[go: up one dir, main page]

RS57331B1 - Inhibitori demetilaze za lsd1 zasnovani na arilciklopropilaminu i njihova medicinska upotreba - Google Patents

Inhibitori demetilaze za lsd1 zasnovani na arilciklopropilaminu i njihova medicinska upotreba

Info

Publication number
RS57331B1
RS57331B1 RS20180684A RSP20180684A RS57331B1 RS 57331 B1 RS57331 B1 RS 57331B1 RS 20180684 A RS20180684 A RS 20180684A RS P20180684 A RSP20180684 A RS P20180684A RS 57331 B1 RS57331 B1 RS 57331B1
Authority
RS
Serbia
Prior art keywords
trans
compound
phenyl
group
disease
Prior art date
Application number
RS20180684A
Other languages
English (en)
Inventor
Muñoz Alberto Ortega
Matthew Colin Thor Fyfe
Pedemonte Marc Martinell
FERNANDEZ DE LA CUESTA Iñigo TIRAPU
Maria De Los Ángeles Estiarte-Martínez
Original Assignee
Oryzon Genomics Sa
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Oryzon Genomics Sa filed Critical Oryzon Genomics Sa
Publication of RS57331B1 publication Critical patent/RS57331B1/sr

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/42—Oxazoles
    • A61K31/422—Oxazoles not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4245—Oxadiazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/433—Thidiazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4439—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. omeprazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/506—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/53—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with three nitrogens as the only ring hetero atoms, e.g. chlorazanil, melamine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A61P21/02—Muscle relaxants, e.g. for tetanus or cramps
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/20—Antivirals for DNA viruses
    • A61P31/22—Antivirals for DNA viruses for herpes viruses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/72—Nitrogen atoms
    • C07D213/73—Unsubstituted amino or imino radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D237/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings
    • C07D237/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D237/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D237/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D237/20—Nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/32—One oxygen, sulfur or nitrogen atom
    • C07D239/42—One nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
    • C07D241/02—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D241/10—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D241/14—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D241/20—Nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D253/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D251/00
    • C07D253/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D251/00 not condensed with other rings
    • C07D253/06—1,2,4-Triazines
    • C07D253/065—1,2,4-Triazines having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D253/07—1,2,4-Triazines having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms, or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D261/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings
    • C07D261/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D261/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having two or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D261/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having two or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D261/14—Nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
    • C07D263/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D263/08—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D263/16—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D263/28—Nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
    • C07D263/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D263/30—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D263/34—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D263/48—Nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D271/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two nitrogen atoms and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
    • C07D271/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two nitrogen atoms and one oxygen atom as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D271/06—1,2,4-Oxadiazoles; Hydrogenated 1,2,4-oxadiazoles
    • C07D271/07—1,2,4-Oxadiazoles; Hydrogenated 1,2,4-oxadiazoles with oxygen, sulfur or nitrogen atoms, directly attached to ring carbon atoms, the nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D271/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two nitrogen atoms and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
    • C07D271/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two nitrogen atoms and one oxygen atom as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D271/10—1,3,4-Oxadiazoles; Hydrogenated 1,3,4-oxadiazoles
    • C07D271/113—1,3,4-Oxadiazoles; Hydrogenated 1,3,4-oxadiazoles with oxygen, sulfur or nitrogen atoms, directly attached to ring carbon atoms, the nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/38—Nitrogen atoms
    • C07D277/40—Unsubstituted amino or imino radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D285/00—Heterocyclic compounds containing rings having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D275/00 - C07D283/00
    • C07D285/01—Five-membered rings
    • C07D285/02—Thiadiazoles; Hydrogenated thiadiazoles
    • C07D285/04—Thiadiazoles; Hydrogenated thiadiazoles not condensed with other rings
    • C07D285/08—1,2,4-Thiadiazoles; Hydrogenated 1,2,4-thiadiazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D285/00—Heterocyclic compounds containing rings having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D275/00 - C07D283/00
    • C07D285/01—Five-membered rings
    • C07D285/02—Thiadiazoles; Hydrogenated thiadiazoles
    • C07D285/04—Thiadiazoles; Hydrogenated thiadiazoles not condensed with other rings
    • C07D285/12—1,3,4-Thiadiazoles; Hydrogenated 1,3,4-thiadiazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D285/00—Heterocyclic compounds containing rings having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D275/00 - C07D283/00
    • C07D285/01—Five-membered rings
    • C07D285/02—Thiadiazoles; Hydrogenated thiadiazoles
    • C07D285/04—Thiadiazoles; Hydrogenated thiadiazoles not condensed with other rings
    • C07D285/12—1,3,4-Thiadiazoles; Hydrogenated 1,3,4-thiadiazoles
    • C07D285/125—1,3,4-Thiadiazoles; Hydrogenated 1,3,4-thiadiazoles with oxygen, sulfur or nitrogen atoms, directly attached to ring carbon atoms, the nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C07D285/135—Nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • AIDS & HIV (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
  • Nitrogen- Or Sulfur-Containing Heterocyclic Ring Compounds With Rings Of Six Or More Members (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Description

Opis
[0001] Pronalazak se odnosi na jedinjenja (hetero)aril ciklopropilamina, posebno na jedinjenja formula (I), (Ia), (Ib), (II) ili (III) kao što je ovde opisano i definisano, i na jedinjenja za upotrebu u terapiji, uključujući npr., u lečenju ili prevenciji kancera, neurološke bolesti ili stanja, ili virusne infekcije.
[0002] Aberantna genska ekspresija u pogođenom tkivu u poređenju sa normalnim tkivom je uobičajena odlika mnogih humanih bolesti. Ovo važi za kancer i mnoge neurološke bolesti koje se odlikuju promenama u obrascima genske ekspresije. Obrasci genske ekspresije su kontrolisani na više nivoa u ćeliji. Kontrola genske ekspresije može da se odvija putem modifikacija DNK: metilacija promotora DNK je povezana sa supresijom genske ekspresije. Nekoliko inhibitora DNK metilacije je odobreno za kliničku upotrebu uključujući izuzetno komercijalno uspešan lek Vidaza (zaštićeni znak). Još jedna klasa modifikacija uključuje histone koji obrazuju proteinski nosač sa kojim je DNK normalno povezana (namotana oko njega) u eukariotskim ćelijama. Histoni igraju ključnu ulogu u organizovanju DNK i regulisano namotavanje i odmotavanje DNK oko histona je ključno u kontroli genske ekspresije -namotana DNK tipično nije dostupna za gensku transkripciju. Brojne modifikacije histona su otkrivene uključujući acetilaciju histona, metilaciju lizina histona, metilaciju arginina histona, ubikvinilaciju histona, i sumoilaciju histona, od kojih mnoge menjaju dostupnost udružene DNK za ćelijsku transkripcionu mašineriju. Ove histone oznake služe za angažovanje različitih proteinskih kompleksa uključenih u transkripciju i represiju. Ispitivanja čiji se broj povećava stvaraju složenu sliku o tome kako različite kombinacije histonskih oznaka kontrolišu gensku ekspresiju na način specifičan za tip ćelije i za označavanje ovog pojma skovan je novi izraz: histonski kod.
[0003] Prototip histonske oznake je acetilacija histona. Histonska acetil transferaza i histonska deacetilaza su katalitičke mašine uključene u modulaciju ove histonske oznake, mada su ovi enzimi tipično deo multiproteinskih kompleksa koji sadrže druge proteine uključene u čitanje i modifikovanje histonskih oznaka. Komponente ovih proteinskih kompleksa su tipično ćelijskog tipa i tipično sadrže regulatore, represore, korepresore transkripcije, receptore povezane sa modulacijom genske ekspresije (npr., estrogene ili androgene receptore). Inhibitori histon deacetilaze menjaju profil acetilacije histona u hromatinu. Prema tome, pokazano je da inhibitori histon deacetilaze kao SAHA, TSA, i mnogi drugi menjaju gensku ekspresiju u različitim in vitro i in vivo životinjskim modelima. Klinički, inhibitori histon deacetilaze su pokazali aktivnost u kancerskom okruženju i ispituju se u onkološkim indikacijama kao i kod neuroloških stanja i drugih bolesti.
[0004] Još jedna modifikacija koja je uključena u regulaciju genske ekspresije je metilacija histona uključujući metilaciju lizina i arginina. Nedavno je pokazano da je metilacioni status lizina histona važan u dinamičkoj regulaciji genske ekspresije.
[0005] Grupa enzima poznatih kao histonske lizin metil transferaze i histonske lizin demetilaze uključena je u modifikacije lizina histona. Nedavno je ustanovljeno (Shi et al. (2004) Cell 119:941) da jedna određena humana demetilaza histonskog lizina pod nazivom lizin-specifična demetilaza-1 (LSD1) učestvuje u ovoj ključnoj modifikaciji histona. LSD1 ima značajan stepen strukturne sličnosti, i aminokiselinske identičnosti/homologije sa poliamin oksidazama i monoamin oksidazama, od kojih su sve (tj., MAO-A, MAO-B i LSD1) amin oksidaze zavisne od flavina koje katalizuju oksidaciju veza azotvodonik i/ili veza azot-ugljenik.
[0006] Nekoliko grupa autora je prijavilo inhibitore LSD1 u literaturi. Sharma et al. su nedavno prijavili novu seriju analoga uree i tiouree zasnovanih na ranijim serijama poliamina za koje je pokazano da inhibiraju LSD1 i modulišu metilaciju histona i gensku ekspresiju u ćelijama ((2010) J. Med. Chem. PMID: 20568780). Sharma et al. primećuju da “Do danas, pokazano je za samo nekoliko postojećih jedinjenja da inhibiraju LSD1”. Određeni napori su učinjeni da se naprave analozi histonskog peptida koji se metiliše enzimom, drugi napori su usmereni na više malih molekula kao što su molekuli zasnovani na poznatim inhibitorima MAO.
[0007] WO2010/043721 takođe opisuje inhibitore LSD1. Poznato je da jedinjenja koja sadrže ciklopropilamin inhibiraju brojne medicinski važne ciljeve uključujući amin oksidaze kao monoamin oksidaza A (MAO-A; ili MAOA), monoamin oksidaza B (MAO-B; ili MAOB), i lizin-specifična demetilaza-1 (LSD1). Poznato je da tranilcipromin (takođe poznat kao 2-fenilciklopropilamin), koji je aktivni sastojak Parnate® i jedan od najboljih poznatih primera ciklopropilamina, inhibira sve ove enzime.
[0008] Gooden et al. su prijavili analoge trans-2-arilciklopropilamina koji inhibiraju LSD1 sa Ki vrednostima u opsegu od 188-566 mikromola (Gooden et al. ((2008) Bioorg. Med. Chem. Let. 18:3047-3051)). Većina ovih jedinjenja su bila potentnija protiv MAO-A u poređenju sa MAO-B. Ueda et al. ((2009) J. Am. Chem Soc. 131(48):17536-17537) su prijavili analoge ciklopropilamina selektivne za LSD1 u odnosu na MAO-A i MAO-B koji su dizajnirani na osnovu prijavljenih kristalnih rendgenskih struktura ovih enzima sa fenilciklopropilamin-FAD aduktom i FAD-N-propargil lizin peptidom. Prijavljena IC50 vrednost za fenilciklopropilamin bila je oko 32 mikromola za LSD1 dok su jedinjenja 1 i 2 imala vrednosti od 2.5 odnosno 1.9 mikromola.
[0009] Mimasu et al. opisuju seriju derivata fenilciklopropilamina koji imaju benzoil supstitucije na ortopoložaju (2010) Biochemistry PMID: 20568732. Izgleda da su orto-supstituisana jedinjenja iz ove serije bez benzoil grupe u orto-položaju npr., fenil, alkoksi, ili ona koja imaju kombinaciju orto- i parasupstitucije manje potentni inhibitori LSD1 od onih jedinjenja koja imaj benzoil supstituente u ortopoložaju. Najaktivnija jedinjenja iz ove serije imaju benzoil grupu u orto-položaju i jednu ili dve metafluoro supstitucije: bifenili kao S1310 i jedinjenja koja imaju velike grupe u para-položaju bile su manje efikasni inhibitori LSD1.
[0010] Fenilciklopropilamini su bili predmet mnogih ispitivanja dizajniranih da razjasne SAR za inhibiciju MAO. Kaiser et al. ((1962) J. Med. Chem. 5:1243-1265); Zirkle et al. ((1962) J. Med. Chem.
1265-1284; SAD patent br. 3,365,458; 3,471,522; 3,532,749) su opisali sintezu i aktivnost brojnih jedinjenja srodnih fenilciklopropilaminu. Druga jedinjenja tipa fenilciklopropilamina opisana su kod Bolesov et al. ((1974) Zhurnal Organicheskoi Khimii 10:8 1661-1669) i u ruskom patentu br. 230169 (19681030).
[0011] Izvedena su ispitivanja sa jedinjenjima srodnim fenilciklopropilaminu da bi se odredila selektivnost za MAO-A nasuprot MAO-B budući da inhibitori MAO-A mogu da izazovu opasna sporedna dejstva (videti npr., Yoshida et al. (2004) Bioorg. Med Chem. 12(10):2645-2652; Hruschka et al. (2008) Biorg Med Chem. (16):7148-7166; Folks et al. (1983) J. Clin. Psychopharmacol. (3)249; i Youdim et al. (1983) Mod. Probl. Pharmacopsychiatry (19):63).
[0012] Binda et al. su sproveli ispitivanje serije derivata fenilciklopropilamina u vezi sa njihovom inhibitornom aktivnošću protiv LSD1 i LSD2 kao i ispitivanje stereohemijskih aspekata u vezi sa prstenom ciklopropila (J. Am. Chem. Soc. (2010) May 19;132(19):6827-33). Binda et al. su saopštili da su njihovi para-supstituisani derivati fenilciklopropilamina neselektivni, i kao grupa izgleda da su bolji inhibitori MAO-A nego inhibitori MAO-B. Osim toga, njihove inhibitorne aktivnosti protiv MAO-A i LSD1 bile su približno iste.
[0013] Supstituisani ciklopropilamini mogu da budu hiralni. Hiralna jedinjenja se često odlikuju sposobnošću da rotiraju ravan polarizovane svetlosti i tipično se označavaju kao (+) ili (-) u zavisnosti od smera u kome rotiraju svetlost. Druga nomenklatura predstavlja d- i l-, što su skraćenice za desnorotirajuće i levorotirajuće. R i S oznake se koriste za označavanje apsolutnih konfiguracija budući da sposobnost hiralnih molekula da rotiraju ravan polarizovane svetlosti, npr., smer rotacije, nije uvek u korelaciji sa apsolutnim konfiguracijama.
[0014] Tranilcipromin ima dva stereocentra koji odgovaraju ugljenicima prstena ciklopropila koji nose amino supstituent i fenil supstituent. Teoretski, jedinjenje koje ima fenilciklopropilaminsku strukturu tranilcipromina može da ima četiri stereohemijske konfiguracije: dve koje odgovaraju cis (1S,2S ili 1R,2R) i dve koje odgovaraju trans (1S,2R ili 1R,2S) konfiguraciji. Tranilcipromin odgovara trans izomeru 2-fenilciklopropilamina i predstavlja racemat (-) i (+) enantiomera (tj., smešu u odnosu 50:50 enantiomera 1S,2R i 1R,2S) i, na taj način je optički neaktivan.
[0015] (-) Enantiomer tranilcipromina je sintetisan, okarakterisan, i određena mu je apsolutna konfiguracija. Riley et al. (1972) J. Med. Chem. 15(11):1187-1188. Određeno je da (-) stereoizomer ima 1R,2S apsolutnu konfiguraciju putem sinteze iz 1R,2R-2-fenilciklopropankarboksilne kiseline. Kasnija ispitivanja koja koriste druge tehnike potvrdila su ovu interpretaciju (Binda et al. (2010) JACS 132:6827-6833) određivanjem rendgenske strukture parabromo-derivata stereoizomera 2-fenilciklopropilamina i poređenjem sa CD spektrima stereoizomera tranilcipromina. Ovi rezultati su potvrđeni stereoselektivnom sintezom enantiomera tranilcipromina.
[0016] Objavljeno je da je (+) izomer (1S,2R) trans-2-fenilciklopropilamina potentniji protiv MAO od (-) izomera (1R,2S) (Riley et al. (1972) J. Med. Chem. 15(11):1187-1188) na osnovu in vivo modela konvulzija izazvanih triptaminom (Zirkle et al. (1962) J. Med. Pharm. Chem.5:1265).
[0017] Binda et al. su prijavili značajnu razliku u sposobnosti stereoizomera tranilcipromina da inhibiraju MAO-B sa (+) stereoizomerom koji je mnogo potentniji na osnovu in vitro biohemijskih ogleda. (-) Stereoizomer (1R,2S) je bio malo jači inhibitor LSD1 nego (+) stereoizomer (Ki od 168 uM nasuprot Ki od 284 uM), ali su autori ove razlike smatrali marginalnim (Binda et al. ((2010) JACS 132:6827-6833 videti stranicu 6828).
[0018] Nedavno, grupa autora je prijavila drugo istraživanje stereoizomera tranilcipromina primenjeno na LSD1 (Benelkebir et al. (2011) Bioorg Med. Chem.doi: 10.1016/j.bmc.2011.02.017). Oni su našli da su stereoizomeri tranilcipromina bili približno jednako potentni u odnosu na LSD1: vrednost Ki(inact) iznosila je za (+) stereoizomer 26.6 uM, 28.1 uM za (-) stereoizomer i 25.0 uM za racemat.
[0019] Druga grupa autora koja je ispitivala dejstvo stereohemijske konfiguracije oko ciklopropilaminske grupe supstituisanih 2-fenilciklopropilaminskih jedinjenja saopštila je da je stereoizomer koji ima apsolutnu konfiguraciju (1S,2R) (određeno pomoću NMR upotrebom reagenasa hiralnog pomeranja) snažniji inhibitor LSD1 u poređenju sa njegovim enantiomerom, i u in vitro biohemijskim ogledima i u ogledima inhibicije rasta na bazi ćelija u Hela i HEK293, dok su se enantiomeri ponašali na isti način u liniji neuroblastoma, SH-SY5Y (Ogasawara et al. (2011) Bioorg. Med. Chem. Doi:10.1016/j.bmc.
2010.12.024).
[0020] S obzirom na razlike u ogledima/eksperimentalnim protokolima koji su korišćeni u različitim ispitivanjima koja su gore navedena, teško je uporediti rezultate različitih studija. Uprkos tome, iz ovih podataka nije jasno kako derivati ili analozi jedinjenja koja imaju fenilciklopropilaminsko jezgro mogu da se optimizuju tako da obezbede potentne inhibitore LSD1, i LSD1 i MAO-B, na osnovu stereohemijske konfiguracije ugljenika ciklopropil fragmenta. Osim toga, iz ovih ispitivanja nije jasno kako selektivnost N-supstituisanih aril- i hetero- ciklopropilaminskih jedinjenja za oba, LSD1 i MAO-B, može da bude modulisana tako da obezbedi jedinjenja koja inhibiraju ove enzime u većem stepenu nego MAO-A. Očekuje se da takva jedinjenja imaju povoljne sigurnosne prozore izbegavanjem inhibicije MAOA i takozvanog "efekta sira" (hipertenzija pri lečenju inhibitorima MAO i analogim jedinjenjima).
[0021] S obzirom na nedostatak odgovarajućih tretmana za stanja kao što su kancer i neurodegeneracija, postoji snažna potreba za lekovima koji modifikuju bolest i lekovima koji deluju na nove ciljeve. Postoji potreba za razvojem boljih selektivnih inhibitora LSD1 posebno onih koji selektivno inhibiraju LSD1 ili LSD1 u kombinaciji sa MAO-B.
SUŠTINA PRONALASKA
[0022] Predmetni pronalazak se odnosi na identifikaciju jedinjenja i nihovu upotrebu u lečenju ili prevenciji bolesti. Pronalazak obezbeđuje jedinjenja (hetero)ciklopropilamina, uključujući jedinjenja formule (I), (II) ili (III) kao što je ovde opisano i definisano. Predmetni pronalazak posebno obezbeđuje jedinjenje formule (I) ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so ili solvat, farmaceutske kompozicije koje sadrže jedinjenje formule (I) ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so ili solvat, i farmaceutski prihvatljiv nosač, i njihove upotrebe u lečenju bolesti. Jedna upotreba jedinjenja formule (I) je za lečenje ili prevenciju kancera. Još jedna upotreba jedinjenja formule (I) je u inhibiciji LSD1. Predmetni pronalazak se stoga odnosi na jedinjenje formule (I) ili enantiomer, dijastereomer, ili njihovu smešu, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so ili solvat za upotrebu u lečenju ili prevenciji kancera. Prema tome, pronalazak obezbeđuje jedinjenje formule (I), ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so ili solvat, i dalje se odnosi na njegovu upotrebu u lečenju ili prevenciji bolesti čoveka.
[0023] Prema tome, predmetni pronalazak obezbeđuje jedinjenje formule (I) ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so ili solvat:
(A) je ciklil grupa koja ima n supstituenata (R3).
(B) je ciklil grupa ili -(L1)-ciklil grupa, gde pomenuta ciklil grupa ili ciklil fragment sadržan u pomenutoj -(L1)-ciklil grupi ima n supstituenata (R2).
(L1) je -O-, -NH-, -N(alkil)-, alkilen ili heteroalkilen.
(D) je heteroaril grupa ili -(L2)-heteroaril grupa, gde pomenuta heteroaril grupa ili heteroaril fragment sadržan u pomenutoj -(L2)-heteroaril grupi ima jedan supstituent (R1), i gde je dodatno pomenuta heteroaril grupa kovalentno vezana za ostatak molekula preko atoma ugljenika u prstenu ili je heteroarilni fragment sadržan u pomenutoj -(L2)-heteroaril grupi kovalentno vezan za (L2) fragment preko atoma ugljenika u prstenu.
(L2) je -O-, -NH-, -N(alkil)-, alkilen ili heteroalkilen.
(R1) je grupa vezana vodoničnom vezom.
Svaki (R2) je nezavisno odabran od alkil, alkenil, alkinil, ciklil, amino, amido, C-amido, alkilamino, hidroksil, nitro, halo, haloalkil, haloalkoksi, cijano, sulfinil, sulfonil, sulfonamid, alkoksi, acil, karboksil, karbamat ili urea grupe.
Svaki (R3) je nezavisno odabran od alkil, alkenil, alkinil, ciklil, amino, amido, C-amido, alkilamino, hidroksil, nitro, halo, haloalkil, haloalkoksi, cijano, sulfinil, sulfonil, sulfonamid, alkoksi, acil, karboksil, karbamat ili urea grupe.
n je nezavisno 0, 1, 2, 3 ili 4.
[0024] Supstituenti ciklopropil fragmenta, tj., grupa (A) i grupa -NH-CH2-(D), su poželjno u transkonfiguraciji.
[0025] U povezanom aspektu, pronalazak obezbeđuje farmaceutsku kompoziciju koja sadrži jedinjenje formule (I) ili njegov enantiomer, dijastereomer, ili njihovu smešu, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so ili solvat kao što je gore definisano i farmaceutski prihvatljiv nosač. Poželjni primeri izvođenja jedinjenja formule (I), npr., za upotrebu u kompoziciji prema pronalasku su detaljnije definisani i opisani u nastavku teksta.
[0026] U drugom aspektu, pronalazak obezbeđuje jedinjenja za upotrebu u postupku za lečenje ili prevenciju bolesti ili stanja koji obuhvata primenu, kod pacijenta (poželjno čoveka) kome je potrebno lečenje ili prevencija, terapijski efikasne količine farmaceutske kompozicije koja sadrži jedinjenje formule (I), kao što je gore opisano, ili kao u primerima izvođenja istih, kao što je opisano u nastavku teksta, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so i farmaceutski prihvatljiv nosač. Ovaj aspekt može da bude preformulisan kao jedinjenje formule (I) kao što je gore definisano u prvom aspektu prema pronalasku, za upotrebu kao lek. U povezanom aspektu, pronalazak obezbeđuje farmaceutsku kompoziciju za upotrebu u lečenju ili prevenciji bolesti ili stanja gde pomenuta kompozicija sadrži terapijski efikasnu količinu jedinjenja formule (I) dovoljnu za lečenje ili prevenciju pomenute bolesti ili stanja. U specifičnijem primeru izvođenja, pronalazak obezbeđuje jedinjenje formule (I) za upotrebu u lečenju bolesti povezane sa LSD1.
[0027] U još jednom aspektu, pronalazak obezbeđuje jedinjenja za upotrebu u postupku za inhibiciju aktivnosti LSD1 koji obuhvata primenu, kod pacijenta kome je lečenje potrebno, terapijski efikasne količine kompozicije koja sadrži jedinjenje formule (I) ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, i farmaceutski prihvatljivog nosača, dovoljne da inhibira aktivnost LSD1. Poželjno pacijent je čovek. Ovaj aspekt može da se preformuliše kao jedinjenje formule (I) kao što je ovde definisano za upotrebu kao inhibitor LSD1. U povezanom aspektu, obezbeđeno je jedinjenje za upotrebu u postupku za lečenje pojedinca, pomenuti postupak sadrži identifikaciju pojedinca kome je lečenje potrebno i primenu kod pomenutog pojedinca terapijski efikasne količine jedinjenja formule (I). U poželjnom aspektu, terapijski efikasna količina jedinjenja formule (I) je količina dovoljna da inhibira LSD1. Poželjni primeri izvođenja jedinjenja formule (I) za upotrebu u kompoziciji i postupku prema ovom aspektu pronalaska su kao što je ovde detaljnije opisano.
[0028] U još jednom aspektu, pronalazak obezbeđuje jedinjenja za upotrebu u postupku za lečenje ili prevenciju kancera koji obuhvata primenu, kod pacijenta kome je potrebno lečenje ili prevencija, terapijski efikasne količine kompozicije koja sadrži jedinjenje formule (I) kao što je gore definisano ili kao u primerima izvođenja koji su ovde detaljnije opisani, i farmaceutski prihvatljiv nosač. Ovaj aspekt može da bude preformulisan kao jedinjenje formule (I) kao što je gore definisano u prvom aspektu pronalaska, za upotrebu u lečenju ili prevenciji kancera. U povezanom aspektu, pronalazak obezbeđuje farmaceutsku kompoziciju za upotrebu u lečenju ili prevenciji kancera, gde pomenuta kompozicija sadrži terapijski efikasnu količinu jedinjenja formule (I) dovoljnu za lečenje ili prevenciju kancera. U drugom povezanom aspektu, pronalazak obezbeđuje jedinjenje formule (I) ili farmaceutsku kompoziciju za lečenje ili prevenciju kancera gde je pomenuti kancer odabran od kancera dojke, kancera pluća, kancera prostate, kolorektalnog kancera, kancera mozga, kancera kože, kancera krvi (npr., leukemije, uključujući, na primer, akutnu mijelogenu leukemiju (AML), hroničnu mijelogenu leukemiju (CML), hroničnu neutrofilnu leukemiju, hroničnu eozinofilnu leukemiju, hroničnu limfocitnu leukemiju (CLL), akutnu limfoblastnu leukemiju (ALL), ili leukemiju vlasastih ćelija), limfoma i mijeloma. Pomenuta kompozicija poželjno sadrži terapijski efikasnu količinu jedinjenja formule (I) dovoljnu za lečenje ili prevenciju pomenutog kancera. U poželjnom aspektu, terapijski efikasna količina jedinjenja formule (I) je količina dovoljna da inhibira LSD1. U drugom poželjnom aspektu, terapijski efikasna količina je količina dovoljna da modulira nivoe metilacije histona. U drugom poželjnom aspektu, terapijski efikasna količina je količina dovoljna da modulira nivoe metilacije lizina 4 u histonu 3. U drugom poželjnom aspektu, terapijski efikasna količina je količina dovoljna da modulira nivoe metilacije lizina 9 u histonu 3.
[0029] U još jednom aspektu, pronalazak obezbeđuje jedinjenja za upotrebu u postupku za lečenje ili prevenciju neurološke bolesti ili stanja koji obuhvata primenu, kod pacijenta kome je potrebno lečenje ili prevencija, terapijski efikasne količine kompozicije koja sadrži jedinjenje formule (I) kao što je gore definisano ili u primerima izvođenja koji su ovde detaljnije opisani, i farmaceutski prihvatljiv nosač. Ovaj aspekt može da bude preformulisan kao jedinjenje formule (I) kao što je gore definisano, za upotrebu u lečenju ili prevenciji neurološkog stanja ili bolesti. U povezanom aspektu, pronalazak obezbeđuje farmaceutsku kompoziciju za upotrebu u lečenju ili prevenciji neurološkog stanja ili bolesti gde pomenuta kompozicija poželjno sadrži terapijski efikasnu količinu jedinjenja formule (I) dovoljnu za lečenje ili prevenciju pomenute neurološke bolesti ili stanja. U drugom povezanom aspektu, pronalazak obezbeđuje jedinjenje formule (I) ili farmaceutsku kompoziciju za lečenje ili prevenciju neurološke bolesti ili stanja gde je pomenuta neurološka bolest ili stanje odabrano od depresije, Alchajmerove bolesti, Hantingtonove bolesti, Parkinsonove bolesti, amiotrofične lateralne skleroze, demencije sa Levijevim telašcima, ili frontotemporalne demencije, naročito od depresije, Alchajmerove bolesti, Hantingtonove bolesti, Parkinsonove bolesti, ili demencije sa Levijevim telašcima. Pomenuta kompozicija poželjno sadrži terapijski efikasnu količinu jedinjenja formule (I) dovoljnu za lečenje ili prevenciju pomenute bolesti ili stanja. U poželjnom aspektu, terapijski efikasna količina jedinjenja formule (I) je količina dovoljna da inhibira LSD1. U drugom poželjnom aspektu, terapijski efikasna količina je količina dovoljna da modulira nivoe metilacije histona. U drugom poželjnom aspektu, terapijski efikasna količina je količina dovoljna da modulira nivoe metilacije lizina 4 u histonu 3. U drugom poželjnom aspektu, terapijski efikasna količina je količina dovoljna da modulira nivoe metilacije lizina 4 u histonu 3. U drugom poželjnom aspektu, terapijski efikasna količina je količina dovoljna da modulira nivoe metilacije lizina 9 u histonu 3.
[0030] U još jednom aspektu, ovde je opisan postupak za identifikovanje jedinjenja koje je selektivni inhibitor LSD1, postupak obuhvata odabiranje ili obezbeđivanje jedinjenja formule (I) kao što je ovde definisano, i određivanje sposobnosti jedinjenja da inhibira LSD1 i MAO-A i/ili MAO-B, pri čemu se jedinjenje koje inhibira LSD1 u većem stepenu nego MAO-A i/ili MAO-B identifikuje kao selektivni inhibitor LSD1. Jedinjenje prema ovom aspektu koje je inhibitor LSD1 može da se koristi za lečenje bolesti, posebno bolesti čoveka.
[0031] U još jednom aspektu, ovde je opisan postupak za identifikovanje jedinjenja koje je dvojni inhibitor LSD1 i MAO-B, postupak obuhvata odabiranje ili obezbeđivanje jedinjenja formule (I) kao što je ovde definisano, i odredjivanje sposobnosti jedinjenja da inhibira LSD1, MAO-A, i MAO-B, pri čemu se jedinjenje koje inhibira LSD1 i MAO-B u većem stepenu nego MAO-A identifikuje kao dvojni inhibitor LSD1/MAO-B. Jedinjenje prema ovom aspektu koje je inhibitor LSD1/MAO-B može da se koristi za lečenje bolesti, posebno bolesti čoveka.
[0032] Na taj način, u jednom primeru izvodjenja pronalaska, farmaceutska kompozicija koja sadrži selektivni inhibitor LSD1 formule (I), ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so ili solvat korisna je za lečenje i/ili prevenciju bolesti kod pojedinca. U jednom aspektu, terapijski efikasna količina kompozicije primenjuje se kod pojedinca u količini dovoljnoj za sprečavanje ili lečenje bolesti. U specifičnijem aspektu, bolest je kancer. U još specifičnijem aspektu, bolest je kancer odabran od kancera prostate, mozga, kolorektalnog kancera, kancera pluća, dojke, kože i krvi. U jednom specifičnom aspektu, kancer je kancer prostate. U jednom specifičnom aspektu, kancer je kancer pluća. U jednom specifičnom aspektu, kancer je kancer mozga. U jednom specifičnom aspektu, kancer je kancer krvi (npr., leukemija, uključujući, na primer, akutnu mijelogenu leukemiju (AML), hroničnu mijelogenu leukemiju (CML), hroničnu neutrofilnu leukemiju, hroničnu eozinofilnu leukemiju, hroničnu limfocitnu leukemiju (CLL), akutnu limfoblastnu leukemiju (ALL), ili leukemiju vlasastih ćelija). U jednom specifičnom aspektu, kancer je kancer dojke. U jednom specifičnom aspektu, kancer je kolorektalni kancer. U jednom specifičnom aspektu, kancer je limfom. U jednom specifičnom aspektu, kancer je mijelom. U drugom poželjnom aspektu, terapijski efikasna količina je količina dovoljna da inhibira LSD1. U drugom poželjnom aspektu, terapijski efikasna količina je količina dovoljna da modulira nivoe metilacije histona. U drugom poželjnom aspektu, terapijski efikasna količina je količina dovoljna da modulira nivoe metilacije lizina 4 u histonu 3. U drugom poželjnom aspektu, terapijski efikasna količina je količina dovoljna da modulira nivoe metilacije lizina 9 u histonu 3.
[0033] Štaviše, pronalazači su neočekivano pronašli da stereohemijska konfiguracija ugljenika ciklopropila u N-supstituisanim arilciklopropilaminskim jedinjenjima značajno utiče na potentnost inhibicije LSD1, inhibicije MAO-B i inhibicije MAO-A. Pronalazači su pokazali da je (-) stereoizomer 5-(((trans)-2-(4-(benziloksi)fenil)ciklopropilamino) metil)-1,3,4-oksadiazol-2-amina oko 20 puta potentniji protiv LSD1 od odgovarajućeg (+) stereoizomera. Štaviše, (-) stereoizomer je zadržao značajnu MAO-B inhibitornu aktivnost. Primetno, selektivnost za LSD1/MAO-A za (-)/(+) stereoizomer iznosila je više od 100 puta sudeći prema vrednostima kinact/KI.
[0034] Tako, (-) stereoizomeri N-supstituisanih (hetero)arilciklopropilaminskih jedinjenja su neočekivano snažni i selektivni inhibitori LSD1 u odnosu na njihove odgovarajuće enantiomere. Štaviše, jedinjenja pronalaska su poboljšala selektivnost protiv MAO-A, prvenstveno inhibirajući MAO-B i LSD1. Pronalazak se stoga odnosi na optički aktivna (hetero)arilciklopropilaminska jedinjenja, naročito optički aktivne N-supstituisane aril- ili heteroarilciklopropilamine, i na jedinjenja za upotrebu u postupku za lečenje ili prevenciju bolesti ili poremećaja.
[0035] Tako, u jednom specifičnom aspektu pronalazak se odnosi na suštinski čist stereoizomer N-supstituisanog aril ili heteroaril- ciklopropilamina (npr., jedinjenje formule (II) ili (III) kao što je opisano i definisano u nastavku teksta) za upotrebu u postupku za lečenje ili prevenciju bolesti ili poremećaja. Poželjno, bolest ili poremećaj je onaj koji može da se leči ili spreči pomoću inhibicije LSD1, inhibicije LSD1 i inhibicije MAO-B, ili inhibicije MAO-B. U specifičnom aspektu, suštinski čist stereoizomer N-supstituisanog aril- ili heteroaril-ciklopropilamina odnosi se na N-supstituisani aril ili heteroarilciklopropilamin koji je 90% ili više (-) stereoizomer i 10% ili manje (+) stereoizomer. U specifičnijem aspektu, suštinski čist stereoizomer N-supstituisanog aril- ili heteroaril- ciklopropilamina odnosi se na N-supstituisani aril- ili heteroaril- ciklopropilamin koji je 95% ili više (-) stereoizomer i 5% ili manje (+) stereoizomer. U još specifičnijem aspektu, suštinski čist stereoizomer N-supstituisanog aril- ili heteroarilciklopropilamina odnosi se na N-supstituisani aril- ili heteroaril- ciklopropilamin koji je 98% ili više (-) stereoizomer i 2% ili manje (+) stereoizomer. U još specifičnijem aspektu, suštinski čist stereoizomer N-supstituisanog aril- ili heteroaril- ciklopropilamina odnosi se na N-supstituisani aril- ili heteroarilciklopropilamin koji je 99% ili više (-) stereoizomer i 1% ili manje (+) stereoizomer. U još specifičnijem aspektu, suštinski čist stereoizomer N-supstituisanog aril- ili heteroaril- ciklopropilamina odnosi se na N-supstituisani aril- ili heteroaril- ciklopropilamin koji je 99.5% ili više (-) stereoizomer i 0.5% ili manje (+) stereoizomer. U jednom primeru izvođenja, gore opisani procenti odnose se na mol-%. Suštinski čist stereoizomer N-supstituisanog aril- ili heteroaril-ciklopropilamina, u jednom aspektu, je za upotrebu u postupku za lečenje ili prevenciju kancera, depresije, neurodegenerativne bolesti ili poremećaja, ili virusne infekcije.
[0036] Osim toga, u drugom aspektu, pronalazak je kompozicija koja sadrži stereoizomer N-supstituisanog aril- ili heteroaril- ciklopropilamina (npr., jedinjenje formule (II) ili (III) kao što je opisano i definisano u nastavku teksta) gde pomenuta kompozicija ima 90%, ili više enantiomernog viška (-) stereoizomera N-supstituisanog aril- ili heteroaril-ciklopropilamina. U specifičnom aspektu pomenuta kompozicija ima 95%, ili više enantiomernog viška (-) stereoizomera N-supstituisanog aril- ili heteroarilciklopropilamina. U specifičnijem aspektu pomenuta kompozicija ima 98%, ili više enantiomernog viška (-) stereoizomera N-supstituisanog aril- ili heteroaril- ciklopropilamina. U čak još specifičnijem aspektu pomenuta kompozicija ima 99%, ili više enantiomernog viška (-) stereoizomera N-supstituisanog aril- ili heteroaril- ciklopropilamina. Kompozicija u jednom aspektu pronalaska je za upotrebu u postupku za lečenje ili prevenciju kancera, depresije, neurodegenerativne bolesti ili poremećaja, ili virusne infekcije.
[0037] Osim toga, u drugom aspektu, pronalazak je farmaceutska kompozicija koja sadrži stereoizomer N-supstituisanog aril- ili heteroaril ciklopropilamina (npr., jedinjenje formule (II) ili (III) kao što je opisano i definisano u nastavku teksta) i farmaceutski prihvatljiv nosač gde pomenuta kompozicija ima 90% ili više enantiomernog viška (-) stereoizomera N-supstituisanog aril- ili heteroaril- ciklopropilamina. U specifičnom aspektu pomenuta kompozicija ima 95% ili više enantiomernog viška (-) stereoizomera N-supstituisanog aril- ili heteroaril- ciklopropilamina. U specifičnom aspektu pomenuta kompozicija ima 99% ili više enantiomernog viška (-) stereoizomera N-supstituisanog aril- ili heteroaril- ciklopropilamina. Farmaceutska kompozicija ovog stava je za upotrebu u postupku za lečenje ili prevenciju kancera, depresije, neurodegenerativne bolesti ili poremećaja, ili virusne infekcije.
[0038] U jednom aspektu pronalaska, optički aktivan N-supstituisani aril- ili heteroaril-ciklopropilamin ili njegova farmaceutski prihvatljiva so ili solvat, za upotrebu u postupku za lečenje ili prevenciju bolesti ili poremećaja, kao što je ovde opisano, je formule (II):
R1<II>-(A<II>)-R2<II>(II)
gde:
(A<II>) je aril ili heteroaril grupa koja ima 2 supstituenta, R1<II>i R2<II>, i 1, 2, ili 3 izborna supstituenta gde su pomenuti izborni supstituenti nezavisno odabrani od halo, C1-C3alkil, ili C1-C3alkoksi; R1<II>je -(L1<II>)-(R3<II>) grupa;
R3<II>je aril ili heteroaril grupa koja ima 1, 2, 3, 4, ili 5 izbornih supstituenata nezavisno odabranih od halo, -OH, -NHSO2R<A>, alkil, alkoksi, cijano, -CF3, ili -OCF3, gde R<A>predstavlja C1-C6alkil ili fenil;
L1<II>je odabran od veze, -CH2O-, -CH2CH2O-, -OCH2-, - OCH2CH2-, - CH2CH2-, -CH2-, -CH2CH2CH2-, ili -O-;
R2<II>je -ciklopropil-NH-(L2<II>)-(R4<II>) gde pomenuta ciklopropil grupa ima dva hiralna centra supstituisana u trans orjentaciji u odnosu na ugljenike za koje su kovalentno vezani (A) i -NH-(L2<II>)-(R4<II>);
R4<II>je 5 ili 6-člani heteroaril prsten koja ima 1, 2, ili 3 izborna supstituenta odabrana od alkil, -NHR<B>, -OR<B>, ili halo gde je R<B>vodonik, C1-C3alkil, ili -C(=O)CH3;
L2<II>je razgranata ili nerazgranata C1-C4alkilen grupa
i gde je pomenuto jedinjenje formule (II) optički aktivno.
[0039] Pronalazak je takođe farmaceutska kompozicija koja sadrži optički aktivan N-supstituisani aril- ili heteroaril- ciklopropilamin formule (II) kao što je gore definisano, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so ili solvat, i farmaceutski prihvatljiv nosač.
[0040] Pronalazak je takođe farmaceutska kompozicija koja sadrži optički aktivan N-supstituisani aril- ili heteroaril ciklopropilamin formule (II) kao što je gore definisano, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so ili solvat, i farmaceutski prihvatljiv nosač, za upotrebu u lečenju ili prevenciji bolesti ili poremećaja. Poželjno, bolest ili poremećaj je posredovan amin oksidazom. U jednom aspektu, amin oksidaza je LSD1 ili MAO-B.
[0041] Osim toga, pronalazači su pronašli podset optički aktivnih jedinjenja formule (II) kao što je prikazano u formuli (III) koja su inhibitori LSD1 ili LSD1 i MAO-B.
[0042] Pronalazak se prema tome dalje odnosi na optički aktivno jedinjenje formule (III) ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so ili solvat:
R1<III>-(A<III>)-R2<III>(III)
gde:
(A<III>) je aril ili heteroaril grupa koja ima 2 supstituenta, R1<III>i R2<III>, i 1, 2, ili 3 izborna supstituenta nezavisno odabrana od halo, C1-C3alkil, ili C1-C3alkoksi;
R1<III>je-(L1<III>)-(R3<III>) grupa;
R3<III>je fenil, piridil, tiazolil, ili tienil grupa koja ima 1, 2, 3, 4, ili 5 izbornih supstituenata nezavisno odabranih od halo, -OH, -NHSO2R<A>, alkil, alkoksi, cijano, -CF3, ili -OCF3, gde R<A>je C1-C6alkil ili fenil;
L1<III>je odabran od veze, -OCH2-, ili -CH2O-;
R2<III>je -ciklopropil-NH-(L2<III>)-(R4<III>) gde pomenuta ciklopropil grupa ima dva hiralna centra supstituisana u trans orjentaciji u odnosu na ugljenike za koje su kovalentno vezani (A<III>) i -NH-(L2<III>)-(R4<III>);
R4<III>je 5-člani heteroaril prsten koja ima 1, 2, ili 3 izborna supstituenta gde su pomenuti izborni supstituenti nezavisno odabrani od -NH2ili -NH(C1-C3) alkil;
L2<III>je -CH2- ili -CH2CH2-;
i gde je pomenuto jedinjenje formule (III) optički aktivno.
[0043] Dodatno, pronalazak je farmaceutska kompozicija koja sadrži optički aktivni N-supstituisani arilili heteroaril- ciklopropilamin formule (II) ili (III) kao što je gore definisano, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so ili solvat, i farmaceutski prihvatljiv nosač.
[0044] Pronalazak je takođe farmaceutska kompozicija koja sadrži optički aktivni N-supstituisani aril- ili heteroaril-ciklopropilamin formule (II) ili (III) kao što je gore definisano, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so ili solvat, i farmaceutski prihvatljiv nosač, za upotrebu u lečenju ili prevenciji bolesti ili poremećaja.
[0045] U jednom aspektu, pronalazak su jedinjenja za upotrebu u postupku za lečenje ili prevenciju bolesti ili poremećaja koji obuhvata primenu, kod pojedinca kome je lečenje potrebno, terapijski efikasne količine optički aktivnog N-supstituisanog aril- ili heteroaril- ciklopropilamina, naročito jedinjenja formule (II) ili (III), ili njegove farmaceutski prihvatljive soli ili solvata. U specifičnijem aspektu, bolest ili poremećaj je bolest ili poremećaj čoveka odabran od kancera, depresije, neurodegenerativne bolesti ili poremećaja, ili virusne infekcije. U jednom aspektu, neurodegenerativna bolest ili poremećaj je Hantingtonova bolest, Parkinsonova bolest, Alchajmerova bolest, amiotrofična lateralna skleroza, frontotemporalna demencija, ili demencija sa Levijevim telašcima.
[0046] U jednom aspektu, pronalazak su jedinjenja za upotrebu u postupku za lečenje ili prevenciju bolesti ili poremećaja koji obuhvata identifikaciju pojedinca kome je potrebno lečenje ili prevencija i primenu kod pomenutog pojedinca terapijski efikasne količine optički aktivnog N-supstituisanog aril- ili heteroarilciklopropilamina, naročito jedinjenja formule (II) ili (III), ili njegove farmaceutski prihvatljive soli ili solvata. U specifičnijem aspektu, bolest ili poremećaj je bolest ili poremećaj čoveka odabrana od kancera, depresije, neurodegenerativne bolesti ili poremećaja, ili virusne infekcije. U jednom aspektu, neurodegenerativna bolest ili poremećaj je Hantingtonova bolest, Parkinsonova bolest, Alchajmerova bolest, amiotrofična lateralna skleroza, frontotemporalna demencija, ili demencija sa Levijevim telašcima.
[0047] U jednom aspektu, pronalazak obezbeđuje postupak za obogaćivanje enantiomera trans N-supstituisanog ciklopropilamina (posebno jedinjenja formule (II) ili (III), ili jedinjenja formule (I) gde su supstituenti na fragmentu ciklopropila u trans-orjentaciji), pri čemu postupak obuhvata:
Dovođenje u kontakt trans-supstituisanog ciklopropilamina sa hiralnim sredstvom za rekristalizaciju u rastvaraču (posebno pod uslovima koji su dovoljni za kristalizaciju soli hiralnog sredstva za rekristalizaciju i trans supstituisanog cilopropilamina); i izdvajanje kristalizovane soli hiralnog sredstva za rekristalizaciju i trans supstituisanog ciklopropilamina. U jednom aspektu, trans ciklopropilamin je N-supstituisani aril- ili heteroaril-cilopropilamin. U jednom aspektu, trans ciklopropilamin je 4 benzoksi-2-fenilciklopropilamin ili njegov derivat, pri čemu je amin zaštićen zaštitnom grupom.
[0048] Osim ako nije drugačije definisano, svi tehnički i naučni izrazi koji su ovde korišćeni imaju isto značenje kao što to uobičajeno podrazumeva stručnjak u ovoj oblasti na koga se ovaj pronalazak odnosi. Iako postupci i materijali slični ili ekvivalentni onima koji su ovde opisani, mogu da se koriste u praktikovanju ili ispitivanju predmetnog pronalaska, pogodni postupci i materijali su opisani u nastavku teksta. U slučaju protivrečnosti, treba se rukovoditi ovom specifikacijom, uključujući definicije. Dodatno, materijali, postupci i primeri su samo ilustrativni i nisu namenjeni da budu ograničavajući.
[0049] Ostala svojstva i prednosti pronalaska biće očigledne iz detaljnog opisa koji sledi i iz patentnih zahteva.
DETALJAN OPIS PRONALASKA
[0050] Predmetni pronalazak se odnosi na identifikovanje jedinjenja i njihovu upotrebu u lečenju i prevenciji bolesti. Predmetni pronalazak obezbeđuje jedinjenja formule (I), farmaceutske kompozicije koje sadrže jedinjenje formule (I) ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so ili solvat i farmaceutski prihvatljiv nosač, i jedinjenja ili kompozicije za upotrebu u lečenju bolesti. Jedna upotreba jedinjenja formule (I) je za lečenje kancera. Jedinjenja formule (I) mogu da se koriste kao selektivni inhibitori LSD1 koji inhibiraju LSD1 u većem stepenu nego MAOA i MAO-B, ili kao dvojni inhibitori LSD1/MAO-B koji inhibiraju LSD1 i MAO-B u većem stepenu nego MAO-A. Jedinjenja formule (I) kao što je ovde opisano su uopšteno bolji inhibitori LSD1 za faktor veći od 10 do 20 ili više, u poređenju sa tranilciprominom, sa poboljšanom selektivnošću prema MAO-A. Tako, ova jedinjenja su selektivna za LSD1 u tom smislu da inhibiraju LSD1 u većem stepenu nego MAO-A i MAO-B ili su dvojni inhibitori LSD1/MAO-B koji inhibiraju LSD1 i MAO-B u većem stepenu nego MAO-A.
[0051] Predmetni pronalazak obezbeđuje jedinjenje formule (I) ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so ili solvat:
(A) je ciklil grupa koja ima n supstituenata (R3). Poželjno, (A) je aril grupa ili heteroaril grupa, gde pomenuta aril grupa ili pomenuta heteroaril grupa ima n supstituenata (R3). Poželjnije, (A) je fenil, piridinil, tiofenil, pirolil, furanil, ili tiazolil, gde (A) ima n supstituenata (R3). Čak poželjnije, (A) je fenil ili piridil, gde pomenuti fenil ili pomenuti piridil ima n supstituenata (R3).
U jednom primeru izvođenja, (A) ima 0 ili 1 supstituent (R3). U sledećem primeru izvođenja, (A) ima 0 supstituenata (R3). U sledećem primeru izvođenja, (A) ima 1 supstituent (R3). Razume se da, ako n je 0, ciklil grupa nije supstituisana nijednim supstituentom (R3) ali može umesto toga da bude supstituisana vodonikom.
(B) je ciklil grupa ili -(L1)-ciklil grupa, gde pomenuta ciklil grupa ili ciklil fragment sadržan u pomenutoj -(L1)-ciklil grupi ima n supstituenata (R2). Pomenuta ciklil grupa ili ciklil fragment sadržan u pomenutoj -(L1)-ciklil grupi može, na primer, da bude aril grupa (npr., fenil, naftil ili antracenil) ili heteroaril grupa (npr., piridinil, tiofenil, pirolil, furanil, tiazolil, oksazolil, izoksazolil, oksadiazolil, tiadiazolil, triazinil, piridazinil, pirazinil, ili pirimidinil). Poželjno, (B) je -O-CH2-fenil ili fenil, gde (B) ima n supstituenata (R2). U jednom primeru izvođenja, (B) je fenil koji ima n supstituenata (R2). U sledećem primeru izvođenja, (B) je -O-CH2-fenil koji ima n supstituenata (R2). U jednom primeru izvođenja, (B) ima 0, 1 ili 2 supstituenata (R2). U sledećem primeru izvođenja, (B) ima 0 ili 1 supstituent (R2). U sledećem primeru izvođenja, (B) ima 0 supstituenata (R2). U sledećem primeru izvođenja, (B) ima 1 supstituent (R2).
(L1) je -O-, -NH-, -N(alkil)-, alkilen ili heteroalkilen. Pomenuti alkilen može, npr., da bude alkilen ravnog lanca ili razgranatog lanca koji ima od 1 do 6 atoma ugljenika. Pomenuti heteroalkilen može, npr., da bude alkilen ravnog lanca ili razgranatog lanca koji ima od 1 do 6 atoma ugljenika, gde je svaki od 1, 2 (ako je prisutno) ili 3 (ako je prisutno) atoma ugljenika, zamenjen heteroatomom nezavisno odabranim od O, N ili S; prema tome, pomenuti heteroalkilen može, npr., da bude alkilen ravnog lanca ili razgranatog lanca koji ima od 1 do 4 atoma ugljenika, gde je svaki od 1 ili 2 nesusedna atoma ugljenika zamenjen sa O.
(D) je heteroaril grupa ili -(L2)-heteroaril grupa, gde pomenuta heteroaril grupa ili heteroaril fragment sadržan u pomenutoj -(L2)-heteroaril grupi ima jedan supstituent (R1), i gde je dodatno pomenuta heteroaril grupa kovalentno vezana za ostatak prstena preko atoma ugljenika u prstenu ili je heteroaril fragment sadržan u pomenutoj -(L2)-heteroaril grupi kovalentno vezan za (L2) fragment preko atoma ugljenika u prstenu. Poželjno, (D) je tiazolil, oksadiazolil, oksazolil, izoksazolil, tiadiazolil, triazinil, piridazinil, pirazinil, piridinil ili pirimidinil, gde pomenuti tiazolil, oksadiazolil, oksazolil, izoksazolil, tiadiazolil, triazinil, piridazinil, pirazinil, piridinil ili pirimidinil ima jedan supstituent (R1). Konkretno, (D) može da bude tiazolil, oksadiazolil ili pirimidinil, gde pomenuti tiazolil, pomenuti oksadiazolil ili pomenuti pirimidinil ima jedan supstituent (R1). Najpoželjnije, (D) je oksadiazolil.
(L2) je -O-, -NH-, -N(alkil)-, alkilen ili heteroalkilen. Pomenuti alkilen može, npr., da bude alkilen ravnog lanca ili razgranatog lanca koji ima od 1 do 6 atoma ugljenika. Pomenuti heteroalkilen može, npr., da bude alkilen ravnog lanca ili razgranatog lanca koja ima od 1 do 6 atoma ugljenika, gde je svaki od 1, 2 (ako je prisutan) ili 3 (ako je prisutno) atoma ugljenika zamenjen heteroatomom nezavisno odabranim od O, N ili S; prema tome, pomenuti heteroalkilen može, npr., da bude alkilen ravnog lanca ili razgranatog lanca koji ima od 1 do 4 atoma ugljenika, gde je svaki od 1 ili 2 nesusedna atoma ugljenika zamenjen sa O.
(R1) je grupa vezana vodoničnom vezom. Na primer, (R1) može da bude -OH, -O(alkil), -NH2, -NH(alkil) (npr., -NHCH3), -N(alkil)(alkil) (npr., -N(CH3)2), amido, -SO-NH2, -SO-NH(alkil), -SO-N(alkil)(alkil), -S(O)2NH2, -S(O)2NH(alkil), -S(O)2N(alkil)(alkil), -C(=O)NH2, -C(=O)NH(alkil), -C(=O)N(alkil)(alkil), -alkilen-C(=O)NH2(npr., -CH2-C(=O)NH2), -alkilen-C(=O)NH(alkil) (npr., -CH2-C(=O)NH(alkil)), -alkilen-C(=O)N(alkil)(alkil) (npr., -CH2-C(=O)N(alkil)(alkil)), -NHC(=O)-alkil (npr., -NHC(=O)CH3), -N(alkil)-C(=O)-alkil (npr., -N(-CH3)-C(=O)CH3), -alkilen-NH2(npr., -CH2-NH2), -alkilen-NH(alkil), ili -alkilen-N(alkil)(alkil), gde je poželjno da gore pomenute alkil i alkilen grupe, svaka nezavisno imaju od 1 do 6 atoma ugljenika. Poželjno, (R1) je -OH, -NH2, amido, -S(O)2NH2, -C(=O)NH2, -CH2-C(=O)NH2, -NHC(=O)CH3, -NHCH3, -N(CH3)2ili -CH2-NH2, naročito -OH, -NH2, -NHCH3, amido, -S(O)2NH2, -C(=O)NH2, -CH2-C(=O)NH2, ili -CH2-NH2. Poželjnije, (R1) je -NH2ili -NHCH3. Čak poželjnije, (R1) je -NH2.
Svaki (R2) je nezavisno odabran od alkil, alkenil, alkinil, ciklil, amino, amido, C-amido, alkilamino, hidroksil, nitro, halo, haloalkil, haloalkoksi, cijano, sulfinil, sulfonil, sulfonamid, alkoksi, acil, karboksil, karbamat ili urea grupe. Na primer, svaki (R2) može da bude nezavisno odabran od hidroksil, halo (npr., -Cl ili -F) ili haloalkil (npr., -CF3). Prema tome, svaki (R2) može, na primer, da bude nezavisno odabran od hidroksil ili haloalkil (npr., -CF3). Poželjno je da je svaki (R2) halo, poželjnije -F.
Svaki (R3) je nezavisno odabran od alkil, alkenil, alkinil, ciklil, amino, amido, C-amido, alkilamino, hidroksil, nitro, halo, haloalkil, haloalkoksi, cijano, sulfinil, sulfonil, sulfonamid, alkoksi, acil, karboksil, karbamat, ili urea grupe. Na primer, svaki (R3) može da bude nezavisno odabran od alkil, ciklil, amino, amido, alkilamino, hidroksil, halo, haloalkil, haloalkoksi, cijano, sulfonamid, alkoksi, acil, karboksil, karbamat, ili urea grupe.
n je nezavisno 0, 1, 2, 3 ili 4. Na primer, svaki n može da bude nezavisno 0, 1 ili 2. Naročito, svako n može da bude nezavisno 0 ili 1.
[0052] Supstituenti ciklopropil fragmenta, tj., (A) grupa i -NH-CH2-(D) grupa, poželjno su u transkonfiguraciji.
[0053] U jednom poželjnom primeru izvođenja prvog aspekta, pronalazak obezbeđuje jedinjenje formule (I) gde je (A) aril ili heterociklil. U poželjnijem primeru izvođenja (A) je fenil, piridinil, tiofenil, pirolil, furanil, ili tiazolil. U čak poželjnijem primeru izvođenja (A) je fenil ili piridinil.
[0054] U jednom poželjnom primeru izvođenja prvog aspekta, pronalazak obezbeđuje jedinjenje formule (I) gde, (B) je -L2-ciklil. U poželjnijem primeru izvođenja (B) je -O-fenil ili -O-CH2-fenil. U čak poželjnijem primeru izvođenja (B) je -O-CH2-fenil. U jednom specifičnom primeru izvođenja fenil grupa pomenute (B) grupe ima 1, 2, 3, ili 4 izborna supstituenta (R2) nezavisno odabrana od alkil, alkenil, alkinil, ciklil, amino, amido, C-amido, alkilamino, hidroksil, nitro, halo, haloalkil, haloalkoksi, cijano, sulfinil, sulfonil, sulfonamid, alkoksi, acil, karboksil, karbamat ili urea grupe.
[0055] U jednom poželjnom primeru izvođenja prvog aspekta, pronalazak obezbeđuje jedinjenje formule (I) gde je (B) ciklil. U poželjnijem primeru izvođenja (B) je fenil. U jednom specifičnom primeru izvođenja, fenil grupa pomenute (B) grupe ima 1, 2, 3, ili 4 izborna supstituenta (R2) nezavisno odabrana od alkil, alkenil, alkinil, ciklil, amino, amido, C-amido, alkilamino, hidroksil, nitro, halo, haloalkil, haloalkoksi, cijano, sulfinil, sulfonil, sulfonamid, alkoksi, acil, karboksil, karbamat ili urea grupe.
[0056] U jednom poželjnom primeru izvođenja prvog aspekta, pronalazak obezbeđuje jedinjenje formule (I), gde je (R2) hidroksil, halo ili haloalkil. U jednom poželjnom primeru izvođenja (R2) je -OH ili -CF3. U drugom poželjnom primeru izvođenja (R2) je fluoro ili hloro.
[0057] U jednom poželjnom primeru izvođenja prvog aspekta, pronalazak obezbeđuje jedinjenje formule (I), gde je (D) monociklični heteroaril. U poželjnijem primeru izvođenja (D) je tiazolil, oksadiazolil, oksazolil, izoksazolil, tiadiazolil, triazinil, piridazinil, pirazinil, piridinil ili pirimidinil. U jednom specifičnom primeru izvođenja, pomenuti ciklil (D) ima jedan supstituent (R1).
[0058] U jednom poželjnom primeru izvođenja prvog aspekta, pronalazak obezbeđuje jedinjenje formule (I) gde je (R1) grupa vezana vodoničnom vezom. Na primer, (R1) može da bude -OH, - O(alkil), -NH2, -NH(alkil) (npr., -NHCH3), -N(alkil)(alkil), amido, -SO-NH2, -SO-NH(alkil), -SO-N(alkil)(alkil), -S(O)2NH2, -S(O)2NH(alkil), -S(O)2N(alkil)(alkil), -C(=O)NH2, -C(=O)NH(alkil), -C(=O)N(alkil)(alkil), -alkilen-C(=O)NH2(npr., -CH2-C(=O)NH2), -alkilen-C(=O)NH(alkil) (npr., -CH2-C(=O)NH(alkil)), -alkilen-C(=O)N(alkil)(alkil) (npr., -CH2-C(=O)N(alkil)(alkil)), -NHC(=O)-alkil (npr., -NHC(=O)CH3), -N(alkil)-C(=O)-alkil (npr., -N(-CH3)-C(=O)CH3), -alkilen-NH2(npr., - CH2-NH2), -alkilen-NH(alkil), ili -alkilen-N(alkil)(alkil), gde je poželjno da gore pomenute alkil i alkilen grupe, svaka nezavisno imaju od 1 do 6 atoma ugljenika. U poželjnijem primeru izvođenja (R1) je -NH2, -OH, amido, -NHC(=O)CH3, -NHCH3ili -S(O)2NH2. U čak poželjnijem primeru izvođenja (R1) je -NH2.
[0059] Jedinjenje formule (I) kao što je ovde opisano i definisano može, na primer, da bude jedinjenje sledeće formule (Ia) ili njegova farmaceutski prihvatljiva so ili solvat:
gde (A), (B), (D), (R1), (R2), (R3) i n imaju značenja ili poželjna značenja koja su ovde opisana za jedinjenje formule (I).
[0060] Poželjno, jedinjenja pronalaska, uključujući naročito jedinjenja formula (I), (Ia) ili (Ib) kao što je ovde opisano, koriste se za lečenje bolesti kod sisara i poželjnije čoveka. Poželjnije, bolest čoveka je odabrana od kancera (npr., kancera dojke, kancera pluća, kancera prostate, kolorektalnog kancera, kancera mozga, kancera kože, kancera krvi (npr., leukemije, uključujući, na primer, akutnu mijelogenu leukemiju (AML), hroničnu mijelogenu leukemiju (CML), hroničnu neutrofilnu leukemiju, hroničnu eozinofilnu leukemiju, hroničnu limfocitnu leukemiju (CLL), akutnu limfoblastnu leukemiju (ALL), ili leukemiju vlasastih ćelija), limfoma, ili mijeloma), neurološkog stanja ili bolesti (npr., depresije, Alchajmerove bolesti, Hantingtonove bolesti, Parkinsonove bolesti, amiotrofične lateralne skleroze, frontotemporalne demencije, ili demencije sa Levijevim telašcima), ili virusne infekcije.
[0061] U jednom poželjnom primeru izvođenja prvog aspekta, pronalazak obezbeđuje jedinjenje formule (Ia) gde je (A) aril ili heterociklil. U poželjnijem primeru izvođenja, (A) je fenil, piridinil, tiofenil, pirolil, furanil, i tiazolil. U čak poželjnijem primeru izvođenja (A) je fenil ili piridinil.
[0062] U jednom poželjnom primeru izvođenja prvog aspekta, pronalazak obezbeđuje jedinjenje formule (Ia) gde je (B) -L2-ciklil. U poželjnijem primeru izvođenja (B) je -O-fenil ili -O-CH2-fenil. U čak poželjnijem primeru izvođenja (B) je -O-CH2-fenil. U jednom specifičnom primeru izvođenja fenil grupa pomenute (B) grupe ima 1, 2, 3, ili 4 izborna supstituenta (R2) nezavisno odabrana od alkil, alkenil, alkinil, ciklil, amino, amido, C-amido, alkilamino, hidroksil, nitro, halo, haloalkil, haloalkoksi, cijano, sulfinil, sulfonil, sulfonamid, alkoksi, acil, karboksil, karbamat ili urea grupe.
[0063] U jednom poželjnom primeru izvođenja prvog aspekta, pronalazak obezbeđuje jedinjenje formule (Ia) gde je (B) ciklil. U poželjnijem primeru izvođenja (B) je fenil. U jednom specifičnom primeru izvođenja fenil grupa pomenute (B) grupe ima 1, 2, 3, ili 4 izborna supstituenta (R2) nezavisno odabrana od alkil, alkenil, alkinil, ciklil, amino, amido, C-amido, alkilamino, hidroksil, nitro, halo, haloalkil, haloalkoksi, cijano, sulfinil, sulfonil, sulfonamid, alkoksi, acil, karboksil, karbamat ili urea grupe.
[0064] U jednom poželjnom primeru izvođenja prvog aspekta, pronalazak obezbeđuje jedinjenje formule (Ia) gde je (R2) hidroksil, halo ili haloalkil. U jednom poželjnom primeru izvođenja (R2) je -OH ili -CF3. U drugom poželjnom primeru izvođenja (R2) je fluoro ili hloro.
[0065] U jednom poželjnom primeru izvođenja prvog aspekta, pronalazak obezbeđuje jedinjenje formule (Ia), gde je (D) monociklični heteroaril. U poželjnijem primeru izvođenja (D) je tiazolil, oksadiazolil, oksazolil, izoksazolil, tiadiazolil, triazinil, piridazinil, pirazinil, piridinil ili pirimidinil. U jednom specifičnom primeru izvođenja pomenuti ciklil (D) ima jedan supstituent (R1).
[0066] U jednom poželjnom primeru izvođenja prvog aspekta, pronalazak obezbeđuje jedinjenje formule (Ia) gde je (R1) grupa vezana vodoničnom vezom. Na primer, (R1) može da bude -OH, - O(alkil), -NH2, -NH(alkil) (npr., -NHCH3), -N(alkil)(alkil), amido, -SO-NH2, -SO-NH(alkil), -SO-N(alkil)(alkil), -S(O)2NH2, -S(O)2NH(alkil), -S(O)2N(alkil)(alkil), -C(=O)NH2, -C(=O)NH(alkil), -C(=O)N(alkil)(alkil), -alkilen-C(=O)NH2(npr., -CH2-C(=O)NH2), -alkilen-C(=O)NH(alkil) (npr., -CH2-C(=O)NH(alkil)), -alkilen-C(=O)N(alkil)(alkil) (npr., -CH2-C(=O)N(alkil)(alkil)), -NHC(=O)-alkil (npr., -NHC(=O)CH3), -N(alkil)-C(=O)-alkil (npr., -N(-CH3)-C(=O)CH3), -alkilen-NH2(npr., - CH2-NH2), -alkilen-NH(alkil), ili -alkilen-N(alkil)(alkil), gde je poželjno da gore pomenute alkil i alkilen grupe svaka nezavisno imaju od 1 do 6 atoma ugljenika. U poželjnijem primeru izvođenja (R1) je -NH2, -OH, amido, -NHC(=O)CH3, -NHCH3ili -S(O)2NH2. U poželjnijem primeru izvođenja (R1) je -NH2, -OH, amido, ili - S(O)2NH2. U čak poželjnijem primeru izvođenja (R1) je -NH2.
[0067] Tako u poželjnom aspektu, pronalazak obezbeđuje jedinjenje formule (Ib) ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so ili solvat ili njegovu upotrebu u lečenju ili prevenciji bolesti ili poremećaja:
gde:
(A) je fenil, piridinil, tiofenil, pirolil, furanil, ili tiazolil grupa koja ima n izbornih supstituenata (R3);
(B) je -O-CH2-fenil ili fenil, gde fenil grupa ima n izbornih supstituenata (R2);
(D) je tiazolil, oksadiazolil ili pirimidinil gde pomenuti (D) ima jedan supstituent (R1);
(R1) je -NH2, -OH, amido, -NHC(=O)CH3, -NHCH3ili -S(O)2NH2;
svaki (R2) je nezavisno odabran od alkil, alkenil, alkinil, ciklil, amino, amido, C-amido, alkilamino, hidroksil, nitro, halo, haloalkil, haloalkoksi, cijano, sulfinil, sulfonil, sulfonamid, alkoksi, acil, karboksil, karbamat ili urea grupe;
svaki (R3) je nezavisno odabran od alkil, alkenil, alkinil, ciklil, amino, amido, C-amido, alkilamino, hidroksil, nitro, halo, haloalkil, haloalkoksi, cijano, sulfinil, sulfonil, sulfonamid, alkoksi, acil, karboksil, karbamat, ili urea grupe; i
n je nezavisno 1, 2, 3 ili 4.
[0068] U jednom primeru izvođenja ovog aspekta, jedinjenje formule (Ib) se koristi za lečenje bolesti kod sisara i poželjnije čoveka. U drugom primeru izvođenja, bolest ili poremećaj je odabran od kancera, neurološkog stanja ili bolesti, ili virusne infekcije. U jednom primeru izvođenja, neurološka bolest ili poremećaj je Hantingtonova bolest, Parkinsonova bolest, Alchajmerova bolest, amiotrofična lateralna skleroza, ili frontotemporalna demencija.
[0069] U drugom primeru izvođenja ovog aspekta, bolest ili poremećaj je kancer. U drugom primeru izvođenja kancer je kancer prostate. U drugom specifičnom primeru izvođenja ovog aspekta kancer je kancer dojke. U još jednom specifičnom primeru izvođenja ovog aspekta kancer je kancer pluća. U još jednom specifičnom primeru izvođenja ovog aspekta kancer je kolorektalni kancer. U još jednom specifičnom primeru izvođenja ovog aspekta kancer je kancer mozga. U još jednom specifičnom primeru izvođenja ovog aspekta kancer je kancer kože. U još jednom specifičnom primeru izvođenja ovog aspekta kancer je kancer krvi (npr., leukemija, uključujući, na primer, akutnu mijelogenu leukemiju (AML), hroničnu mijelogenu leukemiju (CML), hroničnu neutrofilnu leukemiju, hroničnu eozinofilnu leukemiju, hroničnu limfocitnu leukemiju (CLL), akutnu limfoblastnu leukemiju (ALL), ili leukemiju vlasastih ćelija), limfom, ili mijelom.
[0070] U drugom specifičnom primeru izvođenja ovog aspekta, pronalazak obezbeđuje jedinjenje formule (Ib) za upotrebu u lečenju ili prevenciji bolesti ili poremećaja gde je (A) aril ili heterociklil. U poželjnijem primeru izvođenja (A) je fenil, piridinil, tiofenil, pirolil, furanil, ili tiazolil. U čak poželjnijem primeru izvođenja (A) je fenil ili piridinil.
[0071] U drugom specifičnom primeru izvođenja ovog aspekta, pronalazak obezbeđuje jedinjenje formule (Ib) za upotrebu u lečenju ili prevenciji bolesti ili poremećaja gde (B) je -L2-ciklil. U poželjnijem primeru izvođenja (B) je -O-fenil ili -O-CH2-fenil. U čak poželjnijem primeru izvođenja (B) je -O-CH2-fenil. U jednom specifičnom primeru izvođenja fenil grupa pomenute (B) grupe ima 1, 2, 3, ili 4 izborna supstituenta (R2) nezavisno odabrana od alkil, alkenil, alkinil, ciklil, amino, amido, C-amido, alkilamino, hidroksil, nitro, halo, haloalkil, haloalkoksi, cijano, sulfinil, sulfonil, sulfonamid, alkoksi, acil, karboksil, karbamat ili urea grupe.
[0072] U drugom specifičnom primeru izvođenja ovog aspekta, pronalazak obezbeđuje jedinjenje formule (Ib) za upotrebu u lečenju ili prevenciji bolesti ili poremećaja gde je (B) ciklil. U poželjnijem primeru izvođenja (B) je fenil. U jednom specifičnom primeru izvođenja fenil grupa pomenute (B) grupe ima 1, 2, 3, ili 4 izborna supstituenta (R2) nezavisno odabrana od alkil, alkenil, alkinil, ciklil, amino, amido, C-amido, alkilamino, hidroksil, nitro, halo, haloalkil, haloalkoksi, cijano, sulfinil, sulfonil, sulfonamid, alkoksi, acil, karboksil, karbamat ili urea grupe.
[0073] U drugom specifičnom primeru izvođenja ovog aspekta, pronalazak obezbeđuje jedinjenje formule (Ib) za upotrebu u lečenju ili prevenciji bolesti ili poremećaja gde je (R2) hidroksil, halo ili haloalkil. U jednom poželjnom primeru izvođenja (R2) je -OH ili -CF3. U drugom poželjnom primeru izvođenja (R2) je fluoro ili hloro.
[0074] U drugom specifičnom primeru izvođenja ovog aspekta, pronalazak obezbeđuje jedinjenje formule (Ib) za upotrebu u lečenju ili prevenciji bolesti ili poremećaja gde je (D) monociklični heteroaril. U poželjnijem primeru izvođenja (D) je tiazolil, oksadiazolil, oksazolil, izoksazolil, tiadiazolil, triazinil, piridazinil, pirazinil, piridinil ili pirimidinil. U jednom specifičnom primeru izvođenja pomenuti ciklil (D) ima jedan supstituent (R1).
[0075] U drugom specifičnom primeru izvođenja ovog aspekta, pronalazak obezbeđuje jedinjenje formule (Ib) za upotrebu u lečenju ili prevenciji bolesti ili poremećaja gde je (R1) grupa vezana vodoničnom vezom. Na primer, (R1) može da bude -OH, -O(alkil), -NH2, -NH(alkil) (npr., -NHCH3), -N(alkil)(alkil), amido, -SO-NH2, -SO-NH(alkil), -SO-N(alkil)(alkil), -S(O)2NH2, -S(O)2NH(alkil), -S(O)2N(alkil)(alkil), -C(=O)NH2, -C(=O)NH(alkil), -C(=O)N(alkil)(alkil), -alkilen- C(=O)NH2(npr., -CH2-C(=O)NH2), -alkilen-C(=O)NH(alkil) (npr., -CH2-C(=O)NH(alkil)), -alkilen- C(=O)N(alkil)(alkil) (npr., -CH2-C(=O)N(alkil)(alkil)), -NHC(=O)-alkil (npr., -NHC(=O)CH3), -N(alkil)-C(=O)-alkil (npr., -N(-CH3)-C(=O)CH3), -alkilen-NH2(npr., -CH2-NH2), -alkilen-NH(alkil), ili -alkilen-N(alkil)(alkil), gde je poželjno da gore pomenute alkil i alkilen grupe, svaka nezavisno, imaju od 1 do 6 atoma ugljenika. U poželjnijem primeru izvođenja (R1) je -NH2, -OH, amido, -NHC(=O)CH3, -NHCH3ili -S(O)2NH2. U čak poželjnijem primeru izvođenja (R1) je -NH2.
[0076] U jednom aspektu, pronalazak obezbeđuje stereoizomer ili njihovu smešu, jedinjenja formule (I), (Ia) ili (Ib).
[0077] Ovde je takođe opisan derivat ili analog jedinjenja formule (I), (Ia) ili (Ib).
[0078] U još jednom aspektu, pronalazak se odnosi na solvat ili polimorf jedinjenja formule (I), (Ia) ili (Ib).
[0079] Ovde je takođe opisan prolek jedinjenja formule (I), (Ia) ili (Ib).
[0080] Osim toga ovde je opisan metabolit jedinjenja formule (I), (Ia) ili (Ib).
[0081] U drugom aspektu, pronalazak obezbeđuje jedinjenja za upotrebu u postupku za lečenje ili prevenciju bolesti ili stanja koji obuhvata primenu, kod pacijenta (poželjno čoveka) kome je potrebno lečenje ili prevencija, terapijski efikasne količine farmaceutske kompozicije koja sadrži jedinjenje formule (I), (Ia) ili (Ib) kao što je gore definisano, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so ili solvat, i farmaceutski prihvatljiv nosač. Ovaj aspekt može da bude preformulisan kao jedinjenje formule (I), (Ia) ili (Ib) za upotrebu kao lek. U povezanom aspektu, pronalazak obezbeđuje farmaceutsku kompoziciju za upotrebu u lečenju ili prevenciji bolesti ili stanja gde pomenuta kompozicija sadrži terapijski efikasnu količinu jedinjenja formule (I), (Ia) ili (Ib) dovoljnu za lečenje ili prevenciju pomenute bolesti ili stanja. U specifičnijem primeru izvođenja pronalazak obezbeđuje jedinjenje formule (I), (Ia) ili (Ib) za upotrebu u lečenju bolesti povezane sa LSD1. U drugom poželjnom aspektu, terapijski efikasna količina je količina dovoljna da modulira nivoe metilacije histona. U drugom poželjnom aspektu, terapijski efikasna količina jedinjenja formule (I), (Ia) ili (Ib) je količina dovoljna da modulira nivo metilacije lizina 4 u histonu 3. U drugom poželjnom aspektu, terapijski efikasna količina je količina dovoljna za modulaciju nivoa metilacije lizina 9 u histonu 3.
[0082] U još jednom aspektu, pronalazak obezbeđuje farmaceutsku kompoziciju koja sadrži jedinjenje formule (I), (Ia) ili (Ib) i farmaceutski prihvatljiv nosač. U specifičnijem aspektu, farmaceutska kompozicija sadrži terapijski efikasnu količinu jedinjenja formule (I), (Ia) ili (Ib). U čak specifičnijem aspektu, terapijski efikasna količina jedinjenja formule (I), (Ia) ili (Ib) je količina koja je efikasna da inhibira LSD1. U drugom poželjnom aspektu, terapijski efikasna količina je količina dovoljna da modulira nivoe metilacije histona. U drugom poželjnom aspektu, terapijski efikasna količina jedinjenja formule (I), (Ia) ili (Ib) je količina dovoljna da modulira nivo metilacije lizina 4 u histonu 3. U drugom poželjnom aspektu, terapijski efikasna količina je količina dovoljna za modulaciju nivoa metilacije lizina 9 u histonu 3.
[0083] U još jednom aspektu, pronalazak obezbeđuje jedinjenja za upotrebu u postupku inhibicije aktivnosti LSD1 koji obuhvata primenu, kod pacijenta kome je lečenje potrebno, terapijski efikasne količine kompozicije koja sadrži jedinjenje formule (I), (Ia) ili (Ib) ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so ili solvat, i farmaceutski prihvatljiv nosač, dovoljne da inhibira aktivnost LSD1. Ovaj aspekt može da bude preformulisan kao jedinjenje formule (I), (Ia) ili (Ib) kao što je ovde definisano za upotrebu kao inhibitor LSD1. Ovaj aspekt može takođe da bude preformulisan kao jedinjenje formule (I), (Ia) ili (Ib) za proizvodnju leka za lečenje bolesti povezane sa LSD1. U povezanom aspektu, obezbeđena su jedinjenja za upotrebu u postupku za lečenje pojedinca, pomenuti postupak koji obuhvata identifikovanje pojedinca kome je lečenje potrebno i primenu kod pomenutog pojedinca terapijski efikasne količine jedinjenja formule (I), (Ia) ili (Ib). U poželjnom aspektu, terapijski efikasna količina jedinjenja formule (I), (Ia) ili (Ib) je količina dovoljna da inhibira LSD1.
[0084] U drugom poželjnom aspektu, terapijski efikasna količina je količina dovoljna da modulira nivoe metilacije histona. U drugom poželjnom aspektu, terapijski efikasna količina jedinjenja formule (I), (Ia) ili (Ib) je količina dovoljna da modulira nivo metilacije lizina 4 u histonu 3. U drugom poželjnom aspektu, terapijski efikasna količina je količina dovoljna za modulaciju nivoa metilacije lizina 9 u histonu 3.
[0085] Poželjni primeri izvođenja jedinjenja formule (I), (Ia) ili (Ib) za upotrebu u kompoziciji i postupku ova četiri aspekta pronalaska su kao što je ovde prethodno definisano u prvom aspektu pronalaska.
[0086] U još jednom aspektu, pronalazak obezbeđuje jedinjenja za upotrebu u postupku za lečenje ili prevenciju kancera koji obuhvata primenu, kod pacijenta kome je lečenje potrebno, terapijski efikasne količine kompozicije koja sadrži jedinjenje formule (I), (Ia) ili (Ib) kao što je gore definisano u prvom aspektu pronalaska, i farmaceutski prihvatljiv nosač. Ovaj aspekt može da bude preformulisan kao jedinjenje formule (I), (Ia) ili (Ib) kao što je gore definisano u prvom aspektu pronalaska za upotrebu u lečenju ili prevenciji kancera. U povezanom aspektu, pronalazak obezbeđuje farmaceutsku kompoziciju za upotrebu u lečenju ili prevenciji kancera gde pomenuta kompozicija sadrži terapijski efikasnu količinu jedinjenja formule (I), (Ia) ili (Ib) dovoljnu za lečenje ili prevenciju kancera. U drugom povezanom aspektu, pronalazak obezbeđuje jedinjenje formule (I), (Ia) ili (Ib) ili farmaceutsku kompoziciju za lečenje ili prevenciju kancera, gde je pomenuti kancer odabran od kancera testisa, kancera dojke, kancera pluća, kancera prostate, kolorektalnog kancera, kancera mozga, kancera kože, kancera krvi (npr., leukemije, uključujući, na primer, akutnu mijelogenu leukemiju (AML), hroničnu mijelogenu leukemiju (CML), hroničnu neutrofilnu leukemiju, hroničnu eozinofilnu leukemiju, hroničnu limfocitnu leukemiju (CLL), akutnu limfoblastnu leukemiju (ALL), ili leukemiju vlasastih ćelija), limfoma i mijeloma, gde pomenuta kompozicija sadrži terapijski efikasnu količinu jedinjenja formule (I), (Ia) ili (Ib) dovoljnu za lečenje ili prevenciju pomenutog kancera. U poželjnom aspektu, terapijski efikasna količina jedinjenja formule (I), (Ia) ili (Ib) je količina dovoljna da inhibira LSD1. U drugom poželjnom aspektu, terapijski efikasna količina je količina dovoljna da modulira nivoe metilacije histona. U drugom poželjnom aspektu, terapijski efikasna količina jedinjenja formule (I), (Ia) ili (Ib) je količina dovoljna da modulira nivo metilacije lizina 4 u histonu 3. U drugom poželjnom aspektu, terapijski efikasna količina je količina dovoljna za modulaciju nivoa metilacije lizina 9 u histonu 3.
[0087] U još jednom aspektu, pronalazak obezbeđuje jedinjenja za upotrebu u postupku za lečenje ili prevenciju neurološke bolesti ili poremećaja koji obuhvata primenu, kod pacijenta kome je potrebno lečenje ili prevencija, terapijski efikasne količine kompozicije koja sadrži jedinjenje formule (I), (Ia) ili (Ib) kao što je gore definisano u prvom aspektu pronalaska, i farmaceutski prihvatljiv nosač. Ovaj aspekt može da bude preformulisan kao jedinjenje formule (I), (Ia) ili (Ib) kao što je gore definisano u prvom aspektu pronalaska, za upotrebu u lečenju ili prevenciji neurološke bolesti ili poremećaja. U povezanom aspektu, pronalazak obezbeđuje farmaceutsku kompoziciju za upotrebu u lečenju ili prevenciji neurološke bolesti ili poremećaja, gde pomenuta kompozicija sadrži terapijski efikasnu količinu jedinjenja formule (I), (Ia) ili (Ib) dovoljnu za lečenje ili prevenciju neurološke bolesti ili poremećaja. U drugom povezanom aspektu, pronalazak obezbeđuje jedinjenje formule (I), (Ia) ili (Ib) ili farmaceutsku kompoziciju za lečenje ili prevenciju neurološke bolesti ili poremećaja gde je pomenuta neurološka bolest ili poremećaj odabran od Hantingtonove bolesti, Parkinsonove bolesti, Alchajmerove bolesti, amiotrofične lateralne skleroze, ili frontotemporalne demencije, ili demencije sa Levijevim telašcima, i gde dalje pomenuta kompozicija poželjno sadrži terapijski efikasnu količinu jedinjenja formule (I), (Ia) ili (Ib) dovoljnu za lečenje ili prevenciju pomenute neurološke bolesti ili poremećaja. U poželjnom aspektu, terapijski efikasna količina jedinjenja formule (I), (Ia) ili (Ib) je količina dovoljna da inhibira LSD1. U drugom poželjnom aspektu, terapijski efikasna količina jedinjenja formule (I), (Ia) ili (Ib) je količina dovoljna da modulira nivo metilacije lizina 4 u histonu 3.
[0088] Ovde je takođe opisan postupak za identifikovanje jedinjenja koje je selektivni inhibitor LSD1, postupak obuhvata odabiranje ili obezbeđivanje jedinjenja formule (I) i određivanje sposobnosti pomenutog jedinjenja da inhibira LSD1 i MAO-A i/ili MAO-B, pri čemu je jedinjenje koje inhibira LSD1 u većem stepenu nego MAO-A i/ili MAOB identifikovano kao selektivni inhibitor LSD1. Prema tome, pronalazak obezbeđuje farmaceutsku kompoziciju koja sadrži farmaceutski prihvatljiv nosač i jedinjenje formule (I), (Ia) ili (Ib) koje je selektivni inhibitor LSD1. LSD1 selektivni inhibitori imaju vrednosti Ki (IC50) za LSD1 koje su niže od vrednosti Ki (IC50) za MAO-A i/ili MAO-B. Poželjno, vrednosti Ki (IC50) za LSD1 su dva puta niže nego za MAO-A i/ili MAO-B. U jednom aspektu ovog primera izvođenja, vrednost Ki za LSD1 je bar pet puta niža nego vrednost Ki (IC50) za MAO-A i/ili MAO-B. U jednom aspektu ovog primera izvođenja, vrednost LSD1 Ki (IC50) je bar 10 puta niža od vrednosti Ki (IC50) za MAO-A i/ili MAO-B. U jednom primeru izvođenja ovog aspekta pronalaska, farmaceutska kompozicija koja sadrži selektivni inhibitor LSD1 formule (I), (Ia) ili (Ib) ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so ili solvat je korisna za lečenje i/ili prevenciju bolesti kod pojedinca. U jednom specifičnom primeru izvođenja, terapijski efikasna količina kompozicije se primenjuje kod pojedinca u količini koja je dovoljna da spreči ili leči bolest ili poremećaj. U specifičnijem primeru izvođenja, bolest je kancer, neurološka bolest ili stanje, ili virusna infekcija. U čak specifičnijem aspektu, bolest je kancer odabran od kancera prostate, testisa, mozga, kolorektalnog kancera, kancera puća, dojke, kože, i kancera krvi. U drugom aspektu, neurološka bolest ili poremećaj je Hantingtonova bolest, Parkinsonova bolest, Alchajmerova bolest, amiotrofična lateralna skleroza, frontotemporalna demencija, ili demencija sa Levijevim telašcima.
[0089] Ovde je takođe opisan postupak za identifikovanje jedinjenja koje je dvojni inhibitor LSD1 i MAO-B, postupak obuhvata odabiranje ili obezbeđivanje jedinjenja formule (I) i određivanje sposobnosti pomenutog jedinjenja da inhibira LSD1 i MAO-A i/ili MAO-B, pri čemu je jedinjenje koje inhibira LSD1 i MAO-B u većem stepenu nego MAO-A identifikovano kao dvojni inhibitor LSD1/MAO-B. Prema tome, pronalazak obezbeđuje farmaceutsku kompoziciju koja sadrži farmaceutski prihvatljiv nosač i jedinjenje formule (I), (Ia) ili (Ib) koje je dvojni inhibitor LSD1/MAO-B. Dvojni inhibitori LSD1/MAO-B imaju vrednosti Ki (IC50) za LSD1 i MAO-B koje su niže od vrednosti Ki (IC50) za MAO-A. Poželjno, vrednosti Ki (IC50) za LSD1 i MAO-B su dva puta niže nego za MAO-A. U jednom aspektu ovog primera izvođenja, dvojni inhibitori LSD1/MAO-B imaju vrednosti Ki (IC50) bar 5 puta niže od vrednosti Ki (IC50) za MAO-A. U jednom aspektu ovog primera izvođenja, vrednosti LSD1/MAO-B Ki (IC50) su bar 10 puta niže od vrednosti Ki (IC50) za MAO-A. U jednom primeru izvođenja ovog aspekta pronalaska, farmaceutska kompozicija koja sadrži dvojni inhibitor LSD1/MAO-B formule (I), (Ia) ili (Ib) ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so ili solvat je korisna za lečenje i/ili prevenciju bolesti kod pojedinca. U jednom specifičnom primeru izvođenja, terapijski efikasna količina kompozicije se primenjuje kod pojedinca u količini koja je dovoljna za sprečavanje ili lečenje bolesti ili poremećaja. U specifičnijem primeru izvođenja, bolest je kancer, neurološka bolest ili stanje, ili virusna infekcija. U čak specifičnijem aspektu, bolest je kancer odabran od kancera prostate, testisa, mozga, kolorektalnog kancera, kancera puća, dojke, kože, i kancera krvi. U drugom aspektu, neurološka bolest ili poremećaj je Hantingtonova bolest, Parkinsonova bolest, Alchajmerova bolest, amiotrofična lateralna skleroza, frontotemporalna demencija, ili demencija sa Levijevim telašcima.
[0090] Nedavna ispitivanja su ukazala na učešće LSD1 u virusnoj infekciji i reaktivaciji. Posebno je pokazano da je isključivanje LSD1 farmakološkim inhibitorima LSD1 kao što su parnat i siRNK uzrokovalo smanjenu virusnu infektivnost i smanjenu reaktivaciju nakon latentnog perioda (Liang et al. (2009) Nat. Med. 15:1312-1317). Stoga se smatra da jedinjenja pronalaska mogu da se koriste za lečenje ili prevenciju virusne infekcije. Osim toga, smatra se da jedinjenja pronalaska mogu da leče ili spreče virusnu reaktivaciju posle latentnog perioda.
[0091] Prema tome, u drugom aspektu, pronalazak obezbeđuje jedinjenja za upotrebu u postupku za lečenje ili prevenciju virusne infekcije, gde postupak obuhvata primenu kod pojedinca (poželjno čoveka) jedinjenja formule (I), (Ia) ili (Ib) kao što je gore definisano u bilo kom od aspekata i primera izvođenja pronalaska ili njegove farmaceutski prihvatljive soli ili solvata. Prema tome, pronalazak takođe obezbeđuje jedinjenje formule (I), (Ia) ili (Ib) kao što je gore definisano u bilo kom od aspekata i primera izvođenja pronalaska ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so ili solvat za upotrebu u lečenju ili prevenciji virusne infekcije. U jednom specifičnom primeru izvođenja, virusna infekcija je infekcija herpes virusom. U specifičnijem primeru izvođenja, infekcija herpes virusom je izazvana i/ili povezana sa herpes virusom odabranim od HSV-1, HSV-2, i Epštajn-Bar virusa. U drugom primeru izvođenja ovog sedmog aspekta, virusna infekcija je izazvana i/ili povezana sa HIV. U čak specifičnijem primeru izvođenja, pronalazak obezbeđuje postupak za lečenje ili prevenciju virusne reaktivacije nakon perioda latencije, pri čemu postupak obuhvata primenu kod pojedinca (poželjno čoveka) jedinjenja formule (I), (Ia) ili (Ib) kao što je gore definisano u bilo kom od aspekata i primera izvođenja pronalaska ili njegove farmaceutski prihvatljive soli ili solvata. Prema tome, pronalazak takođe obezbeđuje jedinjenje formule (I), (Ia) ili (Ib) kao što je gore definisano u bilo kom od aspekata i primera izvođenja pronalaska ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so ili solvat za upotrebu u lečenju ili prevenciji virusne reaktivacije nakon perioda latencije. U specifičnom primeru izvođenja, virus koji se reaktivira je virus herpesa. U specifičnijem primeru izvođenja, virus herpesa koji se reaktivira je odabran od HSV-1, HSV-2, i Epštajn-Bar virusa. U čak specifičnijem primeru izvođenja, virus koji se reaktivira je HSV.
[0092] Dok su pronalazači istraživali amin oksidaza kao LSD1, MAO-B i MAO-A, neočekivano je pronađeno da stereohemijska konfiguracija ugljenika ciklopropila u N-supstituisanim arilciklopropilaminskim jedinjenjima suštinski utiče na potentnost inhibicije LSD1. Pronalazači su pokazali da je (-) stereoizomer 5-(((trans)-2-(4-(benziloksi)fenil)ciklopropilamino)metil)-1,3,4-oksadiazol-2-amina oko 20 puta aktivniji prema LSD1 od odgovarajućeg (+) stereoizomera. Osim toga, (-) stereoizomer je zadržao suštinsku inhibitornu aktivnost MAO-B. Primetno, selektivnost za LSD1/MAO-A (-)/(+) stereoizomera bila je veća od 100 puta na osnovu vrednosti kinact/KI. Prema tome, (-) stereoizomeri jedinjenja prema predmetnom pronalasku, uključujući naročito jedinjenja formule (I), (Ia) i (Ib), su neočekivano snažni inhibitori LSD1 u poređenju sa odgovarajućim enantiomerima. Pronalazak se stoga odnosi na jedinjenje formule (I), (Ia) ili (Ib) kao što je ovde opisano i definisano, gde su supstituenti na ciklopropil fragmentu (tj., grupa (A) i grupa -NH-CH2-(D)) u trans-konfiguraciji i gde je jedinjenje optički aktivno.
[0093] Pronalazak se, u jednom aspektu, odnosi na suštinski čist, optički aktivni stereoizomer jedinjenja formule (I), (Ia) ili (Ib) kao što je ovde opisano i definisano, gde su supstituenti na ciklopropil fragmentu (tj., grupa (A) i grupa -NH-CH2-(D)) u trans-konfiguraciji, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so ili solvat, kao i na njegovu upotrebu kao leka. U specifičnom aspektu, suštinski čist, optički aktivni stereoizomer jedinjenja formule (I), (Ia) ili (Ib), gde su supstituenti na ciklopropil fragmentu (tj., grupa (A) i grupa -NH-CH2-(D)) u trans-konfiguraciji, je 90 mol-% ili više (-) stereoizomer i 10 mol-% ili manje (+) stereoizomer. U specifičnijem aspektu, suštinski čist, optički aktivni stereoizomer je 95 mol-% ili više (-) stereoizomer i 5 mol-% ili manje (+) stereoizomer. U još specifičnijem aspektu, suštinski čist, optički aktivni stereoizomer je 98 mol-% ili više (-) stereoizomer i 2 mol-% ili manje (+) stereoizomer. U čak specifičnijem aspektu, suštinski čist, optički aktivni stereoizomer je 99 mol-% ili više (-) stereoizomer i 1 mol-% ili manje (+) stereoizomer. U čak još specifičnijem aspektu, suštinski čist stereoizomer je 99.5 mol-% ili više (-) stereoizomer i 0.5 mol-% ili manje (+) stereoizomer. Suštinski čist, optički aktivni stereoizomer jedinjenja formule (I), (Ia) ili (Ib), gde su supstituenti na ciklopropil fragmentu (tj., grupa (A) i grupa -NH-CH2-(D)) u trans-konfiguraciji, je koristan u lečenju ili prevenciji bolesti ili poremećaja, naročito kancera, depresije, neurodegenerative bolesti ili poremećaja, ili virusne infekcije.
[0094] Pronalazak se takođe odnosi na kompoziciju koja sadrži stereoizomer jedinjenja formule (I), (Ia) ili (Ib), gde su supstituenti na ciklopropil fragmentu (tj., grupa (A) i grupa -NH-CH2-(D)) u transkonfiguraciji, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so ili solvat, gde pomenuta kompozicija ima 90% ili više enantiomernog viška (-) stereoizomera jedinjenja. U specifičnom aspektu pomenuta kompozicija ima 95% ili više enantiomernog viška (-) stereoizomera jedinjenja. U specifičnijem aspektu pomenuta kompozicija ima 98% ili više enantiomernog viška (-) stereoizomera jedinjenja. U čak specifičnijem aspektu pomenuta kompozicija ima 99% ili više enantiomernog viška (-) stereoizomera jedinjenja. Kompozicija, u jednom aspektu, je za upotrebu u lečenju ili prevenciji bolesti ili poremećaja, naročito kancera, depresije, neurodegenerative bolesti ili poremećaja, ili virusne infekcije.
[0095] Prema tome, pronalazak se odnosi na jedinjenje formule (I), (Ia) ili (Ib), gde su supstituenti na ciklopropil fragmentu (tj., grupa (A) i grupa -NH-CH2-(D)) u trans-konfiguraciji, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so ili solvat, gde je (-) stereoizomer pomenutog jedinjenja prisutan u enantiomernom višku od 90% ili više, poželjno od 95% ili više, poželjnije od 98% ili više, i čak poželjnije od 99% ili više.
[0096] U sledećem aspektu, pronalazak se odnosi na farmaceutsku kompoziciju koja sadrži stereoizomer jedinjenja formule (I), (Ia) ili (Ib), gde su supstituenti na ciklopropil fragmentu (tj., grupa (A) i grupa -NH-CH2-(D)) u trans-konfiguraciji, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so ili solvat, i farmaceutski prihvatljiv nosač, gde pomenuta kompozicija ima 90% ili više enantiomernog viška (-) stereoizomera jedinjenja. U specifičnom aspektu pomenuta kompozicija ima 95% ili više enantiomernog viška (-) stereoizomera jedinjenja. U specifičnom aspektu pomenuta kompozicija ima 99% ili više enantiomernog viška (-) stereoizomera jedinjenja. Farmaceutska kompozicija ovog aspekta je naročito korisna u lečenju ili prevenciji kancera, depresije, neurodegenerative bolesti ili poremećaja, ili virusne infekcije.
[0097] U jednom aspektu, pronalazak se odnosi na optički aktivno jedinjenje formule (I), (Ia) ili (Ib), gde su supstituenti na ciklopropil fragmentu (tj., grupa (A) i grupa -NH-CH2-(D)) u trans-konfiguraciji, ili na njegovu farmaceutski prihvatljivu so ili solvat, ili na kompoziciju koja sadrži bilo koje od gore pomenutih jedinjenja, gde je pomenuto jedinjenje (1R, 2S) enantiomer (u odnosu na supstituente na ciklopropil prstenu) suštinski bez (1S, 2R) enantiomera. Poželjno, jedinjenje je više od 90 mol-% (1R, 2S) enantiomer i manje od 10 mol-% (1S, 2R) enantiomer. Poželjnije, jedinjenje je više od 95 mol-% (1R, 2S) enantiomer i manje od 5 mol-% (1S, 2R) enantiomer. Još poželjnije, jedinjenje je više od 98 mol-% (1R, 2S) enantiomer i manje od 2 mol-% (1S, 2R) enantiomer. Čak još poželjnije, jedinjenje je više od 99 mol-% (1R, 2S) enantiomer i manje od 1 mol-% (1S, 2R) enantiomer. Čak još poželjnije, jedinjenje je više od 99.5 mol-% (1R, 2S) enantiomer i manje od 0.5 mol-% (1S, 2R) enantiomer. Enantiomerni sadržaj može da bude određen, na primer, pomoću hiralne HPLC (npr., kao što je opisano u primeru 36).
[0098] U jednom aspektu, pronalazak se odnosi na optički aktivno jedinjenje formule (I), (Ia) ili (Ib), gde su supstituenti na ciklopropil fragmentu (tj., grupa (A) i grupa - NH-CH2-(D)) u trans-konfiguraciji, ili na njegovu farmaceutski prihvatljivu so ili solvat, ili na kompoziciju koja sadrži bilo koje od gore pomenutih jedinjenja, gde je pomenuto jedinjenje (1S, 2R) enantiomer (u odnosu na supstituente na ciklopropil prstenu), suštinski bez (1R, 2S) enantiomera. Poželjno, jedinjenje je više od 90 mol-% (1S, 2R) enantiomer i manje od 10 mol-% (1R, 2S) enantiomer. Poželjnije, jedinjenje je više od 95 mol-% (1S, 2R) enantiomer i manje od 5 mol-% (1R, 2S) enantiomer. Još poželjnije, jedinjenje je više od 98 mol-% (1S, 2R) enantiomer i manje od 2 mol-% (1R, 2S) enantiomer. Čak još poželjnije, jedinjenje je više od 99 mol% (1S, 2R) enantiomer i manje od 1 mol-% (1R, 2S) enantiomer. Čak još poželjnije, jedinjenje je više od 99.5 mol-% (1S, 2R) enantiomer i manje od 0.5 mol-% (1R, 2S) enantiomer. Enantiomerni sadržaj može da bude određen, na primer, pomoću hiralne HPLC (npr., kao što je opisano u primeru 36).
[0099] U jednom aspektu, pronalazak se odnosi na optički aktivno jedinjenje formule (I), (Ia) ili (Ib), gde su supstituenti na ciklopropil fragmentu (tj., grupa (A) i grupa -NH-CH2-(D)) u trans-konfiguraciji, ili na njegovu farmaceutski prihvatljivu so ili solvat, gde atom ugljenika u ciklopropil prstenu koji je vezan za amino grupu jedinjenja ima (S)-konfiguraciju, i gde je atom ugljenika u ciklopropil prstenu koji je vezan za cikličnu grupu (A) vezanu za ciklopropil prsten jedinjenja ima (R)-konfiguraciju. Poželjno, jedinjenje je obezbeđeno u enantiomernom višku od najmanje 90%. Čak poželjnije jedinjenje je obezbeđeno u enantiomernom višku od najmanje 95%. Još poželjnije jedinjenje je obezbeđeno u enantiomernom višku od najmanje 98%. Još poželjnije jedinjenje je obezbeđeno u enantiomernom višku od najmanje 99%. Enantiomerni sadržaj može da bude određen, na primer, pomoću hiralne HPLC (npr., kao što je opisano u primeru 36).
[0100] U jednom aspektu, pronalazak se odnosi na optički aktivno jedinjenje formule (I), (Ia) ili (Ib), gde su supstituenti na ciklopropil fragmentu (tj., grupa (A) i grupa -NH-CH2-(D)) u trans-konfiguraciji, ili na njegovu farmaceutski prihvatljivu so ili solvat, gde atom ugljenika u ciklopropil prstenu koji je vezan za amino grupu jedinjenja ima (R)-konfiguraciju, i gde je atom ugljenika u ciklopropil prstenu koji je vezan za cikličnu grupu (A) vezanu za ciklopropil prsten jedinjenja ima (S)-konfiguraciju. Poželjno, jedinjenje je obezbeđeno u enantiomernom višku od najmanje 90%. Čak poželjnije jedinjenje je obezbeđeno u enantiomernom višku od najmanje 95%. Čak još poželjnije jedinjenje je obezbeđeno u enantiomernom višku od najmanje 98%. Još poželjnije jedinjenje je obezbeđeno u enantiomernom višku od najmanje 99%. Enantiomerni sadržaj može da bude određen, na primer, pomoću hiralne HPLC (npr., kao što je opisano u primeru 36).
[0101] U jednom aspektu, pronalazak se odnosi na optički aktivno jedinjenje formule (I), (Ia) ili (Ib), gde su supstituenti na ciklopropil fragmentu (tj., grupa (A) i grupa -NH-CH2-(D)) u trans-konfiguraciji, ili na njegovu farmaceutski prihvatljivu so ili solvat, za upotrebu u lečenju ili prevenciji bolesti ili poremećaja, kao što je, npr., kancer, neurološka bolest, poremećaj ili stanje, ili virusna infekcija. U jednom aspektu, neurološka bolest, poremećaj ili stanje je depresija, Hantingtonova bolest, Parkinsonova bolest, Alchajmerova bolest, amiotrofična lateralna skleroza, frontotemporalna demencija, ili demencija sa Levijevim telašcima. U jednom specifičnom aspektu, kancer je kancer prostate. U drugom specifičnom aspektu, kancer je kancer dojke. U drugom aspektu, kancer je kancer pluća. U drugom aspektu, kancer je kolorektalni kancer. U drugom specifičnom aspektu, kancer je kancer mozga. U drugom specifičnom aspektu, kancer je kancer kože. U drugom specifičnom aspektu, kancer je kancer krvi (npr., leukemija ili limfom; leukemija koja treba da se leči ili spreči uključuje, na primer, akutnu mijelogenu leukemiju (AML), hroničnu mijelogenu leukemiju (CML), hroničnu neutrofilnu leukemiju, hroničnu eozinofilnu leukemiju, hroničnu limfocitnu leukemiju (CLL), akutnu limfoblastnu leukemiju (ALL), ili leukemiju vlasastih ćelija). U jednom aspektu, neurološka bolest, poremećaj ili stanje je depresija, Hantingtonova bolest, Parkinsonova bolest, ili Alchajmerova bolest. U jednom aspektu, virusna infekcija je infekcija virusima HSV1 ili HSV2. U jednom aspektu, bolest ili poremećaj je depresija. U jednom aspektu, neurološka bolest, poremećaj ili stanje je neurodegenerativna bolest, poremećaj ili stanje. U jednom aspektu, neurodegenerativna bolest, poremećaj ili stanje je Hantingtonova bolest, Parkinsonova bolest, Alchajmerova bolest, amiotrofična lateralna skleroza, ili frontotemporalna demencija.
[0102] Pronalazak se dalje odnosi na optički aktivno jedinjenje formule (I), (Ia) ili (Ib), gde su supstituenti na ciklopropil fragmentu (tj., grupa (A) i grupa -NH-CH2-(D)) u trans-konfiguraciji, ili na njegovu farmaceutski prihvatljivu so ili solvat, kao što je definisano u bilo kom od gore navedenih primera izvođenja ili aspekata, za upotrebu u lečenju ili prevenciji bolesti ili poremećaja, posebno kancera (npr., kancera dojke, kancera pluća, kancera prostate, kolorektalnog kancera, kancera mozga, kancera kože, kancera krvi, leukemije (uključujući, na primer, akutnu mijelogenu leukemiju (AML), hroničnu mijelogenu leukemiju (CML), hroničnu neutrofilnu leukemiju, hroničnu eozinofilnu leukemiju, hroničnu limfocitnu leukemiju (CLL), akutnu limfoblastnu leukemiju (ALL), ili leukemiju vlasastih ćelija, limfom, ili mijelom), neurološke bolesti ili stanja (npr., depresije, Alchajmerove bolesti, Hantingtonove bolesti, Parkinsonove bolesti, ili demencije sa Levijevim telašcima), ili virusne infekcije (npr., virusne infekcije koja je izazvana i/ili povezana sa HIV, ili infekcije herpes virusom, kao što je infekcije herpes virusom izazvana i/ili povezana sa herpes virusom odabranim od HSV-1, HSV-2, ili Epštajn-Bar virusa) kod subjekta (poželjno sisara, poželjnije čoveka).
[0103] Pronalazak se dalje odnosi na optički aktivno jedinjenje formule (I), (Ia) ili (Ib), gde su supstituenti na ciklopropil fragmentu (tj., grupa (A) i grupa -NH-CH2-(D)) u trans-konfiguraciji, ili na njegovu farmaceutski prihvatljivu so ili solvat, kao što je definisano u bilo kom od gore navedenih primera izvođenja ili aspekata, za upotrebu u lečenju ili prevenciji bolesti ili poremećaja gde je pomenuta bolest ili poremećaj neurodegenerativna bolest ili poremećaj. U jednom aspektu, neurodegenerativna bolest ili poremećaj je Hantingtonova bolest, Parkinsonova bolest, Alchajmerova bolest, amiotrofična lateralna skleroza, ili frontotemporalna demencija.
[0104] U drugom poželjnom aspektu, pronalazak je optički aktivni N-supstituisani aril- ili heteroarilciklopropilamin, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so ili solvat, za upotrebu u postupku za lečenje ili prevenciju bolesti ili poremećaja. Poželjno, optički aktivni N-supstituisani aril- ili heteroarilciklopropilamin, kao što je ovde opisano, je jedinjenje formule (II) ili njegova farmaceutski prihvatljiva so ili solvat:
R1<II>-(A<II>)-R2<II>(II)
gde:
(A<II>) je aril ili heteroaril grupa koja ima 2 supstituenta, R1<II>i R2<II>, i 1, 2, ili 3 izborna supstituenta nezavisno odabrana od halo, C1-C3alkil, ili C1-C3alkoksi;
R1<II>je -L1<II>-R3<II>grupa;
R3<II>je aril ili heterociklil grupa koja ima 1, 2, 3, 4, ili 5 izbornih supstituenata nezavisno odabranih od halo,-OH, -NHSO2R<A>, alkil, alkoksi, cijano, -CF3, ili -OCF3gde R<A>je C1-C6alkil ili fenil;
L1<II>je odabran od veze, -CH2O- -CH2CH2O-, -OCH2-, -OCH2CH2-, -CH2-, -CH2CH2-, -CH2CH2CH2-, ili -O-;
R2<II>je -Ciklopropil-NH-L2-R4 gde pomenuta ciklopropil grupa ima dva hiralna centra supstituisana u trans orjentaciji u odnosu na ugljenike za koje su kovalentno vezani (A<II>) i -NH-L2<II>-R4<II>;
R4<II>je 5 ili 6-člani heteroaril prsten koja ima 1, 2, ili 3 izborna supstituenta nezavisno odabrana od alkil, -NH-R<B>, -OR<B>, ili halo gde R<B>je vodonik, C1-C3alkil, ili -C(=O)CH3;
L2<II>je razgranata ili nerazgranata C1-C4alkilen grupa
i gde je pomenuto jedinjenje formule (II) optički aktivno.
[0105] Optički aktivna jedinjenja za upotrebu u postupcima pronalaska i optički aktivna jedinjenja pronalaska odnose se na obogaćene stereoizomere jedinjenja gde je obogaćenje u odnosu na hiralne centre koji odgovaraju enantiomerima trans-supstituisanog ciklopropil fragmenta. Drugi hiralni centri koji mogu da budu prisutni, ili da ne budu prisutni u molekulu, i konfiguracija ili optička rotacija koje se mogu pripisati ovim centrima nisu obuhvaćene obimom ovog pronalaska npr., njihovo dejstvo na LSD1, MAO-A, ili MAO-B.
[0106] Pronalazak je takođe farmaceutska kompozicija koja sadrži optički aktivni N-supstituisani aril- ili heteroaril ciklopropilamin formule (II) kao što je gore definisano, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so ili solvat, i farmaceutski prihvatljiv nosač.
[0107] Pronalazak je takođe farmaceutska kompozicija koja sadrži optički aktivni N-supstituisani aril- ili heteroaril ciklopropilamin formule (II) kao što je gore definisano, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so ili solvat, i farmaceutski prihvatljiv nosač, za upotrebu u lečenju ili prevenciji bolesti ili poremećaja.
[0108] Poželjno, optički aktivan N-supstituisani aril- ili heteroaril ciklopropilamin, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so ili solvat, za upotrebu u postupku za lečenje ili prevenciju bolesti ili poremećaja, kao što je ovde opisano, je formule (II):
R1<II>-(A<II>)-R2<II>(II)
gde:
(A<II>) je aril ili heteroaril grupa koja ima 2 supstituenta, R1<II>i R2<II>, i 1, 2, ili 3 izborna supstituenta nezavisno odabrana od halo, C1-C3alkil, ili C1-C3alkoksi;
R1<II>je -L1<II>-R3<II>grupa;
R3<II>je fenil, piridil, tiazolil, ili tienil grupa koja ima 1, 2, ili 3 izborna supstituenta nezavisno odabrana od halo, -OH, -NHSO2R<A>, alkil, alkoksi, cijano, -CF3, ili -OCF3gde R<A>je C1-C6alkil ili fenil;
L1<II>je odabran od veze, -CH2O-, ili -CH2O- ;
R2<II>je -Ciklopropil-NH-L2<II>-R4<II>gde pomenuta ciklopropil grupa ima dva hiralna centra supstituisana u trans orjentaciji u odnosu na ugljenike za koje su kovalentno vezani (A<II>) i -NH-L2<II>-R4<II>;
R4<II>je 5-člani heteroaril prsten koja ima 1, 2, ili 3 izborna supstituenta nezavisno odabrana od -NH2ili -NH(C1-C3) alkil;
L2<II>je -CH2- ili -CH2CH2-;
i gde je pomenuto jedinjenje formule (II) optički aktivno.
[0109] Pronalazak je takođe farmaceutska kompozicija koja sadrži optički aktivni N-supstituisani aril- ili heteroaril-ciklopropilamin formule (II) kao što je gore definisano, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so ili solvat, i farmaceutski prihvatljiv nosač.
[0110] Pronalazak je takođe farmaceutska kompozicija koja sadrži optički aktivni N-supstituisani aril- ili heteroaril ciklopropilamin formule (II) kao što je gore definisano, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so ili solvat, i farmaceutski prihvatljiv nosač, za upotrebu u lečenju ili prevenciji bolesti ili poremećaja.
[0111] Osim toga, pronalazači su neočekivano našli da podset optički aktivnih jedinjenja formule (II) kao što je prikazano u formuli (III) predstavlja snažne i selektivne inhibitore LSD1 ili LSD1 i MAO-B.
[0112] Pronalazak je stoga optički aktivno jedinjenje formule (III) ili njegova farmaceutski prihvatljiva so ili solvat:
R1<II>-(A<III>)-R2<III>(III)
gde:
(A<III>) je aril ili heteroaril grupa koja ima 2 supstituenta, R1<III>i R2<III>, i 1, 2, ili 3 izborna supstituenta gde su pomenuti izborni supstituenti nezavisno odabrani od halo, C1-C3alkil, ili C1-C3alkoksi;
R1<III>je-L1<III>-R3<III>grupa;
R3<III>je fenil, piridil, tiazolil, ili tienil grupa koja ima 1, 2, 3, 4, ili 5 izborna supstituenta nezavisno odabrana od halo, -OH, -NHSO2RA, alkil, alkoksi, cijano, -CF3, ili -OCF3gde R<A>je C1-C6alkil ili fenil;
L1<III>je odabran od veze, -OCH2-, ili -CH2O-;
R2<III>je -Ciklopropil-NH-L2<III>-R4<III>gde pomenuta ciklopropil grupa ima dva hiralna centra supstituisana u trans orjentaciji u odnosu na ugljenike za koje su kovalentno vezani (A<III>) i -NH-L2<III>-R4<III>;
R4<III>je 5-člani heteroaril prsten koja ima 1, 2, ili 3 izborna supstituenta nezavisno odabrana od -NH2ili -NH(C1-C3) alkil;
L2<III>je -CH2- ili -CH2CH2-;
i gde je pomenuto jedinjenje formule (III) optički aktivno.
[0113] Poželjno, optički aktivno jedinjenje formule (III) je kao što sledi:
R1<III>-(A<III>)-R2<III>(III)
gde:
(A<III>) je fenil ili piridil grupa koja ima 2 supstituenta, R1<III>i R2<III>;
R1<III>je -L1<III>-R3<III>grupa;
R3<III>je fenil koji ima 0, 1, 2, ili 3 supstituenta nezavisno odabrana od -F, -Cl, -OH, - NHSO2R<A>, C1-C3alkil, C1-C3 alkoksi, cijano, -CF3, ili -OCF3gde R<A>je C1-C6alkil ili fenil;
L1<III>je odabran od veze, - OCH2-, ili -CH2O-;
R2<III>je -Ciklopropil-NH-L2<III>-R4<III>gde pomenuta ciklopropil grupa ima dva hiralna centra koja odgovaraju ugljenicima za koje su (A<III>) i -NH-L2<III>-R4<III>kovalentno vezani;
R4 je 5-člani heteroaril prsten, pri čemu pomenuti lanac atoma koji obrazuje pomenuti 5-člani heteroaril prsten ima 2 ili 3 hetero atoma nezavisno odabrana od N, S, ili O, gde pomenuti 5-člani heteroaril ima 1 izborni supstituent gde je pomenuti izborni supstituent -NH2ili -NH(C1-C3) alkil; L2<III>je -CH2- ili -CH2CH2-;
ili njegova farmaceutski prihvatljiva so ili solvat,
i gde je pomenuto jedinjenje formule (III) optički aktivno.
[0114] Pronalazak je takođe farmaceutska kompozicija koja sadrži optički aktivni N-supstituisani aril- ili heteroaril ciklopropilamin formule (III) kao što je gore definisano, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so ili solvat, i farmaceutski prihvatljiv nosač.
[0115] Pronalazak je takođe farmaceutska kompozicija koja sadrži optički aktivni N-supstituisani aril- ili heteroaril ciklopropilamin formule (III) kao što je gore definisano, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so ili solvat, i farmaceutski prihvatljiv nosač, za upotrebu u lečenju ili prevenciji bolesti ili poremećaja.
[0116] Čak poželjnije, optički aktivno jedinjenje formule (III) je kao što sledi:
R1<III>-(A<III>)-R2<III>(III)
gde:
(A<III>) je fenil ili piridil grupa koja ima 2 supstituenta, R1<III>i R2<III>;
R1<III>je -L1<III>-R3<III>grupa,;
R3<III>je fenil koji ima 1, 2, ili 3 izborna supstituenta nezavisno odabrana od -F, -Cl, - OH, NHSO2CH3, metil, metoksi, cijano, -CF3, ili -OCF3;
L1<III>je odabran od veze, - OCH2-, ili -CH2O-;
R2<III>je -Ciklopropil-NH-L2<III>-R4<III>gde pomenuta ciklopropil grupa ima dva hiralna centra supstituisana u trans orjentaciji u odnosu na ugljenike za koje su kovalentno vezani (A<III>) i NH-L2<III>-R4<III>;
R4<III>je oksadiazolil, tiadiazolil, ili tiazolil prsten koja ima 1 izborni supstituent pri čemu je pomenuti izborni supstituent -NH2ili -NH(C1-C3) alkil;
L2<III>je -CH2- ili -CH2CH2-;
ili njegova farmaceutski prihvatljiva so ili solvat,
i gde je pomenuto jedinjenje formule (III) optički aktivno.
[0117] Pronalazak je takođe farmaceutska kompozicija koja sadrži optički aktivni N-supstituisani aril- ili heteroaril ciklopropilamin formule (III) kao što je gore definisano, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so ili solvat, i farmaceutski prihvatljiv nosač.
[0118] Pronalazak je takođe farmaceutska kompozicija koja sadrži optički aktivni N-supstituisani aril- ili heteroaril ciklopropilamin formule (III) kao što je gore definisano, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so ili solvat, i farmaceutski prihvatljiv nosač, za upotrebu u lečenju ili prevenciji bolesti ili poremećaja.
[0119] Poželjno, optički aktivno jedinjenje formule (III) je kao što sledi:
R1<III>-(A<III>)-R2<III>(III)
gde:
(A<III>) je fenil ili piridil grupa koja ima 2 supstituenta, R1<III>i R2<III>;
R1<III>je -L1<III>-R3<III>grupa;
R3<III>je fenil koja ima 0, 1, 2, ili 3 supstituenta nezavisno odabrana od -F, -Cl, -OH, - NHSO2R<A>, C1-C3alkil, C1-C3alkoksi, cijano, -CF3, ili -OCF3gde R<A>je C1-C6alkil ili fenil;
L1<III>je odabran od veze, - OCH2-, ili -CH2O- ;
R2<III>je -Ciklopropil-NH-L2<III>-R4<III>gde pomenuta ciklopropil grupa ima dva hiralna centra supstituisana u trans orjentaciji u odnosu na ugljenike za koje su kovalentno vezani (A<III>) i -NH-L2<III>-R4<III>;
R4<III>je 5-člani heteroaril prsten, pri čemu pomenuti lanac atoma koji obrazuje pomenuti 5-člani heteroaril prsten ima 2 ili 3 hetero atoma nezavisno odabrana od N, S, ili O, koji ima 1 izborni supstituent gde je pomenuti izborni supstituent -NH2ili -NH(C1-C3) alkil;
L2<III>je -CH2- ili -CH2CH2-;
ili njegova farmaceutski prihvatljiva so ili solvat,
i gde je pomenuto jedinjenje formule (III) optički aktivno.
[0120] Pronalazak je takođe farmaceutska kompozicija koja sadrži optički aktivni N-supstituisani aril- ili heteroaril-ciklopropilamin formule (III) kao što je gore definisano, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so ili solvat, i farmaceutski prihvatljiv nosač.
[0121] Pronalazak je takođe farmaceutska kompozicija koja sadrži optički aktivni N-supstituisani aril- ili heteroaril-ciklopropilamin formule (III) kao što je gore definisano, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so ili solvat, i farmaceutski prihvatljiv nosač, za upotrebu u lečenju ili prevenciji bolesti ili poremećaja.
[0122] Čak poželjnije, optički aktivno jedinjenje formule (III) je kao što sledi:
R1<III>-(A<III>)-R2<III>(III)
gde:
(A<III>) je fenil ili piridil grupa koja ima 2 supstituenta, R1<III>i R2<III>;
R1<III>je -L1<III>-R3<III>grupa;
R3<III>je fenil koji ima 0, 1, 2, ili 3 supstituenta nezavisno odabrana od -F, -Cl, -OH, - NHSO2CH3, metil, metoksi, cijano, -CF3, ili -OCF3;
L1<III>je odabran od veze, -OCH2-, ili -CH2O-;
R2<III>je -Ciklopropil-NH-L2<III>-R4<III>gde pomenuta ciklopropil grupa ima dva hiralna centra supstituisana u trans orjentaciji u odnosu na ugljenike za koje su kovalentno vezani (A<III>) i -NH-L2<III>-R4<III>;
R4<III>je heteroaril grupa koja predstavlja izosternu amidnu grupu koja ima 1 izborni supstituent pri čemu je pomenuti izborni supstituent -NH2ili -NH(C1-C3) alkil;
L2<III>je -CH2- ili -CH2CH2-;
ili njegova farmaceutski prihvatljiva so ili solvat,
i gde je pomenuto jedinjenje formule (III) optički aktivno.
[0123] Pronalazak je takođe farmaceutska kompozicija koja sadrži optički aktivni N-supstituisani aril- ili heteroaril ciklopropilamin formule (III) kao što je gore definisano, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so ili solvat, i farmaceutski prihvatljiv nosač.
[0124] Pronalazak je takođe farmaceutska kompozicija koja sadrži optički aktivni N-supstituisani aril- ili heteroaril ciklopropilamin formule (III) kao što je gore definisano, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so ili solvat, i farmaceutski prihvatljiv nosač, za upotrebu u lečenju ili prevenciji bolesti ili poremećaja.
[0125] U jednom aspektu, pronalazak je optički aktivni N-supstituisani aril- ili heteroaril-ciklopropilamin za upotrebu u postupku za lečenje ili prevenciju bolesti ili poremećaja. U specifičnom aspektu, bolest ili poremećaj je bolest ili poremećaj čoveka odabrana od kancera, depresije, neurodegenerativne bolesti ili stanja, ili virusne infekcije. U jednom aspektu, neurodegenerativna bolest ili poremećaj je Hantingtonova bolest, Parkinsonova bolest, Alchajmerova bolest, amiotrofična lateralna skleroza, frontotemporalna demencija, ili demencija sa Levijevim telašcima. U specifičnom aspektu, optički aktivan N-supstituisani aril- ili heteroaril-ciklopropilamin je kao što je definisano u formuli (II) ili (III).
[0126] Pronalazak, u jednom aspektu, je suštinski čist stereoizomer N-supstituisanog aril- ili heteroarilciklopropilamina (npr., jedinjenje formule (II) ili (III) kao što je ovde opisano) ili njegova farmaceutski prihvatljiva so ili solvat, za upotrebu u postupku za lečenje ili prevenciju bolesti ili poremećaja. U povezanom aspektu, postupak obuhvata primenu kod pojedinca terapijski efikasne količine suštinski čistog stereoizomera N-supstituisanog aril- ili heteroaril- ciklopropilamina. Poželjno, bolest ili poremećaj je onaj koji može da se leči ili spreči inhibicijom LSD1, inhibicijom LSD1 i inhibicijom MAO-B, ili inhibicijom MAO-B. U specifičnom aspektu, suštinski čist stereoizomer N-supstituisanog aril- ili heteroaril- ciklopropilamina odnosi se na N-supstituisani aril- ili heteroaril-ciklopropilamin koji je 90% ili više (-) stereoizomer i 10% ili manje (+) stereoizomer. U specifičnijem aspektu, suštinski čist stereoizomer N-supstituisanog aril- ili heteroaril- ciklopropilamina odnosi se na N-supstituisani aril- ili heteroaril- ciklopropilamin koji je 95% ili više (-) stereoizomer i 5% ili manje (+) stereoizomer. U još specifičnijem aspektu, suštinski čist stereoizomer N-supstituisanog aril- ili heteroaril- ciklopropilamina odnosi se na N-supstituisani aril- ili heteroaril- ciklopropilamin koji je 98% ili više (-) stereoizomer i 2% ili manje (+) stereoizomer. U čak specifičnijem aspektu, suštinski čist stereoizomer N-supstituisanog arilili heteroaril-ciklopropilamina odnosi se na N-supstituisani aril- ili heteroaril- ciklopropilamin koji je 99% ili više (-) stereoizomer i 1% ili manje (+) stereoizomer. U čak još specifičnijem aspektu, suštinski čist stereoizomer N-supstituisanog aril- ili heteroaril- ciklopropilamina odnosi se na N-supstituisani aril- ili heteroaril- ciklopropilamin koji je 99.5% ili više (-) stereoizomer i 0.5% ili manje (+) stereoizomer. U jednom primeru izvođenja, gore opisani procenti se odnose na mol-%. Suštinski čist stereoizomer N-supstituisanog aril- ili heteroaril- ciklopropilamina ovog aspekta je koristan u lečenju ili prevenciji kancera, depresije, neurodegenerativne bolesti ili poremećaja, ili virusne infekcije. U specifičnom aspektu, optički aktivan N-supstituisani aril- ili heteroaril- ciklopropilamin je kao što je definisano u formuli (II) ili (III).
[0127] Osim toga, u drugom aspektu, pronalazak je kompozicija koja sadrži stereoizomer N-supstituisanog aril- ili heteroaril ciklopropilamina (npr., jedinjenje formule (II) ili (III) kao što je ovde opisano), ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so ili solvat, gde pomenuta kompozicija ima 90% ili više enantiomernog viška (-) stereoizomera N-supstituisanog aril- ili heteroaril- ciklopropilamina. U specifičnom aspektu pomenuta kompozicija ima 95% ili više enantiomernog viška (-) stereoizomera N-supstituisanog aril- ili heteroaril- ciklopropilamina. U specifičnijem aspektu pomenuta kompozicija ima 98% ili više enantiomernog viška (-) stereoizomera N-supstituisanog aril- ili heteroaril-ciklopropilamina. U čak specifičnijem aspektu pomenuta kompozicija ima 99% ili više enantiomernog viška (-) stereoizomera N-supstituisanog aril- ili heteroaril-ciklopropilamina. Kompozicija, u jednom aspektu, je za upotrebu u lečenju ili prevenciji kancera, depresije, ili neurodegenerative bolesti ili poremećaja, ili virusne infekcije. U specifičnom aspektu, optički aktivan N-supstituisani aril- ili heteroaril- ciklopropilamin je kao što je definisano u formuli (II) ili (III).
[0128] Osim toga, u drugom aspektu, pronalazak je farmaceutska kompozicija koja sadrži stereoizomer N-supstituisanog aril- ili heteroaril ciklopropilamina (npr., jedinjenje formule (II) ili (III) kao što je ovde opisano), ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so ili solvat, i farmaceutski prihvatljiv nosač gde pomenuta kompozicija ima 90% ili više enantiomernog viška (-) stereoizomera N-supstituisanog aril- ili heteroarilciklopropilamina. U specifičnom aspektu pomenuta kompozicija ima 95% ili više enantiomernog viška (-) stereoizomera N-supstituisanog aril- ili heteroaril- ciklopropilamina. U specifičnom aspektu pomenuta kompozicija ima 99% ili više enantiomernog viška (-) stereoizomera N-supstituisanog aril- ili heteroarilciklopropilamina. Farmaceutska kompozicija ovog aspekta je korisna u lečenju ili prevenciji kancera, depresije, neurodegenerativne bolesti ili poremećaja, ili virusne infekcije. U specifičnom aspektu, optički aktivan N-supstituisani aril- ili heteroaril- ciklopropilamin je kao što je definisano u formuli (II) ili (III).
[0129] U jednom aspektu, pronalazak je kompozicija kao što je ovde definisano koja sadrži optički aktivni N-supstituisani aril- ili heteroaril- ciklopropilamin formule (II) ili (III), kao što je opisano u bilo kom od gore navedenih primera izvođenja ili aspekata, ili njegov solvat ili farmaceutski prihvatljivu so, gde je pomenuti N-supstituisani aril- ili heteroaril-ciklopropilamin (1R, 2S) enantiomer (u odnosu na supstituente na ciklopropil prstenu) suštinski bez (1S, 2R) enantiomera. Poželjno, N-supstituisani aril- ili heteroarilciklopropilamin je više od 90% (1R, 2S) enantiomer i manje od 10% (1S, 2R) enantiomer. Poželjnije, N-supstituisani aril- ili heteroaril-ciklopropilamin je više od 95% (1R, 2S) enantiomer i manje od 5% (1S, 2R) enantiomer. Još poželjnije, N-supstituisani aril- ili heteroaril- ciklopropilamin je više od 98% (1R, 2S) enantiomer i manje od 2% (1S, 2R) enantiomer. Čak još poželjnije, N-supstituisani aril- ili heteroarilciklopropilamin je više od 99% (1R, 2S) enantiomer i manje od 1% (1S, 2R) enantiomer. Čak još poželjnije, N-supstituisani aril- ili heteroaril- ciklopropilamin je više od 99.5% (1R, 2S) enantiomer i manje od 0.5% (1S, 2R) enantiomer. Enantiomerni sadržaj može da bude određen, na primer, pomoću hiralne HPLC (npr., kao što je opisano u primeru 36).
[0130] U jednom aspektu, pronalazak je kompozicija kao što je ovde definisano koja sadrži optički aktivni N-supstituisani aril- ili heteroaril- ciklopropilamin formule (II) ili (III), kao što je opisano u bilo kom od gore navedenih primera izvođenja ili aspekata, ili njegov solvat ili farmaceutski prihvatljivu so, gde je pomenuti N-supstituisani aril- ili heteroaril-ciklopropilamin (1S, 2R) enantiomer (u odnosu na supstituente na ciklopropil prstenu) suštinski bez (1R, 2S) enantiomera. Poželjno, N-supstituisani aril- ili heteroarilciklopropilamin je više od 90% (1S, 2R) enantiomer i manje od 10% (1R, 2S) enantiomer. Poželjnije, N-supstituisani aril- ili heteroaril-ciklopropilamin je više od 95% (1S, 2R) enantiomer i manje od 5% (1R, 2S) enantiomer. Još poželjnije, N-supstituisani aril- ili heteroaril- ciklopropilamin je više od 98% (1S, 2R) enantiomer i manje od 2% (1R, 2S) enantiomer. Čak još poželjnije, N-supstituisani aril- ili heteroarilciklopropilamin je više od 99% (1S, 2R) enantiomer i manje od 1% (1R, 2S) enantiomer. Čak još poželjnije, N-supstituisani aril- ili heteroaril- ciklopropilamin je više od 99.5% (1S, 2R) enantiomer i manje od 0.5% (1R, 2S) enantiomer. Enantiomerni sadržaj može da bude određen, na primer, pomoću hiralne HPLC (npr., kao što je opisano u primeru 36).
[0131] U jednom aspektu, pronalazak je optički aktivni N-supstituisani aril- ili heteroaril ciklopropilamin (npr., jedinjenje formule (II) ili (III)), kao što je opisano u bilo kom od gore navedenih primera izvođenja ili aspekata, ili njegov solvat ili njegova farmaceutski prihvatljiva so ili solvat, pri čemu atom ugljenika ciklopropil prstena koji je vezan za amino grupu N-supstituisanog aril- ili heteroaril- ciklopropilamina ima (S)-apsolutnu konfiguraciju i atom ugljenika ciklopropil prstena koji je vezan za cikličnu grupu koja je susedna ciklopropil prstenu N-supstituisanog aril- ili heteroaril- ciklopropilamina ima (R)-apsolutnu konfiguraciju. Poželjno, pomenuti N-supstituisani aril- ili heteroarilciklopropilamin je obezbeđen u enantiomernom višku od najmanje 90%. Čak poželjnije pomenuti N-supstituisan aril- ili heteroarilciklopropilamin je obezbeđen u enantiomernom višku od najmanje 95%. Još poželjnije pomenuto jedinjenje je obezbeđeno u enantiomernom višku od najmanje 98%. Još poželjnije pomenuti N-supstituisani aril- ili heteroaril-ciklopropilamin je obezbeđen u enantiomernom višku od najmanje 99%. Enantiomerni sadržaj može da bude određen, na primer, pomoću hiralne HPLC (npr., kao što je opisano u primeru 36).
[0132] U jednom aspektu, pronalazak obezbeđuje optički aktivni N-supstituisani aril- ili heteroaril ciklopropilamin (npr., jedinjenje formule (II) ili (III)), kao što je opisano u bilo kom od gore navedenih primera izvođenja ili aspekata, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so ili solvat, pri čemu atom ugljenika ciklopropil prstena koji je vezan za amino grupu jedinjenje ima the (R)-apsolutnu konfiguraciju i atom ugljenika ciklopropil prstena koji je vezan za cikličnu grupu koja je susedna ciklopropil prstenu jedinjenja ima (S)-apsolutnu konfiguraciju. Poželjno, pomenuto jedinjenje je obezbeđeno u enantiomernom višku od najmanje 90%. Čak poželjnije pomenuto jedinjenje je obezbeđeno u enantiomernom višku od najmanje 95%. Još poželjnije pomenuto jedinjenje je obezbeđeno u enantiomernom višku od najmanje 98%. Još poželjnije pomenuto jedinjenje je obezbeđeno u enantiomernom višku od najmanje 99%. Enantiomerni sadržaj može da bude određen, na primer, pomoću hiralne HPLC (npr., kao što je opisano u primeru 36).
[0133] U jednom aspektu, pronalazak je optički aktivni N-supstituisani aril- ili heteroaril-ciklopropilamin (npr., jedinjenje formule (II) ili (III) kao što je ovde opisano), ili njegova farmaceutski prihvatljiva so ili solvat, za upotrebu u lečenju ili prevenciji bolesti ili poremećaja. U povezanom aspektu, postupak obuhvata primenu kod pojedinca kome je lečenje potrebno terapijski efikasne količine optički aktivnog N-supstituisanog aril- ili heteroaril-ciklopropilamina ili njegove farmaceutski prihvatljive soli ili solvata. U jednom aspektu, bolest ili poremećaj je bolest ili poremećaj čoveka odabran od kancera, neurološke bolesti ili stanja, ili virusne infekcije. U jednom aspektu, neurološka bolest ili poremećaj je depresija, Hantingtonova bolest, Parkinsonova bolest, Alchajmerova bolest, amiotrofična lateralna skleroza, frontotemporalna demencija, ili demencija sa Levijevim telašcima. U jednom specifičnom aspektu, kancer je kancer prostate. U drugom specifičnom aspektu, kancer je kancer dojke. U drugom aspektu, kancer je kancer pluća. U drugom aspektu, kancer je kolorektalni kancer. U drugom specifičnom aspektu, kancer je kancer mozga. U drugom specifičnom aspektu, kancer je kancer kože. U drugom specifičnom aspektu, kancer je kancer krvi (npr., leukemija (uključujući, na primer, akutnu mijelogenu leukemiju (AML), hroničnu mijelogenu leukemiju (CML), hroničnu neutrofilnu leukemiju, hroničnu eozinofilnu leukemiju, hroničnu limfocitnu leukemiju (CLL), akutna limfoblastnu leukemiju (ALL), ili leukemiju vlasastih ćelija) ili limfom). U drugom specifičnom aspektu, kancer je mijelom. U jednom aspektu, neurološka bolest ili stanje je depresija, Hantingtonova bolest, Parkinsonova bolest, ili Alchajmerova bolest. U jednom aspektu, virusna infekcija je HSV1 ili HSV2. U jednom aspektu, bolest ili stanje je depresija. U jednom aspektu, neurološka bolest ili stanje je neurodegenerativna bolest ili stanje. U jednom aspektu, neurodegenerativna bolest ili poremećaj je Hantingtonova bolest, Parkinsonova bolest, Alchajmerova bolest, amiotrofična lateralna skleroza, ili frontotemporalna demencija. U jednom aspektu, neurodegenerativna bolest ili poremećaj je Hantingtonova bolest. U jednom aspektu, neurodegenerativna bolest ili poremećaj je Parkinsonova bolest. U jednom aspektu, neurodegenerativna bolest ili poremećaj je Alchajmerova bolest. U jednom aspektu, neurodegenerativna bolest ili poremećaj je amiotrofična lateralna skleroza. U jednom aspektu, neurodegenerativna bolest ili poremećaj je frontotemporalna demencija.
[0134] Pronalazak se dalje odnosi na optički aktivan N-supstituisani aril- ili heteroaril ciklopropilamin formule (II) ili (III), ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so ili solvat, kao što je definisano u prethodno prikazanim primerima izvođenja ili aspektima, za upotrebu u lečenju ili prevenciji bolesti ili poremećaja, posebno kancera (npr., kancera dojke, kancera pluća, kancera prostate, kolorektalnog kancera, kancera mozga, kancera kože, kancera krvi, leukemije (uključujući, na primer, akutnu mijelogenu leukemiju (AML), hroničnu mijelogenu leukemiju (CML), hroničnu neutrofilnu leukemiju, hroničnu eozinofilnu leukemiju, hroničnu limfocitnu leukemiju (CLL), akutnu limfoblastnu leukemiju (ALL), ili leukemiju vlasastih ćelija, limfom, ili mijelom), neurološke bolesti ili stanja (npr., depresije, Alchajmerove bolesti, Hantingtonove bolesti, Parkinsonove bolesti, ili demencije sa Levijevim telašcima), ili virusne infekcije (npr., virusne infekcije izazvane i/ili povezane sa HIV, ili infekcije herpes virusom, kao što je infekcije herpes virusom izazvana i/ili povezana sa herpes virusom odabranim od HSV-1, HSV-2, ili Epštajn-Bar virusa) kod subjekta (poželjno sisara, poželjnije čoveka).
[0135] Pronalazak se dalje odnosi na optički aktivan N-supstituisani aril- ili heteroaril ciklopropilamin formule (II) ili (III), ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so ili solvat, kao što je definisano u bilo kom od gore navedenih primera izvođenja, za upotrebu u lečenju ili prevenciji bolesti ili poremećaja gde je pomenuta bolest ili poremećaj neurodegenerativna bolest ili poremećaj. U jednom aspektu, neurodegenerativna bolest ili poremećaj je Hantingtonova bolest, Parkinsonova bolest, Alchajmerova bolest, amiotrofična lateralna skleroza, ili frontotemporalna demencija.
[0136] U jednom izvodjenju, pronalaskom je predstavljeno jedinjenje Formule (I), (Ia) ili (Ib) ili njegov solvat ili farmaceutski prihvatljiva so, gde je jedinjenje odabrano iz grupe koju čine:
5-(((trans)-2-(4-(benziloksi)fenil)ciklopropilamino)metil)pirimidin -2-amin;
5-(((trans)-2-(4-(benziloksi)fenil)ciklopropilamino)metil)tiazol-2-amin;
5-(((trans)-2-(6-(3-(trifluorometil)fenil)piridin-3-il)ciklopropilamino)metil)pirimidin-2-amin;
5-(((trans)-2-(6-(3-(trifluorometil)fenil)piridin-3-il)ciklopropilamino)metil)tiazol-2-amin;
3-(5-((trans)-2-((2-aminopirimidin-5-il)metilamino)ciklopropil)piridin-2-il)fenol;
3-(5-((trans)-2-((2-aminotiazol-5-il)metilamino)ciklopropil)piridin-2-il)fenol;
4’-((trans)-2-((2-aminopirimidin-5-il)metilamino)ciklopropil)bifenil-3-ol;
4’-((trans)-2-((2-aminotiazol-5-il)metilamino)ciklopropil)bifenil-3-ol;
5-(((trans)-2-(4-(benziloksi)fenil)ciklopropilamino)metil)-1,2,4-oksadiazol-3-amin;
5-(((trans)-2-(4-(benziloksi)fenil)ciklopropilamino)metil)-1,3,4-oksadiazol-2-amin;
5-((((trans)-2-(4-((4-fluorobenzil)oksi)fenil)ciklopropil)amino)metil)-1,3,4-oksadiazol-2-amin;
5-((((trans)-2-(4-((3-fluorobenzil)oksi)fenil)ciklopropil)amino)metil)-1,3,4-oksadiazol-2-amin;
5-((((trans)-2-(4-((3,5-difluorobenzil)oksi)fenil)ciklopropil)amino)metil)-1,3,4-oksadiazol-2-amin;
5-((((trans)-2-(4-((4-hlorobenzil)oksi)fenil)ciklopropil)amino)metil)-1,3,4-oksadiazol-2-amin;
5-((((trans)-2-(4-((3-hlorobenzil)oksi)fenil)ciklopropil)amino)metil)-1,3,4-oksadiazol-2-amin;
5-((((trans)-2-(4-((2-fluorobenzil)oksi)fenil)ciklopropil)amino)metil)-1,3,4-oksadiazol-2-amin;
5-((((trans)-2-(4-(benziloksi)fenil)ciklopropil)amino)metil)-N-metil-1,3,4-oksadiazol-2-amin;
N-(5-((((trans)-2-(4-(benziloksi)fenil)ciklopropil)amino)metil)-1,3,4-oksadiazol-2-il)acetamid;
4’-((trans)-2-(((5-amino-1,3,4-oksadiazol-2-il)metil)amino)ciklopropil)-[1,1’-bifenil]-3-ol;
5-((((trans)-2-(6-(3-(trifluorometil)fenil)piridin-3-il)ciklopropil)amino)metil)-1,3,4-oksadiazol-2-amin; 5-((((trans)-2-(4-(benziloksi)fenil)ciklopropil)amino)metil)-1,3,4-tiadiazol-2-amin;
2-((((trans)-2-(4-(benziloksi)fenil)ciklopropil)amino)metil)tiazol-5-amin;
4-((((trans)-2-(3’-(trifluorometil)-[1,1’-bifenil]-4-il)ciklopropil)amino)metil)tiazol-2-amin;
2-((((trans)-2-(4-(benziloksi)fenil)ciklopropil)amino)metil)oksazol-5-amin;
3-((((trans)-2-(4-(benziloksi)fenil)ciklopropil)amino)metil)izoksazol-5-amin;
5-((((trans)-2-(4-(benziloksi)fenil)ciklopropil)amino)metil)-1,2,4-oksadiazol-3-amin;
3-((((trans)-2-(4-(benziloksi)fenil)ciklopropil)amino)metil)-1,2,4-oksadiazol-5-amin;
5-((((trans)-2-(4-(benziloksi)fenil)ciklopropil)amino)metil)-1,2,4-tiadiazol-3-amin;
5-((((trans)-2-(4-(benziloksi)fenil)ciklopropil)amino)metil)piridin-2-amin;
6-((((trans)-2-(4-(benziloksi)fenil)ciklopropil)amino)metil)piridazin-3-amin;
5-((((trans)-2-(4-(benziloksi)fenil)ciklopropil)amino)metil)pirazin-2-amin;
2-((((trans)-2-(4-(benziloksi)fenil)ciklopropil)amino)metil)pirimidin-5-amin;
6-((((trans)-2-(4-(benziloksi)fenil)ciklopropil)amino)metil)-1,2,4-triazin-3-amin; ili
3-((((trans)-2-(4-(benziloksi)fenil)ciklopropil)amino)metil)-1,2,4-triazin-6-amin;.
[0137] U jednom izvodjenju, pronalaskom je predstavljena farmaceutska kompozicija koja obuhvata farmaceutski nosač i jedinjenje, ili njen solvat ili farmaceutski prihvatljivu so, gde je jedinjenje odabrano iz grupe koju čine:
5-(((trans)-2-(4-(benziloksi)fenil)ciklopropilamino)metil)pirimidin-2-amin;
5-(((trans)-2-(4-(benziloksi)fenil)ciklopropilamino)metil)tiazol-2-amin;
5-(((trans)-2-(6-(3-(trifluorometil)fenil)piridin-3-il)ciklopropilamino)metil)pirimidin-2-amin;
5-(((trans)-2-(6-(3-(trifluorometil)fenil)piridin-3-il)ciklopropilamino)metil)tiazol-2-amin;
3-(5-((trans)-2-((2-aminopirimidin-5-il)metilamino)ciklopropil)piridin-2-il)fenol;
3-(5-((trans)-2-((2-aminotiazol-5-il)metilamino)ciklopropil)piridin-2-il)fenol;
4’-((trans)-2-((2-aminopirimidin-5-il)metilamino)ciklopropil)bifenil-3-ol;
4’-((trans)-2-((2-aminotiazol-5-il)metilamino)ciklopropil)bifenil-3-ol;
5-(((trans)-2-(4-(benziloksi)fenil)ciklopropilamino)metil)-1,2,4-oksadiazol-3-amin;
5-(((trans)-2-(4-(benziloksi)fenil)ciklopropilamino)metil)-1,3,4-oksadiazol-2-amin;
5-((((trans)-2-(4-((4-fluorobenzil)oksi)fenil)ciklopropil)amino)metil)-1,3,4-oksadiazol-2-amin;
5-((((trans)-2-(4-((3-fluorobenzil)oksi)fenil)ciklopropil)amino)metil)-1,3,4-oksadiazol-2-amin;
5-((((trans)-2-(4-((3,5-difluorobenzil)oksi)fenil)ciklopropil)amino)metil)-1,3,4-oksadiazol-2-amin; 5-((((trans)-2-(4-((4-hlorobenzil)oksi)fenil)ciklopropil)amino)metil)-1,3,4-oksadiazol-2-amin;
5-((((trans)-2-(4-((3-hlorobenzil)oksi)fenil)ciklopropil)amino)metil)-1,3,4-oksadiazol-2-amin;
5-((((trans)-2-(4-((2-fluorobenzil)oksi)fenil)ciklopropil)amino)metil)-1,3,4-oksadiazol-2-amin;
5-((((trans)-2-(4-(benziloksi)fenil)ciklopropil)amino)metil)-N-metil-1,3,4-oksadiazol-2-amin;
N-(5-((((trans)-2-(4-(benziloksi)fenil)ciklopropil)amino)metil)-1,3,4-oksadiazol-2-il)acetamid;
4’-((trans)-2-(((5-amino-1,3,4-oksadiazol-2-il)metil)amino)ciklopropil)-[1,1’-bifenil]-3-ol;
5-((((trans)-2-(6-(3-(trifluorometil)fenil)piridin-3-il)ciklopropil)amino)metil)-1,3,4-oksadiazol-2-amin; 5-((((trans)-2-(4-(benziloksi)fenil)ciklopropil)amino)metil)-1,3,4-tiadiazol-2-amin;
2-((((trans)-2-(4-(benziloksi)fenil)ciklopropil)amino)metil)tiazol-5-amin;
4-((((trans)-2-(3’-(trifluorometil)-[1,1’-bifenil]-4-il)ciklopropil)amino)metil)tiazol-2-amin;
2-((((trans)-2-(4-(benziloksi)fenil)ciklopropil)amino)metil)oksazol-5-amin;
3-((((trans)-2-(4-(benziloksi)fenil)ciklopropil)amino)metil)izoksazol-5-amin;
5-((((trans)-2-(4-(benziloksi)fenil)ciklopropil)amino)metil)-1,2,4-oksadiazol-3-amin;
3-((((trans)-2-(4-(benziloksi)fenil)ciklopropil)amino)metil)-1,2,4-oksadiazol-5-amin;
5-((((trans)-2-(4-(benziloksi)fenil)ciklopropil)amino)metil)-1,2,4-tiadiazol-3-amin; 5-((((trans)-2-(4-(benziloksi)fenil)ciklopropil)amino)metil)piridin-2-amin;
6-((((trans)-2-(4-(benziloksi)fenil)ciklopropil)amino)metil)piridazin-3-amin;
5-((((trans)-2-(4-(benziloksi)fenil)ciklopropil)amino)metil)pirazin-2-amin;
2-((((trans)-2-(4-(benziloksi)fenil)ciklopropil)amino)metil)pirimidin-5-amin;
6-((((trans)-2-(4-(benziloksi)fenil)ciklopropil)amino)metil)-1,2,4-triazin-3-amin; ili
3-((((trans)-2-(4-(benziloksi)fenil)ciklopropil)amino)metil)-1,2,4-triazin-6-amin;
[0138] U jednom izvodjenju, pronalazak se odnosi na jedinjenje ili njegov solvat ili farmaceutski prihvatljivu so, gde je pomenuto jedinjenje:
5-(((trans)-2-(4-(benziloksi)fenil)ciklopropilamino)metil)pirimidin-2-amin;
5-(((trans)-2-(4-(benziloksi)fenil)ciklopropilamino)metil)tiazol-2-amin;
5-(((trans)-2-(6-(3-(trifluorometil)fenil)piridin-3-il)ciklopropilamino)metil)pirimidin-2-amin;
5-(((trans)-2-(6-(3-(trifluorometil)fenil)piridin-3-il)ciklopropilamino)metil)tiazol-2-amin;
3-(5-((trans)-2-((2-aminopirimidin-5-il)methlamino)ciklopropil)piridin-2-il)fenol;
3-(5-((trans)-2-((2-aminotiazol-5-il)metilamino)ciklopropil)piridin-2-il)fenol;
4’-((trans)-2-((2-aminopirimidin-5-il)metilamino)ciklopropil)bifenil-3-ol;
4’-((trans)-2-((2-aminotiazol-5-il)metilamino)ciklopropil)bifenil-3-ol;
5-(((trans)-2-(4-(benziloksi)fenil)ciklopropilamino)metil)-1,2,4-oksadiazol-3-amin;
5-(((trans)-2-(4-(benziloksi)fenil)ciklopropilamino)metil)-1,3,4-oksadiazol-2-amin;
5-((((trans)-2-(4-((4-fluorobenzil)oksi)feniil)ciklopropil)amino)metil)-1,3,4-oksadiazol-2-amin;
5-((((trans)-2-(4-((3-fluorobenzil)oksi)fenil)ciklopropil)amino)metil)-1,3,4-oksadiazol-2-amin;
5-((((trans)-2-(4-((3,5-difluorobenzil)oksi)fenil)ciklopropil)amino)metil)-1,3,4-oksadiazol-2-amin; 5-((((trans)-2-(4-((4-hlorobenzil)oksi)fenil)ciklopropil)amino)metil)-1,3,4-oksadiazol-2-amin;
5-((((trans)-2-(4-((3-hlorobenzil)oksi)fenil)ciklopropil)amino)metil)-1,3,4-oksadiazol-2-amin;
5-((((trans)-2-(4-((2-fluorobenzil)oksi)fenil)ciklopropil)amino)metil)-1,3,4-oksadiazol-2-amin;
5-((((trans)-2-(4-(benziloksi)fenil)ciklopropil)amino)metil)-N-metil-1,3,4-oksadiazol-2-amin;
N-(5-((((trans)-2-(4-(benziloksi)fenil)ciklopropil)amino)metil)-1,3,4-oksadiazol-2-il)acetamid;
4’-((trans)-2-(((5-amino-1,3,4-oksadiazol-2-il)metil)amino)ciklopropil)-[1,1’-bifenil]-3-ol;
5-((((trans)-2-(6-(3-(trifluorometil)fenil)piridin-3-il)ciklopropil)amino)metil)-1,3,4-oksadiazol-2-amin; 5-((((trans)-2-(4-(benziloksi)fenil)ciklopropil)amino)metil)-1,3,4-tiadiazol-2-amin;
2-((((trans)-2-(4-(benziloksi)fenil)ciklopropil)amino)metil)tiazol-5-amin;
4-((((trans)-2-(3’-(trifluorometil)-[1,1’-bifenil]-4-il)ciklopropil)amino)metil)tiazol-2-amin;
2-((((trans)-2-(4-(benziloksi)fenil)ciklopropil)amino)metil)oksazol-5-amin;
3-((((trans)-2-(4-(benziloksi)fenil)ciklopropil)amino)metil)izoksazol-5-amin;
5-((((trans)-2-(4-(benziloksi)fenil)ciklopropil)amino)metil)-1,2,4-oksadiazol-3-amin; 3-((((trans)-2-(4-(benziloksi)fenil)ciklopropil)amino)metil)-1,2,4-oksadiazol-5-amin;
5-((((trans)-2-(4-(benziloksi)fenil)ciklopropil)amino)metil)-1,2,4-tiadiazol-3-amin;
5-((((trans)-2-(4-(benziloksi)fenil)ciklopropil)amino)metil)piridin-2-amin;
6-((((trans)-2-(4-(benziloksi)fenil)ciklopropil)amino)metil)piridazin-3-amin;
5-((((trans)-2-(4-(benziloksi)fenil)ciklopropil)amino)metil)pirazin-2-amin;
2-((((trans)-2-(4-(benziloksi)fenil)ciklopropil)amino)metil)pirimidin-5-amin;
6-((((trans)-2-(4-(benziloksi)fenil)ciklopropil)amino)metil)-1,2,4-triazin-3-amin; ili
3-((((trans)-2-(4-(benziloksi)fenil)ciklopropil)amino)metil)-1,2,4-triazin-6-amin;
za upotrebu u postupku lečenja ili prevencije neuroloških oboljenja ili stanja. U jednom aspektu, neurološko oboljenje ili stanje je odabrano iz grupe jedinjenja koju čine Alchajmerova bolest, Parkinsonova bolest, Huntingtonova bolest, amiotrofična lateralna skleroza, frontotemporalna demencija ili demencija sa Levijevim telašcima.
[0139] U jednom izvodjenju, pronalazak se odnosi na jedinjenje ili njegov solvat ili farmaceutski prihvatljivu so, gde je pomenuto jedinjenje:
5-(((trans)-2-(4-(benziloksi)fenil)ciklopropilamino)metil)pirimidin-2-amin;
5-(((trans)-2-(4-(benziloksi)fenil)ciklopropilamino)metil)tiazol-2-amin;
5-(((trans)-2-(6-(3-(trifluorometil)fenil)piridin-3-il)ciklopropilamino)metil)pirimidin-2-amin;
5-(((trans)-2-(6-(3-(trifluorometil)fenil)piridin-3-il)ciklopropilamino)metil)tiazol-2-amin;
3-(5-((trans)-2-((2-aminopirimidin-5-il)metilamino)ciklopropil)piridin-2-il)fenol;
3-(5-((trans)-2-((2-aminotiazol-5-il)metilamino)ciklopropil)piridin-2-il)fenol;
4’-((trans)-2-((2-aminopirimidin-5-il)metilamino)ciklopropil)bifenil-3-ol;
4’-((trans)-2-((2-aminotiazol-5-il)metilamino)ciklopropil)bifenil-3-ol;
5-(((trans)-2-(4-(benziloksi)fenil)ciklopropilamino)metil)-1,2,4-oksadiazol-3-amin;
5-(((trans)-2-(4-(benziloksi)fenil)ciklopropilamino)metil)-1,3,4-oksadiazol-2-amin;
5-((((trans)-2-(4-((4-fluorobenzil)oksi)fenil)ciklopropil)amino)metil)-1,3,4-oksadiazol-2-amin;
5-((((trans)-2-(4-((3-fluorobenzil)oksi)fenil)ciklopropil)amino)metil)-1,3,4-oksadiazol-2-amin;
5-((((trans)-2-(4-((3,5-difluorobenzil)oksi)fenil)ciklopropil)amino)metil)-1,3,4-oksadiazol-2-amin; 5-((((trans)-2-(4-((4-hlorobenzil)oksi)fenil)ciklopropil)amino)metil)-1,3,4-oksadiazol-2-amin;
5-((((trans)-2-(4-((3-hlorobenzil)oksi)fenil)ciklopropil)amino)metil)-1,3,4-oksadiazol-2-amin;
5-((((trans)-2-(4-((2-fluorobenzil)oksi)fenil)ciklopropil)amino)metil)-1,3,4-oksadiazol-2-amin;
5-((((trans)-2-(4-(benziloksi)fenil)ciklopropil)amino)metil)-N-metil-1,3,4-oksadiazol-2-amin;
N-(5-((((trans)-2-(4-(benziloksi)fenil)ciklopropil)amino)metil)-1,3,4-oksadiazol-2-il)acetamid;
4’-((trans)-2-(((5-amino-1,3,4-oksadiazol-2-il)metil)amino)ciklopropil)-[1,1’-bifenil]-3-ol;
5-((((trans)-2-(6-(3-(trifluorometil)fenil)piridin-3-il)ciklopropil)amino)metil)-1,3,4-oksadiazol-2-amin; 5-((((trans)-2-(4-(benziloksi)fenil)ciklopropil)amino)metil)-1,3,4-tiadiazol-2-amin;
2-((((trans)-2-(4-(benziloksi)fenil)ciklopropil)amino)metil)tiazol-5-amin;
4-((((trans)-2-(3’-(trifluorometil)-[1,1’-bifenil]-4-il)ciklopropil)amino)metil)tiazol-2-amin;
2-((((trans)-2-(4-(benziloksi)fenil)ciklopropil)amino)metil)oksazol-5-amin;
3-((((trans)-2-(4-(benziloksi)fenil)ciklopropil)amino)metil)izoksazol-5-amin;
5-((((trans)-2-(4-(benziloksi)fenil)ciklopropil)amino)metil)-1,2,4-oksadiazol-3-amin;
3-((((trans)-2-(4-(benziloksi)fenil)ciklopropil)amino)metil)-1,2,4-oksadiazol-5-amin;
5-((((trans)-2-(4-(benziloksi)fenil)ciklopropil)amino)metil)-1,2,4-tiadiazol-3-amin;
5-((((trans)-2-(4-(benziloksi)fenil)ciklopropil)amino)metil)piridin-2-amin;
6-((((trans)-2-(4-(benziloksi)fenil)ciklopropil)amino)metil)piridazin-3-amin;
5-((((trans)-2-(4-(benziloksi)fenil)ciklopropil)amino)metil)pirazin-2-amin;
2-((((trans)-2-(4-(benziloksi)fenil)ciklopropil)amino)metil)pirimidin-5-amin;
6-((((trans)-2-(4-(benziloksi)fenil)ciklopropil)amino)metil)-1,2,4-triazin-3-amin; ili
3-((((trans)-2-(4-(benziloksi)fenil)ciklopropil)amino)metil)-1,2,4-triazin-6-amin;
za upotrebu u postupku lečenja ili prevencije kancera. U jednom aspektu, kancer je odabran iz grupe koju čine rak prostate, testisa, mozga, kolorektalni kancer, rak pluća, rak dojke, limfom, rak kože ili rak krvi.
[0140] U jednom izvodjenju, pronalazak se odnosi na jedinjenje ili njegov solvat ili farmaceutski prihvatljivu so, gde je pomenuto jedinjenje:
4’-((trans)-2-((2-aminotiazol-5-il)metilamino)ciklopropil)bifenil-3-ol;
5-(((trans)-2-(4-(benziloksi)fenil)ciklopropilamino)metil)-1,2,4-oksadiazol-3-amin;
5-(((trans)-2-(4-(benziloksi)fenil)ciklopropilamino)metil)-1,3,4-oksadiazol-2-amin;
5-((((trans)-2-(4-((4-fluorobenzil)oksi)fenil)ciklopropil)amino)metil)-1,3,4-oksadiazol-2-amin; ili 5-((((trans)-2-(4-((3-fluorobenzil)oksi)fenil)ciklopropil)amino)metil)-1,3,4-oksadiazol-2-amin;
za upotrebu u postupku lečenja ili prevencije neuroloških oboljenja ili stanja. U jednom aspektu, neuroloških oboljenje ili stanje je odabrano iz grupe jedinjenja koju čine Alchajmerova bolest, Parkinsonova bolest, Huntingtonova bolest, Amiotrofična Lateralna Skleroza, Frontotemporalna Demencija ili Demencija sa Levijevim telašcima.
[0141] U jednom izvodjenju pronalazak se odnosi na jedinjenje, ili na njegov solvat ili farmaceutski prihvatljivu so, gde je pomenuto jedinjenje 4’-((trans)-2-((2-aminotiazol-5-il)metilamino) ciklopropil)bifenil-3-ol, za upotrebu u postupku lečenja ili prevencije neuroloških oboljenja ili stanja. U jednom aspektu, neurološko oboljenje ili stanje je odabrano iz grupe jedinjenja koju čine Alchajmerova bolest, Parkinsonova bolest, Huntingtonova bolest, amiotrofična lateralna skleroza, frontotemporalna demencija ili demencija sa Levijevim telašcima.
[0142] U jednom izvodjenju pronalazak se odnosi na jedinjenje, ili na njegov solvat ili farmaceutski prihvatljivu so, gde je pomenuto jedinjenje 5-(((trans)-2-(4-(benziloksi)fenil)ciklopropilamino)metil)-1,2,4-oksadiazol-3-amin, za upotrebu u postupku lečenja ili prevencije neuroloških oboljenja ili stanja. U jednom aspektu, neurološko oboljenje ili stanje je odabrano iz grupe jedinjenja koju čine Alchajmerova bolest, Parkinsonova bolest, Huntingtonova bolest, amiotrofična lateralna skleroza, frontotemporalna demencija ili demencija sa Levijevim telašcima.
[0143] U jednom izvodjenju pronalazak se odnosi na jedinjenje, ili na njegov solvat ili farmaceutski prihvatljivu so, gde je pomenuto jedinjenje 5-(((trans)-2-(4 -(benziloksi)fenil)ciklopropilamino)metil)-1,3,4-oksadiazol-2-amin, za upotrebu u postupku lečenja ili prevencije neuroloških oboljenja ili stanja. U jednom aspektu, neurološko oboljenje ili stanje je odabrano iz grupe jedinjenja koju čine Alchajmerova bolest, Parkinsonova bolest, Huntingtonova bolest, amiotrofična lateralna skleroza, frontotemporalna demencija ili demencija sa Levijevim telašcima.
[0144] U jednom izvodjenju pronalazak se odnosi na jedinjenje, ili na njegov solvat ili farmaceutski prihvatljivu so, gde je pomenuto jedinjenje
5-((((trans)-2-(4-((4-fluorobenzil)oksi)fenil)ciklopropil)amino)metil)-1,3,4-oksadiazol-2-amin,za upotrebu u postupku lečenja ili prevencije neuroloških oboljenja ili stanja. U jednom aspektu, neurološko oboljenje ili stanje je odabrano iz grupe jedinjenja koju čine Alchajmerova bolest, Parkinsonova bolest, Huntingtonova bolest, amiotrofična lateralna skleroza, frontotemporalna demencija ili demencija sa Levijevim telašcima.
[0145] U jednom izvodjenju pronalazak se odnosi na jedinjenje, ili na njegov solvat ili farmaceutski prihvatljivu so, gde je pomenuto jedinjenje
5-((((trans)-2-(4-((3-fluorobenzil)oksi)fenil)ciklopropil)amino)metil)-1,3,4-oksadiazol-2-amin, za upotrebu u lečenju ili prevenciji neuroloških oboljenja ili stanja. U jednom aspektu, neurološko oboljenje ili stanje je odabrano iz grupe jedinjenja koju čine Alchajmerova bolest, Parkinsonova bolest, Huntingtonova bolest, amiotrofična lateralna skleroza, frontotemporalna demencija ili demencija sa Levijevim telašcima.
[0146] U jednom izvodjenju, pronalaskom je obezbedjen optički aktivni N-supstituisani aril- ili heteroaril ciklopropilamin ili njegova farmaceutski prihvatljiva so ili solvat, gde je pomenuti optički aktivni N-supstitutuisani aril- ili heteroaril- ciklopropilamin odabran od
(-) 5-((((trans)-2-(4-((3-fluorobenzil)oksi)fenil)ciklopropil)amino)metil)-1,3,4-oksadiazol-2-amina;
(-) 5-((((trans)-2-(4-(benziloksi)fenil)ciklopropil)amino)metil)-N-metil-1,3,4-oksadiazol-2-amina;
(-) N-(5-((((trans)-2-(4-(benziloksi)fenil)ciklopropil)amino)metil)-1,3,4-oksadiazol-2-il)acetamida;
(-) 5-((((trans)-2-(4-(benziloksi)fenil)ciklopropil)amino)metil)pirimidin-2-amina;
(-) 5-((((trans)-2-(4-(benziloksi)fenil)ciklopropil)amino)metil)-1,3,4-tiadiazol-2-amina; ili
(-) 5-((((trans)-2-(4-((2-fluorobenzil)oksi)fenil)ciklopropil)amino)metil)-1,3,4-oksadiazol-2-amina.
[0147] U srodnom aspektu, pronalazak se odnosi na jedinjenje koje je odabrano iz grupe koju čine:
(-) 5-((((trans)-2-(4-(benziloksi)fenil)ciklopropilamino)metil)-1,3,4-oksadiazol-2-amin;
(-) 5-((((trans)-2-(4-((3-fluorobenzil)oksi)fenil)ciklopropil)amino)metil)-1,3,4-oksadiazol-2-amin;
(-) 5-((((trans)-2-(4-(benziloksi)fenil)ciklopropil)amino)metil)-N-metil-1,3,4-oksadiazol-2-amin;
(-) N-(5-((((trans)-2-(4-(benziloksi)fenil)ciklopropil)amino)metil)-1,3,4-oksadiazol-2-il)acetamid;
(-) 5-((((trans)-2-(4-(benziloksi)fenil)ciklopropil)amino)metil)pirimidin-2-amin;
(-) 5-((((trans)-2-(4-(benziloksi)fenil)ciklopropil)amino)metil)-1,3,4-tiadiazol-2-amin;
(-) 5-((((trans)-2-(4-((2-fluorobenzil)oksi)fenil)ciklopropil)amino)metil)-1,3,4-oksadiazol-2-amin; ili farmaceutski prihvatljiva so ili njen solvat;
za upotrebu u lečenju ili prevenciji neuroloških oboljenja ili stanja (na primer, depresije). Poželjno, neurološko oboljenje ili stanje je odabrano iz grupe jedinjenja koju čine Alchajmerova bolest, Huntingtonova bolest, Parkinsonova bolest, frontotemporalna demencija, demencija sa Levijevim telašcima ili amiotrofična lateralna skleroza.
[0148] Prema tome, pronalazak je jedinjenje ili kompozicija koja ima optički aktivni N-supstituisani arilili heteroarilciklopropilamin. Optički aktivni N-supstituisani aril- ili heteroaril-ciklopropilamin je po mogućstvu definisan u ovom tekstu u bilo kojem od izvodjenja ili aspekata Formule (II) ili (III). Još poželjnije, optički aktivni N-supstituisani aril ili heteroaril-ciklopropilamin ima vrednost kinakt/KI za LSD1 koja je bar 50 puta viša od vrednosti kinakt/KI za MAO-A. Još poželjnije, vrednost kinakt/Ki za LSD1 je barem 100-puta viša nego vrednost kinakt/KI za MAO-A. Čak i još poželjnije, vrednost kinakt/KI za LSD1 je barem 250-puta viša nego vrednost kinakt/KI za MAO-A. Još bolje, vrednosti kinakt/Ki za LSD1 su bar 500 puta više nego u odnosu na vrednosti vrednost kinakt/Ki za MAO-A.
[0149] Poželjno, optički aktivni N-supstituisani aril ili heteroaril-ciklopropilamin je kao što je ovde definisano prema bilo kojem od izvodjenja ili aspekata Formule (II) ili (III). Još poželjnije, optički aktivni N-supstituisani aril ili heteroaril-ciklopropilamin ima vrednost kinakt/KI za LSD1 i MAO-B koje su barem 50-puta više nego što je vrednost kinakt/Ki za MAO-A. Najbolje je da vrednost kinakt/KI za LSD1 i MAO-B bude barem 100-puta viša u odnosu na vrednost kinakt/KI za MAO-A.
Još poželjnije, vrednost kinakt/Ki za LSD1 i MAO-B je barem 250-puta viša nego vrednost kinakt/KI za MAO-A. Čak i još poželjnije, vrednost kinakt/KI za LSD1 i MAO-B je barem 500-puta viša nego vrednost kinakt/KI za MAO-A.
[0150] Poželjno, optički aktivni N-supstituisani aril ili heteroaril-ciklopropilamin je kao što je ovde definisano prema bilo kojem od izvodjenja Formule (I) ili (II). Još poželjnije, optički aktivni N-supstituisani aril ili heteroaril-ciklopropilamin ima vrednost kinakt/Ki za MAO-B koja je barem 50-puta viša nego vrednost kinakt/KI za MAO-A. Poželjno, vrednost kinakt/Ki za MAO-B je barem 100-puta viša nego vrednost kinakt/KI za MAO-A. Čak i još poželjnije, vrednost kinakt/KI za MAO-B je barem 500puta viša nego vrednost kinakt/KI za MAO-A. Još bolje, vrednost kinakt/KI za MAO-B je barem 1000-puta viša nego vrednost kinakt/KI za MAO-A. Još bolje, vrednost kinakt/KI za MAO-B je barem 2000-puta viša nego vrednost kinakt/KI za MAO-A.
[0151] Optički aktivni N-supstituisani aril ili heteroaril-ciklopropilamin, farmaceutska kompozicija koja obuhvata optički aktivni N-supstituisani aril ili heteroaril-ciklopropilamin, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, i farmaceutski prihvatljivi nosač, i postupci za njihovu upotrebu imaju neočekivanu selektivnost za LSD1 i/ili MAOB. (-) Stereoizomeri N-supstituisanih aril ili heteroaril-ciklopropilamina (na primer, jedinjenja Formule (II) ili (III) kako je opisano u tekstu) su neočekivano moćni i selektivni inhibitori za LSD1 i/ili MAO-B. Izbegavanjem inhibicije molekula koji nisu ciljno mesto delovanja moguće je izbeći neželjena ili nepoželjna sporedna dejstva kao što je "efekat sira" povezan sa MAO- A.
[0152] Optički aktivna jedinjenja iz pronalaska mogu da se dobiju pomoću hiralne HPLC iz na primer, racemata, hiralnom sintezom sa jedinjenjima poznate hiralnosti, ili hiralnom rekristalizacijom korišćenjem hiralne soli.
[0153] U jednom aspektu, pronalaskom je obezbedjen postupak za obogaćivanje enantiomera trans N-supstituisanog ciklopropilamina (na primer enantiomer jedinjenja Formule (II) ili (III) ili enantiomera jedinjenja Formule (I), gde supstituenti na ciklopropilnom delu grupe koji se nalaze u Formuli (I) (tj., supstituent (A) i supstituent -NH-CH2-(D)) imaju trans-konfiguraciju, tgde postupak obuhvata: stupanje u kontakt trans-supstituisanog ciklopropilamina sa sredstvom za hiralnu rekristalizaciju u rastvaraču (naročito pod uslovima koji su dovoljni za kristalizaciju soli sa sredstvom za hiralnu rekristalizaciju i trans supstituisanim ciklopropilaminom); i izolovanjem kristalizovane soli sredstva za hiralnu rekristallizaciju i trans supstituisanog ciklopropilamina. U narednom poželjnom aspektu, trans ciklopropilamin je trans 4-benzoksi-2-fenilciklopropilamin ili njegov zaštićeni derivat. U poželjnom aspektu, trans N-supstituisani ciklopropilamin ima Formulu (II) ili (III) kako je opisano ranije u tekstu ili njegov derivat, gde je -L2II-R4II grupa ili -L2III-R4III grupa odsutna ili supstituisana sa zaštitnom grupom. U poželjnom aspektu, sredstvo za hiralnu rekristalizaciju je odabran od S (+) mandelinske kiseline, D (-) vinske kiseline, L (-) di-p-toluoil vinske kiseline, ili R (-) mandelinske kiseline. U jednom poželjnom aspektu, sredstvo za hiralnu rekristalizaciju je R (-) mandelinska kiselina. U jednom aspektu, rastvarač je THF i H2O.
[0154] U jednom aspetu, pronalaskom je obezbedjen postupak za dobijanje enantiomera od trans N-supstituisanog ciklopropilamina, koji obuhvata: stupanje u kontakt trans-supstituisanog ciklopropilamina sa sredstvom za hiralnu rekristalizaciju u rastvaraču (naročito pod uslovima koji su dovoljni za kristalizaciju soli sredstvom za hiralnu rekristalizaciju i trans supstituisanim ciklopropilaminom); i izolovanjem kristalizovane soli sredstva za hiralnu rekristallizaciju i trans supstituisanog ciklopropilamina, čime se dobija enantiomer trans N-supstituisanog ciklopropilamina. U poželjnom aspektu, trans Nsupstituisani ciklopropilamin je sa Formulom (II) ili (III) kako je opisano ranije u tekstu ili njegov derivat gde je -L2II-R4II grupa ili -L2III-R4III grupa odsutna ili supstituisana sa zaštitnom grupom. U narednom poželjnom aspektu, trans ciklopropilamin je trans 4-benzoksi-2-fenilciklopropilamin ili njegov zaštićeni derivat. U poželjnom aspektu, sredstvo za hiralnu rekristalizaciju je odabran od S (+) mandelinske kiseline, D (-) vinske kiseline, L (-) di-p-toluoil vinske kiseline, ili R (-) mandelinske kiseline. U jednom poželjnom aspektu, sredstvo za hiralnu rekristalizaciju je R (-) mandelinska kiselina. U jednom aspektu, rastvarač je THF i H2O.
[0155] Pored toga, pronalazak se odnosi na (+) enantiomer trans N-supstituisanog aril- ili heteroarilciklopropilamina, i koji obuhvata jedinjenja Formule (II) ili (III) i jedinjenja Formule (I), u kojima su supstituenti na ciklopropilaminskom delu grupe u trans-orijentaciji. Na primer, odgovarajući optički aktivni (+) enantiomer može da bude odabran iz grupe koju čine:
(+) 5-((((trans)-2-(4-((3-fluorobenzil)oksi)fenil)ciklopropil)amino)metil)-1,3,4-oksadiazol-2-amin;
(+) 5-((((trans)-2-(4-(benziloksi)fenil)ciklopropil)amino)metil)-N-metil-1,3,4-oksadiazol-2-amin;
(+) N-(5-((((trans)-2-(4-(benziloksi)fenil)ciklopropil)amino)metil)-1,3,4-oksadiazol-2-il)acetamid;
(+) 5-((((trans)-2-(4-(benziloksi)fenil)ciklopropil)amino)metil)pirimidin-2-amin;
(+) 5-((((trans)-2-(4-(benziloksi)fenil)ciklopropil)amino)metil)-1,3,4-tiadiazol-2-amin;
(+) 5-((((trans)-2-(4-((2-fluorobenzil)oksi)fenil)ciklopropil)amino)metil)-1,3,4-oksadiazol-2-amin; ili njena farmaceutski prihvatljiva so ili solvat.
[0156] Sledeća lista predmeta obuhvata predmete prema datom pronalasku kao i referentne stavke:
1. Optički aktivan N-supstituisani aril- ili heteroaril-ciklopropilamin ili njegova farmaceutski prihvatljiva so ili solvat za upotrebu u postupku lečenja ili prevencije oboljenja.
2. Optički aktivan N-supstituisani aril- ili heteroaril-ciklopropilamin iz stavke 1 gde je pomenuti N-supstituisani aril ili heteroaril ciklopropilamin trans N-supstituisani aril- ili heteroaril ciklopropilamin koji rotira ravan polarizovanog svetla u smislu (-) ili je (-) stereoizomer.
3. Optički aktivan N-supstituisani aril- ili heteroaril-ciklopropilamin iz stavke 1 ili 2 gde pomenuti N-supstituisani aril- ili heteroaril ciklopropilamin predstavlja 90% ili više (-) stereoizomera i 10% ili manje (+) steroizomera.
4. Optički aktivan N-supstituisani aril- ili heteroaril-ciklopropilamin iz stavke 1 ili 2 gde pomenuti N-supstituisani aril ili heteroaril ciklopropilamin predstavlja 95% ili više (-) stereoizomera i 5% ili manje (+).
5. Optički aktivan N-supstituisani aril- ili heteroaril-ciklopropilamin iz stavke 1 ili 2 gde pomenuti N-supstituisani aril ili heteroaril ciklopropilamin predstavlja 98% ili više (-) stereoizomera i 2% ili manje (+).
6. Optički aktivni N-supstituisani aril- ili heteroaril-ciklopropilamin iz stavke 1 ili 2 gde pomenuti Nsupstituisani aril ili heteroaril ciklopropilamin predstavlja 99% ili više (-) stereoizomera i 1% ili manje (+).
7. Optički aktivan N-supstituisani aril- ili heteroaril-ciklopropilamin iz stavke 1 ili 2 gde pomenuti N-supstituisani aril ili heteroaril ciklopropilamin predstavlja 99.5% ili više (-) stereoizomer i 0.5% ili manje (+).
8. Optički aktivan N-supstituisani aril- ili heteroaril-ciklopropilamin iz stavke 1 ili 2 sa 90% ili više enantiomernog viška (-) stereoizomera N-supstituisanog arila- ili heteroaril- ciklopropilamina.
9. Optički aktivan N-supstituisani aril- ili heteroaril-ciklopropilamin iz stavke 1 ili 2 sa 95% ili više enantiomernog viška (-) stereoizomera N-supstituisanog arila- ili heteroaril- ciklopropilamina.
10. Optički aktivan N-supstituisani aril- ili heteroaril-ciklopropilamin iz stavke 1 ili 2 sa 98% ili više enantiomernog viška (-) stereoizomera N-supstituisanog arila- ili heteroaril- ciklopropilamina.
11. Optički aktivan N-supstituisani aril- ili heteroaril-ciklopropilamin iz stavke 1 ili 2 sa 99% ili više enantiomernog viška (-) stereoizomera N-supstituisanog arila- ili heteroaril- ciklopropilamina.
12. Optički aktivan N-supstituisani aril- ili heteroaril-ciklopropilamin iz bilo koje od stavki 1-11, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, gde je pomenuti N-supstituisani aril- ili heteroaril- ciklopropilamin predstavljen Formulom (II):
R1<II>-(A<II>)-R2<II>
u kojoj (A<II>) predstavlja aril ili heteroaril grupu sa 2 supstituenta, R1<II>i R2<II>, i 1 do 3 opciona supstituenta gde su opcioni supstituenti nezavisno odabrani od halo, C1-C3 alkil, ili C1-C3 alkoksi;
gde R1<II>predstavlja -L1-R3 grupu;
gde R3II predstavlja aril ili heteroaril grupu sa 1, 2, 3, 4, ili 5 opciona supstituenta koji su nezavisno odabrani od halo, -OH, -NHSO2R<A>, alkil, alkoksi, cijano, -CF3, ili -OCF3gde R<A>predstavlja C1-C6 alkil ili fenil;
gde je L1<II>odabran od veze, -CH2O-, -CH2CH2O-, -OCH2-, -OCH2CH2-, -CH2-, -CH2CH2-, -CH2CH2CH2-, ili -O-.
gde R2<II>predstavlja -Ciklopropil-NH-L2<II>-R4<II>gde pomenuta ciklopropil grupa ima dva hiralna centra koji su supstituisani u trans orijentaciji koja odgovara ugljeniku za koji su (AII) i -NH-L2II-R4II kovalentno vezani;
gde R4<II>predstavlja 5-očlani ili 6-očlani heteroarilni psten sa 1, 2, ili 3 opcionalna supstituenta gde su pomenuti opcionalni supstituenti nezavisno odabrani od alkil, NHRB, - ORB, ili halo gde R<B>predstavlja vodonik, C1-C3 alkil, ili -C(=O)CH3;
gde L2<II>predstavlja razgranatu ili nerazgranatu C1-C4 alkilensku grupu.
13. Optički aktivan N-supstituisani aril- ili heteroaril-ciklopropilamin iz stavke 12 gde (AII) predstavlja aril ili heteroaril grupu sa 2 supstituenta, gde R1II i R2II, i 1, 2, ili 3 opciona supstituenta gde su pomenuti opcioni supstituenti nezavisno odabrani od halo, C1-C3 alkil, ili C1-C3 alkoksi.
14. Optički aktivan N-supstituisani aril- ili heteroaril-ciklopropilamin iz stavke 12 gde R3<II>predstavlja fenil, piridil, tiazolil, ili tienil grupu sa 1, 2, ili 3 opciona supstituenta koji su nezavisno odabrani od halo, -OH, -NHSO2RA, alkil, alkoksi, cijano, -CF3, ili -OCF3 gde RA predstavlja C1-C6 alkil ili fenil.
15. Optički aktivan N-supstituisani aril- ili heteroaril-ciklopropilamin iz stavke 12 gde je L1<II>odabran iz veze, - OCH2-, ili -CH2O-.
16. Optički aktivan N-supstituisani aril- ili heteroaril-ciklopropilamin iz stavke 12, u kojoj R4<II>predstavlja 5-očlani heteroarilni prsten sa 1, 2, ili 3 opciona supstituenta koji su nezavisno odabrani od -NH2 ili NH(C1-C3)alkil.
17. Optički aktivan N-supstituisani aril- ili heteroaril-ciklopropilamin iz stavke 12 u kojoj L2<II>predstavlja -CH2- ili -CH2CH2-.
18. Upotreba prema bilo kojoj od stavki od 1-17 gde pomenuti postupak lečenja ili prevencije preedstavlja postupak za lečenje ili prevenciju kancera, depresije, neurodegenerativnog oboljenja ili poremećaja, ili virusne infekcije.
19. Upotreba prema stavki 17 gde je pomenuto neurodegenerativno oboljenje ili poremećaj odabrano iz grupe jedinjenja koju čine Alchajmerova bolest, Parkinsonova bolest, Huntingtonova bolest, Frontotemporalna Demencija ili Amitrofična Lateralna Skleroza.
20. Upotreba prema stavki 17 gde je pomenuto neurodegenerativno oboljenje ili poremećaj odabrano iz grupe jedinjenja koju čine Alchajmerova bolest, Parkinsonova bolest, Huntingtonova bolest, Frontotemporalna Demencija ili Amitrofična Lateralna Skleroza.
21. Upotreba prema stavki 17 gde je pomenuto neurodegenerativno oboljenje ili poremećaj Alchajmerova bolest.
22. Upotreba prema stavki 17 gde je pomenuto neurodegenerativno oboljenje ili poremećaj Parkinsonova bolest.
23. Upotreba prema stavki 17 gde je pomenuto neurodegenerativno oboljenje ili poremećaj Huntingtonova bolest.
24. Upotreba prema stavki 17 gde je pomenuto neurodegenerativno oboljenje ili poremećaj Frontotemporalna Demencija.
25. Upotreba prema stavki 17 gde je pomenuto neurodegenerativno oboljenje ili poremećaj Amitrofična Lateralna Skleroza.
26. Optički aktivno jedinjenje, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so ili solvat, Formule (III):
R1<III>-(A<III>)-R2<III>
u kojoj (A<III>) predstavlja aril ili heteroaril grupu sa 2 supstituenta, R1<III>i R2<III>, i 1 do 3 opciona supstituenta
gde pomenuti opcioni supstituenti su nezavisno odabrani od halo, C1-C3 alkil, ili C1-C3 alkoksi; gde R1<III>predstavlja -L1<III>-R3<III>grupu;
gde R3<III>predstavlja fenil, piridil, tiazolil, ili tienil grupu sa 0, 1, 2, ili 3 supstituenta koji su nezavisno odabrani od -F, -Cl, -OH, -NHSO2RA, C1-C3 alkil, C1-C3 alkoksi, cijano, -CF3, ili -OCF3 gde RA predstavlja C1-C6 alkil ili fenil; gde je L1 III odabran od veze, -CH2O-, ili -CH2O-,
gde R2<III>predstavlja -Ciklopropil-NH-L2III-R4III gde pomenuta ciklopropil grupa ima dva hiralna centra koja su supstituisana u trans orijentaciji koja odgovara ugljenicima za koji su (A<III>) i -NH-L2
<III>-R4<III>kovalentno vezani;
gde R4<III>predstavlja 5-očlani heteroarilni prsten sa 1, 2, ili 3 opcionalna supstituenta gde su pomenuti opcioni supstituenti nezavisno izabrani od -NH2ili -NH(C1-C3) alkil; i gde L2<III>predstavlja -CH2- ili -CH2CH2-.
27. Jedinjenje iz stavke 26 gde (A<III>) predstavlja fenil ili piridil grupu.
28. Jedinjenje iz stavke 26 gde R3<III>predstavlja fenil sa 0, 1, 2, ili 3 supstituenta koji su nezavisno odabrani od -F, -Cl, -OH, -NHSO2RA, C1-C3 alkil, C1-C3 alkoksi, cijano, -CF3, ili -OCF3 gde RA predstavlja C1-C6 alkil ili fenil;
29. Jedinjenje iz stavke 26 u kojoj je L1<III>odabran iz veze, -OCH2-, ili -CH2O-,
30. Jedinjenje iz stavke 26 gde R4<III>predstavlja 5-očlani heteroarilni prsten gde lanac atoma koji sadrži pomenuti 5- očlani heteroarilni prsten ima 2 ili 3 heteroatoma koji su nezavisno odabrani od N, S, ili O i gde pomenuti heteroarilni prsten ima 1 opcioni supstituent gde pomenuti opcioni supstituent, ukoliko je prisutan, može da bude -NH2 ili -NH(C1-C3) alkil.
31. Jedinjenje iz stavke 26 gde L2<III>predstavlja -CH2- ili -CH2CH2-.
32. Jedinjenje iz stavke 26 gde R3<III>predstavlja fenil sa 0, 1, 2, ili 3 supstituenta koji su nezavisno odabrani od -F, -Cl, -OH, -NHSO2CH3, metil, metoksi, cijano, - CF3, ili -OCF3.
33. Jedinjenje iz stavke 26 gde R4III predstavlja oksadiazolil, tiadiazolil, ili tiazolilni prsten sa 1 opcionim supstituentom gde pomenuti opcioni supstituent, ukoliko je prisutan, može da bude -NH2 ili -NH(C1-C3) alkil.
34. Jedinjenje iz stavke 26 gde R4<III>predstavlja oksadiazolilni prsten sa 1 opcionim supstituentom koji je odabran od -NH2 ili -NH(C1-C3) alkil.
35. Optički aktivan N-supstituisani aril- ili heteroaril-ciklopropilamin prema bilo kojoj od stavki 26-34 gde pomenuti N-supstituted aril- ili heteroaril ciklopropilamin rotira ravan polarizovanog svetla u smislu (-) ili je (-) stereoizomer.
36. Optički aktivan N-supstituisani aril- ili heteroaril-ciklopropilamin prema bilo kojoj od stavki 26-34 gde pomenuti N-supstituisani aril- ili heteroaril ciklopropilamin predstavlja 90% ili više (-) stereoizomera i 10% ili manje (+) steroizomera.
37. Optički aktivan N-supstituisani aril- ili heteroaril-ciklopropilamin iz stavke 1 prema bilo kojoj od stavki od 26-34 gde pomenuti N-supstituisani aril- ili heteroaril-ciklopropilamin predstavlja 95% ili više (-) stereoizomera i 5% ili manje (+).
38. Optički aktivan N-supstituisani aril- ili heteroaril-ciklopropilamin prema bilo kojoj od stavki od 26-34 gde pomenuti N-supstituisani aril- ili heteroaril-ciklopropilamin predstavlja 98% ili više (-) stereoizomera i 2% ili manje (+).
39. Optički aktivan N-supstituisani aril- ili heteroaril-ciklopropilamin prema bilo kojoj od stavki od 26-34 gde pomenuti N-supstituisani aril- ili heteroaril-ciklopropilamin predstavlja 99% ili više (-) stereoizomera i 1% ili manje (+).
40. Optički aktivan N-supstituisani aril- ili heteroaril-ciklopropilamin iz stavke 1 prema bilo kojoj od stavki od 26-34 gde pomenuti N-supstituisani aril- ili heteroaril-ciklopropilamin predstavlja 99.5% ili više (-) stereoizomera i 0.5% ili manje (+).
41. Optički aktivan N-supstituisani aril- ili heteroaril-ciklopropilamin prema bilo kojoj od stavki od 26-34 gde pomenuti N-supstituisani aril- ili heteroaril-ciklopropilamin predstavlja 90% ili više enantiomernog viška (-) stereoizomera N-supstituisanog aril- ili heteroaril- ciklopropilamina.
42. Optički aktivan N-supstituisani aril- ili heteroaril-ciklopropilamin prema bilo kojoj od stavki od 26-34 gde pomenuti N-supstituisani aril- ili heteroaril-ciklopropilamin predstavlja 95 % ili više enantiomernog viška (-) stereoizomera N-supstituisanog aril- ili heteroaril- ciklopropilamina.
43. Optički aktivan N-supstituisani aril- ili heteroaril-ciklopropilamin prema bilo kojoj od stavki od 26-34 gde pomenuti N-supstituisani aril- ili heteroaril-ciklopropilamin predstavlja 98 % ili više enantiomernog viška (-) stereoizomera N-supstituisanog aril- ili heteroaril- ciklopropilamina.
44. Optički aktivan N-supstituisani aril- ili heteroaril-ciklopropilamin prema bilo kojoj od stavki od 26-34 gde pomenuti N-supstituisani aril- ili heteroaril-ciklopropilamin predstavlja 99 % ili više enantiomernog viška (-) stereoizomera N-supstituisanog aril- ili heteroaril- ciklopropilamina.
45. Postupak lečenje ili prevencije oboljenja ili poremećaja gde pomenuti postupak obuhvata davanje pojedincu efikasne količine optički aktivnog N-supstituisani aril- ili heteroaril-ciklopropilamina ili njegove farmaceutski prihvatljive soli za potrebe njegovog lečenja.
46. Jedinjenje iz stavke 45 gde je pomenuti optički aktivni N-supstituisani aril- ili heteroarilciklopropilamin kao u bilo kojoj od stavki 26-44.
47. Postupak iz stavke 45 ili 46 gde je pomenuto oboljenje ili poremećaj izabrano od kancera, neurodegenerativnog oboljenja ili poremećaja, virusne infekcije, ili depresije.
48. Postupak iz stavke 45 ili 46 gde je pomenuto oboljenje ili poremećaj odabrano iz grupe jedinjenja koju čine Alchajmerova bolest, Parkinsonova bolest, Huntingtonova bolest, Frontotemporalna Demencija ili Amitrofična Lateralna Skleroza.
49. Optički aktivno jedinjenje ili njegova farmaceutski prihvatljiva so ili solvat gde je pomenuto optički aktivno jedinjenje odabrano iz grupe koju čine:
(+) 5-((((trans)-2-(4-(benziloksi)fenil)ciklopropilamino)metil)-1,3,4-oksadiazol-2-amin;
(-) 5-((((trans)-2-(4-((3-fluorobenzil)oksi)fenil)ciklopropil)amino)metil)-1,3,4-oksadiazol-2-amin;
(-) 5-((((trans)-2-(4-(benziloksi)fenil)ciklopropil)amino)metil)-N-metil-1,3,4-oksadiazol-2-amin;
(-) N-(5-((((trans)-2-(4-(benziloksi)fenil)ciklopropil)amino)metil)-1,3,4-oksadiazol-2-il)acetamid;
(-) 5-((((trans)-2-(4-(benziloksi)fenil)ciklopropil)amino)metil)pirimidin-2-amin; ili
(-) 5-((((trans)-2-(4-(benziloksi)fenil)ciklopropil)amino)metil)-1,3,4-tiadiazol-2-amin.
50. Jedinjenje iz stavke 49 odabrano od (-) N-(5-(((2-(4-(benziloksi)fenil)ciklopropil)amino)metil)-1,3,4-oksadiazol-2-il)acetamid; (-) 5-(((2-(4-(benziloksi)fenil)ciklopropil)amino)metil)-N-metil-1,3,4-oksadiazol-2-amin; ili (-) 5-(((2-(4-(benziloksi)fenil)ciklopropilamino)metil)-1,3,4-oksadiazol-2-amin. 51. Jedinjenje iz stavke 49 koje je (-) 5-(((2-(4-(benziloksi)fenil)ciklopropil)amino)metil)-N-metil-1,3,4-oksadiazol-2-amin.
52. Jedinjenje iz stavke 49 koje je (-) 5-(((2-(4-(benziloksi)fenil)ciklopropilamino)metil)-1,3,4-oksadiazol-2-amin.
53. Jedinjenje iz stavke 49 koje je (-) N-(5-(((2-(4-(benziloksi)fenil)ciklopropil)amino)metil)-1,3,4-oksadiazol-2-il)acetamid.
54. Farmaceutska kompozicija koja obuhvata optički aktivno jedinjenje kao u bilo kojoj od stavki od 26-44 ili 49 ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, i farmaceutski prihvatljivi nosač.
55. Farmaceutska kompozicija iz stavke 54 za upotrebu u postupku lečenja ili prevencije oboljenja ili poremećaja.
56. Farmaceutska kompozicija iz stavke 55 gde pomenuto oboljenje ili poremećaj predstavlja humano oboljenje ili poremećaj odabran od kancera, neurološkog oboljenja ili poremećaja, ili virusne infekcije. 57. Farmaceutska kompozicija iz stavke 56 gde pomenuto neurološko oboljenje ili poremećaj depresija ili neurodegenerativno oboljenje ili poremećaj.
58. Farmaceutska kompozicija iz stavke 57 gde pomenuto neurološko oboljenje ili poremećaj Alchajmerova bolest, Parkinsonova bolest, Huntingtonova bolest, Frontotemporalna Demencija ili Amitrofična Lateralna Skleroza.
59. Optički aktivno jedinjenje koje je odabrano iz grupe koju čine:
(+) 5-((((trans)-2-(4-((3-fluorobenzil)oksi)fenil)ciklopropil)amino)metil)-1,3,4-oksadiazol-2-amin;
(+) 5-((((trans)-2-(4-(benziloksi)fenil)ciklopropil)amino)metil)-N-metil-1,3,4-oksadiazol-2-amin;
(+) N-(5-((((trans)-2-(4-(benziloksi)fenil)ciklopropil)amino)metil)-1,3,4-oksadiazol-2-il)acetamid;
(+) 5-((((trans)-2-(4-(benziloksi)fenil)ciklopropil)amino)metil)pirimidin-2-amin;
ili
(+) 5-((((trans)-2-(4-(benziloksi)fenil)ciklopropil)amino)metil)-1,3,4-tiadiazol-2-amin; ili njegova farmaceutski prihvatljiva so ili solvat.
60. Postupak obogaćivanja enantiomera trans N-supstituisanog ciklopropilamina koji obuhvata: stavljanje u kontakt trans supstituisanog ciklopropilamina sa sredstvom za hiralnu rekristalizaciju u rastvaraču i u uslovima koji su dovoljni za kristalizaciju soli sredstva za hiralnu rekristalizaciju i trans supstituisanog ciklopropilamina; i izolovanje kristalizovane soli sredstvom za hiralnu rekristalizaciju i trans supstituisanog ciklopropilamina.
61. Postupak iz stavke 60 gde trans ciklopropilamin predstavlja trans 4-benzoksi-2-fenilciklopropilamin ili njegov zaštićeni derivat.
62. Postupak iz stavke 60 gde je sredstvo za hiralnu rekristalizaciju izabrano od S (+) mandelinske kiseline, D (-) vinske kiseline, L (-) di-p-tolil vinske kiseline, ili R (-) mandelinske kiseline.
63. Postupak iz stavke 60 ili 61 gde je sredstvo za hiralnu rekritallizaciju R (-) mandelinska kiselina. 64. Postupak iz stavke 60, 61, 62, ili 63 gde je rastvarač THF i H2O.
Definicije:
[0157] Svaka definicija ovde se može koristi u kombinaciji sa bilo kojom drugom definicijom da bi se opisala kombinovana strukturna grupa. Konvencija podrazumeva da je najslabiji deo svake takve definicije onaj koji se odnosi na matični deo grupe. Na primer, kombinovana grupa alkilamido predstavlja alkil grupu koja je vezana za matični molekul preko amido grupe, i pojam alkoksialkil predstavlja alkoksi grupu koja je vezana za matični molekul preko alkil grupe.
[0158] U ovom tekstu, izraz "acil" odnosi se na karbonil koji je vezan za alkenil, alkil, aril, cikloalkil, heteroaril, heterociklil, ili bilo koji drugi deo grupe gde atom spojen za karbonil predstavlja ugljenik. "Acetil" grupa se odnosi na -C(=O)CH3 grupu. "Alkilkarbonil" ili "alkanoil" grupu odnosi se na alkil grupu koja je vezana za matičnu molekuski deo grupe preko karbonil grupe. Primeri za takve grupe uključuju, ali nisu ograničeni na, metilkarbonil ili etilkarbonil. Primeri za acil grupe uključuju, ali nisu ograničeni na, formil, alkanoil ili aroil.
[0159] U ovom tekstu, izraz "alkenil" se odnosi na ravnočlani ili razgranati lanac ugljovodonične grupe koji ima jednu ili više dvostrukih veza i koji sadrži od 2 do 20 atoma ugljenika. (C2-C6)alkenil ima od 2 do 6 atoma ugljenika.
[0160] U ovom tekstu, izraz "alkoksi" se odnosi na alkil etarsku grupu, gde je izraz alkil definisan niže u tekstu. Primeri za odgovarajuće alkil etarske grupe obuhvataju, ali nisu ograničeni na, metoksi, etoksi, npropoksi, izopropoksi, n-butoksi, izo-butoksi, sek-butoksi, terc-butoksi, ili n-pentoksi.
[0161] U ovom tekstu, izraz, "alkil" odnosi se na nerazgranti ili razgranati lanac alkil grupe koji sadrži od 1 do 20 atoma ugljenika. (C1-C10)alkil ima od 1 do 10 atoma ugljenika i (C1-C6)alkil ima od 1 do 6 atoma ugljenika i (C1-C4)alkil ima od 1 do 4 atoma ugljenika. Primeri za alkil grupe uključuju, ali nisu ograničeni na, metil, etil, n-propil, izopropil, n-butil, izobutil, sek-butil, terc-butil, pentil, izopentil, neopentil, izo-amil, heksil, heptil, oktil, ili nonil.
[0162] U ovom tekstu, izraz "alkilen" odnosi se na alkil grupu koja je vezana na dva mesta, tj. na alkanediil grupu. Primeri uključuju, ali nisu ograničeni na, metilen, etilen, propilen, butilen, pentilen, heksilen, heptilen, oktilen, ili nonilen. Shodno tome, izraz "alkilen" može, na primer, da se odnosi na nerazgranati ili razgranati-lanac alkilenske grupe sa 1 do 6 atoma ugljenika.
[0163] U ovom tekstu, izraz "alkilamino" odnosi se na alkil grupu koja je vezana za matičnu molekulsku grupu preko amino grupe. Odgovarajuće alkilamino grupe mogu da budu mono- ili dialkilovane, formirajuće grupe koje obuhvataju, ali nisu ograničene na N-metilamino, N-etilamino, N,N-dimetilamino, N,N-etilmetilamino, N,N-dietilamino, N-propilamino, i N,N-metilpropilamino.
[0164] U ovom tekstu, izraz "alkinil" odnosi se na nerazgranti ili razgranati lanac ugljovodonične grupe koji ima jednu ili više trostrukih veza i koji sadrži od 2 do 20 atoma ugljenika. (C2-C6)alkinil ima od 2 do 6 atoma ugljenika. (C2- C4)alkinil ima od 2 do 4 atoma ugljenika. Primeri za alkinil grupe obuhvataju, ali nisu ograničeni na, etinil, propinil, hidroksipropinil, butin-1-il, butin-2-il, pentin-1-il, 3-metilbutin-1-il, ili heksin-2-il.
[0165] U ovom tekstu, izrazi "amido" i "karbamoil" odnosi se na amino grupu kao što je opisano dole u tekstu, koja je spojena za matičnu molekulski deo grupe preko karbonil grupe (na primer, -C(=O)NRR’), ili obrnuto (-N(R)C(=O)R’). U ovom tekstu, "Amido" i "karbamoil" obuhvataju "C-amido", "N-amido" i "acilamino". R i R’ su kako je definisano u tekstu.
[0166] U ovom tekstu, izraz "C-amido" odnosi se na -C(=O)NRR’ grupu sa R i R’ kako je definisano u tekstu.
[0167] U ovom tekstu, izraz "amino" odnosi se na -NRR’, u kojoj su R i R’ nezavisno odabrani iz grupe koju čine vodonik, alkil, heteroalkil, aril, karbociklil, i heterociklil. Osim toga, R i R’ mogu da se udruže da bi se formirao heterociklil.
[0168] U ovom tekstu, izraz "aril" odnosi se na karbociklični aromatični sistem koji sadrži jedan prsten, ili su dva ili tri prstena spojeni zajedno kada su atomi u prstenu sve ugljenici. Izraz "aril" grupe obuhvata, ali nije ograničen na grupe kao što su fenil, naftil, ili antracenil.
[0169] U ovom tekstu, izraz "arilalkoksi" ili "aralkoksi" odnosi se na aril grupu spojenu za matični deo molekula preko alkoksi grupe. Primeri za arilalkoksi grupe uključuju, ali nisu ograničeni na, benziloksi ili fenetoksi.
[0170] U ovom tekstu, izraz "arilalkil" ili "aralkil" odnosi se na aril grupu koja je vezana za matični deo molekula preko alkil grupe.
[0171] U ovom tekstu, izraz "ariloksi" odnosi se na aril grupu koja je vezana za marični deo molekula preko oksi (-O-).
[0172] U ovom tekstu, izraz "karbamat" odnosi se na O-karbamil ili N-karbamil grupu kako je definisana u tekstu.
[0173] U ovom tekstu, izraz "karbonil" kada je sam obuhvata formil -C(=O)H i u kombinaciji predstavlja -C(=O)- grupu.
[0174] U ovom tekstu, izraz "karboksil" ili "karboksi" odnosi se na -C(=O)OH ili odgovarajući "karboksilatni" anjon, kao što je u soli karboksilne kiseline. "O-karboksi" grupa se odnosi na RC(=O)O-grupu, gde je R kako je definisano u tekstu. "C-karboksi" grupa odnosi se na -C(=O)OR grupe gde je R kako je definisano u tekstu.
[0175] U ovom tekstu, izraz "cijano" odnosi na -CN.
[0176] U ovom tekstu, izraz "karbociklil" se odnosi na zasićenu ili delimično zasićenu monocikličnu ili kondenzovanu bicikličnu ili tricikličnu grupu u kojoj atomi u prstenu u cikličnom sistemu svi predstavljaju ugljenik i gde svaka ciklična grupa sadrži od 3 do 12 atoma ugljenika u prstenu.
"Karbociklil" obuhvata benzo spojen za karbociklilni prstenasti sistem. Jedna grupa iz karbociklila ima od 5 do 7 atoma ugljenika. Primeri za karbociklil grupe obuhvataju, ali nisu ograničeni na, ciklopropil, ciklobutil, ciklopentil, cikloheksil, i cikloheptil, tetrahidronaftil, indanil, oktahidronaftil, 2,3-dihidro-1H-indenil, ili adamantil.
[0177] U ovom tekstu, izraz "cikloalkil" odnosi se na zasićeni monociklični, bicikličnu ili tricikličnu grupu u kojoj atomi u cikličnom sistemu svi predstavljaju ugljenik i gde svaka grupa (deo grupe) sadrži od 3 do 12 atoma ugljenika u prstenu. Jedna grupa u cikloalkilima ima od 5 do 7 atoma ugljenika. Primeri za cikloalkil grupe uključuju, ali nisu ograničeni na, ciklopropil, ciklobutil, ciklopentil, cikloheksil, cikloheptil, ili adamantil.
[0178] U ovom tekstu, izraz "cikloalkenil" se odnosi na delimično zasićeni monociklični, bicikličnu ili tricikličnu grupu u kojoj atomi u cikličnom sistemu svi predstavljaju ugljenik i gde svaka grupa (deo grupe) sadrži od 3 do 12 atoma ugljenika u prstenu. Jedna grupa u karboalkenilima ima od 5 do 7 atoma ugljenika. Primeri za cikloalkenil grupe obuhvataju, ali nisu ograničeni na, ciklobutenil, ciklopentenil, ili cikloheksenil.
[0179] U ovom tekstu "ciklil" se odnosi na aril, heterociklil, ili karbociklil grupu koja je definisana u tekstu.
[0180] U ovom tekstu "halo" or "halogen" odnosi se na fluor, hlor, brom, ili jod.
[0181] U ovom tekstu "haloalkoksi" se odnosi na haloalkil grupu koja je vezana za matični deo molekula preko atoma kiseonika. Primeri za haloalkoksi grupe obuhvataju, ali nisu ograničeni na, trifluorometoksi, 2-fluoroetoksi, ili 3-hloropropoksi.
[0182] U ovom tekstu "haloalkil" se odnosi na alkil grupu koja ima značenje kao što je definisano u prethodnom delu teksta gde su jedan ili više vodonika zamenjeni halogenom. Posebno su prihvaćeni monohaloalkil, dihaloalkil ili polihaloalkil grupe. Monohaloalkil grupa, za jedan primer, može da ima jodo, bromo, hloro ili fluoro atom unutar grupe. Dihalo ili polihaloalkil grupe mogu da imaju dva ili više istih halo atoma ili kombinaciju različitih halo grupa. Primeri za haloalkil grupe obuhvataju, ali nisu ograničeni na, fluorometil, difluorometil, trifluorometil, hlorometil, dihlorometil, trihlorometil, pentafluoroetil, heptafluoropropil, difluorohlorometil, dihlorofluorometil, difluoroetil, difluoropropil, dihloroetil ili dihloropropil.
[0183] U ovom tekstu "heteroalkil" se odnosi na nerazgranti ili razgranati alkil lanac, gde su jedan, dva, ili tri ugljenika koja formiraju alkil lanac zamenjeni heteroatomom koji je nezavisno odabran iz grupe koju čine O, N, i S, i gde heteroatom(i) azot i/ili sumpor (ukoliko su prisutni) mogu po slobodnom izboru da budu oksidovani i gde azot kao heteroatom(i) (ukoliko je prisutan) može po slobodnom izboru da bude kvaternizovan. Heteroatom(i) O, N i S mogu, na primer, da budu postavljeni u unutrašnji deo heteroalkil grupe, tj., heteroalkil može biti vezan za ostatak molekula preko atoma ugljenika. Do dva heteroatoma mogu da budu konsekutivna u nizu, kao što su, na primer, -CH2-NH-OCH3. Shodno tome, dalji primer za "heteroalkil" grupu predstavlja nerazgranatu ili razgranatu alkil grupu, u kojoj su dva konsekutivna atoma ugljenika redom zamenjena heteroatomima S i N, i gde sumpor kao heteroatom može dalje da bude oksidovan, što rezultira u formiranju grupa kao što su, na primer, -S(=O)2-NH2, -S(=O)2-NH(alkil) ili -S(=O)2-N(alkil)(alkil).
[0184] U ovom tekstu, izraz "heteroalkilen" odnosi se na heteroalkil grupu koja je vezana na dva mesta. Primeri uključuju, ali nisu ograničeni na, -CH2OCH2-, -CH2SCH2-, i - CH2NHCH2-, -CH2S-, ili -CH2NHCH(CH3)CH2-. Shodno tome, izraz "heteroalkilen" može na primer da se odnosi na nerazgranatu ili razgranatu alkilensku grupu (tj. na nerazgranatu ili razgranatu alkandiil grupu) koja ima od 1 do 6 atoma ugljenika, gde su 1, 2 (ukoliko je prisutan) ili 3 (ukoliko je prisutan) od pomenutih atoma ugljenika zamenjeni heteroatomom koji je nezavisno odabran O, N ili S. Jasno je da će prisustvo atoma vodonika da zavisi od valence heteroatoma koji zamenjuje odgovarajući atom ugljenika. Ukoliko je, na primer, atom ugljenika u -CH2- grupi zamenjen O ili S, rezultujuća grupa će biti redom -O- ili -S-, dok će to biti -N(H)-kada je atom ugljenika zamenjen N. Isto tako, ako je centralni atom ugljenika u grupi -CH2-CH(-CH3)-CH2- zamenjen N, rezultujuća grupa će biti -CH2-N(-CH3)-CH2-. Primer za "heteroalkilen" grupu je nerazgranata ili razgranata alkilenska grupa, u kojoj su dva konsekutivna atoma uglenika zamenjena redom heteroatomima S i N, i gde sumpor kao heteroatom može dalje da se oksiduje, što rezultira u formiranju grupa kao što su, na primer, -S(=O)2-N(H)- ili -S(=O)2-N(alkil)-. Shodno tome, grupe -S(=O)2-N(H)- i -S(=O)2-N(alkil)- (na primer, -S(=O)2-N(C1-C6 alkil)-) predstavljaju primere "heteroalkilenskih" grupa.
[0185] U ovom tekstu, izraz "heteroaril" odnosi se na 3 do 7-očlani nezasićeni monociklični prsten, ili na kondenzovani biciklični ili triciklični prstenasti sistem u kojem su prstenovi aromatični i gde barem jedan prsten sadrži najmanje jedan atom koji je odabran iz grupe koju čine O, S, i N. Jedna grupa za heteroarile ima od 5 do 7 atoma ugljenika. Primeri za heteroarilne grupe obuhvataju, ali nisu ograničeni na, piridinil, imidazolil, imidazopiridinil, pirimidinil, pirazolil, triazolil, pirazinil, tetrazolil, furil, tienil, izoksazolil, tiazolil, oksadiazolil, oksazolil, izotiazolil, pirolil, hinolinil, izohinolinil, indolil, benzimidazolil, benzofuranyl, cinolinil, indazolil, indolizinil, ftalazinil, piridazinil, triazinil, izoindolil, pteridinil, purinil, oksadiazolil, triazolil, tiadiazolil, tiadiazolil, furazanil, benzofurazanil, benzotiofenil, benzotiazolyl, benzoksazolil, hinazolinil, hinoksalinil, naftiridinil, ili furopiridinil.
[0186] U ovom tekstu, izraz "heterociklil" ili "heterocikl" svaki od njih se odnosi na zasićeni, delimično nezasićeni, ili u potpunosti nezasićeni monocikličnu, bicikličnu, ili tricikličnu heterocikličnu grupu koja sadrži najmanje jedan heteroatom kao član prstena, gde svaki heteroatom može da bude nezavisno odabran iz grupe koju čine azot, kiseonik, i sumpor gde atomi aztoa ili sumpora mogu da budu oksidovani (na primer, -N=O, -S(=O)-, ili -S(=O)2-). Osim toga, 1, 2, ili 3 atoma ugljenika iz heterociklila može po slobodnom izboru da budu oksidovani (na primer, da grade okso grupu ili =O). Jedna grupa iz heterociklila ima od 1 do 4 heteroatoma kao članova prstena. Naredna grupa iz heterociklila ima od 1 do 2 heteroatoma kao članova prstena. Jedna grupa iz heterociklila ima od 3 do 8 članova prstena u svakom prstenu. Još jedna grupa iz heterociklila ima od 3 do 7 članova prstena u svakom prstenu. Ponovo naredna grupa heterociklila ima od 5 do 6 atoma prstena u svakom prstenu. "Heterociklil" obuhvata heterociklil grupu koja je spojena za karbociklil ili benzo prstenaste sisteme. Primeri za heterociklil grupe uključuju, ali nisu ograničeni na, pirolidinil, tetrahidrofuranl, dihidrofuranil, tetrahidrotienil, tetrahidropiranil, dihidropiranil, tetrahidrotiopiranil, piperidino, morfolino, tiomorfolino, tioksanil, piperazinil, homopiperazinil, azetidinil, oksetanil, tietanil, homopiperidinil, oksepanil, tiepanil, oksazepinil, diazepinil, tiazepinil, 2-pirolinil, 3-pirolinil, indolinil, 2H-piranil, 4H-piranil, dioksanil, 1,3-dioksolanil, pirazolinil, ditianil, ditiolanil, dihidropiranil, dihidrotienil, dihidrofuranil, pirazolidinilimidazolinil, ili imidazolidinil. Primeri za heteroarile koji predstavljaju heterociklile obuhvataju, ali nisu ograničeni na, piridinil, imidazolil, imidazopiridinil, pirimidinil, pirazolil, triazolil, pirazinil, tetrazolil, furil, tienil, izoksazolil, tiazolil, oksadiazolil, oksazolil, izotiiazolil, pirolil, hinolinil, izohinolinil, indolil, benzimidazolil, benzofuranil, cinolinil, indazolil, indolizinil, ftalazinil, piridazinil, triazinil, izoindolil, pteridinil, purinil, oksadiazolil, triazolil, tiadiazolil, tiadiazolil, furazanil, benzofurazanil, benzotiofenil, benzotiazolil, benzoksazolil, hinazolinil, hinoksalinil, naftiridinil, ili furopiridinil.
[0187] U ovom tekstu, izraz "heterocikloalkil" odnosi se na heterociklil grupu koja nije potpuno nezasićena, na primer, jedan ili više prstenastih sistema iz heterocikloalkila nije aromatično. Primeri za heterocikloalkile uključuju piperazinil, morfolinil, piperidinil, ili pirolidinil.
[0188] U ovom tekstu, izraz "hidroksil" se odnosi na -OH.
[0189] U ovom tekstu, izraz "hidroksialkil" se odnosi na hidroksil grupu koja je vezana za matični deo molekula preko alkil grupe.
[0190] U ovom tekstu, izraz "u glavnom lancu" odnosi se na najduži granični ili susedni lanac atoma ugljenika počevši od tačke vezivanja grupe za jedinjenja u bilo kojoj od ovde opisanih formula.
[0191] U ovom tekstu, izraz "linearni lanac atoma" odnosi se na najduži ravnočlani lanac atoma koji su nezavisno odabrani od ugljenika, azota, kiseonik i sumpora.
[0192] U ovom tekstu, izraz "niži", gde nije drugačije definisano, znači da sadrži od 1 do i uključujući 6 atoma ugljenika.
[0193] U ovom tekstu, izraz "niži aril" označava fenil ili naftil.
[0194] U ovom tekstu, izraz "niži heteroaril" označava ili 1) monociklični heteroaril koji obuhvata pet ili šest ćlanova u prstenu, od kojih izmedju jednog i četiri pomenuta člana mogu biti heteroatomi koji si odabrani od O, S, or N.
[0195] U ovom tekstu, izraz "nitro" odnosi se na -NO2.
[0196] U ovom tekstu, izraz "sulfonat", "sulfonska kiselina" i "sulfonska" odnosi se na -SO3H grupu i na njen anjon jer se sulfonska kiselina koristi u formiranju soli.
[0197] U ovom tekstu, izraz "sulfanil" se odnosi na -S-.
[0198] U ovom tekstu, izraz "sulfinil" odnosi se na -S(=O)R, sa R kako je definisano ranije u tekstu.
[0199] U ovom tekstu, izraz "sulfonil" odnosi se na -S(=O)2R, sa R kako je definisano ranije u tekstu.
[0200] U ovom tekstu, izraz "sulfonamid" odnosi se na N-sulfonamido ili S-sulfonamido grupu kako je definisano u tekstu.
[0201] U ovom tekstu, izraz "N-sulfonamido" odnosi se na RS(=O)2N(R’)-grupu sa R i R’ kako su definisani u samom tekstu. Primeri neograničavajućih N-sulfonamido grupa su -NHSO2CH3, -NHSO2CH2CH3, -NHSO2(fenil), ili -NHSO2(izopropil).
[0202] U ovom tekstu, izraz "S-sulfonamido" odnosi se na -S(=O)2NRR’, grupu, sa R i R’ kako je definisano u samom tekstu.
[0203] U ovom tekstu, izraz "urea" odnosi se na -N(R)C(=O)N(R) grupu gde su R i R’ kako je definisano u tekstu.
[0204] U ovom tekstu, izraz " grupa za vezivanje vodonika " odnosi se na supstituent-grupu, koja je sposobna da učestvuje u ne-kovalentnom vezivanju izmedju vodonika i narednog atoma (obično azot ili kiseonik). Primeri obuhvataju, ali nisu ograničeni na, -NH2, -OH, amido, -S(O)2NH2,-C(=O)NH2, -CH2-C(=O)NH2, i -CH2-NH2. Ostali ne-ograničavajući primeri obuhvataju -NHC(=O)CH3 ili -NHCH3.
[0205] U ovom tekstu, izraz"amide isostere" odnosi se na monociklični ili biciklični prstenasti sistem koji je izosteričan ili bioizosteričan sa amidnim delom grupe. Primeri za amidne izostere uključuju, ali nisu ograničeni na one koji su opisani u, na primer, Meanwell (2011) J. Med. Chem. PMID: 21413808.
[0206] U ovom tekstu, izraz "po slobodnom izboru supstituisan" označava da prošla ili prethodna grupa može biti supstituisana ili nesupstituisana. Kada su supstituisani, supstituenti iz "po slobodnom izboru supstituisane" grupe obuhvataju, bez ograničenja, jedan ili više supstituenata koji su nezavisno odabrani iz sledećih grupa ili posebno odredjenog skupa grupa, samostalno ii u kombinaciji: niži alkil, niži alkenil, niži alkinil, niži alkanoil, niži heteroalkil, niži heterocikloalkil, niži haloalkil, niži cikloalkil, fenil, aril, ariloksi, niži alkoksi, niži haloalkoksi, okso, niži aciloksi, karbonil, karboksil, niži alkilkarbonil, niži karboksiestar, niži karboksamido, cijano, hidrogen, halogen, hidroksil, amino, niži alkilamino, arilamino, aminoalkil, amido, nitro, tiol, niži alkiltio, niži haloalkiltio, niži perhaloalkiltio, ariltio, sulfonat, sulfonska kiselina, trisupstituisani silil, N3, SH, SCH3, C(O)CH3, CO2CH3, CO2H, piridinil, tiofen, furanil, karbamat, i urea. Dva supstituenta mogu da se spoje zajedno da bi formirali kondenzovani petočlani-, šestočlani-, ili sedmočlani karbociklični ili heterociklični prsten koj se sastoji od nula do tri heteroatoma, na primer formiranjem metilendioksi ili etilendioksi. Po slobodnom izboru supstituisana grupa može da bude nesupstituisana (na primer, -CH2CH3), potpuno supstituisana (na primer, -CF2CF3), monosupstituisana (na primer, - CH2CH2F) ili supstituisana na nivou bilo gde izmedju potpuno supstituisanog i monosupstituisanog (na primer, -CH2CF3). Ukoliko su supstituenti navedeni bez odredjene kvalifikacije u vezi sa zamenom, podrazumeva se da su obuhvaćeni i supstituisani i nesupstituisani oblici. Ukoliko je supstituent odredjen kao "supstituisan", namera je bila da se dobije supstituisani oblik. Osim toga, različiti nizovi opcionih supstituenata na odredjenim delovima (grupa) mogu se definisati po potrebi; u ovim slučajevima, opciona supstitucija će biti ta koja je i navedena, često odmah nakon fraze, "po slobodnom izboru (opciono) supstituisan sa" U jednoj specifičnoj definiciji, opcioni supstituenti su odabrani od hidroksil, halo, alkil, alkoksi, haloalkil, haloalkoksi, -N((C1-C3)alkil)2, -NH((C1-C3)alkil), -NHC(=O)((C1-C3)alkil), -C(=O)OH, -C(=O)O((C1-C3)alkil), -C(=O)(C1-C3)alkil), -C(=O)NH2,-C(=O)NH(C1-C3)alkil), -C(=O)NH(cikloalkil), -C(=O)N(C1-C3)alkil)2, -S(=O)2((C1-C3)alkil), -S(=O)2NH2, -S(=O)2N((C1-C3)alkil)2, -S(=O)2NH((C1-C3)alkil), -CHF2, -OCF3, -OCHF2, -SCF3, -CF3, -CN, -NH2, -NO2, ili tetrazolil.
[0207] U ovom tekstu, izraz "opcioni supstituent" označava da odgovarajući supstituent može biti prisutan ili može da bude odsutan. Shodno tome, jedinjenje sa 1, 2 ili 3 opciona supstituenta može da bude nesupstituisano ili može da bude supstituisano sa 1, 2 ili 3 supstituenta.
[0208] Ukoliko drugačije nije naznačeno, izraz R ili R’, pojavljuje se sam i bez oznake broja, i odnosi se na deo grupe koji je odabran iz grupe koju čine vodonik, alkil, cikloalkil, heteroalkil, aril, heteroaril i heterocikloalkil. Bez obzira na to da li R grupa ima oznaku broja ili ne, podrazumeva se da su svaka R grupa, uključujući R, R’ i Rp je p=(1, 2, 3, ... p), svaki supstituent, i svaki izraz nezavisni od svih drugih kad je reč o konkretnom izboru iz grupe. Ako se bilo koja promenjiva, supstituent, ili izraz (na primer, aril, heterocikl, R, itd.) javljaju više puta u formuli ili generičkoj strukturnoj formuli, njihova definicija je pri svakom javljanju nezavisna od definicije u bilo kom drugom pojavljivanju. Stručnjaci upućeni u stanje tehnike prepoznaće da odredjene grupe mogu da budu vezane za matični molekul ili mogu zauzeti položaj u lancu elemenata sa bilo kog kraja, kao što je i napisano. Dakle, samo kao primer, nesimetrična grupa kao što je -C(=O)N(R)- može biti vezana za matični deo grupe na bilo kojem ugljeniku ili azotu.
[0209] Asimetrični centri postoje u jedinjenjima koja su opisana obde u tekstu. Ovi centri su označeni simbolima "R" ili "S", u zavisnosti od konfiguracije supstituenata oko hiralnog atoma ugljenika. Podrazumeva se da su pronalaskom obuhvaćeni svi stereohemijski izomerni oblici, uključujući dijastereomerne, enantiomerne, i epimerne oblike, kao i d-izomere i 1-izomere, i njihove smeše. Pojedinačni stereoizomeri iz jedinjenja mogu da se dobiju sintetičkim putem iz komercijalno dostupnih polaznih materijala koji sadrže hiralne centre ili pripremanjem smeša enantiomernih proizvoda što je praćeno razdvajanjem kao što je konverzija u smešu dijastereomera što je praćeno separacijom ili rekristalizacijom, hromatografskim tehnikama, direktnim razdvajanjem enantiomera na hromatografskoj koloni za hiralno razdvajanje, ili drugim odgovarajućim postupcima koji su pozanti u stanju tehnike. Polazna jedinjenja odredjene stereohemije su ili komercijalno dostupna ili se mogu napraviti i razdvojiti tehnikama koje su poznate u stanju tehnike. Pored toga, ovde prikazana jedinjenja mogu postojati kao geometrijski izomeri. Dati pronalazak obuhvata sve cis, trans, sin, anti, (E), i (Z) izomere kao i njihove odgovarajuće smeše. Osim toga, mogu da postoje i kao tautomeri; svi tautomerni izomeri predstavljeni su ovim pronalaskom. Osim toga, ovde opisana jedinejnja postoje u nesolvatizovanoj kao i u solvatizovanoj formi sa farmaceutski prihvatljivim rastvaračima kao što su voda, etanol, i njima slični rastvarači. U principu, solvatizovani oblici se smatraju ekvivalentom za nesolvatizovane oblike.
[0210] U ovom tekstu, izraz "optički aktivan" se odnosi na sposobnost jedinjenja da rotira ravan polarizovanog svetla. U kontekstu pronalaska, izraz se odnosi na smeše enantiomera koje ne predstavljaju racemske smeše; to jest, ne smeša (+) enantiomera u odnosu 50:50 i odgovarajući (-) enantiomer.
[0211] U ovom tekstu, izraz "N-supstituisani aril ili heteroarilciklopropilamin" (ili, isto tako, "N-supstituisani aril ili heteroaril- ciklopropilamin"), odnosi se na jedinjenje sa jezgrom koje čini 1,2 disupstituisani ciklopropil u kojem su mesta 1 i 2 supstituisana sa supstituisanom amino grupom i supstituisanom aril ili heteroaril grupom. Ovde opisana jedinjenja Formule (II) i Formule (III) predstavljaju primere za N-supstituisane aril- ili heteroaril-ciklopropilamine.
[0212] U ovom tekstu, izraz "enantiomerni višak" ili "ee" ili "procenat enantiomernog viška" odnosi se na razliku izmedju molske frakcije jednog specifičnog enantiomera (tj., odredjenog enantiomera) i molske frakcije drugih enantiomera u odnosu na sumu molskih frakcija od oba enantiomera, izraženu kao procentualnu vrednost, i tako opisuje stepen viška jednog specifičnog enantiomera u odnosu na drugi enantiomer. Ako je na primer, specifični enantiomer obezbedjen u odsustvu drugog enantiomera, enantiomerni višak će biti 100%, dok racemat koji sadrži jednake molarne količine od dva enantiomera imaće enantiomerni višak od 0%. Shodno tome, "enantiomerni višak" ili "ee" ili "procenat enantiomernog viška" definisan je sledećom formulom:
(molska frakcija odredjenog enantiomera) – (molska frakcija drugog enantiomera) .100
(molska frakcija odredjenog enantiomera) – (molska frakcija drugog enantiomera)
[0213] U ovom tekstu, izraz “prevencija pojačavanja simptoma” se odnosi kako na sprečavanje da se simptom pojača ili pogorša, tako i na usporavanje pojačavanja simptoma. Na primer, simptom može da se meri kao količina odredjenog markera bolesti, tj. proteina (npr. tumorski biomarkeri). U drugom primeru marker može biti opadanje kognitivnih sposobnosti. Prevencija pojačavanja, prema definiciji koja je u ovom tekstu opisana, znači da se količina simptoma ne povećava (npr. proteina ili opadanja kognitivnih sposobnosti) ili da je brzina kojom se pojačava redukovana.
[0214] U ovom tekstu, izraz “tretman oboljenja ili poremećaja” odnosi se na usporavanje ili na preokret u napretku bolesti. Tretiranje oboljenja ili poremećaja obuhvata lečenje simptoma i/ili smanjenje simptoma bolesti.
[0215] U ovom tekstu, izraz “prevencija oboljenja ili poremećaja” odnosi se na usporavanje bolesti ili pojave bolesti ili simptoma iste. Prevencija bolesti ili oboljenja može da obuhvati zaustavljanje početka bolesti ili njenih simptoma. U ovom tekstu, izraz “jedinična doza” odnosi se na fizički odvojenu jedinicu kao što je kapsula ili tableta koja je pogodna za jediničnu dozu za humanog pacijenta. Svaka jedinica sadrži predodredjenu količinu jedinjenja Formule (I), (Ia), (Ib), (II) ili (III) koja je otkrivena ili se veruje da proizvodi željeni farmakokinetički profil koji dovodi do postizanja željenog terapijskog efekta. Jedinična doza je izgradjena od jedinjenja Formule (I), (Ia), (Ib), (II) ili (III) zajedno sa najmanje jednim farmaceutski prihvatljivim nosačem, soli, ekscipijensom, ili njihovom kombinacijom.
[0216] U kontekstu datog pronalaska, izrazi “ispitanik”, “pacijent” ili “pojedinac”, kao što je ispitanik kojem je potreban tretman ili prevencija, može da bude životinja, vertebrat/ kičmenjak, sisar, glodar (na primer, zamorče, hrčak, pacov, miš), mišoliki glodar (na primer miš), rod pasa (na primer pas), rod mačaka (na primer, mačka), rod konja (na primer, konj), primat, bilo koji majmun (na primer mali ili čovekoliki majmun), mali majmun (na primer, marmozet, babun), čovekoliki majmun (kao što je na primer, gorila, šimpanza, orangutan, gibon), ili čovek. Značenje izraza “životinja”, “sisar” itd., dobrno je poznat u stanju tehnike i može na primer da bude izvedeno iz Wehner und Gehring (1995; Thieme Verlag). U kontekstu ovog pronalaska je posebno predvidjeno da treba da budu lečene one životinje koje su značajne u ekonomskom, agronomskom ili naučnom pogledu. Organizmi koji su značajni za nauku, obuhvataju ali nisu ograničeni na, miševe, pacove i zečeve. Niži organizmi kao što su na primer, voćne muve poput
Drosophila melagonaster i nematode poput Caenorhabditis elegans mogu takodje da se koriste u naučnim pristupima. Neograničavajući primeri životinja koje su značajne u agronomiji su ovca, stoka, i svinja, dok se na primer, mačke i psi smatraju značajnim životinjama sa ekonomske tačke gledišta. Najbolje je da ispitanik/ pacijent/ pojedinac bude sisar; poželjnije je da ispitanik/ pacijent/ pojedinac bude čovek ili sisar koji nije čovek (na primer, zamorče, hrčak, pacov, miš, zec, pas, mačka, konj, majmun, čovekoliki majmun, marmozet, babun, gorila, šimpanza, orangutan, gibon, ovca, goveda, ili svinja); još bolje, je da ispitanik/ pacijent/ pojedinac bude čovek.
[0217] Kako se ovde koristi, izraz “doza” ii “doziranje” odnosi se na količinu aktivnog sastojka koju pojedinac uzima ili koja se daje odjednom. Na primer, 40 mg doze jedinjenja Formule (I), (Ia), (Ib), (II) ili (III), odnosi se u slučaju doznog režima od dva puta na dan, na situaciju gde pojedinac uzima 40 mg jedinjenja Formule (I) dva puta na dan, na primer, 40 mg ujutro i 40 mg uveče. Doza od 40 mg jedinjenja Formule (I), (Ia), (Ib), (II) ili (III) može da bude podeljena u dve ili više doznih jedinica, na primer, dve jedinične doze od 20 mg jedinjenja Formule (I), (Ia), (Ib), (II) ili (III) u obiliku tablete ili dve jedinične doze od 20 mg jedinjenja Formule (I), (Ia), (Ib), (II) ili (III) u obliku kapsule.
[0218] U ovom tekstu, izraz “farmaceutski prihvatljivi prolek” predstavlja jedinjenje koje može da se prevede pod fiziološkim uslovima ili solvolizom u navedeno jedinjenje ili u farmaceutski prihvatljivu so tog jedinjenja.
[0219] U ovom tekstu, izraz “farmaceutski aktivni metabolit” označava farmakološki aktivni proizvod proizveden putem metabolizma u organizmu odredjenog jedinjenja ili njegove soli. Metaboliti jedinjenja mogu se identifikovati korišćenjem rutinskih tehnika poznatih u stanju tehnike i njihove aktivnosti koje su odredjene korišćenjem testova kao što su oni opisani u tekstu.
[0220] U ovom tekstu, izraz “farmaceutski prihvatljiva so” označava so koja zadržava biološku efikasnost slobodnih kiselina i baza navedenog jedinjenja i koje nije biološki ili na neki drugi način nepoželjno. Jedinjenje za upotrebu u pronalasku može da poseduje dovoljan broj kiselih, baznih ili i jednih i drugih funkcionalnih grupa, i shodno tome reaguje sa bilo kojom od brojnih neorganskih ili organskih baza, i neorganskih i organskih kiselina da bi se formirala farmaceutski prihvatljiva so. Primeri farmaceutski prihvatljivih soli obuhvataju one soli dobijene reakcijom jedinjenja iz datog pronalaska sa mineralnim ili organskim kiselinama i bazama, kao što sto su soli uključujući sulfate, pirosulfate, bisulfate, sufite, bisulfite, fosfate, monohidrofosfate, dihidrofosfate, metafosfate, pirofosfate, hloride, bromide, jodide, acetate, propionate, dekanoate, kaprilate, akrilate, formate, izobutirate, kaproate, heptanoate, propiolate, oksalate, malonate, succinate, suberate, sebacate, fumarate, maleate, butin-1,4- dioate, heksin-1,6-dioate, benzoate, hlorobenzoate, metilbenzoate, dinitrobenzoate, hidroksibenzoate, metoksibenzoate, ftalate, sulfonate, ksilensulfonate, fenilacetate fenilpropionate, fenilbutitate, citrate, laktate, gamahidroksibutirate, glikolate, tartarate, metan-sulfonate, propansulfonate, naftalen-1-sulfonate, naftalen-2-sulfonate. ili mandelate.
[0221] U ovom tekstu, izraz “farmaceutski prihvatljivi nosač” odnosi se na ne-API (API se odnosi na aktivne farmaceutske sastojke) supstance kao što su dezintegratori, vezivna sredstva, punioci, i lubrikanti u formulisanim farmaceutskim proizvodima. Oni su generalno gledano bezbedni za davanje ljudima na osnovu utvrdjenih standarda propisanih od strane vlade, uključujući one koji su objavljeni od strane administracije za hranu i lekove Sjedinjenih Američkih država i Evropske medicinske agencije.
[0222] Kao što se podrazumeva od strane iskusnog stručnjaka, odredjene varijable u listi supstituenata se ponavljaju (različito ime za isti substituent), od generičkih do drugih pojmova u listi, i/ili delimično preklapaju u sadržaju sa drugim pojmovima. U jedinjenjima iz pronalaska, iskusni stručnjak će prepoznati da supstituenti mogu da budu spojeni za ostatak molekula preko odredjenog broja položaja i gde su poželjni položaji ilustrovani u primerima.
[0223] Kako je opisnao u ovom tekstu, jedinjenja sa Formulama (I), (Ia) ili (Ib) mogu da sadrže asimetrične ugljenikove atome i stoga mogu da se javljaju u racemskim i optički čistim oblicima. Stoga, optički izomeri ili enantiomeri, racemati, tautomeri, i dijastereomeri jedinjenja Formule (I), (Ia) ili (Ib), takodje su obuhvaćeni ovim pronalaskom. Postupci iz datog pronalaska obuhvataju upotrebu svi tih izomera i njihovih smeša. Postupci razdvajanja enantiomernih i dijasteromernih smeša su dobro poznati od strane stručnjaka upućenih u stanje tehnike i dalje su opisana u priloženim primerima. Dati pronalazak obuhvata bilo koji izolovani racemat ili optički aktivni oblik jedinjenja opisan u Formulama (I), (Ia) ili (Ib), ili njihovu smešu. U jednom aspektu, jedinjenja iz pronalaska imaju trans konfiguraciju oko ciklopropil prstena kao u trans-fenilciklopropilaminu. U jednom aspektu, jedinjenja iz pronalaska imaju cis konfiguraciju oko ciklopropil prstena kao u cis-fenilciklopropilaminu. U poželjnom izvodjenju, jedinjenja Formule (I), (Ia) ili (Ib) imaju trans konfiguraciju. U poželjnom aspektu, jedinjenja Formule (I), (Ia) ili (Ib) su (-) stereoizomeri koji imaju trans konfiguraciju oko ciklopropilnog prstena.
[0224] Tipično, jedinjenja prema Formuli I), (Ia), (Ib), (II) ili (III), mogu biti efikasna u količini od oko 0.01 μg/kg do oko 100 mg/kg na dan na osnovu ukupne telesne težine. Aktivni sastojak može da se daje odjednom, ili može da bude podeljen u više manjih doza koje se dalju u unapred odredjenim vremenskim intervalima. Odgovarajući dozni oblik za svaku primenu/davanje može biti u interval od 1 μg do oko 2000 mg, najbolje od 5 μg do oko 1000 mg. Još poželjnije, količina aktivnog sastojka koja se daje je od oko 5 μg do oko 100 mg na dan. Ove doze zavise od farmakokinetičkih parametera iz odredjenog jedinjenja i ostalih ADME svojstava kao i od efikasnosti jedinjenja kod odredjenog oblika bolesti.
[0225] Podrazumeva se da su navedene doze, samo ilustrativni primeri koji ne treba da ograniče opseg (obim) pronalaska. Terapijski efikasna količina za svako aktivno jedinjenje može da varira sa faktorima uključujući ali bez ograničenja na aktivnost korišćenih jedinjenja, stabilnosti aktivnog jedinjenja u telu pacijenta, ozbiljnosti stanja koje treba ublažiti, ukupne težine pacijenta koji se leči, načina primene, lakoće apsorpcije, distribucije, i ekskrecije aktivnog jedinjenja od strane organizma, godišta i osetljivosti pacijenta koji treba da se tretira, i slično, kao što će biti očigledno stručnjaku. Iznos davanja može biti podešen kako se različiti faktori menjaju tokom vremena.
[0226] Za davanje oralnim putem, aktivna jedinjenja mogu biti uključena u formulaciju koja obuhvata farmaceutski prihvatljive nosače kao to su vezivna sredstva (na primer, želatin, celuloza, tragant guma), ekscpijenti (na primer, skrob, laktoza), lubrikanti (na primer, magnezijum stearat, silicijum dioksid), sredstva za dezintegraciju (na primer, alginate, Primogel, i kukuruzni skrob) i zasladjivači ili sredstva za davanje arome (na primer, glukoza, saharoza, saharin, metil salicilat i pepermint). Formulacije se mogu oralno isporučiti u obliku obloženih kapsula želatina ili komprimovanih tableta. Kapsule i tablete mogu da se dobiju bilo kojom od uobičajenih tehnika. Kapsule i tablete mogu biti obložene sa različitim premazima poznatim u stanju tehnike da bi se izmenili ukusi, arome, boje i oblici kapsula i tableta. Osim toga, tečni nosači kao što su masna ulja mogu da budu uključena u sastav kapsula.
[0227] Odgovarajuće oralne formulacije mogu da budu i u obliku suspenzija, sirupa, žvakaćih guma, oblande, eliksira, i sličnog. Ukoliko je potrebno, mogu da budu uključena i konvencionalna sredstva za pojačavanje arome, ukusa, boja, i oblika ovih posebnih formi. Osim toga, za uobičajenu primenu cevi za enteralnu ishranu kod pacijenata koji ne mogu da gutaju, aktivna jedinjenja se rastvaraju u prihvatljivom lipofilnom sredstvu na bazi biljnog ulja kao što je maslinovo ulje, kukuruzno ulje i suncokretovo ulje.
[0228] Aktivna jedinjenja mogu takodje da se primenjuju/ daju parenteralno u obliku rastvora ili suspenzija, ili u liofilizovanom obliku sposobnom za konverziju u rastvor ili suspenziju pre upotrebe. U tim formulacijama, mogu da se koriste diluenti ili farmaceutski prihvatljivi nosači kao što je sterilna voda i fiziološki soni rastvor pufera. Drugi uobičajeni rastvarači, pH puferi, stablizatori, antibakterijska sredstva, surfaktanti, i antioksidansi mogu da budu uključeni. Na primer, korisne komponente obuhvataju natrijum hlorid, acetate, citrate, ili fosfatne pufere, glicerin, dekstrozu, neetarska ulja, metil parabene (paraaminobenzoeva kiselina), polietilen glikol, propilen glikol, natrijum bisulfat, benzil alkohol, askorbinska kiselina i slično. Parenteralne formulacije mogu da se čuvaju u bilo kojem od uobičajenih kontejnera kao što su fiole i ampule.
[0229] Načini topikalne primene obuhvataju nazalne, bukalne, mukozalne, rektalne ili vaginalne primene. Za topikalnu primenu, aktivna jedinjenja mogu da se formulišu kao losioni, kremovi, masti, gelovi, prahovi, paste, sprejovi, suspenzije, kapi i aerosoli. Tako, jedno ili više sredstava za zgušnjavanje, sredstva za održavanje vlažnosti, i stabilizatori mogu da budu uključeni u formulacije. Primeri za takve agense, obuhvataju, ali nisu ograničeni na polietilen glikol, sorbitol, ksantan gumu, vazelin, pčelinji vosak, ili mineralno ulje, lanolin, skvalen, i slično. Specijalni oblik topikalne primene je putem transdermalnog flastera. Postupci za dobijanje transdermalnih flastera opisani su na primer, u Brow, et al. (1988) Ann. Rev. Med.39 : 221-229 koji je ovde pripojen na osnovu reference.
[0230] Subkutana implantacija sa odloženim oslobadjanjem aktivnih jedinjenja može takodje da predstavlja odgovarajući put primene. Ovo podrazumeva hirurške postupke za stavljanje aktivnog jedinjenja u bilo koju odgovarajuću formulaciju u subkutani prostor, na primer, ispred prednjeg trbušnog zida. Videti na primer, Wilson et al. (1984) J. Clin. Psych 45 : 242-247. Hidrogelovi mogu da se koriste kao nosači za odloženim oslobadjanjem aktivnih jedinjenja. Oni su obično napravljeni umrežavanjem biokompatiblinih polimera velike molekulske težine u mrežu, koja bubri u vodi da bi se formirao materijal poput gela. Po mogućstvu, hidrogelovi su biodegradibilni i bioresorbilni. Za potrebe ovog pronalaska, mogu biti korisni hidrogelovi načinjeni od polietilen glikola, kolagena ili poli(glikolne-ko-L-mlečne kiseline). Videti na primer, Phillips et al. (1984) J. Pharmaceut. Sci., 73 : 1718 : 1720.
[0231] Aktivna jedinjenja takodje mogu biti konjugovana, u ne-imunogene ne-peptidne polimere velike molekulske težine da bi se formirao polimerni konjugat. Na primer, aktivno jedinjenje se kovalentno vezuje za polietilen glikol da bi se formirao konjugat. Tipično je da takav konjugat pokazuje poboljšanu rastvroljivost, stabilnost, i smanjenu toksičnost i imunogenost. Tako, kada se primenjuje na pacijentu, aktivno jedinjenje u konjugatu može da ima duži poluživot u organizmu, i pokazuje bolju efikasnost. Videti generalno, Burnham (1994) Am, J. Hosp. Pharm. 15 : 210-218. PEGilovani proteini se trenutno koriste u terapijama zamene proteina i za druge terapeutske upotrebe. Na primer, PEGilovani interferon (PEG-INTRON A(reg. žig) se klinički koristi za lečenje Hepatitisa B. PEGilovana adenozin deaminaza (ADAGEN(reg. žig)) se koristi za lečenje ozbiljne kombinovane imunodeficijencije (SCIDS). PEGilovana L-asparaginaza (ONCAPSPAR ((reg. žig) se koristi za lečenje akutne limfoblastne leukemije (ALL). Poželjno je da kovalentno vezivanje izmedju polimera i aktivnog jedinjenja i/ ili samog polimera bude hidrolitički degradibilno u fiziološkim uslovima. Ti konjugati poznatiji kao “prolekovi” mogu lako da oslobadjaju aktivna jedinjenja unutar organizma. Kontrolisano oslobadjanje aktivnog jedinjenja postiže se umetanjem aktivnog sastojka u mikrokapsule, nanokapsule, ili hidrogelove koji su generalno poznati u stanju tehnike. Ostali farmaceutski prihvatljivi prolekovi jedinjenja iz ovog pronalaska obuhvataju, ali nisu ograničeni na, estre carbonate, tiokarbonate, N-acil derivate, N-aciloksialkil derivate, kvaternerne derivate ili tercijalne amine, N-Manihove baze, Šifove baze, aminokiselinske konjugate, fosfatne estre, metalne soli i sulfonatne estre.
[0232] Lipozomi se mogu koristiti i kao nosači za aktivna jedinjenja iz datog pronalaska. Lipozomi su micele napravljene od različitih lipida kao što su holesterol, fosfolipidi, masne kiseline, i njihovi derivati. Mogu da se koriste različiti modifikovani lipidi. Lipozomi mogu da smanje toksičnost aktivnih jedinjenja, i da povećaju stabilnost. Postupci dobijanja lipozomalnih suspenzija koje sadrže aktivne sastojke generalno su poznati u stanju tehnike. Videti na primer, Američki Patent br. 4,522,81 1 ; Prescott, Ed., Methods in Cell Biology, tom XIV, Academic Press, New York, N.Y. (1976).
[0233] Aktivna jedinjenja mogu takodje da se primenjuju u kombinaciji sa drugim aktivnim sredstvom koje sinergijski tretira ili sprečava iste simptome ili je efikasno za drugo oboljenje ili simptom kod pacijenta koji se tretira toliko dugo pošto drugo aktivno sredstvo ne ometa ili negativno utiče na efekte aktivnih jedinjenja iz pronalaska. Ta druga aktivna sredstva obuhvataju, ali nisu ograničena na antiinflamatona sredstva, antivirusna sredstva, antibiotike, antifungalna sredstva, antikoagulansi, lekovi za kardiovaskularna oboljenja, sredstva za snižavanje nivoa holesterola, lekovi protiv kancera, lekovi protiv hipertenzije, i njima slični lekovi.
[0234] Primeri za antineoplastična sredstva koja se koriste u kombinaciji sa jedinjenjima i postupaka iz datog pronalaska, genralno obuhvataju, i prikladno, alkilirajuća sredstva, anti/metabolite, epidofilotoksine, antineoplatične enzime, inhibitore topoizomeraza, prokarbazine, mitoksantrone, koordinacioni kompleksi platine, modifikatori bioloških odgovora i inhibitori rasta, hormonska/ anti-hormonska terapijska sredstva i hematopoetski faktori rasta. Primeri klase antineoplastika obuhvataju antraciline, vinka lekove, motomicine, bleomicine, citotoksične nukleozide, epotilone, diskodermolide, pteridin, dinenese i podofilotoksine. Naročito su korisni članovi onih klasa koje obuhvataju, na primer, karbinomicine, daunorubicine, aminopterine, metotreksate, metopterin, dihlorometotreksat, motomicin C, profiromicin, 5-fluorouracil, 6-merkaptopurin, gemcitabine, citozin arabinozid, podofilotoksine ili derivate podofilotoksina kao što su etoposid, etoposid fosfat ili teniposid, melfalen, viniblastin, vinkristin, leurozidin, vindezin, leurozin, paklitaksel i slično. Ostala korisna neoplastična sredstva obuhvataju estramustin, karboplantin, ciklofosfamid, bleomicin, gemcitibin, ifozamid, melfalan, heksametil melamin, tiotepa, citarbin, idatreksat, trimetreksat, dakarbazin, L-asparaginaze, kamptotecin, CPT-11, topotekan, ara-C, bikalutamid, flutamid, leuprolid, derivate-piridobenzoindola, interferone i interleukine.
Opis generalnog sintetičkog puta
[0235] Jedinjenja Formule (I), (Ia), (Ib), (II) ili (III) mogu da se sintetizuju u skladu sa ili po analogiji sa generalnim sintetičkim putevima koji su opisani u šemama 1, 2, i 3. Ostali putevi koji su poznati običnim stručnjacima, kao i ostali reaktanti i intermedijeri, mogu se takodje koristi za dobijanje jedinjenja Formule (I), (Ia), (Ib), (II) ili (III).
[0236] Komercijalno dostupni nitrostireni formule (1) podvrgnuti su reakciji ciklopropanacije korišćenjem trimetilsulfoksonijum jodida i kalijum tertbutilata. Nitro grupa u dobijenim derivatima trans nitrociklopropila formule (2) (koji predstavljaju smešu trans (1S, 2R), (1R, 2S)) mada se mogu koristiti pojedinačni djastereoizomeri koji odgovaraju (1S, 2R) i (1R, 2S)) se redukuje korišćenjem cinka u hlorovodoničnoj kiselini dajući derivate ciklopropilamina formule (3). Kasnija reduktivna alkilacija sa komercijalno dostupnih aldehidma formule (4) korišćenjem natrijum triacetoksiborohidrida kao redukcionog sredstva dovodi do stvaranja derivata ciklopropilamina formule (5) koji predstavljaju predmete ovog pronalaska.
[0237] Komercijalno dostupni aldehidi formule (6) su bili podvrgnuti Horner-Wadsworth-Emmons-ovoj reakciji korišćenjem trietil fosfono acetata i kalijum terc-butoksida u tetrahidrofuranu na temperaturi od 0 °C da bi se dobili derivati etil akrilata formule (7) koji su podvrgnuti ciklopropanaciji korišćenjem trimetilsulfoksonijum jodida i natrijum hidrida u dimetil sulfoksidu kao rastvaraču, što dovodi do formiranja derivata (trans)-etil ciklopropankarboksilata formule (8) (koji predstavljaju smešu trans ((1S, 2R), (1R, 2S)) mada se mogu koristiti pojedinačni dijastereoizomeri koji odgovaraju (1S, 2R) i (1R, 2S)). Hidroliza odgovarajućih derivata (trans)-ciklopropankarboksilne kiseline formule (9) se vrši korišćenjem NaOH u MeOH. Reakcija, prvo sa etil hloroformatom i trietilaminom u acetonu i kasnije sa natrijum azidom u vodi dovodi do formiranja derivata (trans)-ciklopropankarbonil azida formule (10). Reakcija sa terc-butanolom rezultira formiranjem derivata terc-butil (trans)-ciklopropilcarbamata formule (11). Reakcija sa komercijalno dostupnom bornom kiselinom ili derivatima boronatnih estara formule (12) korišćenjem acetonitrila i vode kao rastvarača, kalijum karbonata kao baze i Tetrakis(trifenilfosfin) Paladijuma (0) kao katalizatora što vodi ka formiranju derivata terc-butil (trans)-ciklopropilkarbamata formule (13).
[0238] Deprotekcijom Boc-grupe korišćenjem 2M HCl u dietil etru i korišćenjem dietil etra kao rastvarača vodi ka formiranju odgovarajućeg derivata hidrohloridne soli (trans)-ciklopropanamina formule (9). Reduktivna alkilacija sa komercijalno raspoloživim aldehidima formule (4) korišćenjem natrijum triacetoksiborohidrida kao redukcionog sredstva vodi ka formiranju ciklopropilamino derivata formule (5) koji predstavljaju predmete datog pronalaska.
[0239] Alkilacija derivatia terc-butil (trans)-ciklopropilkarbamata formule (13) sa komercijalno raspoloživim alkil halidima formule (14) korišćenjem natrijum hidrida kao baze i DMF kao rastvarača vodi ka formiranju derivata tercbutil (trans)-ciklopropilkarbamata formule (15). Deprotekcijom Boc-grupe korišćenjem 2M HCl u dietil etru korišćenjem dietil etra kao rastvarača vodi ka formiranju odgovarajućeg derivata hidrohloridne soli (trans)-ciklopropanamina formule (5) koji predstavljaju predmete datog pronalaska.
[0240] Alkilacijom komercijalno dostupnog aldehida formule (16) korišćenjem komercijalno dostupnog alkil halida formule (17), kalijum karbonata u N,N-dimetilformamidu vodi ka formiranju derivata aldehida formule (18). Horner-Wadsworth-Emmons-ova reakcija korišćenjem trietil fosfono acetata i kalijum tercbutoksida u tetrahidrofuranu na temperaturi od 0°C daje derivate etil akrilata formule (19) koji su podvrgnuti ciklopropanaciji korišćenjem trimetilsulfoksonijum jodida i natrijum hidrida u dimetil sulfoksidu kao rastvaraču, što dovodi do formiranja derivata (trans)-etil ciklopropankarboksilata formule (20). Hidroliza u odgovarajuće derivate (trans)-ciklopropankarboksilne kiseline formule (21) se vrši korišćenjem NaOH u MeOH. Reakcija, prvo sa etil hloroformatom i trietilaminom u acetonu i kasnije sa natrijum azidom u vodi dovodi do formiranja derivata (trans)-ciklopropankarbonil azida formule (22). Reakcija sa terc-butanolom rezultira formiranjem derivata terc-butil (trans)-ciklopropilkarbamata formule (23). Deprotekcijom Boc-grupe korišćenjem 2M HCl u dietil etru i korišćenjem dietil etra kao rastvarača vodi ka formiranju odgovarajućeg derivata hidrohloridne soli (trans)-ciklopropanamina formule (24).
[0241] Reduktivna alkilacija sa komercijalno raspoloživim aldehidima formule (4) korišćenjem natrijum triacetoksiborohidrida kao redukcionog sredstva vodi ka formiranju derivata (trans)-ciklopropilamina formule (25) koji takodje predstavljaju predmete datog pronalaska.
[0242] Alternativno, alkilacija derivata (trans)-ciklopropanamina formule (24) sa komercijalno raspoloživim alkil halidima formule (14) korišćenjem kalijum karbonat kao baze i N,N-dimetilformamida kao rastvarača takodje vodi ka formiranju derivata (trans)-ciklopropilamina formule (25), koji predstavljaju predmet datog pronalaska.
[0243] Kao što je poznato stručnjacima upućenim u stanje tehnike, derivati (trans)-ciklopropilamina formule (5) i (25) mogu takodje da se dobiju redom iz derivata (trans)-ciklopropanamina formule (3) i (24), dobro poznatim reakcijama (tj., ciklizacija).
[0244] Optički čista enantiomerno obogaćena jedinjenja mogu da se izoluju u različitim fazama sintetičke procedure i mogu da se koriste u narednim fazama reakcije.
Primeri
[0245] Program koji se koristi za generisanje imena koja odgovaraju strukturama u primerima jedinjenja prikazanim niže je ChemBioDraw Ultra, verzija 11.0.1. od strane CambrdigeSoft. Ovaj program označava molekule kao (1S,2R) konfiguraciju zbog konfiguracije ulazne strukture i pojam “trans” je zamenjen umesto izraza (1S, 2R) koji je naveden u programu. Pokazano je da struktura prikazana u nastavku za jedinjenja iz primera u nastavku imaju jednu posebnu stereohemijsku konfiguraciju oko ugljenikovih atoma u ciklopropilu iz fenilciklopropilaminskog jezgra (1S, 2R). Osim ukoliko nije navedeno drugačije, jedinjenja čije su sinteze navedene u primerima, predstavljaju smeše koje imaju obe konfiguracije (1R,2S) i (1S, 2R), odnosno da su “trans” u pogledu ciklopropil prstena iz ciklopropil prstenastog sistema. To je zbog činjenice da je fenilciklopropilamin koji se koristi kao polazni materijal ima “trans” konfiguraciju.
Smatra se da cis konfiguracija polaznog materijala ili pojedinačnih dijasteromera može da se koristi kao konfiguracija polaznog materijala, od kojih su svi ili komercijalno ili sintetički dostupni. Pronalazak se tako odnosi na jedinjenja koja imaju specifične stereohemijske konfiguracije oko ciklopropil prstena na primer, trans (1R,2S) i (1R,2S) i (1S, 2R) i cis ((1R, 2R) i (1S, 2S) ili njihovih pojedinačnih dijastereomera. Prema tome, pronalazak se odnosi na jedinjenja Formule (I), (Ia), (Ib), (II) ili (III), uključujući one iz primera, koje imaju specifične stereohemijske konfiguracije oko ciklopropil prstena, na primer, trans ((1R, 2S) i (1S, 2R)) i cis ((1R, 2R) i (1S, 2S)). Poželjna stereohemijska konfiguracija oko ciklopropil prstena iz fenilciklopropilamina je trans.
[0246] Jedinjenja iz primera takodje mogu da budu sintetizovana ili se mogu obezbediti u obliku soli. Prosečan stručnjak je svestan i sposoban da napravi oblike soli i/ili da konvertuje oblike soli iz jedinjenja iz pronalaska, na primer jedinjenja Formule (I), (Ia), (Ib), (II) ili (III) i ona iz primera. U nekim slučajevima jedinjenja iz pronalaska, uključujući ona iz primera, mogu da budu stabilnija u obliku soli u poredjenju sa slobodnom bazom.
[0247] U odnosu na sintetičke sheme koje su ovde opisane, sledeći intermedijeri (i analogni intermedijeri ili njihovi derivati) mogu da se dobiju korišćenjem sledećih postupaka.
Intermedijer A: 1-(benziloksi)-4-[(trans)-2-nitrociklopropil]benzen
[0248]
[0249] Trimetilsulfoksonijum jodid (0.62 g, 2.82 mmol) se dodaje u delovima u rastvor t-BuOK (0.32 g, 2.82 mmol) u suvom DMSO (5 mL). Nakon 10 min rastvor 1-(benziloksi)-4-[(E)-2-nitrovinil]benzena (0.60 g, 2.35 mmol) u DMSO (5 mL) se prenosi putem kanile i smeša se meša na sobnoj temperaturi tokom 6 h. Reakciona smeša se preliva vodom (10 mL) i ekstrahuje Et2O (3x10 mL); organski slojevi se ispiraju sa koncentrovanim rastvorom soli (2x15 mL), suše preko anhidrovanog Na2SO4 i filtriraju. Nakon uklanjanja rastvarača, preostalo ulje narandžaste boje se prečišćava hromatografijom na koloni na silika gelu (5% EtOAc/heksani) dajući 0.16 g 1-(benziloksi)-4-[(trans)-2-nitrociklopropil]benzen [Rf= 0.5 (20% EtOAc/heksani), čvrsti proizvod bele boje, prinos 26%].
Intermedijer B: Trans-2-[4-(benziloksi)fenil]ciklopropanamin
[0250]
[0251] Zn prah (1.97 g, 30 mol) se dodaje u malim porcijama, tokom perioda od 30 min, u snažno mešani rastvor 1-(benziloksi)-4-[(trans)-2-nitrociklopropil]benzena (Intermedijer A, 0.81 g, 3.0 mmol) u i-PrOH (25 mL) i HCl (11 mL 2.7 N vodenog rastvora, 30 mmol). Nakon 17 h smeša se filtrira kroz sloj celita, koji se ispire sa 10 mL metanola. Filtrat se koncentruje i dodaje se 10 mL vode, ispire sa CH2Cl2 (3x15 mL). Organski slojevi se suše preko anhidrovanog Na2SO4 i filtriraju. Nakon uklanjanja rastvarača, sirovi proizvod se prečišćava hromatografijom na koloni sa silika gelu (10% MeOH/CH2Cl2) dajući 0.50 g (trans)-2-[4-(benziloksi)fenil]ciklopropanamina [Rf = 0.2 (10% MeOH/CH2Cl2), u obliku čvrstog proizvoda bele boje, prinos 70%]. 1H-NMR (MeOH, 250 MHz, δ): 7.45-7.27 (m, 5H, ArH); 6.96 (d, J = 8.5 Hz, 2H, ArH); 6.86 (d, J = 8.5 Hz, 2H, ArH); 5.03 (s, 2H, CH2); 2.41-2.34 (m, 1H, CH); 1.86-1.76 (m, 1H, CH); 0.98-0.85 (m, 2H, CH2).
Intermedijer C: (E)-etil 3-(6-bromopiridin-3-il)akrilat
[0253] Trietil fosfonoacetat (26.6g, 118.8 mmol) se lagano dodaje u kapima u smešu kalijum-tercbutoksida (14.5g, 129.6 mmol) u suvom THF-u (200 mL) na temperaturi od -5 °C, meša tokom 20 min i zatim se rastvor 6-bromopiridin-3-karboksaldehida (20 g, 108 mmol) u suvom THF-u (100 mL) lagano dodaje u kapima na temperaturi od -5 °C i meša 30 min. Nakon završetka, reakciona smeša se sipa u ledenu vodu (350 mL) i ekstrahuje EtOAc (2 x 300 mL). Spojeni organski ekstrakti se ispiraju sa zasićenim rastvorom NaHCO3 (250 mL), vodom (250 mL) i koncentrovanim rastvorom soli (250 mL) i suše preko anhidrovanog Na2SO4, filtriraju i upare da bi se dobio (E)-etil 3-(6-bromopiridin-3-il) akrilat (20 g, 72.9 %) u obliku tečnosti braon boje. Ovaj proizvod se prenosi u sledeču fazu bez daljeg prečišćavanja.
Intermedijer D: (Trans)-etil-2-(6-bromopiridin-3-il)ciklopropankarboksilat
[0255] Trimetil sulfoksonijum jodid (20.8g, 94.7 mmol) se dodaje u malim porcijama u suspenziju natrijum hidrida (4g, 170.6 mmol) u suvom DMSO (400 mL) na sobnoj temperaturi., meša na 1 h do pojave bistrog rastvora. Dodaje se rastvor (E)-etil 3-(6-bromopiridin-3-il) akrilata (Intermedijer C, 20 g, 78.7 mmol) u suvom DMSO (20 mL) i meša se 4 h.
[0256] Po završetku reakcije, smeša se sipa u ledenu vodu (700 mL), ekstrahuje sa EtOAc (2 x 350 mL). Spojeni organski ekstrakti se ispiraju sa vodom (250 mL), koncentrovanim rastvorom soli (250 mL) i suše preko anhidrovanog Na2SO4, filtriraju i upare dajući (trans)-etil-2-(6-bromopiridin-3-il)ciklopropankarboksilat (10g, 47 %) u obliku tečnosti braon boje.
Intermedijer E: hidrohlorid (Trans)-2-(6-bromopiridin-3-il)ciklopropankarboksilne kiseline
[0258] U rastvor (trans)-etil-2-(6-bromopiridin-3-il)ciklopropankarboksilata (Intermedijer D, 10 g, 37.1 mmol) u metanolu (100 mL) dodaje se 4N rastvor NaOH (60 mL) i reakciona smeša se meša na sobnoj temperaturi tokom 4 h. Po završetku, rastvarač se upari i ostatak se razblažuje sa ledenom vodom (250 mL) i zakiseli dodatkom 4 N rastvora HCl, vodeni sloj se ekstrahuje sa EtOAc (2 x 350 mL). Spojeni organski ekstrakti se ispiraju sa vodom (250 mL), koncentrovanim rastvorom soli (250 mL) i suše preko anhidrovanog Na2SO4, filtriraju i uparavaju dajući hidrohlorid (trans)-2-(6-bromopiridin-3-il)ciklopropankarboksilne kiseline (5g, 55.8 %) u obliku čvrstog proizvoda svetlo žute boje.
Intermedijer F: (Trans)-2-(6-bromopiridin-3-il)ciklopropankarbonil azid
[0260] U rastvor hidrohlorida (trans)-2-(6-bromopiridin-3-il)ciklopropankarboksilne kiseline (Intermedijer E, 5 g, 20.7 mmol) i Et3N (14,2 mL, 103.7 mmol) u acetonu (100 mL) na temperaturi od -5 °C dodaje se etil hloroformat (5.8 mL, 62 mmol), zatim se reakciona smeša meša na temperaturi od -5 °C tokom 1 h, nakon toga se dodaje rastvor NaN3 (2.7g, 41.4 mmol) u vodi (10 mL) i meša 30 minuta na sobnoj temperaturi. Po završetku reakcije, rastvarač se upari na vakuumu. Sirovi ostatak se rastvara u etil acetatu (200 mL), ispire sa vodom (80 mL), koncentrovanim rastvorom soli (80 mL), suši na anhidrovanom Na2SO4, filtrira i upari da bi se dobio (trans)-2-(6-bromopiridin-3-il)ciklopropankarbonil azid (2.5 g, 45.5 %) u obliku lepljive tečnosti braon boje.
Intermedijer G: terc-butil (trans)-2-(6-bromopiridin-3-il)ciklopropilkarbamat
[0261]
[0262] Rastvor (trans)-2-(6-bromopiridin-3-il)ciklopropankarbonil azida (Intermedijer F, 2.5 g, 9.36 mmol) u terc-butanolu (80 mL) se zagreje do temperature od 90 °C tokom 16 h. Po završetku reakcije, rastvarač se upari na vakuumu i u ostatak se sipa voda (100 mL) i ekstrahuje sa EtOAc (2 x 100 mL). Spojeni organski ekstrakti se ispiraju sa vodom (100 mL), koncentrovanim rastvorom soli (100 mL) i suše preko anhidrovanog Na2SO4, filtriraju i uparavaju. Sirovi ostatak se prečišćava fleš hromatografijom na koloni (SiO2) eluiranjem sa smešom rastvarača EtOAc: Heksan (2: 8) dajući terc-butil (trans)-2-(6-bromopiridin-3-il)ciklopropilkarbamat (1.1g, 37.5 %) u obliku proizvoda svetložute boje. 1H-NMR (CDCl3) δ (ppm): 1.16 (q,1H), 1.23 (hin, 1H), 1.45 (s, 9H), 2.01 (m, 1H), 2.69 (m, 1H), 4.88 (br, 1H), 7.36 (s, 2H), 8.20 (s, 1H).
(Intermedijer H: (E)-ethyl 3-(4-bromofenil)akrilat
[0264] Rastvor trietil fosfonoacetata (13.1 g, 0.0589 mol) se dodaje lagano (u kapima) u rastvor kalijumterc-butoksida (6.59 g, 0.0589 mol), u suvom THF-u (150 mL) na temperaturi od -5 °C, zatim se meša 30-45 minuta na istoj temperaturi, nakon toga se lagano dodaje 4-Bromo benzaldehid (10 g, 0.054 mol), u suvom THF (50 mL) u kapima tokom perioda od 15 min, na temperaturi od -5 °C, reakciona smeša se meša tokom 30 minuta na istoj temperaturi. Nakon što je zavrpena reakcija, sšto se utvrdjuje pomoću TLC, smeša se preliva ledenom vodom (300 mL), ekstrahuje sa EtOAc (2 x 200 mL). Spojeni organski ekstrakti se ispiraju sa rastvorom NaHCO3 (200 mL), vodom (100 mL), koncentrovanim rastvorom soli (200 mL) i suše preko anhidrovanog Na2SO4, filtriraju i uparavaju dajući sirovi (E)-etil 3-(4-bromofenil)akrilat (10 g, 72 %) u obliku tečnosti bledo zelene boje. Ovaj proizvod se dalje prenosi u sledeću fazu bez daljeg prečišćavanja.
Intermedijer I: (Trans)-etil 2-(4-bromofenil)ciklopropankarboksilat
[0265]
[0266] Trimetil sulfoksonijum jodid (5.19 g, 0.0236 mol) se dodaje lagano u malim porcijama tokom perioda od 20 min. u suspenziju natrijum hidrida (0.44 g, 0.0236 mol) u suvom DMSO (80 mL) na sobnoj temperaturei, smeša se meša tokom 1 h, do formiranja bistrog rastvora. Zatim se lagano dodaje rastvor (E)-etil 3-(4-bromofenil) akrilata (Intermedijer H, 5 g, 0.01968), u suvom DMSO (20 mL) u kapima, smeša se meša na sobnoj temperaturi tokom 30 minuta. Nakon završetka reakcije, što se proverava pomoću TLC, reakciona smeša se preliva ledenom vodom (200 mL), ekstrahuje sa EtOAc (2 x 150 mL). Spojeni organski ekstrakti se ispiraju sa ledenom vodom (2 x 150 mL), koncentrovanim rastvorom osli (150 mL), suše preko anhidrovanog Na2SO4, filtriraju i uparavaju dajući (trans)-etil 2-(4-bromofenil)ciklopropankarboksilat (4 g, 75.9 %) u obliku tečnosti zelene boje. Sirovi proizvod se prenosi u sledeću fazu bez daljeg prečišćavanja.
Intermedijer J: (Trans)-2-(4-bromofenil)ciklopropankarboksilna kiselina
[0267]
[0268] U rastvor (trans)-etil 2-(4-bromofenil)ciklopropankarboksilat (Intermedijer I, 4 g, 0.0149 mol), u Metanolu (40 mL) dodaje se NaOH 4N (20 mL) i smeša se meša na soboj temperaturi u vremenu od 2 h. Nakon završetka reakcije, što se proverava pomoću TLC, rastvarač se upari i ostatak se razblažuje sa vodom (50 mL), zakišeljava sa 4 N rastvorom HCl, dobijeni čvrsti proizvod se filtrira i suši da bi se dobila (trans)-2-(4-bromoenil)ciklopropankarboksilna kiselina (2.59 g, 72 %), u obliku čvrstog proizvoda bele boje.
Intermedijer K: (Trans)-2-(4-bromofenil)ciklopropankarbonil azid
[0270] U rastvor (trans)-2-(4-bromofenil) ciklopropankarboksilne kiseline (Intermedijer J, 4 g, 0.0165 mol) i Et3N (2.51 mL, 0.0199 mol) u acetonu (60 mL) na temperaturi od -20 °C dodaje se Etil hloroformat (1.9 mL), smeša se meša na istoj temperaturi tokom 1 h, nakon toga se dodaje rastvor NaN3 (1.3 g, 0.0199 mol) u vodi (5 mL), i smeša se meša 30 minuta na sobnoj temperaturi. Nakon završetka reakcije, što se proverava pomoću TLC, rastvarač se upari i sirovi ostatak se rastvara u etil acetatu (100 mL), ispire sa vodom (40 mL), suši preko anhidrovanog Na2SO4, filtrira i upari da bi se dobio (trans)-2-(4-bromofenil)ciklopropankarbonil azid (4 g). Sirovi ostatak se prenosi u sledeću fazu reakcije bez daljeg prečišćavanja.
Intermedijer L: terc-butil (trans)-2-(4-bromofenil)ciklopropilkarbamat
[0272] Rastvor (trans)-2-(4-bromofenil) ciklopropankarbonil azida (Intermedijer K, 4 g) u terc-Butanolu (40 mL) se zagreje na temperaturi od 90 °C tokom 16 h. Nakon završetka reakcije, što se proverava pomoću TLC, rastvarač se upari i ostatak se preliva vodom (50 mL), ekstrahujesa EtOAc (2 x 50 mL). Spojeni organski ekstrakti se ispiraju sa vodom (50 mL) i koncentrovanim rastvorom soli (50 mL) i suše preko anhidrovanog Na2SO4, filtriraju i upare. Sirovi ostatak se prečišćava hromatografijom na koloni (SiO2) eluiranjem sa smešom rastvarača EtOAc: Petrol etar (2: 98), da bi se dobio terc-butil (trans)-2-(4-bromofenil) ciklopropilkarbamat (2.5 g, 48 % ukupno 2 koraka) obliku čvrstog proizvoda bele boj.1H-NMR (CDCl3, 250 MHz) δ (ppm): 1.07-1.19 (m, 2H), 1.44 (s, 9H); 2.05-1.94 (m, 1H); 2.72-2.62 (m, 1H); 4.85 (br, 1H); 7.09-6.96 (m, 2H); 7.44-7.33 (m, 2H).
Intermedijer M: Etil 5-((terc-butoksikarbonil)amino)-1,3,4-oksadiazol-2-karboksilat
[0274] U suspenziju Etil 5-amino-1,3,4-oksadiazol-2-karboksilata (1 g, 0.006 mol) u DMF-u (2 mL) na temperaturi od 0 °C dodaje se natrijum hidrid (280 mg, 0.007 mol) u DMF-u (10 mL), ista se meša 10 minuta, zatim se dodaje Di terc-butil dikarbonat (1.65 g, 0.0076 mol) i smeša se meša na sobnoj temperaturi tokom 16 h. Po završetku reakcije, smeša se prelije sa ledenom vodom (25 mL) i ekstrahuje sa EtOAc (3 x 25 mL). Spojeni organski ekstrakti se ispiraju sa vodom (2 x 25 mL) i koncentrovanim rastvorom soli (25 mL) suše preko anhidrovanog Na2SO4, filtriraju i upare. Sirovi ostatak se prečišćava hromatografijom na koloni (SiO2) korišćenjem smeše rastvarača EtOAc: Petrol etar (1:3) kao eluenta da bi se dobio Etil 5-((terc-butoksikarbonil)amino)-1,3,4-oksadiazol-2-karboksilat (900 mg, 56.2 %) u obliku čvrstog proizvoda bele boje.
Intermedijer N: Terc-butil (5-(hidroksimetil)-1,3,4-oksadiazol-2-il)karbamat
[0275]
[0276] U rastvor Etil 5-((terc-butoksikarbonil)amino)-1,3,4-oksadiazol-2-karboksilata (Intermedijera M, 900 mg, 0.0035 mol) u THF-u (18 mL) na temperaturi od 0 °C dodaje se NaBH4 (330 mg, 0.0087 mol) i smeša se meša na sobnoj temperaturi tokom 16 h. Po završetku reakcije, rastvarač se upari i ostatak se prelije sa vodom (15 mL) i ekstrahuje sa EtOAc (3 x 20 mL). Spojeni organski ekstrakti se ispiraju sa vodom (20 mL) i koncentrovanim rastvorom soli (20 mL) suše preko anhidrovanog Na2SO4, filtriraju i upare. Sirovi ostatak se prečišćava hromatografijom na koloni (SiO2) korišćenjem smeše rastvarača EtOAc: Petrol etar (8: 2) kao eluenta da bi se dobio terc-butil (5-(hidroksimetil)-1,3,4-oksadiazol-2-il) karbamat (450 mg, 54.2 %) u obliku čvrstog proizvoda bele boje.
Intermedijer O: Terc-butil (5-formil-1,3,4-oksadiazol-2-il)karbamat
[0278] U rastvor terc-butil (5-(hidroksimetil)-1,3,4-oksadiazol-2-il) karbamata (Intermedijer N, 450 mg, 0.0021 mol) u THF-u (9 mL) na sobnoj temperaturi dodaje se MnO2 (500 mg) i isti se meša 16 h. Po završetku reakcije, smeša se filtrira kroz sloj celita i filtrat se upari da bi se dobio sirovi terc-butil (5-formil-1,3,4-oksadiazol-2-il)karbamat (250 mg). Ovaj sirovi ostatak se prenosi u sledeću fazu reakcije bez daljeg prečišćavanja.
Intermedijer P: 4-(benziloksi)benzaldehid
[0280] U rastvor 4-hidroksibenzaldehida (200 g, 1.63 mol) u DMF-u (2 L) dodaje se kalijum karbonat (678 g, 4.91 mol) a zatim i benzil bromid (214 mL, 1.80 mol) na temperaturi od 0° C i smeša se meša tokom 18 h na sobnoj temperaturi. Po završetku reakcije, smeša se prelije sa ledenom vodom (3 L), filtrira i čvrsti proizvod se suši da bi se dobio 4-(benziloksi)benzaldehid (230 g, 66 %).
Intermedijer Q: (E)-etil 3-(4-(benziloksi)fenil)akrilat
[0282] Trietil fosfonoacetat (259 mL, 1.3 mol) se dodaje lagano u kapima u rastvor kalijum-tercbutoksida (145 g, 1.29 mol) u suvom THF-u (2 L) na temperaturi od -5 °C i meša tokom 30-45 minuta. Zatim se rastvor 4-(benziloksi)benzaldehida (Intermedijer P, 230 g, 1.08 mol) u suvom THF-u (1.5 L) lagano dodaje u kapima na -10 °C tokom perioda od 15 minuta i smeša se meša 30 minuta. Po završetku, reakciona smeša se prelije sa ledenom vodom (1 L) i ekstrahuje sa EtOAc (2 x 1.5 L). Spojeni organski ekstrakti se ispiraju sa rastvorom NaHCO3 (1L), vodom (1 L) i koncentrovanim rastvorom soli (1 L) suše preko anhidrovanog Na2SO4, filtriraju i upare dajući sirovi (E)-etil 3-(4-(benziloksi)fenil)akrilat (290 g, 95 %). Sirovi proizvod se prenosi u sledeću fazu bez daljeg prečišćavanja.
Intermedijer R: (Trans)-etil 2-(4-(benziloksi)fenil)ciklopropankarboksilat
[0284] Trimetil sulfoksonijum jodid (224 g, 1.02 mol) se dodaje u porcijama u suspenziju NaH (40.8 g, 1.02 mol) u suvom DMSO (2 L) na sobnoj temperaturi tokom 20 min i meša 1 h do formiranja bistrog rastvora. Rastvor (E)-etil 3-(4-(benziloksi)fenil)akrilata (Intermedijer Q, 240 g, 0.85 mol) u suvom DMSO (2 L) se dodaje u kapima u smešu koja se meša na sobnoj temperaturi tokom 30 minuta. Po završetku, reakciona smeša se prelije sa ledenom vodom (2L) i ekstrahuje sa EtOAc (2 x 1 L). Spojeni organski ekstrakti se ispiraju sa vodom (1 L) i koncentrovanim rastvorom soli (1 L) suše preko anhidrovanog Na2SO4, filtriraju i upare dajući (Trans)-etil 2-(4-(benziloksi)fenil)ciklopropankarboksilat (142 g, 58.6 %) u obliku beličastog čvrstog proizvoda. Sirovi proizvod se prenosi u narednu fazu bez daljeg prečišćavanja. Intermedijer S: (Trans)-2-(4-(benziloksi)fenil)ciklopropankarboksilna kiselina
[0286] U rastvor (trans)-etil 2-(4-(benziloksi)fenil)ciklopropankarboksilata (Intermedijer R, 250 g, 0.844 mol) u Metanolu (1.2 L) na temperaturi od 0 °C dodaje se 4N rastvor NaOH (4 L) i smeša se meša na sobnoj temperaturi tokom 4 h. Po završetku, rastvarač se upari, ostatk se razblažuje sa vodom (1L), zakiseli sa 4 N rastvorom HCl i ekstrahuje sa EtOAc (2 x 2 L). Spojeni organski ekstrakti se ispiraju sa vodom (1 L) koncentrovanim rastvorom soli (1 L) suše preko anhidrovanog Na2SO4, filtriraju i upare dajući (trans)-2-(4-(benziloksi)fenil)ciklopropankarboksilnu kiselinu (190 g, 84 %) u obliku beličastog čvrstog proizvoda. Sirovi proizvod se prenosi u narednu fazu bez daljeg prečišćavanja.
Intermedijer T: (Trans)-2-(4-(benziloksi)fenil)ciklopropankarbonil azid
[0288] U rastvor (trans)-2-(4-(benziloksi) fenil) ciklopropankarboksilne kiseline (Intermedijer S, 190 g, 0.70 mol), Trietil amina (229 mL, 1.63 mol) u acetonu (2.8 L) na temperaturi od -20 °C dodaje se etil hloroformat (143 mL, 1.48 mol) i smeša se meša 1 h, nakon toga se dodaje rastvor NaN3 (138 g, 2.1 mol) u vodi (200 mL) i smeša se meša na sobnoj temperaturi tokom 30 minuta. Po završetku, rastvarač se upari, ostatak se rastvara u EtOAc (2 L), ispire sa vodom (2L), koncentrovanim rastvorom soli (1 L), suši preko anhidrovanog Na2SO4, filtrira i upari dajući (trans)-2-(4-(benziloksi)fenil)ciklopropankarbonil azid (178 g, 85.9 %).
Intermedijer U: Terc-butil ((trans)-2-(4-(benziloksi)fenil)ciklopropil)karbamat
[0290] Rastvor (trans)-2-(4-(benziloksi)fenil)ciklopropankarbonil azida (Intermedijer T, 178 g, 0.64 mol) u terc-butanolu (2.6 L) zagreva se na temperaturi od 90 °C tokom 16 h. Po završetku reakcije, rastvarač se upari i sirovi ostatak se prečišćava hromatografijom na koloni koišćenjem (SiO2) uz smešu rastvarača EtOAc: Pet etar (4: 96) dajući terc-butil ((trans)-2-(4-(benziloksi)fenil)ciklopropil)karbamat (78 g, 37.8 %) u obliku beličastog čvrstog proizvoda.
Intermedijer V: (Trans)-2-(4-(benziloksi)fenil)ciklopropanamin hidrohlorid
[0292] U rastvor terc-butil ((trans)-2-(4-(benziloksi)fenil)ciklopropil)karbamata (Intermedijer U, 78 g, 0.23 mol) u 1,4-dioksanu (780 mL) na temperaturi od 0 °C dodaje se HCl u Dioksanu (390 ml) i smeša se meša na sobnoj temperaturi tokom 12 h. Po završetku reakcije, rastvarač se upari i ostatak se trituriše sa dietil etrom (1 L) a zatim sa heksanom (1 L) dajući (trans)- 2-(4-(benziloksi)fenil)ciklopropanamin hidrohlorid (55 g, 87 %) u obliku beličastog čvrstog proizvoda.
Intermedijer W: etil 2-amino-2-tioksoacetat
[0294] U rastvor etil 2-amino-2-oksoacetata (30 g, 25.6 mmol) u piridinu (300 mL) tokom perioda od 30 minuta dodaje se P2S5 (28.5 g, 128 mmol) u delovima, uz mešanje na temperaturi od 90°C tokom 3 h. Po završetku reakcije, rastvarač se upari i ostatak se razblažuje sa vodom (300 mL) i ekstrahuje sa EtOAc (2 x 300 mL). Spojeni ekstrakti se ispiraju sa vodom (2 x 200 mL), koncentrovanim rastvorom soli (200 mL) i suši preko anhidrovanog Na2SO4, filtriraju i uparavaju. Sirovi ostatak se prečišćava hromatografijom na koloni (SiO2) eluiranjem sa smešom rastvarača EtOAc:Heksan (1:9) dajući etil 2-amino-2-tioksoacetat (18 g, 52.9 %) u obliku čvrstog proizvoda bele boje.
Intermedijer X: 2-(etoksikarbonil)tiazol-5-karboksilna kiselina
[0296] U rastvor etil 2-amino-2-tioksoacetata (Intermedijer W, 18 g, 135.3 mmol) u dioksanu (200 mL) dodaje se bromopiruvinska kiselina (22.7 g, 135.33 mmol) i smeša se refluktuje tokom 5 h. Po završetku, reakciona smeša se preliva sa vodom (200 mL), ostatak se zaalkali sa zasić. NaHCO3 i ekstrahuje sa EtOAc (2 x 250 mL). Vodeni sloj se zakiseli sa 2N HCl i ekstrahuje sa EtOAc (2 x 250 mL). Spojeni ekstrakti se ispiraju sa vodom (250 mL), koncentrovanim rastvorom soli (250 mL) suše preko anhidrovanog Na2SO4, filtriraju i uparavaju dajući 2-(etoksikarbonil)tiazol-5-karboksilnu kiselinu (13 g sirovog proizvoda). Sirovi ostatak se prenosi u sledeću fazu bez daljeg prečišćavanja.
Intermedijer Y: Etil 5-(azidokarbonil)tiazol-2-karboksilat
[0298] U rastvor 2-(etoksikarbonil)tiazol-5-karboksilne kiseline (Intermedijer X, 13 g, 64.67 mmol), TEA (9.79 g, 97.01 mmol) u acetonu (130 mL) na -20 °C, koji se meša 1 h, dodaje se Etil hloroformat (9.8 g, 83.6 mmol) i nakon toga se dodaje rastvor NaN3 (5.4 g, 83.6 mmol) u vodi (15 mL) i uz mešanje na sobnoj temperaturi tokom 30 minuta. Po završetku mešanja, rastvarač se upari, sirovi ostatak se razblažuje sa vodom (150 mL), i ekstrahuje sa EtOAc (2 x 150 mL). Spojeni ekstrakti se ispiraju sa vodom (100 mL), koncentrovanim rastvorom soli (100 mL) suše preko anhidrovanog Na2SO4, filtriraju i uparavaju dajući Etil 5-(azidokarbonil)tiazol-2-karboksilat (11 g surovog proizvoda) u obliku tečnosti braon boje. Sirovi ostatak se prenosi u sledeću fazu bez daljeg prečišćavanja.
Intermedijer Z: Etil 5-((terc-butoksikarbonil)amino)tiazol-2-karboksilat
[0300] Rastvor etil 5-(azidokarbonil)tiazol-2-karboksilata (Intermedijer Y, 11 g, 48.6 mmol) u tercbutanolu (150 mL) se refluktuje na temperaturi od 90 °C tokom 16 h. Po završetku reakcije, rastvarač se upari. Sirovi ostatak se prečišćava hromatografijom na koloni korišćenjem (SiO2), i eluiranjem sa smešom rastvarača EtOAc: Petrol etar (2:98) dajući Etil 5-((terc-butoksikarbonil) amino)tiazol-2-karboksilat (4 g, 30.23 %) u obliku čvrstog proizvoda bele boje.
Intermedijer AA: Terc-butil (2-(hidroksimetil)tiazol-5-il)karbamat
[0301]
[0302] U rastvor Etil 5-(terc-butoksikarbonilamino)tiazol-2-karboksilata (Intermedijer Z, 4 g, 14.6 mmol) u MeOH (40 mL) na temperaturi od 0 °C tokom period od 30 minuta dodaje se NaBH4 (1.1g, 29.2 mmol) u porcijama uz mešanje na sobnoj temperaturi tokom 16 h. Po završetku, rastvarač se upari, sirovi ostatak se razblažuje sa vodom (50 mL), i ekstrahuje sa EtOAc (2 x 50 mL). Spojeni ekstrakti se ispiraju sa vodom (50 mL), koncentrovanim rastvorom soli (50 mL) suše preko anhidrovanog Na2SO4, filtriraju i uparavaju. Sirovi ostatak se prečišćava hromatografijom na koloni korišćenjem SiO2, i eluiranjem smeše rastvarača EtOAc:Petrol etar (2:8) dajući terc-butil (2-(hidroksimetil)tiazol-5-il)karbamat (2.9 g, 84.8 %)u obliku čvrstog proizvoda bele boje.
Intermedijer AB: Terc-butil (2-formiltiazol-5-il)karbamat
[0304] U rastvor terc-butil (2-(hidroksimetil)tiazol-5-il)karbamata (Intermedijer AA, 700 mg, 3.04 mmol) u DCM-u (15 mL) dodaje se MnO2 (1.5 g, 18.2 mmol) i isti se meša na sobnoj temperaturi tokom 16 h. Po završetku mešanja, reakciona smeša se razblažuje sa DCM-om, filtrira kroz sloj celita. Filtrat se koncentruje na vakuumu dajući terc-butil (2-formiltiazol-5-il)karbamat (500 mg sirovog proizvoda).Sirovi proizvod se prenosi u sledeću fazu bez daljeg prečišćavanja. Jedinjenja koja su opisana u primerima od 1-24 su racemska, to jest smeša enantiomera u odnosu 50:50 koja odgovara trans racemat.
Primer 1: 5-(((trans)-2-(4-(benziloksi)fenil)ciklopropilamino)metil)pirimidin -2-amin
[0306] Natrijum triacetoksi borohidrid (883 mg, 4.166 mmol) se lagano dodaje na temperaturi od 0 °C u rastvor (trans)-2-(4-(benziloksi)fenil)ciklopropanamina (Intermedijer B, 500 mg, 2.083 mmol), 2-aminopirimidin-5-karbaldehida (256 mg, 2.083 mmol) u DCE (10 mL) i meša tokom 20 h. Po završetku mešanja, rastvor se uparava. Ostatak se rastvara u metanolu (15 mL), NaBH4 (237 mg, 6.249 mmol) se lagano dodaje na temperaturi od 0 °C i meša tokom 3 h. Po završetku reakcije, rastvarača se upari ostatak se rastvara u ledenoj vodi (20 mL) i ekstrahuje sa EtOAc (2 x 20 mL). Spojeni organski ekstrakti se ispiraju sa koncentrovanim rastvorom soli (20 mL) suše preko anhidrovanog Na2SO4, filtriraju i uparavaju. Sirovi ostatak se prečišćava prep HPLC dajući 5-(((trans)-2-(4-(benziloksi)fenil)ciklopropilamino)metil)pirimidin-2-amin (180 mg, 25 %) u obliku čvrstog proizvoda bele boje .1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 0.85 (q, 1H), 0.90 (hin, 1H), 1.73 (m, 1H), 2.07 (m, 1H), 2.75 (brs, 1H), 3.53 (s, 2H), 5.04 (s, 2H), 6.46 (s, 2H), 6.85 (d, 2H), 6.92 (d, 2H), 7.33 (m, 1H), 7.42 (m, 4H), 8.11 (s, 2H). Masena (M+H): 347.3
[0307] Sledeći primer je sintetizovan korišćenjem procedure koja je opisana za primer 1 i odgovarajućih polaznih materijala.
Primer 2: 5-(((trans)-2-(4-(benziloksi)fenil)ciklopropilamino)metil)tiazol-2-amin hidrohlorid
[0309] 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 1.22 (q, 1H), 1.48 (hin, 1H), 2.46 (m, 1H), 2.80 (br, 1H), 4.35 (s, 2H), 5.08 (s, 2H), 6.93 (d, 2H), 7.06 (d, 2H), 7.32 (m, 2H), 7.40 (m, 4H), 8.98 (br, 1H), 9.90 (br, 2H). Masena (M+H): 351.9
[0310] Sledeća jedinjenja mogu se sintetizovati na osnovu metodologije koja je opisana u Shemi 1 i 2 ili drugim sintetičkim putevima koji su poznati prosečnim stručnjacima.
Primer 3: 5-(((trans)-2-(6-(3-(trifluorometil)fenil)piridin-3-il)ciklopropilamino)metil)pirimidin-2-amin [0311]
Primer 4: 5-(((trans)-2-(6-(3-(trifluorometil)fenil)piridin-3-il)ciklopropilamino)metil)tiazol-2-amin
Primer 5: 3-(5-((trans)-2-((2-aminopirimidin-5-il)metilamino)ciklopropil)piridin-2-il)fenol
[0313]
Primer 6: 3-(5-((trans)-2-((2-aminotiazol-5-il)metilamino)ciklopropil)piridin-2-il)fenol
Primer 7: 4’-((trans)-2-((2-aminopirimidin-5-il)metilamino)ciklopropil)bifenil-3-ol [0315]
Primer 8: 4’-((trans)-2-((2-aminotiazol-5-il)metilamino)ciklopropil)bifenil-3-ol
Primer 9: 5-(((trans)-2-(4-(benziloksi)fenil)ciklopropilamino)metil)-1,2,4-oksadiazol-3-amin
Primer 10: 5-(((trans)-2-(4-(benziloksi)fenil)ciklopropilamino)metil)-1,3,4-oksadiazol-2-amin [0318]
[0319] Ovo jedinjenje može da se sintetizuje na osnovu sledeće sheme 1 ili sheme 3, ili drugim sintetičkim putevima koji su poznati prosečnim stručnjacima.
Shema 1 Postupak
Faza 1:
[0320] Tert-butil (5-formil-1,3,4-oksadiazol-2-il)karbamat (Intermedijer O, 220 mg, 1.041 mmol) i natrijum triacetoksi borohirid (441 mg, 2.08 mmol) se dodaju u rastvor Trans-2-[4-(benziloksi)fenil]ciklopropanamina (Intermedijer B, 250 mg,1.041 mmol) u suvom dihloroetanu (2.5 mL) na temperaturi od 0 °C i mešaju se na sobnoj temperaturi tokom 24 h, kada se rastvarač upari. Ostatak se sipa u MeOH (2.5 mL) i dodaje se NaBH4 (116 mg, 3.138 mmol) na temperaturi od 0 °C i meša 2 h na sobnoj temperaturi. Po završetku mešanja, rastvarač se upari, sirovi ostatak se preliva vodom (10 mL), i ekstrahuje sa EtOAc (4 x 10 mL). Spojeni ekstrakti se ispiraju sa vodom (10 mL), koncentrovanim rastvorom soli (10 mL) suše preko anhidrovanog Na2SO4, filtriraju i uparavaju. Ostatak se prečišćava hromatografijom na koloni (SiO2) korišćenjem smeše rastvarača MeOH:CHCl3 (1:99) da bi se dobio tercbutil (5-((((trans)-2-(4-(benziloksi)fenil)ciklopropil)amino)metil)-1,3,4-oksadiazol-2-il)karbamat (70 mg, 15.3 %) u obliku tečnosti bledozelene boje.
Faza 2:
[0321] U rastvor terc-butil 5-(((trans)-2-(4-(benziloksi)fenil)ciklopropilamino)metil)-1,3,4-oksadiazol-2-il karbamata (100 mg) u 1, 4 dioksanu (1 mL) na temperaturi od 0 °C dodaje se HCl u 1, 4 dioksanu (1 mL) i meša 18 h. Po završetku mešanja, rastvarač se upari i ostatak se rastvara u vodi (10 mL), zaalkali sa rastvorom Na2CO3, ekstrahuje sa EtOAc (3 X 5 mL). Spojeni ekstrakti se ispiraju sa vodom (5 mL), koncentrovanim rastvorom soli (5 mL), suše preko anhidrovanog Na2SO4, filtriraju i uparavaju. Sirovi ostatak se prečišćava hromatografijom na koloni korišćenjem smeše rastvarača MeOH: CHCl3 (5: 95) kao eluenta dajući 5-(((trans)-2-(4-(benziloksi)fenil)ciklopropilamino)metil)-1,3,4-oksadiazol-2-amin (40 mg, 52 %) u obliku čvrstog proizvoda bele boje.
[0322] 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 0.85 (m, 2H), 1.72 (m, 1H), 2.2 (m, 1H), 3.0 (m, 1H), 3.75 (s, 2H), 5.08 (s, 2H), 6.8-7.0 (m, 6H), 7.4 (m, 5H); Mass (M+H): 337.1
Shema 3 Procedura
[0323] Ovo jedinjenje se može sintetisati na osnovu istog postupka koji je opisan u Shemi 1 postupka ali, u Fazi 1, intermedijer V se koristi umesto intermedijera B.
[0324] Sledeća jedinjenja mogu se sintetizovati na osnovu postupka koji je opisan za primer 10 korišćenjem Sheme 3 iz postupka i odovarajućih komercijalno dostupnih alkil halida da bi se dobili odgovarajući derivati Intermedijera P.
Primer 11: 5-((((trans)-2-(4-((4-fluorobenzil)oksi)fenil)ciklopropil)amino)metil)-1,3,4-oksadiazol-2-amin
[0330] 1HNMR (400 MHz, DMSO d6) δ (ppm): 0.87 (m, 2H), 1.75 (m, 1H), 2.20(m, 1H), 3.04 (m, 1H), 3.75 (s, 2H), 5.13 (s, 2H), 6.80-7.05 (m, 6H), 7.16 (m, 3H); Mass (M+H): 373.0
Primer 14: 5-((((trans)-2-(4-((4-hlorobenzil)oksi)fenil)ciklopropil)amino)metil)-1,3,4-oksadiazol-2-amin [0331]
[0334] 1HNMR (400 MHz, DMSO d6) δ (ppm): 0.85 (m, 2H), 1.73 (m, 1H), 2.19 (m, 1H), 3.00 (m, 1H), 3.75 (s, 2H), 5.07 (s, 2H), 6.84-7.02 (m, 6H), 7.39-7.54 (m, 4H); Mass (M+H): 371.0
[0335] Sledeća jedinjenja mogu da se sintetizuju na osnovu metodologije koja je opisana u Shemi 1, 2 i 3. Alternativno, kao što je poznato stručnjacima upućenim u stanje tehnike, sledeća jedinjenja mogu se takodje dobiti redom iz derivata (trans)-ciklopropanamina formule (3) i (24), poznatim reakcijama (tj., formiranjem heterocikla ili ciklizacijom)
Primer 16: 5-((((trans)-2-(4-((2-fluorobenzil)oksi)fenil)ciklopropil)amino)metil)-1,3,4-oksadiazol-2-amin
Primer 17: 5-((((trans)-2-(4-(benziloksi)fenil)ciklopropil)amino)metil)-N-metil-1,3,4-oksadiazol-2-amin [0337]
Primer 18: N-(5-((((trans)-2-(4-(benziloksi)fenil)ciklopropil)amino)metil)-1,3,4-oksadiazol-2-il)acetamid
Primer 20:5-((((trans)-2-(6-(3-(trifluorometil)fenil)piridin-3-il)ciklopropil)amino)metil)-1,3,4-oksadiazol-2-amin
Primer 21: 5-((((trans)-2-(4-(benziloksi)fenil)ciklopropil)amino)metil)-1,3,4-tiadiazol-2-amin
Primer 22 : 2-((((trans)-2-(4-(benziloksi)fenil)ciklopropil)amino)metil)tiazol-5-amin
Primer 24: 2-((((trans)-2-(4-(benziloksi)fenil)ciklopropil)amino)metil)oksazol-5-amin
Primer 25: 3-((((trans)-2-(4-(benziloksi)fenil)ciklopropil)amino)metil)izoksazol-5-amin
Primer 26: 5-((((trans)-2-(4-(benziloksi)fenil)ciklopropil)amino)metil)-N,N-dimetil-1,3,4-oksadiazol-2-amin [0346]
Primer 27: 3-((((trans)-2-(4-(benziloksi)fenil)ciklopropil)amino)metil)-1,2,4-oksadiazol-5-amin
Primer 28: 5-((((trans)-2-(4-(benziloksi)fenil)ciklopropil)amino)metil)-1,2,4-tiadiazol-3-amin
Primer 29: 5-((((trans)-2-(4-(benziloksi)fenil)ciklopropil)amino)metil)piridin-2-amin
Primer 30: 6-((((trans)-2-(4-(benziloksi)fenil)ciklopropil)amino)metil)piridazin-3-amin
Primer 31: 5-((((trans)-2-(4-(benziloksi)fenil)ciklopropil)amino)metil)pirazin-2-amina
Primer 32: 2-((((trans)-2-(4-(benziloksi)fenil)ciklopropil)amino)metil)pirimidin-5-amin
[0352]
Primer 33: 6-((((trans)-2-(4-(benziloksi)fenil)ciklopropil)amino)metil)-1,2,4-triazin-3-amin
Primer 34: 3-((((trans)-2-(4-(benziloksi)fenil)ciklopropil)amino)metil)-1,2,4-triazin-6-amin
Primer 35: Pripremanje enantiomerno obogaćenih ili optički aktivnih jedinjenja
[0355] 5-(((trans)-2-(4-(benziloksi)fenil)ciklopropilamino)metil)-1,3,4-oksadiazol-2-amin se može sintetizovati prema postpuku koji je opisan u primeru 10. Alternativno, mogu da se dobiju enantiomerno obogaćeni ili čisti intermedijeri i zatim mogu da se koriste u narednim reakcijama da bi se sintetizovao odgovarajući (-) ili (+) enantiomer, na primer od 5-(((trans)-2-(4-(benziloksi)fenil)ciklopropilamino) metil)-1,3,4-oksadiazol-2-amina.
Faza 1
[0356] U rastvor (trans)-2-(4-(benziloksi)fenil)ciklopropanamin hidrohlorida (intermedijer V) (35 g, 0.14 mol) u smeši THF i H2O (6: 4) (650 mL) dodaje se R-(-)-Mandelinska kiselina (22.2 g, 0.14 mol) i smeša se refluktuje 1 h. Nakon formiranja bistrog rastvora reakciona smeša se ohladi do sobne temperature. Formirana čvrsta supstance se filtrira, zaalkali sa zasić. rastvorom NaHCO3 i ekstrahuje sa etil acetatom (3 x 500 mL). Spojeni organski ekstrakti se ispiraju sa vodom (500 mL), koncentrovanim rastvorom soli (500 mL), suše na anhidrovanom Na2SO4, filtriraju i koncentruju na vakuumu dajući trans 2-(4 -(benziloksi)fenil)ciklopropanamin (enantiomer-(-)) (14 g, 46.6 %) u obliku beličastog čvrstog rastvora. Faza 2
[0357] U rastvor 2-(4-(benziloksi)fenil)ciklopropanamina (enantiomer (-)) (145 mg, 0.606 mmol) i K2CO3 (166 mg, 1.213 mmol) u suvom DMF-u (1.5 mL) dodaje se Terc-butil (5-(hlorometil)-1,3,4-oksadiazol-2-il)karbamat (141 mg, 0.606 mmol) i meša se na sobnoj temperaturi tokom 2 h. Po završetku reakcije, smeša se preliva ledenom vodom (10 mL) i ekstrahuje sa EtOAc (4 x 10 mL). Spojeni organski ekstrakti se ispiraju sa vodom (3 x 10 mL), koncentrovanim rastvorom soli (10 mL), suše preko anhidrovanog Na2SO4, filtriraju i koncentruju na vakuumu. Dobijeni ostatak se prečišćava hromatografijom na koloni (SiO2) korišćenjem smeše rastvarača MeOH:CHCl3 (1:99) kao eluenta dajući terc-butil (5-(((2-(4 -(benziloksi)fenil)ciklopropil) amino)metil)-1,3,4-oksadiazol-2-il)karbamat (enantiomer-(-)) (100 mg, 37.7 %) u obliku tečnosti svetlo zelene boje.
Faza 3
[0358] U rastvor (-) terc-butil 5-(((trans)-2-(4-(benziloksi)fenil)ciklopropilamino)metil)-1,3,4-oksadiazol-2-il karbamata (100 mg, 0.229 mmol) u 1, 4 dioksanu (1 mL) na temperaturi od 0 °C dodaje se HCl u 1, 4 dioksanu (1 mL) i meša 18 h. Po završetku reakcije, smeša se upari i ostatak se rastvara u vodi (10 mL), zaalkali sa rastvorom Na2CO3, ekstrahuje sa EtOAc (3 X 5 mL). Spojeni ekstrakti se ispiraju sa vodom (5 mL), koncentrovanim rastvorom soli (5 mL), suše preko anhidrovanog Na2SO4, filtriraju i uparavaju. Sirovi ostatak se prečišćava hromatografijom na koloni korišćenjem smeše rastvarača MeOH: CHCl3 (5: 95) kao eluenta dajući (-) 5-(((trans)-2-(4-(benziloksi)fenil)ciklopropilamino)metil)-1,3,4-oksadiazol-2-amin (40 mg, 52%) u obliku čvrstog proizvoda bele boje.
[0359] 1HNMR (400 MHz, DMSO d6) δ: 7.46 (t, 2H), 7.2 (t, 2H), 6.98 (q, 6H), 5.0 (s, 2H), 3.78 (s, 1H), 3.1 (brs, 1H), 2.2 (brs, 1H), 1.79 (brs, 1H), 0.92 (m, 2H)
Masena (M+H): 337.1
Procenat čistoće HPLC: 96.02 %
Procenat čistoće hiralne HPLC: 95.12 %
Specifična optička rotacija [α]D
27.2 (c=0.5 % in DMSO): - 37.76°
[0360] Odgovarajući enantiomer-(+) može da se sintetizuje na osnovu iste procedure ali uz korišćenje S-(+)-Mandelinske kiseline u fazi 1.
[0361] 1H-NMR (400 MHz, DMSO d6) δ: 7.46 (t, 2H), 7.2 (t, 2H), 6.98 (q, 6H), 5.0 (s, 2H), 3.78 (s, 1H), 3.1 (brs, 1H), 2.2 (brs, 1H), 1.79 (brs, 1H), 0.92 (m, 2H);
Masena (M+H): 337.1
Procenat čistoće HPLC: 98.16 %
Procenat čistoće hiralne HPLC: 98.34 %
Specifična optička rotacija [α]D
26.9 (C=0.5 % u DMSO): 37.76°
[0362] Soli za hiralnu rekristalizaciju uključuju S (+) Mandelinsku kiselinu, D (-) vinsku kiselinu, L (-) dip-toluoil vinsku kiselinu, ili R (-) Mandelinsku kiselinu.
[0363] Sledeća jedinjenja se mogu dobiti prema ovde dostavljenom opisu sinteze i veštini običnih stručnjaka, gde je apsolutna konfiguracija odredjena u nacrtanoj strukturi:
5-((((trans)-2-(4-((3-fluorobenzil)oksi)fenil)ciklopropil)amino)metil)-1,3,4-oksadiazol-2-amin
5-((((trans)-2-(4-((3-fluorobenzil)oksi)fenil)ciklopropil)amino)metil)-1,3,4-oksadiazol-2-amin
5-((((trans)-2-(4-((2-fluorobenzil)oksi)fenil)ciklopropil)amino)metil)-1,3,4-oksadiazol-2-amin
5-((((trans)-2-(4-((2-fluorobenzil)oksi)fenil)ciklopropil)amino)metil)-1,3,4-oksadiazol-2-amin
5-((((trans)-2-(4-(benziloksi)fenil)ciklopropil)amino)metil)-N-metil-1,3,4-oksadiazol-2-amin
5-((((trans)-2-(4-(benziloksi)fenil)ciklopropil)amino)metil)-N-metil-1,3,4-oksadiazol-2-amin
N-(5-((((trans)-2-(4-(benziloksi)fenil)ciklopropil)amino)metil)-1,3,4-oksadiazol-2-il)acetamid
N-(5-((((trans)-2-(4-(benziloksi)fenil)ciklopropil)amino)metil)-1,3,4-oksadiazol-2-il)acetamid
5-((((trans)-2-(4-(benziloksi)fenil)ciklopropil)amino)metil)pirimidin-2-amin
5-((((trans)-2-(4-(benziloksi)fenil)ciklopropil)amino)metil) pirimidin-2-amin
5-((((trans)-2-(4-(benziloksi)fenil)ciklopropil)amino)metil)-1,3,4-tiadiazol-2-amin
5-((((trans)-2-(4-(benziloksi)fenil)ciklopropil)amino)metil)-1,3,4-tiadiazol-2-amin
5-((((trans)-2-(4-(benziloksi)fenil)ciklopropil)amino)metil)-N,N-dimetil-1,3,4-oksadiazol-2-amin
5-((((trans)-2-(4-(benziloksi)fenil)ciklopropil)amino)metil)-N,N-dimetil-1,3,4-oksadiazol-2-amin
Primer 36: Izolovanje pojedinačnih enantiomera (trans) racemskih jedinjenja N-supstituisanog aril- ili heteroaril-ciklopropilamina
[0364] Hiralna HPLC: Uslovi za izvodjenje hiralne separacije jedinjenja ili intermedijera iz pronalaska mogu da bude slični sledećem:
Razdvajanje hiralnom preparativnom HPLC: Svaka injekcija je pripremljena od na primer, 15 mg jedinjenja N-supstituisanog arila ili heteroaril- trans-ciklopropilamina koje je rastvoreno u smesi EtOH, npentana i HFIPA (1,1,1,3,3,3-Heksafluoro-2-propanol). Optički aktivno jedinjenje N-supstituisanog arilili heteroaril- trans-ciklopropilamina (na primer, (-) 5-(((trans)-2-(4-(benziloksi)fenil)ciklo propilamino)metil)-1,3,4-oksadiazol-2-amina) može da na primer, da se razdvoji na ChiralPak- IA (250 X 20 mm ID, 5 mm) na okolnoj temperaturi eluiranjem sa 0.1% DEA u 70/30 heksan/EtOH na 18 mL/min. Rastvori iz hiralne separacije se koncentruju na vakuumu (15 psi, 35 °C) dajući razdvojene enantiomere.
[0365] Analitičko odredjivanje enantiomernog viška (ee): ChiralPak IA 250 x 4.6 mm ID, 5mm, 0.1 % DEA u 80/20 heksan/EtOH na1 mL/min na okolnoj temperaturi, sa UV analizom na 230 nm. Enantiomeri su eluirani na 11.35 i 16.51 min, gde svaki ima > 90% enantiomernog viška.
[0366] Analitička čistoća: Acquity UPLC BEH C18100 x 2.1 mm ID, 1.7mm, 0.025 % TFA u gradijentu H2O:ACN (T/%B, 0/30, 4/80, 6/80, 6.1/30) at 0.4 mL/min na okolnoj temperaturi, sa UV analizom na 229 nm. Eluiranje na 1.64 min, od kojih svaka ima čistoću od > 95.0%. Bez vezivanja za teoriju, veruje se da smeše, na primer, racemata koje odgovaraju jedinjenju Formule (I), (Ia), (Ib), (II) ili (III) mogu da se razdvoje na pojedinačni enantiomer ili enantiomer suštinski oslobodjen od drugo enantiomera. Na taj način, kvalifikovani stručnjak, sa obzirom na opisano otkriće može izolovati ili prečistiti enantiomere iz racemata ili smeše enantiomera korišćenjem standardnih tehnika iz organske hemije za razdvajanje enantiomera.
[0367] Enantiomer 1, (-) optički stereoizomer od 5-(((trans)-2-(4-(benziloksi)fenil)ciklopropilamino) metil)-1,3,4-oksadiazol-2-amina se karakteriše na sledeći način: 1HNMR (400 MHz, DMSO d6) δ: 7.46 (t, 2H), 7.2 (t, 2H), 6.98 (q, 6H), 5.0 (s, 2H), 3.78 (s, 1H), 3.1 (brs, 1H), 2.2 (brs, 1H), 1.79 (brs, 1H), 0.92 (m, 2H); Masena (M+H): 337.1; procenat čistoće HPLC: 96.02 %; procenat čistoće hiralna HPLC: 95.18 %; Specifična optička rotacija [α]D 27.2 (c=0.5 % u DMSO): - 37.76°.
[0368] Enantiomer 2, (+) optički stereoizomer 5-(((trans)-2-(4-(benziloksi)fenil)ciklopropilamino)metil)1,3,4-oksadiazol-2-amin se karakteriše na sledeći način: 1HNMR (400 MHz, DMSO d6) δ: 7.46 (t, 2H), 7.2 (t, 2H), 6.98 (q, 6H), 5.0 (s, 2H), 3.78 (s, 1H), 3.1 (brs, 1H), 2.2 (brs, 1H), 1.79 (brs, 1H), 0.92 (m, 2H); Masena (M+H): 337.1; Stepen čistoće nakon HPLC: 98.16 %; Stepen čistoće nakon hiralne HPLC: 98.34 %; Specifična optička rotacija [α]D 26.9 (c=0.5 % u DMSO): 37.76°.
[0369] Eksperiment odredjivanja optičke aktivinosti se izvodi sa Jasco-P-1030 Polarimetrom na temperaturi od oko 26.9 i 27.2 i pri koncentraciji jedinjenja (0.5%) i uz pomoć rastvarača po izboru, na primer, (DMSO).
Primer 37: Odredjivanje kinetičkih parametara za optički aktivna jedinjenja pronalaska
[0370] Kinetički parametri inhibicije LSD1 demetilaze dobijeni su korišćenjem postupka reakcije kuplovanja sa peroksidazom. U ovom ogledu reakcija demetilaze je započeta istovremenim mešanjem proteina LSD1 (bilo 31 nM ili 10 nM) (BPS), 31.25 μM H3-K4me2 peptida (Millipore), rastućih koncentracija ispitivanog jedinjenja (npr., optički aktivnog stereoizomera 5-(((trans)-2-(4-(benziloksi)fenil)ciklopropilamino)metil)-1,3,4-oksadiazol-2-amina ili optički aktivnog jedinjenja N-supstituisani aril- ili heteroaril-ciklopropilamin) i 50 μM Amplex® Red i 0,1U/ml peroksidaze rena (HPR) (Invitrogen) u puferu koji sadrži 50 mM natrijum fosfatnog pufera pH=7.4. Finalna koncentracija DMSO bila je 0.7% i konstantna je u svim bunarčićima u ogledu.
[0371] Pretvaranje reagensa Amplex® Red u rezorufin zbog stvaranja H2O2neprekidno je praćeno merenjem fluorescencije (ekscitacija na 540 mm, emisija na 590 nm) korišćenjem čitača za mikroploče (Infinite 200, Tecan). Rastvor 1 μM H2O2korišćen je za kalibraciju fluorescentnog signala i temperatura je održavana konstantnom na 25°C.
[0372] Kinetički parametri su dobijeni praćenjem postupka opisanog kod Szewczuk et al ((2007) Biochemistry, 46, 6892-6902).
[0373] Ukratko, vrednosti kobs (k) su izvedene prilagodjavanjem krive progresije dobijene u prisustvu ispitivanog jedinjenja, pomoću sledeće jednačine:
[0374] Vrednosti kobs su zatim korišćene za dobijanje kinetičke konstante korišćenjem sledećih jednačina (Kitz i Wilson test):
sa Km = 24 μM.
[0375] Odredjivanje kinetičkih konstanti za inhibiciju obe MAO uradjeno je prema istom protokolu kao za LSD1 sa sledećim modifikacijama:
Za MAO-A, koncentracija proteina je održavana na 1,8 ng/ul (Sigma M7316) a kao supstrat je korišćeno 64 uM kinuramina (Sigma). U ovom slučaju Km je bila 64 uM.
[0376] Za MAO-B, koncentracija proteina je održavana između 1.8 i 3.6 ng/ul (Sigma M7441), a kao supstrat je korišćeno 50 uM kinuramina (Sigma). U ovom slučaju Km je bila 32 uM.
[0377] Za oba ogleda za MAO, finalne koncentracije DMSO su bile 0.54%.
[0378] Selegin hidrohlorid i rasagilin mezilat su dobijeni od Sigma-Aldrich odnosno Carbone Scientific Co. Ltd.
[0379] Ova ispitivanja su korišćena za izračunavanje vrednosti datih u tabeli 1.
Tabela 1: Katalitička efikasnost, kinact/KI, dobijena za enantiomere 5-(((trans)-2-(4-(benziloksi)fenil) ciklopropilamino)metil)-1,3,4-oksadiazol-2-amina
[0380] Rezultati koji su ovde opisani pokazuju da je (-) stereoizomer 5-(((trans)-2-(4-(benziloksi)fenil)ciklopropilamino) metil)-1,3,4-oksadiazol-2-amina snažan, visoko selektivni inhibitor LSD1 i MAOB. Selektivnost (-) stereoizomera 5-(((trans)-2-(4-(benziloksi)fenil)ciklopropilamino)metil)-1,3,4-oksadiazol-2-amina za LSD1, MAO-A, i MAO-B na osnovu indeksa selektivnosti kinact/KIukazuje na to da je jedinjenje visoko selektivno za oba, LSD1 i MAO-B. Naročito, indeks selektivnosti (-) stereoizomera 5-(((trans)-2-(4-(benziloksi)fenil)ciklopropilamino) metil)-1,3,4-oksadiazol-2-amina za MAO-B/MAO-A je oko 2253 i stoga je pogodniji od odgovarajućih vrednosti za rasagilin i selegilin koje su 120 odnosno < 325. Indeks selektivnosti (+) stereoizomera 5-(((trans)-2-(4-(benziloksi)fenil)ciklopropilamino)metil)-1,3,4-oksadiazol-2-amina za MAO-B/MAO-A je oko 192. Osim toga, drugi ireverzibilni inhibitori monoamin oksidaze kao rasagilin i selegilin nisu aktivni prema LSD1 u ovim ogledima. Primetno, odnos kinact/KIza LSD1/MAO-A bio je više od 100 puta veći za (-) stereoizomer u poređenju sa (+) stereoizomerom 5-(((trans)-2-(4-(benziloksi)fenil)ciklopropilamino)metil)-1,3,4-oksadiazol-2-amina. Prema tome, pronalazači su neočekivano našli da optički aktivna N-supstituisana arilili heteroaril- trans-ciklopropilamin jedinjenja, uključujući jedinjenja formule (I), gde su supstituenti na ciklopropil fragmentu u trans orjentaciji, kao i jedinjenja formule (II) ili (III), imaju neočekivanu selektivnost za inhibiciju LSD1 i za inhibiciju LSD1 i MAO-B.
Primer 38: Biološki ogledi
[0381] Jedinjenja pronalaska mogu da budu ispitana u odnosu na njihovu sposobnost da inhibiraju LSD1. Sposobnost jedinjenja pronalaska da inhibiraju LSD1 može da se ispita kao što sledi. Humani rekombinanti LSD1 protein je nabavljen od BPS Bioscience Inc. U cilju praćenja enzimske aktivnosti LSD1 i/ili brzine njegove inhibicije pomoću našeg/naših inhibitora od interesa, dimetilovani H3-K4 peptid (Millipore) je izabran kao supstrat. Aktivnost demetilaze je procenjena, pod aerobnim uslovima, merenjem oslobađanja H2O2proizvedenog tokom katalitičkog postupka, korišćenjem Amplex® Red peroksid/peroksidaza-kuplovanog kompleta za ogled (Invitrogen, Carlsbad, CA).
[0382] Ukratko, fiksna količina LSD1 je inkubirana na ledu 15 minuta, u odsustvu i/ili u prisustvu različitih koncentracija inhibitora (npr., od 0 do 75 μM, u zavisnosti od jačine inhibitora). Tranilcipromin (Biomol International) je korišćen kao kontrola za inhibiciju. U eksperimentu, svaka koncentracija inhibitora je ispitivana u duplikatu. Nakon uzajamne reakcije enzima sa inhibitorom, svakoj reakcionoj smeši je dodato 12.5 μM di-metilovanog H3-K4 peptida, i eksperiment se odvijao 30 minuta (ili npr., jedan čas) na 37°C u mraku. Enzimske reakcije su postavljene u 50 mM natrijum fosfatnog pufera, pH 7.4. Na kraju inkubacije, u reakcionu smešu su dodati reagens Amplex® Red i rastvor peroksidaze rena (HPR) prema uputstvu dobavljača (Invitrogen), i dobro mešani tokom 5 minuta (npr., ili alternativno 30 mintua) na sobnoj temperaturi u mraku. Rastvor H2O2od 1 μM korišćen je kao kontrola efikasnosti kompleta. Pretvaranje Amplex® Red reagensa u rezorufin zbog prisustva H2O2u ogledu, praćeno je merenjem fluorescencije (ekscitacija na 540 nm, emisija na 590 mn) korišćenjem čitača za mikroploče (Infinite 200, Tecan).
[0383] Za merenje nivoa H2O2proizvedenog u odsustvu i/ili u prisustvu inhibitora korišćene su proizvoljne jedinice.
[0384] Maksimalna aktivnost demetilaze LSD1 dobijena je u odsustvu inhibitora i korigovana za pozadinsku fluorescenciju u odsustvu LSD1. Ki (IC50) svakog inhibitora je procenjena na polovini maksimalne aktivnosti.
[0385] Rezultati prikazani u tabeli 2 u daljem tekstu pokazuju rezultate ispitivanja inhibicije LSD1 za brojna jedinjenja iz primera. Nađeno je da parnat (2-trans fenilciklopropilamin) ima Ki (IC50) od oko 15 do 35 mikromola u zavisnosti od enzimskog preparata. Ispitivanja pokazuju da jedinjenja pronalaska imaju neočekivano snažnu inhibiciju LSD1.
Primer 39: Biološki ogledi – ogledi sa monoamin oksidazom za odredjivanje selektivnosti jedinjenja pronalaska za LSD1
[0386] Rekombinantni proteini humane monoamin oksidaze MAO-A i MAO-B su nabavljeni od Sigma Aldrich. Enzimi MAO katalizuju oksidativnu deaminaciju primarnih, sekundarnih i tercijarnih amina. U cilju praćenja enzimskih aktivnosti MAO i/ili stepena njene inhibicije inhibitorom/inhibitorima od interesa, postavljen je ogled skrininga inhibitora na bazi fluorescencije. Kao supstrat je odabrano nefluorescentno jedinjenje 3-(2-aminofenil)-3-oksopropanamin (kinuramin dihidrobromid, Sigma Aldrich). Kinuramin je nespecifičan supstrat za određivanje aktivnosti obe MAO. Podležući oksidativnoj deaminaciji kao rezultat aktivnosti MAO, kinuramin se pretvara u 4-hidroksikvinolin (4-HQ), rezultujući fluorescentni proizvod.
[0387] Aktivnost monoamin okdidaze je procenjena merenjem pretvaranja kinuramina u 4-hidroksikvinolin. Ogledi su izvedeni u crnim pločama sa 96 bunarčića sa providnim dnom (Corning) u finalnoj zapremini od 100 μL. Pufer za ogled je bio 100 mM HEPES, pH 7.5. Svaki eksperiment je izveden u triplikatu u okviru istog eksperimenta.
[0388] Ukratko, fiksna količina MAO (0.25 μg za MAO-A i 0.5 μg za MAO-B) je inkubirana na ledu 15 minuta u reakcionom puferu, u odsustvu, i/ili u prisustvu različitih koncentracija inhibitora (npr., od 0 do 50 μM, u zavisnosti od jačine inhibitora). Tranilcipromin (Biomol International) je korišćen kao kontrola za inhibiciju.
[0389] Nakon medjusobne reakcije enzima i inhibitora, 60 do 90 μM kinuramina je dodato u svaku reakcionu smešu za MAO-B odnosno MAO-A ogled, i reakcija je ostavljena 1 čas na 37°C u mraku. Oksidativna deaminacija supstrata je prekinuta dodavanjem 50 μL (zapr./zapr.) 2N NaOH. Pretvaranje kinuramina u 4-hidroksikvinolin je praćeno merenjem fluorescencije (ekscitacija na 320 nm, emisija na 360 nm) korišćenjem čitača za mikroploče (Infinite 200, Tecan). Proizvoljne jedinice su korišćene za merenje nivoa fluorescencije proizvedene u odsustvu i/ili u prisustvu inhibitora.
[0390] Maksimalna aktivnost oksidativne deaminacije dobijena je merenjem količine 4-hidroksikvinolina obrazovanog iz kinuramina deaminacijom u odsustvu inhibitora i korigovana za pozadinsku fluorescenciju u odsustvu enzima MAO. Vrednost Ki (IC50) svakog inhibitora je odredjena pri Vmax/2.
Tabela 2: Sažetak podataka iz ispitivanja inhibicije MAO-A, MAO-B, i LSD1
[0391] Opsezi za vrednost Ki prikazani u tabeli 2 su za MAO-A, MAO-B i LSD1 - I = između 1 μM i 40 μM; II = izmedju 0.1 μM i 1 μM; III izmedju 0.001 μM i 0.1 μM.
[0392] Uopšteno je nadjeno da jedinjenja prema primerima imaju vrednosti Ki (IC50) za MAO-A i MAO-B veće od vrednosti Ki za LSD1, dok su vrednosti Ki za LSD1 bile niže od 0.6 μM.
[0393] Prema tome, jedinjenja pronalaska su neočekivano snažni inhibitori LSD1 i neočekivano selektivni za LSD1 u poredjenju sa MAO-A i MAO-B, ili su jedinjenja dvojni inhibitori LSD1 i MAO-B.
[0394] Kod nekih jedinjenja prema primerima ispitivana je antiproliferativna/citotoksična aktivnost i nađeno je da ispoljavaju aktivnost protiv kancerskih ćelijskih linija uključujući HCT-116, u opsegu mikromolarnih do nisko mikromolarnih vrednosti.
[0395] U prethodnim izveštajima o LSD1 ustanovljeno je da je ovaj enzim uključen u ćelijsku proliferaciju i rast. Neka ispitivanja su ukazala na LSD1 kao ciljno mesto terapije kancera. Huang et al. (2007) PNAS 104:8023-8028 su našli da poliaminski inhibitori LSD1 izazivaju umerenu reekspresiju gena koji su aberantno utišani u kancerskim ćelijama i naročito kod kolorektalnog kancera (Huang et al. Clin Cancer Res. (2009) Dec 1;15(23):7217-28. Epub 2009 Nov 24. PMID: 19934284). Scoumanne et al. ((2007) J. Biol. Chem. May 25;282(21):15471-5) su našli da nedostatak LSD1 vodi delimičnom zaustavljanju ćelijskog ciklusa u G2/M i sensitizuje ćelije na supresiju rasta indukovanu oštećenjem DNK. Kahl et al. ((2006) Cancer Res. 66(23):11341-7.) su našli da je ekspresija LSD1 u korelaciji sa agresivnošću kancera prostate. Metzger et al. su izvestili da modulacija LSD1 pomoću siRNK i pargilina reguliše androgeni receptor (AR) i može da ima terapijski potencijal kod kancera u kojima AR igra ulogu, kao što je kancer prostate, testisa, i kancer mozga. Lee et al. ((2006) Chem. Biol.13:563-567) su izvestili da tranilcipromin dovodi do derepresije genske ekspresije Egr-1 u nekim kancerskim linijama. Ima mnogo dokaza o tome da, u mnogim slučajevima Egr-1 predstavlja tumor-supresorski gen, (videti npr., Calogero et al. (2004) Cancer Cell International 4:1), egzogena ekspresija EGR-1 je rezultovala u zaustavljanju rasta i eventualnoj ćelijskoj smrti u primarnim kancerskim ćelijskim linijama; kod Lucerna et al. (2006) Cancer Research 66, 6708-6713 pokazano je da dugotrajna ekspresija Egr-1 izaziva antiangiogena dejstva i inhibira rast tumora u nekim modelima; Ferraro et al. ((2005) J. Clin. Oncol. Mar 20;23(9):1921-6) izveštava da je Egr-1 nishodno regulisan kod kancera pluća pacijenata sa višim rizikom od recidiva i može da bude rezistentniji na terapiju. Prema tome, povećanje ekspresije Egr-1 putem inhibicije LSD1 predstavlja terapijski pristup kod nekih kancera. Nedavna ispitivanja su takođe ukazala na ulogu LSD1 kod kancera mozga (Schulte et al. (2009) Cancer Res. Mar 1;69(5):2065-71). Druga ispitivanja su ukazala na ulogu LSD1 u kanceru dojke (Lims et al. Carcinogenesis. 2009 Dec 30. [Elektronska publikacija pre štampanja] PMID: 20042638).
[0396] Prema tome, brojni dokazi ukazuje na ulogu LSD1 u brojnim kancerima, što sugeriše da je LSD1 ciljno mesto delovanja terapije za kancer. Autori ovog pronalaska su pronašli klasu inhibitora LSD1 koji mogu da se koriste za lečenje bolesti, u kojima LSD1 predstavlja ciljno mesto delovanja terapije, kao što je kancer. Prema tome, jedinjenja fenilciklopropilamina prema pronalasku mogu da se koriste za lečenje takvih bolesti.
[0397] Nedavna ispitivanja su takodje pokazala da LSD1 učestvuje u virusnoj infekciji i reaktivaciji. Posebno je pokazano da su farmakološki inhibitori LSD1 kao parnat i isključivanje LSD1 pomoću siRNK doveli do smanjene virusne infektivnosti i smanjene reaktivacije posle perioda latencije (Liang et al. (2009) Nat. Med. 15:1312-1317). Stoga se smatra da jedinjenja pronalaska mogu da se koriste za lečenje ili prevenciju virusne infekcije. Osim toga, smatra se da jedinjenja pronalaska mogu da leče ili spreče virusnu reaktivaciju posle perioda latencije.
[0398] Prema tome, bez vezivanja za neku teoriju, pronalazači su identifikovali novu klasu derivata ciklopropanamina koja sadrži inhibitore LSD1 sa neočekivanom potentnošću i selektivnošću za LSD1, biološki relevantni cilj u onkologiji i drugim bolestima, i/ili LSD1/MAO-B.
[0399] Sve objave i patentne prijave pomenute u specifikaciji su indikativne za nivo stručnjaka na koje se ovaj pronalazak odnosi. Samo pominjanje objava i patentnih prijava ne znači nužno priznavanje da one predstavljaju stanje tehike za predmetnu prijavu. Pronalazak je detaljno opisan u smislu ilustracije i primera kako bi se olakšalo njegovo razumevanje.

Claims (29)

  1. PATENTNI ZAHTEVI: 1. Jedinjenje Formule (I) ili njegova farmaceutski prihvatljiva so ili solvat:
    u kojoj: (A) predstavlja aril grupu ili heteroaril grupu, gde pomenuta aril grupa ili heteroaril grupa ima n substituenata (R3); (B) predstavlja -O-CH2-fenil ili fenil, gde pomenuta fenil grupa ili deo fenil grupe koji je obuhvaćen -O-CH2-fenilom ima n supstituenata (R2); (D) predstavlja monocikličnu heteroaril grupu, gde pomenuta heteroaril grupa ima jedan substituent (R1), i dalje gde je navedena heteroaril grupa kovalentno vezana za preostali deo molekula preko atoma ugljenika u prstenu; gde (R1) predstavlja -NH2; gde je svaka (R2) nezavisno odabrana iz grupe koju čine alkil, alkenil, alkinil, ciklil, amino, amido, C-amido, alkilamino, hidroksil, nitro, halo, haloalkil, haloalkoksi, cijano, sulfinil, sulfonil, sulfonamid, alkoksi, acil, karboksil, karbamat ili urea; gde je svaka (R3) nezavisno odabrana iz grupe koju čine alkil, alkenil, alkinil, ciklil, amino, amido, C-amido, alkilamino, hidroksil, nitro, halo, haloalkil, haloalkoksi, cijano, sulfinil, sulfonil, sulfonamid, alkoksi, acil, karboksil, karbamat, ili urea; i gde n može nezavisno da bude 0, 1, 2, 3 ili 4.
  2. 2. Jedinjenje iz patentnog zahteva 1, naznačen time, što (A) predstavlja fenil, piridinil, tiofenil, pirolil, furanil, ili tiazolil, i gde dalje (A) ima n supstituenata (R3).
  3. 3. Jedinjenje iz patentnog zahteva 1 nazančen time, što (A) predstavlja fenil ili piridil, i dalje u kome pomenuti fenil ili pomenuti piridil ima n supstituenata (R3).
  4. 4. Jedinjenje prema bilo kojem od patentnih zahteva od 1 do 3, naznačen time, što (A) ima 0 supstituenata (R3).
  5. 5. Jedinjenje prema bilo kojem od patentnih zahteva od 1 do 4 naznačen time, što (B) ima 0 ili 1 supstituent (R2).
  6. 6. Jedinjenje prema bilo kojem od patentnih zahteva od 1 do 5, naznačen time, što (D) može da bude tiazolil, oksadiazolil, oksazolil, izoksazolil, tiadiazolil, triazinil, piridazinil, pirazinil, piridinil ili pirimidinil, i dalje u kome pomenuti tiazolil, pomenuti oksadiazolil, pomenuti oksazolil, pomenuti izoksazolil, pomenuti tiadiazolil, pomenuti triazinil, pomenuti piridazinil, pomenuti pirazinil, pomenuti piridinil ili pomenuti pirimidinil ima jedan supstituent (R1).
  7. 7. Jedinjenje prema bilo kojem od patentnih zahteva od 1 do 6 naznačen time, što (D) predstavlja oksadiazolil, gde pomenuti oksadiazolil ima jedan substituent (R1).
  8. 8. Jedinjenje prema bilo kojem od patentnih zahteva od 1 do 7 naznačen time, što je (R2) nezavisno odabran od hidroksil, halo ili haloalkil.
  9. 9. Jedinjenje prema bilo kojem od patentnih zahteva od 1 do 8 naznačen time, što su supstituenti na ciklopropilnom delu grupe u trans-konfiguraciji.
  10. 10. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 1, naznačen time, što je pomenuto jedinjenje odabrano iz grupe jedinjenja koju čine: 5-(((trans)-2-(4-(benziloksi)fenil)ciklopropilamino)metil)pirimidin-2-amin; 5-(((trans)-2-(4-(benziloksi)fenil)ciklopropilamino)metil)tiazol-2-amin; 5-({(trans)-2-(6-(3-(trifluorometil)fenil)piridin-3-il)ciklopropilamino)metil)pirimidin-2-amin; 5-(((trans)-2-(6-(3-(trifluorometil)fenil)piridin-3-il)ciklopropilamino)metil)tiazol-2-amin; 3-(5-((trans)-2-((2-aminopirimidin-5-il)metilamino)ciklopropil)piridin-2-il)fenol; 3-(5-((trans)-2-((2-aminotiazol-5-il)metilamino)ciklopropil)piridin-2-il)fenol; 4’-((trans)-2-((2-aminopirimidin-5-il)metilamino)ciklopropil)bifenyl-3-ol; 4’-((trans)-2-((2-aminotiazol-5-il)metilamino)ciklopropil)bifenil-3-ol; 5-(((trans)-2-(4-(benziloksi)fenil)ciklopropilamino)metil)-1,2,4-oksadiazol-3-amin; 5-(((trans)-2-(4-(benziloksi)fenil)ciklopropilamino)metil)-1,3,4-oksadiazol-2-amin; ili njegova farmaceutski prihvatljiva so ili solvat.
  11. 11. Jedinjenje iz patentnog zahteva 1, naznačen time, što je pomenuto jedinjenje 5-(((trans)-2-(4-(benziloksi)fenil)ciklopropilamino)metil)-1,3,4-oksadiazol-2-amin; ili njegova farmaceutski prihvatljiva so ili solvat.
  12. 12. Jedinjenje prema bilo kojem od patentnih zahteva od 9 do 11 naznačen time, što je pomenuto jedinjenje optički aktivni stereoizomer.
  13. 13. Jedinjenje prema bilo kojem od patentnih zahteva od 9 do 12 naznačen time, što je pomenuto jedinjenje (-) stereoizomer.
  14. 14. Jedinjenje prema bilo kojem od patentnih zahteva od 9 do 12 naznačen time, što je pomenuto jedinjenje (+) stereoizomer.
  15. 15. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 1, naznačen time, što je pomenuto jedinjenje (-) 5-(((trans)-2-(4-(benziloksi)fenil)ciklopropilamino)metil)-1,3,4-oksadiazol-2-amin; ili njegova farmaceutski prihvatljiva so ili solvat.
  16. 16. Farmaceutska kompozicija koja obuhvata jedinjenje prema bilo kojem od patentnih zahteva od 1 do 15 i farmaceutski prihvatljivi nosač.
  17. 17. Jedinjenje prema bilo kojem od patentnih zahteva od 1 do 15 ili farmaceutska kompozicija iz patentnog zahteva 16 za upotrebu kao leka.
  18. 18. Jedinjenje prema bilo kojem od patentnih zahteva od 1 do 15 za upotrebu u lečenju ili prevenciji neuroloških oboljenja ili poremećaja.
  19. 19. Jedinjenje za upotrebu prema patentnom zahtevu 18, naznačen time, što je pomenuto jedinjenje 5-(((trans)-2-(4-(benziloksi)fenil)ciklopropilamino) metil)-1,3,4-oksadiazol-2-amin, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so ili solvat.
  20. 20. Jedinjenje za upotrebu prema patentnom zahtevu 18, naznačen time, što je pomenuto jedinjenje (-) 5-(((trans)-2-(4-(benziloksi)fenil)ciklopropilamino)metil)-1,3,4-oksadiazol-2-amin, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so ili solvat.
  21. 21. Jedinjenje za upotrebu prema bilo kojem od patentnih zahteva od 18 do 20, naznačen time, što je pomenuto neurološko oboljenje ili poremećaj odabran iz grupe koju čine depresija, Alchajmerova bolest, Huntingtonova bolest, Parkinsonova bolest, Amiotrofična Lateralna Skleroza, Frontotemporalna Demencija, ili demencija sa Levijevim telašcima.
  22. 22. Jedinjenje za upotrebu prema bilo kojem od patentnih zahteva od 18 do 21 naznačen time, što je pomenuto neurološko oboljenje ili poremećaj Alchajmerova bolest.
  23. 23. Jedinjenje za upotrebu prema bilo kojem od patentnih zahteva od 18 do 21 naznačen time, što je pomenuto neurološko oboljenje ili poremećaj Huntingtonova bolest.
  24. 24. Jedinjenje za upotrebu prema bilo kojem od patentnih zahteva od 18 do 21 naznačen time, što je pomenuto neurološko oboljenje ili poremećaj Parkinsonova bolest.
  25. 25. Jedinjenje za upotrebu prema bilo kojem od patentnih zahteva od 18 do 21 naznačen time, što je pomenuto neurološko oboljenje ili poremećaj Amiotrofična Lateralna Skleroza.
  26. 26. Jedinjenje prema bilo kojem od patentnih zahteva od 1 do 15 za upotrebu u lečenju i prevenciji kancera.
  27. 27. Jedinjenje za upotrebu prema patentnom zahtevu 26 naznačen time, što je pomenuti kancer odabran iz grupe oboljenja koju čine kancer prostate, karcinom dojke, karcinom pluća, kolorektalni kancer, kancer mozga, rak kože, rak krvi, leukemija, limfom, ili mijelom.
  28. 28. Jedinjenje prema bilo kojem od patentnih zahteva od 1 do 15 za upotrebu u lečenju i prevenciji virusnih infekcija.
  29. 29. Jedinjenje prema bilo kojem od patentnih zahteva od 1 do 15 za upotrebu u lečenju i prevenciji od reaktivacije virusa nakon perioda latencije. Izdaje i štampa: Zavod za intelektualnu svojinu, Beograd, Kneginje Ljubice 5
RS20180684A 2010-07-29 2011-07-27 Inhibitori demetilaze za lsd1 zasnovani na arilciklopropilaminu i njihova medicinska upotreba RS57331B1 (sr)

Applications Claiming Priority (6)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP10171342 2010-07-29
EP11160738 2011-03-31
EP11160731 2011-03-31
EP11160728 2011-03-31
EP11749119.1A EP2598482B1 (en) 2010-07-29 2011-07-27 Arylcyclopropylamine based demethylase inhibitors of lsd1 and their medical use
PCT/EP2011/062949 WO2012013728A1 (en) 2010-07-29 2011-07-27 Arylcyclopropylamine based demethylase inhibitors of lsd1 and their medical use

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RS57331B1 true RS57331B1 (sr) 2018-08-31

Family

ID=44514682

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RS20180684A RS57331B1 (sr) 2010-07-29 2011-07-27 Inhibitori demetilaze za lsd1 zasnovani na arilciklopropilaminu i njihova medicinska upotreba

Country Status (26)

Country Link
US (3) US9181198B2 (sr)
EP (2) EP3375775A1 (sr)
JP (2) JP6054868B2 (sr)
KR (1) KR101866858B1 (sr)
CN (2) CN103124724B (sr)
AU (1) AU2011284688B2 (sr)
BR (1) BR112013002164B1 (sr)
CA (1) CA2806008C (sr)
CY (1) CY1120586T1 (sr)
DK (1) DK2598482T3 (sr)
ES (1) ES2674747T3 (sr)
HR (1) HRP20180916T1 (sr)
HU (1) HUE037937T2 (sr)
IL (1) IL224389A (sr)
LT (1) LT2598482T (sr)
ME (1) ME03085B (sr)
MX (1) MX341732B (sr)
NO (1) NO2598482T3 (sr)
PL (1) PL2598482T3 (sr)
PT (1) PT2598482T (sr)
RS (1) RS57331B1 (sr)
RU (1) RU2611437C2 (sr)
SI (1) SI2598482T1 (sr)
SM (1) SMT201800323T1 (sr)
TR (1) TR201809057T4 (sr)
WO (1) WO2012013728A1 (sr)

Families Citing this family (80)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP2361242B1 (en) 2008-10-17 2018-08-01 Oryzon Genomics, S.A. Oxidase inhibitors and their use
US8993808B2 (en) 2009-01-21 2015-03-31 Oryzon Genomics, S.A. Phenylcyclopropylamine derivatives and their medical use
US8859555B2 (en) 2009-09-25 2014-10-14 Oryzon Genomics S.A. Lysine Specific Demethylase-1 inhibitors and their use
US8946296B2 (en) 2009-10-09 2015-02-03 Oryzon Genomics S.A. Substituted heteroaryl- and aryl-cyclopropylamine acetamides and their use
US9186337B2 (en) 2010-02-24 2015-11-17 Oryzon Genomics S.A. Lysine demethylase inhibitors for diseases and disorders associated with Hepadnaviridae
WO2011106105A2 (en) 2010-02-24 2011-09-01 Oryzon Genomics, S.A. Inhibitors for antiviral use
RU2599248C2 (ru) 2010-04-19 2016-10-10 Оризон Дженомикс С.А. Лизинспецифические ингибиторы деметилазы-1 и их применение
US9006449B2 (en) 2010-07-29 2015-04-14 Oryzon Genomics, S.A. Cyclopropylamine derivatives useful as LSD1 inhibitors
ME03085B (me) * 2010-07-29 2019-01-20 Oryzon Genomics Sa Demetilaza inhibitori lsd1 zasnovani na arilciklopropilaminu i njihova medicinska primjena
US9061966B2 (en) 2010-10-08 2015-06-23 Oryzon Genomics S.A. Cyclopropylamine inhibitors of oxidases
WO2012072713A2 (en) 2010-11-30 2012-06-07 Oryzon Genomics, S.A. Lysine demethylase inhibitors for diseases and disorders associated with flaviviridae
US20140163041A1 (en) 2011-02-08 2014-06-12 Oryzon Genomics S.A. Lysine demethylase inhibitors for myeloproliferative or lymphoproliferative diseases or disorders
EP3981395A1 (en) 2011-02-08 2022-04-13 Oryzon Genomics, S.A. Lysine demethylase inhibitors for myeloproliferative disorders
CN103857393B (zh) 2011-03-25 2016-08-17 葛兰素史密斯克莱知识产权（第2号）有限公司 环丙基胺作为lsd1抑制剂
US20140329833A1 (en) 2011-05-19 2014-11-06 Oryzon Genomics, S.A Lysine demethylase inhibitors for inflammatory diseases or conditions
US20140296255A1 (en) 2011-05-19 2014-10-02 Oryzong Genomics, S.A. Lysine demethylase inhibitors for thrombosis and cardiovascular diseases
BR112014009238B1 (pt) 2011-10-20 2022-08-09 Oryzon Genomics S.A. Compostos de (hetero)aril ciclopropilamina, seus usos e composições farmacêuticas
BR112014009306B1 (pt) * 2011-10-20 2021-07-20 Oryzon Genomics S.A. Compostos de (hetero)aril ciclopropilamina como inibidores de lsd1
EP2907802B1 (en) * 2012-10-12 2019-08-07 Takeda Pharmaceutical Company Limited Cyclopropanamine compound and use thereof
CN102863341B (zh) * 2012-10-22 2014-05-07 南通大学 一种（1r,2s）-2-芳基环丙胺衍生物的化学合成方法
EP2740474A1 (en) * 2012-12-05 2014-06-11 Instituto Europeo di Oncologia S.r.l. Cyclopropylamine derivatives useful as inhibitors of histone demethylases kdm1a
WO2014194280A2 (en) * 2013-05-30 2014-12-04 The Board of Regents of the Nevada System of Higher Education on behalf of the University of Novel suicidal lsd1 inhibitors targeting sox2-expressing cancer cells
MX383590B (es) 2013-08-06 2025-03-11 Imago Biosciences Inc Inhibidores de kdm1a para el tratamiento de enfermedades.
WO2015123437A1 (en) 2014-02-13 2015-08-20 Incyte Corporation Cyclopropylamines as lsd1 inhibitors
PT3105226T (pt) * 2014-02-13 2019-11-06 Incyte Corp Ciclopropilaminas como inibidores de lsd1
ME03654B (me) * 2014-02-13 2020-07-20 Incyte Corp Ciklopropilamini kao lsd1 inhibitori
TW201613860A (en) 2014-02-13 2016-04-16 Incyte Corp Cyclopropylamines as LSD1 inhibitors
BR112016023382B1 (pt) 2014-04-11 2023-01-10 Takeda Pharmaceutical Company Limited Composto, medicamento, e, uso de um composto
WO2016007722A1 (en) 2014-07-10 2016-01-14 Incyte Corporation Triazolopyridines and triazolopyrazines as lsd1 inhibitors
WO2016007731A1 (en) 2014-07-10 2016-01-14 Incyte Corporation Imidazopyridines and imidazopyrazines as lsd1 inhibitors
TW201613925A (en) 2014-07-10 2016-04-16 Incyte Corp Imidazopyrazines as LSD1 inhibitors
WO2016007727A1 (en) 2014-07-10 2016-01-14 Incyte Corporation Triazolopyridines and triazolopyrazines as lsd1 inhibitors
JP2017528452A (ja) 2014-08-25 2017-09-28 ユニバーシティ・オブ・キャンベラＵｎｉｖｅｒｓｉｔｙ ｏｆ Ｃａｎｂｅｒｒａ がん幹細胞を調節するための組成物およびその使用
EA039196B1 (ru) * 2014-10-08 2021-12-16 Инсайт Корпорейшн Циклопропиламины в качестве ингибиторов lsd1
EP3250552B1 (en) * 2015-01-30 2019-03-27 Genentech, Inc. Therapeutic compounds and uses thereof
LT3256218T (lt) 2015-02-12 2025-02-10 Imago Biosciences Inc. Kdm1a inhibitorius ir jo panaudojimas terapijoje
AU2016243939B2 (en) 2015-04-03 2020-09-03 Incyte Holdings Corporation Heterocyclic compounds as LSD1 inhibitors
EP3090998A1 (en) 2015-05-06 2016-11-09 F. Hoffmann-La Roche AG Solid forms
CA2987876A1 (en) 2015-06-12 2016-12-15 Oryzon Genomics, S.A. Biomarkers associated with lsd1 inhibitors and uses thereof
WO2017013061A1 (en) 2015-07-17 2017-01-26 Oryzon Genomics, S.A. Biomarkers associated with lsd1 inhibitors and uses thereof
KR102710120B1 (ko) 2015-08-12 2024-09-27 인사이트 홀딩스 코포레이션 Lsd1 저해제의 염
US10059668B2 (en) 2015-11-05 2018-08-28 Mirati Therapeutics, Inc. LSD1 inhibitors
PL3381896T3 (pl) 2015-11-27 2023-05-08 Taiho Pharmaceutical Co., Ltd. Związek bifenylowy lub jego sól
WO2017109061A1 (en) * 2015-12-23 2017-06-29 Ieo - Istituto Europeo Di Oncologia S.R.L. Spirocyclopropylamine derivatives useful as inhibitors of histone demethylases kdm1a
EP3397616B1 (en) 2015-12-29 2020-06-10 Mirati Therapeutics, Inc. Lsd1 inhibitors
CN107176927B (zh) * 2016-03-12 2020-02-18 福建金乐医药科技有限公司 组蛋白去甲基化酶lsd1抑制剂
CN120661674A (zh) 2016-03-15 2025-09-19 奥莱松基因组股份有限公司 用于治疗实体瘤的lsd1抑制剂的组合
US11013698B2 (en) 2016-03-15 2021-05-25 Oryzon Genomics S.A. Combinations of LSD1 inhibitors for the treatment of hematological malignancies
ES3042059T3 (en) 2016-03-16 2025-11-18 Oryzon Genomics Sa Methods to determine kdm1a target engagement and chemoprobes useful therefor
CN107200706A (zh) * 2016-03-16 2017-09-26 中国科学院上海药物研究所 一类氟取代的环丙胺类化合物及其制备方法、药物组合物和用途
AR109452A1 (es) 2016-04-22 2018-12-12 Incyte Corp Formulación farmacéutica de un inhibidor de lsd1 y método de tratamiento
SG11201710199PA (en) 2016-06-10 2018-05-30 Oryzon Genomics Sa Methods of treating multiple sclerosis
CN111194306B (zh) 2016-08-16 2023-05-16 伊美格生物科学公司 用于制备kdm1a抑制剂的方法和过程
EP3535420A1 (en) 2016-11-03 2019-09-11 Oryzon Genomics, S.A. Biomarkers for determining responsiveness to lsd1 inhibitors
JP2020500197A (ja) * 2016-11-17 2020-01-09 サイトーＣｙｔｏｏ 骨格筋肥大誘発剤としてのｌｓｄ１阻害剤
MA51507A (fr) 2016-12-09 2020-11-11 Constellation Pharmaceuticals Inc Marqueurs pour un traitement personnalisé du cancer avec des inhibiteurs de lsd1
AU2018213637B2 (en) * 2017-01-24 2022-01-27 Cspc Zhongqi Pharmaceutical Technology (Shijiazhuang) Co., Ltd. LSD1 inhibitor and preparation method and application thereof
MX391414B (es) 2017-05-26 2025-03-21 Taiho Pharmaceutical Co Ltd Compuesto novedoso de bifenilo o sal del mismo.
WO2018216795A1 (ja) 2017-05-26 2018-11-29 大鵬薬品工業株式会社 新規なビフェニル化合物を用いた抗腫瘍効果増強剤
US12435128B2 (en) 2017-05-31 2025-10-07 Taiho Pharmaceutical Co., Ltd. Method for predicting therapeutic effect of LSD1 inhibitor based on expression of INSM1
JP2020152641A (ja) * 2017-07-07 2020-09-24 国立研究開発法人理化学研究所 リジン特異的脱メチル化酵素１阻害活性を有する新規化合物、その製造方法及びその用途
SI3661510T1 (sl) * 2017-08-03 2025-03-31 Oryzon Genomics, S.A. Postopki zdravljenja vedenjskih sprememb
WO2019068326A1 (en) 2017-10-05 2019-04-11 Université D'aix-Marseille INHIBITORS OF LSD1 FOR THE TREATMENT AND PREVENTION OF CARDIOMYOPATHIES
CA3103392A1 (en) 2018-05-11 2019-11-14 Imago Biosciences, Inc. Kdm1a inhibitors for the treatment of disease
CA3106484C (en) * 2018-07-20 2024-06-25 Cspc Zhongqi Pharmaceutical Technology (Shijiazhuang) Co., Ltd. A salt of an lsd1 inhibitor and its crystal form
WO2020047198A1 (en) 2018-08-31 2020-03-05 Incyte Corporation Salts of an lsd1 inhibitor and processes for preparing the same
CN112672994B (zh) * 2018-09-13 2022-09-13 南昌弘益药业有限公司 作为lsd1抑制剂的杂螺环类化合物及其应用
MX2021011254A (es) 2019-03-20 2021-10-01 Oryzon Genomics Sa Metodos de tratamiento del trastorno por deficit de atencion e hiperactividad.
KR20210141933A (ko) 2019-03-20 2021-11-23 오리존 지노믹스 에스.에이. 경계성 인격 장애의 치료 방법
EP3994280A1 (en) 2019-07-05 2022-05-11 Oryzon Genomics, S.A. Biomarkers and methods for personalized treatment of small cell lung cancer using kdm1a inhibitors
EP4509176A3 (en) 2019-09-03 2025-05-07 Oryzon Genomics, S.A. Vafidemstat for use in treating autism spectrum disorder
PH12022551169A1 (en) 2019-11-13 2024-02-19 Astex Pharmaceuticals Inc METHODS OF TREATING LSD1-RELATED DISEASES and Disorders WITH LSD1 INHIBITORS
IT202000007873A1 (it) 2020-04-14 2021-10-14 St Europeo Di Oncologia S R L Molecole per uso nel trattamento delle infezioni virali
WO2021228146A1 (zh) * 2020-05-12 2021-11-18 石药集团中奇制药技术（石家庄）有限公司 一种lsd1抑制剂的用途
EP3964204A1 (en) 2020-09-08 2022-03-09 Université d'Aix-Marseille Lsd1 inhibitors for use in the treatment and prevention of fibrosis of tissues
BR112023020554A2 (pt) 2021-04-08 2023-12-05 Oryzon Genomics Sa Combinações de inibidores de lsd1 para o tratamento de cânceres mieloides
CN113582906B (zh) * 2021-08-24 2023-05-16 郑州大学 二氟苯环丙胺类化合物及其制备方法和应用
JP2025516647A (ja) 2022-05-09 2025-05-30 オリゾン・ゲノミクス・ソシエダッド・アノニマ Ｌｓｄ１阻害薬を用いる悪性末梢神経鞘腫（ｍｐｎｓｔ）の治療法
US20250295660A1 (en) 2022-05-09 2025-09-25 Oryzon Genomics, S.A. Methods of treating nf1-mutant tumors using lsd1 inhibitors
AU2023385514A1 (en) 2022-11-24 2025-07-10 Oryzon Genomics, S.A. Combinations of lsd1 inhibitors and menin inhibitors for treating cancer

Family Cites Families (131)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3106578A (en) 1960-09-16 1963-10-08 Smith Kline French Lab Nu-phenethyl-2-phenylcyclopropylamine derivatives
US3365458A (en) 1964-06-23 1968-01-23 Aldrich Chem Co Inc N-aryl-n'-cyclopropyl-ethylene diamine derivatives
US3532749A (en) 1965-05-11 1970-10-06 Aldrich Chem Co Inc N'-propargyl-n**2-cyclopropyl-ethylenediamines and the salts thereof
US3532712A (en) 1967-09-29 1970-10-06 Aldrich Chem Co Inc N'-cyclopropyl ethylenediamine derivatives
US3471522A (en) 1967-09-29 1969-10-07 Aldrich Chem Co Inc N-cyclopropyl-n'-furfuryl-n'-methyl ethylene diamines
US3654306A (en) 1970-01-26 1972-04-04 Robins Co Inc A H 5-azaspiro(2.4)heptane-4 6-diones
US3758684A (en) 1971-09-07 1973-09-11 Burroughs Wellcome Co Treating dna virus infections with amino purine derivatives
US4530901A (en) 1980-01-08 1985-07-23 Biogen N.V. Recombinant DNA molecules and their use in producing human interferon-like polypeptides
US4409243A (en) 1981-11-09 1983-10-11 Julian Lieb Treatment of auto-immune and inflammatory diseases
US4522811A (en) 1982-07-08 1985-06-11 Syntex (U.S.A.) Inc. Serial injection of muramyldipeptides and liposomes enhances the anti-infective activity of muramyldipeptides
GB9311282D0 (en) 1993-06-01 1993-07-21 Rhone Poulenc Rorer Ltd New compositions of matter
WO1996012697A2 (en) 1994-10-21 1996-05-02 Nps Pharmaceuticals, Inc. Calcium receptor-active compounds
US5652258A (en) 1995-05-30 1997-07-29 Gliatech, Inc. 2-(4-imidazoyl) cyclopropyl derivatives
US20040132820A1 (en) 1996-02-15 2004-07-08 Jean Gosselin Agents with leukotriene B4-like antiviral (DNA) and anti-neoplastic activities
GB9615730D0 (en) 1996-07-26 1996-09-04 Medical Res Council Anti-viral agent 1
US5961987A (en) 1996-10-31 1999-10-05 University Of Iowa Research Foundation Ocular protein stimulants
DE19647615A1 (de) 1996-11-18 1998-05-20 Bayer Ag Verfahren zur Herstellung von Cyclopropylaminen
SE9702772D0 (sv) 1997-07-22 1997-07-22 Astra Pharma Prod Novel compounds
AR017014A1 (es) 1997-07-22 2001-08-22 Astrazeneca Ab Compuestos de triazolo [4,5-d]pirimidina, composiciones farmaceuticas, uso de los mismos para preparar medicamentos y procesos para la preparacionde dichos compuestos
WO1999031072A1 (en) 1997-12-18 1999-06-24 E.I. Du Pont De Nemours And Company Cyclohexylamine arthropodicides and fungicides
US6809120B1 (en) 1998-01-13 2004-10-26 University Of Saskatchewan Technologies Inc. Composition containing propargylamine for enhancing cancer therapy
CZ299387B6 (cs) * 1998-01-16 2008-07-09 Medivir Ab Antivirové slouceniny
JP4169478B2 (ja) 1998-04-21 2008-10-22 マイクロメット アーゲー Ｃｄ１９×ｃｄ３特異的ポリペプチドおよびその使用
SE9802206D0 (sv) 1998-06-22 1998-06-22 Astra Pharma Inc Novel compounds
GB2344337A (en) 1998-12-02 2000-06-07 Fcp Carton having a rim
TWI229674B (en) 1998-12-04 2005-03-21 Astra Pharma Prod Novel triazolo[4,5-d]pyrimidine compounds, pharmaceutical composition containing the same, their process for preparation and uses
MXPA02011625A (es) 2000-05-26 2003-03-27 Schering Corp Antagonistas receptores de adenosina a2a.
AR028110A1 (es) * 2000-06-02 2003-04-23 Astrazeneca Ab Nuevo proceso
JP2001354563A (ja) 2000-06-09 2001-12-25 Sankyo Co Ltd 置換ベンジルアミン類を含有する医薬
US8519005B2 (en) 2000-07-27 2013-08-27 Thomas N. Thomas Compositions and methods to prevent toxicity of antiinflammatory agents and enhance their efficacy
EP1193268A1 (en) 2000-09-27 2002-04-03 Applied Research Systems ARS Holding N.V. Pharmaceutically active sulfonamide derivatives bearing both lipophilic and ionisable moieties as inhibitors of protein Junkinases
ATE354573T1 (de) 2000-12-21 2007-03-15 Vertex Pharma ßPYRAZOLVERBINDUNGEN, DIE SICH ALS PROTEINKINASEINHIBITOREN EIGNENß
CZ20032644A3 (en) 2001-03-29 2004-06-16 Bristol-Myers Squibb Company Cyclopropylindole derivatives as selective serotonin reuptake inhibitors
RU2332415C2 (ru) 2001-04-27 2008-08-27 Вертекс Фармасьютикалз Инкорпорейтед Производные пиразола, полезные в качестве ингибиторов протеинкиназы
DE10123163A1 (de) 2001-05-09 2003-01-16 Gruenenthal Gmbh Substituierte Cyclohexan-1,4-diaminderivate
US20030008844A1 (en) 2001-05-17 2003-01-09 Keryx Biopharmaceuticals, Inc. Use of sulodexide for the treatment of inflammatory bowel disease
EP1499598A1 (en) 2002-04-18 2005-01-26 Ucb, S.A. Chemical compounds with dual activity, processes for their preparation and pharmaceutical compositions
US7704995B2 (en) 2002-05-03 2010-04-27 Exelixis, Inc. Protein kinase modulators and methods of use
CA2484209C (en) 2002-05-03 2013-06-11 Exelixis, Inc. Protein kinase modulators and methods of use
AU2003273179A1 (en) 2002-05-10 2003-12-12 Bristol-Myers Squibb Company 1,1-disubstituted cycloalkyl derivatives as factor xa inhibitors
US7456222B2 (en) 2002-05-17 2008-11-25 Sequella, Inc. Anti tubercular drug: compositions and methods
US20040033986A1 (en) 2002-05-17 2004-02-19 Protopopova Marina Nikolaevna Anti tubercular drug: compositions and methods
US6951961B2 (en) 2002-05-17 2005-10-04 Marina Nikolaevna Protopopova Methods of use and compositions for the diagnosis and treatment of infectious disease
ES2361011T3 (es) 2002-05-20 2011-06-13 Bristol-Myers Squibb Company Inhibidores del virus de la hepatitis c.
US7611704B2 (en) 2002-07-15 2009-11-03 Board Of Regents, The University Of Texas System Compositions and methods for treating viral infections using antibodies and immunoconjugates to aminophospholipids
SE0202539D0 (sv) 2002-08-27 2002-08-27 Astrazeneca Ab Compounds
ES2298627T3 (es) 2002-12-13 2008-05-16 Smithkline Beecham Corporation Compuestos de ciclopropilo como antagonistas de ccr5.
KR101076018B1 (ko) 2003-01-08 2011-10-21 유니버시티 오브 워싱톤 항균제
US7223785B2 (en) 2003-01-22 2007-05-29 Boehringer Ingelheim International Gmbh Viral polymerase inhibitors
GB0303439D0 (en) 2003-02-14 2003-03-19 Pfizer Ltd Antiparasitic terpene alkaloids
US7186832B2 (en) 2003-02-20 2007-03-06 Sugen Inc. Use of 8-amino-aryl-substituted imidazopyrazines as kinase inhibitors
US7135575B2 (en) 2003-03-03 2006-11-14 Array Biopharma, Inc. P38 inhibitors and methods of use thereof
ATE446752T1 (de) 2003-04-24 2009-11-15 Merck & Co Inc Hemmer der akt aktivität
EP1644320B1 (en) 2003-07-03 2008-01-16 Eli Lilly And Company Indane derivates as muscarinic receptor agonists
WO2005023761A2 (en) 2003-09-11 2005-03-17 Kemia, Inc. Cytokine inhibitors
ATE551997T1 (de) 2003-09-12 2012-04-15 Merck Serono Sa Sulfonamid-derivate zur behandlung von diabetes
CN1897950A (zh) 2003-10-14 2007-01-17 惠氏公司 稠合芳基和杂芳基衍生物及其使用方法
AU2004285452A1 (en) 2003-10-21 2005-05-12 Merck & Co., Inc. Triazolo-pyridazine compounds and derivatives thereof useful in the treatment of neuropathic pain
US7026339B2 (en) 2003-11-07 2006-04-11 Fan Yang Inhibitors of HCV NS5B polymerase
WO2005058883A1 (en) 2003-12-15 2005-06-30 Almirall Prodesfarma Ag 2, 6 bisheteroaryl-4-aminopyrimidines as adenosine receptor antagonists
ZA200605247B (en) 2003-12-15 2007-10-31 Japan Tobacco Inc N-substituted-n-sulfonylaminocyclopropane compounds and pharmaceutical use thereof
CA2549660A1 (en) 2003-12-15 2005-06-30 Japan Tobacco Inc. Cyclopropane compounds and pharmaceutical use thereof
US7399825B2 (en) 2003-12-24 2008-07-15 Lipps Binie V Synthetic peptide, inhibitor to DNA viruses
WO2005103003A2 (en) 2004-04-26 2005-11-03 Pfizer Inc. Pyrrolopyridine derivatives and their use as hiv-integrase inhibitors
US20090275099A1 (en) 2004-04-27 2009-11-05 Regents Of The University Of Michigan Methods and compositions for treating diseases and conditions associated with mitochondrial function
CN1946678A (zh) * 2004-06-28 2007-04-11 特瓦药物精化学品股份有限公司 一种分离的阿托西汀杂质，阿托西汀杂质的制备方法及其作为参照标准的用途
DE102004057594A1 (de) 2004-11-29 2006-06-08 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Substitueirte Pteridine zur Behandlung von entzündlichen Erkrankungen
US7741086B2 (en) 2004-12-16 2010-06-22 President And Fellows Of Harvard College Histone demethylation mediated by the nuclear amine oxidase homolog LSD1
DE602005022826D1 (de) 2005-02-18 2010-09-23 Universitaetsklinikum Freiburg Kontrolle der Androgen Rezeptor-abhängigen Gen Expression durch Hemmung der Aminoxidase Aktivität der Lysin spezifischen Demethylase (LSD1)
US20060275366A1 (en) 2005-06-02 2006-12-07 Schering Corporation Controlled-release formulation
WO2007002220A2 (en) 2005-06-21 2007-01-04 Bristol-Myers Squibb Company Aminoacetamide acyl guanidines as beta-secretase inhibitors
EP1741708A1 (en) 2005-06-28 2007-01-10 Sanofi-Aventis Deutschland GmbH Heteroaryl-substituted amides comprising an unsaturated or cyclic linker group, and their use as pharmaceuticals
CN101263156A (zh) 2005-07-25 2008-09-10 因特蒙公司 C型肝炎病毒复制的新颖大环抑制剂
BRPI0614805A2 (pt) 2005-08-10 2011-04-12 Univ Johns Hopkins poliaminas úteis como produtos terapêuticos antiparasìticos e anticáncer e como inibidores de demetilase lisina-especìficos
WO2007025144A1 (en) 2005-08-24 2007-03-01 University Of Illinois - Chicago 5-ht2c receptor agonists as anorectic agents
GB0517740D0 (en) 2005-08-31 2005-10-12 Novartis Ag Organic compounds
TW200745067A (en) 2006-03-14 2007-12-16 Astrazeneca Ab Novel compounds
WO2007134799A1 (en) 2006-05-18 2007-11-29 Syngenta Participations Ag Novel microbiocides
US8198301B2 (en) 2006-07-05 2012-06-12 Hesheng Zhang Quinazoline and quinoline derivatives as irreversibe protein tyrosine kinase inhibitors
AU2007275047A1 (en) 2006-07-20 2008-01-24 University Of Washington Compositions and methods for vaccinating against HSV-2
WO2008033466A2 (en) 2006-09-14 2008-03-20 Combinatorx (Singapore) Pre. Ltd. Compositions and methods for treatment of viral diseases
JP2010523685A (ja) 2007-04-13 2010-07-15 ザ・ジョンズ・ホプキンス・ユニバーシティー リジン特異的デメチラーゼ阻害剤
US7906513B2 (en) 2007-04-26 2011-03-15 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Hydrazide-containing hepatitis C serine protease inhibitors
CN101842361B (zh) 2007-06-27 2013-06-05 阿斯利康(瑞典)有限公司 吡嗪酮衍生物及其在治疗肺病中的用途
US20090176778A1 (en) 2007-08-10 2009-07-09 Franz Ulrich Schmitz Certain nitrogen containing bicyclic chemical entities for treating viral infections
DK2203431T3 (da) 2007-09-17 2011-11-21 Abbott Lab Antiinfektiøse pyrimidiner og anvendelser heraf
US20100016262A1 (en) 2007-10-18 2010-01-21 Yale University Compositions and methods for reducing hepatotoxicity associated with drug administration and treating non-alcoholic fatty liver disease, non-alcoholic steatohepatitis and associated cirrhosis
CA2702469A1 (en) 2007-10-19 2009-04-23 Boehringer Ingelheim International Gmbh Ccr10 antagonists
RU2481354C2 (ru) 2007-12-26 2013-05-10 Шионоги Энд Ко., Лтд. Гликозилированные гликопептидные антибиотические производные
WO2009109991A2 (en) 2008-01-23 2009-09-11 Sun Pharma Advanced Research Company Ltd., Novel hydrazide containing tyrosine kinase inhibitors
KR20100107045A (ko) 2008-01-28 2010-10-04 얀센 파마슈티카 엔.브이. β-세크레타아제(ＢＡＣＥ)의 저해제로서 유용한 6-치환된-티오-2-아미노-퀴놀린 유도체
US9206143B2 (en) 2008-03-19 2015-12-08 Aurimmed Pharma, Inc. Compounds advantageous in the treatment of central nervous system diseases and disorders
CN103183630A (zh) 2008-03-27 2013-07-03 格吕伦塔尔有限公司 取代的4-氨基环己烷衍生物
CA2960692C (en) 2008-04-16 2019-09-24 Portola Pharmaceuticals, Inc. 2,6-diamino-pyrimidin-5-yl-carboxamides as syk or jak kinase inhibitors
JP2011527667A (ja) 2008-06-18 2011-11-04 武田薬品工業株式会社 ハロ置換ピリミドジアゼピン
EP2317992A2 (en) 2008-07-24 2011-05-11 The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services Preventing or treating viral infection using an inhibitor of the lsd1 protein, a mao inhibitor or an inhibitor of lsd1 and a mao inhibitor
AU2009276411B2 (en) 2008-08-01 2014-08-07 The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services A3 adenosine receptor antagonists and partial agonists
US8048887B2 (en) 2008-09-11 2011-11-01 Bristol-Myers Squibb Company Compounds for the treatment of hepatitis C
EP2361242B1 (en) 2008-10-17 2018-08-01 Oryzon Genomics, S.A. Oxidase inhibitors and their use
US8993808B2 (en) 2009-01-21 2015-03-31 Oryzon Genomics, S.A. Phenylcyclopropylamine derivatives and their medical use
US8299100B2 (en) 2009-01-23 2012-10-30 Northwestern University Potent and selective neuronal nitric oxide synthase inhibitors with improved membrane permeability
RU2544010C2 (ru) 2009-02-27 2015-03-10 Энанта Фармасьютикалс, Инк. Ингибиторы вируса гепатита с
MY184008A (en) 2009-05-15 2021-03-17 Novartis Ag Aryl pyridine as aldosterone synthase inhibitors
US8389580B2 (en) * 2009-06-02 2013-03-05 Duke University Arylcyclopropylamines and methods of use
EP2258865A1 (en) 2009-06-05 2010-12-08 Universitätsklinikum Freiburg Lysine-specific demethylase 1 (LSD1) is a biomarker for breast cancer
JPWO2010143582A1 (ja) 2009-06-11 2012-11-22 公立大学法人名古屋市立大学 フェニルシクロプロピルアミン誘導体及びｌｓｄ１阻害剤
AU2010284221B2 (en) 2009-08-18 2016-09-22 Casero, Robert A (bis) urea and (bis) thiourea compounds as epigenic modulators of lysine-specific demethylase 1 and methods of treating disorders
EP2475254A4 (en) 2009-09-11 2013-05-22 Enanta Pharm Inc HEPATITIS C-VIRUS HEMMER
US8859555B2 (en) 2009-09-25 2014-10-14 Oryzon Genomics S.A. Lysine Specific Demethylase-1 inhibitors and their use
US8946296B2 (en) 2009-10-09 2015-02-03 Oryzon Genomics S.A. Substituted heteroaryl- and aryl-cyclopropylamine acetamides and their use
WO2011057262A2 (en) 2009-11-09 2011-05-12 Evolva Inc. Treatment of infections with tp receptor antagonists
US9186337B2 (en) 2010-02-24 2015-11-17 Oryzon Genomics S.A. Lysine demethylase inhibitors for diseases and disorders associated with Hepadnaviridae
WO2011106105A2 (en) 2010-02-24 2011-09-01 Oryzon Genomics, S.A. Inhibitors for antiviral use
US20130197088A1 (en) 2010-03-12 2013-08-01 Robert A. Casero, JR. Compositions and Methods for Combinations of Oligoamines with 2-Difluoromethylornithine (DFMO)
RU2599248C2 (ru) 2010-04-19 2016-10-10 Оризон Дженомикс С.А. Лизинспецифические ингибиторы деметилазы-1 и их применение
BR112012027062B8 (pt) 2010-04-20 2021-05-25 Fond Ieo composto, processo para a preparação de um composto e usos do mesmo
AU2011244023A1 (en) 2010-04-20 2012-10-25 Actavis Group Ptc Ehf Novel process for preparing phenylcyclopropylamine derivatives using novel intermediates
JP2013530209A (ja) 2010-06-30 2013-07-25 アクタビス・グループ・ピーティーシー・イーエイチエフ フェニルシクロプロピルアミン誘導体の新規調製方法及びチカグレロルを調製するためのそれらの使用
ME03085B (me) 2010-07-29 2019-01-20 Oryzon Genomics Sa Demetilaza inhibitori lsd1 zasnovani na arilciklopropilaminu i njihova medicinska primjena
US9006449B2 (en) 2010-07-29 2015-04-14 Oryzon Genomics, S.A. Cyclopropylamine derivatives useful as LSD1 inhibitors
WO2012034116A2 (en) 2010-09-10 2012-03-15 The Johns Hopkins University Small molecules as epigenetic modulators of lysine-specific demethylase 1 and methods of treating disorders
US20130303545A1 (en) 2010-09-30 2013-11-14 Tamara Maes Cyclopropylamine derivatives useful as lsd1 inhibitors
US9061966B2 (en) 2010-10-08 2015-06-23 Oryzon Genomics S.A. Cyclopropylamine inhibitors of oxidases
WO2012072713A2 (en) 2010-11-30 2012-06-07 Oryzon Genomics, S.A. Lysine demethylase inhibitors for diseases and disorders associated with flaviviridae
US20140163041A1 (en) 2011-02-08 2014-06-12 Oryzon Genomics S.A. Lysine demethylase inhibitors for myeloproliferative or lymphoproliferative diseases or disorders
EP3981395A1 (en) 2011-02-08 2022-04-13 Oryzon Genomics, S.A. Lysine demethylase inhibitors for myeloproliferative disorders
CN103857393B (zh) 2011-03-25 2016-08-17 葛兰素史密斯克莱知识产权（第2号）有限公司 环丙基胺作为lsd1抑制剂
US20140296255A1 (en) 2011-05-19 2014-10-02 Oryzong Genomics, S.A. Lysine demethylase inhibitors for thrombosis and cardiovascular diseases
US20140329833A1 (en) 2011-05-19 2014-11-06 Oryzon Genomics, S.A Lysine demethylase inhibitors for inflammatory diseases or conditions
BR112014009306B1 (pt) 2011-10-20 2021-07-20 Oryzon Genomics S.A. Compostos de (hetero)aril ciclopropilamina como inibidores de lsd1
BR112014009238B1 (pt) 2011-10-20 2022-08-09 Oryzon Genomics S.A. Compostos de (hetero)aril ciclopropilamina, seus usos e composições farmacêuticas

Also Published As

Publication number Publication date
SMT201800323T1 (it) 2018-07-17
HUE037937T2 (hu) 2021-11-29
NO2598482T3 (sr) 2018-09-01
US9708309B2 (en) 2017-07-18
DK2598482T3 (en) 2018-06-14
US10233178B2 (en) 2019-03-19
PT2598482T (pt) 2018-07-03
CY1120586T1 (el) 2019-12-11
US20180127406A1 (en) 2018-05-10
JP2013535460A (ja) 2013-09-12
LT2598482T (lt) 2018-07-10
JP2017039740A (ja) 2017-02-23
HRP20180916T1 (hr) 2018-08-10
CN104892525A (zh) 2015-09-09
MX2013000968A (es) 2013-09-02
WO2012013728A1 (en) 2012-02-02
CA2806008C (en) 2019-07-09
AU2011284688A1 (en) 2013-03-14
MX341732B (es) 2016-08-30
KR101866858B1 (ko) 2018-06-14
US20130231342A1 (en) 2013-09-05
US20150376177A1 (en) 2015-12-31
CN103124724A (zh) 2013-05-29
US9181198B2 (en) 2015-11-10
TR201809057T4 (tr) 2018-07-23
BR112013002164B1 (pt) 2021-11-09
ME03085B (me) 2019-01-20
PL2598482T3 (pl) 2018-10-31
KR20140006768A (ko) 2014-01-16
BR112013002164A2 (pt) 2016-05-31
EP2598482B1 (en) 2018-04-04
RU2611437C2 (ru) 2017-02-22
EP2598482A1 (en) 2013-06-05
IL224389A (en) 2017-02-28
CN103124724B (zh) 2015-05-20
ES2674747T3 (es) 2018-07-03
JP6054868B2 (ja) 2016-12-27
AU2011284688B2 (en) 2015-07-16
CA2806008A1 (en) 2012-02-02
EP3375775A1 (en) 2018-09-19
SI2598482T1 (sl) 2018-09-28
RU2013108702A (ru) 2014-09-10

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US10233178B2 (en) Arylcyclopropylamine based demethylase inhibitors of LSD1 and their medical use
US9061966B2 (en) Cyclopropylamine inhibitors of oxidases
US9676701B2 (en) Cyclopropylamine derivatives useful as LSD1 inhibitors
JP5699152B2 (ja) リジン特異的デメチラーゼ−１阻害剤およびその使用
RS55348B1 (sr) Inhibitori lizin specifične demetilaze-1 i njihova upotreba
EP2486002A1 (en) Substituted heteroaryl- and aryl- cyclopropylamine acetamides and their use
RS58475B1 (sr) Jedinjenja (hetero)aril ciklopropilamina kao lsd1 inhibitori
HK1185880B (en) Arylcyclopropylamine based demethylase inhibitors of lsd1 and their medical use
HK1185880A (en) Arylcyclopropylamine based demethylase inhibitors of lsd1 and their medical use