KR20090029703A - 이미다조아제피논 화합물 - Google Patents
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Abstract
발명은 다음의 화학식(I)의 화합물:
상기 화합물을 함유하는 제약학적 조성물과 함께 및 이들의 사용 방법과 관련이 있다.
Description
항원을 만날 때, 미경험(naive) CD4+ T 조력 전구체(Thp) 세포는 2개의 전혀 다른 서브세트들, 유형 1의 T 조력자(Th1) 및 유형 2의 T 조력자(Th2)로 구별된다. 구별된 Th 세포들은 이들의 전혀 다른 기능적 능력에 의해서 및 독특한 시토킨(cytokine) 프로파일 모두에 의해 정의된다. 특히 Th1 세포는 대식세포(macrophage)를 활성화하고 세포 매개성 면역(cell-mediated immunity)과 식세포-의존성 방어 반응을 초래하는, 인터페론-감마(interferon-gamma), 인터로이킨(interleukin, IL)-2 및 종양 괴사 인자(TNF)-베타를 생산한다. 이에 반해서, Th2 세포는 강한-항체 생산, 호산구(eosinophil) 활성화 및 몇 개의 대식세포 기능의 억제를 초래하여서, 식세포-독립성 방어 반응을 제공하는 IL-4, IL-5, IL-6, IL-9, IL-10 및 IL-13을 생산하는 것으로 알려져 있다. 따라서, Th1 및 Th2 세포는 상이한 면역 병리학적 반응과 관련되어 있다.
게다가, 각각의 유형의 Th 세포의 발달은 상이한 시토킨 경로에 의해 중재된다. 특히, IL-4는 Th2 분화(differentiation)를 촉진하고 동시에 Th1 발달을 막는 것을 보여 주었다. 이와 반대로, IL-12, IL-18 및 IFN-감마는 Th1 세포의 발달에 중요한 시토킨이다. 따라서, 시토킨 자체는 Th 분극(polarization)을 유도하고 및 Th1과 Th2 사이에 균형을 유지하는 양성 및 음성 피드백 시스템을 형성한다.
Th1 세포는 다양한 장기-특이 자가 면역 장애, 크론병, 헬리코박터 피롤리-유발 소화 궤양, 급성 콩팥 동종이식 거부 및 이유가 밝혀지지 않은 반복 유산의 발병 경로(pathogenesis)에 관계된다. 이에 반해서, 알레르기항원-특이 Th2 반응들은 유전학적으로 감염되기 쉬운 개인들에게 아토피 질환을 초래한다. 게다가, 여전히 알려지지 않은 항원에 대항한 Th2 반응은 오멘 증후군(Omenn's syndrome), 특발성 폐섬유화증 및 진행성 전신 경화증에서 두드러진다.
불균형 Th1/Th2 세포 분화(cellular differentiation)와 관련된 다양한 증상들을 치료하는데 유용한 새로운 치료 방법을 개발할, 충족되지 않은 높은 의학적 필요성이 남아있다. 많은 이러한 증상들에 대해, 현재 이용 가능한 치료 선택들은 불충분하다. 따라서, Th1/Th2 패러다임(paradigm)은 알레르기 및 자가면역 장애의 치료를 위한 전략 개발에 대한 이론적 근거(rationale)를 제공한다.
본원에 기술된 바와 같이, 현 발명은 다음의 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용가능한 염, C1-6 알킬 에스테르 또는 아미드, 또는 C2-6 알케닐 에스테르 또는 아미드를 제공하는데:
여기서:
Q는 -C(R1)(R2)- 또는 -CH=CH-(시스 또는 트랜스)이고;
R1 및 R2는 독립적으로 H, C1-3 알킬, C2-4 알케닐로부터 선택되거나, 또는 함께 합쳐진 것은 C1-6 알킬리덴 또는 C2-6 알케닐레니덴(alkenylenidene)이고;
각각의 R3, R4, R6 및 R7은 독립적으로 수소와 메틸로부터 선택되고;
X는 메틸렌, 에틸렌 또는 프로페닐렌(propenylene)이고;
R5는 페닐, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 인돌릴, 퓨릴, 티에닐, 피라졸릴, 퀴녹살리닐, 나프틸 또는 피롤릴이고 독립적으로 C1-3 알킬, C1-3 알콕시, 하이드록실, C1-3 알킬티오, 시클로프로필, 시클로프로필메틸 및 할로(halo)로부터 선택된 0개와 5개 사이의 치환체로 치환되고;
R8은 H, 메틸, 에틸, 프로페닐(propenyl), (C1-3 알콕시)C1-3 알킬, (C1-3 알킬티오)C1-3 알킬, C1-3 하이드록시알킬, 페닐, 벤질, 퓨릴, 피롤릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 이소티아졸릴, 이소옥사졸릴, 피리딜 또는 티에닐이고;
여기서 R8은 메틸, 에틸, 할로, C1-3 알콕시, C1-3 알킬티오, (C1-3 알콕시)C1-3 알킬, (C1-3 알킬티오)C1-3 알킬, C1-3 하이드록시알킬, (C1-3 메르캅토알킬)페닐, 벤질, 퓨릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 피롤릴, 이소티아졸릴, 이소옥사졸릴, 피리딜, 티에닐, 피라닐, 디하이드로피라닐, 테트라하이드로피라닐 및 시클로프로필로부터 독립적으로 선택된 0개와 3개 사이의 치환체로 치환되고; 및
각각의 Ra, Rb 및 Rc은 독립적으로 수소, 하이드록실, 메톡시, 벤질옥시, 플루오로, 클로로, 아미노, 메틸아미노, 디메틸아미노 및 페녹시로부터 선택되거나;
또는 함께 합쳐진, Ra와 Rb 및 Rb와 Rc로부터 선택된 하나의 쌍은 -O-(CH2)-O- 또는 -O-CH2-CH2-O-이다.
다른 실시예에서, 현 발명은 화학식 (I)의 화합물 또는 이들의 서브세트(subset) 또는 실례(example)를 포함하는 제약학적 조성물을 제공한다. 특정 실시예에서, 제약학적 조성물은 류마티스 관절염 또는 다발성 경화증을 치료하는데 유용하다.
다른 실시예들은 약제의 제조에 있어서, 화학식 (I)의 화합물 또는 이들의 서브세트 또는 실례의 용도를 제공한다. 특정 실시예에서, 현 발명은 류마티스 관절염 또는 다발성 경화증의 치료를 위한 약제의 제조에 있어서, 화학식 (I)의 화합물 또는 이들의 서브세트 또는 실례의 사용을 제공한다.
현 발명의 다른 양상들은 본원에 공개된다.
A. 정의
본 발명의 화합물은 상기에서 일반적으로 기술된 것들을 포함하고 본원에 공개된 실시예, 하위-실시예 및 화학종(species)에 의해 더욱 설명된다. 본원에 사용될 때, 다른 언급이 없는 한 다음의 정의들을 적용해야 한다.
본원에 기술된, 발명의 화합물은 선택적으로, 상기에서 일반적으로 설명된 바와 같거나 또는 발명의 특별한 부류(classes), 하위부류(subclasses), 및 화학종에 의해 예시되는 바와 같이, 하나 또는 그 이상의 치환체로 치환될 수 있다. 일반적으로, 용어 "치환된"은 주어진 구조에 있는 수소 라디칼을 구체화된 치환체의 라디칼로 치환하는 것을 의미한다. 다르게 나타내지 않는 한, 치환된 작용기는 작용기의 각각의 치환가능한 위치에서 치환체를 가질 수 있고, 주어진 구조에서 하나 이상의 위치가 특화된 작용기로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 치환될 수 있을 때, 치환체는 모든 위치에서 같을 수 있거나 또는 상이할 수 있다. 본 발명에 의해 구체화된 치환체의 조합은 바람직하게 안정적 또는 화학적으로 실현가능한 화합물의 형성(formation)을 가져오는 조합들이다.
본원에 사용된, 용어 "안정적(stable)"은 화합물의 생산, 검출 및 바람직하게는 화합물의 회수, 정제를 가능하게 하는 조건을 받게 될 때 실제적으로 바뀌지 않는 및 본원에 공개된 하나 또는 그 이상의 목적에 사용하는, 화합물을 의미한다. 일부 실시예에서, 적어도 일주일 동안, 수분이 없거나 또는 다른 화학적 반응 조건에서, 40℃ 또는 보다 낮은 온도에서 유지될 때, 안정적 화합물 또는 화학적으로 실현가능한 화합물은 실제적으로 바뀌지 않는 화합물이다.
본원에 사용된, 용어 "알킬" 또는 "알킬 작용기"는 완전히 포화된 직선-사슬(즉, 가지화되지 않음), 가지화된, 또는 고리 탄화수소 사슬을 의미한다. 특정 실시예에서, 알킬 작용기는 1개 내지 6개의 탄소 원자를 포함한다. 다른 실시예에서, 알킬 작용기는 1개 내지 3개의 탄소 원자를 포함한다. 또 다른 실시예서, 알킬 작용기는 2-3개의 탄소 원자를 포함하고, 또 다른 실시예에서, 알킬 작용기는 1-2개의 탄소 원자를 포함한다. 특정 실시예에서, 용어 "알킬" 또는 "알킬 작용기"는 또한 카보사이클(carbocycle)로서 알려진, 시클로알킬 작용기에 대해 언급한다. 전형적인 C1-3 알킬 작용기는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필 및 시클로프로필을 포함한다.
본원에 사용된, 용어 "알케닐" 또는 "알케닐 작용기"는 하나 또는 그 이상의 이중 결합을 갖는 직선-사슬(즉, 가지화되지 않음), 가지화된, 또는 고리 탄화수소 사슬을 의미한다. 특정 실시예에서, 알케닐 작용기는 2-4개의 탄소 원자를 포함한다. 또 다른 실시예에서, 알케닐 작용기는 3-4개의 탄소 원자를 포함하고, 또 다른 실시예에서, 알케닐 작용기는 2-3개의 탄소 원자를 포함한다. 또 하나의 양상에 따르면, 용어 알케닐은 또한 "디엔(diene)"으로서 언급되는, 2개의 이중 결합을 갖는 직선 사슬 탄화수소를 의미한다. 다른 실시예에서, 용어 "알케닐" 또는 "알케닐 작용기"는 시클로알케닐 작용기를 의미한다. 전형적인 C2-4 알케닐 작용기는 -CH=CH2, -CH2CH=CH2 (또한 알릴로서 의미됨), -CH=CHCH3, -CH2CH2CH=CH2, -CH2CH=CHCH3, -CH=CH2CH2CH3, -CH=CH2CH=CH2 및 시클로부테닐을 포함한다.
본원에 사용된 바와 같은, 용어 "알콕시" 또는 "알킬티오"는 상기 정의된 바와 같이, 산소("알콕시") 또는 황("알킬티오") 원자를 통해서 주된 탄소 사슬에 부착된 알킬 작용기를 의미한다.
본원에 사용된, 용어 메틸렌, 에틸렌 및 프로필렌은 각각 2가 부분들 -CH2-, -CH2CH2- 및 -CH2CH2CH2-를 의미한다.
본원에 사용된, 용어 에테닐렌, 프로페닐렌 및 부테닐렌은 2가 부분들 -CH=CH-, -CH=CHCH2-, -CH2CH=CH-, -CH=CHCH2CH2-, -CH2CH=CH2CH2- 및 -CH2CH2CH=CH-를 의미하는데, 여기서 각각의 에테닐렌, 프로페닐렌 및 부테닐렌 작용기는 시스 또는 트랜스 배열(configuration)로 존재할 수 있다. 특정 실시예에서, 에테닐렌, 프로페닐렌 또는 부테닐렌 작용기는 트랜스 배열로 존재할 수 있다.
본원에 사용된, 용어 "알킬리덴"은 메틸렌의 모노 또는 디알킬 치환에 의해 형성된 2가 탄화수소 작용기를 의미한다. 특정한 실시예에서, 알킬리덴 작용기는 1-6개의 탄소 원자를 갖는다. 다른 실시예에서, 알킬리덴 작용기는 2-6개, 1-5개, 2-4개 또는 1-3개의 탄소 원자를 갖는다. 이러한 작용기들은 프로필리덴 (CH3CH2CH=), 에틸리덴 (CH3CH=) 및 이소프로필리덴 (CH3(CH3)CH=) 등등을 포함한다.
본원에 사용된, 용어 "알케닐리덴(alkenylidene)"은 메틸렌의 모노 또는 디알케닐 치환에 의해 형성된 하나 또는 그 이상의 이중 결합을 갖는 2가 탄화수소 작용기를 의미한다. 특정 실시예에서, 알케닐리덴 작용기는 2-6개의 탄소 원자들을 갖는다. 다른 실시에에서, 알케닐리덴 작용기는 2-6개, 2-5개, 2-4개 또는 2-3개의 탄소 원자들을 갖는다. 하나의 양상에 따르면, 알케닐리덴은 2개의 이중 결합을 갖는다. 전형적인 알케닐리덴 작용기는 CH2=CHCH=, CH2=CHCH2CH= 및 CH2=CHCH2CH=CHCH=를 포함한다.
본원에 사용된, 용어 "C1-6 알킬 에스테르 또는 아미드"는 C1-6 알킬 에스테르 또는 C1-6 알킬 아미드를 의미하는데, 여기서 각각의 C1-6 알킬 작용기는 상기에서 정의된 바와 같다. 이러한 C1-6 알킬 에스테르 작용기는 화학식 (C1-6 알킬)OC(=O)- 또는 (C1-6 알킬)C(=O)O-의 작용기이다. 이러한 C1-6 알킬 아미드 작용기는 화학식 (C1-6 알킬)NHC(=O)- 또는 (C1-6 알킬)C(=O)NH-의 작용기이다.
본원에 사용된, 용어 "C2-6 알케닐 에스테르 또는 아미드"는 C2-6 알케닐 에스테르 또는 C2-6 알케닐 아미드를 의미하는데, 여기서 각각의 C2-6 알케닐 작용기는 상기에서 정의된 바와 같다. 이러한 C2-6 알케닐 에스테르 작용기는 화학식 (C2-6 알케닐)OC(=O)- 또는 (C2-6 알케닐)C(=O)O-의 작용기이다. 이러한 C2-6 알케닐 아미드 작용기는 화학식 (C2-6 알케닐)NHC(=O)- 또는 (C2-6 알케닐)C(=O)NH-의 작용기이다.
다르게 나타내지 않는 한, 본원에서 사용된 화학 작용기 또는 부분을 기술하는데 사용되는 명명법은, 왼쪽에서 오른쪽으로 명칭을 읽어, 분자의 나머지에 대한 결합(attachment) 지점이 명칭의 오른쪽 측면에 있는, 규정을 따른다. 예를 들어, 작용기 "(C1-3 알콕시)C1-3 알킬"은 알킬 말단에서 분자의 나머지에 결합된다. 또 다른 예들은 결합 지점이 에틸 말단에 존재하는, 메톡시에틸 및 결합 지점이 아민 말단에 존재하는, 메틸아미노를 포함한다.
다르게 나타내지 않는 한, 2가 작용기가 "-"에 의해 나타내는 2개의 말단 결합 부분을 포함하는 화학식에 의해 기술되는 경우, 결합은 왼쪽에서 오른쪽으로 읽혀져야 하는 것으로 이해될 것이다. 한 예를 들면, X가 -CH2CH=CH-일 때, X는 왼쪽 측면의 메틸렌에서 히단토인(hydantoin) 중심의 질소에 결합되고 X는 오른쪽 측면의 메틴(methyne)에서 R5에 결합된다.
다르게 기술되지 않는 한, 본원에 서술된 구조들은 또한 모든 구조 이성질체(예를 들어, 거울상이성질체, 부분입체이성질체 및 기하학적(또는 형태적)) 형태; 예를 들어, 각각의 비대칭 중심에 대한 R과 S 배열, (Z)과 (E) 이중 결합 이성질체 및 (Z)와 (E) 형태 이성질체를 포함하는 것으로 여겨진다. 특정 실시예에서, 화학식(I)의 Q 작용기가 이중 결합을 포함하면, 이러한 이중 결합은 시스 (E) 또는 트랜스 (Z) 형태로 있을 수 있다. 따라서, 본 화합물의 거울상이성질체, 부분입체이성질체 및 기하학적(또는 형태적) 혼합물뿐만 아니라 단일 입체화학적 이성질체도 발명의 범위 내에 있다. 다르게 기술되지 않는 한, 발명의 화합물의 모든 호변성(tautomeric) 형태들은 발명의 범위 내에 있다. 게다가, 다르게 기술되지 않는 한, 본원에 서술된 구조들은 또한 하나의 또는 그 이상의 동이원소적으로 농축된 원자들의 존재에서만 상이한 화합물을 포함하는 것으로 여겨진다. 예를 들어, 중수소(deuterium) 또는 삼중 수소(tritium)에 의한 수소의 치환 또는 13C- 또는 14C- 농축된 탄소에 의한 탄소의 치환을 제외하고는 본 구조를 갖는 화합물은 발명의 범위 내에 있다. 이러한 화합물은 예를 들어 생물학적 분석에 있어서 분석 도구(tool) 또는 탐침자(probe)로서 유용하다.
본원에 사용된, 용어 "치료제", "치료하다" 및 "치료하는"은 본원에 기술된 바와 같은 질병 또는 장애를 예방하거나, 질병 또는 장애의 진행을 억제하거나, 질병 또는 장애의 발병(onset)을 지연하거나, 완화하거나 또는 역전하는 것을 말한다. 일부 실시예에서, 치료제는 하나 또는 그 이상의 증상이 발현한 후에 투약될 수 있다. 다른 실시예들에서, 치료제는 증상이 없을 때에 투약될 수 있다. 예를 들어, 치료제는 증상의 발병(예를 들어, 증상의 병력에 비추어 및/또는 유전적 또는 다른 감수성(susceptibility) 인자들에 비추어)에 앞서 감염되기 쉬운 개인에게 투약될 수 있다. 치료제는 또한 증상이 해결된 후에, 예를 들어 증상의 재발(recurrence)을 지연하거나 예방하기 위해, 지속될 수 있다.
B. 화합물
하나의 실시예에서, 현 발명은 다음의 화학식(I)의 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용가능한 염, C1-6 알킬 에스테르 또는 아미드, 또는 C2-6 알케닐 에스테르 또는 아미드를 제공하는데:
여기서:
Q는 -C(R1)(R2)- 또는 -CH=CH-(시스 또는 트랜스)이고;
R1 및 R2는 독립적으로 H, C1-3 알킬, C2-4 알케닐로부터 선택되거나, 또는 함께 합쳐진 것은 C1-6 알킬리덴 또는 C2-6 알케닐레니덴(alkenylenidene)이고;
각각의 R3, R4, R6 및 R7은 독립적으로 수소와 메틸로부터 선택되고;
X는 메틸렌, 에틸렌 또는 프로페닐렌(propenylene)이고;
R5는 페닐, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 인돌릴, 퓨릴, 티에닐, 피라졸릴, 퀴녹살리닐, 나프틸 또는 피롤릴이고 독립적으로 C1-3 알킬, C1-3 알콕시, 하이드록실, C1-3 알킬티오, 시클로프로필, 시클로프로필메틸 및 할로(halo)로부터 선택된 0과 5개 사이의 치환체로 치환되고;
R8은 H, 메틸, 에틸, 프로페닐(propenyl), (C1-3 알콕시)C1-3 알킬, (C1-3 알킬티오)C1-3 알킬, C1-3 하이드록시알킬, 페닐, 벤질, 퓨릴, 피롤릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 이소티아졸릴, 이소옥사졸릴, 피리딜 또는 티에닐이고;
여기서 R8은 메틸, 에틸, 할로, C1-3 알콕시, C1-3 알킬티오, (C1-3 알콕시)C1-3 알킬, (C1-3 알킬티오)C1-3 알킬, C1-3 하이드록시알킬, (C1-3 메르캅토알킬)페닐, 벤질, 퓨릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 피롤릴, 이소티아졸릴, 이소옥사졸릴, 피리딜, 티에닐, 피라닐, 디하이드로피라닐, 테트라하이드로피라닐 및 시클로프로필로부터 독립적으로 선택된 0과 3개 사이의 치환체로 치환되고; 및
각각의 Ra, Rb 및 Rc은 독립적으로 수소, 하이드록실, 메톡시, 벤질옥시, 플루오로, 클로로, 아미노, 메틸아미노, 디메틸아미노 및 페녹시로부터 선택되거나;
또는 함께 합쳐진, Ra과 Rb, 및 Rb와 Rc로부터 선택된 하나의 쌍은 -O-(CH2)-O- 또는 -O-CH2-CH2-O-이다.
특정 실시예에서, Q는 -C(R1)(R2)-인데, 여기서 R1 및 R2는 독립적으로 H, 메틸, 에틸로부터 선택되거나, 또는 함께 합쳐진 것들은 CH2=, 알릴리덴, 프로필리덴, 프로페닐리덴 또는 에틸리덴이다. 다른 실시예에서, R1 및 R2는 독립적으로 H와 메틸로부터 선택되거나, 또는 함께 합쳐진 것들은 CH2=이다. 또 하나의 실시예에 따르면, R1 및 R2는 독립적으로 H, 메틸, 에틸로부터 선택되거나, 또는 함께 합쳐진 것들은 프로필리덴, 알릴리덴 또는 CH2=이다. 특정한 실시예에서, 각각의 R1과 R2는 독립적으로 H, 메틸 및 에틸로부터 선택된다. 또 다른 실시예에서, R1과 R2 중 하나는 H이고 및 나머지는 메틸 또는 에틸이다. 또 다른 실시예에서, R1과 R2 중 하나는 메틸이고 및 나머지는 H이다. 또 하나의 양상은 R1과 R2 중 하나는 H인 화학식(I)의 화합물을 제공한다. 또 하나의 실시예에 따르면, 함께 합쳐진 R1과 R2는 프로필리덴, 비닐리덴 또는 CH2=이다.
일반적으로 상기에서 정의된 바와 같은, X는 메틸렌, 에틸렌 또는 프로페닐렌이다. 특정 실시예들에서, X는 메틸렌 또는 에틸렌이다. 다른 실시예들에서, X는 트랜스 배열의 -CH2CH=CH-이다.
특정 실시예에서, 각각의 R3, R4, R6 및 R7는 수소이다.
하나의 실시예에 따르면, R5는 페닐, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 인돌릴, 퀴녹살리닐 또는 나프틸이고 및 메틸, 메톡시, 하이드록실, 브로모, 플루오로 및 클로로로부터 독립적으로 선택된 0개와 3개 사이의 치환체로 치환된다. 또 하나의 실시예에 따르면, R5는 페닐, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 인돌릴, 퀴녹살리닐 또는 나프틸이고 및 수소, 플루오로, 메틸, 메톡시, 하이드록실 및 브로모로부터 독립적으로 선택된 0개와 3개 사이의 치환체로 치환된다. 특정 실시예에서, R5는 페닐, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 인돌릴, 퓨릴, 티에닐, 피라졸릴, 퀴녹살리닐 또는 나프틸이고 및 메틸, 메톡시, 플루오로 및 브로모로부터 독립적으로 선택된 0개와 3개 사이의 치환체로 치환된다. 다른 실시예에서, R5는 페닐, 4-퀴놀리닐, 5-퀴놀리닐, 8-퀴놀리닐, 5-이소퀴놀리닐, 3-인돌릴, N-메틸-3-인돌릴, 5-퀴녹살리닐, 1-나프틸 또는 2-나프틸이고 및 메틸, 메톡시 및 브로모로부터 독립적으로 선택된 0개와 3개 사이의 치환체로 치환되거나 또는 더욱 치환된다. 또 다른 실시예에서, R5는 다음의 치환체: 2-위치에서는 플루오로, 메틸 또는 하이드록실; 3-위치에서는 수소, 메틸 또는 메톡시; 및 5-위치에서는 수소, 메틸 또는 메톡시를 갖는 페닐이다. 또 하나의 양상에 따르면, R5는 2-플루오로-3,5-디메틸페닐, 2-플루오로-3,5-디메톡시페닐, 3,5-디메틸페닐, 2-하이드록시-3,5-디메톡시페닐, 2,3-디메틸 또는 2-메틸-3,5-디메톡시페닐이다.
하나의 실시예에 따르면, R8는 선택적으로 치환된, H, 메틸, 에틸, 메톡시에틸, 메틸티오에틸, 하이드록시에틸, 하이드록실프로필, 벤질 또는 페닐이다. 또 하나의 실시예에 따라, R8는 H, 메틸, 에틸, 하이드록시에틸, 벤질 또는 페닐이다; 여기서 페닐은 선택적으로 피롤릴 또는 피라졸릴로 치환된다. 특정 실시예에서, R8는 벤질, 페닐, (피롤릴)페닐 또는 (피라졸릴)페닐이다. 다른 실시예에서, R8는 H, 메틸, 에틸, 하이드록시에틸 또는 메톡시에틸이다. 또 다른 실시예에서, R8는 메틸, 에틸, 메톡시, 에틸 또는 하이드록시에틸이다.
특정 실시예에서, 각각의 Ra, Rb 및 Rc는 독립적으로 수소, 하이드록실, 메톡시, 벤질옥시, 플루오로 및 클로로로부터 선택된다. 다른 실시예에서, 각각의 Ra, Rb 및 Rc는 독립적으로 수소, 메톡시 및 플루오로로부터 선택된다. 또 다른 실시예에서, Rc는 메톡시 또는 플루오로이다. 또 하나의 실시예에 따라, Ra 및 Rc는 메톡시 또는 플루오로이다.
또 하나의 양상에 따르면, 현 발명은 화학식(I)의 화합물을 제공하는데, 여기서:
Q는 -C(R1)(R2)-이고;
R1 및 R2는 독립적으로 H, 메틸, 에틸로부터 선택되거나 또는 함께 합쳐진 것은 CH2=, 알릴리덴, 프로필리덴, 프로페닐리덴 또는 에틸리덴이고;
각각의 R3, R4, R6 및 R7는 수소이고;
X는 메틸렌, 에틸렌 또는 프로페닐렌이고;
R5는 페닐, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 인돌릴, 퀴녹살리닐 또는 나프틸이고 및 메틸, 메톡시, 하이드록실, 브로모, 플루오로 및 클로로로부터 독립적으로 선택된 0개와 3개 사이의 치환체로 치환되고;
R8는 선택적으로 치환된, H, 메틸, 에틸, 메톡시에틸, 메틸티오에틸, 하이드록시에틸, 하이드록실프로필, 벤질 또는 페닐이고(상기 R8에 대해 기재한 바와 같음); 및
각각의 Ra, Rb 및 Rc는 독립적으로 수소, 하이드록실, 메톡시, 벤질옥시, 플루오로 및 클로로로부터 선택된다.
또 하나의 양상에 따르면, 현 발명은 화학식(I)의 화합물을 제공하는데, 여기서:
Q는 -C(R1)(R2)-이고;
R1 및 R2는 독립적으로 H와 메틸로부터 선택되거나 또는 함께 합쳐진 것은 CH2=이고;
각각의 R3, R4, R6 및 R7는 수소이고;
X는 메틸렌, 에틸렌 또는 프로페닐렌이고;
R5는 페닐, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 인돌릴, 퀴녹살리닐 또는 나프틸이고 및 수소, 플루오로, 메틸, 메톡시, 하이드록실 및 브로모로부터 독립적으로 선택된 0개와 3개 사이의 치환체로 치환되고;
R8는 H, 메틸, 에틸, 하이드록시에틸, 벤질 또는 페닐이고; 여기서, 페닐은 선택적으로 피롤릴 또는 피라졸릴로 치환되고; 및
각각의 Ra, Rb 및 Rc는 독립적으로 수소, 메톡시 및 플루오로로부터 선택된다.
현 발명의 또 하나의 양상은 화학식(I)의 화합물을 제공하는데, 여기서:
Q는 -C(R1)(R2)-이고;
R1 및 R2는 독립적으로 H, 메틸, 에틸로부터 선택되거나 또는 함께 합쳐진 것은 프로필리덴, 알릴리덴 또는 CH2=이고;
각각의 R3, R4, R6 및 R7은 수소이고;
X는 메틸렌 또는 에틸렌이고;
R5는 페닐, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 인돌릴, 퓨릴, 티에닐, 피라졸릴, 퀴녹살리닐 또는 나프틸이고 및 메틸, 메톡시, 플루오로 및 브로모로부터 독립적으로 선택된 0개와 3개 사이의 치환체로 치환되고; 및
R8은 H, 메틸, 에틸, 하이드록시에틸, 벤질 또는 페닐이고; 여기서, 페닐은 선택적으로 피롤릴 또는 피라졸릴로 치환된다.
특정 실시예에서, 현 발명은 화학식(I)의 화합물을 제공하는데, 여기서:
Q는 -C(R1)(R2)-이고;
R1와 R2 중 하나가 H이고 나머지 하나가 메틸 또는 에틸이고;
각각의 R3, R4, R6 및 R7은 수소이고;
R5는 다음의 치환체: 2-위치에서 플루오로, 메틸 또는 하이드록실; 3-위치에서 수소, 메틸 또는 메톡시; 및 5-위치에서 수소, 메틸 또는 메톡시를 갖는 페닐이고; 및
R8은 메틸, 에틸, 메톡시, 에틸, 또는 하이드록시에틸이다.
상기와 본원에서 기술된 모든 실시예들, 항목 및 하위항목들은 단독 및 조합 모두가 고려되는 것으로 이해될 것이다.
화학식(I)의 전형적인 화합물은 아래, 표 1-2에서와 실시예 부분에서 설명된다. 따라서 발명의 화합물의 특정한 실례는:
및 이들의 제약학적으로 허용가능한 염을 포함하나, 이에 제한되지 않는다.
C. 용도, 제제화(formulation) 및 투여(administration)
제약학적으로 허용가능한 조성물. 본원에 기술된 화합물 및 조성물은 일반적으로 Th1 세포 형성의 억제에 유용하다. 특히, 이들 화합물 및 이들의 조성물은 직접적 또는 간접적으로 T-베트 신호전달 경로(T-bet signalling pathway)의 억제제로서 사용한다. 따라서, 발명의 화합물 및 조성물은 그러므로 또한 Th1 세포와 T-베트 신호전달 경로 중 적어도 하나에 의해 조정되는 질병 및 질병 증상의 치료에 특히 적합하다.
하나의 특정한 실시예에서, 발명의 화합물 및 조성물은 직접적으로 또는 간접적으로, T-베트 신호전달 경로의 억제제이고, 따라서 화합물 및 조성물은 특히 T-베트 신호전달 경로와 관련된 가혹한 질병 또는 질병 증상을 치료하거나 또는 완화시키는데 유용하다.
본원에 사용된, 용어 "환자(patient)" 또는 "대상(subject)"은 동물, 바람직하게는 포유 동물, 및 가장 바람직하게는 인간, 환자 또는 피실험자를 의미한다.
특정한 실시예에서, 현 발명은 화학식(I)의 화합물을 포함하는 조성물을 제공한다. 다른 실시예에서, 현 발명은 표 1과 2에서 설명된 임의의 화합물을 포함하는 조성물을 제공한다. 또 하나의 양상에 따르면, 현 발명은 ER-819724, ER-819755, ER-819750, ER-819749, ER-819735로부터 선택된 화합물을 포함하는 조성물을 제공한다. 또 하나의 양상에 따르면, 현 발명은 ER-819543, ER-819549, ER-819543, ER-819701, ER-819544, ER-819594, ER-819647, ER-819657, ER-819659 및 ER-819592로부터 선택된 화합물을 포함하는 조성물을 제공한다. 다른 실시예에서, 현 발명은 ER-819595, ER-819597, ER-819641, ER-819673, ER-819651, ER-819583, ER-819604, ER-819593, ER-819658 및 ER-819648로부터 선택된 화합물을 포함하는 조성물을 제공한다. 또 다른 실시예에서, 현 발명은 ER-819602, ER-819689, ER-819646, ER-819655, ER-819703, ER-819667, ER-819601, ER-819605, ER-819652, ER-819688, ER-819603, ER-819642 및 ER-819628로부터 선택된 화합물을 포함하는 조성물을 제공한다. 또 하나의 실시예는 ER 819-891, ER- ER-819772, ER-819771, ER-819770, ER-819769, ER-819768 및 ER-819767로부터 선택된 화합물을 포함하는 조성물을 제공한다. 특정 실시예에서, 현 발명은 ER-819556, ER-819557, ER-819558 및 ER-819752로부터 선택된 화합물을 포함하는 조성물을 제공한다. 또 하나의 실시예는 ER-819877, ER-819878, ER-819879, ER-819882 및 ER-819763로부터 선택된 화합물을 포함하는 조성물을 제공한다.
용어 "제약학적으로 허용가능한 담체, 보조제(adjuvant) 또는 매질(vehicle)"은 제제화하는데 사용되는 화합물의 제약학적인 활성도(activity)를 파괴하지 않는 비-독성 담체, 보조제 또는 매질을 말한다. 본 발명의 조성물에서 사용될 수 있는 제약학적으로 허용가능한 담체, 보조제 또는 매질은 이온 교환제, 알루미나, 알루미늄 스테아레이트, 레시틴, 사람 혈청 알부민과 같은 혈청 단백질, 인산염과 같은 완충 물질, 글리신, 소브르산, 소브르산 칼륨, 황산 프로타민과 같은, 포화된 식물성 지방산, 물, 염 또는 전해질의 부분 글리세리드 혼합물, 인산수소이나트륨, 인산수소칼륨, 염화나트륨, 아연염, 콜로이드 실리카, 마그네슘 트리실리케이트, 폴리비닐 피롤리돈, 셀룰로오스-기초된 물질, 폴리에틸렌 글리콜, 시클로텍스트린, 소듐 카르복시 메틸셀룰로오스, 폴리아크릴레이트, 왁스, 폴리에틸렌-폴리옥시프로필렌-블록 고분자, 폴리에틸렌 글리콜 및 양모지(wool fat)를 포함하나, 이에 제한되지 않는다.
본 발명의 화합물의 제약학적으로 허용가능한 염은 제약학적으로 허용가능한 무기 및 유기 산 및 염기로부터 유도된 것들을 포함한다. 적절한 산성염의 예들은 아세테이트, 아디페이트, 알기네이트, 아스파르테이트, 벤조에이트, 벤젠술포네이트, 비술페이트, 부티레이트, 시트레이트, 캠퍼레이트, 캠퍼술포네이트, 시클로펜탄프로피오네이트, 디글루코네이트, 도데실술포네이트, 에탄술포네이트, 포르메이트, 푸마레이트, 글루코헵타노에이트, 글리세로포스페이트, 글리콜레이트, 헤미술페이트, 헵타노에이트, 헥사노에이트, 하이드로클로라이드, 하이드로브로마이드, 하이드로이오다이드, 2-하이드록시에탄술포네이트, 락테이트, 말레이트(maleate), 말로네이트, 메탄술페이트, 2-나프탈렌술포네이트, 니코티네이트, 니트레이트, 옥살레이트, 팔모에이트, 펩티네이트, 퍼술페이트, 3-페닐프로피오네이트, 포스페이트, 피크레이트, 피발레이트, 프로피오네이트, 살리실레이트, 숙시네이트, 술페이트, 타르트레이트, 티오시아네이트, 토실레이트 및 운데카노에이트(undecanoate)를 포함한다. 한편 그 자체로는 제약학적으로 허용가능하지 않은, 옥살릭과 같은 다른 산은 발명의 화합물 및 이들의 제약학적으로 허용가능한 산 첨가염(acid addition salts)을 획득하는데 중간체로 유용한 염의 제조에 사용될 수 있다.
적절한 염기로부터 유도된 염들은 알칼리 금속(예를 들어, 나트륨 및 칼륨), 알칼라인 토금속(예를 들어, 마그네슘), 암모늄 및 N+(C1-4 알킬)4 염을 포함한다. 본 발명은 또한 본원에 기술된 화합물의 기초 질소-함유 작용기의 4차화 반응(quaternization)을 계획한다. 수용성 또는 지용성 또는 분산가능한 생성물은 이러한 4차화 반응에 의해 획득될 수 있다.
현 발명의 조성물은 경구적으로, 비경구적으로, 흡입 분무에 의해, 국소적으로, 직장으로(rectally), 코로, 볼쪽으로(buccally), 질로(vaginally) 또는 이식된 저장소(implanted reservoir)를 통해서 투약될 수 있다. 본원에 사용된 바와 같은 용어 "비경구적"은 피하의, 정맥내의, 근육내의, 관절내의, 혈액막내의, 복장내의, 난포막내의, 간내의, 병변내의(intralesional) 및 두개내의(intracranial) 주사 또는 주입 기술을 포함한다. 바람직하게는, 조성물은 경구적으로, 복막내로 또는 정맥내로 투약된다. 본 발명의 조성물의 무균 주사 형태는 수용성 또는 유질성 현탁물일 수 있다. 이러한 현탁물은 적절한 분산 또는 침윤제 및 현탁화제(suspending agent)를 사용하는 당해 분야에 알려진 기술에 따라서 만들어질 수 있다. 무균 주사용 조제품(preparation)은 또한 예를 들어, 1,3-부탄디올의 용액과 같은, 비-독성 비경구적으로 허용가능한 희석제 또는 용매에서의 무균 주사용 용액 또는 현탁물일 수 있다. 허용가능한 매질들 중에서 사용될 수 있는 용매는 물, 링거액(Ringer's solution) 및 등장 식염 용액(isotonic sodium chloride solution)이다. 게다가, 무균의 고정유(fixed oil)는 전통적으로 용매 또는 현탁 매체로서 사용된다.
이러한 목적으로, 합성 모노- 또는 디-글리세리드를 포함한, 무자극성(bland) 고정유가 사용될 수 있다. 올레인산 및 그의 글리세리드 유도체와 같은 지방산은, 올리브유와 피마자유(castor oil)와 같은, 천연의 약학적으로-허용가능한 오일과 같이, 특히 이들의 폴리옥시에틸화된 형태(polyoxyethylated version)로 주사제의 제조에 유용하다. 이들 오일 용액 또는 현탁물은 또한, 에멀젼 및 현탁물을 포함하는 제약학적으로 허용가능한 투여(dosage) 형태의 제제화에 일반적으로 사용되는 카르복시메틸 셀룰로오스 또는 유사 분산제와 같은, 긴-사슬 알코올 희석제 또는 분산제(dispersant)를 함유할 수 있다. 트윈스(Tweens), 스팬스(Spans) 및제약학적으로 허용가능한 고체, 액체 또는 다른 투여 형태의 제조에 일반적으로 사용되는 다른 유화제(emulsifying agent) 또는 생체이용율 증강자(bioavailability enhancer)와 같은, 그 밖의 다른 일반적으로 사용되는 표면활성제도 또한 제제화의 목적으로 사용될 수 있다.
본 발명의 제약학적으로 허용가능한 조성물은 캡슐, 알약, 수용성 현탁물 또는 용액을 포함하는 경구적으로 허용가능한 투여 형태로 경구적으로 투약될 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다. 경구용을 위한 알약의 경우에, 일반적으로 사용된 담체는 락토오스와 옥수수 녹말(corn starch)을 포함한다. 마그네슘 스테아레이트와 같은, 윤활제가 또한 전형적으로 첨가된다. 캡슐 형태의 경구 투여를 위해, 유용한 희석제는 락토오스와 건조된 옥수수 녹말을 포함한다. 수용성 현탁물이 경구용에 필요할 때, 활성 성분은 유화제 및 현탁화제와 조합된다. 원하면, 특정 감미료, 착향제 또는 착색제가 또한 첨가될 수 있다.
대안으로, 본 발명의 제약학적으로 허용가능한 조성물은 직장 투약(rectal administration)을 위한 좌약(suppository)의 형태로 투약될 수 있다. 이들은 실온에서는 고체이나 직장 온도에서는 액체여서 약을 방출하도록 직장(rectum)에서 녹는 적당한 무자극성 부형제(excipient)와 약제(agent)를 혼합함으로써 제조될 수 있다. 이러한 물질은 코코아 버터, 밀랍(beeswax) 및 폴리에틸렌 글리콜을 포함한다.
본 발명의 제약학적으로 허용가능한 조성물은 또한, 특히 치료의 표적이 눈, 피부 또는 하부 창자관(lower intestinal tract)의 질병을 포함하는, 국소 적용에 의해 쉽게 접근가능한 영역 또는 기관(organ)을 포함할 때, 국소적으로 투약될 수 있다. 각각의 이들 영역 또는 기관을 위한 적절한 국소적 제제화(formulation)가 용이하게 제조된다.
하부 창자관에 대한 국소적 적용은 직장 좌약 제제화(상기 참조)으로 또는 적절한 관장 제제화로 이루어질 수 있다. 국소적-경피 패치(topically-transdermal patch)가 또한 사용될 수 있다.
국소적 적용에 대해, 제약학적으로 허용가능한 조성물은 하나 또는 그 이상의 담체에 용해되거나 또는 현탁되는 활성 성분을 함유하는 적당한 연고(ointment)로 제제화될 수 있다. 본 발명의 화합물의 국소적 투약을 위한 담체는 미네랄 오일, 액체 페트롤라튬, 백색 페트롤라튬, 프로필렌 글리콜, 폴리옥시에틸렌, 폴리옥시프로필렌 화합물, 유화 왁스 및 물을 포함하나, 이에 제한되지 않는다. 대안으로, 제약학적으로 허용가능한 조성물은 하나 또는 그 이상의 제약학적으로 허용가능한 담체에 용해되거나 또는 현탁되는 활성 성분을 함유하는 적절한 로션이나 크림으로 제제화될 수 있다. 적절한 담체는 미네랄 오일, 소르비탄 모노스테아레이트, 폴리소르비트 60, 세틸 에스테르 왁스, 세테아릴 알코올, 2 옥실도데카놀, 벤질 알코올 및 물을 포함하나, 이에 제한되지 않는다.
안과용으로, 제약학적으로 허용가능한 조성물은, 벤질 알코늄(alkonium) 클로라이드와 같은 보존제(preservative)를 갖거나 또는 갖지 않는, 등장의(isotonic), pH 조절된 무균 식염수에서 미세화된 현탁물로서 또는 바람직하게는, 등장의 pH 조절된 무균 식염수에서 용액으로서 제제화될 수 있다. 대안적으로, 안과용으로, 제약학적으로 허용가능한 조성물은 페트롤라튬과 같은 연고로 제제화될 수 있다.
본 발명의 제약학적으로 허용가능한 조성물은 또한 코 분무(nasal aerosol) 또는 흡입(inhalation)에 의해 투약될 수 있다. 이러한 조성물은 제약학적 제제화 분야에서 잘 알려진 기술에 따라서 제조되고 및 벤질 알코올 또는 다른 적절한 보존제, 생체 이용률을 향상하기 위한 흡수 촉진제, 플루오로카본 및/또는 다른 종래의 가용화제 또는 분산제를 사용하여, 식염수에서 용액으로서 제조될 수 있다.
가장 바람직하게, 본 발명의 제약학적으로 허용가능한 조성물은 경구 투약을 위해 제제화된다.
단일 투여 형태로 조성물을 제조하기 위해 담체 물질과 조합될 수 있는 현 발명의 화합물의 양은 치료되는 숙주 및 투약의 특정 방식에 따라 달라질 것이다. 바람직하게는, 하루에 체중당 0.01-100 mg 사이의 억제제 투여량이 조성물을 수용하는 환자에게 투약될 수 있도록 조성물이 제제화되어야 한다. 특정한 실시예에서, 현 발명의 조성물은 0.01mg과 50mg 사이의 투여량이 제공되는 것으로 규정한다. 다른 실시예에서, 0.1과 25mg 사이의 또는 5mg과 40mg 사이의 투여량이 제공된다.
또한 특별한 환자를 위한 특정 투여량 및 치료 요법은 사용되는 특정 화합물의 활성도, 나이, 체중, 일반 건강, 성별, 식이요법, 투약 시간, 배출 속도, 약 조합 및 치료되는 특정한 질병의 심각도와 치료하는 의사의 판단을 포함하는, 다양한 인자들에 따라 달라질 것이다. 조성물에 있는 현 발명의 화합물의 양은 또한 조성물에 있는 특정한 화합물에 따라 달라질 것이다.
화합물 및 제약학적으로 허용가능한 조성물의 용도
T-베트(T-bet, T 세포에서 표현된 T-box)는 Th1/Th2 균형의 주요 조절자(regulator)인 Th1 특이적 전사 인자(transcription factor)이다. S.J. Szabo, et al., Cell; 100:655-669 (2000)를 참조하라. T-베트는 Th1 세포에서 선택적으로 유도되고 및 인터페론-감마 유전자를 전사 활성화할 수 있고, 인터페론-감마 생성을 유도할 수 있고, 분극된 Th2 세포의 방향을 Th1 경로로 바꿀 수 있다. T-베트는 또한 CD8+ T 세포에서 및 예를 들어 NK 세포 및 수지상 세포인, 선천성 면역 시스템의 세포에서 IFN-감마 생성을 조절한다. 따라서, T-베트 신호전달 경로(T-bet signalling pathway)의 직접 또는 간접 억제제(T-베트 발현을 억제하는 화합물을 포함함)는 과잉-활성 Th1 반응의 균형을 맞추는데 치료적으로 유용하고 따라서 류마티스 관절염 및 다발성 경화증과 같은: Th1-매개 질병을 치료하는데 가치가 있다.
하나의 실시예에 따르면, 발명은 생물학적 샘플을 본 발명의 화합물 또는 상기 화합물을 포함하는 조성물과 접촉하는 단계를 포함하는, 생물학적 샘플에서 Th1 세포의 형성을 억제하는 방법에 관련이 있다.
또 하나의 실시예에 따르면, 발명은 생물학적 샘플을 본 발명의 화합물 또는 상기 화합물을 포함하는 조성물과 접촉하는 단계를 포함하는, 생물학적 샘플에서 T-베트(T-bet) 신호전달 경로의 활성을 직접적으로 또는 간접적으로 억제하는 방법에 관련이 있다.
본원에 사용된, 용어 "생물학적 샘플(biological sample)"은, 제한 없이, 세포 배양 또는 그의 추출물; 포유동물로부터 획득되는 생체검사된 물질 또는 그의 추출물; 및 혈액, 침, 소변(urine), 배설물, 정액, 눈물 또는 다른 체액(body fluid) 또는 그의 추출물을 포함한다.
하나의 실시예에 따르면, 발명은 본 발명의 화합물 또는 상기 화합물을 포함하는 조성물을 환자에게 투약하는 단계를 포함하는, 환자에게 Th1 세포의 형성을 억제하는 방법에 관련이 있다.
특히, 현 발명은 심각한 류마티스 관절염 또는 다발성 경화증을 치료하거나 또는 완화시키는 방법에 관련이 있는데, 여기서 상기 방법은 현 발명에 따른 조성물을 필요로 하는 환자에게 투약하는 단계를 포함한다.
특정한 실시예에서, 현 발명은 화학식(I)의 화합물을 투약하여 류마티스 관절염 또는 다발성 경화증을 치료하기 위한 방법을 제공한다. 다른 실시예에서, 현 발명은 표 1과 2에서 설명된 임의의 화합물 1-70을 투약하여, 본원에서 기술된 바와 같은, T-베트-매개 질병을 치료하기 위한 방법을 제공한다. 또 하나의 양상에 따르면, 현 발명은 ER-819724, ER-819755, ER-819750, ER-819749, ER-819735로부터 선택된 화합물을 투약하여 류마티스 관절염 또는 다발성 경화증을 치료하기 위한 방법을 제공한다. 또 하나의 양상에 따르면, 현 발명은 ER-819543, ER-819549, ER-819543, ER-819701, ER-819544, ER-819594, ER-819647, ER-819657, ER-819659 및 ER-819592로부터 선택된 화합물을 투약하여 류마티스 관절염 또는 다발성 경화증을 치료하기 위한 방법을 제공한다. 다른 실시예에서, 현 발명은 ER-819595, ER-819597, ER-819641, ER-819673, ER-819651, ER-819583, ER-819604, ER-819593, ER-819658 및 ER-819648로부터 선택된 화합물을 투약하여 류마티스 관절염 또는 다발성 경화증을 치료하기 위한 방법을 제공한다. 또 다른 실시예에서, 현 발명은 ER-819602, ER-819689, ER-819646, ER-819655, ER-819703, ER-819667, ER-819601, ER-819605, ER-819652, ER-819688, ER-819603, ER-819642 및 ER-819628 로부터 선택된 화합물을 투약하여 류마티스 관절염 또는 다발성 경화증을 치료하기 위한 방법을 제공한다. 또 하나의 실시예는 ER 819-891, ER-819772, ER-819771, ER-819770, ER-819769, ER-819768 및 ER-819767로부터 선택된 화합물을 투약하여 류마티스 관절염 또는 다발성 경화증을 치료하기 위한 방법을 제공한다. 특정 실시예에서, 현 발명은 ER-819556, ER-819557, ER-819558 및 ER-819752로부터 선택된 화합물을 투약하여 류마티스 관절염 또는 다발성 경화증을 치료하기 위한 방법을 제공한다. 또 하나의 실시예는 ER-819877, ER-819878, ER-819879, ER-819882 및 ER-819763으로부터 선택된 화합물을 투약하여 류마티스 관절염 또는 다발성 경화증을 치료하기 위한 방법을 제공한다.
본원에 기술된 발명이 더욱 완전히 이해될 수 있도록, 다음의 실시예들이 설명된다. 이들 실시예들은 오직 설명의 목적을 위한 것이고 및 임의의 방법으로 본 발명을 제한하는 것으로서 해석되지 않는 것으로 이해되어야만 한다. 예를 들어, 아래의 청구항에서, 화합물이 본원에서 번호 "ER-xxxxxx"로 확인되는 경우, 화합물이 아래 실시예들에서 특정한 염으로서 또는 "무염"으로서 구체화될지라도, 그 화합물은 자유 염기[또는 무염(salt-free)]와 그의 제약학적으로 허용가능한 염(예를 들어, 상기 정의에서 확인된 바와 같음) 모두로서의 화합물을 포함하는 것으로 의도된다. 게다가, 화합물의 구조가 본원에 번호 "ER-xxxxxx"와 관련하여 도시되고 및 그 구조가 싸인파(sinusoidal) 또는 "물결(wavey)" 선에 의해 도시되는 메틸 작용기를 함유하는 경우, 화합물은 라세미 혼합물과 거울상이성질체적으로 순수한 화합물 모두로서의 화합물을 포함하는 것으로 의도된다.
실시예 1-32
화학적 화합물
마이크로파-보조 반응은 바이오타지 코퍼레이션(Biotage Corporation)에 의해 제공된 엠리스 리버레이터 기계(Emrys Liberator instrument)를 사용하여 수행되었다. 용매 제거는 부치 회전 증발기(Buchi rotary evaporator)나 또는 제네박 원심 증발기(Genevac centrifugal evaporator)를 사용하여 수행되었다. 분석적인 및 예비의 크로마토그래피는 산성, 중성 또는 염기성 조건 어느 쪽 하에서든 역상 HPLC 컬럼(reverse phase HPLC column)을 사용하는 워터스 자정작용 기구(Waters autopurification instrument)를 사용하여 수행되었다. 화합물은 ELSD 크로마토그램의 면적%에 의해 결정되는 바와 같이, 90%보다 높게(>90%) 순수한 것으로 평가되었다. NMR 스팩트럼은 배리언 300 MHz 분광계(Varian 300 MHz spectrometer)를 사용하여 기록되었다.
현 발명의 화합물을 제조하기 위한 일반적 방법 및 실험은 아래에 설명된다. 특정한 경우에 있어서, 특정한 화합물은 예로서 기술된다. 그러나, 각각의 경우에서 현 발명의 일련의 화합물은 아래 기술된 반응식들 및 실험에 따라서 제조되었던 것으로 이해될 것이다.
ER-811160. 상기 반응식(1)에서 도시된 바와 같이, 물(50mL)에 시안화 칼륨(22.5g, 0.335몰)의 용액은 물(90mL)과 메탄올(110mL)에 1-Boc-피페리돈(32.48g, 0.1598몰)과 탄산 암모늄(33.8g, 0.351몰)의 용액으로 5분에 걸쳐 방울방울 첨가되었다. 첨가가 완료된 후에 회색을 띤 흰색의 침전물이 곧 형성되기 시작했다. 반응 플라스크는 밀봉되었고 현탁물은 72동안 실온에서 교반되었다. 결과로 생기는 옅은 노란색 침전물이 여과되었고 적은 부분의 물로 세척되어서 무색 고체로서 ER-811160(37.1g, 86%)을 산출했다.
ER-818039. 상기 반응식(2)에서 도시된 바와 같이, 아세톤(555mL)에 포타슘 카보네이트(18.5g, 0.134mol), 3,5-디메톡시벤질 브로마이드(30.9g, 0.134mol) 및 ER-811160(30.0g, 0.111mol)의 현탁물은 밤새도록 환류 하에서 가열되었다. 반응 용액은 실온으로 냉각되었고, 여과되었고 진공 내에서 농축되었다. 미정제 오렌지색 생성물은 최소량의 MTBE(250mL)에 용해되었다. 소량의 헥산이 첨가되었고(50 mL) 및 생성물은 진공 여과(vacuum filtration)에 의해 분리되는 무색의 고체로서 침전하도록(2 시간) 허용되었다. 여과 케이크(filter cake)는 소량의 MTBE로 세척되었고 진공 내에서 건조되어서 ER-818039 (39.6g, 85%)를 산출했다.
ER-823143. 상기 반응식(3)에서 서술된 바와 같이, ER-818039 (2.15g, 0.00512mol)를 포함하는 1-구 둥근 바닥 플라스크(1-neck round-bottom flask)로 1,4-디옥산(3.8mL, 0.049mol)에 4N HCl의 용액을 천천히 첨가했다. 출발 물질은 20분에 걸쳐 천천히 용해했고 무색의 침전물이 30분후 형성되었다. MTBE(3ml)가 그 다음에 첨가되었다. 2시간 후에, 반응물은 여과되었고 MTBE로 세척되었는데, 이것은 무색의 고체로서 ER-823143 (1.81g, 99%)을 산출했다.
ER-817098: 상기 반응식(4)에서 도시된 바와 같이, 질소의 대기 하에서 1,2-디메톡시에탄(0.5mL, 0.004mol)에 4Å 분자체 및 ER-823143 (41.5mg, 0.000117mol)의 현탁물로 3,5-디메톡시벤즈알데히드(21.3mg, 0.000128mol)가 첨가되었고 그 후에 트리에틸아민(16.2μL, 0.000117mol)이 첨가되었다. 반응물은 1시간 동안 교반되었다. 소듐 트리아세톡시보로하이드라이드(34.6mg, 0.000163mol)가 첨가되었고 및 반응물은 밤새도록 교반되었다. 용리액으로서 에틸 아세테이트를 사용하는 플래쉬 크로마토그래피(flash chromatography)는 무색의 고체로서 ER-817098 (45.3mg, 83%)을 산출했다.
ER-817116: 상기 반응식(5)에서 도시된 바와 같이, N-메틸피롤리디논(1.0mL, 0.010mol)에 l-브로모-2-메톡시에탄 (15.6μL, 0.000160mol) 및 ER-817098-00 (50.0mg, 0.000106mol)의 용액으로 테트라하이드로퓨란(0.16mL)에 1.0M의 리튬 헥사메틸디실라자이드 용액이 첨가되었다. 온도는 80℃로 증가되었고 반응 혼합물은 밤새도록 교반되었다. 반응 혼합물은 실온으로 냉각되었고 물로 식혀졌고 그 다음에 MTBE로 여러 번 추출되었다. MTBE 추출물은 조합되었고 및 물(2x)과 염수(1x)로 세척되었다. 유기층은 황산 마그네슘으로 건조되었고, 여과되었고 및 진공 내에서 농축되었다. 용리액으로서 에틸 아세테이트를 사용하는 플래쉬 크로마토그래피는 무색 오일로서 ER-817116 (32.2mg, 58%)을 산출했다.
ER-819543: 상기 반응식(6)에 서술된 바와 같이, -78℃에서 테트라하이드로퓨란(1.8mL, 0.022mol)에 ER-817116-00 (91.6mg, 0.000174mol)의 용액으로 에테르(0.35mL)에 1.0M의 알릴마그네슘 브로마이드의 용액이 천천히 첨가되었다. 반응 혼합물은 실온으로 데워졌고, 밤새도록 교반되었다. 질량 분석적 분석은 생성물에 대해 25%의 전환을 보였다; 결과적으로, 반응 혼합물은 -78℃로 재-냉각되었고 에테르에 1.0M의 알릴마그네슘 브로마이드의 추가적인 1.35mL가 첨가되었다. 반응 혼합물은 실온까지 데워졌고 4시간 동안 교반되었다. 반응 혼합물은 그 다음에 0℃로 냉각되었고 트리플루오로아세트산(2.00mL, 0.0260mol)으로 방울모양 처리되었고 그 다음에 진공 내에서 농축되었다. 트리에틸아민은 그 다음에 잔류 TFA를 중화하기 위해 첨가되었다. 에틸 아세테이트가 첨가되었고 미정제 반응 생성물이 플래쉬 크로마토그래피(용리액: 100% 에틸 아세테이트)에 의해 정제되어 무색의 고체로서 ER-819543 (56.8mg, 59 %)을 산출했다.
ER-819544: 상기 반응식(7)에서 도시된 바와 같이, -78℃에서 테트라하이드로퓨란(1.9mL, 0.023mol)에 ER-817116-00 (100.5mg, 0.0001905mol)의 용액으로 테트라하이드로퓨란(800μL)에 2-메틸알릴마그네슘 클로라이드의 0.5M 용액은 천천히 첨가되었다. 반응 혼합물은 실온까지 데워졌고 6시간 동안 교반되었다. 반응 혼합물은 0℃로 냉각되었고 트리플루오로아세트산(1.00mL, 0.0130mol)으로 방울모양 처리되었고 및 그 다음에 진공 내에서 농축되었다. 트리에틸아민은 잔류 TFA를 중화시키기 위해 첨가되었다. 에틸 아세테이트는 첨가되었고 미정제 반응 생성물은 용리액으로서 에틸 아세테이트를 사용하는 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제되어 무색의 고체로서 ER-819544 (66.2mg, 61%)를 산출했다.
ER-817118: 상기 반응식(8)에서 도시된 바와 같이, N,N-디메틸포름아미드(15mL)에 ER-817098 (2.85g, 0.00607mol)의 용액으로 수소화 나트륨(364mg, 0.00910mol)이 첨가된 후에 요오드에탄(758μL, 0.00910mol)이 첨가된다. 반응 혼합물은 밤새도록 교반되었다. 물은 매우 천천히 첨가되었고 반응 혼합물은 MTBE로 여러 번 추출되었다. MTBE 추출물은 조합되었고 물(2x)과 염수(1x)로 세척되었다. 유기층은 황산 마그네슘으로 건조되었고, 여과되었고 및 진공 내에서 농축되었다. 용리액으로서 에틸 아세테이트를 사용하는 플래쉬 크로마토그래피는 무색의 오일로서 ER-817098 (2.89g, 96%)를 산출했다.
ER-819651: 상기 반응식(9)에서 도시된 바와 같이, 테트라하이드로퓨란(5.58mL)에 1M의 마그네슘의 교반된 현탁물로 0℃에서 1-브로모-2-부틴(414μL, 0.00459mol)이 천천히 첨가된다. 2시간 동안 교반한 후에(반응 용액은 검은색으로 존재함), 건조 THF(10mL)에 ER-817118(228.4mg, 0.0004590mol)의 용액은 천천히 0℃에서 첨가되었다. 반응물은 실온으로 데워졌고 4시간 동안 교반되었다. 반응 혼합물은 그 다음에 -78℃로 냉각되었고 트리플루오로아세트산(0.95mL, 0.012mol)으로 방울모양 처리되어서 용액은 투명하게 되었다. 반응 혼합물은 실온으로 데워졌고 및 1시간 동안 교반되었다. 반응 혼합물은 40℃의 물 중탕 온도를 갖는 회전 증발기를 사용하는 건조로 진공 내에서 농축되었다. 잔류의 연한 갈색 고체는 트리에틸아민(투명한 고체)로 염기성화되었고 플래쉬 크로마토그래피(용리액: 메틸렌 클로라이드에 2% EtOH)에 의해 정제되어 불순한 ER-819651을 산출했다. HPTLC(톨루엔에 8% EtOH)에 의한 추후 재정제(repurification)는 무색의 고체로서 ER-819651 (128.8mg, 53%)을 산출했다.
ER-819626: 상기 반응식(10)에서 도시된 바와 같이, 테트라하이드로퓨란(4.990mL)에 1M의 마그네슘의 교반된 현탁물로 0℃에 1-브로모-2-펜텐(485.6μL, 0.004106mol)이 천천히 첨가되었다. 2시간 동안 교반한 후에(반응 용액은 검은색으로 남아있음), 건조 THF(10mL)에 있는 ER-817118(204.3mg, 0.0004106mol)의 용액이 천천히 0℃에서 첨가되었다. 반응 혼합물은 실온으로 데워졌고 4시간 동안 교반되었다(반응 용액은 검은색으로 남아있음). 반응물은 -78℃로 냉각되었고 트리플루오로아세트산(0.85mL, 0.011mol)으로 방울모양 처리되어 반응 혼합물이 투명하게 되게 되었다. 반응 혼합물은 실온으로 데워졌고 1시간 동안 교반되었다. 반응 혼합물은 40℃의 물 중탕 온도를 갖는 회전 증발기를 사용하는 건조로 진공 내에서 농축되었다. 미정제 생성물(연한 갈색 고체)은 트리에틸아민(투명한 고체)으로 염기성 화되었고 플래쉬 크로마토그래피(용리액: 메틸렌 클로라이드에 2% EtOH)에 의해 정제되어 백색 고체로서 ER-819626 (110.2mg, 49%)을 산출했다.
ER-823988: 상기 반응식(11)에서 도시된 바와 같이, 테트라하이드로퓨란(7.6mL, 0.094mol)에 ER-817116 (1.006g, 0.0019067mol)의 용액으로 -78℃에서 테트라하이드로퓨란(3.8mL)에 비닐마그네슘 브로마이드의 1.0M 용액이 천천히 첨가되었다. 반응 혼합물은 실온으로 데워졌고 1시간 동안 교반되었다. 질량 분석적 분석은 상당한 양의 잔류 출발 물질을 보였다; 결과적으로, 반응 혼합물은 0℃까지 재-냉각되었고 테트라하이드로퓨란에 1.0M의 비닐마그네슘 브로마이드 용액의 추가적인 3.8mL가 첨가되었다. 반응 혼합물은 2시간 동안 교반되었고 그 다음에 포화된 수용성 암모늄 하이드록시드 용액의 방울모양 첨가에 의해 식혀졌다. 혼합물은 에틸 아세테이트로 여러 번 추출되었다. 유기 추출물은 조합되었고 물(2x)과 염수로 세척되었다. 유기층은 황산 마그네슘으로 건조되었고, 여과되었고 및 진공 내에서 농축되었다. 플래쉬 크로마토그래피(용리액: 에틸 아세테이트에 5% 에탄올)은 무색이 고체로서 ER-823988 (0.605g, 57%)을 산출했다.
ER-819673: 상기 반응식(12)에 서술된 바와 같이, ER-823988 (163.1mg, 0.0002935mol)은 실온에서 트리플루오로아세트산(2.00mL, 0.0260mol)에 용해되었다. 반응 혼합물은 40℃로 데워졌고 2시간 동안 교반된 다음에 진공 내에서 농축되었다. 잔류물은 소량의 아세톤에 용해되었고 염기성일 때까지 작은 부분의 포타슘 카보네이트로 처리되었다. 플래쉬 크로마토그래피(용리액: 에틸 아세테이트에 2% 에탄올)는 무색의 유리질 고체로서 ER-819673 (O.lOlg, 64%)을 산출했다.
ER-823914: 상기 반응식(13)에서 도시된 바와 같이, -78℃에서 테트라하이드로퓨란(30.0mL, 0.370mol)에 ER-823143 (5.03g, 0.0141mol)의 용액으로 에테르(71mL)에 알릴마그네슘 브로마이드의 1.0M의 용액이 천천히 첨가되었다. 반응 혼합물은 실온으로 데워졌고 밤새도록 교반되었다. 반응 혼합물은 -78℃로 냉각되었고, 트리플루오로아세트산(21.8mL, 0.283mol)로 방울모양 처리되었고 그 다음에 진공 내에서 적은 잔여 부피로 농축되었다. 트리에틸아민은 잔류 TFA를 중화하기 위해 첨가되었고 혼합물은 그 다음에 진공 내에서 건조(dryness)로 농축되었다. 잔류 빨간색 오일은 메탄올(138 mL, 3.41mol)에서 용해되었고 디-tert-부틸디카보네이트(3.34g, 0.0148mol)로 처리된 후에 트리에틸아민(2.38mL, 0.0169mol)으로 처리되었고 및 실온에서 밤새도록 교반되었다. 반응 혼합물은 진공 내에서 농축되었고 플래쉬 크로마토그래피(용리액: 에틸 아세테이트에 50% 헥산)에 의해 정제되어 무색의 고체로서 ER-823914 (3.25g, 52%)를 산출했다.
ER-823915: N,N-디메틸포름아미드(12.4mL, 0.160mol)에 ER-823914 (2.20g, 0.00496mol)의 용액으로 수소화 나트륨(298mg, 0.00744mol)이 첨가된 후 요오드에탄(607μL, 0.00744mol)이 첨가되었다. 반응 혼합물은 밤새도록 교반되었고 그 다음에 물로 식혀졌고 MTBE로 여러 번 추출되었다. MTBE 추출물이 조합되었고 물과 염수로 세척되었다. 유기층은 황산 마그네슘으로 건조되었고, 여과되었고 및 진공 내에서 농축되었다. 플래쉬 크로마토그래피(용리액: 에틸 아세테이트에 40% 헥산)은 무색의 거품으로서 ER-823915(0.80g, 34%)를 산출했다.
ER-823917: 상기 반응식(15)에 서술된 바와 같이, ER-823915 (799.2mg, 0.001695mol)은 1,4-디옥산(10mL)에 4M의 염화 수소의 용액에 용해되었다. 반응 혼합물은 밤새도록 교반되었고 그 다음에 진공 내에서 농축되어 오렌지색 고체로서 ER-823917 (0.69g, 정량의)을 산출했다.
ER-819597: 상기 반응식(16)에서 도시된 바와 같이, ER-823917 (100.0mg, 0.0002451mol), 4Å 분자체 및 3,5-디메틸벤즈알데히드(50.9mg, 0.000368mol)은 N,N-디메틸포름아미드(1.0mL, 0.013mol)에 용해되었다/현탁되었다. 30분 동안 교반한 후에, 소듐 트리아세톡시보로하이드라이드(76.6mg, 0.000343mol)가 첨가되었다. 반응 혼합물은 밤새도록 교반되었다. 물은 백색 침전물이 형성될 때까지 첨가되었다. 침전물은 물로 여러 번 세척하여 여과에 의해 수집되었다. 여과물은 그 다음에 진공 내에서 건조되어서 무색 고체로서 ER-819597 (108.0mg, 90%)을 산출했다.
ER-819689, ER-819688, ER-819604, ER-819595, ER-819594, ER-819593, ER-819592, ER-819582 및 ER-819777은 ER-819597에 대하여 실제적으로 같은 방법으로 제조되었다. 일부 경우에 원하는 생성물은 반응 혼합물로부터 침전될 수 있었다; 다른 경우에, 반응 혼합물은 물로 식혀졌고 그 다음에 적절한 물-섞이지 않는 용매로 추출되고, 뒤이어 크로마토그래피 정제로 추출되었을 것이다.
상기 반응식(17)은 일반적인 고리화 방법(cyclization method)을 서술한다. 상기 반응식(17)에 서술된 바와 같이, -78℃에서 테트라하이드로퓨란(30.0mL)에 ER-823143 (0.0141mol)의 용액으로 에테르(71mL)에 알케닐 마그네슘 브로마이드의 1.0M 용액이 천천히 첨가되었다. 반응 혼합물은 실온으로 데워졌고 밤새도록 교반되었다. 반응 혼합물은 -78℃로 냉각되었고 트리플루오로아세트산(0.283mol)으로 방울모양 처리되었다. 반응 용액은 작은 부피로 진공 내에서 농축되었고 그 다음에 잔류 TFA를 중화하기 위해 트리에틸아민으로 처리되었다. 미정제 생성물은 건조로 진공 내에서 농축되었다. 결과적으로 생성된 잔류물은 그 다음에 메탄올(138mL)에 용해되었고 디-tert-부틸디카보네이트(0.0148mol)로 처리되었고 뒤이어 트리에틸아민(0.0169mol)로 처리되었다. 반응 혼합물은 밤새도록 교반되었고 그 다음에 진공 내에서 농축되었다. 플래쉬 크로마토그래피에 의한 정제는 원하는 생성물을 산출했다.
상기 반응식(18)은 R8 작용기를 도입하기 위한 일반적인 방법을 서술한다. 상기 반응식(18)에서 도시된 바와 같이, N,N-디메틸포름아미드(12.4mL)에 출발 물질(0.00496mol)의 용액으로 수소화 나트륨(0.00744mol)이 첨가되었고 뒤이어 알킬 할라이드(0.00744mol)가 첨가되었다. 반응 혼합물은 밤새도록 교반되었고 그 다음 에 물로 식혀졌고, MTBE로 여러 번 추출되었다. MTBE 추출물은 조합되었고 물과 염수로 세척되었다. 유기층은 황산 마그네슘으로 건조되었고, 여과되었고 및 진공 내에서 농축되었다. 플래쉬 크로마토그래피는 원하는 생성물을 산출했다.
상기 반응식(19)에서 도시된 바와 같이, 출발 물질(0.001695mol)은 1,4-디옥산(10mL)에 4M의 염화 수소에 용해되었다. 반응 혼합물은 밤새도록 교반되었고 그 다음에 진공 내에서 농축되어서 원하는 생성물을 산출했다.
상기 반응식(20)은 X가 -CH2-인, -X-R5 작용기를 도입하기 위한 일반적인 방법을 서술한다. 상기 반응식(20)에서 도시된 바와 같이, 출발 물질(0.0002451mol), 4Å 분자체 및 알데히드(0.000368mol)는 N,N-디메틸포름아미드(1.0mL)에 용해되었다/현탁되었다. 30분 동안 교반한 후에, 소듐 트리아세톡시보로하이드라이드(0.000343mol)가 첨가되었다. 반응 혼합물은 밤새도록 교반되었고 그 다음에 물로 식혀졌다. 일부 경우에는, 원하는 생성물은 물과 반응을 억제할 때 침전했을 것이고, 이 경우에, 여과에 의해 분리될 수 있고, 그 후에 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제될 수 있었다. 다른 경우에는, 원하는 생성물은 적절한 물-혼합되지 않은 유기 용매를 사용하여 추출될 수 있었고, 그 다음에 이어서 플래쉬 크로마토그래피에 의해서든 또는 역상 예비 HPLC에 의해서든 정제될 수 있었다.
화합물 ER-819991 및 ER-819995는 상기 반응식 (18)-(20)과 관련하여 기술된 바와 같이 실제적으로 동일한 방법으로 제조되었다.
ER-819658: 상기 반응식(21)에 서술된 바와 같이, 2mL 마이크로파 반응기 유리병은 ER-819623 (71.6mg, 0.000176mol), 3,5-디메톡시벤질 클로라이드(41.1mg, 0.000220mol), N-메틸피롤리디논(700.0μL) 및 l,8-디아자바이사이클로[5.4.0]운덱-7-엔(60.0μL, 0.000401mol)으로 채워졌다. 반응 혼합물은 밀봉되었고 마이크로파에서 60초 동안 180℃에서 가열되었다. 역상 HPLC(reverse phase HPLC)에 의한 정제는 ER-819658 (54.9mg, 60%)을 산출했다.
ER-819637 및 ER-819627은 ER-819658과 실제적으로 동일한 방법으로 제조되었다.
상기 반응식(22)는 X가 -CH2-인, -X-R5 작용기를 도입하기 위한 또 하나의 일반적인 방법을 서술한다. 상기 반응식(22)에서 도시된 바와 같이, 2mL 마이크로파 반응기 유리병은 출발 물질(0.000176mol), 알킬 할라이드(0.000220mol), N-메틸피롤리디논(700.0μL) 및 l,8-디아자바이사이클로[5.4.0]운덱-7-엔(0.000401mol)으로 채워졌다. 반응기 유리병은 밀봉되었고 및 마이크로파에서 60초 동안 180℃에서 가열되었다. 역상 HPLC에 의한 정제는 원하는 생성물을 산출했다.
ER-819666: 상기 반응식(23)에서 도시된 바와 같이, ER-819621 (2.3Og, 0.00503mol)을 함유하는 플라스크로 1,4-디옥산(15.0mL)에 염화 수소의 4M 용액이 첨가되었다. 반응 혼합물은 실온에서 30분 동안 교반되었고 그 다음에 진공 내에서 농축되어서 ER-819666 (1.98g, 정량의)을 산출했다.
ER-819585: 상기 반응식(24)에서 도시된 바와 같이, 교반 막대(stir bar)를 포함하는 2mL 마이크로파 반응기 유리병은 ER-819666 (653.4mg, 0.001659mol), 3,5-디메톡시벤질 클로라이드(377.6mg, 0.002023mol), N-메틸피롤리디논(5.00mL, 0.0518mol) 및 l,8-디아자바이사이클로[5.4.0]운덱-7-엔(560.0μL, 0.003745mol)으로 채워졌다. 반응기 유리병은 밀봉되었고 마이크로파에서 60초 동안 180℃에서 가열되었다. 역상 HPLC에 의한 정제는 ER-819585 (52.1mg, 68%)를 산출했다.
ER-819621: 상기 반응식(25)에 서술된 바와 같이, 교반 막대를 장착한 2mL 마이크로파 반응기 유리병은 ER-819585 (70.0mg, 0.000138mol), N,N-디메틸포름아미드(830.0μL, 0.01072mol), 벤질 브로마이드(40.0μL, 0.000336mol) 및 테트라하이드로퓨란 (350.0μL)에 리튬 헥사메틸디실라자이드의 1.00M 용액으로 채워졌다. 반응기 유리병은 밀봉되었고 마이크로파에서 900초 동안 200℃에서 가열되었다. 예비 역상 HPLC에 의한 정제가 ER-819662 (35.14mg, 43%)를 산출했다.
ER-819663, ER-819661, ER-819659, ER-819650, ER-819647, ER-819641dms ER-819662와 실제적으로 동일한 방법으로 제조되었다.
상기 반응식(26)은 X가 -CH2-인, -X-R5 작용기를 도입하기 위한 일반적인 방법을 서술한다. 상기 반응식(26)에 서술된 바와 같이, 교반 막대를 포함하는 2mL 마이크로파 반응기 유리병은 ER-819666 (0.001659mol), 알킬 할라이드 (0.002023mol), N-메틸피롤리디논(5.00mL) 및 l,8-디아자바이사이클로[5.4.0]운덱-7-엔(0.003745mol)으로 채워졌다. 반응기 유리병은 밀봉되었고 마이크로파에서 60초 동안 180℃에서 가열되었다. 예비 역상 HPLC에 의한 정제는 원하는 생성물을 산출했다.
상기 반응식(27)은 R8 작용기를 도입하기 위한 일반적인 방법을 서술한다. 상기 반응식(27)에서 도시된 바와 같이, 교반 막대로 장착된 2mL 마이크로파 반응기 유리병은 출발 물질(0.000138mol), N,N-디메틸포름아미드(830μL), R8-브로마이드(0.000336mol) 및 테트라하이드로퓨란(350μL)에 리튬 헥사메틸디실라자이드의 1.00M 용액으로 채워졌다. 반응기 유리병은 밀봉되었고 마이크로파에서 2700초까지 동안 200℃에서 가열되었다. 예비 역상 HPLC에 의한 정제는 원하는 생성물을 산출했다.
ER-819590: 상기 반응식(28)에 서술된 바와 같이, N,N-디메틸포름아미드(500μL, 0.007mol)에 1-[3-(브로모메틸)페닐]-1H-피롤(18.2mg, 0.0000747mol) 및 ER-819585 (31.6mg, 0.0000622mol)의 용액으로 수소화 나트륨(2.99mg, 0.0000747mol)이 첨가되었다. 반응 혼합물은 밤새도록 교반되었고 그 다음에 물(1mL)로 조심스럽게 식혀졌고, 및 에틸 아세테이트로 여러 번 추출되었다. 유기 추출물이 조합되었고, 물과 염수로 세척되었고, 황산 마그네슘으로 건조되었고, 여과되었고 및 진공 내에서 농축되었다. 플래쉬 크로마토그래피(용리액: 헥산에 50% 에틸 아세테이트)는 무색 고체로서 ER-819590 (18.8mg, 46%)을 산출했다.
ER-819638: 상기 반응식(29)에서 도시된 바와 같이, 2mL 마이크로파 반응기 유리병은 ER-819639 (102.3mg, 0.0002151mol), 2-(2-브로모에톡시)테트라하이드로-2H-피란(80.0μL, 0.000530mol), N,N-디메틸포름아미드(1000.0μL) 및 테트라하이드로퓨란(530.0μL)에 리튬 헥사메틸디실라자이드의 1.00M 용액으로 채워졌다. 반응기 유리병은 밀봉되었고 마이크로파에서 900초 동안 200℃에서 가열되었다. 반응은 완료되지 않았다; 그 결과로, 추가적인 2-(2-브로모에톡시)테트라하이드로-2H-피란(80μL, 2.5 당량) 및 테트라하이드로퓨란(530μL, 2.4 당량)에 1.00M의 리튬 헥사메틸디실라자이드 용액이 첨가되었고 유리병은 900초 동안 200℃에서 재가열되었다. 예비 역상 HPLC에 의한 정제는 ER-819638 (57.8mg, 44.5%)을 산출했다.
ER-819660: 상기 반응식(30)에서 도시된 바와 같이, 에탄올(0.539mL, 0.00922mol)에 ER-819638 (57.8mg, 0.0000957mol)의 용액은 1M의 염화수소산(0.970mL)으로 처리되었고 3시간 동안 실온에서 교반되었다. 반응 혼합물은 1M의 수용성 수산화 나트륨(0.970mL)의 방울모양 첨가에 의해 중화되었다. 예비 역상 HPLC에 의한 정제는 ER-819660 (29.06mg, 58.4%)을 산출했다.
ER-819657 및 ER-819642는 ER-819660과 실제적으로 동일한 방법으로 제조되었다.
ER-819139: 상기 반응식(31)에 서술된 바와 같이, 2L 둥근 바닥 플라스크는 4-피페리돈 모노클로라이드 모노하이드레이트(46.5g, 0.302mol) 및 N,N-디메틸포름아미드(600mL)로 채워졌다. 생성된 현탁물로 질소 하에서 탄산 나트륨(58.3 g, 0.550mol), 요오드화 나트륨(28.9g, 0.193mol) 및 3,5-디메톡시벤질 클로라이드(51.4g, 0.275mol)가 첨가되었다. 생성된 베이지색 현탁물은 그 다음에 90℃로 가열되었고 질소 하에서 밤새도록 교반하도록 놓아두었다. 반응 혼합물은 흐리고 황금빛 노란색으로 되었다. 반응 혼합물은 여과되었고 그 다음에 결과로서 생기는 오렌지색 여과물은 고 진공 회전 증발기(high vacuum rotavap)에 의해 최소량의 용매로 농축되었다. 포화된 수용성 염화 암모늄 용액(300mL)이 첨가되었고 혼합물은 MTBE(250mL 추출)로 추출되었다. 복합 유기 상은 건조되었고(무수 Na2SO4) 및 농축되어 붉은 빛을 띤 갈색 오일의 ER-823139 (정량의 수득량이 간주됨)를 산출했다.
ER-823106: 상기 반응식(32)에서 도시된 바와 같이, 물(2.8mL)과 메탄 올(3.0mL)에 ER-823139의 현탁물로 2-메톡시에틸아민(1.36 mL, 0.0157mol)이 첨가된다. 결과로서 생기는 갈색 현탁물로 수용성 염화수소산(1.31mL)의 12M 용액이 방울방울 첨가되었다. 반응 혼합물은 40℃로 가열되었고, 물(2.3mL, 0.13mol)에 시안화 칼륨(1.02g, 0.0157mol)의 용액은 방울방울 첨가되었다. 상당량의 출발 물질은 여전히 용해되지 않았다. 따라서, 추가 메탄올(3.0mL, 0.074mol) 및 물(2.8mL, 0.16mol)이 첨가되었고 현탁물은 18시간 동안 실온에서 교반되었다. 반응 혼합물은 그 다음에 에틸 아세테이트(2x)로 추출되었다. 복합 유기물은 물, 염수로 세척되었고, 황산 나트륨으로 건조되었고, 여과되었고 및 진공 내에서 농축되어 노란-갈색 미정제 생성물 ER-823106 (4.70g, 99%)을 산출했다.
ER-819669: 상기 반응식(33)에서 도시된 바와 같이, 실온에서 메틸렌 클로라이드(2.0mL)에 ER-823106 (0.48g, 0.0014mol)의 용액으로 클로로술포닐 이소시아네이트(0.125mL, 0.001440mol)가 천천히 방울방울 첨가되었다. 내부 온도가 30℃로 증가해서 그 다음에 얼음 중탕은 온도가 16℃와 25℃사이를 유지하도록 사용되었 다. 혼합물은 실온에서 1시간 동안 교반되었고 그 다음에 진공 내에서 농축되어서 옅은 노란색 발포체(foam)를 산출했다. 잔류물로 1M의 염화수소산(4.0mL)이 첨가되었다. 생성된 현탁물은 실온에서 10분 동안 교반되었고, 그 다음에 1시간 동안 110℃에서 가열되었다. 반응 혼합물은 그 다음에 0℃로 냉각되었고, 5M의 수용성 수산화 나트륨(~1.2mL)으로 중화되었다. 밝은 노란색 우유 같은 침천물이 형성되는데, 이것은 에틸 아세테이트로(5x-TLC에 의한 마지막 추출에 생성물이 거의 없을/생성물이 없을 때까지) 추출되었다. 복합 유기물은 염수로 세척되었고, 황산 나트륨으로 건조되었고, 여과되었고 및 농축되어 어두운 노란색 오일을 산출했다. 오일은 DCM/에틸 아세테이트 (1:1), DCM/에틸 아세테이트/MeOH (9:9:1) 및 에틸 아세테이트/MeOH (9:1)를 사용하는 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제되어 ER-819669 (17mg, 31%)를 산출했다.
ER-819695: 상기 반응식(34)에서 도시된 바와 같이, N,N-디메틸포름아미 드(1.1mL)에 3,4,5-트리메톡시벤질 클로라이드(107mg, 0.000495mol), l,8-디아자바이사이클로[5.4.0]운덱-7-엔(87.2μL, 0.000583mol) 및 ER-819669 (110mg, 0.00029mol)의 용액은 마이크로파에서 60초 동안 180℃에서 가열되었다. 예비 역상 HPLC에 의한 정제는 무색의 오일로서 ER-819695 (129mg, 79%)를 산출했다.
ER-819700: 상기 반응식(35)에서 도시된 바와 같이, -78℃에서 테트라하이드로퓨란(4mL, 0.05mol)에 ER-819695 (118mg, 0.000212mol)의 용액으로 테트라하이드로퓨란(4.232mL)에 2-메틸알릴마그네슘 클로라이드의 0.5M 용액이 내부 온도를 -50℃ 아래로 유지하면서 3분에 걸쳐 방울방울 첨가되었다. 냉각 중탕기가 제거되었고 반응 혼합물은 0℃로 데우도록 허용했다. 0℃에서 2시간 후에, TLC(9:1 에틸 아세테이트-MeOH, 닌히드린 착색, UV)는 완전 반응을 나타냈다. 반응 혼합물은 0℃에서 트리플루오로아세트산(0.978 mL, 0.0127mol)의 느리고 조심스러운 첨가에 의해 식 혀져서 노란색 용액을 산출했다. 반응 혼합물은 그 다음에 실온으로 데워졌고, 10분 동안 교반되었고 그 다음에 30℃의 물 중탕 온도를 갖는 회전 증발기를 사용하여 진공 내에서 농축되었다. 결과로서 생기는 노란색 잔류물은 에틸 아세테이트에 용해되었고, 과량의 포화된 수용성 중탄산 나트륨(sodium bicarbonate) 용액으로 조심스럽게 처리되었다. 이상(biphasic) 혼합물은 가스 방출이 멈출 때까지 교반되었다. 유기층은 분리되었고 수용성 층은 에틸 아세테이트로 재추출되었다. 복합 유기 추출물은 Na2SO4로 건조되었고, 여과되었고, 및 진공 내에서 농축되었다. 예비 TLC 에틸 아세테이트/MeOH(9:1)에 의한 정제는 ER-819700 (85mg, 67%)을 산출했다.
ER-819701 : 상기 반응식(36)에서 도시된 바와 같이, 메틸렌 클로라이드(2.25mL)에 ER-819700 (45mg, 0.000076mol)의 용액으로 트리플루오로메탄술폰산(20μL, 0.0002mol)이 실온에서 방울방울 첨가되었다. 40분 후에, 반응물은 포화 된 NaHCO3(어두운 노란색에서 거의 무색으로 변화된 색)로 식혀졌고, 실온에서 20분 동안 격렬하게 교반되었고, 메틸렌 클로라이드(3x)로 추출되었다. 복합 추출물은 Na2SO4로 건조되었고, 여과되었고, 진공 내에서 농축되었다. 100% 에틸 아세테이트, 그 다음에 에틸 아세테이트/메탄올(19:1)을 사용하는 플래쉬 크로마토그래피에 의한 정제는 ER-819701 (26mg, 58%)을 산출했다.
ER-819655, ER-819672, ER-819698, ER-819704는 ER-819701과 실제적으로 동일한 방법으로 제조되었다.
상기 반응식(37)은 다양한 Ra, Rb 및 Rc 작용기를 도입하기 위한 일반적인 방법을 서술한다. 상기 반응식(37)에 서술된 바와 같이, N,N-디메틸포름아미드(1.1mL)에 알킬 할라이드(0.000495mol), l,8-디아자바이사이클로[5.4.0]운덱-7- 엔(87.2μL, 0.000583mol) 및 ER-819669 (0.00029mol)의 용액은 마이크로파에서 60초 동안 180℃에서 가열되었다. 예비 역상 HPLC에 의한 정제는 원하는 생성물을 산출했다.
상기 반응식(38)에서 도시된 바와 같이, -78℃에서 테트라하이드로퓨란(4mL)에 출발 물질(0.000212mol)의 용액으로 테트라하이드로퓨란(4.232mL)에 2-메틸알릴마그네슘 클로라이드의 0.5M 용액이 -50℃ 아래로 내부 온도를 유지하면서 3분에 걸쳐 방울방울 첨가되었다. 냉각 중탕기는 제거되어서 반응 혼합물이 0℃까지 데워지도록 허용했다. 0℃에서 2시간 동안 교반한 후에, 반응 혼합물은 트리플루오로아세트산(0.978mL, 0.0127mol)의 느린 조심스러운 첨가에 의해 식혀졌다. 반응 혼합물은 그 다음에 실온으로 데워졌고, 10분 동안 교반되었고, 그 다음에 30℃에 설정된 물 중탕 온도를 갖는 회전 증발기를 사용하여 진공 내에서 농축되었다. 결과로서 생성된 잔류물은 에틸 아세테이트에 용해되었고 과잉 포화된 수용성 중탄산 나 트륨은 조심스럽게 첨가되었다. 이상 혼합물은 가스 방출이 멈출 때까지 교반되었다. 유기층은 분리되었다; 수용성 층은 에틸 아세테이트로 추출되었다. 복합 유기 추출물은 Na2SO4로 건조되었고, 여과되었고, 및 진공 내에서 농축되었다. 에틸 아세테이트/메탄올(9:1)을 사용하여 예비 TLC에 의한 정제는 원하는 생성물을 산출했다.
상기 반응식(39)에 서술된 바와 같이, 메틸렌 클로라이드(2.25mL)에 출발 물질(0.000076mol)의 용액으로 트리플루오로메탄술폰산(20μL, 0.0002mol)이 실온에서 방울방울 첨가되었다. 40분 후에, 반응물은 과량의 포화된 수용성 중탄산 나트륨으로 식혀졌고, 실온에서 20분 동안 격렬하게 교반되었고 및 메틸렌 클로라이드(3x)로 추출되었다. 복합 추출물은 Na2SO4로 건조되었고, 여과되었고, 및 진공 내에서 농축되었다. 100% 에틸 아세테이트, 그 다음에 에틸 아세테이트/메탄올(19:1)을 사용하는 플래쉬 크로마토그래피에 의한 정제는 원하는 생성물을 산출했다.
ER-819676: 상기 반응식(40)에서 도시된 바와 같이, -78℃에서 테트라하이드로퓨란(2mL, 0.03mol)에 ER-819675 (80.0mg, 0.000171mol)의 용액으로 테트라하이드로퓨란(3.422mL)에 2-메틸알릴마그네슘 클로라이드의 0.5M 용액은 -60℃ 아래로 내부 온도를 유지하면서 3분에 걸쳐 방울방울 첨가되었다. 반응 혼합물은 -35℃로 천천히 데워지도록(대략 1.5시간에 걸쳐) 허용되었다. 반응물은 포화된 수용성 염화 암모늄 용액으로 식혀졌고 및 에틸 아세테이트(2x)로 추출되었다. 복합 추출물은 Na2SO4로 건조되었고 및 진공 내에서 농축되었다. 미정제 생성물은 에틸 아세테이트/메탄올(19:1)로 용리하는 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제되어서 ER-819676 (85mg, 95%)을 산출했다.
ER-819677: 상기 반응식(41)에서 도시된 바와 같이, 메틸렌 클로라이드(5000μL)에 ER-819676 (56mg, 0.00011mol)의 용액으로 트리플루오로메탄술폰산(90μL, 0.001mol)은 실온에서 방울방울 첨가되어서 노란색 용액을 제공했다. 3시간 후에, 반응물은 포화된 수용성 중탄산 나트륨 용액으로 식혀졌고, 실온에서 20분 동안 격렬하게 교반되었고 및 메틸렌 클로라이드(3x)로 추출되었다. 복합 추출물은 Na2SO4로 건조되었고, 여과되었고 및 진공 내에서 농축되었다. 용리액으로서 에틸 아세테이트/메탄올(9:1)을 사용하는 예비 TLC에 의한 정제는 ER-819677 (22mg, 40%)을 산출했다.
ER-823141: 상기 반응식(42)에서 도시된 바와 같이, ER-820757 (1.62g, 6.556mmol)은 메틸렌 클로라이드(80mL)에 용해되었다. 트리페닐포스핀(3.44g, 13.1mmol) 및 카본 테트라브로마이드(4.35g, 13.1mmol)가 첨가되었고 및 혼합물은 실온에서 밤새도록 교반되었다. 진공 내에서 농축 다음에 용리액으로서 에틸 아세테이트/헵탄(1:9)을 사용하는 플래쉬 크로마토그래피는 밝은 회색 고체로서 ER-823141 (1.93g, 95%)을 산출했다.
ER-823142: 상기 반응식(43)에서 도시된 바와 같이, 자석 교반 막대를 장착 한, 5mL 마이크로파 반응기 유리병은 ER-823140 (200.0mg, 0.6263mmol), N,N-디메틸포름아미드(2.0mL), ER-823141 (388mg, 1.25mmol) 및 l,8-디아자바이사이클로[5.4.0]운덱-7-엔(211μL, 1.41mmol)으로 채워져서 밝은 노란색 용액을 제공했다. 반응 혼합물은 마이크로파에서 90초 동안 180℃에서 가열되었다. 에틸 아세테이트(5.0mL)가 첨가되었고 그 후에 포화된 수용성 염화 암모늄 용액(2.5mL) 및 물(2.5mL)이 첨가되었다. 유기층이 분리되었고 수용성 층이 에틸 아세테이트(5.0mL)로 추출되었다(2x). 복합 유기 추출물은 포화된 수용성 염화 나트륨 용액(5.0mL)으로 세척되었다. 유기층은 황산 나트륨으로 건조되었고, 여과되었고 및 진공 내에서 농축되었다. 잔류물은 플래쉬 크로마토그래피(0-2.5% 메탄올/에틸 아세테이트)에 의해 정제되어 무색의 고체로서 ER-823142 (218mg, 63%)를 산출했다.
ER-823163: 상기 반응식(44)에서 도시된 바와 같이, 자석 교반 막대를 장착한, 5mL 마이크로파 반응기 유리병은 ER-823142 (100.0mg, 0.1823mmol), N,N-디메틸포름아미드(1.00mL), 테트라하이드로퓨란(0.43mL)에 1M 리튬 헥사메틸디실라자이드 용액 및 에틸 브로마이드(0.032mL, 0.438mmol)로 채워졌다. 혼합물은 마이크로파에서 150초 동안 170℃에서 가열되었다. 반응기 혼합물은 실온으로 냉각되었고 MTBE(2mL)로 처리되었다. 포화된 수용성 염화 암모늄 용액(1mL)이 첨가되었고 및 혼합물은 10분 동안 교반되었다. 유기층은 분리되었고 수용성 층은 MTBE(2x2mL)로 다시 추출되었다. 복합 유기층은 포화된 수용성 염화 나트륨 용액(2mL)으로 세척되었다. 유기층은 황산 나트륨으로 건조되었고, 여과되었고 및 진공 내에서 농축되었 다. 미정제 물질은 플래쉬 크로마토그래피(에틸 아세테이트)에 의해 정제되어서 밝은 노란색 고체로서 ER-823163 (83mg, 79%)을 산출했다.
ER-823166: 상기 반응식(45)에서 도시된 바와 같이, ER-823163 (153.0mg, 0.2654mmol)은 무수 테트라하이드로퓨란(1.5mL)에 용해되었고 용액은 0℃로 냉각되었다. 에테르(1.327mL)에 알릴마그네슘 브로마이드의 1.0M 용액이 첨가되었고 및 혼합물은 1.5시간 동안 0℃에서 교반되었다. 포화된 수용성 염화 암모늄 용액(1.5mL)이 첨가되었고 혼합물은 10분 동안 교반되었다. 혼합물은 MTBE(7mL)로 추출되었다(2x). 복합 유기층은 포화된 수용성 염화 나트륨 용액(3mL)으로 세척되었다. 유기층은 황산 나트륨으로 건조되었고, 여과되었고 및 진공 내에서 농축되어서 정제하지 않고 즉각 사용되는 미정제 ER-823166 (160mg)을 산출했다.
ER-819703: 상기 반응식(46)에서 도시된 바와 같이, 5mL 마이크로파 반응기 유리병에 질소 대기 하에서 아세토니트릴(2.5mL)에 ER-823166 (110.0mg, 0.1778mmol)의 용액으로 팔라듐 아세테이트(20.0mg, 0.0889mmol), 트리-o-톨릴포스핀(27.6mg, 0.0907mmol) 및 트리에틸아민(99.1μL, 0.711mmol)이 첨가되었다. 혼합물은 마이크로파에서 60분 동안 120℃에서 가열되었다. 반응 혼합물은 셀라이트(Celite)와 실리카 겔의 짧은 패드(pad)를 통과하여 여과되었고 패드는 그 후에 에틸 아세테이트/메탄올(9:1)로 세척되었다. 여과액은 진공 내에서 농축되었다. 예비 역상 HPLC에 의해 결과로서 생기는 잔류물의 정제는 ER-819703 (10mg, 12%)을 산출했다.
ER-819679: 상기 반응식(47)에서 도시된 바와 같이, 5mL 마이크로파 반응기 유리병은 자석 교반-막대와 함께, ER-823140 (505.0mg, 0.001581mol) 및 N,N-디메틸포름아미드(3.5mL)로 채워졌다. 혼합물은 몇 분 동안 교반되어서 모든 고체를 용해했고, 투명한, 옅은 노란색 용액을 제공했다. 3,4-디벤질옥시벤질 클로라이드(910.8mg, 0.002688mol)가 첨가되었고 용액은 용해하도록 교반되었다. 1,8-디아자바이사이클로[5.4.0]운덱-7-엔(475μL, 0.00318mol)이 그 다음에 주사기(syringe)를 통해 첨가되었다. 1,8-디아자바이사이클로[5.4.0]운덱-7-엔이 첨가된 후에, 용액은 빠르게 약한 녹색을 띠었으나, 색은 더 어둡게 되지 않았다. 투명한 용액은 혼합되도록 교반되었고, 튜브는 격막 덮개(septum cap)로 밀봉되었고 및 반응기 유리병은 90초 동안 180℃에서 마이크로파로 가열되었고, 그 다음에 밤새도록 실온에 놓아 두었다. TLC 및 질량 분석법 분석은 남아있는 소량의 ER-823140을 나타냈다. 따라서, 반응기 유리병은 90초 동안 180℃에서 다시 마이크로파로 가열 되었다. 투명한, 호박색의(amber) 용액은 에틸 아세테이트(80mL)로 희석되었고, 물(2x30mL), 포화된 수용성 중탄산 나트륨 용액(30mL), 물(30mL) 및 포화된 염수(30mL)로 세척되었고, 무수 황산 마그네슘으로 건조되었고, 여과되었고, 및 진공 내에서 농축되어서 밝은 황갈색(tan) 고체로서 ER-819679 (1.02g, 104%)를 산출했다. 1H NMR(CDCl3)은 더 이상 정제하지 않고 다음 단계에서 사용하기 위해 충분한 순도를 나타냈다.
ER-819681: 상기 반응식(48)에서 도시된 바와 같이, ER-819679 (0.6204g, 0.0009979 mol)는 실온에서 N,N-디메틸포름아미드(5.0mL, 0.064mol)에 용해되었고 및 용액은 질소 하에 얼음-물 중탕에서 냉각되었다. 수소화 나트륨(47.9mg, 0.00120mol)은 모두 한꺼번에 첨가되었고 및 혼합물은 40분 동안 교반되었다. 요오드화에탄(100μL, 0.001250mol)은 주사기를 통해 첨가되었다. 결과로서 생기는 흐린 용액은 2.3시간 동안 얼음-물 중탕 냉각으로 교반되었고 및 중탕기는 그 다음에 제거되었다. 교반은 실온에서 밤새도록 지속되었다. 반응 용액은 에틸 아세테이트(80mL)와 물(25mL)로 희석되었고 및 상(phase)이 분리되었다. 에틸 아세테이트 상은 물(2x25mL) 및 포화된 염수(30mL)로 세척되었고, 무수 황산 마그네슘으로 건조되었고, 여과되었고 및 진공 내에서 농축되어서 회색을 띤 백색 필름을 산출했다. 이러한 필름은 헵탄(3x~2mL)으로 헹구어 졌고 및 헵탄은 피펫에 의해 경사분리되었다. 고체는 진공 하에서 재-건조되어, 따뜻해지면 녹는 반-고체 발포체(foam)로서 ER-819681 (648.0mg, 100%)를 산출했다.
ER-819718: 상기 반응식(49)에서 도시된 바와 같이, ER-819681 (200.3mg, 0.0003083mol)은 질소 하에서 테트라하이드로퓨란(3.0mL)에 용해되었고, 및 용액은 건조 얼음/아세톤 중탕에서 -78℃로 냉각되었다. 테트라하이드로퓨란(2.0mL)에 2-메틸알릴마그네슘 클로라이드의 0.5M 용액은 약 3분에 걸쳐 주사기를 통해 첨가되었고 용액은 5분 동안 -78℃에서 교반하도록 허용되었고, 그 다음에 중탕기는 제거 되었고, 용액은 2.5시간 동안 실온에서 교반되었다. 용액은 -78℃로 재-냉각되었고 0.1mL 트리플루오로아세트산으로 식혀졌다. 이러한 용액은 그 다음에 진공 내에서 농축되어서 노란색 발포체를 산출했다. 플라스크는 건조 얼음/아세톤 중탕에서 -78℃로 냉각되었고 3.0mL의 트리플루오로아세트산이 첨가되었다. 트리플루오로아세트산이 응고하여서, 플라스크는 중탕기로부터 제거되었고 실온으로 데워지도록 허용되었다. 3시간 후에, 1mL의 메틸렌 클로라이드는 고체를 용해하는데 도움이 되도록 첨가되었다. 실온에서 총 ~7시간 후에, 빨간색 용액은 대략 40℃로 설정된 물 중탕 온도를 갖는 회전 증발기를 사용하여 진공 내에서 농축되었다. 잔류 적갈색 오일은 몇mL의 에틸 아세테이트(초음파 분해로)에 용해되었고, 총 에틸 아세테이트의 대략 80mL로 희석되었다. 이러한 용액은 포화된 중탄산 나트륨 용액(40mL), 물(40mL) 및 포화된 염수(40mL)로 세척되었다. 유기 추출물은 그 다음에 무수 황산 마그네슘으로 건조되었고 여과되었고 및 진공 내에서 농축되어서 황갈색 오일(200.4mg)을 산출했다. 예비 역상 HPLC에 의한 정제는 ER-819717 (1.0mg, 1.8%) 및 ER-819718 (1.2mg, 2.2%)을 산출했다.
현 발명의 화합물은 본원에서 기술된 방법 및 당업자들에게 알려진 방법들에 따라서 제조되었다. 이러한 화합물은 아래 설명된 표 1에 열거된 화합물들을 포함한다. 표 1은 본 발명의 전형적인 화합물에 대해, 1H NMR 데이터를 포함하는, 분석적인 데이터를 제공한다.
표 1. 화학식(I)의 전형적인 화합물에 대한 분석적인 데이터
실시예 33-106
생물학적 활성도
HEKT-bet-luc 분석 시험(assay): 이 분석 시험은 루시페라아제 리포터(luciferase reporter)를 작동하는 인간 T-베트 및 T-box 반응 요소를 발현시키는 공학 기술로 제조된 HEK 세포에서 T-베트 의존 리포터(루시페라아제) 활성도를 측정한다. HEKT-베트 세포는 96-웰 플레이트에서 2x104/웰로 평판배양되었고(plated) 화합물은 24시간 동안 세포 배양(cell culture)에 첨가되었다. 루시페아제 활성도는 50μl의 Steady-Glo 시약(Promega)을 첨가하여 측정되었고 및 샘플은 빅터 V 판독기(PerkinElmer)에서 읽혀졌다. 화합물의 활성도는 화합물 처리된 샘플과 비-화합물 처리된 매질 대조군을 비교하여 측정되었다. IC50 값은 테스트 화합물의 부재에서 루시페라아제의 양에 해당하는 최대값과 최대 억제에서 획득되는 테스트 화합물 값에 해당하는 최소값을 이용하여 계산되었다.
표준화된 HEKT-베트 IC50 값의 측정: 화합물은 미량역가판(microtiter plate)에서 분석검사되었다. 각각의 플레이트(plate)는 ER-819544인 기준 화합물(reference compound)을 포함했다. 특정한 화합물에 대한 비-표준화된 IC50 값은 동일한 미량역가판에서 기준 화합물에 대해 측정된 IC50 값에 의해 나눠져서 상대적 효능값(relative potency value)을 산출했다. 상대적인 효능값은 그 다음에 기준 화합물의 확정된 효능값으로 곱해져서 표준화된 HEKT-베트 IC50 값을 산출했다. 이러한 분석 시험에서, ER-819544의 확정된 효능값은 0.035μM였다. 본원에 제공된 IC50 값은 이러한 표준화(normalization) 방법을 사용하여 획득되었다.
현 발명의 전형적인 화합물은 상기 기술된 HEKT-bet-luc 분석 시험에서 상기 설명된 방법에 따라서 분석검사되었다. 아래 표 2는 상기 기술된 표준화된 HEKT-bet-luc 분석 시험에 의해 측정된 바와 같이 5.0μM까지의 IC50을 갖는 본 발명의 전형적인 화합물들을 설명한다.
표 2: 전형적인 화합물들의 IC
50
값
예측적 실시예 106(Prophetic Example)
생체 내에 생물학적 활성도
CIA에서 관절염 발달의 억제(suppression). DBA1/J 생쥐는 0일에서 bCII/CFA로 면역되고 그 다음에 21일에 bCII/IFA로 증가된다. 관절염 발달은 연구 과정에 걸쳐 모니터된다. 관절염 수치(score)는 다음과 같다: 0= 보통의 발, 1의 수치= 1-2 발가락(digit) 염증성 발들; 2의 수치= 3 발가락들 또는 1-2 발가락 + 손목 또는 발목 염증성, 3의 수치= 손 + 2 이상의 발가락 염증성; 및 4의 수치= 다수 발가락들 (3-4) + 중요한 손목 또는 발목 염증.
(A) 활성 화합물의 부분 치료적 평가: 상기에서 기술된 바와 같은 활성 화합물은 콜라겐 II에 대한 항체의 유발 후 질병 발달 전 20일부터 원하는 투여량으로 매일 1회의 경구 투약에 의해 제공된다. (B) 활성 화합물의 완전 치료적 평가: 상기에서 기술된 바와 같은 활성 화합물은 질병이 발현한 후에(제2차 면역 후 7일부터) 제공된다. (C) 완전 치료적 CIA 연구로부터 생쥐 발의 X-선 분석. X-선 수치(X-ray score)는 골감소증, 뼈 침식(bone erosion) 및 새로운 뼈 형성의 조합의 측정 지수이다. (D) 대표적인 X-선 방사선 사진.
예측적 실시예 107
생체 내에 생물학적 활성도
CAIA에서 관절염 발달의 억제. BALB/c 생쥐는 0일에서 1mg의 항II형 콜라겐 항체를 갖는 정맥 주사(i.v.)로 주입되고 및 3일 후에 25μg의 LPS가 복강내 주사(i.p.)로 주입된다. 그 후 활성 화합물 및 메토트렉세이트(methotrexate, MTX)는 0일에서 7일까지 경구(PO)로 매일 1회 제공된다. 관절염 수치 및 체중은 연구의 과정에 걸쳐 모니터된다.
다른 실시예들. 본 발명의 다수의 실시예들을 기술했었지만, 기본적 실시예가 본 발명의 화합물 및 방법을 이용하는 다른 실시예들을 제공하기 위해 변경될 수 있음은 명백하다. 따라서, 본 발명의 범위는 예로서 나타내었던 특정한 실시예에 의해서라기보다는 첨부된 청구항에 의해서 정의되는 것임이 명백할 것이다.
발명은 다음의 화학식(I)의 화합물:
상기 화합물을 함유하는 제약학적 조성물과 함께 및 이들의 사용 방법과 관련이 있다.
Claims (44)
- 다음의 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용가능한 염, C1-6 알킬 에스테르 또는 아미드, 또는 C2-6 알케닐 에스테르 또는 아미드:(I)여기서:Q는 -C(R1)(R2)- 또는 -CH=CH-(시스 또는 트랜스)이고;R1 및 R2는 독립적으로 H, C1-3 알킬, C2-4 알케닐로부터 선택되거나, 또는 함께 합쳐진 것은 C1-6 알킬리덴 또는 C2-6 알케닐레니덴(alkenylenidene)이고;각각의 R3, R4, R6 및 R7은 독립적으로 수소와 메틸로부터 선택되고;X는 메틸렌, 에틸렌 또는 프로페닐렌(propenylene)이고;R5는 페닐, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 인돌릴, 퓨릴, 티에닐, 피라졸릴, 퀴녹 살리닐, 나프틸 또는 피롤릴이고, 및 독립적으로 C1-3 알킬, C1-3 알콕시, 하이드록실, C1-3 알킬티오, 시클로프로필, 시클로프로필메틸 및 할로(halo)로부터 선택된 0개와 5개 사이의 치환체로 치환되고;R8은 H, 메틸, 에틸, 프로페닐(propenyl), (C1-3 알콕시)C1-3 알킬, (C1-3 알킬티오)C1-3 알킬, C1-3 하이드록시알킬, 페닐, 벤질, 퓨릴, 피롤릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 이소티아졸릴, 이소옥사졸릴, 피리딜 또는 티에닐이고;여기서 R8은 메틸, 에틸, 할로, C1-3 알콕시, C1-3 알킬티오, (C1-3 알콕시)C1-3 알킬, (C1-3 알킬티오)C1-3 알킬, C1-3 하이드록시알킬, (C1-3 메르캅토알킬)페닐, 벤질, 퓨릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 피롤릴, 이소티아졸릴, 이소옥사졸릴, 피리딜, 티에닐, 피라닐, 디하이드로피라닐, 테트라하이드로피라닐 및 시클로프로필로부터 독립적으로 선택된 0개와 3개 사이의 치환체로 치환되고; 및각각의 Ra, Rb 및 Rc은 독립적으로 수소, 하이드록실, 메톡시, 벤질옥시, 플루오로, 클로로, 아미노, 메틸아미노, 디메틸아미노 및 페녹시로부터 선택되거나;또는 함께 합쳐진, Ra와 Rb 및 Rb와 Rc로부터 선택된 하나의 쌍은 -O-(CH2)-O- 또는 -O-CH2-CH2-O-임.
- 제 1항에 있어서, 다음을 특징으로 하는 화학식(I)의 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용가능한 염:Q는 -C(R1)(R2)- 또는 -CH=CH-(시스 또는 트랜스)이고;R1 및 R2는 독립적으로 H, 메틸, 에틸 또는 프로필로부터 선택되거나 또는 함께 합쳐진 것은 CH2=, 알릴리덴, 프로필리덴, 프로페닐리덴 또는 에틸리덴이고;각각의 R3, R4, R6 및 R7는 수소이고;X는 메틸렌, 에틸렌 또는 프로페닐렌이고;R5는 페닐, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 인돌릴, 퓨릴, 티에닐, 피라졸릴, 퀴녹살리닐, 나프틸 또는 피롤릴이고, 및 독립적으로 메틸, 메톡시, 에틸, 하이드록실, 브로모, 플루오로 및 클로로로부터 선택된 0과 3개 사이의 치환체로 치환되고;R8은 H, 메틸, 에틸, 프로페닐, 메톡시에틸, 하이드록시에틸 또는 벤질인데, 여기서 R8은 메틸, 에틸, 할로, C1-3 알콕시, C1-3 하이드록시알킬, 벤질, 퓨릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 피롤릴, 이소티아졸릴, 이소옥사졸릴, 피리딜, 티에닐, 피라닐, 디하이드로피라닐, 테트라하이드로피라닐 및 시클로프로필로부터 독립적으로 선택된 0과 3개 사이의 치환체로 치환되고;또는 함께 합쳐진 Ra과 Rb는 -O-(CH2)-O-이고;각각의 Ra, Rb 및 Rc는 독립적으로 수소, 하이드록실, 메톡시, 벤질옥시, 플루오로 및 클로로로부터 선택됨.
- 제 2항에 있어서, 다음을 특징으로 하는 화학식(I)의 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용가능한 염:R1 및 R2는 독립적으로 H와 메틸로부터 선택되거나 또는 함께 합쳐진 것은 CH2=이고;X는 메틸렌, 에틸렌 또는 프로페닐렌이고;R5는 페닐, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 인돌릴, 퀴녹살리닐, 나프틸 또는 피롤릴이고 및 플루오로, 메틸, 메톡시, 하이드록실 및 브로모로부터 독립적으로 선택된 0개와 3개 사이의 치환체로 치환되고;R8는 H, 메틸, 에틸, 하이드록시에틸 또는 벤질이고; 여기서, 벤질은 선택적으로 피롤릴 또는 피라졸릴로 치환되고; 및각각의 Ra, Rb 및 Rc는 독립적으로 수소, 메톡시 및 플루오로로부터 선택됨.
- 제 2항에 있어서, 다음을 특징으로 하는 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용가능한 염:R1 및 R2는 독립적으로 H, 메틸, 에틸로부터 선택되거나 또는 함께 합쳐진 것은 프로필리덴, 알릴리덴 또는 CH2=이고;X는 메틸렌 또는 에틸렌이고;R5는 페닐, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 인돌릴, 퓨릴, 티에닐, 피라졸릴, 퀴녹살리닐, 나프틸 또는 피롤릴이고 및 메틸, 메톡시, 플루오로 및 브로모로부터 독립적으로 선택된 0개와 3개 사이의 치환체로 치환되고; 및R8은 H, 메틸, 에틸, 하이드록시에틸 또는 벤질이고; 여기서, 벤질은 선택적으로 피롤릴 또는 피라졸릴로 치환됨.
- 제 2항에 있어서, Rc는 메톡시 또는 플루오로인 것을 특징으로 하는 화학식(I)의 화합물.
- 제 1항에 있어서, Ra와 Rc는 메톡시 또는 플루오로인 것을 특징으로 하는 화학식(I)의 화합물.
- 제 1항에 있어서, 각각의 R1 및 R2는 독립적으로 H, 메틸 및 에틸로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 화학식(I)의 화합물.
- 제 1항에 있어서, R1 및 R2 중 하나는 H이고 및 다른 하나는 메틸 또는 에틸인 것을 특징으로 하는 화학식(I)의 화합물.
- 제 1항에 있어서, R1 및 R2 중 하나는 메틸이고 및 다른 하나는 H인 것을 특징으로 하는 화학식(I)의 화합물.
- 제 1항에 있어서, R1 및 R2의 하나는 H인 것을 특징으로 하는 화학식(I)의 화합물.
- 제 1항에 있어서, 함께 합쳐진 R1 및 R2는 프로필리덴, 비닐리덴 또는 CH2=인 것을 특징으로 하는 화학식(I)의 화합물.
- 제 1항에 있어서, 각각의 R3, R4, R6 및 R7는 수소인 것을 특징으로 하는 화학식(I)의 화합물.
- 제 1항에 있어서, R5는 페닐, 4-퀴놀리닐, 5-퀴놀리닐, 8-퀴놀리닐, 5-이소 퀴놀리닐, 3-인돌릴, N-메틸-3-인돌릴, 5-퀴녹살리닐, 1-나프틸 또는 2-나프틸이고 및 메틸, 메톡시 또는 브로모로부터 독립적으로 선택된 0개와 3개 사이의 치환체로 치환되거나 더욱 치환되는 것을 특징으로 하는 화학식(I)의 화합물.
- 제 1항에 있어서, R8은 벤질, 페닐, (피롤릴)페닐 또는 (피라졸릴)페닐인 것을 특징으로 하는 화학식(I)의 화합물.
- 제 1항에 있어서, R8은 H, 메틸, 에틸, 하이드록시에틸 또는 메톡시에틸인 것을 특징으로 하는 화학식(I)의 화합물.
- 제 2항에 있어서, 다음을 특징으로 하는 화학식(I)의 화합물:R1 및 R2 중 하나는 H이고 및 다른 하나는 메틸 또는 에틸이고;R5는 다음의 치환체: 2-위치에서는 플루오로, 메틸 또는 하이드록실; 3-위치에서는 수소, 메틸 또는 메톡시; 및 5-위치에서는 수소, 메틸 또는 메톡시를 갖는 페닐이고; 및R8은 메틸, 에틸, 메톡시, 에틸 또는 하이드록시에틸임.
- 제 2항에 있어서, R5는 2-플루오로-3,5-디메틸페닐, 2-플루오로-3,5-디메톡시페닐, 3,5-디메틸페닐, 2-하이드록시-3,5-디메톡시페닐, 2,3-디메틸 또는 2-메틸-3,5-디메톡시페닐인 것을 특징으로 하는 화학식(I)의 화합물.
- 제 1항에 있어서, ER-819724, ER-819755, ER-819750, ER-819749, ER-819735로 이루어진 그룹 및 이들의 제약학적으로 허용가능한 염에서 선택되는 것을 특징으로 하는 화학식(I)의 화합물.
- 제 1항에 있어서, ER-819543, ER-819549, ER-819543, ER-819701, ER-819544, ER-819594, ER-819647, ER-819657, ER-819659, ER-819592로 이루어진 그룹 및 이들의 제약학적으로 허용가능한 염에서 선택되는 것을 특징으로 하는 화학식(I)의 화합물.
- 제 1항에 있어서, ER-819595, ER-819597, ER-819641, ER-819673, ER-819651, ER-819583, ER-819604, ER-819593, ER-819658, ER-819648로 이루어진 그룹 및 이들의 제약학적으로 허용가능한 염에서 선택되는 것을 특징으로 하는 화학식(I)의 화합물.
- 제 1항에 있어서, ER-819602, ER-819689, ER-819646, ER-819655, ER-819703, ER-819667, ER-819601, ER-819605, ER-819652, ER-819688, ER-819603, ER-819642, ER-819628로 이루어진 그룹 및 이들의 제약학적으로 허용가능한 염에서 선택되는 것을 특징으로 하는 화학식(I)의 화합물.
- 제 1항에 있어서, ER 819-891, ER-819772, ER-819771, ER-819770, ER-819769, ER-819768, ER-819767로 이루어진 그룹 및 이들의 제약학적으로 허용가능한 염에서 선택되는 것을 특징으로 하는 화학식(I)의 화합물.
- 제 1항에 있어서, ER-819556, ER-819557, ER-819558, ER-819752로 이루어진 그룹 및 이들의 제약학적으로 허용가능한 염에서 선택되는 것을 특징으로 하는 화학식(I)의 화합물.
- 제 1항에 있어서, ER-819877, ER-819878, ER-819879, ER-819882 및 ER-819763으로 이루어진 그룹 및 이들의 제약학적으로 허용가능한 염에서 선택되는 것을 특징으로 하는 화학식(I)의 화합물.
- 제 1항의 화합물 및 제약학적으로 허용가능한 담체를 포함하는, 제약학적 조성물.
- 제 25항에 있어서, 다음을 특징으로 하는 조성물 또는 그의 제약학적으로 허 용가능한 염:Q는 -C(R1)(R2)- 또는 -CH=CH-(시스 또는 트랜스)이고;R1 및 R2는 독립적으로 H, 메틸, 에틸 또는 프로필로부터 선택되거나, 또는 함께 합쳐진 것은 CH2=, 알릴리덴, 프로필리덴, 프로페닐리덴 또는 에틸리덴이고;각각의 R3, R4, R6 및 R7은 수소이고;X는 메틸렌, 에틸렌 또는 프로페닐렌이고;R5는 페닐, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 인돌릴, 퓨릴, 티에닐, 피라졸릴, 퀴녹살리닐, 나프틸 또는 피롤릴이고, 및 독립적으로 메틸, 메톡시, 에틸, 하이드록실, 브로모, 플루오로 및 클로로로부터 선택된 0개와 3개 사이의 치환체로 치환되고;R8은 H, 메틸, 에틸, 프로페닐, 메톡시에틸, 하이드록시에틸 또는 벤질인데, 여기서 R8은 독립적으로 메틸, 에틸, 할로, C1-3 알콕시, C1-3 하이드록시알킬, 벤질, 퓨릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 피롤릴, 이소티아졸릴, 이소옥사졸릴, 피리딜, 티에닐, 피라닐, 디하이드로피라닐, 테트라하이드로피라닐 및 시클로프로필로부터 선택된 0개와 3개 사이의 치환체로 치환되고;또는 함께 합쳐진 Ra와 Rb는 -O-(CH2)-O-이고;각각의 Ra, Rb 및 Rc은 독립적으로 수소, 하이드록실, 메톡시, 벤질옥시, 플 루오로 및 클로로로부터 선택됨.
- 제 25항에 있어서, 상기 화합물은 다음의 화학식의 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용가능한 염인 것을 특징으로 하는 조성물:.
- 제 25항에 있어서, 상기 화합물은 다음의 화학식의 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용가능한 염인 것을 특징으로 하는 조성물:.
- 제 1항의 화합물을 포함하는, 제약학적 조성물을 포유 동물에게 투약하는 단계를 포함하는, 포유 동물의 다발성 경화증(multiple sclerosis)을 치료하기 위한 방법.
- 제 29항에 있어서, 상기 화합물은Q는 -C(R1)(R2)- 또는 -CH=CH-(시스 또는 트랜스)이고;R1 및 R2는 독립적으로 H, 메틸, 에틸 또는 프로필로부터 선택되거나, 또는 함께 합쳐진 것은 CH2=, 알릴리덴, 프로필리덴, 프로페닐리덴 또는 에틸리덴이고;각각의 R3, R4, R6 및 R7은 수소이고;X는 메틸렌, 에틸렌 또는 프로페닐렌이고;R5는 페닐, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 인돌릴, 퓨릴, 티에닐, 피라졸릴, 퀴녹살리닐, 나프틸 또는 피롤릴이고, 및 독립적으로 메틸, 메톡시, 에틸, 하이드록실, 브로모, 플루오로 및 클로로로부터 선택된 0개와 3개 사이의 치환체로 치환되고;R8은 H, 메틸, 에틸, 프로페닐, 메톡시에틸, 하이드록시에틸 또는 벤질인데, 여기서 R8은 독립적으로 메틸, 에틸, 할로, C1-3 알콕시, C1-3 하이드록시알킬, 벤질, 퓨릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 피롤릴, 이소티아졸릴, 이소옥사졸릴, 피리딜, 티에 닐, 피라닐, 디하이드로피라닐, 테트라하이드로피라닐 및 시클로프로필로부터 선택된 0개와 3개 사이의 치환체로 치환되고; 또는 함께 합쳐진 Ra와 Rb는 -O-(CH2)-O-이고;각각의 Ra, Rb 및 Rc은 독립적으로 수소, 하이드록실, 메톡시, 벤질옥시, 플루오로 및 클로로로부터 선택되는 화합물또는 그의 제약학적으로 허용가능한 염임을 특징으로 하는 다발성 경화증을 치료하기 위한 방법.
- 제 29항에 있어서, 상기 화합물은 다음의 화학식의 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용가능한 염인 것을 특징으로 하는 다발성 경화증을 치료하기 위한 방법:.
- 제 29항에 있어서, 상기 화합물은 다음의 화학식의 화합물 또는 그의 제약학 적으로 허용가능한 염인 것을 특징으로 하는 다발성 경화증을 치료하기 위한 방법:.
- 다발성 경화증의 치료를 위한 약제의 제조에서 제 1항의 화합물의 용도
- 제 33항에 있어서, 상기 화합물은Q는 -C(R1)(R2)- 또는 -CH=CH-(시스 또는 트랜스)이고;R1 및 R2는 독립적으로 H, 메틸, 에틸 또는 프로필로부터 선택되거나, 또는 함께 합쳐진 것은 CH2=, 알릴리덴, 프로필리덴, 프로페닐리덴 또는 에틸리덴이고;각각의 R3, R4, R6 및 R7은 수소이고;X는 메틸렌, 에틸렌 또는 프로페닐렌이고;R5는 페닐, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 인돌릴, 퓨릴, 티에닐, 피라졸릴, 퀴녹 살리닐, 나프틸 또는 피롤릴이고, 및 독립적으로 메틸, 메톡시, 에틸, 하이드록실, 브로모, 플루오로 및 클로로로부터 선택된 0개와 3개 사이의 치환체로 치환되고;R8은 H, 메틸, 에틸, 프로페닐, 메톡시에틸, 하이드록시에틸 또는 벤질인데, 여기서 R8은 독립적으로 메틸, 에틸, 할로, C1-3 알콕시, C1-3 하이드록시알킬, 벤질, 퓨릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 피롤릴, 이소티아졸릴, 이소옥사졸릴, 피리딜, 티에닐, 피라닐, 디하이드로피라닐, 테트라하이드로피라닐 및 시클로프로필로부터 선택된 0개와 3개 사이의 치환체로 치환되고; 또는 함께 합쳐진 Ra와 Rb는 -O-(CH2)-O-이고;각각의 Ra, Rb 및 Rc은 독립적으로 수소, 하이드록실, 메톡시, 벤질옥시, 플루오로 및 클로로로부터 선택되는 화합물또는 그의 제약학적으로 허용가능한 염임을 특징으로 하는 화합물의 용도.
- 제 33항에 있어서, 상기 화합물은 다음의 화학식의 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용가능한 염인 것을 특징으로 하는 화합물의 용도:.
- 제 33항에 있어서, 상기 화합물은 다음의 화학식의 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용가능한 염인 것을 특징으로 하는 화합물의 용도:.
- 제 1항의 화합물을 포함하는 제약학적 조성물을 포유 동물에게 투약하는 단계를 포함하는, 포유 동물의 류마티스 관절염(rheumatoid arthritis)을 치료하기 위한 방법.
- 제 37항에 있어서, 상기 화합물은Q는 -C(R1)(R2)- 또는 -CH=CH-(시스 또는 트랜스)이고;R1 및 R2는 독립적으로 H, 메틸, 에틸 또는 프로필로부터 선택되거나, 또는 함께 합쳐진 것은 CH2=, 알릴리덴, 프로필리덴, 프로페닐리덴 또는 에틸리덴이고;각각의 R3, R4, R6 및 R7은 수소이고;X는 메틸렌, 에틸렌 또는 프로페닐렌이고;R5는 페닐, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 인돌릴, 퓨릴, 티에닐, 피라졸릴, 퀴녹살리닐, 나프틸 또는 피롤릴이고, 및 독립적으로 메틸, 메톡시, 에틸, 하이드록실, 브로모, 플루오로 및 클로로로부터 선택된 0개와 3개 사이의 치환체로 치환되고;R8은 H, 메틸, 에틸, 프로페닐, 메톡시에틸, 하이드록시에틸 또는 벤질인데, 여기서 R8은 독립적으로 메틸, 에틸, 할로, C1-3 알콕시, C1-3 하이드록시알킬, 벤질, 퓨릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 피롤릴, 이소티아졸릴, 이소옥사졸릴, 피리딜, 티에닐, 피라닐, 디하이드로피라닐, 테트라하이드로피라닐 및 시클로프로필로부터 선택된 0개와 3개 사이의 치환체로 치환되고; 또는 함께 합쳐진 Ra와 Rb는 -O-(CH2)-O-이고;각각의 Ra, Rb 및 Rc은 독립적으로 수소, 하이드록실, 메톡시, 벤질옥시, 플루오로 및 클로로로부터 선택되는 화합물또는 그의 제약학적으로 허용가능한 염임을 특징으로 하는 류마티스 관절염을 치료하기 위한 방법.
- 제 37항에 있어서, 상기 화합물은 다음의 화학식의 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용가능한 염인 것을 특징으로 하는 류마티스 관절염을 치료하기 위한 방법:.
- 제 37항에 있어서, 상기 화합물은 다음의 화학식의 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용가능한 염인 것을 특징으로 하는 류마티스 관절염을 치료하기 위한 방법:.
- 류마티스 관절염의 치료를 위한 약제의 제조에서 제 1항의 화합물의 용도.
- 제 41항에 있어서, 상기 화합물은Q는 -C(R1)(R2)- 또는 -CH=CH-(시스 또는 트랜스)이고;R1 및 R2는 독립적으로 H, 메틸, 에틸 또는 프로필로부터 선택되거나, 또는 함께 합쳐진 것은 CH2=, 알릴리덴, 프로필리덴, 프로페닐리덴 또는 에틸리덴이고;각각의 R3, R4, R6 및 R7은 수소이고;X는 메틸렌, 에틸렌 또는 프로페닐렌이고;R5는 페닐, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 인돌릴, 퓨릴, 티에닐, 피라졸릴, 퀴녹살리닐, 나프틸 또는 피롤릴이고, 및 독립적으로 메틸, 메톡시, 에틸, 하이드록실, 브로모, 플루오로 및 클로로로부터 선택된 0개와 3개 사이의 치환체로 치환되고;R8은 H, 메틸, 에틸, 프로페닐, 메톡시에틸, 하이드록시에틸 또는 벤질인데, 여기서 R8은 독립적으로 메틸, 에틸, 할로, C1-3 알콕시, C1-3 하이드록시알킬, 벤질, 퓨릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 피롤릴, 이소티아졸릴, 이소옥사졸릴, 피리딜, 티에닐, 피라닐, 디하이드로피라닐, 테트라하이드로피라닐 및 시클로프로필로부터 선택된 0개와 3개 사이의 치환체로 치환되고; 또는 함께 합쳐진 Ra와 Rb는 -O-(CH2)-O-이고;각각의 Ra, Rb 및 Rc은 독립적으로 수소, 하이드록실, 메톡시, 벤질옥시, 플루오로 및 클로로로부터 선택되는 화합물또는 그의 제약학적으로 허용가능한 염임을 특징으로 하는 화합물의 용도.
- 제 41항에 있어서, 상기 화합물은 다음의 화학식의 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용가능한 염인 것을 특징으로 하는 화합물의 용도:.
- 제 41항에 있어서, 상기 화합물은 다음의 화학식의 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용가능한 염인 것을 특징으로 하는 화합물의 용도:.
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