MX2008015037A

MX2008015037A - Compuestos de imidazoazepinona.

Info

Publication number: MX2008015037A
Application number: MX2008015037A
Authority: MX
Inventors: Shawn Schiller; Francis Fang; Boris Seletsky; Mark Spyvee
Original assignee: Eisai R&D Man Co Ltd
Priority date: 2006-05-26
Filing date: 2007-05-23
Publication date: 2008-12-10
Also published as: SA07280271B1; US20090233906A1; KR20090029703A; AU2007267983B2; NO20085317L; IL195074A0; TW200815017A; CA2651454A1; AU2007267983A1; RU2008151761A; WO2007139813A1; SG158091A1; EP2021343A1; BRPI0712166A2; JP2009538308A

Abstract

La invención se refiere a compuestos de la fórmula (I) (ver fórmula (I)) junto con composiciones farmacéuticas que contienen los mismos y métodos de uso de los mismos.

Description

COMPUESTOS DE IMIDAZOAZEPINONA ANTECEDENTES DE LA INVENCION Al encontrar antígeno, las células precursoras auxiliares T (Thp) de CD4+ intactas se diferencian en dos distintos subconjuntos, auxiliar T de tipo 1 (Th1 ) y auxiliar T de tipo 2 (Th2). Estas células Th diferenciadas se definen tanto por sus capacidades funcionales distintas como por perfiles de citosina únicos. De manera específica, las células Th1 producen interferón-gamma, interleucina (IL)-2, y factor de necrosis tumoral (FNT)-beta, que activan los macrófagos y son responsables de inmunidad mediada por células y respuestas protectoras dependientes de fagocitos. Por el contrario, se sabe que las células Th2 producen IL-4, IL-5, IL-6, IL-9, IL-10 e IL-13, que son responsables de producción de anticuerpos fuerte, activación de eosinófilos e inhibición de varias funciones de macrófagos, proveyendo así respuestas protectoras independientes de fagocitos. Por consiguiente, las células Th1 y Th2 están asociadas con diferentes respuestas inmunopatológicas. Además, el desarrollo de cada tipo de célula Th es mediado por una vía de citocina diferente. De manera específica, se ha mostrado que IL-4 promueve diferenciación de Th2 y bloquea simultáneamente el desarrollo de Th1. Por el contrario, IL-12, IL-18 e IFN-gamma son las citocinas críticas para el desarrollo de células Th1. Por consiguiente, las citocinas mismas forman un sistema de retroalimentación positivo y negativo que impulsa la polarización de Th y mantiene un equilibrio entre Th1 y Th2. Las células Th1 están implicadas en la patogénesis de una variedad de trastornos autoinmunes específicos de órganos, enfermedad de Crohn, La úlcera péptica inducida por Helicobacter pylori, rechazo de aloinjerto de riñon agudo, y abortos recurrentes sin explicación. Por el contrario, respuestas de Th2 específicas de alérgeno son responsables de trastornos atópicos en individuos genéticamente susceptibles. Más aún, las respuestas de Th2 contra antígenos aún desconocidos predominantes en síndrome de Omenn, fibrosis pulmonar idiopática, y esclerosis sistémica progresiva. Persiste una gran necesidad médica no satisfecha de desarrollar nuevos tratamientos terapéuticos que son útiles para tratar varias condiciones asociadas con diferenciación células Th1/Th2 desequilibrada. Para muchas de estas condiciones las opciones de tratamiento actualmente disponibles son inadecuadas. Por consiguiente, el paradigma de Th1/Th2 provee la razón fundamental para el desarrollo de estrategias para la terapia de trastornos alérgicos y autoinmunes.

BREVE DESCRIPCION DE LA INVENCION Como se describe aquí, la presente invención provee compuestos de la fórmula I: i en donde: Q es -C(R )(R2)- o -CH=CH- (cis o trans); R1 y R2 se seleccionan independientemente de H, alquilo de Ci.3l alquenilo de C2- , o tomados juntos son alquilideno de d-6 o alquenilenideno de C2-6; cada uno de R3, R4, R6 y R7 se selecciona independientemente de hidrógeno y metilo; X es metileno, etileno o propenileno; R5 es fenilo, quinolinilo, isoquinolinilo, indolilo, furilo, tienilo, pirazolilo, quinoxalinilo, naftilo o pirrolilo, y sustituido con entre 0 y 5 sustituyentes independientemente seleccionados de alquilo de Ci-3, alcoxi de C -3, hidroxilo, alquiltio de C1.3, ciclopropilo, ciclopropilmetilo, y halógeno; R8 es H, metilo, etilo, propenilo, (alcoxi de Ci-3)alquilo de C1-3, (alquiltio de C -3)alquilo de C-i-3, hidroxialquilo de Ci.3l fenilo, bencilo, furilo, pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo, ¡sotiazolilo, isooxazolilo, piridilo o tienilo; en donde R8 es sustituido con entre 0 y 3 sustituyentes independientemente seleccionados de metilo, etilo, halógeno, alcoxi de C-|.3, alquiltio de C-i-3, (alcoxi de C-i.3)alquilo de Ci_3, (alquiltio de Ci.3)alquilo de Ci-3, hidroxialquilo de Ci-3, (mercaptoalquilo de Ci.3)fenilo, bencilo, furilo, imidazolilo, pirazolilo, pirrolilo, ¡sotiazolilo, isooxazolilo, piridilo, tienilo, piranilo, dihidropiranilo, tetrahidropiranilo, y ciclopropilo; y cada uno de Ra, Rb y Rc se selecciona independientemente de hidrógeno, hidroxilo, metoxi, benciloxi, fluoro, cloro, amino, metilamino, dimetilamino y fenoxi; o un par seleccionado de R3 y Rb, y Rb y Rc, tomados juntos, son -O-(CH2)-0- o -O-CH2-CH2-O-; o una sal farmacéuticamente aceptable, un éster alquílico de Ci-6 o alquilamida, o un éster alquenílico de C2-6 o amida del mismo. En otras modalidades, la presente invención provee una composición farmacéutica que comprende un compuesto de la fórmula I o un subconjunto o ejemplo del mismo. En ciertas modalidades, la composición farmacéutica es útil para el tratamiento de artritis reumatoide o esclerosis múltiple. Otras modalidades proveen el uso de un compuesto de la fórmula I, o un subconjunto o ejemplo del mismo, en la fabricación de un medicamento. En ciertas modalidades, la presente invención provee el uso de un compuesto de la fórmula I, o un subconjunto o ejemplo del mismo, en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de artritis reumatoide o esclerosis múltiple. Otros aspectos de la presente invención se describen aquí.

DESCRIPCION DETALLADA DE CIERTAS MODALIDADES DE LA INVENCION A. Definiciones Los compuestos de esta invención incluyen aquellos descritos generalmente antes, y son ilustrados además por las modalidades, sub-modalidades, y especies descritas aquí. Como se usa aquí, las siguientes definiciones se aplicarán a menos que se indique otra cosa. Como se describe aquí, los compuestos de la invención pueden ser opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes, tal como se ilustró generalmente antes, o como lo ilustran clases, subclases y especies particulares de la invención. En general, el término "sustituido" se refiere al reemplazo de radicales hidrógeno en una estructura dada con el radical de un sustituyente especificado. A menos que se indique otra cosa, un grupo sustituido puede tener un sustituyente en cada posición sustituible del grupo, y cuando más de una posición en cualquier estructura dad puede ser sustituida con más de un sustituyente seleccionado de un grupo especificado, el sustituyente puede ser ya sea el mismo o diferente en cada posición.

Combinaciones de sustituyentes contemplados por esta invención son preferiblemente aquellos que dan por resultado la formación de compuestos estables y químicamente factibles. El término "estable", como se usa aquí, se refiere a compuestos que no son sustancialmente alterados cuando se someten a condiciones para permitir su producción, detección, y preferiblemente su recuperación, purificación, y uso para uno o más de los propósitos descritos aquí. En algunas modalidades, un compuesto estable o compuesto químicamente factible es uno que no es sustancialmente alterado cuando se mantiene a una temperatura de 40°C o menos, en ausencia de humedad u otras condiciones químicamente reactivas, por lo menos durante una semana. El término "alquilo" o "grupo alquilo," como se usa aquí, significa una cadena de hidrocarburo de recta (es decir, no ramificada), ramificada o cíclica que es completamente saturada. En ciertas modalidades, los grupos alquilo contienen de 1 a 6 átomos de carbono. En otras modalidades, los grupos alquilo contienen 1 a 3 átomos de carbono. En otras modalidades adicionales, los grupos alquilo contienen 2-3 átomos de carbono, y en otras modalidades adicionales los grupos alquilo contienen 1-2 átomos de carbono. En ciertas modalidades, el término "alquilo" o "grupo alquilo" se refiere a un grupo cicloalquilo, también conocido como carbociclo. Los grupos alquilo de C1-3 incluyen metilo, etilo, propilo, isopropilo y ciclopropilo. El término "alquenilo" o "grupo alquenilo", como se usa aquí, se refiere a una cadena de hidrocarburo (es decir, no ramificada), ramificada o cíclica que tiene uno o más dobles enlaces. En ciertas modalidades, los grupos alquenilo contienen 2-4 átomos de carbono. En otras modalidades adicionales, los grupos alquenilo contienen 3-4 átomos de carbono, y en otras modalidades adicionales los grupos alquenilo contienen 2-3 átomos de carbono. De conformidad con otro aspecto, el término alquenilo se refiere a un hiodrocarburo de cadena recta que tiene dos dobles enlaces, también referido como "dieno." En otras modalidades, el término "alquenilo" o "grupo alquenilo" se refiere a un grupo cicloalquenilo. Los grupos alquenilo de C2-4 ilustrativos incluyen -CH=CH2, -CH2CH=CH2 (también referidos como alilo), - CH=CHCH3, -CH2CH2CH=CH2, -CH2CH=CHCH3, -CH=CH2CH2CH3, -CH=CH2CH=CH2, y ciclobutenilo. El término "alcoxi", o "alquiltio", como se usa aquí, se refiere a un grupo alquilo, como se definió antes, unido a la cadena de carbono principal a través de un átomo de oxígeno ("alcoxi") o azufre ("alquiltio"). Como se usa aquí, los términos metileno, etileno y propileno se refieren a las porciones bivalentes -CH2-, -CH2CH2-, y -CH2CH2CH2-, respectivamente. Como se usa aquí, los términos etenileno, propenileno y butenileno se refieren a las porciones bivalentes -CH=CH-, -CH=CHCH2-, -CH2CH=CH-, -CH=CHCH2CH2-, -CH2CH=CH2CH2-, y -CH2CH2CH=CH-, en donde cada grupo etenileno, propenileno y butenileno puede estar en la confioguración cis o trans. En ciertas modalidades, un grupo etenileno, propenileno o butenileno puede estar en la configuración trans.

Como se usa aquí, el término "alquilideno" se refiere a un grupo hidrocarburo bivalente formado por substitución mono o dialquílica de metileno. En ciertas modalidades, un grupo alquilideno tiene 1-6 átomos de carbono. En otras modalidades, un grupo alquilideno tiene 2-6, 1-5, 2-4 ó 1-3 átomos de carbono. Dichos grupos incluyen propilideno (CH3CH2CH=), etilideno (CH3CH=), e isopropilideno (CH3(CH3)CH=), y similares. Como se usa aquí, el término "alquenilideno" se refiere a un grupo hidrocarburo bivalente que tiene uno o más dobles enlaces formados por sustitución mono o dialquenílica de metileno. En ciertas modalidades, un grupo alquenilideno tiene 2-6 átomos de carbono. En otras modalidades, un grupo alquenilideno tiene 2-6, 2-5, 2-4 ó 2-3 átomos de carbono. De conformidad con un aspecto, un alquenilideno tiene dos dobles enlaces. Los grupos alquenilideno ilustrativos incluyen CH2=CHCH=, CH2=CHCH2CH=, y CH2=CHCH2CH=CHCH=. Como se usa aquí, el término "éster alquílico o alquilamida de C^ 6" se refiere a un éster alquílico de Ci-6 o una alquilamida de C1.6 en donde cada grupo alquilo de Ci-6 es como se definió antes. Dichos grupos éster alquílico de C-i-6 son de la fórmula (alquilo de o (alquilo de d. 6)C(=0)O-. Dichos grupos alquilo de C-i-6 son de la fórmula (alquilo de C-i. 6)NHC(=O)- o (alquilo de C1-6)C(=0)NH-. Como se usa aquí, el término "éster alquenílico o alquenilamida de C2-6" se refiere a un éster alquenílico de C2-6 o una alquenilamida de C2-6 en donde cada grupo alquenilo de C2-6 es como se definió antes. Dichos grupos éster alquenílicos de C2-6 son de la fórmula (alquenilo de C2-6)OC(=0)-o (alquenilo de C2-6)C(=0)0-. Dichos grupos alquenilamida de C2-6 son de la fórmula (alquenilo de C2-6)NHC(=0)- o (alquenilo de C2-6)C(=0)NH-. A menos que se indique otra cosa, la nomenclatura usada para describir grupos o porciones químicas como se usa aquí siguen la convención en donde, al leer el nombre de izquierda a derecha, el punto de unión al resto de la molécula está en el lado derecho del nombre. Por ejemplo, el grupo "(alcoxi de C -3) alquilo de Ci-3", está unido al resto de la molécula en el extremo alquilo. Ejemplos adicionales incluyen metoxietilo, en donde el punto de unión está en el extremo etilo, y metilamino, en donde el punto de unión está en el extremo amina. A menos que se indique otra cosa, en donde un grupo bivalente se describe por su fórmula química, incluyendo dos porciones de enlace terminales indicados por "-" se entiende que la unión se lee de izquierda a derecha. A manera de ejemplo, cuando X es -CH2CH=CH-, X se une al nitrógeno del núcleo de hidantoína en el metileno de la izquierda y X se une a R5 en el metino de la derecha. A menos que se indique otra cosa, las estructuras ¡lustradas aquí también significa que incluyen todas las formas isoméricas (v.gr., enantioméricas, diastereoméricas y geométricas (o conformacionales)) de la estructura; por ejemplo, las configuraciones R y S para cada centro asimétrico, isómeros de doble enlace (Z) y (E), e isómeros conformacionales (Z) y (E). En cierta modalidad, cuando el grupo Q de la fórmula I comprende un doble enlace, ese doble enlace puede estar en la conformación cis (E) o trans (Z). Por lo tanto, los isómeros estereoquímicos individuales así como mezclas enantioméricas, diastereoméricas y geométricas (o conformacionales) de los presentes compuestos están dentro del alcance de la invención. A menos que se indique otra cosa, todas las formas tautoméricas de los compuestos de la invención están dentro del alcance de la invención. Además, a menos que se indique otra cosa, las estructuras ilustradas aquí también incluyen compuestos que difieren sólo en la presencia de uno o más átomos isotópicamente enriquecidos. Por ejemplo, los compuestos que tienen las presentes estructuras excepto por el reemplazo de hidrógeno por deuterio o tritio, o el reemplazo de un carbono por un carbono enriquecido con 13C o 1 C están dentro del alcance de esta invención. Dichos compuestos son útiles, por ejemplo, como herramientas analíticas o sondas en pruebas biológicas. Como se usa aquí, los términos "tratamiento," "tratar" y "tratando" se refieren a reversión, alivio, retraso del inicio de, inhibición del progreso de, o prevención de una enfermedad o trastorno como se describe aquí. En algunas modalidades, el tratamiento se puede administrar después de que uno o más síntomas se han desarrollado. En otras modalidades, el tratamiento se puede administrar en ausencia de síntomas. Por ejemplo, el tratamiento se puede administrar a un individuo susceptible antes del inicio de los síntomas (v.gr., a la luz de una historia de síntomas y/o a la luz de factores genéticos u otros factores de susceptibilidad). El tratamiento también se puede continuar después de que los síntomas se han resuelto, por ejemplo para prevenir o retrasar su recurrencia.

B. Los compuestos En una modalidad, la presente invención provee un compuesto de la fórmula I: en donde: Q es -C(R1)(R2)- o -CH=CH- (cis o trans); R1 y R2 se seleccionan independientemente de H, alquilo de C-i-3, alquenilo de C2-4, o tomados juntos son alquilideno de C1-6 o alquenilenideno de C2-6; cada uno de R3, R4, R6 y R7 se selecciona independientemente de hidrógeno y metilo; X es metileno, etileno o propenileno; R5 es fenilo, quinolinilo, isoquinolinilo, indolilo, furilo, tienilo, pirazolilo, quinoxalinilo, naftilo o pirrolilo, y sustituido con entre 0 y 5 sustituyentes independientemente seleccionados de alquilo de C -3, alcoxi de Ci-3, hidroxilo, alquiltio de C1-3, ciclopropilo, ciclopropilmetilo, y halógeno; R es H, metilo, etilo, propenilo, (alcoxi de C^alquilo de C -3, (alquiltio de Ci.3)alquilo de C1-3, hidroxialquilo de C1.3, fenilo, bencilo, furilo, pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo, isotiazolilo, isooxazolilo, piridilo o tienilo; en donde R8 es sustituido con entre 0 y 3 sustituyentes independientemente seleccionados de metilo, etilo, halógeno, alcoxi de C1.3, alquiltio de C1-3, (alcoxi de d-3)alqu¡lo de C^, (alquiltio de Ci-3)alquilo de Ci-3, hidroxialquilo de Ci-3, (mercaptoalquilo de Ci-3)fenilo, bencilo, furilo, imidazolilo, pirazolilo, pirrolilo, isotiazolilo, isooxazolilo, piridilo, tienilo, piranilo, dihidropiranilo, tetrahidropiranilo, y ciclopropilo; y cada uno de Ra, Rb y Rc se selecciona independientemente de hidrógeno, hidroxilo, metoxi, benciloxi, fluoro, cloro, amino, metilamino, dimetilamino, y fenoxi; o un par seleccionado de Ra y Rb, y Rb y Rc, tomados juntos, son -0-(CH2)-O- o -O-CH2-CH2-O-; o una sal farmacéuticamente aceptable, un éster alquílico de C1-6 o alquilamida, o un éster alquenílico de C2-6 o amida del mismo. En ciertas modalidades, Q es -C(R1)(R2)-, en donde R1 y R2 se seleccionan independientemente de H, metilo, etilo, o tomados juntos son CH2=, alilideno, propilideno, propenilideno o etilideno. En otras modalidades, R1 y R2 se seleccionan independientemente de H y metilo, o tomados juntos son CH2=. De conformidad con otra modalidad, R1 y R2 se seleccionan independientemente de H, metilo, etilo, o tomados juntos son propilideno, alilideno, o CH2=. En ciertas modalidades, cada uno de R1 y R2 se selecciona independientemente de H, metilo y etilo. En otras modalidades, uno de R1 y R2 es H, y el otro es metilo o etilo. En otras modalidades adicionales, uno de R y R2 es metilo y el otro es H. Otro aspecto más provee un compuesto de la fórmula I en donde uno de R1 y R2 es H. De conformidad con otra modalidad más, R1 y R2 tomados juntos are propilideno, vinilideno, o CH2=. Como se definió generalmente antes, X es metileno, etileno o propenileno. En ciertas modalidades, X es metileno o etileno. En otras modalidades, X es -CH2CH=CH- en la configuración trans. En ciertas modalidades, cada uno de R3, R4, R6 y R7 es hidrógeno. De conformidad con una modalidad, R5 es fenilo, quinolinilo, isoquinolinilo, indolilo, quinoxalinilo o naftilo, y sustituido con entre 0 y 3 sustituyentes independientemente seleccionados de metilo, metoxi, hidroxilo, bromo, fluoro y cloro. De conformidad con otra modalidad, R5 es fenilo, quinolinilo, isoquinolinilo, indolilo, quinoxalinilo o naftilo, y sustituido con entre 0 y 3 sustituyentes independientemente seleccionados de hidrógeno, fluoro, metilo, metoxi, hidroxilo y bromo. En ciertas modalidades, R5 es fenilo, quinolinilo, isoquinolinilo, indolilo, furilo, tienilo, pirazolilo, quinoxalinilo o naftilo, y sustituido con entre 0 y 3 sustituyentes independientemente seleccionados de metilo, metoxi, fluoro y bromo. En otras modalidades, R5 es fenilo, 4-quinolinilo, 5-quinolinilo, 8-quinolinilo, 5-isoquinolinilo, 3-indolilo, N-metil-3-¡ndolilo, 5-quinoxalinilo, 1-naftilo, o 2-naftilo, y sustituido o además sustituido con entre 0 y 3 sustituyentes independientemente seleccionados de metilo, metoxi y bromo. En otras modalidades adicionales, R5 es fenilo, que tiene los siguientes sustituyentes: fluoro, metilo o hidroxilo en la posición 2; hidrógeno, metilo o metoxi en la posición 3; e hidrógeno, metilo o metoxi en la posición 5. De conformidad con otro aspecto, R5 es 2-fluoro-3, 5-dimetilfenilo, 2-fluoro-3,5-dimetoxifenilo, 3,5- dimetilfenilo, 2-hidroxi-3,5-dimetoxifenilo, 2,3-dimetilo, o 2-metil-3,5- dimetoxifenilo. De conformidad con una modalidad, R8 es H, metilo, etilo, metoxietilo, metiltioetilo, hidroxietilo, hidroxilpropilo, bencilo o fenilo, opcionalmente sustituido. De conformidad con otra modalidad, R8 es H, metilo, etilo, hidroxietilo, bencilo o fenilo; en donde fenilo es opcionalmente sustituido con pirrolilo o pirazolilo. En ciertas modalidades, R8 es bencilo, fenilo, (pirrolil)fenilo o (pirazolil)fenilo. En otras modalidades, R8 es H, metilo, etilo, hidroxietilo o metoxietilo. En otras modalidades adicionales, R8 es metilo, etilo, metoxi, etilo o hidroxietilo. En ciertas modalidades, cada uno de Ra, Rb, y Rc se selecciona independientemente de hidrógeno, hidroxilo, metoxi, benciloxi, fluoro y cloro. En otras modalidades, cada uno de Ra, Rb y Rc se selecciona independientemente de hidrógeno, metoxi y fluoro. En otras modalidades adicionales, Rc es metoxi o fluoro. De conformidad con otra modalidad, Ra y Rc son metoxi o fluoro. De conformidad con otro aspecto, la presente invención provee un compuesto de la fórmula I, en donde: Q es -C(R1)(R2)-¡ R1 y R2 se seleccionan independientemente de H, metilo, etilo o tomados juntos son CH2=, alilideno, propilideno, propenilideno o etilideno; cada uno de R3, R4, R6 y R7 es hidrógeno; X es metileno, etileno o propenileno; R5 es fenilo, quinolinilo, isoquinolinilo, indolilo, quinoxalinilo o naftilo, y sustituido con entre 0 y 3 sustituyentes independientemente seleccionados de metilo, metoxi, hidroxilo, bromo, fluoro y cloro; R8 es H, metilo, etilo, metoxietilo, metiltioetilo, hidroxietilo, hidroxilpropilo, bencilo o fenilo, opcionalmente sustituido (como se describe en el párrafo

[0030]); y cada uno de Ra, R y Rc se selecciona independientemente de hidrógeno, hidroxilo, metoxi, benciloxi, fluoro y cloro. De conformidad con otro aspecto, la presente invención provee un compuesto de la fórmula I en donde: Q es -C(R1)(R2)-; R1 y R2 se seleccionan independientemente de H y metilo, o tomados juntos son CH2=; cada uno de R3, R4, R6 y R7 es hidrógeno; X es metileno, etileno, o propenileno; R5 es fenilo, quinolinilo, isoquinolinilo, indolilo, quinoxalinilo o naftilo, y sustituido con entre 0 y 3 sustituyentes independientemente seleccionados de hidrógeno, fluoro, metilo, metoxi, hidroxilo y bromo; R8 es H, metilo, etilo, hidroxietilo, bencilo o fenilo; en donde fenilo es opcionalmente sustituido con pirrolilo o pirazolilo; y cada uno de Ra, Rb y Rc se selecciona independientemente de hidrógeno, metoxi y fluoro. Otro aspecto más de la presente invención provee un compuesto de la fórmula I, en donde: Q es -C(R1)(R2)-; R1 y R2 se seleccionan independientemente de H, metilo, etilo o tomados juntos son propilideno, alilideno, o CH2=; cada uno de R3, R4, R6, y R7 es hidrógeno; X es metileno o etileno; R5 es fenilo, quinolinilo, isoquinolinilo, indolilo, furilo, tienilo, pirazolilo, quinoxalinilo o naftilo, y sustituido con entre 0 y 3 sustituyentes independientemente seleccionados de metilo, metoxi, fluoro y bromo; y R8 es H, metilo, etilo, hidroxietilo, bencilo, o fenilo; en donde fenilo es opcionalmente sustituido con pirrolilo o pirazolilo. En ciertas modalidades, la presente invención provee un compuesto de la fórmula I, en donde: Q es -C(R1)(R2)-; uno de R y R2 es H y el otro es metilo o etilo; cada uno de R3, R4, R6 y R7 es hidrógeno; R5 es fenilo, que tiene los siguientes sustituyentes: fluoro, metilo o hidroxilo en la posición 2; hidrógeno, metilo o metoxi en la posición 3; e hidrógeno, metilo o metoxi en la posición 5; y R8 es metilo, etilo, metoxi, etilo o hidroxietilo. Se apreciará que todas las modalidades, clases y subclases descritas anteriormente y aquí se contemplan tanto individualmente como en combinación. Compuestos ilustrativos de la fórmula I se exponen en la sección de ejemplos y en el cuadro 1 -2, más adelante. Por lo tanto, ejemplos particulares de los compuestos de la invención incluyen, pero no se limitan a: y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.

C. Usos, formulación y administración Composiciones farmacéuticamente aceptables. Los compuestos y composiciones descritas aquí son generalmente útiles para la inhibición de la formación de células Th1. En particular, estos compuestos, y composiciones de los mismos, son útiles como inhibidores, directamente o indirectamente, de la vía de señalización de T-bet. Por lo tanto, los compuestos y composiciones de la invención por lo tanto también son particularmente adecuados para el tratamiento de enfermedades y síntomas de enfermedad que son mediados por células Th1 y/o vía de señalización de T-bet.

En una modalidad particular, los compuestos y composiciones de la invención son inhibidores, directamente o indirectamente, de la vía de señalización de T-bet, y por lo tanto los compuestos y composiciones son particularmente útiles para tratar o reducir la severidad de la enfermedad o síntomas de enfermedad asociados con la vía de señalización de T-bet. El término "paciente" o "sujeto", como se usa aquí, significa un animal, preferiblemente un mamífero, y muy preferiblemente un humano, paciente o sujeto. En ciertas modalidades, la presente invención provee una composición que comprende un compuesto de la fórmula I. En otras modalidades, la presente invención provee una composición que comprende cualquiera de los compuestos expuestos en los cuadros 1 y 2. De conformidad con otro aspecto, la presente invención provee una composición que comprende un compuesto seleccionado de ER-819724, ER-819755, ER-819750, ER-8 9749, ER-819735. De conformidad con otro aspecto más, la presente invención provee una composición que comprende un compuesto seleccionado de ER-819543, ER-819549, ER-819543, ER-819701 , ER-819544, ER-819594, ER- 819647, ER-819657, ER-819659, y ER-819592. En otras modalidades, la presente invención provee a composición que comprende un compuesto seleccionado de ER-819595, ER-819597, ER-819641 , ER-819673, ER-819651 , ER-819583, ER-819604, ER-819593, ER-819658 y ER-819648. En otras modalidades adicionales, la presente invención provee una composición que comprende un compuesto seleccionado de ER-819602, ER-8 9689, ER-819646, ER-819655, ER-819703, ER-819667, ER-81960 , ER-819605, ER-819652, ER-819688, ER-819603, ER-819642, y ER-819628. Otra modalidad provee una composición que comprende un compuesto seleccionado de ER 819-891 , ER- ER-8 9772, ER-819771 , ER- 819770, ER-819769, ER-8 9768, y ER-819767. En ciertas modalidades, la presente invención provee una composición que comprende un compuesto seleccionado de ER-819556, ER-819557, ER-819558, y ER-819752. Otra modalidad más provee una composición que comprende un compuesto seleccionado de ER-819877, ER-819878, ER-819879, ER-819882, y ER-819763. El término "portador, adyuvante o vehículo farmacéuticamente aceptable" se refiere a un portador, adyuvante o vehículo no tóxico que no destruye la actividad farmacológica del compuesto con el cual se formula. Los portadores, adyuvantes o vehículos farmacéuticamente aceptables que se pueden usar en las composiciones de esta invención incluyen, pero no se limitan a, intercambiadores de iones, alúmina, estearato de aluminio, lecitina, proteínas del suero, tales como albúmina de suero humano, sustancias reguladoras de pH tales como fosfatos, glicina, ácido sórbico, sorbato de potasio, mezclas de glicérido parciales de ácidos grasos vegetales saturados, agua, sales o electrolitos, tales como sulfato de protamina, fosfato ácido de disodio, fosfato ácido de potasio, cloruro de sodio, sales de zinc, sílice coloidal, trisilicato de magnesio, polivinilpirrolidona, sustancias basadas en celulosa, polietilenglicol, ciclodextrinas, carboximetilcelulosa de sodio, poliacrilatos, ceras, polímeros de bloque de polietileno-polioxipropileno, poüetilenglicol y grasa de lana. Las sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos de esta invención incluyen aquellos derivados de ácidos y bases inorgánicos y orgánicos farmacéuticamente aceptables. Ejemplos de sales ácidas adecuadas incluyen acetato, adipato, alginato, aspartato, benzoato, bencensulfonato, bisulfato, butirato, citrato, alcanforato, alcanforsulfonato, ciclopentanepropionato, digluconato, dodecilsulfato, etansulfonato, formiato, fumarato, glucoheptanoato, glicerofosfato, glicolato, hemisulfato, heptanoato, hexanoato, clorhidrato, bromhidrato, yodhidrato, 2-hidroxietansulfonato, lactato, maleato, malonato, metansulfonato, 2-naftalensulfonato, nicotinato, nitrato, oxalato, palmoato, pectinato, persulfato, 3-fenilpropionato, fosfato, picrato, pivalato, propionato, salicilato, succinato, sulfato, tartrato, tiocianato, tosilato y undecanoato. Otros ácidos, tales como oxálico, aunque como tales no son farmacéuticamente aceptables, se pueden utilizar en la preparación de sales útiles como intermediarios para obtener los compuestos de la invención y sus sales de adición farmacéuticamente aceptables. Sales derivadas de bases apropiadas incluyen sales de metal alcalino (v.gr., sodio y potasio), metal alcalinotérreo (v.gr., magnesio), amonio y N+(alquilo de C1-4)4. Esta invención también contempla la cuaternización de cualesquiera grupos que contienen nitrógeno básico de los compuestos descritos aquí. Los productos solubles o dispersables en agua o aceite se pueden obtener mediante dicha cuaternización.

Las composiciones de la presente invención se puede administrar por vía oral, parenteral, mediante aspersión por inhalación, tópica, rectal, nasal, bucal, vaginal o mediante un depósito implantado. El término "parenteral", como se usa aquí, incluye técnicas de inyección o infusión subcutánea, intravenosa, intramuscular, intra-articular, intra-sinovial, intraesternal, intratecal, intrahepática, intralesional y intracraneal. Preferiblemente, las composiciones se administran por vía oral, intraperitoneal o intravenosa. Las formas inyectables estériles de las composiciones de esta invención pueden ser suspensión acuosa u oleaginosa. Estas suspensiones se pueden formular de conformidad con técnicas conocidas en el campo usando agentes de dispersión o humectación y agentes de suspensión adecuados. La preparación inyectable estéril también puede ser una solución o suspensión inyectable estéril en un diluyente o solvente no tóxico parenteralmente aceptable, por ejemplo como una solución en 1 ,3-butanodiol. Entre los vehículos y solventes aceptables que se pueden utilizar están agua, solución de Ringer y solución isotónica de cloruro de sodio. Además, aceites fijados estériles se utilizan convencionalmente como un medio de solvente o suspensión. Para este propósito, se puede utilizar cualquier aceite fijado suave incluyendo mono- o di-glicéridos sintéticos. Acidos grasos, tales como ácido oleico y sus derivados de glicérido son útiles en la preparación de inyectables, como son los aceites farmacéuticamente aceptables naturales, tales como aceite de oliva o aceite de ricino, especialmente en sus versiones polioxietiladas. Estas soluciones o suspensiones oleosas también pueden contener un diluyente o dispersante de alcohol de cadena larga, tal como carboximetilcelulosa o agentes dispersantes similares que se usan comúnmente en la formulación de formas de dosis farmacéuticamente aceptables incluyendo emulsiones y suspensiones. Otros agentes tensoactivos comúnmente usados, tales como Tweens, Spans y otros agentes emulsionantes o incrementadotes de biodisponibilidad que se usan comúnmente en la fabricación de otras formas de dosis sólidas, liquidas u otras farmacéuticamente aceptables también se pueden usar para los propósitos de la formulación. Las composiciones farmacéuticamente aceptables de esta invención se pueden administrar por vía oral en cualquier forma de dosis oralmente aceptable incluyendo, pero sin limitarse a, cápsulas, tabletas, suspensiones o soluciones acuosas. En el caso de tabletas para uso oral, los vehículos comúnmente usados incluyen lactosa y almidón de maíz. Agentes lubricantes, tales como estearato de magnesio, también se añaden típicamente. Para administración oral en una forma de cápsula, los diluyentes útiles incluyen lactosa y almidón de maíz seco. Cuando las suspensiones acuosas se requieren para uso oral, el ingrediente activo se combina con agentes emulsionantes y de suspensión. Si se desea, también se pueden añadir ciertos agentes edulcorantes, saborizantes o colorantes. Alternativamente, las composiciones farmacéuticamente aceptables de esta invención se pueden administrar en forma de supositorios para administración rectal. Estos se pueden preparara mezclando del agente con un excipiente no irritante adecuado que es sólido a temperatura ambiente pero líquido a temperatura rectal y por lo tanto se fundirá en el recto para liberar el fármaco. Dichos materiales incluyen manteca de cacao, cera de abeja y polietilenglicoles. Las composiciones farmacéuticamente aceptables de esta invención también se pueden administrar tópicamente, especialmente cuando el objetivo del tratamiento incluye áreas u órganos fácilmente accesibles por aplicación tópica, incluyendo enfermedades de los ojos, la piel, o el tracto intestinal inferior. Las formulaciones tópicas adecuadas se preparan fácilmente para cada una de estas áreas u órganos. La aplicación tópica para el tracto intestinal inferior se puede efectuar en una formulación de supositorio rectal (véase lo anterior) o en una formulación de enema adecuada. También se pueden usar parches tópicamente transdérmicos. Para aplicaciones tópicas, las composiciones farmacéuticamente aceptables se pueden formular en una pomada adecuada que contiene el componente activo suspendido o disuelto en uno o más vehículos. Los vehículos para administración tópica de los compuestos de esta invención incluyen, pero no se limitan a, aceite mineral, petrolato líquido, petrolato blanco, propilenglicol, polioxietileno, compuesto de polioxipropileno, cera emulsionante y agua. Alternativamente, las composiciones farmacéuticamente aceptables se pueden formular en una loción o crema adecuada que contiene los componentes activos suspendidos o disueltos en uno o más vehículos farmacéuticamente aceptables. Los vehículos adecuados incluyen, pero no se limitan a, aceite mineral, monoestearato de sorbitán, polisorbato 60, cera de ésteres cetílicos, alcohol cetearílico, 2-octildodecanol, alcohol bencílico y agua. Para uso oftálmico, las composiciones farmacéuticamente aceptables se pueden formular como suspensiones micronizadas en solución salina isotónica estéril, ajustada en su pH o, preferiblemente, como soluciones en solución salina isotónica estéril, ajustada en su pH, ya sea con o sin un conservador tal como cloruro de bencilalconio. Alternativamente, para usos oftálmicos, las composiciones farmacéuticamente aceptables se pueden formular en una pomada tal como petrolato. Las composiciones farmacéuticamente aceptables de esta invención también se pueden administrar por aerosol nasal o inhalación. Dichas composiciones se preparan de conformidad con técnicas bien conocidas en el campo de formulación farmacéutica y se pueden preparar como soluciones en solución salina, utilizando alcohol bencílico u otros conservadores adecuados, promotores de absorción para incrementar bíodisponibilidad, fluorocarbonos, y/u otros agentes solubílizadores o agentes dispersantes convencionales. Muy preferiblemente, las composiciones farmacéuticamente aceptables de esta invención se formulan para administración oral. La cantidad de los compuestos de la presente invención que se pueden combinar con los materiales de vehículo para producir una composición en forma de una sola dosis variarán dependiendo del hospedero tratado, y el modo particular de administración. Preferiblemente, las composiciones se deben formular de modo que una dosis de entre 0.01 - 100 mg/kg de peso corporal/día del inhibidor se pueden administrar a un paciente que recibe estas composiciones. En ciertas modalidades, las composiciones de la presente invención proveen una dosis de entre 0.01 mg y 50 mg. En otras modalidades, se provee una dosis de entre 0.1 y 25 mg o entre 5 mg y 40 mg. Cabe entender también que una dosis específica y régimen de tratamiento específico para cualquier paciente particular dependerá de una variedad de factores, incluyendo la actividad del compuesto específico utilizado, la edad, peso corporal, salud general, sexo, dieta, tiempo de administración, velocidad de excreción, combinación de fármacos, y el juicio del médico que proporciona el tratamiento y la severidad de la enfermedad particular que está siendo tratada. La cantidad de un compuesto de la presente invención en la composición también dependerá del compuesto particular en la composición.

Usos de compuestos y composiciones farmacéuticamente aceptables T-bet (T-box expresada en células T) es un factor de transcripción específico de Th1 que es un regulador clave del equilibrio de Th1/Th2. Véase SJ. Szabo, et al., Cell; 100:655-669 (2000). T-bet es inducido selectivamente en células Th1 y puede transactivar el gen de interferón-gamma, inducir la producción de interferón-gamma, redirigir células Th2 polarizadas en la vía de Th1. T-bet también controla la producción de IFN-gamma en células T de CD8+, así como en células del sistema inmune innato, v.gr., células NK y células dendríticas. Por consiguiente, inhibidores directos o indirectos de la vía de señalización de T-bet (incluyendo compuestos que inhiben la expresión de T-bet) son terapéuticamente útiles en el equilibrio de respuestas de Th1 sobreactivas, y por lo tanto son de valor en el tratamiento de enfermedades mediadas por Th1 , tales como: artritis reumatoide y esclerosis múltiple. De conformidad con una modalidad, la invención se refiere a un método de inhibición de la formación de células Th1 en una muestra biológica que comprende el paso de poner en contacto la muestra biológica con un compuesto de esta invención, o una composición que comprende el compuesto. De conformidad con otra modalidad, la invención se refiere a un método para inhibir directamente o indirectamente la actividad de la vía de señalización de T-bet en una muestra biológica que comprende el paso de poner en contacto la muestra biológica con un compuesto de esta invención, o una composición que comprende el compuesto. El término "muestra biológica", como se usa aquí, incluye, sin limitación, cultivos de células o extractos de las mismas; material de biopsia obtenido de un mamífero o extractos del mismo; y sangre, saliva, orina, heces, semen, lágrimas u otros fluidos corporales o extractos de los mismos. De conformidad con una modalidad, la invención se refiere a un método para inhibir la formación de células Th1 en un paciente que comprende el paso de administrar a dicho paciente un compuesto de esta invención, o una composición que comprende el compuesto. De manera específica, la presente invención se refiere a un método para tratar o aliviar la severidad de artritis reumatoide o esclerosis múltiple, en donde el método comprende administrar a un paciente que necesita el mismo una composición de conformidad con la presente invención. En ciertas modalidades, la presente invención provee un método para tratar artritis reumatoide o esclerosis múltiple al administrar un compuesto de la fórmula I. En otras modalidades, la presente invención provee un método para tratar una enfermedad mediada por T-bet, como se describe aquí, al administrar cualquiera de los compuestos 1 -70 expuestos en los cuadros 1 y 2. De conformidad con otro aspecto, la presente invención provee un método para tratar artritis reumatoide o esclerosis múltiple al administrar un compuesto seleccionado de ER-819724, ER-819755, ER-819750, ER-819749, ER-819735. De conformidad con otro aspecto más, la presente invención provee un método para tratar artritis reumatoide o esclerosis múltiple al administrar un compuesto seleccionado de ER-819543, ER-819549, ER-819543, ER-819701 , ER-819544, ER-819594, ER-819647, ER-819657, ER-819659 y ER-819592. En otras modalidades, la presente invención provee un método para tratar artritis reumatoide o esclerosis múltiple al administrar un compuesto seleccionado de ER-819595, ER-819597, ER- 819641 , ER-819673, ER-819651 , ER-819583, ER-819604, ER-819593, ER-819658, y ER-819648. En otras modalidades adicionales, la presente invención provee un método para tratar artritis reumatoide o esclerosis múltiple al administrar un compuesto seleccionado de ER-819602, ER-819689, ER-819646, ER-819655, ER-819703, ER-819667, ER-819601 , ER- 819605, ER-8 9652, ER-819688, ER-819603, ER-819642 y ER-8 9628. Otra modalidad más provee un método para tratar artritis reumatoide o esclerosis múltiple al administrar un compuesto seleccionado de ER 819-891 , ER-819772, ER-819771 , ER-819770, ER-819769, ER-819768 y ER-819767. En ciertas modalidades, la presente invención provee un método para tratar artritis reumatoide o esclerosis múltiple al administrar un compuesto seleccionado de ER-819556, ER-819557, ER-819558, y ER- 819752. Otra modalidad más provee un método para tratar artritis reumatoide o esclerosis múltiple al administrar un compuesto seleccionado de ER-819877, ER-819878, ER-819879, ER-819882, y ER-819763. Para que la invención descrita aquí se pueda entender en forma más completa, se exponen los siguientes ejemplos. Cabe entender que estos ejemplos son para propósitos ilustrativos únicamente y no debe considerarse como limitante de esta invención de ninguna manera. Por ejemplo, en las reivindicaciones que aparecen más adelante, en donde los compuestos se identifican por un número "ER-xxxxxx" aquí, se pretende que el compuesto sea inclusivo de ese compuesto tanto como base libre (o libre de sal) como cualesquiera sales farmacéuticamente aceptables del mismo (v.gr., como se identifica en las definiciones anteriores), aun cuando ese compuesto se especifique como "libre de sal" o como una sal particular en los siguientes ejemplos. Además, en donde las estructuras de compuestos se ilustran en conexión con un número "ER-xxxxxx" aquí, y esa estructura contiene un grupo metilo ilustrado por una línea sinusoidal u "ondulada", que se pretende que el compuesto sea inclusivo de ese compuesto tanto como una mezcla racémica como compuestos enantioméricamente puros.

EJEMPLOS 1-32 Compuestos químicos Reacciones asistidas por microondas se llevaron a cabo usando un instrumento Emrys Liberator suministrado por Biotage Corporation. La remoción del solvente se llevó a cabo usando ya sea un evaporador giratorio Büchi o un evaporador centrífugo Genevac. La cromatografía analítica y preparativa se llevó a cabo usando un instrumento de autopurificación Waters usando columnas de CLAR de fase inversa bajo condiciones ácidas, neutras o básicas. Se estimó que los compuestos eran >90% puros, como se determinó mediante el ciento de área de cromatogramas ELSD. Los espectros de RMN se grabaron usando un espectómetro Va an 300 MHz. Los métodos generales y experimentales para preparar los compuestos de la presente invención son como se expone más adelante. En ciertos casos, un compuesto particular se describe a manera de ejemplo. Sin embargo, se apreciará que en cada caso, una serie de compuestos de la presente invención se prepararon de conformidad con los esquemas y experimentos descritos a continuación.

ESQUEMA 1 ER-811160 ER-81 1 160. Como se ilustra en el esquema 1 anterior, una solución de cianuro de potasio (22.5 g, 0.335 moles) en agua (50 mi) se añadió gota a gota durante 5 minutos a una solución de 1-Boc-piperidona (32.48 g, 0.1598 moles) y carbonato de amonio (33.8 g, 0.351 moles) en agua (90 mi) y metanol (110 mi). Se empezó a formar un precipitado blanquecino poco después de que se completó la adición. El matraz de reacción se selló y la suspensión se agitó a temperatura ambiente durante 72 horas. El precipitado amarillo pálido resultante se filtró y se lavó con pequeñas porciones de agua para dar ER-811 160 (37.1 g, 86%) como un sólido incoloro.

ESQUEMA 2 ER-811160 ER-818039 ER-818039. Como se ilustra en el esquema 2 anterior, una suspensión de ER-811160 (30.0 g, 0.111 moles), bromuro de 3,5-dimetoxibencilo (30.9 g, 0.134 moles), y carbonato de potasio (18.5 g, 0.134 moles) en acetona (555 mi) se calentó bajo reflujo durante la noche. La solución de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se filtró y se concentró bajo vacio. El producto anaranjado crudo se disolvió en una cantidad mínima de MTBE (250 mi). Una pequeña cantidad de hexanos se añadió (50 mi) y el producto se dejó precipitar (2 horas) como un sólido incoloro que se aisló por filtración al vacío. La torta de filtro se lavó con cantidades pequeñas de MTBE, y se secó bajo vacío para proveer ER-818039 (39.6 g, 85%).

ESQUEMA 3 ER-823143 ER-818039 ER-823143. Como se ¡lustra en el esquema 3 anterior, a un matraz de fondo redondo de 1 cuello que contenía ER-818039 (2.15 g, 0.00512 moles) se añadió lentamente una solución de HCI 4N en 1 ,4-dioxano (3.8 mi, 0.049 moles). El material de partida se disolvió lentamente durante 20 minutos y se formó un precipitado incoloro después de 30 minutos. Después se añadió MTBE (3 mi). Después de 2 horas, la reacción se filtró y se lavó con MTBE, el cual proveyó ER-823143 (1.81 g, 99%) como un sólido incoloro.

ESQUEMA 4 ER-817098 ER-817098: Como se ¡lustra en el esquema 4 anterior, a una suspensión de ER-823143 (41.5 mg, 0.0001 17 moles) y tamices moleculares 4Á en 1 ,2-dimetoxietano (0.5 mi, 0.004 moles) bajo una atmósfera de nitrógeno se añadió 3,5-dimetoxibenzaldehido (21.3 mg, 0.000128 moles) seguido por trietilamina (16.2 µ?, 0.000117 moles). La reacción se agitó durante 1 hora. Tnacetoxiborhidruro de sodio (34.6 mg, 0.000163 moles) se añadió, y la reacción se agitó durante la noche. La cromatografía instantánea usando acetato de etilo como eluyente dio ER-817098 (45.3 mg, 83%) como un sólido incoloro.

ESQUEMA 5 E -817098 ER-817116 ER-817116: Como se ¡lustra en el esquema 5 anterior, a una solución de ER-817098-00 (50.0 mg, 0.000106 moles) y 1-bromo-2-metoxietano (15.6 µ?, 0.000160 moles) en N-metilpirrolidinona (1.0 mi, 0.010 moles) se añadió solución de hexametildisilazida de litio 1.0M en tetrahidrofurano (0.16 mi). La temperatura se incrementó a 80°C y la mezcla de reacción se agitó durante la noche. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se extinguió con agua y después se extrajo varias veces con MTBE. Los extractos de MTBE se combinaron y se lavaron con agua (2x) y salmuera (1x). La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se concentró bajo vacio. La cromatografía instantánea usando acetato de etilo como eluyente dio ER-817116 (32.2 mg, 58%) como aceite incoloro.

ESQUEMA 6 ER-817116 ER-819543 ER-819543: Como se ¡lustra en el esquema 6 anterior, a una solución de ER-817116-00 (91.6 mg, 0.000174 moles) en tetrahidrofurano (1.8 mi, 0.022 moles) a -78°C se añadió lentamente una solución de bromuro de alilmagnesio 1.0 M en éter (0.35 mi). La mezcla de reacción se calentó a temperatura ambiente y se agitó durante la noche. El análisis espectroscópico de masa mostró 25% de conversión a producto; consecuentemente, la mezcla de reacción se volvió a enfriar a -78°C y se añadieron 1.35 mi adicionales de 1.0 M de bromuro de alilmagnesio en éter. La mezcla de reacción se calentó a temperatura ambiente y se agitó durante 4 horas. La mezcla de reacción después se enfrió a 0°C y se trató gota a gota con ácido trifluoroacético (2.00 mi, 0.0260 moles) y después se concentró bajo vacío. Después se añadió trietilamina para neutralizar TFA residual. Se añadió acetato de etilo y el producto de reacción crudo se purificó por cromatografía instantánea (eluyente: 100% de acetato de etilo) para proveer ER-819543 (56.8 mg, 59 %) como un sólido incoloro.

ESQUEMA 7 -817116 ER-6195 4 ER-819544: Como se ¡lustra en el esquema 7 anterior, a una solución de ER-817116-00 (100.5 mg, 0.0001905 moles) en tetrahidrofurano (1.9 mi, 0.023 moles) a -78°C se añadió lentamente una solución 0.5 M de cloruro de 2-metilalilmagnesio en tetrahidrofurano (800 µ?). La mezcla de reacción se calentó a temperatura ambiente y se agitó durante 6 horas. La mezcla de reacción se enfrió a 0°C, se trató gota a gota con ácido trifluoroacético (1.00 mi, 0.0 30 moles), y después se concentró bajo vacio. Se añadió trietilamina para neutralizar TFA residual. Se añadió acetato de etilo y el producto de reacción crudo se purificó por cromatografía instantánea usando acetato de etilo como eluyente para proveer ER-819544 (66.2 mg, 61%) como un sólido incoloro.

ESQUEMA 8 ER-817098 ER-817118 ER-817118: Como se ilustra en el esquema 8 anterior, a una solución de ER-817098 (2.85 g, 0.00607 moles) en N,N-dimetilformamida (15 mi) se añadió hidruro de sodio (364 mg, 0.00910 moles) seguido por yodoetano (758 µ?, 0.00910 moles). La mezcla de reacción se agitó durante la noche. Muy lentamente se añadió agua y la mezcla de reacción se extrajo varias veces con MTBE. Los extractos de MTBE se combinaron y se lavaron con agua (2x) y salmuera (1x). La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se concentró bajo vacío. La cromatografía instantánea usando acetato de etilo como eluyente dio ER-817098 (2.89 g, 96%) como un aceite incoloro.

ESQUEMA 9 E -8171 8 ER-819651 ER-819651 : Como se ilustra en el esquema 9 anterior, a una suspensión agitada de 1 M de magnesio en tetrahidrofurano (5.58 mi) se añadió lentamente 1 -bromo-2-butino (414 µ?, 0.00459 moles) a 0°C. Después de agitación durante 2 horas (la solución de reacción permanece negra), una solución de ER-8171 18 (228.4 mg, 0.0004590 moles) en THF seco (10 mi) se añadió lentamente a 0QC. La reacción se calentó a temperatura ambiente y se agitó durante 4 horas. La mezcla de reacción después se enfrió a -78°C y se trató gota a gota con ácido trifluoroacético (0.95 mi, 0.012 moles) para hacer que la solución se volviera clara. La mezcla de reacción se calentó a temperatura ambiente y se agitó durante 1 hora. La mezcla de reacción se concentró bajo vacio a sequedad usando un evaporador giratorio con una temperatura de baño de agua de 40°C. El sólido café claro residual se basificó con trietilamina (sólido claro) y se purificó por cromatografía instantánea (eluyente: 2% de EtOH en cloruro de metileno) para proveer ER-819651 impuro. La repurificación subsecuente por CCDAR (8% de EtOH en Tolueno) dio ER-819651 (128.8 mg, 53%) como un sólido incolo ESQUEMA 10 ER-817118 ER-819626 ER-819626: Como se ilustra en el esquema 10 anterior, a una suspensión agitada de 1 M de magnesio en tetra h id rotura no (4.990 mi) se añadió lentamente 1-bromo-2-penteno (485.6 ul, 0.004106 moles) a 0°C. Después de agitación durante 2 horas (la solución de reacción permanece negra), una solución de ER-8171 18 (204.3 mg, 0.0004106 moles) en THF seco (10 mi) se añadió lentamente a 0°C. La mezcla de reacción se calentó a temperatura ambiente y se agitó durante 4 horas (la solución de reacción permanece negra). La reacción se enfrió a -78°C y se trató gota a gota con ácido trifluoroacético (0.85 mi, 0.01 1 moles) para hacer que la mezcla de reacción se volviera clara. La mezcla de reacción se calentó a temperatura ambiente y se agitó durante 1 hora. La mezcla de reacción se concentró bajo vacío a sequedad usando un evaporador giratorio con una temperatura de baño de agua de 40°C. El producto crudo (sólido café claro) se basificó con trietilamina (sólido claro) y se purificó por cromatografía instantánea (eluyente: 2% de EtOH en cloruro de metileno) para proveer ER-819626 (1 10.2 mg, 49%) como un sólido blanco.

ESQUEMA 11 ER-823988 ER-823988: Como se ilustra en el esquema 1 1 anterior, a una solución de ER-8171 16 (1.006 g, 0.0019067 moles) en tetrahidrofurano (7.6 mi, 0.094 moles) se añadió lentamente una solución 1.0 M de bromuro de vinilmagnesio en tetrahidrofurano (3.8 mi) a -78°C. La mezcla de reacción se calentó a temperatura ambiente y se agitó durante 1 hora. El análisis espectroscópico de masa mostró una cantidad significativa de material de partida residual; consecuentemente, la mezcla de reacción se volvió a enfriar a 0°C y se añadieron 3.8 mi adicionales de solución de bromuro de vinilmagnesio 1.0 M en tetrahidrofurano. La mezcla de reacción se agitó durante 2 horas, después se extinguió mediante la adición gota a gota de solución acuosa saturada de hidróxido de amonio. La mezcla se extrajo varias veces con acetato de etilo. Los extractos orgánicos se combinaron y se lavaron con agua (2x) y salmuera. La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se concentró bajo vacío. La cromatografía instantánea (eluyente: 5% de etanol en acetato de etilo) dio ER-823988 (0.605 g, 57%) como un sólido incoloro.

ESQUEMA 12 ER-823988 ER-819673: Como se ilustra en el esquema 12 anterior, ER-823988 (163.1 mg, 0.0002935 moles) se disolvió en ácido trifluoroacético (2.00 mi, 0.0260 moles) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se calentó a 40°C y se agitó durante 2 horas, después se concentró bajo vacío. El residuo se disolvió en una pequeña cantidad de acetona y se trató con una porción pequeña de carbonato de potasio hasta que se hizo básico. La cromatografía instantánea (eluyente: 2% de etanol en acetato de etilo) dio ER-819673 (0.101 g, 64%) como un sólido vitreo incoloro.

ESQUEMA 13 ER-823143 ER-823914 ER-823914: Como se ilustra en el esquema 13 anterior, a una solución de ER-823143 (5.03 g, 0.0141 moles) en tetrahidrofurano (30.0 mi, 0.370 moles) a -78°C se añadió lentamente una solución 1.0 M de bromuro de alilmagnesio en éter (71 mi). La mezcla de reacción se calentó a temperatura ambiente y se agitó durante la noche. La mezcla de reacción se enfrió a -78°C, se trató gota a gota con ácido trifluoroacético (21.8 mi, 0.283 moles) y después se concentró bajo vacio a un volumen residual pequeño. Se añadió trietilamina para neutralizar TFA residual y la mezcla después se concentró bajo vacío a sequedad. El aceite rojo residual se disolvió en metanol (138 mi, 3.41 moles) y se trató con dicarbonato de di-ter-butilo (3.34 g, 0.0148 moles) seguido por trietilamina (2.38 mi, 0.0169 moles) y se agitó durante la noche a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se concentró bajo vacío y se purificó por cromatografía instantánea (eluyente: 50% de hexanos en acetato de etilo) para proveer ER-823914 (3.25 g, 52%) como un sólido incoloro.

ESQUEMA 14 ER-823914 ER-823915 ER-823915: A una solución de ER-823914 (2.20 g, 0.00496 moles) en N,N-D¡metilformamida (12.4 mi, 0.160 moles) se añadió hidruro de sodio (298 mg, 0.00744 moles) seguido por yodoetano (607 µ?, 0.00744 moles). La mezcla de reacción se agitó durante la noche, después se extinguió con agua y se extrajo varias veces con MTBE. Los extractos de MTBE se combinaron y se lavaron con agua y salmuera. La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se concentró bajo vacío. La cromatografía instantánea (eluyente: 40% de hexanos en acetato de etilo) dio ER-823915 (0.80 g, 34%) como una espuma incolora.

ESQUEMA 15 ER-823917 ÉR-823915 ER-823917: Como se ¡lustra en el esquema 15 anterior, ER-823915 (799.2 mg, 0.001695 moles) se disolvió en una solución de cloruro de hidrógeno 4 M en 1 ,4-dioxano (10 mi). La mezcla de reacción se agitó durante la noche y después se concentró bajo vacío para proveer ER-823917 (0.69 g, cuantitativo) como un sólido anaranjado.

ESQUEMA 16 ER-819597: Como se ilustra en el esquema 16 anterior, ER-823917 (100.0 mg, 0.0002451 moles), tamices moleculares 4A, y 3,5-dimetilbenzaldehído (50.9 mg, 0.000368 moles) se disolvieron/suspendieron en N,N-dimetilformamida (1.0 mi, 0.013 moles). Después de agitación durante 30 minutos, se añadió triacetoxiborhidruro de sodio (76.6 mg, 0.000343 moles). La mezcla de reacción se agitó durante la noche. Se añadió agua hasta que se formó un precipitado blanco. El precipitado se recogió por filtración lavando varias veces con agua. El filtrado después se secó bajo vacío para proveer ER-819597 (108.0 mg, 90%) como un sólido incoloro. ER-819689, ER-819688, ER-819604, ER-819595, ER-819594, ER-819593, ER-819592, ER-819582, y ER-819777 se prepararon sustancialmente de la misma manera que para ER-819597. En algunos casos el producto deseado se pudo haber precipitado de la mezcla de reacción; en otros casos la mezcla de reacción podría haberse extinguido con agua, después extraído con un solvente adecuado miscible con agua, seguido por purificación cromatográfica.

ESQUEMA 17 ER-823143 El esquema 17 anterior describe un método de ciclización general. Como se ¡lustra en el esquema 17 anterior, a una solución de ER-823143 (0.0141 moles) en tetrahidrofurano (30.0 mi) a -78°C se añadió lentamente una solución 1.0 M de bromuro de alquenilmagnesio en éter (71 mi). La mezcla de reacción se calentó a temperatura ambiente y se agitó durante la noche. La mezcla de reacción se enfrió a -78°C y se trató gota a gota con ácido trifluoroacético (0.283 moles). La solución de reacción se concentró bajo vacío a un volumen pequeño después se trató con trietilamina para neutralizar el TFA residual. El producto crudo se concentró bajo vacío a sequedad. El residuo resultante se disolvió después en metanol (138 mi) y se trató con dicarbonato de di-ter-butilo (0.0148 moles) seguido por trietilamina (0.0169 moles). La mezcla de reacción se agitó durante la noche después se concentró bajo vacío. La purificación por cromatografía instantánea dio el producto deseado.

ESQUEMA 18 El esquema 18 anterior describe un método general para introducir el grupo R8. Como se ilustra en el esquema 18 anterior, a una solución del material de partida (0.00496 moles) en ?,?-dimetilformamida (12.4 mi) se añadió hidruro de sodio (0.00744 moles) seguido por un halogenuro de alquilo (0.00744 moles). La mezcla de reacción se agitó durante la noche, después se extinguió con agua y se extrajo varias veces con MTBE. Los extractos de MTBE se combinaron y se lavaron con agua y salmuera. La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se concentró bajo vacío. La cromatografía instantánea dio el producto deseado.

ESQUEMA 19 Como se ilustra en el esquema 19 anterior, material de partida (0.001695 moles) se disolvió en 4 M de cloruro de hidrógeno en 1 ,4-dioxano (10 mi). La mezcla de reacción se agitó durante la noche y después se concentró bajo vacío para proveer el producto deseado.

ESQUEMA 20 El esquema 20 anterior describe un método general para introducir el grupo -X-R5, en donde X es -CH2-. Como se ilustra en el esquema 20 anterior, material de partida (0.0002451 moles), tamices moleculares 4A y aldehido (0.000368 moles) se disolvieron/suspendieron en N,N- dimetilformamida (1.0 mi). Después de agitación durante 30 minutos, se añadió triacetoxiborhidruro de sodio (0.000343 moles). La mezcla de reacción se agitó durante la noche, después se extinguió con agua. En algunos casos el producto deseado se precipitaría al extinguirse la reacción con agua, en cuyo caso se podría aislar por filtración y subsecuentemente se purificaría por cromatografía instantánea. En otros casos, el producto deseado se podría extraer usando un solvente orgánico adecuado inmiscible con agua y después subsecuentemente se purificaría por ya sea cromatografía instantánea o CLAR preparativa de fase inversa. Los compuestos ER-8 999 y ER-819995 se prepararon sustancialmente de la misma manera como se describió en conexión con los esquemas 18-20 anteriores.

ESQUEMA 21 ER-819658 ER-819658: Como se ilustra en el esquema 21 anterior, un vial de reactor de microondas de 2 mi se cargó con ER-819623 (71.6 mg, 0.000176 moles), cloruro de 3,5-dimetoxibencilo (41.1 mg, 0.000220 moles), N-metilpirrolidinona (700.0 µ?) y l,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno (60.0 µ?, 0.000401 moles). La mezcla de reacción se selló y se calentó a 80°C durante 60 segundos en el reactor de microondas. La purificación por CLAR de fase inversa dio ER-819658 (54.9 mg, 60%). ER-819637 y ER-819627 se prepararon sustancialmente de la misma manera como ER-819658.

ESQUEMA 22 El esquema 22 anterior describe otro método general para introducir el grupo -X-R5, en donde X es -CH2-. Como se ilustra en el esquema 22 anterior, un vial de reactor de microondas de 2 mi se cargó con material de partida (0.000176 moles), un halogenuro de alquilo (0.000220 moles), N-metilpirrolidinona (700.0 µ?) y 1 ,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno (0.000401 moles). El vial de reactor se selló y se calentó a 180°C durante 60 segundos en el reactor de microondas. La purificación por CLAR de fase inversa dio el producto deseado.

ESQUEMA 23 ER-619666 ER-819621 ER-819666: Como se ¡lustra en el esquema 23 anterior, a un matraz que contenía ER-819621 (2.30 g, 0.00503 moles) se añadió una solución 4 M de cloruro de hidrógeno en 1 ,4-dioxano (15.0 mi). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos, después se concentró bajo vacio para proveer ER-819666 (1.98 g, cuantitativo).

ESQUEMA 24 ER-819585: Como se ilustra en el esquema 24 anterior, un vial de reactor de microondas de 2 mi que contenia una barra de agitación se cargó con ER-819666 (653.4 mg, 0.001659 moles), cloruro de 3,5- dimetoxibencilo (377.6 mg, 0.002023 moles), N-metilpirrolidinona (5.00 ml, 0.0518 moles) y 1 ,8-d¡azabic¡clo[5.4.0]undec-7-eno (560.0 µ?, 0.003745 moles). El vial de reactor se selló y se calentó a 180°C durante 60 segundos en el reactor de microondas. La purificación por CLAR de fase inversa dio ER-819585 (52.1 mg, 68%).

ESQUEMA 25 ER-B195B5 E -B1 B662 ER-81962 : Como se ilustra en el esquema 25 anterior, un vial de reactor de microondas de 2 ml equipado con una barra de agitación se cargó con ER-819585 (70.0 mg, 0.000138 moles), N,N-dimetilformamida (830.0 µ?, 0.01072 moles), bromuro de bencilo (40.0 µ?, 0.000336 moles) y una solución 1.00 M de hexametildisilazida de litio en tetrahidrofurano (350.0 µ?). El vial de reactor se selló y se calentó a 200°C durante 900 seg en el reactor de microondas. La purificación por CLAR de fase inversa preparativa dio ER-819662 (35.14 mg, 43%). ER-819663, ER-819661 , ER-819659, ER-819650, ER-819647, ER-819641 se prepararon sustancialmente de la misma manera como ER-819662.

ESQUEMA 26 ER-819666 El esquema 26 anterior describe un método general para introducir el grupo -X-R5, en donde X es -CH2-. Como se ilustra en el esquema 26 anterior, un vial de reactor de microondas de 2 mi que contenía una barra de agitación se cargó con ER-819666 (0.001659 moles), un halogenuro de alquilo (0.002023 moles), N-metilpirrolidinona (5.00 mi) y 1 ,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno (0.003745 moles). El vial de reactor se selló y se calentó a 180°C durante 60 segundos en el reactor de microondas. La purificación por CLAR de fase inversa preparativa dio el producto deseado.

ESQUEMA 27 El esquema 27 anterior describe un método general para introducir el grupo R8. Como se ilustra en el esquema 27 anterior, un vial de reactor de microondas de 2 mi equipado con una barra de agitación se cargó con material de partida (0.000138 moles), N,N-dimetilformamida (830 µ?), R8-bromuro (0.000336 moles) y una solución 1.00 M de hexametildisilazida de litio en tetrahidrofurano (350 µ?). El vial de reactor se selló y se calentó a 200°C hasta por 2700 seg en el reactor de microondas. La purificación por CLAR de fase inversa preparativa dio el producto deseado.

ESQUEMA 28 ER-819590: Como se ilustra en el esquema 28 anterior, a una solución de ER-819585 (31.6 mg, 0.0000622 moles) y 1-[3-(bromometil)fenil]-1 H-pirrol (18.2 mg, 0.0000747 moles) en N,N-dimetilformamida (500 µ?, 0.007 moles) se añadió hidruro de sodio (2.99 mg, 0.0000747 moles). La mezcla de reacción se agitó durante la noche, después se extinguió cuidadosamente con agua (1 mi), y se extrajo varias veces con acetato de etilo. Los extractos orgánicos se combinaron, se lavaron con agua y salmuera, se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se concentraron bajo vacío. La cromatografía instantánea (eluyente: 50% de acetato de etilo en hexanos) dio ER-819590 (18.8 mg, 46%) como un sólido incoloro.

ESQUEMA 29 ER-619639 ER-819638 ER-819638: Como se ¡lustra en el esquema 29 anterior, un vial de reactor de microondas de 2 mi se cargó con ER-819639 (102.3 mg, 0.0002151 moles), 2-(2-bromoetoxi)tetrahidro-2H-piran (80.0 µ?, 0.000530 moles), N,N-dimetilformamida (1000.0 µ?) y una solución 1.00 M de hexametildisilazida de litio en tetrahidrofurano (530.0 µ?). El vial de reactor se selló y se calentó a 200°C durante 900 seg en el reactor de microondas. La reacción no se completó; consecuentemente, se añadieron 2-(2-bromoetoxi)tetrahidxo-2H-piran adicional (80 µ?, 2.5 eq) y solución de hexametildisilazida de litio 1.00 M en tetrahidrofurano (530 µ?, 2.4 eq) y el vial se volvió a calentó a 200°C durante 900 seg. La purificación por CLAR de fase inversa preparativa dio ER-819638 (57.8 mg, 44.5%).

ESQUEMA 30 ER-819638 ER-819660 ER-819660: Como se ¡lustra en el esquema 30 anterior, una solución de ER-819638 (57.8 mg, 0.0000957 moles) en etanol (0.539 mi, 0.00922 moles) se trató con ácido clorhídrico 1 M (0.970 mi) y se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. La mezcla de reacción se neutralizó mediante la adición gota a gota de hidróxido de sodio acuoso 1M (0.970 mi). La purificación por CLAR de fase inversa preparativa dio ER-819660 (29.06 mg, 58.4%). ER-819657 y ER-819642 se prepararon sustancialmente de la misma manera como ER-819660.

ESQUEMA 31 ER-819139 ER-819139: Como se ilustra en el esquema 31 anterior, un matraz de fondo redondo de 2 I se cargó con monocloruro de 4-piperidona monohidratado (46.5 g, 0.302 moles) y N,N-d¡metilformamida (600 mi). A la suspensión resultante se añadieron carbonato de sodio (58.3 g, 0.550 moles), yoduro de sodio (28.9 g, 0.193 moles) y cloruro de 3,5-dimetoxibencilo (51.4 g, 0.275 moles) bajo nitrógeno. La suspensión color beige resultante después se calentó a 90°C y se dejó agitar durante la noche bajo nitrógeno. La mezcla de reacción se volvió turbia y amarillo oro. La mezcla de reacción se filtró y después el filtrado anaranjado resultante se concentró a una cantidad mínima de solvente mediante evaporación giratoria de alto vacío. Se añadió solución acuosa saturada de cloruro de amonio (300 mi) y la mezcla se extrajo con MTBE (extracciones de 250 mi). Las fases orgánicas combinadas se secaron (Na2SO anhidro) y se concentraron para dar un aceite café rojizo ER-823139 (se supone rendimiento cuantitativo).

ESQUEMA 32 ER-823106: Como se ¡lustra en el esquema 32 anterior, a una suspensión de ER-823139 en agua (2.8 mi) y metanol (3.0 mi) se añadió 2- metoxietilamina (1.36 mi, 0.0157 moles). A la suspensión café resultante se añadió gota a gota una solución 12M de ácido clorhídrico acuoso (1.31 mi). La mezcla de reacción se calentó a 40°C y una solución de cianuro de potasio (1.02 g, 0.0157 moles) en agua (2.3 mi, 0.13 moles) se añadió gota a gota. Una cantidad significativa de material de partida todavía no se disolvía. Por lo tanto, se añadieron metanol adicional (3.0 mi, 0.074 moles) y agua (2.8 mi, 0.16 moles) y la suspensión se agitó a temperatura ambiente durante 18 hr. La mezcla de reacción después se extrajo con acetato de etilo (2x). Los compuestos orgánicos combinados se lavaron con agua, salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se concentraron bajo vacío para dar producto crudo amarillo-café ER-823106 (4.70 g, 99%).

ESQUEMA 33 ER-819669: Como se ¡lustra en el esquema 33 anterior, a una solución de ER-823106 (0.48 g, 0.0014 moles) en cloruro de metileno (2.0 mi) a temperatura ambiente se añadió lentamente isocianato de clorosulfonilo (0.125 mi, 0.001440 moles) gota a gota. La temperatura interna se incrementó a 30°C por lo que se usó un baño de hielo para mantener la temperatura entre 16°C y 25°C. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hr después se concentró bajo vacío para dar espuma amarilla pálida. Al residuo se añadió ácido clorhídrico 1 M (4.0 mi). La suspensión resultante se agitó durante 10 min a temperatura ambiente, después se calentó a 110°C durante 1 hr. La mezcla de reacción después se enfrió a 0°C, se neutralizó con hidróxido de sodio acuoso 5 M (-1.2 mi). Se formó un precipitado lechoso amarillo claro, que se extrajo con acetato de etilo (5x - hasta que había poco/ningún producto en el último extracto por CCD). Los compuestos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se concentraron para dar un aceite amarillo oscuro. El aceite se purificó por cromatografía instantánea usando DCM/acetato de etilo (1 :1 ), DCM/acetato de etilo/MeOH (9:9:1) y acetato de etilo/MeOH (9: 1) para dar ER-819669 (17 mg, 31%).

ESQUEMA 34 ER-819695: Como se ilustra en el esquema 34 anterior, una solución de ER-819669 (110 mg, 0.00029 moles), 1 ,8- diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno (87.2 µ?, 0.000583 moles) y cloruro de 3,4,5- trimetoxibencilo (107 mg, 0.000495 moles) en N,N-dimetilformamida (1.1 mi) se calentó a 180°C durante 60 segundos en el reactor de microondas. La purificación por CLAR de fase inversa preparativa dio ER-819695 (129 mg, 79%) como aceite incoloro.

ESQUEMA 35 ER-819695 ER-ß 19700 ER-819700: Como se ¡lustra en el esquema 35 anterior, a una solución de ER-819695 (118 mg, 0.000212 moles) en tet ra h id rotura no (4 mi, 0.05 moles) a -78°C se añadió una solución 0.5 M de cloruro de 2-metilalilmagnesio en tetrahidrofurano (4.232 mi) gota a gota durante 3 min manteniendo la temperatura interna por abajo de -50°C. El baño de enfriamiento se removió y la mezcla de reacción se dejó calentar a 0°C. Después de 2 hr a 0°C, CCD (9:1 de acetato de etilo-MeOH, tinción con ninhidrina, UV) mostró que la reacción se había completado. La mezcla de reacción se extinguió mediante la adición cuidadosa, lenta de ácido trifluoroacético (0.978 mi, 0.0127 moles) a 0°C para dar solución amarilla. La mezcla de reacción después se calentó a temperatura ambiente, se agitó durante 10 min y después se concentró bajo vacío usando un evaporador giratorio con una temperatura de baño de agua de 30°C. El residuo amarillo resultante se disolvió en acetato de etilo, y se trató cuidadosamente con un exceso de solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio. La mezcla bifásica se agitó hasta que cesó la evolución de gas. La capa orgánica se separó y la capa acuosa se volvió a extraer con acetato de etilo. Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre Na2S0 , se filtraron y se concentraron bajo vacío. La purificación por CCD preparativa, acetato de etilo/MeOH (9:1 ) dio ER-819700 (85 mg, 67%).

ESQUEMA 36 ER-B197O0 E -819701 ER-819701 : Como se ilustra en el esquema 36 anterior, a una solución de ER-819700 (45 mg, 0.000076 moles) en cloruro de metileno (2.25 mi) se añadió ácido trifluorometansulfónico (20 µ?, 0.0002 moles) gota a gota a temperatura ambiente. Después de 40 min la reacción se extinguió con NaHCO3 sat. (el color cambió de amarillo oscuro a casi incoloro), se agitó vigorosamente durante 20 min a temperatura ambiente, se extrajo con cloruro de metileno (3x). Los extractos combinados se secaron sobre Na2SO4, se filtraron, se concentraron bajo vacio. La purificación por cromatografía instantánea usando 100% de acetato de etilo seguido por acetato de etilo/metanol (19:1) dio ER-819701 (26 mg, 58%). ER-819655, ER-819672, ER-819698, ER-819704 se prepararon sustancialmente de la misma manera como ER-8 9701.

ESQUEMA 37 El esquema 37 anterior describe un método general para introducir varios grupos Ra, Rb y Rc. Como se ilustra en el esquema 37 anterior, una solución de ER-819669 (0.00029 moles), 1 ,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno (87.2 µ?, 0.000583 moles) y un halogenuro de alquilo (0.000495 moles) en N,N-dimetilformam¡da (1.1 mi) se calentó a 180°C durante 60 segundos en el reactor de microondas. La purificación por CLAR de fase inversa preparativa dio el producto deseado.

ESQUEMA 38 Como se ¡lustra en el esquema 38 anterior, a una solución de material de partida (0.000212 moles) en tetrahidrofurano (4 mi) a -78°C se añadió una solución 0.5 M de cloruro de 2-metilalilmagnesio en tetrahidrofurano (4.232 mi) gota a gota durante 3 min manteniendo la temperatura interna por abajo de -50°C. El baño de enfriamiento se removió para permitir a la mezcla de reacción calentarse a 0°C. Después de agitación durante 2 hr a 0°C, la mezcla de reacción se extinguió mediante la adición cuidadosa, lenta de ácido trifluoroacético (0.978 mi, 0.0127 moles). La mezcla de reacción después se calentó a temperatura ambiente, se agitó durante 10 min y después se concentró bajo vacío usando un evaporador giratorio con la temperatura del baño de agua fijada a 30°C. El residuo resultante se disolvió en acetato de etilo, y se añadió cuidadosamente exceso de bicarbonato de sodio acuoso saturado. La mezcla bifásica se agitó hasta que cesó la evolución de gas. La capa orgánica se separó; la capa acuosa se extrajo con acetato de etilo. Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre Na2S04, se filtraron y se concentraron bajo vacío. La purificación por CCD preparativa con acetato de etilo/metanol (9: 1) dio el producto deseado.

ESQUEMA 39 Como se ¡lustra en el esquema 39 anterior, a una solución de material de partida (0.000076 moles) en cloruro de metileno (2.25 mi) se añadió ácido trífluorometansulfónico (20 µ?, 0.0002 moles) gota a gota a temperatura ambiente. Después de 40 min la reacción se extinguió con un exceso de bicarbonato de sodio acuoso saturado, se agitó vigorosamente durante 20 min a temperatura ambiente, y se extrajo con cloruro de metileno (3x). Los extractos combinados se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron bajo vacío. La purificación por cromatografía instantánea usando 100% de acetato de etilo seguido por acetato de etilo/metanol (19:1) dio el producto deseado.

ESQUEMA 40 ER-B19675 E -819676 ER-819676: Como se ¡lustra en el esquema 40 anterior, a una solución de ER-819675 (80.0 mg, 0.000171 moles) en tetrahidrofurano (2 mi, 0.03 moles) a -78°C se añadió una solución 0.5 M de cloruro de 2-metilalilmagnesio en tetrahidrofurano (3.422 mi) gota a gota durante 3 min manteniendo la temperatura interna por debajo de -60°C. La mezcla de reacción se dejó calentar lentamente a -35X (durante aproximadamente 1.5 horas). La reacción se extinguió con solución acuosa saturada de cloruro de amonio y se extrajo con acetato de etilo (2x). Los extractos combinados se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron bajo vacío. El producto crudo se purificó por cromatografía instantánea eluyendo con acetato de etilo/metanol (19:1) para dar ER-819676 (85 mg, 95%).

ESQUEMA 41 ER-819676 ER-819677 ER-819677: Como se ¡lustra en el esquema 41 anterior, a una solución de ER-819676 (56 mg, 0.000 1 moles) en cloruro de metileno (5000 µ?) se añadió ácido trifluorometansulfónico (90 µ?, 0.001 moles) gota a gota a temperatura ambiente para dar solución amarilla. Después de 3 hr, la reacción se extinguió con solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio, se agitó vigorosamente durante 20 min a temperatura ambiente y se extrajo con cloruro de metileno (3x). Los extractos combinados se secaron con Na2S04, se filtraron y se concentraron bajo vacio. La purificación por CCD preparativa usando acetato de etilo/metanol (9: 1 ) como eluyente dio ER-819677 (22 mg, 40%).

ESQUEMA 42 ER-823141 : Como se ¡lustra en el esquema 42 anterior, ER-820757 (1.62 g, 6.556 mmoles) se disolvió en cloruro de metileno (80 mi). Trifenilfosfino (3.44 g, 13.1 mmoles) y tetrabromuro de carbono (4.35 g, 13.1 mmoles) se añadieron y la mezcla se agitó durante la noche a temperatura ambiente. La concentración bajo vacio seguido por cromatografía instantánea usando acetato de etilo/heptano (1 :9) como eluyente dio ER-823141 (1 .93 g, 95%) como un sólido gris claro.

ESQUEMA 43 ER-823142 ER-823142: Como se ilustra en el esquema 43 anterior, un vial de reactor de microondas de 5 mi, equipado con una barra de agitación magnética, se cargó con ER-823140 (200.0 mg, 0.6263 mmoles), N,N- dimetilformamida (2.0 mi), ER-823141 (388 mg, 1.25 mmoles) y 1 ,8- diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno (211 µ?, 1.41 mmoles) para dar una solución amarillo claro. La mezcla de reacción se calentó a 180X durante 90 segundos en el reactor de microondas. Se añadió acetato de etilo (5.0 mi) seguido por una solución acuosa saturada de cloruro de amonio (2.5 mi) y agua (2.5 mi). La capa orgánica se aisló y la capa acuosa se extrajo (2x) con acetato de etilo (5.0 mi). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con una solución acuosa saturada de cloruro de sodio (5.0 mi). La capa orgánica se secó con sulfato de sodio, se filtró y se concentró bajo vacío. El residuo se purificó por cromatografía instantánea (0-2.5% de metanol/acetato de etilo) para dar ER- 823142 (218 mg, 63%) como un sólido incoloro.

ESQUEMA 44 ER-823163: Como se ilustra en el esquema 44 anterior, un vial de reactor de microondas de 5 mi, equipado con una barra de agitación magnética, se cargó con ER-823142 (100.0 mg, 0.1823 mmoles), N,N- dimetilformamida (1.00 mi), solución de hexametildisilazida de litio 1 M en tetrahidrofurano (0.43 mi), y bromuro de etilo (0.032 mi, 0.438 mmoles). La mezcla se calentó a 170°C durante 150 segundos en el reactor de microondas. La mezcla del reactor se enfrió a temperatura ambiente y se trató con MTBE (2 mi). Se añadió solución acuosa saturada de cloruro de amonio (1 mi) y la mezcla se agitó durante 10 minutos. La capa orgánica se aisló y la capa acuosa se extrajo nuevamente con MTBE (2x2 mi). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con una solución acuosa saturada de cloruro de sodio (2 mi). La capa orgánica se secó con sulfato de sodio, se filtró y se concentró bajo vacío. El material crudo se purificó por cromatografía instantánea (acetato de etilo) para dar ER-823163 (83 mg, 79%) como un sólido amarillo claro.

ESQUEMA 45 ER-823163 ER-823166 ER-823166: Como se ilustra en el esquema 45 anterior, ER- 823163 (153.0 mg, 0.2654 mmoles) se disolvió en tetrahidrofurano anhidro (1.5 mi) y la solución se enfrió a 0°C. Se añadió una solución 1.0 M de bromuro de alilmagnesio en éter (1.327 mi) y la mezcla se agitó a 0°C durante 1 .5 horas. Se añadió solución acuosa saturada de cloruro de amonio (1 .5 mi) y la mezcla se agitó durante 10 minutos. La mezcla se extrajo (2x) con MTBE (7 mi). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con una solución acuosa saturada de cloruro de sodio (3 mi). La capa orgánica se secó con sulfato de sodio, se filtró y se concentró bajo vacío para dar ER-823166 crudo (160 mg) que se usó inmediatamente sin purificación.

ESQUEMA 46 E -823166 E -819703 ER-819703: Como se ¡lustra en el esquema 46 anterior, a una solución de ER-823166 (1 10.0 mg, 0.1778 mmoles) en acetonitrilo (2.5 mi) bajo una atmósfera de nitrógeno en un vial de reactor de microondas de 5 mi se añadió acetato de paladio (20.0 mg, 0.0889 mmoles), tri-o-tolilfosfino (27.6 mg, 0.0907 mmoles) y trietilamina (99.1 µ?, 0.711 mmoles). La mezcla se calentó a 120°C durante 60 minutos en el reactor de microondas. La mezcla de reacción se filtró a través de una almohadilla corta de Celite y gel de sílice y la almohadilla se lavó subsecuentemente con acetato de etilo/metanol (9:1 ). El filtrado se concentró bajo vacio. La purificación del residuo resultante por CLAR de fase inversa preparativa dio ER-819703 (10 mg, 12%).

ESQUEMA 47 ER-823140 ER-819679 ER-819679: Como se ilustra en el esquema 47 anterior, un vial de reactor de microondas de 5 mi se cargó con una barra de agitación magnética, ER-823140 (505.0 mg, 0.001581 moles), y N,N-dimetilformamida (3.5 mi). La mezcla se agitó durante unos cuantos minutos para disolver todo el sólido, dando una solución clara, amarillo pálido. Se añadió cloruro de 3,4-dibenciloxibencilo (910.8 mg, 0.002688 moles) y la solución se agitó para disolverse. Después mediante jeringa, se añadió 1 ,8- diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno (475 µ?, 0.00318 moles). La solución rápidamente tomó un tinte verdoso claro después de la adición de 1 ,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno, pero el color no se oscureció posteriormente. La solución clara se agitó para mezclarse, el tubo se selló con una tapa de septo y el vial de reactor se calentó en el reactor de microondas a 180°C durante 90 seg, y después se dejó reposar a temperatura ambiente durante la noche. CCD y el análisis espectroscópico de masa indicaron una pequeña cantidad restante de ER-823140. Consecuentemente, el vial de reactor se calentó en el reactor de microondas nuevamente durante 90 seg a 180X. La solución clara, color ámbar se diluyó con acetato de etilo (80 mi) y se lavó con agua (2 x 30 mi), solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio (30 mi), agua (30 mi), y salmuera saturada (30 mi), se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtró y se concentró bajo vacío para dar ER-819679 (1 .02 g, 104%) con un sólido color canela claro. H RMN (CDCI3) indicó suficiente pureza para usarse en el siguiente paso sin purificación adicional ESQUEMA 48 ER-819679 E -3196B1 ER-8 9681 : Como se ilustra en el esquema 48 anterior, ER-819679 (0.6204 g, 0.0009979 moles) se disolvió en N,N-dimetilformamida (5.0 mi, 0.064 moles) a temperatura ambiente, y la solución se enfrió en un baño de agua con hielo bajo nitrógeno. Se añadió hidruro de sodio (47.9 mg, 0.00120 moles) todo a la vez, y la mezcla se agitó durante 40 min. Mediante jeringa, se añadió yodoetano (100 µ?, 0.001250 moles). La solución turbia resultante se agitó en un baño de agua con hielo durante 2.3 hr, y después el baño se removió. La agitación se continuó a temperatura ambiente durante la noche. La solución de reacción se diluyó con acetato de etilo (80 mi) y agua (25 mi), y las fases se separaron. La fase de acetato de etilo se lavó con agua (2 x 25 mi), y salmuera saturada (30 mi), se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtró y se concentró bajo vacio para dar una película blanquecina. Esta película se enjuagó con heptanos (3 x ~2 mi), y los heptanos se decantaron mediante pipeta. El sólido se volvió a secar bajo vacío para dar ER-819681 (648.0 mg, 100%) como una espuma semisólida que se fundió con calentamiento.

ESQUEMA 49 ER-8 97 8: Como se ilustra en el esquema 49 anterior, ER-819681 (200.3 mg, 0.0003083 moles) se disolvió en tetrahidrofurano (3.0 mi) bajo nitrógeno, y la solución se enfrió a -78°C en un baño de hielo seco/acetona. Una solución 0.5 M de cloruro de 2-metilalilmagnesio en tetrahidrofurano (2.0 mi) se añadió mediante jeringa durante aproximadamente 3 min, y la solución se dejó agitar a -78°C durante 5 min, y después el baño se removió y la solución se agitó a temperatura ambiente durante 2.5 hr. La solución se volvió a enfriar a -78°C y se extinguió con 0.1 mi de ácido trifluoroacético. Esta solución después se concentró bajo vacío para dar una espuma amarilla. La matraz se enfrió a -78°C en un baño de hielo seco/acetona y se añadieron 3.0 mi de ácido trifluoroacético. El ácido trifluoroacético se solidificó, por lo que el matraz se removió del baño y se dejó calentar a temperatura ambiente. Después de 3 horas, 1 mi de cloruro de metileno se añadió para ayudar a disolver el sólido. Después de un total de ~7 horas a temperatura ambiente, la solución roja se concentró bajo vacío usando un evaporador giratorio con la temperatura del baño de agua fijado a aproximadamente 40°C. El aceite rojo-café residual se disolvió en unos pocos mi de acetato de etilo (con sonicación) y se diluyó con un total de aproximadamente 80 mi de acetato de etilo. Esta solución se lavó con solución saturada de bicarbonato de sodio (40 mi), agua (40 mi), y salmuera saturada (40 mi). El extracto orgánico después se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtró y se concentró bajo vacío para dar un aceite amarillo-café (200.4 mg). La purificación por CLAR de fase inversa preparativa dio ER-8 9717 (1.0 mg, 1.8%) y ER-8197 8 (1.2 mg, 2.2%). Los compuestos de la presente invención se prepararon de conformidad con los métodos descritos aquí y aquellos conocidos por un experto en la técnica. Dichos compuestos incluyen aquellos listados en el cuadro 1 expuesto a continuación. El cuadro 1 provee datos analíticos, incluyendo datos de 1H RMN, para compuestos ilustrativos de la presente invención.

CUADRO 1 Datos analíticos para compuestos ilustrativos de la fórmula I 5 5 EJEMPLOS 33-106 Actividad biológica Prueba de HEKT-bet-luc: Esta prueba mide una actividad de reportero dependiente de T-bet (luciferasa) en células de HEK genéticamente manipuladas que expresan una T-bet humana y un elemento de respuesta de T-box que impulsa el reportero de luciferasa. Células HEKT-bet se colocaron en placas a 2x104/pozo en una placa de 96 pozos y el compuesto se añadió en el cultivo de células durante 24 horas. La actividad de la luciferasa se midió añadiendo 50 µ? de reactivo Steady-Glo (Promega) y las muestras se leyeron en un lector Víctor V (PerkinElmer). La actividad del compuesto se determinó al comparar muestras tratadas con compuesto con controles de vehículo no tratados con compuesto. Los valores de CI5Q se calcularon utilizando un valor máximo correspondiente a la cantidad de luciferasa en ausencia de un compuesto de prueba y un valor mínimo correspondiente a un valor de compuesto de prueba obtenido a inhibición máxima. Determinación de valores de CI50 de HEKT-bet normalizados: Los compuestos se probaron en placas de microtitulación. Cada placa incluía un compuesto de referencia que era ER-819544. El valor de CI50 no normalizado para un compuesto particular se dividió entre el valor de Cl50 determinado para el compuesto de referencia en la misma placa de microtitulación para proveer un valor de potencia relativo. El valor de potencia relativo después se multiplicó por la potencia establecida del compuesto de referencia para proveer el valor de CI50 normalizado de HEKT-bet. En esta prueba, la potencia establecida para ER-819544 fue 0.035 µ?. Los valores de Cl50 provistos aquí se obtuvieron usando este método de normalización. Compuestos ilustrativos de la presente invención se probaron de conformidad con los métodos expuestos anteriormente en la prueba de HEKT-bet-luc descrita anteriormente. El cuadro 2 siguiente expone compuestos ilustrativos de la presente invención que tiene una Cl50 de hasta 5.0 µ? como se determina por la prueba de HEKT-bet-luc normalizada descrita anteriormente.

CUADRO 2 Valores de CI50 de compuestos ilustrativos No. de Estructura Número de ER CI50 (µ?t?) ejemplo 33 819543 0.015 34 819549 0.015 EJEMPLO DE PREDICCION 106 Actividad biológica in vivo Supresión de desarrollo de artritis en CIA. Ratones DBA1/J son inmunizados con bCII/CFA el día 0 después reforzados el día 21 con bCII/IFA. El desarrollo de artritis es monitoreado durante el curso del estudio. La calificación de artritis es como sigue: 0 = pata normal, calificación de 1 = 1-2 patas con dedos inflamados; calificación de 2 = 3 dedos o 1-2 dedos + muñeca o tobillo inflamado, calificación de 3 = mano + más de dos 2 dedos inflamados; y calificación de 4 = múltiples dedos (3-4) + inflamación importante de muñeca o tobillo. (A) Evaluación terapéutica parcial de compuesto activo: Un compuesto activo como se describió antes se da por dosis oral una vez al día a la dosis deseada del día 20 después de la inducción de anticuerpos a colágeno II pero antes del desarrollo de la enfermedad. (B) Evaluación terapéutica completa del compuesto activo. Un compuesto activo como se describió antes se da después de que se desarrolla la enfermedad (del día 7 después de la segunda inmunización). (C) análisis de rayos X de patas de ratón a partir del estudio de CIA terapéutico completo. La calificación de rayos X es el índice de medición de combinación de osteopenia, desgaste de hueso y formación de hueso nuevo. (D) Radiografías de rayos X representativas.

EJEMPLO DE PREDICCION 107 Actividad biológica in vivo Supresión de desarrollo de artritis en CAIA. Ratones BALB/c son inyectados i.v. con 1 mg de anticuerpo anti-colágeno tipo II el día 0, y 3 días más tarde 25 pg de LPS se inyectan i.p. Un compuesto activo y metotrexato (MTX) se da después una vez al día PO del día 0 al día 7. La calificación de artritis y peso corporal se monítorea durante el curso del estudio. Otras modalidades. Aunque se ha descrito un número de modalidades de esta invención, es evidente que los ejemplos básicos de los inventores de la presente invención se pueden alterar para proveer otras modalidades que utilizan los compuestos y métodos de esta invención. Por lo tanto, se apreciará que el alcance de esta invención se ha de definir por las reivindicaciones anexas y no por las modalidades específicas que han sido representadas a manera de ejemplo.

Claims

NOVEDAD DE LA INVENCION REIVINDICACIONES Un compuesto de la fórmula I i en donde: Q es -C(R1)(R2)- o -CH=CH- (cis o trans); R1 y R2 se seleccionan independientemente de H, alquilo de Ci-3, alquenilo de C2-4, o tomados juntos son alquilideno de Ci-6 o alquenilenideno de C2-6; cada uno de R3, R4, R6 y R7 se selecciona independientemente de hidrógeno y metilo; X es metileno, etileno o propenileno; R5 es fenilo, quinolinilo, isoquinolinilo, indolilo, furilo, tienilo, pirazolilo, quinoxalinilo, naftilo o pirrolilo, y sustituido con entre 0 y 5 sustituyentes independientemente seleccionados de alquilo de Ci-3, alcoxi de Ci-3, hidroxilo, alquiltio de Ci-3, ciclopropilo, ciclopropilmetilo, y halógeno; R8 es H, metilo, etilo, propenilo, (alcoxi de Ci-3)alquilo de C1.3, (alquiltio de Ci. 3)alquilo de Ci-3, hidroxialquilo de d-3, fenilo, bencilo, furilo, pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo, isotiazolilo, isooxazolilo, piridilo o tienilo; en donde R8 es sustituido con entre 0 y 3 sustituyentes independientemente seleccionados de metilo, etilo, halógeno, alcoxi de C1-3, alquiltio de C1-3, (alcoxi de Ci.3)alquilo de C1.3, (alquiltio de C1-3)alquilo de C1-3, hidroxialquilo de C1-3, (mercaptoalquilo de Ci_3)fenilo, bencilo, furilo, imidazolilo, pirazolilo, pirrolilo, isotiazolilo, isooxazolilo, piridilo, tienilo, piranilo, dihidropiranilo, tetrahidropiranilo, y ciclopropilo; y cada uno de Ra, Rb y Rc se selecciona independientemente de hidrógeno, hidroxilo, metoxi, benciloxi, fluoro, cloro, amino, metilamino, dimetilamino, y fenoxi; o un par seleccionado de Ra y Rb, y Rb y Rc, tomados juntos, son -O-(CH2)-0- o -O-CH2-CH2-O-; o una sal farmacéuticamente aceptable, un éster alquílico de d-6 o alquilamida, o un éster alquenílico de C2-6 o amida del mismo. 2 - El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque: Q es -C(R1)(R2)- o -CH=CH- (cis o trans); R y R2 se seleccionan independientemente de H, metilo, etilo o propilo, o tomados juntos son CH2=, alilideno, propilideno, propenilideno, o etilideno; cada uno de R3, R4, R6 y R7 es hidrógeno; X es metileno, etileno o propenileno; R5 es fenilo, quinolinilo, isoquinolinilo, indolilo, furilo, tienilo, pirazolilo, quinoxalinilo, naftilo o pirrolilo, y sustituido con entre 0 y 3 sustituyentes independientemente seleccionados de metilo, metoxi, etilo, hidroxilo, bromo, fluoro y cloro; R8 es H, metilo, etilo, propenilo, metoxietilo, hidroxietilo o bencilo, en donde R8 es sustituido con entre 0 y 3 sustituyentes independientemente seleccionados de metilo, etilo, halógeno, alcoxi de d-3, 1 , hidroxialquilo de C -3, bencilo, furilo, imidazolilo, pirazolilo, pirrolilo, isotiazolilo, isooxazolilo, piridilo, tienilo, piranilo, dihidropiranilo, tetrahidropiranilo y ciclopropilo; o Ra y Rb tomados juntos son - O-(CH2)-O-¡ cada uno de Ra, Rb y Rc se selecciona independientemente de hidrógeno, hidroxilo, metoxi, benciloxi, fluoro y cloro; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. 3. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 2, caracterizado además porque: R1 y R2 se seleccionan independientemente de H y metilo, o tomados juntos son CH2=; X es metileno, etileno o propenileno; R5 es fenilo, quinolinilo, isoquinolinilo, indolilo, quinoxalinilo, naftilo o pirrolilo, y sustituido con entre 0 y 3 sustituyentes independientemente seleccionados de, fluoro, metilo, metoxi, hidroxilo y bromo; R8 es H, metilo, etilo, hidroxietilo o bencilo; en donde bencilo es opcionalmente sustituido con pirrolilo o pirazolilo; y cada uno de Ra, Rb, y Rc se selecciona independientemente de hidrógeno, metoxi y fluoro; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. 4. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 2, caracterizado además porque: R1 y R2 se seleccionan independientemente de H, metilo, etilo, o tomados juntos son propilideno, alilideno o CH2=; X es metileno o etileno; R5 es fenilo, quinolinilo, isoquinolinilo, indolilo, furilo, tienilo, pirazolilo, quinoxalinilo, naftilo o pirrolilo, y sustituido con entre 0 y 3 sustituyentes independientemente seleccionados de metilo, metoxi, fluoro y bromo; y R8 es H, metilo, etilo, hidroxietilo o bencilo; en donde bencilo es opcionalmente sustituido con pirrolilo o pirazolilo; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. 5. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 2, caracterizado además porque Rc es metoxi o fluoro. 6 - El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque Ra y Rc son metoxi o fluoro. 7. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque cada uno de R1 y R2 se selecciona independientemente de H, metilo y etilo. 8. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque uno de R1 y R2 es H, y el otro es metilo o etilo. 9. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque uno de R1 y R2 es metilo y el otro es H. 10.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque uno de R1 y R2 es H. 11.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque R1 y R2 tomados juntos son propilideno, vinilideno, o CH2=. 12.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque cada uno de R3, R4, R6 y R7 es hidrógeno. 13.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque R5 es fenilo, 4-quinolinilo, 5-quinolinilo, 8-quinolinilo, 5-isoquinolinilo, 3-indolilo, N-metil-3-indolilo, 5-quinoxalinilo, 1-naftilo, o 2-naftilo, y sustituido o sustituido además con entre 0 y 3 sustituyentes independientemente seleccionados de metilo, metoxi y bromo. 14 - El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque R8 es bencilo, fenilo, (pirrolil)fenilo, o (pirazolil)fenilo. 15 - El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque R8 es H, metilo, etilo, hidroxietilo o metoxietilo. 16. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 2, caracterizado además porque: uno de R y R2 es H y el otro es metilo o etilo; R5 es fenilo, que tiene los siguientes sustituyentes: fluoro, metilo o hidroxilo en la posición 2; hidrógeno, metilo o metoxi en la posición 3; e hidrógeno, metilo, o metoxi en la posición 5; y R8 es metilo, etilo, metoxi, etilo o hidroxietilo. 17. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 2, caracterizado además porque R5 es 2-fluoro-3,5-dimetilfenilo, 2-fluoro-3,5-dimetoxifenilo, 3,5-dimetilfenilo, 2-hidroxi-3,5-dimetoxifenilo, 2,3-dimetilo o 2-metil-3,5-dimetoxifenilo. 18. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque se selecciona del grupo que consiste de: ER-819724, ER-819755, ER-819750, ER-819749, ER-819735, y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. 19. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque se selecciona del grupo que consiste de: ER-819543, ER-819549, ER-819543, ER-819701 , ER-819544, ER-819594, ER-819647, ER-819657, ER-819659, ER-819592, y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. 20. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque se selecciona del grupo que consiste de ER- 819595, ER- 819597, ER-819641 , ER-819673, ER-81965 , ER-819583, ER-819604, ER-819593, ER-819658, ER-819648, y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. 21 - El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque se selecciona del grupo que consiste de ER-819602, ER-819689, ER-819646, ER-819655, ER-819703, ER-819667, ER-819601 , ER-819605, ER-819652, ER-819688, ER-819603, ER-819642, ER-819628, y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. 22. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque se selecciona del grupo que consiste de ER 819-891 , ER-819772, ER-819771 , ER-819770, ER-819769, ER-819768, ER-819767, y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. 23. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque se selecciona del grupo que consiste de: ER-819556, ER-819557, ER-819558, ER-8 9752, y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. 24. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque se selecciona del grupo que consiste de: ER-819877, ER-819878, ER-819879, ER-819882 y ER-819763, y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. 25. - Una composición farmacéutica, que comprende un compuesto de la reivindicación 1 y un vehículo farmacéuticamente aceptable. 26. - La composición de conformidad con la reivindicación 25, caracterizada además porque: Q es -C(R1)(R2)- o -CH=CH- (cis o trans); R1 y R2 se seleccionan independientemente de H, metilo, etilo o propilo, o tomados juntos son CH2=, alilideno, propilideno, propenilideno, o etilideno; cada uno de R3, R4, R6, y R7 es hidrógeno; X es metileno, etileno o propenileno; R5 es fenilo, quinolinilo, isoquinolinilo, indolilo, furilo, tienilo, pirazolilo, quinoxalinilo, naftilo o pirrolilo, y sustituido con entre 0 y 3 sustituyentes independientemente seleccionados de metilo, metoxi, etilo, hidroxilo, bromo, fluoro y cloro; R8 es H, metilo, etilo, propenilo, metoxietilo, hidroxietilo o bencilo, en donde R8 es sustituido con entre 0 y 3 sustituyentes independientemente seleccionados de metilo, etilo, halógeno, alcoxi de Ci-3, 1 , hidroxialquilo de Ci-3, bencilo, furilo, imidazolilo, pirazolilo, pirrolilo, isotiazolilo, isooxazolilo, piridilo, tienilo, piranilo, dihidropiranilo, tetrahidropiranilo y ciclopropilo; o Ra y Rb tomados juntos son -O-(CH2)-O-; cada uno de Ra, Rb, y Rc se selecciona independientemente de hidrógeno, hidroxilo, metoxi, benciloxi, fluoro y cloro; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. 27.- La composición de conformidad con la reivindicación 25, caracterizada además porque dicho compuesto es un compuesto de la fórmula: o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. 28.- La composición de conformidad con la reivindicación 25, caracterizada además porque dicho compuesto es un compuesto de la fórmula: o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. 29.- El uso de un compuesto de la reivindicación 1 , en la fabricación de un medicamento útil para el tratamiento de esclerosis múltiple. 30.- El uso como se reclama en la reivindicación 29, en donde: Q es -C(R1)(R2)- o -CH=CH- (cis o trans); R1 y R2 se seleccionan independientemente de H, metilo, etilo o propilo, o tomados juntos son alilideno, propilideno, propenilideno, o etilideno; cada uno de R3, R4, R6, y R7 es hidrógeno; X es metileno, etileno o propenileno; R5 es fenilo, quinolinilo, isoquinolinilo, indolilo, furilo, tienilo, pirazolilo, quinoxalinilo, naftilo o pirrolilo, y sustituido con entre 0 y 3 sustituyentes independientemente seleccionados de metilo, metoxi, etilo, hidroxilo, bromo, fluoro y cloro; R8 es H, metilo, etilo, propenilo, metoxietilo, hidroxietilo o bencilo, en donde R8 es sustituido con entre 0 y 3 sustituyentes independientemente seleccionados de metilo, etilo, halógeno, alcoxi de C1-3, 1 , hidroxialquilo de C1.3, bencilo, furilo, imidazolilo, pirazolilo, pirrolilo, isotiazolilo, isooxazolilo, piridilo, tienilo, piranilo, dihidropiranilo, tetrahidropiranilo y ciclopropilo; o Ra y Rb tomados juntos son -O-(CH2)-O-; cada uno de Ra, Rb, y Rc se selecciona independientemente de hidrógeno, hidroxilo, metoxi, bencil oxi, fluoro,. y cloro; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. 31.- El uso como se reclama en la reivindicación 29, en donde dicho compuesto es un compuesto de la fórmula: o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. 32.- El uso como se reclama en la reivindicación 29, en donde dicho compuesto es un compuesto de la fórmula: o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. 33. - El uso de un compuesto de la reivindicación 1 , en la fabricación de un medicamento útil para el tratamiento de artritis reumatoide. 34. - El uso como se reclama en la reivindicación 33, en donde: Q es -C(R1)(R2)- o -CH=CH- (cis o trans); R1 y R2 se seleccionan independientemente de H, metilo, etilo o propilo, o tomados juntos son CH2=, alilideno, propilideno, propenilideno o etilideno, cada uno de R3, R4, R6, y R7 es hidrógeno; X es metileno, etileno o propenileno; R5 es fenilo, quinolinilo, isoquinolinilo, indolilo, furilo, tienilo, pirazolilo, quinoxalinilo, naftilo o pirrolilo, y sustituido con entre 0 y 3 sustituyentes independientemente seleccionados de metilo, metoxi, etilo, hidroxilo, bromo, fluoro y cloro; R8 es H, metilo, etilo, propenilo, metoxietilo, hidroxietilo o bencilo, en donde R8 es sustituido con entre 0 y 3 sustituyentes independientemente seleccionados de metilo, etilo, halógeno, alcoxi de Ci.3, 1 , hidroxialquilo de Ci-3, bencilo, furilo, imidazolilo, pirazolilo, pirrolilo, isotiazolilo, isooxazolilo, piridilo, tienilo, piranilo, dihidropiranilo, tetrahidropiranilo y ciclopropilo; o Ra y Rb tomados juntos son -O-(CH2)-O-; cada uno de Ra, Rb, y Rc se selecciona independientemente de hidrógeno, hidroxilo, metoxi, benciloxi, fluoro y cloro; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. 35.- El uso como se reclama en la reivindicación 33, en donde dicho compuesto es un compuesto de la fórmula: o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. 36.- El uso como se reclama en la reivindicación 33, en donde dicho compuesto es un compuesto de la fórmula: o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.