ES2906581T3

ES2906581T3 - Compuestos moduladores de los receptores tipo Toll

Info

Publication number: ES2906581T3
Application number: ES17765010T
Authority: ES
Inventors: Gregory Chin; Richard L Mackman; Michael R Mish; Jeff Zablocki
Original assignee: Gilead Sciences Inc
Current assignee: Gilead Sciences Inc
Priority date: 2016-09-02
Filing date: 2017-08-31
Publication date: 2022-04-19
Anticipated expiration: 2037-08-31
Also published as: PL3507276T3; WO2018045144A1; CA3035346A1; US20240254091A1; KR102268448B1; EP3507276B1; SI3507276T1; US10370342B2; US20180065938A1; EP3507276A1; AU2017318601B2; US20200017451A1; US11124487B2; AU2017318601A1; JP2019529379A; KR20190040338A; AR109560A1; MA46093A; PT3507276T; US20220073473A1

Abstract

Un compuesto de Fórmula I **(Ver fórmula)** o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, R1 es -H, alquilo C1-4 o haloalquilo C1-4; R2 es alquilo C1-6 o haloalquilo C1-6; Q es CR4; R3 y R4 se toman juntos para formar: **(Ver fórmula)** o fenilo opcionalmente sustituido con de 1 a 3 R5, en donde cada R5, R6 y R7 está opcionalmente presente; cada R5 es independientemente halógeno, -OH, -NH2, -CN, alquilo C1-4 opcionalmente sustituido con de 1 a 3 RZ, haloalquilo C1-4, alcoxi C1-4, -C(O)OH, -C(O)alquilo C1-4, -C(O)Oalquilo C1-4, -C(O)NH2, -C(O)NH(alquilo C1-4), -C(O)N(alquilo C1-4)2, -N(H)C(O)alquilo C1-4, -S(O)2alquilo C1-4, o heteroarilo de 5 a 6 miembros que tiene de 1 a 3 heteroátomos seleccionados de oxígeno, nitrógeno y azufre opcionalmente sustituidos con de 1 a 3 RZ; cada R6 es independientemente halógeno, -OH, -NH2, -CN, alquilo C1-4 opcionalmente sustituido con 1 fenilo opcionalmente sustituido con de 1 a 3 RZ; haloalquilo C1-4, alcoxi C1-4, -S(O)2alquilo C1-4; heterociclilo de 5 a 6 miembros que tiene de 1 a 3 heteroátomos seleccionados de oxígeno, nitrógeno y azufre opcionalmente sustituido con de 1 a 3 RZ; fenilo opcionalmente sustituido con de 1 a 3 RZ o heteroarilo de 5 a 6 miembros que tiene de 1 a 3 heteroátomos seleccionados de oxígeno, nitrógeno y azufre opcionalmente sustituido con de 1 a 3 RZ; R7 es halógeno, -OH, alquilo C1-4, alcoxi C1-4, o -C(O)R8; cada R8 es independientemente alquilo C1-4 opcionalmente sustituido con -CN o -NH2; haloalquilo C1-4; cicloalquilo C5-6, heterociclilo de 5 a 6 miembros que tiene de 1 a 3 heteroátomos seleccionados de oxígeno, nitrógeno y azufre opcionalmente sustituido con de 1 a 3 RZ; o heteroarilo de 5 a 10 miembros que tiene de 1 a 3 heteroátomos seleccionados de oxígeno, nitrógeno y azufre opcionalmente sustituido con de 1 a 3 RZ; y cada RZ es independientemente -NH2, alquilo C1-4, halógeno, -CN, -Oalquilo C1-4, haloalquilo C1-4, o -C(O)NH2.

Description

DESCRIPCIÓN

Compuestos moduladores de los receptores tipo Toll

CAMPO

Esta solicitud se refiere de manera general a compuestos moduladores de receptores tipo Toll y composiciones farmacéuticas que, entre otras cosas, modulan los receptores tipo Toll (por ejemplo, TLR8), y métodos para elaborarlos y usarlos.

ANTECEDENTES

La familia de receptores tipo toll (TLR) desempeña un papel fundamental en el reconocimiento de patógenos y la activación de la inmunidad innata. El receptor tipo Toll 8 (TLR8) es expresado predominantemente por células inmunes mieloides y la activación de este receptor estimula una amplia respuesta inmunológica. Los agonistas de TLR8 activan células dendríticas mieloides, monocitos, células dendríticas derivadas de monocitos y células de Kupffer que llevan a la producción de citoquinas y quimiocinas proinflamatorias, como interleucina-18 (IL-18), interleucina-12 (IL-12), factor alfa de necrosis tumoral (TNF-a) e interferón-gamma (IFN-y). Tales agonistas también promueven el aumento de la expresión de moléculas coestimuladoras como células CD8+, moléculas del complejo principal de histocompatibilidad (MAIT, células NK) y receptores de quimiocinas.

En conjunto, la activación de estas respuestas inmunitarias innatas y adaptativas induce una respuesta inmunitaria y proporciona un beneficio terapéutico en varias afecciones que implican autoinmunidad, inflamación, alergia, asma, rechazo de injerto, enfermedad de injerto contra huésped (GvHD), infección, cáncer e inmunodeficiencia. Por ejemplo, con respecto a la hepatitis B, la activación de TLR8 en células presentadoras de antígenos profesionales (pAPC) y otras células inmunitarias intrahepáticas se asocia con la inducción de IL-12 y citoquinas proinflamatorias, que se espera que aumenten las respuestas de las células T específicas del VHB, activen células NK intrahepáticas e impulsen la reconstitución de la inmunidad antiviral. Ver, por ejemplo, Wille-Reece, U. et al. J Exp Med 203, 1249-1258 (2006); Peng, G. et al., Science 309, 1380-1384 (2005); Jo, J. et al., PLoS Pathogens 10, e1004210 (2014) y Watashi, K. et al., J Biol Chem 288, 31715-31727 (2013).

La WO 2012/156498 A1 se refiere a derivados de quinazolina, procesos para su preparación, composiciones farmacéuticas y su uso en terapia.

La WO 2013/117615 A1 se refiere a derivados de piperidino-piridina, procesos para su preparación, composiciones farmacéuticas y su uso en el tratamiento de infecciones virales.

La WO 2016/141092 A1, que se cita bajo el artículo 54(3) EPC, se refiere a compuestos moduladores de receptores tipo toll, como compuestos de diamino pirido[3,2 D] pirimidina y composiciones farmacéuticas.

La WO 2017/048727 A1, que se cita bajo el artículo 54 (3) EPC, se refiere a métodos, usos, regímenes farmacéuticos, composiciones farmacéuticas y kits que comprenden moduladores de TLR8 y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.

Dado el potencial para tratar una amplia gama de enfermedades, sigue habiendo una necesidad de nuevos moduladores de receptores tipo toll, por ejemplo TLR8. Los moduladores potentes y selectivos de TLR8 que tienen un potencial reducido de cargas fuera del objetivo son particularmente deseables.

La presente divulgación proporciona un compuesto de Fórmula I

a sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde:

R¹es -H, alquilo C1-4 o haloalquilo C1-4;

R²es alquilo C1-6 o haloalquilo C1-6;

Q es CR⁴;

R³y R⁴se toman juntos para formar:

o fenilo opcionalmente sustituido con de 1 a 3 R⁵,

en donde cada R⁵, R⁶y R⁷está opcionalmente presente;

cada R⁵es independientemente halógeno, -OH, -NH2, -CN, alquilo C1-4 opcionalmente sustituido con de 1 a 3 Rz, haloalquilo C1-4, alcoxi C1-4, -C(O)OH, -C(O)alquilo C1-4, -C(O)Oalquilo C1-4, -C(O)NH2, -C(O)NH(alquilo C1-4), -C(O)N(alquilo C^1-4)², -N(H)C(O)alquilo C1-4, -S(O)2alquilo C1-4, o heteroarilo de 5 a 6 miembros que tiene de 1 a 3 heteroátomos seleccionados de oxígeno, nitrógeno y azufre opcionalmente sustituidos con de 1 a 3 RZ;

cada R⁶es independientemente halógeno, -OH, -NH2, -CN, alquilo C1-4 opcionalmente sustituido con 1 fenilo opcionalmente sustituido con de 1 a 3 RZ; haloalquilo C1-4, alcoxi C1-4, -S(O)2alquilo C1-4; heterociclilo de 5 a 6 miembros que tiene de 1 a 3 heteroátomos seleccionados de oxígeno, nitrógeno y azufre opcionalmente sustituido con de 1 a 3 RZ; fenilo opcionalmente sustituido con de 1 a 3 RZ o heteroarilo de 5 a 6 miembros que tiene de 1 a 3 heteroátomos seleccionados de oxígeno, nitrógeno y azufre opcionalmente sustituido con de 1 a 3 RZ;

R⁷es halógeno, -OH, alquilo C1-4, alcoxi C1-4, o -C(O)R⁸;

cada R⁸es independientemente alquilo C1-4 opcionalmente sustituido con -CN o -NH2; haloalquilo C1-4; cicloalquilo C5-6, heterociclilo de 5 a 6 miembros que tiene de 1 a 3 heteroátomos seleccionados de oxígeno, nitrógeno y azufre opcionalmente sustituido con de 1 a 3 RZ; o heteroarilo de 5 a 10 miembros que tiene de 1 a 3 heteroátomos seleccionados de oxígeno, nitrógeno y azufre opcionalmente sustituido con de 1 a 3 RZ; y

cada RZ es independientemente -NH2, alquilo C1-4, halógeno, -CN, -Oalquilo C1-4, haloalquilo C1-4, o -C(O)NH2.

En ciertas realizaciones, la presente divulgación proporciona una composición farmacéutica que comprende un compuesto de la presente divulgación, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y un excipiente farmacéuticamente aceptable. En ciertas realizaciones, la composición farmacéutica comprende uno o más agentes terapéuticos adicionales.

En ciertas realizaciones, se proporciona un compuesto de la divulgación o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para su uso en un método de tratamiento o prevención de una infección viral, dicho método comprendiendo administrar a un individuo (por ejemplo, un humano) con necesidad de ello una cantidad terapéuticamente eficaz dicha compuesto, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

En ciertas realizaciones, se proporciona un compuesto de la divulgación o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para su uso en un método de tratamiento o prevención de una infección viral por hepatitis B, dicho método comprendiendo administrar a un individuo (por ejemplo, un humano) con necesidad de ello una cantidad terapéuticamente eficaz de dicho compuesto, o dicha sal farmacéuticamente aceptable del mismo. En ciertas realizaciones, el método para tratar o prevenir una infección viral por hepatitis B comprende administrar uno o más agentes terapéuticos adicionales. En ciertas realizaciones, el individuo es un humano infectado con hepatitis B.

En ciertas realizaciones, se proporciona un compuesto de la divulgación o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para su uso en un método de tratamiento o prevención de una infección por VIH, que comprende administrar a un individuo (por ejemplo, un humano) en el mismo una cantidad terapéuticamente eficaz de dicho compuesto, o dicha sal farmacéuticamente aceptable del mismo. En ciertas realizaciones, el método para tratar o prevenir una infección por VIH comprende administrar uno o más agentes terapéuticos adicionales. En ciertas realizaciones, el individuo es un humano infectado con VIH (por ejemplo, VIH-1).

En ciertas realizaciones, se proporciona un compuesto de la divulgación o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para su uso en un método de tratamiento de una enfermedad hiperproliferativa (por ejemplo, cáncer), dicho método comprendiendo administrar a un individuo (por ejemplo, un humano) una cantidad terapéuticamente eficaz de dicho compuesto, o dicha sal farmacéuticamente aceptable del mismo. En ciertas realizaciones, el método para tratar una enfermedad hiperproliferativa (por ejemplo, cáncer) comprende administrar uno o más agentes terapéuticos adicionales. En ciertas realizaciones, el individuo es un humano.

En ciertas realizaciones, se proporciona un compuesto de la presente divulgación, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso en terapia médica.

DESCRIPCIÓN DETALLADA

I. DEFINICIONES

A menos que se defina de otro modo, todos los términos técnicos y científicos usados en la presente tienen el mismo significado que el entendido comúnmente por un experto en la técnica. Un guion al principio o al final de un grupo químico es una cuestión de conveniencia para indicar el punto de unión a una fracción parental; los grupos químicos pueden representarse con o sin uno o más guiones sin perder su significado ordinario. Un prefijo como "Cuv" o (Cu-Cv) indica que el siguiente grupo tiene de u a v átomos de carbono, donde u y v son números enteros. Por ejemplo, " alquilo C1-6" indica que el grupo alquilo tiene de 1 a 6 átomos de carbono.

"Alquilo" es un hidrocarburo monovalente saturado lineal o ramificado. Por ejemplo, un grupo alquilo puede tener de 1 a 10 átomos de carbono (es decir, alquilo (C1-10)) o de 1 a 8 átomos de carbono (es decir, alquilo (C1-8)) o de 1 a 6 átomos de carbono (es decir, (alquilo C1-6) o de 1 a 4 átomos de carbono (es decir, alquilo (C1-4)). Ejemplos de grupos alquilo incluyen, pero no se limitan a, metilo (Me, -CH3), etilo (Et, -CH2CH3), 1 -propilo (n-Pr, n-propilo, -CH2CH2CH3), 2-propilo (i-Pr, i-propilo, -CH(CH³^), 1 -butilo (n-Bu, n-butilo, -CH2CH2CH2CH3), 2-metilo-1-propilo (i-Bu, i-butilo, -CH²CH(CH³)²), 2-butilo (s-Bu, s-butilo, -CH(CH³)CH²CH³), 2-metil-2-propilo (t-Bu, t-butilo, -C(CHa)a), 1-pentilo (n-pentilo, -CH²CH²CH²CH²CH³), 2-pentilo (-CH(CH³)CH²CH²CH³), 3-pentilo (-CH(CH²CH³)²), 2-metil-2-butilo (-C(CH³)²CH²CH³), 3-metil-2-butilo (-CH(CH³)CH(CH³)²), 3-metil-1-butilo (-CH²CH²CH(CH³)²), 2-metil-1-butilo (-CH²CH(CH³)CH²CH³), 1-hexilo (-CH2CH2CH2CH2CH2CH3), 2-hexilo (-CH(CH³)CH²CH²CH²CH³), 3-hexilo (CH(CH²CH³)(CH²CH²CH³)), 2-metil-2-pentilo (-C(CH³)²CH²CH²CH³), 3-metil-2-pentilo (-CH(CH³)CH(CH³)CH²CH³), 4-metil-2-pentilo (-CH(CH³)CH²CH(CH³)²), 3-metil-3-pentilo (-C(CH³)(CH²CH³)²), 2-metil-3-pentilo (-CH(CH2CH3)CH(CH3)2), 2,3-dimetil-2-butilo (-C(CH3)2CH(CH3)2), 3,3-dimetil-2-butilo (-CH(CH3)C(CH3)3, y octilo (-(CH²)⁷CH³).

El término "halo" o "halógeno" como se usa en la presente se refiere a flúor (-F), cloro (-Cl), bromo (-Br) y yodo (-I).

El término "haloalquilo" como se usa en la presente se refiere a un alquilo como se define en la presente, en donde uno o más átomos de hidrógeno del alquilo se reemplazan independientemente por un sustituyente halo, que puede ser el mismo o diferente. Por ejemplo, haloalquilo C1-8 es un alquilo C1-8 en el que uno o más de los átomos de hidrógeno del alquilo C1-8 han sido reemplazados por un sustituyente halo. Los ejemplos de grupos haloalquilo incluyen, pero no se limitan a, fluorometilo, fluoroclorometilo, difluorometilo, difluoroclorometilo, trifluorometilo, 1,1,1-trifluoroetilo y pentafluoroetilo.

El término "arilo", como se usa en la presente, se refiere a un anillo aromático simple de todo carbonos o un sistema de anillos de todo carbonos condensados múltiples en el que por lo menos uno de los anillos es aromático. Por ejemplo, en ciertas realizaciones, un grupo arilo tiene de 6 a 20 átomos de carbono, de 6 a 14 átomos de carbono o de 6 a 12 átomos de carbono. Arilo incluye un radical fenilo. Arilo también incluye múltiples sistemas de anillos condensados (por ejemplo, sistemas de anillos que comprenden 2, 3 o 4 anillos) que tienen aproximadamente de 9 a 20 átomos de carbono en los que por lo menos un anillo es aromático y en donde los otros anillos pueden ser aromáticos o no aromáticos (es decir, carbociclo). Tales sistemas de anillos condensados múltiples están opcionalmente sustituidos con uno o más (por ejemplo, 1, 2 o 3) grupos oxo en cualquier porción de carbociclo del sistema de anillos condensados múltiples. Los anillos del sistema de anillos condensados múltiples pueden conectarse entre sí mediante enlaces fusionados, espiro y con puente cuando lo permitan los requisitos de valencia. También debe entenderse que cuando se hace referencia a un arilo de cierto intervalo de átomos (por ejemplo, arilo de 6 a 10 miembros), el intervalo de átomos es para los átomos totales del anillo del arilo. Por ejemplo, un arilo de 6 miembros incluiría fenilo y un arilo de 10 miembros incluiría naftilo y 1, 2, 3, 4-tetrahidronaftilo. Los ejemplos no limitativos de grupos arilo incluyen, pero no se limitan a, fenilo, indenilo, naftilo, 1, 2, 3, 4-tetrahidronaftilo, antracenilo y similares.

El término "heteroarilo", como se usa en la presente, se refiere a un anillo aromático simple que tiene por lo menos un átomo distinto de carbono en el anillo, en donde el átomo se selecciona del grupo que consiste de oxígeno, nitrógeno y azufre; "heteroarilo" también incluye múltiples sistemas de anillos condensados que tienen por lo menos uno de tales anillos aromáticos, tales sistemas de anillos múltiples condensados se describen adicionalmente a continuación. Por tanto, "heteroarilo" incluye anillos aromáticos simples de aproximadamente 1 a 6 átomos de carbono y aproximadamente 1-4 heteroátomos seleccionados del grupo que consiste de oxígeno, nitrógeno y azufre. Los átomos de azufre y nitrógeno también pueden estar presentes en forma oxidada siempre que el anillo sea aromático. Los sistemas de anillo heteroarilo ejemplares incluyen, pero no se limitan a, piridilo, pirimidinilo, oxazolilo o furilo. "Heteroarilo" también incluye sistemas de anillos múltiples condensados (por ejemplo, sistemas de anillos que comprenden 2, 3 o 4 anillos) en los que un grupo heteroarilo, como se ha definido anteriormente, se condensa con uno o más anillos seleccionados de heteroarilos (para formar, por ejemplo, 1,8-naftiridinilo), heterociclos (para formar, por ejemplo, 1,2,3,4-tetrahidro-1,8-naftiridinilo), carbociclos (para formar, por ejemplo, 5,6,7,8-tetrahidroquinolilo) y arilos (para formar, por ejemplo, indazolilo) para forman el sistema de anillos condensados múltiples. Por tanto, un heteroarilo (un anillo aromático simple o un sistema de anillos condensados múltiples) tiene aproximadamente 1-20 átomos de carbono y aproximadamente 1-6 heteroátomos dentro del anillo de heteroarilo. Tales sistemas de anillos condensados múltiples pueden estar opcionalmente sustituidos con uno o más (por ejemplo, 1, 2, 3 o 4) grupos oxo en las porciones de carbociclo o heterociclo del anillo condensado. Los anillos del sistema de anillos condensados múltiples pueden conectarse entre sí mediante enlaces fusionados, espiro y con puente cuando lo permitan los requisitos de valencia. Debe entenderse que los anillos individuales del sistema de anillos condensados múltiples pueden estar conectados en cualquier orden entre sí. Debe entenderse que el punto de unión para un sistema de anillos condensados múltiples de heteroarilo o heteroarilo puede estar en cualquier átomo adecuado del sistema de anillos condensados múltiples de heteroarilo o heteroarilo incluyendo un átomo de carbono y un heteroátomo (por ejemplo, un nitrógeno). También debe entenderse que cuando se hace referencia a un heteroarilo con un cierto intervalo de átomos (por ejemplo, un heteroarilo de 5 a 10 miembros), el intervalo de átomos es para los átomos totales del anillo del heteroarilo e incluye átomos de carbono y heteroátomos. Por ejemplo, un heteroarilo de 5 miembros incluiría un tiazolilo y un heteroarilo de 10 miembros incluiría un quinolinilo. Los heteroarilos ejemplares incluyen, pero no se limitan a, piridilo, pirrolilo, pirazinilo, pirimidinilo, piridazinilo, pirazolilo, tienilo, indolilo, imidazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, furilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, quinolilo, isoquinolilo, benzotiazolilo, benzoxazolilo, indazolilo, quinoxalilo, quinazolilo, 5,6,7,8-tetrahidroisoquinolinil benzofuranilo, bencimidazolilo, tianaftenilo, pirrolo[2,3-b]piridinilo, quinazolinil-4(3H)-ona, triazolilo, 4,5,6,7-tetrahidro-1H- indazol y 3b,4,4a,5-tetrahidro-1H-ciclopropa[3,4]ciclopenta[1,2-c]pirazol.

El término "cicloalquilo" se refiere a un anillo simple de todo carbonos saturado o parcialmente insaturado que tiene de 3 a 20 átomos de carbono anulares (es decir, cicloalquilo C^3-20), por ejemplo de 3 a 12 átomos anulares, por ejemplo de 3 a 10 átomos anulares. El término "cicloalquilo" también incluye sistemas de anillos múltiples de todo carbonos condensados, saturados y parcialmente insaturados (por ejemplo, sistemas de anillos que comprenden 2, 3 o 4 anillos carbocíclicos). Por consiguiente, cicloalquilo incluye carbociclos multicíclicos como carbociclos bicíclicos (por ejemplo, carbociclos bicíclicos que tienen aproximadamente de 6 a 12 átomos de carbono anulares como biciclo[3.1.0]hexano y biciclo[2.1.1]hexano) y carbociclos policíclicos (por ejemplo, carbociclos tricíclicos y tetracíclicos con hasta aproximadamente 20 átomos de carbono anulares). Los anillos de un sistema de anillos múltiples condensados pueden conectarse entre sí mediante enlaces fusionados, espiro y con puente cuando lo permitan los requisitos de valencia. Los ejemplos no limitativos de cicloalquilo monocíclico incluyen ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, 1-ciclopent-1-enilo, 1-ciclopent-2-enilo, 1-ciclopent-3-enilo, ciclohexilo, 1-ciclohex-1-enilo, 1-ciclohex-2-enilo y 1-ciclohex-3-enilo.

El término "heterociclilo" o "heterociclo" como se usa en la presente se refiere a un anillo simple no aromático saturado o parcialmente insaturado o un sistema de anillos múltiples no aromático que tiene por lo menos un heteroátomo en el anillo (es decir, por lo menos un heteroátomo anular seleccionado de oxígeno, nitrógeno y azufre). A menos que se especifique lo contrario, un grupo heterociclilo tiene de 5 a aproximadamente 20 átomos anulares, por ejemplo, de 3 a 12 átomos anulares, por ejemplo, de 5 a 10 átomos anulares. Por tanto, el término incluye anillos simples saturados o parcialmente insaturados (por ejemplo, anillos de 3, 4, 5, 6 o 7 miembros) que tienen aproximadamente de 1 a 6 átomos de carbono anulares y aproximadamente de 1 a 3 heteroátomos anulares seleccionados del grupo que consiste de oxígeno, nitrógeno y azufre en el anillo. Los anillos del sistema de anillos condensados múltiples pueden conectarse entre sí mediante enlaces fusionados, espiro y con puente cuando lo permitan los requisitos de valencia. Los heterociclos incluyen, pero no se limitan a, azetidina, aziridina, imidazolidina, morfolina, oxirano (epóxido), oxetano, piperazina, piperidina, pirazolidina, piperidina, pirrolidina, pirrolidinona, tetrahidrofurano, tetrahidrotiofeno, dihidropiridina, tetrahidrotiofeno, dihidropiridina, tetrahidropiridina, quinuclidina, N-bromopirrolidina, N-cloropiperidina y similares.

Como se usa en la presente, "tratamiento" o "tratar" es un enfoque para obtener resultados beneficiosos o deseados. Para los propósitos de la presente divulgación, los resultados beneficiosos o deseados incluyen, pero no se limitan a, el alivio de un síntoma y/o la disminución del alcance de un síntoma y/o la prevención del empeoramiento de un síntoma asociado con una enfermedad o afección. En una realización, "tratamiento" o "tratar" incluye uno o más de los siguientes: a) inhibir la enfermedad o afección (por ejemplo, disminuir uno o más síntomas resultantes de la enfermedad o afección, y/o disminuir la extensión de la enfermedad o afección); b) ralentizar o detener el desarrollo de uno o más síntomas asociados con la enfermedad o afección (por ejemplo, estabilizar la enfermedad o afección, retrasar el empeoramiento o la progresión de la enfermedad o afección); y c) aliviar la enfermedad o afección, por ejemplo, provocar la regresión de los síntomas clínicos, mejorar el estado de la enfermedad, retrasar la progresión de la enfermedad, aumentar la calidad de vida y/o prolongar la supervivencia.

Un "compuesto de la presente divulgación" incluye compuestos divulgados en la presente, por ejemplo, un compuesto de la presente divulgación incluye compuestos de Fórmula (I), (II), (III) y los compuestos enumerados en la Tabla 1. Un compuesto de la presente divulgación también incluye compuestos de Fórmula (I), (II), (III), los compuestos de los Ejemplos 1-14 y los compuestos enumerados en la Tabla 1. Un compuesto de la presente divulgación también incluye los compuestos de los Ejemplos 1-14.

Como se usa en la presente, "retrasar" el desarrollo de una enfermedad o afección significa diferir, obstaculizar, ralentizar, retrasar, estabilizar y/o posponer el desarrollo de la enfermedad o afección. Este retraso puede ser de diferentes períodos de tiempo, dependiendo del historial de la enfermedad y/o del individuo que está siendo tratado. Como es evidente para un experto en la técnica, un retraso suficiente o significativo puede, en efecto, abarcar la prevención, ya que el individuo no desarrolla la enfermedad o afección. Por ejemplo, un método que "retrasa" el desarrollo del SIDA es un método que reduce la probabilidad de desarrollo de la enfermedad en un período de tiempo dado y/o reduce la extensión de la enfermedad en un marco temporal dado, en comparación con no usar el método. Tales comparaciones pueden basarse en estudios clínicos, usando un número de sujetos estadísticamente significativo. Por ejemplo, el desarrollo del SIDA puede detectarse usando métodos conocidos, como confirmando el estado del VIH+ de un individuo y evaluando el recuento de células T del individuo u otra indicación de desarrollo de SIDA, como fatiga extrema, pérdida de peso, diarrea persistente, fiebre alta, ganglios linfáticos inflamados en el cuello, axilas o ingle, o presencia de una afección oportunista que se sabe que está asociada con el SIDA (por ejemplo, una afección que generalmente no está presente en individuos con sistemas inmunitarios en funcionamiento, pero sí se produce en pacientes con SIDA). El desarrollo también puede referirse a la progresión de la enfermedad que puede ser inicialmente indetectable e incluye ocurrencia, recurrencia e inicio.

Como se usa en la presente, "prevención" o "prevenir" se refiere a un régimen que protege contra el inicio de la enfermedad o trastorno de tal manera que no se desarrollan los síntomas clínicos de la enfermedad. Por tanto, "prevención" se refiere a la administración de una terapia (por ejemplo, la administración de una sustancia terapéutica) a un sujeto antes de que los signos de la enfermedad sean detectables en el sujeto (por ejemplo, la administración de una sustancia terapéutica a un sujeto en ausencia de un agente infeccioso detectables (por ejemplo, virus) en el sujeto). El sujeto puede ser un individuo en riesgo de desarrollar la enfermedad o trastorno, como un individuo que tiene uno o más factores de riesgo que se sabe que están asociados con el desarrollo o la aparición de la enfermedad o trastorno. Por tanto, en ciertas realizaciones, el término "prevenir la infección por VHB" se refiere a administrar a un sujeto que no tiene una infección por VHB detectable una sustancia terapéutica antiVHB. Se entiende que el sujeto de la terapia preventiva anti-VHB puede ser un individuo en riesgo de contraer el virus del VHB. Por tanto, en ciertas realizaciones, el término "prevenir la infección por VIH" se refiere a administrar a un sujeto que no tiene una infección por VIH detectable una sustancia terapéutica anti-VIH. Se entiende que el sujeto de la terapia preventiva anti-VIH puede ser un individuo en riesgo de contraer el virus del VIH.

Como se usa en la presente, un individuo "en riesgo" es un individuo que está en riesgo de desarrollar una afección a tratar. Un individuo "en riesgo" puede tener o no una enfermedad o afección detectable, y puede o no haber presentado una enfermedad detectable antes del tratamiento de los métodos descritos en la presente. "En riesgo" denota que un individuo tiene uno o más de los denominados factores de riesgo, que son parámetros medibles que se correlacionan con el desarrollo de una enfermedad o afección y son conocidos en la técnica. Un individuo que tiene uno o más de estos factores de riesgo tiene una mayor probabilidad de desarrollar la enfermedad o afección que una persona sin estos factores de riesgo. Por ejemplo, los individuos en riesgo de contraer el SIDA son las que tienen el VIH.

Como se usa en la presente, el término "cantidad terapéuticamente eficaz" o "cantidad eficaz" se refiere a una cantidad que es eficaz para provocar la respuesta biológica o médica deseada, incluyendo la cantidad de un compuesto que, cuando se administra a un sujeto para tratar una enfermedad, es suficiente para efectuar dicho tratamiento para la enfermedad. La cantidad eficaz variará dependiendo del compuesto, la enfermedad y su gravedad y la edad, peso, etc. del sujeto a tratar. La cantidad eficaz puede incluir una variedad de cantidades. Como se entiende en la técnica, una cantidad eficaz puede estar en una o más dosis, es decir, puede requerirse una dosis única o múltiples dosis para lograr el punto final de tratamiento deseado. Una cantidad eficaz puede considerarse en el contexto de la administración de uno o más agentes terapéuticos, y puede considerarse que un solo agente se administra en una cantidad eficaz si, junto con uno o más de otros agentes, puede haber o se consigue un resultado deseable o beneficioso. Las dosis adecuadas de cualquier compuesto coadministrado pueden reducirse opcionalmente debido a la acción combinada (por ejemplo, efectos aditivos o sinérgicos) de los compuestos.

Como se usa en la presente, un "agonista" es una sustancia que estimula a su compañero de unión, típicamente un receptor. La estimulación se define en el contexto del ensayo particular, o puede ser evidente en la bibliografía a partir de un análisis en la presente que hace una comparación con un factor o sustancia que se acepta como un "agonista" o un "antagonista" del compañero de unión particular en circunstancias sustancialmente similares a las apreciadas por los expertos en la técnica. La estimulación puede definirse con respecto a un aumento en un efecto o función particular que es inducido por la interacción del agonista o agonista parcial con un compañero de unión y puede incluir efectos alostéricos.

Como se usa en la presente, un "antagonista" es una sustancia que inhibe a su compañero de unión, típicamente un receptor. La inhibición se define en el contexto del ensayo particular, o puede ser evidente en la bibliografía a partir de un análisis en la presente que hace una comparación con un factor o sustancia que se acepta como un "agonista" o un "antagonista" del compañero de unión particular bajo circunstancias sustancialmente similares como apreciaran los expertos en la técnica. La inhibición puede definirse con respecto a una disminución en un efecto o función particular que es inducida por la interacción del antagonista con un compañero de unión, y puede incluir efectos alostéricos.

Como se usa en la presente, un "agonista parcial" o un "antagonista parcial" es una sustancia que proporciona un nivel de estimulación o inhibición, respectivamente, a su compañero de unión que no es total o completamente agonista o antagonista, respectivamente. Se reconocerá que la estimulación y, por tanto, la inhibición se define intrínsecamente para cualquier sustancia o categoría de sustancias que se definan como agonistas, antagonistas o agonistas parciales.

Como se usa en la presente, "actividad intrínseca" o "eficacia" se refiere a alguna medida de la eficacia biológica del complejo del compañero de unión. Con respecto a la farmacología del receptor, el contexto en el que debe definirse la actividad o eficacia intrínseca dependerá del contexto del complejo de compañero de unión (por ejemplo, receptor/ligando) y la consideración de una actividad relevante para un resultado biológico particular. Por ejemplo, en algunas circunstancias, la actividad intrínseca puede variar dependiendo del sistema de segundo mensajero particular implicado. Cuando tales evaluaciones contextualmente específicas son relevantes, y cómo podrían ser relevantes en el contexto de la presente divulgación, resultará evidente para un experto en la técnica.

"Excipiente farmacéuticamente aceptable" incluye, sin limitación, cualquier adyuvante, portador, excipiente, deslizante, agente edulcorante, diluyente, conservante, tinte/colorante, potenciador del sabor, surfactante, agente humectante, agente dispersante, agente de suspensión, estabilizador, agente isotónico, solvente o emulsionante que haya sido aprobado por la United States Food and Drug Administration como aceptable para su uso en humanos o animales domésticos

Como se usa en la presente, la modulación de un receptor incluye agonismo, agonismo parcial, antagonismo, antagonismo parcial o agonismo inverso de un receptor.

La nomenclatura usada en la presente para nombrar los presentes compuestos se ilustra en los Ejemplos y en otras partes de la presente.

Como se usa en la presente, "coadministración" incluye la administración de dosificaciones unitarias de los compuestos divulgados en la presente antes o después de la administración de dosificaciones unitarias de uno o más agentes terapéuticos adicionales, por ejemplo, la administración del compuesto divulgado en la presente en el plazo de segundos, minutos u horas de la administración de uno o más agentes terapéuticos adicionales. Por ejemplo, en algunas realizaciones, se administra primero una dosis unitaria de un compuesto de la presente divulgación, seguido en el plazo de segundos o minutos por la administración de una dosis unitaria de uno o más agentes terapéuticos adicionales. Alternativamente, en otras realizaciones, se administra primero una dosis unitaria de uno o más agentes terapéuticos adicionales, seguido de la administración de una dosis unitaria de un compuesto de la presente divulgación en el plazo de segundos o minutos. En algunas realizaciones, se administra primero una dosis unitaria de un compuesto de la presente divulgación seguido, después de un período de horas (por ejemplo, 1

12 horas), por la administración de una dosis unitaria de uno o más agentes terapéuticos adicionales. En otras realizaciones, se administra primero una dosis unitaria de uno o más agentes terapéuticos adicionales seguido, después de un período de horas (por ejemplo, 1-12 horas), por la administración de una dosis unitaria de un compuesto de la presente divulgación.

También se proporcionan sales, hidratos, solvatos, formas tautoméricas, polimorfos y profármacos farmacéuticamente aceptables de los compuestos descritos en la presente. "Farmacéuticamente aceptable" o "fisiológicamente aceptable" se refiere a compuestos, sales, composiciones, formas de dosificación y otros materiales que son útiles para preparar una composición farmacéutica que es adecuada para uso farmacéutico veterinario o humano.

Los compuestos descritos en la presente pueden prepararse y/o formularse como sales farmacéuticamente aceptables. Las sales farmacéuticamente aceptables son sales no tóxicas de una forma de base libre de un compuesto que posee la actividad farmacológica deseada de la base libre. Estas sales pueden derivarse de ácidos o bases inorgánicos u orgánicos. Por ejemplo, un compuesto que contiene un nitrógeno básico puede prepararse como una sal farmacéuticamente aceptable poniendo en contacto el compuesto con un ácido orgánico o inorgánico.

Los ejemplos no limitativos de sales farmacéuticamente aceptables incluyen sulfatos, pirosulfatos, bisulfatos, sulfitos, bisulfitos, fosfatos, monohidrogenofosfatos, dihidrogenofosfatos, metafosfatos, pirofosfatos, cloruros, bromuros, yoduros, acetatos, propionatos, decanoatos, caprilatos, acrilatos, formiatos, isobutiratos, caproatos, heptanoatos, propiolatos, oxalatos, malonatos, succinatos, suberatos, sebacatos, fumaratos, maleatos, butin-1,4-dioatos, hexin-1,6-dioatos, benzoatos, clorobenzoatos, metilbenzoatos, dinitrobenzoatos, hidroxibenzoatos, metoxibenzoatos, ftalatos, sulfonatos, metilsulfonatos, propilsulfonatos, besilatos, xilenosulfonatos, naftaleno-1-sulfonatos, naftaleno-2-sulfonatos, fenilacetatos, fenilpropionatos, fenilbutiratos, citratos, lactatos, Y-hidroxibutiratos, glicolatos, tartratos y mandelatos. Las listas de otras sales farmacéuticamente aceptables adecuadas se encuentran en Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 21a Edición, Lippincott Wiliams and Wilkins, Philadelphia, Pa., 2006..

Los ejemplos de "sales farmacéuticamente aceptables" de los compuestos divulgados en la presente también incluyen sales derivadas de una base apropiada, como un metal alcalino (por ejemplo, sodio, potasio), un metal alcalinotérreo (por ejemplo, magnesio), amonio y NX⁴+ (donde X es alquilo C1-C4). También se incluyen sales de adición de bases, como sales de sodio o potasio.

También se proporcionan compuestos descritos en la presente o sales farmacéuticamente aceptables, isómeros o una mezcla de los mismos, en los que de 1 a n átomos de hidrógeno unidos a un átomo de carbono pueden ser reemplazados por un átomo de deuterio o D, en los que n es el número de átomos de hidrógeno en la molécula. Como se conoce en la técnica, el átomo de deuterio es un isótopo no radiactivo del átomo de hidrógeno.

Tales compuestos pueden aumentar la resistencia al metabolismo y, por tanto, pueden ser útiles para aumentar la vida media de los compuestos descritos en la presente o las sales farmacéuticamente aceptables, isómeros o una mezcla de los mismos cuando se administran a un mamífero. Ver, por ejemplo, Foster, "Deuterium Isotope Effects in Studies of Drug Metabolism", Trends Pharmacol. Sci., 5(12):524-527 (1984). Tales compuestos se sintetizan por medios bien conocidos en la técnica, por ejemplo, empleando materiales de partida en los que uno o más átomos de hidrógeno han sido reemplazados por deuterio.

Los ejemplos de isótopos que pueden incorporarse en los compuestos divulgados también incluyen isótopos de hidrógeno, carbono, nitrógeno, oxígeno, fósforo, flúor, cloro y yodo, como

²H, ³H, ¹¹C, ¹³C, ¹⁴C, ¹³N, ¹⁵N, ¹⁵O, ¹⁷O, ¹⁸O, ³¹P, ³²P, ³⁵S, ¹⁸F, ³⁶Cl, ¹²³I, y ¹²⁵I, respectivamente. La sustitución c isótopos emisores de positrones, como ¹¹C, ¹⁸F, ¹⁵O y ¹³N, puede ser útil en estudios de topografía de emisión de positrones (PET) para examinar la ocupación del receptor de sustrato. Los compuestos de Fórmula (I) marcados isotópicamente pueden prepararse de manera general mediante técnicas convencionales conocidas por los expertos en la técnica o mediante procesos análogos a los descritos en los Ejemplos que se exponen a continuación usando un reactivo marcado isotópicamente apropiado en lugar del reactivo no marcado empleado anteriormente.

Los compuestos de las realizaciones divulgadas en la presente, o sus sales farmacéuticamente aceptables, pueden contener uno o más centros asimétricos y, por tanto, pueden dar lugar a enantiómeros, diastereómeros y otras formas estereoisoméricas que pueden definirse, en términos de estereoquímica absoluta, como (R)- o (S)- o,

como (D)- o (L)- para aminoácidos. Se pretende que la presente divulgación incluya todos estos posibles isómeros, así como sus formas racémicas y ópticamente puras. Los isómeros ópticamente activos (+) y (-), (R)- y (S) -, o (D)- y (L) pueden prepararse usando sintones quirales o reactivos quirales, o resolverse usando técnicas convencionales, por ejemplo, cromatografía y cristalización fraccionada. Las técnicas convencionales para la preparación/aislamiento de enantiómeros individuales incluyen síntesis quiral a partir de un precursor ópticamente puro adecuado o resolución del racemato (o el racemato de una sal o derivado) usando, por ejemplo, cromatografía líquida quiral de alta presión (HPLC). Cuando los compuestos descritos en la presente contienen enlaces dobles olefínicos u otros centros de asimetría geométrica, y a menos que se especifique lo contrario, se pretende que los compuestos incluyan isómeros geométricos tanto E como Z. De igual manera, también se pretende que estén incluidas todas las formas tautoméricas. Cuando los compuestos se representan en su forma quiral, se entiende que la realización abarca, pero no se limita a, la forma específica enriquecida diastereoméricamente o enantioméricamente. Donde no se especifica quiralidad pero está presente, se entiende que la realización se dirige a la forma específica enriquecida diastereoméricamente o enantioméricamente; o una mezcla racémica o escalemica de tal compuesto o compuestos. Como se usa en la presente, "mezcla escalemica" es una mezcla de estereoisómeros en una proporción distinta de 1:1.

Un "estereoisómero" se refiere a un compuesto formado por los mismos átomos unidos por los mismos enlaces pero que tiene diferentes estructuras tridimensionales, que no son intercambiables. La presente divulgación contempla varios estereoisómeros y mezclas de los mismos e incluye "enantiómeros", que se refiere a dos estereoisómeros cuyas moléculas son imágenes especulares no superponibles entre sí.

Un "tautómero" se refiere a un desplazamiento de protones desde un átomo de una molécula a otro átomo de la misma molécula. La presente divulgación incluye tautómeros de cualquiera de dichos compuestos.

Un "solvato" se forma por la interacción de un solvente y un compuesto. También se proporcionan solvatos de sales de los compuestos descritos en la presente. También se proporcionan hidratos de los compuestos descritos en la presente.

El término "profármaco" se define en el campo farmacéutico como un derivado biológicamente inactivo de un fármaco que tras su administración al cuerpo humano se convierte en el fármaco original biológicamente activo de acuerdo con alguna ruta química o enzimática.

Los términos "terapia antirretroviral combinada" ("cART") se refieren a combinaciones o "cócteles" de medicamentos antirretrovirales usados para tratar infecciones virales humanas, incluyendo las infecciones por VIH. Como se usa en la presente, los términos "terapia antirretroviral de combinación" y "cART” incluyen combinaciones y regímenes referidos a menudo como terapia antirretroviral altamente activa (HAART). Las combinaciones y regímenes de HAART y cART comúnmente incluyen múltiples, a menudo dos o más, fármacos como inhibidores nucleosídicos de la transcriptasa inversa (NRTI), inhibidores no nucleosídicos de la transcriptasa inversa (NNRTI), inhibidores de la proteasa (IP), inhibidores de la fusión, agonistas de CCR5 y/o inhibidores de la integrasa.

Los términos "reservorio del VIH latente ", "reservorio latente del VIH", "reservorio del VIH", "reservorio latente" e "infección latente por el VIH" se refieren a una afección en la que los linfocitos T CD4+ en reposo u otras células están infectadas con el VIH pero no están produciendo activamente el VIH. A las células infectadas por VIH actualmente inactivas se hace referencia comon "células infectadas de manera latente". La terapia antirretroviral (ART) puede reducir el nivel del VIH en la sangre a un nivel indetectable, mientras que los reservorios latentes del VIH continúan sobreviviendo. Cuando se reactiva una célula infectada de manera latente, la célula comienza a producir VIH (replicación del VIH).

II. COMPUESTOS

La presente divulgación proporciona un compuesto de Fórmula I (las siguientes definiciones no son de acuerdo con la invención como se reivindica)

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde:

R¹es -H, alquilo C1-4 o haloalquilo C1-4;

R²es alquilo C1-6 o haloalquilo C1-6;

R³es alcoxi C1-4 opcionalmente sustituido con 1 RX;

cada RX es independientemente -ORY, heterociclilo de 5 a 6 miembros que tiene de 1 a 3 heteroátomos seleccionados de oxígeno, nitrógeno y azufre opcionalmente sustituido con de 1 a 3 RZ; fenilo opcionalmente sustituido con de 1 a 3 RZ; o heteroarilo de 5 a 6 miembros que tiene de 1 a 3 heteroátomos seleccionados de oxígeno, nitrógeno y azufre opcionalmente sustituido con de 1 a 3 RZ;

RY es alquilo C1-4, haloalquilo C1-4 o heteroarilo de 5 a 10 miembros que tiene de 1 a 3 heteroátomos seleccionados de oxígeno, nitrógeno y azufre opcionalmente sustituido con de 1 a 3 RZ;

Q es N, CH o CR⁴;

0 R³y R⁴se toman juntos para formar cicloalquilo C5-6; heterociclilo de 5 a 6 miembros que tiene de 1 a 3 heteroátomos seleccionados de oxígeno, nitrógeno y azufre; fenilo; o heteroarilo de 5 a 6 miembros que tiene de 1 a 3 heteroátomos seleccionados de oxígeno, nitrógeno y azufre, en donde:

el cicloalquilo C5-6 y el fenilo están cada uno independientemente sustituidos opcionalmente con de 1 a 3 R⁵; cada R⁵es independientemente halógeno, -OH, -NH2, -CN, alquilo C1-4 opcionalmente sustituido con de 1 a 3 RZ, haloalquilo C1-4, alcoxi C1-4, -C(O)OH, -C(O)alquilo C1-4, -C(O)OCalquilo 1-4, -C(O)NH2, -C(O)NH(alquilo C1-4), -C(O)N(alquilo C^1-4)², -N(H)C(O)alquilo C1-4, -S(O)2 alquilo C1-4 o heteroarilo de 5 a 6 miembros que tiene de 1 a 3 heteroátomos seleccionados de oxígeno, nitrógeno y azufre opcionalmente sustituido con de 1 a 3 RZ;

el heteroarilo de 5 a 6 miembros está opcionalmente sustituido con de 1 a 3 R⁶;

cada R⁶es independientemente halógeno, -OH, -NH2, -CN, alquilo C1-4 opcionalmente sustituido con 1 fenilo opcionalmente sustituido con de 1 a 3 RZ; haloalquilo C1-4, alcoxi C1-4, -S(O)2alquilo C1-4; heterociclilo de 5 a 6 miembros que tiene de 1 a 3 heteroátomos seleccionados de oxígeno, nitrógeno y azufre opcionalmente sustituido con de 1 a 3 RZ; fenilo opcionalmente sustituido con de 1 a 3 RZ; o heteroarilo de 5 a 6 miembros que tiene de 1 a 3 heteroátomos seleccionados de oxígeno, nitrógeno y azufre opcionalmente sustituido con de 1 a 3 RZ;

el heterociclilo de 5 a 6 miembros está opcionalmente sustituido con de 1 a 3 R⁷

R⁷es halógeno, -OH, alquilo C1-4, alcoxi C1-4, o -C(O)R⁸;

cada R⁸es independientemente alquilo C1-4 opcionalmente sustituido con -CN o -NH 2; haloalquilo C1-4; cicloalquilo C5-6, heterociclilo de 5 a 6 miembros que tiene de 1 a 3 heteroátomos seleccionados de oxígeno, nitrógeno y azufre opcionalmente sustituido con de 1 a 3 RZ; o heteroarilo de 5 a 10 miembros que tiene de 1 a 3 heteroátomos seleccionados de oxígeno, nitrógeno y azufre opcionalmente sustituido con de 1 a 3 RZ; y

cada RZ es independientemente -NH2, alquilo C1-4, halógeno, -CN, -Oalquilo C1-4, haloalquilo C1-4, o -C(O)NH2;

con la condición de que la Fórmula I no sea

En los compuestos de Fórmula I como se reivindica, Q es CR4; y R3 y R4 se toman juntos para formar:

o fenilo opcionalmente sustituido con de 1 a 3 R⁵, en donde cada R⁵, R⁶y R⁷está opcionalmente presente.

En ciertas realizaciones de Fórmula (I), R¹es -H, alquilo C1-4 o haloalquilo C1-4. En ciertas realizaciones de Fórmula (I), R¹es -H o alquilo C1-4. En ciertas realizaciones de Fórmula (I), R¹es metilo. En ciertas realizaciones de Fórmula (I), R¹es etilo. En ciertas realizaciones de Fórmula (I), R¹es propilo. En ciertas realizaciones de Fórmula (I), R¹es trifluorometilo.

En ciertas realizaciones de Fórmula (I), R²es alquilo C1-6 o haloalquilo C1-6. En ciertas realizaciones de Fórmula (I), R²es alquilo C3-6. En ciertas realizaciones de Fórmula (I), R²es metilo. En ciertas realizaciones de Fórmula (I), R²es etilo. En ciertas realizaciones de Fórmula (I), R²es propilo. En ciertas realizaciones de Fórmula (I), R²es butilo. En ciertas realizaciones de Fórmula (I), R²es pentilo. En ciertas realizaciones de Fórmula (I), R²es hexilo.

En ciertas realizaciones de Fórmula (I), (II) o (III), R³y R⁴se toman juntos para formar un fenilo opcionalmente sustituido con de 1 a 3 R⁵, en donde R⁵se define en esta solicitud. En ciertas realizaciones de Fórmula (I), (II) o (III), R³y R⁴se toman juntos para formar un fenilo. En ciertas realizaciones de Fórmula (I), (II) o (III), R³y R⁴se toman juntos para formar un fenilo opcionalmente sustituido con de 1 a 3 cloro, flúor, bromo, -CN, alquilo C1-2 opcionalmente sustituido con -OH, alcoxi C1-2, -C(O)alquilo C1-2, -C(O)O alquilo C1-2 o pirazolilo opcionalmente sustituido con de 1 a 3 alquilo C1-2; o imidazolilo opcionalmente sustituido con de 1 a 3 alquilo C1-2.

En ciertas realizaciones de Fórmula (I), (II) o (III), cada R⁵es independientemente halógeno, -OH, -NH2, -CN, alquilo C1-4, haloalquilo C1-2, alcoxi C1- 4, -C(O)OH, -C(O)alquilo C1-4, -C(O)Oalquilo C1-4, -C(O)NH2, -C(O)NH(alquilo C1- 4), -C(O)N(alquilo C1-4)2, -N(H)C(O)alquilo C1-4, -S(O)2alquilo C1-4. En ciertas realizaciones de Fórmula (I), (II) o (III), cada R⁵es independientemente cloro, fluoro, bromo, -CN, alquilo C1-2 opcionalmente sustituido con -OH, alcoxi C1-2, -C(O)alquilo C1-2, -C(O)Oalquilo C1-2 o pirazolilo opcionalmente sustituido con de 1 a 3 alquilo C1-2; o imidazolilo opcionalmente sustituido con de 1 a 3 alquilo C1-2. En ciertas realizaciones de Fórmula (I), (II) o (III), cada R⁵es independientemente cloro, fluoro, bromo, -CN, -CH3, -CF3, -OCH3, -C(O)CH³, o -C(O)^oC^h3. En ciertas realizaciones de Fórmula (I), (II) o (III), cada R⁵es independientemente cloro, fluoro, bromo, -CN, -CH3, -OCH³, -C(O)CH³, o -C(O)OCH³.

En ciertas realizaciones de un compuesto de Fórmula (I), (II) o (III), R³y R⁴se toman juntos para formar:

en donde cada R5, R6 o R7 está opcionalmente presente y es como se define en la presente.

En ciertas realizaciones, el compuesto de Fórmula (I) es un compuesto de Fórmula (II)

En ciertas realizaciones de un compuesto de Fórmula (II), R3 y R4 se toman juntos para formar:

En ciertas realizaciones de un compuesto de Fórmula (I), el compuesto es un compuesto de Fórmula (III)

Los grupos R³, R⁴, R⁵, R⁶, R⁷, R⁸, RX, RY y RZ son como se definen para la Fórmula (I) anterior, o como se definen a continuación, o cualquier combinación de los mismos.

En ciertas realizaciones de Fórmula (I), (II) o (III), cada RY es independientemente alquilo C1-4, haloalquilo C1-4, o heteroarilo de 5 a 10 de miembros que tiene de 1 a 3 heteroátomos seleccionados de oxígeno, nitrógeno y azufre opcionalmente sustituido con de 1 a 3 RZ en donde RZ se define en esta solicitud. En ciertas realizaciones de Fórmula (I), (II) o (III), cada RY es independientemente RY es -CH3, -CH2CF3 o quinolinilo opcionalmente sustituido con -OCH3, alquilo C1-3, cloro o fluoro.

En ciertas realizaciones de Fórmula (I), (II) o (III), R³y R⁴se toman juntos para formar un fenilo opcionalmente sustituido con de 1 a 3 R⁵, en donde R⁵se define en esta solicitud. En ciertas realizaciones de Fórmula (I), (II) o (III), R³y R⁴se toman juntos para formar un fenilo. En ciertas realizaciones de Fórmula (I), (II) o (III), R³y R⁴se toman juntos para formar un fenilo opcionalmente sustituido con de 1 a 3 cloro, fluoro, bromo, -CN, alquilo C1-2. opcionalmente sustituido con -OH, alcoxi C1-2, -C(O)alquilo C1-2, -C(O)Oalquilo C1-2 o pirazolilo opcionalmente sustituido con de 1 a 3 alquilo C1-2; o imidazolilo opcionalmente sustituido con de 1 a 3 alquilo C1-2.

En ciertas realizaciones de un compuesto de Fórmula (I), (II) o (III), R3 y R4 se toman juntos para formar:

en donde R5 está opcionalmente presente y es como se define en la presente.

en donde R7 está opcionalmente presente y es como se define en la presente.

en donde R7 está opcionalmente presente y es como se define en la presente.

en donde R6 está opcionalmente presente y es como se define en la presente.

en donde R5 está opcionalmente presente y es como se define en la presente.

en donde R6 está opcionalmente presente y es como se define en la presente.

en donde R6 está opcionalmente presente y es como se define en la presente.

en donde R6 está opcionalmente presente y es como se define en la presente.

En ciertas realizaciones de un compuesto de Fórmula (I), (II) o (III), cada R⁵es independientemente halógeno, -OH, -NH2, -CN, alquilo C1-4 opcionalmente sustituido con de 1 a 3 RZ, haloalquilo C1-4, alcoxi C1-4, -C(O)OH, -C(O)C^1-4alquilo, -C(O)OC^1-4alquilo, -C(O)NH2, -C(O)NH(alquilo C^1-4), -C(O)N(alquilo C^1-4)², -N(H)C(O)alquilo C1-4, -S(O)2alquilo C1-4, o heteroarilo de 5 a 6 miembros que tiene de 1 a 3 heteroátomos seleccionados de oxígeno, nitrógeno y azufre opcionalmente sustituido con de 1 a 3 RZ, en donde RZ se define en esta solicitud. En ciertas realizaciones de un compuesto de Fórmula (I), (II) o (III), cada R⁵es independientemente cloro, fluoro, bromo, -CN, alquilo C1-2 opcionalmente sustituido con -OH, alcoxi C1-2, -C(O)alquilo C1-2, -C(O)Oalquilo C1-2 o pirazolilo opcionalmente sustituido con de 1 a 3 alquilo C1-2; o imidazolilo opcionalmente sustituido con de 1 a

3 alquilo C1-2

En ciertas realizaciones de un compuesto de Fórmula (I), (II) o (III), cada R⁶es independientemente halógeno, -OH, -NH2, -CN, alquilo C1-4 opcionalmente sustituido con 1 fenilo opcionalmente sustituido con de 1 a 3

RZ; haloalquilo C1-4, alcoxi C1-4, -S(O)2alquilo C1-4; heterociclilo de 5 a 6 miembros que tiene de 1 a 3 heteroátomos seleccionados de oxígeno, nitrógeno y azufre opcionalmente sustituido con de 1 a 3 RZ; fenilo opcionalmente sustituido con de 1 a 3 RZ; o heteroarilo de 5 a 6 miembros que tiene de 1 a 3 heteroátomos seleccionados de oxígeno, nitrógeno y azufre opcionalmente sustituido con de 1 a 3 RZ, donde RZ se define en esta solicitud. En ciertas realizaciones de un compuesto de Fórmula (I), (II) o (III), cada R⁶es independientemente alquilo C1-2.

En ciertas realizaciones de un compuesto de Fórmula (I), (II) o (III), cada R⁷es independientemente halógeno, -OH, alquilo C1-4, alcoxi C1-4, o -C(O)R⁸en donde R⁸se define en esta solicitud. En ciertas realizaciones de un compuesto de Fórmula (I), (II) o (III), cada R⁷es independientemente -C(O)R⁸donde R⁸es alquilo C1-4 opcionalmente sustituido con -CN o -NH2, haloalquilo C1-3, ciclopropilo, ciclobutilo, tetrahidropiranilo, tienilo opcionalmente sustituido con de 1 a 3 alquilo C1-3; tiazolilo, imidazolilo opcionalmente sustituido con de 1 a 3 alquilo

C1-2; oxazolilo, isoxazolilo opcionalmente sustituido con de 1 a 3 alquilo C1-2; tiadiazolilo, fenilo, pirazinilo o quinolinilo.

En ciertas realizaciones de un compuesto de Fórmula (I), (II) o (III), cada R⁸es independientemente alquilo

C1-4 opcionalmente sustituido con -CN o -NH2; haloalquilo C1-4; cicloalquilo C5-6, heterociclilo de 5 a 6 miembros que tiene de 1 a 3 heteroátomos seleccionados de oxígeno, nitrógeno y azufre opcionalmente sustituido con de 1 a 3 RZ;

o heteroarilo de 5 a 10 miembros que tiene de 1 a 3 heteroátomos seleccionados de oxígeno, nitrógeno y azufre opcionalmente sustituido con de 1 a 3 RZ, en donde RZ se define en esta solicitud. En ciertas realizaciones de un compuesto de Fórmula (I), (II) o (III), cada R⁸es independientemente alquilo C1-4 opcionalmente sustituido con -CN o

-NH2, haloalquilo C1-3, ciclopropilo, ciclobutilo, tetrahidropiranilo, tienilo opcionalmente sustituido con de 1 a 3 alquilo

C1-3; tiazolilo, imidazolilo opcionalmente sustituido con de 1 a 3 alquilo C1-2; oxazolilo, isoxazolilo opcionalmente sustituido con de 1 a 3 alquilo C1-2; tiadiazolilo, fenilo, pirazinilo o quinolinilo

En ciertas realizaciones de un compuesto de fórmula (I), (II) o (III), cada RZ es independientemente -NH2, alquilo C1-4, halógeno, -CN, -alquilo C1-4, haloalquilo C1 -4, o -C(O)NH2.

En ciertas realizaciones, el compuesto de Fórmula (I) se selecciona de:

farmacéuticamente aceptable del mismo.

En ciertas realizaciones, el compuesto de Fórmula (II) se selecciona de:

farmacéuticamente aceptable del mismo.

En ciertas realizaciones, el compuesto de Fórmula (III) se selecciona de:

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

Como se usa en la presente, "un compuesto de Fórmula (I)" incluye compuestos de Fórmula (II) o (III).

III. COMPOSICIONES

En ciertas realizaciones, la presente divulgación proporciona una composición farmacéutica que comprende un compuesto de la presente divulgación (por ejemplo un compuesto de Fórmula (I), (II) o (III), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y un excipiente farmacéuticamente aceptable.

En ciertas realizaciones, la composición farmacéutica comprende uno o más agentes terapéuticos adicionales, como se expone con más detalle a continuación.

Las composiciones farmacéuticas que comprenden los compuestos divulgados en la presente, o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, pueden prepararse con uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables que pueden seleccionarse de acuerdo con la práctica habitual. Los comprimidos pueden contener excipientes que incluyen deslizantes, cargas, aglutinantes y similares. Las composiciones acuosas pueden prepararse en forma estéril y, cuando se pretende que se administren mediante una administración distinta a la oral, generalmente pueden ser isotónicas. Todas las composiciones pueden contener opcionalmente excipientes como los expuestos en Rowe et al, Handbook of Pharmaceutical Excipients, 6a edición, American Pharmacists Association, 2009. Los excipientes pueden incluir ácido ascórbico y otros antioxidantes, agentes quelantes como EDTA, carbohidratos como dextrina, hidroxialquilcelulosa, hidroxialquilmetilcelulosa, ácido esteárico y similares. En ciertas realizaciones, la composición se proporciona como una forma de dosificación sólida, incluyendo una forma de dosificación oral sólida.

Las composiciones incluyen aquellas adecuadas para varias vías de administración, incluyendo la administración oral. Las composiciones pueden presentarse en forma de dosificación unitaria y pueden prepararse mediante cualquiera de los métodos bien conocidos en la técnica de la farmacia. Tales métodos incluyen el paso de asociar el ingrediente activo (por ejemplo, un compuesto de la presente divulgación o una sal farmacéutica del mismo) con uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables. Las composiciones pueden prepararse asociando uniformemente y a fondo el ingrediente activo con excipientes líquidos o excipientes sólidos finamente divididos o ambos, y luego, si es necesario, dando forma al producto. Las técnicas y formulaciones generalmente se encuentran en Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 21a Edición, Lippincott Wiliams and Wilkins, Philadelphia, Pa., 2006.

Las composiciones descritas en la presente que son adecuadas para la administración oral pueden presentarse como unidades discretas (una forma de dosificación unitaria) que incluyen, pero no se limitan a, cápsulas, bolsitas o comprimidos que contienen cada uno una cantidad predeterminada del ingrediente activo. En una realización, la composición farmacéutica es un comprimido.

Las composiciones farmacéuticas divulgadas en la presente comprenden uno o más compuestos divulgados en la presente, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, junto con un excipiente farmacéuticamente aceptable y opcionalmente otros agentes terapéuticos. Las composiciones farmacéuticas que contienen el ingrediente activo pueden estar en cualquier forma adecuada para el método de administración pretendido. Cuando se usa para uso oral, por ejemplo, pueden prepararse comprimidos, trociscos, grageas, suspensiones acuosas u oleosas, polvos o gránulos dispersables, emulsiones, cápsulas duras o blandas, jarabes o elixires. Las composiciones destinadas a uso oral pueden prepararse de acuerdo con cualquier método conocido en la técnica para la fabricación de composiciones farmacéuticas y tales composiciones pueden contener uno o más excipientes que incluyen agentes edulcorantes, agentes aromatizantes, agentes colorantes y agentes conservantes, para proporcionar una preparación apetecible. Son aceptables los comprimidos que contienen el ingrediente activo mezclado con excipientes no tóxicos farmacéuticamente aceptables que son adecuados para la fabricación de comprimidos. Estos excipientes pueden ser, por ejemplo, diluyentes inertes como carbonato cálcico o sódico, lactosa, lactosa monohidrato, croscarmelosa sódica, povidona, fosfato cálcico o sódico; agentes de granulación y disgregación como almidón de maíz o ácido algínico; agentes aglutinantes como celulosa, celulosa microcristalina, almidón, gelatina o goma arábiga; y agentes lubricantes como estearato de magnesio, ácido esteárico o talco. Los comprimidos pueden no estar recubiertos o pueden recubrirse mediante técnicas conocidas que incluyen microencapsulación para retrasar la disgregación y adsorción en el tracto gastrointestinal y proporcionar de este modo una acción sostenida durante un período más largo. Por ejemplo, puede emplearse un material de retardo temporal como monoestearato de glicerilo o diestearato de glicerilo solos o con una cera.

La cantidad de ingrediente activo que puede combinarse con los ingredientes inactivos para producir una forma de dosificación puede variar dependiendo del sujeto de tratamiento y el modo particular de administración pretendidos. Por ejemplo, en algunas realizaciones, una forma de dosificación para administración oral a humanos puede contener aproximadamente de 1 a 1000 mg de material activo formulado con una cantidad apropiada y conveniente de un excipiente farmacéuticamente aceptable. En ciertas realizaciones, el excipiente farmacéuticamente aceptable varía de aproximadamente el 5 a aproximadamente el 95% de las composiciones totales (peso: peso).

En ciertas realizaciones, una composición que comprende un compuesto de la presente divulgación (por ejemplo, un compuesto de Fórmula (I), (II) o (III), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo en una variación, no contiene un agente que afecte a la velocidad a la que se metaboliza el ingrediente activo. Por tanto, se entiende que las composiciones que comprenden un compuesto de la presente divulgación en un aspecto no comprenden un agente que pudiera afectar (por ejemplo, ralentizar, obstaculizar o retardar) el metabolismo de un compuesto de la presente divulgación o cualquier otro ingrediente activo administrado por separado, secuencial o simultáneamente con un compuesto de la presente divulgación. También se entiende que cualquiera de los métodos, kits, artículos de fabricación y similares detallados en la presente en un aspecto no comprenden un agente que afectaría (por ejemplo, ralentizar, obstaculizar o retardar) el metabolismo de un compuesto de la presente divulgación o cualquier otro ingrediente activo administrado por separado, secuencial o simultáneamente con un compuesto de la presente divulgación.

IV. MÉTODOS

La invención proporciona un compuesto para su uso en un método como se proporciona a continuación. En particular, la presente divulgación proporciona métodos para tratar enfermedades o afecciones que responden a la modulación de receptores tipo toll (por ejemplo, receptores TLR8). Aunque no se desea estar limitado por ninguna teoría, se cree que los compuestos divulgados actualmente modulan los receptores TLR8 como agonistas. Como entenderán los expertos en la técnica, los moduladores de TLR8 pueden, hasta cierto punto, modular otros receptores tipo toll (por ejemplo, TLR7). Como tal, en ciertas realizaciones, los compuestos divulgados en la presente también pueden modular TLR7 en un grado medible. En ciertas realizaciones, aquellos compuestos que modulan TLR8 en un grado más alto que TLR7 se consideran moduladores selectivos de TLR8. Los métodos ejemplares para medir la modulación respectiva de cada compuesto de TLR7 y TLR8 se describen en los Ejemplos proporcionados en la presente. En ciertas realizaciones, los compuestos divulgados en la presente son moduladores selectivos de TLR8.

En ciertas realizaciones, se proporciona un método para modular TLR8, que comprende administrar un compuesto de la presente divulgación, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, a un individuo (por ejemplo, un humano).

En ciertas realizaciones, se proporciona un método para modular TLR8 in vitro.

En ciertas realizaciones, la presente divulgación proporciona un compuesto de la presente divulgación, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso como herramienta de investigación, por ejemplo, para su uso en la identificación de moduladores de TLR8.

En ciertas realizaciones, la presente divulgación proporciona métodos para el tratamiento o la prevención de enfermedades o afecciones en un individuo (por ejemplo, un humano) con necesidad de ello, que comprende administrar un compuesto de la presente divulgación o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. En ciertas realizaciones, los métodos comprenden administrar uno o más agentes terapéuticos adicionales. El tratamiento con un compuesto de la presente divulgación típicamente da como resultado la estimulación de una respuesta inmunitaria a la enfermedad o afección particular que se está tratando. Las enfermedades o afecciones contempladas por la presente divulgación incluyen aquellas afectadas por la modulación de receptores tipo toll (por ejemplo, TLR8). En ciertas realizaciones, se proporciona un método para tratar o prevenir una enfermedad o afección que responde a la modulación de TLR8, que comprende administrar a un humano una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de la presente divulgación, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Las enfermedades, trastornos y afecciones ejemplares incluyen, pero no se limitan a afecciones que implican autoinmunidad, inflamación, alergia, asma, rechazo de injertos, enfermedad de injerto contra huésped (GvHD), enfermedades infecciosas, cáncer e inmunodeficiencia.

En ciertas realizaciones, las enfermedades infecciosas incluyen enfermedades como hepatitis A, hepatitis B (VHB), hepatitis C (VHC), hepatitis D (VHD), VIH, virus del papiloma humano (VPH), virus sincitial respiratorio (RSV), síndrome respiratorio agudo severo (SARS), influenza, parainfluenza, citomegalovirus, dengue, virus del herpes simple-1, virus del herpes simple-2, infección por leishmania y virus respiratorio sincitial. En ciertas realizaciones, las enfermedades infecciosas incluyen enfermedades como hepatitis A, hepatitis B (VHB), hepatitis D (VHD), VIH, virus del papiloma humano (VPH), virus sincitial respiratorio (RSV), síndrome respiratorio agudo severo (SARS), influenza, parainfluenza, citomegalovirus, dengue, virus del herpes simple-1, virus del herpes simple-2, infección por leishmania y virus respiratorio sincitial.

En ciertas realizaciones, se proporciona un método para tratar o prevenir una infección viral, que comprende administrar a un individuo (por ejemplo, un humano) una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de la presente divulgación, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. En una realización, el método puede usarse para inducir una respuesta inmunitaria contra múltiples epítopos de una infección viral en un humano. La inducción de una respuesta inmunitaria contra la infección viral puede evaluarse usando cualquier técnica conocida por los expertos en la técnica para determinar si se ha producido una respuesta inmunitaria. Los métodos adecuados para detectar una respuesta inmunitaria para la presente divulgación incluyen, entre otros, detectar una disminución en la carga viral o antígeno en el suero de un sujeto, la detección de células T específicas de péptidos secretores de IFN-gamma y la detección de niveles elevados de una o más enzimas hepáticas, como alanina transferasa (ALT) y aspartato transferasa (AST). En una realización, la detección de células T específicas de péptidos secretores de IFN-gamma se logra usando un ensayo ELISPOT. Otra realización incluye la reducción de la carga viral asociada con la infección por VHB, incluyendo una reducción medida por la prueba de PCR.

En ciertas realizaciones, la presente divulgación proporciona un método para mejorar la eficacia de una vacuna mediante la coadministración con la vacuna, de una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de la presente divulgación, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, a un individuo (por ejemplo, un humano). En ciertas realizaciones, el compuesto de la presente divulgación o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, puede coadministrarse con una vacuna para estimular la respuesta inmunitaria permitiendo la producción de una mayor cantidad de anticuerpos o permitiendo una protección más duradera. En ciertas realizaciones, los compuestos de la presente divulgación, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, pueden usarse como adyuvantes de vacunas para aumentar la eficacia y respuesta a la inmunización con un antígeno particular. En ciertas realizaciones, coadministrar los compuestos de la presente divulgación, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos con una vacuna puede influir en la manera que un antígeno de la vacuna se presenta al sistema inmune y mejorar la eficacia de la vacuna.

En ciertas realizaciones, se proporciona un compuesto de la presente divulgación, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso en terapia médica. En ciertas realizaciones, se proporciona un compuesto de la presente divulgación o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso en el tratamiento o prevención de una enfermedad o afección que responde a la modulación de TLR8. En ciertas realizaciones, la enfermedad o afección es una infección viral como se expone en la presente.

En ciertas realizaciones, la presente divulgación también proporciona métodos para tratar una infección viral de hepatitis B, que comprenden administrar a un individuo (por ejemplo, un humano) infectado con el virus de la hepatitis B una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de la presente divulgación o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Típicamente, el individuo padece una infección crónica por hepatitis B, aunque está dentro del alcance de la presente divulgación tratar a personas que están gravemente infectadas por el VHB.

La presente divulgación también proporciona métodos para tratar una infección viral por hepatitis C, que comprenden administrar a un individuo (por ejemplo, un humano) infectado con el virus de la hepatitis C una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de la presente divulgación o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Típicamente, el individuo padece una infección crónica por hepatitis C, aunque está dentro del alcance de la presente divulgación tratar a personas que están gravemente infectadas por el VHC.

El tratamiento del VHB o el VHC de acuerdo con la presente divulgación típicamente da como resultado la estimulación de una respuesta inmunitaria contra el VHB o el VHC en un individuo (por ejemplo, un humano) infectado con el VHB o el VHC, respectivamente, y una reducción consecuente de la carga viral de VHB o VHC en el individuo infectado. Los ejemplos de respuestas inmunitarias incluyen la producción de anticuerpos (por ejemplo, anticuerpos de IgG) y/o la producción de citoquinas, como interferones, que modulan la actividad del sistema inmunitario. La respuesta del sistema inmunitario puede ser una respuesta recién inducida o puede potenciar una respuesta inmunitaria existente. En particular, la respuesta del sistema inmunitario puede ser una seroconversión contra uno o más antígenos del VHB o del VHC.

Como se describe más completamente en la presente, los compuestos de la presente divulgación pueden administrarse con uno o más agentes terapéuticos adicionales a un individuo (por ejemplo, un humano) infectado con VHB o VHC. El agente o agentes terapéuticos adicionales pueden administrarse al individuo infectado (por ejemplo, un humano) al mismo tiempo que un compuesto de la presente divulgación o antes o después de la administración de un compuesto de la presente divulgación. Por ejemplo, en ciertas realizaciones, cuando se usa para tratar o prevenir el ^vH^c, un compuesto de la presente divulgación puede administrarse con uno o más agentes terapéuticos adicionales seleccionados del grupo que consiste de interferones, ribavirina o sus análogos, inhibidores de la proteasa NS3 del VHC, inhibidores de la proteasa NS4 del VHC, inhibidores de la proteasa NS3/NS4 del VHC, inhibidores de la alfa-glucosidasa 1, hepatoprotectores, inhibidores de nucleósidos o nucleótidos de la polimerasa NS5B del VHC, inhibidores no nucleosídicos de la polimerasa NS5B del VHC, inhibidores de NS5A del VHC, agonistas de TLR7, inhibidores de ciclofilina, inhibidores de IRES del VHC, potenciadores farmacocinéticos y otros fármacos para tratar el VHC o mezclas de los mismos. Los ejemplos específicos se describen más detalladamente a continuación.

Además, en ciertas realizaciones, cuando se usa para tratar o prevenir el VHB, un compuesto de la presente divulgación puede administrarse con uno o más agentes terapéuticos adicionales seleccionados del grupo que consiste de inhibidores de la ADN polimerasa del VHB, moduladores del receptor 7 tipo toll , moduladores del receptor 8 tipo Toll, moduladores del receptor 7 y 8 tipo Toll, moduladores del receptor 3 tipo Toll, ligandos de interferón alfa, inhibidores de HBsAg, compuestos dirigidos a HbcAg, inhibidores de ciclofilina, vacunas terapéuticas contra el VHB, vacunas profilácticas contra el VHB, inhibidores de la entrada viral del VHB, inhibidores de NTCP, oligonucleótidos antisentido dirigidos al ARNm viral, ARN de interferencia corta (ARNip), inhibidores del antígeno E del virus de la hepatitis B, inhibidores de HBx, inhibidores de ADNccc anticuerpos contra el VHB incluyendo los anticuerpos contra el VHB que se dirigen a los antígenos de superficie del virus de la hepatitis B, agonistas de timosina, citoquinas, inhibidores de nucleoproteínas (inhibidores de la proteína del núcleo o de la cápside del VHB), estimuladores del gen 1 inducible por ácido retinoico, estimuladores de NOD2, inhibidores de la replicación del virus de la hepatitis B y timosina alfa-1 recombinante, y combinaciones de los mismos. Los ejemplos específicos se describen más detalladamente a continuación.

En ciertas realizaciones, la presente divulgación proporciona un método para mejorar un síntoma asociado con una infección por VHB o una infección por VHC, en donde el método comprende administrar a un individuo (por ejemplo, un humano) infectado con el virus de la hepatitis B o el virus de la hepatitis C un cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de la presente divulgación, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde la cantidad terapéuticamente eficaz es suficiente para mejorar un síntoma asociado con la infección por VHB o infección por VHC. Tales síntomas incluyen la presencia de partículas del virus del VHB (o partículas del virus del VHC) en la sangre, inflamación del hígado, ictericia, dolores musculares, debilidad y cansancio.

En ciertas realizaciones, la presente divulgación proporciona un método para reducir la tasa de progresión de una infección viral de la hepatitis B o una infección por el virus de la hepatitis C, en un individuo (por ejemplo, un humano), en donde el método comprende administrar a un individuo (por ejemplo, un humano) infectado con el virus de la hepatitis B o el virus de la hepatitis C una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de la presente divulgación, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde la cantidad terapéuticamente eficaz es suficiente para reducir la tasa de progresión de la infección viral de la hepatitis B o infección viral por hepatitis C. La tasa de progresión de la infección puede seguirse midiendo la cantidad de partículas del virus del VHB o partículas del virus del VHC en la sangre.

En ciertas realizaciones, la presente divulgación proporciona un método para reducir la carga viral asociada con la infección por VHB o infección por VHC, en donde el método comprende administrar a un individuo (por ejemplo, un humano) infectado con VHB o VHC una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de la presente divulgación, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde la cantidad terapéuticamente eficaz es suficiente para reducir la carga viral del VHB o la carga viral del VHC en el individuo.

En ciertas realizaciones, la presente divulgación proporciona un método para inducir o potenciar una respuesta inmunitaria contra el virus de la hepatitis B o el virus de la hepatitis C en un individuo (por ejemplo, un humano), en donde el método comprende administrar una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de la presente divulgación, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, al individuo, en donde se induce en el individuo una nueva respuesta inmunitaria contra el virus de la hepatitis B o el virus de la hepatitis C, o se refuerza en el individuo una respuesta inmunitaria preexistente contra el virus de la hepatitis B o el virus de la hepatitis C. Puede inducirse en el individuo la seroconversión con respecto al VHB o al VHC. Los ejemplos de respuestas inmunitarias incluyen la producción de anticuerpos, como moléculas de anticuerpos de IgG, y/o la producción de moléculas de citoquinas que modulan la actividad de uno o más componentes del sistema inmunitario humano.

En ciertas realizaciones, puede inducirse una respuesta inmunitaria contra uno o más antígenos del VHB o VHC. Por ejemplo, puede inducirse una respuesta inmunitaria contra el antígeno de superficie del VHB (HBsAg), o contra la forma pequeña del antígeno de superficie del VHB (antígeno S pequeño), o contra la forma media del antígeno de superficie del VHB (antígeno S medio), o contra una combinación de los mismos. De nuevo, a modo de ejemplo, puede inducirse una respuesta inmunitaria contra el antígeno de superficie del VHB (HBsAg) y también contra otros antígenos derivados del VHB, como la polimerasa del núcleo o la proteína x.

La inducción de una respuesta inmunitaria contra el VHC o el VHB puede evaluarse usando cualquier técnica conocida por los expertos en la técnica para determinar si se ha producido una respuesta inmunitaria. Los métodos adecuados para detectar una respuesta inmunitaria para la presente divulgación incluyen, entre otros, detectar una disminución en la carga viral en el suero de un individuo, como midiendo la cantidad de ADN del VHB o ADN del VHC en la sangre de un sujeto usando un ensayo de PCR, y/o midiendo la cantidad de anticuerpos anti-VHB, o anticuerpos anti-VHC, en la sangre del sujeto usando un método como ELISA.

En ciertas realizaciones, se proporciona un compuesto de la presente divulgación (por ejemplo, un compuesto de Fórmula (I)), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso en el tratamiento o prevención de una infección por VHB. En ciertas realizaciones, se proporciona un compuesto de la presente divulgación (por ejemplo, un compuesto de Fórmula (I)), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso en el tratamiento o prevención de una infección por VHC.

En ciertas realizaciones, la presente divulgación también proporciona métodos para tratar una infección viral por Retroviridae (por ejemplo, una infección viral por VIH) en un individuo (por ejemplo, un humano), que comprenden administrar un compuesto de la presente divulgación, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, al individuo.

En ciertas realizaciones, la presente divulgación también proporciona métodos para el tratamiento de una infección por VIH (por ejemplo, una infección por VIH-1), que comprende administrar a un individuo (por ejemplo, un humano) infectado con el virus del VIH una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de la presente divulgación, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. En ciertas realizaciones, el individuo con necesidad de ello es un humano que ha sido infectado con VIH. En ciertas realizaciones, el individuo con necesidad de ello es un humano que ha sido infectado con VIH pero que no ha desarrollado SIDA. En ciertas realizaciones, el individuo con necesidad de ello es un individuo en riesgo de desarrollar SIDA. En ciertas realizaciones, el individuo con necesidad de ello es un humano que ha sido infectado con VIH y que ha desarrollado SIDA.

En ciertas realizaciones, se proporciona un método para tratar o prevenir una infección viral por VIH en un individuo (por ejemplo, un humano), que comprende administrar un compuesto de la presente divulgación, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, al individuo.

En ciertas realizaciones, se proporciona un método para inhibir la replicación del virus del VIH, tratar el SIDA o retrasar la aparición del SIDA en un individuo (por ejemplo, un humano), que comprende administrar un compuesto de la presente divulgación, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, al individuo.

En ciertas realizaciones, se proporciona un método para prevenir una infección por VIH en un individuo (por ejemplo, un humano), que comprende administrar un compuesto de la presente divulgación, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, al individuo. En ciertas realizaciones, el individuo tiene riesgo de contraer el virus del VIH, como un individuo que tiene uno o más factores de riesgo que se sabe que están asociados con contraer el virus del VIH.

En ciertas realizaciones, se proporciona un método para tratar una infección por VIH en un individuo (por ejemplo, un humano), que comprende administrar un compuesto de la presente divulgación, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, al individuo.

En ciertas realizaciones, se proporciona un método para tratar una infección por VIH en un individuo (por ejemplo, un humano), que comprende administrar al individuo con necesidad de ello una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de la presente divulgación, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en combinación. con una cantidad terapéuticamente eficaz de uno o más agentes terapéuticos adicionales seleccionados del grupo que consiste de compuestos inhibidores de la proteasa del VIH, inhibidores no nucleosídicos de la transcriptasa inversa del VIH, inhibidores nucleosídicos de la transcriptasa inversa del VIH, inhibidores nucleotídicos de la transcriptasa inversa del VIH, inhibidores de la integrasa del VIH, inhibidores de gp41, inhibidores de CXCR4, inhibidores de gp120, inhibidores de CCR5, inhibidores de polimerización de la cápside y otros fármacos para tratar el VIH, y combinaciones de los mismos.

En ciertas realizaciones, se administra un compuesto de la presente invención a un paciente en el que se ha suprimido la expresión génica activa del VIH mediante la administración de terapia antirretroviral (incluyendo la terapia antirretroviral de combinación o "cART").

En ciertas realizaciones, se proporciona un método para reducir el reservorio latente de VIH en un humano infectado con el VIH, el método administrar comprendiendo al humano una cantidad farmacéuticamente eficaz de un compuesto de la presente divulgación. En ciertas realizaciones, el método comprende además administrar uno o más agentes anti-VIH. En ciertas realizaciones, el método comprende además administrar terapia antirretroviral (incluyendo la terapia antirretroviral de combinación o "cART"). En ciertas realizaciones, la expresión génica activa del VIH en el humano se ha suprimido mediante la administración de terapia antirretroviral (incluyendo la terapia antirretroviral de combinación o “cART").

En ciertas realizaciones, se proporciona un compuesto de la presente divulgación, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para su uso en la terapia médica de una infección viral por VIH (por ejemplo, VIH-1 o la replicación del virus del VIH (por ejemplo, VIH-1) o SIDA o retrasar la aparición del SIDA en un individuo (por ejemplo, un humano)).

Una realización proporciona un compuesto de la presente divulgación, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso en el tratamiento profiláctico o terapéutico de una infección por VIH o SIDA o para su uso en el tratamiento terapéutico o para retrasar la aparición del SIDA.

En ciertas realizaciones, se proporciona un compuesto de la presente divulgación (por ejemplo, un compuesto de Fórmula (I)), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso en el tratamiento profiláctico o terapéutico de una infección por el virus del VIH.

En ciertas realizaciones, en los métodos de uso, la administración es a un individuo (por ejemplo, un humano) con necesidad del tratamiento. En ciertas realizaciones, en los métodos de uso, la administración es a un individuo (por ejemplo, un humano) que está en riesgo de desarrollar SIDA.

En la presente se proporciona un compuesto de la presente divulgación (por ejemplo, un compuesto de Fórmula (I)), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso en terapia. En una realización, el compuesto de la presente divulgación, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, se usa en un método para tratar una infección viral por VIH o la replicación del virus del VIH o SIDA o para retrasar la aparición del SIDA en un individuo (por ejemplo, un humano).

También se proporciona en la presente un compuesto de la presente divulgación (por ejemplo, un compuesto de Fórmula (I)), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso en un método de tratamiento o prevención de VIH en un individuo con necesidad de ello. En ciertas realizaciones, el individuo con necesidad de ello es un humano que ha sido infectado con VIH. En ciertas realizaciones, el individuo con necesidad de ello es un humano que ha sido infectado con VIH pero que no ha desarrollado SIDA. En ciertas realizaciones, el individuo con necesidad de ello es un individuo en riesgo de desarrollar SIDA. En ciertas realizaciones, el individuo con necesidad de ello es un humano que ha sido infectado con VIH y que ha desarrollado SIDA.

También se proporciona en la presente un compuesto de la presente divulgación (por ejemplo, un compuesto de Fórmula (I)), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso en el tratamiento terapéutico o retrasar la aparición del SIDA.

También se proporciona en la presente un compuesto de la presente divulgación (por ejemplo, un compuesto de Fórmula (I)), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso en el tratamiento profiláctico o terapéutico de una infección por VIH.

En ciertas realizaciones, la infección por VIH es una infección por VIH-1.

Además, los compuestos de esta divulgación son útiles en el tratamiento de cáncer o tumores (incluyendo displasias, como displasia uterina). Estas incluyen enfermedades malignas hematológicas, carcinomas orales (por ejemplo, de labio, lengua o faringe), órganos digestivos (por ejemplo, esófago, estómago, intestino delgado, colon, intestino grueso o recto), peritoneo, hígado y vías biliares, páncreas, sistema respiratorio como laringe o pulmón (células pequeñas y células no pequeñas), hueso, tejido conectivo, piel (por ejemplo, melanoma), mama, órganos reproductores (trompa de Falopio, útero, cuello uterino, testículos, ovario o próstata), tracto urinario (por ejemplo, vejiga o riñón), cerebro y glándulas endocrinas como la tiroides. En resumen, los compuestos de esta divulgación se emplean para tratar cualquier neoplasia, incluyendo no solo enfermedades malignas hematológicas sino también tumores sólidos de todo tipo. En ciertas realizaciones, los compuestos son útiles para tratar una forma de cáncer seleccionada de cáncer de ovario, cáncer de mama, cáncer de cabeza y cuello, cáncer renal, cáncer de vejiga, cáncer hepatocelular y cáncer colorrectal.

Las enfermedades malignas hematológicas se definen ampliamente como trastornos proliferativos de las células sanguíneas y/o sus progenitores, en los que estas células proliferan de manera incontrolada. Anatómicamente, las enfermedades malignas hematológicas se dividen en dos grupos principales: linfomas - masas malignas de células linfoides, principalmente, pero no exclusivamente, en los ganglios linfáticos, y leucemias -neoplasias derivadas típicamente de células linfoides o mieloides y que afectan principalmente a la médula ósea y la sangre periférica. Los linfomas pueden subdividirse en enfermedad de Hodgkin y linfoma no Hodgkin (LNH). El último grupo comprende varias entidades distintas, que pueden distinguirse clínicamente (por ejemplo, linfoma agresivo, linfoma indolente), histológicamente (por ejemplo, linfoma folicular, linfoma de células del manto) o en base al origen de la célula maligna (por ejemplo, linfocitos B, linfocitos T). Las leucemias y las enferemedades malignas relacionadas incluyen leucemia mielógena aguda (LMA), leucemia mielógena crónica (LMC), leucemia linfoblástica aguda (LLA) y leucemia linfocítica crónica (LLC). Otras enfermedades malignas hematológicas incluyen las discrasias de células plasmáticas, incluyendo el mieloma múltiple, y los síndromes mielodisplásicos.

En ciertas realizaciones, los compuestos de la presente divulgación son útiles en el tratamiento del linfoma de células B, linfoma linfoplasmocitoide, cáncer de las trompas de Falopio, cáncer de cabeza y cuello, cáncer de ovario y cáncer peritoneal.

En ciertas realizaciones, los compuestos de la presente divulgación son útiles en el tratamiento del carcinoma hepatocelular, cáncer gástrico y/o cáncer colorrectal. En ciertas realizaciones, los compuestos de la presente divulgación son útiles en el tratamiento del cáncer de próstata, cáncer de mama y/o cáncer de ovario. En ciertas realizaciones, los compuestos de la presente divulgación son útiles en el tratamiento del carcinoma de células escamosas metastásico o recurrente.

En ciertas realizaciones, se proporciona un método para tratar una enfermedad hiperproliferativa, que comprende administrar a un individuo (por ejemplo, un humano) con necesidad de ello una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de la presente divulgación, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. En ciertas realizaciones, la enfermedad hiperproliferativa es cáncer. En ciertas realizaciones, el cáncer es un tumor sólido. En ciertas realizaciones, el cáncer se selecciona de cáncer de ovario, cáncer de mama, cáncer de cabeza y cuello, cáncer renal, cáncer de vejiga, cáncer hepatocelular y cáncer colorrectal. En ciertas realizaciones, el cáncer es un linfoma. En ciertas realizaciones, el cáncer es linfoma de Hodgkin. En ciertas realizaciones, el cáncer es un linfoma no Hodgkin. En ciertas realizaciones, el cáncer es linfoma de células B. En ciertas realizaciones, el cáncer se selecciona de linfoma de células B; cáncer de trompas de Falopio, cáncer de cabeza y cuello, cáncer de ovario y cáncer peritoneal. En ciertas realizaciones, el método comprende además administrar uno o más agentes terapéuticos adicionales como se describe con más detalle en la presente.

En ciertas realizaciones, el cáncer es cáncer de próstata, cáncer de mama, cáncer de ovario, carcinoma hepatocelular, cáncer gástrico, cáncer colorrectal y/o carcinoma de células escamosas metastásico o recurrente. En ciertas realizaciones, el cáncer es cáncer de próstata, cáncer de mama y/o cáncer de ovario. En ciertas realizaciones, el cáncer es carcinoma hepatocelular, cáncer gástrico y/o cáncer colorrectal. En ciertas realizaciones, el cáncer es un carcinoma de células escamosas metastásico o recurrente.

En algunas realizaciones, en los métodos de uso, la administración es a un individuo (por ejemplo, un humano) con necesidad del tratamiento.

Ejemplos adicionales de enfermedades, trastornos o afecciones incluyen psoriasis, lupus eritematoso sistémico y rinitis alérgica.

En una realización, el compuesto de la presente divulgación, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, se usa en un método de tratamiento de una enfermedad hiperproliferativa (por ejemplo, cáncer) en un individuo (por ejemplo, un humano).

V. ADMINISTRACIÓN

Uno o más de los compuestos de la presente divulgación (también denominados en la presente ingredientes activos) pueden administrarse por cualquier vía apropiada para la afección que se va a tratar. Las vías adecuadas incluyen oral, rectal, nasal, tópica (incluyendo bucal y sublingual), transdérmica, vaginal y parenteral (incluyendo subcutánea, intramuscular, intravenosa, intradérmica, intratecal y epidural) y similares. Se apreciará que la vía preferida puede variar, por ejemplo, con la afección del receptor. Una ventaja de ciertos compuestos divulgados en la presente es que están biodisponibles por vía oral y pueden dosificarse por vía oral.

Un compuesto de la presente divulgación, como un compuesto de Fórmula (I), puede administrarse a un individuo de acuerdo con un régimen de dosificación eficaz durante un período de tiempo o duración deseado, como por lo menos aproximadamente un mes, por lo menos aproximadamente 2 meses, por lo menos aproximadamente 3 meses, por lo menos aproximadamente 6 meses, o por lo menos aproximadamente 12 meses o más. En una variación, el compuesto se administra en un programa diario o intermitente durante la vida del individuo.

La dosificación o frecuencia de dosificación de un compuesto de la presente divulgación puede ajustarse durante el transcurso del tratamiento, en base al criterio del médico que lo administra.

El compuesto puede administrarse a un individuo (por ejemplo, un humano) en una cantidad eficaz. En ciertas realizaciones, el compuesto se administra una vez al día.

En ciertas realizaciones, se proporcionan métodos para tratar o prevenir una enfermedad o afección en un humano, que comprenden administrar al humano una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de la presente divulgación, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en combinación con una cantidad terapéuticamente eficaz. de uno o más (por ejemplo, uno, dos, tres, cuatro, uno o dos, de uno a tres, o de uno a cuatro) agentes terapéuticos adicionales. Como los moduladores de TLR8 pueden usarse en el tratamiento de diversas enfermedades o afecciones, la identidad particular de los agentes terapéuticos adicionales dependerá de la enfermedad o afección particular que se esté tratando.

El compuesto de Fórmula (I), (II) o (III) puede administrarse por cualquier vía y medio útil, como por administración oral o parenteral (por ejemplo, intravenosa). Las cantidades terapéuticamente eficaces del compuesto de Fórmula (I), (II) o (III) son de aproximadamente 0,00001 mg/kg de peso corporal por día a aproximadamente 10 mg/kg de peso corporal por día, como de aproximadamente 0,0001 mg/kg de peso corporal por día a aproximadamente 10 mg/kg de peso corporal por día, o de aproximadamente 0,001 mg/kg de peso corporal por día a aproximadamente 1 mg/kg de peso corporal por día, o como de aproximadamente 0,01 mg/kg de peso corporal por día a aproximadamente 1 mg/kg de peso corporal por día, o de aproximadamente 0,05 mg/kg de peso corporal por día a aproximadamente 0,5 mg/kg de peso corporal por día, o como de aproximadamente 0,3 pg a aproximadamente 30 mg por día, o de aproximadamente 30 pg a aproximadamente 300 pg por día.

Un compuesto de la presente divulgación puede combinarse con uno o más agentes terapéuticos adicionales en cualquier cantidad de dosificación del compuesto de la presente divulgación (por ejemplo, de 1 mg a 1000 mg de compuesto). Las cantidades terapéuticamente eficaces del compuesto de Fórmula (I), (II) o (III) son de aproximadamente 0,01 mg por dosis a aproximadamente 1000 mg por dosis, como de aproximadamente 0,01 mg por dosis a aproximadamente 100 mg por dosis, o como de aproximadamente 0,1 mg por dosis a aproximadamente 100 mg por dosis, o como de aproximadamente 1 mg por dosis a aproximadamente 100 mg por dosis, o como de aproximadamente 1 mg por dosis a aproximadamente 10 mg por dosis. Otras cantidades terapéuticamente eficaces del compuesto de Fórmula (I), (II) o (III) son de aproximadamente 1 mg por dosis, o de aproximadamente 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 15, 20, 25, 30, 35, 40, 45, 50, 55, 60, 65, 70, 75, 80, 85, 90, 95 o aproximadamente 100 mg por dosis. Otras cantidades terapéuticamente eficaces del compuesto de Fórmula (I), (II) o (III) son de aproximadamente 100 mg por dosis, o de aproximadamente 125, 150, 175, 200, 225, 250, 275, 300, 350, 400, 450, o aproximadamente 500 mg por dosis. Puede administrarse una dosis individual cada hora, diaria o semanalmente. Por ejemplo, puede administrarse una dosis individual una vez cada 1 hora, 2, 3, 4, 6, 8, 12, 16 o una vez cada 24 horas. También puede administrarse una dosis individual una vez cada 1 día, 2, 3, 4, 5, 6 o una vez cada 7 días. También puede administrarse una dosis individual una vez cada 1 semana, 2, 3 o una vez cada 4 semanas. En ciertas realizaciones, puede administrarse una dosis individual una vez a la semana. También puede administrarse una dosis individual una vez al mes.

La frecuencia de dosificación del compuesto de Fórmula (I), (II) o (III) estará determinada por las necesidades del paciente individual y puede ser, por ejemplo, una vez al día o dos o más veces al día.. La administración del compuesto continúa durante el tiempo que sea necesario para tratar la infección por VHB o VHC. Por ejemplo, el Compuesto I puede administrarse a un humano infectado con VHB o VHC durante un período de 20 días a 180 días o, por ejemplo, durante un período de 20 días a 90 días o, por ejemplo, durante un período de 30 días a 60 días.

La administración puede ser intermitente, con un período de varios o más días durante los cuales un paciente recibe una dosis diaria del compuesto de Fórmula (I), (II) o (III) seguido de un período de varios o más días durante los cuales un paciente no recibe una dosis diaria del compuesto. Por ejemplo, un paciente puede recibir una dosis del compuesto cada dos días o tres veces por semana. De nuevo, a modo de ejemplo, un paciente puede recibir una dosis del compuesto cada día durante un período de 1 a 14 días, seguido de un período de 7 a 21 días durante el cual el paciente no recibe una dosis del compuesto, seguido de un período posterior (por ejemplo, de 1 a 14 días) durante el cual el paciente recibe de nuevo una dosis diaria del compuesto. Pueden repetirse, períodos alternos de administración del compuesto, seguidos de no administración del compuesto, como se requiera clínicamente para tratar al paciente.

En una realización, se proporcionan composiciones farmacéuticas que comprenden un compuesto de la presente divulgación, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en combinación con uno o más (por ejemplo, uno, dos, tres, cuatro, uno o dos, de uno a tres, o de uno a cuatro) agentes terapéuticos adicionales y un excipiente farmacéuticamente aceptable.

En una realización, se proporcionan kits que comprenden un compuesto de la presente divulgación, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en combinación con uno o más (por ejemplo, uno, dos, tres, cuatro, uno o dos, de uno a tres, o de uno a cuatro) agentes terapéuticos adicionales.

En ciertas realizaciones, un compuesto de la presente divulgación, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, se combina con uno, dos, tres, cuatro o más agentes terapéuticos adicionales. En ciertas realizaciones, un compuesto de la presente divulgación, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, se combina con dos agentes terapéuticos adicionales. En otras realizaciones, un compuesto de la presente divulgación, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, se combina con tres agentes terapéuticos adicionales. En realizaciones adicionales, un compuesto de la presente divulgación, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, se combina con cuatro agentes terapéuticos adicionales. Los uno, dos, tres, cuatro o más agentes terapéuticos adicionales pueden ser agentes terapéuticos diferentes seleccionados de la misma clase de agentes terapéuticos, y/o pueden seleccionarse de diferentes clases de agentes terapéuticos.

En ciertas realizaciones, cuando un compuesto de la presente divulgación se combina con uno o más agentes terapéuticos adicionales como se describe en la presente, los componentes de la composición se administran como un régimen simultáneo o secuencial. Cuando se administra secuencialmente, la combinación puede administrarse en dos o más administraciones.

En ciertas realizaciones, un compuesto de la presente divulgación se combina con uno o más agentes terapéuticos adicionales en una forma de dosificación unitaria para la administración simultánea a un paciente, por ejemplo, como una forma de dosificación sólida para la administración oral.

En ciertas realizaciones, un compuesto de la presente divulgación se administra con uno o más agentes terapéuticos adicionales. La coadministración de un compuesto de la presente divulgación con uno o más agentes terapéuticos adicionales se refiere generalmente a la administración simultánea o secuencial de un compuesto de la presente divulgación y uno o más agentes terapéuticos adicionales, de tal manera que están presentes en el cuerpo del paciente cantidades terapéuticamente eficaces del compuesto divulgado en la presente y uno o más agentes terapéuticos adicionales.

La coadministración incluye la administración de dosificaciones unitarias de los compuestos divulgados en la presente antes o después de la administración de dosificaciones unitarias de uno o más agentes terapéuticos adicionales, por ejemplo, la administración del compuesto divulgado en la presente en el plazo de segundos, minutos u horas de la administración de uno o más agentes terapéuticos adicionales. Por ejemplo, en algunas realizaciones, se administra primero una dosis unitaria de un compuesto de la presente divulgación, seguido en el plazo de segundos o minutos de la administración de una dosis unitaria de uno o más agentes terapéuticos adicionales. Alternativamente, en otras realizaciones, se administra primero una dosis unitaria de uno o más agentes terapéuticos adicionales, seguido de la administración de una dosis unitaria de un compuesto de la presente divulgación en el plazo de segundos o minutos. En algunas realizaciones, se administra primero una dosis unitaria de un compuesto de la presente divulgación seguido, después de un período de horas (por ejemplo, 1-12 horas), de la administración de una dosis unitaria de uno o más agentes terapéuticos adicionales. En otras realizaciones, se administra primero una dosis unitaria de uno o más agentes terapéuticos adicionales seguido, después de un período de horas (por ejemplo, 1-12 horas), de la administración de una dosis unitaria de un compuesto de la presente divulgación.

VI. TERAPIA DE COMBINACIÓN CONTRA EL VHB

En ciertas realizaciones, se proporciona un método para tratar o prevenir una infección por VHB en un humano que tiene o está en riesgo de tener la infección, que comprende administrar al humano una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto divulgado en la presente, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en combinación con una cantidad terapéuticamente eficaz de uno o más (por ejemplo, uno, dos, tres, cuatro, uno o dos, de uno a tres, o de uno a cuatro) agentes terapéuticos adicionales. En una realización, se proporciona un método para tratar una infección por VHB en un humano que tiene o está en riesgo de tener la infección, que comprende administrar al humano una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto divulgado en la presente, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en combinación con una cantidad terapéuticamente eficaz de uno o más (por ejemplo, uno, dos, tres, cuatro, uno o dos, de uno a tres, o de uno a cuatro) agentes terapéuticos adicionales.

En ciertas realizaciones, la presente divulgación proporciona un método para tratar una infección por VHB, que comprende administrar a un paciente con necesidad de ello una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto divulgado en la presente o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en combinación con una cantidad terapéuticamente eficaz de uno o más (por ejemplo, uno, dos, tres, cuatro, uno o dos, de uno a tres o de uno a cuatro) agentes terapéuticos adicionales que son adecuados para tratar una infección por VHB.

En ciertas realizaciones, un compuesto divulgado en la presente, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, se combina con uno, dos, tres, cuatro o más agentes terapéuticos adicionales. En ciertas realizaciones, un compuesto divulgado en la presente, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, se combina con dos agentes terapéuticos adicionales. En otras realizaciones, un compuesto divulgado en la presente, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, se combina con tres agentes terapéuticos adicionales. En realizaciones adicionales, un compuesto divulgado en la presente, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, se combina con cuatro agentes terapéuticos adicionales. El uno, dos, tres, cuatro o más agentes terapéuticos adicionales pueden ser agentes terapéuticos diferentes seleccionados de la misma clase de agentes terapéuticos, y/o pueden seleccionarse de diferentes clases de agentes terapéuticos.

Administración de la terapia de combinación contra el VHB

En ciertas realizaciones, cuando un compuesto divulgado en la presente se combina con uno o más agentes terapéuticos adicionales como se ha descrito anteriormente, los componentes de la composición se administran como un régimen simultáneo o secuencial. Cuando se administra secuencialmente, la combinación puede administrarse en dos o más administraciones.

La coadministración de un compuesto divulgado en la presente con uno o más agentes terapéuticos adicionales generalmente se refiere a la administración simultánea o secuencial de un compuesto divulgado en la presente y uno o más agentes terapéuticos adicionales, de tal manera que estén presentes cantidades terapéuticamente eficaces de cada agente en el cuerpo del paciente.

La coadministración incluye la administración de dosificaciones unitarias de los compuestos divulgados en la presente antes o después de la administración de dosificaciones unitarias de uno o más agentes terapéuticos adicionales. El compuesto divulgado en la presente puede administrarse en el plazo de segundos, minutos u horas después de la administración de uno o más agentes terapéuticos adicionales. Por ejemplo, en algunas realizaciones, se administra primero una dosis unitaria de un compuesto divulgado en la presente, seguido en el plazo de segundos o minutos de la administración de una dosis unitaria de uno o más agentes terapéuticos adicionales. Alternativamente, en otras realizaciones, se administra primero una dosis unitaria de uno o más agentes terapéuticos adicionales, seguido de la administración de una dosis unitaria de un compuesto divulgado en la presente en el plazo de segundos o minutos. En algunas realizaciones, se administra primero una dosis unitaria de un compuesto divulgado en la presente, seguido, después de un período de horas (por ejemplo, 1-12 horas), de la administración de una dosis unitaria de uno o más agentes terapéuticos adicionales. En otras realizaciones, se administra primero una dosis unitaria de uno o más agentes terapéuticos adicionales seguido, después de un período de horas (por ejemplo, 1-12 horas), de la administración de una dosis unitaria de un compuesto divulgado en la presente.

En ciertas realizaciones, se combina un compuesto divulgado en la presente con uno o más agentes terapéuticos adicionales en una forma de dosificación unitaria para la administración simultánea a un paciente, por ejemplo, como una forma de dosificación sólida para la administración oral.

En ciertas realizaciones, un compuesto de Fórmula (VIII) se formula como un comprimido, que puede contener opcionalmente uno o más de otros compuestos útiles para tratar el VHB. En ciertas realizaciones, el comprimido puede contener otro ingrediente activo para tratar el VHB.

En ciertas realizaciones, tales comprimidos son adecuados para la dosificación una vez al día.

Terapia de combinación contra el VHB

En las realizaciones anteriores, el agente terapéutico adicional puede ser un agente anti-VHB. Por ejemplo, el agente terapéutico adicional puede seleccionarse del grupo que consiste de fármacos de combinación del VHB, otros fármacos para tratar el VHB, inhibidores de 3-dioxigenasa (IDO), oligonucleótido antisentido dirigido al ARNm viral, modulador de apolipoproteína A1, inhibidores de arginasa, inhibidores del atenuador de linfocitos B y T, inhibidores de la tirosina quinasa de Bruton (BTK), antagonista de la quimiocina CCR2, inhibidores de CD137, inhibidores de CD160, inhibidores de CD305, agonista y modulador de CD4, compuestos dirigidos a HBcAg, compuestosdirigidos al antígeno del núcleo de la hepatitis B (HBcAg), ADN circular cerrado covalentemente (ADNccc), inhibidores de ciclofilina, citoquinas, inhibidores citotóxicos de la proteína 4 asociada a linfocitos T (ipi4), inhibidor de la ADN polimerasa, modulador de endonucleasa, modificadores epigenéticos, agonista del receptor farnesoide X, modificadores o editores de genes, inhibidores de HBsAg, inhibidores de la secreción o ensamblaje de HBsAg, anticuerpos del VHB, inhibidores de la ADN polimerasa del VHB, inhibidores de la replicación del VHB, inhibidores de la ARNasa del VHB, vacunas contra el VHB, inhibidores de la entrada viral del VHB, inhibidores de HBx, modulador de la proteína de envoltura grande de la hepatitis B, estimulador de la proteína de la envoltura grande de la hepatitis B, modulador de la proteína estructural de la hepatitis B, inhibidores del antígeno de superficie de la hepatitis B (HBsAg), inhibidores de la secreción o ensamblaje del antígeno de superficie de la hepatitis B (HBsAg), inhibidores del antígeno E del virus de la hepatitis B, inhibidores de la replicación del virus de la hepatitis B, inhibidor de la proteína estructural del virus de la hepatitis, inhibidor de la transcriptasa inversa del VIH-1, inhibidor de la hialuronidasa, inhibidores de IAP, agonista de IL-2, agonista de IL-7, agonista de inmunoglobulina, modulador de inmunoglobulina G, inmunomoduladores, indolamina-2, inhibidores de ribonucleótido reductasa, agonista de interferones, ligando de interferón alfa 1, ligando de interferón alfa 2, modulador de ligando de interferón alfa 5, ligando de interferón alfa, modulador de ligando de interferón alfa, ligandos de receptor de interferón alfa, ligando de interferón beta, ligando de interferón, modulador de receptor de interferón, ligando de interleucina-2, inhibidores de ipi4, inhibidores de lisina desmetilasa, inhibidores de histona desmetilasa, inhibidores de KDM5, inhibidores de KDM1, inhibidores del miembro 1 de la subfamilia G del receptor tipo lectina de células asesinas, inhibidores del gen de activación de linfocitos 3, activadores del receptor de linfotoxina beta, agentes de terapía génica de microARN (miARN), moduladores de Axl, moduladores de B7-H3, moduladores de B7-H4, moduladores de CD160, moduladores de CD161, moduladores de CD27, moduladores de CD47, moduladores de CD70, moduladores de GITR, moduladores de HEVEM, moduladores de ICOS, moduladores de Mer, moduladores de NKG2A, moduladores de NKG2D, moduladores de OX40, moduladores de SIRPalfa, moduladores de TIGIT, moduladores de Tim-4, moduladores de Tyro, inhibidores del polipéptido cotransportador de Na+-taurocolato (NTCP), inhibidores del receptor de células asesinas naturales 2B4, estimulador de genes de NOD2, inhibidor de nucleoproteínas, moduladores de nucleoproteínas, inhibidores de PD-1, inhibidores de PD-L1, PEG-Interferón Lambda, inhibidor de peptidilprolil isomerasa, inhibidores de fosfatidilinositol-3 quinasa (PI3K), proteínas del receptor A eliminador recombinante (SRA), timosina alfa-1 recombinante, estimulador del gen 1 inducible por ácido retinoico, inhibidor de transcriptasa inversa, inhibidor de ribonucleasa, inhibidor de ARN ADN polimerasa, ARN de interferencia corto (ARNip), ARN de horquilla corta sintética (ARNhcs), inhibidor del gen SLC10A1, miméticos de SMAC, inhibidor de tirosina quinasa Src, estimulador agonistas de genes de interferón (STING), estimuladores de NOD1, inhibidor de la glicoproteína CD28 de la superficie de las células T, modulador de la glicoproteína CD8 de la superficie de las células T, agonista de timosina, ligando de timosina alfa 1, inhibidores de Tim-3, agonista de TLR-3, agonista de TLR-7, agonista de TLR-9, estimulador del gen TLR9, moduladores del receptor tipo toll (TLR), inhibidor de la ribonucleótido reductasa viral, nucleasas con dedos de zinc o nucleasas sintéticas (TALEN) y combinaciones de los mismos.

En ciertas realizaciones, un compuesto de Fórmula (I) se formula como un comprimido, que puede contener opcionalmente uno o más compuestos útiles para tratar el VHB. En ciertas realizaciones, el comprimido puede contener otro ingrediente activo para tratar el VHB, como inhibidores de 3-dioxigenasa (IDO), modulador de apolipoproteína A1, inhibidores de arginasa, inhibidores de atenuadores de linfocitos B y T, inhibidores de tirosina quinasa de Bruton (BTK), antagonista de quimiocinas de CCR2, inhibidores de CD 137, inhibidores de CD160, inhibidores de CD305, agonista y modulador de CD4, compuestos dirigidos a HBcAg, compuestos dirigidos a antígeno del núcleo de la hepatitis B (HBcAg), moduladores alostéricos de la proteína del núcleo, inhibidores del ADN circular cerrado covalentemente (ADNccc), inhibidores de la ciclofilina, inhibidores citotóxicos de la proteína 4 asociada a linfocitos T (ipi4), inhibidor de la ADN polimerasa, modulador de endonucleasa, modificadores epigenéticos, agonista del receptor farnesoide X, inhibidores de HBsAg, inhibidores de la secreción o ensamblaje de HBsAg, anticuerpos del VHB, inhibidores de la ADN polimerasa del VHB, inhibidores de la replicación del VHB, inhibidores de la ARNasa del VHB, inhibidores de la entrada viral del VHB, inhibidores de HBx, modulador de la proteína de envoltura grande de la hepatitis B, estimulador de la proteína de la envoltura grande de la hepatitis B, modulador de la proteína estructural de la hepatitis B, inhibidores del antígeno de superficie de la hepatitis B (HBsAg), inhibidores de la secreción o ensamblaje del antígeno de superficie de la hepatitis B (HBsAg), inhibidores del antígeno E del virus de la hepatitis B, inhibidores de la replicación del virus de la hepatitis B, inhibidor de la proteína estructural del virus de la hepatitis, inhibidor de la transcriptasa inversa del VIH-1, inhibidor de la hialuronidasa, inhibidores de IAP, agonista de IL-2, agonista de IL-7, inmunomoduladores, inhibidores de indolamina-2, inhibidores de ribonucleótido reductasa, ligando de interleucina-2, inhibidores de ipi4, inhibidores de lisina desmetilasa, inhibidores de histona desmetilasa, inhibidores de KDM1, inhibidores de KDM5, inhibidores del miembro 1 de la subfamilia G del receptor tipo lectina de células asesinas, inhibidores del gen de activación de linfocitos 3, activadores del receptor de linfotoxina beta, moduladores de Axl, moduladores de B7-H3, moduladores de B7-H4, moduladores de CD160, moduladores de CD161, moduladores de CD27, moduladores de CD47, moduladores de CD70, moduladores de GITR, moduladores de HEVEM, moduladores de ICOS, moduladores de Mer, moduladores de NKG2A, moduladores de NKG2D, moduladores de OX40, moduladores de SIRPalfa, moduladores de TIGIT, moduladores de Tim-4, moduladores de Tyro, inhibidores del polipéptido cotransportador de Na+-taurocolato (NTCP), inhibidores del receptor de células asesinas naturales 2B4, estimulador de genes de NOD2, inhibidor de nucleoproteínas, moduladores de nucleoproteínas, inhibidores de PD-1, inhibidores de PD-L1, inhibidor de peptidilprolil isomerasa, inhibidores de fosfatidilinositol-3 quinasa (PI3K), estimulador del gen 1 inducible por ácido retinoico, inhibidor de transcriptasa inversa, inhibidor de ribonucleasa, inhibidor de ARN ADN polimerasa, inhibidor del gen SLC10A1, miméticos de SMAC, inhibidor de tirosina quinasa Src, estimulador agonistas de genes de interferón (STING), estimuladores de NODI, inhibidor de la glicoproteína CD28 de la superficie de las células T, modulador de la glicoproteína CD8 de la superficie de las células T, agonista de timosina, ligando de timosina alfa 1, inhibidores de Tim-3, agonista de TLR-3, agonista de TLR-7, agonista de TLR-9, estimulador del gen TLR9, moduladores del receptor tipo toll (TLR), inhibidor de la ribonucleótido reductasa viral, y combinaciones de los mismos.

En ciertas realizaciones, un compuesto de la presente divulgación, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, se combina con uno, dos, tres, cuatro o más agentes terapéuticos adicionales seleccionados de fármacos de combinación del VHB, vacunas contra el VHB, inhibidores de la ADN polimerasa del VHB, moduladores de inmunomoduladores del receptor tipo toll (TLR), ligandos del receptor del interferón alfa, inhibidores de la hialuronidasa, inhibidores del antígeno de superficie de la hepatitis b (HBsAg), inhibidores de la proteína 4 asociada a linfocitos T citotóxicos (ipi4), inhibidores de la ciclofilina, inhibidores de la entrada viral del VHB, oligonucleótidos antisentido dirigidos al ARNm viral, moduladores de endonucleasa de ARN de interferencia corto (ARNip) y ARNidd, inhibidores de la ribonucleótido reductasa, inhibidores del antígeno E del VHB, inhibidores del ADN circular cerrado covalentemente (ADNccc), agonistas del receptor farnesoide X, anticuerpos del VHB, antagonistas de quimiocinas de CCR2, agonistas de timosina, citoquinas, moduladores de nucleoproteínas, estimuladores del gen 1 inducibles por ácido retinoico, estimuladores de NOD2, inhibidores de fosfatidilinositol 3-quinasa (PI3K), inhibidores de la vía indolamina-2,3-dioxigenasa (IDO), inhibidores de PD-1, inhibidores de PD-L1, timosina alfa-1 recombinante, inhibidores de la tirosina quinasa de bruton (BTK), inhibidores de KDM, inhibidores de la replicación del VHB, inhibidores de la arginasa y otros fármacos contra el VHB.

Fármacos de combinación contra el VHB

Los ejemplos de fármacos de combinación para el tratamiento de VHB incluyen TRUVADA® (tenofovir disoproxil fumarato y emtricitabina); ABX-203, lamivudina y PEG-IFN-alfa; ABX-203 adefovir y PEG-IFNalfa; e INO-1800 (INO-9112 y RG7944).

Otros fármacos contra el VHB

Ejemplos de otros fármacos para el tratamiento del VHB incluyen alfa-hidroxitropolonas, amdoxovir, nucleósidos de beta-hidroxicitosina, AL-034, CCC-0975, elvucitabina, ezetimiba, ciclosporina A, gentiopicrina (gentiopicrosida), JNJ-56136379, nitazoxanida, birinapant, NOV-205 (molixan, BAM-205), oligotida, mivotilato, feron, GST-HG-131, levamisole, Ka Shu Ning, alloferon, WS-007, Y-101 (Ti Fen Tai), rSIFN-co, PEG-IIFNm, KW-3, BP-Inter-014, ácido oleanolico, HepB-nRNA, cTP-5 (rTP-5), HSK-II-2, HEISCO-106-1, HEISCO-106, Hepbarna, IBPB-006IA, Hepuyinfen, DasKloster 0014-01, ISA-204, Jiangantai (Ganxikang), MIV-210, OB-AI-004, PF-06, picroside, DasKloster-0039, hepulantai, IMB-2613, TCM-800B, glutatión reducido, RO-6864018 , RG-7834, UB-551, y ZH-2N, y los compuestos divulgados en la US20150210682, (Roche), US 2016/0122344 (Roche), WO2015173164 , WO2016023877, US2015252057A (Roche), WO2016128335A1 (Roche), WO2016120186A1 (Roche), US2016237090A (Roche), WO2016107833A1 (Roche), WO2016107832A1 (Roche), US2016176899A (Roche), WO2016102438A1 (Roche), WO2016012470A1 (Roche), US2016220586A (Roche), y US2015031687A (Roche). Vacunas contra el VHB

Las vacunas contra el VHB incluyen vacunas tanto profilácticas como terapéuticas. Ejemplos de vacunas profilácticas contra el VHB incluyen Vaxelis, Hexaxim, Heplisav, Mosquirix, vacuna DTwP-HBV, Bio-Hep-B, D/T/P/HBV/M (LBVP-0101; LBVW-0101), vacuna DTwP-Hepb-Hib-IPV, Heberpenta L, DTwP-HepB-Hib, V-419, CVI-HBV-001, Tetrabhay, vacuna profiláctica contra la hepatitis B (Advax Super D), Hepatrol-07, GSK-223192A, ENGERIX B®, vacuna contra la hepatitis B recombinante (intramuscular, Kangtai Biological Products), vacuna contra la hepatitis B recombinante (levadura Hansenual polymorpha, intramuscular, Hualan Biological Engineering), vacuna de antígeno de superficie de la hepatitis B recombinante, Bimmugen, Euforavac, Eutravac, anrix-DTaP-IPV-Hep B, HBAI-20, Infanrix-DTaP-IPV-Hep B-Hib, Pentabio Vaksin DTP-HB-Hib, Comvac 4, Twinrix, Euvax-B, Tritanrix HB, Infanrix Hep B, Comvax, vacuna DTP-Hib-HBV, vacuna DTP-VHB, Yi Tai, Heberbiovac HB, Trivac HB, GerVax, vacuna DTwP-Hep B-Hib, Bilive, Hepavax-Gene, SUPERVAX, Comvac5, Shanvac-B, Hebsulin, Recombivax HB, Revac B mcf, Revac B+, Fendrix, DTwP-HepB-Hib, DNA-001, Shan5, Shan6, vacuna rhHBsAG, vacuna pentavalente HBI, LBVD, Infanrix HeXa y vacuna DTaP-rHB-Hib.

Ejemplos de vacunas terapéuticas contra el VHB incluyen el complejo HBsAG-HBIG, ARB-1598, Bio-Hep-B, NASVAC, abi-HB (intravenosa), ABX-203, Tetrabhay, GX-110E, GS-4774, vacuna peptídica (epsilonPA-44), Hepatrol-07, NASVAC (NASTERAP), IMP-321, BEVAC, Revac B mcf, Revac B+, MGN-1333, KW-2, CVI-HBV-002, AltraHepB, VGX-6200, FP-02, FP-02.2, TG-1050, NU-500, HBVax, vacuna im/TriGrid/antígeno vacuna, Mega-CD40L-con adyuvante, HepB-v, RG7944 (INO-1800), vacuna terapéutica recombinante basada en VLP (infección por VHB, VLP Biotech), AdTG-17909, AdTG-17910 AdTG-18202, ChronVac-B, TG-1050 y Lm HBV.

Inhibidores de la ADN polimerasa del VHB

Ejemplos de inhibidores de la ADN polimerasa del VHB incluyen adefovir (HEPSERA®), emtricitabina (EMTRIVA®), tenofovir disoproxil fumarato (VIREAD®), tenofovir alafenamida, tenofovir, tenofovir disoproxil, tenofovir alafenamida fumarato, tenofovir alafenamida hemifumarato, tenofovir dipivoxil, tenofovir dipivoxil fumarato, tenofovir octadeciloxietil éster, CMX-157, besifovir, entecavir (BARACLUDE®), entecavir maleato, telbivudina (TYZEKA®), pradefovir, clevudina, ribavirina, lamivudina (Epivir-HBV®), fosfazida, famciclovir, fusolina, metacavir, SNC-019754, FMCA, AGX-1009, AR-II-04-26, HIP-1302, tenofovir disoproxil aspartato, tenofovir disoproxil orotato y HS-10234.

Inmunomoduladores

Los ejemplos de inmunomoduladores incluyen rintatolimod, clorhidrato de imidol, ingaron, dermaVir, plaquenil (hidroxicloroquina), proleucina, hidroxiurea, micofenolato de mofetilo (MPA) y su derivado de éster micofenolato de mofetilo (^mM^f), WF-10, ribavirina, IL-12, INO-9112, polímero de polietilenimina (PEI), Gepon, VGV-1, MOR-22, BMS-936559, RO-7011785, RO-6871765, AIC-649 e IR-103.

Moduladores del receptor tipo Toll (TLR)

Los moduladores TLR incluyen moduladores de TLR1, TLR2, TLR3, TLR4, TLR5, TLR6, TLR7, TLR8, TLR9, TLR10, TLR11, TLR12 y TLR13. Los ejemplos de moduladores TLR3 incluyen rintatolimod, poli-ICLC, RIBOXXON®, Apoxxim, RIBOXXIM®, IPH-33, MCT-465, MCT-475, GS-9688 y ND-1.1.

Ejemplos de moduladores TLR7 incluyen GS-9620, GSK-2245035, imiquimod, resiquimod, DSR-6434, DSP-3025, IMO-4200, MCT-465, MEDI-9197, 3M-051, SB-9922, 3M-052, Limtop, TMX-30X, TMX-202, RG-7863, RG-7795, RG-7854, y los compuestos divulgados en la US20100143301 (Gilead Sciences), US20110098248 (Gilead Sciences), y US20090047249 (Gilead Sciences).

Los ejemplos de moduladores de TLR8 incluyen motolimod, resiquimod, 3M-051, 3M-052, MCT-465, IMO-4200, VTX-763, VTX-1463 y los compuestos divulgados en la US20140045849 (Janssen), US20140073642 (Janssen), WO2014/056953 (Janssen), WO2014/076221 (Janssen), WO2014/128189 (Janssen), US20140350031 (Janssen), WO2014/023813 (Janssen), US20080234251 (Array Biopharma), US20080306050 (Array Biopharma), US20100029585 (Ventirx Pharma), US20110092485 (Ventirx Pharma), US20110118235 (Ventirx Pharma), US20120082658 (Ventirx Pharma), US20120219615 (Ventirx Pharma), US20140066432 (Ventirx Pharma), US20140088085 (Ventirx Pharma), US20140275167 (Novira Therapeutics), y US20130251673 (Novira Therapeutics).

Los ejemplos de moduladores de TLR9 incluyen BB-001, BB-006, CYT-003, IMO-2055, IMO-2125, IMO-3100, IMO-8400, IR-103, IMO-9200, agatolimod, DIMS-9054, DV-1079, DV-1179, AZD-1419, leftolimod (MGN-1703), litenimod, y CYT-003-QbG10.

Ligandos del receptor de interferón alfa

Los ejemplos de ligandos del receptor de interferón alfa incluyen el interferón alfa-2b (Intron A®), interferón alfa-2a pegilado (PEGASYS®), interferón alfa-lb pegilado, interferón alfa 1b (HAPGEN®), Veldona, Infradure, Roferon-A, YPEG-interferón alfa-2a (YPEG-rhIFNalpha-2a), P-1101, Algeron, Alfarona, Ingaron (interferón gamma), rSIFN-co (interferón supercompuesto recombinante), Ypeginterferón alfa-2b (YPEG-rhIFNalpha-2b), MOR-22, peginterferón alfa-2b (p Eg -INt Ro N®), Bioferon, Novaferon, Inmutag (Inferon), Mu LTIFERON®, interferón alfa-n1 (HUMOFERON®), interferón beta-la (Av ONEX®), Shaferon, interferón alfa-2b (Axxo), Alfaferone, interferón alfa-2b (BioGeneric Pharma), interferón alfa 2 (CJ), Laferonum, VIPEG, BLAUFERON-A, BLAUFERON-B, Intermax Alpha, Realdiron, Lanstion, Pegaferon, PDferon-B , interferón alfa-2b (IFN, Laboratories Bioprofarma), alfainterferona 2b, Kalferon, Pegnano, Feronsure, PegiHep, interferón alfa 2b (Zydus-Cadila), interferón alfa 2a, Optipeg A, Realfa 2B, Reliferon, interferón alfa-2b (Amega), interferón alfa-2b (Virchow), ropeginterferon alfa-2b, rHSA-IFN alfa-2a (proteína de fusión de interferón alfa 2a de albúmina sérica humana recombinante), rHSA-IFN alfa 2b, interferón humano recombinante alfa-(Ib, 2a, 2b), peginterferon alfa-2b (Amega), peginterferon alfa-2a, Reaferon-EC, Proquiferon, Uniferon, Urifron, interferon alfa-2b (Changchun Institute of Biological Products), Anterferon, Shanferon, Layfferon, Shang Sheng Lei Tai, INTEFEN, SINOGEN, Fukangtai, Pegstat, rHSA-IFN alpha-2b, SFR-9216, e Interapo (Interapa).

Inhibidores de hialuronidasa

Los ejemplos de inhibidores de hialuronidasa incluyen astodrímero.

Inhibidores del antígeno de superficie de la hepatitis B (HBsAg)

Los ejemplos de inhibidores de HBsAg incluyen HBF-0259, PBHBV-001, PBHBV-2-15, PBHBV-2-1, REP-9AC, REP-9C, REP-9, REP-2139, REP-2139-Ca, REP-2165, REP-2055, REP-2163, REP-2165, REP-2053, REP-2031 y REP-006, y REP-9AC'.

Los ejemplos de inhibidores de la secreción de HBsAg incluyen BM601.

Inhibidores citotóxicos de la proteína 4 asociada a linfocitos T (ipi4)

Los ejemplos de inhibidores de la proteína 4 asociada a linfocitos T citotóxicos (ipi4) incluyen AGEN-2041, AGEN-1884, ipilumimab, belatacept, PSI-001, PRS-010, Probody mAbs, tremelimumab y J^hL-1155.

Inhibidores de ciclofilina

Los ejemplos de inhibidores de ciclofilina incluyen CPI-431-32, EDP-494, OCB-030, SCY-635, NVP-015, NVP-018, NVP-019, STG-175 y los compuestos divuglados en las US8513184 (Gilead Sciences), US20140030221 (Gilead Sciences), US20130344030 (Gilead Sciences), y US20130344029 (Gilead Sciences).

Inhibidores de la entrada viral del VHB

Los ejemplos de inhibidores de la entrada viral del VHB incluyen Myrcludex B.

Oligonucleótido antisentido dirigido al ARNm viral

Los ejemplos de oligonucleótido antisentido dirigido al ARNm viral incluyen ISIS-HBVRx, IONIS-HBVRx, IONIS-GSK6-LRx, GSK-3389404, RG-6004.

ARN de interferencia cortos (ARNip) y ARNddi.

Los ejemplos de ARNip incluyen TKM-HBV (TKM-HepB), ALN-HBV, SR-008, HepB-nRNA, y ARC-520, ARC-521, ARB-1740, ARB-1467.

Los ejemplos de interferencia de ARN dirigida por ADN (ARNddi) incluyen BB-HB-331.

Moduladores de endonucleasas

Los ejemplos de moduladores de endonucleasas incluyen PGN-514.

Inhibidores de la ribonucleótido reductasa

Los ejemplos de inhibidores de la ribonucleótido reductasa incluyen Trimidox.

Inhibidores del antígeno E del VHB

Los ejemplos de inhibidores del antígeno E del VHB incluyen la wogonina.

Inhibidores de ADN circular cerrado covalentemente (ADNccc)

Los ejemplos de inhibidores de ADNccc incluyen BSBI-25 y CHR-101.

Agonista del receptor Farnesoide X

El ejemplo de agonista del receptor de farnesoide x como EYP-001.

Anticuerpos contra VHB

Los ejemplos de anticuerpos contra el VHB que se dirigen a los antígenos de superficie del virus de la hepatitis B incluyen GC-1102, XTL-17, XTL-19, KN-003, IV Hepabulina SN y terapia con anticuerpos monoclonales completamente humanos (infección por el virus de la hepatitis B, Humabs BioMed).

Ejemplos de anticuerpos contra el VHB, incluyendo anticuerpos monoclonales y anticuerpos policlonales, incluyen Zutectra, Shang Sheng Gan Di, Uman Big (hepatitis B hiperinmune), Omri-Hep-B, Nabi-HB, Hepatect CP, HepaGam B, igantibe, Niuliva, CT- P24, inmunoglobulina contra la hepatitis B (intravenosa, pH4, infección por VHB, Shanghai RAAS Blood Products), y Fovepta (BT-088).

Anticuerpos monoclonales completamente humanos como HBC-34.

Antagonistas de quimiocinas de CCR2

Los ejemplos de antagonistas de quimiocinas de CCR2 incluyen propagermanio.

Agonistas de timosina

Los ejemplos de agonistas de timosina incluyen Thymalfasin, timosina alfa 1 recombinante (Gene Science). Citoquinas

Los ejemplos de citoquinas incluyen IL-7 recombinante, CYT-107, interleucina-2 (IL-2, Immunex), interleucina-2 humana recombinante (Shenzhen Neptunus), IL-15, IL-21, IL-24 y celmoleucina.

Moduladores de nucleoproteínas

Los moduladores de nucleoproteínas pueden ser inhibidores de la proteína del núcleo o de la cápside del VHB. Los ejemplos de moduladores de nucleoproteínas incluyen AT-130, G^lS4, NVR-1221, NVR-3778, BAY 41 4109, mesilato de morfotiadina, JNJ-379 y DVR-23. Inhibidores de ensamblaje de la cápside como AB-423.

Los ejemplos de inhibidores de la cápside incluyen los compuestos divulgados en las US20140275167 (Novira Therapeutics), US20130251673 (Novira Therapeutics), US20140343032 (Roche), WO2014037480 (Roche), US20130267517 (Roche), WO2014131847 (Janssen), WO2014033176 (Janssen), WO2014033170 (Janssen), WO2014033167 (Janssen), WO2015/059212 (Janssen), WO2015118057(Janssen), WO2015011281 (Janssen), WO2014184365 (Janssen), WO2014184350 (Janssen), WO2014161888 (Janssen), WO2013096744 (Novira), US20150225355 (Novira), US20140178337 (Novira), US20150315159 (Novira), US20150197533 (Novira), US20150274652 (Novira), US20150259324, (Novira), US20150132258 (Novira), US9181288 (Novira), WO2014184350 (Janssen), WO2013144129 (Roche).

Estimuladores del gen 1 inducible por ácido retinoico

Los ejemplos de estimuladores del gen 1 inducible por ácido retinoico incluyen SB-9200, SB-40, SB-44, ORI-7246, ORI-9350, ORI-7537, ORI-9020, ORI-9198 y ORI-7170, RGT- 100.

Estimuladores NOD2

Los ejemplos de estimuladores de NOD2 incluyen SB-9200.

Inhibidores de fosfatidilinositol 3-quinasa (PI3K)

Los ejemplos de inhibidores de PI3K incluyen idelalisib, ACP-319, AZD-8186, AZD-8835, buparlisib, CDZ-173, CLR-457, pictilisib, neratinib, rigosertib, rigosertib sódico, EN-3342, TGR-1202, alpelisib, duvelisib, IPI-549, UCB-5857, taselisib, XL-765, gedatolisib, ME-401, VS-5584, copanlisib, CAI orotato, perifosina, RG-7666, GSK-2636771, DS-7423, panulisib, GSK-2269557, GSK -2126458, CUDC-907, PQR-309, INCB-40093, pilaralisib, BAY-1082439, mesilato de puquitinib, SAR-245409, AMG-319, RP-6530, ZSTK-474, MLN-1117, SF-1126, RV- 1729, sonolisib, LY-3023414, SAR-260301, TAK-117, HMPL-689, tenalisib, voxtalisib y CLR-1401.

Inhibidores de la vía de la indolamina-2,3-dioxigenasa (IDO)

Los ejemplos de inhibidores de IDO incluyen epacadostat (INCB24360), resminostat (4SC-201), indoximod, F-001287, SN-35837, NLG-919, GDC-0919, GBV-1028, GBV-1012, NKTR-218 y los compuestos divulgados en las US20100015178 (Incyte), US2016137652 (Flexus Biosciences, Inc.), WO2014073738 (Flexus Biosciences, Inc.), y WO2015188085 (Flexus Biosciences, Inc.).

Inhibidores de PD-1

Los ejemplos de inhibidores de PD-1 incluyen nivolumab, pembrolizumab, pidilizumab, BGB-108, SHR-1210, PDR-001, PF-06801591, IBI-308, GB-226, STI-1110 y mDX-400.

Inhibidores de PD-L1

Los ejemplos de inhibidores de PD-L1 incluyen atezolizumab, avelumab, AMP-224, MEDI-0680, RG-7446, GX-P2, durvalumab, KY-1003, KD-033, MSB-0010718C, TSR-042, ALN-PDL, STI -A1014, CX-072 y BMS-936559. Timosina alfa-1 recombinante

Los ejemplos de timosina alfa-1 recombinante incluyen NL-004 y timosina alfa-1 PEGilada.

Inhibidores de la tirosina quinasa de Bruton (BTK)

Los ejemplos de inhibidores de BTK incluyen ABBV-105, acalabrutinib (ACP-196), ARQ-531, BMS-986142, dasatinib, ibrutinib, GDC-0853, PRN-1008, SNS-062, ONO-4059, BGB-3111, ML-319, MSC-2364447, RDX-022, X-022, AC-058, RG-7845, spebrutinib, TAS-5315, TP-0158, TP-4207, HM-71224, KBP-7536, M-2951, TAK-020, AC-0025 y los compuestos divulgados en las US20140330015 (Ono Pharmaceutical), US20130079327 (Ono Pharmaceutical), y US20130217880 (Ono Pharmaceutical).

Inhibidores de KDM

Los ejemplos de inhibidores de KDM5 incluyen los compuestos divulgados en las WO2016057924 (Genentech/Constellation Pharmaceuticals), US20140275092 (Genentech/Constellation Pharmaceuticals), US20140371195 (Epitherapeutics) y US20140371214 (Epitherapeutics), US20160102096 (Epitherapeutics), US20140194469 (Quanticel), US20140171432, US20140213591 (Quanticel), US20160039808 (Quanticel), US20140275084 (Quanticel), WO2014164708 (Quanticel).

Los ejemplos de inhibidores de KDM1 incluyen los compuestos divulgados en la US9186337B2 (Oryzon Genomics) y GSK-2879552, RG-6016, ORY-2001.

Inhibidores de la replicación del VHB

Los ejemplos de inhibidores de la replicación del virus de la hepatitis B incluyen isotiafludina, IQP-HBV, RM-5038 y Xingantie.

Inhibidores de arginasa

Los ejemplos de inhibidores de arginasa incluyen CB-1158, C-201 y resminostat.

Terapia de combinación contra el VHB

En una realización particular, un compuesto divulgado en la presente, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, se combina con uno, dos, tres, o cuatro agentes terapéuticos adicionales seleccionados del grupo que consiste de adefovir (HEPSERA®), tenofovir disoproxil fumarato (VIREAD®), tenofovir alafenamida, tenofovir, tenofovir disoproxil, tenofovir alafenamida fumarato, tenofovir alafenamida hemifumarato, entecavir (BARACLUDE®), telbivudina (TYZEKA®) o lamivudina (EPIVIR-HBV®). En una realización particular, un compuesto divulgado en la presente, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, se combina con un primer agente terapéutico adicional seleccionado del grupo que consiste de adefovir (HEPSERA®), tenofovir disoproxil fumarato (VIREAD®), tenofovir alafenamida, tenofovir, tenofovir disoproxil, tenofovir alafenamida fumarato, tenofovir alafenamida hemifumarato, entecavir (BARACLUDE®), telbivudina (TYZEKA®) o lamivudina (EPIVIR-HBV®). En una realización, se proporcionan composiciones farmacéuticas que comprenden un compuesto divulgado en la presente, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en combinación con uno o más (por ejemplo, uno, dos, tres, cuatro, uno o dos, o de uno a tres, o de uno a cuatro) agentes terapéuticos adicionales y un portador, diluyente 0 excipiente farmacéuticamente aceptable.

Terapia de combinación de inhibidor de la ADN polimerasa del VHB

En una realización específica, un compuesto divulgado en la presente, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, se combina con un inhibidor de la ADN polimerasa del VHB. En otra realización específica, un compuesto divulgado en la presente, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, se combina con un inhibidor de la ADN polimerasa del VHB y por lo menos un agente terapéutico adicional seleccionado del grupo que consiste de: inmunomoduladores, moduladores de TLR, ligandos del receptor de interferón alfa, inhibidores de hialuronidasa, IL-7 recombinante, inhibidores de HBsAg, inhibidores de la secreción o ensamblaje de HBsAg, compuestos dirigidos a HBcAg, inhibidores de ciclofilina, vacunas contra el VHB, inhibidores de la entrada viral del VHB, inhibidores de NTCP, oligonucleótidos antisentido dirigidos al ARNm viral, ARNip, agentes de terapia génica de miARN, moduladores de endonucleasas, inhibidores de la ribonucleótido reductasa, inhibidores del antígeno E del virus de la hepatitis B, proteínas SRA recombinantes, inhibidores de la quinasa src, inhibidores de HBx, inhibidores de ADNccc, ARNhcs, anticuerpos contra el VHB, incluyendo los anticuerpos contra el VHB dirigidos a los antígenos de superficie del virus de la hepatitis B y anticuerpos biespecíficos y proteínas terapéuticas "similares a anticuerpos" (como DARTs®, DUOBODIES®, BⁱTES®, XmAbs®, TandAbs®, derivados de Fab o anticuerpos similares a TCR), antagonistas de quimiocinas de CCR2, agonistas de timosina, citoquinas, moduladores de nucleoproteínas (moduladores de proteínas del núcleo o cápside del VHB), estimuladores del gen 1 inducible por ácido retinoico, estimuladores de receptores similares a RIG-I, estimuladores de NOD2, estimuladores de NOD1, inhibidores de arginasa, agonistas de STING, inhibidores de PI3K, activadores del receptor beta de linfotoxina, inhibidores del receptor 2B4 de células asesinas naturales, inhibidores del gen 3 de activación de linfocitos, inhibidores de CD 160, inhibidores de la proteína 4 asociada a linfocitos T citotóxicos (ipi4), inhibidores de CD 137, inhibidores del miembro 1 de la subfamilia G del receptor similar a la lectina de células asesinas, inhibidores de TIM-3, inhibidores del atenuador de linfocitos B y T, inhibidores de CD305, inhibidores de PD-1, inhibidores de PD-L1, PEG-Interferón Lambda, timosina alfa-1 recombinante, inhibidores de BTK, moduladores de TIGIT, moduladores de CD47, moduladores de SIRPalfa, moduladores de ICOS, moduladores de CD27, moduladores de CD70, moduladores de OX40, modificadores epigenéticos, moduladores de NKG2D, moduladores de Tim-4, moduladores de B7-H4, moduladores de B7-H3, moduladores de NKG2A, moduladores de GITR, moduladores de CD160, moduladores de HEVEM, moduladores de CD 161, moduladores de Axl, moduladores de Mer, moduladores de Tyro, modificadores o editores genéticos como CRISPR (incluyendo CRISPR Cas9), nucleasas con dedos de zinc o nucleasas sintéticas (TALEN), inhibidores de IAP, miméticos de SMAC, inhibidores de KDM5, inhibidores de IDO e inhibidores de la replicación del virus de la hepatitis B.

En otra realización específica, un compuesto divulgado en la presente, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, se combina con un inhibidor de la ADN polimerasa del VHB, uno o dos agentes terapéuticos adicionales seleccionados del grupo que consiste de inmunomoduladores, moduladores de TLR, inhibidores de HBsAg, inhibidores de la secreción o el ensamblaje de HBsAg, vacunas terapéuticas del VHB, anticuerpos contra el VHB incluyendo anticuerpos contra el VHB dirigidos a los antígenos de superficie del virus de la hepatitis B y anticuerpos biespecíficos y proteínas terapéuticas "similares a anticuerpos" (como DARTs®, DUOBODIES®, BITES®, XmAbs®, TandAbs®, derivados de Fab o anticuerpos similares a TCR), inhibidores de ciclofilina, estimuladores del gen 1 inducible por ácido retinoico, estimuladores de receptores similares a RIG-I, inhibidores de PD-1, inhibidores de PD-L1, inhibidores de arginasa, inhibidores de PI3K, inhibidores de IDO, y estimuladores de NOD2, y uno o dos agentes terapéuticos adicionales seleccionados del grupo que consiste de inhibidores de entrada viral del VHB, inhibidores de NTCP, inhibidores de HBx, inhibidores de ADNccc, anticuerpos contra el VHB dirigidos a los antígenos de superficie del virus de la hepatitis B, ARNip, agentes de terapia génica de miARN, ARNhcs, inhibidores de KDM5 y moduladores de nucleoproteínas (moduladores de proteínas del núcleo o de la cápside del VHB).

En otra realización específica, un compuesto divulgado en la presente, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, se combina con un inhibidor de la ADN polimerasa del VHB y por lo menos un segundo agente terapéutico adicional seleccionado del grupo que consiste de: inmunomoduladores, moduladores de TLR, inhibidores de HBsAg, inhibidores de la secreción y ensamblaje de HBsAg, vacunas terapéuticas contra el VHB, anticuerpos del VHB incluyendo anticuerpos del VHB dirigidos a los antígenos de superficie del virus de la hepatitis B y anticuerpos biespecíficos y proteínas terapéuticas "similares a anticuerpos" (como DARTs DUOBODIES®, BITES®, XmAbs®,TandAbs®, derivados de Fab o anticuerpos similares a TCR), inhibidores de ciclofilina, estimuladores del gen 1 inducible por ácido retinoico, estimuladores de receptores similares a RIG-I, inhibidores de PD-1, inhibidores de PD-L1, inhibidores de arginasa, inhibidores de PI3K, inhibidores de IDO, y estimuladores de NOD2, y uno o dos agentes terapéuticos adicionales seleccionados del grupo que consiste de inhibidores de la entrada viral del VHB, Inhibidores de NTCP, inhibidores de HBx, inhibidores de ADNccc, anticuerpos contra el VHB dirigidos a los antígenos de superficie del virus de la hepatitis B, ARNip, agentes de terapia génica de miARN, ARNhcs, inhibidores de KDM5 y moduladores de nucleoproteínas (moduladores de proteínas del núcleo o de la cápside del VHB).

En otra realización específica, un compuesto divulgado en la presente, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, se combina con un inhibidor de la ADN polimerasa del VHB y por lo menos un segundo agente terapéutico adicional seleccionado del grupo que consiste de: inhibidores de la entrada viral del VHB, inhibidores de NTCP, inhibidores de HBx, inhibidores de ADNccc, anticuerpos de HBV dirigidos a los antígenos de superficie del virus de la hepatitis B, ARNip, agentes de terapia génica de miARN, ARNhcs, inhibidores de KDM5 y moduladores de nucleoproteínas (inhibidores de la proteína del núcleo o de la cápside del VHB).

Terapia de combinación de fármacos contra el VHB

En una realización particular, un compuesto divulgado en la presente, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, se combina con un primer agente terapéutico adicional seleccionado del grupo que consiste de adefovir (HEPSERA®), tenofovir disoproxil fumarato (VIREAD®), tenofovir alafenamida, tenofovir, tenofovir disoproxil, tenofovir alafenamida fumarato, tenofovir alafenamida hemifumarato, entecavir (BARACLUDE®), telbivudina (TYZEKA®) o lamivudina (EPIVIR-HBV®), y por lo menos un segundo agente terapéutico adicional seleccionado del grupo que consiste de inmunomoduladores, moduladores de TLR, ligandos del receptor de interferón alfa, inhibidores de hialuronidasa, IL-7 recombinante, inhibidores de HBsAg, inhibidores de la secreción o ensamblaje de HBsAg, compuestos dirigidos a HBcAg, inhibidores de ciclofilina, vacunas contra el VHB, inhibidores de la entrada viral del VHB, inhibidores de NTCP, oligonucleótidos antisentido dirigidos al ARNm viral, ARNip, agentes de terapia génica de miARN, moduladores de endonucleasas, inhibidores de la ribonucleótido reductasa, inhibidores del antígeno E del virus de la hepatitis B, proteínas de SRA recombinantes, inhibidores de la quinasa src, inhibidores de HBx, Inhibidores de ADNccc, ARNhcs, anticuerpos contra el VHB incluyendo los anticuerpos contra el VHB que se dirigen a los antígenos de superficie del virus de la hepatitis B y anticuerpos biespecíficos y proteínas terapéuticas "similares a anticuerpos" (como DARTs®, DUOBODIES®, BITES®, XmAbs®, TandAbs®, derivados de Fab y anticuerpos similares a TCR), antagonistas de quimiocinas CCR2, agonistas de timosina, citoquinas, moduladores de nucleoproteínas (moduladores de proteínas del núcleo o cápside del VHB), estimuladores del gen 1 inducible por ácido retinoico, estimuladores de receptores similares a RIG-I, estimuladores de NOD2, estimuladores de NOD1, inhibidores de IDO, timosina alfa-1 recombinante, inhibidores de arginasa, agonistas de STING, inhibidores de PI3K, activadores del receptor beta de linfotoxina, inhibidores del receptor 2B4 de células asesinas naturales, inhibidores del gen 3 de activación de linfocitos, inhibidores de CD 160, inhibidores de ipi4, inhibidores de CD137, inhibidores del miembro 1 de la subfamilia G del receptor similar a lectina de células asesinas, inhibidores de TIM-3, inhibidores del atenuador de linfocitos de banda T, modificadores epigenéticos, inhibidores de CD305, inhibidores de PD-1, inhibidores de PD-L1, PEG-Interferón Lambda, inhibidores de BTK, moduladores de TIGIT, moduladores de CD47,moduladores de SIRPalfa, moduladores de ICOS, moduladores de CD27, moduladores de CD70, moduladores de OX40, moduladores de NKG2D, moduladores de Tim-4, moduladores de B7-H4, moduladores de B7-H3, moduladores de NKG2A, moduladores de GITR, moduladores de CD160, moduladores de HEVEM, moduladores de CD 161, moduladores de Axl, moduladores de Mer, moduladores de Tyro, modificadores o editores genéticos como CRISPR (incluyendo CRISPR Cas9), nucleasas con dedos de zinc o nucleasas sintéticas (TALEN), inhibidores de IAP, miméticos de SMAC, inhibidores de KDM5 e inhibidores de la replicación del virus de la hepatitis B.

En una realización particular, un compuesto divulgado en la presente, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, se combina con un primer agente terapéutico adicional seleccionado del grupo que consiste de adefovir (HEPSERA®), tenofovir disoproxil fumarato (VIREAD®), tenofovir alafenamida, tenofovir, tenofovir disoproxil, tenofovir alafenamida fumarato, tenofovir alafenamida hemifumarato, entecavir (BARACLUDE®), telbivudina (TYZEKA®) o lamivudina (EPIVIR-HBV®) y por lo menos un segundo agente terapéutico adicional seleccionado del grupo que consiste de peginterferón alfa-2b (PEG-INTRON®), MULTIFERON®, interferón alfa 1b (HAPGEN®), interferón alfa-2b (INTRON A®), interferón alfa-2a pegilado (PEGASYS®), interferón alfa-nl (HUMOFERON®), ribavirina, interferón beta-la (AVONEX®), Bioferon, Ingaron, Inmutag (Inferon), Algeron, Roferon-A, Oligotide, Zutectra, Shaferon, interferon alfa-2b (AXXO), Alfaferone, interferon alfa-2b (BioGeneric Pharma), Feron, interferon-alfa 2 (CJ), BEVAC, Laferonum, VIPEG, BLAUFERON-B, BLAUFERON-A, Intermax Alfa, Realdiron, Lanstion, Pegaferon, PDferon-B, interferón alfa-2b (IFN, Laboratories Bioprofarma), alfainterferona 2b, Kalferon, Pegnano, Feronsure, PegiHep, interferón alfa 2b (Zydus-Cadila), Optipeg A, Realfa 2B, Reliferon, interferón alfa-2b (Amega), interferón alfa-2b (Virchow), peginterferón alfa-2b (Amega), Reaferon-EC, Proquiferon, Uniferon, Urifron, interferón alfa-2b (Changchun Institute of Biological Products), Anterferon, Shanferon, MOR-22, interleucina-2 (IL-2, Immunex), interleucina-2 humana recombinante (Shenzhen Neptunus), Layfferon, Ka Shu Ning, Shang Sheng Lei Tai, InTe FEN,SINOGEN, Fukangtai, Alloferon y celmoleucina.

En una realización particular, un compuesto divulgado en la presente, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, se combina con un primer agente terapéutico adicional seleccionado del grupo que consiste de: adefovir (HEPSERA®), tenofovir disoproxil fumarato (VIREAD®), tenofovir alafenamida, tenofovir, tenofovir disoproxil, tenofovir alafenamida fumarato, tenofovir alafenamida hemifumarato, entecavir (BARACLUDE®), telbivudina (TYZEKA®) o lamivudina (EPIVIR-HBV®), y por lo menos un segundo agente terapéutico adicional seleccionado del grupo que consiste de inhibidores de entrada viral del VHB, inhibidores de NTCP, inhibidores de HBx, inhibidores de ADNccc, anticuerpos contra el VHB dirigidos a los antígenos de superficie del virus de la hepatitis B, ARNip, agentes de terapia génica de miARN, ARNhcs, inhibidores de KDM5 y moduladores de nucleoproteínas (moduladores de proteínas del núcleo o de la cápside del VHB).

En una realización particular, un compuesto divulgado en la presente, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, se combina con un primer agente terapéutico adicional seleccionado del grupo que consiste de adefovir (HEPSERA®), tenofovir disoproxil fumarato (VIREAD®), tenofovir alafenamida, tenofovir, tenofovir disoproxil, tenofovir alafenamida fumarato, tenofovir alafenamida hemifumarato, entecavir (BARACLUDE®), telbivudina (TYZEKA®) o lamivudina (EPIVIR-HBV®); uno, dos o tres agentes terapéuticos adicionales seleccionados del grupo que consiste de inmunomoduladores, moduladores de TLR, inhibidores de HBsAg, inhibidores de la secreción o ensamblaje de HBsAg, vacunas terapéuticas contra el VHB, anticuerpos contra el VHB incluyendo anticuerpos contra el VHB dirigidos a los antígenos de superficie del virus de la hepatitis B y anticuerpos biespecíficos y proteínas terapéuticas "similares a anticuerpos" (como DARTs®, DUOBODIES®, BITES®, XmAbs®, TandAbs®, derivados de Fab o anticuerpos similares a TCR), inhibidores de ciclofilina, estimuladores del gen 1 inducible por ácido retinoico, estimuladores de receptores similares a RIG-I, inhibidores de PD-1, inhibidores de PD-L1, inhibidores de arginasa, inhibidores de PI3K, inhibidores de IDO, y estimuladores de NOD2; y uno o dos agentes terapéuticos adicionales seleccionados del grupo que consiste de inhibidores de la entrada viral del VHB, inhibidores de NTCP, inhibidores de HBx, inhibidores de ADNccc, anticuerpos contra el VHB dirigidos a los antígenos de superficie del virus de la hepatitis B, ARNip, agentes de terapia génica de miARN, ARNhcs, inhibidores de KDM5 y moduladores de nucleoproteínas (moduladores de proteínas del núcleo o de la cápside del VHB).

En una realización particular, un compuesto divulgado en la presente, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, se combina con un primer agente terapéutico adicional seleccionado del grupo que consiste de adefovir (HEPSERA®), tenofovir disoproxil fumarato (VIREAD®), tenofovir alafenamida, tenofovir, tenofovir disoproxil, tenofovir alafenamida fumarato, tenofovir alafenamida hemifumarato, entecavir (BARACLUDE®), telbivudina (TYZEKA®) o lamivudina (EPIVIR-HBV®); uno o dos agentes terapéuticos adicionales seleccionados del grupo que consiste de inmunomoduladores, moduladores de TLR, inhibidores de HBsAg, inhibidores de la secreción o ensamblaje de HBsAg, vacunas terapéuticas contra el VHB, anticuerpos contra el VHB incluyendo anticuerpos contra el VHB dirigidos a los antígenos de superficie del virus de la hepatitis B y anticuerpos biespecíficos y anticuerpos terapéuticos "similares a proteínas” (como DARTs®, DUOBODIES®, BITES®, XmAbs®, TandAbs®, derivados de Fab o anticuerpos similares a TCR), inhibidores de ciclofilina, estimuladores del gen 1 inducible por ácido retinoico, estimuladores de receptores similares a RIG-I, inhibidores de PD-1, inhibidores de PD-L1, inhibidores de arginasa, inhibidores de PI3K, inhibidores de IDO, y estimuladores de NOD2; y uno o dos agentes terapéuticos adicionales seleccionados del grupo que consiste de inhibidores de entrada viral del VHB, inhibidores de NTCP, inhibidores de HBx, inhibidores de ADNccc, anticuerpos de HBV dirigidos a los antígenos de superficie del virus de la hepatitis B, ARNip, agentes de terapia génica de miARN, ARNhcs, inhibidores de KDM5 y moduladores de nucleoproteínas (moduladores de proteínas del núcleo o de la cápside del VHB).

En una realización particular, un compuesto divulgado en la presente, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, se combina con un primer agente terapéutico adicional seleccionado del grupo que consiste de adefovir (HEPSERA®), tenofovir disoproxil fumarato (VIREAD®), tenofovir alafenamida, tenofovir, tenofovir disoproxil, tenofovir alafenamida fumarato, tenofovir alafenamida hemifumarato, entecavir (BARACLUDE®), telbivudina (TYZEKA®) o lamivudina (EPIVIR-HBV®); y uno, dos, tres o cuatro agentes terapéuticos adicionales seleccionados del grupo que consiste de inmunomoduladores, moduladores de TLR7, moduladores de TLR8, inhibidores de HBsAg, inhibidores de la secreción o ensamblaje de HBsAg, vacunas terapéuticas contra el VHB, anticuerpos contra el VHB incluyendo anticuerpos contra el VHB dirigidos a los antígenos de superficie del virus de la hepatitis B y los anticuerpos biespecíficos y proteínas terapéuticas "similares a anticuerpos" (como DARTs®, DUOBODIES®, BITES®, XmAbs®,TandAbs®, derivados de Fab o anticuerpos similares a TCR), inhibidores de ciclofilina, estimuladores del gen 1 inducible por ácido retinoico, estimuladores de receptores similares a RIG-I, inhibidores de PD-1, inhibidores de PD-L1, inhibidores de arginasa, inhibidores de PI3K, inhibidores de IDO, estimuladores de NOD2 inhibidores de la entrada viral del VHB, inhibidores de NTCP, inhibidores de HBx, inhibidores de ADNccc, ARNip, agentes de terapia génica de miARN, ARNhcs, inhibidores de KDM5 y moduladores de nucleoproteínas (moduladores de proteínas del núcleo o de la cápside del VHB).

En una realización particular, un compuesto divulgado en la presente, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, se combina con compuestos como los divulgados en la Publicación de Estados Unidos N° 2010/0143301 (Gilead Sciences), Publicación de Estados Unidos N° 2011/0098248 (Gilead Sciences), Publicación de Estados Unidos N° 2009/0047249 (Gilead Sciences), Patente de Estados Unidos N° 8722054 (Gilead Sciences), Publicación de Estados Unidos N° 2014/0045849 (Janssen), Publicación de Estados Unidos N° 2014/0073642 (Janssen), WO2014/056953 (Janssen), WO2014/076221 (Janssen), WO2014/128189 (Janssen), Publicación de Estados Unidos N° 2014/0350031 (Janssen), WO2014/023813 (Janssen), Publicación de Estados Unidos N° 2008/0234251 (Array Biopharma), Publicación de Estados Unidos N° 2008/0306050 (Array Biopharma), Publicación de Estados Unidos N° 2010/0029585 (Ventirx Pharma), Publicación de Estados Unidos N° 2011/0092485 (Ventirx Pharma), US2011/0118235 (Ventirx Pharma), Publicación de Estados Unidos N° 2012/0082658 (Ventirx Pharma), Publicación de Estados Unidos N° 2012/0219615 (Ventirx Pharma), Publicación de Estados Unidos N° 2014/0066432 (Ventirx Pharma), Publicación de Estados Unidos N° 2014/0088085 (Ventirx Pharma), Publicación de Estados Unidos N° 2014/0275167 (Novira Therapeutics), Publicación de Estados Unidos N° 2013/0251673 (Novira Therapeutics), Patente de Estados Unidos N° 8513184 (Gilead Sciences), Publicación de Estados Unidos N° 2014/0030221 (Gilead Sciences), Publicación de Estados Unidos N° 2013/0344030 (Gilead Sciences), Publicación de Estados Unidos N° 2013/0344029 (Gilead Sciences), US20140275167 (Novira Therapeutics), US20130251673 (Novira Therapeutics), Publicación de Estados Unidos N° 2014/0343032 (Roche), WO2014037480 (Roche), Publicación de Estados Unidos N° 2013/0267517 (Roche), WO2014131847 (Janssen), WO2014033176 (Janssen), WO2014033170 (Janssen), WO2014033167 (Janssen), WO2015/059212 (Janssen), WO2015118057(Janssen), WO2015011281 (Janssen), WO2014184365 (Janssen), WO2014184350 (Janssen), WO2014161888 (Janssen), WO2013096744 (Novira), US20150225355 (Novira), US20140178337 (Novira), US20150315159 (Novira), US20150197533 (Novira), US20150274652 (Novira), US20150259324, (Novira), US20150132258 (Novira), US9181288 (Novira), WO2014184350 (Janssen), WO2013144129 (Roche), US20100015178 (Incyte), US2016137652 (Flexus Biosciences, Inc.), WO2014073738 (Flexus Biosciences, Inc.), WO2015188085(Flexus Biosciences, Inc.), Publicación de Estados Unidos N° 2014/0330015 (Ono Pharmaceutical), Publicación de Estados Unidos N° 2013/0079327 (Ono Pharmaceutical), Publicación de Estados Unidos N° 2013/0217880 (Ono pharmaceutical), WO2016057924 (Genentech/Constellation Pharmaceuticals), US20140275092 (Genentech/Constellation Pharmaceuticals), US20140371195 (Epitherapeutics) and US20140371214 (Epitherapeutics). , US20160102096 (Epitherapeutics), US20140194469 (Quanticel), US20140171432, US20140213591 (Quanticel), US20160039808 (Quanticel), US20140275084 (Quanticel), WO2014164708 (Quanticel), US9186337B2 (Oryzon Genomics), y otros fármacos para tratar el VHB y combinaciones de los mismos.

En ciertas realizaciones, un compuesto como se divulga en la presente (por ejemplo, cualquier compuesto de Fórmula I) puede combinarse con uno o más (por ejemplo, uno, dos, tres, cuatro, uno o dos, de uno a tres o de uno a cuatro) agentes terapéuticos adicionales en cualquier cantidad de dosificación del compuesto de Fórmula (I) (por ejemplo, de 10 mg a 1000 mg de compuesto).

En ciertas realizaciones, un compuesto divulgado en la presente, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, se combina con 5-30 mg de tenofovir alafenamida fumarato, tenofovir alafenamida hemifumarato o tenofovir alafenamida. En ciertas realizaciones, un compuesto divulgado en la presente, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, se combina con 5-10; 5-15; 5-20; 5-25; 25-30; 20-30; 15-30; o 10-30 mg de tenofovir alafenamida fumarato, tenofovir alafenamida hemifumarato o tenofovir alafenamida. En ciertas realizaciones, un compuesto divulgado en la presente, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, se combina con 10 mg de tenofovir alafenamida fumarato, tenofovir alafenamida hemifumarato o tenofovir alafenamida. En ciertas realizaciones, un compuesto divulgado en la presente, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, se combina con 25 mg de tenofovir alafenamida fumarato, hemifumarato de tenofovir alafenamida o tenofovir alafenamida. Un compuesto como se divulga en la presente (por ejemplo, un compuesto de Fórmula I) puede combinarse con los agentes proporcionados en la presente en cualquier cantidad de dosificación del compuesto (por ejemplo, de 50 mg a 500 mg de compuesto) de la misma manera que si cada combinación de dosificaciones se enumerase específica e individualmente.

En ciertas realizaciones, un compuesto divulgado en la presente, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, se combina con 100-400 mg de tenofovir disoproxil fumarato, tenofovir disoproxil hemifumarato o tenofovir disoproxil. En ciertas realizaciones, un compuesto divulgado en la presente, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, se combina con 100-150; 100-200, 100-250; 100-300; 100-350; 150-200; 150-250; 150-300; 150-350; 150-400; 200-250; 200-300; 200-350; 200-400; 250-350; 250-400; 350-400 o 300-400 mg de tenofovir disoproxil fumarato, tenofovir disoproxil hemifumarato o tenofovir disoproxil. En ciertas realizaciones, un compuesto divulgado en la presente, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, se combina con 300 mg de tenofovir disoproxil fumarato, tenofovir disoproxil hemifumarato o tenofovir disoproxil. En ciertas realizaciones, un compuesto divulgado en la presente, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, se combina con 250 mg de tenofovir disoproxil fumarato, tenofovir disoproxil hemifumarato o tenofovir disoproxil. En ciertas realizaciones, un compuesto divulgado en la presente, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, se combina con 150 mg de tenofovir disoproxil fumarato, tenofovir disoproxil hemifumarato o tenofovir disoproxil. Un compuesto como se divulga en la presente (por ejemplo, un compuesto de Fórmula I) puede combinarse con los agentes proporcionados en la presente en cualquier cantidad de dosificación del compuesto (por ejemplo, de 50 mg a 500 mg de compuesto) de la misma manera que si cada combinación de dosis se enumerase específica e individualmente.

En una realización, se proporcionan kits que comprenden un compuesto divulgado en la presente, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en combinación con uno o más (por ejemplo, uno, dos, tres, cuatro, uno o dos, o de uno a tres, o de uno a cuatro) agentes terapéuticos adicionales.

VII. TERAPIA DE COMBINACIÓN CONTRA EL VHC

En ciertas realizaciones, se proporciona un método para tratar o prevenir una infección por VHC en un humano que tiene o está en riesgo de tener la infección, que comprende administrar al humano una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de la presente divulgación o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en combinación con una cantidad terapéuticamente eficaz de uno o más (por ejemplo, uno, dos, tres, uno o dos, o de uno a tres) agentes terapéuticos adicionales. En una realización, se proporciona un método para tratar una infección por VHC en un humano que tiene o está en riesgo de tener la infección, que comprende administrar al humano una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de la presente divulgación, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en combinación con una cantidad terapéuticamente eficaz de uno o más (por ejemplo, uno, dos, tres, uno o dos, o de uno a tres) agentes terapéuticos adicionales.

En ciertas realizaciones, la presente divulgación proporciona un método para tratar una infección por VHC, que comprende administrar a un paciente con necesidad de ello una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de la presente divulgación, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en combinación con una cantidad terapéuticamente eficaz de uno o más agentes terapéuticos adicionales que son adecuados para tratar una infección por VHC.

En las realizaciones anteriores, el agente terapéutico adicional puede ser un agente anti-VHC. Por ejemplo, en algunas realizaciones, el agente terapéutico adicional se selecciona del grupo que consiste de interferones, ribavirina o sus análogos, inhibidores de la proteasa NS3 del VHC, inhibidores de la proteasa NS4 del VHC, inhibidores de la proteasa NS3/NS4 del VHC, inhibidores de la alfa-glucosidasa 1, hepatoprotectores, inhibidores nucleosídicos o nucleotídicos de la polimerasa NS5B del VHC, inhibidores no nucleosídicos de la polimerasa NS5B del VHC, inhibidores de NS5A del VHC, agonistas de TLR7, inhibidores de ciclofilina, inhibidores de IRES del VHC y potenciadores farmacocinéticos, compuestos como los divulgados en la US2010/0310512, la US2013/0102525, y la WO2013/185093, o combinaciones de los mismos.

En ciertas realizaciones, un compuesto de la presente divulgación (por ejemplo, un compuesto de Fórmula (I)) se formula como un comprimido, que puede contener opcionalmente uno o más de otros compuestos útiles para tratar el VHC. En ciertas realizaciones, el comprimido puede contener otro ingrediente activo para tratar el VHC, como interferones, ribavirina o sus análogos, inhibidores de la proteasa NS3 del VHC, inhibidores de la proteasa NS4 del VHC, inhibidores de la proteasa NS3/NS4 del VHC, inhibidores de la alfa-glucosidasa 1, hepatoprotectores, inhibidores nucleosídicos o nucleotídicos de la polimerasa NS5B del VHC, inhibidores no nucleosídicos de la polimerasa NS5B del VHC, inhibidores de NS5A del VHC, agonistas de TLR7, inhibidores de ciclofilina, inhibidores de IRES de VHC y potenciadores farmacocinéticos, o combinaciones de los mismos.

En ciertas realizaciones, estos comprimidos son adecuados para la dosificación una vez al día.

En ciertas realizaciones, el agente terapéutico adicional se selecciona de uno o más de:

(1) Interferones seleccionados del grupo que consiste de rIFN-alfa 2b pegilado (PEG-Intron), rIFN-alfa 2a pegilado (Pegasys), rIFN-alfa 2b (Intron A), rIFN-alfa 2a (Roferon-A), interferón alfa (Mo R-22, OPC-18, Alfaferone, Alfanative, Multiferon, subalin), interferón alfacon-1 (Infergen), interferón alfa-nl (Wellferon), interferón alfa-n3 (Alferon), interferón beta (Avonex, DL-8234), interferón omega (omega DUROS, Biomed 510), albinterferón alfa-2b (Albuferon), IFN alfa XL, BLX-883 (Locteron), DA-3021, interferón alfa-2b glicosilado (AVI-005), PEG-Infergen, interferón lambda PEGilado (IL-29 PEGilado), o belerofon, IFN alfa-2b XL, rIFN-alfa 2a, IFN alfa de consenso, infergen, rebif, IFN-beta pegilado, interferón alfa oral, ferón, reaferón, intermax alfa, r-IFN-beta e infergen actimmuneribavirina y análogos de ribavirina, por ejemplo, rebetol, copegus, VX-497 y viramidina (taribavirina);

(2) Ribavirina y sus análogos seleccionados del grupo que consiste de ribavirina (Rebetol, Copegus) y taribavirina (Viramidine);

(3) Inhibidores de NS5A seleccionados del grupo que consiste de Compuesto A.1 (descrito a continuación), Compuesto A.2 (descrito a continuación), Compuesto A.3 (descrito a continuación), ABT-267, Compuesto A.4 (descrito a continuación), JNJ-47910382, daclatasvir (BMS-790052), ABT-267, Samatasvir, MK-8742, MK-8404, EDP-239, IDX-719, PPI-668, GSK-2336805, ACH-3102, A-831, A-689, AZD-2836 (A-831), AZD-7295 (A-689) y BMS-790052;

(4) Inhibidores de la polimerasa NS5B seleccionados del grupo que consiste de sofosbuvir (GS-7977), Compuesto A.5 (descrito a continuación), Compuesto A.6 (descrito a continuación), ABT-333, Compuesto A.7 (descrito a continuación), ABT-072, Compuesto A.8 (descrito a continuación), tegobuvir (GS-9190), GS-9669, TMC647055, ABT-333, ABT-072, setrobuvir (ANA-598), IDX-21437, filibuvir (PF-868554), VX-222, IDX-375, IDX-184, IDX-102, BI-207127, valopicitabina (NM-283), PSI-6130 (R1656), PSI-7851, BCX-4678, nesbuvir (HCV-796), BILB 1941, MK-0608, NM-107, R7128, VCH-759, GSK625433, XTL-2125, VCH-916, JTK-652, MK-3281, VBY-708, A848837, GL59728, A-63890, A-48773, A-48547, BC-2329, BMS-791325, BILB-1941, AL-335, AL-516 y ACH-3422;

(5) Inhibidores de proteasa (NS3, NS3-NS4) seleccionados del grupo que consiste de Compuesto A.9, Compuesto A.10, Compuesto A.11, ABT-450, Compuesto A.12 (descrito a continuación), simeprevir (TMC-435), boceprevir (SCH-503034), narlaprevir (SCH-900518), vaniprevir (MK-7009), MK-5172, danoprevir (ITMN-191), sovaprevir (ACH-1625), neceprevir (ACH-2684), Telaprevir (VX-950), VX-813, VX-500, faldaprevir (BI-201335), asunaprevir (BMS-650032), BMS-605339, VBY-376, PHX-1766, YH5531, BILN-2065 y BILN-2061;

(6) inhibidores de la alfa-glucosidasa 1 seleccionados del grupo que consiste de celgosivir (MX-3253), Miglitol y UT-231B;

(7) Hepatoprotectores seleccionados del grupo que consiste de emericasan (IDN-6556), ME-3738, GS-9450 (LB-84451), silibilina y MitoQ;

(8) agonistas de TLR7 seleccionados del grupo que consiste de imiquimod, 852A, GS-9524, ANA-773, ANA-975, AZD-8848 (DSP-3025) y SM-360320;

(9) Inhibidores de ciclofilina seleccionados del grupo que consiste de DEBIO-025, SCY-635 y NIM811;

(10) inhibidores de IRES de HCV seleccionados del grupo que consiste de MCI-067;

(11) Potenciadores farmacocinéticos seleccionados del grupo que consiste de BAS-100, SPI-452, PF-4194477, TMC-41629, GS-9350, GS-9585 y roxitromicina; y

(12) Otros agentes anti-VHC seleccionados del grupo que consiste de timosina alfa 1 (Zadaxin), nitazoxanida (Alinea, NTZ), BIVN-401 (virostat), PYN-17 (altirex), KPE02003002, actilon (CPG-10101), GS-9525, KRN-7000, civacir, GI-5005, XTL-6865, BIT225, PTX-111, ITX2865, TT-033i, ANA 971, NOV-205, tarvacina, EHC-18, VGX-410C, EMZ-702, AVI 4065, BMS-650032, BMS-791325, Bavituximab, MDX-1106 (ONO-4538), Oglufanida, VX-497 (merimepodib) NIM811, derivados de benzimidazol, derivados de benzo-1,2,4-tiadiazina y derivados de fenilalanina;

El compuesto A.1 es un inhibidor de la proteína NS5A del VHC y está representado por la siguiente estructura química:

(ver, por ejemplo,. Publicación de solicitud de Estados Unidos N° 20100310512 A1).

El compuesto A.2 es un inhibidor de NS5A y está representado por la siguiente estructura química:

El compuesto A.3 es un inhibidor de NS5A y está representado por la siguiente estructura química:

El compuesto A.4 es un inhibidor de NS5A y está representado por la siguiente estructura química:

(ver Publicación de solicitud de Estados Unidos N° 2013/0102525 y referencias en la misma)

El compuesto A.5 es un inhibidor de la polimerasa NS5B Thumb II y está representado por la siguiente estructura química:

El compuesto A.6 es un profármaco inhibidor de nucleótidos diseñado para inhibir la replicación del ARN viral por la polimerasa NS5B del v Hc , y está representado por la siguiente estructura química:

El compuesto A.7 es un inhibidor de la polimerasa del VHC y está representado por la siguiente estructura:

(ver Publicación de solicitud de Estados Unidos N° 2013/0102525 y referencias en la misma).

El compuesto A.8 es un inhibidor de la polimerasa del VHC y está representado por la siguiente estructura:

El compuesto A.9 es un inhibidor de la proteasa del VHC y está representado por la siguiente estructura química:

El compuesto A.10 es un inhibidor de la proteasa del VHC y está representado por la siguiente estructura química:

El compuesto A.11 es un inhibidor de la proteasa del VHC y está representado por la siguiente estructura química:

El compuesto A.12 es un inhibidor de la proteasa del VHC y está representado por la siguiente estructura química:

En una realización, el agente terapéutico adicional usado en combinación con las composiciones farmacéuticas como se describe en la presente es un inhibidor de la proteasa NS3 del VHC. Los ejemplos no limitativos incluyen los siguientes:

En otra realización, el agente terapéutico adicional usado en combinación con las composiciones farmacéuticas como se describe en la presente es un inhibidor de ciclofilina incluyendo, por ejemplo, un inhibidor de ciclofilina divulgado en la WO2013/185093. Los ejemplos no limitativos además de los enumerados anteriormente incluyen los siguientes:

y estereoisómeros y mezclas de estereoisómeros de los mismos.

En una realización específica, un compuesto de la presente divulgación, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, se combina con un inhibidor de la polimerasa NS5B del VHC. En una realización específica, un compuesto de la presente divulgación, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, se combina con un inhibidor de la polimerasa NS5B del VHC y un inhibidor de NS5A del VHC. En otra realización específica, un compuesto de la presente divulgación, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, se combina con un inhibidor de la polimerasa NS5B del VHC, un inhibidor de la proteasa NS3 del VHC y un inhibidor de NS5A del VHC.

En otra realización específica, un compuesto de la presente divulgación, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, se combina con un inhibidor de la polimerasa NS5B del VHC, un inhibidor de la proteasa NS4 del VHC y un inhibidor de NS5A del VHC. En otra realización específica, un compuesto de la presente divulgación, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, se combina con un inhibidor de la polimerasa NS5B del VHC, un inhibidor de la proteasa NS3/NS4 del VHC y un inhibidor de NS5A del VHC. En otra realización específica, un compuesto de la presente divulgación, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, se combina con un inhibidor de la proteasa de NS3 del VHC y un inhibidor de NS5A del VHC. En otra realización específica, un compuesto de la presente divulgación, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, se combina con un inhibidor de la proteasa NS4 del VHC y un inhibidor de NS5A del VHC. En otra realización específica, un compuesto de la presente divulgación, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, se combina con un inhibidor de la proteasa NS3/NS4 del VHC y un inhibidor de NS5A del VHC. En otra realización específica, un compuesto de la presente divulgación, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, se combina con un inhibidor de la proteasa NS3 del VHC, un potenciador farmacocinético y un inhibidor de NS5A del VHC. En otra realización específica, un compuesto de la presente divulgación, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, se combina con un inhibidor de la proteasa NS4 del VHC, un potenciador farmacocinético y un inhibidor de NS5A de HCV. En otra realización específica, un compuesto de la presente divulgación, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, se combina con un inhibidor de la proteasa NS3/NS4 del VHC, un potenciador farmacocinético y un inhibidor de NS5A del VHC.

En una realización particular, un compuesto de la presente divulgación, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, se combina con uno, dos, tres, cuatro o más agentes terapéuticos adicionales seleccionados de simeprevir, MK-8742, MK-8408, MK-5172, ABT-450, ABT-267, ABT-333, sofosbuvir, sofosbuvir ledipasvir, sofosbuvir GS-5816, sofosbuvir GS-9857 ledipasvir, ABT-450 ABT-267 ritonavir, ABT-450 ABT-267 ribavirin ritonavir, ABT-450 ABT-267 ribavirin ABT-333 ritonavir, ABT-530 ABT-493, MK-8742 MK-5172, MK-8408 MK-3682 MK-5172, MK- 8742 MK-3682 MK-5172, daclatasvir, interferón, interferón pegilado, ribavirin, samatasvir, MK-3682, ACH-3422, AL-335, IDX-21437, IDX-21459, tegobuvir, setrobuvir, valopicitabina, boceprevir, narlaprevir, vaniprevir, danoprevir, sovaprevir, neceprevir, telaprevir, faldaprevir, asunaprevir, ledipasvir, GS-5816, GS-9857, ACH-3102, ACH-3422 ACH-3102, ACH-3422 sovaprevir ACH-3102, asunaprevir, asunaprevir daclatasvir, AL-516, y vedroprevir.

En ciertas realizaciones, un compuesto de la presente divulgación, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, se coadministra con simeprevir. En ciertas realizaciones, un compuesto de la presente divulgación, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, se coadministra con MK-8742 o MK-8408. En ciertas realizaciones, un compuesto de la presente divulgación, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, se coadministra con MK-5172. En ciertas realizaciones, un compuesto de la presente divulgación, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, se coadministra con ABT-450, ABT-267 o ABT-333. En ciertas realizaciones, un compuesto de la presente divulgación, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, se coadministra con Viekirat (una combinación de ABT-450, ABT-267 y ritonavir). En ciertas realizaciones, un compuesto de la presente divulgación, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, se coadministra con daclatasvir. En ciertas realizaciones, un compuesto de la presente divulgación, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, se coadministra con sofosbuvir. En ciertas realizaciones, un compuesto de la presente divulgación, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, se coadministra con Harvoni (sofosbuvir ledipasvir). En ciertas realizaciones, un compuesto de la presente divulgación, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, se coadministra con sofosbuvir y GS-5816. En ciertas realizaciones, un compuesto de la presente divulgación, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, se coadministra con sofosbuvir GS-9857 ledipasvir. En ciertas realizaciones, un compuesto de la presente divulgación, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, se coadministra con ABT-450 ABT-267 ribavirina ritonavir. En ciertas realizaciones, un compuesto de la presente divulgación, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, se coadministra con ABT-450 ABT-267 ribavirina ABT-333 ritonavir. En ciertas realizaciones, un compuesto de la presente divulgación, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, se coadministra con ABT-530 ABT-493. En ciertas realizaciones, un compuesto de la presente divulgación, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, se coadministra con MK-8408 MK-3682 MK-5172. En ciertas realizaciones, un compuesto de la presente divulgación, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, se coadministra con MK-8742 MK-5172. En ciertas realizaciones, un compuesto de la presente divulgación, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, se coadministra con MK-3682. En ciertas realizaciones, un compuesto de la presente divulgación, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, se coadministra con ACH-3422. En ciertas realizaciones, un compuesto de la presente divulgación, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, se coadministra con AL-335. En ciertas realizaciones, un compuesto de la presente divulgación, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, se coadministra con ACH-3422 ACH-3102. En ciertas realizaciones, un compuesto de la presente divulgación, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, se coadministra con ACH-3422 sovaprevir ACH-3102. En ciertas realizaciones, un compuesto de la presente divulgación, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, se coadministra con GS-5816. En ciertas realizaciones, un compuesto de la presente divulgación, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, se coadministra con GS-9857. En ciertas realizaciones, un compuesto de la presente divulgación, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, se coadministra con IDX-21459. En ciertas realizaciones, un compuesto de la presente divulgación, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, se coadministra con boceprevir. En ciertas realizaciones, un compuesto de la presente divulgación, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, se coadministra con ledipasvir. En ciertas realizaciones, un compuesto de la presente divulgación, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, se coadministra con AL-516.

En varios métodos, el Compuesto A.1 se administra en una cantidad que varía de aproximadamente 10 mg/día a aproximadamente 200 mg/día. Por ejemplo, la cantidad de Compuesto A.1 puede ser de aproximadamente 30 mg/día, aproximadamente 45 mg/día, aproximadamente 60 mg/día, aproximadamente 90 mg/día, aproximadamente 120 mg/día, aproximadamente 135 mg/día, aproximadamente 150 mg/día, aproximadamente 180 mg/día. En algunos métodos, el compuesto A.1 se administra a aproximadamente 90 mg/día. En varios métodos, el Compuesto A.2 se administra en una cantidad que varía de aproximadamente 50 mg/día a aproximadamente 800 mg/día. Por ejemplo, la cantidad de Compuesto A.2 puede ser de aproximadamente 100 mg/día, aproximadamente 200 mg/día o aproximadamente 400 mg/día. En algunos métodos, la cantidad de Compuesto A.3 es de aproximadamente 10 mg/día a aproximadamente 200 mg/día. Por ejemplo, la cantidad de Compuesto A.3 puede ser de aproximadamente 25 mg/día, aproximadamente 50 mg/día, aproximadamente 75 mg/día o aproximadamente 100 mg/día.

En varios métodos, el sofosbuvir se administra en una cantidad que varía de aproximadamente 10 mg/día a aproximadamente 1000 mg/día. Por ejemplo, la cantidad de sofosbuvir puede ser de aproximadamente 100 mg/día, aproximadamente 200 mg/día, aproximadamente 300 mg/día, aproximadamente 400 mg/día, aproximadamente 500 mg/día, aproximadamente 600 mg/día, aproximadamente 700 mg/día, aproximadamente 800 mg/día. En algunos métodos, el sofosbuvir se administra a aproximadamente 400 mg/día.

También se proporciona en la presente un compuesto de la presente divulgación (por ejemplo, un compuesto de Fórmula (I)), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y uno o más agentes terapéuticos adicionales para tratar el VHC, para su uso en un método de tratamiento o prevención del VHC.

También se proporciona en la presente un compuesto de la presente divulgación (por ejemplo, un compuesto de Fórmula (I)), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso en un método de tratamiento o prevención del VHC, en donde el compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo se administra simultáneamente, por separado o secuencialmente con uno o más agentes terapéuticos adicionales para tratar el VHC.

VIII. TERAPIA DE COMBINACIÓN PARA EL VIH

En ciertas realizaciones, se proporciona un método para tratar o prevenir una infección por VIH en un humano que tiene o está en riesgo de tener la infección, que comprende administrar al humano una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de la presente divulgación, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en combinación con una cantidad terapéuticamente eficaz de uno o más (por ejemplo, uno, dos, tres, uno o dos, o de uno a tres) agentes terapéuticos adicionales. En una realización, se proporciona un método para tratar una infección por VIH en un humano que tiene o está en riesgo de tener la infección, que comprende administrar al humano una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de la presente divulgación, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en combinación con una cantidad terapéuticamente eficaz de uno o más (por ejemplo, uno, dos, tres, uno o dos, o de uno a tres) agentes terapéuticos adicionales.

En ciertas realizaciones, la presente divulgación proporciona un método para tratar una infección por VIH, que comprende administrar a un paciente con necesidad de ello una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de la presente divulgación, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en combinación con una cantidad terapéuticamente eficaz de uno o más agentes terapéuticos adicionales que son adecuados para tratar una infección por VIH. En ciertas realizaciones, uno o más agentes terapéuticos adicionales incluyen, por ejemplo, uno, dos, tres, cuatro, uno o dos, de uno a tres o de uno a cuatro agentes terapéuticos adicionales.

En las realizaciones anteriores, el agente terapéutico adicional puede ser un agente anti-VIH. Por ejemplo, en algunas realizaciones, el agente terapéutico adicional se selecciona del grupo que consiste de inhibidores de la proteasa del VIH, inhibidores no nucleosídicos o no nucleotídicos de la transcriptasa inversa del VIH, inhibidores nucleosídicos o nucleotídicos de la transcriptasa inversa del VIH, inhibidores de la integrasa del VIH, inhibidores de la integrasa del sitio catalítico (o alostérico) del VIH, inhibidores de la entrada del VIH (por ejemplo, inhibidores de CCR5, inhibidores de gp41 (es decir, inhibidores de fusión) e inhibidores de unión de ^cD4), inhibidores de CXCR4, inhibidores de gp120, inhibidores de G6PD y NADH-oxidasa, vacunas contra el VIH, inhibidores de la maduración del VIH, agentes de reversión de la latencia (por ejemplo, inhibidores de histona desacetilasa, inhibidores del proteasoma, activadores de la proteína quinasa C (PKC) e inhibidores de BRD4), agentes de reversión de la latencia (por ejemplo, inhibidores de histona desacetilasa, inhibidores de proteasomas, activadores de proteína quinasa C (PKC) e inhibidores de BRD4), compuestos que se dirigen a la cápside del VIH ("inhibidores de la cápside"; por ejemplo, inhibidores de la polimerización de la cápside o compuestos que alteran la cápside, inhibidores de la nucleocápside p7 del VIH (NCp7), inhibidores de la proteína de la cápside p24 del VIH), potenciadores farmacocinéticos, terapias inmunitarias (por ejemplo, moduladores de Pd-1, moduladores de Pd-L1, moduladores de receptores tipo toll, agonistas de IL-15), anticuerpos contra el VIH, anticuerpos biespecíficos y proteínas terapéuticas "similares a anticuerpos" (por ejemplo, DARTs®, Duobodies®, Bites®, XmAbs®, TandAbs ®, derivados de Fab), incluyendo los que se dirigen a gp120 o gp41 del VIH, combinaciones de fármacos para el VIH, inhibidores de la proteína de la matriz p17 del VIH, antagonistas de IL-13, moduladores de peptidil-prolil cis-trans isomerasa A, inhibidores de la proteína disulfuro isomerasa, antagonistas del receptor C5a del complemento, inhibidor de la ADN metiltransferasa, moduladores del gen vif del VIH, inhibidores del factor de infectividad viral del VIH-1, inhibidores de la proteína TAT, moduladores de Nef del VIH-1, moduladores de la tirosina quinasa Hck, inhibidores de la quinasa 3 de linaje mixto (MLK-3), inhibidores de corte y empalme de VIH-1, inhibidores de la proteína Rev, antagonistas de integrina, inhibidores de nucleoproteínas, moduladores del factor de corte y empalme, moduladores de proteína 1 que contienen dominio COMM, inhibidores de ribonucleasa H del VIH, moduladores de retrociclina, inhibidores de CDK-9, inhibidores de nonintegrina 1 de agarre dendrítico de ICAM-3, inhibidores de proteína GAG del VIH, inhibidores de la proteína POL del VIH, moduladores del factor H del complemento, inhibidores de ubiquitina ligasa, inhibidores de la desoxicitidina quinasa, inhibidores de la quinasa dependiente de ciclina, estimuladores de la proproteína convertasa PC9, inhibidores de la helicasa DDX3X de ARN dependiente de ATP, inhibidores del complejo de cebado de la transcriptasa inversa, inhibidores de PI3K, compuestos como los divulgados en las WO 2013/006738 (Gilead Sciences), US 2013/0165489 (University of Pennsylvania), WO 2013/091096A1 (Boehringer Ingelheim), WO 2009/062285 (Boehringer Ingelheim), US20140221380 (Japan Tobacco), US20140221378 (Japan Tobacco), WO 2010/130034 (Boehringer Ingelheim), WO 2013/159064 (Gilead Sciences), WO 2012/145728 (Gilead Sciences), WO2012/003497 (Gilead Sciences), WO2014/100323 (Gilead Sciences), WO2012/145728 (Gilead Sciences), WO2013/159064 (Gilead Sciences) and WO 2012/003498 (Gilead Sciences) and WO 2013/006792 (Pharma Resources), y otros fármacos para el tratamiento del VIH y combinaciones de los mismos. En algunas realizaciones, el agente terapéutico adicional se selecciona además de antagonistas de dimerización de Vif y terapia génica del VIH.

En ciertas realizaciones, el agente terapéutico adicional se selecciona del grupo que consiste de inhibidores de la proteasa del VIH, inhibidores no nucleosídicos o no nucleotídicos de la transcriptasa inversa del VIH, inhibidores nucleosídicos o nucleotídicos de la transcriptasa inversa del VIH, inhibidores de la integrasa del VIH, inhibidores de la integrasa del sitio no catalítico (o alostérico) del VIH, potenciadores farmacocinéticos y combinaciones de los mismos.

En ciertas realizaciones, un compuesto de la presente divulgación se formula como un comprimido, que puede contener opcionalmente uno o más de otros compuestos útiles para tratar el VIH. En ciertas realizaciones, el comprimido puede contener otro ingrediente activo para tratar el VIH, como inhibidores de la proteasa del VIH, inhibidores no nucleosídicos o no nucleotídicos de la transcriptasa inversa del VIH, inhibidores nucleosídicos o nucleotídicos de la transcriptasa inversa del VIH, inhibidores de la integrasa del VIH, inhibidores de la integrasa del sitio catalítico (o alostérico) del VIH, potenciadores farmacocinéticos y combinaciones de los mismos.

(1) Fármacos de combinación seleccionados del grupo que consiste de ATRIPLA® (efavirenz tenofovir disoproxil fumarato emtricitabina), COMPLERA® (EVIPLERA®, rilpivirina tenofovir disoproxil fumarato emtricitabina), STRIBILD® (elvitegravir cobicistat tenofovir disoproxil fumarato emtricitabina), dolutegravir sulfato de abacavir lamivudina, TRIUMEQ® (dolutegravir abacavir lamivudina), lamivudina nevirapina zidovudina, dolutegravir rilpivirina, atazanavir sulfato cobicistat, darunavir cobicistat, efavirenz lamivudina tenofovir disoproxil fumarato, tenofovir alafenamida hemifumarato emtricitabina cobicistat elvitegravir, Vacc-4x romidepsin, darunavir tenofovir alafenamida hemifumarato+ emtricitabina cobicistat, APH-0812, raltegravir lamivudina, KALETRA® (ALUVIA®, lopinavir+ritonavir), atazanavir sulfato ritonavir, COMBIVIR® (zidovudine+lamivudina, AZT+3TC), EPZICOM® (Livexa®, sulfato de abacavir lamivudina, ABC+3TC), TRIZIVIR® (sulfato de abacavir+zidovudina+lamivudina, ABC+AZT+3TC), TRUVADA® (tenofovir disoproxil fumarato emtricitabina, TDF+FTC), tenofovir lamivudina y lamivudina tenofovir disoproxil fumarato, así como combinaciones de fármacos seleccionados de clorhidrato de dolutegravir+rilpivirina, atazanavir cobicistat, tenofovir alafenamida hemifumarato emtricitabina, tenofovir alafenamida emtricitabina, tenofovir alafenamida hemifumarato emtricitabina rilpivirina, tenofovir alafenamida emtricitabina rilpivirina, , doravirina lamivudina tenofovir disoproxil fumarato, doravirina lamivudina tenofovir disoproxil;

(2) Inhibidores de la proteasa del VIH seleccionados del grupo que consiste de amprenavir, atazanavir, fosamprenavir, fosamprenavir cálcico, indinavir, sulfato de indinavir, lopinavir, ritonavir, nelfinavir, mesilato de nelfinavir, saquinavir, mesilato de saquinavir, tipranavir, brecanavir, darunavir, DG-17, TMB-657 (PPL-100) y TMC-310911;

(3) Inhibidores no nucleosídicos o no nucleotídicos de la transcriptasa inversa del VIH seleccionados del grupo que consiste de delavirdina, mesilato de delavirdina, nevirapina, etravirina, dapivirina, doravirina, rilpivirina, efavirenz, KM-023, VM-1500, lentinan y AIC-292;

(4) Inhibidores nucleosídicos o nucleotídicos de la transcriptasa inversa del VIH seleccionados del grupo que consiste de VIDEX® y VIDEX® EC (didanosina, ddl), zidovudina, emtricitabina, didanosina, estavudina, zalcitabina, lamivudina, censavudina, abacavir, sulfato de abacavir, amdoxovir, elvucitabina, alovudina, fosfazida, fozivudina tidoxil, apricitabina, amdoxovir, KP-1461, fosalvudina tidoxil, tenofovir, tenofovir disoproxil, tenofovir disoproxil fumarato, tenofovir disoproxil hemifumarato, tenofovir alafenamida, tenofovir alafenamida hemifumarato, tenofovir alafenamida fumarato, adefovir, adefovir dipivoxil y festinavir;

(5) Inhibidores de la integrasa del VIH seleccionados del grupo que consiste de curcumina, derivados de curcumina, ácido chicórico, derivados del ácido chicórico, ácido 3,5-dicafeoilquínico, derivados del ácido 3,5-dicafeoilquínico, ácido aurintricarboxílico, derivados del ácido aurintricarboxílico, éster fenetílico del ácido cafeico, derivados del éster fenetílico del ácido cafeico, tirfostina, derivados de tirfostina, quercetina, derivados de quercetina, raltegravir, elvitegravir, dolutegravir y cabotegravir, así como inhibidores de la integrasa del VIH seleccionados de JTK-351;

(6) Inhibidores de la integrasa de sitio no catalítico o alostérico del VIH (NCINI) seleccionados del grupo que consiste de CX-05168, CX-05045 y CX-14442;

(7) inhibidores de gp41 de VIH seleccionados del grupo que consiste de enfuvirtida, sifuvirtida y albuvirtida; (8) inhibidores de la entrada del VIH seleccionados del grupo que consiste de cenicriviroc;

(9) inhibidores de gp120 de VIH seleccionados del grupo que consiste de Radha-108 (Receptol) y BMS-663068; (10) Inhibidores de CCR5 seleccionados del grupo que consiste de aplaviroc, vicriviroc, maraviroc, cenicriviroc, PRO-140, Adaptavir (RAP-101), TBR-220 (TAK-220), nifeviroc (TD-0232), TD-0680, y vMIP (Haimipu);

(11) inhibidores de la unión de CD4 seleccionados del grupo que consiste de ibalizumab;

(12) inhibidores de CXCR4 seleccionados del grupo que consiste de plerixafor, ALT-1188, vMIP y Haimipu; (13) Potenciadores farmacocinéticos seleccionados del grupo que consiste de cobicistat y ritonavir;

(14) Terapias inmunológicas seleccionadas del grupo que consiste de dermaVir, interleucina-7, plaquenil (hidroxicloroquina), proleucina (aldesleucina, IL-2), interferón alfa, interferón alfa-2b, interferón alfa-n3, interferón alfa pegilado, interferón gamma, hidroxiurea, micofenolato mofetilo (MPA) y su derivado éster de micofenolato mofetilo (MMF), WF-10, ribavirina, IL-2, IL-12, polímero de polietilenimina (P^eI), Gepon, VGV-1, MOR-22, BMS-936559, moduladores de receptores tipo toll (TLR1, TLR2, TLR3, TLR4, TLR5, TLR6, TLR7, TLR8, TLR9, TLR10, TLR11, TLR12 y TLR13), rintatolimod e IR-103;

(15) Vacunas contra el VIH seleccionadas del grupo que consiste de vacunas de péptidos, vacunas de proteínas de subunidades recombinantes, vacunas de vectores vivos, vacunas de ADN, vacunas de partículas similares a virus (vacuna de pseudovirión), vacunas de péptidos derivados de CD4, combinaciones de vacunas, rgp120 (AIDSVAX), ALVAC HIV (vCP1521)/AIDSVAX B/E (gp120) (RV144), Remune, ITV-1, Contre Vir, Ad5-ENVA-48, DCVax-001 (CDX-2401), PEP-6409, Vacc-4x, Vacc-C5, vAC-3S, adenovirus-5 recombinante de ADN multiclade (rAd5), Pennvax-G, VRC-HIV MAB060-00-AB, AVX-101, vacuna Tat Oyi, AVX-201, HIV-LAMP-vax, Ad35, Ad35-GRIN, NAcGM3/VSSP ISA-51, vacunas con adyuvante poli-ICLC, TatImmune, GTU-multiHIV (FIT-06), AGS-004, gp140[delta]V2.TV1+ MF-59, vacuna rVSVIN HIV-1 gag, vacuna SeV-Gag, AT-20, DNK-4, Ad35-GRIN/ENV, TBC-M4, HIVAX , HIVAX-2, NYVAC-HIV-PT1, NYVAC-HIV-PT4, DNA-HIV-PT123, Vichrepol, rAAV1-PG9DP, GOVX-B11, GOVX-B21, ThV-01, TUTI-16, VGX-3300, TVI-HIV-1, Ad-4 (Ad4-env Clado C Ad4-mGag), EN41-UGR7C, EN41-FPA2, PreVaxTat, TL-01, SAV-001, AE-H, MYM-V101, CombiHIVvac, ADVAX, MYMV201, MVA-CMDR, ETV-01 y DNA-Ad5 gag/pol/nef/nev (HVTN505), así como vacunas contra el VIH seleccionadas de vacuna monomérica de subtipo C gp120 VIH-1 (Novartis), HIV-TriMix-mRNA, MVATG-17401, ETV-01, CDX-1401 y rcAd26.MOS1.HIV-Env;

(16) Anticuerpos contra el VIH, anticuerpos biespecíficos y proteínas terapéuticas "similares a anticuerpos" (como DARTs®, Duobodies®, Bites®, XmAbs®, TandAbs,, derivados de Fab), incluyendo BMS-936559, TMB-360 y los que se dirigen a gp120 o gp41 del VIH seleccionados del grupo que consiste de bavituximab, U UB-421, C2F5, C2G12, C4E10, C2F5+C2G12+C4E10, 3-BNC-117 , PGT145, PGT121, MDX010 (ipilimumab), VRC01, A32, 7B2, 10E8 y VRC07, así como anticuerpos contra el VIH como VRC-07-523;

(17) agentes de inversión de la latencia seleccionados del grupo que consiste de inhibidores de histona desacetilasa como romidepsina, vorinostat, panobinostat; Inhibidores del proteasoma como Velcade; activadores de la proteína quinasa C (PKC) como Indolactam, Prostratin, Ingenol B y DAG-lactonas, Ionomicina, GSK-343, PMA, SAHA, inhibidores de Br D4, IL-15, JQ1, disulfram y anfotericina B;

(18) inhibidores de la nucleocápside p7 (NCp7) del VIH seleccionados del grupo que consiste de azodicarbonamida;

(19) inhibidores de la maduración del VIH seleccionados del grupo que consiste de BMS-955176 y GSK2838232;

(20) Inhibidores de PI3K seleccionados del grupo que consiste de AZD-8186, buparlisib, CLR-457, pictilisib, neratinib, rigosertib, rigosertib sódico, EN-3342, TGR-1202, alpelisib, duvelisib, uCb -5857, taselisib, XL-765, gedatolisib, VS-5584, copanlisib, CAI orotate, perifosina, RG-7666, GSK-2636771, DS-7423, panulisib, GSK-2269557, GSK-2126458, CUDC-907, PQR-309, INCB-040093, pilaralisib, BAY-1082439, puquitinib mesilato, SAR-245409, AMG-319, RP-6530, ZSTK-474, MLN-1117, SF-1126, RV-1729, sonolisib, LY-3023414, SAR-260301 y CLR-1401;

(21) los compuestos divulgados en las WO 2004/096286 (Gilead Sciences), WO 2006/110157 (Gilead Sciences), WO 2006/015261 (Gilead Sciences), WO 2013/006738 (Gilead Sciences), US 2013/0165489 (University of Pennsylvania), US20140221380 (Japan Tobacco), US20140221378 (Japan Tobacco), WO 2013/006792 (Pharma Resources), WO 2009/062285 (Boehringer Ingelheim), WO 2010/130034 (Boehringer Ingelheim), WO 2013/091096A1 (Boehringer Ingelheim), WO 2013/159064 (Gilead Sciences), WO 2012/145728 (Gilead Sciences), WO2012/003497 (Gilead Sciences), WO2014/100323 (Gilead Sciences), WO2012/145728 (Gilead Sciences), WO2013/159064 (Gilead Sciences) y WO 2012/003498 (Gilead Sciences); y

(22) otros fármacos para el tratamiento del VIH seleccionados del grupo que consiste de BanLec, MK-8507, AG-1105, TR-452, MK-8591, REP 9, CYT-107, alisporivir, NOV-205, IND-02, metenkefalin, PGN-007, Acemannan, Gamimune, Prolastin, ácido 1,5-dicafeoilquínico, BIT-225, RPI-MN, VSSP, Hlviral, IMO-3100, SB-728-T, RPI-MN, VIR-576, HGTV-43, MK- 1376, rHIV7-shl-TAR-CCR5RZ, terapia génica MazF, BlockAide, ABX-464, SCY-635, naltrexone y PA-1050040 (PA-040); y otros fármacos para tratar el VIH seleccionados de la terapia génica AAV-eCD4-Ig, TEV-90110, TEV-90112, TEV-90111, TEV-90113, deferiprona y HS-10234.

En ciertas realizaciones, el agente terapéutico adicional es un compuesto divulgado en la US 2014-0221356 (Gilead Sciences, Inc.) por ejemplo (2R,5S,13aR)-N-(2,4-difluorobencil)-8-hidroxi-7,9-dioxo-2,3,4,5,7,9,13,13aoctahidro-2,5-metanopirido[1',2':4,5]pirazino[2,1-b][1,3]oxazepina-10-carboxamida, (2S,5R,13aS)-N-(2,4-difluorobencil)-8-hidroxi-7,9-dioxo-2,3,4,5,7,9,13,13a-octahidro-2,5-metanopirido[1',2':4,5]pirazino[2,1-b][1,3]oxazepina-10-carboxamida, (1S,4R,12aR)-N-(2,4-difluorobencil)-7-hidroxi-6,8-dioxo-1,2,3,4,6,8,12,12aoctahidro-1,4-metanodipirido[1,2-a:1',2'-d]pirazina-9-carboxamida, (1R,4S,12aR)-7-hidroxi-6,8-dioxo-N-(2,4,6-trifluorobencil)-1,2,3,4,6,8,12,12a-octahidro-1,4-metanodipirido[1,2-a:1',2'-d]pirazina-9-carboxamida, (2R,5S,13aR)-8-hidroxi-7,9-dioxo-N-(2,4,6-trifluorobencil)-2,3,4,5,7,9,13,13a-octahidro-2,5-metanopirido[1',2':4,5]pirazino[2,1-b][1,3]oxazepina-10-carboxamida, y (1R,4S,12aR)-N-(2,4-difluorobencil)-7-hidroxi-6,8-dioxo-1,2,3,4,6,8,12,12aoctahidro-1,4-metanodipirido[1,2-a:1',2'-d]pirazina-9-carboxamida, la US2015-0018298 (Gilead Sciences, Inc.) y la US2015-0018359 (Gilead Sciences, Inc.).

En una realización específica, un compuesto de la presente divulgación, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, se combina con un inhibidor nucleosídico o nucleotídico de la transcriptasa inversa del VIH y un inhibidor no nucleosídico de la transcriptasa inversa del VIH. En otra realización específica, un compuesto de la presente divulgación, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, se combina con un inhibidor nucleosídico o nucleotídico de la transcriptasa inversa del VIH y un compuesto inhibidor de la proteasa del VIH. En una realización adicional, un compuesto de la presente divulgación, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, se combina con un inhibidor nucleosídico o nucleotídico de la transcriptasa inversa del VIH, un inhibidor no nucleosídico de la transcriptasa inversa del VIH y un compuesto inhibidor de la proteasa del VIH. En una realización adicional, un compuesto de la presente divulgación, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, se combina con un inhibidor nucleosídico o nucleotídico de la transcriptasa inversa del VIH, un inhibidor no nucleosídico de la transcriptasa inversa del VIH y un potenciador farmacocinético. En ciertas realizaciones, un compuesto de la presente divulgación, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, se combina con uno o más agentes terapéuticos adicionales seleccionados de un inhibidor de nucleosídico de la transcriptasa inversa del VIH, un inhibidor de integrasa y un potenciador farmacocinético. En otra realización, un compuesto de la presente divulgación, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, se combina con dos inhibidores nucleosídicos o nucleotídicos de la transcriptasa inversa del VIH.

En una realización particular, un compuesto de la presente divulgación, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, se combina con uno, dos, tres, cuatro o más agentes terapéuticos adicionales seleccionados de Triumeq® (dolutegravir+ abacavir lamivudina), dolutegravir sulfato de abacavir lamivudina, raltegravir, Truvada® (tenofovir disoproxil fumarato emtricitabina, TDF+FTC), maraviroc, enfuvirtida , Epzicom® (Livexa®, sulfato de abacavir lamivudina, ABC+3TC), Trizivir® (sulfato de abacavir+zidovudina+lamivudina, ABC+AZT+3TC), adefovir, adefovir dipivoxil, Stribild ® (elvitegravir+cobicistat+tenofovir disoproxil fumarato emtricitabina), rilpivirina, clorhidrato de rilpivirina, Complera® (Eviplera®, rilpivirina+tenofovir disoproxil fumarato emtricitabina), Cobicistat, Atripla® (efavirenz+tenofovir disoproxil fumarato+emtricitabina), atazanavir, atazanavir sulfato, dolutegravir, elvitegravir, Aluvia® (Kaletra®, lopinavir+ritonavir), ritonavir , emtricitabina , atazanavir sulfato ritonavir, darunavir, lamivudina, Prolastin, fosamprenavir, fosamprenavir cálcico, efavirenz, Combivir® (zidovudina+lamivudina, AZT+3TC), etravirina, nelfinavir, mesilato de nelfinavir, interferón, didanosina, stavudina, indinavir, indinavir sulfato, tenofovir lamivudina, zidovudina, nevirapina, saquinavir, mesilato de saquinavir, aldesleukin, zalcitabina, tipranavir, amprenavir, delavirdina, mesilato de delavirdina, Radha-108 (Receptol), Hlviral, lamivudina tenofovir disoproxil fumarato, efavirenz lamivudina tenofovir disoproxil fumarato, phosphazid, lamivudina nevirapina zidovudina, abacavir, sulfato de abacavir, tenofovir, tenofovir disoproxil, tenofovir disoproxil fumarato, tenofovir alafenamida y tenofovir alafenamida hemifumarato. En ciertas realizaciones, el uno, dos, tres, cuatro o más agentes terapéuticos adicionales se seleccionan además de raltegravir lamivudina, atazanavir sulfato cobicistat, atazanavir cobicistat, darunavir cobicistat, darunavir cobicistat, atazanavir sulfato cobicistat, atazanavir cobicistat.

En una realización particular, un compuesto de la presente divulgación, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, se combina con uno, dos, tres, cuatro o más agentes terapéuticos adicionales seleccionados de Triumeq® (dolutegravir+ abacavir lamivudina), dolutegravir sulfato de abacavir lamivudina, raltegravir, Truvada® (tenofovir disoproxil fumarato emtricitabina, TDF+FTC), maraviroc, enfuvirtida , Epzicom® (Livexa®, sulfato de abacavir lamivudina, ABC+3TC), Trizivir® (sulfato de abacavir+zidovudina+lamivudina, ABC+AZT+3TC), adefovir, adefovir dipivoxil, Stribild® (elvitegravir+cobicistat+tenofovir disoproxil fumarato+emtricitabina), rilpivirina, rilpivirina hydrochlorida, Complera® (Eviplera®, rilpivirina+tenofovir disoproxil fumarato+emtricitabina), cobicistat, Atripla® (efavirenz+tenofovir disoproxil fumarato+emtricitabina), atazanavir, atazanavir sulfato, dolutegravir, elvitegravir, Aluvia® (Kaletra®, lopinavir+ritonavir), ritonavir, emtricitabina , atazanavir sulfato ritonavir, darunavir, lamivudina, Prolastin, fosamprenavir, fosamprenavir cálcico, efavirenz, Combivir® (zidovudina+lamivudina, AZT+3TC), etravirina, nelfinavir, mesilato de nelfinavir, interferón, didanosina, stavudina, indinavir, indinavir sulfato, tenofovir lamivudina, zidovudina, nevirapina, saquinavir, mesilato de saquinavir, aldesleukin, zalcitabina, tipranavir, amprenavir, delavirdina, mesilato de delavirdina, Radha-108 (Receptol), Hlviral, lamivudina tenofovir disoproxil fumarato, efavirenz lamivudina tenofovir disoproxil fumarato , phosphazid, lamivudina nevirapina zidovudina, (2R,5S,13aR)-N-(2,4-7-difluoro-bencil,9-dioxo-2,3,4,5,7,9,13,13a-octahidro-2,5-metanopirido[1',2':4,5]pirazino[2,1-b][1,3]oxazepina-10-carboxamida, (2S,5R,13aS)-N-(2,4-difluorobencil)-8-hidroxi-7,9-dioxo-2,3,4,5,7,9,13,13aoctahidro-2,5-metanopirido[1',2':4,5]pirazino[2,1-b][1,3]oxazepina-10-carboxamida, (1S,4R,12aR)-N-(2,4-difluorobencil)-7-hidroxi-6,8-dioxo-1,2,3,4,6,8,12,12a-octahidro-1,4-metanodipirido[1,2-a:r,2'-d]pirazina-9-carboxamida, (1R,4S,12aR)-7-hidroxi-6,8-dioxo-N-(2,4,6-trifluorobencil)-1,2,3,4,6,8,12,12a-octahidro-1,4-metanodipirido[1,2-a:1',2'-d]pirazina-9-carboxamida, (2R,5S,13aR)-8-hidroxi-7,9-dioxo-N-(2,4,6-trifluorobencil)-2,3,4,5,7,9,13,13a-octahidro-2,5-metanopirido[1',2':4,5]pirazino[2,1-b][1,3]oxazepina-10-carboxamida y (1R,4S,12aR)-N-(2,4-difluorobencil)-7-hidroxi-6,8-dioxo-1,2,3,4,6,8,12,12a-octahidro-1,4-metanodipirido[1,2-a:1',2'-d]pirazina-9-carboxamida, abacavir, sulfato de abacavir, tenofovir, tenofovir disoproxil, tenofovir disoproxil fumarato, tenofovir alafenamida y tenofovir alafenamida hemifumarato.

En una realización particular, un compuesto de la presente divulgación, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, se combina con sulfato de abacavir, tenofovir, tenofovir disoproxil, tenofovir disoproxil fumarato, tenofovir disoproxil hemifumarato, tenofovir alafenamida o tenofovir alafenamida hemifumarato.

En una realización particular, un compuesto de la presente divulgación, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, se combina con tenofovir, tenofovir disoproxil, tenofovir disoproxil fumarato, tenofovir alafenamida o tenofovir alafenamida hemifumarato.

En una realización particular, un compuesto de la presente divulgación, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, se combina con un primer agente terapéutico adicional seleccionado del grupo que consiste de: sulfato de abacavir, tenofovir, tenofovir disoproxil, tenofovir disoproxil fumarato, tenofovir alafenamida y tenofovir alafenamida hemifumarato y un segundo agente terapéutico adicional seleccionado del grupo que consiste de emtricitabina y lamivudina.

En una realización particular, un compuesto de la presente divulgación, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, se combina con un primer agente terapéutico adicional seleccionado del grupo que consiste de: tenofovir, tenofovir disoproxil, tenofovir disoproxil fumarato, tenofovir alafenamida y tenofovir alafenamida hemifumarato. y un segundo agente terapéutico adicional, en donde el segundo agente terapéutico adicional es emtricitabina.

En ciertas realizaciones, un compuesto de la presente divulgación, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, se combina con 5-30 mg de tenofovir alafenamida fumarato, tenofovir alafenamida hemifumarato o tenofovir alafenamida y 200 mg de emtricitabina. En ciertas realizaciones, un compuesto de la presente divulgación, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, se combina con 5-10; 5-15; 5-20; 5-25; 25-30; 20-30; 15-30; o 10 30 mg de tenofovir alafenamida fumarato, tenofovir alafenamida hemifumarato o tenofovir alafenamida y 200 mg de emtricitabina. En ciertas realizaciones, un compuesto de la presente divulgación, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, se combina con 10 mg de tenofovir alafenamida fumarato, tenofovir alafenamida hemifumarato o tenofovir alafenamida y 200 mg de emtricitabina. En ciertas realizaciones, un compuesto de la presente divulgación, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, se combina con 25 mg de tenofovir alafenamida fumarato, tenofovir alafenamida hemifumarato o tenofovir alafenamida y 200 mg de emtricitabina. Un compuesto de la presente divulgación (por ejemplo, un compuesto de fórmula (I)) puede combinarse con los agentes proporcionados en la presente en cualquier cantidad de dosificación del compuesto (por ejemplo, de 1 mg a 500 mg de compuesto) igual que si se enumerase específica e individualmente cada combinación de las dosis.

En ciertas realizaciones, un compuesto de la presente divulgación, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, se combina con 200-400 mg de tenofovir disoproxil fumarato, tenofovir disoproxil hemifumarato o tenofovir disoproxil y 200 mg de emtricitabina. En ciertas realizaciones, un compuesto de la presente divulgación, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, se combina con 200-250; 200-300; 200-350; 250-350; 250-400; 350-400; 300-400; o 250-400 mg de tenofovir disoproxil fumarato, tenofovir disoproxil hemifumarato o tenofovir disoproxil y 200 mg de emtricitabina. En ciertas realizaciones, un compuesto de la presente divulgación, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, se combina con 300 mg de tenofovir disoproxil fumarato, tenofovir disoproxil hemifumarato o tenofovir disoproxil y 200 mg de emtricitabina. Un compuesto de la presente divulgación (por ejemplo, un compuesto de Fórmula (I)) puede combinarse con los agentes proporcionados en la presente en cualquier cantidad de dosificación del compuesto (por ejemplo, de 50 mg a 500 mg de compuesto) igual que si se enumerase específica e individualmente cada combinación de las dosis. Un compuesto de la presente divulgación (por ejemplo, un compuesto de Fórmula (I)) puede combinarse con los agentes proporcionados en la presente en cualquier cantidad de dosificación del compuesto (por ejemplo, de aproximadamente 1 mg a aproximadamente 150 mg de compuesto) igual que si se enumerase específica e individualmente cada combinación de las dosis.

En ciertas realizaciones, un compuesto de la presente divulgación, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, se combina con (2R,5S,13aR)-N-(2,4-difluorobencil)-8-hidroxi-7,9-dioxo-2,3,4,5,7,9,13,13a-octahidro-2,5-metanopirido[1',2':4,5]pirazino[2,1-b][1,3]oxazepina-10-carboxamida, (2S,5R,13aS)-N-(2,4-difluorobencil)-8-hidroxi-7,9-dioxo-2,3,4,5,7,9,13,13a-octahidro-2,5-metanopirido[1',2':4,5]pirazino[2,1-b][1,3]oxazepina-10-carboxamida, (1S,4R,12aR)-N-(2,4-difluorobencil)-7-hidroxi-6,8-dioxo-1,2,3,4,6,8,12,12a-octahidro-1,4-metanodipirido[1,2-a:1',2'-d]pirazina-9-carboxamida, (1R,4S,12aR)-7-hidroxi-6,8-dioxo-N-(2,4,6-trifluorobencil)-1,2,3,4,6,8,12,12a-octahidro-1,4-metanodipirido[1,2-a:1',2'-d]pirazina-9-carboxamida, (2R,5S,13aR)-8-hidroxi-7,9-dioxo-N-(2,4,6-trifluorobencil)-2,3,4,5,7,9,13,13a-octahidro-2,5-metanopirido[1',2':4,5]pirazino[2,1-b][1,3]oxazepina-10-carboxamida o (1R,4S,12aR)-N-(2,4-difluorobencilo)-7-hidroxi-6,8-dioxo-1,2,3,4,6,8,12,12a-octahidro-1,4-metanodipirido[1,2-a:1',2'-d]pirazina-9-carboxamida.

También se proporciona en la presente un compuesto de la presente divulgación (por ejemplo, un compuesto de Fórmula (I)), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y uno o más agentes terapéuticos adicionales para tratar el VIH, para su uso en un método de tratamiento o prevención del VIH.

También se proporciona en la presente un compuesto de la presente divulgación (por ejemplo, un compuesto de Fórmula (I)), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso en un método de tratamiento o prevención del VIH, en donde el compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo se administra simultáneamente, por separado o secuencialmente con uno o más agentes terapéuticos adicionales para tratar el VIH.

En ciertas realizaciones, se proporciona un método para tratar trastornos hiperproliferativos como el cáncer en un humano, que comprende administrar al humano una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de la presente divulgación, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en combinación con una cantidad terapéuticamente eficaz. de uno o más (por ejemplo, uno, dos, tres, uno o dos, o de uno a tres) agentes terapéuticos adicionales. En una realización, se proporciona un método para tratar trastornos hiperproliferativos como el cáncer en un humano, que comprende administrar al humano una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de la presente divulgación, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en combinación con una cantidad terapéuticamente eficaz. de uno o más (por ejemplo, uno, dos, tres, uno o dos, o de uno a tres) agentes terapéuticos adicionales.

IX. TERAPIA DE COMBINACIÓN CONTRA EL CÁNCER

En ciertas realizaciones, la presente divulgación proporciona un método para tratar trastornos hiperproliferativos como el cáncer, que comprende administrar a un paciente con necesidad de ello una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de la presente divulgación, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en combinación con un cantidad terapéuticamente eficaz de uno o más agentes terapéuticos adicionales que son adecuados para tratar trastornos hiperproliferativos como el cáncer.

En las realizaciones anteriores, el agente terapéutico adicional puede ser un agente anticanceroso. Por ejemplo, en algunas realizaciones, el agente terapéutico adicional se selecciona del grupo que consiste de agentes quimioterapéuticos, agentes inmunoterapéuticos, agentes radioterapéuticos, agentes antineoplásicos, agentes antihormonales, agentes antiangiogénicos, agentes antifibróticos, anticuerpos terapéuticos, inhibidores de tirosina quinasa, inhibidores de JAK, inhibidores de Hedgehog, inhibidores de HDAC, inhibidores de receptor de dominio de discoidina (DDR), inhibidores de MMP9, inhibidores de LOXL, inhibidores de ASK1, inhibidores de PI3K, inhibidores de BTK, inhibidores de SYK, inhibidores de mTOR, inhibidores de AKT, inhibidores de quinasa regulada por mitógeno o extracelular (MEK), bloqueadores de quinasas Raf (rafk), inhibidores de CDK, inhibidores de JNK, inhibidores de MAPK, inhibidores de Raf, inhibidores de ROCK, inhibidores de Tie2, Inhibidores de la señalización de Mio-inositol, bloqueadores de la fosfolipasa C, anticuerpos anti-CD 19, anticuerpos anti-CD20, anticuerpos anti-MN-14, anticuerpos anti-TRAIL DR4 y DR5, anticuerpos anti-CD74, vacunas contra el cáncer basadas en la composición genética de un tumor de paciente individual, inhibidores de IDH1, inhibidores de BRD4, inhibidores de TPL2; Inhibidores de A2B; Inhibidores de TBK1; Inhibidores de IKK; Inhibidores de BCR, agentes que inhiben la vía RAS/RAF/ERK, moduladores de la proteína quinasa C (PKC), moduladores de los receptores del factor de crecimiento como el receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGFr), el receptor del factor de crecimiento derivado de plaquetas (PDGFr), erbB2, erbB4, ret, receptor del factor de crecimiento endotelial vascular (VEGFr), tirosina quinasa con dominios de homología del factor de crecimiento epidérmico y similares ainmunoglobulina (TIE-2), receptor del factor de crecimiento de insulina -I (IGFI), factor estimulante de colonias de macrófagos (cfms), BTK, ckit, cmet, receptores del factor de crecimiento de fibroblastos (FGF), receptores Trk (TrkA, TrkB y TrkC), receptores de efrina (eph) y el protooncogén RET, moduladores de tirosina quinasas incluyendo cSrc, Lck, Fyn, Yes, cAbl , FAK (quinasa de adhesión focal) y Bcr-Abl, moduladores de las quinasas de la familia PKB, moduladores de las quinasas del receptor beta de TGF, inhibidores del oncogén Ras, incluyendo los inhibidores de famesiltransferasa, geranilgeranil transferasa y proteasas CAAX, oligonucleótidos antisentido, ribozimas, inhibidores de la proteína de la familia Bcl-2, inhibidores del proteasoma, inhibidores de la proteína de choque térmico HSP90, fármacos de combinación e inmunoterapia, y otros fármacos para el tratamiento de trastornos hiperproliferativos como el cáncer, y combinaciones de los mismos.

En ciertas realizaciones, un compuesto de la presente divulgación se formula como un comprimido, que puede contener opcionalmente uno o más de otros compuestos útiles para tratar el cáncer. En ciertas realizaciones, el comprimido puede contener otro ingrediente activo para tratar el cáncer, como agentes quimioterapéuticos, agentes inmunoterapéuticos, agentes radioterapéuticos, agentes antineoplásicos, agentes antifibróticos, agentes antihormonales, agentes antiangiogénicos, inhibidores de tirosina quinasa, inhibidores de JAK, inhibidores de Hedgehog, inhibidores de HDAC, inhibidores del receptor del dominio de discoidina (DDR), inhibidores de MMP9, inhibidores de LOXL, inhibidores de ASK1, inhibidores de PI3K, inhibidores de BTK, inhibidores de SYK, inhibidores de mTOR, inhibidores de AKT, inhibidores de quinasa regulada por mitógenos o extracelular (MEK), bloqueadores de las quinasas Raf (rafk), inhibidores de CDK, inhibidores de JNK, inhibidores de MAPK, inhibidores de Raf, Inhibidores de ROCK, inhibidores de Tie2, inhibidores de señalización de mio-inositol, bloqueadores de fosfolipasa C, inhibidores de IDH1, inhibidores de BRD4, inhibidores de TPL2; inhibidores de A2B; Inhibidores de TBK1; Inhibidores de IKK; Inhibidores de BCR, agentes que inhiben la vía RAS/RAF/ERK, moduladores de la proteína quinasa C (PKC), moduladores de los receptores del factor de crecimiento como el receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGFr), el receptor del factor de crecimiento derivado de plaquetas (PDGFr), erbB2, erbB4, ret, receptor del factor de crecimiento endotelial vascular (VEGFr), tirosina quinasa con dominios de homología del factor de crecimiento epidérmico y de tipo inmunoglobulina (TIE-2), receptor del factor de crecimiento de insulina-I (IGFI), factor estimulante de colonias de macrófagos (cfms), BTK, ckit, cmet, receptores del factor de crecimiento de fibroblastos (FGF), receptores de Trk (TrkA, TrkB y TrkC), receptores de efrina (eph) y el protooncogén RET, moduladores de tirosina quinasas incluyendo cSrc, Lck, Fyn, Yes, cAbl , FAK (quinasa de adhesión focal) y Bcr-Abl, moduladores de las quinasas de la familia PKB, moduladores de las quinasas del receptor beta de TGF, inhibidores del oncogén Ras, incluyendo los inhibidores de famesiltransferasa, geranil-geranil transferasa y proteasas CAAX, oligonucleótidos antisentido, ribozimas, inhibidores de la proteína de la familia Bcl-2, inhibidores del proteasoma, inhibidores de la proteína de choque térmico HSP90, fármacos de combinación e inmunoterapia, y otros fármacos para el tratamiento de trastornos hiperproliferativos como el cáncer, y combinaciones de los mismos.

En ciertas realizaciones, tales comprimidos son adecuados para la dosificación una vez al día. En ciertas realizaciones, el agente terapéutico adicional se selecciona de uno o más de:

(1) Agentes quimioterapéuticos seleccionados del grupo que consiste de: agentes antimetabolitos/anticancerígenos, como análogos de pirimidina (floxuridina, capecitabina y citarabina); análogos de purina, antagonistas de folato e inhibidores relacionados, agentes antiproliferativos/antimitóticos que incluyen productos naturales como el alcaloide de la vinca (vinblastina, vincristina) y microtúbulos como taxano (paclitaxel, docetaxel), vinblastina, nocodazol, epotilonas y navelbina, epidipodofilotoxinas (tenipipodofilotoxinas); agentes que dañan el ADN (actinomicina, amsacrina, busulfán, carboplatino, clorambucilo, cisplatino, ciclofosfamida, citoxano, dactinomicina, daunorrubicina, doxorrubicina, epirrubicina, iposfamida, melfalán, merclorehtamina, mitomicina, mitoxantrona, nitrosourea, procarbazina, taxol, taxotere, tenipósido, etopósido, trietilentiofosforamida); antibióticos como dactinomicina (actinomicina D), daunorrubicina, doxorrubicina (adriamicina), idarrubicina, antraciclinas, mitoxantrona, bleomicinas, plicamicina (mitramicina) y mitomicina; enzimas (L-asparaginasa que metaboliza sistémicamente la L-asparagina y priva a las células que no tienen la capacidad de sintetizar su propia asparagina); agentes antiplaquetarios; agentes alquilantes antiproliferativos/antimitóticos como ciclofosfamida de mostazas nitrogenadas y análogos, melfalán, clorambucil) y (hexametilmelamina y tiotepa), alquil nitrosoureas (BCNU) y análogos, estreptozocina, trazenos-dacarbazinina (DTIC); antimetabolitos antiproliferativos/antimitóticos como análogos del ácido fólico (metotrexato); complejos de coordinación de platino (cisplatino, oxiloplatino, carboplatino), procarbazina, hidroxiurea, mitotano, aminoglutetimida; hormonas, análogos de hormonas (estrógeno, tamoxifeno, goserelina, bicalutamida, nilutamida) e inhibidores de la aromatasa (letrozol, anastrozol); anticoagulantes (heparina, sales de heparina sintéticas y otros inhibidores de la trombina); agentes fibrinolíticos (como activador del plasminógeno tisular, estreptoquinasa y uroquinasa), aspirina, dipiridamol, ticlopidina, clopidogrel; agentes antimigratorios; agentes antisecretores (breveldina); inmunosupresores tacrolimus, sirolimus azatioprina, micofenolato; compuestos (TNP-470, genisteína) e inhibidores del factor de crecimiento (inhibidores del factor de crecimiento endotelial vascular, inhibidores del factor de crecimiento de fibroblastos); bloqueador del receptor de angiotensina, donantes de óxido nítrico; oligonucleótidos antisentido; inhibidores del ciclo celular e inductores de diferenciación (tretinoína); inhibidores, inhibidores de la topoisomerasa (doxorrubicina (adriamicina), daunorrubicina, dactinomicina, enipósido, epirrubicina, idarubicina, irinotecán y mitoxantrona, topotecán, irinotecán), corticosteroides (cortisona, dexametasona, hidrocortisona, metilpednisolona, prednisona y prednisolona); inhibidores de la quinasa de transducción de señales del factor de crecimiento; inductores de disfunción, toxinas como la toxina del cólera, ricina, exotoxina de Pseudomonas, toxina adenilato ciclasa de Bordetella pertussis o toxina diftérica, y activadores de caspasa, cromatina, agentes alquilantes como tiotepa y ciclofosfamida (Citoxano, Endoxano, Endoxana, Ciclostina), alquil sulfonatos como busulfán, improsulfán y piposulfán; aziridinas como benzodopa, carbocuona, meturedopa y uredopa; emileruminas y memilamelaminas incluyendo alfretamina, triemilenemelamina, trietilenfosforamida, trietilentiofosforamida y trimemilolomelamina; acetogeninas (especialmente bullatacina y bullatacinona); una camptotecina (incluyendo un análogo sintético de topotecán); briostatina; calistatina; CC-1065 (incluyendo sus análogos sintéticos adozelesina, carzelesina y bizelesina); criptoficinas (particularmente criptoficina 1 y criptoficina 8); dolastatina; duocarmicina (incluyendo los análogos sintéticos, kW-2189 y CBI-TMI); eleuterobina; pancratistatina; una sarcodictiina; espongistatina; mostazas nitrogenadas como clorambucilo, clomafazina, cloofosfamida, estramustina, ifosfamida, mecloretamina, clorhidrato de óxido de mecloretamina, melfalán, novembichina, fenesterina, prednimustina, trofosfamida, mostaza de uracilo; nitrosoureas como carmustina, clorozotocina, foremustina, lomustina, nimustina, ranimustina; antibióticos como los antibióticos enediyne (por ejemplo, caliqueamicina, especialmente caliqueamicina gammaII y caliqueamicina phiI1, ver, por ejemplo, Angew. Chem. Intl. Ed. Engl, 33:183-186 (1994); dinemicina, incluyendo dinemicina A; bisfosfonatos como clodronato; una esperamicina; así como cromóforo de neocarzinostatina y cromóforos de antibióticos de cromoproteína enediina relacionados), aclacinomisinas, actinomicina, autramicina, azaserina, bleomicinas, cactinomicina, carabicina, carminomicina, carzinofilina, cromomicinas, dactinomicina, daunorrubicina, detorubicina, 6-diazo-5-oxo-L-norleucina, doxorrubicina (incluyendo morfolino-doxorrubicina, cianomorfolino-doxorrubicina, 2-pirrolino-doxorrubicina, doxorrubicina liposomal PEGilada y desoxdoxorrubicina), epirrubicina, esorrubicina, idarrubicina, marcelomicina, mitomicinas como mitomicina C, ácido micofenólico, nogalamicina, olivomicinas, peplomicina, potfiromicina, puromicina, quelamicina, rodorubicina, estreptonigrina, estreptozocina, tubercidina, ubenimex, zinostatina, zorrubicina; antimetabolitos como metotrexato y 5-fluorouracilo (5-FU); análogos del ácido fólico como demopterina, metotrexato, pteropterina, trimetrexato; análogos de purina como fludarabina, 6-mercaptopurina, tiamiprina, tioguanina; análogos de pirimidina como ancitabina, azacitidina, 6-azauridina, carmofur, didesoxiuridina, doxifluridina, enocitabina, floxuridina; andrógenos como calusterona, propionato de dromostanolona, epitiostanol, mepitiostano, testolactona; anti-adrenales como aminoglutetimida, mitotano, trilostano; reforzador de ácido fólico como ácido frolínico; aceglatona; glucósido de aldophosphamide; ácido aminolevulínico; eniluracilo; amsacrina; hestrabucil; bisantreno; edatraxato; defofamina; demecolcina; diaziquona; elformthine; acetato de eliptinio; una epotilona; etoglúcido; nitrato de galio; hidroxiurea; lentinan; leucovorina; lonidamina; maitansinoides como maitansina y ansamitocinas; mitoguazona; mitoxantrona; mopidamol; nitracrina; pentostatina; fenamet; pirarubicina; losoxantrona; fluoropirimidina; ácido folínico; ácido podofilínico; 2-etilhidrazida; procarbazina; PSK(r); razoxano; rizoxina; sizofiran; espirogermanio; ácido tenuazónico; triaziquona; 2,2',2"-tricUorotriemilamina; tricotecenos (especialmente toxina T-2, verracurina A, roridina A y anguidina); uretano; vindesina; dacarbazina; manomustina; mitobronitol; mitolactol; pipobroman; gacitosina; arabinósido ("Ara-C"); ciclofosfamida; tiopeta; taxoides, paclitaxel (Taxol) y docetaxel (Taxotere); clorambucilo; gemcitabina (Gemzar); 6-tioguanina; mercaptopurina; metotrexato; análogos de platino como cisplatino y carboplatino; platino; ifosfamida; mitroxantrona; vancristina; vinorelbina (Navelbine); novantrona; tenipósido; edatrexato; daunomicina; aminopterina; xeoloda; ibandronato; CPT-11; inhibidor de topoisomerasa RFS 2000; difluorometilomitina (DMFO); retinoides como el ácido retinoico; capecitabina y FOLFIRI (fluorouracilo, leucovorina e irinotecán);

(2) Agentes antihormonales seleccionados del grupo que consiste de: antiestrógenos y moduladores selectivos del receptor de estrógenos (SERM) que incluyen, por ejemplo, tamoxifeno (incluyendo Nolvadex), raloxifeno, droloxifeno, 4-hidroxitamoxifeno, trioxifeno, keoxifeno, LY117018, onapristona y toremifeno; inhibidores de la enzima aromatasa, que regula la producción de estrógenos en las glándulas suprarrenales, como, por ejemplo, 4(5)-imidazoles, aminoglutetimida, acetato de megestrol, exemestano, formestano, fadrozol, vorozol, letrozol y anastrozol, y antiandrógenos como flutamida, nilutamida, bicalutamida, leuprolida y goserelina;

(3) Agentes anti-angiogénicos seleccionados del grupo que consiste de: ácido retinoide y derivados del mismo, 2-metoxiestradiol, ANGIOSTATINA, ENDOSTATINA, suramina, escualamina, inhibidores tisulares de metaloproteinasa-1, inhibidores tisulares de metaloproteinasa-2, inhibidor del activador del plasminógeno-1, inhibidor del activador del plasminógeno-2, inhibidores derivados del cartílago, paclitaxel (nab-paclitaxel), factor plaquetario 4, sulfato de protamina (clupeína), derivados de quitina sulfatados (preparados a partir de cáscaras de cangrejo reina), complejo de peptidoglicano de polisacárido sulfatado (sp-pg), estaurosporina, moduladores del metabolismo de la matriz, incluyendo, por ejemplo, análogos de prolina ((ácido 1-azetidina-2-carboxílico (LACA), cishidroxiprolina, d,I-3,4-deshidroprolina, tiaprolina ,.alfa-dipiridilo, beta-aminopropionitrilo fumarato, 4-propil-5-(4-piridinil)-2(3h)-oxazolona; metotrexato, mitoxantrona, heparina, interferones, 2 macroglobulina-suero, chimp-3, quimostatina, tetradecasulfato de beta-ciclodextrina, eponemicina; fumagilina, tiomalato de sodio y oro, d-penicilamina (CDPT), suero beta-1-anticollagenasa, alfa-2-antiplasmina, bisantreno, lobenzarit disódico, ácido n-2-carboxifenil-4-cloroantronílico disódico o "CCA", talidomida; esteroide angiostático, cargboxinaminolmidazol; inhibidores de metaloproteinasas como BB94, anticuerpos, preferiblemente anticuerpos monoclonales contra estos factores de crecimiento angiogénicos: beta-FGF, alfa-FGF, FGF-5, isoformas de VEGF, VEGF-C, HGF/SF, Ang-1/Ang-2 y los compuestos divulgados en Ferrara N. and Alitalo, K. "Clinical application of angiogenic growth factors and their inhibitors" (1999) Nature Medicine 5:1359-1364;

(4) Agentes antifibróticos seleccionados del grupo que consiste de: beta-aminoproprionitrilo (BAPN), aminas primarias que reaccionan con el grupo carbonilo del sitio activo de las lisil oxidasas, y más particularmente aquellas que producen, después de unirse con el carbonilo, un producto estabilizado por resonancia, como las siguientes aminas primarias: emilemamina, hidrazina, fenilhidrazina y sus derivados, semicarbazida y derivados de urea, aminonitrilos, como beta-aminopropionitrilo (BAPN) o 2-nitroetilamina, haloaminas insaturadas o saturadas, como 2-bromo-etilamina, 2-cloroetilamina, 2-trifluoroetilamina, 3-bromopropilamina, phalobencilaminas, selenohomocisteína lactona, agentes quelantes de cobre, inhibidores indirectos como compuestos que bloquean los derivados de aldehído originados por la desaminación oxidativa de los residuos lisilo e hidroxilisilo por las lisil oxidasas, como las tiolaminas, en particular D-penicilamina, o sus análogos como ácido 2-amino-5-mercapto-5 -metilhexanoico, ácido D-2-amino-3-metil-3-((2-acetamidoetil)ditio)butanoico, ácido p-2-amino-3-metil-3-((2-aminoetil)ditio)butanoico, sulfurato de sodio-4-((p-1-dimetil-2-amino-2-carboxietil)ditio)butano, sulfanato de 2-acetamidoetil-2-acetamidoetanotiol, trihidrato de sodio-4-mercaptobutanosulfinato, los compuestos divulgados en la Patente de Estados Unidos N° 4,965,288, Patente de Estados Unidos N° 4,997,854, Patente de Estados Unidos N° 4,943,593, Patente de Estados Unidos N° 5,021,456; Patente de Estados Unidos N° 5,5059,714; Patente de Estados Unidos N° 5,120,764; Patente de Estados Unidos N° 5,182,297; Patente de Estados Unidos N° 5,252,608 y la Solicitud de Patente de Estados Unidos N° 2004/0248871;

(5) Anticuerpos terapéuticos seleccionados del grupo que consiste de: abagovomab, adecatumumab, afutuzumab, alemtuzumab, altumomab, amatuximab, anatumomab, arcitumomab, bavituximab, bectumomab, bevacizumab, bivatuzumab, blinatumomab, brentuximab, cantuzumab, catumaxomab, cetuximab, citatuzumab, cixutumumab, clivatuzumab, conatumumab, daratumumab, drozitumab, duligotumab, dusigitumab, detumomab, dacetuzumab, dalotuzumab, ecromeximab, elotuzumab, ensituximab, ertumaxomab, etaracizumab, farietuzumab, ficlatuzumab, figitumumab, flanvotumab, futuximab, ganitumab, gemtuzumab, girentuximab, glembatumumab, ibritumomab, igovomab, imgatuzumab, indatuximab, inotuzumab, intetumumab, ipilimumab, iratumumab, labetuzumab, lexatumumab, lintuzumab, lorvotuzumab, lucatumumab, mapatumumab, matuzumab, milatuzumab, minretumomab, mitumomab, moxetumomab, narnatumab, naptumomab, necitumumab, , nimotuzumab, nofetumomabn, ocaratuzumab, ofatumumab, olaratumab, onartuzumab, oportuzumab, oregovomab, panitumumab, parsatuzumab, patritumab, pemtumomab, pertuzumab, pintumomab, pritumumab, racotumomab, radretumab, rilotumumab, rituximab, robatumumab, satumomab, sibrotuzumab, siltuximab, simtuzumab , solitomab, tacatuzumab, taplitumomab, tenatumomab, teprotumumab, tigatuzumab, tositumomab, trastuzumab, tucotuzumab, ublituximab, veltuzumab, vorsetuzumab, votumumab, zalutumumab, alemtuzumab, veltuzumab, apolizumab, bevacizumab, epratuzumab, tositumomab, galiximab, ibritumomab, lumiliximab, milatuzumab, obinutuzumab, ofatumumab ,CC49 y 3F8, en donde el anticuerpo puede además marcarse o combinarse con una partícula de radioisótopo, como indio In 111, itrio Y 90, yodo 1-131;

(6) ; Inhibidores de JAK seleccionados del grupo que consiste de: ruxolitinib, fedratinib, tofacitinib, baricitinib, lestaurtinib, pacritinib, momelotinib, XL019, AZD1480, INCB039110, LY2784544, BMS911543 y NS018;

(7) Inhibidores de Hedgehog seleccionados del grupo que consiste de: saridegib;

(8) Inhibidores de histona desacetilasa (HDAC) seleccionados del grupo que consiste de: pracinostat, romidepsina, vorinostat y panobinostat;

(9) Inhibidores de tirosina quinasa seleccionados del grupo que consiste de: lestaurtinib, gefitinib, erlotinib y sunitinib;

(10) Inhibidores del receptor del dominio de discoidina (DDR) seleccionados del grupo que consiste de: los inhibidores divulgados en la US2009/0142345, US2011/0287011, WO2013/027802, WO2013/034933, y la Solicitud Provisional de Estados Unidos N° 61/705,044;

(11) Inhibidores de MMP9 seleccionados del grupo que consiste de: marimastat (BB-2516), cipemastat (Ro 32 3555) y los inhibidores descritos en la WO2012/027721;

(12) Inhibidores de LOXL seleccionados del grupo que consiste de: los anticuerpos descritos en la WO2009/017833, los anticuerpos descritos en la WO2009/017833, WO2009/035791 y WO/2011/097513;

(13) Inhibidores de ASK1 seleccionados del grupo que consiste de: los compuestos descritos en la WO2011/008709 y la WO/2013/112741;

(14) Inhibidores de PI3K seleccionados del grupo que consiste de: los compuestos descritos en la Patente de Estados Unidos N° 7,932,260, las Solicitudes Provisionales de Estados Unidos N° 61/543,176; 61/581,528; 61/745,429; 61/745,437; y 61/835,333, PI3KII, TGR-1202, AMG-319, GSK2269557, X-339, X-414, RP5090, KAR4141, XL499, OXY111A, duvelisib, IPI-443, GSK2636771, BAY 10824391, TGX221, RG-7666, CUDC-907 PQR-309, DS-7423, panulisib, AZD-8186, CLR-457, pictilisib, neratinib, rigosertib, rigosertib sódico, EN-3342, UCB-5857, taselisib, INCB-040093, pilaralisib, BAY-1082439, mesilato de puquitinib, XL-765, gedatolisib, VS-5584, copanlisib, CAI orotato, alpelisib, buparlisib, BAY 80-6946, BYL719, PX-866, RG7604, MLN1117, WX-037, AEZS-129, PA799, ZSTK474, RP-6530, AS252424, LY294002, TG100115, LY294002, BEZ235, XL147 (SAR245408), SAR-245409, GDC-0941, BKM120, CH5132799, XL756, MLN-1117, SF-1126, RV-1729, sonolisib, GDC-140180, CLR-1729, perifosina y wortmanina;

(15) inhibidores de BTK seleccionados del grupo que consiste de: ibrutinib, HM71224, ONO-4059 y CC-292; (16) Inhibidores de SYK seleccionados del grupo que consiste de: tamatinib (R406), fostamatinib (R788), PRT062607, BAY-61-3606, NVP-QAB 205 AA, R112, R343 y los compuestos descritos en la Patente de Estados Unidos N° 8.450.321;

(17) inhibidores de mTOR seleccionados del grupo que consiste de: temsirolimus, everolimus, ridaforolimus, deforolimus, OSI-027, AZD2014, CC-223, RAD001, LY294002, BEZ235, rapamicina, Ku-0063794 y PP242; (18) inhibidores de AKT seleccionados del grupo que consiste de: perifosina, MK-2206, GDC-0068 y GSK795; (19) inhibidores de MEK seleccionados del grupo que consiste de: trametinib, selumetinib, cobimetinib, MEK162, PD-325901, PD-035901, AZD6244 y CI-1040;

(20) inhibidores de CDK seleccionados del grupo que consiste de: AT-7519, alvocidib, palbociclib y SNS-032; (21) inhibidores de JNK seleccionados del grupo que consiste de: CC-401;

(22) inhibidores de MAPK seleccionados del grupo que consiste de: VX-702, SB203580 y SB202190;

(23) Inhibidores de Raf seleccionados del grupo que consiste de: PLX4720;

(24) inhibidores de ROCK seleccionados del grupo que consiste de: Rho-15;

(25) Inhibidores de Tie2 seleccionados del grupo que consiste de: AMG-Tie2-1;

(26) Inhibidores de señalización de Mio-inositol como bloqueadores de fosfolipasa C y análogos de mioinositol descritos en Powis, G. y Kozikowski A., (1994) New Molecular Targets for Cancer Chemotherapy ed., Paul Workman y David Kerr, CRC press 1994, London;

(27) Inhibidores de proteínas de la familia Bcl-2 seleccionados del grupo que consiste de: ABT-263, ABT-199 y ABT-737;

(28) inhibidores de IKK seleccionados del grupo que consiste de: BMS-345541;

(29) Inhibidores del proteasoma seleccionados del grupo que consiste de: bortezomib;

(30) Inhibidores de la proteína quinasa C (PKC) seleccionados del grupo que consiste de: briostatina 1 y enzastaurina;

(31) Inhibidores de la proteína de choque térmico HSP90 seleccionados del grupo que consiste de: Geldanamicina;

(32) Fármacos de combinación seleccionados del grupo que consiste de: FR (fludarabina, rituximab), FCR (fludarabina, ciclofosfamida, rituximab), R-CHOP (rituximab más CHOP), R-CVP (rituximab más CVP), R-FCM (rituximab más FCM), R-ICE (rituximab-ICE), CHOP (ciclofosfamida, doxorrubicina, vincristina, prednisona), CVP (ciclofosfamida, vincristina y prednisona), FCM (fludarabina, ciclofosfamida, mitoxantrona), hyperCVAD (ciclofosfamida hiperfraccionada, vincristina, doxorrubicina, dexametasona, metotrexato, citarabina), ICE (ifosfamida, carboplatino y etopósido), MCP (mitoxantrona, clorambucilo y prednisolona ), y R MCP (R MCP); y

(33) otros fármacos para el tratamiento del cáncer seleccionados del grupo que consiste de aldesleucina, alvocidib, CHIR-12.12, ha20, tiuxetan, PRO131921, SGN-40, vacuna peptídica análoga WT-1, vacuna peptídica WT1 126-134, HSPPC-96 derivado de tumor humano autólogo, GTOP-99 (MyVax®), antineoplaston AS2-1, antineoplaston A10, globulina antitimocitos, beta aletina, trióxido de arsénico, amifostina, aminocamptotecina, lenalidomida, caspofungina, clofarabina, ixabepilona, cladribina, clorambucilo, curcumina, vinorelbina, tipifamib, tanespimicina, citrato de sildenafil, denileucina diftitox, simvastatina, epoetina alfa, fenretinida, filgrastim, mesna, mitoxantrona, lenalidomida, fludarabina, micofenolato mofetil, nelarabina, octreitida, oxaliplatino, pegfilgrastim, interleucina-12 recombinante, interleucina-11 recombinante, ligando flt3 recombinante, trombopoyetina humana recombinante, sargramostim, células asesinas activadas por linfocinas, ácidos grasos omega-3, interferón alfa recombinante, linfocitos alogénicos terapéuticos y análogos de ciclosporina.

En una realización particular, un compuesto de la presente divulgación, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, se combina con uno, dos, tres, cuatro o más agentes terapéuticos adicionales seleccionados de ibrutinib, aldesleucina, alvocidib, antineoplastón AS2-1, antineoplastón A10, globulina anti-timocitos, amifostina trihidrato, aminocamptotecina, trióxido de arsénico, beta aletina, ABT-263, ABT-199, ABT-737, BMS-345541, bortezomib, briostatina 1, busulfán, carboplatino, campath-1H, CC-5103, carmustina, acetato de caspofungina, clofarabina, cisplatino, cladribina (Leustarin), clorambucilo (Leukeran), curcumina, ciclosporina, ciclofosfamida (Ciloxano, Endoxan, Endoxana, Ciclostina), denileucina diftitox, dexametasona, DT PACE, docetaxel, dolastatina 10, doxorrubicina (Adriamycin®, Adriblastine), clorhidrato de doxorrubicina, enzastaurina, epoetina alfa, etopósido, everolimus (RAD001), fenretinida, filgrastim, melfalán, mesna, flavopiridol, fludarabina (Fludara), geldanamicina (17 AAG), ifosfamida, clorhidrato de irinotecán, ixabepilona, lenalidomida (Revlimid®), células asesinas activadas por linfocinas, melfalán, metotrexato, clorhidrato de mitoxantrona, motexafina gadolinio, micofenolato de mofetilo, nelarabina, oblimersen Obatoclax, oblimersen, octreotida acetato, ácidos grasos omega-3, oxaliplatino, paclitaxel, PD0332991, clorhidrato de doxorrubicina liposomal pegilado, pegfilgrastim, pentstatina (Nipent), perifosina, prednisolona, prednisona, selicilib, interferón alfa recombinante, interleucina 12 recombinante, interleucina 11 recombinante, ligando flt3 recombinante, trombopoyetina humana recombinante, rituximab, sargramostim, citrato de sildenafil, simvastatina, sirolimus, estiril sulfonas, tacrolimus, tanespimicina, temsirolimus, talidomida, linfocitos alogénicos terapéuticos, tiotepa, tipifarnib, vincristina, sulfato de vincristina, ditartrato de vinorelbina, Vorinostat (SAHA), vorinostat, FR (fludarabina, rituximab), CHOP (ciclofosfamida, doxorubicina, vincristina, prednisona), CVP (ciclofosfamida, vincristina y prednisona), FCM (fludarabina, ciclofosfamida, mitoxantrona), FCR (fludarabina, ciclofosfamida, rituximab), hyperCVAD (ciclofosfamida hiperfraccionada, vincristina, doxorrubicina, dexametasona, metotrexato, citarabina), ⁱC^e(iposfamida, carboplatino y etopósido), MCP (mitoxantrona, clorambucilo y prednisolona), R-CHOP (rituximab más CHOP), R-CVP (rituximab más CVP), R-FCM (rituximab más FCM), R-Ic E (rituximab-ICE) y R MCP (R MCP).

Cualquiera de los métodos de tratamiento proporcionados puede usarse para tratar el cáncer en varios estadios. A modo de ejemplo, el estadio del cáncer incluye, pero no se limita a, temprano, avanzado, localmente avanzado, en remisión, refractario, recurrente después de la remisión y progresivo.

Además, el sujeto puede ser un humano que se está sometiendo a una o más terapias estándar, como quimioterapia, radioterapia, inmunoterapia, cirugía o una combinación de las mismas. Por consiguiente, pueden administrarse uno o más agentes anticancerígenos antes, durante o después de la administración de quimioterapia, radioterapia, inmunoterapia, cirugía o una combinación de los mismos.

Los tratamientos terapéuticos pueden suplementarse o combinarse con cualquiera de las terapias mencionadas anteriormente con trasplante o tratamiento de células madre. Un ejemplo de enfoque modificado es la radioinmunoterapia, en la que un anticuerpo monoclonal se combina con una partícula de radioisótopo, como indio In 111, itrio Y 90, yodo 1-131. Los ejemplos de terapias de combinación incluyen, pero no se limitan a, yodo-131 tositumomab (Bexxar®), Yttrium-90 ibritumomab tiuxetan (Zevalin®), Bexxar® con CHOP.

Otros procedimientos terapéuticos incluyen trasplante de células madre de sangre periférica, trasplante autólogo de células madre hematopoyéticas, trasplante autólogo de médula ósea, terapia con anticuerpos, terapia biológica, terapia con inhibidores de enzimas, irradiación corporal total, infusión de células madre, ablación de médula ósea con soporte de células madre, trasplante in vitro de células madre de sangre periférica tratadas, trasplante de sangre de cordón umbilical, técnica de inmunoenzimas, estudio farmacológico, terapia de rayos gamma de cobalto 60 de baja LET, bleomicina, cirugía convencional, radioterapia y trasplante alogénico de células madre hematopoyéticas no mieloablativas.

También se proporciona en la presente un compuesto de la presente divulgación (por ejemplo, un compuesto de Fórmula (I)), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y uno o más agentes terapéuticos adicionales para tratar el cáncer, para su uso en un método de tratamiento del cáncer.

También se proporciona en la presente un compuesto de la presente divulgación (por ejemplo, un compuesto de Fórmula (I)), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso en un método de tratamiento del cáncer, en donde el compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo se administra simultáneamente., por separado o secuencialmente con uno o más agentes terapéuticos adicionales para tratar el cáncer.

X. KITS

La presente divulgación proporciona un kit que comprende un compuesto de la presente divulgación o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. El kit puede comprender además instrucciones de uso, por ejemplo, para su uso en la modulación de un receptor de tipo toll (por ejemplo, TLR8), como para su uso en el tratamiento de una enfermedad, trastorno o afección. En ciertas realizaciones, el uso es para tratar una infección por VIH, VHB o VHC. En ciertas realizaciones, el uso es para tratar una infección por VHB. Las instrucciones de uso son generalmente instrucciones escritas, aunque también son aceptables los medios de almacenamiento electrónico (por ejemplo, disquete magnético o disco óptico) que contienen instrucciones.

La presente divulgación también proporciona un kit farmacéutico que comprende uno o más recipientes que comprenden un compuesto de la presente divulgación o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Opcionalmente asociado con dicho recipiente o recipientes puede haber un aviso en la forma prescrita por una agencia gubernamental que regula la fabricación, uso o venta de productos farmacéuticos, tal aviso refleja la aprobación de la agencia para la fabricación, uso o venta para administración humana. Cada componente (si hay más de un componente) puede envasarse en recipientes separados o algunos componentes se pueden combinar en un recipiente cuando la reactividad cruzada y la vida útil lo permitan. Los kits pueden estar en formas de dosificación unitarias, envases a granel (por ejemplo, envases multidosis) o subunidades. Los kits también pueden incluir múltiples dosis unitarias de los compuestos e instrucciones de uso y estar envasados en cantidades suficientes para su almacenamiento y uso en farmacias (por ejemplo, farmacias hospitalarias y farmacias de compuestos).

XI. PREPARACIÓN DEL COMPUESTO

También se proporcionan artículos manufacturados que comprenden una dosis unitaria de un compuesto de la presente divulgación o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en un envase adecuado para su uso en los métodos descritos en la presente. Los envases adecuados son conocidos en la técnica e incluyen, por ejemplo, viales, recipientes, ampollas, botellas, frascos, envases flexibles y similares. Además, un artículo de fabricación puede además esterilizarse y/o sellarse.

También se divulgan procesos y productos intermedios útiles para preparar los presentes compuestos o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.

Se encuentran disponibles muchas referencias generales que proporcionan condiciones y esquemas sintéticos químicos comúnmente conocidos útiles para sintetizar los compuestos divulgados (ver, por ejemplo, Smith, March's Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms, and Structure, 7a edición, Wiley-Interscience, 2013).

Los compuestos como se describen en la presente pueden purificarse mediante cualquiera de los medios conocidos en la técnica, incluyendo medios cromatográficos, como cromatografía líquida de alta resolución (HPLC), cromatografía preparativa en capa fina, cromatografía en columna ultrarrápida y cromatografía de intercambio iónico. Puede usarse cualquier fase estacionaria adecuada, incluyendo las fases normal e inversa, así como las resinas iónicas. Más típicamente, los compuestos divulgados se purifican mediante gel de sílice y/o cromatografía de alúmina. Ver, por ejemplo, Introduction to Modern Liquid Chromatography, 2a ed., ed. L. R. Snyder y J. J. Kirkland, John Wiley and Sons, 1979; y Thin Layer Chromatography, E. Stahl (ed.), Springer-Verlag, Nueva York, 1969

Durante cualquiera de los procesos para la preparación de los presentes compuestos, puede ser necesario y/o deseable proteger grupos sensibles o reactivos en cualquiera de las moléculas en cuestión. Esto puede lograrse por medio de grupos protectores convencionales como se describe en trabajos estándar, como T.W. Greene y P. G. M. Wuts, "Protective Groups in Organic Synthesis," 4a ed., Wiley, New York 2006. Los grupos protectores pueden eliminarse en una etapa posterior conveniente usando métodos conocidos en la técnica.

XII. EJEMPLOS

Se describirán ahora las entidades químicas ejemplares útiles en los métodos de las realizaciones con referencia a esquemas sintéticos ilustrativos para su preparación general en la presente y los ejemplos específicos que siguen. Los expertos en la técnica reconocerán que, para obtener los varios compuestos de la presente, los materiales de partida pueden seleccionarse adecuadamente de tal manera que los sustituyentes deseados en última instancia se lleven a través del esquema de reacción con o sin protección según sea apropiado para proporcionar el producto deseado. Alternativamente, puede ser necesario o deseable emplear, en lugar del sustituyente deseado en última instancia, un grupo adecuado que pueda llevarse a través del esquema de reacción y reemplazarse según sea apropiado con el sustituyente deseado. Además, un experto en la técnica reconocerá que las transformaciones mostradas en los esquemas siguientes pueden realizarse en cualquier orden que sea compatible con la funcionalidad de los grupos colgantes particulares. Cada una de las reacciones representadas en los esquemas generales se lleva a cabo preferiblemente a una temperatura de aproximadamente 0° C a la temperatura de reflujo del solvente orgánico usado. A menos que se especifique lo contrario, las variables son las definidas anteriormente en referencia a las fórmulas (I) o (J).

Las síntesis representativas de los compuestos de la presente divulgación se describen en los esquemas siguientes, y los ejemplos particulares que siguen.

El Esquema 1 muestra una síntesis representativa de los compuestos de las realizaciones. La metodología es compatible con una amplia variedad de funcionalidades.

En el Esquema 1, los compuestos de fórmula A1 (donde R3 y Q son como se definen en la presente o son derivados adecuadamente protegidos de R3 y Q) en un solvente adecuado (como tetrahidrofurano) y (R)-N-(2-amino-2-metilhexil)acetamida se tratan con N,N- diisopropiletilamina a aproximadamente 80° C para formar un compuesto de fórmula A2. Los compuestos de fórmula A2 en 2-metil-tetrahidrofurano se tratan con carbonato de potasio seguido de 2,4-dimetoxibencilamina para formar un compuesto de fórmula A3. Los compuestos de fórmula A3, en un solvente (como diclorometano) se tratan luego con ácido trifluoroacético para formar un compuesto de fórmula A4.

El esquema 2 muestra una síntesis representativa de los compuestos de las realizaciones. La metodología es compatible con una amplia variedad de funcionalidades.

Un compuesto de fórmula B1 (donde Q y R3 son como se definen en la presente o son derivados de Q adecuadamente protegidos) se convierte en un compuesto de fórmula B2, en condiciones de reacción adecuadas. Por ejemplo, el compuesto de fórmula B1 se pone en contacto con clorhidrato de cloroformamidina en condiciones adecuadas para proporcionar B2. El grupo hidroxilo puede modificarse adicionalmente, por ejemplo, introduciendo cualquier grupo saliente adecuado, como un grupo tosilo, antes de ponerse en contacto con RB-NH². Además, el grupo -OH se puede convertir en un grupo cloro mediante el uso de un reactivo adecuado, como POCb, y ponerse en contacto además con RB-NH². Alternativamente, RB-NH²puede acoplarse directamente a B2 en presencia de un agente de acoplamiento adecuado, por ejemplo, reactivo BOP, en condiciones adecuadas.

Las realizaciones específicas de la fórmula A1 o B1 pueden encontrarse en esta solicitud de la presente, y adicionalmente en referencias, como las WO2012/156498, WO2012/136834, WO2014/056953, WO2014/076221, WO2015/014815, WO2014/128189, WO2013/117615, y WO2014/023813. Los productos intermedios correspondientes a A1 o análogos del mismo (incluyendo los compuestos que están fuera de las variables de Fórmula I) pueden prepararse de acuerdo con esas referencias y usarse para preparar compuestos de la presente divulgación.

Salvo que se indique lo contrario, los métodos y técnicas de las presentes realizaciones se realizan generalmente de acuerdo con métodos convencionales bien conocidos en la técnica y como se describe en varias referencias generales y más específicas que se citan y analizan a lo largo de la presente memoria descriptiva. Ver, por ejemplo, Loudon, Organic Chemistry, 5a edición, New York: Oxford University Press, 2009; Smith, March's Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms, and Structure, 7a edición, Wiley-Interscience, 2013.

Los Ejemplos proporcionados en la presente describen la síntesis de compuestos divulgados en la presente, así como los productos intermedios usados para preparar los compuestos. Debe entenderse que los pasos individuales descritos en la presente pueden combinarse. También debe entenderse que pueden combinarse lotes separados de un compuesto y luego llevarse a cabo en el siguiente paso sintético.

En la siguiente descripción de los Ejemplos, se describen realizaciones específicas. Estas realizaciones se describen con suficiente detalle para permitir a los expertos en la técnica poner en práctica ciertas realizaciones de la presente divulgación.

Los métodos de la presente invención proporcionan generalmente un enantiómero o diastereoisómero específico como el producto deseado, aunque la estereoquímica del enantiómero o diastereoisómero no se determinó en todos los casos. Cuando no se determina la estereoquímica del estereocentro específico en el enantiómero o diastereoisómero, el compuesto se dibuja sin mostrar ninguna estereoquímica en ese estereocentro específico aunque el compuesto puede ser sustancialmente enantiomérica o diastereoméricamente puro.

Ejemplo 1

Síntesis de (R)-3-metil-5-fenil-5,6-dihidro-2H-1,4-oxazin-2-ona (1a). A una mezcla de (R)-(-)-2-fenilglicinol (23,6 g, 172 mmol, suministrado por Sigma-Aldrich, 99% ee) y tamices moleculares (86 g) en 2,2,2-trifluoroetanol (500 ml) se añadió piruvato de etilo (19,2 ml, 172 mmol, suministrado por Sigma Aldrich) y la mezcla se calentó a reflujo. Después de 24 h, la reacción se enfrió a ta, se filtró a través de Celite, se lavó con EtOAc y se concentró al vacío. El residuo se sometió a cromatografía en gel de sílice equipada con un ELSD eluyendo con hexanos-EtOAc para proporcionar 1a. LC/MS (ESI) calculado para C¹¹H¹²NO²: m/z 190.08, encontrado 189.92 [M+H]+; tR = 0.88 min. en LC/MS Método A. 1H NMR (400 MHz, Cloroformo-d) ó 7.45 - 7.38 (m, 2H), 7.38 - 7.32 (m, 3H), 4.85 (ddd, J = 10.9, 4.6, 2.4 Hz, 1H), 4.57 (dd, J = 11.6, 4.5 Hz, 1H), 4.26 (dd, J = 11.6, 10.9 Hz, 1H),2.41 (d, J = 2.4 Hz, 3H).

Síntesis de (3R,5R)-3-butil-3-metil-5-fenilmorfolin-2-ona (1b). Al compuesto 1a (14,84 g, 78,43 mmol) en THF (500 ml) a -78° C bajo argón se le añadió dietil eterato de trifluoruro de boro (20,5 ml, 161,11 mmol) durante 30 min. Después de 90 min, se añadió una solución de cloruro de n-butilmagnesio (83,0 ml, 166 mmol, 2,0 M en THF) durante 30 min. Después de 2 h, la reacción se calentó a ta y se inactivó con NH⁴Cl(ac) saturado (300 ml). La mezcla se diluyó con agua (200 ml) y se extrajo con EtOAc (300 ml x 3). Los extractos orgánicos se lavaron con agua (500 ml x 3), salmuera (300 ml), se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron al vacío. El residuo se disolvió en DCM (150 ml), se calentó y el material insoluble se eliminó por filtración. El filtrado se concentró al vacío y el residuo se sometió a cromatografía en gel de sílice eluyendo con hexanos-EtOAc para proporcionar el compuesto 1b. LC/MS (ESI) calculado para C¹⁵H²²NO²: m/z 248.16, encontrado 248.02 [M+H]+; tR = 1.07 min. en LC/MS Método A. 1H NMR (400 MHz, Cloroformo-d) 67.51 - 7.28 (m, 5H), 4.44 - 4.31 (m, 2H), 4.27 (t, J = 11.5 Hz, 1H), 2.03 (ddd, J = 13.8, 11.4, 4.7 Hz, 1H), 1.74 (td, J = 12.2, 11.2, 4.1 Hz, 2H), 1.46 (s, 3H), 1.43 - 1.20 (m, 4H), 0.99 - 0.85 (m, 3H).

Síntesis de (R)-2-(((R)-2-hidroxi-1-feniletil)amino)-2-metilhexan-1-ol (1c). Al compuesto 1b (14,01 g, 56,64 mmol) en THF (100 ml) a 0° C se le añadió una solución de LiBH4 (57 ml, 114 mmol, 2,0 M en Th F) y la reacción se dejó calentar a ta. Después de 2 h, la mezcla se enfrió a 0° C y se inactivó con agua (500 ml). La mezcla se separó y la fase acuosa se extrajo con EtOAc (300 ml x 3). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con agua (500 ml) y salmuera (100 ml), se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron a presión reducida para proporcionar 1c. LC/MS (ESI) calculado para C¹⁵H²⁶NO²: m/z 252.19, encontrado 252.05 [M+H]+; tR = 0.68 min. en LC/MS Método A. 1H NMR (400 MHz, Cloroformo-d) 67.33 - 7.22 (m, 5H), 3.85 (dd, J = 9.4, 4.6 Hz, 1H), 3.60 (dd, J= 10.5, 4.6 Hz, 1H), 3.43 (dd, J= 10.5, 9.4 Hz, 1H), 3.37 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 3.14 (d, J= 11.1 Hz, 1H), 2.31 (s, 3H), 1.37 - 1.23 (m, 1H), 1.23 - 1.00 (m, 4H), 0.96 (s, 1H), 0.78 (t, J = 6.9 Hz, 3H).

Síntesis de (R)-2-amino-2-metilhexan-1-ol (1d). A una mezcla de compuesto 1c (14,24 g, 56,65 mmol) y Pd(OH)²al 20% sobre carbono (2,85 g) en EtOH (210 ml) se le añadió una solución de HCl (21,5 ml, 86,0 mmol, 4 M en dioxano). La mezcla resultante se purgó con gas H²y después se agitó bajo atmósfera de H²a 70° C. Después de 10 h, la mezcla de reacción se enfrió a ta, se filtró a través de Celite, se enjuagó con EtOH (50 ml) y se concentró al vacío. El residuo se coevaporó con tolueno (50 ml x 1) para proporcionar el compuesto 1d como una sal de HCl. LC/MS (ESI) calculado para C⁷H¹⁸NO: m/z 132.13, encontrado 131.90 [M+H]+; tR = 0.42 min. en LC/MS Método A. 1H NMR (400 MHz, Metanold ) 63.54 (d, J= 11.4 Hz, 1H), 3.46 (d, J= 11.5 Hz, 1H), 1.65 (ddd, J= 14.0, 11.0, 5.8 Hz, 1H), 1.57 (dt, J = 13.8, 5.4 Hz, 1H), 1.44 - 1.26 (m, 4H), 1.24 (s, 3H), 0.95 (t, J= 7.0 Hz, 3H).

Síntesis de (1-hidroxi-2-metilhexan-2-il)carbamato de (R)-íerc-butilo (1e). A una solución de 1d (1 g, 7,6 mmol) en THF (35 ml) se le añadió NaHCO3(ac) saturado (35 ml) seguido de dicarbonato de di-terc-butilo (3,33 g, 15,24 mmol). Después de 24 h, los solventes orgánicos se eliminaron al vacío. La suspensión resultante se diluyó con agua (50 ml), se extrajo con EtOAc (100 ml), se lavó con salmuera (10 ml), se secó sobre Na2SO4 y se concentró al vacío. El residuo se sometió a cromatografía en gel de sílice eluyendo con hexanos-EtOAc para proporcionar 1e. LC/MS (ESI) calculado para C¹²H²⁵NO³: m/z 232.18, encontrado 231.61 [M+H]+; tR = 1.09 min. en LC/MS Método A. 1H NMR (400 MHz, Cloroformo-d) 63.64 (d, J = 11.4 Hz, 1H), 3.59 (d, ^j= 11.5 Hz, 1H), 1.75 - 1.65 (m, 1H), 1.56 - 1.45 (m, 1H), 1.43 (s, 9H), 1.37 - 1.27 (m, 4H), 1.16 (s, 3H), 0.91 (t, J = 7.0 Hz, 3H).

Síntesis de (2-metil-1-oxohexan-2-il)carbamato de (R)-íerc-butilo (1f). A una solución de 1e (2,1 g, 9,0 mmol) en DCM (100 ml) se le añadió periodinano de Dess-Martin (5,7 g, 14 mmol). Después de 2 h, la reacción se inactivó con Na2S2O3(ac) saturado (75 ml). La mezcla se separó y la capa acuosa se extrajo con DCM (100 ml). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con agua (100 ml) y salmuera (100 ml), se secaron sobre Na2SO4, luego se filtraron y se concentraron al vacío. El residuo se sometió a cromatografía en gel de sílice eluyendo con hexanos-EtOAc para proporcionar 1f. LC/MS (ESI) calculado para C⁸H¹⁵NO³: m/z 231.17, encontrado 173.75 [M+H—(f-Bu)]+; tR = 1.18 min. en LC/MS Método A. 1H NMR (400 MHz, Cloroformo-d) 69.36 (s, 1H), 1.98 - 1.78 (m, 1H), 1.70 - 1.61 (m, 1H), 1.44 (s, 9H), 1.35 (s, 3H), 1.34 - 1.26 (m, 4H), 0.89 (t, J = 7.1 Hz, 3H).

Síntesis de (1-(bencilamino)-2-metilhexan-2-il)carbamato de (R)-íerc-butilo (1g). A una solución de 1f (1,9 g, 8,4 mmol) en MeOH seco (50 ml) se le añadió bencilamina (1,0 ml, 8,35 mmol). Después de 18 h, se añadió en porciones borohidruro de sodio (500 mg, 13 mmol). Después de 60 minutos, la mezcla se concentró al vacío. El residuo resultante se disolvió en EtOAc (50 ml), se lavó con NaOH(ac) 1M (50 ml), solución de sal de Rochelle acuosa al 10% (50 ml, sólido suministrado por Sigma-Aldrich) y salmuera (50 ml), se secó sobre Na2SO4, luego se filtró y se concentró al vacío para proporcionar 1g. LC/MS (ESI) calculado para C¹⁹H³²N²O²: m/z 321.25, encontrado 321.03 [M+H]+; tR = 0.94 min. en LC/MS Método A. 1H NMR (400 MHz, Cloroformo-d) 67.35 - 7.31 (m, 5H), 3.86 - 3.78 (m, 2H), 2.82 - 2.69 (m, 1H), 2.66 - 2.54 (m, 1H), 1.42 (s, 9H), 1.33 - 1.26 (m, 3H), 1.25 (s, 3H), 1.21 - 1.17 (m, 1H), 0.89 (t, J = 7.2 Hz, 3H).

Síntesis de (1-(N-bencilacetamido)-2-metilhexan-2-il)carbamato de (R)-íerc-butilo (1h). A una solución de 1g (2,2 g, 6,9 mmol) en THF (50 ml) se le añadió W,W-diisopropiletilamina (2,4 ml, 14 mmol) seguido de cloruro de acetilo (0,75 ml, 11 mmol). Después de 60 minutos, la mezcla se diluyó con EtOAc (150 ml), se lavó con NaHCO3(ac) sat. (100 ml) y salmuera (100 ml), se secó sobre Na2SO4, luego se filtró y se concentró al vacío. El residuo se sometió a cromatografía en gel de sílice eluyendo con hexanos-EtOAc para proporcionar 1h. LC/MS (ESI) calculado para C²¹H³⁴N²O³: m/z 363.26, encontrado 362.82 [M+H]+; tR = 1.32 min. en LC/MS Método A. 1H NMR (400 MHz, Cloroformo-d) 67.39 - 7.32 (m, 2H), 7.32 - 7.28 (m, 1H), 7.13 - 7.08 (m, 2H), 4.64 (dd, J = 17.4, 8.1 Hz, 2H), 2.12 (s, 3H), 1.78 - 1.65 (m, 2H), 1.41 (s, 9H), 1.34 - 1.22 (m, 7H), 0.89 (t, J = 7.0 Hz, 3H).

Síntesis de (R)-N-(2-amino-2-metilhexil)acetamida (1i). A una solución de 1h (2,0 g, 5,4 mmol) en EtOH (55 ml) y una solución de HCl (2 ml, 4 M en dioxano) que se purgó con Ar se le añadió hidróxido de paladio sobre carbono (2,0 g, 20% en peso). La mezcla se purgó con H²y se calentó a 70° C. Después de 24 h, la mezcla de la reacción se filtró a través de Celite, se enjuagó con EtOAc y se concentró al vacío para producir 1i como una sal de HCl. LC/MS (ESI) calculado para C⁹H²⁰N²O: m/z 173.16, encontrado 172.92 [M+H]+; tR = 0.50 min. en LC/MS Método A. 1H NMR (400 MHz, MeOH-d4 ) ó 3.34 (d, J = 4.1 Hz, 2H), 2.02 (s, 3H), 1.66 - 1.57 (m, 2H) , 1.45 - 1.33 (m, 4H), 1.29 (s, 3H), 0.98 (t, J= 6.9 Hz, 3H).

Síntesis de (R)-N-(2-((2-cloroquinazolin-4-il)amino)-2-metilhexil)acetamida (1j). A una solución de 1i (202 mg, 0,97 mmol) y 2,4-dicloroquinazolina (500 mg, 0,97 mmol, suministrada por AstaTech, Inc.) en THF (4 ml) se le añadió N,N- diisopropiletilamina (0,67 ml, 3,87 mmol). Después de agitar a 75° C durante 22 h, la reacción se enfrió a ta, se diluyó con EtOAc (10 ml), se lavó con agua (10 ml) y salmuera (10 ml), se secó sobre Na2SO4, luego se filtró y se concentró al vacío. El residuo se sometió a cromatografía en gel de sílice eluyendo con hexanos-EtOAc para proporcionar 1j como una mezcla de isómeros. LC/MS (ESI) calculado para C17H23ClN4O: m/z 335.15, encontrado 335.20 [M+H]+; tR = 1.08 min. en LC/MS Método A. 1H NMR (400 MHz, Cloroformo-d ó 9.27 (s, 1H), 7.96 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.84 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.76 - 7.67 (m, 4H), 7.48 (ddt, J = 8.4, 5.3, 2.6 Hz, 3H), 6.59 (s, 1H), 5.65 (s, 1H), 3.83 (dd, J = 14.0, 5.0 Hz, 2H), 3.69 (dd, J = 14.1, 4.1 Hz, 1H), 3.20 (dd, J = 14.5, 6.1 Hz, 1H), 2.25 (t, J = 12.7 Hz, 1H), 2.13 (s, 2H), 2.09 (s, 3H), 2.02 - 1.88 (m, 2H), 1.77 - 1.64 (m, 2H), 1.57 (d, J = 4.6 Hz, 5H), 1.39 (s, 4H), 1.36 - 1.27 (m, 10H), 0.88 (td, J = 7.2, 6.8, 2.8 Hz, 9H).

Síntesis de (R)-N-(2-((2-((2,4-dimetoxibencil)amino)quinazolin-4-il)amino)-2-metilhexil)acetamida (1 k).

A una solución de 1j (40,6 mg, 0,12 mmol) en 2-MeTHF (2 ml) se le añadió carbonato de potasio (34,5 mg, 0,24 mmol) seguido de 2,4-dimetoxibencilamina (0,04 ml, 0,24 mmol, suministrado por Sigma-Aldrich). Después de agitar a 80° C durante 18 h, la reacción se enfrió a ta, se diluyó con EtOAc (10 ml), se lavó con agua (10 ml) y salmuera (10 ml), se secó sobre Na2SO4, luego se filtró y se concentró al vacío. El residuo se purificó mediante HPLC preparativa (Gemini 10u C18110A, Axia; acetonitrilo acuoso al 25% - acetonitrilo acuoso al 70%, en gradiente de 20 min) para proporcionar 1k como sal de TFA. LC/MS (ESI) calculado para C^{2 6}H³⁵N⁵O³: m/z 466.27, encontrado 466.39 [M+H]+; tR = 0.99 min. en LC/MS Método A. 1H NMR (400 MHz, Cloroformo-d) ó 9.51 (s, 1H), 8.72 (s, 1H), 7.85 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.65 - 7.57 (m, 1H), 7.53 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.30 (dd, J = 7.8, 2.6 Hz, 1H), 7.11 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.43 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 6.37 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.29 (s, 1H), 4.63 (d, J = 5.4 Hz, 2H), 3.91 - 3.83 (m, 1H), 3.82 (d, J = 2.2 Hz, 3H), 3.76 (d, J = 2.2 Hz, 3H), 3.01 (d, J = 14.6 Hz, 1H), 2.19 (d, J = 13.0 Hz, 1H), 2.11 (d, J= 2.8 Hz, 3H), 1.79 (t, J = 13.1 Hz, 1H), 1.47 (d, J = 2.8 Hz, 3H), 1.21 - 1.06 (m, 4H), 0.83 (t, J = 6.7 Hz, 3H). 19F NMR (377 MHz, Cloroformo-d) ó -76.19.

Síntesis de (R)-N-(2-((2-aminoquinazolin-4-il)amino)-2-metilhexil)acetamida (1). A 1k (3,3 mg, 0,01 mmol) en DCM (1 ml) se le añadió TFA (1,5 ml). Después de 4 h, la mezcla de la reacción se concentró al vacío y se coevaporó con MeOH (3 x 20 ml). El residuo se suspendió en MeOH y se filtró. La solución se concentró al vacío para producir 1 como su sal de TFA. LC/MS (ESI) calculado para C¹⁷H²⁵N⁵O: m/z 316.21, encontrado 316.22 [M+H]+; tR = 0.76 min. en LC/MS Método A. 1H NMR (400 MHz, M etanold ) ó 8.57 (t, J= 5.9 Hz, 1H), 8.18 - 8.01 (m, 1H), 7.78 (ddd, J = 8.4, 7.4, 1.2 Hz, 1H), 7.42 (ddd, J = 20.7, 9.8, 4.6 Hz, 2H), 3.89 (dd, J = 14.3, 5.8 Hz, 1H), 3.34 (d, J = 6.5 Hz, 1H), 2.23 - 2.10 (m, 2H), 2.03 (s, 3H), 1.57 (s, 3H), 1.36 - 1.31 (m, 4H), 0.91 (t, J= 7.0 Hz, 3H). 19F NMR (377 MHz, Metanol-d4 ) ó - 77.51.

Ejemplo 2

Síntesis de (R)-N-(2-((2-cloro-7-fluoroquinazolin-4-il)amino)-2-metilhexil)acetamida (2a). A una solución de 1i (80,8 mg, 0,39 mmol) y 2,4-dicloro-7-fluoroquinazolina (84,8 mg, 0,39 mmol, suministrada por AstaTech, Inc.) en THF (1,6 ml) se le añadió N,N- diisopropiletilamina (0,27 ml, 1,55 mmol). Después de agitar a 75° C durante 18 h, la reacción se enfrió a ta, se diluyó con EtOAc (10 ml), se lavó con agua (10 ml) y salmuera (10 ml), se secó sobre Na2SO4, luego se filtró y se concentró al vacío. El residuo se sometió a cromatografía en gel de sílice eluyendo con hexanos-EtOAc para proporcionar 2a. LC/MS (ESI) calculado para C¹⁷H²²CFN⁴O: m/z 353.15, encontrado 353.17 [M+H]+; tR = 1.36 min. en LC/MS Método A.

Síntesis de (R)-N-(2-((2-((2,4-dimetoxibencil)amino)-7-fluoroquinazolin-4-il)amino)-2-metilhexil)acetamida (2b). A una solución de 2a (64 mg, 0,18 mmol) en 2-MeTHF (2 ml) se le añadió carbonato de potasio (52,7 mg, 0,36 mmol) seguido de 2,4-dimetoxibencilamina (0,06 ml, 0,36 mmol). Después de agitar a 80° C durante 4 d, la reacción se enfrió a ta, se diluyó con EtOAc (10 ml), se lavó con agua (10 ml) y salmuera (10 ml), se secó sobre Na2SO4, luego se filtró y se concentró al vacío. El residuo se sometió a cromatografía en gel de sílice eluyendo con hexanos-EtOAc para proporcionar 2b. LC/MS (ESI) calculado para C²⁶H³⁴FN⁵O³: m/z484.27, encontrado 484.19 [M+H]+; tR = 1.29 min. en LC/MS Método A. 1H NMR (400 MHz, Cloroformo-d) ó 7.59 (dd, J = 9.0, 5.9 Hz, 1H), 7.20 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.99 (d, J = 9.7 Hz, 1H), 6.80 (td, J = 8.6, 2.6 Hz, 1H), 6.45 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 6.39 (dd, J = 8.3, 2.4 Hz, 1H), 4.63 - 4.51 (m, 2H), 3.86 - 3.79 (m, 4H), 3.78 (s, 3H), 3.21 (dd, J= 14.1, 6.4 Hz, 1H), 2.10 - 2.04 (m, 1H), 2.03 (s, 3H), 1.95 - 1.83 (m, 1H), 1.45 (s, 3H), 1.25 - 1.17 (m, 4H), 0.84 (t, J= 7.1 Hz, 3H). 19F NMR (377 MHz, Cloroformo-d) ó -108.10.

Síntesis de (R)-N-(2-((2-amino-7-fluoroquinazolin-4-il)amino)-2-metilhexil)acetamida (2). A 2b (36,5 mg, 0,08 mmol) se le añadió TFA (3 ml). Después de 90 min, la mezcla de la reacción se concentró al vacío y se coevaporó con MeOH (3 x 20 ml). El residuo se suspendió en MeOH y se filtró. La solución se concentró al vacío para producir 2 como su sal de TFA. LC/MS (ESI) calculado para C¹⁷H²⁴FN⁵O: m/z 334.20, encontrado 334.19 [M+H]+; tR = 0.99 min. en LC/MS Método A. 1H NMR (400 MHz, Metanold ) ó 8.77 (s, 1H), 8.18 (dd, J = 9.1, 5.4 Hz, 1H), 7.22 - 7.11 (m, 2H), 3.86 (d, J = 14.2 Hz, 1H), 3.33 (d, J = 14.1 Hz, 1H), 2.12 (t, J = 7.9 Hz, 2H), 2.02 (s, 3H), 1.55 (s, 3H), 1.37 - 1.26 (m, 4H), 0.90 (t, J = 7.0 Hz, 3H).

Ejemplo 3

Síntesis de (R)-N-(2-((2-cloro-6,7-difluoroquinazolin-4-il)amino)-2-metilhexil)acetamida (3a). A una solución de 1i (80,8 mg, 0,39 mmol) y 2,4-dicloro-6,7-difluoroquinazolina (90,1 mg, 0,39 mmol, suministrada por Matrix Scientific) en THF (1,6 ml) se le añadió N,N- diisopropiletilamina (0,27 ml, 0,15 mmol). Después de agitar a 75° C durante 18 h, la reacción se enfrió a ta, se diluyó con EtOAc (10 ml), se lavó con agua (10 ml) y salmuera (10 ml), se secó sobre Na2SO4, luego se filtró y se concentró al vacío. El residuo se sometió a cromatografía en gel de sílice eluyendo con hexanos-EtOAc para proporcionar 3a. LC/MS (ESI) calculado para C¹⁷H²¹CF²N⁴O: m/z 371.14, encontrado 371.12 [M+H]+; tR = 1.51 min. en L^c/MS Método A.

Síntesis de (R)-N-(2-((2-((2,4-dimetoxibencil)amino)-6,7-difluoroquinazolin-4-il)amino)-2-metilhexil)acetamida (3b). A una solución de 3a (78,9 mg, 0,21 mmol) en 2-MeTHF (2 ml) se le añadió carbonato de potasio (61,5 mg, 0,43 mmol) seguido de 2,4-dimetoxibencilamina (0,06 ml, 0,43 mmol). Después de agitar a 80° C durante 4 d, la reacción se enfrió a ta, se diluyó con EtOAc (10 ml), se lavó con agua (10 ml) y salmuera (10 ml), se secó sobre Na2SO4, luego se filtró y se concentró al vacío. El residuo se sometió a cromatografía en gel de sílice eluyendo con hexanos-EtOAc para proporcionar 3b. LC/MS (ESI) calculado para C²⁶H³³F²N⁵O³: m/z 502.26, encontrado 502.25 [M+H]+; tR = 1.32 min. en LC/MS Método A. 1H NMR (400 MHz, Cloroformo-d) 6 7.44 (dd, J = 10.9, 8.4 Hz, 1H), 7.20 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.10 (dd, J = 11.5, 7.8 Hz, 1H), 6.75 (s, 1H), 6.45 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 6.40 (dd, J = 8.3, 2.4 Hz, 1H), 6.09 (s, 1H), 5.29 (s, 1H), 4.56 (d, J= 6.0 Hz, 2H), 3.85 - 3.78 (m, 4H), 3.78 (s, 3H), 3.17 (dd, J = 14.2, 6.4 Hz, 1H), 2.12 - 2.06 (m, 1H), 2.05 (s, 3H), 1.94 - 1.83 (m, 1H), 1.46 (s, 3H), 1.27 - 1.19 (m, 4H), 0.85 (t, J= 6.4 Hz, 3H). 19F NMR (377 MHz, Cloroformo-d) 6 -131.08, -144.04.

Síntesis de (R)-N-(2-((2-amino-6,7-difluoroquinazolin-4-il)amino)-2-metilhexil)acetamida (3). A 3b (32,9 mg, 0,07 mmol) se le añadió TFA (3 ml). Después de 1 h, la mezcla de reacción se concentró al vacío y se coevaporó con MeOH (3 x 20 ml). El residuo se suspendió en MeOH y se filtró. La solución se concentró al vacío para producir 3 como su sal de TFA. LC/MS (ESI) calculado para C¹⁷H²³F²N⁵O: m/z 352.19, encontrado 352.17 [M+H]+; tR = 1.03 min. en LC/MS Método A. 1H NMR (400 MHz, M etanold ) 68.70 (s, 1H), 8.17 (dd, J = 11.0, 7.8 Hz, 1H), 7.36 (dd, J = 10.6, 6.9 Hz, 1H), 3.87 (d, J = 14.2 Hz, 1H), 3.38 (d, J = 14.2 Hz, 1H), 2.17 (ddd, J = 13.8, 9.7, 6.3 Hz, 1H), 2.06 (dd, J= 10.7, 5.3 Hz, 1H), 2.02 (s, 3H), 1.54 (s, 3H), 1.35 - 1.27 (m, 4H), 0.91 (t, J = 6.9 Hz, 3H). 19F NMR (377 MHz, M etanold ) 6 - 77.84, '127.42 - '129.14 (m), -141.96 (ddd, J = 21.6, 10.9, 6.8 Hz).

Ejemplo 4

Síntesis de (R)-N-(2-((2-cloropirido[3,4-d]pirimidin-4-il)amino)-2-metilhexil)acetamida (4a). A una solución de 1i (80,8 mg, 0,39 mmol) y 2,4-dicloropirido[3,4-d]pirimidina (78,1 mg, 0,39 mmol, suministrada por AstaTech, Inc.) en THF (1,6 ml) se le añadió N,N- diisopropiletilamina (0,27 ml, 1,5 mmol). Después de agitar a 75° C durante 18 h, la reacción se enfrió a ta, se diluyó con EtoAc (10 ml), se lavó con agua (10 ml) y salmuera (10 ml), se secó sobre Na2SO4, luego se filtró y se concentró al vacío. El residuo se sometió a cromatografía en gel de sílice eluyendo con hexanos-EtOAc para proporcionar 4a. LC/MS (ESI) calculado para C¹⁶H²²ClNsO: m/z 336.15, encontrado 336.12 [M+H]+; tR = 1.14 min. en LC/MS Método A.

Síntesis de (R)-N-(2-((2-((2,4-dimetoxibencil)amino)pirido[3,4-d]pirimidin-4-il)amino)-2-metilhexil)acetamida (4b). A una solución de 4a (43,7 mg, 0,13 mmol) en 2-MeTHF (2 ml) se le añadió carbonato de potasio (36,3 mg, 0,26 mmol) seguido de 2,4-dimetoxibencilamina (0,04 ml, 0,26 mmol). Después de agitar a 80° C durante 18 h, la reacción se enfrió a ta, se diluyó con EtOAc (10 ml), se lavó con agua (10 ml) y salmuera (10 ml), se secó sobre Na2SO4, luego se filtró y se concentró al vacío. El residuo se sometió a cromatografía en gel de sílice eluyendo con hexanos-EtOAc para proporcionar 4b. LC/MS (ESI) calculado para C²⁵H³⁴N⁶O³: m/z467.27, encontrado 467.21 [M+H]+; tR = 1.11 min. en LC/MS Método A. 1H NMR (400 MHz, Cloroformo-d) 68.80 (s, 1H), 8.24 (d, J= 5.5 Hz, 1H), 7.44 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 7.22 (s, 1H), 6.46 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 6.40 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.16 (s, 1H), 4.60 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 3.83 (s, 5H), 3.78 (s, 3H), 3.14 (dd, J = 14.5, 6.3 Hz, 1H), 2.13 (t, J = 14.2 Hz, 1H), 2.08 (s, 3H), 2.04 (s, 3H), 1.93 - 1.82 (m, 2H), 1.48 (s, 3H), 1.23 (m, 4H), 0.85 (t, J = 6.7 Hz, 3H).

Síntesis de (R)-N-(2-((2-aminopirido[3,4-d]pirimidin-4-il)amino)-2-metilhexil)acetamida (4). A 4b (16,8 mg, 0,04 mmol) se le añadió TFA (3 ml). Después de 24 h, la mezcla de reacción se concentró al vacío y se coevaporó con MeOH (3 x 20 ml). El residuo se suspendió en MeOH y se filtró. La solución se concentró al vacío para producir 4 como su sal de TFA. LC/MS (ESI) calculado para C¹⁶H²⁴N⁶O: m/z 317.20, encontrado 317.17 [M+H]+; tR = 0.85 min. en LC/MS Método A. 1H NMR (400 MHz, Metanol-d4 ) 69.17 (s, 1H), 8.79 (s, 1H), 8.56 (d, J= 5.5 Hz, 1H), 8.05 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 3.87 (d, J = 14.3 Hz, 1H), 3.36 (d, J = 14.3 Hz, 1H), 2.23 - 2.07 (m, 2H), 2.02 (s, 3H), 1.57 (s, 3H), 1.38 - 1.31 (m, 4H), 0.91 (t, J= 6.8 Hz, 3H). 19F NMR (377 MHz, M etanold ) 6 -77.93.

Ejemplo 5

Síntesis de (R)-N-(2-((2-cloropirido[2,3-d]pirimidin-4-il)amino)-2-metilhexil)acetamida (5a). A una solución de 1i (106 mg, 0,50 mmol) y 2,4-dicloropirido[2,3-d]pirimidina (100 mg, 0,50 mmol, suministrada por Combi-Blocks) en THF (2 ml) se le añadió N,N -diisopropiletilamina (0,35 ml, 2,0 mmol). Después de agitar a 80° C durante 2 h, la reacción se enfrió a ta, se diluyó con EtOAc (15 ml), se lavó con agua (15 ml) y salmuera (15 ml), se secó sobre Na2SO4, luego se filtró y se concentró al vacío. El residuo se sometió a cromatografía en gel de sílice eluyendo con hexanos-EtOAc para proporcionar 5a. LC/MS (ESI) calculado para C¹⁶H²²ClNsO: m/z 336.15, encontrado 336.21 [M+H]+; tR = 0.94 min. en LC/MS Método A. 1H NMR (400 MHz, Cloroformo-d) 68.96 (dd, J = 4.4, 1.8 Hz, 1H), 8.49 (s, 1H), 8.38 (dd, J = 8.2, 1.8 Hz, 1H), 7.41 (dd, J = 8.2, 4.5 Hz, 1H), 6.72 (t, J = 6.9 Hz, 1H), 3.85 (dd, J = 14.5, 6.7 Hz, 1H), 3.14 (dd, J = 14.5, 6.3 Hz, 1H), 2.36 (td, J = 13.4, 12.7, 4.4 Hz, 1H), 2.16 (s, 3H), 1.92 (td, J = 13.8, 12.8, 3.9 Hz, 1H), 1.59 (s, 3H), 1.41 - 1.22 (m, 4H), 0.86 (t, J = 7.2 Hz, 3H).

Síntesis de (R)-N-(2-((2-((2,4-dimetoxibencil)amino)pirido[2,3-d]pirimidin-4-il)amino)-2-metilhexil)acetamida (5b). A una solución de 5a (128,5 mg, 0,38 mmol) en 2-MeTHF (2,5 ml) se le añadió carbonato de potasio (107 mg, 0,77 mmol) seguido de 2,4-dimetoxibencilamina (0,12 ml, 0,77 mmol). Después de agitar a 80° C durante 18 h, la reacción se enfrió a ta, se diluyó con EtOAc (15 ml), se lavó con agua (15 ml) y salmuera (15 ml), se secó sobre Na2SO4, luego se filtró y se concentró al vacío. El residuo se sometió a cromatografía en gel de sílice eluyendo con hexanos-EtOAc para proporcionar 5b. LC/MS (ESI) calculado para C²⁵H³⁴N⁶O³: m/z 467.27, encontrado 467.40 [M+H]+; tR = 0.90 min. en LC/MS Método A. 1H NMR (400 MHz, Cloroformo-d) 68.36 (s, 1H), 8.17 (s, 1H), 7.17 (s, 1H), 7.00 (dd, J = 8.1, 4.6 Hz, 1H), 6.46 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.41 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 4.76 - 4.48 (m, 2H), 3.85 - 3.80 (m, 1H), 3.79 (s, 6H), 3.15 (dd, J = 14.3, 6.1 Hz, 1H), 2.18 (s, 1H), 2.11 (s, 3H), 1.84 (s, 1H), 1.51 (s, 3H), 1.17 (s, 4H), 0.83 (s, 3H).

Síntesis de (R)-N-(2-((2-aminopirido[2,3-d]pirimidin-4-il)amino)-2-metilhexil)acetamida (5). A 5b (168,5 mg, 0,36 mmol) se le añadió TFA (3 ml). Después de 24 h, la mezcla de reacción se concentró al vacío y se coevaporó con MeOH (3 x 20 ml). El residuo se suspendió en MeOH y se filtró. La solución se concentró al vacío para producir 5 como su sal de TFA. LC/MS (ESI) calculado para C¹⁶H²⁴N⁶O: m/z 317.20, encontrado 317.24 [M+H]+; tR = 0.64 min. en LC/MS Método A. 1H NMR (400 MHz, M etanold ) 69.05 (s, 1H), 8.73 (dd, J = 4.7, 1.6 Hz, 1H), 8.55 (dd, J = 8.2, 1.6 Hz, 1H), 7.46 (dd, J = 8.2, 4.7 Hz, 1H), 3.87 (dd, J = 14.3, 5.3 Hz, 1H), 3.40 - 3.33 (m, 1H), 2.23 - 2.04 (m, 2H), 2.02 (s, 3H), 1.57 (s, 3H), 1.39 - 1.28 (m, 4H), 0.92 (t, J= 6.9 Hz, 3H). 19F NMR (377 MHz, Metanol-d4 ) 6 -77.93.

Ejemplo 6

Síntesis de (R)-W-(2-((2-((2,4-dimetoxibencil)amino)-5,6,7,8-tetrahidroquinazolin-4-il)amino)-2-metilhexil)acetamida (6a).

Se trató una solución de 2,4-dicloro-5,6,7,8-tetrahidroquinazolina (suministrada por Astatech, Inc.) (100 mg, 0,49 mmol) en THF (10 ml) con 1 i, (200 mg, 0,95 mmol).) y N,N- diisopropiletilamina (0,25 ml, 1,15 mmol). Después de que la mezcla se agitase a reflujo durante 12 h, se añadió 2,4-dimetoxibencilamina (0,38 ml, 2,5 mmol) y N,N-diisopropiletilamina (0,13 ml, 0,75 mmol) y la mezcla se calentó a 115° C durante 2 h en un reactor de microondas. Después de este tiempo, la reacción se enfrió a ta, se diluyó con EtOAc (100 ml), se lavó con agua (100 ml), salmuera (100 ml), se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró al vacío. El residuo resultante se sometió a cromatografía ultrarrápida en gel de sílice eluyendo con EtOAc al 0-100% en hexanos para proporcionar 6a. LCMS (miz): 470.21 [M+H]+.

Síntesis de (R)-N-(2-((2-amino-5,6,7,8-tetrahidroquinazolin-4-il)amino)-2-metilhexil)acetamida (6). Se disolvió 6a (60 mg, 0,133 mmol) en TFA (3 ml). Después de 60 minutos, la mezcla se concentró al vacío. El residuo se recogió en MeOH, se filtró y se concentró al vacío, para dar el compuesto del título 6 como su sal de TFA. 1H NMR (400 MHz, MeOH-d4 ) 8.65 (dd, J= 4.3, 1.5 Hz, 1H), 7.86 - 7.73 (m, 2H), 4.68 - 4.55 (m, 4H), 3.59 (dd, J = 13.9, 4.3 Hz, 4H), 3.34 - 3.23 (m, 3H), 1.88 (s, 3H), 1.78 - 1.67 (m, 2H), 1.39 (ddd, J = 7.7, 5.1, 2.4 Hz, 4H), 0.91 (ddt, J = 8.3, 4.7, 3.0 Hz, 3H). 19F NMR (377 MHz, MeOH-d4) ó -77.7.

LCiMS 320.15 [M+H]+ ; tR = 0.91 min. (LCiMS HPLC Método A).

Ejemplo 7

Síntesis de 2,4-dicloro-5,6,7,8-tetrahidropirido[4,3-d]pirimidina (7a). A una solución de 2,4-dicloro-7,8-dihidropirido[4,3-d]pirimidina-6(5H)-carboxilato de ferc-butilo (500 mg, 1,64 mmol, suministrado por AstaTech, Inc.) en DCM (10 ml) se le añadió una solución de HCl (1 ml, 4,0 mmol, 4 M en dioxano). Después de 3 d, la reacción se concentró al vacío para producir 7a como una sal de HCl. LC/MS (ESI) calculado para CyHyCbNa: m/z 204.00, encontrado 204.00 [M+H]+; tR = 0.25 min. en LC/MS Método A.

Síntesis de 1-(2,4-dicloro-7,8-dihidropirido[4,3-d]pirimidin-6(5H)-il)etan-1-ona (7b). A 7a (401,9 mg, 1,64 mmol) en THF (20 ml) se le añadió trietilamina (0,55 ml, 3,95 mmol) seguido de cloruro de acetilo (0,15 ml, 2,11 mmol). Después de 60 min, la mezcla se concentró al vacío. El residuo se diluyó con EtOAC (30 ml) y se lavó con NaHCO3(ac) saturado (30 ml) y salmuera (30 ml). La fase acuosa combinada se extrajo con EtOAc (50 ml). Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre Na²SO⁴y se concentraron al vacío para proporcionar 7b. LC/MS (ESI) calculado para CgHgCbNaO: m/z 246.01, encontrado 246.14 [M+H]+; tR = 0.68 min. en LC/Ms Método A.

Síntesis de (R)-W-(2-((6-acetil-2-cloro-5,6,7,8-tetrahidropirido[4,3-d]pirimidin-4-il)amino)-2-metilhexil)acetamida (7c). A una solución de 7b (420,7 mg, 1,64 mmol) y 1i (363,9 mg, 1,64 mmol) en ⁿM^p (6,5 ml) se le añadió N,N- diisopropiletilamina (0,60 ml, 3,29 mmol). Después de agitar a 150° C durante 18 h, la reacción se enfrió a ta, se diluyó con EtOAc (30 ml) y se lavó con agua (30 ml). La fase acuosa se extrajo con EtOAc (30 ml). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera (3 x 50 ml), se secaron sobre Na2SO4, luego se filtraron y se concentraron al vacío. El residuo se sometió a cromatografía en gel de sílice eluyendo con EtOAc-MeOH para proporcionar 7c como una mezcla de productos. LC/MS (ESI) calculado para C18H2sClN5O2: m/z 382.19, encontrado 382.29 [M+H]+; tR = 0.88 min. en LC/MS Método A.

Síntesis de (R)-W-(2-((6-acetil-2-((2,4-dimetoxibencil)amino)-5,6,7,8-tetrahidropirido[4,3-d]pirimidin-4-il)amino)-2-metilhexil)acetamida (7d). A una solución de 7c (418,1 mg, 1,10 mmol) en 2-MeTHF (10 ml) se le añadió carbonato de potasio (303,9 mg, 2,19 mmol) seguido de 2,4-dimetoxibencilamina (0,82 ml, 5,47 mmol) en un recipiente sellado. Después de agitar a 150° C durante 18 h, la reacción se enfrió a ta, se diluyó con EtOAc (20 ml) y se lavó con agua (15 ml) y salmuera (15 ml). La fase acuosa combinada se extrajo con EtOAc (50 ml). Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre Na2SO4, luego se filtraron y se concentraron al vacío. El residuo se purificó mediante HPLC preparativa (Gemini 10u C18110A, Axia; acetonitrilo acuoso al 25% - acetonitrilo acuoso al 45%, en gradiente de 12 min) para proporcionar 7d como una sal de TFA. LC/MS (ESI) calculado para C²⁷H⁴⁰N⁶O⁴: m/z 513.31, encontrado 513.46 [M+H]+; tR = 0.88 min. en LC/MS Método A. 1H NMR (400 MHz, Cloroformo-d) ó 9.12 (dt, J = 70.2, 5.8 Hz, 1H), 7.54 (d, J = 168.2 Hz, 1H), 7.07 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.46 - 6.40 (m, 1H), 6.37 (dt, J = 8.3, 2.1 Hz, 1H), 6.16 (dt, J = 72.4, 6.6 Hz, 1H), 4.52 (d, J = 5.8 Hz, 2H), 4.41 - 4.22 (m, 1H), 3.81 (s, 3H), 3.77 (s, 3H), 3.69 (dt, J = 21.6, 6.8 Hz, 3H), 2.97 (ddd, J = 38.6, 14.6, 6.3 Hz, 1H), 2.82 (t, J = 5.1 Hz, 1H), 2.73 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 2.21 (d, J = 34.6 Hz, 3H), 2.07 (d, J = 2.4 Hz, 3H), 2.05 - 1.97 (m, 1H), 1.81 - 1.67 (m, 1H), 1.39 (d, J= 11.7 Hz, 3H), 1.21 - 0.98 (m, 4H), 0.85 (t, J = 6.6 Hz, 3H). 19F NMR (377 MHz, Cloroformo-d) ó -76.33.

Síntesis de (R)-W-(2-((6-acetil-2-amino-5,6,7,8-tetrahidropirido[4,3-d)pirimidin-4-il)amino)-2-metitexil)acetamida (7). A 7d (53,6 mg, 0,11 mmol) se le añadió TFA (3 ml). Después de 3 h, la mezcla de reacción se concentró al vacío y se coevaporó con MeOH (3 x 20 ml). El residuo se suspendió en MeOH y se filtró. La solución se concentró al vacío para producir 7 como su sal de TFA. LC/MS (ESI) calculado para C¹⁸H³⁰N⁶O²: m/z 363.24, encontrado 363.36 [M+H]+; tR = 0.65 min. en LC/MS Método A. 1H NMR (400 MHz, Metanold ) ó 7.53 (d, J = 154.6 Hz, 1H), 4.41 - 4.20 (m, 2H), 4.02 - 3.60 (m, 5H), 3.20 (dd, J= 31.3, 14.2 Hz, 1H), 2.70 (dt, J= 47.8, 5.9 Hz, 2H), 2.22 (d, J = 18.5 Hz, 3H), 2.17 - 2.07 (m, 1H), 2.02 (d, J = 5.5 Hz, 3H), 2.00 - 1.92 (m, 1H), 1.49 (d, J = 15.4 Hz, 3H), 1.38 - 1.15 (m, 4H), 0.91 (td, J = 7.1,3.3 Hz, 3H). 19F NMR (377 MHz, Metanold ) ó -77.86.

Ejemplo 8

Síntesis de 2,4-dicloro-5,6,7,8-tetrahidropirido[3,4-d]pirimidina (8a). A una solución de 2,4-dicloro-5,6-dihidropirido[3,4-d]pirimidin-7(8H)-carboxilato de ferc-butilo (500 mg, 1,64 mmol, suministrado por AstaTech, Inc.) en DCM (10 ml) se le añadió una solución de HCl (2 ml, 8,0 mmol, 4 M en dioxano). Después de 18 h, la reacción se concentró al vacío para producir 8a como una sal de HCl. LC/MS (ESI) calculado para C7H7CbN3: m/z 204.00, encontrado 204.00 [M+H]+; tR = 0.38 min. en LC/MS Método A.

Síntesis de 1-(2,4-dicloro-5,8-dihidropirido[3,4-d]pirimidin-7(6H)-il)etan-1-ona (8b). A 8a en THF (20 ml) se le añadió trietilamina (0,55 ml, 3,95 mmol) seguido de cloruro de acetilo (0,14 ml, 1,97 mmol). Después de 60 min, la mezcla se concentró al vacío. El residuo se diluyó con EtOAC (30 ml) y se lavó con NaHCO3(ac) saturado (30 ml) y salmuera (30 ml). La fase acuosa combinada se extrajo con EtOAc (50 ml). Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron al vacío para producir 8b. LC/MS (ESI) calculado para CgHgCbNgO: m/z246.01, encontrado 246.76 [M+H]+; tR = 0.74 min. en LC/MS Método A.

Síntesis de (R)-W-(2-((7-acetil-2-cloro-5,6,7,8-tetrahidropirido[3,4-d]pirimidin-4-il)amino)-2-metilhexil)acetamida (8c). A una solución de 8b (550,1 mg, 1,64 mmol) y 1i (360,4 mg, 1,64 mmol) en n Mp (6,5 ml) se le añadió N,N- diisopropiletilamina (0,60 ml, 3,29 mmol). Después de agitar a 150° C durante 18 h, la reacción se enfrió a ta, se diluyó con EtOAc (30 ml) y se lavó con agua (30 ml). La fase acuosa se extrajo con EtOAc (30 ml). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera (3 x 50 ml), se secaron sobre Na2SO4, luego se filtraron y se concentraron al vacío. El residuo se sometió a cromatografía en gel de sílice eluyendo con EtOAc-MeOH para proporcionar 8c como una mezcla de productos. LC/MS (ESI) calculado para C1sH28ClN5O2: m/z 382.19, encontrado 382.29 [M+H]+; tR = 0.88 min. en LC/MS Método A.

Síntesis de (R)-W-(2-((7-acetil-2-((2,4-dimetoxibencil)amino)-5,6,7,8-tetrahidropirido[3,4-d]pirimidin-4-il)amino)-2-metilhexil)acetamida (8d). A una solución de 8c (173,9 mg, 0,46 mmol) en 2-MeTHF (4,5 ml) se le añadió carbonato de potasio (131,7 mg, 0,91 mmol) seguido de 2,4-dimetoxibencilamina (0,35 ml, 2,28 mmol) en un recipiente sellado. Después de agitar a 150° C durante 18 h, la reacción se enfrió a ta, se diluyó con EtOAc (30 ml), se lavó con agua (25 ml) y salmuera (25 ml), se secó sobre Na2SO4, luego se filtró y se concentró al vacío. El residuo se purificó mediante HPLC preparativa (Gemini 10u C18110A, Axia; acetonitrilo acuoso al 25% - acetonitrilo acuoso al 45%, en gradiente de 15 min) para proporcionar 8d como una sal de TFA. LC/MS (ESI) calculado para C²⁷H⁴⁰N⁶O⁴: m/z 513.31, encontrado 513.41 [M+H]+; tR = 0.89 min. en LC/MS Método A. 1H NMR (400 MHz, Cloroformo-d) ó 7.93 - 7.68 (m, 1H), 7.36 (d, J = 39.2 Hz, 1H), 7.05 (dd, J = 8.3, 4.7 Hz, 1H), 6.45 (dd, J = 4.4, 2.3 Hz, 1H), 6.38 (dd, J = 8.2, 2.7 Hz, 1H), 4.51 (dd, J = 12.8, 7.0 Hz, 4H), 3.80 (d, J = 6.1 Hz, 3H), 3.78 (d, J = 3.4 Hz, 3H), 3.76 - 3.66 (m, 2H), 3.07 (dd, J = 14.6, 6.2 Hz, 1H), 2.47 - 2.29 (m, 2H), 2.21 (s, 3H), 2.13 (d, J = 16.1 Hz, 3H), 2.09 - 2.01 (m, 1H), 1.85 - 1.72 (m, 1H), 1.45 (d, J = 2.3 Hz, 3H), 1.32 - 1.16 (m, 4H), 0.87 (td, J = 7.0, 3.7 Hz, 3H). 19F NMR (377 MHz, Cloroformo-d) ó -76.44.

Síntesis de (R)-W-(2-((7-acetil-2-amino-5,6,7,8-tetrahidropirido[3,4-d]pirimidin-4-il)amino)-2-metilhexil)acetamida (8). A 8d (65,5 mg, 0,13 mmol) se le añadió TFA (3 ml). Después de 3 h, la mezcla de reacción se concentró al vacío y se coevaporó con MeOH (3 x 20 ml). El residuo se suspendió en MeOH y se filtró. La solución se concentró al vacío para producir 7 como su sal de TFA. LC/MS (ESI) calculado para C¹⁸H³⁰N⁶O²: m/z 363.33, encontrado 363.36 [M+H]+; tR = 0.65 min. en LC/MS Método A. 1H NMR (400 MHz, Metanold ) ó 7.55 (d, J = 23.4 Hz, 1H), 4.50 (d, J = 1.8 Hz, 2H), 3.93 - 3.70 (m, 5H), 3.18 (dd, J = 14.2, 4.7 Hz, 1H), 2.41 (dt, J = 38.3, 6.0 Hz, 2H), 2.19 (d, J = 12.0 Hz, 3H), 2.13 - 2.05 (m, 1H), 2.01 (d, J = 5.8 Hz, 3H), 2.00 - 1.90 (m, 1H), 1.48 (d, J = 3.0 Hz, 3H), 1.41 - 1.15 (m, 4H), 0.90 (t, J = 7.0 Hz, 3H). 19F NMR (377 MHz, Metanold ) ó -77.91.

Ejemplo 9

Síntesis de (R)-N-(2-((2-clorotieno[3,2-d]pirimidin-4-il)amino)hexil)acetamida (9a). A una solución de 1i (204 mg, 0,98 mmol) y 2,4-diclorotieno[3,2-d]pirimidina (200 mg, 0,975 mmol, suministrado por Synthonix) en 2,4-dioxano (4 ml) se le añadió Na2CO3 (420 mg, 3,90 mmol). Después de agitar a 85° C durante 3 d, la reacción se enfrió a ta, se diluyó con EtOAc (20 ml), se lavó con agua (20 ml) y salmuera (20 ml), se secó sobre Na2SO4, luego se filtró y se concentró al vacío. El residuo se sometió a cromatografía en gel de sílice eluyendo con hexanos-EtOAc para proporcionar 9a. LC/MS (ESI) calculado para C15H21ClN4OS: m/z 341.11, encontrado 341.12 [M+H]+; tR = 1.26 min. en LC/MS Método A. 1H NMR (400 MHz, Cloroformo-d) ó 7.71 (d, J= 5.3 Hz, 1H), 7.32 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 5.72 (s, 1H), 3.84 (dd, J = 13.9, 5.4 Hz, 1H), 3.70 (dd, J = 13.9, 4.8 Hz, 1H), 1.88 (td, J = 13.1, 11.6, 3.2 Hz, 1H), 1.66 (td, J = 14.2, 12.3, 4.4 Hz, 1H), 1.35 (s, 3H), 1.31 (tt, J = 6.2, 3.3 Hz, 4H), 0.90 (t, J = 6.7 Hz, 3H).

Síntesis de (R)-N-(2-((2-((2,4-dimetoxibencil)amino)tieno[3,2-d]pirimidin-4-il)amino)hexil)acetamida (9b). A una solución de 9a (188,7 mg, 0,55 mmol) en 2-MeTHF (4 ml) se le añadió carbonato de potasio (158 mg, 0,11 mmol) seguido de 2,4-dimetoxibencilamina (0,17 ml, 1,11 mmol). Después de agitar a 85° C durante 18 h, la reacción se enfrió a ta, se lavó con agua (10 ml) y salmuera (10 ml), se secó sobre Na2SO4, luego se filtró y se concentró al vacío. El residuo se sometió a cromatografía en gel de sílice eluyendo con hexanos-EtOAc para proporcionar 9b. LC/MS (ESI) calculado para C^{2 4}H³³N⁵O³S: m/z472.23, encontrado 472.23 [M+H]+; tR = 1.23 min. en LC/MS Método A. 1H NMR (400 MHz, Cloroformo-d) ó 7.55 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 7.24 (s, 1H), 7.12 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 6.45 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.40 (dd, J = 8.2, 2.4 Hz, 1H), 4.57 (dd, J = 5.9, 1.5 Hz, 4H), 3.88 (dd, J = 14.0, 6.0 Hz, 1H), 3.82 (s, 3H), 3.78 (s, 3H), 3.56 (dd, J = 14.1, 5.8 Hz, 1H), 1.92 (s, 3H), 1.78 (dq, J = 15.1, 8.6, 7.8 Hz, 1H), 1.35 (s, 4H), 1.34 - 1.25 (m, 7H), 0.94 - 0.86 (m, 3H).

Síntesis de (R)-N-(2-((2-aminotieno[3,2-d]pirimidin-4-il)amino)hexil)acetamida (9). A 9b (12,9 mg, 0,03 mmol) se le añadió TFA (3 ml). Después de 2 h, la mezcla de reacción se concentró al vacío y se coevaporó con MeOH (3 x 20 ml). El residuo se suspendió en MeOH y se filtró. La solución se concentró al vacío para producir 9 como su sal de ^tF^a. LC/MS (ESI) calculado para C¹⁵H²³N⁵OS: m/z 322.16, encontrado 322.16 [M+H]+; tR = 0.92 min. en LC/MS Método A. 1H NMR (400 MHz, Metanol-d4 ) ó 8.09 (d, J= 5.4 Hz, 1H), 7.19 (d, J= 5.4 Hz, 1H), 4.08 (d, J = 13.7 Hz, 1H), 3.77 (d, J = 13.7 Hz, 1H), 2.09 - 2.01 (m, 1H), 1.91 (s, 3H), 1.58 - 1.47 (m, 1H), 1.35 - 1.29 (m, 4H), 1.28 (s, 3H), 0.92 (t, J= 6.8 Hz, 3H). 19F NMR (377 MHz, Metanold ) 6 -77.85.

Ejemplo 10

Síntesis de (R)-(1-hidroxihexan-2-il)carbamato de tere-butilo (18a). A una solución de (R)-norleucinol (4,0 g, 34,1 mmol, suministrada por Astatech Inc.) en DCM (150 ml) se le añadió dicarbonato de di-ferc-butilo (14,9 g, 68,3 mmol) seguido de N,N- diisopropiletilamina. (6,0 ml, 34,1 mmol). Después de agitar a 40° C durante 18 h, la reacción se enfrió a temperatura ambiente, se lavó con agua (75 ml) y salmuera (75 ml), se secó sobre Na2SÜ4 y se concentró al vacío. El residuo se sometió a cromatografía en gel de sílice equipada con un ELSD eluyendo con hexanos-EtOAc para proporcionar 10a. LC/MS (ESI) calculado para C¹¹H²³NO³: m/z 218.17, encontrado 217.70 [M+H]+; tR = 0.93 min. en LC/MS Método A. 1H NMR (400 MHz, Cloroformo-d) 64.59 (s, 1H), 3.67 (dd, J= 10.5, 3.4 Hz, 1H), 3.61 (s, 1H), 3.53 (dd, J= 10.5, 5.7 Hz, 1H), 2.18 (s, 1H), 1.57-1.47 (m, 1H), 1.45 (s, 9H), 1.43 - 1.38 (m, 1H), 1.39 - 1.29 (m, 4H), 0.97 - 0.83 (m, 3H).

Síntesis de (R)-(1-(1,3-dioxoisoindolin-2-il)hexan-2-il)carbamato de tere-butilo (10b). A una solución de 10a (7,10 g, 32,1 mmol) en THF (33 ml) se le añadió trifenilfosfina (10,5 g, 42,5 mmol), seguido de ftalimida (6,3 g, 42,5 mmol) y azodicarboxilato de diisopropilo (8,4 ml, 42,5 mmol). Después de agitar a temperatura ambiente durante 18 h, la reacción se diluyó con EtOAc (75 ml), se lavó con agua (75 ml) y salmuera (100 ml), se secó sobre Na2SO4, luego se filtró y se concentró al vacío. Luego, el residuo se trituró con éter, se filtró y se concentró al vacío varias veces. El residuo se sometió a cromatografía en gel de sílice eluyendo con hexanos-EtOAc para proporcionar 10b. LC/MS (ESI) calculado para C¹⁹H²⁶N²O⁴: m/z 347.19, encontrado 346.37 [M+H]+; tR = 1.01 min. en LC/MS Método A. 1H NMR (400 MHz, Cloroformo-d) 67.84 (dd, J= 5.5, 3.1 Hz, 2H), 7.70 (dd, J = 5.3, 3.0 Hz, 2H), 4.52 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 3.97 (s, 1H), 3.79 - 3.53 (m, 2H), 1.64 - 1.27 (m, 6H), 1.22 (s, 9H), 0.91 (t, J= 7.1 Hz, 3H).

Síntesis de (R)-(1-aminohexan-2-il)carbamato de tere-butilo (10c). A una solución de 10b (1,21 g, 3,49 mmol) en EtOH (35 ml) se le añadió monohidrato de hidrazina (0,34 ml, 6,98 mmol). Después de agitar a 80° C durante 18 h, la reacción se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó con éter (50 ml), se filtró, se enjuagó con éter (30 ml) y se concentró al vacío para proporcionar 10c. 1H NMR (400 MHz, Cloroformo-d) 63.52 (s, 1H), 2.78 (dd, J= 13.1, 4.5 Hz, 1H), 2.63 (dd, J= 13.1, 6.8 Hz, 1H), 1.44 (s, 9H), 1.40 - 1.27 (m, J = 3.7 Hz, 6H), 0.89 (t, J = 6.3 Hz, 3H).

Síntesis de (R)-(1-acetamidohexan-2-il)carbamato de tere-butilo (10d). A una solución de 10c (0,68 g, 3,15 mmol) en THF (100 ml) se le añadió N,N- diisopropiletilamina (0,88 ml, 6,31 mmol) seguido de cloruro de acetilo (0,337 ml, 4,72 mmol). Después de agitar a temperatura ambiente durante 1 h, la reacción se diluyó con EtOAc (120 ml), se lavó con una solución de bicarbonato de sodio saturada (150 ml) y salmuera (75 ml), se secó sobre Na2SO4, luego se filtró y se concentró al vacío para proporcionar 10d bruto. LC/MS (ESI) calculado para C¹³H^{2 6}N²O³: m/z 259.19, encontrado 258.81 [M+H]+; tR = 0.90 min. en LC/MS Método A. 1H NMR (400 MHz, Cloroformo-d) ó 3.72 - 3.50 (m, 1 H), 3.30 - 3.09 (m, 2H), 1.90 (s, 3H), 1.38 (s, 9H), 1.34 - 1.09 (m, 6H), 0.83 (t, J = 6.8, 6.1 Hz, 3H).

Síntesis de (R)-N-(2-aminohexil)acetamida (10e). A una solución de 10d (813 mg, 3,15 mmol) en DCM (6 ml) se le añadió una solución de HCl (3,2 ml, 4 M en dioxano). Después de agitar a temperatura ambiente durante 18 h, la solución se concentró al vacío para proporcionar 10e bruto como una sal de HCl. LC/MS (ESI) calculado para C⁸H¹⁸N²O: m/z 159.14, encontrado 159.98 [M+H]+; tR = 0.49 min. en LC/MS Método A. 1H NMR (400 MHz, Cloroformo-d) ó 3.14 - 3.04 (m, 1 H), 2.10 (s, 3H), 1.80 - 1.61 (m, 2H), 1.29 - 1.23 (m, 4H), 0.96-0.82 (m, 3H).

Síntesis de (R)-N-(2-((2-((2,4-dimetoxibencil)amino)quinazolin-4-il)amino)hexil)acetamida (10 g). A una solución de 2,4-dicloroquinazolina (100 mg, 0,502 mmol) y 10e (107,6 mg, 0,502 mmol) en THF (2 ml) se le añadió N,N-diisopropiletilamina (0,18 ml, 1,0 mmol). Después de agitar a 75° C durante 18 h, se añadió 2,4-dimetoxibencilamina (0,17 ml, 1,1 mmol) seguido de N,N- diisopropiletilamina (0,20 ml, 1,1 mmol). La reacción se calentó en un reactor de microondas a 125° C durante 30 min, la solución se diluyó con EtOAc (60 ml), se lavó con agua (50 ml) y salmuera (60 ml), se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró al vacío. El residuo se sometió a cromatografía en gel de sílice eluyendo en hexanos-EtOAc seguido de EtOAc-MeOH para proporcionar 10 g como una mezcla isomérica. LC/MS (ESI) calculado para C25H33N5O3: m/z 452.26, encontrado 452.37 [M+H]+; tR = 1.01 min. en LC/MS Método A. 1H NMR (400 MHz, Cloroformo-d) ó 7.62 (t, J = 7.7 Hz, 1 H), 7.51 (d, J = 7.9 Hz, 1 H), 7.45 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 7.21 (t, J = 9.3 Hz, 1H), 7.12 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 6.44 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 6.39 (dd, J = 8.1,2.3 Hz, 1 H), 4.59 (d, J = 5.8 Hz, 2H), 4.41 — 4.13 (m, 1 H), 3.84 (d, J = 2.8 Hz, 3H), 3.77 (d, J = 1.5 Hz, 3H), 3.66 — 3.51 (m, 1 H), 3.37 (dt, J = 15.0, 4.2 Hz, 1H), 1.94 (dd, J = 29.2, 2.2 Hz, 3H), 1.75 — 1.64 (m, 1H), 1.63 — 1.52 (m, 1H), 1.47 -1.34 (m, 2H), 1.33 — 1.28 (m, 2H), 0.90 (dt, J = 29.0, 7.1 Hz, 3H).

Síntesis de (R)-N-(2-((2-aminoquinazolin-4-il)amino)hexil)acetamida (10). A 10g (67,3 mg, 0,15 mmol) se le añadió TFA (3 ml). Después de 90 min, la mezcla de reacción se concentró al vacío y se coevaporó con MeOH (3 x 20 ml). El residuo se purificó mediante HPLC preparativa (Gemini 10u C18 110A, Axia; acetonitrilo acuoso al 20% - acetonitrilo acuoso al 40%, en gradiente de 10 min) para proporcionar 10 como su sal de TFA. LC/MS (ESI) calculado para C16H23N5O: m/z 302.19, encontrado 302.24 [M+H]+; tR = 0.64 min. en LC/MS Método A. 1H NMR (400 MHz, Metanold ) ó 8.03 (dt, J = 8.4, 1.0 Hz, 1 H), 7.77 (ddt, J = 8.4, 7.2, 1.1 Hz, 1 H), 7.42 (tdd, J = 7.2, 2.4, 1.2 Hz, 2H), 4.23 (tt, J = 9.1, 4.6 Hz, 1H), 3.82 (dd, J = 13.4, 4.6 Hz, 1H), 3.58 (dd, J = 13.6, 8.4 Hz, 1H), 1.92 (s, 3H), 1.63 (ddt, J = 14.0, 9.3, 4.8 Hz, 1H), 1.51 (dtd, J= 13.8, 9.3, 4.1 Hz, 1H), 1.46 - 1.28 (m, 4H), 0.93 (t, J = 6.6 Hz, 3H). 19F NMR (377 MHz, Metanold ) ó -77.86.

Ejemplo 11

Síntesis de (R)-N-(2-((2-((2,4-dimetoxibencil)amino)-7-fluoroquinazolin-4-il)amino)hexil)acetamida (11b). A una solución de 2,4-dicloro-7-fluoroquinazolina (100 mg, 0,46 mmol) y 10e (90 mg, 0,46 mmol) en THF (2 ml) se le añadió N,N- diisopropiletilamina (0,32 ml, 1,8 mmol). Después de agitar a 75° C durante 18 h, se añadió 2,4-dimetoxibencilamina (0,21 ml, 1,4 mmol) seguido de N,N- diisopropiletilamina (0,25 ml, 1,4 mmol). La reacción se calentó en un reactor de microondas a 125° C durante 30 min, se diluyó con EtOAc (70 ml), se lavó con agua (50 ml) y salmuera (50 ml), se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró al vacío. El residuo se sometió a cromatografía en gel de sílice eluyendo en hexanos-EtOAc seguido de EtOAc-MeOH para proporcionar 11b (LC/MS (ESI) calculado para C²⁵H³²FN⁵O³: m/z 470.25, encontrado 470.34 [M+H]+; tR = 0.99 min. en LC/MS Método A. 1H NMR (400 MHz, Cloroformo-d) 67.55 (dd, J= 9.0, 6.0 Hz, 1H), 7.24 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.03 (d, J = 11.1 Hz, 1H), 6.79 (t, J= 8.9 Hz, 1H), 6.45 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 6.40 (dd, J = 8.2, 1.9 Hz, 1H), 4.59 (d, J = 5.8 Hz, 2H), 3.83 (s, 3H), 3.78 (s, 3H), 3.75 — 3.68 (m, 1H), 3.62 (d, J = 11.3 Hz, 1H), 3.35 (d, J = 14.1 Hz, 1H), 1.85 (s, 3H), 1.74 — 1.64 (m, 1H), 1.64 — 1.52 (m, 1H), 1.40 - 1.29 (m, 4H), 0.94 - 0.84 (m, 3H).

Síntesis de (R)-W-(2-((2-amino-7-fluoroquinazoNn-4-N)amino)hexil)acetamida (11). A 11b (73,7 mg, 0,16 mmol) se le añadió TFA (3 ml). Después de 90 min, la mezcla de la reacción se concentró al vacío y se coevaporó con MeOH (3 x 20 ml). El residuo se purificó mediante HPLC preparativa (Gemini 10u C18 110A, Axia; acetonitrilo acuoso al 20% - acetonitrilo acuoso al 40%, en gradiente de 10 min) para proporcionar 11 como su sal de TFA. LC/MS (ESI) calculado para C¹⁶H²²FN⁵O: m/z 320.18, encontrado 320.28 [M+H]+; tR = 0.70 min. en LC/MS Método A. 1H NMR (400 MHz, Metanold ) 6 8.10 (dd, J = 9.0, 5.4 Hz, 1H), 7.18 (ddd, J = 18.6, 9.1, 2.5 Hz, 2H), 4.22 (dq, J = 12.9, 4.5 Hz, 1H), 3.81 (dd, J= 13.4, 4.6 Hz, 1H), 3.56 (dd, J= 13.4, 8.3 Hz, 1H), 1.92 (s, 3H), 1.69 - 1.56 (m, 1H), 1.56 - 1.45 (m, 1H), 1.45 - 1.29 (m, 4H), 0.93 (t, J = 7.0 Hz, 3H). 19F NMR (377 MHz, Metanold ) 6 -77.85, -103.53 -104.38 (m).

Ejemplo 12

Síntesis de (R)-W-(2-((2-cloro-6,7-difluoroquinazolin-4-N)amino)hexN)acetamida (12a). A una solución de 2,4-dicloro-6,7-difluoroquinazolina (1,00 g, 0,43 mmol) y 10e (91 mg, 0,47 mmol) en THF (2,4 ml) se le añadió N, N- diisopropiletilamina (0,15 ml, 0,85 mmol).). Después de agitar a temperatura ambiente durante 18 h, la solución se diluyó con EtOAc (75 ml), se lavó con agua (50 ml) y salmuera (60 ml), se secó sobre Na²SO⁴, se filtró y se concentró al vacío para proporcionar 12a bruto. LC/MS (ESI) calculado para C¹⁶H¹⁹CF ²N⁴O: m/z 357.12, encontrado 357.23 [M+H]+; tR = 1.09 min. en LC/MS Método A. 1H NMR (400 MHz, Cloroformo-d) 67.46 (dd, J = 10.7, 7.6 Hz, 1H), 7.31 (dd, J= 15.2, 8.7 Hz, 1H), 4.47 — 4.30 (m, 1H), 3.66 (dt, J = 9.2, 2.9 Hz, 1H), 3.39 (ddd, J= 14.4, 5.1, 3.1 Hz, 1H), 1.99 (s, 3H), 1.74 (t, J = 9.0 Hz, 1H), 1.59 (t, J = 6.2 Hz, 1H), 1.40 — 1.31 (m, 4H), 0.86 — 0.77 (m, 3H).

Síntesis de (R)-W-(2-((2-((2,4-dimetoxibencN)amino)-6,7-difluoroquinazoNn-4-il)amino)hexil)acetamida (12b). A una solución de 12a (152 mg, 0,43 mmol) en THF (3 ml) se le añadió 2,4-dimetoxibencilamina (0,19 ml, 1,28 mmol) seguido de N,N- diisopropiletilamina (0,22 ml, 1,28 mmol). La reacción se calentó en un reactor de microondas a 140° C durante 1 h, la solución se diluyó con hexanos-EtOAc (1:3, 75 ml), se lavó con agua (2 x 50 ml) y salmuera (75 ml), se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró al vacío. El residuo se sometió a cromatografía en gel de sílice eluyendo en hexanos-EtOAc seguido de EtOAc-MeOH para proporcionar 12b. LC/MS (ESI) calculado para C²⁵H³¹F²N⁵O³: m/z 488.24, encontrado 488.33 [M+H]+; tR = 1.16 min. en LC/MS Método A. 1H NMR (400 MHz, Cloroformo-d) 67.45 (dt, J = 10.8, 7.7 Hz, 1H), 7.23 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.18 — 7.07 (m, 1H), 6.45 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 6.40 (dd, J= 8.2, 2.4 Hz, 1H), 4.56 (dd, J = 5.9, 3.0 Hz, 2H), 4.41 — 4.30 (m, 1H), 3.82 (s, 3H), 3.77 (s, 3H), 3.56 — 3.45 (m, 1H), 3.33 (dt, J = 14.0, 4.1 Hz, 1H), 1.83 (s, 3H), 1.76 — 1.61 (m, 1H), 1.60 — 1.49 (m, 1H), 1.36 — 1.28 (m, 4H), 0.87 (t, J = 6.8 Hz, 3H).

Síntesis de (R)-N-(2-((2-amino-6,7-difluoroquinazolin-4-il)amino)hexil)acetamida (12). A 12b (26,0 mg, O, 05 mmol) se le añadió TFA (3 ml). Después de 90 min, la mezcla de reacción se concentró al vacío y se coevaporó con MeOH (3 x 20 ml. El residuo se suspendió en MeOH y se filtró. La solución se concentró al vacío para proporcionar 12 como su sal de TFA. LC/MS (ESI) calculado para C¹⁶H²¹F²N⁵O: m/z 338.17, encontrado 338.30 [M+H]+; tR = 0.74 min. en LC/MS Método A. 1H NMR (400 MHz, Metanol-d4 ) 68.21 (dd, J= 10.9, 7.9 Hz, 1H), 7.37 (dd, J= 10.6, 6.8 Hz, 1H), 4.66 (qd, J = 7.4, 4.1 Hz, 1H), 3.57 (dd, J= 13.9, 4.2 Hz, 1H), 3.30 - 3.20 (m, 1H), 1.88 (s, 3H), 1.70 (pd, J= 7.8, 6.9, 3.2 Hz, 2H), 1.46 - 1.31 (m, 4H), 0.99 - 0.85 (m, 3H). 19F NMR (377 MHz, Metanold ) 6 -77.76, -126.95 - '128.53 (m), -142.19 (ddd, J = 21.6, 11.0, 7.0 Hz).

Ejemplo 13

Síntesis de (R)-N-(2-((2-((2,4-dimetoxibencil)amino)tieno[3,2-d]pirimidin-4-il)amino)hexil)acetamida (13b). A una solución de 2,4-diclorotieno[3,2-d]pirimidina (100 mg, 0,49 mmol) y 10a (77 mg, 0,49 mmol) en THF (3 ml) se le añadió N,N- diisopropiletilamina (0,340 ml, 1,951 mmol). Después de agitar a 80° C durante 18 h, se añadió 2,4-dimetoxibencilamina (0,293 ml, 1,951 mmol) seguido de N,N-diisopropiletilamina (0,255 ml, 1,45 mmol). La reacción se calentó en un reactor de microondas a 155° C durante 2 h, se diluyó con EtOAc (60 ml) y se lavó con agua (60 ml). La fase acuosa se extrajo con EtOAc (50 ml) y las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (60 ml), se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron al vacío. El residuo se sometió a cromatografía en gel de sílice, eluyendo en hexanos-EtOAc seguido de EtOAc-MeOH para proporcionar 13b como una mezcla isomérica. LC/MS (ESI) calculado para C²³H³¹N⁵O³S: m/z 458.22, encontrado 458.30 [M+H]+; tR = 0.93 min. en LC/MS Método A. 1H NMR (400 MHz, Cloroformo-d) 67.56 — 7.49 (m, 1H), 7.25 — 7.21 (m, 1H), 7.09 (dd, J = 5.4, 2.5 Hz, 1H), 6.45 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.40 (dd, J = 8.2, 2.4 Hz, 1H), 4.67 — 4.46 (m, 2H), 4.45 — 4.29 (m, 1H), 3.82 (s, 3H), 3.78 (s, 3H), 3.75 — 3.63 (m, 1H), 3.46 — 3.34 (m, 1H), 1.80 (s, 3H), 1.65 — 1.43 (m, 2H), 1.40 — 1.29 (m, 4H), 0.94 — 0.84 (m, 3H).

Síntesis de (R)-N-(2-((2-aminotieno[3,2-d]pirimidin-4-il)amino)hexil)acetamida (13). A 13b (46,4 mg, 0,10 mmol) se le añadió TFA (3 ml). Después de 90 min, la mezcla de la reacción se concentró al vacío y se coevaporó con MeOH (3 x 20 ml). El residuo se purificó mediante HPLC preparativa (Gemini 10u C18 110A, Axia; acetonitrilo acuoso al 20% - acetonitrilo acuoso al 40%, en gradiente de 10 min) para proporcionar 13 como su sal de TFA. LC/MS (ESI) calculado para C¹⁴H²¹N⁵OS: m/z 308.15, encontrado 308.20 [M+H]+; tR = 0.65 min. en LC/MS Método A. 1H NMR (400 MHz, M etanold ) 68.07 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 7.17 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 4.17 (ddt, J = 9.5, 7.7, 4.7 Hz, 1H), 3.79 (dd, J= 13.5, 4.8 Hz, 1H), 3.50 (dd, J = 13.5, 7.7 Hz, 1H), 1.91 (s, 3H), 1.60 (ddd, J = 13.8, 9.3, 4.5 Hz, 1H), 1.53 - 1.44 (m, 1H), 1.44 - 1.27 (m, 5H), 0.92 (t, J = 6.9 Hz, 3H). 19F NMR (377 MHz, Metanol-d4 ) 6 -77.89.

Ejemplo 14

Síntesis de (R)-N-(2-((2-((2,4-dimetoxibencil)amino)pteridin-4-il)amino)-2-metilhexil)acetamida (14b). A una solución de 1i (100 mg, 0,58 mmol) y 2,4-dicloropteridina (96 mg, 0,58 mmol, suministrada por AstaTech, Inc.) en THF (2,5 ml) se le añadió W,W-diisopropiletilamina (0,25 ml, 1,9 mmol). La mezcla se calentó en un reactor de microondas a 100° C durante 30 min. Luego, se añadió a la mezcla 2,4-dimetoxibencilamina (0,15 ml, 0,96 mmol) y se calentó en un reactor de microondas a 120°C durante 30 min. La reacción se diluyó con EtOAc (15 ml), se lavó con agua (15 ml) y salmuera (15 ml), se secó sobre Na2SO4, luego se filtró y se concentró al vacío. El residuo se sometió a cromatografía en gel de sílice eluyendo con hexanos-EtOAc seguido de EtOAc-MeOH para proporcionar 14b. LC/MS (ESI) calculado para C²⁴H³³N⁷O³: m/z 468.26, encontrado 468.35 [M+H]+; tR = 0.96 min. en LC/MS Método A. 1H NMR (400 MHz, Cloroformo-d) ó 8.75 - 8.25 (m, 1H), 8.10 (d, J = 14.5 Hz, 1H), 7.24 (dd, J = 83.8, 8.2 Hz, 1H), 7.08 - 6.86 (m, 1H), 6.52 - 6.29 (m, 2H), 4.63 (d, J = 26.6 Hz, 2H), 3.83 (s, 3H), 3.77 (d, J= 8.0 Hz, 3H), 3.74 - 3.64 (m, 2H), 1.95 (d, J= 24.8 Hz, 3H), 1.63 (t, J = 12.8 Hz, 1H), 1.39 (s, 3H), 1.34 - 1.16 (m, 5H), 0.90 - 0.81 (m, 3H).

Síntesis de (R)-N-(2-((2-aminopteridin-4-il)amino)-2-metilhexil)acetamida (14). A 14b (52,2 mg, 0,11 mmol) se le añadió TFA (3 ml). Después de 5 h, la mezcla de la reacción se concentró al vacío y se coevaporó con MeOH (3 x 20 ml). El residuo se suspendió en MeOH y se filtró. La solución se concentró al vacío para proporcionar su sal de TFA. LC/MS (ESI) calculado para C¹⁵H^{2 3}N⁷O: m/z 318.20, encontrado 318.45 [M+H]+; tR = 0.67 min. en LC/MS Método A. 1H NMR (400 MHz, Metanold ) ó 8.77 (d, J= 2.4 Hz, 2H), 8.65 (d, J= 2.3 Hz, 1H), 3.93 (d, J= 14.1 Hz, 1H), 3.52 (d, J = 14.1 Hz, 1H), 2.25 - 2.12 (m, 1H), 1.96 (s, 4H), 1.56 (s, 3H), 1.36 (td, J = 8.4, 6.9, 4.8 Hz, 4H), 0.96 - 0.87 (m, 3H). Métodos de HPLC

Método para LC/MS HPLC (Método A): Los cromatogramas de HPLC LC/MS se generaron usando un sistema Thermo Scientific LCQ LC/MS eluyendo con una columna Kinetex 2.6u C18100 A, 5x30 mm HPLC, usando un gradiente de elución de 1,85 minutos desde el 2% de acetonitrilo ac. - 98% de acetonitrilo ac. con un modificador de ácido fórmico al 0,1%.

Método para LC/MS HPLC (Método B): Los cromatogramas de HPLC LC/MS se generaron usando un sistema Thermo Scientific LCQ LC/MS eluyendo con una columna Kinetex 2.6u C18100 A, 5x30 mm HPLC, usando un gradiente de elución de 2,85 minutos desde el 2% de acetonitrilo ac. - 98% de acetonitrilo ac. con un modificador de ácido fórmico al 0,1%.

Células y reactivos

Las PBMC humanas crioconservadas aisladas de donantes sanos se adquirieron de StemCell Technologies (Vancouver, Canadá). El medio de cultivo celular usado fue RPMI con L-Glutamina (Mediatech, Manassas, VA) suplementado con suero bovino fetal al 10% (Hyclone, GE Healthcare, Logan, UT) y Penicilina-Estreptomicina (Mediatech). Se obtuvieron placas de captura, estándares, tampones y reactivos de procesamiento del ensayo de 384 pocillos de TNFa, IL12p40 e IFNa2a humanos de MesoScale Discovery Technologies (MSD; Rockville, MD).

Las PBMC humanas crioconservadas (1 x 10e8 células/ml) se descongelaron a 37° C y se volvieron a suspender en 25 ml de medio de cultivo celular caliente. Las células se sedimentaron a 200 x g (Beckman Avanti JE) durante 5 min y se volvieron a suspender en 20 ml de medio de cultivo reciente. Las células se contaron usando un celómetro (Nexcelcom Bioscience), se ajustaron a 2 x 10e6 células y se incubaron durante 2 horas en una incubadora a 37° C, 5% de CO²para recuperarlas de la crioconservación. Los compuestos se diluyeron en serie en DMSO en pasos semilogarítmicos para generar un intervalo de dosis de 10 puntos. Usando una pipeta Bravo equipada con un cabezal de 384 pocilios (Agilent), se transfirieron 0,4 pl de compuesto a cada pocilio de una placa de fondo transparente negra de 384 pocillos (Greiner Bio-One, Alemania) que contenía 30 pl de medio de cultivo celular. Las PBMC recuperadas se dispensaron luego en la placa de ensayo a 50 pl por pocillo (100k células/pocillo) usando el dispensador multicanal MicroFlow (Biotek). La concentración final de DMSO fue del 0,5%. Se usó DMSO como control negativo. Las placas se incubaron durante 24 horas a 37° C. Las PBMC de la placa de ensayo se sedimentaron mediante centrifugación (Beckman Avanti JE) a 200Xg durante 5 min.

Usando una estación de pipeteo de 384 pocillos Biomek FX (Beckman), el medio de cultivo acondicionado (CCM) de la placa de ensayo se transfirió a placas de captura MSD personalizadas para cada citoquina. Para la detección de IFNa e IL12-p40, se añadieron 25 pl y 20 pl de CCM directamente a cada placa de captura, respectivamente. Para la detección de TNFa, se diluyó CCM 1:9 en medio de cultivo reciente y se usaron 20 pl de CCM diluido. Se usaron estándares de calibración diluidos en serie para cada citoquina para generar curvas estándar y establecer la linealidad del ensayo. Las placas se sellaron y se incubaron durante la noche a 4° C en un agitador de placas (placa de titulación) ajustado a 200 rpm. Al día siguiente, los anticuerpos específicos para cada citoquina se diluyeron 1:50 en tampón de dilución de anticuerpos MSD Diluent 100. Los anticuerpos diluidos se añadieron a las placas de captura correspondientes a 10 pl/pocillo, y se incubaron a TA durante 1-2 horas en el agitador. Las placas se lavaron con tampón PBST (3X, 60 pl/pocillo) usando un lavador de placas Biotek Multiflow. Se añadió tampón de lectura MSD diluido a 2X en agua desionizada y se añadieron 35 pl/pocillo mediante el instrumento Biomek FX. Las placas se leyeron inmediatamente en un lector MSD6000. Los datos se normalizaron a controles positivos y negativos en cada placa de ensayo. Los valores de AC⁵⁰representan concentraciones de compuesto a la mitad del efecto máximo en base al porcentaje de activación normalizado y calculado por regresión no lineal usando el software Pipeline Pilot (Accelrys, San Diego, CA).

En la Tabla 1 se muestran los resultados del ensayo de realización de perfiles de citoquinas.

Claims

REIVINDICACIONES

1. Un compuesto de Fórmula I

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo,

R1 es -H, alquilo C^{1 -4}o haloalquilo C^{1 -4};

R2 es alquilo C^1-6o haloalquilo C^{1 -6};

Q es CR4;

R3 y R4 se toman juntos para formar:

o fenilo opcionalmente sustituido con de 1 a 3 R5,

en donde cada R5, R6 y R7 está opcionalmente presente;

cada R5 es independientemente halógeno, -OH, -NH², -CN, alquilo C^{1 -4}opcionalmente sustituido con de 1 a 3 RZ, haloalquilo C^{1 -4}, alcoxi C^{1 -4}, -C(O)OH, -C(O)alquilo C^{1 -4}, -C(O)Oalquilo C^{1 -4}, -C(O)NH², -C(O)NH(alquilo C^{1 -4}), -C(O)N(alquilo C1-4)2, -N(H)C(O)alquilo C^{1 -4}, -S(O)²alquilo C^{1 -4}, o heteroarilo de 5 a 6 miembros que tiene de 1 a 3 heteroátomos seleccionados de oxígeno, nitrógeno y azufre opcionalmente sustituidos con de 1 a 3 RZ;

cada R6 es independientemente halógeno, -OH, -NH², -CN, alquilo C^{1 -4}opcionalmente sustituido con 1 fenilo opcionalmente sustituido con de 1 a 3 RZ; haloalquilo C¹-⁴, alcoxi C¹-⁴, -S(O)²alquilo C¹-⁴; heterociclilo de 5 a 6 miembros que tiene de 1 a 3 heteroátomos seleccionados de oxígeno, nitrógeno y azufre opcionalmente sustituido con de 1 a 3 RZ; fenilo opcionalmente sustituido con de 1 a 3 RZ o heteroarilo de 5 a 6 miembros que tiene de 1 a 3 heteroátomos seleccionados de oxígeno, nitrógeno y azufre opcionalmente sustituido con de 1 a 3 RZ;

R7 es halógeno, -OH, alquilo C¹-⁴, alcoxi C¹-⁴, o -C(O)R8;

cada R8 es independientemente alquilo C^1-4opcionalmente sustituido con -CN o -NH²; haloalquilo C¹-⁴; cicloalquilo C⁵-⁶, heterociclilo de 5 a 6 miembros que tiene de 1 a 3 heteroátomos seleccionados de oxígeno, nitrógeno y azufre opcionalmente sustituido con de 1 a 3 RZ; o heteroarilo de 5 a 10 miembros que tiene de 1 a 3 heteroátomos seleccionados de oxígeno, nitrógeno y azufre opcionalmente sustituido con de 1 a 3 RZ; y

cada RZ es independientemente -NH², alquilo C¹-⁴, halógeno, -CN, -Oalquilo C¹-⁴, haloalquilo C¹-⁴, o -C(O)NH².

2. El compuesto de la reivindicación 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que R1 es -H o alquilo C1-4.

3. El compuesto de la reivindicación 2, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que R1 es metilo.

4. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que R2 es alquilo C³-⁶.

5. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en el que la Fórmula I está representada por la Fórmula II

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

6. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1, 2 o 4, en el que la Fórmula I está representada por la Fórmula III

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

7. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que R3 y R4 se toman juntos para formar

en donde R5 está opcionalmente presente.

8. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1,2 o 4 seleccionado de

ismo.

9. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y un excipiente farmacéuticamente aceptable.

10. La composición farmacéutica de la reivindicación 9, que comprende además uno o más agentes terapéuticos adicionales.

11. La composición farmacéutica de la reivindicación 10, en la que uno o más agentes adicionales se seleccionan de:

a) el grupo que consiste de inhibidores de la ADN polimerasa del VHB, moduladores del receptor 7 tipo toll, moduladores del receptor 8 tipo toll, moduladores del receptor 7 y 8 tipo toll, moduladores del receptor 3 tipo toll, ligandos de interferón alfa, inhibidores de HBsAg, compuestos que se dirigen a HbcAg, inhibidores de ciclofilina, vacunas terapéuticas contra el VHB, vacunas profilácticas contra el VHB, inhibidores de la entrada viral del VHB, inhibidores de NTCP, oligonucleótido antisentido dirigido al ARNm viral, ARN de interferencia corto (ARNip), inhibidores del antígeno E del virus de la hepatitis B, inhibidores del HBx, inhibidores del ADNccc, anticuerpos del VHB, incluyendo los anticuerpos del VHB dirigidos a los antígenos de superficie del virus de la hepatitis B, agonistas de timosina, citoquinas, inhibidores de nucleoproteínas (inhibidores de la proteína del núcleo o de la cápside del VHB), estimuladores del gen 1 inducible por ácido retinoico, estimuladores de NOD2, inhibidores de la replicación del virus de la hepatitis B y timosina alfa-1 recombinante, inhibidores de la secreción o del ensamblaje del antígeno de superficie de la hepatitis B (HBsAg), inhibidores de IDO y combinaciones de los mismos; o:

b) el grupo que consiste de entecavir, adefovir, tenofovir disoproxil fumarato, tenofovir alafenamida, tenofovir, tenofovir disoproxil, tenofovir alafenamida fumarato, tenofovir alafenamida hemifumarato, telbivudina y lamivudina; o:

c) inhibidores de la proteasa del VIH, inhibidores no nucleosídicos o no nucleotídicos de la transcriptasa inversa del VIH, inhibidores nucleosídicos o nucleotídicos de la transcriptasa inversa del VIH, inhibidores de la integrasa del VIH, inhibidores de la integrasa del sitio no catalítico (o alostérico) del VIH, potenciadores farmacocinéticos y combinaciones de los mismos.

12. Un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1-8, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso en un método de tratamiento o prevención de una infección viral, dicho método comprendiendo administrar a un individuo con necesidad de ello una cantidad terapéuticamente eficaz de dicho compuesto, o dicha sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

13. Un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1-8, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso en un método de tratamiento o prevención de una infección viral de hepatitis B, dicho método comprendiendo administrar a un individuo con necesidad de ello una cantidad terapéuticamente eficaz de dicho compuesto, o dicha sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

14. El compuesto para su uso de acuerdo con la reivindicación 13, en donde el método comprende además administrar uno o más agentes terapéuticos adicionales.

15. El compuesto para su uso de acuerdo con la reivindicación 14, en donde el método comprende administrar uno, dos, tres o cuatro agentes terapéuticos adicionales seleccionados de:

a) el grupo que consiste de inhibidores de la ADN polimerasa del VHB, moduladores del receptor 7 tipo toll, moduladores del receptor 8 tipo toll, moduladores del receptor 7 y 8 tipo toll, moduladores del receptor 3 tipo toll, ligandos de interferón alfa, inhibidores de HBsAg, compuestos dirigidos a HbcAg, inhibidores de ciclofilina, vacunas terapéuticas contra el VHB, vacunas profilácticas contra el VHB, inhibidores de la entrada viral del VHB, inhibidores de NTCP, oligonucleótido antisentido dirigido al ARNm viral, ARN de interferencia corto (ARNip), inhibidores del antígeno E del virus de la hepatitis B, inhibidores del HBx, inhibidores del ADNccc, anticuerpos del VHB, incluyendo los anticuerpos del VHB dirigidos a los antígenos de superficie del virus de la hepatitis B, agonistas de timosina, citoquinas, inhibidores de nucleoproteínas (inhibidores de la proteína del núcleo o de la cápside del VHB), estimuladores del gen 1 inducible por ácido retinoico, estimuladores de NOD2, inhibidores de la replicación del virus de la hepatitis B y timosina alfa-1 recombinante, inhibidores de la secreción o del ensamblaje del antígeno de superficie de la hepatitis B (HBsAg), inhibidores de IDO y combinaciones de los mismos; o:

b) adefovir (HEPSERA®), tenofovir disoproxil fumarato (VIREAD®), tenofovir alafenamida, tenofovir, tenofovir disoproxil, tenofovir alafenamida fumarato, tenofovir alafenamida hemifumarato, entecavir (BARACLUDE®), telbivudina (TYZEKA®), o lamivudina (EPIVIR-HBV®).

16. Un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1-8, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso en un método de tratamiento o prevención de una infección por VIH, dicho método comprendiendo administrar a un individuo con necesidad de ello una cantidad terapéuticamente eficaz de dicho compuesto, o dicha sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

17. El compuesto para su uso de acuerdo con la reivindicación 16, en el que dicho método comprende administrar uno o más agentes terapéuticos adicionales.

18. El compuesto para su uso de acuerdo con la reivindicación 17, en el que dicho método comprende administrar uno, dos, tres o cuatro agentes terapéuticos adicionales seleccionados de:

a) el grupo que consiste de compuestos inhibidores de la proteasa del VIH, inhibidores no nucleosídicos de la transcriptasa inversa del VIH, inhibidores nucleosídicos de la transcriptasa inversa del VIH, inhibidores nucleotídicos de la transcriptasa inversa del VIH, inhibidores de la integrasa del VIH, inhibidores de gp41, inhibidores de CXCR4, inhibidores de gp120, inhibidores de CCR5, inhibidores de la polimerización de la cápside y otros fármacos para tratar o prevenir el VIH y combinaciones de los mismos; y/o:

b) Triumeq® (dolutegravir+abacavir+lamivudina), dolutegravir abacavir sulfato lamivudina, raltegravir, Truvada® (tenofovir disoproxil fumarato emtricitabina, TDF+FTC), maraviroc, enfuvirtida , Epzicom® (Livexa®, sulfato de abacavir+lamivudina, ABC+3TC), Trizivir® (sulfato de abacavir+zidovudina+lamivudina, ABC+AZT+3TC), adefovir, adefovir dipivoxil, Stribild (elvitegravir+cobicistat+tenofovir disoproxil fumarato emtricitabina), rilpivirina, clorhidrato de rilpivirina, Complera® (Eviplera®, rilpivirina+tenofovir disoproxil fumarato emtricitabina), cobicistat, Atripla® (efavirenz+tenofovir disoproxil fumarato+emtricitabina), atazanavir, sulfato de atazanavir, dolutegravir, elvitegravir, Aluvia® (Kaletra®, lopinavir+ritonavir), ritonavir, emtricitabina, sulfato de atazanavir ritonavir, darunavir, lamivudina, Prolastina, fosamprenavir, fosamprenavir cálcico, efavirenz, Combivir® (zidovudina+lamivudina, AZT+3TC), etravirina, nelfinavir, mesilato de nelfinavir, interferón, didanosina, stavudina, indinavir, sulfato de indinavir, tenofovir lamivudina, zidovudina, nevirapina, saquinavir, mesilato de saquinavir, aldesleuquina, zalcitabina, tipranavir, amprenavir, delavirdina, mesilato de delavirdina, Radha-108 (Receptol), Hlviral, lamivudina tenofovir disoproxil fumarato, efavirenz lamivudina tenofovir disoproxil fumarato , phosphazid, lamivudina nevirapina zidovudina, (2R,5S,13aR)-N-(2,4-difluorobencil)-8-hidroxi-7,9-dioxo-2,3,4,5,7,9,13,13a-octahidro-2,5-metanopirido[1',2':4,5]pirazino[2,1-b][1,3]oxazepina-10-carboxamida, (2S,5R,13aS)-N-(2,4-difluorobencil)-8-hidroxi-7,9-dioxo-2,3,4,5,7,9,13,13a-octahidro-2,5-metanopirido[1',2':4,5]pirazino[2,1-b][1,3]oxazepina-10-carboxamida, (1S,4R,12aR)-N-(2,4-difluorobencil)-7-hidroxi-6,8-dioxo-1,2,3,4,6,8,12,12a-octahidro-1,4-metanodipirido[1,2-a: 1 ',2'-d]pirazina-9-carboxamida, (1R,4S,12aR)-7-hidroxi-6,8-dioxo-N-(2,4,6-trifluorobencil)-1,2,3,4,6,8,12,12a-octahidro-1,4-metanodipirido[1,2-a:1',2'-d]pirazina-9-carboxamida, (2R,5S,13aR)-8-hidroxi-7,9-dioxo-N-(2,4,6-trifluorobencil)-2,3,4,5,7,9,13,13aoctahidro-2,5-metanopirido[1',2':4,5]pirazino[2,1-b][1,3]oxazepina-10-carboxamida y (1R,4S,12aR)-N-(2,4-difluorobencil)-7-hidroxi-6,8-dioxo-1,2,3,4,6,8,12,12a-octahidro-1,4-metanodipirido[1,2-a:1',2'-d]pirazina-9-carboxamida, abacavir, sulfato de abacavir, tenofovir, tenofovir disoproxil, tenofovir disoproxil fumarato, tenofovir alafenamida y tenofovir alafenamida hemifumarato.

19. Un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1-8, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso en un método de tratamiento de una enfermedad hiperproliferativa, dicho método comprendiendo administrar a un individuo con necesidad de ello una cantidad terapéuticamente eficaz de dicho compuesto, o dicha sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

20. El compuesto para su uso de acuerdo con la reivindicación 19, en el que el método comprende además administrar uno o más agentes terapéuticos adicionales.

21. El compuesto para su uso en un método de acuerdo con la reivindicación 19 o 20, en el que la enfermedad hiperproliferativa es cáncer.

22. El compuesto para su uso en un método de acuerdo con la reivindicación 21, en el que el cáncer es cáncer de próstata, cáncer de mama, cáncer de ovario, carcinoma hepatocelular, cáncer gástrico, cáncer colorrectal o carcinoma de células escamosas recurrente o metastásico.

23. Un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1-8, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para su uso en terapia médica.