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PT2007752E - Benzoimidazol-2-il pirimidinas e pirazinas como moduladores do receptor de histamina h4 - Google Patents

Benzoimidazol-2-il pirimidinas e pirazinas como moduladores do receptor de histamina h4 Download PDF

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PT2007752E
PT2007752E PT07754700T PT07754700T PT2007752E PT 2007752 E PT2007752 E PT 2007752E PT 07754700 T PT07754700 T PT 07754700T PT 07754700 T PT07754700 T PT 07754700T PT 2007752 E PT2007752 E PT 2007752E
Authority
PT
Portugal
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methyl
propyl
piperidin
benzoimidazol
pyrimidin
Prior art date
Application number
PT07754700T
Other languages
English (en)
Inventor
James P Edwards
David E Kindrachuk
Jennifer D Venable
Christopher M Mapes
Daniel J Pippel
Original Assignee
Janssen Pharmaceutica Nv
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
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First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=38581554&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=PT2007752(E) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Janssen Pharmaceutica Nv filed Critical Janssen Pharmaceutica Nv
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Description

DESCRIÇÃO
"BENZOIMIDAZOL—2—IL PIRIMIDINAS E PIRAZINAS COMO MODULADORES DO RECEPTOR DE HISTAMINA H4"
Campo da Invenção A presente invenção refere-se a determinadas benzoimidazol-2-il pirimidinas e pirazinas, composições farmacêuticas que as contêm e métodos para as utilizar na preparação de um medicamento para o tratamento de estados de doença, distúrbios e condições mediadas pela actividade do receptor de histamina H4.
Antecedentes da Invenção 0 receptor de histamina H4 (H4R) é o receptor de histamina mais recentemente identificado (para revisão, ver: Fung-Leung, W.-P, et ai., Curr. Opin. Invest. Drugs 2004, 5(11), 1174-1183; de Esch, I.J.P. et ai., Trends Pharmacol. Sei. 2005, 26(9), 462-469). O receptor é encontrado na medula óssea e baço e é expresso em eosinófilos, basófilos, mastócitos (Liu, C., et al., Mol. Pharmacol. 2001, 59 (3), 420-426; Morse, K.L., et al., J.
Pharmacol. Exp. Ther. 2001, 296(3), 1058-1066; Hofstra, C.L., et al., J. Pharmacol. Exp. Ther. 2003, 305(3), 1212-1221; Lippert, U., et al., J. Invest. Dermatol. 2004, 123 (1), 116-123;
Voehringer, D., et al., Immunity 2004, 20(3). 267-277), células CD8+ T (Gantner. F., et al., J. Pharmacol. Exp. Ther. 2002, 303(1), 300-307), células dendriticas e células sinuviais humanas de doentes com artrite reumatóide (Ikawa, Y., et al., Biol. Pharm. Buli. 2005, 28(10), 2016-2018). No entanto, a 1 expressão em neutrófilos e monócitos é menos bem definida (Ling, P., et al., Br. J. Pharmacol. 2004, 142(1), 161-171). A expressão do receptor é,, pelo menos, em parte, controlada por diversos estimulos inflamatórios (Coge, F., et al., Biochem. Biophys. Res. Commun. 2001, 284(2), 301-309; Morse, et al., 2001), dando assim suporte ao facto de a activação do receptor H4 influenciar as respostas inflamatórias. Devido à sua expressão preferencial em células imunocompetentes, o receptor H4 está intimamente relacionado com as funções reguladoras da histamina durante a resposta imunitária.
Uma actividade biológica da histamina no contexto da imunologia e das doenças auto-imunes está intimamente relacionada com a resposta alérgica e os seus efeitos prejudiciais, tal como a inflamação. Eventos que provocam uma resposta inflamatória incluem estimulação física (incluindo trauma), estimulação química, infecção e invasão por um corpo estranho. A resposta inflamatória é caracterizada por dor, aumento de temperatura, vermelhidão, inchaço, função reduzida ou uma combinação destes. A desgranulação mastocitária (exocitose) liberta histamina e conduz a uma resposta inflamatória que pode, inicialmente, ser caracterizada por uma pápula mediada por histamina e uma reacção de inflamação. Uma larga variedade de estímulos imunológicos (e. g., alergenos ou anticorpos) e estímulos não-imunológicos (e. g., químicos) podem causar a activação, recrutamento e desgranulação dos mastócitos. A activação dos mastócitos inicia respostas inflamatórias alérgicas que, por seu lado, provocam o recrutamento de outras células efectoras que também contribuem para a resposta inflamatória. Foi demonstrado que a histamina induz quimiotaxia dos mastócitos de ratinho (Hofstra, et al., 2 2003). A quimiotaxia não ocorre quando se utilizam mastócitos derivados de ratinhos silenciados quanto ao receptor H4. Mais ainda, a resposta é bloqueada por um antagonista especifico para H4 mas não por antagonistas para receptores H4, H2 ou H3 (Hofstra, et ai., 2 0 03; Thurmond, R.L., et al., J. Pharmacol. Exp. Ther. 2004, 309(1),404-413). A migração in vivo dos mastócitos para a histamina também foi investigada e demonstrou ser dependente do receptor H4 (Thurmond, et al., 2004). A migração dos mastócitos podem desempenhar um papel na rinite alérgica e na alergia em que é detectado um elevado número de mastócitos (Kirby, J.G., et al., Am. Rev. Respir. Dis. 1987, 136(2), 379-383; Crimi, et al., Am. Rev. Respir. Dis. 1991, 144(6), 1282-1286; Amin et al., Am. J. Resp. Crit. Care Med. 2000 , 162(6), 2295-
Gauvreau, G.M., et al., Am. J. Resp. Crit. Care Med. 2000, 161(5), 1473-1478; Kassel, O., et al., Clin. Exp. Allergy 2001, 31(9), 1432-1440). Adicionalmente, é conhecido que, em resposta a alergenos, há uma redistribuição dos mastócitos para o revestimento epitelial da mucosa nasal (Fokkens, W.J., et al., Clin. Exp. Allergy 1992, 22 ( 7), 701-710; Slater, A., et al., J.
Laryngol. Otol. 1996, 110, 929-933). Estes resultados demonstram que a resposta quimiotática dos mastócitos é mediada pelos receptores da histamina H4.
Foi demonstrado que os eosinófilos podem provocar quimiotaxia para a histamina (0'Reilly, M., et al., J. Recept. Signal Transduction 2002, 22(1-4), 431-448; Buckland, K.F., et al., Br. J. Pharmacol. 2003, 140 (6), 1117-1127; Ling et al., 2004) . Utilizando ligandos H4 selectivos, foi demonstrado que a quimiotaxia dos eosinófilos induzida pela histamina é mediada através do receptor H4 (Buckland, et al., 2003; Ling et al., 2004). A expressão à superfície da célula de moléculas de adesão CDllb/CD18 (LFA-1) e CD54 (ICAM-1) em eosinófilos aumenta após 3 tratamento com histamina (Ling, et al., 2004). Este aumento é bloqueado pelos antagonistas do receptor H4 mas não pelos antagonistas dos receptores H4, H2 ou H3. O H4R também desempenha um papel nas células dendrlticas e nas células T. Nas células dendrlticas derivadas de monócitos humanos, a estimulação de H4R suprime a produção de IL-12p70 e conduz à quimiotaxia mediada por histamina (Gutzmer, R., et al., J. Immunol. 2005, 174(9), 5224-5232). Também foi reportado um papel para o receptor H4 nas células CD8+ T. Gantner, et ai., (2002) demonstraram que ambos os receptores H4 e H2 controlam a libertação de IL-16 induzida por histamina a partir de células CD8+ T humanas. A IL-16 encontra-se no fluido broncoalveolar de asmáticos induzidos por alergenos ou histamina (Mashikian, V.M., et al., J. Allergy Clin. Immunol. 1998, 101 (6, Parte 1), 786-792; Krug, N., et al., Am. J. Resp. Crit. Care Med. 2000, 162(1), 105-111) e é considerada importante na migração das células CD4+. A actividade do receptor nestes tipos de célula indica um papel importante nas respostas imunes adaptativas, tais como aquelas que são activas nas doenças auto-imunes.
Os antagonistas do receptor H4 in vivo são capazes de bloquear neutrofilia em modelos de peritonite ou pleurisia induzidas por zimosan (Takeshita, K., et al., J. Pharmacol. Exp. Ther. 2003, 307(3), 1072-1078; Thurmond, et al., 2004).
Adicionalmente, os antagonistas do receptor H4 possuem actividade em modelos de colite amplamente conhecidos e bem caracterizados (Varga, C., et al., Eur. J. Pharmacol. 2005, 522 (1-3), 130-138). Estes resultados apoiam a conclusão de que os antagonistas do receptor H4 possuem a capacidade de serem anti-inflamatórios in vivo. 4
Outro papel fisiológico da histamina é como mediador do prurido e os antagonistas do receptor Hi não são completamente eficazes clinicamente. Recentemente, o receptor H4 também foi implicado no prurido induzido por histamina em ratinhos (Bell, J.K., et al., Br. J. Pharmacol. 2004, 142(2), 374-380). Os efeitos da histamina podem ser bloqueados por antagonistas H4. Estes resultados apoiam a hipótese de o receptor H4 estar envolvido no prurido induzido por histamina e que os antagonistas do receptor H4 possuirão, assim, efeitos positivos no tratamento do prurido. A modulação dos receptores H4 controla a libertação dos mediadores inflamatórios e inibe o recrutamento de leucócitos, proporcionando assim a capacidade de prevenir e/ou tratar doenças e condições mediadas por H4, incluindo os efeitos prejudiciais das respostas alérgicas, tal como inflamação. Os compostos de acordo com a presente invenção possuem propriedades moduladoras do receptor H4. Os compostos de acordo com a presente invenção possuem propriedades inibidoras do recrutamento de leucócitos. Os compostos de acordo com a presente invenção possuem propriedades anti-inflamatórias.
Exemplos de livros sobre o tema da inflamação incluem: 1) Gallin, J.I.; Snyderman, R., Inflammation: Basic Principies and Clinicai Correlates, 3a ed.; Lippincott Williams & Wilkins: Filadélfia, 1999; 2) Stvrtinova, V., et al., Inflammation and
Fever. Pathophysiology Principies of Diseases (Textbook for Medicai Students); Academic Press: Nova Iorque, 1995; 3) Cecil; et al. Textbook Of Medicine, 18a ed.; W.B. Saunders Co., 1988; e 4) Stedman's Medicai Dictionary. 5
Antecedentes e material de revisão sobre inflamação e condições relacionadas com inflamação podem ser encontrados em artigos, tais como os seguintes: Nathan, C., Nature 2002, 420(6917), 846-852; Tracey, K.J., Nature 2002, 420(6917), 853-859; Coussens, L.M., et al. , Nature 2002, 420 (6917), 860-867; Libby, P., Nature 2002, 420, 868-874; Benoist, C., et al., Nature 2002, 420 (6917), 875-878; Weiner, H.L., et al., Nature 2002, 420(6917), 879-884; Cohen, J., Nature 2002, 420(6917), 885-891; Steinberg, D., Nature Med. 2002, 8(11), 1211-1217.
Assim, as pequenas moléculas dos moduladores dos receptores de histamina H4, de acordo com esta invenção, controlam a libertação de mediadores inflamatórios e inibem o recrutamento de leucócitos e podem ser úteis no tratamento de inflamações de diversas etiologias, incluindo as seguintes condições e doenças: distúrbios inflamatórios, distúrbios alérgicos, distúrbios dermatológicos, doenças auto-imunes, distúrbios linfáticos, prurido e distúrbios relacionados com imunodeficiência. Doenças, distúrbios e condições médicas que são mediadas pela actividade do receptor de histamina H4 incluem aqueles aqui referidos.
Os 2-arilbenzimidazoles têm sido descritos como moduladores do receptor de histamina H4, ver, por exemplo, a publicação do Ped. de Pat. US 2005/0070550 Al. No entanto, ainda existe uma necessidade de moduladores potentes do receptor de histamina H4 com propriedades farmacêuticas desejáveis. 6
Sumário da Invenção
Verificou-se, agora, que determinadas benzoimidazol-2-il pirimidinas e pirazinas possuem actividade moduladora do receptor de histamina H4.
Num aspecto geral, a invenção refere-se a compostos com a seguinte Fórmula (I):
em que cada de R1-4 é independentemente H, alquilo Ci_4, alcenilo C2-4, alcinilo C2-4, fenilo, -CF3, - OCF3, -CN, halo, -NO2, -O-alquilo C1-4, -S-alquilo Ci_4, -S (0)-alquilo Ci_4, -S02-alquilo Ci-4, -C (0)-alquilo Ci_4, -C(0)fenilo, -C (0) NRaRb, -C02-alquilo Ci_4, -C02H, -C (0) NRaRb ou -NRaRb; em que Ra e Rb são independentemante H, alquilo Ci_4 ou cicloalquilo C3-7; um de X1 e X2 é N e o outro é C-Rc; em que Rc é H, metilo, hidroximetilo, dimetilaminometilo, etilo, propilo, isopropilo, -CF3, ciclopropilo ou ciclobutilo; n é 1 ou 2; Z é N, CH ou C(alquilo C4_4) ; R6 é H, alquilo C1-6 ou cicloalquilo monocíclico; R8 é H ou alquilo Ci_4; R9 e R10 sao independentemente H ou alquilo C4_4; e 7 R11 é H ou alquilo Ci_4.
Esta invenção também se refere a qualquer um dos seguintes: sais farmaceuticamente aceitáveis dos compostos de fórmula (I) ou hidratos de compostos de Fórmula (I).
Noutras formas de realização, o composto de Fórmula (I) é um composto seleccionado daquelas espécies descritas ou exemplificadas em detalhe na descrição abaixo.
Num outro aspecto geral, a invenção refere-se a composições farmacêuticas compreendendo: (a) uma quantidade eficaz de, pelo menos, um agente seleccionado dos compostos de Fórmula (I) e sais farmaceuticamente aceitáveis e (b) um excipiente farmaceuticamente aceitável.
Noutro aspecto geral, a invenção é dirigida à utilização de um composto de fórmula (I) para a preparação de um medicamento para tratar um indivíduo sofrendo de ou diagnosticado com uma doença, distúrbio ou condição médica mediada pela actividade do receptor de histamina H4. Em determinadas formas de realização preferidas da utilização inventiva, a doença, distúrbio ou condição médica é inflamação. Inflamação neste contexto refere-se a uma resposta que se desenvolve como consequência da libertação de histamina que, por seu turno, é causada por, pelo menos, um estímulo. Exemplos desses estímulos são estímulos imunológicos e estímulos não-imunológicos.
Noutro aspecto geral, a invenção é dirigida a um método para modular a actividade do receptor de histamina H4, compreendendo a exposição do receptor de histamina H4 a uma 8 quantidade eficaz de, pelo menos, um composto de Fórmula (I) e uma seu sal.
Formas de realização adicionais, características e vantagens da invenção serão evidentes a partir da descrição detalhada seguinte e através da prática da invenção.
Descrição Detalhada da Invenção A invenção pode ser mais totalmente avaliada por referência à seguinte descrição, incluindo o seguinte glossário de termos e os exemplos conclusivos. Por uma questão de brevidade, as divulgações das publicações, incluindo patentes, citadas neste documento, são incorporadas por referência.
Como aqui utilizado, os termos "incluindo", "contendo" e "compreendendo" são aqui utilizados no seu sentido aberto, não-limitante. 0 termo "alquilo" refere-se a um grupo alquilo de cadeia linear ou ramificada possuindo de 1 a 12 átomos de carbono na cadeia. Exemplos de grupos alquilo incluem metilo (Me, que também pode ser representado estruturalmente pelo símbolo "/") , etilo (Et), n-propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, sec-butilo, terc-butilo (tBu), pentilo, isopentilo, terc-pentilo, hexilo, iso-hexilo e grupos que, à luz do especialista na técnica e dos ensinamentos aqui descritos sejam considerados equivalentes a qualquer um dos exemplos anteriores. 0 termo "alcenilo" refere-se a um grupo alcenilo de cadeia linear ou ramificada, possuindo de 2 a 12 átomos de carbono na 9 cadeia. (A dupla ligaçao do grupo alcenilo é formada por dois átomos de carbono sp hibridados) . Grupos alcenilo ilustrativos incluem prop-2-enilo, but-2-enilo, but-3-enii0f 2-metilprop-2-enilo, hex-2-enilo e grupos que, à luz do especialista na técnica normal e dos ensinamentos aqui descritos sejam considerados equivalentes a qualquer um dos exemplos anteriores. 0 termo "cicloalquilo" refere-se a um carbociclo saturado ou parcialmente saturado, monocíclico, Policiclico fundido ou Espiro-policíclico possuindo de 3 a 12 átomos no anel por carbociclo. Exemplos ilustrativos de grupos cicloalquilo incluem as seguintes entidades, sob a forma de partes apropriadamente ligadas: o. □. ο. Ο, CD. CD. o. O.o. O. CD. oo. GO. CD CO.co. CD. CD. o.O. D?. ei Áy.
Um "heterocicloalquilo" refere-se a uma estrutura em anel monociclica ou fundida, em ponte ou espiro-policíclica que é saturada ou parcialmente saturada e possui de 3 a 12 átomos por estrutura em anel seleccionados de átomos de carbono e até três heteroátomos seleccionados de azoto, oxigénio e enxofre. A estrutura em anel pode, opcionalmente, conter até dois grupos oxo nos membros carbono ou enxofre do anel. Entidades ilustrativas, sob a forma de partes apropriadamente ligadas, incluem: 10 d». dnh d°. ô. ò. ò.. ηΩη,Ο. Ô. ú .Q. Q.
0 termo "heteroarilo" refere-se a um heterociclo aromático (estrutura em anel possuindo átomos do anel seleccionados de átomos de carbono e até quatro heteroátomos seleccionados de azoto, oxigénio e enxofre) monociclico, biciclico fundido ou policiclico fundido possuindo de 3 a 12 átomos no anel por heterociclo. Exemplos ilustrativos de grupos heteroarilo incluem as seguintes entidades, sob a forma de partes apropriadamente ligadas:
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Os especialistas na técnica reconhecerão que as espécies de grupos heteroarilo, cicloalquilo e heterocicloalquilo listadas ou ilustradas acima não são exaustivas e que também podem ser seleccionadas espécies adicionais dentro do âmbito destes termos definidos. 0 termo "halogéneo" representa cloro, flúor, bromo ou iodo. 0 termo "halo" representa cloro, fluoro, bromo ou iodo. 0 termo "substituído" significa que um grupo ou parte especificado suporta um ou mais substituintes. 0 termo "não substituído" significa que o grupo especificado não suporta substituintes. 0 termo "opcionalmente substituído" significa que o grupo especificado é não substituído ou substituído por um ou mais substituintes. Quando o termo "substituído" é utilizado para descrever um sistema estrutural, significa que a substituição pode ocorrer em qualquer posição do sistema em que a valência o permita.
Qualquer fórmula aqui apresentada tem a intenção de representar compostos possuindo estruturas representados pela fórmula estrutural, assim como certas variações ou formas. Em particular, compostos de qualquer fórmula aqui apresentada possuem centros assimétricos e, sendo assim, existem em diferentes formas enantioméricas. Todos os isómeros ópticos e estereoisómeros dos compostos de fórmula geral e as suas misturas são considerados dentro do âmbito da fórmula. Sendo assim, qualquer fórmula aqui apresentada tem a intenção de representar um racemato, uma ou mais formas enantioméricas, uma ou mais formas diastereoméricas, uma ou mais formas atropisoméricas, e suas misturas. 12
Mais ainda, certas estruturas podem existir como isómeros geométricos (i. e., isómeros cis e trans) , como tautómeros ou como atropisómeros. Adicionalmente, qualquer fórmula aqui apresentada tem a intenção de representar hidratos, solvatos e polimorfos desses compostos e suas misturas.
Para proporcionar uma descrição mais concisa, algumas das expressões quantitativas aqui apresentadas não são qualificadas com o termo "cerca de". É entendido que, quer o termo "cerca de" seja utilizado explicitamente ou não, cada quantidade aqui apresentada é entendida como referindo-se a um dado valor real e também é entendido como referindo-se a uma aproximação desse dado valor que seja razoavelmente inferido com base na competência técnica comum, incluindo equivalentes e aproximações devidas a condições experimentais e/ou condições de medida para esse dado valor. Quando um rendimento é apresentado como uma percentagem, esse rendimento refere-se à massa da entidade para a qual o rendimento é dado com referência à quantidade máxima da mesma entidade que poderia ser obtida sob condições estequiométricas particulares. Concentrações que são dadas como percentagem referem-se a razões molares, salvo indicação em contrário.
Referência a uma entidade química significa uma referência a qualquer um de: (a) a forma real exposta dessa entidade química e (b) qualquer uma das formas dessa entidade química no meio no qual o composto está sendo considerado quando nomeado. Por exemplo, referência a um composto tal como R-COOH, envolve a referência a qualquer um de, por exemplo, R-COOH(s), R-COOH(sol) e R-COO~(Soi) . Neste exemplo, R-COOH(s) refere-se a um composto sólido, como podendo ser, por exemplo, num comprimido ou qualquer outra composição ou preparação farmacêutica sólida; 13 R-C00H(SOi) refere-se à forma indissociada do composto num solvente; e R-C00”(SOi) refere-se à forma dissociada do composto num solvente, tal como a forma dissociada do composto num ambiente aquoso, quer essa forma dissociada derive de R-COOH, de um seu sal ou de qualquer outra entidade que produza R-COO” após dissociação no meio considerado. Noutro exemplo, uma expressão tal como "expondo uma entidade a um composto de fórmula R-COOH" refere-se à exposição dessa entidade à forma ou formas do composto R-COOH que existe ou existem no meio no qual a exposição tem lugar. A este respeito, se essa entidade está, por exemplo, num ambiente aquoso, é entendido que o composto R-COOH está nesse mesmo meio e, portanto, a entidade está sendo exposta a espécies, tais como R-COOH(aq) e/ou R-COO~(aq), em que o subscrito "(aq)" significa "aquoso" de acordo com o seu significado convencional em química e bioquímica. Foi escolhido um grupo funcional ácido carboxílico nestes exemplos de nomenclatura; esta escolha não se entende, no entanto, como uma limitação mas é meramente uma ilustração. É entendido que podem ser apresentados exemplos análogos em termos de outros grupos funcionais, incluindo mas não limitado a hidroxilo, membros azotados básicos, tais como os das aminas e qualquer outro grupo que interaja ou transforme de acordo com modos conhecidos no meio que contém o composto. Essas interacções e transformações incluem, mas não são limitadas a, dissociação, associação, tautomerismo, solvólise, incluindo hidrólise, solvatação, incluindo hidratação, protonação e desprotonação. Noutro exemplo, um composto zwiteriónico é aqui incorporado por referência a um composto que é conhecido por formar zwiteriões, mesmo que não seja explicitamente nomeado na sua forma zwiteriónica. Termos tais como zwiterião, zwiteriões e os seus composto(s) zwiteriónico(s) sinónimo(s) são nomes padrão aprovados pela IUPAC que são bem conhecidos e parte dos 14 conjuntos padrão de nomes químicos definidos. A este respeito, ao nome zwiterião está atribuído o nome de identificação CHEBI:27369 pela Chemical Entities of Biological Inerest (CHEBI), dicionário de entidades moleculares. (Ver, por exemplo, a sua versão online em http://www.ebi.ac.uk/chebi/init.do). Como geralmente é bem conhecido, um zwiterião ou um composto zwiteriónico é um composto neutro que possui unidades de carga formais de sinal oposto. Por vezes, estes compostos são referenciados pelo termo "sais internos". Outras fontes referem estes compostos como "iões dipolares", embora o último termo seja encarado por ainda outras fontes como um termo impróprio. Como um exemplo específico, o ácido aminoetanóico (o aminoácido glicina) possui a fórmula H2NCH2COOH e existe em alguns meios (neste caso, num meio neutro) sob a forma do zwiterião +H3NCH2COCT. Zwiteriões, compostos zwiteriónicos, sais internos ou iões dipolares nos conhecidos e bem estabelecidos significados destes termos estão dentro do âmbito desta invenção, como será, de qualquer modo, apreciado pelos especialistas na técnica. Uma vez que não há necessidade de nomear cada e todas as formas de realização que serão reconhecidas pelo especialista na técnica, não são aqui apresentadas expressamente as estruturas dos compostos zwiteriónicos que estão associados aos compostos desta invenção. Eles são, no entanto, parte das formas de realização desta invenção. Não são aqui apresentados mais exemplos a este respeito porque estas interacções e transformações num dado meio são conhecidas por qualquer especialista na técnica.
Qualquer fórmula aqui apresentada deve ser entendida como representando formas não marcadas assim como formas dos compostos marcados com isótopos. Compostos marcados com isótopos possuem estruturas ilustradas pelas fórmulas aqui apresentadas, excepto que um ou mais átomos são substituídos por um átomo 15 possuindo uma massa atómica ou número de massa seleccionado. Exemplos de isótopos que podem ser incorporados nos compostos da invenção incluem isótopos de hidrogénio, carbono, azoto, oxigénio, fósforo, flúor, cloro e iodo, tais como 2H, 3H, nC, 13c, 14c, 15n, 18o, 17o, 31p, 32p, 35s, 18f, 36ci, 125i, respectivamente. Esses compostos marcados com isótopos são úteis em estudos metabólicos (de um modo preferido, com 14C) , estudos cinéticos de reacções (com, por exemplo, 2H ou 3H) , técnicas de detecção ou visualização [tal como tomografia por emissão de positrões (PET) ou tomografia computadorizada por emissão de fotão único (SPECT)] incluindo ensaios de distribuição de fármacos ou substratos em tecidos ou no tratamento radioactivo de doentes. Em particular, um composto marcado com 18F ou 1:LC podem ser particularmente preferidos para estudos PET ou SPECT. Mais ainda, a substituição com isótopos mais pesados tal como deutério (i. e., 2H) pode proporcionar determinadas vantagens terapêuticas resultantes de uma estabilidade superior, por exemplo, tempos de semi-vida in vivo superiores ou requisitos de dosagem reduzidos. Os compostos marcados com isótopos desta invenção e os seus profármacos podem geralmente ser preparados levando a cabo os processos divulgados nos esquemas ou nos exemplos e preparações descritos abaixo, substituindo um reagente marcado com isótopos facilmente disponíveis por um reagente não marcado com isótopos.
Quando é referenciada qualquer fórmula aqui apresentada, a selecção de uma parte particular de uma lista de espécies por uma variável específica não deve ser entendida como definindo a mesma escolha de espécies para a variável ocorrendo noutro local. Por outras palavras, quando uma variável aparece mais do que uma vez, a escolha da espécie de uma lista especifica é 16 independente da escolha da espécie para a mesma variável noutro local da fórmula, excepto quando indicado de modo diferente. A titulo de um primeiro exemplo sobre terminologia de substituintes, se o substituinte S1exempio é um de Si e S2, e o substituinte S2exempio é um de S3 e S4, então estas nomeações referem-se a formas de realização desta invenção dadas de acordo COm aS eSCOlhaS S exemplo é Sl e S exemplo O S3, S exemplo é Sl e S exemplo é S4/ S exemplo G S2 Θ S exemplo 6 S3/ S exemplo é S2 Θ S exemplo 6 S4/ Θ equivalentes de cada uma destas escolhas* A terminologia abreviada "S1exemPio é um de Si e S2 e S2exemPio é um de S3 e S4" é, em consequência, aqui utilizada por uma questão de brevidade, mas não como um modo de limitação. 0 primeiro exemplo anterior sobre terminologia de substituintes, que é apresentado em termos genéricos, pretende ilustrar as diversas nomeações de substituintes aqui descritas. A convenção anterior para os substituintes aqui apresentada estende-se, quando aplicável, a membros tais como R1-11, X1, X2 e n e quaisquer outros símbolos genéricos de substituintes aqui utilizados.
Mais ainda, quando mais do que uma nomeação é dada para qualquer membro ou substituinte, as formas de realização desta invenção compreendem os diversos agrupamentos que podem ser feitos a partir das nomeações listadas, tomadas independentemente, e os seus equivalentes. A título de um segundo exemplo sobre terminologia de substituintes, se for aqui descrito que o substituinte SeXempio é um de S4, S2 e S3, esta listagem refere-se às formas de realização desta invenção em que
Sexemplo é S l / Sexempi0 é S2/ Sexempi0 é S3/ Sexemplo é um de Si β S2 / Sexemplo é um de Si e s3; Sexemplo é um de S2 G S3, Sexemplo é um de Si, S2 β S3; ^ Sexemplo é qualquer equivalente de cada uma destas escolhas. A terminologia abreviada "SexemPio é um de S4, S2 e S3" é, 17 em consequência, aqui utilizada por uma questão de brevidade, mas não como um modo de limitação. 0 segundo exemplo anterior sobre terminologia de substituintes, que é apresentado em termos genéricos, pretende ilustrar as diversas nomeações de substituintes aqui descritas. A convenção anterior para os substituintes aqui apresentada estende-se, quando aplicável, a membros tais como R1-11, X1, X2 e n e quaisquer outros símbolos genéricos de substituintes aqui utilizados. A nomenclatura "CH" com j>i, quando aqui aplicada a uma classe de substituintes, deve ser entendida como referindo-se a formas de realização desta invenção para as quais cada e todos do número de membros de carbono, desde i até j, é realizada independentemente. A modo de exemplo, o termo C1-3 refere-se independentemente a formas de realização que possuem um membro de carbono (Ci) , formas de realização que possuem dois membros de carbono (C2) e formas de realização que possuem três membros de carbono (C3) . 0 termo alquilo Cn_m refere-se a uma cadeia alifática, quer linear quer ramificada, com um número total N de membros de carbono na cadeia que satisfaz n<N<m, com m>n.
Qualquer di-substituinte aqui referido é entendido como envolvendo as diversas possibilidades de ligação quando uma ou mais dessas possibilidades são admitidas. Por exemplo, referência ao di-substituinte -A-B-, em que A^B, refere-se aqui a esse di-substituinte com A ligado a um primeiro membro substituído e B ligado a um segundo membro substituído e também se refere a esse di-substituinte com A ligado ao segundo membro substituído e B ligado ao primeiro membro substituído. 18
De acordo com as considerações interpretativas anteriores sobre nomeações e nomenclatura, é entendido que a referência explicita a um conjunto implica, quando quimicamente significativo e quando não indicado de outro modo, as referências independentes a formas de realização desse conjunto, e as referências e cada uma e todas as formas de realização de possíveis formas de realização de subconjuntos do conjunto referido explicitamente. (I) , cada um de metoxilo, -CF3,
Em algumas formas de realização da Fórmula R1-4 é independentemente H, metilo, terc-butilo, -CN, flúor, cloro, metoxicarbonilo ou benzoílo.
Em algumas formas de realização, X2 é N. Noutras formas de realização, X1 é N.
Em algumas formas de realização, Rc é H, metilo, etilo, CF3, ciclopropilo ou ciclobutilo. Ainda, noutras formas de realização, Rc é H ou metilo.
Em algumas formas de realização, n é 1.
Em algumas formas de realização, Z é N ou CH. Ainda, noutras formas de realização, Z é CH.
Em algumas formas de realização, R6 é H, metilo, etilo, propilo, isopropilo, ciclopropilo ou ciclobutilo. Ainda, noutras formas de realização, R6 é H ou metilo.
Em algumas formas de realização, R8 é H. 19
Em algumas formas de realização, R9 e R10 são cada, independentemente, H ou metilo. Ainda, noutras formas de realização, R9 e R10 são ambos H.
Em algumas formas de realização, R11 é H ou metilo. Ainda, noutras formas de realização, R11 é metilo. A invenção também inclui os sais farmaceuticamente aceitáveis dos compostos representados pela Fórmula (I), de um modo preferido, aqueles descritos anteriormente e dos compostos específicos aqui exemplificados.
Um "sal farmaceuticamente aceitável" é entendido como significando um sal de um ácido ou base livre de um composto representado pela Fórmula (I) que é não-tóxico, biologicamente tolerado ou de outro modo adequado para a administração ao indivíduo. Ver, geralmente, S.M. Berge, et al.r "Pharmaceutical Salts", J. Pharm. Sei., 1977, 66:1-19, e Handbook of Pharmaceutical Salts, Properties, Selection, and Use, Stahl and Wermuth, Eds., Wiley-VCH and VHCA, Zurique, 2002. Exemplos de sais farmaceuticamente aceitáveis são aqueles que são farmacologicamente eficazes e adequados para contacto com os tecidos do doente sem toxicidade indevida, irritação ou resposta alérgica. Um composto de Fórmula (I) pode possuir um grupo suficientemente acídico, um grupo suficientemente básico ou ambos os tipos de grupos funcionais e, em consequência, reage com um número de bases inorgânicas ou orgânicas e ácidos inorgânicos e orgânicos para formar um sal farmaceuticamente aceitável. Exemplos de sais farmaceuticamente aceitáveis incluem sulfatos, pirossulfatos, bissulfatos, sulfitos, bissulfitos, fosfatos, mono-hidrogenofosfatos, di-hidrogenofosfatos, metafosfatos, pirofosfatos, cloretos, brometos, iodetos, 20 acetatos, propionatos, decanoatos, caprilatos, acrilatos, formatos, isobutiratos, caproatos, heptanoatos, propiolatos, oxalatos, malonatos, succinatos, suberatos, sebacatos, fumaratos, maleatos, butino-1,4-dioatos, hexine-1,6-dioatos, benzoatos, clorobenzoatos, metilbenzoatos, dinitrobenzoatos, hydroxibenzoatos, metoxibenzoatos, ftalatos, sulfonatos, xilenossulfonatos, fenilacetatos, fenilpropionatos, fenilbutiratos, citratos, lactatos, γ-hydroxibutiratos, glicolatos, tartaratos, metanossulfonatos, propanossulfonatos, naftaleno-l-sulfonatos, naftaleno-2-sulfonatos e mandelatos.
Se o composto de Fórmula (I) contém um azoto básico, o sal farmaceuticamente aceitável desejado pode ser preparado por qualquer método adequado disponível na técnica, por exemplo tratamento da base livre com um ácido orgânico, tal como ácido clorídrico, ácido bromídrico, ácido sulfúrico, ácido sulfâmico, ácido nítrico, ácido bórico, ácido fosfórico e semelhantes ou com um ácido orgânico, tal como ácido acético, ácido fenilacético, acido propiónico, acido esteárico, ácido láctico, ácido ascórbico, ácido maleico, ácido hidroximaleico, ácido isetiónico, ácido succínico, ácido valérico, ácido fumárico, ácido malónico, ácido pirúvico, ácido oxálico, ácido glicólico, ácido salicílico, ácido oleico, ácido palmítico, ácido láurico, um ácido piranosidilo, tal como ácido glucurónico ou ácido galacturónico, um ácido alfa-hidroxilo, tal como ácido mandélico, ácido cítrico ou ácido tartárico, um aminoácido, tal como ácido aspártico ou ácido glutâmico, um ácido aromático, tal como ácido benzóico, ácido 2-acetoxibenzóico, ácido naftóico ou ácido cinâmico, um ácido sulfónico, tal como ácido laurilsulfónico, ácido p-toluenossulfónico, ácido metanossulfónico, ácido etanossulfónico, qualquer mistura compatível de ácidos, tais como os exemplos aqui apresentados, e 21 quaisquer outros ácidos ou sua mistura que sejam encarados como equivalente ou substituto aceitável à luz do nivel ordinário de perícia nesta tecnologia.
Se o composto de Fórmula (I) é um ácido, tal como um ácido carboxílico ou um ácido sulfónico, o sal farmaceuticamente aceitável desejado pode ser preparado por qualquer método adequado, por exemplo, tratamento do ácido livre com uma base inorgânica ou orgânica, tal como uma amina (primária, secundária ou terciária), um hidróxido de metal alcalino, um hidróxido de metal alcalino-terroso, qualquer mistura compatível de bases, tais como as aqui apresentadas nos exemplos e qualquer outra base e suas misturas que sejam encaradas como equivalente ou substituto aceitável à luz do nível ordinário de perícia nesta tecnologia. Exemplos ilustrativos de sais adequados incluem sais orgânicos derivados de aminoácidos, tais como glicina e arginina, amónia, carbonates, bicarbonatos, aminas primárias, secundárias e terciárias, e aminas cíclicas, tais como benzilaminas, pirrolidinas, piperidina, morfolina e piperazina, e sais inorgânicos derivados de sódio, cálcio, potássio, magnésio, manganésio, ferro, cobre, zinco, alumínio e lítio. 0 termo "profármaco" significa um precursor de um determinado composto que, após a administração ao indivíduo, produz o composto in vivo através de um processo químico ou fisiológico, tal como solvólise ou clivagem enzimática ou sob condições fisiológicas (e. g., um profármaco ao ser colocado ao pH fisiológico é convertido no composto de fórmula (I)). Um "profármaco farmaceuticamente aceitável" é um profármaco que não é tóxico, biologicamente intolerável ou de outro modo biologicamente inadequados para administração ao indivíduo. Processos ilustrativos para a selecção e preparação de derivados 22 de profármacos adequados sao descritos, por exemplo, em "Design of Prodrugs", ed. H. Bundgaard, Elsevier, 1985.
Exemplos de profármacos incluem compostos possuindo um resíduo aminoácido ou uma cadeia polipeptidica de dois ou mais (e. g. , dois, três ou quatro) resíduos de aminoácidos, ligados covalentemente através de uma ligação amida ou éster a um grupo amino, hidroxilo carboxílico livre de um composto de Fórmula (I). Exemplos de resíduos de aminoácidos incluem os vinte aminoácidos que ocorrem naturalmente, normalmente designados por símbolos de três letras, assim como 4-hidroxiprolina, hidroxilisina, demosina, isodemosina, 3-metil-histidina, norvalina, beta-alanina, ácido gama-aminobutírico, citrulina homocisteina, homoserina, ornitina e metionina sulfona.
Tipos adicionais de profármacos podem ser produzidos, por exemplo, derivatizando os grupos carboxilo livres das estruturas de Fórmula (I) como amidas ou ésteres de alquilo. Exemplos de amidas incluem as derivadas de amónia, amino-alquilos Ci_6 primários e amino-di-alquilos Ci_6 secundários. Aminas secundárias incluem heterocicloalquilos de 5 ou 6 membros ou anéis heteroarilo. Exemplos de amidas incluem as que são derivadas de amónia, alquilo Ci_3 aminas primárias e di (alquilo C1-2) aminas. Exemplos dos ésteres da invenção incluem ésteres de alquilo Cl_7, cicloalquilo C5_7, fenilo e (alquilo Ci_ 6)fenilo. Ésteres preferidos incluem ésteres de metilo. Os profármacos também podem ser preparados derivatizando grupos hidroxilo livres utilizando grupos incluindo hemisuccinatos, ésteres de fosfato, dimetilaminoacetatos, e fosforiloximetiloxicarbonilos, seguindo processos como os descritos em Adv. Drug Delivery Rev. 1996, 19, 115. Derivados 23 carbamato de grupos hidroxilo e amino também podem produzir profármacos. Derivados carbonato, ésteres de sulfonato e ésteres de sulfato de grupos hidroxilo também podem proporcionar profármacos. A derivatização de grupos hidroxilo como éteres(aciloxi)metálico e (aciloxi)etílico, em que o grupo acilo pode ser um éster de alquilo, opcionalmente substituído com uma ou mais funcionalidades éter, amina ou ácido carboxílico ou em que o grupo acilo é um éster de aminoácido como descrito anteriormente também é útil para produzir profármacos. Profármacos deste tipo podem ser preparados como descrito em J. Med. Chem. 1996, 39, 10. As aminas livres também podem ser derivatizadas como amidas, sulfonamidas ou fosfonamidas. Todas estas partes de profármacos podem incorporar grupos incluindo funcionalidades éter, amina e ácido carboxílico.
Um "metabólito farmaceuticamente aceitável" significa um produto farmacologicamente activo do metabolismo no corpo de um composto de Fórmula (I) ou um seu sal. Profármacos e metabólitos de um composto podem ser determinados utilizando técnicas de rotina conhecidas ou disponíveis na técnica. Ver, e. g., Bertolini, et al., J. Med. Chem. 1997, 40, 2011-2016; Shan, et al., J. Pharm. Sei. 1997, 86 (7), 765-767; Bagshawe, Drug Dev. Res. 1995, 34, 220-230; Bodor, Adv. Drug Res. 1984, 13, 224-331; Bundgaard, Design of Prodrugs (Elsevier Press, 1985); e Larsen, Design and Application of Prodrugs, Drug Design and Development (Krogsgaard-Larsen, et al., eds., Harwood Academic Publishers, 1991) .
Os compostos de Fórmula (I) e os seus sais farmaceuticamente aceitáveis, (colectivamente, "agentes") da presente invenção são úteis como moduladores do receptor de histamina H4, tais como os aqui descritos. Agentes de acordo com 24 a invenção podem portanto ser utilizados como agentes anti-inflamatórios. Sintomas ou estados de doença são entendidos como estando incluídos dentro do âmbito "condições médicas, distúrbios ou doenças".
Deste modo, a invenção refere-se a agentes farmacêuticos aqui descritos úteis para tratar indivíduos diagnosticados com ou sofrendo de uma doença, distúrbio ou condição mediada através da actividade do receptor de histamina H4, tal como inflamação.
Numa forma de realização preferida, um agente da presente invenção é administrado para tratar inflamação. A inflamação pode estar associada com diversas doenças, distúrbios ou condições, tais como distúrbios inflamatórios, distúrbios alérgicos, distúrbios dermatológicos, doença auto-imune, distúrbios linfáticos ou distúrbios relacionados com imunodeficiência, incluindo as condições e doenças mais específicas mencionadas abaixo. Tendo em atenção o início e a evolução da inflamação, as doenças inflamatórias ou as doenças ou condições mediadas por inflamação incluem, mas não estão limitadas a, inflamação aguda, inflamação alérgica e inflamação crónica.
Tipos ilustrativos de inflamações tratáveis com um agente modulador do receptor de histamina H4, de acordo com a invenção, incluem inflamação devida ou associada com qualquer uma de uma pluralidade de condições, tais como alergia, asma, olho seco, doença pulmonar obstrutiva crónica (COPD), aterosclerose, artrite reumatóide, esclerose múltipla, doenças inflamatórias do intestino (incluindo colite, doença de Crohn, e colite ulcerosa), psoríase, prurido, sarna, dermatite atópica, urticária, inflamação ocular, conjuntivite, pólipos nasais, 25 rinite alérgica, sarna nasal, esclerodermia, doenças auto-imunes da tiróide, diabetes mellitus mediada por mecanismos auto-imunes (também conhecida como tipo 1) e lúpus, que são caracterizadas por uma inflamação excessiva ou prolongada em algum período da doença. Outras doenças auto-imunes que conduzem a inflamação incluem Miastenia gravis, neuropatias auto-imunes, tais como Guillain-Barré, uveíte auto-imune, anemia hemolítica auto-imune, anemia perniciosa, trombocitopenia auto-imune, artrite temporal, síndroma antifosfolípido, vasculites, tais como granulomatose de Wegener, doença de Behcet, dermatite herpetiforme, pênfigo vulgar, vitiligo, cirrose biliar primária, hepatite auto-imune, ovarite e orquite auto-imune, doença auto-imune das glândulas supra-renais, polimiosite, dermatomiosite, espondiloartropatias, tal como espondilite anquilosante e síndrome de Sjogren.
Prurido com um agente modulador do receptor de histamina H4, de acordo com a invenção, inclui aquele que é um sintoma de doenças cutâneas alérgicas (tal como dermatite atópica e urticária) e outros distúrbios metabólicos (tal como insuficiência renal crónica, colestase hepática e diabetes mellitus).
Noutra forma de realização preferida, um agente da presente invenção é administrado para tratar alergia, asma, doenças auto-imunes ou prurido.
Os termos "tratar" ou "tratamento" como aqui utilizados são entendidos como referindo-se à administração de um agente ou composição da invenção a um indivíduo com o propósito de efectuar um benefício terapêutico ou profilático através da modulação da actividade do receptor de histamina H4. Tratamento inclui reverter, melhorar, aliviar, inibir o progresso de, 26 diminuir a gravidade de ou prevenir uma doença, distúrbio ou condição ou um ou mais sintomas dessa doença, distúrbio ou estado mediado através da mediação da actividade do receptor de histamina H4. 0 termo "indivíduo" refere-se a um doente mamífero em necessidade desse tratamento, tal como um humano. "Moduladores" inclui tanto inibidores como activadores, em que "inibidores" refere-se a compostos que diminuem, previnem, inactivam, dessensibilizam ou regulam a jusante a expressão ou actividade do receptor de histamina H4 e "activadores" são compostos que aumentam, activam, facilitam, sensibilizam ou regulam a montante a expressão ou actividade do receptor de histamina H4. Uma "quantidade eficaz" significa uma quantidade ou dose suficiente para, geralmente, trazer o desejado benefício terapêutico ou profilático aos doentes em necessidade desse tratamento para uma determinada doença, distúrbio ou condição. Quantidades ou doses eficazes dos agentes da presente invenção podem ser verificadas por métodos de rotina, tal como modelação, estudos de intensificação da dose ou ensaios clínicos e tendo em consideração factores de rotina, e. g., o modo ou via de administração ou distribuição do fármaco, a farmacocinética do agente, a gravidade e curso da doença, distúrbio ou condição, a terapia prévia e simultânea do indivíduo, o estado de saúde do indivíduo e resposta ao fármaco e a opinião do médico responsável. Um exemplo de uma dose está no intervalo de cerca de 0,001 a cerca de 200 mg do agente por kg de peso corporal do indivíduo por dia, de um modo preferido, cerca de 0,05 a 100 mg/kg/dia ou cerca de 1 a 35 mg/kg/dia em unidades de dosagem únicas ou divididas (e. g., BID, TID, QID). Para um humano de 70 kg, um intervalo ilustrativo para uma quantidade de dosagem adequada é de cerca de 0,05 a cerca de 7 g/dia ou cerca de 0,2 a cerca de 2,5 g/dia. 27
Uma vez que tenha ocorrido melhoria na doença, distúrbio ou condição do doente, a dose pode ser ajustada para tratamento de prevenção ou manutenção. Por exemplo, a dosagem ou frequência de administração ou ambas, podem ser reduzidas em função dos sintomas, para um nivel ao qual o efeito terapêutico ou profilático desejado seja mantido. Claro que se os sintomas forem aliviados para um nivel apropriado, o tratamento pode terminar. No entanto, os doentes podem requerer um tratamento intermitente numa base a longo termo sobre qualquer recorrência dos sintomas.
Adicionalmente, os agentes da invenção podem ser utilizados em combinação com compostos activos adicionais no tratamento das condições anteriores. Os compostos adicionais podem ser co-administrados separadamente com um agente de Fórmula (I) ou incluídos com esse agente como ingrediente activo adicional numa composição farmacêutica de acordo com a invenção. Numa forma de realização ilustrativa, compostos activos adicionais são aqueles que são conhecidos ou descobertos para serem eficazes no tratamento de condições, distúrbios ou doenças mediadas pela actividade do receptor de histamina H4, tal como outro modulador da actividade do receptor de histamina H4 ou um composto activo contra outro alvo associado com uma condição, distúrbio ou doença particular. A combinação pode servir para aumentar a eficácia (e. g. , incluindo na combinação um composto que potencie a potência ou eficácia de um agente de acordo com a invenção), diminuir um ou mais efeitos secundários ou diminuir a dose requerida do agente de acordo com a invenção.
Quando se refere à modulação do receptor alvo, uma "quantidade eficaz" significa uma quantidade suficiente para afectar a actividade desse receptor. A medição da actividade do 28 receptor alvo pode ser executada por métodos analíticos de rotina. A modulação do receptor alvo é útil numa variedade de cenários, incluindo ensaios.
Os agentes da invenção são utilizados sozinhos ou em combinação com um ou mais outros ingredientes activos, para formular composições farmacêuticas da invenção. Uma composição farmacêutica da invenção compreende uma quantidade eficaz de, pelo menos, um agente farmacêutico de acordo com a invenção. Um excipiente farmaceuticamente aceitável é parte de algumas formas de realização de composições farmacêuticas de acordo com esta invenção.
Um "excipiente farmaceuticamente aceitável" refere-se a uma substância que não é tóxica, biologicamente intolerável ou de outro modo biologicamente inadequada para administração a um indivíduo, tal como uma substância inerte, adicionada a uma composição farmacológica ou de outro modo utilizada como veículo, transportador ou diluente para facilitar a administração de um agente farmacêutico e que é compatível com ele. Exemplos de excipientes incluem carbonato de cálcio, fosfato de cálcio, diversos açucares e tipos de amido, derivados de celulose, gelatina, óleos vegetais e polietilenoglicóis.
Formas de administração das composições farmacêuticas contendo uma ou mais unidades de dosagem dos agentes farmacêuticos podem ser preparadas utilizando excipientes farmacêuticos adequados e técnicas de composição conhecidas ou que se tornem disponíveis ao especialista na técnica. As composições podem ser administradas nos métodos inventivos por uma via adequada de administração, e. g., oral, parentérica, rectal, tópica ou vias oculares ou por inalação. 29 A preparação pode ser sob a forma de comprimidos, cápsulas, saquetas, drageias, pós, grânulos, rebuçados, pós para reconstituição, preparações líquidas ou supositórios. De um modo preferido, as composições são formuladas para infusão intravenosa, administração tópica ou administração oral.
Para administração oral, os compostos da invenção podem ser proporcionados sob a forma de comprimidos ou cápsulas ou como uma solução, emulsão ou suspensão. Para preparar as composições orais, os agentes devem ser formulados para produzir uma dosagem de, e. g., cerca de 0,05 a cerca de 50 mg/kg diariamente ou de cerca de 0,05 a cerca de 20 mg/kg diariamente ou de cerca de 0,1 a cerca de 10 mg/kg diariamente.
Comprimidos orais podem incluir o agente e quaisquer outros ingredientes activos misturados com excipientes farmaceuticamente aceitáveis e compatíveis, tais como diluentes, agentes desintegrantes, agentes ligantes, agentes lubrificantes, agentes adoçantes, agentes aromatizantes, agentes corantes e agentes conservantes. Enchimentos inertes adequados incluem carbonato de sódio e cálcio, fosfato de sódio e cálcio, lactose, amido, açúcar, glucose, metilcelulose, estearato de magnésio, manitol, sorbitol e semelhantes. Exemplos de excipientes líquidos orais incluem etanol, glicerol, água, e semelhantes. Amido, polivinilpirrolidona (PVP), amidoglicolato de sódio, celulose microcristalina, e ácido algínico são exemplos de agentes desintegrantes. Agentes ligantes podem incluir amido e gelatina. O agente lubrificante, se presente, pode ser estearato de magnésio, ácido esteárico ou talco. Se desejado, os comprimidos podem ser revestidos com um material, tal como gliceril monoestearato ou gliceril diestearato para atrasar a 30 absorção no tracto gastrointestinal ou podem ser revestidos com um revestimento entérico. Cápsulas para administração oral incluem cápsulas de gelatina dura e mole. Para preparar cápsulas de gelatina dura, o ingrediente activo pode ser misturado com um diluente sólido, semi-sólido ou liquido. Cápsulas de gelatina mole podem ser preparadas misturando o ingrediente activo com água, um óleo, tal como óleo de amendoim ou azeite, parafina liquida, uma mistura de mono e di-glicéridos de ácidos gordos de cadeia curta, polietilenoglicol 400 ou propilenoglicol. Líquidos para administração oral podem ser sob a forma de suspensões, soluções, emulsões ou xaropes ou podem ser liofilizadas ou apresentadas como um produto seco para reconstituição com água ou outro veículo adequado antes da utilização. Essas composições líquidas podem conter, opcionalmente, excipientes farmaceuticamente aceitáveis, tais como agentes de suspenção (por exemplo, sorbitol, metilcelulose, alginate de sódio, gelatina, hidroxietilcelulose, carboximetilcelulose, gel de estearato de alumínio e semelhantes); veículos não aquosos, e. g., óleo (por exemplo, óleo de amêndoa ou óleo de coco fraccionado), propilenoglicol, álcool etílico ou água, conservantes (por exemplo, p-hidroxibenzoato de metilo ou propilo ou ácido sórbico); agentes humidificantes, tal como lecitina; e, se desejado, agentes aromatizantes ou corantes.
Os agentes activos desta invenção também podem ser administrados por vias não-orais. Por exemplo, as composições podem ser formuladas para administração rectal como um supositório. Para utilização parentérica, incluindo a via 31 intravenosa, intramuscular, intraperitoneal e subcutânea, os agentes da invenção podem ser proporcionados em soluções ou suspensões aquosas estéreis, tamponadas a um pH e isotonicidade apropriadas ou em óleo parentericamente aceitável. Veículos aquosos adequados incluem solução de Ringer e cloreto de sódio isotónico. Essas formas podem apresentadas sob a forma de doses unitárias, tais como ampolas ou dispositivos para injecção descartáveis, em formas multi-dose, tais como frascos a partir dos quais pode ser retirada uma forma de dosagem unitária ou numa forma sólida ou pré-concentrada que pode ser utilizada para preparar uma formulação injectável. Doses para infusão ilustrativas variam entre cerca de 1 a 1000 pg/kg/minuto de agente, misturado com um veículo farmacêutico durante um período variando entre alguns minutos e vários dias.
Para administração tópica, os agentes podem ser misturados com um veículo farmacêutico a uma concentração de cerca de 0,1% a cerca de 10% de fármaco por veículo. Outro modo de administrar os agentes da invenção pode utilizar uma formulação em emplastro para efectuar libertação transdérmica.
Em alternativa, os agentes podem ser administrados pelos métodos desta invenção por inalação, através da via nasal ou oral, e. g. , numa formulação em spray contendo também um veículo adequado.
Exemplos de agentes úteis nos métodos da invenção serão agora descritos por referência a esquemas de síntese ilustrativos para a sua preparação geral, abaixo, e pelos exemplos específicos que se seguem. Os técnicos reconhecerão que, para obter os diversos compostos, os reagentes podem adequadamente ser seleccionados de modo a que os substituintes 32 desejados, em última análise, serão alcançados através do esquema de reacção com ou sem protecção como apropriado para produzir o produto desejado. Em alternativa, pode ser necessário ou desejável empregar, no lugar do substituinte desejado em última análise, um grupo adequado que possa ser alcançado através do esquema de reacção e substituído como apropriado pelo substituinte desejado. Excepto quando especificado de outro modo, as variáveis são como definido acima em referência à Fórmula (I).
Nos Esquemas representados abaixo, um especialista na técnica reconhecerá que R11 pode ser substituído por um grupo protector de azoto adequado, tal como um grupo terc-butoxicarbonilo (Boc) e que esse grupo protector será substituído numa fase posterior da síntese.
ESQUEMAA
1} I) Activação ti) R%H2 2) Redução de amida 1 f MH, R®R? R10 s_/ Z N—R11
1) Activação 2)
Com referência ao Esquema A, as aminas A2 estão disponíveis comercialmente ou são preparadas a partir dos ácidos AI ou dos álcoois A3. A união dos ácidos AI com as aminas R6NH2, na presença de agentes activadores, tais como diciclo-hexil- 33 carbodiimida, EDC/HOBt ou carbonildiimidazol, num solvente tal como DMF ou THF, proporciona as amidas correspondentes (não apresentados). Em alternativa, os ácidos AI são activados para os seus cloretos ácidos correspondentes e reagem com as aminas R6NH2 na presença de uma base adequada, tal como trietilamina ou diisopropiletilamina, num solvente, tal como DCM ou THF. As amidas resultantes são reduzidas às aminas A2 por um agente redutor adequado, tal como LiAlH4, num solvente, tal como THF. Os álcoois A3 são activados utilizando métodos gerais para formar, por exemplo, haletos de alquilo ou tosilatos de alquilo. A deslocação com R6NH2 na presença de uma base adequada, tal como HaH, NaOH, trietilamina ou diisopropiletilamina, num solvente, tal como DCM ou THF, proporciona as aminas A2. Em alternativa, as aminas A2 são preparadas a partir dos álcoois A3 por reacção com ftalimida ou um substituto amino adequado sob condições de Mitsunobu. Quando é utilizada ftalimida, a amina livre é revelada através de tratamento com hidrazina.
ESQUEMA B
OHC
d) 34
Com referência ao Esquema B, as aminas A2 reagem com as pirimidinas Bl, que estão comercialmente disponíveis ou são preparadas por oxidação de alquilsulfanil-pirimidinas disponíveis comercialmente ou por outros métodos gerais, num solvente, tal como piridina, DMF, MeOH ou EtOH ou uma sua mistura, a temperaturas entre cerca da temperatura ambiente e a temperatura de refluxo do solvente ou num tubo selado a temperaturas até cerca de 120 °C. As 2-aminopirimidinas B2 são convertidas em aldeídos B3 por redução do substituinte Y com um agente redutor adequado tal como hidreto de diisobutilalumínio. Quando Y é um grupo éster, a redução produz aldeídos B3 ou os álcoois correspondentes (não apresentado). Quando é produzido um álcool, a oxidação utilizando um agente oxidante adequado, tal como Mn02, Dess-Martin periodinano ou condições de Swern, proporciona aldeídos B3. A condensação dos aldeídos B3 com diaminas substituídas B4 adequadas, na presença de um agente desidratante, tal como NaH2S205, num solvente, tal como DMF, MeOH ou EtOH ou uma sua mistura, a temperaturas entre cerca da temperatura ambiente e a temperatura de refluxo do solvente, produz os compostos de Fórmula (I).
ESQUEMAC R5
35
Com referência ao Esquema C, os ácidos AI ou os álcoois A3 podem ser ligados às 2-aminopirimidinas Cl utilizando os métodos descritos no Esquema A para formar amidas e aminas C2. Os compostos C2 são processados como descrito no Esquema B para proporcionar compostos de Fórmula (I).
ESQUEMA D
R OHC
D3
Com referência ao esquema D, as aminas D2 reagem com as pirazinas Dl, que estão comercialmente disponíveis ou são preparadas por métodos gerais, num solvente, tal como piridina, MeOH ou EtOH ou uma sua mistura, a temperaturas entre cerca da temperatura ambiente e a temperatura de refluxo do solvente ou num tubo selado a temperaturas até cerca de 120 °C. As 2-aminopirazinas D2 são processadas nos compostos de Fórmula (I) como demonstrado no esquema D, utilizando métodos análogos aos descritos no esquema B. 36 Métodos de síntese adicionais são descritos na Publ. De Ped. Pat. US 2005/0070550 Al, que é aqui incorporado por referência.
Os compostos preparados de acordo com os esquemas descritos acima podem ser obtidos como enantiómeros simples, diastereómeros ou regioisómeros ou como misturas racémicas ou misturas de enantiómeros, diastereómeros ou regioisómeros. Quando são obtidas misturas de regioisómeros ou diastereómeros, os isómeros podem ser separados utilizando métodos convencionais, tais como cromatografia ou cristalização. Quando são obtidas misturas racémicas (1:1) e não racémicas (diferente de 1:1) de enantiómeros, os enantiómeros simples podem ser isolados utilizando métodos de separação convencionais conhecidos do especialista na técnica. Métodos de separação particularmente úteis podem incluir cromatografia quiral, recristalização, formação de sais diastereoméricos ou derivatização em aductos diastereoméricos seguida de separação.
Os exemplos seguintes são proporcionados para ilustrar ainda aspectos da invenção e diversas formas de realização preferidas.
EXEMPLOS
Química:
Na obtenção dos compostos descritos nas exemplos abaixo e nos dados analíticos correspondentes, os seguintes protocolos experimentais e analíticos foram adoptados excepto quando indicado de outro modo. 37
Excepto quando indicado de outro modo, as misturas reaccionais foram agitadas magneticamente à temperatura ambiente (ta). Quando as soluções são "secas", são geralmente secas sobre um agente secante, tal como Na2S04 ou MgS04. Quando misturas, soluções e extractos são "concentrados", são tipicamente concentrados num evaporador rotativo sob pressão reduzida. A cromatografia em camada fina foi executada utilizando placas de sílica gel pré-revestidas da MercK 60 F254 de 2,5 cm x 7.5 cm x 250 pm ou 5,0 cm x 10,0 cm x 250 pm. A cromatografia em camada fina preparativa foi executada utilizando placas de sílica gel pré-revestidas EM Science F2s4 de 20 cm x 20 cm x 0,5 mm com uma zona de concentração de 20 cm x 4 cm. A cromatografia em coluna "flash" de fase normal (FCC) foi executada sobre sílica gel (S1O2) eluindo com NH3 2M em MeOH/DCM, excepto quando indicado de outro modo. As misturas reaccionais foram carregadas na coluna de S1O2 sem qualquer tratamento. 0 HPLC de fase reversa foi executado num Hewlett Packard HPLC Series 1100, com uma coluna Phenomenex Luna C18 (5 pm, 4.6 x 150 mm). A detecção foi efectuada a λ = 230, 254 e 280 nm. 0 gradiente foi 10 a 99% de acetonitrilo/água (0,05% ácido trifluoroacético) durante 5,0 minutos com um fluxo de 1 mL/min. Em alternativa, o HPLC foi executado num Dionex APS2000 LC/MS com uma coluna Phenomenex Gemini Cl8 (5 pm, 3 0 x 100 mm), e um gradiente de 5 a 100% acetonitrilo/água (20 mM NH4OH) durante 16,3 minutos e um fluxo de 30 mL/min. O espectro de massa (EM) foram obtidos num Agilent série 1100 MSD utilizando ionização por electrospray (ESI) no modo 38 positivo excepto quando indicado de outro modo. A massa calculada (mcal.) corresponde à massa exacta. 0 espectro de ressonância magnética nuclear (RMN) foi obtido em espectrómetros Bruker modelo DRX. 0 formato dos dados de RMN de ΧΗ abaixo é: desvio químico em ppm relativo à referência de tetrametilsilano (multiplicidade, constante de acoplamento J em Hz, integração).
Os nomes químicos são gerados utilizando ChemDraw Versão 6.0.2 (CambridgeSoft, Cambridge, MA).
Exemplo 1. [5-(5-Fluoro-4-metil-lH-benzoimidazol-2-il)-4- metil-pirimidin-2-il]-[3-(1-metil-4-il)-propil]-amina.
Passo A: Éster etílico do ácido 4-metil-2-etilsulfanil-pirimidina-5-carboxílico. Aqueceu-se uma mistura de acetoacetato de etilo (6,37 mL, 50,0 mol), dimetilacetal de dimetilformamida (8,94 g, 75,0 mmol) e ácido p-toluenossulfónico catalítico, a 100 °C durante 2 h. Após arrefecimento à ta, a mistura foi diluída com N,N-dimetilformamida (DMF; 50 mL) e adicionou-se brometo de 2-etilisotioureia (9,10 g, 50,0 mmol). Após aquecimento a 100 °C durante 18 h, a mistura foi arrefecida até à ta e concentrada para originar um resíduo bruto, que foi purificado por FCC (EtOAc/hexanos) para originar 7,1 g (61 %) de um sólido. RMN de ΧΗ (CDC13) : 8,97-8,91 (m, 1H) , 4, 43-4,35 (m, 2H), 3,24-3,15 (m, 2H) , 2,81-2,72 (m, 3H) , 1, 47-1,35 (m, 6H) . 39
Passo B: Éster etílico de ácido 2-etanossulfonil-4-metil- pirimidina-5-carboxílico. A uma solução, a 0 °C, de éster etílico de ácido 4-metil-2-etilsulfanil-pirimidina-5-carboxílico (3 g, 13,3 mmol) em diclorometano (DCM; 50 mL) foi adicionado peróxido de hidrogénio e ureia (5,20 g, 55,7 mmol) seguido por anidrido trifluoroacético (7,39 mL, 53,1 mmol), gota a gota. A solução foi aquecida até ta antes do arrefecimento com Na2S2C>3 aquoso saturado (20 mL) e extraída com DCM (100 mL) . A fase orgânica foi seca (Na2S04) e concentrada para originar 1,50 g de um sólido laranja que foi utilizado imediatamente no próximo passo sem purificação. RMN de 1H (CDCI3) : 9,28 (s, 1H), 4,47 (q, J = 7,2 Hz, 2H), 3,60 (q, J = 7,5 Hz, 2H), 2,96 (s, 3H), 1,47-1,42 (m, 6H).
Passo C: Éster etílico de ácido 4-metil-2-[3-(1-metil-piperidin-4-il)-propilamino]-pirimidina-5-carboxílico. Uma mistura de éster etílico de ácido 2-etanossulfonil-4-metil-pirimidina-5-carboxílico (0,30 g, 1,18 mmol) e 3-(l-metil-piperidin-4-il)-propilamina (0,18 mg, 1,10 mmol) em EtOH (3 mL) foi aquecida num tubo selado a 100 °C durante 6 h. A mistura foi concentrada e purificada por FCC para originar 200 mg (53%). RMN de ΧΗ (CDCls) : 8, 88-8, 72 (m, 1H) , 5,60-5, 44 (m, 1H) , 4,31 (q, J= 7,2 Hz, 2H), 3,52-3,39 (m, 2H), 2,91-2,77 (m, 2H), 2,64 (s, 3H) , 2,26 (s, 3H), 1, 94-1,85 (m, 2H), 1, 72-1,57 (m, 4H), 1,41-1,20 (m, 8 H) .
Passo_Dj_{ 4-Metil-2- [3 - (1-metil-piperidin-4-il) - propilamino]-pirimidin-5-il}-metanol. A uma solução, a 0 °C, de éster etílico de ácido 4-metil-2-[3-(l-metil-piperidin-4-il)-propilamino]-pirimidina-5-carboxílico (0,20 g, 0,63 mmol) em THF (6 mL) foi adicionado hidreto de diisobutilalumínio (1 M em hexanos; 1,25 mL, 1,25 mmol), gota a gota. A mistura foi 40 aquecida até t.a. durante 1 h. A reacção foi arrefecida com H2S04 1 M (2 mL). A mistura foi neutralizada com NaHC03 aquoso saturado, e diluído com MeOH (2 mL), CHCI3 (10 mL) e tartarato de sódio potássio saturado aquoso (10 mL). A mistura foi agitada vigorosamente até as fases se separarem. A fase orgânica foi seca (Na2S04) e concentrada para originar um produto bruto (138 mg), que f 0 i utilizado no próximo passo sem qualque puri: ficação. RMN de ΤΗ (CDC13 ) : 8,07 (s, 1H) , 4, 52 (s, 2H) 3, 42- -3,33 (m, 2H) , 2,88-2,74 (m, 2H), 2, 41 (s, 3H) , 2,23 (s 3H) , 1,93-1,83 (m, 2H), 1,72-1, 53 (m, 4H) , 1,35-1, 16 (m, 5H) .
Passo_Ej_[5 - (5-Fluoro-4-metil-lH-benzoimidazol-2-il) - pirimidin-2-il]-[3-(l-metil-piperidin-4-il-)propil]-amina. Uma mistura de 4-metil-2-[3-(l-metil-piperidin-4-il)-propilamino]-pirimidin-5-il}-metanol (0,14 g, 0,49 mmol) em tolueno (3 mL) foi adicionado Mn02 (0,22 g, 2,48 mmol). Após 30 min a 70 °C, a mistura foi filtrada através terra de diatomáceas. O filtrado foi concentrado e imediatamente dissolvido em DMF. Uma porção desta solução (correspondente a 0,05 mg, 0,17 mmol de 4-metil-2-[3-(1-metil-piperidin-4-il)-propilamino]-pirimidina-5-carbaldeído) foi depois tratada com 4-fluoro-3-metil-benzene-1,2-diamina (1,1 equiv.) e Na2H2S205 (1,25 equiv.) a 90 °C durante 12 h. A mistura reaccional foi purificada por FCC para proporcionar o composto em título. MS: massa calculada para C22H29FN6, 396,24; m/z encontrado, 397,2 [M+H]+. RMN de (CD3OD) : 8,62 (s, 1H), 7,55 (dd, J = 8,0, 3,9 Hz, 1H), 7,17 (dd, J = 10,3, 8,8 Hz, 1H), 3,60 (t, J = 6,9 Hz, 2H) , 3,10-2,99 (m, 2H), 2,71 (s, 3H), 2,66 (d, J = 1,4 Hz, 3H), 2,44 (s, 3H), 2,26-2,17 (m, 2H), 1, 98-1, 88 (m, 2H) , 1, 87-1, 77 (m, 2H) , 1,55-1,36 (m, 5H). 41
Os seguintes compostos nos Exemplos 2-14 foram sintetizados de modo análogo aos processos descritos no Exemplo 1.
Exemplo 2. [5-(4,6-Dimetil-lH-benzoimidazol-2-il)-4-metil- pirimidin-2-il]-[3-(l-metil-piperidin-4-il)-propil]-amina.
MS: massa calculada para C23H32N6, 392,27; m/z encontrado, 393,3 [M+H] +. RMN de XH (CD3OD) : 8,43 (s, 1H) , 7,20 (s, 1H) , 6,89 (s, 1H), 3,41 (t, J = 7,0 Hz, 2H) , 2,89-2,82 (m, 2H) , 2,54 (s, 3H), 2,53 (s, 3H), 2,42 (s, 3H) , 2,25 (s, 3H) , 2,05-1,96 (m, 2H), 1,78-1,70 (m, 2H), 1,69-1,59 (m, 2H), 1,34-1,21 (m, 5H).
Exemplo 3. [5-(6-Fluoro-4-metil-lH-benzoimidazol-2-il)-4- metil-pirimidin-2-il]-[3-(l-metil-piperidin-4-il)-propil]-amina.
MS: massa calculada para C22H29FN6, 396,24; m/z encontrado, 397,3 [M+H] +. RMN de 1H (CD3OD) : 8,45 (s, 1H) , 7,10 (dd, J = 8,9, 2,1 Hz, 1H), 6,85 (dd, J = 10,5, 1,5 Hz, 1H) , 3,42 (t, J = 7,0 42
Hz, 2H), 2, 90-2,82 (m, 2H), 2,58 (s, 3H) , 2,54 (s, 3H) , 2,25 (s, 3H) , 2,05-1,93 (m, 2H) , 1,78-1,71 (m, 2H) , 1,69-1,60 (m, 2H) , 1,39-1,18 (m, 5H).
Exemplo 4. [5-(4,5-Difluoro-lH-benzoimidazol-2-il)-4-metil- pirimidin-2-il]-[3-(1-metil-piperidin-4-il)-propil]-amina.
MS: massa calculada para C21H26F2N6, 400,22; m/z encontrado, 401,2 [M+H]+. RMN de TH (CD3OD) (Ti OO (S , 1H), 7, 32 (ddd, J = 8,8, 3,7, 1,1 Hz, 1H), 7,17 (ddd, J = OO 00 1 1 5-1 7,2 Hz, 1H), 3,43 (t, O II •"D Hz, 2H), 2, 93-2,82 (m, 2H), 2,58 (s, 3H), 2,27 (s, 3H), \—1 1 OO 0 CM 97 (m, 2H), 1,79-1, 71 (m, 2H) , 1,70-1,60 (m, 2H), 1,40-1,16 (m, 5H).
Exemplo 5. [5-(4,5-Dimetil-lH-benzoimidazol-2-il)-4-metil- pirimidin-2-il]-[3-(1-metil-piperidin-4-il)-propil]-amina.
MS: massa calculada para C23H32N6, 392,27; m/z encontrado, 393,3 [M+H] +. RMN de XH (CD3OD) : 8,44 (s, 1H) , 7,31 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,07 (d, J = 8,2 Hz, 1H) , 3,43 (t, J = 7,3 Hz, 43 1H) , 2, 92-2,82 (m, 2H), 2,53 (s, 3H) , 2,51 (s, 3H) , 2,39 (s, 3H) , 2,26 (s, 3H), 2,07-1,96 (m, 2H) , 1,79-1,71 (m, 2H), 1, . 71- 1, 61 (m, 2H), 1,41- -1,16 (m, 5H) e
Exemplo 6. [5-(4,6-Difluoro-lH-benzoimidazol-2-il)-4-metil- pirimidin-2-il]-[3-(l-metil-piperidin-4-il)-propil]-amina.
MS: massa calculada para C21H26F2N6, 400,22; m/z encontrado, 401,2 [M+H]+. RMN de XH (CD3OD) : 8,48 (s, 1H) , 7,13 (dd, J = 8,5, 2,1 Hz, 1H), 6,88 (dt, J = 10,4, 10,4, 2,2 Hz, 1H) , 3,42 (t, J = 6,9 Hz, 2H), 2,91-2,82 (m, 2H) , 2,57 (s, 3H), 2,26 (s, 3H), 2,07-1,97 (m, 2H), 1,80-1,71 (m, 2H), 1,70-1,59 (m, 2H), 1,40-1,17 (m, 5H) .
Exemplo 7. [5-(4,6-Dimetil-lH-benzoimidazol-2-il)-4-metil- pirimidin-2-il]-metil-[3-(1-metil-piperidin-4-il)-propil]-amina.
MS: massa calculada para C24H34N6, 406,28; m/z encontrado, 407,3 [M+H] +. RMN de ΧΗ (CD3OD) : 8,31 (s, 1H) , 7,04 (s, 1H) , 6,73 44 (S, 1H), 3,55 (t, J = 7,3 Hz, 2H) , 3,04 (s, 3H) , 2,75-2, 67 (m 2H) , 2,39 (s, 6H) , 2,26 (s, 3H) , 2,10 (S, 3H) , 1,90-1, 82 (m 2Η) , 1,63-1, 47 (m, 4H), 1,17-1,01 (m, 5H) .
Exemplo 8. [5-(4,5-Dimetil-lH-benzoimidazol-2-il)-4-etil- pirimidin-2-il]-metil-[3-(1-metil-peridin-4-il)-propil]-amina.
MS: massa calculada para C24H34N6, 406,28; m/z encontrado, 407,3 [M+H] +. RMN de XH (CD3OD) : 8,37 (s, 1H) , 7,31 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,06 (d, J = 8,2 Hz, 1H) , 3,43 (t, J = 6,2 Hz, 2H) , 2,94-2,81 (m, 4H) , 2,50 (s, 3H) , 2,39 (s, 3H) , 2,25 (s, 3H) , 2,05-1,95 (m, 2H) , 1, 79-1, 70 (m, 2H) , 1,71-1,61 (m, 2H) , 1,40-1,10 (m, 8H).
Exemplo 9. [5-(4,5-Difluoro-lH-benzoimidazol-2-il)-4-etil- pirimidin-2-il]-[3-(1-metil-piperidin-4-il)-propil]-amina.
MS: mass calculada para C22H28F2N6, 414,23; m/z encontrado, 415,3 [M+H]+ . J = 8,8, 3,6, RMN de ΧΗ (CD3OD) : 8,42 (s, 1H) , 7,32 (ddd, 1,2 Hz, 1H), 7,17 (ddd, J = 11,4, 8,8, 7,2 Hz, 45 1Η), 3,48-3,39 (m, 2H) , 3,01-2,91 (m, 2H) , 2, 90-2,83 (m, 2H) , 2,26 (s, 3H), 2, 07-1, 96 (m, 2H) , 1, 79-1,60 (m, 4H) , 1,38-1,11 (m, 8H) .
Exemplo 10. [5-(4-Fluoro-5-metil-lH-benzoimidazol-2-il)-4- propil-pirimidin-2-il]-[3-(1-metil-piperidin-4-il)-propil]-amina.
massa calculada para C24H33FN6, 424,28; m/z encontrado,
MS 425, 3 [M+H]+. RMN de ΤΗ (CD3OD) : 8,39 (s, 1H), 7,37 (dd, J = 4,2 Hz, 1H), 7,00 (dd, J = 10,3, 8,9 Hz, 1H), 3,43 J = 6, 4 Hz, 2H) , 2,91- -2,82 (m , 4H) , 2,49 (d, J = 1, 4 Hz, 2,25 (s, 3H), 2,05-1, 96 (m, 2H), 1, 81-1,57 (m, 6H), 1, 40 (m, 5H), 0,90-0,83 (m, 3H) . 46 [5-(4,5-Dimetil-lH-benzoimidazol-2-il)-4-
Exemplo_11. isopropil-pirimidin-2-il]-[3-(l-metil-piperidin-4-il)-propil]-amina.
MS: massa calculada para C25H36N6, 420,30; m/z encontrado, 421, ,3 [M+H] + RMN de (CD30D): 8, 30 (s, 1H) , 7 ,31 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7, 07 (d, J = 8, 2 Hz, 1H), 3, 47-3 ,38 (m, 3H) , 2 , 94- 2, 73 (m, 2H), 2, 50 (s, 3H) , 2 ,39 (s, 3H) , 2 , 25 (s, 3H) , 2, 05- \—1 CT> \—1 (m, 2H) , . 1,80-1 ,60 (m, 4H) , 1,40-1,21 (m, 5H) , - 1, 19 (d, J = 6, 7 Hz, 6 H) ,
Exemplo_12 ._[5- (4, 6-Dimetil-lH-benzoimidazol-2-il) -4- isopropil-pirimidin-2-il]-[3-(l-metil-piperidin-4-il)-propil]-amina.
MS: massa calculada para C25H36N6, 420,30; m/z encontrado, 421, 3 [M+H] +. RMN de 2H (CD3OD) : 8,29 (s, 1H) , 7, 19 (s, 1H) , 6,90 (s, 1H) , 3,50- -3,37 (m, 3H) , 3,07- -2, 97 (m, 2H) , 2,54 (s, 3H) , 2, 43 (s, 3H) , 2, 40 (s, 3H) , 2,30 -2, 20 (m, 2H) , 1,85 -1, 78 (m, 2H) , 1, 73- -1,64 (m, 2H) , 1,42-] L, 26 (m, 5H) , ] L, 19 (d, J = 6,7 Hz, 6H) . 47
Exemplo 13. [4-Ciclobutil-5-(4,5-dimetil-lH-benzoimidazol 2-il)-pirimidin-2-il]-[3-(l-metil-piperidin-4-il)-propil]-amina.
, 432,30; m/ z encontrado 8,31 (s, 1H) , 7,31 (d 1—1 4, 02 (Pf J = 8,4 Hz MS: massa calculada para C26H36N6 433,3 [M+H]+. RMN de (CD3OD) : J = 7,7 Hz, 1H), 7,06 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 2,50 (s, 3H), 2,39 3H), 2,14-1,86 (m, 5H) , 1H) , 3,57-3,38 (m, 2H) , 2,93-2,81 (m, (s, 3H), 2,38-2,32 (m, 2H) , 2,26 (s, 1,87-1,61 (m, 5H), 1,43-1,18 (m, 5H).
Exemplo 14. [4-ciclobutil-5-(4,5-difluoro-lH-benzoimidazol- 2-il)pirimidin-2-il]-[3-(1-metil-piperidin-4-il)-propil]-amina.
MS: massa calculada para C24H3oF2N6, 440,25; m/z encontrado, 441,3 [M+H]+. RMN de TH (CD3OD) : 8,36 (s \—1 , 7, 32 (ddd, J = 8,8, 3,6, 1,1 Hz, 1H) , 7,17 (ddd, J = 11,4, 8,8, 7,2 Hz, 1H), 4,10 ( p, J = 8,4 Hz, 1H), 3, 57-3,39 (m, 2H) , 2,92 -2,81 (m, 2H), 2,42-2,29 (m, 2H) , 2 ,27-2,24 (m, 3H) , 2,19- 2,06 (m, 2H) , 2, 06-1, 94 (m, 2H) , 1, 90-1,60 (m, 6H) , 1,40-1,14 (m, 5H) . 48
Exemplo 15.
[5-(5-Fluorο-4-metil-lH-benzoimidazol-2-il) pirimidin-2-il]-[3-(1-metil-piperidin-4-il)-propil]-amina.
0 composto em título foi preparado a partir de 2-éster metílico de ácido metilsulfanil-pirimidina-5-carboxílico (Zhichkin, P. et al., Synthesis 2002. 6, 720-722) utilizando métodos análogos aos descritos no Exemplo 1. MS: massa calculada para C21H27FN6, 382,23; m/z encontrado, 383,4 [M+H] + . RMN de ΤΗ (CD3OD): 9,02-8,85 (m, 2H) , 7,45-7,27 (m, 1H), 6,98 (dd, J = 10,1, 8,9 Hz, 1H), 3, 43 (t, J = 7,1 Hz, 2H) , 2, 96-2, 88 (m, 2H), 2,51 (s, 3H), 2,30 (s, 3H), 2,14-2 , 03 (m, 2H), 1,83-1,72 (m, 2H), 1,72-1,61 (m, 2H) , 1 ,41-1,18 (m, 5H) .
Os métodos compostos nos Exemplos 16-32 foram preparados análogos aos descritos no Exemplo 1. utilizando 49
Exemplo [ 4-Ciclobutil-5-(5-fluoro-4-metil-lH 16 . benzoimidazol-2-il)-pirimidin-2-il]-[3-(1-metil-piperidin-4-il)-propil]-amina.
MS: massa calculada para C25H33FN6, 436,28; m/z encontrado, 437,3 [M+H]+ .
Exemplo 17. [4-Ciclobutil-5-(4,6-dimetil-lH-benzoimidazol- 2-il)-pirimidin-2-il]-[3-(1-metil-piperidin-4-il)-propil]-amina.
H MS: massa calculada para C26H36N6, 432,30; m/z encontrado, 433,3 [M+H]+. 50
Exemplo 18 .
[5-(4,5-Dimetil-lH-benzoimidazol-2-il)-4 propil-pirimidin-2-il]-[3-(1-metil-piperidin-4-il)-propil]-amina.
H MS: massa calculada para C25H36N6, 420,30; m/z encontrado, 421,3 [M+H]+.
Exemplo 19. [4-Etil-5-(5-fluoro-4-metil-lH-benzoimidazol-2- il)-pirimidin-2-il]-[3-(1-metil-piperidin-4-il)-propil]-amina.
H MS: massa calculada para C23H31FN6, 410,26; m/z encontrado, 411,3 [M+H]+. 51
Exemplo 20. [5-(5-Fluoro-4-metil-lH-benzoimidazol-2-il)-4- isopropil-pirimidin-2-il]-[3-(1-metil-piperidin-4-il)-propil]-amina.
F
H MS: massa calculada para C24H33FN6, 424,28; m/z encontrado, 425,3 [M+H]+ .
Exemplo_21 ._[ 4-Met il-5 - ( 4-met il-lH-benzoimidazol-2-il) pirimidin-2-il]-[3-(1-metil-piperidin-4-il)-propil]-amina.
H MS: massa calculada para C22H3oN6, 378,25; m/z encontrado, 379,3 [M+H]+.
Exemplo 22. [5-(lH-Benzoimidazol-2-il)-4-metil-pirimidin-2- il]-[3-(1-metil-piperidin-4-il)-propil]-amina.
H MS: massa calculada para C21H28N6, 364,24; m/z encontrado, 365,2 [M+H]+ . 52
Exemplo 23. [5-(5-Fluoro-lH-benzoimidazol-2-il)-4-metil pirimidin-2-il]-[3-(1-metil-piperidin-4-il)-propil]-amina.
Exemplo 23. [5-(5-Fluoro-lH-benzoimidazol-2-il)-4-metil
MS: massa calculada para C21H27FN6, 382,23; m/z encontrado, 383,2 [M+H]+.
Exemplo 24. [3-(1-Metil-piperidin-4-il)-propil]-[4-metil-5- (5-trifluorometil-lH-benzoimidazol-2-il)-pirimidin-2-il]-amina.
Exemplo_25 ._[5- (5-terc-Butil-lH-benzoimidazol-2-il) -4- metil-pirimidin-2-il]-[3-(1-metil-piperidin-4-il)-propil]-amina. N =N //“ N -N H i para C25
=N H MS: massa calculada para C25H36N6, 420,30; m/z encontrado, 421,3 [M+H]+. 53
Exemplo 26. [5-(5-Cloro-4-metil-lH-benzoimidazol-2-il)-4 metil-pirimidin-2-il]-[3-(1-metil-piperidin-4-il)-propil]-amina.
MS: massa calculada para C22H29CIN6, 412,21; m/z encontrado, 413,2 [M+H]+.
Exemplo 27. [5-(5-Fluoro-4-metil-lH-benzoimidazol-2-il)-4- trifluorometil-pirimidin-2-il]-[3-(1-metil-piperidin-4-il)-propil]-amina.
MS: massa calculada para C22H26F4N6, 450,22; m/z encontrado, 451,2 [M+H]+ .
Exemplo 28. [5-(6-Fluoro-4-metil-lH-benzoimidazol-2-il)-4- trifluorometil-pirimidin-2-il]-[3-(1-metil-piperidin-4-il)-propil]-amina.
MS: mass calcd, para C22H26F4N6, 450.22; m/z encontrado, 451.2 [M+H]+. 54
Exemplo_2 9 ._[5-(4,6-Dicloro-lH-benzoimidazol-2-il) -4- trifluorometil-pirimidin-2-il]-[3-(1-metil-piperidin-4-il)-propil]-amina.
MS: massa calculada para C2iH23Cl2F3N6, 486,13; m/z encontrado, 487,1 [M+H]+.
Exemplo_3 0 ._[ 5 - ( 4,5-Dimet il-lH-benzoimidazol-2-il) -4- trifluorometil-pirimidin-2-il]-[3-(1-metil-piperidin-4-il)-propil]-amina.
MS: massa calculada para C23H29F3N6, 446,24; m/z encontrado, 447,3 [M+H]+. 55
Exemplo_31._[5-(5,6-Dif luoro-lH-benzoimidazol-2-il) -4- trifluorometil-pirimidin-2-il]-[3-(1-metil-piperidin-4-il)-propil]-amina.
MS: massa calculada para C21H23F5N6, 454, 19; m/z encontrado, 455,2 [M+H]+.
Exemplo_32 ._[ 5 - ( 4,5-Dif luoro-lH-benzoimidazol-2-il) -4- isopropil-pirimidin-2-il]-[3-(1-metil-piperidin-4-il)-propil]-amina.
MS: massa calculada para C23H3oF2N6, 428,25; m/z encontrado, 429,3 [M+H]+. 56
Exemplo 33. [5-(5-Fluoro-4-metil-lH-benzoimidazol-2-il)- pirazin-2-il]-[3-(1-metil-piperidin-4-il)-propil]-amina.
Passo A; Éster metílico de ácido 5-[3-(l-Metil-piperidin-4-il)-propilamino]-pirazina-2-carboxílico. Uma solução de éster metílico de ácido 5-cloro-pirazine-2-carboxílico (1 equiv.) e 3-(1-metil-piperidin-4-il)-propilamina (1.1 equiv.) em Me-OH
(0,25 M) foi aquecida a 100 °C, num tubo selado durante 4 h. A mistura foi arrefecida até ta e concentrada para originar um produto bruto que foi purificado por FCC.
Passo_Bj_5- [3- (l-Metil-piperidin-4-il) -propilamino] - pirazine-2-carbaldeído. Uma solução a -78 °C de éster metílico de ácido 5-[3-(l-metil-piperidin-4-il)-propilamino]-pirazina-2-carboxílico em DCM (0,1 M) foi tratada com hidreto de diisobutilalumínio (1 M em hexanos; 1 equiv.), gota a gota. A reacção foi arrefecida com H2S04 1 M, neutralizada com NaHC03 aquoso saturado, e diluída com MeOH, CHC13, e tartarato de potássio e sódio aquoso saturado. A mistura foi agitada vigorosamente até à separação das fases. A fase orgânica foi seca (Na2S04) e concentrada para originar o produto bruto, que foi utilizado no passo seguinte sem qualquer purificação.
Passo C. 0 composto em título foi preparado utilizando métodos análogos aos descritos no Exemplo 1, Passo E, Parte 2, para proporcionar o composto em título. MS: massa calculada para C2iH27FN6, 382,23; m/z encontrado, 383,2 [M+H]+. 57
Exemplo 34. [5-(4,5-Dimetil-lH-benzoimidazol-2-il)-pirazin 2-il]-[3-(1-metil-piperidin-4-il)-propil]-amina.
Exemplo 34. [5-(4,5-Dimetil-lH-benzoimidazol-2-il)-pirazin
0 composto em título foi preparado utilizando métodos análogos aos descritos no Exemplo 33. MS: massa calculada para C22H30 N6, 378,25; m/z encontrado, 379,3 [M+H]+.
Os compostos dos Exemplos 35-50 foram preparados utilizando métodos análogos aos descritos nos exemplos anteriores.
Exemplo 35. [5-(4,6-Bis-trifluorometil-lH-benzoimidazol-2- il)-4-metil-pirimidin-2-il]-[3-(1-metil-piperidin-4-il)-propil]-amina.
MS (ESI): massa encontrado, 501,2 [M+H] calculada para C23H26F βΝδ, 500,49; m/z 58
Exemplo_36 ._2 - { 4-Metil-2- [3 - (l-metil-piperidin-4-il) - propilamino]-pirimidin-5-il}-lH-benzoimidazole-5-carbonitrilo.
MS (ESI): massa calculada para C22H27N7, 389,51; m/z encontrado, 390,3 [M+H]+. RMN de ΤΗ (MeOD) : 8,55 (s, 1H) , 7,99 (dd, J = 1,3, 0,5 Hz, 1—1 7, 72 (dd , J = 8, , 3, 0,5 Hz, 1H) , 7 ,57 (dd, J = 8,4, 1,5 Hz, 1H) , 3 , 43 (t , J = 6 ,8 Hz, 2H), 2,89 (d, J = 12, 1 Hz, 2H) , 2 , 62 (s, 3H) , 2, . 28 (s , 3H) , 2,05 (t, J = 11, 8 Hz, 2H), 1, 76 (d, J = = 11,3 Hz, 2H) , 1 ,66 (td, J = 14 , 7, 7,5 Hz, 2H), 1,30 (m, ! 5H) .
Exemplo 37. [5-(5-Metoxi-lH-benzoimidazol-2-il)-4-metil- pirimidin-2-il]-[3-(1-metil-piperidin-4-il)-propil]-amina.
MS (ESI): massa calculada para C22H30N6O, 394, 52; m/z encontrado, 395, 3 [M+H]+. RMN de XH (MeOD): 8,45 (s, 1H) , 7,46 (s, J = 8 , 8 H z, 1H), 6,90 (dd, J = 8, 8 , 2,4 Hz, 1H) , 7, 09 (s, 1H) , 3, 85 (s, 3H) , 3,42 (t, J = = 7,1 Hz, , 2H), 2,8 8 (d, J = 11, 9 Hz, 2H) , 2,56 (s, 3H), 2,27 (s, 3H), 2, 03 (t, J = = 11,7 Hz, 2H) , 1,75 (d, J = 12, 7 Hz, 2H), 1, 66 (td, J = 15,0, 7,6 Hz, 2H) , 1,38 -1,20 (m, 5H) . 59
Exemplo 38. [5-(4-Cloro-6-trifluorometil-lH-benzoimidazol- 2-il)-4-metil-pirimidin-2-il]-[3-(l-metil-piperidin-4-il)-propil]-amina.
MS (ESI): massa calculada para C22H26CIF3N6, 466, 94; m/z encontrado, 467,2 [M+H]+. RMN de ΧΗ (MeOD) : 8,55 (s, 1H) , 7,83 (s, 1H), 7,55-7,53 (m, 1H) , 3,43 (t, J = 6,9 Hz, 2H) , 2,88 (d, J = 11,9 Hz, 2H), 2,61 (s, 3H), 2,27 (s, 3H), 2,04 (t, J = 11,8
Hz, 2H), 1,75 (d, J = 12,0 Hz, 2H) , 1,66 (m,2H), 1,38-1,18 (m, 5H) .
Exemplo 39. [5-(5-Cloro-6-fluoro-lH-benzoimidazol-2-il)-4- metil-pirimidin-2-il]-[3-(l-metil-piperidin-4-il)-propil]-amina.
MS (ESI): massa calculada para C2iH26CIFN6, 416,93; m/z encontrado, 417,2 [M+H]+. RMN de (MeOD): 8,49 (s, 1H) , 7,67 (d, J = 6,6 Hz, 1H), 7,44 (d, J = 9,3 Hz, 1H) , 3,42 (t, J = 7,0
Hz, 2H), 2,87 (d, J = 11,9 Hz, 2H) , 2,58 (s, 3H), 2,25 (s, 3H), 2,01 (t, J = 12,7 Hz, 2H), 1,74 (d, J = 12,1 Hz, 2H) , 1,65 (dd, J = 14,8, 7,2 Hz, 2H), 1,41-1,16 (m, 5H). 60
Exemplo 40._[5-(5-Cloro-lH-benzoimidazol-2-il)-4-metil pirimidin-2-il]-[3-(l-metil-piperidin-4-il)-propil]-amina.
MS (ESI): massa calculada para C21H27CIN6, 398, 94; m/z encontrado, 399,2 [M+H]+. RMN de ΤΗ (MeOD) : 8,49 (s, 1H) , 7,59 (d, J = 00 ι—1 Hz, 1H) , 7,55 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,25 (dd, J = 8,6, 2, 0 Hz, 1H) , 3,42 (t, J = 6, , 9 Hz , 2H), 2,87 (d, J = 12,0 Hz, 2H) , 2,58 (s, 3H), 2, 26 (s, 3H) , 2,02 (t, J = 11, 7 Hz, 2H) , 1, 75 (d, J = 12,1 Hz, 2H) , 1 , 65 (td, J = 14, 8, 7, 4 Hz, 2H), 1,38-1,19 (m, 5H).
Exemplo 41. [5-(5,6-Dicloro-lH-benzoimidazol-2-il)-4-metil- pirimidin-2-il]-[3-(1-metil-piperidin-4-il)-propil]-amina.
MS (ESI): massa calculada para C2iH26Ci2N6, 433,39; m/z encontrado, 433,2 [M+H]+. RMN de ΤΗ (MeOD): 8,50 (s, 1H) , 7,74 (s, 2H), 3,43 (t, J = 7,1 Hz, 2H) , 2,93 (d, J = 11,6 Hz, 2H) , 2,59 (s, 3H), 2,31 (s, 3H), 2,11 (t, J = 11,3 Hz, 2H), 1,78 (d, J = 12,4 Hz, 2H), 1,66 (m, 2H), 1,33 (m, 6H). 61
Exemplo 42. [5-(4, 6-Dimetil-lH-benzoimidazol-2-il)-4-etil pirimidin-2-il]-[3-(1-metil-piperidin-4-il)-propil]-amina.
MS (ESI): massa calculada para C24H34N6, 406, 58; m/z encontrado, 407,3 [M+H]+. RMN de ΤΗ (MeOD) : 8,36 (s, 1H) , 7,19 (s, 1H), 6,89 (s, 1H), 3,46-3,39 (m, 2H) , 2,88 (dd, J= 15,1, 7,8 Hz, 4H) , 2,54 (s, 3H) , 2,42 (s, 3H), 2,26 (s, 3H), 2,01 (t, J = 10,9 Hz, 2H), 1,74 (d, J = 11,9 Hz, 2H) , 1,66 (dd, J = 14,4, 7,2 Hz, 2H), 1,26 (m, 8H).
Exemplo_43 ._[4-Etil-5-( 4-metil-lH-benzoimidazol-2-il) - pirimidin-2-il]-[3-(1-metil-piperidin-4-il)-propil]-amina.
MS (ESI): massa calculada para C23H32N6, 392,55; m/z encontrado, 393,3 [M+H] + RMN de 1 H (MeOD): 8, 39 (s, 1H) , 7, 41 (d, J = 7, 7 Hz, 1H) , 7, 15 (t, J = 7,7 Hz, 1H) , 7, 05 (d, J = 7,3 Hz, 1H) , 3,44 (t, J = 5,2 Hz , 2H), 2, 89 (s, 4H) , 2,58 (s, 3H),2, 27 (s, 3H) , 2, , 03 (t, J = 11, 7 Hz f 2H) , 1, 75 (d, J = 12,4 Hz , 2H) , 1,67 (td , J = 14, 9, 7,3 Hz , 2H) , 1, 41-1,12 (m, 8 H) . 62
Exemplo 44. [4-Ciclopropil-5-(4-metil-lH-benzoimidazol-2 il)-pirimidin-2-il]-[3-(l-metil-piperidin-4-il)-propil]-amina.
MS (ESI): massa calculada para C24H32N6, 404, 56; m/z encontrado, 405, 3 [M+H]+. RMN de (MeOD) : 8,32 (s, 1H) , 7,41 (d, J = 6,5 Hz, 1H) , 7,17-7 Csl 1—I (m, 1H) , 7, , 05 (d , J = 7,3 Hz, 1H) , 3,39-3,34 (m, 2H), 2,89 (d, J = 12,0 Hz, , 2H), 2,5S 1 (s, 3H) , 2,47 (s, 1H), 2,28 (s, 3H), 2, 05 (t, J = 11, 6 Hz, 2H) , 1, 75 (d, J = 12,0 Hz, 2H) , 1,67-1,58 (m, 2H) , i, 38- 1,17 (m, 7H) , 1, 02 (dd, J = 7,3, 3,0 Hz, 2H).
Exemplo 45. [4-Ciclopropil-5-(4,5-dimetil-lH-benzoimidazol- 2-il)-pirimidin-2-il]-[3-(l-metil-piperidin-4-il)-propil]-amina.
MS (ESI): massa calculada para C25H34N6, 418,59; m/ z encontrado, 419,3 [M+H] + . RMN de XH (MeOD): 8,31 (s, 1H) , 7, 31 (d, J = 7,2 Hz, 1H) , 7, 06 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 3,36 (t, J = 7,1 Hz, 2H) , 2 , 88 (d, J = 12, 0 Hz, 2H), 2,56-2,42 (m, 4H) , 2,39 (s, 3H) , 2,27 (s, 3H), 2, 03 (t, J = 11,6 Hz, 2H), 1, 74 (d, 63 J = 11,7 Hz, 2H), 1,62 (td, J = 14,7, 7,5 Hz, 2H), 1,38-1,16 (m, 7H), 1,01 (dd, J = 7,5, 3,1 Hz, 2H).
Exemplo_46 ._[ 4-Ciclopropil-5 - (6-fluoro-4-metil-lH- benzoimidazol-2-il)-pirimidin-2-il]-[3-(1-metil-piperidin-4-il)-propil]-amina.
MS (ESI): massa calculada para C24H3iFN6, 422 ,55; m/ z encontrado, 423, 3 [M+H]+ . RMN de ΤΗ (MeOD): 8,32 (s, 1H) , 7, 10 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 6,86 (dd , J = 10,5, 1,5 Hz, 1H) , 3,36 (t, J = 7,3 Hz, 2H), 2,91 (d, J = 12, 1 Hz, 2H), 2,59 (s, 3H) , 2,48 (s, 1H), 2,29 (s, 3H), 2,07 (t, J = 10,8 Hz, 2H) , 1, 76 (d, J = 12,3 Hz, 2H) , 1,62 (dd, J = 14 ,3, 7,4 Hz, 2H), 1, 40 -1,17 (m, 7H) , 1,05-0,98 (m, 2H). 64
Exemplo 47. [4-Ciclopropil-5-(4,6-dimetil-lH-benzoimidazol- 2-il)-pirimidin-2-il]-[3-(l-metil-piperidin-4-il)-propil]-amina.
MS (ESI): massa calculada para C25H34N6, 418 ,59; m/ z encontrado, 419,3 [M+H] +. RMN de ΤΗ (MeOD): 8,30 (s, 1H) , 7, 20 (s, 1H), 6,89 (s, 1H) , 3,36 (t N O II 2H) , 2, 88 (d, J = 11,5 Hz, 2H) , 2,54 (s, 3H), 2, 46 (s, 1H), 2,42 (s, 3H) , 2,27 (s, 3H), 2,03 (t, J = 11,0 Hz, 2H), 1,74 (d, J = 11,4 Hz, 2H) , 1,66-1,57 (m, 2H) , 1,38-1,16 (m, 7H), 1, 04-0,98 (m, 2H) .
Exemplo_48 ._[4-Ciclopropil-5 - (5-fluoro-4-metil-lH- benzoimidazol-2-il)-pirimidin-2-il]-[3-(l-metil-piperidin-4-il)-propil]-amina.
MS (ESI): massa calculada para C24H31FN6, 422,55; m/z encontrado, 423,3 [M+H]+. RMN de 1H (MeOD) : 8,33 (s, 1H) , 7,38 (s, 1H), 7,01 (dd, J = 10,3, 8,8 Hz, 1H) , 3,37 (t, J = 7,0 Hz, 1H), 2,91 (d, J= 11,9 Hz, 2H), 2,54-2,43 (m, 4H), 2,30 (s, 3H), 2,08 (t, J = 10,9 Hz, 2H), 1,94 (s, 1H) , 1,76 (d, J = 12,4 Hz, 2H), 1,68-1,59 (m, 2H) , 1,42-1,17 (m, 7H) , 1, 06-1, 00 (m, 2H) . 65
Os compostos nos Exemplos 49-50 sao preparados utilizando métodos análogos aos descritos nos exemplos anteriores.
Exemplo 49. [5-(6-Cloro-5-metil-lH-benzoimidazol-2-il)-4- metil-pirimidin-2-il]-[3-metil-piperidin-4-il)-propil]-amina.
Exemplo 50. [5-(4-Cloro-6-metil-lH-benzoimidazol-2-il)-4- metil-pirimidin-2-il]-[3-(1-metil-piperidin-4-il)-propil]-amina. r?i
Exemplos adicionais de formas de realização desta invenção sã proporcionados pelos sais hemitartarato dos compostos de Fórmula (I) e pelos hidratos, tais como mono-hidratos e di-hidratos de compostos de Fórmula (I) . Por exemplo, formas de realização desta invenção incluem mono-hidratos de, di-hidratos de, e/ou sais hemitartarato de compostos seleccionados do grupo consistindo em: 66 [5-(5-Fluoro-4-metil-lH-benzoimidazol-2-il)-4-metil-pirimidin-2-il]-[3-(1-metil-piperidin-4-il)-propil]-amina; [5-(4,6-Dimetil-lH-benzoimidazol-2-il)-4-metil-pirimidin-2 il]-[3-(l-metil-piperidin-4-il)-propil]-amina; [5-(6-Fluoro-4-metil-lH-benzoimidazol-2-il)-4-metil-pirimidin-2-il]-[3-(1-metil-piperidin-4-il)-propil]-amina; [5-(4,5-Difluoro-lH-benzoimidazol-2-il)-4-metil-pirimidin-2 — i1] — [3 —(1-metil-piperidin-4-il)-propil]-amina; [5 —(4,5-Dimetil-lH-benzoimidazol-2-il)-4-metil-pirimidin-2 il]-[3-(1-metil-piperidin-4-il)-propil]-amina; [ 5-(4,6-Difluoro-lH-benzoimidazol-2-il)-4-metil-pirimidin-2-il]-[3-(l-metil-piperidin-4-il)-propil]-amina; [5-(4,6-Dimetil-lH-benzoimidazol-2-il)-4-metil-pirimidin-2 il]-metil-[3-(1-metil-piperidin-4-il)-propil]-amina; [5-(4,5-Dimetil-lH-benzoimidazol-2-il)-4-etil-pirimidin-2-il]-metil-[3-(1-metil-piperidin-4-il)-propil]-amina; [5-(4,5-Difluoro-lH-benzoimidazol-2-il)-4-etil-pirimidin-2 il]-[3-(l-metil-piperidin-4-il)-propil]-amina; [5-(4-Fluoro-5-metil-lH-benzoimidazol-2-il)-4-propil-pirimidin-2-il]-[3-(l-metil-piperidin-4-il)-propil]-amina; [5-(4, 5-Dimetil-lH-benzoimidazol-2-il)-4-isopropil-pirimidin-2-il]-[3-(1-metil-piperidin-4-il)-propil]-amina; [5-(4,6-Dimetil-lH-benzoimidazol-2-il)-4-isopropil-pirimidin-2-il ] -[3-(1-metil-piperidin-4-il)-propil]-amina; [4-Ciclobutil-5-(4,5-dimetil-lH-benzoimidazol-2-il)-pirimidin-2-il]-[3-(1-metil-piperidin-4-il)-propil]-amina; [4-Ciclobutil-5-(4,5-difluoro-lH-benzoimidazol-2-il)-pirimidin-2-il]-[3-(1-metil-piperidin-4-il)-propil]-amina; [5-(5-Fluoro-4-metil-lH-benzoimidazol-2-il)-pirimidin-2-il]-[3-(l-metil-piperidin-4-il)-propil]-amina; [4-Ciclobutil-5-(5-fluoro-4-metil-lH-benzoimidazol-2-il)-pirimidin-2-il]-[3-(l-metil-piperidin-4-il)-propil]-amina; 67 [4-Ciclobutil-5-(4,6-dimetil-lH-benzoimidazol-2-il) -pirimidin-2-il]-[3-(l-metil-piperidin-4-il)-propil]-amina; [5-(4,5-Dimetil-lH-benzoimidazol-2-il)-4-propil-pirimidin-2 — i1]-[3-(l-metil-piperidin-4-il)-propil]-amina; [ 4-Etil-5-(5-fluoro-4-metil-lH-benzoimidazol-2-il)-pirimidin-2-il]-[3-(1-metil-piperidin-4-il)-propil]-amina; [5-(5-Fluoro-4-metil-lH-benzoimidazol-2-il)-4-isopropil-pirimidin-2-il]-[3-(1-metil-piperidin-4-il)-propil]-amina; [4-Metil-5-(4-metil-lH-benzoimidazol-2-il)-pirimidin-2-il]-[3-(l-metil-piperidin-4-il)-propil]-amina; [5-(lH-Benzoimidazol-2-il)-4-metil-pirimidin-2-il] — [3 —(1 — metil-piperidin-4-il)-propil]-amina; [5-(5-Fluoro-lH-benzoimidazol-2-il)-4-metil-pirimidin-2-il]-[3-(1-metil-piperidin-4-il)-propil]-amina; [3-(l-Metil-piperidin-4-il)-propil]-[4-metil-5-(5-trifluorometil-lH-benzoimidazol-2-il)-pirimidin-2-il]-amina; [5-(5-terc-Butil-lH-benzoimidazol-2-il)-4-metil-pirimidin-2-il]-[3-(l-metil-piperidin-4-il)-propil]-amina; [5-(5-Cloro-4-metil-lH-benzoimidazol-2-il)-4-metil-pirimidin-2-il]-[3-(l-metil-piperidin-4-il)-propil]-amina; [5-(5-Fluoro-4-metil-lH-benzoimidazol-2-i)-4-trifluorometil-pirimidin-2-il]-[3-(l-metil-piperidin-4-il)-propil]-amina; [5-(6-Fluoro-4-metil-lH-benzoimidazol-2-il)-4-trifluorometil-pirimidin-2-il]-[3 (1-metil-piperidin-4-il)-propil]-amina; [5-(4,6-Dicloro-lH-benzoimidazol-2-il)-4-trifluorometil-pirimidin-2-il]-[3-(1-metil-piperidin-4-il)-propil]-amina; [5-(4,5-Dimetil-lH-benzoimidazol-2-il)-4-trifluorometil-pirimidin-2-il]-[3-(l-metil-piperidin-4-il)-propil]-amina; [5-(5,6-Difluoro-lH-benzoimidazol-2-il)-4-trifluorometil-pirimidin-2-il]-[3-(l-metil-piperidin-4-il)-propil]-amina; 68 [5-(4,5-Difluoro-lH-benzoimidazol-2-il)-4-isopropil-pirimidin-2-il]-[3-(1-metil-piperidin-4-il)-propil]-amina; [5-(lH-Benzoimidazol-2-il)-pirazin-2-il]-[3-(1-metil-piperidin-4-il)-propil]-amina; [5-(4,5-Dimetil-lH-benzoimidazol-2-il)-pirazin-2-il]-[3-(1 metil-piperidin-4-il)-propil]-amina; [5-(4,6-Bis-trifluorometil-lH-benzoimidazol-2-il)-4-metil-pirimidin-2-il]-[3-(1-metil-piperidin-4-il)-propil]-amina; 2-{4-Metil-2-[3-(1-metil-piperidin-4-il)-propilamino]-pirimidin-5-il}-lH-benzoimidazole-5-carbonitrilo; [5-(5-Metoxi-lH-benzoimidazol-2-il)-4-metil-pirimidin-2-il]-[3-(1-metil-piperidin-4-il)-propil]-amina; [5-(4-C1oro-6-trifluorometil-lH-benzoimidazol-2-il)-4-metil-pirimidin-2-il]-[3-(1-metil-piperidin-4-il)-propil]-amina [5-(5-Cloro-6-fluoro-lH-benzoimidazol-2-il)-4-metjl-pirimidin-2-il]-[3-(l-metil-piperidin-4-il)-propil]-amina; [5-(5-Cloro-lH-benzoimidazol-2-il)-4-metil-pirimidin-2-il] [3-(l-metil-piperidin-4-il)-propil]-amina; [5-(5,6-Dicloro-lH-benzoimidazol-2-il)-4-metil-pirimidin-2 il]-[3-(l-metil-piperidin-4-il)-propil]-amina; [5-(4,6-Dimetil-lH-benzoimidazol-2-il)-4-etil-pirimidin-2-il]-[3-(l-metil-piperidin-4-il)-propil]-amina; [4-Etil-5-(4-meti1-ΙΗ-benzoimidazol-2-i1)-pirimidin-2-il]-[3-(l-metil-piperidin-4-il)-propil]-amina; [4-Ciclopropil-5-(4-metil-lH-benzoimidazol-2-i1)-pirimidin 2-il]-[3-(l-metil-piperidin-4-il)-propil]-amina; [4-Ciclopropil-5-(4,5-dimetil-lH-benzoimidazol-2-i1)-pirimidin-2-il]-[3-(l-metil-piperidin-4-il)-propil]-amina; [4-Ciclopropil-5-(6-fluoro-4-metil-lH-benzoimidazol-2-il)-pirimidin-2-il]-[3-(l-metil-piperidin-4-il)-propil]-amina; [4-Ciclopropil-5-(4,6-dimetil-lH-benzoimidazol-2-il)-pirimidin-2-il]-[3-(l-metil-piperidin-4-il)-propil]-amina; 69 [ 4-Ciclopropil-5-(5-fluoro-4-metil-lH-benzoimidazol-2-il)-pirimidin-2-il]-[3-(l-metil-piperidin-4-il)-propil]-amina; [5-(6-Cloro-5-metil-lH-benzoimidazol-2-il)-4-metil-pirimidin-2-il]-[3-(l-metil-piperidin-4-il)-propil]-amina; e [5-(4-Cloro-6-metil-lH-benzoimidazol-2-il)-4-metil-pirimidin-2-il]-[3-(l-metil-piperidin-4-il)-propil]-amina.
Testes biológicos
Ensaio de Ligaçao do Receptor de Histamina H4 Recombinante Humano
Transfectaram-se, de um modo transiente, células SK-N-MC ou células C0S7 com pH4R e cultivaram-se em placas de cultura de tecidos de 150 cm2. As células foram lavadas com uma solução salina, raspadas com um raspador de células e recolhidas por centrifugação (1000 rpm, 5 min.). As membranas celulares foram preparadas por homogeneização do sedimento celular em tampão Tris-HCl 20 mM com um homogeneizador de tecidos Polytron durante 10 segundos a alta velocidade. 0 homogeneizado foi centrifugado a 1000 rpm, durante 5 min., a 4 °C. O sobrenadante foi, depois, recolhido e centrifugado a 20000 x g, durante 25 min., a 4 °C. O sedimento final foi ressuspenso em Tris-HCl 50 mM. As membranas celulares foram incubadas com 3H-histamina (5-70 nM) na presença ou ausência de um excesso de histamina (10000 nM) . A incubação ocorreu à temperatura ambiente, durante 45 min. As membranas foram recolhidas por filtração rápida sobre filtros Whatman GF/C e lavadas 4 vezes com Tris-HCl 50 mM gelado. Depois, os filtros foram secos, misturados com solução de utilização e a radioactividade foi contada. As células SK-N-MC ou COS7 que 70 expressam receptor de histamina H4 humano foram utilizados para medir a afinidade de ligação de outros compostos e da sua capacidade para deslocar a ligação 3H-ligando por incubação da reacção acima descrita na presença de variadas concentrações do inibidor ou do composto a testar. Para estudos de competição de ligação utilizando 3H-histamina, os valores de K± foram calculados com base num valor determinado experimentalmente de KD para 5 nM e uma concentração de ligando de 5 nM, de acordo com Y.-C. Cheng e W.H. Prusoff (Biochem. Pharmacol. 1973, 22 (23):3099-3108): Ki = (IC50)/(1 + ( [ L ] / (KD) ) - Os resultados para os compostos testados neste ensaio são apresentados na Tabela 1, como uma média dos resultados obtidos e arredondada até ao 10 nM mais próximo.
Tabela 1 EX Ki (nM) EX Ki (nM) 1 21 18 2410 2 11 19 NT 3 4 20 230 4 11 21 27 5 4 22 110 6 17 23 59 7 83 24 12 8 29 25 13 9 210 26 13 10 470 27 92 11 360 28 62 12 200 29 35 13 430 30 230 71 (continuação) Ki Ki EX (nM) EX (nM) 14 1010 31 230 15 290 32 6110 16 1470 33 250 17 1320 34 680 35 11 42 22 36 170 43 110 37 81 44 560 38 2 45 390 39 15 46 230 40 7 47 99 41 6 48 140
Embora a invenção tenha sido ilustrada por exemplos, é entendido que a invenção não deve ser descrição detalhada anterior. referência limitada aos pela
Lisboa, 8 de Outubro de 2010 72

Claims (33)

  1. REIVINDICAÇÕES 1. Entidade química que é um composto de Fórmula (I): R1
    (0 em que cada de R1-4 é independentemente H, alquilo C4-4, alcenilo C2-4, alcinilo C2-4, fenilo, -CF3, - OCF3, -CN, halo, -NO2, -O-alquilo C4_4, -S-alquilo C4_4, -S (0)-alquilo C4_4, -S02-alquilo C4_4, -C (0)-alquilo C4_4, -C(0)fenilo, -C (0) NRaRb, -C02-alquilo C4-4, -C02H, -C (0) NRaRb ou -NRaRb; em que Ra e Rb são independentemante H, alquilo C4_4 ou cicloalquilo C3_7; um de X1 e X2 é N e o outro é C-Rc; em que Rc é H, metilo, hidroximetilo, dimetilaminometilo, etilo, propilo, isopropilo, -CF3, ciclopropilo ou ciclobutilo; n é 1 ou 2; Z é N, CH ou C(alquilo Ci_4) ; R6 é H, alquilo C4_6 ou cicloalquilo monocíclico; R8 é H ou alquilo C4_4; R9 e R10 são independentemente H ou alquilo C4_4; e R11 é H ou alquilo C4_4; 1 um sal farmaceuticamente aceitável do composto de Fórmula (I) ou um hidrato de um composto de Fórmula (I).
  2. 2. Entidade química como definida na reivindicação 1, em que cada de R1-4 é, independentemente, H, metilo, terc-butilo, metoxilo, -CF3, -CN, fluor, cloro, metoxicarbonilo ou benzoílo.
  3. 3. Entidade química como definida na reivindicação 1, em que X2 é N.
  4. 4. Entidade química como definida na reivindicação 1, em que X1 é N.
  5. 5. Entidade química como definida na reivindicação 1, em que Rc é H, metilo, etilo, CF3, ciclopropilo ou ciclobutilo.
  6. 6. Entidade química como definida na reivindicação 1, em que Rc é H ou metilo.
  7. 7. Entidade química como definida na reivindicação 1, em que n é 1.
  8. 8. Entidade química como definida na reivindicação 1, em que Z é N ou CH.
  9. 9. Entidade química como definida na reivindicação 1, em que Z é CH.
  10. 10. Entidade química como definida na reivindicação 1, em que R6 é H, metilo, etilo, propilo, isopropilo, ciclopropilo ou ciclobutilo. 2
  11. 11. Entidade química como definida na reivindicação 1, em que R6 é H ou metilo. g
  12. 12. Entidade química como definida na reivindicação 1, em que R é H. 9
  13. 13. Entidade química como definida na reivindicação 1, em que R e R10 são independentemente H ou metilo. 9
  14. 14. Entidade química como definida na reivindicação 1, em que R e R10 são ambos H.
  15. 15. Entidade química como definida na reivindicação 1, em que R11 é H ou metilo.
  16. 16. Entidade química como definida na reivindicação 1, em que R11 é metilo.
  17. 17. Entidade química de acordo com a reivindicação 1 seleccionada de: [5-(5-Fluoro-4-metil-lH-benzoimidazol-2-il)-4-metil-pirimidin- 2 — il] — [3—(1-metil-piperidin-4-il)-propil]-amina; [5-4,6-Dimetil-lH-benzoimidazol-2-il)-4-metil-pirimidin-2-il]-[3-(1-metil-piperidin-4-il)-propil]-amina; [5-(6-Fluoro-4-metil-lH-benzoimidazol-2-il)-4-metil-pirimidin-2-il]-[3-(1-metil-piperidin-4-il)-propil]-amina; [5-(4,5-Difluoro-lH-benzoimidazol-2-il)-4-metil-pirimidin-2 — il] — [3—(1-metil-piperidin-4-il)-propil]-amina; [5-(4,5-Dimetil-lH-benzoimidazol-2-il)-4-metil-pirimidin-2-il]- [3-(1-metil-piperidin-4-il)-propil]-amina; 3 [5-(4, 6-Difluoro-lH-benzoimidazol-2-il)-4-metil-pirimidin-2-il]-[3-(l-metil-piperidin-4-il)-propil]-amina; [5-(4,6-Dimetil-lH-benzoimidazol-2-il)-4-metil-pirimidin-2—il]-metil-[3-(l-metil-piperidin-4-il)-propil]-amina; [5-(4,5-Dimetil-lH-benzoimidazol-2-il)-4-etil-pirimidin-2-il]-metil-[3-(l-metil-piperidin-4-il)-propil]-amina; [5-(4,5-Difluoro-lH-benzoimidazol-2-il)-4-etil-pirimidin-2 il]-[3-(l-metil-piperidin-4-il)-propil]-amina; [5-(4-Fluoro-5-metil-lH-benzoimidazol-2-il)-4-propil-pirimidin-2-il]-[3-(l-metil-piperidin-4-il)-propil]-amina; [5-(4,5-Dimetil-lH-benzoimidazol-2-il)-4-isopropil-pirimidin-2-il]-[3-(l-metil-piperidin-4-il)-propil]-amina; [5-(4,6-Dimetil-lH-benzoimidazol-2-il)-4-isopropil-pirimidin-2-il]-[3-(1-metil-piperidin-4-il)-propil]-amina; [4-Ciclobutil-5-(4,5-dimetil-lH-benzoimidazol-2-il)-pirimidin-2-il]-[3-(1-metil-piperidin-4-il)-propil]-amina; [ 4-Ciclobutil-5-(4,5-difluoro-lH-benzoimidazol-2-il)-pirimidin-2-il]-[3-(1-metil-piperidin-4-il)-propil]-amina; [5-(5-Fluoro-4-metil-lH-benzoimidazol-2-il)-pirimidin-2-il]- [3-(l-metil-piperidin-4-il)-propil]-amina; [ 4-Ciclobutil-5-(5-fluoro-4-metil-lH-benzoimidazol-2-pirimidin-2-il]-[3-(l-metil-piperidin-4-il)-propil]-amina; [4-Ciclobutil-5-(4,6-dimetil-lH-benzoimidazol-2-il)-pirimidin-2-il]-[3-(1-metil-piperidin-4-il)-propil]-amina; [5-(4,5-Dimetil-lH-benzoimidazol-2-il)-4-propil-pirimidin-2-il]-[3-(l-metil-piperidin-4-il)-propil]-amina; [4-Etil-5-(5-fluoro-4-metil-lH-benzoimidazol-2-il)-pirimidin-2-il]-[3-(1-metil-piperidin-4-il)-propil]-amina; [5-(5-Fluoro-4-metil-lH-benzoimidazol-2-il)-4-isopropil-pirimidin-2-il]-[3-(1-metil-piperidin-4-il)-propil]-amina; [4-Metil-5-(4-metil-lH-benzoimidazol-2-il)-pirimidin-2-il] [3-(1-metil-piperidin-4-il)-propil]-amina; 4 [5-(lH-Benzoimidazol-2-il)-4-metil-pirimidin-2-il]-[3-(1-metil-piperidin-4-il)-propil]-amina; [5-(5-Fluoro-lH-benzoimidazol-2-il)-4-metil-pirimidin-2-il]-[3-(l-metil-piperidin-4-il)-propil]-amina; [3-(l-Metil-piperidin-4-il)-propil]-[4-metil-5-(5-trifluorometil-lH-benzoimidazol-2-il)-pirimidin-2-il]-amina; [5-(5-terc-Butil-lH-benzoimidazol-2-il)-4-metil-pirimidin-2-il]-[3-(l-metil-piperidin-4-il)-propil]-amina; [5-(5-Cloro-4-metil-lH-benzoimidazol-2-il)-4-metil-pirimidin-2-il]-[3-(l-metil-piperidin-4-il)-propil]-amina; [5-(5-Fluoro-4-metil-lH-benzoimidazol-2-il)-4-trifluorometil-pirimidin-2-il]-[3-(l-metil-piperidin-4-il) propil]-amina; [5-(6-Fluoro-4-metil-lH-benzoimidazol-2-il)-4- tifluorometil-pirimidin-2-il]-[3-(l-metil-piperidin-4-il)- propil]-amina; [5 —(4,6-Dicloro-lH-benzoimidazol-2-il)-4-trifluorometil-pirimidin-2-il]-[3-(1-metil-piperidin-4-il)-propil]-amina; [5 —(4,5-Dimetil-lH-benzoimidazol-2-il)-4-trifluorometil-pirimidin-2-il]-[3-(1-metil-piperidin-4-il)-propil]-amina; [5-(5,6-Difluoro-lH-benzoimidazol-2-il)-4-trifluorometil-pirimidin-2-il]-[3-(1-metil-piperidin-4-il)-propil]-amina; [5 —(4,5-Difluoro-lH-benzoimidazol-2-il)-4-isopropil-pirimidin-2-il]-[3-(1-metil-piperidin-4-il)-propil]-amina; [5-(lH-Benzoimidazol-2-il)-pirazin-2-il]-[3-(1-metil-piperidin-4-il)-propil]-amina; [5 —(4,5-Dimetil-lH-benzoimidazol-2-il)-pirazin-2-il]-[3-(l metil-piperidin-4-il)-propil]-amina; e seus sais farmaceuticamente aceitáveis. 5
  18. 18. Entidade química como definida na reivindicação 1, em a referida entidade química é um composto de Fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável do referido composto de Fórmula (I).
  19. 19. Composição farmacêutica para tratar uma doença, distúrbio ou condição médica mediada pela actividade do receptor de histamina H4, compreendendo uma quantidade eficaz de, pelo menos, um agente seleccionado dos compostos de Fórmula (I):
    em que cada um de R1-4 é independentemente H, alquilo Ci_4, alcenilo C2_4, alcinilo C2_4, fenilo, -CF3, - OCF3, -CN, halo, -N02, -O-alquilo Ci_4, -S-alquilo Ci-4, -S (0)-alquilo Ci_4, -S02-alquilo Ci_4, -C (0)-alquilo Ci_4, -C(0) fenilo, -C (0) NRaRb, -C02-alquilo C4-4, -C02H, -C (0) NRaRb ou -NRaRb; em que Ra e Rb são independentemante H, alquilo Ci_4 ou cicloalquilo C3-7; um de X1 e X2 é N e o outro é C-Rc; em que Rc é H, metilo, hidroximetilo, dimetilaminometilo, etilo, propilo, isopropilo, -CF3, ciclopropilo ou ciclobut ilo ,-η é 1 ou 2 ; Z é N, CH ou C(alquilo C1-4); R6 é H, alquilo Ci-6 ou cicloalquilo monocíclico; R8 é H ou alquilo Ci_4; 6 R9 e R10 são independentemente H ou alquilo Ci_4; e R11 é H ou alquilo C4_4; sais farmaceuticamente aceitáveis dos compostos de Fórmula (I) ou um hidrato de um composto de Fórmula (I).
  20. 20. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 19, em que o referido, pelo menos, um agente é seleccionado de: [5-(5-Fluoro-4-metil-lH-benzoimidazol-2-il)-4-metil-pirimidin-2-il]-[3-(1-metil-piperidin-4-il)-propil]-amina; [5-4,6-Dimetil-lH-benzoimidazol-2-il)-4-metil-pirimidin-2-il]-[3-(l-metil-piperidin-4-il)-propil]-amina; [5-(6-Fluoro-4-metil-lH-benzoimidazol-2-il)-4-metil-pirimidin-2-il]-[3-(1-metil-piperidin-4-il)-propil]-amina; [5-(4,5-Difluoro-lH-benzoimidazol-2-il)-4-metil-pirimidin-2—il]—[3—(1-metil-piperidin-4-il)-propil]-amina; [5-(4,5-Dimetil-lH-benzoimidazol-2-il)-4-metil-pirimidin-2-il]-[3-(l-metil-piperidin-4-il)-propil]-amina; [5-(4,6-Difluoro-lH-benzoimidazol-2-il)-4-metil-pirimidin-2-il]-[3-(l-metil-piperidin-4-il)-propil]-amina; [5-(4,6-Dimetil-lH-benzoimidazol-2-il)-4-metil-pirimidin-2-il]-metil-[3-(l-metil-piperidin-4-il)-propil]-amina; [5-(4,5-Dimetil-lH-benzoimidazol-2-il)-4-etil-pirimidin-2-il]-metil-[3-(l-metil-piperidin-4-il)-propil]-amina; [5-(4,5-Difluoro-lH-benzoimidazol-2-il)-4-etil-pirimidin-2-il]-[3-(l-metil-piperidin-4-il)-propil]-amina; [5-(4-Fluoro-5-metil-lH-benzoimidazol-2-il)-4-propil-pirimidin-2-il]-[3-(l-metil-piperidin-4-il)-propil]-amina; [5-(4,5-Dimetil-lH-benzoimidazol-2-il)-4-isopropil-pirimidin-2-il]-[3-(1-metil-piperidin-4-il)-propil]-amina; [5-(4, 6-Dimetil-lH-benzoimidazol-2-il)-4-isopropil- pirimidin-2-il]-[3-(1-metil-piperidin-4-il)-propil]-amina; 7 [4-Ciclobutil-5-(4,5-dimetil-lH-benzoimidazol-2-il)-pirimidin-2-il]-[3-(1-metil-piperidin-4-il)-propil]-amina; [4-Ciclobutil-5-(4,5-difluoro-lH-benzoimidazol-2-il)-pirimidin-2-il]-[3-(1-metil-piperidin-4-il)-propil]-amina; [5-(5-Fluoro-4-metil-lH-benzoimidazol-2-il)-pirimidin-2-il]- [3-(1-metil-piperidin-4-il)-propil]-amina; [ 4-Ciclobutil-5-(5-fluoro-4-metil-lH-benzoimidazol-2-pirimidin-2-il]-[3-(1-metil-piperidin-4-il)-propil]-amina; [4-Ciclobutil-5-(4,6-dimetil-lH-benzoimidazol-2-il)-pirimidin-2-il]-[3-(1-metil-piperidin-4-il)-propil]-amina; [5-(4,5-Dimetil-lH-benzoimidazol-2-il)-4-propil-pirimidin-2 — il] — [3—(1-metil-piperidin-4-il)-propil]-amina; [4-Etil-5-(5-fluoro-4-metil-lH-benzoimidazol-2-il) -pirimidin-2-il]-[3-(1-metil-piperidin-4-il)-propil]-amina; [5-(5-Fluoro-4-metil-lH-benzoimidazol-2-il)-4-isopropil-pirimidin-2-il]-[3-(1-metil-piperidin-4-il)-propil]-amina; [4-Metil-5-(4-metil-lH-benzoimidazol-2-il)-pirimidin-2-il] [3-(1-metil-piperidin-4-il)-propil]-amina; [5-(lH-Benzoimidazol-2-il)-4-metil-pirimidin-2-il] — [3 —(1 — metil-piperidin-4-il)-propil]-amina; [5-(5-Fluoro-lH-benzoimidazol-2-il)-4-metil-pirimidin-2-il]- [3-(1-metil-piperidin-4-il)-propil]-amina; [3-(1-Metil-piperidin-4-il)-propil]-[4-metil-5-(5-trifluorometil-lH-benzoimidazol-2-il)-pirimidin-2-il]-amina; [5-(5-terc-Butil-lH-benzoimidazol-2-il)-4-metil-pirimidin-2 — il] — [3—(1-metil-piperidin-4-il)-propil]-amina; [5-(5-Cloro-4-metil-lH-benzoimidazol-2-il)-4-metil-pirimidin-2-il]-[3-(1-metil-piperidin-4-il)-propil]-amina; [5-(5-Fluoro-4-metil-lH-benzoimidazol-2-il)-4-trifluorometil-pirimidin-2-il]-[3-(1-metil-piperidin-4-il) propil]-amina; [5-(6-Fluoro-4-metil-lH-benzoimidazol-2-il)-4- tifluorometil-pirimidin-2-il]-[3-(1-metil-piperidin-4-il)- propil]-amina; [5-(4,6-Dicloro-lH-benzoimidazol-2-il)-4-trifluorometil-pirimidin-2-il]-[3-(1-metil-piperidin-4-il)-propil]-amina; [5-(4,5-Dimetil-lH-benzoimidazol-2-il)-4-trifluorometil-pirimidin-2-il]-[3-(1-metil-piperidin-4-il)-propil]-amina; [5-(5,6-Difluoro-lH-benzoimidazol-2-il)-4-trifluorometil-pirimidin-2-il]-[3-(1-metil-piperidin-4-il)-propil]-amina; [5 —(4,5-Difluoro-lH-benzoimidazol-2-il)-4-isopropil-pirimidin-2-il]-[3-(1-metil-piperidin-4-il)-propil]-amina; [5-(lH-Benzoimidazol-2-il)-pirazin-2-il]-[3-(1-metil-piperidin-4-il)-propil]-amina; [5 —(4,5-Dimetil-lH-benzoimidazol-2-il)-pirazin-2-il]-[3-(l-metil-piperidin-4-il)-propil]-amina; e seus sais farmaceuticamente aceitáveis.
  21. 21. Agente seleccionado dos compostos de Fórmula (I): r\ R1 γ^ R3^ V R4 X1=X2 F H r8r9
    (D em que cada um de R1-4 é alcenilo C2-4, alcinilo -NO2, -O-alquilo C1-4, -S02-alquilo C1-4, -C (0) NRaRb, -C02-alquilo independentemente H, alquilo C1-4, C2-4, fenilo, -CF3, - 0CF3, -CN, halo, -S-alquilo Ci_4, -S (0)-alquilo Ci_4, -C (0)-alquilo Ci_4, -C(0) fenilo, C1-4, -C02H, -C (0) NRaRb ou -NRaRb; 9 em que Ra e Rb são independentemante H, alquilo C1-4 ou cicloalquilo C3_7; um de X1 e X2 é N e o outro é C-Rc; em que Rc é H, metilo, hidroximetilo, dimetilaminometilo, etilo, propilo, isopropilo, -CF3, ciclopropilo ou ciclobutilo; n é 1 ou 2; Z é N, CH ou C(alquilo C1-4); R6 é H, alquilo C1-6 ou cicloalquilo monociclico; R8 é H ou alquilo Ci_4; R9 e R10 são independentemente H ou alquilo C1-4; e R11 é H ou alquilo Ci_4; sais farmaceuticamente aceitáveis dos compostos de Fórmula (I), para utilização num método de tratamento de um indivíduo sofrendo de ou diagnosticado com uma doença, distúrbio ou condição médica mediada pela actividade do receptor de histamina H4, em que o referido método compreende a administração a um indivíduo em necessidade desse tratamento de uma quantidade eficaz de, pelo menos, um dos referidos agentes.
  22. 22. Agente para utilização num método de acordo com a reivindicação 21, em que o referido, pelo menos, um agente é seleccionado de: [5-(5-Fluoro-4-metil-lH-benzoimidazol-2-il)-4-metil-pirimidin-2-il]-[3-(l-metil-piperidin-4-il)-propil]-amina; [5-4,6-Dimetil-lH-benzoimidazol-2-il)-4-metil-pirimidin-2-il]-[3-(l-metil-piperidin-4-il)-propil]-amina; [5-(6-Fluoro-4-metil-lH-benzoimidazol-2-il)-4-metil-pirimidin-2-il]-[3-(l-metil-piperidin-4-il)-propil]-amina; 10 [5-(4,5-Difluoro-lH-benzoimidazol-2-il)-4-metil-pirimidin-2 — il] — [3—(1-metil-piperidin-4-il)-propil]-amina; [5-(4,5-Dimetil-lH-benzoimidazol-2-il)-4-metil-pirimidin-2 il]-[3-(l-metil-piperidin-4-il)-propil]-amina; [5-(4, 6-Difluoro-lH-benzoimidazol-2-il)-4-metil-pirimidin-2-il]-[3-(l-metil-piperidin-4-il)-propil]-amina; [5-(4,6-Dimetil-lH-benzoimidazol-2-il)-4-metil-pirimidin-2-il]-metil-[3-(1-metil-piperidin-4-il)-propil]-amina; [5-(4,5-Dimetil-lH-benzoimidazol-2-il)-4-etil-pirimidin-2-il]-metil-[3-(1-metil-piperidin-4-il)-propil]-amina; [5-(4,5-Difluoro-lH-benzoimidazol-2-il)-4-etil-pirimidin-2 il]-[3-(l-metil-piperidin-4-il)-propil]-amina; [5-(4-Fluoro-5-metil-lH-benzoimidazol-2-il)-4-propil-pirimidin-2-il]-[3-(1-metil-piperidin-4-il)-propil]-amina; [5-(4,5-Dimetil-lH-benzoimidazol-2-il)-4-isopropil-pirimidin-2-il]-[3-(l-metil-piperidin-4-il)-propil]-amina; [5-(4,6-Dimetil-lH-benzoimidazol-2-il)-4-isopropil-pirimidin-2-il]-[3-(l-metil-piperidin-4-il)-propil]-amina; [4-Ciclobutil-5-(4,5-dimetil-lH-benzoimidazol-2-il)-pirimidin-2-il]-[3-(l-metil-piperidin-4-il)-propil]-amina; [4-Ciclobutil-5-(4,5-difluoro-lH-benzoimidazol-2-il)-pirimidin-2-il]-[3-(l-metil-piperidin-4-il)-propil]-amina; [5-(5-Fluoro-4-metil-lH-benzoimidazol-2-il)-pirimidin-2-il]-[3-(l-metil-piperidin-4-il)-propil]-amina; [4-Ciclobutil-5-(5-fluoro-4-metil-lH-benzoimidazol-2-pirimidin-2-il]-[3-(l-metil-piperidin-4-il)-propil]-amina; [4-Ciclobutil-5-(4,6-dimetil-lH-benzoimidazol-2-il)-pirimidin-2-il]-[3-(l-metil-piperidin-4-il)-propil]-amina; [5-(4,5-Dimeti1-ΙΗ-benzoimidazol-2-i1)-4-propil-pirimidin-2—il]—[3—(l-metil-piperidin-4-il)-propil]-amina; [4-Etil-5-(5-fluoro-4-metil-lH-benzoimidazol-2-il)- pirimidin-2-il]-[3-(l-metil-piperidin-4-il)-propil]-amina; 11 [5-(5-Fluoro-4-metil-lH-benzoimidazol-2-il)-4-isopropil-pirimidin-2-il]-[3-(1-metil-piperidin-4-il)-propil]-amina; [4-Metil-5-(4-metil-lH-benzoimidazol-2-il)-pirimidin-2-il] [3-(1-metil-piperidin-4-i1)-propil]-amina; [5-(lH-Benzoimidazol-2-il)-4-metil-pirimidin-2-il] — [3 —(1 — metil-piperidin-4-il)-propil]-amina; [5-(5-Fluoro-lH-benzoimidazol-2-il)-4-metil-pirimidin-2-il]-[3-(l-metil-piperidin-4-il)-propil]-amina; [3-(1-Metil-piperidin-4-i1)-propil]-[4-metil-5-(5-trifluorometil-lH-benzoimidazol-2-il)-pirimidin-2-il]-amina; [5-(5-terc-Butil-lH-benzoimidazol-2-il)-4-metil-pirimidin-2-il]-[3-(l-metil-piperidin-4-il)-propil]-amina; [5-(5-Cloro-4-meti1-ΙΗ-benzoimidazol-2-i1)-4-metil-pirimidin-2-il]-[3-(l-metil-piperidin-4-il)-propil]-amina; [5-(5-Fluoro-4-metil-lH-benzoimidazol-2-il)-4-trifluorometil-pirimidin-2-il]-[3-(1-metil-piperidin-4-i1) propil]-amina; [5-(6-Fluoro-4-metil-lH-benzoimidazol-2-il) -4- tifluorometil-pirimidin-2-il]-[3-(1-metil-piperidin-4-i1)- propil]-amina; [5-(4,6-Dicloro-lH-benzoimidazol-2-il)-4-trifluorometil-pirimidin-2-il]-[3-(1-metil-piperidin-4-i1)-propil]-amina; [5-(4,5-Dimetil-lH-benzoimidazol-2-il)-4-trifluorometil-pirimidin-2-il]-[3-(1-metil-piperidin-4-i1)-propil]-amina; [5-(5,6-Difluoro-lH-benzoimidazol-2-il)-4-trifluorometil-pirimidin-2-il]-[3-(1-metil-piperidin-4-i1)-propil]-amina; [5-(4,5-Difluoro-lH-benzoimidazol-2-il)-4-isopropil-pirimidin-2-il]-[3-(l-metil-piperidin-4-il)-propil]-amina; [5-(ÍH-Benzoimidazol-2-i1)-pirazin-2-il]-[3-(1-metil-piperidin-4-il)-propil]-amina; 12 [5-(4,5-Dimetil-lH-benzoimidazol-2-il)-pirazin-2-il]—[3—(1— metil-piperidin-4-il)-propil]-amina; e seus sais farmaceuticamente aceitáveis.
  23. 23. Agente como reivindicado na reivindicação 21, em que a doença, distúrbio ou condição médica é inflamação.
  24. 24. Agente como reivindicado na reivindicação 21, em que a doença, distúrbio ou condição médica é seleccionada do grupo consistindo em: distúrbios inflamatórios, distúrbios alérgicos, distúrbios dermatológicos, doença auto-imune, distúrbios linfáticos e distúrbios relacionados com imunodeficiência.
  25. 25. Agente como reivindicado na reivindicação 21, em que a doença, distúrbio ou condição médica é seleccionada de: alergia, asma, olho seco, doença pulmonar obstrutiva crónica (COPD), aterosclerose, artrite reumatóide, esclerose múltipla, doenças inflamatórias do intestino, colite, doença de Crohn, colite ulcerosa, psoriase, prurido, sarna, dermatite atópica, urticária, erupção da pele, inflamação ocular, conjuntivite, pólipos nasais, rinite alérgica, sarna nasal, esclerodermia, doenças auto-imunes da tiróide, diabetes mellitus mediada por mecanismos auto-imunes, lúpus, Miastenia gravis, neuropatias auto-imunes, Guillain-Barré, uveite auto-imune, anemia hemolítica auto-imune, anemia perniciosa, trombocitopenia auto-imune, artrite temporal, síndroma antifosfolípido, vasculites, granulomatose de Wegener, doença de Behcet, dermatite herpetiforme, pênfigo vulgar, vitiligo, cirrose biliar primária, hepatite auto-imune, ovarite auto-imune, orquite auto-imune, doença auto-imune 13 das glândulas supra-renais, polimiosite, dermatomiosite, espondiloartropatias, espondilite anquilosante e síndrome de Sjogren.
  26. 26. Agente como reivindicado na reivindicação 21, em que a doença distúrbio ou condição médica é seleccionada de: alergia, asma, doenças auto-imunes e prurido.
  27. 27. Agente seleccionado de um dos compostos de Fórmula (I):
    (D em que cada um de R1-4 é independentemente H, alquilo C1-4, alcenilo C2_4, alcinilo C2_4, fenilo, -CF3, - OCF3, -CN, halo, -N02, -O-alquilo Ci-4, -S-alquilo C1-4, -S (0)-alquilo Ci_4, -S02-alquilo Ci_4, -C (0)-alquilo Ci_4, -C(0) fenilo, C (0) NRaRb, -C02-alquilo Ci_4, -C02H, -C (0) NRaRb ou -NRaRb; em que Ra e Rb são independentemante H, alquilo Ci_4 ou cicloalquilo C3_7; um de X1 e X2 é N e o outro é C-Rc; em que Rc é H, metilo, hidroximetilo, dimetilaminometilo, etilo, propilo, isopropilo, -CF3, ciclopropilo ou ciclobutilo; n é 1 ou 2; Z é N, CH ou C(alquilo Ci_4) ; R6 é H, alquilo Ci_6 ou cicloalquilo monociclico; 14 R8 é H ou alquilo Ci_4; R9 e R10 são independentemente H ou alquilo C4_4; e R11 é H ou alquilo C4_4; e um sal de um composto de Fórmula (I), para utilização num método para modular a actividade do receptor de histamina H4, em que o referido método compreende a exposição do receptor de histamina H4 a uma quantidade eficaz de, pelo menos, um dos referidos agentes.
  28. 28. Agente para utilização num método de acordo com a reivindicação 27, em que o referido, pelo menos, um agente é seleccionado de: [5-(5-Fluoro-4-metil-lH-benzoimidazol-2-il)-4-metil-pirimidin-2-il]-[3-(l-metil-piperidin-4-il)-propil]-amina; [5-4,6-Dimetil-lH-benzoimidazol-2-il)-4-metil-pirimidin-2-il]-[3-(l-metil-piperidin-4-il)-propil]-amina; [5-(6-Fluoro-4-metil-lH-benzoimidazol-2-il)-4-metil-pirimidin-2-il]-[3-(l-metil-piperidin-4-il)-propil]-amina; [5-(4,5-Difluoro-lH-benzoimidazol-2-il)-4-metil-pirimidin-2—il]—[3—(l-metil-piperidin-4-il)-propil]-amina; [5-(4,5-Dimetil-lH-benzoimidazol-2-il)-4-metil-pirimidin-2-il]-[3-(l-metil-piperidin-4-il)-propil]-amina; [5-(4,6-Difluoro-lH-benzoimidazol-2-il)-4-metil-pirimidin-2—il]—[3—(l-metil-piperidin-4-il)-propil]-amina; [5-(4,6-Dimetil-lH-benzoimidazol-2-il)-4-metil-pirimidin-2-il]-metil-[3-(l-metil-piperidin-4-il)-propil]-amina; [5-(4,5-Dimetil-lH-benzoimidazol-2-il)-4-etil-pirimidin-2-il]-metil-[3-(l-metil-piperidin-4-il)-propil]-amina; [5-(4,5-Difluoro-lH-benzoimidazol-2-il)-4-etil-pirimidin-2-il]-[3-(l-metil-piperidin-4-il)-propil]-amina; 15 [5-(4-Fluoro-5-metil-lH-benzoimidazol-2-il)-4-propil-pirimidin-2-il]-[3-(l-metil-piperidin-4-il)-propil]-amina; [5-(4,5-Dimetil-lH-benzoimidazol-2-il)-4-isopropil-pirimidin-2-il]-[3-(l-metil-piperidin-4-il)-propil]-amina; [5-(4,6-Dimetil-lH-benzoimidazol-2-il)-4-isopropil-pirimidin-2-il]-[3-(l-metil-piperidin-4-il)-propil]-amina; [4-Ciclobutil-5-(4,5-dimetil-lH-benzoimidazol-2-il)-pirimidin-2-il]-[3-(l-metil-piperidin-4-il)-propil]-amina; [4-Ciclobutil-5-(4,5-difluoro-lH-benzoimidazol-2-il)-pirimidin-2-il]-[3-(l-metil-piperidin-4-il)-propil]-amina; [5-(5-Fluoro-4-metil-lH-benzoimidazol-2-il)-pirimidin-2-il]-[3-(l-metil-piperidin-4-il)-propil]-amina; [4-Ciclobutil-5-(5-fluoro-4-metil-lH-benzoimidazol-2-pirimidin-2-il]-[3-(l-metil-piperidin-4-il)-propil]-amina; [4-Ciclobutil-5-(4,6-dimetil-lH-benzoimidazol-2-il)-pirimidin-2-il]-[3-(1-metil-piperidin-4-il)-propil]-amina; [5-(4,5-Dimetil-lH-benzoimidazol-2-il)-4-propil-pirimidin-2 — il] — [3—(1-metil-piperidin-4-il)-propil]-amina; [4-Etil-5-(5-fluoro-4-metil-lH-benzoimidazol-2-il)-pirimidin-2-il]-[3-(1-metil-piperidin-4-il)-propil]-amina; [5-(5-Fluoro-4-metil-lH-benzoimidazol-2-il)-4-isopropil-pirimidin-2-il]-[3-(1-metil-piperidin-4-il)-propil]-amina; [4-Metil-5-(4-metil-lH-benzoimidazol-2-il)-pirimidin-2-il]-[3-(1-metil-piperidin-4-il)-propil]-amina; [5-(lH-Benzoimidazol-2-il)-4-metil-pirimidin-2-il] — [3 —(1 — metil-piperidin-4-il)-propil]-amina; [5-(5-Fluoro-lH-benzoimidazol-2-il)-4-metil-pirimidin-2-il]- [3-(1-metil-piperidin-4-il)-propil]-amina; [3-(1-Metil-piperidin-4-il)-propil]-[4-metil-5-(5-trifluorometil-lH-benzoimidazol-2-il)-pirimidin-2-il]-amina; 16 [5-(5-terc-Butil-lH-benzoimidazol-2-il)-4-metil-pirimidin-2-il]-[3-(l-metil-piperidin-4-il)-propil]-amina; [5-(5-Cloro-4-metil-lH-benzoimidazol-2-il)-4-metil-pirimidin-2-il]-[3-(l-metil-piperidin-4-il)-propil]-amina; [5-(5-Fluoro-4-metil-lH-benzoimidazol-2-il) -4-trifluorometil-pirimidin-2-il]-[3-(1-metil-piperidin-4-il)-propil]-amina; [5-(6-Fluoro-4-metil-lH-benzoimidazol-2-il) -4- tifluorometil-pirimidin-2-il]-[3-(1-metil-piperidin-4-il)- propil]-amina; [5-(4,6-Dicloro-lH-benzoimidazol-2-il)-4-trifluorometil-pirimidin-2-il]-[3-(1-metil-piperidin-4-il)-propil]-amina; [5-(4,5-Dimetil-lH-benzoimidazol-2-il)-4-trifluorometil-pirimidin-2-il]-[3-(1-metil-piperidin-4-il)-propil]-amina; [5-(5,6-Difluoro-lH-benzoimidazol-2-il)-4-trifluorometil-pirimidin-2-il]-[3-(l-metil-piperidin-4-il)-propil]-amina; [5-(4,5-Difluoro-lH-benzoimidazol-2-il)-4-isopropil-pirimidin-2-il]-[3-(l-metil-piperidin-4-il)-propil]-amina; [5-(lH-Benzoimidazol-2-il)-pirazin-2-il]-[3-(1-metil-piperidin-4-il)-propil]-amina; [5-(4,5-Dimetil-lH-benzoimidazol-2-il)-pirazin-2-il]-[3-(l-metil-piperidin-4-il)-propil]-amina; e seus sais.
  29. 29. Entidade química de acordo com a reivindicação 1 seleccionada de: [5-(4,6-Bis-trifluorometil-lH-benzoimidazol-2-il)-4-metil- pirimidin-2-il]-[3-(1-metil-piperidin-4-il)-propil]-amina; 2-{4-Metil-2-[3-(1-metil-piperidin-4-il)-propilamino]-pirimidin-5-il}-lH-benzoimidazole-5-carbonitrilo; 17 [5-(5-Metoxi-lH-benzoimidazol-2-il)-4-metil-pirimidin-2-il]- [3-(1-metil-piperidin-4-il)-propil]-amina; [5-(4-Cloro-6-trifluorometil-lH-benzoimidazol-2-il)-4-metil-pirimidin-2-il]-[3-(1-metil-piperidin-4-il)propil]-amina; [5-(5-Cloro-6-fluoro-lH-benzoimidazol-2-il)-4-metil-pirimidin-2-il]-[3-(1-metil-piperidin-4-il)-propil]-amina; [5-(5-Cloro-lH-benzoimidazol-2-il)-4-metil-pirimidin-2-il] [3-(1-metil-piperidin-4-il)-propil]-amina; [5-(5,6-Dicloro-lH-benzoimidazol-2-il)-4-metil-pirimidin-2 il]- [3-(1-metil-piperidin-4-il)-propil]-amina; [5-(4,6-Dimetil-lH-benzoimidazol-2-il)-etil-pirimidin-2-il]- [3-(1-metil-piperidin-4-il)-propil]-amina; [4-Etil-5-(4-metil-lH-benzoimidazol-2-il)-pirimidin-2-il]-[3-(1-metil-piperidin-4-il)-propil]-amina; [4-Ciclopropil-5-(4-metil-lH-benzoimidazol-2-il)-pirimidin 2 — il] — [3—(1-metil-piperidin-4-il)-propil]-amina; [4-Ciclopropil-5-(4,5-dimetil-lH-benzoimidazol-2-il)-pirimidin- 2 — il] — [3—(1-metil-piperidin-4-il)-propil]-amina [4-Ciclopropil-5-(6-fluoro-4-metil-lH-benzoimidazol-2-il)-pirimidin-2-il]-[3-(1-metil-piperidin-4-il)-propil]-amina; [ 4-Ciclopropil-5-(4,6-dimetil-lH-benzoimidazol-2-il)-pirimidin- 2 — il] — [3—(1-metil-piperidin-4-il)-propil]-amina [ 4-Ciclopropil-5-(5-fluoro-4-metil-lH-benzoimidazol-2-il)-pirimidin-2-il]-[3-(1-metil-piperidin-4-il)-propil]-amina; [5-(6-Cloro-5-metil-lH-benzoimidazol-2-il)-4-metil-pirimidin- 2 — il] — [3—(1-metil-piperidin-4-il)-propil]-amina [ 5-(4-Cloro-6-metil-lH-benzoimidazol-2-il)-4-metil-pirimidin-2-il]-[3-(1-metil-piperidin-4-il)-propil]-amina; e seus sais farmaceuticamente aceitáveis. 18
  30. 30. Composição de acordo com a reivindicação 19, em que o referido, pelo menos, um agente é seleccionado de: [5-(4,6-Bis-trifluorometil-lH-benzoimidazol-2-il)-4-metil-pirimidin-2-il]-[3-(l-metil-piperidin-4-il)-propil]-amina; 2-{4-Metil-2-[3-(1-metil-piperidin-4-il)-propilamino]-pirimidin-5-il}-lH-benzoimidazole-5-carbonitrilo; [5-(5-Metoxi-lH-benzoimidazol-2-il)-4-metil-pirimidin-2-il]-[3-(l-metil-piperidin-4-il)-propil]-amina; [ 5-(4-Cloro-6-trifluorometil-lH-benzoimidazol-2-il)-4-metil-pirimidin-2-il]-[3-(1-metil-piperidin-4-il)propil]-amina; [5-(5-Cloro-6-fluoro-lH-benzoimidazol-2-il)-4-metil-pirimidin-2-il]-[3-(1-metil-piperidin-4-il)-propil]-amina; [5-(5-Cloro-lH-benzoimidazol-2-il)-4-metil-pirimidin-2-il]- [3-(1-metil-piperidin-4-il)-propil]-amina; [5-(5,6-Dicloro-lH-benzoimidazol-2-il)-4-metil-pirimidin-2-il]- [3-(1-metil-piperidin-4-il)-propil]-amina; [5-(4,6-Dimetil-lH-benzoimidazol-2-il)-etil-pirimidin-2-il]-[3-(1-metil-piperidin-4-il)-propil]-amina; [4-Etil-5-(4-metil-lH-benzoimidazol-2-il)-pirimidin-2-il]- [3-(1-metil-piperidin-4-il)-propil]-amina; [4-Ciclopropil-5-(4-metil-lH-benzoimidazol-2-il)-pirimidin-2 — il] — [3—(1-metil-piperidin-4-il)-propil]-amina; [ 4-Ciclopropil-5-(4,5-dimetil-lH-benzoimidazol-2-il)-pirimidin- 2—il] — [3—(1-metil-piperidiη-4-il)-propil]-amina; [ 4-Ciclopropil-5-(6 — fluoro-4-metil-lH-benzoimidazol-2-il)-pirimidin-2-il]-[3-(1-metil-piperidiη-4-il)-propil]-amina; [4-Ciclopropil-5-(4,6-dimetil-lH-benzoimidazol-2-il)-pirimidin- 2 — il] — [3—(1-metil-piperidiη-4-il)-propil]-amina; [4-Ciclopropil-5-(5—fluoro-4-metil-lH-benzoimidazol-2-il)- pirimidin-2-il]-[3-(1-metil-piperidin-4-il)-propil]-amina; 19 [5-(6-Cloro-5-metil-lH-benzoimidazol-2-il)-4-metil-pirimidin- 2-il]-[3-(l-metil-piperidin-4-il)-propil]-amina; [5-(4-Cloro-6-metil-lH-benzoimidazol-2-il)-4-metil-pirimidin-2-il]-[3-(l-metil-piperidin-4-il)-propil]-amina; e seus sais farmaceuticamente aceitáveis.
  31. 31. Agente para utilização num método de acordo com a reivindicação 21, em que o referido, pelo menos, um agente é seleccionado de: [5-(4,6-Bis-trifluorometil-lH-benzoimidazol-2-il)-4-metil-pirimidin-2-il]-[3-(l-metil-piperidin-4-il)-propil]-amina; 2-{4-Metil-2-[3-(l-metil-piperidin-4-il)-propilamino]-pirimidin-5-il}-lH-benzoimidazole-5-carbonitrilo; [5-(5-Metoxi-lH-benzoimidazol-2-il)-4-metil-pirimidin-2-il]- [3-(1-metil-piperidin-4-il)-propil]-amina; [5-(4-Cloro-6-trifluorometil-lH-benzoimidazol-2-il) -4-metil-pirimidin-2-il]-[3-(1-metil-piperidin-4-il)propil]-amina; [5-(5-Cloro-6-fluoro-lH-benzoimidazol-2-il)-4-metil-pirimidin-2-il]-[3-(1-metil-piperidin-4-il)-propil]-amina; [5-(5-Cloro-lH-benzoimidazol-2-il)-4-metil-pirimidin-2-il]- [3-(1-metil-piperidin-4-il)-propil]-amina; [5-(5,6-Dicloro-lH-benzoimidazol-2-il)-4-metil-pirimidin-2-il]-[3-(l-metil-piperidin-4-il)-propil]-amina; [5-(4,6-Dimetil-lH-benzoimidazol-2-il)-etil-pirimidin-2-il]- [3-(1-metil-piperidin-4-il)-propil]-amina; [4-Etil-5-(4-metil-lH-benzoimidazol-2-il)-pirimidin-2-il]- [3-(1-metil-piperidin-4-il)-propil]-amina; [4-Ciclopropil-5-(4-metil-lH-benzoimidazol-2-il)-pirimidin- 2 — il] — [3—(1-metil-piperidin-4-il)-propil]-amina; 20 [4-Ciclopropil-5-(4,5-dimetil-lH-benzoimidazol-2-il)-pirimidin- 2 — il] — [3—(1-metil-piperidin-4-il)-propil]-amina; [ 4-Ciclopropil-5-(6-fluoro-4-metil-lH-benzoimidazol-2-il)-pirimidin-2-il]-[3-(1-metil-piperidin-4-il)-propil]-amina; [4-Ciclopropil-5-(4,6-dimetil-lH-benzoimidazol-2-il)-pirimidin- 2—il]—[3—(1-metil-piperidin-4-il)-propil]-amina; [4-Ciclopropil-5-(5-fluoro-4-metil-lH-benzoimidazol-2-il)-pirimidin-2-il]-[3-(1-metil-piperidin-4-il)-propil]-amina; [5-(6-Cloro-5-metil-lH-benzoimidazol-2-il)-4-metil-pirimidin- 2-il]-[3-(l-metil-piperidin-4-il)-propil]-amina; [5-(4-Cloro-6-metil-lH-benzoimidazol-2-il)-4-metil-pirimidin-2-il]-[3-(1-metil-piperidin-4-il)-propil]-amina; e seus sais farmaceuticamente aceitáveis.
  32. 32. Sal hemitartarato de um composto de Fórmula (I) de acordo com a reivindicação (I).
  33. 33. Entidade química de acordo com a reivindicação 1, seleccionada de: [5- (5-Fluoro-4-metil-lH-benzoimidazol-2-il)-4-metil-pirimidin-2-il]-[3-(l-metil-piperidin-4-il)-propil]-amina; [5-(4,6-Dimetil-lH-benzoimidazol-2-il)-4-metil-pirimidin-2-il]-[3-(1-metil-piperidin-4-il)-propil]-amina; [5-(6-Fluoro-4-metil-lH-benzoimidazol-2-il)-4-metil-pirimidin-2-il]-[3-(l-metil-piperidin-4-il)-propil]-amina; [5-(4, 5-Difluoro-lH-benzoimidazol-2-il)-4-metil-pirimidin-2—il]—[3—(1-metil-piperidin-4-il)-propil]-amina; [5-(4,5-Dimetil-lH-benzoimidazol-2-il)-4-metil-pirimidin-2-il]-[3-(1-metil-piperidin-4-il)-propil]-amina; [5-(4,6-Difluoro-lH-benzoimidazol-2-il)-4-metil-pirimidin- 2 — il] — [3—(1-metil-piperidin-4-il)-propil]-amina; 21 [5-(4,6-Dimetil-lH-benzoimidazol-2-il)-4-metil-pirimidin-2-il-metil-[3-(l-metil-piperidin-4-il)-propil]-amina; [5-(4,5-Dimetil-lH-benzoimidazol-2-il)-4-etil-pirimidin-2-il]-metil-[3-(l-metil-piperidin-4-il)-propil]-amina; [5-(4,5-Difluoro-lH-benzoimidazol-2-il)-4-etil-pirimidin-2 il]-[3-(l-metil-piperidin-4-il)-propil]-amina; [5-(4-Fluoro-5-metil-lH-benzoimidazol-2-il)-4-propil-pirimidin-2-il]-[3-(l-metil-piperidin-4-il)-propil]-amina; [5-(4,5-Dimetil-lH-benzoimidazol-2-il)-4-isopropil-pirimidin-2-il]-[3-(1-metil-piperidin-4-il)-propil]-amina; [5-(4,6-Dimetil-lH-benzoimidazol-2-il)-4-isopropil-pirimidin-2-il]-[3-(1-metil-piperidin-4-il)-propil]-amina; [ 4-Ciclobutil-5-(4,5-dimetil-lH-benzoimidazol-2-il)-pirimidin-2-il]-[3-(1-metil-piperidin-4-il)-propil]-amina; [4-Ciclobutil-5-(4,5-difluoro-lH-benzoimidazol-2-il)-pirimidin-2-il]-[3-(l-metil-piperidin-4-il)-propil]-amina; [5-(5-Fluoro-4-metil-lH-benzoimidazol-2-il)-pirimidin-2-il]-[3-(l-metil-piperidin-4-il)-propil]-amina; [4-Ciclobutil-5-(5-fluoro-4-metil-lH-benzoimidazol-2-il)-pirimidin-2-il]-[3-(l-metil-piperidin-4-il)-propil]-amina; [4-Ciclobutil-5-(4,6-dimetil-lH-benzoimidazol-2-il) -pirimidin-2-il]-[3-(l-metil-piperidin-4-il)-propil]-amina; [5-(4,5-Dimetil-lH-benzoimidazol-2-il)-4-propil-pirimidin-2-il]-[3-(l-metil-piperidin-4-il)-propil]-amina; [4-Etil-5-(5-fluoro-4-metil-lH-benzoimidazol-2-il)-pirimidin-2-il]-[3-(l-metil-piperidin-4-il)-propil]-amina; [5-(5-Fluoro-4-metil-lH-benzoimidazol-2-il)-4-isopropil-pirimidin-2-il]-[3-(l-metil-piperidin-4-il)propil]-amina; [4-Metil-5-(4-metil-lH-benzoimidazol-2-il)-pirimidin-2-il] [3-(l-metil-piperidin-4-il)-propil]-amina; [5-(lH-Benzoimidazol-2-il)-4-metil-pirimidin-2-il]—[3—(l— metil-piperidin-4-il)-propil]-amina; 22 [5-(5-Fluoro-lH-benzoimidazol-2-il)-4-metil-pirimidin-2-il]-[3-(1-metil-piperidin-4-il)-propil]-amina; [3-(1-Metil-piperidin-4-il)-propil]-[4-metil-5-(5-trifluorometil-lH-benzoimidazol-2-il)-pirimidin-2-il]-amina; [5-(5-terc-Butil-lH-benzoimidazol-2-il)-4-metil-pirimidin-2 — i1]-[3-(l-metil-piperidin-4-il)-propil]-amina; [5-(5-Cloro-4-metil-lH-benzoimidazol-2-il)-4-metil-pirimidin-2-il]-[3-(1-metil-piperidin-4-il)-propil]-amina; [5-(5-Fluoro-4-metil-lH-benzoimidazol-2-il)-4-trifluorometil-pirimidin-2-il]-[3-(1-metil-piperidin-4-il) propil]-amina; [5-(6-Fluoro-4-metil-lH-benzoimidazol-2-il)-4-trifluorometil-pirimidin-2-il]-[3-(1-metil-piper idin-4-il)-propil]-amina; [5 —(4,6-Dicloro-lH-benzoimidazol-2-il)-4-trifluorometil-pir imidin-2-il]-[3-(l-metil-piperidin-4-il)-propil]-amina; [5-(4,5-Dimetil-lH-benzoimidazol-2-il)-4-trifluorometil-pir imidin-2-il ] -[3-(l-metil-piperidin-4-il)-propil]-amina; [5-(5,6-Difluoro-lH-benzoimidazol-2-il)-4-trifluorometil-pirimidin-2-il]-[3-(l-metil-piperidin-4-il)-propil]-amina; [5-(4,5-Difluoro-lH-benzoimidazol-2-il)-4-isopropil-pirimidin-2-il-[3-(1-metil-piperidin-4-il)-propil]-amina; [5-(lH-Benzoimidazol-2-il)-pirazin-2-il]-[3-(1-metil-piperidin-4-il)-propil]-amina; [5-(4,5-Dimetil-lH-benzoimidazol-2-il)-pirazin-2-il]-[3-(1 metil-piperidin-4-il)-propil]-amina; [5-(4,6-Bis-trifluorometil-lH-benzoimidazol-2-il)-4-metil-pir imidin-2-il ] -[3-(1-metil-piperidin-4-il)-propil]-amina; 2-{4-Metil-2-[3-(1-metil-piperidin-4-il)-propilamino]-pirimidin-5-il}-lH-benzoimidazole-5-carbonitrilo; 23 [5-(5-Metoxi-lH-benzoimidazol-2-il)-4-metil-pirimidin-2-il]- [3-(1-metil-piperidin-4-il)-propil]-amina; [5-(4-Cloro-6-trifluorometil-lH-benzaimidazol-2-il)-4-metil-pirimidin-2-il]-[3-(1-metil-piperidin-4-il)-propil]-amina; [5-(5-Cloro-6-fluoro-lH-benzoimidazol-2-il)-4-metil-pirimidin-2-il]-[3-(1-metil-piperidin-4-il)-propil]-amina; [5-(5-Cloro-lH-benzoimidazol-2-il)-4-metil-pirimidin-2-il] [3-(1-metil-piperidin-4-il)-propil]-amina; [5-(5,6-Dicloro-lH-benzoimidazol-2-il)-4-metil-pirimidin-2 il]- [3-(1-metil-piperidin-4-il)-propil]-amina; [5-(4,6-Dimetil-lH-benzoimidazol-2-il)-4-etil-pirimidin-2-il]- [3-(1-metil-piperidin-4-il)-propil]-amina; [4-Etil-5-(4-metil-lH-benzoimidazol-2-il)-pirimidin-2-il]-[3-(1-metil-piperidin-4-il)-propil]-amina; [4-Ciclopropil-5-(4-metil-lH-benzoimidazol-2-il)-pirimidin 2 — il] — [3—(1-metil-piperidin-4-il)-propil]-amina; [4-Ciclopropil-5-(4,5-dimetil-lH-benzoimidazol-2-il)-pirimidin-2-il]-[3-(1-metil-piperidin-4-il)-propil]-amina; [4-Ciclopropil-5-(6-fluoro-4-metil-lH-benzoimidazol-2-il)-pirimidin-2-il]-[3-(1-metil-piperidin-4-il)-propil]-amina; [ 4-Ciclopropil-5-(4,6-dimetil-lH-benzoimidazol-2-il)-pirimidin-2-il]-[3-(1-metil-piperidin-4-il)-propil]-amina; [ 4-Ciclopropil-5-(5-fluoro-4-metil-lH-benzoimidazol-2-il)-pirimidin-2-il]-[3-(1-metil-piperidin-4-il)-propil]-amina; [5-(6-Cloro-5-metil-lH-benzoimidazol-2-il)-4-metil-pirimidin-2-il]-[3-(1-metil-piperidin-4-il)-propil]-amina; [ 5-(4-Chioro-6-metil-lH-benzoimidazol-2-il)-4-metil-pirimidin-2-il]-[3-(1-metil-piperidin-4-il)-propil]-amina; e seus mono-hidratos, di-hidratos e sais hemitartarato. Lisboa, 8 de Outubro de 2010 25
PT07754700T 2006-03-31 2007-03-30 Benzoimidazol-2-il pirimidinas e pirazinas como moduladores do receptor de histamina h4 PT2007752E (pt)

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