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JP2011527667A - ハロ置換ピリミドジアゼピン - Google Patents

ハロ置換ピリミドジアゼピン Download PDF

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JP2011527667A JP2011513994A JP2011513994A JP2011527667A JP 2011527667 A JP2011527667 A JP 2011527667A JP 2011513994 A JP2011513994 A JP 2011513994A JP 2011513994 A JP2011513994 A JP 2011513994A JP 2011527667 A JP2011527667 A JP 2011527667A
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Abstract

本発明は、細胞増殖障害、特に腫瘍性障害の治療または抑制において有用である式Ｉ：
Figure 2011527667

の化合物のＰＬＫ１阻害剤を提供する。これらの化合物およびかかる化合物を含有する製剤は、例えば、乳癌、結腸癌、肺癌および前立腺癌などの固形腫瘍ならびに非ホジキンリンパ腫などの他の腫瘍学的疾患の治療もしくは抑制において有用であり得る。また、式Ｉの化合物の合成において有用な中間化合物も提供する。
【選択図】なし

Description

ＰＬＫ１はポロ様キナーゼファミリーのメンバーである。ポロ様キナーゼは酵母からヒトまで高度に保存されており、Ｇ２／Ｍ期移行および細胞周期の分裂期通過において多様な役割を果たす。４つのポロ様キナーゼ、ＰＬＫ１、ＰＬＫ２（Ｓｎｋ）、ＰＬＫ３（Ｆｎｋ）、およびＰＬＫ４がヒトで同定されている。これらのタンパク質は、Ｃ末端の「ポロ」ボックスにおいて、キナーゼドメイン全域で広範な相同性を共有する。中和抗体、アンチセンスオリゴ、および優性陰性タンパク質を用いることで、ＰＬＫ１がインビトロ培養細胞で有糸分裂に必須であることが示された。さらに、ＰＬＫ１の下方制御は、ＰＬＫ１の切断が、腫瘍細胞では有糸分裂カタストロフィおよび最終的な細胞死を誘導するが、「正常」細胞ではＧ２期の停止を誘導する点において、腫瘍細胞では「正常」細胞と比較し異なる効果を有するように思われる。一つの説得力のある説明は、腫瘍細胞はチェックポイント制御に欠陥があり、有糸分裂カタストロフィ停止が不可能であるため、それを被るというものである。ＰＬＫ２、ＰＬＫ３、およびＰＬＫ４の役割は依然として未解明のままである。
ＰＬＫ１の発現は増殖組織に限定される。ＰＬＫ１の過剰発現が、様々な発生源（胸、肺、結腸、胃、卵巣、平滑筋、および食道）の固形腫瘍、および非ホジキンリンパ腫で検出された。さらに、ＰＬＫ１は形質転換活性を有し、ＮＩＨ３Ｔ３細胞におけるＰＬＫ１の構造的発現が、腫瘍の病巣形成、軟寒天における形質転換細胞の増殖およびヌードマウスにおける腫瘍の形成を惹起する。したがって、小分子阻害剤によるＰＬＫ１キナーゼ活性のブロッキングは、標的の有糸分裂に対する新規アプローチを意味し、チューブリン結合剤などの、市場における他の有糸分裂標的剤とは明確に区別され得る。
タキサンとビンカアルカロイドを用い、微小管形成および分解の乱れに関与する他の治療は、癌の治療方法として成功している。癌性細胞の中には、タキサンとビンカアルカロイドのＧ２／Ｍ細胞周期停止効果を回避できるものもある。ＰＬＫ１阻害は、タキサンとビンカアルカロイドのＧ２／Ｍ細胞周期停止効果を回避できる細胞を標的とする手段を提供する。
本発明の第一態様によると、式Ｉ：
Figure 2011527667
 の化合物およびその製薬上許容可能な塩のＰＬＫ１阻害剤を提供し、
式中
Ｒ１は水素、Ｃ１〜Ｃ５直鎖もしくは分鎖アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、−（ＣＨ2）n−アリール、フェノキシエチル、メトキシベンジル、またはフェニルシクロプロピルであり；
Ｒ２は水素、メチル、またはエチルであり；
Ｒ３、Ｒ３’、およびＲ３’’はそれぞれ独立して水素、クロロ、フルオロ、Ｃ１〜Ｃ５直鎖もしくは分鎖アルキル、トリフルオロメチル、メトキシ、エトキシ、トリフルオロメトキシ、またはトリフルオロエトキシであり；
Ｒ４はヒドロキシル、アミノ、メトキシ、Ｒ５−ＮＨ−、または
Figure 2011527667
 であり、ここでＸはＣＨ2、Ｏ、またはＮＨであり、ＸがＣＨ2またはＮＨである場合、Ｘは任意にアミノまたはＣ１〜Ｃ５直鎖もしくは分鎖アルキルにより置換されていてよく；
Ｒ５は
Figure 2011527667
 フェニル、ピリジル、８−メチル−８−アザ−ビシクロ［２．２．１］オクト−３−イル、Ｎ−１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル（任意にヒドロキシル、アミノ、カルバモイル、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏｔ−Ｂｕ、または−シクロプロピルメチルピペラジンで置換されている）、Ｒ１３−（ＣＨ2）ｎ−、
Figure 2011527667
 であり、
式中ＹはＣまたはＮであり、
ｎは０〜４の整数であり、
Ｒ６はＨまたはＣ１〜Ｃ５直鎖もしくは分鎖アルキルであり、
Ｒ７は水素、ピリジル、Ｃ１〜Ｃ５直鎖もしくは分鎖アルキル、Ｃ１〜Ｃ３フルオロアルキル、ベンジル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、ＣＨ3（ＣＨ2）pＳＯ2−、ヒドロキシ低級アルキル、ＮＨ2Ｃ（ＣＨ3）2Ｃ（Ｏ）−、ＣＨ3Ｃ（Ｏ）−、または−Ｃ（Ｏ）Ｏｔ−Ｂｕであり、
ｐは０〜３の整数であり
Ｒ８は水素、ベンジル、または−Ｃ（Ｏ）Ｏｔ−Ｂｕであり、
Ｒ９は水素またはヒドロキシルであり、
Ｒ１０はＣ１〜Ｃ５直鎖もしくは分鎖アルキルまたは−Ｃ（Ｏ）Ｏｔ−Ｂｕであり、
Ｒ１１は水素、−Ｃ（Ｏ）Ｏｔ−Ｂｕ、−Ｃ（Ｏ）ＯＢｎ、またはＣ（Ｏ）ＯＦｍであり、
Ｒ１２はヒドロキシまたはメトキシであり、
Ｒ１３はＲ１４Ｒ１５Ｎ−、低級アルコキシ、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、フェニル(ハロゲン、アルキル、またはＣ１〜Ｃ３ハロアルキルで一置換または二置換されている)、ヘテロアリール、ベンゾジオキソリル、Ｃ４〜Ｃ６ヘテロシクリル（任意にオキソ、Ｃ１〜Ｃ５直鎖もしくは分鎖アルキル、ヒドロキシル、またはヒドロキシ低級アルキルで置換されている）、
Figure 2011527667
 であり、
Ｒ１４とＲ１５は独立して水素、Ｃ１〜Ｃ５直鎖もしくは分鎖アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、またはフェニルであり；
化合物は、
Figure 2011527667
 ではない。
別の態様では、本発明は、Ｒ２がメチルである式Ｉの化合物に関する。
別の態様では、本発明は、Ｒ１がシクロブチルである式Ｉの化合物に関する。
別の態様では、本発明は、Ｒ１がイソプロピル、シクロブチル、シクロペンチルまたはシクロヘキシルであり、Ｒ２がメチルであり、Ｒ３、Ｒ３’、およびＲ３’’がそれぞれ独立して水素、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、またはフルオロである式Ｉの化合物に関する。本発明のこの態様によると、Ｒ１は好ましくはシクロブチルである。
別の態様では、本発明は、Ｒ１がイソプロピル、シクロブチル、シクロペンチルまたはシクロヘキシルであり、Ｒ２がメチルであり、Ｒ３’が水素であり、Ｒ３とＲ３’’が独立して水素、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、またはフルオロである式Ｉの化合物に関する。
別の態様では、本発明は、Ｒ１がイソプロピル、シクロブチル、シクロペンチルまたはシクロヘキシルであり、Ｒ２がメチルであり、Ｒ３’およびＲ３’’が水素であり、Ｒ３がメチル、エチル、メトキシ、エトキシ、またはフルオロである式Ｉの化合物に関する。
別の態様では、本発明は、Ｒ１がイソプロピル、シクロブチル、シクロペンチルまたはシクロヘキシルであり、Ｒ２がメチルであり、Ｒ３がメトキシであり、Ｒ３’が水素であり、Ｒ３’’がフルオロである式Ｉの化合物に関する。
別の態様では、本発明は、Ｒ１がイソプロピル、シクロブチル、シクロペンチルまたはシクロヘキシルであり、Ｒ２がメチルであり、Ｒ３がフルオロであり、Ｒ３’がフルオロであり、Ｒ３’’が水素である式Ｉの化合物に関する。
別の態様では、本発明は、Ｒ１が水素である式Ｉの化合物に関する。
別の態様では、本発明は、Ｒ１がＣ１〜Ｃ５直鎖もしくは分鎖アルキル、−（ＣＨ2）n−アリール、フェノキシエチル、またはメトキシベンジルである式Ｉの化合物に関する。別の態様では、本発明は、Ｒ１がＣ３〜Ｃ６シクロアルキルまたはフェニルシクロプロピルである式Ｉの化合物に関する。
別の態様では、本発明は、式ＶＩＩ：
Figure 2011527667
 の中間化合物に関し、
式中
Ｒ１は水素、Ｃ１〜Ｃ５直鎖もしくは分鎖アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、−ＣＨ2）n−アリール、フェノキシエチル、メトキシベンジル、またはフェニルシクロプロピルであり；ならびにＲ２は水素、メチル、またはエチルである。これらの化合物は上の式Ｉの化合物の合成における中間化合物として有用である。
別の態様では、本発明は、Ｒ１がＣ１〜Ｃ５直鎖もしくは分鎖アルキル、−（ＣＨ2）n−アリール、フェノキシエチル、またはメトキシベンジルである式ＶＩＩの化合物に関する。
別の態様では、本発明は、Ｒ１がＣ３〜Ｃ６シクロアルキルまたはフェニルシクロプロピルである式ＶＩＩの化合物に関する。
「アルキル」は、直鎖、分岐または環状の飽和脂肪族炭化水素を示す。好ましくは、前記「アルキル」は１〜１２個、より好ましくは１〜８個、最も好ましくは１〜６個の炭素原子からなる。アルキルは本明細書で使用するＣ１〜Ｃ５直鎖もしくは分鎖アルキルを含む。Ｃ１〜Ｃ６アルキル基としてはメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｔ−ブチル、２−ブチル、ペンチル、ヘキシルなどが挙げられる。好ましいＣ１〜Ｃ５直鎖もしくは分鎖アルキル基はＣ１〜Ｃ４アルキルであり、より好ましいＣ１〜Ｃ５直鎖もしくは分鎖アルキル基はＣ１〜Ｃ３アルキルである。「低級アルキル」という用語は、単独でまたは置換基と併用して（例えば「ヒドロキシ低級アルキル」など）、Ｃ１〜Ｃ６、好ましくはＣ１〜Ｃ５直鎖もしくは分鎖アルキル基を意味する。シクロアルキル基の例は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルおよびシクロヘキシル基などを含む、３〜１０個、好ましくは３〜７個の炭素原子を有する部分である。
「Ｃ１〜Ｃ３フルオロアルキル」とは、上で述べたアルキルであって、１〜３個の炭素原子からなり、１個またはいくつかの水素原子がフッ素に置換されているものを意味する。好ましくはすべての水素原子がフッ素に置換されている。Ｃ１〜Ｃ３フルオロアルキルの例はジフルオロ−メチル、トリフルオロ−メチル、ペンタフルオロ−エチルなどである。
「アリール」とは、一価の、単環式または二環式の、芳香族炭素環式または複素環式ラジカルであり、好ましくは５〜１０員の芳香族環系を意味する。芳香族複素環ラジカルは時折、本明細書で「ヘテロアリール」と呼ばれる。好ましいアリール基としては、フェニル、ナフチル、トリル、キシリル、チエニル、フリル、インドリル、ピロリル、ピリジニル、オキシ−ピリジニル、ピラジニル、オキサゾリル、チアキソリル、キノリニル、ピリミジニル、イミダゾリルおよびテトラゾリルが挙げられるが、これらに限定されない。示される場合、アリール基は、例えば、Ｃ１〜Ｃ５直鎖もしくは分鎖アルキル、シクロアルキル（例えばシクロプロピル）、トリハロ−Ｃ１〜Ｃ５直鎖もしくは分鎖アルキル（例えば、トリフルオロメチルまたはトリフルオロエチル）、ヒドロキシル、アルコキシ（特に低級アルコキシ）、モノヒドロキシルまたはジヒドロキシル置換のアルコキシ、アセトアミド、メトキシアセトアミド、ジメチルアミノアセトアミド、ハロゲン（例えば、フルオロ、クロロ、またはブロモ）、アニリン誘導体、アニリン誘導体およびメタンスルホニルのアミド誘導体により任意に一置換、二置換または三置換されることができる。２個以上の置換基がアリールまたはヘテロアリール環に存在する場合、それらは縮合環の形態で存在してもよい。かかる縮合環としては、３，４−メチレンジオキシフェニルおよび３，４−エチレンジオキシフェニルが挙げられるが、これらに限定されない。
「ヘテロ原子」とは、特に断りのない限り、Ｎ、ＯおよびＳから選択される原子を意味する。
「ヘテロシクリル」とは、４〜６個の炭素原子と、少なくとも１個のヘテロ原子を有する環状基を意味する。
「アルコキシまたは低級アルコキシ」とは、酸素原子に結合した、上記任意のＣ１−Ｃ５直鎖もしくは分鎖アルキル基を指す。典型的な低級アルコキシ基としては、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシまたはプロポキシ、ブチルオキシ、シクロプロピルメトキシなどが挙げられる。
「Ｂｎ」とは、ベンジルラジカルを指す。
「ｔＢｕ」とは、ターシャリーブチルラジカルを指す。
「Ｆｍ」とは、フルオレニルメチルラジカルを指す。
「製薬上許容可能な塩」とは、本発明の化合物の生物学的有効性および特性を保持し、かつ適切な非毒性の有機酸もしくは無機酸、または有機塩基もしくは無機塩基から形成される、従来の酸付加塩もしくは塩基付加塩を指す。酸付加塩の例としては、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、スルファミン酸、リン酸および硝酸などの無機酸由来のもの、ならびにｐ−トルエンスルホン酸、サリチル酸、メタンスルホン酸、シュウ酸、コハク酸、クエン酸、リンゴ酸、乳酸、フマル酸、トリフルオロ酢酸などの有機酸由来のものなどが挙げられる。塩基付加塩の例としては、アンモニウム、カリウム、ナトリウム由来のもの、および例えば、水酸化テトラメチルアンモニウムなどの水酸化四級アンモニウム由来のものが挙げられる。医薬化合物（すなわち薬物）の塩への化学修飾は、化合物の改善された物理的および化学的安定性、吸湿性、流動性ならびに溶解性を得るための医薬化学者に周知の技術である。
製薬上許容可能な担体、賦形剤などの、「製薬上許容可能」とは、製薬上許容可能でありかつ特定の化合物が投与される対象に対して実質的に非毒性であることを意味する。
置換されたアリールまたはヘテロアリールなどにおける「置換された」とは、この置換は１つ以上の位置で生じ得、特に断りのない限り、各置換部位での置換は特定された選択肢から独立して選択されることを意味する。
「治療有効量または有効量」とは、ヒト腫瘍細胞系などのヒト腫瘍細胞の増殖を有意に阻害するおよび／または分化を有意に阻止する、少なくとも１つの指定化合物の量を意味する。本発明の化合物は細胞増殖障害、特に腫瘍学的な障害の治療または抑制において有用である。これらの化合物と、前記化合物を含有する製剤は、固形腫瘍、例えば、乳癌、結腸癌、肺癌および前立腺癌など、ならびに非ホジキンリンパ腫などの他の腫瘍学的疾患の治療もしくは抑制において有用であり得る。
したがって、本発明による別の好ましい実施形態では、薬剤としての使用のための本発明の化合物を提供する。
本発明によるさらに別の好ましい実施形態では、癌、特に固形腫瘍、例えば、乳癌、結腸癌、肺癌および前立腺癌など、ならびに非ホジキンリンパ腫などの他の腫瘍学的疾患の治療薬としての使用のための本発明の化合物を提供する。
本発明によるさらに別の好ましい実施形態では、癌、特に固形腫瘍、例えば、乳癌、結腸癌、肺癌および前立腺癌など、ならびに非ホジキンリンパ腫などの他の腫瘍学的疾患の治療薬の製造のための本発明の化合物の使用を提供する。
式Ｉの化合物ならびにそれらの塩は、少なくとも１個の不斉炭素原子を有し得、そのため、異なる立体異性体の混合物として存在し得る。様々な異性体を既知の分離法、例えば、クロマトグラフィーにより単離できる。
本発明による化合物の治療有効量とは、治療される対象の疾患症状の予防、緩和もしくは改善、または延命に有効である化合物の量を意味する。治療有効量の決定は当技術分野の技術の範囲内である。
本発明による化合物の治療有効量または投与量は、広範囲で変更でき、当技術分野において既知の方法で決定することができる。かかる投与量は、投与される特定の化合物（１つまたは複数）、投与経路、治療される病状、ならびに治療される患者などのそれぞれ特定の事例で、個々の要件に応じて調節される。一般的に、体重約７０Ｋｇの成人ヒトに対し経口または非経口投与する場合、約１０ｍｇ〜約１０，０００ｍｇ、好ましくは約２００ｍｇ〜約１，０００ｍｇの１日投与量が適切であるはずであるが、指示された場合には上限を超えてよい。１日投与量は単用量もしくは分割用量として投与でき、または非経口投与の場合は１回もしくは複数回のボーラス注射としてもしくは持続注入として投与してよい。
本発明の実践において有用な、すなわち、本発明の化合物を含む医薬調製物は、経口（例えば錠剤、被覆錠剤、糖衣錠、硬および軟ゼラチンカプセル、溶液、エマルションまたは懸濁液の形態で）、経鼻的（例えば鼻腔スプレーの形態で）または経腸（例えば坐剤の形態で）など、内服的に投与できる。しかしながら、投与は、筋肉内または静脈内（例えば注射液の形態で）など、非経口で有効である可能性もある。さらに、投与は局所的に（例えば軟膏、クリームまたはオイルの形態で）行うことができる。
式（Ｉ）の化合物ならびにそれらの製薬上許容可能な塩およびエステルは、錠剤、被覆錠剤、糖衣錠および硬ゼラチンカプセルの作製のため、医薬的に不活性な、無機または有機のアジュバントで処理できる。ラクトース、ポリビニルピロリドン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、微結晶セルロース、コーンスターチまたはそれらの誘導体、タルク、ステアリン酸またはその塩などを、例えば、錠剤、糖衣錠および硬ゼラチンカプセル用のアジュバントなどとして使用できる。
軟ゼラチンカプセルに適切なアジュバントは、例えば、植物油、ワックス、油脂、半固体物質および液体ポリオールなどである。溶液とシロップの作製に適切なアジュバントは、例えば、水、ポリオール、サッカロース、転化糖、グルコースなどである。注射液に適切なアジュバントは、例えば、水、アルコール、ポリオール、グリセロール、植物油などである。坐剤に適切なアジュバントは、例えば、天然油または硬化油、ワックス、油脂、半固体または液体ポリオールなどである。局所調製物に適切なアジュバントは、グリセリド、半合成および合成グリセリド、水素化油、液体ワックス、液体パラフィン、液体脂肪アルコール、ステロール、ポリエチレングリコールおよびセルロース誘導体である。
さらに、医薬調製物は、防腐剤、可溶化剤、増粘物質、安定化剤、湿潤剤、乳化剤、甘味料、着色料、香料、浸透圧変化のための塩、緩衝液、マスキング剤または抗酸化剤を含むことができる。医薬調製物は他の治療物質を含むこともできる。
下記の、式Ｉａの化合物の調製のための一般的方法をスキーム１に提示する。他のハロゲン、特に塩素を下記スキームの構造においてフッ素原子の代わりに使用できる。簡単に述べると、このプロセスは、置換ベータアミノ酸エステル（ＩＩＩ）を２，４−ジクロロ−５−ニトロピリミジンとカップリングすることによる、４−置換−２−クロロ−５−ニトロピリミジン（ＩＶ）の形成、次いでこれを、ニトロ基をアミンに変換するための標準還元条件、例えば酢酸中の鉄粉、酢酸中の塩化スズ（ＩＩ）または担持触媒、例えばパラジウムまたはラネーニッケルなどを介する水素などの条件を用いて、対応するアミノ誘導体（Ｖ）に還元し、次いで酸性触媒、例えば酢酸または無機酸、例えば塩酸または硫酸の存在下または不在下でピリミドジアゼピノン（ＶＩ）に結晶化させる。次いでピリミドジアゼピノン（ＶＩ）を、例えば塩基存在下のアルキルハライドなどの標準アルカリ化試薬でアルキル化し、ピリミドジアゼピノン（ＶＩＩ）を形成させる。置換アミンとピリミドジアゼピノン（ＶＩＩ）との反応により、式Ｉａの化合物を提供する。さらに、ＩａにおけるＲａ基の修飾を行って、式Ｉａの追加の誘導体の提供することができる。
したがって、本発明による別の実施形態では、スキーム１に記載のように式Ｉａの化合物を製造するプロセスを提供する。
Ａ）ハロ置換−ジアゼピンの調製
スキーム１
Figure 2011527667
Ｂ）ベータアミノ酸エステル中間体の調製
市販されていないか、または文献で未報告のベータアミノ酸エステル中間体（ＩＩＩ）を、以下に概説する先に開示された方法により調製した。
方法１：ベンゾトリアゾール−１−メタンアミンと求核試薬との反応
スキーム２
Figure 2011527667
記載の実施例において温度は摂氏で示す。質量スペクトルデータでは、値を、Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ Ｐｌａｔｆｏｒｍ ＩＩ質量分析計で測定したエレクトロスプレーのポジティブモードで得られたＭＨ+／Ｚイオンとして与える。特に断りのない限り、反応は概して不活性雰囲気下（アルゴンまたは窒素）で行なった。特に断りのない限り、クロマトグラフの分離はシリカゲルを用い、示されている場合には体積の比率で提供される溶媒混合物を用いて実行した。キラル分離は、二酸化炭素＋調節溶媒（丸括弧内に示す）で溶出して、３．０×２５ｃｍのＤａｉｃｅｌ Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＯＤカラムを用いる超臨界流体クロマトグラフィー（Ｂｅｒｇｅｒ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔ Ｍｕｌｔｉ−ｇｒａｍ ＩＩ）を用いて実行した。
中間体の調製：
ベータアミノ酸エステル（ＩＩＩ）
方法１
スキーム２
Figure 2011527667
方法１
３−シクロブチルアミノ−２，２−ジフルオロプロピオン酸エチルエステル
Figure 2011527667
パートａ
２８．６ｇ（０．２４モル）のベンゾトリアゾールと１７．６ｇ（０．２４モル）シクロペンチルアミンの１０００ｍＬエーテル溶液の混合物に、１９．５ｍＬ（０．２４モル）の３７％水性ホルムアルデヒドを滴下した。反応混合物を室温で１８時間撹拌した。混合物を塩化カルシウム上で乾燥させ、濾過して減圧濃縮した。ヘキサンを残渣に添加し、減圧濃縮して、粗ベンゾトリアゾール−１−イルメチル−シクロブチル−アミンを油として得、これをさらなる精製を行なわずに次に使用した。
パートｂ
１８．８ｇ（０．２９ｇ原子）の亜鉛粉（３２５メッシュ）と２００ｍＬ無水テトラヒドロフランの混合物に、２７．６ｍＬ（０．２２モル）のクロロトリメチルシランを一度に添加した。５分間撹拌後、２５ｍＬ（０．１９モル）のブロモジフルオロ酢酸エチルの５０ｍＬテトラヒドロフラン溶液を、内部温度を３５℃未満に保つ速度で滴下した。混合物を３０分間撹拌してから、−１０〜０℃に冷却した。
５５ｇ（０．２７２モル）ベンゾトリアゾール−１−イルメチル−シクロブチル−アミンの４００ｍＬ無水テトラヒドロフラン溶液を、内部温度を−１０〜０℃に保つ速度で添加した。１０分後、反応混合物を室温に昇温し、さらに３時間撹拌した。混合物を再冷却して内部温度を−１０〜０℃に保つ速度で重炭酸ナトリウム飽和水溶液を滴下して反応停止処理した。混合物をさらに２０分間室温で撹拌後、エーテルですすぎながらセライトを通して濾過した。濾液をエーテルで２回抽出し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過して減圧濃縮した。残渣をヘキサン−エーテル（８０：２０）で処理し、濾過して固体を取り除き、濾液を減圧濃縮した。残渣を蒸留し（１ｍｍＨｇで沸点７０〜８０℃）、２２．２ｇの３−シクロブチルアミノ−２，２−ジフルオロプロピオン酸エチルエステルを得た。
３−シクロペンチルアミノ−２，２−ジフルオロプロピオン酸エチルエステル
Figure 2011527667
 工程ａ
３６ｇ（０．３モル）のベンゾトリアゾールと３０ｍＬ（０．３モル）シクロペンチルアミンの１４００ｍＬエーテル溶液の混合物に、２２ｍＬ（０．３モル）の３７％水性ホルムアルデヒドを滴下した。反応混合物を室温で一晩撹拌した。溶液を塩化カルシウム上で乾燥させ、濾過して、圧力下で濃縮した。ヘキサンを氷浴中で冷却した残渣に添加し、、生成固体をヘキサンで洗浄しながら濾過して回収後に乾燥させて、５８．６ｇのベンゾトリアゾール−１−イルメチル−シクロペンチルアミンを白色固体として得た。
工程ｂ
１２．１ｇ（０．１８５ｇ原子）の亜鉛粉（−３２５メッシュ）と１６０ｍＬ無水テトラヒドロフランの混合物に、１７．６ｍＬ（０．１４モル）のクロロトリメチルシランを一度に添加した。２０分間撹拌後、１７．８ｍＬ（０．１４モル）のブロモジフルオロ酢酸エチルの２０ｍＬテトラヒドロフラン溶液を、内部温度を３５℃未満に保つ速度で滴下した。混合物を２０分間撹拌してから、−１０〜０℃に冷却した。２０ｇ（０．０９３モル）のベンゾトリアゾール−１−イルメチル−シクロペンチルアミンの８０ｍＬテトラヒドロフラン溶液を、内部温度を−１０〜０℃に保つ速度で滴下した。１０分後、反応混合物を室温に昇温して、室温で３時間撹拌した。溶液を−１０〜０℃に冷却し、内部温度を−１０〜０℃で維持する速度で重炭酸ナトリウム飽和水溶液を添加することにより反応停止処理した。エーテルを添加し、混合物を室温で１５分間撹拌後、エーテルで洗浄しながらセライトを通して濾過した。濾液をエーテルで３回抽出した。併合有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過して減圧濃縮した。エーテルとヘキサンを残渣に添加し、固体を濾過により取り除いて、濾液を減圧濃縮した。残渣を次いで真空蒸留して、１２．４ｇの３−シクロペンチルアミノ−２，２−ジフルオロプロピオン酸エチルエステルを無色油として得た。１ｍｍＨｇで沸点７５〜８２℃。
３−シクロヘキシルアミノ−２，２−ジフルオロプロピオン酸エチルエステル
Figure 2011527667
 パートａ
５４ｇ（０．４５モル）のベンゾトリアゾールと５１．５ｍＬ（０．４５モル）のシクロヘキシルアミンの２０００ｍＬエーテル溶液の混合物に、３６．５ｍＬ（０．４５モル）の３７％水性ホルムアルデヒドを滴下した。反応混合物を室温で１８時間撹拌した。混合物を塩化カルシウム上で乾燥させ、濾過して減圧濃縮した。２００ｍＬヘキサンを残渣に添加し、生成固体を濾過により回収し、３００ｍＬヘキサンで洗浄して、９０．０ｇのベンゾトリアゾール−１−イルメチル−シクロヘキシルアミンを白色固体として得た。
パートｂ
１３．７ｇ（０．２１ｇ原子）の亜鉛粉（３２５メッシュ）と２００ｍＬ無水テトラヒドロフランの混合物に、２０ｍＬ（０．１５６モル）クロロトリメチルシランを一度に添加した。５分間撹拌後、２０．４ｍＬ（０．１５６モル）ブロモジフルオロ酢酸エチルの５０ｍＬテトラヒドロフラン溶液を、内部温度を３５℃未満に維持して滴下した。混合物を３０分間撹拌してから、−１０〜０℃に冷却した。４０ｇ（０．１７４モル）ベンゾトリアゾール−１−イルメチル−シクロヘキシルアミンの４００ｍＬテトラヒドロフラン溶液を、内部温度を−１０〜０℃に維持して滴下した。１０分後、反応混合物を室温に昇温し、さらに３時間撹拌してから、−１０〜０℃に冷却した。反応物を２００ｍＬ重炭酸ナトリウム飽和水溶液の添加により反応停止処理し、この添加は内部温度を−１０〜０℃で維持する速度で行なった。混合物を室温で１０分間撹拌後、２００ｍＬエーテルで洗浄しながらセライトを通して濾過した。濾液を２００ｍＬエーテルで２回抽出した。併合有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過して減圧濃縮した。２００ｍＬヘキサン−エーテル（８０：２０）を残渣に添加し、生成固体を濾過により取り除いて、濾液を減圧濃縮した。残渣を真空蒸留して、１２．９ｇの３−シクロヘキシルアミノ−２，２−ジフルオロプロピオン酸エチルエステルを無色油として得た。１ｍｍＨｇで沸点８５〜９０℃。
２，２−ジフルオロ−３−（４−メトキシ−ベンジルアミノ）−プロピオン酸エチルエステル
Figure 2011527667
 工程ａ
１８ｇ（０．１５モル）のベンゾトリアゾールと１９．６ｍＬ（０．１５モル）４−メトキシ−ベンジルアミンの７００ｍＬエーテル溶液の混合物に、１１．１ｍＬ（０．１５モル）の３７％水性ホルムアルデヒドを滴下した。反応混合物を室温で一晩撹拌した。溶液を塩化カルシウム上で乾燥させ、濾過して、圧力下で濃縮した。ヘキサンを氷冷浴下で添加し、生成固体を濾過により回収し、ヘキサンで洗浄し、乾燥させ、３１ｇのベンゾトリアゾール−１−イルメチル−（４−メトキシ−ベンジルアミン）−アミンを油として得た。
３．０ｇ（０．０４６ｇ原子）の亜鉛粉（−３２５メッシュ）と４０ｍＬ無水テトラヒドロフランの混合物に、４．４ｍＬ（０．０３５モル）のクロロトリメチルシランを一度に添加した。２０分間撹拌後、４．５ｍＬ（０．０３５モル）のブロモジフルオロ酢酸エチルの５ｍＬテトラヒドロフラン溶液を、内部温度を３５℃未満に保つ速度で滴下した。混合物を２０分間撹拌してから、−１０〜０℃に冷却した。７ｇ（０．０２７モル）のベンゾトリアゾール−１−イルメチル−（４−メトキシ−ベンジルアミン）−アミンの２０ｍＬテトラヒドロフラン溶液を、内部温度を−１０〜０℃に保つ速度で滴下した。１０分後、反応混合物を室温に昇温して、室温で３時間撹拌した。溶液を−１０〜０℃に冷却し、内部温度を−１０〜０℃で維持する速度で重炭酸ナトリウム飽和水溶液を添加することにより反応停止処理した。エーテルを添加し、混合物を室温で１５分間撹拌後、エーテルで洗浄しながらセライトを通して濾過した。濾液をエーテルで３回抽出した。併合有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過して減圧濃縮した。エーテルとヘキサンを残渣に添加し、濾過により固体を取り除いて、濾液を減圧濃縮した。残渣をヘキサン−酢酸エチル（勾配、１００：０〜８０：２０）で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、１．２ｇの２，２−ジフルオロ−３−（４−メトキシ−ベンジルアミノ）−プロピオン酸エチルエステルを油として得た。
２，２−ジフルオロ−３−（２−チオフェン−２−イル−エチルアミノ）−プロピオン酸エチルエステル
Figure 2011527667
 工程ａ
１２ｇ（０．１モル）のベンゾトリアゾールと１３ｇ（０．１モル）の２−チオフェン−２−イル−エチルアミンの５００ｍＬエーテル溶液の混合物に、７．４ｍＬ（０．１モル）の３７％水性ホルムアルデヒドを滴下した。反応混合物を室温で一晩撹拌した。溶液を塩化カルシウム上で乾燥させ、濾過して、圧力下で濃縮した。ヘキサンを残渣に添加し、氷浴中で冷却して、生成固体をヘキサンで洗浄しながら濾過して回収後に乾燥させて、２６．０ｇのベンゾトリアゾール−１−イルメチル−（２−チオフェン−２−イル−エチル）−アミンを淡黄色油（１００％）として得た。
工程ｂ
３．５ｇ（０．０５４ｇ原子）の亜鉛粉（−３２５メッシュ）と６０ｍＬ無水テトラヒドロフランの混合物に、５．１ｍＬ（０．０４１モル）のクロロトリメチルシランを一度に添加した。２０分間撹拌後、５．２ｍＬ（０．０４１モル）のブロモジフルオロ酢酸エチルの５ｍＬテトラヒドロフラン溶液を、内部温度を３５℃未満に保つ速度で滴下した。混合物を２０分間撹拌してから、−１０〜０℃に冷却した。７ｇ（０．０２７モル）のベンゾトリアゾール−１−イルメチル−（２−チオフェン−２−イル−エチル）−アミンの２０ｍＬテトラヒドロフラン溶液を、内部温度を−１０〜０℃に保つ速度で滴下した。１０分後、反応混合物を室温に昇温して、室温で３時間撹拌した。溶液を−１０〜０℃に冷却し、内部温度を−１０〜０℃で維持する速度で重炭酸ナトリウム飽和水溶液を添加することにより反応停止処理した。エーテルを添加し、混合物を室温で１５分間撹拌後、エーテルで洗浄しながらセライトを通して濾過した。濾液をエーテルで３回抽出した。併合有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過して減圧濃縮した。エーテルとヘキサンを残渣に添加し、固体を濾過により取り除いて、濾液を減圧濃縮した。残渣をヘキサン−酢酸エチル（勾配、１００：０〜８０：２０）で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、２ｇの２，２−ジフルオロ−３−（２−チオフェン−２−イル−エチルアミノ）−プロピオン酸エチルエステルを油として得た。
２，２−ジフルオロ−３−フェネチルアミノ−プロピオン酸エチルエステル
Figure 2011527667
 工程ａ
１７．７ｇ（０．１４９モル）のベンゾトリアゾールと１８ｇ（０．１４９モル）のフェネチルアミンの７００ｍＬエーテル溶液の混合物に、１２ｍＬ（０．１４９モル）の３７％水性ホルムアルデヒドを滴下した。反応混合物を室温で一晩撹拌した。溶液を塩化カルシウム上で乾燥させ、濾過して、圧力下で濃縮した。ヘキサンを氷冷浴下で添加し、生成固体を濾過により回収し、ヘキサンで洗浄し、乾燥させて、３８．０ｇのベンゾトリアゾール−１−イルメチル−フェネチル−アミンを淡黄色油として得た。
工程ｂ
３．６３ｇ（０．０５６ｇ原子）の亜鉛粉（−３２５メッシュ）と６０ｍＬ無水テトラヒドロフランの混合物に、５．３ｍＬ（０．０４２モル）のクロロトリメチルシランを一度に添加した。２０分間撹拌後、５．４ｍＬ（０．０４２モル）のブロモジフルオロ酢酸エチルの５ｍＬテトラヒドロフラン溶液を、内部温度を３５℃未満に保つ速度で滴下した。混合物を２０分間撹拌してから、−１０〜０℃に冷却した。７ｇ（０．０２８モル）のベンゾトリアゾール−１−イルメチル−フェネチル−アミンの３０ｍＬテトラヒドロフラン溶液を、内部温度を−１０〜０℃に保つ速度で滴下した。１０分後、反応混合物を室温に昇温して、室温で３時間撹拌した。溶液を−１０〜０℃に冷却し、内部温度を−１０〜０℃で維持する速度で重炭酸ナトリウム飽和水溶液を添加することにより反応停止処理した。エーテルを添加し、混合物を室温で１５分間撹拌後、エーテルで洗浄しながらセライトを通して濾過した。濾液をエーテルで３回抽出した。併合有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過して減圧濃縮した。エーテルとヘキサンを残渣に添加し、固体を濾過により取り除いて、濾液を減圧濃縮した。残渣をヘキサン−酢酸エチル（勾配、１００：０〜８０：２０）で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、０．８ｇの２，２−ジフルオロ−３−フェネチルアミノ−プロピオン酸エチルエステルを油として得た。
２，２−ジフルオロ−３−（３−フェニル−プロピルアミノ）−プロピオン酸エチルエステル
Figure 2011527667
 工程ａ
８．８ｇ（０．７４モル）のベンゾトリアゾールと１０ｇ（０．７４モル）のフェニルプロピルアミンの２００ｍＬジクロロメタン溶液の混合物に、６．０ｍＬ（０．７４モル）の３７％水性ホルムアルデヒドを滴下した。反応混合物を室温で一晩撹拌した。溶液を塩化カルシウム上で乾燥させ、濾過して、圧力下で濃縮した。ヘキサンを氷冷浴下で添加し、生成固体を濾過により回収し、ヘキサンで洗浄し、乾燥させて、２１．０ｇのベンゾトリアゾール−１−イルメチル−（３−フェニル−プロピル）−アミンを油として得た。
工程ｂ
３．４４ｇ（０．０５６ｇ原子）の亜鉛粉（−３２５メッシュ）と６０ｍＬ無水テトラヒドロフランの混合物に、５．０ｍＬ（０．０３９モル）のクロロトリメチルシランを一度に添加した。２０分間撹拌後、５．１ｍＬ（０．０３９モル）のブロモジフルオロ酢酸エチルの５ｍＬテトラヒドロフラン溶液を、内部温度を３５℃未満に保つ速度で滴下した。混合物を２０分間撹拌してから、−１０〜０℃に冷却した。７ｇ（０．０２６モル）のベンゾトリアゾール−１−イルメチル−（３−フェニル−プロピル）−アミンの３０ｍＬテトラヒドロフラン溶液を、内部温度を−１０〜０℃に保つ速度で滴下した。１０分後、反応混合物を室温に昇温して、室温で３時間撹拌した。溶液を−１０〜０℃に冷却し、内部温度を−１０〜０℃で維持する速度で重炭酸ナトリウム飽和水溶液を添加することにより反応停止処理した。エーテルを添加し、混合物を室温で１５分間撹拌後、エーテルで洗浄しながらセライトを通して濾過した。濾液をエーテルで３回抽出した。併合有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過して減圧濃縮した。エーテルとヘキサンを残渣に添加し、固体を濾過により取り除いて、濾液を減圧濃縮した。残渣をヘキサン−酢酸エチル（勾配、１００：０〜８０：２０）で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、１．１ｇの２，２−ジフルオロ−３−（３−フェニル−プロピルアミノ）−プロピオン酸エチルエステルを油として得た。
２，２−ジフルオロ−３−（トランス−２−フェニル−シクロプロピルアミノ）−プロピオン酸エチルエステル
Figure 2011527667
 工程ａ
６．７ｇ（０．０５６モル）のベンゾトリアゾールと７．４ｇ（０．０５６モル）のトランス−２−フェニル−シクロプロピルアミンの１５０ｍＬエーテル溶液の混合物に、４．５ｍＬ（０．０５６モル）の３７％水性ホルムアルデヒドを滴下した。反応混合物を室温で一晩撹拌した。溶液を塩化カルシウム上で乾燥させ、濾過して、圧力下で濃縮した。ヘキサンを氷冷浴下で添加し、生成固体を濾過により回収し、ヘキサンで洗浄し、乾燥させて、１５ｇのベンゾトリアゾール−１−イルメチル−（トランス−２−フェニル−シクロプロピル）−アミンを油として得た。
工程ｂ
７．３ｇ（０．１１２ｇ原子）の亜鉛粉（−３２５メッシュ）と１２０ｍＬ無水テトラヒドロフランの混合物に、１０．７ｍＬ（０．０８４モル）のクロロトリメチルシランを一度に添加した。２０分間撹拌後、１０．８ｍＬ（０．０８４モル）のブロモジフルオロ酢酸エチルの１０ｍＬテトラヒドロフラン溶液を、内部温度を３５℃未満に保つ速度で滴下した。混合物を２０分間撹拌してから、−１０〜０℃に冷却した。１４．８ｇ（０．０５６モル）のベンゾトリアゾール−１−イルメチル−（トランス−２−フェニル−シクロプロピル）−アミンの６０ｍＬテトラヒドロフラン溶液を、内部温度を−１０〜０℃に保つ速度で滴下した。１０分後、反応混合物を室温に昇温して、室温で３時間撹拌した。溶液を−１０〜０℃に冷却し、内部温度を−１０〜０℃で維持する速度で重炭酸ナトリウム飽和水溶液を添加することにより反応停止処理した。エーテルを添加し、混合物を室温で１５分間撹拌後、エーテルで洗浄しながらセライトを通して濾過した。濾液をエーテルで３回抽出した。併合有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過して減圧濃縮した。エーテルとヘキサンを残渣に添加し、固体を濾過により取り除いて、濾液を減圧濃縮した。残渣をヘキサン−酢酸エチル（勾配、１００：０〜８０：２０）で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、１．７ｇの２，２−ジフルオロ−３−（トランス−２−フェニル−シクロプロピルアミノ）−プロピオン酸エチルエステルを油として得た。
２，２−ジクロロ−３−シクロペンチルアミノ−プロピオン酸メチルエステル
Figure 2011527667
 工程ａ
３６ｇ（０．３モル）のベンゾトリアゾールと３０ｍＬ（０．３モル）シクロペンチルアミンの１４００ｍＬエーテル溶液の混合物に、２２ｍＬ（０．３モル）の３７％水性ホルムアルデヒドを滴下した。反応混合物を室温で一晩撹拌した。溶液を塩化カルシウム上で乾燥させ、濾過して、圧力下で濃縮した。ヘキサンを氷冷浴下で添加し、生成固体を濾過により回収し、ヘキサンで洗浄して、乾燥させて、５８．６ｇのベンゾトリアゾール−１−イルメチル−シクロペンチル−アミンを白色固体として得た。
工程ｂ
５．９ｇ（０．０９１ｇ原子）の亜鉛粉（−３２５メッシュ）の４０ｍＬテトラヒドロフラン懸濁液に、０．２ｍＬの１，２−ジブロモエタンを添加した。混合物を穏やかに３０分間加温還流した。混合物を室温に冷却して、７．１ｍＬ（０．０６モル）のトリクロロ酢酸メチル、９．１ｍＬ（０．０９７モル）の塩化トリメチルシリルを内部温度が５０℃未満の速度で順に滴下した。混合物を室温で１時間撹拌してから、ヘキサンで希釈した。生成固体を濾過により取り除き、濾液を減圧濃縮した。固体をヘキサンで洗浄しながら濾過して取り除いた。濾液を減圧濃縮し、残渣を次いで真空蒸留して、８．０ｇの（２，２−ジクロロ−１−メトキシ−ビニルオキシ）−トリメチル−シランを無色油として得た。１ｍｍＨｇで沸点４５〜４８℃。
工程ｃ
４．３ｇ（０．０２モル）のベンゾトリアゾール−１−イルメチル−シクロペンチル−アミンと６．４ｇ（０．０３０モル）の（２，２−ジクロロ−１−メトキシ−ビニルオキシ）−トリメチル−シランの１４０ｍＬ無水ジクロロメタン溶液に、３．７ｍＬ（０．０３０モル）のボロントリフルオリドジエチルエーテルを０℃で滴下した。反応物を０℃で１時間、次いで室温で２４時間撹拌した。反応物を１０％水性炭酸ナトリウムの添加により反応停止処理して、ジクロロメタンで抽出した。有機層を飽和炭酸ナトリウム、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過して減圧濃縮した。ヘキサン−酢酸エチル（勾配、１００：０〜８５：１５）で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、２．４ｇの２，２−ジクロロ−３−シクロペンチルアミノ−プロピオン酸メチルエステルを無色油として得た。
アニリンの調製
４−アミノ−Ｎ−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−ベンズアミド
Figure 2011527667
 １．１４４１ｇ（４．５ミリモル）の４−アミノ−安息香酸ベンゾトリアゾール−１−イルエステルと８ｍＬ無水ジメチルホルムアミドの混合物に、０．６５７５ｇ（６．５ミリモル）の４−アミノ−ピラン、０．４５５４ｇ（０．４５ミリモル）のトリエチルアミンを順に添加した。混合物を室温で９０分間撹拌した。揮発成分を減圧除去し、残渣を酢酸エチル中に取り込み、有機層を１００ｍＬの０．５Ｍ炭酸ナトリウムで１回、７５ｍＬ水で２回、次いで７５ｍＬブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させて、減圧濃縮して、０．５３７８ｇの４−アミノ−Ｎ−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−ベンズアミドを得、これをさらなる精製を行なわずに使用した。
４−アミノ−Ｎ−（２−ジメチルアミノ−エチル）−３−メトキシ−ベンズアミド
Figure 2011527667
 １．２７９３ｇ（４．５ミリモル）の４−アミノ−３−メトキシ−安息香酸ベンゾトリアゾール−１−イルエステルと８ｍＬ無水テトラヒドロフランの混合物に、０．５９５０ｇ（６．７５ミリモル）の２−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ−エタンアミン、１．１３８４ｇ（１１．２５ミリモル）のトリエチルアミンを順に０℃で添加した。冷浴を取り除き、混合物を室温で３５分間撹拌した。揮発成分を減圧除去し、残渣を酢酸エチル中に取り込み、有機層を５０ｍＬの０．５Ｍ炭酸ナトリウムで２回、５０ｍＬ水、次いで５０ｍＬブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させて、減圧濃縮して、０．８７９８ｇの４−アミノ−Ｎ−（２−ジメチルアミノ−エチル）−３−メトキシ−ベンズアミドを得、これをさらなる精製を行なわずに使用した。
４−アミノ−Ｎ−（３−ジメチルアミノ−プロピル）−３−メトキシ−ベンズアミド
Figure 2011527667
 １．１３７１ｇ（４．０ミリモル）の４−アミノ−３−メトキシ−安息香酸ベンゾトリアゾール−１−イルエステルと８ｍＬ無水テトラヒドロフランの混合物に、０．６１３１ｇ（６．０ミリモル）の３−ジメチルアミノ−プロピルアミン、１．０１１９ｇ（１０ミリモル）のトリエチルアミンを順に０℃で添加した。冷浴を取り除き、混合物を室温で６５分間撹拌した。揮発成分を減圧除去し、残渣を酢酸エチル中に取り込み、有機層を５０ｍＬの０．５Ｍ炭酸ナトリウムで２回、５０ｍＬ水、次いで５０ｍＬブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させて、減圧濃縮して、０．８５８７ｇの４−アミノ−Ｎ−（３−ジメチルアミノ−プロピル）−３−メトキシ−ベンズアミドを得、これをさらなる精製を行なわずに使用した。
４−アミノ−Ｎ−（１−エチル−ピペリジン−４−イル）−３−メトキシ−ベンズアミド
Figure 2011527667
 １．１３７１ｇ（４．０ミリモル）の４−アミノ−３−メトキシ−安息香酸ベンゾトリアゾール−１−イルエステルと８ｍＬ無水テトラヒドロフランの混合物に、０．５１２９ｇ（４．０ミリモル）の４−アミノ−１−エチルピペリジン、１．０１１９ｇ（１０ミリモル）のトリエチルアミンを順に０℃で添加した。冷浴を取り除き、混合物を室温で６５分間撹拌した。揮発成分を減圧除去し、残渣を酢酸エチル中に取り込み、有機層を５０ｍＬの０．５Ｍ炭酸ナトリウムで２回、５０ｍＬ水、次いで５０ｍＬブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させて、減圧濃縮して、１．００５６ｇの４−アミノ−Ｎ−（１−エチル−ピペリジン−４−イル）−３−メトキシ−ベンズアミドを得、これをさらなる精製を行なわずに使用した。
４−アミノ−Ｎ−［１−（２−フルオロ−エチル）−ピペリジン−４−イル］−３−メトキシ−ベンズアミド
Figure 2011527667
 ０．５４３２ｇ（１．９１ミリモル）の４−アミノ−３−メトキシ−安息香酸ベンゾトリアゾール−１−イルエステル、０．４１８７ｇ（１．９１ミリモル）の１−（２−フルオロ−エチル）−ピペリジン−４−イルアミン二塩酸塩および８ｍＬジメチルホルムアミドの混合物に、１．３３１６ｍＬトリエチルアミンを添加した。混合物を２５時間撹拌してから、酢酸エチル中に取り込み、５０ｍＬの０．５Ｍ炭酸ナトリウムで２回、５０ｍＬ水で１回、５０ｍＬブラインで１回洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過して減圧濃縮した。残渣をアセトニトリル−メタノール−トリエチルアミン（９０：１０：０．８）で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、０．４１５９ｇの４−アミノ−Ｎ−［１−（２−フルオロ−エチル）−ピペリジン−４−イル］−３−メトキシ−ベンズアミドを得た。
４−アミノ−Ｎ−［１−（２，２−ジフルオロ−エチル）−ピペリジン−４−イル］−３−メトキシ−ベンズアミド
Figure 2011527667
 ２．００２８ｇ（０．０１０モル）の４−Ｂｏｃ−アミノピペリジン、２．５８５ｇ（０．０２０モル）のエチルジイソプロピルアミン、１５ｍＬテトラヒドロフランおよび２．３０３４ｇ（０．０１２モル）の２，２−ジフルオロエチルヨージドの混合物を５５℃で９１時間加熱し、次いで冷却して減圧濃縮した。残渣を３００ｍＬ酢酸エチル中に取り込み、１００ｍＬの０．５Ｍ炭酸ナトリウム、７５ｍＬブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過して減圧濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィーで精製して、１．２１０４ｇの［１−（２，２−ジフルオロ−エチル）−ピペリジン−４−イル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを得た。
１．２１ｇ（４．５８ミリモル）の［１−（２，２−ジフルオロ−エチル）−ピペリジン−４−イル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルと２０ｍＬジオキサンの冷却した（０℃）混合物に、５．７ｍＬ ４Ｍ ＨＣｌのジオキサン溶液を添加した。混合物を室温で一晩撹拌し、固体を濾過により回収し、０．９０ｇの１−（２，２−ジフルオロ−エチル）−ピペリジン−４−イルアミン二塩酸塩を得た。
１．０７ｇ（３．７８ミリモル）の４−アミノ−３−メトキシ−安息香酸ベンゾトリアゾール−１−イルエステル、０．９０ｇ（３．７８ミリモル）の１−（２，２−ジフルオロ−エチル）−ピペリジン−４−イルアミン二塩酸塩と５ｍＬジメチルホルムアミドの混合物に、２．６３ｍＬトリエチルアミンを添加した。混合物を２０時間撹拌してから、ジクロロメタン中に取り込み、１００ｍＬ重炭酸ナトリウム飽和水溶液で２回、５０ｍＬ水で１回、５０ｍＬブラインで１回洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過して減圧濃縮した。残渣をジクロロメタン−メタノール（勾配、１００：０〜９０：１０）で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、１．０５ｇの４−アミノ−Ｎ−［１−（２，２−ジフルオロ−エチル）−ピペリジン−４−イル］−３−メトキシ−ベンズアミドを得た。
４−アミノ−Ｎ−［１−（２−ヒドロキシ−エチル）−ピペリジン−４−イル］−３−メトキシ−ベンズアミド
Figure 2011527667
 ０．７０ｇ（３．２３ミリモル）の２−（４−アミノ−ピペリジン−１−イル）−エタノール、０．９２ｇの４−アミノ−３−メトキシ−安息香酸ベンゾトリアゾール−１−イルエステル、および５ｍＬジメチルホルムアミドの混合物に、１．６３ｇ（１６．１ミリモル）のトリエチルアミンを添加した。混合物を一晩撹拌してから、１５０ｍＬジクロロメタン中に取り込み、重炭酸ナトリウム飽和水溶液で２回、水で１回、ブラインで１回洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過して減圧濃縮した。残渣をジクロロメタン−メタノール（勾配、１００：０〜８０：２０）で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、０．３５ｇの４−アミノ−Ｎ−［１−（２−ヒドロキシ−エチル）−ピペリジン−４−イル］−３−メトキシ−ベンズアミドを得た。
４−アミノ−Ｎ−（１−メタンスルホニル−ピペリジン−４−イル）−３−メトキシ−ベンズアミド
Figure 2011527667
 ０．８８１３ｇ（３．１ミリモル）の４−アミノ−３−メトキシ−安息香酸ベンゾトリアゾール−１−イルエステルと８ｍＬ無水テトラヒドロフランの混合物に、０．６９９５ｇ（３．１ミリモル）の１−メタンスルホニル−ピペリジン−４−イルアミン、０．７８４２ｇ（７．７５ミリモル）のトリエチルアミンを順に０℃で添加した。冷浴を取り除き、混合物を室温で９０時間撹拌した。揮発成分を減圧除去し、残渣を酢酸エチル中に取り込み、有機層を５０ｍＬの０．５Ｍ炭酸ナトリウムで２回、５０ｍＬ水、次いで５０ｍＬブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させて、減圧濃縮して、１．００５６ｇの４−アミノ−Ｎ−（１−エチル−ピペリジン−４−イル）−３−メトキシ−ベンズアミドを得た。
アセトニトリルから再結晶化して、０．１６４１ｇの４−アミノ−Ｎ−（１−メタンスルホニル−ピペリジン−４−イル）−３−メトキシ−ベンズアミドを得た。
４−アミノ−Ｎ−（１−エチル−ピペリジン−４−イル）−ベンズアミド
Figure 2011527667
 １．０４２４ｇ（４．１ミリモル）の４−アミノ−安息香酸ベンゾトリアゾール−１−イルエステルと８ｍＬ無水テトラヒドロフランの混合物に、０．５２５７ｇ（４．１ミリモル）の４−アミノ−１−エチルピペリジン、１．０３７２ｇ（１０．３ミリモル）のトリエチルアミンを順に０℃で添加した。冷浴を取り除き、混合物を室温で６５分間撹拌した。揮発成分を減圧除去し、残渣を酢酸エチル中に取り込み、有機層を５０ｍＬの０．５Ｍ炭酸ナトリウムで２回、５０ｍＬ水、次いで５０ｍＬブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させて、減圧濃縮して、０．８５２２ｇの４−アミノ−Ｎ−（１−エチル−ピペリジン−４−イル）−ベンズアミドを白色固体として得、これをさらなる精製を行なわずに使用した。
４−アミノ−Ｎ−［１−（３−メタンスルホニル−プロピル）−ピペリジン−４−イル］−３−メトキシ−ベンズアミド
Figure 2011527667
 ３．７ｇ（０．０１９モル）のピペリジン−４−イル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの６０ｍＬジクロロメタン溶液の冷却した（０℃）混合物に、２．１ｇ（０．０２０モル）のトリエチルアミン、４．２ｇ（０．０１７モル）の３−（メチルスルホニル）−１−プロパノール−１−メタンスルホン酸を順に添加した。混合物を室温で１８時間撹拌してから、水で希釈して、有機層を４０ｍＬ水で２回、４０ｍＬブラインで１回洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過して減圧濃縮した。残渣をジクロロメタン−メタノール（勾配、１００：０〜９０：１０）で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、３．６ｇの［１−（３−メタンスルホニル−プロピル）−ピペリジン−４−イル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを得た。
３．６ｇ（０．０１１３モル）の［１−（３−メタンスルホニル−プロピル）−ピペリジン−４−イル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルと３０ｍＬジオキサンの冷却した（０℃）混合物に、１４．１ｍＬの４Ｍ ＨＣｌのジオキサン溶液を添加した。混合物を室温で１８時間撹拌し、固体を濾過により回収し、２．３ｇの１−（３−メタンスルホニル−プロピル）−ピペリジン−４−イルアミン二塩酸塩を得た。
２．３ｇの１−（３−メタンスルホニル−プロピル）−ピペリジン−４−イルアミン二塩酸塩、２．７ｇ（０．００９５モル）の４−アミノ−３−メトキシ−安息香酸ベンゾトリアゾール−１−イルエステルおよび１５ｍＬジメチルホルムアミドの混合物に、４．０ｇ（０．０３９５モル）のトリエチルアミンを添加した。混合物を室温で２０時間撹拌してから、１５０ｍＬジクロロメタンで希釈した。混合物を１００ｍＬ重炭酸ナトリウムで２回、５０ｍＬ水で１回、５０ｍＬブラインで１回洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過して減圧濃縮した。残渣をジクロロメタン−メタノール（勾配、１００：０〜８０：２０）で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、２．０ｇの４−アミノ−Ｎ−［１−（３−メタンスルホニル−プロピル）−ピペリジン−４−イル］−３−メトキシ−ベンズアミドを得た。
４−アミノ−２−フルオロ−５−メトキシ−安息香酸メチルエステル
Figure 2011527667
 ０．３０ｇ（７．５５ミリモル）の水素化ナトリウム（鉱油中６０％）と３０ｍＬメタノールの混合物に、１．４９ｇ（６．８６ミリモル）の２，５−ジフルオロ−４−ニトロ−安息香酸メチルエステルを添加した。混合物を１８時間加温還流し、次いで水の添加により反応停止処理し、次いで減圧濃縮した。残渣を酢酸エチルで希釈し、ブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過して減圧濃縮した。残渣をジクロロメタン−ヘキサン（１：１）で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、０．９２ｇの２−フルオロ−５−メトキシ−４−ニトロ−安息香酸メチルエステルを得た。
０．９２ｇ（４．０１ミリモル）の２−フルオロ−５−メトキシ−４−ニトロ−安息香酸メチルエステルと３０ｍＬエタノール溶液に０．１０ｇの１０％Ｐｄ／Ｃを添加した。混合物を５０ＰｓｉのＰａｒｒ水素化器で１日水素化した。触媒を濾過により取り除き、溶液を減圧濃縮して、０．７８ｇの４−アミノ−２−フルオロ−５−メトキシ−安息香酸メチルエステルを得た。
４−アミノ−３−クロロ−Ｎ−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−ベンズアミド
Figure 2011527667
 １．０ｇ（５．９モル）の４−アミノ−３−クロロ安息香酸、０．８ｇ（７．０モル）の４−アミノ−１−メチル−ピペリジンおよび４．１４ｍＬ（２３ミリモル）のエチルジイソプロピルアミンの２０ｍＬジメチルホルムアミド溶液に２．４ｇ（６．４モル）の１−（ジ−１−ピロリジニルメチレン）−１Ｈ−ベンゾトリアゾリウム３−オキシドヘキサフルオロホスファートの５ｍＬジメチルホルムアミド溶液を添加した。混合物を室温で２時間撹拌してから、氷水と飽和炭酸ナトリウムで希釈した。混合物を酢酸エチルで２回抽出した。併合有機層を炭酸ナトリウムで３回、ブラインで３回洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過して減圧濃縮した。ジクロロメタン−メタノール（勾配、１００：０〜６０：４０）で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、１．４１ｇの４−アミノ−３−クロロ−Ｎ−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−ベンズアミドを固体として得た。
４−アミノ−３−イソプロポキシ−Ｎ−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−ベンズアミド
Figure 2011527667
 ２．０ｇ（１０ミリモル）の３−ヒドロキシ−４−ニトロ−安息香酸メチルエステル、１．３２ｍＬ（１３ミリモル）の２−ヨードプロパン、６．６ｇ（２０モル）の炭酸セシウムおよび６０ｍＬジメチルホルムアミドの混合物を８５℃で一晩加熱した。混合物を冷却し、水で希釈して、酢酸エチルで２回抽出した。併合有機層を炭酸ナトリウムで３回、ブラインで３回洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過して減圧濃縮した。酢酸エチル−ヘキサン（勾配、１００：０〜７０：３０）で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、１．６２ｇの３−イソプロポキシ−４−ニトロ−安息香酸メチルエステルを黄色液体として得た。
１．０ｇ（４．２モル）の３−イソプロポキシ−４−ニトロ−安息香酸メチルエステルの２０ｍＬメタノール溶液に８．４ｍＬ（８．４モル）の１Ｍ水酸化リチウムを添加した。混合物を室温で２時間撹拌した。混合物を部分的に減圧濃縮してから１Ｍ塩酸の添加により酸性化した。形成固体を濾過により回収し、水で洗浄し、真空乾燥させて、０．９３ｇの３−イソプロポキシ−４−ニトロ−安息香酸を白色固体として得た。
０．８８ｇ（３．９ミリモル）の３−イソプロポキシ−４−ニトロ−安息香酸、２．８ｍＬ（１６ミリモル）のエチルジイソプロピルアミン、０．５４ｇ（４．７ミリモル）の４−アミノ−１−メチル−ピペリジンと１８ｍＬジメチルホルムアミドの混合物に、１．６３ｇ（４．３ミリモル）の１−［ビス（ジメチルアミノ）メチレン）−１Ｈ−ベンゾトリアゾリウム３−オキシドヘキサフルオロホスファートを添加した。混合物を室温で２時間撹拌してから、氷水と飽和炭酸ナトリウムで希釈した。混合物を酢酸エチルで３回抽出した。併合有機層を炭酸ナトリウムで３回、ブラインで３回洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過して減圧濃縮した。ジクロロメタン−メタノール（勾配、１００：０〜４０：６０）で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、１．２ｇの３−イソプロポキシ−Ｎ−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−４−ニトロ−ベンズアミドを黄色固体として得た。
１．２ｇ（３．６ミリモル）の３−イソプロポキシ−Ｎ−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−４−ニトロ−ベンズアミドの２５ｍＬメタノール溶液に０．１２ｇの１０％パラジウム炭素を添加した。水素化反応を水素５０ｐｓｉ下で２時間実施した。混合物を濾過し、減圧濃縮してエーテルで粉砕した。固体を濾過により回収し、エーテルで洗浄し真空乾燥させて、１．０ｇの４−アミノ−３−イソプロポキシ−Ｎ−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−ベンズアミドを白色固体として得た。
４−アミノ−Ｎ−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−３−トリフルオロメトキシ−ベンズアミド
Figure 2011527667
 ０．５ｇ（２．３ミリモル）の４−アミノ−３−トリフルオロメトキシ−安息香酸、０．３１ｇ（２．８ミリモル）の４−アミノ−１−メチル−ピペリジン、１．２ｍＬ（６９ミリモル）エチルジイソプロピルアミンおよび４ｍＬジメチルホルムアミドの溶液に１．２ｇ（２．８ミリモル）の１−（ジ−１−ピロリジニルメチレン）−１Ｈ−ベンゾトリアゾリウム３−オキシドヘキサフルオロホスファートの２ｍＬジメチルホルムアミド溶液を添加した。混合物を室温で２時間撹拌してから、氷水と飽和炭酸ナトリウムで希釈した。混合物をジクロロメタンで２回抽出した。併合有機層を炭酸ナトリウムで３回、ブラインで３回洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過して減圧濃縮した。ジクロロメタン−メタノール（勾配、１００：０〜６０：４０）で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、０．７ｇの４−アミノ−Ｎ−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−３−トリフルオロメトキシ−ベンズアミドを白色固体として得た。
（実施例）
４−（９−シクロブチル−７，７−ジフルオロ−５−メチル−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−３−メトキシ−安息香酸（Ｉ−１）
Figure 2011527667
 工程ａ
１７．７６ｇ（０．０８６モル）の３−シクロブチルアミノ−２，２−ジフルオロプロピオン酸エチルエステルの１０ｍＬ酢酸エチル溶液を、１６．６ｇ（０．０８６モル）の２，４−ジクロロ−５−ニトロ−ピリミジン、２８．９ｇ（０．３４４モル）の重炭酸ナトリウムおよび１００ｍＬ酢酸エチルの混合物に０℃で滴下した。冷浴を取り除き、反応物を室温で１８時間撹拌した。活性炭を添加し、酢酸エチルでフィルターパッドを洗浄しながらセライトパッドを通して混合物を濾過した。濾液を減圧濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル、勾配１００：０〜５０：５０による溶出）で精製して、１１．６ｇの３−［（２−クロロ−５−ニトロ−ピリミジン−４−イル）−シクロブチル−アミノ］−２，２−ジフルオロ−プロピオン酸エチルエステル（ＩＶ−１）を得た。
工程ｂ
１１．６ｇ（０．０３２モル）の３−［（２−クロロ−５−ニトロ−ピリミジン−４−イル）−シクロブチル−アミノ］−２，２−ジフルオロ−プロピオン酸エチルエステルの１００ｍＬ酢酸溶液に１５．５ｇ（０．１９１ｇ原子）の鉄粉を添加した。混合物を８０℃に２時間加熱してから、熱いうちに濾過した。水と酢酸エチルを濾液に添加し、混合物を１０分間撹拌してから濾過した。有機層を水酸化アンモニウムと水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過して減圧濃縮した。固体残渣を５０ｍＬヘキサン−酢酸エチル（９０：１０）で洗浄してから、空気乾燥させて、６．８ｇの２−クロロ−９−シクロブチル−７，７−ジフルオロ−５，７，８，９−テトラヒドロ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−６−オン（ＶＩ−１）を得た。
工程ｃ
５．５ｇ（０．０１９１モル）の２−クロロ−９−シクロブチル−７，７−ジフルオロ−５，７，８，９−テトラヒドロ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−６−オン（ＶＩ−１）、２５ｍＬジメチルホルムアミドおよび９．４ｇ（０．０２８７モル）の炭酸セシウムの混合物に、１０．９ｇ（０．０７６４モル）のヨードメタンを添加した。混合物を３時間撹拌してから、８０ｍＬ水を添加して固体を吸引濾過により回収し、４．８ｇの２−クロロ−９−シクロブチル−７，７−ジフルオロ−５−メチル−５，７，８，９−テトラヒドロ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−６−オン（ＶＩＩ−１）を得た。
工程ｄ
２．００ｇ（０．００６６モル）の２−クロロ−９−シクロブチル−７，７−ジフルオロ−５−メチル−５，７，８，９−テトラヒドロ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−６−オン（ＶＩＩ−１）、１．６５５ｇ（０．００９９モル）の４−アミノ−３−メトキシ安息香酸および２００ｍＬエタノール−水−塩酸（２０：８０：１）の混合物を１８時間還流し、次いで減圧濃縮した。固体を水で洗浄し、次いでジクロロメタン−メタノール−水酸化アンモニウム（９２：８：０．３）で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、１．５００ｇの４−（９−シクロブチル−７，７−ジフルオロ−５−メチル−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−３−メトキシ−安息香酸（Ｉ−１）を得た。
４−（９−シクロブチル−７，７−ジフルオロ−５−メチル−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−３−メトキシ−ベンズアミド（Ｉ−２）
Figure 2011527667
 ０．１１５ｇ（０．２６ミリモル）の４−（９−シクロブチル−７，７−ジフルオロ−５−メチル−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−３−メトキシ−安息香酸（Ｉ−１）、０．１０５ｇ（１．０４ミリモル）のトリエチルアミン、０．１４８ｇ（０．３９ミリモル）の１−［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジニウム−３−オキシドヘキサフルオロホスファートおよび５ｍＬジメチルホルムアミドの混合物を１５分間撹拌してから、０．０４５ｇ（０．８４ミリモル）の塩化アンモニウムを添加した。混合物を３時間撹拌してから、１００ｍＬ酢酸エチル中に取り込み、１００ｍＬ水で２回、次いで１００ｍＬブラインで洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過して減圧濃縮した。残渣をジクロロメタン−メタノール−水酸化アンモニウム（勾配１００：０：０〜９２：８：０．３）で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、０．０７５ｇの４−（９−シクロブチル−７，７−ジフルオロ−５−メチル−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−３−メトキシ−ベンズアミド（Ｉ−２）を得た。
４−（９−シクロブチル−７，７−ジフルオロ−５−メチル−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−３−メトキシ−Ｎ−メチル−ベンズアミド（Ｉ−３）
Figure 2011527667
 ０．１００ｇ（０．２３ミリモル）の４−（９−シクロブチル−７，７−ジフルオロ−５−メチル−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−３−メトキシ−安息香酸（Ｉ−１）、０．０９２ｇ（０．９２ミリモル）のトリエチルアミン、０．１４８ｇ（０．３９ミリモル）の１−［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジニウム−３−オキシドヘキサフルオロホスファートおよび５ｍＬジメチルホルムアミドの混合物を１５分間撹拌してから、０．０２３ｇ（０．３５ミリモル）の塩酸メチルアミンを添加した。混合物を３時間撹拌してから、１００ｍＬ酢酸エチル中に取り込み、１００ｍＬ水で２回、次いで１００ｍＬブラインで洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過して減圧濃縮した。残渣をジクロロメタン−メタノール−水酸化アンモニウム（勾配１００：０：０〜９２：８：０．３）で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、０．０５２ｇの４−（９−シクロブチル−７，７−ジフルオロ−５−メチル−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−３−メトキシ−Ｎ−メチル−ベンズアミド（Ｉ−３）を得た。
４−（９−シクロブチル−７，７−ジフルオロ−５−メチル−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−３−メトキシ−Ｎ−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−ベンズアミド（Ｉ−４）
Figure 2011527667
 ０．１００ｇ（０．２３ミリモル）の４−（９−シクロブチル−７，７−ジフルオロ−５−メチル−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−３−メトキシ−安息香酸（Ｉ−１）、０．０９３ｇ（０．９２ミリモル）のトリエチルアミン、０．１４８ｇ（０．３９ミリモル）の１−［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジニウム−３−オキシドヘキサフルオロホスファートおよび５ｍＬジメチルホルムアミドの混合物を１５分間撹拌してから、０．０４０ｇ（０．３５ミリモル）の４−アミノ−１−メチル−ピペリジンを添加した。混合物を３時間撹拌してから、１００ｍＬ酢酸エチル中に取り込み、１００ｍＬ水で２回、次いで１００ｍＬブラインで洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過して減圧濃縮した。残渣をジクロロメタン−メタノール−水酸化アンモニウム（勾配１００：０：０〜９２：８：０．３）で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、０．０５６ｇの４−（９−シクロブチル−７，７−ジフルオロ−５−メチル−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−３−メトキシ−Ｎ−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−ベンズアミド（Ｉ−４）を得た。
４−（９−シクロブチル−７，７−ジフルオロ−５−メチル−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−３−メトキシ−Ｎ−ピペリジン−４−イル−ベンズアミド（Ｉ−５）
Figure 2011527667
 ０．０９５ｇ（０．２２ミリモル）の４−（９−シクロブチル−７，７−ジフルオロ−５−メチル−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−３−メトキシ−安息香酸（Ｉ−１）、０．０８９ｇ（０．８８ミリモル）のトリエチルアミン、０．１２５ｇ（０．３３ミリモル）の１−［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジニウム−３−オキシドヘキサフルオロホスファートおよび５ｍＬジメチルホルムアミドの混合物を１５分間撹拌してから、０．０６６ｇ（０．３３ミリモル）の４−アミノ−１−ピペリジンカルボン酸１，１−ジメチルエチルエステルを添加した。混合物を３時間撹拌してから、５０ｍＬジクロロメタン中に取り込み、１００ｍＬ水で２回、次いで１００ｍＬブラインで洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過して減圧濃縮した。残渣をヘキサン−酢酸エチル（勾配５０：５０〜０：１００）で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、０．０７８ｇの４−［４−（９−シクロブチル−７，７−ジフルオロ−５−メチル−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−３−メトキシ−ベンゾイルアミノ］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを得た。
０．０７８ｇ（０．０１３ミリモル）の４−［４−（９−シクロブチル−７，７−ジフルオロ−５−メチル−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−３−メトキシ−ベンゾイルアミノ］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル、１ｍＬトリフルオロ酢酸および５ｍＬジクロロメタンの混合物を１時間撹拌してから減圧濃縮した。残渣を３０ｍＬ酢酸エチル中に取り込み、３０ｍＬ重炭酸ナトリウム飽和水溶液で２回、次いでブラインで洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過して減圧濃縮した。残渣をエーテルで粉砕して、０．０５５ｇの４−（９−シクロブチル−７，７−ジフルオロ−５−メチル−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−３−メトキシ−Ｎ−ピペリジン−４−イル−ベンズアミド（Ｉ−５）を得た。
２−［４−（４−アミノ−ピペリジン−１−カルボニル）−２−メトキシ−フェニルアミノ］−９−シクロブチル−７，７−ジフルオロ−５−メチル−５，７，８，９−テトラヒドロ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−６−オン（Ｉ−６）
Figure 2011527667
 ０．２００ｇ（０．４６ミリモル）の４−（９−シクロブチル−７，７−ジフルオロ−５−メチル−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−３−メトキシ−安息香酸（Ｉ−１）、０．１８６ｇ（１．８４ミリモル）のトリエチルアミン、０．２２０ｇ（０．５１ミリモル）のＮ−［（ジメチルアミノ）（３Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イルオキシ）メチレン］−Ｎ−メチル−メタンアミニウム、ヘキサフルオロホスファート（１−）（１：１）および５ｍＬジメチルホルムアミドの混合物を１５分間撹拌してから、０．１８２ｇ（０．５１ミリモル）の４−ピペリジニル−カルバミン酸９Ｈ−フルオレン−９−イルメチルエステル一塩酸塩を添加した。混合物を３時間撹拌してから、１００ｍＬ酢酸エチル中に取り込み、１００ｍＬ水で２回、次いで１００ｍＬブラインで洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過して減圧濃縮した。残渣をヘキサン−酢酸エチル（勾配５０：５０〜０：１００）で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、０．２１０ｇの｛１−［４−（９−シクロブチル−７，７−ジフルオロ−５−メチル−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−３−メトキシ−ベンゾイル］−ピペリジン−４−イル｝−カルバミン酸９Ｈ−フルオレン−９−イルメチルエステルを得た。
０．１５０ｇ（０．２０ミリモル）の｛１−［４−（９−シクロブチル−７，７−ジフルオロ−５−メチル−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−３−メトキシ−ベンゾイル］−ピペリジン−４−イル｝−カルバミン酸９Ｈ−フルオレン−９−イルメチルエステル、１ｍＬピペリジンおよび５ｍＬジクロロメタンの混合物を１時間撹拌してから減圧濃縮した。残渣をジクロロメタン−メタノール−水酸化アンモニウム（勾配１００：０：０〜９２：８：０．３）で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、０．０２５ｇの２−［４−（４−アミノ−ピペリジン−１−カルボニル）−２−メトキシ−フェニルアミノ］−９−シクロブチル−７，７−ジフルオロ−５−メチル−５，７，８，９−テトラヒドロ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−６−オン（Ｉ−６）を得た。
４−（９−シクロブチル−７，７−ジフルオロ−５−メチル−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−３−メトキシ−Ｎ−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−ベンズアミド（Ｉ−７）。
Figure 2011527667
 ０．０６０５ｇ（０．２０ミリモル）の２−クロロ−９−シクロブチル−７，７−ジフルオロ−５−メチル−５，７，８，９−テトラヒドロ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−６−オン（ＶＩＩ−１）、０．０５７１ｇ（０．３０ミリモル）のトルエンスルホン酸一水和物、０．０５０１ｇ（０．２０ミリモル）の４−アミノ−３−メトキシ−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ベンズアミドおよび１ｍＬイソプロパノールの混合物を密閉容器中、１４０℃で１９時間半加熱し、冷却して減圧濃縮した。残渣を酢酸エチル中に取り込み、５０ｍＬ重炭酸ナトリウム飽和水溶液、５０ｍＬ水、５０ｍＬブラインで順次洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過して減圧濃縮した。残渣をアセトニトリル−メタノールから再結晶化して、０．０４５２ｇの４−（９−シクロブチル−７，７−ジフルオロ−５−メチル−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−３−メトキシ−Ｎ−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−ベンズアミド（Ｉ−７）を得た。
４−（９−シクロブチル−７，７−ジフルオロ−５−メチル−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−Ｎ−（２−ジメチルアミノ−エチル）−３−メトキシ−ベンズアミド（Ｉ−８）
Figure 2011527667
 ０．０６６３ｇ（０．２１９ミリモル）の２−クロロ−９−シクロブチル−７，７−ジフルオロ−５−メチル−５，７，８，９−テトラヒドロ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−６−オン（ＶＩＩ−１）、０．０６２５ｇ（０．３３ミリモル）のトルエンスルホン酸一水和物、０．０５２ｇ（０．２１９ミリモル）の４−アミノ−Ｎ−（２−ジメチルアミノ−エチル）−３−メトキシ−ベンズアミドおよび１ｍＬイソプロパノールの混合物を密閉容器中、１４０℃で１９時間半加熱し、冷却して減圧濃縮した。残渣を酢酸エチル中に取り込み、５０ｍＬ重炭酸ナトリウム飽和水溶液、５０ｍＬ水、５０ｍＬブラインで順次洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過して減圧濃縮した。残渣をアセトニトリル−メタノール−トリエチルアミン（８５：１５：１）で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーで精製後に、アセトニトリルから再結晶化して、０．０４３４ｇの４−（９−シクロブチル−７，７−ジフルオロ−５−メチル−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−Ｎ−（２−ジメチルアミノ−エチル）−３−メトキシ−ベンズアミド（Ｉ−８）を白色固体として得た。
４−（９−シクロブチル−７，７−ジフルオロ−５−メチル−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−Ｎ−（３−ジメチルアミノ−プロピル）−３−メトキシ−ベンズアミド（Ｉ−９）
Figure 2011527667
 ０．０６３８ｇ（０．２１１ミリモル）の２−クロロ−９−シクロブチル−７，７−ジフルオロ−５−メチル−５，７，８，９−テトラヒドロ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−６−オン（ＶＩＩ−１）、０．０６０１ｇ（０．３２ミリモル）のトルエンスルホン酸一水和物、０．０５３ｇ（０．２１１ミリモル）の４−アミノ−Ｎ−（２−ジメチルアミノ−エチル）−３−メトキシ−ベンズアミドおよび１ｍＬイソプロパノールの混合物を密閉容器中、１４０℃で２０時間加熱し、冷却して減圧濃縮した。残渣を酢酸エチル中に取り込み、５０ｍＬ重炭酸ナトリウム飽和水溶液、５０ｍＬ水、５０ｍＬブラインで順次洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過して減圧濃縮した。残渣をアセトニトリル−メタノール−トリエチルアミン（８５：１５：１）で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーで精製後に、アセトニトリルから再結晶化して、０．０３６３ｇの４−（９−シクロブチル−７，７−ジフルオロ−５−メチル−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−Ｎ−（３−ジメチルアミノ−プロピル）−３−メトキシ−ベンズアミド（Ｉ−９）を白色固体として得た。
４−（９−シクロブチル−７，７−ジフルオロ−５−メチル−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−Ｎ−（１−エチル−ピペリジン−４−イル）−３−メトキシ−ベンズアミド（Ｉ−１０）
Figure 2011527667
 ０．０６０５ｇ（０．２０ミリモル）の２−クロロ−９−シクロブチル−７，７−ジフルオロ−５−メチル−５，７，８，９−テトラヒドロ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−６−オン（ＶＩＩ−１）、０．０５７１ｇ（０．３０ミリモル）のトルエンスルホン酸一水和物、０．０５５５ｇ（０．２０ミリモル）の４−アミノ−Ｎ−（１−エチル−ピペリジン−４−イル）−３−メトキシ−ベンズアミドおよび１ｍＬイソプロパノールの混合物を密閉容器中、１４０℃で２５時間加熱し、冷却して減圧濃縮した。残渣を酢酸エチル中に取り込み、５０ｍＬ重炭酸ナトリウム飽和水溶液、５０ｍＬ水、５０ｍＬブラインで順次洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過して減圧濃縮した。残渣をアセトニトリル−メタノール−トリエチルアミン（９０：１０：１）で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーで精製後に、アセトニトリルから再結晶化して、０．０４５２ｇの４−（９−シクロブチル−７，７−ジフルオロ−５−メチル−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−Ｎ−（１−エチル−ピペリジン−４−イル）−３−メトキシ−ベンズアミド（Ｉ−１０）を白色固体として得た。
４−（９−シクロブチル−７，７−ジフルオロ−５−メチル−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−安息香酸（Ｉ−１１）
Figure 2011527667
 ２．００ｇ（６．６ミリモル）の２−クロロ−９−シクロブチル−７，７−ジフルオロ−５−メチル−５，７，８，９−テトラヒドロ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−６−オン（ＶＩＩ−１）、１．６５５ｇ（１２．０８ミリモル）の４−アミノ−安息香酸および２００ｍＬエタノール−水−塩酸（２０：８０：１）の混合物を１８時間還流し、次いで減圧濃縮した。固体を水で洗浄し、次いでジクロロメタン−メタノール−水酸化アンモニウム（９２：８：０．３）で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、１．６００ｇの４−（９−シクロブチル−７，７−ジフルオロ−５−メチル−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−安息香酸（Ｉ−１１）を得た。
４−（９−シクロブチル−７，７−ジフルオロ−５−メチル−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−ベンズアミド（Ｉ−１２）
Figure 2011527667
 ０．１０４ｇ（０．２６ミリモル）の４−（９−シクロブチル−７，７−ジフルオロ−５−メチル−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−安息香酸（Ｉ−１１）、０．１０５ｇ（１．０４ミリモル）のトリエチルアミン、０．１４８ｇ（０．３９ミリモル）の１−［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジニウム−３−オキシドヘキサフルオロホスファートおよび５ｍＬジメチルホルムアミドの混合物を１５分間撹拌してから、０．０４５ｇ（０．８４ミリモル）の塩化アンモニウムを添加した。混合物を３時間撹拌してから、１００ｍＬ酢酸エチル中に取り込み、１００ｍＬ水で２回、次いで１００ｍＬブラインで洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過して減圧濃縮した。残渣をジクロロメタン−メタノール−水酸化アンモニウム（勾配１００：０：０〜９２：８：０．３）で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、０．０６０ｇの４−（９−シクロブチル−７，７−ジフルオロ−５−メチル−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−ベンズアミド（Ｉ−１２）を得た。
４−（９−シクロブチル−７，７−ジフルオロ−５−メチル−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−Ｎ−メチル−ベンズアミド（Ｉ−１３）
Figure 2011527667
 ０．０８９ｇ（０．２２ミリモル）の４−（９−シクロブチル−７，７−ジフルオロ−５−メチル−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−安息香酸（Ｉ−１１）、０．０８９ｇ（０．８８ミリモル）のトリエチルアミン、０．１２５ｇ（０．３３ミリモル）の１−［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジニウム−３−オキシドヘキサフルオロホスファートおよび５ｍＬジメチルホルムアミドの混合物を１５分間撹拌してから、０．０２２ｇ（０．３３ミリモル）の塩酸メチルアミンを添加した。混合物を３時間撹拌してから、１００ｍＬ酢酸エチル中に取り込み、１００ｍＬ水で２回、次いで１００ｍＬブラインで洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過して減圧濃縮した。残渣をジクロロメタン−メタノール−水酸化アンモニウム（勾配１００：０：０〜９２：８：０．３）で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、０．０５６ｇの４−（９−シクロブチル−７，７−ジフルオロ−５−メチル−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−Ｎ−メチル−ベンズアミド（Ｉ−１３）を得た。
４−（９−シクロブチル−７，７−ジフルオロ−５−メチル−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−Ｎ−ピペリジン−４−イル−ベンズアミド（Ｉ−１４）
Figure 2011527667
 ０．０９３ｇ（０．２３ミリモル）の４−（９−シクロブチル−７，７−ジフルオロ−５−メチル−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−安息香酸（Ｉ−１１）、０．０９３ｇ（０．９２ミリモル）のトリエチルアミン、０．１３３ｇ（０．３５ミリモル）の１−［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジニウム−３−オキシドヘキサフルオロホスファートおよび５ｍＬジメチルホルムアミドの混合物を１５分間撹拌してから、０．０７０ｇ（０．３５ミリモル）の４−アミノ−１−ピペリジンカルボン酸１，１−ジメチルエチルエステルを添加した。混合物を３時間撹拌してから、５０ｍＬジクロロメタン中に取り込み、１００ｍＬ水で２回、次いで１００ｍＬブラインで洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過して減圧濃縮した。残渣をヘキサン−酢酸エチル（勾配５０：５０〜０：１００）で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、０．０７５ｇの４−［４−（９−シクロブチル−７，７−ジフルオロ−５−メチル−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−ベンゾイルアミノ］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを得た。
０．０７５ｇ（０．０１３ミリモル）の４−［４−（９−シクロブチル−７，７−ジフルオロ−５−メチル−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−ベンゾイルアミノ］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル、１ｍＬトリフルオロ酢酸および５ｍＬジクロロメタンの混合物を１時間撹拌してから減圧濃縮した。残渣を３０ｍＬ酢酸エチル中に取り込み、３０ｍＬ重炭酸ナトリウム飽和水溶液で２回、次いでブラインで洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過して減圧濃縮した。残渣をエーテルで粉砕して、０．０４８ｇの４−（９−シクロブチル−７，７−ジフルオロ−５−メチル−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−Ｎ−ピペリジン−４−イル−ベンズアミド（Ｉ−１４）を得た。
２−［４−（４−アミノ−ピペリジン−１−カルボニル）−フェニルアミノ］−９−シクロブチル−７，７−ジフルオロ−５−メチル−５，７，８，９−テトラヒドロ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−６−オン（Ｉ−１５）
Figure 2011527667
 ０．２５０ｇ（０．６２ミリモル）の４−（９−シクロブチル−７，７−ジフルオロ−５−メチル−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−安息香酸（Ｉ−１１）、０．２５０ｇ（２．４８ミリモル）のトリエチルアミン、０．３１９ｇ（０．７４ミリモル）のＮ−［（ジメチルアミノ）（３Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イルオキシ）メチレン］−Ｎ−メチル−メタンアミニウム、ヘキサフルオロホスファート（１−）（１：１）および５ｍＬジメチルホルムアミドの混合物を１５分間撹拌してから、０．２６７ｇ（０．７４ミリモル）の４−ピペリジニル−カルバミン酸９Ｈ−フルオレン−９−イルメチルエステル一塩酸塩を添加した。混合物を３時間撹拌してから、１００ｍＬ酢酸エチル中に取り込み、１００ｍＬ水で２回、次いで１００ｍＬブラインで洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過して減圧濃縮した。残渣をヘキサン−酢酸エチル（勾配５０：５０〜０：１００）で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、０．２２０ｇの｛１−［４−（９−シクロブチル−７，７−ジフルオロ−５−メチル−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−ベンゾイル］−ピペリジン−４−イル｝−カルバミン酸９Ｈ−フルオレン−９−イルメチルエステルを得た。
０．２２０ｇ（０．３１ミリモル）の｛１−［４−（９−シクロブチル−７，７−ジフルオロ−５−メチル−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−ベンゾイル］−ピペリジン−４−イル｝−カルバミン酸９Ｈ−フルオレン−９−イルメチルエステル、１ｍＬピペリジンおよび５ｍＬジクロロメタンの混合物を１時間撹拌してから減圧濃縮した。残渣をジクロロメタン−メタノール−水酸化アンモニウム（９２：８：０．３）で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、０．０３８ｇの２−［４−（４−アミノ−ピペリジン−１−カルボニル）−フェニルアミノ］−９−シクロブチル−７，７−ジフルオロ−５−メチル−５，７，８，９−テトラヒドロ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−６−オン（Ｉ−１５）を得た。
４−（９−シクロブチル−７，７−ジフルオロ−５−メチル−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−Ｎ−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−ベンズアミド（Ｉ−１６）
Figure 2011527667
 ０．０６０５ｇ（０．２０ミリモル）の２−クロロ−９−シクロブチル−７，７−ジフルオロ−５−メチル−５，７，８，９−テトラヒドロ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−６−オン（ＶＩＩ−１）、０．０５７１ｇ（０．３０ミリモル）のトルエンスルホン酸一水和物、０．０４６７ｇ（０．２０ミリモル）の４−アミノ−Ｎ−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−ベンズアミドおよび１ｍＬイソプロパノールの混合物を密閉容器中、１４０℃で１９時間半加熱し、冷却して減圧濃縮した。残渣を酢酸エチル中に取り込み、５０ｍＬ重炭酸ナトリウム飽和水溶液、５０ｍＬ水、５０ｍＬブラインで順次洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過して減圧濃縮した。残渣をアセトニトリル−メタノールから再結晶化して、０．０６３７ｇの４−（９−シクロブチル−７，７−ジフルオロ−５−メチル−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−Ｎ−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−ベンズアミド（Ｉ−１６）を白色固体として得た。
４−（９−シクロブチル−７，７−ジフルオロ−５−メチル−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−Ｎ−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−ベンズアミド（Ｉ−１７）
Figure 2011527667
 ０．０６３６ｇ（０．２１ミリモル）の２−クロロ−９−シクロブチル−７，７−ジフルオロ−５−メチル−５，７，８，９−テトラヒドロ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−６−オン（ＶＩＩ−１）、０．０６０９ｇ（０．３２ミリモル）のトルエンスルホン酸一水和物、０．０４６３ｇ（０．２１ミリモル）の４−アミノ−Ｎ−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−ベンズアミドおよび１ｍＬイソプロパノールの混合物を密閉容器中、１４０℃で１９時間半加熱し、冷却して減圧濃縮した。残渣を酢酸エチル中に取り込み、５０ｍＬ重炭酸ナトリウム飽和水溶液、５０ｍＬ水、５０ｍＬブラインで順次洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過して減圧濃縮した。残渣をアセトニトリル−メタノールから再結晶化して、０．０６６１ｇの４−（９−シクロブチル−７，７−ジフルオロ−５−メチル−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−Ｎ−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−ベンズアミド（Ｉ−１７）を白色固体として得た。
４−（９−シクロブチル−７，７−ジフルオロ−５−メチル−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−Ｎ−（２−ジメチルアミノ−エチル）−ベンズアミド（Ｉ−１８）
Figure 2011527667
 ０．０６６６ｇ（０．２２ミリモル）の２−クロロ−９−シクロブチル−７，７−ジフルオロ−５−メチル−５，７，８，９−テトラヒドロ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−６−オン（ＶＩＩ−１）、０．０６２８ｇ（０．３３ミリモル）のトルエンスルホン酸一水和物、０．０４５６ｇ（０．２２ミリモル）の４−アミノ−Ｎ−（２−ジメチルアミノ−エチル）−ベンズアミドおよび１ｍＬイソプロパノールの混合物を密閉容器中、１４０℃で２０時間加熱し、冷却して減圧濃縮した。残渣を酢酸エチル中に取り込み、５０ｍＬ重炭酸ナトリウム飽和水溶液、５０ｍＬ水、５０ｍＬブラインで順次洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過して減圧濃縮した。残渣をアセトニトリル−メタノール−トリエチルアミン（８５：１５：１）で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、０．０９３８ｇの４−（９−シクロブチル−７，７−ジフルオロ−５−メチル−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−Ｎ−（２−ジメチルアミノ−エチル）−ベンズアミド（Ｉ−１８）を得た。
４−（９−シクロブチル−７，７−ジフルオロ−５−メチル−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−Ｎ−（３−ジメチルアミノ−プロピル）−ベンズアミド（Ｉ−１９）
Figure 2011527667
 ０．０６７３ｇ（０．２２ミリモル）の２−クロロ−９−シクロブチル−７，７−ジフルオロ−５−メチル−５，７，８，９−テトラヒドロ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−６−オン（ＶＩＩ−１）、０．０６３４ｇ（０．３３ミリモル）のトルエンスルホン酸一水和物、０．０４９２ｇ（０．２２ミリモル）の４−アミノ−Ｎ−（３−ジメチルアミノ−プロピル）−ベンズアミドおよび１ｍＬイソプロパノールの混合物を密閉容器中、１４０℃で２２時間加熱し、冷却して減圧濃縮した。残渣を酢酸エチル中に取り込み、５０ｍＬ重炭酸ナトリウム飽和水溶液、５０ｍＬ水、５０ｍＬブラインで順次洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過して減圧濃縮した。残渣をアセトニトリル−メタノール−トリエチルアミン（８５：１５：１）で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、０．０９３８ｇの４−（９−シクロブチル−７，７−ジフルオロ−５−メチル−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−Ｎ−（３−ジメチルアミノ−プロピル）−ベンズアミド（Ｉ−１９）を得た。
４−（９−シクロペンチル−７，７−ジフルオロ−５−メチル−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−安息香酸（Ｉ−２０）
Figure 2011527667
 工程ａ
３．６ｇ（０．０１６モル）の３−シクロペンチルアミノ−２，２−ジフルオロ−プロパン酸エチルエステルの３ｍＬ酢酸エチル溶液を、３．２ｇ（０．０１６モル）の２，４−ジクロロ−５−ニトロ−ピリミジン、５．４７ｇ（０．０６４モル）の重炭酸ナトリウムおよび３６ｍＬ酢酸エチルの冷却した（０℃）混合物に５分間かけて添加した。冷浴を取り除き、混合物を室温で１７時間撹拌した。活性炭を添加して短時間撹拌後、酢酸エチルでフィルターパッドを洗浄しながらセライトパッドを通して混合物を濾過した。濾液を減圧濃縮して、６．２９ｇの３−［（２−クロロ−５−ニトロ−ピリミジン−４−イル）−シクロペンチル−アミノ］−２，２−ジフルオロ−プロパン酸エチルエステル（ＩＶ−２０）を黄色濃縮油として得、これは少量の位置異性体を含有するものであった。この物質をさらなる精製を行なわずに次の工程に直接使用した。
工程ｂ
６．１６ｇ（０．０１６モル）の３−［（２−クロロ−５−ニトロ−ピリミジン−４−イル）−シクロペンチル−アミノ］−２，２−ジフルオロ−プロパン酸エチルエステル（ＩＶ−２０）の１２０ｍＬ酢酸溶液に６．０ｇ（０．１１ｇ原子）の鉄粉を添加した。混合物を８０℃に２時間加熱してから、熱いうちに濾過した。水と酢酸エチルを濾液に添加し、混合物を１０分間撹拌してから濾過した。層を分離した。有機層を水酸化アンモニウムと水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過して減圧濃縮した。残渣を酢酸エチルとヘキサンで再結晶化して、２．９４ｇの２−クロロ−９−シクロペンチル−７，７−ジフルオロ−５，７，８，９−テトラヒドロ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−６−オン（ＶＩ−２０）を得た。
工程ｃ
１．４ｇ（０．００４６モル）の２−クロロ−９−シクロペンチル−７，７−ジフルオロ−５，７，８，９−テトラヒドロ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−６−オン（ＶＩ−２０）の３０ｍＬジメチルホルムアミド溶液に２．２７ｇ（０．００６９モル）の炭酸セシウム、０．８７ｍＬ（０．０１４モル）のヨードメタンを順に添加した。４時間撹拌後、混合物を濾過してから、減圧濃縮した。氷水を残渣に添加して沈殿物を得た。固体を濾過により回収し、水で洗浄し、真空乾燥させて、１．３７ｇの２−クロロ−９−シクロペンチル−７，７−ジフルオロ−５−メチル−５，７，８，９−テトラヒドロ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−６−オン（ＶＩＩ−２０）を白色固体として得た。
工程ｄ
０．１５ｇ（０．４８ミリモル）の２−クロロ−９−シクロペンチル−７，７−ジフルオロ−５−メチル−５，７，８，９−テトラヒドロ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−６−オン（ＶＩＩ−２０）および０．０７８ｇ（０．５７ミリモル）の４−アミノ−安息香酸の１５ｍＬエタノール−水−塩酸（２０：８０：１）溶液の混合物を１８時間還流し、次いで冷却して部分的に減圧濃縮した。生成固体を濾過により回収し、水で洗浄し、乾燥させて、０．１１ｇの４−（９−シクロペンチル−７，７−ジフルオロ−５−メチル−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−安息香酸（Ｉ−２０）を得た。
４−（９−シクロペンチル−７，７−ジフルオロ−５−メチル−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−Ｎ−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−ベンズアミド（Ｉ−２１）
Figure 2011527667
 ０．１１ｇ（０．２７ミリモル）の４−（９−シクロペンチル−７，７−ジフルオロ−５−メチル−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−安息香酸（Ｉ−２０）、０．１９ｍＬ（１．１ミリモル）のエチルジイソプロピルアミンおよび０．０３４ｇ（０．３０ミリモル）の４−アミノ−１−メチル−ピペリジンの３．０ｍＬジメチルホルムアミド溶液の混合物に、０．１３ｇ（０．３０ミリモル）の１−（ジ−１−ピロリジニルメチレン）−１Ｈ−ベンゾトリアゾリウム３−オキシドヘキサフルオロホスファートを添加した。混合物を室温で１時間撹拌してから、１０ｍＬの氷水で希釈した。生成固体を濾過により回収し、飽和炭酸ナトリウムと水で洗浄し、真空乾燥させた。ジクロロメタン−メタノール（勾配、１００：０〜７５：２５）で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、０．１０ｇの４−（９−シクロペンチル−７，７−ジフルオロ−５−メチル−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−Ｎ−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−ベンズアミド（Ｉ−２１）を白色固体として得た。
４−（９−シクロペンチル−７，７−ジフルオロ−５−メチル−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−３−メトキシ−安息香酸（Ｉ−２２）
Figure 2011527667
 １．０ｇ（３．２ミリモル）の２−クロロ−９−シクロペンチル−７，７−ジフルオロ−５−メチル−５，７，８，９−テトラヒドロ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−６−オン（ＶＩＩ−２０）および０．６３ｇ（３．８ミリモル）の４−アミノ−３−メトキシ−安息香酸の７６ｍＬエタノール−水−塩酸（２０：８０：１）溶液の混合物を１８時間還流し、次いで冷却して部分的に減圧濃縮した。生成固体を濾過により回収し、水で洗浄し、乾燥させて、０．９２ｇの粗４−（９−シクロペンチル−７，７−ジフルオロ−５−メチル−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−３−メトキシ−安息香酸（Ｉ−２２）を得た。
４−（９−シクロペンチル−７，７−ジフルオロ−５−メチル−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−３−メトキシ−ベンズアミド（Ｉ−２３）
Figure 2011527667
 ０．０７０ｇ（０．１６ミリモル）の４−（９−シクロペンチル−７，７−ジフルオロ−５−メチル−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−３−メトキシ−安息香酸（Ｉ−２２）、０．０１１ｇ（０．２０ミリモル）の塩化アンモニウム、０．０７５ｇ（０．２０ミリモル）の１−［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジニウム−３−オキシドヘキサフルオロホスファート、０．０６８ｍＬ（０．３９ミリモル）のジイソプロピルエチルアミンおよび２．０ｍＬジメチルホルムアミドの混合物を１８時間撹拌した。混合物を１０ｍＬ水＋２ｍＬ重炭酸ナトリウム飽和水溶液で希釈してから１０ｍＬ酢酸エチルで３回抽出した。併合抽出物をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過して減圧濃縮した。残渣をジクロロメタン−メタノール（勾配１００：０〜６０：４０）で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、０．０３４ｇの４−（９−シクロペンチル−７，７−ジフルオロ−５−メチル−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−３−メトキシ−ベンズアミド（Ｉ−２３）を白色固体として得た。
４−（９−シクロペンチル−７，７−ジフルオロ−５−メチル−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−３−メトキシ−Ｎ−メチル−ベンズアミド（Ｉ−２４）
Figure 2011527667
 ０．０８ｇ（０．１８ミリモル）の４−（９−シクロペンチル−７，７−ジフルオロ−５−メチル−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−３−メトキシ−安息香酸（Ｉ−２２）、０．１３ｍＬ（０．７２ミリモル）のエチルジイソプロピルアミンおよび０．０１３ｇ（０．２０ミリモル）の塩酸メチルアミンの２．０ｍＬジメチルホルムアミド溶液の混合物に、０．０８５ｇ（０．２０ミリモル）の１−（ジ−１−ピロリジニルメチレン）−１Ｈ−ベンゾトリアゾリウム３−オキシドヘキサフルオロホスファートを添加した。混合物を室温で１時間撹拌してから、１０ｍＬの氷水で希釈した。生成固体を濾過により回収し、飽和炭酸ナトリウムと水で洗浄し、真空乾燥させた。ヘキサン−酢酸エチル（勾配、５０：５０〜０：１００）で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、０．０６２ｇの４−（９−シクロペンチル−７，７−ジフルオロ−５−メチル−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−３−メトキシ−Ｎ−メチル−ベンズアミド（Ｉ−２４）を白色固体として得た。
４−（９−シクロペンチル−７，７−ジフルオロ−５−メチル−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−Ｎ−イソプロピル−３−メトキシ−ベンズアミド（Ｉ−２５）
Figure 2011527667
 ０．０４５ｇ（０．１ミリモル）の４−（９−シクロペンチル−７，７−ジフルオロ−５−メチル−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−３−メトキシ安息香酸（Ｉ−２２）、０．０４２ｇ（０．１１０ミリモル）の１−［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジニウム−３−オキシドヘキサフルオロホスファート、０．０５２ｍＬ（０．３０ミリモル）のエチルジイソプロピルアミンおよび１．０ｍＬジメチルホルムアミドの混合物を５分間撹拌してから、０．００９ｇ（０．１５ミリモル）のイソプロピルアミンを添加した。混合物を３時間撹拌してから、１０ｍＬ水＋２ｍＬ重炭酸ナトリウム飽和水溶液で希釈し、次いで１０ｍＬ酢酸エチルで３回抽出した。併合抽出物をブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過して減圧濃縮した。残渣を水−アセトニトリル（勾配０：１００〜８０：２０）で溶出する逆相シリカゲルクロマトグラフィーで精製して、０．０４４ｇの４−（９−シクロペンチル−７，７−ジフルオロ−５−メチル−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−Ｎ−イソプロピル−３−メトキシ−ベンズアミド（Ｉ−２５）を白色固体として得た。
４−（９−シクロペンチル−７，７−ジフルオロ−５−メチル−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−Ｎ−シクロプロピル−３−メトキシ−ベンズアミド（Ｉ−２６）
Figure 2011527667
 ０．０７０ｇ（０．１６ミリモル）の４−（９−シクロペンチル−７，７−ジフルオロ−５−メチル−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−３−メトキシ−安息香酸（Ｉ−２２）、０．０１３ｇ（０．２３ミリモル）のシクロプロピルアミン、０．０７４ｇ（０．１９ミリモル）の１−［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジニウム−３−オキシドヘキサフルオロホスファート、０．１９５ｍＬ（１．１ミリモル）のジイソプロピルエチルアミンおよび２．０ｍＬジメチルホルムアミドの混合物を１８時間撹拌した。混合物を１０ｍＬ水＋２ｍＬ重炭酸ナトリウム飽和水溶液で希釈してから１０ｍＬ酢酸エチルで３回抽出した。併合抽出物をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過して減圧濃縮した。残渣をジクロロメタン−メタノール（勾配１００：０〜６０：４０）で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、０．０４２ｇの４−（９−シクロペンチル−７，７−ジフルオロ−５−メチル−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−Ｎ−シクロプロピル−３−メトキシ−ベンズアミド（Ｉ−２６）を白色固体として得た。
Ｎ−シクロヘキシル−４−（９−シクロペンチル−７，７−ジフルオロ−５−メチル−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−３−メトキシ−ベンズアミド（Ｉ−２７）。
Figure 2011527667
 ０．１００ｇ（０．２２ミリモル）の４−（９−シクロペンチル−７，７−ジフルオロ−５−メチル−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−３−メトキシ−安息香酸（Ｉ−２２）、０．０３３ｇ（０．３３ミリモル）のシクロヘキシルアミン、０．１０２ｇ（０．２７ミリモル）の１−［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジニウム−３−オキシドヘキサフルオロホスファート、０．０３６ｇ（０．２７ミリモル）の１−ヒドロキシベンゾトリアゾール、０．１９５ｍＬ（１．１２ミリモル）のジイソプロピルエチルアミンおよび２．０ｍＬジメチルホルムアミドの混合物を１８時間撹拌した。混合物を１０ｍＬ水＋２ｍＬ重炭酸ナトリウム飽和水溶液で希釈してから１０ｍＬ酢酸エチルで３回抽出した。併合抽出物をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過して減圧濃縮した。残渣をアセトニトリル−水（勾配、２０：８０〜１００：０）で溶出するＣ１８逆相シリカゲルクロマトグラフィーで精製して、０．０１３ｇのＮ−シクロヘキシル−４−（９−シクロペンチル−７，７−ジフルオロ−５−メチル−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−３−メトキシ−ベンズアミド（Ｉ−２７）を白色固体として得た。
４−（９−シクロペンチル−７，７−ジフルオロ−５−メチル−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−３−メトキシ−Ｎ−（２−メトキシ−エチル）−ベンズアミド（Ｉ−２８）。
Figure 2011527667
 ０．１００ｇ（０．２２ミリモル）の４−（９−シクロペンチル−７，７−ジフルオロ−５−メチル−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−３−メトキシ−安息香酸（Ｉ−２２）、０．１０２ｇ（０．２７ミリモル）の１−［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジニウム−３−オキシドヘキサフルオロホスファート、０．０３６ｇ（０．２７ミリモル）の１−ヒドロキシベンゾトリアゾール、０．１９５ｍＬ（１．１２ミリモル）のジイソプロピルエチルアミンおよび２．０ｍＬジメチルホルムアミドの混合物を１８時間撹拌した。混合物を１０ｍＬ水＋２ｍＬ重炭酸ナトリウム飽和水溶液で希釈してから１０ｍＬ酢酸エチルで３回抽出した。併合抽出物をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過して減圧濃縮した。残渣をアセトニトリル−水（勾配、２０：８０〜１００：０）で溶出するＣ１８逆相シリカゲルクロマトグラフィーで精製して、０．０３８ｇの４−（９−シクロペンチル−７，７−ジフルオロ−５−メチル−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−３−メトキシ−Ｎ−（２−メトキシ−エチル）−ベンズアミド（Ｉ−２８）を白色固体として得た。
４−（９−シクロペンチル−７，７−ジフルオロ−５−メチル−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−３−メトキシ−Ｎ−（３−メトキシ−プロピル）−ベンズアミド（Ｉ−２９）
Figure 2011527667
 ０．１００ｇ（０．２２ミリモル）の４−（９−シクロペンチル−７，７−ジフルオロ−５−メチル−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−３−メトキシ−安息香酸（Ｉ−２２）、０．０３４ｍＬ（０．３３ミリモル）の３−メトキシ−プロピルアミン、０．１０２ｇ（０．２７ミリモル）の１−［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジニウム−３−オキシドヘキサフルオロホスファート、０．０３６ｇ（０．２７ミリモル）の１−ヒドロキシベンゾトリアゾール、０．１９５ｍＬ（１．１２ミリモル）のジイソプロピルエチルアミンおよび２．０ｍＬジメチルホルムアミドの混合物を１８時間撹拌した。混合物を１０ｍＬ水＋２ｍＬ重炭酸ナトリウム飽和水溶液で希釈してから１０ｍＬ酢酸エチルで３回抽出した。併合抽出物をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過して減圧濃縮した。残渣をアセトニトリル−水（勾配、２０：８０〜１００：０）で溶出するＣ１８逆相シリカゲルクロマトグラフィーで精製して、０．００８４ｇの４−（９−シクロペンチル−７，７−ジフルオロ−５−メチル−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−３−メトキシ−Ｎ−（３−メトキシ−プロピル）−ベンズアミド（Ｉ−２９）を白色固体として得た。
４−（９−シクロペンチル−７，７−ジフルオロ−５−メチル−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−エチル）−３−メトキシ−ベンズアミド（Ｉ−３０）
Figure 2011527667
 ０．１００ｇ（０．２２ミリモル）の４−（９−シクロペンチル−７，７−ジフルオロ−５−メチル−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−３−メトキシ−安息香酸（Ｉ−２２）、０．０２１ｇ（０．３３ミリモル）の２−アミノ−エタノール、０．１０２ｇ（０．２７ミリモル）の１−［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジニウム−３−オキシドヘキサフルオロホスファート、０．１９５ｍＬ（１．１２ミリモル）のジイソプロピルエチルアミンおよび２．０ｍＬジメチルホルムアミドの混合物を１８時間撹拌した。混合物を１０ｍＬ水＋２ｍＬ重炭酸ナトリウム飽和水溶液で希釈してから１０ｍＬ酢酸エチルで３回抽出した。併合抽出物をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過して減圧濃縮した。残渣をジクロロメタン−メタノール（勾配、１００：０〜６０：４０）で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、０．００６５ｇの４−（９−シクロペンチル−７，７−ジフルオロ−５−メチル−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−エチル）−３−メトキシ−ベンズアミド（Ｉ−３０）を白色固体として得た。
４−（９−シクロペンチル−７，７−ジフルオロ−５−メチル−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−３−メトキシ−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−ベンズアミド（Ｉ−３１）
Figure 2011527667
 ０．０７０ｇ（０．１６ミリモル）の４−（９−シクロペンチル−７，７−ジフルオロ−５−メチル−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−３−メトキシ−安息香酸（Ｉ−２２）、０．０２７ｇ（０．１９ミリモル）の４−トリフルオロメチル−ベンジルアミン、０．０７１ｇ（０．１９ミリモル）の１−［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジニウム−３−オキシドヘキサフルオロホスファート、０．１３６ｍＬ（０．７８ミリモル）のジイソプロピルエチルアミンおよび２．０ｍＬジメチルホルムアミドの混合物を１８時間撹拌した。混合物を１０ｍＬ水＋２ｍＬ重炭酸ナトリウム飽和水溶液で希釈してから１０ｍＬ酢酸エチルで３回抽出した。併合抽出物をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過して減圧濃縮した。残渣をヘキサン−酢酸エチル（勾配、８０：２０〜０：１００）で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、０．０４９ｇの４−（９−シクロペンチル−７，７−ジフルオロ−５−メチル−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−３−メトキシ−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−ベンズアミド（Ｉ−３１）を白色固体として得た。
Ｎ−シクロヘキシルメチル−４−（９−シクロペンチル−７，７−ジフルオロ−５−メチル−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−３−メトキシ−ベンズアミド（Ｉ−３２）
Figure 2011527667
 ０．０７０ｇ（０．１６ミリモル）の４−（９−シクロペンチル−７，７−ジフルオロ−５−メチル−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−３−メトキシ−安息香酸（Ｉ−２２）、０．０１７（０．２３ミリモル）のシクロヘキサンメタンアミン、０．０７１ｇ（０．１９ミリモル）の１−［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジニウム−３−オキシドヘキサフルオロホスファート、０．１３６ｍＬ（０．７８ミリモル）のジイソプロピルエチルアミンおよび２．０ｍＬジメチルホルムアミドの混合物を１８時間撹拌した。混合物を１０ｍＬ水＋２ｍＬ重炭酸ナトリウム飽和水溶液で希釈してから１０ｍＬ酢酸エチルで３回抽出した。併合抽出物をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過して減圧濃縮した。残渣をアセトニトリル−水（勾配、２０：８０〜１００：０）で溶出するＣ１８逆相シリカゲルクロマトグラフィーで精製して、０．０１２ｇのＮ−シクロヘキシルメチル−４−（９−シクロペンチル−７，７−ジフルオロ−５−メチル−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−３−メトキシ−ベンズアミド（Ｉ−３２）を白色固体として得た。
４−（９−シクロペンチル−７，７−ジフルオロ−５−メチル−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−３−メトキシ−Ｎ−チオフェン−３−イルメチル−ベンズアミド（Ｉ−３３）
Figure 2011527667
 ０．０７０ｇ（０．１６ミリモル）の４−（９−シクロペンチル−７，７−ジフルオロ−５−メチル−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−３−メトキシ−安息香酸（Ｉ−２２）、０．０３５（０．２３ミリモル）の３−チオフェンメタンアミン０．０７１ｇ（０．１９ミリモル）の１−［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジニウム−３−オキシドヘキサフルオロホスファート、０．１３６ｍＬ（０．７８ミリモル）のジイソプロピルエチルアミンおよび２．０ｍＬジメチルホルムアミドの混合物を１８時間撹拌した。混合物を１０ｍＬ水＋２ｍＬ重炭酸ナトリウム飽和水溶液で希釈してから１０ｍＬ酢酸エチルで３回抽出した。併合抽出物をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過して減圧濃縮した。残渣をアセトニトリル−水（勾配、２０：８０〜１００：０）で溶出するＣ１８逆相シリカゲルクロマトグラフィーで精製して、０．０２０ｇの４−（９−シクロペンチル−７，７−ジフルオロ−５−メチル−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−３−メトキシ−Ｎ−チオフェン−３−イルメチル−ベンズアミド（Ｉ−３３）を淡褐色固体として得た。
４−（９−シクロペンチル−７，７−ジフルオロ−５−メチル−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−Ｎ−フラン−３−イルメチル−３−メトキシ−ベンズアミド（Ｉ−３４）
Figure 2011527667
 ０．０７０ｇ（０．１６ミリモル）の４−（９−シクロペンチル−７，７−ジフルオロ−５−メチル−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−３−メトキシ−安息香酸（Ｉ−２２）、０．０３１ｇ（０．３２ミリモル）のフルフリルアミン、０．０７１ｇ（０．１９ミリモル）の１−［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジニウム−３−オキシドヘキサフルオロホスファート、０．１３６ｍＬ（０．７８ミリモル）のジイソプロピルエチルアミンおよび２．０ｍＬジメチルホルムアミドの混合物を１８時間撹拌した。混合物を１０ｍＬ水＋２ｍＬ重炭酸ナトリウム飽和水溶液で希釈してから１０ｍＬ酢酸エチルで３回抽出した。併合抽出物をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過して減圧濃縮した。残渣をヘキサン−酢酸エチル（勾配、８０：２０〜０：１００）で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、０．０３６ｇの４−（９−シクロペンチル−７，７−ジフルオロ−５−メチル−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−Ｎ−フラン−３−イルメチル−３−メトキシ−ベンズアミド（Ｉ−３４）を白色固体として得た。
Ｎ−ベンジル−４−（９−シクロペンチル−７，７−ジフルオロ−５−メチル−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−３−メトキシ−ベンズアミド（Ｉ−３５）
Figure 2011527667
 ０．０４５ｇ（０．１ミリモル）の４−（９−シクロペンチル−７，７−ジフルオロ−５−メチル−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−３−メトキシ−安息香酸（Ｉ−２２）、０．０４２ｇ（０．１１０ミリモル）の１−［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジニウム−３−オキシドヘキサフルオロホスファート、０．０５２ｍＬ（０．３００ミリモル）のエチルジイソプロピルアミンおよび１．０ｍＬジメチルホルムアミドの混合物を５分間撹拌してから、０．０１６ｇ（０．１５ミリモル）のベンジルアミンを添加した。混合物を３時間撹拌してから、１０ｍＬ水＋２ｍＬ重炭酸ナトリウム飽和水溶液で希釈し、次いで１０ｍＬ酢酸エチルで３回抽出した。併合抽出物をブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過して減圧濃縮した。残渣をアセトニトリル−水（勾配、１００：０〜２０：８０）で溶出する逆相シリカゲルクロマトグラフィーで精製して、０．０４８ｇのＮ−ベンジル−４−（９−シクロペンチル−７，７−ジフルオロ−５−メチル−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−３−メトキシ−ベンズアミド（Ｉ−３５）を白色固体として得た。
４−（９−シクロペンチル−７，７−ジフルオロ−５−メチル−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−３−メトキシ−Ｎ−（４−トリフルオロメチル−ベンジル）−ベンズアミド（Ｉ−３５）
Figure 2011527667
 ０．０７０ｇ（０．１６ミリモル）の４−（９−シクロペンチル−７，７−ジフルオロ−５−メチル−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−３−メトキシ−安息香酸（Ｉ−２２）、０．０２７ｇ（０．１９ミリモル）の４−トリフルオロメチル−ベンジルアミン、０．０７１ｇ（０．１９ミリモル）の１−［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジニウム−３−オキシドヘキサフルオロホスファート、０．１３６ｍＬ（０．７８ミリモル）のジイソプロピルエチルアミンおよび２．０ｍＬジメチルホルムアミドの混合物を１８時間撹拌した。混合物を１０ｍＬ水＋２ｍＬ重炭酸ナトリウム飽和水溶液で希釈してから１０ｍＬ酢酸エチルで３回抽出した。併合抽出物をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過して減圧濃縮した。残渣をヘキサン−酢酸エチル（勾配、８０：２０〜０：１００）で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、０．０４９ｇの４−（９−シクロペンチル−７，７−ジフルオロ−５−メチル−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−３−メトキシ−Ｎ−（４−トリフルオロメチル−ベンジル）−ベンズアミド（Ｉ−３６）を白色固体として得た。
ｒａｃ−４−（９−シクロペンチル−７，７−ジフルオロ−５−メチル−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−３−メトキシ−Ｎ−（１−フェニル−エチル）−ベンズアミド（Ｉ−３７）
Figure 2011527667
 ０．０４５ｇ（０．１ミリモル）の４−（９−シクロペンチル−７，７−ジフルオロ−５−メチル−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−３−メトキシ−安息香酸（Ｉ−２２）、０．０４２ｇ（０．１１０ミリモル）の１−［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジニウム−３−オキシドヘキサフルオロホスファート、０．０５２ｍＬ（０．３０ミリモル）のエチルジイソプロピルアミンおよび１．０ｍＬジメチルホルムアミドの混合物を５分間撹拌してから、０．０１８ｇ（０．１５ミリモル）の１−フェニル−エチルアミンを添加した。混合物を３時間撹拌してから、１０ｍＬ水＋２ｍＬ重炭酸ナトリウム飽和水溶液で希釈し、次いで１０ｍＬ酢酸エチルで３回抽出した。併合抽出物をブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過して減圧濃縮した。残渣をアセトニトリル−水（勾配、１００：０〜２０：８０）で溶出する逆相シリカゲルクロマトグラフィーで精製して、０．０４２ｇのｒａｃ−４−（９−シクロペンチル−７，７−ジフルオロ−５−メチル−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−３−メトキシ−Ｎ−（１−フェニル−エチル）−ベンズアミド（Ｉ−３７）を白色固体として得た。
４−（９−シクロペンチル−７，７−ジフルオロ−５−メチル−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−３−メトキシ−Ｎ−フェニル−ベンズアミド（Ｉ−３８）
Figure 2011527667
 ０．０４５ｇ（０．１ミリモル）の４−（９−シクロペンチル−７，７−ジフルオロ−５−メチル−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−３−メトキシ−安息香酸（Ｉ−２２）、０．０４２ｇ（０．１１０ミリモル）の１−［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジニウム−３−オキシドヘキサフルオロホスファート、０．０５２ｍＬ（０．３０ミリモル）のエチルジイソプロピルアミンおよび１．０ｍＬジメチルホルムアミドの混合物を５分間撹拌してから、０．０１１ｇ（０．１２ミリモル）のアニリンを添加した。混合物を３時間撹拌してから、１０ｍＬ水＋２ｍＬ重炭酸ナトリウム飽和水溶液で希釈し、次いで１０ｍＬ酢酸エチルで３回抽出した。併合抽出物をブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過して減圧濃縮した。残渣をアセトニトリル−水（勾配、１００：０〜２０：８０）で溶出する逆相シリカゲルクロマトグラフィーで精製して、０．０４２ｇの４−（９−シクロペンチル−７，７−ジフルオロ−５−メチル−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−３−メトキシ−Ｎ−フェニル−ベンズアミド（Ｉ−３８）を白色固体として得た。
４−（９−シクロペンチル−７，７−ジフルオロ−５−メチル−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−Ｎ−（４−ヒドロキシ−ブチル）−３−メトキシ−ベンズアミド（Ｉ−３９）
Figure 2011527667
 ０．０４５ｇ（０．１ミリモル）の４−（９−シクロペンチル−７，７−ジフルオロ−５−メチル−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−３−メトキシ−安息香酸（Ｉ−２２）、０．０４２ｇ（０．１１０ミリモル）の１−［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジニウム−３−オキシドヘキサフルオロホスファート、０．０５２ｍＬ（０．３０ミリモル）のエチルジイソプロピルアミンおよび１．０ｍＬジメチルホルムアミドの混合物を５分間撹拌してから、０．０１３ｇ（０．１５ミリモル）の４−アミノ−ブタン−１−オールを添加した。混合物を３時間撹拌してから、１０ｍＬ水＋２ｍＬ重炭酸ナトリウム飽和水溶液で希釈し、次いで１０ｍＬ酢酸エチルで３回抽出した。併合抽出物をブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過して減圧濃縮した。残渣をアセトニトリル−水（勾配、１００：０〜２０：８０）で溶出する逆相シリカゲルクロマトグラフィーで精製して、０．０３８ｇの４−（９−シクロペンチル−７，７−ジフルオロ−５−メチル−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−Ｎ−（４−ヒドロキシ−ブチル）−３−メトキシ−ベンズアミド（Ｉ−３９）を白色固体として得た。
４−（９−シクロペンチル−７，７−ジフルオロ−５−メチル−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−Ｎ−（２−エトキシ−エチル）−３−メトキシ−ベンズアミド（Ｉ−４０）
Figure 2011527667
 ０．０４５ｇ（０．１ミリモル）の４−（９−シクロペンチル−７，７−ジフルオロ−５−メチル−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−３−メトキシ−安息香酸（Ｉ−２２）、０．０４２ｇ（０．１１０ミリモル）の１−［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジニウム−３−オキシドヘキサフルオロホスファート、０．０５２ｍＬ（０．３０ミリモル）のエチルジイソプロピルアミンおよび１．０ｍＬジメチルホルムアミドの混合物を５分間撹拌してから、０．０１３ｇ（０．１５ミリモル）の２−エトキシ−エチルアミンを添加した。混合物を３時間撹拌してから、１０ｍＬ水＋２ｍＬ重炭酸ナトリウム飽和水溶液で希釈し、次いで１０ｍＬ酢酸エチルで３回抽出した。併合抽出物をブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過して減圧濃縮した。残渣をアセトニトリル−水（勾配、１００：０〜２０：８０）で溶出する逆相シリカゲルクロマトグラフィーで精製して、０．０４０ｇの４−（９−シクロペンチル−７，７−ジフルオロ−５−メチル−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−Ｎ−（２−エトキシ−エチル）−３−メトキシ−ベンズアミド（Ｉ−４０）を白色固体として得た。
４−（９−シクロペンチル−７，７−ジフルオロ−５−メチル−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−Ｎ−（３−ヒドロキシ−プロピル）−３−メトキシ−ベンズアミド（Ｉ−４１）
Figure 2011527667
 ０．０８ｇ（０．１８ミリモル）の４−（９−シクロペンチル−７，７−ジフルオロ−５−メチル−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−３−メトキシ−安息香酸（Ｉ−１００）、０．１６ｍＬ（０．９０ミリモル）のエチルジイソプロピルアミンおよび０．０１６ｍＬ（０．２０ミリモル）の３−アミノ−プロパン−１−オールの２．０ｍＬジメチルホルムアミド溶液の混合物に、０．０８５ｇ（０．２０ミリモル）の１−（ジ−１−ピロリジニルメチレン）−１Ｈ−ベンゾトリアゾリウム３−オキシドヘキサフルオロホスファートを添加した。混合物を室温で１時間撹拌してから、１０ｍＬの氷水で希釈した。生成固体を濾過により回収し、飽和炭酸ナトリウムと水で洗浄し、真空乾燥させた。ジクロロメタン−メタノール（勾配、１００：０〜９０：１０）で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、０．０８０ｇの４−（９−シクロペンチル−７，７−ジフルオロ−５−メチル−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−Ｎ−（３−ヒドロキシ−プロピル）−３−メトキシ−ベンズアミド（Ｉ−４１）を白色固体として得た。
４−（９−シクロペンチル−７，７−ジフルオロ−５−メチル−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−Ｎ−（３，５−ジクロロ−ベンジル）−３−メトキシ−ベンズアミド（Ｉ−４２）
Figure 2011527667
 ０．１００ｇ（０．２２ミリモル）の４−（９−シクロペンチル−７，７−ジフルオロ−５−メチル−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−３−メトキシ−安息香酸（Ｉ−２２）、０．０５９ｇ（０．３３ミリモル）の３，５−ジクロロ−ベンジルアミン、０．１０２ｇ（０．２７ミリモル）の１−［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジニウム−３−オキシドヘキサフルオロホスファート、０．１９５ｍＬ（１．１２ミリモル）のジイソプロピルエチルアミンおよび２．０ｍＬジメチルホルムアミドの混合物を１８時間撹拌した。混合物を１０ｍＬ水＋２ｍＬ重炭酸ナトリウム飽和水溶液で希釈してから１０ｍＬ酢酸エチルで３回抽出した。併合抽出物をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過して減圧濃縮した。残渣をヘキサン−酢酸エチル（勾配、８０：２０〜０：１００）で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、０．０７８ｇの４−（９−シクロペンチル−７，７−ジフルオロ−５−メチル−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−Ｎ−（３，５−ジクロロ−ベンジル）−３−メトキシ−ベンズアミド（Ｉ−４２）を白色固体として得た。
Ｎ−（２−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−エチル）−４−（９−シクロペンチル−７，７−ジフルオロ−５−メチル−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−３−メトキシ−ベンズアミド（Ｉ−４３）
Figure 2011527667
 ０．１００ｇ（０．２２ミリモル）の４−（９−シクロペンチル−７，７−ジフルオロ−５−メチル−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−３−メトキシ−安息香酸（Ｉ−２２）、０．０６９ｇ（０．４２ミリモル）の２−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−エチルアミン、０．１０２ｇ（０．２７ミリモル）の１−［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジニウム−３−オキシドヘキサフルオロホスファート、０．１９５ｍＬ（１．１２ミリモル）のジイソプロピルエチルアミンおよび２．０ｍＬジメチルホルムアミドの混合物を１８時間撹拌した。混合物を１０ｍＬ水＋２ｍＬ重炭酸ナトリウム飽和水溶液で希釈してから１０ｍＬ酢酸エチルで３回抽出した。併合抽出物をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過して減圧濃縮した。残渣をヘキサン−酢酸エチル（勾配、８０：２０〜０：１００）で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、０．０８０ｇのＮ−（２−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−エチル）−４−（９−シクロペンチル−７，７−ジフルオロ−５−メチル−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−３−メトキシ−ベンズアミド（Ｉ−４３）を白色固体として得た。
Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ）−（２−カルバモイル−シクロペンチル）］−４−（９−シクロペンチル−７，７−ジフルオロ−５−メチル−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−３−メトキシ−ベンズアミド（Ｉ−４４）
Figure 2011527667
 ０．０７０ｇ（０．１６ミリモル）の４−（９−シクロペンチル−７，７−ジフルオロ−５−メチル−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−３−メトキシ−安息香酸（Ｉ−２２）、０．０３０ｇ（０．１９ミリモル）の（１Ｒ，２Ｓ）−２−アミノ−シクロペンタンカルボン酸アミド、０．０７１ｇ（０．１９ミリモル）の１−［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジニウム−３−オキシドヘキサフルオロホスファート、０．１３６ｍＬ（０．７８ミリモル）のジイソプロピルエチルアミンおよび２．０ｍＬジメチルホルムアミドの混合物を１８時間撹拌した。混合物を１０ｍＬ水＋２ｍＬ重炭酸ナトリウム飽和水溶液で希釈してから１０ｍＬ酢酸エチルで３回抽出した。併合抽出物をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過して減圧濃縮した。残渣をヘキサン−酢酸エチル（勾配、８０：２０〜０：１００）で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、０．０２２ｇのＮ−［（１Ｓ，２Ｒ）−（２−カルバモイル−シクロペンチル）］−４−（９−シクロペンチル−７，７−ジフルオロ−５−メチル−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−３−メトキシ−ベンズアミド（Ｉ−４４）を白色固体として得た。
４−（９−シクロペンチル−７，７−ジフルオロ−５−メチル−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−３−メトキシ−Ｎ−（２−ピロリジン−１−イル−エチル）−ベンズアミド（Ｉ−４５）
Figure 2011527667
 ０．１００ｇ（０．２２ミリモル）の４−（９−シクロペンチル−７，７−ジフルオロ−５−メチル−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−３−メトキシ−安息香酸（Ｉ−２２）、０．０２６ｇ（０．３３ミリモル）の２−ピロリジン−１−イル−エチルアミン、０．１０２ｇ（０．２７ミリモル）の１−［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジニウム−３−オキシドヘキサフルオロホスファート、０．０３６ｇ（０．２７ミリモル）の１−ヒドロキシベンゾトリアゾール、０．１９５ｍＬ（１．１２ミリモル）のジイソプロピルエチルアミンおよび２．０ｍＬジメチルホルムアミドの混合物を１８時間撹拌した。混合物を１０ｍＬ水＋２ｍＬ重炭酸ナトリウム飽和水溶液で希釈してから１０ｍＬ酢酸エチルで３回抽出した。併合抽出物をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過して減圧濃縮した。残渣をアセトニトリル−水（勾配、２０：８０〜１００：０）で溶出するＣ１８逆相シリカゲルクロマトグラフィーで精製して、０．０１２ｇの４−（９−シクロペンチル−７，７−ジフルオロ−５−メチル−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−３−メトキシ−Ｎ−（２−ピロリジン−１−イル−エチル）−ベンズアミド（Ｉ−４５）を白色固体として得た。
４−（９−シクロペンチル−７，７−ジフルオロ−５−メチル−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−Ｎ−（３−イソプロピルアミノ−プロピル）−３−メトキシ−ベンズアミド（Ｉ−４６）
Figure 2011527667
 ０．１００ｇ（０．２２ミリモル）の４−（９−シクロペンチル−７，７−ジフルオロ−５−メチル−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−３−メトキシ−安息香酸（Ｉ−２２）、０．０３９ｇ（０．３３ミリモル）のＮ−イソプロピル−１，３−プロパンジアミン、０．１０２ｇ（０．２７ミリモル）の１−［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジニウム−３−オキシドヘキサフルオロホスファート、０．０３６ｇ（０．２７ミリモル）の１−ヒドロキシベンゾトリアゾール、０．１９５ｍＬ（１．１２ミリモル）のジイソプロピルエチルアミンおよび２．０ｍＬジメチルホルムアミドの混合物を１８時間撹拌した。混合物を１０ｍＬ水＋２ｍＬ重炭酸ナトリウム飽和水溶液で希釈してから１０ｍＬ酢酸エチルで３回抽出した。併合抽出物をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過して減圧濃縮した。残渣をアセトニトリル−水（勾配、２０：８０〜１００：０）で溶出するＣ１８逆相シリカゲルクロマトグラフィーで精製して、０．０２３ｇの４−（９−シクロペンチル−７，７−ジフルオロ−５−メチル−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−Ｎ−（３−イソプロピルアミノ−プロピル）−３−メトキシ−ベンズアミド（Ｉ−４６）を白色固体として得た。
４−（９−シクロペンチル−７，７−ジフルオロ−５−メチル−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−３−メトキシ−Ｎ−［２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−エチル］−ベンズアミド（Ｉ−４７）
Figure 2011527667
 ０．１００ｇ（０．２２ミリモル）の４−（９−シクロペンチル−７，７−ジフルオロ−５−メチル−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−３−メトキシ−安息香酸（Ｉ−２２）、０．０３９ｇ（０．３３ミリモル）の２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−エチルアミン、０．１０２ｇ（０．２７ミリモル）の１−［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジニウム−３−オキシドヘキサフルオロホスファート、０．０３６ｇ（０．２７ミリモル）の１−ヒドロキシベンゾトリアゾール、０．１９５ｍＬ（１．１２ミリモル）のジイソプロピルエチルアミンおよび２．０ｍＬジメチルホルムアミドの混合物を１８時間撹拌した。混合物を１０ｍＬ水＋２ｍＬ重炭酸ナトリウム飽和水溶液で希釈してから１０ｍＬ酢酸エチルで３回抽出した。併合抽出物をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過して減圧濃縮した。残渣をアセトニトリル−水（勾配、２０：８０〜１００：０）で溶出するＣ１８逆相シリカゲルクロマトグラフィーで精製して、０．０２１ｇの４−（９−シクロペンチル−７，７−ジフルオロ−５−メチル−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−３−メトキシ−Ｎ−［２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−エチル］−ベンズアミド（Ｉ−４７）を白色固体として得た。
Ｎ−（２−アミノ−エチル）−４−（９−シクロペンチル−７，７−ジフルオロ−５−メチル−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−３−メトキシ−ベンズアミド（Ｉ−４８）
Figure 2011527667
 ０．１００ｇ（０．２２ミリモル）の４−（９−シクロペンチル−７，７−ジフルオロ−５−メチル−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−３−メトキシ−安息香酸（Ｉ−２２）、０．０５４ｇ（０．３３ミリモル）の（２−アミノ−エチル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル、０．１０２ｇ（０．２７ミリモル）の１−［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジニウム−３−オキシドヘキサフルオロホスファート、０．０３６ｇ（０．２７ミリモル）の１−ヒドロキシベンゾトリアゾール、０．１９５ｍＬ（０．００１１２ミリモル）のジイソプロピルエチルアミンおよび２．０ｍＬジメチルホルムアミドの混合物を１８時間撹拌した。混合物を１０ｍＬ水＋２ｍＬ重炭酸ナトリウム飽和水溶液で希釈してから１０ｍＬ酢酸エチルで３回抽出した。併合抽出物をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過して減圧濃縮した。残渣をヘキサン−酢酸エチル（勾配、１００：０〜６０：４０）で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、０．１００ｇの２−［４−（９−シクロペンチル−７，７−ジフルオロ−５−メチル−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド−［４，５ｂ］［１，４］−ジアゼピン−２−イルアミノ）−３−メトキシ−ベンゾイルアミノ］−エチル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを無色油として得た。
０．１００ｇの２−［４−（９−シクロペンチル−７，７−ジフルオロ−５−メチル−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド−［４，５ｂ］［１，４］−ジアゼピン−２−イルアミノ）−３−メトキシ−ベンゾイルアミノ］−エチル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルと２．０ｍＬの４．０Ｍ塩酸のジオキサン溶液の混合物を室温で１８時間撹拌した。混合物を１０ｍＬジクロロメタンで希釈し、重炭酸ナトリウム飽和水溶液で処理した。水相を２０ｍＬジクロロメタンで３回抽出した。併合抽出物をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過して減圧濃縮した。残渣をジクロロメタン−メタノール（勾配、１００：０〜７５：２５）で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、０．０３３ｇのＮ−（２−アミノ−エチル）−４−（９−シクロペンチル−７，７−ジフルオロ−５−メチル−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−３−メトキシ−ベンズアミド（Ｉ−４８）を白色固体として得た。
４−（９−シクロペンチル−７，７−ジフルオロ−５−メチル−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−３−メトキシ−Ｎ−（２−ピペラジン−１−イル−エチル）−ベンズアミド（Ｉ−４９）
Figure 2011527667
 ０．１００ｇ（０．２２ミリモル）の４−（９−シクロペンチル−７，７−ジフルオロ−５−メチル−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−３−メトキシ−安息香酸（Ｉ−２２）、０．０７７ｇ（０．３３ミリモル）の（２−アミノ−エチル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル、０．１０２ｇ（０．２７ミリモル）の１−［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジニウム−３−オキシドヘキサフルオロホスファート、０．０３６ｇ（０．２７ミリモル）の１−ヒドロキシベンゾトリアゾール、０．１９５ｍＬ（１．１２ミリモル）のジイソプロピルエチルアミンおよび２．０ｍＬジメチルホルムアミドの混合物を１８時間撹拌した。混合物を１０ｍＬ水＋２ｍＬ重炭酸ナトリウム飽和水溶液で希釈してから１０ｍＬ酢酸エチルで３回抽出した。併合抽出物をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過して減圧濃縮した。残渣をヘキサン−酢酸エチル（勾配、１００：０〜６０：４０）で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、０．１４ｇの４−｛２−［４−（９−シクロペンチル−７，７−ジフルオロ−５−メチル−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−３−メトキシ−ベンゾイルアミノ］−エチル｝−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを無色油として得た。
０．１００ｇの４−｛２−［４−（９−シクロペンチル−７，７−ジフルオロ−５−メチル−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−３−メトキシ−ベンゾイルアミノ］−エチル｝−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルと２．０ｍＬの４．０Ｍ塩酸のジオキサン溶液の混合物を室温で１８時間撹拌した。混合物を１０ｍＬジクロロメタンで希釈し、重炭酸ナトリウム飽和水溶液で処理した。水相を２０ｍＬジクロロメタンで３回抽出した。併合抽出物をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過して減圧濃縮した。残渣をジクロロメタン−メタノール（勾配、１００：０〜７５：２５）で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、０．０５８ｇの４−（９−シクロペンチル−７，７−ジフルオロ−５−メチル−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−３−メトキシ−Ｎ−（２−ピペラジン−１−イル−エチル）−ベンズアミド（Ｉ−４９）を白色固体として得た。
４−（９−シクロペンチル−７，７−ジフルオロ−５−メチル−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−３−メトキシ−Ｎ−（８−メチル−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル）−ベンズアミド（Ｉ−５０）
Figure 2011527667
 ０．１００ｇ（０．２２ミリモル）の４−（９−シクロペンチル−７，７−ジフルオロ−５−メチル−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−３−メトキシ−安息香酸（Ｉ−２２）、０．０３１ｇ（０．２２ミリモル）の８−メチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−アミン、０．１０２ｇ（０．２７ミリモル）の１−［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジニウム−３−オキシドヘキサフルオロホスファート、０．１９５ｍＬ（１．１２ミリモル）のジイソプロピルエチルアミンおよび２．０ｍＬジメチルホルムアミドの混合物を１８時間撹拌した。混合物を１０ｍＬ水＋２ｍＬ重炭酸ナトリウム飽和水溶液で希釈してから１０ｍＬ酢酸エチルで３回抽出した。併合抽出物をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過して減圧濃縮した。残渣をジクロロメタン−メタノール（勾配、１００：０〜６０：４０）で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、０．０３４ｇの４−（９−シクロペンチル−７，７−ジフルオロ−５−メチル−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−３−メトキシ−Ｎ−（８−メチル−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル）−ベンズアミド（Ｉ−５０）を白色固体として得た。
４−（９−シクロペンチル−７，７−ジフルオロ−５−メチル−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−Ｎ−［２−（１Ｈ−インドール−３−イル）−エチル］−３−メトキシ−ベンズアミド（Ｉ−５１）
Figure 2011527667
 ０．１００ｇ（０．２２ミリモル）の４−（９−シクロペンチル−７，７−ジフルオロ−５−メチル−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−３−メトキシ−安息香酸（Ｉ−２２）、０．０７１ｇ（０．３３ミリモル）のトリプタミン、０．１０２ｇ（０．２７ミリモル）の１−［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジニウム−３−オキシドヘキサフルオロホスファート、０．１９５ｍＬ（１．１２ミリモル）のジイソプロピルエチルアミンおよび２．０ｍＬジメチルホルムアミドの混合物を１８時間撹拌した。混合物を１０ｍＬ水＋２ｍＬ重炭酸ナトリウム飽和水溶液で希釈してから１０ｍＬ酢酸エチルで３回抽出した。併合抽出物をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過して減圧濃縮した。残渣をジクロロメタン−メタノール（勾配、１００：０〜６０：４０）で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、０．０６８ｇの４−（９−シクロペンチル−７，７−ジフルオロ−５−メチル−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−Ｎ−［２−（１Ｈ−インドール−３−イル）−エチル］−３−メトキシ−ベンズアミド（Ｉ−５１）を白色固体として得た。
４−（９−シクロペンチル−７，７−ジフルオロ−５−メチル−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−Ｎ−（２−ジメチルアミノ−エチル）−３−メトキシ−ベンズアミド（Ｉ−５２）
Figure 2011527667
 ０．０７０ｇ（０．１６ミリモル）の４−（９−シクロペンチル−７，７−ジフルオロ−５−メチル−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−３−メトキシ−安息香酸（Ｉ−２２）、０．０２１ｇ（０．２３ミリモル）のＮ,Ｎ−ジメチル−エタン−１，２−ジアミン、０．０７１ｇ（０．１９ミリモル）の１−［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジニウム−３−オキシドヘキサフルオロホスファート、０．１３６ｍＬ（０．７８ミリモル）のジイソプロピルエチルアミンおよび２．０ｍＬジメチルホルムアミドの混合物を１８時間撹拌した。混合物を１０ｍＬ水＋２ｍＬ重炭酸ナトリウム飽和水溶液で希釈してから１０ｍＬ酢酸エチルで３回抽出した。併合抽出物をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過して減圧濃縮した。残渣をヘキサン−酢酸エチル（勾配、８０：２０〜０：１００）で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、０．０２８ｇの４−（９−シクロペンチル−７，７−ジフルオロ−５−メチル−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−Ｎ−（２−ジメチルアミノ−エチル）−３−メトキシ−ベンズアミド（Ｉ−５２）を白色固体として得た。
Ｎ−（３−シクロヘキシルアミノ−プロピル）−４−（９−シクロペンチル−７，７−ジフルオロ−５−メチル−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−３−メトキシ−ベンズアミド（Ｉ−５３）
Figure 2011527667
 ０．０７０ｇ（０．１６ミリモル）の４−（９−シクロペンチル−７，７−ジフルオロ−５−メチル−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−３−メトキシ−安息香酸（Ｉ−２２）、０．０３７（０．２３ミリモル）のＮ−１−シクロヘキシル−プロパン−１，３−ジアミン、０．０７１ｇ（０．１９ミリモル）の１−［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジニウム−３−オキシドヘキサフルオロホスファート、０．１３６ｍＬ（０．７８ミリモル）のジイソプロピルエチルアミンおよび２．０ｍＬジメチルホルムアミドの混合物を１８時間撹拌した。混合物を１０ｍＬ水＋２ｍＬ重炭酸ナトリウム飽和水溶液で希釈してから１０ｍＬ酢酸エチルで３回抽出した。併合抽出物をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過して減圧濃縮した。残渣をヘキサン−酢酸エチル（勾配、８０：２０〜０：１００）で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、０．０２８ｇのＮ−（３−シクロヘキシルアミノ−プロピル）−４−（９−シクロペンチル−７，７−ジフルオロ−５−メチル−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−３−メトキシ−ベンズアミド（Ｉ−５３）を白色固体として得た。
ｒａｃ−（３Ｒ，４Ｒ）−４−［４−（９−シクロペンチル−７，７−ジフルオロ−５−メチル−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−３−メトキシ−ベンゾイルアミノ］−３−ヒドロキシ−ピペリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル（Ｉ−５４）
Figure 2011527667
 ０．０６７ｇ（０．１５ミリモル）の（ｒａｃ）−（３Ｒ，４Ｒ）−４−アミノ−３−ヒドロキシ−ピペリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル、０．０４２ｇ（０．１７ミリモル）の４−（９−シクロペンチル−７，７−ジフルオロ−５−メチル−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−３−メトキシ−安息香酸（Ｉ−２２）、０．０５７ｇ（０．１５ミリモル）の１−［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−１Ｈ−ベンゾトリアゾリウム−３−オキシドヘキサフルオロホスファート、０．０３９ｇ（０．３０ミリモル）のジイソプロピルエチルアミンおよび２ｍＬジメチルホルムアミドの混合物を室温で１時間撹拌した。混合物を５０ｍＬ水に注ぎ、２５ｍＬ酢酸エチルで３回抽出した。併合有機抽出物を２５ｍＬ水で３回、２５ｍＬ塩化アンモニウム飽和水溶液で１回、２５ｍＬ重炭酸ナトリウム飽和水溶液で１回、２５ｍＬブラインで１回洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥させた。混合物を濾過して減圧濃縮した。残渣をジクロロメタン−メタノール（９６：４）で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、０．０６１ｇのｒａｃ−（３Ｒ，４Ｒ）−４−［４−（９−シクロペンチル−７，７−ジフルオロ−５−メチル−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−３−メトキシ−ベンゾイルアミノ］−３−ヒドロキシ−ピペリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル（Ｉ−５４）を発泡体として得た。この発泡体をジエチルエーテルにより粉砕して白色固体を得た。
ｒａｃ−（３Ｒ，４Ｒ）−４−［４−（９−シクロペンチル−７，７−ジフルオロ−５−メチル−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−３−メトキシ−ベンゾイルアミノ］−３−メトキシ−ピペリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル（Ｉ−５５）
Figure 2011527667
 ０．１５０ｇ（０．５４ミリモル）の（ｒａｃ）−（３Ｒ，４Ｒ）−４−アジド−３−ヒドロキシ−ピペリジン−１−カルボン酸ベンジルエステルの３．７５ｍＬテトラヒドロフラン−ジメチルホルムアミド（４：１）溶液の混合物に、０．０２６ｇの水素化ナトリウム（６０％鉱油分散）を０℃で添加した。１０分間撹拌後、０．０６０ｍＬヨードメタンを添加した。混合物を室温に昇温して、２時間撹拌してから、氷浴中で冷却して、１ｍＬ塩化アンモニウム飽和水溶液を添加した。生成混合物を５０ｍＬ酢酸エチルと５０ｍＬ塩化アンモニウム飽和水溶液の間で分配した。有機層を水、次いでブラインで順次洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥させた。混合物を濾過して減圧濃縮した。残渣をヘキサン−酢酸エチル（８５：１５）で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、０．０８５ｇの（ｒａｃ）−（３Ｒ，４Ｒ）−４−アジド−３−メトキシ−ピペリジン−１−カルボン酸ベンジルエステルを無色油として得た。
０．１２３ｇ（０．４２ミリモル）の（ｒａｃ）−（３Ｒ，４Ｒ）−４−アジド−３−メトキシ−ピペリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル、０．１０５ｇ（０．３９ｍｇ原子）亜鉛、０．２０ｇ塩化アンモニウムおよび４ｍＬテトラヒドロフラン−メタノール（１：１）の混合物を室温で２時間撹拌してから、２５ｍＬ水と２５ｍＬテトラヒドロフランで洗浄しながらセライトパッドを通して濾過した。併合濾液を塩酸で強酸性にして、２５ｍＬ酢酸エチルで２回抽出した。水層を炭酸カリウムで塩基性にして、２５ｍＬ酢酸エチルで３回抽出した。併合有機抽出物を無水硫酸マグネシウム上で乾燥させて、減圧濃縮して、０．０６９ｇの（ｒａｃ）−（３Ｒ，４Ｒ）−４−アミノ−３−メトキシ−ピペリジン−１−カルボン酸ベンジルエステルを無色油として得た。
０．０５８ｇ（０．２２ミリモル）の（ｒａｃ）−（３Ｒ，４Ｒ）−４−アミノ−３−メトキシ−ピペリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル、０．０８９ｇ（０．２０ミリモル）の４−（９−シクロペンチル−７，７−ジフルオロ−５−メチル−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−３−メトキシ−安息香酸（Ｉ−２２）、０．０８３ｇ（０．２２ミリモル）の１−［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−１Ｈ−ベンゾトリアゾリウム−３−オキシドヘキサフルオロホスファート、０．０５７ｇ（０．４４ミリモル）のジイソプロピルエチルアミンおよび２ｍＬジメチルホルムアミドの混合物を室温で１時間撹拌した。混合物を５０ｍＬ水に注ぎ、２５ｍＬ酢酸エチルで３回抽出した。併合有機抽出物を２５ｍＬ水で３回、２５ｍＬ塩化アンモニウム飽和水溶液で１回、２５ｍＬ重炭酸ナトリウム飽和水溶液で１回、２５ｍＬブラインで１回洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥させた。混合物を濾過して減圧濃縮した。残渣をジクロロメタン−メタノール（９８：２）で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、０．０８１ｇのｒａｃ−（３Ｒ，４Ｒ）−４−［４−（９−シクロペンチル−７，７−ジフルオロ−５−メチル−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−３−メトキシ−ベンゾイルアミノ］−３−メトキシ−ピペリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル（Ｉ−５５）を発泡体として得た。この発泡体をジエチルエーテルにより粉砕して白色固体を得た。
ｒａｃ−（３Ｓ，４Ｒ）−４−［４−（９−シクロペンチル−７，７−ジフルオロ−５−メチル−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−３−メトキシ−ベンゾイルアミノ］−３−メトキシ−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（Ｉ−５６）
Figure 2011527667
 ０．１００ｇ（０．１５６ミリモル）の４−（９−シクロペンチル−７，７−ジフルオロ−５−メチル−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−３−メトキシ−安息香酸（Ｉ−２２）、０．０６５４ｇ（０．１７ミリモル）の１−［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジニウム−３−オキシドヘキサフルオロホスファート、０．１３ｍＬトリエチルアミン、および３ｍＬジクロロメタンの混合物に、続いて０．０３９５ｇ（０．１７ミリモル）の（ｒａｃ）−シス−４−アミノ−３−メトキシ−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを添加した。混合物を１時間撹拌してから、４ｍＬジクロロメタン、４ｍＬ水および０．２ｍＬの１Ｍ水酸化ナトリウムで希釈した。ジクロロメタン層を無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過して減圧濃縮した。残渣をヘキサン−酢酸エチル（勾配、１００：０〜０：１００）で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、０．０６４３ｇのｒａｃ−（３Ｓ，４Ｒ）−４−［４−（９−シクロペンチル−７，７−ジフルオロ−５−メチル−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−３−メトキシ−ベンゾイルアミノ］−３−メトキシ−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（Ｉ−５６）を得た。
ｒａｃ−（３Ｓ，４Ｒ）−４−（９−シクロペンチル−７，７−ジフルオロ−５−メチル−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−３−メトキシ−Ｎ−（３−メトキシ−ピペリジン−４−イル）−ベンズアミド（Ｉ−５７）
Figure 2011527667
 ０．０５０ｇ（０．０７５ミリモル）のｒａｃ−（３Ｓ，４Ｒ）−４−［４−（９−シクロペンチル−７，７−ジフルオロ−５−メチル−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−３−メトキシ−ベンゾイルアミノ］−３−メトキシ−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（Ｉ−５６）および１ｍＬジクロロメタンの混合物に、１ｍＬトリフルオロ酢酸−ジクロロメタン（２５：７５）を添加した。混合物を１時間半撹拌してから、減圧濃縮した。残渣をメタノールに溶解し、混合物を１Ｍ水酸化ナトリウムの添加により０℃で中和した。混合物をアセトニトリル−水（勾配、１：９９〜９０：１０）で溶出する逆相シリカゲルクロマトグラフィーで精製して、０．０１５６ｇのｒａｃ−（３Ｓ，４Ｒ）−４−（９−シクロペンチル−７，７−ジフルオロ−５−メチル−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−３−メトキシ−Ｎ−（３−メトキシ−ピペリジン−４−イル）−ベンズアミド（Ｉ−５７）を得た。
ｒａｃ−（３Ｓ，４Ｓ）−３−［４−（９−シクロペンチル−７，７−ジフルオロ−５−メチル−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−３−メトキシ−ベンゾイルアミノ］−４−メトキシ−ピペリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル（Ｉ−５８）
Figure 2011527667
 ０．０７８ｇ（０．３０ミリモル）の（ｒａｃ）−（３Ｓ，４Ｓ）−３−アミノ−４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル、０．１１３ｇ（０．２５ミリモル）の４−（９−シクロペンチル−７，７−ジフルオロ−５−メチル−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−３−メトキシ−安息香酸（Ｉ−２２）、０．１１３８ｇ（０．３０ミリモル）の１−［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−１Ｈ−ベンゾトリアゾリウム−３−オキシドヘキサフルオロホスファート、０．０７７６ｇ（０．６０ミリモル）のジイソプロピルエチルアミンおよび２ｍＬジメチルホルムアミドの混合物を室温で１時間撹拌した。混合物を５０ｍＬ水に注ぎ、２５ｍＬ酢酸エチルで３回抽出した。併合有機抽出物を２５ｍＬ水で３回、２５ｍＬ塩化アンモニウム飽和水溶液で１回、２５ｍＬ重炭酸ナトリウム飽和水溶液で１回、２５ｍＬブラインで１回洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥させた。混合物を濾過して減圧濃縮した。残渣をジクロロメタン−メタノール（９６：４）で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、０．０８８ｇのｒａｃ−（３Ｓ，４Ｓ）−３−［４−（９−シクロペンチル−７，７−ジフルオロ−５−メチル−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−３−メトキシ−ベンゾイルアミノ］−４−メトキシ−ピペリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル（Ｉ−５８）を発泡体として得た。この発泡体をジエチルエーテルにより粉砕して白色固体を得た。
４−（９−シクロペンチル−７，７−ジフルオロ−５−メチル−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−３−メトキシ−Ｎ−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−ベンズアミド（Ｉ−５９）
Figure 2011527667
 ０．１０ｇ（０．２２ミリモル）の４−（９−シクロペンチル−７，７−ジフルオロ−５−メチル−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−３−メトキシ−安息香酸（Ｉ−２２）、０．１６ｍＬ（０．９０ミリモル）のエチルジイソプロピルアミンおよび０．０２８ｇ（０．２５ミリモル）の４−アミノ−１−メチル−ピペリジンの３．０ｍＬジメチルホルムアミド溶液の混合物に、０．１１ｇ（０．２５ミリモル）の１−（ジ−１−ピロリジニルメチレン）−１Ｈ−ベンゾトリアゾリウム３−オキシドヘキサフルオロホスファートを添加した。混合物を室温で１時間撹拌してから、１０ｍＬの氷水で希釈した。生成固体を濾過により回収し、飽和炭酸ナトリウムと水で洗浄し、真空乾燥させた。ジクロロメタン−メタノール（勾配、１００：０〜９０：１０）で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、０．０５７ｇの４−（９−シクロペンチル−７，７−ジフルオロ−５−メチル−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−３−メトキシ−Ｎ−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−ベンズアミド（Ｉ−５９）を白色固体として得た。
４−（９−シクロペンチル−７，７−ジフルオロ−５−メチル−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−Ｎ−（３−ジメチルアミノ−２，２−ジメチル−プロピル）−３−メトキシ−ベンズアミド（Ｉ−６０）
Figure 2011527667
 ０．１０ｇ（０．２２ミリモル）の４−（９−シクロペンチル−７，７−ジフルオロ−５−メチル−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−３−メトキシ−安息香酸（Ｉ−１００）、０．１２ｍＬ（０．６６ミリモル）のエチルジイソプロピルアミンおよび０．０３９ｍＬ（０．２５ミリモル）のＮ，Ｎ，−２，２−テトラメチル−プロパン−１，３−ジアミンの２．０ｍＬジメチルホルムアミド溶液の混合物に、０．１１ｇ（０．２５ミリモル）の１−（ジ−１−ピロリジニルメチレン）−１Ｈ−ベンゾトリアゾリウム３−オキシドヘキサフルオロホスファートを添加した。混合物を室温で１時間撹拌してから、１０ｍＬの氷水で希釈した。生成固体を濾過により回収し、飽和炭酸ナトリウムと水で洗浄し、真空乾燥させた。ジクロロメタン−メタノール（勾配、１００：０〜９０：１０）で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、０．０８０ｇの４−（９−シクロペンチル−７，７−ジフルオロ−５−メチル−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−Ｎ−（３−ジメチルアミノ−２，２−ジメチル−プロピル）−３−メトキシ−ベンズアミド（Ｉ−６０）を白色固体として得た。
４−（９−シクロペンチル−７，７−ジフルオロ−５−メチル−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−Ｎ−（３−イミダゾール−１−イル−プロピル）−３−メトキシ−ベンズアミド（Ｉ−６１）
Figure 2011527667
 ０．１０ｇ（０．２２ミリモル）の４−（９−シクロペンチル−７，７−ジフルオロ−５−メチル−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−３−メトキシ−安息香酸（Ｉ−２２）、０．１２ｍＬ（０．６６ミリモル）のエチルジイソプロピルアミンおよび０．０２９ｍＬ（０．２５ミリモル）の３−イミダゾール−１−イル−プロピルアミンの２．０ｍＬジメチルホルムアミド溶液の混合物に、０．１１ｇ（０．２５ミリモル）の１−（ジ−１−ピロリジニルメチレン）−１Ｈ−ベンゾトリアゾリウム３−オキシドヘキサフルオロホスファートを添加した。混合物を室温で１時間撹拌してから、１０ｍＬの氷水で希釈した。混合物をジクロロメタンで３回抽出した。併合有機層を炭酸ナトリウムで３回、ブラインで３回洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過して減圧濃縮した。ジクロロメタン−メタノール（勾配、１００：０〜９０：１０）で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、０．０８６ｇの４−（９−シクロペンチル−７，７−ジフルオロ−５−メチル−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−Ｎ−（３−イミダゾール−１−イル−プロピル）−３−メトキシ−ベンズアミド（Ｉ−６１）を白色固体として得た。
４−（９−シクロペンチル−７，７−ジフルオロ−５−メチル−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−３−メトキシ−Ｎ−（３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，４’］ビピリジニル−４−イル）−ベンズアミド（Ｉ−６２）
Figure 2011527667
 ０．１０ｇ（０．２２ミリモル）の４−（９−シクロペンチル−７，７−ジフルオロ−５−メチル−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−３−メトキシ−安息香酸（Ｉ−２２）、０．２ｍＬ（１．１ミリモル）のエチルジイソプロピルアミンおよび０．０６２ｍＬ（０．２５ミリモル）の３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，４’］ビピリジニル−４−イルアミン塩酸塩の２．０ｍＬジメチルホルムアミド溶液の混合物に、０．１１ｇ（０．２５ミリモル）の１−（ジ−１−ピロリジニルメチレン）−１Ｈ−ベンゾトリアゾリウム３−オキシドヘキサフルオロホスファートを添加した。混合物を室温で１時間撹拌してから、１０ｍＬの氷水で希釈した。生成固体を濾過により回収し、飽和炭酸ナトリウムと水で洗浄し、真空乾燥させた。ジクロロメタン−メタノール（勾配、１００：０〜７０：３０）で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、０．０８９ｇの４−（９−シクロペンチル−７，７−ジフルオロ−５−メチル−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−３−メトキシ−Ｎ−（３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，４’］ビピリジニル−４−イル）−ベンズアミド（Ｉ−６２）を白色固体として得た。
４−（９−シクロペンチル−７，７−ジフルオロ−５−メチル−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−Ｎ−（１−シクロペンチル−ピペリジン−４−イル）−３−メトキシ−ベンズアミド（Ｉ−６３）
Figure 2011527667
 ０．０５０ｇ（０．１１ミリモル）の４−（９−シクロペンチル−７，７−ジフルオロ−５−メチル−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−３−メトキシ−安息香酸（Ｉ−２２）、０．０８ｍＬ（０．４４ミリモル）のエチルジイソプロピルアミンおよび０．０２１ｇ（０．１２ミリモル）の１−シクロペンチル−ピペリジン−４−イルアミンの１．５ｍＬジメチルホルムアミド溶液の混合物に、０．０５３ｇ（０．１２ミリモル）の１−（ジ−１−ピロリジニルメチレン）−１Ｈ−ベンゾトリアゾリウム３−オキシドヘキサフルオロホスファートを添加した。混合物を室温で１時間撹拌してから、１０ｍＬの氷水で希釈した。生成固体を濾過により回収し、飽和炭酸ナトリウムと水で洗浄し、真空乾燥させた。ジクロロメタン−メタノール（勾配、１００：０〜８５：１５）で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、０．０２９ｇの４−（９−シクロペンチル−７，７−ジフルオロ−５−メチル−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−Ｎ−（１−シクロペンチル−ピペリジン−４−イル）−３−メトキシ−ベンズアミド（Ｉ−６３）を得た。
４−（９−シクロペンチル−７，７−ジフルオロ−５−メチル−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−Ｎ−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イル）−３−メトキシ−ベンズアミド（Ｉ−６４）
Figure 2011527667
 ０．０５０ｇ（０．１１ミリモル）の４−（９−シクロペンチル−７，７−ジフルオロ−５−メチル−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−３−メトキシ−安息香酸（Ｉ−２２）、０．０８ｍＬ（０．４４ミリモル）のエチルジイソプロピルアミンおよび０．０１８ｇ（０．１２ミリモル）の１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルアミンの１．５ｍＬジメチルホルムアミド溶液の混合物に、０．０５３ｇ（０．１２ミリモル）の１−（ジ−１−ピロリジニルメチレン）−１Ｈ−ベンゾトリアゾリウム３−オキシドヘキサフルオロホスファートを添加した。混合物を室温で１時間撹拌してから、１０ｍＬの氷水で希釈した。生成固体を濾過により回収し、飽和炭酸ナトリウムと水で洗浄し、真空乾燥させた。ジクロロメタン−メタノール（勾配、１００：０〜８５：１５）で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、０．０１０ｇの４−（９−シクロペンチル−７，７−ジフルオロ−５−メチル−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−Ｎ−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イル）−３−メトキシ−ベンズアミド（Ｉ−６４）を白色固体として得た。
４−（９−シクロペンチル−７，７−ジフルオロ−５−メチル−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−３−メトキシ−Ｎ−（２，２，６，６−テトラメチル−ピペリジン−４−イル）−ベンズアミド（Ｉ−６５）
Figure 2011527667
 ０．１０ｇ（０．２２ミリモル）の４−（９−シクロペンチル−７，７−ジフルオロ−５−メチル−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−３−メトキシ−安息香酸（Ｉ−２２）、０．１２ｍＬ（０．６６ミリモル）のエチルジイソプロピルアミンおよび０．０３９ｇ（０．２５ミリモル）の２，２，６，６−テトラメチル−ピペリジン−４−イルアミンの２．０ｍＬジメチルホルムアミド溶液の混合物に、０．１１ｇ（０．２５ミリモル）の１−（ジ−１−ピロリジニルメチレン）−１Ｈ−ベンゾトリアゾリウム３−オキシドヘキサフルオロホスファートを添加した。混合物を室温で１時間撹拌してから、１０ｍＬの氷水で希釈した。生成固体を濾過により回収し、飽和炭酸ナトリウムと水で洗浄し、真空乾燥させた。ジクロロメタン−メタノール（勾配、１００：０〜６０：４０）で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、０．０６５ｇの４−（９−シクロペンチル−７，７−ジフルオロ−５−メチル−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−３−メトキシ−Ｎ−（２，２，６，６−テトラメチル−ピペリジン−４−イル）−ベンズアミド（Ｉ−６５）を白色固体として得た。
４−（９−シクロペンチル−７，７−ジフルオロ−５−メチル−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−Ｎ−（１−シクロプロピル−ピペリジン−４−イル）−３−メトキシ−ベンズアミド（Ｉ−６６）
Figure 2011527667
 ０．１０ｇ（０．２２ミリモル）の４−（９−シクロペンチル−７，７−ジフルオロ−５−メチル−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−３−メトキシ−安息香酸（Ｉ−２２）、０．２ｍＬ（１．１ミリモル）のエチルジイソプロピルアミンおよび０．０３８ｇ（０．２５ミリモル）の１−シクロプロピル−ピペリジン−４−イルアミンの４．０ｍＬジメチルホルムアミド溶液の混合物に、０．１１ｇ（０．２５ミリモル）の１−（ジ−１−ピロリジニルメチレン）−１Ｈ−ベンゾトリアゾリウム３−オキシドヘキサフルオロホスファートを添加した。混合物を室温で１時間撹拌してから、１０ｍＬの氷水で希釈した。混合物をジクロロメタンで３回抽出した。併合有機層を炭酸ナトリウムで３回、ブラインで３回洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過して減圧濃縮した。ジクロロメタン−メタノール（勾配、１００：０〜９５：５）で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、０．０８１ｇの４−（９−シクロペンチル−７，７−ジフルオロ−５−メチル−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−Ｎ−（１−シクロプロピル−ピペリジン−４−イル）−３−メトキシ−ベンズアミド（Ｉ−６６）を白色固体として得た。
４−（９−シクロペンチル−７，７−ジフルオロ−５−メチル−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−Ｎ−（１−エチル−ピペリジン−４−イル）−３−メトキシ−ベンズアミド（Ｉ−６７）
Figure 2011527667
 ０．１０ｇ（０．２２ミリモル）の４−（９−シクロペンチル−７，７−ジフルオロ−５−メチル−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−３−メトキシ−安息香酸（Ｉ−２２）、０．２ｍＬ（１．１ミリモル）のエチルジイソプロピルアミンおよび０．０３４ｇ（０．２６ミリモル）の１−エチル−ピペリジン−４−イルアミンの４．０ｍＬジメチルホルムアミド溶液の混合物に、０．１１ｇ（０．２５ミリモル）の１−（ジ−１−ピロリジニルメチレン）−１Ｈ−ベンゾトリアゾリウム３−オキシドヘキサフルオロホスファートを添加した。混合物を室温で１時間撹拌してから、１０ｍＬの氷水で希釈した。混合物をジクロロメタンで３回抽出した。併合有機層を炭酸ナトリウムで３回、ブラインで３回洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過して減圧濃縮した。ジクロロメタン−メタノール（勾配、１００：０〜８０：２０）で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、０．０７０ｇの４−（９−シクロペンチル−７，７−ジフルオロ−５−メチル−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−Ｎ−（１−エチル−ピペリジン−４−イル）−３−メトキシ−ベンズアミド（Ｉ−６７）を白色固体として得た。
シス−４−（９−シクロペンチル−７，７−ジフルオロ−５−メチル−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−Ｎ−（４−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−３−メトキシ−ベンズアミド（Ｉ−６８）
Figure 2011527667
 ０．０８ｇ（０．１８ミリモル）の４−（９−シクロペンチル−７，７−ジフルオロ−５−メチル−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−３−メトキシ−安息香酸（Ｉ−２２）、０．１３ｍＬ（０．７２ミリモル）のエチルジイソプロピルアミンおよび０．０３０ｇ（０．２０ミリモル）のシス−４−アミノ−シクロヘキサノール塩酸塩の２．０ｍＬジメチルホルムアミド溶液の混合物に、０．０８５ｇ（０．２ミリモル）の１−（ジ−１−ピロリジニルメチレン）−１Ｈ−ベンゾトリアゾリウム３−オキシドヘキサフルオロホスファートを添加した。混合物を室温で１時間撹拌してから、１０ｍＬの氷水で希釈した。生成固体を濾過により回収し、飽和炭酸ナトリウムと水で洗浄し、真空乾燥させた。ジクロロメタン−メタノール（勾配、１００：０〜９０：１０）で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、０．０６６ｇのシス−４−（９−シクロペンチル−７，７−ジフルオロ−５−メチル−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−Ｎ−（４−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−３−メトキシ−ベンズアミド（Ｉ−６８）を白色固体として得た。
トランス−４−（９−シクロペンチル−７，７−ジフルオロ−５−メチル−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−Ｎ−（４−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−３−メトキシ−ベンズアミド（Ｉ−６９）
Figure 2011527667
 ０．０８ｇ（０．１８ミリモル）の４−（９−シクロペンチル−７，７−ジフルオロ−５−メチル−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−３−メトキシ−安息香酸（Ｉ−２２）、０．１３ｍＬ（０．７２ミリモル）のエチルジイソプロピルアミンおよび０．０３０ｇ（０．２０ミリモル）のトランス−４−アミノ−シクロヘキサノール塩酸塩の２．０ｍＬジメチルホルムアミド溶液の混合物に、０．０８５ｇ（０．２ミリモル）の１−（ジ−１−ピロリジニルメチレン）−１Ｈ−ベンゾトリアゾリウム３−オキシドヘキサフルオロホスファートを添加した。混合物を室温で１時間撹拌してから、１０ｍＬの氷水で希釈した。生成固体を濾過により回収し、飽和炭酸ナトリウムと水で洗浄し、真空乾燥させた。ジクロロメタン−メタノール（勾配、１００：０〜９０：１０）で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、０．０７７ｇのトランス−４−（９−シクロペンチル−７，７−ジフルオロ−５−メチル−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−Ｎ−（４−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−３−メトキシ−ベンズアミド（Ｉ−６９）を白色固体として得た。
４−［４−（９−シクロペンチル−７，７−ジフルオロ−５−メチル−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−３−メトキシ−ベンゾイルアミノ］−ピペリジン−１−カルボン酸９Ｈ−フルオレン−９−イルメチルエステル（Ｉ−７０）
Figure 2011527667
 ０．１５ｇ（０．３４ミリモル）の４−（９−シクロペンチル−７，７−ジフルオロ−５−メチル−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−３−メトキシ−安息香酸（Ｉ−２２）、０．２４ｍＬ（１．３ミリモル）のエチルジイソプロピルアミンおよび０．１３ｇ（０．３７ミリモル）の４−アミノ−１−Ｆｍｏｃ−ピペリジン塩酸塩の５．０ｍＬジメチルホルムアミド溶液の混合物に、０．１６ｇ（０．３７ミリモル）の１−（ジ−１−ピロリジニルメチレン）−１Ｈ−ベンゾトリアゾリウム３−オキシドヘキサフルオロホスファートを添加した。混合物を室温で１時間撹拌してから、１０ｍＬの氷水で希釈した。生成固体を濾過により回収し、飽和炭酸ナトリウムと水で洗浄し、真空乾燥させて、０．２５ｇの４−［４−（９−シクロペンチル−７，７−ジフルオロ−５−メチル−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−３−メトキシ−ベンゾイルアミノ］−ピペリジン−１−カルボン酸９Ｈ−フルオレン−９−イルメチルエステル（Ｉ−７０）を白色固体として得た。
４−［４−（９−シクロペンチル−７，７−ジフルオロ−５−メチル−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−３−メトキシ−ベンゾイルアミノ］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（Ｉ−７１）
Figure 2011527667
 ０．２５ｇ（０．５６ミリモル）の４−（９−シクロペンチル−７，７−ジフルオロ−５−メチル−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−３−メトキシ−安息香酸（Ｉ−２２）、０．３０ｍＬ（１．７ミリモル）のエチルジイソプロピルアミンおよび０．１２ｇ（０．６２ミリモル）の４−アミノ−１−Ｂｏｃ−ピペリジンの４．０ｍＬジメチルホルムアミド溶液の混合物に、０．２７ｇ（０．６２ミリモル）の１−（ジ−１−ピロリジニルメチレン）−１Ｈ−ベンゾトリアゾリウム３−オキシドヘキサフルオロホスファートを添加した。混合物を室温で１時間撹拌してから、１０ｍＬの氷水で希釈した。生成固体を濾過により回収し、飽和炭酸ナトリウムと水で洗浄し、真空乾燥させた。ヘキサン−酢酸エチル（勾配、７０：３０〜０：１００）で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、０．２１ｇの４−［４−（９−シクロペンチル−７，７−ジフルオロ−５−メチル−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−３−メトキシ−ベンゾイルアミノ］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（Ｉ−７１）を白色固体として得た。
４−（９−シクロペンチル−７，７−ジフルオロ−５−メチル−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−３−メトキシ−Ｎ−ピペリジン−４−イル−ベンズアミド（Ｉ−７２）
Figure 2011527667
 ０．１７ｇ（０．２７ミリモル）の４−［４−（９−シクロペンチル−７，７−ジフルオロ−５−メチル−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−３−メトキシ−ベンゾイルアミノ］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（Ｉ−７１）の１０ｍＬジクロロメタン溶液に５ｍＬトリフルオロ酢酸を添加した。混合物を室温で１時間撹拌した。溶媒を減圧除去後、ジクロロメタンと飽和炭酸ナトリウムを添加した。混合物をジクロロメタンで３回抽出した。併合有機層を炭酸ナトリウムで３回、水で３回洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過して減圧濃縮した。ジクロロメタンとエーテル、続いてヘキサンを残渣に添加して沈殿物を得た。ヘキサンで洗浄しながら固体を濾過して回収し、０．１２５ｇの４−（９−シクロペンチル−７，７−ジフルオロ−５−メチル−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−３−メトキシ−Ｎ−ピペリジン−４−イル−ベンズアミド（Ｉ−７２）を白色固体として得た。
｛３−［４−（９−シクロペンチル−７，７−ジフルオロ−５−メチル−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−３−メトキシ−ベンゾイルアミノ］−プロピル｝−カルバミン酸９Ｈ−フルオレン−９−イルメチルエステル（Ｉ−７３）
Figure 2011527667
 ０．１０ｇ（０．２２ミリモル）の４−（９−シクロペンチル−７，７−ジフルオロ−５−メチル−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−３−メトキシ−安息香酸（Ｉ−２２）、０．１６ｍＬ（０．８８ミリモル）のエチルジイソプロピルアミンおよび０．０８２ｇ（０．２４ミリモル）のＮ−１−Ｆｍｏｃ−１，３−ジアミノプロパン塩酸塩の４．０ｍＬジメチルホルムアミド溶液の混合物に、０．１１ｇ（０．２５ミリモル）の１−（ジ−１−ピロリジニルメチレン）−１Ｈ−ベンゾトリアゾリウム３−オキシドヘキサフルオロホスファートを添加した。混合物を室温で１時間撹拌してから、１０ｍＬの氷水で希釈した。生成固体を濾過により回収し、飽和炭酸ナトリウムと水で洗浄し、真空乾燥させて、０．１５ｇの｛３−［４−（９−シクロペンチル−７，７−ジフルオロ−５−メチル−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−３−メトキシ−ベンゾイルアミノ］−プロピル｝−カルバミン酸９Ｈ−フルオレン−９−イルメチルエステル（Ｉ−７３）を白色固体として得た。
Ｎ−（３−アミノ−プロピル）−４−（９−シクロペンチル−７，７−ジフルオロ−５−メチル−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−３−メトキシ−ベンズアミド（Ｉ−７４）
Figure 2011527667
 ０．１２ｇ（０．１６ミリモル）の｛３−［４−（９−シクロペンチル−７，７−ジフルオロ−５−メチル−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−３−メトキシ−ベンゾイルアミノ］−プロピル｝−カルバミン酸９Ｈ−フルオレン−９−イルメチルエステル（Ｉ−７３）の２ｍＬジクロロメタン懸濁液に、０．４ｍＬピペリジンを添加した。混合物を室温で１時間撹拌してから、揮発成分を減圧除去した。ジクロロメタン−メタノール（勾配、１００：０〜０：１００）で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、０．０２７ｇのＮ−（３−アミノ−プロピル）−４−（９−シクロペンチル−７，７−ジフルオロ−５−メチル−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−３−メトキシ−ベンズアミド（Ｉ−７４）を白色固体として得た。
４−（９−シクロペンチル−７，７−ジフルオロ−５−メチル−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−Ｎ−［１−（２−フルオロ−エチル）−ピペリジン−４−イル］−３−メトキシ−ベンズアミド（Ｉ−７５）
Figure 2011527667
 ０．０８ｇ（０．２５ミリモル）の２−クロロ−９−シクロペンチル−７，７−ジフルオロ−５−メチル−５，７，８，９−テトラヒドロ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−６−オン（ＶＩＩ−２０）および０．０７５ｇ（０．２５ミリモル）の４−アミノ−Ｎ−［１−（２−フルオロ−エチル）−ピペリジン−４−イル］−３−メトキシ−ベンズアミドおよび０．０７２ｇ（０．３８ミリモル）のｐ−トルエンスルホン酸一水和物の３ｍＬイソプロパノール溶液の混合物を密封管中、１４０℃で一晩撹拌した。混合物を冷却し、ジクロロメタンと飽和炭酸ナトリウムを添加した。混合物をジクロロメタンで２回抽出した。併合有機層を炭酸ナトリウムで３回、ブラインで３回洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過して減圧濃縮した。ジクロロメタン−メタノール（勾配、１００：０〜９０：１０）で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、０．０８０ｇの４−（９−シクロペンチル−７，７−ジフルオロ−５−メチル−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−Ｎ−［１−（２−フルオロ−エチル）−ピペリジン−４−イル］−３−メトキシ−ベンズアミド（Ｉ−７５）を得た。
４−（９−シクロペンチル−７，７−ジフルオロ−５−メチル−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−Ｎ−［１−（３−メタンスルホニル−プロピル）−ピペリジン−４−イル］−３−メトキシ−ベンズアミド（Ｉ−７６）
Figure 2011527667
 ０．０８ｇ（０．２５ミリモル）の２−クロロ−９−シクロペンチル−７，７−ジフルオロ−５−メチル−５，７，８，９−テトラヒドロ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−６−オン（ＶＩＩ−２０）および０．１１２ｇ（０．３０ミリモル）の４−アミノ−Ｎ−［１−（３−メタンスルホニル−プロピル）−ピペリジン−４−イル］−３−メトキシ−ベンズアミドおよび０．０７２ｇ（０．３８ミリモル）のｐ−トルエンスルホン酸一水和物の３ｍＬイソプロパノール溶液の混合物を密封管中、１４０℃で一晩撹拌した。冷却後、ジクロロメタンと飽和炭酸ナトリウムを添加した。混合物をジクロロメタンで２回抽出した。併合有機層を炭酸ナトリウム溶液で３回、ブラインで３回洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過して減圧濃縮した。ジクロロメタン−メタノール（勾配、１００：０〜８５：１５）で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、０．１１ｇの４−（９−シクロペンチル−７，７−ジフルオロ−５−メチル−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−Ｎ−［１−（３−メタンスルホニル−プロピル）−ピペリジン−４−イル］−３−メトキシ−ベンズアミド（Ｉ−７６）を白色固体として得た。
４−（９−シクロペンチル−７，７−ジフルオロ−５−メチル−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−３−メトキシ−Ｎ−［１−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−ピペリジン−４−イル］−ベンズアミド（Ｉ−７７）
Figure 2011527667
 １．０ｇ（０．００５モル）の４−Ｂｏｃ−アミノピペリジンおよび２．７８ｍＬ（０．０２０モル）のトリエチルアミンの１４ｍＬテトラヒドロフラン懸濁液に、１．１６ｇ（０．００５モル）のトリフルオロ−メタンスルホン酸２，２，２−トリフルオロ−エチルエステルを添加した。７５℃で一晩撹拌後、混合物を冷却して飽和炭酸ナトリウムを添加した。混合物をジクロロメタンで３回抽出した。併合有機層を飽和炭酸ナトリウムで３回、ブラインで３回洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過して減圧濃縮した。酢酸エチル−ヘキサン（勾配、１００：０〜２０：８０）で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、１．２７ｇの［１−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−ピペリジン−４−イル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを白色固体として得た。
１．２６ｇ（０．００４５モル）の［１−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−ピペリジン−４−イル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの１０ｍＬ ４Ｍ ＨＣｌのジオキサン懸濁液を室温で２４時間撹拌した。揮発成分を減圧除去し、メタノール、エーテルを順に残渣に添加した。生成固体を濾過により回収し、エーテルで洗浄して、０．９２ｇの１−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−ピペリジン−４−イルアミン塩酸塩を白色固体として得た。
０．１０ｇ（０．２２ミリモル）の４−（９−シクロペンチル−７，７−ジフルオロ−５−メチル−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−３−メトキシ−安息香酸（Ｉ−２２）、０．２０ｍＬ（１．１ミリモル）のエチルジイソプロピルアミンおよび０．０６８ｇ（０．２６ミリモル）の１−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−ピペリジン−４−イルアミン塩酸塩の４．０ｍＬジメチルホルムアミド溶液の混合物に、０．１１ｇ（０．２５ミリモル）の１−（ジ−１−ピロリジニルメチレン）−１Ｈ−ベンゾトリアゾリウム３−オキシドヘキサフルオロホスファートを添加した。混合物を室温で１時間撹拌してから、１０ｍＬの氷水で希釈した。混合物をジクロロメタンで３回抽出した。併合有機層を炭酸ナトリウム溶液で３回、ブラインで３回洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過して減圧濃縮した。ヘキサン−酢酸エチル（勾配、８０：２０〜０：１００）で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、０．１１ｇの４−（９−シクロペンチル−７，７−ジフルオロ−５−メチル−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−３−メトキシ−Ｎ−［１−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−ピペリジン−４−イル］−ベンズアミド（Ｉ−７７）を白色固体として得た。
４−（９−シクロペンチル−７，７−ジフルオロ−５−メチル−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−Ｎ−（３−ジメチルアミノ−プロピル）−３−メトキシ−ベンズアミド（Ｉ−７８）
Figure 2011527667
 ０．０８２７ｇ（０．１８５ミリモル）の４−（９−シクロペンチル−７，７−ジフルオロ−５−メチル−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−３−メトキシ−安息香酸（Ｉ−２２）、０．０７７３ｇ（０．２０ミリモル）の１−［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジニウム−３−オキシドヘキサフルオロホスファート、２ｍＬジクロロメタンの混合物に、０．１１ｍＬトリエチルアミン、０．０５ｍＬ Ｎ１，Ｎ１−ジメチル−３−プロパンジアミンを順に添加した。２時間後、６ｍＬジクロロメタン、４ｍＬ水および０．２ｍＬの１Ｍ水酸化ナトリウムを添加した。ジクロロメタン層を無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過して減圧濃縮した。残渣を酢酸エチル−メタノール−水酸化アンモニウム（７５：２５：２）で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、０．０４７２ｇの４−（９−シクロペンチル−７，７−ジフルオロ−５−メチル−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−Ｎ−（３−ジメチルアミノ−プロピル）−３−メトキシ−ベンズアミド（Ｉ−７８）を得た。
４−（９−シクロペンチル−７，７−ジフルオロ−５−メチル−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−３−メトキシ−Ｎ−（３−モルホリン−４−イル−プロピル）−ベンズアミド（Ｉ−７９）
Figure 2011527667
 ０．０８０ｇ（０．１８ミリモル）の４−（９−シクロペンチル−７，７−ジフルオロ−５−メチル−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−３−メトキシ−安息香酸（Ｉ−２２）、０．０８４９ｇ（０．２２ミリモル）の１−［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジニウム−３−オキシドヘキサフルオロホスファート、２ｍＬジクロロメタンの混合物に、０．１１ｍＬトリエチルアミン、０．０５ｍＬの３−モルホリン−４−イル−プロピルアミンを順に添加した。２時間後、６ｍＬジクロロメタン、４ｍＬ水および０．２ｍＬの１Ｍ水酸化ナトリウムを添加した。ジクロロメタン層を無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過して減圧濃縮した。残渣を酢酸エチル−メタノール−水酸化アンモニウム（９１：９：０．８）で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、０．０６０８ｇの４−（９−シクロペンチル−７，７−ジフルオロ−５−メチル−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−３−メトキシ−Ｎ−（３−モルホリン−４−イル−プロピル）−ベンズアミド（Ｉ−７９）を得た。
４−（９−シクロペンチル−７，７−ジフルオロ−５−メチル−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−３−メトキシ−Ｎ−（３−ピロリジン−１−イル−プロピル）−ベンズアミド（Ｉ−８０）
Figure 2011527667
 ０．０５２４ｇ（０．１１７ミリモル）の４−（９−シクロペンチル−７，７−ジフルオロ−５−メチル−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−３−メトキシ−安息香酸（Ｉ−２２）、０．０４９ｇ（０．１３ミリモル）の１−［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジニウム−３−オキシドヘキサフルオロホスファート、２ｍＬジクロロメタンの混合物に、０．１１ｍＬトリエチルアミン、０．０１７４ｇの３−ピロリジン−１−イル−プロピルアミンを順に添加した。２時間後、６ｍＬジクロロメタン、４ｍＬ水および０．２ｍＬの１Ｍ水酸化ナトリウムを添加した。ジクロロメタン層を無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過して減圧濃縮した。残渣を酢酸エチル−メタノール−水酸化アンモニウム（８３：１７：１．５）で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、０．０３０３ｇの４−（９−シクロペンチル−７，７−ジフルオロ−５−メチル−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−３−メトキシ−Ｎ−（３−ピロリジン−１−イル−プロピル）−ベンズアミド（Ｉ−８０）を得た。
Ｒ−３−［４−（９−シクロペンチル−７，７−ジフルオロ−５−メチル−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−３−メトキシ−ベンゾイルアミノ］−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（Ｉ−８１）
Figure 2011527667
 ０．０７４９ｇ（０．１６７ミリモル）の４−（９−シクロペンチル−７，７−ジフルオロ−５−メチル−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−３−メトキシ−安息香酸（Ｉ−２２）、０．０６３６ｇ（０．１６７ミリモル）の１−［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジニウム−３−オキシドヘキサフルオロホスファート、３ｍＬジクロロメタンの混合物に、０．０７ｍＬトリエチルアミン、０．０３７３ｇ（０．２０ミリモル）のＲ−３−アミノ−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを順に添加した。２時間後、６ｍＬジクロロメタン、４ｍＬ水および０．２ｍＬの１Ｍ水酸化ナトリウムを添加した。ジクロロメタン層を無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過して減圧濃縮した。残渣をヘキサン−酢酸エチル（勾配、４０：６０〜０：１００）で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、０．０４１４ｇのＲ−３−［４−（９−シクロペンチル−７，７−ジフルオロ−５−メチル−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−３−メトキシ−ベンゾイルアミノ］−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（Ｉ−８１）を得た。
Ｓ−３−［４−（９−シクロペンチル−７，７−ジフルオロ−５−メチル−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−３−メトキシ−ベンゾイルアミノ］−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（Ｉ−８２）
Figure 2011527667
 ０．０７３４ｇ（０．１６４ミリモル）の４−（９−シクロペンチル−７，７−ジフルオロ−５−メチル−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−３−メトキシ−安息香酸（Ｉ−２２）、０．０６２３ｇ（０．１６４ミリモル）の１−［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジニウム−３−オキシドヘキサフルオロホスファート、３ｍＬジクロロメタンの混合物に、０．０７ｍＬトリエチルアミン、０．０３７３ｇ（０．２０ミリモル）のＲ−３−アミノ−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを順に添加した。２時間後、６ｍＬジクロロメタン、４ｍＬ水および０．２ｍＬの１Ｍ水酸化ナトリウムを添加した。ジクロロメタン層を無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過して減圧濃縮した。残渣をヘキサン−酢酸エチル（勾配、４０：６０〜０：１００）で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、０．０５０６ｇのＳ−３−［４−（９−シクロペンチル−７，７−ジフルオロ−５−メチル−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−３−メトキシ−ベンゾイルアミノ］−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（Ｉ−８２）を得た。
Ｓ−４−（９−シクロペンチル−７，７−ジフルオロ−５−メチル−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−３−メトキシ−Ｎ−（Ｓ）−ピロリジン−３−イル−ベンズアミド（Ｉ−８３）
Figure 2011527667
 ０．０２７ｇ（０．０４４ミリモル）のＳ−３−［４−（９−シクロペンチル−７，７−ジフルオロ−５−メチル−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−３−メトキシ−ベンゾイルアミノ］−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルＩ−８２、２．１２５ｍＬジクロロメタンおよび０．３７５ｍＬトリフルオロ酢酸の混合物を一晩撹拌してから、減圧濃縮した。残渣をジクロロメタンで希釈して、１．０Ｍ水酸化ナトリウムで０℃で中和した。ジクロロメタン層を無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過して減圧濃縮した。残渣を酢酸エチル−メタノール−水酸化アンモニウム（８３：１７：１．５）で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、０．００３２ｇのＳ−４−（９−シクロペンチル−７，７−ジフルオロ−５−メチル−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−３−メトキシ−Ｎ−（Ｓ）−ピロリジン−３−イル−ベンズアミド（Ｉ−８３）を得た。
４−（９−シクロペンチル−７，７−ジフルオロ−５−メチル−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−３−メトキシ−Ｎ−（３−ピペリジン−１−イル−プロピル）−ベンズアミド（Ｉ−８４）
Figure 2011527667
 ０．０５１ｇ（０．１１４ミリモル）の４−（９−シクロペンチル−７，７−ジフルオロ−５−メチル−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−３−メトキシ−安息香酸（Ｉ−２２）、０．０４３３ｇ（０．１１４ミリモル）の１−［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジニウム−３−オキシドヘキサフルオロホスファート、２．５ｍＬジクロロメタンの混合物に、０．０５ｍＬトリエチルアミン、０．０１６２ｇ（０．１１４ミリモル）の３−ピペリジン−１−イル−プロピルアミンを順に添加した。２時間後、６ｍＬジクロロメタン、４ｍＬ水および０．２ｍＬの１Ｍ水酸化ナトリウムを添加した。ジクロロメタン層を無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過して減圧濃縮した。残渣を酢酸エチル−メタノール−水酸化アンモニウム（９１：９：０．７５）で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、０．０４３１ｇの４−（９−シクロペンチル−７，７−ジフルオロ−５−メチル−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−３−メトキシ−Ｎ−（３−ピペリジン−１−イル−プロピル）−ベンズアミド（Ｉ−８４）を得た。
４−（９−シクロペンチル−７，７−ジフルオロ−５−メチル−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−３−メトキシ−Ｎ−（１，２，２，６，６−ペンタメチル−ピペリジン−４−イル）−ベンズアミド（Ｉ−８５）
Figure 2011527667
 ０．０５１ｇ（０．１１４ミリモル）の４−（９−シクロペンチル−７，７−ジフルオロ−５−メチル−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−３−メトキシ−安息香酸（Ｉ−２２）、０．０４３３ｇ（０．１１４ミリモル）の１−［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジニウム−３−オキシドヘキサフルオロホスファート、２．５ｍＬジクロロメタンの混合物に、０．０５ｍＬトリエチルアミン、０．０１９４ｇ（０．１１４ミリモル）の１，２，２，６，６−ペンタメチル−ピペリジン−４−イルアミンを順に添加した。２時間後、６ｍＬジクロロメタン、４ｍＬ水および０．２ｍＬの１Ｍ水酸化ナトリウムを添加した。ジクロロメタン層を無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過して減圧濃縮した。残渣を酢酸エチル−メタノール−水酸化アンモニウム（８３：１７：１．５）で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、０．０４５ｇのＳ−３−［４−（９−シクロペンチル−７，７−ジフルオロ−５−メチル−６−４−（９−シクロペンチル−７，７−ジフルオロ−５−メチル−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−３−メトキシ−Ｎ−（１，２，２，６，６−ペンタメチル−ピペリジン−４−イル）−ベンズアミド（Ｉ−８５）を得た。
３−［４−（９−シクロペンチル−７，７−ジフルオロ−５−メチル−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−３−メトキシ−ベンゾイルアミノ］−アゼチジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（Ｉ−８６）
Figure 2011527667
 ０．０９０ｇ（０．２ミリモル）の４−（９−シクロペンチル−７，７−ジフルオロ−５−メチル−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−３−メトキシ−安息香酸（Ｉ−２２）、０．０７６４ｇ（０．２ミリモル）の１−［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジニウム−３−オキシドヘキサフルオロホスファート、３ｍＬジクロロメタンの混合物に、０．０８ｍＬトリエチルアミン、０．０３４４ｇ（０．２ミリモル）の３−アミノ−アゼチジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを順に添加した。２時間後、６ｍＬジクロロメタン、４ｍＬ水および０．２ｍＬの１Ｍ水酸化ナトリウムを添加した。ジクロロメタン層を無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過して減圧濃縮した。残渣をヘキサン−酢酸エチル（勾配、６０：４０〜０：１００）で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、０．０５２３ｇの３−［４−（９−シクロペンチル−７，７−ジフルオロ−５−メチル−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−３−メトキシ−ベンゾイルアミノ］−アゼチジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（Ｉ−８６）を得た。
４−（９−シクロペンチル−７，７−ジフルオロ−５−メチル−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−３−メトキシ−Ｎ−［３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−プロピル］−ベンズアミド（Ｉ−８７）
Figure 2011527667
 ０．０５０ｇ（０．１１ミリモル）の４−（９−シクロペンチル−７，７−ジフルオロ−５−メチル−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−３−メトキシ−安息香酸（Ｉ−２２）、０．０４３ｇ（０．１１ミリモル）の１−［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジニウム−３−オキシドヘキサフルオロホスファート、２．５ｍＬジクロロメタンの混合物に、０．０５ｍＬトリエチルアミン、０．０１７３ｇ（０．１１ミリモル）の３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−プロピルアミンを順に添加した。２時間後、６ｍＬジクロロメタン、４ｍＬ水および０．２ｍＬの１Ｍ水酸化ナトリウムを添加した。ジクロロメタン層を無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過して減圧濃縮した。残渣を酢酸エチル−メタノール−水酸化アンモニウム（８３：１７：１．５）で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、０．０３３３ｇの４−（９−シクロペンチル−７，７−ジフルオロ−５−メチル−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−３−メトキシ−Ｎ−［３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−プロピル］−ベンズアミド（Ｉ−８７）を得た。
Ｎ−［１−（２−アミノ−２−メチル−プロピオニル）−ピペリジン−４−イル］−４−（９−シクロペンチル−７，７−ジフルオロ−５−メチル−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−３−メトキシ−ベンズアミド（Ｉ−８８）
Figure 2011527667
 ０．２６５ｇ（０．５９ミリモル）の４−（９−シクロペンチル−７，７−ジフルオロ−５−メチル−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−３−メトキシ−安息香酸（Ｉ−２２）、０．２２５６ｇ（０．５９ミリモル）の１−［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジニウム−３−オキシドヘキサフルオロホスファート、８ｍＬジクロロメタンの混合物に、０．２５ｍＬトリエチルアミン、０．１１８１ｇ（０．５９ミリモル）の４−アミノ−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを順に添加した。一晩撹拌後、１６ｍＬジクロロメタン、１４ｍＬ水および０．８ｍＬの１Ｍ水酸化ナトリウムを添加した。ジクロロメタン層を無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過して減圧濃縮した。残渣をヘキサン−酢酸エチル（勾配、４０：６０〜１０：９０）で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、０．２２７８ｇの４−［４−（９−シクロペンチル−７，７−ジフルオロ−５−メチル−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−３−メトキシ−ベンゾイルアミノ］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを得た。
中間体を８ｍＬジクロロメタンと１ｍＬトリフルオロ酢酸と共に一晩撹拌してから、減圧濃縮した。残渣を水と１ｍＬの３．０Ｍ ＨＣｌで希釈し、固体を水で洗浄しながら濾過して回収した。固体（６２．６ｍｇ）を４ｍＬジクロロメタン中で懸濁して、０．０２６４ｇの２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−メチル−プロピオン酸、およびそれに続いて０．０４９４ｇの１−［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジニウム−３−オキシドヘキサフルオロホスファートと０．１ｍＬトリエチルアミンを添加した。一晩撹拌後、８ｍＬジクロロメタン、４ｍＬ水および０．２ｍＬの１Ｍ水酸化ナトリウムを添加した。ジクロロメタン層を無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過して減圧濃縮した。残渣を１．３７５ｍＬジクロロメタンと０．１２５ｍＬトリフルオロ酢酸と共に３時間撹拌してから、減圧濃縮した。残渣をジクロロメタンで希釈して、１．０Ｍ水酸化ナトリウムで０℃で中和した。ジクロロメタン層を無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過して減圧濃縮した。残渣を酢酸エチル−メタノール−水酸化アンモニウム（９１：９：０．５）で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、０．０３５５ｇのＮ−［１−（２−アミノ−２−メチル−プロピオニル）−ピペリジン−４−イル］−４−（９−シクロペンチル−７，７−ジフルオロ−５−メチル−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−３−メトキシ−ベンズアミド（Ｉ−８８）を得た。
Ｒ−４−（９−シクロペンチル−７，７−ジフルオロ−５−メチル−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−３−メトキシ−Ｎ−（２−オキソ−ピペリジン−４−イル）−ベンズアミド（Ｉ−８９）
Figure 2011527667
 ０．０６６ｇ（０．１１ミリモル）の４−（９−シクロペンチル−７，７−ジフルオロ−５−メチル−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−３−メトキシ−安息香酸（Ｉ−２２）、０．０４６ｇ（０．１１ミリモル）の１−［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジニウム−３−オキシドヘキサフルオロホスファート、２．５ｍＬジクロロメタンの混合物に、０．０７ｍＬトリエチルアミン、０．０１８２ｇ（０．１２ミリモル）のＲ−４−アミノ−ピペリジン−２−オン二塩酸塩を順に添加した。一晩撹拌後、混合物を減圧濃縮した。残渣をアセトニトリル−水（勾配、５：９５〜０：１００）で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、０．０１８４ｇのＲ−４−（９−シクロペンチル−７，７−ジフルオロ−５−メチル−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−３−メトキシ−Ｎ−（２−オキソ−ピペリジン−４−イル）−ベンズアミド（Ｉ−８９）を得た。
Ｓ−４−（９−シクロペンチル−７，７−ジフルオロ−５−メチル−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−３−メトキシ−Ｎ−（２−オキソ−ピペリジン−４−イル）−ベンズアミド（Ｉ−９０）
Figure 2011527667
 ０．０７２ｇ（０．１１ミリモル）の４−（９−シクロペンチル−７，７−ジフルオロ−５−メチル−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−３−メトキシ−安息香酸（Ｉ−２２）、０．０５０ｇ（０．１３ミリモル）の１−［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジニウム−３−オキシドヘキサフルオロホスファート、２．５ｍＬジクロロメタンの混合物に、０．０７ｍＬトリエチルアミン、０．０１９９ｇ（０．１３ミリモル）のＳ−４−アミノ−ピペリジン−２−オン二塩酸塩を順に添加した。一晩撹拌後、混合物を減圧濃縮した。残渣をアセトニトリル−水（勾配、５：９５〜０：１００）で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、０．０３０８ｇのＳ−４−（９−シクロペンチル−７，７−ジフルオロ−５−メチル−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−３−メトキシ−Ｎ−（２−オキソ−ピペリジン−４−イル）−ベンズアミド（Ｉ−９０）を得た。
３−｛［４−（９−シクロペンチル−７，７−ジフルオロ−５−メチル−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−３−メトキシ−ベンゾイルアミノ］−メチル｝−アゼチジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（Ｉ−９１）
Figure 2011527667
 ０．０９７ｇ（０．１５ミリモル）の４−（９−シクロペンチル−７，７−ジフルオロ−５−メチル−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−３−メトキシ−安息香酸（Ｉ−２２）、０．０６３４ｇ（０．１７ミリモル）の１−［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジニウム−３−オキシドヘキサフルオロホスファート、３ｍＬジクロロメタンの混合物に、０．１３ｍＬトリエチルアミン、０．０３１７ｇ（０．１７ミリモル）の３−アミノメチル−アゼチジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを順に添加した。１時間後、４ｍＬジクロロメタン、４ｍＬ水および０．２ｍＬの１Ｍ水酸化ナトリウムを添加した。ジクロロメタン層を無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過して減圧濃縮した。残渣をヘキサン−酢酸エチル（勾配、１００：０〜０：１００）で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、０．０７１４ｇの３−｛［４−（９−シクロペンチル−７，７−ジフルオロ−５−メチル−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−３−メトキシ−ベンゾイルアミノ］−メチル｝−アゼチジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（Ｉ−９１）を得た。
３−｛［４−（９−シクロペンチル−７，７−ジフルオロ−５−メチル−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−３−メトキシ−ベンゾイルアミノ］−メチル｝−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（Ｉ−９２）
Figure 2011527667
 ０．０９７ｇ（０．１５ミリモル）の４−（９−シクロペンチル−７，７−ジフルオロ−５−メチル−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−３−メトキシ−安息香酸（Ｉ−２２）、０．０６３４ｇ（０．１７ミリモル）の１−［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジニウム−３−オキシドヘキサフルオロホスファート、３ｍＬジクロロメタンの混合物に、０．１３ｍＬトリエチルアミン、０．０３１７ｇ（０．１７ミリモル）の３−アミノメチル−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを順に添加した。１時間後、４ｍＬジクロロメタン、４ｍＬ水および０．２ｍＬの１Ｍ水酸化ナトリウムを添加した。ジクロロメタン層を無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過して減圧濃縮した。残渣をヘキサン−酢酸エチル（勾配、１００：０〜０：１００）で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、０．０７４８ｇの３−｛［４−（９−シクロペンチル−７，７−ジフルオロ−５−メチル−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−３−メトキシ−ベンゾイルアミノ］−メチル｝−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（Ｉ−９２）を得た。
４−（９−シクロペンチル−７，７−ジフルオロ−５−メチル−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−３−メトキシ−Ｎ−ピロリジン−３−イルメチル−ベンズアミド（Ｉ−９３）
Figure 2011527667
 ０．０５０ｇ（０．０７９ミリモル）の３−｛［４−（９−シクロペンチル−７，７−ジフルオロ−５−メチル−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−３−メトキシ−ベンゾイルアミノ］−メチル｝−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（Ｉ−９２）、２．５ｍＬクロロホルムおよび０．５ｍＬトリフルオロ酢酸の混合物を２時間撹拌してから、減圧濃縮した。残渣をジクロロメタンで希釈して、１．０Ｍ水酸化ナトリウムで０℃で中和した。ジクロロメタン層を無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過して減圧濃縮し、０．０２７４ｇの４−（９−シクロペンチル−７，７−ジフルオロ−５−メチル−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−３−メトキシ−Ｎ−ピロリジン−３−イルメチル−ベンズアミド（Ｉ−９３）を得た。
４−｛３−［４−（９−シクロペンチル−７，７−ジフルオロ−５−メチル−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−３−メトキシ−ベンゾイルアミノ］−プロピル｝−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（Ｉ−９４）
Figure 2011527667
 ０．１０５ｇ（０．２３ミリモル）の４−（９−シクロペンチル−７，７−ジフルオロ−５−メチル−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−３−メトキシ−安息香酸（Ｉ−２２）、０．０９８８ｇ（０．２６ミリモル）の１−［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジニウム−３−オキシドヘキサフルオロホスファート、１ｍＬジクロロメタンの混合物に、０．２ｍＬトリエチルアミン、０．０１９９ｇ（０．１３ミリモル）の４−（３−アミノ−プロピル）−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを順に添加した。１時間半撹拌後、混合物を減圧濃縮した。残渣をアセトニトリル−水（勾配、５：９５〜０：１００）で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、０．０６０９ｇの４−｛３−［４−（９−シクロペンチル−７，７−ジフルオロ−５−メチル−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−３−メトキシ−ベンゾイルアミノ］−プロピル｝−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（Ｉ−９４）を得た。
４−（９−シクロペンチル−７，７−ジフルオロ−５−メチル−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−３−メトキシ−Ｎ−（３−ピペラジン−１−イル−プロピル）−ベンズアミド（Ｉ−９５）
Figure 2011527667
 ０．０２４５ｇ（０．０３５ミリモル）の４−｛３−［４−（９−シクロペンチル−７，７−ジフルオロ−５−メチル−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−３−メトキシ−ベンゾイルアミノ］−プロピル｝−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（Ｉ−９４）、２．２５ｍＬジクロロメタンおよび０．２５ｍＬトリフルオロ酢酸の混合物を２時間撹拌してから、減圧濃縮した。残渣をメタノールで希釈して、１．０Ｍ水酸化ナトリウムで０℃で中和した。メタノール溶液をアセトニトリル−水（勾配、１：９９〜９０：１０）で溶出する逆相シリカゲルクロマトグラフィーで精製して、０．０１６２ｇの４−（９−シクロペンチル−７，７−ジフルオロ−５−メチル−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−３−メトキシ−Ｎ−（３−ピペラジン−１−イル−プロピル）−ベンズアミド（Ｉ−９５）を得た。
４−（９−シクロペンチル−７，７−ジフルオロ−５−メチル−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−Ｎ−｛３−［４−（２−ヒドロキシ−エチル）−ピペラジン−１−イル］−プロピル｝−３−メトキシ−ベンズアミド（Ｉ−９６）
Figure 2011527667
 ０．０５１ｇ（０．１１ミリモル）の４−（９−シクロペンチル−７，７−ジフルオロ−５−メチル−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−３−メトキシ−安息香酸（Ｉ−２２）、０．０４９４ｇ（０．１３ミリモル）の１−［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジニウム−３−オキシドヘキサフルオロホスファート、０．６ｍＬジクロロメタン、０．６ｍＬジメチルホルムアミドの混合物に、０．１２ｍＬトリエチルアミン、０．０２３５ｇ（０．１３ミリモル）の２−［４−（３−アミノ−プロピル）−ピペラジン−１−イル］−エタノールを順に添加した。１時間半撹拌後、混合物を減圧濃縮した。残渣をアセトニトリル−水（勾配、５：９５〜０：１００）で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、０．００５４ｇの４−（９−シクロペンチル−７，７−ジフルオロ−５−メチル−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−Ｎ−｛３−［４−（２−ヒドロキシ−エチル）−ピペラジン−１−イル］−プロピル｝−３−メトキシ−ベンズアミド（Ｉ−９６）を得た。
シス−｛４−［４−（９−シクロペンチル−７，７−ジフルオロ−５−メチル−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−３−メトキシ−ベンゾイルアミノ］−シクロヘキシル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（Ｉ−９７）
Figure 2011527667
 ０．１１２ｇ（０．１５ミリモル）の４−（９−シクロペンチル−７，７−ジフルオロ−５−メチル−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−３−メトキシ−安息香酸（Ｉ−２２）、０．０９９ｇ（０．２７ミリモル）の１−［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジニウム−３−オキシドヘキサフルオロホスファート、２ｍＬジクロロメタンの混合物に、０．３ｍＬトリエチルアミン、０．０５１ｇ（０．２４ミリモル）のシス−（４−アミノ−シクロヘキシル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを順に添加した。３時間後、４ｍＬジクロロメタン、４ｍＬ水および０．２ｍＬの１Ｍ水酸化ナトリウムを添加した。ジクロロメタン層を無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過して減圧濃縮した。残渣をヘキサン−酢酸エチル（勾配、１００：０〜０：１００）で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、０．０６７３ｇのシス−｛４−［４−（９−シクロペンチル−７，７−ジフルオロ−５−メチル−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−３−メトキシ−ベンゾイルアミノ］−シクロヘキシル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（Ｉ−９７）を得た。
シス−Ｎ−（４−アミノ−シクロヘキシル）−４−（９−シクロペンチル−７，７−ジフルオロ−５−メチル−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−３−メトキシ−ベンズアミド（Ｉ−９８）
Figure 2011527667
 ０．０４６ｇ（０．０７ミリモル）のシス−｛４−［４−（９−シクロペンチル−７，７−ジフルオロ−５−メチル−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−３−メトキシ−ベンゾイルアミノ］−シクロヘキシル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（Ｉ−９７）、２．２５ｍＬジクロロメタンおよび０．２５ｍＬトリフルオロ酢酸の混合物を１時間半撹拌してから、減圧濃縮した。残渣をメタノールで希釈して、１．０Ｍ水酸化ナトリウムで０℃で中和した。メタノール溶液をアセトニトリル−水（勾配、１：９９〜９０：１０）で溶出する逆相シリカゲルクロマトグラフィーで精製して、０．０２２６ｇのシス−Ｎ−（４−アミノ−シクロヘキシル）−４−（９−シクロペンチル−７，７−ジフルオロ−５−メチル−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−３−メトキシ−ベンズアミド（Ｉ−９８）を得た。
４−（９−シクロペンチル−７，７−ジフルオロ−５−メチル−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−３−メトキシ−Ｎ−（１−メチル−アゼチジン−３−イル）−ベンズアミド（Ｉ−９９）
Figure 2011527667
 ０．０４５ｇ（０．１ミリモル）の４−（９−シクロペンチル−７，７−ジフルオロ−５−メチル−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−３−メトキシ安息香酸（Ｉ−２２）、０．０４２ｇ（０．１１０ミリモル）の１−［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジニウム−３−オキシドヘキサフルオロホスファート、０．０５２ｍＬ（０．３００ミリモル）のエチルジイソプロピルアミンおよび１．０ｍＬジメチルホルムアミドの混合物を５分間撹拌してから、０．０１ｇ（０．１２ミリモル）の１−メチル−アゼチジン−３−イルアミンを添加した。混合物を３時間撹拌してから、１０ｍＬ水＋２ｍＬ重炭酸ナトリウム飽和水溶液で希釈し、次いで１０ｍＬ酢酸エチルで３回抽出した。併合抽出物をブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過して減圧濃縮した。残渣を水−アセトニトリル（勾配、０：１００〜８０：２０）で溶出する逆相シリカゲルクロマトグラフィーで精製して、０．０４ｇの４−（９−シクロペンチル−７，７−ジフルオロ−５−メチル−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−３−メトキシ−Ｎ−（１−メチル−アゼチジン−３−イル）−ベンズアミド（Ｉ−９９）を白色固体として得た。
Ｎ−（（Ｓ）−１−ベンジル−ピロリジン−３−イル）−４−（９−シクロペンチル−７，７−ジフルオロ−５−メチル−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−３−メトキシ−ベンズアミド（Ｉ−１００）
Figure 2011527667
 ０．０４５ｇ（０．１ミリモル）の４−（９−シクロペンチル−７，７−ジフルオロ−５−メチル−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−３−メトキシ安息香酸（Ｉ−２２）、０．０４２ｇ（０．１１０ミリモル）の１−［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジニウム−３−オキシドヘキサフルオロホスファート、０．０５２ｍＬ（０．３００ミリモル）のエチルジイソプロピルアミンおよび１．０ｍＬジメチルホルムアミドの混合物を５分間撹拌してから、０．０２１ｇ（０．１２ミリモル）の（Ｓ）−１−ベンジル−ピロリジン−３−イルアミンを添加した。混合物を３時間撹拌してから、１０ｍＬ水＋２ｍＬ重炭酸ナトリウム飽和水溶液で希釈し、次いで１０ｍＬ酢酸エチルで３回抽出した。併合抽出物をブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過して減圧濃縮した。残渣を水−アセトニトリル（勾配、０：１００〜８０：２０）で溶出する逆相シリカゲルクロマトグラフィーで精製して、０．０５１ｇのＮ−（（Ｓ）−１−ベンジル−ピロリジン−３−イル）−４−（９−シクロペンチル−７，７−ジフルオロ−５−メチル−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−３−メトキシ−ベンズアミド（Ｉ−１００）を白色固体として得た。
Ｎ−（（Ｒ）−１−ベンジル−ピロリジン−３−イル）−４−（９−シクロペンチル−７，７−ジフルオロ−５−メチル−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−３−メトキシ−ベンズアミド（Ｉ−１０１）
Figure 2011527667
 ０．０４５ｇ（０．１ミリモル）の４−（９−シクロペンチル−７，７−ジフルオロ−５−メチル−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−３−メトキシ安息香酸（Ｉ−２２）、０．０４２ｇ（０．１１０ミリモル）の１−［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジニウム−３−オキシドヘキサフルオロホスファート、０．０５２ｍＬ（０．３００ミリモル）のエチルジイソプロピルアミンおよび１．０ｍＬジメチルホルムアミドの混合物を５分間撹拌してから、０．０２１ｇ（０．１２ミリモル）の（Ｒ）−１−ベンジル−ピロリジン−３−イルアミンを添加した。混合物を３時間撹拌してから、１０ｍＬ水＋２ｍＬ重炭酸ナトリウム飽和水溶液で希釈し、次いで１０ｍＬ酢酸エチルで３回抽出した。併合抽出物をブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過して減圧濃縮した。残渣を水−アセトニトリル（勾配、０：１００〜８０：２０）で溶出する逆相シリカゲルクロマトグラフィーで精製して、０．０５２ｇのＮ−（（Ｒ）−１−ベンジル−ピロリジン−３−イル）−４−（９−シクロペンチル−７，７−ジフルオロ−５−メチル−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−３−メトキシ−ベンズアミドを白色固体として得た。
Ｎ−（１−アセチル−ピペリジン−４−イル）−４−（９−シクロペンチル−７，７−ジフルオロ−５−メチル−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−３−メトキシ−ベンズアミド（Ｉ−１０２）
Figure 2011527667
 ０．０４５ｇ（０．１ミリモル）の４−（９−シクロペンチル−７，７−ジフルオロ−５−メチル−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−３−メトキシ安息香酸（Ｉ−２２）、０．０４２ｇ（０．１１０ミリモル）の１−［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジニウム−３−オキシドヘキサフルオロホスファート、０．０５２ｍＬ（０．３００ミリモル）のエチルジイソプロピルアミンおよび１．０ｍＬジメチルホルムアミドの混合物を５分間撹拌してから、０．０１７ｇ（０．１２ミリモル）の１−（４−アミノ−ピペリジン−１−イル）−エタノンを添加した。混合物を３時間撹拌してから、１０ｍＬ水＋２ｍＬ重炭酸ナトリウム飽和水溶液で希釈し、次いで１０ｍＬ酢酸エチルで３回抽出した。併合抽出物をブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過して減圧濃縮した。残渣を水−アセトニトリル（勾配、０：１００〜８０：２０）で溶出する逆相シリカゲルクロマトグラフィーで精製して、０．０５ｇのＮ−（１−アセチル−ピペリジン−４−イル）−４−（９−シクロペンチル−７，７−ジフルオロ−５−メチル−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−３−メトキシ−ベンズアミド（Ｉ−１０２）を白色固体として得た。
（３Ｒ，４Ｒ）−３−［４−（９−シクロペンチル−７，７−ジフルオロ−５−メチル−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−３−メトキシ−ベンゾイルアミノ］−４−ヒドロキシ−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（Ｉ−１０３）
Figure 2011527667
 ０．０４５ｇ（０．１ミリモル）の４−（９−シクロペンチル−７，７−ジフルオロ−５−メチル−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−３−メトキシ安息香酸（Ｉ−２２）、０．０４２ｇ（０．１１０ミリモル）の１−［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジニウム−３−オキシドヘキサフルオロホスファート、０．０５２ｍＬ（０．３００ミリモル）のエチルジイソプロピルアミンおよび１．０ｍＬジメチルホルムアミドの混合物を５分間撹拌してから、０．０２４ｇ（０．１２ミリモル）の（３Ｒ，４Ｒ）−３−アミノ−４−ヒドロキシ−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを添加した。混合物を３時間撹拌してから、１０ｍＬ水＋２ｍＬ重炭酸ナトリウム飽和水溶液で希釈し、次いで１０ｍＬ酢酸エチルで３回抽出した。併合抽出物をブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過して減圧濃縮した。残渣を水−アセトニトリル（勾配、０：１００〜８０：２０）で溶出する逆相シリカゲルクロマトグラフィーで精製して、０．０５３ｇの（３Ｒ，４Ｒ）−３−［４−（９−シクロペンチル−７，７−ジフルオロ−５−メチル−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−３−メトキシ−ベンゾイルアミノ］−４−ヒドロキシ−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（Ｉ−１０３）を白色固体として得た。
４−（９−シクロペンチル−７，７−ジフルオロ−５−メチル−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−Ｎ−（（３Ｒ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−ピロリジン−３−イル）−３−メトキシ−ベンズアミド（Ｉ−１０４）
Figure 2011527667
 ０．０４５ｇ（０．１ミリモル）の４−（９−シクロペンチル−７，７−ジフルオロ−５−メチル−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−３−メトキシ安息香酸（Ｉ−２２）、０．０４２ｇ（０．１１０ミリモル）の１−［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジニウム−３−オキシドヘキサフルオロホスファート、０．０５２ｍＬ（０．３００ミリモル）のエチルジイソプロピルアミンおよび１．０ｍＬジメチルホルムアミドの混合物を５分間撹拌してから、０．０１２ｇ（０．１２ミリモル）の（３Ｒ，４Ｒ）−４−アミノ−ピロリジン−３−オールを添加した。混合物を３時間撹拌してから、１０ｍＬ水＋２ｍＬ重炭酸ナトリウム飽和水溶液で希釈し、次いで１０ｍＬ酢酸エチルで３回抽出した。併合抽出物をブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過して減圧濃縮した。残渣を水−アセトニトリル（勾配、０：１００〜８０：２０）で溶出する逆相シリカゲルクロマトグラフィーで精製して、０．０４２ｇの４−（９−シクロペンチル−７，７−ジフルオロ−５−メチル−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−Ｎ−（（３Ｒ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−ピロリジン−３−イル）−３−メトキシ−ベンズアミド（Ｉ−１０４）を白色固体として得た。
４−（９−シクロペンチル−７，７−ジフルオロ−５−メチル−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−Ｎ−［３−（４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル）−プロピル］−３−メトキシ−ベンズアミド（Ｉ−１０５）
Figure 2011527667
 ０．０４５ｇ（０．１ミリモル）の４−（９−シクロペンチル−７，７−ジフルオロ−５−メチル−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−３−メトキシ安息香酸（Ｉ−２２）、０．０４２ｇ（０．１１０ミリモル）の１−［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジニウム−３−オキシドヘキサフルオロホスファート、０．０５２ｍＬ（０．３００ミリモル）のエチルジイソプロピルアミンおよび１．０ｍＬジメチルホルムアミドの混合物を５分間撹拌してから、０．０１９ｇ（０．１２ミリモル）の１−（３−アミノ−プロピル）−ピペリジン−４−オールを添加した。混合物を３時間撹拌してから、１０ｍＬ水＋２ｍＬ重炭酸ナトリウム飽和水溶液で希釈し、次いで１０ｍＬ酢酸エチルで３回抽出した。併合抽出物をブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過して減圧濃縮した。残渣を水−アセトニトリル（勾配、０：１００〜８０：２０）で溶出する逆相シリカゲルクロマトグラフィーで精製して、０．０４９ｇの４−（９−シクロペンチル−７，７−ジフルオロ−５−メチル−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−Ｎ−［３−（４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル）−プロピル］−３−メトキシ−ベンズアミド（Ｉ−１０５）を白色固体として得た。
Ｎ−（Ｒ）−１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル−４−（９−シクロペンチル−７，７−ジフルオロ−５−メチル−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−３−メトキシ−ベンズアミド（Ｉ−１０６）
Figure 2011527667
 ０．０４５ｇ（０．１ミリモル）の４−（９−シクロペンチル−７，７−ジフルオロ−５−メチル−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−３−メトキシ安息香酸（Ｉ−２２）、０．０４２ｇ（０．１１０ミリモル）の１−［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジニウム−３−オキシドヘキサフルオロホスファート、０．０５２ｍＬ（０．３００ミリモル）のエチルジイソプロピルアミンおよび１．０ｍＬジメチルホルムアミドの混合物を５分間撹拌してから、０．０１５ｇ（０．１２ミリモル）の（Ｒ）−（１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル）アミンを添加した。混合物を３時間撹拌してから、１０ｍＬ水＋２ｍＬ重炭酸ナトリウム飽和水溶液で希釈し、次いで１０ｍＬ酢酸エチルで３回抽出した。併合抽出物をブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過して減圧濃縮した。残渣を水−アセトニトリル（勾配、０：１００〜８０：２０）で溶出する逆相シリカゲルクロマトグラフィーで精製して、０．０３９ｇのＮ−（Ｒ）−１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル−４−（９−シクロペンチル−７，７−ジフルオロ−５−メチル−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−３−メトキシ−ベンズアミド（Ｉ−１０６）を白色固体として得た。
Ｎ−（Ｓ）−１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル−４−（９−シクロペンチル−７，７−ジフルオロ−５−メチル−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−３−メトキシ−ベンズアミド（Ｉ−１０７）
Figure 2011527667
 ０．０４５ｇ（０．１ミリモル）の４−（９−シクロペンチル−７，７−ジフルオロ−５−メチル−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−３−メトキシ安息香酸（Ｉ−２２）、０．０４２ｇ（０．１１０ミリモル）の１−［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジニウム−３−オキシドヘキサフルオロホスファート、０．０５２ｍＬ（０．３００ミリモル）のエチルジイソプロピルアミンおよび１．０ｍＬジメチルホルムアミドの混合物を５分間撹拌してから、０．０１５ｇ（０．１２ミリモル）の（Ｓ）−（１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル）アミンを添加した。混合物を３時間撹拌してから、１０ｍＬ水＋２ｍＬ重炭酸ナトリウム飽和水溶液で希釈し、次いで１０ｍＬ酢酸エチルで３回抽出した。併合抽出物をブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過して減圧濃縮した。残渣を水−アセトニトリル（勾配、０：１００〜８０：２０）で溶出する逆相シリカゲルクロマトグラフィーで精製して、０．０４１ｇのＮ−（Ｓ）−１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル−４−（９−シクロペンチル−７，７−ジフルオロ−５−メチル−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−３−メトキシ−ベンズアミドを白色固体として得た。
４−（９−シクロペンチル−７，７−ジフルオロ−５−メチル−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−３−メトキシ−Ｎ−（３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル−４−イル）−ベンズアミド（Ｉ−１０８）
Figure 2011527667
 ０．０４５ｇ（０．１ミリモル）の４−（９−シクロペンチル−７，７−ジフルオロ−５−メチル−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−３−メトキシ安息香酸（Ｉ−２２）、０．０４２ｇ（０．１１０ミリモル）の１−［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジニウム−３−オキシドヘキサフルオロホスファート、０．０５２ｍＬ（０．３００ミリモル）のエチルジイソプロピルアミンおよび１．０ｍＬジメチルホルムアミドの混合物を５分間撹拌してから、０．０２１ｇ（０．１２ミリモル）の３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル−４−イルアミンを添加した。混合物を３時間撹拌してから、１０ｍＬ水＋２ｍＬ重炭酸ナトリウム飽和水溶液で希釈し、次いで１０ｍＬ酢酸エチルで３回抽出した。併合抽出物をブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過して減圧濃縮した。残渣を水−アセトニトリル（勾配、０：１００〜８０：２０）で溶出する逆相シリカゲルクロマトグラフィーで精製して、０．０４６ｇの４−（９−シクロペンチル−７，７−ジフルオロ−５−メチル−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−３−メトキシ−Ｎ−（３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル−４−イル）−ベンズアミド（Ｉ−１０８）を白色固体として得た。
４−（９−シクロペンチル−７，７−ジフルオロ−５−メチル−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−３−メトキシ−Ｎ−ピリジン−２−イルメチル−ベンズアミド（Ｉ−１０９）
Figure 2011527667
 ０．０４５ｇ（０．１ミリモル）の４−（９−シクロペンチル−７，７−ジフルオロ−５−メチル−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−３−メトキシ安息香酸（Ｉ−２２）、０．０４２ｇ（０．１１０ミリモル）の１−［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジニウム−３−オキシドヘキサフルオロホスファート、０．０５２ｍＬ（０．３００ミリモル）のエチルジイソプロピルアミンおよび１．０ｍＬジメチルホルムアミドの混合物を５分間撹拌してから、０．０１３ｇ（０．１２ミリモル）の２−ピリジンメタンアミンを添加した。混合物を３時間撹拌してから、１０ｍＬ水＋２ｍＬ重炭酸ナトリウム飽和水溶液で希釈し、次いで１０ｍＬ酢酸エチルで３回抽出した。併合抽出物をブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過して減圧濃縮した。残渣を水−アセトニトリル（勾配、０：１００〜８０：２０）で溶出する逆相シリカゲルクロマトグラフィーで精製して、０．０３８ｇの４−（９−シクロペンチル−７，７−ジフルオロ−５−メチル−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−３−メトキシ−Ｎ−ピリジン−２−イルメチル−ベンズアミド（Ｉ−１０９）を白色固体として得た。
４−（９−シクロペンチル−７，７−ジフルオロ−５−メチル−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−３−メトキシ−Ｎ−［３−（２−メチル−ピペリジン−１−イル）−プロピル］−ベンズアミド（Ｉ−１１０）
Figure 2011527667
 ０．０４５ｇ（０．１ミリモル）の４−（９−シクロペンチル−７，７−ジフルオロ−５−メチル−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−３−メトキシ安息香酸（Ｉ−２２）、０．０４２ｇ（０．１１０ミリモル）の１−［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジニウム−３−オキシドヘキサフルオロホスファート、０．０５２ｍＬ（０．３００ミリモル）のエチルジイソプロピルアミンおよび１．０ｍＬジメチルホルムアミドの混合物を５分間撹拌してから、０．０１９ｇ（０．１２ミリモル）の３−（２−メチル−ピペリジン−１−イル）−プロピルアミンを添加した。混合物を３時間撹拌してから、１０ｍＬ水＋２ｍＬ重炭酸ナトリウム飽和水溶液で希釈し、次いで１０ｍＬ酢酸エチルで３回抽出した。併合抽出物をブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過して減圧濃縮した。残渣を水−アセトニトリル（勾配、０：１００〜８０：２０）で溶出する逆相シリカゲルクロマトグラフィーで精製して、０．０４２ｇの４−（９−シクロペンチル−７，７−ジフルオロ−５−メチル−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−３−メトキシ−Ｎ−［３−（２−メチル−ピペリジン−１−イル）−プロピル］−ベンズアミドを白色固体として得た。
４−（９−シクロペンチル−７，７−ジフルオロ−５−メチル−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−３−メトキシ−Ｎ−ピリジン−３−イル−メチルベンズアミド（Ｉ−１１１）
Figure 2011527667
 ０．０４５ｇ（０．１ミリモル）の４−（９−シクロペンチル−７，７−ジフルオロ−５−メチル−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−３−メトキシ安息香酸（Ｉ−２２）、０．０４２ｇ（０．１１０ミリモル）の１−［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジニウム−３−オキシドヘキサフルオロホスファート、０．０５２ｍＬ（０．３００ミリモル）のエチルジイソプロピルアミンおよび１．０ｍＬジメチルホルムアミドの混合物を５分間撹拌してから、０．０１３ｇ（０．１２ミリモル）のＣ−ピリジン−３−イル−メチルアミンを添加した。混合物を３時間撹拌してから、１０ｍＬ水＋２ｍＬ重炭酸ナトリウム飽和水溶液で希釈し、次いで１０ｍＬ酢酸エチルで３回抽出した。併合抽出物をブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過して減圧濃縮した。残渣を水−アセトニトリル（勾配、０：１００〜８０：２０）で溶出する逆相シリカゲルクロマトグラフィーで精製して、０．０４１ｇの４−（９−シクロペンチル−７，７−ジフルオロ−５−メチル−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−３−メトキシ−Ｎ−ピリジン−３−イル−メチルベンズアミド（Ｉ−１１１）を白色固体として得た。
４−（９−シクロペンチル−７，７−ジフルオロ−５−メチル−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−３−メトキシ−Ｎ−［２−（１−メチル−ピロリジン−２−イル）−エチル］−ベンズアミド（Ｉ−１１２）
Figure 2011527667
 ０．０４５ｇ（０．１ミリモル）の４−（９−シクロペンチル−７，７−ジフルオロ−５−メチル−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−３−メトキシ安息香酸（Ｉ−２２）、０．０４２ｇ（０．１１０ミリモル）の１−［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジニウム−３−オキシドヘキサフルオロホスファート、０．０５２ｍＬ（０．３００ミリモル）のエチルジイソプロピルアミンおよび１．０ｍＬジメチルホルムアミドの混合物を５分間撹拌してから、０．０１５ｇ（０．１２ミリモル）の２−（１−メチル−ピロリジン−２−イル）−エチルアミンを添加した。混合物を３時間撹拌してから、１０ｍＬ水＋２ｍＬ重炭酸ナトリウム飽和水溶液で希釈し、次いで１０ｍＬ酢酸エチルで３回抽出した。併合抽出物をブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過して減圧濃縮した。残渣を水−アセトニトリル（勾配、０：１００〜８０：２０）で溶出する逆相シリカゲルクロマトグラフィーで精製して、０．０４６ｇの４−（９−シクロペンチル−７，７−ジフルオロ−５−メチル−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−３−メトキシ−Ｎ−［２−（１−メチル−ピロリジン−２−イル）−エチル］−ベンズアミド（Ｉ−１１２）を白色固体として得た。
４−（９−シクロペンチル−７，７−ジフルオロ−５−メチル−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−３−メトキシ−Ｎ−［３−（２−オキソ−ピロリジン−１−イル）−プロピル］−ベンズアミド（Ｉ−１１３）
Figure 2011527667
 ０．０４５ｇ（０．１ミリモル）の４−（９−シクロペンチル−７，７−ジフルオロ−５−メチル−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−３−メトキシ安息香酸（Ｉ−２２）、０．０４２ｇ（０．１１０ミリモル）の１−［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジニウム−３−オキシドヘキサフルオロホスファート、０．０５２ｍＬ（０．３００ミリモル）のエチルジイソプロピルアミンおよび１．０ｍＬジメチルホルムアミドの混合物を５分間撹拌してから、０．０１７ｇ（０．１２ミリモル）の１−（３−アミノ−プロピル）−ピロリジン−２−オンを添加した。混合物を３時間撹拌してから、１０ｍＬ水＋２ｍＬ重炭酸ナトリウム飽和水溶液で希釈し、次いで１０ｍＬ酢酸エチルで３回抽出した。併合抽出物をブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過して減圧濃縮した。残渣を水−アセトニトリル（勾配、０：１００〜８０：２０）で溶出する逆相シリカゲルクロマトグラフィーで精製して、０．０４５ｇの４−（９−シクロペンチル−７，７−ジフルオロ−５−メチル−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−３−メトキシ−Ｎ−［３−（２−オキソ−ピロリジン−１−イル）−プロピル］−ベンズアミド（Ｉ−１１３）を白色固体として得た。
４−（９−シクロペンチル−７，７−ジフルオロ−５−メチル−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−３−メトキシ−Ｎ−（２−ピペリジン−１−イル−エチル）−ベンズアミド（Ｉ−１１４）
Figure 2011527667
 ０．０４５ｇ（０．１ミリモル）の４−（９−シクロペンチル−７，７−ジフルオロ−５−メチル−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−３−メトキシ安息香酸（Ｉ−２２）、０．０４２ｇ（０．１１０ミリモル）の１−［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジニウム−３−オキシドヘキサフルオロホスファート、０．０５２ｍＬ（０．３００ミリモル）のエチルジイソプロピルアミンおよび１．０ｍＬジメチルホルムアミドの混合物を５分間撹拌してから、０．０１５ｇ（０．１２ミリモル）の２−ピペリジン−１−イル−エチルアミンを添加した。混合物を３時間撹拌してから、１０ｍＬ水＋２ｍＬ重炭酸ナトリウム飽和水溶液で希釈し、次いで１０ｍＬ酢酸エチルで３回抽出した。併合抽出物をブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過して減圧濃縮した。残渣を水−アセトニトリル（勾配、０：１００〜８０：２０）で溶出する逆相シリカゲルクロマトグラフィーで精製して、０．０４３ｇの４−（９−シクロペンチル−７，７−ジフルオロ−５−メチル−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−３−メトキシ−Ｎ−（２−ピペリジン−１−イル−エチル）−ベンズアミド（Ｉ−１１４）を白色固体として得た。
４−（９−シクロペンチル−７，７−ジフルオロ−５−メチル−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−３−メトキシ−Ｎ−ピペリジン−１−イル−ベンズアミド（Ｉ−１１５）
Figure 2011527667
 ０．０４５ｇ（０．１ミリモル）の４−（９−シクロペンチル−７，７−ジフルオロ−５−メチル−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−３−メトキシ安息香酸（Ｉ−２２）、０．０４２ｇ（０．１１０ミリモル）の１−［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジニウム−３−オキシドヘキサフルオロホスファート、０．０５２ｍＬ（０．３００ミリモル）のエチルジイソプロピルアミンおよび１．０ｍＬジメチルホルムアミドの混合物を５分間撹拌してから、０．０１２ｇ（０．１２ミリモル）のピペリジン−１−イルアミンを添加した。混合物を３時間撹拌してから、１０ｍＬ水＋２ｍＬ重炭酸ナトリウム飽和水溶液で希釈し、次いで１０ｍＬ酢酸エチルで３回抽出した。併合抽出物をブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過して減圧濃縮した。残渣を水−アセトニトリル（勾配、０：１００〜８０：２０）で溶出する逆相シリカゲルクロマトグラフィーで精製して、０．０３６ｇの４−（９−シクロペンチル−７，７−ジフルオロ−５−メチル−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−３−メトキシ−Ｎ−ピペリジン−１−イル−ベンズアミド（Ｉ−１１５）を白色固体として得た。
４−（９−シクロペンチル−７，７−ジフルオロ−５−メチル−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−３−メトキシ−Ｎ−（２−ピリジン−２−イル−エチル）−ベンズアミド（Ｉ−１１６）
Figure 2011527667
 ０．０４５ｇ（０．１ミリモル）の４−（９−シクロペンチル−７，７−ジフルオロ−５−メチル−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−３−メトキシ安息香酸（Ｉ−２２）、０．０４２ｇ（０．１１０ミリモル）の１−［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジニウム−３−オキシドヘキサフルオロホスファート、０．０５２ｍＬ（０．３００ミリモル）のエチルジイソプロピルアミンおよび１．０ｍＬジメチルホルムアミドの混合物を５分間撹拌してから、０．０１５ｇ（０．１２ミリモル）の２−ピリジン−２−イル−エチルアミンを添加した。混合物を３時間撹拌してから、１０ｍＬ水＋２ｍＬ重炭酸ナトリウム飽和水溶液で希釈し、次いで１０ｍＬ酢酸エチルで３回抽出した。併合抽出物をブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過して減圧濃縮した。残渣を水−アセトニトリル（勾配、０：１００〜８０：２０）で溶出する逆相シリカゲルクロマトグラフィーで精製し、０．０４４ｇの４−（９−シクロペンチル−７，７−ジフルオロ−５−メチル−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−３−メトキシ−Ｎ−（２−ピリジン−２−イル−エチル）−ベンズアミド（Ｉ−１１６）を白色固体として得た。
４−（９−シクロペンチル−７，７−ジフルオロ−５−メチル−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−３−メトキシ−Ｎ−（２−モルホリン−４−イル−エチル）−ベンズアミド（Ｉ−１１７）
Figure 2011527667
 ０．０４５ｇ（０．１ミリモル）の４−（９−シクロペンチル−７，７−ジフルオロ−５−メチル−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−３−メトキシ安息香酸（Ｉ−２２）、０．０４２ｇ（０．１１０ミリモル）の１−［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジニウム−３−オキシドヘキサフルオロホスファート、０．０５２ｍＬ（０．３００ミリモル）のエチルジイソプロピルアミンおよび１．０ｍＬジメチルホルムアミドの混合物を５分間撹拌してから、０．０１６ｇ（０．１２ミリモル）の２−モルホリン−４−イル−エチルアミンを添加した。混合物を３時間撹拌してから、１０ｍＬ水＋２ｍＬ重炭酸ナトリウム飽和水溶液で希釈し、次いで１０ｍＬ酢酸エチルで３回抽出した。併合抽出物をブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過して減圧濃縮した。残渣を水−アセトニトリル（勾配、０：１００〜８０：２０）で溶出する逆相シリカゲルクロマトグラフィーで精製し、０．０３６ｇの４−（９−シクロペンチル−７，７−ジフルオロ−５−メチル−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−３−メトキシ−Ｎ−（２−モルホリン−４−イル−エチル）−ベンズアミド（Ｉ−１１７）を白色固体として得た。
４−（９−シクロペンチル−７，７−ジフルオロ−５−メチル−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−３−メトキシ−Ｎ−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）ベンズアミド（Ｉ−１１８）
Figure 2011527667
 ０．０４５ｇ（０．１ミリモル）の４−（９−シクロペンチル−７，７−ジフルオロ−５−メチル−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−３−メトキシ安息香酸（Ｉ−２２）、０．０４２ｇ（０．１１０ミリモル）の１−［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジニウム−３−オキシドヘキサフルオロホスファート、０．０５２ｍＬ（０．３００ミリモル）のエチルジイソプロピルアミンおよび１．０ｍＬジメチルホルムアミドの混合物を５分間撹拌してから、０．０１４ｇ（０．１２ミリモル）の４−メチル−ピペラジン−１−イルアミンを添加した。混合物を３時間撹拌してから、１０ｍＬ水＋２ｍＬ重炭酸ナトリウム飽和水溶液で希釈し、次いで１０ｍＬ酢酸エチルで３回抽出した。併合抽出物をブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過して減圧濃縮した。残渣を水−アセトニトリル（勾配、０：１００〜８０：２０）で溶出する逆相シリカゲルクロマトグラフィーで精製し、０．０３４ｇの４−（９−シクロペンチル−７，７−ジフルオロ−５−メチル−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−３−メトキシ−Ｎ−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）ベンズアミド（Ｉ−１１８）を白色固体として得た。
４−（９−シクロペンチル−７，７−ジフルオロ−５−メチル−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−３−メトキシ−Ｎ−（２−フェニルアミノ−エチル）−ベンズアミド（Ｉ−１１９）
Figure 2011527667
 ０．０４５ｇ（０．１ミリモル）の４−（９−シクロペンチル−７，７−ジフルオロ−５−メチル−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−３−メトキシ安息香酸（Ｉ−２２）、０．０４２ｇ（０．１１０ミリモル）の１−［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジニウム−３−オキシドヘキサフルオロホスファート、０．０５２ｍＬ（０．３００ミリモル）のエチルジイソプロピルアミンおよび１．０ｍＬジメチルホルムアミドの混合物を５分間撹拌してから、０．０１６ｇ（０．１２ミリモル）のＮ−フェニル−エタン−１，２−ジアミンを添加した。混合物を３時間撹拌してから、１０ｍＬ水＋２ｍＬ重炭酸ナトリウム飽和水溶液で希釈し、次いで１０ｍＬ酢酸エチルで３回抽出した。併合抽出物をブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過して減圧濃縮した。残渣を水−アセトニトリル（勾配、０：１００〜８０：２０）で溶出する逆相シリカゲルクロマトグラフィーで精製し、０．０３７ｇの４−（９−シクロペンチル−７，７−ジフルオロ−５−メチル−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−３−メトキシ−Ｎ−（２−フェニルアミノ−エチル）−ベンズアミド（Ｉ−１１９）を白色固体として得た。
４−｛３−［４−（９−シクロペンチル−７，７−ジフルオロ−５−メチル−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−３−メトキシ−ベンゾイルアミノ］−２−ヒドロキシ−プロピル｝−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（Ｉ−１２０）
Figure 2011527667
 ０．０４５ｇ（０．１ミリモル）の４−（９−シクロペンチル−７，７−ジフルオロ−５−メチル−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−３−メトキシ安息香酸（Ｉ−２２）、０．０４２ｇ（０．１１０ミリモル）の１−［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジニウム−３−オキシドヘキサフルオロホスファート、０．０５２ｍＬ（０．３００ミリモル）のエチルジイソプロピルアミンおよび１．０ｍＬジメチルホルムアミドの混合物を５分間撹拌してから、０．０３１ｇ（０．１２ミリモル）の４−（３−アミノ−２−ヒドロキシ−プロピル）−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを添加した。混合物を３時間撹拌してから、１０ｍＬ水＋２ｍＬ重炭酸ナトリウム飽和水溶液で希釈し、次いで１０ｍＬ酢酸エチルで３回抽出した。併合抽出物をブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過して減圧濃縮した。残渣を水−アセトニトリル（勾配、０：１００〜８０：２０）で溶出する逆相シリカゲルクロマトグラフィーで精製し、０．０５２ｇの４−｛３−［４−（９−シクロペンチル−７，７−ジフルオロ−５−メチル−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−３−メトキシ−ベンゾイルアミノ］−２−ヒドロキシ−プロピル｝−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（Ｉ−１２０）を白色固体として得た。
４−（９−シクロペンチル−７，７−ジフルオロ−５−メチル−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−３−ピペラジン−１−イル−プロピル）−３−メトキシ−ベンズアミド（Ｉ−１２１）
Figure 2011527667
 ０．０４５ｇ（０．１ミリモル）の４−（９−シクロペンチル−７，７−ジフルオロ−５−メチル−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−３−メトキシ安息香酸（Ｉ−２２）、０．０４２ｇ（０．１１０ミリモル）の１−［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジニウム−３−オキシドヘキサフルオロホスファート、０．０５２ｍＬ（０．３００ミリモル）のエチルジイソプロピルアミンおよび１．０ｍＬジメチルホルムアミドの混合物を５分間撹拌してから、０．０１９ｇ（０．１２ミリモル）の１−アミノ−３−ピペラジン−１−イル−プロパン−２−オールを添加した。混合物を３時間撹拌してから、１０ｍＬ水＋２ｍＬ重炭酸ナトリウム飽和水溶液で希釈し、次いで１０ｍＬ酢酸エチルで３回抽出した。併合抽出物をブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過して減圧濃縮した。残渣を水−アセトニトリル（勾配、０：１００〜８０：２０）で溶出する逆相シリカゲルクロマトグラフィーで精製し、０．０４ｇの４−（９−シクロペンチル−７，７−ジフルオロ−５−メチル−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−３−ピペラジン−１−イル−プロピル）−３−メトキシ−ベンズアミド（Ｉ−１２１）を白色固体として得た。
Ｎ−（１−ベンジル−ピペリジン−４−イル）−４−（９−シクロペンチル−７，７−ジフルオロ−５−メチル−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−３−メトキシ−ベンズアミド（Ｉ−１２２）
Figure 2011527667
 ０．０４５ｇ（０．１ミリモル）の４−（９−シクロペンチル−７，７−ジフルオロ−５−メチル−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−３−メトキシ安息香酸（Ｉ−２２）、０．０４２ｇ（０．１１０ミリモル）の１−［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジニウム−３−オキシドヘキサフルオロホスファート、０．０５２ｍＬ（０．３００ミリモル）のエチルジイソプロピルアミンおよび１．０ｍＬジメチルホルムアミドの混合物を５分間撹拌してから、０．０２９ｇ（０．１５ミリモル）の１−ベンジル−ピペリジン−４−イルアミンを添加した。混合物を３時間撹拌してから、１０ｍＬ水＋２ｍＬ重炭酸ナトリウム飽和水溶液で希釈し、次いで１０ｍＬ酢酸エチルで３回抽出した。併合抽出物をブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過して減圧濃縮した。残渣を水−アセトニトリル（勾配、０：１００〜８０：２０）で溶出する逆相シリカゲルクロマトグラフィーで精製し、０．０５１ｇのＮ−（１−ベンジル−ピペリジン−４−イル）−４−（９−シクロペンチル−７，７−ジフルオロ−５−メチル−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−３−メトキシ−ベンズアミド（Ｉ−１２２）を白色固体として得た。
４−（９−シクロペンチル−７，７−ジフルオロ−５−メチル−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−Ｎ−（３−ジエチルアミノ−プロピル）−３−メトキシ−ベンズアミド（Ｉ−１２３）
Figure 2011527667
 ０．０４５ｇ（０．１ミリモル）の４−（９−シクロペンチル−７，７−ジフルオロ−５−メチル−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−３−メトキシ安息香酸（Ｉ−２２）、０．０４２ｇ（０．１１０ミリモル）の１−［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジニウム−３−オキシドヘキサフルオロホスファート、０．０５２ｍＬ（０．３００ミリモル）のエチルジイソプロピルアミンおよび１．０ｍＬジメチルホルムアミドの混合物を５分間撹拌してから、０．０２ｇ（０．１５ミリモル）のＮ，Ｎ−ジエチル−プロパン−１，３−ジアミンを添加した。混合物を３時間撹拌してから、１０ｍＬ水＋２ｍＬ重炭酸ナトリウム飽和水溶液で希釈し、次いで１０ｍＬ酢酸エチルで３回抽出した。併合抽出物をブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過して減圧濃縮した。残渣を水−アセトニトリル（勾配、０：１００〜８０：２０）で溶出する逆相シリカゲルクロマトグラフィーで精製し、０．０４１ｇの４−（９−シクロペンチル−７，７−ジフルオロ−５−メチル−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−Ｎ−（３−ジエチルアミノ−プロピル）−３−メトキシ−ベンズアミド（Ｉ−１２３）を白色固体として得た。
４−（９−シクロペンチル−７，７−ジフルオロ−５−メチル−６−オキソ−３，５，６，７，８，９−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−３−メトキシ−Ｎ−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−ベンズアミド（Ｉ−１２４）
Figure 2011527667
 ０．０４５ｇ（０．１ミリモル）の４−（９−シクロペンチル−７，７−ジフルオロ−５−メチル−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−３−メトキシ安息香酸（Ｉ−２２）、０．０４２ｇ（０．１１０ミリモル）の１−［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジニウム−３−オキシドヘキサフルオロホスファート、０．０５２ｍＬ（０．３００ミリモル）のエチルジイソプロピルアミンおよび１．０ｍＬジメチルホルムアミドの混合物を５分間撹拌してから、０．０１５ｇ（０．１５ミリモル）のテトラヒドロ−ピラン−４−イルアミンを添加した。混合物を３時間撹拌してから、１０ｍＬ水＋２ｍＬ重炭酸ナトリウム飽和水溶液で希釈し、次いで１０ｍＬ酢酸エチルで３回抽出した。併合抽出物をブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過して減圧濃縮した。残渣を水−アセトニトリル（勾配、０：１００〜８０：２０）で溶出する逆相シリカゲルクロマトグラフィーで精製し、０．０４ｇの４−（９−シクロペンチル−７，７−ジフルオロ−５−メチル−６−オキソ−３，５，６，７，８，９−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−３−メトキシ−Ｎ−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−ベンズアミド（Ｉ−１２４）を白色固体として得た。
４−（９−シクロペンチル−７，７−ジフルオロ−５−メチル−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−３−メトキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−ベンズアミド（Ｉ−１２５）
Figure 2011527667
 ０．０４５ｇ（０．１ミリモル）の４−（９−シクロペンチル−７，７−ジフルオロ−５−メチル−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−３−メトキシ安息香酸（Ｉ−２２）、０．０４２ｇ（０．１１０ミリモル）の１−［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジニウム−３−オキシドヘキサフルオロホスファート、０．０５２ｍＬ（０．３００ミリモル）のエチルジイソプロピルアミンおよび１．０ｍＬジメチルホルムアミドの混合物を５分間撹拌してから、０．００７ｇ（０．１５ミリモル）のジメチルアミンを添加した。混合物を３時間撹拌してから、１０ｍＬ水＋２ｍＬ重炭酸ナトリウム飽和水溶液で希釈し、次いで１０ｍＬ酢酸エチルで３回抽出した。併合抽出物をブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過して減圧濃縮した。残渣を水−アセトニトリル（勾配、０：１００〜８０：２０）で溶出する逆相シリカゲルクロマトグラフィーで精製し、０．０４１ｇの４−（９−シクロペンチル−７，７−ジフルオロ−５−メチル−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−３−メトキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−ベンズアミド（Ｉ−１２５）を白色固体として得た。
９−シクロペンチル−７，７−ジフルオロ−２−［２−メトキシ−４−（ピペリジン−１−カルボニル）−フェニルアミノ］−５−メチル−５，７，８，９−テトラヒドロ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−６−オン（Ｉ−１２６）
Figure 2011527667
 ０．０４５ｇ（０．１ミリモル）の４−（９−シクロペンチル−７，７−ジフルオロ−５−メチル−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−３−メトキシ安息香酸（Ｉ−２２）、０．０４２ｇ（０．１１０ミリモル）の１−［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジニウム−３−オキシドヘキサフルオロホスファート、０．０５２ｍＬ（０．３００ミリモル）のエチルジイソプロピルアミンおよび１．０ｍＬジメチルホルムアミドの混合物を５分間撹拌してから、０．０１３ｇ（０．１５ミリモル）のピペリジンを添加した。混合物を３時間撹拌してから、１０ｍＬ水＋２ｍＬ重炭酸ナトリウム飽和水溶液で希釈し、次いで１０ｍＬ酢酸エチルで３回抽出した。併合抽出物をブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過して減圧濃縮した。残渣を水−アセトニトリル（勾配、０：１００〜８０：２０）で溶出する逆相シリカゲルクロマトグラフィーで精製し、０．０４２ｇの９−シクロペンチル−７，７−ジフルオロ−２−［２−メトキシ−４−（ピペリジン−１−カルボニル）−フェニルアミノ］−５−メチル−５，７，８，９−テトラヒドロ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−６−オン（Ｉ−１２６）を白色固体として得た。
９−シクロペンチル−７，７−ジフルオロ−２−［２−メトキシ−４−（モルホリン−４−カルボニル）−フェニルアミノ］−５−メチル−５，７，８，９−テトラヒドロ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−６−オン（Ｉ−１２７）
Figure 2011527667
 ０．０４５ｇ（０．１ミリモル）の４−（９−シクロペンチル−７，７−ジフルオロ−５−メチル−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−３−メトキシ安息香酸（Ｉ−２２）、０．０４２ｇ（０．１１０ミリモル）の１−［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジニウム−３−オキシドヘキサフルオロホスファート、０．０５２ｍＬ（０．３００ミリモル）のエチルジイソプロピルアミンおよび１．０ｍＬジメチルホルムアミドの混合物を５分間撹拌してから、０．０１３ｇ（０．１５ミリモル）のモルホリンを添加した。混合物を３時間撹拌してから、１０ｍＬ水＋２ｍＬ重炭酸ナトリウム飽和水溶液で希釈し、次いで１０ｍＬ酢酸エチルで３回抽出した。併合抽出物をブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過して減圧濃縮した。残渣を水−アセトニトリル（勾配、０：１００〜８０：２０）で溶出する逆相シリカゲルクロマトグラフィーで精製し、０．０４５ｇの９−シクロペンチル−７，７−ジフルオロ−２−［２−メトキシ−４−（モルホリン−４−カルボニル）−フェニルアミノ］−５−メチル−５，７，８，９−テトラヒドロ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−６−オン（Ｉ−１２７）を白色固体として得た。
９−シクロペンチル−７，７−ジフルオロ−２−［２−メトキシ−４−（４−メチル−ピペラジン−１−カルボニル）−フェニルアミノ］−５−メチル−５，７，８，９−テトラヒドロ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−６−オン（Ｉ−１２８）
Figure 2011527667
 ０．０４５ｇ（０．１ミリモル）の４−（９−シクロペンチル−７，７−ジフルオロ−５−メチル−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−３−メトキシ安息香酸（Ｉ−２２）、０．０４２ｇ（０．１１０ミリモル）の１−［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジニウム−３−オキシドヘキサフルオロホスファート、０．０５２ｍＬ（０．３００ミリモル）のエチルジイソプロピルアミンおよび１．０ｍＬジメチルホルムアミドの混合物を５分間撹拌してから、０．０１５ｇ（０．１５ミリモル）の１−メチル−ピペラジンを添加した。混合物を３時間撹拌してから、１０ｍＬ水＋２ｍＬ重炭酸ナトリウム飽和水溶液で希釈し、次いで１０ｍＬ酢酸エチルで３回抽出した。併合抽出物をブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過して減圧濃縮した。残渣を水−アセトニトリル（勾配、０：１００〜８０：２０）で溶出する逆相シリカゲルクロマトグラフィーで精製し、０．０４３ｇの９−シクロペンチル−７，７−ジフルオロ−２−［２−メトキシ−４−（４−メチル−ピペラジン−１−カルボニル）−フェニルアミノ］−５−メチル−５，７，８，９−テトラヒドロ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−６−オン（Ｉ−１２８）を白色固体として得た。
４−（９−シクロペンチル−７，７−ジフルオロ−５−メチル−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−３−メトキシ−Ｎ−ピリジン−４−イル−ベンズアミド（Ｉ−１２９）
Figure 2011527667
 ０．０５０ｇ（０．１１ミリモル）の４−（９−シクロペンチル−７，７−ジフルオロ−５−メチル−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イル−アミノ）−３−メトキシ−安息香酸（Ｉ−２２）、０．０４８ｇ（０．１２ミリモル）のＮ−［（ジメチルアミノ）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−１−イルメチレン］−Ｎ−メチルメタンアミニウムヘキサフルオロホスファートＮ−オキシド、０．０３７ｇ（０．２８ミリモル）のエチルジイソプロピルアミン、０．０１６ｇ（０．１７ミリモル）のピリジン−４−イルアミンおよび０．５ｍＬジクロロメタンの混合物を２時間撹拌してから、減圧濃縮した。残渣を０．５ｍＬメタノールに溶解し、次いで水の添加により沈殿させた。残渣を水で３回洗浄し、次いでアセトニトリル−水で溶出する逆相シリカゲルクロマトグラフィーで精製して、０．０１ｇの４−（９−シクロペンチル−７，７−ジフルオロ−５−メチル−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−３−メトキシ−Ｎ−ピリジン−４−イル−ベンズアミド（Ｉ−１２９）を得た。
４−（９−シクロペンチル−７，７−ジフルオロ−５−メチル−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−３−メトキシ−Ｎ−ピリジン−３−イル−ベンズアミド（Ｉ−１３０）
Figure 2011527667
 ０．０５０ｇ（０．１１ミリモル）の４−（９−シクロペンチル−７，７−ジフルオロ−５−メチル−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イル−アミノ）−３−メトキシ−安息香酸（Ｉ−２２）、０．０４８ｇ（０．１２ミリモル）のＮ−［（ジメチルアミノ）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−１−イルメチレン］−Ｎ−メチルメタンアミニウムヘキサフルオロホスファートＮ−オキシド、０．０３７ｇ（０．２８ミリモル）のエチルジイソプロピルアミン、０．０１６ｇ（０．１７ミリモル）のピリジン−４−イルアミンおよび０．５ｍＬジクロロメタンの混合物を２時間撹拌してから、減圧濃縮した。残渣を０．５ｍＬメタノールに溶解し、次いで水の添加により沈殿させた。残渣を水で３回洗浄し、次いでアセトニトリル−水で溶出する逆相シリカゲルクロマトグラフィーで精製して、０．０１ｇの４−（９−シクロペンチル−７，７−ジフルオロ−５−メチル−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−３−メトキシ−Ｎ−ピリジン−３−イル−ベンズアミド（Ｉ−１３０）を得た。
４−（９−シクロペンチル−７，７−ジフルオロ−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−安息香酸（Ｉ−１３１）
Figure 2011527667
 ０．２０ｇ（０．６６ミリモル）の２−クロロ−９−シクロペンチル−７，７−ジフルオロ−５，７，８，９−テトラヒドロ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−６−オン（ＶＩ−２０）および０．１１ｇ（０．７９ミリモル）の４−アミノ安息香酸の５ｍＬ（エタノールと１Ｍ塩酸の１：４混合）溶液の混合物を１００℃で１８時間加熱した。冷却後、沈殿物を濾過により回収し、水で洗浄し、乾燥させて、０．２１ｇの４−（９−シクロペンチル−７，７−ジフルオロ−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−安息香酸（Ｉ−１３１）を得た。
４−（９−シクロペンチル−７，７−ジフルオロ−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−ベンズアミド（Ｉ−１３２）
Figure 2011527667
 ０．０５ｇ（０．１２ミリモル）の４−（９−シクロペンチル−７，７−ジフルオロ−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−安息香酸（Ｉ−１３１）および０．０６ｇ（０．１５ミリモル）の１−［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジニウム−３−オキシドヘキサフルオロホスファートおよび２ｍＬジメチルホルムアミドの混合物に、０．０３ｍＬ（０．１８６ミリモル）のジイソプロピルエチルアミンを添加した。室温で３０分間撹拌後、０．０１ｇ（０．１８６ミリモル）の塩化アンモニウムを次いで添加した。混合物を室温で１８時間撹拌してから、酢酸エチルと水で希釈した。水相を酢酸エチルで２回抽出し、併合有機層を水、次いでブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過して減圧濃縮した。残渣を熱メタノールで粉砕して、０．０１ｇの４−（９−シクロペンチル−７，７−ジフルオロ−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−ベンズアミド（Ｉ−１３２）を得た。
４−（９−シクロペンチル−７，７−ジフルオロ−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−Ｎ−メチル−ベンズアミド（Ｉ−１３３）
Figure 2011527667
 ０．０７５ｇ（０．１９ミリモル）の４−（９−シクロペンチル−７，７−ジフルオロ−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−安息香酸（Ｉ−１３１）および０．０９ｇ（０．２４ミリモル）の１−［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジニウム−３−オキシドヘキサフルオロホスファートおよび２ｍＬジメチルホルムアミドの混合物に、０．０６ｍＬ（０．３７ミリモル）のジイソプロピルエチルアミンを添加した。混合物を３０分間撹拌してから、０．１４ｍＬ（０．２８ミリモル）の２Ｍメチルアミンのテトラヒドロフラン溶液を添加した。混合物を室温で１８時間撹拌した。混合物を酢酸エチルと水で希釈して水相を酢酸エチルで２回抽出した。併合有機層を水、次いでブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過して減圧濃縮した。残渣を酢酸エチルで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、０．０１５ｇの４−（９−シクロペンチル−７，７−ジフルオロ−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−Ｎ−メチル−ベンズアミド（Ｉ−１３３）を得た。
４−（９−シクロペンチル−７，７−ジフルオロ−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−Ｎ−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−ベンズアミド（Ｉ−１３４）
Figure 2011527667
 ０．０５ｇ（０．１７ミリモル）の２−クロロ−９−シクロペンチル−７，７−ジフルオロ−５，７，８，９−テトラヒドロ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−６−オン（ＶＩ−２０）、０．０５ｇ（０．２０ミリモル）の４−アミノ−Ｎ−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−ベンズアミドおよび０．０５ｇ（０．２５ミリモル）のｐ−トルエンスルホン酸一水和物の４．０ｍＬ ２−プロパノール溶液の混合物を１６０℃、マイクロ波反応器で２時間加熱した。反応混合物を冷却してから減圧濃縮した。残渣をジクロロメタンおよび重炭酸ナトリウム飽和水溶液で希釈した。沈殿物を濾過により回収し、水で洗浄し、乾燥させて、０．０３０ｇの４−（９−シクロペンチル−７，７−ジフルオロ−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−Ｎ−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−ベンズアミド（Ｉ−１３４）を得た。
４−（９−シクロペンチル−７，７−ジフルオロ−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イル−アミノ）−Ｎ−（３−ジメチル−アミノ−プロピル）−ベンズアミド（Ｉ−１３５）。
Figure 2011527667
 ０．０５ｇ（０．１７ミリモル）の２−クロロ−９−シクロペンチル−７，７−ジフルオロ−５，７，８，９−テトラヒドロ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−６−オン（ＶＩ−２０）、０．０４ｇ（０．２０ミリモル）のＮ−（３−ジメチルアミノ−プロピル）−４−アミノ−ベンズアミドおよび０．０５ｇ（０．２５ミリモル）のｐ−トルエンスルホン酸一水和物の４．０ｍＬ ２−プロパノール溶液の混合物を１６０℃で２時間マイクロ波で加熱した。Ｎ−（３−ジメチルアミノ−プロピル）−４−アミノ−ベンズアミド（０．０２ｇ）およびｐ−トルエンスルホン酸一水和物（０．０３ｇ）を添加した。反応混合物を１６０℃でさらに１時間加熱した。混合物を次いで濃縮した。残渣をジクロロメタンで希釈し、重炭酸ナトリウム飽和水溶液で２回洗浄した。水相をジクロロメタンで２回抽出し、併合有機相をブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過して減圧濃縮した。残渣を熱メタノールで洗浄し、乾燥させて、０．０１２ｇの４−（９−シクロペンチル−７，７−ジフルオロ−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イル−アミノ）−Ｎ−（３−ジメチル−アミノ−プロピル）−ベンズアミド（Ｉ−１３５）を得た。
４−（９−シクロペンチル−７，７−ジフルオロ−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−Ｎ−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−ベンズアミド（Ｉ−１３６）
Figure 2011527667
 ０．０５ｇ（０．１７ミリモル）の２−クロロ−９−シクロペンチル−７，７−ジフルオロ−５，７，８，９−テトラヒドロ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−６−オン（ＶＩ−２０）、０．０４ｇ（０．２０ミリモル）の４−アミノ−Ｎ−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−ベンズアミドおよび０．０５ｇ（０．２５ミリモル）のｐ−トルエンスルホン酸一水和物の４．０ｍＬ ２−プロパノール溶液の混合物を１６０℃、マイクロ波反応器で２時間加熱した。冷却した混合物を次いで減圧濃縮した。残渣をジクロロメタンで希釈し、重炭酸ナトリウム飽和水溶液で２回洗浄した。水相をジクロロメタンで抽出し、併合有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過して減圧濃縮した。残渣を水で洗浄し、乾燥させて、０．０７０ｇの４−（９−シクロペンチル−７，７−ジフルオロ−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−Ｎ−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−ベンズアミド（Ｉ−１３６）を得た。
４−（９−シクロペンチル−７，７−ジフルオロ−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−３−メトキシ−Ｎ−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−ベンズアミド（Ｉ−１３７）
Figure 2011527667
 ０．０４０ｇ（０．１ミリモル）の２−クロロ−９−シクロペンチル−７，７−ジフルオロ−５，７，８，９−テトラヒドロ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−６−オン（ＶＩ−２０）、０．０２９ｇ（０．１１ミリモル）の４−アミノ−３−メトキシ−Ｎ−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−ベンズアミド、０．０３０ｇ（０．１５ミリモル）のｐ−トルエンスルホン酸一水和物および２ｍＬイソプロパノールの混合物を圧力管中、１４０℃で一晩撹拌した。混合物を冷却し、ジクロロメタンおよび飽和炭酸ナトリウムで希釈し、ジクロロメタンで２回抽出した。併合有機層を炭酸ナトリウムで３回、ブラインで３回洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過して減圧濃縮した。ジクロロメタン−メタノール（１００：０〜５０：５０）で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーで精製し、０．０３３ｇの４−（９−シクロペンチル−７，７−ジフルオロ−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−３−メトキシ−Ｎ−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−ベンズアミド（Ｉ−１３７）を白色固体として得た。
４−（９−シクロペンチル−５−エチル−７，７−ジフルオロ−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−安息香酸（Ｉ−１３８）
Figure 2011527667
 １．０ｇ（０．００３３モル）の２−クロロ−９−シクロペンチル−７，７−ジフルオロ−５，７，８，９−テトラヒドロ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−６−オン（ＶＩ−２０）の１０ｍＬジメチルホルムアミドの撹拌溶液に３．２３ｇ（０．００９９モル）の炭酸セシウム、０．８ｍＬ（０．００９９モル）のヨードエタンを順に添加した。混合物を室温で１８時間撹拌してから、水を添加した。１５分後、混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を水、５％メタ重亜硫酸ナトリウム水溶液、次いでブラインで洗浄した。水層を酢酸エチルで再抽出した。併合有機層を無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過して減圧濃縮した。残渣をヘキサン−ジクロロメタンから再結晶化して、０．９０ｇの２−クロロ−９−シクロペンチル−５−エチル−７，７−ジフルオロ−５，７，８，９−テトラヒドロ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−６−オン（ＶＩＩ−１３８）を白色結晶として得た。
０．２０ｇ（０．６ミリモル）の２−クロロ−９−シクロペンチル−５−エチル−７，７−ジフルオロ−５，７，８，９−テトラヒドロ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−６−オン（ＶＩＩ−１３８）および０．１２ｇ（０．９１ミリモル）の４−アミノ安息香酸の１０ｍＬ（エタノールと１Ｍ塩酸の１：４混合）溶液の混合物を１００℃で１８時間加熱した。冷却後、沈殿物を濾過により回収し、水で洗浄し、乾燥させて、０．１９ｇの４−（９−シクロペンチル−５−エチル−７，７−ジフルオロ−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−安息香酸（Ｉ−１３８）を得た。
４−（９−シクロペンチル−５−エチル−７，７−ジフルオロ−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−ベンズアミド（Ｉ−１３９）
Figure 2011527667
 ０．０５３ｇ（０．１２ミリモル）の４−（９−シクロペンチル−５−エチル−７，７−ジフルオロ−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−安息香酸（Ｉ−１３８）および０．０６ｇ（０．１５ミリモル）の１−［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジニウム−３−オキシドヘキサフルオロホスファートの２ｍＬジメチルホルムアミド溶液の混合物に、０．０３ｍＬ（０．１８６ミリモル）のジイソプロピルエチルアミンを添加した。室温で３０分間撹拌後、０．０１ｇ（０．１８６ミリモル）の塩化アンモニウムを添加した。混合物を室温で１８時間撹拌してから、酢酸エチルと水で希釈した。水相を酢酸エチルで２回抽出した。併合有機層を水、ブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過して減圧濃縮した。残渣をヘキサン−酢酸エチル（３０：７０）で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、０．０４７ｇの４−（９−シクロペンチル−５−エチル−７，７−ジフルオロ−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−ベンズアミド（Ｉ−１３９）を得た。
４−（９−シクロペンチル−５−エチル−７，７−ジフルオロ−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−Ｎ−メチル−ベンズアミド（Ｉ−１４０）
Figure 2011527667
 ０．０５３ｇ（０．１２ミリモル）の４−（９−シクロペンチル−５−エチル−７，７−ジフルオロ−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−安息香酸（Ｉ−１３８）、０．０６ｇ（０．１５ミリモル）の１−［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジニウム−３−オキシドヘキサフルオロホスファートおよび２ｍＬジメチルホルムアミドの混合物に、０．０３ｍＬ（０．１８６ミリモル）のジイソプロピルエチルアミンを添加した。室温で３０分間撹拌後、０．０９ｍＬ（０．１８６ミリモル）の２Ｍメチルアミンのテトラヒドロフラン溶液を添加した。混合物を室温で１８時間撹拌してから、酢酸エチルと水で希釈した。水相を酢酸エチルで２回抽出した。併合有機層を水、ブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過して減圧濃縮した。残渣をヘキサン−酢酸エチル（３０：７０）で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、０．０３６ｇの４−（９−シクロペンチル−５−エチル−７，７−ジフルオロ−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−Ｎ−メチル−ベンズアミド（Ｉ−１４０）を得た。
４−（９−シクロペンチル−５−エチル−７，７−ジフルオロ−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−Ｎ−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−ベンズアミド（Ｉ−１４１）
Figure 2011527667
 ０．０５ｇ（０．１５ミリモル）の２−クロロ−９−シクロペンチル−５−エチル−７，７−ジフルオロ−５，７，８，９−テトラヒドロ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−６−オン（ＶＩＩ−１３８）、０．０４ｇ（０．１８ミリモル）の４−アミノ−Ｎ−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−ベンズアミド、０．０４ｇ（０．２３ミリモル）のｐ−トルエンスルホン酸一水和物および４．０ｍＬの２−プロパノールの混合物を１６０℃、マイクロ波反応器で２時間加熱した。冷却した反応混合物を減圧濃縮した。残渣をジクロロメタンで希釈し、重炭酸ナトリウム飽和水溶液で２回洗浄した。水相をジクロロメタンで抽出し、併合有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過して減圧濃縮した。残渣をメタノール−ジクロロメタン（勾配、０：１００〜２５：７５）で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、０．０４１ｇの４−（９−シクロペンチル−５−エチル−７，７−ジフルオロ−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−Ｎ−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−ベンズアミド（Ｉ−１４１）を得た。
４−（９−シクロペンチル−５−エチル−７，７−ジフルオロ−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イル−アミノ）−Ｎ−（３−ジメチル−アミノ−プロピル）−ベンズアミド（Ｉ−１４２）
Figure 2011527667
 ０．０５ｇ（０．１５ミリモル）の２−クロロ−９−シクロペンチル−５−エチル−７，７−ジフルオロ−５，７，８，９−テトラヒドロ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−６−オン（ＶＩＩ−１３８）、０．０４ｇ（０．１８ミリモル）のＮ−（３−ジメチルアミノ−プロピル）−４−アミノ−ベンズアミド、０．０４ｇ（０．２３ミリモル）のｐ−トルエンスルホン酸一水和物および４．０ｍＬの２−プロパノールの混合物を１６０℃、マイクロ波反応器で２時間加熱した。冷却した混合物を減圧濃縮した。残渣をジクロロメタンで希釈し、重炭酸ナトリウム飽和水溶液で２回洗浄した。水相をジクロロメタンで抽出し、併合有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過して減圧濃縮した。残渣をメタノール−ジクロロメタン（勾配、０：１００〜２５：７５）で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、０．０１５ｇの４−（９−シクロペンチル−５−エチル−７，７−ジフルオロ−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イル−アミノ）−Ｎ−（３−ジメチル−アミノ−プロピル）−ベンズアミド（Ｉ−１４２）を得た。
４−（９−シクロペンチル−５−エチル−７，７−ジフルオロ−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−Ｎ−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−ベンズアミド（Ｉ−１４３）
Figure 2011527667
 ０．０５ｇ（０．１５ミリモル）の２−クロロ−９−シクロペンチル−５−エチル−７，７−ジフルオロ−５，７，８，９−テトラヒドロ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−６−オン（ＶＩＩ−１３８）、０．０４ｇ（０．１８ミリモル）の４−アミノ−Ｎ−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−ベンズアミド、０．０４ｇ（０．２３ミリモル）のｐ−トルエンスルホン酸一水和物および４．０ｍＬの２−プロパノールの混合物を１６０℃、マイクロ波反応器で２時間加熱した。冷却した混合物を減圧濃縮した。残渣をジクロロメタンで希釈し、重炭酸ナトリウム飽和水溶液で２回洗浄した。水相をジクロロメタンで抽出し、併合有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過して減圧濃縮した。残渣をヘキサン−酢酸エチル（３０：７０）で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーで精製し、酢酸エチル−ヘキサン−メタノールにより再結晶化して、０．０３６ｇの４−（９−シクロペンチル−５−エチル−７，７−ジフルオロ−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−Ｎ−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−ベンズアミド（Ｉ−１４３）を得た。
４−（９−シクロペンチル−７，７−ジフルオロ−６−オキソ−５−プロピル−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−安息香酸（Ｉ−１４４）
Figure 2011527667
 １．０ｇ（０．００３３モル）の２−クロロ−９−シクロペンチル−７，７−ジフルオロ−５，７，８，９−テトラヒドロ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−６−オン（ＶＩ−２０）および１０ｍＬジメチルホルムアミドの撹拌溶液に、３．２３ｇ（０．００９９モル）の炭酸セシウム、０．８ｍＬ（０．００９９モル）の１−ヨードプロパンを順に添加した。混合物を室温で１８時間撹拌してから、水を添加した。１５分後、混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を水、５％メタ重亜硫酸ナトリウム水溶液、次いでブラインで洗浄した。水層を酢酸エチルで再抽出した。併合有機層を無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過して減圧濃縮した。残渣をヘキサン−ジクロロメタンから再結晶化して、１．０ｇの２−クロロ−９−シクロペンチル−７，７−ジフルオロ−５−プロピル−５，７，８，９−テトラヒドロ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−６−オン（ＶＩＩ−１４４）を白色結晶として得た。
０．２０ｇ（０．５８ミリモル）の２−クロロ−９−シクロペンチル−７，７−ジフルオロ−５−プロピル−５，７，８，９−テトラヒドロ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−６−オン（ＶＩＩ−１４４）および０．１２ｇ（０．８７ミリモル）の４−アミノ安息香酸の１０ｍＬ（エタノールと１Ｍ塩酸の１：４混合）溶液の混合物を１００℃で１８時間加熱した。冷却後、沈殿物を濾過により回収し、水で洗浄し、乾燥させて、０．２１ｇの４−（９−シクロペンチル−７，７−ジフルオロ−６−オキソ−５−プロピル−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−安息香酸（Ｉ−１４４）を得た。
４−（９−シクロペンチル−７，７−ジフルオロ−６−オキソ−５−プロピル−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−ベンズアミド（Ｉ−１４５）
Figure 2011527667
 ０．０５５ｇ（０．１２ミリモル）の４−（９−シクロペンチル−５−７，７−ジフルオロ−６−オキソ−５−プロピル−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−安息香酸（Ｉ−１４４）、０．０６ｇ（０．１５ミリモル）の１−［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジニウム−３−オキシドヘキサフルオロホスファートおよび２ｍＬジメチルホルムアミドの混合物に、０．０３ｍＬ（０．１８６ミリモル）のジイソプロピルエチルアミンを添加した。室温で３０分間撹拌後、０．０１ｇ（０．１８６ミリモル）の塩化アンモニウムを次いで添加した。混合物を室温で１８時間撹拌した。混合物を酢酸エチルと水で希釈した。水相を酢酸エチルで２回抽出し、併合有機層を水、ブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過して減圧濃縮した。残渣をヘキサン−酢酸エチル（３０：７０）で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、０．０４０ｇの４−（９−シクロペンチル−７，７−ジフルオロ−６−オキソ−５−プロピル−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−ベンズアミド（Ｉ−１４５）を得た。
４−（９−シクロペンチル−７，７−ジフルオロ−６−オキソ−５−プロピル−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−Ｎ−メチル−ベンズアミド（Ｉ−１４６）
Figure 2011527667
 ０．０５５ｇ（０．１２ミリモル）の４−（９−シクロペンチル−７，７−ジフルオロ−６−オキソ−５−プロピル−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−安息香酸（Ｉ−１４４）および０．０６ｇ（０．１５ミリモル）の１−［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジニウム−３−オキシドヘキサフルオロホスファートおよび２ｍＬジメチルホルムアミドの混合物に、０．０３ｍＬ（０．１８６ミリモル）のジイソプロピルエチルアミンを添加した。室温で３０分間撹拌後、０．０９ｍＬ（０．１８６ミリモル）の２Ｍメチルアミンのテトラヒドロフラン溶液を次いで添加した。混合物を室温で１８時間撹拌した。混合物を酢酸エチルと水で希釈した。水相を酢酸エチルで２回抽出し、併合有機層を水、ブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過して減圧濃縮した。残渣をヘキサン−酢酸エチル（３０：７０）で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、０．０２９ｇの４−（９−シクロペンチル−７，７−ジフルオロ−６−オキソ−５−プロピル−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−Ｎ−メチル−ベンズアミド（Ｉ−１４６）を得た。
４−（９−シクロペンチル−７，７−ジフルオロ−６−オキソ−５−プロピル−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−Ｎ−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−ベンズアミド（Ｉ−１４７）
Figure 2011527667
 ０．０５ｇ（０．１５ミリモル）の２−クロロ−９−シクロペンチル−７，７−ジフルオロ−５−プロピル−５，７，８，９−テトラヒドロ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−６−オン（ＶＩＩ−１４４）、０．０５ｇ（０．１７ミリモル）の４−アミノ−Ｎ−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−ベンズアミド、０．０４ｇ（０．２２ミリモル）のｐ−トルエンスルホン酸一水和物および４．０ｍＬの２−プロパノールの混合物を１６０℃、マイクロ波反応器で２時間加熱した。冷却した混合物を減圧濃縮した。残渣をジクロロメタンで希釈し、重炭酸ナトリウム飽和水溶液で２回洗浄した。水相をジクロロメタンで抽出し、併合有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過して減圧濃縮した。残渣をメタノール−ジクロロメタン（勾配、０：１００〜２５：７５）で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、０．０５１ｇの４−（９−シクロペンチル−７，７−ジフルオロ−６−オキソ−５−プロピル−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−Ｎ−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−ベンズアミド（Ｉ−１４７）を得た。
４−（９−シクロペンチル−７，７−ジフルオロ−６−オキソ−５−プロピル−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イル−アミノ）−Ｎ−（３−ジメチル−アミノ−プロピル）−ベンズアミド（Ｉ−１４８）
Figure 2011527667
 ０．０５ｇ（０．１５ミリモル）の２−クロロ−９−シクロペンチル−７，７−ジフルオロ−５−プロピル−５，７，８，９−テトラヒドロ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−６−オン（ＶＩＩ−１４４）、０．０４ｇ（０．１７ミリモル）のＮ−（３−ジメチルアミノ−プロピル）−４−アミノ−ベンズアミド、０．０４ｇ（０．２２ミリモル）のｐ−トルエンスルホン酸一水和物および４．０ｍＬの２−プロパノールの混合物を１６０℃、マイクロ波反応器で２時間加熱した。冷却した混合物を減圧濃縮した。残渣をジクロロメタンで希釈し、重炭酸ナトリウム飽和水溶液で２回洗浄した。水相をジクロロメタンで抽出し、併合有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過して減圧濃縮した。残渣をメタノール−ジクロロメタン（勾配、０：１００〜２５：７５）で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、０．０２０ｇの４−（９−シクロペンチル−７，７−ジフルオロ−６−オキソ−５−プロピル−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イル−アミノ）−Ｎ−（３−ジメチル−アミノ−プロピル）−ベンズアミド（Ｉ−１４８）を得た。
４−（９−シクロペンチル−７，７−ジフルオロ−６−オキソ−５−プロピル−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−Ｎ−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−ベンズアミド（Ｉ−１４９）
Figure 2011527667
 ０．０５ｇ（０．１５ミリモル）の２−クロロ−９−シクロペンチル−７，７−ジフルオロ−５−プロピル−５，７，８，９−テトラヒドロ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−６−オン（ＶＩＩ−１４４）、０．０４ｇ（０．１７ミリモル）の４−アミノ−Ｎ−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−ベンズアミド、０．０４ｇ（０．２２ミリモル）のｐ−トルエンスルホン酸一水和物および４．０ｍＬの２−プロパノールの混合物を１６０℃、マイクロ波反応器で２時間加熱した。冷却した混合物を減圧濃縮した。残渣をジクロロメタンで希釈し、重炭酸ナトリウム飽和水溶液で２回洗浄した。水相をジクロロメタンで抽出し、併合有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過して減圧濃縮した。残渣をメタノール−ジクロロメタン（勾配、０：１００〜２５：７５）で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、０．０２０ｇの４−（９−シクロペンチル−７，７−ジフルオロ−６−オキソ−５−プロピル−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−Ｎ−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−ベンズアミド（Ｉ−１４９）を得た。
４−［９−シクロペンチル−７，７−ジフルオロ−６−オキソ−５−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ］−３−メトキシ−Ｎ−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−ベンズアミド（Ｉ−１５０）
Figure 2011527667
 ０．５０ｇ（０．００１７モル）の２−クロロ−９−シクロペンチル−７，７−ジフルオロ−５，７，８，９−テトラヒドロ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−６−オン（ＶＩ−２０）、０．５０ｇ（０．００３４モル）の炭酸カリウムおよび１０ｍＬテトラヒドロフラン懸濁液に、０．４６ｇ（０．００２０モル）のトリフルオロ−メタンスルホン酸２，２，２−トリフルオロ−エチルエステルを添加した。７５℃で４時間撹拌後、混合物を冷却して水を添加した。混合物を酢酸エチルで２回抽出した。併合有機層を炭酸ナトリウムで３回、ブラインで３回洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過して減圧濃縮した。酢酸エチル−ヘキサン（勾配、１００：０〜３０：７０）で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、０．２５ｇの２−クロロ−９−シクロペンチル−７，７−ジフルオロ−５−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−５，７，８，９−テトラヒドロ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−６−オン（ＶＩＩ−１５０）を得た。
０．１０ｇ（０．２６ミリモル）の２−クロロ−９−シクロペンチル−７，７−ジフルオロ−５−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−５，７，８，９−テトラヒドロ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−６−オン（ＶＩＩ−１５０）、０．０７２ｇ（０．２７ミリモル）の４−アミノ−３−メトキシ−Ｎ−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−ベンズアミド、０．０７４ｇ（０．３９ミリモル）のｐ−トルエンスルホン酸一水和物および４ｍＬイソプロパノールの混合物を圧力管中、１４０℃で一晩加熱した。冷却後、ジクロロメタンと飽和炭酸ナトリウムを添加した。混合物をジクロロメタンで２回抽出した。併合有機層を炭酸ナトリウムで３回、ブラインで３回洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過して減圧濃縮した。ジクロロメタン−メタノール（１００：０〜７０：３０）で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、０．０７５ｇの４−［９−シクロペンチル−７，７−ジフルオロ−６−オキソ−５−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ］−３−メトキシ−Ｎ−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−ベンズアミド（Ｉ−１５０）を白色固体として得た。
４−（９−シクロペンチル−７，７−ジフルオロ−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−３−メトキシ−安息香酸（Ｉ−１５１）
Figure 2011527667
 ０．３０ｇ（０．９９ミリモル）の２−クロロ−９−シクロペンチル−７，７−ジフルオロ−５，７，８，９−テトラヒドロ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−６−オン（ＶＩ−２０）および０．２０ｇ（１．１９ミリモル）の４−アミノ−３−メトキシ−安息香酸の５ｍＬ（エタノールと１Ｍ塩酸の１：４混合）溶液の混合物を１００℃で１８時間加熱した。冷却後、沈殿物を濾過により回収し、水で洗浄し、乾燥させて、０．２９ｇの４−（９−シクロペンチル−７，７−ジフルオロ−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−３−メトキシ−安息香酸（Ｉ−１５１）を得た。
４−（９−シクロペンチル−７，７−ジフルオロ−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−３−メトキシ−ベンズアミド（Ｉ−１５２）
Figure 2011527667
 ０．０７ｇ（０．１６ミリモル）の４−（９−シクロペンチル−７，７−ジフルオロ−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−３−メトキシ−安息香酸（Ｉ−１５１）、０．０７ｇ（０．１９ミリモル）の１−［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジニウム−３−オキシドヘキサフルオロホスファートおよび２ｍＬジメチルホルムアミドの混合物に、０．０４ｍＬ（０．２４ミリモル）のジイソプロピルエチルアミンを添加した。室温で３０分間撹拌後、０．０１３ｇ（０．２４ミリモル）の塩化アンモニウムを添加した。混合物を室温で１８時間撹拌した。混合物を酢酸エチルと水で希釈した。水相を酢酸エチルで２回抽出し、併合有機層を水、次いでブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過して減圧濃縮した。残渣を熱メタノールで粉砕して、０．０１２ｇの４−（９−シクロペンチル−７，７−ジフルオロ−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−３−メトキシ−ベンズアミド（Ｉ−１５２）を得た。
４−（９−シクロペンチル−７，７−ジフルオロ−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−３−メトキシ−Ｎ−メチル−ベンズアミド（Ｉ−１５３）
Figure 2011527667
 ０．０６ｇ（０．１４ミリモル）の４−（９−シクロペンチル−７，７−ジフルオロ−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−３−メトキシ−安息香酸（Ｉ−１５１）、０．０８ｇ（０．２１ミリモル）の１−［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジニウム−３−オキシドヘキサフルオロホスファートおよび２ｍＬジメチルホルムアミドの混合物に、０．０７ｍＬ（０．４１ミリモル）のジイソプロピルエチルアミンを添加した。混合物を室温で３０分間撹拌した。次いでこれに０．２１ｍＬ（０．４１ミリモル）の２Ｍメチルアミンのテトラヒドロフラン溶液を添加した。混合物を室温で１８時間撹拌してから、酢酸エチルと水で希釈した。水相を酢酸エチルで２回抽出した。併合有機層を水、次いでブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過して減圧濃縮した。残渣を熱メタノールで粉砕して、０．０１８ｇの４−（９−シクロペンチル−７，７−ジフルオロ−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−３−メトキシ−Ｎ−メチル−ベンズアミド（Ｉ−１５３）を得た。
４−（９−シクロペンチル−７，７−ジフルオロ−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−Ｎ−（３−ジメチルアミノ−プロピル）−３−メトキシ−ベンズアミド（Ｉ−１５４）
Figure 2011527667
 ０．０６ｇ（０．１４ミリモル）の４−（９−シクロペンチル−７，７−ジフルオロ−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−３−メトキシ−安息香酸（Ｉ−１５１）、０．０８ｇ（０．２１ミリモル）の１−［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジニウム−３−オキシドヘキサフルオロホスファートおよび２ｍＬジメチルホルムアミドの混合物に、０．０７ｍＬ（０．４１ミリモル）のジイソプロピルエチルアミンを添加した。室温で３０分間撹拌後、０．０５ｍＬ（０．４１ミリモル）の３−（ジメチルアミノ）−プロピルアミンを次いで添加した。混合物を室温で１８時間撹拌した。混合物を酢酸エチルと水で希釈した。水相を酢酸エチルで２回抽出した。併合有機層を水、次いでブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過して減圧濃縮した。残渣をメタノール−ジクロロメタン（勾配０：１００〜２５：７５）で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、０．０２０ｇの４−（９−シクロペンチル−７，７−ジフルオロ−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−Ｎ−（３−ジメチルアミノ−プロピル）−３−メトキシ−ベンズアミド（Ｉ−１５４）を得た。
４−（９−シクロペンチル−７，７−ジフルオロ−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−３−メトキシ−Ｎ−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−ベンズアミド（Ｉ−１５５）
Figure 2011527667
 ０．０６ｇ（０．１３ミリモル）の４−（９−シクロペンチル−７，７−ジフルオロ−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−３−メトキシ−安息香酸（Ｉ−１５１）、０．０８ｇ（０．２１ミリモル）の１−［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジニウム−３−オキシドヘキサフルオロホスファートおよび２ｍＬジメチルホルムアミドの混合物に、０．０７ｍＬ（０．４１ミリモル）のジイソプロピルエチルアミンを添加した。室温で３０分間撹拌後、０．０４２ｇ（０．４１ミリモル）の４−アミノ−テトラヒドロピランを次いで添加した。混合物を室温で１８時間撹拌した。混合物を酢酸エチルと水で希釈した。水相を酢酸エチルで２回抽出した。併合有機層を水、次いでブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過して減圧濃縮した。残渣を熱メタノールで粉砕して、０．０１４ｇの４−（９−シクロペンチル−７，７−ジフルオロ−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−３−メトキシ−Ｎ−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−ベンズアミド（Ｉ−１５５）を得た。
４−（９−シクロペンチル−５−エチル−７，７−ジフルオロ−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−３−メトキシ−安息香酸（Ｉ−１５６）
Figure 2011527667
 ０．３０ｇ（０．９１ミリモル）の２−クロロ−９−シクロペンチル−５−エチル−７，７−ジフルオロ−５，７，８，９−テトラヒドロ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−６−オン（ＶＩＩ−１３８）および０．１８ｇ（１．０９ミリモル）の４−アミノ−３−メトキシ−安息香酸の５ｍＬ（エタノールと１Ｍ塩酸の１：４混合）溶液の混合物を１００℃で１８時間加熱した。冷却後、沈殿物を濾過により回収し、水で洗浄し、乾燥させて、０．２８ｇの４−（９−シクロペンチル−５−エチル−７，７−ジフルオロ−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−３−メトキシ−安息香酸（Ｉ−１５６）を得た。
４−（９−シクロペンチル−５−エチル−７，７−ジフルオロ−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イル−アミノ）−３−メトキシ−ベンズアミド（Ｉ−１５７）
Figure 2011527667
 ０．０５ｇ（０．１１ミリモル）の４−（９−シクロペンチル−５−エチル−７，７−ジフルオロ−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−３−メトキシ−安息香酸（Ｉ−１５６）、０．０５ｇ（０．１３ミリモル）の１−［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジニウム−３−オキシドヘキサフルオロホスファートおよび２ｍＬジメチルホルムアミドの混合物に、０．０３ｍＬ（０．１６ミリモル）のジイソプロピルエチルアミンを添加した。室温で３０分間撹拌後、０．０１０ｇ（０．１６ミリモル）の塩化アンモニウムを添加した。混合物を室温で１８時間撹拌した。混合物を酢酸エチルと水で希釈した。水相を酢酸エチルで２回抽出した。併合有機層を水、次いでブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過して減圧濃縮した。残渣を酢酸エチルで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、０．０１２ｇの４−（９−シクロペンチル−５−エチル−７，７−ジフルオロ−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イル−アミノ）−３−メトキシ−ベンズアミド（Ｉ−１５７）を得た。
４−（９−シクロペンチル−５−エチル−７，７−ジフルオロ−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−３−メトキシ−Ｎ−メチル−ベンズアミド（Ｉ−１５８）
Figure 2011527667
 ０．０５ｇ（０．１１ミリモル）の４−（９−シクロペンチル−５−エチル−７，７−ジフルオロ−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−３−メトキシ−安息香酸（Ｉ−１５６）、０．０６ｇ（０．１７ミリモル）の１−［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジニウム−３−オキシドヘキサフルオロホスファートおよび２ｍＬジメチルホルムアミドの混合物に、０．０６ｍＬ（０．３３ミリモル）のジイソプロピルエチルアミンを添加した。室温で３０分間撹拌後、０．１７ｍＬ（０．３３ミリモル）の２Ｍメチルアミンのテトラヒドロフラン溶液を次いで添加した。混合物を室温で１８時間撹拌した。混合物を酢酸エチルと水で希釈した。水相を酢酸エチルで２回抽出した。併合有機層を水、次いでブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過して減圧濃縮した。残渣を酢酸エチル−ヘキサンで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、０．０１８ｇの４−（９−シクロペンチル−５−エチル−７，７−ジフルオロ−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−３−メトキシ−Ｎ−メチル−ベンズアミド（Ｉ−１５８）を得た。
４−（９−シクロペンチル−５−エチル−７，７−ジフルオロ−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−３−メトキシ−Ｎ−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−ベンズアミド（Ｉ−１５９）
Figure 2011527667
 ０．０５ｇ（０．１５ミリモル）の２−クロロ−９−シクロペンチル−５−エチル−７，７−ジフルオロ−５，７，８，９−テトラヒドロ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−６−オン（ＶＩＩ−１３８）、０．０５ｇ（０．１８ミリモル）の４−アミノ−３−メトキシ−Ｎ−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−ベンズアミド、０．０４ｇ（０．２３ミリモル）のｐ−トルエンスルホン酸一水和物および４．０ｍＬの２−プロパノールの混合物を１６０℃、マイクロ波反応器で２時間加熱した。冷却した反応混合物を減圧濃縮した。残渣をジクロロメタンで希釈し、重炭酸ナトリウム飽和水溶液で２回洗浄した。水相をジクロロメタンで抽出した。併合有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ、無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過して減圧濃縮した。残渣をメタノール−ジクロロメタン（勾配、０：１００〜２５：７５）で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、０．０４０ｇの４−（９−シクロペンチル−５−エチル−７，７−ジフルオロ−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−３−メトキシ−Ｎ−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−ベンズアミド（Ｉ−１５９）を得た。
４−（９−シクロペンチル−５−エチル−７，７−ジフルオロ−６−オキソ−６，７，８，９−テトラ−ヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−Ｎ−（３−ジメチルアミノ−プロピル）−３−メトキシ−ベンズアミド（Ｉ−１６０）
Figure 2011527667
 ０．０６ｇ（０．１３ミリモル）の４−（９−シクロペンチル−５−エチル−７，７−ジフルオロ−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−３−メトキシ−安息香酸（Ｉ−１５６）、０．０６ｇ（０．１７ミリモル）の１−［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−１Ｈ−ベンゾトリアゾリウム−３−オキシドヘキサフルオロホスファートおよび２ｍＬジメチルホルムアミドの混合物に、０．０６ｍＬ（０．３３ミリモル）のジイソプロピルエチルアミンを添加した。室温で３０分間撹拌後、０．０４ｍＬ（０．３３ミリモル）の３−（ジメチルアミノ）−プロピルアミンを添加した。混合物を１８時間撹拌してから、酢酸エチルと水で希釈した。水相を酢酸エチルで２回抽出した。併合有機層を水、次いでブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過して減圧濃縮した。残渣をメタノール−ジクロロメタン（勾配、０：１００〜２５：７５）で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、０．０３０ｇの４−（９−シクロペンチル−５−エチル−７，７−ジフルオロ−６−オキソ−６，７，８，９−テトラ−ヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−Ｎ−（３−ジメチルアミノ−プロピル）−３−メトキシ−ベンズアミド（Ｉ−１６０）を得た。
４−（９−シクロペンチル−５−エチル−７，７−ジフルオロ−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−３−メトキシ−Ｎ−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−ベンズアミド（Ｉ−１６１）
Figure 2011527667
 ０．０５ｇ（０．１１ミリモル）の４−（９−シクロペンチル−５−エチル−７，７−ジフルオロ−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−３−メトキシ−安息香酸（Ｉ−１５６）、０．０６ｇ（０．１７ミリモル）の１−［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジニウム−３−オキシドヘキサフルオロホスファートおよび２ｍＬジメチルホルムアミドの混合物に、０．０６ｍＬ（０．３３ミリモル）のジイソプロピルエチルアミンを添加した。室温で３０分間撹拌後、０．０３３ｇ（０．３３ミリモル）の４−アミノテトラヒドロピランを次いで添加した。混合物を室温で１８時間撹拌してから、酢酸エチルと水で希釈した。水相を酢酸エチルで２回抽出した。併合有機層を水、次いでブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過して減圧濃縮した。残渣をヘキサン−酢酸エチル（３０：７０）で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、０．０２５ｇの４−（９−シクロペンチル−５−エチル−７，７−ジフルオロ−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−３−メトキシ−Ｎ−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−ベンズアミド（Ｉ−１６１）を得た。
４−（９−シクロペンチル−５−エチル−７，７−ジフルオロ−６−オキソ−５−プロピル−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−３−メトキシ−安息香酸（Ｉ−１６２）
Figure 2011527667
 ０．３０ｇ（０．８７ミリモル）の２−クロロ−９−シクロペンチル−７，７−ジフルオロ−５−プロピル−５，７，８，９−テトラヒドロ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−６−オン（ＶＩＩ−１４４）および０．１７ｇ（１．０４ミリモル）の４−アミノ−３−メトキシ−安息香酸の５ｍＬ（エタノールと１Ｍ塩酸の１：４混合）溶液の混合物を１００℃で１８時間加熱した。冷却後、沈殿物を濾過により回収し、水で洗浄し、乾燥させて、０．２７ｇの４−（９−シクロペンチル−５−エチル−７，７−ジフルオロ−６−オキソ−５−プロピル−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−３−メトキシ−安息香酸（Ｉ−１６２）を得た。
４−（９−シクロペンチル−７，７−ジフルオロ−６−オキソ−５−プロピル−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−３−メトキシ−ベンズアミド（Ｉ−１６３）
Figure 2011527667
 ０．０５ｇ（０．１１ミリモル）の４−（９−シクロペンチル−７，７−ジフルオロ−６−オキソ−５−プロピル−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−３−メトキシ−安息香酸（Ｉ−１６２）、０．０５ｇ（０．１３ミリモル）の１−［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジニウム−３−オキシドヘキサフルオロホスファートおよび２ｍＬジメチルホルムアミドの混合物に、０．０３ｍＬ（０．１６ミリモル）のジイソプロピルエチルアミンを添加した。室温で３０分間撹拌後、０．０１０ｇ（０．１６ミリモル）の塩化アンモニウムを添加した。混合物を室温で１８時間撹拌してから、酢酸エチルと水で希釈した。水相を酢酸エチルで２回抽出した。併合有機層を水、次いでブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過して減圧濃縮した。残渣を酢酸エチルで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、０．０２９ｇの４−（９−シクロペンチル−７，７−ジフルオロ−６−オキソ−５−プロピル−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−３−メトキシ−ベンズアミド（Ｉ−１６３）を得た。
４−（９−シクロペンチル−７，７−ジフルオロ−６−オキソ−５−プロピル−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−３−メトキシ−Ｎ−メチル−ベンズアミド（Ｉ−１６４）
Figure 2011527667
 ０．０５ｇ（０．１１ミリモル）の４−（９−シクロペンチル−７，７−ジフルオロ−６−オキソ−５−プロピル−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−３−メトキシ−安息香酸（Ｉ−１６２）、０．０６ｇ（０．１６ミリモル）の１−［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジニウム−３−オキシドヘキサフルオロホスファートおよび２ｍＬジメチルホルムアミドの混合物に、０．０５ｍＬ（０．３２ミリモル）のジイソプロピルエチルアミンを添加した。室温で３０分間撹拌後、０．１６ｍＬ（０．３２ミリモル）の２Ｍメチルアミンのテトラヒドロフラン溶液を次いで添加した。混合物を室温で１８時間撹拌してから、酢酸エチルと水で希釈した。水相を酢酸エチルで２回抽出した。併合有機層を水、次いでブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過して減圧濃縮した。残渣を酢酸エチル−ヘキサン（６０：４０）で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、０．０３６ｇの４−（９−シクロペンチル−７，７−ジフルオロ−６−オキソ−５−プロピル−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−３−メトキシ−Ｎ−メチル−ベンズアミド（Ｉ−１６４）を得た。
４−（９−シクロペンチル−７，７−ジフルオロ−６−オキソ−５−プロピル−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−３−メトキシ−Ｎ−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−ベンズアミド（Ｉ−１６５）
Figure 2011527667
 ０．０５ｇ（０．１５ミリモル）の２−クロロ−９−シクロペンチル−７，７−ジフルオロ−５−プロピル−５，７，８，９−テトラヒドロ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−６−オン（ＶＩＩ−１４４）、０．０５ｇ（０．１７ミリモル）の４−アミノ−３−メトキシ−Ｎ−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−ベンズアミド、０．０４ｇ（０．２２ミリモル）のｐ−トルエンスルホン酸一水和物および４．０ｍＬの２−プロパノールの混合物を１６０℃、マイクロ波反応器で２時間加熱した。冷却した反応混合物を減圧濃縮した。残渣をジクロロメタンで希釈し、重炭酸ナトリウム飽和水溶液で２回洗浄した。水相をジクロロメタンで抽出した。併合有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過して減圧濃縮した。残渣をメタノール−ジクロロメタン（勾配、０：１００〜２５：７５）で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、０．０５１ｇの４−（９−シクロペンチル−７，７−ジフルオロ−６−オキソ−５−プロピル−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−３−メトキシ−Ｎ−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−ベンズアミド（Ｉ−１６５）を得た。
４−（９−シクロペンチル−５−プロピル−７，７−ジフルオロ−６−オキソ−６，７，８，９−テトラ−ヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−Ｎ−（３−ジメチルアミノ−プロピル）−３−メトキシ−ベンズアミド（Ｉ−１６６）
Figure 2011527667
 ０．０５ｇ（０．１１ミリモル）の４−（９−シクロペンチル−５−プロピル−７，７−ジフルオロ−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−３−メトキシ−安息香酸（Ｉ−１６２）、０．０６ｇ（０．１６ミリモル）の１−［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−１Ｈ−ベンゾトリアゾリウム−３−オキシドヘキサフルオロホスファートおよび２ｍＬジメチルホルムアミドの混合物に、０．０５ｍＬ（０．３２ミリモル）のジイソプロピルエチルアミンを添加した。室温で３０分間撹拌後、０．０４ｍＬ（０．３２ミリモル）の３−（ジメチルアミノ）−プロピルアミンを次いで添加した。混合物を室温で１８時間撹拌してから、酢酸エチルと水で希釈した。水相を酢酸エチルで２回抽出した。併合有機層を水、次いでブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過して減圧濃縮した。残渣をメタノール−ジクロロメタン（勾配、０：１００〜２５：７５）で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、０．０１８ｇの４−（９−シクロペンチル−５−プロピル−７，７−ジフルオロ−６−オキソ−６，７，８，９−テトラ−ヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−Ｎ−（３−ジメチルアミノ−プロピル）−３−メトキシ−ベンズアミド（Ｉ−１６６）を得た。
４−（９−シクロペンチル−７，７−ジフルオロ−６−オキソ−５−プロピル−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−３−メトキシ−Ｎ−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−ベンズアミド（Ｉ−１６７）
Figure 2011527667
 ０．０５ｇ（０．１１ミリモル）の４−（９−シクロペンチル−７，７−ジフルオロ−６−オキソ−５−プロピル−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−３−メトキシ−安息香酸（Ｉ−１６２）、０．０６ｇ（０．１６ミリモル）の１−［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジニウム−３−オキシドヘキサフルオロホスファートおよび２ｍＬジメチルホルムアミドの混合物に、０．０５ｍＬ（０．３２ミリモル）のジイソプロピルエチルアミンを添加した。室温で３０分間撹拌後、０．０３２ｇ（０．３２ミリモル）の４−アミノテトラヒドロピランを添加した。混合物を室温で１８時間撹拌してから、酢酸エチルと水で希釈した。水相を酢酸エチルで２回抽出した。併合有機層を水、次いでブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過して減圧濃縮した。残渣をヘキサン−酢酸エチル（３０：７０）で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、０．０４６ｇの４−（９−シクロペンチル−７，７−ジフルオロ−６−オキソ−５−プロピル−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−３−メトキシ−Ｎ−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−ベンズアミド（Ｉ−１６７）を得た。
４−（９−シクロペンチル−７，７−ジフルオロ−５−メチル−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−２−フルオロ−５−メトキシ−安息香酸メチルエステル（Ｉ−１６８）
Figure 2011527667
 ０．６７ｇ（０．００２１モル）の２−クロロ−９−シクロペンチル−７，７−ジフルオロ−５−メチル−５，７，８，９−テトラヒドロ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−６−オン（ＶＩＩ−２０）、０．６３ｇ（０．００３１７モル）の４−アミノ−２−フルオロ−５−メトキシ−安息香酸メチルエステルおよび３０ｍＬジオキサンの混合物に、０．０５ｇ（０．０００２１モル）の酢酸パラジウム（ＩＩ）と１．９１ｇ（０．００５８８モル）の炭酸セシウムを添加した。混合物を室温で５分間撹拌してから１００℃に１８時間加熱した。固体を濾過により取り除いて、濾液を減圧濃縮した。残渣を酢酸エチルで希釈し、水、次いでブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過して減圧濃縮した。残渣をヘキサン−酢酸エチル（６０：４０）で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、０．８１ｇの４−（９−シクロペンチル−７，７−ジフルオロ−５−メチル−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−２−フルオロ−５−メトキシ−安息香酸メチルエステル（Ｉ−１６８）を得た。
４−（９−シクロペンチル−７，７−ジフルオロ−５−メチル−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−２−フルオロ−５−メトキシ−安息香酸（Ｉ−１６９）
Figure 2011527667
 ５ｍＬの２Ｍ（０．０１０モル）水酸化ナトリウム水溶液を０．５１ｇ（０．００１０６モル）の４−（９−シクロペンチル−７，７−ジフルオロ−５−メチル−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−２−フルオロ−５−メトキシ−安息香酸メチルエステル（Ｉ−１６８）の２０ｍＬテトラヒドロフラン−メタノール（３：１）溶液に添加した。混合物を５０℃で１８時間加熱し、次いで減圧濃縮した。残渣を水中に溶解して、２Ｍ塩酸でｐＨ２に酸性化した。３０分間撹拌後、固体を濾過により回収し、水で洗浄し、乾燥させて、０．５０ｇの４−（９−シクロペンチル−７，７−ジフルオロ−５−メチル−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−２−フルオロ−５−メトキシ−安息香酸（Ｉ−１６９）を得た。
４−（９−シクロペンチル−７，７−ジフルオロ−５−メチル−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−２−フルオロ−５−メトキシ−ベンズアミド（Ｉ−１７０）
Figure 2011527667
 ０．０５ｇ（０．１１ミリモル）の４−（９−シクロペンチル−７，７−ジフルオロ−５−メチル−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−２−フルオロ−５−メトキシ−安息香酸（Ｉ−１６９）、０．０６ｇ（０．１６ミリモル）の１−［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−１Ｈ−ベンゾトリアゾリウム−３−オキシドヘキサフルオロホスファートおよび２ｍＬジメチルホルムアミドの混合物に、０．０６ｍＬ（０．３２ミリモル）のジイソプロピルエチルアミンを添加した。室温で３０分間撹拌後、０．０２ｇ（０．３２ミリモル）の塩化アンモニウムを次いで添加した。混合物を室温で１８時間撹拌してから、酢酸エチルと水で希釈した。水相を酢酸エチルで２回抽出した。併合有機層を１Ｍ水酸化ナトリウム溶液、次いでブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過して減圧濃縮した。残渣を酢酸エチルで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、０．０２９ｇの４−（９−シクロペンチル−７，７−ジフルオロ−５−メチル−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−２−フルオロ−５−メトキシ−ベンズアミド（Ｉ−１７０）を得た。
４−（９−シクロペンチル−７，７−ジフルオロ−５−メチル−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−２−フルオロ−５−メトキシ−Ｎ−メチル−ベンズアミド（Ｉ−１７１）
Figure 2011527667
 ０．０５ｇ（０．１１ミリモル）の４−（９−シクロペンチル−７，７−ジフルオロ−５−メチル−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−２−フルオロ−５−メトキシ−安息香酸（Ｉ−１６９）、０．０６ｇ（０．１６ミリモル）の１−［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−１Ｈ−ベンゾトリアゾリウム−３−オキシドヘキサフルオロホスファートおよび２ｍＬジメチルホルムアミドの混合物に、０．０６ｍＬ（０．３２ミリモル）のジイソプロピルエチルアミンを添加した。室温で３０分間撹拌後、０．１６ｍＬ（０．３２ミリモル）の２Ｍメチルアミンのテトラヒドロフラン溶液を添加した。混合物を室温で１８時間撹拌してから、酢酸エチルと水で希釈した。水相を酢酸エチルで２回抽出した。併合有機層を１Ｍ水酸化ナトリウム溶液、次いでブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過して減圧濃縮した。残渣をヘキサン−酢酸エチル（６０：４０）で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、０．０２７ｇの４−（９−シクロペンチル−７，７−ジフルオロ−５−メチル−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−２−フルオロ−５−メトキシ−Ｎ−メチル−ベンズアミド（Ｉ−１７１）を得た。
４−（９−シクロペンチル−７，７−ジフルオロ−５−メチル−６−オキソ−６，７，８，９−テトラ−ヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−Ｎ−（３−ジメチルアミノ−プロピル）−２−フルオロ−５−メトキシ−ベンズアミド（Ｉ−１７２）
Figure 2011527667
 （０．０５ｇ、０．１１ミリモル）の４−（９−シクロペンチル−７，７−ジフルオロ−５−メチル−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−２−フルオロ−５−メトキシ−安息香酸（Ｉ−１６９）、０．０６ｇ（０．１６モル）の１−［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−１Ｈ−ベンゾトリアゾリウム−３−オキシドヘキサフルオロホスファートおよび２ｍＬジメチルホルムアミドの混合物に、０．０６ｍＬ（０．３２モル）のジイソプロピルエチルアミンを添加した。室温で３０分間撹拌後、０．０４ｍＬ（０．３２ミリモル）の３−（ジメチルアミノ）−プロピルアミンを添加した。混合物を室温で１８時間撹拌してから、酢酸エチルと水で希釈した。水相を酢酸エチルで２回抽出した。併合有機層を１Ｍ水酸化ナトリウム溶液、次いでブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過して濃縮した。残渣をメタノール−ジクロロメタン（勾配、０：１００〜２０：８０）で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、０．０３７ｇの４−（９−シクロペンチル−７，７−ジフルオロ−５−メチル−６−オキソ−６，７，８，９−テトラ−ヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−Ｎ−（３−ジメチルアミノ−プロピル）−２−フルオロ−５−メトキシ−ベンズアミド（Ｉ−１７２）を得た。
４−（９−シクロペンチル−７，７−ジフルオロ−５−メチル−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−２−フルオロ−５−メトキシ−Ｎ−（テトラヒドロピラン−４−イル）−ベンズアミド（Ｉ−１７３）
Figure 2011527667
 ０．０５ｇ（０．１１ミリモル）の４−（９−シクロペンチル−７，７−ジフルオロ−５−メチル−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−２−フルオロ−５−メトキシ−安息香酸（Ｉ−１６９）、０．０６ｇ（０．１６ミリモル）の１−［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−１Ｈ−ベンゾトリアゾリウム−３−オキシドヘキサフルオロホスファートおよび２ｍＬジメチルホルムアミドの混合物に、０．０６ｍＬ（０．３２ミリモル）のジイソプロピルエチルアミンを添加した。室温で３０分間撹拌後、０．０３ｇ（０．３２ミリモル）の４−アミノテトラヒドロピランを添加した。混合物を室温で１８時間撹拌してから、酢酸エチルと水で希釈した。水相を酢酸エチルで２回抽出した。併合有機層を１Ｍ水酸化ナトリウム溶液、次いでブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過して減圧濃縮した。残渣を酢酸エチルで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、０．０３５ｇの４−（９−シクロペンチル−７，７−ジフルオロ−５−メチル−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−２−フルオロ−５−メトキシ−Ｎ−（テトラヒドロピラン−４−イル）−ベンズアミド（Ｉ−１７３）を得た。
４−（９−シクロペンチル−７，７−ジフルオロ−５−メチル−６−オキソ−６，７，８，９−テトラ−ヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−Ｎ−（３−ジメチルアミノ−エチル）−２−フルオロ−５−メトキシ−ベンズアミド（Ｉ−１７４）
Figure 2011527667
 ０．０５ｇ（０．１１ミリモル）の４−（９−シクロペンチル−７，７−ジフルオロ−５−メチル−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−２−フルオロ−５−メトキシ−安息香酸（Ｉ−１６９）、０．０６ｇ（０．１６ミリモル）の１−［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−１Ｈ−ベンゾトリアゾリウム−３−オキシドヘキサフルオロホスファートおよび２ｍＬジメチルホルムアミドの混合物に、０．０６ｍＬ（０．３２ミリモル）のジイソプロピルエチルアミンを添加した。室温で３０分間撹拌後、０．０４ｍＬ（０．３２ミリモル）の３−（ジメチルアミノ）−エチルアミンを添加した。混合物を室温で１８時間撹拌してから、酢酸エチルと水で希釈した。水相を酢酸エチルで２回抽出した。併合有機層を１Ｍ水酸化ナトリウム溶液、次いでブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過して減圧濃縮した。残渣をメタノール−ジクロロメタン（勾配、０：１００〜２０：８０）で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、０．０２８ｇの４−（９−シクロペンチル−７，７−ジフルオロ−５−メチル−６−オキソ−６，７，８，９−テトラ−ヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−Ｎ−（３−ジメチルアミノ−エチル）−２−フルオロ−５−メトキシ−ベンズアミド（Ｉ−１７４）を得た。
４−（９−シクロペンチル−７，７−ジフルオロ−５−メチル−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−２−フルオロ−５−メトキシ−Ｎ−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−ベンズアミド（Ｉ−１７５）
Figure 2011527667
 ０．０５ｇ（０．１１ミリモル）の４−（９−シクロペンチル−７，７−ジフルオロ−５−メチル−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−２−フルオロ−５−メトキシ−安息香酸（Ｉ−１６９）、０．０６ｇ（０．１６ミリモル）の１−［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−１Ｈ−ベンゾトリアゾリウム−３−オキシドヘキサフルオロホスファートおよび２ｍＬジメチルホルムアミドの混合物に、０．０６ｍＬ（０．３２ミリモル）のジイソプロピルエチルアミンを添加した。室温で３０分間撹拌後、０．０４ｇ（０．３２ミリモル）の４−アミノ−１−エチルピペリジンを添加した。混合物を室温で１８時間撹拌してから、酢酸エチルと水で希釈した。水相を酢酸エチルで２回抽出した。併合有機層を１Ｍ水酸化ナトリウム溶液、次いでブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過して減圧濃縮した。残渣をメタノール−ジクロロメタン（勾配、０：１００〜２０：８０）で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、０．０３８ｇの４−（９−シクロペンチル−７，７−ジフルオロ−５−メチル−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−２−フルオロ−５−メトキシ−Ｎ−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−ベンズアミド（Ｉ−１７５）を得た。
４−（９−シクロペンチル−７，７−ジフルオロ−５−メチル−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−２−フルオロ−５−メトキシ−Ｎ−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−ベンズアミド（Ｉ−１７６）
Figure 2011527667
 ０．０５ｇ（０．１１ミリモル）の４−（９−シクロペンチル−７，７−ジフルオロ−５−メチル−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−２−フルオロ−５−メトキシ−安息香酸（Ｉ−１６９）、０．０６ｇ（０．１６ミリモル）の１−［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−１Ｈ−ベンゾトリアゾリウム−３−オキシドヘキサフルオロホスファートおよび２ｍＬジメチルホルムアミドの混合物に、０．０６ｍＬ（０．３２ミリモル）のジイソプロピルエチルアミンを添加した。室温で３０分間撹拌後、０．０４ｇ（０．３２ミリモル）の４−アミノ−１−メチルピペリジンを添加した。混合物を室温で１８時間撹拌してから、酢酸エチルと水で希釈した。水相を酢酸エチルで２回抽出した。併合有機層を１Ｍ水酸化ナトリウム溶液、次いでブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過して減圧濃縮した。残渣をメタノール−ジクロロメタン（勾配、０：１００〜２０：８０）で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、０．０３８ｇの４−（９−シクロペンチル−７，７−ジフルオロ−５−メチル−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−２−フルオロ−５−メトキシ−Ｎ−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−ベンズアミド（Ｉ−１７６）を得た。
４−［４−（９−シクロペンチル−７，７−ジフルオロ−５−メチル−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−２−フルオロ−５−メトキシ−ベンゾイル−アミノ］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（Ｉ−１７７）
Figure 2011527667
 ０．０７５ｇ（０．１６ミリモル）の４−（９−シクロペンチル−７，７−ジフルオロ−５−メチル−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−２−フルオロ−５−メトキシ−安息香酸（Ｉ−１６９）、０．０９ｇ（０．２４ミリモル）の１−［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−１Ｈ−ベンゾトリアゾリウム−３−オキシドヘキサフルオロホスファートおよび２ｍＬジメチルホルムアミドの混合物に、０．０８ｍＬ（０．４８ミリモル）のジイソプロピルエチルアミンを添加した。室温で３０分間撹拌後、０．１０ｇ（０．４８ミリモル）の４−アミノ−１−Ｂｏｃ−ピペリジンを添加した。混合物を室温で１８時間撹拌してから、酢酸エチルと水で希釈した。水相を酢酸エチルで２回抽出した。併合有機層を１Ｍ水酸化ナトリウム溶液、次いでブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過して減圧濃縮した。残渣を酢酸エチルで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、０．０７１ｇの４−［４−（９−シクロペンチル−７，７−ジフルオロ−５−メチル−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−２−フルオロ−５−メトキシ−ベンゾイル−アミノ］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（Ｉ−１７７）を得た。
４−（９−シクロペンチル−７，７−ジフルオロ−５−メチル−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−２−フルオロ−５−メトキシ−Ｎ−ピペリジン−４−イル−ベンズアミド（Ｉ−１７８）
Figure 2011527667
 ０．０７１ｇ（０．１１ミリモル）の４−［４−（９−シクロペンチル−７，７−ジフルオロ−５−メチル−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−２−フルオロ−５−メトキシ−ベンゾイル−アミノ］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（Ｉ−１７７）溶液と３ｍＬジクロロメタン溶液に６ｍＬトリフルオロ酢酸−ジクロロメタン（１：１）を添加した。混合物を室温で１８時間撹拌してから、減圧濃縮した。残渣を酢酸エチルで希釈し、重炭酸ナトリウム飽和水溶液、次いでブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過して減圧濃縮した。残渣をメタノール−ジクロロメタン（勾配、０：１００〜２５：７５）で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、０．０５０ｇの４−（９−シクロペンチル−７，７−ジフルオロ−５−メチル−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−２−フルオロ−５−メトキシ−Ｎ−ピペリジン−４−イル−ベンズアミド（Ｉ−１７８）を得た。
３−クロロ−４−（９−シクロペンチル−７，７−ジフルオロ−５−メチル−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−Ｎ−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−ベンズアミド（Ｉ−１７９）
Figure 2011527667
 ０．１ｇ（０．３２ミリモル）の２−クロロ−９−シクロペンチル−７，７−ジフルオロ−５−メチル−５，７，８，９−テトラヒドロ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−６−オン（ＶＩＩ−２０）および０．１ｇ（０．３８ミリモル）の４−アミノ−３−クロロ−Ｎ−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−ベンズアミドの１０ｍＬエタノール−水−塩酸（２０：８０：１）溶液の混合物を１８時間還流し、次いで圧力管中、１３０℃で３時間加熱した。溶媒を減圧除去後、ジクロロメタンと飽和炭酸ナトリウムを添加した。混合物をジクロロメタンで２回抽出した。併合有機層を炭酸ナトリウムで３回、水で３回洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過して減圧濃縮した。ジクロロメタン−メタノール（勾配、１００：０〜７５：２５）で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、０．０２８ｇの３−クロロ−４−（９−シクロペンチル−７，７−ジフルオロ−５−メチル−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−Ｎ−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−ベンズアミド（Ｉ−１７９）を白色固体として得た。
４−（９−シクロペンチル−７，７−ジフルオロ−５−メチル−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−３−イソプロポキシ−Ｎ−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−ベンズアミド（Ｉ−１８０）
Figure 2011527667
 ０．１０ｇ（０．３２ミリモル）の２−クロロ−９−シクロペンチル−７，７−ジフルオロ−５−メチル−５，７，８，９−テトラヒドロ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−６−オン（ＶＩＩ−２０）、０．１１ｇ（０．３８ミリモル）の４−アミノ−３−イソプロポキシ−Ｎ−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−ベンズアミド、０．０９０ｇ（０．４８ミリモル）のｐ−トルエンスルホン酸一水和物および４ｍＬイソプロパノールの混合物を圧力管中、１４０℃で一晩加熱し、次いで冷却してジクロロメタンおよび飽和炭酸ナトリウムで希釈した。混合物をジクロロメタンで２回抽出した。併合有機層を炭酸ナトリウムで３回、ブラインで３回洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過して減圧濃縮した。ジクロロメタン−メタノール（勾配、１００：０〜６０：４０）で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、０．１３ｇの４−（９−シクロペンチル−７，７−ジフルオロ−５−メチル−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−３−イソプロポキシ−Ｎ−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−ベンズアミド（Ｉ−１８０）を白色固体として得た。
４−（９−シクロペンチル−７，７−ジフルオロ−５−メチル−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−Ｎ−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−３−トリフルオロメトキシ−ベンズアミド（Ｉ−１８１）
Figure 2011527667
 ０．１０ｇ（０．３２ミリモル）の２−クロロ−９−シクロペンチル−７，７−ジフルオロ−５−メチル−５，７，８，９−テトラヒドロ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−６−オン（ＶＩＩ−２０）、０．１１ｇ（０．３５ミリモル）の４−アミノ−Ｎ−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−３−トリフルオロメトキシ−ベンズアミド、０．０９０ｇ（０．４８ミリモル）のｐ−トルエンスルホン酸一水和物および４ｍＬイソプロパノールの混合物を圧力管中、１４０℃で一晩加熱し、次いで冷却してジクロロメタンおよび飽和炭酸ナトリウムで希釈した。混合物をジクロロメタンで２回抽出した。併合有機層を炭酸ナトリウムで３回、ブラインで３回洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過して減圧濃縮した。ジクロロメタン−メタノール（勾配、１００：０〜６０：４０）で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、０．０２２ｇの４−（９−シクロペンチル−７，７−ジフルオロ−５−メチル−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−Ｎ−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−３−トリフルオロメトキシ−ベンズアミド（Ｉ−１８１）を白色固体として得た。
４−（９−シクロペンチル−７，７−ジフルオロ−５−メチル−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−３−フルオロ−安息香酸（Ｉ−１８２）
Figure 2011527667
 ０．１ｇ（０．３２ミリモル）の２−クロロ−９−シクロペンチル−７，７−ジフルオロ−５−メチル−５，７，８，９−テトラヒドロ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−６−オン（ＶＩＩ−２０）、０．０５９ｇ（０．５７ミリモル）の４−アミノ−３−フルオロ−安息香酸および０．７ｍＬエタノール−水−塩酸（２０：８０：１）の混合物を１８時間還流し、次いで冷却して部分的に減圧濃縮した。生成固体を濾過により回収し、水で洗浄し、乾燥させて、０．１１ｇの４−（９−シクロペンチル−７，７−ジフルオロ−５−メチル−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−３−フルオロ−安息香酸（Ｉ−１８２）を得た。
４−（９−シクロペンチル−７，７−ジフルオロ−５−メチル−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−３−フルオロ−Ｎ−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−ベンズアミド（Ｉ−１８３）
Figure 2011527667
 ０．１１ｇ（０．２４ミリモル）の４−（９−シクロペンチル−７，７−ジフルオロ−５−メチル−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−３−フルオロ−安息香酸（Ｉ−１８２）、０．１７ｍＬ（０．９６ミリモル）のエチルジイソプロピルアミン、０．０３０ｇ（０．２６ミリモル）の４−アミノ−１−メチル−ピペリジンおよび３．０ｍＬジメチルホルムアミドの混合物に、０．１１ｇ（０．２６ミリモル）の１−（ジ−１−ピロリジニルメチレン）−１Ｈ−ベンゾトリアゾリウム３−オキシドヘキサフルオロホスファートを添加した。混合物を室温で１時間撹拌してから、１０ｍＬの氷水で希釈した。生成固体を濾過により回収し、飽和炭酸ナトリウムと水で洗浄し、真空乾燥させた。ジクロロメタン−メタノール（勾配、１００：０〜８０：２０）で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、０．０６５ｇの４−（９−シクロペンチル−７，７−ジフルオロ−５−メチル−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−３−フルオロ−Ｎ−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−ベンズアミド（Ｉ−１８３）を白色固体として得た。
４−（９−シクロペンチル−７，７−ジフルオロ−５−メチル−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−３−メチル−安息香酸（Ｉ−１８４）
Figure 2011527667
 １．０ｇ（３．１５ミリモル）の２−クロロ−９−シクロペンチル−７，７−ジフルオロ−５−メチル−５，７，８，９−テトラヒドロ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−６−オン（ＶＩＩ−２０）、０．５７２ｇ（３．７８ミリモル）の４−アミノ−３−メチル安息香酸、１０ｍＬエタノールおよび４０ｍＬ １Ｍ塩酸の混合物を１４時間加温還流した。混合物を冷却して白色沈殿物を濾過により回収し、冷水で洗浄して真空乾燥させて、０．３２５１ｇの４−（９−シクロペンチル−７，７−ジフルオロ−５−メチル−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−３−メチル−安息香酸（Ｉ−１８４）をオフホワイト固体として得た。
４−（９−シクロペンチル−７，７−ジフルオロ−５−メチル−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−３−メチル−Ｎ−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−ベンズアミド（Ｉ−１８５）
Figure 2011527667
 ０．０５０ｇ（０．１１６ミリモル）の４−（９−シクロペンチル−７，７−ジフルオロ−５−メチル−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−３−メチル−安息香酸（Ｉ−１８４）および５ｍＬジメチルホルムアミドの混合物に、０．０２３５ｇ（０．１７４ミリモル）の１−ヒドロキシベンゾトリアゾール、０．０６５９ｇ（０．１７４ミリモル）の１−［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−１Ｈ−ベンゾトリアゾリウム−３−オキシドヘキサフルオロホスファートおよび０．０６０ｇ（０．４６３ミリモル）のジイソプロピルエチルアミンを添加した。混合物を１０分間撹拌してから、０．０１９８ｇ（０．１７４ミリモル）の４−アミノ−１−メチルピペリジンを添加した。反応混合物を２時間撹拌してから減圧濃縮した。残渣を８０ｍＬ酢酸エチル中に溶解して、１０ｍＬの１Ｍ水酸化ナトリウムで３回、１５ｍＬブラインで２回洗浄し、乾燥させ、濾過して減圧濃縮した。ジクロロメタン−メタノール（勾配、９５：５〜８０：２０）で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、０．０５３６ｇの４−（９−シクロペンチル−７，７−ジフルオロ−５−メチル−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−３−メチル−Ｎ−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−ベンズアミド（Ｉ−１８５）を白色固体として得た。
４−（９−シクロペンチル−７，７−ジフルオロ−５−メチル−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−Ｎ−（１−エチル−ピペリジン−４−イル）−３−メチル−ベンズアミド（Ｉ−１８６）
Figure 2011527667
 ０．０５０ｇ（０．１１６ミリモル）の４−（９−シクロペンチル−７，７−ジフルオロ−５−メチル−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−３−メチル−安息香酸（Ｉ−１８４）および８ｍＬジメチルホルムアミドの混合物に、０．０２３５ｇ（０．１７４ミリモル）の１−ヒドロキシベンゾトリアゾール、０．０６５９ｇ（０．１７４ミリモル）の１−［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−１Ｈ−ベンゾトリアゾリウム−３−オキシドヘキサフルオロホスファートおよび０．０６０ｇ（０．４６３ミリモル）のジイソプロピルエチルアミンを添加した。混合物を１０分間撹拌してから、０．０２２７ｇ（０．１７７ミリモル）の４−アミノ−１−エチルピペリジンを添加した。反応混合物を２時間撹拌してから減圧濃縮した。残渣を８０ｍＬ酢酸エチル中に溶解して、１０ｍＬの１Ｍ水酸化ナトリウムで３回、１５ｍＬブラインで２回洗浄し、乾燥させ、濾過して減圧濃縮した。ジクロロメタン−メタノール（勾配、９５：５〜８０：２０）で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、０．０５４７ｇの４−（９−シクロペンチル−７，７−ジフルオロ−５−メチル−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−Ｎ−（１−エチル−ピペリジン−４−イル）−３−メチル−ベンズアミド（Ｉ−１８６）を白色固体として得た。
４−（９−シクロペンチル−７，７−ジフルオロ−５−メチル−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−３−メチル−Ｎ−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−ベンズアミド（Ｉ−１８７）
Figure 2011527667
 ０．０６０ｇ（０．１３９ミリモル）の４−（９−シクロペンチル−７，７−ジフルオロ−５−メチル−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−３−メチル−安息香酸（Ｉ−１８４）および８ｍＬジメチルホルムアミドの混合物に、０．０２８２ｇ（０．２０９ミリモル）の１−ヒドロキシベンゾトリアゾール、０．０７９ｇ（０．２０８ミリモル）の１−［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−１Ｈ−ベンゾトリアゾリウム−３−オキシドヘキサフルオロホスファートおよび０．０７２ｇ（０．５５５ミリモル）のジイソプロピルエチルアミンを添加した。混合物を１０分間撹拌してから、０．０２１２ｇ（０．２０９ミリモル）の４−アミノテトラヒドロピランを添加した。反応混合物を２時間撹拌してから減圧濃縮した。残渣を８０ｍＬ酢酸エチル中に溶解して、１０ｍＬの１Ｍ水酸化ナトリウムで３回、１５ｍＬブラインで２回洗浄し、乾燥させ、濾過して減圧濃縮した。ジクロロメタン−メタノール（勾配、９５：５〜８０：２０）で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、０．０５３２ｇの４−（９−シクロペンチル−７，７−ジフルオロ−５−メチル−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−３−メチル−Ｎ−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−ベンズアミド（Ｉ−１８７）を白色固体として得た。
４−（９−シクロペンチル−７，７−ジフルオロ−５−メチル−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−Ｎ−（２−ジメチルアミノ−エチル）−３−メチル−ベンズアミド（Ｉ−１８８）
Figure 2011527667
 ０．０５６０ｇ（０．１２９ミリモル）の４−（９−シクロペンチル−７，７−ジフルオロ−５−メチル−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−３−メチル−安息香酸（Ｉ−１８４）および６ｍＬジメチルホルムアミドの混合物に、０．０２８２ｇ（０．２０９ミリモル）の１−ヒドロキシベンゾトリアゾール、０．０７９ｇ（０．２０８ミリモル）の１−［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−１Ｈ−ベンゾトリアゾリウム−３−オキシドヘキサフルオロホスファートおよび０．０７２ｇ（０．５５５ミリモル）のジイソプロピルエチルアミンを添加した。混合物を１０分間撹拌してから、０．０２１２ｇ（０．２０９ミリモル）の４−アミノテトラヒドロピランを添加した。反応混合物を２時間撹拌してから減圧濃縮した。残渣を８０ｍＬ酢酸エチル中に溶解して、１０ｍＬの１Ｍ水酸化ナトリウムで３回、１５ｍＬブラインで２回洗浄し、乾燥させ、濾過して減圧濃縮した。ジクロロメタン−メタノール（勾配、９５：５〜８０：２０）で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、０．０４５０ｇの４−（９−シクロペンチル−７，７−ジフルオロ−５−メチル−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−Ｎ−（２−ジメチルアミノ−エチル）−３−メチル−ベンズアミド（Ｉ−１８８）を白色固体として得た。
４−（９−シクロペンチル−７，７−ジフルオロ−５−メチル−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−Ｎ−（３−ジメチルアミノ−プロピル）−３−メチル−ベンズアミド（Ｉ−１８９）
Figure 2011527667
 ０．０６０ｇ（０．１３９ミリモル）の４−（９−シクロペンチル−７，７−ジフルオロ−５−メチル−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−３−メチル−安息香酸（Ｉ−１８４）および８ｍＬジメチルホルムアミドの混合物に、０．０２８２ｇ（０．２０９ミリモル）の１−ヒドロキシベンゾトリアゾール、０．０７９ｇ（０．２０８ミリモル）の１−［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−１Ｈ−ベンゾトリアゾリウム−３−オキシドヘキサフルオロホスファートおよび０．０７２ｇ（０．５５５ミリモル）のジイソプロピルエチルアミンを添加した。混合物を１０分間撹拌してから、０．０２１２ｇ（０．２０７ミリモル）の３−（ジメチルアミノ）プロピルアミンを添加した。反応混合物を２時間撹拌してから減圧濃縮した。残渣を８０ｍＬ酢酸エチル中に溶解して、１０ｍＬの１Ｍ水酸化ナトリウムで３回、１５ｍＬブラインで２回洗浄し、乾燥させ、濾過して減圧濃縮した。ジクロロメタン−メタノール（勾配、９５：５〜８０：２０）で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、０．０６５１ｇの４−（９−シクロペンチル−７，７−ジフルオロ−５−メチル−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−Ｎ−（３−ジメチルアミノ−プロピル）−３−メチル−ベンズアミド（Ｉ−１８９）を白色固体として得た。
４−（９−シクロペンチル−７，７−ジフルオロ−５−メチル−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−３，Ｎ−ジメチル−ベンズアミド（Ｉ−１９０）
Figure 2011527667
 ０．０６０ｇ（０．１３９ミリモル）の４−（９−シクロペンチル−７，７−ジフルオロ−５−メチル−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−３−メチル−安息香酸（Ｉ−１８４）および８ｍＬジメチルホルムアミドの混合物に、０．０２８２ｇ（０．２０９ミリモル）の１−ヒドロキシベンゾトリアゾール、０．０７９ｇ（０．２０８ミリモル）の１−［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−１Ｈ−ベンゾトリアゾリウム−３−オキシドヘキサフルオロホスファートおよび０．０７２ｇ（０．５５５ミリモル）のジイソプロピルエチルアミンを添加した。混合物を１０分間撹拌してから、０．０１８７ｇ（０．２７７ミリモル）の塩酸メチルアミンを添加した。反応混合物を２時間撹拌してから減圧濃縮した。残渣を８０ｍＬ酢酸エチル中に溶解して、１０ｍＬの１Ｍ水酸化ナトリウムで３回、１５ｍＬブラインで２回洗浄し、乾燥させ、濾過して減圧濃縮した。ジクロロメタン−メタノール（勾配、９５：５〜９０：１０）で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、０．０５０５ｇの４−（９−シクロペンチル−７，７−ジフルオロ−５−メチル−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−３，Ｎ−ジメチル−ベンズアミド（Ｉ−１９０）を白色固体として得た。
４−［４−（９−シクロペンチル−７，７−ジフルオロ−５−メチル−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−３−メチル−ベンゾイルアミノ］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（Ｉ−１９１）
Figure 2011527667
 ０．０６０ｇ（０．１３９ミリモル）の４−（９−シクロペンチル−７，７−ジフルオロ−５−メチル−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−３−メチル−安息香酸（Ｉ−１８４）および８ｍＬジメチルホルムアミドの混合物に、０．０２８２ｇ（０．２０９ミリモル）の１−ヒドロキシベンゾトリアゾール、０．０７９ｇ（０．２０８ミリモル）の１−［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−１Ｈ−ベンゾトリアゾリウム−３−オキシドヘキサフルオロホスファートおよび０．０７２ｇ（０．５５５ミリモル）のジイソプロピルエチルアミンを添加した。混合物を１０分間撹拌してから、０．０４１７ｇ（０．２０８ミリモル）の４−アミノ−１−Ｂｏｃ−ピペリジンを添加した。反応混合物を２時間撹拌してから減圧濃縮した。残渣を８０ｍＬ酢酸エチル中に溶解して、１０ｍＬの１Ｍ水酸化ナトリウムで３回、１５ｍＬブラインで２回洗浄し、乾燥させ、濾過して減圧濃縮した。ジクロロメタン−メタノール（勾配、９５：５〜９０：１０）で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、０．０７７２ｇの４−［４−（９−シクロペンチル−７，７−ジフルオロ−５−メチル−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−３−メチル−ベンゾイルアミノ］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（Ｉ−１９１）を白色固体として得た。
４−（９−シクロペンチル−７，７−ジフルオロ−５−メチル−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−３−メチル−Ｎ−ピペリジン−４−イル−ベンズアミド（Ｉ−１９２）
Figure 2011527667
 ０．０７１ｇ（０．１１５ミリモル）の４−［４−（９−シクロペンチル−７，７−ジフルオロ−５−メチル−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−３−メチル−ベンゾイルアミノ］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（Ｉ−１９１）の４ｍＬジクロロメタン溶液を２ｍＬトリフルオロ酢酸と共に２時間撹拌し、減圧濃縮した。残渣を８０ｍＬジクロロメタン中に溶解して、１５ｍＬ炭酸ナトリウム溶液、１５ｍＬブライン（２回）で洗浄して、減圧濃縮した。残渣を水−アセトニトリル（勾配、９０：１０〜０：１００）で溶出する逆相シリカゲルクロマトグラフィーで精製して、０．０５４９ｇの４−（９−シクロペンチル−７，７−ジフルオロ−５−メチル−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−３−メチル−Ｎ−ピペリジン−４−イル−ベンズアミド（Ｉ−１９２）を白色固体として得た。
４−（９−シクロペンチル−７，７−ジフルオロ−５−メチル−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−３−メチル−ベンズアミド（Ｉ−１９３）
Figure 2011527667
 ０．０７５５ｇ（０．１７５ミリモル）の４−（９−シクロペンチル−７，７−ジフルオロ−５−メチル−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−３−メチル−安息香酸（Ｉ−１８４）、４ｍＬジメチルホルムアミド、０．０９０４ｇ（０．２３１ミリモル）の１−［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジニウム−３−オキシドヘキサフルオロホスファートおよび０．１５ｍＬ（０．８５９ミリモル）のジイソプロピルエチルアミンの混合物を２０分間撹拌してから、０．０１９６ｇ（０．３６６ミリモル）の塩化アンモニウムを添加した。反応混合物を１時間半撹拌してから、１５０ｍＬ酢酸エチルと２５ｍＬ水を添加した。有機層を２５ｍＬ塩化アンモニウム溶液、２５ｍＬ水、２５ｍＬブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過して減圧濃縮した。ジクロロメタン−メタノール（勾配、９５：５〜８０：２０）で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、０．０５２１ｇの４−（９−シクロペンチル−７，７−ジフルオロ−５−メチル−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−３−メチル−ベンズアミド（Ｉ−１９３）を得た。
４−（９−シクロペンチル−７，７−ジフルオロ−５−メチル−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−３−エチル−安息香酸（Ｉ−１９４）
Figure 2011527667
 １．１ｇ（３．４８１ミリモル）の２−クロロ−９−シクロペンチル−７，７−ジフルオロ−５−メチル−５，７，８，９−テトラヒドロ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−６−オン（ＶＩＩ−２０）、０．７４６ｇ（４．５２５ミリモル）の４−アミノ−３−エチル安息香酸、１０ｍＬエタノールおよび４０ｍＬの１Ｍ塩酸の混合物を１８時間加温還流した。混合物を冷却して白色沈殿物を濾過により回収し、冷水で洗浄し、真空乾燥させて、０．３４２１ｇの４−（９−シクロペンチル−７，７−ジフルオロ−５−メチル−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−３−エチル−安息香酸（Ｉ−１９４）をオフホワイト固体として得た。
４−（９−シクロペンチル−７，７−ジフルオロ−５−メチル−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−３−エチル−Ｎ−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−ベンズアミド（Ｉ−１９５）
Figure 2011527667
 ０．０４０ｇ（０．０８９９ミリモル）の４−（９−シクロペンチル−７，７−ジフルオロ−５−メチル−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−３−エチル−安息香酸（Ｉ−１９４）および６ｍＬジメチルホルムアミドの混合物に、０．０１８２ｇ（０．１３５ミリモル）の１−ヒドロキシベンゾトリアゾール、０．０５２０ｇ（０．１３５ミリモル）の１−［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−１Ｈ−ベンゾトリアゾリウム−３−オキシドヘキサフルオロホスファートおよび０．０６０ｇ（０．４６３ミリモル）のジイソプロピルエチルアミンを添加した。混合物を１０分間撹拌してから、０．０１５３ｇ（０．１３４ミリモル）の４−アミノ−１−メチルピペリジンを添加した。反応混合物を２時間撹拌してから減圧濃縮した。残渣を８０ｍＬ酢酸エチル中に溶解して、１０ｍＬの１Ｍ水酸化ナトリウムで３回、１５ｍＬブラインで２回洗浄し、乾燥させ、濾過して減圧濃縮した。ジクロロメタン−メタノール（勾配、９５：５〜８０：２０）で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、０．０２３１ｇの４−（９−シクロペンチル−７，７−ジフルオロ−５−メチル−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−３−エチル−Ｎ−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−ベンズアミド（Ｉ−１９５）を白色固体として得た。
４−（９−シクロペンチル−７，７−ジフルオロ−５−メチル−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−３−エチル−Ｎ−（１−エチル−ピペリジン−４−イル）−ベンズアミド（Ｉ−１９６）
Figure 2011527667
 ０．０４０ｇ（０．０８９９ミリモル）の４−（９−シクロペンチル−７，７−ジフルオロ−５−メチル−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−３−エチル−安息香酸（Ｉ−１９４）および６ｍＬジメチルホルムアミドの混合物に、０．０１８２ｇ（０．１３５ミリモル）の１−ヒドロキシベンゾトリアゾール、０．０５２０ｇ（０．１３５ミリモル）の１−［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−１Ｈ−ベンゾトリアゾリウム−３−オキシドヘキサフルオロホスファートおよび０．０４７ｇ（０．３５９ミリモル）のジイソプロピルエチルアミンを添加した。混合物を１０分間撹拌してから、０．０１７３ｇ（０．１３５ミリモル）の４−アミノ−１−エチルピペリジンを添加した。反応混合物を２時間撹拌してから減圧濃縮した。残渣を８０ｍＬ酢酸エチル中に溶解して、１０ｍＬの１Ｍ水酸化ナトリウムで３回、１５ｍＬブラインで２回洗浄し、乾燥させ、濾過して減圧濃縮した。ジクロロメタン−メタノール（勾配、９５：５〜８０：２０）で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、０．０３６８ｇの４−（９−シクロペンチル−７，７−ジフルオロ−５−メチル−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−３−エチル−Ｎ−（１−エチル−ピペリジン−４−イル）−ベンズアミド（Ｉ−１９６）を白色固体として得た。
４−（９−シクロペンチル−７，７−ジフルオロ−５−メチル−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−３−エチル−Ｎ−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−ベンズアミド（Ｉ−１９７）
Figure 2011527667
 ０．０４０ｇ（０．０８９９ミリモル）の４−（９−シクロペンチル−７，７−ジフルオロ−５−メチル−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−３−エチル−安息香酸（Ｉ−１９４）および６ｍＬジメチルホルムアミドの混合物に、０．０１８２ｇ（０．１３５ミリモル）の１−ヒドロキシベンゾトリアゾール、０．０５２０ｇ（０．１３５ミリモル）の１−［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−１Ｈ−ベンゾトリアゾリウム−３−オキシドヘキサフルオロホスファートおよび０．０４７ｇ（０．３５９ミリモル）のジイソプロピルエチルアミンを添加した。混合物を１０分間撹拌してから、０．０１３６ｇ（０．１３５ミリモル）の４−アミノテトラヒドロピランを添加した。反応混合物を２時間撹拌してから減圧濃縮した。残渣を８０ｍＬ酢酸エチル中に溶解して、１０ｍＬの１Ｍ水酸化ナトリウムで３回、１５ｍＬブラインで２回洗浄し、乾燥させ、濾過して減圧濃縮した。ジクロロメタン−メタノール（勾配、９５：５〜９０：１０）で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、０．０３４９ｇの４−（９−シクロペンチル−７，７−ジフルオロ−５−メチル−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−３−エチル−Ｎ−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−ベンズアミド（Ｉ−１９７）を得た。
４−（９−シクロペンチル−７，７−ジフルオロ−５−メチル−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−Ｎ−（２−ジメチルアミノ−エチル）−３−エチル−ベンズアミド（Ｉ−１９８）
Figure 2011527667
 ０．０４０ｇ（０．０８９９ミリモル）の４−（９−シクロペンチル−７，７−ジフルオロ−５−メチル−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−３−エチル−安息香酸（Ｉ−１９４）および６ｍＬジメチルホルムアミドの混合物に、０．０１８２ｇ（０．１３５ミリモル）の１−ヒドロキシベンゾトリアゾール、０．０５２０ｇ（０．１３５ミリモル）の１−［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−１Ｈ−ベンゾトリアゾリウム−３−オキシドヘキサフルオロホスファートおよび０．０４７ｇ（０．３５９ミリモル）のジイソプロピルエチルアミンを添加した。混合物を１０分間撹拌してから、０．０１２０ｇ（０．１３４ミリモル）のＮ，Ｎ−ジメチルエチレンジアミンを添加した。反応混合物を２時間撹拌してから減圧濃縮した。残渣を８０ｍＬ酢酸エチル中に溶解して、１０ｍＬの１Ｍ水酸化ナトリウムで３回、１５ｍＬブラインで２回洗浄し、乾燥させ、濾過して減圧濃縮した。ジクロロメタン−メタノール（勾配、９５：５〜８０：２０）で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、０．０３５９ｇの４−（９−シクロペンチル−７，７−ジフルオロ−５−メチル−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−Ｎ−（２−ジメチルアミノ−エチル）−３−エチル−ベンズアミド（Ｉ−１９８）を白色固体として得た。
４−（９−シクロペンチル−７，７−ジフルオロ−５−メチル−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−Ｎ−（３−ジメチルアミノ−プロピル）−３−エチル−ベンズアミド（Ｉ−１９９）
Figure 2011527667
 ０．０４０ｇ（０．０８９９ミリモル）の４−（９−シクロペンチル−７，７−ジフルオロ−５−メチル−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−３−エチル−安息香酸（Ｉ−１９４）および６ｍＬジメチルホルムアミドの混合物に、０．０１８２ｇ（０．１３５ミリモル）の１−ヒドロキシベンゾトリアゾール、０．０５２０ｇ（０．１３５ミリモル）の１−［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−１Ｈ−ベンゾトリアゾリウム−３−オキシドヘキサフルオロホスファートおよび０．０４７ｇ（０．３５９ミリモル）のジイソプロピルエチルアミンを添加した。混合物を１０分間撹拌してから、０．０１２０ｇ（０．１３４ミリモル）のＮ，Ｎ−ジメチルエチレンジアミンを添加した。反応混合物を２時間撹拌してから減圧濃縮した。残渣を８０ｍＬ酢酸エチル中に溶解して、１０ｍＬの１Ｍ水酸化ナトリウムで３回、１５ｍＬブラインで２回洗浄し、乾燥させ、濾過して減圧濃縮した。ジクロロメタン−メタノール（勾配、９５：５〜８０：２０）で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、０．０２４４ｇの４−（９−シクロペンチル−７，７−ジフルオロ−５−メチル−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−Ｎ−（３−ジメチルアミノ−プロピル）−３−エチル−ベンズアミド（Ｉ−１９９）を白色固体として得た。
４−（９−シクロペンチル−７，７−ジフルオロ−５−メチル−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−３−エチル−Ｎ−メチル−ベンズアミド（Ｉ−２００）
Figure 2011527667
 ０．０４０ｇ（０．０８９９ミリモル）の４−（９−シクロペンチル−７，７−ジフルオロ−５−メチル−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−３−エチル−安息香酸（Ｉ−１９４）および６ｍＬジメチルホルムアミドの混合物に、０．０１８２ｇ（０．１３５ミリモル）の１−ヒドロキシベンゾトリアゾール、０．０５２０ｇ（０．１３５ミリモル）の１−［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−１Ｈ−ベンゾトリアゾリウム−３−オキシドヘキサフルオロホスファートおよび０．０４７ｇ（０．３５９ミリモル）のジイソプロピルエチルアミンを添加した。混合物を１０分間撹拌してから、０．００９８ｇ（０．１４５ミリモル）の塩酸メチルアミンを添加した。反応混合物を２時間撹拌してから減圧濃縮した。残渣を８０ｍＬ酢酸エチル中に溶解して、１０ｍＬの１Ｍ水酸化ナトリウムで３回、１５ｍＬブラインで２回洗浄し、乾燥させ、濾過して減圧濃縮した。ジクロロメタン−メタノール（勾配、９５：５〜８０：２０）で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、０．０２７５ｇの４−（９−シクロペンチル−７，７−ジフルオロ−５−メチル−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−３−エチル−Ｎ−メチル−ベンズアミド（Ｉ−２００）を白色固体として得た。
４−［４−（９−シクロペンチル−７，７−ジフルオロ−５−メチル−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−３−エチル−ベンゾイルアミノ］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（Ｉ−２０１）
Figure 2011527667
 ０．０４０ｇ（０．０８９９ミリモル）の４−（９−シクロペンチル−７，７−ジフルオロ−５−メチル−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−３−エチル−安息香酸（Ｉ−１９４）および６ｍＬジメチルホルムアミドの混合物に、０．０１８２ｇ（０．１３５ミリモル）の１−ヒドロキシベンゾトリアゾール、０．０５２０ｇ（０．１３５ミリモル）の１−［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−１Ｈ−ベンゾトリアゾリウム−３−オキシドヘキサフルオロホスファートおよび０．０４７ｇ（０．３５９ミリモル）のジイソプロピルエチルアミンを添加した。混合物を１０分間撹拌してから、０．０２７０ｇ（０．１３５ミリモル）の４−アミノ−１−Ｂｏｃ−ピペリジンを添加した。反応混合物を２時間撹拌してから減圧濃縮した。残渣を８０ｍＬ酢酸エチル中に溶解して、１０ｍＬの１Ｍ水酸化ナトリウムで３回、１５ｍＬブラインで２回洗浄し、乾燥させ、濾過して減圧濃縮した。ジクロロメタン−メタノール（勾配、９５：５〜９０：１０）で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、０．０５２７ｇの４−［４−（９−シクロペンチル−７，７−ジフルオロ−５−メチル−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−３−エチル−ベンゾイルアミノ］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（Ｉ−２０１）を白色固体として得た。
４−（９−シクロペンチル−７，７−ジフルオロ−５−メチル−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−３−エチル−Ｎ−ピペリジン−４−イル−ベンズアミド（Ｉ−２０２）
Figure 2011527667
 ０．０４４７ｇ（０．０７１２ミリモル）の４−［４−（９−シクロペンチル−７，７−ジフルオロ−５−メチル−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−３−エチル−ベンゾイルアミノ］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（Ｉ−２０１）の４ｍＬジクロロメタン溶液を２ｍＬトリフルオロ酢酸と共に２時間撹拌し、減圧濃縮した。残渣を８０ｍＬジクロロメタン中に溶解して、１５ｍＬ炭酸ナトリウム溶液、１５ｍＬブライン（２回）で洗浄して、減圧濃縮した。残渣を水−アセトニトリル（勾配、９０：１０〜０：１００）で溶出する逆相シリカゲルクロマトグラフィーで精製して、０．００２６９ｇの４−（９−シクロペンチル−７，７−ジフルオロ−５−メチル−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−３−エチル−Ｎ−ピペリジン−４−イル−ベンズアミド（Ｉ−２０２）を白色固体として得た。
４−（９−シクロペンチル−７，７−ジフルオロ−５−メチル−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−３−メチル−ベンズアミド（Ｉ−２０３）
Figure 2011527667
 ０．０７５ｇ（０．１２９ミリモル）の４−（９−シクロペンチル−７，７−ジフルオロ−５−メチル−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−３−エチル−安息香酸（Ｉ−１９４）、４ｍＬジメチルホルムアミド、０．０６５４ｇ（０．１６７ミリモル）の１−［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジニウム−３−オキシドヘキサフルオロホスファートおよび０．１２ｍＬ（０．６８９ミリモル）のジイソプロピルエチルアミンの混合物を２０分間撹拌してから、０．０１５９ｇ（０．２９７ミリモル）の塩化アンモニウムを添加した。反応混合物を１時間半撹拌してから、１５０ｍＬ酢酸エチルと２５ｍＬ水を添加した。有機層を２５ｍＬ塩化アンモニウム溶液、２５ｍＬ水、２５ｍＬブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過して減圧濃縮した。ジクロロメタン−メタノール（勾配、９５：５〜８０：２０）で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、０．０３４６ｇの４−（９−シクロペンチル−７，７−ジフルオロ−５−メチル−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−３−メチル−ベンズアミド（Ｉ−２０３）を得た。
４−（９−シクロペンチル−７，７−ジフルオロ−５−メチル−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−３−トリフルオロメチル−安息香酸（Ｉ−２０４）
Figure 2011527667
 １．００ｇ（３．１６ミリモル）の２−クロロ−９−シクロペンチル−７，７−ジフルオロ−５−メチル−５，７，８，９−テトラヒドロ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−６−オン（ＶＩＩ−２０）、０．９７１ｇ（４．７４ミリモル）の４−アミノ−３−トリフルオロメチル）安息香酸、および５０ｍＬジオキサンの混合物に、２．０５ｇ（６．３２ミリモル）の炭酸セシウムおよび０．０７０ｇ（０．３１６ミリモル）の酢酸パラジウムを添加した。混合物をアルゴンで脱酸素化して、０．３９３ｇ（０．６３２ミリモル）の１，１’−［１，１’−ビナフタレン］−２，２’−ジイルビス［１，１−ジフェニルホスフィンを添加して反応混合物を１００℃で３時間加熱した。冷却した混合物を減圧濃縮し、酢酸エチル中に溶解して、１Ｍ塩酸の添加により、わずかに酸性にし、水、ブラインで洗浄し、濾過して減圧濃縮した。ジクロロメタン−メタノール（勾配、９５：５〜８０：２０）で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、１．３６ｇの４−（９−シクロペンチル−７，７−ジフルオロ−５−メチル−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−３−トリフルオロメチル−安息香酸（Ｉ−２０４）をオフホワイト固体として得た。
４−（９−シクロペンチル−７，７−ジフルオロ−５−メチル−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−Ｎ−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド（Ｉ−２０５）
Figure 2011527667
 ０．０７５ｇ（０．１５５ミリモル）の４−（９−シクロペンチル−７，７−ジフルオロ−５−メチル−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−３−トリフルオロメチル−安息香酸（Ｉ−２０４）および８ｍＬジメチルホルムアミドの混合物に、０．０３１３ｇ（０．２３２ミリモル）の１−ヒドロキシベンゾトリアゾール、０．０８８０ｇ（０．２３２ミリモル）の１−［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−１Ｈ−ベンゾトリアゾリウム−３−オキシドヘキサフルオロホスファートおよび０．０８０ｇ（０．６１７ミリモル）のジイソプロピルエチルアミンを添加した。混合物を１０分間撹拌してから、０．０２７ｇ（０．２３６ミリモル）の４−アミノ−１−メチルピペリジンを添加した。反応混合物を２時間撹拌してから減圧濃縮した。残渣を８０ｍＬ酢酸エチル中に溶解して、１０ｍＬの１Ｍ水酸化ナトリウムで３回、１５ｍＬブラインで２回洗浄し、乾燥させ、濾過して減圧濃縮した。ジクロロメタン−メタノール（勾配、９５：５〜８０：２０）で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、０．０３９２ｇの４−（９−シクロペンチル−７，７−ジフルオロ−５−メチル−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−Ｎ−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド（Ｉ−２０５）を白色固体として得た。
４−（９−シクロペンチル−７，７−ジフルオロ−５−メチル−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−Ｎ−（１−エチル−ピペリジン−４−イル）−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド（Ｉ−２０６）
Figure 2011527667
 ０．０７５ｇ（０．１５５ミリモル）の４−（９−シクロペンチル−７，７−ジフルオロ−５−メチル−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−３−トリフルオロメチル−安息香酸（Ｉ−２０４）および８ｍＬジメチルホルムアミドの混合物に、０．０３１３ｇ（０．２３２ミリモル）の１−ヒドロキシベンゾトリアゾール、０．０８８０ｇ（０．２３２ミリモル）の１−［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−１Ｈ−ベンゾトリアゾリウム−３−オキシドヘキサフルオロホスファートおよび０．０８０ｇ（０．６１７ミリモル）のジイソプロピルエチルアミンを添加した。混合物を１０分間撹拌してから、０．０２９９ｇ（０．２３３ミリモル）の４−アミノ−１−エチルピペリジンを添加した。反応混合物を２時間撹拌してから減圧濃縮した。残渣を８０ｍＬ酢酸エチル中に溶解して、１０ｍＬの１Ｍ水酸化ナトリウムで３回、１５ｍＬブラインで２回洗浄し、乾燥させ、濾過して減圧濃縮した。ジクロロメタン−メタノール（勾配、９５：５〜８０：２０）で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、０．０４５９ｇの４−（９−シクロペンチル−７，７−ジフルオロ−５−メチル−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−Ｎ−（１−エチル−ピペリジン−４−イル）−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド（Ｉ−２０６）を白色固体として得た。
４−（９−シクロペンチル−７，７−ジフルオロ−５−メチル−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−Ｎ−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド（Ｉ−２０７）
Figure 2011527667
 ０．０７５ｇ（０．１５５ミリモル）の４−（９−シクロペンチル−７，７−ジフルオロ−５−メチル−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−３−トリフルオロメチル−安息香酸（Ｉ−２０４）および８ｍＬジメチルホルムアミドの混合物に、０．０３１３ｇ（０．２３２ミリモル）の１−ヒドロキシベンゾトリアゾール、０．０８８０ｇ（０．２３２ミリモル）の１−［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−１Ｈ−ベンゾトリアゾリウム−３−オキシドヘキサフルオロホスファートおよび０．０８０ｇ（０．６１７ミリモル）のジイソプロピルエチルアミンを添加した。混合物を１０分間撹拌してから、０．０２４ｇ（０．２３７ミリモル）の４−アミノテトラヒドロピランを添加した。反応混合物を２時間撹拌してから減圧濃縮した。残渣を８０ｍＬ酢酸エチル中に溶解して、１０ｍＬの１Ｍ水酸化ナトリウムで３回、１５ｍＬブラインで２回洗浄し、乾燥させ、濾過して減圧濃縮した。ジクロロメタン−メタノール（勾配、９５：５〜９０：１０）で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、０．０４３９ｇの４−（９−シクロペンチル−７，７−ジフルオロ−５−メチル−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−Ｎ−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド（Ｉ−２０７）を白色固体として得た。
４−（９−シクロペンチル−７，７−ジフルオロ−５−メチル−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−Ｎ−（２−ジメチルアミノ−エチル）−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド（Ｉ−２０８）
Figure 2011527667
 ０．１２５ｇ（０．２５７ミリモル）の４−（９−シクロペンチル−７，７−ジフルオロ−５−メチル−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−３−トリフルオロメチル−安息香酸（Ｉ−２０４）および９ｍＬジメチルホルムアミドの混合物に、０．０５２１ｇ（０．３８６ミリモル）の１−ヒドロキシベンゾトリアゾール、０．１４６ｇ（０．３８５ミリモル）の１−［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−１Ｈ−ベンゾトリアゾリウム−３−オキシドヘキサフルオロホスファートおよび０．１４０ｇ（１．０８１ミリモル）のジイソプロピルエチルアミンを添加した。混合物を１０分間撹拌してから、０．０３４ｇ（０．３８５ミリモル）のＮ，Ｎ−ジメチルエチレンジアミンを添加した。反応混合物を２時間撹拌してから減圧濃縮した。残渣を８０ｍＬ酢酸エチル中に溶解して、１０ｍＬの１Ｍ水酸化ナトリウムで３回、１５ｍＬブラインで２回洗浄し、乾燥させ、濾過して減圧濃縮した。ジクロロメタン−メタノール（勾配、９５：５〜８０：２０）で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、０．１１８８ｇの４−（９−シクロペンチル−７，７−ジフルオロ−５−メチル−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−Ｎ−（２−ジメチルアミノ−エチル）−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド（Ｉ−２０８）を白色固体として得た。
４−（９−シクロペンチル−７，７−ジフルオロ−５−メチル−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−Ｎ−（３−ジメチルアミノ−プロピル）−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド（Ｉ−２０９）
Figure 2011527667
 ０．１２５ｇ（０．２５７ミリモル）の４−（９−シクロペンチル−７，７−ジフルオロ−５−メチル−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−３−トリフルオロメチル−安息香酸（Ｉ−２０４）および９ｍＬジメチルホルムアミドの混合物に、０．０５２１ｇ（０．３８６ミリモル）の１−ヒドロキシベンゾトリアゾール、０．１４６ｇ（０．３８５ミリモル）の１−［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−１Ｈ−ベンゾトリアゾリウム−３−オキシドヘキサフルオロホスファートおよび０．１４０ｇ（１．０８１ミリモル）のジイソプロピルエチルアミンを添加した。混合物を１０分間撹拌してから、０．０３９３ｇ（０．３８５ミリモル）の３−（ジメチルアミノ）−プロピルアミンを添加した。反応混合物を２時間撹拌してから減圧濃縮した。残渣を８０ｍＬ酢酸エチル中に溶解して、１０ｍＬの１Ｍ水酸化ナトリウムで３回、１５ｍＬブラインで２回洗浄し、乾燥させ、濾過して減圧濃縮した。ジクロロメタン−メタノール（勾配、９５：５〜８０：２０）で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、０．９５５ｇの４−（９−シクロペンチル−７，７−ジフルオロ−５−メチル−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−Ｎ−（３−ジメチルアミノ−プロピル）−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド（Ｉ−２０９）を白色固体として得た。
４−（９−シクロペンチル−７，７−ジフルオロ−５−メチル−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−Ｎ−メチル−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド（Ｉ−２１０）
Figure 2011527667
 ０．１２５ｇ（０．２５７ミリモル）の４−（９−シクロペンチル−７，７−ジフルオロ−５−メチル−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−３−トリフルオロメチル−安息香酸（Ｉ−２０４）および９ｍＬジメチルホルムアミドの混合物に、０．０５２１ｇ（０．３８６ミリモル）の１−ヒドロキシベンゾトリアゾール、０．１４６ｇ（０．３８５ミリモル）の１−［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−１Ｈ−ベンゾトリアゾリウム−３−オキシドヘキサフルオロホスファートおよび０．１４０ｇ（１．０８１ミリモル）のジイソプロピルエチルアミンを添加した。混合物を１０分間撹拌してから、０．０２６０ｇ（０．３８５ミリモル）の塩酸メチルアミンを添加した。反応混合物を２時間撹拌してから減圧濃縮した。残渣を８０ｍＬ酢酸エチル中に溶解して、１０ｍＬの１Ｍ水酸化ナトリウムで３回、１５ｍＬブラインで２回洗浄し、乾燥させ、濾過して減圧濃縮した。ジクロロメタン−メタノール（勾配、９５：５〜９０：１０）で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、０．０５２７ｇの４−（９−シクロペンチル−７，７−ジフルオロ−５−メチル−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−Ｎ−メチル−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド（Ｉ−２１０）を白色固体として得た。
４−［４−（９−シクロペンチル−７，７−ジフルオロ−５−メチル−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−３−トリフルオロメチル−ベンゾイルアミノ］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（Ｉ−２１１）
Figure 2011527667
 ０．０７５ｇ（０．１５５ミリモル）の４−（９−シクロペンチル−７，７−ジフルオロ−５−メチル−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−３−トリフルオロメチル−安息香酸（Ｉ−２０４）および８ｍＬジメチルホルムアミドの混合物に、０．０３１３ｇ（０．２３２ミリモル）の１−ヒドロキシベンゾトリアゾール、０．０８８ｇ（０．２３２ミリモル）の１−［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−１Ｈ−ベンゾトリアゾリウム−３−オキシドヘキサフルオロホスファートおよび０．０８０ｇ（０．６１７ミリモル）のジイソプロピルエチルアミンを添加した。混合物を１０分間撹拌してから、０．０４６５ｇ（０．２３２ミリモル）の４−アミノ−１−Ｂｏｃ−ピペリジンを添加した。反応混合物を２時間撹拌してから減圧濃縮した。残渣を８０ｍＬ酢酸エチル中に溶解して、１０ｍＬの１Ｍ水酸化ナトリウムで３回、１５ｍＬブラインで２回洗浄し、乾燥させ、濾過して減圧濃縮した。ジクロロメタン−メタノール（勾配、９５：５〜９０：１０）で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、０．０３５４ｇの４−［４−（９−シクロペンチル−７，７−ジフルオロ−５−メチル−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−３−トリフルオロメチル−ベンゾイルアミノ］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（Ｉ−２１１）を白色固体として得た。
４−（９−シクロペンチル−７，７−ジフルオロ−５−メチル−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−Ｎ−ピペリジン−４−イル−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド（Ｉ−２１２）
Figure 2011527667
 ０．０２９８ｇ（０．０４４６ミリモル）の４−［４−（９−シクロペンチル−７，７−ジフルオロ−５−メチル−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−３−トリフルオロメチル−ベンゾイルアミノ］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（Ｉ−２１１）の４ｍＬジクロロメタン溶液を２ｍＬトリフルオロ酢酸と共に２時間撹拌してから、減圧濃縮した。残渣を８０ｍＬジクロロメタン中に溶解して、１５ｍＬ炭酸ナトリウム溶液、１５ｍＬブライン（２回）で洗浄し、減圧濃縮した。残渣を水−アセトニトリル（勾配、９０：１０〜０：１００）で溶出する逆相シリカゲルクロマトグラフィーで精製して、０．０２０９ｇの４−（９−シクロペンチル−７，７−ジフルオロ−５−メチル−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−Ｎ−ピペリジン−４−イル−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド（Ｉ−２１２）を白色固体として得た。
４−（９−シクロペンチル−７，７−ジフルオロ−５−メチル−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド（Ｉ−２１３）
Figure 2011527667
 ０．１０１３ｇ（０．２０８ミリモル）の４−（９−シクロペンチル−７，７−ジフルオロ−５−メチル−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−３−トリフルオロメチル−安息香酸（Ｉ−２０４）、５ｍＬジメチルホルムアミド、０．１０７ｇ（０．２０８ミリモル）の１−［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジニウム−３−オキシドヘキサフルオロホスファートおよび０．２５ｍＬ（１．４３５ミリモル）のジイソプロピルエチルアミンの混合物を２０分間撹拌してから、０．０４４４ｇ（０．８３０ミリモル）の塩化アンモニウムを添加した。反応混合物を１時間半撹拌してから、１５０ｍＬ酢酸エチルと２５ｍＬ水を添加した。有機層を２５ｍＬ塩化アンモニウム溶液、２５ｍＬ水、２５ｍＬブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過して減圧濃縮した。ジクロロメタン−メタノール（勾配、９５：５〜８０：２０）で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、０．０４８ｇの４−（９−シクロペンチル−７，７−ジフルオロ−５−メチル−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド（Ｉ−２１３）を得た。
４−（９−シクロペンチル−７，７−ジフルオロ−５−メチル−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−３−エトキシ−安息香酸（Ｉ−２１４）
Figure 2011527667
 １．０ｇ（３．１５９ミリモル）の２−クロロ−９−シクロペンチル−７，７−ジフルオロ−５−メチル−５，７，８，９−テトラヒドロ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−６−オン（ＶＩＩ−２０）、０．７４０ｇ（３．７９ミリモル）の４−アミノ−３−エトキシ安息香酸、１０ｍＬエタノールおよび４０ｍＬの１Ｍ塩酸の混合物を１８時間加温還流した。混合物を冷却して白色沈殿物を濾過により回収し、冷水で洗浄し、真空乾燥させて、０．６３９１ｇの４−（９−シクロペンチル−７，７−ジフルオロ−５−メチル−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−３−エトキシ−安息香酸（Ｉ−２１４）をオフホワイト固体として得た。
４−（９−シクロペンチル−７，７−ジフルオロ−５−メチル−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−３−エトキシ−Ｎ−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−ベンズアミド（Ｉ−２１５）
Figure 2011527667
 ０．０６４９ｇ（０．１４１ミリモル）の４−（９−シクロペンチル−７，７−ジフルオロ−５−メチル−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−３−エトキシ−安息香酸（Ｉ−２１４）および４ｍＬジメチルホルムアミドの混合物に、０．０３０９ｇ（０．２２９ミリモル）の１−ヒドロキシベンゾトリアゾール、０．０８２５ｇ（０．２２９ミリモル）の１−［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−１Ｈ−ベンゾトリアゾリウム−３−オキシドヘキサフルオロホスファートおよび０．１１１３ｇ（０．８６２ミリモル）のジイソプロピルエチルアミンを添加した。混合物を１０分間撹拌してから、０．０２１ｇ（０．２１１ミリモル）の４−アミノ−１−メチルピペリジンを添加した。反応混合物を２時間撹拌してから減圧濃縮した。残渣を８０ｍＬ酢酸エチル中に溶解して、１０ｍＬの１Ｍ水酸化ナトリウムで３回、１５ｍＬブラインで２回洗浄し、乾燥させ、濾過して減圧濃縮した。ジクロロメタン−メタノール（勾配、９５：５〜８０：２０）で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、０．０２３１ｇの４−（９−シクロペンチル−７，７−ジフルオロ−５−メチル−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−３−エトキシ−Ｎ−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−ベンズアミド（Ｉ−２１５）を白色固体として得た。
４−（９−シクロペンチル−７，７−ジフルオロ−５−メチル−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−３−エトキシ−Ｎ−（１−エチル−ピペリジン−４−イル）−ベンズアミド（Ｉ−２１６）
Figure 2011527667
 ０．０６４４ｇ（０．１４１ミリモル）の４−（９−シクロペンチル−７，７−ジフルオロ−５−メチル−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−３−エトキシ−安息香酸（Ｉ−２１４）および４ｍＬジメチルホルムアミドの混合物に、０．０３０９ｇ（０．２２９ミリモル）の１−ヒドロキシベンゾトリアゾール、０．０８２５ｇ（０．２２９ミリモル）の１−［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−１Ｈ−ベンゾトリアゾリウム−３−オキシドヘキサフルオロホスファートおよび０．１１１３ｇ（０．８６２ミリモル）のジイソプロピルエチルアミンを添加した。混合物を１０分間撹拌してから、０．０２７３ｇ（０．２１１ミリモル）の４−アミノ−１−エチルピペリジンを添加した。反応混合物を２時間撹拌してから減圧濃縮した。残渣を８０ｍＬ酢酸エチル中に溶解して、１０ｍＬの１Ｍ水酸化ナトリウムで３回、１５ｍＬブラインで２回洗浄し、乾燥させ、濾過して減圧濃縮した。ジクロロメタン−メタノール（勾配、９５：５〜８０：２０）で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、０．０５９６ｇの４−（９−シクロペンチル−７，７−ジフルオロ−５−メチル−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−３−エトキシ−Ｎ−（１−エチル−ピペリジン−４−イル）−ベンズアミド（Ｉ−２１６）を白色固体として得た。
４−（９−シクロペンチル−７，７−ジフルオロ−５−メチル−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−３−エトキシ−Ｎ−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−ベンズアミド（Ｉ−２１７）
Figure 2011527667
 ０．０６５１ｇ（０．１４１ミリモル）の４−（９−シクロペンチル−７，７−ジフルオロ−５−メチル−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−３−エトキシ−安息香酸（Ｉ−２１４）および４ｍＬジメチルホルムアミドの混合物に、０．０３０９ｇ（０．２２９ミリモル）の１−ヒドロキシベンゾトリアゾール、０．０８２５ｇ（０．２２９ミリモル）の１−［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−１Ｈ−ベンゾトリアゾリウム−３−オキシドヘキサフルオロホスファートおよび０．１１１３ｇ（０．８６２ミリモル）のジイソプロピルエチルアミンを添加した。混合物を１０分間撹拌してから、０．０２１３ｇ（０．２１１ミリモル）の４−アミノテトラヒドロピランを添加した。反応混合物を２時間撹拌してから減圧濃縮した。残渣を８０ｍＬ酢酸エチル中に溶解して、１０ｍＬの１Ｍ水酸化ナトリウムで３回、１５ｍＬブラインで２回洗浄し、乾燥させ、濾過して減圧濃縮した。ジクロロメタン−メタノール（勾配、９５：５〜８０：２０）で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、０．０６３１ｇの４−（９−シクロペンチル−７，７−ジフルオロ−５−メチル−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−３−エトキシ−Ｎ−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−ベンズアミド（Ｉ−２１７）を得た。
４−（９−シクロペンチル−７，７−ジフルオロ−５−メチル−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−Ｎ−（２−ジメチルアミノ−エチル）−３−エトキシ−ベンズアミド（Ｉ−２１９）
Figure 2011527667
 ０．０６０４ｇ（０．１３１ミリモル）の４−（９−シクロペンチル−７，７−ジフルオロ−５−メチル−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−３−エトキシ−安息香酸（Ｉ−２１４）および４ｍＬジメチルホルムアミドの混合物に、０．０３０９ｇ（０．２２９ミリモル）の１−ヒドロキシベンゾトリアゾール、０．０８２５ｇ（０．２２９ミリモル）の１−［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−１Ｈ−ベンゾトリアゾリウム−３−オキシドヘキサフルオロホスファートおよび０．１１１３ｇ（０．８６２ミリモル）のジイソプロピルエチルアミンを添加した。混合物を１０分間撹拌してから、０．０１７２ｇ（０．１９７ミリモル）のＮ，Ｎ−ジメチルエチレンジアミンを添加した。反応混合物を２時間撹拌してから減圧濃縮した。残渣を８０ｍＬ酢酸エチル中に溶解して、１０ｍＬの１Ｍ水酸化ナトリウムで３回、１５ｍＬブラインで２回洗浄し、乾燥させ、濾過して減圧濃縮した。ジクロロメタン−メタノール（勾配、９５：５〜８０：２０）で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、０．０６３１ｇの４−（９−シクロペンチル−７，７−ジフルオロ−５−メチル−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−Ｎ−（２−ジメチルアミノ−エチル）−３−エトキシ−ベンズアミド（Ｉ−２１９）を白色固体として得た。
４−（９−シクロペンチル−７，７−ジフルオロ−５−メチル−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−Ｎ−（３−ジメチルアミノ−プロピル）−３−エトキシ−ベンズアミド（Ｉ−２１９）
Figure 2011527667
 ０．０６５１ｇ（０．１４１ミリモル）の４−（９−シクロペンチル−７，７−ジフルオロ−５−メチル−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−３−エトキシ−安息香酸（Ｉ−２１４）および４ｍＬジメチルホルムアミドの混合物に、０．０３０９ｇ（０．２２９ミリモル）の１−ヒドロキシベンゾトリアゾール、０．０８２５ｇ（０．２２９ミリモル）の１−［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−１Ｈ−ベンゾトリアゾリウム−３−オキシドヘキサフルオロホスファートおよび０．１１１３ｇ（０．８６２ミリモル）のジイソプロピルエチルアミンを添加した。混合物を１０分間撹拌してから、０．０２１６ｇ（０．２１１ミリモル）の３−（ジメチルアミノ）−プロピルアミンを添加した。反応混合物を２時間撹拌してから減圧濃縮した。残渣を８０ｍＬ酢酸エチル中に溶解して、１０ｍＬの１Ｍ水酸化ナトリウムで３回、１５ｍＬブラインで２回洗浄し、乾燥させ、濾過して減圧濃縮した。ジクロロメタン−メタノール（勾配、９５：５〜８０：２０）で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、０．０４７７ｇの４−（９−シクロペンチル−７，７−ジフルオロ−５−メチル−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−Ｎ−（３−ジメチルアミノ−プロピル）−３−エトキシ−ベンズアミド（Ｉ−２１９）を白色固体として得た。
４−（９−シクロペンチル−７，７−ジフルオロ−５−メチル−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−３−エトキシ−Ｎ−メチル−ベンズアミド（Ｉ−２２０）
Figure 2011527667
 ０．０７０４ｇ（０．１５３ミリモル）の４−（９−シクロペンチル−７，７−ジフルオロ−５−メチル−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−３−エトキシ−安息香酸（Ｉ−２１４）および４ｍＬジメチルホルムアミドの混合物に、０．０３３３８ｇ（０．２５０ミリモル）の１−ヒドロキシベンゾトリアゾール、０．０９０４ｇ（０．２３８ミリモル）の１−［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−１Ｈ−ベンゾトリアゾリウム−３−オキシドヘキサフルオロホスファートおよび０．１６３２ｇ（１．２６５ミリモル）のジイソプロピルエチルアミンを添加した。混合物を１０分間撹拌してから、０．０２２９ｇ（０．３３７ミリモル）の塩酸メチルアミンを添加した。反応混合物を２時間撹拌してから減圧濃縮した。残渣を８０ｍＬ酢酸エチル中に溶解して、１０ｍＬの１Ｍ水酸化ナトリウムで３回、１５ｍＬブラインで２回洗浄し、乾燥させ、濾過して減圧濃縮した。ジクロロメタン−メタノール（勾配、９５：５〜９０：１０）で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、０．０５６２ｇの４−（９−シクロペンチル−７，７−ジフルオロ−５−メチル−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−３−エトキシ−Ｎ−メチル−ベンズアミド（Ｉ−２２０）を白色固体として得た。
４−［４−（９−シクロペンチル−７，７−ジフルオロ−５−メチル−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−３−エトキシ−ベンゾイルアミノ］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（Ｉ−２２１）
Figure 2011527667
 ０．０９０５ｇ（０．１９６ミリモル）の４−（９−シクロペンチル−７，７−ジフルオロ−５−メチル−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−３−エトキシ−安息香酸（Ｉ−２１４）および６ｍＬジメチルホルムアミドの混合物に、０．０４１８ｇ（０．３１０ミリモル）の１−ヒドロキシベンゾトリアゾール、０．１１４６ｇ（０．３０２ミリモル）の１−［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−１Ｈ−ベンゾトリアゾリウム−３−オキシドヘキサフルオロホスファートおよび０．１４８４ｇ（１．１４８ミリモル）のジイソプロピルエチルアミンを添加した。混合物を１０分間撹拌してから、０．０６２４ｇ（０．２９９ミリモル）の４−アミノ−１−Ｂｏｃ−ピペリジンを添加した。反応混合物を２時間撹拌してから減圧濃縮した。残渣を８０ｍＬ酢酸エチル中に溶解して、１０ｍＬの１Ｍ水酸化ナトリウムで３回、１５ｍＬブラインで２回洗浄し、乾燥させ、濾過して減圧濃縮した。ジクロロメタン−メタノール（勾配、９５：５〜９０：１０）で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、０．１０８１ｇの４−［４−（９−シクロペンチル−７，７−ジフルオロ−５−メチル−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−３−エトキシ−ベンゾイルアミノ］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（Ｉ−２２１）を白色固体として得た。
４−（９−シクロペンチル−７，７−ジフルオロ−５−メチル−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−３−エトキシ−Ｎ−ピペリジン−４−イル−ベンズアミド（Ｉ−２２２）
Figure 2011527667
 ０．０７４９ｇ（０．０７１２ミリモル）の４−［４−（９−シクロペンチル−７，７−ジフルオロ−５−メチル−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−３−エトキシ−ベンゾイルアミノ］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（Ｉ−２２１）の３ｍＬジクロロメタン溶液を３ｍＬトリフルオロ酢酸と共に２時間撹拌してから、減圧濃縮した。残渣を８０ｍＬジクロロメタン中に溶解して、１５ｍＬ炭酸ナトリウム溶液、１５ｍＬブライン（２回）で洗浄し、減圧濃縮した。残渣を水−アセトニトリル（勾配、９０：１０〜０：１００）で溶出する逆相シリカゲルクロマトグラフィーで精製して、０．０６０ｇの４−（９−シクロペンチル−７，７−ジフルオロ−５−メチル−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−３−エトキシ−Ｎ−ピペリジン−４−イル−ベンズアミド（Ｉ−２２２）を白色固体として得た。
４−（９−シクロペンチル−７，７−ジフルオロ−５−メチル−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−３−エトキシ−ベンズアミド（Ｉ−２２３）
Figure 2011527667
 ０．０７０４ｇ（０．１５３ミリモル）の４−（９−シクロペンチル−７，７−ジフルオロ−５−メチル−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−３−エトキシ−安息香酸（Ｉ−２１４）、４ｍＬジメチルホルムアミド、０．０７７６ｇ（０．１９８ミリモル）の１−［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジニウム−３−オキシドヘキサフルオロホスファートおよび０．１０３ｍｇ（０．８０４ミリモル）のジイソプロピルエチルアミンの混合物を２０分間撹拌してから、０．０１７５ｇ（０．３２７ミリモル）の塩化アンモニウムを添加した。反応混合物を１時間半撹拌してから、１５０ｍＬ酢酸エチルと２５ｍＬ水を添加した。有機層を２５ｍＬ塩化アンモニウム溶液、２５ｍＬ水、２５ｍＬブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過して減圧濃縮した。ジクロロメタン−メタノール（勾配、９５：５〜８０：２０）で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、０．０５５４ｇの４−（９−シクロペンチル−７，７−ジフルオロ−５−メチル−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−３−エトキシ−ベンズアミド（Ｉ−２２３）を得た。
４−（９−シクロペンチル−７，７−ジフルオロ−５−メチル−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−Ｎ−（１−エチル−ピペリジン−４−イル）−３−フルオロ−ベンズアミド（Ｉ−２２４）
Figure 2011527667
 ０．０７０ｇ（０．１６１ミリモル）の４−（９−シクロペンチル−７，７−ジフルオロ−５−メチル−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−３−フルオロ−安息香酸（Ｉ−１８２）および４ｍＬジメチルホルムアミドの混合物に、０．０３４６ｇ（０．２５６ミリモル）の１−ヒドロキシベンゾトリアゾール、０．０９５０ｇ（０．２５０ミリモル）の１−［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−１Ｈ−ベンゾトリアゾリウム−３−オキシドヘキサフルオロホスファートおよび０．１２５３ｇ（０．９３６ミリモル）のジイソプロピルエチルアミンを添加した。混合物を１０分間撹拌してから、０．０３０９ｇ（０．２４１ミリモル）の４−アミノ−１−エチルピペリジンを添加した。反応混合物を２時間撹拌してから減圧濃縮した。残渣を８０ｍＬ酢酸エチル中に溶解して、１０ｍＬの１Ｍ水酸化ナトリウムで３回、１５ｍＬブラインで２回洗浄し、乾燥させ、濾過して減圧濃縮した。ジクロロメタン−メタノール（勾配、９５：５〜８０：２０）で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、０．０６０８ｇの４−（９−シクロペンチル−７，７−ジフルオロ−５−メチル−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−Ｎ−（１−エチル−ピペリジン−４−イル）−３−フルオロ−ベンズアミド（Ｉ−２２４）を白色固体として得た。
４−（９−シクロペンチル−７，７−ジフルオロ−５−メチル−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−３−フルオロ−Ｎ−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−ベンズアミド（Ｉ−２２５）
Figure 2011527667
 ０．０７０ｇ（０．１６１ミリモル）の４−（９−シクロペンチル−７，７−ジフルオロ−５−メチル−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−３−フルオロ−安息香酸（Ｉ−１８２）および４ｍＬジメチルホルムアミドの混合物に、０．０３４６ｇ（０．２５６ミリモル）の１−ヒドロキシベンゾトリアゾール、０．０９５０ｇ（０．２５０ミリモル）の１−［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−１Ｈ−ベンゾトリアゾリウム−３−オキシドヘキサフルオロホスファートおよび０．１２５３ｇ（０．９３６ミリモル）のジイソプロピルエチルアミンを添加した。混合物を１０分間撹拌してから、０．０２４８ｇ（０．２４６ミリモル）の４−アミノテトラヒドロピランを添加した。反応混合物を２時間撹拌してから減圧濃縮した。残渣を８０ｍＬ酢酸エチル中に溶解して、１０ｍＬの１Ｍ水酸化ナトリウムで３回、１５ｍＬブラインで２回洗浄し、乾燥させ、濾過して減圧濃縮した。ジクロロメタン−メタノール（勾配、９５：５〜８０：２０）で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、０．０５０４ｇの４−（９−シクロペンチル−７，７−ジフルオロ−５−メチル−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−３−フルオロ−Ｎ−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−ベンズアミド（Ｉ−２２５）を得た。
４−（９−シクロペンチル−７，７−ジフルオロ−５−メチル−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−Ｎ−（２−ジメチルアミノ−エチル）−３−フルオロ−ベンズアミド（Ｉ−２２６）
Figure 2011527667
 ０．０７０ｇ（０．１６１ミリモル）の４−（９−シクロペンチル−７，７−ジフルオロ−５−メチル−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−３−フルオロ−安息香酸（Ｉ−１８２）および４ｍＬジメチルホルムアミドの混合物に、０．０３４６ｇ（０．２５６ミリモル）の１−ヒドロキシベンゾトリアゾール、０．０９５０ｇ（０．２５０ミリモル）の１−［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−１Ｈ−ベンゾトリアゾリウム−３−オキシドヘキサフルオロホスファートおよび０．１２５３ｇ（０．９３６ミリモル）のジイソプロピルエチルアミンを添加した。混合物を１０分間撹拌してから、０．０２１２ｇ（０．２４３ミリモル）のＮ，Ｎ−ジメチルエチレンジアミンを添加した。反応混合物を２時間撹拌してから減圧濃縮した。残渣を８０ｍＬ酢酸エチル中に溶解して、１０ｍＬの１Ｍ水酸化ナトリウムで３回、１５ｍＬブラインで２回洗浄し、乾燥させ、濾過して減圧濃縮した。ジクロロメタン−メタノール（勾配、９５：５〜８０：２０）で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、０．０６０５ｇの４−（９−シクロペンチル−７，７−ジフルオロ−５−メチル−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−Ｎ−（２−ジメチルアミノ−エチル）−３−フルオロ−ベンズアミド（Ｉ−２２６）を白色固体として得た。
４−（９−シクロペンチル−７，７−ジフルオロ−５−メチル−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−Ｎ−（３−ジメチルアミノ−プロピル）−３−フルオロ−ベンズアミド（Ｉ−２２７）
Figure 2011527667
 ０．０７０ｇ（０．１６１ミリモル）の４−（９−シクロペンチル−７，７−ジフルオロ−５−メチル−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−３−フルオロ−安息香酸（Ｉ−１８２）および４ｍＬジメチルホルムアミドの混合物に、０．０３４６ｇ（０．２５６ミリモル）の１−ヒドロキシベンゾトリアゾール、０．０９５０ｇ（０．２５０ミリモル）の１−［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−１Ｈ−ベンゾトリアゾリウム−３−オキシドヘキサフルオロホスファートおよび０．１２５３ｇ（０．９３６ミリモル）のジイソプロピルエチルアミンを添加した。混合物を１０分間撹拌してから、０．０２４６ｇ（０．２４２ミリモル）の３−（ジメチルアミノ）−プロピルアミンを添加した。反応混合物を２時間撹拌してから減圧濃縮した。残渣を８０ｍＬ酢酸エチル中に溶解して、１０ｍＬの１Ｍ水酸化ナトリウムで３回、１５ｍＬブラインで２回洗浄し、乾燥させ、濾過して減圧濃縮した。ジクロロメタン−メタノール（勾配、９５：５〜８０：２０）で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、０．０５２ｇの４−（９−シクロペンチル−７，７−ジフルオロ−５−メチル−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−Ｎ−（３−ジメチルアミノ−プロピル）−３−フルオロ−ベンズアミド（Ｉ−２２７）を白色固体として得た。
４−（９−シクロペンチル−７，７−ジフルオロ−５−メチル−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−３−フルオロ−Ｎ−メチル−ベンズアミド（Ｉ−２２８）
Figure 2011527667
 ０．０７０ｇ（０．１６１ミリモル）の４−（９−シクロペンチル−７，７−ジフルオロ−５−メチル−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−３−フルオロ−安息香酸（Ｉ−１８２）および４ｍＬジメチルホルムアミドの混合物に、０．０３４６ｇ（０．２５６ミリモル）の１−ヒドロキシベンゾトリアゾール、０．０９５０ｇ（０．２５０ミリモル）の１−［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−１Ｈ−ベンゾトリアゾリウム−３−オキシドヘキサフルオロホスファートおよび０．１２５３ｇ（０．９３６ミリモル）のジイソプロピルエチルアミンを添加した。混合物を１０分間撹拌してから、０．０２３６ｇ（０．３４６ミリモル）の塩酸メチルアミンを添加した。反応混合物を２時間撹拌してから減圧濃縮した。残渣を８０ｍＬ酢酸エチル中に溶解して、１０ｍＬの１Ｍ水酸化ナトリウムで３回、１５ｍＬブラインで２回洗浄し、乾燥させ、濾過して減圧濃縮した。ジクロロメタン−メタノール（勾配、９５：５〜９０：１０）で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、０．０５２３ｇの４−（９−シクロペンチル−７，７−ジフルオロ−５−メチル−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−３−フルオロ−Ｎ−メチル−ベンズアミド（Ｉ−２２８）を白色固体として得た。
４−［４−（９−シクロペンチル−７，７−ジフルオロ−５−メチル−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−３−フルオロ−ベンゾイルアミノ］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（Ｉ−２２９）
Figure 2011527667
 ０．１０ｇ（０．２３ミリモル）の４−（９−シクロペンチル−７，７−ジフルオロ−５−メチル−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−３−フルオロ−安息香酸（Ｉ−１８２）および６ｍＬジメチルホルムアミドの混合物に、０．０４９９ｇ（０．３７ミリモル）の１−ヒドロキシベンゾトリアゾール、０．１３４９ｇ（０．３５６ミリモル）の１−［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−１Ｈ−ベンゾトリアゾリウム−３−オキシドヘキサフルオロホスファートおよび０．０６１５ｇ（１．３７８ミリモル）のジイソプロピルエチルアミンを添加した。混合物を１０分間撹拌してから、０．０７２８ｇ（０．３４９ミリモル）の４−アミノ−１−Ｂｏｃ−ピペリジンを添加した。反応混合物を２時間撹拌してから減圧濃縮した。残渣を８０ｍＬ酢酸エチル中に溶解して、１０ｍＬの１Ｍ水酸化ナトリウムで３回、１５ｍＬブラインで２回洗浄し、乾燥させ、濾過して減圧濃縮した。ジクロロメタン−メタノール（勾配、９５：５〜９０：１０）で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、０．０９０６ｇの４−［４−（９−シクロペンチル−７，７−ジフルオロ−５−メチル−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−３−フルオロ−ベンゾイルアミノ］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（Ｉ−２２９）を白色固体として得た。
４−（９−シクロペンチル−７，７−ジフルオロ−５−メチル−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−３−フルオロ−Ｎ−ピペリジン−４−イル−ベンズアミド（Ｉ−２３０）
Figure 2011527667
 ０．０６７ｇ（０．１０９ミリモル）の４−［４−（９−シクロペンチル−７，７−ジフルオロ−５−メチル−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−３−フルオロ−ベンゾイルアミノ］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（Ｉ−２２９）の３ｍＬジクロロメタン溶液を３ｍＬトリフルオロ酢酸と共に２時間撹拌してから、減圧濃縮した。残渣を８０ｍＬジクロロメタン中に溶解して、１５ｍＬ炭酸ナトリウム溶液、１５ｍＬブライン（２回）で洗浄し、減圧濃縮した。残渣を水−アセトニトリル（勾配、９０：１０〜０：１００）で溶出する逆相シリカゲルクロマトグラフィーで精製して、０．０５３３ｇの４−（９−シクロペンチル−７，７−ジフルオロ−５−メチル−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−３−フルオロ−Ｎ−ピペリジン−４−イル−ベンズアミド（Ｉ−２３０）を白色固体として得た。
４−（９−シクロペンチル−７，７−ジフルオロ−５−メチル−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−３−フルオロ−ベンズアミド（Ｉ−２３１）
Figure 2011527667
 ０．０７０３ｇ（０．１６１ミリモル）の４−（９−シクロペンチル−７，７−ジフルオロ−５−メチル−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−３−フルオロ−安息香酸（Ｉ−１８２）、４ｍＬジメチルホルムアミド、０．０７９２ｇ（０．２０２ミリモル）の１−［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジニウム−３−オキシドヘキサフルオロホスファートおよび０．１０３ｍｇ（０．８０４ミリモル）のジイソプロピルエチルアミンの混合物を２０分間撹拌してから、０．０１８６ｇ（０．３４８ミリモル）の塩化アンモニウムを添加した。反応混合物を１時間半撹拌してから、１５０ｍＬ酢酸エチルと２５ｍＬ水を添加した。有機層を２５ｍＬ塩化アンモニウム溶液、２５ｍＬ水、２５ｍＬブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過して減圧濃縮した。ジクロロメタン−メタノール（勾配、９５：５〜８０：２０）で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、０．０５３１ｇの４−（９−シクロペンチル−７，７−ジフルオロ−５−メチル−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−３−フルオロ−ベンズアミド（Ｉ−２３１）を得た。
４−（９−シクロペンチル−７，７−ジフルオロ−５−メチル−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−２，５−ジフルオロ−安息香酸（Ｉ−２３２）
Figure 2011527667
 ０．９５０３ｇ（３．０ミリモル）の２−クロロ−９−シクロペンチル−７，７−ジフルオロ−５−メチル−５，７，８，９−テトラヒドロ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−６−オン（ＶＩＩ−２０）、０．６２５２ｇ（３．６１１ミリモル）の４−アミノ−２，５−ジフルオロ安息香酸、および４８ｍＬジオキサンの混合物に、１．９６ｇ（６．０１ミリモル）の炭酸セシウムおよび０．０６８２ｇ（０．３０４ミリモル）の酢酸パラジウムを添加した。混合物をアルゴンで脱酸素化して、０．３８６ｇ（０．６２１ミリモル）の１，１’−［１，１’−ビナフタレン］−２，２’−ジイルビス［１，１−ジフェニルホスフィンを添加して反応混合物を１００℃で３時間加熱した。冷却した混合物を減圧濃縮し、酢酸エチル中に溶解して、１Ｍ塩酸の添加により、わずかに酸性にし、水、ブラインで洗浄し、濾過して減圧濃縮した。ジクロロメタン−メタノール（勾配、９５：５〜８０：２０）で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、０．５５３３ｇの４−（９−シクロペンチル−７，７−ジフルオロ−５−メチル−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−２，５−ジフルオロ−安息香酸（Ｉ−２３２）をオフホワイト固体として得た。
４−（９−シクロペンチル−７，７−ジフルオロ−５−メチル−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−２，５−ジフルオロ−Ｎ−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−ベンズアミド（Ｉ−２３３）
Figure 2011527667
 ０．０６０６ｇ（０．１３４ミリモル）の４−（９−シクロペンチル−７，７−ジフルオロ−５−メチル−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−２，５−ジフルオロ−安息香酸（Ｉ−２３２）および４ｍＬジメチルホルムアミドの混合物に、０．０２９２ｇ（０．２１６ミリモル）の１−ヒドロキシベンゾトリアゾール、０．０７８４ｇ（０．２０７ミリモル）の１−［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−１Ｈ−ベンゾトリアゾリウム−３−オキシドヘキサフルオロホスファートおよび０．１０８３ｇ（０．８０４ミリモル）のジイソプロピルエチルアミンを添加した。混合物を１０分間撹拌してから、０．０２２８ｇ（０．２０ミリモル）の４−アミノ−１−メチルピペリジンを添加した。反応混合物を２時間撹拌してから減圧濃縮した。残渣を８０ｍＬ酢酸エチル中に溶解して、１０ｍＬの１Ｍ水酸化ナトリウムで３回、１５ｍＬブラインで２回洗浄し、乾燥させ、濾過して減圧濃縮した。ジクロロメタン−メタノール（勾配、９５：５〜８０：２０）で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、０．０６２８ｇの４−（９−シクロペンチル−７，７−ジフルオロ−５−メチル−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−２，５−ジフルオロ−Ｎ−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−ベンズアミド（Ｉ−２３３）を白色固体として得た。
４−（９−シクロペンチル−７，７−ジフルオロ−５−メチル−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−Ｎ−（１−エチル−ピペリジン−４−イル）−２，５−ジフルオロ−ベンズアミド（Ｉ−２３４）
Figure 2011527667
 ０．０６０６ｇ（０．１３４ミリモル）の４−（９−シクロペンチル−７，７−ジフルオロ−５−メチル−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−２，５−ジフルオロ−安息香酸（Ｉ−２３２）および４ｍＬジメチルホルムアミドの混合物に、０．０２９２ｇ（０．２１６ミリモル）の１−ヒドロキシベンゾトリアゾール、０．０７８４ｇ（０．２０７ミリモル）の１−［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−１Ｈ−ベンゾトリアゾリウム−３−オキシドヘキサフルオロホスファートおよび０．１０８３ｇ（０．８０４ミリモル）のジイソプロピルエチルアミンを添加した。混合物を１０分間撹拌してから、０．０２５６ｇ（０．２０ミリモル）の４−アミノ−１−エチルピペリジンを添加した。反応混合物を２時間撹拌してから減圧濃縮した。残渣を８０ｍＬ酢酸エチル中に溶解して、１０ｍＬの１Ｍ水酸化ナトリウムで３回、１５ｍＬブラインで２回洗浄し、乾燥させ、濾過して減圧濃縮した。ジクロロメタン−メタノール（勾配、９５：５〜８０：２０）で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、０．０５３ｇの４−（９−シクロペンチル−７，７−ジフルオロ−５−メチル−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−Ｎ−（１−エチル−ピペリジン−４−イル）−２，５−ジフルオロ−ベンズアミド（Ｉ−２３４）を白色固体として得た。
４−（９−シクロペンチル−７，７−ジフルオロ−５−メチル−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−２，５−ジフルオロ−Ｎ−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−ベンズアミド（Ｉ−２３５）
Figure 2011527667
 ０．０６０６ｇ（０．１３４ミリモル）の４−（９−シクロペンチル−７，７−ジフルオロ−５−メチル−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−２，５−ジフルオロ−安息香酸（Ｉ−２３２）および４ｍＬジメチルホルムアミドの混合物に、０．０２９２ｇ（０．２１６ミリモル）の１−ヒドロキシベンゾトリアゾール、０．０７８４ｇ（０．２０７ミリモル）の１−［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−１Ｈ−ベンゾトリアゾリウム−３−オキシドヘキサフルオロホスファートおよび０．１０８３ｇ（０．８０４ミリモル）のジイソプロピルエチルアミンを添加した。混合物を１０分間撹拌してから、０．０２０３ｇ（０．２０１ミリモル）の４−アミノテトラヒドロピランを添加した。反応混合物を２時間撹拌してから減圧濃縮した。残渣を８０ｍＬ酢酸エチル中に溶解して、１０ｍＬの１Ｍ水酸化ナトリウムで３回、１５ｍＬブラインで２回洗浄し、乾燥させ、濾過して減圧濃縮した。ジクロロメタン−メタノール（勾配、９５：５〜９０：１０）で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、０．０５１１ｇの４−（９−シクロペンチル−７，７−ジフルオロ−５−メチル−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−２，５−ジフルオロ−Ｎ−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−ベンズアミド（Ｉ−２３５）を得た。
４−（９−シクロペンチル−７，７−ジフルオロ−５−メチル−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−Ｎ−（２−ジメチルアミノ−エチル）−２，５−ジフルオロ−ベンズアミド（Ｉ−２３６）
Figure 2011527667
 ０．０６０６ｇ（０．１３４ミリモル）の４−（９−シクロペンチル−７，７−ジフルオロ−５−メチル−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−２，５−ジフルオロ−安息香酸（Ｉ−２３２）および４ｍＬジメチルホルムアミドの混合物に、０．０２９２ｇ（０．２１６ミリモル）の１−ヒドロキシベンゾトリアゾール、０．０７８４ｇ（０．２０７ミリモル）の１−［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−１Ｈ−ベンゾトリアゾリウム−３−オキシドヘキサフルオロホスファートおよび０．１０８３ｇ（０．８０４ミリモル）のジイソプロピルエチルアミンを添加した。混合物を１０分間撹拌してから、０．０１７４ｇ（０．１９８ミリモル）のＮ，Ｎ−ジメチルエチレンジアミンを添加した。反応混合物を２時間撹拌してから減圧濃縮した。残渣を８０ｍＬ酢酸エチル中に溶解して、１０ｍＬの１Ｍ水酸化ナトリウムで３回、１５ｍＬブラインで２回洗浄し、乾燥させ、濾過して減圧濃縮した。ジクロロメタン−メタノール（勾配、９５：５〜８０：２０）で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、０．０５８９ｇの４−（９−シクロペンチル−７，７−ジフルオロ−５−メチル−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−Ｎ−（２−ジメチルアミノ−エチル）−２，５−ジフルオロ−ベンズアミド（Ｉ−２３６）を白色固体として得た。
４−（９−シクロペンチル−７，７−ジフルオロ−５−メチル−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−Ｎ−（３−ジメチルアミノ−プロピル）−２，５−ジフルオロ−ベンズアミド（Ｉ−２３７）
Figure 2011527667
 ０．０６０６ｇ（０．１３４ミリモル）の４−（９−シクロペンチル−７，７−ジフルオロ−５−メチル−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−２，５−ジフルオロ−安息香酸（Ｉ−２３２）および４ｍＬジメチルホルムアミドの混合物に、０．０２９２ｇ（０．２１６ミリモル）の１−ヒドロキシベンゾトリアゾール、０．０７８４ｇ（０．２０７ミリモル）の１−［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−１Ｈ−ベンゾトリアゾリウム−３−オキシドヘキサフルオロホスファートおよび０．１０８３ｇ（０．８０４ミリモル）のジイソプロピルエチルアミンを添加した。混合物を１０分間撹拌してから、０．０２０２ｇ（０．１９８ミリモル）の３−（ジメチルアミノ）−プロピルアミンを添加した。反応混合物を２時間撹拌してから減圧濃縮した。残渣を８０ｍＬ酢酸エチル中に溶解して、１０ｍＬの１Ｍ水酸化ナトリウムで３回、１５ｍＬブラインで２回洗浄し、乾燥させ、濾過して減圧濃縮した。ジクロロメタン−メタノール（勾配、９５：５〜８０：２０）で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、０．０５７６ｇの４−（９−シクロペンチル−７，７−ジフルオロ−５−メチル−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−Ｎ−（３−ジメチルアミノ−プロピル）−２，５−ジフルオロ−ベンズアミド（Ｉ−２３７）を白色固体として得た。
４−（９−シクロペンチル−７，７−ジフルオロ−５−メチル−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−２，５−ジフルオロ−Ｎ−メチル−ベンズアミド（Ｉ−２３８）
Figure 2011527667
 ０．０６９６ｇ（０．１５４ミリモル）の４−（９−シクロペンチル−７，７−ジフルオロ−５−メチル−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−２，５−ジフルオロ−安息香酸（Ｉ−２３２）および４ｍＬジメチルホルムアミドの混合物に、０．０３３９ｇ（０．２５１ミリモル）の１−ヒドロキシベンゾトリアゾール、０．０９０６ｇ（０．２３９ミリモル）の１−［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−１Ｈ−ベンゾトリアゾリウム−３−オキシドヘキサフルオロホスファートおよび０．１６２９ｇ（１．２６３ミリモル）のジイソプロピルエチルアミンを添加した。混合物を１０分間撹拌してから、０．０２２４ｇ（０．３２８ミリモル）の塩酸メチルアミンを添加した。反応混合物を２時間撹拌してから減圧濃縮した。残渣を８０ｍＬ酢酸エチル中に溶解して、１０ｍＬの１Ｍ水酸化ナトリウムで３回、１５ｍＬブラインで２回洗浄し、乾燥させ、濾過して減圧濃縮した。ジクロロメタン−メタノール（勾配、９５：５〜８０：２０）で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、０．０５９４ｇの４−（９−シクロペンチル−７，７−ジフルオロ−５−メチル−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−２，５−ジフルオロ−Ｎ−メチル−ベンズアミド（Ｉ−２３８）を白色固体として得た。
４−［４−（９−シクロペンチル−７，７−ジフルオロ−５−メチル−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−２，５−ジフルオロ−ベンゾイルアミノ］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（Ｉ−２３９）
Figure 2011527667
 ０．１０５５ｇ（０．２３３ミリモル）の４−（９−シクロペンチル−７，７−ジフルオロ−５−メチル−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−２，５−ジフルオロ−安息香酸（Ｉ−２３２）および４ｍＬジメチルホルムアミドの混合物に、０．０５１５ｇ（０．３８２ミリモル）の１−ヒドロキシベンゾトリアゾール、０．１３６１ｇ（０．３５９ミリモル）の１−［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−１Ｈ−ベンゾトリアゾリウム−３−オキシドヘキサフルオロホスファートおよび０．１７７８ｇ（１．３７８ミリモル）のジイソプロピルエチルアミンを添加した。混合物を１０分間撹拌してから、０．０７４２ｇ（０．３７０ミリモル）の４−アミノ−１−Ｂｏｃ−ピペリジンを添加した。反応混合物を２時間撹拌してから減圧濃縮した。残渣を８０ｍＬ酢酸エチル中に溶解して、１０ｍＬの１Ｍ水酸化ナトリウムで３回、１５ｍＬブラインで２回洗浄し、乾燥させ、濾過して減圧濃縮した。ジクロロメタン−メタノール（勾配、９５：５〜９０：１０）で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、０．１１８３ｇの４−［４−（９−シクロペンチル−７，７−ジフルオロ−５−メチル−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−２，５−ジフルオロ−ベンゾイルアミノ］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（Ｉ−２３９）を白色固体として得た。
４−（９−シクロペンチル−７，７−ジフルオロ−５−メチル−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−２，５−ジフルオロ−Ｎ−ピペリジン−４−イル−ベンズアミド（Ｉ−２４０）
Figure 2011527667
 ０．０７８１ｇ（０．１２３ミリモル）の４−［４−（９−シクロペンチル−７，７−ジフルオロ−５−メチル−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−２，５−ジフルオロ−ベンゾイルアミノ］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（Ｉ−２３９）の３ｍＬジクロロメタン溶液を３ｍＬトリフルオロ酢酸と共に２時間撹拌してから、減圧濃縮した。残渣を８０ｍＬジクロロメタン中に溶解して、１５ｍＬ炭酸ナトリウム溶液、１５ｍＬブライン（２回）で洗浄し、減圧濃縮した。残渣を水−アセトニトリル（勾配、９０：１０〜０：１００）で溶出する逆相シリカゲルクロマトグラフィーで精製して、０．０６３７ｇの４−（９−シクロペンチル−７，７−ジフルオロ−５−メチル−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−２，５−ジフルオロ−Ｎ−ピペリジン−４−イル−ベンズアミド（Ｉ−２４０）を白色固体として得た。
４−（９−シクロペンチル−７，７−ジフルオロ−５−メチル−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−２，５−ジフルオロ−ベンズアミド（Ｉ−２４１）
Figure 2011527667
 ０．０６９７ｇ（０．１５４ミリモル）の４−（９−シクロペンチル−７，７−ジフルオロ−５−メチル−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−２，５−ジフルオロ−安息香酸（Ｉ−２３２）、４ｍＬジメチルホルムアミド、０．０７８３ｇ（０．２０ミリモル）の１−［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジニウム−３−オキシドヘキサフルオロホスファートおよび０．１０３ｍｇ（０．８０４ミリモル）のジイソプロピルエチルアミンの混合物を２０分間撹拌してから、０．０１６６ｇ（０．３１ミリモル）の塩化アンモニウムを添加した。反応混合物を１時間半撹拌してから、１５０ｍＬ酢酸エチルと２５ｍＬ水を添加した。有機層を２５ｍＬ塩化アンモニウム溶液、２５ｍＬ水、２５ｍＬブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過して減圧濃縮した。ジクロロメタン−メタノール（勾配、９５：５〜８０：２０）で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、０．０４０ｇの４−（９−シクロペンチル−７，７−ジフルオロ−５−メチル−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−２，５−ジフルオロ−ベンズアミド（Ｉ−２４１）を得た。
４−（９−シクロペンチル−７，７−ジフルオロ−５−メチル−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−２，３−ジフルオロ−安息香酸メチルエステル（Ｉ−２４２）
Figure 2011527667
 ０．４９９７ｇ（１．５７８ミリモル）の２−クロロ−９−シクロペンチル−７，７−ジフルオロ−５−メチル−５，７，８，９−テトラヒドロ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−６−オン（ＶＩＩ−２０）、０．３５３９ｇ（１．８９１ミリモル）の４−アミノ−２，３−ジフルオロ安息香酸、および２５ｍＬジオキサンの混合物に、１．０２８ｇ（３．１５２ミリモル）の炭酸セシウムおよび０．０３６７ｇ（０．１６３ミリモル）の酢酸パラジウムを添加した。混合物をアルゴンで脱酸素化して、０．２０４４ｇ（０．３１８ミリモル）の１，１’−［１，１’−ビナフタレン］−２，２’−ジイルビス［１，１−ジフェニルホスフィンを添加して反応混合物を１００℃で４時間加熱した。冷却した混合物を減圧濃縮し、酢酸エチル中に溶解して、１Ｍ塩酸の添加により、わずかに酸性にし、水、ブラインで洗浄し、濾過して減圧濃縮した。ジクロロメタン−メタノール（勾配、９５：５〜８０：２０）で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、０．５６５ｇの４−（９−シクロペンチル−７，７−ジフルオロ−５−メチル−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−２，３−ジフルオロ−安息香酸メチルエステル（Ｉ−２４２）をオフホワイト固体として得た。
４−（９−シクロペンチル−７，７−ジフルオロ−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−２，３−ジフルオロ−Ｎ−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−ベンズアミド（Ｉ−２４３）
Figure 2011527667
 ０．５３４ｇ（１．１４２ミリモル）の４−（９−シクロペンチル−７，７−ジフルオロ−５−メチル−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−２，３−ジフルオロ−安息香酸メチルエステル（Ｉ−２４２）および４８ｍＬテトラヒドロフランの溶液に０．２８４ｇ（６．７７２ミリモル）の水酸化リチウム一水和物の３２ｍＬ水溶液を添加した。反応混合物を２時間撹拌してから、１Ｍ塩酸の添加により中和した。生成固体を濾過により回収し、乾燥させて、４−（９−シクロペンチル−７，７−ジフルオロ−５−メチル−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−２，３−ジフルオロ−安息香酸と４−｛４−［（２−カルボキシ−２，２−ジフルオロ−エチル）−シクロペンチル−アミノ］−５−メチルアミノ−ピリミジン−２−イルアミノ｝−２，３−ジフルオロ−安息香酸の２：１混合物を得、これをさらなる精製を行なわずに使用した。
０．０５０７ｇの４−（９−シクロペンチル−７，７−ジフルオロ−５−メチル−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−２，３−ジフルオロ−安息香酸と４−｛４−［（２−カルボキシ−２，２−ジフルオロ−エチル）−シクロペンチル−アミノ］−５−メチルアミノ−ピリミジン−２−イルアミノ｝−２，３−ジフルオロ−安息香酸の４ｍＬジメチルホルムアミド溶液の２：１混合物の混合物を０．０９７１ｇ（０．２４８ミリモル）の１−［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジニウム−３−オキシドヘキサフルオロホスファートおよび０．０７４２ｇ（０．５７４ミリモル）のジイソプロピルエチルアミンで処理した。１５分後、０．０１８６ｇ（０．１６２ミリモル）の４−アミノ−１−メチルピペリジンの１ｍＬジメチルホルムアミド溶液を添加した。反応混合物を３０分間撹拌してから、１５０ｍＬ酢酸エチルと２５ｍＬ水で希釈した。混合物を次いで２０ｍＬ塩化アンモニウム、２０ｍＬ重炭酸ナトリウム飽和水溶液で順に洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過して減圧濃縮した。ジクロロメタン−メタノール（勾配、９５：５〜８０：２０）で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、０．０３５９ｇの４−（９−シクロペンチル−７，７−ジフルオロ−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−２，３−ジフルオロ−Ｎ−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−ベンズアミド（Ｉ−２４３）を白色固体として得た。
４−（９−シクロペンチル−７，７−ジフルオロ−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−Ｎ−（１−エチル−ピペリジン−４−イル）−２，３−ジフルオロ−ベンズアミド（Ｉ−２４４）
Figure 2011527667
 ０．０８０１ｇの４−（９−シクロペンチル−７，７−ジフルオロ−５−メチル−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−２，３−ジフルオロ−安息香酸と４−｛４−［（２−カルボキシ−２，２−ジフルオロ−エチル）−シクロペンチル−アミノ］−５−メチルアミノ−ピリミジン−２−イルアミノ｝−２，３−ジフルオロ−安息香酸（実施例２４３より）の７ｍＬジメチルホルムアミド溶液の２：１混合物の混合物を０．１５４ｇ（０．３９３ミリモル）の１−［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジニウム−３−オキシドヘキサフルオロホスファートおよび０．１１８５ｇ（０．９１８ミリモル）のジイソプロピルエチルアミンで処理した。１５分後、０．０３２８ｇ（０．２５６ミリモル）の４−アミノ−１−エチルピペリジンの１ｍＬジメチルホルムアミド溶液を添加した。反応混合物を３０分間撹拌してから、１５０ｍＬ酢酸エチルと２５ｍＬ水で希釈した。混合物を次いで２０ｍＬ塩化アンモニウム、２０ｍＬ重炭酸ナトリウム飽和水溶液で順に洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過して減圧濃縮した。ジクロロメタン−メタノール（勾配、９５：５〜８０：２０）で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、０．０６５１ｇの４−（９−シクロペンチル−７，７−ジフルオロ−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−Ｎ−（１−エチル−ピペリジン−４−イル）−２，３−ジフルオロ−ベンズアミド（Ｉ−２４４）を白色固体として得た。
４−（９−シクロペンチル−７，７−ジフルオロ−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−２，３−ジフルオロ−Ｎ−メチル−ベンズアミド（Ｉ−２４５）
Figure 2011527667
 ０．０８０４ｇの４−（９−シクロペンチル−７，７−ジフルオロ−５−メチル−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−２，３−ジフルオロ−安息香酸と４−｛４−［（２−カルボキシ−２，２−ジフルオロ−エチル）−シクロペンチル−アミノ］−５−メチルアミノ−ピリミジン−２−イルアミノ｝−２，３−ジフルオロ−安息香酸（実施例２４３より）の７ｍＬジメチルホルムアミド溶液の２：１混合物の混合物を０．１５４６ｇ（０．４０６ミリモル）の１−［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジニウム−３−オキシドヘキサフルオロホスファートおよび０．１５５８ｇ（１．２０６ミリモル）のジイソプロピルエチルアミンで処理した。１５分後、０．０２４３ｇ（０．３５６ミリモル）の塩酸メチルアミンの１ｍＬジメチルホルムアミド溶液を添加した。反応混合物を３０分間撹拌してから、１５０ｍＬ酢酸エチルと２５ｍＬ水で希釈した。混合物を次いで２０ｍＬ塩化アンモニウム、２０ｍＬ重炭酸ナトリウム飽和水溶液で順に洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過して減圧濃縮した。ジクロロメタン−メタノール（勾配、９５：５〜８０：２０）で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、０．０４１１ｇの４−（９−シクロペンチル−７，７−ジフルオロ−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−２，３−ジフルオロ−Ｎ−メチル−ベンズアミド（Ｉ−２４５）を白色固体として得た。
４−（９−シクロヘキシル−７，７−ジフルオロ−５−メチル−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−３−メトキシ−安息香酸（Ｉ−２４６）
Figure 2011527667
 工程ａ
１６ｇ（０．０６８モル）の３−シクロヘキシルアミノ−２，２−ジフルオロプロピオン酸エチルエステルの１０ｍＬ酢酸エチル溶液に１３．２ｇ（０．０６８モル）の２，４−ジクロロ−５−ニトロ−ピリミジン、２２．８ｇ（０．２７モル）の重炭酸ナトリウムおよび１００ｍＬ酢酸エチル混合物を０℃で滴下した。冷浴を取り除き、反応物を室温で１８時間撹拌した。活性炭を添加し、酢酸エチルでフィルターパッドを洗浄しながらセライトパッドを通して混合物を濾過した。濾液を減圧濃縮して、１８ｇの３−［（２−クロロ−５−ニトロ−ピリミジン−４−イル）−シクロヘキシル−アミノ］−２，２−ジフルオロ−プロピオン酸エチルエステル（ＩＶ−２４６）を得た。
工程ｂ
１８ｇ（０．０４６モル）の３−［（２−クロロ−５−ニトロ−ピリミジン−４−イル）−シクロヘキシル−アミノ］−２，２−ジフルオロ−プロピオン酸エチルエステル（ＩＶ−２４６）の１００ｍＬ酢酸溶液に１５．５ｇ（０．１９１ｇ原子）の鉄粉を添加した。混合物を８０℃に２時間加熱してから、熱いうちに濾過した。水と酢酸エチルを濾液に添加し、混合物を１０分間撹拌した。有機層を水酸化アンモニウムと水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過して減圧濃縮した。固体残渣を５０ｍＬヘキサン−ＥｔＯＡｃ（９０：１０）で洗浄してから、空気乾燥させて、１０．５ｇの２−クロロ−９−シクロヘキシル−７，７−ジフルオロ−５，７，８，９−テトラヒドロ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−６−オン（ＶＩ−２４６）を得た。
工程ｃ
１０．５ｇ（０．０３３２モル）の２−クロロ−９−シクロヘキシル−７，７−ジフルオロ−５，７，８，９−テトラヒドロ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−６−オン（ＶＩ−２４６）、２５ｍＬジメチルホルムアミドおよび１６．２ｇ（０．０４９８モル）の炭酸セシウムの混合物に、２８．３ｇ（０．１９９２モル）のヨードメタンを添加した。混合物を３時間撹拌してから、８０ｍＬ水を添加して固体を吸引濾過により回収し、１０．０ｇの２−クロロ−９−シクロヘキシル−７，７−ジフルオロ−５−メチル−５，７，８，９−テトラヒドロ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−６−オン（ＶＩＩ−２４６）を得た。
工程ｄ
３．３０ｇ（０．０１０モル）の２−クロロ−９−シクロヘキシル−７，７−ジフルオロ−５−メチル−５，７，８，９−テトラヒドロ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−６−オン（ＶＩＩ−２４６）、２．００６ｇ（０．０１２モル）の４−アミノ−３−メトキシ安息香酸および２００ｍＬエタノール−水−塩酸（２０：８０：１）の混合物を１８時間還流し、次いで減圧濃縮した。固体を水で洗浄し、次いでジクロロメタン−メタノール−水酸化アンモニウム（９２：８：０．３）で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、１．４００ｇの４−（９−シクロヘキシル−７，７−ジフルオロ−５−メチル−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−３−メトキシ−安息香酸（Ｉ−２４６）を得た。
４−（９−シクロヘキシル−７，７−ジフルオロ−５−メチル−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−３−メトキシ−Ｎ−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−ベンズアミド（Ｉ−２４７）
Figure 2011527667
 ０．１５ｇ（０．３３ミリモル）の４−（９−シクロヘキシル−７，７−ジフルオロ−５−メチル−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−３−メトキシ−安息香酸（Ｉ−２４６）、０．１３３ｇ（１．３２ミリモル）のトリエチルアミン、０．１８６ｇ（０．４９ミリモル）の１−［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジニウム−３−オキシドヘキサフルオロホスファートおよび５ｍＬジメチルホルムアミドの混合物を１５分間撹拌してから、０．０５６ｇ（０．４９ミリモル）の４−アミノ−１−メチル−ピペリジンを添加した。混合物を３時間撹拌してから、１００ｍＬ酢酸エチル中に取り込み、１００ｍＬ水で２回、次いで１００ｍＬブラインで洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過して減圧濃縮した。残渣をジクロロメタン−メタノール−水酸化アンモニウム（勾配１００：０：０〜９２：８：０．３）で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、０．１４０ｇの４−（９−シクロヘキシル−７，７−ジフルオロ−５−メチル−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−３−メトキシ−Ｎ−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−ベンズアミド（Ｉ−２４７）を得た。
４−（９−シクロヘキシル−７，７−ジフルオロ−５−メチル−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−３−メトキシ−ベンズアミド（Ｉ−２４８）
Figure 2011527667
 ０．１２０ｇ（０．２６ミリモル）の４−（９−シクロヘキシル−７，７−ジフルオロ−５−メチル−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−３−メトキシ−安息香酸（Ｉ−２４６）、０．１０５ｇ（１．０４ミリモル）のトリエチルアミン、０．１４８ｇ（０．３９ミリモル）の１−［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジニウム−３−オキシドヘキサフルオロホスファートおよび５ｍＬジメチルホルムアミドの混合物を１５分間撹拌してから、０．０４５ｇ（０．８４ミリモル）の塩化アンモニウムを添加した。混合物を３時間撹拌してから、１００ｍＬ酢酸エチル中に取り込み、１００ｍＬ水で２回、次いで１００ｍＬブラインで洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過して減圧濃縮した。残渣をジクロロメタン−メタノール−水酸化アンモニウム（勾配１００：０：０〜９２：８：０．３）で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、０．０８２ｇの４−（９−シクロヘキシル−７，７−ジフルオロ−５−メチル−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−３−メトキシ−ベンズアミド（Ｉ−２４８）を得た。
４−（９−シクロヘキシル−７，７−ジフルオロ−５−メチル−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−３−メトキシ−Ｎ−メチル−ベンズアミド（Ｉ−２４９）
Figure 2011527667
 ０．１００ｇ（０．２２ミリモル）の４−（９−シクロヘキシル−７，７−ジフルオロ−５−メチル−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−３−メトキシ−安息香酸（Ｉ−２４６）、０．０８９ｇ（０．８８ミリモル）のトリエチルアミン、０．１２５ｇ（０．３３ミリモル）の１−［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジニウム−３−オキシドヘキサフルオロホスファートおよび５ｍＬジメチルホルムアミドの混合物を１５分間撹拌してから、０．０２３ｇ（０．３５ミリモル）の塩酸メチルアミンを添加した。混合物を３時間撹拌してから、１００ｍＬ酢酸エチル中に取り込み、１００ｍＬ水で２回、次いで１００ｍＬブラインで洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過して減圧濃縮した。残渣をジクロロメタン−メタノール−水酸化アンモニウム（勾配１００：０：０〜９２：８：０．３）で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、０．０４６ｇの４−（９−シクロヘキシル−７，７−ジフルオロ−５−メチル−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−３−メトキシ−Ｎ−メチル−ベンズアミド（Ｉ−２４９）を得た。
４−［４−（９−シクロヘキシル−７，７−ジフルオロ−５−メチル−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−３−メトキシ−ベンゾイルアミノ］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（Ｉ−２５０）
Figure 2011527667
 ０．１０ｇ（０．２２ミリモル）の４−（９−シクロヘキシル−７，７−ジフルオロ−５−メチル−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−３−メトキシ−安息香酸（Ｉ−２４６）、０．０８９ｇ（０．８８ミリモル）のトリエチルアミン、０．１２５ｇ（０．３３ミリモル）の１−［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジニウム−３−オキシドヘキサフルオロホスファートおよび５ｍＬジメチルホルムアミドの混合物を１５分間撹拌してから、０．０６６ｇ（０．３３ミリモル）の４−アミノ−１−ピペリジンカルボン酸１，１−ジメチルエチルエステルを添加した。混合物を３時間撹拌してから、５０ｍＬジクロロメタン中に取り込み、１００ｍＬ水で２回、次いで１００ｍＬブラインで洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過して減圧濃縮した。残渣をヘキサン−酢酸エチル（勾配５０：５０〜０：１００）で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、０．０９０ｇの４−［４−（９−シクロヘキシル−７，７−ジフルオロ−５−メチル−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−３−メトキシ−ベンゾイルアミノ］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（Ｉ−２５０）を得た。
４−（９−シクロヘキシル−７，７−ジフルオロ−５−メチル−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−３−メトキシ−Ｎ−ピペリジン−４−イル−ベンズアミド（Ｉ−２５１）
Figure 2011527667
 ０．０９０ｇ（０．１４ミリモル）の４−［４−（９−シクロヘキシル−７，７−ジフルオロ−５−メチル−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−３−メトキシ−ベンゾイルアミノ］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（Ｉ−２５０）１ｍＬトリフルオロ酢酸および５ｍＬジクロロメタンの混合物を１時間撹拌してから減圧濃縮した。残渣を３０ｍＬ酢酸エチル中に取り込み、３０ｍＬ重炭酸ナトリウム飽和水溶液で２回、次いでブラインで洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過して減圧濃縮した。残渣をエーテルで粉砕して、０．０６０ｇの４−（９−シクロヘキシル−７，７−ジフルオロ−５−メチル−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−３−メトキシ−Ｎ−ピペリジン−４−イル−ベンズアミド（Ｉ−２５１）を得た。
４−（９−シクロヘキシル−７，７−ジフルオロ−５−メチル−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−３−メトキシ−Ｎ−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−ベンズアミド（Ｉ−２５２）
Figure 2011527667
 ０．０５６２ｇ（０．１８ミリモル）の２−クロロ−９−シクロヘキシル−７，７−ジフルオロ−５−メチル−５，７，８，９−テトラヒドロ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−６−オン（ＶＩＩ−２４６）、０．０５１４ｇ（０．２７ミリモル）のトルエンスルホン酸一水和物、０．０４５１ｇ（０．１８ミリモル）の４−アミノ−３−メトキシ−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ベンズアミドおよび１ｍＬイソプロパノールの混合物を密閉容器中、１４０℃で１６時間加熱し、冷却して減圧濃縮した。残渣を酢酸エチル中に取り込み、５０ｍＬ重炭酸ナトリウム飽和水溶液、５０ｍＬ水、５０ｍＬブラインで順次洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過して減圧濃縮した。残渣を酢酸エチルで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、０．０６４３ｇの４−（９−シクロヘキシル−７，７−ジフルオロ−５−メチル−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−３−メトキシ−Ｎ−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−ベンズアミド（Ｉ−２５２）を白色固体として得た。
４−（９−シクロヘキシル−７，７−ジフルオロ−５−メチル−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−Ｎ−（２−ジメチルアミノ−エチル）−３−メトキシ−ベンズアミド（Ｉ−２５３）
Figure 2011527667
 ０．０６４２ｇ（０．１９４ミリモル）の２−クロロ−９−シクロヘキシル−７，７−ジフルオロ−５−メチル−５，７，８，９−テトラヒドロ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−６−オン（ＶＩＩ−２４６）、０．０５４２ｇ（０．２９ミリモル）のトルエンスルホン酸一水和物、０．０４５１ｇ（０．１９４ミリモル）の４−アミノ−Ｎ−（２−ジメチルアミノ−エチル）−３−メトキシ−ベンズアミドおよび１ｍＬイソプロパノールの混合物を密閉容器中、１４０℃で１６時間加熱し、冷却して減圧濃縮した。残渣を酢酸エチル中に取り込み、５０ｍＬ重炭酸ナトリウム飽和水溶液、５０ｍＬ水、５０ｍＬブラインで順次洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過して減圧濃縮した。残渣をアセトニトリル−メタノール−トリエチルアミン（８５：１５：１）で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、０．０７４３ｇの４−（９−シクロヘキシル−７，７−ジフルオロ−５−メチル−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−Ｎ−（２−ジメチルアミノ−エチル）−３−メトキシ−ベンズアミド（Ｉ−２５３）を白色固体として得た。
４−（９−シクロヘキシル−７，７−ジフルオロ−５−メチル−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−Ｎ−（３−ジメチルアミノ−プロピル）−３−メトキシ−ベンズアミド（Ｉ−２５４）
Figure 2011527667
 ０．０５６２ｇ（０．１８ミリモル）の２−クロロ−９−シクロヘキシル−７，７−ジフルオロ−５−メチル−５，７，８，９−テトラヒドロ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−６−オン（ＶＩＩ−２４６）、０．０５１４ｇ（０．２７ミリモル）のトルエンスルホン酸一水和物、０．０３９８ｇ（０．１８ミリモル）の４−アミノ−Ｎ−（３−ジメチルアミノ−プロピル）−ベンズアミドおよび１ｍＬイソプロパノールの混合物を密閉容器中、１４０℃で２０時間加熱し、冷却して減圧濃縮した。残渣を酢酸エチル中に取り込み、５０ｍＬ重炭酸ナトリウム飽和水溶液、５０ｍＬ水、５０ｍＬブラインで順次洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過して減圧濃縮した。残渣をアセトニトリル−メタノール−トリエチルアミン（８０：２０：２）で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、０．０６４５ｇの４−（９−シクロヘキシル−７，７−ジフルオロ−５−メチル−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−Ｎ−（３−ジメチルアミノ−プロピル）−３−メトキシ−ベンズアミド（Ｉ−２５４）を白色固体として得た。
４−（９−シクロヘキシル−７，７−ジフルオロ−５−メチル−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−Ｎ−（１−エチル−ピペリジン−４−イル）−３−メトキシ−ベンズアミド（Ｉ−２５５）
Figure 2011527667
 ０．０６２８ｇ（０．１９ミリモル）の２−クロロ−９−シクロヘキシル−７，７−ジフルオロ−５−メチル−５，７，８，９−テトラヒドロ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−６−オン（ＶＩＩ−２４６）、０．０５４２ｇ（０．２８５ミリモル）のトルエンスルホン酸一水和物、０．０５２７ｇ（０．１９ミリモル）の４−アミノ−Ｎ−（１−エチル−ピペリジン−４−イル）−３−メトキシ−ベンズアミドおよび１ｍＬイソプロパノールの混合物を密閉容器中、１４０℃で２５時間加熱し、冷却して減圧濃縮した。残渣を酢酸エチル中に取り込み、５０ｍＬ重炭酸ナトリウム飽和水溶液、５０ｍＬ水、５０ｍＬブラインで順次洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過して減圧濃縮した。残渣をアセトニトリル−メタノール−トリエチルアミン（９０：１０：１）で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーで精製後に、アセトニトリルから再結晶化して、０．０５１９ｇの４−（９−シクロヘキシル−７，７−ジフルオロ−５−メチル−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−Ｎ−（１−エチル−ピペリジン−４−イル）−３−メトキシ−ベンズアミド（Ｉ−２５５）を白色固体として得た。
４−（９−シクロヘキシル−７，７−ジフルオロ−５−メチル−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミン）−安息香酸（Ｉ−２５６）
Figure 2011527667
 ２．５０ｇ（７．６ミリモル）の２−クロロ−９−シクロヘキシル−７，７−ジフルオロ−５−メチル−５，７，８，９−テトラヒドロ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−６−オン（ＶＩＩ−２４６）、１．２５ｇ（９．１ミリモル）の４−アミノ−安息香酸および２００ｍＬエタノール−水−塩酸（２０：８０：１）の混合物を１８時間還流し、次いで減圧濃縮した。固体を水で洗浄し、次いでジクロロメタン−メタノール−水酸化アンモニウム（９２：８：０．３）で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、１．６００ｇの４−（９−シクロヘキシル−７，７−ジフルオロ−５−メチル−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミン）−安息香酸（Ｉ−２５６）を得た。
４−（９−シクロヘキシル−７，７−ジフルオロ−５−メチル−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−ベンズアミド（Ｉ−２５７）
Figure 2011527667
 ０．１２０ｇ（０．２６ミリモル）の４−（９−シクロヘキシル−７，７−ジフルオロ−５−メチル−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−安息香酸（Ｉ−２５６）、０．１０５ｇ（１．０４ミリモル）のトリエチルアミン、０．１４８ｇ（０．３９ミリモル）の１−［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジニウム−３−オキシドヘキサフルオロホスファートおよび５ｍＬジメチルホルムアミドの混合物を１５分間撹拌してから、０．０４５ｇ（０．８４ミリモル）の塩化アンモニウムを添加した。混合物を３時間撹拌してから、１００ｍＬ酢酸エチル中に取り込み、１００ｍＬ水で２回、次いで１００ｍＬブラインで洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過して減圧濃縮した。残渣をジクロロメタン−メタノール−水酸化アンモニウム（勾配１００：０：０〜９２：８：０．３）で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、０．０９６ｇの４−（９−シクロヘキシル−７，７−ジフルオロ−５−メチル−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−ベンズアミド（Ｉ−２５７）を得た。
４−（９−シクロヘキシル−７，７−ジフルオロ−５−メチル−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−Ｎ−メチル−ベンズアミド（Ｉ−２５８）
Figure 2011527667
 ０．１０ｇ（０．２２ミリモル）の４−（９−シクロヘキシル−７，７−ジフルオロ−５−メチル−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−安息香酸（Ｉ−２５６）、０．０８９ｇ（０．８８ミリモル）のトリエチルアミン、０．１２５ｇ（０．３３ミリモル）の１−［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジニウム−３−オキシドヘキサフルオロホスファートおよび５ｍＬジメチルホルムアミドの混合物を１５分間撹拌してから、０．０２２ｇ（０．３３ミリモル）の塩酸メチルアミンを添加した。混合物を３時間撹拌してから、１００ｍＬ酢酸エチル中に取り込み、１００ｍＬ水で２回、次いで１００ｍＬブラインで洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過して減圧濃縮した。残渣をジクロロメタン−メタノール−水酸化アンモニウム（勾配１００：０：０〜９２：８：０．３）で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、０．０８９ｇの４−（９−シクロヘキシル−７，７−ジフルオロ−５−メチル−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−Ｎ−メチル−ベンズアミド（Ｉ−２５８）を得た。
４−［４−（９−シクロヘキシル−７，７−ジフルオロ−５−メチル−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−ベンゾイルアミノ］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（Ｉ−２５９）
Figure 2011527667
 ０．１０ｇ（０．２３ミリモル）の４−（９−シクロヘキシル−７，７−ジフルオロ−５−メチル−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−安息香酸（Ｉ−２５６）、０．０９３ｇ（０．９２ミリモル）のトリエチルアミン、０．１３３ｇ（０．３５ミリモル）の１−［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジニウム−３−オキシドヘキサフルオロホスファートおよび５ｍＬジメチルホルムアミドの混合物を１５分間撹拌してから、０．０７０ｇ（０．３５ミリモル）の４−アミノ−１−ピペリジンカルボン酸１，１−ジメチルエチルエステルを添加した。混合物を３時間撹拌してから、５０ｍＬジクロロメタン中に取り込み、１００ｍＬ水で２回、次いで１００ｍＬブラインで洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過して減圧濃縮した。残渣をヘキサン−酢酸エチル（勾配５０：５０〜０：１００）で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、０．０９５ｇの４−［４−（９−シクロヘキシル−７，７−ジフルオロ−５−メチル−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−ベンゾイルアミノ］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（Ｉ−２５９）を得た。
４−（９−シクロヘキシル−７，７−ジフルオロ−５−メチル−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−Ｎ−ピペリジン−４−イル−ベンズアミド（Ｉ−２６０）
Figure 2011527667
 ０．０９５ｇ（０．１５ミリモル）の４−［４−（９−シクロヘキシル−７，７−ジフルオロ−５−メチル−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−ベンゾイルアミノ］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（Ｉ−２５９）、１ｍＬトリフルオロ酢酸および５ｍＬジクロロメタンの混合物を１時間撹拌してから減圧濃縮した。残渣を３０ｍＬ酢酸エチル中に取り込み、３０ｍＬ重炭酸ナトリウム飽和水溶液で２回、次いでブラインで洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過して減圧濃縮した。残渣をエーテルで粉砕して、０．０６２ｇの４−（９−シクロヘキシル−７，７−ジフルオロ−５−メチル−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−Ｎ−ピペリジン−４−イル−ベンズアミド（Ｉ−２６０）を得た。
４−（９−シクロヘキシル−７，７−ジフルオロ−５−メチル−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−Ｎ−（１−エチル−ピペリジン−４−イル）−ベンズアミド（Ｉ−２６１）
Figure 2011527667
 ０．１０ｇ（０．３０ミリモル）の２−クロロ−９−シクロヘキシル−７，７−ジフルオロ−５−メチル−５，７，８，９−テトラヒドロ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−６−オン（ＶＩＩ−２４６）、０．０８６ｇ（０．４５ミリモル）のトルエンスルホン酸一水和物、０．０７５ｇ（０．３０ミリモル）の４−アミノ−Ｎ−（１−エチル−ピペリジン−４−イル）−ベンズアミドおよび１ｍＬイソプロパノールの混合物を密閉容器中、１７０℃、マイクロ波反応器で２時間加熱し、冷却して減圧濃縮した。残渣を酢酸エチル中に取り込み、５０ｍＬ重炭酸ナトリウム飽和水溶液、５０ｍＬ水、５０ｍＬブラインで順次洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過して減圧濃縮した。残渣をアセトニトリルから再結晶化して、０．１１５ｇの４−（９−シクロヘキシル−７，７−ジフルオロ−５−メチル−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−Ｎ−（１−エチル−ピペリジン−４−イル）−ベンズアミド（Ｉ−２６１）を得た。
４−（９−シクロヘキシル−７，７−ジフルオロ−５−メチル−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−Ｎ−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−ベンズアミド（Ｉ−２６２）
Figure 2011527667
 ０．０５６２ｇ（０．１７ミリモル）の２−クロロ−９−シクロヘキシル−７，７−ジフルオロ−５−メチル−５，７，８，９−テトラヒドロ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−６−オン（ＶＩＩ−２４６）、０．０４８５ｇ（０．２５５ミリモル）のトルエンスルホン酸一水和物、０．０３９７ｇ（０．１７ミリモル）の４−アミノ−Ｎ−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−ベンズアミドおよび１ｍＬイソプロパノールの混合物を密閉容器中、１４０℃で１５時間加熱し、冷却して減圧濃縮した。残渣を酢酸エチル中に取り込み、５０ｍＬ重炭酸ナトリウム飽和水溶液、５０ｍＬ水、５０ｍＬブラインで順次洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過して減圧濃縮した。残渣をアセトニトリルから再結晶化して、０．０５０１ｇの４−（９−シクロヘキシル−７，７−ジフルオロ−５−メチル−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−Ｎ−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−ベンズアミド（Ｉ−２６２）を白色固体として得た。
４−（９−シクロヘキシル−７，７−ジフルオロ−５−メチル−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−Ｎ−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−ベンズアミド（Ｉ−２６３）
Figure 2011527667
 ０．０５６２ｇ（０．１８ミリモル）の２−クロロ−９−シクロヘキシル−７，７−ジフルオロ−５−メチル−５，７，８，９−テトラヒドロ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−６−オン（ＶＩＩ−２４６）、０．０５１４ｇ（０．２７ミリモル）のトルエンスルホン酸一水和物、０．０３９６ｇ（０．１８ミリモル）の４−アミノ−Ｎ−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−ベンズアミドおよび１ｍＬイソプロパノールの混合物を密閉容器中、１４０℃で１６時間半加熱し、冷却して減圧濃縮した。残渣を酢酸エチル中に取り込み、５０ｍＬ重炭酸ナトリウム飽和水溶液、５０ｍＬ水、５０ｍＬブラインで順次洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過して減圧濃縮した。残渣をアセトニトリルから再結晶化して、０．０５０１ｇの４−（９−シクロヘキシル−７，７−ジフルオロ−５−メチル−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−Ｎ−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−ベンズアミド（Ｉ−２６３）を白色固体として得た。
４−（９−シクロヘキシル−７，７−ジフルオロ−５−メチル−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−Ｎ−（２−ジメチルアミノ−エチル）−ベンズアミド（Ｉ−２６４）
Figure 2011527667
 ０．０５６２ｇ（０．１８ミリモル）の２−クロロ−９−シクロヘキシル−７，７−ジフルオロ−５−メチル−５，７，８，９−テトラヒドロ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−６−オン（ＶＩＩ−２４６）、０．０５１４ｇ（０．２７ミリモル）のトルエンスルホン酸一水和物、０．０３７３ｇ（０．１８ミリモル）の４−アミノ−Ｎ−（２−ジメチルアミノ−エチル）−ベンズアミドおよび１ｍＬイソプロパノールの混合物を密閉容器中、１４０℃で１５時間半加熱し、冷却して減圧濃縮した。残渣を酢酸エチル中に取り込み、５０ｍＬ重炭酸ナトリウム飽和水溶液、５０ｍＬ水、５０ｍＬブラインで順次洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過して減圧濃縮した。残渣をアセトニトリル−メタノール−トリエチルアミン（８０：２０：１）で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、０．０６０３ｇの４−（９−シクロヘキシル−７，７−ジフルオロ−５−メチル−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−Ｎ−（２−ジメチルアミノ−エチル）−ベンズアミド（Ｉ−２６４）を得た。
４−（９−シクロヘキシル−７，７−ジフルオロ−５−メチル−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−Ｎ−（３−ジメチルアミノ−プロピル）−ベンズアミド（Ｉ−２６５）
Figure 2011527667
 ０．０５６２ｇ（０．１８ミリモル）の２−クロロ−９−シクロヘキシル−７，７−ジフルオロ−５−メチル−５，７，８，９−テトラヒドロ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−６−オン（ＶＩＩ−２４６）、０．０５１４ｇ（０．２７ミリモル）のトルエンスルホン酸一水和物、０．０３９８ｇ（０．１８ミリモル）の４−アミノ−Ｎ−（３−ジメチルアミノ−プロピル）−ベンズアミドおよび１ｍＬイソプロパノールの混合物を密閉容器中、１４０℃で１６時間加熱し、冷却して減圧濃縮した。残渣を酢酸エチル中に取り込み、５０ｍＬ重炭酸ナトリウム飽和水溶液、５０ｍＬ水、５０ｍＬブラインで順次洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過して減圧濃縮した。残渣をアセトニトリル−メタノール−トリエチルアミン（８０：２０：２）で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、０．０６４５ｇの４−（９−シクロヘキシル−７，７−ジフルオロ−５−メチル−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−Ｎ−（３−ジメチルアミノ−プロピル）−ベンズアミド（Ｉ−２６５）を得た。
４−（９−シクロヘキシル−７，７−ジフルオロ−５−メチル−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−Ｎ−［１−（２，２−ジフルオロ−エチル）−ピペリジン−４−イル］−３−メトキシ−ベンズアミド（Ｉ−２６６）
Figure 2011527667
 ０．１０ｇ（０．３０ミリモル）の２−クロロ−９−シクロヘキシル−７，７−ジフルオロ−５−メチル−５，７，８，９−テトラヒドロ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−６−オン（ＶＩＩ−２４６）、０．０８６ｇ（０．４５ミリモル）のトルエンスルホン酸一水和物、０．０９５ｇ（０．３０ミリモル）の４−アミノ−Ｎ−［１−（２，２−ジフルオロ−エチル）−ピペリジン−４−イル］−３−メトキシ−ベンズアミドおよび１ｍＬイソプロパノールの混合物を密閉容器中、１７０℃、マイクロ波反応器で２時間加熱し、冷却して減圧濃縮した。残渣を酢酸エチル中に取り込み、５０ｍＬ重炭酸ナトリウム飽和水溶液、５０ｍＬ水、５０ｍＬブラインで順次洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過して減圧濃縮した。残渣をアセトニトリルから再結晶化して、０．１１０ｇの４−（９−シクロヘキシル−７，７−ジフルオロ−５−メチル−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−Ｎ−［１−（２，２−ジフルオロ−エチル）−ピペリジン−４−イル］−３−メトキシ−ベンズアミド（Ｉ−２６６）を得た。
４−（９−シクロヘキシル−７，７−ジフルオロ−５−メチル−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−Ｎ−［１−（２−ヒドロキシ−エチル）−ピペリジン−４−イル］−３−メトキシ−ベンズアミド（Ｉ−２６７）
Figure 2011527667
 ０．１１２ｇ（０．３４ミリモル）の２−クロロ−９−シクロヘキシル−７，７−ジフルオロ−５−メチル−５，７，８，９−テトラヒドロ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−６−オン（ＶＩＩ−２４６）、０．０９７ｇ（０．５１ミリモル）のトルエンスルホン酸一水和物、０．１０ｇ（０．３４ミリモル）の４−アミノ−Ｎ−［１−（２−ヒドロキシ−エチル）−ピペリジン−４−イル］−３−メトキシ−ベンズアミドおよび１ｍＬイソプロパノールの混合物を密閉容器中、１７０℃、マイクロ波反応器で２時間加熱し、冷却して減圧濃縮した。残渣を酢酸エチル中に取り込み、５０ｍＬ重炭酸ナトリウム飽和水溶液、５０ｍＬ水、５０ｍＬブラインで順次洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過して減圧濃縮した。残渣をジクロロメタン−メタノール（９０：１０）で溶出する分取薄層クロマトグラフィーにより精製して、０．０４０ｇの４−（９−シクロヘキシル−７，７−ジフルオロ−５−メチル−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−Ｎ−［１−（２−ヒドロキシ−エチル）−ピペリジン−４−イル］−３−メトキシ−ベンズアミド（Ｉ−２６７）を得た。
４−（９−シクロヘキシル−７，７−ジフルオロ−５−メチル−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−Ｎ−（１−メタンスルホニル−ピペリジン−４−イル）−３−メトキシ−ベンズアミド（Ｉ−２６８）
Figure 2011527667
 ０．１０１ｇ（０．３１ミリモル）の２−クロロ−９−シクロヘキシル−７，７−ジフルオロ−５−メチル−５，７，８，９−テトラヒドロ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−６−オン（ＶＩＩ−２４６）、０．０８８ｇ（０．４７ミリモル）のトルエンスルホン酸一水和物、０．１０ｇ（０．３１ミリモル）の４−アミノ−Ｎ−（１−メタンスルホニル−ピペリジン−４−イル）−ベンズアミドおよび１ｍＬイソプロパノールの混合物を密閉容器中、１７０℃、マイクロ波反応器で２時間加熱し、冷却して減圧濃縮した。残渣を酢酸エチル中に取り込み、５０ｍＬ重炭酸ナトリウム飽和水溶液、５０ｍＬ水、５０ｍＬブラインで順次洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過して減圧濃縮した。残渣をアセトニトリルから再結晶化して、０．１１０ｇの４−（９−シクロヘキシル−７，７−ジフルオロ−５−メチル−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−Ｎ−（１−メタンスルホニル−ピペリジン−４−イル）−３−メトキシ−ベンズアミド（Ｉ−２６８）を得た。
４−［７，７−ジフルオロ−５−メチル−６−オキソ−９−（２−チオフェン−２−イル−エチル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ］−３−メトキシ−安息香酸（Ｉ−２６９）
Figure 2011527667
 工程ａ
０．９８ｇ（０．００３７モル）の２，２−ジフルオロ−３−（２−チオフェン−２−イル−エチルアミノ）−プロピオン酸エチルエステルの１ｍＬ酢酸エチル溶液を、０．７２ｇ（０．００３７モル）の２，４−ジクロロ−５−ニトロ−ピリミジン、１．３ｇ（０．１５モル）の重炭酸ナトリウムおよび１０ｍＬ酢酸エチルの冷却した（０℃）混合物に５分間かけて添加した。冷浴を取り除き、混合物を室温で１７時間撹拌した。活性炭を添加して短時間撹拌後、酢酸エチルでフィルターパッドを洗浄しながらセライトパッドを通して混合物を濾過した。濾液を減圧濃縮して、１．５３ｇの３−［（２−クロロ−５−ニトロ−ピリミジン−４−イル）−（２−チオフェン−２−イル−エチル）−アミノ］−２，２−ジフルオロ−プロピオン酸エチルエステル（ＩＶ−２６９）を黄色濃縮油として得た。この物質をさらなる精製を行なわずに次の工程に直接使用した。
工程ｂ
１．４８ｇ（０．００３５モル）の３−［（２−クロロ−５−ニトロ−ピリミジン−４−イル）−（２−チオフェン−２−イル−エチル）−アミノ］−２，２−ジフルオロ−プロピオン酸エチルエステル（ＩＶ−２６９）の２０ｍＬ酢酸溶液に１．５ｇ（０．０２７ｇ原子）の鉄粉を添加した。混合物を８０℃に２時間加熱してから、熱いうちに濾過した。水と酢酸エチルを濾液に添加し、混合物を１０分間撹拌してから濾過した。層を分離した。有機層を水酸化アンモニウムと水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過して減圧濃縮した。残渣を酢酸エチルとヘキサンで再結晶化して、０．５２ｇの２−クロロ−７，７−ジフルオロ−９−（２−チオフェン−２−イル−エチル）−５，７，８，９−テトラヒドロ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−６−オン（ＶＩ−２６９）を得た。
工程ｃ
０．５１ｇ（０．００１５モル）の２−クロロ−７，７−ジフルオロ−９−（２−チオフェン−２−イル−エチル）−５，７，８，９−テトラヒドロ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−６−オン（ＶＩ−２６９）の１２ｍＬジメチルホルムアミド溶液に０．５８ｇ（０．００２３モル）の炭酸セシウム、０．２８ｍＬ（０．００４５モル）のヨードメタンを順に添加した。４時間撹拌後、混合物を濾過してから、減圧濃縮した。氷水とジクロロメタンを添加した。混合物をジクロロメタンで２回抽出した。併合有機層を炭酸ナトリウムで３回、ブラインで３回洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過して減圧濃縮し、０．５５ｇの２−クロロ−７，７−ジフルオロ−５−メチル−９−（２−チオフェン−２−イル−エチル）−５，７，８，９−テトラヒドロ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−６−オン（ＶＩＩ−２６９）を粘着性の固体として得た。
工程ｄ
０．４ｇ（１．１モル）の２−クロロ−７，７−ジフルオロ−５−メチル−９−（２−チオフェン−２−イル−エチル）−５，７，８，９−テトラヒドロ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−６−オン（ＶＩＩ−２６９）および０．２２ｇ（１．２モル）の４−アミノ−３−メトキシ−安息香酸の２．５ｍＬエタノール−水−塩酸（２０：８０：１）溶液の混合物を１８時間還流し、次いで冷却して部分的に減圧濃縮した。生成固体を濾過により回収し、水で洗浄し、乾燥させて、０．４８ｇの４−［７，７−ジフルオロ−５−メチル−６−オキソ−９−（２−チオフェン−２−イル−エチル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ］−３−メトキシ−安息香酸（Ｉ−２６９）を得た。
４−［７，７−ジフルオロ−５−メチル−６−オキソ−９−（２−チオフェン−２−イル−エチル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ］−３−メトキシ−Ｎ−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−ベンズアミド（Ｉ−２７０）
Figure 2011527667
 ０．１０ｇ（０．２６ミリモル）の２−クロロ−７，７−ジフルオロ−５−メチル−９−（２−チオフェン−２−イル−エチル）−５，７，８，９−テトラヒドロ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−６−オン（ＶＩＩ−２６９）、０．０８８ｇ（０．３４ミリモル）の４−アミノ−３−メトキシ−Ｎ−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−ベンズアミド、０．０８０ｇ（０．４２ミリモル）のｐ−トルエンスルホン酸一水和物および４ｍＬイソプロパノールの混合物を圧力管中、１４０℃で一晩加熱した。冷却後、ジクロロメタンと飽和炭酸ナトリウムを添加した。混合物をジクロロメタンで２回抽出した。併合有機層を炭酸ナトリウムで３回、ブラインで３回洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過して減圧濃縮した。ジクロロメタン−メタノール（勾配、１００：０〜８０：２０）で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、０．１２０ｇの４−［７，７−ジフルオロ−５−メチル−６−オキソ−９−（２−チオフェン−２−イル−エチル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ］−３−メトキシ−Ｎ−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−ベンズアミド（Ｉ−２７０）を白色固体として得た。
４−［７，７−ジフルオロ−５−メチル−６−オキソ−９−（２−チオフェン−２−イル−エチル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ］−３−メトキシ−ベンズアミド（Ｉ−２７１）
Figure 2011527667
 ０．０８ｇ（０．１６ミリモル）の４−［７，７−ジフルオロ−５−メチル−６−オキソ−９−（２−チオフェン−２−イル−エチル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ］−３−メトキシ−安息香酸（Ｉ−２６９）、０．１２ｍＬ（０．６４ミリモル）のエチルジイソプロピルアミンおよび０．０１８ｇ（０．３２ミリモル）の塩化アンモニウムの２．０ｍＬジメチルホルムアミド溶液の混合物に、０．０７８ｇ（０．１８ミリモル）の１−（ジ−１−ピロリジニルメチレン）−１Ｈ−ベンゾトリアゾリウム３−オキシドヘキサフルオロホスファートを添加した。混合物を室温で１時間撹拌してから、１０ｍＬの氷水で希釈した。生成固体を濾過により回収し、飽和炭酸ナトリウムと水で洗浄し、真空乾燥させた。ジクロロメタン−メタノール（勾配、１００：０〜９０：１０）で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、０．０５７ｇの４−［７，７−ジフルオロ−５−メチル−６−オキソ−９−（２−チオフェン−２−イル−エチル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ］−３−メトキシ−ベンズアミド（Ｉ−２７１）を白色固体として得た。
４−［７，７−ジフルオロ−５−メチル−６−オキソ−９−（２−チオフェン−２−イル−エチル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ］−３−メトキシ−Ｎ−メチル−ベンズアミド（Ｉ−２７２）
Figure 2011527667
 ０．０８ｇ（０．１６ミリモル）の４−［７，７−ジフルオロ−５−メチル−６−オキソ−９−（２−チオフェン−２−イル−エチル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ］−３−メトキシ−安息香酸（Ｉ−２６９）、０．１２ｍＬ（０．６４ミリモル）のエチルジイソプロピルアミンおよび０．０１２ｇ（０．１８ミリモル）の塩酸メチルアミンの２．０ｍＬジメチルホルムアミド溶液の混合物に、０．０７８ｇ（０．１８ミリモル）の１−（ジ−１−ピロリジニルメチレン）−１Ｈ−ベンゾトリアゾリウム３−オキシドヘキサフルオロホスファートを添加した。混合物を室温で１時間撹拌してから、１０ｍＬの氷水で希釈した。生成固体を濾過により回収し、飽和炭酸ナトリウムと水で洗浄し、真空乾燥させた。ジクロロメタン−メタノール（勾配、１００：０〜９０：１０）で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、０．０６３ｇの４−［７，７−ジフルオロ−５−メチル−６−オキソ−９−（２−チオフェン−２−イル−エチル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ］−３−メトキシ−Ｎ−メチル−ベンズアミド（Ｉ−２７２）を白色固体として得た。
４−［７，７−ジフルオロ−５−メチル−６−オキソ−９−（２−チオフェン−２−イル−エチル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ］−Ｎ−（３−ジメチルアミノ−プロピル）−３−メトキシ−ベンズアミド（Ｉ−２７３）
Figure 2011527667
 ０．０８ｇ（０．１６ミリモル）の４−［７，７−ジフルオロ−５−メチル−６−オキソ−９−（２−チオフェン−２−イル−エチル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ］−３−メトキシ−安息香酸（Ｉ−２６９）、０．１２ｍＬ（０．６４ミリモル）のエチルジイソプロピルアミンおよび０．０１８ｇ（０．１８ミリモル）のＮ，Ｎ−ジメチル−プロパン−１，３−ジアミンの２．０ｍＬジメチルホルムアミド溶液の混合物に、０．０７８ｇ（０．１８ミリモル）の１−（ジ−１−ピロリジニルメチレン）−１Ｈ−ベンゾトリアゾリウム３−オキシドヘキサフルオロホスファートを添加した。混合物を室温で１時間撹拌してから、１０ｍＬの氷水で希釈した。生成固体を濾過により回収し、飽和炭酸ナトリウムと水で洗浄し、真空乾燥させた。ジクロロメタン−メタノール（勾配、１００：０〜６０：４０）で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、０．０６２ｇの４−［７，７−ジフルオロ−５−メチル−６−オキソ−９−（２−チオフェン−２−イル−エチル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ］−Ｎ−（３−ジメチルアミノ−プロピル）−３−メトキシ−ベンズアミド（Ｉ−２７３）を白色固体として得た。
４−［７，７−ジフルオロ−５−メチル−６−オキソ−９−（２−チオフェン−２−イル−エチル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ］−３−メトキシ−Ｎ−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−ベンズアミド（Ｉ−２７４）
Figure 2011527667
 ０．０８ｇ（０．１６ミリモル）の４−［７，７−ジフルオロ−５−メチル−６−オキソ−９−（２−チオフェン−２−イル−エチル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ］−３−メトキシ−安息香酸（Ｉ−２６９）、０．１２ｍＬ（０．６４ミリモル）のエチルジイソプロピルアミンおよび０．０１８ｇ（０．１８ミリモル）のテトラヒドロ−ピラン−４−イルアミンの２．０ｍＬジメチルホルムアミド溶液の混合物に、０．０７８ｇ（０．１８ミリモル）の１−（ジ−１−ピロリジニルメチレン）−１Ｈ−ベンゾトリアゾリウム３−オキシドヘキサフルオロホスファートを添加した。混合物を室温で１時間撹拌してから、１０ｍＬの氷水で希釈した。生成固体を濾過により回収し、飽和炭酸ナトリウムと水で洗浄し、真空乾燥させた。ジクロロメタン−メタノール（勾配、１００：０〜９５：５）で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、０．０７６ｇの４−［７，７−ジフルオロ−５−メチル−６−オキソ−９−（２−チオフェン−２−イル−エチル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ］−３−メトキシ−Ｎ−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−ベンズアミド（Ｉ−２７４）を白色固体として得た。
４−（７，７−ジフルオロ−５−メチル−６−オキソ−９−フェネチル−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−３−メトキシ−安息香酸（Ｉ−２７５）
Figure 2011527667
 工程ａ
０．５７ｇ（０．００２２モル）の２，２−ジフルオロ−３−フェネチルアミノ−プロピオン酸エチルエステルの１ｍＬ酢酸エチル溶液を、０．４３ｇ（０．００２２モル）の２，４−ジクロロ−５−ニトロ−ピリミジン、０．７５ｇ（０．００８８モル）の重炭酸ナトリウムおよび６ｍＬ酢酸エチルの冷却した（０℃）混合物に５分間かけて添加した。冷浴を取り除き、混合物を室温で１７時間撹拌した。活性炭を添加して短時間撹拌後、酢酸エチルでフィルターパッドを洗浄しながらセライトパッドを通して混合物を濾過した。濾液を減圧濃縮して、１．２４ｇの３−［（２−クロロ−５−ニトロ−ピリミジン−４−イル）−フェネチル−アミノ］−２，２−ジフルオロ−プロピオン酸エチルエステル（ＩＶ−２７５）を黄色濃縮油として得た。この物質をさらなる精製を行なわずに次の工程に直接使用した。
工程ｂ
１．２２ｇ（０．００３モル）の３−［（２−クロロ−５−ニトロ−ピリミジン−４−イル）−フェネチル−アミノ］−２，２−ジフルオロ−プロピオン酸エチルエステル（ＩＶ−２７５）の２０ｍＬ酢酸溶液に１．３ｇ（０．０２３ｇ原子）の鉄粉を添加した。混合物を８０℃に２時間加熱してから、熱いうちに濾過した。水と酢酸エチルを濾液に添加し、混合物を１０分間撹拌してから濾過した。層を分離した。有機層を水酸化アンモニウムと水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過して減圧濃縮した。残渣を酢酸エチルとヘキサンで再結晶化して、０．６５ｇの２−クロロ−７，７−ジフルオロ−９−フェネチル−５，７，８，９−テトラヒドロ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−６−オン（ＶＩ−２７５）を得た。
工程ｃ
０．６４ｇ（０．００１９モル）の２−クロロ−７，７−ジフルオロ−９−フェネチル−５，７，８，９−テトラヒドロ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−６−オン（ＶＩ−２７５）の１５ｍＬジメチルホルムアミド溶液に０．９２ｇ（０．００２９モル）の炭酸セシウム、０．３５ｍＬ（０．００５７モル）のヨードメタンを順に添加した。４時間撹拌後、混合物を濾過してから、減圧濃縮した。氷水とジクロロメタンを添加した。混合物をジクロロメタンで２回抽出した。併合有機層を炭酸ナトリウムで３回、ブラインで３回洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過して減圧濃縮し、０．４１ｇの２−クロロ−７，７−ジフルオロ−５−メチル−９−フェネチル−５，７，８，９−テトラヒドロ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−６−オン（ＶＩＩ−２７５）を黄色固体として得た。
工程ｄ
０．３１ｇ（８．８ミリモル）の２−クロロ−７，７−ジフルオロ−５−メチル−９−フェネチル−５，７，８，９−テトラヒドロ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−６−オン（ＶＩＩ−２７５）および０．１８ｇ（１１ミリモル）の４−アミノ−３−メトキシ−安息香酸の２．０ｍＬエタノール−水−塩酸（２０：８０：１）溶液の混合物を１８時間還流し、次いで冷却して部分的に減圧濃縮した。生成固体を濾過により回収し、水で洗浄し、乾燥させて、０．４８ｇの４−（７，７−ジフルオロ−５−メチル−６−オキソ−９−フェネチル−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−３−メトキシ−安息香酸（Ｉ−２７５）を得た。
４−（７，７−ジフルオロ−５−メチル−６−オキソ−９−フェネチル−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−３−メトキシ−Ｎ−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−ベンズアミド（Ｉ−２７６）
Figure 2011527667
 ０．０８ｇ（０．１７ミリモル）の４−（７，７−ジフルオロ−５−メチル−６−オキソ−９−フェネチル−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−３−メトキシ−安息香酸（ＶＩＩ−２７５）、０．１２ｍＬ（０．６４ミリモル）のエチルジイソプロピルアミンおよび０．０２１ｇ（０．１９ミリモル）の４−アミノ−１−メチル−ピペリジンの３．０ｍＬジメチルホルムアミド溶液の混合物に、０．０７９ｇ（０．１９ミリモル）の１−（ジ−１−ピロリジニルメチレン）−１Ｈ−ベンゾトリアゾリウム３−オキシドヘキサフルオロホスファートを添加した。混合物を室温で１時間撹拌してから、１０ｍＬの氷水で希釈した。生成固体を濾過により回収し、飽和炭酸ナトリウムと水で洗浄し、真空乾燥させた。ジクロロメタン−メタノール（勾配、１００：０〜８０：２０）で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、０．０５４ｇの４−（７，７−ジフルオロ−５−メチル−６−オキソ−９−フェネチル−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−３−メトキシ−Ｎ−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−ベンズアミド（Ｉ−２７６）を白色固体として得た。
４−（７，７−ジフルオロ−５−メチル−６−オキソ−９−フェネチル−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−３−メトキシ−ベンズアミド（Ｉ−２７７）
Figure 2011527667
 ０．０８ｇ（０．１７ミリモル）の４−（７，７−ジフルオロ−５−メチル−６−オキソ−９−フェネチル−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−３−メトキシ−安息香酸（Ｉ−２７５）、０．１２ｍＬ（０．６４ミリモル）のエチルジイソプロピルアミンおよび０．０１８ｇ（０．３４ミリモル）の塩化アンモニウムの２．０ｍＬジメチルホルムアミド溶液の混合物に、０．０７９ｇ（０．１９ミリモル）の１−（ジ−１−ピロリジニルメチレン）−１Ｈ−ベンゾトリアゾリウム３−オキシドヘキサフルオロホスファートを添加した。混合物を室温で１時間撹拌してから、１０ｍＬの氷水で希釈した。混合物をジクロロメタンで３回抽出した。併合有機層を炭酸ナトリウムで３回、ブラインで３回洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過して減圧濃縮した。ジクロロメタン−メタノール（勾配、１００：０〜９０：１０）で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、０．０５２ｇの４−（７，７−ジフルオロ−５−メチル−６−オキソ−９−フェネチル−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−３−メトキシ−ベンズアミド（Ｉ−２７７）を白色固体として得た。
４−（７，７−ジフルオロ−５−メチル−６−オキソ−９−フェネチル−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−３−メトキシ−Ｎ−メチル−ベンズアミド（Ｉ−２７８）
Figure 2011527667
 ０．０８ｇ（０．１７ミリモル）の４−（７，７−ジフルオロ−５−メチル−６−オキソ−９−フェネチル−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−３−メトキシ−安息香酸（Ｉ−２７５）、０．１２ｍＬ（０．６４ミリモル）のエチルジイソプロピルアミンおよび０．０１２ｇ（０．１９ミリモル）の塩酸メチルアミンの２．０ｍＬジメチルホルムアミド溶液の混合物に、０．０７９ｇ（０．１９ミリモル）の１−（ジ−１−ピロリジニルメチレン）−１Ｈ−ベンゾトリアゾリウム３−オキシドヘキサフルオロホスファートを添加した。混合物を室温で１時間撹拌してから、１０ｍＬの氷水で希釈した。混合物をジクロロメタンで３回抽出した。併合有機層を炭酸ナトリウムで３回、ブラインで３回洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過して減圧濃縮した。ジクロロメタン−メタノール（勾配、１００：０〜９０：１０）で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、０．０５６ｇの４−（７，７−ジフルオロ−５−メチル−６−オキソ−９−フェネチル−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−３−メトキシ−Ｎ−メチル−ベンズアミド（Ｉ−２７８）を白色固体として得た。
４−（７，７−ジフルオロ−５−メチル−６−オキソ−９−フェネチル−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−Ｎ−（３−ジメチルアミノ−プロピル）−３−メトキシ−ベンズアミド（Ｉ−２７９）
Figure 2011527667
 ０．０８ｇ（０．１７ミリモル）の４−（７，７−ジフルオロ−５−メチル−６−オキソ−９−フェネチル−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−３−メトキシ−安息香酸（Ｉ−２７５）、０．１２ｍＬ（０．６４ミリモル）のエチルジイソプロピルアミンおよび０．０１９ｇ（０．１９ミリモル）のＮ，Ｎ−ジメチル−プロパン−１，３−ジアミンの２．０ｍＬジメチルホルムアミド溶液の混合物に、０．０７９ｇ（０．１９ミリモル）の１−（ジ−１−ピロリジニルメチレン）−１Ｈ−ベンゾトリアゾリウム３−オキシドヘキサフルオロホスファートを添加した。混合物を室温で１時間撹拌してから、１０ｍＬの氷水で希釈した。混合物をジクロロメタンで３回抽出した。併合有機層を炭酸ナトリウムで３回、ブラインで３回洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過して減圧濃縮した。ジクロロメタン−メタノール（勾配、１００：０〜７０：３０）で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、０．０４５ｇの４−（７，７−ジフルオロ−５−メチル−６−オキソ−９−フェネチル−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−Ｎ−（３−ジメチルアミノ−プロピル）−３−メトキシ−ベンズアミド（Ｉ−２７９）を白色固体として得た。
４−（７，７−ジフルオロ−５−メチル−６−オキソ−９−フェネチル−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−３−メトキシ−Ｎ−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−ベンズアミド（Ｉ−２８０）
Figure 2011527667
 ０．０８ｇ（０．１７ミリモル）の４−（７，７−ジフルオロ−５−メチル−６−オキソ−９−フェネチル−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−３−メトキシ−安息香酸（Ｉ−２７５）、０．１２ｍＬ（０．６４ミリモル）のエチルジイソプロピルアミンおよび０．０１８ｇ（０．１９ミリモル）のテトラヒドロ−ピラン−４−イルアミンの２．０ｍＬジメチルホルムアミド溶液の混合物に、０．０７９ｇ（０．１９ミリモル）の１−（ジ−１−ピロリジニルメチレン）−１Ｈ−ベンゾトリアゾリウム３−オキシドヘキサフルオロホスファートを添加した。混合物を室温で１時間撹拌してから、１０ｍＬの氷水で希釈した。混合物をジクロロメタンで３回抽出した。併合有機層を炭酸ナトリウムで３回、ブラインで３回洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過して減圧濃縮した。ジクロロメタン−メタノール（勾配、１００：０〜９５：５）で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、０．０７０ｇの４−（７，７−ジフルオロ−５−メチル−６−オキソ−９−フェネチル−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−３−メトキシ−Ｎ−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−ベンズアミド（Ｉ−２８０）を白色固体として得た。
４−［７，７−ジフルオロ−５−メチル−６−オキソ−９−（３−フェニル−プロピル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ］−３−メトキシ−安息香酸（Ｉ−２８１）
Figure 2011527667
 工程ａ
１．０８ｇ（０．００４モル）の２，２−ジフルオロ−３−（３−フェニル−プロピルアミノ）−プロピオン酸エチルエステル（方法１０）の４ｍＬ酢酸エチル溶液を、０．７７ｇ（０．００４モル）の２，４−ジクロロ−５−ニトロ−ピリミジン、１．３４ｇ（０．０１６モル）の重炭酸ナトリウムおよび１１ｍＬ酢酸エチルの冷却した（０℃）混合物に５分間かけて添加した。冷浴を取り除き、混合物を室温で１７時間撹拌した。活性炭を添加して短時間撹拌後、酢酸エチルでフィルターパッドを洗浄しながらセライトパッドを通して混合物を濾過した。濾液を減圧濃縮して、１．６３ｇの３−［（２−クロロ−５−ニトロ−ピリミジン−４−イル）−（３−フェニル−プロピル）−アミノ］−２，２−ジフルオロ−プロピオン酸エチルエステル（ＩＶ−２８１）を黄色濃縮油として得た。この物質をさらなる精製を行なわずに次の工程に直接使用した。
工程ｂ
１．６１ｇ（０．００３８モル）の３−［（２−クロロ−５−ニトロ−ピリミジン−４−イル）−（３−フェニル−プロピル）−アミノ］−２，２−ジフルオロ−プロピオン酸エチルエステル（ＩＶ−２８１）の２５ｍＬ酢酸溶液に１．６ｇ（０．０２９ｇ原子）の鉄粉を添加した。混合物を８０℃に２時間加熱してから、熱いうちに濾過した。水と酢酸エチルを濾液に添加し、混合物を１０分間撹拌してから濾過した。層を分離した。有機層を水酸化アンモニウムと水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過して減圧濃縮し、１．０９ｇの２−クロロ−７，７−ジフルオロ−９−（３−フェニル−プロピル）−５，７，８，９−テトラヒドロ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−６−オン（ＶＩ−２８１）を黄色発泡体として得た。
工程ｃ
１．０ｇ（０．００２８モル）の２−クロロ−７，７−ジフルオロ−９−（３−フェニル−プロピル）−５，７，８，９−テトラヒドロ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−６−オン（ＶＩ−２８１）の２０ｍＬジメチルホルムアミド溶液に１．４ｇ（０．００４２モル）の炭酸セシウム、０．５３ｍＬ（０．００８４モル）のヨードメタンを順に添加した。４時間撹拌後、混合物を濾過してから、減圧濃縮した。氷水とジクロロメタンを添加した。混合物をジクロロメタンで２回抽出した。併合有機層を炭酸ナトリウムで３回、ブラインで３回洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過して減圧濃縮し、０．９８ｇの２−クロロ−７，７−ジフルオロ−５−メチル−９−（３−フェニル−プロピル）−５，７，８，９−テトラヒドロ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−６−オン（ＶＩＩ−２８１）を黄色油として得た。
工程ｄ
０．５０ｇ（０．００１４モル）の２−クロロ−７，７−ジフルオロ−５−メチル−９−（３−フェニル−プロピル）−５，７，８，９−テトラヒドロ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−６−オン（ＶＩＩ−２８１）および０．２７ｇ（０．００１７モル）の４−アミノ−３−メトキシ−安息香酸の３．２ｍＬエタノール−水−塩酸（２０：８０：１）溶液の混合物を１８時間還流し、次いで冷却して部分的に減圧濃縮した。生成固体を濾過により回収し、水で洗浄し、乾燥させて、０．５３ｇの４−［７，７−ジフルオロ−５−メチル−６−オキソ−９−（３−フェニル−プロピル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ］−３−メトキシ−安息香酸（Ｉ−２８１）を得た。
４−［７，７−ジフルオロ−５−メチル−６−オキソ−９−（３−フェニル−プロピル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ］−３−メトキシ−Ｎ−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−ベンズアミド（Ｉ−２８２）
Figure 2011527667
 ０．０８ｇ（０．２２ミリモル）の２−クロロ−７，７−ジフルオロ−５−メチル−９−（３−フェニル−プロピル）−５，７，８，９−テトラヒドロ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−６−オン（ＶＩＩ−２８１）、０．０６９ｇ（０．２６ミリモル）の４−アミノ−３−メトキシ−Ｎ−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−ベンズアミド、０．０６２ｇ（０．３３ミリモル）のｐ−トルエンスルホン酸一水和物および４ｍＬイソプロパノールの混合物を圧力管中、１４０℃で一晩加熱した。冷却後、ジクロロメタンと飽和炭酸ナトリウムを添加した。混合物をジクロロメタンで２回抽出した。併合有機層を炭酸ナトリウムで３回、ブラインで３回洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過して減圧濃縮した。ジクロロメタン−メタノール（勾配、１００：０〜８０：２０）で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、０．４０ｇの４−［７，７−ジフルオロ−５−メチル−６−オキソ−９−（３−フェニル−プロピル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ］−３−メトキシ−Ｎ−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−ベンズアミド（Ｉ−２８２）を白色固体として得た。
４−［７，７−ジフルオロ−５−メチル−６−オキソ−９−（３−フェニル−プロピル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ］−３−メトキシ−ベンズアミド（Ｉ−２８３）
Figure 2011527667
 ０．０５ｇ（０．１０ミリモル）の４−［７，７−ジフルオロ−５−メチル−６−オキソ−９−（３−フェニル−プロピル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ］−３−メトキシ−安息香酸（Ｉ−２８１）、０．０７ｍＬ（０．４ミリモル）エチルジイソプロピルアミンおよび０．０１１ｇ（０．２０ミリモル）の塩化アンモニウムの２．０ｍＬジメチルホルムアミド溶液の混合物に、０．０４８ｇ（０．１１ミリモル）の１−（ジ−１−ピロリジニルメチレン）−１Ｈ−ベンゾトリアゾリウム３−オキシドヘキサフルオロホスファートを添加した。混合物を室温で１時間撹拌してから、１０ｍＬの氷水で希釈した。混合物をジクロロメタンで３回抽出した。併合有機層を炭酸ナトリウムで３回、ブラインで３回洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過して減圧濃縮した。ジクロロメタン−メタノール（勾配、１００：０〜９０：１０）で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、０．０１１ｇの４−［７，７−ジフルオロ−５−メチル−６−オキソ−９−（３−フェニル−プロピル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ］−３−メトキシ−ベンズアミド（Ｉ−２８３）を白色固体として得た。
４−［７，７−ジフルオロ−５−メチル−６−オキソ−９−（３−フェニル−プロピル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ］−３−メトキシ−Ｎ−メチル−ベンズアミド（Ｉ−２８４）
Figure 2011527667
 ０．０５ｇ（０．１０ミリモル）の４−［７，７−ジフルオロ−５−メチル−６−オキソ−９−（３−フェニル−プロピル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ］−３−メトキシ−安息香酸（Ｉ−２８１）、０．０７ｍＬ（０．４０ミリモル）エチルジイソプロピルアミンおよび０．００７４ｇ（０．１１ミリモル）の塩酸メチルアミンの２．０ｍＬジメチルホルムアミド溶液の混合物に、０．０４８ｇ（０．１１ミリモル）の１−（ジ−１−ピロリジニルメチレン）−１Ｈ−ベンゾトリアゾリウム３−オキシドヘキサフルオロホスファートを添加した。混合物を室温で１時間撹拌してから、１０ｍＬの氷水で希釈した。混合物をジクロロメタンで３回抽出した。併合有機層を炭酸ナトリウムで３回、ブラインで３回洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過して減圧濃縮した。ジクロロメタン−メタノール（勾配、１００：０〜９０：１０）で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、０．０２５ｇの４−［７，７−ジフルオロ−５−メチル−６−オキソ−９−（３−フェニル−プロピル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ］−３−メトキシ−Ｎ−メチル−ベンズアミド（Ｉ−２８４）を白色固体として得た。
４−［７，７−ジフルオロ−５−メチル−６−オキソ−９−（３−フェニル−プロピル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ］−Ｎ−（３−ジメチルアミノ−プロピル）−３−メトキシ−ベンズアミド（Ｉ−２８５）
Figure 2011527667
 ０．０５ｇ（０．１０ミリモル）の４−［７，７−ジフルオロ−５−メチル−６−オキソ−９−（３−フェニル−プロピル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ］−３−メトキシ−安息香酸（Ｉ−２８１）、０．０７ｍＬ（０．４０ミリモル）のエチルジイソプロピルアミンおよび０．００７４ｇ（０．１１ミリモル）のＮ，Ｎ−ジメチル−プロパン−１，３−ジアミンの２．０ｍＬジメチルホルムアミド溶液の混合物に、０．０４８ｇ（０．１１ミリモル）の１−（ジ−１−ピロリジニルメチレン）−１Ｈ−ベンゾトリアゾリウム３−オキシドヘキサフルオロホスファートを添加した。混合物を室温で１時間撹拌してから、１０ｍＬの氷水で希釈した。混合物をジクロロメタンで３回抽出した。併合有機層を炭酸ナトリウムで３回、ブラインで３回洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過して減圧濃縮した。ジクロロメタン−メタノール（勾配、１００：０〜４０：６０）で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、０．０２０ｇの４−［７，７−ジフルオロ−５−メチル−６−オキソ−９−（３−フェニル−プロピル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ］−Ｎ−（３−ジメチルアミノ−プロピル）−３−メトキシ−ベンズアミド（Ｉ−２８５）を白色固体として得た。
４−［７，７−ジフルオロ−５−メチル−６−オキソ−９−（３−フェニル−プロピル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ］−３−メトキシ−Ｎ−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−ベンズアミド（Ｉ−２８６）
Figure 2011527667
 ０．０５ｇ（０．１０ミリモル）の４−［７，７−ジフルオロ−５−メチル−６−オキソ−９−（３−フェニル−プロピル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ］−３−メトキシ−安息香酸（Ｉ−２８１）、０．０７ｍＬ（０．４０ミリモル）のエチルジイソプロピルアミンおよび０．０１１ｇ（０．１１ミリモル）のテトラヒドロ−ピラン−４−イルアミンの２．０ｍＬジメチルホルムアミド溶液の混合物に、０．０４８ｇ（０．１１ミリモル）の１−（ジ−１−ピロリジニルメチレン）−１Ｈ−ベンゾトリアゾリウム３−オキシドヘキサフルオロホスファートを添加した。混合物を室温で１時間撹拌してから、１０ｍＬの氷水で希釈した。混合物をジクロロメタンで３回抽出した。併合有機層を炭酸ナトリウムで３回、ブラインで３回洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過して減圧濃縮した。ジクロロメタン−メタノール（勾配、１００：０〜９５：５）で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、０．０３０ｇの４−［７，７−ジフルオロ−５−メチル−６−オキソ−９−（３−フェニル−プロピル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ］−３−メトキシ−Ｎ−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−ベンズアミド（Ｉ−２８６）を白色固体として得た。
４−［７，７−ジフルオロ−５−メチル−６−オキソ−９−（トランス−２−フェニル−シクロプロピル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ］−３−メトキシ−安息香酸（Ｉ−２８７）
Figure 2011527667
 工程ａ
７．８ｇ（０．０２９モル）の２，２−ジフルオロ−３−（トランス−２−フェニル−シクロプロピルアミノ）−プロピオン酸エチルエステルの２０ｍＬ酢酸エチル溶液を、５．６ｇ（０．０２９モル）の２，４−ジクロロ−５−ニトロ−ピリミジン、９．７ｇ（０．１２モル）の重炭酸ナトリウムおよび８０ｍＬ酢酸エチルの冷却した（０℃）混合物に５分間かけて添加した。冷浴を取り除き、混合物を室温で１７時間撹拌した。活性炭を添加して軽く撹拌後、酢酸エチルでフィルターパッドを洗浄しながらセライトパッドを通して混合物を濾過した。濾液を減圧濃縮して、１１．８ｇの３−［（２−クロロ−５−ニトロ−ピリミジン−４−イル）−（トランス−２−フェニル−シクロプロピル）−アミノ］−２，２−ジフルオロ−プロピオン酸エチルエステル（ＩＶ−２８７）を黄色濃縮油として得た。
工程ｂ
１１．８ｇ（０．０２８モル）の３−［（２−クロロ−５−ニトロ−ピリミジン−４−イル）−（トランス−２−フェニル−シクロプロピル）−アミノ］−２，２−ジフルオロ−プロピオン酸エチルエステル（ＩＶ−２８７）の１８０ｍＬ酢酸溶液に１１ｇ（０．２０ｇ原子）の鉄粉を添加した。混合物を８０℃に２時間加熱してから、熱いうちに濾過した。水と酢酸エチルを濾液に添加し、混合物を１０分間撹拌してから濾過した。層を分離した。有機層を水酸化アンモニウムと水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過して減圧濃縮し、７．９５ｇの２−クロロ−７，７−ジフルオロ−９−（トランス−２−フェニル−シクロプロピル）−５，７，８，９−テトラヒドロ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−６−オン（ＶＩ−２８７）を黄色発泡体として得た。
工程ｃ
７．０ｇ（０．０２０モル）の２−クロロ−７，７−ジフルオロ−９−（トランス−２−フェニル−シクロプロピル）−５，７，８，９−テトラヒドロ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−６−オン（ＶＩ−２８７）の１４０ｍＬジメチルホルムアミド溶液に９．７ｇ（０．０３０モル）の炭酸セシウム、３．７ｍＬ（０．０６０モル）のヨードメタンを順に添加した。４時間撹拌後、混合物を濾過してから、減圧濃縮した。氷水とジクロロメタンを添加した。混合物をジクロロメタンで２回抽出した。併合有機層を炭酸ナトリウムで３回、ブラインで３回洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過して減圧濃縮し、６．５ｇの２−クロロ−７，７−ジフルオロ−５−メチル−９−（トランス−２−フェニル−シクロプロピル）−５，７，８，９−テトラヒドロ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−６−オン（ＶＩＩ−２８７）を黄色油として得た。
工程ｄ
１．０ｇ（０．００２８モル）の２−クロロ−７，７−ジフルオロ−５−メチル−９−（２−フェニル−シクロプロピル）−５，７，８，９−テトラヒドロ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−６−オン（ＶＩＩ−２８７）および０．５５ｇ（０．００３４モル）の４−アミノ−３−メトキシ−安息香酸の６．４ｍＬエタノール−水−塩酸（２０：８０：１）溶液の混合物を１８時間還流し、次いで冷却して部分的に減圧濃縮した。生成固体を濾過により回収し、水で洗浄し、乾燥させて、０．９７ｇの４−［７，７−ジフルオロ−５−メチル−６−オキソ−９−（トランス−２−フェニル−シクロプロピル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ］−３−メトキシ−安息香酸（Ｉ−２８７）を得た。
４−［７，７−ジフルオロ−５−メチル−６−オキソ−９−（トランス−２−フェニル−シクロプロピル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ］−３−メトキシ−Ｎ−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−ベンズアミド（Ｉ−２８８）
Figure 2011527667
 ０．０８ｇ（０．２２ミリモル）の２−クロロ−７，７−ジフルオロ−５−メチル−９−（トランス−２−フェニル−シクロプロピル）−５，７，８，９−テトラヒドロ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−６−オン（ＶＩＩ−２８７）、０．０６９ｇ（０．２６ミリモル）の４−アミノ−３−メトキシ−Ｎ−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−ベンズアミド、０．０６２ｇ（０．３３ミリモル）のｐ−トルエンスルホン酸一水和物および４ｍＬイソプロパノールの混合物を圧力管中、１４０℃で一晩加熱した。冷却後、ジクロロメタンと飽和炭酸ナトリウムを添加した。混合物をジクロロメタンで２回抽出した。併合有機層を炭酸ナトリウムで３回、ブラインで３回洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過して減圧濃縮した。ジクロロメタン−メタノール（勾配、１００：０〜６５：３５）で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、０．０５９ｇの４−［７，７−ジフルオロ−５−メチル−６−オキソ−９−（トランス−２−フェニル−シクロプロピル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ］−３−メトキシ−Ｎ−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−ベンズアミド（Ｉ−２８８）を白色固体として得た。
４−［７，７−ジフルオロ−５−メチル−６−オキソ−９−（トランス−２−フェニル−シクロプロピル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ］−３−メトキシ−ベンズアミド（Ｉ−２８９）
Figure 2011527667
 ０．０７４ｇ（０．１５ミリモル）の４−［７，７−ジフルオロ−５−メチル−６−オキソ−９−（トランス−２−フェニル−シクロプロピル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ］−３−メトキシ−安息香酸（Ｉ−２８７）、０．１１ｍＬ（０．６ミリモル）のエチルジイソプロピルアミンおよび０．０１６ｇ（０．３０ミリモル）の塩化アンモニウムの２．０ｍＬジメチルホルムアミド溶液の混合物に、０．０７１ｇ（０．１７ミリモル）の１−（ジ−１−ピロリジニルメチレン）−１Ｈ−ベンゾトリアゾリウム３−オキシドヘキサフルオロホスファートを添加した。混合物を室温で１時間撹拌してから、１０ｍＬの氷水で希釈した。混合物をジクロロメタンで３回抽出した。併合有機層を炭酸ナトリウムで３回、ブラインで３回洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過して減圧濃縮した。ジクロロメタン−メタノール（勾配、１００：０〜９０：１０）で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、０．０７２ｇの４−［７，７−ジフルオロ−５−メチル−６−オキソ−９−（トランス−２−フェニル−シクロプロピル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ］−３−メトキシ−ベンズアミド（Ｉ−２８９）を白色固体として得た。
４−［７，７−ジフルオロ−５−メチル−６−オキソ−９−（トランス−２−フェニル−シクロプロピル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ］−Ｎ−（３−ジメチルアミノ−プロピル）−３−メトキシ−ベンズアミド（Ｉ−２９０）
Figure 2011527667
 ０．０７４ｇ（０．１５ミリモル）の４−［７，７−ジフルオロ−５−メチル−６−オキソ−９−（トランス−２−フェニル−シクロプロピル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ］−３−メトキシ−安息香酸（Ｉ−２８７）、０．１１ｍＬ（０．６ミリモル）のエチルジイソプロピルアミンおよび０．０１６ｇ（０．３０ミリモル）のＮ，Ｎ−ジメチル−プロパン−１，３−ジアミンの２．０ｍＬジメチルホルムアミド溶液の混合物に、０．０７１ｇ（０．１７ミリモル）の１−（ジ−１−ピロリジニルメチレン）−１Ｈ−ベンゾトリアゾリウム３−オキシドヘキサフルオロホスファートを添加した。混合物を室温で１時間撹拌してから、１０ｍＬの氷水で希釈した。混合物をジクロロメタンで３回抽出した。併合有機層を炭酸ナトリウムで３回、ブラインで３回洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過して減圧濃縮した。ジクロロメタン−メタノール（勾配、１００：０〜０：１００）で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、０．０６３ｇの４−［７，７−ジフルオロ−５−メチル−６−オキソ−９−（トランス−２−フェニル−シクロプロピル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ］−Ｎ−（３−ジメチルアミノ−プロピル）−３−メトキシ−ベンズアミド（Ｉ−２９０）を白色固体として得た。
４−［７，７−ジフルオロ−９−（４−メトキシ−ベンジル）−５−メチル−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ］−３−メトキシ−Ｎ−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−ベンズアミド（Ｉ−２９１）
Figure 2011527667
 工程ａ
１．２ｇ（０．００４４モル）の２，２−ジフルオロ−３−（４−メトキシ−ベンジルアミノ）−プロピオン酸エチルエステル）の４ｍＬ酢酸エチル溶液を、０．８５ｇ（０．００４４モル）の２，４−ジクロロ−５−ニトロ−ピリミジン、１．５ｇ（０．０１８モル）の重炭酸ナトリウムおよび１０ｍＬ酢酸エチルの冷却した（０℃）混合物に５分間かけて添加した。冷浴を取り除き、混合物を室温で１７時間撹拌した。活性炭を添加して短時間撹拌後、酢酸エチルでフィルターパッドを洗浄しながらセライトパッドを通して混合物を濾過した。濾液を減圧濃縮して、１．９ｇの３−［（２−クロロ−５−ニトロ−ピリミジン−４−イル）−（４−メトキシ−ベンジル）−アミノ］−２，２−ジフルオロ−プロピオン酸エチルエステル（ＩＶ−２９１）を黄色濃縮油として得た。この物質をさらなる精製を行なわずに次の工程に直接使用した。
工程ｂ
１．９ｇ（０．００４４モル）の３−［（２−クロロ−５−ニトロ−ピリミジン−４−イル）−（４−メトキシ−ベンジル）−アミノ］−２，２−ジフルオロ−プロピオン酸エチルエステル（ＩＶ−２９１）の４０ｍＬ酢酸溶液に１．９ｇ（０．０３４ｇ原子）の鉄粉を添加した。混合物を８０℃に２時間加熱してから、熱いうちに濾過した。水と酢酸エチルを濾液に添加し、混合物を１０分間撹拌してから濾過した。層を分離した。有機層を水酸化アンモニウムと水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過して減圧濃縮して酢酸エチルから再結晶化して、０．６５ｇの２−クロロ−７，７−ジフルオロ−９−（４−メトキシ−ベンジル）−５，７，８，９−テトラヒドロ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−６−オン（ＶＩ−２９１）を白色固体として得た。
工程ｃ
０．６０ｇ（０．００１７モル）の２−クロロ−７，７−ジフルオロ−９−（４−メトキシ−ベンジル）−５，７，８，９−テトラヒドロ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−６−オン（ＶＩ−２９１）の８ｍＬジメチルホルムアミド溶液に０．８３ｇ（０．００２６モル）の炭酸セシウム、０．３２ｍＬ（０．００５１モル）のヨードメタンを順に添加した。４時間撹拌後、混合物を濾過してから、減圧濃縮した。氷水を残渣に添加し、沈殿物を得た。固体を濾過により回収し、水で洗浄し、真空乾燥させて、０．５６ｇの２−クロロ−７，７−ジフルオロ−９−（４−メトキシ−ベンジル）−５−メチル−５，７，８，９−テトラヒドロ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−６−オン（ＶＩＩ−２９１）を白色固体として得た。
工程ｄ
０．１１ｇ（０．３０ミリモル）の２−クロロ−７，７−ジフルオロ−９−（４−メトキシ−ベンジル）−５−メチル−５，７，８，９−テトラヒドロ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−６−オン（ＶＩＩ−２９１）、０．０８８ｇ（０．２２ミリモル）の４−アミノ−３−メトキシ−Ｎ−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−ベンズアミド、０．０６２ｇ（０．３３ミリモル）のｐ−トルエンスルホン酸一水和物および４ｍＬイソプロパノールの混合物を圧力管中、１４０℃で一晩加熱した。冷却後、ジクロロメタンと飽和炭酸ナトリウムを添加した。混合物をジクロロメタンで２回抽出した。併合有機層を炭酸ナトリウムで３回、ブラインで３回洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過して減圧濃縮した。ジクロロメタン−メタノール（勾配、１００：０〜６０：４０）で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、０．１３ｇの４−［７，７−ジフルオロ−９−（４−メトキシ−ベンジル）−５−メチル−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ］−３−メトキシ−Ｎ−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−ベンズアミド（Ｉ−２９１）を白色固体として得た。
４−（７，７−ジフルオロ−９−イソプロピル−５−メチル−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−３−メトキシ−安息香酸（Ｉ−２９２）
Figure 2011527667
 工程ａ
０．３ｇ（０．００８２モル）の２−クロロ−７，７−ジフルオロ−９−（４−メトキシ−ベンジル）−５−メチル−５，７，８，９−テトラヒドロ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−６−オン（ＶＩＩ−２９１）および０．３ｍＬアニソールの１０ｍＬトリフルオロ酢酸溶液を８５℃で圧力管中、２４時間加熱した。混合物を減圧濃縮し、少量メタノール、エーテルを順に添加した。生成固体を濾過により回収し、エーテルで洗浄して、０．２６ｇの２−クロロ−７，７−ジフルオロ−５−メチル−５，７，８，９−テトラヒドロ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−６−オン（ＶＩＩ−２９２）を淡黄色固体として得た。
工程ｂ
０．６ｇ（０．００１７モル）の２−クロロ−７，７−ジフルオロ−５−メチル−５，７，８，９−テトラヒドロ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−６−オン（ＶＩＩ−２９２ａ）の６ｍＬジメチルホルムアミド溶液に１．５７ｇ（０．００４８モル）の炭酸セシウム、０．９７ｍＬ（０．００９７モル）のイソプロピルヨージドを順に添加した。混合物を５０℃で一晩撹拌してから、混合物を濾過して減圧濃縮した。氷水を残渣に添加し、固体を濾過により回収し、氷水で洗浄し、真空乾燥させて、０．４７ｇの２−クロロ−７，７−ジフルオロ−９−イソプロピル−５−メチル−５，７，８，９−テトラヒドロ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−６−オン（ＶＩＩ−２９２ｂ）を淡黄色、粘着性の発泡体として得た。
工程ｃ
０．５ｇ（０．００１７モル）の２−クロロ−７，７−ジフルオロ−９−イソプロピル−５−メチル−５，７，８，９−テトラヒドロ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−６−オン（ＶＩＩ−２９２ｂ）および０．３５ｇ（０．００２モル）の４−アミノ−３−メトキシ−安息香酸の２０ｍＬエタノール−水−塩酸（２０：８０：１）溶液の混合物を１８時間還流し、次いで冷却して部分的に減圧濃縮した。生成固体を濾過により回収し、０．５Ｍ塩酸および水で洗浄し、乾燥させて、０．４０ｇの４−（７，７−ジフルオロ−９−イソプロピル−５−メチル−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−３−メトキシ−安息香酸（Ｉ−２９２）を得た。
４−（７，７−ジフルオロ−９−イソプロピル−５−メチル−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−３−メトキシ−Ｎ−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−ベンズアミド（Ｉ−２９３）
Figure 2011527667
 ０．０７ｇ（０．２４ミリモル）の２−クロロ−７，７−ジフルオロ−９−イソプロピル−５−メチル−５，７，８，９−テトラヒドロ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−６−オン（ＶＩＩ−２９２ｂ）、０．０７０ｇ（０．２６ミリモル）の４−アミノ−３−メトキシ−Ｎ−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−ベンズアミド、０．０６９ｇ（０．３６ミリモル）のｐ−トルエンスルホン酸一水和物および４ｍＬイソプロパノールの混合物を圧力管中、１４０℃で一晩加熱した。冷却後、ジクロロメタンと飽和炭酸ナトリウムを添加した。混合物をジクロロメタンで２回抽出した。併合有機層を炭酸ナトリウムで３回、ブラインで数回洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過して減圧濃縮した。ジクロロメタン−メタノール（勾配、１００：０〜４０：６０）で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、０．０３８ｇの４−（７，７−ジフルオロ−９−イソプロピル−５−メチル−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−３−メトキシ−Ｎ−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−ベンズアミド（Ｉ−２９３）を白色固体として得た。
４−（７，７−ジフルオロ−９−イソプロピル−５−メチル−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−３−メトキシ−ベンズアミド（Ｉ−２９４）
Figure 2011527667
 ０．０８ｇ（０．１９ミリモル）の４−（７，７−ジフルオロ−９−イソプロピル−５−メチル−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−３−メトキシ−安息香酸（Ｉ−２９２）、０．１３ｍＬ（０．７６ミリモル）のエチルジイソプロピルアミンおよび０．０２０ｇ（０．３８ミリモル）の塩化アンモニウムの２．０ｍＬジメチルホルムアミド溶液の混合物に、０．０８２ｇ（０．２１ミリモル）の１−（ジ−１−ピロリジニルメチレン）−１Ｈ−ベンゾトリアゾリウム３−オキシドヘキサフルオロホスファートを添加した。混合物を室温で１時間撹拌してから、１０ｍＬの氷水で希釈した。混合物をジクロロメタンで３回抽出した。併合有機層を炭酸ナトリウムで３回、ブラインで３回洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過して減圧濃縮した。ジクロロメタン−メタノール（勾配、１００：０〜９０：１０）で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、０．０７４ｇの４−（７，７−ジフルオロ−９−イソプロピル−５−メチル−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−３−メトキシ−ベンズアミド（Ｉ−２９４）を白色固体として得た。
４−（７，７−ジフルオロ−９−イソプロピル−５−メチル−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−３−メトキシ−Ｎ−メチル−ベンズアミド（Ｉ−２９５）
Figure 2011527667
 ０．０８ｇ（０．１９ミリモル）の４−（７，７−ジフルオロ−９−イソプロピル−５−メチル−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−３−メトキシ−安息香酸（Ｉ−２９２）、０．１３ｍＬ（０．７６ミリモル）のエチルジイソプロピルアミンおよび０．０１４ｇ（０．２１ミリモル）の塩酸メチルアミンの２．０ｍＬジメチルホルムアミド溶液の混合物に、０．０８２ｇ（０．２１ミリモル）の１−（ジ−１−ピロリジニルメチレン）−１Ｈ−ベンゾトリアゾリウム３−オキシドヘキサフルオロホスファートを添加した。混合物を室温で１時間撹拌してから、１０ｍＬの氷水で希釈した。混合物をジクロロメタンで３回抽出した。併合有機層を炭酸ナトリウムで３回、ブラインで３回洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過して減圧濃縮した。ジクロロメタン−メタノール（勾配、１００：０〜９０：１０）で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、０．０８２ｇの４−（７，７−ジフルオロ−９−イソプロピル−５−メチル−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−３−メトキシ−Ｎ−メチル−ベンズアミド（Ｉ−２９５）を白色固体として得た。
４−（７，７−ジフルオロ−９−イソプロピル−５−メチル−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−Ｎ−（３−ジメチルアミノ−プロピル）−３−メトキシ−ベンズアミド（Ｉ−２９６）
Figure 2011527667
 ０．０７ｇ（０．２４ミリモル）の２−クロロ−７，７−ジフルオロ−９−イソプロピル−５−メチル−５，７，８，９−テトラヒドロ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−６−オン（ＶＩＩ−２９２）、０．０６７ｇ（０．２６ミリモル）の４−アミノ−Ｎ−（３−ジメチルアミノ−プロピル）−３−メトキシ−ベンズアミド、０．０６９ｇ（０．３６ミリモル）のｐ−トルエンスルホン酸一水和物および４ｍＬイソプロパノールの混合物を圧力管中、１４０℃で一晩加熱した。冷却後、ジクロロメタンと飽和炭酸ナトリウムを添加した。混合物をジクロロメタンで２回抽出した。併合有機層を炭酸ナトリウムで３回、ブラインで３回洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過して減圧濃縮した。ジクロロメタン−メタノール（勾配、１００：０〜０：１００）で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、０．０６５ｇの４−（７，７−ジフルオロ−９−イソプロピル−５−メチル−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−Ｎ−（３−ジメチルアミノ−プロピル）−３−メトキシ−ベンズアミド（Ｉ−２９６）を白色固体として得た。
４−（７，７−ジフルオロ−９−イソプロピル−５−メチル−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−３−メトキシ−Ｎ−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−ベンズアミド（Ｉ−２９７）
Figure 2011527667
 ０．０８ｇ（０．１９ミリモル）の４−（７，７−ジフルオロ−９−イソプロピル−５−メチル−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−３−メトキシ−安息香酸（Ｉ−２９２）、０．１３ｍＬ（０．７６ミリモル）のエチルジイソプロピルアミンおよび０．０２１ｇ（０．２１ミリモル）のテトラヒドロ−ピラン−４−イルアミンの２．０ｍＬジメチルホルムアミド溶液の混合物に、０．０８２ｇ（０．２１ミリモル）の１−（ジ−１−ピロリジニルメチレン）−１Ｈ−ベンゾトリアゾリウム３−オキシドヘキサフルオロホスファートを添加した。混合物を室温で１時間撹拌してから、１０ｍＬの氷水で希釈した。混合物をジクロロメタンで３回抽出した。併合有機層を炭酸ナトリウムで３回、ブラインで３回洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過して減圧濃縮した。ジクロロメタン−メタノール（勾配、１００：０〜９０：１０）で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、０．０８６ｇの４−（７，７−ジフルオロ−９−イソプロピル−５−メチル−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−３−メトキシ−Ｎ−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−ベンズアミド（Ｉ−２９７）を白色固体として得た。
４−（７，７−ジクロロ−９−シクロペンチル−５−メチル−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−３−メトキシ−Ｎ−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−ベンズアミド（Ｉ−２９８）
Figure 2011527667
 工程ａ
１．５ｇ（０．００６３モル）の２，２−ジクロロ−３−シクロペンチルアミノ−プロピオン酸メチルエステルの３ｍＬ酢酸エチル溶液を、０．８１ｇ（０．００４２モル）の２，４−ジクロロ−５−ニトロ−ピリミジン、１．７６ｇ（０．０２モル）の重炭酸ナトリウムおよび１５ｍＬ酢酸エチルの冷却した（０℃）混合物に５分間かけて添加した。冷浴を取り除き、混合物を室温で２４時間撹拌してから、７５℃で２４時間撹拌した。活性炭を添加して短時間撹拌後、酢酸エチルでフィルターパッドを洗浄しながらセライトパッドを通して混合物を濾過した。濾液を減圧濃縮して、２．４ｇの３−［（２−クロロ−５−ニトロ−ピリミジン−４−イル）−シクロペンチル−アミノ］−２，２−ジクロロ−プロパン酸メチルエステル（ＩＶ−２９８）を黄色濃縮油として得た。この物質をさらなる精製を行なわずに次の工程に直接使用した。
工程ｂ
２．２ｇ（０．００５６モル）の３−［（２−クロロ−５−ニトロ−ピリミジン−４−イル）−シクロペンチル−アミノ］−２，２−ジクロロ−プロパン酸メチルエステル（ＩＶ−２９８）の４０ｍＬ酢酸溶液に２．２ｇ（０．０３９ｇ原子）の鉄粉を添加した。混合物を８０℃に２時間加熱してから、熱いうちに濾過した。水と酢酸エチルを濾液に添加し、混合物を１０分間撹拌してから濾過した。層を分離した。有機層を水酸化アンモニウムと水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過して減圧濃縮した。併合有機層を炭酸ナトリウムで３回、ブラインで３回洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過して減圧濃縮した。ヘキサン−酢酸エチル（勾配、９５：５〜５０：５０）で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、０．６６ｇの２−クロロ−９−シクロペンチル−７，７−ジクロロ−５，７，８，９−テトラヒドロ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−６−オン（ＶＩ−２９８）を得た。
工程ｃ
０．６０ｇ（０．００１８モル）の２−クロロ−９−シクロペンチル−７，７−ジクロロ−５，７，８，９−テトラヒドロ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−６−オン（ＶＩ−２９８）の１２ｍＬジメチルホルムアミド溶液に０．８８ｇ（０．００２７モル）の炭酸セシウム、０．３４ｍＬ（０．００５４モル）のヨードメタンを順に添加した。４時間撹拌後、混合物を濾過してから、減圧濃縮した。氷水を残渣に添加し、生成固体を濾過により回収し、水で洗浄し、真空乾燥させて、０．４７ｇの２−クロロ−９−シクロペンチル−７，７−ジクロロ−５−メチル−５，７，８，９−テトラヒドロ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−６−オン（ＶＩＩ−２９８）を白色固体として得た。
工程ｄ
０．１ｇ（０．２９ミリモル）の２−クロロ−９−シクロペンチル−７，７−ジクロロ−５−メチル−５，７，８，９−テトラヒドロ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−６−オン（ＶＩＩ−２９８）、０．０９０ｇ（０．３４ミリモル）の４−アミノ−３−メトキシ−Ｎ−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−ベンズアミド、０．０８２ｇ（０．４３ミリモル）のｐ−トルエンスルホン酸一水和物および４ｍＬイソプロパノールの混合物を圧力管中、１２０℃で一晩加熱した。冷却後、ジクロロメタンと飽和炭酸ナトリウムを添加した。混合物をジクロロメタンで２回抽出した。併合有機層を炭酸ナトリウムで３回、水で３回洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過して減圧濃縮した。ジクロロメタン−メタノール（勾配、１００：０〜８０：２０）で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、０．０８２ｇの４−（９−シクロペンチル−７，７−ジクロロ−５−メチル−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−Ｎ−［１−（２−フルオロ−エチル）−ピペリジン−４−イル］−３−メトキシ−ベンズアミド（Ｉ−２９８）を得た。
４−（９−シクロペンチル−７，７−ジフルオロ−５−メチル−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−Ｎ−［シス−４−（４−シクロプロピルメチル−ピペラジン−１−イル）−シクロヘキシル］−３−メトキシ−ベンズアミド（Ｉ−２９９）
Figure 2011527667
 および
４−（９−シクロペンチル−７，７−ジフルオロ−５−メチル−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−Ｎ−［トランス−４−（４−シクロプロピルメチル−ピペラジン−１−イル）−シクロヘキシル］−３−メトキシ−ベンズアミド（Ｉ−３００）
Figure 2011527667
 １．１ｇ（７．０ミリモル）の４−アセトアミド−シクロヘキサノン、２．０ｇ（１４ミリモル）のＮ−シクロプロピルメチルピペラジンおよび０．０３６ｍＬメタンスルホン酸の１６ｍＬトルエン溶液の混合物を水が形成されなくなるまで水分離器を用いて還流する。５０℃に冷却後、１６ｍＬエタノールを添加した。混合物を室温に冷却して、０．２７ｇ（７．０ミリモル）の水素化ホウ素ナトリウムを少しずつ添加した。混合物を室温で１６時間撹拌してから、１０ｍＬの４Ｍ塩酸の滴下により反応停止処理した。溶媒を減圧除去後、５ｍＬ炭酸カリウム溶液および１０ｍＬメチルイソブチルケトンを残渣に添加した。混合物をジクロロメタンで６回抽出した。併合有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させた。活性炭を添加し、混合物を５分間撹拌してから、濾過して減圧濃縮した。エーテルを添加し、生成固体を濾過により回収し、ヘキサンで洗浄し、乾燥させて、０．６６ｇのＮ−［４−（４−シクロプロピルメチル−ピペラジン−１−イル）−シクロヘキシル］−アセトアミドのシス／トランス混合物を黄色固体として得た。
０．６５（２．３ミリモル）のシス／トランスＮ−［４−（４−シクロプロピルメチル−ピペラジン−１−イル）−シクロヘキシル］−アセトアミドの２４％塩酸溶液を１０時間還流した。混合物を減圧濃縮し、残渣をイソプロパノールから結晶化した。固体を濾過により回収し、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテルで洗浄し、乾燥させて、０．７４ｇの４−（４−シクロプロピルメチル−ピペラジン−１−イル）−シクロヘキシルアミンのシス／トランス混合物と三塩酸塩を灰色固体として得た。
０．０８ｇ（０．１８ミリモル）の４−（９−シクロペンチル−７，７−ジフルオロ−５−メチル−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−３−メトキシ−安息香酸（Ｉ−２２）、０．１９ｍＬ（１．１ミリモル）のエチルジイソプロピルアミンおよび０．０６８ｍｇ（０．２０ミリモル）の４−（４−シクロプロピルメチル−ピペラジン−１−イル）−シクロヘキシルアミンのシス／トランス混合物と三塩酸塩の２．０ｍＬジメチルホルムアミド溶液の混合物に、０．０８５ｇ（０．２０ミリモル）の１−（ジ−１−ピロリジニルメチレン）−１Ｈ−ベンゾトリアゾリウム３−オキシドヘキサフルオロホスファートを添加した。混合物を室温で１時間撹拌してから、１０ｍＬの氷水で希釈した。生成固体を濾過により回収し、飽和炭酸ナトリウムと水で洗浄し、真空乾燥させた。ジクロロメタン−メタノール（勾配、１００：０〜７０：３０）で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、０．０２６ｇの４−（９−シクロペンチル−７，７−ジフルオロ−５−メチル−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−Ｎ−［シス−４−（４−シクロプロピルメチル−ピペラジン−１−イル）−シクロヘキシル］−３−メトキシ−ベンズアミド（Ｉ−２９９）（Ｒｆ：ジクロロメタン：メタノール７：３中０．５６）を白色固体として得、０．０６３ｇの４−（９−シクロペンチル−７，７−ジフルオロ−５−メチル−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−Ｎ−［トランス−４−（４−シクロプロピルメチル−ピペラジン−１−イル）−シクロヘキシル］−３−メトキシ−ベンズアミド（Ｉ−３００）（Ｒｆ：ジクロロメタン：メタノール７：３中０．４４）を白色固体として得た。
Ｎ−［シス−４−（４−シクロプロピルメチル−ピペラジン−１−イル）−シクロヘキシル］−４−（７，７−ジフルオロ−９−イソプロピル−５−メチル−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−３−メトキシ−ベンズアミド（Ｉ−３０１）
Figure 2011527667
 および
Ｎ−［トランス−４−（４−シクロプロピルメチル−ピペラジン−１−イル）−シクロヘキシル］−４−（７，７−ジフルオロ−９−イソプロピル−５−メチル−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−３−メトキシ−ベンズアミド（Ｉ−３０２）
Figure 2011527667
 ０．０８ｇ（０．１９ミリモル）の４−（７，７−ジフルオロ−９−イソプロピル−５−メチル−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−３−メトキシ−安息香酸（Ｉ−２９２）、０．２０ｍＬ（１．２ミリモル）のエチルジイソプロピルアミンおよび０．０７２ｍｇ（０．２１ミリモル）の４−（４−シクロプロピルメチル−ピペラジン−１−イル）−シクロヘキシルアミンのシス／トランス混合物と三塩酸塩の２．０ｍＬジメチルホルムアミド溶液の混合物に、０．０９０ｇ（０．２１ミリモル）の１−（ジ−１−ピロリジニルメチレン）−１Ｈ−ベンゾトリアゾリウム３−オキシドヘキサフルオロホスファートを添加した。混合物を室温で１時間撹拌してから、１０ｍＬの氷水で希釈した。生成固体を濾過により回収し、飽和炭酸ナトリウムと水で洗浄し、真空乾燥させた。ジクロロメタン−メタノール（勾配、１００：０〜７０：３０）で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、０．０２４ｇのＮ−［シス−４−（４−シクロプロピルメチル−ピペラジン−１−イル）−シクロヘキシル］−４−（７，７−ジフルオロ−９−イソプロピル−５−メチル−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−３−メトキシ−ベンズアミド（Ｉ−３０１）（Ｒｆ：ジクロロメタン：メタノール７：３中０．５８）を白色固体として得て、０．０６１ｇのＮ−［トランス−４−（４−シクロプロピルメチル−ピペラジン−１−イル）−シクロヘキシル］−４−（７，７−ジフルオロ−９−イソプロピル−５−メチル−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−３−メトキシ−ベンズアミド（Ｉ−３０２）（Ｒｆ：ジクロロメタン：メタノール７：３中０．４６）を白色固体として得た。
４−（７，７−ジフルオロ−５−メチル−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−３−メトキシ−Ｎ−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−ベンズアミド（Ｉ−３０３）
Figure 2011527667
 ０．０８ｇ（０．３２ミリモル）の２−クロロ−７，７−ジフルオロ−５−メチル−５，７，８，９−テトラヒドロ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−６−オン（ＶＩＩ−２９２）、０．０９３ｇ（０．３５ミリモル）の４−アミノ−３−メトキシ−Ｎ−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−ベンズアミド、０．０９２ｇ（０．４８ミリモル）のｐ−トルエンスルホン酸一水和物および４ｍＬイソプロパノールの混合物を圧力管中、１２０℃で一晩加熱した。冷却後、ジクロロメタンと飽和炭酸ナトリウムを添加した。混合物をジクロロメタンで２回抽出した。併合有機層を炭酸ナトリウムで３回、ブラインで数回洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過して減圧濃縮した。残渣をアセトニトリル−水（勾配、１０：９０〜１００：０）で溶出するＣ１８逆相シリカゲルクロマトグラフィーで精製して、０．０５１ｇの４−（７，７−ジフルオロ−５−メチル−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−３−メトキシ−Ｎ−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−ベンズアミド（Ｉ−３０３）を白色固体として得た。
４−［７，７−ジフルオロ−５−メチル−６−オキソ−９−（２−フェノキシ−エチル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ］−３−メトキシ−Ｎ−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−ベンズアミド（Ｉ−３０４）
Figure 2011527667
 ０．２０ｇ（０．８ミリモル）の２−クロロ−７，７−ジフルオロ−５−メチル−５，７，８，９−テトラヒドロ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−６−オン（ＶＩＩ−２９２）の２ｍＬジメチルホルムアミド溶液に０．５３ｇ（１．６ミリモル）の炭酸セシウム、０．８ｇ（３．２モル）の（２−ヨード−エトキシ）−ベンゼンを順に添加した。５０℃で一晩撹拌後、混合物を濾過し、次いで減圧濃縮した。ジクロロメタンおよび飽和炭酸ナトリウムを添加した。混合物をジクロロメタンで２回抽出した。併合有機層を炭酸ナトリウムで３回、水で３回洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過して減圧濃縮し、０．２８ｇの２−クロロ−７，７−ジフルオロ−５−メチル−９−（２−フェノキシ−エチル）−５，７，８，９−テトラヒドロ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−６−オン（ＶＩＩ−３０４）を油として得た。
０．０８ｇ（０．２２モル）の２−クロロ−７，７−ジフルオロ−５−メチル−９−（２−フェノキシ−エチル）−５，７，８，９−テトラヒドロ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−６−オン（ＶＩＩ−３０４）、０．０７０ｇ（０．２６モル）の４−アミノ−３−メトキシ−Ｎ−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−ベンズアミド、０．０６２ｇ（０．３３モル）のｐ−トルエンスルホン酸一水和物および４ｍＬイソプロパノールの混合物を圧力管中、１４０℃で一晩加熱した。冷却後、ジクロロメタンと飽和炭酸ナトリウムを添加した。混合物をジクロロメタンで２回抽出した。併合有機層を炭酸ナトリウムで３回、ブラインで３回洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過して減圧濃縮した。ジクロロメタン−メタノール（勾配、１００：０〜２０：８０）で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、０．０５１ｇの４−［７，７−ジフルオロ−５−メチル−６−オキソ−９−（２−フェノキシ−エチル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ］−３−メトキシ−Ｎ−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−ベンズアミドを白色固体（Ｉ−３０４）として得た。
生化学的特性決定アッセイ
完全長活性ＧＳＴ−ＰＬＫ１はＳｆ９昆虫細胞から精製し、完全長ＧＳＴ−ｐ５３はＥ．ｃｏｌｉから精製する。抗ホスホｐ５３抗体はＣｅｌｌ Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙから入手する。ユーロピウム接合型抗ウサギ抗体はＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ Ｌｉｆｅ ａｎｄ Ａｎａｌｙｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓから入手する。ＡＰＣ接合型抗ＧＳＴ抗体はＰｒｏｚｙｍｅから入手する。
本発明の化合物をアッセイするため、ＤＭＳＯ中試験化合物（０．６ｎＭ〜４ｍＭ）の２マイクロリットル、または対照ウェルのためにＤＭＳＯのみ、３８マイクロリットルの２０ｍＭ ＨＥＰＥＳ ｐＨ７、５０ｍＭ ＮａＣｌ、１０ｍＭ ＭｇＣｌ2、０．５ｍＭ ＴＣＥＰ、０．１ｍＭオルトバナジン酸ナトリウム、０．１ｍｇ／ｍＬ ＢＳＡ、および０．０５％トリトンＸ−１００（Ｋｉｎａｓｅ Ａｓｓａｙ Ｂｕｆｆｅｒ）を添加する。８マイクロリットルの化合物溶液を、３８４−ウェル黒色マイクロタイタープレートに添加し、その後Ｋｉｎａｓｅ Ａｓｓａｙ Ｂｕｆｆｅｒ中の６マイクロリットルのＧＳＴ−ｐ５３（１７μｇ／ｍＬ）およびＡＴＰ（３３３μＭ）を添加する。Ｋｉｎａｓｅ Ａｓｓａｙ Ｂｕｆｆｅｒ中の６マイクロリットルのＧＳＴ−ＰＬＫ１（３μｇ／ｍＬ）を次いで添加し、溶液を３７℃で３５分間インキュベートする。６マイクロリットルの反応停止用４３ｍＭ ＥＤＴＡ含有溶液、および２０ｍＭ ＨＥＰＥＳ ｐＨ７、５０ｍＭ ＮａＣｌ、および０．５ｍｇ／ｍＬ ＢＳＡ（Ａｎｔｉｂｏｄｙ Ｂｉｎｄｉｎｇ Ｂｕｆｆｅｒ）中の１：６００希釈抗ホスホｐ５３抗体を添加し、溶液を３７℃で３０分間インキュベートする。Ａｎｔｉｂｏｄｙ Ｂｉｎｄｉｎｇ Ｂｕｆｆｅｒ中、９ｎＭユーロピウム接合型抗ウサギ抗体および１２０ｎＭ ＡＰＣ接合型抗ＧＳＴ抗体含有の６マイクロリットルの溶液を次いで添加し、混合物を室温で１時間半インキュベートする。ＨＴＲＦシグナルを、ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ Ｌｉｆｅ ａｎｄ Ａｎａｌｙｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ製のＥｎｖｉｓｉｏｎ ｒｅａｄｅｒで読む。
ＰＬＫ１ ＩＣ50値 Ａ＝１〜５０ｎＭ、Ｂ＝５１〜５００ｎＭ、Ｃ＝０．５μＭ〜５μＭ、Ｄ≧５μＭ、ＮＤ＝未測定。
Figure 2011527667
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Claims (23)

  1. 式Ｉ：
    Figure 2011527667
     の化合物であり、
    式中
    Ｒ１が水素、Ｃ１〜Ｃ５直鎖もしくは分鎖アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、−（ＣＨ2）n−アリール、フェノキシエチル、メトキシベンジル、またはフェニルシクロプロピルであり；
    Ｒ２が水素、メチル、またはエチルであり；
    Ｒ３、Ｒ３’、およびＲ３’’がそれぞれ独立して水素、クロロ、フルオロ、Ｃ１〜Ｃ５直鎖もしくは分鎖アルキル、トリフルオロメチル、メトキシ、エトキシ、トリフルオロメトキシ、またはトリフルオロエトキシであり；
    Ｒ４が、ヒドロキシル、アミノ、メトキシ、Ｒ５−ＮＨ−、または
    Figure 2011527667
     であり 式中Ｘが、ＣＨ2、Ｏ、またはＮＨであり、ＸがＣＨ2またはＮＨである場合、Ｘは任意にアミノまたはＣ１〜Ｃ５直鎖もしくは分鎖アルキルにより置換されてよく；
    Ｒ５が
    Figure 2011527667
    Figure 2011527667

    Figure 2011527667

    フェニル、ピリジル、８−メチル−８−アザ−ビシクロ［２．２．１］オクト−３−イル、Ｎ−１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル（任意にヒドロキシル、アミノ、カルバモイル、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏｔ−Ｂｕ、または−シクロプロピルメチルピペラジンで置換されている）、Ｒ１３−（ＣＨ2）ｎ−、
    Figure 2011527667
     であり、
    式中ＹがＣまたはＮであり、
    ｎが０〜４の整数であり、
    Ｒ６がＨまたはＣ１〜Ｃ５直鎖もしくは分鎖アルキルであり、
    Ｒ７が水素、ピリジル、Ｃ１〜Ｃ５直鎖もしくは分鎖アルキル、Ｃ１〜Ｃ３フルオロアルキル、ベンジル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、ＣＨ3（ＣＨ2）pＳＯ2−、ヒドロキシ低級アルキル、ＮＨ2Ｃ（ＣＨ3）2Ｃ（Ｏ）−、ＣＨ3Ｃ（Ｏ）−、または−Ｃ（Ｏ）Ｏｔ−Ｂｕであり、
    ｐが０〜３の整数であり、
    Ｒ８が水素、ベンジル、または−Ｃ（Ｏ）Ｏｔ−Ｂｕであり、
    Ｒ９が水素またはヒドロキシルであり、
    Ｒ１０がＣ１−Ｃ５直鎖もしくは分鎖アルキルまたは−Ｃ（Ｏ）Ｏｔ−Ｂｕであり、
    Ｒ１１が水素、−Ｃ（Ｏ）Ｏｔ−Ｂｕ、−Ｃ（Ｏ）ＯＢｎ、またはＣ（Ｏ）ＯＦｍであり、
    Ｒ１２がヒドロキシまたはメトキシであり、
    Ｒ１３がＲ１４Ｒ１５Ｎ−、低級アルコキシ、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、フェニル（ハロゲン、アルキル、またはＣ１〜Ｃ３ハロアルキルで一置換または二置換されている）、ヘテロアリール、ベンゾジオキソリル、Ｃ４〜Ｃ６ヘテロシクリル（任意にオキソ、Ｃ１〜Ｃ５直鎖もしくは分鎖アルキル、ヒドロキシル、またはヒドロキシ低級アルキルで置換されている）、
    Figure 2011527667
    Figure 2011527667
    であり、
    Ｒ１４とＲ１５が独立して水素、Ｃ１〜Ｃ５直鎖もしくは分鎖アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、またはフェニルであり；
    化合物は、
    Figure 2011527667
     ではない、
    式Ｉの化合物およびその製薬上許容可能な塩。
  2. 前記Ｒ２がメチルである請求項１に記載の化合物。
  3. 前記Ｒ１がシクロブチルである請求項１または２の化合物。
  4. 前記Ｒ１がイソプロピル、シクロブチル、シクロペンチルまたはシクロヘキシルであり、Ｒ２がメチルであり、Ｒ３、Ｒ３’、およびＲ３’’がそれぞれ独立して水素、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、またはフルオロである請求項１に記載の化合物。
  5. 前記Ｒ１がシクロブチルである請求項４に記載の化合物。
  6. 前記Ｒ１がイソプロピル、シクロブチル、シクロペンチルまたはシクロヘキシルであり、Ｒ２がメチルであり、Ｒ３’が水素であり、Ｒ３とＲ３’’が独立して水素、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、またはフルオロである請求項１に記載の化合物。
  7. 前記Ｒ１がイソプロピル、シクロブチル、シクロペンチルまたはシクロヘキシルであり、Ｒ２がメチルであり、Ｒ３’およびＲ３’’が水素であり、Ｒ３がメチル、エチル、メトキシ、エトキシ、またはフルオロである請求項１に記載の化合物。
  8. 前記Ｒ１がイソプロピル、シクロブチル、シクロペンチルまたはシクロヘキシルであり、Ｒ２がメチルであり、Ｒ３がメトキシであり、Ｒ３’が水素であり、Ｒ３’’がフルオロである請求項１に記載の化合物。
  9. 前記Ｒ１がイソプロピル、シクロブチル、シクロペンチルまたはシクロヘキシルであり、Ｒ２がメチルであり、Ｒ３がフルオロであり、Ｒ３’がフルオロであり、Ｒ３’’が水素である請求項１に記載の化合物。
  10. 前記Ｒ１が水素である請求項１に記載の化合物。
  11. ４−（７，７−ジフルオロ−５−メチル−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−３−メトキシ−Ｎ−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−ベンズアミドである請求項１０に記載の化合物。
  12. 前記Ｒ１がＣ１〜Ｃ５直鎖もしくは分鎖アルキル、−（ＣＨ2）n−アリール、フェノキシエチル、またはメトキシベンジルである請求項１に記載の化合物。
  13. 以下からなる群から選択される請求項１２に記載の化合物：
    ４−［７，７−ジフルオロ−５−メチル−６−オキソ−９−（２−チオフェン−２−イル−エチル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ］−３−メトキシ−安息香酸；
    ４−［７，７−ジフルオロ−５−メチル−６−オキソ−９−（２−チオフェン−２−イル−エチル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ］−３−メトキシ−Ｎ−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−ベンズアミド；
    ４−［７，７−ジフルオロ−５−メチル−６−オキソ−９−（２−チオフェン−２−イル−エチル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ］−３−メトキシ−ベンズアミド；
    ４−［７，７−ジフルオロ−５−メチル−６−オキソ−９−（２−チオフェン−２−イル−エチル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ］−３−メトキシ−Ｎ−メチル−ベンズアミド；
    ４−［７，７−ジフルオロ−５−メチル−６−オキソ−９−（２−チオフェン−２−イル−エチル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ］−Ｎ−（３−ジメチルアミノ−プロピル）−３−メトキシ−ベンズアミド；
    ４−［７，７−ジフルオロ−５−メチル−６−オキソ−９−（２−チオフェン−２−イル−エチル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ］−３−メトキシ−Ｎ−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−ベンズアミド；
    ４−（７，７−ジフルオロ−５−メチル−６−オキソ−９−フェネチル−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−３−メトキシ−安息香酸；
    ４−（７，７−ジフルオロ−５−メチル−６−オキソ−９−フェネチル−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−３−メトキシ−Ｎ−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−ベンズアミド；
    ４−（７，７−ジフルオロ−５−メチル−６−オキソ−９−フェネチル−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−３−メトキシ−ベンズアミド；
    ４−（７，７−ジフルオロ−５−メチル−６−オキソ−９−フェネチル−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−３−メトキシ−Ｎ−メチル−ベンズアミド；
    ４−（７，７−ジフルオロ−５−メチル−６−オキソ−９−フェネチル−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−Ｎ−（３−ジメチルアミノ−プロピル）−３−メトキシ−ベンズアミド；
    ４−（７，７−ジフルオロ−５−メチル−６−オキソ−９−フェネチル−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−３−メトキシ−Ｎ−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−ベンズアミド；
    ４−［７，７−ジフルオロ−５−メチル−６−オキソ−９−（３−フェニル−プロピル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ］−３−メトキシ−安息香酸；
    ４−［７，７−ジフルオロ−５−メチル−６−オキソ−９−（３−フェニル−プロピル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ］−３−メトキシ−Ｎ−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−ベンズアミド；
    ４−［７，７−ジフルオロ−５−メチル−６−オキソ−９−（３−フェニル−プロピル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ］−３−メトキシ−ベンズアミド；
    ４−［７，７−ジフルオロ−５−メチル−６−オキソ−９−（３−フェニル−プロピル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ］−３−メトキシ−Ｎ−メチル−ベンズアミド；
    ４−［７，７−ジフルオロ−５−メチル−６−オキソ−９−（３−フェニル−プロピル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ］−Ｎ−（３−ジメチルアミノ−プロピル）−３−メトキシ−ベンズアミド；
    ４−［７，７−ジフルオロ−５−メチル−６−オキソ−９−（３−フェニル−プロピル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ］−３−メトキシ−Ｎ−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−ベンズアミド；
    ４−［７，７−ジフルオロ−９−（４−メトキシ−ベンジル）−５−メチル−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ］−３−メトキシ−Ｎ−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−ベンズアミド；
    ４−（７，７−ジフルオロ−９−イソプロピル−５−メチル−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−３−メトキシ−安息香酸；
    ４−（７，７−ジフルオロ−９−イソプロピル−５−メチル−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−３−メトキシ−Ｎ−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−ベンズアミド；
    ４−（７，７−ジフルオロ−９−イソプロピル−５−メチル−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−３−メトキシ−ベンズアミド；
    ４−（７，７−ジフルオロ−９−イソプロピル−５−メチル−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−３−メトキシ−Ｎ−メチル−ベンズアミド；
    ４−（７，７−ジフルオロ−９−イソプロピル−５−メチル−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−Ｎ−（３−ジメチルアミノ−プロピル）−３−メトキシ−ベンズアミド；
    ４−（７，７−ジフルオロ−９−イソプロピル−５−メチル−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−３−メトキシ−Ｎ−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−ベンズアミド；
    Ｎ−［シス−４−（４−シクロプロピルメチル−ピペラジン−１−イル）−シクロヘキシル］−４−（７，７−ジフルオロ−９−イソプロピル−５−メチル−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−３−メトキシ−ベンズアミド；
    Ｎ−［トランス−４−（４−シクロプロピルメチル−ピペラジン−１−イル）−シクロヘキシル］−４−（７，７−ジフルオロ−９−イソプロピル−５−メチル−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−３−メトキシ−ベンズアミド；および
    ４−［７，７−ジフルオロ−５−メチル−６−オキソ−９−（２−フェノキシ−エチル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ］−３−メトキシ−Ｎ−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−ベンズアミド。
  14. 前記Ｒ１が、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキルである請求項１に記載の化合物。
  15. 以下からなる群から選択される請求項１４に記載の化合物：
    ４−（９−シクロブチル−７，７−ジフルオロ−５−メチル−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−３−メトキシ−安息香酸；
    ４−（９−シクロブチル−７，７−ジフルオロ−５−メチル−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−３−メトキシ−ベンズアミド；
    ４−（９−シクロブチル−７，７−ジフルオロ−５−メチル−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−３−メトキシ−Ｎ−メチル−ベンズアミド；
    ４−（９−シクロブチル−７，７−ジフルオロ−５−メチル−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−３−メトキシ−Ｎ−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−ベンズアミド；
    ４−（９−シクロブチル−７，７−ジフルオロ−５−メチル−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−３−メトキシ−Ｎ−ピペリジン−４−イル−ベンズアミド；
    ２−［４−（４−アミノ−ピペリジン−１−カルボニル）−２−メトキシ−フェニルアミノ］−９−シクロブチル−７，７−ジフルオロ−５−メチル−５，７，８，９−テトラヒドロ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−６−オン；
    ４−（９−シクロブチル−７，７−ジフルオロ−５−メチル−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−３−メトキシ−Ｎ−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−ベンズアミド；
    ４−（９−シクロブチル−７，７−ジフルオロ−５−メチル−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−Ｎ−（２−ジメチルアミノ−エチル）−３−メトキシ−ベンズアミド；
    ４−（９−シクロブチル−７，７−ジフルオロ−５−メチル−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−Ｎ−（３−ジメチルアミノ−プロピル）−３−メトキシ−ベンズアミド；
    ４−（９−シクロブチル−７，７−ジフルオロ−５−メチル−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−Ｎ−（１−エチル−ピペリジン−４−イル）−３−メトキシ−ベンズアミド；
    ４−（９−シクロブチル−７，７−ジフルオロ−５−メチル−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−安息香酸；
    ４−（９−シクロブチル−７，７−ジフルオロ−５−メチル−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−ベンズアミド；
    ４−（９−シクロブチル−７，７−ジフルオロ−５−メチル−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−Ｎ−メチル−ベンズアミド；
    ４−（９−シクロブチル−７，７−ジフルオロ−５−メチル−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−Ｎ−ピペリジン−４−イル−ベンズアミド；
    ２−［４−（４−アミノ−ピペリジン−１−カルボニル）−フェニルアミノ］−９−シクロブチル−７，７−ジフルオロ−５−メチル−５，７，８，９−テトラヒドロ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−６−オン；
    ４−（９−シクロブチル−７，７−ジフルオロ−５−メチル−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−Ｎ−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−ベンズアミド；
    ４−（９−シクロブチル−７，７−ジフルオロ−５−メチル−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−Ｎ−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−ベンズアミド；
    ４−（９−シクロブチル−７，７−ジフルオロ−５−メチル−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−Ｎ−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−ベンズアミド；
    ４−（９−シクロブチル−７，７−ジフルオロ−５−メチル−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−Ｎ−（２−ジメチルアミノ−エチル）−ベンズアミド；
    ４−（９−シクロブチル−７，７−ジフルオロ−５−メチル−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−Ｎ−（３−ジメチルアミノ−プロピル）−ベンズアミド；
    ４−（９−シクロペンチル−７，７−ジフルオロ−５−メチル−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−安息香酸；
    ４−（９−シクロペンチル−７，７−ジフルオロ−５−メチル−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−Ｎ−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−ベンズアミド；
    ４−（９−シクロペンチル−７，７−ジフルオロ−５−メチル−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−３−メトキシ−安息香酸；
    ４−（９−シクロペンチル−７，７−ジフルオロ−５−メチル−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−３−メトキシ−ベンズアミド；
    ４−（９−シクロペンチル−７，７−ジフルオロ−５−メチル−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−３−メトキシ−Ｎ−メチル−ベンズアミド；
    ４−（９−シクロペンチル−７，７−ジフルオロ−５−メチル−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−Ｎ−イソプロピル−３−メトキシ−ベンズアミド；
    ４−（９−シクロペンチル−７，７−ジフルオロ−５−メチル−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−Ｎ−シクロプロピル−３−メトキシ−ベンズアミド；
    Ｎ−シクロヘキシル−４−（９−シクロペンチル−７，７−ジフルオロ−５−メチル−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−３−メトキシ−ベンズアミド；
    ４−（９−シクロペンチル−７，７−ジフルオロ−５−メチル−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−３−メトキシ−Ｎ−（２−メトキシ−エチル）−ベンズアミド；
    ４−（９−シクロペンチル−７，７−ジフルオロ−５−メチル−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−３−メトキシ−Ｎ−（３−メトキシ−プロピル）−ベンズアミド；
    ４−（９−シクロペンチル−７，７−ジフルオロ−５−メチル−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−エチル）−３−メトキシ−ベンズアミド；
    ４−（９−シクロペンチル−７，７−ジフルオロ−５−メチル−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−３−メトキシ−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−ベンズアミド；
    Ｎ−シクロヘキシルメチル−４−（９−シクロペンチル−７，７−ジフルオロ−５−メチル−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−３−メトキシ−ベンズアミド；
    ４−（９−シクロペンチル−７，７−ジフルオロ−５−メチル−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−３−メトキシ−Ｎ−チオフェン−３−イルメチル−ベンズアミド；
    ４−（９−シクロペンチル−７，７−ジフルオロ−５−メチル−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−Ｎ−フラン−３−イルメチル−３−メトキシ−ベンズアミド；
    Ｎ−ベンジル−４−（９−シクロペンチル−７，７−ジフルオロ−５−メチル−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−３−メトキシ−ベンズアミド；
    ４−（９−シクロペンチル−７，７−ジフルオロ−５−メチル−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−３−メトキシ−Ｎ−（４−トリフルオロメチル−ベンジル）−ベンズアミド；
    ｒａｃ−４−（９−シクロペンチル−７，７−ジフルオロ−５−メチル−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−３−メトキシ−Ｎ−（１−フェニル−エチル）−ベンズアミド；
    ４−（９−シクロペンチル−７，７−ジフルオロ−５−メチル−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−３−メトキシ−Ｎ−フェニル−ベンズアミド；
    ４−（９−シクロペンチル−７，７−ジフルオロ−５−メチル−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−Ｎ−（４−ヒドロキシ−ブチル）−３−メトキシ−ベンズアミド；
    ４−（９−シクロペンチル−７，７−ジフルオロ−５−メチル−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−Ｎ−（２−エトキシ−エチル）−３−メトキシ−ベンズアミド；
    ４−（９−シクロペンチル−７，７−ジフルオロ−５−メチル−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−Ｎ−（３−ヒドロキシ−プロピル）−３−メトキシ−ベンズアミド；
    ４−（９−シクロペンチル−７，７−ジフルオロ−５−メチル−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−Ｎ−（３，５−ジクロロ−ベンジル）−３−メトキシ−ベンズアミド；
    Ｎ−（２−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−エチル）−４−（９−シクロペンチル−７，７−ジフルオロ−５−メチル−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−３−メトキシ−ベンズアミド；
    Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ）−（２−カルバモイル−シクロペンチル）］−４−（９−シクロペンチル−７，７−ジフルオロ−５−メチル−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−３−メトキシ−ベンズアミド；
    ４−（９−シクロペンチル−７，７−ジフルオロ−５−メチル−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−３−メトキシ−Ｎ−（２−ピロリジン−１−イル−エチル）−ベンズアミド；
    ４−（９−シクロペンチル−７，７−ジフルオロ−５−メチル−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−Ｎ−（３−イソプロピルアミノ−プロピル）−３−メトキシ−ベンズアミド；
    ４−（９−シクロペンチル−７，７−ジフルオロ−５−メチル−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−３−メトキシ−Ｎ−［２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−エチル］−ベンズアミド；
    Ｎ−（２−アミノ−エチル）−４−（９−シクロペンチル−７，７−ジフルオロ−５−メチル−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−３−メトキシ−ベンズアミド；
    ４−（９−シクロペンチル−７，７−ジフルオロ−５−メチル−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−３−メトキシ−Ｎ−（２−ピペラジン−１−イル−エチル）−ベンズアミド；
    ４−（９−シクロペンチル−７，７−ジフルオロ−５−メチル−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−３−メトキシ−Ｎ−（８−メチル−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル）−ベンズアミド；
    ４−（９−シクロペンチル−７，７−ジフルオロ−５−メチル−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−Ｎ−［２−（１Ｈ−インドール−３−イル）−エチル］−３−メトキシ−ベンズアミド；
    ４−（９−シクロペンチル−７，７−ジフルオロ−５−メチル−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−Ｎ−（２−ジメチルアミノ−エチル）−３−メトキシ−ベンズアミド；
    Ｎ−（３−シクロヘキシルアミノ−プロピル）−４−（９−シクロペンチル−７，７−ジフルオロ−５−メチル−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−３−メトキシ−ベンズアミド；
    ｒａｃ−（３Ｒ，４Ｒ）−４−［４−（９−シクロペンチル−７，７−ジフルオロ−５−メチル−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−３−メトキシ−ベンゾイルアミノ］−３−ヒドロキシ−ピペリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル；
    ｒａｃ−（３Ｒ，４Ｒ）−４−［４−（９−シクロペンチル−７，７−ジフルオロ−５−メチル−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−３−メトキシ−ベンゾイルアミノ］−３−メトキシ−ピペリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル；
    ｒａｃ−（３Ｓ，４Ｒ）−４−［４−（９−シクロペンチル−７，７−ジフルオロ−５−メチル−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−３−メトキシ−ベンゾイルアミノ］−３−メトキシ−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；
    ｒａｃ−（３Ｓ，４Ｒ）−４−（９−シクロペンチル−７，７−ジフルオロ−５−メチル−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−３−メトキシ−Ｎ−（３−メトキシ−ピペリジン−４−イル）−ベンズアミド；
    ｒａｃ−（３Ｓ，４Ｓ）−３−［４−（９−シクロペンチル−７，７−ジフルオロ−５−メチル−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−３−メトキシ−ベンゾイルアミノ］−４−メトキシ−ピペリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル；
    ４−（９−シクロペンチル−７，７−ジフルオロ−５−メチル−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−３−メトキシ−Ｎ−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−ベンズアミド；
    ４−（９−シクロペンチル−７，７−ジフルオロ−５−メチル−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−Ｎ−（３−ジメチルアミノ−２，２−ジメチル−プロピル）−３−メトキシ−ベンズアミド；
    ４−（９−シクロペンチル−７，７−ジフルオロ−５−メチル−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−Ｎ−（３−イミダゾール−１−イル−プロピル）−３−メトキシ−ベンズアミド；
    ４−（９−シクロペンチル−７，７−ジフルオロ−５−メチル−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−３−メトキシ−Ｎ−（３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，４'］ビピリジニル−４−イル）−ベンズアミド；
    ４−（９−シクロペンチル−７，７−ジフルオロ−５−メチル−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−Ｎ−（１−シクロペンチル−ピペリジン−４−イル）−３−メトキシ−ベンズアミド；
    ４−（９−シクロペンチル−７，７−ジフルオロ−５−メチル−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−Ｎ−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イル）−３−メトキシ−ベンズアミド（Ｉ−６４）；
    ４−（９−シクロペンチル−７，７−ジフルオロ−５−メチル−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−３−メトキシ−Ｎ−（２，２，６，６−テトラメチル−ピペリジン−４−イル）−ベンズアミド；
    ４−（９−シクロペンチル−７，７−ジフルオロ−５−メチル−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−Ｎ−（１−シクロプロピル−ピペリジン−４−イル）−３−メトキシ−ベンズアミド；
    ４−（９−シクロペンチル−７，７−ジフルオロ−５−メチル−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−Ｎ−（１−エチル−ピペリジン−４−イル）−３−メトキシ−ベンズアミド；
    シス−４−（９−シクロペンチル−７，７−ジフルオロ−５−メチル−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−Ｎ−（４−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−３−メトキシ−ベンズアミド；
    トランス−４−（９−シクロペンチル−７，７−ジフルオロ−５−メチル−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−Ｎ−（４−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−３−メトキシ−ベンズアミド；
    ４−［４−（９−シクロペンチル−７，７−ジフルオロ−５−メチル−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−３−メトキシ−ベンゾイルアミノ］−ピペリジン−１−カルボン酸９Ｈ−フルオレン−９−イルメチルエステル；
    ４−［４−（９−シクロペンチル−７，７−ジフルオロ−５−メチル−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−３−メトキシ−ベンゾイルアミノ］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；
    ４−（９−シクロペンチル−７，７−ジフルオロ−５−メチル−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−３−メトキシ−Ｎ−ピペリジン−４−イル−ベンズアミド；
    ｛３−［４−（９−シクロペンチル−７，７−ジフルオロ−５−メチル−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−３−メトキシ−ベンゾイルアミノ］−プロピル｝−カルバミン酸９Ｈ−フルオレン−９−イルメチルエステル；
    Ｎ−（３−アミノ−プロピル）−４−（９−シクロペンチル−７，７−ジフルオロ−５−メチル−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−３−メトキシ−ベンズアミド；
    ４−（９−シクロペンチル−７，７−ジフルオロ−５−メチル−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−Ｎ−［１−（２−フルオロ−エチル）−ピペリジン−４−イル］−３−メトキシ−ベンズアミド；
    ４−（９−シクロペンチル−７，７−ジフルオロ−５−メチル−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−Ｎ−［１−（３−メタンスルホニル−プロピル）−ピペリジン−４−イル］−３−メトキシ−ベンズアミド；
    ４−（９−シクロペンチル−７，７−ジフルオロ−５−メチル−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−３−メトキシ−Ｎ−［１−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−ピペリジン−４−イル］−ベンズアミド；
    ４−（９−シクロペンチル−７，７−ジフルオロ−５−メチル−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−Ｎ−（３−ジメチルアミノ−プロピル）−３−メトキシ−ベンズアミド（Ｉ−７８）；
    ４−（９−シクロペンチル−７，７−ジフルオロ−５−メチル−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−３−メトキシ−Ｎ−（３−モルホリン−４−イル−プロピル）−ベンズアミド；
    ４−（９−シクロペンチル−７，７−ジフルオロ−５−メチル−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−３−メトキシ−Ｎ−（３−ピロリジン−１−イル−プロピル）−ベンズアミド；
    Ｒ−３−［４−（９−シクロペンチル−７，７−ジフルオロ−５−メチル−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−３−メトキシ−ベンゾイルアミノ］−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；
    Ｓ−３−［４−（９−シクロペンチル−７，７−ジフルオロ−５−メチル−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−３−メトキシ−ベンゾイルアミノ］−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；
    Ｓ−４−（９−シクロペンチル−７，７−ジフルオロ−５−メチル−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−３−メトキシ−Ｎ−（Ｓ）−ピロリジン−３−イル−ベンズアミド；
    ４−（９−シクロペンチル−７，７−ジフルオロ−５−メチル−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−３−メトキシ−Ｎ−（３−ピペリジン−１−イル−プロピル）−ベンズアミド；
    ４−（９−シクロペンチル−７，７−ジフルオロ−５−メチル−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−３−メトキシ−Ｎ−（１，２，２，６，６−ペンタメチル−ピペリジン−４−イル）−ベンズアミド；
    ３−［４−（９−シクロペンチル−７，７−ジフルオロ−５−メチル−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−３−メトキシ−ベンゾイルアミノ］−アゼチジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；
    ４−（９−シクロペンチル−７，７−ジフルオロ−５−メチル−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−３−メトキシ−Ｎ−［３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−プロピル］−ベンズアミド；
    Ｎ−［１−（２−アミノ−２−メチル−プロピオニル）−ピペリジン−４−イル］−４−（９−シクロペンチル−７，７−ジフルオロ−５−メチル−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−３−メトキシ−ベンズアミド；
    Ｒ−４−（９−シクロペンチル−７，７−ジフルオロ−５−メチル−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−３−メトキシ−Ｎ−（２−オキソ−ピペリジン−４−イル）−ベンズアミド；
    Ｓ−４−（９−シクロペンチル−７，７−ジフルオロ−５−メチル−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−３−メトキシ−Ｎ−（２−オキソ−ピペリジン−４−イル）−ベンズアミド；
    ３−｛［４−（９−シクロペンチル−７，７−ジフルオロ−５−メチル−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−３−メトキシ−ベンゾイルアミノ］−メチル｝−アゼチジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；
    ３−｛［４−（９−シクロペンチル−７，７−ジフルオロ−５−メチル−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−３−メトキシ−ベンゾイルアミノ］−メチル｝−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；
    ４−（９−シクロペンチル−７，７−ジフルオロ−５−メチル−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−３−メトキシ−Ｎ−ピロリジン−３−イルメチル−ベンズアミド（Ｉ−９３）；
    ４−｛３−［４−（９−シクロペンチル−７，７−ジフルオロ−５−メチル−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−３−メトキシ−ベンゾイルアミノ］−プロピル｝−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；
    ４−（９−シクロペンチル−７，７−ジフルオロ−５−メチル−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−３−メトキシ−Ｎ−（３−ピペラジン−１−イル−プロピル）−ベンズアミド；
    ４−（９−シクロペンチル−７，７−ジフルオロ−５−メチル−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−Ｎ−｛３−［４−（２−ヒドロキシ−エチル）−ピペラジン−１−イル］−プロピル｝−３−メトキシ−ベンズアミド；
    シス−｛４−［４−（９−シクロペンチル−７，７−ジフルオロ−５−メチル−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−３−メトキシ−ベンゾイルアミノ］−シクロヘキシル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；
    シス−Ｎ−（４−アミノ−シクロヘキシル）−４−（９−シクロペンチル−７，７−ジフルオロ−５−メチル−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−３−メトキシ−ベンズアミド；
    ４−（９−シクロペンチル−７，７−ジフルオロ−５−メチル−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−３−メトキシ−Ｎ−（１−メチル−アゼチジン−３−イル）−ベンズアミド；
    Ｎ−（（Ｓ）−１−ベンジル−ピロリジン−３−イル）−４−（９−シクロペンチル−７，７−ジフルオロ−５−メチル−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−３−メトキシ−ベンズアミド；
    Ｎ−（（Ｒ）−１−ベンジル−ピロリジン−３−イル）−４−（９−シクロペンチル−７，７−ジフルオロ−５−メチル−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−３−メトキシ−ベンズアミド；
    Ｎ−（１−アセチル−ピペリジン−４−イル）−４−（９−シクロペンチル−７，７−ジフルオロ−５−メチル−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−３−メトキシ−ベンズアミド；
    （３Ｒ，４Ｒ）−３−［４−（９−シクロペンチル−７，７−ジフルオロ−５−メチル−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−３−メトキシ−ベンゾイルアミノ］−４−ヒドロキシ−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；
    ４−（９−シクロペンチル−７，７−ジフルオロ−５−メチル−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−Ｎ−（（３Ｒ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−ピロリジン−３−イル）−３−メトキシ−ベンズアミド；
    ４−（９−シクロペンチル−７，７−ジフルオロ−５−メチル−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−Ｎ−［３−（４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル）−プロピル］−３−メトキシ−ベンズアミド；
    Ｎ−（Ｒ）−１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル−４−（９−シクロペンチル−７，７−ジフルオロ−５−メチル−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−３−メトキシ−ベンズアミド；
    Ｎ−（Ｓ）−１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル−４−（９−シクロペンチル−７，７−ジフルオロ−５−メチル−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−３−メトキシ−ベンズアミド；
    ４−（９−シクロペンチル−７，７−ジフルオロ−５−メチル−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−３−メトキシ−Ｎ−（３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２'］ビピリジニル−４−イル）−ベンズアミド；
    ４−（９−シクロペンチル−７，７−ジフルオロ−５−メチル−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−３−メトキシ−Ｎ−ピリジン−２−イルメチル−ベンズアミド；
    ４−（９−シクロペンチル−７，７−ジフルオロ−５−メチル−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−３−メトキシ−Ｎ−［３−（２−メチル−ピペリジン−１−イル）−プロピル］−ベンズアミド；
    ４−（９−シクロペンチル−７，７−ジフルオロ−５−メチル−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−３−メトキシ−Ｎ−ピリジン−３−イル−メチルベンズアミド；
    ４−（９−シクロペンチル−７，７−ジフルオロ−５−メチル−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−３−メトキシ−Ｎ−［２−（１−メチル−ピロリジン−２−イル）−エチル］−ベンズアミド；
    ４−（９−シクロペンチル−７，７−ジフルオロ−５−メチル−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−３−メトキシ−Ｎ−［３−（２−オキソ−ピロリジン−１−イル）−プロピル］−ベンズアミド；
    ４−（９−シクロペンチル−７，７−ジフルオロ−５−メチル−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−３−メトキシ−Ｎ−（２−ピペリジン−１−イル−エチル）−ベンズアミド；
    ４−（９−シクロペンチル−７，７−ジフルオロ−５−メチル−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−３−メトキシ−Ｎ−ピペリジン−１−イル−ベンズアミド；
    ４−（９−シクロペンチル−７，７−ジフルオロ−５−メチル−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−３−メトキシ−Ｎ−（２−ピリジン−２−イル−エチル）−ベンズアミド；
    ４−（９−シクロペンチル−７，７−ジフルオロ−５−メチル−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−３−メトキシ−Ｎ−（２−モルホリン−４−イル−エチル）−ベンズアミド；
    ４−（９−シクロペンチル−７，７−ジフルオロ−５−メチル−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−３−メトキシ−Ｎ−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）ベンズアミド；
    ４−（９−シクロペンチル−７，７−ジフルオロ−５−メチル−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−３−メトキシ−Ｎ−（２−フェニルアミノ−エチル）−ベンズアミド；
    ４−｛３−［４−（９−シクロペンチル−７，７−ジフルオロ−５−メチル−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−３−メトキシ−ベンゾイルアミノ］−２−ヒドロキシ−プロピル｝−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；
    ４−（９−シクロペンチル−７，７−ジフルオロ−５−メチル−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−３−ピペラジン−１−イル−プロピル）−３−メトキシ−ベンズアミド；
    Ｎ−（１−ベンジル−ピペリジン−４−イル）−４−（９−シクロペンチル−７，７−ジフルオロ−５−メチル−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−３−メトキシ−ベンズアミド；
    ４−（９−シクロペンチル−７，７−ジフルオロ−５−メチル−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−Ｎ−（３−ジエチルアミノ−プロピル）−３−メトキシ−ベンズアミド；
    ４−（９−シクロペンチル−７，７−ジフルオロ−５−メチル−６−オキソ−３，５，６，７，８，９−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−３−メトキシ−Ｎ−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−ベンズアミド；
    ４−（９−シクロペンチル−７，７−ジフルオロ−５−メチル−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−３−メトキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−ベンズアミド；
    ９−シクロペンチル−７，７−ジフルオロ−２−［２−メトキシ−４−（ピペリジン−１−カルボニル）−フェニルアミノ］−５−メチル−５，７，８，９−テトラヒドロ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−６−オン；
    ９−シクロペンチル−７，７−ジフルオロ−２−［２−メトキシ−４−（モルホリン−４−カルボニル）−フェニルアミノ］−５−メチル−５，７，８，９−テトラヒドロ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−６−オン；
    ９−シクロペンチル−７，７−ジフルオロ−２−［２−メトキシ−４−（４−メチル−ピペラジン−１−カルボニル）−フェニルアミノ］−５−メチル−５，７，８，９−テトラヒドロ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−６−オン；
    ４−（９−シクロペンチル−７，７−ジフルオロ−５−メチル−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−３−メトキシ−Ｎ−ピリジン−４−イル−ベンズアミド；
    ４−（９−シクロペンチル−７，７−ジフルオロ−５−メチル−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−３−メトキシ−Ｎ−ピリジン−３−イル−ベンズアミド；
    ４−（９−シクロペンチル−７，７−ジフルオロ−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−安息香酸；
    ４−（９−シクロペンチル−７，７−ジフルオロ−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−ベンズアミド；
    ４−（９−シクロペンチル−７，７−ジフルオロ−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−Ｎ−メチル−ベンズアミド；
    ４−（９−シクロペンチル−７，７−ジフルオロ−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−Ｎ−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−ベンズアミド；
    ４−（９−シクロペンチル−７，７−ジフルオロ−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イル−アミノ）−Ｎ−（３−ジメチル−アミノ−プロピル）−ベンズアミド；
    ４−（９−シクロペンチル−７，７−ジフルオロ−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−Ｎ−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−ベンズアミド；
    ４−（９−シクロペンチル−７，７−ジフルオロ−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−３−メトキシ−Ｎ−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−ベンズアミド；および
    ４−（９−シクロペンチル−５−エチル−７，７−ジフルオロ−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−安息香酸。
  16. 以下からなる群から選択される請求項１４に記載の化合物：
    ４−（９−シクロペンチル−５−エチル−７，７−ジフルオロ−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−ベンズアミド；
    ４−（９−シクロペンチル−５−エチル−７，７−ジフルオロ−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−Ｎ−メチル−ベンズアミド；
    ４−（９−シクロペンチル−５−エチル−７，７−ジフルオロ−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−Ｎ−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−ベンズアミド；
    ４−（９−シクロペンチル−５−エチル−７，７−ジフルオロ−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イル−アミノ）−Ｎ−（３−ジメチル−アミノ−プロピル）−ベンズアミド；
    ４−（９−シクロペンチル−５−エチル−７，７−ジフルオロ−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−Ｎ−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−ベンズアミド；
    ４−（９−シクロペンチル−７，７−ジフルオロ−６−オキソ−５−プロピル−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−安息香酸；
    ４−（９−シクロペンチル−７，７−ジフルオロ−６−オキソ−５−プロピル−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−ベンズアミド；
    ４−（９−シクロペンチル−７，７−ジフルオロ−６−オキソ−５−プロピル−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−Ｎ−メチル−ベンズアミド；
    ４−（９−シクロペンチル−７，７−ジフルオロ−６−オキソ−５−プロピル−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−Ｎ−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−ベンズアミド；
    ４−（９−シクロペンチル−７，７−ジフルオロ−６−オキソ−５−プロピル−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イル−アミノ）−Ｎ−（３−ジメチル−アミノ−プロピル）−ベンズアミド；
    ４−（９−シクロペンチル−７，７−ジフルオロ−６−オキソ−５−プロピル−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−Ｎ−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−ベンズアミド；
    ４−［９−シクロペンチル−７，７−ジフルオロ−６−オキソ−５−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ］−３−メトキシ−Ｎ−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−ベンズアミド；
    ４−（９−シクロペンチル−７，７−ジフルオロ−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−３−メトキシ−安息香酸；
    ４−（９−シクロペンチル−７，７−ジフルオロ−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−３−メトキシ−ベンズアミド；
    ４−（９−シクロペンチル−７，７−ジフルオロ−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−３−メトキシ−Ｎ−メチル−ベンズアミド；
    ４−（９−シクロペンチル−７，７−ジフルオロ−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−Ｎ−（３−ジメチルアミノ−プロピル）−３−メトキシ−ベンズアミド；
    ４−（９−シクロペンチル−７，７−ジフルオロ−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−３−メトキシ−Ｎ−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−ベンズアミド；
    ４−（９−シクロペンチル−５−エチル−７，７−ジフルオロ−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−３−メトキシ−安息香酸；
    ４−（９−シクロペンチル−５−エチル−７，７−ジフルオロ−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イル−アミノ）−３−メトキシ−ベンズアミド；
    ４−（９−シクロペンチル−５−エチル−７，７−ジフルオロ−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−３−メトキシ−Ｎ−メチル−ベンズアミド；
    ４−（９−シクロペンチル−５−エチル−７，７−ジフルオロ−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−３−メトキシ−Ｎ−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−ベンズアミド；
    ４−（９−シクロペンチル−５−エチル−７，７−ジフルオロ−６−オキソ−６，７，８，９−テトラ−ヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−Ｎ−（３−ジメチルアミノ−プロピル）−３−メトキシ−ベンズアミド；
    ４−（９−シクロペンチル−５−エチル−７，７−ジフルオロ−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−３−メトキシ−Ｎ−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−ベンズアミド；
    ４−（９−シクロペンチル−５−エチル−７，７−ジフルオロ−６−オキソ−５−プロピル−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−３−メトキシ−安息香酸；
    ４−（９−シクロペンチル−７，７−ジフルオロ−６−オキソ−５−プロピル−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−３−メトキシ−ベンズアミド；
    ４−（９−シクロペンチル−７，７−ジフルオロ−６−オキソ−５−プロピル−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−３−メトキシ−Ｎ−メチルベンズアミド；
    ４−（９−シクロペンチル−７，７−ジフルオロ−６−オキソ−５−プロピル−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−３−メトキシ−Ｎ−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−ベンズアミド；
    ４−（９−シクロペンチル−５−プロピル−７，７−ジフルオロ−６−オキソ−６，７，８，９−テトラ−ヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−Ｎ−（３−ジメチルアミノ−プロピル）−３−メトキシ−ベンズアミド；
    ４−（９−シクロペンチル−７，７−ジフルオロ−６−オキソ−５−プロピル−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−３−メトキシ−Ｎ−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−ベンズアミド；
    ４−（９−シクロペンチル−７，７−ジフルオロ−５−メチル−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−２−フルオロ−５−メトキシ−安息香酸メチルエステル；
    ４−（９−シクロペンチル−７，７−ジフルオロ−５−メチル−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−２−フルオロ−５−メトキシ−安息香酸；
    ４−（９−シクロペンチル−７，７−ジフルオロ−５−メチル−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−２−フルオロ−５−メトキシ−ベンズアミド；
    ４−（９−シクロペンチル−７，７−ジフルオロ−５−メチル−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−２−フルオロ−５−メトキシ−Ｎ−メチル−ベンズアミド；
    ４−（９−シクロペンチル−７，７−ジフルオロ−５−メチル−６−オキソ−６，７，８，９−テトラ−ヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−Ｎ−（３−ジメチルアミノ−プロピル）−２−フルオロ−５−メトキシ−ベンズアミド；
    ４−（９−シクロペンチル−７，７−ジフルオロ−５−メチル−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−２−フルオロ−５−メトキシ−Ｎ−（テトラヒドロピラン−４−イル）−ベンズアミド；
    ４−（９−シクロペンチル−７，７−ジフルオロ−５−メチル−６−オキソ−６，７，８，９−テトラ−ヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−Ｎ−（３−ジメチルアミノ−エチル）−２−フルオロ−５−メトキシ−ベンズアミド；
    ４−（９−シクロペンチル−７，７−ジフルオロ−５−メチル−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−２−フルオロ−５−メトキシ−Ｎ−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−ベンズアミド；
    ４−（９−シクロペンチル−７，７−ジフルオロ−５−メチル−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−２−フルオロ−５−メトキシ−Ｎ−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−ベンズアミド；
    ４−［４−（９−シクロペンチル−７，７−ジフルオロ−５−メチル−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−２−フルオロ−５−メトキシ−ベンゾイル−アミノ］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；
    ４−（９−シクロペンチル−７，７−ジフルオロ−５−メチル−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−２−フルオロ−５−メトキシ−Ｎ−ピペリジン−４−イル−ベンズアミド；
    ３−クロロ−４−（９−シクロペンチル−７，７−ジフルオロ−５−メチル−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−Ｎ−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−ベンズアミド；
    ４−（９−シクロペンチル−７，７−ジフルオロ−５−メチル−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−３−イソプロポキシ−Ｎ−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−ベンズアミド；
    ４−（９−シクロペンチル−７，７−ジフルオロ−５−メチル−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−Ｎ−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−３−トリフルオロメトキシ−ベンズアミド；
    ４−（９−シクロペンチル−７，７−ジフルオロ−５−メチル−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−３−フルオロ−安息香酸；
    ４−（９−シクロペンチル−７，７−ジフルオロ−５−メチル−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−３−フルオロ−Ｎ−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−ベンズアミド；
    ４−（９−シクロペンチル−７，７−ジフルオロ−５−メチル−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−３−メチル−安息香酸；
    ４−（９−シクロペンチル−７，７−ジフルオロ−５−メチル−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−３−メチル−Ｎ−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−ベンズアミド；
    ４−（９−シクロペンチル−７，７−ジフルオロ−５−メチル−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−Ｎ−（１−エチル−ピペリジン−４−イル）−３−メチル−ベンズアミド；
    ４−（９−シクロペンチル−７，７−ジフルオロ−５−メチル−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−３−メチル−Ｎ−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−ベンズアミド；
    ４−（９−シクロペンチル−７，７−ジフルオロ−５−メチル−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−Ｎ−（２−ジメチルアミノ−エチル）−３−メチル−ベンズアミド；
    ４−（９−シクロペンチル−７，７−ジフルオロ−５−メチル−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−Ｎ−（３−ジメチルアミノ−プロピル）−３−メチル−ベンズアミド；
    ４−（９−シクロペンチル−７，７−ジフルオロ−５−メチル−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−３，Ｎ−ジメチル−ベンズアミド；
    ４−［４−（９−シクロペンチル−７，７−ジフルオロ−５−メチル−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−３−メチル−ベンゾイルアミノ］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；
    ４−（９−シクロペンチル−７，７−ジフルオロ−５−メチル−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−３−メチル−Ｎ−ピペリジン−４−イル−ベンズアミド；
    ４−（９−シクロペンチル−７，７−ジフルオロ−５−メチル−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−３−メチル−ベンズアミド；
    ４−（９−シクロペンチル−７，７−ジフルオロ−５−メチル−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−３−エチル−安息香酸；
    ４−（９−シクロペンチル−７，７−ジフルオロ−５−メチル−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−３−エチル−Ｎ−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−ベンズアミド；
    ４−（９−シクロペンチル−７，７−ジフルオロ−５−メチル−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−３−エチル−Ｎ−（１−エチル−ピペリジン−４−イル）−ベンズアミド；
    ４−（９−シクロペンチル−７，７−ジフルオロ−５−メチル−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−３−エチル−Ｎ−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−ベンズアミド；
    ４−（９−シクロペンチル−７，７−ジフルオロ−５−メチル−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−Ｎ−（２−ジメチルアミノ−エチル）−３−エチル−ベンズアミド；
    ４−（９−シクロペンチル−７，７−ジフルオロ−５−メチル−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−Ｎ−（３−ジメチルアミノ−プロピル）−３−エチル−ベンズアミド；
    ４−（９−シクロペンチル−７，７−ジフルオロ−５−メチル−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−３−エチル−Ｎ−メチル−ベンズアミド；
    ４−［４−（９−シクロペンチル−７，７−ジフルオロ−５−メチル−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−３−エチル−ベンゾイルアミノ］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；
    ４−（９−シクロペンチル−７，７−ジフルオロ−５−メチル−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−３−エチル−Ｎ−ピペリジン−４−イル−ベンズアミド；
    ４−（９−シクロペンチル−７，７−ジフルオロ−５−メチル−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−３−メチル−ベンズアミド；
    ４−（９−シクロペンチル−７，７−ジフルオロ−５−メチル−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−３−トリフルオロメチル−安息香酸；
    ４−（９−シクロペンチル−７，７−ジフルオロ−５−メチル−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−Ｎ−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド；
    ４−（９−シクロペンチル−７，７−ジフルオロ−５−メチル−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−Ｎ−（１−エチル−ピペリジン−４−イル）−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド；
    ４−（９−シクロペンチル−７，７−ジフルオロ−５−メチル−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−Ｎ−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド；
    ４−（９−シクロペンチル−７，７−ジフルオロ−５−メチル−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−Ｎ−（２−ジメチルアミノ−エチル）−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド；
    ４−（９−シクロペンチル−７，７−ジフルオロ−５−メチル−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−Ｎ−（３−ジメチルアミノ−プロピル）−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド；
    ４−（９−シクロペンチル−７，７−ジフルオロ−５−メチル−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−Ｎ−メチル−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド；
    ４−［４−（９−シクロペンチル−７，７−ジフルオロ−５−メチル−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−３−トリフルオロメチル−ベンゾイルアミノ］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；
    ４−（９−シクロペンチル−７，７−ジフルオロ−５−メチル−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−Ｎ−ピペリジン−４−イル−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド；
    ４−（９−シクロペンチル−７，７−ジフルオロ−５−メチル−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド；
    ４−（９−シクロペンチル−７，７−ジフルオロ−５−メチル−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−３−エトキシ−安息香酸；
    ４−（９−シクロペンチル−７，７−ジフルオロ−５−メチル−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−３−エトキシ−Ｎ−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−ベンズアミド；
    ４−（９−シクロペンチル−７，７−ジフルオロ−５−メチル−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−３−エトキシ−Ｎ−（１−エチル−ピペリジン−４−イル）−ベンズアミド；
    ４−（９−シクロペンチル−７，７−ジフルオロ−５−メチル−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−３−エトキシ−Ｎ−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−ベンズアミド；
    ４−（９−シクロペンチル−７，７−ジフルオロ−５−メチル−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−Ｎ−（２−ジメチルアミノ−エチル）−３−エトキシ−ベンズアミド；
    ４−（９−シクロペンチル−７，７−ジフルオロ−５−メチル−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−Ｎ−（３−ジメチルアミノ−プロピル）−３−エトキシ−ベンズアミド；
    ４−（９−シクロペンチル−７，７−ジフルオロ−５−メチル−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−３−エトキシ−Ｎ−メチル−ベンズアミド；
    ４−［４−（９−シクロペンチル−７，７−ジフルオロ−５−メチル−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−３−エトキシ−ベンゾイルアミノ］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；
    ４−（９−シクロペンチル−７，７−ジフルオロ−５−メチル−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−３−エトキシ−Ｎ−ピペリジン−４−イル−ベンズアミド；
    ４−（９−シクロペンチル−７，７−ジフルオロ−５−メチル−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−３−エトキシ−ベンズアミド；
    ４−（９−シクロペンチル−７，７−ジフルオロ−５−メチル−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−Ｎ−（１−エチル−ピペリジン−４−イル）−３−フルオロ−ベンズアミド；
    ４−（９−シクロペンチル−７，７−ジフルオロ−５−メチル−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−３−フルオロ−Ｎ−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−ベンズアミド；
    ４−（９−シクロペンチル−７，７−ジフルオロ−５−メチル−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−Ｎ−（２−ジメチルアミノ−エチル）−３−フルオロ−ベンズアミド；
    ４−（９−シクロペンチル−７，７−ジフルオロ−５−メチル−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−Ｎ−（３−ジメチルアミノ−プロピル）−３−フルオロ−ベンズアミド；
    ４−（９−シクロペンチル−７，７−ジフルオロ−５−メチル−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−３−フルオロ−Ｎ−メチル−ベンズアミド；
    ４−［４−（９−シクロペンチル−７，７−ジフルオロ−５−メチル−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−３−フルオロ−ベンゾイルアミノ］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；
    ４−（９−シクロペンチル−７，７−ジフルオロ−５−メチル−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−３−フルオロ−Ｎ−ピペリジン−４−イル−ベンズアミド；
    ４−（９−シクロペンチル−７，７−ジフルオロ−５−メチル−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−３−フルオロ−ベンズアミド；
    ４−（９−シクロペンチル−７，７−ジフルオロ−５−メチル−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−２，５−ジフルオロ−安息香酸；
    ４−（９−シクロペンチル−７，７−ジフルオロ−５−メチル−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−２，５−ジフルオロ−Ｎ−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−ベンズアミド；
    ４−（９−シクロペンチル−７，７−ジフルオロ−５−メチル−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−Ｎ−（１−エチル−ピペリジン−４−イル）−２，５−ジフルオロ−ベンズアミド；
    ４−（９−シクロペンチル−７，７−ジフルオロ−５−メチル−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−２，５−ジフルオロ−Ｎ−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−ベンズアミド；
    ４−（９−シクロペンチル−７，７−ジフルオロ−５−メチル−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−Ｎ−（２−ジメチルアミノ−エチル）−２，５−ジフルオロ−ベンズアミド；
    ４−（９−シクロペンチル−７，７−ジフルオロ−５−メチル−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−Ｎ−（３−ジメチルアミノ−プロピル）−２，５−ジフルオロ−ベンズアミド；
    ４−（９−シクロペンチル−７，７−ジフルオロ−５−メチル−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−２，５−ジフルオロ−Ｎ−メチル−ベンズアミド；
    ４−［４−（９−シクロペンチル−７，７−ジフルオロ−５−メチル−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−２，５−ジフルオロ−ベンゾイルアミノ］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；
    ４−（９−シクロペンチル−７，７−ジフルオロ−５−メチル−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−２，５−ジフルオロ−Ｎ−ピペリジン−４−イル−ベンズアミド；
    ４−（９−シクロペンチル−７，７−ジフルオロ−５−メチル−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−２，５−ジフルオロ−ベンズアミド；
    ４−（９−シクロペンチル−７，７−ジフルオロ−５−メチル−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−２，３−ジフルオロ−安息香酸メチルエステル；
    ４−（９−シクロペンチル−７，７−ジフルオロ−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−２，３−ジフルオロ−Ｎ−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−ベンズアミド；
    ４−（９−シクロペンチル−７，７−ジフルオロ−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−Ｎ−（１−エチル−ピペリジン−４−イル）−２，３−ジフルオロ−ベンズアミド；
    ４−（９−シクロペンチル−７，７−ジフルオロ−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−２，３−ジフルオロ−Ｎ−メチル−ベンズアミド；
    ４−（９−シクロヘキシル−７，７−ジフルオロ−５−メチル−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−３−メトキシ−安息香酸；
    ４−（９−シクロヘキシル−７，７−ジフルオロ−５−メチル−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−３−メトキシ−Ｎ−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−ベンズアミド；
    ４−（９−シクロヘキシル−７，７−ジフルオロ−５−メチル−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−３−メトキシ−ベンズアミド；
    ４−（９−シクロヘキシル−７，７−ジフルオロ−５−メチル−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−３−メトキシ−Ｎ−メチル−ベンズアミド；
    ４−［４−（９−シクロヘキシル−７，７−ジフルオロ−５−メチル−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−３−メトキシ−ベンゾイルアミノ］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；
    ４−（９−シクロヘキシル−７，７−ジフルオロ−５−メチル−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−３−メトキシ−Ｎ−ピペリジン−４−イル−ベンズアミド；
    ４−（９−シクロヘキシル−７，７−ジフルオロ−５−メチル−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−３−メトキシ−Ｎ−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−ベンズアミド；
    ４−（９−シクロヘキシル−７，７−ジフルオロ−５−メチル−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−Ｎ−（２−ジメチルアミノ−エチル）−３−メトキシ−ベンズアミド；
    ４−（９−シクロヘキシル−７，７−ジフルオロ−５−メチル−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−Ｎ−（３−ジメチルアミノ−プロピル）−３−メトキシ−ベンズアミド；
    ４−（９−シクロヘキシル−７，７−ジフルオロ−５−メチル−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−Ｎ−（１−エチル−ピペリジン−４−イル）−３−メトキシ−ベンズアミド；
    ４−（９−シクロヘキシル−７，７−ジフルオロ−５−メチル−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミン）−安息香酸；
    ４−（９−シクロヘキシル−７，７−ジフルオロ−５−メチル−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−ベンズアミド；
    ４−（９−シクロヘキシル−７，７−ジフルオロ−５−メチル−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−Ｎ−メチル−ベンズアミド；
    ４−［４−（９−シクロヘキシル−７，７−ジフルオロ−５−メチル−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−ベンゾイルアミノ］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；
    ４−（９−シクロヘキシル−７，７−ジフルオロ−５−メチル−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−Ｎ−ピペリジン−４−イル−ベンズアミド；
    ４−（９−シクロヘキシル−７，７−ジフルオロ−５−メチル−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−Ｎ−（１−エチル−ピペリジン−４−イル）−ベンズアミド；
    ４−（９−シクロヘキシル−７，７−ジフルオロ−５−メチル−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−Ｎ−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−ベンズアミド；
    ４−（９−シクロヘキシル−７，７−ジフルオロ−５−メチル−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−Ｎ−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−ベンズアミド；
    ４−（９−シクロヘキシル−７，７−ジフルオロ−５−メチル−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−Ｎ−（２−ジメチルアミノ−エチル）−ベンズアミド；
    ４−（９−シクロヘキシル−７，７−ジフルオロ−５−メチル−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−Ｎ−（３−ジメチルアミノ−プロピル）−ベンズアミド；
    ４−（９−シクロヘキシル−７，７−ジフルオロ−５−メチル−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−Ｎ−［１−（２，２−ジフルオロ−エチル）−ピペリジン−４−イル］−３−メトキシ−ベンズアミド；
    ４−（９−シクロヘキシル−７，７−ジフルオロ−５−メチル−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−Ｎ−［１−（２−ヒドロキシ−エチル）−ピペリジン−４−イル］−３−メトキシ−ベンズアミド；
    ４−（９−シクロヘキシル−７，７−ジフルオロ−５−メチル−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−Ｎ−（１−メタンスルホニル−ピペリジン−４−イル）−３−メトキシ−ベンズアミド；
    ４−［７，７−ジフルオロ−５−メチル−６−オキソ−９−（トランス−２−フェニル−シクロプロピル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ］−３−メトキシ−安息香酸；
    ４−［７，７−ジフルオロ−５−メチル−６−オキソ−９−（トランス−２−フェニル−シクロプロピル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ］−３−メトキシ−Ｎ−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−ベンズアミド；
    ４−［７，７−ジフルオロ−５−メチル−６−オキソ−９−（トランス−２−フェニル−シクロプロピル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ］−３−メトキシ−ベンズアミド；
    ４−［７，７−ジフルオロ−５−メチル−６−オキソ−９−（トランス−２−フェニル−シクロプロピル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ］−Ｎ−（３−ジメチルアミノ−プロピル）−３−メトキシ−ベンズアミド；
    ４−（７，７−ジクロロ−９−シクロペンチル−５−メチル−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−３−メトキシ−Ｎ−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−ベンズアミド；
    ４−（９−シクロペンチル−７，７−ジフルオロ−５−メチル−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−Ｎ−［シス−４−（４−シクロプロピルメチル−ピペラジン−１−イル）−シクロヘキシル］−３−メトキシ−ベンズアミド；および
    ４−（９−シクロペンチル−７，７−ジフルオロ−５−メチル−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−Ｎ−［トランス−４−（４−シクロプロピルメチル−ピペラジン−１−イル）−シクロヘキシル］−３−メトキシ−ベンズアミド。
  17. 式ＶＩＩ：
    Figure 2011527667
     の化合物であり、
    式中
    Ｒ１が水素、Ｃ１〜Ｃ５直鎖もしくは分鎖アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、−ＣＨ2）n−アリール、フェノキシエチル、メトキシベンジル、またはフェニルシクロプロピルであり；ならびに
    Ｒ２が水素、メチル、またはエチルである
    式ＶＩＩの化合物。
  18. 前記Ｒ１が、Ｃ１〜Ｃ５直鎖もしくは分鎖アルキル、−ＣＨ2）n−アリール、フェノキシエチル、またはメトキシベンジルである請求項１７に記載の化合物。
  19. 前記Ｒ１が、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキルまたはフェニルシクロプロピルである請求項１７に記載の化合物。
  20. 請求項１、１２もしくは１４に記載の化合物ならびに製薬上許容可能な賦形剤を含む組成物。
  21. 薬としての使用のための請求項１による化合物。
  22. 癌、特に乳癌、結腸癌、肺癌および前立腺癌などの固形腫瘍ならびに非ホジキンリンパ腫などの他の腫瘍学的疾患の治療薬としての使用のための請求項１による化合物。
  23. 本特許請求の範囲で実質的に前述の、新規化合物、プロセスおよび使用。
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