RS58680B1

RS58680B1 - Pirazinska jedinjenja za lečenje zaraznih bolesti

Info

Publication number: RS58680B1
Application number: RS20190519A
Authority: RS
Inventors: taishan Hu; Xingchun Han; Buyu Kou; Hong Shen; Shixiang Yan; Zhisen Zhang
Original assignee: Hoffmann La Roche
Priority date: 2015-01-16
Filing date: 2016-01-13
Publication date: 2019-06-28
Also published as: HUE044188T2; CA2973760A1; BR112017015242A2; MY192300A; US20180334461A1; MA41338A; IL253062A0; MX2017009244A; MA41338B1; WO2016113273A1; PH12017501258A1; US20160237090A1; CR20170316A; PT3245206T; KR20170102361A; UA122219C2; EP3245206B1; PH12017501258B1; HK1244280B; TW201629066A

Description

OPIS

Predmetni pronalazak se odnosi na organska jedinjenja koja su korisna za terapiju i/ili profilaksu kod sisara, a posebno za lečenje infekcije virusom hepatitisa B, i njihovu farmaceutsku aktivnost, proizvodnju, farmaceutske kompozicije koje ih sadrže i njihovu potencijalnu upotrebu kao lekova.

OBLAST PRONALASKA

Predmetni pronalazak se odnosi na jedinjenja formule (I),

ili farmaceutski prihvatljive soli, enantiomere ili dijastereomere istih, pri čemu, R<1>do R<4>, Y i Q su kao što je opisano u nastavku. Jedinjenja iz ovog pronalaska su korisna za tretman ili profilaksu infekcije virusom hepatitisa B.

Infekcija virusom hepatitisa B (HBV) je veliki javni zdravstveni problem u svetu, oko 30% svetske populacije pokazuje serološke dokaze o trenutnoj ili prošloj infekciji. Uprkos uvođenju sigurne i efikasne profilaktičke vakcine protiv virusa početkom 80-ih, procenjuje se da još uvek ima više od 240 miliona hroničnih nosilaca HBV širom sveta, od kojih će veliki procenat na kraju dobiti cirozu jetre ili hepatocelularni karcinom (HCC) (WHO Hepatitis B. Fact Sheet N° 204). U istraživanju Globalnog opterećenja bolešću za 2010. godinu (R Lozano, et al. Lancet, 380 (2012), 2095-2128), HBV infekcija je svrstana u vrh zdravstvenih prioriteta u svetu, i bila je deseti vodeći uzrok smrti (780.000 smrtnih slučajeva godišnje). Nedavne studije su pokazale da je progresija do ciroze jetre i HCC kod pacijenata sa hroničnom HBV infekcijom značajno povezana sa nivoima cirkulacije DNK HBV. Prema tome, antivirusna terapija protiv HBV je kritična za sprečavanje progresije do ciroze ili razvoja HCC.

HBV je mali virus sa omotačem koji pripada porodici Hepadnaviridae. On sadrži genom sa delimično dvolančanom DNK sa oko 3200 parova baza. HBV ima jaku sklonost ka infekciji humanih hepatocita. Životni ciklus počinje kada se HBV veže za ćelijsku membranu domaćina preko svojih proteina omotača. Precizan mehanizam unošenja virusa nije u potpunosti razjašnjen. Virusna relaksirana kružna DNK (rcDNK) koja sadrži nukleokapside oslobađa se u citoplazmu i transportuje u nukleus. U nukleusu, rcDNK se popravlja i virusnim i ćelijskim enzimima, formirajući kovalentno zatvorenu kružnu DNK (cccDNK). Postoje dokazi da svaka zaražena ćelija sadrži 1-50 molekula cccDNK kao jedinstvene epizomalne minihromozome. I subgenomska RNK (sgRNK) i pregenomska RNK (pgRNK) se transkribuju iz cccDNK koristeći ćelijsku transkripcionu mašinu. Nakon nuklearnog izvoza, pgRNK se prevodi u protein jezgra i virusnu polimerazu. SgRNK se prevodi u regulatorni X protein i tri proteina omotača. Samouređenje virusnog nukleokapsida koji sadrži RNK odvija se putem formiranja kompleksa pgRNK sa jezgrom proteina i polimerazom. Unutar nukleokapsida, pgRNK se reverzno transkribuje u DNK sa negativnim lancem. rcDNK se zatim generiše sintezom plus lanca iz negativnog lanca DNK. Nukleokapsidi se ili ponovo uvoze u nukleus radi umnožavanja cccDNK, ili dobijaju omotač i oslobađaju se putem endoplazmatskog retikuluma (ER). Reverznoj transkriptazi nedostaje korekturna aktivnost; prema tome, mutacije virusnog genoma su česte i dovode do koegzistencije genetski različitih virusnih vrsta u inficiranim pojedincima (kvazivrste).

Trenutno je odobreno sedam tretmana za hronični hepatitis B (CHB), uključujući dve formulacije interferona (IFN) (konvencionalni IFN i PEG-IFN) i pet analoga nukleozida ili nukleotida (NUC: lamivudin, adefovir dipivoksil, entekavir, telbivudin, i tenofovir dizoproksil). Glavna razlika između imunomodulatornih agenasa i NUC je da PEG-IFN ima prednost ograničenog trajanja upotrebe, dok je upotreba NUC neograničena. Glavni nedostatak PEG-IFN je velika učestalost neželjenih događaja. Neki viralni genotipi ne pokazuju dobre reakcije na terapiju interferonom. Dugotrajna upotreba NUC, sa druge strane, predstavlja rizik od rezistencije na lekove. Krajnji cilj antivirusne terapije za CHB je sprečavanje progresije do ciroze ili HCC putem eradikacije HBV ili perzistentne virusne supresije. Većina trenutno lečenih pacijenata ne uspeva da postigne ovaj cilj. Kao što je gore navedeno, sklapanje nukleokapsida je kritičan korak za replikaciju genoma HBV. Kako se sinteza virusne DNK odvija isključivo u nukleokapsidu, sklapanje i rasklapanje nukleokapsida se mora precizno regulisati kako bi se osiguralo pravilno pakovanje i oslobađanje virusnog genoma. Sklapanje nukleokapsida je evoluciono ograničavajući proces koji ograničava raznolikost HBV, i veoma je osetljiv čak i na male molekulske poremećaje. I sklapanje i rasklapanje nukleokapsida čine ovaj proces atraktivnim terapeutskim ciljem za razvoj novih antivirusnih terapija protiv različitih HBV genotipova i izolata otpornih na lekove. Prijavljeno je nekoliko anti-HBV jedinjenja povezanih sa kapsidom. Na primer, heteroaril dihidropirimidini (HAP), uključujući jedinjenja nazvana Bay 41-4109, Bay 387690 i Bay 39-5493 (Deres K. et al. Science 2003, 893), i derivati fenilpropenamida, kao što su AT-61 i AT-130 (Feld J. et al. Antiviral Research 2007, 168-177). Kapsid je postao obećavajući cilj leka, gde je nekoliko molekula u kliničkoj fazi.

WO 2009/085983 A1 (Genentech Inc., US) opisuje imidazopiridine sa antikancerogenom i / ili antiinflamatornom aktivnošću, posebno aktivnošću protiv MEK kinaze. WO 2009/085983 A1 ne opisuje kondenzovana jedinjenja sa hidrogenovanim pirazinskim prstenom.

WO 2014/111871 A1 (Aurigene Discovery Tech. Ltd., Indija) opisuje supstituisane derivate 4,5-dihidroizoksazola koji su terapeutski korisni kao inhibitori NAMPT. WO 2014/152725 A1 (Biogen Idec Inc., SAD) opisuje S1p i / ili atx modulišuća jedinjenja. Dok i WO 2014/111871 A1 i WO 2014/152725 A1 opisuju hidrogenovana kondenzovana pirazinska jedinjenja, ova jedinjenja ne odgovaraju definiciji R1 i / ili R4 jedinjenja iz ovog pronalaska.

Još uvek postoji potreba za razvojem novih tretmana za profilaksu i lečenje infekcije virusom hepatitisa B.

SAŽETAK PRONALASKA

Predmetni pronalazak se odnosi na nova jedinjenja formule (I),

pri čemu

R<1>je heterociklil, pomenuti heterociklil je nesupstituisan ili supstituisan sa jednim, dva ili tri supstituenta nezavisno odabrana od (C1-6alkil)2aminokarbonila, (C1-6alkil)2morfolinilkarbonila, C1-6alkoksi, C1- 6alkoksi C1-6alkil, C1-6alkoksikarbonil, C1-6alkil, C1-6alkil (C1-6alkilsulfonil)amino, C1-6alkilaminokarbonil, C1-6alkilkarbonil, C1-6alkilkarbonilamino , C1-6alkilimidazolil, C1-6alkilmorfolinilkarbonil, C1-6alkiloksadiazolil, C1-6alkiloksazolil, C1-6alkilpirazolil, C1-6alkilsulfonil, C1-6alkilsulfonilamino, C1-6alkilsulfonil C1- 6alkil, karbamoil, cijano, dioksopirolidinil, halo C1-6alkil, halo C1-6alkiloksadiazolil, halogena, halopiperidinilkarbonil, halopiridinil, halopirimidinilamino, halopirimidiniloksi, halopirolidinilcarbonil, hidroksi, hidroksiazetidinilkarbonil, hidroksi C1-6alkil, hidroksi C1-6alkil (C1-6alkil) aminokarbonil, hidroksi C1-6alkilaminokarbonil, hidroksipirolidinil karbonil, morfolinilkarbonil, oksadiazolil, oksazolil, oksazolilaminokarbonil, oksazolil (C1-6alkil) aminokarbonil, oksazolilkarbonil, oksazolilkarbonil (C1-6alkil) amino, oksomorfolinil, oksooksazolidinil, oksopirolidinil, fenil, fenilkarbonil, pirazolil C1-6alkil, piridinil, pirimidinil, pirimidinilamino, pirimidinil (C1-6alkil) amino, pirimidiniloksi, pirimidiniloksi C1-6alkil, pirolidinilkarbonil i tiazolil;

heteroaril, pomenuti heteroaril je nesupstituisan ili supstituisan sa jednim, dva ili tri supstituenta nezavisno odabrana od halogena, cijano, C1-6alkil, halo C1-6alkil, hidroksi C1-6alkil i C1-6alkoksi C1-6alkil ;

fenil, pomenuti fenil je nesupstituisan ili supstituisan sa jednim, dva ili tri supstituenta nezavisno odabrana od halogena, cijano, hidroksi, C1-6alkil, C1-6alkoksi, C3-7cikloalkil, halo C1-6alkoksi i halo C1 -6alkil; ili

C3-7cikloalkil;

R<2>i R<3>su nezavisno odabrani od vodonika i C1−6alkila;

R<4>je heteroaril, pomenuti heteroaril je nesupstituisan ili supstituisan sa jednim, dva ili tri supstituenta nezavisno odabrana od halogena, cijano, C1-6alkil, halo C1-6alkil, C1-6alkoksi, C3-7cikloalkil i (C1-6alkil)2amino;

aril, pomenuti aril je nesupstituisan ili supstituisan sa jednim, dva ili tri supstituenta nezavisno odabrana od halogena, cijano, C3-7cikloalkil, C1-6alkil, C2-6alkinil, C1-6alkoksi, halo C1-6alkil i halo C1-6alkoksi;

fenil C1-6alkil, pomenuti fenil C1-6alkil je nesupstituisan ili supstituisan sa jednim, dva ili tri halogena; ili

C3-7cikloalkil;

Y i Q su nezavisno odabrani od CH i N;

ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, enantiomer ili dijastereomer.

Predmet ovog pronalaska su nova jedinjenja formule (I), njihova proizvodnja, lekovi zasnovani na jedinjenju u skladu sa pronalaskom i njihova proizvodnja, kao i upotreba jedinjenja formule (I) kao inhibitora HBV, i za lečenje ili profilaksu HBV infekcije.

DETALJAN OPIS PREDMETNOG PRONALASKA DEFINICIJE

Termin "C1−6alkil" označava jednovalentnu linearnu ili račvastu zasićenu ugljovodoničnu grupu sa 1 do 6 atoma ugljenika. U specifičnim otelotvorenjima, C1−6alkil ima 1 do 6 atoma ugljenika, a u specifičnijim otelotvorenjima 1 do 4 atoma ugljenika. Primeri za alkil uključuju metil, etil, propil, izopropil, n-butil, izo-butil, sek-butil ili terc-butil.

Termini "halo" ili "halogen" se koriste naizmenično, i označavaju fluor, hlor, brom ili jod.

Termin „halo C1−6alkil“ se odnosi na C1−6alkil grupu, pri čemu je najmanje jedan od atoma vodonika alkil grupe zamenjen istim ili različitim atomima halogena, posebno atomima fluora. Primeri za halo C1-6alkil uključuju monofluor-, difluor- ili trifluormetil, -etil ili -propil, na primer 3,3,3-trifluorpropil, 2-fluoretil, trifluoretil, fluormetil, difluormetil difluoretil ili trifluormetil.

Termin "halo C1−6alkoksi" označava C1−6alkoksi grupu, pri čemu je najmanje jedan atom vodonika alkoksi grupe zamenjen istim ili različitim atomima halogena, posebno atomima fluora. Primeri za halo C1-6alkoksi uključuju monofluor-, difluor- ili trifluormetoksi, -etoksi ili -propoksi, na primer 3,3,3-trifluorpropoksi, 2-fluoretoksi, trifluoretoksi, fluormetoksi, difluormetoksi, difluoretoksi ili trifluormetoksi.

Termin "halopiridinil" označava piridinil supstituisan jednom, dva ili tri puta halogenom. Primeri za halopiridinil uključuju, ali nisu ograničeni na, brompiridinil, hlorpiridinil, difluorpiridinil, fluorpiridinil i fluorhlorpiridinil.

Termin "halopirimidinil" označava pirimidinil supstituisan jednom, dva ili tri puta halogenom. Primeri za halopirimidinil uključuju, ali nisu ograničeni na, fluorpirimidinil.

Termin "halopirolidinil" označava pirolidinil supstituisan jednom, dva ili tri puta halogenom. Primeri za halopirolidinil uključuju, ali nisu ograničeni na, difluorpirolidinil.

Termin "halopiperidinil" označava piperidinil supstituisan jednom, dva ili tri puta halogenom. Primeri za halopiperidinil uključuju, ali nisu ograničeni na, difluorpiperidinil.

Termin "pirimidiniloksi" označava pirimidinil-O-.

Termin "halopirimidiniloksi" označava halopirimidinil-O-, pri čemu je halopirimidinil gore definisan. Primeri za halopirimidiniloksi uključuju, ali nisu ograničeni na, fluorpirimidiniloksi.

Termin "okso" označava dvovalentni atom kiseonika =O.

Termin "heteroaril" označava sistem jednovalentnog aromatičnog heterocikličnog mono- ili bicikličnog prstena koji sadrži od 5 do 12 atoma prstena, a sastoji se od 1, 2, 3 ili 4 heteroatoma odabrana od N, O i S, dok su preostali atomi prstena ugljenik. Primeri za heteroarilne komponente uključuju, ali nisu ograničeni na: pirolil, furanil, tienil, imidazolil, oksazolil, tiazolil, triazolil, oksadiazolil, tiadiazolil, tetrazolil, piridinil, pirazinil, pirazolil, piridazinil, pirimidinil, triazinil, izoksazolil, benzofuranil, izotiazolil, benzotienil, indolil, izoindolil, izobenzofuranil, benzimidazolil, benzoksazolil, benzoizoksazolil, benzotiazolil, benzoizotiazolil, benzooksadiazolil, benzotiadiazolil, benzotriazolil, purinil, hinolinil, izohinolinil, hinazolinil ili hinoksalinil. Heteroaril može dalje da bude supstituisan pomoću halogena, C1-6alkil, halo C1-6alkil, cijano, C3-7cikloalkil, (C1-6alkil)2amino, C1-6alkoksi grupom. Primeri za heteroaril uključuju, ali nisu ograničeni na, hlorpiridinil, hlortiazolil, cijanopirazolil, cijanopiridinil, fluorhlorpiridinil, fluorpirazolil, fluorpiridinil, fluorpirimidinil, hidroksimetilpirazolil, metoksimetilpirazolil, metilfluorpiridinil, metilfluorpirimidinil, metilpirazolil, trifluormetilpiridinil i trifluormetiltiazolil.

Termin "aril" označava sistem jednovalentnog aromatičnog karbocikličnog mono- ili bicikličnog prstena koji sadrži od 6 do 10 atoma ugljenika u prstenu. Primer za monociklični aril uključuje, ali nije ograničen na, fenil; i primeri za biciklični aril uključuju, ali nisu ograničeni na, indanil i biciklo[4.2.0]okta-1(6),2,4-trienil.

Termin "heterociklil" označava sistem jednovalentnog zasićenog ili delimično nezasićenog mono- ili bicikličnog prstena koji sadrži od 3 do 10 atoma prstena, a sastoji se od 1 do 5 heteroatoma prstena odabranih od N, O i S, dok su preostali atomi prstena ugljenik. U konkretnim otelotvorenjima, heterociklil je sistem zasićenog jednovalentnog monocikličnog prstena koji sadrži od 4 do 7 atoma prstena, a sastoji se od 1, 2 ili 3 heteroatoma prstena odabrana od N, O i S, dok su preostali atomi prstena ugljenik. Primeri za monociklični zasićeni heterociklil su aziridinil, oksiranil, azetidinil, oksetanil, pirolidinil, tetrahidrofuranil, tetrahidrotienil, pirazolidinil, imidazolidinil, oksazolidinil, izoksazolidinil, tiazolidinil, piperidinil, tetrahidropiranil, tetrahidrotiopiranil, piperazinil, morfolinil, tiomorfolinil, 1,1-diokso-tiomorfolin-4-il, azepanil, diazepanil, homopiperazinil, oksazepanil i laktam uključuju, ali nisu ograničeni na, oksopirolidinil, oksomorfolinil, oksooksazolidinil i oksooksazinanil; monociklični zasićeni heterociklil može dalje da se supstituiše pomoću (C1-6alkil)2aminokarbonila, (C1-6alkil)2morfolinilkarbonila, C1-6alkoksi, C1-6alkoksi C1-6alkil, C1-6alkil, C1-6alkil, C1-6alkil (C1-6alkilsulfonil)amino, C1-6alkilaminokarbonil, C1-6alkilkarbonilamino, C1-6alkilmorfolinilkarbonil, C1-6alkiloksadiazolil, C1-6alkiloksazolil, C1-

6alkilpirazolil, C1-6alkilsulfonil, C1-6alkilsulfonilamino, C1-6alkilsulfonil C1-6alkil, cijano, dioksopirolidinil, halo C1-6alkil, halo C1-6alkiloksadiazolil, halopiperidinilkarbonil, halopirimidinilamino, halopirimidiniloksi, halopirolidinilkarbonil, hidroksi, hidroksiazetidinilkarbonil, hidroksi C1-6alkil, hidroksi C1-6alkil, hidroksi C1-6alkil (C1-6alkil)aminokarbonil, hidroksi C1-6alkilaminokarbonil, hidroksipirolidinilkarbonil, morfolinilkarbonil, oksadiazolil, oksazolil, oksazolilaminokarbonil, oksazolil (C1-6alkil)aminokarbonil, oksazolilkarbonil (C1-6alkil)amino, oksomorfolinil, oksooksazolidinil, oksopirolidinil, fenil, pirazolil C1-6alkil, piridinil, pirimidinil, pirimidinilamino, pirimidinil C1-6alkilamino, pirimidiniloksi, pirimidiniloksi C1-6alkil, pirolidinilkarbonil i tiazolil.

Primeri za supstituisani monociklični zasićeni heterociklil uključuju, ali nisu ograničeni na difluorpiperidinil, metiloksooksazinanil, dimetiloksooksazinanil, metoksioksooksazinanil, morfolinilkarbonil(metil)oksooksazinanil, dimetiloksopirolidinil, oksazoliloksopirolidinil, dimetilmorfolinil, metiloksomorfolinil, hidroksipiperidinil, cijanooksopirolidinil, trifluormetiloksopirolidinil, hidroksioksopirolidinil, acetilpiperidinil, metilaminokarboniloksopirolidinil, metoksioksopirolidinil, dimetiloksooksazolidinil, fenil(hidroksi)oksopirolidinil, pirimidiniloksioksopirolidinil, pirimidiniloksi(hidroksi)oksopirolidinil, pirimidiniloksi (hidroksi) (metil)oksopirolidinil i pirimidinilaminohidroksioksopirolidinil. Primeri za biciklični zasićeni heterociklični prsten su azabiciklo[3.2.1]oktil, hinuklidinil, oksaazabiciklo[3.2.1]oktanil, azabiciklo[3.3.1]nonanil, oksaazabiciklo[3.3.1]nonanil, azabiciklo[3.1.0]heksanil, oksodiazaspiro[3.4]oktanil, acetiloksodiazaspiro[3.4]oktanil, tiaazabiciklo[3.3.1]nonanil, oksoazaspiro[2.4]heptanil, oksoazaspiro[3.4]oktanil, oksoazabiciklo[3.1.0]heksanil i dioksotetrahidropirolo[1,2-a]pirazinil. Primeri za delimično nezasićeni heterociklil uključuju dihidrofuril, imidazolinil, dihidrooksazolil, tetrahidropiridinil, dioksopiperazinil, oksoimidazolidinil, trioksotiazinanil i dihidropiranil; delimično nezasićeni heterociklil može biti dodatno supstituisan pomoću halogena, C1-6alkil, C1-6alkilsulfonil, primeri za supstituisani delimično nezasićeni heterociklil uključuju, ali nisu ograničeni na, metilimidazolidinil, metilsulfoniloksoimidazolidinil i dimetiloksooksazolidinil.

Termin "laktam" označava ciklični amid koji sadrži od 3 do 10 atoma u prstenu koji može da sadrži jedan, dva ili tri atoma odabrana od azota, kiseonika i/ili sumpora. Laktam može biti monociklični prsten ili biciklični prsten koji može biti dodatno supstituisan sledećim grupama: (C1-6alkil)2aminokarbonil, (C1-6alkil)2morfolinilkarbonil, C1-6alkoksi, C1-6alkoksi C1 -6alkil, C1-6alkil, C1-6alkil, C1-6alkil (C1-6alkilsulfonil)amino, C1-6alkilaminokarbonil, C1-6alkilkarbonilamino, C1-6alkilmorfolinilkarbonil, C1 -6alkiloksadiazolil, C1-6alkiloksazolil, C1-6alkilpirazolil, C1-6alkilsulfonil, C1-6alkilsulfonilamino, C1-6alkilsulfonil C1-6alkil, cijano, dioksopirolidinil, halo C1-6alkil, halo C1-6alkiloksadiazolil, halopiperidinilkarbonil, halopirimidinilamino, halopirimidiniloksi, halopirolidinilkarbonil, hidroksi, hidroksiazetidinilkarbonil, hidroksi C1-6alkil, hidroksi C1-6alkil, hidroksi C1-6alkil (C1-6alkil)aminokarbonil, hidroksi C1-6alkilaminokarbonil, hidroksipirolidinilkarbonil, morfolinilkarbonil, oksadiazolil, oksazolil, oksazolilaminokarbonil, oksazolil (C1-6alkil)aminokarbonil, oksazolil karbonil (C1-6alkil)amino, oksomorfolinil, oksooksazolidinil, oksopirolidinil, fenil, pirazolil C1-6alkil, piridinil, pirimidinil, pirimidinilamino, pirimidinil C1-6alkilamino, pirimidiniloksi, pirimidiniloksi C1-6alkil, pirolidinilkarbonil i tiazolil. Primeri za laktam uključuju, ali nisu ograničeni na, oksooksazinanil, metiloksooksazinanil, dimetiloksooksazinanil, oksopirolidinil, dimetiloksopirolidinil, cijanooksopirolidinil, hidroksioksopirolidinil, metoksioksopirolidinil, trifluormetiloksopirolidinil, oksazoliloksopirolidinil, oksoazabiciklo[3.1.0]heksanil, oksomorfolinil, metiloksomorfolinil, difluorpirolidiniloksopirolidinil, dimetiloksooksazolidinil, fenil(hidroksi)oksopirolidinil, pirimidiniloksioksopirolidinil, pirimidiniloksi(hidroksi)oksopirolidinil, pirimidiniloksi(hidroksi)(metil)oksopirolidinil i pirimidinilaminohidroksioksopirolidinil.

Termin „dijastereomer“ označava stereoizomer sa dva ili više hiralnih centara i čiji molekuli uzajamno nisu kao likovi u ogledalu. Dijastereomeri imaju različita fizička svojstva, npr. tačku topljenja, tačku ključanja, spektralne osobine, aktivnost i reaktivnost.

Termin „enantiomeri“ označava dva stereoizomera jedinjenja koji nisu međusobno preklopivi kao likovi u ogledalu.

Termin "farmaceutski prihvatljive soli" označava soli koje nisu biološki ili na drugi način nepoželjne. Farmaceutski prihvatljive soli uključuju kisele i bazne adicione soli.

Termin "farmaceutski prihvatljiva kisela adiciona sol" označava one farmaceutski prihvatljive soli formirane sa neorganskim kiselinama, kao što su hlorovodonična kiselina, bromovodonična kiselina, sumporna kiselina, azotna kiselina, ugljena kiselina, fosforna kiselina, i organskim kiselinama odabranim od alifatičnih, cikloalifatičnih, aromatičnih, aralifatičnih, heterocikličnih, karboksilnih i sulfonskih organskih kiselina, kao što su mravlja kiselina, sirćetna kiselina, propionska kiselina, glikolna kiselina, glukonska kiselina, mlečna kiselina, piruvinska kiselina, oksalna kiselina, jabučna kiselina, maleinska kiselina, malonska kiselina, ćilibarna kiselina, fumarna kiselina, vinska kiselina, limunska kiselina, asparaginska kiselina, askorbinska kiselina, glutaminska kiselina, antranilna kiselina, benzojeva kiselina, cimetna kiselina, bademova kiselina, embonska kiselina, fenilsirćetna kiselina, metansulfonska kiselina, etansulfonska kiselina, p-toluensulfonska kiselina i saliciklična kiselina.

Termin "farmaceutski prihvatljiva bazna adiciona sol" označava one farmaceutski prihvatljive soli formirane sa organskom ili neorganskom bazom. Primeri za prihvatljive neorganske baze uključuju soli natrijuma, kalijuma, amonijaka, kalcijuma, magnezijuma, gvožđa, cinka, bakra, mangana i aluminijuma. Soli izvedene iz farmaceutski prihvatljivih organskih netoksičnih baza obuhvataju soli primarnih, sekundarnih i tercijarnih amina, supstituisanih amina, uključujući i supstituisane amine koji se nalaze u prirodi, cikličnih amina i baznih jonoizmenjivačkih smola, kao što su izopropilamin, trimetilamin, dietilamin, trietilamin, tripropilamin, etanolamin, 2-dietiaminoetanol, trimetamin, dicikloheksilamin, lizin, arginin, histidin, kafein, prokain, hidrabamin, holin, betain, etilendiamin, glukozamin, metilglukamin, teobromin, purine, piperazin, piperidin, N-etilpiperidin, piperidin i poliaminske smole.

Jedinjenja opšte formule (I) koja sadrže jedan ili više hiralnih centara mogu biti prisutna kao racemati, dijastereomerne smeše ili optički aktivni pojedinačni izomeri. Racemati se mogu podeliti prema poznatim postupcima u enantiomere. Naročito, dijastereomerne soli koje se mogu odvojiti putem kristalizacije formiraju se iz racemskih smeša reakcijom sa optički aktivnom kiselinom, kao što je npr. D- ili L-vinska kiselina, bademova kiselina, jabučna kiselina, mlečna kiselina ili kamforsulfonska kiselina.

INHIBITOR HBV

Predmetni pronalazak obezbeđuje (i) nova jedinjenja opšte formule (I),

pri čemu

R<1>je heterociklil, pomenuti heterociklil je nesupstituisan ili supstituisan sa jednim, dva ili tri supstituenta nezavisno odabrana od (C1-6alkil)2aminokarbonila, (C1-6alkil)2morfolinilkarbonila, C1-6alkoksi, C1- 6alkoksi C1-6alkil, C1-6alkoksikarbonil, C1-6alkil, C1-6alkil (C1-6alkilsulfonil)amino, C1-6alkilaminokarbonil, C1-6alkilkarbonil, C1-6alkilkarbonilamino, C1-6alkilimidazolil, C1-6alkilmorfolinilkarbonil, C1-6alkiloksadiazolil, C1-6alkiloksazolil, C1-6alkilpirazolil, C1-6alkilsulfonil, C1-6alkilsulfonilamino, C1-6alkilsulfonil C1- 6alkil, karbamoil, cijano, dioksopirolidinil, halo C1-6alkil, halo C1-6alkiloksadiazolil, halogena, halopiperidinilkarbonil, halopiridinil, halopirimidinilamino, halopirimidiniloksi, halopirolidinilkarbonil, hidroksi, hidroksiazetidinilkarbonil, hidroksi C1-6alkil, hidroksi C1-6alkil (C1-6alkil) aminokarbonil, hidroksi C1-6alkilaminokarbonil, hidroksipirolidinil karbonil, morfolinilkarbonil, oksadiazolil, oksazolil, oksazolilaminokarbonil, oksazolil (C1-6alkil) aminokarbonil, oksazolilkarbonil, oksazolilkarbonil (C1-6alkil) amino, oksomorfolinil, oksooksazolidinil, oksopirolidinil, fenil, fenilkarbonil, pirazolil C1-6alkil, piridinil, pirimidinil, pirimidinilamino, pirimidinil (C1-6alkil) amino, pirimidiniloksi, pirimidiniloksi C1-6alkil, pirolidinilkarbonil i tiazolil;

1

C3-7cikloalkil;

R<2>i R<3>su nezavisno odabrani od vodonika i C1−6alkila;

C3-7cikloalkil;

Y i Q su nezavisno odabrani od CH i N;

ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, enantiomer ili dijastereomer.

Dalje otelotvorenje predmetnog pronalaska predstavlja (ii) jedinjenje formule (I), pri čemu

R<1>je azabiciklo[3.1.0]heksanil;

dioksopiperazinil;

dioksopirimidinil;

dioksotetrahidropirolo[1,2-a]pirazinil;

morfolinil, pomenuti morfolinil je nesupstituisan ili supstituisan sa jednim, dva ili tri C1-6alkila;

oksaazabiciklo[3.2.1]oktanil;

oksoazabiciklo[3.1.0]heksanil;

oksoazaspiro[2.4]heptanil, pomenuti oksoazaspiro[2.4]heptanil je nesupstituisan ili supstituisan hidroksi grupom;

oksoazaspiro[4.4]nonanil;

oksoazaspiro[3.4]oktanil, pomenuti oksoazaspiro[3.4]oktanil je nesupstituisan ili supstituisan hidroksi grupom;

oksodiazaspiro[3.4]oktanil, pomenuti oksodiazaspiro[3.4]oktanil je nesupstituisan ili supstituisan sa jednim, dva ili tri supstituenta nezavisno odabrana od C1-6alkilkarbonil, C1-6alkoksikarbonil, oksazolilkarbonil i pirimidinil;

oksodihidropirazolo[1,5-a]pirazinil;

oksoheksahidropirimidinil;

oksoimidazolidinil, pomenuti oksoimidazolidinil je nesupstituisan ili supstituisan sa jednim, dva ili tri supstituenta nezavisno odabrana od C1-6alkil, C1-6alkilkarbonil, C1-6alkilsulfonil, fenil, fenilkarbonil i pirimidinil;

oksoindolinil;

oksoizoindolinil;

oksomorfolinil, pomenuti oksomorfolinil je nesupstituisan ili supstituisan sa jednim, dva ili tri supstituenta nezavisno odabrana od C1-6alkil i oksazolil;

oksooksaazaspiro[2.4]heptanil;

oksooksaazaspiro[3.4]oktanil;

oksooksaazaspiro[4.4]nonanil;

oksooksaazaspiro[4.5]dekanil;

oksooksazinanil, pomenuti oksooksazinanil je nesupstituisan ili supstituisan sa jednim, dva ili tri supstituenta nezavisno odabrana od C1-6alkil, C1-6alkoksi i morfolinilkarbonil;

oksooksazolidinil, pomenuti oksooksazolidinil je nesupstituisan ili supstituisan sa jednim, dva ili tri supstituenta nezavisno odabrana od C1-6alkil, fenil, piridinil, halopiridinil, oksazolil, C1-6alkilimidazolil i C1-6alkiloksadiazolil;

oksopiperidil, pomenuti oksopiperidil je nesupstituisan ili supstituisan sa jednim, dva ili tri supstituenta nezavisno odabrana od C1-6alkil i hidroksi;

oksopirolidinil, pomenuti oksopirolidinil je nesupstituisan ili supstituisan sa jednim, dva ili tri supstituenta nezavisno odabrana od (C1-6alkil)2aminokarbonil, (C1-6alkil)2morfolinilkarbonil, C1-6alkoksi, C1-6alkoksi C1 -6alkil, C1-6alkil, C1-6alkil (C1-6alkilsulfonil) amino, C1-6alkilaminokarbonil, C1-6alkilkarbonilamino, C1-6alkilmorfolinilkarbonil, C1-6alkiloksadiazolil, C1 -6alkiloksazolil, C1-6alkilpirazolil, C1-6alkilsulfonil, C1-6alkilsulfonilamino, C1-6alkilsulfonil C1-6alkil, cijano, dioksopirolidinil, halo C1-6alkil, halo C1-6alkiloksadiazolil, halopiperidinilkarbonil, halopirimidinilamino, halopirimidiniloksi, halopirolidinilkarbonil, hidroksi, hidroksiazetidinilkarbonil, hidroksi C1-6alkil, hidroksi C1-6alkil (C1-6alkil) aminokarbonil, hidroksi C1-6alkilaminokarbonil, hidroksipirolidinilkarbonil, morfolinilkarbonil, oksadiazolil, oksazolil, oksazolilaminokarbonil, oksazolil (C1 -6alkil) aminokarbonil, oksazolilkarbonil (C1-6alkil) amino, oksomorfolinil, oksooksazolidinil, oksopirolidinil, fenil, pirazolil C1-6alkil, piridinil, pirimidinil, pirimidinilamino, pirimidinil C1-6alkilamino, pirimidiniloksi, pirimidiniloksi C1-6alkil, pirolidinilkarbonil i tiazolil;

oksopirolo[3,2-c]piridinil;

oksopirolo[3,4-b]piridinil;

oksotetrahidrofuro[3,4-c]pirolil;

oksotetrahidroimidazo[5,1-c][1,4]oksazinil;

piperidinil, pomenuti piperidinil je nesupstituisan ili supstituisan sa jednim, dva ili tri supstituenta nezavisno odabrana od halogena, hidroksi i C1-6alkilkarbonil;

pirazolil, pomenuti pirazolil je nesupstituisan ili supstituisan sa jednim, dva ili tri supstituenta nezavisno odabrana od halogena, cijano, C1-6alkil, hidroksi C1-6alkil i C1-6alkoksi C1-6alkil;

piridinil, pomenuti piridinil je nesupstituisan ili supstituisan sa jednim, dva ili tri supstituenta nezavisno odabrana od halogena, cijano, C1-6alkil i halo C1-6alkil;

pirimidinil, pomenuti pirimidinil je nesupstituisan ili supstituisan sa jednim, dva ili tri supstituenta nezavisno odabrana od halogena i C1-6alkila;

pirolidinil, pomenuti pirolidinil je nesupstituisan ili supstituisan sa jednim, dva ili tri supstituenta nezavisno odabrana od halogena, cijano, hidroksi, C1-6alkil, halo C1-6alkil, C1-6alkoksi i C1-6alkoksi C1-6alkil;

tetrahidrofuranil;

tiazolil, pomenuti tiazolil je nesupstituisan ili supstituisan sa jednim, dva ili tri supstituenta nezavisno odabrana od halogena i halo C1-6alkil;

fenil, pomenuti fenil je nesupstituisan ili supstituisan sa jednim, dva ili tri supstituenta nezavisno odabrana od halogena, cijano, hidroksi, C3-7cikloalkil, C1-6alkil, C1-6alkoksi, halo C1-6alkil i halo alkoksi; ili

C3-7cikloalkil;

R<2>i R<3>su nezavisno odabrani od vodonika i C1−6alkila;

R<4>je benzofuranil;

benzotiofenil;

benzoksazolil;

indolil;

C1-6alkilbenzotiazolil;

piridinil, pomenuti piridinil je nesupstituisan ili supstituisan sa jednim, dva ili tri supstituenta nezavisno odabrana od halogena, cijano, C1-6alkil, C3-7cikloalkil, C1-6alkoksi,

1

halo C1-6alkil i (C1- 6alkil)2amino;

biciklo[4.2.0]okta-1(6),2,4-trienil;

indanil;

fenil, pomenuti fenil je nesupstituisan ili supstituisan sa jednim, dva ili tri supstituenta nezavisno odabrana od halogena, cijano, C3-7cikloalkil, C1-6alkil, C2-6alkinil, C1-6alkoksi, halo C1-6alkil i halo C1-6alkoksi;

fenil C1-6alkil, pomenuti fenil C1-6alkil je nesupstituisan ili supstituisan sa jednim, dva ili tri halogena;

ili C3-7cikloalkil;

Y i Q su nezavisno odabrani od CH i N;

ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, enantiomer ili dijastereomer.

Dalje otelotvorenje predmetnog pronalaska predstavlja (iii) jedinjenje formule (I), pri čemu

R<1>je pirazolil supstituisan pomoću halogena, cijano, C1-6alkil, hidroksi C1-6alkil ili C1-6alkoksi C1-6alkil;

piridinil, pomenuti piridinil je nesupstituisan ili supstituisan sa jednim ili dva supstituenta nezavisno odabrana od halogena, cijano, C1-6alkil i halo C1-6alkil;

pirimidinil supstituisan sa jednim ili dva supstituenta nezavisno odabrana od halogena i C1-6alkila;

tiazolil, pomenuti tiazolil je nesupstituisan ili supstituisan halogenom ili halo C1-6alkilom;

fenil, pomenuti fenil je nesupstituisan ili supstituisan sa jednim ili dva supstituenta nezavisno odabrana od halogena, cijano, hidroksi, C3-7cikloalkil, C1-6alkil, C1-6alkoksi, halo C1-6alkil i halo C1-6alkoksi;

R<2>i R<3>su nezavisno odabrani od vodonika i C1-6alkila, s tim da R<2>i R<3>nisu C1-6alkil istovremeno;

R<4>je benzotiofenil;

benzoksazolil;

indolil;

benzotiazolil supstituisan pomoću C1-6alkila;

piridinil, pomenuti piridinil je nesupstituisan ili supstituisan sa jednim ili dva supstituenta nezavisno odabrana od halogena, cijano, C1-6alkil, C3-7cikloalkil, C1-6alkoksi, halo C1-6alkil i (C1-6alkil)2amino;

biciklo[4.2.0]okta-1(6),2,4-trienil;

fenil C1-6alkil, pomenuti fenil C1-6alkil je nesupstituisan ili supstituisan sa jednim ili dva halogena;

ili C3-7cikloalkil;

Y i Q su nezavisno odabrani od CH i N;

ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, enantiomer ili dijastereomer.

Dalje otelotvorenje predmetnog pronalaska predstavlja (iv) jedinjenje formule (I), pri čemu

R<1>je fluorfenil, fenil, hlorfenil, trifluormetilfenil, cijanofenil, metoksifenil, metilfenil, difluorfenil, fluorhlorfenil, difluormetilfenil, metilfluorfenil, ciklopropilfenil, hidroksifenil, trifluormetoksifenil, bromfenil, metilpirazolil, cijanopirazolil, fluorpirazolil, hidroksimetilpirazolil, metoksimetilpirazolil, trifluormetilpiridinil, cijanopiridinil, metilfluorpiridinil, piridinil, hlorpiridinil, fluorpiridinil, fluorhlorpiridinil, fluorpirimidinil, metilfluorpirimidinil, tiazolil, trifluormetiltiazolil ili hlortiazolil;

R<2>i R<3>su nezavisno odabrani od vodonika i metila, sa tim da R<2>i R<3>nisu istovremeno metil;

R<4>je fenil, trifluormetilfenil, fluorhlorfenil, fluorfenil, hlorfenil, cijanofenil, piridinil, metilfluorpiridinil, fluortrifluormetilfenil, trifluorfenil, fluorhlorbenzil, dihlorbenzil, metilhlorpiridinil, metilbenzotiazolil, benzotiofenil, trifluormetilpiridinil, difluorfenil, fluorcijanofenil, indolil, metilfluorfenil, hlorpiridinil, cijanopiridinil, hlormetoksipiridinil, metiltrifluormetilfenil, hlortrifluormetilfenil, hlorcijanofenil, etilfenil, etinilfenil, izopropilfenil, metoksifenil, etinilfluorfenil, dimetilpiridinil, fluorbromfenil, difluormetoksifenil, fluortrifluormetoksifenil, difluormetilfenil, metilfenil, difluorcijanofenil, fluorhlorpiridinil, ciklopropilfenil, metildifluorfenil, difluorhlorfenil, ciklopropildifluorfenil, difluoretilfenil, ciklopropilfluorfenil, metoksidifluorfenil, benzil, fluorpiridinil, benzoksazolil, metilpiridinil, difluorpiridinil, ciklopentil, cikloheksil, biciklo[4.2.0]okta-1(6),2,4-trienil, brompiridinil, ciklopropilpiridinil, dimetilaminopiridinil ili difluormetilpiridinil;

Y i Q su nezavisno odabrani od CH i N;

ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, enantiomer ili dijastereomer.

Dalje otelotvorenje predmetnog pronalaska je (v) jedinjenje formule (I), pri čemu, R<1>je fenil, pomenuti fenil je nesupstituisan ili supstituisan sa jednim, dva ili tri supstituenta nezavisno odabrana od halogena, cijano, hidroksi, C3-7cikloalkil, C1-6alkil, C1-6alkoksi, halo

1

C1-6alkil i halo C1-6alkoksi; ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, enantiomer ili dijastereomer.

Dalje otelotvorenje predmetnog pronalaska je (vi) jedinjenje formule (I), pri čemu, R<1>je fenil, bromfenil, hlorfenil, cijanofenil, ciklopropilfenil, difluorfenil, difluormetilfenil, fluorfenil, fluorhlorfenil, fluormetilfenil, hidroksifenil, metoksifenil, metilfenil, trifluormetoksifenil ili trifluormetilfenil; ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, enantiomer ili dijastereomer.

Dalje otelotvorenje predmetnog pronalaska je (vii) jedinjenje formule (I), pri čemu, R<4>je fenil, pomenuti fenil je nesupstituisan ili supstituisan sa jednim, dva ili tri supstituenta nezavisno odabrana od halogena, cijano, C3-7cikloalkil, C1-6alkil, C2-6alkinil, C1-6alkoksi, halo C1-6alkil i halo C1-6alkoksi; ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, enantiomer ili dijastereomer.

Dalje otelotvorenje predmetnog pronalaska je (viii) jedinjenje formule (I), pri čemu, R<4>je fenil, hlorfenil, hlorcijanofenil, hlortrifluormetilfenil, cijanofenil, ciklopropilfenil, difluorfenil, difluoretilfenil, difluormetoksifenil, difluormetilfenil, etilfenil, etinilfenil, fluorfenil, fluorbromfenil, fluorhlorfenil, fluorcijanofenil, fluorciklopropilfenil, fluoretinilfenil, difluorhlorfenil, difluorcijanofenil, difluorciklopropilfenil, metoksidifluorfenil, metildifluorfenil, metilfluorfenil, fluortrifluormetoksifenil, fluortrifluormetilfenil, izopropilfenil, metoksifenil, metilfenil, metiltrifluormetilfenil, trifluorfenil ili trifluormetilfenil; ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, enantiomer ili dijastereomer.

Dalje otelotvorenje predmetnog pronalaska predstavlja (ix) jedinjenje formule (I), pri čemu

R<1>je pirazolil supstituisan halogenom ili hidroksi C1−6alkilom;

piridinil supstituisan halogenom;

pirimidinil supstituisan halogenom;

fenil supstituisan jednom ili dva puta halogenom;

R<2>je H;

R<3>je H ili C1-6alkil;

R<4>je piridinil supstituisan halo C1-6alkilom; ili

fenil supstituisan sa jednim, dva ili tri supstituenta nezavisno odabrana od halogena i cijano;

Y i Q su nezavisno odabrani od CH i N, uz uslov da Y i Q nisu istovremeno CH; ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, enantiomer ili dijastereomer.

1

Dalje otelotvorenje predmetnog pronalaska predstavlja (x) jedinjenje formule (I), pri čemu

R<1>je fluorpirazolil, hidroksimetilpiroazolil, fluorpiridinil, fluorpirimidinil, fluorfenil ili difluorfenil;

R<2>je H;

R<3>je H ili metil;

R<4>je difluormetilpiridinil, fluorhlorfenil, fluorcijanofenil ili trifluorfenil;

U drugom otelotvorenju predmetnog pronalaska, određena jedinjenja iz predmetnog pronalaska su (xi) odabrana od sledećih:

N-(3-cijano-4-fluor-fenil)-3-(2,4-difluorfenil)-6-metil-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-5-karboksamid;

N-(3-hlor-4-fluor-fenil)-3-(2,4-difluorfenil)-6-metil-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-5-karboksamid;

N-(3-hlor-4-fluor-fenil)-3-(5-fluor-2-piridil)-6-metil-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-5-karboksamid;

3-(5-fluor-2-piridil)-6-metil-N-(3,4,5-trifluorfenil)-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-5-karboksamid;

(6S)-N-(3-hlor-4-fluor-fenil)-3-(4-fluorfenil)-6-metil-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-5-karboksamid;

N-(3-hlor-4-fluor-fenil)-1-(2,4-difluorfenil)-6,8-dihidro-5H-imidazo[1,5-a]pirazin-7-karboksamid;

1-(2,4-difluorfenil)-N-(3,4,5-trifluorfenil)-6,8-dihidro-5H-imidazo[1,5-a]pirazin-7-karboksamid;

N-(3-hlor-4-fluor-fenil)-3-(2,4-difluorfenil)-6,7-dihidro-4H-triazolo[1,5-a]pirazin-5-karboksamid;

N-(3-hlor-4-fluor-fenil)-3-(4-fluorpirazol-1-il)-6-metil-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-5-karboksamid;

N-[2-(difluormetil)-4-piridil]-3-(2,4-difluorfenil)-6-metil-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-5-karboksamid;

(6S)-3-(5-fluorpirimidin-2-il)-6-metil-N-(3,4,5-trifluorfenil)-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-5-karboksamid; i

(6S)-3-[4-(hidroksimetil)pirazol-1-il]-6-metil-N-(3,4,5-trifluorfenil)-6,7-dihidro-4H-

1

pirazolo[1,5-a]pirazin-5-karboksamid;

ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, enantiomer ili dijastereomer.

Drugo otelotvorenje predmetnog pronalaska predstavlja (xii) jedinjenje formule (I), pri čemu

R<1>je azabiciklo[3.1.0]heksanil;

morfolinil, pomenuti morfolinil je nesupstituisan ili supstituisan dva puta sa C1-6alkilom;

oksaazabiciklo[3.2.1]oktanil;

piperidinil, pomenuti piperidinil je nesupstituisan ili supstituisan sa jednim ili dva supstituenta nezavisno odabrana od halogena, hidroksi i C1-6alkilkarbonil;

pirolidinil, pomenuti pirolidinil je nesupstituisan ili supstituisan sa jednim ili dva supstituenta nezavisno odabrana od halogena, cijano, hidroksi, C1-6alkil, halo C1-6alkil, C1-6alkoksi i C1-6alkoksi C1-6alkil;

tetrahidrofuranil; ili

C3-7cikloalkil;

R<2>je H;

R<3>je H ili C1-6alkil;

R<4>je benzofuranil;

piridinil, pomenuti piridinil je supstituisan sa jednim ili dva supstituenta nezavisno odabrana od halogena i halo C1-6alkil;

indanil;

fenil, pomenuti fenil je nesupstituisan ili supstituisan sa jednim, dva ili tri supstituenta nezavisno odabrana od halogena, cijano i C1-6alkil; ili

fenil C1-6alkil;

Y je CH, kada Q je N; ili Y je N, kada Q je CH;

ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, enantiomer ili dijastereomer.

Dalje otelotvorenje predmetnog pronalaska predstavlja (xiii) jedinjenje formule (I), pri čemu

R<1>je azabiciklo[3.1.0]heksanil, cikloheksil, ciklopentil, morfolinil, dimetilmorfolinil, oksaazabiciklo[3.2.1]oktanil, piperidinil, difluorpiperidinil, hidroksipiperidinil, acetilpiperidinil, pirolidinil, metilpirolidinil, metoksimetilpirolidinil, metoksipirolidinil, trifluormetilpirolidinil, cijanopirolidinil, metilhidroksipirolidinil, difluorpirolidinil ili tetrahidrofuranil;

R<2>je H;

1

R<3>je H ili metil;

R<4>je benzofuranil, indanil, benzil, fenil, fluorhlorfenil, fluorcijanofenil, trifluorfenil, metildifluorfenil, hlorpiridinil, fluorhlorpiridinil ili trifluormetilpiridinil;

Y je CH, kada Q je N; ili Y je N, kada Q je CH;

ili farmaceutski prihvatljiva so, ili enantiomer ili dijastereomer istih

Dalje otelotvorenje predmetnog pronalaska predstavlja (xiv) jedinjenje formule (I), pri čemu

R<1>je dioksopiperazinil;

dioksopirimidinil

dioksotetrahidropirolo[1,2-a]pirazinil;

oksoazabiciklo[3.1.0]heksanil;

oksoazaspiro[4.4]nonanil;

oksodiazaspiro[3.4]oktanil, pomenuti oksodiazaspiro[3.4]oktanil je supstituisan sa C1-

6alkilkarbonil, C1-6alkoksikarbonil, oksazolilkarbonilom ili pirimidinilom;

oksodihidropirazolo[1,5-a]pirazinil;

oksoheksahidropirimidinil;

oksoimidazolidinil, pomenuti oksoimidazolidinil je nesupstituisan ili supstituisan sa jednim ili dva supstituenta nezavisno odabrana od C1-6alkil, C1-6alkilkarbonil, C1-6alkilsulfonil, fenila, fenilkarbonila i pirimidinila;

oksoindolinil;

oksomorfolinil, pomenuti oksomorfolinil je nesupstituisan ili supstituisan sa jednim ili dva supstituenta nezavisno odabrana od C1-6alkil i oksazolila;

oksooksaazaspiro[2.4]heptanil;

oksooksaazaspiro[3.4]oktanil;

oksooksaazaspiro[4.4]nonanil;

oksooksaazaspiro[4.5]dekanil;

oksooksazinanil, pomenuti oksooksazinanil je nesupstituisan ili supstituisan sa jednim ili dva supstituenta nezavisno odabran od C1-6alkil, C1-6alkoksi i morfolinilkarbonila;

oksooksazolidinil, pomenuti oksooksazolidinil je nesupstituisan ili supstituisan sa jednim ili dva supstituenta nezavisno odabran od C1-6alkil, fenil, piridinil, halopiridinil,

1

oksazolil, C1-6alkilimidazolil i C1-6alkiloksadiazolila;

oksopiperidil supstituisan sa C1-6alkil ili hidroksi;

oksopirolidinil, pomenuti oksopirolidinil je nesupstituisan ili supstituisan sa jednim, dva ili tri supstituenta nezavisno odabrana od (C1-6alkil)2aminokarbonil, (C1-6alkil)2morfolinilkarbonil, C1-6alkoksi, C1-6alkoksi C1-6alkil, C1-6alkil, C1-6alkil (C1-6alkilsulfonil) amino, C1-6alkilaminokarbonil, C1-6alkilkarbonilamino, C1-6alkilmorfolinilkarbonil, C1-6alkiloksadiazolil, C1-6alkiloksazolil, C1-6alkilpirazolil, C1-6alkilsulfonil, C1-6alkilsulfonilamino, C1-6alkilsulfonil C1-6alkil, cijano, dioksopirolidinil, halo C1-6alkil, halo C1-6alkiloksadiazolil, halopiperidinilkarbonil, halopirimidinilamino, halopirimidiniloksi, halopirolidinilkarbonil, hidroksi, hidroksiazetidinilkarbonil, hidroksi C1-6alkil, hidroksi C1-6alkil, hidroksi C1-6alkil (C1-6alkil) aminokarbonil, hidroksi C1-6alkilaminokarbonil, hidroksipirolidinilkarbonil, morfolinilkarbonil, oksadiazolil, oksazolil, oksazolilaminokarbonil, oksazolil (C1-6alkil) aminokarbonil, oksazolilkarbonil (C1-6alkil) amino, oksomorfolinil, oksooksazolidinil, oksopirolidinil, fenil, pirazolil C1-6alkil, piridinil, pirimidinil, pirimidinilamino, pirimidinil (C1-6alkil) amino, pirimidiniloksi, pirimidiniloksi C1-6alkil, pirolidinilkarbonil i tiazolil;

oksopirolo[3,2-c]piridinil;

oksopirolo[3,4-b]piridinil;

oksotetrahidrofuro[3,4-c]pirolil;

oksotetrahidroimidazo[5,1-c][1,4]oksazinil;

R<2>i R<3>su nezavisno odabrani od vodonika i C1-6alkila, pod uslovom da R<2>nije C1-6alkil kada R<3>je H;

R<4>je piridinil supstituisan sa jednim ili dva supstituenta nezavisno odabrana od halogena i halo C1-6alkil;

fenil supstituisan sa jednim, dva ili tri supstituenta nezavisno odabrana od halogena i halo C1-6alkil;

Y je CH;

Q je N;

ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, enantiomer ili dijastereomer.

Dalje otelotvorenje predmetnog pronalaska predstavlja (xv) jedinjenje formule (I), pri čemu

R<1>je dioksopiperazinil, dioksopirimidinil, dioksotetrahidropirolo[1,2-a]pirazinil, oksoazabiciklo[3.1.0]heksanil, oksoazaspiro[2.4]heptanil, hidroksi oksoazaspiro[2.4]heptanil, oksoazaspiro[4.4]nonanil, oksoazaspiro[3.4]oktanil, hidroksioksoazaspiro[3.4]oktanil,

2

acetiloksodiazaspiro[3.4]oktanil, metoksikarboniloksodiazaspiro[3.4]oktanil, etoksikarboniloksodiazaspiro[3.4]oktanil, oksazolilkarboniloksodiazaspiro[3.4]oktanil, pirimidiniloksodiazaspiro[3.4]oktanil, oksodihidropirazolo[1,5-a]pirazinil, oksoheksahidropirimidinil, oksoimidazolidinil, acetiloksoimidazolidinil, benzoiloksoimidazolidinil, dimetiloksoimidazolidinil, metiloksoimidazolidinil, metilsulfoniloksoimidazolidinil, feniloksoimidazolidinil, pirimidiniloksoimidazolidinil, oksoindolinil, oksoizoindolinil, oksomorfolinil, metiloksomorfolinil, dimetiloksomorfolinil, oksazoliloksomorfolinil, oksooksaazaspiro[4.5]dekanil, oksooksaazaspiro[4.4]nonanil, oksooksaazaspiro[2.4]heptanil, oksooksaazaspiro[3.4]oktanil, oksooksazinanil, metiloksooksazinanil, dimetiloksooksazinanil, metoksioksooksazinanil, morfolinilkarbonil(metil)oksooksazinanil, oksooksazolidinil, dimetiloksooksazolidinil, hlorpiridiniloksooksazolidinil, fluorpiridiniloksooksazolidinil, metiloksooksazolidinil, metilimidazoliloksooksazolidinil, metiloksadiazoliloksooksazolidinil, oksazoliloksooksazolidinil, feniloksooksazolidinil, piridiniloksooksazolidinil, hidroksioksopiperidil, metiloksopiperidil, oksopirolidinil, acetilaminooksopirolidinil, cijanooksopirolidinil, difluorpiperidinilkarbonil(metil)oksopirolidinil, difluorpirolidinilkarboniloksopirolidinil, difluorpirolidinilkarbonil(metil)oksopirolidinil, dihidroksioksopirolidinil, dimetiloksopirolidinil, dimetilaminokarboniloksopirolidinil, dimetilmorfolinilkarboniloksopirolidinil, dioksopirolidiniloksopirolidinil, etiloksopirolidinil, fluorpirimidinilaminooksopirolidinil, fluorpirimidiniloksioksopirolidinil, hidroksioksopirolidinil, hidroksiazetidinilkarboniloksopirolidinil, hidroksietil(metil)aminokarboniloksopirolidinil, hidroksi(dimetil)oksopirolidinil, hidroksidimetiletilaminooksopirolidinil, hidroksimetiloksopirolidinil, hidroksi(metil)cijanooksopirolidinil, hidroksimetil(cijano)oksopirolidinil, hidroksimetiletiloksopirolidinil, hidroksipirolidinilkarboniloksopirolidinil, metoksioksopirolidinil, metoksimetiloksopirolidinil, metiloksopirolidinil, metil(metilsulfonil)aminooksopirolidinil, metilaminokarboniloksopirolidinil, metilcijanooksopirolidinil, metil(hidroksimetil)oksopirolidinil, metilmorfolinilkarboniloksopirolidinil, metiloksadiazoliloksopirolidinil, metiloksadiazolil(metil)oksopirolidinil, metiloksazoliloksopirolidinil, metilpirazoliloksopirolidinil, metilsulfoniloksopirolidinil, metilsulfonilaminooksopirolidinil, metilsulfonilmetiloksopirolidinil, morfolinilkarboniloksopirolidinil, morfolinilkarbonil(metil)oksopirolidinil, oksadiazoliloksopirolidinil, oksadiazolil(metil)oksopirolidinil, oksazoliloksopirolidinil, oksazolilaminokarboniloksopirolidinil, oksazolilkarbonil(metil)aminooksopirolidinil, oksazolil(metil)aminokarboniloksopirolidinil, oksomorfoliniloksopirolidinil, oksooksazolidiniloksopirolidinil, oksopirolidiniloksopirolidinil, feniloksopirolidinil, fenil(hidroksi)oksopirolidinil, pirazolilmetiloksopirolidinil, piridiniloksopirolidinil, pirimidiniloksopirolidinil, pirimidinilaminooksopirolidinil, pirimidinil(metil)aminooksopirolidinil, pirimidiniloksioksopirolidinil, pirimidiniloksi(hidroksi)oksopirolidinil, pirimidiniloksi(hidroksi)(metil)oksopirolidinil, pirimidiniloksimetiloksopirolidinil, pirolidinilkarboniloksopirolidinil, tiazoliloksopirolidinil, trifluormetiloksopirolidinil, trifluormetiloksadiazoliloksopirolidinil, oksotetrahidrofuro[3,4-c]pirolil, oksotetrahidroimidazo[5,1-c][1,4]oksazinil, oksopirolo[3,4-b]piridinil ili oksopirolo[3,2-c]piridinil;

R<2>i R<3>su nezavisno odabrani od vodonika i metila, s tim da R<2>nije metil kada R<3>je H;

R<4>je hlorpiridinil, difluormetilpiridinil, fluorhlorpiridinil, fluordifluormetilpiridinil, trifluormetilpiridinil, difluorhlorfenil, difluordifluormetilfenil, fluorhlorfenil, fluortrifluormetilfenil, trifluorfenil;

Y je CH;

Q je N;

ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, enantiomer ili dijastereomer.

Dalja realizacija predmetnog pronalaska predstavlja (xvi) jedinjenje formule (I), pri čemu, R<1>je

oksoazabiciklo[3.1.0]heksanil;

oksodiazaspiro[3.4]oktanil supstituisan sa C1-6alkoksikarbonil ili pirimidinil;

oksoimidazolidinil;

oksoindolinil;

oksomorfolinil, oksomorfolinil je nesupstituisan ili supstituisan jednom ili dva puta sa C1-6alkil;

oksooksaazaspiro[2.4]heptanil;

oksooksaazaspiro[4.5]dekanil;

oksooksazinanil, pomenuti oksooksazinanil je nesupstituisan ili supstituisan jednom ili dva puta sa C1-6alkil;

oksooksazolidinil, pomenuti oksooksazolidinil je nesupstituisan ili supstituisan dva puta sa C1-6alkil;

oksopirolidinil, pomenuti oksopirolidinil je nesupstituisan ili supstituisan sa jednim ili dva supstituenta nezavisno odabrana od (C1-6alkil)2aminokarbonil, C1-6alkil, C1-6alkoksi, C1-6alkiloksadiazolil, cijano, halopirimidiniloksi, halo C1- 6alkil, hidroksi, hidroksi C1-6alkil, morfolinilkarbonil, oksadiazolil, pirimidinilamino, pirimidiniloksi i pirolidinilkarbonil;

ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, enantiomer ili dijastereomer.

Dalje otelotvorenje ovog pronalaska je (xvii) jedinjenje formule (I), pri čemu, R<1>je oksoazabiciklo[3.1.0]heksanil, metoksikarboniloksodiazaspiro[3.4]oktanil, etoksikarboniloksodiazaspiro[3.4]oktanil, pirimidiniloksodiazaspiro[3.4]oktanil, oksoimidazolidinil, oksoindolinil, oksomorfolinil, dimetiloksomorfolinil, oksooksaazaspiro[4.5]dekanil, oksooksaazaspiro[2.4]heptanil, oksooksazinanil, metiloksooksazinanil, dimetiloksooksazinanil, oksooksazolidinil, dimetiloksooksazolidinil, oksopirolidinil, cijanooksopirolidinil, hidroksioksopirolidinil, metoksioksopirolidinil, trifluormetiloksopirolidinil, pirimidinilaminooksopirolidinil, oksadiazoliloksopirolidinil, metiloksadiazoliloksopirolidinil, hidroksimetilcijanooksopirolidinil, metilcijanooksopirolidinil, metil(hidroksimetil)oksopirolidinil, morfolinilkarboniloksipirolidinil, pirimidiniloksioksopirolidinil, pirimidiniloksi(hidroksi)oksopirolidinil, fluorpirimidiniloksioksopirolidinil, dimetilaminokarboniloksopirolidinil; ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, enantiomer ili dijastereomer.

Dalje otelotvorenje ovog pronalaska je (xviii) jedinjenje formule (I), pri čemu, R<4>je piridinil supstituisan sa halo C1-6alkil; ili fenil supstituisan sa dva ili tri supstituenta nezavisno odabrana od halogena i halo C1-6alkil; ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, enantiomer ili dijastereomer.

Dalje otelotvorenje ovog pronalaska je (xix) jedinjenje formule (I), pri čemu, R<4>je difluormetilpiridinil, fluorhlorfenil, difluordifluormetilfenil ili trifluorfenil; ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, enantiomer ili dijastereomer.

Dalje otelotvorenje predmetnog pronalaska predstavlja (xx) jedinjenje formule (I), pri čemu

R<1>je oksoazabiciklo[3.1.0]heksanil;

oksodiazaspiro[3.4]oktanil supstituisan sa C1-6alkoksikarbonil ili pirimidinil; oksoimidazolidinil;

oksoindolinil;

oksomorfolinil, pomenuti oksomorfolinil je nesupstituisan ili supstituisan jednom ili dva puta sa C1-6alkil;

oksooksaazaspiro[2.4]heptanil;

2

oksooksaazaspiro[4.5]dekanil;

oksooksazinanil, pomenuti oksooksazinanil je nesupstituisan ili supstituisan jednom ili dva puta sa C1-6alkilom;

oksooksazolidinil, pomenuti oksooksazolidinil je nesupstituisan ili supstituisan jednom ili dva puta sa C1-6alkilom;

R<2>je H;

R<3>je H ili C1-6alkil;

R<4>je piridinil supstituisan halo C1-6alkilom; ili

fenil supstituisan sa dva ili tri supstituenta nezavisno odabrana od halogena i halo C1-6alkil;

Y je CH;

Q je N;

ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, enantiomer ili dijastereomer.

Dalje otelotvorenje predmetnog pronalaska predstavlja (xxi) jedinjenje formule (I), pri čemu

R<1>je oksoazabiciklo[3.1.0]heksanil, metoksikarboniloksodiazaspiro[3.4]oktanil, etoksikarboniloksodiazaspiro[3.4]oktanil, pirimidiniloksodiazaspiro[3.4]oktanil, oksoimidazolidinil, oksoindolinil, oksomorfolinil, dimetiloksomorfolinil, oksooksaazaspiro[4.5]dekanil, oksooksaazaspiro[2.4]heptanil, oksooksazinanil, metiloksooksazinanil, dimetiloksooksazinanil, oksooksazolidinil, dimetiloksooksazolidinil, oksopirolidinil, cijanooksopirolidinil, hidroksioksopirolidinil, metoksioksopirolidinil, trifluormetiloksopirolidinil, pirimidinilaminooksopirolidinil, oksadiazoliloksopirolidinil, metiloksadiazoliloksopirolidinil, hidroksimetilcijanooksopirolidinil, metilcijanooksopirolidinil, metil(hidroksimetil) oksopirolidinil, morfolinilkarboniloksopirolidinil, pirimidiniloksioksopirolidinil, pirimidiniloksi(hidroksi)oksopirolidinil, fluorpirimidiniloksioksopirolidinil, dimetilaminokarboniloksopirolidinil ili pirolidinilkarboniloksopirolidinil;

R<2>je H;

R<3>je H ili metil;

R<4>je difluormetilpiridinil, fluorhlorfenil, difluordifluormetilfenil ili trifluorfenil; Y je CH;

Q je N;

ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, enantiomer ili dijastereomer.

U drugom otelotvorenju ovog pronalaska, određena jedinjenja iz predmetnog pronalaska su (xxii) odabrana od:

N-(3-hlor-4-fluor-fenil)-3-(2-oksopirolidin-1-il)-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-5-karboksamid;

6-metil-3-(2-oksopirolidin-1-il)-N-(3,4,5-trifluorfenil)-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-5-karboksamid;

N-(3-hlor-4-fluor-fenil)-6-metil-3-(2-oksopirolidin-1-il)-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-5-karboksamid;

(6S)-N-[2- (difluormetil)-4-piridil]-6-metil-3-(2-oksopirolidin-1-il)-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-5-karboksamid;

(6S)-N-(3-hlor-4-fluor-fenil)-3-(4-cijano-2-okso-pirolidin-1-il)-6-metil-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-5-karboksamid;

(6S)-N-(3-hlor-4-fluor-fenil)-3-(4-hidroksi-2-okso-pirolidin-1-il)-6-metil-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-5-karboksamid;

(6S)-6-metil-3-(3-oksomorfolin-4-il)-N-(3,4,5-trifluorfenil)-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-5-karboksamid;

N-(3-hlor-4-fluor-fenil)-6-metil-3-(2-oksooksazolidin-3-il)-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-5-karboksamid;

(6S)-N-(3-hlor-4-fluor-fenil)-3-(4-metoksi-2-okso-pirolidin-1-il)-6-metil-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-5-karboksamid;

(6S)-N-[3-(difluormetil)-4,5-difluor-fenil]-6-metil-3-(2-oksopirolidin-1-il)-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-5-karboksamid;

(6S)-3-(4-cijano-2-okso-pirolidin-1-il)-6-metil-N-(3,4,5-trifluorfenil)-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-5-karboksamid;

(6S)-3-[(4R)-4-cijano-2-okso-pirolidin-1-il]-6-metil-N-(3,4,5-trifluorfenil)-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-5-karboksamid;

(6S)-3-[(4S)-4-cijano-2-okso-pirolidin-1-il]-6-metil-N-(3,4,5-trifluorfenil)-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-5-karboksamid;

(6S)-N-[2-(difluormetil)-4-piridil]-6-metil-3-[2-okso-4-(trifluormetil)pirolidin-1-il]-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-5-karboksamid;

(6S)-3-(5,5-dimetil-2-okso-oksazolidin-3-il)-6-metil-N-(3,4,5-trifluorfenil)-6,7-

2

dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-5-karboksamid;

(6S)-6-metil-3-(2-okso-3-azabiciklo[3.1.0]heksan-3-il)-N-(3,4,5-trifluorfenil)-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-5-karboksamid;

(6S)-6-metil-3-[2-okso-4-(pirimidin-2-ilamino)pirolidin-1-il]-N-(3,4,5-trifluorfenil)-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-5-karboksamid;

(6S)-N-[3-(difluormetil)-4,5-difluor-fenil]-6-metil-3-(3-oksomorfolin-4-il)-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-5-karboksamid;

(6S)-N-[2-(difluormetil)-4-piridil]-3-(5,5-dimetil-2-okso-oksazolidin-3-il)-6-metil-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-5-karboksamid;

(6S)-N-[3-(difluormetil)-4,5-difluor-fenil]-3-(5,5-dimetil-2-okso-oksazolidin-3-il)-6-metil-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-5-karboksamid;

(6S)-6-metil-3-(5-metil-2-okso-1,3-oksazinan-3-il)-N-(3,4,5-trifluorfenil)-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-5-karboksamid;

(6S)-6-metil-3-[4-(1,3,4-oksadiazol-2-il)-2-okso-pirolidin-1-il]-N-(3,4,5-trifluorfenil)-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-5-karboksamid;

(6S)-6-metil-3-[4-(5-metil-1,3,4-oksadiazol-2-il)-2-okso-pirolidin-1-il]-N-(3,4,5-trifluorfenil)-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-5-karboksamid;

(6S)-6-metil-3-[4-(3-metil-1,2,4-oksadiazol-5-il)-2-okso-pirolidin-1-il]-N-(3,4,5-trifluorfenil)-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-5-karboksamid;

(6S)-6-metil-3-[4-(5-metil-1,2,4-oksadiazol-3-il)-2-okso-pirolidin-1-il]-N-(3,4,5-trifluorfenil)-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-5-karboksamid;

(6S)-6-metil-3-(2-okso-1,3-oksazinan-3-il)-N-(3,4,5-trifluorfenil)-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-5-karboksamid;

(6S)-3-(5,5-dimetil-2-okso-1,3-oksazinan-3-il)-6-metil-N-(3,4,5-trifluorfenil)-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-5-karboksamid;

(6S)-N-(3-hlor-4-fluor-fenil)-6-metil-3-(3-okso-8-oksa-2-azaspiro[4.5]dekan-2-il)-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-5-karboksamid;

(6S)-6-metil-3-(5-okso-4-oksa-6-azaspiro[2.4]heptan-6-il)-N-(3,4,5-trifluorfenil)-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-5-karboksamid;

metil 6-[(6S)-6-metil-5-[(3,4,5-trifluorfenil)karbamoil]-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-3-il]-7-okso-2,6-diazaspiro[3.4]oktan-2-karboksilat;

etil 6-[(6S)-6-metil-5-[(3,4,5-trifluorfenil)karbamoil]-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-3-il]-7-okso-2,6-diazaspiro[3.4]oktan-2-karboksilat;

(6S)-6-metil-3-(7-okso-2-pirimidin-2-il-2,6-diazaspiro[3.4]oktan-6-il)-N-(3,4,5-

2

trifluorfenil)-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-5-karboksamid;

(6S)-6-metil-3-(2-oksoindolin-1-il)-N-(3,4,5-trifluorfenil)-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-5-karboksamid;

(6S)-N-(3-hlor-4-fluor-fenil)-6-metil-3-(2-oksopirolidin-1-il)-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-5-karboksamid;

(6S)-6-metil-3-(2-oksopirolidin-1-il)-N-(3,4,5-trifluorfenil)-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-5-karboksamid;

(6S)-3-[4-cijano-4-(hidroksimetil)-2-okso-pirolidin-1-il]-6-metil-N-(3,4,5-trifluorfenil)-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-5-karboksamid;

(6S)-3-(4-cijano-4-metil-2-okso-pirolidin-1-il)-N-[3-(difluormetil)-4,5-difluor-fenil]-6-metil-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-5-karboksamid;

(6S)-3-[4-(hidroksimetil)-4-metil-2-okso-pirolidin-1-il]-6-metil-N-(3,4,5-trifluorfenil)-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-5-karboksamid;

(6S)-N-(3-hlor-4-fluor-fenil)-6-metil-3-(3-oksomorfolin-4-il)-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-5-karboksamid;

(6S)-N-(3-hlor-4-fluor-fenil)-3-(2,2-dimetil-5-okso-morfolin-4-il)-6-metil-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-5-karboksamid;

(6S)-N-[3-(difluormetil)-4,5-difluor-fenil]-6-metil-3-(2-oksoimidazolidin-1-il)-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-5-karboksamid;

(6S)-3-[(4S)-4-metoksi-2-okso-pirolidin-1-il]-6-metil-N-(3,4,5-trifluorfenil)-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-5-karboksamid;

(6S)-3-[(4R)-4-metoksi-2-okso-pirolidin-1-il]-6-metil-N-(3,4,5-trifluorfenil)-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-5-karboksamid;

(6S)-6-metil-3-[(4S)-2-okso-4-pirimidin-2-iloksi-pirolidin-1-il]-N-(3,4,5-trifluorfenil)-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-5-karboksamid;

(6S)-3-[(4S)-4-(5-fluorpirimidin-2-il)oksi-2-okso-pirolidin-1-il]-6-metil-N-(3,4,5-trifluorfenil)-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-5-karboksamid;

(6S)-3-[4-(dimetilkarbamoil)-2-okso-pirolidin-1-il]-6-metil-N-(3,4,5-trifluorfenil)-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-5-karboksamid;

(6S)-6-metil-3-[2-okso-4-(pirolidin-1-karbonil)pirolidin-1-il]-N-(3,4,5-trifluorfenil)-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-5-karboksamid;

(6S)-6-metil-3-[(4R)-2-okso-4-pirimidin-2-iloksi-pirolidin-1-il]-N-(3,4,5-trifluorfenil)-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-5-karboksamid;

(6S)-3-(3-cijano-2-metil-5-okso-pirolidin-1-il)-6-metil-N-(3,4,5-trifluorfenil)-6,7-

2

dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-5-karboksamid;

(6S)-3-(5-hidroksi-2-okso-1,3-oksazinan-3-il)-6-metil-N-(3,4,5-trifluorfenil)-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-5-karboksamid; i

(6S)-3-[(3S, 4R)-3-hidroksi-2-okso-4-pirimidin-2-iloksi-pirolidin-1-il]-6-metil-N-(3,4,5-trifluorfenil)-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-5-karboksamid;

ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, enantiomer ili dijastereomer.

Dalje otelotvorenje predmetnog pronalaska predstavlja (xxiii) jedinjenje formule (I), pri čemu

R<1>je oksopirolidinil, pomenuti oksopirolidinil je nesupstituisan ili supstituisan sa jednim ili dva supstituenta nezavisno odabrana od (C1-6alkil)2aminokarbonil, (C1-6alkil)2morfolinilkarbonil, C1-6alkoksi, C1-6alkoksi C1-6alkil, C1-6alkil, C1-6alkil (C1-6alkilsulfonil) amino, C1-6alkilaminokarbonil, C1-6alkilkarbonilamino, C1-6alkilmorfolinilkarbonil, C1-6alkiloksadiazolil, C1-6alkiloksazolil, C1-6alkilpirazolil, C1-6alkilsulfonil, C1-6alkilsulfonilamino, C1-6alkilsulfonil C1-6alkil, cijano, dioksopirolidinil, halo C1-6alkil, halo C1-6alkiloksadiazolil, halopiperidinilkarbonil, halopirimidinilamino, halopirimidiniloksi, halopirolidinilkarbonil, hidroksi, hidroksiazetidinilkarbonil, hidroksi C1-6alkil, hidroksi C1-6alkil (C1-6alkil) aminokarbonil, hidroksi C1-6alkilaminokarbonil, hidroksipirolidinilkarbonil, morfolinilkarbonil, oksadiazolil, oksazolil, oksazolilaminokarbonil, oksazolil (C1-6alkil) aminokarbonil, oksazolilkarbonil (C1-6alkil) amino, oksomorfolinil, oksooksazolidinil, oksopirolidinil, fenil, pirazolil C1-6alkil, piridinil, pirimidinil, pirimidinilamino, pirimidinil (C1-6alkil) amino, pirimidiniloksi, pirimidiniloksi C1-6alkil, pirolidinilkarbonil i tiazolil;

R<2>i R<3>su nezavisno odabrani od vodonika i C1-6alkil, pod uslovom da R<2>nije C1-6alkil kada R<3>je H;

R<4>je piridinil supstituisan sa jednim ili dva supstituenta nezavisno odabrana od halogena i halo C1-6alkila;

fenil supstituisan sa jednim, dva ili tri supstituenta nezavisno odabrana od halogena i halo C1-6alkila;

Y je CH;

Q je N;

ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, enantiomer ili dijastereomer.

Dalje otelotvorenje predmetnog pronalaska predstavlja (xxiv) jedinjenje formule (I), pri čemu

R<1>je oksopirolidinil, acetilaminooksopirolidinil, cijanooksopirolidinil, difluorpiperidinilkarbonil(metil)oksopirolidinil, difluorpirolidinilkarboniloksopirolidinil,

2

difluorpirolidinilkarbonil(metil)oksopirolidinil, dihidroksioksopirolidinil, dimetiloksopirolidinil, dimetilaminokarboniloksopirolidinil, dimetilmorfolinilkarboniloksopirolidinil, dioksopirolidiniloksopirolidinil, etiloksopirolidinil, fluorpirimidinilaminooksopirolidinil, fluorpirimidiniloksioksopirolidinil, hidroksioksopirolidinil, hidroksiazetidinilkarboniloksopirolidinil, hidroksietil(metil)aminokarboniloksopirolidinil, hidroksi(dimetil)oksopirolidinil, hidroksidimetiletilaminooksopirolidinil, hidroksimetiloksopirolidinil, hidroksi(metil)cijanooksopirolidinil, hidroksimetil(cijano)oksopirolidinil, hidroksimetiletiloksopirolidinil, hidroksipirolidinilkarboniloksopirolidinil, metoksioksopirolidinil, metoksimetiloksopirolidinil, metiloksopirolidinil, metil(metilsulfonil)aminooksopirolidinil, metilaminokarboniloksopirolidinil, metilcijanooksopirolidinil, metil(hidroksimetil)oksopirolidinil, metilmorfolinilkarboniloksopirolidinil, metiloksadiazoliloksopirolidinil, metiloksadiazolil(metil)oksopirolidinil, metiloksazoliloksopirolidinil, metilpirazoliloksopirolidinil, metilsulfoniloksopirolidinil, metilsulfonilaminooksopirolidinil, metilsulfonilmetiloksopirolidinil, morfolinilkarboniloksopirolidinil, morfolinilkarbonil(metil)oksopirolidinil, oksadiazoliloksopirolidinil, oksadiazolil(metil)oksopirolidinil, oksazoliloksopirolidinil, oksazolilaminokarboniloksopirolidinil, oksazolilkarbonil(metil)aminooksopirolidinil, oksazolil(metil)aminokarboniloksopirolidinil, oksomorfoliniloksopirolidinil, oksooksazolidiniloksopirolidinil, oksopirolidiniloksopirolidinil, feniloksopirolidinil, fenil(hidroksi)oksopirolidinil, pirazolilmetiloksopirolidinil, piridiniloksopirolidinil, pirimidiniloksopirolidinil, pirimidinilaminooksopirolidinil, pirimidinil(metil)aminooksopirolidinil, pirimidiniloksioksopirolidinil, pirimidiniloksi(hidroksi)oksopirolidinil, pirimidiniloksi(hidroksi)(metil)oksopirolidinil, pirimidiniloksimetiloksopirolidinil, pirolidinilkarboniloksopirolidinil, tiazoliloksopirolidinil, trifluormetiloksopirolidinil ili trifluormetiloksadiazoliloksopirolidinil;

R<4>je hlorpiridinil, difluormetilpiridinil, fluorhlorpiridinil, trifluormetilpiridinil, difluorhlorfenil, difluordifluormetilfenil, fluorhlorfenil, fluortrifluormetilfenil ili trifluorfenil;

Y je CH;

Q je N;

ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, enantiomer ili dijastereomer.

2

Dalje otelotvorenje ovog pronalaska je (xxv) jedinjenje formule (I), pri čemu, R<1>je oksopirolidinil, pomenuti oksopirolidinil je nesupstituisan ili supstituisan sa jednim ili dva supstituenta nezavisno odabrana od (C1-6alkil)2aminokarbonil, C1 -6alkoksi, C1-6alkil, C1-6alkiloksadiazolil, cijano, halo C1-6alkil, halopirimidiniloksi, hidroksi, hidroksi C1-6alkil, morfolinilkarbonil, oksadiazolil, pirimidinilamino, pirimidiniloksi i pirolidinilkarbonil; ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, enantiomer ili dijastereomer.

Dalje otelotvorenje ovog pronalaska je (xxvi) jedinjenje formule (I), pri čemu, R<1>je oksopirolidinil, cijanooksopirolidinil, hidroksioksopirolidinil, metoksioksopirolidinil, trifluormetiloksopirolidinil, pirimidinilaminooksopirolidinil, oksadiazoliloksopirolidinil, metiloksadiazoliloksopirolidinil, hidroksimetilcijanooksopirolidinil, metilcijanooksopirolidinil, metil(hidroksimetil)oksopirolidinil, pirimidiniloksioksopirolidinil, pirimidiniloksi(hidroksi)oksopirolidinil, fluorpirimidiniloksioksopirolidinil, morfolinilkarboniloksopirolidinil, dimetilaminokarboniloksopirolidinil ili pirolidinilkarboniloksopirolidinil; ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, enantiomer ili dijastereomer.

Dalje otelotvorenje ovog pronalaska je (xxvii) jedinjenje formule (I), pri čemu, R<2>je H; R<3>je H ili C1-6alkil; ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, enantiomer ili dijastereomer.

Dalje otelotvorenje ovog pronalaska je (xxviii) jedinjenje formule (I), pri čemu, R<2>je H; R<3>je H ili metil; ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, enantiomer ili dijastereomer.

Dalje otelotvorenje ovog pronalaska je (xxix) jedinjenje formule (I), pri čemu, R<4>je piridinil supstituisan sa halo C1-6alkil; ili fenil supstituisan sa jednim, dva ili tri supstituenta nezavisno odabrana od halogena i halo C1-6alkil; ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, enantiomer ili dijastereomer.

Dalje otelotvorenje ovog pronalaska je (xxx) jedinjenje formule (I), pri čemu, R<4>je difluormetilpiridinil, fluorhlorfenil, difluordifluormetilfenil ili trifluorfenil; ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, enantiomer ili dijastereomer.

Dalje otelotvorenje predmetnog pronalaska predstavlja (xxxi) jedinjenje formule (I), pri čemu

R<1>je oksopirolidinil, pomenuti oksopirolidinil je nesupstituisan ili supstituisan sa jednim ili dva supstituenta nezavisno odabrana od (C1-6alkil)2aminokarbonil, C1-6alkoksi, C1-6alkil, C1-6alkiloksadiazolil, cijano, halo C1-6alkil, halopirimidiniloksi, hidroksi, hidroksi C1-6alkil, morfolinilkarbonil, oksadiazolil, pirimidinilamino, pirimidiniloksi i pirolidinilkarbonil;

R<2>je H;

R<3>je H ili C1-6alkil;

R<4>je piridinil supstituisan sa halo C1-6alkil; ili

Y je CH;

Q je N;

ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, enantiomer ili dijastereomer.

Dalje otelotvorenje predmetnog pronalaska predstavlja (xxxii) jedinjenje formule (I), pri čemu

R<1>je oksopirolidinil, cijanooksopirolidinil, hidroksioksopirolidinil, metoksioksopirolidinil, trifluormetiloksopirolidinil, pirimidinilaminooksopirolidinil, oksadiazoliloksopirolidinil, metiloksadiazoliloksopirolidinil, hidroksimetilcijanooksopirolidinil, metilcijanooksopirolidinil, metil(hidroksimetil)oksopirolidinil, pirimidiniloksioksopirolidinil, pirimidiniloksi(hidroksi)oksopirolidinil, fluorpirimidiniloksioksopirolidinil, morfolinilkarboniloksopirolidinil, dimetilaminokarboniloksopirolidinil ili pirolidinilkarboniloksopirolidinil;

R<2>je H;

R<3>je H ili C1-6alkil;

R<4>je difluormetilpiridinil, fluorhlorfenil, difluordifluormetilfenil ili trifluorfenil;

Y je CH;

Q je N;

ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, enantiomer ili dijastereomer.

U drugom otelotvorenju ovog pronalaska, određena jedinjenja iz predmetnog pronalaska su (xxxiii) odabrana od:

(6S)-N-(3-hlor-4-fluor-fenil)-3-(4-hidroksi-2-okso-pirolidin-1-il)-6-metil-6,7-dihidro-

1

4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-5-karboksamid;

(6S)-3-[(4S)-4-metoksi-2-okso-pirolidin-1-il]-6-metil-N-(3,4,5-trifluorfenil)-6,7-

2

dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-5-karboksamid;

(6S)-6-metil-3-[4-(morfolin-4-karbonil)-2-okso-pirolidin-1-il]-N-(3,4,5-trifluorfenil)-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-5-karboksamid;

(6S)-3-(3-cijano-2-metil-5-okso-pirolidin-1-il)-6-metil-N-(3,4,5-trifluorfenil)-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-5-karboksamid; i

(6S)-3-[(3S,4R)-3-hidroksi-2-okso-4-pirimidin-2-iloksi-pirolidin-1-il]-6-metil-N-(3,4,5-trifluorfenil)-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-5-karboksamid;

ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, enantiomer ili dijastereomer.

Predmetni pronalazak obezbeđuje (xxxiv) nova jedinjenja opšte formule (I):

pri čemu

R<1>je heterociklil, pomenuti heterociklil je nesupstituisan ili supstituisan sa jednim do tri supstituenta nezavisno odabrana od C1-6alkil, halo C1-6alkil, C1-6alkoksi, C1-6alkoksi C1-6alkil, C1-6alkilkarbonil, C1-6alkilaminokarbonil, C1-6alkilsulfonil, halogena, cijano, hidroksi, oksadiazolil i oksazolil;

heteroaril, pomenuti heteroaril je nesupstituisan ili supstituisan sa jednim do tri supstituenta nezavisno odabrana od halogena, cijano, C1-6alkil i halo C1-6alkil;

fenil, pomenuti fenil je nesupstituisan ili supstituisan sa jednim do tri supstituenta nezavisno odabrana od halogena, cijano, hidroksi, C1-6alkil, C1-6alkoksi, C3-7cikloalkil, halo C1-6alkoksi i halo C1-6alkil; ili

C3-7cikloalkil;

R<2>i R<3>su nezavisno odabrani od vodonika i C1−6alkila;

R<4>je heterociklil, pomenuti heterociklil je nesupstituisan ili supstituisan sa jednim do tri supstituenta nezavisno odabrana od halogena i C1-6alkila;

heteroaril, pomenuti heteroaril je nesupstituisan ili supstituisan sa jednim do tri supstituenta nezavisno odabrana od halogena, cijano, C1-6alkil, halo C1-6alkil, C1-6alkoksi, C3-7cikloalkil i (C1-6alkil)2amino;

aril, pomenuti aril je nesupstituisan ili supstituisan sa jednim do tri supstituenta nezavisno odabrana od halogena, cijano, C3-7cikloalkil, C1-6alkil, C2-6alkinil, C1-6alkoksi, halo C1-6alkil i halo C1-6alkoksi;

fenil C1-6alkil, pomenuti fenil C1-6alkil je nesupstituisan ili supstituisan halogenom; ili

C3-7cikloalkil;

Y i Q su nezavisno odabrani od CH i N;

ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, enantiomer ili dijastereomer.

Dalje otelotvorenje predmetnog pronalaska predstavlja (xxxv) jedinjenje formule (I), pri čemu, R<1>je

heterociklil, pomenuti heterociklil je nesupstituisan ili supstituisan sa jednim do tri supstituenta nezavisno odabrana od C1-6alkil, C1-6alkoksi, halo C1-6alkil, cijano, hidroksi, C1-6alkilsulfonil i oksazolil;

heteroaril, pomenuti heteroaril je nesupstituisan ili supstituisan sa jednim do tri supstituenta nezavisno odabrana od halogena, cijano, halo C1-6alkil i C1-6alkil;

fenil, pomenuti fenil je nesupstituisan ili supstituisan sa jednim do tri halogena; ili C3-7cikloalkil;

ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, enantiomer ili dijastereomer.

Dalje otelotvorenje predmetnog pronalaska predstavlja (xxxvi) jedinjenje formule (I), pri čemu, R<1>je

oksopirolidinil, dimetiloksopirolidinil, cijanooksopirolidinil, hidroksioksopirolidinil, metoksioksopirolidinil, trifluormetiloksopirolidinil, oksazoliloksopirolidinil, azabiciklo[3.1.0]heksanil, oksoazabiciklo[3.1.0]heksanil, oksomorfolinil, metiloksomorfolinil, oksooksazolidinil, dimetiloksooksazolidinil, dimetiloksoimidazolidinil,

4

metilsulfoniloksoimidazolidinil, trioksotiazinanil, fluorpirimidinil, trifluormetilpiridinil, metilfluorpiridinil, fluorpiridinil, metilpirazolil, cijanopirazolil, fluorpirazolil, fluorfenil, difluorfenil, ciklopentil ili cikloheksil;

ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, enantiomer ili dijastereomer.

Dalje otelotvorenje predmetnog pronalaska predstavlja (xxxvii) jedinjenje formule (I), pri čemu, R<4>je

fenil, pomenuti fenil je nesupstituisan ili supstituisan sa jednim do tri supstituenta nezavisno odabrana od halogena, cijano, C3-7cikloalkil, C1-6alkil, halo C1-6alkil i C2-6alkinil; ili

piridinil, pomenuti piridinil je nesupstituisan ili supstituisan sa jednim do tri supstituenta nezavisno odabrana od halogena, C1-6alkil i halo C1-6alkil;

ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, enantiomer ili dijastereomer

Dalje otelotvorenje ovog pronalaska je (xxxviii) jedinjenje formule (I), pri čemu, R<4>je fluorfenil, hlorfenil, fluorhlorfenil, fluortrifluormetilfenil, trifluorfenil, fluorcijanofenil, metilfluorfenil, etinilfluorfenil, ciklopropilfluorfenil, metildifluorfenil, difluorhlorfenil, difluormetildifluorfenil, fluorpiridinil, hlorpiridinil, metilpiridinil ili difluormetilpiridinil; ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, enantiomer ili dijastereomer.

Dalje otelotvorenje ovog pronalaska je (xxxix) jedinjenje formule (I), pri čemu, Y i Q su nezavisno odabrani od CH i N, pod uslovom da Y i Q nisu istovremeno CH, ili njihova farmaceutski prihvatljiva so, enantiomer ili dijastereomer.

Dalje otelotvorenje predmetnog pronalaska predstavlja (xl) jedinjenje formule (I), pri čemu

R<1>je oksopirolidinil, oksomorfolinil ili oksooksazolidinil, pomenuti oksopirolidinil, oksomorfolinil i oksooksazolidinil je nesupstituisan ili supstituisan sa jednim do tri supstituenta nezavisno odabrana od C1-6alkil, haloC1-6alkil, C1-6alkoksi, cijano, oksazolil i hidroksi ;

piridinil, pirimidinil ili pirazolil, pomenuti piridinil, pirimidinil ili pirazolil je nesupstituisan ili supstituisan sa jednim do tri supstituenta nezavisno odabrana od halogena i cijano;

fenil, pri čemu je navedeni fenil nesupstituisan ili supstituisan halogenom; ili

C3-7cikloalkil;

R<2>i R<3>su nezavisno odabrani od vodonika i C1−6alkila;

R<4>je fenil ili piridinil, pomenuti fenil ili piridinil je nesupstituisan ili supstituisan sa jednim do tri supstituenta nezavisno odabrana od halogena, cijano i halo C1-6alkil; ili C3-7cikloalkil;

Y i Q su nezavisno odabrani od CH i N, pod uslovom da Y i Q nisu istovremeno CH; ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, enantiomer ili dijastereomer.

Dalje otelotvorenje predmetnog pronalaska predstavlja (xli) jedinjenje formule (I), pri čemu

R<1>je oksopirolidinil, cijanooksopirolidinil, hidroksioksopirolidinil, metoksioksopirolidinil, trifluormetiloksopirolidinil, oksomorfolinil, metiloksomorfolinil, oksazoliloksopirolidinil, oksooksazolidinil, fluorpirimidinil, fluorpiridinil, cijanopirazolil, fluorpirazolil, fluorfenil, difluorfenil ili ciklopentil;

R<2>i R<3>su nezavisno odabrani od vodonika i metila;

R<4>je fluorhlorfenil, fluorcijanofenil, trifluorfenil, difluormetildifluorfenil, difluormetilpiridinil;

U drugom otelotvorenju, predmetni pronalazak obezbeđuje nova jedinjenja opšte formule (I),

pri čemu

R<1>je heterociklil, pomenuti heterociklil je nesupstituisan ili supstituisan sa cijano; heteroaril, pomenuti heteroaril je nesupstituisan ili supstituisan nezavisno sa jednim, dva ili tri halogena;

fenil, pomenuti fenil je nesupstituisan ili supstituisan nezavisno sa jednim, dva ili tri halogena; ili

laktam, pomenuti laktam je nesupstituisan ili supstituisan sa cijano;

R<2>i R<3>su nezavisno odabrani od vodonika i C1−6alkila;

R<4>je fenil, pomenuti fenil je nesupstituisan ili supstituisan sa jednim, dva ili tri supstituenta nezavisno odabrana od halogena i cijano; ili

piridinil, pomenuti piridinil je nesupstituisan ili supstituisan sa halo C1-6alkil;

Y i Q su nezavisno odabrani od C i N;

ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, enantiomeri ili dijastereomeri.

Dalje otelotvorenje predmetnog pronalaska predstavlja jedinjenje formule (I), pri čemu

R<1>je fluorfenil, difluorfenil, fluorpirimidinil, morfolinil, oksopirolidinil, cijanooksopirolidinil ili oksomorfolinil;

R<2>i R<3>su nezavisno odabrani od vodonika i metila;

R<4>je fluorhlorfenil, cijanofluorfenil, trifluorfenil ili difluormetilpiridinil;

Y i Q su nezavisno odabrani od C i N;

ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, enantiomer ili dijastereomer.

Dalje otelotvorenje ovog pronalaska je jedinjenje formule (I), pri čemu, R<1>je fenil, pomenuti fenil je nesupstituisan ili nezavisno supstituisan sa jednim, dva ili tri halogena; pirimidinil, pomenuti pirimidinil je nesupstituisan ili nezavisno supstituisan sa jednim, dva ili tri halogena;

morfolinil;

ili laktam, pomenuti laktam je nesupstituisan ili supstituisan sa cijano;

ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, enantiomeri ili dijastereomeri.

U drugom otelotvorenju predmetnog pronalaska, jedinjenja iz predmetnog pronalaska su odabrana od:

3-(4-fluorfenil)-N-fenil-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-5-karboksamid;

N,3-difenil-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-5-karboksamid;

3-(3-fluorfenil)-N-fenil-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-5-karboksamid;

3-(3-hlorfenil)-N-fenil-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-5-karboksamid;

N-fenil-3-[3- (trifluormetil)fenil]-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-5-karboksamid;

3-(2-fluorfenil)-N-fenil-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-5-karboksamid;

3-(2-hlorfenil)-N-fenil-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-5-karboksamid;

N-fenil-3-[2-(trifluormetil)fenil]-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-5-karboksamid;

1-(4-fluorfenil)-N-fenil-6,8-dihidro-5H-imidazo[1,5-a]pirazin-7-karboksamid;

3-(4-fluorfenil)-N-fenil-6,7-dihidro-4H-triazolo[1,5-a]pirazin-5-karboksamid;

3-(4-fluorfenil)-N-[3-(trifluormetil)fenil]-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-5-karboksamid;

N-(3-hlor-4-fluor-fenil)-8-(4-fluorfenil)-3,4-dihidro-1H-pirolo[1,2-a]pirazin-2-karboksamid;

N-(2-fluorfenil)-3-(4-fluorfenil)-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-5-karboksamid;

N,3-bis(4-fluorfenil)-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-5-karboksamid;

N-(3-hlorfenil)-3-(4-fluorfenil)-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-5-karboksamid; N-(3-cijanofenil)-3-(4-fluorfenil)-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-5-karboksamid;

N-(4-hlorfenil)-3-(4-fluorfenil)-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-5-karboksamid; 3-(2-cijanofenil)-N-fenil-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-5-karboksamid;

N-(3-fluorfenil)-3-(4-fluorfenil)-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-5-karboksamid;

N-(4-hlor-3-fluor-fenil)-3-(4-fluorfenil)-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-5-karboksamid;

N-(3-hlor-4-fluor-fenil)-3-(4-fluorfenil)-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-5-karboksamid;

3-(4-fluorfenil)-N-(4-piridil)-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-5-karboksamid; N-(4-cijanofenil)-3-(4-fluorfenil)-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-5-karboksamid;

N-(3-hlor-4-fluor-fenil)-3-(2-fluorfenil)-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-5-karboksamid;

3-(3-metoksifenil)-N-fenil-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-5-karboksamid; 3-ciklopentil-N-fenil-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-5-karboksamid;

3-(2-metoksifenil)-N-fenil-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-5-karboksamid; N-fenil-3-[4-(trifluormetil)-2-piridil]-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-5-karboksamid;

3-(4-cijano-2-piridil)-N-fenil-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-5-karboksamid; N-(3-hlorfenil)-3-(2-fluorfenil)-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-5-karboksamid; N-(3-hlorfenil)-3-(o-tolil)-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-5-karboksamid; N-(5-fluor-6-metil-2-piridil)-3-(4-fluorfenil)-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-5-karboksamid;

3-(2-fluorfenil)-N-(4-fluorfenil)-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-5-karboksamid;

3-(2-fluorfenil)-N-[4-fluor-3-(trifluormetil)fenil]-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-5-karboksamid;

N-(3-hlorfenil)-3-(2,4-difluorfenil)-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-5karboksamid;

N-(3-hlorfenil)-3-(2,3-difluorfenil)-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-5-karboksamid;

3-(3-cijano-2-piridil)-N-fenil-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-5-karboksamid; 3-(3-hlor-2-fluor-fenil)-N-(3-hlorfenil)-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-5-karboksamid;

3-(5-hlor-2-fluor-fenil)-N-(3-hlorfenil)-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-5-karboksamid;

N-(3-hlorfenil)-3-(2,5-difluorfenil)-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-5-karboksamid;

3-[3-(difluormetil)fenil]-N-fenil-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-5-karboksamid;

3-(5-fluor-6-metil-2-piridil)-N-fenil-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-5-karboksamid;

3-(5-fluor-4-metil-2-piridil)-N-fenil-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-5-karboksamid;

N-fenil-3-(2-piridil)-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-5-karboksamid+H31; N-fenil-3-tiazol-2-il-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-5-karboksamid;

N-fenil-3-[4-(trifluormetil)tiazol-2-il]-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-5-karboksamid;

3-(5-hlortiazol-2-il)-N-fenil-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-5-karboksamid; 3-(3,4-difluorfenil)-N-fenil-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-5-karboksamid; 3-(6-hlor-2-piridil)-N-fenil-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-5-karboksamid; N-(3-hlor-4-fluor-fenil)-3-(2,4-difluorfenil)-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-5-karboksamid;

3-(2,4-difluorfenil)-N-(3,4,5-trifluorfenil)-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-5-karboksamid;

3-(4-fluor-3-metil-fenil)-N-fenil-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-5-karboksamid;

3-(4-fluorfenil)-6-metil-N-(3,4,5-trifluorfenil)-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-5-karboksamid;

N-[(3-hlor-4-fluor-fenil)metil]-3-(4-fluorfenil)-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-5-karboksamid;

N-[(3,5-dihlorfenil)metil]-3-(4-fluorfenil)-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-5karboksamid;

N-(4-hlor-5-metil-2-piridil)-3-(4-fluorfenil)-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-5-karboksamid;

3-(4-hlor-2-piridil)-N-fenil-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-5-karboksamid; N-[(2-hlor-3-fluor-fenil)metil]-3-(4-fluorfenil)-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-5-karboksamid;

N-[(2,6-dihlorfenil)metil]-3-(4-fluorfenil)-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-5-karboksamid;

3-(2,4-difluorfenil)-N-(5-fluor-6-metil-2-piridil)-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-5-karboksamid;

N-(3-hlor-4-fluor-fenil)-3-(4-fluorfenil)-6-metil-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-5-karboksamid;

3-(4-fluorfenil)-N-(2-metil-1,3-benzotiazol-5-il)-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-5-karboksamid;

N-(benzotiofen-3-il)-3-(4-fluorfenil)-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-5-karboksamid;

3-(2,4-difluorfenil)-N-[2-(trifluormetil)-4-piridil]-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-5-karboksamid;

3-(3-ciklopropilfenil)-N-fenil-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-5-karboksamid; 3-(2-hidroksifenil)-N-fenil-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-5-karboksamid; N-(3-hlor-4-fluor-fenil)-3-[4-(trifluormetil)-2-piridil]-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-5-karboksamid;

N-(3-hlor-4-fluor-fenil)-3-(5-fluor-4-metil-2-piridil)-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-5-karboksamid;

N-(3-hlor-4-fluor-fenil)-3-(5-fluor-2-piridil)-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-5-karboksamid;

N-(2-hlor-4-piridil)-3-(2,4-difluorfenil)-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-5-karboksamid;

3-[4-(trifluormetil)-2-piridil]-N-(3,4,5-trifluorfenil)-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-5-karboksamid;

N,3-bis(3-hlor-4-fluor-fenil)-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-5-karboksamid; N-(3-hlor-4-fluor-fenil)-3-cikloheksil-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-5-karboksamid;

N-(3-cijano-4-fluor-fenil)-3-(5-fluor-4-metil-2-piridil)-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-

4

a]pirazin-5-karboksamid;

3-(5-fluor-2-piridil)-N-(3,4,5-trifluorfenil)-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-5-karboksamid;

N-(3-cijano-4-fluor-fenil)-3-(5-fluor-2-piridil)-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-5-karboksamid;

3-(4-fluorfenil)-N-(1H-indol-6-il)-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-5-karboksamid;

N-(3-hlor-4-fluor-fenil)-3-ciklopentil-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-5-karboksamid;

N-(3-cijano-4-fluor-fenil)-3-ciklopentil-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-5-karboksamid;

3-(4-fluorfenil)-N-[4-fluor-3-(trifluormetil)fenil]-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-5-karboksamid;

N-(4-fluor-3-metil-fenil)-3-(4-fluorfenil)-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-5-karboksamid;

3-ciklopentil-N-indan-5-il-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-5-karboksamid; 3-ciklopentil-N-indan-1-il-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-5-karboksamid; N-benzil-3-ciklopentil-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-5-karboksamid;

N-(3-cijano-4-fluor-fenil)-3-(4-fluorfenil)-6-metil-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-5-karboksamid;

N-(3-hlor-4-fluor-fenil)-3-pirolidin-1-il-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-5-karboksamid;

3-(2,4-difluorfenil)-6-metil-N-[2-(trifluormetil)-4-piridil]-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-5-karboksamid;

N-(3-hlor-4-fluor-fenil)-3-(1-piperidil)-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-5-karboksamid;

N-(3-hlor-4-fluor-fenil)-3-(4,4-difluor-1-piperidil)-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-5-karboksamid;

N-(3-hlor-4-fluor-fenil)-3-tiazol-2-il-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-5-karboksamid;

N-(2-hlor-4-piridil)-3-(2,4-difluorfenil)-6-metil-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-5-karboksamid;

N-(3-hlor-4-fluor-fenil)-3-(3,3-difluor-1-piperidil)-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-5-karboksamid;

N-(2-hlor-4-piridil)-3-ciklopentil-6-metil-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-5-karboksamid;

N-(2-cijano-4-piridil)-3-(4-fluorfenil)-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-5-karboksamid;

N-(2-hlor-6-metoksi-4-piridil)-3-(4-fluorfenil)-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-5-karboksamid;

N-(3-cijano-4-fluor-fenil)-3-(5-fluor-2-piridil)-6-metil-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-5-karboksamid;

(6R)-N-(3-hlor-4-fluor-fenil)-3-(4-fluorfenil)-6-metil-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-5-karboksamid;

N-(2-hlor-4-piridil)-3-ciklopentil-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-5-karboksamid;

N-(benzofuran-6-il)-3-ciklopentil-6-metil-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-5-karboksamid;

N-(3-cijano-4-fluor-fenil)-3-(4-fluorfenil)-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-5-karboksamid;

N-(3-cijano-5-fluor-fenil)-3-(4-fluorfenil)-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-5-karboksamid;

3-(4-fluorfenil)-N-[4-metil-3-(trifluormetil)fenil]-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-5-karboksamid;

N-[3-hlor-5-(trifluormetil)fenil]-3-(4-fluorfenil)-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-5-karboksamid;

N-(3,4-difluorfenil)-3-(4-fluorfenil)-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-5-karboksamid;

N-(3-hlor-4-cijano-fenil)-3-(4-fluorfenil)-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-5-karboksamid;

3-(4-fluorfenil)-N-(3,4,5-trifluorfenil)-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-5-karboksamid;

N-(3,5-difluorfenil)-3-(4-fluorfenil)-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-5-karboksamid;

N-[4-hlor-3-(trifluormetil)fenil]-3-(4-fluorfenil)-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-5-karboksamid;

N-(3-etilfenil)-3-(4-fluorfenil)-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-5-karboksamid; N-(3-etinilfenil)-3-(4-fluorfenil)-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-5-karboksamid;

3-(4-fluorfenil)-N-(3-izopropilfenil)-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-5-karboksamid;

3-(4-fluorfenil)-N-(3-metoksifenil)-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-5-karboksamid;

N-fenil-3-[2-(trifluormetoksi)fenil]-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-5-karboksamid;

3-(3-hlor-4-fluor-fenil)-N-fenil-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-5-karboksamid; 3-(m-tolil)-N-fenil-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-5-karboksamid;

3-(3-bromfenil)-N-fenil-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-5-karboksamid;

N-(3-etinil-4-fluor-fenil)-3-(4-fluorfenil)-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-5-karboksamid;

N-(3-hlor-5-fluor-fenil)-3-(4-fluorfenil)-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-5-karboksamid;

N-(2-hlor-4-piridil)-3-(4-fluorfenil)-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-5-karboksamid;

N-(2,6-dimetil-4-piridil)-3-(4-fluorfenil)-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-5-karboksamid;

3-(4-fluorfenil)-N-[2-(trifluormetil)-4-piridil]-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-5-karboksamid;

N-(3-hlor-4-fluor-fenil)-1-(4-fluorfenil)-6,8-dihidro-5H-imidazo[1,5-a]pirazin-7-karboksamid;

N-(3-brom-4-fluor-fenil)-3-(4-fluorfenil)-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-5-karboksamid;

4

N-[3-(difluormetoksi)fenil]-3-(4-fluorfenil)-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-5-karboksamid;

3-(4-fluorfenil)-N-[4-fluor-3-(trifluormetoksi)fenil]-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-5-karboksamid;

N-[3-(difluormetil)fenil]-3-(4-fluorfenil)-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-5-karboksamid;

3-(4-fluorfenil)-N-(m-tolil)-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-5-karboksamid; N-fenil-3-[3-(trifluormetoksi)fenil]-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-5-karboksamid;

1-(2,4-difluorfenil)-N-(3-etinil-4-fluor-fenil)-6,8-dihidro-5H-imidazo[1,5-a]pirazin-7-karboksamid;

N-(3-cijano-4-fluor-fenil)-1-(2,4-difluorfenil)-6,8-dihidro-5H-imidazo[1,5-a]pirazin-7-karboksamid;

N-(3-cijano-4,5-difluor-fenil)-1-(2,4-difluorfenil)-6,8-dihidro-5H-imidazo[1,5-a]pirazin-7-karboksamid;

3-(2,4-difluorfenil)-N-(3-etinil-4-fluor-fenil)-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-5-karboksamid;

N-(6-hlor-5-fluor-2-piridil)-3-(4-fluorfenil)-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-5-karboksamid;

N-(3-ciklopropilfenil)-3-(4-fluorfenil)-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-5-karboksamid;

N-(3-cijano-4-fluor-fenil)-3-(2,4-difluorfenil)-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-5-karboksamid;

N-(6-hlor-5-fluor-2-piridil)-3-(2,4-difluorfenil)-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-5-karboksamid;

N-(3,4-difluor-5-metil-fenil)-3-(4-fluorfenil)-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-5-karboksamid;

N-(3-hlor-4,5-difluor-fenil)-3-(4-fluorfenil)-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-5-karboksamid;

N-(3-ciklopropil-4,5-difluor-fenil)-3-(4-fluorfenil)-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5a]pirazin-5-karboksamid;

N-[3-(1,1-difluoretil)fenil]-3-(4-fluorfenil)-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-5-karboksamid;

N-(3-hlor-4-fluor-fenil)-3-(4-hlor-5-fluor-2-piridil)-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-5-karboksamid;

N-(3-hlor-4-fluor-fenil)-3-(2-hlor-5-fluor-4-piridil)-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-5-karboksamid;

N-(3-ciklopropil-4-fluor-fenil)-3-(2,4-difluorfenil)-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-5-karboksamid;

N-(2-hlor-4-piridil)-1-(2,4-difluorfenil)-6,8-dihidro-5H-imidazo[1,5-a]pirazin-7-karboksamid;

1-(2,4-difluorfenil)-N-[2-(trifluormetil)-4-piridil]-6,8-dihidro-5H-imidazo[1,5-a]pirazin-7-karboksamid;

N-(3-hlor-4-fluor-fenil)-3-(4-fluorfenil)-6,7-dihidro-4H-triazolo[1,5-a]pirazin-5-karboksamid;

N-(6-hlor-5-fluor-2-piridil)-1-(2,4-difluorfenil)-6,8-dihidro-5H-imidazo[1,5-a]pirazin-7-karboksamid;

N-(3,4-difluor-5-metil-fenil)-3-(5-fluor-2-piridil)-6-metil-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-5-karboksamid;

N-(3-ciklopropil-4-fluor-fenil)-3-(5-fluor-2-piridil)-6-metil-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-5-karboksamid;

N-(3-hlor-4,5-difluor-fenil)-3-(5-fluor-2-piridil)-6-metil-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-5-karboksamid;

N-(3,4-difluor-5-metoksi-fenil)-3-(5-fluor-2-piridil)-6-metil-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-5-karboksamid;

N-(3-ciklopropil-4,5-difluor-fenil)-3-(5-fluor-2-piridil)-6-metil-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-5-karboksamid;

N-(6-hlor-5-fluor-2-piridil)-3-(2,4-difluorfenil)-6-metil-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-5-karboksamid;

N-(3-hlor-4-fluor-fenil)-1-ciklopentil-6,8-dihidro-5H-imidazo[1,5-a]pirazin-7-karboksamid;

1-ciklopentil-N-(3,4,5-trifluorfenil)-6,8-dihidro-5H-imidazo[1,5-a]pirazin-7-

4

karboksamid;

1-ciklopentil-N-(3,4-difluor-5-metil-fenil)-6,8-dihidro-5H-imidazo[1,5-a]pirazin-7-karboksamid;

N-(3-ciklopropil-4,5-difluor-fenil)-1-(2,4-difluorfenil)-6,8-dihidro-5H-imidazo[1,5-a]pirazin-7-karboksamid;

N-(3,4-difluor-5-metoksi-fenil)-1-(2,4-difluorfenil)-6,8-dihidro-5H-imidazo[1,5-a]pirazin-7-karboksamid;

N-(3,4-difluor-5-metil-fenil)-1-(2,4-difluorfenil)-6,8-dihidro-5H-imidazo[1,5-a]pirazin-7-karboksamid;

N-(3-hlor-4-fluor-fenil)-3-(2-metilpirolidin-1-il)-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-5-karboksamid;

N-(3-hlor-4-fluor-fenil)-3-morfolino-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-5-karboksamid;

N-(3-hlor-4-fluor-fenil)-3-(4-metilpirazol-1-il)-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-5-karboksamid;

N-benzil-3-(4-fluorfenil)-6-metil-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-5-karboksamid;

3-(4-fluorfenil)-N-(2-fluor-4-piridil)-6-metil-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-5-karboksamid;

3-(2,4-difluorfenil)-N-(2-fluor-4-piridil)-6-metil-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-5-karboksamid;

N-(1,3-benzoksazol-6-il)-3-(4-fluorfenil)-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-5-karboksamid;

3-(4-fluorfenil)-N-(2-metil-4-piridil)-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-5-karboksamid;

N-(2,6-difluor-4-piridil)-3-(4-fluorfenil)-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-5-karboksamid;

3-(2,4-difluorfenil)-6-metil-N-(3,4,5-trifluorfenil)-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-5-karboksamid;

3-(2,4-difluorfenil)-N-(5-fluor-4-metil-2-piridil)-6-metil-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-5-karboksamid;

N-ciklopentil-3-(2,4-difluorfenil)-6-metil-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-5-

4

karboksamid;

N-cikloheksil-3-(2,4-difluorfenil)-6-metil-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-5-karboksamid;

N-(3-hlor-4-fluor-fenil)-3-tetrahidrofuran-3-il-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-5-karboksamid;

N-(4-biciklo[4.2.0]okta-1(6),2,4-trienil)-3-(4-fluorfenil)-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-5-karboksamid;

N-(3-hlor-4-fluor-fenil)-3-(5-fluorpirimidin-2-il)-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-5-karboksamid;

N-(3-hlor-4-fluor-fenil)-3-(5-fluor-4-metil-pirimidin-2-il)-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-5-karboksamid;

3-(2,4-difluorfenil)-6-metil-N-(2-metil-4-piridil)-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-5-karboksamid;

N-(2-hlor-4-piridil)-3-(5-fluor-2-piridil)-6-metil-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-5-karboksamid;

N-(2-hlor-4-piridil)-6-metil-3-[4- (trifluormetil)-2-piridil]-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-5-karboksamid;

N-(2-hlor-4-piridil)-6-metil-3-(2-oksopirolidin-1-il)-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-5-karboksamid;

N-(2-brom-4-piridil)-3-(4-fluorfenil)-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-5-karboksamid;

N-(3-hlor-2-metil-4-piridil)-3-(2,4-difluorfenil)-6-metil-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-5-karboksamid;

3-(2,4-difluorfenil)-N-(5-fluor-2-metil-4-piridil)-6-metil-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-5-karboksamid;

N-(5-hlor-2-metil-4-piridil)-3-(2,4-difluorfenil)-6-metil-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-5-karboksamid;

N-[(2-hlor-3-fluor-fenil)metil]-3-(2,4-difluorfenil)-6-metil-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-5-karboksamid;

3-(2,4-difluorfenil)-N-(5-fluor-6-metil-2-piridil)-6-metil-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-

4

a]pirazin-5-karboksamid;

(6S)-3-(5-fluor-2-piridil)-6-metil-N-(3,4,5-trifluorfenil)-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-5-karboksamid;

N-(3-hlor-4-fluor-fenil)-6-metil-3-(4-metilpirazol-1-il)-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-5-karboksamid;

N-(3-hlor-4-fluor-fenil)-3-(4-cijanopirazol-1-il)-6-metil-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-5-karboksamid;

N-[4-fluor-3-(trifluormetil)fenil]-6-metil-3-(2-oksopirolidin-1-il)-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-5-karboksamid;

3-ciklopentil-6-metil-N-(3,4,5-trifluorfenil)-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-5-karboksamid;

3-ciklopentil-6-metil-N-[2-(trifluormetil)-4-piridil]-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-5-karboksamid;

N-(6-hlor-5-fluor-2-piridil)-3-ciklopentil-6-metil-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-5-karboksamid;

N-(2-ciklopropil-4-piridil)-3-(2,4-difluorfenil)-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-5-karboksamid;

3-(2,4-difluorfenil)-N-[2-(dimetilamino)-4-piridil]-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-5-karboksamid;

N-(3-hlor-4-fluor-fenil)-3-[2-(metoksimetil)pirolidin-1-il]-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-5-karboksamid;

N-(3-hlor-4-fluor-fenil)-3-[3-(metoksimetil)pirolidin-1-il]-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-5-karboksamid;

N-(3-hlor-4-fluor-fenil)-3-(3-metoksipirolidin-1-il)-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-5-karboksamid;

N-(3-hlor-4-fluor-fenil)-3-(4,4-dimetil-2-okso-pirolidin-1-il)-6-metil-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-5-karboksamid;

N-(3-hlor-4-fluor-fenil)-3-[3-(trifluormetil)pirolidin-1-il]-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-5-karboksamid;

N-(3-hlor-4-fluor-fenil)-3-(3-cijanopirolidin-1-il)-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-

4

a]pirazin-5-karboksamid;

3-(3-azabiciklo[3.1.0]heksan-3-il)-N-(3-hlor-4-fluor-fenil)-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-5-karboksamid;

N-(3-hlor-4-fluor-fenil)-3-(3-hidroksi-3-metil-pirolidin-1-il)-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-5-karboksamid;

N-(3-hlor-4-fluor-fenil)-3-(2,2-dimetilmorfolin-4-il)-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-5-karboksamid;

N-(3-hlor-4-fluor-fenil)-3-(8-oksa-3-azabiciklo[3.2.1]oktan-3-il)-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-5-karboksamid;

N-(3-hlor-4-fluor-fenil)-3-(3-oksomorfolin-4-il)-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-5-karboksamid;

N-(3-hlor-4-fluor-fenil)-3-(3-metil-5-okso-morfolin-4-il)-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-5-karboksamid;

(6S)-N-[2-(difluormetil)-4-piridil]-6-metil-3-(2-oksopirolidin-1-il)-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-5-karboksamid;

(6S)-N-(3-hlor-4-fluor-fenil)-3-(3,3-difluorpirolidin-1-il)-6-metil-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-5-karboksamid;

(6S)-N-(3-hlor-4-fluor-fenil)-3-[trans-2,6-dimetilmorfolin-4-il]-6-metil-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-5-karboksamid;

(6S)-N-(3-hlor-4-fluor-fenil)-3-[cis-2,6-dimetilmorfolin-4-il]-6-metil-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a] pirazin-5-karboksamid;

(6S)-N-(3-hlor-4-fluor-fenil)-3-(4-hidroksi-1-piperidil)-6-metil-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-5-karboksamid;

(6S)-N-(3-hlor-4-fluor-fenil)-6-metil-3-(3-metil-2-okso-imidazolidin-1-il)-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-5-karboksamid;

N-(3-hlor-4-fluor-fenil)-3-(4-fluorfenil)-7-metil-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-5-karboksamid;

(6S)-N-(3-hlor-4,5-difluor-fenil)-6-metil-3-(2-oksopirolidin-1-il)-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-5-karboksamid;

4

4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-5-karboksamid;

(6S)-6-metil-3-(3-oksomorfolin-4-il)-N-(3,4,5-trifluorfenil)-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a] pirazin-5-karboksamid;

3-(1-acetil-4-piperidil)-N-(3-hlor-4-fluor-fenil)-6-metil-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-5-karboksamid;

(6S)-N-(3-hlor-4,5-difluor-fenil)-6-metil-3-(3-oksomorfolin-4-il)-6,7-dihidro-4H-pirazolo [1,5-a]pirazin-5-karboksamid;

(6S)-N-(3-hlor-4-fluor-fenil)-6-metil-3-[4-(metilkarbamoil)-2-okso-pirolidin-1-il]-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-5-karboksamid;

(6S)-3-(2-acetil-7-okso-2,6-diazaspiro[3.4]oktan-6-il)-N-(3-hlor-4-fluor-fenil)-6-metil-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-5-karboksamid;

(6S)-6-metil-3-(2-metil-5-okso-morfolin-4-il)-N-(3,4,5-trifluorfenil)-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-5-karboksamid;

N-(3-hlor-4-fluor-fenil)-3-(2,5-dioksopiperazin-1-il)-6-metil-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-5-karboksamid;

(6S)-N-(3-hlor-4-fluor-fenil)-3-(4,4-dimetil-2-okso-imidazolidin-1-il)-6-metil-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-5-karboksamid;

(6S)-N-(3-hlor-4-fluor-fenil)-3-(3,6-diokso-4,7,8,8a-tetrahidro-1H-pirolo[1,2-a]pirazin-2-il)-6-metil-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-5-karboksamid;

(6S)-6-metil-3-(4-oksazol-5-il-2-okso-pirolidin-1-il)-N-(3,4,5-trifluorfenil)-6,7dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-5-karboksamid;

(6S)-6-metil-3-(3-metilsulfonil-5-okso-imidazolidin-1-il)-N-(3,4,5-trifluorfenil)-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-5-karboksamid;

(6S)-3-(5,5-dimetil-2-okso-oksazolidin-3-il)-6-metil-N-(3,4,5-trifluorfenil)-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-5-karboksamid;

(6S,7S)-6,7-dimetil-3-(2-oksopirolidin-1-il)-N-(3,4,5-trifluorfenil)-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-5-karboksamid;

(6S)-6-metil-3-(6-okso-5-azaspiro[2.4]heptan-5-il)-N-(3,4,5-trifluorfenil)-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-5-karboksamid;

(6S)-N-(3-hlor-4-fluor-fenil)-6-metil-3-(4-metil-2-okso-pirolidin-1-il)-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-5-karboksamid;

(6S)-N-(3-hlor-4-fluor-fenil)-6-metil-3-[2-okso-4-(trifluormetil)pirolidin-1-il]-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-5-karboksamid;

(6S)-N-(3-hlor-4-fluor-fenil)-3-(3-hidroksi-2-okso-pirolidin-1-il)-6-metil-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-5-karboksamid;

(6S)-N-(3-hlor-4-fluor-fenil)-3-(4,4-dimetil-2-okso-pirolidin-1-il)-6-metil-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-5-karboksamid;

(6S)-N-[2-(difluormetil)-4-piridil]-3-(4,4-dimetil-2-okso-pirolidin-1-il)-6-metil-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-5-karboksamid;

(6S)-6-metil-3-[2-okso-4-(trifluormetil)pirolidin-1-il]-N-(3,4,5-trifluorfenil)-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-5-karboksamid;

(6S)-N-(2-hlor-4-piridil)-6-metil-3-[2-okso-4-(trifluormetil)pirolidin-1-il]-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-5-karboksamid;

(6S,7R)-6,7-dimetil-3-(2-oksopirolidin-1-il)-N-(3,4,5-b-trifluorfenil)-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-5-karboksamid;

(6S)-3-[(3S)-3-hidroksi-2-okso-pirolidin-1-il]-6-metil-N-(3,4,5-trifluorfenil)-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-5-karboksamid;

(6S)-N-(6-hlor-5-fluor-2-piridil)-3-(4,4-dimetil-2-okso-pirolidin-1-il)-6-metil-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-5-karboksamid;

(6S)-3-[(3R)-3-hidroksi-2-okso-pirolidin-1-il]-6-metil-N-(3,4,5-trifluorfenil)-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-5-karboksamid;

(6S)-N-[6-(difluormetil)-5-fluor-2-piridil]-6-metil-3-(3-okso-2-azaspiro[4.4]nonan-2-

1

il)-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-5-karboksamid;

(6S)-N-[2-(difluormetil)-4-piridil]-6-metil-3-(3-okso-2-azaspiro[4.4]nonan-2-il)-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-5-karboksamid;

(6S)-6-metil-3-[2-okso-4-(pirimidin-2-iloksimetil)pirolidin-1-il]-N-(3,4,5-trifluorfenil)-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-5-karboksamid;

(6S)-6-metil-3-[2-okso-4-(pirazol-1-ilmetil)pirolidin-1-il]-N-(3,4,5-trifluorfenil)-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-5-karboksamid;

(6S)-3-[4-[(5-fluorpirimidin-4-il)amino]-2-okso-pirolidin-1-il]-6-metil-N-(3,4,5-trifluorfenil)-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-5-karboksamid;

(6S,7S)-6,7-dimetil-3-(2-oksoimidazolidin-1-il)-N-(3,4,5-trifluorfenil)-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-5-karboksamid;

(6S,7S)-6,7-dimetil-3-(3-oksomorfolin-4-il)-N-(3,4,5-trifluorfenil)-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-5-karboksamid;

(6S)-3-(3-benzoil-5-okso-imidazolidin-1-il)-6-metil-N-(3,4,5-trifluorfenil)-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-5-karboksamid;

(6S)-N-[6-(difluormetil)-5-fluor-2-piridil]-3-(5,5-dimetil-2-okso-oksazolidin-3-il)-6-metil-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-5-karboksamid;

(6S)-3-(2,4-diokso-1H-pirimidin-3-il)-6-metil-N-(3,4,5-trifluorfenil)-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-5-karboksamid;

(6S)-3-(2,4-dioksopirimidin-1-il)-6-metil-N-(3,4,5-trifluorfenil)-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-5-karboksamid;

(6S)-6-metil-3-(5-okso-3-pirimidin-2-il-imidazolidin-1-il)-N-(3,4,5-trifluorfenil)-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-5-karboksamid;

(6S)-6-metil-3-[4-(1,3,4-oksadiazol-2-il)-2-okso-pirolidin-1-il]-N-(3,4,5-trifluorfenil)-

2

6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-5-karboksamid;

(6S)-6-metil-3-[4-(5-metil-1,3,4-oksadiazol-2-il)-2-okso-pirolidin-1-il]-N-(3,4,5)-trifluorfenil)-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-5-karboksamid;

(6S)-6-metil-3-[2-okso-4-[5-(trifluormetil)-1,3,4-oksadiazol-2-il]pirolidin-1-il]-N-(3,4,5-trifluorfenil)-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-5-karboksamid;

(6S)-6-metil-3-[2-okso-4-[5-(trifluormetil)-1,2,4-oksadiazol-3-il]pirolidin-1-il]-N-(3,4,5-trifluorfenil)-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-5-karboksamid;

(6S)-N-[2-(difluormetil)-4-piridil]-3-(5-fluorpirimidin-2-il)-6-metil-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-5-karboksamid;

(6S)-6-metil-3-[5-(1-metilimidazol-2-il)-2-okso-oksazolidin-3-il]-N-(3,4,5-trifluorfenil)-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-5-karboksamid;

(6S)-6-metil-3-(2-okso-4-tiazol-5-il-pirolidin-1-il)-N-(3,4,5-trifluorfenil)-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-5-karboksamid;

(6S)-6-metil-3-(2-okso-4-tiazol-2-il-pirolidin-1-il)-N-(3,4,5-trifluorfenil)-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-5-karboksamid;

(6S)-6-metil-3-(2-oksoheksahidropirimidin-1-il)-N-(3,4,5-trifluorfenil)-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-5-karboksamid;

(6S)-N-(3-hlor-4-fluor-fenil)-3-[4-(metoksimetil)-2-okso-pirolidin-1-il]-6-metil-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-5-karboksamid;

(6S)-N-(3-hlor-4-fluor-fenil)-6-metil-3-(3-metil-2-okso-pirolidin-1-il)-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-5-karboksamid;

(6S)-N-(3-hlor-4-fluor-fenil)-3-[4-(hidroksimetil)-2-okso-pirolidin-1-il]-6-metil-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-5-karboksamid;

(6S)-3-[4-(metoksimetil)-2-okso-pirolidin-1-il]-6-metil-N-(3,4,5-trifluorfenil)-6,7dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-5-karboksamid;

(6S)-3-[4-(metoksimetil)-2-okso-pirolidin-1-il]-6-metil-N-[2-(trifluormetil)-4-piridil]-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-5-karboksamid;

(6S)-N-(3-hlor-4-fluor-fenil)-6-metil-3-(4-okso-3,3a,6,6a-tetrahidro-1H-furo[3,4-c]pirol-5-il)-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-5-karboksamid;

(6S)-N-(3-hlor-4-fluor-fenil)-3-(4-etil-2-okso-pirolidin-1-il)-6-metil-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-5-karboksamid;

(6S)-N-(3-hlor-4-fluor-fenil)-6-metil-3-(8-okso-2-oksa-7-azaspiro[4.4]nonan-7-il)-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-5-karboksamid;

(6S)-N-(3-hlor-4-fluor-fenil)-6-metil-3-(4-metilsulfonil-2-okso-pirolidin-1-il)-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-5-karboksamid;

(6S)-N-(3-hlor-4-fluor-fenil)-3-(4-hidroksi-2-okso-1-piperidil)-6-metil-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-5-karboksamid;

(6S)-6-metil-3-[4-(metilsulfonilmetil)-2-okso-pirolidin-1-il]-N-(3,4,5-trifluorfenil)-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-5-karboksamid;

(6S)-6-metil-3-[4-[[metil(metilsulfonil)amino]metil]-2-okso-pirolidin-1-il]-N-(3,4,5-trifluorfenil)-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-5-karboksamid;

(6S)-6-metil-3-(2-oksopirolidin-3-il)-N-(3,4,5-trifluorfenil)-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin5-karboksamid;

(6S)-6-metil-3-(2-okso-4-fenil-pirobdm-1-il)-N-(3,4,5-trifluorfenil)-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-5-karboksamid;

(6S)-3-[4-(1-hidroksi-1-metil-etil)-2-okso-pirolidin-1-il]-6-metil-N-(3,4,5-trifluorfenil)-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-5-karboksamid;

(6S)-3-(4-acetamido-2-okso-pirolidin-1-il)-N-(3-hlor-4-fluor-fenil)-6-metil-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-5-karboksamid;

(6S)-N-(3-hlor-4-fluor-fenil)-3-[4-(metansulfonamido)-2-okso-pirolidin-1-il]-6-metil-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-5-karboksamid;

(6S)-N-(3-hlor-4-fluor-fenil)-6-metil-3-[4-[metil(metilsulfonil)amino]-2-oksopirolidin-1-il]-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-5-karboksamid;

(6S)-3-[4-(2,5-dioksopirolidin-1-il)-2-okso-pirolidin-1-il]-6-metil-N-(3,4,5-trifluorfenil)-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-5-karboksamid;

(6S)-6-metil-3-[2-okso-4-(2-oksopirolidin-1-il)pirolidin-1-il]-N-(3,4,5-trifluorfenil)-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-5-karboksamid;

N-metil-N-[1-[(6S)-6-metil-5-[(3,4,5-trifluorfenil)karbamoil]-6,7-dihidro-4H-

4

pirazolo[1,5-a]pirazin-3-il]-5-okso-pirolidin-3-il]oksazol-5-karboksamid;

N-metil-N-[1-[(6S)-6-metil-5-[(3,4,5-trifluorfenil)karbamoil]-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-3-il]-5-okso-pirolidin-3-il]oksazol-4-karboksamid;

N-metil-N-[1-[(6S)-6-metil-5-[(3,4,5-trifluorfenil)karbamoil]-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-3-il]-5-okso-pirolidin-3-il]oksazol-2-karboksamid;

(6S)-6-metil-3-[2-okso-4-(2-oksooksazolidin-3-il)pirolidin-1-il]-N-(3,4,5-trifluorfenil)-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-5-karboksamid;

(6S)-6-metil-3-[2-okso-4-(3-oksomorfolin-4-il)pirolidin-1-il]-N-(3,4,5-trifluorfenil)-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-5-karboksamid;

(6S)-N-(3-hlor-4-fluor-fenil)-6-metil-3-(5-metil-2-okso-oksazolidin-3-il)-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-5-karboksamid;

(6S)-N-(3-hlor-4-fluor-fenil)-6-metil-3-(3-okso-5,6,8,8a-tetrahidro-1H-imidazo[5,1-c][1,4]oksazin-2-il)-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-5-karboksamid;

(6S)-6-metil-3-(3-okso-5,6,8,8a-tetrahidro-1H-imidazo[5,1-c] [1,4]oksazin-2-il)-N-(3,4,5-trifluorfenil)-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-5-karboksamid;

(6S)-N-(2-hlor-4-piridil)-3-(5,5-dimetil-2-okso-oksazolidin-3-il)-6-metil-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-5-karboksamid;

(6S)-3-(5,5-dimetil-2-okso-oksazolidin-3-il)-6-metil-N-[2-(trifluormetil)-4-piridil]-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-5-karboksamid;

(6S)-N-(3-hlor-4-fluor-fenil)-6-metil-3-(4-metil-2-okso-imidazolidin-1-il)-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-5-karboksamid;

(6S)-6-metil-3-[(4R)-2-okso-4-fenil-oksazolidin-3-il]-N-(3,4,5-trifluorfenil)-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-5-karboksamid;

(6S)-6-metil-3-[(4S)-2-okso-4-fenil-oksazolidin-3-il]-N-(3,4,5-trifluorfenil)-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-5-karboksamid;

(6S)-6-metil-3-(2-okso-4-fenil-imidazolidin-1-il)-N-(3,4,5-trifluorfenil)-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-5-karboksamid;

(6S)-3-(4,4-dimetil-2-okso-imidazolidin-1-il)-6-metil-N-(3,4,5-trifluorfenil)-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-5-karboksamid;

(6S)-6-metil-3-(6-okso-5-oksa-7-azaspiro[3.4]oktan-7-il)-N-(3,4,5-trifluorfenil)-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-5-karboksamid;

metil 6 -[(6S)-6-metil-5-[(3,4,5-trifluorfenil)karbamoil]-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5a]pirazin-3-il]-7-okso-2,6-diazaspiro[3,4]oktan-2-karboksilat;

etil 6-[(6S)-6-metil-5-[(3,4,5-trifluorfenil)karbamoil]-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-3-il]-7-okso-2,6-diazaspiro[3,4]oktan-2-karboksilat;

(6S)-6-metil-3-(5-metil-2-okso-pirolidin-3-il)-N-(3,4,5-trifluorfenil)-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-5-karboksamid;

(6S)-6-metil-3-[2-(oksazol-2-karbonil)-7-okso-2,6-diazaspiro[3.4]oktan-6-il]-N-(3,4,5-trifluorfenil)-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-5-karboksamid;

(6S)-6-metil-3-(7-okso-2-pirimidin-2-il-2,6-diazaspiro[3.4]oktan-6-il)-N-(3,4,5-trifluorfenil)-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-5-karboksamid;

(6S)-6-metil-3-(1-oksoizoindolin-2-il)-N-(3,4,5-trifluorfenil)-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-5-karboksamid;

(6S)-6-metil-3-(5-okso-7H-pirolo[3,4-b]piridin-6-il)-N-(3,4,5-trifluorfenil)-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-5-karboksamid;

(6S)-3-(5-fluorpirimidin-2-il)-6-metil-N-(3,4,5-trifluorfenil)-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-5-karboksamid;

(6S)-3-[4-(hidroksimetil)pirazol-1-il]-6-metil-N-(3,4,5-trifluorfenil)-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-5-karboksamid;

(6S)-3-[4-(metoksimetil)pirazol-1-il]-6-metil-N-(3,4,5-trifluorfenil)-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-5-karboksamid;

(6S)-6-metil-3-(2-okso-5-fenil-oksazolidin-3-il)-N-(3,4,5-trifluorfenil)-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-5-karboksamid;

(6S)-6-metil-3-[2-okso-5-(2-piridil)oksazolidin-3-il]-N-(3,4,5-trifluorfenil)-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-5-karboksamid;

(6S)-6-metil-3-[2-okso-5-(4-piridil)oksazolidin-3-il]-N-(3,4,5-trifluorfenil)-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-5-karboksamid;

(6S)-6-metil-3-[2-okso-5-(3-piridil)oksazolidin-3-il]-N-(3,4,5-trifluorfenil)-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-5-karboksamid;

(6S)-6-metil-3-(5-oksazol-4-il-2-okso-oksazolidin-3-il)-N-(3,4,5-trifluorfenil)-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-5-karboksamid;

(6S)-6-metil-3-[4-(2-metiloksazol-5-il)-2-okso-pirolidin-1-il]-N-(3,4,5-trifluorfenil)-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-5-karboksamid;

(6S)-6-metil-3-[4-(2-metiloksazol-4-il)-2-okso-pirolidin-1-il]-N-(3,4,5-trifluorfenil)6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-5-karboksamid;

(6S)-6-metil-3-[2-okso-4-(3-piridil)pirolidin-1-il]-N-(3,4,5-trifluorfenil)-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-5-karboksamid;

(6S)-6-metil-3-(4-oksazol-4-il-2-okso-pirolidin-1-il)-N-(3,4,5-trifluorfenil)-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-5-karboksamid;

(6S)-6-metil-3-[2-okso-4-(2-piridil)pirolidin-1-il]-N-(3,4,5-trifluorfenil)-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-5-karboksamid;

(6S)-6-metil-3-[2-okso-4-(4-piridil)pirolidin-1-il]-N-(3,4,5-trifluorfenil)-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-5-karboksamid;

(6S)-6-metil-3-(5-metil-2-okso-1-piperidil)-N-(3,4,5-trifluorfenil)-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-5-karboksamid;

(6S)-3-(4-cijano-2-okso-pirolidin-1-il)-N-[2-(difluormetil)-4-piridil]-6-metil-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-5-karboksamid;

(6S)-6-metil-3-[4-[metil(pirimidin-2-il)amino]-2-okso-pirolidin-1-il]-N-(3,4,5-trifluorfenil)-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-5-karboksamid;

(6S)-6-metil-3-(2-oksooksazolidin-3-il)-N-(3,4,5-trifluorfenil)-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-5-karboksamid;

(6S)-N-[2-(difluormetil)-4-piridil]-6-metil-3-(3-oksomorfolin-4-il)-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-5-karboksamid;

(6S)-N-(2-hlor-4-piridil)-6-metil-3-(3-oksomorfolin-4-il)-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-5-karboksamid;

(6S)-6-metil-3-(2-oksoimidazolidin-1-il)-N-(3,4,5-trifluorfenil)-6,7-dihidro-4Hpirazolo[1,5-a]pirazin-5-karboksamid;

(6S)-6-metil-3-[(3S)-3-metil-5-okso-morfolin-4-il]-N-(3,4,5-trifluorfenil)-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-5-karboksamid;

(6S)-N-[3- (difluormetil)-4,5-difluor-fenil]-6-metil-3-(2-oksoimidazolidin-1-il)-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-5-karboksamid;

(6S)-3-(3-acetil-5-okso-imidazolidin-1-il)-6-metil-N-(3,4,5-trifluorfenil)-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-5-karboksamid;

(6S)-N-[2-(difluormetil)-4-piridil]-3-(2,2-dimetil-5-okso-morfolin-4-il)-6-metil-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-5-karboksamid;

(6S)-3-[(4R)-4-hidroksi-2-okso-pirolidin-1-il]-6-metil-N-(3,4,5-trifluorfenil)-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-5-karboksamid;

(6S)-3-[(4S)-4-hidroksi-2-okso-pirolidin-1-il]-6-metil-N-(3,4,5-trifluorfenil)-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-5-karboksamid;

(6S)-N-[2-(difluormetil)-4-piridil]-3-[(4S)-4-metoksi-2-okso-pirolidin-1-il]-6-metil-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-5-karboksamid;

(6S)-3-[4-[2-hidroksietil(metil)karbamoil]-2-okso-pirolidin-1-il]-6-metil-N-(3,4,5-trifluorfenil)-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-5-karboksamid;

(6S)-3-[4-[(2-hidroksi-1,1-dimetil-etil)karbamoil]-2-okso-pirolidin-1-il]-6-metil-N-(3,4,5-trifluorfenil)-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-5-karboksamid;

(6S)-6-metil-3- [4-(morfolin-4-karbonil)-2-okso-pirolidin-1-il]-N-(3,4,5-trifluorfenil)-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-5-karboksamid;

(6S)-3-[4-[(3S)-3-hidroksipirolidin-1-karbonil]-2-okso-pirolidin-1-il]-6-metil-N-(3,4,5-trifluorfenil)-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-5-karboksamid;

(6S)-3-[4-[(3R)-3-hidroksipirolidin-1-karbonil]-2-okso-pirolidin-1-il]-6-metil-N(3,4,5-trifluorfenil)-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-5-karboksamid;

(6S)-3-[4-(3-hidroksiazetidin-1-karbonil)-2-okso-pirolidin-1-il]-6-metil-N-(3,4,5-trifluorfenil)-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-5-karboksamid;

(6S)-6-metil-3-[4-(oksazol-2-ilkarbamoil)-2-okso-pirolidin-1-il]-N-(3,4,5-trifluorfenil)-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-5-karboksamid;

(6S)-3-[4-(2,2-dimetilmorfolin-4-karbonil)-2-okso-pirolidin-1-il]-6-metil-N-(3,4,5-trifluorfenil)-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-5-karboksamid;

(6S)-6-metil-3-[4-[(2R)-2-metilmorfolin-4-karbonil]-2-okso-pirolidin-1-il]-N-(3,4,5-trifluorfenil)-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-5-karboksamid;

(6S)-6-metil-3-[4-[(2S)-2-metilmorfolin-4-karbonil]-2-okso-pirolidin-1-il]-N-(3,4,5-trifluorfenil)-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-5-karboksamid;

(6S)-3-[4-[trans-2,6-dimetilmorfolin-4-karbonil]-2-okso-pirolidin-1-il]-6-metil-N-(3,4,5-trifluorfenil)-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-5-karboksamid;

(6S)-3-[4-[cis-2,6-dimetilmorfolin-4-karbonil]-2-okso-pirolidin-1-il]-6-metil-N-(3,4,5-trifluorfenil)-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-5-karboksamid;

(6S)-3-[4-(3,3-difluorpirolidin-1-karbonil)-2-okso-pirolidin-1-il]-6-metil-N-(3,4,5-trifluorfenil)-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-5-karboksamid;

(6S)-6-metil-3-[4-[metil(oksazol-2-il)karbamoil]-2-okso-pirolidin-1-il]-N-(3,4,5-trifluorfenil)-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-5-karboksamid;

(6S)-3-[4-(3,3-difluorpirolidin-1-karbonil)-4-metil-2-okso-pirolidin-1-il]-6-metil-N-(3,4,5-trifluorfenil)-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-5-karboksamid;

(6S)-3-[4-(4,4-difluorpiperidin-1-karbonil)-4-metil-2-okso-pirolidin-1-il]-6-metil-N-(3,4,5-trifluorfenil)-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-5-karboksamid;

(6S)-6-metil-3-[4-metil-4-(morfolin-4-karbonil)-2-okso-pirolidin-1-il]-N-(3,4,5-trifluorfenil)-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-5-karboksamid;

(6S)-6-metil-3-[4-metil-4-(5-metil-1,3,4-oksadiazol-2-il)-2-okso-pirolidin-1-il]-N-(3,4,5-trifluorfenil)-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-5-karboksamid;

(6S)-6-metil-3-[4-metil-4-(1,3,4-oksadiazol-2-il)-2-okso-pirolidin-1-il]-N-(3,4,5-trifluorfenil)-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-5-karboksamid;

(6S)-6-metil-3-[4-metil-4-(3-metil-1,2,4-oksadiazol-5-il)-2-okso-pirolidin-1-il]-N(3,4,5-trifluorfenil)-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-5-karboksamid;

(6S)-6-metil-3-[4-metil-4-(5-metil-1,2,4-oksadiazol-3-il)-2-okso-pirolidin-1-il]-N-(3,4,5-trifluorfenil)-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-5-karboksamid;

(6S)-6-metil-3-[(2S)-2-oksazol-5-il-5-okso-morfolin-4-il]-N-(3,4,5-trifluorfenil)-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-5-karboksamid;

(6S)-6-metil-3-[5-(3-metil-1,2,4-oksadiazol-5-il)-2-okso-oksazolidin-3-il]-N-(3,4,5-trifluorfenil)-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-5-karboksamid;

(6S)-3-[5-(6-hlor-3-piridil)-2-okso-oksazolidin-3-il]-6-metil-N-(3,4,5-trifluorfenil)-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-5-karboksamid;

(6S)-3-[5-(5-fluor-2-piridil)-2-okso-oksazolidin-3-il]-6-metil-N-(3,4,5-trifluorfenil)-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-5-karboksamid;

(6S)-3-[5-(6-fluor-2-piridil)-2-okso-oksazolidin-3-il]-6-metil-N-(3,4,5-trifluorfenil)-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-5-karboksamid;

(6S)-6-metil-3-[4-(1-metilpirazol-4-il)-2-okso-pirolidin-1-il]-N-(3,4,5-trifluorfenil)-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-5-karboksamid;

(6S)-6-metil-3-(2-okso-4-pirimidin-5-il-pirolidin-1-il)-N-(3,4,5-trifluorfenil)-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-5-karboksamid;

(6S)-3-[4-[(5-fluorpirimidin-2-il)amino]-2-okso-pirolidin-1-il]-6-metil-N-(3,4,5-trifluorfenil)-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-5-karboksamid;

(6S)-3-[(3R,4R)-3,4-dihidroksi-2-okso-pirolidin-1-il]-6-metil-N-(3,4,5-trifluorfenil)-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-5-karboksamid;

(6S)-3-(3-hidroksi-4,4-dimetil-2-okso-pirolidin-1-il)-6-metil-N-(3,4,5-trifluorfenil)-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-5-karboksamid;

(6S)-6-metil-3-(2-okso-3H-pirolo[3,2-c] piridin-1-il)-N-(3,4,5-trifluorfenil)-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-5-karboksamid;

(6S)-6-metil-3-(6-okso-4,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazin-5-il)-N-(3,4,5-trifluorfenil)-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-5-karboksamid;

(6S)-3-(3-cijano-2-metil-5-okso-pirolidin-1-il)-6-metil-N-(3,4,5-trifluorfenil)-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-5-karboksamid;

(6S)-3-(5-hidroksi-2-okso-1,3-oksazinan-3-il)-6-metil-N-(3,4,5-trifluorfenil)-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-5-karboksamid;

(6S)-6-metil-3-(7-okso-6-azaspiro[3.4]oktan-6-il)-N-(3,4,5-trifluorfenil)-6,7-dihidro4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-5-karboksamid;

(6S)-3-(8-hidroksi-7-okso-6-azaspiro[3.4]oktan-6-il)-6-metil-N-(3,4,5-trifluorfenil)-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-5-karboksamid;

(6S)-3-(7-hidroksi-6-okso-5-azaspiro[2.4]heptan-5-il)-6-metil-N-(3,4,5-trifluorfenil)-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-5-karboksamid;

(6S)-6-metil-3-(6-metil-2-okso-1,3-oksazinan-3-il)-N-(3,4,5-trifluorfenil)-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-5-karboksamid;

(6S)-6-metil-3-(4-metil-2-okso-1,3-oksazinan-3-il)-N-(3,4,5-trifluorfenil)-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-5-karboksamid;

(6S)-3-[(3S,4R)-3,4-dihidroksi-2-okso-pirolidin-1-il]-6-metil-N-(3,4,5-trifluorfenil)-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-5-karboksamid;

(6S)-6-metil-3-[5-metil-5-(morfolin-4-karbonil)-2-okso-1,3-oksazinan-3-il]-N-(3,4,5-trifluorfenil)-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-5-karboksamid;

(6S)-3-[(2R,3R,4S)-4-hidroksi-2-metil-5-okso-3-pirimidin-2-iloksi-pirolidin-1-il]-6-metil-N-(3,4,5-trifluorfenil)-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-5-karboksamid;

(6S)-6-metil-3-(2-okso-4-pirimidin-2-il-pirolidin-1-il)-N-(3,4,5-trifluorfenil)-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-5-karboksamid;

(6S)-3-(3-hidroksi-2-okso-4-fenil-pirolidin-1-il)-6-metil-N-(3,4,5-trifluorfenil)-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-5-karboksamid;

(6S)-3-[(5S)-5-metoksi-2-okso-1,3-oksazinan-3-il]-6-metil-N-(3,4,5-trifluorfenil)-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-5-karboksamid; i

(6S)-3-[(5R)-5-metoksi-2-okso-1,3-oksazinan-3-il]-6-metil-N-(3,4,5-trifluorfenil)-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-5-karboksamid;

ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, enantiomer ili dijastereomer.

SINTEZA

Jedinjenja iz predmetnog pronalaska mogu se pripremiti na bilo koji uobičajeni način. Pogodni postupci za sintezu ovih jedinjenja, kao i njihovih polaznih materijala, dati su u šemama u nastavku i u primerima. Svi supstituenti, naročito, R<1>do R<4>, su u skladu sa gorenavedenim definicijama, osim ako nije drugačije naznačeno. Pored toga, i ako nije eksplicitno drugačije navedeno, sve reakcije, uslovi reakcija, skraćenice i simboli imaju značenja koja su dobro poznata stručnjaku za organsku hemiju.

1

Šema 1:

R<5>i R<6>su nezavisno odabrani od H, C1-6alkil, heterociklil, C3-7cikloalkil, C1-6alkilkarbonil, heterociklilkarbonil i C3-7cikloalkilkarbonil; ili su R<5>i R<6>vezani zajedno sa atomom azota, dajući 3- do 7-člani heterociklil, kao što je, ali ne ograničavajući se na, pirolidinil, piperidinil, oksopirolidinil, morfolinil i oksomorfolinil. R<7>je aril ili heteroaril.

Kao što je prikazano u Šemi 1, sinteza jedinjenja iz ovog pronalaska započela je od bicikla II, koji je tretiran reagensima za jodovanje, kao što je N-jodosukcinimid, da bi se dobio jodid III. Bicikl II je bromovan odgovarajućim reagensima za bromovanje, kao što je NBS, da bi se dobio odgovarajući bromid, koji je korišćen u sledećim reakcijama koje su ilustrovane jodidom III . Paladijumom katalizovana Suzuki-Mijaura reakcija između jodida III i boronske kiseline R<7>-B(OH)2daje intermedijer V (Buchwald, S. L. et al. Acc Chem Res.

2008, 41, 1461). Intermedijerni V je pripremljen iz pinakol estra boronske kiseline IV i željenog halida, R<1>-halida, dok je pinakol estar IV boronske kiseline pripremljen u skladu sa poznatim postupkom (Bethel, P. A. et al. Tetrahedron 2012, 68, 5434) reakcijom jodida III sa Grinjarovim reagensom, kao što je iPrMgCl, i boronskim estrom, kao što je iPrOBPin. Deprotekcija intermedijera V u kiseloj sredini, kao što je HCl u EtOAc i TFA u DCM-u, zatim formiranje uree sa aminom R<4>NH2u prisustvu ekvivalenta fozgena, kao što su trifozgen i karbonildiimidazol, daje konačno jedinjenje VI. U gore pomenutoj reakciji stvaranja uree, korišćen je prikladan izocijanat ili fenil karbamat (Padiya, KJ et al. Org Lett.2012, 14, 2814 i

2

tamo citirane reference). Sa druge strane, bakrom katalizovana reakcija kuplovanja jodida III sa aminom ili amidom R<5>R<6>NH daje intermedijer VII, koji se zatim prevodi u finalno jedinjenje VIII primenom odgovarajućih gore navedenih metoda formiranja uree.

Šema 2:

R<7>je aril ili heteroaril.

Alternativno, jedinjenje VI je pripremljeno prema sintetičkom putu prikazanom u Šemi 2. To jest, jodid III se prvo prevodi u ureu IX primenom odgovarajućih metoda za formiranje uree koje su gore navedene. Urea IX je potom reagovala sa boronskom kiselinom R<7>-B(OH)2dajući jedinjenje VI u prisustvu katalizatora paladijuma, ili je prevedena u boronski estar X poznatim, gorenavedenim postupkom. Suzuki-Mijaura reakcija X sa željenim halidom dala je jedinjenje VI .

Pronalazak se takođe odnosi na postupak za dobijanje jedinjenja formule (I) koji sadrži reakciju:

(a) reakcija jedinjenja formule (V),

sa kiselinom praćena formiranjem uree sa aminom R<4>NH2u prisustvu ekvivalenta fozgena;

(b) reakcija jedinjenja formule (VII),

(c) reakcija jedinjenja formule (IX)

sa R<7>-B(OH)2;

(d) reakcija jedinjenja formule (X)

sa halidom putem Suzuki-Mijaura reakcije;

ili, pri čemu, R<2>, R<3>, R<4>su gore definisani; R<5>i R<6>su nezavisno odabrani od H, C1-6alkil, C1-6heteroalkil, C3-6cikloalkil, C1-6alkilkarbonil, C1-6heteroalkilkarbonil, C3-6cikloalkilkarbonil i C3- 6heterocikloalkilkarbonil; ili R<5>i R<6>su zajedno sa atomom azota vezani, dajući 3- do 7-člani heterociklil, kao što su, ali ne ograničavajući se na, pirolidinil, piperidinil, oksopirolidinil, morfolinil i oksomorfolinil; R<7>je aril ili heteroaril.

U koraku (a) i (b), kiselina može biti, na primer HCl u EtOAc i TFA u DCM-u; ekvivalent fozgena može biti npr. trifozgen i karbonildiimidazol.

U koraku (d), halid može biti R<7>-halid.

Jedinjenje formule (I), kada je proizvedeno prema gore navedenom postupku, takođe je predmet ovog pronalaska.

FARMACEUTSKE KOMPOZICIJE I PRIMENA

Drugo otelotvorenje obezbeđuje farmaceutske kompozicije ili lekove, koji sadrže

4

jedinjenja iz ovog pronalaska i terapeutski inertan nosač, razblaživač ili ekscipijens, kao i postupke za korišćenje jedinjenja iz ovog pronalaska za pripremanje takvih kompozicija i lekova. U jednom primeru, jedinjenja formule (I) se mogu formulisati mešanjem na sobnoj temperaturi na odgovarajućem pH, i sa željenim stepenom čistoće, sa fiziološki prihvatljivim nosačima, tj. nosačima koji su netoksični za primaoca u dozama i koncentracijama primenjenim u datom galenskom obliku. pH formulacije zavisi uglavnom od naročite primene i koncentracije jedinjenja, ali se poželjno nalazi u opsegu između oko 3 do oko 8. U jednom primeru, jedinjenje formule (I) je formulisano u acetatnom puferu, na pH 5. U drugom otelotvorenju, jedinjenja formule (I) su sterilna. Jedinjenje može da se skladišti, na primer, kao čvrsta ili amorfna kompozicija, kao liofilizovana formulacija ili kao vodeni rastvor.

Kompozicije su formulisane, dozirane i primenjene na način koji je u skladu sa dobrom medicinskom praksom. Faktori za razmatranje u ovom kontekstu uključuju konkretni poremećaj koji se leči, konkretnog sisara koji se leči, kliničko stanje pojedinačnog pacijenta, uzrok poremećaja, mesto isporuke agensa, postupak primene, raspored primene i ostale faktore poznate lekarima. „Efikasna količina“ jedinjenja za primenu biće regulisana takvim razmatranjima, i predstavlja minimalnu količinu koja je neophodna za supresiju nivoa serumskih DNK HBV, ili serokonverziju HBeAg u HBeAb, ili opadanje HBsAg, ili normalizaciju nivoa alanin aminotransferaze i poboljšanje histologije jetre. Na primer, takva količina može biti manja od količine koja je toksična za normalne ćelije ili sisara u celini.

U jednom primeru, farmaceutski efikasna količina jedinjenja iz ovog pronalaska, koja se daje parenteralno po dozama, biće u opsegu od oko 0,01 do 100 mg/kg, alternativno oko 0,1 do 20 mg/kg telesne težine pacijenta dnevno, sa tipičnim početnim opsegom upotrebljenog jedinjenja od 0,3 do 15 mg/kg/dan. U drugom otelotvorenju, oralni oblici jedinične doze, kao što su tablete i kapsule, sadrže od oko 0,1 do oko 1000 mg jedinjenja iz ovog pronalaska.

Jedinjenja iz pronalaska mogu se primeniti na bilo koji pogodan način, uključujući oralnu, topikalnu (uključujući bukalnu i sublingvalnu), rektalnu, vaginalnu, transdermalnu, parenteralnu, supkutanu, intraperitonealnu, intrapulmonarnu, intradermalnu, intratekalnu i epiduralnu i intranazalnu, i, ako se želi lokalni tretman, intralezionu primenu. Parenteralne infuzije uključuju intramuskularnu, intravensku, intraarterijsku, intraperitonealnu ili supkutanu primenu.

Jedinjenja iz predmetnog pronalaska mogu biti primenjena u svakom pogodnom obliku primene, npr. tablete, praškovi, kapsule, rastvori, disperzije, suspenzije, sirupi, sprejevi, supozitorije, gelovi, emulzije, flasteri itd. Takve kompozicije mogu sadržati komponente koje su uobičajene u farmaceutskim preparatima, npr. razblaživače, nosače, pH modifikatore, zaslađivače, balastne materije, i druge aktivne agense.

Tipična formulacija se priprema mešanjem jedinjenja iz predmetnog pronalaska i nosača ili ekscipijensa. Pogodni nosači i ekscipijensi su dobro poznati stručnjacima za ovu oblast, i opisani su npr. u Ansel, Howard C., et al., Ansel’s Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems. Philadelphia: Lippincott, Williams & Wilkins, 2004; Gennaro, Alfonso R., et al. Remington: The Science and Practice of Pharmacy. Philadelphia: Lippincott, Williams & Wilkins, 2000; and Rowe, Raymond C. Handbook of Pharmaceutical Excipients. Chicago, Pharmaceutical Press, 2005. Formulacije takođe mogu sadržati jedan ili više pufera, stabilizatora, surfaktanasa, sredstava za vlaženje, lubrikanata, emulgatora, sredstava za suspendovanje, konzervanasa, antioksidanata, sredstava za neprozirnost, glidanasa, pomoćnih agenasa za obradu, boja, zaslađivača, mirisa, aroma, diluenata i drugih poznatih aditiva kako bi se dobio elegantan izgled leka (tj. jedinjenja iz predmetnog pronalaska ili njegove farmaceutske kompozicije) ili kako bi se olakšala proizvodnja farmaceutskog proizvoda (tj. leka).

Primer odgovarajućeg oblika oralnog doziranja predstavlja tableta koja sadrži oko 0,1 mg do 1000 mg jedinjenja iz ovog pronalaska u kombinaciji sa oko 30 mg do 90 mg anhidrovane laktoze, oko 5 mg do 40 mg natrijum kroskarmeloze, oko 5 mg do 30 mg polivinilpirolidona (PVP) K30, i oko 1 mg do 10 mg magnezijum stearata. Praškasti sastojci se prvo izmešaju, a zatim mešaju sa rastvorom PVP. Dobijena kompozicija se može osušiti, granulisati, pomešati sa magnezijum stearatom i komprimovati u oblik tablete, koristeći konvencionalnu opremu. Primer aerosolne formulacije može da se dobije rastvaranjem jedinjenja, na primer, 5 mg do 400 mg ovog pronalaska u pogodnom puferskom rastvoru, npr. fosfatnom puferu, dodavanjem tonifikatora, npr. soli poput natrijum hlorida, ako je potrebno. Rastvor se može filtrirati, npr. pomoću filtera od 0,2 mikrona, da bi se uklonile nečistoće i zagađivači.

Otelotvorenje, prema tome, uključuje farmaceutsku kompoziciju koja sadrži jedinjenje formule (I) ili stereoizomer ili farmaceutski prihvatljivu so istog. U daljem otelotvorenju se uključuje farmaceutska kompozicija koja sadrži jedinjenje formule (I) ili stereoizomer ili farmaceutski prihvatljivu so istog, zajedno sa farmaceutski prihvatljivim nosačem ili ekscipijensom.

INDIKACIJE I POSTUPCI TRETMANA

Jedinjenja ovog pronalaska mogu da inhibiraju sintezu DNK HBV-a i da smanje nivoe DNK HBV-a. Shodno tome, jedinjenja ovog pronalaska su korisna u lečenju ili profilaksi HBV infekcije.

Pronalazak se odnosi na primenu jedinjenja formule (I) za lečenje ili profilaksu HBV infekcije.

Primena jedinjenja formule (I) za pripremu lekova korisnih u lečenju ili profilaksi bolesti koje su povezane sa HBV infekcijom je predmet pronalaska.

Predmetni pronalazak se posebno odnosi na primenu jedinjenja prema formuli (I) za pripremu leka za lečenje ili profilaksu HBV infekcije.

Još jedno otelotvorenje obuhvata postupak za lečenje ili profilaksu HBV infekcije, koji se sastoji od davanja efikasne količine jedinjenja formule (I), njegovog stereoizomera, tautomera, proleka ili farmaceutski prihvatljive soli.

PRIMERI

Pronalazak će se bolje shvatiti kroz primere koji slede. Oni, međutim, ne treba da se tumače kao ograničavajući za obim pronalaska.

Skraćenice koje se ovde koriste su sledeće:

DIPEA: N,N-diizopropiletilamin

DCM: dihlormetan

EA ili etil acetat

EtOAc:

EC50: polovina maksimalne efikasne koncentracije

EDCI: 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)karbodiimid

HATU: 1-[bis(dimetilamino)metilen]-1H-1,2,3-triazolo[4,5-b]piridinijum 3-oksid heksafluorfosfat

HOBT: hidroksibenzotriazol

HPLC: tečna hromatografija visokih performansi

iPrOBPin: 2-izopropil-4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioksaborolan

LCMS tečna hromatografija-masena spektrometrija

min: minut(i)

MS: masena spektrometrija

MsCl: metansulfonil hlorid

NBS: N-bromsukcinimid

NIS: N-jodsukcinimid

PE: petrol etar

prep-HPLC: preparativna tečna hromatografija visokih performansi

prep-TLC: preparativna tankoslojna hromatografija

SFC: superkritična fluidna hromatografija

TEA: trietilamin

pgRNK: pregenomska RNK

qPCR: kvantitativna lančana reakcija polimeraze

v/v odnos volumena

Opšti eksperimentalni uslovi

Intermedijeri i finalna jedinjenja su prečišćena fleš hromatografijom, upotrebom jednog od sledećih instrumenata: i) Biotage SP1 sistem i modul kertridža Quad 12/25, ii) ISCO instrument kombinovane fleš hromatografije. Robna marka silikagela i veličina pora: i) KP-SIL 60 Å, veličina čestica: 40-60 μm; ii) CAS registarski br: Silikagel: 63231-67-4, veličina čestica: silikagel 47-60 mikrona; iii) ZCX kompanije Qingdao Haiyang Chemical Co, Ltd, pora: 200-300 ili 300-400.

Intermedijeri i finalna jedinjenja su prečišćena preparativnim HPLC-om na koloni sa reversnim fazama, koristeći kolonu XBridge™ Prep-C18 (5 μm, OBDTM 30 × 100 mm) ili kolonu SunFire™ Prep-C18 (5 μm, OBD™ 30 × 100 mm). Waters AutoP sistem za prečišćavanje (kolona: XBridge™ Prep-C18, 30 × 100 mm, Sample Manager 2767, pumpa 2525, detektor: Micromass ZQ i UV 2487, sistem rastvarača: acetonitril i 0,1% amonijum hidroksid u vodi). Za SFC hiralnu separaciju, intermedijeri su izdvojeni pomoću hiralne kolone (Daicel chiralpak IC, 5 μm, 30 × 250 mm) upotrebom sistema Mettler Toledo SFC-Multigram III, sistem rastvarača: 95% CO2i 5% IPA (0,5% TEA u IPA), povratni pritisak 100 bara, detekcija UV na 254 nm.

LC/MS spektri jedinjenja su dobijeni korišćenjem LC/MS (Waters™ Alliance 2795-Micromass ZQ), LC/MS uslovi su bili sledeći (vreme rada 6 min):

Kiseli uslovi: A: 0,1% mravlja kiselina u H2O; B: 0,1% mravlja kiselina u acetonitrilu;

Bazni uslovi: A: 0,1% NH3·H2O u H2O; B: acetonitril;

Neutralni uslovi: A: H2O; B: acetonitril.

Maseni spektri (MS): obično se prikazuju samo joni koji ukazuju na osnovnu masu, i osim ako nije drugačije naznačeno, navedeni maseni jon je pozitivan maseni jon (MH)<+>.

NMR spektri su dobijeni upotrebom Bruker Avance 400 MHz.

Reakcije uz pomoć mikrotalasa su izvedene u mikrotalasnom sintetizatoru Biotage Initiator Sixty.

Sve reakcije koje su uključivale reagense osetljive na vazduh, izvedene su u atmosferi argona. Reagensi su korišćeni kao što su dobijeni od komercijalnih dobavljača bez daljeg prečišćavanja, osim ako nije drugačije naznačeno.

Sledeći primjeri su namenjeni da ilustruju značenje ovog pronalaska, ali nikako ne bi trebalo da predstavljaju ograničenje u smislu ovog pronalaska:

PRIMERI PRIPREME

Pronalazak će se u potpunosti bolje shvatiti kroz primere koji slede. Oni, međutim, ne treba da se tumače kao ograničenje obima pronalaska.

Primer 1:

3-(4-fluorfenil)-N-fenil-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-5-karboksamid

Naslovno jedinjenje je pripremljeno prema sledećoj šemi:

Korak br. 1: priprema terc-butil N-(2-hidroksietil)-N-(1H-pirazol-5-ilmetil)karbamata (jedinjenje 1b)

U rastvor 1H-pirazol-5-karbaldehida (jedinjenje 1a, 54,0 g, 562,5 mmol) u MeOH (300 ml) dodat je 2-aminoetanol (41,2 g, 675 mmol), i reakciona smeša je mešana na 25°C 1 sat. NaBH4(25,9 g, 675,0 mmol) je zatim dodat na 0°C, i reakciona smeša je mešana još 1 sat. H2O (300 ml) i Boc2O (147,1 g, 675,0 mmol) su dodati u reakcionu smešu, onda je dobijena smeša mešana na sobnoj temperaturi 12 sati, i ekstrahovana pomoću EtOAc (600 ml). Organski sloj je osušen iznad Na2SO4, filtriran i koncentrovan. Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni (eluiranje sa 20% ~50% EtOAc u petrol etru), dajući jedinjenje 1b (80 g) kao bezbojno ulje. LCMS (M+H<+>): 320.

Korak br. 2: priprema 2-[terc-butoksikarbonil(1H-pirazol-5-ilmetil)amino]etil metansulfonata (jedinjenje 1c)

U rastvor terc-butil N-(2-hidroksietil)-N-(1H-pirazol-5-ilmetil)karbamata (jedinjenje 1b, 80,0 g, 117,2 mmol) i Et3N (100,5 g, 995,6 mmol) u DCM-u (800 ml) je dodat MsCl (57,3 g, 497,8 mmol) polako na 0°C. Rezultujuća smeša je mešana na sobnoj temperaturi 2 sata, isprana vodom (500 ml), zasićenim slanim rastvorom (500 ml) i osušena iznad Na2SO4. Organski sloj je koncentrovan da bi se dobilo jedinjenje 1c (100 g, sirovo), koje je direktno upotrebljeno u sledećem koraku.

Korak br. 3: priprema terc-butil 6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-5-karboksilata (jedinjenje 1d)

U rastvor 2-[terc-butoksikarbonil(1H-pirazol-5-ilmetil)amino]etil metansulfonata (jedinjenje 1c, 100,0 g, 313,4 mmol) u DMF-u (1000 ml) dodat je NaH (15,0 g, 376,2 mmol) u porcijama na 0°C. Dobijena smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 12 sati, sipana u vodu (2000 ml) i ekstrahovana pomoću EtOAc (1000 ml) dva puta. Kombinovani organski sloj je osušen iznad Na2SO4, i zatim koncentrovan, čime se dobija jedinjenje 1d (18,0 g). LCMS (M+H<+>): 224.

Korak br. 4: priprema terc-butil 3-jod-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-5-karboksilata (jedinjenje 1e)

U rastvor terc-butil 6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-5-karboksilata (jedinjenje 1d, 3,3 g, 14,8 mmol) u CH3CN (40 ml) polako je dodat NIS ( 5,0 g, 22,1 mmol). Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 16 sati, i zatim razblažena pomoću EtOAc (50 ml) i isprana zasićenim slanim rastvorom (50 ml). Organski sloj je osušen iznad Na2SO4i koncentrovan. Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni (eluiranjem sa 10%~80% EtOAc u petrol etru) da bi se dobilo jedinjenje 1e (4,8 g) kao bela čvrsta supstanca. LCMS (M+H<+>): 350.<1>H NMR (400 MHz, hloroform-d) δ ppm 7,53 (s, 1 H), 4,53 (br, 2 H), 4,20 (t, J = 5,27 Hz, 2 H), 3,89 (t, J = 5,14 Hz, 2 H), 1,53 (s, 9 H).

Korak br. 5: priprema 3-jod-4,5,6,7-tetrahidropirazolo[1,5-a]pirazina (jedinjenje 1f)

Rastvor terc-butil 3-jod-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-5-karboksilata (jedinjenje 1e, 4,2 g, 12 mmol) u HCl/MeOH (30 ml) mešan je 3 sata na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša je koncentrovana da bi se dobilo jedinjenje 1f (4 g) u HCl soli kao bledožuta čvrsta supstanca. LCMS (M+H<+>): 250.

Korak br. 6: priprema 3-jod-N-fenil-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-5-karboksamida (jedinjenje 1h)

U rastvor 3-jod-4,5,6,7-tetrahidropirazolo[1,5-a]pirazina (jedinjenje 1f, 4 g, 14 mmol) u DCM-u (40 ml) dodat je izocijanatobenzen (2,5 g, 21 mmol) i Et3N (4,25 g, 42 mmol). Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 1 sata, a zatim koncentrovana pod vakuumom. Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni (eluiranjem sa 20%~50% EtOAc u petrol etru), dajući jedinjenje 1h kao belu čvrstu supstancu (4,8 g). LCMS (M+H<+>): 369.

Korak br. 7: priprema 3-(4-fluorfenil)-N-fenil-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-5-karboksamida (Primer 1):

U rastvor 3-jod-N-fenil-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-5-karboksamida (jedinjenje 1h, 0,1 g, 0,3 mmol) u dioksanu/vodi (10 ml, 10:1, v/v) dodati su (4-fluorfenil) boronska kiselina (40 mg, 0,3 mmol), Pd(PPh3)4(10 mg, 0,1 mmol) i Cs2CO3(195 mg, 0,6 mmol). Reakciona smeša je mešana na 70°C 16 sati pod azotom, i zatim koncentrovana u vakuumu da bi se dobio sirovi proizvod, koji je prečišćen preparativnom HPLC da bi se dobio Primer 1 kao bela čvrsta supstanca. LCMS (M+H<+>): 337.<1>H NMR (400 MH<Z>, hloroform-d) δ ppm 7,70 (s, 1H), 7,40-7,30 (m, 6H), 7,17-7,08 (m, 3H), 6,45 (br. s, 1H), 4,88 (s, 2H), 4,37 (t, J = 5,3 Hz, 2H), 4,05 (t, J = 5,4 Hz, 2H).

Primer 2:

N,3-difenil-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-5-karboksamid

Priprema primera 2:

Naslovno jedinjenje je pripremljeno analogno pripremi iz Primera 1 korišćenjem fenilboronske kiseline umesto (4-fluorfenil)boronske kiseline. Primer 2 je dobijen kao bela

1

čvrsta supstanca (30 mg). LCMS (M+H<+>): 319.<1>H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ ppm 8,90 (s, 1H), 7,85 (s, 1H), 7,51-7,38 (m, 6H), 7,30-7,20 (m, 3H), 6,97 (m, 1H), 4,95 (s, 2H), 4,24 (m, 2H), 4,01 (m, 2H).

Primer 3:

3-(3-fluorfenil)-N-fenil-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-5-karboksamid

Priprema primera 3:

Naslovno jedinjenje je pripremljeno analogno pripremi iz Primera 1 upotrebom (3-fluorfenil)boronske kiseline umesto (4-fluorfenil)boronske kiseline. Primer 3 je dobijen kao bela čvrsta supstanca. LCMS (M+H<+>): 337.1H NMR (400 MHz, hloroform-d) δ ppm 7,75 (s, 1H), 7,46-7,31 (m, 5H), 7,18-6,97 (m, 4H), 6,47 (s, 1H), 4,91 (s, 2H), 4,37 (t, J = 5,3 Hz, 2H), 4,06 (t, J = 5,4 Hz, 2H).

Primer 4:

3-(3-hlorfenil)-N-fenil-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-5-karboksamid

Priprema primera 4:

Naslovno jedinjenje je pripremljeno analogno pripremi iz Primera 1 upotrebom (3-hlorfenil)boronske kiseline umesto (4-fluorfenil)boronske kiseline. Primer 4 je dobijen kao bela čvrsta supstanca. LCMS (M+H<+>): 353.<1>H NMR (400 MH<Z>, hloroform-d) δ ppm 7,75 (s, 1H), 7,41-7,29 (m, 7H), 7,25 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 7,13 (d, J = 6,8 Hz, 1H), 6,48 (s, 1H), 4,91 (s, 2H), 4,38 (t, J = 5,3 Hz, 2H), 4,06 (t, J = 5,4 Hz, 2H).

Primer 5:

N-fenil-3-[3-(trifluormetil)fenil]-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-5-karboksamid

2

Priprema primera 5:

Naslovno jedinjenje je pripremljeno analogno pripremi iz Primera 1 korišćenjem (3-trifluorfenil)boronske kiseline umesto (4-fluorfenil)boronske kiseline. Primer 5 je dobijen kao bela čvrsta supstanca. LCMS (M+H<+>): = 387.<1>H NMR (400MHz, CD3OD) δ ppm = 7,89 (s, 1H), 7,79 - 7,71 (m, 2H), 7,69 - 7,56 (m, 2H), 7,38 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,29 (t, J = 7,9 Hz, 2H), 7,11 - 7,03 (m, 1H), 6,47 (s, 1H), 5,03 (s, 2H), 4,33 (t, J=5,4 Hz, 2H), 4,12 (t, J=5,3 Hz, 2H).

Primer 6:

3-(2-fluorfenil)-N-fenil-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-5-karboksamid

Priprema primera 6:

Naslovno jedinjenje je pripremljeno analogno pripremi iz Primera 1 upotrebom (2-fluorfenil)boronske kiseline umesto (4-fluorfenil)boronske kiseline. Primer 6 je dobijen kao bela čvrsta supstanca. LCMS (M+H<+>): 337.<1>H NMR (400 MH<Z>, hloroform-d) ppm 7,76 (s, 1H), 7,35 (m, 6H), 7,26-7,16 (m, 2H), 7,11 (t, J = 6,9 Hz, 1H), 6,47 (s, 1H), 4,81 (s, 2H), 4,40 (t, J = 5,4 Hz, 2H), 4,09 (t, J = 5,4 Hz, 2H).

Primer 7:

3-(2-hlorfenil)-N-fenil-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-5-karboksamid

Priprema primera 7:

Naslovno jedinjenje je pripremljeno analogno pripremi iz Primera 1 upotrebom (2-hlorfenil)boronske kiseline umesto (4-fluorfenil)boronske kiseline. Primer 7 je dobijen kao bela čvrsta supstanca. LCMS (M+H<+>): 353.<1>H NMR (400MHz, hloroform-d) δ ppm 7,70 (s, 1H), 7,55 - 7,49 (m, 1H), 7,38 - 7,29 (m, 7H), 7,11 (d, J=5,8 Hz, 1H), 6,45 (br. s, 1H), 4,74 (s, 2H), 4,42 (t, J=5,3 Hz, 2H), 4,09 (t, J=5,3 Hz, 2H).

Primer 8:

N-fenil-3-[2-(trifluormetil)fenil]-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazinkarboksamid

Priprema primera 8:

Naslovno jedinjenje je pripremljeno analogno pripremi iz Primera 1 korišćenjem (2-trifluorfenil)boronske kiseline umesto (4-fluorfenil)boronske kiseline. Primer 8 je dobijen kao bela čvrsta supstanca. LCMS (M+H<+>): 387.<1>H NMR (400MHz, hloroform-d) δ ppm 7,81 (d, J=7,5 Hz, 1H), 7,64 - 7,50 (m, 3H), 7,36 - 7,29 (m, 5H), 7,10 (s, 1H), 6,33 (s, 1H), 4,59 (s, 2H), 4,39 (t, J=5,4 Hz, 2H), 4,06 (t, J=5,5 Hz, 2H).

Primer 9:

1-(4-fluorfenil)-N-fenil-6,8-dihidro-5H-imidazo[1,5-a]pirazin-7-karboksamid

Naslovno jedinjenje je pripremljeno prema sledećoj šemi:

4

Korak br. 1: priprema terc-butil 6,8-dihidro-5H-imidazo[1,5-a]pirazin-7-karboksilata (jedinjenje 9b)

U rastvor 5,6,7,8-tetrahidroimidazo[1,5-a]pirazina (jedinjenje 9a, 3,7 g, 30 mmol) i DIPEA (11,6 g, 90 mmol) u DCM-u (50 ml) dodat je Boc2O (7,2 g, 33 mmol) na 0°C. Dobijena smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 12 sati, a zatim je koncentrovana i prečišćena hromatografijom na koloni (eluiranjem sa 30%~100% EtOAc u petrol etru), dajući jedinjenje 9b (4,7 g) kao belu čvrstu supstancu. LCMS (M+H<+>): 224.

Korak br. 2: priprema terc-butil 1-jod-6,8-dihidro-5H-imidazo[1,5-a]pirazin-7-karboksilata (jedinjenje 9c)

U rastvor terc-butil 6,8-dihidro-5H-imidazo[1,5-a]pirazin-7-karboksilat a]pirazina (jedinjenje 9b, 4,6 g, 21 mmol) u CH3CN (50 ml) dodat je NIS (5,6 g, 2,5 mmol), a zatim je reakciona smeša mešana na sobnoj temperaturi 48 sati, a zatim koncentrovana, i ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni (eluiranjem sa 10%~80% EtOAc u petrol eteru), dajući jedinjenje 9c (5 g) kao žutu čvrstu supstancu. LCMS (M+H<+>): 350.

Korak br. 3: priprema terc-butil 1-(4-fluorfenil)-6,8,-dihidro-5H-imidazo[1,5-a]pirazin-7-karboksilata (jedinjenje 9d)

U smešu terc-butil 1-jod-6,8-dihidro-5H-imidazo[1,5-a]pirazin-7-karboksilata (jedinjenje 9c, 1,1 g, 3 mmol), (4-fluorfenil)boronske kiseline (630 mg, 4,5 mmol) i K2CO3(1,2 g, 9 mmol) u smeši dioksan/voda (10 ml, 5:1 V/V) dodat je Pd(PPH3)4(150 mg, 0,015 mmol) pod N2. Reakciona smeša je mešana na 80°C tokom 12 sati i zatim koncentrovana. Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni (eluiranjem sa 10%~50% EtOAc u petrol etru), dajući jedinjenje 9d (550 mg). LCMS (M+H<+>): 318.

Korak br. 4: priprema 1-(4-fluorfenil)-5,6,7,8-tetrahidroimidazo[1,5-a]pirazina (jedinjenje 9e)

Rastvor terc-butil 1-(4-fluorfenil)-6,8-dihidro-5H-imidazo[1,5-a]pirazin-7-karboksilata (jedinjenje 9d, 550 mg, 1,7 mmol) u HCl/MeOH (20 ml) je mešano na sobnoj temperaturi 2 sata. Zatim je reakciona smeša koncentrovana u vakuumu da bi se dobilo jedinjenje 9e (400 mg) kao bledožuta čvrsta supstanca, koja je direktno korišćena bez daljeg prečišćavanja u sledećem koraku. LCMS (M+H<+>): 236.

Korak br. 5: priprema 1-(4-fluorfenil)-N-fenil-6,8-dihidro-5H-imidazo[1,5-a]pirazin-7-karboksamida (Primer 9)

U rastvor 1-(4-fluorfenil)-5,6,7,8-tetrahidroimidazo[1,5-a]pirazina (jedinjenje 9e, 88 mg, 0,4 mmol) i Et3N (204 mg, 2,0 mmol) u DCM-u (5 ml) je dodat izocijanatobenzen (96 mg, 0,8 mmol) i zatim je reakciona smeša mešana na sobnoj temperaturi 30 minuta. Rastvarač je uklonjen u vakuumu, i ostatak je prečišćen preparativnom HPLC, dajući 1-(4-fluorfenil)-N-fenil-6,8-dihidro-5H-imidazo[1,5-a]pirazin-7-karboksamid (Primer 9, 20 mg) kao belu čvrstu supstancu. LCMS (M+H<+>): 337.<1>H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ ppm 8,85 (s, 1H), 7,75 (s, 1H), 7,71 - 7,62 (m, 2H), 7,48 - 7,44 (m, 2H), 7,29 - 7,22 (m, 4H), 7,04 -6,92 (m, 1H), 4,95 (s, 2H), 4,18 - 4,14 (m, 2H), 3,92 - 3,88 (m, 2H).

Primer 10:

3-(4-fluorfenil)-N-fenil-6,7-dihidro-4H-triazolo[1,5-a]pirazin-5-karboksamid

Naslovno jedinjenje je pripremljeno prema sledećoj šemi:

Korak br. 1: priprema terc-butil 6,7-dihidro-4H-triazolo[1,5-a]pirazin-5-karboksilata (jedinjenje 10b)

U rastvor 4,5,6,7-tetrahidrotriazolo[1,5-a]pirazina (jedinjenje 10a, 3,7 g, 30 mmol) i DIPEA (11,6 g, 90 mmol) u DCM-u (50 ml) dodat je Boc2O (7,2 g, 33 mmol) na 0°C, i reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi 12 sati. Reakciona smeša je koncentrovana, i ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni (eluiranjem sa 30%~100% EtOAc u petrol etru), dajući jedinjenje 10b (4,7 g) kao belu čvrstu supstancu. LCMS (M+H<+>): 225.

Korak br. 2: priprema terc-butil 3-brom-6,7-dihydro-4H-triazolo[1,5-a]pirazin-5-karboksilata (jedinjenje 10c)

U rastvor terc-butil 6,7-dihidro-4H-triazolo[1,5-a]pirazin-5-karboksilata (jedinjenje 10b, 4,6 g, 21 mmol) u CH3CN (50 ml) dodat je N-bromsukcinimid (NBS, 5,6 g, 2,5 mmol), a zatim je reakciona smeša mešana na sobnoj temperaturi 48 sati. Reakciona smeša je koncentrovana, i ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni (eluiranjem sa 10%~80% EtOAc u petrol etru), dajući jedinjenje 10c (5 g) kao žutu čvrstu supstancu. LCMS (M+H<+>): 351.

Korak br. 3: priprema terc-butil 3-(4-fluorfenil)-6,7-dihidro-4H-triazolo[1,5-a]pirazin-5-karboksilata (jedinjenje 10d)

U smešu terc-butil 3-brom-6,7-dihidro-4H-triazolo[1,5-a]pirazin-5-karboksilata (jedinjenje 10c, 1,1 g, 3 mmol), (4-fluorfenil)boronske kiseline (630 mg, 4,5 mmol) i K2CO3(1,2 g, 9 mmol) u dioksan/uvodi (10 ml, 5:1, V/V) dodat je Pd(PPH3)4(150 mg) pod N2. Reakciona smeša je mešana na 80°C tokom 16 sati. Zatim je reakcija koncentrovana, i ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni (eluiranjem sa 10%~50% EtOAc u petrol etru), dajući jedinjenje 10d (550 mg). LCMS (M+H<+>): 319.

Korak br. 4: priprema 3-(4-fluorfenil)-4,5,6,7-tetrahidrotriazolo[1,5-a]pirazina (jedinjenje 10e)

Rastvor terc-butil 3-(4-fluorfenil)-6,7-dihidro-4H-triazolo[1,5-a]pirazin-5-karboksilata (jedinjenje 10d, 550 mg, 1,7 mmol) u HCl/MeOH (20 ml) je mešan na sobnoj temperaturi 2 sata. Zatim je reakciona smeša koncentrovana u vakuumu, dajući jedinjenje 10e (400 mg) kao bledožutu čvrstu supstancu. LCMS (M+H<+>): 219.

Korak br. 5: priprema 3-(4-fluorfenil)-N-fenil-6,7-dihidro-4H-triazolo[1,5-a]pirazin-5-karboksamida (Primer 10)

Naslovno jedinjenje je pripremljeno analogno pripremi iz Primera 9 korišćenjem 3-(4-fluorfenil)-4,5,6,7-tetrahidrotriazolo[1,5-a]pirazina (jedinjenje 10e) umesto 1-(4-fluorfenil)-5,6,7,8-tetrahidroimidazo[1,5-a]pirazina (jedinjenje 9e). Primer 10 je dobijen kao bela čvrsta supstanca (45 mg). LCMS (M+H<+>): 338.<1>H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ ppm 8,92 (s, 1H), 7,83-7,76 (m, 2H), 7,46 (d, J=7,5 Hz, 2H), 7,36 (t, J=8,8 Hz, 2H), 7,27 (t, J=7,9 Hz, 2H), 7,03-6,96 (m, 1H), 5,05 (s, 2H), 4,51 (t, J=5,3 Hz, 2H), 4,03 (t, J=5,3 Hz, 2H).

Primer 11:

3-(4-fluorfenil)-N-[3-(trifluormetil)fenil]-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-5-karboksamid

Naslovno jedinjenje je pripremljeno prema sledećoj šemi:

Korak br. 1: priprema terc-butil 3-(4-fluorfenil)-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-5-karboksilata (jedinjenje 11a)

U smešu terc-butil 3-jod-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-5-karboksilata (jedinjenje 1e, 1,1 g, 3 mmol), (4-fluorfenil)boronske kiseline (630 mg, 4,5 mmol) i K2CO3(1,2 g, 9 mmol) u smeši dioksan/voda (10 ml, 5:1, V/V) dodat je Pd(PPH3)4(150 mg) pod N2. Reakciona smeša je mešana na 80°C tokom 2 sata. Zatim je reakcija koncentovana, i ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni, dajući jedinjenje 11a (550 mg) kao bledožutu čvrstu supstancu. LCMS (M+H<+>): 318.

Korak br. 2: priprema 3-(4-fluorfenil)-4,5,6,7-tetrahidropirazolo[1,5-a]pirazina (jedinjenje 11b)

Rastvor terc-butil 3-(4-fluorfenil)-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-5-karboksilata (jedinjenje 11a, 550 mg, 1,7 mmol) u HCl/MeOH (20 ml) je mešan na sobnoj temperaturi 2 sata. Zatim je reakciona smeša koncentrovana u vakuumu, dajući jedinjenje 11b (400 mg) kao bledožutu čvrstu supstancu. LCMS (M+H<+>): 218.

Korak br. 3: priprema N-(2-fluorfenil)-3-(4-fluorfenil)-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-5-karboksamida (Primer 11)

U smešu 3-(trifluormetil)anilina (64 mg) i DIPEA (0,1 ml) u DCM-u (5 ml) dodat je trifozgen (36 mg). Nakon 10 minuta mešanja na sobnoj temperaturi, u reakcionu smešu je dodat 3-(4-fluorfenil)-4,5,6,7-tetrahidropirazolo[1,5-a]pirazin (jedinjenje 11b, 50 mg). Dobijena smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 12 sati, zatim razblažena pomoću EtOAc (10 ml), isprana vodom (5 ml) i zasićenim rastvorom soli (5 ml). Organski sloj je koncentrovan i ostatak je prečišćen preparativnom HPLC, dajući Primer 11 (50 mg) kao belu čvrstu supstancu. LCMS (M+H<+>): 405.<1>H NMR (400 MH<Z>, DMSO-d6) δ ppm 9,21 (s, 1H), 7,90 (s, 1H), 7,84 (s, 1H), 7,74 (d, J=8,0 Hz, 1H), 7,54-7,46 (m, 3H), 7,35-7,22 (m, 3H), 4,95 (s, 2H), 4,24 (t, J=5,0 Hz, 2H), 4,02 (t, J=5,1 Hz, 2H).

Primer 12:

N-(3-hlor-4-fluor-fenil)-8-(4-fluorfenil)-3,4-dihidro-1H-pirolo[1,2-a]pirazin-2-karboksamid

Naslovno jedinjenje je pripremljeno prema sledećoj šemi:

Korak br. 1: priprema 3-(4-fluorfenil)-1H-pirol-2-karboksilne kiseline (jedinjenje 12b):

U rastvor 8-(4-fluorfenil)-1,2,3,4-tetrahidropirolo[1,2-a]pirazina (jedinjenje 12a, 2,9 g, 12,4 mmol) (za njegovu sintezu pogledajte: Liu, J. et al., Angew Chem Int. Ed., 2013, 52, 6953) u MeOH (13,5 ml) dodati su redom H2O (4,5 ml) i NaOH (750 mg, 18,6 mmol). Reakciona smeša je mešana na 75°C tokom 5 sati, zatim ohlađena, reakcija je prekinuta dodavanjem ledene vode, neutralisana do pH 6,0 pomoću 1,0 N rastvora HCl u metanolu, ekstrahovana pomoću EtOAc/THF (60 ml, 5/2, V/V). Organski sloj je osušen iznad Na2SO4, filtriran i koncentrovan, dajući jedinjenje 12b (2,5 g) kao sirovi proizvod, koji je korišćen direktno u sledećem koraku. LCMS (M+H<+>): 206.

Korak br. 2: priprema N-benzil-3-(4-fluorfenil)-N-(2-hidroksietil)-1H-pirol-2-karboksamida (jedinjenje 12c):

U rastvor 3-(4-fluorfenil)-1H-pirol-2-karboksilne kiseline (jedinjenje 12b, 2,5 g, 12,4 mmol) u DMF-u (10 ml) dodati su 2-(benzilamino)etanol (2,3 g, 15,0 mmol), EDCI (3,1 g, 16,1 mmol), HOBt (0,5 g, 3,7 mmol) i DIPEA (3,0 ml). Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi preko noći, reakcija je prekinuta dodavanjem ledene vode, zatim ekstrahovana pomoću EtOAc (60 ml). Organski sloj je osušen iznad Na2SO4, filtriran i koncentrovan. Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni (eluiranjem sa 40%~60% EtOAc u petrol etru) da bi se dobilo jedinjenje 12c (3,0 g) kao bela čvrsta supstanca. LCMS (M+H<+>): 339.

Korak br. 3: priprema N-benzil-N-(2-hloretil)-3-(4-fluorfenil)-1H-pirol-2-karboksamida (jedinjenje 12d):

U rastvor N-benzil-3-(4-fluorfenil)-N-(2-hidroksietil)-1H-pirol-2-karboksamida (jedinjenje 12c, 676 mg, 2,0 mmol) u dioksanu (8,0 ml) dodavan je kap po kap tionil hlorid (435 µl, 6,0 mmol). Dobijena smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 2 sata, a zatim je reakcija prekinuta dodavanjem ledene vode, i reakciona smeša je dva puta ekstrahovana pomoću EtOAc/petrol etra (50 ml, 1/1, V/V). Organski sloj je osušen iznad Na2SO4, filtriran i koncentrovan, dajući sirovo jedinjenje 12d (712 mg), koje je direktno korišćeno u sledećem koraku. LCMS (M+H<+>): 357.

Korak br. 4: priprema 2-benzil-8-(4-fluorfenil)-3,4-dihidropirolo[1,2-a]pirazin-1-ona (jedinjenje 12e):

U rastvor N-benzil-N-(2-hloretil)-3-(4-fluorfenil)-1H-pirol-2-karboksamida (jedinjenje 12d, 712 mg, 2,0 mmol) u suvom THF-u (10 ml) dodat je natrijum hidrid (60% disperzija u mineralnom ulju, 120 mg, 3,0 mmol). Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 1 sata, razblažena pomoću THF-a (50 ml), i reakcija je prekinuta pomoću natrijum sulfata dekahidrata. Dobijena smeša je mešana na sobnoj temperaturi 1 sat, zatim filtrirana i koncentrovana. Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni (eluiranje sa 25%~35% EtOAc u petrol etru), dajući jedinjenje 12e (512 mg) kao belu čvrstu supstancu. LCMS (M+H<+>): 321.

Korak br. 5: priprema 2-benzil-8-(4-fluorfenil)-3,4-dihidro-1H-pirolo[1,2-a]pirazina (jedinjenje 12f):

U rastvor 2-benzil-8-(4-fluorfenil)-3,4-dihidropirolo[1,2-a]pirazin-1-ona (jedinjenje 12e, 96 mg, 0,3 mmol) u THF-u (2,0 ml) dodat je litijum aluminijum hidrid (12 mg, 0,3 mmol) i mešan na sobnoj temperaturi 1 sat. Reakciona smeša je razblažena pomoću THF (30 ml), reakcija je prekinuta dodavanjem natrijum sulfata dekahidrata. Dobijena smeša je mešana na sobnoj temperaturi 1 sat, zatim filtrirana i koncentrovana, dajući sirovo jedinjenje 12f (92 mg) koje je direktno upotrebljeno u sledećem koraku. LCMS (M+H<+>): 307.

Korak br. 6: priprema 8-(4-fluorfenil)-1,2,3,4-tetrahidropirolo[1,2-a]pirazina (jedinjenje 12h):

U rastvor 2-benzil-8-(4-fluorfenil)-3,4-dihidro-1H-pirolo[1,2-a]pirazina (jedinjenje 12f, 640 mg, 2,0 mmol) u EtOH (20 ml) dodat je paladijum hidroksid (20% na ugljeniku, navlažen sa oko 50% vode, 0,5 g). Reakciona smeša je zatim zagrevana uz refluks pod 1 atm. H2preko noći. Nakon hlađenja do sobne temperature, reakciona smeša je filtrirana i koncentrovana, dajući sirovo jedinjenje 12h (432 mg) koje je direktno upotrebljeno u sledećem koraku. LCMS (M+H<+>): 217.

Korak br. 7: priprema N-(3-hlor-4-fluor-fenil)-8-(4-fluorfenil)-3,4-dihidro-1H-pirolo[1,2-a]pirazin-2-karboksamida (Primer 12):

U rastvor 8-(4-fluorfenil)-1,2,3,4-tetrahidropirolo[1,2-a]pirazina (jedinjenje 12h, 54 mg, 0,25 mmol) u DCM-u (2,0 ml) dodat je DIPEA (0,1 ml), fenil N-(3-hlor-4-fluorfenil)karbamat (jedinjenje 12i, 80 mg, 0,3 mmol) (za njegovu sintezu, pogledati: Sheng, C. et al, Eur. J. Med. Chem. 2011, 46, 5276). Reakciona smeša je mešana na 40°C tokom 3 sata. Reakciona smeša je koncentrovana pod vakuumom da bi se dobio sirovi proizvod, koji je prečišćen preparativnom HPLC da bi se dobio Primer 12 (10 mg). LCMS (M+H<+>): 388.<1>H NMR (400MH<Z>, CD3OD) δ ppm 7,59 (dd, J=2,5, 6,8 Hz, 1H), 7,43-7,35 (m, 2H), 7,33-7,27 (m, 1H), 7,18-7,07 (m, 3H), 6,75 (d, J=2,8 Hz, 1H), 6,33 (d, J=2,8 Hz, 1H), 4,88 (s, 2H), 4,12 (d, J=4,5 Hz, 2H), 3,94 (d, J=5,8 Hz, 2H).

Primer 13:

N-(2-fluorfenil)-3-(4-fluorfenil)-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-5-karboksamid

1

Priprema Primera 13:

Naslovno jedinjenje je pripremljeno analogno pripremi iz Primera 9, korišćenjem 3-(4-fluorfenil)-4,5,6,7-tetrahidropirazolo[1,5-a]pirazina (jedinjenje 11b, 50 mg) umesto 1-(4-fluorfenil)-5,6,7,8-tetrahidroimidazo[1,5-a]pirazina (jedinjenje 9e), i 1-fluor-2-izocijanatobenzena (44 mg) umesto izocijanatobenzena. Primer 13 je dobijen kao bela čvrsta supstanca (40 mg). LCMS (M+H<+>): 355.<1>H NMR (400 MH<Z>, DMSO-d6) δ ppm 8,92 (s, 1H), 7,83 (s, 1H), 7,53-7,42 (m, 4H), 7,27 (t, J=8,9 Hz, 2H), 7,14-7,06 (m, 2H), 4,92 (s, 2H), 4,22 (t, J=5,3 Hz, 2H), 4,04-3,96 (m, 2H).

Primer 14:

N,3-bis(4-fluorfenil)-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-5-karboksamid

Priprema primera 14:

Naslovno jedinjenje je pripremljeno analogno primeru 11, koristeći 4-fluoranilin umesto 3-(trifluormetil)anilina. Primer 14 je dobijen kao bela čvrsta supstanca (20 mg). LCMS (M+H<+>): 355.<1>H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ ppm 8,92 (s, 1H), 7,83 (s, 1H), 7,54-7,40 (m, 4H), 7,27 (t, J=8,9 Hz, 2H), 7,16-7,04 (m, 2H), 4,92 (s, 2H), 4,22 (t, J=5,3 Hz, 2H), 4,04-3,95 (m, 2H).

Primer 15:

N-(3-hlorfenil)-3-(4-fluorfenil)-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-5-karboksamid

2

Priprema Primera 15:

Naslovno jedinjenje je pripremljeno analogno pripremi iz Primera 11, koristeći 3-hloranilin umesto 3-(trifluormetil)anilina. Primer 15 je dobijen kao bela čvrsta supstanca. LCMS (M+H<+>): 371.<1>H NMR (400MH<Z>, DMSO-d6) δ ppm 9,06 (s, 1H), 7,84 (s, 1H), 7,63 (s, 1H), 7,53 - 7,45 (m, 2H), 7,41 (d, J=8,3 Hz, 1H), 7,33-7,23 (m, 3H), 7,02 (d, J=7,8 Hz, 1H), 4,94 (s, 2H), 4,23 (m, 2H), 4,00 (m, 2H).

Primer 16:

N-(3-cijanofenil)-3-(4-fluorfenil)-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-5-karboksamid

Priprema Primera 16:

Naslovno jedinjenje je pripremljeno analogno pripremi iz Primera 11, koristeći 3-aminobenzonitril umesto 2-fluoranilina. Primer 16 je dobijen kao bela čvrsta supstanca (30 mg). LCMS (M+H<+>): 362.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9,21 (s, 1H), 7,92 (s, 1H), 7,84 (s, 1H), 7,76 (d, J=8,0 Hz, 1H), 7,54-7,39 (m, 4H), 7,32-7,22 (m, 2H), 4,95 (s, 2H), 4,24 (m, 2H), 4,02 (m, 2H).

Primer 17:

N-(4-hlorfenil)-3-(4-fluorfenil)-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-5-karboksamid

Priprema Primera 17:

Naslovno jedinjenje je pripremljeno analogno primeru 11, koristeći 4-hloranilin umesto 3-(trifluormetil)anilina. Primer 17 je dobijen kao bela čvrsta supstanca (30 mg). LCMS (M+H<+>): 371.<1>H NMR (400 MH<Z>, DMSO-d6) δ ppm 9,00 (s, 1H), 7,83 (s, 1H), 7,49 (d, J=8,3 Hz, 4H), 7,37-7,22 (m, 4H), 4,93 (s, 2H), 4,27-4,17 (m, 2H), 4,01 (d, J=4,8 Hz, 2H).

Primer 18:

3-(2-cijanofenil)-N-fenil-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-5-karboksamid

Priprema Primera 18:

Naslovno jedinjenje je pripremljeno analogno pripremi iz Primera 1, upotrebom (2-cijanofenil)boronske kiseline umesto (4-fluorfenil)boronske kiseline. Primer 18 je dobijen kao bela čvrsta supstanca (20 mg). LCMS (M+H<+>): 344.<1>H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ ppm 8,86 (s, 1H), 7,94 (d, J=7,5 Hz, 1H), 7,84 (s, 1H), 7,78 (t, J=7,5 Hz, 1H), 7,59-7,40 (m, 4H), 7,29-7,20 (m, 2H), 7,01-6,92 (m, 1H), 4,84 (s, 2H), 4,28 (t, J=5,0 Hz, 2H), 4,03 (t J=5,1 Hz, 2H).

Primer 19:

N-(3-fluorfenil)-3-(4-fluorfenil)-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-5-karboksamid

Priprema Primera 19:

Naslovno jedinjenje je pripremljeno analogno pripremi iz Primera 11, koristeći 3-fluoranilin umesto 2-fluoranilina. Primer 19 je dobijen kao bela čvrsta supstanca (30 mg). LCMS (M+H<+>): 355.<1>H NMR (400 MH<Z>, DMSO-d6)δ ppm 9,14-9,01 (m, 1H), 7,83 (s, 1H), 7,50 (dd, J=5,6, 8,2 Hz, 2H), 7,42 (d, J=12,0 Hz, 1H), 7,35-7,18 (m, 4H), 6,78 (t, J=7,8 Hz,

4

1H), 4,93 (s, 2H), 4,28-4,17 (m, 2H), 4,01 (d, J=5,3 Hz, 2H).

Primer 20:

N-(4-hlor-3-fluor-fenil)-3-(4-fluorfenil)-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-5-karboksamid

Priprema primera 20:

Naslovno jedinjenje je pripremljeno analogno pripremi iz Primera 11, pomoću 4-hlor-3-fluor-anilina umesto 3-(trifluormetil)anilina. Primer 20 je dobijen kao bela čvrsta supstanca. LCMS (M+H<+>): 389.<1>H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ ppm 9,20 (s, 1H), 7,83 (s, 1H), 7,70-7,57 (m, 1H), 7,53-7,40 (m, 3H), 7,35-7,21 (m, 3H), 4,93 (s, 2H), 4,30-4,15 (m, 2H), 4,01 (d, J=4,8 Hz, 2H).

Primer 21:

N-(3-hlor-4-fluor-fenil)-3-(4-fluorfenil)-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-5-karboksamid

Priprema Primera 21:

Naslovno jedinjenje je pripremljeno analogno pripremi iz Primera 11, pomoću 3-hlor-4-fluor-anilina umesto 3-(trifluormetil)anilina. Primer 21 je dobijen kao bela čvrsta supstanca (32 mg). LCMS (M+H<+>): 389.<1>H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ ppm 9,05 (s, 1H), 7,83 (s, 1H), 7,72 (dd, J=2,3, 6,8 Hz, 1H), 7,49 (dd, J=5,5, 8,5 Hz, 2H), 7,44-7,38 (m, 1H), 7,30 (td, J=9,0, 18,2 Hz, 3H), 4,93 (s, 2H), 4,22 (t, J=5,0 Hz, 2H), 4,06-3,95 (m, 2H).

Primer 22:

3-(4-fluorfenil)-N-(4-piridil)-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-5-karboksamid

Priprema Primera 22:

Naslovno jedinjenje je pripremljeno analogno pripremi iz Primera 11, koristeći 4-aminopiridin umesto 3-(trifluormetil)anilina. Primer 22 je dobijen kao bela čvrsta supstanca (30 mg). LCMS (M+H<+>): 338.<1>H NMR (400 MH<Z>, DMSO-d6)δ ppm 9,31 (s, 1H), 8,34 (d, J=6,3 Hz, 2H), 7,83 (s, 1H), 7,56-7,42 (m, 4H), 7,33-7,21 (m, 2H), 4,95 (s, 2H), 4,23 (t, J=5,1 Hz, 2H), 4,11-3,98 (m, 2H).

Primer 23:

N-(4-cijanofenil)-3-(4-fluorfenil)-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-5-karboksamid

Priprema Primera 23:

Naslovno jedinjenje je pripremljeno analogno pripremi iz Primera 11, koristeći 4-aminobenzonitril umesto 3-(trifluormetil)anilina. Primer 23 je dobijen kao bela čvrsta supstanca (35 mg). LCMS (M+H<+>): 362.<1>H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ ppm 9,35 (s, 1H), 7,83 (s, 1H), 7,75-7,63 (m, 4H), 7,49 (dd, J=5,5, 8,5 Hz, 2H), 7,27 (t, J=8,8 Hz, 2H), 4,95 (s, 2H), 4,24 (t, J=5,3 Hz, 2H), 4,02 (t, J=5,3 Hz, 2H).

Primer 24:

N-(3-hlor-4-fluor-fenil)-3-(2-fluorfenil)-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-5-karboksamid

Naslovno jedinjenje je pripremljeno prema sledećoj šemi:

Priprema 3-(2-fluorfenil)-4,5,6,7-tetrahidropirazolo[1,5-a]pirazina (jedinjenje 24b):

Jedinjenje 24b je pripremljeno analogno jedinjenju 11b upotrebom (2-fluorfenil)boronske kiseline umesto (4-fluorfenil)boronske kiseline. Jedinjenje 24b je dobijeno kao bela čvrsta supstanca (250 mg). LCMS (M+H<+>): 218.

Priprema N-(3-hlor-4-fluor-fenil)-3-(2-fluorfenil)-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-5-karboksamida (Primer 24):

Primer 24 je pripremljen analogno pripremi iz Primera 11, upotrebom 3-hlor-4-fluoranilina i 3-(2-fluorfenil)-4,5,6,7-tetrahidropirazolo[1,5-a]pirazina (jedinjenje 24b). Primer 24 je dobijen kao bela čvrsta supstanca (10 mg). LCMS (M+H<+>): 389.<1>H NMR (400MHz, hloroform-d) ppm 7,77 (s, 1H), 7,50 (dd, J=2,6, 6,5 Hz, 1H), 7,39-7,31 (m, 2H), 7,27-7,16 (m, 3H), 7,12- ,04 (m, 1H), 6,57 (s, 1H), 4,79 (s, 2H), 4,40 (t, J=5,5 Hz, 2H), 4,07 (t, J=5,4 Hz, 2H).

Primer 25:

3-(3-metoksifenil)-N-fenil-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-5-karboksamid

Priprema primera 25:

Naslovno jedinjenje je pripremljeno analogno pripremi iz Primera 1, upotrebom (3metoksilfenil)boronske kiseline umesto (4-fluorfenil)boronske kiseline. Primer 25 je dobijen kao bela čvrsta supstanca. LCMS (M+H<+>): 349.<1>H NMR (400 MH<Z>, DMSO-d6) ppm 8,91 (s, 1H), 7,86 (s, 1H), 7,44 (d, J=7,8 Hz, 2H), 7,35 (t, J=7,9 Hz, 1H) 7,25 (t, J=7,8 Hz, 2H), 7,07-6,94 (m, 3H), 6,85 (d, J=8,3 Hz, 1H), 4,95 (s, 2H), 4,22 (t, J=5,0 Hz, 2H), 4,01 (d, J=5,3 Hz, 2H), 3,81 (s, 3H).

Primer 26:

3-ciklopentil-N-fenil-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-5-karboksamid

Naslovno jedinjenje je pripremljeno prema sledećoj šemi:

Korak br. 1: priprema terc-butil 3-(ciklopenten-1-il)-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-5-karboksilata (jedinjenje 26a)

Smeša ciklopenten-1-ilboronske kiseline (144 mg 1,2 mmol), Pd(PPh3)4(240 mg, 0,03 mmol), Cs2CO3(800 mg, 2,2 mmol) i terc-butil 3-jod-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-5-karboksilata (jedinjenje 1e, 400 mg, 1,1 mmol) u dioksanu/H2O (30 ml, 4:1, V/V) zagrevana je uz refluks 12 sati pod N2. Reakciona smeša je razblažena pomoću EtOAc (30 ml), isprana vodom (10 ml) i koncentrovanim rastvorom soli (10 ml). Organski sloj je koncentrovan. Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni, dajući jedinjenje 26a (275 mg) kao belu čvrstu supstancu. LCMS (M+H<+>): 290.

Korak br. 2: priprema terc-butil 3-ciklopentil-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5a]pirazin-5-karboksilata (jedinjenje 26b)

U rastvor terc-butil 3-(ciklopenten-1-il)-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-5-karboksilata (jedinjenje 26a, 275 mg, 0,9 mmol) u MeOH (20 ml) dodat je Pd/C (80 mg) pod N2, a reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi 12 sati pod H2. Zatim je čvrsta supstanca filtrirana, filtrat je koncentrovan, dajući jedinjenje 26b (270 mg) kao bezbojno ulje. LCMS (M+H<+>): 292.

Korak br. 3: priprema 3-ciklopentil-4,5,6,7-tetrahidropirazolo[1,5-a]pirazina (jedinjenje 26c)

Rastvor terc-butil 3-ciklopentil-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-5-karboksilata (jedinjenje 26b, 270 mg, 0,9 mmol) u HCl/MeOH (20 ml) mešan je na sobnoj temperaturi 2 sata. Zatim je reakciona smeša koncentrovana pod vakuumom, dajući jedinjenje 26c (230 mg) kao bledožutu čvrstu supstancu. LCMS (M+H<+>): 192.

Korak br. 4: priprema 3-ciklopentil-N-fenil-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-5-karboksamida (Primer 26)

Naslovno jedinjenje je pripremljeno analogno pripremi iz Primera 11, upotrebom anilina i 3-ciklopentil-4,5,6,7-tetrahidropirazolo[1,5-a]pirazina (jedinjenje 26c) umesto 3-(trifluormetil)anilina, odnosno 3-(4-fluorfenil)-4,5,6,7-tetrahidropirazolo[1,5-a]pirazina. Primer 26 je dobijen kao bela čvrsta supstanca. LCMS (M+H<+>): 311.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8,81 (br. s, 1H), 7,46 (d, J=7,8 Hz, 2H), 7,35-7,19 (m, 3H), 6,98 (t, J=7,3 Hz, 1H), 4,69 (s, 2H), 4,15-4,04 (m, 2H), 3,93 (t, J=5,4 Hz, 2H), 2,88-2,76 (m, 1H), 2,26-1,21 (m, 8H).

Primer 27:

3-(2-metoksifenil)-N-fenil-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-5- karboksamid

Priprema primera 27:

Naslovno jedinjenje je pripremljeno analogno pripremi iz primera 1, upotrebom (2-metoksilfenil)boronske kiseline umesto (4-fluorfenil)boronske kiseline. Primer 27 je dobijen kao bela čvrsta supstanca. LCMS (M+H<+>): 349.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8,84 (s, 1H), 7,63-7,61 (m, 1H), 7,43 (d, J=7,8 Hz, 2H), 7,34-7,21 (m, 4H), 7,09 (d, J=8,3 Hz, 1H), 6,98 (td, J=7,3, 19,0 Hz, 2H), 4,72 (s, 2H), 4,21 (t, J=5,3 Hz, 2H), 4,01 (t, J=5,4 Hz, 2H), 3,81 (s, 3H).

Primer 28:

N-fenil-3-[4-(trifluormetil)-2-piridil]-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-5-karboksamid

Korak br. 1: priprema N-fenil-3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-5-karboksamida (jedinjenje 28a)

U rastvor 3-jod-N-fenil-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-5-karboksamida (jedinjenje 1h, 500 mg, 1,4 mmol) u THF-u (15 ml) dodat je izopropil magnezijum hlorid (1,7 ml, 3,4 mmol) na 0°C. Reakciona smeša je mešana na 0°C tokom 0,5 sata, zatim je dodat 2-izopropoksi-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan (380 mg, 2 mmol) u THF-u (5 ml) kap po kap na 0°C. Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi 1 sat. Reakcija je polako prekinuta zasićenim vodenim rastvorom amonijum hlorida (20 ml), i ekstrahovana pomoću EtOAc (30 ml). Organski sloj je ispran zasićenim rastvorom soli i koncentrovan, dajući jedinjenje 28a (450 mg) kao belu čvrstu supstancu. LCMS (M+H<+>): 369.

Korak br. 2: priprema N-fenil-3-[4-(trifluormetil)-2-piridil]-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-5-karboksamida (Primer 28)

U smešu N-fenil-3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-5-karboksamida (jedinjenje 28a, 100 mg, 0,3 mmol), 2-hlor-4-(trifluormetil)piridina (108 mg, 0,6 mmol) i K2CO3(83 mg, 0,6 mmol) u smeši DMSO/H2O (10:1, 2 ml, V/V) dodat je Pd(dppf)Cl2(15 mg) pod N2.Dobijena smeša je mešana na 80°C tokom 12 sati. Nakon hlađenja, reakciona smeša je filtrirana i koncentrovana. Ostatak je prečišćen preparativnom HPLC tehnikom radi dobijanja primera 28 (19 mg) kao bele čvrste supstance. LCMS (M+H<+>): 388.<1>H NMR (400 MHz, hloroform-d) δ ppm 8,77 (d, J=5,1 Hz, 1H), 8,06 (s, 1H), 7,73 (s, 1H), 7,42-7,33 (m, 5H), 7,16-7,11 (m, 1H), 6,79 (s, 1H), 5,18 (s, 2H), 4,39 (t, J=5,3 Hz, 2H), 4,10 (t, J=5,3 Hz, 2H).

Primer 29:

3-(4-cijano-2-piridil)-N-fenil-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-5-karboksamid

Priprema primera 29:

Naslovno jedinjenje je pripremljeno analogno pripremi iz primera 28, korišćenjem 2-hlorpiridin-4-karbonitrila umesto 2-hlor-4-(trifluormetil)piridina. Primer 29 je dobijen kao bela čvrsta supstanca (11 mg). LCMS (M+H<+>): 345.<1>H NMR (400 MH<Z>, DMSO-d6) δ ppm 8,75 (d, J=4,8 Hz, 1H), 7,98 (s, 1H), 7,74 (s, 1H), 7,42-7,32 (m, 5H), 7,31-7,12 (m, 1H), 6,65 (br. s, 1H), 5,14 (s, 2H), 4,37 (t, J=5,3 Hz, 2H), 4,09 (t, J=5,4 Hz, 2H).

Primer 30:

N-(3-hlorfenil)-3-(2-fluorfenil)-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-5-karboksamid

Korak br. 1: priprema N-(3-hlorfenil)-3-jod-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-

1

a]pirazin-5-karboksamida (jedinjenje 30a)

Jedinjenje 30a je pripremljeno analogno jedinjenju 1h, korišćenjem 1-hlor-3-izocijanato-benzena (500 mg) umesto izocijanatobenzena. Jedinjenje 30a je dobijeno kao bela čvrsta supstanca (500 mg). LCMS (M+H<+>): 403.

Korak br. 2: priprema N-(3-hlorfenil)-3-(2-fluorfenil)-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-5-karboksamida (Primer 30)

U rastvor N-(3-hlorfenil)-3-(2-fluorfenil)-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-5-karboksamida (jedinjenje 30a, 0,1 g, 0,3 mmol) u dioksanu/vodi (10 ml, 10:1, V/V) dodata je (2-fluorfenil)boronska kiselina (40 mg, 0,33 mmol), Pd(PPh3)4(10 mg, 0,09 mmol) i Cs2CO3(195 mg, 0,6 mmol). Reakciona smeša je mešana na 70°C tokom 16 sati pod azotom. Reakciona smeša je koncentrovana, i ostatak je prečišćen preparativnom HPLC da bi se dobio primer 30 (5 mg) kao bela čvrsta supstanca. LCMS (M+H<+>): 371.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9,15 (br. s, 1H), 7,78-7,57 (m, 2H), 7,52-7,15 (m, 6H), 7,00 (d, J=7,3 Hz, 1H), 4,91-4,74 (m, 2H), 4,24 (br. s, 2H), 4,04 (br. s, 2H).

Primer 31:

N-(3-hlorfenil)-3-(o-tolil)-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-5-karboksamid

Priprema primera 31:

Naslovno jedinjenje je pripremljeno analogno pripremi iz primera 30, upotrebom (2-metilfenil)boronske kiseline umesto (2-fluorfenil)boronske kiseline. Primer 31 je dobijen kao bela čvrsta supstanca (10 mg). LCMS (M+H<+>): 367.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9,04 (s, 1H), 7,59 (d, J=12,8 Hz, 2H), 7,38 (d, J=8,0 Hz, 1H), 7,34-7,15 (m, 5H), 7,00 (d, J=7,9 Hz, 1H), 4,68 (s, 2H), 4,24 (br. s, 2H), 4,02 (br. s, 2H), 2,27 (s, 3H).

Primer 32:

N-(5-fluor-6-metil-2-piridil)-3-(4-fluorfenil)-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-5-karboksamid

2

Priprema primera 32:

U smešu 5-fluor-6-metil-piridin-2-amina (40 mg, 0,32 mmol) i Et3N (65 mg, 0,64 mmol) u THF-u (5 ml) dodat je fenil hlorformat (50 mg, 0,12 mmol), polako, na 0°C. Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi 12 sati. Reakciona smeša je razblažena pomoću EtOAc (20 ml), isprana zasićenim vodenim rastvorom NaHCO3(20 ml) i zasićenim rastvorom soli (30 ml), i osušena iznad anhidrovanog natrijum sulfata. Rastvarači su uklonjeni pod vakuumom. Ostatak je rastvoren u DMF-u (2 ml), i u njega je dodat 3-(4-fluorfenil)-4,5,6,7-tetrahidropirazolo[1,5-a]pirazin (jedinjenje 11b) (41 mg, 0,32 mmol) i DIPEA (0,2 ml). Reakciona smeša je zatim mešana 1 sat na 80°C. Reakciona smeša je podvrgnuta preparativnoj HPLC, dajući Primer 32 kao belu čvrstu supstancu. LCMS (M+H<+>): 370.<1>H NMR (400 MH<Z>, DMSO-d6) δ ppm 9,70 (s, 1H), 7,83 (s, 1H), 7,69-7,62 (m, 1H), 7,59-7,53 (m, 1H), 7,50 (dd, J=5,5, 8,7 Hz, 2H), 7,27 (t, J=8,8 Hz, 2H), 4,95 (s, 2H), 4,20 (t, J=5,3 Hz, 2H), 4,04-3,96 (m, 2H), 2.37 (d, J=2,8 Hz, 3H).

Primer 33:

3-(2-fluorfenil)-N-(4-fluorfenil)-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-5-karboksamid

Priprema primera 33:

Naslovno jedinjenje je pripremljeno analogno primeru 24, koristeći 4-fluoranilin umesto 3-hlor-4-fluoranilina. Primer 33 je dobijen kao bela čvrsta supstanca (45 mg). LCMS (M+H<+>): 355.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9,01-8,77 (m, 1H), 7,73 (d, J=1,9 Hz, 1H), 7,49-7,41 (m, 3H), 7,39-7,25 (m, 3H ), 7,09 (t, J=8,9 Hz, 2H), 4,82 (s, 2H), 4,24 (t, J=5,4 Hz, 2H), 4,08-3,97 (m, 2H).

Primer 34:

3-(2-fluorfenil)-N-[4-fluor-3-(trifluormetil)fenil]-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-5-karboksamid

Priprema primera 34:

Naslovno jedinjenje je pripremljeno analogno pripremi iz primera 24, korišćenjem 3-trifluor-4-fluoranilina umesto 3-hlor-4-fluoranilina. Primer 34 je dobijen kao bela čvrsta supstanca (21 mg). LCMS (M+H<+>): 423.<1>H NMR (400 MH<Z>, DMSO-d6) δ ppm 9,18 (s, 1H), 7,89 (dd, J=2,6, 6,3 Hz, 1H), 7,82-7,64 (m, 2H), 7,52-7,21 (m, 5H), 4,84 (s, 2H), 4,26 (t, J=5,4 Hz, 2H), 4,09-3,96 (m, 2H).

Primer 35:

N-(3-hlorfenil)-3-(2,4-difluorfenil)-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-5-karboksamid

Priprema primera 35:

Naslovno jedinjenje je pripremljeno analogno pripremi iz primera 30, upotrebom (3,4-difluorfenil)boronske kiseline umesto (2-fluorfenil)boronske kiseline. Primer 35 je dobijen kao bela čvrsta supstanca (15 mg). LCMS (M+H<+>): 389.<1>H NMR (400 MHz, hloroform-d) δ ppm 7,67 (s, 1H), 7,46 (s, 1H), 7,37-7,27 (m, 1H), 7,25-7,20 (m, 2H), 7,10-7,04 (m, 1H), 7,01-6,92 (m, 2H), 6,56 (s, 1H), 4,75 (s, 2H), 4,36 (t, J=5,5 Hz, 2H), 4,12-3,98 (m, 2H).

Primer 36:

N-(3-hlorfenil)-3-(2,3-difluorfenil)-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-5-karboksamid

4

Priprema primera 36:

Naslovno jedinjenje je pripremljeno analogno pripremi iz primera 30, upotrebom (3,4-difluorfenil)boronske kiseline umesto (2-fluorfenil)boronske kiseline. Primer 36 je dobijen kao bela čvrsta supstanca (23 mg). LCMS (M+H<+>): 389.<1>H NMR (400 MHz, hloroform-d) δ ppm 7,73 (s, 1H), 7,46 (d, J=1,3 Hz, 1H), 7,26-7,20 (m, 2H), 7,19-7,00 (m, 4H), 6,60 (s, 1H), 4,79 (s, 2H), 4,36 (t, J=5,5 Hz, 2H), 4,07 (t, J=5,5 Hz, 2H).

Primer 37:

3-(3-cijano-2-piridil)-N-fenil-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-5-karboksamid

Priprema primera 37:

Naslovno jedinjenje je pripremljeno analogno pripremi iz primera 28, korišćenjem 2-hlorpiridin-3-karbonitrila umesto 2-hlor-4-(trifluormetil)piridina. Primer 37 je dobijen kao bela čvrsta supstanca (15 mg). LCMS (M+H<+>): 345.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8,89 (s, 2H), 8,37-8,32 (m, 1H), 8,28 (s, 1H), 7,43 (s, 3H), 7,31-7,22 (m, 2H), 7,03-6,92 (m, 1H), 5,04 (s, 2H), 4,31-4,27 (m, 2H), 4,06-4,01 (m, 2H).

Primer 38:

3-(3-hlor-2-fluor-fenil)-N-(3-hlorfenil)-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-5-karboksamid

Priprema primera 38:

Naslovno jedinjenje je pripremljeno analogno pripremi iz primera 30, upotrebom (2fluor-3-hlorfenil)boronske kiseline umesto (2-fluorfenil)boronske kiseline. Primer 38 je dobijen kao bela čvrsta supstanca (41 mg). LCMS (M+H<+>): 405.<1>H NMR (400 MHz, hloroform-d) δ ppm 7,76 (s, 1H), 7,47-7,37 (m, 2H), 7,28-7,21 (m, 3H), 7,20-7,15 (m, 1H), 7,10-7,05 (m, 1H), 6,64 (s, 1H), 4,79 (s, 2H), 4,41 (t, J=5,5 Hz, 2H), 4,07 (t, J=5,5 Hz, 2H).

Primer 39:

3-(5-hlor-2-fluor-fenil)-N-(3-hlorfenil)-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-5-karboksamid

Priprema Primera 39:

Naslovno jedinjenje je pripremljeno analogno pripremi iz primera 30, upotrebom (2-fluor-5-hlorfenil)boronske kiseline umesto (2-fluorfenil)boronske kiseline. Primer 39 je dobijen kao bela čvrsta supstanca (40 mg). LCMS (M+H<+>): 405.<1>H NMR (400 MHz, hloroform-d) δ ppm 7,71 (d, J=0,6 Hz, 1H), 7,46 (s, 1H), 7,33 (dd, J=2,6, 6,5 Hz, 1H), 7,30-7,25 (m, 1H), 7,25-7,22 (m, 2H), 7,13 (dd, J=8,8, 9,9 Hz, 1H), 7,09-7,04 (m, 1H), 6,59 (s, 1H), 4,78 (s, 2H), 4,36 (t, J=5,5 Hz, 2H), 4,06 (t, J=5,5 Hz, 2H).

Primer 40:

N-(3-hlorfenil)-3-(2,5-difluorfenil)-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-5-karboksamid

Priprema primera 40:

Naslovno jedinjenje je pripremljeno analogno pripremi iz primera 30, upotrebom (2,5-difluorfenil)boronske kiseline umesto (2-fluorfenil)boronske kiseline. Primer 40 je dobijen kao bela čvrsta supstanca (23 mg). LCMS (M+H<+>): 389.<1>H NMR (400 MHz, hloroform-d) δ ppm 7,76 (s, 1H), 7,42 (s, 1H), 7,25-7,19 (m, 2H), 7,14 (dt, J=4,6, 9,3 Hz, 1H), 7,10-6,95 (m, 3H), 6,74 (s, 1H), 4,79 (s, 2H), 4,38 (t, J=5,4 Hz, 2H), 4,05 (t, J=5,5 Hz, 2H).

Primer 41:

3-[3-(difluormetil)fenil]-N-fenil-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-5-karboksamid

Priprema primera 41:

Naslovno jedinjenje je pripremljeno analogno pripremi iz primera 28, korišćenjem 1-brom-3-(difluormetil)benzena umesto 2-hlor-4-(trifluormetil)piridina. Primer 41 je dobijen kao bela čvrsta supstanca. LCMS (M+H<+>): 369.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8,91 (s, 1H), 7,90 (s, 1H), 7,67-7,54 (m, 3H), 7,49-7,39 (m, 3H), 7,25 (t, J=7,8 Hz, 2H), 7,05-6,97 (m, 2H), 4,96 (s, 2H), 4,22 (d, J=5,0 Hz, 2H), 4,01 (t, J=5,0 Hz, 2H).

Primer 42:

3-(5-fluor-6-metil-2-piridil)-N-fenil-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-5-karboksamid

Priprema primera 42:

Naslovno jedinjenje je pripremljeno analogno pripremi iz primera 28, pomoću 6-hlor-3-fluor-2-metil-piridina umesto 2-hlor-4-(trifluormetil)piridina. Primer 42 je dobijen kao bela čvrsta supstanca. LCMS (M+H<+>): 352.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8,92 (s, 1H), 8,04 (s, 1H), 7,66-7,53 (m, 2H), 7,44 (d, J=8,0 Hz, 2H), 7,26 (t, J=7,8 Hz, 2H), 6,97 (t, J=7,3 Hz, 1H), 5,04 (s, 2H), 4,22 (t, J=4,9 Hz, 2H), 4,00 (t, J=5,1 Hz, 2H), 2,3 (s, 3H).

Primer 43:

3-(5-fluor-4-metil-2-piridil)-N-fenil-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-5-karboksamid

Priprema primera 43:

Naslovno jedinjenje je pripremljeno analogno pripremi iz primera 28, pomoću 2-hlor-5-fluor-4-metil-piridina umesto 2-hlor-4-(trifluormetil)piridina. Primer 43 je dobijen kao bela čvrsta supstanca. LCMS (M+H<+>): 352.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8,91 (s, 1H), 8,43 (s, 1H), 8,04 (s, 1H), 7,68 (d, J=6,0 Hz, 1H), 7,43 (d, J=7,8 Hz, 2H), 7,25 (t, J=7,8 Hz, 2H), 7,01-6,89 (m, 1H), 5,02 (s, 2H), 4,26-4,15 (m, 2H), 3,99 (t, J=5,0 Hz, 2H), 2,31 (s, 3H).

Primer 44:

N-fenil-3-(2-piridil)-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-5-karboksamid

Priprema primera 44:

Naslovno jedinjenje je pripremljeno analogno pripremi iz primera 28, korišćenjem 2-hlorpiridina umesto 2-hlor-4-(trifluormetil)piridina. Primer 44 je dobijen kao bela čvrsta supstanca (30 mg). LCMS (M+H<+>): 320.<1>H NMR (400 MHz, metanol-d4) δ ppm 8,68 (d, J=5,1 Hz, 1H), 8,30 (br. s, 1H), 8,15 (s, 1H), 7,91 (d, J=8,2 Hz, 1H), 7,63 (s, 1H), 7,43-7,39 (m, 2H), 7,33-7,28 (m, 2H), 7,09-7,05 (m, 1H), 5,15 (s, 2H), 4,37 (t, J=5,4 Hz, 2H), 4,13 (d, J=5,6 Hz, 2H).

Primer 45:

N-fenil-3-tiazol-2-il-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-5-karboksamid

Priprema primera 45:

Naslovno jedinjenje je pripremljeno analogno pripremi iz primera 28, korišćenjem 2-bromtiazola umesto 2-hlor-4-(trifluormetil)piridina. Primer 45 je dobijen kao bela čvrsta supstanca (12 mg). LCMS (M+H<+>): 326.<1>H NMR (400 MHz, metanol-d4) δ ppm 8,01 (s, 1H), 7,84 (d, J=3,3 Hz, 1H), 7,53 (d, J=3,4 Hz, 1H), 7,44-7,40 (m, 2H), 7,30 (t, J=7,9 Hz, 2H), 7,10-7,03 (m, 1H), 5,11 (s, 2H), 4,35-4,31 (m, 2H), 4,10 (t, J=5,3 Hz, 2H).

Primer 46:

N-fenil-3-[4-(trifluormetil)tiazol-2-il]-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-5-karboksamid

Priprema primera 46:

Naslovno jedinjenje je pripremljeno analogno primeru 28, korišćenjem 4-trifluormetil-2-bromtiazola umesto 2-hlor-4-(trifluormetil)piridina. Primer 46 je dobijen kao bela čvrsta supstanca (12 mg). LCMS (M+H<+>): 394.<1>H NMR (400 MHz, metanol-d4) δ ppm 8,06 (s, 2H), 7,42-7,38 (m, 2H), 7,34-7,24 (m, 2H), 7,11-7,02 (m, 1H), 5,12 (s, 2H), 4,37-4,32 (m, 2H), 4,10 (s, 2H).

Primer 47:

3-(5-hlortiazol-2-il)-N-fenil-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-5-karboksamid

Priprema primera 47:

Naslovno jedinjenje je pripremljeno analogno pripremi iz primera 28, korišćenjem 5-hlor-2-bromtiazola umesto 2-hlor-4-(trifluormetil)piridina. Primer 47 je dobijen kao bela čvrsta supstanca (17 mg). LCMS (M+H<+>): 360.<1>H NMR (400 MHz, metanol-d4) δ ppm 7,95 (s, 1H), 7,67 (s, 1H), 7,44-7,39 (m, 2H), 7,34-7,25 (m, 2H), 7,10-7,02 (m, 1H), 5,07 (s, 2H), 4,37-4,27 (m, 2H), 4,10-4.06 (m, 2H).

Primer 48:

3-(3,4-difluorfenil)-N-fenil-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-5-karboksamid

Priprema primera 48:

Naslovno jedinjenje je pripremljeno analogno pripremi iz primera 1, upotrebom (3,4difluorfenil)boronske kiseline umesto (4-fluorfenil)boronske kiseline. Primer 48 je dobijen kao bela čvrsta supstanca (10 mg). LCMS (M+H<+>): 355.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8,90 (s, 1H), 7,89 (s, 1H), 7,64-7,41 (m, 4H), 7,32-7,17 (m, 3H), 7,05-6,94 (m, 1H), 4,94 (s, 2H), 4,22 (t, J=5,3 Hz, 2H), 4,08-3,88 (m, 2H).

Primer 49:

3-(6-hlor-2-piridil)-N-fenil-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-5-karboksamid

Priprema primera 49:

Naslovno jedinjenje je pripremljeno analogno pripremi iz primera 28, koristeći 2,6-dihlorpiridin umesto 2-hlor-4-(trifluormetil)piridina. Primer 49 je dobijen kao bela čvrsta supstanca. LCMS (M+H<+>): 354.<1>H NMR (400 MH<Z>, DMSO-d6) δ ppm 8,92 (s, 1H), 8,14 (s, 1H), 7,88-7,83 (m, 1H), 7,69 (d, J=7,8 Hz, 1H), 7,46 (d, J=7,8 Hz, 2H), 7,31-7,22 (m, 3H), 7,00-6,95 (m, 1H), 5,04 (s, 2H), 4,25 (t, J=5,1 Hz, 2H), 4,02 ( t, J=5,1 Hz, 2H).

Primer 50:

N-(3-hlor-4-fluor-fenil)-3-(2,4-difluorfenil)-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-5-karboksamid

Naslovno jedinjenje je pripremljeno prema sledećoj šemi:

1

Priprema 3-(2,4-difluorfenil)-4,5,6,7-tetrahidropirazolo[1,5-a]pirazina (50b)

Jedinjenje 50b je pripremljeno analogno jedinjenju 11b, upotrebom (2,4-difluorfenil)boronske kiseline umesto (4-fluorfenil)boronske kiseline. Jedinjenje 50b je dobijeno kao bela čvrsta supstanca (250 mg). LCMS (M+H<+>): 236.

Priprema N-(3-hlor-4-fluor-fenil)-3-(2,4-diflurofenil)-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-5-karboksamida (Primer 50)

Naslovno jedinjenje je pripremljeno analogno pripremi iz primera 11, korišćenjem 3-hlor-4-fluoranilina umesto 3-trifluormetilanilina i 3-(2,4-difluorfenil)-4,5,6,7-tetrahidropirazolo[1,5-a]pirazina (jedinjenje 50b) umesto 3-(4-fluorfenil)-4,5,6,7-tetrahidropirazolo[1,5-a]pirazina (jedinjenje 11b). Primer 50 je dobijen kao bela čvrsta supstanca (10 mg). LCMS (M+H<+>): 407.<1>H NMR (400MH<Z>, DMSO-d6) δ ppm 9,15 (s, 1H), 7,80-7,61 (m, 2H), 7,59-7,24 (m, 4H), 7,24-7,12 (m, 1H), 4,79 (s, 2H), 4,24 (t, J=5,1 Hz, 2H), 4,07-3,93 (m, 2H).

Primer 51:

3-(2,4-difluorfenil)-N-(3,4,5-trifluorofenil)-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-5-karboksamid

Priprema primera 51:

Naslovno jedinjenje je pripremljeno analogno pripremi iz primera 11, upotrebom

1 1

3,4,5-trifluoranilina umesto 3-trifluormetilanilina i 3-(2,4-difluorfenil)-4,5,6,7-tetrahidropirazolo[1,5-a]pirazina (jedinjenje 50b) umesto 3-(4-fluorfenil)-4,5,6,7-tetrahidropirazolo[1,5-a]pirazina (jedinjenje 11b). Primer 51 je dobijen kao bela čvrsta supstanca (22 mg). LCMS (M+H<+>): 409.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9,31 (d, J=10,0 Hz, 1H), 7,70 (d, J=1,9 Hz, 1H), 7,55-7,29 (m, 4H), 7,19 (dt, J=2,4, 8,5 Hz, 1H), 4,80 (s, 2H), 4,24 (t, J=5,3 Hz, 2H), 4,12-3,93 (m, 2H).

Primer 52:

3-(4-fluor-3-metil-fenil)-N-fenil-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-5-karboksamid

Priprema primera 52:

Naslovno jedinjenje je pripremljeno analogno pripremi iz primera 1, korišćenjem (3-metil-4-fluorfenil)boronske kiseline umesto (4-fluorfenil)boronske kiseline. Primer 52 je dobijen kao bela čvrsta supstanca (26 mg). LCMS (M+H<+>): 351.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8,89 (s, 1H), 7,80 (s, 1H), 7,45 (d, J=7,7 Hz, 2H), 7,40-7,35 (m, 1H), 7,31-7,12 (m, 4H), 7,03-6,91 (m, 1H), 4,92 (s, 2H), 4,22 (t, J=5,3 Hz, 2H), 4,07-3,92 (m, 2H), 2,29 (d, J=1,5 Hz, 3H).

Primer 53:

3-(4-fluorfenil)-6-metil-N-(3,4,5-trifluorfenil)-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-5-karboksamid

Naslovno jedinjenje je pripremljeno prema sledećoj šemi:

1 2

Korak br. 1: priprema terc-butil N-(2-hidroksi-1-metil-etil)-N-(1H-pirazol-5-ilmetil)karbamata (jedinjenje 53a)

U rastvor 1H-pirazol-5-karbaldehida (jedinjenje 1a, 54,0 g, 562,5 mmol) u MeOH (300 ml) dodat je 2-aminopropan-1-ol (41,2 g, 675 mmol), i reakciona smeša je mešana na 25°C 1 sat. NaBH4(25,9 g, 675,0 mmol) je dodat na 0°C, i reakciona smeša je mešana još 1 sat, zatim su dodati H2O (300 ml) i Boc2O (147,1 g, 675,0 mmol). Dobijena smeša je mešana na sobnoj temperaturi 12 h i ekstrahovana pomoću EtOAc (600 ml). Organski sloj je osušen iznad Na2SO4, filtriran i koncentrovan. Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni (eluiranje sa 0%~5% MeOH u DCM-u), dajući jedinjenje 53a (80 g) kao bezbojno ulje. LCMS (M+H<+>): 334.<1>H NMR (400 MHz, hloroform-d) δ ppm 7,55-7,46 (m, 1H), 6,30-6,07 (m, 1H), 4,62-4,37 (m, 2H), 4,33-3,99 (m, 1H), 3,74-3,47 (m, 2H), 1,54-1,27 (m, 9H), 1,12 (d, J=7,0 Hz, 3H).

Korak br. 2: priprema 2-[terc-butoksikarbonil(1H-pirazol-5-ilmetil)amino]propil metansulfonata (jedinjenje 53b)

U smešu terc-butil N-(2-hidroksi-1-metil-etil)-N-(1H-pirazol-5-ilmetil)karbamata (jedinjenje 53a, 80,0 g, 117,2 mmol) i Et3N (100,5 g, 995,6 mmol) u DCM-u (800 ml) dodat je MsCl (57,3 g, 497,8 mmol) polako na 0°C. Dobijena smeša je mešana na sobnoj temperaturi 2 sata, a zatim isprana vodom (500 ml), zasićenim rastvorom soli (500 ml), i osušena iznad Na2SO4. Organski sloj je koncentrovan, dajući jedinjenje 53b (100 g, sirovo),

1

koje je direktno upotrebljeno u sledećem koraku.

Korak br. 3: priprema terc-butil 6-metil-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-5-karboksilata (jedinjenje 53c)

U rastvor 2-[terc-butoksikarbonil(1H-pirazol-5-ilmetil)amino]propil metansulfonata (jedinjenje 53b, 100,0 g, 313,4 mmol) u DMF-u (1000 ml) dodat je NaH (15,0 g, 376,2 mmol) u porcijama na 0°C. Reakciona smeša je zatim mešana na sobnoj temperaturi tokom 12 sati, sipana u vodu (2000 ml) i dva puta ekstrahovana pomoću EtOAc (1000 ml). Organski slojevi su spojeni i koncentrovani. Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni (eluiranje sa 10%~80% EtOAc u petrol etru), dajući jedinjenje 53c (18,0 g) kao bezbojno ulje. LCMS (M+H<+>): 238.<1>H NMR (400MH<Z>, hloroform-d) δ ppm 7,55-7,46 (m, 1H), 6,20 (s, 1H), 4,98-4,91 (m, 1H), 4,85-4,76 (m, 1H), 4,45-4,33 (m, 1H), 4,26-4,18 (m, 1H), 4,16-4,08 (m, 1H), 1,53 (s, 9H), 1,23-1,10 (m, 3H).

Korak br. 4: priprema terc-butil 3-jod-6-metil-6,7-dihydro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-5-karboksilata (jedinjenje 53d)

U rastvor terc-butil 6-metil-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-5-karboksilata (jedinjenje 53c, 3,3 g, 14,8 mmol) u CH3CN (40 ml) polako je dodavan NIS (5,0 g, 22,1 mmol). Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 16 sati, i zatim ekstrahovana pomoću EtOAc (50 ml), isprana zasićenim rastvorom soli (50 ml). Organski sloj je osušen iznad Na2SO4i koncentrovan, a ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni (eluiranje sa 10%~80% EtOAc u petrol etru), dajući jedinjenje 53d (4,8 g) kao belu čvrstu supstancu.

Korak br. 5: priprema terc-butil 3-(4-fluorfenil)-6-metil-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-5-karboksilata (jedinjenje 53e)

U smešu terc-butil 3-jod-6-metil-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-5-karboksilata (jedinjenje 53d, 1,1 g, 3 mmol), (4-fluorfenil)boronske kiseline (630 mg, 4,5 mmol) i K2CO3(1,2 g, 9 mmol) u dioksanu/vodi (10 ml, 5:1, V/V), dodat je Pd(PPH3)4(150 mg) pod N2. Reakciona smeša je mešana na 80°C tokom 2 sata. Reakciona smeša je koncentrovana, a ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni, dajući jedinjenje 53e (550 mg) kao bledožutu čvrstu supstancu. LCMS (M+H<+>): 332.

Korak br. 6: priprema 3-(4-fluorfenil)-6-metil-4,5,6,7-tetrahidropirazolo[1,5-a]pirazina (jedinjenje 53f)

Rastvor terc-butil 3-(4-fluorfenil)-6-metil-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-5-karboksilata (jedinjenje 53e, 550 mg, 1,7 mmol) u HCl/MeOH (20 ml) mešan je na sobnoj temperaturi 2 sata. Zatim je reakciona smeša koncentrovana pod vakuumom, dajući

1 4

jedinjenje 53f (400 mg) kao bledožutu čvrstu supstancu. LCMS (M+H<+>): 232.

Korak br. 7: priprema 3-(4-fluorfenil)-6-metil-N-(3,4,5-trifluorfenil)-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-5-karboksamida (Primer 53):

Naslovno jedinjenje je pripremljeno analogno pripremi iz primera 11, upotrebom 3,4,5-trifluoranilina umesto 3-trifluormetilanilina, i 3-(4-fluorfenil)-6-metil-4,5,6,7-tetrahidropirazolo[1,5-a]pirazina (jedinjenje 53f) umesto 3-(4-fluorfenil)-4,5,6,7-tetrahidropirazolo[1,5-a]pirazina (jedinjenje 11b). Primer 53 je dobijen kao bela čvrsta supstanca (16 mg). LCMS (M+H<+>): 405.<1>H NMR (400MH<Z>, DMSO-d6) δ ppm 9,12 (s, 1H), 7,86 (s, 1H), 7,55 (dd, J=5,4, 8,8 Hz, 2H), 7,43 (dd, J=6,5, 10,7 Hz, 2H), 7,27 (t, J=8,8 Hz, 2H), 5,19 (d, J=16,7 Hz, 1H), 4,95-4,87 (m, 1H), 4,66 (d, J=16,6 Hz, 1H), 4,28-4,17 (m, 1H), 3,54 (s, 1H), 1,18 (d, J=6,9 Hz, 3H).

Primer 54:

N-[(3-hlor-4-fluor-fenil)metil]-3-(4-fluorfenil)-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-5-karboksamid

Priprema primera 54:

Naslovno jedinjenje je pripremljeno analogno pripremi iz primera 11, upotrebom (3-hlor-4-fluor-fenil)metanamina umesto 3-(trifluormetil)anilina. Primer 54 je dobijen kao bela čvrsta supstanca (27 mg). LCMS (M+H<+>): 403.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7,81 (s, 1H), 7,55 (t, J=5,6 Hz, 1H), 7,50-7,46 (m, 3H), 7,35-7,25 (m, 4H), 4,81 (s, 2H), 4,25 (d, J=5,5 Hz, 2H), 4,14 (t, J=5,6 Hz, 2H), 3,89 (t, J=5,6 Hz, 2H).

Primer 55:

N-[(3,5-dihlorfenil)metil]-3-(4-fluorfenil)-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-5-karboksamid

Priprema primera 55:

1

Naslovno jedinjenje je pripremljeno analogno pripremi iz primera 11, upotrebom (3,5-dihlor-fenil)metanamina umesto 3-(trifluorometil)anilina. Primer 55 je dobijen kao bela čvrsta supstanca. LCMS (M+H<+>): 419.<1>H NMR (400 MH<Z>, DMSO-d6) δ ppm 7,86-7,74 (m, 1H), 7,59 (t, J=5,7 Hz, 1H), 7,52-7,40 (m, 3H), 7,31 (d, J=1,9 Hz, 2H), 7,29-7,14 (m, 2H), 4,82 (s, 2H), 4,26 (d, J=5,8 Hz, 2H), 4,15 (t, J=5,3 Hz, 2H), 3,89 (t, J=5,3 Hz, 2H).

Primer 56:

N-(4-hlor-5-metil-2-piridil)-3-(4-fluorfenil)-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-5-karboksamid

Priprema primera 56:

Naslovno jedinjenje je pripremljeno analogno pripremi iz primera 32, koristeći 4-hlor-5-metil-piridin-2-amin umesto 5-fluor-6-metil-piridin-2-amina. Primer 56 je dobijen kao bela čvrsta supstanca (21 mg). LCMS (M+H<+>): 386.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9,85 (s, 1H), 8,21 (s, 1H), 7,91 (s, 1H), 7,83 (s, 1H), 7,50 (dd, J=5,5, 8,8 Hz, 2H), 7,34-7,19 (m, 2H), 4,96 (s, 2H), 4,25-4,16 (m, 2H), 4,05-3,97 (m, 2H), 2,25 (s, 3H).

Primer 57:

3-(4-hlor-2-piridil)-N-fenil-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-5-karboksamid

Priprema primera 57:

Naslovno jedinjenje je pripremljeno analogno pripremi iz primera 28, koristeći 2,4-dihlorpiridin umesto 2-hlor-4-(trifluormetil)piridina. Primer 57 je dobijen kao bela čvrsta supstanca. LCMS (M+H<+>): 354.<1>H NMR (400 MH<Z>, DMSO-d6) δ ppm 9,07 (s, 1H), 8,55 (d, J=5,5 Hz, 1H), 8,22 (s, 1H), 7,89 (d, J=1,8 Hz, 1H), 7,49 (d, J=7,8 Hz, 2H), 7,31 (dd, J=1,9, 5,4 Hz, 1H), 7,25 (t, J=7,9 Hz, 2H), 6,96 (t, J=7,4 Hz, 1H), 5,05 (s, 2H), 4,24 (t, J=5,1 Hz, 2H), 4,03 (t, J=5,1 Hz, 2H).

Primer 58:

1

N-[(2-hlor-3-fluor-fenil)metil]-3-(4-fluorfenil)-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-5-karboksamid

Priprema primera 58:

Naslovno jedinjenje je pripremljeno analogno primeru 11, korišćenjem (2-hlor-3-fluor-fenil)metanamina umesto 3-(trifluormetil)anilina. Primer 58 je dobijen kao bela čvrsta supstanca (26 mg). LCMS (M+H<+>): 403.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7,82 (s, 1H), 7,57 (t, J=5,5 Hz, 1H), 7,48 (dd, J=5,4, 8,7 Hz, 2H), 7,38-7,15 (m, 5H), 4,84 (s, 2H), 4,37 (d, J=5,5 Hz, 2H), 4,17 (t, J=5,1 Hz, 2H), 3,92 (d, J=5,3 Hz, 2H).

Primer 59:

N-[(2,6-dihlorfenil)metil]-3-(4-fluorfenil)-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-5-karboksamid

Priprema primera 59:

Naslovno jedinjenje je pripremljeno analogno primeru 11, upotrebom (2,5-dihlorfenil)metanamina umesto 3-(trifluormetil)anilina. Primer 59 je dobijen kao bela čvrsta supstanca (21 mg). LCMS (M+H<+>): 419.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7,78 (s, 1H), 7,53-7,41 (m, 1H), 7,39-7,31 (m, 1H), 7,28-7,17 (m, 2H), 7,09 (br. s, 1H), 4,76 (s, 2H), 4,49 (d, J=4,3 Hz, 2H), 4,10 (d, J=5,3 Hz, 2H), 3,87 (d, J=5,0 Hz, 2H).

Primer 60:

3-(2,4-difluorfenil)-N-(5-fluor-6-metil-2-piridil)-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-5-karboksamid

1

Priprema primera 60:

U smešu 5-fluor-6-metil-piridin-2-amina (40 mg, 0,32 mmol) i Et3N (65 mg, 0,64 mmol) u THF-u (5 ml) dodat je fenil hloroformat (50 mg, 0,12 mmol) na 0°C. Nakon mešanja na sobnoj temperaturi tokom 12 sati, reakciona smeša je razblažena pomoću EtOAc (20 ml), isprana sa zasićenim vodenim rastvorom NaHCO3(20 ml). Odvojeni organski sloj je ispran zasićenim rastvorom soli (30 ml), osušen iznad anhidrovanog natrijum sulfata. Rastvarač je uklonjen pod vakuumom. Ostatak je rastvoren u DMF-u (2 ml), u koji je dodat 3-(2,4-difluorfenil)-4,5,6,7-tetrahidropirazolo[1,5-a]pirazin (jedinjenje 50b, 44 mg, 0,32 mmol) i DIPEA (0,2 ml). Dobijena smeša je mešana na 80°C tokom 1 sata, zatim je podvrgnuta prečišćavanju preparativnom HPLC, dajući primer 60 (16 mg) kao belu čvrstu supstancu. LCMS (M+H<+>): 388.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9,63 (br. s, 1H), 8,43 (br. s, 1H), 7,66-7,61 (m, 1H), 7,59-7,45 (m, 2H), 7,41-7,30 (m, 1H), 7,23-7,11 (m, 1H), 4,81 (s, 2H), 4,21 (d, J=5,0 Hz, 2H), 4,02 (s, 3H), 2,36 (d, J=2,5 Hz, 3H).

Primer 61:

N-(3-hlor-4-fluor-fenil)-3-(4-fluorfenil)-6-metil-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-5-karboksamid

Priprema primera 61:

Naslovno jedinjenje je pripremljeno analogno primeru 11, upotrebom 3-hlor-4-fluoranilina umesto 3-trifluormetilanilina, i 3-(4-fluorfenil)-6-metil-4,5,6,7-tetrahidropirazolo[1,5-a]pirazina (jedinjenje 53f) umesto 3-(4-fluorfenil)-4,5,6,7-tetrahidropirazolo[1,5-a]pirazina (jedinjenje 11b). Primer 61 je dobijen kao bela čvrsta supstanca (27 mg). LCMS (M+H<+>): 403.<1>H NMR (400 MH<Z>, DMSO-d6) δ ppm 8,96 (s, 1H), 7,86 (s, 1H), 7,74 (dd, J=2,5, 6,9 Hz, 1H), 7,55 (dd, J=5,5, 8,8 Hz, 2H), 7,45-7,40 (m, 1H), 7,36-7,30 (m, 1H), 7,27 (t, J=8,8 Hz, 2H), 5,20 (d, J=16,7 Hz, 1H), 4,96-4,87 (m, 1H), 4,65 (d, J=16,7 Hz, 1H), 4,29-4,22 (m, 1H), 4,21-4,14 (m, 1H), 1,18 (d, J=6,8 Hz, 3H).

Primer 62:

3-(4-fluorfenil)-N-(2-metil-1,3-benzotiazol-5-il)-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-5-karboksamid

1

Priprema primera 62:

Naslovno jedinjenje je pripremljeno analogno pripremi iz primera 11, korišćenjem 2-metil-1,3-benzotiazol-5 amina umesto 3-(trifluormetil)anilina. Primer 62 je dobijen kao bela čvrsta supstanca (33 mg). LCMS (M+H<+>): 408.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9,06 (s, 1H), 8,07 (d, J=1,8 Hz, 1H), 7,92-7,82 (m, 2H), 7,56-7,44 (m, 3H), 7,33-7,21 (m, 2H), 4,97 (s, 2H), 4,25 (t, J=5,3 Hz, 2H), 4,04 (t, J=5,1 Hz, 2H), 2,81-2,73 (m, 3H).

Primer 63:

N-(benzotiofen-3-il)-3-(4-fluorfenil)-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-5-karboksamid

Priprema primera 63:

Naslovno jedinjenje je pripremljeno analogno pripremi iz primera 11, korišćenjem 2-metil-1,3-benzotiazol-5-amina umesto 3-(trifluormetil)anilina. Primer 63 je dobijen kao bela čvrsta supstanca (24 mg). LCMS (M+H<+>): 393.<1>H NMR (400 MH<Z>, DMSO-d6) δ ppm 9,04 (s, 1H), 7,96-7,91 (m, 1H), 7,88-7,84 (m, 2H), 7.58 (s, 1H), 7,55-7,49 (m, 2H), 7,44-7,37 (m, 2H), 7,28 (t, J=8,8 Hz, 2H), 5,00 (s, 2H), 4,26 (t, J=5,2 Hz, 2H), 4,07 (t, J=5,4 Hz, 2H).

Primer 64:

3-(2,4-difluorfenil)-N-[2-(trifluormetil)-4-piridil]-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-5-karboksamid

Priprema primera 64:

Naslovno jedinjenje je pripremljeno analogno primeru 11, primenom 2-

1

(trifluormetil)piridin-4-amina umesto 3-trifluormetilanilina, i 3-(2,4-difluorfenil)-4,5,6,7-tetrahidropirazolo[1,5-a]pirazina umesto 3-(4-fluorfenil)-4,5,6,7-tetrahidropirazolo[1,5-a]pirazina (jedinjenje 11b). Primer 64 je dobijen kao bela čvrsta supstanca (10 mg). LCMS (M+H<+>): 424.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δδ ppm 9,64 (s, 1H), 8,52 (d, J=5,5 Hz, 1H), 8,00 (d, J=1,8 Hz, 1H), 7,72 (s, 2H), 7,55-7,46 (m, 1H), 7,44-7,35 (m, 1H), 7,20 (dt, J=2,4, 8,3 Hz, 1H), 4,84 (s, 2H), 4,27 (t, J=5,3 Hz, 2H) 4,06 (t, J= 5,3Hz, 2H).

Primer 65:

3-(3-ciklopropilfenil)-N-fenil-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-5-karboksamid

Priprema primera 65:

Naslovno jedinjenje je pripremljeno analogno primeru 28, korišćenjem 1-brom-3-ciklopropil-benzena umesto 2-hlor-4-(trifluormetil)piridina. Primer 65 je dobijen kao bela čvrsta supstanca (15 mg). LCMS (M+H<+>): 359.<1>H NMR (400 MHz, hloroform-d) δ ppm 7,76 (s, 1H), 7,39-7,31 (m, 5H), 7,10 (br. s, 3H), 7,03-6,96 (m, 1H), 6,70-6,53 (m, 1H), 4,90 (s, 2H), 4,38 (m, 2H), 4,04 (m, 2H), 2,00-1,90 (m, 1H), 1,11-0,98 (m, 2H), 0,81-0,68 (m, 2H).

Primer 66:

3-(2-hidroksifenil)-N-fenil-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-5-karboksamid

Priprema primera 66:

Naslovno jedinjenje je pripremljeno analogno primeru 28, korišćenjem 2-bromfenola umesto 2-hlor-4-(trifluormetil)piridina. Primer 66 je dobijen kao bela čvrsta supstanca. LCMS (M+H<+>): 335.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9,65 (br. s, 1H), 8,84 (s, 1H), 7,64 (s, 1H), 7,43 (d, J=8,0 Hz, 2H), 7,27-7,17 (m, 3H), 7,12 (t, J=7,7 Hz, 1H), 6,99-6,90 (m, 2H), 6,85 (t, J=7,0 Hz, 1H), 4,76 (s, 2H), 4,21 (m, 2H), 4,00 (m, 2H).

Primer 67:

N-(3-hlor-4-fluor-fenil)-3-[4-(trifluormetil)-2-piridil]-6,7-dihidro-4H-

11

pirazolo[1,5-a]pirazin-5-karboksamid

Naslovno jedinjenje je pripremljeno prema sledećoj šemi:

Korak br. 1: priprema terc-butil 3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-5-karboksilata (jedinjenje 67a)

U rastvor terc-butil 3-jod-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-5-karboksilata (jedinjenje 1e, 500 mg, 1,4 mmol) u THF-u (15 ml) dodat je izopropil magnezijum hlorid (1,7 ml, 3,4 mmol) na 0°C. Reakciona smeša je mešana na 0°C tokom 0,5 sata, zatim je dodat 2-izopropoksi-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan (380 mg, 2 mmol) u THF-u (5 ml), kap po kap na 0°C. Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 1 sata, zatim je reakcija prekinuta zasićenim vodenim rastvorom amonijum hlorida (20 ml), i ekstrahovana pomoću EtOAc (30 ml). Organski sloj je ispran zasićenim rastvorom soli i koncentrovan, dajući jedinjenje 67a (450 mg) kao belu čvrstu supstancu. LCMS (M+H<+>): 350.

Korak br. 2: priprema terc-butil 3-(4-trifluormetil)-2-piridil]-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-5-karboksilata (jedinjenje 67b)

U smešu terc-butil 3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-5-karboksilata (jedinjenje 67a, 450 mg, 1,3 mmol), 2-hlor-4-(trifluormetil)piridina (324 mg, 1,8 mmol) i K2CO3(252 mg, 1,8 mmol) u smeši DMSO/H2O (10 ml, 10:1, V/V) dodat je Pd(dppf)Cl2(50 mg) pod N2. Reakciona smeša je mešana na 80°C tokom 12 sati. Zatim je reakciona smeša filtrirana, filtrat je prečišćen hromatografijom na koloni, dajući jedinjenje 67b (300 mg) kao belu čvrstu supstancu. LCMS (M+H<+>): 369.

Korak br. 3: priprema 3-[4-(trifluormetil)-2-piridil]-4,5,6,7-tetrahidropirazolo[1,5-a]pirazina (jedinjenje 67c)

Rastvor terc-butil 3-[4-(trifluormetil)-2-piridil]-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-5-karboksilata (jedinjenje 67b, 300 mg, 1,7 mmol) ) u HCl/MeOH (20 ml) mešan je na sobnoj temperaturi 2 sata. Zatim je reakciona smeša koncentrovana pod vakuumom, dajući jedinjenje 67c (200 mg) kao bledožutu čvrstu supstancu. LCMS (M+H<+>): 269.

Korak br. 4: Priprema N-(3-hlor-4-fluor-fenil)-3-[4-(trifluormetil)-2-piridil]-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-5-karboksamida (primer 67)

Naslovno jedinjenje je pripremljeno analogno pripremi primera 11, upotrebom 3-hlor-4-fluoranilina i 3-[4-(trifluormetil)-2-piridil]-4,5,6,7-tetrahidropirazolo[1,5-a]pirazina (jedinjenje 67c) umesto 3-(trifluormetil)anilina, odnosno 3-(4-fluorfenil)-4,5,6,7-tetrahidropirazolo[1,5-a]pirazina (jedinjenje 11b). Primer 67 je dobijen kao bela čvrsta supstanca (8 mg). LCMS (M+H<+>): 440.<1>H NMR (400 MH<Z>, DMSO-d6) δ ppm 9,13 (br. s, 1H), 8,85 (d, J=5,0 Hz, 1H), 8,35 (s, 1H), 8,08 (br. s, 1H), 7,74 (d, J=4,4 Hz, 1H), 7,52 (d, J=4,3 Hz, 1H), 7,40 (br. s, 1H), 7,36 - 7,24 (m, 1H), 5,09 (s, 2H), 4,26 (m, 2H), 4,01 (m, 2H).

Primer 68:

N-(3-hlor-4-fluor-fenil)-3-(5-fluor-4-metil-2-piridil)-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-5-karboksamid

Naslovno jedinjenje je pripremljeno prema sledećoj šemi:

Priprema 3-(5-fluor-4-metil-2-piridil)-4,5,6,7-tetrahidropirazolo[1,5-a]pirazina (jedinjenje 68b):

Jedinjenje 68b je pripremljeno analogno jedinjenju 67c, pomoću 2-hlor-5-fluor-4-metil-piridina umesto 2-hlor-4-(trifluormetil)piridina. Jedinjenje 68b je dobijeno kao bela čvrsta supstanca (250 mg). LCMS (M+H<+>): 233.

Priprema N-(3-hlor-4-fluor-fenil)-3-(5-fluor-4-metil-2-piridil)-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-5-karboksamida (Primer 68):

Naslovno jedinjenje je pripremljeno analogno primeru 11, upotrebom 3-hlor-4-fluoranilina i 3-(5-fluor-4-metil-2-piridil)-4,5,6,7-tetrahidropirazolo[1,5-a]pirazina (jedinjenje 68b) umesto 3-(trifluormetil)anilina, i 3-(4-fluorfenil)-4,5,6,7-tetrahidropirazolo[1,5-a]pirazina (jedinjenje 11b). Primer 68 je dobijen kao bela čvrsta supstanca (30 mg). LCMS (M+H<+>): 404.<1>H NMR (400 MH<Z>, DMSO-d6) δ ppm 9,09 (s, 1H), 8,45 (d, J=1,0 Hz, 1H), 8,06 (s, 1H), 7,78-7,67 (m, 2H), 7,45-7,39 (m, 1H), 7,35-7,29 (m, 1H), 5,03 (s, 2H), 4,23 (t, J=5,3 Hz, 2H), 3,99 (t, J=5,3 Hz, 2H), 2,32 (s, 3H).

Primer 69:

N-(3-hlor-4-fluor-fenil)-3-(5-fluor-2-piridil)-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-5-karboksamid

Naslovno jedinjenje je pripremljeno prema sledećoj šemi:

11

Priprema 3-(5-fluor-2-piridil)-4,5,6,7-tetrahidropirazolo[1,5-a]pirazina (jedinjenje 69b):

Jedinjenje 69b je pripremljeno analogno jedinjenju 67c, korišćenjem 2-hlor-5-fluorpiridina umesto 2-hlor-4-(trifluormetil)piridina. Jedinjenje 69b je dobijeno kao bela čvrsta supstanca (250 mg). LCMS (M+H<+>): 219.

Priprema N-(3-hlor-4-fluor-fenil)-3-(5-fluor-2-piridil)-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-5-karboksamida (Primer 69):

Naslovno jedinjenje je pripremljeno analogno primeru 11, korišćenjem 3-hlor-4-fluoranilina umesto 3-(trifluorometil)anilina, i 3-(5-fluor-2-piridil)-4,5,6,7-tetrahidropirazolo[1,5-a]pirazina (jedinjenje 69b) umesto 3-(4-fluorfenil)-4,5,6,7-tetrahidropirazolo[1,5-a]pirazina (jedinjenje 11b). Primer 69 je dobijen kao bela čvrsta supstanca (50 mg). LCMS (M+H<+>): 390.<1>H NMR (400 MH<Z>, DMSO-d6) δ ppm 9,09 (s, 1H), 8,58 (d, J=2,5 Hz, 1H), 8,10 (s, 1H), 7,78 (s, 3H), 7,45-7,39 (m, 1H), 7,36-7,29 (m, 1H), 5,04 (s, 2H), 4,24 (t, J=5,3 Hz, 2H), 4,00 (t, J=5,3 Hz, 2H).

Primer 70:

N-(2-hlor-4-piridil)-3-(2,4-difluorfenil)-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-5-karboksamid

Priprema primera 70:

Naslovno jedinjenje je pripremljeno analogno primeru 11, korišćenjem 2-hlorpiridin-4-amina umesto 3-trifluormetilanilina i 3-(2,4-difluorfenil)-4,5,6,7-tetrahidropirazo[1,5a]pirazina umesto 3-(4-fluorfenil)-4,5,6,7-tetrahidropirazolo[1,5-a]pirazina (jedinjenje11b). Primer 70 je dobijen kao bela čvrsta supstanca (27 mg). LCMS (M+H<+>): 390.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9,49 (s, 1H), 8,16 (d, J=5,8 Hz, 1H), 7,71 (d, J=1,3 Hz, 1H), 7,61 (d, J=1,3 Hz, 1H), 7,55-7,30 (m, 3H), 7,25-7,13 (m, 1H), 4,82 (s, 2H), 4,26 (t, J=5,3 Hz, 2H), 4,10-3,98 (m, 2H).

Primer 71:

3-[4-(trifluormetil)-2-piridil]-N-(3,4,5-trifluorfenil)-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-5-karboksamid

Priprema primera 71:

Naslovno jedinjenje je pripremljeno analogno primeru 11, upotrebom 3,4,5-trifluoranilina umesto 3-(trifluormetil)anilina i 3-[4-(trifluormetil)-2-piridil]-4,5,6,7-tetrahidropirazolo[1,5-a]pirazina (jedinjenje 67c) umesto 3-(4-fluorfenil)-4,5,6,7-tetrahidropirazolo[1,5-a]pirazina (jedinjenje 11b). Primer 71 je dobijen kao bela čvrsta supstanca. LCMS (M+H<+>): 442.<1>H NMR (400 MH<Z>, DMSO-d6) δ ppm 9,35 (s, 1H), 8,85 (d, J=5,1 Hz, 1H), 8,35 (s, 1H), 8,09 (s, 1H), 7,52 (d, J=5,0 Hz, 1H), 7,43 (dd, J=6,4, 10,7 Hz, 2H), 5,09 (s, 2H), 4,26 (d, J=5,3 Hz, 2H), 4,03 (d, J=5,4 Hz, 2H).

Primer 72:

N,3-bis(3-hlor-4-fluor-fenil)-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-5-karboksamid

Naslovno jedinjenje je pripremljeno prema sledećoj šemi:

11

Priprema 3-(3-hlor-4-fluor-fenil)-4,5,6,7-tetrahidropirazolo[1,5-a]pirazina (jedinjenje 72b):

Jedinjenje 72b je pripremljeno analogno jedinjenju 11b, upotrebom (3-hlor-4-fluorfenil)boronske kiseline (300 mg) umesto (4-fluor-fenil)boronske kiseline. Jedinjenje 72b je dobijeno kao bela čvrsta supstanca (250 mg). LCMS (M+H<+>): 252.

Priprema N,3-bis(3-hlor-4-fluor-fenil)-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-5-karboksamida (Primer 72):

Naslovno jedinjenje je pripremljeno analogno primeru 11, korišćenjem 3-hlor-4-fluoranilina umesto 3-(trifluormetil)anilina, i 3-(3-hlor-4-fluor-fenil)-4,5,6,7-tetrahidropirazolo[1,5-a]pirazina (jedinjenje 72b) umesto 3-(4-fluorfenil)-4,5,6,7-tetrahidropirazolo[1,5-a]pirazina (jedinjenje 11b). Primer 72 je dobijen kao bela čvrsta supstanca (10 mg). LCMS (M+H<+>): 443.<1>H NMR (400MH<Z>, DMSO-d6) δ ppm 9,09 (s, 1H), 7,90 (s, 1H), 7,76-7,61 (m, 2H), 7,55-7,37 (m, 3H), 7,37-7,27 (m, 1H), 4,95 (s, 2H), 4,22 (d, J=4,8 Hz, 2H), 3,99 (m, 2H).

Primer 73:

N-(3-hlor-4-fluor-fenil)-3-cikloheksil-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-5-karboksamid

11

Naslovno jedinjenje je pripremljeno prema sledećoj šemi:

Priprema 3-cikloheksil-4,5,6,7-tetrahidrapirazolo[1,5-a]pirazina (jedinjenje 73c):

Jedinjenje 73c je pripremljeno analogno jedinjenju 26c, upotrebom cikloheksen-1-ilboronske kiseline umesto ciklopenten-1-ilboronske kiseline. Jedinjenje 73c je dobijeno kao bela čvrsta supstanca (250 mg). LCMS (M+H<+>): 306.

Priprema N-(3-hlor-4-fluor-fenil)-3-cikloheksil-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-5-karboksamida (Primer 73):

Naslovno jedinjenje je pripremljeno analogno primeru 11, korišćenjem 3-hlor-4-fluoranilina umesto 3-(trifluormetil)anilina, i 3-cikloheksil-4,5,6,7-tetrahidropirazolo[1,5-a]pirazina (jedinjenje 73c) umesto 3-(4-fluorfenil)-4,5,6,7-tetrahidropirazolo[1,5-a]pirazina (jedinjenje 11b). Primer 73 je dobijen kao bela čvrsta supstanca (10 mg). LCMS (M+H<+>): 377.<1>H NMR (400MH<Z>, DMSO-d6) δ ppm 8,98 (s, 1H), 7,75 (dd, J=2,5, 6,8 Hz, 1H), 7,44 (td, J=4,3, 7,2 Hz, 1H), 7,36-7,32 (m, 1H), 7,31-7,29 (m, 1H), 4,69 (s, 2H), 4,13-4,08 (m, 2H), 3,95-3,90 (m, 2H), 2,42 (m, 1H), 1,86-1,63 (m, 5H), 1,38-1,20 (m, 5H).

Primer 74:

N-(3-cijano-4-fluor-fenil)-3-(5-fluor-4-metil-2-piridil)-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-5-karboksamid

Priprema primera 74:

11

Naslovno jedinjenje je pripremljeno analogno primeru 11, korišćenjem 5-amino-2-fluor-benzonitrila umesto 3-(trifluormetil)anilina, i 3-(5-fluor-4-metil-2-piridil)-4,5,6,7-tetrahidropirazolo[1,5-a]pirazina (jedinjenje 68b) umesto 3-(4-fluorfenil)-4,5,6,7-tetrahidropirazolo[1,5-a]pirazina (jedinjenje 11b). Primer 74 je dobijen kao bela čvrsta supstanca (16 mg). LCMS (M+H<+>): 396.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9,25 (s, 1H), 8,45 (s, 1H), 8,06 (s, 1H), 7,95 (d, J=2,8 Hz, 1H), 7,82-7,76 (m, 1H), 7,71 (d, J=6,0 Hz, 1H), 7,51-7,43 (m, 1H), 5,05 (s, 2H), 4,24 (t, J=5,2 Hz, 2H), 4,03-3,99 (m, 2H), 2,32 (s, 3H).

Primer 75:

3-(5-fluor-2-piridil)-N-(3,4,5-trifluorfenil)-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-5-karboksamid

Priprema primera 75:

Naslovno jedinjenje je pripremljeno analogno primeru 11, upotrebom 3,4,5-trifluoranilina umesto 3-(trifluormetil)anilina, i 3-(5-fluor-2-piridil)-4,5,6,7-tetrahidropirazolo[1,5-a]pirazina (jedinjenje 69b) umesto 3-(4-fluorfenil)-4,5,6,7-tetrahidropirazolo[1,5-a]pirazina (jedinjenje 11b). Primer 75 je dobijen kao bela čvrsta supstanca (50 mg). LCMS (M+H<+>): 392.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9,35-9,22 (m, 1H), 8,58 (d, J=2,6 Hz, 1H), 8,11 (s, 1H), 7,82-7,68 (m, 2H), 7,51-7,36 (m, 2H), 5,05 (s, 2H), 4,24 (t, J=5,3 Hz, 2H), 4,01 (t, J=5,0 Hz, 2H).

Primer 76:

N-(3-cijano-4-fluor-fenil)-3-(5-fluor-2-piridil)-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-5-karboksamid

Priprema primera 76:

Naslovno jedinjenje je pripremljeno analogno primeru 11, korišćenjem 5-amino-2-fluor-benzonitrila umesto 3-(trifluormetil)anilina, i 3-(5-fluor-2-piridil)-4,5,6,7-

11

tetrahidropirazolo[1,5-a]pirazina (jedinjenje 69b) umesto 3-(4-fluorfenil)-4,5,6,7-tetrahidropirazolo[1,5-a]pirazina (jedinjenje 11b). Primer 76 je dobijen kao bela čvrsta supstanca (42 mg). LCMS (M+H<+>): 381.<1>H NMR (400 MH<Z>, DMSO-d6) δ ppm 9,26 (s, 1H), 8,58 (d, J=2,5 Hz, 1H), 8,11 (s, 1H), 7,94 (dd, J=2,6, 5,8 Hz, 1H), 7,83-7,71 (m, 3H), 7,46 (t, J=9,2 Hz, 1H), 5,06 (s, 2H), 4,25 (t, J=5,3 Hz, 2H), 4,01 (t, J=5,3 Hz, 2H).

Primer 77:

3-(4-fluorfenil)-N-(1H-indol-6-il)-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-5-karboksamid

Priprema primera 77:

Naslovno jedinjenje je pripremljeno analogno primeru 11, koristeći 1H-indol-6-amin umesto 3-(trifluormetil)anilina. Primer 77 je dobijen kao bela čvrsta supstanca (17 mg). LCMS (M+H<+>): 376.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 10,92 (s, 1H), 8,78 (s, 1H), 7,83 (s, 1H), 7,60 (s, 1H), 7,55-7,47 (m, 2H), 7,39 (d, J=8,5 Hz, 1H), 7,31-7,18 (m, 3H), 7,00 (d, J=8,3 Hz, 1H), 6,33 (s, 1H), 4,96-4,93 (m, 2H), 4,25-4,21 (m, 2H), 4,03-4,00 (m, 2H).

Primer 78:

N-(3-hlor-4-fluor-fenil)-3-ciklopentil-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-5-karboksamid

Priprema primera 78:

Naslovno jedinjenje je pripremljeno analogno primeru 11, korišćenjem 3-hlor-4-fluoranilina umesto 3-(trifluormetil)anilina, i 3-ciklopentil-4,5,6,7-tetrahidropirazolo[1,5-a]pirazina (jedinjenje 26c) umesto 3-(4-fluorfenil)-4,5,6,7-tetrahidropirazolo[1,5-a]pirazina (jedinjenje 11b). Primer 78 je dobijen kao bela čvrsta supstanca. LCMS (M+H<+>): 363.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9,00 (s, 1H), 7,76 (dd, J=2,5, 6,8 Hz, 1H), 7,47-7,43 (m, 1H), 7,38-7,27 (m, 2H), 4,69 (s, 2H), 4,15-4.05 (m, 2H), 3,93 (t, J=5,3 Hz, 2H), 2,88-2,76 (m,

11

1H), 2,02-1,89 (m, 2H), 1,78-1,55 (m, 4H), 1,49-1,39 (m, 2H).

Primer 79:

N-(3-cijano-4-fluor-fenil)-3-ciklopentil-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-5-karboksamid

Priprema primera 79:

Naslovno jedinjenje je pripremljeno analogno primeru 11, korišćenjem 5-amino-2-fluorbenzonitrila umesto 3-(trifluormetil)anilina, i 3-ciklopentil-4,5,6,7-tetrahidropirazolo[1,5-a]pirazina (jedinjenje 26c) umesto 3-(4-fluorfenil)-4,5,6,7-tetrahidropirazolo[1,5-a]pirazina (jedinjenje 11b). Primer 79 je dobijen kao bela čvrsta supstanca. LCMS (M+H<+>): 354.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7,76-7,72 (m, 1H), 7,63 (dd, J=2,8, 5,3 Hz, 1H), 7,49 (s, 1H), 7,37 (s, 1H), 7,16 (t, J=8,8 Hz, 1H), 4,74 (s, 2H), 4,23 (t, J=5,3 Hz, 2H), 3,98 (t, J=5,3 Hz, 2H), 2,88-2,73 (m, 1H), 2,06-1,98 (m, 2H), 1,82-1,60 (m, 4H), 1,56-1,44 (m, 2H).

Primer 80:

3-(4-fluorfenil)-N-[4-fluor-3-(trifluormetil)fenil]-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-5-karboksamid

Priprema primera 80:

Naslovno jedinjenje je pripremljeno analogno primeru 11, koristeći 4-fluor-3-trifluormetilanilin umesto 3-(trifluormetil)anilina. Primer 80 je dobijen kao bela čvrsta supstanca (17 mg). LCMS (M+H<+>): 423.<1>H NMR (400 MH<Z>, DMSO-d6) δ ppm 9,21 (s, 1H), 7,98-7,71 (m, 3H), 7,57-7,37 (m, 3H), 7,27 (t, J=8,8 Hz, 2H) 4,94 (s, 2H), 4,23 (d, J=4,8 Hz, 2H), 4,02 (d, J=5,0 Hz, 2H).

Primer 81:

12

N-(4-fluor-3-metil-fenil)-3-(4-fluorfenil)-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-5-karboksamid

Priprema primera 81:

Naslovno jedinjenje je pripremljeno analogno primeru 11, korišćenjem 4-fluor-3-metil-anilina umesto 3-(trifluormetil)anilina. Primer 81 je dobijen kao bela čvrsta supstanca (36 mg). LCMS (M+H<+>): 369.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8,86 (s, 1H), 7,82 (s, 1H), 7,49 (dd, J=5,6, 8,4 Hz, 2H), 7,38-7,22 (m, 4H), 7,02 (t, J=9,2 Hz, 1H), 4,91 (s, 2H), 4,21 (t, J=5,1 Hz, 2H), 3,99 (t, J=5,0 Hz, 2H), 2,19 (s, 3H).

Primer 82:

3-ciklopentil-N-indan-5-il-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-5-karboksamid

Priprema primera 82:

Naslovno jedinjenje je pripremljeno analogno primeru 11, upotrebom indan-5-amina umesto 3-(trifluormetil)anilina, i 3-ciklopentil-4,5,6,7-tetrahidropirazolo[1,5-a]pirazina (jedinjenje 26c) umesto 3-(4-fluorfenil)-4,5,6,7-tetrahidropirazolo[1,5-a]pirazina (jedinjenje 11b). Primer 82 je dobijen kao bela čvrsta supstanca. LCMS (M+H<+>): 351.<1>H NMR (400 MHz, hloroform-d) δ ppm 7,50 (s, 1H), 7,30-7,24 (m, 1H), 7,16 (d, J=8,0 Hz, 1H), 7,04 (d, J=7,5 Hz, 1H), 6,81 (br. s, 1H), 4,72 (s, 2H), 4,43-4,17 (m, 2H), 3,96 (s, 2H), 2,94-2,76 (m, 5H), 2,15-1,98 (m, 4H), 1,87-1,62 (m, 4H), 1,57-1,44 (m, 2H).

Primer 83:

3-ciklopentil-N-indan-1-il-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-5-karboksamid

Priprema primera 83:

Naslovno jedinjenje je pripremljeno analogno primeru 11, upotrebom indan-1-amina umesto 3-(trifluormetil)anilina, i 3-ciklopentil-4,5,6,7-tetrahidropirazolo[1,5-a]pirazina (jedinjenje 26c) umesto 3-(4-fluorfenil)-4,5,6,7-tetrahidropirazolo[1,5-a]pirazina (jedinjenje 11b). Primer 83 je dobijen kao bela čvrsta supstanca. LCMS (M+H<+>): 351.<1>H NMR (400 MHz, hloroform-d) δ ppm 7,49 (s, 1H), 7,36 (d, J=6,8 Hz, 1H), 7,32-7,29 (m, 2H), 7,28-7,24 (m, 1H), 5,45 (d, J=6,8 Hz, 1H), 5,17-4,79 (m, 1H), 4,63 (s, 2H), 4,34 (t, J=5,1 Hz, 2H), 3,92 (t, J=5,3 Hz, 2H), 3,09-2,99 (m, 1H), 2,96-2,76 (m, 2H), 2,72-2,64 (m, 1H), 2,09-1,96 (m, 2H), 1,92-1,60 (m, 5H), 1,57-1,45 (m, 2H).

Primer 84:

N-benzil-3-ciklopentil-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-5-karboksamid

Priprema primera 84:

Naslovno jedinjenje je pripremljeno analogno primeru 11, upotrebom benzilamina umesto 3-(trifluormetil)anilina, i 3-ciklopentil-4,5,6,7-tetrahidropirazolo[1,5-a]pirazina (jedinjenje 26c) umesto 3-(4-fluorfenil)-4,5,6,7-tetrahidropirazolo[1,5-a]pirazina (jedinjenje 11b). Primer 84 je dobijen kao bela čvrsta supstanca. LCMS (M+H<+>): 325.<1>H NMR (400 MHz, hloroform-d) δ ppm 7,45 (s, 1H), 7,39-7,24 (m, 5H), 5,29 (br. s, 1H), 4,66-4,56 (m, 2H), 4,50-4,37 (m, 2H), 4,27 (t, J=5,1 Hz, 2H), 3,88 (t, J=5,1 Hz, 2H), 2,86-2,72 (m, 1H), 2,07-1,97 (m, 2H), 1,84-1,62 (m, 4H), 1,56-1.42 (m, 2H).

Primer 85:

N-(3-cijano-4-fluor-fenil)-3-(2,4-difluorfenil)-6-metil-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-5-karboksamid

Naslovno jedinjenje je pripremljeno prema sledećoj šemi:

Priprema 3-(2,4-difluorfenil)-6-metil-4,5,6,7-tetrahidropirazolo[1,5-a]pirazina (jedinjenje 85b):

Jedinjenje 85b je pripremljeno analogno jedinjenju 53f, upotrebom (2,4-difluorfenil)boronske kiseline umesto (4-fluorfenil)boronske kiseline. Jedinjenje 85b je dobijeno kao bela čvrsta supstanca (250 mg). LCMS (M+H<+>): 250.

Priprema N-(3-cijano-4-fluor-fenil)-3-(2,4-difluorfenil)-6-metil-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-5-karboksamida (Primer 85):

Naslovno jedinjenje je pripremljeno analogno primeru 11, korišćenjem 5-amino-2-fluorbenzonitrila umesto 3-(trifluormetil)anilina, i 3-(2,4-difluorfenil)-6-metil-4,5,6,7-tetrahidropirazolo[1,5-a]pirazina (jedinjenje 85b) umesto 3-(4-fluorfenil)-4,5,6,7-tetrahidropirazolo[1,5-a]pirazina (jedinjenje 11b). Primer 85 je dobijen kao bela čvrsta supstanca (33 mg). LCMS (M+H<+>): 412.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9,09 (s, 1H), 7,94 (dd, J=2,7, 5,7 Hz, 1H), 7,82-7,75 (m, 1H), 7,73 (d, J=1,9 Hz, 1H), 7,56 (dt, J=6,7, 8,8 Hz, 1H), 7,45 (t, J=9,1 Hz, 1H), 7,40-7,36 (m, 1H), 7,19 (dt, J=2,3, 8,3 Hz, 1H), 5,08 (d, J=16.,Hz, 1H), 4,99-4,89 (m, 1H), 4,53 (d, J=16,9 Hz, 1H), 4,32-4,14 (m, 2H), 1,20 (d, J=6,8 Hz, 3H).

Primer 86:

N-(3-cijano-4-fluor-fenil)-3-(4-fluorfenil)-6-metil-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-5-karboksamid

12

Priprema primera 86:

Naslovno jedinjenje je pripremljeno analogno primeru 11, korišćenjem 5-amino-2-fluor-benzonitrila umesto 3-trifluormetilanilina, i 3-(4-fluorfenil)-6-metil-4,5,6,7-tetrahidropirazolo[1,5-a]pirazina (jedinjenje 53f) umesto 3-(4-fluorfenil)-4,5,6,7-tetrahidropirazolo[1,5-a]pirazina (jedinjenje 11b). Primer 86 je dobijen kao bela čvrsta supstanca (12 mg). LCMS (M+H<+>): 394.<1>H NMR (400 MH<Z>, DMSO-d6) δ ppm 9,16 (s, 1H), 7,96 (dd, J=2,7, 5,7 Hz, 1H), 7,87 (s, 1H), 7,84-7,76 (m, 1H), 7,56 (dd, J=5,4, 8,8 Hz, 2H), 7,50-7,41 (m, 1H), 7,27 (t, J=8,8 Hz, 2H), 5,22 (d, J=16,7 Hz, 1H), 5,03-4,85 (m, 1H), 4,67 (d, J=16,7 Hz, 1H), 4,31-4,24 (m, 1H), 4,23-4,12 (m, 1H), 1,19 (d, J=6,8 Hz, 3H).

Primer 87:

N-(3-hlor-4-fluor-fenil)-3-pirolidin-1-il-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-5-karboksamid

Naslovno jedinjenje je pripremljeno prema sledećoj šemi:

Korak br. 1: priprema terc-butil 3-pirolidin-1-il-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-5-karboksilata (jedinjenje 87a)

U rastvor terc-butil 3-jod-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-5-karboksilata (jedinjenje 1e, 350 mg 1,0 mmol), pirolidina (140 mg, 2,0 mmol) i K3PO4(636 mg, 3,0 mmol) u smeši etan-1,2-diol/propan-2-ol (10 ml, 2:1, V/V) dodat je CuI (40 mg 0,2 mmol) pod N2. Reakciona smeša je mešana pod mikrotalasima tokom 2 h na 120°C, i zatim filtrirana. Filtrat je koncentrovan, i ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni, dajući jedinjenje 87a (100 mg) kao bledožuto ulje. LCMS (M+H<+>): 293.

Korak br. 2: priprema 3-pirolidin-1-il-4,5,6,7-tetrahidropirazolo[1,5-a]pirazina (jedinjenje 87b):

Rastvor terc-butil 3-pirolidin-1-il-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-5-karboksilata (jedinjenje 87a, 88 mg, 0,3 mmol) u HCl/MeOH (20 ml) mešan je na sobnoj temperaturi 2 sata. Zatim je reakciona smeša koncentrovana pod vakuumom, dajući jedinjenje 87b (80 mg) kao bledožutu čvrstu supstancu. LCMS (M+H<+>): 293.

Korak br. 3: priprema N-(3-hlor-4-fluor-fenil)-3-pirolidin-1-il-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-5-karboksamida (Primer 87):

Naslovno jedinjenje je pripremljeno analogno primeru 11, korišćenjem 3-hlor-4-fluoranilina umesto 3-(trifluormetil)anilina, i 3-pirolidin-1-il-4,5,6,7-tetrahidropirazolo[1,5-a]pirazina (jedinjenje 87b) umesto 3-(4-fluorfenil)-4,5,6,7-tetrahidropirazolo[1,5-a]pirazina (jedinjenje 11b). Primer 87 je dobijen kao bela čvrsta supstanca. LCMS (M+H<+>): 364.<1>H NMR (400 MH<Z>, hloroform-d) δ ppm 7,58 (dd, J=2,5, 6,5 Hz, 1H), 7,28-7,21 (m, 2H), 7,13-7,07 (m, 1H), 6,68 (br. s, 1H), 4,82 (s, 2H), 4,25 (t, J=5,4 Hz, 2H), 4,00 (t, J=5,5 Hz, 2H), 3,15 (m, 4H), 2,00 (m, 4H).

Primer 88:

3-(2,4-difluorfenil)-6-metil-N-[2-(trifluormetil)-4-piridil]-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-5-karboksamid

Priprema primera 88:

Naslovno jedinjenje je pripremljeno analogno primeru 11, primenom 2-(trifluormetil)piridin-4-amina umesto 3-(trifluormetil)anilina, i 3-(2,4-difluorfenil)-6-metil-

12

4,5,6,7-tetrahidropirazolo[1,5-a]pirazina (jedinjenje 85b) umesto 3-(4-fluorfenil)-4,5,6,7-tetrahidropirazolo[1,5-a]pirazina (jedinjenje 85b). Primer 88 je dobijen kao bela čvrsta supstanca (28 mg). LCMS (M+H<+>): 438.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9,55 (s, 1H), 8,52 (d, J=5,8 Hz, 1H), 8,02 (d, J=1,5 Hz, 1H), 7,78-7,70 (m, 2H), 7,62-7,52 (m, 1H), 7,43-7,33 (m, 1H), 7,20 (dt, J=2,3, 8,4 Hz, 1H), 5,12 (d, J=16,8 Hz, 1H), 5,01-4,89 (m, 1H), 4,57 (d, J=17,1 Hz, 1H), 4,35-4,28 (m, 1H), 4,27-4,19 (m, 1H), 1,22 (d, J=6,8 Hz, 3H).

Primer 89:

N-(3-hlor-4-fluor-fenil)-3-(1-piperidil)-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-5-karboksamid

Naslovno jedinjenje je pripremljeno prema sledećoj šemi:

Priprema 3-(1-piperidil)-4,5,6,7-tetrahidropirazolo[1,5-a]pirazina (jedinjenje 89b):

Jedinjenje 89b je pripremljeno analogno jedinjenju 87b, korišćenjem piperidina umesto pirolidina. Jedinjenje 89b je dobijeno kao bledožuta čvrsta supstanca (90 mg). LCMS (M+H<+>): 207.

Priprema N-(3-hlor-4-fluor-fenil)-3-(1-piperidil)-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-5-karboksamida (primer 89):

Naslovno jedinjenje je pripremljeno analogno primeru 11, korišćenjem 3-hlor-4-

12

fluoroanilina umesto 3-(trifluormetil)anilina, i 3-(1-piperidil)-4,5,6,7-tetrahidropirazolo[1,5-a]pirazina (jedinjenje 89b) umesto 3-(4-fluorfenil)-4,5,6,7-tetrahidropirazolo[1,5-a]pirazina (jedinjenje 11b). Primer 89 je dobijen kao bela čvrsta supstanca. LCMS (M+H<+>): 378.<1>H NMR (400 MH<Z>, DMSO-d6) δ ppm 9,03 (br. s, 1H), 7,75 (dd, J=2.5, 6,8 Hz, 1H), 7,47-7,40 (m, 1H), 7,36-7,29 (m, 1H), 7,25 (s, 1H), 4,64 (s, 2H), 4,09 (t, J=5,4 Hz, 2H), 3,91 (t, J=5,3 Hz, 2H), 2,85-2,72 (m, 4H), 1,61 (d, J=5,0 Hz, 4H), 1,48 (d, J=5,3 Hz, 2H).

Primer 90:

N-(3-hlor-4-fluor-fenil)-3-(4,4-difluor-1-piperidil)-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-5-karboksamid

Naslovno jedinjenje je pripremljeno prema sledećoj šemi:

Priprema 3-(4,4-difluor-1-piperidil)-4,5,6,7-tetrahidropirazolo[1,5-a]pirazina (jedinjenje 90b):

Jedinjenje 90b je pripremljeno analogno jedinjenju 87b, upotrebom 4,4-difluorpiperidina umesto pirolidina. Jedinjenje 90b je dobijeno kao bledožuta čvrsta supstanca (90 mg). LCMS (M+H<+>): 243.

Priprema N-(3-hlor-4-fluor-fenil)-3-(4,4-difluor-1-piperidil)-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-5-karboksamida (primer 90):

12

fluoranilina umesto 3-(trifluormetil)anilina, i 3-(4,4-difluor-1-piperidil)-4,5,6,7-tetrahidropirazolo[1,5-a]pirazina (jedinjenje 90b) umesto 3-(4-fluorfenil)-4,5,6,7-tetrahidropirazolo[1,5-a]pirazina (jedinjenje 11b). Primer 90 je dobijen kao bela čvrsta supstanca. LCMS (M+H<+>): 414.<1>H NMR (400 MH<Z>, DMSO-d6) δ ppm 9,03 (s, 1H), 7,75 (dd, J=2,5, 6,8 Hz, 1H), 7,50-7,39 (m, 1H), 7,37-7,23 (m, 2H), 4,66 (s, 2H), 4,15-4,04 (m, 2H), 3,92 (t, J=5,3 Hz, 2H), 2,96 (t, J=5,4 Hz, 4H), 2,16-1,96 (m, 4H).

Primer 91:

N-(3-hlor-4-fluor-fenil)-3-tiazol-2-il-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-5-karboksamid

Naslovno jedinjenje je pripremljeno prema sledećoj šemi:

Priprema 2-(4,5,6,7-tetrahidropirazolo[1,5-a]pirazin-3-il)tiazola (jedinjenje 91b):

Jedinjenje 91b je pripremljeno analogno jedinjenju 67c, upotrebom 2-bromtiazola umesto 2-hlor-4-(trifluormetil)piridina. Jedinjenje 91b je dobijeno kao bela čvrsta supstanca (250 mg). LCMS (M+H<+>): 207.

Priprema N-(3-hlor-4-fluor-fenil)-3-tiazol-2-il-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-5-karboksamida (Primer 91):

Naslovno jedinjenje je pripremljeno analogno primeru 11, korišćenjem 3-hlor-4-fluoranilina umesto 3-(trifluormetil)anilina, i 2-(4,5,6,7-tetrahidropirazolo[1,5-a]pirazin-3-il)tiazola (jedinjenje 91b) umesto 3-(4-fluorfenil)-4,5,6,7-tetrahidropirazolo[1,5-a]pirazina (jedinjenje 11b). Primer 91 je dobijen kao bela čvrsta supstanca (12 mg). LCMS (M+H<+>): 378.<1>H NMR (400 MH<Z>, DMSO-d6) δ ppm 9,20 (s, 1H), 8,00 (s, 1H), 7,85 (d, J=3,3 Hz,

12

1H), 7,74 (dd, J=2,6, 6,9 Hz, 1H), 7,64 (d, J=3,3 Hz, 1H), 7,43 (dt, J=2,6, 4,5 Hz, 1H), 7,36-7,28 (m, 1H), 5,00 (s, 2H), 4,26 (t, J=5,3 Hz, 2H), 4,02 (t, J=5,3 Hz, 2H).

Primer 92:

N-(3-hlor-4-fluor-fenil)-3-(2,4-difluorfenil)-6-metil-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-5-karboksamid

Priprema primera 92:

Naslovno jedinjenje je pripremljeno analogno primeru 11, primenom 3-hlor-4-fluoranilina umesto 3-(trifluormetil)anilina, i 3-(2,4-difluorfenil)-6-metil-4,5,6,7-tetrahidropirazolo[1,5-a]pirazina (jedinjenje 85b) umesto 3-(4-fluorfenil)-4,5,6,7-tetrahidropirazolo[1,5-a]pirazina (jedinjenje 11b). Primer 92 je dobijen kao bela čvrsta supstanca (24 mg). LCMS (M+H<+>): 421.<1>HNMR (400MH<Z>, DMSO-d6) δ ppm 8,97 (s, 1H), 7,77-7,68 (m, 2H), 7,65-7,51 (m, 1H), 7,45-7,25 (m, 3H), 7,24-7,12 (m, 1H), 5,08 (d, J=16,8 Hz, 1H), 4,99-4,87 (m, 1H), 4,51 (d, J=16,8 Hz, 1H), 4,32-4,24 (m, 1H), 4,24-4,16 (m, 1H), 1,19 (d, J=6,8 Hz, 3H).

Primer 93:

N-(2-hlor-4-piridil)-3-(2,4-difluorfenil)-6-metil-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-5-karboksamid

Priprema primera 93:

Naslovno jedinjenje je pripremljeno analogno primeru 11, korišćenjem 2-hlor-piridin-4-amina umesto 3-(trifluormetil)anilina, i 3-(2,4-difluorfenil)-6-metil-4,5,6,7-tetrahidropirazolo[1,5-a]pirazina (jedinjenje 85b) umesto 3-(4-fluorfenil)-4,5,6,7-tetrahidropirazolo[1,5-a]pirazina (jedinjenje 11b). Primer 93 je dobijen kao bela čvrsta supstanca (10 mg). LCMS (M+H<+>): 404.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9,51 (s, 1H),

12

8,17 (d, J=5,5 Hz, 1H), 7,73 (s, 1H), 7,64 (s, 1H), 7,57 (d, J=7,8 Hz, 1H), 7,47 (s, 1H), 7,42-7,32 (m, 1H), 7,19 (s, 1H), 5,10 (d, J=17,3 Hz, 1H), 4,94 (m, 1H), 4,55 (d, J=16,6 Hz, 1H), 4,35-4,17 (m, 2H), 1,26-1,16 (m, 3H).

Primer 94:

N-(3-hlor-4-fluor-fenil)-3-(5-fluor-2-piridil)-6-metil-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-5-karboksamid

Naslovno jedinjenje je pripremljeno prema sledećoj šemi

Priprema 3-(5-fluor-2-piridil)-6-metil-4,5,6,7-tetrahidropirazolo[1,5-a]pirazina (jedinjenje 94c):

Jedinjenje 94c je pripremljeno analogno jedinjenju 67c, upotrebom 2-hlor-5-fluorpiridina umesto 2-hlor-4-(trifluormetil)piridina, i terc-butil 3-jod-6-metil-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-5-karboksilata (jedinjenje 53d) umesto terc-butil 3-jod-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-5-karboksilata (jedinjenje 1e). Jedinjenje 94c je dobijeno kao bela čvrsta supstanca (250 mg). LCMS (M+H<+>): 233.

Priprema N-(3-hlor-4-fluor-fenil)-3-(5-fluor-2-piridil)-6-metil-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-5-karboksamida (Primer 94):

1

fluoranilina umesto 3-(trifluormetil)anilina, i 3-(5-fluor-2-piridil)-6-metil-4,5,6,7-tetrahidropirazolo[1,5-a]pirazina (jedinjenje 94b) umesto 3-(4-fluorofenil)-4,5,6,7-tetrahidropirazolo[1,5-a]pirazina (jedinjenje 11b). Primer 94 je dobijen kao bela čvrsta supstanca (48 mg). LCMS (M+H<+>): 404.<1>H NMR (400MH<Z>, DMSO-d6) δ ppm 9,03 (s, 1H), 8,58 (d, J=2,9 Hz, 1H), 8,14 (s, 1H), 7,84-7,72 (m, 3H), 7,47-7,40 (m, 1H), 7,37-7,30 (m, 1H), 5,44 (d, J=18,1 Hz, 1H), 4,93-4,84 (m, 1H), 4,62 (d, J=18,2 Hz, 1H), 4,28 (d, J=4,4 Hz, 1H), 4,23-4,17 (m, 1H), 1,18 (d, J=6,8 Hz, 3H).

Primer 95:

N-(3-hlor-4-fluor-fenil)-3-(3,3-difluor-1-piperidil)-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-5-karboksamid

Naslovno jedinjenje je pripremljeno prema sledećoj šemi:

Priprema 3-(3,3-difluor-1-piperidil)-4,5,6,7-tetrahidropirazolo[1,5-a]pirazina (jedinjenje 95b):

Jedinjenje 95b je pripremljeno analogno jedinjenju 87b, upotrebom 4,4-difluorpiperidina umesto pirolidina. Jedinjenje 95b je dobijeno kao bledožuta čvrsta supstanca (90 mg). LCMS (M+H<+>): 243.

Priprema N-(3-hlor-4-fluor-fenil)-3-(3,3-difluor-1-piperidil)-6,7-dihidro-4H-

1 1

pirazolo[1,5-a]pirazin-5-karboksamida (primer 95):

Naslovno jedinjenje je pripremljeno analogno primeru 11, korišćenjem 3-hlor-4-fluoranilina umesto 3-(trifluormetil)anilina, i 3-(3,3-difluor-1-piperidil)-4,5,6,7-tetrahidropirazolo[1,5-a]pirazina (jedinjenje 95b) umesto 3-(4-fluorfenil)-4,5,6,7-tetrahidropirazolo[1,5-a]pirazina (jedinjenje 11b). Primer 95 je dobijen kao bela čvrsta supstanca (10 mg). LCMS (M+H<+>): 414.<1>H NMR (400 MH<Z>, DMSO-d6) δ ppm 9,09 (s, 1H), 7,75 (dd, J=2,5, 7,0 Hz, 1H), 7,44 (d, J=7,5 Hz, 1H), 7,35-7,28 (m, 2H), 4,65 (s, 2H), 4,10 (d, J=5,0 Hz, 2H), 3,93 (d, J=5,3 Hz, 2H), 3,09 (t, J=11,5 Hz, 2H), 2,84 (m, 2H), 1,97 (dd, J=6,5, 13,6 Hz, 2H), 1,78 (m, 2H).

Primer 96:

N-(2-hlor-4-piridil)-3-ciklopentil-6-metil-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-5-karboksamid

Naslovno jedinjenje je pripremljeno prema sledećoj šemi:

Priprema 3-ciklopentil-6-metil-4,5,6,7-tetrahidropirazolo[1,5-a]pirazina (jedinjenje 96c)

Jedinjenje 96c je pripremljeno analogno jedinjenju 26c, upotrebom terc-butil 3-jod-6-metil-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-5-karboksilata (jedinjenje 53d) umesto terc-butil 3-jod-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-5-karboksilata (jedinjenje 1e). Jedinjenje 96c je

1 2

dobijeno kao bledožuta čvrsta supstanca (90 mg). LCMS (M+H<+>): 257.

Priprema N-(2-hlor-4-piridil)-3-ciklopentil-6-metil-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-5-karboksamida (Primer 96)

Naslovno jedinjenje je pripremljeno analogno primeru 11, korišćenjem 2-hlor-piridin-4-amina umesto 3-(trifluormetil)anilina, i 3-ciklopentil-6-metil-4,5,6,7-tetrahidropirazolo[1,5-a]pirazina (jedinjenje 96c) umesto 3-(4-fluorfenil)-4,5,6,7-tetrahidropirazolo[1,5-a]pirazina (jedinjenje 11b). Primer 96 je dobijen kao bela čvrsta supstanca (8 mg). LCMS (M+H<+>): 360.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9,33 (s, 1H), 8,19 (d, J=5,8 Hz, 1H), 7,68 (d, J=1,8 Hz, 1H), 7,50 (dd, J=1,8, 5,7 Hz, 1H), 7,34 (s, 1H), 5,00 (d, J=16,3 Hz, 1H), 4,94-4,82 (m, 1H), 4,40 (d, J=16,2 Hz, 1H), 4,22-4,13 (m, 1H), 4,12-4,05 (m, 1H), 2,92-2,78 (m, 1H), 1,99 (m, 2H), 1,79-1,69 (m, 2H), 1,67-1,55 (m, 2H), 1,47 (m, 2H), 1,11 (d, J=6,8 Hz, 3H).

Primer 97:

N-(2-cijano-4-piridil)-3-(4-fluorfenil)-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-5-karboksamid

Priprema primera 97:

Naslovno jedinjenje je pripremljeno analogno primeru 11, koristeći 4-aminopiridin-2-karbonitril umesto 3-(trifluormetil)anilina. Primer 97 je dobijen kao bela čvrsta supstanca (24 mg). LCMS (M+H<+>): 363.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9,75 (br. s, 1 H), 8,50 (d, J=5,6 Hz, 1H), 8,05 (s, 1H), 7,84 (s, 1H), 7,79-7,70 (m, 1H), 7,50 (dd, J=5,5, 8,6 Hz, 2H), 7,28 (t, J=8,8 Hz, 2H), 4,98 (s, 2H), 4,25 (t, J=5,1 Hz, 2H), 4,04 (t, J=5,1 Hz, 2H).

Primer 98:

N-(2-hlor-6-metoksi-4-piridil)-3-(4-fluorfenil)-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-5-karboksamid

1

Priprema primera 98:

Naslovno jedinjenje je pripremljeno analogno primeru 11, korišćenjem 2-hlor-6-metoksi-piridin-4-amina umesto 3-(trifluormetil)anilina. Primer 98 je dobijen kao bela čvrsta supstanca. LCMS (M+H<+>): 402.<1>H NMR (400 MH<Z>, DMSO-d6) δ ppm 9,45 (br. s, 1H), 7,83 (s, 1H), 7,49 (dd, J=5,5, 8,7 Hz, 2H), 7,34-7,20 (m, 3H), 6,96 (s, 1H), 4,94 (s, 2H), 4,23 (t, J=5,1 Hz, 2H), 4,01 (t, J=5,3 Hz, 2H), 3,80 (s, 3H).

Primer 99:

3-(5-fluor-2-piridil)-6-metil-N-(3,4,5-trifluorfenil)-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-5-karboksamid

Priprema primera 99:

Naslovno jedinjenje je pripremljeno analogno primeru 11, upotrebom 3,4,5-trifluoranilina umesto 3-(trifluormetil)anilina, i 3-(5-fluor-2-piridil)-6-metil-4,5,6,7-tetrahidropirazolo[1,5-a]pirazina (jedinjenje 94b) umesto 3-(4-fluorfenil)-4,5,6,7-tetrahidropirazolo[1,5-a]pirazina (jedinjenje 11b). Primer 99 je dobijen kao bela čvrsta supstanca (17 mg). LCMS (M+H<+>): 406.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9,18 (s, 1H), 8,59 (d, J=2,8 Hz, 1H), 8,14 (s, 1H), 7,85-7,73 (m, 2H), 7,43 (dd, J=6,6, 10,7 Hz, 2H), 5,47-5,38 (m, 1H), 4,92-4,85 (m, 1H), 4,69-4,59 (m, 1H), 4,36-4,27 (m, 1H), 4,23-4,17 (m, 1H), 1,18 (d, J=6,8 Hz, 3H).

Primer 100:

N-(3-cijano-4-fluor-fenil)-3-(5-fluor-2-piridil)-6-metil-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-5-karboksamid

1 4

Priprema primera 100:

Naslovno jedinjenje je pripremljeno analogno primeru 11, korišćenjem 5-amino-2-fluor-benzonitrila umesto 3-(trifluormetil)anilina, i 3-(5-fluor-2-piridil)-6-metil-4,5,6,7-tetrahidropirazolo[1,5-a]pirazina (jedinjenje 94b) umesto 3-(4-fluorfenil)-4,5,6,7-tetrahidropirazolo[1,5-a]pirazina (jedinjenje 11b). Primer 100 je dobijen kao bela čvrsta supstanca. LCMS (M+H<+>): 395.<1>H NMR (400MH<Z>, DMSO-d6) δ ppm 9,22 (s, 1H), 8,58 (d, J=2,8 Hz, 1H), 8,14 (s, 1H), 7,98-7,94 (m, 1H), 7,84-7,74 (m, 3H), 7,46 (s, 1H), 5,45 (d, J=18,1 Hz, 1H), 4,95-4,87 (m, 1H), 4,69-4,605 (m, 1H), 4,34-4,28 (m, 1H), 4,23-4,18 (m, 1H), 1,19 (d, J=6,8 Hz, 3H).

Primer 101:

(6R)-N-(3-hlor-4-fluor-fenil)-3-(4-fluorfenil)-6-metil-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-5-karboksamid

Naslovno jedinjenje je pripremljeno prema sledećoj šemi:

1

Priprema (6R)-3-(4-fluorfenil)-6-metil-4,5,6,7-tetrahidropirazolo[1,5-a]pirazina (jedinjenje 101f):

Jedinjenje 101f je pripremljeno analogno jedinjenju 53f, korišćenjem (2R)-2-aminopropan-1-ola umesto 2-aminopropan-1-ola. Jedinjenje 101f je dobijeno kao bela čvrsta supstanca. LCMS (M+H<+>): 232.

Priprema (6R)-N-(3-hlor-4-fluor-fenil)-3-(4-fluorfenil)-6-metil-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-5-karboksamida (Primer 101):

Naslovno jedinjenje je pripremljeno analogno primeru 11, korišćenjem 3-hlor-4-fluoranilina umesto 3-trifluormetilanilina, i (6R)-3-(4-fluorfenil)-6-metil-4,5,6,7-tetrahidropirazolo[1,5-a]pirazina (jedinjenje 101f) umesto 3-(4-fluorfenil)-4,5,6,7-tetrahidropirazolo[1,5-a]pirazina (jedinjenje 11b). Primer 101 je dobijen kao bela čvrsta supstanca (8 mg). LCMS (M+H<+>): 403.<1>H NMR (400MH<Z>, CD3OD) δ ppm 7,81 (s, 1H), 7,63 (dd, J=2,6, 6,7 Hz, 1H), 7,54 (dd, J=5,3, 8,8 Hz, 2H), 7,37-7,33 (m, 1H), 7,18 (dt, J=1,9, 8,8 Hz, 3H), 5,23 (d, J=16,6 Hz, 1H), 5,07-4,97 (m, 1H), 4,72 (d, J=16,3 Hz, 1H), 4,37 (dd, J=4,3, 12,5 Hz, 1H), 4,23 (d, J=13,8 Hz, 1H), 1,29 (d, J=6,8 Hz, 3H).

Primer 102:

(6S)-N-(3-hlor-4-fluor-fenil)-3-(4-fluorfenil)-6-metil-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-5-karboksamid

1

Naslovno jedinjenje je pripremljeno prema sledećoj šemi:

Priprema (6S)-3-(4-fluorfenil)-6-metil-4,5,6,7-tetrahidropirazolo[1,5-a]pirazina (jedinjenje 102f):

Jedinjenje 102f je pripremljeno analogno jedinjenju 53f, korišćenjem (2S)-2-aminopropan-1-ola umesto 2-aminopropan-1-ola. Jedinjenje 102f je dobijeno kao bela čvrsta supstanca (2 g). LCMS (M+H<+>): 232.

Priprema (6S)-N-(3-hlor-4-fluor-fenil)-3-(4-fluorfenil)-6-metil-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-5-karboksamida (Primer 102):

Naslovno jedinjenje je pripremljeno analogno primeru 11, korišćenjem 3-hlor-4-fluoranilina umesto 3-trifluormetilanilina, i (6S)-3-(4-fluorfenil)-6-metil-4,5,6,7-tetrahidropirazolo[1,5-a]pirazina (jedinjenje 102f) umesto 3-(4-fluorfenil)-4,5,6,7-tetrahidropirazolo[1,5-a]pirazina (jedinjenje 11b). Primer 102 je dobijen kao bela čvrsta supstanca (8 mg). LCMS (M+H<+>): 403.<1>H NMR (400MH<Z>, CD3OD) δ ppm 7,81 (s, 1H), 7,63 (dd, J=2,6, 6,7 Hz, 1H), 7,54 (dd, J=5,3, 8,8 Hz, 2H), 7,37-7,33 (m, 1H), 7,18 (dt, J=1,9, 8,8 Hz, 3H), 5,23 (d, J=16,6 Hz, 1H), 5,07-4,97 (m, 1H), 4,72 (d, J=16,3 Hz, 1H), 4,37 (dd,

1

J=4,3, 12,5 Hz, 1H), 4,23 (d, J=13,8 Hz, 1H), 1,29 (d, J=6,8 Hz, 3H).

Primer 103:

N-(2-hlor-4-piridil)-3-ciklopentil-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-5-karboksamid

Priprema primera 103:

Naslovno jedinjenje je pripremljeno analogno primeru 11, korišćenjem 2-hlor-piridin-4-amina umesto 3-(trifluormetil)anilina, i 3-ciklopentil-4,5,6,7-tetrahidropirazolo[1,5-a]pirazina (jedinjenje 26c) umesto 3-(4-fluorfenil)-4,5,6,7-tetrahidropirazolo[1,5-a]pirazina (jedinjenje 11b). Primer 103 je dobijen kao bela čvrsta supstanca (15 mg). LCMS (M+H<+>): 346.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9,44 (s, 1H), 8,18 (d, J=5,6 Hz, 1H), 7,66 (d, J=1,5 Hz, 1H), 7,48 (dd, J=1,6, 5,6 Hz, 1H), 7,32 (s, 1H), 4,71 (s, 2H), 4,13 (t, J=5,2 Hz, 2H), 3,95 (t, J=5,1 Hz, 2H), 2,89-2,76 (m, 1H), 1,96 (d, J=6,8 Hz, 2H), 1,78-1,55 (m, 4H), 1,52-1,40 (m, 2H).

Primer 104:

N-(benzofuran-6-il)-3-ciklopentil-6-metil-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-5-karboksamid

Priprema primera 104:

Naslovno jedinjenje je pripremljeno analogno primeru 11, upotrebom benzofuran-6-amina umesto 3-(trifluormetil)anilina, i 3-ciklopentil-6-metil-4,5,6,7-tetrahidropirazolo[1,5-a]pirazina (jedinjenje 96c) umesto 3-(4-fluorofenil)-4,5,6,7-tetrahidropirazolo[1,5-a]pirazina (jedinjenje 11b). Primer 104 je dobijen kao bela čvrsta supstanca. LCMS (M+H<+>): 365.<1>H NMR (400 MHz, hloroform-d) δ ppm 7,80 (s, 1H), 7,61 (d, J=2,3 Hz, 1H), 7,52 (d, J=8,3 Hz, 1H), 7,41 (s, 1H), 7,14 (dd, J=1,9, 8,4 Hz, 1H), 6,74 (d, J=1,3 Hz, 1H), 6,61 (s, 1H), 4,99-4,83 (m, 2H), 4,52 (d, J=15,3 Hz, 1H), 4,31 (dd, J=4,1, 12,7 Hz, 1H), 4,16 (d, J=12,5 Hz,

1

1H), 2,90-2,81 (m, 1H), 2,10-1,99 (m, 2H), 1,83-1,55 (m, 6H), 1,25 (d, J=6,8 Hz, 3H).

Primer 105:

N-(3-cijano-4-fluor-fenil)-3-(4-fluorfenil)-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-5-karboksamid

Priprema primera 105:

Naslovno jedinjenje je pripremljeno analogno primeru 11, korišćenjem 5-amino-2-fluor-benzonitrila umesto 3-(trifluormetil)anilina. Primer 105 je dobijen kao bela čvrsta supstanca (22 mg). LCMS (M+H<+>): 380.<1>H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ ppm 9,28 (s, 1H), 7,95 (dd, J=2,6, 5,6 Hz, 1H), 7,86-7,76 (m, 2H), 7,54-7,40 (m, 3H), 7,27 (t, J=8,8 Hz, 2H), 4,95 (s, 2H), 4,23 (t, J=5,1 Hz, 2H), 4,02 (t, J=5,3 Hz, 2H).

Primer 106:

N-(3-cijano-5-fluor-fenil)-3-(4-fluorfenil)-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-5-karboksamid

Naslovno jedinjenje je pripremljeno prema sledećoj šemi:

Priprema primera 106:

U rastvor 3-amino-5-fluor-benzonitrila (30 mg, 0,2 mmol) iu DCM-u (1 ml) dodat je trihlormetil karbonohloridat (19 mg, 0,1 mmol). Zatim je reakciona smeša mešana na sobnoj

1

temperaturi 10 minuta, i prethodnoj reakcionoj smeši je polako dodata još jedna smeša 3-(4-fluorfenil)-4,5,6,7-tetrahidropirazolo[1,5-a]pirazina (jedinjenje 11b, 22 mg, 0,1 mmol) i DIPEA (65 mg, 0,5 mmol) u DCM-u (1 ml). Dobijena smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 5 min i zatim razblažena pomoću EtOAc (10 ml), isprana vodom (5 ml), zasićenim rastvorom soli (5 ml). Organski sloj je osušen iznad Na2SO4i koncentrovan. Ostatak je prečišćen preparativnom HPLC tehnikom radi dobijanja primera 106 (4 mg) kao bele čvrste supstance. LCMS (M+H<+>): 380.<1>H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 7,77 (s, 1H), 7,71-7,60 (m, 2H), 7,49 (dd, J=5,3, 8,8 Hz, 2H), 7,25-7,12 (m, 3H), 5,00 (s, 2H), 4,32 (t, J=5,5 Hz, 2H), 4,11 (t, J=5,5 Hz, 2H).

Primer 107:

3-(4-fluorfenil)-N-[4-metil-3-(trifluormetil)fenil]-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-5-karboksamid

Priprema primera 107:

Naslovno jedinjenje je pripremljeno analogno primeru 106, korišćenjem 4-metil-3-trifluormetil-anilina umesto 3-amino-5-fluor-benzonitrila. Primer 107 je dobijen kao bela čvrsta supstanca (30 mg). LCMS (M+H<+>): 419.<1>H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 7,79-7,71 (m, 2H), 7,54 (dd, J=2,1, 8,4 Hz, 1H), 7,49 (dd, J=5,3, 8,8 Hz, 2H), 7,28 (d, J=8,3 Hz, 1H), 7,22-7,11 (m, 2H), 4,98 (s, 2H), 4,31 (t, J=5,4 Hz, 2H), 4,09 (t, J=5,4 Hz, 2H), 2,42 (d, J=1,5 Hz, 3H).

Primer 108:

N-[3-hlor-5-(trifluormetil)fenil]-3-(4-fluorfenil)-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-5-karboksamid

Priprema primera 108:

Naslovno jedinjenje je pripremljeno analogno primeru 106, korišćenjem 3-hlor-5-(trifluormetil)anilina umesto 3-amino-5-fluor-benzonitrila. Primer 108 je dobijen kao bela čvrsta supstanca (10 mg). LCMS (M+H<+>): 439.<1>H NMR (400MH<Z>, CD3OD) δ ppm 7,87-

14

7,81 (m, 1H), 7,80-7,72 (m, 2H), 7,49 (dd, J=5,3, 8,8 Hz, 2H), 7,33 (s, 1H), 7,18 (t, J=8,9 Hz, 2H), 5,00 (s, 2H), 4,32 (t, J=5,4 Hz, 2H), 4,11 (t, J=5,4 Hz, 2H).

Primer 109:

N-(3,4-difluorfenil)-3-(4-fluorfenil)-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-5-karboksamid

Priprema primera 109:

Naslovno jedinjenje je pripremljeno analogno primeru 106, koristeći 3,4-difluoranilin umesto 3-amino-5-fluor-benzonitrila. Primer 109 je dobijen kao bela čvrsta supstanca (9 mg). LCMS (M+H<+>): 373.<1>H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 7,77 (s, 1H), 7,53-7,41 (m, 3H), 7,23-7,10 (m, 4H), 4,97 (s, 2H), 4,30 (t, J=5,4 Hz, 2H), 4,10 (t, J=5,4 Hz, 2H).

Primer 110:

N-(3-hlor-4-cijano-fenil)-3-(4-fluorfenil)-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-5-karboksamid

Priprema primera 110:

Naslovno jedinjenje je pripremljeno analogno primeru 106, koristeći 4-amino-2-hlorbenzonitril umesto 3-amino-5-fluor-benzonitrila. Primer 110 je dobijen kao bela čvrsta supstanca (5 mg). LCMS (M+H<+>): 396.<1>H NMR (400MH<Z>, CD3OD) δ ppm 7,89-7,84 (m, 1H), 7,77 (s, 1H), 7,68 (d, J=8,5 Hz, 1H), 7,58-7,44 (m, 3H), 7,18 (t, J=8,8 Hz, 2H), 5,00 (s, 2H), 4,30 (t, J=5,4 Hz, 2H), 4,10 (t, J=5,4 Hz, 2H).

Primer 111:

3-(4-fluorfenil)-N-(3,4,5-trifluorfenil)-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-5-karboksamid

Priprema primera 111:

Naslovno jedinjenje je pripremljeno analogno primeru 106, koristeći 3,4,5-trifluoranilin umesto 3-amino-5-fluor-benzonitrila. Primer 111 je dobijen kao bela čvrsta supstanca (5 mg). LCMS (M+H<+>): 391.<1>H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 7,77 (s, 1H), 7,49 (dd, J=5,3, 8,8 Hz, 2H), 7,27 (dd, J=6,5, 10,3 Hz, 2H), 7,18 (t, J=8,9 Hz, 2H), 4,97 (s, 2H), 4,30 (t, J=5,4 Hz, 2H), 4,08 (t, J=5,4 Hz, 2H).

Primer 112:

N-(3,5-difluorfenil)-3-(4-fluorfenil)-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-5-karboksamid

Priprema primera 112:

Naslovno jedinjenje je pripremljeno analogno primeru 106, koristeći 3,5-difluoranilin umesto 3-amino-5-fluor-benzonitrila. Primer 112 je dobijen kao bela čvrsta supstanca (10 mg). LCMS (M+H<+>): 373.<1>H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 7,77 (s, 1H), 7,49 (dd, J=5,4, 8,9 Hz, 2H), 7,23-7,08 (m, 4H), 6,64-6,49 (m, 1H), 4,98 (s, 2H), 4,31 (t, J=5,4 Hz, 2H), 4,10 (t, J=5,4 Hz, 2H).

Primer 113:

N-[4-hlor-3-(trifluormetil)fenil]-3-(4-fluorfenil)-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-5-karboksamid

Priprema primera 113:

Naslovno jedinjenje je pripremljeno analogno primeru 106, korišćenjem 4-hlor-3-(trifluormetil)anilina umesto 3-amino-5-fluor-benzonitrila. Primer 113 je dobijen kao bela čvrsta supstanca (12 mg). LCMS (M+H<+>): 439.<1>H NMR (400MH<Z>, CD3OD) δ ppm 7,93 (d, J=2,5 Hz, 1H), 7,77 (s, 1H), 7,69 (dd, J=2,5, 8,8 Hz, 1H), 7,55-7,43 (m, 3H), 7,18 (t, J=8,8 Hz, 2H), 5,00 (s, 2H), 4,32 (t, J=5,4 Hz, 2H), 4,12 (t, J=5,4 Hz, 2H).

Primer 114:

N-(3-etilfenil)-3-(4-fluorfenil)-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-5-karboksamid

Priprema primera 114:

Naslovno jedinjenje je pripremljeno analogno primeru 106, koristeći 3-etilanilin umesto 3-amino-5-fluor-benzonitrila. Primer 114 je dobijen kao bela čvrsta supstanca (11 mg). LCMS (M+H<+>): 365.<1>H NMR (400 MH<Z>, CD3OD) δ ppm 7,77 (s, 1H), 7,58-7,42 (m, 2H), 7,32-7,07 (m, 5H), 6,99-6,81 (m, 1H), 4,98 (s, 2H), 4,31 (t, J=5,4 Hz, 2H), 4,09 (t, J=5,4 Hz, 2H), 2,63 (q, J=7,5 Hz, 2H), 1,24 (t, J=7,7 Hz, 3H).

Primer 115:

N-(3-etinilfenil)-3-(4-fluorfenil)-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-5-karboksamid

Priprema primera 115:

Naslovno jedinjenje je pripremljeno analogno primeru 106, koristeći 3-etinilanilin umesto 3-amino-5-fluor-benzonitrila. Primer 115 je dobijen kao bela čvrsta supstanca (12 mg). LCMS (M+H<+>): 361.<1>H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 7,77 (s, 1H), 7,56 (t, J=1,8 Hz, 1H), 7,53-7,46 (m, 2H), 7,45-7,40 (m, 1H), 7,27 (t, J=8,0 Hz, 1H), 7,22-7,12 (m, 3H), 4,98 (s, 2H), 4,31 (t, J=5,4 Hz, 2H), 4,10 (t, J=5,5 Hz, 2H), 3,47 (s, 1H).

Primer 116:

14

3-(4-fluorfenil)-N-(3-izopropilfenil)-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-5-karboksamid

Priprema primera 116:

Naslovno jedinjenje je pripremljeno analogno primeru 106, koristeći 3-izopropilanilin umesto 3-amino-5-fluor-benzonitrila. Primer 116 je dobijen kao bela čvrsta supstanca (17 mg). LCMS (M+H<+>): 379.<1>H NMR (400MH<Z>, CD3OD) δ ppm 7,77 (s, 1H), 7,50 (dd, J=5,4, 8,9 Hz, 2H), 7,28 (s, 1H), 7,25-7,12 (m, 4H), 7,01-6,90 (m, 1H), 4,98 (s, 2H), 4,31 (t, J=5,5 Hz, 2H), 4,10 (t, J=5,5 Hz, 2H), 2,91-2,83 (m, 1H), 1,25 (d, J=7,0 Hz, 6H).

Primer 117:

3-(4-fluorfenil)-N-(3-metoksifenil)-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-5-karboksamid

Priprema primera 117:

Naslovno jedinjenje je pripremljeno analogno primeru 106, primenom 3-metoksil anilina umesto 3-amino-5-fluor-benzonitrila. Primer 117 je dobijen kao bela čvrsta supstanca (10 mg). LCMS (M+H<+>): 367.<1>H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 7,77 (s, 1H), 7,49 (dd, J=5,3, 8,8 Hz, 2H), 7,18 (dt, J=3,6, 8,5 Hz, 3H), 7,07 (t, J=2,2 Hz, 1H), 6,96 (dd, J=1,2, 8,1 Hz, 1H), 6,63 (dd, J=1,8, 8,2 Hz, 1H), 4,97 (s, 2H), 4,31 (t, J=5,5 Hz, 2H), 4,09 (t, J=5,5 Hz, 2H), 3,78 (s, 3H).

Primer 118:

N-fenil-3-[2-(trifluormetoksi)fenil]-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-5-karboksamid

Priprema primera 118:

Naslovno jedinjenje je pripremljeno analogno primeru 1, upotrebom 2-(trifluormetoksi)fenil-boronske kiseline umesto (4-fluorfenil)boronske kiseline. Primer 118 je dobijen kao bela čvrsta supstanca (21 mg). LCMS (M+H<+>): 403.<1>H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 7,69 (s, 1H), 7,56-7,48 (m, 1H), 7,47-7,42 (m, 3H), 7,41-7,34 (m, 2H), 7,33-7,24 (m, 2H), 7,10-7,01 (m, 1H), 4,84 (s, 2H), 4,34 (t, J=5,5 Hz, 2H), 4,10 (t, J=5,5 Hz, 2H).

Primer 119:

3-(3-hlor-4-fluor-fenil)-N-fenil-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-5-karboksamid

Priprema primera 119:

Naslovno jedinjenje je pripremljeno analogno primeru 1, upotrebom (3-hlor-4-fluorfenil)boronske kiseline umesto (4-fluorfenil)boronske kiseline. Primer 119 je dobijen kao bela čvrsta supstanca (32 mg). LCMS (M+H<+>): 371.<1>H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 7,80 (s, 1H), 7,59 (dd, J=1,9, 7,0 Hz, 1H), 7,49-7,35 (m, 3H), 7,35-7,23 (m, 3H), 7,12-7,01 (m, 1H), 4,98 (s, 2H), 4,31 (t, J=5,4 Hz, 2H), 4,09 (t, J=5,4 Hz, 2H).

Primer 120:

3-(m-tolil)-N-fenil-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-5-karboksamid

Priprema primera 120:

Naslovno jedinjenje je pripremljeno analogno primeru 1, upotrebom (3-metilfenil)boronske kiseline umesto (4-fluorfenil)boronske kiseline. Primer 120 je dobijen kao

14

bela čvrsta supstanca. LCMS (M+H<+>): 333.<1>H NMR (400MH<Z>, CD3OD) δ ppm 7,77 (s, 1H), 7,43-7,36 (m, 2H), 7,34-7,21 (m, 5H), 7,15-7,01 (m, 2H), 4,99 (s, 2H), 4,31 (t, J=5,5 Hz, 2H), 4,09 (t, J=5,5 Hz, 2H), 2,40 (s, 3H).

Primer 121:

3-(3-bromfenil)-N-fenil-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-5-karboksamid

Priprema primera 121:

Naslovno jedinjenje je pripremljeno analogno primeru 1, upotrebom (3-bromfenil)boronske kiseline umesto (4-fluorfenil)boronske kiseline. Primer 121 je dobijen kao bela čvrsta supstanca (14 mg). LCMS (M+H<+>): 397.<1>H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 7,82 (s, 1H), 7,65 (s, 1H), 7,50-7,42 (m, 2H), 7,41-7,34 (m, 3H), 7,33-7,24 (m, 2H), 7,10-7,01 (m, 1H), 5,00 (s, 2H), 4,32 (t, J=5,5 Hz, 2H), 4,10 (t, J=5,4 Hz, 2H).

Primer 122:

N-(3-etinil-4-fluor-fenil)-3-(4-fluorfenil)-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-5-karboksamid

Priprema primera 122:

Naslovno jedinjenje je pripremljeno analogno primeru 106, koristeći 3-etinil-4-fluoranilin umesto 3-amino-5-fluor-benzonitrila. Primer 122 je dobijen kao bela čvrsta supstanca (10 mg). LCMS (M+H<+>): 379.<1>H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 8,57 (s, 1H), 7,77 (s, 1H), 7,55 (dd, J=2,8, 6,3 Hz, 1H), 7,52-7,47 (m, 1H), 7,44-7,39 (m, 1H), 7,18 (t, J=8,8 Hz, 2H), 7,08 (t, J=9,0 Hz, 1H), 4,97 (s, 2H), 4,31 (t, J=5,5 Hz, 2H), 4,09 (t, J=5,4 Hz, 2H), 3,76 (s, 1H).

Primer 123:

N-(3-hlor-5-fluor-fenil)-3-(4-fluorfenil)-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-5-karboksamid

14

Priprema primera 123:

Naslovno jedinjenje je pripremljeno analogno primeru 106, koristeći 3-hlor-5-fluoranilin umesto 3-amino-5-fluor-benzonitrila. Primer 123 je dobijen kao bela čvrsta supstanca (9 mg). LCMS (M+H<+>): 389.<1>H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 7,77 (s, 1H), 7,53-7,45 (m, 2H), 7,35 (d, J=0,9 Hz, 1H), 7,28 (td, J=2,1, 11,2 Hz, 1H), 7,22-7,14 (m, 2H), 6,84 (td, J=2,0, 8,5 Hz, 1H), 4,98 (s, 2H), 4,31 (t, J=5,4 Hz, 2H), 4,09 (t, J=5,5 Hz, 2H).

Primer 124:

N-(2-hlor-4-piridil)-3-(4-fluorfenil)-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-5-karboksamid

Priprema primera 124:

Naslovno jedinjenje je pripremljeno analogno primeru 106, koristeći 2-hlorpiridin-4-amin umesto 3-amino-5-fluor-benzonitrila. Primer 124 je dobijen kao bela čvrsta supstanca (10 mg). LCMS (M+H<+>): 372.<1>H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 8,15 (d, J=5,9 Hz, 1H), 7,77 (s, 1H), 7,69 (d, J=1,9 Hz, 1H), 7,53-7,43 (m, 3H), 7,19 (t, J=8,8 Hz, 2H), 5,00 (s, 2H), 4,32 (t, J=5,4 Hz, 2H), 4,11 (t, J=5,4 Hz, 2H).

Primer 125:

N-(2,6-dimetil-4-piridil)-3-(4-fluorfenil)-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-5-karboksamid

Priprema primera 125:

Naslovno jedinjenje je pripremljeno analogno primeru 106, koristeći 2,6-

14

dimetilpiridin-4-amin umesto 3-amino-5-fluor-benzonitrila. Primer 125 je dobijen kao bela čvrsta supstanca (10 mg). LCMS (M+H<+>): 366.<1>H NMR (400MH<Z>, CD3OD) δ ppm 7,77 (s, 1H), 7,48 (dd, J=5,3, 8,8 Hz, 2H), 7,41 (s, 2H), 7,18 (t, J=8,8 Hz, 2H), 5,00 (s, 2H), 4,32 (t, J=5,5 Hz, 2H), 4,11 (t, J=5,5 Hz, 2H), 2,52 (s, 6H).

Primer 126:

3-(4-fluorfenil)-N-[2-(trifluormetil)-4-piridil]-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-5-karboksamid

Priprema primera 126:

Naslovno jedinjenje je pripremljeno analogno primeru 106, koristeći 2-(trifluormetil)piridin-4-amin umesto 3-amino-5-fluor-benzonitrila. Primer 126 je dobijen kao bela čvrsta supstanca (9 mg). LCMS (M+H<+>): 406.<1>H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 8,48 (d, J=5,8 Hz, 1H), 8,02 (d, J=2,0 Hz, 1H), 7,77 (s, 1H), 7,74 (dd, J=2,0, 5,6 Hz, 1H), 7,49 (dd, J=5,3, 8,8 Hz, 2H), 7,26-7,13 (m, 2H), 5,02 (s, 2H), 4,36-4,32 (t, J=5,5 Hz, 2H), 4,13 (t, J=5,5 Hz, 2H).

Primer 127:

N-(3-hlor-4-fluor-fenil)-1-(4-fluorfenil)-6,8-dihidro-5H-imidazo[1,5-a]pirazin-7-karboksamid

Priprema primera 127:

Naslovno jedinjenje je pripremljeno analogno primeru 106, primenom 3-hlor-4-fluoranilina umesto 3-amino-5-fluor-benzonitrila, i 1-(4-fluorfenil)-5,6,7,8-tetrahidroimidazo[1,5-a]pirazina (jedinjenje 9e) umesto 3-(4-fluorfenil)-4,5,6,7-tetrahidropirazolo[1,5-a]pirazina (jedinjenje 11b). Primer 127 je dobijen kao bela čvrsta supstanca (21 mg). LCMS (M+H<+>): 389.<1>H NMR (400MH<Z>, CD3OD) δ ppm 7,76 (s, 1H), 7,69-7,59 (m, 3H), 7,35-7,31 (m, 1H), 7,23-7,11 (m, 3H), 4,99 (s, 2H), 4,27 (t, J=5,4 Hz, 2H), 3,99 (t, J=5,4 Hz, 2H).

14

Primer 128:

N-(3-brom-4-fluor-fenil)-3-(4-fluorfenil)-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-5-karboksamid

Priprema primera 128:

Naslovno jedinjenje je pripremljeno analogno primeru 106, koristeći 3-brom-4-fluoranilin umesto 3-amino-5-fluor-benzonitrila. Primer 128 je dobijen kao bela čvrsta supstanca (3 mg). LCMS (M+H<+>): 433.<1>H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 7,80-7,70 (m, 2H), 7,49 (dd, J=5,3, 9,0 Hz, 2H), 7,39-7,35 (m, 1H), 7,23-7,08 (m, 3H), 4,97 (s, 2H), 4,31 (t, J=5,5 Hz, 2H), 4,08 (t, J=5,4 Hz, 2H).

Primer 129:

N-[3-(difluormetoksi)fenil]-3-(4-fluorfenil)-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-5-karboksamid

Priprema primera 129:

Jedinjenje iz naslova je pripremljeno analogno primeru 106, primenom 3-(difluormetoksi)anilina umesto 3-amino-5-fluor-benzonitrila. Primer 129 je dobijen kao bela čvrsta supstanca (6 mg). LCMS (M+H<+>): 403.<1>H NMR (400MH<Z>, CD3OD) δ ppm 7,77 (s, 1H), 7,49 (dd, J=5,3, 8,8 Hz, 2H), 7,36-7,22 (m, 3H), 7,18 (t, J=8,8 Hz, 2H), 6,80 (t, J=76 Hz, 1H), 6,83 (d, J=7,8 Hz, 1H), 4,98 (s, 2H), 4,31 (t, J=5,4 Hz, 2H), 4,10 (t, J=5,5 Hz, 2H).

Primer 130:

3-(4-fluorfenil)-N-[4-fluor-3-(trifluormetoksi)fenil]-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-5-karboksamid

14

Priprema primera 130:

Naslovno jedinjenje je pripremljeno analogno primeru 106, upotrebom 4-fluor-3-(trifluormetoksi)anilina umesto 3-amino-5-fluor-benzonitrila. Primer 130 je dobijen kao bela čvrsta supstanca (6 mg). LCMS (M+H<+>): 439.<1>H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 7,77 (s, 1H), 7,62 (dd, J=1,1, 6,9 Hz, 1H), 7,53-7,46 (m, 2H), 7,42-7,38 (m, 1H), 7,29-7,11 (m, 3H), 4,98 (s, 2H), 4,31 (t, J=5,4 Hz, 2H), 4,09 (t, J=5,5 Hz, 2H).

Primer 131:

N-[3-(difluormetil)fenil]-3-(4-fluorfenil)-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-5-karboksamid

Priprema primera 131:

Naslovno jedinjenje je pripremljeno analogno primeru 106, koristeći 3-(difluormetil)anilin umesto 3-amino-5-fluor-benzonitrila. Primer 131 je dobijen kao bela čvrsta supstanca (12 mg). LCMS (M+H<+>): 387.<1>H NMR (400MH<Z>, CD3OD) δ ppm 7,77 (s, 1H), 7,65 (s, 1H), 7,59-7,45 (m, 3H), 7,41 (t, J=7,9 Hz, 1H), 7,24-7,13 (m, 3H), 6,73 (t, J=56 Hz, 1H), 4,99 (s, 2H), 4,32 (t, J=5,4 Hz, 2H), 4,11 (t, J=5,4 Hz, 2H).

Primer 132:

3-(4-fluorfenil)-N-(m-tolil)-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-5-karboksamid

Priprema primera 132:

Naslovno jedinjenje je pripremljeno analogno primeru 106, koristeći 3-metilanilin umesto 3-amino-5-fluor-benzonitrila. Primer 132 je dobijen kao bela čvrsta supstanca (5 mg). LCMS (M+H<+>): 351.<1>H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 7,77 (s, 1H), 7,49 (dd, J=5,3, 8,5 Hz, 2H), 7,27-7,08 (m, 5H), 6,90 (d, J=3,8 Hz, 1H), 4,97 (s, 2H), 4,31 (t, J=5,4 Hz, 2H), 4,09 (t, J=5,4 Hz, 2H), 2,32 (s, 3H).

Primer 133:

N-fenil-3-[3-(trifluormetoksi)fenil]-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-5-

1

karboksamid

Priprema primera 133:

Naslovno jedinjenje je pripremljeno analogno primeru 1, upotrebom 3-(trifluormetoksi)fenil-boronske kiseline umesto (4-fluorfenil)boronske kiseline. Primer 133 je dobijen kao bela čvrsta supstanca (21 mg). LCMS (M+H<+>): 403.<1>H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 7,86 (s, 1H), 7,58-7,44 (m, 2H), 7,42-7,36 (m, 3H), 7,29 (t, J=7,9 Hz, 2H), 7,21 (d, J=8,0 Hz, 1H), 7,11-7,02 (m, 1H), 5,02 (s, 2H), 4,33 (t, J=5,4 Hz, 2H), 4,11 (t, J=5,4 Hz, 2H).

Primer 134:

1-(2,4-difluorfenil)-N-(3-etinil-4-fluor-fenil)-6,8-dihidro-5H-imidazo[1,5-a]pirazin-7-karboksamid

Naslovno jedinjenje je pripremljeno prema sledećoj šemi:

1 1

Priprema 1-(2,4-difluorfenil)-5,6,7,8,-tetrahidroimidazo[1,5-a]pirazina (jedinjenje 134b):

Jedinjenje 134b je pripremljeno analogno jedinjenju 9e, upotrebom (2,4-difluorfenil)boronske kiseline umesto (4-fluorfenil)boronske kiseline. Jedinjenje 134b je dobijeno kao bela čvrsta supstanca (250 mg). LCMS (M+H<+>): 236.

Priprema 1-(2,4-difluorfenil)-N-(3-etinil-4-fluor-fenil)-6,8-dihidro-5H-imidazo[1,5-a]pirazin-7-karboksamida (Primer 134):

Naslovno jedinjenje je pripremljeno analogno primeru 106, primenom 3-etinil-4-fluor-anilina umesto 3-amino-5-fluor-benzonitrila, i 1-(2,4-difluorfenil)-5,6,7,8-tetrahidroimidazo[1,5-a]pirazina (jedinjenje 134b) umesto 3-(4-fluorfenil)-4,5,6,7-tetrahidropirazolo[1,5-a]pirazina (jedinjenje 11b). Primer 134 je dobijen kao bela čvrsta supstanca (11 mg). LCMS (M+H<+>): 397.<1>H NMR (400MH<Z>, CD3OD) δ ppm 7,81 (s, 1H), 7,70-7,59 (m, 1H), 7,53 (dd, J=2,8, 6,3 Hz, 1H), 7,41-7,37 (m, 1H), 7,15-7,01 (m, 3H), 4,81 (s, 2H), 4,28 (t, J=5,5 Hz, 2H), 3,99 (J=5,5 Hz, 2H), 3,75 (s, 1H).

Primer 135:

N-(3-hlor-4-fluor-fenil)-1-(2,4-difluorfenil)-6,8-dihidro-5H-imidazo[1,5-a]pirazin-7-karboksamid

Priprema primera 135:

Naslovno jedinjenje je pripremljeno analogno primeru 106, upotrebom 3-hlor-4-fluoranilina umesto 3-amino-5-fluor-benzonitrila, i 1-(2,4-difluorfenil)-5,6,7,8-tetrahidroimidazo[1,5-a]pirazina (jedinjenje 134b) umesto 3-(4-fluorfenil)-4,5,6,7-tetrahidropirazolo[1,5-a]pirazina (jedinjenje 11b). Primer 135 je dobijen kao bela čvrsta supstanca (18 mg). LCMS (M+H<+>): 407.<1>H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 7,82 (s, 1H), 7,69-7,56 (m, 2H), 7,32-7,28 (m, 1H), 7,20-7,00 (m, 3H), 4,81 (d, J=1,0 Hz, 2H), 4,28 (t, J=5,4 Hz, 2H), 3,99 (J=5,5 Hz, 2H).

Primer 136:

N-(3-cijano-4-fluor-fenil)-1-(2,4-difluorfenil)-6,8-dihidro-5H-imidazo[1,5-a]pirazin-7-karboksamid

1 2

Priprema primera 136:

Naslovno jedinjenje je pripremljeno analogno primeru 106, primenom 5-amino-2-fluor-benzonitrila umesto 3-amino-5-fluor-benzonitrila, i 1-(2,4-difluorfenil)-5,6,7,8-tetrahidroimidazo[1,5-a]pirazina (jedinjenje 134b) umesto 3-(4-fluorfenil)-4,5,6,7-tetrahidropirazolo[1,5-a]pirazina (jedinjenje 11b). Primer 136 je dobijen kao bela čvrsta supstanca (23 mg). LCMS (M+H<+>): 398.<1>H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 7,87-7,76 (m, 2H), 7,74-7,58 (m, 2H), 7,28 (t, J=9,0 Hz, 1H), 7,15-7,04 (m, 2H), 4,82 (d, J=1,0 Hz, 2H), 4,29 (t, J=5,5 Hz, 2H), 4,00 (t, J=5,5 Hz, 2H).

Primer 137:

N-(3-cijano-4,5-difluor-fenil)-1-(2,4-difluorfenil)-6,8-dihidro-5H-imidazo[1,5-a]pirazin-7-karboksamid

Priprema primera 137:

Naslovno jedinjenje je pripremljeno analogno primeru 106, upotrebom 5-amino-2,3-difluor-benzonitrila umesto 3-amino-5-fluor-benzonitrila, i 1-(2,4-difluorfenil)-5,6,7,8-tetrahidroimidazo[1,5-a]pirazina (jedinjenje 134b) umesto 3-(4-fluorfenil)-4,5,6,7-tetrahidropirazolo[1,5-a]pirazina (jedinjenje 11b). Primer 137 je dobijen kao bela čvrsta supstanca (8 mg). LCMS (M+H<+>): 416.<1>H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 7,83 (s, 1H), 7,70-7,53 (m, 2H), 7,29-7,25 (m, 1H), 7,13-7,02 (m, 2H), 4,85 (d, J=1,0 Hz, 2H), 4,32 (t, J=5,4 Hz, 2H), 4,03 (t, J=5,4 Hz, 2H).

Primer 138:

1-(2,4-difluorfenil)-N-(3,4,5-trifluorfenil)-6,8-dihidro-5H-imidazo[1,5-a]pirazin-7-karboksamid

1

Priprema primera 138:

Naslovno jedinjenje je pripremljeno analogno primeru 106, upotrebom 3,4,5-trifluoranilina umesto 3-amino-5-fluor-benzonitrila, i 1-(2,4-difluorfenil)-5,6,7,8-tetrahidroimidazo[1,5-a]pirazina (jedinjenje 134b) umesto 3-(4-fluorfenil)-4,5,6,7-tetrahidropirazolo[1,5-a]pirazina (jedinjenje 11b). Primer 138 je dobijen kao bela čvrsta supstanca (10 mg). LCMS (M+H<+>): 409.<1>H NMR (400MH<Z>, CD3OD) δ ppm 7,82 (s, 1H), 7,64 (dt, J=6,5, 8,7 Hz, 1H), 7,30-7,17 (m, 2H), 7,14-7,02 (m, 2H), 4,80 (d, J=1,0 Hz, 2H), 4,28 (t, J=5,4 Hz, 2H), 3,98 (t, J=5,4 Hz, 2H).

Primer 139:

3-(2,4-difluorfenil)-N-3-etinil-4-fluor-fenil)-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-5-karboksamid

Priprema primera 139:

Naslovno jedinjenje je pripremljeno analogno primeru 106, primenom 3-etinil-4-fluor-anilina umesto 3-amino-5-fluor-benzonitrila, i 3-(2,4-difluorfenil)-4,5,6,7-tetrahidropirazolo[1,5-a]pirazina (jedinjenje 60b) umesto 3-(4-fluorfenil)-4,5,6,7-tetrahidropirazolo[1,5-a]pirazina (jedinjenje 11b). Primer 70 je dobijen kao bela čvrsta supstanca (9 mg). LCMS (M+H<+>): 397.<1>H NMR (400MH<Z>, CD3OD) δ ppm 7,72 (d, J=1,5 Hz, 1H), 7,57-7,44 (m, 2H), 7,42-7,38 (m, 1H), 7,17-6,99 (m, 3H), 4,86 (s, 2H), 4,32 (t, J=5,5 Hz, 2H), 4,09 (t, J=5,5 Hz, 2H), 3,76 (s, 1H).

Primer 140:

N-(6-hlor-5-fluor-2-piridil)-3-(4-fluorfenil)-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-5-karboksamid

1 4

Naslovno jedinjenje je pripremljeno prema sledećoj šemi:

Korak br. 1: priprema terc-butil N-(6-hlor-5-fluor-2-piridil)karbamata (jedinjenje 140b)

U rastvor 6-hlor-5-fluor-piridin-2-karboksilne kiseline (jedinjenje 140a, 1,8 g, 10 mmol) i Et3N (1,4 ml, 10 mmol) u terc-butanolu (40 ml) dodat je difenilfosforil azid (2,1 ml, 10 mmol), i reakciona smeša je mešana na 85°C tokom 2 sata. Zatim je reakciona smeša koncentrovana, i ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni (eluiranjem sa 5%~30% EtOAc u petrol etru), dajući jedinjenje 140b (1,5 g) kao bledožuto ulje. LCMS (M+H<+>): 247.

Korak br. 2: priprema 6-hlor-5-fluor-piridin-2-amina (jedinjenje 140c) Rastvor terc-butil N-(6-hlor-5-fluor-2-piridil)karbamata (jedinjenje 140b, 1,5 g, 6 mmol) u TFA / DCM (10 ml, 1:1, V/V) mešan je na sobnoj temperaturi 2 sata. Reakciona smeša je koncentrovana, ostatak je razređen pomoću EtOAc (30 ml), ispran zasićenim vodenim rastvorom NaHCO3(50 ml) i zasićenim rastvorom soli (500 ml). Organski sloj je osušen iznad Na2SO4i koncentrovan, dajući jedinjenje 140c (880 mg), koje je direktno korišćeno u sledećem koraku.

Korak br. 3: priprema fenil N-(6-hlor-5-fluor-2-piridil)karbamata (jedinjenje 140d)

U rastvor 6-hlor-5-fluor-piridin-2-amina (jedinjenje 140c, 880 mg, 6 mmol) i piridina

1

(2 ml) u smeši THF / DCM (10 ml, 1:1, V/V) polako je dodat fenil karbonohloridat (1,4 g, 9 mmol) na 0°C. Dobijena smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 2 sata, zatim je sipana u vodu (20 ml) i ekstrahovana pomoću EtOAc (20 ml) dva puta. Organski slojevi su kombinovani i koncentrovani, ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni (eluiranjem sa 5%~30% EtOAc u petrol etru), dajući jedinjenje 140d (800 mg) kao belu čvrstu supstancu. LCMS (M+H<+>): 267.

Korak br. 4: priprema N-(6-hlor-5-fluor-2-piridil)-3-(4-fluorfenil)-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-5-karboksamida (Primer 140):

Smeša fenil N-(6-hlor-5-fluor-2-piridil)karbamata (jedinjenje 140d, 27 mg, 0,1 mmol), 3-(4-fluorfenil)-4,5,6,7-tetrahidropirazolo[1,5-a]pirazina (jedinjenje 11b, 22 mg, 0,1 mmol) i DIPEA (65 mg, 0,5 mmol) u DMF-u (2 ml) mešana je na 70°C tokom 1 sata. Zatim je reakciona smeša prečišćena preparativnom HPLC, dajući primer 140 kao belu čvrstu supstancu. LCMS (M+H<+>): 390.<1>H NMR (400MH<Z>, CD3OD) δ ppm 7,83 (dd, J=3,1, 8,9 Hz, 1H), 7,77 (s, 1H), 7,65 (dd, J=8,0, 8,8 Hz, 1H), 7,49 (dd, J=5,3, 8,8 Hz, 2H), 7,17 (t, J=8,9 Hz, 2H), 4,98 (s, 2H), 4,30 (t, J=5,4 Hz, 2H), 4,09 (t, J=5,4 Hz, 2H).

Primer 141:

N-(3-ciklopropilfenil)-3-(4-fluorfenil)-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-5-karboksamid

Priprema primera 141:

Naslovno jedinjenje je pripremljeno analogno primeru 106, primenom 3-ciklopropilanilina (CAS: 485402-64-0, kataloški broj: AQ14074, Shanghai AQBioPharma Co. Ltd) umesto 3-amino-5-fluor-benzonitrila. Primer 141 je dobijen kao bela čvrsta supstanca (6 mg). LCMS (M+H<+>): 377.<1>H NMR (400MH<Z>, CD3OD) δ ppm 7,77 (s, 1H), 7,49 (dd, J=5,3, 8,8 Hz, 2H), 7,25-7,04 (m, 5H), 6,87-6,73 (m, 1H), 4,97 (s, 2H), 4,31 (t, J=5,4 Hz, 2H), 4,09 (t, J=5,4 Hz, 2H), 1,96-1,79 (m, 1H), 1,00-0,90 (m, 2H), 0,74-0,60 (m, 2H).

Primer 142:

N-(3-cijano-4-fluor-fenil)-3-(2,4-difluorfenil)-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-5-karboksamid

1

Priprema primera 142:

Naslovno jedinjenje je pripremljeno analogno primeru 106, upotrebom 5-amino-2-fluor-benzonitrila umesto 3-amino-5-fluor-benzonitrila, i 3-(2,4-difluorfenil)-4,5,6,7-tetrahidropirazolo[1,5-a]pirazina (jedinjenje 50b) umesto 3-(4-fluorfenil)-4,5,6,7-tetrahidropirazolo[1,5-a]pirazina (jedinjenje 11b). Primer 142 je dobijen kao bela čvrsta supstanca (4 mg). LCMS (M+H<+>): 398.<1>H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 7,87-7,77 (m, 1H), 7,75-7,65 (m, 2H), 7,54-7,40 (m, 1H), 7,29 (t, J=8,9 Hz, 1H), 7,15-7,01 (m, 2H), 4,87 (s, 2H), 4,33 (t, J=5,4 Hz, 2H), 4,11 (t, J=5,5 Hz, 2H).

Primer 143:

N-(6-hlor-5-fluor-2-piridil)-3-(2,4-difluorfenil)-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-5-karboksamid

Priprema primera 143:

Naslovno jedinjenje je pripremljeno analogno primeru 140, korišćenjem 3-(2,4-difluorfenil)-4,5,6,7-tetrahidropirazolo[1,5-a]pirazina (jedinjenje 60b) umesto 3-(4-fluorfenil)-4,5,6,7-tetrahidropirazolo[1,5-a]pirazina (jedinjenje 11b). Primer 143 je dobijen kao bela čvrsta supstanca. LCMS (M+H<+>): 408.<1>H NMR (400MH<Z>, CD3OD) 8 ppm 7,81 (dd, J=3,0, 8,8 Hz, 1H), 7,71 (d, J=1,3 Hz, 1H), 7,64 (t, J=8,4 Hz, 1H), 7,54-7,42 (m, 1H), 7,14-7,02 (m, 2H), 4,87 (s, 2H), 4,32 (t, J=5,5 Hz, 2H), 4,12 (t, J=5,5 Hz, 2H).

Primer 144:

N-(3,4-difluor-5-metil-fenil)-3-(4-fluorfenil)-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-5-karboksamid

1

Priprema primera 144:

Naslovno jedinjenje je pripremljeno analogno primeru 106, upotrebom 3,4-difluor-5-metil-anilina (CAS: 1505944-46-6, kataloški broj: AQ14079, Shanghai AQBioPharma Co. Ltd) umesto 3-amino-5-fluor-benzonitrila. Primer 144 je dobijen kao bela čvrsta supstanca (10 mg). LCMS (M+H<+>): 387.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8,99 (s, 1H), 7,83 (s, 1H), 7,49 (dd, J=5,4, 8,9 Hz, 2H), 7,44-7,38 (m, 1H), 7,32-7,22 (m, 2H), 7,11 (d, J=6,0 Hz, 1H), 4,92 (s, 2H), 4,21 (t, J=5,4 Hz, 2H), 3,99 (t, J=5,4 Hz, 2H), 2,24 (d, J=2,0 Hz, 3H).

Primer 145:

N-(3-hlor-4,5-difluor-fenil)-3-(4-fluorfenil)-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-5-karboksamid

Priprema primera 145:

Naslovno jedinjenje je pripremljeno analogno primeru 106, upotrebom 3-hlor-4,5-difluor-anilina (CAS: 149144-05-8, kataloški broj: AQ14076, Shanghai AQBioPharma Co. Ltd) umesto 3-amino-5-fluor-benzonitrila. Primer 145 je dobijen kao bela čvrsta supstanca (10 mg). LCMS (M+H<+>): 407.<1>H NMR (400MH<Z>, CD3OD) δ ppm 7,77 (s, 1H), 7,50-7,35 (m, 4H), 7,18 (t, J=8,8 Hz, 2H), 4,97 (s, 2H), 4,31 (t, J=5,4 Hz, 2H), 4,08 (t, J=5,4 Hz, 2H).

Primer 146:

N-(3-ciklopropil-4,5-difluor-fenil)-3-(4-fluorfenil)-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-5-karboksamid

1

Priprema primera 146:

Naslovno jedinjenje je pripremljeno analogno primeru 106, primenom 3-ciklopropil-4,5-difluor-anilina (kataloški broj: AQ14078, Shanghai AQBioPharma Co. Ltd) umesto 3-amino-5-fluor-benzonitrila. Primer 146 je dobijen kao bela čvrsta supstanca (10 mg). LCMS (M+H<+>): 413.<1>H NMR (400 MHz, CD3OD) 8 ppm 7,77 (s, 1H), 7,48 (dd, J=5,3, 8,8 Hz, 2H), 7,29-7,12 (m, 3H), 6,79-6,69 (m, 1H), 4,95 (s, 2H), 4,30 (t, J=5,5 Hz, 2H), 4,07 (t, J=5,5 Hz, 2H), 2,16-2,03 (m, 1H), 1,09-0,98 (m, 2H), 0,80-0,68 (m, 2H).

Primer 147:

N-[3-(1,1-difluoretil)fenil]-3-(4-fluorfenil)-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-5-karboksamid

Naslovno jedinjenje je pripremljeno prema sledećoj šemi:

Korak br. 1: priprema 3-(1,1-difluoretil)anilina (jedinjenje 147b):

U smešu 1-brom-3-(1,1-difluoretil)benzena (jedinjenje 147a, 440 mg, 2 mmol), difenilmetanimina (545 mg, 3 mmol), 2-dicikloheksilfosfino-2',6'-dimetoksi-1,1'-bifenila (164 mg, 0,4 mmol) i Cs2CO3(1,4 g, 4 mmol) u toluenu (20 ml) dodat je Pd2(dba)3(163 mg, 0,2 mmol) pod azotom. Reakciona smeša je mešana na 110°C tokom 16 sati pod azotom. Nakon hlađenja do sobne temperature, reakciona smeša je isprana zasićenim rastvorom soli (20 ml), i organski sloj je koncentrovan. Ostatak je rastvoren u THF-u (10 ml), i hlorovodoničnoj kiselini (2 ml, 12 M). Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi

1

tokom 2 sata i zatim razblažena pomoću EtOAc i petrol etra (20 ml, 1:1, V/V), isprana hlorovodoničnom kiselinom (20 ml, 2 M). Vodeni sloj je neutralisan do pH~7 i dvaput ekstrahovan pomoću EtOAc (20 ml). Organski sloj je osušen i koncentrovan, dajući jedinjenje 147b (158 mg) kao bledožuto ulje. LCMS (M+H<+>): 158.

Korak br. 2: priprema fenil N-[3-(1,1-difluoretil)fenil]karbamata (jedinjenje 147c):

U rastvor 3-(1,1-difluoretil)anilina (jedinjenje 147b, 158 mg, 1 mmol) i piridina (0,5 ml) u smeši THF / DCM (5 ml, 1:1, V/V) dodat je fenil karbonohloridat (234 mg, 1,5 mmol) polako na 0°C. Dobijena smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 2 sata, sipana u vodu (20 ml) i dva puta ekstrahovana pomoću EtOAc (20 ml). Organski sloj je kombinovan i koncentrovan, ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni (eluiranjem sa 0%~20% EtOAc u petrol etru), dajući jedinjenje 147c (80 mg) kao belu čvrstu supstancu. LCMS (M+H<+>): 278.

Korak br. 3: priprema N-[3-(1,1-difluoretil)fenil]-3-(4-fluorfenil)-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-5-karboksamida (Primer 147):

Naslovno jedinjenje je pripremljeno analogno primeru 140, korišćenjem N-[3-(1,1-difluoretil)fenil]karbamata (jedinjenje 147c) umesto N-(6-hlor-5-fluor-2-piridil)-3-(4-fluorfenil)-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-5-karboksamida (jedinjenje 140d). Primer 147 je dobijen kao bela čvrsta supstanca (4 mg). LCMS (M+H<+>): 401.<1>H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 7,77 (s, 1H), 7,63 (s, 1H), 7,50 (dd, J=5,3, 8,8 Hz, 2H), 7,38 (t, J=7,9 Hz, 1H), 7,26-7,13 (m, 4H), 4,99 (s, 2H), 4,32 (t, J=5,5 Hz, 2H), 4,11 (t, J=5,5 Hz, 2H), 1,91 (t, J=18,2 Hz, 3H).

Primer 148 i primer 149:

N-(3-hlor-4-fluor-fenil)-3-(4-hlor-5-fluor-2-piridil)-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-5-karboksamid i N-(3-hlor-4-fluor-fenil)-3-(2-hlor-5-fluor-4-piridil)-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-5-karboksamid

Naslovno jedinjenje je pripremljeno prema sledećoj šemi:

1

Priprema [3-(4-hlor-5-fluor-2-piridil)-4,5,6,7-tetrahidropirazolo[1,5-a]pirazina i 3-(2-hlor-5-fluor-4-piridil)-4,5,6,7-tetrahidropirazolo[1,5-a]pirazina (jedinjenje 148b):

Jedinjenje 148b je pripremljeno analogno jedinjenju 67c, korišćenjem 2,4-dihlor-5-fluor-piridina umesto 2-hlor-4-(trifluormetil)piridina. Jedinjenje 148b je dobijeno kao bela čvrsta supstanca (50 mg). LCMS (M+H<+>): 253.

Priprema N-(3-hlor-4-fluor-fenil)-3-(4-hlor-5-fluor-2-piridil)-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-5-karboksamida i N-(3-hlor-4-fluor-fenil)-3-(2-hlor-5-fluor-4-piridil)-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-5-karboksamida (Primer 148 i 149):

Naslovno jedinjenje je pripremljeno analogno primeru 140, upotrebom fenil N-(3-hlor-4-fluor-fenil)karbamata (jedinjenje 12i) umesto fenil N-(6-hlor-5-fluor-2-piridil)karbamata (jedinjenje 140d), i jedinjenja 148b umesto 3-(4-fluorfenil)-4,5,6,7-tetrahidropirazolo[1,5-a]pirazina (jedinjenje 11b).

Primer 148 (2 mg) je dobijen kao bela čvrsta supstanca. LCMS (M+H<+>): 424.<1>H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 8,36 (d, J=2,3 Hz, 1H), 7,96 (d, J=2,5 Hz, 1H), 7,61 (dd, J=2,5, 6,8 Hz, 1H), 7,58 (d, J=5,5 Hz, 1H), 7,34-7,30 (m, 1H), 7,17 (t, J=9,0 Hz, 1H), 5,00 (s, 2H), 4,34 (t, J=5,4 Hz, 2H), 4,11 (t, J=5,5 Hz, 2H).

Primer 149 (18 mg) je dobijen kao bela čvrsta supstanca. LCMS (M+H<+>): 424.<1>H

1 1

NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 8,55 (d, J=1,3 Hz, 1H), 8,07 (s, 1H), 7,90 (d, J=5,8 Hz, 1H), 7,62 (dd, J=2,6, 6,7 Hz, 1H), 7,36-7,31 (m, 1H), 7,17 (t, J=9,0 Hz, 1H), 5,16 (s, 2H), 4,31 (t, J=5,4 Hz, 2H), 4,06 (t, J=5,5 Hz, 2H).

Primer 150

N-(3-ciklopropil-4-fluor-fenil)-3-(2,4-difluorfenil)-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-5-karboksamid

Priprema primera 150:

Naslovno jedinjenje je pripremljeno analogno primeru 106, primenom 3-ciklopropil-4-fluor-anilina (CAS: 890129-90-5, kataloški broj: AQ14079, Shanghai AQBioPharma Co. Ltd) umesto 3-amino-5-fluor-benzonitrila, i 3-(2,4-difluorfenil)-4,5,6,7-tetrahidropirazolo[1,5-a]pirazina (jedinjenje 60b, 40 mg) umesto 3-(4-fluorfenil)-4,5,6,7-tetrahidropirazolo[1,5-a]pirazina (jedinjenje 11b). Primer 150 je dobijen kao bela čvrsta supstanca (13 mg). LCMS (M+H<+>): 413.<1>H NMR (400 MHz, hloroform-d) δ ppm 7,68 (s, 1H), 7,38-7,27 (m, 1H), 7,10-6,86 (m, 5H), 6,57 (br. s, 1H), 4,74 (s, 2H), 4,36 (br. s, 2H), 4,04 (br. s, 2H), 2,09-2,03 (m, 1H), 1,04-0,91 (m, 2H), 0,77-0,63 (m, 2H).

Primer 151:

N-(2-hlor-4-piridil)-1-(2,4-difluorfenil)-6,8-dihidro-5H-imidazo[1,5-a]pirazin-7-karboksamid

Priprema primera 151:

Naslovno jedinjenje je pripremljeno analogno primeru 106 primenom 2-hlor-piridin-4-amina umesto 3-amino-5-fluor-benzonitrila, i 1-(2,4-difluorfenil)-5,6,7,8-tetrahidroimidazo[1,5-a]pirazina (jedinjenje 134b) umesto 3-(4-fluorfenil)-4,5,6,7-tetrahidropirazolo[1,5-a]pirazina (jedinjenje 11b). Primer 151 je dobijen kao bela čvrsta supstanca (2 mg). LCMS (M+H<+>): 390.<1>H NMR (400MH<Z>, CD3OD) δ ppm 8,13 (d, J=5,8

1 2

Hz, 1H), 7,82 (s, 1H), 7,70-7,59 (m, 2H), 7,44 (dd, J=2,0, 5,8 Hz, 1H), 7,16-7,02 (m, 2H), 4,83 (s, 2H), 4,30 (t, J=5,5 Hz, 2H), 4,01 (t, J=5,5 Hz, 2H).

Primer 152:

1-(2,4-difluorfenil)-N-[2-(trifluormetil)-4-piridil]-6,8-dihidro-5H-imidazo[1,5-a]pirazin-7-karboksamid

Priprema primera 152:

Naslovno jedinjenje je pripremljeno analogno primeru 106, primenom 2-(trifluormetil)piridin-4-amina umesto 3-amino-5-fluor-benzonitrila, i 1-(2,4-difluorfenil)-5,6,7,8-tetrahidroimidazo[1,5-a]pirazina (jedinjenje 134b) umesto 3-(4-fluorfenil)-4,5,6,7-tetrahidropirazolo[1,5-a]pirazina (jedinjenje 11b). Primer 152 je dobijen kao bela čvrsta supstanca (2 mg). LCMS (M+H<+>): 424.<1>H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 7,99 (s, 1H), 7,78 (s, 1H), 7,75 (d, J=1,3 Hz, 1H), 7,54-7,45 (m, 2H), 7,41 (dd, J=1,9, 8,9 Hz, 1H), 7,18 (t, J=8,8 Hz, 1H), 5,01 (s, 2H), 4,33 (t, J=5,5 Hz, 2H), 4,12 (t, J=5,4 Hz, 2H).

Primer 153:

N-(3-hlor-4-fluor-fenil)-3-(4-fluorfenil)-6,7-dihidro-4H-triazolo[1,5-a]pirazin-5-karboksamid

Priprema primera 153:

Naslovno jedinjenje je pripremljeno analogno primeru 140, upotrebom fenil N-(3-hlor-4-fluor-fenil)karbamata (jedinjenje 12i) umesto fenil N-(6-hlor-5-fluor-2-piridil)karbamata (jedinjenje 140d), i 3-(4-fluorfenil)-4,5,6,7-tetrahidrotriazolo[1,5-a]pirazina (jedinjenje 10e) umesto 3-(4-fluorfenil)-4,5,6,7-tetrahidropirazolo[1,5-a]pirazina (jedinjenje 11b). Primer 153 je dobijen kao bela čvrsta supstanca (5 mg). LCMS (M+H<+>): 390.<1>H NMR (400MH<Z>, CD3OD) δ ppm 7,85-7,75 (m, 2H), 7,64 (dd, J=2,6, 6,7 Hz, 1H), 7,37-7,33 (m, 1H), 7,27 (t, J=8,8 Hz, 2H), 7,18 (t, J=9,0 Hz, 1H), 5,09 (s, 2H), 4,58 (t, J=5,4 Hz, 2H), 4,11

1

((t, J=5,4 Hz, 2H).

Primer 154:

N-(6-hlor-5-fluor-2-piridil)-1-(2,4-difluorfenil)-6,8-dihidro-5H-imidazo[1,5-a]pirazin-7-karboksamid

Priprema primera 154:

Naslovno jedinjenje je pripremljeno analogno primeru 140, korišćenjem 1-(2,4-difluorfenil)-5,6,7,8-tetrahidroimidazo[1,5-a]pirazina (jedinjenje 134b) umesto 3-(4-fluorfenil)-4,5,6,7-tetrahidropirazolo[1,5-a]pirazina (jedinjenje 11b). Primer 154 je dobijen kao bela čvrsta supstanca (5 mg). LCMS (M+H<+>): 408.<1>H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 7,84-7,77 (m, 2H), 7,69-7,59 (m, 2H), 7,15-7,01 (m, 2H), 4,82 (d, J=0,8 Hz, 2H), 4,29 (t, J=5,5 Hz, 2H), 4,00 (t, J=5,5 Hz, 2H).

Primer 155:

N-(3-hlor-4-fluor-fenil)-3-(2,4-difluorfenil)-6,7-dihidro-4H-triazolo[1,5-a]pirazin-5-karboksamid

Naslovno jedinjenje je pripremljeno prema sledećoj šemi:

1 4

Priprema 3-(2,4-difluorfenil)-4,5,6,7-tetrahidrotriazolo[1,5-a]pirazina (jedinjenje 155b):

Jedinjenje 155b je pripremljeno analogno jedinjenju 10e, upotrebom (2,4-difluorfenil)boronske kiseline umesto (4-fluorfenil)boronske kiseline. Jedinjenje 155b je dobijeno kao bela čvrsta supstanca (50 mg). LCMS (M+H<+>): 237.

Priprema N-(3-hlor-4-fluor-fenil)-3-(2,4-difluorfenil)-6,7-dihidro-4H-triazolo[1,5-a]pirazin-5-karboksamida (Primer 155):

Naslovno jedinjenje je pripremljeno analogno primeru 140, upotrebom fenil N-(3-hlor-4-fluor-fenil)karbamata (jedinjenje 12i) umesto fenil N-(6-hlor-5-fluor-2-piridil)karbamata (jedinjenje 140d), i 3-(2,4-difluorfenil)-4,5,6,7-tetrahidrotriazolo[1,5-a]pirazina (jedinjenje 155b) umesto 3-(4-fluorfenil)-4,5,6,7-tetrahidropirazolo[1,5-a]pirazina (jedinjenje 11b). Primer 155 je dobijen kao bela čvrsta supstanca (7 mg). LCMS (M+H<+>): 408.<1>H NMR (400MH<Z>, CD3OD) δ ppm 7,80 (dt, J=6,5, 8,8 Hz, 1H), 7,61 (dd, J=2,6, 6,7 Hz, 1H), 7,35-7,27 (m, 1H), 7,23-7,11 (m, 3H), 4,94 (s, 2H), 4,60 (t, J=5,5 Hz, 2H), 4,13 (t, J=5,5 Hz, 2H).

Primer 156:

N-(3,4-difluor-5-metil-fenil)-3-(5-fluor-2-piridil)-6-metil-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-5-karboksamid

1

Priprema primera 156:

Naslovno jedinjenje je pripremljeno analogno primeru 106, upotrebom 3,4-difluor-5-metil-anilina (CAS: 1505944-46-6, kataloški broj: AQ14079, Shanghai AQBioPharma Co. Ltd) umesto 3-amino-5-fluor-benzonitrila, i 3-(5-fluor-2-piridil)-6-metil-4,5,6,7-tetrahidropirazolo[1,5-a]pirazina (jedinjenje 94b) umesto 3-(4-fluorfenil)-4,5,6,7-tetrahidropirazolo[1,5-a]pirazina (jedinjenje 11b). Primer 156 je dobijen kao bela čvrsta supstanca (8 mg). LCMS (M+H<+>): 402.<1>H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 8,50 (d, J=3,0 Hz, 1H), 8,06 (s, 1H), 7,75 (dd, J=4,1, 8,9 Hz, 1H), 7,61 (dt, J=3,0, 8,7 Hz, 1H), 7,30-7,26 (m, 1H), 7,10-6,96 (m, 1H), 5,46 (d, J=18,1 Hz, 1H), 5,04-4,94 (m, 1H), 4,83 (d, J=17,8 Hz, 1H), 4,37 (dd, J=4,5, 12,8 Hz, 1H), 4,29-4,17 (m, 1H), 2,30 (d, J=2,3 Hz, 3H), 1,29 (d, J=6,8 Hz, 3H).

Primer 157:

N-(3-ciklopropil-4-fluor-fenil)-3-(5-fluor-2-piridil)-6-metil-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-5-karboksamid

Priprema primera 157:

Naslovno jedinjenje je pripremljeno analogno primeru 106, primenom 3-ciklopropil-4-fluor-anilina umesto 3-amino-5-fluor-benzonitrila, i 3-(5-fluor-2-piridil)-6-metil-4,5,6,7-tetrahidropirazolo[1,5-a]pirazina (jedinjenje 94b) umesto 3-(4-fluorfenil)-4,5,6,7-tetrahidropirazolo[1,5-a]pirazina (jedinjenje 11b). Primer 157 je dobijen kao bela čvrsta supstanca (9 mg). LCMS (M+H<+>): 410.<1>H NMR (400MH<Z>, CD3OD) δ ppm 8,50 (d, J=3,0 Hz, 1H), 8,06 (s, 1H), 7,74 (dd, J=4,3, 8,8 Hz, 1H), 7,61 (dt, J=3,0, 8,7 Hz, 1H), 7,19-7,15 (m, 1H), 7,06-6,92 (m, 2H), 5,46 (d, J=17,8 Hz, 1H), 5,06-4,96 (m, 1H), 4,82 (d, J=18,1 Hz, 1H), 4,37 (dd, J=4,3, 12,5 Hz, 1H), 4,22 (d, J=12,3 Hz, 1H), 2,18-2,01 (m, 1H), 1,28 (d,

1

J=7,0 Hz, 3H), 1,04-0,92 (m, 2H), 0,81-0,67 (m, 2H).

Primer 158:

N-(3-hlor-4,5-difluor-fenil)-3-(5-fluor-2-piridil)-6-metil-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-5-karboksamid

Priprema primera 158:

Naslovno jedinjenje je pripremljeno analogno primeru 106, upotrebom 3-hlor-4,5-difluor-anilina (CAS: 149144-05-8, kataloški broj: AQ14076, Shanghai AQBioPharma Co. Ltd) umesto 3-amino-5-fluor-benzonitrila, i 3-(5-fluor-2-piridil)-6-metil-4,5,6,7-tetrahidropirazolo[1,5-a]pirazina (jedinjenje 94b) umesto 3-(4-fluorfenil)-4,5,6,7-tetrahidropirazolo[1,5-a]pirazina (jedinjenje 11b). Primer 158 je dobijen kao bela čvrsta supstanca (11 mg). LCMS (M+H<+>): 422.<1>H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 8,51 (d, J=3,0 Hz, 1H), 8,06 (s, 1H), 7,75 (dd, J=4,4, 8,9 Hz, 1H), 7,61 (dt, J=3,0, 8,7 Hz, 1H), 7,51-7,40 (m, 2H), 5,47 (d, J=17,8 Hz, 1H), 5,05-4,97 (m, 1H), 4,84 (d, J=18,1 Hz, 1H), 4,38 (dd, J=4,6, 12,9 Hz, 1H), 4,23 (d, J=12,5 Hz, 1H), 1,29 (d, J=6,8 Hz, 3H).

Primer 159:

N-(3,4-difluor-5-metoksi-fenil)-3-(5-fluor-2-piridil)-6-metil-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-5-karboksamid

Priprema primera 159:

Naslovno jedinjenje je pripremljeno analogno primeru 106, upotrebom 3,4-difluor-5-metoksil-anilina (CAS: 1195190-12-5, kataloški broj: AQ12805, Shanghai AQBioPharma Co. Ltd) umesto 3-amino-5-fluor-benzonitrila, i 3-(5-fluor-2-piridil)-6-metil-4,5,6,7-tetrahidropirazolo[1,5-a]pirazina (jedinjenje 94b) umesto 3-(4-fluorfenil)-4,5,6,7-tetrahidropirazolo[1,5-a]pirazina (jedinjenje 11b). Primer 159 je dobijen kao bela čvrsta

1

supstanca (5 mg). LCMS (M+H<+>): 418.<1>H NMR (400MH<Z>, CD3OD) δ ppm 8,51 (d, J=3,0 Hz, 1H), 8,07 (s, 1H), 7,75 (dd, J=4,3, 8,8 Hz, 1H), 7,61 (dt, J=2,9, 8,6 Hz, 1H), 7,10-6,97 (m, 2H), 5,48 (d, J=17,8 Hz, 1H), 5,05-4,99 (m, 1H), 4,84 (d, J=18,1 Hz, 1H), 4,38 (dd, J=4,4, 12,9 Hz, 1H), 4,23 (d, J=13,3 Hz, 1H), 3,90 (s, 3H), 1,30 (d, J=7,0 Hz, 3H).

Primer 160:

N-(3-ciklopropil-4,5-difluor-fenil)-3-(5-fluor-2-piridil)-6-metil-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-5-karboksamid

Priprema primera 160:

Naslovno jedinjenje je pripremljeno analogno primeru 106, primenom 3-ciklopropil-4,5-difluor-anilina (kataloški broj: AQ14078, Shanghai AQBioPharma Co. Ltd) umesto 3-amino-5-fluor-benzonitrila, i 3-(5-fluor-2-piridil)-6-metil-4,5,6,7-tetrahidropirazolo[1,5-a]pirazina (jedinjenje 94b) umesto 3-(4-fluorfenil)-4,5,6,7-tetrahidropirazolo[1,5-a]pirazina (jedinjenje 11b). Primer 160 je dobijen kao bela čvrsta supstanca (8 mg). LCMS (M+H<+>): 428.<1>H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 8,50 (d, J=3,0 Hz, 1H), 8,06 (s, 1H), 7,75 (dd, J=4,1, 8,9 Hz, 1H), 7,61 (dt, J=3,0, 8,7 Hz, 1H), 7,27-7,23 (m, 1H), 6,83-6,72 (m, 1H), 5,46 (d, J=18,1 Hz, 1H), 5,04-4,96 (m, 1H), 4,82 (d, J=17,8 Hz, 2H), 4,37 (dd, J=4,5, 12,8 Hz, 1H), 4,22 (d, J=13,1 Hz, 1H), 2,18-2,07 (m, 1H), 1,28 (d, J=6,8 Hz, 3H), 1,12-0,97 (m, 2H), 0,84-0,69 (m, 2H).

Primer 161:

N-(6-hlor-5-fluor-2-piridil)-3-(2,4-difluorfenil)-6-metil-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-5-karboksamid

Priprema primera 161:

Naslovno jedinjenje je pripremljeno analogno primeru 140, pomoću 3-(2,4-

1

difluorfenil)-6-metil-4,5,6,7-tetrahidropirazolo[1,5-a]pirazina (jedinjenje 85b) umesto 3-(4-fluorfenil)-4,5,6,7-tetrahidropirazolo[1,5-a]pirazina (jedinjenje 11b). Primer 161 je dobijen kao bela čvrsta supstanca (5 mg). LCMS (M+H<+>): 422.<1>H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 7,83 (dd, J=3,0, 8,8 Hz, 1H), 7,75 (d, J=1,8 Hz, 1H), 7,66 (dd, J=7,8, 8,8 Hz, 1H), 7,57-7,47 (m, 1H), 7,17-7,03 (m, 2H), 5,15 (d, J=16,8 Hz, 1H), 5,05-4,99 (m, 1H), 4,61 (d, J=16,8 Hz, 1H), 4,39 (dd, J=4,3, 12,8 Hz, 1H), 4,24 (d, J=12,8 Hz, 1H), 1,30 (d, J=7,0 Hz, 3H).

Primer 162:

N-(3-hlor-4-fluor-fenil)-1-ciklopentil-6,8-dihidro-5H-imidazo[1,5-a]pirazin-7-karboksamid

Naslovno jedinjenje je pripremljeno prema sledećoj šemi:

Priprema 1-ciklopentil-5,6,7,8-tetrahidroimidazo[1,5-a]pirazina (jedinjenje 162c):

Jedinjenje 162c je pripremljeno analogno jedinjenju 26c, upotrebom terc-butil 1-jod-6,8-dihidro-5H-imidazo[1,5-a]pirazin-7-karboksilata (jedinjenje 9c) umesto terc-butil 3-jod-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-5-karboksilata (jedinjenje 1e). Jedinjenje 162c je dobijeno kao bledožuta čvrsta supstanca (40 mg). LCMS (M+H<+>): 192.

Priprema N-(3-hlor-4-fluor-fenil)-1-ciklopentil-6,8-dihidro-5H-imidazo[1,5-

1

a]pirazin-7-karboksamida (Primer 162):

Naslovno jedinjenje je pripremljeno analogno primeru 140, upotrebom fenil N-(3-hlor-4-fluor-fenil)karbamata (jedinjenje 12i) umesto fenil N-(6-hlor-5-fluor-2-piridil)karbamata (jedinjenje 140d), i 1-ciklopentil-5,6,7,8-tetrahidroimidazo[1,5-a]pirazina (jedinjenje 162c) umesto 3-(4-fluorfenil)-4,5,6,7-tetrahidropirazolo[1,5-a] pirazina (jedinjenje 11b). Primer 162 je dobijen kao bela čvrsta supstanca (37 mg). LCMS (M+H<+>): 363.<1>H NMR (400MH<Z>, CD3OD) δ ppm 7,70 (s, 1H), 7,63 (dd, J=2,5, 6,5 Hz, 1H), 7,39-7,29 (m, 1H), 7,17 (t, J=8,9 Hz, 1H), 4,77 (s, 2H), 4,18 (t, J=5,3 Hz, 2H), 3,92 (t, J=5,4 Hz, 2H), 3,07-2,92 (m, 1H), 2,06-1,92 (m, 2H), 1,90-1,78 (m, 2H), 1,77-1,64 (m, 4H).

Primer 163:

1-ciklopentil-N-(3,4,5-trifluorfenil)-6,8-dihidro-5H-imidazo[1,5-a]pirazin-7-karboksamid

Priprema primera 163:

Naslovno jedinjenje je pripremljeno analogno primeru 106, upotrebom 3,4,5-trifluoranilina umesto 3-amino-5-fluor-benzonitrila, i 1-ciklopentil-5,6,7,8-tetrahidroimidazo[1,5-a]pirazina (jedinjenje 162c) umesto 3-(4-fluorfenil)-4,5,6,7-tetrahidropirazolo[1,5-a]pirazina (jedinjenje 11b). Primer 163 je dobijen kao bela čvrsta supstanca (6 mg). LCMS (M+H<+>): 365.<1>H NMR (400 MHz, hloroform-d) δ ppm 8,31 (br. s, 1H), 7,90 (br. s, 1H), 7,35-7,28 (m, 2H), 4,74 (s, 2H), 4,33 (t, J=5,0 Hz, 2H), 4,03 (t, J=5,0 Hz, 2H), 3,03-2,95 (m, 1H), 2,09-1,96 (m, 2H), 1,90-1,58 (m, 6H).

Primer 164:

1-ciklopentil-N-(3,4-difluor-5-metil-fenil)-6,8-dihidro-5H-imidazo[1,5-a]pirazin-7-karboksamid

Priprema primera 164:

Naslovno jedinjenje je pripremljeno analogno primeru 106, upotrebom 3,4-difluor-5-metil-anilina (CAS: 1505944-46-6, kataloški broj: AQ14079, Shanghai AQBioPharma Co.

1

Ltd) umesto 3-amino-5-fluor-benzonitrila, i 1-ciklopentil-5,6,7,8-tetrahidroimidazo[1,5-a]pirazina (jedinjenje 162c) umesto 3-(4-fluorfenil)-4,5,6,7-tetrahidropirazolo[1,5-a]pirazina (jedinjenje 11b). Primer 164 je dobijen kao bela čvrsta supstanca (9 mg). LCMS (M+H<+>): 361.<1>H NMR (400 MHz, hloroform-d) δ ppm 8,69 (br. s, 1H), 7,92 (br. s, 1H), 7,37-7,30 (m, 1H), 7,11 (d, J=5,5 Hz, 1H), 4,72 (s, 2H), 4,42 (br. s, 2H), 4,04 (br. s, 2H), 3,06-2,93 (m, 2H), 2,05 (d, J=8,9 Hz, 2H), 1,84 (d, J=6,1 Hz, 2H), 1,77-1,60 (m, 5H).

Primer 165:

N-(3-ciklopropil-4,5-difluor-fenil)-1-(2,4-difluorfenil)-6,8-dihidro-5H-imidazo[1,5-a]pirazin-7-karboksamid

Priprema primera 165:

Naslovno jedinjenje je pripremljeno analogno primeru 106, primenom 3-ciklopropil-4,5-difluor-anilina (kataloški broj: AQ14078, Shanghai AQBioPharma Co. Ltd) umesto 3-amino-5-fluor-benzonitrila, i 1-(2,4-difluorfenil)-5,6,7,8-tetrahidroimidazo[1,5-a]pirazina (jedinjenje 134b) umesto 3-(4-fluorfenil)-4,5,6,7-tetrahidropirazolo[1,5-a]pirazina (jedinjenje 11b). Primer 165 je dobijen kao bela čvrsta supstanca (15 mg). LCMS (M+H<+>): 431.<1>H NMR (400MH<Z>, hloroform-d) δ ppm 8,22 (br. s, 1H), 7,68 (br. s, 1H), 7,22-7,05 (m, 2H), 7,04-6,84 (m, 2H), 6,67 (br. s, 1H), 4,74 (br. s, 2H), 4,35 (br. s, 2H), 4,03 (br. s, 2H), 2,11-2,03 (m, 1H), 0,99 (d, J=8,3 Hz, 2H), 0,70 (d, J=5,3 Hz, 2H).

Primer 166:

N-(3,4-difluor-5-metoksi-fenil)-1-(2,4-difluorfenil)-6,8-dihidro-5H-imidazo[1,5-a]pirazin-7-karboksamid

Priprema primera 166:

Naslovno jedinjenje je pripremljeno analogno primeru 106, upotrebom 3,4-difluor-5-metoksil-anilina (CAS: 1195190-12-5, kataloški broj: AQ12805, Shanghai AQBioPharma Co. Ltd) umesto 3-amino-5-fluor-benzonitrila, i 1-(2,4-difluorfenil)-5,6,7,8-tetrahidroimidazo[1,5-a]pirazina (jedinjenje 134b) umesto 3-(4-fluorfenil)-4,5,6,7-

1 1

tetrahidropirazolo[1,5-a]pirazina (jedinjenje 11b). Primer 166 je dobijen kao bela čvrsta supstanca (12 mg). LCMS (M+H<+>): 421.<1>H NMR (400 MHz, hloroform-d i CD3OD) δ ppm 7,89 (s, 1H), 7,37 (dt, J=6,5, 8,5 Hz, 1H), 6,87-6,64 (m, 4H), 4,59 (s, 2H), 4,10 (t, J=5,3 Hz, 2H), 3,78 (t, J=5,3 Hz, 2H), 3,65 (s, 3H).

Primer 167:

N-(3,4-difluor-5-metil-fenil)-1-(2,4-difluorfenil)-6,8-dihidro-5H-imidazo[1,5-a]pirazin-7-karboksamid

Priprema primera 167:

Naslovno jedinjenje je pripremljeno analogno primeru 106, upotrebom 3,4-difluor-5-metil-anilina (CAS: 1505944-46-6, kataloški broj: AQ14079, Shanghai AQBioPharma Co. Ltd) umesto 3-amino-5-fluor-benzonitrila, i 1-(2,4-difluorfenil)-5,6,7,8-tetrahidroimidazo[1,5-a]pirazina (jedinjenje 134b) umesto 3-(4-fluorfenil)-4,5,6,7-tetrahidropirazolo[1,5-a]pirazina (jedinjenje 11b). Primer 167 je dobijen kao bela čvrsta supstanca (11 mg). LCMS (M+H<+>): 405.<1>H NMR (400 MHz, hloroform-d) δ ppm 8,07 (br. s, 1H), 7,69 (br. s, 1H), 7,20 (t, J=7,0 Hz, 1H), 7,07-6,83 (m, 4H), 4,74 (br. s, 2H), 4,30 (br. s, 2H), 4,02 (br. s, 2H), 2,25 (s, 3H).

Primer 168:

N-(3-hlor-4-fluor-fenil)-3-(2-metilpirolidin-1-il)-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-5-karboksamid

Naslovno jedinjenje je pripremljeno prema sledećoj šemi:

1 2

Korak br. 1: Priprema terc-butil 3-(2-metilpirolidin-1-il)-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-5-karboksilata (jedinjenje 168b)

U smešu 3-jod-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-5-karboksilata (jedinjenje 1e, 45 mg, 0,13 mmol), K3PO4(54 mg, 0.25 mmol), CuI (4,8 mg 25 µmol) i 2-(2,6-dimetilanilino)-2-okso-sirćetne kiseline (DMPAO, 4,9 mg, 25 µmol) u DMSO-u (5,0 ml) dodat je 2-metilpirolidin hidrohlorid (22 mg, 25 µmol). Reakciona smeša je produvana azotom i zapečaćena. Zatim je reakciona smeša mešana u mikrotalasnoj pećnici na 100°C tokom 2 sata. U reakcionu smešu je dodat K2CO3(35 mg, 0,25 mmol) i CuI (4,8 mg, 25 µmol). Reakciona smeša je zagrevana na 120°C u mikrotalasnoj pećnici još 2 sata. Reakciona smeša je razblažena etil acetatom i isprana vodom. Organski sloj je odvojen i koncentrovan. Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni (eluiranje sa 60%~70% EtOAc u petrol etru), dajući jedinjenje 168b (12 mg). LCMS (M+H<+>): 307.

Korak br. 2: Priprema N-(3-hlor-4-fluor-fenil)-3-(2-metilpirolidin-1-il)-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-5-karboksamida (Primer 168)

Rastvor terc-butil 3-(2-metilpirolidin-1-il)-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-5-karboksilata (jedinjenje 168b, 31 mg, 0,1 mmol) u HCl/EA (1N, 5,0 ml) je mešan na sobnoj temperaturi preko noći. Dodat je petrol etar (45 ml). Reakciona smeša je centrifugirana i sakupljena je žućkasta čvrsta supstanca. Čvrsta supstanca je rastvorena u DCM-u (3,0 ml), u koji je dodat DIPEA (0,1 ml) i fenil N-(3-hlor-4-fluor-fenil)karbamat (32 mg, 0,3 mmol). Reakciona smeša je mešana na 40°C tokom 3 sata, a zatim koncentrovana pod vakuumom, dajući sirovi proizvod, koji je prečišćen preparativnom HPLC, dajući primer 168 (10 mg). LCMS (M+H<+>): 378.<1>H NMR (400MH<Z>, hloroform-d) δ ppm 7,65 (dd, J=2,5, 6,5 Hz, 1H), 7,38 (s, 1H), 7,30 (br. s, 1H), 7,18-7,02 (m, 2H), 5,00-4,83 (m, 2H), 4,29-4,19 (m, 2H), 4,19-4,07 (m, 1H), 4,00-3,91 (m, 1H), 3,64-3,52 (m, 1H), 3,45-3,36 (m, 1H), 3,10-2,98 (m, 1H), 2,24-2,20 (m, 1H), 2,14-2,06 (m, 1H), 2,03-1,94 (m, 1H), 1,82-1,70 (m, 1H), 1,23 (d, J=6,0 Hz, 3H).

Primer 169:

N-(3-hlor-4-fluor-fenil)-3-morfolino-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-5-karboksamid

1

Naslovno jedinjenje je pripremljeno prema sledećoj šemi:

Priprema N-(3-hlor-4-fluor-fenil)-3-(2-metilpirolidin-1-il)-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-5-karboksamida (Primer 169):

Naslovno jedinjenje je pripremljeno analogno primeru 168, koristeći morfolin umesto 2-metilpirolidin hidrohlorida. Primer 169 je dobijen kao bledožuta čvrsta supstanca (15 mg). LCMS (M+H<+>): 380.<1>H NMR (400MH<Z>, hloroform-d) δ ppm 7,59 (dd, J=2,4, 6,4 Hz, 1H), 7,41 (s, 1H), 7,28-7,24 (m, 1H), 7,13-7,05 (m, 1H), 6,93 (br. s, 1H), 4,80 (s, 2H), 4,31-4,21 (m, 2H), 4,02 (d, J=5,0 Hz, 2H), 3,96-3,89 (m, 4H), 3,08-2,97 (m, 4H).

Primer 170:

N-(3-hlor-4-fluor-fenil)-3-(2-oksopirolidin-1-il)-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-5-karboksamid

Naslovno jedinjenje je pripremljeno prema sledećoj šemi:

Korak br. 1: priprema terc-butil 3-(2-oksopirolidin-1-il)-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-5-karboksilata (jedinjenje 170a)

1 4

Šlenkova epruveta osušena u pećnici je napunjena sa CuCl2(13,5 mg, 0,1 mmol), K3PO4(424,5 mg, 2,0 mmol), terc-butil 3-jod-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-5-karboksilatom (jedinjenje 1e, 350 mg, 1 mmol), pirolidin-2-onom (102 mg, 1,2 mmol), (1R,2R)-N1,N2-dimetilcikloheksan-1,2-diaminom (14,2 mg, 0,1 mmol) i dioksanom (2 ml). Epruveta je isprana sa N2i zapečaćena. Reakciona smeša je mešana na 110°C tokom 23 sata. Reakciona smeša je koncentrovana, i ostatak je prečišćen preparativnom TLC, dajući jedinjenje 170a (80,0 mg) kao belu čvrstu supstancu.

Korak br. 2: priprema 1-(4,5,6,7-tetrahidropirazolo[1,5-a]pirazin-3-il)pirolidin-2-ona (jedinjenje 170b)

Rastvor terc-butil 3-(2-oksopirolidin-1-il)-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-5-karboksilata (jedinjenje 170a, 40,0 mg) u HCl/EtOAc (5 ml) mešan je na sobnoj temperaturi 2 sata. Zatim je reakciona smeša koncentrovana pod vakuumom, dajući jedinjenje 170b (30 mg) u HCl soli kao belu čvrstu supstancu.

Korak br. 3: priprema N-(3-hlor-4-fluor-fenil)-3-(2-oksopirolidin-1-il)-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-5-karboksamida (Primer 170):

U smešu 3-hlor-4-fluor-anilina (27 mg) i DIPEA (0,1 ml) u DCM-u (3 ml) dodat je trifozgen (25 mg). Nakon 30 minuta mešanja na sobnoj temperaturi, dodat je 1-(4,5,6,7-tetrahidropirazolo[1,5-a]pirazin-3-il)pirolidin-2-on (jedinjenje 170b, 30 mg). Dobijena smeša je mešana na sobnoj temperaturi 1 h, a zatim koncentrovana. Ostatak je prečišćen preparativnom HPLC tehnikom radi dobijanja primera 170 (13 mg) kao bele čvrste supstance. LCMS (M+H<+>): 378.<1>H NMR (400 MH<Z>, DMSO-d6) δ ppm 9,02 (s, 1H), 7,73 (dd, J=2,6, 6,8 Hz, 1H), 7,57 (s, 1H), 7,45-7,39 (m, 1H), 7,35-7,29 (m, 1H), 4,68 (s, 2H), 4,17-4,14 (m, 2H), 3,97-3,93 (m, 2H), 3,73 (t, J=7,1 Hz, 2H), 2,44-2,38 (m, 2H), 2,10 (t, J=7,6 Hz, 2H).

Primer 171:

N-(3-hlor-4-fluor-fenil)-3-(4-metilpirazol-1-il)-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-5-karboksamid

Naslovno jedinjenje je pripremljeno prema sledećoj šemi:

1

Korak br. 1: priprema terc-butil 3-(4-metilpirazol-1-il)-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-5-karboksilata (jedinjenje 171a):

U smešu terc-butil 3-jod-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-5-karboksilata (jedinjenje 1e, 349 mg, 1,0 mmol), Cu(AcO)2(18 mg, 0,1 mmol) i Cs2CO3(651 mg, 2,0 mmol) u DMF-u (2,0 ml) dodat je 4-metil-1H-pirazol (102 mg, 1,5 mmol), i reakciona smeša je mešana na 110°C tokom 18 sati. Reakciona smeša je filtrirana, i filtrat je prečišćen preparativnom HPLC, dajući jedinjenje 171a (50 mg).

Korak br. 2: priprema 3-(4-metilpirazol-1-il)-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazina (jedinjenje 171b):

Smeša terc-butil 3-(4-metilpirazol-1-il)-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-5-karboksilata (jedinjenje 171a, 40 mg, 0,1 mmol) u HCl/EA (1N, 5,0 ml) mešana je na sobnoj temperaturi tokom 2 sata. Reakciona smeša je koncentrovana, dajući jedinjenje 171b (40 mg).

Korak br. 3: priprema N-(3-hlor-4-fluor-fenil)-3-(4-metilpirazol-1-il)-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-5-karboksamida (Primer 171):

U smešu 3-hlor-4-fluor-anilina (29 mg, 0,2 mmol) i DIPEA (65 mg, 0,5 mmol) u DCM-u (3,0 ml) dodat je trifozgen (30 mg, 0,1 mmol) na 0°C. Reakciona smeša je mešana na 0°C tokom 30 minuta, zatim je dodat 3-(4-metilpirazol-1-il)-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin (jedinjenje 171b, 40 mg). Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi 1 sat. Reakciona smeša je koncentrovana, i ostatak je prečišćen preparativnom HPLC, dajući primer 171 (20,0 mg) kao belu čvrstu supstancu. LCMS (M+1): 375.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 8 ppm 9,08 (s, 1H), 7,93 (s, 1H), 7,83 (s, 1H), 7,74-7,71 (m, 1H), 7,51 (s, 1H), 7,40 (dd, J=2,6, 4,3 Hz, 1H), 7,35-7,29 (m, 1H), 4,91 (s, 2H), 4,21 (t, J=5,2 Hz, 2H), 3,98 (t,

1

J=5,3 Hz, 2H), 2,09 (s, 3H).

Primer 172:

N-benzil-3-(4-fluorfenil)-6-metil-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-5-karboksamid

Priprema Primera 172:

Naslovno jedinjenje je pripremljeno analogno primeru 11, upotrebom benzil amina umesto 3-trifluormetilanilina, i 3-(4-fluorfenil)-6-metil-4,5,6,7-tetrahidropirazolo[1,5-a]pirazina (jedinjenje 53f) umesto 3-(4-fluorfenil)-4,5,6,7-tetrahidropirazolo[1,5-a]pirazina (jedinjenje 11b). Primer 172 je dobijen kao bela čvrsta supstanca (18 mg). LCMS (M+H<+>): 365.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7,85 (s, 1H), 7,54 (dd, J=5,3, 8,8 Hz, 2H), 7,44 (s, 1H), 7,34-7,21 (m, 7H), 5,08 (d, J=16,7 Hz, 1H), 4,84 (d, J=5,1 Hz, 1H), 4,51 (d, J=16,7 Hz, 1H), 4,32 (t, J=6,6 Hz, 2H), 4,23-4,17 (m, 1H), 4,15-4,09 (m, 1H), 1,11 (d, J=6,9 Hz, 3H).

Primer 173:

3-(4-fluorfenil)-N-(2-fluor-4-piridil)-6-metil-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-5-karboksamid

Priprema primera 173:

Naslovno jedinjenje je pripremljeno analogno primeru 60, upotrebom 2-fluorpiridin-4-amina umesto 5-fluor-6-metil-piridin-2-amina, i 3-(4-fluorfenil)-6-metil-4,5,6,7-tetrahidropirazolo[1,5-a]pirazina (jedinjenje 53f) umesto 3-(2,4-difluorfenil)-4,5,6,7-tetrahidropirazolo[1,5-a]pirazina (jedinjenje 60b). Primer 173 je dobijen kao bela čvrsta supstanca (24 mg). LCMS (M+H<+>): 370.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9,50 (s, 1H), 8,03 (d, J=5,8 Hz, 1H), 7,87 (s, 1H), 7,55 (dd, J=5,5, 8,8 Hz, 2H), 7,37 (d, J=5,6 Hz, 1H),

1

7,32-7,24 (m, 3H), 5,23 (d, J=16,4 Hz, 1H), 4,94 (br. s, 1H), 4,70 (d, J=16,7 Hz, 1H), 4,32-4,25 (m, 1H), 4,23-4,16 (m, 1H), 1,20 (d, J=6,8 Hz, 3H).

Primer 174:

3-(2,4-difluorfenil)-N-(2-fluor-4-piridil)-6-metil-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-5-karboksamid

Priprema primera 174:

Naslovno jedinjenje je pripremljeno analogno primeru 60, primenom 2-fluoropiridin-4-amina umesto 5-fluor-6-metil-piridin-2-amina, i 3-(2,4-difluorfenil)-6-metil-4,5,6,7-tetrahidropirazolo[1,5-a]pirazina (jedinjenje 85b) umesto 3-(2,4-difluorfenil)-4,5,6,7-tetrahidropirazolo[1,5-a]pirazina (jedinjenje 60b). Primer 174 je dobijen kao bela čvrsta supstanca (3 mg). LCMS (M+H<+>): 388.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9,42 (s, 1H), 8,01 (d, J=6,0 Hz, 1H), 7,74 (s, 1H), 7,56 (s, 1H), 7,37 (d, J=10,2 Hz, 2H), 7,28 (s, 1H), 7,21 (d, J=7,8 Hz, 1H), 5,10 (d, J=17,2 Hz, 1H), 4,94 (s, 1H), 4,56 (d, J=16,4 Hz, 1H), 4,31-4.23 (m, 1H), 4,04 (s, 1H), 1,21 (d, J=7,0 Hz, 3H).

Primer 175:

N-(1,3-benzoksazol-6-il)-3-(4-fluorfenil)-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-5-karboksamid

Priprema primera 175:

Naslovno jedinjenje je pripremljeno analogno primeru 60, upotrebom 1,3-benzoksazol-6-amina umesto 5-fluor-6-metil-piridin-2-amina, i 3-(4-fluorfenil)-4,5,6,7-tetrahidropirazolo[1,5-a]pirazina (jedinjenje 11b) umesto 3-(2,4-difluorfenil)-4,5,6,7-tetrahidropirazolo[1,5-a]pirazina (jedinjenje 60b). Primer 175 je dobijen kao bela čvrsta supstanca (11 mg). LCMS (M+H<+>): 378.<1>H NMR (400MH<Z>, DMSO-d6) δ ppm 9,14 (s, 1H), 8,61 (s, 1H), 7,98 (d, J=1,6 Hz, 1H), 7,84 (s, 1H), 7,67 (d, J=8,5 Hz, 1H), 7,51 (dd, J=8,7, 5,4

1

Hz, 2H), 7,40 (dd, J=8,7, 1,9 Hz, 1H), 7,28 (t, J=8,8 Hz, 2H), 4,96 (s, 2H), 4,24 (t, J=5,2 Hz, 2H), 4,03 (t, J=5,1 Hz, 2H).

Primer 176:

3-(4-fluorfenil)-N-(2-metil-4-piridil)-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-5-karboksamid

Priprema primera 176:

Naslovno jedinjenje je pripremljeno analogno primeru 60, upotrebom 2-metilpiridin-4-amina umesto 5-fluor-6-metil-piridin-2-amina i 3-(4-fluorfenil)-4,5,6,7-tetrahidropirazolo[1,5-a]pirazina (jedinjenje 11b) umesto 3-(2,4-difluorfenil)-4,5,6,7-tetrahidropirazolo[1,5-a]pirazina (jedinjenje 60b). Primer 176 je dobijen kao bela čvrsta supstanca (5 mg). LCMS (M+H<+>): 352.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8,22-8,18 (m, 2H), 7,83 (s, 1H), 7,54-7,45 (m, 2H), 7,37-7,23 (m, 4H), 4,94 (s, 2H), 4,27-4,18 (m, 2H), 4,01 (t, J=5,4 Hz, 2H), 2,37 (s, 3H). δ

Primer 177:

N-(2,6-difluor-4-piridil)-3-(4-fluorfenil)-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-5-karboksamid

Priprema primera 177:

Naslovno jedinjenje je pripremljeno analogno primeru 60, primenom 2,6-difluorpiridin-4-amina umesto 5-fluor-6-metil-piridin-2-amina, i 3-(4-fluorfenil)-4,5,6,7-tetrahidropirazolo[1,5-a]pirazina (jedinjenje 11b) umesto 3-(2,4-difluorfenil)-4,5,6,7-tetrahidropirazolo[1,5-a]pirazina (jedinjenje 60b). Primer 177 je dobijen kao bela čvrsta supstanca (14 mg). LCMS (M+H<+>): 374.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6,) δ ppm 9,92 (br. s, 1H), 7,84 (s, 1H), 7,49 (dd, J=5,5, 8,7 Hz, 2H), 7,28 (t, J=8,8 Hz, 2H), 7,16 (s, 2H), 4,97 (s, 2H), 4,25 (t, J=5,3 Hz, 2H), 4,03 (t, J=5,3 Hz, 2H).

Primer 178:

1

3-(2,4-difluorfenil)-6-metil-N-(3,4,5-trifluorfenil)-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-5-karboksamid

Priprema primera 178:

Naslovno jedinjenje je pripremljeno analogno primeru 11, upotrebom 3,4,5-trifluoranilina umesto 3-(trifluormetil)anilina, i 3-(2,4-difluorfenil)-6-metil-4,5,6,7-tetrahidropirazolo[1,5-a]pirazina (jedinjenje 85b) umesto 3-(4-fluorfenil)-4,5,6,7-tetrahidropirazolo[1,5-a]pirazina (jedinjenje 11b). Primer 178 je dobijen kao bela čvrsta supstanca (5 mg). LCMS (M+H<+>): 423.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9,06 (s, 1H), 7,72 (d, J=1,9 Hz, 1H), 7,60-7,52 (m, 1H), 7,45-7,33 (m, 3H), 7,19 (dt, J=2,1, 8,5 Hz, 1H), 5,06 (d, J=16,8 Hz, 1H), 4,95-4,87 (m, 1H), 4,52 (d, J=16,9 Hz, 1H), 4,32-4,25 (m, 1H), 4,24-4,18 (m, 1H), 1,19 (d, J=6,8 Hz, 3H).

Primer 179:

3-(2,4-difluorfenil)-N-(5-fluor-4-metil-2-piridil)-6-metil-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-5-karboksamid

Priprema primera 179:

Naslovno jedinjenje je pripremljeno analogno primeru 60, upotrebom 5-fluor-4-metilpiridin-2-amina umesto 3-(2,4-difluorfenil)-6-metil-4,5,6,7-tetrahidropirazolo[1,5-a]pirazina (jedinjenje 85b) umesto 3-(2,4-difluorfenil)-4,5,6,7-tetrahidropirazolo[1,5-a]pirazina (jedinjenje 60b). Primer 179 je dobijen kao bela čvrsta supstanca (15 mg). LCMS (M+H<+>): 402.<1>H NMR (400MH<Z>, DMSO-d6) δ ppm 9,53 (s, 1H), 8,14 (s, 1H), 7,74-7,70 (m, 2H), 7,62-7,56 (m, 1H), 7,39-7,35 (m, 1H), 7,19 (dt, J=2,2, 8,4 Hz, 1H), 5,17 (d, J=16,9 Hz, 1H), 4,98-4,94 (m, 1H), 4,51 (d, J=16,9 Hz, 1H), 4,31-4,24 (m, 1H), 4,20-4,15 (m, 1H), 2,26 (s, 3H), 1,18 (d, J=6,9 Hz, 3H).

1

Primer 180:

N-ciklopentil-3-(2,4-difluorfenil)-6-metil-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-5-karboksamid

Priprema primera 180:

Naslovno jedinjenje je pripremljeno analogno primeru 11, upotrebom ciklopentanamina umesto 3-(trifluormetil)anilina, i 3-(2,4-difluorfenil)-6-metil-4,5,6,7-tetrahidropirazolo[1,5-a]pirazina (jedinjenje 85b) umesto 3-(4-fluorfenil)-4,5,6,7-tetrahidropirazolo[1,5-a]pirazina (jedinjenje 11b). Primer 180 je dobijen kao bela čvrsta supstanca (9 mg). LCMS (M+H<+>): 361.<1>H NMR (400MH<Z>, DMSO-d6) δ ppm 7,69 (d, J=2,1 Hz, 1H), 7,53 (dt, J=6,7, 8,8 Hz, 1H), 7,39-7,35 (m, 1H), 7,18 (dt, J=2,2, 8,4 Hz, 1H), 6,55 (d, J=6,9 Hz, 1H), 4,91 (d, J=16,9 Hz, 1H), 4,84-4,76 (m, 1H), 4,29 (d, J=16,8 Hz, 1H), 4,17 (dd, J=4,3, 12,7 Hz, 1H), 4,13-4,09 (m, 1H), 3,96-3,89 (m, 1H), 1,85-1,75 (m, 2H), 1,67-1,58 (m, 2H), 1,51-1,32 (m, 4H), 1,10 (d, J=6,8 Hz, 3H).

Primer 181:

N-cikloheksil-3-(2,4-difluorfenil)-6-metil-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-5-karboksamid

Priprema primera 181:

Naslovno jedinjenje je pripremljeno analogno primeru 11, upotrebom cikloheksanamina umesto 3-(trifluormetil)anilina, i 3-(2,4-difluorfenil)-6-metil-4,5,6,7-tetrahidropirazolo[1,5-a]pirazina (jedinjenje 85b) umesto 3-(4-fluorfenil)-4,5,6,7-tetrahidropirazolo[1,5-a]pirazina (jedinjenje 11b). Primer 181 je dobijen kao bela čvrsta supstanca (2 mg). LCMS (M+H<+>): 375.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7,69 (d, J=2,3 Hz, 1H), 7,57-7,49 (m, 1H), 7,41-7,34 (m, 1H), 7,19 (t, J=8,2 Hz, 1H), 6,47 (d, J=8,2 Hz, 1H), 4,90 (d, J=17,1 Hz, 1H), 4,80 (s, 1H), 4,28 (d, J=17,2 Hz, 1H), 4,15 (d, J=4,8 Hz, 1H),

1 1

4,13-4,08 (m, 1H), 1,78-1,67 (m, 5H), 1,55 (br. s, 1H), 1,25-1,14 (m, 5H), 1,09 (d, J=6,8 Hz, 3H).

Primer 182:

N-(3-hlor-4-fluor-fenil)-3-tetrahidrofuran-3-il-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-5-karboksamid

Naslovno jedinjenje je pripremljeno prema sledećoj šemi:

Priprema 3-tetrahidrofuran-3-il-4,5,6,7-tetrahidropirazolo[1,5-a]pirazina (jedinjenje 182c):

Jedinjenje 182c je pripremljeno analogno jedinjenju 26c, upotrebom 2-(2,5-dihidrofuran-3-il)-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolana umesto ciklopenten-1-ilboronske kiseline. Jedinjenje 182c je dobijeno kao bela čvrsta supstanca (60 mg). LCMS (M+H<+>): 306.

Priprema N-(3-hlor-4-fluor-fenil)-3-tetrahidrofuran-3-il-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-5-karboksamida (Primer 182):

Naslovno jedinjenje je pripremljeno analogno primeru 11, korišćenjem 3-hlor-4-fluoranilina umesto 3-(trifluormetil)anilina, i 3-tetrahidrofuran-3-il-4,5,6,7-tetrahidropirazolo[1,5-a]pirazina (jedinjenje 182c) umesto 3-(4-fluorfenil)-4,5,6,7-tetrahidropirazolo[1,5-a]pirazina (jedinjenje 11b). Primer 182 je dobijen kao bela čvrsta supstanca (13 mg). LCMS (M+H<+>): 365.<1>H NMR (400MH<Z>, CD3OD) δ ppm 7,64 (dd, J=2,6, 6,7 Hz, 1H), 7,44 (s, 1H), 7,37-7,33 (m, 1H), 7,18 (t, J=9,0 Hz, 1H), 4,80 (d, J=2,0 Hz, 2H), 4,25-4,18 (m, 2H), 4,14-3,98 (m, 4H), 3,91 (q, J=7,6 Hz, 1H), 3,64 (t, J=7,8 Hz, 1H),

1 2

3,41-3,34 (m, 1H), 2,39-2,33 (m, 1H), 2,09-1,90 (m, 1H).

Primer 183:

6-metil-3-(2-oksopirolidin-1-il)-N-(3,4,5-trifluorfenil)-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-5-karboksamid

Naslovno jedinjenje je pripremljeno prema sledećoj šemi:

Priprema 1-(6-metil-4,5,6,7-tetrahidropirazolo[1,5−a]pirazin-3-il)pirolidin-2-ona (jedinjenje 183b):

Jedinjenje 183b je pripremljeno analogno pripremi jedinjenja 170b, upotrebom pirolidin-2-ona i terc-butil-3-jod-6-metil-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-5-karboksilata (jedinjenje 53d) umesto terc-butil 3-jod-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-5-karboksilata (jedinjenje 1e). Jedinjenje 183 (240 mg) je dobijeno kao bledožuta čvrsta supstanca. LCMS (M+H<+>): 251.

Priprema 6-metil-3-(2-oksopirolidin-1-il)-N-(3,4,5-trifluorfenil)-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-5-karboksamida (Primer 183):

Naslovno jedinjenje je pripremljeno analogno primeru 170, pomoću 3,4,5-trifluoranilina umesto 3-hlor-4-fluor-anilina, i 1-(6-metil-4,5,6,7-tetrahidropirazolo[1,5-

1

a]pirazin-3-il)pirolidin-2-ona (jedinjenje 183b) umesto 1-(4,5,6,7-tetrahidropirazolo[1,5-a]pirazin-3-il)pirolidin-2-ona (jedinjenje 170b). Primer 183 je dobijen kao bela čvrsta supstanca (23 mg). LCMS (M+H<+>): 394.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9,10 (s, 1H), 7,60 (s, 1H), 7,47-7,39 (m, 2H), 5,03-4,95 (m, 1H), 4,91-4,82 (m, 1H), 4,49-4,33 (m, 1H), 4,24-4,17 (m, 1H), 4,15-4,09 (m, 1H), 3,86-3,64 (m, 2H), 2,44-2,38 (m, 2H), 2,16-2,05 (m 2H), 1,14 (d, J=6,8 Hz, 3H).

Primer 184:

N-(4-biciklo[4.2.0]okta-1(6),2,4-trienil)-3-(4-fluorfenil)-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-5-karboksamid

Priprema primera 184:

Naslovno jedinjenje je pripremljeno analogno primeru 11, korišćenjem biciklo[4.2.0]okta-1,3,5-trien-4-amina (za njegovu sintezu, vidi: US Patent 5,274,135) umesto 3-(trifluormetil)anilina, Primer 184 je dobijen kao bela čvrsta supstanca (14 mg). LCMS (M+H<+>): 363.<1>H NMR (400MH<Z>, DMSO-d6) δ ppm 8,78 (s, 1H), 7,83 (s, 1H), 7,49 (d, J=5,4 Hz, 2H), 7,27 (t, J=8,9 Hz, 2H), 7,22-7,19 (m, 1H), 7,17-7,12 (m, 1H), 6,96 (s, 1H), 4,91 (s, 2H), 4,22-4,18 (m, 2H), 3,99 (d, J=5,5 Hz, 2H), 3,06 (s, 4H).

Primer 185:

N-(3-hlor-4-fluor-fenil)-3-(5-fluorpirimidin-2-il)-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-5-karboksamid

Naslovno jedinjenje je pripremljeno prema sledećoj šemi:

1 4

Priprema 3-(5-fluorpirimidin-2-il)-4,5,6,7-tetrahidropirazolo[1,5-a]pirazina (jedinjenje 185b):

Jedinjenje 185b je pripremljeno analogno jedinjenju 67c, korišćenjem 2-hlor-5-fluorpirimidina umesto 2-hlor-4-(trifluormetil)piridina.

Priprema N-(3-hlor-4-fluor-fenil)-3-(5-fluorpirimidin-2-il)-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-5-karboksamida (Primer 185):

Naslovno jedinjenje je pripremljeno analogno primeru 170, pomoću 3-(5-fluorpirimidin-2-il)-4,5,6,7-tetrahidropirazolo[1,5-a]pirazina (jedinjenje 185b), umesto 1-(4,5,6,7-tetrahidropirazolo[1,5-a]pirazin-3-il)pirolidin-2-ona (jedinjenje 170b). Primer 185 je dobijen kao bela čvrsta supstanca (28 mg). LCMS (M+H<+>): 391.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9,12 (s, 1H), 8,89 (s, 2H), 8,08 (s, 1H), 7,73 (dd, J=2,5, 6,9 Hz, 1H), 7,49-7,16 (m, 2H), 5,06 (s, 2H), 4,26 (br. s, 2H), 4,01 (d, J=5,5 Hz, 2H).

Primer 186:

N-(3-hlor-4-fluor-fenil)-3-(5-fluor-4-metil-pirimidin-2-il)-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-5-karboksamid

Naslovno jedinjenje je pripremljeno prema sledećoj šemi:

1

Priprema 3-(5-fluor-4-metil-pirimidin-2-il)-4,5,6,7-tetrahidropirazolo[1,5-a]pirazina (jedinjenje 186b):

Jedinjenje 186b je pripremljeno analogno jedinjenju 67c, upotrebom 2-hlor-5-fluor-4-metil-pirimidina umesto 2-hlor-4-(trifluormetil)piridina.

Priprema N-(3-hlor-4-fluor-fenil)-3-(5-fluor-4-metil-pirimidin-2-il)-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-5-karboksamida (Primer 186):

Naslovno jedinjenje je pripremljeno analogno primeru 170, primenom 3-(5-fluor-4-metil-pirimidin-2-il)-4,5,6,7-tetrahidropirazolo[1,5-a]pirazina (jedinjenje 186b) umesto 1-(4,5,6,7-tetrahidropirazolo[1,5-a]pirazin-3-il)pirolidin-2-ona (jedinjenje 170b). Primer 186 je dobijen kao bela čvrsta supstanca (21 mg). LCMS (M+H<+>): 405.<1>H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 8,51 (d, J=3,0 Hz, 1H), 8,13 (d, J=3,8 Hz, 1H), 7,61 (dd, J=2,6, 6,6 Hz, 1H), 7,40-7,27 (m, 1H), 7,16 (t, J=9,2 Hz, 1H), 5,17 (s, 2H), 4,30 (br, 2H), 4,13-4,01 (br, 2H), 2,55 (s, 3H).

Primer 187:

3-(2,4-difluorfenil)-6-metil-N-(2-metil-4-piridil)-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-5-karboksamid

Priprema primera 187:

Naslovno jedinjenje je pripremljeno analogno primeru 60, upotrebom 2-metilpiridin-4-amina umesto 5-fluor-6-metil-piridin-2-amina, i 3-(2,4-difluorfenil)-6-metil-4,5,6,7-

1

tetrahidropirazolo[1,5-a]pirazina (jedinjenje 85b) umesto 3-(2,4-difluorfenil)-4,5,6,7-tetrahidropirazolo[1,5-a]pirazina (jedinjenje 60b). Primer 187 je dobijen kao bela čvrsta supstanca (32 mg). LCMS (M+H<+>): 384.<1>H NMR (400 MH<Z>, CD3OD) δ ppm 8,48 (d, J=6,3 Hz, 1H), 7,75 (br. s, 3H), 7,62-7,51 (m, 1H), 7,45-7,34 (m, 1H), 7,26-7,15 (m, 1H), 5,12 (d, J=17,1 Hz, 1H), 4,97 (br. s, 1H), 4,63 (d, J=16,8 Hz, 1H), 4,39-4,20 (m, 2H), 2,59 (s, 3H), 1,24 (d, J=6,4 Hz, 3H).

Primer 188:

N-(2-hlor-4-piridil)-3-(5-fluor-2-piridil)-6-metil-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-5-karboksamid

Priprema primera 188:

Naslovno jedinjenje je pripremljeno analogno primeru 60, primenom 2-hlorpiridin-4-amina umesto 5-fluor-6-metil-piridin-2-amina, i 3-(5-fluor-2-piridil)-6-metil-4,5,6,7-tetrahidropirazolo[1,5-a]pirazina (jedinjenje 94b) umesto 3-(2,4-difluorofenil)-4,5,6,7-tetrahidropirazolo[1,5-a]pirazina (jedinjenje 60b). Primer 188 je dobijen kao bela čvrsta supstanca (26 mg). LCMS (M+H<+>): 387.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9,79 (s, 1H), 8,60-8,58 (m, 1H), 8,21-8,18 (m, 1H), 8,15 (s, 1H), 7,88-7,75 (m, 2H), 7,72-7,70 (m, 1H), 7,59-7,48 (m, 1H), 5,51-5,44 (m, 1H), 5,03-4,94 (m, 1H), 4,71-4,61 (m, 1H), 4,36-4,30 (m, 1H), 4,22-4,17 (m, 1H), 1,19 (d, J=6,8 Hz, 3H).

Primer 189:

N-(2-hlor-4-piridil)-6-metil-3-[4-(trifluormetil)-2-piridil]-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-5-karboksamid

Priprema primera 189:

1

Jedinjenje 189a je pripremljeno analogno jedinjenju 67c, upotrebom terc-butil 3-jod-6-metil-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-5-karboksilata (jedinjenje 53d) umesto tercbutil 3-jod-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-5-karboksilata (jedinjenje 1e).

Primer 189 je pripremljen analogno primeru 60, primenom 2-hlorpiridin-4-amina umesto 5-fluor-6-metil-piridin-2-amina i 6-metil-3-[4-(trifluormetil)-2-piridil]-4,5,6,7-tetrahidropirazolo[1,5-a]pirazina (jedinjenje 189a) umesto 3-(2,4-difluorfenil)-4,5,6,7-tetrahidropirazolo[1,5-a]pirazina (jedinjenje 60b). Primer 189 je dobijen kao bela čvrsta supstanca (10 mg). LCMS (M+H<+>): 437.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9,73 (s, 1H), 8,87-8,84 (m, 1H), 8,39 (s, 1H), 8,20-8,17 (m, 1H), 8,12-8,10 (m, 1H), 7,69 (s, 1H), 7,54-7,50 (m, 2H), 5,52 (d, J=18,4 Hz, 1H), 5,01-4,91 (m, 1H), 4,71-4,65 (m, 1H), 4,38-4,31 (m, 1H), 4,23 (br, 1H), 1,20 (d, J=6,8 Hz, 3H).

Primer 190:

6-metil-N-[2-(trifluormetil)-4-piridil]-3-[4-(trifluormetil)-2-piridil]-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-5-karboksamid

Priprema primera 190:

Naslovno jedinjenje je pripremljeno analogno primeru 60, upotrebom 2-trifluormetilpiridin-4-amina umesto 5-fluor-6-metil-piridin-2-amina, i 36-metil-3-[4-(trifluormetil)-2-piridil]-4,5,6,7-tetrahidropirazolo[1,5-a]pirazina (jedinjenje 189a) umesto 3-(2,4-difluorfenil)-4,5,6,7-tetrahidropirazolo[1,5-a]pirazina (jedinjenje 60b). Primer 190 je dobijen kao bela čvrsta supstanca (13 mg). LCMS (M+H<+>): 471.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9,76 (s, 1H), 8,88-8,85 (m, 1H), 8,54-8,52 (m, 1H), 8,40 (s, 1H), 8,13-8,11 (m, 1H), 8,07-8,05 (m, 1H), 7,78-7,74 (m, 1H), 7,55-7,51 (m, 1H), 5,57-5,48 (m, 1H), 4,99-4,93 (m, 1H), 4,74-4,66 (m, 1H), 4,39-4,32 (m, 1H), 4,27-4,19 (m, 1H), 1,21 (d, J=6,8 Hz,

1

3H).

Primer 191:

N-(2-hlor-4-piridil)-6-metil-3-(2-oksopirolidin-1-il)-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-5-karboksamid

Priprema primera 191:

Naslovno jedinjenje je pripremljeno analogno primeru 60, upotrebom 2-hlorpiridin-4-amina umesto 5-fluor-6-metil-piridin-2-amina, i 1-(6-metil-4,5,6,7-tetrahidropirazolo[1,5-a]pirazin-3-il)pirolidin-2-ona (jedinjenje 183b) umesto 3-(2,4-difluorfenil)-4,5,6,7-tetrahidropirazolo[1,5-a]pirazina (jedinjenje 60b). Primer 191 je dobijen kao bela čvrsta supstanca (27 mg). LCMS (M+H<+>): 375.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9,56 (s, 1H), 8,16 (d, J=5,7 Hz, 1H), 7,67 (d, J=1,5 Hz, 1H), 7,60 (s, 1H), 7,53-7,43 (m, 1H), 5,11-5,00 (m, 1H), 4,95-4,83 (m, 1H), 4,47-4,36 (m, 1H), 4,27-4,18 (m, 1H), 4,15-4,07 (m, 1H), 3,85-3,63 (m, 2H), 2,40 (s, 2H), 2,10 (d, J=7,7 Hz, 2H), 1,14 (d, J=6,6 Hz, 3H).

Primer 192:

N-(2-brom-4-piridil)-3-(4-fluorfenil)-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-5-karboksamid

Priprema primera 192:

Naslovno jedinjenje je pripremljeno analogno primeru 60, primenom 2-brompiridin-4-amina umesto 5-fluor-6-metil-piridin-2-amina, i 3-(4-fluorfenil)-4,5,6,7-tetrahidropirazolo[1,5-a]pirazina (jedinjenje 11b) umesto 3-(2,4-difluorfenil)-4,5,6,7-tetrahidropirazolo[1,5-a]pirazina (jedinjenje 60b). Primer 192 je dobijen kao bela čvrsta supstanca (7 mg). LCMS (M+H<+>): 416.<1>H NMR (400MH<Z>, DMSO-d6) δ ppm 9,49 (s, 1H), 8,15 (d, J=5,6 Hz, 1H), 7,84 (s, 1H), 7,77 (d, J=1,9 Hz, 1H), 7,53-7,46 (m, 3H), 7,28 (t, J=8,9 Hz, 2H), 4,95 (s, 2H), 4,23 (d, J=5,3 Hz, 2H), 4,07-3,98 (m, 2H).

Primer 193:

1

N-(3-hlor-2-metil-4-piridil)-3-(2,4-difluorfenil)-6-metil-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-5-karboksamid

Priprema primera 193:

Naslovno jedinjenje je pripremljeno analogno primeru 60, pomoću 3-hlor-2-metilpiridin-4-amina umesto 5-fluor-6-metil-piridin-2-amina, i 3-(2,4-difluorfenil)-6-metil-4,5,6,7-tetrahidropirazolo[1,5-a]pirazina (jedinjenje 85b) umesto 3-(2,4-difluorfenil)-4,5,6,7-tetrahidropirazolo[1,5-a]pirazina (jedinjenje 60b). Primer 193 je dobijen kao bela čvrsta supstanca (12 mg). LCMS (M+H<+>): 418.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-a6)δ ppm 8,62 (s, 1H), 8,23 (d, J=5,5 Hz, 1H), 7,74 (d, J=1,9 Hz, 1H), 7,59-7,52 (m, 2H), 7,43-7,34 (m, 1H), 7,23-7,15 (m, 1H), 5,08 (d, J = 16,4 Hz, 1H), 4,90 (d, J=5,4 Hz, 1H), 4,60 (d, J=16,8 Hz, 1H), 4,33 (dd, J=4,4, 12,5 Hz, 1H), 4,25-4,19 (m, 1H), 1,20 (d, J = 6,9 Hz, 3H).

Primer 194:

3-(2,4-difluorfenil)-N-(5-fluor-2-metil-4-piridil)-6-metil-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-5-karboksamid

Priprema primera 194:

Naslovno jedinjenje je pripremljeno analogno primeru 60, upotrebom 5-fluor-2-metilpiridin-4-amina umesto 5-fluor-6-metil-piridin-2-amina, i 3-(2,4-difluorfenil)-6-metil-4,5,6,7-tetrahidropirazolo[1,5-a]pirazina (jedinjenje 85b) umesto 3-(2,4-difluorfenil)-4,5,6,7-tetrahidropirazolo[1,5-a]pirazina (jedinjenje 60b). Primer 194 je dobijen kao bela čvrsta supstanca (40 mg). LCMS (M+H<+>): 402.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9,00 (br. s, 1H), 8,30 (d, J=2,9 Hz, 1H), 7,74 (d, J=2,0 Hz, 1H), 7,56 (dt, J=6,6, 8,8 Hz, 1H), 7,50 (d, J=6,5 Hz, 1H), 7,42-7,33 (m, 1H), 7,23-7,15 (m, 1H), 5,08 (d, J=17,1 Hz, 1H), 4,96-4,85 (m, 1H), 4,56 (d, J=16,9 Hz, 1H), 4,35-4,26 (m, 1H), 4,24-4,15 (m, 1H), 2,38 (s, 3H), 1,20 (d,

1

J=6,8 Hz, 3H).

Primer 195:

N-(5-hlor-2-metil-4-piridil)-3-(2,4-difluorfenil)-6-metil-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-5-karboksamid

Priprema primera 195:

Naslovno jedinjenje je pripremljeno analogno primeru 60, pomoću 5-hlor-2-metilpiridin-4-amina umesto 5-fluor-6-metil-piridin-2-amina, i 3-(2,4-difluorfenil)-6-metil-4,5,6,7-tetrahidropirazolo[1,5-a]pirazina (jedinjenje 85b) umesto 3-(2,4-difluorfenil)-4,5,6,7-tetrahidropirazolo[1,5-a]pirazina (jedinjenje 60b). Primer 195 je dobijen kao bela čvrsta supstanca (10 mg). LCMS (M+H<+>): 418.<1>H NMR (400MH<Z>, DMSO-d6) δ ppm 8,68 (br. s, 1H), 8,38 (s, 1H), 7,74 (d, J=1,9 Hz, 1H), 7,59-7,54 (m, 1H), 7,53 (s, 1H), 7,44-7,34 (m, 1H), 7,19 (dt, J=2,3, 8,4 Hz, 1H), 5,08 (d, J=16,7 Hz, 1H), 4,95-4,85 (m, 1H), 4,59 (d, J=16,8 Hz, 1H), 4,37-4,28 (m, 1H), 4,25-4,18 (m, 1H), 2,41 (s, 3H), 1,20 (d, J=6,8 Hz, 3H).

Primer 196:

N-[(2-hlor-3-fluor-fenil)metil]-3-(2,4-difluorfenil)-6-metil-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-5-karboksamid

Priprema primera 196:

Naslovno jedinjenje je pripremljeno analogno primeru 11, korišćenjem (2-hlor-3-fluor-fenil)metanamina umesto 3-(trifluormetil)anilina, i 3-(2,4-difluorfenil)-6-metil-4,5,6,7-tetrahidropirazolo[1,5-a]pirazina (jedinjenje 85b) umesto 3-(4-fluorfenil)-4,5,6,7-tetrahidropirazolo[1,5-a]pirazina (jedinjenje 11b). Primer 196 je dobijen kao bela čvrsta supstanca (11 mg). LCMS (M+H<+>): 435.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7,72 (d, J=2,1 Hz, 1H), 7,55 (dt, J=6,6, 8,8 Hz, 1H), 7,47 (t, J=5,3 Hz, 1H), 7,41-7,26 (m, 3H), 7,21-7,14 (m, 2H), 4,97 (d, J=16,8 Hz, 1H), 4,87-4,79 (m, 1H), 4,45-4,35 (m, 3H), 4,27-4,21 (m,

1 1

1H), 4,19-4,14 (m, 1H), 1,13 (d, J=6,8 Hz, 3H).

Primer 197:

3-(2,4-difluorfenil)-N-(5-fluor-6-metil-2-piridil)-6-metil-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-5-karboksamid

Priprema primera 197:

Naslovno jedinjenje je pripremljeno analogno primeru 60, upotrebom 3-fluor-2-metilpiridin-4-amina umesto 5-fluor-6-metil-piridin-2-amina, i 3-(2,4-difluorfenil)-6-metil-4,5,6,7-tetrahidropirazolo[1,5-a]pirazina (jedinjenje 85b) umesto 3-(2,4-difluorfenil)-4,5,6,7-tetrahidropirazolo[1,5-a]pirazina (jedinjenje 60b). Primer 197 je dobijen kao bela čvrsta supstanca (6 mg). LCMS (M+H<+>): 402.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9,53 (s, 1H), 7,72 (d, J=2,1 Hz, 1H), 7,67-7,62 (m, 1H), 7,60-7,54 (m, 2H), 7,42-7,33 (m, 1H), 7,20 (dt, J=2,1, 8,5 Hz, 1H), 5,16 (d, J=16,8 Hz, 1H), 5,00-4,92 (m, 1H), 4,51 (d, J=17,1 Hz, 1H), 4,32-4,24 (m, 1H), 4,20-4,13 (m, 1H), 2,37 (d, J=2,9 Hz, 3H), 1,17 (d, J=6,9 Hz, 3H).

Primer 198:

(6S)-3-(5-fluor-2-piridil)-6-metil-N-(3,4,5-trifluorfenil)-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-5-karboksamid

Priprema primera 198:

Jedinjenje 198a je pripremljeno analogno jedinjenju 67c, upotrebom 2-hlor-5-fluor-

1 2

piridina umesto 2-hlor-4-(trifluormetil)piridina i (6S)-terc-butil 3-jod-6-metil-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-5-karboksilata (jedinjenje 102d) umesto terc-butil 3-jod-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-5-karboksilata (jedinjenje 1e).

Primer 198 je pripremljen analogno primeru 11, upotrebom 3,4,5-trifluoranilina umesto 3-(trifluormetil)anilina, i (6S)-3-(5-fluor-2-piridil)-6-metil-4,5,6,7-tetrahidropirazolo[1,5-a]pirazina (jedinjenje 198a) umesto 3-(4-fluorfenil)-4,5,6,7-tetrahidropirazolo[1,5-a]pirazina (jedinjenje 11b). Primer 198 je dobijen kao bela čvrsta supstanca (6 mg). LCMS (M+H<+>): 406.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9,21 (s, 1H), 8,59-8,57 (m, 1H), 8,14 (s, 1H), 7,85-7,71 (m, 2H), 7,51-7,37 (m, 2H), 5,46-5,38 (m, 1H), 4,93-4,82 (m, 1H), 4,68-4,57 (m, 1H), 4,33-4,26 (m, 1H), 4,24-4,16 (m, 1H), 1,20-1,14 (m, 3H).

Primer 199:

N-(3-hlor-4-fluor-fenil)-6-metil-3-(4-metilpirazol-1-il)-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-5-karboksamid

Naslovno jedinjenje je pripremljeno prema sledećoj šemi:

Priprema N-(3-hlor-4-fluor-fenil)-6-metil-3-(4-metilpirazol-1-il)-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-5-karboksamida (Primer 199)

Naslovno jedinjenje je pripremljeno analogno primeru 171, korišćenjem terc-butil 3-jod-6-metil-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-5-karboksilata (jedinjenje 53d) umesto

1

terc-butil 3-jod-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-5-karboksilata (jedinjenje 1e). Primer 199 je dobijen kao bela čvrsta supstanca (10 mg). LCMS (M+H<+>): 389.<1>H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 7,78 (d, J=13,3 Hz, 2H), 7,62 (dd, J=2,6, 6,7 Hz, 1H), 7,53 (s, 1H), 7,36-7,29 (m, 1H), 7,16 (t, J=9,0 Hz, 1H), 5,22 (d, J=17,1 Hz, 1H), 5,08-4,96 (m, 1H), 4,67 (d, J=17,1 Hz, 1H), 4,40-4,30 (m, 1H), 4,26-4,12 (m, 1H), 2,17 (s, 3H), 1,29 (d, J=6,9 Hz, 3H).

Primer 200:

N-(3-hlor-4-fluor-fenil)-3-(4-cijanopirazol-1-il)-6-metil-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-5-karboksamid

Naslovno jedinjenje je pripremljeno prema sledećoj šemi:

Priprema N-(3-hlor-4-fluor-fenil)-3-(4-cijanopirazol-1-il)-6-metil-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-5-karboksamida (Primer 200):

Naslovno jedinjenje je pripremljeno analogno primeru 171, korišćenjem terc-butil 3-jod-6-metil-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-5-karboksilata (jedinjenje 53d) umesto terc-butil 3-jod-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-5-karboksilata (jedinjenje 1e), i 1H-pirazol-4-karbonitrila umesto 4-metil-1H-pirazola. Primer 200 je dobijen kao bela čvrsta supstanca (5 mg). LCMS (M+H<+>): 400.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9,06-8,98 (m, 2H), 8,36 (s, 1H), 7,99 (s, 1H), 7,73 (dd, J=2,5, 6,9 Hz, 1H), 7,45-7,38 (m, 1H), 7,36-7,29 (m, 1H), 5,26 (d, J=17,4 Hz, 1H), 4,95-4,87 (m, 1H), 4,55 (d, J=17,4 Hz, 1H), 4,33-4,25 (m, 1H), 4,23-4,16 (m, 1H), 1,18 (d, J=6,9 Hz, 3H).

1 4

Primer 201:

N-(3-hlor-4-fluor-fenil)-3-(4-fluorpirazol-1-il)-6-metil-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-5-karboksamid

Naslovno jedinjenje je pripremljeno prema sledećoj šemi:

Priprema N-(3-hlor-4-fluor-fenil)-3-(4-fluorpirazol-1-il)-6-metil-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-5-karboksamida (Primer 201):

Naslovno jedinjenje je pripremljeno analogno primeru 171, korišćenjem terc-butil 3-jod-6-metil-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-5-karboksilata (jedinjenje 53d) umesto terc-butil 3-jod-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-5-karboksilata (jedinjenje 1e), i 4-fluor-1H-pirazola umesto 4-metil-1H-pirazola. Primer 201 je dobijen kao bela čvrsta supstanca (15 mg). LCMS (M+H<+>): 393.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9,00 (s, 1H), 8,40 (d, J=4,3 Hz, 1H), 7,88 (s, 1H), 7,82-7,71 (m, 2H), 7,45-7,39 (m, 1H), 7,33 (t, J=9,1 Hz, 1H), 5,24 (d, J=17,6 Hz, 1H), 4,90 (d, J=3,8 Hz, 1H), 4,53 (d, J=17,6 Hz, 1H), 4,31-4,23 (m, 1H), 4,21-4,14 (m, 1H), 1,17 (d, J=6,8 Hz, 3H).

Primer 202:

N-(3-hlor-4-fluor-fenil)-6-metil-3-(2-oksopirolidin-1-il)-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-5-karboksamid

1

Priprema primera 202:

Naslovno jedinjenje je pripremljeno analogno primeru 170, pomoću 1-(6-metil-4,5,6,7-tetrahidropirazolo[1,5-a]pirazin-3-il)pirolidin-2-ona (jedinjenje 183b) umesto 1-(4,5,6,7-tetrahidropirazolo[1,5-a]pirazin-3-il)pirolidin-2-ona (jedinjenje 170b). Primer 202 je dobijen kao bela čvrsta supstanca (15 mg). LCMS (M+H<+>): 392.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9,05 (s, 1H), 7,75 (s, 1H), 7,61 (s, 1H), 7,49-7,43 (m, 1H), 7,32 (s, 1H), 5,07-4,97 (m, 1H), 4,94-4,84 (m, 1H), 4,42-4,34 (m, 1H), 4,22-4,18 (m, 2H), 3,85-3,68 (m, 2H), 2,44-2,37 (m, 2H), 2,15-2,05 (m, 2H), 1,13 (d, J=6,8 Hz, 3H).

Primer 203:

N-[4-fluor-3-(trifluormetil)fenil]-6-metil-3-(2-oksopirolidin-1-il)-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-5-karboksamid

Priprema primera 203:

Naslovno jedinjenje je pripremljeno analogno primeru 170, pomoću 4-fluor-3-(trifluormetil)anilina umesto 3-hlor-4-fluor-anilina, i 1-(6-metil-4,5,6,7-tetrahidropirazolo[1,5-a]pirazin-3-il)pirolidin-2-ona (jedinjenje 183b) umesto 1-(4,5,6,7-tetrahidropirazolo[1,5-a]pirazin-3-il)pirolidin-2-ona (jedinjenje 170b). Primer 203 je dobijen kao bela čvrsta supstanca (13 mg). LCMS (M+H<+>): 426.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9,15 (s, 1H), 7,96-7,92 (m, 1H), 7,84-7,78 (m, 1H), 7,61 (s, 1H), 7,48-7,38 (m, 1H), 5,11-4,97 (m, 1H), 4,94-4,84 (m, 1H), 4,47-4,34 (m, 1H), 4,25-4,17 (m, 1H), 4,15-4,08 (m, 1H), 3,84-3,77 (m, 2H), 2,44-2,37 (m, 2H), 2,15-2,02 (m, 2H), 1,14 (d, J=6,8 Hz, 3H).

Primer 204:

3-ciklopentil-6-metil-N-(3,4,5-trifluorfenil)-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-5-karboksamid

1

Priprema primera 204:

Naslovno jedinjenje je pripremljeno analogno primeru 106, upotrebom 3,4,5-trifluoranilina umesto 3-amino-5-fluor-benzonitrila, i 3-ciklopentil-6-metil-4,5,6,7-tetrahidropirazolo[1,5-a]pirazina (jedinjenje 96c) umesto 3-(4-fluorfenil)-4,5,6,7-tetrahidropirazolo[1,5-a]pirazina (jedinjenje 11b). Primer 204 je dobijen kao bela čvrsta supstanca (12 mg). LCMS (M+H<+>): 379.<1>H NMR (400MH<Z>, CD3OD) δ ppm 7,43-7,37 (m, 1H), 7,35-7,27 (m, 2H), 5,03 (d, J=16,3 Hz, 1H), 4,97-4,91 (m, 1H), 4,49 (d, J=16,3 Hz, 1H), 4,26 (dd, J=4,3, 12,5 Hz, 1H), 4,16-4,10 (m, 1H), 2,99-2,93 (m, 1H), 2,18-1,98 (m, 2H), 1,89-1,78 (m, 2H), 1,77-1,65 (m, 2H), 1,63-1,50 (m, 2H), 1,21 (d, J=6,8 Hz, 3H).

Primer 205:

3-ciklopentil-6-metil-N-[2-(trifluormetil)-4-piridil]-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-5-karboksamid

Priprema primera 205:

Naslovno jedinjenje je pripremljeno analogno primeru 106, primenom 2-(trifluormetil)piridin-4-amina umesto 3-amino-5-fluor-benzonitrila, i 3-ciklopentil-6-metil-4,5,6,7-tetrahidropirazolo[1,5-a]pirazina (jedinjenje 96c) umesto 3-(4-fluorfenil)-4,5,6,7-tetrahidropirazolo[1,5-a]pirazina (jedinjenje 11b). Primer 205 je dobijen kao bela čvrsta supstanca (2 mg). LCMS (M+H<+>): 394.<1>H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 8,50 (d, J=5,5 Hz, 1H), 8,06 (d, J=2,0 Hz, 1H), 7,78 (dd, J=2,1, 5,6 Hz, 1H), 7,41 (s, 1H), 5,10 (d, J=16,3 Hz, 1H), 5,03-4,94 (m, 1H), 4,55 (d, J=16,3 Hz, 1H), 4,29 (dd, J=4,1, 12,7 Hz, 1H), 4,15 (dd, J=1,1, 12,7 Hz, 1H), 3,05-2,86 (m, 1H), 2,15-2,03 (m, 2H), 1,90-1,79 (m, 2H), 1,78-1,68 (m, 2H), 1,64-1,52 (m, 2H), 1,24 (d, J=6,8 Hz, 3H).

Primer 206:

N-(6-hlor-5-fluor-2-piridil)-3-ciklopentil-6-metil-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-

1

a]pirazin-5-karboksamid

Priprema primera 206:

Naslovno jedinjenje je pripremljeno analogno primeru 140 korišćenjem 3-ciklopentil-6-metil-4,5,6,7-tetrahidropirazolo[1,5-a]pirazina (jedinjenje 96c) umesto 3-(4-fluorfenil)-4,5,6,7-tetrahidropirazolo[1,5-a]pirazina (jedinjenje 11b). Primer 206 je dobijen kao bela čvrsta supstanca (6 mg). LCMS (M+H<+>): 378.<1>H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 7,85 (dd, J=3,1, 8,9 Hz, 1H), 7,67 (dd, J=7,9, 8,9 Hz, 1H), 7,39 (s, 1H), 5,06 (d, J=16,6 Hz, 1H), 4,99-4,93 (m, 1H), 4,51 (d, J=16,3 Hz, 1H), 4,27 (dd, J=4,4, 12,7 Hz, 1H), 4,12 (dd, J=1,3, 12,8 Hz, 1H), 3,02-2,84 (m, 1H), 2,14-2,02 (m, 2H), 1,89-1,64 (m, 4H), 1,63-1,50 (m, 2H), 1,23 (d, J=6,8 Hz, 3H).

Primer 207:

N-(2-ciklopropil-4-piridil)-3-(2,4-difluorfenil)-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-5-karboksamid

Priprema primera 207:

Naslovno jedinjenje je pripremljeno analogno primeru 106, primenom 2-ciklopropilpiridin-4-amina (AB140912, Shanghai AQBioPharma Co. Ltd) umesto 3-amino-5-fluor-benzonitrila, i 3-(2,4-difluorfenil)-4,5,6,7-tetrahidropirazolo[1,5-a]pirazina (jedinjenje 50b) umesto 3-(4-fluorfenil)-4,5,6,7-tetrahidropirazolo[1,5-a]pirazina (jedinjenje 11b). Primer 207 je dobijen kao bela čvrsta supstanca (7 mg). LCMS (M+H<+>): 396.<1>H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 8,28 (d, J=7,0 Hz, 1H), 7,78 (dd, J=2,3, 7,0 Hz, 1H), 7,72 (d, J=1,3 Hz, 1H), 7,58 (d, J=2,0 Hz, 1H), 7,53-7,43 (m, 1H), 7,17-7,04 (m, 2H), 4,92 (s, 2H), 4,35 (t, J=5,5 Hz, 2H), 4,16 (t, J=5,5 Hz, 2H), 2,26-2,19 (m, 1H), 1,46-1,33 (m, 2H), 1,16-1,05 (m, 2H).

1

Primer 208:

3-(2,4-difluorfenil)-N-[2-(dimetilamino)-4-piridil]-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-5-karboksamid

Priprema primera 208:

Naslovno jedinjenje je pripremljeno analogno primeru 106, upotrebom N2,N2-dimetilpiridin-2,4-diamina (kataloški broj: AQ14094, Shanghai AQBioPharma Co. Ltd) umesto 3-amino-5-fluor-benzonitrila, i 3-(2,4-difluorfenil)-4,5,6,7-tetrahidropirazolo[1,5-a]pirazina (jedinjenje 50b) umesto 3-(4-fluorfenil)-4,5,6,7-tetrahidropirazolo[1,5-a]pirazina (jedinjenje 11b). Primer 208 je dobijen kao bela čvrsta supstanca (26 mg). LCMS (M+H<+>): 399.<1>H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 7,79 (d, J=6,8 Hz, 1H), 7,72 (d, J=1,5 Hz, 1H), 7,54-7,42 (m, 1H), 7,17-7,02 (m, 3H), 6,89 (dd, J=1,9, 6,7 Hz, 1H), 4,89 (s, 2H), 4,33 (t, J=5,5 Hz, 2H), 4,13 (t, J=5,5 Hz, 2H), 3,14 (s, 6H).

Primer 209:

N-(3-hlor-4-fluor-fenil)-3-[2-(metoksimetil)pirolidin-1-il]-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-5-karboksamid

Naslovno jedinjenje je pripremljeno prema sledećoj šemi:

1

Korak br. 1: priprema [1-(5-metil-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-3-il)pirolidin-2-il]metanola (jedinjenje 209a)

Smeša terc-butil 3-jod-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-5-karboksilata (jedinjenje 1e, 175 mg 0,5 mmol), pirolidin-2-ilmetanola (100 mg, 1,0 mmol), L-prolina (23 mg, 0,2 mmol), CuI (19 mg, 0,1 mmol) i K2CO3(207 mg, 1,5 mmol) u DMSO-u (5 ml) mešana je u mikrotalasnoj pećnici tokom 2 sata na 120°C. Reakciona smeša je razblažena vodom, ekstrahovana pomoću EtOAc. Organski sloj je koncentrovan. Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni, dajući jedinjenje 209a (150 mg) kao bledožuto ulje. LCMS (M+H<+>): 323.

Korak br. 2: priprema terc-butil 3-[2-(metoksimetil)pirolidin-1-il]-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-5-karboksilata (jedinjenje 209b)

U rastvor [1-(5-metil-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-3-il)pirolidin-2-il]metanola (jedinjenje 209a, 67 mg, 0,3 mmol) u THF-u (10 ml) polako se na sobnoj temperaturi dodaje NaH (36 mg, 0,6 mmol, 60% disperzija u ulju), a zatim metil jodid (85 mg, 0,6 mmol). Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 2 sata i zatim je reakcija prekinuta vodom, i ekstrahovana pomoću EtOAc. Organski sloj je osušen i koncentrovan pod vakuumom, dajući jedinjenje 209b (70 mg) kao bledožuto ulje. LCMS (M+H<+>): 337.

Korak br. 3: priprema 3-[2-(metoksimetil)pirolidin-1-il]-4,5,6,7-tetrahidropirazolo[1,5-a]pirazina (jedinjenje 209c)

Rastvor terc-butil 3-[2-(metoksimetil)pirolidin-1-il]-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-5-karboksilata (jedinjenje 209b, 70 mg, 0,3 mmol) u HCl/EA (10 ml) mešan je na sobnoj temperaturi 2 sata. Zatim je reakciona smeša koncentrovana pod vakuumom, dajući

2

jedinjenje 209c (60 mg) kao bledožutu čvrstu supstancu. LCMS (M+H<+>): 237.

Korak br. 4: priprema N-(3-hlor-4-fluor-fenil)-3-[2-(metoksimetil)pirolidin-1-il]-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-5-karboksamida (Primer 209)

Naslovno jedinjenje je pripremljeno analogno primeru 140, upotrebom fenil N-(3-hlor-4-fluor-fenil)karbamata (jedinjenje 12i) umesto fenil N-(6-hlor-5-fluor-2-piridil)karbamata (jedinjenje 140d) i 3-[2-(metoksimetil)pirolidin-1-il]-4,5,6,7-tetrahidropirazolo[1,5-a]pirazina (jedinjenje 209c) umesto 3-(4-fluorfenil)-4,5,6,7-tetrahidropirazolo[1,5-a]pirazina (jedinjenje 11b). Primer 209 je dobijen kao bela čvrsta supstanca (5 mg). LCMS (M+H<+>): 408.<1>H NMR (400MH<Z>, CD3OD) δ ppm 7,63 (dd, J=2,6, 6,7 Hz, 1H), 7,38-7,29 (m, 2H), 7,17 (t, J=8,9 Hz, 1H), 4,84 (d, J=16,3 Hz, 1H), 4,76 (d, J=16,3 Hz, 1H), 4,62 (br. s, 2H), 4,23-4,14 (m, 2H), 4,13-4,03 (m, 1H), 3,96-3,91 (m, 1H), 3,51-3,36 (m, 3H), 3,32-3,28 (m, 2H), 3,00-2,88 (m, 1H), 2,16-2,02 (m, 1H), 1,98-1,76 (m, 3H).

Primer 210:

N-(3-hlor-4-fluor-fenil)-3-[3-(metoksimetil)pirolidin-1-il]-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-5-karboksamid

Naslovno jedinjenje je pripremljeno prema sledećoj šemi:

Korak br. 1: priprema terc-butil 3-(metoksimetil)pirolidin-1-karboksilata

2 1

(jedinjenje 210b)

U rastvor terc-butil 3-(hidroksimetil)pirolidin-1-karboksilata (jedinjenje 210a, 1,1 g, 5 mmol) u THF-u (30 ml) polako je dodat NaH (600 mg, 10 mmol, 60% disperzija u ulju) na sobnoj temperaturi, i zatim je dodat metil jodid (852 mg, 0,6 mmol). Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 2 sata i zatim je reakcija prekinuta vodom, i ekstrahovana pomoću EtOAc. Organski sloj je osušen i koncentrovan pod vakuumom, dajući jedinjenje 210b (1,2 g) kao bledožuto ulje. LCMS (M+H<+>): 216.

Korak br. 2: priprema 3-(metoksimetil)pirolidina (jedinjenje 210c)

Rastvor terc-butil 3-(metoksimetil)pirolidin-1-karboksilata (jedinjenje 210b, 1,2 g, 5 mmol) u HCl/EA (30 ml) je mešan na sobnoj temperaturi tokom 2 sata. Zatim je reakciona smeša koncentrovana pod vakuumom, dajući jedinjenje 210c (1 g) kao bledožutu čvrstu supstancu. LCMS (M+H<+>): 116.

Korak br. 3: priprema terc-butil 3-[3-(metoksimetil)pirolidin-1-il]-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-5-karboksilata (jedinjenje 210d)

U smešu 3-jod-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-5-karboksilata (jedinjenje 1e, 175 mg 0,5 mmol), 3-(metoksimetil)pirolidina (jedinjenje 210c, 116 mg, 1,0 mmol), L-prolina (23 mg, 0,2 mmol) i K2CO3(207 mg, 1,5 mmol) u DMSO-u (5 ml) dodat je CuI (19 mg 0,1 mmol) pod N2. Dobijena smeša je mešana 2 sata u mikrotalasnoj pećnici na 120°C, razblažena vodom i ekstrahovana pomoću EtOAc. Organski sloj je koncentrovan. Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni, dajući jedinjenje 210d (150 mg) kao bledožuto ulje. LCMS (M+H<+>): 337.

Korak br. 4: priprema 3-[3-(metoksimetil)pirolidin-1-il]-4,5,6,7-tetrahidropirazolo[1,5-a]pirazina (jedinjenje 210e)

Rastvor terc-butil 3-[3-(metoksimetil)pirolidin-1-il]-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-5-karboksilata (jedinjenje 210d, 70 mg, 0,3 mmol) u HCl/EA (10 ml) mešan je na sobnoj temperaturi 2 sata. Zatim je reakciona smeša koncentrovana pod vakuumom, dajući jedinjenje 210e (60 mg) kao bledožutu čvrstu supstancu. LCMS (M+H<+>): 237.

Korak br. 5: priprema N-(3-hlor-4-fluor-fenil)-3-[3-(metoksimetil)pirolidin-1-il]-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-5-karboksamida (Primer 210)

Naslovno jedinjenje je pripremljeno analogno pripremi iz Primera 140, upotrebom fenil N-(3-hlor-4-fluor-fenil)karbamata (jedinjenje 12i) umesto fenil N-(6-hlor-5-fluor-2-piridil)karbamata (jedinjenje 140d) i 3-[2-(metoksimetil)pirolidin-1-il]-4,5,6,7-tetrahidropirazolo[1,5-a]pirazina (jedinjenje 210e) umesto 3-(4-fluorfenil)-4,5,6,7-tetrahidropirazolo[1,5-a]pirazina (jedinjenje 11b). Primer 210 je dobijen kao bela čvrsta

2 2

supstanca (8 mg). LCMS (M+H<+>): 408.<1>H NMR (400MH<Z>, CD3OD) δ ppm 7,62 (dd, J=2,6, 6,7 Hz, 1H), 7,36-7,32 (m, 1H), 7,21 (s, 1H), 7,17 (t, J=8,9 Hz, 1H), 4,83 (s, 2H), 4,18 (t, J=5,5 Hz, 2H), 4,00 (t, J=5,5 Hz, 2H), 3,43 (d, J=1,8 Hz, 2H), 3,41 (d, J=2,8 Hz, 2H), 3,38 (s, 3H), 3,35 (d, J=2,0 Hz, 1H), 3,24 (t, J=8,4 Hz, 1H), 3,18-3,09 (m, 1H), 2,92 (dd, J=6,0, 9,0 Hz, 1H), 2,62-2,57 (m, 1H), 2,17-2,05 (m, 1H), 1,72-1,67 (m, 1H).

Primer 211:

N-(3-hlor-4-fluor-fenil)-3-(3-metoksipirolidin-1-il)-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-5-karboksamid

Naslovno jedinjenje je pripremljeno prema sledećoj šemi:

Priprema 3-(3-metoksipirolidin-1-il)-4,5,6,7-tetrahidropirazolo[1,5-a]pirazina (jedinjenje 211e):

Jedinjenje 211e je pripremljeno analogno jedinjenju 210e, upotrebom terc-butil 3-hidroksipirolidin-1-karboksilata (jedinjenje 211a, 1 g) umesto 3-(hidroksimetil)pirolidin-1-karboksilata (jedinjenje 210a). Jedinjenje 211e je dobijeno kao bledožuta čvrsta supstanca (60 mg). LCMS (M+H<+>): 223.

Priprema N-(3-hlor-4-fluor-fenil)-3-(3-metoksipirolidin-1-il)-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-5-karboksamida (Primer 211):

2

Naslovno jedinjenje je pripremljeno analogno pripremi iz Primera 140, upotrebom fenil N-(3-hlor-4-fluor-fenil)karbamata (jedinjenje 12i) umesto fenil N-(6-hlor-5-fluor-2-piridil)karbamata (jedinjenje 140d), i 3-(3-metoksipirolidin-1-il)-4,5,6,7-tetrahidropirazolo[1,5-a]pirazina (jedinjenje 211e) umesto 3-(4-fluorfenil)-4,5,6,7-tetrahidropirazolo[1,5-a]pirazina (jedinjenje 11b). Primer 211 je dobijen kao bela čvrsta supstanca (2 mg). LCMS (M+H<+>): 394.<1>H NMR (400 MH<Z>, CD3OD) δ ppm 7,63 (dd, J=2,6, 6,7 Hz, 1H), 7,36-7,33 (m, 1H), 7,23 (s, 1H), 7,18 (t, J=9,0 Hz, 1H), 4,83 (s, 2H), 4,21-4,16 (m, 2H), 4,12-4,07 (m, 1H), 4,04-3,97 (m, 2H), 3,36 (s, 3H), 3,31-3,25 ( m, 2H), 3,17 (dd, J=2,5, 10,3 Hz, 1H), 3,07-3,04 (m, 1H), 2,25-2,16 (m, 1H), 2,07-1,93 (m, 1H).

Primer 212:

N-(3-hlor-4-fluor-fenil)-3-(4,4-dimetil-2-okso-pirolidin-1-il)-6-metil-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-5-karboksamid

Naslovno jedinjenje je pripremljeno prema sledećoj šemi:

Korak br. 1: priprema terc-butil 3-(4,4-dimetil-2-okso-pirolidin-1-il)-6-metil-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-5-karboksilata (jedinjenje 212a)

U smešu terc-butil 3-jod-6-metil-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-5-karboksilata (jedinjenje 53d, 182 mg 0,5 mmol), 4,4-dimetilpirolidin-2-ona (120 mg, 1,0 mmol), (1S,2S)-cikloheksan-1,2-diamina (23 mg, 0,2 mmol), CuI (19 mg, 0,1 mmol) i K3PO4(318 mg, 1,5 mmol) u DMSO-u (5 ml) pod N2mešana je u mikrotalasnoj pećnici tokom 2 sata na 120°C.

2 4

Reakciona smeša je razblažena vodom, ekstrahovana pomoću EtOAc. Organski sloj je koncentrovan, dajući jedinjenje 212a (150 mg) kao bledožuto ulje. LCMS (M+H<+>): 349.

Korak br. 2: priprema 4,4-dimetil-1-(6-metil-4,5,6,7-tetrahidropirazolo[1,5-a]pirazin-3-il)pirolidin-2-ona (jedinjenje 212b)

Rastvor terc-butil 3-(4,4-dimetil-2-okso-pirolidin-1-il)-6-metil-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-5-karboksilata (jedinjenje 212a, 150 mg, 0,4 mmol) u HCl/EA (15 ml) mešan je na sobnoj temperaturi tokom 2 sata. Zatim je reakciona smeša koncentrovana pod vakuumom, dajući jedinjenje 212b (120 mg) kao bledožutu čvrstu supstancu. LCMS (M+H<+>): 249.

Korak br. 3: priprema N-(3-hlor-4-fluor-fenil)-3-(4,4-dimetil-2-okso-pirolidin-1-il)-6-metil-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-5-karboksamida (Primer 212):

Naslovno jedinjenje je pripremljeno analogno pripremi iz primera 140, upotrebom fenil N-(3-hlor-4-fluor-fenil)karbamata (jedinjenje 12i) umesto fenil N-(6-hlor-5-fluor-2-piridil)karbamata (jedinjenje 140d), i 4,4-dimetil-1-(6-metil-4,5,6,7-tetrahidropirazolo[1,5-a]pirazin-3-il)pirolidin-2-ona (jedinjenje 212b) umesto 3-(4-fluorfenil)-4,5,6,7-tetrahidropirazolo[1,5-a]pirazina (jedinjenje 11b). Primer 212 je dobijen kao bela čvrsta supstanca (10 mg). LCMS (M+H<+>): 420.<1>H NMR (400MH<Z>, CD3OD) δ ppm 7,66-7,57 (m, 2H), 7,35-7,33 (m, 1H), 7,17 (t, J=8,9 Hz, 1H), 5,04 (d, J=16,8 Hz, 1H), 4,99-4,93 (m, 1H), 4,51 (d, J=16,8 Hz, 1H), 4,30 (dd, J=4,4, 12,7 Hz, 1H), 4,19-4,16 (m, 1H), 3,67-3,51 (m, 2H), 2,41 (s, 2H), 1,36-1,17 (m, 9H).

Primer 213:

N-(3-hlor-4-fluor-fenil)-3-[3-(trifluormetil)pirolidin-1-il]-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-5-karboksamid

Naslovno jedinjenje je pripremljeno prema sledećoj šemi:

2

Priprema N-(3-hlor-4-fluor-fenil)-3-[3-(trifluormetil)pirolidin-1-il]-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-5-karboksamida (Primer 213):

Naslovno jedinjenje je pripremljeno analogno primeru 168, koristeći 3-(trifluormetil)pirolidin hidrohlorid umesto 2-metilpirolidin hidrohlorida. Primer 213 je dobijen kao čvrsta supstanca (5,0 mg). LCMS (M+H<+>): 432.<1>H NMR (400 MHz, hloroformd) δ ppm 7,55 (dd, J=2,6, 6,4 Hz, 1H), 7,25-7,19 (m, 2H), 7,12 (d, J=8,5 Hz, 1H), 4,74 (s, 2H), 4,26 (t, J=5,4 Hz, 2H), 4,01-3,94 (m, 2H), 3,34 (s, 1H), 3,18 (s, 3H), 3,04 (d, J=9,5 Hz, 1H), 2,30-2,20 (m, 1H), 2,17-2,08 (m, 1H).

Primer 214:

N-(3-hlor-4-fluor-fenil)-3-(3-cijanopirolidin-1-il)-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-5-karboksamid

Naslovno jedinjenje je pripremljeno prema sledećoj šemi:

Priprema N-(3-hlor-4-fluor-fenil)-3-(3-cijanopirolidin-1-il)-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-5-karboksamida (Primer 214):

Naslovno jedinjenje je pripremljeno analogno primeru 168 , koristeći pirolidin-3-karbonitril hidrohlorid umesto 2-metilpirolidin hidrohlorida. Primer 214 je dobijen kao čvrsta supstanca (7,2 mg). LCMS (M+H<+>): 389.<1>H NMR (400MHz, hloroform-d) δ ppm 7,54 (dd,

2

J=2,6, 6,4 Hz, 1H), 7,27-7,20 (m, 2H), 7,13-7,04 (m, 1H), 6,72 (s, 1H), 4,79-4,68 (m, 2H), 4,25 (t, J=5,4 Hz, 2H), 4,03-3,94 (m, 2H), 3,40-3,34 (m, 2H), 3,33-3,26 (m, 1H), 3,25-3,11 (m, 2H), 2,47-2,25 (m, 2H).

Primer 215:

3-[3-azabiciklo[3.1.0]heksan-3-il]-N-(3-hlor-4-fluor-fenil)-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-5-karboksamid

Naslovno jedinjenje je pripremljeno prema sledećoj šemi:

Priprema 3-[3-azabiciklo[3.1.0]heksan-3-il]-N-(3-hlor-4-fluor-fenil)-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-5-karboksamida (Primer 215):

Naslovno jedinjenje je pripremljeno analogno primeru 168, koristeći 3-azabiciklo[3.1.0]heksan hidrohlorid umesto 2-metilpirolidin hidrohlorida. Primer 215 je dobijen kao čvrsta supstanca (2,4 mg). LCMS (M+H<+>): 376.<1>H NMR (400MH<Z>, CD3OD) δ ppm 7,62 (dd, J=2,6, 6,7 Hz, 1H), 7,34 (ddd, J=2,6, 4,2, 9,0 Hz, 1H), 7,24-7,08 (m, 2H), 4,80 (s, 2H), 4,21-4,12 (m, 2H), 4,04-3,94 (m, 2H), 3,42 (d, J=8,0 Hz, 2H), 3,02 (d, J=7,8 Hz, 2H), 1,63-1,53 (m, 2H), 0,68 (q, J=4,0 Hz, 1H), 0,57 (dt, J=4,4, 7,7 Hz, 1H).

Primer 216:

N-(3-hlor-4-fluor-fenil)-3-(3-hidroksi-3-metil-pirolidin-1-il)-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-5-karboksamid

2

Naslovno jedinjenje je pripremljeno prema sledećoj šemi:

Priprema N-(3-hlor-4-fluor-fenil)-3-(3-hidroksi-3-metil-pirolidin-1-il)-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-5-karboksamida (Primer 216):

Naslovno jedinjenje je pripremljeno analogno primeru 168, koristeći 3-metilpirolidin-3-ol hidrohlorid umesto 2-metilpirolidin hidrohlorida. Primer 216 je dobijen kao čvrsta supstanca (0,5 mg). LCMS (M+H<+>): 394.<1>H NMR (400MH<Z>, CD3OD) δ ppm 7,62 (dd, J=2,5, 6,5 Hz, 1H), 7,38-7,31 (m, 1H), 7,22-7,17 (m, 2H), 4,84 (s, 2H), 4,22-4,14 (m, 2H), 4,04-3,97 (m, 2H), 3,46-3,35 (m, 2H), 3,21-3,14 (m, 2H), 2,05-1,97 (m, 2H), 1,45 (s, 3H).

Primer 217:

N-(3-hlor-4-fluor-fenil)-3-(2,2-dimetilmorfolin-4-il)-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-5-karboksamid

Naslovno jedinjenje je pripremljeno prema sledećoj šemi:

2

Priprema N-(3-hlor-4-fluor-fenil)-3-(2,2-dimetilmorfolin-4-il)-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-5-karboksamida (Primer 217):

Naslovno jedinjenje je pripremljeno analogno primeru 168, koristeći 2,2-dimetilmorfolin umesto 2-metilpirolidin hidrohlorida. Primer 217 je dobijen kao čvrsta supstanca (12,2 mg). LCMS (M+H<+>): 408.<1>H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 7,62 (dd, J=2,6, 6,7 Hz, 1H), 7,38-7,31 (m, 2H), 7,18 (t, J=8,9 Hz, 1H), 4,74 (s, 2H), 4,22-4,16 (m, 2H), 4,06-3,96 (m, 2H), 3,88-3,83 (m, 2H), 2,88-2,83 (m, 2H), 2,71 (s, 2H), 1,34 (s, 6H).

Primer 218:

N-[2-(difluormetil)-4-piridil]-3-(2,4-difluorfenil)-6-metil-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-5-karboksamid

Naslovno jedinjenje je pripremljeno prema sledećoj šemi:

Priprema fenil N-[2-(difluormetil)-4-piridil]karbamata (218c):

Jedinjenje 218c je pripremljeno analogno jedinjenju 147c, pomoću 4-brom-2-(difluormetil)piridina umesto 1-brom-3-(1,1-difluoretil)benzena (jedinjenje 147a). Jedinjenje 218c je dobijeno kao žuta čvrsta supstanca (264 mg). LCMS (M-H<+>): 263.

Priprema N-[2-(difluormetil)-4-piridil]-3-(2,4-difluorfenil)-6-metil-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-5-karboksamida (Primer 218):

Naslovno jedinjenje je pripremljeno analogno primeru 12, upotrebom 3-(2,4-

2

difluorfenil)-6-metil-4,5,6,7-tetrahidropirazolo[1,5-a]pirazina (jedinjenje 85b) umesto 8-(4-fluorfenil)-1,2,3,4-tetrahidropirolo[1,2-a]pirazina (jedinjenje 12h), i fenil N-[2-(difluormetil)-4-piridil]karbamata (jedinjenje 218c) umesto fenil N-(3-hlor-4-fluor-fenil)karbamata (jedinjenje 12i). Primer 218 je dobijen kao čvrsta supstanca (30,3 mg). LCMS (M+H<+>): 420.

<1>H NMR (400MH<Z>, CD3OD) δ ppm 8,41 (d, J=5,8 Hz, 1H), 7,87 (d, J=2,3 Hz, 1H), 7,74 (d, J=1,5 Hz, 1H), 7,66 (dd, J=2,0, 5,8 Hz, 1H), 7,55-7,48 (m, 1H), 7,14-7,05 (m, 2H), 6,82-6,50 (m, 1H), 5,16 (d, J=16,8 Hz, 1H), 5,08-5,01 (m, 1H), 4,65 (d, J=16,8 Hz, 1H), 4,40 (dd, J=4,4, 12,9 Hz, 1H), 4,29-4,24 (m, 1H), 1,32 (d, J=6,8 Hz, 3H).

Primer 219:

N-(3-hlor-4-fluor-fenil)-3-(8-oksa-3-azabiciklo[3.2.1]oktan-3-il)-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-5-karboksamid

Naslovno jedinjenje je pripremljeno prema sledećoj šemi:

Priprema N-(3-hlor-4-fluor-fenil)-3-[8-oksa-3-azabiciklo[3.2.1]oktan-3-il]-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-5-karboksamida (Primer 219):

Naslovno jedinjenje je pripremljeno analogno primeru 168, pomoću 8-oksa-3-azabiciklo[3.2.1]oktan hidrohlorida umesto 2-metilpirolidin hidrohlorida. Primer 219 je dobijen kao čvrsta supstanca (6,4 mg). LCMS (M+H<+>): 406.<1>H NMR (400 MHz, hloroformd) δ ppm 7,52 (dd, J=2,6, 6,4 Hz, 1H), 7,29 (s, 1H), 7,21 (dd, J=2,9, 3,9 Hz, 1H), 7,13-7,07 (m, 1H), 6,57 (s, 1H), 4,67 (s, 2H), 4,44-4,36 (m, 2H), 4,28-4,20 (m, 2H), 3,95 (t, J=5,4 Hz, 2H), 3,06-2,98 (m, 2H), 2,81 (d, J=11,0 Hz, 2H), 2,08-1,97 (m, 4H).

Primer 220:

N-(3-hlor-4-fluor-fenil)-3-(3-oksomorfolin-4-il)-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-5-karboksamid

21

Naslovno jedinjenje je pripremljeno prema sledećoj šemi:

Korak br. 1: priprema terc-butil 3-(3-oksomorfolin-4-il)-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-5-karboksilata (jedinjenje 220b)

Smeša morfolin-3-ona (24 mg, 0,24 mmol), terc-butil 3-jod-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-5-karboksilata (jedinjenje 1e, 70 mg, 0,20 mmol), K3PO4(85 mg, 0,40 mmol), CuI (7,6 mg, 40 µmol) i (1R,2R)-N1,N2-dimetilcikloheksan-1,2-diamina (5,7 mg, 40 µmol) je suspendovana u DMSO-u (5,0 ml). Reakciona smeša je produvana azotom i zapečaćena. Zatim je reakciona smeša mešana u mikrotalasnoj pećnici na 105 °C tokom 2 sata. Reakciona smeša je razblažena etil acetatom i isprana vodom. Organski sloj je koncentrovan, dajući sirovo jedinjenje 220b (65 mg). LCMS (M+H<+>): 323.

Korak br. 2: priprema N-(3-hlor-4-fluor-fenil)-3-(3-oksomorfolin-4-il)-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-5-karboksamida (Primer 220)

Rastvor terc-butil 3-(3-oksomorfolin-4-il)-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-5-karboksilata (jedinjenje 220b, 129 mg, 0,40 mmol) u HCl/EA (1N, 5,0 ml) mešan je na sobnoj temperaturi preko noći. Dodat je petrol etar (45 ml). Reakciona smeša je centrifugirana i sakupljena je žućkasta čvrsta supstanca. Dobijena čvrsta supstanca je rastvorena u DCM-u (3,0 ml), u koji su dodati DIPEA (0,4 ml) i fenil N-(3-hlor-4-fluorfenil)karbamat (128 mg, 0,48 mmol). Reakciona smeša je mešana na 40°C tokom 3 sata. Reakciona smeša je koncentrovana pod vakuumom, da bi se dobio sirovi proizvod, koji je prečišćen preparativnom HPLC, dajući primer 220 (61 mg). LCMS (M+H<+>): 394.<1>H NMR (400 MHz, hloroform-d) δ ppm 7,85 (s, 1H), 7,65 (dd, J=2,5, 6,5 Hz, 1H), 7,50 (s, 1H), 7,35-7,30 (m, 1H), 7,05 (t, J=8,8 Hz, 1H), 4,61 (s, 2H), 4,39 (s, 2H), 4,27-4,20 (m, 2H), 4,13-4,05 (m, 4H), 3,86-3,81 (m, 2H).

Primer 221:

N-(3-hlor-4-fluor-fenil)-3-(3-metil-5-okso-morfolin-4-il)-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-5-karboksamid

Naslovno jedinjenje je pripremljeno prema sledećoj šemi:

Priprema N-(3-hlor-4-fluor-fenil)-3-(3-metil-5-okso-morfolin-4-il)-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-5-karboksamida (Primer 221):

Naslovno jedinjenje je pripremljeno analogno primeru 220, koristeći 5-metilmorfolin-3-on umesto morfolin-3-ona. Primer 221 je dobijen kao čvrsta supstanca (24,5 mg). LCMS (M+H<+>): 408.<1>H NMR (400MH<Z>, hloroform-d) δ ppm 7,83 (s, 1H), 7,64 (dd, J=2,6, 6,7 Hz, 1H), 7,47 (s, 1H), 7,35-7,29 (m, 1H), 7,04 (t, J=8,9 Hz, 1H), 4,83-4,76 (m, 1H), 4,52-4,45 (m, 1H), 4,42-4,33 (m, 2H), 4,32 (s, 1H), 4,32-4,26 (m, 1H), 4,26-4,20 (m, 2H), 4,11 (dd, J=3,5 11,8 Hz, 1H), 4,03-3,97 (m, 1H), 3,80 (dd, J=4,1, 11,9 Hz, 1H), 3,77-3,69 (m, 1H), 1,28 (d, J=6,3 Hz, 3H).

Primer 223:

(6S)-N-[2-(difluormetil)-4-piridil]-6-metil-3-(2-oksopirolidin-1-il)-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-5-karboksamid

Naslovno jedinjenje je pripremljeno prema sledećoj šemi:

Korak br. 1: priprema terc-butil (6S)-6-metil-3-(2-oksopirolidin-1-il)-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-5-karboksilata (jedinjenje 223b)

Smeša pirolidin-2-ona (102 mg, 1,2 mmol), terc-butil (6S)-3-jod-6-metil-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-5-karboksilata (jedinjenje 102d, 363 mg, 1,0 mmol), K3PO4(424 mg, 2,0 mmol), CuI (38,1 mg, 200 µmol) i (1R,2R)-N1,N2-dimetilcikloheksan-1,2-diamina (28,4 mg, 200 µmol) je suspendovana u DMSO-u (5,0 ml). Reakciona smeša je produvana azotom i zapečaćena. Zatim je reakciona smeša mešana u mikrotalasnoj pećnici na 105 °C tokom 2 sata. Reakciona smeša je razblažena etil acetatom i isprana vodom. Organski sloj je koncentrovan, dajući sirovo jedinjenje 223b (320 mg). LCMS (M+H<+>): 321.

Korak br. 2: priprema (6S)-N-[2-(difluormetil)-4-piridil]-6-metil-3-(2-oksopirolidin-1-il)-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-5-karboksamida (Primer 223) Rastvor terc-butil (6S)-6-metil-3-(2-oksopirolidin-1-il)-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-5-karboksilata (jedinjenje 223b, 64 mg, 0,20 mmol) u HCl/EA (1N, 5,0 ml) mešan je na sobnoj temperaturi preko noći. Dodat je petrol etar (45 ml). Reakciona smeša je centrifugirana i sakupljena je žućkasta čvrsta supstanca. Dobijena čvrsta supstanca je rastvorena u DCM-u (3,0 ml), u koji su dodati DIPEA (0,4 ml) i fenil N-[2-(difluormetil)-4-piridil]karbamat (jedinjenje 218c, 63,4 mg, 0,24 mmol). Reakciona smeša je mešana na 40°C tokom 3 sata. Reakciona smeša je koncentrovana pod vakuumom, da bi se dobio sirovi proizvod, koji je prečišćen preparativnom HPLC, dajući primer 223 (11,3 mg). LCMS (M+H<+>): 391.<1>H NMR (400 MH<Z>, hloroform-d) δ ppm 8,51 (s, 1H), 8,46 (d, J=5,8 Hz, 1H), 7,82 (d, J=2,0 Hz, 1H), 7,65 (d, J=5,5 Hz, 1H), 7,42 (s, 1H), 6,75-6,42 (m, 1H), 5,21 (d, J=16,8 Hz, 1H), 5,11-5,03 (m, 1H), 4,37 (d, J=16,8 Hz, 1H), 4,34-4,29 (m, 1H), 4,05-3,93 (m, 2H), 3,85-3,75 (m, 1H), 2,69-2,60 (m, 2H), 2,34-2,23 (m, 2H), 1,43 (d, J=6,8 Hz, 3H).

Primer 224:

(6S)-N-(3-hlor-4-fluor-fenil)-3-(3,3-difluorpirolidin-1-il)-6-metil-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-5-karboksamid

21

Naslovno jedinjenje je pripremljeno prema sledećoj šemi:

Priprema (6S)-N-(3-hlor-4-fluor-fenil)-3-(3,3-difluorpirolidin-1-il)-6-metil-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-5-karboksamid (Primer 224):

Naslovno jedinjenje je pripremljeno analogno primeru 168, koristeći 3,3-difluorpirolidin hidrohlorid umesto 2-metilpirolidin hidrohlorida. Primer 224 je dobijen kao čvrsta supstanca (14,4 mg). LCMS (M+H<+>): 414.<1>H NMR (400 MHz, hloroform-d) δ ppm 7,57 (dd, J=2,8, 6,5 Hz, 1H), 7,28-7,21 (m, 2H), 7,14-7,08 (m, 1H), 6,48 (s, 1H), 4,88 (d, J=15,3 Hz, 2H), 4,51 (d, J=15,1 Hz, 1H), 4,30 (dd, J=4,1, 12,7 Hz, 1H), 4,18-4,11 (m, 1H), 3,46 (t, J=13,2 Hz, 2H), 3,31 (t, J=7,0 Hz, 2H), 2,52-2,39 (m, 2H), 1,26 (d, J=6,8 Hz, 3H).

Primer 225:

(6S)-N-(3-hlor-4-fluor-fenil)-3-[trans-2,6-dimetilmorfolin-4-il]-6-metil-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-5-karboksamid

Naslovno jedinjenje je pripremljeno prema sledećoj šemi:

Priprema (6S)-N-(3-hlor-4-fluor-fenil)-3-[trans-2,6-dimetilmorfolin-4-il]-6-metil-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-5-karboksamida (Primer 225):

Naslovno jedinjenje je pripremljeno analogno primeru 168, koristeći trans-2,6-dimetilmorfolin umesto 2-metilpirolidin hidrohlorida. Primer 225 je dobijen kao čvrsta supstanca (25,8 mg). LCMS (M+H<+>): 422.<1>H NMR (400 MHz, hloroform-d) δ ppm 7,56 (dd, J=2,5, 6,5 Hz, 1H), 7,36 (d, J=6,3 Hz, 1H), 7,26-7,18 (m, 1H), 7,16-7,07 (m, 1H), 6,38 (s, 1H), 4,89-4,78 (m, 2H), 4,46 (dd, J=6,7, 15,4 Hz, 1H), 4,30 (dd, J=4,3, 12,8 Hz, 1H), 4,19-4,11 (m, 3H), 2,96 (dd, J=3,3, 11,0 Hz, 2H), 2,65-2,58 (m, 2H), 1,34 (d, J=6,5 Hz, 6H), 1,27 (dd, J=1,5, 6,8 Hz, 3H).

Primer 226:

(6S)-N-(3-hlor-4-fluor-fenil)-3-[cis-2,6-dimetilmorfolin-4-il]-6-metil-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-5-karboksamid

Naslovno jedinjenje je pripremljeno prema sledećoj šemi:

Priprema (6S)-N-(3-hlor-4-fluor-fenil)-3-[cis-2,6-dimetilmorfolin-4-il]-6-metil-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-5-karboksamida (Primer 226):

Naslovno jedinjenje je pripremljeno analogno primeru 168, koristeći cis-2,6-dimetilmorfolin umesto 2-metilpirolidin hidrohlorida. Primer 226 je dobijen kao čvrsta supstanca (34,0 mg). LCMS (M+H<+>): 422.<1>H NMR (400 MHz, hloroform-d) δ ppm 7,55 (dd,

21

J=2,6, 6,4 Hz, 1H), 7,36 (s, 1H), 7,27-7,21 (m, 1H), 7,10 (t, J=8,5 Hz, 1H), 6,51 (s, 1H), 4,93-4,85 (m, 1H), 4,82 (d, J=15,3 Hz, 1H), 4,48 (d, J=15,3 Hz, 1H), 4,29 (dd, J=4,3, 12,8 Hz, 1H), 4,18-4,11 (m, 1H), 3,87-3,78 (m, 2H), 2,97-2,90 (m, 2H), 2,48-2,40 (m, 2H), 1,27-1,20 (m, 9H).

Primer 227:

(6S)-N-(3-hlor-4-fluor-fenil)-3-(4-hidroksi-1-piperidil)-6-metil-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-5-karboksamid

Naslovno jedinjenje je pripremljeno prema sledećoj šemi:

Priprema (6S)-N-(3-hlor-4-fluor-fenil)-3-(4-hidroksi-1-piperidil)-6-metil-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-5-karboksamida (Primer 227):

Naslovno jedinjenje je pripremljeno analogno primeru 168, koristeći piperidin-4-ol umesto 2-metilpirolidin hidrohlorida. Primer 227 je dobijen kao čvrsta supstanca (31,3 mg). LCMS (M+H<+>): 408.<1>H NMR (400MH<Z>, hloroform-d) δ ppm 7,58 (dd, J=2,6, 6,4 Hz, 1H), 7,38 (s, 1H), 7,27-7,21 (m, 1H), 7,11 (t, J=8,7 Hz, 1H), 6,55 (br. s., 1H), 4,98-4,89 (m, 1H), 4,82 (d, J=15,3 Hz, 1H), 4,49 (d, J=15,3 Hz, 1H), 4,29 (dd, J=4,3, 12,8 Hz, 1H), 4,14 (dd, J=1,1, 12,7 Hz, 1H), 3,90-3,82 (m, 1H), 3,14 (dd, J=4,6, 11,2 Hz, 2H), 2,78 (t, J=9,9 Hz, 2H), 2,02 (d, J=9,3 Hz, 2H), 1,79-1,67 (m, 4H), 1,24 (d, J=7,0 Hz, 3H).

Primer 228:

(6S)-N-(3-hlor-4-fluor-fenil)-6-metil-3-(3-metil-2-okso-imidazolidin-1-il)-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-5-karboksamid

21

Naslovno jedinjenje je pripremljeno prema sledećoj šemi:

Priprema (6S)-N-(3-hlor-4-fluor-fenil)-6-metil-3-(3-metil-2-okso-imidazolidin-1-il)-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-5-karboksamida (Primer 228):

Naslovno jedinjenje je pripremljeno analogno primeru 220, upotrebom 1-metilimidazolidin-2-ona umesto morfolin-3-ona, i terc-butil (6S)-3-jod-6-metil-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-5-karboksilata (jedinjenje 102d) umesto terc-butil 3-jod-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-5-karboksilata (jedinjenje 1e). Primer 228 je dobijen kao čvrsta supstanca (15,1 mg). LCMS (M+H<+>): 407.<1>H NMR (400 MHz, hloroform-d) δ ppm 7,89 (s, 1H), 7,68 (dd, J=2,6, 6,7 Hz, 1H), 7,42-7,35 (m, 2H), 7,05 (t, J=8,9 Hz, 1H), 5,17 (d, J=16,6 Hz, 1H), 5,08 (t, J=7,2 Hz, 1H), 4,41 (d, J=16,6 Hz, 1H), 4,29 (dd, J=5,5, 12,8 Hz, 1H), 4,04-3,98 (m, 1H), 3,87 (d, J=8,8 Hz, 1H), 3,72 (d, J=6,3 Hz, 1H), 3,60-3,52 (m, 2H), 2,93 (s, 3H), 1,39 (d, J=7,0 Hz, 3H).

Primer 229:

(6S)-N-(3-hlor-4-fluor-fenil)-3-(4-cijano-2-okso-pirolidin-1-il)-6-metil-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-5-karboksamid

Naslovno jedinjenje je pripremljeno prema sledećoj šemi:

21

Korak br. 1: priprema 1-[(6S)-5-terc-butoksikarbonil-6-metil-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-3-il]-5-okso-pirolidin-3-karboksilne kiseline (jedinjenje 229a) Smeša terc-butil (6S)-3-jod-6-metil-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-5-karboksilata (jedinjenje 102d, 364 mg, 1,0 mmol), metil 5-oksopirolidin-3-karboksilata (286 mg, 2,0 mmol), (1S,2S)-cikloheksan-1,2-diamina (46 mg, 0,4 mmol), CuI (38 mg 0,2 mmol) i K3PO4(636 mg, 3 mmol) u DMSO-u (10 ml) pod N2mešana je u mikrotalasnoj pećnici tokom 2 sata na 120°C. Reakciona smeša je razblažena hlorovodoničnom kiselinom (0,5 M, 10 ml), dva puta ekstrahovana pomoću EtOAc (20 ml). Organski sloj je koncentrovan, dajući jedinjenje 229a (200 mg) kao bledožutu čvrstu supstancu. LCMS (M+H<+>): 365.

Korak br. 2: priprema terc-butil (6S)-3-(4-karbamoil-2-okso-pirolidin-1-il)-6-metil-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-5-karboksilata (jedinjenje 229b)

Smeša 1-[(6S)-5-terc-butoksikarbonil-6-metil-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-3-il]-5-okso-pirolidin-3-karboksilne kiseline (jedinjenje 229a, 183 mg, 0,5 mmol), HATU (210 mg, 0,6 mmol), NH4Cl (138 mg, 2,5 mmol) i DIPEA (770 mg, 6 mmol) u THF-u (10 ml) mešana je na 60°C 2 sata. Reakciona smeša je razblažena hlorovodoničnom kiselinom (0,5 M, 15 ml), i dva puta ekstrahovana pomoću EtOAc (20 ml). Organski sloj je koncentrovan, dajući jedinjenje 229b (150 mg) kao bledožutu čvrstu supstancu. LCMS (M+H<+>): 364.

Korak br. 3: priprema terc-butil (6S)-3-(4-cijano-2-okso-pirolidin-1-il)-6-metil-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-5-karboksilata (jedinjenje 229c)

U rastvor terc-butil (6S)-3-(4-karbamoil-2-okso-pirolidin-1-il)-6-metil-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-5-karboksilata (jedinjenje 229b, 150 mg, 0.41 mmol) u suvom

21

tetrahidrofuranu (5,0 ml) na 0°C u atmosferi azota dodat je piridin (0,5 ml, 6,2 mmol), a zatim je u kapima dodat rastvor trifluorsirćetnog anhidrida (0,5 ml, 3,5 mmol) u suvom tetrahidrofuranu (1,0 ml). Rezultujuća reakciona smeša je ostavljena da se polako zagreje do sobne temperature, i mešana preko noći, zatim je reakcija prekinuta ledenom vodom, i reakciona smeša je dva puta ekstrahovana pomoću EtOAc (20 ml). Organski sloj je koncentrovan, dajući jedinjenje 229c (138 mg) kao bledožutu čvrstu supstancu. LCMS (M+H<+>): 346.

Korak br. 4: priprema (6S)-N-(3-hlor-4-fluor-fenil)-3-(4-cijano-2-okso-pirolidin-1-il)-6-metil-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-5-karboksamida (Primer 229)

Naslovno jedinjenje je pripremljeno analogno Primeru 220, pomoću terc-butil (6S)-3-(4-cijano-2-okso-pirolidin-1-il)-6-metil-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-5-karboksilata (jedinjenje 229c) umesto terc-butil 3-(3-oksomorfolin-4-il)-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-5-karboksilata (jedinjenje 220b). Primer 229 je dobijen kao čvrsta supstanca (29,4 mg). LCMS (M+H<+>): 417.<1>H NMR (400MH<Z>, hloroform-d) δ ppm 7,65-7,58 (m, 1H), 7,45 (d, J=9,0 Hz, 1H), 7,33-7,29 (m, 1H), 7,26-7,18 (m, 1H), 7,07 (dt, J=1,0, 8,8 Hz, 1H), 5,15-4,96 (m, 2H), 4,43 (m, 1H), 4,31 (m, 1H), 4,22 (dd, J=8,0, 10,0 Hz, 0,5H), 4,15-4,05 (m, 2H), 4,03 (dd, J=5,1, 10,2 Hz, 0,5H), 3,63-3,53 (m, 1H), 3,07-2,90 (m, 2H), 1,36 (m, 3H).

Primer 230:

N-(3-hlor-4-fluor-fenil)-3-(4-fluorfenil)-7-metil-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-5-karboksamid

Naslovno jedinjenje je pripremljeno prema sledećoj šemi:

21

Priprema 3-(4-fluorfenil)-7-metil-4,5,6,7-tetrahidropirazolo[1,5-a]pirazina (jedinjenje 230e):

Jedinjenje 230e je pripremljeno analogno jedinjenju 9e, pomoću 7-metil-4,5,6,7-tetrahidropirazolo[1,5-a]pirazina (jedinjenje 230a, kataloški broj: PBCS1406244, PharmBlock (Nanjing) R&D Co. Ltd.) umesto 5,6,7,8-tetrahidroimidazo[1,5-a]pirazina (jedinjenje 9a). Jedinjenje 230e je dobijeno kao bela čvrsta supstanca (250 mg). LCMS (M+H<+>): 232.

Priprema N-(3-hlor-4-fluor-fenil)-3-(4-fluorfenil)-7-metil-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-5-karboksamida (Primer 230):

Naslovno jedinjenje je pripremljeno analogno Primeru 140, upotrebom fenil N-(3-hlor-4-fluor-fenil)karbamata (jedinjenje 12i) umesto fenil N-(6-hlor-5-fluor-2-piridil)karbamata (jedinjenje 140d), i 3-(4-fluorfenil)-7-metil-4,5,6,7-tetrahidropirazolo[1,5-a]pirazina (jedinjenje 230e) umesto 3-(4-fluorfenil)-4,5,6,7-tetrahidropirazolo[1,5-a]pirazina (jedinjenje 11b). Primer 230 je dobijen kao bela čvrsta supstanca (21 mg). LCMS (M+H<+>): 403.<1>H NMR (400MH<Z>, CD3OD) δ ppm 7,77 (s, 1H), 7,61 (dd, J=2,6, 6,7 Hz, 1H), 7,49 (dd, J=5,3, 9,0 Hz, 2H), 7,33-7,31 (m, 1H), 7,22-7,12 (m, 3H), 4,98 (s, 2H), 4,52-4,48 (m, 1H), 4,09 (dd, J=4,0, 14,1 Hz, 1H), 3,88 (dd, J=6,1, 13,9 Hz, 1H), 1,59 (d, J=6,5 Hz, 3H).

Primer 231:

(6S)-N-(3-hlor-4,5-difluor-fenil)-6-metil-3-(2-oksopirolidin-1-il)-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-5-karboksamid

22

Naslovno jedinjenje je pripremljeno prema sledećoj šemi:

Priprema (6S)-N-(3-hlor-4,5-difluor-fenil)-6-metil-3-(2-oksopirolidin-1-il)-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-5-karboksamida (Primer 231):

Naslovno jedinjenje je pripremljeno analogno primeru 223, upotrebom fenil N-(3-hlor-4,5-difluor-fenil)karbamata (jedinjenje 231c) umesto fenil N-[2-(difluormetil)-4-piridil]karbamata (jedinjenje 218c). Primer 231 je dobijen kao čvrsta supstanca (24,0 mg). LCMS (M+H<+>): 410.<1>H NMR (400MH<Z>, hloroform-d) δ ppm 8,04 (s, 1H), 7,46-7,37 (m, 3H), 5,13 (d, J=17,1 Hz, 1H), 5,09-5,02 (m, 1H), 4,36-4,27 (m, 2H), 4,03-3,94 (m, 2H), 3,77 (ddd, J=5,4, 7,9, 9,5 Hz, 1H), 2,70-2,57 (m, 2H), 2,34-2,23 (m, 2H), 1,41 (d, J=6,8 Hz, 3H).

Jedinjenje 231c je pripremljeno analogno jedinjenju 147c, koristeći 3-hlor-4,5-difluoranilin umesto 3-(1,1-difluoretil)anilina (jedinjenje 147b).

Primer 232:

(6S)-N-(3-hlor-4-fluor-fenil)-3-(4-hidroksi-2-okso-pirolidin-1-il)-6-metil-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-5-karboksamid

Naslovno jedinjenje je pripremljeno prema sledećoj šemi:

Priprema (6S)-N-(3-hlor-4-fluor-fenil)-3-(4-hidroksi-2-okso-pirolidin-1-il)-6-metil-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-5-karboksamida (Primer 232):

Naslovno jedinjenje je pripremljeno analogno primeru 223, koristeći 4-hidroksipirolidin-2-on umesto pirolidin-2-ona, i fenil N-(3-hlor-4-fluor-fenil)karbamat (jedinjenje 12i) umesto fenil N-[2-(difluormetil)-4-piridil]karbamata (jedinjenje 218c). Primer 232 je dobijen kao čvrsta supstanca (9,5 mg). LCMS (M+H<+>): 408.<1>H NMR (400 MHz, hloroform-d) δ ppm 7,66-7,60 (m, 1H), 7,50 (s, 1H), 7,43 (d, J=12,8 Hz, 1H), 7,34-7,29 (m, 1H), 7,05 (dt, J=5,3, 8,8 Hz, 1H), 5,18 (d, J=16,8 Hz, 0,5H), 5,10 (t, J=6,8 Hz, 1H), 5,01 (d, J=16,6 Hz, 0,5H), 4,77-4,69 (m, 1H), 4,48 (d, J=16,6 Hz, 0,5H), 4,38 (d, J=16,8 Hz, 0,5H), 4,30 (dd, J=5,3, 12,8 Hz, 1H), 4,22-4,15 (m, 0,5H), 4,10-4,03 (m, 1,5H), 3,82-3,76 (m, 0,5H), 3,71-3,64 (m, 0,5H), 2,97-2,88 (m, 1H), 2,63-2,53 (m, 1H), 1,36 (dd, J=1,5, 7,0 Hz, 3H).

Primer 233:

(6S)-6-metil-3-(3-oksomorfolin-4-il)-N-(3,4,5-trifluorfenil)-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-5-karboksamid

Naslovno jedinjenje je pripremljeno prema sledećoj šemi:

Priprema (6S)-6-metil-3-(3-oksomorfolin-4-il)-N-(3,4,5-trifluorfenil)-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-5-karboksamida (Primer 233):

Naslovno jedinjenje je pripremljeno analogno primeru 223, koristeći morfolin-3-on umesto pirolidin-2-ona, fenil N-(3,4,5-trifluorfenil)karbamat (jedinjenje 233c) umesto fenil N-[2-(difluormetil)-4-piridil]karbamata (jedinjenje 218c). Primer 233 je dobijen kao čvrsta supstanca (613 mg). LCMS (M+H<+>): 410.<1>H NMR (400MH<Z>, DMSO-d6) δ ppm 9,07 (s, 1H), 7,63 (s, 1H), 7,47-7,39 (m, 2H), 4,91-4,82 (m, 2H), 4,31-4,11 (m, 5H), 3,97 (t, J=5,0 Hz, 2H), 3,79-3,65 (m, 2H), 1,13 (d, J=6,8 Hz, 3H).

Jedinjenje 233c je pripremljeno analogno jedinjenju 147c, upotrebom 3,4,5-trifluoranilina umesto 3-(1,1-difluoretil)anilina (jedinjenje 147b).

Primer 234:

3-(1-acetil-4-piperidil)-N-(3-hlor-4-fluor-fenil)-6-metil-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-5-karboksamid

Naslovno jedinjenje je pripremljeno prema sledećoj šemi:

22

Priprema 3-(1-acetil-4-piperidil)-N-(3-hlor-4-fluor-fenil)-6-metil-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-5-karboksamida (Primer 234):

Naslovno jedinjenje je pripremljeno analogno primeru 96, upotrebom 1-[4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)-3,6-dihidro-2H-piridin-1-il]etanona umesto ciklopenten-1-ilboronske kiseline. Primer 234 je dobijen kao čvrsta supstanca (22,3 mg). LCMS (M+H<+>): 434.<1>H NMR (400MH<Z>, hloroform-d) δ ppm 7,57-7,53 (m, 1H), 7,39 (s, 1H), 7,28-7,23 (m, 1H), 7,11 (t, J=8,8 Hz, 1H), 6,68 (d, J=15,1 Hz, 1H), 4,93-4,83 (m, 2H), 4,75 (d, J=11,5 Hz, 1H), 4,49 (dd, J=3,6, 15,4 Hz, 1H), 4,36-4,29 (m, 1H), 4,22-4,16 (m, 1H), 3,94 (d, J=13,8 Hz, 1H), 3,22-3,14 (m, 1H), 2,74-2,61 (m, 2H), 2,15 (s, 3H), 1,97-1,85 (m, 2H), 1,70-1,63 (m, 1H), 1,58-1,51 (m, 1H), 1,26 (dd, J=2,8, 6,8 Hz, 3H).

Primer 235:

(6S)-N-(3-hlor-4,5-difluor-fenil)-6-metil-3-(3-oksomorfolin-4-il)-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-5-karboksamid

Naslovno jedinjenje je pripremljeno prema sledećoj šemi:

Priprema (6S)-N(3-hlor-4,5-difluor-fenil)-6-metil-3-(3-oksomorfolin-4-il)-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-5-karboksamida (Primer 235):

Naslovno jedinjenje je pripremljeno analogno primeru 223, korišćenjem fenil N-(3-hlor-4,5-difluor-fenil)karbamata (jedinjenje 231c) umesto fenil N-[2-(difluormetil)-4-piridil]karbamata (jedinjenje 218c), i terc-butil (6S)-6-metil-3-(3-oksomorfolin-4-il)-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-5-karboksilata (jedinjenje 233b) umesto terc-butil (6S)-6-metil-3-(2-oksopirolidin-1-il)-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-5-karboksilata (jedinjenje 223b). Primer 235 je dobijen kao čvrsta supstanca (37,8 mg). LCMS (M+H<+>): 426.<1>H NMR (400MH<Z>, hloroform-d) δ ppm 7,76 (s, 1H), 7,52 (s, 1H), 7,45-7,32 (m, 2H), 5,08 (t, J=6,7 Hz, 1H), 4,88 (d, J=16,8 Hz, 1H), 4,40 (s, 2H), 4,34-4,27 (m, 2H), 4,16-4,01 (m, 3H), 4,01-3,92 (m, 1H), 3,78-3,69 (m, 1H), 1,41 (d, J=7,0 Hz, 3H).

Primer 236:

(6S)-N-(3-hlor-4-fluor-fenil)-6-metil-3-[4-(metilkarbamoil)-2-okso-pirolidin-1-il]-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-5-karboksamid

Naslovno jedinjenje je pripremljeno prema sledećoj šemi:

22

Priprema metil 1-[(6S)-5-[(3-hlor-4-fluor-fenil)karbamoil]-6-metil-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-3-il]-5-okso-pirolidin-3-karboksilata (jedinjenje 236c)

Jedinjenje 236c je pripremljeno analogno primeru 223, korišćenjem metil 5-oksopirolidin-3-karboksilata umesto pirolidin-2-ona, i fenil N-(3-hlor-4-fluor-fenil)karbamata (jedinjenje 12i) umesto fenil N-[2-(difluormetil)-4-piridil]karbamata (jedinjenje 218c). Jedinjenje 236c je dobijeno kao čvrsta supstanca (132 mg). LCMS (M+H<+>): 450.

Priprema 1-[(6S)-5-[(3-hlor-4-fluor-fenil)karbamoil]-6-metil-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-3-il]-5-okso-pirolidin-3-karboksilne kiseline (jedinjenje 236d)

U rastvor metil 1-[(6S)-5-[(3-hlor-4-fluor-fenil)karbamoil]-6-metil-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-3-il]-5-okso-pirolidin-3-karboksilata (jedinjenje 236c, 120 mg, 0,27 mmol) u tetrahidrofuranu (0,6 ml) je dodat litijum hidroksid monohidrat (56 mg, 1,33 mmol) u vodi (0,6 ml). Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi 3 sata. Zatim je reakciona smeša neutralizovana 1N rastvorom hlorovodonika u etil acetatu, razređena tetrahidrofuranom i osušena. Organska faza je odvojena i koncentrovana. Ostatak je prečišćen preparativnom HPLC, dajući jedinjenje 236d (51 mg). LCMS (M+H<+>): 436.

Priprema (6S)-N-(3-hlor-4-fluor-fenil)-6-metil-3-[4-(metilkarbamoil)-2-oksopirolidin-1-il]-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-5-karboksamida (Primer 236):

U rastvor jedinjenja 1-[(6S)-5-[(3-hlor-4-fluor-fenil)karbamoil]-6-metil-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-3-il]-5-okso-pirolidin-3-karboksilne kiseline (236d, 20 mg, 45,9 µmol) u dihlormetanu (3,0 ml) dodati su metanamin hidrohlorid (9,3 mg, 138 µmol), 1-etil-3-3-dimetilaminopropilkarbodiimid hidrohlorid (11,4 mg, 59,7 µmol), 1-hidroksibenzotriazol

22

(1,9 mg, 13,8 µmol) i diizopropiletilamin (29,7 mg, 39,3 µl). Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi 2 sata. Reakciona smeša je isprana vodom, dva puta ekstrahovana dihlormetanom. Organski faze su kombinovane i osušene iznad Na2SO4, filtrirane i koncentrovane. Ostatak je prečišćen na koloni silika gela, dajući primer 236 (14,3 mg). LCMS (M+H<+>): 449.<1>H NMR (400 MHz, hloroform-d) δ ppm 7,66-7,54 (m, 2H), 7,45 (d, J=5,3 Hz, 1H), 7,36-7,29 (m, 1H), 7,04 (t, J=8,8 Hz, 1H), 5,78 (br. s., 1H), 5,16-5,03 (m, 2H), 4,43 (dd, J=5,1, 16,7 Hz, 1H), 4,32-4,22 (m, 1H), 4,11-3,89 (m, 3H), 3,27-3,18 (m, 1H), 2,94-2,76 (m, 5H), 1,35 (dd, J=4,0, 7,0 Hz, 3H).

Primer 237:

N-(3-hlor-4-fluor-fenil)-6-metil-3-(2-oksooksazolidin-3-il)-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-5-karboksamid

Naslovno jedinjenje je pripremljeno prema sledećoj šemi:

Priprema 3-(6-metil-4,5,6,7-tetrahidropirazolo[1,5-a]pirazin-3-il)oksazolidin-2-ona (jedinjenje 237a)

Jedinjenje 237a je pripremljeno analogno 4,4-dimetil-1-(6-metil-4,5,6,7-tetrahidropirazolo[1,5-a]pirazin-3-il)pirolidin-2-onu (jedinjenje 212b), upotrebom oksazolidin-2-ona umesto 4,4-dimetilpirolidin-2-ona.

Priprema N-(3-hlor-4-fluor-fenil)-6-metil-3-(2-oksooksazolidin-3-il)-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-5-karboksamida (Primer 237):

Naslovno jedinjenje je pripremljeno analogno primeru 140, korišćenjem fenil N-(3-hlor-4-fluor-fenil)karbamata (jedinjenje 12i) umesto fenil N-(6-hlor-5-fluor-2-piridil)karbamata (jedinjenje 140d), i 3-(6-metil-4,5,6,7-tetrahidropirazolo[1,5-a]pirazin-3-il)oksazolidin-2-ona (jedinjenje 237a) umesto 3-(4-fluorfenil)-4,5,6,7-tetrahidropirazolo[1,5-a]pirazina (jedinjenje 11b). Primer 237 je dobijen kao bela čvrsta supstanca. LCMS (M+H<+>): 394.<1>H NMR (400MH<Z>, DMSO-d6) δ ppm 8,95 (s, 1H), 7,74 (dd, J=2,4, 6,9 Hz, 1H), 7,62

22

(s, 1H), 7,44-7,42 (m, 1H), 7,35-7,27 (m, 1H), 5,05 (d, J=16,8 Hz, 1H), 4,89 (t, J=16,6 Hz, 1H), 4,47-4,36 (m, 3H), 4,13-4,07 (m, 2H), 4,01-3,92 (m, 2H), 1,14 (d, J=6,8 Hz, 3H).

Primer 238:

(6S)-N-(3-hlor-4-fluor-fenil)-3-(4-metoksi-2-okso-pirolidin-1-il)-6-metil-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-5-karboksamid

Naslovno jedinjenje je pripremljeno prema sledećoj šemi:

Priprema terc-butil (6S)-3-(4-metoksi-2-okso-pirolidin-1-il)-6-metil-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-5-karboksilata (jedinjenje 238a):

Jedinjenje 238a je pripremljeno analogno jedinjenju 210b, upotrebom jedinjenja 232b umesto terc-butil 3-(hidroksimetil)pirolidin-1-karboksilata (jedinjenje 210a).

Priprema ((6S)-N-(3-hlor-4-fluor-fenil)-3-(4-metoksi-2-okso-pirolidin-1-il)-6-metil-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-5-karboksamida (Primer 238):

Naslovno jedinjenje je pripremljeno analogno primeru 223, korišćenjem jedinjenja 238a i jedinjenja 12i umesto jedinjenja 223b, odnosno 218c. Primer 238 je dobijen kao čvrsta supstanca. LCMS (M+H<+>): 422.<1>H NMR (400MH<Z>, DMSO-d6) δ ppm 8,95 (d, J=5,0 Hz, 1H), 7,73 (dd, J=2,4, 6,9 Hz, 1H), 7,62 (d, J=6,0 Hz, 1H), 7,45-7,38 (m, 1H), 7,36-7,28 (m, 1H), 4,98 (t, J=16,6 Hz, 1H), 4,90-4,82 (m, 1H), 4,47-4,30 (m, 1H), 4,24-4,17 (m, 1H), 4,17-4,08 (m, 2H), 4,07-3,95 (m, 1H), 3,75-3,64 (m, 1H), 3,29 (d, J=3,0 Hz, 3H), 2,81-2,70 (m, 1H), 2,35 (d, J=10,8 Hz, 1H), 1,26-1,08 (m, 3H)

Primer 239:

(6S)-N-[3-(difluormetil)-4,5-difluor-fenil]-6-metil-3-(2-oksopirolidin-1-il)-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-5-karboksamid

22

Naslovno jedinjenje je pripremljeno prema sledećoj šemi:

Priprema fenil N-[3-(difluormetil)-4,5-difluor-fenil]karbamata (jedinjenje 239a):

Jedinjenje 239a je pripremljeno analogno jedinjenju 147c, korišćenjem 5-brom-1-(difluormetil)-2,3-difluor-benzena (kataloški broj: ABF12819, Shanghai AQBioPharma Co. Ltd) umesto 1-brom-3-(1,1-difluoretil)benzena.

Priprema (6S)-N-[3-(difluormetil)-4,5-difluor-fenil]-6-metil-3-(2-oksopirolidin-1-il)-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-5-karboksamida (Primer 239):

Naslovno jedinjenje je pripremljeno analogno primeru 223, korišćenjem fenil N-[3-(difluormetil)-4,5-difluor-fenil]karbamata (jedinjenje 239a) umesto fenil N-[2-(difluormetil)-4-piridila] (jedinjenje 218c). Primer 239 je dobijen kao čvrsta supstanca (50 mg). LCMS (M+H<+>): 426.<1>H NMR (400MH<Z>, MeOD) δ ppm 7,74-7,66 (m, 1H), 7,63 (s, 1H), 7,49-7,43 (m, 1H), 7,01 (t, J=48 Hz, 2H), 5,05 (d, J=16,8 Hz, 1H), 5,01-4,94 (m, 1H), 4,52 (d, J=17,1 Hz, 1H), 4,31 (dd, J=4,5, 12,8 Hz, 1H), 4,17 (d, J=13,8 Hz, 1H), 3,93-3,81 (m, 2H), 2,62-2,52 (m, 2H), 2,33-2,17 (m, 2H), 1,28 (d, J=7,0 Hz, 3H).

Primer 240:

(6S)-3-(4-cijano-2-okso-pirolidin-1-il)-6-metil-N-(3,4,5-trifluorfenil)-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-5-karboksamid

22

Naslovno jedinjenje je pripremljeno prema sledećoj šemi:

Priprema (6S)-3-(4-cijano-2-okso-pirolidin-1-il)-6-metil-N-(3,4,5-trifluorfenil)-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-5-karboksamida (Primer 240):

Naslovno jedinjenje je pripremljeno analogno primeru 220, korišćenjem fenil N-(3,4,5-trifluorfenil)karbamata (jedinjenje 233c) umesto fenil N-(3-hlor-4-fluorfenil)karbamata (jedinjenje 12i), i terc-butil (6S)-3-(4-cijano-2-okso-pirolidin-1-il)-6-metil-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-5-karboksilata (jedinjenje 229c) umesto terc-butil 3-(3-oksomorfolin-4-il)-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-5-karboksilata (jedinjenje 220b). Primer 240 je dobijen kao čvrsta supstanca (40 mg). LCMS (M+H<+>): 419.<1>H NMR (400 MHz, MeOD) δ ppm 7,65 (d, J=1,8 Hz, 1H), 7,35-7,25 (m, 2H), 5,04 (d, J=17,1 Hz, 1H), 5,00-4,93 (m, 1H), 4,50 (d, J=17,3 Hz, 1H), 4,35-4,26 (m, 1H), 4,21-4,02 (m, 3H), 3,83-3,73 (m, 1H), 3,05-2,94 (m, 1H), 2,92-2,81 (m, 1H), 1,29-1,26 (m, 3H).

Primer 240 je podvrgnut hiralnoj separaciji, dajući primer 240-1 i primer 240-2 sa imenima ova dva jedinjenja: (6S)-3-[(4R)-4-cijano-2-okso-pirolidin-1-il]-6-metil-N-(3,4,5-trifluorfenil)-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-5-karboksamid i (6S)-3-[(4S)-4-cijano-2-okso-pirolidin-1-il]-6-metil-N-(3,4,5-trifluorfenil)-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-5-karboksamid. (Pripremni SFC uslovi: Kolona: AD-H, 250 × 20 mm ID; Mobilna faza: A za CO2, B za MeOH; Eluent: B 30%; Protok: 65 ml/min; Povratni pritisak: 100 bara; temperatura kolone: 35°C).

Primer 240-1 (Retenciono vreme, 1,95 min). LCMS (M+H<+>): 419.<1>H NMR (400 MHz, MeOD) δ ppm 7,65 (s, 1H), 7,28 (dd, J=6,5, 10,3 Hz, 2H), 5,04 (d, J=17,1 Hz, 1H),

2

4,99-4,92 (m, 1H), 4,50 (d, J=17,1 Hz, 1H), 4,31 (dd, J=4,3, 12,5 Hz, 1H), 4,22-4,11 (m, 2H), 4,05 (dd, J=6,3, 9,8 Hz, 1H), 3,86-3,71 (m, 1H), 3,00 (dd, J=9,3, 17,1 Hz, 1H), 2,86 (dd, J=9,3, 17,1 Hz, 1H), 1,27 (d, J=6,8 Hz, 3H).

Primer 240-2 (Retenciono vreme, 2,72 min). LCMS (M+H<+>): 419,<1>H NMR (400 MHz, MeOD) δ ppm 7,65 (s, 1H), 7,28 (dd, J=6,3, 10,3 Hz, 2H), 5,04 (d, J=16,8 Hz, 1H), 4,98-4,93 (m, 1H), 4,50 (d, J=16,8 Hz, 1H), 4,30 (dd, J=4,5, 12,8 Hz, 1H), 4,21-4,04 (m, 3H), 3,85-3,71 (m, 1H), 3,00 (dd, J=9,3, 17,1 Hz, 1H), 2,88 (dd, J=9,3, 17,1 Hz, 1H), 1,28 (d, J=7,0 Hz, 3H).

Primer 241:

(6S)-N-[2-(difluormetil)-4-piridil]-6-metil-3-[2-okso-4-(trifluormetil)pirolidin-1-il]-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-5-karboksamid

Naslovno jedinjenje je pripremljeno prema sledećoj šemi:

Priprema (6S)-N-[2-(difluormetil)-4-piridil]-6-metil-3-[2-okso-4-(trifluormetil)pirolidin-1-il]-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-5-karboksamida (Primer 241):

Naslovno jedinjenje je pripremljeno analogno primeru 220, korišćenjem 4-(trifluormetil)pirolidin-2-ona umesto morfolin-3-ona, fenil N-[2-(difluormetil)-4-piridil]karbamata (jedinjenje 218c) umesto fenil N-(3-hlor-4-fluor-fenil)karbamata (jedinjenje 12i), i terc-butil (6S)-3-jod-6-metil-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-5-karboksilata (jedinjenje 102d) umesto terc-butil 3-jod-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-5-karboksilata (jedinjenje 1e). Primer 241 je dobijen kao čvrsta supstanca (18 mg). LCMS (M+H<+>): 459.<1>H NMR (400MH<Z>, MeOD) δ ppm 8,42 (d, J=5,8 Hz, 1H), 7,86 (s, 1H), 7,71-7,62 (m, 2H), 6,67 (t, J=48,0 Hz, 1H), 5,11 (d, J=12,3 Hz, 0,5H), 5,07 (d, J=12,0 Hz, 0,5H),

2 1

5,03-4,95 (m, 1H), 4,55 (d, J=9,8 Hz, 0,5H), 4,51 (d, J=9,8 Hz, 0,5H), 4,33 (td, J=3,6, 12,8 Hz, 1H), 4,22-4,07 (m, 2H), 3,98-3,91 (m, 1H), 3,59-3,45 (m, 1H), 2,98-2,87 (m, 1H), 2,76-2,65 (m, 1H), 1,30 (dd, J=3,5, 6,8 Hz, 3H)

Primer 242:

(6S)-3-(2-acetil-7-okso-2,6-diazaspiro[3.4]oktan-6-il)-N-(3-hlor-4-fluor-fenil)-6-metil-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-5-karboksamid

Naslovno jedinjenje je pripremljeno prema sledećoj šemi:

Korak br. 1: Priprema (6S)-3-jod-6-metil-4,5,6,7-tetrahidropirazolo[1,5-a]pirazina (jedinjenje 242a)

U smešu terc-butil (6S)-3-jod-6-metil-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-5-karboksilata (jedinjenje 102d, 2,0 g, 5,5 mmol) dodat je HCl/EtOAc (50,0 ml) i reakciona smeša je mešana 1 sat na sobnoj temperaturi. Rastvarač je uklonjen pod vakuumom, ostatak je zalužen pomoću K2CO3u DCM-u (100,0 ml). Čvrsta supstanca je filtrirana i organski sloj je uparen, dajući jedinjenje 242a (1,3 g). LCMS (M+H<+>): 263.

Korak br. 2: Priprema terc-butil 6-[(6S)-6-metil-4,5,6,7-tetrahidropirazolo[1,5-a]pirazin-3-il]-7-okso-2,6-diazaspiro[3.4]oktan-2-karboksilata (jedinjenje 242b)

U rastvor terc-butil 6-okso-2,7-diazaspiro[3.4]oktan-2-karboksilata (271,5 mg, 1,2 mmol) u dioksanu (15 ml) dodati su (6S)-3-jod-6-metil-4,5,6,7-tetrahidropirazolo[1,5-a]pirazin (jedinjenje 242a, 263,0 mg, 1,0 mmol), (1R,2R)-N1,N2-dimetilcikloheksan-1,2-

2 2

diamin (14,2 mg, 0,1 mmol), K3PO4(637,0 mg, 3,0 mmol) i CuI (19,0 mg, 0,1 mmol) pod N2, a reakciona smeša je mešana na 120°C tokom 12 sati, a zatim filtrirana i koncentrovana pod sniženim pritiskom, ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni silika gela (DCM/MeOH=50/1 do 20/1), dajući jedinjenje 242b (200 mg) kao belo ulje. LCMS (M+H<+>): 362.

Korak br. 3: priprema terc-butil 6-[(6S)-5-[(3-hlor-4-fluor-fenil)karbamoil]-6-metil-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-3-il]-7-okso-2,6-diazaspiro[3.4]oktan-2-karboksilata (jedinjenje 242c)

U rastvor terc-butil 6-[(6S)-6-metil-4,5,6,7-tetrahidropirazolo[1,5-a]pirazin-3-il]-7-okso-2,6-diazaspiro[3.4]oktan-2-karboksilata (jedinjenje 242b, 94,9 mg, 0,55 mmol) i Et3N (111,7 mg, 1,106 mmol) u DCM-u (5 ml) dodat je 2-hlor-1-fluor-4-izocijanato-benzen (200,0 mg, 0,55 mmol) na 20°C, a zatim je reakciona smeša mešana na 20°C tokom 1 sata. Zatim je reakciona smeša razređena vodom i ekstrahovana pomoću EtOAc (50 ml). Organski sloj je osušen iznad Na2SO4i uparen do suva, dajući jedinjenje 242c (280,0 mg) kao belu čvrstu supstancu. LCMS (M+H<+>): 533.

Korak br. 4: Priprema (6S)-N-(3-hlor-4-fluor-fenil)-6-metil-3-(7-okso-2,6-diazaspiro[3.4]oktan-6-il)-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-5-karboksamida (jedinjenje 242d)

U smešu terc-butil 6-[(6S)-5-[(3-hlor-4-fluor-fenil)karbamoil]-6-metil-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-3-il]-7-okso-2,6-diazaspiro[3.4]oktan-2-karboksilata (jedinjenje 242c, 100,0 mg, 0,188 mmol) dodat je HCl/EtOAc (10 ml), i reakciona smeša je mešana 1 sat. Zatim je rastvarač uklonjen pod vakuumom, dajući jedinjenje 242d (88 mg). LCMS (M+H<+>): 433.

Korak br. 5: Priprema (6S)-3-(2-acetil-7-okso-2,6-diazaspiro[3.4]oktan-6-il)-N-(3-hlor-4-fluor-fenil)-6-metil-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-5-karboksamida (Primer 242)

U rastvor (6S)-N-(3-hlor-4-fluor-fenil)-6-metil-3-(7-okso-2,6-diazaspiro[3.4]oktan-6-il)-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-5-karboksamida (jedinjenje 242d, 88,0 mg, 0,187 mmol) u DCM-u (10,0 ml) dodat je Et3N (37,8 mg, 0,374 mmol) i acetil hlorid (30,5 mg, 0,281 mmol). Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi 1 sat. Dodato je nekoliko kapi vode, rastvarač je uklonjen pod vakuumom, ostatak je prečišćen preparativnom HPLC, dajući primer 242 (20 mg) kao belu čvrstu supstancu. LCMS (M+H<+>): 475.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8,99 (s, 1H), 7,74 (dd, J=2,3, 6,8 Hz, 1H), 7,61 (s, 1H), 7,47-7,39 (m, 1H), 7,37-7,27 (m, 1H), 5,03-4,94 (m, 1H), 4,90-4,81 (m, 1H), 4,37 (dd, J=2,9, 17,2 Hz,

2

1H), 4,25-4,07 (m, 4H), 4,04-3,85 (m, 4H), 2,80-2,72 (m, 2H), 1,77 (s, 3H), 1,14 (d, J=6,3 Hz, 3H).

Primer 243:

(6S)-6-metil-3-(2-metil-5-okso-morfolin-4-il)-N-(3,4,5-trifluorfenil)-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-5-karboksamid

Naslovno jedinjenje je pripremljeno prema sledećoj šemi:

Priprema (6S)-6-metil-3-(2-metil-5-okso-morfolin-4-il)-N-(3,4,5-trifluorfenil)-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-5-karboksamida (Primer 243):

Naslovno jedinjenje je pripremljeno analogno primeru 223, korišćenjem 6-metilmorfolin-3-ona umesto pirolidin-2-ona, i fenil N-(3,4,5-trifluorfenil)karbamata (jedinjenje 233c) umesto fenil N-[2-(difluormetil)-4-piridil]karbamata (jedinjenje 218c).

Primer 243 je dobijen kao čvrsta supstanca (63 mg). LCMS (M+H<+>): 424.<1>H NMR (400 MHz, hloroform-d) δ ppm 7,96-7,75 (m, 1H), 7,51 (s, 1H), 7,28-7,18 (m, 2H), 5,15-5,03 (m, 1H), 4,95-4,78 (m, 1H), 4,51-4,42 (m, 1H), 4,40-4,22 (m, 3H), 4,17-3,97 (m, 2H), 3,85-3,68 (m, 1H), 3,65-3,50 (m, 1H), 1,46-1,36 (m, 6H).

Primer 244:

N-(3-hlor-4-fluor-fenil)-3-(2,5-dioksopiperazin-1-il)-6-metil-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-5-karboksamid

2 4

Naslovno jedinjenje je pripremljeno prema sledećoj šemi:

Korak br. 1: priprema terc-butil 3-(2,5-dioksopiperazin-1-il)-6-metil-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazin-5(4H)-karboksilata (jedinjenje 244b):

Reakciona smeša piperazin-2,5-diona (1,41 g, 12,4 mmol), terc-butil 3-jod-6-metil-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-5-karboksilata (jedinjenje 53d, 300 mg, 826 mmol), K3PO4(351 mg, 1,65 mmol), CuI (31,5 mg, 165 µmol) i (1R,2R)-N1,N2-dimetilcikloheksan-1,2-diamina (23,5 mg, 165 µmol) u DMSO-u (15 ml) je produvana azotom i zapečaćena. Reakciona smeša je zagrevana u mikrotalasnoj pećnici tokom 1 sata na 105°C. Reakciona smeša je ohlađena. Nakon razblaživanja etil acetatom, reakciona smeša je isprana ledenom vodom, tri puta ekstrahovana etil acetatom. Kombinovani organski sloj je osušen iznad Na2SO4i koncentrovan pod vakuumom. Ostatak je prečišćen na koloni, dajući jedinjenje 244b (144 mg). LCMS (M+H<+>): 350.

Korak br. 2: Priprema N-(3-hlor-4-fluor-fenil)-3-(2,5-dioksopiperazin-1-il)-6-metil-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-5-karboksamida (Primer 244):

Smeša terc-butil 3-(2,5-dioksopiperazin-1-il)-6-metil-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazin-5(4H)-karboksilata (jedinjenje 244b, 100 mg, 286 µmol) trifluorsirćetne kiseline (2 ml, 26 mmol) i DCM-a (1 ml) mešana je na sobnoj temperaturi tokom 1 sata. Reakciona smeša je koncentrovana, ostatak je rastvoren u DMF-u (3 ml), zatim su dodati DIPEA (754 mg, 1 ml, 5,83 mmol) i fenil (3-hlor-4-fluorfenil)karbamat (jedinjenje 12i, 114 mg, 429 µmol). Reakciona smeša je mešana na 40°C tokom 3 sata. Reakciona smeša je prečišćena preparativnom HPLC, dajući Primer 244 (16 mg). LCMS (M+H<+>): 421.<1>H NMR (400 MHz, hloroform-d) δ ppm 7,63-7,55 (m, 1H), 7,52 (s, 1H), 7,31-7,29 (m, 1H), 7,19 (s, 1H), 7,08 (s, 1H), 6,35-6,26 (m, 1H), 5,12-5,03 (m, 1H), 4,86 (d, J=16,6 Hz, 1H), 4,53-4,45 (m, 1H), 4,35 (dd, J=5,6, 16,9 Hz, 3H), 4,24 (s, 2H), 4,11 (d, J=13,8 Hz, 1H), 1,36 (d, J=7,0 Hz, 3H).

Primer 245:

(6S)-N-(3-hlor-4-fluor-fenil)-3-(4,4-dimetil-2-okso-imidazolidin-1-il)-6-metil-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-5-karboksamid

2

Naslovno jedinjenje je pripremljeno prema sledećoj šemi:

Naslovno jedinjenje je pripremljeno analogno primeru 223, korišćenjem 4,4-dimetilimidazolidin-2-ona umesto pirolidin-2-ona, i fenil N-(3-hlor-4-fluor-fenil)karbamata (jedinjenje 12i) umesto fenil N-[2-(difluormetil)-4-piridil]karbamata (jedinjenje 218c).

Primer 245 je dobijen kao čvrsta supstanca (8,6 mg). LCMS (M+H<+>): 421.<1>H NMR (400 MHz, hloroform-d) δ ppm 7,75 (s, 1H), 7,65 (dd, J=2,8, 6,5 Hz, 1H), 7,39-7,30 (m, 2H), 7,05 (t, J=8,9 Hz, 1H), 5,18 (d, J=16,8 Hz, 1H), 5,09 (s, 1H), 4,54 (s, 1H), 4,41 (d, J=16,8 Hz, 1H), 4,28 (dd, J=5,3, 12,8 Hz, 1H), 4,03 (d, J=2,0 Hz, 1H), 3,73 (d, J=8,5 Hz, 1H), 3,56 (d, J=8,5 Hz, 1H), 1,47 (s, 3H), 1,45 (s, 3H), 1,39 (d, J=7,0 Hz, 3H).

Primer 246:

(6S)-N-(3-hlor-4-fluor-fenil)-3-(3,6-diokso-4,7,8,8a-tetrahidro-1H-pirolo[1,2-a]pirazin-2)-il)-6-metil-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-5-karboksamid

Naslovno jedinjenje je pripremljeno prema sledećoj šemi:

2

Korak br. 1: Priprema (5-oksopirolidin-2-il)metil metansulfonata (jedinjenje 246b)

U smešu jedinjenja 246a (2,0 g, 17,4 mmol) i TEA (5,3 g, 52 mmol) u DCM-u (20 ml) dodat je MsCl (5,97 g, 52 mmol) na 0°C. Dobijena smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 3 sata, a zatim koncentrovana i prečišćena hromatografijom na koloni silika gela, dajući jedinjenje 246b kao belu čvrstu supstancu (3,2 g).

Korak br. 2: Priprema 5-(azidometil pirolidin-2-ona (jedinjenje 246c)

U rastvor (5-oksopirolidin-2-il)metil metansulfonata (jedinjenje 246b, 1,0 g, 5,2 mmol) u DMF-u (20,0 ml) dodati su NaN3(2,51 g, 38,5 mmol) i K2CO3(5,32 g, 38,5 mmol). Reakciona smeša je zagrevana 16 sati na 80°C. Reakciona smeša je filtrirana i filtrat je koncentrovan i prečišćen hromatografijom (PE/EtOAc=1/1 do čistog EtOAc), dajući jedinjenje 246c kao žuto ulje (0,3 g).

Korak br. 3: Priprema metil 2-[2-(azidometil)-5-okso-pirolidin-1-il]acetata (jedinjenje 246d)

U rastvor 5-(azidometil)pirolidin-2-ona (jedinjenje 246c, 100,0 mg, 0,71 mmol) u THF-u (5,0 ml) dodat je NaH (42,8 mg, 1,07 mmol) na 0°C, reakciona smeša je zagrejana do sobne temperature i mešana tokom 1 sata. Zatim je reakciona smeša ohlađena na 0°C i dodat je metil 2-hloracetat (116,2 mg, 1,07 mmol), i reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi 16 sati. Zatim je reakciona smeša koncentrovana i ostatak je prečišćen preparativnom TLC (EtOAc), dajući jedinjenje 246d (80,0 mg) kao bezbojno ulje. LCMS (M+H<+>): 213.

Korak br. 4: Priprema 1,2,4,7,8,8a-heksahidropirolo[1,2-a]pirazin-3,6-diona (jedinjenje 246e)

U rastvor metil 2-[2-(azidometil)-5-okso-pirolidin-1-il]acetata (jedinjenje 246d, 80,0 mg, 0,38 mmol) u MeOH (5,0 ml) dodat je Pd/C (10,0 mg) pod N2. Reakciona smeša je

2

mešana na sobnoj temperaturi pod H2(50 psi) tokom16 sati. Reakciona smeša je filtrirana i filtrat je koncentrovan, dajući jedinjenje 246e kao crveno ulje (50,0 mg). LCMS (M+H<+>): 155.

Korak br. 5: Priprema terc-butil (6S)-3-(3,6-diokso-4,7,8,8a-tetrahidro-1H-pirolo[1,2-a]pirazin-2-il)-6-metil-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-5-karboksilata (jedinjenje 246f)

Reakciona smeša terc-butil (6S)-3-jod-6-metil-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-5-karboksilata (jedinjenje 102d, 117,8 mg, 0,32 mmol) 1,2,4,7,8,8a-heksahidropirolo[1,2-a]pirazin-3,6-diona (jedinjenje 246e, 50,0 mg, 0,32 mmol), (1R,2R)-N1,N2-dimetilcikloheksan-1,2-diamina (4,6 mg, 0,03 mmol), CuI (6,1 mg, 0,03 mmol) i K3PO4(135,9 mg, 0,64 mmol) u dioksanu (5,0 ml) je degasirana i mešana na 120°C pod N2tokom 16 sati. Reakciona smeša je koncentrovana i prečišćena hromatografijom na silika gelu (DCM/MeOH=20/1), dajući jedinjenje 246f kao žuto ulje (28,0 mg). LCMS (M+H<+>): 390 Korak br. 6: Priprema (6S)-N-(3-hlor-4-fluor-fenil)-3-(3,6-diokso-4,7,8,8atetrahidro-1H-pirolo[1,2-a]pirazin-2-il)-6-metil-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-5-karboksamida (Primer 246)

Rastvor terc-butil (6S)-3-(3,6-diokso-4,7,8,8a-tetrahidro-1H-pirolo[1,2-a]pirazin-2-il)-6-metil-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-5-karboksilata (jedinjenje 246f, 100,0 mg, 0,26 mmol) u HCl/EtOAc (5,0 ml) mešan je na sobnoj temperaturi tokom 2 sata. Reakciona smeša je koncentrovana, i ostatak je dodat u rastvor Et3N (37,3 mg, 0,368 mmol) u DCM-u (5,0 ml). Zatim je dodat 2-hlor-1-fluor-4-izocijanato-benzen (21,1 mg, 0,123 mmol), i mešano je na sobnoj temperaturi 1 sat. Reakciona smeša je koncentrovana, ostatak je prečišćen preparativnom HPLC, dajući primer 246 kao belu čvrstu supstancu (10,0 mg). LCMS (M+H<+>): 461.<1>H NMR (400MH<Z>, MeOD) δ ppm 7,70-7,55 (m, 2H), 7,33 (dt, J=8,9, 3,4 Hz, 1H), 7,24-7,09 (m, 1H), 5,03-4,91 (m, 2H), 4,57-4,10 (m, 5H), 3,93 (d, J=18,4 Hz, 1H), 3,88-3,67 (m, 2H), 2,59-2,50 (m, 2H), 2,46-2,32 (m, 1H), 1,92-1,79 (m, 1H), 1,27 (t, J=3 Hz, 3H).

Primer 247:

(6S)-6-metil-3-(4-oksazol-5-il-2-okso-pirolidin-1-il)-N-(3,4,5-trifluorfenil)-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-5-karboksamid

2

Naslovno jedinjenje je pripremljeno prema sledećoj šemi:

Korak br. 1: Priprema (6S)-terc-butil 3-(4-(hidroksimetil)-2-oksopirolidin-1-il)-6-metil-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazin-5(4H)-karboksilata (jedinjenje 247a)

U bočicu za mikrotalasnu pećnicu od 20 ml su dodati terc-butil (6S)-3-jod-6-metil-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-5-karboksilat (jedinjenje 102d, 1 g, 2,75 mmol), 4-(hidroksimetil)pirolidin-2-on (634 mg, 5,51 mmol), bakar (I) jodid (105 mg, 0,55 mmol), kalijum fosfat (1,17 g, 5,51 mmol), (1R,2R)-N1,N2-dimetilcikloheksan-1,2-diamin (157 mg, 1,1 mmol) i DMSO (15 ml). Bočica je zapečaćena i zagrevana u mikrotalasnoj pećnici na 105°C 1 sat. Reakciona smeša je izlivena u 50 ml H2O i dva puta ekstrahovana pomoću EtOAc (50 ml). Organski slojevi su spojeni i zatim koncentrovani pod vakuumom da bi se dobio ostatak, koji je prečišćen fleš hromatografijom (silika gel, 0% do 80% EtOAc (sadrži 10% MeOH) u heksanu) dajući jedinjenje 247a (800 mg) kao svetložuto ulje. LCMS (M+H<+>): 351

Korak br. 2: Priprema (6S)-terc-butil 6-metil-3-(4-(oksazol-5-il)-2-oksopirolidin-1-il)-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazin-5(4H)-karboksilata (jedinjenje 247b)

Smeša (6S)-terc-butil 3-(4-(hidroksimetil)-2-oksopirolidin-1-il)-6-metil-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazin-5(4H)-karboksilata (jedinjenje 247a, 500 mg, 1,43 mmol) i Des-Martinovog perjodinana (1,21 g, 2,85 mmol) u DCM-u (10 ml) mešana je na sobnoj temperaturi tokom 2 sata. Zatim je reakciona smeša filtrirana i filtrat je koncentrovan, dajući sirovi proizvod. Sirovi proizvod je rastvoren u MeOH (20 ml), u koji su dodati K2CO3(1,59 g, 11,5 mmol), i TOSMIC (1,12 g, 5,74 mmol). Reakciona smeša je zagrejana na 80°C i mešana 16 sati. Reakciona smeša je koncentrovana pod vakuumom. Sirovi proizvod je prečišćen fleš hromatografijom (silika gel, 20% do 100% EtOAc u heksanu), dajući

2

jedinjenje 247a kao svetložuto ulje (80 mg). LCMS (M+H<+>): 388.

Korak br. 3: Priprema (6S)-6-metil-3-(4-oksazol-5-il-2-okso-pirolidin-1-il)-N-(3,4,5-trifluorfenil)-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-5-karboksamida (Primer 247) (6S)-terc-butil 6-metil-3-(4-(oksazol-5-il)-2-oksopirolidin-1-il)-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazin-5(4H)-karboksilat (jedinjenje 247b, 80 mg, 206 µmol) je dodat u rastvor hlorovodonika u EtOAc (1M, 10 ml). Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi 16 sati, a zatim koncentrovana, dajući belu čvrstu supstancu. U čvrstu supstancu su dodati DMF (3 ml), DIPEA (377 mg, 2,92 mmol) i fenil (3,4,5-trifluorfenil)karbamat (jedinjenje 233c, 38,5 mg, 144 µmol). Dobijena smeša je mešana na 40°C tokom 3 sata i zatim prečišćena preparativnom HPLC, dajući primer 247 kao belu čvrstu supstancu (12 mg). LCMS (M+H<+>): 461.<1>H NMR (400MH<Z>, hloroform-d) δ ppm 8,05-7,84 (m, 2H), 7,43 (d, J=8 Hz, 1H), 7,28-7,21 (m, 2H), 7,01 (d, J=9,8 Hz, 1H), 5,17-5,03 (m, 2H), 4,45-4,18 (m, 2,5H), 4,13-3,94 (m, 3H), 3,87 (d, J=9,8 Hz, 0,5H), 3,12-2,95 (m, 1H), 2,94-2,77 (m, 1H), 1,37 (d, J=7,0 Hz, 3H).

Primer 248:

(6S)-6-metil-3-(3-metilsulfonil-5-okso-imidazolidin-1-il)-N-(3,4,5-trifluorfenil)-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-5-karboksamid

Naslovno jedinjenje je pripremljeno prema sledećoj šemi:

24

Korak br. 1: Priprema (S)-terc-butil 6-metil-3-(5-oksoimidazolidin-1-il)-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazin-5(4H)-karboksilata (jedinjenje 248a)

Bočica za mikrotalasnu pećnicu od 20 ml napunjena je terc-butil (6S)-3-jod-6-metil-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-5-karboksilatom (jedinjenje 102d, 1 g, 2,75 mmol), imidazolidin-4-onom (474 mg, 5,51 mmol), bakar (I) jodidom (105 mg, 551 pmol), kalijum fosfatom (1,17 g, 5,51 mmol), (1S,2S)-cikloheksan-1,2-diaminom (126 mg, 1,1 mmol) i dioksanom (15 ml). Bočica je zapečaćena i zagrevana u mikrotalasnoj pećnici na 120°C tokom 2,5 sata. Reakciona smeša je filtrirana i filtrat je koncentrovan pod vakuumom da bi se dobio sirovi proizvod, koji je prečišćen fleš hromatografijom (silika gel, 0% do 80% EtOAc (sadrži 10% MeOH) u heptanu), dajući jedinjenje 248a kao svetložuto ulje (400 mg). LCMS (M+H<+>): 322.

Korak br. 2: Priprema (S)-terc-butil 6-metil-3-(3-(metilsulfonil)-5-oksoimidazolidin-1-il)-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazin-5(4H)-karboksilata (jedinjenje 248b)

Smeša (S)-terc-butil 6-metil-3-(5-oksoimidazolidin-1-il)-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazin-5(4H)-karboksilata (jedinjenje 248a, 100 mg, 0,31 mmol), anhidrida metansulfonske kiseline (108 mg, 0,62 mmol) i N-etil-N-izopropilpropan-2-amina (201 mg, 1,56 mmol) u DCM-u (5 ml) mešana je na sobnoj temperaturi tokom 2 sata. Reakciona smeša je koncentrovana pod vakuumom. Dobijeni ostatak je prečišćen fleš hromatografijom (silika gel, 30% do 100% EtOAc (sadrži 10% metanola) u heksanu), dajući jedinjenje 248b kao bezbojno ulje (80 mg). LCMS (M+H<+>): 400.

Korak br. 3: priprema (6S)-6-metil-3-(3-metilsulfonil-5-okso-imidazolidin-1-il)-N-(3,4,5-trifluorfenil)-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-5-karboksamida (Primer 248)

(S)-terc-butil 6-metil-3-(3-(metilsulfonil)-5-oksoimidazolidin-1-il)-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazin-5(4H)-karboksilat (jedinjenje 248b, 80 mg, 200 µmol) je dodat u rastvor hlorovodonika u EtOAc (1M, 10 ml), i reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 16 sati. Nakon uklanjanja rastvarača, dobijena svetložuta čvrsta supstanca je rastvorena u DMF-u (5 ml), pa su dodati DIPEA (377 mg, 2,92 mmol) i fenil (3,4,5-trifluorfenil)karbamat (64,1 mg, 240 µmol). Reakciona smeša je mešana na 40°C tokom 3 sata, a zatim je prečišćena preparativnom HPLC, dajući primer 248 kao belu čvrstu supstancu (39 mg). LCMS (M+H<+>): 473.<1>H NMR (400MH<Z>, hloroform-d) δ ppm 7,48 (s, 1H), 7,42 (brs, 1H), 7,26-7,17 (m, 2H), 5,22 (d, J=6,0 Hz, 1H), 5,13 (d, J=6,3 Hz, 1H), 5,12-5,05 (m, 1H), 5,01 (d, J=16,6 Hz, 1H), 4,42 (d, J=16,8 Hz, 1H), 4,32 (dd, J=5,1, 12,9 Hz, 1H), 4,26-4,15 (m, 2H), 4,09 (dd, J=1,6, 12,9 Hz, 1H), 3,08 (s, 3H), 1,38 (d, J=7,0 Hz, 3H).

Primer 250:

(6S)-3-(5,5-dimetil-2-okso-oksazolidin-3-il)-6-metil-N-(3,4,5-trifluorfenil)-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-5-karboksamid

Naslovno jedinjenje je pripremljeno prema sledećoj šemi:

Priprema (6S)-3-(5,5-dimetil-2-okso-oksazolidin-3-il)-6-metil-N-(3,4,5-trifluorfenil)-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-5-karboksamida (Primer 250)

Naslovno jedinjenje je pripremljeno analogno primeru 223, korišćenjem 5,5-dimetiloksazolidin-2-ona umesto pirolidin-2-ona, i fenil N-(3,4,5-trifluor-fenil)karbamata (jedinjenje 233c) umesto fenil N-[2-(difluormetil)-4-piridil]karbamata (jedinjenje 218c). Primer 250 je dobijen kao bela čvrsta supstanca (110 mg). LCMS (M+H<+>): 424.<1>H NMR (400 MH<Z>, MeOD) δ ppm 7,65 (s, 1H), 7,31-7,27 (m, 2H), 5,07 (d, J=16,8 Hz, 1H), 5,01-4,94 (m, 1H), 4,55 (d J=16,8 Hz, 1H), 4,30 (dd, J = 4,4, 12,9 Hz, 1H), 4,20-4,11 (m, 1H), 3,89-3,75 (m, 2H), 1,58 (s, 6H), 1,27 ( d, J=6,8 Hz, 3H).

Primer 251:

(6S,7S)-6,7-dimetil-3-(2-oksopirolidin-1-il)-N-(3,4,5-trifluorfenil)-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-5-karboksamid

Naslovno jedinjenje je pripremljeno prema sledećoj šemi:

Korak br. 1: Priprema (4R,5R)-4,5-dimetil-1,3,2-dioksatiolan 2,2-dioksida (jedinjenje 251b)

Rastvor SOCl2(7,26 g, 4,45 ml, 61 mmol) u DCM-u (50 ml) dodat je u kapima u smešu (2R,3R)-butan-2,3-diola (5 g, 55,5 mmol), imidazola (18,9 g, 277 mmol) i trietilamina (19,6 g, 27,1 ml, 194 mmol) u DCM-u (200 ml) na 0°C uz mešanje, i reakciona smeša je mešana 1 sat na 0°C. Reakcija je prekinuta dodatkom H2O, i reakciona smeša je ekstrahovana dva puta pomoću DCM. Kombinovani organski sloj je ispran pomoću H2O, osušen iznad MgSO4, filtriran i koncentrovan da bi se dobio ostatak. U rastvor sirovog ostatka u acetonitrilu (200 ml) uz mešanje na 0°C redom su dodati natrijum perjodat (17,8 g, 83,2 mmol), voda (150 ml) i rodijum (III) hlorid (1,16 g, 5,55 mmol), i reakciona smeša je mešana na 0°C tokom 3 sata. Dva sloja su odvojena, i vodeni sloj je ekstrahovan tri puta pomoću EtOAc. Kombinovani organski sloj je ispran zasićenim vodenim NaHCO3i zasićenim rastvorom soli, a zatim osušen iznad MgSO4, filtriran i koncentrovan da bi se dobilo jedinjenje 251b kao bezbojno ulje (8 g).

Korak br. 2: Priprema (2R,3S)-3-(4-brom-1H-pirazol-1-il)butan-2-ola (jedinjenje 251c)

Smeša (4R,5R)-4,5-dimetil-1,3,2-dioksatiolan 2,2-dioksida (jedinjenje 251b, 8 g, 52,6 mmol), 4-brom-1H-pirazola (11,6 g, 78,9 mmol) i Cs2CO3(34,3 g, 105 mmol) u DMF-u (50 ml) mešana je na sobnoj temperaturi tokom 16 sati. Reakciona smeša je filtrirana i koncentrovana. Dobijeni ostatak je prenet u 400 ml 1:2 THF: 50% vod. H2SO4, i snažno je

24

mešan 48 sati. Reakciona smeša je zatim pažljivo zalužena sa 10 M NaOH, i slojevi su razdvojeni. Vodeni sloj je ekstrahovan dva puta DCM-om, i kombinovani organski sloj je ispran zasićenim rastvorom soli, osušen iznad MgSO4, filtriran i koncentrovan da bi se dobilo jedinjenje 251c kao bezbojno ulje (8 g). LCMS (M+H<+>): 219

Korak br. 3: Priprema 2-((2S,3S)-3-(4-brom-1H-pirazol-1-il)butan-2-il)izoindolin-1,3-diona (jedinjenje 251d)

U smešu (2R,3S)-3-(4-brom-1H-pirazol-1-il)butan-2-ola (jedinjenje 251c, 8 g, 36,5 mmol), izoindolin-1,3-diona (5,91 g, 40,2 mmol) i trifenilfosfina (12,5 g, 47,5 mmol) u THF-u (75 ml) u kapima je dodat DIAD (11,1 g, 54,8 mmol) na sobnoj temperaturi. Zatim je reakciona smeša mešana na sobnoj temperaturi tokom 2 sata i koncentrovana pod vakuumom. Sirova supstanca je prečišćena fleš hromatografijom (silika gel, 0% do 50% EtOAc u heksanu), dajući željeno jedinjenje 251d kao belu čvrstu supstancu (5 g). LCMS (M+H<+>): 348

Korak br. 4: Priprema (2S,3S)-3-(4-brom-1H-pirazol-1-il)butan-2-amina (jedinjenje 251e)

Smeša 2-((2S,3S)-3-(4-brom-1H-pirazol-1-il)butan-2-il)izoindolin-1,3-diona (jedinjenje 251d, 5 g, 14,4 mmol) i hidrazin hidrata (7,19 g, 144 mmol) u MeOH (50 ml) mešana je na 80°C tokom 15 sati. Reakciona smeša je koncentrovana pod vakuumom. Ostatak je rastvoren u DCM-u, čvrsta supstanca je filtrirana i filtrat je koncentrovan da bi se dobilo jedinjenje 251e kao bledožuto ulje (3 g). LCMS (M+H<+>): 218

Korak br. 5: Priprema (2S,3S)-N-benzil-3-(4-brom-1H-pirazol-1-il)butan-2-amina (jedinjenje 251f)

Smeša (2S,3S)-3-(4-brom-1H-pirazol-1-il)butan-2-amina (jedinjenje 251e, 3 g, 13,8 mmol) i benzaldehida (1,61 g, 15,1 mmol) u MeOH (50 ml) mešana je 2 sata na sobnoj temperaturi. Zatim je natrijum borhidrid (624 mg, 16,5 mmol) dodat polako tokom 30 minuta na 0°C, i reakciona smeša je mešana još 30 minuta na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša je izlivena u 100 ml H2O i dvaput ekstrahovana pomoću EtOAc (100 ml). Organski slojevi su spojeni, osušeni iznad Na2SO4, a zatim koncentrovani pod vakuumom. Sirovi proizvod je prečišćen fleš hromatografijom (silika gel, 0% do 50% EtOAc u heksanu) da bi se dobilo jedinjenje 251f kao svetložuto ulje (4 g). LCMS (M+H<+>): 308

Korak br. 6: Priprema (6S,7S)-5-benzil-3-brom-6,7-dimetil-4,5,6,7-tetrahidropirazolo[1,5-a]pirazina (jedinjenje 251h)

U rastvor (2S,3S)-N-benzil-3-(4-brom-1H-pirazol-1-il)butan-2-amina (jedinjenje 251d, 4 g, 13 mmol) u acetonitrilu (50 ml) uz mešanje je dodat paraformaldehid (1,95 g, 64,9 mmol) i 2,2,2-trifluorsirćetna kiselina (296 mg, 2,6 mmol), i reakciona smeša je mešana na 70°C tokom 6 sati. Reakciona smeša je koncentrovana, i ostatak je potom prebačen u EtOAc, i ispran vod. rastvorom NaHCO3i zasićenim rastvorom soli. Organski sloj je koncentrovan, i ostatak je prečišćen na koloni silika gela (heptan: EtOAc 1:0 do 9:1), čime se dobija jedinjenje 251h kao bezbojno ulje (2,3 g). LCMS (M+H<+>): 320

Korak br. 7: Priprema 1-((6S,7S)-5-benzil-6,7,-dimetil-4,5,6,7-tetrahidropirazolo[1,5-a]pirazin-3-il)pirolidin-2-ona (jedinjenje 251i)

U bočicu otpornu na mikrotalase od 10 ml dodat je (6S, 7S)-5-benzil-3-brom-6,7-dimetil-4,5,6,7-tetrahidropirazolo[1,5-a]pirazin (jedinjenje 251h, 300) mg, 0,94 mmol), bakar (I) jodid (35,7 mg, 0,19 mmol), kalijum karbonat (388 mg, 2,81 mmol), pirolidin-2-on (159 mg, 1,87 mmol), N1,N2-dimetiletan-1,2-diamin (33 mg, 0,38 mmol) i dioksan (5 ml). Bočica je zapečaćena i zagrevana u mikrotalasnoj pećnici na 125°C tokom 2 sata. Reakciona smeša je izlivena u 20 ml H2O i dvaput ekstrahovana pomoću EtOAc (20 ml). Organski slojevi su spojeni, osušeni i koncentrovani pod vakuumom. Sirovi proizvod je prečišćen fleš hromatografijom (silika gel, 20% do 50% EtOAc u heksanu, gde EtOAc sadrži 10% MeOH) da bi se dobilo jedinjenje 251i (200 mg) kao bezbojno ulje. LCMS (M+H<+>): 325

Korak br. 8: Priprema (6S,7S)-terc-butil 6,7-dimetil-3-(2-oksopirolidin-1-il)-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazin-5(4H)-karboksilata (jedinjenje 251j)

Smeša 1-((6S,7S)-5-benzil-6,7-dimetil-4,5,6,7-tetrahidropirazolo[1,5-a]pirazin-3-il)pirolidin-2-ona (jedinjenje 251i, 200 mg, 616 µmol), Boc2O (402 mg, 1,8 mmol) i Pd(OH)2/C (43,3 mg, 61,6 µmol) u EtOH (50 ml) mešana je na 50°C tokom 16 sati pod atmosferom vodonika. Reakciona smeša je filtrirana kroz celit. Filtrat je koncentrovan da bi se dobilo jedinjenje 251j (200 mg) kao bezbojno ulje. LCMS (M+H<+>): 335

Korak br. 9: Priprema (6S,7S)-6,7-dimetil-3-(2-oksopirolidin-1-il)-N-(3,4,5-trifluorfenil)-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-5-karboksamida (Primer 251)

Rastvor (6S,7S)-terc-butil 6,7-dimetil-3-(2-oksopirolidin-1-il)-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazin-5(4H)-karboksilata (jedinjenje 251j, 200 mg, 0,60 mmol) u 2,2,2-trifluorsirćetnoj kiselini (2 ml) i DCM-u (2 ml) mešan je na sobnoj temperaturi tokom 30 minuta. Reakciona smeša je koncentrovana, i ostatak je rastvoren u DMF-u (5 ml), u koji je dodat N-etil-N-izopropilpropan-2-amin (386 mg, 2,99 mmol) i fenil (3,4,5-trifluorfenil)karbamat (192 mg, 0,72 mmol). Reakciona smeša je mešana na 70°C tokom 0,5 sata. Reakciona smeša je razblažena pomoću EtOAc (30 ml), i isprana vodom. Organski sloj je osušen i koncentrovan, i ostatak je prečišćen fleš hromatografijom, dajući Primer 251 (100 mg) kao beli prah. LCMS (M+H<+>): 408.<1>H NMR (400 MHz, MeOD) δ ppm 7,64 (s, 1H),

24

7,36-7,25 (m, 2H), 5,06 (d, J=16,8 Hz, 1H), 4,82-4,73 (m, 1H), 4,50 (d J=16,8 Hz, 1H), 4,41-4,33 (m, 1H), 3,92-3,80 (m, 2H), 2,61-2,52 (m, 2H), 2,25 (q, J=7,6 Hz, 2H), 1,45 (d, J=6,8 Hz, 3H), 1,25 (d, J=7,0 Hz, 3H).

Primer 252:

(6S)-6-metil-3-(6-okso-5-azaspiro[2.4]heptan-5-il)-N-(3,4,5-trifluorfenil)-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-5-karboksamid

Naslovno jedinjenje je pripremljeno prema sledećoj šemi:

Priprema 5-azaspiro[2.4]heptan-6-ona (jedinjenje 252d)

Korak br. 1: Rastvor (1-etoksiciklopropoksi)trimetilsilana (jedinjenje 252a, 50 g, 287 mmol) u MeOH (150 ml) je mešan na 20°C tokom 1 sata, a zatim koncentrovan pod sniženim pritiskom. Ostatak je rastvoren u toluenu (500 ml). U gornji rastvor je dodata benzojeva kiselina (7,0 g, 57,4 mmol). Smeša je zagrejana do 90°C uz mešanje, zatim je dodat rastvor (karbetoksimetilen)trifenilfosforana (100 g, 287 mmol) u toluenu (1200 ml) na istoj temperaturi. Dobijena smeša je mešana na 90°C tokom 16 sati i koncentrovana pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni, dajući etil 2-ciklopropilidenacetat (jedinjenje 252b, 6 g) kao bezbojno ulje.

Korak br. 2: U rastvor etil 2-ciklopropilidenacetata (jedinjenje 252b 5,0 g, 39,7 mmol) u nitrometanu (50 ml) i THF-u (50 ml) dodat je DBU (4,96 g, 19,8 mmol). Smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 16 sati, a zatim koncentrovana pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni, dajući jedinjenje 252c kao bezbojno ulje (3,5

24

g).

Korak br. 3: Smeša etil 2-[1-(nitrometil)ciklopropil]acetata (jedinjenje 252c, 3,5 g, 18,7 mmol) i Reni Ni (500 mg) u MeOH (70 ml) mešana je na 50°C pod 50 psi vodonika tokom 16 sati. Smeša je filtrirana, i filtrat je koncentrovan pod sniženim pritiskom. Ostatak je trituriran sa metil terc-butil etrom i PE, dajući jedinjenje 252d kao belu čvrstu supstancu (850 mg). LCMS (M+H<+>): 112.

Priprema (6S)-6-metil-3-(6-okso-5-azaspiro[2.4]heptan-5-il)-N-(3,4,5-trifluorfenil)-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-5-karboksamida (Primer 252)

Naslovno jedinjenje je pripremljeno analogno primeru 223, upotrebom 5-azaspiro[2.4]heptan-6-ona (jedinjenje 252d) umesto pirolidin-2-ona, i fenil N-(3,4,5-trifluorfenil)karbamata (jedinjenje 233c) umesto fenil N-[2-(difluormetil)-4-piridil]karbamata (jedinjenje 218c). Primer 252 je dobijen kao bela čvrsta supstanca (30 mg). LCMS (M+H<+>): 420.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 8,07 (s, 1H), 7,40 (s, 1H), 7,30 (s, 2H), 5,21-5,02 (m, 2H), 4,42-4,26 (m, 2H), 4,01 (dd, 1H), 3,92 (d, 1H), 3,57 (d, 1H), 2,79-2,69 (m, 1H), 2,63-2,52 (m, 1H), 1,42 (d, 3H), 0,91-0,74 (m, 4H).

Primer 253:

(6S)-6-metil-3-(2-okso-3-azabiciklo[3.1.0]heksan-3-il)-N-(3,4,5-trifluorfenil)-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-5-karboksamid

Naslovno jedinjenje je pripremljeno prema sledećoj šemi:

Korak br. 1: priprema terc-butil (6S)-3-[4-(brommetil)-2-okso-pirolidin-1-il]-6-metil-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-5-karboksilata (jedinjenje 253b)

24

U rastvor terc-butil (6S)-3-[4-(hidroksimetil)-2-okso-pirolidin-1-il]-6-metil-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-5-karboksilata (jedinjenje 247a, 50,0 mg, 0,14 mmol) u toluenu (5,0 ml) u kapima je dodat PBr3(43,0 mg, 0,16 mmol) na 0°C, zatim je reakciona smeša mešana na 80°C tokom 12 sati. Reakcija je prekinuta sa H2O (20 ml) i dvaput ekstrahovana pomoću EtOAc (50 ml). Organske faze su spojene i koncentrovane pod vakuumom da bi se dobio sirovi proizvod. U rastvor sirovog proizvoda (40,0 mg, 0,11 mmol) u dioksanu (5,0 ml) dodat je (Boc)2O (28,34 mg, 0,13 mmol), i rastvor NaHCO3(10 mg) u H2O (5,0 ml), a zatim je reakciona smeša mešana na sobnoj temperaturi tokom 12 sati. Reakciona smeša je koncentrovana, i ostatak je prečišćen pomoću prep-HPLC dajući jedinjenje 253b (20 mg). LCMS (M+H<+>): 413.

Korak br. 2: Priprema terc-butil (6S)-6-metil-3-(2-okso-3-azabiciklo[3.1.0]heksan-3-il)-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-5-karboksilata (jedinjenje 253c)

U rastvor terc-butil (6S)-3-[4-(brommetil)-2-okso-pirolidin-1-il]-6-metil-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-5-karboksilata (jedinjenje 253b, 20 mg, 0,05 mmol) u THF-u (5 ml) dodat je rastvor t-BuOK u THF-u (0,1 ml, 1,0 mol/l) na 0°C, a zatim je reakciona smeša mešana na sobnoj temperaturi tokom 4 sata. Zatim su dodati H2O (10 ml) i EtOAc (50 ml), a organska faza je odvojena i koncentrovana, dajući jedinjenje 253c (20 mg). LCMS (M+H<+>): 333.

Korak br. 3: Priprema (6S)-6-metil-3-(2-okso-3-azabiciklo[3.1.0]heksan-3-il)-N-(3,4,5-trifluorfenil)-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-5-karboksamida (Primer 253) Naslovno jedinjenje je pripremljeno analogno primeru 11, upotrebom 3,4,5-trifluoranilina umesto 3-(trifluormetil)anilina, i terc-butil (6S)-6-metil-3-(2-okso-3-azabiciklo[3.1.0]heksan-3-il)-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-5-karboksilata (jedinjenje 253c) umesto terc-butil 3-(4-fluorfenil)-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-5-karboksilata (jedinjenje 11a). Primer 253 je dobijen kao bela čvrsta supstanca. LCMS (M+H<+>): 406.<1>H NMR (400 MH<Z>, DMSO-d6) δ ppm 9,09 (s, 0,5H), 9,08 (s, 0,5H), 7,55 (s, 0,5H), 7,54 (s, 0,5H) 7,46-7,38 (m, 2H), 4,98-4,79 (m, 2H), 4,32 (d, J=17,1 Hz, 1H), 4,21-4,13 (m, 1H), 4,12-4,07 (m, 1H), 3,98 (dd, J=6,0, 10,0 Hz, 1H), 3,89 (dd, J=5,9, 10,2 Hz, 1H), 2,04 (br. s, 1H), 1,93 (br. s, 1H), 1,22-1,06 (m, 4H), 0,77-0,71 (m, 1H).

Primer 254:

(6S)-N-(3-hlor-4-fluor-fenil)-6-metil-3-(4-metil-2-okso-pirolidin-1-il)-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-5-karboksamid

24

Naslovno jedinjenje je pripremljeno prema sledećoj šemi:

Priprema (6S)-N-(3-hlor-4-fluor-fenil)-6-metil-3-(4-metil-2-okso-pirolidin-1-il)-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-5-karboksamida (Primer 254)

Naslovno jedinjenje je pripremljeno analogno primeru 223, upotrebom 4-metilpirolidin-2-ona umesto pirolidin-2-ona, i fenil N-(3-hlor-4-fluor-fenil)karbamata (jedinjenje 12i) umesto fenil N-[2-(difluormetil)-4-piridil]karbamata (jedinjenje 218c).

Primer 254 je dobijen kao čvrsta supstanca (48 mg). LCMS (M+H<+>): 406.<1>H NMR (400 MHz, MeOD) δ ppm 7,67-7,56 (m, 2H), 7,38-7,32 (m, 1H), 7,22-7,12 (m, 1H), 5,08-4,94 (m, 2H), 4,56-4,45 (m, 1H), 4,33-4,26 (m, 1H), 4,20-4,11 (m, 1H), 4,00-3,94 (m, 1H), 3,51-3,44 (m, 1H), 2,76-2,62 (m, 2H), 2,27-2,17 (m, 1H), 1,30-1,20 (m, 6H).

Primer 255:

(6S)-N-(3-hlor-4-fluor-fenil)-6-metil-3-[2-okso-4-(trifluormetil)pirolidin-1-il]-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-5-karboksamid

Naslovno jedinjenje je pripremljeno prema sledećoj šemi:

24

Priprema (6S)-N-(3-hlor-4-fluor-fenil)-6-metil-3-[2-okso-4-(trifluormetil)pirolidin-1-il]-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-5-karboksamida (Primer 255)

Naslovno jedinjenje je pripremljeno analogno primeru 223 upotrebom 4-(trifluormetil)pirolidin-2-ona umesto pirolidin-2-ona, i fenil N-(3-hlor-4-fluorfenil)karbamata (jedinjenje 12i) umesto fenil N-[2-(difluormetil)-4-piridil]karbamata (jedinjenje 218c). Primer 255 je dobijen kao bela čvrsta supstanca (21 mg). LCMS (M+H<+>): 460.<1>H NMR (400 MHz, MeOD) δ ppm 7,66 (s, 1H), 7,64-7,58 (m, 1H), 7,37-7,31 (m, 1H), 7,21-7,13 (m, 1H), 5,09-4,92 (m, 2H), 4,52-4,45 (m, 1H), 4,32-4,28 (m, 1H), 4,21-4,07 (m, 2H), 3,98-3,94 (m, 1H), 3,58-3,45 (m, 1H), 2,98-2,85 (m, 1H), 2,74-2,68 (m, 1H), 1,29-1,26 (m, 3H)

Primer 256:

(6S)-N-(3-hlor-4-fluor-fenil)-3-(3-hidroksi-2-okso-pirolidin-1-il)-6-metil-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-5-karboksamid

Naslovno jedinjenje je pripremljeno prema sledećoj šemi:

2

Priprema (6S)-N-(3-hlor-4-fluor-fenil)-3-(3-hidroksi-2-okso-pirolidin-1-il)-6-metil-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-5-karboksamida (Primer 256)

Naslovno jedinjenje je pripremljeno analogno primeru 223, upotrebom 3-hidroksilpirolidin-2-ona umesto pirolidin-2-ona, i fenil N-(3-hlor-4-fluor-fenil)karbamata (jedinjenje 12i) umesto fenil N-[2-(difluormetil)-4-piridil]karbamata (jedinjenje 218c).

Primer 256 je dobijen kao čvrsta supstanca (18 mg). LCMS (M+H<+>): 408.<1>HNMR (400 MHz, MeOD) δ ppm 7,65 (s, 1H), 7,63 (dd, J=2,5, 6,8 Hz, 1H), 7,37-7,33 (m, 1H), 7,17 (t, J=8,9 Hz, 1H), 5,03 (d, J=17,1 Hz, 1H), 4,99-4,97 (m, 1H), 4,58 (d, J=17,1 Hz, 1H), 4,47 (t, J=8,4 Hz, 1H), 4,30 (dd, J=4,4, 12,7 Hz, 1H), 4,17 (dd, J=1,0, 12,8 Hz, 1H), 3,85-3,70 (m, 2H), 2,64-2,52 (m, 1H), 2,14-2,02 (m, 1H), 1,29 (d, J=7,0 Hz, 3H)

Primer 257:

(6S)-N-(3-hlor-4-fluor-fenil)-3-(4,4-dimetil-2-okso-pirolidin-1-il)-6-metil-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-5-karboksamid

Naslovno jedinjenje je pripremljeno prema sledećoj šemi:

Priprema (6S)-N-(3-hlor-4-fluor-fenil)-3-(4,4-dimetil-2-okso-pirolidin-1-il)-6-metil-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-5-karboksamida (Primer 257)

Naslovno jedinjenje je pripremljeno analogno primeru 223, upotrebom 4,4-dimetilpirolidin-2-ona umesto pirolidin-2-ona, i fenil N-(3-hlor-4-fluor-fenil)karbamata (jedinjenje 12i) umesto fenil N-[2-(difluormetil)-4-piridil]karbamata (jedinjenje 218c).

Primer 257 je dobijen kao čvrsta supstanca (5 mg). LCMS (M+H<+>): 420.<1>H NMR (400 MHz, MeOD) δ ppm 7,65-7,59 (m, 2H), 7,34-7,31 (m, 1H), 7,17 (t, J=8,9 Hz, 1H), 5,04 (d, J=16,8 Hz, 1H), 5,00-4,93 (m, 1H), 4,51 (d, J=17,1 Hz, 1H), 4,30 (dd, J=4,5, 12,8 Hz, 1H),

2 1

4,16 (dd, J=1,1, 12,7 Hz, 1H), 3,66-3,53 (m, 2H), 2,41 (s, 2H), 1,32-1,23 (m, 9H) Primer 258:

(6S)-N-[2-(difluormetil)-4-piridil]-3-(4,4-dimetil-2-okso-pirolidin-1-il)-6-metil-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-5-karboksamid

Priprema (6S)-N-[2-(difluormetil)-4-piridil]-3-(4,4-dimetil-2-okso-pirolidin-1-il)-6-metil-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-5-karboksamida (Primer 258)

Naslovno jedinjenje je pripremljeno analogno primeru 223, koristeći 4,4-dimetilpirolidin-2-on umesto pirolidin-2-ona. Primer 258 je dobijen kao čvrsta supstanca (5 mg). LCMS (M+H<+>): 419.<1>H NMR (400MH<Z>, MeOD) δ ppm 8,43 (d, J=5,5 Hz, 1H), 7,87 (d, J=2,0 Hz, 1H), 7,68 (dd, J=2,3, 5,8 Hz, 1H), 7,62 (s, 1H), 6,67 (t, J=54 Hz, 1H), 5,10 (d, J=17,1 Hz, 1H), 5,05-4,97 (m, 1H), 4,55 (d, J=16,8 Hz, 1H), 4,33 (dd, J=4,3, 12,8 Hz, 1H), 4,18 (d, J=14,1 Hz, 1H), 3,66-3,56 (m, 2H), 2,42 (s, 2H), 1,33-1,25 (m, 9H)

Primer 259:

(6S)-6-metil-3-[2-okso-4-(trifluormetil)pirolidin-1-il]-N-(3,4,5-trifluorfenil)-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-5-karboksamid

Priprema (6S)-6-metil-3-[2-okso-4-(trifluormetil)pirolidin-1-il]-N-(3,4,5-trifluorfenil)-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-5-karboksamida (Primer 259)

Naslovno jedinjenje je pripremljeno analogno primeru 223, upotrebom 4-(trifluormetil)pirolidin-2-ona umesto pirolidin-2-ona, i fenil N-[3,4,5-trifluor-fenil]karbamata (jedinjenje 233c) umesto fenil N-[2-(difluormetil)-4-piridil]karbamata (jedinjenje 218c).

Primer 259 je dobijen kao bela čvrsta supstanca (38 mg). LCMS (M+H<+>): 462.<1>H NMR (400 MHz, MeOD) δ ppm 7,66 (s, 1H), 7,33-7,23 (m, 2H), 5,09-4,92 (m, 2H), 4,52-4,46 (m, 1H), 4,32-4,28 (m, 1H), 4,21-4,07 (m, 2H), 4,00-3,89 (m, 1H), 3,57-3,45 (m, 1H), 2,98-2,86

2 2

(m, 1H), 2,74-2,69 (m, 1H), 1,29-1,26 (m, 3H)

Primer 260:

(6S)-N-(2-hlor-4-piridil)-6-metil-3-[2-okso-4-(trifluormetil)pirolidin-1-il]-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-5-karboksamid

Priprema (6S)-N-(2-hlor-4-piridil)-6-metil-3-[2-okso-4-(trifluormetil)pirolidin-1-il]-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-5-karboksamida (Primer 260)

Naslovno jedinjenje je pripremljeno analogno primeru 223, pomoću 4-(trifluormetil)pirolidin-2-ona umesto pirolidin-2-ona, i fenil N-(2-hlor-4-piridil)karbamata umesto fenil N-[2-(difluormetil)-4-piridil]karbamata (jedinjenje 218c). Primer 260 je dobijen kao bela čvrsta supstanca (18 mg). LCMS (M+H<+>): 443.<1>H NMR (400 MHz, MeOD) δ ppm 8,15 (d, J=5,8 Hz, 1H), 7,72-7,64 (m, 2H), 7,47-7,45 (m, 1H), 5,11-5,04 (m, 1H), 4,99-4,95 (m, 1H), 4,55-4,52 (m, 1H), 4,38-4,27 (m, 1H), 4,17-4,06 (m, 2H), 3,97-3,93 (m, 1H), 3,56-3,46 (m, 1H), 2,98-2,85 (m, 1H), 2,78-2,66 (m, 1H), 1,31-1,28 (m, 3H)

Primer 261:

(6S,7R)-6,7-dimetil-3-(2-oksopirolidin-1-il)-N-(3,4,5-trifluorfenil)-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-5-karboksamid

Naslovno jedinjenje je pripremljeno prema sledećoj šemi:

2

Korak br. 1: Priprema (S)-terc-butil(1-oksopropan-2-il)karbamata (jedinjenje 261b)

U rastvor (S)-terc-butil(1-hidroksipropan-2-il)karbamata (jedinjenje 261a, 8,76 g, 50 mmol) u DCM-u (200 ml) polako je dodavan Des-Martinov perjodinan (31,8 g, 75 mmol). Nakon 2 sata mešanja na sobnoj temperaturi, reakciona smeša je filtrirana kroz silika gel. Filtrat je koncentrovan pod vakuumom, dajući jedinjenje 261b kao bezbojno ulje (10 g).

Korak br. 2: Priprema terc-butil ((2S)-3-hidroksibutan-2-il)karbamata (jedinjenje 261c)

U rastvor (S)-terc-butil(1-oksopropan-2-il)karbamata (jedinjenje 261b, 8,66 g, 50 mmol) u THF-u (100 ml) je polako dodavan metilmagnezijum bromid (150 ml, 150 mmol) na -78°C. Reakciona smeša je mešana na -78°C tokom 2 sata i zatim je reakcija prekinuta vodom. Reakciona smeša je izlivena u 200 ml zasićenog rastvora soli i dva puta ekstrahovana pomoću EtOAc (100 ml). Organski slojevi su spojeni, osušeni i koncentrovani pod vakuumom, dajući sirovo jedinjenje 261c kao bezbojno ulje (9 g). LCMS (M+H<+>): 190

Korak br. 3: Priprema terc-butil (3S)-3-(benzilamino)butan-2-ola (jedinjenje 261d)

Smeša terc-butil ((2S)-3-hidroksibutan-2-il)karbamata (jedinjenje 261c, 8 g, 25,4 mmol) i trifluorsirćetne kiseline (28,9 g, 19,5 ml, 254 mmol) u DCM-u (40 ml) mešana je na sobnoj temperaturi 1 sat. Reakciona smeša je koncentrovana pod vakuumom i ostatak je

2 4

rastvoren u DCM-u (100 ml), pa su dodati benzaldehid (2,69 g, 25,4 mmol) i natrijum triacetoksiborohidrid (10,8 g, 50,7 mmol). Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi 16 h. Zatim je reakciona smeša sipana u 250 ml zasićenog vodenog rastvora NaHCO3i dvaput ekstrahovana pomoću EtOAc (200 ml). Kombinovani organski slojevi su osušeni iznad Na2SO4i koncentrovani pod vakuumom. Sirovi proizvod je prečišćen fleš hromatografijom (silika gel, 20% do 80% EtOAc u heksanu), dajući jedinjenje 261d kao svetložuto ulje (2 g). LCMS (M+H<+>): 180.

Korak br. 4: Priprema (5S)-3-benzil-4,5-dimetil-1,2,3-oksatiazolidin 2,2-dioksida (jedinjenje 261e)

Rastvor SOCl2(1,46 g, 896 µl, 12,3 mmol) u DCM-u (10 ml) je uz mešanje dodat u kapima u smešu (3S)-3-(benzilamino)butan-2-ola (jedinjenje 261d, 2 g 11,2 mmol), imidazola (3,8 g, 55,8 mmol) i trietilamina (3,95 g, 39 mmol) u DCM-u (50 ml) na 0°C, i reakciona smeša je ostavljena da se meša na 0°C tokom 1 sata. Reakcija u smeši je prekinuta sa H2O, i reakciona smeša je dva puta ekstrahovana pomoću DCM. Kombinovani organski sloj je ispran sa H2O, osušen iznad MgSO4, filtriran i koncentrovan. U mešani rastvor sirovog ostatka u acetonitrilu (100 ml) na 0°C redom su dodati natrijum perjodat (3,82 g, 17,9 mmol), voda (75 ml) i rodijum (III) hlorid (233 mg, 1,12 mmol), i reakciona smeša je mešana na 0°C tokom 3 sata. Dva sloja su razdvojena, i vodeni sloj je triput ekstrahovan pomoću EtOAc. Kombinovani organski sloj je ispran zasićenim vodenim rastvorom NaHCO3i zasićenim rastvorom soli, organski sloj je osušen iznad MgSO4, filtriran i koncentrovan, dajući jedinjenje 261e kao bezbojno ulje (3 g), LCMS (M+H<+>): 242.

Korak br. 5: Priprema (2S)-N-benzil-3-(4-brom-1H-pirazol-1-il)butan-2-amina (jedinjenje 261f)

Smeša (5S)-3-benzil-4,5-dimetil-1,2,3-oksatiazolidin 2,2-dioksida (jedinjenje 261e, 3 g, 10,6 mmol), 4-brom-1H-pirazola (3,11 g, 21,1 mmol) i Cs2CO3(6,89 g, 21,1 mmol) u DMF-u (50 ml) mešana je na sobnoj temperaturi tokom 16 sati. Reakciona smeša je filtrirana i koncentrovana. Ostatak je rastvoren u DCM-u i 20% vod.H2SO4(150 ml, 1:1), i snažno mešan tokom 12 sati. Reakciona smeša je zatim pažljivo zalužena pomoću 10 M NaOH, slojevi su odvojeni. Vodeni sloj je dvaput ekstrahovan pomoću DCM, a kombinovani organski sloj je ispran zasićenim rastvorom soli, osušen iznad MgSO4, filtriran i koncentrovan. Sirovi proizvod je prečišćen fleš hromatografijom (silika gel, 20% do 60% EtOAc u heksanu), dajući jedinjenje 261f kao bezbojno ulje (1 g). LCMS (M+H<+>): 308

Priprema (6S,7R)-6,7-dimetil-3-(2-oksopirolidin-1-il)-N-(3,4,5-trifluorfenil)-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-5-karboksamida (Primer 261)

2

Naslovno jedinjenje je pripremljeno analogno primeru 251, upotrebom (2S)-N-benzil-3-(4-brom-1H-pirazol-1-il)butan-2-amina (jedinjenje 261f) umesto (2S,3S)-3-(4-brom-1H-pirazol-1-il)butan-2-amina (jedinjenje 251e). Primer 261 je dobijen kao bela čvrsta supstanca (12 mg). LCMS (M+H<+>): 408.<1>H NMR (400MH<Z>, MeOD) δ ppm 7,62 (s, 1H), 7,32-7,26 (m, 2H), 5,00 (d, J=16,8 Hz, 2H), 4,79-4,71 (m, 1H), 4,50 (d, J=16,8 Hz, 1H), 4,46-4,39 (m, 1H), 3,93-3,80 (m, 2H), 2,60-2,52 (m, 2H), 2,29-2,21 (m, 2H), 1,62 (d, J=6,8 Hz, 3H), 1,16 (d, J=6,8 Hz, 3H).

Primer 262:

(6S)-3-[(3S)-3-hidroksi-2-okso-pirolidin-1-il]-6-metil-N-(3,4,5-trifluorfenil)-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-5-karboksamid

Naslovno jedinjenje je pripremljeno prema sledećoj šemi:

Priprema (6S)-3-[(3S)-3-hidroksi-2-okso-pirolidin-1-il]-6-metil-N-(3,4,5-trifluorfenil)-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-5-karboksamida (Primer 262) Korak br. 1: U mikrotalasnu bočicu od 25 ml dodat je (S)-terc-butil 3-jod-6-metil-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazin-5(4H)-karboksilat (150 mg, 413 µmol), (S)-3-hidroksipirolidin-2-on (83,5 mg, 826 µmol), bakar (I) jodid (15,7 mg, 82,6 µmol), kalijum fosfat (175 mg, 826 µmol) i (1S, 2S)-cikloheksan-1,2-diamin(18,9 mg, 165 µmol) u dioksanu (15 ml). Bočica je zatvorena i zagrevana u mikrotalasnoj pećnici na 120°C tokom 2,5 sata. Reakciona smeša je filtrirana, i filtrat je koncentrovan pod vakuumom, dajući sirovi proizvod, koji je prečišćen fleš hromatografijom (silika gel), dajući jedinjenje 262b kao svetlosmeđe ulje (200 mg). LCMS (M+H<+>): 337.

Korak br. 2: Smeša (S)-terc-butil 3-((S)-3-hidroksi-2-oksopirolidin-1-il)-6-metil-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazin-5(4H)-karboksilata (200 mg, 595 µmol) u DCM-u (10 ml) i

2

TFA (5 ml) mešana je na sobnoj temperaturi 30 minuta. Reakciona smeša je koncentrovana, i ostatak je rastvoren u DMF-u (3 ml), u koji je dodat N-etil-N-izopropilpropan-2-amin (384 mg, 2,97 mmol) i fenil (3,4,5-trifluorfenil)karbamat (191 mg, 713 µmol). Reakciona smeša je mešana na 70°C tokom 0,5 sata. Reakciona smeša je zatim razblažena etil acetatom (30 ml) i isprana vodom. Organski sloj je osušen i koncentrovan. Sirova supstanca je prečišćena preparativnom HPLC, dajući Primer 262 kao belu čvrstu supstancu (12 mg). LCMS (M+H<+>): 410.<1>H NMR (400MH<Z>, MeOD) δ ppm 7,65 (s, 1H), 7,33-7,26 (m, 2H), 5,03 (d, J=17,1 Hz, 1H), 4,99-4,95 (m, 1H), 4,58 (d, J=17,1 Hz, 1H), 4,47 (t, J=8,4 Hz, 1H), 4,35-4,26 (m, 1H), 4,16 (dd, J=1,0, 12,8 Hz, 1H), 3,84-3,72 (m, 2H), 2,61-2,57 (m, 1H), 2,16-2,00 (m, 1H), 1,29 (d, J=7,0 Hz, 3H).

Primer 263:

(6S)-N-(6-hlor-5-fluor-2-piridil)-3-(4,4-dimetil-2-okso-pirolidin-1-il)-6-metil-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-5-karboksamid

Priprema (6S)-N-(6-hlor-5-fluor-2-piridil)-3-(4,4-dimetil-2-okso-pirolidin-1-il)-6-metil-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-5-karboksamida (Primer 263)

Naslovno jedinjenje je pripremljeno analogno primeru 223, upotrebom 4,4-dimetilpirolidin-2-ona umesto pirolidin-2-ona, i fenil N-(6-hlor-5-fluor-2-piridil)karbamata (jedinjenje 140d) umesto fenil N-[2-(difluormetil)-4-piridil]karbamata (jedinjenje 218c).

Primer 263 je dobijen kao čvrsta supstanca (22 mg). LCMS (M+H<+>): 421.<11>H NMR (400 MHz, MeOD) δ ppm 7,83 (dd, J=3,0, 8,8 Hz, 1H), 7,71-7,59 (m, 2H), 5,07 (d, J=16,8 Hz, 1H), 5,03-4,96 (m, 1H), 4,52 (d, J=17,1 Hz, 1H), 4,30 (dd, J=4,4, 12,7 Hz, 1H), 4,16 (dd, J=1,0, 12,8 Hz, 1H), 3,66-3,55 (m, 2H), 2,41 (s, 2H), 1,31-1,24 (m, 9H)

Primer 264:

(6S)-3-[(3R)-3-hidroksi-2-okso-pirolidin-1-il]-6-metil-N-(3,4,5-trifluorfenil)-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-5-karboksamid

2

Priprema (6S)-3-[(3R)-3-hidroksi-2-okso-pirolidin-1-il]-6-metil-N-(3,4,5-trifluorfenil)-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-5-karboksamida (Primer 264)

Naslovno jedinjenje je pripremljeno analogno primeru 223, upotrebom (3R)-3-hidroksipirolidin-2-ona umesto pirolidin-2-ona, i fenil N-(3,4,5-trifluorfenil)karbamata (jedinjenje 233c) umesto fenil N-[2-(difluormetil)-4-piridil]karbamata (jedinjenje 218c).

Primer 264 je dobijen kao čvrsta supstanca (13 mg). LCMS (M+H<+>): 410.<1>H NMR (400MH<Z>, MeOD) δ ppm 7,65 (s, 1H), 7,34-7,27 (m, 2H), 5,10 (d, J=17,1 Hz, 1H), 4,98-4,95 (m, 1H), 4,54-4,42 (m, 2H), 4,30 (dd, J=4,4, 12,9 Hz, 1H), 4,16 (dd, J=1,3, 12,8 Hz, 1H), 3,78 (dd, J=4,8, 8,8 Hz, 2H), 2,64-2,52 (m, 1H), 2,16-2,01 (m, 1H), 1,26 (d, J=7,0 Hz, 3H) Primer 265:

(6S)-N-[6-(difluormetil)-5-fluor-2-piridil]-6-metil-3-(3-okso-2-azaspiro[4.4]nonan-2-il)-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-5-karboksamid

Naslovno jedinjenje je pripremljeno prema sledećoj šemi:

Priprema 6-(difluormetil)-N-(3,4-dimetoksibenzil)-5-fluorpiridin-2-amina (jedinjenje 265b)

2

U smešu 3,4-dimetoksibenzilamina (752 mg, 4,5 mmol) i 6-hlor-2-(difluormetil)-3-fluorpiridina (545 mg, 3,0 mmol) u dioksanu (15,0 ml) dodati su cezijum karbonat (1,95 g, 6 mmol), tris(dibenzilidenaceton)dipaladijum (137 mg, 0,15 mmol) i 4,5-bis(difenilfosfino)-9,9-dimetilksanten (174 mg, 0,30 mmol). Reakciona smeša je produvana azotom i zagrevana 5 sati uz refluks. Reakciona smeša je ohlađena, razblažena pomoću EtOAc i isprana ledenom vodom. Organska faza je odvojena i koncentrovana. Ostatak je prečišćen na koloni silika gela, dajući jedinjenje 265b (375 mg). LCMS (M+H<+>): 313.

Priprema fenil (6-(difluormetil)-5-fluorpiridin-2-il)karbamata (jedinjenje 265c) Reakciona smeša jedinjenja 6-(difluormetil)-N-(3,4-dimetoksibenzil)-5-fluorpiridin-2-amina (jedinjenje 265b, 312 mg, 1,0 mmol) i trifluorsirćetne kiseline (3,0 ml) mešana je pod refluksom preko noći u zatvorenoj epruveti. Reakciona smeša je ohlađena i koncentrovana. Ostatak je rastvoren u DCM-u (3,0 ml), u koji je dodat DIPEA (1,0 ml, 5,83 mmol) i fenil hloroformat (235 mg, 1,5 mmol). Reakciona smeša je mešana na 40°C tokom 3 sata. Reakciona smeša je koncentrovana, i ostatak je prečišćen na koloni silika gela, dajući jedinjenje 265c (141 mg). LCMS (M+H<+>): 283.

Priprema (6S)-N-[6-(difluormetil)-5-fluor-2-piridil]-6-metil-3-(3-okso-2-azaspiro[4.4]nonan-2-il)-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-5-karboksamida (Primer 265)

Naslovno jedinjenje je pripremljeno analogno primeru 223, upotrebom 2-azaspiro[4.4]nonan-3-ona umesto pirolidin-2-ona, i fenil (6-(difluormetil)-5-fluorpiridin-2-il)karbamata (jedinjenje 265c) umesto fenil N-[2-(difluormetil)-4-piridil]karbamata (jedinjenje 218c). Primer 265 je dobijen kao bela čvrsta supstanca (15 mg). LCMS (M+H<+>): 463.<1>H NMR (400MH<Z>, MeOD) δ ppm 8,04 (dd, J=3,4, 9,2 Hz, 1H), 7,71 (t, J=9,3 Hz, 1H), 7,63 (s, 1H), 6,83 (t, J=56 Hz, 1H), 5,09 (d, J=16,8 Hz, 1H), 5,03-4,96 (m, 1H), 4,54 (d, J=16,8 Hz, 1H), 4,32 (dd, J=4,3, 12,5 Hz, 1H), 4,21-4,12 (m, 1H), 3,80-3,63 (m, 2H), 2,53 (s, 2H), 1,79 (s, 8H), 1,29 (d, J=6,8 Hz, 3H)

Primer 266:

(6S)-N-[2-(difluormetil)-4-piridil]-6-metil-3-(3-okso-2-azaspiro[4.4]nonan-2-il)-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-5-karboksamid

2

Priprema (6S)-N-[2-(difluormetil)-4-piridil]-6-metil-3-(3-okso-2-azaspiro[4.4]nonan-2-il)-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-5-karboksamida (Primer 266)

Naslovno jedinjenje je pripremljeno analogno primeru 223, korišćenjem 2-azaspiro[4.4]nonan-3-ona umesto pirolidin-2-ona. Primer 266 je dobijen kao bela čvrsta supstanca (44 mg). LCMS (M+H<+>): 445.<1>H NMR (400 MHz, MeOD) δ ppm 8,42 (d, J=5,5 Hz, 1H), 7,87 (d, J=2,0 Hz, 1H), 7,68 (dd, J=2,3, 5,8 Hz, 1H), 7,62 (s, 1H), 6,67 (t, J=56 Hz, 1H), 5,10 (d, J=17,1 Hz, 1H), 5,04-4,95 (m, 1H), 4,55 (d, J=16,8 Hz, 1H), 4,32 (dd, J=4,5, 12,8 Hz, 1H), 4,17 (dd, J=1,1, 12,7 Hz, 1H), 3,77-3,67 (m, 2H), 2,53 (s, 2H), 1,79 (s, 8H), 1,30 (d, J=6,8 Hz, 3H).

Primer 267:

(6S)-6-metil-3-[2-okso-4-(pirimidin-2-iloksimetil)pirolidin-1-il]-N-(3,4,5-trifluorfenil)-6,7-dihidro-4Hpirazolo[1,5-a]pirazin-5-karboksamid

Naslovno jedinjenje je pripremljeno prema sledećoj šemi:

Korak br. 1: Priprema (6S)-terc-butil 6-metil-3-(2-okso-4-((pirimidin-2-iloksi)metil)pirolidin-1-il)-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazin-5(4H)-karboksilata (jedinjenje 267a)

Bočica od 10 ml napunjena je (6S)-terc-butil 3-(4-(hidroksimetil)-2-oksopirolidin-1-il)-6-metil-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazin-5(4H)-karboksilatom (jedinjenje 247a, 105 mg, 300 µmol), 2-(metilsulfinil)pirimidinom (63,9 mg, 449 µmol), kalijum karbonatom (82,8 mg, 599 µmol) i dioksanom (5 ml). Bočica je zapečaćena i zagrevana na 80°C tokom 16 sati. Reakciona smeša je izlivena u 20 ml H2O i dvaput ekstrahovana pomoću EtOAc. Organski slojevi su spojeni, isprani zasićenim rastvorom soli (50 ml) i zatim koncentrovani, dajući sirovo jedinjenje 267a kao svetložuto ulje (100 mg). LCMS (M+H<+>): 429

2

Korak br. 2: priprema (6S)-6-metil-3-[2-okso-4-(pirimidin-2-iloksimetil)pirolidin-1-il]-N-(3,4,5-trifluorfenil)-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-5-karboksamida (Primer 267)

Rastvor (6S)-terc-butil 6-metil-3-(2-okso-4-((pirimidin-2-iloksi)metil)pirolidin-1-il)-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazin-5(4H)-karboksilata (jedinjenje 267a, 100 mg, 233 µmol) u 2,2,2-trifluorsirćetnoj kiselini (4,96 g, 43,5 mmol) i DCM-u (5 ml) mešan je na sobnoj temperaturi 30 minuta. Reakciona smeša je koncentrovana, ostatak je rastvoren u DMF-u (5 ml), u koji je zatim dodat N-etil-N-izopropilpropan-2-amin (151 mg, 1,17 mmol) i fenil (3,4,5-trifluorfenil)karbamat (74,8 mg, 280 µmol). Reakciona smeša je mešana na 70°C tokom 0,5 sata. Reakciona smeša je razblažena etil acetatom (30 ml) i isprana vodom. Kombinovani organski sloj je osušen iznad Na2SO4i koncentrovan pod vakuumom. Sirovi proizvod je prečišćen preparativnom HPLC da bi se dobio Primer 267 kao bela čvrsta supstanca (58 mg). LCMS (M+H<+>): 502.<1>H NMR (400MH<Z>, MeOD) δ ppm 8,59 (dd, J=3,4, 4,8 Hz, 2H), 7,65 (d, J=2,1 Hz, 1H), 7,31-7,27 (m, 2H), 7,14 (dt, J=1,5, 4,9 Hz, 1H), 5,12-5,02 (m, 1H), 5,01-4,95 (m, 1H), 4,61-4,49 (m, 3H), 4,30 (dd, J=4,2, 12,7 Hz, 1H), 4,20-4,05 (m, 2H), 3,90-3,80 (m, 1H), 3,15-3,11 (m, 1H), 2,86-2,79 (m, 1H), 2,59-2,53 m, 1H), 1,28-1,25 (m, 3H).

Primer 268:

(6S)-6-metil-3-[2-okso-4-(pirazol-1-ilmetil)pirolidin-1-il]-N-(3,4,5-trifluorfenil)-6,7-dihidro-4Hpirazolo[1,5-a]pirazin-5-karboksamid

Naslovno jedinjenje je pripremljeno prema sledećoj šemi:

Korak br. 1: Priprema (6S)-terc-butil 3-(4-((1H-pirazol-1-il)metil)-2-oksopirolidin-1-il)-6-metil-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazin-5(4H)-karboksilata

2 1

(jedinjenje 268a)

U smešu (6S)-terc-butil 3-(4-(hidroksimetil)-2-oksopirolidin-1-il)-6-metil-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazin-5(4H)-karboksilata (jedinjenje 247a, 200 mg, 571 µmol) i DIPEA (221 mg, 1,71 mmol) u DCM-u (10 ml) je polako dodavan anhidrid metansulfonske kiseline (199 mg, 1,14 mmol). Nakon mešanja na sobnoj temperaturi 1 sat, reakciona smeša je sipana u 50 ml H2O i ekstrahovana pomoću DCM (50 ml). Organski slojevi su osušeni iznad Na2SO4, i koncentrovani pod vakuumom, dajući ulje. U rastvor ulja u acetonitrilu (10 ml) dodat je 1H-pirazol (47,7 mg, 700 µmol) i Cs2CO3(342 mg, 1,05 mmol). Reakciona smeša je zatim zagrevana 2 sata na 80°C. Reakciona smeša je koncentrovana, i ostatak je prečišćen fleš hromatografijom da bi se dobilo jedinjenje 268a kao bezbojno ulje. LCMS (M+H<+>): 401.

Korak br. 2: Priprema (6S)-6-metil-3-[2-okso-4-(pirazol-1-ilmetil)pirolidin-1-il]-N-(3,4,5-trifluorfenil)-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-5-karboksamida (Primer 268)

Rastvor (6S)-terc-butil 3-(4-((1H-pirazol-1-il)metil)-2-oksopirolidin-1-il)-6-metil-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazin-5(4H)-karboksilata (jedinjenje 268a, 100 mg, 250 µmol) u 2,2,2-trifluorsirćetnoj kiselini (2 ml) i DCM-u (5 ml) mešan je na sobnoj temperaturi 30 minuta, a zatim koncentrovan. Ostatak je rastvoren u DMF-u (5 ml), u koji je dodat N-etil-N-izopropilpropan-2-amin (161 mg, 1,25 mmol) i fenil (3,4,5-trifluorfenil)karbamat (80,1 mg, 300 µmol). Reakciona smeša je mešana na 70°C tokom 0,5 sata. Reakciona smeša je prečišćena preparativnom HPLC, dajući Primer 268 kao belu čvrstu supstancu (60 mg). LCMS (M+H<+>): 474.<1>H NMR (400MH<Z>, MeOD) δ ppm 7,62 (d, J=2,1 Hz, 1H), 7,47 (s, 1H), 7,42 (d, J=1,5 Hz, 1H), 7,22-7,13 (m, 2H), 6,22 (t, J=2,1 Hz, 1H), 4,88 (d, J=16,9 Hz, 1H), 4,84-4,78 (m, 1H), 4,33 (d, J=16,9 Hz, 1H), 4,24 (d, J=7,0 Hz, 2H), 4,16 (dd, J=4,5, 12,8 Hz, 1H), 4,03 (dd, J=1,1, 12,7 Hz, 1H), 3,78 (dd, J=9, 10,0 Hz, 1H), 3,60 (dd, J=5,3, 10,0 Hz, 1H), 3,05-2,93 (m, 1H), 2,58 (dd, J=9,0, 17,4 Hz, 1H), 2,33 (dd, J=6,2, 17,4 Hz, 1H), 1,14 (d, J=6,8 Hz, 3H).

Primer 269:

(6S)-6-metil-3-[2-okso-4-(pirimidin-2-ilamino)pirolidin-1-il]-N-(3,4,5-trifluorfenil)-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-5-karboksamid

2 2

Naslovno jedinjenje je pripremljeno prema sledećoj šemi:

Korak br. 1: Priprema (6S)-terc-butil 3-(4-amino-2-oksopirolidin-1-il)-6-metil-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazin-5(4H)-karboksilata (jedinjenje 269a)

Smeša 4-aminopirolidin-2-ona (276 mg, 2,75 mmol), (S)-terc-butil 3-jod-6-metil-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazin-5(4H)-karboksilata (1 g, 2,75 mmol), kalijum fosfata (877 mg, 4,13 mmol), bakar (I) jodida (210 mg, 1,1 mmol) i (1R,2R)-N1,N2-dimetilcikloheksan-1,2-diamina (157 mg, 1,1 mmol) u DMSO-u (5 ml) zagrevana je u mikrotalasnoj pećnici na 120°C tokom 2 sata. Reakciona smeša je razblažena vodom i ekstrahovana smešom DCM/iPrOH (v/v = 5:1, 30 ml) dva puta. Spojeni organski sloj je osušen iznad Na2SO4, i koncentrovan. Sirovi proizvod je prečišćen fleš hromatografijom (silika gel, 10% do 30% MeOH u DCM-u), dajući jedinjenje 269a kao bezbojno ulje (500 mg). LCMS (M+H<+>): 336.

Korak br. 2: Priprema (6S)-terc-butil 6-metil-3-(2-okso-4-(pirimidin-2-ilamino)pirolidin-1-il)-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazin-5(4H)-karboksilata (jedinjenje 269b)

U smešu (6S)-terc-butil 3-(4-amino-2-oksopirolidin-1-il)-6-metil-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazin-5(4H)- karboksilata (jedinjenje 269a, 339 mg, 1,01 mmol) u suvom dioksanu je dodat 2-brompirimidin (209 mg, 1,31 mmol) i DIPEA (392 mg, 3,03 mmol). Reakciona smeša je zagrevana pod refluksom preko noći, a zatim koncentrovana.

2

Dobijeni ostatak je zatim prenet u DCM i ispran zasićenim rastvorom soli. Organski sloj je odvojen, osušen iznad Na2SO4i koncentrovan pod vakuumom, dajući sirovo jedinjenje 269b kao žuto ulje, koje je direktno korišćeno u sledećem koraku bez daljeg prečišćavanja. LCMS (M+H<+>): 414.

Korak br. 3: Priprema (6S)-6-metil-3-[2-okso-4-(pirimidin-2-ilamino)pirolidin-1-il]-N-(3,4,5-trifluorfenil)-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-5-karboksamida (Primer 269)

Rastvor (6S)-terc-butil 6-metil-3-(2-okso-4-(pirimidin-2-ilamino)pirolidin-1-il)-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazin-5(4H)-karboksilata (jedinjenje 269b, 418 mg, 1,01 mmol) u TFA (4 ml) i DCM-u (4 ml) mešan je na sobnoj temperaturi tokom 2 sata. Rastvarači su zatim uklonjeni i ostatak je rastvoren u DCM-u, u koji je dodat fenil (3,4,5-trifluorfenil)karbamat (405 mg, 1,52 mmol) i DIPEA (1,31 g, 10,1 mmol). Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi preko noći. Nakon koncentrovanja, reakciona smeša je prečišćena preparativnom HPLC, dajući Primer 269 kao belu čvrstu supstancu (40 mg). LCMS (M+H<+>): 487.<1>H NMR (400 MHz, MeOD) δ ppm 8,22 (d, J=4,8 Hz, 2H), 7,51 (d, J=1,3 Hz, 1H), 7,19-7,14 (m, 2H), 6,57 (t, J=4,6 Hz, 1H), 4,94 (dd, J=2,4, 17,0 Hz, 1H), 4,87-4,79 (m, 1H), 4,68-4,58 (m, 1H), 4,40 (dd, J=5,1, 17,0 Hz, 1H), 4,22-4,08 (m, 2H), 4,03 (dd, J=0,8, 12,8 Hz, 1H), 3,65 (dt, J=4,1, 9,9 Hz, 1H), 2,90 (dd, J=8,4, 17,1 Hz, 1H), 2,51 (dd, J=4,9, 17,4 Hz, 1H), 1,16-1,13 (m, 3H).

Primer 270:

(6S)-3-[4-[(5-fluorpirimidin-4-il)amino]-2-okso-pirolidin-1-il]-6-metil-N-(3,4,5-trifluorfenil)-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-5-karboksamid

Naslovno jedinjenje je pripremljeno prema sledećoj šemi:

2 4

Priprema primera 270

Naslovno jedinjenje je pripremljeno analogno Primeru 269, korišćenjem 4-hlor-5-fluor-pirimidina umesto 2-hlor-pirimidina. Primer 270 je dobijen kao čvrsta supstanca (300 mg). LCMS (M+H<+>): 505.<1>H NMR (400 MHz, MeOD) δ ppm 8,42-8,31 (m, 1H), 8,23-8,02 (m, 1H), 7,65 (d, J=2,4 Hz, 1H), 7,33-7,24 (m, 2H), 5,07 (dd, J=1,9, 16,9 Hz, 1H), 4,98-4,93 (m, 2H), 4,52 (d, J=17,0 Hz, 1H), 4,36-4,24 (m, 2H), 4,19-4,12 (m, 1H), 3,89-3,77 (m, 1H), 3,06 (ddd, J=1,6, 8,6, 17,5 Hz, 1H), 2,77-2,66 (m, 1H), 1,32-1,23 (m, 3H).

Primer 271:

(6S)-N-[3-(difluormetil)-4,5-difluor-fenil]-6-metil-3-(3-oksomorfolin-4-il)-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-5-karboksamid

Priprema (6S)-N-[3-(difluormetil)-4,5-difluor-fenil]-6-metil-3-(3-oksomorfolin-4-il)-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-5-karboksamida (Primer 271)

Naslovno jedinjenje je pripremljeno analogno primeru 223, koristeći morfolin-3-on umesto pirolidin-2-ona, i fenil N-[3-(difluormetil)-4,5-difluor-fenil]karbamat (jedinjenje 239a) umesto fenil N-[2-(difluormetil)-4-piridil]karbamata (jedinjenje 218c). Primer 271 je dobijen kao bela čvrsta supstanca (45 mg). LCMS (M+H<+>): 442.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7,83 (s, 1H), 7,72-7,68 (m, 1H), 7,52 (s, 1H), 7,38 (br. s., 1H), 6,86 (t, J=56 Hz, 1H), 5,14-5,04 (m, 1H), 4,90 (d, J=16,8 Hz, 1H), 4,39 (s, 2H), 4,36-4,25 (m, 2H), 4,16-4,01 (m,

2

3H), 4,00-3,91 (m, 1H), 3,76-3,70 (m, 1H), 1,40 (d, J=7,0 Hz, 3H).

Primer 272:

(6S)-N-[2-(difluormetil)-4-piridil]-3-(5,5-dimetil-2-okso-oksazolidin-3-il)-6-metil-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-5-karboksamid

Priprema (6S)-N-[2-(difluormetil)-4-piridil]-3-(5,5-dimetil-2-okso-oksazolidin-3-il)-6-metil-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-5-karboksamida (Primer 272)

Naslovno jedinjenje je pripremljeno analogno Primeru 223, koristeći 5,5-dimetiloksazolidin-2-on umesto pirolidin-2-ona. Primer 272 je dobijen kao bela čvrsta supstanca (35 mg). LCMS (M+H<+>): 421.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 8,88 (br. s., 1H), 8,45 (br. s., 1H), 8,01 (br. s., 1H), 7,83 (br. s., 1H), 7,44 (s, 1H), 6,72 (t, J=55 Hz, 1H), 5,27 (d, J=16,8 Hz, 1H), 5,14 (br. s., 1H), 4,55 (d, J=16,6 Hz, 1H), 4,33 (d, J=9,3 Hz, 1H), 4,09 (d, J=12,3 Hz, 1H), 3,82 (d, J=8,3 Hz, 1H), 3,73 (d, J=8,5 Hz, 1H), 1,61 (d, J=4,5 Hz, 6H), 1,36 (d, J=6,5 Hz, 3H)

Primer 273:

(6S,7S)-6,7-dimetil-3-(2-oksoimidazolidin-1-il)-N-(3,4,5-trifluorfenil)-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-5-karboksamid

Priprema (6S,7S)-6,7-dimetil-3-(2-oksoimidazolidin-1-il)-N-(3,4,5-trifluorfenil)-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-5-karboksamida (Primer 273)

Naslovno jedinjenje je pripremljeno analogno Primeru 251, koristeći imidazolidin-2-on umesto pirolidin-2-ona. Primer 273 je dobijen kao bela čvrsta supstanca (30 mg). LCMS (M+H<+>): 409.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7,84 (br. s., 1H), 7,41 (s, 1H), 7,27-7,20 (m, 2H), 5,11 (d, J=16,6 Hz, 1H), 4,84-4,76 (m, 1H), 4,43 (d, J=16,6 Hz, 1H), 4,31-4,20 (m, 1H), 4,00 (q, J=8,6 Hz, 1H), 3,91-3,79 (m, 1H), 3,66 (t, J=8,0 Hz, 2H), 1,47 (d, J=6,5 Hz, 3H), 1,30 (d, J=6,8 Hz, 3H)

2

Primer 274:

(6S,7S)-6,7-dimetil-3-(3-oksomorfolin-4-il)-N-(3,4,5-trifluorfenil)-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-5-karboksamid

Priprema (6S,7S)-6,7-dimetil-3-(3-oksomorfolin-4-il)-N-(3,4,5-trifluorfenil)-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-5-karboksamida (Primer 274)

Naslovno jedinjenje je pripremljeno analogno Primeru 251, koristeći morfolin-3-on umesto pirolidin-2-ona. Primer 274 je dobijen kao bela čvrsta supstanca (23 mg). LCMS (M+H<+>): 424.<1>H NMR (400MH<Z>, CDCl3) δ ppm 7,53 (s, 1H), 7,45 (s, 1H), 7,29-7,22 (m, 2H), 4,88 (d, J=16,3 Hz, 1H), 4,84-4,77 (m, 1H), 4,38 (s, 2H), 4,36-4,27 (m, 2H), 4,15-4,01 (m, 2H), 3,99-3,88 (m, 1H), 3,77-3,72 (m, 1H), 1,49 (d, J=6,8 Hz, 3H), 1,31 (d, J=7,0 Hz, 3H)

Primer 275:

(6S)-3-(3-benzoil-5-okso-imidazolidin-1-il)-6-metil-N-(3,4,5-trifluorfenil)-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-5-karboksamid

Naslovno jedinjenje je pripremljeno prema sledećoj šemi:

2

Priprema 1-benzoilimidazolidin-4-ona (jedinjenje 275b)

U suspenziju imidazolidin-4-ona (861 mg, 10 mmol) i K2CO3(5,53 g, 40 mmol) u THF-u (30 ml) polako je dodat benzoil hlorid (1,41 g, 10 mmol). Reakciona smeša je zatim mešana na sobnoj temperaturi 15 sati. Zatim je čvrsta supstanca filtrirana, i filtrat je koncentrovan, dajući sirovo jedinjenje 275b kao svetložutu čvrstu supstancu (1,5 g). LCMS (M+H<+>): 191.

Priprema (6S)-3-(3-benzoil-5-okso-imidazolidin-1-il)-6-metil-N-(3,4,5-trifluorfenil)-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-5-karboksamida (Primer 275)

Naslovno jedinjenje je pripremljeno analogno Primeru 262, korišćenjem 1-benzoilimidazolidin-4-ona (jedinjenje 275b) umesto (S)-3-hidroksipirolidin-2-ona. Primer 275 je dobijen kao bela čvrsta supstanca (36 mg). LCMS (M+H<+>): 499.<1>H NMR (400 MHz, MeOD) δ ppm 7,77 (br. s., 1H), 7,65-7,62 (m, 2H), 7,60-7,51 (m, 3H), 7,32-7,26 (m, 2H), 5,43 (d, J=9,3 Hz, 1H), 5,35-5,23 (m, 1H), 5,16-5,01 (m, 1H), 4,96 (br. s., 1H), 4,58-4,45 (m, 1H), 4,43-4,25 (m, 3H), 4,23-4,13 (m, 1H), 1,30-1,26 m, 3H).

Primer 276:

(6S)-N-[3-(difluormetil)-4,5-difluor-fenil]-3-(5,5-dimetil-2-okso-oksazolidin-3-il)-6-metil-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-5-karboksamid

2

Priprema (6S)-N-[3-(difluormetil)-4,5-difluor-fenil]-3-(5,5-dimetil-2-oksooksazolidin-3-il)-6-metil-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-5-karboksamida (Primer 276)

Naslovno jedinjenje je pripremljeno analogno Primeru 223, korišćenjem 5,5-dimetiloksazolidin-2-ona umesto pirolidin-2-ona, i fenil N-[3-(difluormetil)-4,5-difluorfenil]karbamata (jedinjenje 239a) umesto fenil N-[2-(difluormetil)-4-piridil]karbamata (jedinjenje 218c). Primer 276 je dobijen kao bela čvrsta supstanca (28 mg). LCMS (M+H<+>): 456.<1>H NMR (400 MH<Z>, MeOD) δ ppm 7,78-7,60 (m, 2H), 7,46 (d, J=2,3 Hz, 1H), 7,01 (t, J=56 Hz, 1H), 5,09 (d, J=16,8 Hz, 1H), 5,03-4,95 (m, 1H), 4,56 (d, J=16,8 Hz, 1H), 4,37-4,25 (m, 1H), 4,17 (dd, J=1,0, 12,8 Hz, 1H), 3,91-3,76 (m, 2H), 1,58 (s, 6H), 1,27 (d, J=6,8 Hz, 3H).

Primer 277:

(6S)-N-[6-(difluormetil)-5-fluor-2-piridil]-3-(5,5-dimetil-2-okso-oksazolidin-3-il)-6-metil-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-5-karboksamid

Priprema (6S)-N-[6-(difluormetil)-5-fluor-2-piridil]-3-(5,5-dimetil-2-oksooksazolidin-3-il)-6-metil-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-5-karboksamida (Primer 277)

Naslovno jedinjenje je pripremljeno analogno Primeru 223, korišćenjem 5,5-dimetiloksazolidin-2-ona umesto pirolidin-2-ona, i fenil fenil N-[6-(difluormetil)-5-fluor-2-piridil]karbamata (jedinjenje 265b) umesto fenil N-[2-(difluormetil)-4-piridil]karbamata (jedinjenje 218c). Primer 277 je dobijen kao bela čvrsta supstanca (10 mg). LCMS (M+H<+>): 439.<1>H NMR (400 MHz, MeOD) δ ppm 8,06 (dd, J=3,3, 9,3 Hz, 1H), 7,71 (t, J=9,3 Hz, 1H), 7,65 (s, 1H), 6,84 (t, J=56 Hz, 1H), 5,14 (d, J=17,1 Hz, 1H), 5,06-4,98 (m, 1H), 4,58 (d, J=17,1 Hz, 1H), 4,32 (dd, J=4,6, 12,9 Hz, 1H), 4,22-4,13 (m, 1H), 3,83 (q, J=8,7 Hz, 2H), 1,59 (s, 6H), 1,28 (d, J=6,8 Hz, 3H).

Primer 278:

(6S)-6-metil-3-(5-metil-2-okso-1,3-oksazinan-3-il)-N-(3,4,5-trifluorfenil)-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-5-karboksamid

2

Priprema (6S)-6-metil-3-(5-metil-2-okso-1,3-oksazinan-3-il)-N-(3,4,5-trifluorfenil)-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-5-karboksamida (Primer 278)

Naslovno jedinjenje je pripremljeno analogno Primeru 223, korišćenjem 5-metil-1,3-oksazinan-2-ona umesto pirolidin-2-ona, i fenil N-(3,4,5-trifluor-fenil)karbamata (jedinjenje 233c) umesto fenil N-[2-(difluormetil)-4-piridil]karbamata (jedinjenje 218c). Primer 278 je dobijen kao bela čvrsta supstanca (70 mg). LCMS (M+H<+>): 424.<1>H NMR (400 MHz, MeOD) δ ppm 7,52 (s, 1H), 7,23-7,13 (m, 2H), 4,84 (dd, J=6,1, 16,8 Hz, 2H), 4,37-4,25 (m, 2H), 4,23-4,14 (m, 1H), 4,09-3,97 (m, 2H), 3,68-3,54 (m, 1H), 3,34 (ddd, J=9,3, 11,4, 15,1 Hz, 1H), 2,37-2,33 (m, 1H), 1,15 (dd, J=2,1, 6,9 Hz, 3H), 1,01 (d, J=6,7 Hz, 3H)

Primer 279 i primer 280:

(6S)-3-(2,4-diokso-1H-pirimidin-3-il)-6-metil-N-(3,4,5-trifluorfenil)-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-5-karboksamid i (6S)-3-(2,4-dioksopirimidin-1-il)-6-metil-N-(3,4,5-trifluorfenil)-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-5-karboksamid

Priprema (6S)-3-(2,4-diokso-1H-pirimidin-3-il)-6-metil-N-(3,4,5-trifluorfenil)-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-5-karboksamida i (6S)-3-(2,4-dioksopirimidin-1-il)-6-metil-N-(3,4,5-trifluorfenil)-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-5-karboksamida Naslovna jedinjenja su pripremljena analogno Primeru 223, korišćenjem 1H-pirimidin-2,4-diona umesto pirolidin-2-ona, i fenil N-(3,4,5-trifluor-fenil)karbamata (jedinjenje 233c) umesto fenil N-[2-(difluormetil)-4-piridil]karbamata (jedinjenje 218c).

Primer 279 je dobijen kao bela čvrsta supstanca (5 mg). LCMS (M+H<+>): 421.<1>H NMR (400 MHz, MeOD) δ ppm 7,59 (s, 1H), 7,52 (d, J=7,7 Hz, 1H), 7,31-7,23 (dd, J=6,4, 10,3 Hz, 2H), 5,83 (d, J=7 Hz, 1H), 5,06-4,98 (m, 1H), 4,91-4,84 (m, 1H), 4,41-4,29 (m, 2H), 4,20 (d, J=12,6 Hz, 1H), 1,29 (d, J=6,8 Hz, 3H)

2

Primer 280 je dobijen kao bela čvrsta supstanca (5 mg). LCMS (M+H<+>): 421.<1>H NMR (400 MHz, MeOD) δ ppm 7,71 (s, 1H), 7,66 (d, J=7,9 Hz, 1H), 7,32-7,24 (dd, J=6,4, 10,3 Hz, 2H), 5,81 (d, J=7,8 Hz, 1H), 5,06-4,97 (m, 2H), 4,47 (d, J=17,0 Hz, 1H), 4,39-4,30 (m, 1H), 4,26-4,17 (m, 1H), 1,29 (d, J=6,8 Hz, 3H)

Primer 281:

(6S)-6-metil-3-(5-okso-3-pirimidin-2-il-imidazolidin-1-il)-N-(3,4,5-trifluorfenil)-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-5-karboksamid

Naslovno jedinjenje je pripremljeno prema sledećoj šemi:

Priprema 1-(pirimidin-2-il)imidazolidin-4-ona (jedinjenje 281a)

Smeša imidazolidin-4-on hidrohlorida (500 mg, 4,08 mmol), 2-brompirimidina (973 mg, 6,12 mmol) i kalijum karbonata (1,69 g, 12,2 mmol) u dioksanu (15 ml) zagrevana je na 80°C tokom 2 sata. Reakciona smeša je filtrirana, a filtrat je koncentrovan. Sirovi proizvod je prečišćen fleš hromatografijom (silika gel, 10% do 20% MeOH u DCM-u), dajući jedinjenje 281a kao belu čvrstu supstancu (50 mg). LCMS (M+H<+>): 165.

Priprema (6S)-6-metil-3-(5-okso-3-pirimidin-2-il-imidazolidin-1-il)-N-(3,4,5-trifluorfenil)-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-5-karboksamida (Primer 281)

Naslovno jedinjenje je pripremljeno analogno Primeru 262, korišćenjem 1-(pirimidin-2-il)imidazolidin-4-ona (jedinjenje 281a) umesto (S)-3-hidroksipirolidin-2-ona. Primer 281

2 1

je dobijen kao bela čvrsta supstanca (30 mg). LCMS (M+H<+>): 499.<1>H NMR (400 MHz, MeOD) δ ppm 8,47 (d, J=4,9 Hz, 2H), 7,77 (s, 1H), 7,32-7,27 (m, 2H), 6,83 (t, J=4,9 Hz, 1H), 5,44-5,31 (m, 2H), 5,12 (d, J=16,9 Hz, 1H), 5,03-4,96 (m, 1H), 4,58 (d, J=16,9 Hz, 1H), 4,38-4,29 (m, 3H), 4,25-4,15 (m, 1H), 1,30 (d, J=6,8 Hz, 3H)

Primer 282:

(6S)-6-metil-3-[4-(1,3,4-oksadiazol-2-il)-2-okso-pirolidin-1-il]-N-(3,4,5-trifluorfenil)-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-5-karboksamid

Naslovno jedinjenje je pripremljeno prema sledećoj šemi:

Korak br. 1: Priprema (6S)-terc-butil 3-(4-(hidrazinkarbonil)-2-oksopirolidin-1-il)-6-metil-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazin-5(4H)-karboksilata (jedinjenje 282a)

Smeša (6S)-terc-butil 3-(4-(metoksikarbonil)-2-oksopirolidin-1-il)-6-metil-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazin-5(4H)karboksilata (1,0 g, 2,64 mmol) i hidrazin hidrata (1,32 g, 26,4 mmol) u EtOH (20 ml) mešana je na 85°C tokom 15 sati. Reakciona smeša je koncentrovana pod vakuumom, dajući sirovo jedinjenje 282a kao belu čvrstu supstancu (0,9 g). LCMS (M+H<+>): 379.

Korak br. 2: Priprema (6S)-terc-butil 3-(4-(2-formilhidrazinkarbonil)-2-oksopirolidin-1-il)-6-metil-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazin-5(4H)-karboksilata (jedinjenje 282b)

2 2

Smeša (6S)-terc-butil 3-(4-(hidrazinkarbonil)-2-oksopirolidin-1-il)-6-metil-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazin-5(4H)-karboksilata (jedinjenje 282a, 500 mg, 1,32 mmol) i HCOOH (2 ml) u DCM-u (10 ml) mešana je na 50°C tokom 2 sata. Reakciona smeša je zatim koncentrovana pod vakuumom, dajući sirovo jedinjenje 282b kao belu čvrstu supstancu (0,55 g). LCMS (M+H<+>): 407.

Korak br. 3: Priprema (6S)-terc-butil 3-(4-(1,3,4-oksadiazol-2-il)-2-oksopirolidin-1-il)-6-metil-6,7-dihidropirazolo[1,5−a]pirazin-5(4H)-karboksilata (jedinjenje 282c) Smeša (6S)-terc-butil 3-(4-(2-formilhidrazinkarbonil)-2-oksopirolidin-1-il)-6-metil-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazin-5(4H)-karboksilata (jedinjenje 282b, 500 mg, 1,23 mmol), trifenilfosfina (1,94 g, 7,38 mmol), trietilamina (622 mg, 6,15 mmol) i CCl4(1,89 g, 12,3 mmol) u acetonitrilu (12 ml) mešana je na sobnoj temperaturi 1 sat. Smeša je razređena pomoću EtOAc (50 ml) i isprana zasićenim vodenim rastvorom NaHCO3(20 ml) i zasićenim rastvorom soli (20 ml). Organski sloj je je osušen iznad Na2SO4i koncentrovan pod vakuumom. Sirovi proizvod je prečišćen fleš hromatografijom (silika gel, 10% MeOH u EtOAc), dajući jedinjenje 282c kao bezbojno ulje (0,3 g). LCMS (M+H<+>): 389.

Korak br. 4: Priprema (6S)-6-metil-3-[4-(1,3,4-oksadiazol-2-il)-2-okso-pirolidin-1-il]-N-(3,4,5-trifluorfenil)-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-5-karboksamida (Primer 282)

Rastvor (6S)-terc-butil 3-(4-(1,3,4-oksadiazol-2-il)-2-oksopirolidin-1-il)-6-metil-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazin-5(4H)-karboksilata (jedinjenje 282c, 300 mg, 0,77 mmol) u 2,2,2-trifluorsirćetnoj kiselini (5 ml) i DCM-u (10 ml) mešan je na sobnoj temperaturi tokom 30 min. Reakciona smeša je koncentrovana i ostatak je rastvoren u DMF-u (5 ml), zatim je dodat N-etil-N-izopropilpropan-2-amin (499 mg, 3,86 mmol) i fenil (3,4,5-trifluorfenil)karbamat (248 mg, 0,92 mmol). Reakciona smeša je mešana na 70°C tokom 0,5 sata. Reakciona smeša je prečišćena preparativnom HPLC, dajući Primer 282 kao belu čvrstu supstancu (90 mg). LCMS (M+H<+>): 462.<1>H NMR (400MH<Z>, MeOD) δ ppm 8,99 (s, 0,5H), 8,98 (s, 0,5H) 7,68 (s, 0,5H), 7,67 (s, 0,5H), 7,32-7,27 (m, 2H), 5,05 (dd, J=12,2, 16,9 Hz, 1H), 4,99-4,92 (m, 1H), 4,51 (dd, J=8,0, 16,8 Hz, 1H), 4,40-4,26 (m, 2H), 4,25-4,10 (m, 3H), 3,18-3,07 (m, 1H), 3,04-2,92 (m, 1H), 1,29-1,26 (m, 3H).

Primer 283:

(6S)-6-metil-3-[4-(5-metil-1,3,4-oksadiazol-2-il)-2-okso-pirolidin-1-il]-N-(3,4,5-trifluorfenil)-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-5-karboksamid

2

Naslovno jedinjenje je pripremljeno prema sledećoj šemi:

Priprema terc-butil (6S)-3-[4-(acetamidokarbamoil)-2-okso-pirolidin-1-il]-6-metil-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-5-karboksilata (jedinjenje 283a)

Smeša anhidrida sirćetne kiseline (162 mg, 1,59 mmol) i (6S)-terc-butil 3-(4-(hidrazinkarbonil)-2-oksopirolidin-1-il)-6-metil-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazin-5(4H)-karboksilata (jedinjenje 282a, 300 mg, 793 µmol) u DCM-u (10 ml) mešana je na sobnoj temperaturi 2 sata. Reakciona smeša je koncentrovana pod vakuumom, dajući jedinjenje 283a kao belu čvrstu supstancu (350 mg). LCMS (M+H<+>): 421

Priprema (6S)-6-metil-3-[4-(5-metil-1,3,4-oksadiazol-2-il)-2-okso-pirolidin-1-il]-N-(3,4,5-trifluorfenil)-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-5-karboksamida (Primer 283)

Naslovno jedinjenje je pripremljeno analogno Primeru 282, korišćenjem terc-butil (6S)-3-[4-(acetamidokarbamoil)-2-okso-pirolidin-1-il]-6-metil-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-5-karboksilata (jedinjenje 283a) umesto (6S)-terc-butil 3-(4-(2-formilhidrazinkarbonil)-2-oksopirolidin-1-il)-6-metil-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazin-5(4H)-karboksilata (jedinjenje 282b). Primer 283 je dobijen kao bela čvrsta supstanca (30 mg). LCMS (M+H<+>): 476.<1>H NMR (400MH<Z>, MeOD) δ ppm 7,66 (s, 1H), 7,32-7,27 (m,

2 4

2H), 5,10-4,93 (m, 2H), 4,51 (dd, J=3, 17,1 Hz, 1H), 4,35-4,25 (m, 2H), 4,20-4,09 (m, 3H), 3,16-3,02 (m, 1H), 3,00-2,90 (m, 1H), 2,57 (s, 1,5H), 2,56 (s, 1,5H), 1,29-1,26 (m, 3H).

Primer 284:

(6S)-6-metil-3-[4-(3-metil-1,2,4-oksadiazol-5-il)-2-okso-pirolidin-1-il]-N-(3,4,5-trifluorfenil)-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-5-karboksamid

Naslovno jedinjenje je pripremljeno prema sledećoj šemi:

Korak br. 1: Priprema terc-butil (6S)-6-metil-3-[4-(3-metil-1,2,4-oksadiazol-5-il)-2-okso-pirolidin-1-il]-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-5-karboksilata (jedinjenje 284a)

Smeša jedinjenja N'-hidroksiacetimidamid (915 mg, 12,3 mmol), 1-((S)-5-(tercbutoksikarbonil)-6-metil-4,5,6,7-tetrahidropirazolo[1,5-a]pirazin-3-il)-5-oksopirolidin-3-karboksilne kiseline (jedinjenje 229a, 3 g, 8,23 mmol), EDCI (2,37 g, 12,3 mmol), DIPEA (10,6 g, 82,3 mmol) i HOBt (334 mg, 2,47 mmol) u DCE (20 ml) mešana je na 80°C tokom 16 sati. Reakciona smeša je isprana vodom, organska faza je osušena i koncentrovana. Ostatak je prečišćen na koloni silika gela, dajući jedinjenje 284a kao svetlosmeđe ulje. LCMS (M+H<+>): 403.

Korak br. 2: Priprema (6S)-6-metil-3-[4-(3-metil-1,2,4-oksadiazol-5-il)-2-oksopirolidin-1-il]-N-(3,4,5-trifluorfenil)-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-5-karboksamida (Primer 284)

Uklanjanje Boc zaštite u kiselim uslovima i kondenzacija sa fenil (3,4,5-trifluorfenil)karbamatom sprovedeni su analogno primeru 282, dajući primer 284 kao belu čvrstu supstancu (15 mg). LCMS (M+H<+>): 476.<1>H NMR (400MH<Z>, MeOD) δ ppm 7,66 (s,

2

1H), 7,32-7,27 (m, 2H), 5,05 (dd, J=9,4, 16,9 Hz, 1H), 4,98-4,92 (m, 1H), 4,51 (dd, J=4,0, 17,1 Hz, 1H), 4,37-4,25 (m, 2H), 4,23-4,05 (m, 3H), 3,17-3,05 (m, 1H), 3,00-2,87 (m, 1H), 2,40 (s, 1,5H), 2,39 (s, 1,5H), 1,29-1,26 (m, 3H).

Primer 285:

(6S)-6-metil-3-[4-(5-metil-1,2,4-oksadiazol-3-il)-2-okso-pirolidin-1-il]-N-(3,4,5-trifluorfenil)-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-5-karboksamid

Naslovno jedinjenje je pripremljeno prema sledećoj šemi:

Korak br. 1: Priprema (6S)-terc-butil 3-(4-(N-hidroksikarbamimidoil)-2-oksopirolidin-1-il)-6-metil-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazin-5(4H)-karboksilata (jedinjenje 285a)

Smeša (6S)-terc-butil 3-(4-cijano-2-oksopirolidin-1-il)-6-metil-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazin-5(4H)-karboksilata (jedinjenje 229c, 300 mg, 869 µmol), hidroksilamin hidrohlorida (60,4 mg, 869 µmol) i DIPEA (112 mg, 152 µl, 869 µmol) u EtOH mešana je na 80°C tokom 2 sata. Reakciona smeša je koncentrovana pod vakuumom, dajući sirovo jedinjenje 285a kao belu čvrstu supstancu (330 mg). LCMS (M+H<+>): 379.

Korak br. 2: Priprema (6S)-terc-butil 3-(4-N'-acetil-N-hidroksikarbamimidoil)-2-oksopirolidin-1-il)-6-metil-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazin-5(4H)-karboksilata (jedinjenje 285b)

2

Smeša anhidrida sirćetne kiseline (108 mg, 1,06 mmol) i (6S)-terc-butil 3-(4-(N-hidroksikarbamimidoil)-2-oksopirolidin-1-il)-6-metil-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazin-5(4H)-karboksilata (jedinjenje 285a, 200 mg, 529 µmol) u DCM-u (10 ml) mešana je na sobnoj temperaturi 1 sat. Reakciona smeša je koncentrovana pod vakuumom, dajući jedinjenje 285b kao bezbojno ulje (200 mg). LCMS (M+H<+>): 421.

Korak br. 3: Priprema (6S)-terc-butil 6-metil-3-(4-(5-metil-1,2,4-oksadiazol-3-il)-2-oksopirolidin-1-il)-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazin-5(4H)-karboksilata (jedinjenje 285c)

Smeša (6S)-terc-butil 3-(4-N'-acetil-N-hidroksikarbamimidoil)-2-oksopirolidin-1-il)-6-metil-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazin-5(4H)-karboksilata (jedinjenje 285b, 200 mg, 476 µmol) i piridina (5 ml) mešana je na 110°C tokom 25 sati. Reakciona smeša je koncentrovana pod vakuumom, dajući sirovo jedinjenje 285c kao smeđe ulje (200 mg). LCMS (M+H<+>): 403.

Korak br. 4: Priprema (6S)-6-metil-3-[4-(5-metil-1,2,4-oksadiazol-3-il)-2-oksopirolidin-1-il]-N-(3,4,5-trifluorfenil)-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-5-karboksamida (Primer 285)

Rastvor (6S)-terc-butil 6-metil-3-(4-(5-metil-1,2,4-oksadiazol-3-il)-2-oksopirolidin-1-il)-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazin-5(4H)-karboksilata (jedinjenje 285c, 200 mg, 497 µmol) u 2,2,2-trifluorsirćetnoj kiselini (3 ml) i DCM-u (6 ml) mešan je na sobnoj temperaturi 30 min. Reakciona smeša je koncentrovana, a dobijeni ostatak je rastvoren u DMF-u (3 ml), u koji je zatim dodat DIPEA (321 mg, 2,48 mmol) i fenil (3,4,5-trifluorfenil)karbamat (159 mg, 596 µmol). Reakciona smeša je mešana na 70°C tokom 0,5 sati, ohlađena do sobne temperature, a zatim prečišćena preparativnom HPLC, dajući Primer 285 kao belu čvrstu supstancu (120 mg). LCMS (M+H<+>): 476.<1>H NMR (400 MHz, MeOD) δ ppm 7,66 (s, 0,5H), 7,65 (s, 0,5H), 7,34-7,24 (m, 2H), 5,06 (dd, J=3,8, 17,1 Hz, 1H), 4,96 (d, J=6,3 Hz, 1H), 4,51 (d, J=17,1 Hz, 1H), 4,36-4,21 (m, 2H), 4,20-4,13 (m, 1H), 4,08-3,98 (m, 2H), 3,04 (dd, J=8,8, 16,6 Hz, 1H), 2,93-2,82 (m, 1H), 2,62 (d, J=2,8 Hz, 3H), 1,29-1,26 (m, 3H).

Primer 286:

(6S)-6-metil-3-[2-okso-4-[5-(trifluormetil)-1,3,4-oksadiazol-2-il]pirolidin-1-il]-N-(3,4,5-trifluorfenil)-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-5-karboksamid

2

Naslovno jedinjenje je pripremljeno prema sledećoj šemi:

Priprema terc-butil (6S)-6-metil-3-[2-okso-4-[[(2,2,2-trifluoracetil)amino]karbamoil]pirolidin-1-il]-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-5-karboksilata (jedinjenje 286a)

Smeša anhidrida 2,2,2-trifluorsirćetne kiseline (167 mg, 793 µmol) i (6S)-terc-butil 3-(4-(hidrazinkarbonil)-2-oksopirolidin-1-il)-6-metil-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazin-5(4H)-karboksilata (jedinjenje 282a, 150 mg, 396 µmol) u DCM-u (10 ml) je mešana na sobnoj temperaturi tokom 2 sata. Reakciona smeša je koncentrovana pod vakuumom, dajući sirovo jedinjenje 286a kao belu čvrstu supstancu (200 mg). LCMS (M+H<+>): 475

Priprema (6S)-6-metil-3-[2-okso-4-[5-(trifluormetil)-1,3,4-oksadiazol-2-il]pirolidin-1-il]-N-(3,4,5-trifluorfenil)-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-5-karboksamida (Primer 286)

Naslovno jedinjenje je pripremljeno analogno Primeru 282, korišćenjem terc-butil (6S)-6-metil-3-[2-okso-4-[[(2,2,2-trifluoracetil)amino]karbamoil]pirolidin-1-il]-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-5-karboksilata (jedinjenje 286a) umesto (6S)-terc-butil 3-(4-(2-formilhidrazinkarbonil)-2-oksopirolidin-1-il)-6-metil-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazin-5(4H)-karboksilata (jedinjenje 282b). Primer 286 je dobijen kao bela čvrsta supstanca (3

2

mg). LCMS (M+H<+>): 530.<1>H NMR (400 MHz, MeOD) δ ppm 7,69 (s, 0,5H), 7,65 (s, 0,5H), 7,32-7,27 (m, 2H), 5,12-5,00 (m, 1H), 4,99-4,92 (m, 1H), 4,56-4,46 (m, 1H), 4,37-4,22 (m, 4H), 4,20-4,13 (m, 1H), 3,19-3,10 (m, 1H), 3,09-2,99 (m, 1H), 1,28 (d, J=6,8 Hz, 3H).

Primer 287:

(6S)-6-metil-3-[2-okso-4-[5-(trifluormetil)-1,2,4-oksadiazol-3-il]pirolidin-1-il]-N-(3,4,5-trifluorfenil)-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-5-karboksamid

Naslovno jedinjenje je pripremljeno prema sledećoj šemi:

Priprema (6S)-6-metil-3-[2-okso-4-[5-(trifluormetil)-1,2,4-oksadiazol-3-il]pirolidin-1-il]-N-(3,4,5-trifluorfenil)-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-5-karboksamida (Primer 287)

Naslovno jedinjenje je pripremljeno analogno Primeru 285, korišćenjem anhidrida 2,2,2-trifluorsirćetne kiseline umesto anhidrida sirćetne kiseline. Primer 287 je dobijen kao bela čvrsta supstanca (100 mg). LCMS (M+H<+>): 530.<1>H NMR (400MH<Z>, MeOD) δ ppm 7,69 (s, 0,5H), 7,65 (s, 0,5H), 7,33-7,24 (m, 2H), 5,06 (dd, J=12,4, 16,9 Hz, 1H), 5,00-4,94 (m, 1H), 4,52 (dd, J=4,5, 17,1 Hz, 1H), 4,39-4.27 (m, 2H), 4,25-4,05 (m, 3H), 3,18-3,06 (m, 1H), 3,00-2,90 (m, 1H), 1,29-1,26 (m, 3H).

Primer 288:

(6S)-N-[2-(difluormetil)-4-piridil]-3-(5-fluorpirimidin-2-il)-6-metil-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-5-karboksamid

2

Naslovno jedinjenje je pripremljeno prema sledećoj šemi:

Priprema terc-butil (6S)-3-(5-fluorpirimidin-2-il)-6-metil-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5−a]pirazin-5-karboksilata (jedinjenje 288b):

Jedinjenje 288b je pripremljeno analogno jedinjenju 67c, korišćenjem 2-hlor-5-fluorpirimidina umesto 2-hlor-4-(trifluormetil)piridina. Jedinjenje 288b je dobijeno kao bela čvrsta supstanca (150 mg). LCMS (M+H<+>): 334.<1>H NMR (400 MHz, MeOD) δ ppm 8,72 (d, J=0,6 Hz, 2H), 8,18 (s, 1H), 5,40 (d, J=18,9 Hz, 1H), 4,89 (d, J=5,5 Hz, 1H), 4,65 (d, J=18,7 Hz, 1H), 4,34-4,25 (m, 1H), 4,22-4,12 (m, 1H), 1,55 (s, 9H), 1,23 (d, J=7,0 Hz, 3H).

Priprema (6S)-N-[2-(difluormetil)-4-piridil]-3-(5-fluorpirimidin-2-il)-6-metil-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-5-karboksamida (Primer 288)

Naslovno jedinjenje je pripremljeno analogno Primeru 223, korišćenjem terc-butil (6S)-3-(5-fluorpirimidin-2-il)-6-metil-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-5-karboksilata (jedinjenje 288b) umesto terc-butil (6S)-6-metil-3-(2-oksopirolidin-1-il)-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-5-karboksilata (jedinjenje 223b). Primer 288 je dobijen kao bela čvrsta supstanca (6 mg). LCMS (M+H<+>): 390.<1>H NMR (400MH<Z>, CDCl3) δ ppm 8,63 (s, 2H), 8,55 (d, J=6,3 Hz, 1H), 8,26 (s, 1H), 7,68 (d, J=2,5 Hz, 2H), 6,94 (s, 1H), 6,64 (t, J=17,1 Hz, 1H), 5,30 (d, J=17,1 Hz, 1H), 5,22-5,10 (m, 1H), 4,95 (d, J=17,1 Hz, 1H), 4,47-4,35 (m, 1H), 4,33-4,23 (m, 1H), 1,33 (d, J=7,0 Hz, 3H).

Primer 289:

2

(6S)-6-metil-3-[5-(1-metilimidazol-2-il)-2-okso-oksazolidin-3-il]-N-(3,4,5-trifluorfenil)-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-5-karboksamid

Naslovno jedinjenje je pripremljeno prema sledećoj šemi:

Priprema 1-(1-metil-1H-imidazol-2-il)-2-nitroetanola (jedinjenje 289b) Smeša 1-metil-1H-imidazol-2-karbaldehida (1,1 g, 10 mmol), barijum hidroksida (171 mg, 1 mmol) i nitrometana (6,1 g, 100 mmol) u vodi (20 ml) mešana je tokom 2 sata na sobnoj temperaturi. Smeša je tri puta ekstrahovana pomoću EtOAc (50 ml). Organski slojevi su spojeni, osušeni iznad Na2SO4i koncentrovani pod vakuumom, dajući sirovo jedinjenje 289b (1,5 g) kao žutu čvrstu supstancu.

Priprema 5-(1-metilimidazol-2-il)oksazolidin-2-ona (jedinjenje 289c)

Smeša 1-(1-metil-1H-imidazol-2-il)-2-nitroetanola (jedinjenje 289b, 1,5 g, 8,76 mmol), hlorovodonične kiseline (1,75 ml, 1M) i Pd/C (187 mg, 1,75 mmol) u etanolu (20 ml) mešana je na 50°C tokom 16 sati pod balonom sa vodonikom. Reakciona smeša je filtrirana kroz celit, a filtrat je koncentrovan. Ostatak je rastvoren u DCM-u (20 ml), kome su polako dodavani trietilamin (887 mg, 8,76 mmol) i trifozgen (1,04 g, 3,51 mmol) na sobnoj temperaturi. Nakon 30 minuta mešanja na sobnoj temperaturi, reakciona smeša je koncentrovana pod vakuumom. Dobijeni ostatak je prečišćen fleš hromatografijom (silika gel, 10% MeOH u EtOAc), dajući jedinjenje 289c kao žutu čvrstu supstancu (200 mg).

2 1

LCMS (M+H<+>): 168.

Priprema (6S)-6-metil-3-[5-(1-metilimidazol-2-il)-2-okso-oksazolidin-3-il]-N-(3,4,5-trifluorfenil)-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-5-karboksamida (Primer 289) Naslovno jedinjenje je pripremljeno analogno Primeru 262, korišćenjem 5-(1-metilimidazol-2-il)oksazolidin-2-ona (jedinjenje 289c) umesto (S)-3-hidroksipirolidin-2-ona.

Primer 289 je dobijen kao bela čvrsta supstanca (83 mg). LCMS (M+H<+>): 476.<1>H NMR (400 MHz, MeOD) δ ppm 7,75 (d, J=4,0 Hz, 1H), 7,34-7,30 (m, 2H), 7,25 (s, 1H), 7,07 (s, 1H), 6,05-6,00 (m, 1H), 5,13 (dd, J=9,9, 16,8 Hz, 1H), 5,06-4,95 (m, 1H), 4,71-4,53 (m, 2H), 4,43-4,28 (m, 2H), 4,22-4,13 (m, 1H), 3,86 (s, 3H), 1,29-1,26 (m, 3H).

Primer 290:

(6S)-6-metil-3-(2-okso-4-tiazol-5-il-pirolidin-1-il)-N-(3,4,5-trifluorfenil)-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-5-karboksamid

Naslovno jedinjenje je pripremljeno prema sledećoj šemi:

Priprema etil 3-(tiazol-5-il)akrilata (jedinjenje 290b)

Smeša tiazol-5-karbaldehida (1,13 g, 10 mmol) i etil 2-(trifenilfosforaniliden)acetata (3,48 g, 10 mmol) u THF-u (30 ml) je mešana na sobnoj temperaturi tokom 30 minuta. Reakciona smeša je koncentrovana pod vakuumom. Sirovi proizvod je prečišćen fleš hromatografijom (silika gel, 20% do 30% EtOAc u heksanu), dajući jedinjenje 290b kao bezbojno ulje (1,8 g). LCMS (M+H<+>): 184.

2 2

Priprema etil 4-nitro-3-(tiazol-5-il)butanoata (jedinjenje 290c)

Smeša etil 3-(tiazol-5-il)akrilata (jedinjenje 290b, 0,91 g, 4,97 mmol), DBU (1,51 g, 9,93 mmol) i nitrometana (3,03 g, 49,7 mmol) u EtOH (20 ml) mešana je na 80°C tokom 15 sati. Reakciona smeša je koncentrovana pod vakuumom. Sirovi proizvod je prečišćen fleš hromatografijom (silika gel, 10% do 30% EtOAc u heksanu), dajući jedinjenje 290c kao svetložuto ulje (600 mg). LCMS (M+H<+>): 245.

Priprema 4-tiazol-5-ilpirolidin-2-ona (jedinjenje 290d)

Smeša etil 4-nitro-3-(tiazol-5-il)butanoata (366 mg, 1,5 mmol), Fe (418 mg, 7,49 mmol) i amonijum hlorida (401 mg, 7,49 mmol) u EtOH (10 ml)/voda (2 ml) mešana je na 80°C tokom 1 sata. Reakciona smeša je filtrirana kroz celit, i filtrat je koncentrovan pod vakuumom. Sirovi proizvod je prečišćen fleš hromatografijom (silika gel, 10% MeOH u DCM-u), dajući jedinjenje 290d kao svetložuto ulje (150 mg). LCMS (M+H<+>): 169.

Priprema (6S)-6-metil-3-(2-okso-4-tiazol-5-il-pirolidin-1-il)-N-(3,4,5-trifluorfenil)-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-5-karboksamida (Primer 290)

Naslovno jedinjenje je pripremljeno analogno Primeru 262, korišćenjem 4-tiazol-5-ilpirolidin-2-ona (jedinjenje 290d) umesto (S)-3-hidroksipirolidin-2-ona. Primer 290 je dobijen kao bela čvrsta supstanca (30 mg). LCMS (M+H<+>): 477.<1>H NMR (400MH<Z>, MeOD) δ ppm 8,97 (d, J=3,0 Hz, 1H), 7,88 (s, 1H), 7,66 (s, 1H), 7,34-7,25 (m, 2H), 5,08 (dd, J=4,4, 16,9 Hz, 1H), 4,98-4,92 (m, 1H), 4,53 (dd, J=5,6, 16,9 Hz, 1H), 4,36-4,23 (m, 3H), 4,17 (d, J=12,5 Hz, 1H), 3,97-3,88 (m, 1H), 3,09 (dd, J=8,0, 17,1 Hz, 1H), 2,75 (dd, J=7,2, 17,2 Hz, 1H), 1,30-1,26 (m, 3H).

Primer 291:

(6S)-6-metil-3-(2-okso-4-tiazol-2-il-pirolidin-1-il)-N-(3,4,5-trifluorfenil)-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-5-karboksamid

Naslovno jedinjenje je pripremljeno prema sledećoj šemi:

2

Priprema 4-tiazol-2-ilpirolidin-2-ona (jedinjenje 291d)

Jedinjenje 291d je pripremljeno analogno jedinjenju 290d, korišćenjem tiazol-2-karbaldehida umesto tiazol-5-karbaldehida. Jedinjenje 291d je dobijeno kao svetložuto ulje (150 mg). LCMS (M+H<+>): 169.

Priprema (6S)-6-metil-3-(2-okso-4-tiazol-2-il-pirolidin-1-il)-N-(3,4,5-trifluorfenil)-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-5-karboksamida (Primer 291)

Naslovno jedinjenje je pripremljeno analogno Primeru 262, korišćenjem 4-tiazol-2-ilpirolidin-2-ona (jedinjenje 291d) umesto (S)-3-hidroksipirolidin-2-ona. Primer 291 je dobijen kao bela čvrsta supstanca (7 mg). LCMS (M+H<+>): 477.<1>H NMR (400 MHz, MeOD) δ ppm 7,81 (d, J=3,0 Hz, 0,5H), 7,79 (d, J=3,0 Hz, 0,5H), 7,66 (s, 0,5H), 7,65 (s, 0,5H), 7,58 (d, J=3,6 Hz, 0,5H), 7,56 (d, J=3,6 Hz, 0,5H), 7,36-7,23 (m, 2H), 5,07 (dd, J=2,5, 16,8 Hz, 1H), 5,01-4,94 (m, 1H), 4,53 (dd, J=2,1, 16,9 Hz, 1H), 4,37-4,25 (m, 3H), 4,20-4,13 (m, 1H), 4,12-4,03 (m, 1H), 3,12 (dd, J=8,8, 17,1 Hz, 1H), 2,97-2,87 (m, 1H), 1,29-1,26 (m, 3H).

Primer 292:

(6S)-6-metil-3-(2-okso-1,3-oksazinan-3-il)-N-(3,4,5-trifluorfenil)-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-5-karboksamid

Priprema (6S)-6-metil-3-(2-okso-1,3-oksazinan-3-il)-N-(3,4,5-trifluorfenil)-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-5-karboksamida (Primer 292)

Naslovno jedinjenje je pripremljeno analogno Primeru 223, korišćenjem 1,3-

2 4

oksazinan-2-ona umesto pirolidin-2-ona, i fenil N-(3,4,5-trifluor-fenil)karbamata (jedinjenje 233c) umesto fenil N-[2-(difluormetil)-4-piridil]karbamata (jedinjenje 218c). Primer 292 je dobijen kao bela čvrsta supstanca (25 mg). LCMS (M+H<+>): 410.<1>H NMR (400 MHz, MeOD) δ ppm 7,64 (s, 1H), 7,33-7,27 (m, 2H), 5,02-4,92 (m, 2H), 4,51-4,39 (m, 3H), 4,35-4,24 (m, 1H), 4,16 (dd, J=1,0, 12,8 Hz, 1H), 3,84-3,66 (m, 2H), 2,23 (q, J=5,8 Hz, 2H), 1,26 (d, J=7,0 Hz, 3H).

Primer 293:

(6S)-6-metil-3-(2-oksoheksahidropirimidin-1-il)-N-(3,4,5-trifluorfenil)-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-5-karboksamid

Priprema (6S)-6-metil-3-(2-oksoheksahidropirimidin-1-il)-N-(3,4,5-trifluorfenil)-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-5-karboksamida (Primer 293)

Naslovno jedinjenje je pripremljeno analogno Primeru 223, korišćenjem heksahidropirimidin-2-ona umesto pirolidin-2-ona, i fenil N-(3,4,5-trifluor-fenil)karbamata (jedinjenje 233c) umesto fenil N-[2-(difluormetil)-4-piridil]karbamata (jedinjenje 218c).

Primer 293 je dobijen kao bela čvrsta supstanca (7 mg). LCMS (M+H<+>): 409.<1>H NMR (400MH<Z>, MeOD) δ ppm 7,55 (s, 1H), 7,34-7,28 (m, 2H), 5,01-4,91 (m, 2H), 4,44 (d, J=16,6 Hz, 1H), 4,32-4,23 (m, 1H), 4,18-4,09 (m, 1H), 3,68 (t, J=5,8 Hz, 2H), 3,40 (t, J=5,8 Hz, 2H), 2,10 (q, J=5,8 Hz, 2H), 1,26 (d, J=7,0 Hz, 3H).

Primer 294:

(6S)-3-(5,5-dimetil-2-okso-1,3-oksazinan-3-il)-6-metil-N-(3,4,5-trifluorfenil)-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-5-karboksamid

Priprema (6S)-3-(5,5-dimetil-2-okso-1,3-oksazinan-3-il)-6-metil-N-(3,4,5-trifluorfenil)-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-5-karboksamida (Primer 294)

Naslovno jedinjenje je pripremljeno analogno Primeru 223, korišćenjem 5,5-dimetil-

2

1,3-oksazinan-2-ona umesto pirolidin-2-ona, i fenil N-(3,4,5-trifluor-fenil)karbamata (jedinjenje 233c) umesto fenil N-[2-(difluormetil)-4-piridil]karbamata (jedinjenje 218c).

Primer 294 je dobijen kao bela čvrsta supstanca (16 mg). LCMS (M+H<+>): 438.<1>H NMR (400 MHz, MeOD) δ ppm 7,61 (s, 1H), 7,32-7,24 (m, 2H), 5,00-4,93 (m, 2H), 4,42 (d, J=16,8 Hz, 1H), 4,30 (dd, J=4,4, 12,4 Hz, 1H), 4,21-4,10 (m, 3H), 3,54-3,44 (m, 2H), 1,26 (d, J=7,0 Hz, 3H), 1,21 (s, 3H), 1,20 (s, 3H).

Primer 295

(6S)-N-(3-hlor-4-fluor-fenil)-3-[4-(metoksimetil)-2-okso-pirolidin-1-il]-6-metil-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-5-karboksamid

Naslovno jedinjenje je pripremljeno prema sledećoj šemi:

Korak br. 1: Priprema terc-butil (6S)-3-[4-(metoksimetil)-2-okso-pirolidin-1-il]-6-metil-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-5-karboksilata (jedinjenje 295a)

U rastvor terc-butil (6S)-3-[4-(hidroksimetil)-2-okso-pirolidin-1-il]-6-metil-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-5-karboksilata (jedinjenje 247a, 50 mg, 0,143 mmol) u THF-u (5 ml) dodat je NaH (8,3 mg, 0,215 mmol, 60%), a zatim CH3l (40,6 mg, 0.286 mmol) na 0°C. Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi 48 sati. Reakcija je zatim prekinuta sa H2O, i ekstrahovana pomoću EtOAc (20 ml). Organska faza je osušena iznad Na2SO4, a zatim koncentrovana, dajući sirovo jedinjenje 295a, koje je korišćeno u sledećem koraku bez daljeg prečišćavanja. LCMS (M+H<+>): 365.

Korak br. 2: Priprema (6S)-N-(3-hlor-4-fluor-fenil)-3-[4-(metoksimetil)-2-oksopirolidin-1-il]-6-metil-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-5-karboksamida (Primer 295)

Naslovno jedinjenje je pripremljeno analogno Primeru 246, korišćenjem terc-butil (6S)-3-[4-(metoksimetil)-2-okso-pirolidin-1-il]-6-metil-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-

2

a]pirazin-5-karboksilata (jedinjenje 295a) umesto terc-butil (6S)-3-(3,6-diokso-4,7,8,8atetrahidro-1H-pirolo[1,2-a]pirazin-2-il)-6-metil-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-5-karboksilata (jedinjenje 246f). Primer 295 je dobijen kao bela čvrsta supstanca (8 mg). LCMS (M+H<+>): 436.<1>H NMR: (400MH<Z>, DMSO-d6) δ ppm 8,95 (d, J=2,3 Hz, 1H), 7,73 (dd, J=2,4, 6,9 Hz, 1H), 7,60 (d, J=2,3 Hz, 1H), 7,42 (d, J=8,8 Hz, 1H), 7,37-7,28 (m, 1H), 4,97 (dd, J=2,4, 17,2 Hz, 1H), 4,91-4,81 (m, 1H), 4,36 (dd, J=5,5, 17,1 Hz, 1H), 4,23-4,16 (m, 1H), 4,14-4,07 (m, 1H), 3,91-3,75 (m, 1H), 3,56-3,44 (m, 1H), 3,40 (dd, J=4,0, 6,5 Hz, 2H), 3,29 (d, J=2,3 Hz, 3H), 2,81-2,65 (m, 2H), 2,20 (dd, J=6,7, 16,9 Hz, 1H), 1,14 (d, J=6,5 Hz, 3H).

Primer 296

(6S)-N-(3-hlor-4-fluor-fenil)-6-metil-3-(3-okso-8-oksa-2-azaspiro[4.5]dekan-2-il)-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-5-karboksamid

Priprema (6S)-N-(3-hlor-4-fluor-fenil)-6-metil-3-(3-okso-8-oksa-2-azaspiro[4.5]dekan-2-il)-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-5-karboksamida (Primer 296)

Naslovno jedinjenje je pripremljeno analogno Primeru 246, korišćenjem 8-oksa-2-azaspiro[4.5]dekan-3-ona umesto 1,2,4,7,8,8a-heksahidropirolo[1,2-a]pirazin-3,6-diona (jedinjenje 246e). Primer 296 je dobijen kao bela čvrsta supstanca (24,3 mg). LCMS: (M+H<+>): 462.<1>H NMR (400MH<Z>, METANOL-d4) δ ppm 7,62 (s, 1H), 7,59 (dd, J=2,6, 6,7 Hz, 1H), 7,32 (ddd, J=2,8, 4,1, 9,0 Hz, 1H), 7,19-7,12 (m, 1H), 5,05-4,91 (m, 2H), 4,48 (d, J=17,1 Hz, 1H), 4,28 (dd, J=4,5, 12,7 Hz, 1H), 4,19-4,09 (m, 1H), 3,79-3,67 (m, 6H), 2,54 (s, 2H), 1,83-1,70 (m, 4H), 1,26 (d, J=6,8 Hz, 3H).

Primer 297

(6S)-N-(3-hlor-4-fluor-fenil)-6-metil-3-(3-metil-2-okso-pirolidin-1-il)-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-5-karboksamid

2

Priprema (6S)-N-(3-hlor-4-fluor-fenil)-6-metil-3-(3-metil-2-okso-pirolidin-1-il)-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-5-karboksamida (Primer 297)

Naslovno jedinjenje je pripremljeno analogno primeru 246, korišćenjem 3-metilpirolidin-2-ona umesto 1,2,4,7,8,8a-heksahidropirolo[1,2-a]pirazin-3,6-diona (jedinjenje 246e). Primer 297 je dobijen kao bela čvrsta supstanca (28,7 mg). LCMS (M+H<+>): 406.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8,95 (d, J=4,8 Hz, 1H), 7,74 (dd, J=1,8, 6,5 Hz, 1H), 7,62 (d, J=2,3 Hz, 1H), 7,46-7,39 (m, 1H), 7,35-7,28 (m, 1H), 4,99 (dd, J=9,5, 17,1 Hz, 1H), 4,90-4,81 (m, 1H), 4,44-4,34 (m, 2H), 4,25-4,16 (m, 1H), 4,15-4,07 (m, 1H), 3,77-3,68 (m, 1H), 3,68-3,60 (m, 1H), 2,38-2,28 (m, 1H), 1,79-1,67 (m, 1H), 1,23-1,08 (m, 6H).

Primer 298

(6S)-N-(3-hlor-4-fluor-fenil)-3-[4-(hidroksimetil)-2-okso-pirolidin-1-il]-6-metil-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-5-karboksamid

Naslovno jedinjenje je pripremljeno prema sledećoj šemi:

2

Korak br. 1: Priprema 4-(hidroksimetil)-1-[(6S)-6-metil-4,5,6,7-tetrahidropirazolo[1,5-a]pirazin-3-il]pirolidin-2-ona (jedinjenje 298a)

Rastvor terc-butil (6S)-3-[4-(hidroksimetil)-2-okso-pirolidin-1-il]-6-metil-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-5-karboksilata (jedinjenje 247a, 400,0 mg, 1,14 mmol) u HCl/EtOAc (5,0 ml, 1M) mešan je na 25°C tokom 1 sata. Zatim je reakciona smeša koncentrovana pod vakuumom, dajući sirovo jedinjenje 298a (500 mg), koje je upotrebljeno direktno u sledećem koraku bez daljeg prečišćavanja.

Korak br. 2: Priprema 4-[[terc-butil(dimetil)silil]oksimetil]-1-[(6S)-6-metil-4,5,6,7-tetrahidropirazolo[1,5-a]pirazin-3-il]pirolidin-2-ona (jedinjenje 298b)

U rastvor 4-(hidroksimetil)-1-[(6S)-6-metil-4,5,6,7-tetrahidropirazolo[1,5-a]pirazin-3-il]pirolidin-2-ona (jedinjenje 298a, 100,0 mg, 0,35 mmol) u DCM-u (15 ml) dodat je imidazol (142,97 mg, 2,1 mmol) i TBSCl (79,53 mg, 0,53 mmol) pod N2, a zatim je reakciona smeša mešana na sobnoj temperaturi 12 sati. Reakciona smeša je podeljena između H2O (30 ml) i EtOAc (50 ml). Organska faza je odvojena i koncentrovana. Sirovi proizvod je prečišćen hromatografijom na koloni silika gela (DCM: MeOH=50:1 do 10:1), dajući jedinjenje 298b (100,0 mg). LCMS (M+H<+>): 365.

Korak br. 3: Priprema (6S)-3-[4-[[terc-butil(dimetil)silil]oksimetil]-2-oksopirolidin-1-il]-N-(3-hlor-4-fluor-fenil)-6-metil-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-5-karboksamida (jedinjenje 298c)

U rastvor 4-[[terc-butil(dimetil)silil]oksimetil]-1-[(6S)-6-metil-4,5,6,7-tetrahidropirazolo[1,5-a]pirazin-3-il]pirolidin-2-ona (jedinjenje 298b, 100,0 mg, 0,28 mmol) u DCM-u (5,0 ml) dodati su DIPEA (108,36 mg, 0,84 mmol) i 2-hlor-1-fluor-4-izocijanatobenzen (58,33 mg, 0,34 mmol) na 0°C, zatim je reakcija mešana na sobnoj temperaturi 12 sati. Reakciona smeša je podeljena između H2O (20 ml) i DCM-a (20 ml). Organski sloj je odvojen i koncentrovan pod vakuumom, dajući sirovo jedinjenje 298c (110 mg). LCMS (M+H<+>): 536.

Korak br. 4: Priprema (6S)-N-(3-hlor-4-fluor-fenil)-3-[4-(hidroksimetil)-2-oksopirolidin-1-il]-6-metil-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-5-karboksamida (Primer 298)

U rastvor (6S)-3-[4-[[terc-butil(dimetil)silil]oksimetil]-2-okso-pirolidin-1-il]-N-(3-hlor-4-fluor-fenil)-6-metil-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-5-karboksamida (jedinjenje 298c, 110,0 mg, 0,21 mmol) u THF-u (5,0 ml) dodat je rastvor TBAF u THF-u (0,32 ml, 0,32 mmol). Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi 12 sati, zatim razblažena sa EtOAc i isprana rastvorom soli. Organski sloj je koncentrovan, a ostatak je prečišćen

2

hromatografijom na koloni silika gela (DCM: MeOH = 100:1 do 60:1), dajući Primer 298 (25 mg). LCMS (M+H<+>): 422.<1>H NMR (400MH<Z>, MeOH) δ ppm 7,69-7,57 (m, 2H), 7,34 (td, J=3,5, 8,5 Hz, 1H), 7,21-7,14 (m, 1H), 5,03 (dd, J=2,3, 16,8 Hz, 1H), 5,00-4,94 (m, 1H), 4,51 (d, J=16,8 Hz, 1H), 4,30 (dd, J=4,4, 12,7 Hz, 1H), 4,19-4,13 (m, 1H), 3,96 (td, J=8,9, 13,1 Hz, 1H), 3,74-3,61 (m, 3H), 2,79-2,63 (m, 2H), 2,45-2,37 (m, 1H), 1,32-1,23 (m, 3H).

Primer 299

(6S)-3-[4-(metoksimetil)-2-okso-pirolidin-1-il]-6-metil-N-(3,4,5-trifluorfenil)-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-5-karboksamid

Priprema (6S)-3-[4-(metoksimetil)-2-okso-pirolidin-1-il]-6-metil-N-(3,4,5-trifluorfenil)-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-5-karboksamida (Primer 297)

Naslovno jedinjenje je pripremljeno analogno primeru 11, sa 3,4,5-trifluoranilinom umesto 3-(trifluormetil)anilina, i terc-butil (6S)-3-[4-(metoksimetil)-2-okso-pirolidin-1-il]-6-metil-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-5-karboksilatom (jedinjenje 295a) umesto tercbutil 3-(4-fluorfenil)-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-5-karboksilata (jedinjenje 11a).

Primer 299 je dobijen kao bela čvrsta supstanca (10,5 mg). LCMS: (M+H<+>): 438.<1>H NMR (400 MH<Z>, MeOD) δ ppm 7,63 (s, 1H), 7,34-7,21 (m, 2H), 5,03 (d, J=16,9 Hz, 1H), 4,99-4,94 (m, 1H), 4,49 (dd, J=1,8, 16,9 Hz, 1H), 4,35-4,25 (m, 1H), 4,16 (dd, J=1,1, 12,7 Hz, 1H), 3,96 (ddd, J=8,2, 9,7, 15,6 Hz, 1H), 3,71-3,61 (m, 1H), 3,54-3,46 (m, 2H), 3,41 (d, J=1,1 Hz, 3H), 2,90-2,78 (m, 1H), 2,74-2,64 (m, 1H), 2,40 (dd, J=6,3, 17,2 Hz, 1H), 1,27 (d, J=6,9 Hz, 3H).

Primer 300

(6S)-3-[4-(metoksimetil)-2-okso-pirolidin-1-il]-6-metil-N-[2-(trifluormetil)-4-piridil]-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-5-karboksamid

2

U smešu 2-(trifluormetil)piridin-4-amina (29,7 mg, 0,18 mmol) i piridina (66,4 mg, 0,83 mmol) u THF-u (5,0 ml) dodat je fenil hlorformat (28,6 mg, 0,18 mmol) pod N2na 0°C. Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi 2 sata, a zatim koncentrovana. Dobijenom ostatku su dodati DMF (2,5 ml), terc-butil (6S)-3-[4-(metoksimetil)-2-okso-pirolidin-1-il]-6-metil-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-5-karboksilat (jedinjenje 295a, 50,0 mg, 0,166 mmol) i DPIEA (0,2 ml), i reakciona smeša je mešana na 100°C tokom 2 sata. Zatim je reakciona smeša prečišćena pomoću prep-HPLC, dajući Primer 300 kao belu čvrstu supstancu (27,6 mg). LCMS: (M+H<+>): 453.<1>H NMR (400 MHz, MeOH) δ ppm 8,49 (d, J=5,6 Hz, 1H), 8,02 (s, 1H), 7,76 (d, J=5,6 Hz, 1H), 7,63 (s, 1H), 5,10 (d, J=16,9 Hz, 1H), 5,05-4,96 (m, 1H), 4,54 (dd, J=2,3, 17,0 Hz, 1H), 4,33 (dd, J=2,4, 12,8 Hz, 1H), 4,17 (d, J=12,7 Hz, 1H), 3,96 (ddd, J=8,2, 9,7, 14,8 Hz, 1H), 3,66 (ddd, J=5,5, 9,8, 13,3 Hz, 1H), 3,56-3,47 (m, 2H), 3,41 (d, J=1,3 Hz, 3H), 2,91-2,79 (m, 1H), 2,75-2,65 (m, 1H), 2,41 (dd, J=6,1, 17,2 Hz, 1H), 1,30 (d, J=6,8 Hz, 3H).

Primer 301

(6S)-N-(3-hlor-4-fluor-fenil)-6-metil-3-(4-okso-3,3a,6,6a-tetrahidro-1H-furo[3,4-c]pirol-5-il)-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-5-karboksamid

Naslovno jedinjenje je pripremljeno prema sledećoj šemi:

Priprema terc-butil 1,3,3a,4,6,6a-heksahidrofuro[3,4-c]pirol-5-karboksilata (jedinjenje 301b)

2 1

U rastvor 3,3a,4,5,6,6a-heksahidro-1H-furo[3,4-c]pirola 301a (298,1 mg, 2,0 mmol) i Et3N (607,2 mg, 6,0 mmol) u DCM-u (10,0 ml) dodat je Boc2O (481,0 mg, 2,2 mmol) na 0°C. Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi 2 sata, a zatim isprana vodom (10 ml). Organska faza je koncentrovana, dajući jedinjenje 301b kao bezbojno ulje (400 mg). LCMS (M+H<+>): 338

Priprema terc-butil 4-okso-3,3a,6,6a-tetrahidro-1H-furo[3,4−c]pirol-5-karboksilata (jedinjenje 301c)

U rastvor terc-butil 1,3,3a,4,6,6a-heksahidrofuro[3,4-c]pirol-5-karboksilata (jedinjenje 301b, 400,0 mg, 1,88 mmol) u EtOAc (6,0 ml) dodat je NalO4(1,9 g, 8,8 mmol) u H2O (20 ml) i RuO2(75,6 mg, 0,564 mmol). Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi 24 h. Organska faza je odvojena, i vodena faza je ekstrahovana etil acetatom (20 ml). Organska faza je tretirana izopropil alkoholom (2,0 ml), a zatim isprana zasićenim rastvorom soli i koncentrovana, dajući jedinjenje 301c kao bezbojno ulje (400 mg). LCMS (M+H<+>): 228

Priprema 1,3,3a,5,6,6a-heksahidrofuro[3,4−c]pirol-4-ona (jedinjenje 301d) Smeša terc-butil 4-okso-3,3a,6,6a-tetrahidro-1H-furo[3,4-c]pirol-5-karboksilata (jedinjenje 301c, 400,0 mg, 1,76 mmol) u HCl/EtOAc (5,0 ml) mešana je na sobnoj temperaturi 1 sat. Reakciona smeša je koncentrovana, dajući jedinjenje 301d kao bezbojno ulje (218 mg). LCMS (M+H<+>): 128

Priprema (6S)-N-(3-hlor-4-fluor-fenil)-6-metil-3-(4-okso-3,3a,6,6a-tetrahidro-1H-furo[3,4-c]pirol-5-il)-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-5-karboksamida (Primer 301)

Naslovno jedinjenje je pripremljeno analogno Primeru 246, korišćenjem 1,3,3a,5,6,6a-heksahidrofuro[3,4-c]pirol-4-ona (jedinjenje 301d) umesto 1,2,4,7,8,8aheksahidropirolo[1,2-a]pirazin-3,6-diona (jedinjenje 246e). Primer 301 je dobijen kao bela čvrsta supstanca (16 mg). LCMS (M+H<+>): 434.<1>H NMR (300MH<Z>, MeOD) δ ppm 7,80 (s, 1H), 7,62-7,58 (m, 1H), 7,34-7,31 (m, 1H), 7,18-7,12 (m, 1H), 5,07-4,92 (m, 2H), 4,75-4,71 (m, 1H), 4,53-4,49 (m, 1H), 4,32-4,16 (m, 4H), 3,92-3,80 (m, 3H), 3,67-3,61 (m, 1H), 3,20-3,16 (m, 1H), 1,27 (d, J=7,0 Hz, 3H).

Primer 302

(6S)-N-(3-hlor-4-fluor-fenil)-3-(4-etil-2-okso-pirolidin-1-il)-6-metil-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-5-karboksamid

2 2

Priprema (6S)-N-(3-hlor-4-fluor-fenil)-3-(4-etil-2-okso-pirolidin-1-il)-6-metil-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-5-karboksamida (Primer 302)

Naslovno jedinjenje je pripremljeno analogno primeru 246, korišćenjem 4-etilpirolidin-2-ona umesto 1,2,4,7,8,8a-heksahidropirolo[1,2-a]pirazin-3,6-diona (jedinjenje 246e). Primer 302 je dobijen kao bela čvrsta supstanca (27 mg). LCMS (M+H<+>): 420,0.<1>H NMR (400 MHz, MeOD) δ ppm 7,66-7,56 (m, 2H), 7,36-7,30 (m, 1H), 7,16 (t, 1H), 5,06-4,98 (m, 1H), 4,98-4,92 (m, 1H), 4,50 (m, 1H), 4,34-4,24 (m, 1H), 4,20-4,11 (m, 1H), 3,93 (dd, J=8,0, 9,6, 14,4 Hz, 1H), 3,53 (dd, J=6,9, 9,6, 13,2 Hz, 1H), 2,68 (dd, J=8,7, 16,8 Hz, 1H), 2,56-2,44 (m, 1H), 2,33-2,22 (m, 1H), 1,67-1,55 (m, 2H), 1,28-1,24 (m, 3H), 1,01 (t, J=7,4 Hz, 3H).

Primer 303

(6S)-N-(3-hlor-4-fluor-fenil)-6-metil-3-(8-okso-2-oksa-7-azaspiro[4.4]nonan-7-il)-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-5-karboksamid

Priprema primera 303

Naslovno jedinjenje je pripremljeno analogno primeru 246, korišćenjem 4-2-oksa-7-azaspiro[4.4]nonana umesto 1,2,4,7,8,8a-heksahidropirolo[1,2-a]pirazin-3,6-diona (jedinjenje 246e). Primer 303 je dobijen kao smeđa čvrsta supstanca (8 mg). LCMS: (M+H<+>): 448.<1>H NMR (400 MHz, MeOD) δ ppm 7,65 (s, 1H), 7,62 (dd, J=2,5, 6,5 Hz, 1H), 7,37-7,31 (m, 1H), 7,18 (t, J=9,0 Hz, 1H), 5,04 (dd, J=4,3, 17,1 Hz, 1H), 4,52 (dd, J=3,5, 16,8 Hz, 1H), 4,30 (dd, J=4,4, 12,7 Hz, 1H), 4,16 (d, J=12,8 Hz, 1H), 3,97 (t, J=7,2 Hz, 2H), 3,84 (dd, J=3,1, 7,4 Hz, 2H), 3,73 (d, J=8,3 Hz, 1H), 3,37 (s, 2H), 2,67 (s, 2H), 2,20-2,09 (m, 2H), 1,32-1,25 (m, 3H).

Primer 304

2

(6S)-N-(3-hlor-4-fluor-fenil)-6-metil-3-(4-metilsulfonil-2-okso-pirolidin-1-il)-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-5-karboksamid

Naslovno jedinjenje je pripremljeno prema sledećoj šemi:

Korak br. 1: priprema terc-butil (6S)-3-(4-benzoilsulfanil-2-okso-pirolidin-1-il)-6-metil-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-5-karboksilata (jedinjenje 304a)

U rastvor PPh3(290,8 mg, 1,11 mmol) u THF-u (10,0 ml) dodat je DEAD (193,1 mg, 1,11 mmol) na 0°C pod N2, i reakciona smeša je mešana na 0°C u tokom 10 minuta, zatim su dodati terc-butil (6S)-3-(4-hidroksi-2-okso-pirolidin-1-il)-6-metil-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-5-karboksilat (jedinjenje 232b, 250,0 mg, 0,74 mmol) i tiobenzojeva kiselina (204,2 mg, 1,48 mmol). Reakciona smeša je mešana 24 sata na sobnoj temperaturi, a zatim je prečišćena preparativnom HPLC da bi se dobilo jedinjenje 304a kao bela čvrsta supstanca (200 mg). LCMS (M+H<+>): 457

Korak br. 2: Priprema terc-butil (6S)-6-metil-3-(2-okso-4-sulfanil-pirolidin-1-il)-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-5-karboksilata (jedinjenje 304b)

U rastvor terc-butil (6S)-3-(4-benzoilsulfanil-2-okso-pirolidin-1-il)-6-metil-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-5-karboksilata (jedinjenje 304a, 100,0 mg, 0,22 mmol) u MeOH (2,0 ml) dodat je metilamin (4,40 ml, 1M u THF) na sobnoj temperaturi pod N2, i reakciona smeša je mešana na istoj temperaturi 1 sat. Reakciona smeša je koncentrovana, dajući sirovo jedinjenje 304b kao belu čvrstu supstancu (100 mg). LCMS: (M+H<+>): 353.

2 4

Korak br. 3: Priprema terc-butil (6S)-6-metil-3-(4-metilsulfanil-2-okso-pirolidin-1-il)-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-5-karboksilata (jedinjenje 304c)

U rastvor terc-butil (6S)-6-metil-3-(2-okso-4-sulfanil-pirolidin-1-il)-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-5-karboksilata (jedinjenje 304b, 100,0 mg, 0,28 mmol) u DMF-u (2,0 ml) dodat je NaH (56,0 mg, 1,4 mmol) na 0°C pod N2, a zatim CH3I (397,6 mg, 2,8 mmol). Reakciona smeša je zatim mešana na sobnoj temperaturi 1 sat. Reakciona smeša je filtrirana, i filtrat je prečišćen preparativnom HPLC dajući jedinjenje 304c kao belu čvrstu supstancu (30 mg). LCMS (M+H<+>): 367.

Korak br. 4: Priprema terc-butil (6S)-6-metil-3-(4-metilsulfonil-2-okso-pirolidin-1-il)-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-5-karboksilata (jedinjenje 304d)

U rastvor terc-butil (6S)-6-metil-3-(4-metilsulfanil-2-okso-pirolidin-1-il)-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-5-karboksilata (jedinjenje 304c, 30,0 mg, 0,081 mmol) u DCM-u (2,0 ml) dodat je m-CPBA (17,4 mg, 0,081 mmol) na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi 1 sat, a zatim isprana vodenim rastvorom natrijum sulfita. Organska faza je osušena iznad Na2SO4i koncentrovana, čime se dobija sirovo jedinjenje 304d kao bela čvrsta supstanca (24 mg). LCMS (M+H<+>): 399.

Priprema (6S)-N-(3-hlor-4-fluor-fenil)-6-metil-3-(4-metilsulfonil-2-oksopirolidin-1-il)-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-5-karboksamida (Primer 304)

Naslovno jedinjenje je pripremljeno analogno primeru 246, korišćenjem terc-butil (6S)-6-metil-3-(4-metilsulfonil-2-okso-pirolidin-1-il)-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-5-karboksilata (jedinjenje 304d) umesto terc-butil (6S)-3-(3,6-diokso-4,7,8,8a-tetrahidro-1H-pirolo[1,2-a]pirazin-2-il)-6-metil-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-5-karboksilata (jedinjenje 246f). Primer 304 je dobijen kao bela čvrsta supstanca (3 mg). LCMS (M+H<+>): 470.<1>H NMR (300 MHz, MeOD) δ ppm 7,66 (s, 1H), 7,64-7,59 (m, 1H), 7,38-7,29 (m, 1H), 7,16 (s, 1H), 5,09-4,98 (m, 2H), 4,56-4,42 (m, 1H), 4,34-4,11 (m, 5H), 3,09 (d, J=1,1 Hz, 5H), 1,29-1,24 (m, 3H)

Primer 305

(6S)-N-(3-hlor-4-fluor-fenil)-3-(4-hidroksi-2-okso-1-piperidil)-6-metil-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-5-karboksamid

2

Naslovno jedinjenje je pripremljeno prema sledećoj šemi:

Priprema terc-butil (6S)-3-(4-hidroksi-2-okso-1-piperidil)-6-metil-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5−a]pirazin-5-karboksilata (jedinjenje 305a)

Jedinjenje 305a je pripremljeno analogno jedinjenju 246f, korišćenjem 4-hidroksipiperidin-2-ona umesto 1,2,4,7,8,8a-heksahidropirolo[1,2-a]pirazin-3,6-diona (jedinjenje 246e). Jedinjenje 305a je dobijeno kao bela čvrsta supstanca (270 mg). LCMS (M+H<+>): 351.

Priprema (6S)-N-(3-hlor-4-fluor-fenil)-3-(4-hidroksi-2-okso-1-piperidil)-6-metil-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-5-karboksamida (Primer 305)

Naslovno jedinjenje je pripremljeno analogno primeru 298, korišćenjem terc-butil (6S)-3-(4-hidroksi-2-okso-1-piperidil)-6-metil-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-5-karboksilata (jedinjenje 305a) umesto 4-(hidroksimetil)-1-[(6S)-6-metil-4,5,6,7-tetrahidropirazolo[1,5-a]pirazin-3-il]pirolidin-2-ona (jedinjenje 298a). Primer 305 je dobijen kao bela čvrsta supstanca (8,7 mg). LCMS (M+H<+>): 422.<1>H NMR (400 MHz, MeOD) δ ppm 7,88 (d, J=4,52 Hz, 1H), 7,64 (dd, J=6,52, 1,76 Hz, 1H), 7,32-7,39 (m, 1H), 7,17 (t, J=9,03 Hz, 1H), 4,98-5,00 (m, 2H), 4,20-4,46 (m, 4H), 3,82-4,00 (m, 1H), 3,61-3,77 (m, 1H), 2,83 (dt, J=17,69, 4,83 Hz, 1H), 2,53 (dt, J=17,57, 4,27 Hz, 1H), 1,97-2,25 (m, 2H), 1,29 (d, J=6,78 Hz, 3H).

2

Primer 306

(6S)-6-metil-3-[4-(metilsulfonilmetil)-2-okso-pirolidin-1-il]-N-(3,4,5-trifluorfenil)-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-5-karboksamid

Naslovno jedinjenje je pripremljeno prema sledećoj šemi:

Korak br. 1: Priprema terc-butil (6S)-6-metil-3-[4-(metilsulfonilmetil)-2-oksopirolidin-1-il]-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-5-karboksilata (jedinjenje 306a) U rastvor terc-butil (6S)-3-[4-(brommetil)-2-okso-pirolidin-1-il]-6-metil-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]prazin-5-karboksilata (jedinjenje 253b, 50,0 mg, 0,12 mmol) u DMF-u (5,0 ml) dodat je CH3SO2Na (18,54 mg, 0,18 mmol), a zatim je reakcija mešana na 110°C tokom 12 sati. Reakciona smeša je koncentrovana, i sirovi proizvod je prečišćen pomoću prep-HPLC, dajući jedinjenje 306a (30,0 mg) kao belu čvrstu supstancu. LCMS (M+H<+>): 413.

Korak br. 2: Priprema (6S)-6-metil-3-[4-(metilsulfonilmetil)-2-okso-pirolidin-1-il]-N-(3,4,5-trifluorfenil)-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-5-karboksamida (Primer 306)

Naslovno jedinjenje je pripremljeno analogno primeru 11, sa 3,4,5-trifluoranilinom umesto 3-(trifluormetil)anilina, i terc-butil (6S)-6-metil-3-[4-(metilsulfonilmetil)-2-oksopirolidin-1-il]-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-5-karboksilatom (jedinjenje 306a) umesto terc-butil 3-(4-fluorfenil)-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-5-karboksilata (jedinjenje 11a). Primer 306 je dobijen kao bela čvrsta supstanca (7 mg). LCMS (M+H<+>): 486.<1>H NMR (400MH<Z>, DMSO-d6) δ ppm 9,15 (br. s., 1H), 8,47 (s, 1H), 7,58 (d, J=5,5 Hz, 1H), 7,43 (dd, J=6,5, 10,8 Hz, 1H), 4,97 (dd, J=11,3, 17,1 Hz, 1H), 4,85 (br. s., 1H), 4,41-4,31 (m, 1H), 4,25-4,08 (m, 2H), 3,99-3,84 (m, 1H), 3,71-3,58 (m, 1H), 3,47-3,43 (m, 1H), 3,21-3,13 (m, 2H), 3,10-2,88 (m, 3H), 2,65 (dd, J=8,7, 16,7 Hz, 1H), 2,45-2,33 (m, 1H), 1,22-0,99 (m, 3H).

2

Primer 307

(6S)-6-metil-3-[4-[[metil(metilsulfonil)amino]metil]-2-okso-pirolidin-1-il]-N-(3,4,5-trifluorfenil)-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-5-karboksamid

Naslovno jedinjenje je pripremljeno prema sledećoj šemi:

Korak br. 1: Priprema terc-butil (6S)-3-[4-(azidometil)-2-okso-pirolidin-1-il]-6-metil-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-5-karboksilata (jedinjenje 307a)

U rastvor terc-butil (6S)-3-[4-(hidroksimetil)-2-okso-pirolidin-1-il]-6-metil-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-5-karboksilata (jedinjenje 247a, 300,0 mg, 0,86 mmol) u DCM-u (10 ml) dodat je TEA (260,58 mg, 2,58 mmol) i MsCl (117,37 mg, 1,03 mmol). Nakon 6 sati mešanja na sobnoj temperaturi, reakciona smeša je koncentrovana. Dobijeni ostatak je rastvoren u DMF-u (5,0 ml), u koji je dodat NaN3(46,15 mg, 0.71 mmol). Zatim je reakciona smeša mešana na 120°C tokom 12 sati i koncentrovana, a sirovi proizvod je prečišćen pomoću prep-HPLC, dajući jedinjenje 307a kao belu čvrstu supstancu (150 mg). LCMS (M+H<+>): 376.

Korak br. 2: Priprema terc-butil (6S)-3-[4-(aminometil)-2-okso-pirolidin-1-il]-6-metil-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-5-karboksilata (jedinjenje 307b)

U rastvor terc-butil (6S)-3-[4-(azidometil)-2-okso-pirolidin-1-il]-6-metil-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-5-karboksilata (jedinjenje 307a, 150,0 mg, 0,4 mmol) u

2

MeOH/THF (15 ml, V/V=1:1) dodat je 10% Pd/C (20 mg). Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi pod H2od 30 psi tokom 2 h. Zatim je reakciona smeša je filtrirana i filtrat je koncentrovan, dajući sirovi proizvod (60,0 mg), koji je direktno korišćen u sledećem koraku bez daljeg prečišćavanja. LCMS (M+H<+>): 350.

Korak br. 3: Priprema terc-butil (6S)-3-[4-(metansulfonamidometil)-2-oksopirolidin-1-il]-6-metil-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-5-karboksilata (jedinjenje 307c)

Smeša terc-butil (6S)-3-[4-(aminometil)-2-okso-pirolidin-1-il]-6-metil-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-5-karboksilata (jedinjenje 307b, 20,0 mg, 0,05 mmol), TEA (10,1 mg, 0,1 mmol) i MsCl (9,1 mg, 0,08 mmol) u DCM-u (5 ml) mešana je na sobnoj temperaturi tokom 12 sati. Reakciona smeša je koncentrovana, dajući sirovi proizvod (35,0 mg), koji je korišćen u sledećem koraku bez daljeg prečišćavanja. LCMS (M+H<+>): 428.

Korak br. 4: Priprema terc-butil (6S)-6-metil-3-[4-[[metil(metilsulfonil)amino]metil]-2-okso-pirolidin-1-il]-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-5-karboksilata (jedinjenje 307d)

U rastvor terc-butil (6S)-3-[4-(metansulfonamidometil)-2-okso-pirolidin-1-il]-6-metil-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-5-karboksilata (jedinjenje 307c, 30,0 mg, 0,07 mmol) u DMF-u (5,0 ml) je polako dodavan NaH (5,04 mg, 0,21 mmol), a zatim MeI (15,61 mg, 0,11 mmol). Nakon mešanja na sobnoj temperaturi tokom 12 sati, reakciona smeša je izlivena u H2O (30 ml) i EtOAc (30 ml). Organska faza je odvojena i koncentrovana pod vakuumom, dajući sirovi proizvod (31 mg).

Korak br. 5: Priprema (6S)-6-metil-3-[4-[[metil(metilsulfonil)amino]metil]-2-okso-pirolidin-1-il]-N-(3,4,5-trifluorfenil)-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-5-karboksamida (Primer 307)

Naslovno jedinjenje je pripremljeno analogno primeru 11, korišćenjem terc-butil (6S)-6-metil-3-[4-[[metil(metilsulfonil)amino]metil]-2-okso-pirolidin-1-il]-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-5-karboksilata (jedinjenje 307d) umesto terc-butil 3-(4-fluorfenil)-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-5-karboksilata (jedinjenje 11a). Primer 307 je dobijen kao bela čvrsta supstanca (15 mg). LCMS (M+H<+>): 515.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9,14 (br. s., 1H), 7,60 (s, 0,5H), 7,58 (s, 0,5H), 7,51-7,32 (m, 2H), 4,97 (d, J=17,3 Hz, 1H), 4,84 (d, J=5,0 Hz, 1H), 4,36 (dd, J=4,0, 17,1 Hz, 1H), 4,24-4,17 (m, 1H), 4,15-4,09 (m, 1H), 3,92-3,78 (m, 1H), 3,57-3,48 (m, 1H), 3,25-3,15 (m, 1H), 3,07 (dd, J=6,8, 13,3 Hz, 1H), 2,98-2,87 (m, 3H), 2,80 (s, 3H), 2,59 (ddd, J=3,5, 8,8, 16,8 Hz, 1H), 2,25-2,15 (m, 1H), 2,10-2,01 (m, 1H), 1,20-1,00 (m, 3H).

2

Primer 308:

(6S)-6-metil-3-(2-oksopirolidin-3-il)-N-(3,4,5-trifluorfenil)-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-5-karboksamid

Naslovno jedinjenje je pripremljeno prema sledećoj šemi:

Korak br. 1: Priprema terc-butil (6S)-3-(1-hidroksi-2-metoksi-1-metil-2-oksoetil)-6-metil-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-5-karboksilata (jedinjenje 308a) U rastvor terc-butil (6S)-3-jod-6-metil-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-5-karboksilata (jedinjenje 102d, 500 mg, 1,38 mmol) u THF-u (10 ml) dodat je izopropilmagnezijum hlorid (1,4 ml, 2,76 mmol, 2,0 M u THF-u) na -10°C pod atmosferom N2. Reakciona smeša je mešana na 0°C tokom 1 sata, a zatim je dodat metil 2-oksopropanoat (281 mg, 2,76 mmol). Dobijena smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 2 sata, a zatim je reakcija prekinuta vodom (10 ml). Dobijena smeša je podvrgnuta preparativnoj HPLC, dajući jedinjenje 308a kao žuto ulje (260 mg).

Korak br. 2: Priprema terc-butil (6S)-3-(1-metoksikarbonilvinil)-6-metil-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5−a]pirazin-5-karboksilata (jedinjenje 308b)

U rastvor terc-butil (6S)-3-(1-hidroksi-2-metoksi-1-metil-2-okso-etil)-6-metil-6,7dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-5-karboksilata (jedinjenje 308a, 260 mg, 0,77 mmol) i Et3N (1,55 g, 15,32 mmol) u DCM-u (8 ml) dodat je metansulfonil hlorid (1,66 g, 18,9 mmol) pod atmosferom azota. Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 12 sati, a zatim je reakcija prekinuta vodom (8 ml). Dobijena smeša je prečišćena preparativnom HPLC, dajući jedinjenje 308b kao žuto ulje (210 mg).

Korak br. 3: Priprema terc-butil (6S)-3-(1-metoksikarbonil-3-nitro-propil)-6-metil-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5−a]pirazin-5-karboksilata (jedinjenje 308c)

U rastvor terc-butil (6S)-3-(1-metoksikarbonilvinil)-6-metil-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-5-karboksilata (jedinjenje 308b, 150 mg, 0,47 mmol) u THF-u (2 ml) dodat je nitrometan (4 ml) i DBU (7 mg, 0,047 mmol). Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 4 sata, a zatim je prečišćena preparativnom HPLC, dajući jedinjenje 308c kao žuto ulje (140 mg).

Korak br. 4: Priprema terc-butil (6S)-3-(3-amino-1-metoksikarbonil-propil)-6-metil-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5−a]pirazin-5-karboksilata (jedinjenje 308d)

U smešu terc-butil (6S)-3-(1-metoksikarbonil-3-nitro-propil)-6-metil-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-5-karboksilata (jedinjenje 308c, 140 mg, 0,35 mmol) i NH4Cl (56 mg, 1,06 mmol) u EtOH/H2O (10 ml/3 ml) dodato je Fe (79 mg, 1,41 mmol). Reakciona smeša je zagrejana na 80°C uz mešanje tokom 4 sata. Nakon hlađenja do sobne temperature, reakciona smeša je koncentrovana pod vakuumom, dajući sirovo jedinjenje 308d, koje je korišćeno u sledećem koraku bez daljeg prečišćavanja.

Korak br. 5: Priprema terc-butil (6S)-6-metil-3-(2-oksopirolidin-3-il)-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5−a]pirazin-5-karboksilata (jedinjenje 308e)

Suspenzija sirovog terc-butil (6S)-3-(3-amino-1-metoksikarbonil-propil)-6-metil-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-5-karboksilata (jedinjenje 308d, 124 mg, 0,35 mmol) u toluenu (10 ml) mešana je na 100-110°C tokom 12 sati. Dobijena smeša je koncentrovana pod vakuumom, i ostatak je prečišćen preparativnom HPLC, dajući jedinjenje 308e kao žuto ulje (14 mg).

Korak br. 6: Priprema 3-[(6S)-6-metil-4,5,6,7-tetrahidropirazolo[1,5−a]pirazin-3-il]pirolidin-2-ona (jedinjenje 308f)

Smeša terc-butil (6S)-6-metil-3-(2-oksopirolidin-3-il)-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-5-karboksilata (jedinjenje 308e, 7 mg, 0,022 mmol) u rastvoru HCl u EtOAc (3 ml) mešana je na sobnoj temperaturi 2 sata. Reakciona smeša je koncentrovana pod vakuumom, dajući jedinjenje 308f kao žuto ulje (5 mg), koje je korišćeno u sledećem koraku bez daljeg prečišćavanja.

1

Korak br. 7: Priprema (6S)-6-metil-3-(2-oksopirolidin-3-il)-N-(3,4,5-trifluorfenil)-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-5-karboksamida (Primer 308)

U smešu 3-[(6S)-6-metil-4,5,6,7-tetrahidropirazolo[1,5-a]pirazin-3-il]pirolidin-2-ona (jedinjenje 308f, 5 mg, 0,021 mmol) i fenil N-(3,4,5-trifluorfenil)karbamata (6 mg, 0,021 mmol) u DMF-u (2 ml) dodat je Et3N (6 mg, 0,063 mmol). Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 12 sati, a zatim koncentrovana pod vakuumom. Ostatak je prečišćen pomoću prep-HPLC, dajući primer 308 kao belu čvrstu supstancu (5 mg). LCMS (M+H<+>): 394.<1>H NMR (400 MHz, MeOD) δ ppm 8,53 (br. s., 1H), 7,50 (s, 1H), 7,22-7,39 (m, 2H), 5,01-5,23 (m, 2H), 4,50 (d, 1H), 4,23-4,36 (m, 1H), 4,11-4,20 (m, 1H), 3,63-3,73 (m, 1H), 3,41-3,56 (m, 2H), 2,55-2,65 (m, 1H), 2,27 (dt, 1H), 1,17-1,34 (m, 3H).

Primer 309

(6S)-6-metil-3-(2-okso-4-fenil-pirolidin-1-il)-N-(3,4,5-trifluorfenil)-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-5-karboksamid

Priprema (6S)-6-metil-3-(2-okso-4-fenil-pirolidin-1-il)-N-(3,4,5-trifluorfenil)-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-5-karboksamida (Primer 309)

Naslovno jedinjenje je pripremljeno analogno primeru 223, korišćenjem 4-fenilpirolidin-2-ona umesto pirolidin-2-ona, i fenil N-(3,4,5-trifluor-fenil)karbamata (jedinjenje 233c) umesto fenil N-[2-(difluormetil)-4-piridil]karbamata (jedinjenje 218c). Primer 309 (6 mg) je dobijen kao bela čvrsta supstanca. LCMS (M+H<+>): 470.<1>H NMR (400 MHz, MeOD) δ ppm 7,65 (d, J=1,1 Hz, 1H), 7,40-7,35 (m, 5H), 7,29-7,25 (m, 2H), 5,12-4,91 (m, 1H), 4,60 (s, 1H), 4,56-4,49 (m, 1H), 4,32-4,26 (m, 1H), 4,21-4,14 (m, 2H), 3,93-3,84 (m, 2H), 2,99-2,93 (m, 1H), 2,78-2,71 (m, 1H), 1,29-1,25 (m, 3H).

Primer 310

(6S)-3-[4-(1-hidroksi-1-metil-etil)-2-okso-pirolidin-1-il]-6-metil-N-(3,4,5-trifluorfenil)-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-5-karboksamid

2

Naslovno jedinjenje je pripremljeno prema sledećoj šemi:

Korak br. 1: Priprema terc-butil (6S)-3-[4-(1-hidroksi-1-metil-etil)-2-oksopirolidin-1-il]-6-metil-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-5-karboksilata (jedinjenje 310a)

U rastvor (6S)-terc-butil 3-(4-(metoksikarbonil)-2-oksopirolidin-1-il)-6-metil-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazin-5(4H)-karboksilata (jedinjenje 236b, 150,0 mg, 0,4 mmol) u THF-u (20,0 ml) dodat je rastvor CH3MgBr (1,4 ml, 4,0 mmol) u THF-u na 0°C. Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 5 sati, a zatim je koncentrovana. Sirovi proizvod je prečišćen pomoću prep-TLC (PE: EtOAc=1:1), dajući jedinjenje 310a kao bezbojno ulje (100 mg).

Korak br. 2: Priprema (6S)-3-[4-(1-hidroksi-1-metil-etil)-2-okso-pirolidin-1-il]-6-metil-N-(3,4,5-trifluorfenil)-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-5-karboksamida (Primer 310)

Naslovno jedinjenje je pripremljeno analogno primeru 223, korišćenjem terc-butil (6S)-3-[4-(1-hidroksi-1-metil-etil)-2-okso-pirolidin-1-il]-6-metil-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-5-karboksilata (jedinjenje 310a) umesto terc-butil (6S)-6-metil-3-(2-oksopirolidin-1-il)-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-5-karboksilata (jedinjenje 223b), i fenil N-(3,4,5-trifluor-fenil)karbamata (jedinjenje 233c) umesto fenil N-[2-(difluormetil)-4-piridil]karbamata (jedinjenje 218c). Primer 310 je dobijen kao žuta čvrsta supstanca (8,3 mg). LCMS (M+H<+>): 452.<1>H NMR (400 MH<Z>, MeOD) δ ppm 7,64 (s, 1H), 7,33-7,26 (m, 2H), 5,05-5,00 (m, 1H), 4,98-4,95 (m, 1H), 4,49 (dd, J=16,94, 9,66 Hz, 1H), 4,33-4,26 (m, 1H), 4,16 (d, J=12,80 Hz, 1H), 3,89-3,79 (m, 2H), 2,73-2,65 (m, 1H), 2,63-2,49 (m, 2H), 1,28-1,26 (m, 9 H).

Primer 311

(6S)-3-(4-acetamido-2-okso-pirolidin-1-il)-N-(3-hlor-4-fluor-fenil)-6-metil-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-5-karboksamid

Naslovno jedinjenje je pripremljeno prema sledećoj šemi:

Korak br. 1: Priprema terc-butil (6S)-3-(4-acetamido-2-okso-pirolidin-1-il)-6-metil-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-5-karboksilata (jedinjenje 311a)

U rastvor (6S)-terc-butil 3-(4-amino-2-oksopirolidin-1-il)-6-metil-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazin-5(4H)-karboksilata (jedinjenje 269a, 100,0 mg, 0,30 mmol) u DCM-u (5,0 ml) dodati su Et3N (60,2 mg, 0,596 mmol) i acetil hlorid (28,1 mg, 0,36 mmol) na 0°C, a zatim je reakciona smeša mešana na sobnoj temperaturi 1 sat. Reakciona smeša je koncentrovana, dajući sirovo jedinjenje 311a kao žutu čvrstu supstancu (100 mg). LCMS: (M+H<+>): 378.

Korak br. 2: Priprema (6S)-3-(4-acetamido-2-okso-pirolidin-1-il)-N-(3-hlor-4-fluor-fenil)-6-metil-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-5-karboksamida (Primer 311) Naslovno jedinjenje je pripremljeno analogno primeru 246, korišćenjem terc-butil (6S)-3-(4-acetamido-2-okso-pirolidin-1-il)-6-metil-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-5-karboksilata (jedinjenje 311a) umesto terc-butil (6S)-3-(3,6-diokso-4,7,8,8a-tetrahidro-1H-pirolo[1,2-a]pirazin-2-il)-6-metil-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-5-karboksilata (jedinjenje 246f). Primer 311 je dobijen kao bela čvrsta supstanca. LCMS: (M+H<+>): 449.<1>H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7,65-7,60 (m, 2H), 7,40-7,31 (m, 1H), 7,18 (t, J=9,0 Hz, 1H), 5,05 (d, J=17,1 Hz, 1H), 4,97 (d, J=6,0 Hz, 1H), 4,63-4,55 (m, 1H), 4,51 (dd, J=3,6, 16,9 Hz, 1H), 4,31 (dd, J=4,4, 12,7 Hz, 1H), 4,21-4,12 (m, 2H), 3,67 (dt, J=3,9, 9,6 Hz, 1H), 2,95 (dd, J=8,5, 17,3 Hz, 1H), 2,50 (dd, J=4,4, 17,4 Hz, 1H), 2,00 (d, J=2,0 Hz, 3H), 1,29-1,27 (m, 3H).

4

Primer 312

(6S)-N-(3-hlor-4-fluor-fenil)-3-[4-(metansulfonamido)-2-okso-pirolidin-1-il]-6-metil-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-5-karboksamid

Naslovno jedinjenje je pripremljeno prema sledećoj šemi:

Korak br. 1: Priprema terc-butil (6S)-3-[4-(metansulfonamido)-2-okso-pirolidin-1-il]-6-metil-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-5-karboksilata (jedinjenje 312a) U rastvor (6S)-terc-butil 3-(4-amino-2-oksopirolidin-1-il)-6-metil-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazin-5(4H)-karboksilata (jedinjenje 269a, 100,0 mg, 0,30 mmol) u DCM-u (5 ml) dodati su Et3N (60,2 mg, 0,60 mmol) i metansulfonil hlorid (41,1 mg, 0,36 mmol) na 0°C, a zatim je reakciona smeša mešana na sobnoj temperaturi 1 sat. Reakciona smeša je koncentrovana, dajući sirovo jedinjenje 312a kao žutu čvrstu supstancu (100 mg). LCMS: (M+H<+>): 414.

Korak br. 2: Priprema (6S)-N-(3-hlor-4-fluor-fenil)-3-[4-(metansulfonamido)-2-okso-pirolidin-1-il]-6-metil-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-5-karboksamida (Primer 312)

Naslovno jedinjenje je pripremljeno analogno primeru 246, korišćenjem terc-butil (6S)-3-[4-(metansulfonamido)-2-okso-pirolidin-1-il]-6-metil-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a pirazin-5-karboksilata (jedinjenje 312a) umesto terc-butil (6S)-3-(3,6-diokso-4,7,8,8atetrahidro-1H-pirolo[1,2-a]pirazin-2-il)-6-metil-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-5-karboksilata (jedinjenje 246f). Primer 312 je dobijen kao bela čvrsta supstanca (9 mg). LCMS: (M+H<+>): 485.<1>H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7,68-7,58 (m, 2H), 7,34 (td, J=3,4, 8,8 Hz, 1H), 7,18 (t, J=9,0 Hz, 1H), 5,05 (dd, J=3,9, 16,9 Hz, 1H), 4,95 (br. s., 1H), 4,50 (d, J=17,1 Hz, 1H), 4,39-4,28 (m, 2H), 4,20-4,11 (m, 2H), 3,78 (ddd, J=4,8, 7,7, 10,2 Hz, 1H), 3,04 (s, 3H), 2,98 (dd, J=8,0, 17,3 Hz, 1H), 2,56 (dd, J=5,4, 17,2 Hz, 1H), 1,30-1,26 (m, 3H).

Primer 313

(6S)-N-(3-hlor-4-fluor-fenil)-6-metil-3-[4-[metil(metilsulfonil)amino]-2-oksopirolidin-1-il]-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-5-karboksamid

Naslovno jedinjenje je pripremljeno prema sledećoj šemi:

Korak br. 1: Priprema terc-butil (6S)-6-metil-3-[4-[metil(metilsulfonil)amino]-2-okso-pirolidin-1-il]-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5−a]pirazin-5-karboksilata (jedinjenje 313a)

U rastvor terc-butil (6S)-3-[4-(metansulfonamido)-2-okso-pirolidin-1-il]-6-metil-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-5-karboksilata (jedinjenje 312a, 60,0 mg, 0,15 mmol) u DCM-u (5 ml) dodati su NaH (11,6 mg, 0,29 mmol) i MeI (13,7 mg, 0,17 mmol) na 0°C, zatim je reakciona smeša mešana na sobnoj temperaturi 2 sata. Reakciona smeša je sipana u ledenu vodu, ekstrahovana pomoću DCM. Organski sloj je ispran zasićenim rastvorom soli, osušen iznad Na2SO4i koncentrovan, dajući sirovo jedinjenje 313a kao žuto ulje (40 mg). LCMS: (M+H<+>): 428.

Korak br. 2: Priprema (6S)-N-(3-hlor-4-fluor-fenil)-6-metil-3-[4-[metil(metilsulfonil)amino]-2-okso-pirolidin-1-il]-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-5-karboksamida (Primer 313)

Naslovno jedinjenje je pripremljeno analogno primeru 246, korišćenjem terc-butil (6S)-6-metil-3-[4-[metil(metilsulfonil)amino]-2-okso-pirolidin-1-il]-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-5-karboksilata (jedinjenje 313a) umesto terc-butil (6S)-3-(3,6-diokso-4,7,8,8a-tetrahidro-1H-pirolo[1,2-a]pirazin-2-il)-6-metil-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-5-karboksilata (jedinjenje 246f). Primer 313 je dobijen kao bela čvrsta supstanca (13 mg). LCMS: (M+H<+>): 499.<1>H NMR (400MH<Z>, MeOD) δ ppm 7,69 (d, J=3,3 Hz, 1H), 7,62 (dd, J=2,5, 6,5 Hz, 1H), 7,37-7,30 (m, 1H), 7,18 (t, J=8,9 Hz, 1H), 5,05 (dd, J=2,5, 16,8 Hz, 1H), 4,96 (d, J=5,5 Hz, 2H), 4,51 (dd, J=4,4, 16,9 Hz, 1H), 4,35-4,27 (m, 1H), 4,21-4,07 (m, 2H), 3,96-3,85 (m, 1H), 2,97 (s, 3H), 2,94 (s, 3H), 2,91-2,86 (m, 1H), 2,81-2,66 (m, 1H), 1,31-1,25 (m, 3H).

Primer 314

(6S)-3-[4-(2,5-dioksopirolidin-1-il)-2-okso-pirolidin-1-il]-6-metil-N-(3,4,5-trifluorfenil)-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-5-karboksamid

Naslovno jedinjenje je pripremljeno prema sledećoj šemi:

Korak br. 1: Priprema terc-butil (6S)-3-[4-(2,5-dioksopirolidin-1-il)-2-oksopirolidin-1-il]-6-metil-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-5-karboksilata (jedinjenje 314a)

U rastvor (6S)-terc-butil 3-(4-amino-2-oksopirolidin-1-il)-6-metil-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazin-5(4H)-karboksilata (jedinjenje 269a, 100 mg, 0,29 mmol) u DMF-u (5 ml) dodati su tetrahidrofuran-2,5-dion (44,0 mg 0,44 mmol) i DMAP (18,3 mg, 0,15 mmol), zatim je reakciona smeša mešana na 110°C tokom 12 sati. Reakciona smeša je koncentrovana pod vakuumom, dajući sirovi proizvod, koji je prečišćen pomoću prep-HPLC, dajući jedinjenje 314a kao belu čvrstu supstancu (50 mg). LCMS: (M+H<+>): 418.

Korak br. 2: Priprema (6S)-3-[4-(2,5-dioksopirolidin-1-il)-2-okso-pirolidin-1-il]-6-metil-N-(3,4,5-trifluorfenil)-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-5-karboksamida (Primer 314)

Naslovno jedinjenje je pripremljeno analogno primeru 11, korišćenjem terc-butil (6S)-3-[4-(2,5-dioksopirolidin-1-il)-2-okso-pirolidin-1-il]-6-metil-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-5-karboksilata (jedinjenje 314a) umesto terc-butil 3-(4-fluorfenil)-6,7-dihidro-4Hpirazolo[1,5-a]pirazin-5-karboksilata (jedinjenje 11a). Primer 314 je dobijen kao bela čvrsta supstanca (15 mg). LCMS (M+H<+>): 491.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9,20-9,14 (m, 1H), 7,57 (d, J=4,0 Hz, 1H), 7,43 (dd, J=6,5, 10,8 Hz, 2H), 5,10-4,98 (m, 1H), 4,95-4,77 (m, 2H), 4,42-4,31 (m, 1H), 4,27-4,18 (m, 1H), 4,16-4,00 (m, 2H), 3,83-3,68 (m, 1H), 3,66-3,47 (m, 1H), 2,87-2,74 (m, 1H), 2,65-2,59 (m, 3H), 2,42-2,31 (m, 1H), 1,19-1,15 (m, 3H).

Primer 315

(6S)-6-metil-3-[2-okso-4-(2-oksopirolidin-1-il)pirolidin-1-il]-N-(3,4,5-trifluorfenil)-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-5-karboksamid

Naslovno jedinjenje je pripremljeno prema sledećoj šemi:

Korak br. 1: Priprema terc-butil N-[1-[(6S)-6-metil-4,5,6,7-tetrahidropirazolo[1,5-a]pirazin-3-il]-5-okso-pirolidin-3-il]karbamata (jedinjenje 315a) U rastvor terc-butil N-(5-oksopirolidin-3-il)karbamata (0,88 g, 4,4 mmol) u dioksanu (15 ml) dodati su (6S)-3-jod-6-metil-4,5,6,7-tetrahidropirazolo[1,5-a]pirazin (jedinjenje 242a, 1,05 g, 4,0 mmol), (1R,2R)-N1,N2-dimetilcikloheksan-1,2-diamin (57,0 mg, 0,4 mmol), K3PO4(1,7 g, 8,0 mmol) i CuI (76,0 mg, 0,4 mmol) pod N2, i reakciona smeša je mešana na 120°C tokom 12 sati. Reakciona smeša je filtrirana i koncentrovana pod vakuumom, a ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni silika gela (DCM/MeOH=50/1 do 10/1, dajući jedinjenje 315a kao belu čvrstu supstancu (800 mg). LCMS (M+H<+>): 336.

Korak br. 2: Priprema terc-butil N-[1-[(6S)-6-metil-5-[(3,4,5-trifluorfenil)karbamoil]-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5−a]pirazin-3-il]-5-okso-pirolidin-3-il]karbamata (jedinjenje 315b)

U smešu 3,4,5-trifluoranilina (88,82 mg, 0,6 mmol) i DIPEA (154,8 mg, 1,2 mmol) u DCM-u (10 ml) dodat je trifozgen (53,42 mg, 0,18 mmol) na temperaturi između 0°C i 5°C. Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi 1 sat, a zatim je dodat terc-butil N-[1-[(6S)-6-metil-4,5,6,7-tetrahidropirazolo[1,5-a]pirazin-3-il]-5-okso-pirolidin-3-il]karbamat (jedinjenje 315a, 100,0 mg, 0,3 mmol). Dobijena smeša je mešana na 30°C tokom 12 sati, a zatim koncentrovana da bi se dobio ostatak, koji je prečišćen preparativnom HPLC, dajući jedinjenje 315b kao belu čvrstu supstancu (95 mg). LCMS (M+H<+>): 509.

Korak br. 3: Priprema (6S)-3-(4-amino-2-okso-pirolidin-1-il)-6-metil-N-(3,4,5-trifluorfenil)-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-5-karboksamida (jedinjenje 315c) Rastvor terc-butil N-[1-[(6S)-6-metil-5-[(3,4,5-trifluorfenil)karbamoil]-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-3-il]-5-okso-pirolidin-3-il]karbamata (jedinjenje 315b, 95 mg, 0,19 mmol) u HCl/EtOAc (10 ml) mešan je na sobnoj temperaturi 1 sat. Reakciona smeša je koncentrovana pod vakuumom, dajući sirovo jedinjenje 315c (80 mg) koje je korišćeno direktno bez daljeg prečišćavanja. LCMS (M+H+): 409.

Korak br. 4: Priprema (6S)-3-[4-(4-hlorbutanoilamino)-2-okso-pirolidin-1-il]-6-metil-N-(3,4,5-trifluorfenil)-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-5-karboksamida (jedinjenje 315d)

U smešu (6S)-3-(4-amino-2-okso-pirolidin-1-il)-6-metil-N-(3,4,5-trifluorfenil)-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-5-karboksamida (jedinjenje 315C, 100 mg, 0,24 mmol) i Et3N (74,2 mg, 0,74 mmol) u DCM-u (3 ml) na 0°C dodat je 4-hlorbutanoil hlorid (41,4 mg, 0,3 mmol). Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 12 sati i koncentrovana da bi se dobio sirovi proizvod koji je prečišćen preparativnom HPLC, dajući jedinjenje 315d kao belu čvrstu supstancu (55 mg). LCMS (M+H+): 514.

Korak br. 5: Priprema (6S)-6-metil-3-[2-okso-4-(2-oksopirolidin-1-il)pirolidin-1-il]-N-(3,4,5-trifluorfenil)-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-5-karboksamida (Primer 315)

Smeša (6S)-3-[4-(4-hlorbutanoilamino)-2-okso-pirolidin-1-il]-6-metil-N-(3,4,5-trifluorfenil)-6,7-dihidro-4H-pyrazolo[1,5-a]pirazin-5-karboksamida (jedinjenje 315d, 45,0 mg, 0,09 mmol) i Cs2CO3(162,9 mg, 0,5 mmol) u DMF-u (2 ml) mešana je na 80°C tokom 12 sati. Reakciona smeša je filtrirana 30 minuta, a rastvarači su uklonjeni pod vakuumom. Sirovi proizvod je prečišćen preparativnom HPLC, dajući primer 315 kao žutu čvrstu supstancu (15 mg). LCMS (M+H<+>): 477.<1>H NMR (400 MH<Z>, MeOD) δ ppm 7,67 (s, 0,5H), 7,66 (s, 0,5H), 7,33-7,24 (m, 2 H), 5,12-4,97 (m, 3 H), 4,52 (dd, J=17,07, 9,29 Hz, 1 H), 4,30 (dd, J=12,80, 4,27 Hz, 1 H), 4,21-4,09 (m, 2 H), 3,83 (m, J=13,36, 10,23, 3,76 Hz, 1 H), 3,56 (t, J=7,03 Hz, 2 H), 2,92 (dd, J=17,57, 9,03 Hz, 1 H), 2,67 (dd, J=17,94, 4,14 Hz, 1 H), 2,44 (td, J=8,09, 2,38 Hz, 2 H), 2,17-2,08 (m, 2 H), 1,30-1,24 (m, 3H).

Primer 316

N-metil-N-[1-[(6S)-6-metil-5-[(3,4,5-trifluorfenil)karbamoil]-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-3-il]-5-okso-pirolidin-3-il]oksazol-5-karboksamid

Naslovno jedinjenje je pripremljeno prema sledećoj šemi:

Korak br. 1: Priprema terc-butil (6S)-3-[4-(benzilamino)-2-okso-pirolidin-1-il]-6-metil-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-5-karboksilata (jedinjenje 316a)

Smeša terc-butil (6S)-3-(4-amino-2-okso-pirolidin-1-il)-6-metil-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-5-karboksilata (jedinjenje 269a, 1,7 g, 5,07 mmol) i benzaldehida

1

(0,65 g, 6,08 mmol) u MeOH (10,0 ml) mešana je na sobnoj temperaturi 1 sat. NaBH4(0,2 g, 5,07 mmol) je zatim dodat u prethodnu reakcionu smešu. Dobijena reakciona smeša je mešana 12 sati i koncentrovana pod vakuumom da bi se dobio sirovi proizvod, koji je prečišćen hromatografijom na koloni (DCM: MeOH= 10:1), dajući jedinjenje 316a kao belu čvrstu supstancu (2,1 g). LCMS (M+H<+>): 336

Korak br. 2: Priprema terc-butil (6S)-3-[4-[benzil(metil)amino]-2-okso-pirolidin-1-il]-6-metil-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-5-karboksilata (jedinjenje 316b) Smeša terc-butil (6S)-3-[4-(benzilamino)-2-okso-pirolidin-1-il]-6-metil-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-5-karboksilata (jedinjenje 316a, 2,1 g, 4,9 mmol) i paraformaldehida (177,0 mg, 5,88 mmol) u CH3CN (20 ml) mešana je na sobnoj temperaturi 1 sat. NaBH(OAc)3(1,04 g, 4,9 mmol) je zatim dodat u prethodnu reakcionu smešu. Dobijena reakciona smeša je mešana još 12 sati, a zatim su dodati H2O (5,0 ml) i EtOAc (50,0 ml), a organska faza je odvojena i koncentrovana, dajući sirovo jedinjenje 316b (2,2 g) koje je korišćeno direktno bez daljeg prečišćavanja. LCMS (M+H<+>): 440.

Korak br. 3: Priprema (6S)-3-[4-[benzil(metil)amino]-2-okso-pirolidin-1-il]-6-metil-N-(3,4,5-trifluorfenil)-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-5-karboksamida (jedinjenje 316c)

Jedinjenje 316c je pripremljeno analogno primeru 223, korišćenjem terc-butil (6S)-3-[4-[benzil(metil)amino]-2-okso-pirolidin-1-il]-6-metil-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-5-karboksilata (jedinjenje 316b) umesto terc-butil (6S)-6-metil-3-(2-oksopirolidin-1-il)-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-5-karboksilata (jedinjenje 223b), i fenil N-(3,4,5-trifluorfenil)karbamata (jedinjenje 233c) umesto fenil N-[2-(difluormetil)-4-piridil]karbamata (jedinjenje 218c). Jedinjenje 316c je dobijeno kao svetložuto ulje (1,8 g). LCMS (M+H<+>): 513.

Korak br. 4: Priprema (6S)-6-metil-3-[4-(metilamino)-2-okso-pirolidin-1-il]-N-(3,4,5-trifluorfenil)-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-5-karboksamida (jedinjenje 316d)

U rastvor (6S)-3-[4-[benzil(metil)amino]-2-okso-pirolidin-1-il]-6-metil-N-(3,4,5-trifluorfenil)-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-5-karboksamida (jedinjenje 316c, 302,2 mg, 0,59 mmol) u MeOH (5 ml) dodat je Pd(OH)2/C (41,97 mg, 0,3 mmol). Dobijena smeša je mešana na sobnoj temperaturi pod H2na 50 psi tokom 1 h. Reakciona smeša je filtrirana i koncentrovana pod vakuumom da bi se dobilo sirovo jedinjenje 316d (160 mg), koje je upotrebljeno direktno bez daljeg prečišćavanja. LCMS (M+H<+>): 423.

Korak br. 5: Priprema N-metil-N-[1-[(6S)-6-metil-5-[(3,4,5-

11

trifluorfenil)karbamoil]-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-3-il]-5-okso-pirolidin-3-il]oksazol-5-karboksamida (Primer 316)

Smeša oksazol-5-karboksilne kiseline (11,3 mg, 0,10 mmol), DIPEA (56,8 mg, 0,44 mmol), EDCI (38,5 mg, 0,33 mmol) i HOBT (26,4 mg, 0,33 mmol) u DMF-u (1,0 ml) mešana je 30 minuta pre dodavanja (6S)-6-metil-3-[4-(metilamino)-2-okso-pirolidin-1-il]-N-(3,4,5-trifluorfenil)-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-5-karboksamida (jedinjenje 316d, 50,0 mg, 0,11 mmol) u DMF-u (5 ml). Reakciona smeša je mešana na 30°C tokom 12 sati. Reakciona smeša je filtrirana i koncentrovana da bi se dobio ostatak koji je prečišćen preparativnom HPLC, dajući primer 316 kao belu čvrstu supstancu (10 mg). LCMS (M+H<+>): 518.<1>H NMR (400 MH<Z>, DMSO-d6) δ ppm 9,20 (s, 0,5H), 9,18 (s, 0,5H), 8,59 (s, 1H), 7,78 (br. s., 1H), 7,71-7,61 (m, 1H), 7,49-7,41 (m, 2H), 5,26 (br. s., 1H), 5,10-4,98 (m, 1H), 4,87 (br. s., 1H), 4,40 (d, J=17,07 Hz, 1H), 4,26-4,18 (m, 1H), 4,17-4,00 (m, 2H), 3,93-3,76 (m, 1H), 3,16 (br. s., 2H), 2,94-2,65 (m, 3H), 1,19-1,13 (m, 3H).

Primer 317

N-metil-N-[1-[(6S)-6-metil-5-[(3,4,5-trifluorfenil)karbamoil]-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-3-il]-5-okso-pirolidin-3-il]oksazol-4-karboksamid

Priprema primera 317

Naslovno jedinjenje je pripremljeno analogno primeru 316, korišćenjem oksazol-4-karboksilne kiseline umesto oksazol-5-karboksilne kiseline. Primer 317 je dobijen kao bela čvrsta supstanca (9,4 mg). LCMS (M+H<+>): 518,1.<1>H NMR (400 MH<Z>, DMSO-d6) δ ppm 9,27 (s, 0,5H), 9,25 (s, 0,5H), 8,62 (s, 1H), 8,54 (br. s., 1H), 7,66 (d, J=5,27 Hz, 1H), 7,50-7,43 (m, 2H), 5,49-5,26 (m, 1H), 5,06 (dd, J=17,32, 7,78 Hz, 1H), 4,89 (br. s., 1H), 4,39 (d, J=17,32 Hz, 1H), 4,26-4,17 (m, 1H), 4,16-3,98 (m, 2H), 3,84 (br. s., 1H), 3,22 (br. s., 2H), 2,97-2,65 (m, 3H), 1,19-1,13 (m, 3H).

Primer 318

N-metil-N-[1-[(6S)-6-metil-5-[(3,4,5-trifluorfenil)karbamoil]-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-3-il]-5-okso-pirolidin-3-il]oksazol-2-karboksamid

12

Priprema primera 318

Naslovno jedinjenje je pripremljeno analogno primeru 316, korišćenjem oksazol-2-karboksilne kiseline umesto oksazol-5-karboksilne kiseline. Primer 318 je dobijen kao bela čvrsta supstanca (6,2 mg). LCMS (M+H<+>): 518.<1>H NMR (400 MH<Z>, MeOH) δ ppm 8,14-8,06 (m, 1H), 7,73-7,65 (m, 1H), 7,41 (s, 1H), 7,33-7,27 (m, 2H), 5,10-5,05 (m, 1H), 4,97 (br. s., 1H), 4,64-4,49 (m, 2H), 4,36-4,22 (m, 2H), 4,20-4,13 (m, 1H), 4,07-3,89 (m, 1H), 3,51 (s, 2H), 3,17 (s, 1H), 3,08-2,96 (m, 1H), 2,89-2,78 (m, 1H), 1,30-1,26 (m, 3H).

Primer 319

(6S)-6-metil-3-[2-okso-4-(2-oksooksazolidin-3-il)pirolidin-1-il]-N-(3,4,5-trifluorfenil)-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-5-karboksamid

Naslovno jedinjenje je pripremljeno prema sledećoj šemi:

Korak br. 1: Priprema (6S)-terc-butil 3-(4-(2-(tercbutildimetilsililoksi)etilamino)-2-oksopirolidin-1-il)-6-metil-6,7-dihidropirazolo[1,5−a]pirazin-5(4H)-karboksilata (jedinjenje 319a)

1

Smeša terc-butil (6S)-3-(4-amino-2-okso-pirolidin-1-il)-6-metil-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-5-karboksilata (jedinjenje 269a, 400,0 mg, 1,19 mmol), (2-brometoksi)(terc-butil)dimetilsilana (313,8 mg, 1,31 mmol), Cs2CO3(777,1 mg, 2,39 mmol) i KI (39,6 mg, 0,34 mmol) u MeCN (5,0 ml) je mešana na 70°C tokom 12 sati. Reakciona smeša je koncentrovana i ostatak je prečišćen preparativnom TLC da bi se dobilo jedinjenje 319a kao žuto ulje (100 mg).

Korak br. 2: Priprema (6S)-terc-butil 3-(4-(2-hidroksietilamino)-2-oksopirolidin-1-il)-6-metil-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazin-5(4H)-karboksilata (jedinjenje 319b) U rastvor (6S)-terc-butil 3-(4-(2-(terc-butildimetilsililoksi)etilamino)-2-oksopirolidin-1-il)-6-metil-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazin-5(4H)-karboksilata (jedinjenje 319a, 100,0 mg, 0,20 mmol) u THF-u (5 ml) dodati su KF (81,9 mg, 1,41 mmol) i 18-kruna-6 (372,7 mg, 1,41 mmol), i reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi 16 sati. Reakciona smeša je koncentrovana, i ostatak je prečišćen preparativnom TLC (DCM:MeOH=10:1, Rf=0,25), dajući jedinjenje 319b kao žuto ulje (32 mg).

Korak br. 3: Priprema (6S)-terc-butil 6-metil-3-(2-okso-4-(2-oksooksazolidin-3-il)pirolidin-1-il)-6,7-dihidropirazolo[1,5−a]pirazin-5(4H)-karboksilata (jedinjenje 319c) U rastvor (6S)-terc-butil 3-(4-(2-hidroksietilamino)-2-oksopirolidin-1-il)-6-metil-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazin-5(4H)-karboksilata (jedinjenje 319b, 22,0 mg, 0,06 mmol) u DCM-u (2 ml) dodati su DIPEA (22,5 mg, 0,17 mmol) i trifozgen (9,0 mg, 0,03 mmol), i reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 15 sati. Reakciona smeša je koncentrovana i ostatak je prečišćen preparativnom TLC (DCM:MeOH=10:1), dajući jedinjenje 319c kao žuto ulje (11 mg).

Korak br. 4: (6S)-6-metil-3-[2-okso-4-(2-oksooksazolidin-3-il)pirolidin-1-il]-N-(3,4,5-trifluorfenil)-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-5-karboksamid (Primer 319) Naslovno jedinjenje je pripremljeno analogno primeru 223, korišćenjem (6S)-tercbutil 6-metil-3-(2-okso-4-(2-oksooksazolidin-3-il)pirolidin-1-il)-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazin-5(4H)-karboksilata (jedinjenje 319c) umesto terc-butil (6S)-6-metil-3-(2-oksopirolidin-1-il)-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-5-karboksilata (jedinjenje 223b), i fenil N-(3,4,5-trifluor-fenil)karbamata (jedinjenje 233c) umesto fenil N-[2-(difluormetil)-4-piridil]karbamata (jedinjenje 218c). Primer 319 je dobijen kao bela čvrsta supstanca (5,9 mg). LCMS: (M+H<+>): 479.<1>H NMR (400MH<Z>, MeOD) δ ppm 7,69-7,63 (m, 1H), 7,34-7,22 (m, 2H), 5,11-5,01 (m, 1H), 5,00-4,90 (m, 1H), 4,74-4,64 (m, 1H), 4,56-4,46 (m, 1H), 4,46-4,38 (m, 2H), 4,34-4,26 (m, 1H), 4,18 (s, 2H), 3,97-3,85 (m, 1H), 3,75 (d, J=8,8 Hz, 2H), 3,03-2,86 (m, 1H), 2,78-2,69 (m, 1H), 1,32-1,24 (m, 3H).

14

Primer 320

(6S)-6-metil-3-[2-okso-4-(3-oksomorfolin-4-il)pirolidin-1-il]-N-(3,4,5-trifluorfenil)-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-5-karboksamid

Naslovno jedinjenje je pripremljeno prema sledećoj šemi:

Korak br. 1: Priprema (6S)-terc-butil 3-(4-(2-hlor-N-(2-hidroksietil)acetamido)-2-oksopirolidin-1-il)-6-metil-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazin-5(4H)-karboksilata (jedinjenje 320a)

U smešu (6S)-terc-butil 3-(4-(2-hidroksietilamino)-2-oksopirolidin-1-il)-6-metil-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazin-5(4H)-karboksilata (jedinjenje 319b, 100,0 mg, 0,26 mmol) i Et3N (29,3 mg 0,29 mmol) u DCM-u (5,0 ml) u kapima je dodat 2-hloracetil hlorid (29,1 mg, 0,26 mmol). Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi 12 sati, a zatim koncentrovana. Ostatak je prečišćen pomoću prep-HPLC, dajući jedinjenje 320a kao žuto ulje (50 mg). LCMS: (M+H<+>): 456.

Korak br. 2: Priprema (6S)-terc-butil 6-metil-3-(2-okso-4-(3-oksomorfolino)pirolidin-1-il)-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazin-5(4H)-karboksilata (jedinjenje 320b)

U rastvor (6S)-terc-butil 3-(4-(2-hlor-N-(2-hidroksietil)acetamido)-2-oksopirolidin-1-il)-6-metil-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazin-5(4H)-karboksilata (jedinjenje 320a, 50,0 mg, 0,11 mmol) u THF-u (5,0 ml) dodat je NaH (8,8 mg, 0,22 mmol) na 0°C. Reakciona smeša je

1

mešana na sobnoj temperaturi 1 sat, reakcija je prekinuta dodatkom H2O (20 ml) i reakciona smeša je dva puta ekstrahovana pomoću EtOAc (20 ml). Kombinovani organski sloj je koncentrovan, dajući sirovo jedinjenje 320b kao bezbojno ulje (20 mg). LCMS: (M+H<+>): 420.

Korak br. 3: Priprema (6S)-6-metil-3-[2-okso-4-(3-oksomorfolin-4-il)pirolidin-1-il]-N-(3,4,5-trifluorfenil)-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-5-karboksamida (Primer 320)

Naslovno jedinjenje je pripremljeno analogno primeru 223, korišćenjem (6S)-tercbutil 6-metil-3-(2-okso-4-(3-oksomorfolino)pirolidin-1-il)-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazin-5(4H)-karboksilata (jedinjenje 320b) umesto terc-butil (6S)-6-metil-3-(2-oksopirolidin-1-il)-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-5-karboksilata (jedinjenje 223b), i fenil N-(3,4,5-trifluor-fenil)karbamata (jedinjenje 233c) umesto fenil N-[2-(difluormetil)-4-piridil]karbamata (jedinjenje 218c). Primer 320 je dobijen kao bela čvrsta supstanca (10,5 mg). LCMS: (M+H<+>): 493.<1>H NMR (400MH<Z>, DMSO-d6) δ ppm 8,45 (br. s., 1H), 7,66 (s, 0,5H), 7,64 (s, 0,5H), 7,36-7,50 (m, 2H), 5,23 (br. s., 1H), 4,99 (dd, J=17,1, 3,5 Hz, 1H), 4,86 (br. s., 1H), 4,38 (dd, J=17,2, 3,6 Hz, 1H), 3,94-4,25 (m, 5H), 3,68-3,91 (m, 3H), 2,77 (dd, J=17,4, 9,4 Hz, 1H), 2,60 (d, J=4,0 Hz, 1H), 2,53-2,57 (m, 2H), 1,15 (d, J=6,8 Hz, 3H).

Primer 321

(6S)-N-(3-hlor-4-fluor-fenil)-6-metil-3-(5-metil-2-okso-oksazolidin-3-il)-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-5-karboksamid

Priprema primera 321

Naslovno jedinjenje je pripremljeno analogno primeru 246, korišćenjem 5-metiloksazolidin-2-ona umesto 1,2,4,7,8,8a-heksahidropirolo[1,2-a]pirazin-3,6-diona (jedinjenje 246e). Primer 321 je dobijen kao bela čvrsta supstanca (47,6 mg). LCMS (M+H ):408.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8,95 (s, 1H), 7,74 (dd, J=2,5, 6,8 Hz, 1H), 7,61 (s, 1H), 7,48-7,39 (m, 1H), 7,37-7,28 (m, 1H), 5,02 (dd, J=4,9, 16,9 Hz, 1H), 4,93-4,85 (m, 1H), 4,85-4,77 (m, 1H), 4,39 (dd, J=4,5, 17,1 Hz, 1H), 4,25-4,17 (m, 1H), 4,15-4,08 (m, 1H), 4,08-4,00 (m, 1H), 3,65-3,52 (m, 1H), 1,47-1,39 (m, 3H), 1,18-1,08 (m, 3H).

1

Primer 322

(6S)-N-(3-hlor-4-fluor-fenil)-6-metil-3-(3-okso-5,6,8,8a-tetrahidro-1H-imidazo[5,1-c][1,4]oksazin-2-il)-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-5-karboksamid

Naslovno jedinjenje je pripremljeno prema sledećoj šemi:

Korak br. 1: Priprema metil 4-(benzilkarbamoil)morfolin-3-karboksilata (jedinjenje 322b)

U rastvor metil morfolin-3-karboksilata (jedinjenje 322a, 300,0 mg, 2,06 mmol) u DCM-u (3 ml) dodat je (izocijanatometil)benzen (275,2 mg, 2,06 mmol). Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi 2 sata, a zatim isprana zasićenimrastvorom soli, osušena iznad Na2SO4,i koncentrovana, dajući sirovo jedinjenje 322b (500 mg) kao bezbojno ulje, koje je direktno korišćeno u sledećem koraku. LCMS:(M+H<+>): 279.

Korak br. 2: Priprema 2-benzil-tetrahidro-2H-imidazo[5,1-c][1,4]oksazin-1,3-diona (jedinjenje 322c)

Rastvor metil 4-(benzilkarbamoil)morfolin-3-karboksilata (jedinjenje 322b, 500 mg, 1,80 mmol) u EtOH (6 ml) je mešan na 90°C tokom 12 sati, a zatim koncentrovan. Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni silika gela (PE/EtOAc=5/1) da bi se dobilo jedinjenje 322c kao bezbojno ulje (450 mg). LCMS: (M+H<+>): 247

Korak br. 3: Priprema 2-benzil-heksahidroimidazo[5,1-c][1,4]oksazin-3-ona

1

(jedinjenje 322d)

U rastvor 2-benzil-tetrahidro-2H-imidazo[5,1-c][1,4]oksazin-1,3-diona (jedinjenje 322c, 350,0 mg, 1,42 mmol) u THF-u (2 ml) dodat je BH3/THF (14,2 ml, 14,2 mmol) na 0°C, i reakciona smeša je mešana na 80°C tokom 12 sati, zatim je dodat MeOH i reakciona smeša je koncentrovana dajući ostatak koji je prečišćen hromatografijom na koloni silika gela (PE/EtOAc=3/1) da bi se dobilo jedinjenje 322d kao bezbojno ulje (300 mg). LCMS: (M+H<+>): 233.

Korak br. 4: Priprema heksahidroimidazo[5,1-c][1,4]oksazin-3-ona (jedinjenje 322e)

U rastvor 2-benzil-heksahidroimidazo[5,1-c][1,4]oksazin-3-ona (jedinjenje 322d, 300,0 mg, 1,29 mmol) u THF-u (3,0 ml) na -78°C dodat je tečni amonijak (10 ml), zatim EtOH (1 ml) i Na (150,0 mg). Dobijena tamnoplava smeša je mešana 30 minuta na -78°C i reakcija je prekinuta čvrstim NH4Cl. Nakon zagrevanja do sobne temperature, reakciona smeša je preuzeta u EtOAc (10 ml) i isprana vodom (5 ml). Organski sloj je osušen iznad Na2SO4, filtriran i koncentrovan. Ostatak je prečišćen preparativnom HPLC, dajući jedinjenje 322e kao belu čvrstu supstancu.<1>H NMR (400 MH<Z>, MeOD) δ ppm 3,91-3,78 (m, 3H), 3,63 (dd, J=2,8, 13,6 Hz, 1H), 3,51 (t, J=8,9 Hz, 1H), 3,44-3,37 (m, 1H), 3,13-3,03 (m, 1H), 3,00 (dd, J=4,5, 9,5 Hz, 1H).

Priprema (6S)-N-(3-hlor-4-fluor-fenil)-6-metil-3-(3-okso-5,6,8,8a-tetrahidro-1H-imidazo[5,1-c][1,4]oksazin-2-il)-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-5-karboksamida (Primer 322)

Naslovno jedinjenje je pripremljeno analogno primeru 246, korišćenjem heksahidroimidazo[5,1-c][1,4]oksazin-3-ona (jedinjenje 322e) umesto 1,2,4,7,8,8aheksahidropirolo[1,2-a]pirazin-3,6-diona (jedinjenje 246e). Primer 322 je dobijen kao bela čvrsta supstanca (4,7 mg). LCMS: (M+H<+>): 449.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8,95 (d, J=3,6 Hz, 1H), 7,74 (dd, J=2,6, 6,8 Hz, 1H), 7,54 (d, J=2,1 Hz, 1H), 7,47-7,40 (m, 1H), 7,36-7,28 (m, 1H), 5,00 (dd, J=13,2, 16,8 Hz, 1H), 4,86 (d, J=5,0 Hz, 1H), 4,40 (dd, J=9,9, 16,9 Hz, 1H), 4,23-4,14 (m, 1H), 4,13-4,06 (m, 1H), 3,93-3,71 (m, 4H), 3,61-3,55 (m, 1H), 3,31 (br. s., 3H), 3,08-3,00 (m, 1H), 1,17-1,10 (m, 3H).

Primer 323

(6S)-6-metil-3-(3-okso-5,6,8,8a-tetrahidro-1H-imidazo[5,1-c][1,4]oksazin-2-il)-N-(3,4,5-trifluorfenil)-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-5-karboksamid

1

Priprema primera 323

Naslovno jedinjenje je pripremljeno analogno primeru 223, korišćenjem heksahidroimidazo[5,1-c][1,4]oksazin-3-ona (jedinjenje 322e) umesto pirolidin-2-ona, i fenil (3,4,5-trifluorfenil)karbamata (jedinjenje 233c) umesto fenil N-[2-(difluormetil)-4-piridil]karbamata (jedinjenje 218c). Primer 323 je dobijen kao bela čvrsta supstanca (22,5mg). LCMS: 451.<1>H NMR (400MH<Z>, DMSO-d6) δ ppm 9,10 (d, J=5,8 Hz, 1H), 7,54 (d, J=2,0 Hz, 1H), 7,43 (ddd, J=2,3, 6,6, 10,6 Hz, 2H), 5,06-4,93 (m, 1H), 4,91-4,76 (m, 1H), 4,41 (dd, J=12,6, 16,9 Hz, 1H), 4,25-4,15 (m, 1H), 4,14-4,06 (m, 1H), 3,94-3,70 (m, 4H), 3,57 (dd, J=2,6, 13,4 Hz, 1H), 3,33-3,25 (m, 3H), 3,04 (dt, J=3,8, 12,6 Hz, 1H), 1,17-1,10 (m, 3H).

Primer 324

(6S)-N-(2-hlor-4-piridil)-3-(5,5-dimetil-2-okso-oksazolidin-3-il)-6-metil-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-5-karboksamid

Priprema primera 324

Naslovno jedinjenje je pripremljeno analogno primeru 223, korišćenjem 5,5-dimetiloksazolidin-2-ona umesto pirolidin-2-ona, i fenil N-(2-hlor-4-piridil)karbamata umesto fenil N-[2-(difluormetil)-4-piridil]karbamata (jedinjenje 218c). Primer 324 je dobijen kao bela čvrsta supstanca (5,6 mg). LCMS (M+H<+>): 405.<1>H NMR (400 MHz, MeOD) δ ppm 8,45 (d, J=6,02 Hz, 1H), 8,19 (s, 1H), 7,95 (d, J=5,52 Hz, 1H), 7,70 (s, 1H), 5,26 (d, J=16,81 Hz, 1H), 5,07 (br. s., 1H), 4,65 (d, J=16,31 Hz, 1H), 4,36 (d, J=9,79 Hz, 1H), 4,20 (d, J=12,55 Hz, 1H), 3,86 (br. s., 2H), 1,58 (s, 6H), 1,32 (d, J=6,53 Hz, 3H)

Primer 325

(6S)-3-(5,5-dimetil-2-okso-oksazolidin-3-il)-6-metil-N-[2-(trifluormetil)-4-piridil]-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-5-karboksamid

1

Priprema primera 325

Naslovno jedinjenje je pripremljeno analogno primeru 223, korišćenjem 5,5-dimetiloksazolidin-2-ona umesto pirolidin-2-ona, i fenil N-(2-trifluormetil-4-piridil)karbamata umesto fenil N-[2-(difluormetil)-4-piridil]karbamata (jedinjenje 218c). Primer 325 je dobijen kao bela čvrsta supstanca (15 mg).LCMS (M+H<+>): 439.<1>H NMR (400 MHz, MeOD) δ ppm 8,71 (d, J=6,53 Hz, 1H), 8,55 (d, J=5,27 Hz, 1H), 8,25-8,33 (m, 1H), 7,84-7,93 (m, 1H), 5,39 (dd, J=17,19, 8,41 Hz, 1H), 5,22 (br. s., 1H), 4,71 (d, J=17,07 Hz, 1H), 4,39-4,49 (m, 1H), 4,26 (d, J=12,80 Hz, 1H), 3,86-3,95 (m, 2H), 1,59 (s, 6H), 1,35 (d, J=6,78 Hz, 3H).

Primer 326

(6S)-N-(3-hlor-4-fluor-fenil)-6-metil-3-(4-metil-2-okso-imidazolidin-1-il)-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-5-karboksamid

Priprema primera 326

Naslovno jedinjenje je pripremljeno analogno primeru 246, korišćenjem 4-metilimidazolidin-2-ona umesto 1,2,4,7,8,8a-heksahidropirolo[1,2-a]pirazin-3,6-diona (jedinjenje 246e). Primer 326 je dobijen kao bela čvrsta supstanca (15 mg). LCMS: (M+H<+>): 407.<1>H NMR (400 MHz, MeOD) δ ppm 7,63 (dd, J=2,5, 6,5 Hz, 1H), 7,57 (s, 1H), 7,35 (td, J=4,2, 7,2 Hz, 1H), 7,18 (t, J=8,9 Hz, 1H), 5,06 (dd, J=3,9, 16,7 Hz, 1H), 4,97 (d, J=5,5 Hz, 1H), 4,54 (dd, J=3,9, 16,7 Hz, 1H), 4,29 (d, J=12,8 Hz, 1H), 4,14 (d, J=12,8 Hz, 1H), 4,02-3,92 (m, 2H), 3,46 (br. s., 1H), 1,34 (d, J=5,5 Hz, 3H), 1,29-1,22 (m, 3H).

Primer 327

(6S)-6-metil-3-[(4R)-2-okso-4-fenil-oksazolidin-3-il]-N-(3,4,5-trifluorfenil)-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-5-karboksamid

2

Naslovno jedinjenje je pripremljeno prema sledećoj šemi:

Korak br. 1: Priprema (4R)-4-feniloksazolidin-2-ona (jedinjenje 327b)

U rastvor (2R)-2-amino-2-fenil-etanola (274,4 mg, 2,0 mmol) u DCM-u (3 ml) dodati su Et3N (607,1 mg, 6,0 mmol) i trifozgen (77,8 mg, 0,6 mmol ) na 0°C. Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 12 sati, zatim je koncentrovana pod vakuumom da bi se dobio sirovi proizvod, koji je prečišćen preparativnom HPLC, dajući jedinjenje 327b kao belu čvrstu supstancu (130 mg). LCMS (M+H<+>): 164.

Korak br. 2: Priprema (4R)-3-[(6S)-6-metil-4,5,6,7-tetrahidropirazolo[1,5-a]pirazin-3-il]-4-fenil-oksazolidin-2-ona (jedinjenje 327c)

U rastvor (4R)-4-feniloksazolidin-2-ona (jedinjenje 327b, 67,7 mg, 0,42) u dioksanu (15 ml) dodati su (6S)-3-jod-6-metil-4,5,6,7-tetrahidropirazolo[1,5-a]pirazin (jedinjenje 242a, 100,0 mg, 0,38 mmol), (1R,2R)-N1,N2-dimetilcikloheksan-1,2-diamin (21,3 mg, 0,15 mmol), K3PO4(161,9 mg, 0,76 mmol) i CuI (28,5 mg, 0,15 mmol) pod N2, i reakciona smeša je mešana na 120°C tokom 12 sati, a zatim filtrirana i koncentrovana pod vakuumom, i ostatak je prečišćen preparativnom HPLC da bi se dobilo jedinjenje 327c kao bezbojno ulje (20 mg). LCMS (M+H<+>): 299.

Korak br. 3: Priprema (6S)-6-metil-3-[(4R)-2-okso-4-fenil-oksazolidin-3-il]-N-

21

(3,4,5-trifluorfenil)-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-5-karboksamida (Primer 327) U rastvor (4R)-3-[(6S)-6-metil-4,5,6,7-tetrahidropirazolo[1,5-a]pirazin-3-il]-4-feniloksazolidin-2-ona (jedinjenje 327c, 20,0 mg, 0,067 mg) i DIPEA (17,3 mg, 0,134 mmol) u DMF-u (2 ml) dodat je fenil (3,4,5-trifluorfenil)karbamat (jedinjenje 233c, 19,7 mg, 0,074 mmol) na sobnoj temperaturi, i reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi 2 sata. Reakciona smeša je zatim prečišćena preparativnom HPLC da bi se dobio Primer 327 kao bela čvrsta supstanca (7,5 mg). LCMS (M+H<+>): 472.<1>H NMR (400 MHz, MeOD) δ ppm 7,45-7,25 (m, 8H), 5,44-5,29 (m, 1H), 4,94-4,92 (m, 2H), 4,84-4,74 (m, 1H), 4,56-4,48 (m, 1H), 4,45-4,36 (m, 1H), 4,24-4,15 (m, 1H), 4,09-4,00 (m, 1H), 1,19 (d, J=6,9 Hz, 3H)

Primer 328

(6S)-6-metil-3-[(4S)-2-okso-4-fenil-oksazolidin-3-il]-N-(3,4,5-trifluorfenil)-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-5-karboksamid

Priprema primera 328

Naslovno jedinjenje je pripremljeno analogno primeru 327, korišćenjem ((2S)-2-amino-2-fenil-etanola umesto (2R)-2-amino-2-fenil-etanola (jedinjenje 327a). Primer 328 je dobijen kao bela čvrsta supstanca (12 mg). LCMS (M+H<+>): 472.<1>H NMR (400 MHz, MeOD) δ ppm 7,50-7,22 (m, 8H), 5,31 (dd, J=6,7, 8,8 Hz, 1H), 5,04-4,90 (m, 3H), 4,55-4,44 (m, 1H), 4,21 (dd, J=4,2, 12,9 Hz, 1H), 4,12-3,97 (m, 2H), 0,94 (d, J=6,9 H z, 3H).

Primer 329

(6S)-6-metil-3-(2-okso-4-fenil-imidazolidin-1-il)-N-(3,4,5-trifluorfenil)-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-5-karboksamid

Naslovno jedinjenje je pripremljeno prema sledećoj šemi:

22

Korak br. 1: Priprema 4-fenilimidazolidin-2-ona (jedinjenje 329b)

U rastvor 1-feniletan-1,2-diamina (jedinjenje 329a, 300,0 mg, 1,44 mmol) u THF-u (5 ml) dodati su DIPEA (557,3 mg, 4,32 mmol) i trifozgen (213,66 mg, 0,72 mmol) uz zadržavanje unutrašnje temperature ispod 0°C. Reakciona smeša je mešana na 30°C tokom 12 sati, a zatim koncentrovana. Ostatak je prečišćen pomoću prep-HPLC, dajući jedinjenje 329b kao belu čvrstu supstancu (30 mg). LCMS: (M+H<+>): 163

Korak br. 2: Priprema (6S)-terc-butil 6-metil-3-(2-okso-4-fenilimidazolidin-1-il)-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazin-5(4H)-karboksilata (jedinjenje 329c)

U rastvor 4-fenilimidazolidin-2-ona (jedinjenje 329b, 47,2 mg, 0,13 mmol) u dioksanu (5 ml) dodati su (1R,2R)-N1,N2-dimetilcikloheksan-1,2-diamin (2,84 mg, 0,02 mmol), (6S)-terc-butil 3-jod-6-metil-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazin-5(4H)-karboksilat (jedinjenje 102d, 30,0 mg, 0,19 mmol), K3PO4(54,93mg, 0,26 mmol) i CuI (3,8 mg, 0,02 mmol) pod N2na sobnoj temperaturi, i reakciona smeša je mešana na 110°C tokom 12 sati. Zatim je reakciona smeša koncentrovana, i sirovi proizvod je prečišćen preparativnom TLC, dajući jedinjenje 329c kao zeleno ulje (70 mg) koje se koristi direktno bez daljeg prečišćavanja. LCMS: (M+H<+>): 398.

Korak br. 3: Priprema (6S)-6-metil-3-(2-okso-4-fenil-imidazolidin-1-il)-N-(3,4,5-trifluorfenil)-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-5-karboksamida (Primer 329)

Rastvor (6S)-terc-butil 6-metil-3-(2-okso-4-fenilimidazolidin-1-il)-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazin-5(4H)-karboksilata (jedinjenje 329c, 70,0 mg, 0,18 mmol) u HCl/EtOAc (5,0 ml) mešan je na sobnoj temperaturi tokom 12 sati, a zatim koncentrovan da bi se dobio sirovi proizvod (60 mg), koji je upotrebljen direktno bez daljeg prečišćavanja.

2

U smešu 3,4,5-trifluoranilina (52,9 mg, 0,36 mmol) i DIPEA (92,9 mg, 0,72 mmol) u DCM-u (10,0 ml) dodat je trifozgen (32,65 mg, 0,11 mmol) na 0°C. Nakon 1 sata, reakcionoj smeši je dodat prethodno dobijeni sirovi proizvod (60,0 mg, 0,18 mmol), i dobijena smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 12 sati. Reakciona smeša je zatim koncentrovana, i ostatak je prečišćen preparativnom HPLC, dajući Primer 329 kao belu čvrstu supstancu (12,3 mg). LCMS: (M+H<+>): 471.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 8,19 (s, 1H), 7,54-7,36 (m, 7H), 7,34-7,30 (m, 2H), 5,22-5,18 (m, 1H), 5,01 (d, J=4,8 Hz, 1H), 4,44-4,39 (m, 1H), 4,31-4,26 (m, 1H), 4,13 (t, J=8,9 Hz, 1H), 4,03-3,98 (m, 1H), 3,84 (t, J=8,7 Hz, 1H), 3,69 (dd, J=6,1, 8,9 Hz, 1H), 1,43-1,39 (m, 3H)

Primer 330

(6S)-3-(4,4-dimetil-2-okso-imidazolidin-1-il)-6-metil-N-(3,4,5-trifluorfenil)-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-5-karboksamid

Priprema (6S)-3-(4,4-dimetil-2-okso-imidazolidin-1-il)-6-metil-N-(3,4,5-trifluorfenil)-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-5-karboksamida (Primer 330)

Naslovno jedinjenje je pripremljeno analogno primeru 329, korišćenjem 2-metilpropan-1,2-diamina umesto 1-feniletan-1,2-diamina (jedinjenje 329a). Primer 330 je dobijen kao bela čvrsta supstanca (5 mg). LCMS: (M+H<+>): 423.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9,17 (s, 1H), 8,46 (br. s., 1H), 7,50 (s, 1H), 7,43 (dd, J=6,4, 10,9 Hz, 2H), 5,00 (d, J=17,1 Hz, 1H), 4,85 (d, J=4,8 Hz, 1H), 4,42 (d, J=17,1 Hz, 1H), 4,20-4,14 (m, 1H), 4,12-4,05 (m, 1H), 3,52 (s, 1H), 3,48 (br. s, 1H), 2,10-2,04 (m, 3H), 1,28 (s, 3H), 1,14 (d, J=6,8 Hz, 3H).

Primer 331

(6S)-6-metil-3-(5-okso-4-oksa-6-azaspiro[2.4]heptan-6-il)-N-(3,4,5-trifluorfenil)-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-5-karboksamid

24

Priprema (6S)-6-metil-3-(5-okso-4-oksa-6-azaspiro[2.4]heptan-6-il)-N-(3,4,5-trifluorfenil)-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-5-karboksamida (Primer 331)

Naslovno jedinjenje je pripremljeno analogno Primeru 329, korišćenjem 1-(aminometil)ciklopropanola umesto 1-feniletan-1,2-diamina (jedinjenje 329a). Primer 331 (24 mg) je dobijen kao bela čvrsta supstanca. LCMS: (M+H<+>): 422.<1>H NMR (400 MHz, MeOD) δ ppm 7,66 (s, 1H), 7,28 (dd, J=6,3, 10,2 Hz, 2H), 5,08 (d, J=16,9 Hz, 1H), 5,02-4,93 (m, 1H), 4,54 (d, J=16,9 Hz, 1H), 4,32-4,25 (m, 1H), 4,17-4,08 (m, 3H), 1,26-1,21 (m, 5H), 0,94-0,86 (m, 2H).

Primer 332

(6S)-6-metil-3-(6-okso-5-oksa-7-azaspiro[3.4]oktan-7-il)-N-(3,4,5-trifluorfenil)-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-5-karboksamid

Priprema (6S)-6-metil-3-(6-okso-5-oksa-7-azaspiro[3.4]oktan-7-il)-N-(3,4,5-trifluorfenil)-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-5-karboksamida (Primer 332)

Naslovno jedinjenje je pripremljeno analogno Primeru 329, korišćenjem 1-(aminometil)ciklobutanola umesto 1-feniletan-1,2-diamina (jedinjenje 329a). Primer 332 (15,0 mg) je dobijen kao bela čvrsta supstanca. LCMS: (M+H<+>): 437.<1>H NMR (400 MHz, MeOD) δ ppm 7,64 (s, 1H), 7,33-7,23 (m, 2H), 5,06 (d, J=16,8 Hz, 1H), 5,01-4,94 (m, 1H), 4,53 (d, J=16,8 Hz, 1H), 4,29 (dd, J=4,3, 12,8 Hz, 1H), 4,19-4,06 (m, 3H), 2,64-2,52 (m, 2H), 2,39 (m, J=3,8, 8,4, 12,4 Hz, 2H), 2,00-1,88 (m, 1H), 1,83-1,68 (m, 1H), 1,26 (d, J=7,0 Hz, 3H).

Primer 333

metil 6-[(6S)-6-metil-5-[(3,4,5-trifluorfenil)karbamoil]-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-3-il]-7-okso-2,6-diazaspiro[3.4]oktan-2-karboksilat

2

Naslovno jedinjenje je pripremljeno prema sledećoj šemi:

Korak br. 1: Priprema terc-butil 6-[(6S)-6-metil-5-[(3,4,5-trifluorfenil)karbamoil]-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-3-il]-7-okso-2,6-diazaspiro[3.4]oktan-2-karboksilata (jedinjenje 333a)

Smeša 3,4,5-trifluoranilina (244,0 mg, 1,66 mmol), DIPEA (428 mg, 3,32 mmol) i trifozgena (148 mg, 0,5 mmol) u DCM-u (10 ml) mešana je na 0°C tokom 1 sata, i dodat je terc-butil 6-[(6S)-6-metil-4,5,6,7-tetrahidropirazolo[1,5-a]pirazin-3-il]-7-okso-2,6-diazaspiro[3.4]oktan-2-karboksilat (jedinjenje 242b, 300,0 mg, 0,83 mmol). Dobijena smeša je mešana na sobnoj temperaturi 12 sati, i koncentrovana. Ostatak je prečišćen preparativnom HPLC dajući jedinjenje 333a (60,0 mg) kao belu čvrstu supstancu. LCMS (M+H<+>): 535

Korak br. 2: Priprema (6S)-6-metil-3-(7-okso-2,6-diazaspiro[3.4]oktan-6-il)-N-(3,4,5-trifluorfenil)-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-5-karboksamida (jedinjenje 333b)

Rastvor terc-butil 6-[(6S)-6-metil-5-[(3,4,5-trifluorfenil)karbamoil]-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-3-il]-7-okso-2,6-diazaspiro[3.4]oktan-2-karboksilata (jedinjenje 333a, 60 mg, 0,11 mmol) u HCl/EtOAc (10 ml) mešan je na sobnoj temperaturi tokom 1 sata, a zatim je koncentrovan da se dobije sirovo jedinjenje 333b (60 mg).

Korak br. 3: Priprema metil 6-[(6S)-6-metil-5-[(3,4,5-trifluorfenil)karbamoil]-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-3-il]-7-okso-2,6-diazaspiro[3.4]oktan-2-karboksilata (Primer 333)

U rastvor (6S)-6-metil-3-(7-okso-2,6-diazaspiro[3.4]oktan-6-il)-N-(3,4,5-trifluorfenil)-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-5-karboksamida (jedinjenje 333b, 20 mg) u DCM-u (5 ml) dodat je Et3N (10 mg) i metil karbonohloridat (6 mg). Reakciona smeša je

2

mešana na 25°C tokom 1 sata, a zatim koncentrovana pod vakuumom. Dobijeni ostatak je prečišćen preparativnom HPLC, dajući primer 333 (16 mg) kao belu čvrstu supstancu. LCMS (M+1): 493.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9,12 (s, 1H), 7,60 (s, 1H), 7,45-7,39 (m, 2H), 4,96 (d, J=17,1 Hz, 1H), 4,88-4,79 (m, 1H), 4,38 (d, J=17,3 Hz, 1H), 4,24-4,16 (m, 1H), 4,15-4,08 (m, 1H), 4,02-3,93 (m, 5H), 3,57 (s, 3H), 2,77 (s, 2H), 2,08 (s, 1H), 1,14 (d, J=6,8 Hz, 3H).

Primer 334

etil 6-[(6S)-6-metil-5-[(3,4,5-trifluorfenil)karbamoil]-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-3-il]-7-okso-2,6-diazaspiro[3.4]oktan-2-karboksilat

Priprema primera 334

Naslovno jedinjenje je pripremljeno analogno primeru 333,, korišćenjem etil karbonohloridata umesto metil karbonohloridata. Primer 334 (16 mg) je dobijen kao bela čvrsta supstanca. LCMS: (M+H<+>): 507.<1>H NMR (400MH<Z>, DMSO-d6) δ ppm 9,12 (s, 1H), 7,61 (s, 1H), 7,45-7,39 (m, 2H), 4,96 (d, J=17,1 Hz, 1H), 4,90-4,80 (m, 1H), 4,38 (d, J=17,1 Hz, 1H), 4,23-4,16 (m, 1H), 4,15-4,08 (m, 1H), 4,04-3,90 (m, 7H), 2,76 (s, 2H), 2,08 (s, 1H), 1,24-1,08 (m, 6H).

Primer 335

(6S)-6-metil-3-(5-metil-2-okso-pirolidin-3-il)-N-(3,4,5-trifluorfenil)-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-5-karboksamid

Priprema primera 335

Naslovno jedinjenje je pripremljeno analogno primeru 308, korišćenjem nitroetana umesto nitrometana. Primer 335 (5 mg) je dobijen kao bela čvrsta supstanca. LCMS (M+H<+>): 408.<1>H NMR (400 MHz, MeOD) δ ppm 7,45-7,55 (m, 1H), 7,20-7,37 (m, 2H), 4,96-5,19 (m, 2H), 4,43-4,58 (m, 1H), 4,25-4,32 (m, 1H), 4,09-4,19 (m, 1H), 3,72-3,97 (m, 2H), 1,77-2,70

2

(m, 2H), 1,13-1,36 (m, 6H).

Primer 336

(6S)-6-metil-3-[2-(oksazol-2-karbonil)-7-okso-2,6-diazaspiro[3.4]oktan-6-il]-N-(3,4,5-trifluorfenil)-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-5-karboksamid

Priprema primera 336

Smeša (6S)-6-metil-3-(7-okso-2,6-diazaspiro[3.4]oktan-6-il)-N-(3,4,5-trifluorfenil)-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-5-karboksamida (jedinjenje 333b, 120,0 mg, 0,28 mmol), oksazol-2-karboksilne kiseline (35,1 mg, 0,31 mmol), DIPEA (144,5 mg, 1,14 mmol), EDCI (98,0 mg, 0,84 mmol) i HOBt (113,5 mg, 0,84 mmol) u DMF-u (5 ml) mešana je na 30°C tokom 12 sati, a zatim koncentrovana pod vakuumom. Sirovi proizvod je prečišćen preparativnom HPLC, dajući Primer 336 (6,7 mg) kao belu čvrstu supstancu. LCMS (M+H<+>): 530.<1>H NMR (400 MHz, MeOD) δ ppm 8,10 (s, 1H), 7,66 (s, 1H), 7,40 (s, 1H), 7,33-7,26 (m, 2H), 5,03 (s, 1H), 4,99-4,94 (m, 1H), 4,83-4,75 (m, 2H), 4,52 (d, J=17,1 Hz, 1H), 4,35-4,27 (m, 3H), 4,19-4,10 (m, 3H), 2,97 (s, 2H), 1,28 (d, J=6,8 Hz, 3H).

Primer 337

(6S)-6-metil-3-(7-okso-2-pirimidin-2-il-2,6-diazaspiro[3.4]oktan-6-il)-N-(3,4,5-trifluorfenil)-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-5-karboksamid

Priprema primera 337

2

Smeša (6S)-6-metil-3-(7-okso-2,6-diazaspiro[3.4]oktan-6-il)-N-(3,4,5-trifluorfenil)-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-5-karboksamida (jedinjenje 333b, 120,0 mg, 0,28 mmol), 2-hlorpirimidin (42,0 mg, 0,36 mmol), Cs2CO3(81,6 mg, 0,6 mmol), Pd(dba)2(55,2 mg, 0,06 mmol), Xantphos (CAS: 161265-03-8, 34,8 mg, 0,06 mmol) u dioksanu (5 ml) mešana je na 90°C u mikrotalasnoj pećnici i pod N2tokom 2 sata. Reakciona smeša je koncentrovana i ostatak je prečišćen preparativnom HPLC, dajući Primer 337 kao žutu čvrstu supstancu (5,6 mg). LCMS (M+H<+>): 513.<1>H NMR (400 MHz, MeOD) δ ppm 8,37 (d, J=5,0 Hz, 2H), 7,67 (s, 1H), 7,33-7,25 (m, 2H), 6,74 (t, J=4,9 Hz, 1H), 5,05 (d, J=16,8 Hz, 1H), 4,98 (d, J=5,3 Hz, 1H), 4,62 (s, 2H), 4,54 (d, J=16,8 Hz, 1H), 4,33-4,23 (m, 3H), 4,21-4,13 (m, 3H), 2,95 (s, 2H), 1,28 (d, J=7,0 Hz, 3H).

Primer 338

(6S)-6-metil-3-(2-oksoindolin-1-il)-N-(3,4,5-trifluorfenil)-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-5-karboksamid

Priprema primera 338

Naslovno jedinjenje je pripremljeno analogno primeru 223, korišćenjem indolin-2-ona umesto pirolidin-2-ona, i fenil N-[3,4,5-trifluor-fenil]karbamata (jedinjenje 233c) umesto fenil N-[2-(difluormetil)-4-piridil]karbamata (jedinjenje 218c). Primer 338 je dobijen kao siva čvrsta supstanca (38 mg). LCMS (M+H<+>): 442.<1>H NMR (400 MHz, MeOD) δ ppm 7,73 (s, 1H), 7,36 (d, J=7,4 Hz, 1H), 7,28-7,21 (m, 3H), 7,13-7,08 (m, 1H), 6,82 (d, J=7,9 Hz, 1H), 5,04-4,98 (m, 1H), 4,96-4,91 (m, 1H), 4,44-4,33 (m, 2H), 4,26-4,20 (m, 1H), 3,74 (s, 2H), 1,29 (d, J=6,9 Hz, 3H).

Primer 339

(6S)-6-metil-3-(1-oksoizoindolin-2-il)-N-(3,4,5-trifluorfenil)-6,7-dihidro-4H-

2

pirazolo[1,5-a]pirazin-5-karboksamid

Priprema primera 339

Naslovno jedinjenje je pripremljeno analogno primeru 223, korišćenjem izoindolin-1-ona umesto pirolidin-2-ona, i fenil N-[3,4,5-trifluor-fenil]karbamata (jedinjenje 233c) umesto fenil N-[2-(difluormetil)-4-piridil]karbamata (jedinjenje 218c). Primer 339 je dobijen kao siva čvrsta supstanca (200 mg). LCMS (M+H<+>): 442.<1>H NMR (400 MHz, MeOD) δ ppm 7,82 (d, J=7,7 Hz, 1H), 7,77 (s, 1H), 7,63 (s, 2H), 7,54 (s, 1H), 7,29-7,21 (m, 2H), 5,12 (d, J=16,8 Hz, 1H), 4,99 (br. s, 1H), 4,89 (d, J=10,3 Hz, 2H), 4,61 (d, J=16,9 Hz, 1H), 4,33-4,26 (m, 1H), 4,21-4,15 (m, 1H), 1,28 (d, J=6,9 Hz, 3H).

Primer 340

(6S)-6-metil-3-(5-okso-7H-pirolo[3,4-b]piridin-6-il)-N-(3,4,5-trifluorfenil)-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-5-karboksamid

Priprema primera 340

Naslovno jedinjenje je pripremljeno analogno primeru 223, korišćenjem 6,7-dihidropirolo[3,4-b]piridin-5-ona umesto pirolidin-2-ona, i fenil N-[3,4,5-trifluorfenil]karbamata (jedinjenje 233c) umesto fenil N-[2-(difluormetil)-4-piridil]karbamata (jedinjenje 218c). Primer 340 je dobijen kao siva čvrsta supstanca (90 mg). LCMS (M+H<+>): 443.<1>H NMR (400 MHz, MeOD) δ ppm 8,80 (dd, J=1,4, 5,0 Hz, 1H), 8,24 (dd, J=1,4, 7,7 Hz, 1H), 7,82 (s, 1H), 7,61 (dd, J=5,0, 7,8 Hz, 1H), 7,29-7,22 (m, 2H), 5,14 (d, J=16,9 Hz, 1H), 4,98 (d, J=8,8 Hz, 3H), 4,61 (d, J=16,9 Hz, 1H), 4,35-4,29 (m, 1H), 4,23-4,17 (m, 1H), 1,30 (d, J=6,9 Hz, 3H).

Primer 341

(6S)-3-(5-fluorpirimidin-2-il)-6-metil-N-(3,4,5-trifluorfenil)-6,7-dihidro-4Hpirazolo[1,5-a]pirazin-5-karboksamid

Priprema primera 341

Naslovno jedinjenje je pripremljeno analogno primeru 223, korišćenjem terc-butil (6S)-3-(5-fluorpirimidin-2-il)-6-metil-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-5-karboksilata (jedinjenje 288b) umesto terc-butil (6S)-6-metil-3-(2-oksopirolidin-1-il)-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-5-karboksilata (jedinjenje 223b) i fenil N-(3,4,5-trifluorfenil)karbamata (jedinjenje 233c) umesto fenil N-[2-(difluormetil)-4-piridil]karbamata (jedinjenje 218c). Primer 341 je dobijen kao bela čvrsta supstanca (16,8 mg). LCMS: (M+H<+>): 407.<1>H NMR (400MH<Z>, MeOD) δ ppm 8,72 (d, J=0,6 Hz, 2H), 8,18 (s, 1H), 7,32-7,23 (m, 2H), 5,50 (d, J=18,4 Hz, 1H), 5,00-4,93 (m, 1H), 4,80 (d, J=18,3 Hz, 1H), 4,37 (dd, J=4,3, 12,9 Hz, 1H), 4,25-4,19 (m, 1H), 1,27 (d, J=6,9 Hz, 3H).

Primer 342

(6S)-3-[4-(hidroksimetil)pirazol-1-il]-6-metil-N-(3,4,5-trifluorfenil)-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-5-karboksamid

Naslovno jedinjenje je pripremljeno prema sledećoj šemi:

1

Korak br. 1: Priprema metil 1H-pirazol-4-karboksilata (jedinjenje 342b)

U rastvor 1H-pirazol-4-karboksilne kiseline (450,0 mg, 4,01 mmol) u MeOH (15,0 ml) dodat je TMSCH2N2(20,1 ml, 40,1 mmol), i reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 2 sata. Reakciona smeša je koncentrovana dajući sirovo jedinjenje 342b kao belu čvrstu supstancu (500 mg). LCMS (M+H<+>): 127.<1>H NMR (400MH<Z>, DMSO-d6) δ ppm 8,16-8,08 (m, 2H), 3,74 (s, 3H).

Korak br. 2: Priprema metil-terc-butil (6S)-3-(4-metoksikarbonilpirazol-1-il)-6-metil-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-5-karboksilata (jedinjenje 342c)

U rastvor terc-butil (6S)-3-jod-6-metil-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-5-karboksilata (jedinjenje 102d, 363,0 mg, 1,0 mmol) u CH3CN (5 ml) dodati su metil 1H-pirazol-4-karboksilat (jedinjenje 342b, 189,2 mg, 1,5 mmol), (1R,2R)-N1,N2-dimetilcikloheksan-1,2-diamin (14,2 mg, 0,1 mmol), Cs2CO3(651,6 mg, 2,0 mmol) i CU2O (18,9 mg, 0,1 mmol) pod N2na sobnoj temperaturi, i reakciona smeša je mešana na 80°C tokom 12 sati. Rastvarač je uklonjen u pod vakuumom, a ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni silika gela (PE/EtOAc: 10/1 do 1/1) dajući jedinjenje 342c kao bezbojno ulje (50,0 mg). LCMS: (M+H<+>): 362.

Korak br. 3: Priprema metil 1-[(6S)-6-metil-5-[(3,4,5-trifluorfenil)karbamoil]-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-3-il]pirazol-4-karboksilata (jedinjenje 342d)

Jedinjenje 342d je pripremljeno analogno primeru 11, korišćenjem 3,4,5-trifluoranilina umesto 3-(trifluormetil)anilina, i metil terc-butil (6S)-3-(4-metoksikarbonilpirazol-1-il)-6-metil-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-5-karboksilata (jedinjenje 342c) umesto terc-butil 3-(4-fluorfenil)-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-5-karboksilata (jedinjenje 11a). Jedinjenje 342d je dobijeno kao bela čvrsta supstanca (20 mg).

2

LCMS (M+H<+>): 435.

Korak br. 4: Priprema (6S)-3-[4-(hidroksimetil)pirazol-1-il]-6-metil-N-(3,4,5-trifluorfenil)-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5−a]pirazin-5-karboksamida (Primer 342)

U rastvor metil 1-[(6S)-6-metil-5-[(3,4,5-trifluorfenil)karbamoil]-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-3-il]pirazol-4-karboksilata (jedinjenje 342d) (20,0 mg, 0,046 mmol) u THF-u (5,0 ml) dodat je LiAlH4(3,5 mg, 0,092 mmol) na 0°C. Dobijena reakciona smeša je mešana na 0°C tokom 1 sata. Nakon dodavanja nekoliko kapi vode, rastvarač je uklonjen pod vakuumom, i ostatak je prečišćen preparativnom HPLC da bi se dobio primer 342 kao bela čvrsta supstanca (7,7 mg). LCMS: (M+H<+>): 407.<1>H NMR (400 MHz, MeOD) δ ppm 7,94 (s, 1H), 7,82 (s, 1H), 7,69 (s, 1H), 7,31-7,23 (m, 2H), 5,23 (d, J=16,7 Hz, 1H), 4,99 (br. s., 1H), 4,66 (d, J=17,2 Hz, 1H), 4,59 (s, 2H), 4,38-4,29 (m, 1H), 4,24-4,16 (m, 1H), 1,28 (d, J=6,7 Hz, 3H).

Primer 343

(6S)-3-[4-(metoksimetil)pirazol-1-il]-6-metil-N-(3,4,5-trifluorfenil)-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-5-karboksamid

Naslovno jedinjenje je pripremljeno prema sledećoj šemi:

Korak br. 1: Priprema terc-butil (6S)-3-[4-(hidroksimetil)pirazol-1-il]-6-metil-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-5-karboksilata (jedinjenje 343a)

U rastvor metil terc-butil (6S)-3-(4-metoksikarbonilpirazol-1-il)-6-metil-6,7-dihidro4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-5-karboksilata (jedinjenje 342c, 50,0 mg, 0,14 mmol) u THF-u (5 ml) dodat je LiAlH4(5,3 mg, 0,14 mmol), i reakciona smeša je mešana na 5°C 1 sat. Reakciona smeša je sipana u ledenu vodu (5 ml) i ekstrahovana pomoću EtOAc (20 ml), organski sloj je koncentrovan pod vakuumom da bi se dobio sirovi proizvod jedinjenja 343a kao žuto ulje (30,0 mg). LCMS: (M+H<+>): 334,2

Korak br. 2: Priprema terc-butil (6S)-3-[4-(metoksimetil)pirazol-1-il]-6-metil-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5−a]pirazin-5-karboksilata (jedinjenje 343b)

U rastvor terc-butil (6S)-3-[4-(hidroksimetil)pirazol-1-il]-6-metil-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-5-karboksilata (jedinjenje 343a, 30,0 mg, 0,089 mmol) u THF-u (5 ml) dodati su NaH (4,32 mg, 0,11 mmol) i CH3I (15,3 mg, 0,11 mmol) na 0°C. Reakciona smeša je mešana na 30°C 1 sat, reakcija je prekinuta vodenim rastvorom NH4Cl i ekstrahovana pomoću EtOAc (20 ml). Organski sloj je koncentrovan, dajući sirovo jedinjenje 342b kao bezbojno ulje (30 mg), koje je korišćeno u sledećem koraku direktno bez daljeg prečišćavanja. LCMS: (M+H<+>): 348.

Korak br. 3: Priprema (6S)-3-[4-(metoksimetil)pirazol-1-il]-6-metil-N-(3,4,5-trifluorfenil)-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5−a]pirazin-5-karboksamida (Primer 343)

Naslovno jedinjenje je pripremljeno analogno pripremi primera 11, koristeći 3,4,5-trifluoranilin umesto 3-(trifluormetil)anilina, i terc-butil (6S)-3-[4-(metoksimetil)pirazol-1-il]-6-metil-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-5-karboksilat (jedinjenje 343b) umesto tercbutil 3-(4-fluorfenil)-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-5-karboksilata (jedinjenje 11a). Primer 343 je dobijen kao bela čvrsta supstanca (5,3 mg). LCMS: (M+H<+>): 421.<1>H NMR (400MHz, MeOD) δ ppm 8,01 (s, 1H), 7,85 (s, 1H), 7,72 (s, 1H), 7,34-7,26 (m, 2H), 5,26 (d, J=17,1 Hz, 1H), 5,05-4,98 (m, 1H), 4,69 (d, J=17,1 Hz, 1H), 4,46 (s, 2H), 4,39-4,32 (m, 1H), 4,25-4,20 (m, 1H), 3,40 (s, 3H), 1,30 (d, J=6,9 Hz, 3H).

Primer 344

(6S)-6-metil-3-(2-okso-5-fenil-oksazolidin-3-il)-N-(3,4,5-trifluorfenil)-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-5-karboksamid

Naslovno jedinjenje je pripremljeno prema sledećoj šemi:

4

Korak br. 1: Priprema 5-feniloksazolidin-2-ona (jedinjenje 344b)

U rastvor 2-amino-1-fenil-etanola (jedinjenje 344a, 1,1 g, 8,0 mmol) i TEA (2,4 g, 24,0 mmol) u DCM-u (10,0 ml) dodat je trifozgen (0,71 g, 2,4 mmol) na 0°C. Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 12 sati, a zatim koncentrovana pod vakuumom. Dobijeni ostatak je prečišćen preparativnom HPLC da bi se dobilo jedinjenje 344b kao bela čvrsta supstanca (290 mg). LCMS (M+H<+>): 164.

Korak br. 2: Priprema 3-[(6S)-6-metil-4,5,6,7-tetrahidropirazolo[1,5-a]pirazin-3-il]-5-fenil-oksazolidin-2-ona (jedinjenje 344c)

U rastvor 5-feniloksazolidin-2-ona (jedinjenje 344b, 75,1 mg, 0,46 mmol) u dioksanu (3 ml) dodati su (6S)-3-jod-6-metil-4,5,6,7-tetrahidropirazolo[1,5-a]pirazin (jedinjenje 242a, 100,0 mg, 0,38 mmol), (1R,2R)-N1,N2-dimetilcikloheksan-1,2-diamin (5,6 mg, 0,04 mmol), K3PO4(160,6 mg, 0,76 mmol) i CuI (7,6 mg, 0,04 mmol). Reakciona smeša je produvana azotom i mešana na 120°C tokom 15 sati. Reakciona smeša je zatim filtrirana, i filtrat je koncentrovan pod vakuumom. Dobijeni ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni silika gela (DCM: MeOH=30:1-10:1) da bi se dobilo jedinjenje 344c kao žuto ulje (80,0 mg). LCMS (M+H<+>): 299.

Korak br. 3: Priprema (6S)-6-metil-3-(2-okso-5-fenil-oksazolidin-3-il)-N-(3,4,5-trifluorfenil)-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-5-karboksamida (Primer 344)

U rastvor 3-[(6S)-6-metil-4,5,6,7-tetrahidropirazolo[1,5-a]pirazin-3-il]-5-feniloksazolidin-2-ona (jedinjenje 344c, 62,8 mg, 0,3 mmol) u DCM-u (2,0 ml) dodati su DIPEA (104,5 mg, 0,8 mmol), i rastvor fenil N-(3,4,5-trifluorfenil)karbamata (jedinjenje 233c, 80,0 mg, 0,27 mmol) u DCM-u (1,0 ml). Reakciona smeša je mešana na 20°C tokom 3 sata i koncentrovana pod vakuumom. Ostatak je prečišćen preparativnom HPLC, dajući primer 344 (16 mg). LCMS (M+H<+>): 472.<1>H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 7,69 (d, J=1,76 Hz, 1 H), 7,56-7,40 (m, 5 H), 7,29 (ddd, J=10,29, 6,40, 3,64 Hz, 2 H), 5,80 (t, J=8,16 Hz, 1 H), 5,12 (dd, J=16,94, 4,64 Hz, 1 H), 5,02-4,94 (m, 1 H), 4,58 (d, J=17,32 Hz, 1 H), 4,42 (dt, J=13,80, 8,78 Hz, 1 H), 4,35-4,27 (m, 1 H), 4,21-4,14 (m, 1 H), 3,99 (dt, J=11,86, 8,38 Hz, 1 H), 1,32-1,26 (m, 3 H).

Primer 345

(6S)-6-metil-3-[2-okso-5-(2-piridil)oksazolidin-3-il]-N-(3,4,5-trifluorfenil)-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-5-karboksamid

Naslovno jedinjenje je pripremljeno prema sledećoj šemi:

Korak br. 1: Priprema 5-(2-piridil)oksazolidin-2-ona (jedinjenje 345b)

U rastvor 2-amino-1-(2-piridil)etanola (jedinjenje 345a, 200,0 mg, 1,45 mmol) u DCM-u (2 ml) dodat je DIPEA (560,9 mg, 4,34 mmol) i trifozgen (214,8 mg, 0,72 mmol). Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 5 sati, a zatim koncentrovana pod vakuumom i prečišćena preparativnom TLC (DCM:MeOH=10:1), dajući jedinjenje 345b kao žuto ulje (107,0 mg). LCMS (M+H<+>): 165.

Korak br. 2: Priprema terc-butil (6S)-6-metil-3-[2-okso-5-(2-piridil)oksazolidin-3-il]-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5−a]pirazin-5-karboksilata (jedinjenje 345c)

U smešu 5-(2-piridil)oksazolidin-2-ona (jedinjenje 345b, 80,0 mg, 0,49 mmol), CuI (18,6 mg, 0,10 mmol), K3PO4(206,9 mg, 0,97 mmol) i (1R,2R)-N1,N2-dimetilcikloheksan-1,2-diamina (14,2 mg, 0,10 mmol) u dioksanu (2 ml) dodat je terc-butil (6S)-3-jod-6-metil6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-5-karboksilat (jedinjenje 102d, 177,0 mg, 0,49 mmol). Reakciona smeša je mešana na 100°C tokom 15 sati, a zatim filtrirana i koncentrovana pod vakuumom. Dobijeni ostatak je prečišćen preparativnom TLC (DCM:MeOH=10:1, Rf=0,25), dajući jedinjenje 345c (50,0 mg) kao žuto ulje. LCMS (M+H<+>): 400.

Korak br. 3: Priprema 3-[(6S)-6-metil-4,5,6,7-tetrahidropirazolo[1,5-a]pirazin-3-il]-5-(2-piridil)oksazolidin-2-on hidrohlorida (jedinjenje 345d)

Terc-butil (6S)-6-metil-3-[2-okso-5-(2-piridil)oksazolidin-3-il]-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-5-karboksilat (jedinjenje 345c, 50,0 mg, 0,13 mmol) je rastvoren u HCl/EtOAc (2,0 ml), i reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi 0,5 sati, i zatim koncentrovana, dajući jedinjenje 345d kao žuto ulje (40,0 mg). LCMS (M+H<+>): 300.

Korak br. 4: Priprema (6S)-6-metil-3-[2-okso-5-(2-piridil)oksazolidin-3-il]-N-(3,4,5-trifluorfenil)-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-5-karboksamida (Primer 345) U smešu 3-[(6S)-6-metil-4,5,6,7-tetrahidropirazolo[1,5-a]pirazin-3-il]-5-(2-piridil)oksazolidin-2-ona (jedinjenje 345d, 40,0 mg, 0,13 mmol) i DIPEA (51,8 mg, 0,40 mmol) u DMF-u (1 ml) dodat je fenil N-(3,4,5-trifluorfenil)karbamat (jedinjenje 233c, 42,9 mg, 0,16 mmol). Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi 5 sati, zatim je prečišćena preparativnom HPLC da bi se dobio Primer 345 kao bela čvrsta supstanca (6,6 mg). LCMS (M+H<+>): 473.<1>H NMR (400 MH<Z>, hloroform-d) δ ppm 8,78-8,69 (m, 1H), 8,10-8,01 (m, 1H), 7,80-7,73 (m, 1H), 7,72-7,61 (m, 1H), 7,58-7,52 (m, 2H), 7,27-7,15 (m, 2H), 6,01-5,86 (m, 1H), 5,19-5,07 (m, 2H), 4,62-4,41 (m, 2H), 4,35-4,16 (m, 2H), 4,16-4,12 (m, 1H), 1,35-1,29 (m, 3H).

Primer 346

(6S)-6-metil-3-[2-okso-5-(4-piridil)oksazolidin-3-il]-N-(3,4,5-trifluorfenil)-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-5-karboksamid

Priprema (6S)-6-metil-3-[2-okso-5-(4-piridil)oksazolidin-3-il]-N-(3,4,5-trifluorfenil)-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-5-karboksamida (Primer 346)

Naslovno jedinjenje je pripremljeno analogno Primeru 345, korišćenjem 2-amino-1-(4-piridil)etanola umesto 2-amino-1-(2-piridil)etanola. Primer 346 je dobijen kao svetložuta čvrsta supstanca (60,0 mg). LCMS: (M+H<+>): 473.<1>H NMR (400 MHz, MeOD) δ ppm 8,66 (d, J=5,8 Hz, 2H), 7,67 (d, J=3,8 Hz, 1H), 7,58 (d, J=5,5 Hz, 2H), 7,34-7,23 (m, 2H), 5,88 (t, J=8,0 Hz, 1H), 5,10 (dd, J=9,7, 16,9 Hz, 1H), 4,96 (dd, J=3,4, 6,7 Hz, 1H), 4,60-4,45 (m, 2H), 4,35-4,25 (m, 1H), 4,22-4,12 (m, 1H), 3,96 (td, J=8,2, 12,7 Hz, 1H), 1,32-1,21 (m, 3H).

Primer 347

(6S)-6-metil-3-[2-okso-5-(3-piridil)oksazolidin-3-il]-N-(3,4,5-trifluorfenil)-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-5-karboksamid

Priprema (6S)-6-metil-3-[2-okso-5-(3-piridil)oksazolidin-3-il]-N-(3,4,5-trifluorfenil)-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-5-karboksamida (Primer 347)

Naslovno jedinjenje je pripremljeno analogno primeru 345, koristeći 2-amino-1-(3-piridil)etanol umesto 2-amino-1-(2-piridil)etanola. Primer 347 je dobijen kao svetložuta čvrsta supstanca (5 mg). LCMS: (M+H<+>): 473.<1>H NMR (400MH<Z>, DMSO-d6) ppm 9,14 (s, 1H), 8,75 (br. s., 1H), 8,65 (d, J=4,0 Hz, 1H), 8,02 (d, J=8,3 Hz, 1H), 7,67 (d, J=2,8 Hz, 1H), 7,51-7,57 (m, 1H), 7,43 (dd, J=10,5, 6,3 Hz, 2H), 5,86 (t, J=8,0 Hz, 1H), 5,06 (dd, J=16,9, 4,6 Hz, 1H), 4,88 (br. s, 1H), 4,33-4,48 (m, 2H), 4,18-4,26 (m, 1H), 4,10-4,17 (m, 1H), 3,97-4,07 (m, 1H), 1,19-1,12 (m, 3H)

Primer 348

(6S)-6-metil-3-(5-oksazol-4-il-2-okso-oksazolidin-3-il)-N-(3,4,5-trifluorfenil)-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-5-karboksamid

Priprema (6S)-6-metil-3-(5-oksazol-4-il-2-okso-oksazolidin-3-il)-N-(3,4,5-trifluorfenil)-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-5-karboksamida (Primer 348)

Naslovno jedinjenje je pripremljeno analogno primeru 289, koristeći oksazol-4-karbaldehid umesto 1-metil-1H-imidazol-2-karbaldehida. Primer 348 je dobijen kao bela čvrsta supstanca (11 mg). LCMS (M+H<+>): 463.<1>H NMR (400MH<Z>, MeOD) δ ppm 8,34 (s, 1H), 8,20 (s, 1H), 7,70 (s, 1H), 7,36-7,25 (m, 2H), 5,85 (t, J=7,8 Hz, 1H), 5,15 (dd, J=10,9, 16,9 Hz, 1H), 5,04-4,96 (m, 1H), 4,59 (dd, J=4,6, 16,9 Hz, 1H), 4,40-4,29 (m, 2H), 4,23-4,14 (m, 2H), 1,31-1,25 (m, 3H).

Primer 349

(6S)-6-metil-3-[4-(2-metiloksazol-5-il)-2-okso-pirolidin-1-il]-N-(3,4,5-trifluorfenil)-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-5-karboksamid

Naslovno jedinjenje je pripremljeno prema sledećoj šemi:

Priprema metil (E)-3-(2-metiloksazol-5-il)prop-2-enoata (jedinjenje 349b)

U rastvor 2-metiloksazol-5-karbaldehida (jedinjenje 349a, 1,4 g, 12,6 mmol) i metil 2-dimetoksifosforilacetata (4,7 g, 13,7 mmol) u THF-u (30,0 ml) dodat je NaH (1,0 g, 25,2 mmol) na 0°C, i reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi 12 sati, a zatim je reakcija prekinuta ledenom vodom (20 ml), i ekstrahovana etil acetatom. Organski sloj je ispran zasićenim rastvorom soli i osušen iznad Na2SO4i uparen, dajući sirovo jedinjenje 349b (2,0 g) koje je korišćeno u sledećem koraku bez daljeg prečišćavanja. LCMS (M+H<+>): 168.

Priprema metil 3-(2-metiloksazol-5-il)-4-nitro-butanoata (jedinjenje 349c)

U rastvor (E)-3-(2-metiloksazol-5-il)prop-2-enoata (jedinjenje 349b, 2,0 g, 12,0 mmol) u nitrometanu (20 ml) dodat je DBU (2,0 g, 13,2 mmol) na 0°C, i reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 12 sati, zatim je koncentrovana i prečišćena na koloni silika gela da bi se dobilo jedinjenje 349c kao žuto ulje (1,9 g). LCMS (M+H<+>): 229.

Priprema 4-(2-metiloksazol-5-il)pirolidin-2-ona (jedinjenje 349d)

Reakciona smeša metil 3-(2-metiloksazol-5-il)-4-nitro-butanoata (jedinjenje 349c, 1,9 g, 8,3 mmol) i Pd/C (200 mg) u metanolu (20 ml) mešana je na 50°C tokom 12 sati pod H2na 1 atm, zatim koncentrovana i prečišćena preparativnom HPLC da bi se dobilo jedinjenje 349d kao bela čvrsta supstanca (260 mg). LCMS (M+H<+>): 167.

Priprema (6S)-6-metil-3-[4-(2-metiloksazol-5-il)-2-okso-pirolidin-1-il]-N-(3,4,5-trifluorfenil)-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-5-karboksamida (Primer 349)

Naslovno jedinjenje je pripremljeno analogno primeru 345, korišćenjem 4-(2-metiloksazol-5-il)pirolidin-2-ona (jedinjenje 349d) umesto 5-(2-piridil)oksazolidin-2-ona (jedinjenje 345b). Primer 349 je dobijen kao bela čvrsta supstanca (20 mg). LCMS (M+H<+>): 475.<1>H NMR (400 MHz, MeOD) δ ppm 7,66 (s, 1 H), 7,28 (dd, J=10,29, 6,53 Hz, 2 H), 6,95 (s, 1 H), 5,09-5,00 (m, 1 H), 4,99-4,93 (m, 1 H), 4,50 (dd, J=16,94, 1,63 Hz, 1 H), 4,30 (dd, J=12,67, 3,64 Hz, 1 H), 4,23-4,12 (m, 2 H), 4,03-3,89 (m, 2 H), 2,97 (dd, J=17,07, 8,78 Hz, 1 H), 2,77 (dd, J=17,19, 7,40 Hz, 1 H), 2,46 (d, J=1,25 Hz, 3 H), 1,31-1,29 (m, 3 H).

Primer 350

(6S)-6-metil-3-[4-(2-metiloksazol-4-il)-2-okso-pirolidin-1-il]-N-(3,4,5-trifluorfenil)-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-5-karboksamid

Priprema (6S)-6-metil-3-[4-(2-metiloksazol-4-il)-2-okso-pirolidin-1-il]-N-(3,4,5-trifluorfenil)-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-5-karboksamida (Primer 350)

Naslovno jedinjenje je pripremljeno analogno primeru 349, korišćenjem 2-metiloksazol-4-karbaldehida umesto 2-metiloksazol-5-karbaldehida. Primer 350 je dobijen kao bela čvrsta supstanca (25 mg). LCMS (M+H<+>): 475.<1>H NMR (400 MHz, MeOD) δ ppm

4

7,75 (d, J=1,25 Hz, 1 H), 7,65 (s, 1 H), 7,29 (dd, J=10,92, 6,40 Hz, 2 H), 5,06 (dd, J=17,07, 5,27 Hz, 1 H), 5,00-4,93 (m, 1 H), 4,52 (dd, J=16,94, 5,90 Hz, 1 H), 4,30 (dd, J=12,80, 4,52 Hz, 1 H), 4,20-4,08 (m, 2 H), 3,93-3,75 (m, 2 H), 2,96-2,87 (m, 1 H), 2,73 (dd, J=17,07, 7,53 Hz, 1 H), 2,47 (s, 1,5 H), 2,46 (s, 1,5 H), 1,31-1,29 (m, 3 H).

Primer 351

(6S)-6-metil-3-[2-okso-4-(3-piridil)pirolidin-1-il]-N-(3,4,5-trifluorfenil)-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-5-karboksamid

Priprema (6S)-6-metil-3-[2-okso-4-(3-piridil)pirolidin-1-il]-N-(3,4,5-trifluorfenil)-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-5-karboksamida (Primer 351)

Naslovno jedinjenje je pripremljeno analogno primeru 349, koristeći piridin-3-karbaldehid umesto 2-metiloksazol-5-karbaldehida. Primer 351 je dobijen kao bela čvrsta supstanca (15 mg). LCMS (M+H<+>): 471.<1>H NMR (400 MH<Z>, MeOD) δ ppm 8,70-8,42 (m, 2H), 7,94 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,66 (d, J = 1,0 Hz, 1H), 7,54-7,44 (m, 1H), 7,27 (dd, J = 6,4, 10,3 Hz, 2H), 5,08 (dd, J = 11,2, 16,9 Hz, IH), 4,98-4,93 (ms, 1H), 4,53 (dd, J = 13,1, 16,9 Hz, 1H), 4,30-4,13 (m, 3H), 3,98-3,90 (m, 2H), 3,04-2,96 (m, 1H), 2,82-2,74 (m, 1H), 1,29-1,23 (m, 3H).

Primer 352

(6S)-6-metil-3-(4-oksazol-4-il-2-okso-pirolidin-1-il)-N-(3,4,5-trifluorfenil)-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-5-karboksamid

Priprema (6S)-6-metil-3-(4-oksazol-4-il-2-okso-pirolidin-1-il)-N-(3,4,5-trifluorfenil)-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-5-karboksamida (Primer 352)

Naslovno jedinjenje je pripremljeno analogno primeru 349, korišćenjem oksazol-4-

41

karbaldehida umesto 2-metiloksazol-5-karbaldehida. Primer 352 je dobijen kao bela čvrsta supstanca (11 mg). LCMS (M+H<+>): 461.<1>H NMR (400 MHz, MeOD) δ ppm 8,23 (s, 1 H), 7,92 (s, 1 H), 7,65 (d, J = 1,25 Hz, 1 H), 7,34-7,24 (m, 2 H), 5,07 (dd, J = 16,94, 4,89 Hz, 1 H), 5,00-4,95 (m, 1 H), 4,52 (dd, J = 17,07, 4,27 Hz, 1 H), 4,30 (dd, J = 12,67, 4,39 Hz, 1 H), 4,22-4,11 (m, 2H), 3,98-3,82 (m, 2H), 2,94 (dd, J = 17,07, 8,78 Hz, 1 H), 2,83-2,70 (m, 1 H), 1,28 (d, J = 7,03 Hz, 3 H).

Primer 353

(6S)-6-metil-3-[2-okso-4-(2-piridil)pirolidin-1-il]-N-(3,4,5-trifluorfenil)-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-5-karboksamid

Priprema (6S)-6-metil-3-[2-okso-4-(2-piridil)pirolidin-1-il]-N-(3,4,5-trifluorfenil)-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-5-karboksamida (Primer 353)

Naslovno jedinjenje je pripremljeno analogno primeru 349, koristeći piridin-2-karbaldehid umesto 2-metiloksazol-5-karbaldehida. Primer 353 je dobijen kao bela čvrsta supstanca (56 mg). LCMS (M+H<+>): 471.<1>H NMR (400MH<Z>, MeOD) δ ppm 8,57 (d, J=4,8 Hz, 1H), 7,80 (tt, J=1,9, 7,7 Hz, 1H), 7,64 (d, J=1,3 Hz, 1H), 7,46-7,40 (m, 1H), 7,34-7,23 (m, 3H), 5,07 (dd, J=11,1, 16,9 Hz, 1H), 4,99-4,91 (m, 1H), 4,53 (dd, J=9,0, 16,9 Hz, 1H), 4,31-4,12 (m, 3H), 4,06-3,97 (m, 2H), 3,01-2,85 (m, 2H), 1,29-1,23 (m, 3H).

Primer 354

(6S)-6-metil-3-[2-okso-4-(4-piridil)pirolidin-1-il]-N-(3,4,5-trifluorfenil)-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-5-karboksamid

Priprema (6S)-6-metil-3-[2-okso-4-(4-piridil)pirolidin-1-il]-N-(3,4,5-trifluorfenil)-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-5-karboksamida (Primer 354)

42

Naslovno jedinjenje je pripremljeno analogno primeru 349, koristeći piridin-4-karbaldehid umesto 2-metiloksazol-5-karbaldehida. Primer 354 je dobijen kao bela čvrsta supstanca (17 mg). LCMS (M+H+): 471.<1>H NMR (400MH<Z>, MeOD) δ ppm 9,20 (d, J=6,0 Hz, 1H), 8,57 (br. s., 2H), 7,63 (d, J=3,6 Hz, 1H), 7,52-7,33 (m, 4H), 5,12-4,94 (m, 1H), 4,92-4,76 (m, 1H), 4,52-4,32 (m, 1H), 4,25-4,05 (m, 3H), 3,88-3,75 (m, 2H), 2,85 (dd, J=8,5, 16,9 Hz, 1H), 2,69-2,61 (m, 1H), 1,18-1,12 (m, 3H).

Primer 355:

(6S)-N-(3-hlor-4-fluor-fenil)-6-metil-3-(2-oksopirolidin-1-il)-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-5-karboksamid

Priprema (6S)-N-(3-hlor-4-fluor-fenil)-6-metil-3-(2-oksopirolidin-1-il)-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-5-karboksamida (Primer 355):

Naslovno jedinjenje je pripremljeno analogno primeru 223, korišćenjem fenil N-(3-hlor-4-fluor-fenil)karbamata (jedinjenje 12i) umesto fenil N-[2-(difluormetil)-4-piridila] (jedinjenje 218c). Primer 355 je dobijen kao čvrsta supstanca (100 mg). LCMS (M+H<+>): 392.<1>H NMR (400 MHz, hloroform-d) δ ppm 7,65 (dd, J=2,6, 6,7 Hz, 2H), 7,43 (s, 1H), 7,35-7,29 (m, 1H), 7,10-7,02 (m, 1H), 5,18-5,05 (m, 2H), 4,43-4,35 (m, 1H), 4,34-4,26 (m, 1H), 4,07-4,01 (m, 1H), 3,99-3,90 (m, 1H), 3,82-3,73 (m, 1H), 2,66-2,57 (m, 2H), 2,34-2,21 (m, 2H), 1,38 (d, J=7,0 Hz, 3H).

Primer 356:

(6S)-6-metil-3-(2-oksopirolidin-1-il)-N-(3,4,5-trifluorfenil)-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-5-karboksamid

Priprema (6S)-6-metil-3-(2-oksopirolidin-1-il)-N-(3,4,5-trifluorfenil)-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-5-karboksamida (Primer 356):

Naslovno jedinjenje je pripremljeno analogno primeru 223, korišćenjem fenil N-

4

(3,4,5-trifluorfenil)karbamata (jedinjenje 233c) umesto fenil N-[2-(difluormetil)-4-piridila] (jedinjenje 218c). Primer 356 je dobijen kao čvrsta supstanca (933 mg). LCMS (M+H<+>): 394.<1>H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 7,63 (s, 1H), 7,34-7,24 (m, 2H), 5,08-5,00 (m, 1H), 5,00-4,93 (m, 1H), 4,55-4,47 (m, 1H), 4,34-4,25 (m, 1H), 4,21-4,11 (m, 1H), 3,94-3,81 (m, 2H), 2,62-2,52 (m, 2H), 2,31-2,19 (m, 2H), 1,27 (d, J=7,0 Hz, 3H).

Primer 358:

(6S)-6-metil-3-(5-metil-2-okso-1-piperidil)-N-(3,4,5-trifluorfenil)-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-5-karboksamid

Priprema (6S)-6-metil-3-(5-metil-2-okso-1-piperidil)-N-(3,4,5-trifluorfenil)-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-5-karboksamida (Primer 358):

Naslovno jedinjenje je pripremljeno analogno primeru 223, korišćenjem 5-metilpiperidin-2-ona umesto pirolidin-2-ona, i fenil N-(3,4,5-trifluorfenil)karbamata (jedinjenje 233c) umesto fenil N-[2-(difluormetil)-4-piridila] (jedinjenje 218c). Primer 358 je dobijen kao čvrsta supstanca (24 mg). LCMS (M+H<+>): 422.<1>H NMR (400 MHz, hloroform-d) δ ppm 8,22 (s, 0,5H), 7,98 (s, 0,5H), 7,48 (s, 0,5H), 7,47 (s, 0,5H), 7,36-7,29 (m, 1H), 7,28-7,22 (m, 1H), 5,07 (m, 1H), 4,89 (d, J=17,1 Hz, 0,5H), 4,78 (d, J=16,8 Hz, 0,5H), 4,32-4,15 (m, 2H), 4,06-3,96 (m, 1H), 3,83-3,74 (m, 0,5H), 3,62-3,48 (m, 1H), 3,31 (dd, J=10,0, 12,0 Hz, 0,5H), 2,75-2,54 (m, 2H), 2,28-2,09 (m, 1H), 2,06-1,96 (m, 1H), 1,65-1,56 (m, 1H), 1,45-1,36 (m, 3H), 1,16-1,10 (m, 3H).

Primer 359:

(6S)-3-(4-cijano-2-okso-pirolidin-1-il)-N-[2-(difluormetil)-4-piridil]-6-metil-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-5-karboksamid

Naslovno jedinjenje je pripremljeno prema sledećoj šemi:

44

Priprema (6S)-3-(4-cijano-2-okso-pirolidin-1-il)-N-[2-(difluormetil)-4-piridil]-6-metil-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-5-karboksamida (Primer 240):

Naslovno jedinjenje je pripremljeno analogno primeru 229, korišćenjem fenil N-[2-(difluormetil)-4-piridil]karbamata (jedinjenje 218c) umesto fenil N-(3-hlor-4-fluorfenil)karbamata (jedinjenje 12i). Primer 359 je dobijen kao čvrsta supstanca (14 mg). LCMS (M+H<+>): 416.<1>H NMR (400MH<Z>, hloroform-d) δ ppm 8,49 (d, J=4,8 Hz, 1H), 7,99 (s, 0,5H), 7,91 (s, 0,5H), 7,80-7,75 (m, 1H), 7,66-7,60 (m, 1H), 7,46 (s, 0,5H), 7,43 (s, 0,5H), 6,76-6,44 (m, 1H), 5,17-5,03 (m, 2H), 4,46-4,39 (m, 1H), 4,39-4,31 (m, 1H), 4,29-4,02 (m, 3H), 3,68-3,53 (m, 1H), 3,12-2,94 (m, 2H), 1,43 (d, J=6,8 Hz, 1,5H), 1,40 (d, J=7,0 Hz, 1,5H).

Primer 360:

(6S)-3-[4-cijano-4-(hidroksimetil)-2-okso-pirolidin-1-il]-6-metil-N-(3,4,5-trifluorfenil)-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-5-karboksamid

Naslovno jedinjenje je pripremljeno prema sledećoj šemi:

4

Korak br. 1: Priprema dimetil 2-((benziloksi)metil)-2-cijanosukcinata (jedinjenje 360b)

U rastvor dimetil 2-cijanosukcinata (jedinjenje 360a, 342 mg, 2 mmol) u DMF-u (3 ml) dodat je ((hlormetoksi)metil)benzen (470 mg, 417 µl, 3 mmol) i K2CO3(553 mg, 4 mmol). Reakciona smeša je mešana na 40°C tokom 2 sata. Reakciona smeša je razblažena sa PE/EtOAc (V/V=2/1) i isprana vodom. Vodena faza je dva puta ekstrahovana pomoću PE/EtOAc (V/V=2/1). Kombinovana organska faza je koncentrovana, i ostatak prečišćen na koloni silika gela, dajući jedinjenje 360b (470 mg). LCMS (M+H<+>): 292.

Korak br. 2: Priprema metil 3-((benziloksi)metil)-5-oksopirolidin-3-karboksilata (jedinjenje 360c)

U suspenziju Reni nikla (138 mg, 1,61 mmol) (prethodno ispran metanolom) u MeOH (10 ml) dodat je dimetil 2-((benziloksi)metil)-2-cijanosukcinat (jedinjenje 360b, 470 mg, 1,61 mmol) u MeOH (1 ml). Reakciona smeša je isprana vodonikom i mešana na 40°C preko noći. Reakciona smeša je filtrirana i koncentrovana, dajući sirovo jedinjenje 360c (370 mg). LCMS (M+H<+>): 264.

Korak br. 3: Priprema (6S)-terc-butil 3-(4-((benziloksi)metil)-4-(metoksikarbonil)-2-oksopirolidin-1-il)-6-metil-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazin-5(4H)-karboksilata (jedinjenje 360d)

4

Reakciona smeša metil 3-((benziloksi)metil)-5-oksopirolidin-3-karboksilata (jedinjenje 360c, 370 mg, 1,41 mmol), (6S)-3-jod-6-metil-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-5-karboksilata (jedinjenje 102d, 459 mg, 1,26 mmol), K3PO4(597 mg, 2,81 mmol), CuI (53,5 mg, 281 µmol) i (1R,2R)-N1,N2-dimetilcikloheksan-1,2-diamina (40 mg, 281 µmol) u DMSO-u (15 ml) produvana je azotom i zapečaćena. Reakciona smeša je mešana u mikrotalasnoj pećnici na 105°C tokom 2 sata. Nakon hlađenja, reakciona smeša je razblažena pomoću EtOAc i isprana vodom. Vodena faza je tri puta ekstrahovana pomoću EtOAc. Kombinovani organski sloj je osušen iznad Na2SO4i koncentrovan pod vakuumom. Ostatak je prečišćen na koloni silika gela, dajući jedinjenje 360d (561 mg). LCMS (M+H<+>): 499.

Korak br. 4: Priprema 3-((benziloksi)metil)-1-((S)-5-(terc-butoksikarbonil)-6-metil-4,5,6,7-tetrahidropirazolo[1,5-a]pirazin-3-il)-5-oksopirolidin-3-karboksilne kiseline (jedinjenje 360e)

U rastvor jedinjenja (6S)-terc-butil 3-(4-((benziloksi)metil)-4-(metoksikarbonil)-2-oksopirolidin-1-il)-6-metil-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazin-5(4H)-karboksilata (jedinjenje 360d, 561 mg, 1,13 mmol) u THF-u (2,5 ml) dodat je rastvor litijum hidroksida monohidrata (236 mg, 5,63 mmol) u vodi (2,5 ml). Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi 1 sat, zatim zakiseljena sa 1N vodenog rastvora HCl do pH 5,0, i dva puta ekstrahovana pomoću DCM. Kombinovana organska faza je osušena iznad Na2SO4, filtrirana i koncentrovana, dajući sirovi proizvod 360e (518 mg) koji je direktno korišćen u sledećem koraku bez daljeg prečišćavanja. LCMS (M+H<+>): 485.

Korak br. 5: Priprema (6S)-terc-butil 3-(4-((benziloksi)metil)-4-karbamoil-2-oksopirolidin-1-il)-6-metil-6,7-dihidropirazolo[1,5−a]pirazin-5(4H)-karboksilata (jedinjenje 360f)

U rastvor jedinjenja 3-((benziloksi)metil)-1-((S)-5-(terc-butoksikarbonil)-6-metil-4,5,6,7-tetrahidropirazolo[1,5-a]pirazin-3-il)-5-oksopirolidin-3-karboksilne kiseline (jedinjenje 360e, 570 mg, 1,18 mmol) u DCM-u (10 ml) dodati su amonijum hidrohlorid (189 mg, 3,53 mmol), EDCI (293 mg, 1,53 mmol), DIPEA (1,55 g, 2,05 ml, 12 mmol) i hidroksibenzotriazol (47,7 mg, 353 µmol). Reakciona smeša je zapečaćena i mešana 4 sata na 50°C. Reakciona smeša je isprana vodom, i vodena faza je dvaput ekstrahovana pomoću DCM. Kombinovana organska faza je osušena iznad Na2SO4, filtrirana i koncentrovana, dajući sirovi proizvod 360f (569 mg) koji je direktno korišćen u sledećem koraku bez daljeg prečišćavanja. LCMS (M+H<+>): 484.

Korak br. 6: Priprema terc-butil (6S)-3-[4-karbamoil-4-(hidroksimetil)-2-oksopirolidin-1-il]-6-metil-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-5-karboksilata (jedinjenje

4

U rastvor jedinjenja (6S)-terc-butil 3-(4-((benziloksi)metil)-4-karbamoil-2-oksopirolidin-1-il)-6-metil-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazin-5(4H)-karboksilata (jedinjenje 360f, 569 mg, 1,18 mmol) u EtOH (5 ml) dodat je paladijum hidroksid na ugljeniku (165 mg, 1,18 mmol). Reakciona smeša je mešana na 50°C tokom 3 sata pod H2na 1 atm. Reakciona smeša je filtrirana i koncentrovana, dajući sirovi proizvod 360g (463 mg) koji je direktno korišćen u sledećem koraku bez daljeg prečišćavanja. LCMS (M+H<+>): 394.

Korak br. 7: Priprema (6S)-terc-butil 3-(4-(((terc-butildimetilsilil)oksi)metil)-4-karbamoil-2-oksopirolidin-1-il)-6-metil-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazin-5(4H)-karboksilata (jedinjenje 360h)

U rastvor jedinjenja (6S)-terc-butil 3-(4-karbamoil-4-(hidroksimetil)-2-oksopirolidin-1-il)-6-metil-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazin-5(4H)-karboksilata (jedinjenje 360g, 463 mg, 1,18 mmol) u DMF-u (3 ml) dodati su imidazol (160 mg, 2,35 mmol) i tercbutildimetilhlorsilan (355 mg, 2,35 mmol). Nakon 3 sata mešanja na 35°C, reakcija je prekinuta ledenom vodom, i reakciona smeša je dva puta ekstrahovana pomoću EtOAc. Kombinovana organska faza je osušena iznad Na2SO4i koncentrovana, dajući sirovo jedinjenje 360h (597 mg) koje je direktno korišćeno u sledećem koraku bez daljeg prečišćavanja. LCMS (M+H<+>): 508.

Korak br. 8: Priprema (6S)-terc-butil 3-(4-(((terc-butildimetilsilil)oksi)metil)-4-cijano-2-oksopirolidin-1-il)-6-metil-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazin-5(4H)-karboksilata (jedinjenje 360i)

U rastvor jedinjenja (6S)-terc-butil 3-(4-(((terc-butildimetilsilil)oksi)metil)-4-karbamoil-2-oksopirolidin-1-il)-6-metil-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazin-5(4H)-karboksilata (jedinjenje 360h, 597 mg, 1,18 mmol) u suvom THF-u (5 ml) dodat je piridin (489 mg, 0,5 ml, 6,18 mmol). Reakciona smeša je isprana sa N2i ohlađena do 0°C, pa je u kapima dodat rastvor anhidrida trifluorsirćetne kiseline (752 mg, 0,5 ml, 3,58 mmol) u suvom THF-u (0,5 ml). Dobijena reakciona smeša je mešana na 0°C tokom 3 sata, reakcija je prekinuta ledenom vodom i reakciona smeša je dva puta ekstrahovana pomoću EtOAc. Organska faza je osušena iznad Na2SO4, i koncentrovana. Ostatak je prečišćen na koloni silika gela, dajući jedinjenje 360i (350 mg). LCMS (M+H<+>): 490.

Korak br. 9: Priprema (6S)-3-(4-(((terc-butildimetilsilil)oksi)metil)-4-cijano-2-oksopirolidin-1-il)-6-metil-N-(3,4,5-trifluorfenil)-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazin-5(4H)-karboksamida (jedinjenje 360j)

Reakciona smeša jedinjenja (6S)-terc-butil 3-(4-(((terc-butildimetilsilil)oksi)metil)-4-

4

cijano-2-oksopirolidin-1-il)-6-metil-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazin-5(4H)-karboksilata (jedinjenje 360i, 350 mg, 715 µmol) i trifluorsirćetne kiseline (2,96 g, 2 ml, 26 mmol) u DCM-u (1 ml) mešana je na sobnoj temperaturi 30 minuta. Reakciona smeša je koncentrovana, zatim je dodat toluen za azeotropnu destilaciju. Ostatak je rastvoren u DMF-u (2 ml), u koji su dodati DIPEA (754 mg, 1 ml, 5,83 mmol) i fenil (3,4,5-trifluorfenil)karbamat (jedinjenje 233c, 191 mg, 715 µmol). Reakciona smeša je mešana 3 sata na 40°C, zatim je reakcija prekinuta ledenom vodom i dva puta ekstrahovana pomoću EtOAc. Kombinovana organska faza je osušena iznad Na2SO4i koncentrovana. Ostatak je prečišćen na koloni silika gela, dajući jedinjenje 360j (330 mg). LCMS (M+H<+>): 563.

Korak br. 10: Priprema (6S)-3-[4-cijano-4-(hidroksimetil)-2-okso-pirolidin-1-il]-6-metil-N-(3,4,5-trifluorfenil)-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-5-karboksamida (Primer 360)

U rastvor jedinjenja (6S)-3-(4-(((terc-butildimetilsilil)oksi)metil)-4-cijano-2-oksopirolidin-1-il)-6-metil-N-(3,4,5-trifluorfenil)-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazin-5(4H)-karboksamida (jedinjenje 360j, 330 mg, 587 µmol) u THF-u (2 ml) dodat je tetrabutilamonijum fluorid (1,81 g, 2 ml, 2 mmol). Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi 2 sata, a zatim isprana zasićenim rastvorom soli. Vodena faza je dva puta ekstrahovana pomoću EtOAc. Kombinovana organska faza je osušena iznad Na2SO4i koncentrovana. Ostatak je prečišćen na koloni silika gela da bi se dobio Primer 360 (150 mg). LCMS (M+H<+>): 449.<1>H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 7,66 (s, 0,5H), 7,65 (s, 0,5H), 7,35-7,19 (m, 2H), 5,06 (d, J=5,0 Hz, 0,5H), 5,01 (d, J=4,8 Hz, 0,5H), 4,99-4,92 (m, 1H), 4,50 (d, J=17,1 Hz, 1H), 4,36-4,26 (m, 1H), 4,24-4,08 (m, 3H), 4,04-3,96 (m, 1H), 3,88-3,80 (m, 2H), 3,07-2,99 (m, 1H), 2,91-2,81 (m, 1H), 1,30-1,26 (m, 3H).

Primer 361:

(6S)-3-(4-cijano-4-metil-2-okso-pirolidin-1-il)-N-[3-(difluormetil)-4,5-difluorfenil]-6-metil-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-5-karboksamid

Naslovno jedinjenje je pripremljeno prema sledećoj šemi:

4

Priprema metil 3-metil-5-okso-pirolidin-3-karboksilata (jedinjenje 361c)

Metil 3-metil-5-okso-pirolidin-3-karboksilat (jedinjenje 361c) je pripremljen analogno metil 3-((benziloksi)metil)-5-oksopirolidin-3-karboksilatu (jedinjenje 360c) korišćenjem metil jodida umesto ((hlormetoksi)metil)benzena.

Priprema (6S)-3-(4-cijano-4-metil-2-okso-pirolidin-1-il)-N-[3-(difluormetil)-4,5-difluor-fenil]-6-metil-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-5-karboksamida (Primer 361):

Naslovno jedinjenje je pripremljeno analogno primeru 229, korišćenjem metil 3-metil-5-okso-pirolidin-3-karboksilata (jedinjenje 361c) umesto metil 5-oksopirolidin-3-karboksilata i fenil N-[3-(difluormetil)-4,5-difluor-fenil]karbamata (jedinjenje 239a) umesto fenil N-(3-hlor-4-fluor-fenil)karbamata. Primer 361 je dobijen kao čvrsta supstanca (64 mg). LCMS (M+H<+>): 465.<1>H NMR (400MH<Z>, CD3OD) δ ppm 7,75-7,62 (m, 2H), 7,45 (br. s., 1H), 7,19-6,84 (m, 1H), 5,08 (d, J=6,8 Hz, 0,5H), 5,04 (d, J=7,0 Hz, 0,5H), 5,01-4,93 (m, 1H), 4,57-4,47 (m, 1H), 4,36-4,15 (m, 3H), 3,92-3,85 (m, 1H), 3,09 (d, J=17,1 Hz, 1H), 2,75 (d, J=17,1 Hz, 1H), 1,69 (s, 3H), 1,28 (d, J=7,0 Hz, 3H).

Primer 362:

(6S)-3-[4-(hidroksimetil)-4-metil-2-okso-pirolidin-1-il]-6-metil-N-(3,4,5-trifluorfenil)-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-5-karboksamid

Naslovno jedinjenje je pripremljeno prema sledećoj šemi:

Korak br. 1: Priprema (6S)-terc-butil 3-(4-(hidroksimetil)-4-metil-2-oksopirolidin-1-il)-6-metil-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazin-5(4H)-karboksilata (jedinjenje 362b)

U smešu jedinjenja 1-((S)-5-(terc-butoksikarbonil)-6-metil-4,5,6,7-tetrahidropirazolo[1,5-a]pirazin-3-il)-3-metil-5-oksopirolidin-3-karboksilne kiseline (jedinjenje 361e, 189 mg, 0,5 mmol) i 4-metilmorfolina (75,9 mg, 82,5 µl, 750 µmol) u suvom THF-u (3 ml) na -10°C u kapima je dodat izobutil hlorformat (81,9 mg, 78,2 µl, 600 µmol). Nakon 2 sata mešanja na istoj temperaturi, reakciona smeša je dodata u kapima u smešu natrijum borhidrida (37,8 mg, 1 mmol) i leda (3 g). Reakciona smeša je dva puta ekstrahovana pomoću DCM, organska faza je kombinovana i koncentrovana. Ostatak je prečišćen na koloni silika gela, dajući jedinjenje 362b (100 mg). LCMS (M+H<+>): 365.

Korak br. 2: Priprema (6S)-3-[4-(hidroksimetil)-4-metil-2-okso-pirolidin-1-il]-6-metil-N-(3,4,5-trifluorfenil)-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-5-karboksamida (Primer 362)

Rastvor jedinjenja (6S)-terc-butil 3-(4-(hidroksimetil)-4-metil-2-oksopirolidin-1-il)-6-metil-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazin-5(4H)-karboksilata (jedinjenje 362b, 100 mg, 274 µmol) u trifluorsirćetnoj kiselini (2 ml) i DCM-u (1 ml) mešan je na sobnoj temperaturi 1 sat. Reakciona smeša je koncentrovana. Ostatak je rastvoren u DMF-u (2 ml), u koji su dodati DIPEA (371 mg, 0,5 ml, 2,87 mmol), i fenil (3,4,5-trifluorfenil)karbamat (jedinjenje 233c, 95,3 mg, 357 µmol). Reakciona smeša je mešana na 50°C tokom 2 sata, zatim je prečišćena preparativnom HPLC da se dobije Primer 362 (46 mg). LCMS (M+H<+>): 438.<1>H NMR (400MH<Z>, CD3OD) δ ppm 7,63 (s, 1H), 7,34-7,23 (m, 2H), 5,05 (d, J=4,5 Hz, 0,5H), 5,01 (d,

1

J=4,6 Hz, 0,5H), 4,99-4,92 (m, 1H), 4,54-4,46 (m, 1H), 4,35-4,27 (m, 1H), 4,19-4,12 (m, 1H), 3,83-3,75 (m, 1H), 3,58-3,48 (m, 3H), 2,63-2,55 (m, 1H), 2,36-2,29 (m, 1H), 1,30-1,23 (m, 6H).

Primer 363:

(6S)-6-metil-3-[4-[metil(pirimidin-2-il)amino]-2-okso-pirolidin-1-il]-N-(3,4,5-trifluorfenil)-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-5-karboksamid

Naslovno jedinjenje je pripremljeno prema sledećoj šemi:

Korak br. 1: Priprema (6S)-terc-butil 6-metil-3-(4-(metilamino)-2-oksopirolidin-1-il)-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazin-5(4H)-karboksilata (jedinjenje 363b)

U rastvor jedinjenja (6S)-terc-butil 3-(4-amino-2-oksopirolidin-1-il)-6-metil-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazin-5(4H)-karboksilata (jedinjenje 269a, 33,5 mg, 0,1 mmol) u 1,1,1,3,3,3-heksafluor-2-propanolu (810 mg, 0,5 ml) dodat je metil trifluormetansulfonat (24,6 mg, 17 µl, 150 µmol) ) u 1,1,1,3,3,3-heksafluor-2-propanolu (324 mg, 0,2 ml). Dobijena smeša je mešana na sobnoj temperaturi 5 sati, a zatim koncentrovana. Ostatak je prečišćen na koloni silika gela, dajući jedinjenje 363b (17,5 mg). LCMS (M+H<+>): 350.

Korak br. 2: Priprema (6S)-terc-butil 6-metil-3-(4-(metil(pirimidin-2-il)amino)-2-oksopirolidin-1-il)-6,7-dihidropirazolo[1, 5-a]pirazin-5(4H)-karboksilata (jedinjenje

2

U rastvor jedinjenja (6S)-terc-butil 6-metil-3-(4-(metilamino)-2-oksopirolidin-1-il)-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazin-5(4H)-karboksilata (jedinjenje 363b, 34,9 mg, 0,1 mmol) u DMF-u (1 ml) dodati su DIPEA (377 mg, 0,5 ml, 2,92 mmol), kalijum jodid (24,9 mg, 150 µmol) i 2-brompirimidin (17,5 mg, 110 µmol). Reakciona smeša je mešana na 60°C tokom 3 sata. Reakciona smeša je zatim ohlađena, sipana u ledenu vodu i dva puta ekstrahovana pomoću EtOAc. Organski slojevi su spojeni i koncentrovani da bi se dobilo sirovo jedinjenje 363c (28 mg). LCMS (M+H<+>): 428.

Korak br. 3: Priprema (6S)-6-metil-3-[4-[metil(pirimidin-2-il)amino]-2-oksopirolidin-1-il]-N-(3,4,5-trifluorfenil)-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-5-karboksamida (Primer 363)

Rastvor (6S)-terc-butil 6-metil-3-(4-(metil(pirimidin-2-il)amino)-2-oksopirolidin-1-il)-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazin-5(4H)-karboksilata (jedinjenje 363c, 70 mg, 164 µmol) u trifluorsirćetnoj kiselini (2 ml) i DCM-u (1 ml) mešan je na sobnoj temperaturi 1 sat. Reakciona smeša je koncentrovana. Ostatak je rastvoren u DCE-u (2 ml), u koji su dodati DIPEA (371 mg, 0,5 ml, 2,87 mmol), i fenil (3,4,5-trifluorfenil)karbamat (jedinjenje 233c, 56,9 mg, 213 µmol). Reakciona smeša je mešana na 50°C tokom 2 sata. Reakciona smeša je ohlađena, isprana ledenom vodom, dva puta ekstrahovana pomoću DCM. Organski slojevi su spojeni i koncentrovani. Ostatak je prečišćen preparativnom HPLC separacijom, dajući primer 363 (28 mg). LCMS (M+H<+>): 501.<1>H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 8,41-8,37 (m, 2H), 7,67 (s, 1H), 7,39-7,23 (m, 2H), 6,69-6,64 (m, 1H), 5,65-5,47 (m, 1H), 5,12-5,04 (m, 1H), 5,01-4,93 (m, 1H), 4,54 (d, J=17,0 Hz, 1H), 4,35-4,27 (m, 1H), 4,25-4,12 (m, 2H), 3,96-3,87 (m, 1H), 3,22 (s, 3H), 2,97-2,88 (m, 1H), 2,82-2,72 (m, 1H), 1,33-1,26 (m, 3H).

Primer 364:

(6S)-N-(3-hlor-4-fluor-fenil)-6-metil-3-(3-oksomorfolin-4-il)-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-5-karboksamid

Priprema (6S)-N-(3-hlor-4-fluor-fenil)-6-metil-3-(3-oksomorfolin-4-il)-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-5-karboksamida (Primer 364):

Naslovno jedinjenje je pripremljeno analogno primeru 223, korišćenjem morfolin-3ona umesto pirolidin-2-ona, i fenil N-(3-hlor-4-fluor-fenil)karbamata (jedinjenje 12i) umesto fenil N-[2-(difluormetil)-4-piridil]karbamata (jedinjenje 218c). Primer 364 je dobijen kao čvrsta supstanca (35 mg). LCMS (M+H<+>): 408.<1>H NMR (400 MHz, hloroform-d) δ ppm 7,62 (dd, J=2,8, 6,5 Hz, 1H), 7,52 (s, 1H), 7,49-7,41 (m, 1H), 7,28-7,25 (m, 1H), 7,06 (t, J=8,8 Hz, 1H), 5,15-5,03 (m, 1H), 4,89 (d, J=16,6 Hz, 1H), 4,38 (s, 2H), 4,36-4,26 (m, 2H), 4,15-4,00 (m, 3H), 3,97-3,90 (m, 1H), 3,74 (ddd, J=4,0, 5,8, 12,0 Hz, 1H), 1,36 (d, J=7,0 Hz, 3H).

Primer 365:

(6S)-6-metil-3-(2-oksooksazolidin-3-il)-N-(3,4,5-trifluorfenil)-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-5-karboksamid

Priprema (6S)-6-metil-3-(2-oksooksazolidin-3-il)-N-(3,4,5-trifluorfenil)-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-5-karboksamida (Primer 365):

Naslovno jedinjenje je pripremljeno analogno primeru 223, korišćenjem oksazolidin-2-ona umesto pirolidin-2-ona, i fenil N-(3,4,5-trifluorfenil)karbamata (jedinjenje 233c) umesto fenil N-[2-(difluormetil)-4-piridil]karbamata (jedinjenje 218c). Primer 365 je dobijen kao čvrsta supstanca (30 mg). LCMS (M+H<+>): 396.<1>H NMR (400 MHz, hloroform-d) δ ppm 7,46 (s, 1H), 7,29 (s, 1H), 7,18 (dd, J=6,3, 9,8 Hz, 2H), 5,15-5,01 (m, 2H), 4,67-4,54 (m, 2H), 4,46 (d, J=16,8 Hz, 1H), 4,27 (dd, J=5,3, 12,8 Hz, 1H), 4,19-3,97 (m, 3H), 1,33 (d, J=7,0 Hz, 3H).

Primer 366:

(6S)-N-[2-(difluormetil)-4-piridil]-6-metil-3-(3-oksomorfolin-4-il)-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-5-karboksamid

Priprema (6S)-N-[2-(difluormetil)-4-piridil]-6-metil-3-(3-oksomorfolin-4-il)-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-5-karboksamida (Primer 366):

Naslovno jedinjenje je pripremljeno analogno primeru 223, koristeći morfolin-3-on

4

umesto pirolidin-2-ona. Primer 366 je dobijen kao čvrsta supstanca (14 mg). LCMS (M+H<+>): 407.<1>H NMR (400MH<Z>, hloroform-d) δ ppm 8,48 (d, J=5,5 Hz, 1H), 8,23 (s, 1H), 7,79 (d, J=1,8 Hz, 1H), 7,67-7,60 (m, 1H), 7,53 (s, 1H), 6,75-6,45 (m, 1H), 5,17-5,04 (m, 1H), 4,96 (d, J=17,1 Hz, 1H), 4,41 (s, 2H), 4,37-4,31 (m, 2H), 4,15-4,03 (m, 3H), 4,02-3,95 (m, 1H), 3,74 (ddd, J=3,6, 5,6, 11,8 Hz, 1H), 1,43 (d, J=7,0 Hz, 3H).

Primer 367:

(6S)-N-(2-hlor-4-piridil)-6-metil-3-(3-oksomorfolin-4-il)-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-5-karboksamid

Priprema (6S)-N-(2-hlor-4-piridil)-6-metil-3-(3-oksomorfolin-4-il)-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-5-karboksamida (Primer 367):

Naslovno jedinjenje je pripremljeno analogno primeru 223, koristeći morfolin-3-on umesto pirolidin-2-ona, i N-(2-hlor-4-piridil)karbamat umesto fenil N-[2-(difluormetil)-4-piridil]karbamata (jedinjenje 218c). Primer 367 je dobijen kao čvrsta supstanca (41 mg). LCMS (M+H<+>): 391.<1>H NMR (400 MHz, hloroform-d) δ ppm 8,31-8,13 (m, 2H), 7,61 (d, J=1,8 Hz, 1H), 7,52 (s, 1H), 7,38 (dd, J=1,9, 5,6 Hz, 1H), 5,14-5,03 (m, 1H), 4,94 (d, J=17,1 Hz, 1H), 4,40 (s, 2H), 4,36-4,26 (m, 2H), 4,15-3,93 (m, 4H), 3,73 (ddd, J=3,6, 5,7, 12,0 Hz, 1H), 1,43 (d, J=7,0 Hz, 3H).

Primer 368:

(6S)-6-metil-3-(2-oksoimidazolidin-1-il)-N-(3,4,5-trifluorfenil)-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-5-karboksamid

Priprema (6S)-6-metil-3-(2-oksoimidazolidin-1-il)-N-(3,4,5-trifluorfenil)-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-5-karboksamida (Primer 368):

Naslovno jedinjenje je pripremljeno analogno primeru 223, korišćenjem imidazolidin-2-ona umesto pirolidin-2-ona, i fenil N-(3,4,5-trifluorfenil)karbamata (jedinjenje 223c) umesto fenil N-[2-(difluormetil)-4-piridil]karbamata (jedinjenje 218c). Primer 368 je dobijen kao čvrsta supstanca (20 mg). LCMS (M+H<+>): 395.<1>H NMR (400 MHz, hloroform-d) δ ppm 8,16 (s, 1H), 7,39 (s, 1H), 7,28-7,22 (m, 2H), 5,15 (d, J=17,1 Hz, 1H), 5,10-5,01 (m, 1H), 4,69-4,63 (m, 1H), 4,34 (d, J=16,8 Hz, 1H), 4,31-4,24 (m, 1H), 4,09-4,01 (m, 1H), 4,01-3,95 (m, 1H), 3,89-3,80 (m, 1H), 3,71-3,64 (m, 2H), 1,42 (d, J=7,0 Hz, 3H).

Primer 371:

(6S)-N-(3-hlor-4-fluor-fenil)-3-(2,2-dimetil-5-okso-morfolin-4-il)-6-metil-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-5-karboksamid

Priprema (6S)-N-(3-hlor-4-fluor-fenil)-3-(2,2-dimetil-5-okso-morfolin-4-il)-6-metil-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-5-karboksamida (Primer 371):

Naslovno jedinjenje je pripremljeno analogno primeru 223, korišćenjem 6,6-dimetilmorfolin-3-ona umesto pirolidin-2-ona, fenil N-(3-hlor-4-fluor-fenil)karbamata (jedinjenje 12i) umesto fenil N-[2-(difluormetil)-4-piridil]karbamata (jedinjenje 218c).

Primer 371 je dobijen kao čvrsta supstanca (4 mg). LCMS (M+H<+>): 436.<1>H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 7,63 (s, 2H), 7,37-7,31 (m, 1H), 7,18 (s, 1H), 5,03-4,92 (m, 2H), 4,46-4,38 (m, 1H), 4,31 (s, 3H), 4,20-4,14 (m, 1H), 3,72-3,63 (m, 2H), 1,43 (d, J=3,0 Hz, 6H), 1,28 (d, J=7,0 Hz, 3H).

Primer 372:

(6S)-6-metil-3-[(3S)-3-metil-5-okso-morfolin-4-il]-N-(3,4,5-trifluorfenil)-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-5-karboksamid

Priprema (6S)-6-metil-3-[(3S)-3-metil-5-okso-morfolin-4-il]-N-(3,4,5-trifluorfenil)-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-5-karboksamida (Primer 372):

Naslovno jedinjenje je pripremljeno analogno primeru 223, korišćenjem (5S)-5-metilmorfolin-3-ona umesto pirolidin-2-ona, i fenil N-(3,4,5-trifluorfenil)karbamata (jedinjenje 233c) umesto fenil N-[2-(difluormetil)-4-piridil]karbamata (jedinjenje 218c).

Primer 372 je dobijen kao čvrsta supstanca (14 mg). LCMS (M+H<+>): 424.<1>H NMR (400MH<Z>, hloroform-d) δ ppm 7,91 (s, 1H), 7,49 (s, 1H), 7,25 (dd, J=6,3, 9,8 Hz, 2H), 5,12 (kvin., J=6,6 Hz, 1H), 4,84 (d, J=16,8 Hz, 1H), 4,38 (d, J=4,5 Hz, 2H), 4,32-4,25 (m, 1H), 4,18 (d, J=17,1 Hz, 2H), 4,05 (s, 2H), 3,86-3,79 (m, 1H), 1,40 (d, J=7,0 Hz, 3H), 1,25 (d, J=6,5 Hz, 3H).

Primer 373:

(6S)-N-[3-(difluormetil)-4,5-difluor-fenil]-6-metil-3-(2-oksoimidazolidin-1-il)-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-5-karboksamid

Priprema (6S)-N-[3-(difluormetil)-4,5-difluor-fenil]-6-metil-3-(2-oksoimidazolidin-1-il)-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-5-karboksamida (Primer 373):

Naslovno jedinjenje je pripremljeno analogno primeru 223, korišćenjem imidazolidin-2-ona umesto pirolidin-2-ona, i fenil N-[3-(difluormetil)-4,5-difluor-fenil]karbamata (jedinjenje 239a) umesto fenil N-[2-(difluormetil)-4-piridil]karbamata (jedinjenje 218c).

Primer 373 je dobijen kao čvrsta supstanca (4 mg). LCMS (M+H<+>): 427.<1>H NMR (400MH<Z>, hloroform-d) δ ppm 8,16-8,07 (m, 1H), 7,78-7,68 (m, 1H), 7,45-7,37 (m, 2H), 6,84 (s, 1H), 5,16 (d, J=16,8 Hz, 1H), 5,10-5,00 (m, 1H), 4,81-4,72 (m, 1H), 4,45-4,34 (m, 1H), 4,33-4,24 (m, 1H), 4,08-3,97 (m, 2H), 3,90-3,79 (m, 1H), 3,70-3,62 (m, 2H), 1,40 (d, J=7,0 Hz, 3H).

Primer 374:

(6S)-3-(3-acetil-5-okso-imidazolidin-1-il)-6-metil-N-(3,4,5-trifluorfenil)-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-5-karboksamid

Priprema (6S)-3-(3-acetil-5-okso-imidazolidin-1-il)-6-metil-N-(3,4,5-trifluorfenil)-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-5-karboksamida (Primer 374)

Naslovno jedinjenje je pripremljeno analogno primeru 248 korišćenjem acetil hlorida umesto metilsulfonil metansulfonata. Primer 374 je dobijen kao bela čvrsta supstanca (41 mg). LCMS (M+H<+>): 427.<1>H NMR (400 MHz, hloroform-d) δ ppm 7,73 (s, 1H), 7,57-7,47 (m, 1H), 7,27-7,16 (m, 2H), 5,39-5,28 (m, 1H), 5,26-5,15 (m, 1H), 5,12-4,99 (m, 2H), 4,42 (d, J=16,8 Hz, 1H), 4,35-4,21 (m, 3H), 4,08 (dd, J=1,6, 12,9 Hz, 1H), 2,24-2,12 (m, 3H), 1,40-1,30 (m, 3H).

Primer 375:

(6S)-N-[2-(difluormetil)-4-piridil]-3-(2,2-dimetil-5-okso-morfolin-4-il)-6-metil-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-5-karboksamid

Priprema (6S)-N-[2-(difluormetil)-4-piridil]-3-(2,2-dimetil-5-okso-morfolin-4-il)-6-metil-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-5-karboksamida (Primer 375):

Naslovno jedinjenje je pripremljeno analogno primeru 223, korišćenjem 6,6-dimetilmorfolin-3-ona umesto pirolidin-2-ona. Primer 375 je dobijen kao čvrsta supstanca (34 mg). LCMS (M+H<+>): 435.<1>H NMR (400MH<Z>, hloroform-d) δ ppm 8,46 (d, J=5,8 Hz, 1H), 8,36 (s, 1H), 8,12 (br. s., 1H), 7,79 (d, J=2,0 Hz, 1H), 7,65 (dd, J=1,9, 5,6 Hz, 1H), 7,51-7,43 (m, 1H), 6,78-6,44 (m, 1H), 5,15-5,03 (m, 1H), 4,97 (d, J=16,8 Hz, 1H), 4,44-4,26 (m, 4H), 4,06 (dd, J=1,5, 13,1 Hz, 1H), 3,73 (d, J=12,0 Hz, 1H), 3,55 (d, J=12,3 Hz, 1H), 1,44 (d, J=8,5 Hz, 6H), 1,37 (d, J=7,0 Hz, 3H).

Primer 376:

(6S)-3-[(4R)-4-hidroksi-2-okso-pirolidin-1-il]-6-metil-N-(3,4,5-trifluorfenil)-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-5-karboksamid

Naslovno jedinjenje je pripremljeno prema sledećoj šemi:

Priprema (6S)-3-[(4R)-4-hidroksi-2-okso-pirolidin-1-il]-6-metil-N-(3,4,5-trifluorfenil)-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-5-karboksamida (Primer 376):

Naslovno jedinjenje je pripremljeno analogno primeru 223, korišćenjem (4R)-4-hidroksipirolidin-2-ona umesto pirolidin-2-ona, i fenil N-(3,4,5-trifluorfenil)karbamata (jedinjenje 233c) umesto fenil N-[2-(difluormetil)-4-piridil]karbamata (jedinjenje 218c).

Primer 376 je dobijen kao čvrsta supstanca (26 mg). LCMS (M+H<+>): 410.<1>H NMR (400MH<Z>, hloroform-d) δ ppm 8,02-7,92 (m, 1H), 7,44 (s, 1H), 7,27-7,16 (m, 2H), 5,14-5,05 (m, 1H), 5,01 (d, J=16,8 Hz, 1H), 4,72 (t, J=6,0 Hz, 1H), 4,45 (d, J=16,8 Hz, 1H), 4,31 (dd, J=5,4, 12,9 Hz, 1H), 4,10-4,01 (m, 2H), 3,80 (dd, J=2,1, 10,9 Hz, 1H), 2,91 (dd, J=6,5, 17,6 Hz, 1H), 2,57 (dd, J=2,5, 17,6 Hz, 1H), 1,37 (d, J=7,0 Hz, 3H).

Primer 377:

(6S)-3-[(4S)-4-hidroksi-2-okso-pirolidin-1-il]-6-metil-N-(3,4,5-trifluorfenil)-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-5-karboksamid

Naslovno jedinjenje je pripremljeno prema sledećoj šemi:

Priprema (6S)-3-[(4S)-4-hidroksi-2-okso-pirolidin-1-il]-6-metil-N-(3,4,5-trifluorfenil)-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-5-karboksamida (Primer 377):

Naslovno jedinjenje je pripremljeno analogno primeru 223 korišćenjem (4S)-4-hidroksipirolidin-2-ona umesto pirolidin-2-ona, i fenil N-(3,4,5-trifluorfenil)karbamata (jedinjenje 233c) umesto fenil N-[2-(difluormetil)-4-piridil]karbamata (jedinjenje 218c).

Primer 377 je dobijen kao čvrsta supstanca (15 mg). LCMS (M+H<+>): 410.<1>H NMR (400 MHz, hloroform-d) δ ppm 8,07 (s, 1H), 7,41 (s, 1H), 7,23 (dd, J=6,3, 9,8 Hz, 2H), 5,19 (d, J=16,8 Hz, 1H), 5,08 (t, J=7,2 Hz, 1H), 4,75 (t, J=5,4 Hz, 1H), 4,38-4,18 (m, 3H), 4,02 (dd, J=2,0, 13,1 Hz, 1H), 3,68 (d, J=10,8 Hz, 1H), 2,95 (dd, J=6,1, 17,7 Hz, 1H), 2,62 (d, J=18,1 Hz, 1H), 2,38 (br. s., 1H), 1,38 (d, J=7,0 Hz, 3H).

Primer 378:

(6S)-3-[(4S)-4-metoksi-2-okso-pirolidin-1-il]-6-metil-N-(3,4,5-trifluorfenil)-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-5-karboksamid

Naslovno jedinjenje je pripremljeno prema sledećoj šemi:

Korak br. 1: Priprema (S)-terc-butil 3-((S)-4-metoksi-2-oksopirolidin-1-il)-6-metil-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazin-5(4H)-karboksilata (jedinjenje 378b)

U rastvor jedinjenja (S)-terc-butil 3-((S)-4-hidroksi-2-oksopirolidin-1-il)-6-metil-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazin-5(4H)-karboksilata (jedinjenje 377b, 336 mg, 1 mmol) u acetonitrilu (5 ml) dodati su Ag2O (695 mg, 3 mmol), trietilamin (101 mg, 139 µl, 1 mmol) i jodmetan (4,26 g, 30 mmol). Reakciona smeša je produvana azotom i mešana na 80°C u mikrotalasnoj pećnici tokom 25 minuta. Reakciona smeša je filtrirana i koncentrovana. Ostatak je prečišćen na koloni silika gela, dajući jedinjenje 378b (175 mg). LCMS (M+H<+>): 351.

Korak br. 2: Priprema (6S)-3-[(4S)-4-metoksi-2-okso-pirolidin-1-il]-6-metil-N-(3,4,5-trifluorfenil)-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-5-karboksamida (Primer 378) Rastvor smeše jedinjenja (S)-terc-butil 3-((S)-4-metoksi-2-oksopirolidin-1-il)-6-metil-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazin-5(4H)-karboksilata (jedinjenje 378b, 32 mg, 91,3 µmol) u HCl/EtOAc (oko 1 mol/l, 5 ml, 5 mmol) mešan je na sobnoj temperaturi preko noći.

Reakciona smeša je koncentrovana. Ostatak je rastvoren u DMF-u (2 ml), u koji su dodati DIPEA (226 mg, 0,3 ml, 1,75 mmol), fenil (3,4,5-trifluorfenil)karbamat (jedinjenje 233c, 29,3 mg, 110 µmol). Reakciona smeša je mešana na 40°C tokom 2 sata i zatim prečišćena preparativnom HPLC da bi se dobio Primer 378 (20 mg). LCMS (M+H<+>): 424.<1>H NMR (400 MHz, hloroform-d) δ ppm 8,06 (s, 1H), 7,40 (s, 1H), 7,30 (s, 1H), 7,27 (d, J=6,3 Hz, 1H), 5,12 (s, 1H), 5,10-5,02 (m, 1H), 4,31 (d, J=16,6 Hz, 2H), 4,25-4,19 (m, 1H), 4,17-4,11 (m, 1H), 4,03-3,96 (m, 1H), 3,79-3,71 (m, 1H), 3,42 (s, 3H), 2,92-2,81 (m, 1H), 2,74-2,65 (m, 1H), 1,40 (d, J=7,0 Hz, 3H).

Primer 379:

(6S)-3-[(4R)-4-metoksi-2-okso-pirolidin-1-il]-6-metil-N-(3,4,5-trifluorfenil)-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-5-karboksamid

Naslovno jedinjenje je pripremljeno prema sledećoj šemi:

Priprema (6S)-3-[(4R)-4-metoksi-2-okso-pirolidin-1-il]-6-metil-N-(3,4,5-trifluorfenil)-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-5-karboksamida (Primer 379)

Naslovno jedinjenje je pripremljeno analogno primeru 378, korišćenjem (R)-tercbutil 3-((R)-4-hidroksi-2-oksopirolidin-1-il)-6-metil-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazin-5(4H)-karboksilata (jedinjenje 376b) umesto (S)-terc-butil 3-((S)-4-hidroksi-2-oksopirolidin-1-il)-6-metil-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazin-5(4H)-karboksilata (jedinjenje 377b). Primer 379 je dobijen kao čvrsta supstanca (39 mg). LCMS (M+H<+>): 424.<1>H NMR (400 MHz, hloroformd) δ ppm 7,88 (s, 1H), 7,44 (s, 1H), 7,28-7,21 (m, 2H), 5,13-4,98 (m, 2H), 4,40 (d, J=16,6 Hz, 1H), 4,33-4,26 (m, 1H), 4,25-4,19 (m, 1H), 4,06-3,97 (m, 2H), 3,90-3,84 (m, 1H), 3,43 (s, 3H), 2,90-2,81 (m, 1H), 2,73-2,64 (m, 1H), 1,39 (d, J=6,8 Hz, 3H).

Primer 380:

(6S)-N-[2-(difluormetil)-4-piridil]-3-[(4S)-4-metoksi-2-okso-pirolidin-1-il]-6-

1

metil-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-5-karboksamid

Naslovno jedinjenje je pripremljeno prema sledećoj šemi:

Priprema (6S)-N-[2-(difluormetil)-4-piridil]-3-[(4S)-4-metoksi-2-okso-pirolidin-1-il]-6-metil-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-5-karboksamida (Primer 380):

Naslovno jedinjenje je pripremljeno analogno primeru 378, korišćenjem fenil N-[2-(difluormetil)-4-piridil]karbamata (jedinjenje 218c) umesto fenil (3,4,5-trifluorfenil)karbamata (jedinjenje 233c). Primer 380 je dobijen kao čvrsta supstanca (19 mg). LCMS (M+H<+>): 421.<1>H NMR (400MH<Z>, hloroform-d) δ ppm 8,47 (d, J=4,3 Hz, 2H), 7,83 (s, 1H), 7,66 (d, J=5,0 Hz, 1H), 7,40 (s, 1H), 6,59 (s, 1H), 5,24 (d, J=17,1 Hz, 1H), 5,08 (br. s., 1H), 4,40-4,28 (m, 2H), 4,25-4,18 (m, 1H), 4,17-4,11 (m, 1H), 4,02 (dd, J=2,0, 13,1 Hz, 1H), 3,76 (d, J=10,8 Hz, 1H), 3,42 (s, 3H), 2,86 (dd, J=6,3, 17,8 Hz, 1H), 2,79-2,63 (m, 1H), 1,41 (d, J=7,0 Hz, 3H).

Primer 381:

(6S)-6-metil-3-[(4S)-2-okso-4-pirimidin-2-iloksi-pirolidin-1-il]-N-(3,4,5-trifluorfenil)-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-5-karboksamid

Naslovno jedinjenje je pripremljeno prema sledećoj šemi:

2

Korak br. 1: Priprema (S)-terc-butil 6-metil-3-((S)-2-okso-4-(pirimidin-2-iloksi)pirolidin-1-il)-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazin-5(4H)-karboksilata (jedinjenje 381b)

Reakciona smeša jedinjenja (S)-terc-butil 3-((S)-4-hidroksi-2-oksopirolidin-1-il)-6-metil-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazin-5(4H)-karboksilata (jedinjenje 377b, 67,3 mg, 0,2 mmol) i 2-(metilsulfinil)pirimidina (114 mg, 800 µmol) u suvom acetonitrilu (2 ml) zagrevana je uz refluks 10 minuta, a zatim je dodat K2CO3(55,3 mg, 400 µmol). Reakciona smeša je mešana na 85°C tokom 5 sati. Reakciona smeša je razblažena pomoću EtOAc i centrifugirana. Organska faza je odvojena i koncentrovana. Ostatak je prečišćen na koloni silika gela, dajući jedinjenje 381b (50 mg). LCMS (M+H<+>): 415.

Korak br. 2: Priprema (6S)-6-metil-3-[(4S)-2-okso-4-pirimidin-2-iloksi-pirolidin-1-il]-N-(3,4,5-trifluorfenil)-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-5-karboksamida (Primer 381)

Rastvor jedinjenja (S)-terc-butil 6-metil-3-((S)-2-okso-4-(pirimidin-2-iloksi)pirolidin-1-il)-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazin-5(4H)-karboksilata (jedinjenje 381b, 100 mg, 241 µmol) u trifluorsirćetnoj kiselini (2 ml) i DCM-u (1 ml) mešan je na sobnoj temperaturi tokom 1 sata. Reakciona smeša je koncentrovana. Ostatak je rastvoren u DCE-u (2 ml), u koji su dodati DIPEA (371 mg, 0,5 ml, 2,87 mmol), i fenil (3,4,5-trifluorfenil)karbamat (jedinjenje 233c, 83,8 mg, 314 µmol). Reakciona smeša je mešana na 50°C tokom 2 sata, a zatim koncentrovana, ostatak je prvo prečišćen na koloni silika gela, a zatim preparativnom HPLC, dajući primer 381 (50 mg). LCMS (M+H<+>): 488.<1>H NMR (400 MHz, hloroform-d) δ ppm 8,63 (d, J=4,8 Hz, 2H), 7,65 (s, 1H), 7,38-7,23 (m, 2H), 7,18 (s, 1H), 5,78 (dt, J=1,7, 5,3 Hz, 1H), 5,09 (d, J=16,9 Hz, 1H), 5,03-4,93 (m, 1H), 4,55-4,46 (m, 1H), 4,42-4,35 (m, 1H), 4,34-4,26 (m, 1H), 4,18 (s, 1H), 3,99 (d, J=1,2 Hz, 1H), 3,24-3,12 (m, 1H), 2,82-2,69 (m, 1H), 1,26 (d, J=6,8 Hz, 3H).

Primer 382:

(6S)-3-[(4S)-4-(5-fluorpirimidin-2-il)oksi-2-okso-pirolidin-1-il]-6-metil-N-(3,4,5-trifluorfenil)-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-5-karboksamid

Naslovno jedinjenje je pripremljeno prema sledećoj šemi:

Korak br. 1: Priprema 5-fluor-2-(metilsulfinil)pirimidina (jedinjenje 382b) U rastvor 2-hlor-5-fluorpirimidina (jedinjenje 382a, 398 mg, 3 mmol) u DMF-u (6 ml) na 5°C u kapima je dodat natrijum tiometoksid (1,26 g, 1,15 ml, 2,7 mmol) (oko 15% u vodi). Reakciona smeša je mešana na 5°C tokom 1 sata, zatim razblažena smešom rastvarača PE/EtOAc (V/V=5/1) i isprana vodom. Organska faza je odvojena i koncentrovana da bi se dobio sirovi intermedijer 5-fluor-2-metilsulfanil-pirimidin. Intermedijer je rastvoren u DCM-u (6 ml), a zatim je dodata 3-hlorperoksibenzojeva kiselina (m-CPBA) (518 mg, 3 mmol). Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 2 sata i zatim prečišćena na koloni silika gela da bi se dobilo jedinjenje 382b (160 mg). LCMS (M+H<+>): 161.

Korak br. 2: Priprema (S)-terc-butil 3-((S)-4-((5-fluorpirimidin-2-il)oksi)-2-oksopirolidin-1-il)-6-metil-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazin-5(4H)-karboksilata (jedinjenje 382c)

Jedinjenje 382c je pripremljeno analogno jedinjenju 381b, korišćenjem 5-fluor-2-(metilsulfinil)pirimidina (jedinjenje 382b) umesto 2-(metilsulfinil)pirimidina. Jedinjenje 382c je dobijeno kao čvrsta supstanca (108 mg). LCMS (M+H<+>): 433.

Korak br. 3: Priprema (6S)-3-[(4S)-4-(5-fluorpirimidin-2-il)oksi-2-okso-

4

pirolidin-1-il]-6-metil-N-(3,4,5-trifluorfenil)-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-5-karboksamida (Primer 382)

Naslovno jedinjenje je pripremljeno analogno primeru 381, korišćenjem (S)-tercbutil 3-((S)-4-((5-fluorpirimidin-2-il)oksi)-2-oksopirolidin-1-il)-6-metil-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazin-5(4H)-karboksilata (jedinjenje 382c) umesto (S)-terc-butil 6-metil-3-((S)-2-okso-4-(pirimidin-2-iloksi)pirolidin-1-il)-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazin-5(4H)-karboksilata (jedinjenje 381b) da se dobije primer 382 (77 mg). LCMS (M+H<+>): 506.

<1>H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 8,58 (s, 2H), 7,65 (s, 1H), 7,37-7,18 (m, 2H), 5,75-5,68 (m, 1H), 5,09 (d, J=16,9 Hz, 1H), 5,01-4,93 (m, 1H), 4,50 (d, J=16,9 Hz, 1H), 4,42-4,34 (m, 1H), 4,33-4,27 (m, 1H), 4,22-4,11 (m, 1H), 4,02-3,94 (m, 1H), 3,17 (dd, J=6,8, 18,1 Hz, 1H), 2,74 (dd, J=1,8, 18,0 Hz, 1H), 1,26 (d, J=6,8 Hz, 3H).

Primer 384:

(6S)-3-[4-[2-hidroksietil(metil)karbamoil]-2-okso-pirolidin-1-il]-6-metil-N-(3,4,5-trifluorfenil)-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-5-karboksamid

Naslovno jedinjenje je pripremljeno prema sledećoj šemi:

Priprema 1-((S)-6-metil-5-((3,4,5-trifluorfenil)karbamoil)-4,5,6,7-tetrahidropirazolo[1,5-a]pirazin-3-il)-5-oksopirolidin-3-karboksilne kiselina (jedinjenje 384b)

Jedinjenje 384b je pripremljeno analogno pripremi jedinjenja 236d, korišćenjem fenil N-(3,4,5-trifluorfenil)karbamata (jedinjenje 233c) umesto fenil N-(3-hlor-4-fluorfenil)karbamata (jedinjenje 12i). LCMS (M+H<+>): 438.

Priprema (6S)-3-[4-[2-hidroksietil(metil)karbamoil]-2-okso-pirolidin-1-il]-6-metil-N-(3,4,5-trifluorfenil)-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-5-karboksamida (Primer 384)

U rastvor 1-((S)-6-metil-5-((3,4,5-trifluorfenil)karbamoil)-4,5,6,7-tetrahidropirazolo[1,5-a]pirazin-3-il)-5-oksopirolidin-3-karboksilne kiseline (jedinjenje 384b, 122 mg, 0,28 mmol) u DMF-u (2 ml) redom su dodati 2-(metilamino)etanol (42,1 mg, 44,8 µl, 560 µmol), DIPEA (151 mg, 0,2 ml, 1,17 mmol) i HATU (128 mg, 336 µmol). Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi preko noći, a zatim prečišćena preparativnom HPLC da bi se dobio Primer 384 (13 mg). LCMS (M+H<+>): 495.<1>H NMR (400MH<Z>, CD3OD) δ ppm 7,64 (d, J=4,3 Hz, 1H), 7,36-7,24 (m, 2H), 5,04 (d, J=16,8 Hz, 2H), 4,56-4,48 (m, 1H), 4,33-4,26 (m, 1H), 4,18 (s, 1H), 4,13-3,83 (m, 3H), 3,74 (d, J=5,5 Hz, 2H), 3,67-3,50 (m, 2H), 3,23-3,01 (m, 3H), 2,80 (s, 2H), 1,26 (d, J=7,0 Hz, 3H).

Primer 385:

(6S)-3-[4-[(2-hidroksi-1,1-dimetil-etil)karbamoil]-2-okso-pirolidin-1-il]-6-metil-N-(3,4,5-trifluorfenil)-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-5-karboksamid

Priprema (6S)-3-[4-[(2-hidroksi-1,1-dimetil-etil)karbamoil]-2-okso-pirolidin-1-il]-6-metil-N-(3,4,5-trifluorfenil)-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-5-karboksamida (Primer 385):

Naslovno jedinjenje je pripremljeno analogno primeru 384, korišćenjem 2-amino-2-metilpropan-1-ola umesto 2-(metilamino)etanola. Primer 385 je dobijen kao bela čvrsta supstanca (16 mg). LCMS (M+H+): 509.<1>H NMR (400MH<Z>, MeOD) δ ppm 7,64 (s, 1H), 7,30 (dd, J=6,3, 10,3 Hz, 2H), 5,04 (d, J=16,8 Hz, 1H), 5,00-4,93 (m, 1H), 4,52 (d, J=16,8 Hz, 1H), 4,33-4,25 (m, 1H), 4,18 (s, 1H), 3,99 (d, J=8,8 Hz, 1H), 3,92 (d, J=5,5 Hz, 1H), 3,65 (d, J=6,0 Hz, 2H), 3,42-3,35 (m, 1H), 2,84-2,69 (m, 2H), 1,33-1,24 (m, 9H).

Primer 386:

(6S)-6-metil-3-[4-(morfolin-4-karbonil)-2-okso-pirolidin-1-il]-N-(3,4,5-trifluorfenil)-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-5-karboksamid

Priprema (6S)-6-metil-3-[4-(morfolin-4-karbonil)-2-okso-pirolidin-1-il]-N-(3,4,5-trifluorfenil)-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-5-karboksamida (Primer 386):

Naslovno jedinjenje je pripremljeno analogno primeru 384, korišćenjem morfolina umesto 2-(metilamino)etanola. Primer 386 je dobijen kao bela čvrsta supstanca (20 mg). LCMS (M+H+): 507.<1>H NMR (400 MHz, MeOD) δ ppm 7,65 (s, 1H), 7,35-7,23 (m, 2H), 5,04 (d, J=17,1 Hz, 2H), 4,50 (d, J=16,8 Hz, 1H), 4,35-4,26 (m, 1H), 4,19-3,92 (m, 3H), 3,89-3,79 (m, 1H), 3,75-3,60 (m, 8H), 2,93-2,75 (m, 2H), 1,30-1,23 (m, 3H).

Primer 387:

(6S)-3-[4-[(3S)-3-hidroksipirolidin-1-karbonil]-2-okso-pirolidin-1-il]-6-metil-N-(3,4,5-trifluorfenil)-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-5-karboksamid

Priprema (6S)-3-[4-[(3S)-3-hidroksipirolidin-1-karbonil]-2-okso-pirolidin-1-il]-6-metil-N-(3,4,5-trifluorfenil)-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-5-karboksamida (Primer 387):

Naslovno jedinjenje je pripremljeno analogno primeru 384, korišćenjem (S)-pirolidin-3-ola umesto 2-(metilamino)etanola. Primer 387 je dobijen kao bela čvrsta supstanca (35 mg). LCMS (M+H+): 507.<1>H NMR (400MH<Z>, MeOD) δ ppm 7,66 (s, 0,5H), 7,65 (s, 0,5H), 7,36-7,25 (m, 2H), 5,10-4,94 (m, 2H), 4,58-4,42 (m, 2H), 4,33-4,26 (m, 1H), 4,19-4,06 (m, 2H), 4,01-3,88 (m, 1H), 3,78-3,48 (m, 5H), 2,94-2,74 (m, 2H), 2,20-1,93 (m, 2H), 1,30-1,24 (m, 3H).

Primer 388:

(6S)-3-[4-[(3R)-3-hidroksipirolidin-1-karbonil]-2-okso-pirolidin-1-il]-6-metil-N(3,4,5-trifluorfenil)-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-5-karboksamid

Priprema (6S)-3-[4-[(3R)-3-hidroksipirolidin-1-karbonil]-2-okso-pirolidin-1-il]-6-metil-N-(3,4,5-trifluorfenil)-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-5-karboksamida (Primer 388):

Naslovno jedinjenje je pripremljeno analogno primeru 384, korišćenjem (R)-pirolidin-3-ola umesto 2-(metilamino)etanola. Primer 388 je dobijen kao bela čvrsta supstanca (15 mg). LCMS (M+H+): 507.<1>H NMR (400 MH<Z>, MeOD) δ ppm 7,66 (s, 0,5H), 7,65 (s, 0,5H), 7,35-7,26 (m, 2H), 5,08-4,96 (m, 2H), 4,56-4,43 (m, 2H), 4,34-4,26 (m, 1H), 4,19-4,03 (m, 2H), 4,00-3,90 (m, 1H), 3,79-3,47 (m, 5H), 2,94-2,74 (m, 2H), 2,20-1,94 (m, 2H), 1,30-1,24 (m, 3H).

Primer 389:

(6S)-3-[4-(3-hidroksiazetidin-1-karbonil)-2-okso-pirolidin-1-il]-6-metil-N-(3,4,5-trifluorfenil)-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-5-karboksamid

Priprema (6S)-3-[4-(3-hidroksiazetidin-1-karbonil)-2-okso-pirolidin-1-il]-6-metil-N-(3,4,5-trifluorfenil)-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-5-karboksamida (Primer 389):

Naslovno jedinjenje je pripremljeno analogno primeru 384, korišćenjem azetidin-3-ola umesto 2-(metilamino)etanola. Primer 389 je dobijen kao bela čvrsta supstanca (16 mg). LCMS (M+H+): 493.<1>H NMR (400 MHz, MeOD) δ ppm 7,64 (s, 0,5H), 7,64 (s, 0,5H), 7,34-7,25 (m, 2H), 5,07-4,94 (m, 2H), 4,67-4,59 (m, 1H), 4,55-4,47 (m, 2H), 4,33-4,22 (m, 2H), 4,19-4,13 (m, 1H), 4,11-3,98 (m, 2H), 3,94-3,78 (m, 2H), 3,54-3,44 (m, 1H), 2,87-2,68 (m, 2H), 1,30-1,24 (m, 3H).

Primer 390:

(6S)-3-[4-(dimetilkarbamoil)-2-okso-pirolidin-1-il]-6-metil-N-(3,4,5-trifluorfenil)-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-5-karboksamid

Priprema (6S)-3-[4-(dimetilkarbamoil)-2-okso-pirolidin-1-il]-6-metil-N-(3,4,5-trifluorfenil)-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-5-karboksamida (Primer 390):

Naslovno jedinjenje je pripremljeno analogno primeru 384, korišćenjem dimetilamina umesto 2-(metilamino)etanola. Primer 390 je dobijen kao bela čvrsta supstanca (30 mg). LCMS (M+H+): 465.<1>H NMR (400MH<Z>, MeOD) δ ppm 7,64 (s, 1H), 7,35-7,25 (m, 2H), 5,08-4,94 (m, 2H), 4,56-4,47 (m, 1H), 4,33-4,25 (m, 1H), 4,19-4,03 (m, 2H), 3,99-3,81 (m, 2H), 3,16 (s, 3H), 3,01 (s, 3H), 2,92-2,82 (m, 1H), 2,80-2,72 (m, 1H), 1,30-1,24 (m, 3H).

Primer 391:

(6S)-6-metil-3-[2-okso-4-(pirolidin-1-karbonil)pirolidin-1-il]-N-(3,4,5-trifluorfenil)-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-5-karboksamid

Priprema (6S)-6-metil-3-[2-okso-4-(pirolidin-1-karbonil)pirolidin-1-il]-N-(3,4,5-trifluorfenil)-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-5-karboksamida (Primer 391):

Naslovno jedinjenje je pripremljeno analogno primeru 384, korišćenjem pirolidina umesto 2-(metilamino)etanola. Primer 391 je dobijen kao bela čvrsta supstanca (28 mg). LCMS (M+H+): 491.<1>H NMR (400 MHz, MeOD) δ ppm 7,64 (s, 1H), 7,35-7,25 (m, 2H), 5,07-4,93 (m, 2H), 4,55-4,48 (m, 1H), 4,33-4,25 (m, 1H), 4,19-4,04 (m, 2H), 3,99-3,89 (m, 1H), 3,76-3,66 (m, 1H), 3,65-3,56 (m, 2H), 3,51-3,45 (m, 2H), 2,92-2,82 (m, 1H), 2,80-2,73 (m, 1H), 2,08-1,99 (m, 2H), 1,97-1,88 (m, 2H), 1,30-1,24 (m, 3H)

Primer 392:

(6S)-6-metil-3-[4-(oksazol-2-ilkarbamoil)-2-okso-pirolidin-1-il]-N-(3,4,5-trifluorfenil)-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-5-karboksamid

Priprema (6S)-6-metil-3-[4-(oksazol-2-ilkarbamoil)-2-okso-pirolidin-1-il]-N-(3,4,5-trifluorfenil)-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-5-karboksamida (Primer 392):

Naslovno jedinjenje je pripremljeno analogno primeru 384, korišćenjem oksazol-2-amina umesto 2-(metilamino)etanola. Primer 392 je dobijen kao bela čvrsta supstanca (5 mg). LCMS (M+H+): 504.<1>H NMR (400MH<Z>, MeOD) δ ppm 7,70-7,60 (m, 2H), 7,35-7,25 (m, 2H), 7,10 (s, 1H), 5,08-4,94 (m, 2H), 4,55-4,46 (m, 1H), 4,28 (d, J=4,5 Hz, 1H), 4,20-3,99 (m, 3H), 3,62 (br. s., 1H), 3,54-3,45 (m, 1H), 2,99-2,81 (m, 2H), 1,33-1,21 (m, 3H).

Primer 393:

(6S)-3-[4-(2,2-dimetilmorfolin-4-karbonil)-2-okso-pirolidin-1-il]-6-metil-N-(3,4,5-trifluorfenil)-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-5-karboksamid

Priprema (6S)-3-[4-(2,2-dimetilmorfolin-4-karbonil)-2-okso-pirolidin-1-il]-6-metil-N-(3,4,5-trifluorfenil)-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-5-karboksamida (Primer 393):

Naslovno jedinjenje je pripremljeno analogno primeru 384, korišćenjem 2,2-dimetilmorfolina umesto 2-(metilamino)etanola. Primer 393 je dobijen kao bela čvrsta supstanca (23 mg). LCMS (M+H+): 535.<1>H NMR (400MH<Z>, MeOD) δ ppm 7,64 (s, 1H), 7,34-7,25 (m, 2H), 5,07-4,95 (m, 2H), 4,54-4,47 (m, 1H), 4,33-4,27 (m, 1H), 4,16 (d, J=12,5 Hz, 1H), 4,12-4,05 (m, 1H), 4,02-3,93 (m, 1H), 3,91-3,74 (m, 3H), 3,65-3,57 (m, 2H), 3,52-3,44 (m, 2H), 2,81 (d, J=6,5 Hz, 2H), 1,30-1,19 (m, 9H).

Primer 394:

(6S)-6-metil-3-[4-[(2R)-2-metilmorfolin-4-karbonil]-2-okso-pirolidin-1-il]-N-(3,4,5-trifluorfenil)-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-5-karboksamid

Priprema (6S)-6-metil-3-[4-[(2R)-2-metilmorfolin-4-karbonil]-2-okso-pirolidin-1-il]-N-(3,4,5-trifluorfenil)-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-5-karboksamida (Primer 394):

Naslovno jedinjenje je pripremljeno analogno primeru 384, korišćenjem (R)-2-metilmorfolina umesto 2-(metilamino)etanola. Primer 394 je dobijen kao bela čvrsta supstanca (21 mg). LCMS (M+H+): 521.<1>H NMR (400 MHz, MeOD) δ ppm 7,66-7,62 (m, 1H), 7,34-7,25 (m, 2H), 5,09-4,94 (m, 2H), 4,56-4,46 (m, 1H), 4,42-4,35 (m, 1H), 4,34-4,27 (m, 1H), 4,17 (s, 1H), 4,12-3,83 (m, 5H), 3,54 (br. S., 2H), 3,05-2,44 (m, 4H), 1,30-1,17 (m, 6H).

Primer 395:

(6S)-6-metil-3-[4-[(2S)-2-metilmorfolin-4-karbonil]-2-okso-pirolidin-1-il]-N-(3,4,5-trifluorfenil)-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-5-karboksamid

Priprema (6S)-6-metil-3-[4-[(2S)-2-metilmorfolin-4-karbonil]-2-okso-pirolidin-1-il]-N-(3,4,5-trifluorfenil)-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-5-karboksamida

1

(Primer 395):

Naslovno jedinjenje je pripremljeno analogno primeru 384, korišćenjem (S)-2-metilmorfolina umesto 2-(metilamino)etanola. Primer 395 je dobijen kao bela čvrsta supstanca (14 mg). LCMS (M+H+): 521.<1>H NMR (400MH<Z>, MeOD) δ ppm 7,66-7,62 (m, 1H), 7,34-7,25 (m, 2H), 5,07-4,93 (m, 2H), 4,55-4,46 (m, 1H), 4,41-4,26 (m, 2H), 4,18-3,83 (m, 6H), 3,64-3,48 (m, 2H), 3,02-2,49 (m, 4H), 1,31-1,18 (m, 6H).

Primer 396:

(6S)-3-[4-[trans-2,6-dimetilmorfolin-4-karbonil]-2-okso-pirolidin-1-il]-6-metil-N-(3,4,5-trifluorfenil)-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-5-karboksamid

Priprema (6S)-3-[4-[trans-2,6-dimetilmorfolin-4-karbonil]-2-okso-pirolidin-1-il]-6-metil-N-(3,4,5-trifluorfenil)-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-5-karboksamida (Primer 396):

Naslovno jedinjenje je pripremljeno analogno primeru 384, korišćenjem trans-2,6-dimetilmorfolina umesto 2-(metilamino)etanola. Primer 396 je dobijen kao bela čvrsta supstanca (20 mg). LCMS (M+H+): 535.<1>H NMR (400 MHz, MeOD) δ ppm 7,64 (m, 1H), 7,35-7,23 (m, 2H), 5,08-4,93 (m, 2H), 4,55-4,45 (m, 1H), 4,44-4,36 (m, 1H), 4,33-4,25 (m, 1H), 4,19-3,83 (m, 5H), 3,69-3,51 (m, 2H), 2,94-2,72 (m, 3H), 2,43 (dd, J=10,8, 13,1 Hz, 1H), 1,31-1,17 (m, 9H).

Primer 397:

(6S)-3-[4-[cis-2,6-dimetilmorfolin-4-karbonil]-2-okso-pirolidin-1-il]-6-metil-N-(3,4,5-trifluorfenil)-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-5-karboksamid

2

Priprema (6S)-3-[4-[cis-2,6-dimetilmorfolin-4-karbonil]-2-okso-pirolidin-1-il]-6-metil-N-(3,4,5-trifluorfenil)-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-5-karboksamida (Primer 397):

Naslovno jedinjenje je pripremljeno analogno primeru 384, korišćenjem cis-2,6-dimetilmorfolina umesto 2-(metilamino)etanola. Primer 397 je dobijen kao bela čvrsta supstanca (24 mg). LCMS (M+H+): 535.<1>H NMR (400MH<Z>, MeOD) δ ppm 7,66-7,62 (m, 1H), 7,34-7,25 (m, 2H), 5,08-4,92 (m, 2H), 4,54-4,46 (m, 1H), 4,34-4,25 (m, 1H), 4,19-4,13 (m, 1H), 4,12-3,82 (m, 5H), 3,76-3,38 (m, 3H), 2,96-2,35 (m, 3H), 1,31-1,17 (m, 9H).

Primer 398:

(6S)-3-[4-(3,3-difluorpirolidin-1-karbonil)-2-okso-pirolidin-1-il]-6-metil-N-(3,4,5-trifluorfenil)-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-5-karboksamid

Priprema (6S)-3-[4-(3,3-difluorpirolidin-1-karbonil)-2-okso-pirolidin-1-il]-6-metil-N-(3,4,5-trifluorfenil)-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-5-karboksamida (Primer 398):

Naslovno jedinjenje je pripremljeno analogno primeru 384, korišćenjem 3,3-difluorpirolidin hidrohlorida umesto 2-(metilamino)etanola. Primer 398 je dobijen kao bela čvrsta supstanca (3 mg). LCMS (M+H+): 527.<1>H NMR (400 MHz, MeOD) δ ppm 7,64 (s, 1H), 7,34-7,25 (m, 2H), 5,08-4,94 (m, 2H), 4,56-4,46 (m, 1H), 4,35-4,25 (m, 1H), 4,18-3,63 (m, 8H), 2,93-2,84 (m, 1H), 2,81-2,72 (m, 1H), 2,60-2,39 (m, 2H), 1,30-1,24 (m, 3H).

Primer 399:

(6S)-6-metil-3-[4 [metil(oksazol-2-il)karbamoil]-2-okso-pirolidin-1-il]-N-(3,4,5-trifluorfenil)-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-5-karboksamid

Priprema (6S)-6-metil-3-[4-[metil(oksazol-2-il)karbamoil]-2-okso-pirolidin-1-il]-N-(3,4,5-trifluorfenil)-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-5-karboksamida (Primer 399):

Naslovno jedinjenje je pripremljeno analogno primeru 384, korišćenjem N-metil-2-oksazolamina umesto 2-(metilamino)etanola. Primer 399 je dobijen kao bela čvrsta supstanca (13 mg). LCMS (M+H+): 518.<1>H NMR (400 MHz, MeOD) δ ppm 7,87 (s, 1H), 7,63 (s, 1H), 7,34-7,25 (m, 2H), 7,20 (s, 1H), 5,07-4,93 (m, 2H), 4,54-4,46 (m, 1H), 4,33-4,26 (m, 1H), 4,18-3,98 (m, 4H), 3,41 (d, J=1,8 Hz, 3H), 2,88-2,77 (m, 2H), 1,31-1,25 (m, 3H).

Primer 400:

(6S)-3-[4-(3,3-difluorpirolidin-1-karbonil)-4-metil-2-okso-pirolidin-1-il]-6-metil-N-(3,4,5-trifluorfenil)-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-5-karboksamid

Naslovno jedinjenje je pripremljeno prema sledećoj šemi:

Korak br. 1: Priprema (6S)-terc-butil 3-(4-(3,3-difluorpirolidin-1-karbonil)-4-

4

metil-2-oksopirolidin-1-il)-6-metil-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazin-5(4H)-karboksilata (jedinjenje 400b)

U rastvor 1-((S)-5-(terc-butoksikarbonil)-6-metil-4,5,6,7-tetrahidropirazolo[1,5-a]pirazin-3-il)-3-metil-5-oksopirolidin-3-karboksilne kiseline (jedinjenje 361e, 120 mg, 317 µmol) u DCM-u (5 ml) dodati su 3,3-difluorpirolidin hidrohlorid (68,3 mg, 476 µmol), DIPEA (377 mg, 0,5 ml, 2,92 mmol) i HATU (145 mg, 381 µmol). Reakciona smeša je mešana na 40°C preko noći, i zatim je koncentrovana i prečišćena na koloni silika gela da bi se dobilo jedinjenje 400b (120 mg). LCMS (M+H<+>): 468.

Korak br. 2: Priprema (6S)-3-[4-(3,3-difluorpirolidin-1-karbonil)-4-metil-2-oksopirolidin-1-il]-6-metil-N-(3,4,5-trifluorfenil)-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-5-karboksamida (Primer 400)

Smeša (6S)-terc-butil 3-(4-(3,3-difluorpirolidin-1-karbonil)-4-metil-2-oksopirolidin-1-il)-6-metil-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazin-5(4H)-karboksilata (jedinjenje 400b, 120 mg, 257 µmol), trifluorsirćetne kiseline (2,98 g, 2 ml, 26,1 mmol) i DCM-a (1 ml) mešana je na sobnoj temperaturi tokom 1 sata. Reakciona smeša je koncentrovana. Ostatak je rastvoren u DMF-u (2 ml), u koji su dodati DIPEA (302 mg, 0,4 ml, 2,33 mmol), i fenil (3,4,5-trifluorfenil)karbamat (jedinjenje 233c, 89,2 mg, 334 µmol). Reakciona smeša je mešana na 50°C tokom 2 sata. Zatim je reakciona smeša koncentrovana i prečišćena preparativnom HPLC da bi se dobio Primer 400 (56 mg). LCMS (M+H<+>): 541.<1>H NMR (400 MH<Z>, CD3OD) δ ppm 7,66 (m, 1H), 7,33-7,24 (m, 2H), 5,09-4,92 (m, 2H), 4,61-4,44 (m, 1H), 4,41-4,25 (m, 2H), 4,19-4,13 (m, 1H), 4,10-3,72 (m, 4H), 3,72-3,63 (m, 1H), 3,19 (br. s., 1H), 2,63-2,34 (m, 3H), 1,58 (br. s., 3H), 1,31-1,24 (m, 3H).

Primer 401:

(6S)-3-[4-(4,4-difluorpiperidin-1-karbonil)-4-metil-2-okso-pirolidin-1-il]-6-metil-N-(3,4,5-trifluorfenil)-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-5-karboksamid

Priprema (6S)-3-[4-(4,4-difluorpiperidin-1-karbonil)-4-metil-2-okso-pirolidin-1-il]-6-metil-N-(3,4,5)-trifluorfenil)-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-5karboksamida (Primer 401):

Naslovno jedinjenje je pripremljeno analogno primeru 400, korišćenjem 4,4-difluorpiperidin hidrohlorida umesto 3,3-difluorpirolidin hidrohlorida. Primer 401 je dobijen kao bela čvrsta supstanca (65 mg). LCMS (M+H+): 555.<1>H NMR (400 MHz, MeOD) δ ppm 7,66 (s, 1H), 7,33-7,23 (m, 2H), 5,08-4,92 (m, 2H), 4,56-4,37 (m, 2H), 4,34-4,26 (m, 1H), 4,19-4,13 (m, 1H), 3,82-3,68 (m, 5H), 3,23 (dd, J=3,4, 16,9 Hz, 1H), 2,66 (dd, J=1,8, 17,1 Hz, 1H), 2,16-1,96 (m, 4H), 1,60 (s, 3H), 1,31-1,24 (m, 3H).

Primer 402:

(6S)-6-metil-3-[4-metil-4-(morfolin-4-karbonil)-2-okso-pirolidin-1-il]-N-(3,4,5-trifluorfenil)-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-5-karboksamid

Priprema (6S)-6-metil-3-[4-metil-4-(morfolin-4-karbonil)-2-okso-pirolidin-1-il]-N-(3,4,5-trifluorfenil)-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-5-karboksamida (Primer 402):

Naslovno jedinjenje je pripremljeno analogno Primeru 400, korišćenjem morfolina umesto 3,3-difluorpirolidin hidrohlorida. Primer 402 je dobijen kao bela čvrsta supstanca (54 mg). LCMS (M+H+): 521.<1>H NMR (400MH<Z>, MeOD) δ ppm 7,66 (s, 1H), 7,32-7,24 (m, 2H), 5,03 (dd, J=13,6, 16,8 Hz, 2H), 4,57-4,36 (m, 2H), 4,33-4,26 (m, 1H), 4,21-4,12 (m, 1H), 3,77-3,58 (m, 9H), 3,26-3,17 (m, 1H), 2,66 (d, J=1,5 Hz, 1H), 1,59 (s, 3H), 1,32-1,24 (m, 3H).

Primer 403:

(6S)-6-metil-3-[4-metil-4-(5-metil-1,3,4-oksadiazol-2-il)-2-okso-pirolidin-1-il]-N-(3,4,5-trifluorfenil)-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-5-karboksamid

Priprema (6S)-6-metil-3-[4-metil-4-(5-metil-1,3,4-oksadiazol-2-il)-2-oksopirolidin-1-il]-N-(3,4,5-trifluorfenil)-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-5-karboksamida (Primer 403):

Naslovno jedinjenje je pripremljeno analogno primeru 283, korišćenjem (6S)-tercbutil 3-(4-(metoksikarbonil)-4-metil-2-oksopirolidin-1-il)-6-metil-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazin-5(4H)-karboksilata (jedinjenje 361d) umesto (6S)-terc-butil 3-(4-(metoksikarbonil)-2-oksopirolidin-1-il)-6-metil-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazin-5(4H)-karboksilata (jedinjenje 236b). Primer 403 je dobijen kao bela čvrsta supstanca (64 mg). LCMS (M+H+): 490.<1>H NMR (400 MH<Z>, MeOD) δ ppm 7,65 (s, 1H), 7,29 (ddd, J=3,1, 6,6, 10,1 Hz, 2H), 5,09-4,92 (m, 2H), 4,49 (dd, J=11,8, 17,1 Hz, 1H), 4,34-4,22 (m, 2H), 4,19-4,13 (m, 1H), 3,97 (dd, J=10,0, 14,3 Hz, 1H), 3,17 (d, J=17,1 Hz, 1H), 2,81 (d, J=17,1 Hz, 1H), 2,57 (d, J=2,8 Hz, 3H), 1,73 (s, 3H), 1,32-1,23 (m, 3H).

Primer 404:

(6S)-6-metil-3-[4-metil-4-(1,3,4-oksadiazol-2-il)-2-okso-pirolidin-1-il]-N-(3,4,5-trifluorfenil)-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-5-karboksamid

Priprema (6S)-6-metil-3-[4-metil-4-(1,3,4-oksadiazol-2-il)-2-okso-pirolidin-1-il]-N-(3,4,5-trifluorfenil)-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-5-karboksamida (Primer 404):

Naslovno jedinjenje je pripremljeno analogno primeru 282, korišćenjem (6S)-tercbutil 3-(4-(metoksikarbonil)-4-metil-2-oksopirolidin-1-il)-6-metil-6,7-dihidropirazolo[1,5a]pirazin-5(4H)-karboksilata (jedinjenje 361d) umesto (6S)-terc-butil 3-(4-(metoksikarbonil)-2-oksopirolidin-1-il)-6-metil-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazin-5(4H)-karboksilata (jedinjenje 236b). Primer 404 je dobijen kao bela čvrsta supstanca (12 mg). LCMS (M+H+): 476. 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ ppm 9,00 (s, 0,5H), 8,99 (s, 0,5H), 7,66 (s, 0,5H), 7,65 (s, 0,5H), 7,33-7,24 (m, 2H), 5,10-4,95 (m, 2H), 4,55-4,45 (m, 1H), 4,36-4,27 (m, 2H), 4,20-4,14 (m, 1H), 4,04-3,96 (m, 1H), 3,20 (d, J=17,1 Hz, 1H), 2,84 (d, J=16,8 Hz, 1H), 1,77 (s, 3H), 1,32-1,23 (m, 3H).

Primer 405:

(6S)-6-metil-3-[4-metil-4-(3-metil-1,2,4-oksadiazol-5-il)-2-okso-pirolidin-1-il]-N-(3,4,5-trifluorfenil)-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-5-karboksamid

Priprema (6S)-6-metil-3-[4-metil-4-(3-metil-1,2,4-oksadiazol-5-il)-2-oksopirolidin-1-il]-N-(3,4,5-trifluorfenil)-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-5-karboksamida (Primer 405):

Naslovno jedinjenje je pripremljeno analogno primeru 284, korišćenjem 1-((S)-5-(terc-butoksikarbonil)-6-metil-4,5,6,7-tetrahidropirazolo[1,5-a]pirazin-3-il)-3-metil-5-oksopirolidin-3-karboksilne kiseline (jedinjenje 361e) umesto 1-((S)-5-(tercbutoksikarbonil)-6-metil-4,5,6,7-tetrahidropirazolo[1,5-a]pirazin-3-il)-5-oksopirolidin-3-karboksilne kiseline (jedinjenje 229a). Primer 405 je dobijen kao bela čvrsta supstanca (35 mg). LCMS (M+H+): 490.<1>H NMR (400 MH<Z>, MeOD) δ ppm 7,64 (s, 1H), 7,33-7,23 (m, 2H), 5,09-4,93 (m, 2H), 4,54-4,45 (m, 1H), 4,35-4,21 (m, 2H), 4,20-4,13 (m, 1H), 3,98 (dd, J=10,1, 14,9 Hz, 1H), 3,17 (dd, J=3,4, 16,9 Hz, 1H), 2,83 (d, J=17,0 Hz, 1H), 2,39 (d, J=3,5 Hz, 3H), 1,75 (s, 3H), 1,32-1,23 (m, 3H).

Primer 406:

(6S)-6-metil-3-[4-metil-4-(5-metil-1,2,4-oksadiazol-3-il)-2-okso-pirolidin-1-il]-N-(3,4,5-trifluorfenil)-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-5-karboksamid

Priprema (6S)-6-metil-3-[4-metil-4-(5-metil-1,2,4-oksadiazol-3-il)-2-oksopirolidin-1-il]-N-(3,4,5-trifluorfenil)-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-5-karboksamida (Primer 406):

Naslovno jedinjenje je pripremljeno analogno primeru 285, korišćenjem (6S)-tercbutil 3-(4-cijano-4-metil-2-oksopirolidin-1-il)-6-metil-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazin-5(4H)-karboksilata (jedinjenje 361g) umesto (6S)-terc-butil 3-(4-cijano-2-oksopirolidin-1-il)-6-metil-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazin-5(4H)-karboksilata (jedinjenje 229c). Primer 406 je dobijen kao bela čvrsta supstanca (50 mg). LCMS (M+H+): 490.<1>H NMR (400 MHz, MeOD) δ ppm 7,51 (s, 0,5H), 7,50 (s, 0,5H) 7,21-7,11 (m, 2H), 4,97-4,81 (m, 2H), 4,36 (dd, J=5,6, 17,0 Hz, 1H), 4,23-4,13 (m, 1H), 4,12-4,00 (m, 2H), 3,80 (dd, J=9,9, 14,8 Hz, 1H), 2,98 (dd, J=4,0, 16,9 Hz, 1H), 2,62 (d, J=16,9 Hz, 1H), 2,49 (d, J=3,7 Hz, 3H), 1,56 (s, 3H), 1,20-1,11 (m, 3H).

Primer 407:

(6S)-6-metil-3-[(2S)-2-oksazol-5-il-5-okso-morfolin-4-il]-N-(3,4,5-trifluorfenil)-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-5-karboksamid

Priprema (6S)-6-metil-3-[(2S)-2-oksazol-5-il-5-okso-morfolin-4-il]-N-(3,4,5-trifluorfenil)-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-5-karboksamida (Primer 407):

Naslovno jedinjenje je pripremljeno analogno primeru 247, korišćenjem (S)-6-(hidroksimetil)morfolin-3-ona umesto 4-(hidroksimetil)pirolidin-2-ona. Primer 407 je dobijen kao bela čvrsta supstanca (4 mg). LCMS (M+H+): 477.<1>H NMR (400 MHz, MeOD) δ ppm 8,28 (s, 1H), 7,70 (s, 1H), 7,33-7,24 (m, 3H), 5,34 (dd, J=3,4, 9,7 Hz, 1H), 5,03-4,92 (m, 2H), 4,56-4,40 (m, 3H), 4,35-4,14 (m, 3H), 3,95 (dd, J=3,4, 12,2 Hz, 1H), 1,29 (d, J=6,8 Hz, 3H).

Primer 408:

(6S)-6-metil-3-[5-(3-metil-1,2,4-oksadiazol-5-il)-2-okso-oksazolidin-3-il]-N-(3,4,5-trifluorfenil)-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-5-karboksamid

Naslovno jedinjenje je pripremljeno prema sledećoj šemi:

Korak br. 1: Priprema (6S)-terc-butil 3-(5-(hidroksimetil)-2-oksooksazolidin-3-il)-6-metil-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazin-5(4H)-karboksilata (jedinjenje 408b)

Smeša 5-(hidroksimetil)oksazolidin-2-ona (266 mg, 2,27 mmol), (6S)-terc-butil 3-jod-6-metil-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-5-karboksilata (jedinjenje 102d, 550 mg, 1,51 mmol), K3PO4(643 mg, 3,03 mmol), CuI (57,7 mg, 303 µmol) i (1R,2R)-N1,N2-dimetilcikloheksan-1,2-diamina (43,1 mg, 303 µmol) u DMSO-u (15 ml) mešana je na 105°C u mikrotalasnoj pećnici 2 sata. Nakon hlađenja do sobne temperature, reakciona smeša je razblažena pomoću EtOAc i isprana vodom. Vodena faza je tri puta ekstrahovana pomoću EtOAc. Kombinovani organski sloj je osušen iznad Na2SO4i koncentrovan pod vakuumom.

Ostatak je prečišćen na koloni silika gela, dajući jedinjenje 408b (300 mg). LCMS (M+H<+>): 353.

Korak br. 2: Priprema 3-((S)-5-(terc-butoksikarbonil)-6-metil-4,5,6,7-tetrahidropirazolo[1,5-a]pirazin-3-il)-2-oksooksazolidin-5-karboksilne kiseline (jedinjenje 408c)

U rastvor (6S)-terc-butil 3-(5-(hidroksimetil)-2-oksooksazolidin-3-il)-6-metil-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazin-5(4H)-karboksilata (jedinjenje 408b, 740 mg, 2,1 mmol) u MeCN (2,1 ml) i vodi (21 ml) dodati su TEMPO (32,8 mg, 210 µmol) i Br (25 mg, 210 µmol). Reakciona smeša je mešana 10 minuta, pa je u kapima dodat vodeni rastvor NaCl (> 14,5% Cl) (3,86 ml, 18,9 mmol), a zatim 2N vodeni rastvor natrijum hidroksida do pH=8-10. Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi 2 sata i reakcija je prekinuta etanolom. Rastvarač je uklonjen i ostatak je zakiseljen do pH=4-5, i dva puta ekstrahovan pomoću DCM/i-PrOH=5/1. Organski slojevi su spojeni i koncentrovani, da bi se dobilo sirovo jedinjenje 408c (500 mg). LCMS (M+H<+>): 367.

Korak br. 3: Priprema (6S)-terc-butil 6-metil-3-(5-(3-metil-1,2,4-oksadiazol-5-il)-2-oksooksazolidin-3-il)-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazin-5(4H)-karboksilata (jedinjenje 408d)

U rastvor N'-hidroksiacetimidamida (91 mg, 1,23 mmol) u DCM-u (8 ml) dodati su 3-((S)-5-(terc-butoksikarbonil)-6-metil-4,5,6,7-tetrahidropirazolo[1,5-a]pirazin-3-il)-2-oksooksazolidin-5-karboksilna kiselina (jedinjenje 408c, 150 mg, 409 µmol), N1-((etilimino)metilen)-N3,N3-dimetilpropan-1,3-diamin hidrohlorid (102 mg, 532 µmol), DIPEA (3,02 g, 4 ml, 23,3 mmol) i 1H-benzo[d][1,2,3]triazol-1-ol (16,6 mg, 123 µmol) . Reakciona smeša je zapečaćena i mešana na 80°C preko noći. Reakciona smeša je ohlađena i koncentrovana. Ostatak je prečišćen na koloni silika gela, dajući jedinjenje 408d (66 mg). LCMS (M+H<+>): 405.

Korak br. 4: Priprema (6S)-6-metil-3-[5-(3-metil-1,2,4-oksadiazol-5-il)-2-oksooksazolidin-3-il]-N-(3,4,5-trifluorfenil)-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-5-karboksamida (Primer 408)

Smeša (6S)-terc-butil 6-metil-3-(5-(3-metil-1,2,4-oksadiazol-5-il)-2-oksooksazolidin-3-il)-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazin-5(4H)-karboksilata (jedinjenje 408d, 170 mg, 420 µmol), trifluorsirćetne kiseline (2,98 g, 2 ml, 26,1 mmol) i DCM-a (1 ml) mešana je na sobnoj temperaturi 1 sat. Reakciona smeša je koncentrovana. Ostatak je rastvoren u DMF-u (2 ml), pa su dodati DIPEA (754 mg, 1 ml, 5,83 mmol), i fenil (3,4,5-trifluorfenil)karbamat (jedinjenje 233c, 146 mg, 546 µmol). Reakciona smeša je mešana na 50°C tokom 2 sata, i

1

zatim je prečišćena pomoću HPLC, dajući Primer 408 (27 mg). LCMS (M+H+): 478.<1>H NMR (400 MH<Z>, MeOD) δ ppm 7,70 (s, 1H), 7,32-7,24 (m, 2H), 6,03 (ddd, J=1,0, 5,1, 9,2 Hz, 1H), 5,11 (dd, J=11,2, 16,9 Hz, 1H), 5,02-4,92 (m, 1H), 4,61-4,45 (m, 2H), 4,40-4,28 (m, 2H), 4,22-4,14 (m, 1H), 2,45 (d, J=2,3 Hz, 3H), 1,31-1,24 (m, 3H).

Primer 409:

(6S)-3-[5-(6-hlor-3-piridil)-2-okso-oksazolidin-3-il]-6-metil-N-(3,4,5-trifluorfenil)-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-5-karboksamid

Priprema (6S)-3-[5-(6-hlor-3-piridil)-2-okso-oksazolidin-3-il]-6-metil-N-(3,4,5-trifluorfenil)-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-5-karboksamida (Primer 409):

Naslovno jedinjenje je pripremljeno analogno primeru 289, korišćenjem 6-hlorpiridin-3-karbaldehida umesto 1-metil-1H-imidazol-2-karbaldehida. Primer 409 je dobijen kao bela čvrsta supstanca (66 mg). LCMS (M+H+): 507.<1>H NMR (400MH<Z>, MeOD) δ ppm 8,54 (d, J=2,5 Hz, 1H), 8,06-8,11 (m, 1H), 7,69 (s, 0,5H), 7,69 (s, 0,5H), 7,60 (d, J=8,5 Hz, 1H), 7,34-7,24 (m, 2H), 5,89 (t, J=8,3 Hz, 1H), 5,12 (dd, J=1,8, 16,8 Hz, 1H), 5,02-4,94 (m, 1H), 4,58 (d, J=16,8 Hz, 1H), 4,45 (td, J=9,0, 14,9 Hz, 1H), 4,35-4,27 (m, 1H), 4,21-4,14 (m, 1H), 4,03 (ddd, J=7,8, 9,0, 13,8 Hz, 1H), 1,30-1,25 (m, 3H).

Primer 410:

(6S)-3-[5-(5-fluor-2-piridil)-2-okso-oksazolidin-3-il]-6-metil-N-(3,4,5-trifluorfenil)-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-5-karboksamid

Priprema (6S)-3-[5-(5-fluor-2-piridil)-2-okso-oksazolidin-3-il]-6-metil-N-(3,4,5-

2

trifluorfenil)-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-5-karboksamida (Primer 410):

Naslovno jedinjenje je pripremljeno analogno primeru 289, korišćenjem 5-fluorpiridin-2-karbaldehida umesto 1-metil-1H-imidazol-2-karbaldehida. Primer 410 je dobijen kao bela čvrsta supstanca (65 mg). LCMS (M+H+): 491.<1>H NMR (400 MHz, MeOD) δ ppm 8,59 (d, J=2,7 Hz, 1H), 7,77-7,65 (m, 3H), 7,33-7,24 (m, 2H), 5,85 (dd, J=6,5, 8,9 Hz, 1H), 5,18-5,09 (m, 1H), 5,01-4,93 (m, 1H), 4,56 (d, J=17,0 Hz, 1H), 4,44 (td, J=8,8, 14,1 Hz, 1H), 4,31 (dd, J=4,4, 12,7 Hz, 1H), 4,27-4,14 (m, 2H), 1,30-1,24 (m, 3H).

Primer 411:

(6S)-3-[5-(6-fluor-2-piridil)-2-okso-oksazolidin-3-il]-6-metil-N-(3,4,5-trifluorfenil)-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-5-karboksamid

Priprema (6S)-3-[5-(6-fluor-2-piridil)-2-okso-oksazolidin-3-il]-6-metil-N-(3,4,5-trifluorfenil)-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-5-karboksamida (Primer 411):

Naslovno jedinjenje je pripremljeno analogno primeru 289, korišćenjem 6-fluorpiridin-2-karbaldehida umesto 1-metil-1H-imidazol-2-karbaldehida. Primer 411 je dobijen kao bela čvrsta supstanca (84 mg). LCMS (M+H+): 491.<1>H NMR (400 MHz, MeOD) δ ppm 8,06 (q, J=7,9 Hz, 1H), 7,68 (s, 0,5H), 7,67 (s, 0,5H), 7,53 (dd, J=2,1, 7,3 Hz, 1H), 7,33-7,23 (m, 2H), 7,12 (dd, J=2,2, 8,3 Hz, 1H), 5,87-5,74 (m, 1H), 5,16-5,06 (m, 1H), 5,03-4,92 (m, 1H), 4,62-4,53 (m, 1H), 4,49-4,39 (m, 1H), 4,30 (dd, J=4,4, 12,7 Hz, 1H), 4,21-4,08 (m, 2H), 1,31-1,23 (m, 3H).

Primer 412:

(6S)-6-metil-3-[4-(1-metilpirazol-4-il)-2-okso-pirolidin-1-il]-N-(3,4,5-trifluorfenil)-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-5-karboksamid

Priprema (6S)-6-metil-3-[4-(1-metilpirazol-4-il)-2-okso-pirolidin-1-il]-N-(3,4,5-trifluorfenil)-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-5-karboksamida (Primer 412):

Naslovno jedinjenje je pripremljeno analogno primeru 290, korišćenjem 1-metilpirazol-4-karbaldehida umesto tiazol-5-karbaldehida. Primer 412 je dobijen kao bela čvrsta supstanca (36 mg). LCMS (M+H+): 474.<1>H NMR (400MH<Z>, MeOD) δ ppm 7,67-7,60 (m, 2H), 7,51 (s, 1H), 7,33-7,25 (m, 2H), 5,09-5,01 (m, 1H), 4,98-4,91 (m, 1H), 4,56-4,46 (m, 1H), 4,36-4,26 (m, 1H), 4,20-4,09 (m, 2H), 3,89 (s, 1,5H), 3,88 (s, 1,5H), 3,87-3,74 (m, 2H), 2,96-2,88 (m, 1H), 2,69-2,60 (m, 1H), 1,32-1,24 (m, 3H).

Primer 413:

(6S)-6-metil-3-(2-okso-4-pirimidin-5-il-pirolidin-1-il)-N-(3,4,5-trifluorfenil)-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-5-karboksamid

Priprema (6S)-6-metil-3-(2-okso-4-pirimidin-5-il-pirolidin-1-il)-N-(3,4,5-trifluorfenil)-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-5-karboksamida (Primer 413)

Naslovno jedinjenje je pripremljeno analogno primeru 290, korišćenjem pirimidin-5-karbaldehida umesto tiazol-5-karbaldehida. Primer 413 (125 mg) je dobijen kao bela čvrsta supstanca. LCMS (M+H<+>): 472.<1>H NMR (400 MHz, METANOL-d4) δ ppm 9,12 (s, 1H), 8,90 (s, 2H), 7,68 (s, 1H), 7,31-7,27 (m, 2H), 5,13-5,05 (m, 1H), 4,96 (br, 1H), 4,59-4,51 (m, 1H), 4,36-4,13 (m, 3H), 4,07-3,87 (m, 2H), 3,07-3,00 (m, 1H), 2,92-2,78 (m, 1H), 1,31-1,27 (m, 3H)

Primer 414:

(6S)-3-[4-[(5-fluorpirimidin-2-il)amino]-2-okso-pirolidin-1-il]-6-metil-N-(3,4,5-trifluorfenil)-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-5-karboksamid

4

Priprema (6S)-3-[4-[(5-fluorpirimidin-2-il)amino]-2-okso-pirolidin-1-il]-6-metil-N-(3,4,5-trifluorfenil)-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-5-karboksamida (Primer 414)

Naslovno jedinjenje je pripremljeno analogno primeru 269, korišćenjem 2-brom-5-fluor-pirimidina umesto 2-hlor-pirimidina. Primer 414 je dobijen kao čvrsta supstanca (20 mg). LCMS (M+H<+>): 505.<1>H NMR (400 MHz, METANOL-d4) δ ppm 8,30 (s, 2H), 7,63 (s, 0,5H), 7,62 (s, 0,5H), 7,30-7,26 (m, 2H), 5,08-5,03 (m, 1H), 4,98-4,91 (m, 1H), 4,75-4,64 (m, 1H), 4,57-4,44 (m, 1H), 4,35-4,19 (m, 2H), 4,15 (d, J=12,7 Hz, 1H), 3,76 (dt, J=4,2, 9,9 Hz, 1H), 3,01 (dd, J=8,3, 17,4 Hz, 1H), 2,61 (dd, J=4,9, 17,4 Hz, 1H), 1,29-1,26 (m, 3H)

Primer 415:

(6S)-6-metil-3-[(4R)-2-okso-4-pirimidin-2-iloksi-pirolidin-1-il]-N-(3,4,5-trifluorfenil)-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-5-karboksamid

Priprema primera 415

Naslovno jedinjenje je pripremljeno analogno primeru 381, korišćenjem (R)-terc-butil 3-((R)-4-hidroksi-2-oksopirolidin-1-il)-6-metil-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazin-5(4H)-karboksilata (jedinjenje 376b) umesto (S)-terc-butil 3-((S)-4-hidroksi-2-oksopirolidin-1-il)-6-metil-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazin-5(4H)-karboksilata (jedinjenje 377b). Primer 415 je dobijen kao bela čvrsta supstanca (36 mg). LCMS (M+H<+>): 488.<1>H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 8,63 (d, J =4,9 Hz, 2H), 7,65 (s, 1H), 7,35-7,25 (m, 2H), 7,18 (t, J=4,8 Hz, 1H), 5,82-5,75 (m, 1H), 5,07-4,94 (m, 2H), 4,58 (d, J=16,9 Hz, 1H), 4,43 (dd, J=5,5, 11,5 Hz, 1H), 4,29 (dd, J=4,5, 12,8 Hz, 1H), 4,20-4,13 (m, 1H), 3,94 (dd, J=1,2, 11,5 Hz, 1H), 3,18 (dd, J=6,8, 18,1 Hz, 1H), 2,75 (dd, J=1,7, 18,1 Hz, 1H), 1,29 (d, J=7,0 Hz, 3H).

Primer 416:

(6S)-3-[(3R,4R)-3,4-dihidroksi-2-okso-pirolidin-1-il]-6-metil-N-(3,4,5-trifluorfenil)-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-5-karboksamid

Naslovno jedinjenje je pripremljeno prema sledećoj šemi:

Korak br. 1: Priprema (3aR,6aR)-2,2-dimetil-6,6a-dihidro-3aH-furo[3,4-d][1,3]dioksol-4-ona (jedinjenje 416b)

Smeša (3R,4R)-3,4-dihidroksidihidrofuran-2(3H)-ona (2,36 g, 20 mmol), 2,2-dimetoksipropana (jedinjenje 416a, 6,24 g, 60 mmol) i hidrata 4-metilbenzensulfonske kiseline (380 mg, 2 mmol) u acetonu (50 ml) mešana je na sobnoj temperaturi tokom 6 sati. Reakciona smeša je zatim koncentrovana pod vakuumom, i ostatak je prečišćen fleš hromatografijom (silika gel, 40 g, 0% do 30% EtOAc u heksanu), dajući jedinjenje 416b kao svetložutu čvrstu supstancu (2,4 g).

Korak br. 2: Priprema (4R,5R)-5-(hidroksimetil)-2,2-dimetil-1,3-dioksolan-4-karboksamida (jedinjenje 416c)

Smeša (3aR,6aR)-2,2-dimetil-6,6a-dihidro-3AH-furo[3,4-d][1,3]dioksol-4-ona (jedinjenje 416b, 2,4 g, 15,2 mmol) i amonijaka u metanolu (7M, 21,7 ml, 152 mmol) mešana je na sobnoj temperaturi 30 minuta. Reakciona smeša je koncentrovana pod vakuumom, dajući sirovo jedinjenje 416c kao belu čvrstu supstancu (2,66 g). LCMS (M+H<+>): 176.

Korak br. 3: Priprema (S)-terc-butil 3-((4R,5R)-5-(hidroksimetil)-2,2-dimetil1,3-dioksolan-4-karboksamido)-6-metil-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazin-5(4H)-karboksilata (jedinjenje 416d)

Smeša (4R,5R)-5-(hidroksimetil)-2,2-dimetil-1,3-dioksolan-4-karboksamida (jedinjenje 416c, 724 mg, 4,13 mmol), (S)-terc-butil 3-jod-6-metil-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazin-5(4H)-karboksilata (jedinjenje 102d, 1 g, 2,75 mmol), kalijum fosfata (1,17 g, 5,51 mmol), bakar(I) jodida (210 mg, 1,1 mmol) i (1R,2R)-N1,N2-dimetilcikloheksan-1,2-diamina (157 mg, 1,1 mmol) u DMSO-u (15 ml) produvana je pomoću N2i zapečaćena. Reakciona smeša je zagrevana u mikrotalasnoj pećnicii na 120°C tokom 2 sata, zatim razblažena sa vodom, ekstrahovana pomoću DCM/i-PrOH (V/V=5/1). Kombinovani organski sloj je osušen iznad Na2SO4, i zatim koncentrovan. Sirova supstanca je prečišćena fleš hromatografijom (silika gel, 12 g, 10% do 30% MeOH u DCM-u), dajući jedinjenje 416d kao svetložuto ulje (500 mg). LCMS (M+H<+>): 411

Korak br. 4: Priprema (S)-terc-butil 3-((3aR,6aR)-2,2-dimetil-4-oksodihidro-3aH-[1,3]dioksolo[4,5-c]pirol-5(4H)-il)-6-metil-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazin-5(4H)-karboksilata (jedinjenje 416e)

U smešu (S)-terc-butil 3-((4R,5R)-5-(hidroksimetil)-2,2-dimetil-1,3-dioksolan-4-karboksamido)-6-metil-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazin-5(4H)-karboksilata (jedinjenje 416d, 500 mg, 1,22 mmol) i trifenilfosfina (383 mg, 1,46 mmol) u suvom THF-u (10 ml) polako je dodat diizopropil diazen-1,2-dikarboksilat (369 mg, 1,83 mmol) na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša je mešana 30 minuta, i zatim koncentrovana pod vakuumom. Ostatak je prečišćen fleš hromatografijom (silika gel, 12 g, 10% do 60% EtOAc u heksanu, gde EtOAc sadrži 10% metanola) dajući jedinjenje 416e kao svetložuto ulje (400 mg). LCMS (M+H<+>): 393.

Korak br. 5: Priprema (6S)-3-[(3R,4R)-3,4-dihidroksi-2-okso-pirolidin-1-il]-6-metil-N-(3,4,5-trifluorfenil)-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-5-karboksamida (Primer 416)

Smeša (S)-terc-butil 3-((3aR,6aR)-2,2-dimetil-4-oksodihidro-3aH-[1,3]dioksolo[4,5-c]pirol-5(4H)-il)-6-metil-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazin-5(4H)-karboksilata (jedinjenje 416e, 50 mg, 127 µmol) u HCl/MeOH (5 ml) mešana je na sobnoj temperaturi 12 sati, a zatim koncentrovana. Dobijeni ostatak je rastvoren u DMF-u (5 ml), u koji su dodati N-etil-N-izopropilpropan-2-amin (82,3 mg, 637 µmol) i fenil (3,4,5-trifluorfenil)karbamat (40,9 mg, 153 µmol). Reakciona smeša je mešana na 70°C tokom 0,5 sati i zatim prečišćena preparativnom HPLC, dajući primer 416 kao belu čvrstu supstancu (20 mg). LCMS (M+H<+>): 426.<1>H NMR (400MH<Z>, METANOL-d4) δ ppm 7,62 (s, 1H), 7,33-7,28 (m, 2H), 5,11 (d, J=16,9 Hz, 1H), 5,02-4,94 (m, 1H), 4,55-4,38 (m, 3H), 4,35-4,26 (m, 1H), 4,17 (dd, J=1,2, 12,8 Hz, 1H), 4,03 (dd, J=3,7, 10,9 Hz, 1H), 3,59 (d, J=10,9 Hz, 1H), 1,25 (d, J=6,8 Hz, 3H) Primer 417:

(6S)-3-(3-hidroksi-4,4-dimetil-2-okso-pirolidin-1-il)-6-metil-N-(3,4,5-trifluorfenil)-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-5-karboksamid

Naslovno jedinjenje je pripremljeno prema sledećoj šemi:

Korak br. 1: Priprema 1-benzil-4,4-dimetil-pirolidin-2-ona (jedinjenje 417b) U rastvor 4,4-dimetilpirolidin-2-ona (1,5 g, 13,4 mmol) u DMF-u (20,0 ml) dodat je NaH (0,8 g, 20,0 mmol, 60% tež.) na 0°C. Reakciona smeša je mešana na 0°C tokom 1 sata, a zatim je dodat brommetilbenzen (2,3 g, 13,4 mmol). Dobijena smeša je mešana na sobnoj temperaturi još 16 sati, a zatim koncentrovana. Ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gelu (PE/EtOAc=3/1), dajući jedinjenje 417b kao bezbojno ulje (2,3 g). LCMS (M+H<+>): 204.

Korak br. 2: Priprema 1-benzil-3-hidroksi-4,4-dimetil-pirolidin-2-ona (jedinjenje 417c)

U rastvor 1-benzil-4,4-dimetil-pirolidin-2-ona (jedinjenje 417b, 2,7 g, 13,2 mmol) u THF-u (50,0 ml) dodat je rastvor LiHMDS u THF-u (26,6 ml, 26,6 mmol) na -78°C, i reakciona smeša je mešana na -78°C tokom 1 sata, nakon čega je dodat rastvor 2-(benzensulfonil)-3-fenil-oksaziridina (4,1 g, 15,8 mmol) u THF-u ( 10 ml), zatim je dobijena smeša ostavljena da se polako zagreje na sobnu temperaturu, i mešana je još 16 sati. Reakciona smeša je koncentrovana i prečišćena preparativnom HPLC, dajući jedinjenje 417c (1,3 g) kao belu čvrstu supstancu. LCMS (M+H<+>): 220.

Korak br. 3: Priprema 3-hidroksi-4,4-dimetilpirolidin-2-ona (jedinjenje 417d) U rastvor 1-benzil-3-hidroksi-4,4-dimetil-pirolidin-2-ona (jedinjenje 417c, 1,0 g, 4,6 mmol) u THF-u (10,0 ml) na -78°C je dodat amonijak u mehurićima (~3 ml), nakon čega je dodat Na (1,05 g, 45,6 mmol). Reakciona smeša je mešana na -78°C tokom 10 minuta, a zatim je reakcija prekinuta zasićenim vodenim rastvorom NH4Cl (5,0 ml) i reakciona smeša je koncentrovana. Ostatak je stavljen u PE/EA=1/1, a čvrsta supstanca je filtrirana. Filtrat je koncentrovan, dajući sirovo jedinjenje 417d (0,5 g) kao belu čvrstu supstancu. LCMS (M+H<+>): 130.

Korak br. 4: Priprema (6S)-terc-butil 3-(3-hidroksi-4,4-dimetil-2-oksopirolidin-1-il)-6-metil-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazin-5(4H)-karboksilata (jedinjenje 417e) Reakciona smeša 3-hidroksi-4,4-dimetilpirolidin-2-ona (53,3 mg, 413 µmol), tercbutil (6S)-3-jod-6-metil-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-5-karboksilata (jedinjenje 102d, 150 mg, 413 µmol), K3PO4(175 mg, 826 µmol), CuI (15,7 mg, 82,6 pmol) i (1R,2R)-N1,N2-dimetilcikloheksan-1,2-diamina (11,7 mg, 82,6 umol) u DMSO-u (7,0 ml) je produvana azotom i zapečaćena. Reakciona smeša je mešana u mikrotalasnoj pećnici na 105°C tokom 2 sata. Nakon hlađenja, reakciona smeša je razblažena etil acetatom (30 ml) i isprana vodom. Vodena faza je tri puta ekstrahovana etil acetatom. Kombinovani organski sloj je osušen iznad Na2SO4i koncentrovan pod vakuumom. Ostatak je prečišćen na koloni silika gela, dajući jedinjenje 417e (100 mg). LCMS (M+H<+>): 365.

Korak br. 5: Priprema (6S)-3-(3-hidroksi-4,4-dimetil-2-okso-pirolidin-1-il)-6-metil-N-(3,4,5-trifluorfenil)-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-5-karboksamida (Primer 417)

Reakciona smeša (6S)-terc-butil 3-(3-hidroksi-4,4-dimetil-2-oksopirolidin-1-il)-6-metil-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazin-5(4H)-karboksilata (jedinjenje 417e, 100 mg, 274 µmol), TFA (2 ml) u DCM-u (1 ml) mešana je na sobnoj temperaturi 1 sat. Reakciona smeša je koncentrovana. Ostatak je rastvoren u DCE-u (2,0 m:), u koji su zatim dodati DIPEA (742 mg, 1 ml, 5,74 mmol) i fenil (3,4,5-trifluorfenil)karbamat (95,3 mg, 357 µmol). Reakciona smeša je mešana na 50°C tokom 2 sata. Reakciona smeša je koncentrovana i prečišćena preparativnom HPLC, dajući primer 417 (60 mg). LCMS (M+H<+>): 501.<1>H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 7,62 (s, 1H), 7,34-7,24 (m, 2H), 5,15-4,94 (m, 2H), 4,62-4,44 (m, 1H), 4,30 (dd, J=4,4, 12,7 Hz, 1H), 4,16 (d, J=13,8 Hz, 1H), 4,13 (d, J=5,0 Hz, 1H), 3,64-3,59 (m, 1H), 3,45-3,38 (m, 1H), 1,31-1,23 (m, 6H), 1,14 (s, 3H).

Primer 418:

(6S)-6-metil-3-(2-okso-3H-pirolo[3,2-c]piridin-1-il)-N-(3,4,5-trifluorfenil)-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-5-karboksamid

Naslovno jedinjenje je pripremljeno prema sledećoj šemi:

Korak br. 1: Priprema terc-butil (6S)-6-metil-3-pirolo[3,2-c]piridin-1-il-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-5-karboksilata (jedinjenje 418b)

Smeša 1H-pirolo[3,2-c]piridina (jedinjenje 418a, 500 mg, 4,3 mmol), (S)-terc-butil 3-jod-6-metil-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazin-5(4H)-karboksilata (jedinjenje 102d, 1,72 g, 4,7 mmol), kalijum fosfata (2,75 g, 13 mmol), bakar(I) jodida (95 mg, 0,5 mmol) i (1R,2R)-N1,N2-dimetilcikloheksan-1,2-diamina (71 mg, 0,5 mmol) u dioksanu (30 ml) je produvana azotom. Reakciona smeša je mešana na 120°C tokom 12 sati i zatim koncentrovana. Ostatak je prečišćen preparativnom HPLC, dajući jedinjenje 418b (600 mg) kao žuto ulje. LCMS (M+H<+>): 354.

Korak br. 2: Priprema terc-butil (6S)-3-(3,3-dibrom-2-okso-pirolo[3,2-c]piridin1-il)-6-metil-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-5-karboksilata (jedinjenje 418c) U rastvor terc-butil (6S)-6-metil-3-pirolo[3,2-c]piridin-1-il-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-5-karboksilata (jedinjenje 418b, 0,3 g, 0,85 mmol) u t-BuOH (4,0 ml) i H2O (5,0 ml) je u kapima dodat rastvor Br2(0,5 g, 3,4 mmol) u t-BuOH (1,0 ml) na sobnoj temperaturi, zatim je reakciona smeša mešana na istoj temperaturi 1 sat. Reakciona smeša je zalužena do pH 6,5-7 rastvorom natrijum bikarbonata i ekstrahovana pomoću EtOAc (20 ml). Organska faza je osušena iznad Na2SO4,i koncentrovana, dajući jedinjenje 418c kao žuto ulje (0,4 g, sirovo).

Korak br. 3: Priprema terc-butil (6S)-6-metil-3-(2-okso-3H-pirolo[3,2-c]piridin-1-il)-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5−a]pirazin-5-karboksilata (jedinjenje 418d)

U rastvor terc-butil (6S)-3-(3,3-dibrom-2-okso-pirolo[3,2-c]piridin-1-il)-6-metil-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-5-karboksilata (jedinjenje 418c, 400,0 mg, 0,76 mmol) u EtOH (10,0 ml) dodat je Pd/C (40,0 mg), i reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi 12 sati pod H2(50 psi), a zatim koncentrovana, ostatak je prečišćen preparativnom HPLC, dajući jedinjenje 418d (30,0 mg) kao smeđe ulje. LCMS (M+H<+>): 370

Korak br. 4: Priprema (6S)-6-metil-3-(2-okso-3H-pirolo[3,2-c]piridin-1-il)-N-(3,4,5-trifluorfenil)-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-5-karboksamida (Primer 418) Naslovno jedinjenje je pripremljeno analogno primeru 223, korišćenjem terc-butil (6S)-6-metil-3-(2-okso-3H-pirolo[3,2-c]piridin-1-il)-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-5-karboksilata (jedinjenje 418d) umesto terc-butil (6S)-6-metil-3-(2-oksopirolidin-1-il)-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-5-karboksilata (jedinjenje 223b), i fenil N-(3,4,5-trifluorfenil)karbamata (jedinjenje 233c) umesto fenil N-[2-(difluormetil)-4-piridil]karbamata (jedinjenje 218c). Primer 413 je dobijen kao bela čvrsta supstanca (6,0 mg). LCMS (M+H<+>): 443.<1>H NMR (400 MH<Z>, DMSO-d6) δ ppm 9,05 (s, 1H), 8,45-8,37 (m, 2H), 7,74 (s, 1H), 7,42-7,37 (m, 2H), 6,82 (d, J=5,3 Hz, 1H), 4,97-4,86 (m, 2H), 4,41-4,15 (m, 3H), 3,83 (s, 2H), 1,18 (d, J=6,8 Hz, 3H).

Primer 419:

(6S)-6-metil-3-(6-okso-4,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazin-5-il)-N-(3,4,5-trifluorfenil)-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-5-karboksamid

1

Naslovno jedinjenje je pripremljeno prema sledećoj šemi:

Priprema terc-butil N-benzil-N-(1H-pirazol-3-ilmetil)karbamata (jedinjenje 419a)

U rastvor 1H-pirazol-3-karbaldehida (5,00 g, 52,03 mmol) u MeOH (50 ml) dodat je benzilamin (5,58 g, 52,03 mmol) na sobnoj temperaturi. Nakon mešanja na istoj temperaturi tokom 1 sata, reakciona smeša je ohlađena na 0°C, pa je polako dodat NaBH4(1,97 g, 52,03 mmol). Deset minuta kasnije, H2O (10 ml) je polako dodata u reakcionu smešu na 0°C, a zatim (Boc)2O (11,36 g, 52,03 mmol). Dobijena smeša je mešana na sobnoj temperaturi 3 sata, a zatim je najveći deo rastvarača uklonjen pod vakuumom. Ostatak je prenet u zasićeni rastvor soli (100 ml) i ekstrahovan pomoću EtOAc (100 ml) tri puta. Kombinovani organski sloj je osušen iznad Na2SO4i koncentrovan, dajući sirovi proizvod koji je prečišćen hromatografijom na koloni silika gela (eluent: PE/EtOAc=7:1 do 3:1), dajući jedinjenje 419a kao bezbojno ulje (10,5 g). LCMS (M+H<+>): 288,2

Priprema N-benzil-2-hlor-N-(1H-pirazol-5-ilmetil)acetamida (jedinjenje 419b) U rastvor terc-butil N-benzil-N-(1H-pirazol-3-ilmetil)karbamata (jedinjenje 419a, 5,0 g, 17,4 mmol) u EtOAc (20 ml) dodat je EtOAc/HCl (1M, 50 ml) na 0°C. Reakciona smeša je

2

mešana na sobnoj temperaturi tokom 2 sata, a zatim filtrirana. Filtracioni kolač je ispran pomoću EtOAc (30 ml), osušen i sakupljen, dajući 1-fenil-N-(1H-pirazol-3-ilmetil)metanamin u obliku HCl soli (3,90 g, sirovi) kao belu čvrstu supstancu. U suspenziju 1-fenil-N-(1H-pirazol-3-ilmetil)metanamin hidrohlorida (3,90 g, 17,4 mmol) u DCM-u (50 ml) na 0°C su dodati TEA (5,28 g, 52,2 mmol) i 2-hloracetil hlorid (2,95 g, 26,1 mmol). Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi 2 sata, a zatim je sipana u H2O (100 ml). Vodena faza je tri puta ekstrahovana pomoću EtOAc (100 ml), a kombinovani organski sloj je ispran zasićenim rastvorom soli (100 ml) i koncentrovan. Dobijeni ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni silika gela (PE/EtOAc=1/2-1/4), dajući jedinjenje 419b kao bezbojno ulje (3,50 g). LCMS (M+1): 264.1

Priprema 5-benzil-4,7-dihidropirazolo[1,5−a]pirazin-6-ona (jedinjenje 419c) U suspenziju NaH (0,92 g, 22,75 mmol) u THF-u (50 ml) na 70°C pod azotom, u kapima je dodat rastvor N-benzil-2-hlor-N-(1H-pirazol-5-ilmetil)acetamida (3,0 g, 11,37 mmol) u THF-u (50 ml). Nakon završetka dodavanja, reakciona smeša je mešana na 70°C tokom 1 sata, a zatim ohlađena do sobne temperature. Reakciona smeša je sipana u zasićeni vodeni rastvor NH4Cl (50 ml) i tri puta ekstrahovana pomoću EtOAc (50 ml). Spojeni organski sloj je osušen iznad Na2SO4, i koncentrovan. Dobijeni ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni silika gela (PE/EtOAc=1/2-1/3), dajući jedinjenje 419c kao belu čvrstu supstancu (700 mg). LCMS (M+1): 228,1

Priprema (6S)-6-metil-3-(6-okso-4,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazin-5-il)-N-(3,4,5-trifluorfenil)-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-5-karboksamida (primer 419)

Naslovno jedinjenje je pripremljeno analogno primeru 417, korišćenjem 5-benzil-4,7-dihidropirazolo[1,5−a]pirazin-6-ona (jedinjenje 419c) umesto 1-benzil-3-hidroksi-4,4-dimetil-pirolidin-2-ona (jedinjenje 417c). Primer 417 je dobijen kao bela čvrsta supstanca (6,4 mg). LCMS (M+1): 446,2;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d<6>) ppm 9,01 (s, 1H), 7,68 (s, 1H), 7,56 (s, 1H), 7,50-7,25 (m, 2H), 6,24 (s, 1H), 5,15-4,80 (m, 6H), 4,39-4,03 (m, 3H), 1,14 (d, J=6,2 Hz, 3H)

Primer 420:

(6S)-3-(3-cijano-2-metil-5-okso-pirolidin-1-il)-6-metil-N-(3,4,5-trifluorfenil)-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-5-karboksamid

Naslovno jedinjenje je pripremljeno prema sledećoj šemi:

Priprema dimetil 2-(1-nitroetil)butandioata (jedinjenje 420b)

U smešu dimetil (Z)-but-2-endioata (jedinjenje 420a, 10,0 g, 69,4 mmol) i nitroetana (60 ml) u THF-u (500 ml) dodat je rastvor tetrabutilamonijum fluorida (7,0 mmol) u THF-u (7 ml). Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi 2 sata, i zatim je prekinuta zasićenim vodenim rastvorom NH4Cl. Vodena faza je ekstrahovana tri puta pomoću DCM. Kombinovani organski sloj je osušen iznad Na2SO4, filtriran i koncentrovan. Ostatak je prečišćen na koloni silika gela, dajući jedinjenje 420b kao žuto ulje (10 g). LCMS (M+H<+>): 220.

Priprema metil 2-metil-5-okso-pirolidin-3-karboksilata (jedinjenje 420c)

U rastvor dimetil 2-(1-nitroetil)butandioata (jedinjenje 420b, 8,0 g, 36,4 mmol) u EtOH (100 ml) dodat je Pd/C (400 mg). Reakciona smeša je mešana pod 1 atm H2na 50°C tokom 24 sata, a zatim koncentrovana. Ostatak je prečišćen preparativnom HPLC, dajući jedinjenje 420c kao svetlocrveno ulje (3,6 g). LCMS (M+H<+>): 158.

Priprema terc-butil (6S)-3-(3-metoksikarbonil-2-metil-5-okso-pirolidin-1-il)-6-metil-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-5-karboksilata (jedinjenje 420d)

U rastvor terc-butil (6S)-3-jod-6-metil-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-5-karboksilata (jedinjenje 102d, 3,8 g, 10,5 mmol) u dioksanu (50 ml) dodati su metil 2-metil-

4

5-okso-pirolidin-3-karboksilat (jedinjenje 420c, 1,5 g, 9,5 mmol), (1R,2R)-N1,N2-dimetilcikloheksan-1,2-diamin (142,2 mg, 1,0 mmol), K3PO4(6,1 g, 28,5 mmol) i CuI (190,5 mg, 1,0 mmol) pod azotom na 25°C. Reakciona smeša je mešana na 120°C tokom 16 sati. Nakon hlađenja do sobne temperature, reakciona smeša je filtrirana i koncentrovana. Dobijeni ostatak je sekvencijalno prečišćen na koloni silika gela i preparativnom HPLC (TFA), dajući jedinjenje 420d (2,0 g) kao belu čvrstu supstancu. LCMS (M+1): 393. Jedinjenje 420d je zatim podvrgnuto hiralnoj SFC separaciji da bi se dobila četiri izomera.

Jedinjenje 420d-1 (93,4 mg).<1>H NMR (400MH<Z>, DMSO-d<6>) δ ppm 7,47 (s, 1H), 4,78 (d, J=17,2 Hz, 1H), 4,65 (br. S., 1H), 4,22-4,00 (m, 4H), 3,69 (s, 3H), 3,09-3,00 (m, 1H), 2,73 (dd, J=16,8, 9,2 Hz, 1H), 2,60 (dd, J=16,8, 7,2 Hz, 1H), 1,43 (s, 9H), 1,20 (d, J=6,3 Hz, 3H), 1,01 (d, J=6,8 Hz, 3H).

Jedinjenje 420d-2 (230,3 mg).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d<6>) δ ppm 7,50 (s, 1H), 4,66 (brs., 1H), 4,57 (d, J=17,4 Hz, 1H), 4,35-4,25 (m, 1H), 4,18 (d, J=17,2 Hz, 1H), 4,17-4,10 (m, 1H), 4,03 (d, J=12,8 Hz, 1H), 3,68 (s, 3H), 3,60 (q, J=8,1 Hz, 1H), 2,70 (dd, J=16,8, 8,0 Hz, 1H), 2,55-2,45 (m, 1H), 1,43 (s, 9H), 1,09 (d, J=6,9 Hz, 3H), 0,97 (d, J=6,5 Hz, 3H).

Jedinjenje 420d-3 (245,5 mg).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7,52 (s, 1H), 4,80 (d, J=17,4 Hz, 1H), 4,64 (brs., 1H), 4,38-4,24 (m, 1H), 4,23-4,11 (m, 1H), 4,08-3,95 (m, 2H), 3,68 (s, 3H), 3,61 (q, J=8,4 Hz, 1H), 2,71 (dd, J=16,8, 8,4 Hz, 1H), 2,56-2,52 (m, 1H), 1,44 (s, 9H), 1,00 (d, J=6,8 Hz, 3H), 0,95 (d, J=6,5 Hz, 3H).

Jedinjenje 420d-4 (97,9 mg).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7,48 (s, 1H), 4,66 (brs., 1H), 4,59 (d, J=17,3 Hz, 1H), 4,23-3,99 (m, 4H), 3,69 (s, 3H), 3,13-3,01 (m, 1H), 2,76 (dd, J=17,2, 9,2 Hz, 1H), 2,60 (dd, J=17,0, 7,2 Hz, 1H), 1,43 (s, 9H), 1,20 (d, J=6,3 Hz, 3H), 1,08 (d, J=6,9 Hz, 3H).

Priprema (6S)-3-(3-cijano-2-metil-5-okso-pirolidin-1-il)-6-metil-N-(3,4,5-trifluorfenil)-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-5-karboksamida (Primer 420)

Naslovno jedinjenje je pripremljeno analogno primeru 240, korišćenjem terc-butil (6S)-3-(3-metoksikarbonil-2-metil-5-okso-pirolidin-1-il)-6-metil-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-5-karboksilata (jedinjenje 420d) umesto (6S)-terc-butil 3-(4-(metoksikarbonil)-2-oksopirolidin-1-il)-6-metil-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazin-5(4H)-karboksilata (jedinjenje 236b).

Primer 420-1 je dobijen kao bela čvrsta supstanca (17 mg). LCMS (M+H+): 433.<1>H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 7,46 (s, 1H), 7,21-7,12 (m, 2H), 4,88 (d, J=16,9 Hz, 1H), 4,85-4,80 (m, 1H), 4,25-4,17 (m, 3H), 4,06 (d, J=12,7 Hz, 1H), 3,27-3,23 (m, 1H), 2,88 (dd, J=17,0, 9,0 Hz, 1H), 2,78 (dd, J=17,0, 8,8 Hz, 1H), 1,25 (d, J=6,4 Hz, 3H), 1,10 (d, J=6,7 Hz, 3H).

Primer 420-2 je dobijen kao bela čvrsta supstanca (59 mg). LCMS (M+H+): 433.<1>H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 7,59 (s, 1H), 7,32-7,23 (m, 2H), 5,01-4,93 (m, 1H), 4,91-4,89 (m, 1H), 4,48 (d, J=16,9 Hz, 1H), 4,43-4,29 (m, 2H), 4,17 (d, J=12,4 Hz, 1H), 3,92 (td, J=9,0, 7,2 Hz, 1H), 2,99 (dd, J=17,0, 9,0 Hz, 1H), 2,90 (dd, J=17,0, 7,0 Hz, 1H), 1,41 (d, J=6,5 Hz, 3H), 1,29 (d, J=7,0 Hz, 3H).

Primer 420-3 je dobijen kao bela čvrsta supstanca (40 mg). LCMS (M+H+): 433.<1>H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 7,58 (s, 1H), 7,35-7,24 (m, 2H), 5,05-4,94 (m, 2H), 4,40-4,29 (m, 3H), 4,18 (d, J=12,8 Hz, 1H), 3,91 (td, J=8,9, 7,0 Hz, 1H), 3,00 (dd, J=17,0, 9,0 Hz, 1H), 2,90 (dd, J=17,0, 6,7 Hz, 1H), 1,42 (d, J=6,6 Hz, 3H), 1,23 (d, J=6,8 Hz, 3H).

Primer 420-4 je dobijen kao bela čvrsta supstanca (54 mg). LCMS (M+H+): 433.<1>H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 7,59 (s, 1H), 7,31-7,23 (m, 2H), 5,00-4,92 (m, 1H), 4,92-4,84 (m, 1H), 4,46 (d, J=17,0 Hz, 1H), 4,40-4,28 (m, 2H), 4,17 (d, J=12,8 Hz, 1H), 3,37-3,34 (m, 1H), 3,00 (dd, J=17,0, 9,1 Hz, 1H), 2,89 (dd, J=17,0, 8,7 Hz, 1H), 1,36 (d, J=6,4 Hz, 3H), 1,30 (d, J=6,8 Hz, 3H).

Primer 421:

(6S)-6-metil-3-(7-okso-6-azaspiro[3.4]oktan-6-il)-N-(3,4,5-trifluorfenil)-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-5-karboksamid

Naslovno jedinjenje je pripremljeno prema sledećoj šemi:

Priprema 6-azaspiro[3.4]oktan-7-ona (jedinjenje 421d)

Korak br. 1: U rastvor metil 2-(dimetoksifosforil)acetata (36,4 g, 199,7 mmol) u THF-u je dodat NaH (7,4 g, 185,4 mmol) uz hlađenje u ledenom kupatilu. Dobijena smeša je mešana na istoj temperaturi tokom 1 sata, a zatim je dodat rastvor ciklobutanona (jedinjenje 421a, 10,0 g, 142,7 mmol) u THF-u (100 ml). Smeša je zatim zagrejana do sobne temperature i mešana 11 sati, i reakcija je prekinuta zasićenim vodenim rastvorom amonijum hlorida (100 ml). Smeša je ekstrahovana pomoću heksana (500 ml). Organski sloj je dva puta ispran zasićenim rastvorom soli (200 ml), osušen iznad anhidrovanog Na2SO4i koncentrovan pod smanjenim pritiskom, dajući jedinjenje 421b kao bledožuto ulje (18,9 g).

Korak br. 2: U rastvor metil 2-ciklobutilidenacetata (jedinjenje 421b, 18,0 g, 142,7 mmol) u nitrometanu (180 ml) dodat je DBU (21,7 g, 14,7 mmol). Smeša je mešana na 25°C tokom 4 sata, a zatim koncentrovana pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni, dajući jedinjenje 421c kao svetložuto ulje (21,1 g).

Korak br. 3: U rastvor metil 2-[1-(nitrometil)ciklobutil]acetata (jedinjenje 421c, 10,0 g, 53,4 mmol) u MeOH (100 ml) dodat je Reni Ni (1,0 g). Smeša je mešana na 50°C pod 50 psi vodonika tokom 4 sata i zatim filtrirana. Filtrat je koncentrovan pod sniženim pritiskom, dajući jedinjenje 421d kao belu čvrstu supstancu (5,9 g). LCMS (M+H<+>): 126.

Priprema (6S)-6-metil-3-(7-okso-6-azaspiro[3.4]oktan-6-il)-N-(3,4,5-trifluorfenil)-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-5-karboksamida (Primer 421)

Naslovno jedinjenje je pripremljeno analogno primeru 223, korišćenjem 6-azaspiro[3.4]oktan-7-ona (jedinjenje 421d) umesto pirolidin-2-ona, i fenil N-(3,4,5-trifluorfenil)karbamata (jedinjenje 233c) umesto fenil N-[2-(difluormetil)-4-piridil]karbamata (jedinjenje 218c). Primer 421 je dobijen kao bela čvrsta supstanca (8 mg). LCMS (M+H<+>): 434.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7,98 (br. s., 1H), 7,30 (s, 1H), 7,17 (d, 2H), 5,12-4,91 (m, 2H), 4,34-4,13 (m, 2H), 3,92 (d, 1H), 3,82 (d, 1H), 3,67 (d, 1H), 2,62 (s, 2H), 2,23-2,01 (m, 4H), 2,00-1,83 (m, 2H), 1,30 (d, 3H).

Primer 422:

(6S)-3-(8-hidroksi-7-okso-6-azaspiro[3.4]oktan-6-il)-6-metil-N-(3,4,5-trifluorfenil)-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-5-karboksamid

Naslovno jedinjenje je pripremljeno prema sledećoj šemi:

Priprema terc-butil (6S)-3-(8-hidroksi-7-okso-6-azaspiro[3.4]oktan-6-il)-6-metil-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5−a]pirazin-5-karboksilata (jedinjenje 422a):

U rastvor terc-butil (6S)-6-metil-3-(7-okso-6-azaspiro[3.4]oktan-6-il)-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-5-karboksilata (jedinjenje 421e, 190 mg, 0,53 mmol) u THF-u (5 ml) dodat je LiHMDS (1,1 ml, 1,1 mmol) na -78°C. Smeša je mešana na -78°C tokom 30 minuta, zatim je dodat 3-fenil-2-(fenilsulfonil)-1,2-oksaziridin (165 mg, 0,63 mmol). Dopušteno je da se dobijena smeša zagreje do sobne temperature i mešana je 1,5 sat, a zatim je reakcija prekinuta sa H2O (5 ml). Smeša je koncentrovana pod sniženim pritiskom, a ostatak je prečišćen preparativnom HPLC, dajući jedinjenje 422a kao žuto ulje (90 mg). LCMS (M+H<+>): 377.

Priprema (6S)-3-(8-hidroksi-7-okso-6-azaspiro[3.4]oktan-6-il)-6-metil-N-(3,4,5-trifluorfenil)-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-5-karboksamida (Primer 422)

Smeša terc-butil (6S)-3-(8-hidroksi-7-okso-6-azaspiro[3.4]oktan-6-il)-6-metil-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-5-karboksilata (jedinjenje 422a, 90 mg, 0,24 mmol) u rastvoru HCl u EtOAc (10 ml, 4 M) mešana je na 20°C tokom 2 sata. Smeša je zatim koncentrovana. Ostatku je dodat trietilamin (73 mg, 0,72 mmol) i fenil N-(3,4,5-trifluorfenil)karbamat (jedinjenje 233c, 64 mg, 0,24 mmol) u DMF-u (4 ml). Smeša je mešana na 20°C tokom 4 sata, a zatim koncentrovana pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen preparativnom HPLC, dajući primer 422 kao belu čvrstu supstancu (10 mg). LCMS (M+H<+>): 450.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7,56 (d, 1H), 7,48-7,32 (m, 2H), 5,07-4,97 (m, 1H), 4,94-4,83 (m, 1H), 4,47-4,34 (m, 1H), 4,27-4,17 (m, 1H), 4,13-3,95 (m, 2H), 3,82-3,72 (m, 1H), 3,70-3,60 (m, 1H), 2,22-1,68 (m, 6H), 1,24-1,10 (m, 3H).

Primer 424:

(6S)-3-(7-hidroksi-6-okso-5-azaspiro[2.4]heptan-5-il)-6-metil-N-(3,4,5-trifluorfenil)-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-5-karboksamid

Priprema (6S)-3-(7-hidroksi-6-okso-5-azaspiro[2.4]heptan-5-il)-6-metil-N-(3,4,5-trifluorfenil)-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-5-karboksamida (Primer 424)

Naslovno jedinjenje je pripremljeno analogno primeru 422, korišćenjem terc-butil (6S)-6-metil-3-(6-okso-5-azaspiro[2.4]heptan-5-il)-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-5-karboksilata (jedinjenje 252e) umesto terc-butil (6S)-6-metil-3-(7-okso-6-azaspiro[3.4]oktan-6-il)-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-5-karboksilata (jedinjenje 421e). Primer 424 je dobijen kao bela čvrsta supstanca (124 mg). LCMS (M+H<+>): 436.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7,87-7,41 (m, 2H), 7,26-7,16 (m, 2H), 5,26-4,98 (m, 2H), 4,55-4,25 (m, 3H), 4,12-3,46 (m, 3H), 3,37 (br. S., 1H), 1,34 (dd, 3H), 1,30-1,22 (m, 1H), 0,95-0,81 (m, 2H), 0,66-0,54 (m, 1H).

Primer 425:

(6S)-6-metil-3-(6-metil-2-okso-1,3-oksazinan-3-il)-N-(3,4,5-trifluorfenil)-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-5-karboksamid

Naslovno jedinjenje je pripremljeno prema sledećoj šemi:

Priprema 6-metil-1,3-oksazinan-2-ona (jedinjenje 425c)

Korak br. 1: Smeša Boc2O (1,5 g, 6,73 mmol), trietilamina (682 mg, 6,73 mmol) i DMAP (55 mg, 0,45 mmol) u CH3CN (5 ml) mešana je na 20°C tokom 1 sata. U gornji rastvor je dodat rastvor 4-aminobutan-2-ola (jedinjenje 425a, 200 mg, 2,25 mmol) u CH3CN (5 ml). Dobijena smeša je mešana na 20°C tokom 12 sati i zatim koncentrovana pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen preparativnom HPLC, dajući jedinjenje 425b kao bezbojno ulje (320 mg).

Korak br. 2: U rastvor terc-butil 6-metil-2-okso-1,3-oksazinan-3-karboksilata (jedinjenje 425b, 200 mg, 0,93 mmol) u DCM-u (3 ml) dodat je TFA (0,3 ml). Smeša je mešana na 20°C tokom 16 sati, a zatim podeljena između DCM (50 ml) i zasićenog vodenog rastvora NaHCO3(20 ml). Organski sloj je ispran rastvorom soli (20 ml), osušen iznad anhidrovanog Na2SO4i koncentrovan, dajući jedinjenje 425c kao žutu čvrstu supstancu (60 mg). LCMS (M+H<+>): 116.

Priprema (6S)-6-metil-3-(6-metil-2-okso-1,3-oksazinan-3-il)-N-(3,4,5-trifluorfenil)-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-5-karboksamida (Primer 425)

Naslovno jedinjenje je pripremljeno analogno primeru 223 korišćenjem 6-metil-1,3-oksazinan-2-ona (jedinjenje 425c) umesto pirolidin-2-ona i fenil N-(3,4,5-trifluorfenil)karbamata (jedinjenje 233c) umesto fenil N-[2-(difluormetil)-4-piridil]karbamata (jedinjenje 218c). Primer 425 je dobijen kao bela čvrsta supstanca (46 mg). LCMS (M+H<+>): 424.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7,74-7,52 (m, 1H), 7,41 (d, 1H), 7,18-7,07 (m, 2H), 5,07-4,94 (m, 1H), 7,92-4,73 (m, 1H), 4,61-4,47 (m, 1H), 4,31-4,12 (m, 2H), 3,95 (dd, 1H), 3,89-3,70 (m, 1H), 3,66-3,46 (m, 1H), 2,18-2,05 (m, 1H), 2,04-1,89 (m, 1H), 1,43 (d, 3H), 1,26 (t, 3H).

Primer 426:

(6S)-6-metil-3-(4-metil-2-okso-1,3-oksazinan-3-il)-N-(3,4,5-trifluorfenil)-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-5-karboksamid

Naslovno jedinjenje je pripremljeno prema sledećoj šemi:

4

Priprema 4-metil-1,3-oksazinan-2-ona (jedinjenje 426c)

Jedinjenje 426c je pripremljeno analogno jedinjenju 425c, korišćenjem 3-aminobutan-1-ola (jedinjenje 426a) umesto 4-aminobutan-2-ola (jedinjenje 425a). Jedinjenje 426c je dobijeno kao bezbojno ulje (1,8 g). LCMS (M+H<+>): 116.

Priprema (6S)-6-metil-3-(4-metil-2-okso-1,3-oksazinan-3-il)-N-(3,4,5-trifluorfenil)-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-5-karboksamida (Primer 426)

Naslovno jedinjenje je pripremljeno analogno primeru 223, korišćenjem 4-metil-1,3-oksazinan-2-ona (jedinjenje 426c) umesto pirolidin-2-ona, i fenil N-(3,4,5-trifluorfenil)karbamata (jedinjenje 233c) umesto fenil N-[2-(difluormetil)-4-piridil]karbamata (jedinjenje 218c). Primer 426 je dobijen kao bela čvrsta supstanca (26 mg). LCMS (M+H<+>): 424.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7,59-7,22 (m, 2H), 7,16-7,01 (m, 2H), 5,07-4,58 (m, 2H), 4,47-3,84 (m, 6H), 2,38-2,28 (m, 1H), 1,95-1,84 (m, 1H), 1,34-1,01 (m, 6H).

Primer 427:

(6S)-3-[(3S,4R)-3,4-dihidroksi-2-okso-pirolidin-1-il]-6-metil-N-(3,4,5-trifluorfenil)-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-5-karboksamid

Naslovno jedinjenje je pripremljeno prema sledećoj šemi:

4 1

Priprema terc-butil (6S)-3-[(3S,4R)-3,4-dihidroksi-2-okso-pirolidin-1-il]-6-metil-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-5-karboksilata (jedinjenje 427c):

Korak br. 1: U smešu terc-butil (6S)-3-jod-6-metil-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-5-karboksilata (jedinjenje 102d, 1 g, 2,75 mmol), (3S,4R)-3,4-bis(benziloksi)pirolidin-2-ona (819 mg, 2,75 mmol, sinteza se odnosi na: J. Org. Chem.2014, 79, 10487-10503, polazeći od dimetil (2S,3S)-2,3-dihidroksibutandioata), (1R,2R)-N1,N2-dimetilcikloheksan-1,2-diamina (157 mg, 1,1 mmol, 0,4 ekv.) i K3PO4(877 mg, 4,13 mmol) u DMSO-u (15 ml) dodat je CuI (210 mg, 1,1 mmol) pod N2. Dobijena smeša je mešana pod mikrotalasima 2 sata na 115°C. Reakciona smeša je razblažena vodom, dva puta ekstrahovana pomoću EtOAc (50 ml). Spojeni organski sloj je osušen iznad Na2SO4, i koncentrovan. Sirova supstanca je prečišćena fleš hromatografijom (silika gel, 10% do 60% EtOAc u heksanu), dajući jedinjenje 427b kao bezbojno ulje (1,2 g). LCMS (M+H<+>): 533.

Korak br. 2: Suspenzija (S)-terc-butil 3-((3S,4R)-3,4-bis(benziloksi)-2-oksopirolidin-1-il)-6-metil-6,7-dihidropirazolo[1,5−a]pirazin-5(4H)-karboksilata (1,2 g, 2,25 mmol) i paladijuma na ugljeniku (240 mg) u MeOH (50 ml) zagrevana je do 60°C i mešana tokom 12 sati pod 1 atm vodonika. Reakciona smeša je filtrirana i filtrat je koncentrovan, dajući jedinjenje 427c kao belu čvrstu supstancu (700 mg). LCMS (M+H<+>): 353.

Priprema (6S)-3-[(3S,4R)-3,4-dihidroksi-2-okso-pirolidin-1-il]-6-metil-N-(3,4,5-trifluorfenil)-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-5-karboksamida (Primer 427):

Smeša (S)-terc-butil 3-((3S,4R)-3,4-dihidroksi-2-oksopirolidin-1-il)-6-metil-6,7-dihidropirazolo[1,5-a] pirazin-5(4H)-karboksilata (jedinjenje 427c, 30 mg, 85,1 µmol) u TFA (1 ml) i DCM-u (1 ml) mešana je na sobnoj temperaturi tokom 30 minuta, a zatim

4 2

koncentrovana. Ostatak je rastvoren u DMF-u (1 ml), u njega je dodat N-etil-N-izopropilpropan-2-amin (55 mg, 426 µmol) i fenil (3,4,5-trifluorfenil)karbamat (jedinjenje 233c, 27,3 mg, 102 µmol). Reakciona smeša je mešana na 70°C tokom 0,5 sata. Zatim je reakciona smeša prečišćena preparativnom HPLC, dajući primer 427 kao belu čvrstu supstancu (10 mg). LCMS (M+H<+>): 426.<1>H NMR (400 MHz, METANOL-d4) δ ppm 7,64 (s, 1H) 7,31-7,27 (m, 2H) 4,93-5,06 (m, 2H) 4,57 (d, J=16,99 Hz, 1H) 4,21-4,37 (m, 3H) 4,12-4,19 (m, 1H) 3,92 (dd, J=9,54, 7,34 Hz, 1H) 3,59 (dd, J=9,66, 6,72 Hz, 1H) 1,28 (d, J=6,85 Hz, 3H).

Primer 428:

(6S)-3-[(3S,4R)-3-hidroksi-2-okso-4-pirimidin-2-iloksi-pirolidin-1-il]-6-metil-N-(3,4,5-trifluorfenil)-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-5-karboksamid

Naslovno jedinjenje je pripremljeno prema sledećoj šemi:

Priprema terc-butil (6S)-3-[(3S,4R)-3-hidroksi-2-okso-4-pirimidin-2-iloksipirolidin-1-il]-6-metil-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-5-karboksilata (jedinjenje 428c):

Korak br. 1: U smešu (S)-terc-butil 3-((3S,4R)-3,4-dihidroksi-2-oksopirolidin-1-il)-6-metil-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazin-5(4H)-karboksilata (jedinjenje 427c, 400 mg, 1,14 mmol) i piridina (269 mg, 3,41 mmol) u DCM-u (10 ml) polako je dodavan benzoil hlorid

4

(319 mg, 2,27 mmol). Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi 10 minuta, a zatim koncentrovana. Sirova supstanca je prečišćena fleš hromatografijom (silika gel, 12 g, 20% do 100% EtOAc u heksanu), dajući jedinjenje 428a kao belu čvrstu supstancu (350 mg). LCMS (M+H<+>): 457.

Korak br. 2: U bočicu od 20 ml je dodat (S)-terc-butil 3-((3S,4R)-3-(benzoiloksi)-4-hidroksi-2-oksopirolidin-1-il)-6-metil-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazin-5(4H)-karboksilat (jedinjenje 428a, 300 mg, 0,66 mmol), 2-(metilsulfinil)pirimidin (140 mg, 1,0 mmol), natrijum karbonat (139 mg, 1,3 mmol) i dioksan (10 ml). Bočica je zapečaćena i zagrevana na 90°C tokom 2 sata. Sirova reakciona smeša je koncentrovana pod vakuumom. Sirova supstanca je prečišćena fleš hromatografijom (silika gel, 12 g, 20% do 80% EtOAc u heksanu), dajući jedinjenje 428b kao belu čvrstu supstancu (250 mg). LCMS (M+H<+>): 535.

Korak br. 3: Smeša (S)-terc-butil 3-((3S,4R)-3-(benzoiloksi)-2-okso-4-(pirimidin-2-iloksi)pirolidin-1-il)-6-metil-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazin-5(4H)-karboksilata (jedinjenje 428b, 250 mg) i natrijum metanolata (126 mg) u MeOH (20 ml) mešana je na sobnoj temperaturi 3 sata, a zatim koncentrovana pod vakuumom Sirovi materijal je prečišćen fleš hromatografijom (silika gel, 12 g, 10% do 70% EtOAc u heksanu, EtOAc sadrži 10% MeOH), dajući jedinjenje 428c kao bezbojno ulje (150 mg). LCMS (M+H<+>): 431.

Priprema (6S)-3-[(3S,4R)-3-hidroksi-2-okso-4-pirimidin-2-iloksi-pirolidin-1-il]-6-metil-N-(3,4,5-trifluorfenil)-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-5-karboksamida (Primer 428):

Naslovno jedinjenje je pripremljeno analogno primeru 427, korišćenjem terc-butil (6S)-3-[(3S,4R)-3-hidroksi-2-okso-4-pirimidin-2-iloksi-pirolidin-1-il]-6-metil-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-5-karboksilata (jedinjenje 428c) umesto (S)-terc-butil 3-((3S,4R)-3,4-dihidroksi-2-oksopirolidin-1-il)-6-metil-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazin-5(4H)-karboksilata (jedinjenje 427c). Primer 428 je dobijen kao bela čvrsta supstanca (65 mg). LCMS (M+H<+>): 504.<1>H NMR (400MH<Z>, METANOL-d4) δ ppm 8,64 (d, J=4,8 Hz, 2H), 7,67 (s, 1H), 7,35-7,24 (m, 2H), 7,20 (t, J=4,9 Hz, 1H), 5,53 (td, J=6,1, 7,3 Hz, 1H), 5,07 (d, J=17,0 Hz, 1H), 5,02-4,94 (m, 1H), 4,70 (d, J=6,2 Hz, 1H), 4,60 (d, J=16,9 Hz, 1H), 4,38 (dd, J=7,5, 10,3 Hz, 1H), 4,30 (dd, J=4,4, 12,7 Hz, 1H), 4,22-4,12 (m, 1H), 3,83 (dd, J=5,9, 10,2 Hz, 1H), 1,28 (d, J=6,8 Hz, 3H)

Primer 435:

(6S)-6-metil-3-[5-metil-5-(morfolin-4-karbonil)-2-okso-1,3-oksazinan-3-il]-N-(3,4,5-trifluorfenil)-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-5-karboksamid

4 4

Naslovno jedinjenje je pripremljeno prema sledećoj šemi:

Korak br. 1: Priprema etil 2-cijano-3-hidroksi-2-metil-propanoata (jedinjenje 435b)

U rastvor etil 2-cijanopropanoata (jedinjenje 435a, 40,0 g, 314,6 mmol) u etanolu (400,0 ml) dodat je K2CO3(124,4 g, 943,8 mmol) i formaldehid (14,2 g, 471,9 mmol). Reakciona smeša je mešana na 25°C tokom 12 sati. Reakciona smeša je filtrirana, a filtrat je koncentrovan. Ostatak je rastvoren u EA, i ispran zasićenim rastvorom soli. Organska faza je odvojena i koncentrovana. Ostatak je prečišćen na koloni silika gela, dajući jedinjenje 435b kao bezbojno ulje (16 g). LCMS (M+H<+>): 158.

Korak br. 2: Priprema etil 2-(aminometil)-3-hidroksi-2-metil-propanoata (jedinjenje 435c)

U rastvor etil 2-cijano-3-hidroksi-2-metil-propanoata (jedinjenje 435b, 16,0 g, 101,8 mmol) u etanolu (200,0 ml) dodat je oksid platine (2,3 g, 10,2 mmol) i rastvor HCl (4 M u

4

dioksanu, 50,9 ml, 203,6 mmol). Reakciona smeša je mešana na 25°C tokom 12 sati pod atmosferom H2(50 psi). Reakciona smeša je filtrirana i filtrat je koncentrovan, dajući jedinjenje 435c kao bezbojno ulje (19,4 g). LCMS (M+H<+>): 162.

Korak br. 3: Priprema O3-terc-butil O5-etil 5-metil-2-okso-1,3-oksazinan-3,5-dikarboksilata (jedinjenje 435d)

U rastvor etil 2-(aminometil)-3-hidroksi-2-metil-propanoata (jedinjenje 435c, 19,0 g, 96,1 mmol) u acetonitrilu (200,0 ml) dodat je K2CO3(26,6 g, 192,2 mmol). Nakon 30 minuta mešanja na 25°C, smeša je uz mešanje dodata u smešu Boc2O (62,9 g, 288,4 mmol), Et3N (29,2 g, 288,4 mmol) i DMAP (2,4 g, 19,2 mmol) u acetonitrilu (200 ml). Dobijena reakciona smeša je mešana tokom 12 sati na 25°C i zatim filtrirana. Filtrat je koncentrovan, a dobijeni ostatak je podeljen između H2O (500 ml) i EtOAc (500 ml). EtOAc faza je isprana zasićenim rastvorom soli (300 ml), koncentrovana, i ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni (PE/EtOAc=3/1), dajući jedinjenje 435d kao bezbojno ulje (11 g). LCMS (M+H<+>): 288.

Korak br. 4: Priprema etil 5-metil-2-okso-1,3-oksazinan-5-karboksilata (jedinjenje 435e)

U rastvor jedinjenja O3-terc-butil O5-etil 5-metil-2-okso-1,3-oksazinan-3,5-dikarboksilata (jedinjenje 435d, 11,0 g, 38,3 mmol) u DCM-u (70 ml) dodat je TFA (14 ml). Nakon 2 sata mešanja na 25°C, reakciona smeša je zalužena do pH 10 dodavanjem rastvora natrijum hidroksida (2,0 M, vodeni). Smeša je zatim podeljena između H2O (400 ml) i DCM (400 ml). DCM faza je isprana zasićenim rastvorom soli (200 ml), a zatim koncentrovana, dajući sirovo jedinjenje 435e (4,2 g). LCMS (M+H<+>): 188.

Korak br. 5: Priprema etil 3-((S)-5-(terc-butoksikarbonil)-6-metil-4,5,6,7-tetrahidropirazolo[1,5-a]pirazin-3-il)-5-metil-2-okso-1,3-oksazinan-5-karboksilata (jedinjenje 435f)

Smeša etil 5-metil-2-okso-1,3-oksazinan-5-karboksilata (jedinjenje 435e, 515 mg, 2,75 mmol), (S)-tec-butil 3-jod-6-metil-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazin-5(4H)-karboksilata (jedinjenje 102d, 1,0 g, 2,75 mmol), K3PO4(1,17 g, 5,51 mmol), CuI (105 mg, 0,55 mmol) i (1R,2R)-N1,N2-dimetilcikloheksana-1,2-diamina (78,3 mg, 0,55 mmol) u DMSO-u (16 ml) isprana je sa N2i zapečaćena. Reakciona smeša je zagrevana u mikrotalasnoj pećnici do 105°C tokom 2 sata. Reakciona smeša je ohlađena, razblažena pomoću DCM, a zatim isprana ledenom vodom. Vodena faza je dva puta ekstrahovana pomoću DCM/i-PrOH (V/V=5/1). Kombinovani organski sloj je osušen iznad Na2SO4i koncentrovan pod vakuumom. Ostatak je prečišćen na koloni silika gela, dajući jedinjenje 435f (0,63 g). LCMS (M+H<+>): 423.

Korak br. 6: Priprema 3-((S)-5-(terc-butoksikarbonil)-6-metil-4,5,6,7-

4

tetrahidropirazolo[1,5-a]pirazin-3-il)-5-metil-2-okso-1,3-oksazinan-5-karboksilne kiseline (jedinjenje 435g)

U rastvor etil 3-((S)-5-(terc-butoksikarbonil)-6-metil-4,5,6,7-tetrahidropirazolo[1,5-a]pirazin-3-il)-5-metil-2-okso-1,3-oksazinan-5-karboksilata (jedinjenje 435f, 0,6 g, 1,42 mmol) u etanolu (8,0 ml) dodat je 25%-28% vodeni rastvor amonijaka (8 ml). Reakciona smeša je zapečaćena i zagrejana do 70°C preko noći. Reakciona smeša je koncentrovana i dodat je 2-metiltetrahidrofuran da bi se azeotropno uklonio ostatak vode, dajući jedinjenje 435g (0,5 g). LCMS (M+H<+>): 395.

Korak br. 7: Priprema (6S)-terc-butil 6-metil-3-(5-metil-5-(morfolin-4-karbonil)-2-okso-1,3-oksazinan-3-il)-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazin-5(4H)-karboksilata (jedinjenje 435h)

U rastvor 3-((S)-5-(terc-butoksikarbonil)-6-metil-4,5,6,7-tetrahidropirazolo[1,5-a]pirazin-3-il)-5-metil-2-okso-1,3-oksazinan-5-karboksilne kiseline (jedinjenje 435g, 78,9 mg, 0,2 mmol) u DCE-u (3,0 ml) su dodati morfolin (26,1 mg, 26 µL, 300 µmol), DIPEA (151 mg, 0,2 ml, 1,17 mmol) i HATU (114 mg, 300 µmol). Reakciona smeša je mešana na 50°C tokom 2 sata. Reakciona smeša je ohlađena, isprana ledenom vodom, i vodena faza je dva puta ekstrahovana pomoću DCM. Organska faza je kombinovana, osušena iznad Na2SO4, filtrirana i koncentrovana. Ostatak je prečišćen na koloni silika gela, dajući jedinjenje 435h (70 mg). LCMS (M+H<+>): 464.

Korak br. 8: Priprema (6S)-6-metil-3-[5-metil-5-(morfolin-4-karbonil)-2-okso-1,3-oksazinan-3-il]-N-(3,4,5-trifluorfenil)-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-5-karboksamida (Primer 435)

Smeša (6S)-terc-butil 6-metil-3-(5-metil-5-(morfolin-4-karbonil)-2-okso-1,3-oksazinan-3-il)-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazin-5(4H)-karboksilata (jedinjenje 435h, 69,5 mg, 0,15 mmol), TFA (2,0 ml) i DCM (1,0 ml) mešana je na sobnoj temperaturi 1 sat. Reakciona smeša je koncentrovana. Ostatak je rastvoren u DCE-u (3,0 ml), zatim su dodati DIPEA (0,5 ml) i fenil (3,4,5-trifluorfenil)karbamat (jedinjenje 233c, 60 mg, 225 µmol). Reakciona smeša je mešana na 55°C tokom 2 sata, a zatim koncentrovana. Ostatak je prvo prečišćen na koloni silika gela, a zatim preparativnom HPLC, dajući primer 435 (25 mg). LCMS (M+H<+>): 537.<1>H NMR (400MH<Z>, CD3OD) δ ppm 7,67 (s, 0,5H), 7,66 (s, 0,5H), 7,34-7,23 (m, 2H), 5,06-4,97 (m, 2H), 4,78-4,71 (m, 1H), 4,51-4,38 (m, 2H), 4,34-4,26 (m, 1H), 4,19-4,12 (m, 1H), 4,11-4,02 (m, 1H), 3,74-3,65 (m, 9H), 1,45 (s, 1,5H), 1,44 (s, 1,5H), 1,30-1,24 (m, 3H)

Primer 436:

4

(6S)-3-[(2R,3R,4S)-4-hidroksi-2-metil-5-okso-3-pirimidin-2-iloksi-pirolidin-1-il]-6-metil-N-(3,4,5-trifluorfenil)-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-5-karboksamid

Naslovno jedinjenje je pripremljeno prema sledećoj šemi:

Priprema (3S,4R,5R)-3,4-bis(benziloksi)-5-metil-1-((S)-6-metil-4,5,6,7-tetrahidropirazolo[1,5-a]pirazin-3-il)pirolidin-2-ona (jedinjenje 436b)

Smeša (3S,4R,5R)-3,4-bis(benziloksi)-5-metilpirolidin-2-ona (jedinjenje 436a, 250 mg, 0,80 mmol, sinteza se odnosi na: Hidemi Yoda i dr., Tetrahedron Letters, 1996, 37, 5531-5534), (S)-3-jod-6-metil-4,5,6,7-tetrahidropirazolo[1,5-a]pirazina (jedinjenje 242a, 253 mg, 0,96 mmol), K3PO4(341 mg, 1,61 mmol), CuI (30,6 mg, 0,16 mmol) i (1R,2R)-N1,N2-dimetilcikloheksan-1,2-diamina (22,8 mg, 0,16 mmol) u DMSO-u (12 ml) isprana je sa N2i

4

zapečaćena. Reakciona smeša je zagrevana u mikrotalasnoj pećnici na 110°C tokom 2 sata. Nakon hlađenja, reakcija u smeši je prekinuta ledenom vodom, i reakciona smeša je dva puta ekstrahovana sa EA. Kombinovana organska faza je koncentrovana i ostatak je prečišćen na koloni silika gela, dajući jedinjenje 436b (251 mg). LCMS (M+H<+>): 447.

Priprema (S)-terc-butil 3-((2R,3R,4S)-3,4-bis(benziloksi)-2-metil-5-oksopirolidin-1-il)-6-metil-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazin-5(4H)-karboksilata (jedinjenje 436c) U rastvor (3S,4R,5R)-3,4-bis(benziloksi)-5-metil-1-((S)-6-metil-4,5,6,7-tetrahidropirazolo[1,5-a]pirazin-3-il)pirolidin-2-ona (jedinjenje 436b, 330 mg, 0,74 mmol) u THF-u (9,0 ml) i vode (3,0 ml) redom su dodati di-terc-butil dikarbonat (194 mg, 204 µl, 0,89 mmol) i Na2CO3(78,3 mg, 0,74 mmol). Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi preko noći, zatim je dva puta ekstrahovana pomoću EA. Kombinovana organska faza je koncentrovana i ostatak prečišćen na koloni silika gela, dajući jedinjenje 436c (300 mg). LCMS (M+H<+>): 547.

Priprema (S)-terc-butil 3-((2R,3R,4S)-3,4-dihidroksi-2-metil-5-oksopirolidin-1-il)-6-metil-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazin-5(4H)-karboksilata (jedinjenje 436d)

U rastvor (S)-terc-butil 3-((2R,3R,4S)-3,4-bis(benziloksi)-2-metil-5-oksopirolidin-1-il)-6-metil-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazin-5(4H)-karboksilata (jedinjenje 436c, 300 mg, 0,55 mmol) u EtOH (8,0 ml) dodat je Pd(OH)2na ugljeniku. Reakciona smeša je mešana na 42°C tokom 3 sata pod 1 atm H2. Reakciona smeša je filtrirana i koncentrovana, dajući sirovo jedinjenje 436d (200 mg). LCMS (M+H<+>): 367.

Priprema (6S)-3-[(2R,3R,4S)-4-hidroksi-2-metil-5-okso-3-pirimidin-2-iloksipirolidin-1-il]-6-metil-N-(3,4,5-trifluorfenil)-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-5-karboksamida (Primer 436)

Naslovno jedinjenje je pripremljeno analogno primeru 428, korišćenjem (S)-terc-butil 3-((2R,3R,4S)-3,4-dihidroksi-2-metil-5-oksopirolidin-1-il)-6-metil-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazin-5(4H)-karboksilata (jedinjenje 436d) umesto (S)-terc-butil 3-((3S,4R)-3,4-dihidroksi-2-oksopirolidin-1-il)-6-metil-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazin-5(4H)-karboksilata (jedinjenje 427c). Primer 436 je dobijen kao bela čvrsta supstanca (23 mg). LCMS (M+H<+>): 518.<1>H NMR (400MH<Z>, CD3OD) δ ppm 8,66 (d, J=4,9 Hz, 2H), 7,62 (s, 1H), 7,34-7,25 (m, 2H), 7,21 (t, J=4,8 Hz, 1H), 5,44 (t, J=4,8 Hz, 1H), 5,04-4,96 (m, 1H), 4,93 (d, J=17,0 Hz, 1H), 4,60-4,54 (m, 2H), 4,32 (dd, J=4,6, 12,8 Hz, 1H), 4,22-4,14 (m, 2H), 1,42 (d, J=6,5 Hz, 3H), 1,31 (d, J=7,0 Hz, 3H).

Primer 437:

(6S)-6-metil-3-(2-okso-4-pirimidin-2-il-pirolidin-1-il)-N-(3,4,5-trifluorfenil)-6,7-

4

dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-5-karboksamid

Priprema (6S)-6-metil-3-(2-okso-4-pirimidin-2-il-pirolidin-1-il)-N-(3,4,5-trifluorfenil)-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-5-karboksamida (Primer 437)

Naslovno jedinjenje je pripremljeno analogno primeru 290, korišćenjem pirimidin-2-karbaldehida umesto tiazol-5-karbaldehida. Primer 437 je dobijen kao bela čvrsta supstanca (26 mg). LCMS (M+H<+>): 472.<1>H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 8,82 (d, J=5,0 Hz, 2H), 7,66 (s, 0,5H), 7,65 (s, 0,5H), 7,43-7,38 (m, 1H), 7,34-7,24 (m, 2H), 5,08 (d, J=16,9 Hz, 1H), 5,00-4,92 (m, 1H), 4,56-4,48 (m, 1H), 4,36-4,26 (m, 2H), 4,21-4,06 (m, 3H), 3,11-2,98 (m, 2H), 1,32-1,24 (m, 3H).

Primer 438:

(6S)-3-(3-hidroksi-2-okso-4-fenil-pirolidin-1-il)-6-metil-N-(3,4,5-trifluorfenil)-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-5-karboksamid

Naslovno jedinjenje je pripremljeno prema sledećoj šemi:

41

Priprema 3-hidroksi-4-fenil-pirolidin-2-ona (jedinjenje 438b):

U smešu etil 3-cijano-2-okso-3-fenil-propanoata (jedinjenje 438a, 1,5 g, 6,9 mmol) i NH3H2O (0,2 ml) u EtOH (50 ml) dodati su Reni Ni (2,0 g) i Pd/C (1,0 g). Dobijena smeša je mešana na 50°C tokom 24 sata pod atmosferom H2(50 psi). Reakciona smeša je filtrirana, a filtrat je koncentrovan. Ostatak je prečišćen preparativnom HPLC, dajući cis-enantiomer 438b-1 (100 mg) i trans-enantiomer 438b-2 (50 mg) kao bele čvrste supstance. LCMS (M+H<+>): 178. Cis-enantiomer 438b-1 :<1>H NMR (400 MH<Z>, DMSO-d<6>) δ ppm 7,87 (s, 1H), 7,40-7,15 (m, 5H), 5,43 (d, J=6,0 Hz, 1H), 4,11 (t, J=6,0 Hz, 1H), 3,60-3,40 (m, 2H), 3,38-3,30 (m, 1H); trans-enantiomer 438b-2:<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d<6>) δ ppm 7,85 (s, 1H), 7,45-7,30 (m, 4H), 7,29-7,20 (m, 1H), 5,58 (d, J=6,0 Hz, 1H), 4,15 (dd, J=10, 6,4 Hz, 1H), 3,54-3,44 (m, 1H), 3,27-3,20 (m, 1H), 3,20-3,10 (m, 1H).

Priprema (6S)-3-(3-hidroksi-2-okso-4-fenil-pirolidin-1-il)-6-metil-N-(3,4,5-trifluorfenil)-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-5-karboksamida (Primer 438):

Naslovno jedinjenje je pripremljeno analogno primeru 223, korišćenjem 3-hidroksi-4-fenil-pirolidin-2-ona (jedinjenje 438b-1 ili 438b-2) umesto pirolidin-2-ona, i fenil N-(3,4,5-trifluorfenil)karbamata (jedinjenje 233c) umesto fenil N-[2-(difluormetil)-4-piridil]karbamata (jedinjenje 218c). Primer 438A i Primer 438B su sintetisani iz cis-enantiomera 438b-1 i odvojeni hiralnom SFC; Primer 438C i Primer 438D su sintetisani iz trans-enantiomera 438b-2 i odvojeni hiralnom SFC.

Primer 438A (25 mg), bela čvrsta supstanca. LCMS (M+H<+>): 486.<1>H NMR (400 MHz, MeOD) δ ppm 7,71 (s, 1H), 7,43-7,19 (m, 7H), 5,09 (d, J=16,9 Hz, 1H), 5,01-4,93 (m, 1H), 4,67-4,54 (m, 2H), 4,32 (dd, J=4,3, 12,7 Hz, 1H), 4,23-4,14 (m, 2H), 4,02 (dd, J=5,3, 9,9 Hz, 1H), 3,91-3,82 (m, 1H), 1,29 (d, J=6,9 Hz, 3H).

Primer 438B (32 mg), bela čvrsta supstanca, LCMS (M+H<+>): 486.<1>H NMR (400 MHz, MeOD) δ ppm 7,60 (s, 1H), 7,30-7,11 (m, 7H), 5,04 (d, J=16,9 Hz, 1H), 4,92-4,84 (m, 1H), 4,53 (d, J=7,2 Hz, 1H), 4,44 (d, J=17,1 Hz, 1H), 4,17 (d, J=4,4 Hz, 1H), 4,11-4,02 (m, 2H), 3,92 (dd, J=5,1, 10,0 Hz, 1H), 3,74 (dt, J=5,1, 7,0 Hz, 1H), 1,17 (d, J=6,9 Hz, 3H).

Primer 438C (15 mg), bela čvrsta supstanca. LCMS (M+H<+>): 486.<1>H NMR (400 MHz, MeOD) δ ppm 7,70 (s, 1H), 7,53-7,46 (m, 2H), 7,41 (t, J=7,5 Hz, 2H), 7,35-7,26 (m, 3H), 5,17 (d, J=16,8 Hz, 1H), 5,02-4,96 (m, 1H), 4,62 (d, J=10,2 Hz, 1H), 4,54 (d, J=16,9 Hz, 1H), 4,32 (dd, J=4,3, 12,9 Hz, 1H), 4,21-4,13 (m, 1H), 4,09-4,00 (m, 1H), 3,90 (t, J=9,7 Hz, 1H), 3,64-3,53 (m, 1H), 1,26 (d, J=6,9 Hz, 3H).

Primer 438D (21 mg), bela čvrsta supstanca, LCMS (M+H<+>): 486.<1>H NMR (400 MHz, MeOD) δ ppm 7,58 (s, 1H), 7,37 (d, J=7,3 Hz, 2H), 7,29 (t, J=7,5 Hz, 2H), 7,23-7,13 (m, 3H), 4,96 (d, J=16,9 Hz, 1H), 4,90-4,82 (m, 1H), 4,57-4,44 (m, 2H), 4,22-4,13 (m, 1H), 4,10-4,01 (m, 1H), 3,94-3,86 (m, 1H), 3,83-3,76 (m, 1H), 3,51-3,41 (m, 1H), 1,18 (d, J=6,8 Hz, 3H).

Primer 439:

(6S)-3-[(5S)-5-metoksi-2-okso-1,3-oksazinan-3-il]-6-metil-N-(3,4,5-trifluorfenil)-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-5-karboksamid

Naslovno jedinjenje je pripremljeno prema sledećoj šemi:

Priprema (5S)-5-metoksi-1,3-oksazinan-2-ona (jedinjenje 439d):

Korak br. 1: Smeša (2S)-2-(hlormetil)oksirana (jedinjenje 439a, 60,0 g, 648,5 mmol), BnNH2(209,0 g, 1945,5 mmol) i MeOH (1,5 l) u autoklavu od 2 l je mešana 48 sati pod 1 Mpa CO2. Reakciona smeša je koncentrovana, i ostatak je rastvoren u vodi (200 ml) i zakiseljen sa 5N HCl do pH 3~4. Rastvor je ekstrahovan pomoću DCM (300 ml x 10). Organski sloj je koncentrovan, i ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni (od PE: EtOAc=2:1 do DCM: MeOH=10:1), dajući sirovi proizvod (15,0 g). Sirovi proizvod je dalje prečišćen preparativnom HPLC (NH3H2O kao dodatak) dajući jedinjenje 439b kao belu čvrstu supstancu (5,0 g). LCMS (M+H<+>): 208.<1>H NMR: (400MH<Z>, CDCl3) δ ppm 7,36-7,28 (m, 5H), 4,67 (d, J=15,1 Hz, 1H), 4,48 (d, J=15,1 Hz, 1H), 4,31-4,24 (m, 2H), 4,16 (br. S., 1H), 3,44 (dd, J=3,6, 12,2 Hz, 1H), 3,22 (d, J=11,5 Hz, 2H).

Korak br. 2: U rastvor (5S)-3-benzil-5-hidroksi-1,3-oksazinan-2-ona (jedinjenje 439b, 450,0 mg, 2,17 mmol) u MeCN (10,0 ml) dodati su Ag2O (2,5 g, 10,85 mmol) i Mel (3,0 g, 21,7 mmol). Smeša je mešana na 40°C tokom 5 sati. Reakciona smeša je filtrirana, i filtrat je koncentrovan. Ostatak je prečišćen preparativnom TLC (EtOAc), dajući jedinjenje 439c kao belu čvrstu supstancu (950 mg). LCMS (M+H<+>): 222.<1>H NMR: (400MHz, MeOD) δ ppm 7,39-7,30 (m, 5H), 4,68 (d, J=15,3 Hz, 1H), 4,47-4,28 (m, 3H), 3,73 (br. s., 1H), 3,49 (dd, J=3,3, 12,8 Hz, 1H), 3,37-3,32 (m, 1H), 3,30 (s, 3H).

Korak br. 3: NH3(gas) je u mehurićima propuštan kroz rastvor (5S)-3-benzil-5-metoksi-1,3-oksazinan-2-ona (jedinjenje 439c, 400,0 mg, 1,81 mmol) u THF-u (10,0 ml) na -78°C tokom 5 minuta, a zatim je dodat Na (125,0 mg, 5,43 mmol). Smeša je mešana na -78°C 15 minuta, a zatim sipana u 10 ml vodenog rastvora NH4Cl (3,0 g). Reakciona smeša je koncentrovana, a ostatak je trituriran sa THF-om (20 ml). Suspenzija je filtrirana i filtrat je koncentrovan, dajući jedinjenje 439d kao bezbojno ulje (100 mg, sirovo). LCMS (M+H<+>):

41

132.<1>H NMR: (400MH<Z>, MeOD) δ ppm 4,29 (td, J=2,6, 11,9 Hz, 1H), 4,20 (d, J=11,8 Hz, 1H), 3,63 (br. s., 1H), 3,41-3,23 (m, 5H).

Priprema (6S)-3-[(5S)-5-metoksi-2-okso-1,3-oksazinan-3-il]-6-metil-N-(3,4,5-trifluorfenil)-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-5-karboksamida (Primer 439)

Naslovno jedinjenje je pripremljeno analogno primeru 223, korišćenjem (5S)-5-metoksi-1,3-oksazinan-2-ona (jedinjenje 439d) umesto pirolidin-2-ona, i fenil N-(3,4,5-trifluorfenil)karbamata (jedinjenje 233c) umesto fenil N-[2-(difluormetil)-4-piridil]karbamata (jedinjenje 218c). Primer 439 je dobijen kao bela čvrsta supstanca (8 mg). LCMS (M+H<+>): 440.<1>H NMR (400 MHz, MeOD) δ ppm 7,62 (s, 1H), 7,39-7,23 (m, 2H), 4,99-4,96 (m, 2H), 4,62-4,39 (m, 3H), 4,30 (dd, J =4,1, 12,7 Hz, 1H), 4,16 (d, J=12,8 Hz, 1H), 4,03 (dd, J=2,9, 12,7 Hz, 1H), 3,90 (br. s., 1H), 3,68 (d, J=12,8 Hz, 1H), 3,50 (s, 3H), 1,27 (d, J=6,8 Hz, 3H).

Primer 440:

(6S)-3-[(5R)-5-metoksi-2-okso-1,3-oksazinan-3-il]-6-metil-N-(3,4,5-trifluorfenil)-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-5-karboksamid

Naslovno jedinjenje je pripremljeno analogno primeru 439, korišćenjem (2R)-2-(hlormetil)oksirana umesto (2S)-2-(hlormetil)oksirana. Primer 440 je dobijen kao bela čvrsta supstanca (29 mg). LCMS (M+H<+>): 440.<1>H NMR (400 MHz, MeOD) δ ppm 7,60 (s, 1H), 7,31-7,23 (m, 2H), 5,05-4,90 (m, 2H), 4,60-4,43 (m, 2H), 4,37 (d, J=16,8 Hz, 1H), 4,27 (d, J=12,8 Hz, 1H), 4,14 (d, J=12,8 Hz, 1H), 3,98 (d, J=12,4 Hz, 1H), 3,88 (s, 1H), 3,69 (d, J=12,4 Hz, 1H), 3,49 (s, 3H), 1,23 (d, J=6,8 Hz, 3H).

Primer 441: Testovi inhibicije HBV

Ćelijske linije i uslovi uzgajanja:

HepG2.2.15 je stabilno transficirana ćelijska linija koja sadrži HBV genom. Ona je dobijena od hepatoblastomske ćelijske linije Hep G2 (American Type Culture Collection, ATCC® HB-8065™) objavljenim postupcima opisanim u referencama: MA Selles et al. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 1987, 84, 1005-1009. Obe ćelijske linije su održavane u Dulbekovom modifikovanom Iglovom medijumu (DMEM)-F12 uz dodatak 10% fetalnog goveđeg seruma, 100 U/ml penicilina, 100 μg/ml streptomicina i 0,5 mg/ml G418.

Anti-HBV aktivnost in vitro:

HepG2.2.15 ćelije su zasejane na mikrotitracionim pločama sa 96 bunarčića (3 × 10<4>ćelija u 100 μl medijuma po bunarčiću) i inkubirane preko noći na 37°C. Testirana jedinjenja su serijski polu-logaritamski razblažena u DMSO-u, a zatim razblažena 100 puta u medijumu za uzgajanje. Na ploče je dodato 100 μl razblaženih jedinjenja kako bi se dobila konačna koncentracija od 0,5% u DMSO-u u svakom bunarčiću. Pet dana nakon obrade jedinjenja, supernatant kulture je sakupljen za dalju analizu.

Za kvantitativnu PCR detekciju ekstracelularne DNK HBV, supernatant kulture je obrađen digestijom pomoću proteinaze K. Nakon toplotne inaktivacije enzima, uzorci su podvrgnuti kvantifikaciji DNK HBV pomoću qPCR. Određena je efikasna koncentracija jedinjenja pri kojoj se HBV replikacija inhibira za 50% (EC50).

Primeri iz predmetnog pronalaska su testirani u gore navedenim testovima, kao što je ovde opisano, i utvrđeno je da imaju EC50od oko 0,009 μM do oko 3 µM u HepG2.2.15 testu. Nađeno je da određena jedinjenja iz ovog pronalaska imaju EC50 ispod 0,1 µM, kao što je prikazano u Tabeli 1 ispod.

Tabela 1. Aktivnost jedinjenja iz ovog pronalaska u HepG2.2.15 testu

41

Claims

PATENTNI ZAHTEVI 1.Jedinjenje formule (I), pri čemu

R<1>je heterociklil, pomenuti heterociklil je nesupstituisan ili supstituisan sa jednim, dva ili tri supstituenta nezavisno odabrana od (C1-6alkil)2aminokarbonila, (C1-6alkil)2morfolinilkarbonila, C1-6alkoksi, C1- 6alkoksi C1-6alkil, C1-6alkoksikarbonil, C1-6alkil, C1-6alkil (C1-6alkilsulfonil)amino, C1-6alkilaminokarbonil, C1-6alkilkarbonil, C1-6alkilkarbonilamino, C1-6alkilimidazolil, C1-6alkilmorfolinilkarbonil, C1-6alkiloksadiazolil, C1-6alkiloksazolil, C1-6alkilpirazolil, C1-6alkilsulfonil, C1-6alkilsulfonilamino, C1-6alkilsulfonil C1- 6alkil, karbamoil, cijano, dioksopirolidinil, halo C1-6alkil, halo C1-6alkiloksadiazolil, halogen, halopiperidinilkarbonil, halopiridinil, halopirimidinilamino, halopirimidiniloksi, halopirolidinilkarbonil, hidroksi, hidroksiazetidinilkarbonil, hidroksi C1-6alkil, hidroksi C1-6alkil (C1-6alkil) aminokarbonil, hidroksi C1-6alkilaminokarbonil, hidroksipirolidinilkarbonil, morfolinilkarbonil, oksadiazolil, oksazolil, oksazolilaminokarbonil, oksazolil (C1-6alkil) aminokarbonil, oksazolilkarbonil, oksazolilkarbonil (C1-6alkil) amino, oksomorfolinil, oksooksazolidinil, oksopirolidinil, fenil, fenilkarbonil, pirazolil C1-6alkil, piridinil, pirimidinil, pirimidinilamino, pirimidinil (C1-6alkil) amino, pirimidiniloksi, pirimidiniloksi C1-6alkil, pirolidinilkarbonil i tiazolil; heteroaril, pomenuti heteroaril je nesupstituisan ili supstituisan sa jednim, dva ili tri supstituenta nezavisno odabrana od halogena, cijano, C1-6alkil, halo C1-6alkil, hidroksi C1-6alkil i C1-6alkoksi C1-6alkil; fenil, pomenuti fenil je nesupstituisan ili supstituisan sa jednim, dva ili tri supstituenta nezavisno odabrana od halogena, cijano, hidroksi, C1-6alkil, C1-6alkoksi, C3-7cikloalkil, haloC1-6alkoksi i halo C1 - 6alkil; iliC3-7cikloalkil; R<2>i R<3>su nezavisno odabrani od vodonika i C1−6alkila; R<4>je heteroaril, pomenuti heteroaril je nesupstituisan ili supstituisan sa jednim, dva ili tri supstituenta nezavisno odabrana od halogena, cijano, C1-6alkil, halo C1-6alkil, C1-6alkoksi, C3-7cikloalkil i (C1-6alkil)2amino; aril, pomenuti aril je nesupstituisan ili supstituisan sa jednim, dva ili tri supstituenta nezavisno odabrana od halogena, cijano, C3-7cikloalkil, C1-6alkil, C2-6alkinil, C1-6alkoksi, halo C1-6alkil i halo C1-6alkoksi; fenil C1-6alkil, fenil C1-6alkil je nesupstituisan ili supstituisan sa jednim, dva ili tri halogena; ili C3-7cikloalkil; Y i Q su nezavisno odabrani od CH i N; ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, enantiomer ili dijastereomer. 2.Jedinjenje formule (I) prema zahtevu 1, pri čemu R<1>je azabiciklo[3.1.0]heksanil; dioksopiperazinil; dioksopirimidinil; dioksotetrahidropirolo [1,2-a] pirazinil; morfolinil, pomenuti morfolinil je nesupstituisan ili supstituisan sa jednim, dva ili tri C1-6alkila; oksaazabiciklo[3.2.1]oktanil; oksoazabiciklo[3.1.0]heksanil; oksoazaspiro[2.4]heptanil, pomenuti oksoazaspiro[2.4]heptanil je nesupstituisan ili supstituisan hidroksi grupom; oksoazaspiro[4.4]nonanil; oksoazaspiro[3.4]oktanil, pomenuti oksoazaspiro[3.4]oktanil je nesupstituisan ili supstituisan hidroksi grupom; oksodiazaspiro[3.4]oktanil, pomenuti oksodiazaspiro[3.4]oktanil je nesupstituisan ili supstituisan sa jednim, dva ili tri supstituenta nezavisno odabrana od C1-6alkilkarbonil, C1-6alkoksikarbonil, oksazolilkarbonil i pirimidinil; oksodihidropirazolo[1,5-a]pirazinil; oksoheksahidropirimidinil; oksoimidazolidinil, pomenuti oksoimidazolidinil je nesupstituisan ili supstituisan sa jednim, dva ili tri supstituenta nezavisno odabrana od C1-6alkil, C1-6alkilkarbonil, C1-6alkilsulfonil, fenil, fenilkarbonil i pirimidinil; 41 oksoindolinil; oksoizoindolinil; oksomorfolinil, pomenuti oksomorfolinil je nesupstituisan ili supstituisan sa jednim, dva ili tri supstituenta nezavisno odabrana od C1-6alkil i oksazolil; oksooksaazaspiro[2.4]heptanil; oksooksaazaspiro[3.4]oktanil; oksooksaazaspiro[4.4]nonanil; oksooksaazaspiro[4.5]dekanil; oksooksazinanil, pomenuti oksooksazinanil je nesupstituisan ili supstituisan sa jednim, dva ili tri supstituenta nezavisno odabrana od C1-6alkil, C1-6alkoksi i morfolinilkarbonil; oksooksazolidinil, pomenuti oksooksazolidinil je nesupstituisan ili supstituisan sa jednim, dva ili tri supstituenta nezavisno odabrana od C1-6alkil, fenil, piridinil, halopiridinil, oksazolil, C1-6alkilimidazolil i C1-6alkiloksadiazolil; oksopiperidil, pomenuti oksopiperidil je nesupstituisan ili supstituisan sa jednim, dva ili tri supstituenta nezavisno odabrana od C1-6alkil i hidroksi; oksopirolidinil, pomenuti oksopirolidinil je nesupstituisan ili supstituisan sa jednim, dva ili tri supstituenta nezavisno odabrana od (C1-6alkil)2aminokarbonil, (C1-6alkil)2morfolinilkarbonil, C1-6alkoksi, C1-6alkoksi C1-6alkil, C1-6alkil, C1-6alkil (C1-6alkilsulfonil) amino, C1-6alkilaminokarbonil, C1-6alkilkarbonilamino, C1-6alkilmorfolinilkarbonil, C1-6alkiloksadiazolil, C1-6alkiloksazolil, C1-6alkilpirazolil, C1-6alkilsulfonil, C1-6alkilsulfonilamino, C1-6alkilsulfonil C1-6alkil, cijano, dioksopirolidinil, halo C1-6alkil, halo C1-6alkiloksadiazolil, halopiperidinilkarbonil, halopirimidinilamino, halopirimidiniloksi, halopirolidinilkarbonil, hidroksi, hidroksiazetidinilkarbonil, hidroksi C1-6alkil, hidroksi C1-6alkil (C1-6alkil) aminokarbonil, hidroksi C1-6alkilaminokarbonil, hidroksipirolidinilkarbonil, morfolinilkarbonil, oksadiazolil, oksazolil, oksazolilaminokarbonil, oksazolil (C1-6)alkil) aminokarbonil, oksazolilkarbonil (C1-6alkil) amino, oksomorfolinil, oksooksazolidinil, oksopirolidinil, fenil, pirazolil C1-6alkil, piridinil, pirimidinil, pirimidinilamino, pirimidinil C 1-6alkilamino, pirimidiniloksi, pirimidiniloksi C1-6alkil, pirolidinilkarbonil i tiazolil; oksopirolo[3,2-c]piridinil; oksopirolo[3,4-b]piridinil; oksotetrahidrofuro[3,4-c]pirolil; oksotetrahidroimidazo[5,1-c][1,4]oksazinil; piperidinil, pomenuti piperidinil je nesupstituisan ili supstituisan sa jednim, dva ili tri 42 supstituenta nezavisno odabrana od halogena, hidroksi i C1-6alkilkarbonil; pirazolil, pomenuti pirazolil je nesupstituisan ili supstituisan sa jednim, dva ili tri supstituenta nezavisno odabrana od halogena, cijano, C1-6alkil, hidroksi C1-6alkil i C1-6alkoksi C1-6alkil; piridinil, pomenuti piridinil je nesupstituisan ili supstituisan sa jednim, dva ili tri supstituenta nezavisno odabrana od halogena, cijano, C1-6alkil i halo C1-6alkil; pirimidinil, pomenuti pirimidinil je nesupstituisan ili supstituisan sa jednim, dva ili tri supstituenta nezavisno odabrana od halogena i C1-6alkila; pirolidinil, pomenuti pirolidinil je nesupstituisan ili supstituisan sa jednim, dva ili tri supstituenta nezavisno odabrana od halogena, cijano, hidroksi, C1-6alkil, halo C1-6alkil, C1-6alkoksi i C1-6alkoksi C1-6alkil; tetrahidrofuranil; tiazolil, pomenuti tiazolil je nesupstituisan ili supstituisan sa jednim, dva ili tri supstituenta nezavisno odabrana od halogena i halo C1-6alkil; fenil, pomenuti fenil je nesupstituisan ili supstituisan sa jednim, dva ili tri supstituenta nezavisno odabrana od halogena, cijano, hidroksi, C3-7cikloalkil, C1-6alkil, C1-6alkoksi, halo C1-6alkil i halo C1-6alkoksi; ili<C>3-7<cikloalkil;> R<2>i R<3>su nezavisno odabrani od vodonika i C1−6alkila; R<4>je benzofuranil; benzotiofenil; benzoksazolil; indolil; C1-6alkilbenzotiazolil; piridinil, pomenuti piridinil je nesupstituisan ili supstituisan sa jednim, dva ili tri supstituenta nezavisno odabrana od halogena, cijano, C1-6alkil, C3-7cikloalkil, C1-6alkoksi, halo C1-6alkil i (C1-6alkil)2amino; biciklo[4.2.0]okta-1(6),2,4-trienil; indanil; fenil, pomenuti fenil je nesupstituisan ili supstituisan sa jednim, dva ili tri supstituenta nezavisno odabrana od halogena, cijano, C3-7cikloalkil, C1-6alkil, C2-6alkinil, C1-6alkoksi, halo C1-6alkil i halo C1-6alkoksi; fenil C1-6alkil, pomenuti fenil C1-6alkil je nesupstituisan ili supstituisan sa jednim, dva ili tri halogena; ili C3-7cikloalkil; Y i Q su nezavisno odabrani od CH i N; ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, enantiomer ili dijastereomer. 3. Jedinjenje formule (I) prema zahtevu 1 ili 2, pri čemu R<1>je pirazolil supstituisan pomoću halogena, cijano, C1-6alkil, hidroksi C1-6alkil ili C1-6alkoksi C1-6alkil; piridinil, pomenuti piridinil je nesupstituisan ili supstituisan sa jednim ili dva supstituenta nezavisno odabrana od halogena, cijano, C1-6alkil i halo C1-6alkil; pirimidinil supstituisan sa jednim ili dva supstituenta nezavisno odabrana od halogena i C1-6alkila; tiazolil, pomenuti tiazolil je nesupstituisan ili supstituisan halogenom ili halo C1-6alkilom; fenil, pomenuti fenil je nesupstituisan ili supstituisan sa jednim ili dva supstituenta nezavisno odabrana od halogena, cijano, hidroksi, C3-7cikloalkil, C1-6alkil, C1-6alkoksi, halo C1-6alkil i halo C1-6alkoksi; R<2>i R<3>su nezavisno odabrani od vodonika i C1-6alkila, s tim da R<2>i R<3>istovremeno nisu C1-6alkil; R<4>je benzotiofenil; benzoksazolil; indolil; benzotiazolil supstituisan pomoću C1-6alkil; piridinil, pomenuti piridinil je nesupstituisan ili supstituisan sa jednim ili dva supstituenta nezavisno odabrana od halogena, cijano, C1-6alkil, C3-7cikloalkil, C1-6alkoksi, halo C1-6alkil i (C1-6alkil)2amino; biciklo[4.2.0]okta-1(6),2,4-trienil; fenil, pomenuti fenil je nesupstituisan ili supstituisan sa jednim, dva ili tri supstituenta nezavisno odabrana od halogena, cijano, C3-7cikloalkil, C1-6alkil, C2-6alkinil, C1-6alkoksi, halo C1-6alkil i halo C1-6alkoksi; fenil C1-6alkil, pomenuti fenil C1-6alkil nesupstituisan ili supstituisan sa jednim ili dva halogena; ili C3-7cikloalkil; Y i Q su nezavisno odabrani od CH i N; ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, enantiomer ili dijastereomer. 4.Jedinjenje formule (I) prema zahtevu 3, pri čemu R<1>je fluorfenil, fenil, hlorfenil, trifluormetilfenil, cijanofenil, metoksifenil, metilfenil, difluorfenil, fluorhlorfenil, difluormetilfenil, metilfluorfenil, ciklopropilfenil, hidroksifenil, trifluormetoksifenil, bromfenil, metilpirazolil, cijanopirazolil, fluorpirazolil, hidroksimetilpirazolil, metoksimetilpirazolil, trifluormetilpiridinil, cijanopiridinil, metilfluorpiridinil, piridinil, hlorpiridinil, fluorpiridinil, fluorhlorpiridinil, fluorpirimidinil, metilfluorpirimidinil, tiazolil, trifluormetiltiazolil ili hlortiazolil; R<2>i R<3>su nezavisno odabrani od vodonika i metila, sa tim da R<2>i R<3>nisu istovremeno metil; R<4>je fenil, trifluormetilfenil, fluorhlorfenil, fluorfenil, hlorfenil, cijanofenil, piridinil, metilfluorpiridinil, fluortrifluormetilfenil, trifluorfenil, fluorhlorbenzil, dihlorbenzil, metilhlorpiridinil, metilbenzotiazolil, benzotiofenil, trifluormetilpiridinil, difluorfenil, fluorcijanofenil, indolil, metilfluorfenil, hlorpiridinil, cijanopiridinil, hlormetoksipiridinil, metiltrifluormetilfenil, hlortrifluormetilfenil, hlorcijanofenil, etilfenil, etinilfenil, izopropilfenil, metoksifenil, etinilfluorfenil, dimetilpiridinil, fluorbromfenil, difluormetoksifenil, fluortrifluormetoksifenil, difluormetilfenil, metilfenil, difluorcijanofenil, fluorhlorpiridinil, ciklopropilfenil, metildifluorfenil, difluorhlorfenil, ciklopropildifluorfenil, difluoretilfenil, ciklopropilfluorfenil, metoksidifluorfenil, benzil, fluorpiridinil, benzoksazolil, metilpiridinil, difluorpiridinil, ciklopentil, cikloheksil, biciklo[4.2.0]okta-1(6),2,4-trienil, brompiridinil, ciklopropilpiridinil, dimetilaminopiridinil ili difluormetilpiridinil; Y i Q su nezavisno odabrani od CH i N; ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, enantiomer ili dijastereomer. 5.Jedinjenje formule (I) prema zahtevu 3 ili 4, pri čemu, R<1>je fenil, pomenuti fenil je nesupstituisan ili supstituisan sa jednim, dva ili tri supstituenta nezavisno odabrana od halogena, cijano, hidroksi, C3−7cikloalkil, C1−6alkil, C1−6alkoksi, halo C1−6alkil i halo C1−6alkoksi; ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, enantiomer ili dijastereomer. 6.Jedinjenje formule (I) prema zahtevu 5, pri čemu, R<1>je fenil, bromfenil, hlorfenil, cijanofenil, ciklopropilfenil, difluorfenil, difluormetilfenil, fluorfenil, fluorhlorfenil, fluormetilfenil, hidroksifenil, metoksifenil, metilfenil, trifluormetoksifenil ili trifluormetilfenil; ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, enantiomer ili dijastereomer. 7.Jedinjenje formule (I) prema bilo kom od zahteva 3 do 6, pri čemu, R<4>je fenil, pomenuti 42 fenil je nesupstituisan ili supstituisan sa jednim, dva ili tri supstituenta nezavisno odabrana od halogena, cijano, C3-7cikloalkil, C1-6alkil, C2-6alkinil, C1-6alkoksi, halo C1-6alkil i halo C1-6alkoksi; ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, enantiomer ili dijastereomer. 8.Jedinjenje formule (I) prema zahtevu 7, pri čemu, R<4>je fenil, hlorfenil, hlorcijanofenil, hlortrifluormetilfenil, cijanofenil, ciklopropilfenil, difluorfenil, difluoretilfenil, difluormetoksifenil, difluormetilfenil, etilfenil, etinilfenil, fluorfenil, fluorbromfenil, fluorhlorfenil, fluorcijanofenil, fluorciklopropilfenil, fluoretinilfenil, difluorhlorfenil, difluorcijanofenil, difluorciklopropilfenil, metoksidifluorfenil, metildifluorfenil, metilfluorfenil, fluortrifluormetoksifenil, fluortrifluormetilfenil, izopropilfenil, metoksifenil, metilfenil, metiltrifluormetilfenil, trifluorfenil ili trifluormetilfenil; ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, enantiomer ili dijastereomer. 9.Jedinjenje formule (I) prema zahtevu 3 ili 4, pri čemu R<1>je pirazolil supstituisan halogenom ili hidroksi C1−6alkilom; piridinil supstituisan halogenom; pirimidinil supstituisan halogenom; fenil supstituisan jednom ili dva puta halogenom; R<2>je H; R<3>je H ili C1-6alkil; R<4>je piridinil supstituisan sa halo C1-6alkil; ili fenil supstituisan sa jednim, dva ili tri supstituenta nezavisno odabrana od halogena i cijano; Y i Q su nezavisno odabrani od CH i N, uz uslov da Y i Q nisu istovremeno CH; ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, enantiomer ili dijastereomer. 10.Jedinjenje formule (I) prema zahtevu 9, pri čemu R<1>je fluorpirazolil, hidroksimetilpiroazolil, fluorpiridinil, fluorpirimidinil, fluorfenil ili difluorfenil; R<2>je H; R<3>je H ili metil; R<4>je difluormetilpiridinil, fluorhlorfenil, fluorcijanofenil ili trifluorfenil; Y i Q su nezavisno odabrani od CH i N, uz uslov da Y i Q nisu istovremeno CH; ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, enantiomer ili dijastereomer. 11.Jedinjenje prema zahtevu 8 ili 9, odabrano od: N-(3-cijano-4-fluor-fenil)-3-(2,4-difluorfenil)-6-metil-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-5-karboksamid; N-(3-hlor-4-fluor-fenil)-3-(2,4-difluorfenil)-6-metil-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-5-karboksamid; N-(3-hlor-4-fluor-fenil)-3-(5-fluor-2-piridil)-6-metil-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-5-karboksamid; 3-(5-fluor-2-piridil)-6-metil-N-(3,4,5-trifluorfenil)-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-5-karboksamid; (6S)-N-(3-hlor-4-fluor-fenil)-3-(4-fluorfenil)-6-metil-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-5-karboksamid; N-(3-hlor-4-fluor-fenil)-1-(2,4-difluorfenil)-6,8-dihidro-5H-imidazo[1,5-a]pirazin-7-karboksamid; 1-(2,4-difluorfenil)-N-(3,4,5-trifluorfenil)-6,8-dihidro-5H-imidazo[1,5-a]pirazin-7-karboksamid; N-(3-hlor-4-fluor-fenil)-3-(2,4-difluorfenil)-6,7-dihidro-4H-triazolo[1,5-a]pirazin-5-karboksamid; N-(3-hlor-4-fluor-fenil)-3-(4-fluorpirazol-1-il)-6-metil-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-5-karboksamid; N-[2-(difluormetil)-4-piridil]-3-(2,4-difluorfenil)-6-metil-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-5-karboksamid; (6S)-3-(5-fluorpirimidin-2-il)-6-metil-N-(3,4,5-trifluorfenil)-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-5-karboksamid; i (6S)-3-[4-(hidroksimetil)pirazol-1-il]-6-metil-N-(3,4,5-trifluorfenil)-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-5-karboksamid; ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, enantiomer ili dijastereomer. 12.Jedinjenje formule (I) prema zahtevu 1 ili 2, pri čemu R<1>je azabiciklo[3.1.0]heksanil; morfolinil, navedeni morfolinil je nesupstituisan ili supstituisan dva puta sa C1-6alkilom; oksaazabiciklo[3.2.1]oktanilom; piperidinil, pomenuti piperidinil je nesupstituisan ili supstituisan sa jednim ili dva supstituenta nezavisno odabrana od halogena, hidroksi i C1-6alkilkarbonila; 42 pirolidinil, pomenuti pirolidinil je nesupstituisan ili supstituisan sa jednim ili dva supstituenta nezavisno odabrana od halogena, cijano, hidroksi, C1-6alkil, halo C1-6alkil, C1-6alkoksi i C1-6alkoksi C1-6alkil; tetrahidrofuranil; ili C3-7cikloalkil; R<2>je H; R<3>je H ili C1-6alkil; R<4>je benzofuranil; piridinil, pomenuti piridinil je supstituisan sa jednim ili dva supstituenta nezavisno odabrana od halogena i halo C1-6alkil; indanil; fenil, pomenuti fenil je nesupstituisan ili supstituisan sa jednim, dva ili tri supstituenta nezavisno odabrana od halogena, cijano i C1-6alkil; ili fenil C1-6alkil; Y je CH, kada Q je N; ili Y je N, kada Q je CH; ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, enantiomer ili dijastereomer. 13.Jedinjenje formule (I) prema zahtevu 12, pri čemu R<1>je azabiciklo[3.1.0]heksanil, cikloheksil, ciklopentil, morfolinil, dimetilmorfolinil, oksaazabiciklo[3.2.1]oktanil, piperidinil, difluorpiperidinil, hidroksipiperidinil, acetilpiperidinil, pirolidinil, metilpirolidinil, metoksimetilpirolidinil, metoksipirolidinil, trifluormetilpirolidinil, cijanopirolidinil, metilhidroksipirolidinil, difluorpirolidinil ili tetrahidrofuranil; R<2>je H; R<3>je H ili metil; R<4>je benzofuranil, indanil, benzil, fenil, fluorhlorfenil, fluorcijanofenil, trifluorfenil, metildifluorfenil, hlorpiridinil, fluorhlorpiridinil ili trifluormetilpiridinil; Y je CH, kada Q je N; ili Y je N, kada Q je CH; ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, enantiomer ili dijastereomer. 14.Jedinjenje formule (I) prema zahtevu 1 ili 2, pri čemu R<1>je dioksopiperazinil; dioksopirimidinil dioksotetrahidropirolo[1,2−a]pirazinil; 42 oksoazabiciklo[3.1.0]heksanil; oksoazaspiro[2.4]heptanil, pomenuti oksoazaspiro[2.4]heptanil je nesupstituisan ili supstituisan hidroksi grupom; oksoazaspiro[4.4]nonanil; oksoazaspiro[3.4]oktanil, pomenuti oksoazaspiro[3.4]oktanil je nesupstituisan ili supstituisan hidroksi grupom; oksodiazaspiro[3.4]oktanil, pomenuti oksodiazaspiro[3.4]oktanil je supstituisan sa C1- 6alkilkarbonil, C1-6alkoksikarbonil, oksazolilkarbonilom ili pirimidinilom; oksodihidropirazolo[1,5-a]pirazinil; oksoheksahidropirimidinil; oksoimidazolidinil, pomenuti oksoimidazolidinil je nesupstituisan ili supstituisan sa jednim ili dva supstituenta nezavisno odabrana od C1-6alkil, C1-6alkilkarbonil, C1-6alkilsulfonil, fenila, fenilkarbonila i pirimidinila; oksoindolinil; oksomorfolinil, pomenuti oksomorfolinil je nesupstituisan ili supstituisan sa jednim ili dva supstituenta nezavisno odabrana od C1-6alkil i oksazolila; oksooksaazaspiro[2.4]heptanil; oksooksaazaspiro[3.4]oktanil; oksooksaazaspiro[4.4]nonanil; oksooksaazaspiro[4.5]dekanil; oksooksazinanil, pomenuti oksooksazinanil je nesupstituisan ili supstituisan sa jednim ili dva supstituenta nezavisno odabrana od C1-6alkil, C1-6alkoksi i morfolinilkarbonil; oksooksazolidinil, pomenuti oksooksazolidinil je nesupstituisan ili supstituisan sa jednim ili dva supstituenta nezavisno odabrana od C1-6alkil, fenil, piridinil, halopiridinil, oksazolil, C1-6alkilimidazolil i C1-6alkiloksadiazolil; oksopiperidil supstituisan sa C1-6alkil ili hidroksi; oksopirolidinil, pomenuti oksopirolidinil je nesupstituisan ili supstituisan sa jednim, dva ili tri supstituenta nezavisno odabrana od (C1-6alkil)2aminokarbonil, (C1-6alkil)2morfolinilkarbonil, C1-6alkoksi, C1-6alkoksi C1-6alkil, C1-6alkil, C1-6alkil (C1-6alkilsulfonil) amino, C1-6alkilaminokarbonil, C1-6alkilkarbonilamino, C1-6alkilmorfolinilkarbonil, C1-6alkiloksadiazolil, C1-6alkiloksazolil, C1-6alkilpirazolil, C1-6alkilsulfonil, C1-6alkilsulfonilamino, C1-6alkilsulfonil C1-6alkil, cijano, dioksopirolidinil, halo C1-6alkil, halo C1-6alkiloksadiazolil, halopiperidinilkarbonil, halopirimidinilamino, halopirimidiniloksi, halopirolidinilkarbonil, hidroksi, hidroksiazetidinilkarbonil, hidroksi C1-6alkil, hidroksi C1-6 42 alkil, hidroksi C1-6alkil (C1-6alkil) aminokarbonil, hidroksi C1-6alkilaminokarbonil, hidroksipirolidinilkarbonil, morfolinilkarbonil, oksadiazolil, oksazolil, oksazolilaminokarbonil, oksazolil (C1-6alkil) aminokarbonil, oksazolilkarbonil (C1-6alkil) amino, oksomorfolinil, oksooksazolidinil, oksopirolidinil, fenil, pirazolil C1-6alkil, piridinil, pirimidinil, pirimidinilamino, pirimidinil (C1-6alkil) amino, pirimidiniloksi, pirimidiniloksi C1-6alkil, pirolidinilkarbonil i tiazolil; oksopirolo[3,2-c]piridinil; oksopirolo[3,4-b]piridinil; oksotetrahidrofuro[3,4-c]pirolil; oksotetrahidroimidazo[5,1-c][1,4]oksazinil; R<2>i R<3>su nezavisno odabrani od vodonika i C1-6alkil, s tim da R<2>nije C1-6alkil kada R<3>je H; R<4>je piridinil supstituisan sa jednim ili dva supstituenta nezavisno odabrana od halogena i halo C1-6alkil; fenil supstituisan sa jednim, dva ili tri supstituenta nezavisno odabrana od halogena i halo C1-6alkil; Y je CH; Q je N; ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, enantiomer ili dijastereomer. 15.Jedinjenje formule (I) prema zahtevu 14, pri čemu R<1>je dioksopiperazinil, dioksopirimidinil, dioksotetrahidropirolo[1,2-a]pirazinil, oksoazabiciklo[3.1.0]heksanil, oksoazaspiro[2.4]heptanil, hidroksi oksoazaspiro[2.4]heptanil, oksoazaspiro[4.4]nonanil, oksoazaspiro[3.4]oktanil, hidroksioksoazaspiro[3.4]oktanil, acetiloksodiazaspiro[3.4]oktanil, metoksikarboniloksodiazaspiro[3.4]oktanil, etoksikarboniloksodiazaspiro[3.4]oktanil, oksazolilkarboniloksodiazaspiro[3.4]oktanil, pirimidiniloksadiazaspiro[3.4]oktanil, oksodihidropirazolo[1,5-a]pirazinil, oksoheksahidropirimidinil, oksoimidazolidinil, acetiloksoimidazolidinil, benzoiloksoimidazolidinil, dimetiloksoimidazolidinil, metiloksoimidazolidinil, metilsulfoniloksoimidazolidinil, feniloksoimidazolidinil, pirimidiniloksoimidazolidinil, oksoindolinil, oksoizoindolinil, oksomorfolinil, metiloksomorfolinil, dimetiloksomorfolinil, oksazoliloksomorfolinil, oksooksaazaspiro[4.5]dekanil, oksooksaazaspiro[4.4]nonanil, oksooksaazaspiro[2.4]heptanil, oksooksaazaspiro[3.4]oktanil, oksooksazinanil, metiloksooksazinanil, dimetil oksooksazinanil, metoksioksooksazinanil, 42 morfolinilkarbonil(metil)oksooksazinanil, oksooksazolidinil, dimetiloksooksazolidinil, hlorpiridiniloksooksazolidinil, fluorpiridiniloksooksazolidinil, metiloksooksazolidinil, metilimidazoliloksooksazolidinil, metiloksadiazoliloksooksazolidinil, oksazoliloksooksazolidinil, feniloksooksazolidinil, piridiniloksooksazolidinil, hidroksioksopiperidil, metiloksopiperidil, oksopirolidinil, acetilaminooksopirolidinil, cijanooksopirolidinil, difluorpiperidinilkarbonil(metil)oksopirolidinil, difluorpirolidinilkarboniloksopirolidinil, difluorpirolidinilkarbonil(metil)oksopirolidinil, dihidroksioksopirolidinil, dimetiloksopirolidinil, dimetilaminokarboniloksopirolidinil, dimetilmorfolinilkarboniloksopirolidinil, dioksopirolidiniloksopirolidinil, etiloksopirolidinil, fluorpirimidinilaminooksopirolidinil, fluorpirimidiniloksioksopirolidinil, hidroksioksopirolidinil, hidroksiazetidinilkarboniloksopirolidinil, hidroksietil(metil)aminokarboniloksopirolidinil, hidroksi(dimetil)oksopirolidinil, hidroksidimetiletilaminooksopirolidinil, hidroksimetiloksopirolidinil, hidroksi(metil)cijanooksopirolidinil, hidroksimetil(cijano)oksopirolidinil, hidroksimetiletiloksopirolidinil, hidroksipirolidinilkarboniloksopirolidinil, metoksioksopirolidinil, metoksimetiloksopirolidinil, metiloksopirolidinil, metil(metilsulfonil)aminooksopirolidinil, metilaminokarboniloksopirolidinil, metilcijanooksopirolidinil, metil(hidroksimetil)oksopirolidinil, metilmorfolinilkarboniloksopirolidinil, metiloksadiazoliloksopirolidinil, metiloksadiazolil(metil)oksopirolidinil, metiloksazoliloksopirolidinil, metilpirazoliloksopirolidinil, metilsulfoniloksopirolidinil, metilsulfonilaminooksopirolidinil, metilsulfonilmetiloksopirolidinil, morfolinilkarboniloksopirolidinil, morfolinilkarbonil(metil)oksopirolidinil, oksadiazoliloksopirolidinil, oksadiazolil(metil)oksopirolidinil, oksazoliloksopirolidinil, oksazolilaminokarboniloksopirolidinil, oksazolilkarbonil(metil)aminooksopirolidinil, oksazolil(metil)aminokarboniloksopirolidinil, oksomorfoliniloksopirolidinil, oksooksazolidiniloksopirolidinil, oksopirolidiniloksopirolidinil, feniloksopirolidinil, fenil(hidroksi)oksopirolidinil, pirazolilmetiloksopirolidinil, piridiniloksopirolidinil, pirimidiniloksopirolidinil, pirimidinilaminooksopirolidinil, pirimidinil(metil)aminooksopirolidinil, pirimidiniloksioksopirolidinil, pirimidiniloksi(hidroksi)oksopirolidinil, pirimidiniloksi(hidroksi)(metil)oksopirolidinil, pirimidiniloksimetiloksopirolidinil, pirolidinilkarboniloksipirolidinil, tiazoliloksipirolidinil, trifluormetiloksopirolidinil, trifluormetiloksadiazoliloksopirolidinil, oksotetrahidrofuro[3,4-c]pirolil, oksotetrahidroimidazo[5,1-c][1,4]oksazinil, oksopirolo[3,4−b]piridinil ili 42 oksopirolo[3,2−c]piridinil; R<2>i R<3>su nezavisno odabrani od vodonika i metila, s tim da R<2>nije metil kada R<3>je H; R<4>je hlorpiridinil, difluormetilpiridinil, fluorhlorpiridinil, fluordifluormetilpiridinil, trifluormetilpiridinil, difluorhlorfenil, difluordifluormetilfenil, fluorhlorfenil, fluortrifluormetilfenil, trifluorfenil; Y je CH; Q je N; ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, enantiomer ili dijastereomer. 16.Jedinjenje formule (I) prema zahtevu 14 ili 15, pri čemu, R<1>je oksoazabiciklo[3.1.0]heksanil; oksodiazaspiro[3.4]oktanil supstituisan sa C1-6alkoksikarbonil ili pirimidinil; oksoimidazolidinil; oksoindolinil; oksomorfolinil, pomenuti oksomorfolinil je nesupstituisan ili supstituisan jednom ili dva puta sa C1-6alkil; oksooksaazaspiro[2.4]heptanil; oksooksaazaspiro[4.5]dekanil; oksooksazinanil, pomenuti oksooksazinanil je nesupstituisan ili supstituisan jednom ili dva puta sa C1-6alkil; oksooksazolidinil, pomenuti oksooksazolidinil je nesupstituisan ili supstituisan dva puta sa C1-6alkil; oksopirolidinil, pomenuti oksopirolidinil je nesupstituisan ili supstituisan sa jednim ili dva supstituenta nezavisno odabrana od (C1-6alkil)2aminokarbonil, C1-6alkil, C1-6alkoksi, C1-6alkiloksadiazolil, cijano, halopirimidiniloksi, halo C1- 6alkil, hidroksi, hidroksi C1-6alkil, morfolinilkarbonil, oksadiazolil, pirimidinilamino, pirimidiniloksi i pirolidinilkarbonil; ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, enantiomer ili dijastereomer. 17.Jedinjenje formule (I) prema bilo kojem od zahteva od 14 do 16, pri čemu, R<1>je oksoazabiciklo[3.1.0]heksanil, metoksikarboniloksodiazaspiro[3.4]oktanil, etoksikarboniloksodiazaspiro[3.4]oktanil, pirimidiniloksodiazaspiro[3.4]oktanil, oksoimidazolidinil, oksoindolinil, oksomorfolinil, dimetiloksomorfolinil, oksooksaazaspiro[4.5]dekanil, oksooksaazaspiro[2.4]heptanil, oksooksazinanil, 4 metiloksooksazinanil, dimetiloksooksazinanil, oksooksazolidinil, dimetiloksooksazolidinil, oksopirolidinil, cijanooksopirolidinil, hidroksioksopirolidinil, metoksioksopirolidinil, trifluormetiloksopirolidinil, pirimidinilaminooksopirolidinil, oksadiazoliloksopirolidinil, metiloksadiazoliloksopirolidinil, hidroksimetilcijanooksopirolidinil, metilcijanooksopirolidinil, metil(hidroksimetil)oksopirolidinil, morfolinilkarboniloksipirolidinil, pirimidiniloksioksopirolidinil, pirimidiniloksi(hidroksi)oksopirolidinil, fluorpirimidiniloksioksopirolidinil, dimetilaminokarboniloksopirolidinil ili pirolidinilkarboniloksopirolidinil; ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, enantiomer ili dijastereomer. 18.Jedinjenje formule (I) prema bilo kom od zahteva 14 do 17, pri čemu, R<4>je piridinil supstituisan sa halo C1-6alkil; ili fenil supstituisan sa dva ili tri supstituenta nezavisno odabrana od halogena i halo C1-6alkil; ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, enantiomer ili dijastereomer. 19. Jedinjenje formule (I) prema bilo kom od zahteva 14 do 18, pri čemu, R<4>je difluormetilpiridinil, fluorhlorfenil, difluordifluormetilfenil ili trifluorfenil; ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, enantiomer ili dijastereomer. 20. Jedinjenje formule (I) prema bilo kom od zahteva od 14 do 19, pri čemu R<1>je oksoazabiciklo[3.1.0]heksanil; oksodiazaspiro[3.4]oktanil supstituisan sa C1-6alkoksikarbonil ili pirimidinil; oksoimidazolidinil; oksoindolinil; oksomorfolinil, pomenuti oksomorfolinil je nesupstituisan ili supstituisan jednom ili dva puta sa C1-6alkil; oksooksaazaspiro[2.4]heptanil; oksooksaazaspiro[4.5]dekanil; oksooksazinanil, pomenuti oksooksazinanil je nesupstituisan ili supstituisan jednom ili dva puta sa C1-6alkil; oksooksazolidinil, pomenuti oksooksazolidinil je nesupstituisan ili supstituisan jednom ili dva puta sa C1-6alkil; oksopirolidinil, pomenuti oksopirolidinil je nesupstituisan ili supstituisan sa jednim ili dva supstituenta nezavisno odabrana od (C1-6alkil)2aminokarbonil, C1-6alkil, C1-6alkoksi, 4 1 C1-6alkiloksadiazolil, cijano, halopirimidiniloksi, halo C1- 6alkil, hidroksi, hidroksi C1-6alkil, morfolinilkarbonil, oksadiazolil, pirimidinilamino, pirimidiniloksi i pirolidinilkarbonil; R<2>je H; R<3>je H ili C1-6alkil; R<4>je piridinil supstituisan sa halo C1-6alkil; ili fenil supstituisan sa dva ili tri supstituenta nezavisno odabrana od halogena i halo C1-6alkil; Y je CH; Q je N; ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, enantiomer ili dijastereomer. 21. Jedinjenje formule (I) prema bilo kom od zahteva od 14 do 20, pri čemu R<1>je oksoazabiciklo[3.1.0]heksanil, metoksikarboniloksodiazaspiro[3.4]oktanil, etoksikarboniloksodiazaspiro[3.4]oktanil, pirimidiniloksodiazaspiro[3.4]oktanil, oksoimidazolidinil, oksoindolinil, oksomorfolinil, dimetiloksomorfolinil, oksooksaazaspiro[4.5]dekanil, oksooksaazaspiro[2.4]heptanil, oksooksazinanil, metiloksooksazinanil, dimetiloksooksazinanil, oksooksazolidinil, dimetiloksooksazolidinil, oksopirolidinil, cijanooksopirolidinil, hidroksioksopirolidinil, metoksioksopirolidinil, trifluormetiloksopirolidinil, pirimidinilaminooksopirolidinil, oksadiazoliloksopirolidinil, metiloksadiazoliloksopirolidinil, hidroksimetilcijanooksopirolidinil, metilcijanooksopirolidinil, metil(hidroksimetil)oksopirolidinil, morfolinilkarboniloksopirolidinil, pirimidiniloksioksopirolidinil, pirimidiniloksi(hidroksi)oksopirolidinil, fluorpirimidiniloksioksopirolidinil, dimetilaminokarboniloksopirolidinil ili pirolidinilkarboniloksopirolidinil; R<2>je H; R<3>je H ili metil; R<4>je difluormetilpiridinil, fluorhlorfenil, difluordifluormetilfenil ili trifluorfenil; Y je CH; Q je N; ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, enantiomer ili dijastereomer. 22. Jedinjenje prema zahtevu 20 ili 21, odabrano od: N-(3-hlor-4-fluor-fenil)-3-(2-oksopirolidin-1-il)-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-5-karboksamid; 4 2 6-metil-3-(2-oksopirolidin-1-il)-N-(3,4,5-trifluorfenil)-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-5-karboksamid; N-(3-hlor-4-fluor-fenil)-6-metil-3-(2-oksopirolidin-1-il)-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-5-karboksamid; (6S)-N-[2-(difluormetil)-4-piridil]-6-metil-3-(2-oksopirolidin-1-il)-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-5-karboksamid; (6S)-N-(3-hlor-4-fluor-fenil)-3-(4-cijano-2-okso-pirolidin-1-il)-6-metil-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-5-karboksamid; (6S)-N-(3-hlor-4-fluor-fenil)-3-(4-hidroksi-2-okso-pirolidin-1-il)-6-metil-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-5-karboksamid; (6S)-6-metil-3-(3-oksomorfolin-4-il)-N-(3,4,5-trifluorfenil)-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-5-karboksamid; N-(3-hlor-4-fluor-fenil)-6-metil-3-(2-oksooksazolidin-3-il)-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-5-karboksamid; (6S)-N-(3-hlor-4-fluor-fenil)-3-(4-metoksi-2-okso-pirolidin-1-il)-6-metil-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-5-karboksamid; (6S)-N-[3-(difluormetil)-4,5-difluor-fenil]-6-metil-3-(2-oksopirolidin-1-il)-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-5-karboksamid; (6S)-3-(4-cijano-2-okso-pirolidin-1-il)-6-metil-N-(3,4,5-trifluorfenil)-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-5-karboksamid; (6S)-3-[(4R)-4-cijano-2-okso-pirolidin-1-il]-6-metil-N-(3,4,5-trifluorfenil)-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-5-karboksamid; (6S)-3-[(4S)-4-cijano-2-okso-pirolidin-1-il]-6-metil-N-(3,4,5-trifluorfenil)-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-5-karboksamid; (6S)-N-[2-(difluormetil)-4-piridil]-6-metil-3-[2-okso-4-(trifluormetil)pirolidin-1-il]-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-5-karboksamid; (6S)-3-(5,5-dimetil-2-okso-oksazolidin-3-il)-6-metil-N-(3,4,5-trifluorfenil)-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-5-karboksamid; (6S)-6-metil-3-(2-okso-3-azabiciklo[3.1.0]heksan-3-il)-N-(3,4,5-trifluorfenil)-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-5-karboksamid; (6S)-6-metil-3-[2-okso-4-(pirimidin-2-ilamino)pirolidin-1-il]-N-(3,4,5-trifluorfenil)-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-5-karboksamid; (6S)-N-[3-(difluormetil)-4,5-difluor-fenil]-6-metil-3-(3-oksomorfolin-4-il)-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-5-karboksamid; 4 (6S)-N-[2-(difluormetil)-4-piridil]-3-(5,5-dimetil-2-okso-oksazolidin-3-il)-6-metil-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-5-karboksamid; (6S)-N-[3-(difluormetil)-4,5-difluor-fenil]-3-(5,5-dimetil-2-okso-oksazolidin-3-il)-6-metil-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-5-karboksamid; (6S)-6-metil-3-(5-metil-2-okso-1,3-oksazinan-3-il)-N-(3,4,5-trifluorfenil)-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-5-karboksamid; (6S)-6-metil-3-[4-(1,3,4-oksadiazol-2-il)-2-okso-pirolidin-1-il]-N-(3,4,5-trifluorfenil)-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-5-karboksamid; (6S)-6-metil-3-[4-(5-metil-1,3,4-oksadiazol-2-il)-2-okso-pirolidin-1-il]-N-(3,4,5-trifluorfenil)-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-5-karboksamid; (6S)-6-metil-3-[4-(3-metil-1,2,4-oksadiazol-5-il)-2-okso-pirolidin-1-il]-N-(3,4,5-trifluorfenil)-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-5-karboksamid; (6S)-6-metil-3-[4-(5-metil-1,2,4-oksadiazol-3-il)-2-okso-pirolidin-1-il]-N-(3,4,5-trifluorfenil)-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-5-karboksamid; (6S)-6-metil-3-(2-okso-1,3-oksazinan-3-il)-N-(3,4,5-trifluorfenil)-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-5-karboksamid; (6S)-3-(5,5-dimetil-2-okso-1,3-oksazinan-3-il)-6-metil-N-(3,4,5-trifluorfenil)-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-5-karboksamid; (6S)-N-(3-hlor-4-fluor-fenil)-6-metil-3-(3-okso-8-oksa-2-azaspiro[4.5]dekan-2-il)-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-5-karboksamid; (6S)-6-metil-3-(5-okso-4-oksa-6-azaspiro[2.4]heptan-6-il)-N-(3,4,5-trifluorfenil)-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-5-karboksamid; [metil[-6-](6S)-6-metil-5-[(3,4,5-trifluorfenil)karbamoil]-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-3-il]-7-okso-2,6-diazaspiro[3.4]oktan-2-karboksilat; etil[-6-](6S)-6-metil-5-[(3,4,5-trifluorfenil)karbamoil]-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-3-il]-7-okso-2,6-diazaspiro[3.4]oktan-2-karboksilat; (6S)-6-metil-3-(7-okso-2-pirimidin-2-il-2,6-diazaspiro[3.4]oktan-6-il)-N-(3,4,5-trifluorfenil)-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-5-karboksamid; (6S)-6-metil-3-(2-oksoindolin-1-il)-N-(3,4,5-trifluorfenil)-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-5-karboksamid; (6S)-N-(3-hlor-4-fluor-fenil)-6-metil-3-(2-oksopirolidin-1-il)-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-5-karboksamid; (6S)-6-metil-3-(2-oksopirolidin-1-il)-N-(3,4,5-trifluorfenil)-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-5-karboksamid; 4 4 (6S)-3-[4-cijano-4-(hidroksimetil)-2-okso-pirolidin-1-il]-6-metil-N-(3,4,5-trifluorfenil)-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-5-karboksamid; (6S)-3-(4-cijano-4-metil-2-okso-pirolidin-1-il)-N-[3-(difluormetil)-4,5-difluor-fenil]-6-metil-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-5-karboksamid; (6S)-3-[4-(hidroksimetil)-4-metil-2-okso-pirolidin-1-il]-6-metil-N-(3,4,5-trifluorfenil)-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-5-karboksamid; (6S)-N-(3-hlor-4-fluor-fenil)-6-metil-3-(3-oksomorfolin-4-il)-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-5-karboksamid; (6S)-N-(3-hlor-4-fluor-fenil)-3-(2,2-dimetil-5-okso-morfolin-4-il)-6-metil-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-5-karboksamid; (6S)-N-[3-(difluormetil)-4,5-difluor-fenil]-6-metil-3-(2-oksoimidazolidin-1-il)-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-5-karboksamid; (6S)-3-[(4S)-4-metoksi-2-okso-pirolidin-1-il]-6-metil-N-(3,4,5-trifluorfenil)-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-5-karboksamid; (6S)-3-[(4R)-4-metoksi-2-okso-pirolidin-1-il]-6-metil-N-(3,4,5-trifluorfenil)-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-5-karboksamid; (6S)-6-metil-3-[(4S)-2-okso-4-pirimidin-2-iloksi-pirolidin-1-il]-N-(3,4,5-trifluorfenil)-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-5-karboksamid; (6S)-3-[(4S)-4-(5-fluorpirimidin-2-il)oksi-2-okso-pirolidin-1-il]-6-metil-N-(3,4,5-trifluorfenil)-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-5-karboksamid; (6S)-3-[4-(dimetilkarbamoil)-2-okso-pirolidin-1-il]-6-metil-N-(3,4,5-trifluorfenil)-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-5-karboksamid; (6S)-6-metil-3-[2-okso-4-(pirolidin-1-karbonil)pirolidin-1-il]-N-(3,4,5-trifluorfenil)-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-5-karboksamid; (6S)-6-metil-3-[(4R)-2-okso-4-pirimidin-2-iloksi-pirolidin-1-il]-N-(3,4,5-trifluorfenil)-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-5-karboksamid; (6S)-3-(3-cijano-2-metil-5-okso-pirolidin-1-il)-6-metil-N-(3,4,5-trifluorfenil)-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-5-karboksamid; (6S)-3-(5-hidroksi-2-okso-1,3-oksazinan-3-il)-6-metil-N-(3,4,5-trifluorfenil)-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-5-karboksamid; i (6S)-3-[(3S,4R)-3-hidroksi-2-okso-4-pirimidin-2-iloksi-pirolidin-1-il]-6-metil-N-(3,4,5-trifluorfenil)-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-5-karboksamid; ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, enantiomer ili dijastereomer. 4 23. Jedinjenje formule (I) prema zahtevu 1 ili 2, pri čemu R<1>je oksopirolidinil, pomenuti oksopirolidinil je nesupstituisan ili supstituisan sa jednim ili dva supstituenta nezavisno odabrana od (C1-6alkil)2aminokarbonil, (C1-6alkil)2morfolinilkarbonil, C1-6alkoksi, C1-6alkoksi C1-6alkil, C1-6alkil, C1-6alkil (C1-6alkilsulfonil) amino, C1-6alkilaminokarbonil, C1-6alkilkarbonilamino, C1-6alkilmorfolinilkarbonil, C1-6alkiloksadiazolil, C1-6alkiloksazolil, C1-6alkilpirazolil, C1-6alkilsulfonil, C1-6alkilsulfonilamino, C1-6alkilsulfonil C1-6alkil, cijano, dioksopirolidinil, halo C1-6alkil, halo C1-6alkiloksadiazolil, halopiperidinilkarbonil, halopirimidinilamino, halopirimidiniloksi, halopirolidinilkarbonil, hidroksi, hidroksiazetidinilkarbonil, hidroksi C1-6alkil, hidroksi C1-6alkil (C1-6alkil) aminokarbonil, hidroksi C1-6alkilaminokarbonil, hidroksipirolidinilkarbonil, morfolinilkarbonil, oksadiazolil, oksazolil, oksazolilaminokarbonil, oksazolil (C1-6alkil) aminokarbonil, oksazolilkarbonil (C1-6alkil) amino, oksomorfolinil, oksooksazolidinil, oksopirolidinil, fenil, pirazolil C1-6alkil, piridinil, pirimidinil, pirimidinilamino, pirimidinil (C1-6alkil) amino, pirimidiniloksi, pirimidiniloksi C1-6alkil, pirolidinilkarbonil i tiazolil; R<2>i R<3>su nezavisno odabrani od vodonika i C1-6alkila, pod uslovom da R<2>nije C1-6alkil kada R<3>je H; R<4>je piridinil supstituisan sa jednim ili dva supstituenta nezavisno odabrana od halogena i halo C1-6alkil; fenil supstituisan sa jednim, dva ili tri supstituenta nezavisno odabrana od halogena i halo C1-6alkil; Y je CH; Q je N; ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, enantiomer ili dijastereomer. 24. Jedinjenje formule (I) prema zahtevu 23, pri čemu R<1>je oksopirolidinil, acetilaminooksopirolidinil, cijanooksopirolidinil, difluorpiperidinilkarbonil(metil)oksopirolidinil, difluorpirolidinilkarboniloksopirolidinil, difluorpirolidinilkarbonil(metil)oksopirolidinil, dihidroksioksopirolidinil, dimetiloksopirolidinil, dimetilaminokarboniloksopirolidinil, dimetilmorfolinilkarboniloksopirolidinil, dioksopirolidiniloksopirolidinil, etiloksopirolidinil, fluorpirimidinilaminooksopirolidinil, fluorpirimidiniloksioksopirolidinil, hidroksioksopirolidinil, hidroksiazetidinilkarboniloksopirolidinil, hidroksietil(metil)aminokarboniloksopirolidinil, hidroksi(dimetil)oksopirolidinil, hidroksidimetiletilaminooksopirolidinil, hidroksimetiloksopirolidinil, 4 hidroksi(metil)cijanooksopirolidinil, hidroksimetil(cijano)oksopirolidinil, hidroksimetiletiloksopirolidinil, hidroksipirolidinilkarboniloksopirolidinil, metoksioksopirolidinil, metoksimetiloksopirolidinil, metiloksopirolidinil, metil(metilsulfonil)aminooksopirolidinil, metilaminokarboniloksopirolidinil, metilcijanooksopirolidinil, metil(hidroksimetil)oksopirolidinil, metilmorfolinilkarboniloksopirolidinil, metiloksadiazoliloksopirolidinil, metiloksadiazolil(metil)oksopirolidinil, metiloksazoliloksopirolidinil, metilpirazoliloksopirolidinil, metilsulfoniloksopirolidinil, metilsulfonilaminooksopirolidinil, metilsulfonilmetiloksopirolidinil, morfolinilkarboniloksopirolidinil, morfolinilkarbonil(metil)oksopirolidinil, oksadiazoliloksopirolidinil, oksadiazolil(metil)oksopirolidinil, oksazoliloksopirolidinil, oksazolilaminokarboniloksopirolidinil, oksazolilkarbonil(metil)aminooksopirolidinil, oksazolil(metil)aminokarboniloksopirolidinil, oksomorfoliniloksopirolidinil, oksooksazolidiniloksopirolidinil, oksopirolidiniloksopirolidinil, feniloksopirolidinil, fenil(hidroksi)oksopirolidinil, pirazolilmetiloksopirolidinil, piridiniloksopirolidinil, pirimidiniloksopirolidinil, pirimidinilaminooksopirolidinil, pirimidinil(metil)aminooksopirolidinil, pirimidiniloksioksopirolidinil, pirimidiniloksi(hidroksi)oksopirolidinil, pirimidiniloksi(hidroksi)(metil)oksopirolidinil, pirimidiniloksimetiloksopirolidinil, pirolidinilkarboniloksopirolidinil, tiazoliloksopirolidinil, trifluormetiloksopirolidinil ili trifluormetiloksadiazoliloksopirolidinil; R<2>i R<3>su nezavisno odabrani od vodonika i metila, s tim da R<2>nije metil kada R<3>je H; R<4>je hlorpiridinil, difluormetilpiridinil, fluorhlorpiridinil, trifluormetilpiridinil, difluorhlorfenil, difluordifluormetifenil, fluorhlorfenil, fluortrifluormetilfenil ili trifluorfenil; Y je CH; Q je N; ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, enantiomer ili dijastereomer. 25. Jedinjenje formule (I) prema zahtevu 23 ili 24, pri čemu, R<1>je oksopirolidinil, pomenuti oksopirolidinil je nesupstituisani ili supstituisan sa jednim ili dva supstituenta nezavisno odabrana od (C1-6alkil)2aminokarbonil, C1-6alkoksi, C1-6alkil, C1-6alkiloksadiazolil, cijano, halo C1-6alkil, halopirimidiniloksi, hidroksi, hidroksi C1-6alkil, morfolinilkarbonil, oksadiazolil, pirimidinilamino, pirimidiniloksi i pirolidinilkarbonil; ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, enantiomer ili dijastereomer. 4 26. Jedinjenje formule (I) prema bilo kom od zahteva od 23 do 25, pri čemu, R<1>je oksopirolidinil, cijanooksopirolidinil, hidroksioksopirolidinil, metoksioksopirolidinil, trifluormetiloksopirolidinil, pirimidinilaminooksopirolidinil, oksadiazoliloksopirolidinil, metiloksadiazoliloksopirolidinil, hidroksimetilcijanooksopirolidinil, metilcijanooksopirolidinil, metil(hidroksimetil)oksopirolidinil, pirimidiniloksioksopirolidinil, pirimidiniloksi(hidroksi)oksopirolidinil, fluorpirimidiniloksioksopirolidinil, morfolinilkarboniloksopirolidinil, dimetilaminokarboniloksopirolidinil ili pirolidinilkarboniloksipirolidinil; ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, enantiomer ili dijastereomer. 27. Jedinjenje formule (I) prema bilo kom od zahteva od 23 do 26, pri čemu, R<2>je H; R<3>je H ili C1-6alkil; ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, enantiomer ili dijastereomer. 28. Jedinjenje formule (I) prema bilo kom od zahteva od 23 do 27, pri čemu, R<2>je H; R<3>je H ili metil; ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, enantiomer ili dijastereomer. 29. Jedinjenje formule (I) prema bilo kom od zahteva od 23 do 28, pri čemu, R<4>je piridinil supstituisan sa halo C1-6alkil; ili fenil supstituisan sa jednim, dva ili tri supstituenta nezavisno odabrana od halogena i halo C1-6alkil; ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, enantiomer ili dijastereomer. 30. Jedinjenje formule (I) prema bilo kom od zahteva 23 do 29, pri čemu, R<4>je difluormetilpiridinil, fluorhlorfenil, difluordifluormetilfenil ili trifluorfenil; ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, enantiomer ili dijastereomer. 31. Jedinjenje formule (I) prema bilo kom od zahteva od 23 do 30, pri čemu R<1>je oksopirolidinil, pomenuti oksopirolidinil je nesupstituisan ili supstituisan sa jednim ili dva supstituenta nezavisno odabrana od (C1-6alkil)2aminokarbonil, C1-6alkoksi, C1-6alkil, C1-6alkiloksadiazolil, cijano, halo C1-6alkil, halopirimidiniloksi, hidroksi, hidroksi C1-6alkil, morfolinilkarbonil, oksadiazolil, pirimidinilamino, pirimidiniloksi i pirolidinilkarbonil; R<2>je H; 4 R<3>je H ili C1-6alkil; R<4>je piridinil supstituisan sa halo C1-6alkil; ili fenil supstituisan sa jednim, dva ili tri supstituenta nezavisno odabrana od halogena i halo C1-6alkil; Y je CH; Q je N; ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, enantiomer ili dijastereomer. 32. Jedinjenje formule (I) prema bilo kom od zahteva od 23 do 31, pri čemu R<1>je oksopirolidinil, cijanooksopirolidinil, hidroksioksopirolidinil, metoksioksopirolidinil, trifluormetiloksopirolidinil, pirimidinilaminooksopirolidinil, oksadiazoliloksopirolidinil, metiloksadiazoliloksopirolidinil, hidroksimetilcijanooksopirolidinil, metilcijanooksopirolidinil, metil(hidroksimetil)oksopirolidinil, pirimidiniloksioksopirolidinil, pirimidiniloksi(hidroksi)oksopirolidinil, fluorpirimidiniloksioksopirolidinil, morfolinilkarboniloksopirolidinil, dimetilaminokarboniloksopirolidinil ili pirolidinilkarboniloksopirolidinil; R<2>je H; R<3>je H ili C1-6alkil; R<4>je difluormetilpiridinil, fluorhlorfenil, difluordifluormetilfenil ili trifluorfenil; Y je CH; Q je N; ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, enantiomer ili dijastereomer. 33. Jedinjenje prema bilo kojem od zahteva 23 do 32 odabrano od N-(3-hlor-4-fluor-fenil)-3-(2-oksopirolidin-1-il)-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-5-karboksamid; 6-metil-3-(2-oksopirolidin-1-il)-N-(3,4,5-trifluorfenil)-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-5-karboksamid; N-(3-hlor-4-fluor-fenil)-6-metil-3-(2-oksopirolidin-1-il)-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-5-karboksamid; (6S)-N-(3-hlor-4-fluor-fenil)-3-(4-cijano-2-okso-pirolidin-1-il)-6-metil-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-5-karboksamid; (6S)-N-(3-hlor-4-fluor-fenil)-3-(4-hidroksi-2-okso-pirolidin-1-il)-6-metil-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-5-karboksamid; 4 (6S)-N-(3-hlor-4-fluor-fenil)-3-(4-metoksi-2-okso-pirolidin-1-il)-6-metil-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-5-karboksamid; (6S)-N-[3-(difluormetil)-4,5-difluor-fenil]-6-metil-3-(2-oksopirolidin-1-il)-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-5-karboksamid; (6S)-3-(4-cijano-2-okso-pirolidin-1-il)-6-metil-N-(3,4,5-trifluorfenil)-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-5-karboksamid; (6S)-3-[(4R)-4-cijano-2-okso-pirolidin-1-il]-6-metil-N-(3,4,5-trifluorfenil)-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-5-karboksamid; (6S)-3-[(4S)-4-cijano-2-okso-pirolidin-1-il]-6-metil-N-(3,4,5-trifluorfenil)-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-5-karboksamid; (6S)-N-[2-(difluormetil)-4-piridil]-6-metil-3-[2-okso-4-(trifluormetil)pirolidin-1-il]-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-5-karboksamid; (6S)-6-metil-3-[2-okso-4-(pirimidin-2-ilamino)pirolidin-1-il]-N-(3,4,5-trifluorfenil)-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-5-karboksamid; (6S)-6-metil-3-[4-(1,3,4-oksadiazol-2-il)-2-okso-pirolidin-1-il]-N-(3,4,5-trifluorfenil)-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-5-karboksamid; (6S)-6-metil-3-[4-(5-metil-1,3,4-oksadiazol-2-il)-2-okso-pirolidin-1-il]-N-(3,4,5-trifluorfenil)-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-5-karboksamid; (6S)-6-metil-3-[4-(3-metil-1,2,4-oksadiazol-5-il)-2-okso-pirolidin-1-il]-N-(3,4,5-trifluorfenil)-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-5-karboksamid; (6S)-6-metil-3-[4-(5-metil-1,2,4-oksadiazol-3-il)-2-okso-pirolidin-1-il]-N-(3,4,5-trifluorfenil)-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-5-karboksamid; (6S)-N-(3-hlor-4-fluor-fenil)-6-metil-3-(2-oksopirolidin-1-il)-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-5-karboksamid; (6S)-6-metil-3-(2-oksopirolidin-1-il)-N-(3,4,5-trifluorfenil)-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-5-karboksamid; (6S)-3-[4-cijano-4-(hidroksimetil)-2-okso-pirolidin-1-il]-6-metil-N-(3,4,5-trifluorfenil)-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-5-karboksamid; (6S)-3-(4-cijano-4-metil-2-okso-pirolidin-1-il)-N-[3-(difluormetil)-4,5-difluor-fenil]-6-metil-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-5-karboksamid; (6S)-3-[4-(hidroksimetil)-4-metil-2-okso-pirolidin-1-il]-6-metil-N-(3,4,5-trifluorfenil)-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-5-karboksamid; (6S)-3-[(4S)-4-metoksi-2-okso-pirolidin-1-il]-6-metil-N-(3,4,5-trifluorfenil)-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-5-karboksamid; 44 (6S)-3-[(4R)-4-metoksi-2-okso-pirolidin-1-il]-6-metil-N-(3,4,5-trifluorfenil)-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-5-karboksamid; (6S)-6-metil-3-[(4S)-2-okso-4-pirimidin-2-iloksi-pirolidin-1-il]-N-(3,4,5-trifluorfenil)-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-5-karboksamid; (6S)-3-[(4S)-4-(5-fluorpirimidin-2-il)oksi-2-okso-pirolidin-1-il]-6-metil-N-(3,4,5-trifluorfenil)-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-5-karboksamid; (6S)-6-metil-3-[4-(morfolin-4-karbonil)-2-okso-pirolidin-1-il]-N-(3,4,5-trifluorfenil)-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-5-karboksamid; (6S)-3-[4-(dimetilkarbamoil)-2-okso-pirolidin-1-il]-6-metil-N-(3,4,5-trifluorfenil)-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-5-karboksamid; (6S)-6-metil-3-[2-okso-4-(pirolidin-1-karbonil)pirolidin-1-il]-N-(3,4,5-trifluorfenil)-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-5-karboksamid; (6S)-6-metil-3-[(4R)-2-okso-4-pirimidin-2-iloksi-pirolidin-1-il]-N-(3,4,5-trifluorfenil)-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-5-karboksamid; (6S)-3-(3-cijano-2-metil-5-okso-pirolidin-1-il)-6-metil-N-(3,4,5-trifluorfenil)-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-5-karboksamid; i (6S)-3-[(3S,4R)-3-hidroksi-2-okso-4-pirimidin-2-iloksi-pirolidin-1-il]-6-metil-N-(3,4,5-trifluorfenil)-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-5-karboksamid; ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, enantiomer ili dijastereomer. 34.Jedinjenje prema bilo kom od zahteva 1 ili 2 odabrano od 3-(4-fluorfenil)-N-fenil-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-5-karboksamid; N,3-difenil-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-5-karboksamid; 3-(3-fluorfenil)-N-fenil-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-5-karboksamid; 3-(3-hlorfenil)-N-fenil-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-5-karboksamid; N-fenil-3-[3-(trifluormetil)fenil]-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-5-karboksamid; 3-(2-fluorfenil)-N-fenil-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-5-karboksamid; 3-(2-hlorfenil)-N-fenil-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-5-karboksamid; N-fenil-3-[2-(trifluormetil)fenil]-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-5-karboksamid; 1-(4-fluorfenil)-N-fenil-6,8-dihidro-5H-imidazo[1,5-a]pirazin-7-karboksamid; 3-(4-fluorfenil)-N-fenil-6,7-dihidro-4H-triazolo[1,5-a]pirazin-5-karboksamid; 3-(4-fluorfenil)-N-[3-(trifluormetil)fenil]-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-5karboksamid; N-(3-hlor-4-fluor-fenil)-8-(4-fluorfenil)-3,4-dihidro-1H-pirolo[1,2-a]pirazin-2-karboksamid; N-(2-fluorfenil)-3-(4-fluorfenil)-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-5-karboksamid; N,3-bis(4-fluorfenil)-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-5-karboksamid; N-(3-hlorfenil)-3-(4-fluorfenil)-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-5-karboksamid; N-(3-cijanofenil)-3-(4-fluorfenil)-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-5-karboksamid; N-(4-hlorfenil)-3-(4-fluorfenil)-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-5-karboksamid; 3-(2-cijanofenil)-N-fenil-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-5-karboksamid; N-(3-fluorfenil)-3-(4-fluorfenil)-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-5-karboksamid; N-(4-hlor-3-fluor-fenil)-3-(4-fluorfenil)-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-5-karboksamid; N-(3-hlor-4-fluor-fenil)-3-(4-fluorfenil)-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-5-karboksamid; 3-(4-fluorfenil)-N-(4-piridil)-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-5-karboksamid; N-(4-cijanofenil)-3-(4-fluorfenil)-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-5-karboksamid; N-(3-hlor-4-fluor-fenil)-3-(2-fluorfenil)-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-5-karboksamid; 3-(3-metoksifenil)-N-fenil-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-5-karboksamid; 3-ciklopentil-N-fenil-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-5-karboksamid; 3-(2-metoksifenil)-N-fenil-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-5-karboksamid; N-fenil-3-[4-(trifluormetil)-2-piridil]-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-5-karboksamid; 3-(4-cijano-2-piridil)-N-fenil-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-5-karboksamid; N-(3-hlorfenil)-3-(2-fluorfenil)-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-5-karboksamid; N-(3-hlorfenil)-3-(o-tolil)-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-5-karboksamid; N-(5-fluor-6-metil-2-piridil)-3-(4-fluorfenil)-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-5-karboksamid; 3-(2-fluorfenil)-N-(4-fluorfenil)-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-5-karboksamid; 3-(2-fluorfenil)-N-[4-fluor-3-(trifluormetil)fenil]-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-5-karboksamid; N-(3-hlorfenil)-3-(2,4-difluorfenil)-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-5-karboksamid; N-(3-hlorfenil)-3-(2,3-difluorfenil)-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-5-karboksamid; 3-(3-cijano-2-piridil)-N-fenil-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-5-karboksamid; 3-(3-hlor-2-fluor-fenil)-N-(3-hlorfenil)-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-5-karboksamid; 3-(5-hlor-2-fluor-fenil)-N-(3-hlorfenil)-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-5-karboksamid; N-(3-hlorfenil)-3-(2,5-difluorfenil)-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-5-karboksamid; 3-[3-(difluormetil)fenil]-N-fenil-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-5-karboksamid; 3-(5-fluor-6-metil-2-piridil)-N-fenil-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-5-karboksamid; 3-(5-fluor-4-metil-2-piridil)-N-fenil-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-5-karboksamid; N-fenil-3-(2-piridil)-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-5-karboksamid+H31; N-fenil-3-tiazol-2-il-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-5-karboksamid; N-fenil-3-[4-(trifluormetil)tiazol-2-il]-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-5-karboksamid; 3-(5-hlortiazol-2-il)-N-fenil-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-5-karboksamid; 3-(3,4-difluorfenil)-N-fenil-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-5-karboksamid; 3-(6-hlor-2-piridil)-N-fenil-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-5-karboksamid; N-(3-hlor-4-fluor-fenil)-3-(2,4-difluorfenil)-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-5-karboksamid; 3-(2,4-difluorfenil)-N-(3,4,5-trifluorfenil)-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-5-karboksamid; 3-(4-fluor-3-metil-fenil)-N-fenil-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-5-karboksamid; 3-(4-fluorfenil)-6-metil-N-(3,4,5-trifluorfenil)-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-5-karboksamid; 44 N-[(3-hlor-4-fluor-fenil)metil]-3-(4-fluorfenil)-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-5-karboksamid; N-[(3,5-dihlorfenil)metil]-3-(4-fluorfenil)-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-5-karboksamid; N-(4-hlor-5-metil-2-piridil)-3-(4-fluorfenil)-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-5-karboksamid; 3-(4-hlor-2-piridil)-N-fenil-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-5-karboksamid; N-[(2-hlor-3-fluor-fenil)metil]-3-(4-fluorfenil)-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-5-karboksamid; N-[(2,6-dihlorfenil)metil]-3-(4-fluorfenil)-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-5-karboksamid; 3-(2,4-difluorfenil)-N-(5-fluor-6-metil-2-piridil)-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-5-karboksamid; N-(3-hlor-4-fluor-fenil)-3-(4-fluorfenil)-6-metil-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-5-karboksamid; 3-(4-fluorfenil)-N-(2-metil-1,3-benzotiazol-5-il)-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-5-karboksamid; N-(benzotiofen-3-il)-3-(4-fluorfenil)-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-5-karboksamid; 3-(2,4-difluorfenil)-N-[2-(trifluormetil)-4-piridil]-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-5-karboksamid; 3-(3-ciklopropilfenil)-N-fenil-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-5-karboksamid; 3-(2-hidroksifenil)-N-fenil-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-5-karboksamid; N-(3-hlor-4-fluor-fenil)-3-[4-(trifluormetil)-2-piridil]-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-5-karboksamid; N-(3-hlor-4-fluor-fenil)-3-(5-fluor-4-metil-2-piridil)-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-5-karboksamid; N-(3-hlor-4-fluor-fenil)-3-(5-fluor-2-piridil)-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-5-karboksamid; N-(2-hlor-4-piridil)-3-(2,4-difluorfenil)-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-5-karboksamid; 3-[4-(trifluormetil)-2-piridil]-N-(3,4,5-trifluorfenil)-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-5-karboksamid; N,3-bis(3-hlor-4-fluor-fenil)-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-5-karboksamid; N-(3-hlor-4-fluor-fenil)-3-cikloheksil-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-5-karboksamid; N-(3-cijano-4-fluor-fenil)-3-(5-fluor-4-metil-2-piridil)-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-5-karboksamid; 3-(5-fluor-2-piridil)-N-(3,4,5-trifluorfenil)-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-5-karboksamid; N-(3-cijano-4-fluor-fenil)-3-(5-fluor-2-piridil)-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-5-karboksamid; 3-(4-fluorfenil)-N-(1H-indol-6-il)-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-5-karboksamid; N-(3-hlor-4-fluor-fenil)-3-ciklopentil-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-5-karboksamid; N-(3-cijano-4-fluor-fenil)-3-ciklopentil-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-5-karboksamid; 3-(4-fluorfenil)-N-[4-fluor-3-(trifluormetil)fenil]-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-5-karboksamid; N-(4-fluor-3-metil-fenil)-3-(4-fluorfenil)-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-5-karboksamid; 3-ciklopentil-N-indan-5-il-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-5-karboksamid; 3-ciklopentil-N-indan-1-il-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-5-karboksamid; N-benzil-3-ciklopentil-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-5-karboksamid; N-(3-cijano-4-fluor-fenil)-3-(2,4-difluorfenil)-6-metil-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-5-karboksamid; N-(3-cijano-4-fluor-fenil)-3-(4-fluorfenil)-6-metil-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-5-karboksamid; N-(3-hlor-4-fluor-fenil)-3-pirolidin-1-il-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-5-karboksamid; 3-(2,4-difluorfenil)-6-metil-N-[2-(trifluormetil)-4-piridil]-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-5-karboksamid; N-(3-hlor-4-fluor-fenil)-3-(1-piperidil)-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-5-karboksamid; N-(3-hlor-4-fluor-fenil)-3-(4,4-difluor-1-piperidil)-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-5-karboksamid; N-(3-hlor-4-fluor-fenil)-3-tiazol-2-il-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-5- 44 karboksamid; N-(3-hlor-4-fluor-fenil)-3-(2,4-difluorfenil)-6-metil-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-5-karboksamid; N-(2-hlor-4-piridil)-3-(2,4-difluorfenil)-6-metil-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-5-karboksamid; N-(3-hlor-4-fluor-fenil)-3-(5-fluor-2-piridil)-6-metil-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-5-karboksamid; N-(3-hlor-4-fluor-fenil)-3-(3,3-difluor-1-piperidil)-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-5-karboksamid; N-(2-hlor-4-piridil)-3-ciklopentil-6-metil-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-5-karboksamid; N-(2-cijano-4-piridil)-3-(4-fluorfenil)-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-5-karboksamid; N-(2-hlor-6-metoksi-4-piridil)-3-(4-fluorfenil)-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-5-karboksamid; 3-(5-fluor-2-piridil)-6-metil-N-(3,4,5-trifluorfenil)-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-5-karboksamid; N-(3-cijano-4-fluor-fenil)-3-(5-fluor-2-piridil)-6-metil-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-5-karboksamid; (6R)-N-(3-hlor-4-fluor-fenil)-3-(4-fluorfenil)-6-metil-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-5-karboksamid; (6S)-N-(3-hlor-4-fluor-fenil)-3-(4-fluorfenil)-6-metil-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-5-karboksamid; N-(2-hlor-4-piridil)-3-ciklopentil-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-5-karboksamid; N-(benzofuran-6-il)-3-ciklopentil-6-metil-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-5-karboksamid; N-(3-cijano-4-fluor-fenil)-3-(4-fluorfenil)-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-5-karboksamid; N-(3-cijano-5-fluor-fenil)-3-(4-fluorfenil)-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-5-karboksamid; 3-(4-fluorfenil)-N-[4-metil-3-(trifluormetil)fenil]-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-5-karboksamid; N-[3-hlor-5-(trifluormetil)fenil]-3-(4-fluorfenil)-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5- 44 a]pirazin-5-karboksamid; N-(3,4-difluorfenil)-3-(4-fluorfenil)-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-5-karboksamid; N-(3-hlor-4-cijano-fenil)-3-(4-fluorfenil)-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-5-karboksamid; 3-(4-fluorfenil)-N-(3,4,5-trifluorfenil)-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-5-karboksamid; N-(3,5-difluorfenil)-3-(4-fluorfenil)-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-5-karboksamid; N-[4-hlor-3-(trifluormetil)fenil]-3-(4-fluorfenil)-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-5-karboksamid; N-(3-etilfenil)-3-(4-fluorfenil)-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-5-karboksamid; N-(3-etinilfenil)-3-(4-fluorfenil)-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-5-karboksamid; 3-(4-fluorfenil)-N-(3-izopropilfenil)-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-5-karboksamid; 3-(4-fluorfenil)-N-(3-metoksifenil)-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-5-karboksamid; N-fenil-3-[2-(trifluormetoksi)fenil]-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-5-karboksamid; 3-(3-hlor-4-fluor-fenil)-N-fenil-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-5-karboksamid; 3-(m-tolil)-N-fenil-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-5-karboksamid; 3-(3-bromfenil)-N-fenil-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-5-karboksamid; N-(3-etinil-4-fluor-fenil)-3-(4-fluorfenil)-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-5-karboksamid; N-(3-hlor-5-fluor-fenil)-3-(4-fluorfenil)-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-5-karboksamid; N-(2-hlor-4-piridil)-3-(4-fluorfenil)-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-5-karboksamid; N-(2,6-dimetil-4-piridil)-3-(4-fluorfenil)-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-5-karboksamid; 3-(4-fluorfenil)-N-[2-(trifluormetil)-4-piridil]-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-5-karboksamid; N-(3-hlor-4-fluor-fenil)-1-(4-fluorfenil)-6,8-dihidro-5H-imidazo[1,5-a]pirazin-7- 44 karboksamid; N-(3-brom-4-fluor-fenil)-3-(4-fluorfenil)-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-5-karboksamid; N-[3-(difluormetoksi)fenil]-3-(4-fluorfenil)-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-5-karboksamid; 3-(4-fluorfenil)-N-[4-fluor-3-(trifluormetoksi)fenil]-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-5-karboksamid; N-[3-(difluormetil)fenil]-3-(4-fluorfenil)-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-5-karboksamid; 3-(4-fluorfenil)-N-(m-tolil)-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-5-karboksamid; N-fenil-3-[3-(trifluormetoksi)fenil]-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-5-karboksamid; 1-(2,4-difluorfenil)-N-(3-etinil-4-fluor-fenil)-6,8-dihidro-5H-imidazo[1,5-a]pirazin-7-karboksamid; N-(3-hlor-4-fluor-fenil)-1-(2,4-difluorfenil)-6,8-dihidro-5H-imidazo[1,5-a]pirazin-7-karboksamid; N-(3-cijano-4-fluor-fenil)-1-(2,4-difluorfenil)-6,8-dihidro-5H-imidazo[1,5-a]pirazin-7-karboksamid; N-(3-cijano-4,5-difluor-fenil)-1-(2,4-difluorfenil)-6,8-dihidro-5H-imidazo[1,5-a]pirazin-7-karboksamid; 1-(2,4-difluorfenil)-N-(3,4,5-trifluorfenil)-6,8-dihidro-5H-imidazo[1,5-a]pirazin-7-karboksamid; 3-(2,4-difluorfenil)-N-(3-etinil-4-fluor-fenil)-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-5-karboksamid; N-(6-hlor-5-fluor-2-piridil)-3-(4-fluorfenil)-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-5-karboksamid; N-(3-ciklopropilfenil)-3-(4-fluorfenil)-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-5-karboksamid; N-(3-cijano-4-fluor-fenil)-3-(2,4-difluorfenil)-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-5-karboksamid; N-(6-hlor-5-fluor-2-piridil)-3-(2,4-difluorfenil)-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-5-karboksamid; N-(3,4-difluor-5-metil-fenil)-3-(4-fluorfenil)-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-5-karboksamid; 44 N-(3-hlor-4,5-difluor-fenil)-3-(4-fluorfenil)-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-5-karboksamid; N-(3-ciklopropil-4,5-difluor-fenil)-3-(4-fluorfenil)-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-5-karboksamid; N-[3-(1,1-difluoretil)fenil]-3-(4-fluorfenil)-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-5-karboksamid; N-(3-hlor-4-fluor-fenil)-3-(4-hlor-5-fluor-2-piridil)-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-5-karboksamid; N-(3-hlor-4-fluor-fenil)-3-(2-hlor-5-fluor-4-piridil)-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-5-karboksamid; N-(3-ciklopropil-4-fluor-fenil)-3-(2,4-difluorfenil)-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-5-karboksamid; N-(2-hlor-4-piridil)-1-(2,4-difluorfenil)-6,8-dihidro-5H-imidazo[1,5-a]pirazin-7-karboksamid; 1-(2,4-difluorfenil)-N-[2-(trifluormetil)-4-piridil]-6,8-dihidro-5H-imidazo[1,5-a]pirazin-7-karboksamid; N-(3-hlor-4-fluor-fenil)-3-(4-fluorfenil)-6,7-dihidro-4H-triazolo[1,5-a]pirazin-5-karboksamid; N-(6-hlor-5-fluor-2-piridil)-1-(2,4-difluorfenil)-6,8-dihidro-5H-imidazo[1,5-a]pirazin-7-karboksamid; N-(3-hlor-4-fluor-fenil)-3-(2,4-difluorfenil)-6,7-dihidro-4H-triazolo[1,5-a]pirazin-5-karboksamid; N-(3,4-difluor-5-metil-fenil)-3-(5-fluor-2-piridil)-6-metil-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-5-karboksamid; N-(3-ciklopropil-4-fluor-fenil)-3-(5-fluor-2-piridil)-6-metil-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-5-karboksamid; N-(3-hlor-4,5-difluor-fenil)-3-(5-fluor-2-piridil)-6-metil-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-5-karboksamid; N-(3,4-difluor-5-metoksi-fenil)-3-(5-fluor-2-piridil)-6-metil-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-5-karboksamid; N-(3-ciklopropil-4,5-difluor-fenil)-3-(5-fluor-2-piridil)-6-metil-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-5-karboksamid; N-(6-hlor-5-fluor-2-piridil)-3-(2,4-difluorfenil)-6-metil-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-5-karboksamid; 44 N-(3-hlor-4-fluor-fenil)-1-ciklopentil-6,8-dihidro-5H-imidazo[1,5-a]pirazin-7-karboksamid; 1-ciklopentil-N-(3,4,5-trifluorfenil)-6,8-dihidro-5H-imidazo[1,5-a]pirazin-7-karboksamid; 1-ciklopentil-N-(3,4-difluor-5-metil-fenil)-6,8-dihidro-5H-imidazo[1,5-a]pirazin-7-karboksamid; N-(3-ciklopropil-4,5-difluor-fenil)-1-(2,4-difluorfenil)-6,8-dihidro-5H-imidazo[1,5-a]pirazin-7-karboksamid; N-(3,4-difluor-5-metoksi-fenil)-1-(2,4-difluorfenil)-6,8-dihidro-5H-imidazo[1,5-a]pirazin-7-karboksamid; N-(3,4-difluor-5-metil-fenil)-1-(2,4-difluorfenil)-6,8-dihidro-5H-imidazo[1,5-a]pirazin-7-karboksamid; N-(3-hlor-4-fluor-fenil)-3-(2-metilpirolidin-1-il)-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-5-karboksamid; N-(3-hlor-4-fluor-fenil)-3-morfolino-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-5-karboksamid; N-(3-hlor-4-fluor-fenil)-3-(4-oksopirolidin-1-il)-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-5-karboksamid; N-(3-hlor-4-fluor-fenil)-3-(4-metilpirazol-1-il)-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-5-karboksamid; N-benzil-3-(4-fluorfenil)-6-metil-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-5-karboksamid; 3-(4-fluorfenil)-N-(2-fluor-4-piridil)-6-metil-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-5-karboksamid; 3-(2,4-difluorfenil)-N-(2-fluor-4-piridil)-6-metil-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-5-karboksamid; N-(1,3-benzoksazol-6-il)-3-(4-fluorfenil)-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-5-karboksamid; 3-(4-fluorfenil)-N-(2-metil-4-piridil)-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-5-karboksamid; N-(2,6-difluor-4-piridil)-3-(4-fluorfenil)-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-5-karboksamid; 3-(2,4-difluorfenil)-6-metil-N-(3,4,5-trifluorfenil)-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-5-karboksamid; 4 3-(2,4-difluorfenil)-N-(5-fluor-4-metil-2-piridil)-6-metil-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-5-karboksamid; N-ciklopentil-3-(2,4-difluorfenil)-6-metil-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-5-karboksamid; N-cikloheksil-3-(2,4-difluorfenil)-6-metil-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-5-karboksamid; N-(3-hlor-4-fluor-fenil)-3-tetrahidrofuran-3-il-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-5-karboksamid; 6-metil-3-(2-oksopirolidin-1-il)-N-(3,4,5-trifluorfenil)-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-5-karboksamid; N-(4-biciklo[4.2.0]okta-1(6),2,4-trienil)-3-(4-fluorfenil)-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-5-karboksamid; N-(3-hlor-4-fluor-fenil)-3-(5-fluorpirimidin-2-il)-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-5-karboksamid; N-(3-hlor-4-fluor-fenil)-3-(5-fluor-4-metil-pirimidin-2-il)-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-5-karboksamid; 3-(2,4-difluorfenil)-6-metil-N-(2-metil-4-piridil)-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-5-karboksamid; N-(2-hlor-4-piridil)-3-(5-fluor-2-piridil)-6-metil-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-5-karboksamid; N-(3-hlor-4-fluor-fenil)-3-(4-metilpirazol-1-il)-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-5-karboksamid; N-(2-hlor-4-piridil)-6-metil-3-[4-(trifluormetil)-2-piridil]-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-5-karboksamid; N-(2-hlor-4-piridil)-6-metil-3-(2-oksopirolidin-1-il)-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-5-karboksamid; N-(2-brom-4-piridil)-3-(4-fluorfenil)-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-5-karboksamid; N-(3-hlor-2-metil-4-piridil)-3-(2,4-difluorfenil)-6-metil-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-5-karboksamid; 3-(2,4-difluorfenil)-N-(5-fluor-2-metil-4-piridil)-6-metil-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-5-karboksamid; N-(5-hlor-2-metil-4-piridil)-3-(2,4-difluorfenil)-6-metil-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-5-karboksamid; 4 1 N-[(2-hlor-3-fluor-fenil)metil]-3-(2,4-difluorfenil)-6-metil-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-5-karboksamid; 3-(2,4-difluorfenil)-N-(5-fluor-6-metil-2-piridil)-6-metil-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-5-karboksamid; (6S)-3-(5-fluor-2-piridil)-6-metil-N-(3,4,5-trifluorfenil)-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-5-karboksamid; N-(3-hlor-4-fluor-fenil)-6-metil-3-(4-metilpirazol-1-il)-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-5-karboksamid; N-(3-hlor-4-fluor-fenil)-3-(4-cijanopirazol-1-il)-6-metil-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-5-karboksamid; N-(3-hlor-4-fluor-fenil)-3-(4-fluoropirazol-1-il)-6-metil-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-5-karboksamid; N-(3-hlor-4-fluor-fenil)-6-metil-3-(2-oksopirolidin-1-il)-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-5-karboksamid; N-[4-fluor-3-(trifluormetil)fenil]-6-metil-3-(2-oksopirolidin-1-il)-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-5-karboksamid; 3-ciklopentil-6-metil-N-(3,4,5-trifluorfenil)-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-5-karboksamid; 3-ciklopentil-6-metil-N-[2-(trifluormetil)-4-piridil]-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-5-karboksamid; N-(6-hlor-5-fluor-2-piridil)-3-ciklopentil-6-metil-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-5-karboksamid; N-(2-ciklopropil-4-piridil)-3-(2,4-difluorfenil)-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-5-karboksamid; 3-(2,4-difluorfenil)-N-[2-(dimetilamino)-4-piridil]-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-5-karboksamid; N-(3-hlor-4-fluor-fenil)-3-[2-(metoksimetil)pirolidin-1-il]-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-5-karboksamid; N-(3-hlor-4-fluor-fenil)-3-[3-(metoksimetil)pirolidin-1-il]-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-5-karboksamid; N-(3-hlor-4-fluor-fenil)-3-(3-metoksipirolidin-1-il)-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-5-karboksamid; N-(3-hlor-4-fluor-fenil)-3-(4,4-dimetil-2-okso-pirolidin-1-il)-6-metil-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-5-karboksamid; 4 2 N-(3-hlor-4-fluor-fenil)-3-[3-(trifluormetil)pirolidin-1-il]-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-5-karboksamid; N-(3-hlor-4-fluor-fenil)-3-(3-cijanopirolidin-1-il)-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-5-karboksamid; 3-(3-azabiciklo[3.1.0]heksan-3-il)-N-(3-hlor-4-fluor-fenil)-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-5-karboksamid; N-(3-hlor-4-fluor-fenil)-3-(3-hidroksi-3-metil-pirolidin-1-il)-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-5-karboksamid; N-(3-hlor-4-fluor-fenil)-3-(2,2-dimetilmorfolin-4-il)-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-5-karboksamid; N-[(2-(difluormetil)-4-piridil]-3-(2,4-difluorfenil)-6-metil-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-5-karboksamid; N-(3-hlor-4-fluor-fenil)-3-(8-oksa-3-azabiciklo[3.2.1]oktan-3-il)-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-5-karboksamid; N-(3-hlor-4-fluor-fenil)-3-(3-oksomorfolin-4-il)-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-5-karboksamid; N-(3-hlor-4-fluor-fenil)-3-(3-metil-5-okso-morfolin-4-il)-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-5-karboksamid; (6S)-N-[2-(difluormetil)-4-piridil]-6-metil-3-(2-oksopirolidin-1-il)-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-5-karboksamid; (6S)-N-(3-hlor-4-fluor-fenil)-3-(3,3-difluorpirolidin-1-il)-6-metil-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-5-karboksamid; (6S)-N-(3-hlor-4-fluor-fenil)-3-[trans-2,6-dimetilmorfolin-4-il]-6-metil-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-5-karboksamid; (6S)-N-(3-hlor-4-fluor-fenil)-3-[cis-2,6-dimetilmorfolin-4-il]-6-metil-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-5-karboksamid; (6S)-N-(3-hlor-4-fluor-fenil)-3-(4-hidroksi-1-piperidil)-6-metil-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-5-karboksamid; (6S)-N-(3-hlor-4-fluor-fenil)-6-metil-3-(3-metil-2-okso-imidazolidin-1-il)-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-5-karboksamid; (6S)-N-(3-hlor-4-fluor-fenil)-3-(4-cijano-2-okso-pirolidin-1-il)-6-metil-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-5-karboksamid; N-(3-hlor-4-fluor-fenil)-3-(4-fluorfenil)-7-metil-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-5-karboksamid; 4 (6S)-N-(3-hlor-4,5-difluor-fenil)-6-metil-3-(2-oksopirolidin-1-il)-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-5-karboksamid; (6S)-N-(3-hlor-4-fluor-fenil)-3-(4-hidroksi-2-okso-pirolidin-1-il)-6-metil-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-5-karboksamid; (6S)-6-metil-3-(3-oksomorfolin-4-il)-N-(3,4,5-trifluorfenil)-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-5-karboksamid; 3-(1-acetil-4-piperidil)-N-(3-hlor-4-fluor-fenil)-6-metil-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-5-karboksamid; (6S)-N-(3-hlor-4,5-difluor-fenil)-6-metil-3-(3-oksomorfolin-4-il)-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-5-karboksamid; (6S)-N-(3-hlor-4-fluor-fenil)-6-metil-3-[4-(metilkarbamoil)-2-okso-pirolidin-1-il]-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-5-karboksamid; N-(3-hlor-4-fluor-fenil)-6-metil-3-(2-oksooksazolidin-3-il)-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-5-karboksamid; (6S)-N-(3-hlor-4-fluor-fenil)-3-(4-metoksi-2-okso-pirolidin-1-il)-6-metil-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-5-karboksamid; (6S)-N-[3-(difluormetil)-4,5-difluor-fenil]-6-metil-3-(2-oksopirolidin-1-il)-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-5-karboksamid; (6S)-3-(4-cijano-2-okso-pirolidin-1-il)-6-metil-N-(3,4,5-trifluorfenil)-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-5-karboksamid; (6S)-3-[(4R)-4-cijano-2-okso-pirolidin-1-il]-6-metil-N-(3,4,5-trifluorfenil)-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-5-karboksamid; (6S)-3-[(4S)-4-cijano-2-okso-pirolidin-1-il]-6-metil-N-(3,4,5-trifluorfenil)-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-5-karboksamid; (6S)-N-[2-(difluormetil)-4-piridil]-6-metil-3-[2-okso-4-(trifluormetil)pirolidin-1-il]-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-5-karboksamid; (6S)-3-(2-acetil-7-okso-2,6-diazaspiro[3.4]oktan-6-il)-N-(3-hlor-4-fluor-fenil)-6-metil-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-5-karboksamid; (6S)-6-metil-3-(2-metil-5-okso-morfolin-4-il)-N-(3,4,5-trifluorfenil)-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-5-karboksamid; N-(3-hlor-4-fluor-fenil)-3-(2,5-dioksopiperazin-1-il)-6-metil-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-5-karboksamid; (6S)-N-(3-hlor-4-fluor-fenil)-3-(4,4-dimetil-2-okso-imidazolidin-1-il)-6-metil-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-5-karboksamid; 4 4 (6S)-N-(3-hlor-4-fluor-fenil)-3-(3,6-diokso-4,7,8,8a-tetrahidro-1H-pirolo[1,2-a]pirazin-2-il)-6-metil-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-5-karboksamid; (6S)-6-metil-3-(4-oksazol-5-il-2-okso-pirolidin-1-il)-N-(3,4,5-trifluorfenil)-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-5-karboksamid; (6S)-6-metil-3-(3-metilsulfonil-5-okso-imidazolidin-1-il)-N-(3,4,5-trifluorfenil)-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-5-karboksamid; (6S)-3-(5,5-dimetil-2-okso-oksazolidin-3-il)-6-metil-N-(3,4,5-trifluorfenil)-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-5-karboksamid; (6S,7S)-6,7-dimetil-3-(2-oksopirolidin-1-il)-N-(3,4,5-trifluorfenil)-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-5-karboksamid; (6S)-6-metil-3-(6-okso-5-azaspiro[2.4]heptan-5-il)-N-(3,4,5-trifluorfenil)-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-5-karboksamid; (6S)-6-metil-3-(2-okso-3-azabiciklo[3.1.0]heksan-3-il)-N-(3,4,5-trifluorfenil)-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-5-karboksamid; (6S)-N-(3-hlor-4-fluor-fenil)-6-metil-3-(4-metil-2-okso-pirolidin-1-il)-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-5-karboksamid; (6S)-N-(3-hlor-4-fluor-fenil)-6-metil-3-[2-okso-4-(trifluormetil)pirolidin-1-il]-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-5-karboksamid; (6S)-N-(3-hlor-4-fluor-fenil)-3-(3-hidroksi-2-okso-pirolidin-1-il)-6-metil-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-5-karboksamid; (6S)-N-(3-hlor-4-fluor-fenil)-3-(4,4-dimetil-2-okso-pirolidin-1-il)-6-metil-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-5-karboksamid; (6S)-N-[2-(difluormetil)-4-piridil]-3-(4,4-dimetil-2-okso-pirolidin-1-il)-6-metil-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-5-karboksamid; (6S)-6-metil-3-[2-okso-4-(trifluormetil)pirolidin-1-il]-N-(3,4,5-trifluorfenil)-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-5-karboksamid; (6S)-N-(2-hlor-4-piridil)-6-metil-3-[2-okso-4-(trifluormetil)pirolidin-1-il]-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-5-karboksamid; (6S,7R)-6,7-dimetil-3-(2-oksopirolidin-1-il)-N-(3,4,5-trifluorfenil)-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-5-karboksamid; (6S)-3-[(3S)-3-hidroksi-2-okso-pirolidin-1-il]-6-metil-N-(3,4,5-trifluorfenil)-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-5-karboksamid; (6S)-N-(6-hlor-5-fluor-2-piridil)-3-(4,4-dimetil-2-okso-pirolidin-1-il)-6-metil-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-5-karboksamid; 4 (6S)-3-[(3R)-3-hidroksi-2-okso-pirolidin-1-il]-6-metil-N-(3,4,5-trifluorfenil)-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-5-karboksamid; (6S)-N-[6-(difluormetil)-5-fluor-2-piridil]-6-metil-3-(3-okso-2-azaspiro[4.4]nonan-2-il)-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-5-karboksamid; (6S)-N-[2-(difluormetil)-4-piridil]-6-metil-3-(3-okso-2-azaspiro[4.4]nonan-2-il)-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-5-karboksamid; (6S)-6-metil-3-[2-okso-4-(pirimidin-2-iloksimetil)pirolidin-1-il]-N-(3,4,5-trifluorfenil)-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-5-karboksamid; (6S)-6-metil-3-[2-okso-4-(pirazol-1-ilmetil)pirolidin-1-il]-N-(3,4,5-trifluorfenil)-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-5-karboksamid; (6S)-6-metil-3-[2-okso-4-(pirimidin-2-ilamino)pirolidin-1-il]-N-(3,4,5-trifluorfenil)-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-5-karboksamid; (6S)-3-[4-[(5-fluorpirimidin-4-il)amino]-2-okso-pirolidin-1-il]-6-metil-N-(3,4,5-trifluorfenil)-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-5-karboksamid; (6S)-N-[3-(difluormetil)-4,5-difluor-fenil]-6-metil-3-(3-oksomorfolin-4-il)-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-5-karboksamid; (6S)-N-[2-(difluormetil)-4-piridil]-3-(5,5-dimetil-2-okso-oksazolidin-3-il)-6-metil-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-5-karboksamid; (6S,7S)-6,7-dimetil-3-(2-oksoimidazolidin-1-il)-N-(3,4,5-trifluorfenil)-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-5-karboksamid; (6S,7S)-6,7-dimetil-3-(3-oksomorfolin-4-il)-N-(3,4,5-trifluorfenil)-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-5-karboksamid; (6S)-3-(3-benzoil-5-okso-imidazolidin-1-il)-6-metil-N-(3,4,5-trifluorfenil)-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-5-karboksamid; (6S)-N-[3-(difluormetil)-4,5-difluor-fenil]-3-(5,5-dimetil-2-okso-oksazolidin-3-il)-6-metil-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-5-karboksamid; (6S)-N-[6-(difluormetil)-5-fluor-2-piridil]-3-(5,5-dimetil-2-okso-oksazolidin-3-il)-6-metil-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-5-karboksamid; (6S)-6-metil-3-(5-metil-2-okso-1,3-oksazinan-3-il)-N-(3,4,5-trifluorfenil)-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-5-karboksamid; (6S)-3-(2,4-diokso-1H-pirimidin-3-il)-6-metil-N-(3,4,5-trifluorfenil)-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-5-karboksamid; (6S)-3-(2,4-dioksopirimidin-1-il)-6-metil-N-(3,4,5-trifluorfenil)-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-5-karboksamid; 4 (6S)-6-metil-3-(5-okso-3-pirimidin-2-il-imidazolidin-1-il)-N-(3,4,5-trifluorfenil)-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-5-karboksamid; (6S)-6-metil-3-[4-(1,3,4-oksadiazol-2-il)-2-okso-pirolidin-1-il]-N-(3,4,5-trifluorfenil)-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-5-karboksamid; (6S)-6-metil-3-[4-(5-metil-1,3,4-oksadiazol-2-il)-2-okso-pirolidin-1-il]-N-(3,4,5-trifluorfenil)-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-5-karboksamid; (6S)-6-metil-3-[4-(3-metil-1,2,4-oksadiazol-5-il)-2-okso-pirolidin-1-il]-N-(3,4,5-trifluorfenil)-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-5-karboksamid; (6S)-6-metil-3-[4-(5-metil-1,2,4-oksadiazol-3-il)-2-okso-pirolidin-1-il]-N-(3,4,5-trifluorfenil)-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-5-karboksamid; (6S)-6-metil-3-[2-okso-4-[5-(trifluormetil)-1,3,4-oksadiazol-2-il]pirolidin-1-il]-N-(3,4,5-trifluorfenil)-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-5-karboksamid; (6S)-6-metil-3-[2-okso-4-[5-(trifluormetil)-1,2,4-oksadiazol-3-il]pirolidin-1-il]-N-(3,4,5-trifluorfenil)-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-5-karboksamid; (6S)-N-[2-(difluormetil)-4-piridil]-3-(5-fluorpirimidin-2-il)-6-metil-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-5-karboksamid; (6S)-6-metil-3-[5-(1-metilimidazol-2-il)-2-okso-oksazolidin-3-il]-N-(3,4,5-trifluorfenil)-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-5-karboksamid; (6S)-6-metil-3-(2-okso-4-tiazol-5-il-pirolidin-1-il)-N-(3,4,5-trifluorfenil)-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-5-karboksamid; (6S)-6-metil-3-(2-okso-4-tiazol-2-il-pirolidin-1-il)-N-(3,4,5-trifluorfenil)-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-5-karboksamid; (6S)-6-metil-3-(2-okso-1,3-oksazinan-3-il)-N-(3,4,5-trifluorfenil)-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-5-karboksamid; (6S)-6-metil-3-(2-oksoheksahidropirimidin-1-il)-N-(3,4,5-trifluorfenil)-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin5-karboksamid; (6S)-3-(5,5-dimetil-2-okso-1,3-oksazinan-3-il)-6-metil-N-(3,4,5-trifluorfenil)-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-5-karboksamid; (6S)-N-(3-hlor-4-fluor-fenil)-3-[4-(metoksimetil)-2-okso-pirolidin-1-il]-6-metil-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-5-karboksamid; (6S)-N-(3-hlor-4-fluor-fenil)-6-metil-3-(3-okso-8-oksa-2-azaspiro[4.5]dekan-2-il)-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-5-karboksamid; (6S)-N-(3-hlor-4-fluor-fenil)-6-metil-3-(3-metil-2-okso-pirolidin-1-il)-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-5-karboksamid; 4 (6S)-N-(3-hlor-4-fluor-fenil)-3-[4-(hidroksimetil)-2-okso-pirolidin-1-il]-6-metil-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-5-karboksamid; (6S)-3-[4-(metoksimetil)-2-okso-pirolidin-1-il]-6-metil-N-(3,4,5-trifluorfenil)-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-5-karboksamid; (6S)-3-[4-(metoksimetil)-2-okso-pirolidin-1-il]-6-metil-N-[2-(trifluormetil)-4-piridil]-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-5-karboksamid; (6S)-N-(3-hlor-4-fluor-fenil)-6-metil-3-(4-okso-3,3a,6,6a-tetrahidro-1H-furo[3,4-c]pirol-5-il)-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-5-karboksamid; (6S)-N-(3-hlor-4-fluor-fenil)-3-(4-etil-2-okso-pirolidin-1-il)-6-metil-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-5-karboksamid; (6S)-N-(3-hlor-4-fluor-fenil)-6-metil-3-(8-okso-2-oksa-7-azaspiro[4.4]nonan-7-il)-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-5-karboksamid; (6S)-N-(3-hlor-4-fluor-fenil)-6-metil-3-(4-metilsulfonil-2-okso-pirolidin-1-il)-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-5-karboksamid; (6S)-N-(3-hlor-4-fluor-fenil)-3-(4-hidroksi-2-okso-1-piperidil)-6-metil-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-5-karboksamid; (6S)-6-metil-3-[4-(metilsulfonilmetil)-2-okso-pirolidin-1-il]-N-(3,4,5-trifluorfenil)-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-5-karboksamid; (6S)-6-metil-3-[4-[[metil(metilsulfonil)amino]metil]-2-okso-pirolidin-1-il]-N-(3,4,5-trifluorfenil)-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-5-karboksamid; (6S)-6-metil-3-(2-oksopirolidin-3-il)-N-(3,4,5-trifluorfenil)-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-5-karboksamid; (6S)-6-metil-3-(2-okso-4-fenil-pirolidin-1-il)-N-(3,4,5-trifluorfenil)-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-5-karboksamid; (6S)-3-[4-(1-hidroksi-1-metil-etil)-2-okso-pirolidin-1-il]-6-metil-N-(3,4,5-trifluorfenil)-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-5-karboksamid; (6S)-3-(4-acetamido-2-okso-pirolidin-1-il)-N-(3-hlor-4-fluor-fenil)-6-metil-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-5-karboksamid; (6S)-N-(3-hlor-4-fluor-fenil)-3-[4-(metansulfonamido)-2-okso-pirolidin-1-il]-6-metil-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-5-karboksamid; (6S)-N-(3-hlor-4-fluor-fenil)-6-metil-3-[4-[metil(metilsulfonil)amino]-2-oksopirolidin-1-il]-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-5-karboksamid; (6S)-3-[4-(2,5-dioksopirolidin-1-il)-2-okso-pirolidin-1-il]-6-metil-N-(3,4,5-trifluorfenil)-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-5-karboksamid; 4 (6S)-6-metil-3-[2-okso-4-(2-oksopirolidin-1-il)pirolidin-1-il]-N-(3,4,5-trifluorfenil)-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-5-karboksamid; N-metil-N-[1-[(6S)-6-metil-5-[(3,4,5-trifluorfenil)karbamoil]-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-3-il]-5-okso-pirolidin-3-il]oksazol-5-karboksamid; N-metil-N-[1-[(6S)-6-metil-5-[(3,4,5-trifluorfenil)karbamoil]-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-3-il]-5-okso-pirolidin-3-il]oksazol-4-karboksamid; N-metil-N-[1-[(6S)-6-metil-5-[(3,4,5-trifluorfenil)karbamoil]-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-3-il]-5-okso-pirolidin-3-il]oksazol-2-karboksamid; (6S)-6-metil-3-[2-okso-4-(2-oksooksazolidin-3-il)pirolidin-1-il]-N-(3,4,5-trifluorfenil)-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-5-karboksamid; (6S)-6-metil-3-[2-okso-4-(3-oksomorfolin-4-il)pirolidin-1-il]-N-(3,4,5-trifluorfenil)-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-5-karboksamid; (6S)-N-(3-hlor-4-fluor-fenil)-6-metil-3-(5-metil-2-okso-oksazolidin-3-il)-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-5-karboksamid; (6S)-N-(3-hlor-4-fluor-fenil)-6-metil-3-(3-okso-5,6,8,8a-tetrahidro-1H-imidazo[5,1-c][1,4]oksazin-2-il)-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-5-karboksamid; (6S)-6-metil-3-(3-okso-5,6,8,8a-tetrahidro-1H-imidazo[5,1-c][1,4]oksazin-2-il)-N-(3,4,5-trifluorfenil)-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-5-karboksamid; (6S)-N-(2-hlor-4-piridil)-3-(5,5-dimetil-2-okso-oksazolidin-3-il)-6-metil-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-5-karboksamid; (6S)-3-(5,5-dimetil-2-okso-oksazolidin-3-il)-6-metil-N-[2-(trifluormetil)-4-piridil]-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-5-karboksamid; (6S)-N-(3-hlor-4-fluor-fenil)-6-metil-3-(4-metil-2-okso-imidazolidin-1-il)-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-5-karboksamid; (6S)-6-metil-3-[(4R)-2-okso-4-fenil-oksazolidin-3-il]-N-(3,4,5-trifluorfenil)-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-5-karboksamid; (6S)-6-metil-3-[(4S)-2-okso-4-fenil-oksazolidin-3-il]-N-(3,4,5-trifluorfenil)-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-5-karboksamid; (6S)-6-metil-3-(2-okso-4-fenil-imidazolidin-1-il)-N-(3,4,5-trifluorfenil)-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-5-karboksamid; (6S)-3-(4,4-dimetil-2-okso-imidazolidin-1-il)-6-metil-N-(3,4,5-trifluorfenil)-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-5-karboksamid; (6S)-6-metil-3-(5-okso-4-oksa-6-azaspiro[2.4]heptan-6-il)-N-(3,4,5-trifluorfenil)-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-5-karboksamid; 4 (6S)-6-metil-3-(6-okso-5-oksa-7-azaspiro[3.4]oktan-7-il)-N-(3,4,5-trifluorfenil)-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-5-karboksamid; metil 6-[(6S)-6-metil-5-[(3,4,5-trifluorfenil)karbamoil]-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-3-il]-7-okso-2,6-diazaspiro[3.4]oktan-2-karboksilat; etil 6-[(6S)-6-metil-5-[(3,4,5-trifluorfenil)karbamoil]-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-3-il]-7-okso-2,6-diazaspiro[3.4]oktan-2-karboksilat; (6S)-6-metil-3-(5-metil-2-okso-pirolidin-3-il)-N-(3,4,5-trifluorfenil)-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-5-karboksamid; (6S)-6-metil-3-[2-(oksazol-2-karbonil)-7-okso-2,6-diazaspiro[3.4]oktan-6-il]-N-(3,4,5-trifluorfenil)-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-5-karboksamid; (6S)-6-metil-3-(7-okso-2-pirimidin-2-il-2,6-diazaspiro[3.4]oktan-6-il)-N-(3,4,5-trifluorfenil)-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-5-karboksamid; (6S)-6-metil-3-(2-oksoindolin-1-il)-N-(3,4,5-trifluorfenil)-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-5-karboksamid; (6S)-6-metil-3-(1-oksoizoindolin-2-il)-N-(3,4,5-trifluorfenil)-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-5-karboksamid; (6S)-6-metil-3-(5-okso-7H-pirolo[3,4-b]piridin-6-il)-N-(3,4,5-trifluorfenil)-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-5-karboksamid; (6S)-3-(5-fluorpirimidin-2-il)-6-metil-N-(3,4,5-trifluorfenil)-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-5-karboksamid; (6S)-3-[4-(hidroksimetil)pirazol-1-il]-6-metil-N-(3,4,5-trifluorfenil)-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-5-karboksamid; (6S)-3-[4-(metoksimetil)pirazol-1-il]-6-metil-N-(3,4,5-trifluorfenil)-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-5-karboksamid; (6S)-6-metil-3-(2-okso-5-fenil-oksazolidin-3-il)-N-(3,4,5-trifluorfenil)-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-5-karboksamid; (6S)-6-metil-3-[2-okso-5-(2-piridil)oksazolidin-3-il]-N-(3,4,5-trifluorfenil)-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-5-karboksamid; (6S)-6-metil-3-[2-okso-5-(4-piridil)oksazolidin-3-il]-N-(3,4,5-trifluorfenil)-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-5-karboksamid; (6S)-6-metil-3-[2-okso-5-(3-piridil)oksazolidin-3-il]-N-(3,4,5-trifluorfenil)-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-5-karboksamid; (6S)-6-metil-3-(5-oksazol-4-il-2-okso-oksazolidin-3-il)-N-(3,4,5-trifluorfenil)-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-5-karboksamid; 4 (6S)-6-metil-3-[4-(2-metiloksazol-5-il)-2-okso-pirolidin-1-il]-N-(3,4,5-trifluorfenil)-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-5-karboksamid; (6S)-6-metil-3-[4-(2-metiloksazol-4-il)-2-okso-pirolidin-1-il]-N-(3,4,5-trifluorfenil)-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-5-karboksamid; (6S)-6-metil-3-[2-okso-4-(3-piridil)pirolidin-1-il]-N-(3,4,5-trifluorfenil)-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-5-karboksamid; (6S)-6-metil-3-(4-oksazol-4-il-2-okso-pirolidin-1-il)-N-(3,4,5-trifluorfenil)-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-5-karboksamid; (6S)-6-metil-3-[2-okso-4-(2-piridil)pirolidin-1-il]-N-(3,4,5-trifluorfenil)-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-5-karboksamid; (6S)-6-metil-3-[2-okso-4-(4-piridil)pirolidin-1-il]-N-(3,4,5-trifluorfenil)-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-5-karboksamid; (6S)-N-(3-hlor-4-fluor-fenil)-6-metil-3-(2-oksopirolidin-1-il)-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-5-karboksamid; (6S)-6-metil-3-(2-oksopirolidin-1-il)-N-(3,4,5-trifluorfenil)-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-5-karboksamid; (6S)-6-metil-3-(5-metil-2-okso-1-piperidil)-N-(3,4,5-trifluorfenil)-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-5-karboksamid; (6S)-3-(4-cijano-2-okso-pirolidin-1-il)-N-[2-(difluormetil)-4-piridil]-6-metil-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-5-karboksamid; (6S)-3-[4-cijano-4-(hidroksimetil)-2-okso-pirolidin-1-il]-6-metil-N-(3,4,5-trifluorfenil)-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-5-karboksamid; (6S)-3-(4-cijano-4-metil-2-okso-pirolidin-1-il)-N-[3-(difluormetil)-4,5-difluor-fenil]-6-metil-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-5-karboksamid; (6S)-3-[4-(hidroksimetil)-4-metil-2-okso-pirolidin-1-il]-6-metil-N-(3,4,5-trifluorfenil)-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-5-karboksamid; (6S)-6-metil-3-[4-[metil(pirimidin-2-il)amino]-2-okso-pirolidin-1-il]-N-(3,4,5-trifluorfenil)-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-5-karboksamid; (6S)-N-(3-hlor-4-fluor-fenil)-6-metil-3-(3-oksomorfolin-4-il)-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-5-karboksamid; (6S)-6-metil-3-(2-oksooksazolidin-3-il)-N-(3,4,5-trifluorfenil)-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-5-karboksamid; (6S)-N-[2-(difluormetil)-4-piridil]-6-metil-3-(3-oksomorfolin-4-il)-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-5-karboksamid; 4 1 (6S)-N-(2-hlor-4-piridil)-6-metil-3-(3-oksomorfolin-4-il)-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-5-karboksamid; (6S)-6-metil-3-(2-oksoimidazolidin-1-il)-N-(3,4,5-trifluorfenil)-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-5-karboksamid; (6S)-N-(3-hlor-4-fluor-fenil)-3-(2,2-dimetil-5-okso-morfolin-4-il)-6-metil-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-5-karboksamid; (6S)-6-metil-3-[(3S)-3-metil-5-okso-morfolin-4-il]-N-(3,4,5-trifluorfenil)-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-5-karboksamid; (6S)-N-[3-(difluormetil)-4,5-difluor-fenil]-6-metil-3-(2-oksoimidazolidin-1-il)-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-5-karboksamid; (6S)-3-(3-acetil-5-okso-imidazolidin-1-il)-6-metil-N-(3,4,5-trifluorfenil)-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-5-karboksamid; (6S)-N-[2-(difluormetil)-4-piridil]-3-(2,2-dimetil-5-okso-morfolin-4-il)-6-metil-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-5-karboksamid; (6S)-3-[(4R)-4-hidroksi-2-okso-pirolidin-1-il]-6-metil-N-(3,4,5-trifluorfenil)-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-5-karboksamid; (6S)-3-[(4S)-4-hidroksi-2-okso-pirolidin-1-il]-6-metil-N-(3,4,5-trifluorfenil)-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-5-karboksamid; (6S)-3-[(4S)-4-metoksi-2-okso-pirolidin-1-il]-6-metil-N-(3,4,5-trifluorfenil)-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-5-karboksamid; (6S)-3-[(4R)-4-metoksi-2-okso-pirolidin-1-il]-6-metil-N-(3,4,5-trifluorfenil)-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-5-karboksamid; (6S)-N-[2-(difluormetil)-4-piridil]-3-[(4S)-4-metoksi-2-okso-pirolidin-1-il]-6-metil-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-5-karboksamid; (6S)-6-metil-3-[(4S)-2-okso-4-pirimidin-2-iloksi-pirolidin-1-il]-N-(3,4,5-trifluorfenil)-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-5-karboksamid; (6S)-3-[(4S)-4-(5-fluorpirimidin-2-il)oksi-2-okso-pirolidin-1-il]-6-metil-N-(3,4,5-trifluorfenil)-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-5-karboksamid; (6S)-3-[4-[2-hidroksietil(metil)karbamoil]-2-okso-pirolidin-1-il]-6-metil-N-(3,4,5-trifluorfenil)-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-5-karboksamid; (6S)-3-[4-[(2-hidroksi-1,1-dimetil-etil)karbamoil]-2-okso-pirolidin-1-il]-6-metil-N-(3,4,5-trifluorfenil)-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-5-karboksamid; (6S)-6-metil-3-[4-(morfolin-4-karbonil)-2-okso-pirolidin-1-il]-N-(3,4,5-trifluorfenil)-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-5-karboksamid; 4 2 (6S)-3-[4-[(3S)-3-hidroksipirolidin-1-karbonil]-2-okso-pirolidin-1-il]-6-metil-N-(3,4,5-trifluorfenil)-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-5-karboksamid; (6S)-3-[4-[(3R)-3-hidroksipirolidin-1-karbonil]-2-okso-pirolidin-1-il]-6-metil-N-(3,4,5-trifluorfenil)-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-5-karboksamid; (6S)-3-[4-(3-hidroksiazetidin-1-karbonil)-2-okso-pirolidin-1-il]-6-metil-N-(3,4,5-trifluorfenil)-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-5-karboksamid; (6S)-3-[4-(dimetilkarbamoil)-2-okso-pirolidin-1-il]-6-metil-N-(3,4,5-trifluorfenil)-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-5-karboksamid; (6S)-6-metil-3-[2-okso-4-(pirolidin-1-karbonil)pirolidin-1-il]-N-(3,4,5-trifluorfenil)-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-5-karboksamid; (6S)-6-metil-3-[4-(oksazol-2-ilkarbamoil)-2-okso-pirolidin-1-il]-N-(3,4,5-trifluorfenil)-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-5-karboksamid; (6S)-3-[4-(2,2-dimetilmorfolin-4-karbonil)-2-okso-pirolidin-1-il]-6-metil-N-(3,4,5-trifluorfenil)-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-5-karboksamid; (6S)-6-metil-3-[4-[(2R)-2-metilmorfolin-4-karbonil]-2-okso-pirolidin-1-il]-N-(3,4,5-trifluorfenil)-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-5-karboksamid; (6S)-6-metil-3-[4-[(2S)-2-metilmorfolin-4-karbonil]-2-okso-pirolidin-1-il]-N-(3,4,5-trifluorfenil)-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-5-karboksamid; (6S)-3-[4-[trans-2,6-dimetilmorfolin-4-karbonil]-2-okso-pirolidin-1-il]-6-metil-N-(3,4,5-trifluorfenil)-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-5-karboksamid; (6S)-3-[4-[cis-2,6-dimetilmorfolin-4-karbonil]-2-okso-pirolidin-1-il]-6-metil-N-(3,4,5-trifluorfenil)-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-5-karboksamid; (6S)-3-[4-(3,3-difluorpirolidin-1-karbonil)-2-okso-pirolidin-1-il]-6-metil-N-(3,4,5-trifluorfenil)-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-5-karboksamid; (6S)-6-metil-3-[4-[metil(oksazol-2-il)karbamoil]-2-okso-pirolidin-1-il]-N-(3,4,5-trifluorfenil)-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-5-karboksamid; (6S)-3-[4-(3,3-difluorpirolidin-1-karbonil)-4-metil-2-okso-pirolidin-1-il]-6-metil-N-(3,4,5-trifluorfenil)-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-5-karboksamid; (6S)-3-[4-(4,4-difluorpiperidin-1-karbonil)-4-metil-2-okso-pirolidin-1-il]-6-metil-N-(3,4,5-trifluorfenil)-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-5-karboksamid; (6S)-6-metil-3-[4-metil-4-(morfolin-4-karbonil)-2-okso-pirolidin-1-il]-N-(3,4,5-trifluorfenil)-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-5-karboksamid; (6S)-6-metil-3-[4-metil-4-(5-metil-1,3,4-oksadiazol-2-il)-2-okso-pirolidin-1-il]-N-(3,4,5-trifluorfenil)-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-5-karboksamid; 4 (6S)-6-metil-3-[4-metil-4-(1,3,4-oksadiazol-2-il)-2-okso-pirolidin-1-il]-N-(3,4,5-trifluorfenil)-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-5-karboksamid; (6S)-6-metil-3-[4-metil-4-(3-metil-1,2,4-oksadiazol-5-il)-2-okso-pirolidin-1-il]-N-(3,4,5-trifluorfenil)-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-5-karboksamid; (6S)-6-metil-3-[4-metil-4-(5-metil-1,2,4-oksadiazol-3-il)-2-okso-pirolidin-1-il]-N-(3,4,5-trifluorfenil)-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-5-karboksamid; (6S)-6-metil-3-[(2S)-2-oksazol-5-il-5-okso-morfolin-4-il]-N-(3,4,5-trifluorfenil)-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-5-karboksamid; (6S)-6-metil-3-[5-(3-metil-1,2,4-oksadiazol-5-il)-2-okso-oksazolidin-3-il]-N-(3,4,5-trifluorfenil)-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-5-karboksamid; (6S)-3-[5-(6-hlor-3-piridil)-2-okso-oksazolidin-3-il]-6-metil-N-(3,4,5-trifluorfenil)-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-5-karboksamid; (6S)-3-[5-(5-fluor-2-piridil)-2-okso-oksazolidin-3-il]-6-metil-N-(3,4,5-trifluorfenil)-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-5-karboksamid; (6S)-3-[5-(6-fluor-2-piridil)-2-okso-oksazolidin-3-il]-6-metil-N-(3,4,5-trifluorfenil)-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-5-karboksamid; (6S)-6-metil-3-[4-(1-metilpirazol-4-il)-2-okso-pirolidin-1-il]-N-(3,4,5-trifluorfenil)-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-5-karboksamid; (6S)-6-metil-3-(2-okso-4-pirimidin-5-il-pirolidin-1-il)-N-(3,4,5-trifluorfenil)-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-5-karboksamid; (6S)-3-[4-[(5-fluorpirimidin-2-il)amino]-2-okso-pirolidin-1-il]-6-metil-N-(3,4,5-trifluorfenil)-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-5-karboksamid; (6S)-6-metil-3-[(4R)-2-okso-4-pirimidin-2-iloksi-pirolidin-1-il]-N-(3,4,5-trifluorfenil)-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-5-karboksamid; (6S)-3-[(3R,4R)-3,4-dihidroksi-2-okso-pirolidin-1-il]-6-metil-N-(3,4,5-trifluorfenil)-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-5-karboksamid; (6S)-3-(3-hidroksi-4,4-dimetil-2-okso-pirolidin-1-il)-6-metil-N-(3,4,5-trifluorfenil)-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-5-karboksamid; (6S)-6-metil-3-(2-okso-3H-pirolo[3,2-c]piridin-1-il)-N-(3,4,5-trifluorfenil)-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-5-karboksamid; (6S)-6-metil-3-(6-okso-4,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazin-5-il)-N-(3,4,5-trifluorfenil)-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-5-karboksamid; (6S)-3-(3-cijano-2-metil-5-okso-pirolidin-1-il)-6-metil-N-(3,4,5-trifluorfenil)-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-5-karboksamid; 4 4 (6S)-3-(5-hidroksi-2-okso-1,3-oksazinan-3-il)-6-metil-N-(3,4,5-trifluorfenil)-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-5-karboksamid; (6S)-6-metil-3-(7-okso-6-azaspiro[3.4]oktan-6-il)-N-(3,4,5-trifluorfenil)-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-5-karboksamid; (6S)-3-(8-hidroksi-7-okso-6-azaspiro[3.4]oktan-6-il)-6-metil-N-(3,4,5-trifluorfenil)-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-5-karboksamid; (6S)-3-(7-hidroksi-6-okso-5-azaspiro[2.4]heptan-5-il)-6-metil-N-(3,4,5-trifluorfenil)-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-5-karboksamid; (6S)-6-metil-3-(6-metil-2-okso-1,3-oksazinan-3-il)-N-(3,4,5-trifluorfenil)-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-5-karboksamid; (6S)-6-metil-3-(4-metil-2-okso-1,3-oksazinan-3-il)-N-(3,4,5-trifluorfenil)-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-5-karboksamid; (6S)-3-[(3S,4R)-3,4-dihidroksi-2-okso-pirolidin-1-il]-6-metil-N-(3,4,5-trifluorfenil)-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-5-karboksamid; (6S)-3-[(3S,4R)-3-hidroksi-2-okso-4-pirimidin-2-iloksi-pirolidin-1-il]-6-metil-N-(3,4,5-trifluorfenil)-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-5-karboksamid; (6S)-6-metil-3-[5-metil-5-(morfolin-4-karbonil)-2-okso-1,3-oksazinan-3-il]-N-(3,4,5-trifluorfenil)-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-5-karboksamid; (6S)-3-[(2R,3R,4S)-4-hidroksi-2-metil-5-okso-3-pirimidin-2-iloksi-pirolidin-1-il]-6-metil-N-(3,4,5-trifluorfenil)-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-5-karboksamid; (6S)-6-metil-3-(2-okso-4-pirimidin-2-il-pirolidin-1-il)-N-(3,4,5-trifluorfenil)-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-5-karboksamid; (6S)-3-(3-hidroksi-2-okso-4-fenil-pirolidin-1-il)-6-metil-N-(3,4,5-trifluorfenil)-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-5-karboksamid; (6S)-3-[(5S)-5-metoksi-2-okso-1,3-oksazinan-3-il]-6-metil-N-(3,4,5-trifluorfenil)-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-5-karboksamid; i (6S)-3-[(5R)-5-metoksi-2-okso-1,3-oksazinan-3-il]-6-metil-N-(3,4,5-trifluorfenil)-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-5-karboksamid; ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, enantiomer ili dijastereomer. 35.Postupak za pripremu jedinjenja prema bilo kom od zahteva 1 do 34, koji sadrži sledeće korake: (a) reakcija jedinjenja formule (V), 4

sa kiselinom praćena formiranjem uree sa aminom R<4>NH2u prisustvu ekvivalenta fozgena; (b) reakcija jedinjenja formule (VII)

sa kiselinom praćena formiranjem uree sa aminom R<4>NH2u prisustvu ekvivalenta fozgena; (c) reakcija jedinjenja formule (IX)

sa R<7>-B(OH)2; (d) reakcija jedinjenja formule (X)

sa halidom putem Suzuki-Mijaura reakcije; pri čemu, R<2>i R<3>nezavisno su odabrani od vodonika i C1−6alkil; R<4>je heteroaril, pomenuti heteroaril je nesupstituisan ili supstituisan sa jednim, dva ili tri supstituenta nezavisno odabrana od halogena, cijano, C1-6alkil, halo C1-6alkil, C1-6alkoksi, C3-7cikloalkil i (C1-6alkil)2amino; aril, pomenuti aril je nesupstituisan ili supstituisan sa jednim, dva ili tri supstituenta nezavisno odabrana od halogena, cijano, C3-7cikloalkil, C1-6alkil, C2-6alkinil, C1-6alkoksi, halo C1-6alkil i halo C1-6alkoksi; 4 fenil C1-6alkil, pomenuti fenil C1-6alkil je nesupstituisan ili supstituisan sa jednim, dva ili tri halogena; ili C3-7cikloalkil; R<5>i R<6>, zajedno sa atomom azota, vezani su da formiraju 3-7 člani heterociklil, i R<7>je aril ili heteroaril. 36. Jedinjenje ili farmaceutski prihvatljive soli, enantiomeri ili dijastereomeri prema bilo kom od zahteva 1 do 34, za primenu kao terapeutski aktivna supstanca. 37. Farmaceutska kompozicija koja sadrži jedinjenje prema bilo kom od zahteva 1 do 34, i terapeutski inertan nosač. 38. Primena jedinjenja prema bilo kom od zahteva 1 do 34 za pripremu leka za lečenje ili profilaksu infekcije virusom hepatitisa B. 39. Jedinjenje ili farmaceutski prihvatljiva so, enantiomer ili dijastereomer prema bilo kom od zahteva od 1 do 34, kada se proizvode u skladu sa postupkom iz zahteva 35. Izdaje i štampa: Zavod za intelektualnu svojinu, Beograd, Kneginje Ljubice 5 4