[go: up one dir, main page]

RS59801B1 - Čestice konjugovane peptidom - Google Patents

Čestice konjugovane peptidom

Info

Publication number
RS59801B1
RS59801B1 RS20191620A RSP20191620A RS59801B1 RS 59801 B1 RS59801 B1 RS 59801B1 RS 20191620 A RS20191620 A RS 20191620A RS P20191620 A RSP20191620 A RS P20191620A RS 59801 B1 RS59801 B1 RS 59801B1
Authority
RS
Serbia
Prior art keywords
phenyl
formula
methyl
compound
trifluoromethyl
Prior art date
Application number
RS20191620A
Other languages
English (en)
Inventor
Lonnie D Shea
Stephen D Miller
Jonathan Woon Teck Yap
Daniel R Getts
Derrick Mccarthy
Original Assignee
Univ Northwestern
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=52468804&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=RS59801(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Univ Northwestern filed Critical Univ Northwestern
Publication of RS59801B1 publication Critical patent/RS59801B1/sr
Publication of RS59801B2 publication Critical patent/RS59801B2/sr

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K39/0005—Vertebrate antigens
    • A61K39/0008—Antigens related to auto-immune diseases; Preparations to induce self-tolerance
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K39/385—Haptens or antigens, bound to carriers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
    • A61K47/56—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic macromolecular compound, e.g. an oligomeric, polymeric or dendrimeric molecule
    • A61K47/58—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic macromolecular compound, e.g. an oligomeric, polymeric or dendrimeric molecule obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. poly[meth]acrylate, polyacrylamide, polystyrene, polyvinylpyrrolidone, polyvinylalcohol or polystyrene sulfonic acid resin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/69—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the conjugate being characterised by physical or galenical forms, e.g. emulsion, particle, inclusion complex, stent or kit
    • A61K47/6905—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the conjugate being characterised by physical or galenical forms, e.g. emulsion, particle, inclusion complex, stent or kit the form being a colloid or an emulsion
    • A61K47/6911—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the conjugate being characterised by physical or galenical forms, e.g. emulsion, particle, inclusion complex, stent or kit the form being a colloid or an emulsion the form being a liposome
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/69—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the conjugate being characterised by physical or galenical forms, e.g. emulsion, particle, inclusion complex, stent or kit
    • A61K47/6921—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the conjugate being characterised by physical or galenical forms, e.g. emulsion, particle, inclusion complex, stent or kit the form being a particulate, a powder, an adsorbate, a bead or a sphere
    • A61K47/6927—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the conjugate being characterised by physical or galenical forms, e.g. emulsion, particle, inclusion complex, stent or kit the form being a particulate, a powder, an adsorbate, a bead or a sphere the form being a solid microparticle having no hollow or gas-filled cores
    • A61K47/6929—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the conjugate being characterised by physical or galenical forms, e.g. emulsion, particle, inclusion complex, stent or kit the form being a particulate, a powder, an adsorbate, a bead or a sphere the form being a solid microparticle having no hollow or gas-filled cores the form being a nanoparticle, e.g. an immuno-nanoparticle
    • A61K47/6931—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the conjugate being characterised by physical or galenical forms, e.g. emulsion, particle, inclusion complex, stent or kit the form being a particulate, a powder, an adsorbate, a bead or a sphere the form being a solid microparticle having no hollow or gas-filled cores the form being a nanoparticle, e.g. an immuno-nanoparticle the material constituting the nanoparticle being a polymer
    • A61K47/6935—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the conjugate being characterised by physical or galenical forms, e.g. emulsion, particle, inclusion complex, stent or kit the form being a particulate, a powder, an adsorbate, a bead or a sphere the form being a solid microparticle having no hollow or gas-filled cores the form being a nanoparticle, e.g. an immuno-nanoparticle the material constituting the nanoparticle being a polymer the polymer being obtained otherwise than by reactions involving carbon to carbon unsaturated bonds, e.g. polyesters, polyamides or polyglycerol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/69—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the conjugate being characterised by physical or galenical forms, e.g. emulsion, particle, inclusion complex, stent or kit
    • A61K47/6921—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the conjugate being characterised by physical or galenical forms, e.g. emulsion, particle, inclusion complex, stent or kit the form being a particulate, a powder, an adsorbate, a bead or a sphere
    • A61K47/6927—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the conjugate being characterised by physical or galenical forms, e.g. emulsion, particle, inclusion complex, stent or kit the form being a particulate, a powder, an adsorbate, a bead or a sphere the form being a solid microparticle having no hollow or gas-filled cores
    • A61K47/6929—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the conjugate being characterised by physical or galenical forms, e.g. emulsion, particle, inclusion complex, stent or kit the form being a particulate, a powder, an adsorbate, a bead or a sphere the form being a solid microparticle having no hollow or gas-filled cores the form being a nanoparticle, e.g. an immuno-nanoparticle
    • A61K47/6931—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the conjugate being characterised by physical or galenical forms, e.g. emulsion, particle, inclusion complex, stent or kit the form being a particulate, a powder, an adsorbate, a bead or a sphere the form being a solid microparticle having no hollow or gas-filled cores the form being a nanoparticle, e.g. an immuno-nanoparticle the material constituting the nanoparticle being a polymer
    • A61K47/6935—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the conjugate being characterised by physical or galenical forms, e.g. emulsion, particle, inclusion complex, stent or kit the form being a particulate, a powder, an adsorbate, a bead or a sphere the form being a solid microparticle having no hollow or gas-filled cores the form being a nanoparticle, e.g. an immuno-nanoparticle the material constituting the nanoparticle being a polymer the polymer being obtained otherwise than by reactions involving carbon to carbon unsaturated bonds, e.g. polyesters, polyamides or polyglycerol
    • A61K47/6937—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the conjugate being characterised by physical or galenical forms, e.g. emulsion, particle, inclusion complex, stent or kit the form being a particulate, a powder, an adsorbate, a bead or a sphere the form being a solid microparticle having no hollow or gas-filled cores the form being a nanoparticle, e.g. an immuno-nanoparticle the material constituting the nanoparticle being a polymer the polymer being obtained otherwise than by reactions involving carbon to carbon unsaturated bonds, e.g. polyesters, polyamides or polyglycerol the polymer being PLGA, PLA or polyglycolic acid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
    • A61K9/0021—Intradermal administration, e.g. through microneedle arrays, needleless injectors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/1629—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/1641—Organic macromolecular compounds obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyethylene glycol, poloxamers
    • A61K9/1647—Polyesters, e.g. poly(lactide-co-glycolide)
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/19—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles lyophilised, i.e. freeze-dried, solutions or dispersions
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/06—Antigout agents, e.g. antihyperuricemic or uricosuric agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/06—Drugs for disorders of the endocrine system of the anterior pituitary hormones, e.g. TSH, ACTH, FSH, LH, PRL, GH
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/06—Antianaemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K2039/555—Medicinal preparations containing antigens or antibodies characterised by a specific combination antigen/adjuvant
    • A61K2039/55511—Organic adjuvants
    • A61K2039/55555—Liposomes; Vesicles, e.g. nanoparticles; Spheres, e.g. nanospheres; Polymers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K2039/57—Medicinal preparations containing antigens or antibodies characterised by the type of response, e.g. Th1, Th2
    • A61K2039/577—Medicinal preparations containing antigens or antibodies characterised by the type of response, e.g. Th1, Th2 tolerising response
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K2039/60—Medicinal preparations containing antigens or antibodies characteristics by the carrier linked to the antigen
    • A61K2039/6093—Synthetic polymers, e.g. polyethyleneglycol [PEG], Polymers or copolymers of (D) glutamate and (D) lysine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K2039/62—Medicinal preparations containing antigens or antibodies characterised by the link between antigen and carrier
    • A61K2039/622—Medicinal preparations containing antigens or antibodies characterised by the link between antigen and carrier non-covalent binding
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
    • A61K9/51—Nanocapsules; Nanoparticles
    • A61K9/5107—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/513—Organic macromolecular compounds; Dendrimers
    • A61K9/5146—Organic macromolecular compounds; Dendrimers obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyethylene glycol, polyamines, polyanhydrides
    • A61K9/5153—Polyesters, e.g. poly(lactide-co-glycolide)

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nanotechnology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Mycology (AREA)
  • Microbiology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Dispersion Chemistry (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Optics & Photonics (AREA)
  • Physics & Mathematics (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)

Description

[0001] FENIL- I PIRIDINIL-DERIVATI
[0002] Ovaj pronalazak se odnosi na jedinjenja opšte formule
[0003]
[0004] u kojoj
[0005] R označava vodonik, niži alkil, niži alkoksi, halogen
[0006] ili trifluormetil,
[0007] <R>1
označava vodonik ili halogen, ili
[0008] R i R<1>zajedno mogu da označavaju -CH=CH-CH=CH-,
[0009] R<2>označava vodonik, halogen, trifluormetil, niži
[0010] alkoksi ili cijan,
[0011] R<3>nezavisno jedan od drugog označava vodonik, niži
[0012] alkil ili formira cikloalkil-grupu,
[0013] R<4>označava vodonik, halogen, niži alkil, niži alkoksi,
[0014] -N(R<5>)<2>, -N (R5) S (0) 2-niži alkil, -N(R<5>)C(<0>)<R>5
ili ciklični tercijarni amin grupe
[0015]
[0016] R<D>nezavisno jedan od drugog označava vodonik, C<3>-<S>-cikioalkil, benzil ili niži alkil,
[0017] R<6>označava vodonik, hidroksi, niži alkil, -N (R5)CO-niži alkil, hidroksi-niži alkil, cijan, -CHO ili petočlanu ili šestočianu heterocikličnu grupu koja
[0018] je opciono vezana preko alkilenske gruoe,
[0019] X označava -C(0)N(R<5>)-, -(CH<2>)<m>O-, - (CH2) mN (R5) -,
[0020] - N(R<5>)C(0)-, -C(0)0- ili -N (R5) (CH2) m- ,
[0021] Y označava -(CH<2>)<n>-, -0-, -S-, -S0<2>-, -C(0)- ili
[0022] -N (R5)
[0023] Z označava =N-, -CH= ili -C(C1)=,
[0024] n je 0-4 i
[0025] m je 1 ili 2,
[0026] i na njihove farmaceutski prihvatljive kiselinske adicione soli.
[0027] Jedinjenja formule I i njihove soli su okarakterisani dragocenim terapeutskim osobinama. Neočekivano je nađeno da su jedinjenja data ovim p r o n a laskom antagonisti receptora Neurokinina 1 (NK-1, supstance P). Supstanca P je undekapeptid koji se nalazi u prirodi i koji pripada tahikininskoj porodici (familiji) peptida, pri čemu su ovi poslednji tako nazvani zbog njihovog promptnog (brzog) kontraktiinog dejstva na tkivo ekstravaskularnog glatkog mišića. Ovaj receptor za supstancu P je član superfamilije receptora kuplovanih sa G proteinom.
[0028] Neuropeptidni receptor za supstancu P (NK-1) je široko raspodeljen kroz sisarski nervni sistem (naročito mozak i spinalne ganglije), cirkulatorni sistem i periferna tkiva [naročito duodenum i jejunum (tašte crevo)] i uključen je u regulisanju većeg broja različitih bioloških procesa.
[0029] Centralna i periferna dejstva sisarske tahikininske supstance P su u vezi sa brojnim zapaljivim stanjima uključujući migrenu, reumatoidni artritis, astmu i zapaljivu bolest creva kao i sa medijacijom (posredovanjem) emetičkog refleksa i modulacijom poremećaja centralnog nervnog sistema (CNS) kao što su Parkinsonova bolest( Neurosci. Res.7 (1996) 187-214), anksioznost (brižnost)( Can. J. Phys.75 (1997) 612-621)
[0030] i depresija( Science281
(1998) 1640-1645).
[0031] Dokazi (evidencija) za primenljivost (korisnost) antagonista tahikinskog receptora u bolu, glavobolji, naročito migreni, Alchajmerovoj bolesti, multipla sklerozi, smanjenju povlačenja morfina, kardiovaskularnim promenama, edemu, kao što je edem prouzrokovan termičkom povredom, hroničnim zapaljivim bolestima kao što su reumatoidni artritis, astma/bronhijalna hiperaktivnost i druge respiratorne bolesti uključujući alergijski rinitis, zapaljive bolesti creva (intestinuma) uključujući ulcerativni kolitis i Kronovu bolest, zatim u povredi oka i očnim zapaljivim bolestima pregledno su prikazani u "Tachvkinin Receptor and Tachvkinin Receptor Antagonists" ("Tahikininski receptor i antagonisti tahikininskog receptora"),J. Auton. Pharmacol.13 (1993) 23-93.
[0032] Dalje se antagonisti receptora neurokinina 1 razvijaju za lečenje više fizioloških poremećaja koji su u vezi sa viškom ili neravnotežom tahikinina, naročito supstance P. Primeri stanja u kojima je implicirana supstanca P uključuju poremećaje centralnog nervnog sis<t>ema, kao što su anksioznost (brižnost), depresija i psihoza (W0 95/16679, W0 95/18124 i W0 95/23798).
[0033] Dalje su antagonisti receptora neurokinina-1 prikladni za iečenje bolesti kretanja i za lečenje indukovanog povraćanja.
[0034] Pored toga u raduThe New England Journal ofMedicine340(3) (1999) 190-195 opisuje se smanjenje cisplatinom indukovanog povraćanja pomoću jednog selektivnog antagonista receptora neurokinina-1.
[0035] Dalje, US 5.972.938 opisuje metodu za lečenje psihoimunološkog ili psihosomatskog poremećaja davanjem antagonista tahikininskog receptora, kao što je antagonist, receptora NK-1.
[0036] Predmeti ovog pronalaska su jedinjenja formule I i njihove farmaceutski prihvatljive soli, dobivanje gore pomenutih jedinjenja, lekovi koji ih sadrže i njihova proizvodnja kao i primena gore pomenutih jedinjenja u suzbijanju ili sprečavanju bolesti, naročito bolesti i poremećaja gore referisanog tipa ili u proizvodnji odgovarajućih lekova.
[0037] Najpogodnije indikacije prema ovom pronalasku su one koje uključuju poremećaje centralnog nervnog sistema ili emezu (povraćanje), na primer, lečenje ili sprečavanje izvesnih depresivnih poremećaja davanjem antagonista NK-1 receptora. Glavna depresivna epizoda se definiše kao period od najmanje dve nedelje u toku kojih, za najveći broj dana ili skoro svaki dan, postoji depresivno raspoloženje ili gubitak interesa ili zadovoljstva u svim ili skoro svim aktivnostima.
[0038] Sledeće definicije opštih termina koji se upotrebljavaju u ovom opisu primenjuju se bez obzira da li se odnosni termini javljaju sami ili u kombinaciji.
[0039] Kao što se ovde upotrebljava, termin "niži alkil" označava pravolančanu ili račvastu alkil-grupu koja sadrži 1-7 atoma ugljenika, na primer, metil, etil, propii, izopropil, n-butil, izobutil, terc-butil i slično. Pogodne niže alkil-grupe su grupe sa 1-4 atoma uglj enika.
[0040] Termin "niži alkoksi" označava grupu u kojoj su alkii-ostaci definisani kao što je gore dato i koja je vezana preko atoma kiseonika.
[0041] Termin "halogen" označava hior, jod, fluor i brom.
[0042] Termin "cikloalkil" označava zasićenu karbocikličnu grupu koja sa drži 3-6 atoma ugljenika.
[0043] Termin "ciklični tercijarni amin" označava, na primer, pirol-l-il, imidazol-l-il, piperidin-l-il, piperazin-l-il, morfolin-4-il, tiomorfolin-4-il, 1-okso-tiomorfolin-4-il ili 1,1-diokso-tiomorfolin-4-il.
[0044] Termin "petočlana ili šestočlana heterociklična grupa" označava, na primer, piridinil, pirimidinil, oksadiazolil, triazolil, tetrazolil, tiazolil, tienil, furil, piranil, pirolil, imidazolil, pirazolil, izotiazolil, piperazinil ili piperidil.
[0045] Termin "farmaceutski prihvatljive kiselinske adicione soli" obuhvata soli sa neorganskim i organskim kiselinama, kao što su hlorovodonična kiselina, azotna kiselina, sumporna kiselina, fosforna kiselina, limunska kiselina, mravlja kiselina, fumarna kiselina, maleinska kiselina, sirćetna kiselina, ćilibarna kiselina, vinska kiselina, metansulfonska kiselina, p-toluensulfonska kiselina i slično.
[0046] Primeri pogodnih jedinjenja su jedinjenja u kojima Y označava -C(0)- i R? označava 4-metilpiperazinil, na primer, sledeća jedinjenja: N-[2-benzoil-4-(4-metil-piperazin-l-il)-fenil]-2-(3, 5-bis-trifluormetil-fenil)-izobutiramid,
[0047] 4-benzoil-N-(3,5-bis-trifluormetil-benzil)-N-metil-6-(4-metil-piperazin-l-il)-nikotinamid i
[0048] N-(3,5-bis-trifluormetil-benzil)-4-(2-hlor-benzoil)-N-metil-6-(4-metil-piperazin-i-il)-nikotinamid.
[0049] Dalje su pogodna jedinjenja u kojima Y označava -0-i R<4>označava vodonik, morfolinil ili 4-metilpiperazinil. Primeri takvih jedinjenja su: 2- (3,5-bis-trifluormetil-fenil)-N-metil-N-(2-fenoksi-fenil)-izobutiramid,
[0050] 2-(3,5-bis-trifluormetil-fenil)-N-metil-N-(2-o-toliloksi-fenil)-izobutiramid,
[0051] 2-(3,5-bis-trifluormetil-fenil)-N-[2-(2, 4-dihlor-f enoksi) -fenil]-N-meti 1-izobutiramid,
[0052] N-(3,5-bis-trifluormetil-benzil) -N-metil-6-morfolin-4-il-4-fenoksi-nikotinamid,
[0053] N- (3,5-bis-trifluormetil-benzil)-4-(2-hlor-fenoksi)-N-metil-6-morfolin-4-il-nikotinamid,
[0054] N-(3,5-bis-trifluormetil-benzil) -4-(2-hlor-fenoksi) - N-metil-6-(4-metil-piperazin-l-il) -nikotinamid i
[0055] N- (3,5-bis-trifluormetil-benzil)-N-metil-6-morfolin-4-il-4-o-toliloksi-nikotinamid.
[0056] Dalje su pogodna jedinjenja u kojima Y označava
[0057] -N(CH<3>)- i R<4>označava vodonik, na primer, sledeća j edinj enj a: 2-(3,5-bis-trifluormetil-fenil)-N-metil-N-[2- (metil-f enil-amino) -f enil]-propionamid,
[0058] 2- (3, 5-bis-trif luormetil-f enil) -N-met il-N-[2- (metil-fenil-amino) -fenil]-izobutiramid,
[0059] 2-(3,5-bis-trifluormetil-fenil)-N-[2- (metil-fenilamino)-fenil]-acetamid i
[0060] 2- (3, 5-bis-trif luormetil-f enil) -N-metil-N-[2- (metil-fenil-amino)-fenil]-acetamid.
[0061] Ova jedinjenja formule I i njihove farmaceutski prihvatljive soli mogu se dobiti pomoću postupaka koji su poznati u ovoj oblasti nauke i tehnike, na primer, pomoću dole opisanih postupaka koji obuhvataju
[0062] a) reagovanje jedinjenja formule
[0063]
sa jedinjenjem formule
do jedinjenja formule
[0064] u kojima<R>1<-R>5
, R, Y, Z i n imaju gore data značenja, ili
[0065] b) reagovanje jedinjenja formule
[0066]
sa jedinjenjem formule
dajući jedinjenje formule
u kojima<R>1<-R>5
, R, Z, Y i n imaju gore data značenja, ili c) redukovanje jedinjenja formule
do jedinjenja formule
[0067] u kojima su definicije supstituenata gore date, ili
[0068] d) reagovanje jedinjenja formule
[0069]
sa jedinjenjem formule
do jedinjenja formule
[0070] u kojima su definicije supstituenata gore date, ili
[0071] e) reagovanje jedinjenja formule
[0072]
sa jedinjenjem formule
do jedinjenja formule
u kojima su definicije supstituenata gore date, ili f) redukovanje jedinjenja formule
do jedinjenja formule
[0073] u kojima su definicije supstituenata gore date, ili
[0074] g) reagovanje jedinjenja formule
[0075]
sa jedinjenjem formule
do jedinjenja formule
[0076] u kojima su definicije supstituenata gore date, ili
[0077] h) reagovanje jedinjenja formule
[0078]
sa jedinjenjem formule
do jedinjenja formule
[0079] u kojima su definicije supstituenata gore date, ili
[0080] i) reagovanje jedinjenja formule
[0081]
sa jedinjenjem formule
do jedinjenja formule
[0082] u kojima su definicije supstituenata gore date, ili
[0083] j) modifikovanje jednog ili više supstituenata R<1->R<5>ili<R>u okviru gore datih definicija, i
[0084] ako se to želi, pretvaranje dobivenog jedinjenja u farmaceutski prihvatljivu kiselinsku adicionu so.
[0085] Prema varijanti a) ovog postupka jedinjenje formule II, na primer, 3-amino-4-benzoilpiriđin, se ohladi u ledenom kupatilu i dodaje se jedinjenje formule III, na primer, 2-(3,5-bis-trifluormetil-fenil)-2-metil- propionil-hlorid, u prisustvu DIPEA (N-etilđiizopropil-amina) u dihlormetanu, i zatim se smeša meša na sobnoj ?--temperaturi. Željeno jedinjenje formule I-i se dobija posle prečišćavanja u dobrim prinosima.
[0086] Varijanta b) ovog postupka opisuje reakciju
[0087] jedinjenja formule IV sa jedinjenjem formule V do jedinjenja formule 1-2. Reakcija se vrši na uobičajen način, na primer, u rastvaraču, kao što je smeša toluena i trietilamina. Smeša se refluksuje oko 1 sat.
[0088] Prema varijanti c) ovog postupka jedinjenje formule
[0089] 1-2 se redukuje do jedinjenja formule 1-4. Ova reakcija se vrši na uobičajen način sa redukcionim sredstvom, kao što je LiAlK<4>ili BH<3'>THF.
[0090] Varijanta d) ovog postupka opisuje reakciju
[0091] jedinjenja formule VI sa jedinjenjem formule VII do jedinjenja formule 1-2. Ova reakcija se vrši deprotonovanjem jedinjenja formule VI sa KHMDS (kalijum-heksametildisilazidom) i narednim dodavanjem jedinjenja formule VII. Pogodni rastvarač je tetrahidrofuran.
[0092] Reakcija se vrši na sobnoj temperaturi.
[0093] Prema varijanti e) ovog postupka se dobija
[0094] jedinjenja formule 1-5. Ova reakcija se vrši deprotonovanjem jedinjenja formule VIII sa NaH i narednim dodavanjem jedinjenja formule VII. Ova reakcija se vrši na uobičajen način.
[0095] Dalji postupak za dobivanje jedinjenja formule I je opisan u varijanti f) ovog postupka. Jedinjenje formule 1-1 se redukuje do jedinjenja formule 1-3 na uobičajen način, na primer, sa LiAlH<4>ili BFh<'>THF.
[0096] U varijanti g) ovog postupka jedinjenje formule IX se aktivira pomoću DCC (N,N'-dicikloheksilkarbodiimida) i DMAP (4-N,N-dimetilaminopiridina). Dalje dodavanje jedinjenja formule X daje jedinjenje formule 1-6.
[0097] Prema varijanti h) ovog postupka jedinjenje formule IX se aktivira pomoću CDI (1,1'-karbonildiimidazola) i naredno dodavanje jedinjenja formule V daje jedinjenje formule 1-2.
[0098] Varijanta i) ovog postupka opisuje postupak za dobivanje jedinjenja formule 1-1 u kojem se jedinjenje formule XII aktivira sa CDI i naredno dodavanje jedinjenja formule II daje jedinjenje formule 1-13.
[0099] Formiranje soli se vrši na sobnoj temperaturi prema postupcima koji su sami po sebi poznati i koji su srodni bilo kojem stručnjaku verziranom u ovoj oblasti nauke i tehnike. Ovo razmatranje važi ne samo za soli sa neorganskim kiselinama već takođe i za soli sa organskim kiselinama. Primeri takvih soli su hidrohloridi, hidrobromidi, sulfati, nitrati, citrati, acetati, maleati, sukcinati, metansulfonati, p-toluensulfonati i slično.
[0100] Sledeće sheme 1-7 detaljnije opisuju postupke za dobivanje jedinjenja formule I. Polazni materijali formula IX, X, XI, II, III, XII, XIII, XV, XVII, XVIII, XX, XXII, XXIV i XXV su poznata jedinjenja ili se mogu dobiti prema postupcima koji su poznati u ovoj oblasti nauke i tehnike.
[0101] U ovim shemama se upotrebljavaju sledeće skraćenice:
[0102] DCC N,N'-dicikloheksilkarbodiimid
[0103] DMAP 4-(N,N-dimetilamino)piridin CDI 1,1'-karbonildiimidazol
[0104] KHMDS kalijum-heksametiIdisilazid
[0105] DIPEA N-etildiizopropil-amin
[0106] PivCl pivaloil-hlorid
[0107]
[0108] Supstituenti su gore dati.
[0109] Supstituenti su gore dati.
[0110] Definicija supstituenata je gore data.
[0111] Definicija supstituenata je gore data.
[0112] Definicija supstituenata je gore data.
[0113] Definicija supstituenata je gore data.
[0114] R,<R>1, R<2>, R<3>i<R>5
imaju gore data značenja.
[0115] Kao što je ranije pomenuto, jedinjenja formule I i njihove farmaceutski primenljive adicione soli imaju dragocene farmakološke osobine. Nađeno je da su jedinjenja data ovim pronalaskom antagonisti receptora Neurokinina 1 (NK-1, supstance P).
[0116] Ova jedinjenja su ispitivana uz primenu dole datih testova.
[0117] Afinitet testiranih jedinjenja za NK1 receptor je procenjen na humanim NK-1 receptorima u CHO ćelijama inficiranim sa humanim NK-1 receptorom (uz primenu ekspresionog sistema Semliki virusa) i radioaktivno obeleženim sa [<3>H] supstancom P (finalne koncentracije 0,6 nM). Probe (analize) vezivanja su vršene u HEPES puferu (50 mM, pH 7,4) koji sadrži BSA (0,04%) leupeptin (8 mg/ml), MnCl<2>(3 mM) i fosforamidon (2 mM) . Probe (analize) vezivanja su se sastojale od 250 ul suspenzije membrana (l,25xl0<3>ćelija/kiveta za probu), 0,125 ul pufera sredstva za istiskivanje (zamenu) i 125 ul [<3>H]supstance P. Krive istiskivanja (zamene) su određene sa najmanje sedam koncentracija ovog jedinjenja. Kivete sa probom (analizom) su inkubirane u toku 60 minuta pri sobnoj tem<p>eraturi posle kojeg perioda su sadržaji kivete brzo filtrirani pod vakumom kroz GF/C filtre koji su prethodno natopljeni ispiranjem u toku 60 minuta sa PEI (0,3%) sa 2 x 2 ml HEPES pufera (50 mM, pH 7,4). Radioaktivnost koja je preostala na filtrima merena je scintilacionim brojanjem. Sve probe su izvršene u triplikatu u najmanje 2 odvojena eksperimenta.
[0118] Afinitet prema ovom NK-1 receptoru, dat kao pKi, nalazi se u opsegu od 7,50-9,00 za pogodna jedinjenja. Primeri takvih jedinjenja su
[0119] Jedinjenja formule I kao i njihove farmaceutski primenljive kiselinske adicione soli mogu se primeniti kao lekovi, npr., u obliku farmaceutskih preparata. Ovi farmaceutski preparati mogu se davati oralno, npr., u obliku tableta, prevučenih tableta, dražeja, kapsula sa tvrdim i mekim želatinom, rastvora, emulzija ili suspenzija. Međutim, ovo davanje takođe se može vršiti i rektalno, npr., u obliku supozitorija, ili parenteralno, npr., u obliku injekcionih rastvora za ubrizgavanje.
[0120] Jedinjenja formule I i njihove farmaceutski<p>rimenljive kiselinske adicione soli mogu se preraditi sa farmaceutski inertnim neorcanskim ili organskim ekscipijentima za proizvodnju tableta, prevučenih tableta, dražeja i kapsula sa tvrdim želatinom. Kao takvi ekscipijenti, npr., za tablete, dražeje i kapsule sa tvrdim želatinom mogu se primeniti laktoza, kukuruzni škrob ili njegovi derivati, talk, stearinska kiselina ili njene soli, itd. Pogodni ekscipijenti za kapsule sa mekim želatinom su, npr., biljna ulja, voskovi, masti, polučvrsti i tečni polioli, itd.
[0121] Pogodni ekscipijenti za proizvodnju rastvora i sirupa su, npr., voda, polioli, saharoza, invertni šećer, glukoza, itd.
[0122] Pogodni ekscipijenti za injekcione rastvore su, npr., voda, alkoholi, polioli, glicerol, biljna ulja, itd.
[0123] Pogodni ekscipijenti za supozitorije su, npr., prirodna ili očvrsnuta (hidrogenizovana) ulja, voskovi, masti, polutečni ili tečni polioli, itd.
[0124] Pored toga, ovi farmaceutski preparati mogu sadržati sredstva za čuvanje (prezervative), rastvarače, stabilizatore, sredstva za kvašenje, emulgatore, zaslađivače, boje, sredstva za miris i ukus, soli za menjanje osmotskog pritiska, pufere, sredstva za maskiranje ili antioksidanse. Oni takođe mogu sadržati još i druge terapeutski dragocene supstance.
[0125] Doziranje može varirati unutar širokih granica i biće, naravno, podešeno prema individualnim zahtevima u svakom pojedinačnom slučaju. Uopšte uzevši, u slučaju oralnog davanja bilo bi odgovarajuće dnevno doziranje od oko 10 do 1000 mg po osobi jedinjenja opšte formule I, iako se takođe može preći gornja granica kada se to pokaže neophodnim.
[0126] Sledeći primeri ilustruju ovaj pronalazak bez ograničavanja njegovog opsega. Sve temperature su date u stepenima Celzijusa.
[0127] Primer 1
[0128] N-( 4- Benzoil- piridin- 3- il)- 2-( 3, 5- bis- trifluormetil-
[0129] fenil)- N- metil- izobutiramid
[0130] a) N-( 4- Benzoil- piridin- 3- il)- 2-( 3, 5- bis- trifluormetil-
[0131] fenil)- izobutiramid
[0132] Rastvor od 397 mg (2 mmol) 3-amino-4-benzoilpiridina i 517 mg (4 mmol) N-etildiizopropilamina u 8 ml dihlormetana ohlađen je u ledenom kupatilu i u to je ukapavanjem dodat rastvor od 765 mg (2,4 mmol) 2-(3,5-bis-trifluormetil-fenil)-2-metil-propionil-hlorida u 8 ml dihlormetana. Reakciona smeša je zagrejana na sobnu temperaturu i mešana preko noći. Dodata je voda (5 ml) i organski sloj je odvojen. Vodena faza je ekstrahovana dihlormetanom. Spojeni organski slojevi su osušeni iznad magnezijum-sulfata i upareni. Dobiveni ostatak je prečišćen fleš hromatografijom dajući 235 mg (24%) naslovnog jedinjenja u obliku narandžastog ulja.
[0133] MS m/e (%): 481,3 (M+H<+>, 100).
[0134] b) N-( 4- 6enzoil- piridin- 3- il)- 2-( 3, 5- bis- trifluormetil-
[0135] fenil)- N- metil- izobutiramid
[0136] U rastvor od 96 mg (0,2 mmol) N-(4-benzoil-piridin-3-il)-2-(3,5-bis-trifluormetil-fenil)-izobutiramida u 1,2 ml dimetilformamida dodato je pri 0°C 0,22 ml IM rastvora kalijum-heksametildisilazida. Posle 30 minuta dodato je 57 mg (0,4 mmol) metil-jodida i reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi preko noći. Rastvarao je uparen, dobivenom ostatku su dodati voda i dihlormetan, organski sloj je odvojen i osušen iznad magnezijum-sulfata. Posle uparavanje rastvarača dobiveni proizvod je prečišćen fleš hromatografijom dajući 12 mg (12%) naslovnog jedinjenja u obliku žutog ulja.
[0137] MS m/e (%): 495,2 (M+H<+>, 100).
[0138] Primer 2
[0139] N-( 2- Benzoil- 4- hlor- fenil)- 2-( 3, 5- bis- trifluormetil-
[0140] fenil)- N- metil- izobutiramid
[0141] a) N-( 2- Benzoil- 4- hlor- fenil)- 2-( 3, 5- bis- trifluormetil-
[0142] fenil)- izobutiramid
[0143] U rastvor od 233 mg (1 mmol) 2-amino-5-hlorbenzofenona u 2 ml 1,2-dihloretana dodato je 360 mg (1,2 mmol) 2-(3,5-bis-trifluormetil-fenil)-2-metil-propionske kiseline i reakciona smeša je mućkana 1 sat na 30°C. Dodat je dicikloheksilkarbodiimid (194 mg, 1,2 mmol) i mućkanje je nastavljeno preko noći pri istoj temperaturi. Rastvarač je uparen i dobiveni ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni silikagela dajući 298 mg (58%) naslovnog jedinjenja u obliku žutog ulja.
[0144] MS m/e (%): 514,2 (M+H<+>, 100).
[0145] b) N-( 2- Benzoil- 4- hlor- fenil)- 2-( 3, 5- bis- trifluormetil-
[0146] fenil)- N- metil- izobutiramid
[0147] U rastvor od 154 mg (0,3 mmol) N-(2-benzoil-4-hlor-fenil)-2-(3,5-bis-trifluormetil-fenil)-izobutiramida u 1 ml dimerilformamida dodato je 26 mg (0,6 mmol) natrijum-hidrida (u obliku 55%-ne suspenzije u mineralnom ulju). Posle 30 minuta mešanja na sobnoj temperaturi dodato je 85 mg (0,6 mmol) metil-jodida i reakciona smeša je mešana preko noći na 80°C. Rastvarač je uparen pod sniženim pritiskom i dobiveni ostatak je prečišćen fleš hromatografijom dajući 51 mg (32%) naslovnog jedinjenja u obliku belih kristala. T.t. 89-91°C.
[0148] MS m/e (%): 528, 1 (M+H<+>, 100).
[0149] Primer 3
[0150] N-( 2- Benzoil- 5- hlor- fenil)- 2-( 3, 5- bis- trifluormetil-
[0151] fenil)- N- metil- izobutiramid
[0152] Naslovno jedinjenje je dobiveno u obliku žutog ulja sa uporedljivim prinosima radeći prema postupcima koji su gore opisani za dobivanje N-(2-benzoil-4-hlor-fenil)-2-(3,5-bis-trifluormetil-fenil)-N-metil-izobutiramida primenjujući 2-amino-4-hlorbenzofenon umesto 2-amino-5-hlorbenzofenona.
[0153] MS m/e (%) : 528 , 1 (M+H<+>, 100).
[0154] Primer 4
[0155] N-( 2- Benzoil- 3- hlor- fenil)- 2-( 3, 5- bis- trifluormetil-
[0156] fenil)- N- metil- izobutiramid
[0157] Naslovno jedinjenje je dobiveno u obliku žućkastog ulja u uporedljivim prinosima radeći prema postupcima koji su gore opisani za dobivanje M-(2-benzoil-4-hlor-fenil)-2- (3,5-bis-trifluormetil-fenil)-N-metil-izobutiramida primenjujući 2-amino-6-hlorbenzofenon umesto 2-amino-5-hlorbenzofenona.
[0158] MS m/e (%) : 528, 1 (M+H<+>, 100).
[0159] Primer 5
[0160] 2-( 3, 5- Bis- trifluormetil- fenil)- N-[ 2- ( 3- hlor- benzoil)-fenil'. 1- N- metil- izobutiramid
[0161] Naslovno jedinjenje je dobiveno u obliku žutog ulja u uporedljivim prinosima radeći prema postupcima koji su gore opisani za dobivanje N-(2-benzoil-4-hlor-fenil)-2-(3,5-bis-trifluormetil-fenil)-N-metil-izobutiramida primenjujući 2-(3-hlorbenzoil)-anilin umesto 2-amino-5-hlorbenzofenona.
[0162] MS m/e- (%) : 528, 1 (M+H<+>, 100).
[0163] Primer 6
[0164] N- ( 2- Benzoil- 6- metoksi- fenil) - 2 - ( 3 , 5- bis- trif luormetil-
[0165] fenil)- N- metil- izobutiramid
[0166] Naslovno jedinjenje je dobiveno u obliku žutog ulja u uporedljivim prinosima radeći prema postupcima koji su gore opisani za dobivanje N-(2-benzoil-4-hlor-fenil)-2-(3, 5-bis-trifluormetil-fenil)-N-metil-izobutiramida primenjujući 2-amino-3-metoksibenzofenon umesto 2-amino-5-hlorbenzofenona.
[0167] MS m/e (%) : 523,5 (M+H<+>, 100).
[0168] Primer 7
[0169] N-( 2- Benzoil- 4- metoksi- fenil)- 2-( 3, 5- bis- trifluormetil-
[0170] fenil)- N- metil- izobutiramid
[0171] Naslovno jedinjenje je dobiveno u obliku žutog ulja u uporedljivim prinosima radeći prema postupcima koji su gore opisani za dobivanje N-(2-benzoil-4-hlor-fenil)-2-(3,5-bis-trifluormetil-fenil)-N-metil-izobutiramida primenjujući 2-amino-5-metoksibenzofenon umesto 2-amino-5-hlorbenzofenona.
[0172] MS m/e (%) : 523, 5 (M+H<*>, 100).
[0173] Primer 8
[0174] ( RS)- 2-( 3, 5- Bis- trifluormetil- fenil)- N-[ 4- hlor- 2-( 2- hlor-
[0175] fenilsulfanil)- fenil]- N- metil- propionamid
[0176] U rastvor od 142 mg (0,5 mmol) l-hlor-4-metilamino-3-(2-hlorfenilsulfanil)-benzena u 2 ml 1,2-dihloretana dodato je 172 mg (0,6 mmol) 2-(3,5-bis-trifluormetil-fenil)-propionske kiseline i reakciona smeša je mućkana pri 80°C u toku 1 sat. Dodat je dicikloheksil-karbodiimid (97 mg, 0,6 mmol) i mućkanje je nastavljeno preko noći pri istoj temperaturi. Rastvarač je uparen i dobiveni ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni silikagela dajući 56 mg (20%) naslovnog jedinjenja u obliku svetložutog ulja.
[0177] MS m/e (%) : 551,9 (M+H<+>, 100), 553,9 (M+H<+>, 90).
[0178] Primer 9
[0179] ( RS)- N-( 2- Benzoil- 4- hlor- fenil)- 2-( 3, 5- bis- trifluormetil-
[0180] fenil)- N- metil- propionamid
[0181] Naslovno jedinjenje je dobiveno u obliku žutog ulja u uporedljivim prinosima radeći prema postupcima koji su gore opisani za dobivanje (RS)-2-(3, 5-bis-trifluormetil-fenil) -N-[4-hlor-2- (2-hlor-fenilsulfanil) -fenil]-N-metil-propionamida primenjujući 2-metilamino-5-hlorbenzofenon umesto l-hlor-4-metilamino-3-(2-hlorfenilsulfanil)-benzena.
[0182] MS m/e (%): 514,2 (M+H<+>, 100).
[0183] Primer 10
[0184] N-|" 2- Benzoil- 4- ( 4- metil- piperazin- i- il) - fenil"|- 2- ( 3, 5- bis-trif luormetil- f enil) - izobutiramid- hidrohlorid ( 1:1)
[0185] a) 2, 2- Dimetil- N-[ 4- ( 4- metil- piperazin- l- il)- fenill-
[0186] propionamid
[0187] Rastvor od 5,58 g (29 mmol) 1-(4-arninofenil)-4 - metilpiperazina i 3,77 g (29 mmol) N-etildiizopropilamina u 30 ml tetrahidrofurana je ohlađen u ledenom kupatilu i ukapavanjem je dodato 3,518 g (29 mmol) pivaloil-hlorida. Suspenzija je mešana 18 sati na sobnoj temperaturi. Dodati su voda (30 ml) i dihlormetan (50 ml) i organski sloj je odvojen. Vodena faza je ponovo ekstrahovana dihlormetanom. Spojeni organski slojevi su osušeni iznad magnezijum-sulfata i upareni dajući belu čvrstu materiju. Ispiranje sa srnešom heksana i etilacetata (4:1) dalo je 6,69 g (83%) belog kristalnog jedinjenja.
[0188] MS m/e (%) : 276, 3 (M+H<+>, 100).
[0189] b) N- f2- Benzoil- 4-( 4- metil- piperazin- l- il)- fenil]- 2, 2-
[0190] dimetil- propionamid
[0191] Rastvor od 1,375 g (5 mmol) 2,2-dimetil-N-[4-(4-metil-piperazin-l-il)-fenil]-propionamida u 25 ml tetrahidrofurana ohlađen je na -70°C. Pri ovoj temperaturi pod argonom je polako dodato 7,8 ml (12,5 mmol) 1,6M rastvora n-butil-litijuma u heksanu. Kupatilo za hlađenje je uklonjeno i smeša je mešana 3 sata na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša je ponovo ohlađena na -70°C i polako je dodat pri -70°C rastvor od 1,234 g N-metoksi-N-metil-benzamida (7,2 mmol) u 5 ml tetrahidrofurana. Posle 10 minuta kupatilo za hlađenje je uklonjeno i mešanje je nastavljeno 1 sat pri sobnoj temperaturi. Dodata je voda (50 ml) da se prekine reakcija i smeša je ekstrahovana dietiletrom (tri puta po 50 ml). Organski sloj je osušen iznad magnezijum-sulfata i potom uparen dajući smeđe ulje koje je prečišćeno fleš hromatografijom uz primenu smeše dihlormetan/metanol kao eluensa dajući 315 mg (17%) proizvoda u obliku svetlonarandžaste čvrste materije.
[0192] MS m/e (%): 380,4 (M+H<+>, 100).
[0193] c) l" 2- Amino- 5- ( 4- metil- piperazin- l- il) - f enil"]- f enil -
[0194] metanon
[0195] Rastvor od 0,3 g (0,8 mmol) N-[2-benzoil-4-(4-metilpiperazin-l-il) -fenil]-2,2-dimetil-propionamida u 10 ml 3N vodenog rastvora hlorovodonične kiseline mešan je 20 sati na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša je jedanput ekstrahovana etilacetatom, vodeni sloj je zaalkalisan sa koncentrovanim vodenim rastvorom natrijum-hidroksida i četiri puta ekstrahovan dihlormetanom. Spojeni organski slojevi su osušeni iznad magnezijum-sulfata i upareni dajući 245 mg (kvantitativni prinos) proizvoda u obliku svetložutog ulja.
[0196] MS m/e (%) : 296, 4 (M+H<+>, 100).
[0197] d) N-[ 2- Benzoil- 4-( 4- metil- piperazin- l- il)- fenill- 2- ( 3, 5-
[0198] bis- trifluormetil- fenil)- izobutiramid- hidrohlorid
[0199] Rastvor od 200 mg (0,68 mmol) [2-amino-5-(4-metilpiperazin-l-il) -fenil]-fenil-metanona i 219 mg (1,69 mmol) N-etildiizopropilamina u 5 ml dihlormetana ohlađen je u ledenom kupatilu i uka<p>avanjem je dodat rastvor od 319 mg
[0200] (1,0 mmol) 2-(3,5-bis-trifluormetil-fenil)-2-metil-propionil-hlorida u 2 ml dihlormetana. Reakciona smeša je zagrejana na sobnu temperaturu i mešana 3 sata. Dodata je voda (5 ml) i slojevi su razdvojeni. Vodena faza je ponovo ekstrahovana dihlormetanom. Spojeni organski slojevi su osušeni iznad magnezijum-sulfata i upareni dajući 50 mg ulja. Ovaj ostatak je rastvoren u 2 ml etilacetata i dodato je 0,018 ml 4,75N rastvora hlorovodonične kiseline u etanolu. Posle dodavanja 1 ml dietiletra suspenzija je mešana 15 minuta, izdvojena čvrsta materija je odfiltrirana i osušena dajući 24 mg (6%) naslovnog jedinjenja u obliku bele čvrste materije.
[0201] MS m/e (%) : 578,1 (M+f-T, 100).
[0202] Primer 11
[0203] 4- Benzoil- N-( 3, 5- bis- trifluormetil- benzil)- N- metil- 6-( 4 -
[0204] metil- piperazin- l- il)- nikotinamid- hidrohlorid ( 1:1)
[0205] a) 2- Hlor- 5-( 4, 4- dimetil- 4, 5- dihidro- oksazol- 2- il)-piridin- hidrohlorid
[0206] U 10 g (63,47 mmol) 2-hlorpiridin-5-karboksilne kiseline dodato je 60 g (507 mmol) tionil-hlorida i smeša je refluksovana 3 sata. Višak tionil-hlorida je odestilovan, dodat je etar (50 ml) i potom uparen da bi se udaljili ostaci tionii-hlorida. Dobiveni ostatak je rastvoren u 30 ml dihlormetana i ukapavanjem na 0°C dodat u rastvor od 11,88 g (',133 mmol) 2-amino-2-metil-propanola u 30 ml dihlormetana. Reakciona smeša je mešana 2 sata na sobnoj temperaturi i potom je dodato 30 ml vode. Slojevi su razdvojeni i vodena faza je ponovo ekstrahovana dihlormetanom. Spojeni organski slojevi su osušeni iznad magnezijum-sulfata i upareni dajući uljastu tečnost. U ostatak je-pri 0°C dodato 22,6 g (190 mmol) tionil-hlorida i reakciona smeša je mešana 30 minuta. Dodat je etilacetat, smeša je mešana još 30 minuta i izdvojeni kristali su ispirani etilacetatom i etrom dajući 14 g (89%) bele čvrste materije.
[0207] MS m/e (%) : 210 (M+H<+>, 10) .
[0208] b) l-[ 5-( 4, 4- Dimetil- 4, 5- dihidro- oksazol- 2- il)- piridin- 2-
[0209] ±11— 4- metil- piperažin
[0210] 2-Hlor-5-(4,4-dimetil-4,5-dihidro-oksazol-2-il)-piridin-hidrohlorid je transformisan u svoju slobodnu bazu rastvaranjem 8,0 g (32 mmol) ovog jedinjenja u zasićenom vodenom rastvoru natrijum-bikarbonata i ekstrahovanjem formirane baze u dihlormetan. Rastvarač je uparen i dobiveni ostatak je rastvoren u toluenu. Posle dodavanja 11,35 g (113 mmol) N-metilpiperazina, smeša je refluksovana 36 sati. Posle hlađenja na sobnu temperaturu, dodati su voda (50 ml) i etilacetat (150 ml) i vodeni sloj je ekstrahovan etilacetatom (150 ml). Spojeni organski slojevi su dva puta ekstrahovani sa 1N vodenim rastvorom hlorovodonične kiseline, kiseli vodeni sloj je učinjen alkalnim pomoću 28%-nog vodenog rastvora natrijum-hidroksida i potom dva puta ekstrahovan dihlormetanom. Organski sloj je osušen iznad magnezijum-sulfata i potom uparen. Dobiveni ostatak je kristalisan iz smeše etilacetat/heksan dajući 6,0 g (67%) belog kristalnog jedinjenja.
[0211] MS m/e (%) : 274, 1 (M+H<+>, 100).
[0212] c) [ 5-( 4, 4- Dimetil- 4, 5- dihidro- oksazol- 2- il)- 2-( 4- metilpiperazin- l- il) - piridin- 4- ill- fenil- metanon
[0213] 2,2,6,6-Tetrametilpiperidin (0,932 g, 6,6 mmol) je sipan u balon sa tri grla. Pod argonom je dodato 10 ml heksana, dobiveni rastvor je ohlađen na 0°C i polako je dodat 1,6M rastvor n-butil-litijuma u heksanu. Posle mešanja žute suspenzije na 0°C u toku 10 minuta, dodat je je N,N,N',N'-tetrametiletilenendiamin (767 mg, 6,6 mmol). Ova smeša je ukapavanjem na -78°C dodata u suspenziju od 1,65 g (6 mmol) l-[5-(4,4-dimetil-4,5-dihidro-oksazol-2-il)-piridin-2-il]-4-metil-piperazina u 20 ml heksana. Posle mešanja žutog rastvora u toku 30 minuta na ovoj temperaturi i 45 minuta na 0°C, polako je na 0°C dodat rastvor od 1,19 g N-metoksi-N-metil-benzamida (7,2 mmol) u smeši od 2 ml heksana i 2 ml tetrahidrofurana. Posle 30 minuta, uklonjeno je kupatilo za hlađenje i mešanje je nastavljeno preko noći na sobnoj temperaturi. Dodata je voda i smeša je ekstrahovana etilacetatom. Organski sloj je osušen iznad magnezijum-sulfata i uparen dajući smeđe ulje, koje je prečišćeno fleš hromatografijom uz primenu smeše dihlormetan/metanol kao eluensa dajući 1,16 g (51%) proizvoda u obliku žute čvrste materije.
[0214] MS m/e (%) : 379, 5 (M+H<+>, 100).
[0215] d) 2- Amino- 2- metil- propil- estar 4- benzoil- 6-( 4- metilpiperazin- l- il) - nikotinske kiseline
[0216] U rastvor od 1,13 g (3 mmol) [5-(4,4-dimetil-4,5-dihidro-oksazol-2-il)-2-(4-metil-piperazin-l-il)-piridin-4-il]-fenil-metanona u 30 ml tetrahidrofurana dodato je 3 ml 2N vodenog rastvora hlorovodonične kiseline i reakciona smeša je zagrevana na 50°C u toku 18 sati. Posle hlađenja na sobnu temperaturu dodat je 1N vodeni rastvor natrijum-hidroksida tako da se smeša podesi na pH 11 i smeša je ekstrahovana etilacetatom. Organski sloj je osušen iznad magnezijum-sulfata i uparen dajući 1,18 g (kvantitativni prinos) proizvoda u obliku žutog ulja.
[0217] MS m/e (%): 481,4 (M+H<+>, 100).
[0218] e) 4- Benzoil- 6-( 4- metil- piperazin- l- il)- nikotinska
[0219] kiselina
[0220] U rastvor od 1,15 g (2,9 mmol) 2-amino-2-metil-<p>ropil-estra 4-benzoil-6-(4-metil-piperazin-l-il)-nikotinske kiseline u 20 ml tetrahidrofurana ukapavanjem na 0°C je dodato 367 mg (3,05 mmol) pivaloil-hlorida. Posle mešanja svetložute suspenzije na istoj temperaturi u toku 1 sat, dodat je IM vodeni rastvor hlorovodonične kiseline. Višak pivaloil-hlorida je ekstrahovan dihlormetanom, vodeni sloj je učinjen alkalnim sa 28%-nim vodenim rastvorom natrijum-hidroksida i dva puta ekstrahovan dihlormetanom. Organski sloj je osušen iznad magnezijum-sulfata i potom u<p>aren. Dobiveni ostatak je rastvoren u metanolu, polako je na 0°C dodat IM vodeni rastvor natrijum-hidroksida i smeša je zagrevana preko noći pri 65°C. Metanol je uparen i vodeni sloj je podešen na pH 5. Rastvarač je uparen dajući proizvod zaprljan sa natrijum-hloridom, koji je upotrebljen za sledeći stupanj bez daljeg prečišćavanja.
[0221] f) 4- Benzoil- N-( 3, 5- bis- trifluormetil- benzil)- N- metil- 6-( 4- metil- piperazin- l- il)- nikotinamid- hidrohlorid ( 1:1)
[0222] Smeša 4-benzoil-6-(4-metil-piperazin-l-il)-nikotinske kiseline (1,5 mmol) iz prethodnog- stupnja i 3 ml tionil-hlorida je zagrevana 1 sac na 110°C. Višak tionil-hiorida je uparen, dobiveno smeđe ulje je ponovo rastvoreno u etru i ponovo upareno da se udalje tragovi tionil-hlorida. Dobiveni ostatak je rastvoren u 2 ml acetona i dodato je 1,16 g (4,5 mmol) (3,5-bis-trifluormetil-benzil )-metilamina. Smeša je mešana 1,5 sat na sobnoj temperaturi. Rastvarač je uparen, dodati su dihlormetan i voda i vodeni sloj je učinjen alkalnim sa 28%-nim vodenim rastvorom natrijum-hidroksida. Organski sloj je osušen iznad magnezijum-sulfata, uparen i prečišćen fleš hromatografijom dajući 202 mg ulja. Ovo jedinjenje je rastvoreno u 5 ml dietiletra i dodato je 0,075 ml 4,75N rastvora hlorovodonične kiseline u etanolu. Posle mešanja u toku 15 minuta ova suspenzija je uparena do suva, ponovo suspendovana u 10 ml dietiletra, filtrirana i osušena dajući 190 mg (21%) naslovnog jedinjenja u obliku bele čvrste materije. T.t. 105°C (raspadanj e) .
[0223] MS m/e (%): 565,2 (M+H<+>, 100).
[0224] Primer 12
[0225] N-( 3, 5- Bis- trifluormetil- benzil)- 4-( 2- hlor- benzoil)- N-metil- 6-( 4- metil- piperazin- l- il)- nikotinamid- hidrohlorid
[0226] ( 1:1)
[0227] Naslovno jedinjenje je dobiveno u obliku belih kristala u uporedljivim prinosima radeći prema postupciam koji su gore opisani za dobivanje 4-benzoil-N-(3,5-bis-trif luor-metil-benzil ) -N-metil-6-(4-metil-piperazin-l-il )-nikotinamid-hidrohlorida (1:1) primenjujući M- metoksi-N-metil-2-hlor-benzamid umesto N-metoksi-N-metil-benzamida u stupnju c). T.t. 145°C (raspad.).
[0228] MS m/e (%) : 599, 1 (M+H<+>, 100) .
[0229] Primer 13
[0230] 3, 5- Bis- trifluormetil- benzil- estar 2- fenoksi- benzoeve
[0231] kiseline
[0232] U rastvor od 118 mg (0,55 mmol) 2-fenoksi-benzoeve kiseline i 122 mg (0,50 mmol) 3,5-bis(trifluormetil)-benzil-alkohola u 1,5 ml dihlormetana pri 0°C dodat je rastvor od 124 mg (0,60 mmol) 1,3-dicikloheksil-karbodiimida i 7 mg (0,06 mmol) 4-dimetilaminopiridina u 1 ml dihlormetana. Uklonjeno je ledeno kupatilo i mešanje je nastavljeno preko noći pri sobnoj temperaturi. Rastvarač je udaljen u vakumu i dobiveni ostatak je ponovo rastvoren u dietil-etru, filtriran i dobiveni rastvor uparen. Ostatak je prečišćen fleš hromatografijom dajući 70 mg (32%) naslovnog jedinjenja u obliku belih kristala.
[0233] MS m/e (%): 440 (M<+>, 51), 347 (39), 227 (36), 197 (100).
[0234] Primer 14
[0235] 2- Benzil- N-( 3, 5- bis- trifluormetil- benzil)- benzamid
[0236] U rastvor od 255 mg (1,2 mmol) 2-benzilbenzoeve kiseline u 1,5 ml tetrahidrofurana pri 0°C dodato je 195 mg (1,2 mmol) 1,1'-karbonildiimidazola. Posle mešanja u toku 2,5 sata na sobnoj temperaturi dodat je rastvor od 243 mg (1,0 mmol) 3,5-bis(trifluormetil)benzilamina u 0,5 ml tetrahidrofurana i mešanje je nastavljeno preko noći. Rastvarač je udaljen u vakumu i dobiveni ostatak je prečišćen fleš hromatografijom dajući 210 mg (49%) naslovnog jedinjenja u obliku belih kristala.
[0237] MS m/e (%) : 438 (M+H<+>, 100) .
[0238] Primer 15
[0239] 2- Benzil- N-( 3, 5- bis- trifluormetil- benzil)- N- metil-
[0240] benzamid
[0241] U rastvor od 100 mg (0,23 mmol) 2-benzil-N-(3,5-bis-trif luormetil-benzil ) -benzamida u 1 ml N,N-dimetilformamida pri 0°C dodato je 50 mg (0,25 mmol) kalijum-heksametildisilazida. Mešanje je nastavljeno 1 sat pri ovoj temperaturi i potom je dodato 0,016 ml (0,25 mmol) metil-jodida. Posle mešanja u toku 3 sata na sobnoj temperaturi dodat je etilacetat. Smeša je ispirana zasićenim vodenim rastvorom natrijum-hlorida, osušena iznad magnezijum-sulfata i uparena. Rastvarač je udaljen u vakumu i dobiveni ostatak je prečišćen fleš hromatografijom dajući 90 mg (87%) naslovnog jedinjenja u obliku bezbojnog ulja.
[0242] MS m/e (%) : 452 (M+H<+>, 100) .
[0243] Primer 16
[0244] N-( 3, 5- Bis- trifluormetil- benzil)- N- metil- 2-( metil- fenilamino) - benzamid
[0245] a) N-( 3, 5- Bis- trifluormetil- benzil)- 2- fenilamino- benzamid
[0246] Naslovno jedinjenje je dobiveno u obliku belih —. kristala u uporedljivom prinosu radeći prema postupku koji je gore opisan za dobivanje 2-benzil-N-(3,5-bis-trif luormetil-benzil ) -benzamida.
[0247] MS m/e (%) : 477 (M+K<+>, 24), 461 (M+Na", 40), 439 (M+H<+>, 100) .
[0248] b) 2- Benzil- N-( 3, 5- bis- trifluormetil- benzil)- N- metil-
[0249] benzamid
[0250] Naslovno jedinjenje je dobiveno u obliku bezbojnog ulja u uporedljivom prinosu radeći prema postupku koji je gore opisan za dobivanje 2-benzil-N-(3,5-bis-trifluormetil-benzil) -N-metil-benzamida.
[0251] MS m/e (%) : 505 (M+K\ 12), 489 (M+Na + , 19), 467 (M+H + , 100) .
[0252] Primer 17
[0253] N-( 2- Benzensulfonil- fenil)- 2-( 3, 5- bis- trifiuormetil-
[0254] fenil)- N- metil- izobutiramid
[0255] a) N-( 2- Benzensulfonil- fenil)- 2-( 3, 5- bis- trifluormetil-
[0256] fenil)- izobutiramid
[0257] Rastvor od 233 mg (1,0 mmol) 2-aminofenil-fenil-sulfona i 0,25 ml (1,5 mmol) N-etildiizopropilamina u 2 ml dihlormetana ohlađen je u ledenom kupatilu i ukapavanjem je dodat rastvor od 350 mg (1,1 mmol) 2-(3,5-bis-trifluormetil-fenil)-2-metil-propionil-hlorida u 1 ml dihlormetana. Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi preko noći, zatim je uparena i dobiveni ostatak je prečišćen fleš hromatografijom dajući 490 mg (95%) naslovnog jedinjenja u obliku bledožutog ulja.
[0258] MS m/e (%): 533 (M+NH4\ 60), 516 (M+H<+>, 100).
[0259] b) N- ( 2- Benzensulfonil- fenil)- 2-( 3, 5- bis- trifluormetil-
[0260] fenil)- N- metil- izobutiramid
[0261] Naslovno jedinjenje je dobiveno u obliku bezbojnog ulja u uporedljivom prinosu radeći prema postupku koji je gore opisan za dobivanje 2-benzil-N-(3,5-bis-trifluormetil-benzil ) -N-meti1-benzamida.
[0262] MS m/e (%) : 552 (M+Na<+>, 40), 530 (M+H<+>, 100).
[0263] Primer 18
[0264] 2-( 3, 5- Bis- trifluormetil- fenil)- N- metil- N-( 2- fenoksi-
[0265] fenil)- izobutiramid
[0266] Naslovno jedinjenje je dobiveno u obliku bezbojnog ulja u uporedljivom prinosu radeći prema postupcima koji su gore opisani za dobivanje N-(2-benzensulfonil-fenil)-2-(3,5-bis-trifluormetil-fenil)-N-metil-izobutiramida primenjujući 2-fenoksianilin umesto 2-aminofenil-fenil-sulf ona.
[0267] MS m/e (%) : 482 (M+H<+>, 100) .
[0268] Primer 19
[0269] N-( 2- Benzil- fenil)- 2-( 3, 5- bis- trifluormetil- fenil)- N-meti1- izobutiramid
[0270] Naslovno jedinjenje je dobiveno u obliku bezbojnog ulja u uporedljivom prinosu radeći prema postupcima koji su gore opisani za dobivanje N-(2-benzensulfonil-fenil)-2-(3,5-bis-trifluormetil-fenil)-N-metil-izobutiramida primenjujući 2-benzilanilin umesto 2-aminofenil-fenil-sulf ona.
[0271] MS m/e (%) : 480 (M+H<+>, 100) .
[0272] Primer 20
[0273] 2-( 3, 5- Bis- trifluormetil- fenil)- N- metil- N-( 2- o- toliloksi-
[0274] fenil)- izobutiramid
[0275] Naslovno jedinjenje je dobiveno u obliku bledožutih kristala u uporedljivom prinosu radeći prema postupcima koji su gore opisani za dobivanje N-(2-benzensulfonil-fenil)-2-(3,5-bis-trifluormetil-fenil)-N-metil-izobutiramida primenjujući 2-(o-toliloksi)-anilin umesto 2-aminofenil-fenil-sulfona.
[0276] MS m/e (%) : 496 (M+H<+>, 100) .
[0277] Primer 21
[0278] N-( 2- Benzoil- fenil)- 2-( 3, 5- bis- trifluormetil- fenil)- N-metil- izobutiramid
[0279] Naslovno jedinjenje je dobiveno u obliku bledožutog ulja u uporedljivom prinosu radeći prema postupcima koji su gore opisani za dobivanje N-(2-benzensulfonil-fenil)-2-(3,5-bis-trifluormetil-fenil)-N-metil-izobutiramida primenjujući 2-aminobenzofenon umesto 2-aminofenil-fenil-sulf ona .
[0280] MS m/e (%): 516 (M+Na', 55), 494 (M+H<+>, 100).
[0281] Primer 22
[0282] 2-( 3 , 5- Bis- trifluormetil- fenil)- N-[ 2-( 2 , 4- dihlor- fenoksi)-f enil]- N- metil- i zobutiramid
[0283] Naslovno jedinjenje je dobiveno u obliku bezbojne pene u uporedljivom prinosu radeći prema postupcima koji su gore opisani za dobivanje N-(2-benzensulfonil-fenil)-2-(3,5-bis-trifluormetil-fenil)-N-metil-izobutiramida primenjujući 2-(2,4-dihlorfenoksi)anilin umesto 2-aminofenil-fenil-sulfona.
[0284] MS m/e (%) : 549(M+,4), 530 (21), 388 (100).
[0285] Primer 23
[0286] 2-( 3, 5- Bis- trifluormetil- fenil)- N-( 2- fenilsulfanil-
[0287] fenil)- izobutiramid
[0288] Naslovno jedinjenje je dobiveno u obliku bledožutog ulja u uporedljivom prinosu radeći prema postupku koji je gore opisan za dobivanje N-(2-benzensulfonil-fenil)-2-(3, 5-bis-trifluormetil-fenil)-N-metil-izobutiramida primenjujući 2-aminofenil-fenil-sulfid umesto 2-aminofenil-fenil-sulfona. Stupanj b) nije izvršen.
[0289] MS m/e (%) : 484 (M+H<+>, 100) .
[0290] Primer 242- ( 3, 5- Bis- trif luormetil-f e nil) - N- meti l- N- f2- ( metil- f enil-
[0291] amino) - f enil]- propionamid
[0292] a) 2-( 3, 5- Bis- trifluormetil- fenil)- N-( 2- fenilamino-
[0293] fenil)- acetamid
[0294] U rastvor od 545 mg (2,0 mmol) 3,5-bis-(trifluormetil ) -fenilsirćetne kiseline u 2 ml tetrahidrofurana pri 0°C dodato je 325 mg (2,0 mmol) 1,1'-karbonildiimidazola. Posle mešanja u toku 2,5 sata na sobnoj temperaturi, dodato je 305 mg (1,66 mmol) 2-aminodifenilamina i mešanje je nastavljeno u toku 8 sati pri 60°C. Rastvarač je udaljen u vakuumu i dobiveni ostatak je prečišćen fleš hromatografijom dajući 480 mg (66%) naslovnog jedinjenja u obliku belih kristala.
[0295] MS m/e (%): 439 (M+H<T>, 35), 142 (100).
[0296] b) 2-( 3, 5- Bis- trifluormetil- fenil)- N- metil- N-[ 2- ( metil-
[0297] fenil- amino) - fenill- propionamid
[0298] U rastvor od 389 mg (0,89 mmol) 2-(3,5-bis-trifluormetil-fenil)-N-(2-fenilamino-fenil)-acetamida u 1 mi N,N-dimetilformamida pri 0°C dodato je 560 mg (2,66 mmol) kalijum-heksametildisilazida. Mešanje je nastavljeno u toku 1 sat pri ovoj temperaturi i potom je dodato 510 mg (2,66 mmol) metil-jodida. Posle mešanja u toku 3 sata
[0299] pri sobnoj temperaturi dodat je etilacetat. Smeša je ispirana zasićenim vodenim rastvorom natrijum-hlorida, osušena iznad magnezijum-sulfata i potom uparena. Rastvarač je udaljen u vakuumu i dobiveni ostatak je prečišćen fleš hromatografijom dajući 110 mg (25%) naslovnog jedinjenja u obliku belih kristala.
[0300] MS m/e (%): 480 (M<+>, 76), 239 (100).
[0301] Primer 25
[0302] 2 - ( 3 , 5- Bis- trifluormetil- fenil)- N- metil- N-[ 2-( metil- fenilamino)- fenill- izobutiramid
[0303] U rastvor od 52 mg (0,11 mmol) 2-(3,5-bis-trifluormetil-f enil) -N-metil-N-[2- (metil-fenil-amino) -fenilj-propionamida u 0,5 ml N,N-dimetilformamida pri 0°C je dodato 32 mg (0,16 mmol) kalijum-heksametildisilazida. Mešanje je nastavljeno 1 sat na ovoj temperaturi i potom je dodato 30 mg (0,16 mmol) metil-jodida. Posle mešanja u toku 3 sata na sobnoj temperaturi dodat je etilacetat. Smeša je ispirana zasićenim vodenim rastvorom natrijum-hlorida, osušena iznad magnezijum-sulfata i uparena. Rastvarač je udaljen u vakumu i dobiveni ostatak je prečišćen fleš hromatografijom dajući 54 mg (kvantitativni prinos) naslovnog jedinjenja u obliku bezbojnog ulja.
[0304] MS m/e (%): 494 (M<+>, 87), 195 (100).
[0305] Primer 2 6
[0306] 2- ( 3, 5- Bis- trif luormetil- f enil) - N-[ 2- ( metil- f enil- amino) -
[0307] fenill- acetamid
[0308] Naslovno jedinjenje je dobiveno u obliku belih kristala u uporedljivom prinosu radeći prema postupku koji je gore opisan za dobivanje 2-(3,5-bis-trifluormetil-f enil) -N-metil-N-[2- (metil-fenil-amino) -fenil]- propionamiđa primenjujući N-metil-N-fenii-benzen-1,2-diamin umesto 2-aminodifenilamina. Stupanj b) nije izvršen.
[0309] MS m/e (%) : 453 (M+H<+>, 100) .
[0310] Primer27
[0311] 2- ( 3, 5- Bis- trifluormetil- fenil)- N- metil- N- f2-( metil- fenilamino) - fenill- acetamid
[0312] Naslovno jedinjenje je dobiveno u obliku bezbojnog ulja u uporedljivom prinosu radeći prema postupku koji je gore opisan za dobivanje 2-(3,5-bis-trifluormetil-fenil)-N-metil-N-[2-(metil-fenil-amino)-fenilj-propionamida primenjujući N, N'-dimetil-N-fenil-benzen-l,2-diamin umesto 2-aminodifenilamina. Stupanj b) nije izvršen.
[0313] MS m/e (%) : 467 (M+H<+>, 100).
[0314] Primer 28
[0315] N-( 3, 5- Bis- trifluormetil- benzil)- N- metil- 6- morfolin- 4- il-4- fenoksi- nikotinamid
[0316] a) Etil- estar 6- hlor- 4- fenoksi- nikotinske kiseline
[0317] U rastvor od 196 mg (oko 4 mmol) oko 50%-ne
[0318] disperzije natrijum-hidrida u mineralnom ulju u 15 ml N,N-dimetilformamida ukapavanjem pod argonom na sobnoj temperaturi je dodat rastvor od 385 mg (4,09 mmol) fenola u 10 ml N,N-dimetilformamida. Posle 15 minuta ovaj rastvor je polako dodat preko kanile pri sobnoj temperaturi u rastvor etil-estra 4,6-dihlor-nikotinske
[0319] kiseline u 20 ml N,N-dimetilformamida. Posle 2 sata reakcija je prekinuta sa 20 ml vode. Smeša je ekstrahovana sa 3 porcije od po 50 ml etilacetata. Spojeni organski ekstrakti su osušeni iznad natrijum-sulfata i koncentrovani. Posle sušenja u visokom vakumu pri 50°C i fleš hromatografije na koloni dobiveno je 800 mg (70,4%) naslovnog jedinjenja u obliku bele čvrste materije. Kao sporedni proizvod takođe je izolovano 130 mg (11,4%) etil-estra 4-hlor-6-fenoksi-nikotinske kiseline.
[0320] MS m/e (%) : 277 (M<+>, 81), 232 ([M-OEt]<+>, 100).
[0321] b) Etil- estar 6- morfolin- 4- i1- 4- fenoksi- nikotinske
[0322] kiseline
[0323] Rastvor od 130 mg (0,468 mmol) etil-estra 6-hlor-4-fenoksi-nikotinske kiseline, 0,040 ml (0,47 mmol) morfolina i 0,065 ml (0,47 mmol) trietilamina u 7 ml tetrahidrofurana mešan je uz refluksovanje u toku 40 sati. Posle hlađenja na sobnu temperaturu reakciona smeša je filtrirana, razblažena etilacetatom i sukcesivno ispirana vodom i zasićenim vodenim rastvorom natrijum-hlorida. Organski sloj je osušen iznad natrijum-sulfata i koncentrovan. Fleš hromatografija na koloni je dala 66 mg (43%) naslovnog jedinjenja u obliku bele čvrste materije. MS m/e (%) : 329 (M+H<+>, 100) .
[0324] c) 6- Morfolin- 4- il- 4- fenoksi- nikotinska kiselina
[0325] Smeša od 66 mg (0,20 mmol) etil-estra 6-morfolin-4-il-4-fenoksi-nikotinske kiseline, 2 ml metanola i 2 ml 1N vodenog rastvora natrijum-hidroksida mešana je 1 sat na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša je razblažena vodom i ispirana terc-butil-metil-etrom. Vodeni sloj je zakiseljen do pH-4-5 sa koncentrovanim vodenim rastvorom hlorovodonične kiseline i ekstrahovan sa 3 porcije dihlormetana. Spojeni organski slojevi su ispirani zasićenim vodenim rastvorom natrijum-hlorida i osušeni iznad natrijum-sulfata. Koncentrovanje je dalo 46 mg (77%) naslovnog jedinjenja u obliku bele čvrste materije.
[0326] MS m/e (%) : 301 (M+H<+>, 100) .
[0327] d) N-( 3, 5- Bis- trifluormetil- benzil)- N- metil- 6- morfolin- 4-
[0328] il- 4- fenoksi- nikotinamid
[0329] Smeša od 46 mg (0,15 mmol) 6-morfolin-4-il-4-fenoksi-nikotinske kiseline, 43 mg (0,17 mmol) (3,5-bis-trif luormetil-benzil ) -metilamina , 32 mg (0,17 mmol) l-(3-diaminopropil)-3-etil-karbodiimid-hidrohlorida i katalitičke količine 4-(N,N-dimetilamino)-piridina u 3 ml dihlormetana mešana je na sobnoj temperaturi preko noći. Reakciona smeša je razblažena vodom, podešena na pH 6 pomoću zasićenog vodenog rastvora amonijum-hlorida i ekstrahovana dihlormetanom. Spojeni organski slojevi su ispirani zasićenim vodenim rastvorom natrijum-hiorida, osušeni iznad natrijum-sulfata i koncentrovani. Fleš hromatografija na koloni je dala 68 mg (83%) naslovnog jedinjenja u obliku bele čvrste materije.
[0330] MS m/e (%) : 540 (M+H<+>, 100) .
[0331] Primer 29
[0332] N-( 3, 5- Bis- trifluormetil- benzil)- 4-( 2- hlorfenoksi)- N-metil- 6- morfolin- 4- il- nikotinamid
[0333] Naslovno jedinjenje je dobiveno u obliku bele čvrste materije u uporedljivim prinosima radeći prema postupcima koji su gore opisani za dobivanje N-(3,5-bis-trifluormetil-benzil )-N-metil-6-morfolin-4-il-4-fenoksi-nikotinamida (primer 28) primenjujući 2-hlorfenol umesto fenola u stupnju a).
[0334] MS m/e (%) : 574 (M+H<+>, 100) .
[0335] Primer 30
[0336] N- ( 3, 5- Bis- trifluormetil- benzil)- 4-( 2- hlorfenoksi)- N-metil- 6-( 4- metil- piperazin- l- il)- nikotinamid
[0337] Naslovno jedinjenje je dobiveno u obliku bele čvrste materije u uporedljivim prinosima radeći prema postupcima koji su gore opisani za dobivanje N-(3,5-bis-trifluormetil-benzil) -N-metil-6-morfolin-4-il-4-fenoksi-nikotinamida (primer 28) primenjujući 2-hlorfenoi umesto fenola u stupnju a) i 1-metilpiperazin umesto morfolina u stupnju b).
[0338] MS m/e (%) : 587 (M+H<+>, 100) .
[0339] Primer 31
[0340] N-( 3, 5- Bis- trifluormetil- benzil)- N- metil- 6- morfolin- 4- il-4- o- toliloksi- nikotinamid
[0341] Naslovno jedinjenje je dobiveno u obliku bele čvrste materije u uporedljivim prinosima radeći prema postupcima koji su gore opisani za dobivanje N-(3,5-bis-trifluormetil-benzil ) -N-metil-6-morfolin-4-il-4-fenoksi- nikotinamida (primer 28) primenjujući o-krezol umesto fenola u stupnju a).
[0342] MS m/e (%) : 554 (M+H<+>, 100) .
[0343] Primer A
[0344] Na uobičajen način su proizvedene tablete sledećeg sastava:
[0345] Primer B
[0346] Proizvedene su kapsule sledećeg sastava:
[0347] Aktivna supstanca, laktoza i kukuruzni škrob su prvo pomešani u mešalici a zatim u mašini za sitnjenje. Smeša je zatim vraćena u mešalicu, u nju je dodat talk i ponovo je pažljivo izmešana. Smeša je pomoću mašine punjena u kapsule sa tvrdim želatinom.
[0348] Primer C
[0349] Proizvedene su supozitorije sledećeg sastava:
[0350] Masa supozitorije je istopljena u staklenom ili čeličnom sudu, pažljivo izmešana i ohlađena na 45°C. Nakon toga u tu masu je dodata fino sprašena aktivna supstanca i smeša je mešana dok ova supstanca nije potpuno dispergovana. Smeša je sipana u kalupe za supozitorije pogodne veličine, ostavljena da se ohladi i supozitorije su zatim uklonjene iz kalupa i pojedinalčno pakovane u voštani papir ili metalnu foliju.

Claims (17)

1. Jedinjenja opšte formule
u kojoj R označava vodonik, (C<1>-C<7>)-alkil, (C<1>-C<7>)-alkoksi, halogen ili trifluormetil, R<1>označava vodonik ili halogen, uz uslov da R<1>u položaju 4 nije brom ili jod, ili R i R<1>zajedno mogu da označavaju -CH=CH-CH=CH-, R<2>označava vodonik, halogen, trifluormetil, (C<1>-C<7>)- alkoksi ili cijan, uz uslov da R<2>nije vodonik, ako X označava -C(0)0-, R<3>nezavisno jedan od drugog označava vodonik, (C<1>-C<7>)- alkil ili formira cikloalkil-grupu, R<4>označava vodonik, halogen, (C1-C7) -alkil, (C<1>-C<7>)- alkoksi, -N(R<5>)<2>, -N (R5) S (0) 2- (C1-C7) -alkil, -N(R<5>)C(0)R<5>ili ciklični tercijarni amin odabran iz grupe koja se sastoji od pirol-l-ila, imidazol-1-ila, piperidin-l-ila, piperazin-l-ila, morfolin-4-ila, tiomorfolin-4-ila, 1-okso-tiomorfolin-4-ila ili 1,1-diokso-tiomorfolin-4-ila, koji može biti nesupszituisan ili supstituisan sa hidroksi-, (Ci-C?)-alkil-, -N (R5) C0- (C1-C7) -alkil-, hidroksi-( Ci- Ci) -alkil-, cijan-, -CHO-grupom ili sa petočlanom ili šestočlanom heterocikličnom grupom, koja je opciono vezana preko alkilenske grupe, i koja je odabrana iz grupe koja se sastoji od piridinila, pirimidinila, oksadiazolila, triazolila, tetrazolila, tiazolila, tienila, furila, piranila, pirolila, imidazolila, pirazolila, izotiazolila, piperazinila ili piperidila, R<3>nezavisno jedan od drugog označava vodonik, C<3>-<6>- cikloalkil, benzil ili (C<1>-C<7>)-alkil, X označava -C(0)N(R<5>)-, -(CH<2>)<m>O-, - (CH2) mN (R5) - , - N(R<5>)C(0)-, -C(0)0- ili -N(R<5>) (CH<2>)ra-, Y označava -(CK<2>)<n>-</>-0-, -S-, -50<2>-, -C(0)- ili - N (R5' ) - ,<1>
R<3>' označava C<s>-<e>-cikloalkil, benzil ili niži alkil, Z označava =N-, -CH= ili -C(C1)=, n je 0-4 i m je 1 ili 2, i njihove farmaceutski prihvatljive kiselinske adicione soli.
2. Jedinjenje prema zahtevu 1, u kojem Y označava -C(0)- i R<4>označava 4-metilpiperazinil.
3. Jedinjenje prema zahtevu 2, koje je
<N>-[2-benzoil-4-(4-metil-piperazin-l-il)-fenii]-2-(3,5-bis-trifluormetil-fenil)-izobutiramid, 4-benzoil-N-(3,5-bis-trifluormetil-benzil)-N-metil-6-(4-metil-piperazin-l-il)-nikotinamid i N- (3,5-bis-trifluormetil-benzil) -4-(2-hlor-benzoil) - N-metil-6-(4-metil-piperazin-l-il)-nikotinamid.
4. Jedinjenje prema zahtevu 1, u kojem Y označava -0- i R<4>označava vodonik, 4-metilpiperazinil ili morfolinil.
5. Jedinjenje prema zahtevu 4, koje je
6. 2- (3,5-bis-trifluormetil-fenil)-N-metil-N-(2-fenoksi-fenil)-izobutiramid,
7. 2- (3,5-bis-trifluormetil-fenil)-N-metil-N-(2-o-toliloksi-fenil)-izobutiramid, 2-(3,5-bis-trifluormetil-fenil)-N-[2-(2, 4-dihIor-f enoksi) -fenil]-N-metil-izobutiramid, N- (3,5-bis-trifluormetil-benzil)-N-metil-6-morfoiin-4-il-4-fenoksi-nikotinamid, N- (3,5-bis-trifluormetil-benzil)-4-(2-hlor-fenoksi) - N-metil-6-morfolin-4-il-nikotinamid, N-(3,5-bis-trifluormetil-benzil) -4-(2-hlor-fenoksi) - N-metil-6-(4-metil-piperazin-l-il)-nikotinamid i N-(3,5-bis-trifluormetil-benzil)-N-metil-6-morfolin-4-il-4-o-toliloksi-nikotinamid.
8. 6. Jedinjenje prema zahtevu 1, u kojem Y označava -N(CH<3>)- i R<4>označava vodonik.
9. 7. Jedinjenje prema zahtevu 6, koje je 2-(3,5-bis-trifluormetil-fenil)-N-metil-N-[2-(metil-fenil-amino) -fenil]-propionamid,
10. 2- (3, 5-bis-trif luormetil-f enil) -N-metil-N-[2- (metil-fenil-amino) -fenil]-izobutiramid, 2-(3,5-bis-trifluormetil-fenil)-N-[2-(metil-fenilamino) -fenil]-acetamid i 2-(3,5-bis-trifluormetil-fenil)-N-metil-N-[2- (metil-fenil-amino) -fenil]-acetamid.
11. 8. Lek koji sadrži jedno ili više jedinjenja kao što su zahtevana u bilo kojem od zahteva 1-7 i farmaceutski prihvatljive ekscipijente.
12. 9. Lek prema zahtevu 8 za lečenje bolesti koje su u vezi sa antagonistima NK-1 receptora.
13. 10. Postupak za dobivanje jedinjenja formule I kao što je definisano u zahtevu 1, koji obuhvata a) reagovanje jedinjenja formule
sa jedinjenjem formule
do jedinjenja formule
u kojima R<1->R<5>, R, Y, Z i n imaju značenja data u zahtevu 1, ili b) reagovanje jedinjenja formule
sa jedinjenjem formule
dajući jedinjenje formule
u kojima R<]->R<5>, R, Z, Y i n imaju značenja data u zahtevu 1, ili c) redukovanje jedinjenja formule
do jedinjenja formule
u kojima su definicije supstituenata date u zahtevu 1, ili d) reagovanje jedinjenja formule
sa jedinjenjem formule
do jedinjenja formule
u kojima su definicije supstituenata date u zahtevu 1, ili e) reagovanje jedinjenja formule
sa jedinjenjem formule
do jedinjenja formule
u kojima su definicije supstituenata date u zahtevu 1, ili<f>) redukovanje jedinjenja formule
do jedinjenja formule
u kojima su definicije supstituenata date u zahtevu 1, ili g) reagovanje jedinjenja formule
sa jedinjenjem formule
do jedinjenja formule
u kojima su definicije supstituenata date u zahtevu 1, ili h) reagovanje jedinjenja formule
sa jedinjenjem formule
do jedinjenja formule
u kojima su definicije supstituenata date u zahtevu 1, ili i) reagovanje jedinjenja formule
sa jedinjenjem formule
do jedinjenja formule
u kojima su definicije supstituenata date u zahtevu 1, ili j) modifikovanje jednog ili više supstituenata R<1->R<5>ili R u okviru gore datih definicija, i ako se to želi, pretvaranje dobivenog jedinjenja u farmaceutski prihvatljivu kiselinsku adicionu so.
14. 11. Jedinjenje prema bilo kojem od zahteva 1-7, bilo da je proizvedeno pomoću postupka zahtevanog u zahtevu 10 ili pomoću nekog ekvivalentnog postupka.
15. 12. Primena jedinjenja u bilo kojem od zahteva 1-7 za lečenje bolesti. -■-
16. 13. Primena jedinjenja u bilo kojem od zahteva 1-7 za lečenje bolesti koje su u vezi sa NK-1 recepiorom..
17. 14. Primena jedinjenja formule I prema bilo kojem od zahteva 1-7 za proizvodnju leka koji sadrži jedinjenje formule I za lečenje bolesti koje su u vezi sa NK-1 receptorom.
RS20191620A 2013-08-13 2014-08-13 Čestice konjugovane peptidom RS59801B2 (sr)

Applications Claiming Priority (5)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201361865389P 2013-08-13 2013-08-13
US201361869279P 2013-08-23 2013-08-23
US201361887112P 2013-10-04 2013-10-04
PCT/US2014/050962 WO2015023796A2 (en) 2013-08-13 2014-08-13 Peptide conjugated particles
EP14836306.2A EP3033102B2 (en) 2013-08-13 2014-08-13 Peptide conjugated particles

Publications (2)

Publication Number Publication Date
RS59801B1 true RS59801B1 (sr) 2020-02-28
RS59801B2 RS59801B2 (sr) 2024-03-29

Family

ID=52468804

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RS20191620A RS59801B2 (sr) 2013-08-13 2014-08-13 Čestice konjugovane peptidom

Country Status (25)

Country Link
US (10) US9616113B2 (sr)
EP (2) EP3650047A1 (sr)
JP (4) JP6553033B2 (sr)
KR (7) KR20250151570A (sr)
CN (2) CN113332422B (sr)
AU (4) AU2014306603B2 (sr)
BR (1) BR112016003084A2 (sr)
CA (1) CA2918823A1 (sr)
CY (1) CY1122558T1 (sr)
DK (1) DK3033102T4 (sr)
ES (1) ES2762187T5 (sr)
FI (1) FI3033102T4 (sr)
HR (1) HRP20192270T4 (sr)
HU (1) HUE047329T2 (sr)
IL (4) IL318076A (sr)
LT (1) LT3033102T (sr)
ME (1) ME03590B (sr)
MX (5) MX372849B (sr)
PL (1) PL3033102T5 (sr)
PT (1) PT3033102T (sr)
RS (1) RS59801B2 (sr)
RU (1) RU2685186C2 (sr)
SI (1) SI3033102T2 (sr)
SM (1) SMT201900717T1 (sr)
WO (1) WO2015023796A2 (sr)

Families Citing this family (50)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20130323319A1 (en) 2010-11-12 2013-12-05 Getts Consulting And Project Management Modified immune-modulating particles
EP2841098A4 (en) 2012-04-23 2016-03-02 Allertein Therapeutics Llc NANOPARTICLES FOR THE TREATMENT OF ALLERGIES
KR20210096312A (ko) 2012-06-21 2021-08-04 노쓰웨스턴유니버시티 펩티드 접합된 입자
CN105263476A (zh) 2013-03-13 2016-01-20 库尔制药开发公司 用于治疗炎症的免疫修饰性颗粒
JP2016516754A (ja) 2013-04-03 2016-06-09 アラーテイン・セラピューティクス・リミテッド・ライアビリティ・カンパニーＡｌｌｅｒｔｅｉｎ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ， ＬＬＣ 新規のナノ粒子組成物
IL318076A (en) * 2013-08-13 2025-02-01 Univ Northwestern Peptide-conjugated particles
EP3160449B1 (en) 2014-06-24 2023-12-13 The Trustees of Princeton University Process for encapsulating soluble biologics, therapeutics, and imaging agents
GB201508025D0 (en) 2015-05-11 2015-06-24 Ucl Business Plc Fabry disease gene therapy
EP3095440B1 (en) * 2015-05-19 2020-01-15 PLS-Design GmbH Antigen-specific immunotherapy using tolerizing liposomes
KR20180059922A (ko) * 2015-10-02 2018-06-05 유니버시티 오브 코펜하겐 히스톤 리더 도메인을 차단하는 소분자
WO2017112828A1 (en) * 2015-12-22 2017-06-29 The Trustees Of Princeton University Process for encapsulating soluble biologics, therapeutics, and imaging agents
JP7194593B2 (ja) 2015-12-23 2022-12-22 クール ファーマシューティカルズ ディベロップメント カンパニー インコーポレイテッド 共有ポリマー抗原コンジュゲート化粒子
WO2017120222A1 (en) * 2016-01-04 2017-07-13 Cour Pharmaceuticals Development Company Inc. Particles encapsulating fusion proteins containing linked epitopes
WO2017139498A1 (en) * 2016-02-09 2017-08-17 Cour Pharmaceuticals Development Company Inc. Timps encapsulating japanese cedar pollen epitopes
WO2017143346A1 (en) 2016-02-18 2017-08-24 Cour Pharmaceuticals Development Company, Inc. Process for the preparation of tolerizing immune-modulating particles
WO2019055539A1 (en) 2017-09-12 2019-03-21 Prudhomme Robert K CELLULOSIC POLYMER NANOPARTICLES AND METHODS OF FORMING THE SAME
US12480162B2 (en) 2017-10-06 2025-11-25 The Regents Of The University Of Michigan Detection of metastatic disease and related methods
EP3703667A4 (en) 2017-11-03 2021-08-04 The Trustees of Princeton University PAIRING OF HYDROPHOBIC IONS AND FLASH NANOPRECIPITATION FOR FORMULATIONS OF CONTROLLED RELEASE NANOVECTORS
AU2019216747B2 (en) 2018-02-08 2025-01-23 Cour Pharmaceuticals Development Company Inc. Treatment of Celiac Disease with tolerizing particles
US12186436B2 (en) 2018-07-19 2025-01-07 The Trustees Of Princeton University Triblock copolymer stabilizers for the formation of nanoparticles encapsulating soluble biologics, therapeutics, and imaging agents
US11731099B2 (en) 2018-07-20 2023-08-22 The Trustees Of Princeton University Method for controlling encapsulation efficiency and burst release of water soluble molecules from nanoparticles and microparticles produced by inverse flash nanoprecipitation
SG11202100700VA (en) * 2018-07-31 2021-02-25 Oncour Pharma Inc Immune modifying particles for the treatment of cancer
WO2020082090A1 (en) 2018-10-19 2020-04-23 The Regents Of The University Of Michigan Method for monitoring autoimmune disease
AU2020253637B2 (en) * 2019-04-05 2025-04-17 Asp Health Inc. Consumable components in fluidic sample dispensing systems and methods
JP7613750B2 (ja) * 2019-04-16 2025-01-15 リージェンツ オブ ザ ユニバーシティ オブ ミネソタ ドナーアポトーシス白血球が誘導する移植免疫寛容のバイオマーカー
CN110317255B (zh) * 2019-07-19 2020-07-31 北京工商大学 αs1-酪蛋白的抗原表位制备得到的单抗及牛乳过敏原检测方法
MX2022001249A (es) * 2019-07-31 2022-05-03 Oncour Pharma Inc Tratamiento de tumores evasivos inmunitarios.
WO2021038283A1 (en) * 2019-08-30 2021-03-04 Universidad De Chile Autoantigenic peptides (calvicifiv), presented by tolerogenic dentritic cells, useful for the personalized treatment of rheumatoid arthritis
GB201913408D0 (en) * 2019-09-17 2019-10-30 King S College London Proinsulin peptides for type 1 diabetes
KR20220122648A (ko) * 2019-12-03 2022-09-02 차이나 메디칼 유니버시티 올리고펩티드, 이의 테스트 키트, 및 이의 의약 조성물
WO2021155281A1 (en) * 2020-01-31 2021-08-05 Applied Molecular Transport Inc. Compositions and methods for treatment of celiac disease
JP2023518446A (ja) * 2020-03-20 2023-05-01 モナッシュ ユニバーシティ ループスを処置するための組成物及び方法
DK4103236T3 (en) * 2020-10-27 2023-11-13 Elucida Oncology Inc Folate receptor targeted nanoparticle drug conjugates and uses thereof
EP4294431A4 (en) * 2021-02-16 2025-05-07 Barinthus Biotherapeutics North America, Inc. Self-assembling nanoparticles based on amphiphilic peptides
MX2023012257A (es) 2021-04-16 2024-01-08 Cour Pharmaceuticals Dev Company Inc Método de rastreo del mantenimiento de la inmunotolerancia.
CA3216867A1 (en) * 2021-04-16 2022-10-20 Cour Pharmaceuticals Development Company Inc. Treatment of peanut allergy with tolerizing nanoparticles
JP2024540865A (ja) 2021-10-21 2024-11-06 クール ファーマシューティカルズ ディベロップメント カンパニー インコーポレイテッド 寛容化ナノ粒子による原発性胆汁性胆管炎（ｐｂｃ）の治療
JP2024543113A (ja) * 2021-11-24 2024-11-19 クール ファーマシューティカルズ ディベロップメント カンパニー インコーポレイテッド ピーナッツアレルギーの治療のための寛容化ナノ粒子の調製
CN113908256B (zh) * 2021-11-26 2023-05-26 中国农业科学院兰州兽医研究所 Lancl1蛋白在制备抗病毒药物中的应用
CN114773434B (zh) * 2022-03-17 2024-04-05 南京市妇幼保健院 一种用于激活原始卵泡从而治疗或辅助治疗卵巢早衰的多肽pfap1及其应用
TW202400801A (zh) 2022-04-29 2024-01-01 美商庫爾製藥發展公司股份有限公司 用於克服治療性載體及蛋白質之免疫原性之耐受性免疫修飾奈米粒子
GB202211696D0 (en) * 2022-08-10 2022-09-21 Univ London Queen Mary Peptides and method
EP4593882A1 (en) * 2022-09-26 2025-08-06 The Methodist Hospital Microparticle formulations for intravenous therapy and methods for their manufacture and use
IL320303A (en) 2022-10-19 2025-06-01 Cour Pharmaceuticals Dev Company Inc Treatment of peanut allergy with tolerizing nanoparticles
EP4611796A1 (en) * 2022-11-01 2025-09-10 Universität Zürich Novel mbp peptides and their use in the treatment of multiple sclerosis
AR132198A1 (es) 2023-03-24 2025-06-04 Cour Pharmaceuticals Dev Company Inc Nanopartículas tolerogénicas inmunomodificadoras para el tratamiento de miastenia gravis
AR132762A1 (es) 2023-05-23 2025-07-30 Cour Pharmaceuticals Dev Company Inc Preparación de nanopartículas tolerantes para el tratamiento de la colangitis biliar primaria
WO2024243524A1 (en) 2023-05-25 2024-11-28 Cour Pharmaceuticals Development Company Inc. Treatment of type 1 diabetes (t1d) with tolerizing nanoparticles
CN118005728B (zh) * 2024-02-26 2025-04-15 杭州禾泰健宇生物科技有限公司 一种抗光老化多肽及其应用
WO2025199149A1 (en) 2024-03-18 2025-09-25 Cour Pharmaceuticals Development Company Inc. Sting agonism for antigen specific tolerance

Family Cites Families (107)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3512940A (en) 1968-12-30 1970-05-19 Justin J Shapiro Test tube filter device
CH624011A5 (sr) * 1977-08-05 1981-07-15 Battelle Memorial Institute
US4348384A (en) * 1980-10-17 1982-09-07 Dainippon Pharmaceutical Co., Ltd. Pharmaceutical composition for oral administration containing coagulation factor VIII or IX
GB8311730D0 (en) 1983-04-29 1983-06-02 Bagshawe K D Handling of reaction mixtures
US4751180A (en) 1985-03-28 1988-06-14 Chiron Corporation Expression using fused genes providing for protein product
US4935233A (en) 1985-12-02 1990-06-19 G. D. Searle And Company Covalently linked polypeptide cell modulators
US4990253A (en) 1988-01-25 1991-02-05 Abbott Laboratories Fluid sample filtration device
US5358690A (en) 1989-01-10 1994-10-25 Lamina, Ltd. Environmental sample collection and membrane testing device
DE9013914U1 (de) 1990-10-05 1991-02-14 Walter Sarstedt Geräte und Verbrauchsmaterial für Medizin und Wissenschaft, 5223 Nümbrecht Trennvorrichtung für Flüssigkeits-, insbesondere Blutfraktionen
BR9306042A (pt) 1992-02-28 1997-11-18 Autoimmune Inc Método para tratar uma doença auto-immune em um mamifero e formas de dosagens farmacêuticas oral e inalável
US6004763A (en) 1992-09-11 1999-12-21 Institut Pasteur Antigen-carrying microparticles and their use in the induction of humoral or cellular responses
FR2695563B1 (fr) 1992-09-11 1994-12-02 Pasteur Institut Microparticules portant des antigènes et leur utilisation pour l'induction de réponses humorales ou cellulaires.
JPH06157592A (ja) 1992-11-24 1994-06-03 Hitachi Chem Co Ltd ペプチドもしくはその誘導体、それらとタンパク質との結合体、及びこれらを免疫源とする抗エンドセリン−１抗体の製造方法
CA2164326A1 (en) 1993-06-02 1994-12-08 Wayne Robert Thomas Cryptic peptides for use in inducing immunologic tolerance
US5833860A (en) 1995-08-28 1998-11-10 Millipore Investment Holdings Limited Centrifugal adsorptive sample preparation device and method
US5804201A (en) 1996-03-11 1998-09-08 The Rockefeller University Immunomodulatory peptides of vespid antigen 5
EP0991705B1 (en) 1997-03-31 2003-09-10 The Regents Of The University Of Michigan Open pore biodegradable matrices
US7427602B1 (en) 1998-05-13 2008-09-23 The Regents Of The University Of Michigan Sustained DNA delivery from structural matrices
JP3926626B2 (ja) 1999-08-18 2007-06-06 キム・ホヨン 免疫学的寛容−誘導物質
US20010031262A1 (en) * 1999-12-06 2001-10-18 Michael Caplan Controlled delivery of antigens
WO2001094944A2 (en) 2000-06-02 2001-12-13 Memorial Sloan-Kettering Cancer Center Artificial antigen presenting cells and methods of use thereof
US7332168B2 (en) 2000-08-22 2008-02-19 Micromet Ag Composition for the elimination of autoreactive B-cells
US6890556B1 (en) 2001-02-14 2005-05-10 Northwestern University Controlled surface-associated delivery of genes and oligonucleotides
US7029697B2 (en) 2001-02-14 2006-04-18 Northwestern University Controlled surface-associated delivery of genes and oligonucleotides
US20020187147A1 (en) * 2001-02-15 2002-12-12 City Of Hope Antigen specific recombinant MHC class II molecules and methods of use
CA2465779A1 (en) 2001-11-20 2003-05-30 Advanced Inhalation Research, Inc. Compositions for sustained action product delivery
ATE491471T1 (de) 2002-03-19 2011-01-15 Powderject Res Ltd Adjuvantien für dns impstoffe basierend auf imidazochinoline
CA2483917C (en) 2002-05-02 2013-07-30 President And Fellows Of Harvard College Formulations limiting spread of pulmonary infections
CA2800113C (en) 2002-07-12 2015-02-03 The Johns Hopkins University Reagents and methods for engaging unique clonotypic lymphocyte receptors
US7465463B2 (en) 2002-09-04 2008-12-16 Polyheal, Ltd. Compositions comprising microspheres with anti-inflammatory properties for healing of ocular tissues
US20060189554A1 (en) * 2002-09-24 2006-08-24 Russell Mumper Nanoparticle-Based vaccine delivery system containing adjuvant
WO2005000272A1 (en) * 2003-06-04 2005-01-06 Isis Pharmaceuticals, Inc. Long-circulating liposomal compositions
US20060051407A1 (en) 2003-06-27 2006-03-09 Yoram Richter Method of treating ischemia-reperfusion injury
US8592197B2 (en) 2003-07-11 2013-11-26 Novavax, Inc. Functional influenza virus-like particles (VLPs)
WO2005015160A2 (en) 2003-08-07 2005-02-17 The Children's Hospital Of Philadelphia Functionalized polymeric colloids
US8198020B2 (en) 2003-08-22 2012-06-12 Potentia Pharmaceuticals, Inc. Compositions and methods for enhancing phagocytosis or phagocyte activity
US9149440B2 (en) 2003-09-02 2015-10-06 University Of South Florida Nanoparticles for drug-delivery
US20070275007A1 (en) 2003-11-05 2007-11-29 The Government Of The United States Of America, Represented By The Secretary Of Health And Human S Carbohydrate Antigen-Nanoparticle Conjugates and Uses Thereof as Antimetastatic Agents in Treating Cancer
JP4701238B2 (ja) 2004-04-02 2011-06-15 リサーチ イン モーション リミテッド 双方向通信経路を介した鍵合意および鍵の再生成
US7846466B2 (en) 2004-06-10 2010-12-07 Northwestern University Biodegradable scaffolds and uses thereof
JP2008512350A (ja) 2004-07-01 2008-04-24 イェール ユニバーシティ 標的化され、そして高密度で薬物が負荷されるポリマー性物質
AU2006209335A1 (en) * 2005-01-18 2006-07-27 National University Corporation Hokkaido University Method for coating particle with lipid film
EP1846446B1 (en) 2005-02-02 2013-06-26 Novo Nordisk A/S Insulin derivatives
JP2006248978A (ja) 2005-03-10 2006-09-21 Mebiopharm Co Ltd 新規なリポソーム製剤
JP5570721B2 (ja) 2005-06-17 2014-08-13 ザ ユニバーシティ オブ ノース カロライナ アット チャペル ヒル ナノ粒子の製造方法、システム、及び材料
CA2610973A1 (en) * 2005-07-01 2007-01-11 F. Hoffmann-La Roche Ag Carboxylated latex particles
WO2007008755A2 (en) 2005-07-08 2007-01-18 The Board Of Regents, The University Of Texas System Surface functionalization of polymeric materials
GB0514262D0 (en) * 2005-07-12 2005-08-17 Renovo Ltd Promotion of epithelial regeneration
US20070041934A1 (en) 2005-08-12 2007-02-22 Regents Of The University Of Michigan Dendrimer based compositions and methods of using the same
EP1968550A2 (en) * 2005-12-16 2008-09-17 University Of Kansas Nanoclusters for delivery of therapeutics
WO2007087341A2 (en) 2006-01-25 2007-08-02 The Board Of Trustees Of The University Of Illinois Tolerogenic biodegradable artificial antigen presenting system
US20090304726A1 (en) * 2006-02-15 2009-12-10 Ramot At Tel Aviv University Ltd. Viral display vehicles for treating multiple sclerosis
WO2007098557A1 (en) 2006-03-02 2007-09-07 Cbio Limited Regulation of immune responses by modulation of the function of antigen presenting cells
AU2007309727A1 (en) * 2006-04-11 2008-05-02 Albany College Of Pharmacy And Health Sciences Nanoparticle and polymer formulations for thyroid hormone analogs, antagonists, and formulations thereof
JP2009544750A (ja) * 2006-07-28 2009-12-17 ザ ユニヴァーシティ コート オブ ザ ユニヴァーシティ オブ エディンバラ 治療
EP2077821B1 (en) * 2006-10-12 2019-08-14 The University Of Queensland Compositions and methods for modulating immune responses
US20090214474A1 (en) 2006-11-01 2009-08-27 Barbara Brooke Jennings Compounds, methods, and treatments for abnormal signaling pathways for prenatal and postnatal development
EP2117600B1 (en) 2006-12-18 2012-12-05 Colorobbia Italia S.p.a. Magnetic nanoparticles for the application in hyperthermia, preparation thereof and use in constructs having a pharmacological application
EP2131856B1 (en) 2007-03-07 2014-09-17 UTI Limited Partnership Compositions and methods for the prevention and treatment of autoimmune conditions
US20080311140A1 (en) 2007-05-29 2008-12-18 Baylor College Of Medicine Antigen specific immunosuppression by dendritic cell therapy
MX350501B (es) 2007-10-12 2017-09-07 Massachusetts Inst Technology Nanotecnologia de vacuna.
EP2211841A4 (en) 2007-10-15 2013-03-13 Cooperative Res Ct For Asthma METHOD FOR PROPHYLAXIS AND AGENTS FOR USE THEREIN
WO2009052561A1 (en) 2007-10-22 2009-04-30 The Walter And Eliza Hall Institute Of Medical Research Compositions and methods for manipulating an immune response
EP2057998A1 (en) 2007-10-31 2009-05-13 Universitätsklinikum Hamburg-Eppendorf Use of modified cells for the treatment of multiple sclerosis
US20090123509A1 (en) * 2007-11-08 2009-05-14 Cory Berkland Biodegradable Colloidal Gels as Moldable Tissue Engineering Scaffolds
US20090238879A1 (en) 2008-01-24 2009-09-24 Northwestern University Delivery scaffolds and related methods of use
JP2009203174A (ja) 2008-02-26 2009-09-10 Hokkaido Univ タンパク質−リポソーム複合体を含有するイオントフォレーシス用組成物
EP2300022A2 (en) 2008-04-25 2011-03-30 Duke University Regulatory b cells and their uses
US9233110B2 (en) * 2008-05-09 2016-01-12 Omathanu P. Perumal Protein nanocarriers for topical delivery
EP2123261A1 (en) 2008-05-20 2009-11-25 Stallergenes S.A. Mucoadhesive particulate formulation for inducing antigen-specific immune tolerance
US20110206773A1 (en) 2008-05-20 2011-08-25 Yale University Sustained delivery of drugs from biodegradable polymeric microparticles
US8323696B2 (en) 2008-08-29 2012-12-04 Ecole Polytechnique Federale De Lausanne Nanoparticles for immunotherapy
WO2010037142A1 (en) * 2008-09-29 2010-04-01 The Corporation Of Mercer University Nanospheres encapsulating bioactive material and method for formulation of nanospheres
ES2651948T3 (es) 2008-10-02 2018-01-30 University Of Pittsburgh - Of The Commonwealth System Of Higher Education Administración de un polímero adsorbente para el tratamiento de la inflamación sistémica
US8277812B2 (en) 2008-10-12 2012-10-02 Massachusetts Institute Of Technology Immunonanotherapeutics that provide IgG humoral response without T-cell antigen
WO2010060155A1 (en) * 2008-11-30 2010-06-03 Nexpep Pty Ltd Compositions and methods for treatment of celiac disease
WO2010066049A1 (en) 2008-12-11 2010-06-17 The Govenors Of The University Of Alberta Methods and systems for inducing immunologic tolerance to non-self antigens
US20120076831A1 (en) * 2009-01-20 2012-03-29 Stephen Miller Compositions and methods for induction of antigen-specific tolerance
EP2255831A1 (en) * 2009-05-25 2010-12-01 Institut Pasteur Liposome based diepitope constructs
EA022699B1 (ru) 2009-05-27 2016-02-29 Селекта Байосайенсиз, Инк. НАЦЕЛЕННЫЕ СИНТЕТИЧЕСКИЕ НАНОНОСИТЕЛИ С pH-ЧУВСТВИТЕЛЬНЫМ ВЫСВОБОЖДЕНИЕМ ИММУНОМОДУЛИРУЮЩИХ СРЕДСТВ
WO2011031441A1 (en) 2009-08-28 2011-03-17 The Government Of The United States Of America As Represented By The Secretary Of The Department Of Health And Human Services Therapy with a chimeric molecule and a pro-apoptotic agent
JP5486750B2 (ja) 2009-09-18 2014-05-07 国立大学法人九州大学 金微粒子被覆体とその製造方法、およびその用途
RU2448685C2 (ru) * 2009-11-30 2012-04-27 Российская Федерация в лице Министерства промышленности и торговли Российской Федерации Липосомы, содержащие олигопептиды - фрагменты основного белка миелина, фармацевтическая композиция и способ лечения рассеянного склероза
US20110135744A1 (en) 2009-12-03 2011-06-09 The Regents Of The University Of California Nanoparticle Based Therapy for Dispersing Mucin
US20130209564A1 (en) * 2010-02-22 2013-08-15 Shyam M. Rele Polysaccharide Particle Vaccines
US8207290B2 (en) 2010-03-26 2012-06-26 Cerulean Pharma Inc. Methods and systems for generating nanoparticles
US9168225B2 (en) * 2010-04-23 2015-10-27 The Board Of Trustees Of The University Of Illinois Nano-hybrid delivery system for sequential utilization of passive and active targeting
EP2575869B1 (en) 2010-06-04 2017-07-26 Flow Pharma Inc. Peptide particle formulation
EP2576645B1 (en) 2010-06-04 2015-03-18 Tongji University Copolymer of pyrene and pyrrole and method of producing the copolymer
AU2011272941B2 (en) 2010-06-30 2014-05-29 Compugen Ltd. C10RF32 for the treatment of multiple sclerosis, rheumatoid arthritis and other autoimmune disorders
DK2590675T3 (en) * 2010-07-07 2018-10-29 Artificial Cell Tech Inc ANTI-ANTI-COMPOSITIONS AND PROCEDURES FOR RESPIRATORY SYNCYTIAL VIRUS
CA2807141C (en) 2010-07-31 2019-02-26 The Scripps Research Institute Compositions and methods for inducing immune tolerance
US10131875B2 (en) 2010-08-04 2018-11-20 Duke University Regulatory B cells and their uses
US20130323319A1 (en) 2010-11-12 2013-12-05 Getts Consulting And Project Management Modified immune-modulating particles
SG190798A1 (en) 2010-11-24 2013-07-31 Univ Nanyang Tech Method for coating particles with calcium phosphate and particles, microparticles and nanoparticles formed thereof
US10064406B2 (en) 2011-01-06 2018-09-04 Cytosorbents Corporation Polymeric sorbent for removal of impurities from whole blood and blood products
CN107028802A (zh) * 2011-01-24 2017-08-11 耶路撒冷希伯来大学伊森姆研究发展有限公司 用于药物的经皮递送和全身性递送的纳米粒子
AU2012249553A1 (en) 2011-04-29 2013-10-24 Selecta Biociences, Inc. Tolerogenic synthetic nanocarriers for allergy therapy
KR20140050698A (ko) 2011-07-29 2014-04-29 셀렉타 바이오사이언시즈, 인크. 체액성 및 세포독성 t 림프구(ctl) 면역 반응을 발생시키는 합성 나노운반체
WO2013036303A2 (en) 2011-09-06 2013-03-14 Selecta Biosciences, Inc. Induced tolerogenic dendritic cells to reduce systemic inflammatory cytokines
WO2013115965A1 (en) * 2012-01-31 2013-08-08 Cerulean Pharma Inc. Polymer-agent conjugates, particles, compositions, and related methods of use
WO2013113326A1 (en) * 2012-01-31 2013-08-08 Curevac Gmbh Pharmaceutical composition comprising a polymeric carrier cargo complex and at least one protein or peptide antigen
KR20210096312A (ko) * 2012-06-21 2021-08-04 노쓰웨스턴유니버시티 펩티드 접합된 입자
US9378793B2 (en) * 2012-12-20 2016-06-28 Qualcomm Incorporated Integrated MRAM module
CN105263476A (zh) 2013-03-13 2016-01-20 库尔制药开发公司 用于治疗炎症的免疫修饰性颗粒
IL318076A (en) 2013-08-13 2025-02-01 Univ Northwestern Peptide-conjugated particles
WO2015058069A1 (en) * 2013-10-18 2015-04-23 Moderna Therapeutics, Inc. Compositions and methods for tolerizing cellular systems

Also Published As

Publication number Publication date
US20220000994A1 (en) 2022-01-06
AU2020203824B2 (en) 2023-06-22
DK3033102T4 (da) 2024-02-26
EP3033102B2 (en) 2023-12-20
KR20160042079A (ko) 2016-04-18
US9616113B2 (en) 2017-04-11
US20150283218A1 (en) 2015-10-08
MX2023000192A (es) 2023-02-09
RU2016107998A (ru) 2017-09-18
CN113332422B (zh) 2025-03-14
KR20230008909A (ko) 2023-01-16
LT3033102T (lt) 2020-03-10
IL273615A (en) 2020-05-31
KR20240015725A (ko) 2024-02-05
SI3033102T2 (sl) 2024-03-29
DK3033102T3 (da) 2019-12-16
PL3033102T3 (pl) 2020-09-07
JP2019196369A (ja) 2019-11-14
AU2014306603B2 (en) 2020-03-12
BR112016003084A2 (pt) 2017-09-12
ME03590B (me) 2020-07-20
IL292567A (en) 2022-06-01
PL3033102T5 (pl) 2024-04-08
SMT201900717T1 (it) 2020-03-13
KR20250162913A (ko) 2025-11-19
MX372849B (es) 2020-07-06
US20220008523A1 (en) 2022-01-13
ES2762187T3 (es) 2020-05-22
WO2015023796A2 (en) 2015-02-19
MX2020004799A (es) 2020-10-19
SI3033102T1 (sl) 2020-03-31
US20210000932A1 (en) 2021-01-07
US20170258880A1 (en) 2017-09-14
AU2014306603A1 (en) 2016-02-18
JP7007335B2 (ja) 2022-02-10
AU2020203824A1 (en) 2020-07-02
CA2918823A1 (en) 2015-02-19
HRP20192270T4 (hr) 2024-03-01
US20200316181A1 (en) 2020-10-08
JP7408604B2 (ja) 2024-01-05
US10617747B2 (en) 2020-04-14
US10188711B2 (en) 2019-01-29
KR20220084202A (ko) 2022-06-21
CN105555301B (zh) 2021-04-16
JP2024037982A (ja) 2024-03-19
HUE047329T2 (hu) 2020-04-28
MX2023000194A (es) 2023-02-09
ES2762187T5 (es) 2024-06-17
AU2020203822B2 (en) 2023-05-25
MX2020007079A (es) 2020-09-09
RS59801B2 (sr) 2024-03-29
RU2019110510A (ru) 2019-10-21
EP3033102A4 (en) 2017-03-22
IL243632A0 (en) 2016-03-31
US11160851B2 (en) 2021-11-02
IL318076A (en) 2025-02-01
EP3650047A1 (en) 2020-05-13
RU2685186C2 (ru) 2019-04-16
AU2020203822A1 (en) 2020-07-02
US20180271962A1 (en) 2018-09-27
CN113332422A (zh) 2021-09-03
EP3033102B1 (en) 2019-10-23
HRP20192270T1 (hr) 2020-06-12
US20150190485A1 (en) 2015-07-09
KR20210099186A (ko) 2021-08-11
MX2016001931A (es) 2016-09-07
IL243632B (en) 2020-04-30
KR102485789B1 (ko) 2023-01-05
IL292567B2 (en) 2025-06-01
US9522180B2 (en) 2016-12-20
PT3033102T (pt) 2019-12-19
WO2015023796A3 (en) 2015-06-18
US11389517B2 (en) 2022-07-19
IL273615B (en) 2022-06-01
FI3033102T4 (fi) 2024-03-01
IL292567B1 (en) 2025-02-01
CN105555301A (zh) 2016-05-04
CY1122558T1 (el) 2021-01-27
KR20250151570A (ko) 2025-10-21
US20250049901A1 (en) 2025-02-13
JP2016528254A (ja) 2016-09-15
US20170312349A1 (en) 2017-11-02
US11129881B2 (en) 2021-09-28
JP6553033B2 (ja) 2019-07-31
JP2021193086A (ja) 2021-12-23
EP3033102A2 (en) 2016-06-22
AU2023219813A1 (en) 2023-09-07

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RS59801B1 (sr) Čestice konjugovane peptidom
HRP20010603A2 (en) Phenyl-and pyridinyl derivatives
RS20080562A (sr) Derivati 4-fenil-piridina
US6770637B2 (en) Substituted 4-phenyl-pyridine compounds with activity as antagonists of neurokinin 1 receptors
RS59901B1 (sr) Proizvodnja fosfatnih jedinjenja iz materijala koji sadrže fosfor i najmanje jedno od gvožđa i aluminijuma
US6576762B2 (en) Heteroaromatic substituted amides with antagonistic activity to neurokinin 1 receptors
HRP20010604A2 (en) 3-phenylpyridine derivatives and their use as nk-1 receptor antagonists
HRP20010629A2 (en) Biphenyl derivatives as antagonists of the neurokinine-1 receptor
MXPA01008559A (en) Phenyl- and pyridinyl derivatives