[go: up one dir, main page]

RS57232B1 - Jedinjenja koja imaju muskarinske receptore aktivnosti antagonista i beta2 adrenergik receptore aktivnosti agonista - Google Patents

Jedinjenja koja imaju muskarinske receptore aktivnosti antagonista i beta2 adrenergik receptore aktivnosti agonista

Info

Publication number
RS57232B1
RS57232B1 RS20180529A RSP20180529A RS57232B1 RS 57232 B1 RS57232 B1 RS 57232B1 RS 20180529 A RS20180529 A RS 20180529A RS P20180529 A RSP20180529 A RS P20180529A RS 57232 B1 RS57232 B1 RS 57232B1
Authority
RS
Serbia
Prior art keywords
methyl
hydroxy
amino
ethyl
phenyl
Prior art date
Application number
RS20180529A
Other languages
English (en)
Inventor
Fabio Rancati
Ian Linney
Original Assignee
Chiesi Farm Spa
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Chiesi Farm Spa filed Critical Chiesi Farm Spa
Publication of RS57232B1 publication Critical patent/RS57232B1/sr

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D453/00—Heterocyclic compounds containing quinuclidine or iso-quinuclidine ring systems, e.g. quinine alkaloids
    • C07D453/02—Heterocyclic compounds containing quinuclidine or iso-quinuclidine ring systems, e.g. quinine alkaloids containing not further condensed quinuclidine ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/439—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom the ring forming part of a bridged ring system, e.g. quinuclidine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/4709—Non-condensed quinolines and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/007—Pulmonary tract; Aromatherapy
    • A61K9/0073—Sprays or powders for inhalation; Aerolised or nebulised preparations generated by other means than thermal energy
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/10—Dispersions; Emulsions
    • A61K9/12—Aerosols; Foams
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61M—DEVICES FOR INTRODUCING MEDIA INTO, OR ONTO, THE BODY; DEVICES FOR TRANSDUCING BODY MEDIA OR FOR TAKING MEDIA FROM THE BODY; DEVICES FOR PRODUCING OR ENDING SLEEP OR STUPOR
    • A61M11/00—Sprayers or atomisers specially adapted for therapeutic purposes
    • A61M11/005—Sprayers or atomisers specially adapted for therapeutic purposes using ultrasonics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61M—DEVICES FOR INTRODUCING MEDIA INTO, OR ONTO, THE BODY; DEVICES FOR TRANSDUCING BODY MEDIA OR FOR TAKING MEDIA FROM THE BODY; DEVICES FOR PRODUCING OR ENDING SLEEP OR STUPOR
    • A61M15/00—Inhalators
    • A61M15/0028—Inhalators using prepacked dosages, one for each application, e.g. capsules to be perforated or broken-up
    • A61M15/003—Inhalators using prepacked dosages, one for each application, e.g. capsules to be perforated or broken-up using capsules, e.g. to be perforated or broken-up
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61M—DEVICES FOR INTRODUCING MEDIA INTO, OR ONTO, THE BODY; DEVICES FOR TRANSDUCING BODY MEDIA OR FOR TAKING MEDIA FROM THE BODY; DEVICES FOR PRODUCING OR ENDING SLEEP OR STUPOR
    • A61M15/00—Inhalators
    • A61M15/0028—Inhalators using prepacked dosages, one for each application, e.g. capsules to be perforated or broken-up
    • A61M15/0045—Inhalators using prepacked dosages, one for each application, e.g. capsules to be perforated or broken-up using multiple prepacked dosages on a same carrier, e.g. blisters
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61M—DEVICES FOR INTRODUCING MEDIA INTO, OR ONTO, THE BODY; DEVICES FOR TRANSDUCING BODY MEDIA OR FOR TAKING MEDIA FROM THE BODY; DEVICES FOR PRODUCING OR ENDING SLEEP OR STUPOR
    • A61M15/00—Inhalators
    • A61M15/0065—Inhalators with dosage or measuring devices
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61M—DEVICES FOR INTRODUCING MEDIA INTO, OR ONTO, THE BODY; DEVICES FOR TRANSDUCING BODY MEDIA OR FOR TAKING MEDIA FROM THE BODY; DEVICES FOR PRODUCING OR ENDING SLEEP OR STUPOR
    • A61M15/00—Inhalators
    • A61M15/009—Inhalators using medicine packages with incorporated spraying means, e.g. aerosol cans
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61M—DEVICES FOR INTRODUCING MEDIA INTO, OR ONTO, THE BODY; DEVICES FOR TRANSDUCING BODY MEDIA OR FOR TAKING MEDIA FROM THE BODY; DEVICES FOR PRODUCING OR ENDING SLEEP OR STUPOR
    • A61M16/00—Devices for influencing the respiratory system of patients by gas treatment, e.g. ventilators; Tracheal tubes
    • A61M16/10—Preparation of respiratory gases or vapours
    • A61M16/14—Preparation of respiratory gases or vapours by mixing different fluids, one of them being in a liquid phase
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61M—DEVICES FOR INTRODUCING MEDIA INTO, OR ONTO, THE BODY; DEVICES FOR TRANSDUCING BODY MEDIA OR FOR TAKING MEDIA FROM THE BODY; DEVICES FOR PRODUCING OR ENDING SLEEP OR STUPOR
    • A61M2202/00—Special media to be introduced, removed or treated
    • A61M2202/06—Solids
    • A61M2202/064—Powder
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/38—Nitrogen atoms

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Dispersion Chemistry (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Otolaryngology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Description

OPIS PRONALASKA
OBLAST PRONALASKA
[0001] Predmetni pronalazak se odnosi na jedinjenja aktivna i kao muskarinski receptor antagonisti i kao beta2 adrenergički receptor agonisti, na postupke za njihovo pripremanje, na kompozicije koje ih sadrže, na njihovu terapeutsku upotrebu i kombinacije sa drugim farmaceutski aktivnim sastojcima.
POZADINA PRONALASKA
[0002] Poremećaju pluća, kao što su astma i hronična obstruktivna bolest pluća (HOBP), najčešće su tretirana bronhodilatorima. Poznate klase bronhodilatora sastoje se od beta-2 adrenergik receptor agonista, kao što su salbutamol, feneterol, formoterol i salmeterol. Ova jedinjenja se uglavnom primenjuju inhalacijom.
[0003] Druge poznate klase bronhodilatora sastoje se od muskarinskih receptor antagonista (antiholinergik jedinjenja), kao što su ipratropijum i tiotropijum. Ova jedinjenja se takodje primenjuju inhalacijom.
[0004] Inhalirane formulacije beta-2 agonista i muskarinskih receptor antagonista su vredni agensi u lečenju astme i HOPB-a klase agenasa obezbedjuju simptomatično olakšanje zbog njihove sposobnosti da opuste disajne puteve. Podstaknuto istraživanjem sa kombinacijama dva agensa, zapaženi su bronhodilator efekti dodavanjem dve klase agenasa. 1975. godine pokazalo se da se mogu postići blagotvorni efekti kombinovanjem dva sastojka, kao što su fenoterol i ipratropijum bromid u jednom aerosolu. To je podstaklo razvoj osnovne doze kombinacije ipatrpijum bromide, prvenstveno sa fenetrolom (Berodual, uveden 1980. godine) a zatim sa salbutamolom (Combivent, uveden 1994. godine).
[0005] U poslednje vreme dostupnost oba, i muskarinskih antagonista produženog dejstva i beta-2 agonista produženog dejstva, podstakli su razvoj kombinacija ovih agenasa. Na primer, WO 00/69468 i US 2009/181935 otkrivaju kompozicije medikamenata (lekova) koji sadrže muskarinske receptor antagoniste, kao što je tiotropijum bromid, i beta-2 adrenergik receptor agoniste, kao što su formoterol fumarat ili salmeterol. WO 2005/115467 otkrilo je kombinaciju koja se sastoji od beta-2 agonista i jednog antagonista od M3 muskarinskih receptora koji je so od 3(R)-(2-hidroksi-2,2-ditien-2-ilacetoksi)-1-(3-fenoksipropil)-1-azoniabiciklo [2.2.2] oktana.
[0006] Alternativni pristup razvoju kombinacija za osnovnu dozu je identifikovanje molekula za kombinovanje aktivnosti i muskarinik antagonizma i beta-2 agonizma. Zapravo jedinjenja koja poseduju aktivnosti i adregenik receptor beta-2 agonista i muskarinskih receptor antagonista su veoma poželjni s obzirom da bi takva dvofunkcionalna jedinjenja obezbedila bronhodilaciju kroz dva nezavisna mehanizma akcije imajući jedan molekul farmakokinetka.
[0007] Ovakva vrsta jedinjenja je opisana u nekim aplikacijama pronalazaka, kao što su WO 2004/074246, WO 2004/074812, WO 2005/051946, WO 2006/023457, WO 2006/023460, WO 2010/123766, WO 2011/048409 i suočenom aplikacijom pronalaska PCT/EP2012/060795 jednako dobro kao u Adam D. Hughes i drugi, Bioorganska & Medicinska Hemija Pisma Vol.21, br.5, 1 Mart 2011.
[0008] Sada je pronadjeno da neki određeni karbomat derivati, osim posedovanja aktivnosti adrenergik receptor beta-2 agonista i muskarinik receptor antagonista, poseduju povišeni afinitet za M3 muskarinske receptore i dugotrajnu aktivnost bronhodilatacije.
REZIME PRONALASKA
[0009] Predmetni pronalazak se odnosi na jedinjenja aktivna istovremeno i kao muskarinski receptor antagonisti i kao beta-2 adrenergik receptor agonisti, na postupke za njihovu pripremu, na kompozicije koje ih sadrže, na terapeutsku primenu i kombinacije sa drugim farmaceutski aktivnim sastojcima među kojima su, na primer, oni koji se trenutno upotrebljavaju u lečenju poremećaja dusajnih puteva, među kojima su beta-2 agonisti, antimuskarinski agensi, inhibitori mitogen-aktivnog proteina kinaze (P38 MAP kinaza), inhibitori nuklearnog faktora kapa-B kinaze podstanica beta (IKK2) ,inhibitori humane neutrofilelastaze (HNE), inhibitori fosfodiesteraze 4 (PDE4), leukotrien modulatori, nesteroidni anti-inflamatorni agensi (NSAID-i), agensi protiv kašlja, regulatori sluzi, mukolitici, brisevi/mukokinetički modulatori, peptid mukolitici, antibiotici, inhibitori JAK-a, SIK inhibitori, inhibitori PI3Kdelta ili PI3Kgama, kortikosteroidi i M3-antagonisti/PDE4-inhibitori (MAPI).
DETALJNI OPIS PRONALASKA
[0010] Pronalazak je usmeren direktno na jedinjenja koja su nabrojana ispod i na farmaceutski prihvatljive soli ili solvate istih.
[0011] Kad god su osnovne amino ili kvartarne amonijum grupe prisutne u jedinjenjima pronalaska, fiziološki prihvatljivi anjoni, selektovani medju hlorid, bromid, jodid, trifluoroacetat, formijat, sulfat, fosfat, metan sulfatonat, nitrat, maleat, acetat, citrat, fumarat, tartrat, oksalat, sukcinat, benzoat, p-toluensulfonat, pamoat i naftal disulfonat može biti prisutan. Na sličan način, u prisustvu kiselih grupa kao što su COOH grupe, odgovarajuće fiziološke katjonske soli mogu biti prisutne takođe, na primer uključujući alkalin ili alkalin zemljanih metal jona.
[0012] Predmetni pronalazak takođe obezbeđuje farmaceutske kompozicije jedinjenja pronalaska sama ili u kombinaciji sa ili u dodatku smeši sa jednim ili više farmaceutski prihvatljivim nosiocima i/ili ekscipientima (pomoćnim sredstvima).
[0013] Predmetni takođe obezbeđuje upotrebu jedinjenja pronalaska za pripremu medikamenta (leka).
[0014] U daljem aspektu, pronalazak obezbeđuje jedinjenja pronalaska za upotrebu u prevenciji i/ili tretmanu bilo koje bronho-obstruktivne ili inflamatorne bolesti, naročito astme ili hroničnog bronhitisa ili hronične obstruktivne bolesti pluća (HOBP).
[0015] U daljem aspektu, pronalazak obezbeđuje upotrebu jedinjenja pronalaska za izradu medikamenta za prevenciju i/ili tretman bilo koje bronho-obstruktivne ili inflamatorne bolesti, naročito astme ili hroničnog bronhitisa ili hronične obstruktivne bolesti pluća (HOBP).
[0016] Predmetni takođe obezbeđuje farmaceutske kompozicije pogodne za primenu inhalacijom.
[0017] Inhalabilne pripreme uključuju inhalabilne prahove, koji sadrže propelan merenja aeorosola ili bez propelana inhalabilne formulacije.
[0018] Pronalazak je takođe usmeren na uređaj koji može biti inhalator jedne- ili više-doza suvog praha, inhalator merne doze i meki magleni inhalator koja sadrži jedinjenja pronalaska.
[0019] Pronalazak je takođe usmeren opremu koji sadrži farmaceutske kompozicije jedinjenja predmetnog pronalaska samog ili u kombinaciji sa ili u dodatku smeši sa jednom ili više farmaceutski prihvatljivih nosača i/ili pomoćnih sredstava i na uređaj koji može biti jedno- ili više-dozni inhalator suvog praha, inhalator merne doze i meki magleni inhalator koji sadrži jedinjenja predmetnog pronalaska.
[0020] U skladu sa određenim izvođenjima, Predmetni pronalazak obezbeđuje jedinjenja prikazana ispod, i farmaceutski prihvatljive soli ili solvate od njih:
[0021] Predmetni pronalazak takođe obezbeđuje farmaceutske kompozicije koje sadrže jedinjenja predmetnog pronalaska, ili kao takve ili kao farmaceutski prihvatljive soli, i jednog ili više farmaceutski prihvatljivih nosača i/ili pomoćnih sredstava.
[0022] Jedinjenja predmetnog pronalaska mogu biti primenjena kao samostalni aktivni agens ili u kombinaciji sa drugim farmaceutski aktivnim sastojcima uključujući one koji se trenutno upotrebljavaju u tretmanu respiratornih poremećaja, na primer beta2 agonisti, antimuskarinski agensi, inhibitori mitogen-aktiviranog proteina kinaza (P38 MAP kinaze), inhibitori nuklearnog faktora kappa-B kinaze podstanice beta (KK2), inhibitori humanog neutrofila elastaze (HNE), inhibitori fosfodiesteraze 4 (PDE4), leukotrien modulatori, bez-steroidni anti-inflamatorni agensi (NSAID-i), agensi protiv kašlja, regulatori sluzi, mikolitici, brisevi/mukokinetički modulatori, antibiotici, inhibitori JAK-a, SIK inhibitori, inhibitori PI3Kdelta ili PI3Kgama, kortikosteroidi i M3-antagonisti/PDE4-inhibitori (MAPI).
[0023] Predmetni pronalazak takođe obezbeđuje kombinacije jedinjenja predmetnog pronalaska, kao takve ili kao farmaceutski prihvatljive soli, sa β2-agonistom izabranim iz grupe koja se sastoji od karmoterola, GSK-642444, indakaterola, milveterola, arformoterola, arformoterol tartrata, formoterola, formoterol fumarata, salmeterola, salmeterol ksinofoata, salbutamola, albuterola, levalbuterola, terbutalina, indakaterola (QAB-149), AZD-3199, BI-1744-CL, LAS-100977, GSK159797, GSK59790, GSK642444, GSK678007, GSK96108, barmuterola, izoproterenola, prokaterola, klenbuterola, reproterola, fenoterola, bitolterola, brodksatelora i ASF-1020 i soli istih.
[0024] Predmetni pronalazak takođe obezbeđuje kombinacije jedinjenja prisutnog pronalaska, kao takve ili kao farmaceutski prihvatljivih soli, sa antimuskarinskim agensom izabranim iz grupe koja se sastoji od aklidinijuma, tiotropijuma, tiotropijum bromide (Spiriva®), ipratropijuma, ipratropijum bromida, trospijuma, glikopirolata, NVA237, LAS34273, GSK656398, GSK233705, GSK57319, LAS35201, QAT370 i soli oksitropijuma.
[0025] Predmetni pronalazak takođe obezbeđuje kombinacije jedinjenja predmetnog pronalaska, kao takve ili kao farmaceutski prihvatljive soli, sa PDE4 inhibitorima izabranim iz grupe koja se sastoji od AN-2728, AN-2898, CBS-3595, apremilasta, ELB-353, KF-66490, K-34, LAS-37779, IBFB-211913, AWD-12-281, cipamfilina, cilomilasta, roflumilasta, BAY19-8004 i SCH-351591, AN-6415, Indus-82010, TPI-PD3, ELB-353, CC-11050, GSK-256066, oglemilasta, OX-914, tetomilasta, MEM-1414 i RPL-554.
[0026] Predmetni pronalazak takođe obezbeđuje kombinacije jedinjenja predmetnog pronalaska, kao takve ili kao farmaceutski prihvatljive soli, sa inhibitorom P38 MAP kinaze izabranim iz grupe koja se sastoji od semapimoda, talmapimoda, pirfenidona, PH-797804, GSK-725, GSK856553, GSK681323, minokina i iospamidona i soli istih.
[0027] U poželjnom izvođenju, Predmetni pronalazak obezbeđuje kombinacije jedinjenja predmetnog pronalaska sa IKK2 inhibitorom.
[0028] Predmetni pronalazak takođe obezbeđuje kombinacije jedinjenja predmetnog pronalaska sa HNE inhibitorom izabranim iz grupe koja se sastoji od AAT, ADC-7828, aeriva, TAPI, AE-3763, KRP-109, AX-9657, POL-6014, AER-002, AGTC-0106, respriva, AZD-9668, zemaira, AAT IV, PGX-100, elafina, SPHD-400, prolastina C i inhaliranog prolastina.
[0029] Predmetni pronalazak takođe obezbeđuje kombinacije jedinjenja predmetnog pronalaska, kao takve ili kao farmaceutski prihvatljive soli, sa leukotrien modulatorom izabranim iz grupe koja se sastoji od montelukasta, zafirlukasta i pranlukasta.
[0030] Predmetni pronalazak takođe obezbeđuje kombinacije jedinjenja predmetnog pronalaska, kao takve ili kao farmaceutski prihvatljive soli, sa NSAID izabranim iz grupe koja se sastoji od ibuprofena i ketoprofena.
[0031] Predmetni pronalazak takodje obezbeđuje kombinacije jedinjenja predmetnog pronalaska, kao takve ili kao farmaceutski prihvatljive soli, sa agensom protiv kašlja, izabranim iz grupe koja se sastoji od kodeina i dekstramorfana.
[0032] Predmetni pronalazak takođe obezbeđuje kombinacije jedinjenja predmetnog pronalaska, kao takve ili kao farmaceutski prihvatljive soli, sa mukolitikom, izabranim iz grupe koja se sastoji od N acetil cisteina i fudosteina.
[0033] Predmetni pronalazak takođe obezbeđuje kombiacije jedinjenja predmetnog pronalaska, kao takve ili kao farmaceutski prihvatljive soli, sa bris/mukokinetičkim modulatorom, izabranim iz grupe koja se sastoji od ambroksola, hipertoničkog rastvora (na primer salina ili manitola) i surfaktanta.
[0034] Predmetni pronalazak takođe obezbeđuje kombinacije jedinjenja predmetnog pronalaska, kao takve ili kao farmaceutski prihvatljive soli, sa peptid mukolitikom, izabranim iz grupe koja se sastoji od rekombinovane (promenjene) humane deoksibonukleaze i (dornaze-alfa i rhDnaze) i helicidina.
[0035] Predmetni pronalazak takođe obezbeđuje kombinacije predmetnog pronalaska, kao takve ili kao farmaceutski prihvatljive soli, sa antibiotikom, izabranim iz grupe koja se sastoji od azitromicina, tobramicina i aztreonama.
[0036] Predmetni pronalazak takođe obezbeđuje kombinacije jedinjenja predmetnog pronalaska, kao takve ili kao farmaceutski prihvatljive soli, sa regulatorom sluzi izabranim iz grupe koja se sastoji od INS-37217, dikuafozola, sibenadeta, CS-003, talnetanta, DNK-333, MSI-1956 i gefitiniba.
[0037] Predmetni pronalazak takođe obezbeđuje kombinacije jedinjenja predmetnog pronalaska, kao takve ili kao farmaceutski prihvatljive soli, sa inhibitorom JAK-a, izabranim iz grupe koja se sastoji od CP-690550 i GLPG0634.
[0038] Predmetni pronalazak takođe obezbeđuje kombinacije jedinjenja predmetnog pronalaska, kao takve ili kao farmaceutski prihvatljive soli, sa SIK inhibitorom izabranim iz grupe koja se sastoji od R406, R343 i PRT062607.
[0039] Predmetni pronalazak takođe obezbeđuje kombinacije jedinenja predmetnog pronalaska sa kortikosteroidom izabranim iz grupe koja se sastoji od deksametazona, flutikazona, flutikazon furoata, flutikazon propionata, prednizolona, betametazona, budezonida, mometazona, mometazon furoata, triamcinolon acetonida, ciklesonida, TPI-11020, beklometazona, beklometazon dipropionata, prednizona, deflazakorta, hidrokortizona, QAE-397 i flunisolida.
[0040] Jedinjenja predmetnog pronalaska mogu biti pripremljena od lako dostupnih početnih materijala upotrebom sledećih opštih metoda i procedura ili upotrebom drugih informacija lako dostupnih stučnima u ovoj oblasti.
Iako određena istraživanja prisutnog pronalaska mogu biti prikazana ili opisana ovde u dokumentu, oni stručni u ovoj oblasti će prepoznati da sva istraživanja i aspekti prisutnog pronalaska se mogu pripremiti pomoću metoda opisanih u ovom dokumentu ili upotrebom dugih metoda, reagensa i početnih materijala poznatih stučnima u ovoj oblasti. To će takođe biti cenjeno gde su dati tipični ili poželjni uslovi procesa (na primer, temperature reakcije, vremena, odnos razmere reakcije, rastvori, pritisci, i tako dalje), ostali uslovi procesa mogu se takođe upotrebiti osim ako je drugačije navedeno. Dok optimalni uslovi reakcije mogu da se razlikuju u zavisnosti od određenih reaktanata ili rastvarača koji se upotrebljavaju, tako uslovi mogu biti lako određeni od strane stručnih u ovoj oblasti rutinski usavršenim procedurama.
[0041] Jedinjenja predmetnog pronalaska mogu biti pripremljena u skladu sa Primerima.
[0042] LCMS metode A, B, C i D upotrebljene za karakterizaciju jedinjenja prisutnog pronalaska opisane su u sledećim:
LCMS/HPLC metodama
Metod A (10cm_ESCI_FORMIC)
HPLC Podešavanje
[0043]
Rastvarači: Acetonitril (Far UV stepen) sa 0.1% (V/V) mravlje kiseline Voda (visoke čistoće preko PureLab opcione jedinice) sa 0.1% mravlje kiseline
Kolona: -Fenomeneks Luna 5µ C18 (2), 100 x 4.6mm. (Plus patrone zaklona)
Stopa protoka: - 2ml/min
Gradient: -A; Voda / formik B: MeCN/formic
Vreme A% B%
0.00 95 5
3.50 5 95
5.50 5 95
5.60 95 5
6.50 95 5
Tipične injekcije 2-7ul (koncentracija ~ 0.2 – 1mg/ml).
UV otkrivanje preko HP ili Vode DAD
Početni Opseg (nm) 210 Krajnji Opseg (nm) 400 Interval Opsega (nm) 4.0 Drugi uzorci talasa su ekstrahovani (izdvojeni) iz DAD podataka.
Opcionalna ELS detekcija upotrebom Polimer Labs-a ELS-1000.
MS detekcija: Mikromas ZQ, jedan kvadrapol LC-MS ili Kvadro Mikro LS-MS-MS.
Razdelnik protoka daje pribižno 300ul/min za specifičnu masu
Skeniranje opsega za MS Data(Podatak) (m/z)
Start (m/z) 100
Kraj (m/z) 650 ili 1500 kada je to potrebno
Sa ve / -ve prebacivanjem
Jonizacija je rutinska ESCI opcija koja daje oba i ESI i APCI podatak iz jednog pokretanja.
[0044] Tipičan ESI napona i temperature su:
Izvor 120-150C 3.5KV kapilarno 25V kupasti
[0045] Tipičan APCI napona i temperature su:
Izvor 140-160C 17uA korona (venac) 25V kupasti
Metod B (HPLC Uslovi - 15cm_Formik_Ascentis_HPLC_CH3CN) HPLC Podešavanje
[0046]
Rastvarači: - Acetonitril (Far UV stepen) sa 0.1% (V/V) mravlja kiselina
Voda (Visoke čištoće preko PureLab jedinice) sa 0.1% mravlje kiseline
Kolona: -Supelco, Ascentis® Expess C18 ili Hichrom Halo C18, 2.7µm C18, 150 x 4.6mm.
Stopa protoka: - 1ml/min
Gradient: - A: Voda / Formik B: MeCN/formik
Vreme A% B%
0.00 96 4
3.00 96 4
9.00 0 100
13.6 0 100
13.7 96 4
15 96 4
Tipične injekcije 0.2-10ul
Maksimum pritisak podešen na 400 bari.
Instrument: Agilent 1100. Binarna pumpa, Agilent Uzorak i Agilent DAD detektor
Detektor diodnog niza: (300nm, Protok 200nm; Reference 450nm, Protok 100nm)
Metod C (HPLC Uslovi – 10cm_Formik_ACE-AR_HPLC_CH3CN)
HPLC Podešavanje
[0047]
Rastvarači: -Acetonitril (Far UV stepen) sa 0.1% (V/V) mravlje kiseline
Voda (Visoke čistoće preko PureLab Ultra jedinice) sa 0.1% mravlje kiseline
Kolona: -Hichrom ACE 3 C18-AR mešanom režim kolonom 100x4.6mm
Protok: - 1ml/min
Gradient: - A: Voda / formic B: MeCN/formic
Vreme A% B%
0.00 98 2
3.00 98 2
12.00 0 100
15.4 0 100
15.5 98 2
17 98 2
Tipične injekcije 0.2-10µl
Maksimum pritiska podešen na 400 bari.
Instrument: Agilent 1100, Binarna pumpa, Agilent Uzorak i Agilent DAD detektor
Detektor diodnog nza: (300nm, Protok 200nm, Reference 450nm, Protok 100nm)
Metod D (HPLC Uslovi – 25cm_Acidic_Prodigy_HPLC)
HPLC Podešavanje
[0048]
Rastvarači: - Acetonitril (Far UV stepen) sa 0.1% mravlje kiseline
Voda (Visoke čistoće preko PureLab Opcione jedinice) sa 0.1% mravlje kiseline
Kolona: - Fenomineks Prodigy 5m ODS 3, 250 x 4.6mm.
Protok: - 1ml/min
Stepen: - A: Voda / formic B: MeCN/formic
Vreme A% B%
0.00 95.5 4.5
1.0 95.5 4.5
22 0 100
23 0 100
25 95.5 4.5
30 95.5 4.5
Tipične injekcije 2-7ul
Instrument; Agilent 1100, Binarna pumpa, Agilent Uzorak i Agilent DAD detektor
[0049] Predmetni pronalazak takođe obezbeđuje farmaceutske kompozicije jedinjenja predmetnog pronalaska u dodatku smeši sa jednim ili više farmaceutski prihvatljivim nosiocima, na primer onih opisanih u Remingtonovom Priručniku Farmaceutske Nauke, XVII Izdanje, Mack Pub, N.Y., USA.
[0050] Administracija (primena) jedinjenja prisutnog pronalaska može biti ostvarena prema potrebama pacijenta, na primer, oralno, nazalno, parenteralno (subkutano, intravenozno, intramuskularno, intrasternalno i infuzijom), inhalacijom, rektalno, vaginalno, topično , lokalno, trensdermalno, i okularnom administracijom (primenom).
[0051] Razni oblici solidnih oralnih doza mogu se upotrebiti administracijom (primenom) jedinjenja predmetnog pronalaska uključujući oblike kao što su tablete, gelkapsule, kapsule, kaplete, granule, pastille i rasutog praha. Jedinjenja predmetnog pronalaska mogu bti primenjena sama ili kombinovano sa različitim farmaceutski prihvatljivim nosiocima, razblaživačima (kao što su sakroza, manitol, laktoza, skrobovi) i poznata pomoćna sredstva, uključujući agense suspenzije, solubilazeri, puferinski agensi, omotači, dezintegranti, konzervansi, boje, arome, lubrikanti i slično. Vreme puštanja kapsula, tablet i gelova su takođe povoljni u primeni jedinjenja predmetnog pronalaska.
[0052] Razne tečne oralne doze mogu takođe biti upotrebljene u primeni jedinjenja predmetnog pronalaska, uključujući vodene i ne-vodene rastvore, emulzije, suspenzije, sirupe, i eliksire. Takvi oblici doze mogu takođe da sadrže odgovarajuće poznate inertne rastvarače kao što su voda i odgovarajuća poznata pomoćna sredstva kao što su prezervativi, agensi kvašenja, zaslađivači, arome, kao i agensi emulgaciije i/ili obustavljanja (izdvajanja) jedinjenja predmetnog pronalaska. Jedinjenja prisutnog pronalaska mogu biti ubrizgana, na primer, intravenozno, u obliku izotoničnog sterilnog rastvora.Takođe su moguće i druge pripreme.
[0053] Supozitorije za rektalnu primenu jedinjenja predmetnog pronalaska mogu biti pripremljene mešanjem jedinjenja sa odgovarajućim pomoćnim sredstvom kao što je kakao buter, salicilati i polietilen glikoli.
[0054] Formulacije za vaginalnu primenu mogu biti u obliku krema, gela, paste, pene, ili sadržaja formule u spreju, pored aktivnog sastojka, kao što su takođe poznati, odgovarajući nosioci (transporteri).
[0055] Za topičnu administraciju farmaceutske kompozicije mogu biti u obliku krema, masti, tečnih masti, losiona, emulzija, suspenzija, gelova, rastvora, pasti, prahova, sprejeva, i kapi pogodnih za administraciju na koži, oku, uhu ili nosu. Topična administracija može takođe obuhvatati i transdermalnu administraciju putem sredstava kao što su prenosivi dodirom flasteri.
[0056] Za tretman oboljenja respiratornog trakta, jedinjenja prema predmetnom pronalasku je poželjno administrirati inhalacijom.
[0057] Inhalabilne pripreme uključuju inhalabilne prahove, propelant-sadržive aerosoli ili propelant-slobodne inhalabilne formulacije
[0058] Za administraciju kao suvog praha, jedna- ili više-doza mogu se upotrebiti inhalatori poznati u struci. U tom slučaju prah može biti punjen u želatinu, plastici ili drugim kapsulama, patronama ili blister pakovanju ili u rezervoaru.
[0059] Rastvarač ili nosač (transporter), generalno nije toksičan ili hemijski inertan za jedinjenja predmetnog pronalaska. Na primer laktoza ili bilo koji drugi odgovarajući aditiv za poboljšanje respirabilne frakcije (razlomka) može biti dodat praškastim jedinjenjima predmetnog pronalaska.
[0060] Inhalacioni aerosoli sadrže propelan (eksplozivni) gas kao što hidrofluoroalkani mogu sadržati jedinjenja predmetnog pronalaska u rastvoru ili u obliku raspršivača. Formulacije zasnovane na propelanu mogu sadžati i druge sastojke kao što su su-rastvarači, stabilizatori i opcionalno druga pomoćna sredstva.
[0061] Propelan-slobodne inhalabilne formulacije koja sadrže jedinjenja predmetnog pronalaska mogu biti u obliku rastvora ili vodene suspenzije, alkoholnog ili hidroalkoholnog medijuma (posrednika) i mogu biti isporučena mlaznim ili ultrazvučnim raspršivačima poznatim stručnima u ovoj oblasti ili putem raspršivačima meke-magle kao što je Reprimat®.
[0062] Jedinjenja predmetnog pronalaska mogu biti primenjene kao jedinstveni aktivni agensi ili u kombinaciji sa drugim farmaceutski aktivnim sastojcima uključujući one koji se trenutno upotrebljavaju u lečenju disajnih oboljenja, među kojima su beta2-agonisti, antimuskarinski agensi, inhibitori mitogen-aktivnog proteina kinaze (P38 MAP kinaze), inhibitori nuklearnog faktora kappa-B kinaze podjedinice beta (IKK2), inhibitori humanog neutrofila elastaze (HNE), inhibitori fosfodiesteraze 4 (PDE4), leukotrien modulatori, ne-steroidni anti-inflamatorni agensi (NSAID-i), agensi protiv kašlja, regulatori sluzi, mukolitici, bris/mukokinetički modulatori, peptid mukolitici, antibiotic, inhibitori JAK-a, SIK inhibitori, inhibitori PI3Kdelta ili PI3Kgama, kortikosterodi i M3-antagonisti/PDE4-inhibitori (MAPI).
[0063] Doze jedinjenja predmetnog pronalaska zavise od nekoliko faktora, uključujući i određene bolesti koje treba tretirati, ozbiljnosti simptoma, put administracije, frenkventosti intervala doze, upotrebe određenog jedinjenja, efikasnosti, toksikološkog profila i farmakokinetičkog profila jedinjenja.
[0064] Povoljno, jedinjenja predmetnog pronalaska mogu biti administrisana (primenjena) na primer, dozom koja sadrži između 0.001 i 1000 mg/po danu, poželjno između 0.1 i 500 mg/po danu.
[0065] Kada su jedinjenja predmetnog pronalaska administrisana (primenjena) putem inhalacije, ona se poželjno daju u dozi koja sadrži između 0.001 i 500 mg/na dan, poželjno između 0.1 i 200 mg/na dan.
[0066] Jedinjenja predmetnog pronalaska mogu biti primenjena za prevenciju i/ili tretman bronho-obstruktivnih ili inflamatornih oboljenja, kao što su astma, hronični bronchitis, hronična obstruktivna bolest pluća (HOBP), bronhijalna hiperreaktivnost, kašalj, enfizema ili rhinitis; urologičnog oboljenja kao što su urinarne inkontinencije, polakjurija, cistospazam, hronični cistitis i hiperaktivna bešika (OAB), gastointestalni poremećaji kao što su sindrom creva, spastik kolitis, divertikulitis, peptički ulkus, gastrointestalne pokretljivosti ili gastrične kisela sekrecija; suva usta, midriasis, tahikardija; oftalmološke intervencije kardiovaskularnih poremećaja kao što je vagali indukovana sinusna bradikardija.
[0067] Predmetni pronalazak biće dalje opisan preko sledećih primera.
[0068] Posredna jedinjenja za sintezu konačnog jedinjenja predmetnog pronalaska dobijena su kroz pripreme opisane ispod.
Priprema (R)-5-(2-amino-1-hidroksietil)-8-hidroksikuinolin-2(1H)-jedan hlorovodonik
[0069]
Korak 1; 8-(Benziloksi)-5-(2-bromoacetil)kvinolin-2(1H)-jedan
[0070]
[0071] Suspenzija 5-acetil-8-(benziloksi)kvinolin-2(1H)-jedan (19.4 g, 66.4 mmol) u anhidroznom THF-u (240 ml) i anhidrozni metanol (165 ml) dodato je rastvoru tetra-n-butilamonijum tribromida (Bu4NBr3) (54.5 g, 113.0 mmol) u anhidroznom THF-u (130 ml) kap po kap preko 1 i po čas. Rezultirajući rastvor meša se preko noći na RT-u preko noći pre koncetrisanja pod smanjenim pritiskom bez zagrevanja. Talog se ponovo rastvara u metanolu (200ml). Zasićeni vodena amonijum hlorid rastvor (390 ml) dodaje se pri hlađenju ledom. Rezultirajuća suspenzija se filtrira i rastvor se ispere vodom i suši vazduhom pod vakumom. Rastvor se suspednuje u DCM-u i metanolu (1:1 v/v, 100ml) 90 minuta. Rastvor se skupi filtriranjem, ispere sa DCM-om i suši vazduhom za dobijanje naslovljenog jedinjenja (18.0 g, 73%).<1>HNMR(400 MHz, DMSO-d6): δ 11.07 (s, 1 H); 8.51 (d, J = 10.0 Hz, 1H); 7.94-7.83 (m, 1 H); 7.60 (d, J = 7.5 Hz, 2 H); 7.44-7.27 (m, 4 H); 6.79-6.65 (m, 1 H); 5.53-5.39 (s, 2 H); 4.93 (s, 2H)
Korak 2; (R)-8-(Benziloksi)-5-(2-bromo-1-hidroksietil)kvinolin-2(1H)-on
[0072]
[0073] 8-(Benziloksi)-5-(2-bromoacetil)kvinolin-2(1H)-jedan (26.0 d, 69.9 mmol) i (R)-3,3-difenil-1-metiltetrahidro-3H-pirolo[1,2-c][1,3,2]oksazaborol (21.3 g, 76.8 mmol) azeotropiran je sa toluenom (x 3) pa suspendovan u anhidroznom THF-u (400ml) pod atmosferom nitrogena. Suspenzija se hladi na -20 ̊C (spoljašnje temperature) i boran dimetril sulfid (BH3-Me2S) kompleks rastvora (45.4ml, 90.8 mmol, 2.0 M rastvora u THF-u) se dodaje špric pumpom preko 3 sata. Posle kompletnog dodatka reakciona smeša se meša jedan sat pre kaljenja sa metanolom (25 ml). Reakcija se zagreva za RT preko 20 minuta. Smeša se koncentruje pod redukovanim (smanjenim) pritiskom i talog se suspenduje u vodenoj hlorovodoničnoj kiselini (500ml, 1 M rastvora) i meša na –u, 18 časova. Posle tog vremena supstanca se filtrira i ispira vodom (3 x 100ml). Supstanca se delimičo rastvara u etil acetatu i refluksuje 2 časa. Preostala supstanca se ukloni vrućim filtriranjem i ostavi se da ispari da bi se dobilo naslovljeno jedinjenje. Supstanca prikupljena iz vrućeg etil acetata se ponovo delimično rastvara u etil acetatu i refluksuje 2 časa a onda filtrira za dobijanje filtrata koji sadrži čist proizvod. Ovi postupci se ponavljaju četiri puta. Kombinovana supstanca se rekristalizuje iz etil acetata i petroleja za dobijanje naslovljenog jedinjenja (20.0 g, 76%).
<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10.68 (s, 1 H); 8.19 (d, J = 9.9 Hz, 1 H); 7.58 (d, J = 7.5 Hz, 2 H); 7.41-7.36 (m, 2 H); 7.34-7.29 (m, 1 H); 7.23-7.19 (m, 2 H); 6.57 (d, J = 9.8 Hz, 1 H); 5.94 (d, J = 4.7 Hz, 1 H); 5.31 (s, 2 H); 5.25-5.19 (m, 1 H); 3.71-3.58 (m, 2 H).
Korak 3; (R)-8-(Benziloksi)-5-(2-bromo-1-((tert-butildimetilsilil)oksi)etil)kvinolin-2(1 H)-jedan
[0074]
[0075] 2,6-Lutidin (6.9 ml, 59.5 mmol) se dodaje rastvoru rastvoru za (R)-8-(benzioksi)-5-(2-bromo-1-hidroksietil)kvinolin-2(1 H)-jedan (10.1 d, 27.0 mmol) u DCM-u (100 ml) na 0 ̊C. Reakciona smeša se meša 5 minuta a onda se tert-butilmetilsilil trifluorometansulfonat (tBuMe2SiOtf) (13.0 ml, 56.8 mmol) dodaje kap po kap preko 15 minuta. Smeša se meša na 0 ̊C, 30 minuta, praćeno na RT-u preko noći. Posle ovog vremena reakcija se kali zasićenim vodenim rastvorom sode bikarbone i ekstrahuje sa DCM-om (x 3). Kombinovani organski ekstrakti se suše (magnezijum sulfatom), filtriraju i koncentruju pod smanjenim pritiskom. Izo-heksan (500 ml) se dodaje za sirovi material i rezultirajuća supstanca se prikupi filtriranjem. Supstanca se rekristalizuje iz etil acetata i petroleja (40 : 60) za dobijanje naslovljenog jedinjenja (11.3 g, 85%).
<1>H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 9.19 (s, 1 H); 8.23 (dd, J = 9.9, 4.4 Hz, 1 H); 7.43 (d, J = 4.6 Hz, 5 H); 7.17 (dd, J = 8.3, 4.5 Hz, 1 H); 7.03 (dd, J = 8.2, 4.4 Hz, 1 H); 6.71 (dd, J = 9.9, 3.7 Hz, 1 H); 5.18 (d, J = 4.5 Hz, 3 H); 3.63-3.56 (m, 1 H); 3.49 (dd, J = 10.4, 4.8 Hz, 1 H); 0.88 (t, J = 4.4 Hz, 9 H); 0.14 (d, J = 4.4 Hz, 3 H); -0.11 (d, J = 4.4 Hz, 3 H).
Korak 4; (R)-5-(2-Azido-1-((tert-butildimetilsilil)oksi)etil)-8-(benziloksi)kvinolin-2(1H)-jedan
[0076]
[0077] (R)-8-(Benziloksi)-5-(2-bromo-1-((tert-butildimetilsilil)oksi)etil)-kvinolin-2(1H)-jedan (10.0 g, 20.5 mmol) se rastvori u dimetil formamidu (180 ml) i vodi (20 ml). Natrijum jodid (3.39 g, 22.6 mmol) i natrijum azid (1.47 g, 22.6 mmol) dodaju se postepeno jedno za drugim. Reakciona smeša se meša na RT-u dok je cela supstanca u rastvoru. Rastvor se greje na 80 ̊C, 40 časova a onda hladi na RT-u i razblažuje sa etil acetatom (300 ml). Smeša se ispira vodom, slanom vodom i organskim ekstraktom se suši (magnezijum sulfatom), filtrira i koncentriše pod smanjenim pritiskom. Sirovi ostatak se drobi sa izo-heksanom za dobijanje željenjog jedinjenja (8.16 g, 88%). Upotrebljava se bez daljeg prečišćavanja u sledećem koraku.
<1>H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 9.19 (s, 1 H), 8.18 (d, J = 9.9 Hz, 1 H), 7.45-7.36 (m, 4 H), 7.20 (d, J = 8.3 Hz, 1 H), 7.04 (d, J = 8.3 Hz, 1 H), 6.70 (dd, J = 9.9, 2.2 Hz, 1 H), 5.19-5.13 (m, 3 H), 3.48 (dd, J = 12.7, 8.1 Hz, 1 H), 3.26 (dd, J = 12.7, 3.8 Hz, 1 H), 0.89 (s, 9 H), 0.14 (s, 3 H), -0.11 (s, 3 H).
Korak 5; (R)-5-(2-Amino-1-hidroksietil)-8-hidroksikvinolin-2(1 H)-jedan hlorovodonik
[0078]
[0079] Rastvor (R)-5-(2-azido-1-((tert-butildimetilsilil)oksi)etil)-8-(benziloksi)kvinolin-2(1 H)-jedan (4.50 g, 10.0 mmol) u etanolu (50 ml) se dodaje sa 10% paladijuma na ćumuru (4.50 g) praćeno 1-metil-1,4-cikloheksadin (11.o ml, 97.9 mmol). Reakcija se zagreva na 60 ̊C i meša na 60 ̊C, 2 časa. Reakcionoj smeši se omogućava hlađenjei i filtriranje kroz blok celita. Filter-kolač se ispira dodatno etanolom i filtrat isparava pod smanjenim pritiskom. Talog isparava iz izo-propanola (2 x) i rastvara se u izo-propanolu (30 ml). HCl-dioksan (4M, 50 ml, 200 mmol) se dodaje i reakciona smeša se meša na RT-u 18 časova. Rezultirajuća smeša se filtrira, filter-kolač se ispira i čvrsta supstanca se suši pod vakumom u prisustvu P2O5za dobijanje naslovljenog jedinjenja (1.65 g, 62%).
<1>H NMR (400 MHz, MeOD): δ 7.71 (d, J = 9.8 Hz, 1 H), 6.57 (d, J = 8.2 Hz, 1 H), 6.31 (d, J = 8.2 Hz, 1 H), 6.02 (dd, J = 9.8, 6.5 Hz, 1 H), 4.58 (dd, J = 9.6, 3.5 Hz, 1 H), 2.47-2.31 (m, 2 H).
Sinteze jedinjenja od 1 do 17
[0080]
Ċ
Primer 1
2-(4-((((R)-2-Hidroksi-2-(8-hidroksi-2-okso-1,2-dihidrokvinolin-5-il)etil)amino)metIl)-2-metilfenoksi)etil 4-((3-((S)-fenil(((R)-kvinuklidin-3-iloksi)karbonil)amino)metIl)fenoksi)metIl)benzoat (Jedinjenje 1)
[0081]
Korak 1; N-((3-hidroksifenil)(fenil)metIl)formamid
[0082]
[0083] 3-Hidroksibenzofenon (25 g, 126.1 mmol) u formamidu (130 ml, 3.3 mmol) se zagreva na 180 ̊C, 18 časova. Dozvoljava se da se reakcija ohladi neznatno a onda se puni led-hladna voda i meša se 30 minuta, filtrira i ispere vodom. Čvrsta supstanca se meša u vodi (60 ml) i etanolu (60 ml) i zagreva na 50 ̊C, 1 čas, a onda se ohladi. Supstanca se filtrira i i ispere vodom za davanje naslovljenog jedinjenja kao braon supstance (33.94 g, 118%).<1>H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 7.39-7.28 (m, 5 H); 7.21-7.13 (m, 1 H); 6.79 (d, J = 7.78 Hz, 1 H); 6.73-6.68 (m, 2 H); 5.45 (s, 1 H).
Korak 2; 3-(Amino(fenil)metil)fenol hlorovodonik
[0084]
[0085] Metanol (125 ml) se ohladi na 0 ̊C i acetil hlorid (17.8 ml) se dodaje kap po kap za dobijanje 2M rastvora metanolik hidrogen hlorida. N-((3-hidroksifenil)(fenil)metil)formamid se meša na 40 ̊C, 1 i po čas sa 2M metanolik hidrogen hloridom. Rastvor se uklanja pod smanjenim pritiskom i talog se ponovo rastvara u metanolu i rastvor se uklanja pod smanjenim pritiskom. Postupak se ponavlja tri puta za davanje naslovljenog jedinjenja kao braon supstance (29.09 g, 97.9%).
<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.76 (s, 1 H); 9.07 (s, 3 H); 7.59-7.53 (m, 2 H); 7.51-7.37 (m, 3 H); 7.26 (t, J = 7.89 Hz, 1 H); 6.99 (d, J = 7.75 Hz, 1 H); 6.90 (t, J = 1.97 Hz, 1 H); 6.81 (dd, J = 8.10, 2.32 Hz, 1 H); 5.58 (d, J = 5.82 Hz, 1 H).
Korak 3; tert-Butil ((3-hidroksifenil)(fenil)metil)karbamat
[0086]
[0087] 3-(Amino(fenil)metil)fenol hlorovodonik (29.09 g, 123.4 mmol) u dihlorometanu (450 ml) se ohladi na 0 ̊C i diizopropiletilamin (65.9 ml, 370.2 mmol) i di-tert-butil dikarbonat (59.2 g, 271.5 mmol) se dodaju polako. Reakcija se meša na 0 ̊C ,2 časa a onda zagreva na RT-u preko 16 časova. Rastvor se uklanja i jedinjenje pročišćava kroz silikatni čep eluiranjem sa 0-20% etil acetatom u izo-heksanu za davanje crnog ulja. Ovoj smeši u metanolu (300 ml) se dodaje kalijum karbonat (51 g, 370.2 mmol) i meša na RT-u, 16 časova. Suspenzija se filtrira i filtrat isparava pod sniženim pritiskom i talog se ponovo rastvara u etil acetatu (370 ml). Silikat (73 g) se dodaje i suspenzija se meša 30 minuta, filtrira i filter-kolač se ispira potom etil acetatom. Filtrat isparava do suvoće. Taman supstanca taloga se ponovo rastvara u etil acetatu (200 ml) gde je dodat ćumur i suspenzija se zagreva pod refluksom 1 čas. Suspenzija se filtrira kroz celit i rastvor se uklanja pod smanjenim pritiskom. Tamna supstanca se ponovo rastvara u dihlorometanu i dodaje se izo-heksan, zatim rastvor ispari (ponavlja se 3 puta) za davanje naslovljenog jedinjenja kao žute supstance (34.81 g, 92%).
<1>H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.36-7.16 (m, 6H); 6.80 (d, J = 7.79 Hz, 1 H); 6.74-6.69 (m, 2 H); 5.83 (s, 1 H); 5.15 (s, 1 H); 1.53-1.30 (s, 9 H).
Korak 4; (S)-tert-Butil ((3-hidroksifenil)(fenil)metil)karbamat
[0088]
[0089] Racemska smeša iz koraka 3 pročišćena je SFC-om upotrebom CHIRALPAK® AD 20 mM 250 x 110 mm kolone upotrebom n-heptan / 2-propanol / dietilamina (60 / 40 / 0.1) kao eluanta sa brzinom protoka od 570 ml/ u minuti na 25 ̊C. Iz 54.1 g sirovog materijala se dobija (S)-tert-butil ((3-hidroksifenil) (fenil)metil)karbamat (Rt = 8.5-8.6 min, 23.9 g,99.2 ee).
Korak 5; (S)-Metil 4-((3-(((tert-butoksikarbonil)amino) (fenil)metil)fenoksi)metil)benzoat
[0090]
[0091] Smeša (S)- tert-butil ((3-hidroksifenil)(fenil)metil)karbamat (3.20 g, 10.7 mmol), metil 4-(bromometil)benzoat (2.70 g, 11.8 mmol) i kalijum karbonat (2.20 g, 16.1 mmol) u acetonitrilu (54 ml) se meša na RT-u, 16 časova. Reakciona smeša se koncentriše pod smanjenim pritiskom i talog se izdvaja između etil acetata i vode. U fazi razblaženoj vodom odstranjuju se dalje etil acetat i kombinovani organski ekstrakt,i u kombinaciji, suši se andrihidroznim magnezijum sulfatom, filtrira i rastvor isparava pod smanjenim pritiskom. Talog se re-kristalizuje iz etil acetata i izo-heksana za dobijanje naslovljenog jedinjenja kao bele supstance (3.25 g, 68%).
<1>H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.04 (d, J = 8.2 Hz, 2 H); 7.46 (d, J = 8.2 Hz, 2 H); 7.34-7.20 (m, 6 H); 6.90-6.81 (m, 3 H); 5.87 (s, 1 H); 5.13 (s, 1 H); 5.07 (s, 2 H); 3.92 (s, 3 H); 1.44 (s, 9 H).
Korak 6; (S)-Metil 4-((3-(amino(fenil)metil)fenoksi)metil)benzoat hlorovodonik
[0092]
[0093] Rastvor metil 4-((3-(((tert-butoksikerbonil)amino) (fenil)metil)fenoksi)metil)benzoat (3.21 g, 7.20 mmol) u metanolu (36 ml) se dodaje sa hydrogen hloridom u dioksan (4 M, 9.0 ml, 36 mmol). Reakcija smeše se meša na RT 16 časova. Rastvor se uklanja pod smanjenim pritiskom za dobijanje naslovljenog jedinjenja (2.65 g,˃ 95%).
<1>H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 9.21 (s, 2 H); 8.03 (d, J = 8.1 Hz, 2H); 7.64 (d, J = 8.1 Hz, 2 H); 7.59 (d, J = 7.6 Hz, 2 H); 7.49-7.34 (m, 5 H); 7.17 (d, J = 7.7 Hz, 1 H); 7.06 (dd, J = 8.3, 2.4 Hz, 1 H); 5.64 (s, 1 H); 5.28 (s, 2 H); 3.91 (s, 3 H).
Korak 7; Metil 4-((3-((S)-fenil((((R)-kvinuklidin-3-iloksi)karbonil)amino)metil)fenoksi) metil)benzoat
[0095] Uz mešanje rastvora (S)-metil 4-((3-(amino(fenil)metil)fenoksi)metil)benzoat hlorovodonika (12.0 g, 31.3 mmol) u piridinu (100 ml) na 0 ̊C dodaje se, na način deo po deo , (R)-kvinuklidin-3-il karbonohloridat (8.50 g, 37.5 mmol). Reakcija se meša na 0 ̊C 1 čas i onda se zagreva na RT 16 časova. Voda se dodaje reakcionoj smeši i ekstrahuje sa etil acetatom (x 3). Kombinovani ekstrakti se isperu slanom vodom, suše (natrijum sulfatom), filtriraju i rastvor isparava pod smanjenim pritiskom. Sirovi material se pročišćava hromatografijom na KP-NH Biotage punjenjem elutiranja sa 0-20% metanola u etil acetatu za dobijanje naslovljenog jedinjenja (10.3 g, 66%).
Korak 8; 4-((3-((S)-Fenil((((R)-kvinuklidin-3-iloksi)karbonil)amino)metil)fenoksi)metil)benzoinska
Kiselina
[0096]
[0097] Mešanjem se rastvoru metil 4-((3-((S)-fenil((((R)-kvinuklidin-3 iloksi)karbonil)amino) metil)fenoksi)metil)benzoat (2.27 g, 4.50 mmol) u THF-u (23 ml) , dodaje vodeni rastvor litijum hlorida (2.0 M, 9.0 ml, 18.0 mmol). Smeša se meša na RT-u 16 časova. Ph reakcione smeše se koriguje do 6 dodavanjem 4M vodene hlorovodonične kiseline. Smeša se onda ekstrahuje sa 10% metanolik etil acetata (x 2) i kombinovani organski ekstrakti isparavaju pod smanjenim pritiskom. Talog se potom potapa u etanolu i ponovo-isparava pod smanjenim pritiskom za dobijanje naslovljenog jedinjenja kao bledo žute supstance (1.85 g, 84%).
<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.41 (d, J = 9.4 Hz, 1 H); 7.99 (d, J = 7.9 Hz, 2 H); 7.58 (d, J = 8.0 Hz, 2 H); 7.42-7.26 (m, 6 H); 7.09 (s, 1 H); 7.02-6.01 (m, 2 H); 5.87 (d, J = 9 Hz, 1 H); 5.21 (s, 2 H); 4.76 (s, 1 H); 3.98-2.72 (m, 6 H); 2.12-1.54 (m, 5 H).
Korak 9; 4-(2-Hidroksietoksi)-3-metilbenzaldehid
[0098]
[0099] Mešanjem rastvora 4-hidroksi-3-metil-benzaldehid (0.545 g, 4.00 mmol) u DMF-u (10 ml) se dodaje kalijum karbonat (1.10 g, 7.97 mmol). Reakciona smeša se meša na RT-u 5 minuta i onda se dodaje rastvor etilen karbonata (0.705 g, 8.00 mmol) u DMF-u (2 ml). Rezultirajuća smeša se zagreva na 80 ̊C, 90 časova. Reakciona smeša se ohladi i razredi sa etil acetatom i vodom. Organska faza se uklanja, ispere se slanom vodom (x 2), suši (magnezijum sulfat), filtrira i rastvor isparava pod smanjenim pritiskom za dobijanje naslovljenog jedinjenja (o.677 g, 94%).
<1>H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 9.87 (s, 1 H); 7.72-7.70 (m, 2 H); 6.95-6.93 (m, 1 H); 4.20-4.18 (m, 2 H); 4.04-4.03 (m, 2 H); 2.29 (s, 3 H); 1.98 (s, 1 H).
Korak 10; 2-(4-Formil-2-metilfenoksi)etil 4 ((3-((S)-fenil(((R)-kvinuklidin-3-iloksi)karbonil)amino)metil)fenoksi)metil)benzoat
[0100]
[0101] Mešanjem rastvora 4-((3-((S)-fenil((((R)-kvinuklidin-3-iloksi)karbonil)amino)metil)fenoksi)metil)benzoinska kiselina (0.778 g, 1.49 mmol) u DMF-u (6 ml) se dodaje sa di-izo-propiletilamin (0.649 ml, 1.79 mmol) i HATU (0.679 g, 1.79 mmol) i smeša se meša na RT-u, 20 minuta. Rezultirajući rastvor se dodaje rastvoru 4-(2-hidroksietoksi)-3-metilbenzaldehid (0.670 g, 3.72 mmol) u DMF-u (2 ml). Smeša se meša na RT-u, 18 čassova. Smeša se razblaži sa etil acetatom ispere sa 10% vodenog kalijum karbonata, slanom vodom (x 2), suši (magnezijum fosfatom), filtrira i rastvor isparava pod smanjenim pritiskom. Talog se puni na SCX-2 patronu i elutira sa acetonitrilom (4 kolone volumena) i onda sa 10% trietilamin/acetonitrila ( 4 kolone volumena).
[0102] 10% trietilamin/acetonitril razlomke analizirane TLC-om i proizvoda koji sadrže kombinovane razlomke i isparava pod smanjenim pritiskom. Materijal je upotrebljen direktno u sledećem koraku daljeg pročišćavanja.
Korak 11; 2-(4-((((R)-2-Hidroksi-2-(8-hidroksi-2-okso-1,2-dihidrokvinolin-5-il)etil)amino)metil)-2-metilfenoksi)etil 4-((3-((S)-fenil((((R)-kvinuklidin-3-iloksi)karbonil)amino)metil)fenoksi)metil)-benzoat (Jedinjenje 1)
[0103] Suspenzija (R)-5-(2-amino-1-hidroksietil)-8-hidroksikvinolin-2(1 H)-jedan hlorovodonik (0.211 g, 0.83 mmol) se dodaje u metanol (6 ml) sa trietilaminom (0.229 ml, 1.65 mmol). Smeša se meša 10 minuta i onda se rastvor 2-(4-formil-2-metilfenoksi)etil 4-((3-((S)-fenil((((R)-kvinuklidin-3-iloksi)karbonil)amino)metil)fenoksi)metil)-benzoat (0.445 g, 0.69 mmol) dodaje se u metanol (2 ml). Smeša se meša na RT-u jedan čas. Dodaje se natrijum triacetoksiborohibrid (0.292 g, 1.38 mmol) praćen sirćetnom kiselinom (0.188 ml, 3.28 mmol) i reakcija se nastavlja još 18 časova. Reakcija smeše se gasi vodom i isparava pod smanjenim pritiskom. Reziduum (talog) se utapa u izobutanol i ispira vodom. Organska faza isparava pod smanjenim pritiskom i sirovi material se pročišćava povratnom fazom pripremnim HPLC-om za dobijanje naslovljenog jedinjenja ((0.065 g, 11%).
<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.29-8.20 (m, 2 H); 8.10 (d, J = 9.9 Hz, 1 H); 7.97 (d, J = 8.0 Hz, 2 H); 7.57 (d, J = 8.0 Hz, 2 H); 7.32-7.18 (m, 6 H); 7.17-7.01 (m, 4 H); 6.98-6.85 (m, 4 H); 6.47 (d, J = 9.9 Hz, 1 H); 5.81 (s, 1 H); 5.17 (s, 2 H); 5.09 (dd, J = 7.9, 4.7 Hz, 1 H); 4.60 (d, J = 16.8 Hz, 3 H); 4.31 (d, J = 5.0 Hz, 2 H); 3.71 (s, 2 H); 3.12 (m, 1 H); 2.81-2.52 (m, 6 H); 2.09 (s, 4 H); 1.92 (s, 1 H); 1.69-1.26 (m, 4 H).
[0104] Sledeća jedinjenja su pripremljena na isti način vezivanja rekvizita generisanog alkohola u Koraku 9 sa kiselinom iz Koraka 8 i upotrebom proizvoda u narednim koracima.
[0105] Alternativna metoda za pripremanje rekvizita alkohola označenog sintezom 3-hloro-4-(2-hidroksi)-5-metoksibenzaldehid.
Pripremanje 3-hloro-4-(2-hidroksietoksi)-5-metoksibenzaldehid
[0106]
[0107] Suspenziji natrijum hlorida (60% disperzije u mineralnom ulju, 0.24 g, 6.00 mmol) u DMF-u (8 ml) se dodaje rastvor 5-hlorovanilina (0.746 g, 4.00 mmol) u DMF-u (2 ml). Reakciona smeša se meša na RT-u, 20 minuta i dodaje se 2-bromoetanola (0.42 ml, 5.93 mmol). Reakciona smeša se greje na 50 ̊C, 90 časova. Reakciona smeša se razređuje sa etil acetatom i ispira vodom, slanom vodom (x2), suši (magnezijum sulfatom), filtrira i rastvor isparava pod smanjenim pritiskom. Reziduum se prečišćava blic kolonom hromatografije eluirane sa 0-50% etil acetata u izo-heksanu za dobijanje naslovljenog jedinjenja (0.413 g, 48%).
<1>H NMR (400 MHz, CDCl3): 89.87 (s, 1 H); 7.53 (d, J = 1.6Hz, 1 H); 7.38 (d, J = 1.6 Hz, 1 H); 4.29-4.27 (m, 2 H); 3.96 (s, 3 H); 3.90-3.85 (m, 2 H); 2.77 (t, d, J = 6.4 Hz, 1 H).
[0108] Sledeća jedinjenja su pripremljena na isti način vezivanja rekvizita generisanog alkohola u Koraku 9 sa kiselinom iz Koraka 8 i upotrebom proizvoda u narednim koracima.
Sinteze jedinjenja od 18 do 21
[0109]
Primer 2
4-(2-(((R)-2-Hidroksi-2-(8-hidroksi-2-okso-1,2-dihidrokvinolin-5-il)etil)amino)etil)benzil 3-((3-((S)-fenil((((R)-kvinuklidin-3-iloksi)-karbonil)amino)metil)fenoksi)metil)benzoat (Jedinjenje 18)
Korak 1; Metil 4-(2-metoksivinil)benzoat
[0111]
[0112] Led-ohlađenoj suspenziji (metoksimetril)trifeilfosfonijum hlorida (6.48 g, 20.0 mmol) u THF-u (40 ml) dodaje se u porcijama natrijum hidrid (60% disperzije u mineralnom ulju, 0.88 g, 22.0 mmol). Reakciona smeša se meša na toj temperaturi 10 minuta, potom 50 minuta na RT-u. Dodaje se rastvor metil 4-formil benzoata (1.16 g, 10.0 mmol) u THF-u (1o ml) i smeša se meša na RT-u, 18 časova. Reakciona smeša se gasi sa zasićenim vodenim natrijum hidrogen karbonatom i ekstrahuje sa DCM-om. Organska faza se proćišćava kroz hidrofobičnu leguru (keramičke glazure) i rastvor isparava pod smanjenim pritiskom. Reziduum se pročišćava blic kolonom hromatografije elutirane sa 0-10% etil acetata i izo-heksana za dobijanje naslovljenog jedinjenja (1.36 g, 71%).
<1>H NMR (400 MHz, CDCl3): Smeša izomera: δ 7.98-7.90 (m, 2 H); 7.63-7.59 (m, 1 H); 7.29-7.25 (m, 1 H); 7.17 (d, J = 13.0 Hz, 0.5 H); 6.25 (dd, J = 7.0 Hz, 0.5 H); 5.82 (d, J = 13.0 Hz, 0.5 H); 5.31-5.25 (m, 0.5 H); 3.90 (s, 3 H); 3.83 (s, 1.5 H); 3.72 (s, 1.5 H).
Korak 2; Metil 4-(2,2-dimetoksietil)benzoat
[0114] Rastvoru metil 4-(2-metoksivinil)benzoat (1.36 g, 7.08 mmol) u metanolu (30 ml) dodaje se monohidratna para-toluensulfonična kiselina (pTSA) (0.135 g, 0.71 mmol) i reakciona smeša se zagreva pod refluksom 18 časova. Rastvor isparava pod smanjenim pritiskom. Reziduum se izdvaja između DCM-a i 10% vodenog kalijum karbonata. Sirovi material se upotrebljava u sledećem koraku bez daljeg prečišćavanja.
Korak 3; (4-(2,2-Dimetoksietil)fenil)metanol
[0115]
[0116] Ohlađenom (na -78 ̊C) rastvoru metil 4-(2,2-dimetoksietil)benzoatu (predpostavljeno 7.08 mmol) u THF-u (30 ml) dodaje se kap po kap rastvor litijum aluminijum hidrida (2.0 M u THF-u, 3.50 ml,7.00 mmol). Reakciona smeša se zatim zagreva na RT-u preko 4 časa. Smeša se uzastopno tretira vodom (0.266 ml), 2M vodenim (razblaženim vodom) natrijum hidroksidom (0.266 ml) i vodom (3 x 0.266 ml). Smeša se razblaži etil acetatom i doda se magnezijum sulfat. Smeša se meša na RT-u, 1 čas i onda se filtrira kroz celit. Filter-kolač se ispira etil acetatom i kombinovanim filterima. Rastvor isparava pod smanjenim pritiskom i reziduum se pročišćava blic kolonom hromatografije elutirane sa 0-30% etil acetatom i izo-heksanu za dobijanje naslovljenog jedinjenja (0.854 g, 62%).
<1>H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.32-7.30 (m, 2 H); 7.26-7.23 (m, 2 H); 4.68 (d, J = 5.6 Hz, 2 H); 4.55-4.52 (m, 1 H); 3.34 (s, 6 H); 2.92 (d, J = 5.6 Hz, 1 H); 1.28 – 1.24 (m, 1 H).
Korak 4; 3-((3-((S)-Fenil((((R)-kvinuklidin-3-iloksi)karbonil)amino)-metil)fenoksi)metil)benzoinska kiselina
[0117]
[0118] Naslovljeno jedinjenje je pripremljeno kao što je opisano u Primeru 1 Koracima od 5 do 8, metil 3-(bromometil)benzoat zamenjen metil 4-(bromometil)benzoatom u Koraku 5.
Korak 5; 4-(2,2-Dimetoksietil)benzil 3-((3-((S)-fenil((((R)-kvinuklidin-3-iloksi)karbonil)amino)metil)fenoksi)metil)benzoat
[0119]
[0120] Naslovljeno jedinjenje je pripremljeno kao što je opisano u Primeru 1 Koraka 10 sa (4-(2,2-dimetoksietil)fenil)metanolom i 3-((3-((S)-fenil((((R)-kvinuklidin-3-iloksi)karbonil)amino)metil)benzoinske kiseline zamene 4-(2-hidroksietoksi)-3-metilbenzaldehidom i metil 4-((3-((S)-fenil((((R)-kvinuklidin-3-iloksi)karbonil)amino)metil)fenoksi)-metil)benzoat hlorovodonika, odnosno.
Korak 6; 4-(2-Oksoetil)benzil 3-((3-((S)-fenil((((R)-kvinuklidin-3-iloksi)karbonil)amino)metil)fenoksi)metil)benzoat
[0121]
[0122] Mešanjem rastvora 4-(2,2-dimetoksietil)benzil 3-((3-((S)-fenil((((R)-kvinuklidin-3-iloksi)karbonil) amino)metil)fenoksi)metil)-benzoata (0.100 g, 0.15 mmol) u acetonu (5 ml) se dodaje monohidrat paratoluensulfonične kiseline (o.o86 g, 0.45 mmol) i smešase meša na RT-u 1 čas. Reakciona smeša se razblažuje sa zasićenim natrijum hidrogen karbonatom i ekstrahuje sa etil acetatom. Kombinovani organski ekstrakti se suše (magnezijum sulfatom), filtriraju i rastvor isparava pod smanjenim pritiskom. Reziduum se upotrebljava u sledećem koraku bez daljeg pročišćavanja.
Korak 7; 4-(2-(((R)-2-Hidroksi-2-(8-hidroksi-2-okso-1,2-dihidrokvinolin-5-il)etil)amino)etil)benzil 3-((3-((S)-fenil((((R)-kvinuklidin-3-iloksi)karbonil)amino)metil)fenoksi)metil)benzoat (Jedinjenje 18)
[0123] Naslovljeno jedinjenje je pripremljeno kao što je opisano u Primeru 1 Koraka 11 sa 4-(2-oksoetil)benzil 3-((3-((S)-fenil-((((R)-kvinuklidin-3-iloksi)karbonil)-amino)metil)fenoksi)metil)benzoat zamene 2-(4-formil-2-metilfenoksi)etil 4-((3-((S)-fenil((((R)-kvinuklidin-3-iloksi)karbonil)-amino)metil)fenoksi)metil)benzoat.
<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.28-8.19 (m, 3 H); 8.17 (d, J = 9.9 Hz, 1 H); 8.05 (s, 1 H); 7.94 (d, J = 7.8 Hz, 1 H); 7.72 (d, J = 7.7 Hz, 1 H); 7.58-7.52 (m, 1 H); 7.38 (d, J = 7.8 Hz, 2 H); 7.31-7.17 (m, 7 H); 7.10-7.02 (m, 2 H); 6.96-6.86 (m, 3 H); 6.51 (d, J = 9.9 Hz, 1 H); 5.81 (d, J = 9.0 Hz, 1 H); 5.33 (s, 2 H); 5.16 (s, 2 H); 5.07 (dd, J = 7.5, 4.8 Hz, 1 H); 4.57 (s, 1 H); 3.10 (s, 1 H); 2.86-2.65 (m, 8 H); 2.50 (m, 4 H); 1.90 (s, 1 H); 1.79 (s, 1 H); 1.46 (t, J = 49.4 Hz, 3 H).
[0124] Sledeća jedinjenja se pripremaju na sličan način kao u Primeru 2 spojeno potrebnim alkoholom (pripremljenim kao što je opisano u Primeru 2 Koraka od 1 do 3) za potrebnu kiselinu kao što je opisano u Primeru 2 Korak 5 i sledeći proizvod upotrebljen u Primeru 2 Koraka 6 i 7.
Sinteze Jedinjenja od 22 do 31
[0125]
Primer 3
3-((((R)-Hidroksi-2-(8-hidroksi-2-okso-1,2-dihidrokvinulin-5-il)etil)amino)metil)benzyl 4-((3-((S)-fenil((((R)-kvinuklidin-3-iloksi)karbonil)amino)metil)fenoksi)metil)benzoat (Jedinjenje 22)
[0126]
Korak 1; Metil 3-(1,3-dioksolan-2-il)benzoat
[0127]
[0128] Smeša metal 3-formilbenzoata (2.5 g, 15.2 mmol), etilen glikola (4.2 ml, 75 mmol) i monohidrata paratoluensulfoične kiseline (0.29 g, 1.52 mmol) u toluenu se refluksuje pod Dean i Stark uslovima, 4 časa. Reakciona smeša se razblaži sa etil acetatom i ispere postepeno sa zasićenim natrijum hidrogen karbonatom i slanom vodom. Organska faza se suši (magnezijum sulfatom), filtrira i rastvor isparava pod smanjenim pritiskom za dobijanje naslovljenog jedinjenja (3.09 g, 98%).
<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.05-7.95 (m, 2 H), 7.72 (d, 1 H), 7.61-7.52 (m, 1 H), 5.82 (s, 1 H), 4.11-3.94 (m, 4 H), 3.87 (s, 2 H).
Korak 2; (3-(1,3-Dioksolan-2-il)fenil)metanol
[0129]
[0130] Naslovljeno jedinjenje je pripremljeno kao što je opisano u Primeru 2 Korak 3 sa metil 3-(1,3-dioksolan-2-il)benzoat zamene metil 4-(2,2-dimetoksietil)benzoat.
<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.40 (s, 1 H), 7.37-7.27 (m, 3 H), 5.77-5.68 (m, 1 H), 5.21 (t, 1 H), 4.53-4.46 (m, 2 H), 4.09-3.90 (m, 4 H).
Korak 3; 3-(1,3-Dioksolan-2-il)benzil 4-((3-((S))-fenil(((R)-kvinuklidin-3-iloksi)karbonil)amino)metil)fenoksi)metil)benzoat
[0131]
[0132] Naslovljeno jedinjenje je pripremljeno kao što je opisano u Primeru 1 Korak 10 sa (3-(1,3-dioksolan-2-il)fenil)metanol zamene 4-(2-hidroksietoksi)-3-metilbenzaldehid.
Korak 4; 3-Formilbenzil 4-((3-((S)-fenil((((R)-kvinuklidin-3-iloksi)karbonil)amino)metil)fenoksi)metil)benzoat
[0133]
[0134] Mešanjem rastvora 3-(1,3-diokolan-2-il)benzil 4-((3-((S)-fenil((((R)-kvinuklidin-3-iloksi)karbonil) amino)metil)fenoksi)metil)benzoata (o.32 g, 0.57 mmol) u THF-u (8 ml) se dodaje 2M vodene hlorovodonične kiseline (8 ml). Reakciona smeša se meša na RT-u, 1 čas. Smeša se razblaži sa etil acetatom i ispira se postepeno sa zasićenim vodenim natrijum hidrogen karbonatom i slanom vodom. Organski ekstrakt se suši (magnezijum sulfatom), filtrira i rastvor isparava pod smanjenim pritiskom. Reziduum se upotrebljava u sledećem koraku bez daljeg pročišćavanja.
Korak 5; 3-((((R)-2-Hidroksi-2-(8-hidroksi-2-okso-1,2-dihidrokvinolin-5-il)etil)amino)metil)benzil 4-((3-((S)-fenil((((R)-kvinuklidin-3-iloksi)karbonil)amino)metil)fenoksi)metil)benzoat (Jedinjenje 22)
[0135] Naslovljeno jedinjenje je pripremljeno kao što je opisano u Primeru 1 Korak 11 sa 3-formilbenzil 4-((3-((S)-fenil((((R)-kvinuklidin-3-iloksi)karbonil)amino)-metil)fenoksi)metil)benzoat zamene 2-(4-formil-2-metil-fenoksi)etil 4-((3-((S)-fenil((((R)-kvinuklidin-3-iloksi)karbonil)-amino)metil)fenoksi)metil)benzoat.
<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.26 (s, 2 H); 8.17 (d, J = 9.9 Hz, 1 H); 8.04 (d, J = 8.0 Hz, 2 H); 7.61 (d, J = 8.0 Hz, 2 H); 7.48 (s, 1 H); 7.41-7.22 (m, 9 H); 7.13-7.07 (m, 2 H); 7.01-6.90 (m, 3 h); 6.51 (d, J = 9.9 Hz, 1 H); 5.86 (d, J = 8.6 Hz, 1 H); 5.39 (s, 2 H); 5.23 (s, 2 H); 5.12 (dd, J = 7.9, 4.3 Hz, 1 H); 4.63 (s, 1 H); 3.85 (s, 2 H); 3.17 (d, J = 14.5 Hz, 1 H); 2.83-2.67 (m, 7 H); 1.96 (m, 2 H); 1.66 (s, 1 H); 1.53 (s, 1 H); 1.39 (s, 1 H).
[0136] Sledeća jedinjenja se pripremaju na sličan način kao u Primer 3 spajanja potrebnog alkohola (pripremljenog kao što je opisano u Primeru 3 Koraka od 1 do 2) za potrebnu kiselinu kao što je opisano u Primeru 3 Koraka 3 i sledeći proizvod je upotrebljen u Primeru 3 Koraka 4 i 5.
[0137] Sledeća jedinjenja se pripremaju u odgovarajućem maniru za Primer 3 spajanja potrebnog alkohola (kao što je opisano ispod) za potrebnu kiselinu kao što je opisano u Primeru 3 Koraka 3 i sledeći proizvod upotrebljen je u Primeru 3 Koraka 4 i 5.
[0138] Sinteza potrebnog alkohola je detaljno opisana ispod;
[0139] Sinteza potrebnog alkohola za Jedinjenje Broj 32; 3-(4-(dietoksimetil)fenil)propan 1-ol
Korak 1; (E)-Metil 3-(4-(dietoksimetil)fenil)akrilat
[0140]
[0141] Rastvor 4-(dietoksi)benzaldehid (2.08 g, 10.0 mol) i metil (trifenilfosforaniliden)acetat (3.68 g, 11.0 mml) u toluenu (30 ml) se zagreva pod refluksom, 18 časova, rastvor isparava pod smanjenim pritiskom. Talog se blic kolonom hromatografije elutira sa 0-15% etil acetatom u izo-heksanu za dobijanje naslovljenog jedinjenja (2.41 g, 91%).
<1>H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.72 (d, J = 16 Hz, 1 H); 7.54-7.48 (m, 4 H); 6.46 (d, J = 16 Hz, 1 H); 5.51 (s, 1 H); 3.81 (s, 3 H); 3.65-3.50 (m, 4 H); 1.28-1.22 (m, 6 H).
Korak 2; Metil 3-(4-(dietoksimetil)fenil)propanoat
[0142]
[0143] 1-Metil-1,4-cikloheksadin (10.9 ml, 89 mmol) se dodaje suspenziji (E)-metil 3-(4-(dietoksimetil)fenil)akrilat (2.41 g, 9.13 mmol) i 10% paladijuma na karbonu (2.4 g) u etanolu (40 ml). Reakciona smeša se zagreva na 60 ̊C, jedan i po čas. Reakciona smeša se filtrira kroz celit i filter-kolač se ispira dalje etanolom. Rastvor isparava pod smanjenim pritiskom za dobijanje naslovljenog jedinjenja (2.15 g, 89%).
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.40 (m, 2 H); 7.20-7.18 (m, 2 H); 5.46 (s, 1 H); 3.73 (s, 3 H); 3.70-3.48 (m, 4 H); 2.97-2.92 (m, 2 H); 2.69-2.60 (m, 2 H); 1.26-1.23 (m, 6 H).
Korak 3; 3-(4-(dietoksimetil)fenil)propan-1-ol
[0144]
[0145] Naslovljeno jedinjenje je pripremljeno kao što je opsano u Primeru 2 Korak 3 sa metil 4-(2,2-dimetoksietil)benzoat zamenjen metil 4-(2,2-dimetoksietil)benzoat.
<1>H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.39 (d, J = 8.4 Hz, 2 H); 7.20-7.18 (m, 2 H); 5.47 (s, 1 H); 2.69-3.49 (m, 6 H); 2.73-2.69 (m, 2 H); 1.90-1.85 (m, 2 H); 1.28-1.24 (m, 6 H).
[0146] Sinteza neophodnog alkohola za Jedinjenje 33; 2-(4-(1,3-Dioksolan-2-il)fenil)etanol
Korak 1; Metil 2-(4-formilfenil)acetat
[0147]
[0148] Acetil hlorid (5 ml) se dodaje led-ohlađenom rastvoru 4-(hidroksimetil)fenilacetinske kiseline (5.78 g,34.8 mmol) u metanolu (200 ml). Reakciona smeša se zagreva na RT-u i meša na toj temperaturi 42 časa. Rastvor isparava pod smanjenim pritiskom i reziduum se rastvori u DCM-i (100 ml). Mangan dioksid (29.47 g, 339 mmol) se dodaje i rezultantna suspenzija se meša na RT-u, 18 časova. Suspenzija se filtrira kroz celit i filter-kolač se ispira dalje DCM-om. Rastvor isparava pod smanjenim pritiskom i reziduum se pročišćava blic kolonom hromatografije elutirano sa 0-25% etil acetata u izo-heksanu za dobijanje naslovljenog jedinjenja (1.72 g, 28%).
<1>H NMR (400 MHz. CDCl3): δ 10.0 (s, 1 H); 7.87-7.83 (m, 2 H); 7.46 (d, J = 8 Hz, 2 H); 3.69-3.65 (m, 5 H).
Korak 2; 2-(4-(1,3-Diokolan-2-il)fenil)etanol
[0149]
[0150] Metil 2-(4-formilfenil)acetat (1.72 g, 9.66 mmol) se rastvori u etilen glikolu (2.3 ml) i trietilortoformatu (1.8 ml). Tetrabutilamonijum tribromid (0.048 g) se dodaje i reakcija se meša na RT-u, jedan čas. Dalje tetrabutilamonijum tribromid (0.434 g) se dodaje i reakcija se meša jedan čas. Reakciona smeša se rastvori sa etil acetatom i ispere vodom i slanom vodom. Organska faza se suši (magnezijum sulfatom), filtrira se i rastvor isparava pod smanjenim pritiskom.
Reziduum se pročišćava blic kolonom hromatografije elutirano sa 0-15% etil acetata u izo-heksanu za dobijanje čistog metil 2-(4-(1,3-dioksolan-2-il)fenil) acetata (0.84 g). Ovaj material se rastvori u THF-u (15 ml) i ohladi do -78 ̊C. Rastvor litijum aluminijum hlorida (1.0 M u THF-u, 6.00 ml, 6.00 mmol) se dodaje kap po kap. Reakciona smeša se zagreva na RT-u preko 18 časova. Smeša se postepeno tretira vodom (0.228 ml). 2M vodenim natrijum hidroksidom (0.228 ml) i vodom (3 x 0.228 ml). Smeša se rastvori sa etil acetatom i dodaje se magnezijum sulfat. Smeša se meša na RT-u jedan čas i potom filtrira kroz celit. Filter-kolač se ispira dalje etil acetatom i kombinovanim filterima. Rastvor isparava pod smanjenim pritiskom i reziduum se pročišćava blic kolonom hromatografije elutirano sa 0-40% etil acetata u izo-heksanu za dobijanje naslovljenog jedinjenja (0.315 g, 17%).
<1>H NMR (400 MHz, CDCl3): 7.44-7.42 (m, 2 H); 7.26-7.24 (m, 2 H); 5.80 (s, 1 H); 4.17-4.00 (m, 4 H); 3.88-3.83 (m, 2 H); 2.89-2.87 (m, 2 H); 1.39-1.34 (m, 1 H).
[0151] Sinteza potrebnog alkohola za Jedinjenje Broj 34; (1-(3-(1,3-Diokolan-2-il)propil)-1H-pirazol-4-il)metanol
Korak 1; Etil 1-(3-(1,3-diokolan-2-il)propel)-1H-pirazol-4-karboksilat
[0152]
[0153] Led-ohlađenom rastvoru etil 1H-pirazol-4-korboksilata (2.0 g, 14.3 mmol) mešanjem u DMF-u (10 ml) dodaje se natrijum hidrid (60% disperzije u mineralnom ulju, 0.68 g, 17.1 mmol). Reakciona smeša se zagreva na RT-u preko 20 minuta i dodaje se 2-(2-bromoetil)-1,3-dioksolan (2.84 g, 15.7 mmol). Reakciona smeša se zagreva na 60 ̊C, 16 časova. Reakcija se izdvaja između etil acetata i s lane vode. Organska faza se ispira dalje slanom vodom, suši (magnezijum sulfatom), filtrira i rastvor isparava pod smanjenim pritiskom. Reziduum se pročišćava blic kolonom hromatografije elutirano sa 0-100% etil acetata u izo-heksanu za dobijanje naslovljenog jedinjenja (2.14 g, 59%).
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.91 (d, J = 4.3 Hz, 2 H); 4.92-4.83 (m, 1 H); 4.33-4.25 (m, 4 H); 4.03-3.80 (m, 4 H); 2.29-2.22 (m, 2 H); 1.39-1.31 (m, 3H).
Korak 2; (1-(3-(1,3-Dioksolan-2-il)propil)-1H-pirazol-4-il)metanol
[0154]
[0155] Naslovljeno jedinjenje pripremljeno kao Primer 2 Korak 2 sa etil 1-(3-(1,3-dioksolan-2-il)propil)-1H-pirazol-4-karboksilatom zamene metil 4-(2-metoksivinil)benzoata.
<1>H NMR (400MHz, CDCl3): δ 7.69 (s, 1 H); 7.60-7.44 (m, 1 H); 4.94-4.84 (m, 1 H); 4.61-4.48 (m, 4 H); 4.06-3.82 (m, 4 H); 2.31-2.21 (m, 2 H); 1.70-1.64 (m, 1 H).
[0156] Sinteza potrebnog alkohola za Jedinjenje Broj 35; 1-(2-Hidroksietil)-1H-pirazol-4-karbaldehid
[0157] 1H-Pirazol-4-karboksaldehid (0.50 g, 5.21 mmol). 2-bromoetanol (1.30 g, 10.41 mmol) i kalijum karbonat (0.79 g, 5.73 mmol) kombinovano sa acetonitrilom (5 ml) u mikrotalasnoj epruveti. Mikrotalasna epruveta se zagreva na 150 ̊C u mikrotalasnoj, 30 minuta. Reakciona smeša se filtrira i rastvor isparava pod smanjenim pritiskom. Reziduum se pročišćava blic kolonom hromatografije elutirano sa 0-100% etil acetatu u izo-heksanu za dobijanje naslovljenog jedinjenja 80.50 g, 69%).
<1>H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 0.86 (s, 1 H); 8.02 (s, 1 H); 7.99 (s, 1 H); 4.33-4.25 (m, 2 H); 4.05 (t, J = 4.8 Hz, 2 H).
Primer 4
4-(((R)-2-Hidroksi-2-(8-hidroksi-2-okso-1,2-dihidrokvinolin-5-il)etil)amino)butil 1-metil-5-((3-((S)-fenil((((R)-kvinuklidin-3-iloksi)karbonil)aamino)metil)fenoksi)metil)-1H-pirazol-3-karboksilat (Jedinjenje 36)
[0158]
Korak 1; Metil 1-metil-5-(((metil)sulfonil)oksi)metil)-1H-pirazol-3-karboksilat
[0159]
[0160] Led-ohlađenom rastvoru metil 5-(hidroksimetil)-1-metil-1H-pirazol-3-karboksilata (0.60 g, 3.51 mmol) i trietilamina (1.22 ml, 8.77 mmol) u DCM-u (10 ml) se dodaje metansulfonil hlorid (0.41 ml, 5.26 mmol).
Reakciona smeša se meša na istoj temperaturi 15 minuta i onda se uklanja iz hladnjaka. Reakciona smeša se meša na RT-u, jedan čas. Reakciona smeša se razblaži sa DCM-om i ispere vodom i slanom vodom. Organska faza se suši (magnezijum sulfatom), filtrira se i rastvor isparava pod smanjenim pritiskom. Sirovi material se upotrebljava u sledećem koraku bez daljeg pročišćavanja.
Korak 2; (S)-Metil 5-((3-((((tert-butoksikarbonil)amino) (fenil)metil)fenoksi)metil)-1-metil-1H-pirazeol-3-karboksilat
[0161]
[0162] Naslovljeno jedinjenje je pripremljeno kao što je opisano u Primeru 1 Koraka 5 sa metil 1-metil-5-(((metilsulfonil)oksi)metil)-1H-pirazol-3-karboksilat zamene metil 4-(bromometil)benzoata.
<1>H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.37-7.21 (m, 7 H); 6.92 (d, J = 7.7 Hz, 1 H); 6.87-6.81 (m, 3 H); 5.88 (s, 1 H); 5.25-4.98 m, 1 H); 5.00 (s, 2 H); 4.05-3.91 (m, 3 H); 3.92 (s, 3 H); 1.44 (s, 9 H).
Korak 3; Metil 1-metil-5-((3-((S)-fenil((((R)-kvinuklidin-3-iloksi)karbonil)amino)metil) fenoksi)metil)-1H-pirazol-3-karboksilat
[0163]
[0164] Naslovljeno jedinjenje je pripremljeno kao što je opisano u Primeru 1 Korak 6 sa (S)-metil 5-((3-(((tertbutoksikarbonil)amino)(fenil)metil)fenoksi)-metil)-1-metil-1H-pirazol-3-karboksilat zamene metil 4-((3-(((tertbutoksikarbonil)amino)(fenil)metil)fenoksi)metil)benzoat i proizvod iz ovog koraka upotrebljen je u Primeru 1 Korak 7.
Korak 4; 1-Metil-5-((3-((S)-fenil(((R)-kvinuklidin-3-iloksi)karbonil)amino)metil)fenoksi)metil)-1H-pirazol-3-karboksilna kiselina
[0165]
[0166] Naslovljeno jedinjenje je pripremljeno kao što je opisano u Primeru 1 Koraka 8 sa metil 1-metil-5-((3-((S)-fenil((((R)-kvinuklidin-3-iloksi)karbonil)amino)-metil)fenoksi)metil)-1H-pirazol-3-karboksilat zamene 4-((3-(fenil((((R)-kvinuklidin3-iloksi)karbonil)amino)metil)fenoksi)metil)benzoat.
Korak 5; 3-(1,3-Dioksolan-2-il)propil 1-metil-5-((3-((S)-fenil((((R)-kvinuklidin-3-iloksi)karbonil)amino)metil)fenoksi)metil)-1H-pirazol-3-karboksilat
[0167]
[0168] Naslovljeno jedinjenje je pripremljeno kao što je opisano u Primeru 1 Koraka 10 sa 1-metil-5-((3-((S)-fenil((((R)-kvinuklidin-3-iloksi)karbonil)amino)metil)-fenoksi)metil)-1H-pirazol-3-karboksilna kiselina i 3-(1,3-dioksolan-2-il)propan-1-ol zamene 4-((3-((S)-fenil((((R)-kvinuklidin-3-iloksi)karbonil)amino) metil)fenoksi)metil)benzoinske kiseline i 4-(2-hidroksietoksi)-3-metilbenzaldehid odnosno.
Korak 6; 4-(((R)-2-Hidroksi-2-(8-hidroksi-2-okso-1,2-dihidrokvinolin-5-il)etil)amino)butil 1-metil-5-((3-((S)-fenil((((R)-kvinuklidin-3-iloksi)karbonil)amino)metil)fenoksi)metil)-1H-pirazol-3-karboksilat (Jedinjenje 36)
[0169] Naslovljeno jedinjenje je pripremljeno kao što je opisano u Primeru 2 Koraka 6 i Koraka 7.
<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.48-8.07 (m, 3 H); 8.18 (d, J = 9.93 Hz, 1 H); 7.33-7.19 (m, 6 H); 7.13-7.04 (m, 2 H); 7.0-6.90 (m, 3 H),; 6.88 (s, 1 H); 6.51 (d, J = 9.86 Hz, 1 H); 5.83 (d, J = 8.56 Hz, 1H); 5.32-5.03 (m, 3 H); 4.60 (s, 2 H); 4.26-4.19 (m, 2 H); 4.10-3.66 (m, 3 H); 3.20-3.08 (m, 1 H); 2.93-2.54 (m, 9 H); 2.06-1.28 (m, 8 H).
[0170] Sledeća jedinjenja su pripremljena kao što je opisano u Primeru 4 sa odgovarajućim alkalnim agensima u Koraku 1 (metal 1-metil-5-(((metilsulfonil)oksi)metal)-1H-pirazol-3-karboksilat u slučaju Jedinjenja 36) upotrebljen u Koraku 2 i proizvod je upotrebljen u narednim koracima u Primeru 4.
Primer 5
(R)-Kvinuklidin-3-il ((S)-(3((3-((4-(((R)-2-hidroksi-2-(8-hidroksi-2-okso-1,2-dihidrokvinolin-5-il)etil)amino)butil)karbomil)-1-metil-1H-pirazol-5-il)metoksi)fenil)(fenil)metil)karbomat (Jedinjenje 39)
[0171]
Korak 1; (R)-Kvinuklidin-3-il ((S)-(3-((3-((4,4-dietoksibutil)karbomil)-1-metil-1H-pirazol-5-il)metoksi)fenil) (fenil)metil)karbomat
[0172]
[0173] Mešanjem rastvora 1-metil-5-((S)-fenil((((R)-kvinuklidin-3-iloksi)karbonil)amino)metil)fenoksi)metil)-1H-pirazol-3-karboksilne kiseline (0.30 g, 0.61 mmol) u DMF-u (6 ml) dodaje se trietilamin (0.2 ml, 1.53 mmol), 4-aminobutiraldehid dietil acetat (0.20 ml, 1.22 mmol), EDCI (0.18 g, 0.91 mmol) i 2-hidroksipiridin-N-oksid (0.09 g, 0.91 mmol). Reakciona smeša se meša na RT-u, 90 časova. Reakciona smeša se razblaži sa etil acetatom i ispere sa zasićenim natrijum hidrogen karbonatom, slanom vodom, suši (magnezijumm sulfatom), filtrira i rastvor isparava pod smanjenim pritiskom ta dobijanje ciljanog sirovog materijala (0.22 g, 57%) koji se upotrebljava direktno bez daljeg pročišćavanja.
Korak 2; (R)-Kvinuklidin-3-il ((S)-(3-((3-((4-(((R)-2-hidroksi-2-(8-hidroksi-2-okso-1,2-dihidrokvinolin-5-il)etil)amino)butil)karbonil)-1-metil-1H-pirazol-5-il)metoksi)fenil)(fenil)metil)karbamat (Jedinjenje 39)
[0174]
[0175] Naslovljeno jedinjenje je pripremljeno kao što je opisano u Primeru 2 Koraka 6 i Koraka 7.
<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10.30 (br. S, 1 H); 8.48-8.07 (m, 3 H); 8.21-8.10 (m, 2 H); 7.34-7.19 (m, 6 H); 7.15-7.04 (m, 2 H); 7.00-6.91 (m, 2 H); 6.75 (s, 1 H); 6.53 (d, J = 9.86 Hz, 1 H); 5.84 (d, J = 8.57 Hz, 1 H); 5.31-5.10 (m, 3 H); 4.61(s, 1 H); 3.88 (s, 3 H); 3.31-2.97 (m, 3 H); 2.95-2.56 (m, 7 H); 1.94 (s, 1 H); 1.82 (s, 1 H); 1.73-1.16 (m, 9 H). Primer 6
(R)-Kvinuklidin-3-il ((S)-(3-((5-((4-(((R)-2-hidroksi-2-(8-hidroksi-2-okso-1,2-dihidrokvinolin-5-il)etil)amino)butil)karbomil)furan-2-il)metoksi)fenil)(fenil)metil)karbamat (Jedinjenje 40)
[0176]
Korak 1; 5-((3-((S)-Fenil(((R)-kvinuklidin-3-iloksi)karbonil)amino)-metil)fenoksi)metil)furan-2-karboksilna kiselina [0177]
[0178] Naslovljeno jedinjenje je pripremljeno kao što je opisano u Primeru 4 Korak 2 sa metil 5-(bromometil)furan-2-karboksilat zamene metil 1-metil-5-(((metilsulfonil)oksi)metil)-1H-pirazol-3-karboksilat sledeći metod Primera 4 Koraka 3. Sirov proizvod je upotrebljen u sledećem koraku bez daljeg prečišćavanja.
Korak 2; (R)-Kvinuklidin-3-il ((S)-(3-((5-((4,4-dietoksibutil)karbomil)furan-2-il)metoksi)fenil)(fenil)metil)-karbamat [0179]
[0180] Naslovljeno jedinjenje je pripremljeno kao što je opisano u Primeru 5 Korak 1 sa 5-((3-((S)-fenil((((R)-kvinuklidin-3-iloksi)karbonil)amino)metil)fenoksi)-metil)furan-2-karboksilna kiselina zamene 1-metil-5-((3-((S)-fenil((((R)-kvinuklidin-3-iloksi)karbonil)amino)metil)fenoksi)metil)-1H-pirazol-3-karboksilna kiselina. Sirovi reakcioni proizvod je upotrebljen u sledećem koraku bez daljeg pročišćavanja.
Korak 3; (R)-Kvinuklidin-3-il ((S)-(3-((5-((4-(((R)-2-hidroksi-2-(8-hidroksi-2-okso-1,2-dihidrokvinolin-5-ill)etil)amino)butil)karbomil)furan-2-il)metoksi)fenil)(fenil)metil)karrbamat (Jedinjenje 40)
[0181] Naslovljeno jedinjenje je pripremljeno kao što je opisano u Primeru 5 Korak 2.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10.38 (br.s, 1 H); 8.46-8.39 (m, 1 H); 8.33-8.21 (m, 3 H); 8.18 (d, J = 9.93 Hz, 1 H); 7.34-7.19 (m, 6 H); 7.11 (d, J = 8.15 Hz, 1 H); 7.05 (t, J = 3.66 Hz, 2 H); 6.99-6.89 (m, 3 H); 6.69 (d, J = 3.44 Hz, 1 H); 6.54 (d, J = 9.86 Hz, 1 H); 5.84 (d, J = 8.95 Hz, 1 H); 5.20 (dd, J = 8.44, 4.14 Hz, 1 H); 5.08 (s, 2 H); 4.60 (s, 1 H); 3.28-3.01 (m, 3 H); 2.88 (d, J = 8.88 Hz, 2 H); 2.79 (s, 6 H); 1.93 (s, 1 H); 1.88-1.73 (m, 1 H); 1.74-1.15 (m, 7 H).
Primer 7
(R)-Kvinuklidin-3-il ((S)-(3-((4-((4-(((R)-2-hidroksi-2-(8-hidroksi-2-okso-1,2-dihidrokvinolin-5-il)etil)amino)butil)karbamil)oksazol-2-il)metoksi)fenil)(fenil)metil)karbamat (Jedinjenje 41)
[0182]
Korak 1; 2-((3-((S)-Fenil((((R)-kvinuklidin-3-iloksi)karbonil)amino)metil)fenoksi)metil)oksazol-4-karboksilna kiselina
[0183]
[0184] Naslovljeno jedinjenje je pripremljeno kao što je opisano u Primeru 4 Korak 2 sa metil 2-(hlorometil)-1,3-oksazol-4-karboksilat zamene metil 1-metil-5-(((metilsulfonil)oksi)metil)-1H-pirazol-3-karboksilat praćeno metodom Primera 4 Korak 3. Sirovi proizvod je upotrebljen u sledećem koraku bez daljeg prečišćaavanja.
Korak 2; (R)-Kvinuklidin-3-il ((S)-(3-((4-((4,4-dietoksibutil)-karbamil)oksazol-2-il)metoksi)fenil)(fenil)metil)-karbamat
[0185]
[0186] Naslovljeno jedinjenje je pripremljeno kao što je opisano u Primeru 5 Koraka 1 sa 2-((3-((S)-Fenil((((R)-kvinuklidin-3-iloksi)karbonil)amino)metil)-fenoksi)metil)oksazol-4-karboksilna kiselina zamene 1-metil-5-((3-((S)-fenil((((R)-kvinuklidin-3-iloksi)karbonil)-amino)metil)fenoksi)metil)-1H-pirazol-3-karboksilna kiselina. Sirovi reakcioni proizvod je upotrebljen u sledećem koraku bez daljeg prečišćavanja.
Korak 3; (R)-Kvinuklidin-3-il ((S)-(3-((4(((R)-2-hidroksi-2-(8-hidroksi-2-okso-1,2-dihidrokvinolin-5-il)etil)amino)butil)karbamil)oksazol-2-il)metoksi)fenil)(fenil)metil)karbamat
[0187]
[0188] Naslovljeno jedinjenje je pripremljeno kao što je opisano u Primeru 5 Koraka2.<1>H NMR (400 MHz. DMSO-d6): δ 10.31 (br. S, 1 H); 8.61 (s, 1 H); 8.37 (t, J = 6.01 Hz, 1 H); 8.37-8.17 (m, 2 H); 8.17 (d, J = 9.92 Hz, 1 H); 7.33-7.19 (M, 6 H); 7.10 (d, J = 8.15 Hz, 1 H); 7.05-6.86 (m, 4 H); 6.53 (d, J = 9.86 Hz, 1 H); 5.83 (d, J = 8.65 z, 1 H); 5.25-5.14 (m, 3 H); 4.59 (s, 1 H); 3.23 (d, J = 6.27 Hz, 2 H); 3.21-3.06 (m, 1 H); 2.86-2.52 (m, 8 H); 1.92 (s, 1 H); 1.80 (s, 1 H); 1.71-1.16 (m, 8 H).
Primer 8
(R)-3-((S)-(3-((5-((4-((R)-2-Hidroksi-2-(8-hidroksi-2-okso-1,2-dihidrokviolin-5-il)etilamino)butoksi)karbonil)furan-2-il)metoksi)fenil) (fenil)metilkarbomiloksi)-1-(2-okso-2-(tiofen-2-il)etil)-1-azonijabiciklo[2.2.2]oktan hlorid hlorovodonik (Jedinjenje 42)
Korak 1: 5-((3-((S)-Fenil(((R)-kvinuklidin-3-iloksi)karbonilamino)-metil)fenoksi)metil)furan-2-karboksilna kiselina hlorovodonika
[0189]
[0190] 5-((3-((S)-fenil(((R)-kvinuklidin-3-iloksi)karbonilamino)-metil)fenoksi)metil)furan-2-karboksilna kiselina je pripremljen kao što je opisano u Primeru 6 Koraku 1, dalje je pročišćen obrnutom fazom kolone hromatografije elutirano sa gradijentom Eluenta A: Voda/ACN 95/5 0.1% HCOOH i Eluent B: ACN/voda 95/5 0.1% HCOOH.
5-((3-(S)-fenil(((R)-kvinuklidin-3-iloksi)karbonilamino)metil)fenoksi)metil)furan-2-karboksilna kiselina formijat (1:19 (8.36 g, 16.12 mmol) se disperzuje u Dioksanu (50 ml) i onda se dodaje 4M HCl u dioksanu (16.12 ml, 64.5 mmol), na 0 ̊C i smeša se meša na RT-u, 10 minuta do potpunog razlaganja. Gore navedeno jedinjenje se ispušta u 500 ml Et2O pod energičnim mešanjem za davanje belog taloga koji se prikuplja za filtriranje. Nakon sušenja pod vakumom izdvaja se kao bela supstanca 5-((3-((S)-fenil(((R)-kvinuklidin-3-iloksi)karbonilamino)metil)fenoksi)metil)furan-2-karboksilna kiselina hlorovodinika (8.2 g, 15.98 mmol, 99% prinosa).
<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 12.90 – 13.34 (bs, 1 H), 10.10 (bs, 1 H), 8.43 (d, J = 9.26 Hz, 1 H), 7.13 – 7.42 (m, 7 H), 7.04 (m, 1 H), 6.86.7.00 (m, 2 H), 6.72 (d, J = 3.53 Hz, 1 H), 5.83 (d, J = 9.26 Hz, 1 H), 5.11 (s, 2 H), 4.61 – 4.95 (m, 1 H), 3.57 – 3.75 (m, 1 H), 2.95 – 3.27 (m, 5 H), 2.22 (m, 1 H), 1.65 – 2.10 (m, 4 H)
Korak 2: 4-(((R)-2-(8-(Benziloksi)-2-okso-1,2-dihidrokvinolin-5-il)-2-(tert-butildimetilsililoksi)etil)(tert-butoksikarbonil)amino)butil 5-((3-((S)-fenil((((R)-kvinuklidin-3-iloksi)karbonilamino)metil)fenoksi)-metil)furan-2-karboksilat
[0191]
[0192] 5-((3-((S)-Fenil(((R)-kvinuklidin-3-iloksi)karbonilamino)metil)-fenoksi)metil)furan-2-karboksilna kiselina hlorovodonika (3.09 g, 6.03 mmol) i (R)-tert-butil 2-(8-(benziloksi)-2-okso-1,2-dihidrokvinolin-5-il)-2-(tertbutildimetilsililoksi)etil(4-hidroksibutil)karbamat ( videti Pripremanje (R)-5-(2-amino-1-hidroksietil)-8-hidroksikvinolin-2(1H)-jedan hlorovodonika, Korak 3) (3 g, 6.03 mmol) se rastvara u 15 ml DMF-a, zatim se dodaje EDC (1.445 g, 7.54 mmol) i smeša se ohladi na 0 ̊C. DMAP (0.307 g, 2.51 mmol) se rastvara u 7 ml DMF-a dodavanjem kap po kap na 0 ̊C i smeša se meša 5 minuta na 0 ̊C, 30 minuta na RT-u i zagreva na 50 ̊C, 3 časa i zatim se ostavi preko noći na RT-u. Reakcija se zatim razdvoji između AcOEt (300 ml) i slane vode (600 ml). Organski slojevi se ispiraju dva puta sa 1:1 smešom vode/slane vode (2x300 ml). Organska faza se ispira sa slanom vodom (300 ml), suši preko Na2SO4i isparava za davanje bele pene. Pena se razdrobi u 300 ml 95/5 Heksan/AcOEt, 3 časa i talog se skuplja filtriranjem. Drugi uzorak se dobija rastvaranjem u heksanu (kao delu koji ostaje posle kristalizacije). 4-(((R)-2-(8-(Benziloksi)-2-okso-1,2-dihidrokvinolin-5-il)-2-(tert-butildimetilsililoksi)etil)
(tert-butoksikarbonil)amino)butil 5-((3-((S)-fenil(((R)-kvinuklidin-3-iloksi)karbonilamino)metil)fenoksi)metil)furan-2-karboksilat (4.3 g iz 2 kombinovana isečkaa, 4.07 mmol, 81 % prinosa) se dobija kao beli prah.
<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 10.64 (bs, 1 H), 8.32 (d, J=8.82 Hz, 2 H), 7.57 (d, J=7.50 Hz, 2 H), 7.12 – 7.44 (m, 11 H), 6.85 – 7.08 (m, 3 H), 6.73 (d, J=2.65 Hz, 1 H); 6.47 – 6.64 (m, 1 H), 5.82 (d, J=8.82 Hz, 1 H), 5.31 (s, 2 H), 5.10 (s, 2 H), 4.65 – 4.78 (m, 1 H), 4.21 (t, 2 H), 2.73 – 3.27 (m, 10 H), 1.46 – 2.18 (m, 9 H), 1.37 (s, 9 H), 0.81 (s, 9 H), -0.01 (s, 3 H), -0.20 (s, 3 H)
Korak 3: 4-(((R)-2-(8-(Benziloksi)-2-okso-1,2-dihidrokvinolin-5-il)-2-(tert-butildimetilsililoksi)etil) (tertbutoksikarboil)amino)butil 5-((3-((S)-fenil(((R)-kvinuklidin-3-iloksi)karbonilamino)metil)fenoksi)metil)furan-2-karboksilat formijat
[0193]
[0194] 4-(((R)-2-(8-(Benziloksi)-2-okso-1,2-dihidrokvinolin-5-il)-2-(tert-butilmetilsililoksi)etil) (tert- butoksikarbonil) amino)butil 5-((3-((S)-fenil(((R)-kvinuklidin-3-iloksi)karbonilamino)metil)fenoksi) metil)furan-2-karboksilat (2.1 g, 1.990 mmol), 10% Pd/C (0.106 g, 0.099 mmol) i mravlja kiselina (0.092 ml, 2.388 mmol) rastvorena u MeOH (44.2 ml) i meša se na RT-u pod balon pritiskom H2. Posle 2 časa reakcija je potpuna i filtrira se na bloku celita i filtrat se koncentriše pod smanjenim pritiskom za dobijanje bezbojnog viskoznog ulja. Ulje se rasipa u Et2O/AcOEt i isparava 3 puta u cilju dobijanja teške bele pene koja se razdrobi u heksan/Et2O/AcOEt za davanje bele supstance koja se skuplja filtracijom. Deo koji ostaje posle kristalizacije se koncentriše za davanje drugog isečka od 0.44 g beličaste pene. Dva isečka se kombinuju za davanje 4-(tert-Butoksikarbonil(R)-2-(tert-butildimetilsililoksi)-2-(6-hidroksi-2-okso-1,2-dihidrokvinolin-5-il)etil)amino)butil 5-((3-((S)-fenil(((R)-kvinuklidin-3-iloksi)karbonilamino)-metil)fenoksi)metil)furan-2-karboksilat formijat (1.95 g, 1.928 mmol, 97 % prinosa) kao bele amorfne supstance.
<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 10.38 (br. S, 2 H), 8.33 (br. S, 2 H), 8.14 (s, 1 H), 7-16 – 7.40 (m, 7 H), 6.84 – 7.06 (m, 5 H), 6.73 (m, 1 H), 6.41 – 6.60 (m, 1 H), 5.82 (d, J=0.26 Hz, 1 H), 5.18 – 5.50 (m, 1 H), 5.10 (s, 2 H), 4.63 – 4.82 (m, 1 H), 4.20 (t, J=5.95 Hz, 2 H), 2.71 – 3.22 (m, 10 H), 1.44 – 2.16 (m, 9 H), 1.44 (s, 9 H), 0.80 (s, 9 H), -0.01 (s, 3 H), -0.19 (s, 3 H)
Korak 4: 4-(tert-butoksikarbonil(((R)-2-(tert-butildimetilsililoksi)-2-(8-hidroksi-2-okso-1,2-dihidrokvinolin-5-il)etil)amino)butil 5-((3-((S)-fenil(((R)-kvinuklidin-3-iloksi)karbonilamino) metil)fenoksi)metil)-furan-2-karboksilat hlorid hlorovodonik
[0196] 4-(tert-Butoksikarbonil(®-2-(tert-butildimetiloksi)-2-(8-hidroksi-2-okso-1,2-dihidrokvinolin-5-il)etil)amino)butil) 5-((3-((S)-fenil(((R)-kvinuklidin-3-iloksi)karbonilamino)metil)fenoksi) metil)furan-2-karboksilat formijat (150 mg, 0.148 mmol) se rastvara u 500 ul dioksana i zatim u rastvoru 2-bromo-1-(tiofen-2-il)etanon (33.5 mg, 0.163 mmol)i dodaje se 0.3 ml dioksana. Posle 2 časa drugi ekv alkiliranog agensa se dodaje i smeša se meša na RT-u preko noći. Reakcija se dovodi do kompletnosti dodavanjem natrijum bikarbonata (33 mg, 0.393 mmol) i reakciona smeša se zagreva na 50 ̊C, 6 časova. Reakcija se ohladi na RT-u i dodaje se Et2O. Talog se prikuplja kao gumirana supstanca rastvorena u MeOH i isparava za davanje žutog reziduuma koji se rastvara u 2-propanolu (1.8 ml). HCl u Dioksanu (1.859 ml, 7.43 mmol) se dodaje i smeša se meša na RT-u preko noći. Reakciona smeša se razblaži sa Et2O i formirani talog se prikuplja filtracijom i pročišćava povratnom fazom kolone hromatografije elutirano sa ACN:Voda (gradijent od 100% do 40% ACN osnove za (R)-3-((S)-(3-((5-((4-((R)-2-hidroksi-2-(8-hidroksi-2-okso-1,2-dihidrokvinolin-5-il)etilamino)butoksi)karbonil)furan-2-il)metoksi)fenil) (fenil)-metilkarbamoiloksi)-1-(2-okso-2-(tiofen-2-il)etil)-1-azanijabiciklo[2.2.2]oktan hlorid hlorovodonik (96 mg, 0.101 mmol, 98.1 % prinosa) kao bledo žute supstance dobijene drobljenjem sa EtOH i Et2O reziduuma.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.87 – 10.55 (bs, 1 H), 8.52 (d, J=9.26 Hz, 1 H), 8.33 (s, 2 H), 8.11 – 8.20 (m, 2 H), 8.05 (d, J=3.53 Hz, 1 H), 7.17 – 7.46 (m, 7 H), 6.87 – 7.10 (m, 5 H), 6.74 (d, J=3.53 Hz, 1 H), 6.48 (d, J=9.70 Hz, 1 H), 5.84 (d, J=9.26 Hz, 1 H), 4.93 – 5.23 (m, 6 H), 4.23 (t, J=6.39 Hz, 2 H), 3.98 – 4.12 (m, 2 H), 3.53 -3.75 (m, 4H), 2.57 -2.80 (m, 4 H), 2.32 (m, 1 H), 1.86 – 2.23 (m, 4 H), 1.60 -1.77 (m, 2 H), 1.44 – 1.57 (m, 2 H).
Velika skala sinteze (S)-3-(amino(fenil)metil)fenol hlorovodonik
[0197]
Korak 1; (3-Metoksifenil)(fenil)metanon
[0198]
[0199] Smeši fosfornog pentahlorida (3763 g, 18.1 mol) u 7500 ml benzena, dodaje se u porcijama 3-metoksi benzoinska kiselina (2500 g, 16.4 mol). Smeša se meša 50 minuta dok postane homogena. Formacija hloridne kiseline se kontoliše TLC-om. Posle kompletiranja, smeša se ohladi na 10% C, reaktor se konvertuje sa aluminijumskog folijom i dodaje se aluminijum trihlorid (4820 g, 36.1 mol), u porcijama, (unutrašnja temperatura se održava na maksimalno 30 ̊C). Mešanje se nastavlja još 18 časova na RT-u. Reakcija se snima TLC-om (AcOEt heks 1.9). Posle kompletiranja, Reakciona smeša se osiromaši u ledu i razblažuje sa AcOEt (7 l). Zatim se organski slojevi odvajaju i vodeni sloj se ekstrahuje sa AcOEt (2 x 10 l, 1 x 6 l). Kombinovani organski slojevi se ispiraju vodom (5 x 3 l) za pH-6-7, zasite vodenim rastvorom natrijum hidrogen karbonata (15 l),suši (natrijum sulfatom), filtrira i rastvor isparava pod smanjenim pritiskom za davanje sirovog ulja. Proizvod se pročišćava vakum destilacijom (130-139 ̊C, 2 mbar) za dobijanje naslovljenog jedinjenje kao bledo žutog ulja (2637 g 76%).
<1>H NMR (600 MHz, CDCl3): δ 7.80 (m, 2 H); 7.57 (m, 1 H); 7.46 (m, 2 H); 7.32-7.37 (m, 3 H); 7.12 (m, 1 H); 3.83 (s, 3 H).
Korak 2; (3-Hidroksifenil)(fenil)metanon
[0200]
[0201] 1458 G (6.9 mol) (3-metoksifenil)(fenil)metanona se rastvori u 2090 ml, AcOh. Rastvor, 2320 ml (20.6 mol) 48% HBr se dodaje i smeša se meša na 90 ̊C, 18 časova. Reakcija se snima TLC-om (AcOEtheks 1:9). Posle kompletne reakcije smeša se ohladi na RT-u i osiromaši na ledu uz mešanje. Talog supstance se filtrira, ispira vodom i sušenjem prinosi naslovljeno jedinjenje kao bele supstance (1234 g, 91%).
1H NMR (600 MHz, CDCl3); δ 7.80 (m, 2 H); 7.58 (m, 1 H); 7.47 (m, 2 H); 7.39 (m, 1 H); 7.28-7.34 (m, 2H); 7.11 (m, 1 H); 5.59 (brs, 1 H).
Korak 3; 3-(Amino(fenil)metil)fenol
[0202]
[0203] (3-Hidroksifenil)(fenil)metanon (400 g, 2 mol) se rastvori u metanolu (4 l). Hidroksilamin hlorovodonik (168 g, 2,4 mol) i natrijum acetat (331 g, 4 mol) se dodaju za rezultirajući rastvor. Smeša se refluksuje 18 časova. Posle hlađenja na RT-u rastvor isparava pod smanjenim pritiskom, zatim se rezduumu dodaje voda (3 l). Proizvod se ekstrahuje sa etil acetatom (3 x 3l). Kombinovani organski ekstrakti se isperu zasićenim vodenim natrijum hidrogen karbonatom, slanom vodom, osuši (natrijum sulfatom), filtrira i rastvor isparava pod smanjenim pritiskom. Sirovi reziduum (1085 g) se upotrebljava u sledećem koraku bez pročišćavanja.
[0204] Sirovi oksim, 362 g, (287 g, 1.3 mola čistog oksima na osnovu analiza) se rastvara u etanolu (860 ml) i 25% vodenog amonijaka (3000 ml). Ovoj smeši amonijum acetata (52 g, 0.7 mol) postepeno se u porcijama dodaje cink prah (440 g, 6.7 mol) da se održi unutrašnja temperatura koja ne prelazi 40 ̊C. Smeša se meša bez zagrevanja 18 časova i potom filtrira kroz blok celita. Filter-kolač se ispira sa etil acetatom. Filtrati se prikupljaju i formirani slojevi se razdvajaju. Vodeni sloj se ekstrahuje sa etil acetatom (5 x 5 l). Kombinovani organski ekstrahovani slojevi se ispiraju slanom vodom (x 2) i rastvor isparava pod smanjenim pritiskom. Proizvod se suši u vakuu (35 ̊C, 18 časova).<1>H NMR (600 MHz, DMSO-d6); δ 9.25 (brs, 1 H); 7.36 (m, 2 H); 7.25 (m, 2 H); 7.15 (m, 1 H); 7.03 (m, 1 H); 6.79 (m, 2 H); 6.54 (m, 1 H); 4.98 (s, 1 H); 2.17 (brs, 2 H).
Korak 4; Kristalizacija (S)-3-(amino(fenil)metil)fenol (S)-mandelat
[0205]
[0206] Formacija soli: 3-(Amino(fenil)metil)fenol (1081 g, 5.4 mol) se rastvara u izo-propanolu (21.62 l) i zagreva refluksom. Smeša rastvora S-mandelinske kiseline (908 g, 6 mol) u izo-propanol (2160ml) se dodaje kap po kap. Smeša se refluksuje 1 čas i zatim se ohladi do 10 ̊C (preko 18 časova). Formirani talog se filtrira, ispira sa hladnim izopropanolom i suši u vakuu na 35 ̊C.
[0207] Dobijena so se refluksuje u 95% izo-propanola 1 čas. Smeša se ohladi na 10 ̊C preko 18 časova. Supstanca se filtrira, ispira se hladnim izo-propanolom i suši u vakum peći na 35 ̊C. Proces kristalizacije se ponavlja dva ili više puta sve dok je ee˃ 98%, chiral HPLC analizom.
Korak 5; (S)-3-(Amino(fenil)metil)fenol hlorovodonik
[0208]
[0209] (S)-3-(Amino(fenil)metil)fenol (S)-mandelat (1027 g, 2.9 mol) se suspenduje (obustavlja) u etil acetatu.Rastvor natrijum hidrogen karbonata (737 g, 8.8 mol) se dodaje u vodi (11.05 l), kap po kap. Smeša se meša na RT-u, 18 časova. Smeša se izdvaja i vodeni sloj se ekstrahuje sa etil acetatom (5 x 10 l). Kombinovani organski ekstrakti se kombinuju i rastvor isparava pod smanjenim pritiskom za davanje 464 g (85%) amina kao bledo žutih kristala.
[0210] Amin (464 g, 2.3 mol) se suspenduje u metanolu i 4M HCl u AcOEt (3500 ml, 14 mol) se dodaje kap po kap. Smeša se meša 18 časova i rastvor isparava pod smanjenim pritiskom. Reziduum se zdrobi sa eterom (2740 ml) 18 časova. Suspenzija se filtrira, filter-kolač se ispira sa eterom i suši.
<1>H NMR (600 MHz, DMSO-d6); δ 9.74 (s, 1 H); 9.19 (s, 3 H); 7.54 (m, 2 H); 7.40 (m, 2 H); 7.33 (m, 1 H); 7.19 (m, 1 H); 7.00 (m, 1 H); 6.89 (m, 1 H); 6.78 (m, 1 H); 5.49 (s, 1H, CH).
Biološka karakterizacija
Primer 14
Test vezivanja M3 Receptora radioliganda
[0211] Humani M3 receptor membrane (15ug/pa) se inkubira iz Perkin Elmer sa 0.52nM Skopolamin Metil Hlorida, [N-metil-3H] sa ili bez test jedinjenja, ili zasićene koncentracije Atropina (5 mM) za određeno ne-specifično vezivanje. Test se obavlja u 96-pa propilen pločica u obimu od 250 ul. Upotrebljen je test buffer 50mM Tris-HCl, 154mM NaCl (pH 7.4). Finalna test koncentracija DMSO je 0.5% (v/v). Pločice se zatvore i inkuviraju se 2 časa u RT-u na orbitalnom šejkeru (sporoj brzini). Membrane se izvade na 96-pa unifilter GF/C filter pločica prethodno tretiranih sa 0.5% polietileneimina (v/v), upotrebljavajući filter grane, ispirane 4 puta sa 200ul test bufera. Pločice se suše pre dodavanja 50ml mikroskint-0, zatvorene i očitane u Triluks Mikrobeta, uređaj za detekciju i snimanje scintilacija. IC50 vrednosti se određuju iz konkurentnih krivih upotrebom probnog programa ne-linearnih krivih. Ki vrednosti se izračunaju iz IC50 vrednosti jednačinom Čeng i Prusof.
[0212] Ki vrednosti većeg broja jedinjenja ovih primera su manje od 10 nM.
Primer 15
Test vezivanja β2 adrenoceptora radioliganda
[0213] Humani β2adrenoceptor membrane (7.5 ug/pa) iz Perkin Elmer se inkubira sa 0.3 nM 125-1 Cijanopindolol sa ili bez testjedinjenja, ili zasićene koncentracije s-proprenolola (2 mM) za određivanje ne-specifičnog vezivanja. Test se obavlja u 96-pa polipropilen pločicama u obimu od 200 ul. Upotrebljen test buffer je 25 mM HEPES, 0.5% BSA (w/v), 1 mM EDTA, 0.02% absorbinske kiseline (v/v), (pH 7.4). Finalne test koncentracije DMSO su 0.5% (v/v). Pločice se zatvore i inkubiraju 1 čas na RT-u na orbitalnom šejkeru (smanjenom brzinom). Membrane se izvade na 96-pa unifilter GF/C filter pločice prethodno tretirane sa 0.5% polietilenimina (v/v), upotrebom grane filtriranja, isprane 6 puta sa 200 ul bufera za pranje koji sadrži 10mM HEPES i 500 mM NaCl. Pločice se osuše pre dodavanja 50 ml mikroskinta-0, zatvorene i očitane u Triluks Mikrobeta, uređaju za detekciju i snimanje scintilacija. IC50 vrednosti se određuju iz konkurentnih krivih upotrebom probnog programa ne-linearnih krivih. Ki vrednosti se izračunavaju iz IC50 vrednosti jednačinom Čeng i Prusof. Ki vrednosti većeg broja jedinjenja iz primera su manje od 10 nM.

Claims (6)

Patentni zahtevi
1. Jedinjenje koje je izabrano iz grupe koja obuhvata:
2-(4-((((R)-2-hidroksi-2-(8-hidroksi-2-okso-1,2-dihidrohinolin-5-il)etil)amino)-metil)-2-metilfenoksi) etil 4-((3-((S)-fenil((((R)-hinuklidin-3-iloksi)karbonil)-amino)metil)fenoksi)metil)benzoat;
2-(4-((((R)-2-hidroksi-2-(8-hidroksi-2-okso-1,2-dihidrohinolin-5-il)etil)amino)-metil)fenoksi)etil
4-((3-((S)-fenil((((R)-hinuklidin-3-iloksi)karbonil)amino)-metil)fenoksi)metil)benzoat;
2-(2-hloro-4-((((R)-2-hidroksi-2-(8-hidroksi-2-okso-1,2-dihidrohinolin-5-il)etil)-amino)metil)fenoksi) etil4-((3-((S)-fenil((((R)-hinuklidin-3-iloksi)karbonil)amino)-metil)fenoksi)metil)benzoat;
2-(4-((((R)-2-hidroksi-2-(8-hidroksi-2-okso-1,2-dihidrohinolin-5-il)etil)amino)-metil)-2-metoksifenoksi) etil 4-((3-((S)-fenil((((R)-hinuklidin-3-iloksi)karbonil)-amino)metil)fenoksi)metil)benzoat;
2-(2-bromo-4-((((R)-2-hidroksi-2-(8-hidroksi-2-okso-1,2-dihidrohinolin-5-il)etil)-amino)metil)fenoksi) etil 4-((3-((S)-fenil((((R)-hinuklidin-3-iloksi)karbonil)amino)-metil)fenoksi)metil)benzoat;
2-(2-hloro-3-((((R)-2-hidroksi-2-(8-hidroksi-2-okso-1,2-dihidrohinolin-5-il)etil)-amino)metil)fenoksi) etil 4-((3-((S)-fenil((((R)-hinuklidin-3-iloksi)karbonil)amino)-metil)fenoksi)metil)benzoat;
2-((4-((((R)-2-hidroksi-2-(8-hidroksi-2-okso-1,2-dihidrohinolin-5-il)etil)amino)-metil)naftalen-1-il)oksi)etil 4-((3-((S)-fenil((((R)-hinuklidin-3-iloksi)karbonil)-amino)metil)fenoksi)metil)benzoat;
2-(3-hloro-4-((((R)-2-hidroksi-2-(8-hidroksi-2-okso-1,2-dihidrohinolin-5-il)etil)-amino)metil)fenoksi) etil 4-((3-((S)-fenil((((R)-hinuklidin-3-iloksi)karbonil)amino)-metil)fenoksi)metil)benzoat;
2-(3-((((R)-2-hidroksi-2-(8-hidroksi-2-okso-1,2-dihidrohinolin-5-il)etil)amino)-metil)fenoksi)etil
4-((3-((S)-fenil((((R)-hinuklidin-3-iloksi)karbonil)amino)-metil)fenoksi)metil)benzoat;
2-(4-((((R)-2-hidroksi-2-(8-hidroksi-2-okso-1,2-dihidrohinolin-5-il)etil)amino)-metil)-2,6-dimetilfenoksi) etil 4-((3-((S)-fenil((((R)-hinuklidin-3-iloksi)karbonil)-amino)metil)fenoksi)metil)benzoat;
2-(2-hloro-4-((((R)-2-hidroksi-2-(8-hidroksi-2-okso-1,2-dihidrohinolin-5-il)etil)-amino)metil)-6-metoksifenoksi)etil 4-((3-((S)-fenil((((R)-hinuklidin-3-iloksi)karbonil)amino)metil)fenoksi)metil)benzoat; 2-(4-((((R)-2-hidroksi-2-(8-hidroksi-2-okso-1,2-dihidrohinolin-5-il)etil)amino)-metil)-3-metoksifenoksi) etil 4-((3-((S)-fenil((((R)-hinuklidin-3-iloksi)karbonil)-amino)metil)fenoksi)metil)benzoat;
2-(2-bromo-4-((((R)-2-hidroksi-2-(8-hidroksi-2-okso-1,2-dihidrohinolin-5-il)etil)-amino)metil)-5-metoksifenoksi)etil 4-((3-((S)-fenil((((R)-hinuklidin-3-iloksi)-karbonil)amino)metil)fenoksi)metil)benzoat; 2-(2,6-dihloro-4-((((R)-2-hidroksi-2-(8-hidroksi-2-okso-1,2-dihidrohinolin-5-il)etil)amino)metil)fenoksi) etil 4-((3-((S)-fenil((((R)-hinuklidin-3-iloksi)karbonil)-amino)metil)-fenoksi)metil)benzoat;
2-(2-fluoro-4-((((R)-2-hidroksi-2-(8-hidroksi-2-okso-1,2-dihidrohinolin-5-il)etil)-amino)metil)fenoksi) etil 4-((3-((S)-fenil((((R)-hinuklidin-3-iloksi)karbonil)amino)-metil)fenoksi)metil)benzoat;
2-(4-((((R)-2-hidroksi-2-(8-hidroksi-2-okso-1,2-dihidrohinolin-5-il)etil)amino)-metil)-2,6-dimetoksifenoksi)etil 4-((3-((S)-fenil((((R)-hinuklidin-3-iloksi)karbonil)-amino)metil)fenoksi)-metil)benzoat;
2-(2-hloro-4-((((R)-2-hidroksi-2-(8-hidroksi-2-okso-1,2-dihidrohinolin-5-il)etil)-amino)metil)-5-metoksifenoksi)etil 4-((3-((S)-fenil((((R)-hinuklidin-3-iloksi) karbonil)amino)metil)fenoksi)metil)benzoat; 4-(2-(((R)-2-hidroksi-2-(8-hidroksi-2-okso-1,2-dihidrohinolin-5-il)etil)amino)-etil)benzyl 3-((3-((S)-fenil((((R)-hinuklidin-3-iloksi)karbonil)amino)metil)-fenoksi)metil)benzoat;
2-fluoro-4-(2-(((R)-2-hidroksi-2-(8-hidroksi-2-okso-1,2-dihidrohinolin-5-il)etil)-amino)etil)benzil
4-((3-(fenil((((R)-hinuklidin-3-iloksi)karbonil)amino)metil)-fenoksi)metil)benzoat;
4-(2-(((R)-2-hidroksi-2-(8-hidroksi-2-okso-1,2-dihidrohinolin-5-il)etil)amino)-etil)-3-metoksibenzil
4-((3-((S)-fenil((((R)-hinuklidin-3-iloksi)karbonil)amino)-metil)fenoksi)metil)benzoat;
3-(2-(((R)-2-hidroksi-2-(8-hidroksi-2-okso-1,2-dihidrohinolin-5-il)etil)amino)-etil)benzyl 3-((3-((S)-fenil((((R)-hinuklidin-3-iloksi)karbonil)amino)metil)-fenoksi)metil)benzoat;
3-((((R)-2-hidroksi-2-(8-hidroksi-2-okso-1,2-dihidrohinolin-5-il)etil)amino)-metil)benzyl 4-((3-((S)-fenil(((( R)-hinuklidin-3-iloksi)karbonil)amino)metil)-fenoksi)metil)benzoat;
(6-((((R)-2-hidroksi-2-(8-hidroksi-2-okso-1,2-dihidrohinolin-5-il)etil)amino)-metil)piridin-3-il)metil
4-((3-(S)-fenil((((R)-hinuklidin-3-iloksi)karbonil)amino)-metil)fenoksi)metil)benzoat;
(5-((((R)-2-hidroksi-2-(8-hidroksi-2-okso-1,2-dihidrohinolin-5-il)etil)amino)-metil)furan-2-il)metil
4-((3-((S)-fenil((((R)-hinuklidin-3-iloksi)karbonil)amino)-metil)fenoksi)metil)benzoat;
2-fluoro-4-((((R)-2-hidroksi-2-(8-hidroksi-2-okso-1,2-dihidrohinolin-5-il)etil)-amino)metil)benzyl
4-((3-((S)-fenil((((R)-hinuklidin-3-iloksi)karbonil)amino)metil)-fenoksi)metil)benzoat;
5-((((R)-2-hidroksi-2-(8-hidroksi-2-okso-1,2-dihidrohinolin-5-il)etil)amino)-metil)-2-metoksibenzyl
4-((3-((S)-fenil((((R)-hinuklidin-3-iloksi)karbonil)amino)-metil)fenoksi)metil)benzoat;
(4-((((R)-2-hidroksi-2-(8-hidroksi-2-okso-1,2-dihidrohinolin-5-il)etil)amino)-metil)furan-2-il)metil
4-((3-((S)-fenil((((R)-hinuklidin-3-iloksi)karbonil)amino)-metil)fenoksi)metil)benzoat;
(5-((((R)-2-hidroksi-2-(8-hidroksi-2-okso-1,2-dihidrohinolin-5-il)etil)amino)-metil)tiofen-2-il)metil
4-((3-((S)-fenil((((R)-hinuklidin-3-iloksi)karbonil)amino)-metil)fenoksi)metil)benzoat;
(5-((((R)-2-hidroksi-2-(8-hidroksi-2-okso-1,2-dihidrohinolin-5-il)etil)amino)-metil)tiofen-3-il)metil
4-((3-((S)-fenil((((R)-hinuklidin-3-iloksi)karbonil)amino)-metil)fenoksi)metil)benzoat;
3-((((R)-2-hidroksi-2-(8-hidroksi-2-okso-1,2-dihidrohinolin-5-il)etil)amino)-metil)benzil 3-((3-((S)-fenil((((R)-hinuklidin-3-iloksi)karbonil)amino)metil)-fenoksi)metil)benzoat;
4-((((R)-2-hidroksi-2-(8-hidroksi-2-okso-1,2-dihidrohinolin-5-il)etil)amino)-metil)-3-metoksibenzyl
4-((3-((S)-fenil((((R)-hinuklidin-3-iloksi)karbonil)amino)-metil)fenoksi)metil)benzoat;
3-(4-((((R)-2-hidroksi-2-(8-hidroksi-2-okso-1,2-dihidrohinolin-5-il)etil)amino)-metil)fenil)propil
4-((3-((S)-fenil((((R)-hinuklidin-3-iloksi)karbonil)amino)metil)-fenoksi)metil)benzoat;
4-((((R)-2-hidroksi-2-(8-hidroksi-2-okso-1,2-dihidrohinolin-5-il)etil)amino)-metil)fenetil 4-((3-((S)-fenil((((R)-hinuklidin-3-iloksi)karbonil)amino)metil)-fenoksi)metil)benzoat;
(1-(3-(((R)-2-hidroksi-2-(8-hidroksi-2-okso-1,2-dihidrohinolin-5-il)etil)amino)-propyl)-1H-pirazol-4-il)metil4-((3-((S)-fenil((((R)-hinuklidin-3-iloksi)karbonil)-amino)metil)fenoksi)metil)benzoat;
2-(4-((((R)-2-hidroksi-2-(8-hidroksi-2-okso-1,2-dihidrohinolin-5-il)etil)amino)-metil)-1H-pirazol-1-il)etil 4-((3-((S)-fenil((((R)-hinuklidin-3-iloksi)karbonil)amino)-metil)fenoksi)metil)benzoat;
4-(((R)-2-hidroksi-2-(8-hidroksi-2-okso-1,2-dihidrohinolin-5-il)etil)amino)butil 1-metil-5-((3-((S)-fenil((((R)-hinuklidin-3-iloksi)karbonil)amino)metil)fenoksi)-metil)-1H-pirazol-3-karboksilat;
4-(((R)-2-hidroksi-2-(8-hidroksi-2-okso-1,2-dihidrohinolin-5-il)etil)amino)butil 4-((3-((S)-fenil((((R)-hinuklidin-3-iloksi)karbonil)amino)metil)fenoksi)metil)-tiofen-2-karboksilat;
4-(((R)-2-hidroksi-2-(8-hidroksi-2-okso-1,2-dihidrohinolin-5-il)etil)amino)butil 5-((3-((S)-fenil((((R)-hinuklidin-3-iloksi)karbonil)amino)metil)fenoksi)metil)-nikotinat;
(R)-hinuklidin-3-il ((S)-(3-((3-((4-(((R)-2-hidroksi-2-(8-hidroksi-2-okso-1,2-dihidrohinolin-5-il)etil)amino) butil)karbamoil)-1-metil-1H-pirazol-5-il)metoksi)-fenil)(fenil)metil)karbamat;
(R)-hinuklidin-3-il ((S)-(3-((5-((4-(((R)-2-hidroksi-2-(8-hidroksi-2-okso-1,2-dihidrohinolin-5-il)etil)amino) butil)karbamoil)furan-2-il)metoksi)fenil)(fenil)-metil)karbamat;
(R)-hinuklidin-3-il ((S)-(3-((4-((4-(((R)-2-hidroksi-2-(8-hidroksi-2-okso-1,2-dihidrohinolin-5-il)etil)amino) butil)carbamoil)oksazol-2-il)metoksi)fenil)(fenil)-metil)karbamat, i
(R)-3-((S)-(3-((5-((4-((R)-2-hidroksi-2-(8-hidroksi-2-okso-1,2-dihidrohinolin-5-il)etilamino)butoksi)karbonil) furan-2-il)metoksi)fenil)(fenil)metilcarbamoyloksi)-1-(2-okso-2-(tiofen-2-il)etil)-1-azoniabiciklo[ 2.2.2]oktan hlorid hlorovodonik,
ili farmaceutski prihvatljiva so od navedenog jedinjenja.
2. Farmaceutska kompozicija obuhvatajući jedinjenje kako je definisano u patentnom zahtevu 1, sa jednim ili više farmaceutski prihvatljivih nosača i/ili ekscipienata.
3. Upotreba jedinjenja kako je definisano u patentnom zahtevu 1 za proizvodnju medikamenta za prevenciju i/ili tretman bronhijalno opstruktivnih ili upalnih bolesti, poželjno da je astma ili hronični bronhitis ili hronična obstruktivna bolest pluća (COPD).
4. Kombinacija jedinjenja definisanog kao u patentnom zahtevu 1, naznačeno time što sadrži jedan ili više aktivnih sastojaka odabranih iz klasa koje se sastoje od beta2-agonista, antimuskarinskih agensa, inhibitora proteina aktiviranih mitogenima (P38 MAP kinaza), nuklearne faktore kappa-B kinazne podjedinice beta IKK2), inhibitore humane neutrofilne elastaze (HNE), inhibitore fosfodiesteraze 4 (PDE4), modulatore leukotriena, nesteroidne protivupalne agense (NSAID), antitusivne agense, regulatore sluzi, mukolitike, ekspektorante/mukokinetičke modulatore, peptidne mukolitike, antibiotike, inhibitore JAK, inhibitore SYK, inhibitore PI3Kdelta ili PI3Kgama, kortikosteroide i M3 antagoniste/PDE4 inhibitore (MAPI).
5. Farmacetuska kompozicija prema patentnom zahtevu 2 koja se administrira inhalacijom, kao što je prah podesan za inhalaciju, koji sadrži merne aerosole sa propelantom ili formulacija za inhaliranje bez propelanta.
6. Uredjaj koji obuhvata farmaceutsku kompoziciju prema patentnom zahtevu 5, koji može buti jednodozni ili multidozni inhaler praha, inhaler sa mernom dozom i raspršivač sitnih čestica.
Izdaje i štampa: Zavod za intelektualnu svojinu, Beograd, Kneginje Ljubice 5
RS20180529A 2012-12-06 2013-12-05 Jedinjenja koja imaju muskarinske receptore aktivnosti antagonista i beta2 adrenergik receptore aktivnosti agonista RS57232B1 (sr)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP12195891 2012-12-06
EP13811827.8A EP2928889B1 (en) 2012-12-06 2013-12-05 Compounds having muscarinic receptor antagonist and beta2 adrenergic receptor agonist activity
PCT/EP2013/075661 WO2014086924A1 (en) 2012-12-06 2013-12-05 Compounds having muscarinic receptor antagonist and beta2 adrenergic receptor agonist activity

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RS57232B1 true RS57232B1 (sr) 2018-07-31

Family

ID=47323975

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RS20180529A RS57232B1 (sr) 2012-12-06 2013-12-05 Jedinjenja koja imaju muskarinske receptore aktivnosti antagonista i beta2 adrenergik receptore aktivnosti agonista
RS20201150A RS60864B1 (sr) 2012-12-06 2013-12-05 Jedinjenja koja imaju aktivnost antagonista muskarinskog receptora i agonista beta2 adrenergičkog receptora

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RS20201150A RS60864B1 (sr) 2012-12-06 2013-12-05 Jedinjenja koja imaju aktivnost antagonista muskarinskog receptora i agonista beta2 adrenergičkog receptora

Country Status (37)

Country Link
US (2) US8987299B2 (sr)
EP (2) EP3345904B1 (sr)
JP (1) JP6421989B2 (sr)
KR (2) KR102156443B1 (sr)
CN (1) CN104822678B (sr)
AR (1) AR093825A1 (sr)
AU (1) AU2013354043C1 (sr)
BR (1) BR112015012730B1 (sr)
CA (1) CA2893626C (sr)
CL (1) CL2015001483A1 (sr)
CO (1) CO7400870A2 (sr)
CY (2) CY1120159T1 (sr)
DK (2) DK3345904T3 (sr)
EA (1) EA030552B1 (sr)
ES (2) ES2816210T3 (sr)
GE (1) GEP20186839B (sr)
HR (2) HRP20180915T1 (sr)
HU (2) HUE037944T2 (sr)
IL (1) IL239182B (sr)
LT (2) LT2928889T (sr)
MA (1) MA38147B1 (sr)
MX (1) MX369311B (sr)
NZ (1) NZ708738A (sr)
PE (1) PE20151216A1 (sr)
PH (1) PH12015501247B1 (sr)
PL (2) PL2928889T3 (sr)
PT (2) PT3345904T (sr)
RS (2) RS57232B1 (sr)
SA (1) SA515360514B1 (sr)
SG (2) SG11201504318UA (sr)
SI (2) SI2928889T1 (sr)
TN (1) TN2015000244A1 (sr)
TR (1) TR201808698T4 (sr)
TW (1) TWI637954B (sr)
UA (1) UA118181C2 (sr)
WO (1) WO2014086924A1 (sr)
ZA (1) ZA201503965B (sr)

Families Citing this family (17)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP2386555A1 (en) 2010-05-13 2011-11-16 Almirall, S.A. New cyclohexylamine derivatives having beta2 adrenergic agonist and m3 muscarinic antagonist activities
ITRM20110083U1 (it) 2010-05-13 2011-11-14 De La Cruz Jose Antonio Freire Piastra per la costruzione di carrelli per aeroplani
EP2592078A1 (en) 2011-11-11 2013-05-15 Almirall, S.A. New cyclohexylamine derivatives having beta2 adrenergic agonist and M3 muscarinic antagonist activities
BR112015012730B1 (pt) * 2012-12-06 2022-07-05 Chiesi Farmaceutici S.P.A. Composto, composição farmaceutica, dispositivo, uso de um composto e combinação
RU2661877C2 (ru) 2012-12-06 2018-07-20 КЬЕЗИ ФАРМАЧЕУТИЧИ С.п.А. Соединения, обладающие активностью антагонистов мускариновых рецепторов и агонистов бета-2-адренергических рецепторов
HK1215166A1 (zh) 2012-12-18 2016-08-19 Almirall, S.A. 具有β2肾上腺素激动剂及M3毒蕈碱拮抗剂活性的新型环己基和奎宁环基氨基甲酸酯衍生物
TWI643853B (zh) 2013-02-27 2018-12-11 阿爾米雷爾有限公司 同時具有β2腎上腺素受體促效劑和M3毒蕈鹼受體拮抗劑活性之2-氨基-1-羥乙基-8-羥基喹啉-2(1H)-酮衍生物之鹽類
TW201517906A (zh) 2013-07-25 2015-05-16 Almirall Sa 含有ｍａｂａ化合物和皮質類固醇之組合
TWI641373B (zh) 2013-07-25 2018-11-21 阿爾米雷爾有限公司 具有蕈毒鹼受體拮抗劑和β２腎上腺素受體促效劑二者之活性的２－胺基－１－羥乙基－８－羥基喹啉－２（１Ｈ）－酮衍生物之鹽
TW201617343A (zh) 2014-09-26 2016-05-16 阿爾米雷爾有限公司 具有β２腎上腺素促效劑及Ｍ３蕈毒拮抗劑活性之新穎雙環衍生物
TWI703138B (zh) 2015-02-12 2020-09-01 義大利商吉斯藥品公司 具有蕈毒鹼受體拮抗劑及β２腎上腺素受體促效劑活性之化合物
AR104828A1 (es) 2015-06-01 2017-08-16 Chiesi Farm Spa COMPUESTOS CON ACTIVIDAD ANTAGONISTA DE LOS RECEPTORES MUSCARÍNICOS Y ACTIVIDAD AGONISTA DEL RECEPTOR b2 ADRENÉRGICO
DK3377108T3 (da) * 2015-11-16 2020-04-20 Chiesi Farm Spa Fremgangsmåde til fremstilling af en tørpulverformulering omfattende et anticholinergikum, et corticosteroid og et beta-adrenergikum
EP3383867B1 (en) 2015-12-03 2021-04-14 Chiesi Farmaceutici S.p.A. Compounds having muscarinic receptor antagonist and beta2 adrenergic receptor agonist activity
WO2018011090A1 (en) 2016-07-13 2018-01-18 Chiesi Farmaceutici S.P.A. Hydroxyquinolinone compounds having muscarinic receptor antagonist and beta2 adrenergic receptor agonist activity
CA2994290C (en) 2017-11-06 2024-01-23 Entech Solution As Method and stimulation sleeve for well completion in a subterranean wellbore
CN116635370A (zh) * 2020-12-21 2023-08-22 英特维特国际股份有限公司 制备n-(双(4-甲氧基苯基)甲基)-6-氧代-2-(哒嗪-3-基)-1,6-二氢嘧啶-5-甲酰胺的方法

Family Cites Families (21)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2222128A (en) 1937-01-29 1940-11-19 Pure Oil Co Preparation and separation of aromatic hydrocarbons
DE19921693A1 (de) 1999-05-12 2000-11-16 Boehringer Ingelheim Pharma Neuartige Arzneimittelkompositionen auf der Basis von anticholinergisch wirksamen Verbindungen und ß-Mimetika
BR0315234A (pt) 2002-10-11 2005-08-23 Pfizer Derivados de indol como agonistas beta-2
PE20040950A1 (es) 2003-02-14 2005-01-01 Theravance Inc DERIVADOS DE BIFENILO COMO AGONISTAS DE LOS RECEPTORES ADRENERGICOS ß2 Y COMO ANTAGONISTAS DE LOS RECEPTORES MUSCARINICOS
CN100569760C (zh) 2003-11-21 2009-12-16 施万制药 具有β2肾上腺素能受体激动剂和毒蕈碱性受体拮抗剂活性的化合物
PT1708992E (pt) 2004-01-22 2007-11-16 Pfizer Derivados de sulfonamida para o tratamento de doenças
WO2005092861A1 (en) 2004-03-11 2005-10-06 Pfizer Limited Quinolinone derivatives pharmaceutical compositions containing them and their use
US7538141B2 (en) 2004-03-23 2009-05-26 Alan Daniel Brown Compounds for the treatment of diseases
AP2315A (en) 2004-03-23 2011-11-04 Pfizer Formamide derivatives useful as adrenoceptor.
ES2257152B1 (es) * 2004-05-31 2007-07-01 Laboratorios Almirall S.A. Combinaciones que comprenden agentes antimuscarinicos y agonistas beta-adrenergicos.
US7569586B2 (en) 2004-08-16 2009-08-04 Theravance, Inc. Compounds having β2 adrenergic receptor agonist and muscarinic receptor antagonist activity
JP2008510014A (ja) 2004-08-16 2008-04-03 セラヴァンス， インコーポレーテッド β２アドレナリン作用性レセプターアゴニスト活性およびムスカリン性レセプターアンタゴニスト活性を有する化合物
FR2898640B1 (fr) 2006-03-20 2008-04-25 Siemens Vdo Automotive Sas Procede de transmission d'information relatif au fonctionnement d'un moteur a combustion interne
EP2080523A1 (en) * 2008-01-15 2009-07-22 CHIESI FARMACEUTICI S.p.A. Compositions comprising an antimuscarinic and a long-acting beta-agonist
DK2599778T3 (en) 2009-04-23 2017-06-26 Theravance Respiratory Co Llc Diamide compounds with muscarinic receptor antagonist and beta-2 adrenergic receptor agonist activity
SG177468A1 (en) * 2009-04-30 2012-02-28 Teijin Pharma Ltd Quaternary ammonium salt compound
WO2011048409A1 (en) 2009-10-20 2011-04-28 Astrazeneca Ab Cyclic amine derivatives having beta2 adrenergic receptor agonist and muscarinic receptor antagonist activity
PE20141614A1 (es) * 2011-06-10 2014-11-20 Chiesi Farma Spa Compuestos con actividad antagonista de los receptores muscarinicos y actividad agonista del receptor beta2 adrenergico
RU2606121C2 (ru) 2011-06-10 2017-01-10 КЬЕЗИ ФАРМАЧЕУТИЧИ С.п.А. Соединения, обладающие антагонистической активностью в отношении мускариновых рецепторов и агонистической активностью в отношении бета2-адренорецепторов
RU2661877C2 (ru) * 2012-12-06 2018-07-20 КЬЕЗИ ФАРМАЧЕУТИЧИ С.п.А. Соединения, обладающие активностью антагонистов мускариновых рецепторов и агонистов бета-2-адренергических рецепторов
BR112015012730B1 (pt) * 2012-12-06 2022-07-05 Chiesi Farmaceutici S.P.A. Composto, composição farmaceutica, dispositivo, uso de um composto e combinação

Also Published As

Publication number Publication date
UA118181C2 (uk) 2018-12-10
KR20150090108A (ko) 2015-08-05
EP3345904A1 (en) 2018-07-11
MX2015006788A (es) 2015-08-05
US9371318B2 (en) 2016-06-21
LT2928889T (lt) 2018-06-11
TW201427976A (zh) 2014-07-16
DK3345904T3 (da) 2020-08-31
ES2670686T3 (es) 2018-05-31
IL239182B (en) 2018-12-31
TN2015000244A1 (en) 2016-10-03
KR102156443B1 (ko) 2020-09-17
KR20200027049A (ko) 2020-03-11
WO2014086924A1 (en) 2014-06-12
MA38147A1 (fr) 2018-03-30
RS60864B1 (sr) 2020-11-30
US20150133491A1 (en) 2015-05-14
EA201590873A1 (ru) 2015-09-30
PH12015501247A1 (en) 2015-08-17
PE20151216A1 (es) 2015-09-08
ZA201503965B (en) 2016-09-28
SA515360514B1 (ar) 2016-08-30
BR112015012730B1 (pt) 2022-07-05
CL2015001483A1 (es) 2015-10-23
CA2893626A1 (en) 2014-06-12
SG10201704032RA (en) 2017-06-29
HUE037944T2 (hu) 2018-09-28
EA030552B1 (ru) 2018-08-31
AU2013354043C1 (en) 2017-08-31
CA2893626C (en) 2021-08-24
TR201808698T4 (tr) 2018-07-23
MA38147B1 (fr) 2018-09-28
CN104822678A (zh) 2015-08-05
PL2928889T3 (pl) 2018-09-28
AR093825A1 (es) 2015-06-24
PT2928889T (pt) 2018-05-29
EP3345904B1 (en) 2020-07-29
KR102240459B1 (ko) 2021-04-16
PT3345904T (pt) 2020-09-07
HRP20180915T1 (hr) 2018-07-27
CN104822678B (zh) 2017-03-08
JP2016502557A (ja) 2016-01-28
JP6421989B2 (ja) 2018-11-14
ES2816210T3 (es) 2021-03-31
LT3345904T (lt) 2020-09-25
IL239182A0 (en) 2015-07-30
AU2013354043B2 (en) 2017-06-15
DK2928889T3 (en) 2018-05-22
US8987299B2 (en) 2015-03-24
SG11201504318UA (en) 2015-07-30
PL3345904T3 (pl) 2020-12-14
MX369311B (es) 2019-11-05
EP2928889B1 (en) 2018-03-21
US20140161736A1 (en) 2014-06-12
GEP20186839B (en) 2018-04-10
CO7400870A2 (es) 2015-09-30
CY1123365T1 (el) 2021-12-31
SI3345904T1 (sl) 2020-09-30
TWI637954B (zh) 2018-10-11
PH12015501247B1 (en) 2019-02-06
BR112015012730A2 (pt) 2017-07-11
HUE051394T2 (hu) 2021-03-01
CY1120159T1 (el) 2018-12-12
SI2928889T1 (en) 2018-05-31
EP2928889A1 (en) 2015-10-14
HRP20201435T1 (hr) 2020-11-27
NZ708738A (en) 2019-02-22
HK1212989A1 (zh) 2016-06-24

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP2928889B1 (en) Compounds having muscarinic receptor antagonist and beta2 adrenergic receptor agonist activity
EP2928890B1 (en) Compounds having muscarinic receptor antagonist and beta2 adrenergic receptor agonist activity
AU2013354043A1 (en) Compounds having muscarinic receptor antagonist and beta2 adrenergic receptor agonist activity
HK1212987B (en) Compounds having muscarinic receptor antagonist and beta2 adrenergic receptor agonist acitivity