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PT1708992E - Derivados de sulfonamida para o tratamento de doenças - Google Patents

Derivados de sulfonamida para o tratamento de doenças Download PDF

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PT1708992E
PT1708992E PT05702274T PT05702274T PT1708992E PT 1708992 E PT1708992 E PT 1708992E PT 05702274 T PT05702274 T PT 05702274T PT 05702274 T PT05702274 T PT 05702274T PT 1708992 E PT1708992 E PT 1708992E
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PT
Portugal
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phenyl
amino
hydroxy
methylsulfonyl
acetamide
Prior art date
Application number
PT05702274T
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English (en)
Inventor
Alan D Brown
Kim James
Charlotte A L Lane
Ian B Moses
Nicholas M Thomson
Original Assignee
Pfizer
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Publication date
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Description

ΡΕ1708992 1 DESCRIÇÃO "DERIVADOS DE SULFONAMIDA PARA O TRATAMENTO DE DOENÇAS"
Esta invenção diz respeito a antagonistas de β2 de fórmula geral
na qual R1, R2, n e Q1 têm os significados indicados abaixo, e a processos para a preparação de, composições que contêm e usos de tais derivados.
Os receptores adrenérgicos são membros da grande superfamilia de receptores acoplados à proteina G. A subfamilia de receptores adrenérgicos está ela própria dividida nas subfamilias nas subfamilias α e β sendo a subfamilia β composta de pelo menos 3 subtipos de receptores: βΐ, β2 e β3. Estes receptores exibem padrões de expressão diferenciados em tecidos de vários sistemas e órgãos de mamíferos. Os receptores adrenérgicos β2 (β2) são principalmente expressos em células do músculo liso (e.g., músculos lisos vascular, brônquico, uterino ou intestinal), 2 ΡΕ1708992 enquanto os receptores adrenérgicos β3 são principalmente expressos em tecidos gordos (por conseguinte os agonistas de β3 podem potencialmente ser úteis no tratamento da obesidade e diabetes) e os receptores adrenérgicos βΐ são principalmente expressos em tecidos cardíacos (por conseguinte os agonistas de βΐ são principalmente usados como estimulantes cardíacos). A patofisiologia e tratamentos de doenças das vias respiratórias foram extensivamente revistos na literatura (para referência ver P. J. Barnes, Chest, 111:2 (1997) 17S-26S, e S. A. Bryan et al., Expert Opinion on investigational drugs, 9:1 (2000) 25-42) e por conseguinte apenas um breve sumário será aqui incluído para proporcionar alguma informação de base.
Os glucocorticosteróides, antileucotrienos, teo-filina, cromonas, anticolinérgicos e agonistas de β2 constituem classes de drogas que são correntemente usadas para tratar doenças das vias respiratórias alérgicas e não alérgicas tais como asma e doença pulmonar obstrutiva crónica (DPOC). As linhas-guias de tratamento para estas doenças incluem agonistas de β2 inalados não só de curta mas também de longa acção. De curta acção, os agonistas de β2 de começo rápido são usados para "socorrer" a broncodilatação, enquanto as formas de longa acção proporcionam alívio sustentado e são usadas como terapia de manutenção. 3 ΡΕ1708992 A broncodilatação é mediada via agonismo do receptor adrenérgico β2 expresso em células do músculo liso das vias respiratórias, o que resulta em relaxação e por isso em broncodilatação. Por conseguinte, como antagonistas funcionais, os agonistas de β2 podem prevenir e inverter os efeitos de todas as substâncias broncoconstritoras, incluindo leucotrieno D4 (LTD4), acetilcolina, bradicinina, prostaglandinas, histamina e endotelinas. Devido aos receptores de β2 estarem tão largamente distribuídos nas vias respiratórias, os agonistas de β2 também podem afectar outros tipos de células que desempenham um papel na asma. Por exemplo, foi relatado que os agonistas de β2 podem estabilizar mastócitos. A inibição da libertação de substâncias broncoconstritoras pode ser devida ao bloqueamento da broncoconstrição pelos agonistas de β2 induzido por alergénios, exercício e ar frio. Além disso, os agonistas de β2 inibem a neurotransmissâo colinérgica nas vias respiratórias humanas, o que pode resultar em broncoconstrição de reflexo colinérgico reduzido.
Para além das vias respiratórias, foi também estabelecido que os receptores adrenérgicos β2 são também expressos em outros órgãos e tecidos e por conseguinte os agonistas de β2, tais como os descritos na presente invenção, podem ter aplicação no tratamento de outras doenças tais como, mas sem constituir limitação, as do sistema nervoso, parto prematuro, insuficiência cardíaca congestiva, depressão, doenças da pele inflamatórias e alérgicas, psoríase, doenças da pele proliferativas, glau- 4 ΡΕ1708992 coma e em condições onde há uma vantagem no abaixamento da acidez gástrica, particularmente na ulceração gástrica e péptica.
Contudo, numerosos agonistas de β2 estão limitados no seu uso devido à sua baixa selectividade ou efeitos secundários adversos conduzidos por exposição sistémica alta e principalmente mediados através da acção nos receptores adrenérgicos β2 expressos fora das vias respiratórias (tremor muscular, taquicardia, palpitações, inquietação) . Por conseguinte, existe uma necessidade de agentes melhorados nesta classe.
De acordo com isto, existe ainda uma necessidade de novos agonistas de β2 que deverão ter um perfil farmacológico apropriado, por exemplo em termos de potência, farmacocinética ou duração da acção. Neste contexto, a presente invenção diz respeito a novos agonistas de β2. Vários derivados de sulfonamida foram já revelados. Por exemplo, WO 02006250 revela compostos activos como agonistas de β3, selectivos sobre β2, de fórmula:
em que m pode ser 2, Ri pode ser H, OH ou NR5SO2R5 (sendo R5 H ou alquilo Ci-Ce), Z pode ser uma ligação, R2 pode ser H 5 ΡΕ1708992 ou alquilo C1-C6, R4 pode ser alquilo C1-C6, B pode ser fenilo, Y é alquilo C1-C6 e A pode ser fenilo. WO 02/000622 revela agonistas de β3 selectivos de
em que R1 pode ser fenilo substituído com hidroxi e alquil-sulfonilamino, Xi pode ser uma ligação, R2 pode ser hidrogénio, R e hidrogénio ou hidroxialquilo, X2 pode ser CH2, X3 é uma ligação, O ou NH e R4 é um grupo ciclico.
Outros derivados de sulfonamida são também revelados na Patente dos E.U.A. N° 5 776 983 como agonistas de β3. Eles são mais especificamente de fórmula:
em que R1 pode ser CH3, R2 pode ser OH, R6 pode ser H, R3 pode ser H, alquilo, R4 pode ser H, alquilo, R5 pode ser H, R5' pode ser C(0)NR6R6' em que R6 e R6' podem ser H ou alquilo inferior. 6 ΡΕ1708992
Contudo, nenhum dos derivados de sulfonamida acima têm mostrado uma actividade agonista de β2 selectiva, permitindo-lhes serem usados como drogas eficientes no tratamento das doenças e/ou condições mediadas por β2, em particular doenças das vias respiratórias alérgicas e não alérgicas ou outras doenças tais como as citadas previamente. A invenção diz respeito aos compostos de fórmula
em que o grupo (CH2) n-C (=0) Q1 está na posição meta ou para, R1 e R2 são independentemente seleccionados de entre H e alquilo C4-C4, n é 0, 1 ou 2 e Q1 é um grupo seleccionado de entre: w R* J Màl / K” *\ t /VV ícmsvH\ V / γ τ* W m e um grupo *-NRn-Q2-A, em que p é 1 ou 2, Q2 é um grupo alquileno Ci-C4, R11 é H ou alquilo Ci-C4 e A é piridilo, 7 ΡΕ1708992 cicloalquilo C3-C10, sendo o referido cicloalquilo facultativamente ligado em ponte por um ou mais, preferivelmente 1, 2, 3 ou 4, átomos de carbono, tetra-hidropiranilo, piperidinilo facultativamente substituído com benzilo, tetra-hidrotiopiranilo ou um grupo
em que R3, R4, R5, R6 e R7 são iguais ou diferentes e são seleccionados de entre H, alquilo C1-C4, OR8, SR9, halo, CN, CF3, OCF3, COOR9, S02NR9R10, CONR9R10, NR9R10, NHCOR10 e fenilo; em que R8 é alquilo C1-C4 e R9 e R10 são iguais ou diferentes e são seleccionados de entre H ou alquilo C1-C4 e o * representa o ponto de ligação ao grupo carbonilo; ou, se apropriado, os seus sais e/ou isómeros, tautó-meros, solvatos ou variações isotópicas farmaceuticamente aceitáveis.
Os compostos de fórmula (1) são agonistas dos receptores β2, que são particularmente úteis para o tratamento de doenças e/ou condições mediadas por β2, mostrando excelente potência, em particular quando administrados via inalação. ΡΕ1708992
Na fórmula geral (1) acima, alquilo C1-C4 e alquileno C1-C4 indicam um grupo de cadeia linear ou ramificada contendo 1, 2, 3 ou 4 átomos de carbono. Isto também se aplica se eles carregarem substituintes ou ocorram como substituintes de outros grupos, por exemplo em grupos O-alquilo C1-C4, S-alquilo C1-C4, etc.... Exemplos de grupos alquilo C1-C4 adequados são metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo, terc-butilo.... Exemplos de grupos O-alquilo C1-C4 são metoxi, etoxi, n-propiloxi, isopropiloxi, n-butiloxi, isobutiloxi, sec-butiloxi e terc-butiloxi.... O cicloalquilo C3-C7 em que 2 átomos de carbono ou mais são ligados em ponte por um ou mais átomos de carbono incluem ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclo-hexilo e ciclo-heptilo, adamantilo, biciclo[3.1.1]-heptano, biciclo[2.2.1]heptano, biciclo[2,2,2]octano. Preferivelmente, os grupos cicloalquilo são ciclo-hexilo e adamantilo.
Finalmente, halo indica um átomo de halogéneo seleccionado do grupo constituído por flúor, cloro, bromo e iodo, em particular flúor ou cloro.
No que se segue, a ligação livre no grupo fenilo tal como na estrutura abaixo
9 ΡΕ1708992 significa que o fenilo pode ser substituído na posição meta ou para.
Os compostos da fórmula (1)
podem ser preparados usando procedimentos convencionais tais como pelos seguintes métodos ilustrativos nos quais R1, R2, Q1 e n são conforme anteriormente definidos para os compostos da fórmula (1) a menos que indicado de outra maneira.
Os derivados de amida da fórmula (1) podem ser preparados por acoplamento de um ácido de fórmula (2) ou um seu sal:
com uma amina de fórmula NHR11-Q2-A (3),
10 ΡΕ1708992 O acoplamento é geralmente realizado num excesso da referida amina como um receptor de ácido, com um agente de acoplamento convencional (e.g., hidrocloreto de l-(3di-metilaminopropil)-3-etilcarbodiimida ou N, Ν' -diciclo-hexil-carbodiimida) facultativamente na presença de um catalisador (e.g., hidrato de 1-hidroxibenzotriazole ou 1-hidro-xi-7-azabenzotriazole), e facultativamente na presença de uma base amina terciária (e.g., N-metilmorfolina, trietil-amina ou diisopropiletilamina). A reacção pode ser empreendida num solvente adequado tal como piridina, dimetil-formamida, tetra-hidrofurano, dimetilsulfóxido, diclorome-tano ou acetato de etilo, e a uma temperatura compreendida entre 10 °C e 40 °C (temperatura ambiente) durante um período de 1-24 horas. A referida amina (3), (3') ou (3") ou está comercialmente disponível ou pode ser preparada por métodos convencionais bem conhecidos de um perito na técnica (e.g., redução, oxidação, alquilação, acoplamento mediado por metal de transição, protecção, desprotecção, etc.) a partir de material comercialmente disponível. O ácido de fórmula (2) pode ser preparado a partir do éster correspondente de fórmula (4):
{4} 11 ΡΕ1708992 em que Ra é um grupo de protecção de ácido adequado, preferivelmente um grupo alquilo C1-C4, o qual inclui, mas sem constituir limitação, metilo e etilo, de acordo com qualquer método bem conhecido de um perito na técnica para preparar um ácido a partir de um éster, sem modificação do resto da molécula. Por exemplo, o éster pode ser hidro-lisado por tratamento com ácido ou base aquosa (e.g., cloreto de hidrogénio, hidróxido de potássio, hidróxido de sódio ou hidróxido de litio), facultativamente na presença de um solvente ou mistura de solventes (e.g., água, propionitrilo, 1,4-dioxano, tetra-hidrofurano/água), a uma temperatura compreendida entre 20 °C e 100 °C, durante um periodo de 1 a 40 horas. O éster de fórmula (4) pode reacção de uma amina de fórmula (5): ser preparado por
RI Rí em que Ra e n são como previamente definidos, com um brometo de fórmula (6):
ON
Num procedimento típico, a amina de fórmula (5) reage com um brometo de fórmula (6) facultativamente na 12 ΡΕ1708992 presença de um solvente ou mistura de solventes (e.g., dimetilsulfóxido, tolueno, N,N-dimetilformamida, proprioni-trilo, acetonitrilo), facultativamente na presença de uma base adequada (e.g., trietilamina, diisopropiletilamina, carbonato de potássio, hidrogenocarbonato de potássio) a uma temperatura compreendida entre 80 °C e 120 °C, durante 12 a 48 horas. O brometo de fórmula (6) pode ser preparado de acordo com o método de WO 02/06258 (pág. 36, Exemplo 14a).
A amina de fórmula (5), onde Ri é Me e R2 é H pode ser preparada na forma do enantiómero (R) ou (S) a partir da correspondente amina protegida de fórmula (7):
O em que Ra e n são como previamente definidos e Rb e Rc representam quaisquer substituintes adequados de maneira a que HNRbRc seja uma amina quiral (por exemplo, Rb pode ser hidrogénio e Rc pode ser α-metilbenzilo), com a condição de que as ligações entre N e Rb e N e Rc possam ser facilmente clivadas para dar a amina livre de fórmula (5) usando metodologia padrão para a clivagem de grupos de protecção de azoto, tais como os encontrados no manual T. W. GREENE, Protective Groups in Organic Synthesis, A. Wiley-Inter-science Publication, 1981. 13 ΡΕ1708992 A amina de fórmula (7) pode ser preparada na forma de um diastereómero único por reacção de uma amina de fórmula HNRbRc com uma cetona de fórmula (8):
O em que Ra, Rb, Rc e n são como previamente definidos.
Num procedimento típico, a reacção da cetona de fórmula (8) com a amina de fórmula HNRbRc conduz a um intermediário quiral que é por sua vez reduzido por um
agente de redução adequado (e.g., tetra-hidretocianoborato de sódio de fórmula NaCNBH3 ou triacetoxi-hidretoborato de sódio de fórmula Na(0Ac)3BH) facultativamente na presença de um agente de secagem (e.g., peneiros moleculares, sulfato de magnésio) e facultativamente na presença de um catalisador ácido (e.g., ácido acético) para dar a amina de fórmula (7) na forma de uma mistura de diastereómeros. A reacção é geralmente feita num solvente tal como tetra- hidrofurano ou diclorometano a uma temperatura compreendida entre 20 °C e 80 °C durante 3 a 72 horas. O produto resultante é em seguida convertido ao sal hidrocloreto e selectivamente cristalizado num solvente adequado ou mistura de solventes (e.g., isopropanol, etanol, metanol, éter diisopropílico ou éter diisopropílico/metanol) para dar (7) na forma de um diastereómero único. A cetona de fórmula (8) onde n=l pode ser 14 ΡΕ1708992 preparada por acoplamento mediado por paládio de um haleto de arilo de fórmula (9):
O
Hat em que Ra é conforme previamente definido e Hal representa um átomo de halogéneo, mas sem limitação a iodo e bromo, com um enolato ou equivalente de enolato.
Num procedimento tipico, o haleto de arilo de fórmula (9) reage com um enolato de estanho gerado in situ por tratamento de acetato de isoprenilo com metóxido de tri-n-butil-estanho de fórmula BusSnOMe na presença de um catalisador de paládio adequado (acetato de paládio/tri--orto-tolilfosfina de fórmula Pd(OAc)2/P(o-Tol)3) num solvente não polar (e.g., tolueno, benzeno, hexano). Preferivelmente, a reacção é realizada a uma temperatura compreendida entre 80 °C e 110 °C durante 6 a 16 horas. O haleto de arilo de fórmula (9) pode ser obtido por esterificação do correspondente ácido de fórmula (10):
em que Hal é conforme previamente definido, de acordo com qualquer método bem conhecido de um perito na técnica para preparar um éster a partir de um ácido, sem modificação do resto da molécula. 15 ΡΕ1708992
Num procedimento típico, o ácido de fórmula (10) reage com um solvente alcoólico de fórmula RaOH, em que Ra é conforme previamente definido, na presença de um ácido tal como cloreto de hidrogénio a uma temperatura entre 10 °C e 40 °C (temperatura ambiente) durante 8 a 16 horas. O ácido de fórmula (10) é um produto comercial. A amina de fórmula (5) , onde R1=R2=alquilo, pode ser preparada de acordo com os seguinte esquema:
Esquema 1
em que R1, R2 e Ra são conforme previamente definidos.
Num procedimento típico, o éster de fórmula (11) reage com um alquilo "activado" (alquilo organometálico tal como R2MgBr, R2MgCl ou R2Li) para dar o correspondente álcool terciário de fórmula (12) usando o método descrito acima. 16 ΡΕ1708992 O referido álcool terciário de fórmula (12) é em seguida tratado com um alquilnitrilo (e.g., acetonitrilo, cloroacetonitrilo) na presença de um ácido (e.g., ácido sulfúrico, ácido acético) para dar um intermediário protegido que por sua vez é clivado usando metodologia padrão para clivagem do grupo de protecção de azoto tal como os mencionados em manuais. 0 aminoácido resultante é em seguida esterificado usando o método aqui descrito para dar a amina de fórmula (5).
Alternativamente, a amina de fórmula (5), onde R1=R2=alquilo C1-C4 e n=0, pode ser preparada de acordo com o seguinte esquema:
Esquema 2
em que R1, R2 e Ra são conforme previamente definidos.
Num procedimento tipico, o éster de fórmula (13) reage com um alquilo "activado" (alquilo organometálico tal como R2MgBr, R2MgCl ou R2Li) para dar o correspondente 17 ΡΕ1708992 álcool terciário de fórmula (14) usando o método descrito acima. O referido álcool terciário de fórmula (14) é em seguida tratado com um alquilnitrilo (e.g., acetonitrilo, cloroacetonitrilo) na presença de um ácido (e.g., ácido sulfúrico, ácido acético) para dar um intermediário protegido que por sua vez é clivado usando metodologia padrão para clivagem do grupo de protecção de azoto tal como os mencionados em manuais para dar a bromoamina (15). A bromoamina (15) resultante é tratada com um catalisador de paládio adequado (e.g., [1,1'-bis(difenil-fosfino)ferrocenodicloropaládio (II)) sob uma atmosfera de monóxido de carbono usando RaOH como solvente (e.g., MeOH, EtOH) a temperatura (100° C) e pressão (100 psi) elevadas para dar o éster de fórmula (5). A cetona de fórmula (8) onde n=2 pode ser preparada por redução de um alceno de fórmula (16):
Num procedimento típico, uma solução da olefina de fórmula (16) num solvente adequado (e.g., metanol, etanol, acetato de etilo) é tratada com um catalisador de 18 ΡΕ1708992 paládio (e.g., 10% de paládio em carbono vegetal) e agitada sob uma atmosfera de hidrogénio, facultativamente a pressão elevada (e.g., 60 psi), a temperatura entre a temperatura ambiente e 60 °C durante 8-24 horas. O alceno de fórmula (16) pode ser preparada por um acoplamento mediado por paládio de uma olefina activada com um haleto de arilo de fórmula (17):
Hf
(1T>
Num procedimento típico, o haleto de arilo (17) é acoplado com um éster de vinilo (e.g., acrilato de metilo) na presença de um catalisador de paládio adequado (e.g., tetraquis(trifenilfosfina)paládio (0) de fórmula Pd(PPh3)4, acetato de paládio/tri-orto-tolilfosfina de fórmula Pd(OAc)2/P(o-tol)3 ou cloreto de (difenilfosfino)ferroce-nil-paládio de fórmula dppfPdCl2) num solvente adequado (e.g., acetonitrilo, N,N-dimetilformamida, tolueno), facultativamente na presença de uma base tal como trietilamina a uma temperatura entre 40 °C e 110 °C durante 8 a 24 horas. A cetona de fórmula (17) é um produto comercial. A amina de fórmula (5), onde R1 e R2 são ambos H, pode ser preparada de acordo com os seguinte esquema: 19 ΡΕ1708992
Esquema 3
em que R1, R2 e Ra são conforme previamente definidos.
Num procedimento tipico, o ácido de fórmula (18) é preferencialmente reduzido ao álcool correspondente (19) na presença do éster. Isto pode ser realizado por formação do acil-imidazole ou anidrido misto e subsequente redução com hidretoborato de sódio ou um outro aqente de redução adequado. O referido álcool primário de fórmula (19) é em seguida convertido a um grupo separável tal como mesilato, tosilato, brometo ou iodeto e deslocado com nucleófilo amina apropriado. 0 nucleófilo preferido é ião azoteto que pode em seguida ser reduzido à amina primária via hidrogenação ou trifenilfosfina. Alternativamente, os nucleófilos poderão incluir amónia ou alquilaminas tal como benzilamina ou alilamina e subsequente clivagem do grupo alquilo para fornecer a amina. ΡΕ1708992 20
Num procedimento típico, os compostos de fórmula (1) em que R1 e R2 são ambos metilo e n é 1, podem ser preparados por reacção de um composto de fórmula (21)
t#ÍSOjMe
onde X é H, Li, K ou Na e uma base amina orgânica ou outro sal de metal, com uma amina adequada de fórmula NHR8-Q2-A (3) R3
ou na presença de um agente de acoplamento convencional tal como hidrocloreto de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbo-diimida ou diciclo-hexilcarbodiimida num solvente adequado tal como piridina-dimetilformamida e dimetilacetamida, facultativamente na presença de uma base orgânica (tal como base de Hunig) e um aditivo (tal como 1-hidroxibenzo-triazole) de maneira a obter-se um composto de fórmula (1):
O NHSOjCHj em que R1 e R2 são metilo e n é 1. ΡΕ1708992 21 O referido composto de fórmula (21) pode ser obtido por hidrogenação de um composto de fórmula (22)
em que X é H, Li, K ou Na e potencialmente uma amina orgânica ou outros sais metálicos na presença de um solvente adequado tal como metanol, IPA, THF e água e na presença de um catalisador adequado tal como hidróxido de paládio em carbono ou paládio em carbono. 0 referido composto de fórmula (22) pode ser obtido por reacção de um composto de fórmula (23)
com M-OH em que M é seleccionado de entre Li, Na ou K, facultativamente na presença de um solvente adequado tal como propionitrilo, tetra-hidrofurano ou dioxano, preferivelmente propionitrilo. 0 referido composto de fórmula (23) pode ser obtido por desprotecção de um composto de fórmula (24) ΡΕ1708992 22
COjO^a^isão usando um agente de desprotecção tal como fluoreto de tetrabutilamónio, HF ou tri-hidrofluoreto de trietilamina na presença de um solvente adequado tal como proprio-nitrilo. O referido composto de fórmula (24) pode ser obtido por reacção de um composto de fórmula
com um composto de fórmula
õ O na presença de Qf de um solvente adequado tal como propri-onitrilo, THF, tolueno, acetato de etilo, acetonitrilo, proprionitrilo, dioxano, DMF, DMSO e facultativamente na presença de uma base tal como hidrogenocarbonato de sódio, 23 ΡΕ1708992 hidrogenocarbonato de potássio, base de Hunig ou trietil-amina, a uma temperatura entre 50 °C e 150 °C durante 12 a 36 horas.
Para alguns dos passos do processo de preparação acima descrito dos compostos de fórmula (1), pode ser necessário proteger potenciais funções reactivas que não se deseja que reajam, e por consequência clivar os referidos grupos de protecção. Num tal caso, qualquer grupo de pro-tecção compatível pode ser usado. Em particular, métodos de protecção e desprotecção tais como os descritos por T. w. GREENE (Protective Groups in Organic Synthesis, A. Wiley-Interscience Publication, 1981) ou por P. J. Kocienski (Protecting Groups, Georg Thieme Verlag, 1994) podem ser usados.
Todas as reacções e preparações acima de novos materiais de partida usadas nos métodos precedentes são convencionais e os reagentes e condições de reacção apropriadas para a sua realização ou preparação bem como procedimentos para o isolamento dos produtos desejados serão bem conhecidos dos peritos na técnica com referência à literatura precedente e exemplos e preparações até aqui.
Também, os compostos de fórmula (1) bem como intermediários para a sua preparação podem ser purificados de acordo com vários métodos bem conhecidos, tais como por exemplo cristalização ou cromatografia. 24 ΡΕ1708992
Preferivelmente, Q1 é um grupo *-NH-Q2-A, em que Q2 é CH2 e A é ciclo-hexilo, tetra-hidrotiopiranilo, piperidinilo facultativamente substituído com benzilo, ou naftilo.
Preferivelmente, Q1 é um grupo *-NR-Q2-A, em que Q2 é um alquileno C1-C4 e A é um grupo
em que R3, R4, R5, R6 e R7 são iguais ou diferentes e são seleccionados de entre H, alquilo C1-C4, OR8, SR9, CN, halo, CF3, 0CF3, S02NR9R10, CONR9R10, NR9R10, NHCOR10 e fenilo com a condição de pelo menos 2 dos R3 a R7 serem iguais a H; em que R8 é alquilo C1-C4 e R9 e R10 são iguais ou diferentes e são seleccionados de entre H ou alquilo C1-C4.
Mais preferivelmente, Q1 é em que Q2 é um grupo *-NR-Q2-A, em que Q2 é um -CH2-, -(CH2)2-, -(CH2)3, preferivelmente -CH2-, e A é um grupo R» R4 25 ΡΕ1708992 em que R3, R4, R5, R6 e R7 são iguais ou diferentes e são seleccionados de entre H, alquilo C1-C4, OR8, SR9, CN, halo, CF3, OCF3, S02NR9R10, CONR9R10, NR9R10, NHCOR10 e fenilo com a condição de pelo menos 2 dos R3 a R7 serem iguais a H; em que R8 é alquilo C1-C4 e R9 e R10 são iguais ou diferentes e são seleccionados de entre H ou alquilo C1-C4.
Mais preferivelmente, Q1 é um grupo *-NH-Q2-A, em que Q2 é um -CH2-, -(CH2)2-, -(CH2)3, preferivelmente -CH2-, e A é um grupo
em que R3, R4, R5, R6 e R7 são iguais ou diferentes e são seleccionados de entre H, CH3, 0-CH2-CH3, SCH3, halo, CF3, OCF3, fenilo, dimetilamino, CN, terc-butilo, com a condição de pelo menos 2 dos R3 a R7 serem iguais a H.
Mais preferivelmente, Q1 é um grupo *-NH-Q2-A, em que Q2 é um -CH2-, -(CH2)2-, -(CH2)3, preferivelmente -CH2-, e A é um grupo
26 ΡΕ1708992 em que R3, R4, R5, R° e R7 são iguais ou diferentes e são seleccionados de entre H, CH3, Cl, F, CF3 com a condição de pelo menos 2 dos R3 a R7 serem iguais a H.
Nos grupos de compostos acima, os seguintes substituintes são particularmente preferidos: R1 é H ou alquilo Ci-C4 e R2 é alquilo Ci-C4. Mais preferivelmente, R1 é H ou CH3 e R2 é CH3. n é 1, 2 ou 3. Mais preferivelmente n é 1. R1 é H e R2 é CH3 e n é 1. R1 é CH3, R2 é CH3 e n é 1. São particularmente preferidos os compostos de fórmula (1) conforme descritos na secção Exemplos à frente, isto é: N-Benzil-2-(3 —{2 —[((2R)-2-hidroxi-2-{4-hidroxi-3-[(me-tilsulfonil)amino]feniljetil)amino]-2-metilpropil}fenil)-acetamida, 2 - (3 —{2 — ( (2R)-2-Hidroxi-2-{4-hidroxi-3-[(metilsulfo-nil)amino]feniljetil)amino}-2-metilpropil)fenil)-N- (4-meto-xibenzil)acetamida 2—(3—{2—[((2R)-2-Hidroxi-2-{4-hidroxi-3-[(metilsulfo-nil)amino]feniljetil)amino]-2-metilpropil}fenil)-N- (2-meto-xibenzil)acetamida, N- (2-Etoxibenzil)—2—(3—{2—[((2R)-2-hidroxi-2-{4-hidro-xi-3-[(metilsulfonil)amino]feniljetil)amino]-2-metilpropil }fenil)acetamida, 2—(3—{2—[((2R)-2-Hidroxi-2-{4-hidroxi-3-[(metilsulfo- 27 ΡΕ1708992 nil)amino]fenil}etil)amino]-2-metilpropil}fenil)-17-(3-meto-xibenzil)acetamida, 2-(3 —{2 —[((2R)-2-Hidroxi-2-{4-hidroxi-3-(metilsufo-nil)amino]feniljetil)amino]-2-metilpropil}fenil)-17-(4-me-tilbenzil)acetamida, 2 - (3 —{2 — [ ( (2R)-2-Hidroxi-2-{4-hidroxi-3-[(metilsulfo-nil)amino]feniljetil)amino]-2-metilpropil}fenil)-17-(2-me-tilbenzil)acetamida, 2—(3—{2—[((2R)-2-Hidroxi-2-(4-hidroxi-3-[(metilsulfo-nil)amino)fenil}etil)amino]-2-metilpropil}fenil)-N- (3-me-tilbenzil)acetamida, N-(3,4-Dimetoxibenzil)-2-(3—{2[((2R)-2-hidroxi-{4-hi-droxi-3-[(metilsulfonil)amino]feniljetil)amino]-2-metilpro- pil}fenil)acetamida, 17-(2,4-Dimetoxibenzil) -2- (3 — {2— [ ( (2R) -2-hidroxi-2-{4--hidroxi-3-[(metilsulfonil)amino]feniljetil)amino]-2-metilpropil }fenil)acetamida, 17-(3, 5-Dimetoxibenzil) -2- (3- [2- [ ( (2R) -2-hidroxi-2- (4--hidroxi-3-[(metilsulfonil)amino]feniljetil)amino]-2-metilpropil }fenil)acetamida, 17-(4-Clorobenzil) -2- (3— {2— [ ( (2R) -2-hidroxi-2-{4-hidro-xi-3-[(metilsulfonil)amino]feniljetil)amino]-2-metil-pro-pil}fenil)acetamida, 17-(2-Clorobenzil) -2- (3 — {2 — [ ( (2R) -2-hidroxi-2-{ 4-hidro-xi-3-[(metilsulfonil)amino]feniljetil)amino]-2-metil-pro-pil]fenil)acetamida, N-(3-Clorobenzil)-2-(3 —{2 —[((2R)-2-hidroxi-2-{4-hidro-xi-3-(metilsulfonil)amino]feniljetil)amino]-2-metil-pro-pil}fenil)acetamida, 28 ΡΕ1708992 77-(4-Fluorobenzil)-2-(3—{2—[((2R)-2-hidroxi-2-{4-hi-droxi-3-[(metilsulfonil)amino]feniljetil)amino]-2-metil-propil}fenil)acetamida, N-(2,4-Diclorobenzil) -2- (3— {2— [ ( (2.R) -2-hidroxi-2-{4--hidroxi-3-[(metilsulfonil)amino]fenil)etil)amino]-2-metil-propil}fenil)acetamida, N-(3,4-Diclorobenzil)-2-(3—{2—[((2R)-2-hidroxi-2-{4--hidroxi-3-[(metilsulfonil)amino]fenil)etil)amino]-2-metil-propil}fenil)acetamida, 77-(4-terc-Butilbenzil)-2-(3—{2—[((2R)-2-hidroxi-2-[4--hidroxi-3-[(metilsulfonil)amino]fenil]etil)amino]-2-metil-propil}fenil)acetamida, 77—(2-Cloro-6-fluorobenzil)-2-(3-(2-[((2R)-2-hidroxi-2--{4-hidroxi-3-[(metilsulfonil)amino]fenil}etil)amino]-2-me-tilpropil}fenil)acetamida. N-{2,3-Dimetilbenzil)-2-(3—{2—[((2R)-2-hidroxi-2-{4--hidroxi-3-[(metilsulfonil)amino]fenil}etil)amino]-2-metil-propil}fenil)acetamida, N- (3, 5-Diclorobenzil) - 2-(3-{2-[((2í?) -2-hidroxi-2- (4--hidroxi-3-[(metilsulfonil)amino]fenil)etil)amino]-2-metil-propil}fenil)acetamida, N-[3,5-Bis(trifluorometil)benzil]-2-(3-[2-[((2R)-2-hi-droxi-2-{4-hidroxi-3-[(metilsulfonil)amino]feniljetil)amino] -2-metilpropil}fenil)acetamida, 17-(3, 4-Dimetilbenzil) -2- (3- [2- ( (2R) -2-hidroxi-2-{ 4-hi-droxi-3-[(metilsulfonil)amino]fenil}etil)amino]-2-metilpropil }fenil)acetamida, 77-(2,5-Diclorobenzil) —2— (3— ( (2f?) —2— [ ( (2f?) -2-hidroxi-2--{4-hidroxi-3-[(metilsulfonil)amino]feniljetil)amino]pro-pil}fenil)acetamida, 29 ΡΕ1708992 2 - (3- (2 - [ ( (2.R) -2-Hidroxi-2- { 4-hidroxi-3- [ (metilsulfo-nil)amino]feniljetil)amino]-2-metilpropil}fenil)-N-(2-fe-niletil)acetamida, 2—(3—(2—[((2R)-2-Hidroxi-2-{4-hidroxi-3-[(metilsulfo-nil)amino]feniljetil)amino]-2-metilpropil}fenil) -N-(3-fe-nilpropil)acetamida, N-(2,3-Diclorobenzil)-2-(3-[(2R)-2-[((2R)-2-hidroxi-2--(4-hidroxi-3-[(metilsulfonil)amino]fenil]etil)amino]pro-pil}fenil)acetamida, N-{2,4-Dicloro-6-metilbenzil)-2-(3—{2[((2R)-2-hidroxi--2-{4-hidroxi-3-[(metilsulfonil)amino]fenil}etil)amino]-2--metilpropil}fenil)acetamida, N-(Ciclo-hexilmetil)-2-(3-[2-[((2R)-2-hidroxi-2-{4--hidroxi-3-[(metilsulfonil)amino]feniljetil)amino]-2-metilpropil }fenil)acetamida, N- (2-Cloro-6-metilbenzil)-2-(3—{2—[((2R)-2-hidroxi-2--{4-hidroxi-3-[(metilsulfonil)amino]feniljetil)amino]-2-metilpropil } fenil)acetamida, N-(2-Etoxibenzil)-2-(3-{(2R)-2-(3-{(2R)-2-hidroxi-2--{4-hidroxi-3-[(metilsulfonil)amino]fenil]etil)amino]pro-pil}fenil)acetamida, N-(3,4-Dimetilbenzil)-2-(3-{(2R)-2-[({2R)-2-hidroxi-2--{4-hidroxi-3-(metilsulfonil)amino]fenil}etil)amino]pro-pil}fenil)acetamida, N-(3,4-Diclorobenzil)-2-(3-{(2R)-2-[((2R)-2-hidroxi-2--{4-hidroxi-3-[(metilsulfonil)amino]fenil}etil)amino]pro-pil}fenil)acetamida, 2—(3—{(2R)-2-[((2R)-2-Hidroxi-2-{4-hidroxi-3-[(metilsulfonil) amino] fenil]etil)amino]propil]fenil)-N-(3-fenil-propil)acetamida, 30 ΡΕ1708992 N- (Ciclo-hexilmetil)-2-(3-{(2R)-2-[((2R)-2-hidroxi-2--{4-hidroxi-3-[(metilsulfonil)amino)fenil}etil)amino]pro-pil}fenil)acetamida, N- (2-Cloro-6-fluorobenzil) — 2— (3—{ (2f?) —2 — ( (2f?) -2-hidro xi-2-{4-hidroxi-3-[(metilsulfonil)amino]fenil}etil)amino]-propil}fenil)acetamida, N-(2-Cloro-4-fluorobenzil)—2—(3—{(2R)-2-[((2R)-2-hi-droxi-2-{4-hidroxi-3-[(metilsulfonil)amino]feniljetil)amino] propil}fenil)acetamida, N-{3,5-Diclorobenzil)— 2 —(3 —{(2R)-2-[((2R)-2-hidroxi-2 -(4-hidroxi-3-[(metilsulfonil)amino]fenil)etil)amino]pro-pil}fenil)acetamida, 2 —(3—{(2R)-2-[((2R)-2-Hidroxi-2-{4-hidroxi-3-[(metilsulfonil) amino]fenil)etil)amino]propil}fenil)-N-[4-(triflu orometil)benzil]acetamida, N-(2,5-Diclorobenzil)-2-(3—{(2R)-2-[((2R)-2-hidroxi-2 -(4-hidroxi-3-[(metilsulfonil)amino]fenil)etil)amino]pro-pil}fenil)acetamida, N-[4-Fluoro-2-(trifluorometil)benzil]-2-(3-{(2R)-2--[((2R)-2-hidroxi-2-{4-hidroxi-3-[(metilsulfonil)amino]fenil } etil) amino]propil}fenil)acetamida, N-{4-Fluoro-3-(trifluorometil)benzil]-2-(3-[{2R)-2--[((2R)-2-hidroxi-2-{4-hidroxi-3-[(metilsulfonil)amino]fenil } etil) amino]propil}fenil)acetamida, N- [ 2-Fluoro-4- (trif luorometil) benzil]-2-(3-[ (2 F?) — 2 — -[((2R)-2-hidroxi-2-{4-hidroxi-3-[(metilsulfonil)amino]feniljetil) amino]propil}fenil)acetamida, N-(2,4-Dicloro-6-metilbenzil)-2-(3—{(2R)-2-[((2R)-2--hidroxi-2-{4-hidroxi-3-[(metilsulfonil)amino]feniljetil)-amino]propil}fenil)acetamida, 31 ΡΕ1708992 N-[4-Cloro-3- (trifluorometil)benzil] -2- (3— { (2í?) -2--[((2R)-2-hidroxi-2-{4-hidroxi-3-[(metilsulfonil)amino]feniljetil) amino]propil}fenil)acetamida, N-[2-Cloro-5-(trifluorometil)benzil]-2-(3—{(2R)-2--[((2R)-2-hidroxi-2-{4-hidroxi-3-[(metilsulfonil)amino]fenil } et il) amino]propil}fenil)acetamida, N-[3, 5-Bis(trifluorometil)benzil]-2-(3-{(2R)-2-[((2R) -2-hidroxi-2-{4-hidroxi-3-[(metilsulfonil)amino]fenil}-etil)amino]propil}fenil)acetamida, N-[3-Fluoro-5-(trifluorometil)benzil]-2-(3-[(2R)-2-hi droxi-2-{4-hidroxi-3-[(metilsulfonil)amino]fenil]etil)amino] propil}fenil)acetamida, N-(3, 4-Diclorobenzil)—2—(4 — {2—[((2R)-2-hidroxi-2-{4--hidroxi-3-[(metilsulfonil)amino]feniljetil)amino]-2-metil propil}fenil)acetamida, N-[2-cloro-5-(trifluorometil)benzil]-2-(4-(2-[((2R)-2 -hidroxi-2-{4-hidroxi-3-[(metilsulfonil)amino]fenil}etil)-amino]-2-metilpropil}fenil)acetamida, N-[4-Cloro-3-(trifluorometil)benzil]-2-(4 — {2—[((2r)-2 -hidroxi-2-{4-hidroxi-3-[(metilsulfonil)amino]feniljetil)-amino]-2-metilpropil]fenil)acetamida, N-[3,5-Bis(trifluorometil)benzil]-2-(4-[2-[((2R)-2-hi droxi-2-{4-hidroxi-3-[(metilsulfonil)amino]feniljetil)amino] -2-metilpropil}fenil)acetamida, N-[3-Fluoro-5-(trifluorometil)benzil]-2-(4—{2[((2R)-2 -hidroxi-2-{4-hidroxi-3-[(metilsulfonil)amino]fenil)etil)-amino]-2-metilpropil]fenil)acetamida, N-[2-Fluoro-5-(trifluorometil)benzil]-2-(4-(2-[((2R)--2-hidroxi-2-{4-hidroxi-3-[(metilsulfonil)amino]feniljetil) amino] -2-metilpropil]fenil)acetamida, 32 ΡΕ1708992 N-[4-Fluoro-2- (trifluorometil)benzil] -2- (4 — {2— [ ( (2í?) --2-hidroxi-2-{4-hidroxi-3-[(metilsulfonil)amino]fenil}-etil)amino}-2-metilpropil}fenil)acetamida, W-[4-Fluoro-3-(trifluorometil)benzil]-2-(4—{2—[((2R)--2-hidroxi-2-{4-hidroxi-3-[(metilsulfonil)amino]fenil}-etil)amino]-2-metilpropil]fenil)acetamida, 2-(4-[(2R)-2-[((2R)-2-Hidroxi-2-{4-hidroxi-3-metilsul fonil)amino]fenil}etil)amino]propil]fenil)-N-(2-metoxiben-zil)acetamida, N- (2-Etoxibenzil)-2-(4-[(2R)-2-[((2R)-2-hidroxi-2-(4--hidroxi-3-[(metilsulfonil)amino]fenil]etil)amino]propil}-fenil)acetamida, N-Benzil-2-(4-[(2R)-2-[((2R)-2-hidroxi-2-{4-hidroxi-3 -[(metilsulfonil)amino]feniljetil)amino]propil}fenil)aceta mida, 2 — (4 — { (2f?) —2— [ ( (2R) -2-Hidroxi-2 -{4-hidroxi-3- [ (metilsulfonil) amino]fenil}etil)amino]propil}fenil)-N-(3-fenil-propil)acetamida, N-(2,3-Di-hidro-lH-inden-2-il)-2-(3-((2R)-2-[((2R)-2--hidroxi-2-{4-hidroxi-3-[(metilsulfonil)amino]feniljetil) -amino]propil}fenil)acetamida, 2 — (3 — { (2í?) -2- [ ( (2R) -2-Hidroxi-2- {4-hidroxi-3- [ (metilsulfonil) amino]fenil}etil)amino]propil}fenil)-N-(2-metoxi-benzil)acetamida, N-Benzil-2-(3-{(2R)-2-[((2R)-2-hidroxi-2-{4-hidroxi-3 -[(metilsulfonil)amino]feniljetil)amino]propil}fenil)aceta mida, 2 — (3 — { (2.R) -2- [ ( (2R) -2-Hidroxi-2- { 4-hidroxi-3- [ (metilsulfonil) amino]fenil}etil)amino]propil}fenil)-N-(2-fenile-til)acetamida, 33 ΡΕ1708992 2— (3— { (2R) -2- [ ( (2R) -2-Hidroxi-2-{4-hidroxi-3- [ (metil-sufonil)amino]feniljetil)amino]propil}fenil)-N-(mesitilme-til)acetamida, 2— (3—{(2R)2-[((2R)-2-Hidroxi-2-{4-hidroxi-3-[(metil-sulfonil)amino]fenil}etil)amino]propil]fenil)-N-(2,3,6-tri clorobenzil)acetamida, 2—(3—{2—[((2R]-2-Hidroxi-2-{4-hidroxi-3-[(metilsulfo-nil)amino]fenil)etil)amino]-2-metilpropil}fenil)-N-[3-(tri fluorometil)benzil]acetamida, N- (2,3-Diclorobenzil) -2- (3- [ (2i?)-2-[ ( (2R) -2-hidroxi-2 -{4-hidroxi-3-[(metilsulfonil)amino]fenil)etil)amino]pro-pil}fenil)acetamida, N-(3-Cloro-4-metilbenzil)-2-(3—{(2R)-2-[((2R)-2-hidro xi-2-(4-hidroxi-3-[(metilsulfonil)amino]feniljetil)amino]-propil}fenil)acetamida, 2—(3—{2—[((2R)-2-Hidroxi-2-{4-hidroxi-3-t(metilsulfonil) amino]feniljetil)amino]-2-metilpropil}fenil)-N-[2-(me-tiltio)benzil]acetamida, 2—(3—{2—[((2R)-2-Hidroxi-2(4-hidroxi-3-{(metilsulfonil) amino]fenil]etil)amino]-2-metilpropil}fenil)-N-[4-(me-tiltio)benzil]acetamida, 2- (3- (2- [ ( (2R)-2-Hidroxi-2-(4-hidroxi-3[(metilsulfonil) amino]feniljetil)amino]-2-metilpropil}fenil)-W-(tetra--hidro-2H-tiopiran-4-il)acetamida, N—(Bifenil-2-ilmetil)-2-(3—{2—[((2R)-2-hidroxi-2-{4--hidroxi-3-(metilsulfonil)amino]feniljetil)amino}-2-metil-propil}fenil)acetamida, 2— (3— [ (2.R) -2- [ ( (2R) -2-Hidroxi-2- { 4-hidroxi-3- [ (metilsulfonil) amino]feniljetil)amino]propil}fenil)-N-(1-naftil-metil)acetamida, 34 ΡΕ1708992 2-(3-((2R)-2-[((2R)-2-Hidroxi-2-{4-hidroxi-3-[(metil-sulfonil)amino]fenil}etil)amino]propil}fenil)-N-(piridin-2--ilmetil)acetamida, 2—(3—{(2R)-2-[((2R)-2-(4-hidroxi-2-(4-hidroxi-3-[(me-tilsulfonil)amino]fenil}etil)amino]propil}fenil) -N-[4-tri-fluorometoxi)benzil]acetamida, W-(4-Cianobenzil)2-(3-{(2R)-2-[({2R)-2-hidroxi-2-(4--hidroxi-3-[(metilsulfonil)amino]feniljetil)amino]propil}-fenil)acetamida, N-[4-(Dimetilamino)benzil]-2-(3—{(2R)-2-[((2R)-2-hi-droxi-2-{4-hidroxi-3-[(metilsulfonil)amino)fenil]etil)amino] propil}fenil)acetamida, 2 —(3 —{(2R)-2-[((2R)-2-Hidroxi-2-{4-hidroxi-3-[(metilsulfonil) amino]fenil}etil)mino]propil}fenil)-N-fenilaceta-mida, N-(l-Benzilpiperidin-4-il)-2-(3-((2R)-2-[((2R)-2-hi-droxi-2-{4-hidroxi-3-[(metilsulfonil)amino]fenil}etil)amino] propil}fenil)acetamida e 2-(3, (2-[((2R)-2-Hidroxi-2-[4-hidroxi-3-[(metilsulfonil) amino]fenil)etil)amino]-2-metilpropil}fenil)-N-(mesi-til)acetamida.
De acordo com um aspecto da presente invenção, os compostos de fórmula (1) em que o grupo (CH2) n_C(=0)Q1 está na posição meta são geralmente preferidos.
Os sais farmaceuticamente aceitáveis dos compostos de fórmula (1) incluem os seus sais de adição de ácido e de base. 35 ΡΕ1708992
Os sais de adição de ácido adequados são formados a partir de ácidos que formam sais não tóxicos. Exemplos incluem os sais acetato, aspartato, benzoato, besilato, bicarbonato/carbonato, bissulfato/sulfato, borato, camsi-lato, citrato, edisilato, esilato, formato, fumarato, glu-ceptato, gluconato, glucuronato, hexafluorofosfato, hiben-zato, hidrocloreto/cloreto, hidrobrometo/brometo, hidroio-deto/iodeto, isetionato, lactato, malato, maleato, malo-nato, mesilato, metilsulfato, naftilato, 2-napsilato, nico-tinato, nitrato, orotato, oxalato, palmitato, pamoato, fos-fato/hidrogenofosfato/di-hidrogenofosfato, sacarato, estea-rato, succinato, tartarato, tosilato, trifluoroacetato e xinafoato.
Os sais de base adequados são formados a partir de bases que formam sais não tóxicos. Exemplos incluem os sais de alumínio, arginina, benzatina, cálcio, colina, dietilamina, diolamina, glicina, lisina, magnésio, meglu-mina, olamina, potássio, sódio, trometamina e zinco.
Para uma revisão sobre sais adequados, ver Stahl e Wermuth, Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and use, Wiley-VCH, Weinheim, Alemanha, 2002.
Os sais farmaceuticamente aceitáveis de compostos de fórmula (1) podem ser preparados por um ou mais de três métodos: 36 ΡΕ1708992 (i) por reacção do composto de fórmula (1) com o ácido ou base desejado; (ii) por remoção de um grupo de protecção lábil de ácido ou base a partir de um precursor adequado do composto de fórmula (1) ou por abertura de anel de um precursor cíclico adequado, por exemplo, uma lactona ou lactama, usando o ácido ou base desejado; ou (iii) por conversão de um sal do composto de fórmula (1) a um outro por reacção com um ácido ou base apropriados ou por meio de uma coluna de permuta iónica adequada.
Todas as três reacções são tipicamente realizadas em solução. 0 sal resultante pode precipitar e ser recolhido por filtração ou pode ser recuperado por evaporação do solvente. 0 grau de ionização no sal resultante pode variar desde completamente ionizado até quase não ionizado.
Os compostos da invenção podem existir em ambas as formas não solvatada e solvatada. O termo "solvato" é aqui usado para descrever um complexo molecular compreendendo o composto da invenção e uma quantidade estequi-ométrica de uma ou mais moléculas de solvente farmaceuti-camente aceitáveis, por exemplo, etanol. O termo "hidrato" é empregue quando o referido solvente é água.
Incluído no âmbito e alcance da invenção estão complexos tais como clatratos, complexos de inclusão 37 ΡΕ1708992 hospedeiros de droga em que, em contraste com os solvatos acima mencionados, a droga e o hospedeiro estão presentes em quantidades estequiométricas ou não estequiométricas. Também incluídos estão os complexos da droga contendo dois ou mais componentes orgânicos e/ou inorgânicos que podem estar em quantidades estequiométricas ou não estequiométricas. Os complexos resultantes podem estar ionizados, parcialmente ionizados ou não ionizados. Para uma revisão de tais complexos, ver Haleblian, J. Pharm. Sei., 64(8), (Agosto de 1975) 1269-1288.
Daqui em diante todas as referências a compostos de fórmula (1) incluem referências aos seus sais, solvatos e complexos e a solvatos e complexos de seus sais.
Os compostos da invenção incluem compostos de fórmula (1) conforme anteriormente definidos, incluindo todos os seus habituais polimorfos e cristais, suas pró-drogas e isómeros (incluindo isómeros ópticos, geométricos e tautoméricos) conforme à frente definidos e compostos isotopicamente marcados de fórmula (1).
Conforme indicado, as assim chamadas "pró-drogas" dos compostos de fórmula (1) estão também dentro do âmbito e alcance da invenção. Por conseguinte, certos derivados de compostos de fórmula (1) que podem ter pequena ou nenhuma actividade farmacológica podem eles próprios, quando administrados no interior ou sobre o corpo, ser convertidos aos compostos de fórmula (1) tendo a actividade desejada, 38 ΡΕ1708992 por exemplo, por clivagem hidrolítica. Tais derivados são referidos como "pró-drogas". Mais informação sobre o uso de pró-drogas pode ser encontrada em T. Higuchi e W. Stella, "Pro-drugs as Novel Delivery Systems", Vol. 14 de A. C. S. Symposium Series e em Bioreversible Carriers in Drug Design, Edward B. Roche, American Pharmaceutical Asso-ciation, ed., Pergamon Press, 1987.
As pró-drogas de acordo com a invenção podem, por exemplo, ser produzidos substituindo funcionalidades apropriadas presentes nos compostos de fórmula (1) com certas porções conhecidas dos peritos na técnica como "pró-.porções" conforme descrito, por exemplo, em H. Bundgaard, Design of Prodrugs, Elsevier, 1985.
Alguns exemplos de pró-drogas de acordo com a invenção incluem: (i) onde o composto de fórmula (1) contém uma funcionali dade ácido carboxílico (-COOH), um seu éster, por exemplo, um composto em que o hidrogénio da funcionalidade ácido carboxílico do composto de fórmula (1) é substituído por alquilo Ci-Cs; (ii) onde o composto de fórmula (1) contém uma funcionali dade álcool (-OH), um seu éter, por exemplo, um composto em que o hidrogénio da funcionalidade álcool do composto de fórmula (1) é substituído por (alcanoil Ci-C6)oximetilo; e (iii) onde o composto de fórmula (1) contém uma funcionalidade amino primário ou secundário (-NH2 ou 39 ΡΕ1708992 -NHR onde R#H), uma sua amida, por exemplo, um composto em que, conforme puder ser 0 caso, um ou ambos os hidrogénios da funcionalidade amino do composto de fórmula (D é/são substituídos por alcanoílo C1-C10.
Outros exemplos de grupos de substituição de acordo com os exemplos precedentes e exemplos de outros tipos de pró-drogas podem ser encontrados nas referências acima mencionadas.
Além disso, certos compostos de fórmula (1) podem eles próprios actuar como pró-drogas de outros compostos de fórmula (1). Também incluídos dentro do âmbito e alcance da invenção estão os metabolitos de compostos de fórmula (1), quer dizer, compostos formados in vivo depois da administração da droga. Alguns exemplos de metabolitos de acordo com a invenção incluem: (i) onde o composto de fórmula (1) contém um grupo metilo, um seu derivado de hidroximetilo (-CH3 -> -CH2OH) ; (ii) onde o composto de fórmula (1) contém um grupo alcoxi, um seu derivado de hidroxi (-RO -> -OH) ; (iii) onde o composto de fórmula (1) contém um grupo amino terciário, um seu derivado de amino secundário (-NRV - -NHR1 ou -NHR2) ; (iv) onde o composto de fórmula (1) contém um grupo amino secundário, um seu derivado de amino primário (-NHR1 - -NH2) ,' 40 ΡΕ1708992 (v) onde ο composto de fórmula (1) contém uma porção fenilo, um seu derivado de fenol (-PH -> -PhOH) ; e (vi) onde o composto de fórmula (1) contém um grupo amida, um seu derivado de ácido carboxilico (-CONH2 -> -COOH).
Os compostos de fórmula (1) contendo um ou mais átomos de carbono assimétricos podem existir na forma de dois ou mais estereoisómeros. Onde um composto de fórmula (1) contém um grupo alcenilo ou alcenileno, são possíveis isómeros geométricos cis/trans (ou Z/E) . Onde os isómeros estruturais são interconvertíveis via uma barreira de baixa energia, pode ocorrer isomerismo tautomérico ("tauto-merismo"). Isto pode tomar a forma de tautomerismo de protão em compostos de fórmula (1) contendo, por exemplo, um grupo imino, ceto ou oxima, ou o assim chamado tautomerismo de valência em compostos contendo uma porção aromática. Segue-se que um único composto pode exibir mais do que um tipo de isomerismo.
Incluídos dentro do âmbito e alcance da presente invenção estão todos os estereoisómeros, isómeros geométricos e formas tautoméricas dos compostos de fórmula (1) , incluindo compostos exibindo mais do que um tipo de isomerismo e misturas de um ou mais deles. Também incluídos estão os sais de adição de ácido e de base em que o contra-ião é opticamente activo, por exemplo, d-lactato ou 1-lisina, ou racémico, por exemplo, dl-tartarato ou dl-arginina. 41 ΡΕ1708992
Os isómeros cis/trans podem ser separados por técnicas convencionais bem conhecidas dos peritos na técnica, por exemplo, cromatografia e cristalização fraccionada. Técnicas convencionais para a preparação/isola-mento de enantiómeros individuais incluem síntese quiral a partir de um precursor opticamente puro adequado ou resolução do racemato (ou o racemato de um sal ou derivado) usando, por exemplo, cromatografia líquida de alta pressão (HPLC) quiral.
Alternativamente, o racemato (ou um precursor racémico) pode reagir com um composto opticamente activo adequado, por exemplo , um álcool, ou, no caso onde 0 composto de fórmula (D contém uma porção acídica ou básica, um ácido ou base tal como ácido tartárico ou 1-feniletilamina. A mistura diastereomérica resultante pode ser separada por cromatografia e/ou cristalização fraccionada e um ou ambos dos diastereoisómeros convertidos ao(s) correspondente(s) enantiómero(s) puro(s) por meios bem conhecidos de um perito.
Os compostos quirais da invenção (e seus precursores quirais) podem ser obtidos em forma enantiome-ricamente enriquecida usando cromatografia, tipicamente HPLC, ou uma resina assimétrica com uma fase móvel consistindo de um hidrocarboneto, tipicamente heptano ou hexano, contendo desde 0 a 50% em volume de isopropanol, 42 ΡΕ1708992 tipicamente desde 2% a 20%, e desde 0 a 5% por volume de uma alquilamina, tipicamente, 0,1% de dietilamina. A concentração do eluato produz a mistura enriquecida.
Os conglomerados estereoisoméricos podem ser separados por técnicas convencionais conhecidas dos peritos na técnica - ver, por exemplo, E. L. Eliel, Stereochemistry of Organic Compounds, Wiley, Nova Iorque, 1994.
De acordo com um aspecto da presente invenção, o estereoisómero (R,R) da fórmula abaixo, em que R1 é hidrogénio e R2 é alquilo C1-C4, preferivelmente metilo, e n e Q1 são conforme acima definidos, é geralmente preferido:
OH
A presente invenção inclui todos os compostos de fórmula (1) isotopicamente marcados farmaceuticamente aceitáveis em que um ou mais átomos são trocados por átomos tendo o mesmo número atómico, mas uma massa atómica ou número de massa diferentes da massa atómica ou número de massa que predomina na natureza.
Exemplos de isótopos adequados para inclusão nos compostos da invenção incluem isótopos de hidrogénio, tais como 2H e 3H, carbono, tais como nC, 13C e 14C, cloro, tais 43 ΡΕ1708992 como 36C1, flúor, tal como 18F, iodo, tal como 123I e 125I, azoto, tal como 13N e 15N, oxigénio, tal como 150, 170 e 180, fósforo, tal como 32P, e enxofre, tal como 35S.
Certos compostos de fórmula (1) marcados isotopicamente, por exemplo, aqueles que incorporam um isótopo radioactivo, são úteis em estudos de distribuição em tecido de droga e/ou substrato. Os isótopos radioactivos tritio, isto é, 3H, e carbono-14, isto é, 14C, são particularmente úteis para este propósito tendo em vista a sua facilidade de incorporação e meios prontos de detecção. A substituição com isótopos mais pesados tais como deutério, isto é, 2H, pode produzir certas vantagens terapêuticas resultantes de maior estabilidade metabólica, por exemplo, meia-vida in vivo aumentada ou necessidades de dosagem reduzidas e, por isso, podem ser preferidos em algumas circunstâncias. A substituição com isótopos que emitem positrões, tais como nC, 18F, 150 e 13N, pode ser útil em estudos de Tomografia de Emissão de Positrão (PET) para examinar a ocupação do receptor no substrato.
Os compostos de fórmula (1) marcados isotopicamente podem geralmente ser preparados por técnicas convencionais conhecidas dos peritos na técnica ou por processos análogos aos descritos nos Exemplos e Preparações aqui incluídos usando reagentes isotopicamente marcados 44 ΡΕ1708992 apropriados em vez do reagente não marcado previamente empregue.
Os solvatos farmaceuticamente aceitáveis de acordo com a invenção incluem aqueles em que o solvente de cristalização pode ser isotopicamente substituído, e.g., D20, d6-acetona, d6-DMSO.
Os compostos de fórmula (1), seus sais farmaceuticamente aceitáveis e/ou formas derivadas, são compostos farmaceuticamente activos valiosos, que são adequados para a terapia e profilaxia de numerosas desordens nas quais está evolvido o receptor β2 ou nas quais o agonismo deste receptor pode induzir benefício, em particular as doenças das vias respiratórias alérgicas e não alérgicas mas também no tratamento de outras doenças tais como, mas sem constituir limitação, as do sistema nervoso, parto prematuro, insuficiência cardíaca congestiva, depressão, doenças da pele inflamatórias e alérgicas, psoríase, doenças da pele proliferativas, glaucoma e em condições onde há uma vantagem no abaixamento da acidez gástrica, particularmente na ulceração gástrica e péptica.
Os compostos da invenção pretendidos para uso farmacêutico podem ser administrados na forma de produtos cristalinos ou amorfos. Eles podem ser obtidos, por exemplo, na forma de tampões sólidos, pós ou filmes por métodos tais como precipitação, cristalização, secagem por congelação, secagem por pulverização ou secagem evapora- 45 ΡΕ1708992 tiva. A secagem por microondas ou frequência de rádio pode ser usada para este propósito.
Eles podem ser administrados isolados ou em combinação com um ou mais outros compostos da invenção ou em combinação com uma ou mais outras drogas (ou como qualquer sua combinação). Geralmente, eles serão administrados na forma de uma formulação em associação com um ou mais excipientes farmaceuticamente aceitáveis. O termo "excipiente" é aqui usado para descrever qualquer ingrediente diferente do(s) composto(s) da invenção. A escolha do excipiente dependerá em grande parte de factores tais como o modo particular de administração, do efeito do excipiente na solubilidade e estabilidade, e da natureza da forma de dosagem.
As composições farmacêuticas adequadas para a entrega de compostos da presente invenção e métodos para a sua preparação serão prontamente evidentes aos peritos na técnica. Tais composições e métodos para a sua preparação podem ser encontrados, por exemplo, em Remington's Pharma-ceutical Sciences, 19a Edição, Mack Publishing Company, 1995.
Os compostos da invenção também podem ser administrados directamente na corrente sanguínea, no interior do músculo ou no interior de um órgão interno. Meios adequados para administração parentérica incluem intravenosos, intra-arteriais, intraperitoneais, intratecais, 46 ΡΕ1708992 intraventriculares, intra-uretrais, intrasternais, intracranianos, intramusculares e subcutâneos. Os dispositivos adequados para administração parentérica incluem injectores de agulha (incluindo microagulha), injectores livres de agulha e técnicas de infusão.
As formulações parentéricas são tipicamente soluções aquosas que podem conter excipientes tais como sais, hidratos de carbono e agentes de tamponamento (preferivelmente a um pH de 3 a 9), mas, para algumas aplicações, elas podem ser mais adequadamente formuladas como uma solução não aquosa estéril ou como uma forma seca para ser usada em conjunção com um veiculo adequado tal como água livre de pirogénios estéril. A preparação de formulações parentéricas sob condições estéreis, por exemplo, por liofilizaçâo, pode prontamente ser conseguida usando técnicas farmacêuticas padrão bem conhecidas dos peritos na técnica. A solubilidade de compostos de fórmula (1) usados na preparação de soluções parentéricas pode ser aumentada pelo uso de técnicas de formulação apropriadas, tais como a incorporação de agentes aumentadores da solubilidade.
As formulações para administração parentérica podem ser formuladas para serem de libertação imediata e/ou modificada. As formulações de libertação modificada incluem libertação retardada, sustentada, pulsada, controlada, com 47 ΡΕ1708992 alvo e programada. Por conseguinte, os compostos da invenção podem ser formulados como um sólido, semi-sólido ou liquido tixotrópico para administração na forma de um depósito implantado proporcionando libertação modificada do composto activo. Exemplos de tais formulações incluem «stents» ou esticadores revestidos de droga e microsferas de ácido poli(dl-láctico-coglicólico) (PGLA).
Os compostos da invenção também podem ser administrados topicamente à pele ou mucosa, quer dizer, dermicamente ou transdermicamente. As formulações tipicas para este propósito incluem, géis, hidrogéis, loções, soluções, cremes, pomadas, pós finos, pensos, espumas, filmes, pensos adesivos para a pele, «wafers», implantes, esponjas, fibras, ligaduras e microemulsões. Também podem ser usados lipossomas. Os agentes de suporte típicos incluem álcool, água, óleo mineral, petrolato líquido, petrolato branco, glicerina, polietilenoglicol e propilenoglicol. Os aumenta-dores de penetração podem ser incorporados - ver, por exemplo, Finnin e Morgan, J. Pharm. Sci.r 88(10) (Outubro de 1999) 955-958.
Outros meios de administração tópica incluem a entrega por electroporação, iontoforese, fonoforese, sonoforese e injecção com microagulha ou livre de agulha (e.g., Powderject™, Bioject™, etc.).
As formulações para administração tópica podem ser formuladas para serem de libertação imediata e/ou 48 ΡΕ1708992 modificada. As formulações de libertação modificada incluem libertação retardada, sustentada, pulsada, controlada, com alvo e programada.
Os compostos da invenção também podem ser administrados intranasalmente ou por inalação, tipicamente na forma de um pó seco (quer isolado, na forma de uma mistura, por exemplo, numa mistura seca com lactose, ou na forma de uma partícula de componente misto, por exemplo, misturado com fosfolípidos, tais como fosfatidilcolina) a partir de um inalador de pó seco ou na forma de um spray de aerossol a partir de um contentor pressurizado, bomba, spray, atomizador (preferivelmente um atomizador usando electro-hidrodinâmica para produzir uma névoa fina), ou nebuli-zador, com ou sem o uso de um propulsor adequado, tal como 1,1,1,2-tetrafluoroetano ou 1,1,1,2,3,3,3-heptafluoropro-pano. Para uso intranasal, o pó pode compreender um agente bioadesivo, por exemplo, quitosano ou ciclodextrina. 0 contentor pressurizado, bomba, spray, atomizador ou nebulizador contém uma solução ou suspensão do(s) composto(s) da invenção compreendendo, por exemplo, etanol, etanol aquoso ou um agente alternativo adequado para a libertação por dispersão, solubilização ou estendimento do activo, um ou mais propulsores como solvente e um tensioactivo facultativo, tal como trioleato de sorbitano, ácido oleico ou um ácido oligoláctico.
Antes do uso numa formulação de pó seco ou 49 ΡΕ1708992 suspensão, o produto droga é micronizado até um tamanho adequado para entrega por inalação (tipicamente menos de 5 micros). Isto pode ser alcançado por qualquer método de trituração apropriado, tal como moagem por jacto em espiral, moagem por jacto em leito fluidizado, processamento de fluido supercritico para formar nanoparticulas, homogeneização a alta pressão ou secagem por pulverização. Cápsulas (feitas, por exemplo, de gelatina ou hidroxipropilmetilcelulose), blisteres ou embalagens de bolha e cartuchos para uso num inalador ou insuflador podem ser formulados para conter uma mistura em pó dos compostos da invenção, uma base em pó adequada tal como lactose ou amido e um modificador de desempenho tal como 1-leucina, manitol ou estearato de magnésio. A lactose pode ser anidra ou na forma do mono-hidrato, preferivelmente o último. Outros excipientes adequados incluem dextrano, glucose, maltose, sorbitol, xilitol, frutose, sacarose e trealose.
Uma formulação em solução adequada para uso num atomizador usando electrodinâmica para produzir uma névoa fina pode conter 1 yg a 20 mg do composto da invenção por actuação e o volume de actuação pode variar desde 1 pL a 100 μL. Uma formulação tipica pode compreender um composto de fórmula (1) , propilenoglicol, água estéril, etanol e cloreto de sódio. Os solventes alternativos que podem ser usados em vez do propilenoglicol incluem glicerol e polietilenoglicol. 50 ΡΕ1708992
Aromatizantes adequados, tais como mentol e levomentol, ou adoçantes, tais como sacarina ou sacarina sódica, podem ser adicionados às formulações da invenção pretendidas para administração inalada/intranasal.
As formulações para administração inalada/-intranasal podem ser formuladas para serem de libertação imediata e/ou modificada usando, por exemplo, PGLA. As formulações de libertação modificada incluem libertação retardada, sustentada, pulsada, controlada, com alvo e programada.
No caso de inaladores de pó seco e aerossóis, a unidade de dosagem é determinada por meio de uma válvula que entrega uma quantidade medida. As unidades de acordo com a invenção são tipicamente arranjadas para administrar uma dose medida ou "puff" que contém desde 0,001 mg até 10 mg do composto de fórmula (1) . A dose diária global estará tipicamente no intervalo de 0,001 mg até 40 mg, o que pode ser administrado numa dose única ou, mais usualmente, em doses divididas ao longo do dia.
Os compostos de fórmula (1) são particularmente adequados para uma administração por inalação.
Os compostos da invenção podem ser administrados rectalmente ou vaginalmente, por exemplo, na forma de um supositório, pessário ou clister. A manteiga de cacau é uma base de supositório tradicional, mas várias alternativas podem ser usadas conforme apropriado. 51 ΡΕ1708992
As formulações para administração rectal/vaginal podem ser formuladas para serem de libertação imediata e/ou modificada. As formulações de libertação modificada incluem libertação retardada, sustentada, pulsada, controlada, com alvo e programada.
Os compostos da invenção também podem ser administrados directamente ao olho ou ouvido, tipicamente na forma de gotas de uma suspensão ou solução micronizada em salina estéril, de pH ajustado, isotónica. Outras formulações adequadas para administração ocular e aural incluem pomadas, implantes biodegradáveis (e.g., esponjas de gel absorvível, colagénio) e não biodegradáveis (e.g., silicone), «wafers», lentes e sistemas particulados ou vesiculares, tais como niossomas ou lipossomas. Um polímero tal como ácido poliacrílico de ligação cruzada, álcool polivinílico, ácido hialurónico, um polímero celulósico, por exemplo, hidroxipropilmetilcelulose, hidroxietilcelu-lose ou metilcelulose, ou um polímero heteropolissacárido, por exemplo, goma gelano, pode ser incorporado em conjunto com um conservante, tal como cloreto de benzalcónio. Tais formulações podem também ser entregues por iontoforese.
Formulações para administração ocular/aural podem ser formuladas para serem de libertação imediata e/ou modificada. As formulações de libertação modificada incluem libertação retardada, sustentada, pulsada, controlada, com alvo ou programada. 52 ΡΕ1708992
Os compostos da invenção podem ser combinados com entidades macromoleculares solúveis, tais como ciclodextri-na e seus derivados adequados ou polímeros contendo poli-etilenoglicol, de maneira a melhorar a sua solubilidade, velocidade de dissolução, mascaramento do sabor, biodisponibilidade e/ou estabilidade para uso em qualquer dos modos de administração acima mencionados.
Verifica-se que os complexos de droga-ciclo-dextrina, por exemplo, são geralmente úteis para a maioria das formas de dosagem e vias de administração. Podem ser usados ambos os complexos de inclusão e não inclusão. Como uma alternativa à complexação directa com a droga, a ciclodextrina pode ser usada como aditivo auxiliar, isto é, como agente de suporte, diluente ou solubilizante. A maior parte das que são usadas para estes propósitos são alfa, beta e gama-ciclodextrinas, cujos exemplos podem ser encontradas nos Pedidos de Patente Internacional Nos WO 91/11172, WO 94/02518 e WO 98/55148.
Considerando que pode ser desejável administrar uma combinação de compostos activos, por exemplo, para o propósito de tratamento de uma doença ou condição particular, está dentro do âmbito e alcance da presente invenção que duas ou mais composições farmacêuticas, pelo menos uma das quais contém um composto de acordo com a invenção, podem convenientemente ser combinadas na forma de um kit ou estojo adequado para co-administração das composições. 53 ΡΕ1708992
Deste modo, o kit da invenção compreende duas ou mais composições farmacêuticas separadas, pelo menos uma das quais contém um composto de fórmula (1) de acordo com a invenção, e meios para reter separadamente as referidas composições, tais como um contentor, garrafa dividida ou pacote de fólio dividido. Um exemplo de um tal kit é a embalagem de bolha ou «blister» familiar usada para o embalamento de comprimidos, cápsulas e semelhantes. O kit da invenção é particularmente adequado para administração de formas de dosagem diferentes, por exemplo parentérica, para administração das composições separadas em intervalos de dosagem diferentes, ou para titulação das composições separadas uma face à outra. Para ajudar a «compliance» ou adesão do paciente, o kit compreende tipicamente instruções para a administração e pode ser providenciado com uma assim chamada ajuda de memória.
Para administração a pacientes humanos, a dose diária total dos compostos da invenção está tipicamente no intervalo de 0,001 mg a 5000 mg dependendo, certamente, do modo de administração. Por exemplo, a dose diária intravenosa pode apenas requerer desde 0,001 a 40 mg. A dose diária total pode ser administrada em doses únicas ou divididas e pode, à discrição do médico, cair fora do intervalo tipico aqui dado.
Estas dosagens estão baseadas num indivíduo 54 ΡΕ1708992 humano médio tendo um peso cerca de 65 kg a 70 kg. O médico será prontamente capaz de determinar as doses para indivíduos cujo peso caia fora deste intervalo, tal como crianças e idosos.
Para evitar dúvidas, as referências aqui feitas a "tratamento" incluem referências a tratamento curativo, paliativo e profiláctico. De acordo com uma outra incorporação da presente invenção, os compostos de fórmula (1) , os seus sais, formas derivadas ou composições farmaceuticamente aceitáveis, também podem ser usados na forma de uma combinação com um ou mais agentes terapêuticos adicionais a serem co-administrados a um paciente para obter algum resultado final terapêutico particularmente desejado tal como o tratamento de processos de doença patofisiologicamente relevantes incluindo, mas sem constituir limitação (i) broncoconstrição, (ii) inflamação, (iii) alergia, (iv) destruição de tecido, (v) sinais e sintomas tais como falta de ar ou de respiração, tosse. O segundo e mais agentes terapêuticos adicionais também podem ser um composto de fórmula (1), ou um seu sal, formas derivadas ou composições farmaceuticamente aceitáveis, ou um ou mais agonistas de β2 conhecidos na técnica. Mais tipicamente, o segundo e mais agentes terapêuticos serão seleccionados de uma classe diferente de agentes terapêuticos.
Conforme aqui usados, os termos "co-administra-ção", "co-administrado" e "em combinação com", com 55 ΡΕ1708992 referência aos compostos de fórmula (1) e um ou mais outros agentes terapêuticos, pretendem significar e referem-se e incluem o seguinte: • administração simultânea de tal combinação de composto(s) de fórmula (1) e agente(s) terapêutico(s) a um paciente com necessidade de tratamento, quando tais componentes são formulados em conjunto numa única forma de dosagem que liberta os referidos componentes substancialmente ao mesmo tempo no referido paciente; • administração substancialmente simultânea de tal combinação de composto(s) de fórmula (1) e agente (s) terapêutico(s) a um paciente com necessidade de tratamento, quando tais componentes são formulados à parte em formas de dosagem separadas que são tomadas substancialmente ao mesmo tempo pelo referido paciente, depois do que os referidos componentes são libertados substancialmente ao mesmo tempo no referido paciente; • administração sequencial de tal combinação de composto (s) de fórmula (1) e agente (s) terapêutico (s) a um paciente com necessidade de tratamento, quando tais componentes são formulados à parte em formas de dosagem separadas que são tomadas em momentos consecutivos pelo referido paciente com um intervalo de tempo significativo entre cada administração, depois do que os referidos componentes são libertados em momentos substancialmente diferentes no referido paciente; e • administração sequencial de tal combinação de composto(s) de fórmula (1) e agente(s) terapêutico(s) 56 ΡΕ1708992 a um paciente com necessidade de tratamento, quando tais componentes são formulados em conjunto numa única forma de dosagem que liberta os referidos componentes de uma maneira controlada depois do que eles são concorrentemente, consecutivamente e/ou com sobreposição administrados no mesmo ou em momentos diferentes ao referido paciente; onde cada parte pode ser administrada quer pela mesma quer por diferentes vias.
Exemplos adequados de outros agentes terapêuticos que podem ser usados em combinação com o(s) composto(s) de fórmula (1), ou seus sais, formas derivadas ou composições farmaceuticamente aceitáveis, incluem, mas sem constituir limitação: (a) inibidores de 5-lipoxigenase (5-LO) ou antagonistas da proteína de activação de 5-lipoxigenase (FLAP); (b) antagonistas de leucotrieno (LTRAs) incluindo antagonistas de LTB4, LTC4, LTD4 e LTE4; (c) antagonistas do receptor de histamina incluindo antagonistas de Hl e H3; (d) agentes simpatomiméticos vasoconstritores agonistas dos receptores adrenérgicos ai e 012 para uso descongestionante; (e) antagonistas do receptor M3 muscarínico ou agentes anticolinérgicos; (f) inibidores de PDE, e.g., inibidores de PDE3, PDE4 e PDE5; 57 ΡΕ1708992 (g) teofilina; (h) cromoglicato de sódio; (i) inibidores de COX não só não selectivos mas também inibidores selectivos de COX-1 ou COX-2 (AINEs); (j) glucocorticosteróides orais e inalados, tais como DAGR (agonistas dissociados do receptor corticóide). (k) anticorpos monoclonais activos contra entidades inflamatórias endógenas; (l) agentes antifactor de necrose tumoral (anti-TNF-α); (m) inibidores da molécula de adesão incluindo antagonistas de VLA-4; (n) antagonistas do receptor de cinina Bi e B2; (o) agentes imunossupressivos; (p) inibidores de metaloproteinases da matriz (MMPs); (q) antagonistas do receptor de taquicinina ΝΚι, NK2 e NK3; (r) inibidores de elastase; (s) agonistas do receptor de adenosina A2a; (t) inibidores de urocinase; (u) compostos que actuam nos receptores de dopamina, e.g., agonistas de D2; (v) moduladores do caminho de NFKp, e.g., inibidores de IKK; (w) moduladores de citocina assinalando caminhos tais como cinase MAP p38, cinase syk ou inibidor de cinase JAK; (x) agentes que podem ser classificados como mucoliticos ou antitússicos; e (y) antibióticos.
De acordo com a presente invenção, as combinações 58 ΡΕ1708992 dos compostos de fórmula (1) com: antagonistas de H3, antagonistas do receptor M3 muscarinico, inibidores de PDE4, - glucocorticosteróides, agonistas do receptor de adenosina A2a, moduladores de citocina assinalando caminhos tais como cinase MAP p38 ou cinase syk, ou antagonistas de leucotrieno (LTRAs) incluindo antagonistas de LTB4, LTC4, LTD4 e LTE4, são outras preferidas.
De acordo com a presente invenção, as combinações dos compostos de fórmula (1) com: glucocorticóides, em particular glucocorticóides inalados com efeitos secundários sistémicos reduzidos, incluindo prednisona, prednisolona, flunisolide, triamcinolona acetonide, dipropriato de beclometasona, budenoside, propionato de fluticasona, ciclesonide e furoato de mometasona, ou, - antagonistas do receptor M3 muscarinico ou agentes anticolinérgicos incluindo em particular sais de ipratrópio, nomeadamente brometo, sais de tiotrópio, nomeadamente brometo, sais de oxitrópio, nomeadamente brometo, perenzepina e telenzepina, são outras preferidas.
Deve ser entendido que todas as referências aqui feitas a "tratamento" incluem tratamento curativo, 59 ΡΕ1708992 paliativo e profiláctico. A descrição que segue diz respeito a aplicações terapêuticas às quais os compostos de fórmula (1) podem ser aplicados.
Os compostos de fórmula (1) têm a capacidade de interagir com o receptor β2 e por isso têm uma larga gama de aplicações terapêuticas, conforme descrito mais abaixo, devido ao papel essencial que o receptor β2 desempenha na fisiologia de todos os mamíferos.
Por conseguinte, um outro aspecto da presente invenção diz respeito aos compostos de fórmula (1), ou seus sais, formas derivadas ou composições farmaceuticamente aceitáveis, para uso no tratamento de doenças, desordens e condições nas quais o receptor β2 está envolvido. Mais especificamente, a presente invenção também diz respeito a compostos de fórmula (1), ou seus sais, formas derivadas ou composições farmaceuticamente aceitáveis, para uso no tratamento de doenças, desordens e condições para uso no tratamento de doenças, desordens e condições seleccionadas do grupo constituído por: • asma de qualquer tipo, etiologia ou patogénese, em particular asma que é um membro seleccionado do grupo constituído por asma atópica, asma não atópica, asma alérgica, asma mediada por IgE brônquica atópica, asma brônquica, asma essencial, asma verdadeira, asma intrínseca causada por distúrbios patofisiológicos, asma extrínseca causada por factores ambientais, asma 60 ΡΕ1708992 essencial de causa desconhecida ou não aparente, asma não atópica, asma bronquítica, asma enfisematosa, asma induzida por exercício, asma induzida por alergénio, asma induzida por ar frio, asma ocupacional, asma infecciosa causada por infecção bacteriana, fúngica, protozoária ou virai, asma não alérgica, asma incipiente, síndroma da criança ofegante e bronquiolite, • broncoconstrição crónica ou aguda, bronquite crónica, obstrução das vias respiratórias pequenas, e enfisema, • doenças das vias respiratórias obstrutiva ou inflamatória de qualquer tipo, etiologia ou patogénese, em particular uma doença das vias respiratórias obstrutiva ou inflamatória que é um membro seleccionado do grupo constituído por pneumonia eosinofílica crónica, doença pulmonar obstrutiva crónica (DPOC), DPOC que inclui bronquite crónica, enfisema pulmonar ou dispneia associada ou não associada com DPOC, DPOC que é caracterizada por obstrução das vias respiratórias irreversível e progressiva, síndrome da angústia respiratória do adulto (SARA), exacerbação da hiper-reactividade das vias respiratórias consequente a outra terapia de droga, e doença das vias respiratórias que está associada com hipertensão pulmonar, • bronquite de qualquer tipo, etiologia ou patogénese, em particular bronquite que é um membro seleccionado do grupo constituído por bronquite aguda, bronquite laringotraqueal aguda, bronquite araquídica, bronquite catarral, bronquite crupal, bronquite seca, bronquite 61 ΡΕ1708992 asmática infecciosa, bronquite produtiva, bronquite estafilocócica ou estreptocócica, e bronquite vesicular, • lesão aguda do pulmão, • bronquiectasia de qualquer tipo, etiologia ou patogé-nese, em particular bronquiectasia que é um membro seleccionado do grupo constituído por bronquiectasia cilíndrica, bronquiectasia saculiforme, bronquiectasia fusiforme, bronquiectasia capilar, bronquiectasia cística, bronquiectasia seca, e bronquiectasia folicular.
Um ainda outro aspecto da presente invenção também diz respeito ao uso dos compostos de fórmula (1), ou seus sais, formas derivadas ou composições farmaceutica-mente aceitáveis, para o fabrico de uma droga tendo uma actividade agonista de β2. Em particular, a presente invenção diz respeito ao uso dos compostos de fórmula (1), ou seus sais, formas derivadas ou composições farmaceutica-mente aceitáveis, para o fabrico de uma droga para o tratamento de doenças e/ou condições mediadas por β2, em particular as doenças e/ou condições listadas acima.
Como consequência, a presente invenção proporciona um método particularmente interessante para tratar um mamífero, incluindo um ser humano, com uma quantidade eficaz de um composto de fórmula (1), ou um seu sal, forma derivada ou composição farmaceuticamente aceitável. Mais precisamente, a presente invenção proporciona um método 62 ΡΕ1708992 particularmente interessante para o tratamento de doenças e/ou condições mediadas por β2 num mamífero, incluindo um ser humano, em particular as doenças e/ou condições listadas acima, compreendendo a administração ao referido animal de uma quantidade eficaz de um composto de fórmula (1) , seus sais e/ou formas derivadas farmaceuticamente aceitáveis.
Os exemplos seguintes ilustram a preparação dos compostos de fórmula (1).
Preparação 1 [3-(2-Oxopropil)fenil]acetato de metilo
Metóxido de tributil-estanho (28,3 mL; 98 mmol), (3-bromofenil)acetato de metilo (WO 95/27692, pág. 16, e.g. 5a) (15,0 g; 65,0 mmol), acetato de isopropenilo (10,8 mL; 98,0 mmol), acetato de paládio (II) (750 mg; 3,30 mmol) e tri-orto-tolilfosfina (2,0 g; 6,5 mmol) foram agitados em conjunto em tolueno (75 mL) a 100 °C sob azoto durante 5 horas. Após arrefecimento, a reacção foi diluída com acetato de etilo (150 mL) e solução aquosa de fluoreto de potássio 4 M (90 mL) e agitada durante 15 minutos. A mistura foi filtrada através de Arbocel® e a fase orgânica foi separada e concentrada em vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna sobre gel de sílica 63 ΡΕ1708992 eluindo com éter dietílicorpentano (0:100 até 25:75 e em seguida mudando para diclorometano), para produzir o composto mencionado em titulo na forma de um óleo amarelo pálido, 12,6 g. 1H-NMR (CDC13, 400 MHz) δ: 2,15 (s, 3H) , 3,61 (s, 2H) , 3,69 (s, 5H), 7,10-7,13 (m, 2H), 7,19 (d, 1H) , 7,30 (t, 1H) ppm. MS (electrospray) : m/z 229 [MNa] + .
Preparação 2
Hidrocloreto de [3-((2Λ)-2-{[(1Λ)-1-feniletil]amino}-propil)fenil]acetato de metilo
Uma solução da cetona da Preparação 1 (8,5 g; 41,2 mmol), (R) -a-metilbenzilamina (4,8 mL; 37,2 mmol), triacetoxi-hidretoborato de sódio (11,6 g; 56 mmol) e ácido acético (2,2 mL; 38 mmol) em diclorometano (400 mL) foi agitada à temperatura ambiente durante 48 horas. A mistura reaccional foi extinta por adição de solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio (200 mL) e deixada em agitação até cessar a efervescência. A fase orgânica foi separada e a fase aquosa extraída com diclorometano (100 mL) . Os extractos orgânicos combinados foram secos (sulfato de magnésio) e concentrados em vácuo. A purificação por cromatografia em coluna sobre gel de sílica 64 ΡΕ1708992 eluindo com diclorometano:metanol:amónia 0,880 (99:1:0,1 mudando para 95:5:0,5) deu uma mistura 4:1 de diastereómeros (R, R é o principal) na forma de um óleo amarelo pálido (8,71 g) . O tratamento com uma solução 1 M de cloreto de hidrogénio em metanol (40 mL, 40 mL), seguido por três cristalizações em mistura de éter diisopropilico e metanol deu o composto mencionado em titulo na forma de um sólido cristalino, 5,68 g.
Preparação 3 {3-[(2R)-2-aminopropil]feniljacetato de metilo
Uma solução da amina da Preparação 2 (7,69 g; 22 mmol) e formato de amónio (6,94 g, 110 mmol) em metanol (50 mL foi aquecida até 75 °C na presença de 20% de hidróxido de paládio em carvão vegetal (2,00 g) . Após 90 minutos, a mistura reaccional foi arrefecida até à temperatura ambiente, filtrada através de Arbocel® e o filtrado foi concentrado em vácuo. O resíduo foi repartido entre diclorometano (100 mL) e amónia 0,880 (100 mL) e a fase orgânica foi separada. A fase aquosa foi extraída com diclorometano (100 mL) e os extractos orgânicos combinados foram secos (sulfato de magnésio) e concentrados em vácuo para darem o composto mencionado em título na forma de um óleo incolor, 4,78 g. 1H-NMR (CD3OD, 400 MHz) δ: 1,06 (d, 3H) , 2,57-2, 67 (m, 65 ΡΕ1708992 2Η) , 3,05-3,12 (m, 1H) , 3,63 (s, 2H) , 3,67 (s, 3H) , 7,09-7,13 (m, 3H), 7,23-7,27 (t, 1H) ppm. MS (electrospray): m/z 208 [M+H]+.
Preparação 4 N-{2-(Benziloxi)-5-[(IR)-2-bromo-l-hidroxietil]fenil}- metanossulfonamida
Uma solução da 1(R)-[3-amino-4-(benziloxi) fenil] --2-bromoetanol (Org. Process Research and Development, 2 (1998) 96) (30,8 g; 95,6 mmol) em diclorometano (300 mL) foi tratada com piridina (9,3 mL; 115 mol). A solução resultante foi arrefecida até 5 °C e foi adicionada gota a gota uma solução de cloreto de metanossulfonilo (7,8 mL; 100,7 mmol) em diclorometano (10 mL). A mistura foi agitada a 5 °C durante mais 30 minutos e em seguida deixada aquecer gradualmente até à temperatura ambiente ao longo de um período de 16 horas. A mistura reaccional foi lavada com ácido clorídrico 2 N (110 mL) e a fase orgânica foi separada, seca (sulfato de magnésio) e o solvente foi removido em vácuo para dar um óleo laranja. O resíduo foi cristalizado em tolueno quente (100 mL) para dar o composto mencionado em título na forma de um sólido cor-de-rosa pálido (33,7 g). 66 ΡΕ1708992 1H-NMR (DMSO-de, 400 MHz) δ: 2,93 (s, 3H) , 3,52-3,66 (m, 2H), 4,74 (m, 1H) , 5,19 (s, 2H) , 7,14 (d, 1H) , 7,19-7,22 (m, 1H) , 7,33-7,36 (m, 2H) , 7,40-7,43 (m, 2H) , 7,56 (d, 2H), 8,95 (s, 1H) ppm. MS (electrospray): m/z 398/400
Preparação 5 N-{2-(Benziloxi)-5-[(IR)-5-[(1R)-2-bromo-l-{[terc-butil-(dimetil)silil]oxi}etil)fenil]metanossulfonamida
Uma solução do brometo da Preparação 4 (21,5 g; 53,7 mmol) em N,N-dimetilformamida (125 mL) foi tratada com imidazole (4,16 g; 75,2 mmol) e cloreto de terc-butil-(dimetil)sililo (9,73 g; 64,5 mmol) e a solução resultante foi deixada em agitação à temperatura ambiente durante 16 horas. A mistura reaccional foi diluída com acetato de etilo (200 mL) e lavada com água (2x100 mL) . As fases aquosas foram combinadas e extraídas com acetato de etilo (100 mL) . Os extractos orgânicos combinados foram lavados com ácido clorídrico 2 N (100 mL), secos (sulfato de magnésio) e reduzidos em vácuo. O resíduo foi suspenso em petano:acetato de etilo (200 mL; 1:1 em volume) e o solvente apropriado. O resíduo foi triturado com mais 67 ΡΕ1708992 petano:acetato de etilo (200 mL; 1:1 em volume) e o sólido resultante foi separado por filtração e seco em vácuo para dar o composto mencionado em titulo na forma de um sólido incolor (23,7 g). 1H-NMR (CDC13, 400 MHz) δ: - 0,07 (s, 3H) , 0,11 (s, 3H) , 0,89 (s, 9H) , 2,91 (s, 3H) , OO OO 1 0 OO (m, 1H), 6,80 (bs, 1H), 6,98 (d, 1H), 7,12 (d, 1H), 7,36 -7,44 (m, 5H) , 7,52-7,54 (m, 1H) ppm.
Processo alternativo para a preparação da Preparação 5:
Uma solução do brometo da Preparação 4 (10 g; 24, 98 mmol) foi dissolvida em DCM (20 mL; 2 mL/g) e em seguida imidazole (4,58 g; 37,47 mmol; 1,5 eq) foi adicionado seguido por TBDMSiCl (5,27 g; 34,97 mmol; 1,4 eq.)· A mistura reaccional foi aquecida em refluxo durante 1 hora e em seguida deixada arrefecer até 30 °C. A mistura foi diluída com acetato de isopropilo (80 mL; 8 mL/g) e em seguida extinta com HCl 2 M (50,5 mL/g) e agitada vigorosamente durante 10 minutos. As fases foram separadas e a fase orgânica foi lavada com água (50 mL; 5 mL/kg) . A fase orgânica foi em seguida reduzida em volume sob pressão reduzida a 45 °C até 25-30 mL. A solução foi em seguida arrefecida até à temperatura ambiente e foi rapidamente formada uma suspensão que foi agitada à temperatura ambiente durante 30 minutos. Heptano (20 mL; 2 ml/g) foi
adicionado em seguida ao longo de 10 minutos e a suspensão foi arrefecida até 5-10 °C e agitada durante 1 hora. A 68 ΡΕ1708992 suspensão foi em seguida filtrada e lavada num papel de filtro com heptano (2x10 mL) . O bolo do filtro resultante foi seco, num forno de vácuo a 50 °C durante 12 horas, para dar o composto mencionado em titulo na forma de um sólido branco (11,05 g; rendimento de 86%). 1H-NMR (CDCls, 400 MHz) Ô: -0,07 (s, 3H), 0,11 (s, 3H) , 0,89 (s, 9H), 2,91 (s, 3HO, 4,80-4,83 (m, 1H) , 6,80 (bs, 1H), 6,98 (d, 1H), 7,12 (d, 1H) , 7,36-7, 44 (m, 5H) , 7,52-7,54 (m, 1H) ppm.
Preparação 6 (3— {(2R) -2- [ ((2R) —2— {4— (Benziloxi) -3- [ (metilsulfonil) -amino]fenil}-2-([terc-butil(dimetil)sililoxi)etil)-amino]propil}fenil)acetato de metilo
A amina da Preparação 3 (4,2 g; 20,2 mmol) foi dissolvida em diclorometano (20 mL) , tratada com o brometo da Preparação 5 (8,0 g; 15,6 mmol) e a mistura reaccional foi aquecida a 90 °C durante 16 horas (deixou-se evaporar o solvente). A mistura reaccional foi diluída com acetato de etilo (200 mL) , lavada com hidróxido de sódio (30 mL) , seca (sulfato de magnésio) e concentrada em vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna sobre gel de sílica 69 ΡΕ1708992 eluindo com acetato de etilo:pentano (1:1 mudando para 3:2) para produzir o produto mencionado em titulo (5,8 g). 2Η- -NMR (CD3OD, 400 MHz) Ô: -0 ,18 (s, 3H), \—1 O O 1 (s, 3H) , o, 82 (s, 9H), 1,05 (d , 3H), 2,54 -2,66 (m, 3H), 2,83 (S, 3H) , 2,85 -2,93 (m, 2H) , 3,59 (s, 2H) , 3,66 (s, 3H), 7,69· -4, 72 (m, 1H) , 5,18 (s, 2H), i 6,97- 7,07 (m, 5H) , 7 ,14- 7,18 (m , 1H), 7,30- 7,40 (m, 4H), 7, 48 (d, 2H) ppm, MS (electrospray): m/z 641 [M+H]+.
Preparação 7
Hidrocloreto de [4-(2J?)-2-{[(lJ?)-l-feniletil]amino}-propil)fenil]acetato de metilo
0 composto mencionado em titulo foi preparado por um método semelhante ao descrito para a Preparação 2 usando acetato de 4-(oxopropil)-fenilo (WO 97/24331, pág. 68, e.g. 24D) . 1H-NMR (CD3OD, 400 MHz) δ : 1,18 (d, 3H) , 1, 70 (d, 3H), 2, 62 (dd, 1H) , 3,18 (m , 1H), 3,30 (m, 1H), 3,62 (s, 2H) , 3, 66 (s, 3H), 4,61 (q, 1H) , 7,06 (d, 2H) , 7,21 (d, 2H) , 7, 53 (m, 5H) ppm. MS (electrospray): m/z 312 [M+H]+.
Preparação 8 {4-[(2R)-2-Aminopropil]fenil}acetato de metilo 70 ΡΕ1708992
O composto mencionado em título foi preparado por um método semelhante ao descrito para a Preparação 3 usando a amina da Preparação 7. 1H-NMR (CDC13, 400 MHz) δ: 1,14 (d, 3H) , 2,79 (m, 2H) , 3,39 (q, 1H), 3,60 (s, 2H) , 3,68 (s, 3H) , 7,17 (d, 2H) , 7,22 (d, 2H) ppm. MS (electrospray): m/z 208 [M+H]+.
Preparação 9 (4—{(2R)-2-[((2R)-2-{4-(Benziloxi)-3-[(metilsulfonil)-amino]fenil}-2-{[terc-butil(dimetil)silil]oxi}etil)-amino]propil}fenil)acetato de metilo
OTSDMS
O brometo da Preparação 5 (2,0 g; 4,11 mmol), a amina da Preparação 6 (852 mg; 4,11 mmol) e N-etildiisopro-pilamina (531 mg; 4,11 mmol) foram dissolvidos em dimetil-sulfóxido (6 mL) e a mistura reaccional foi aquecida a 90 °C durante 16 horas. A mistura reaccional foi diluída com acetato de etilo (100 mL) e lavada com cloreto de sódio 71 ΡΕ1708992 aquoso saturado (4x50 mL), seco (sulfato de magnésio) e concentrado em vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna sobre gel de sílica eluindo com diclorometano:metanol (100:0 mudando para 95:5) para produzir o produto mencionado em título, 520 mg. ΧΗ- -NMR (CDC13, 400 MHz) 1 δ: -0 ,16 (s, 3H) , -0, r 04 (s, 3H) , o, 83 (s, 9H), 1,07 (s, 3H), 2, 51 (m, 1H), 2 ,75 (m, 2H) , 2, 88 (s, 3H) , 2,96 (m, 2H) , 3, 18 (s, 2H) , 3 ,67 (s, 3H) , 4, 73 (m, 1H) , Oh 0 LO (s; 2H) , 6, 77 (m, 1H), 6 ,93 (d, 1H) , 7, 04 (dd, 2H) , 7,10 (m, 2H) , 7, 16 (m, 2H), 7, 35- 7,43 (m, 5H), 7,50 (d, 1H) ppm. MS (electrospray): m/z 641 [M+H]+.
Preparação 10 2,2'-(1,4-Fenileno)diacetato de dietilo
Ácido 2,2'- (1,4-fenileno)diacético (10,0 g; 51 mmol) foi dissolvido em etanol (100 mL) e a solução foi tratada gota a gota com cloreto de acetilo catalítico (2,5 mL). A mistura reaccional foi agitada em refluxo durante 18 horas antes de ser deixada arrefecer e concentrada em vácuo. O resíduo foi recebido em acetato de etilo (100 mL) e extraído com solução de bicarbonato de sódio (3x50 mL) e água salgada (3x50 mL) . A fase orgânica foi em seguida seca (sulfato de magnésio) e concentrada em vácuo. O resíduo foi triturado com pentano para produzir o produto 72 ΡΕ1708992 mencionado em título, 11,8 g. 1H-NMR (CDCls, 400 MHz) δ: 1,26 (t, 6H) , 3,57 (s, 4H) , 4,12 (q, 4H) , 7,21 (m, 4H) ppm. MS (electrospray): m/z 273 [M+H]+.
Preparação 11 Ácido [4-(2-etoxi-2-oxoetil)fenil]acético
Uma solução do diéster da Preparação 9 (11,8 g; 47.0 mmol) e ácido 2,2 ' - (1,4-fenileno)diacético (15,73 g; 81.0 mmol) em etanol (6,41 mL) e dioxano (75 mL) foi tratada gota a gota com ácido clorídrico 12 M (1,57 mL; 18,8 mmol). A mistura reaccional foi agitada em refluxo durante 18 horas antes de ser deixada arrefecer e concentrada até um baixo volume. A mistura reaccional foi diluída com tolueno (125 mL) e a pasta resultante foi filtrada. O filtrado foi concentrado em vácuo e o resíduo recebido em água e basificado com bicarbonato de sódio até pH neutro. A mistura foi diluída com acetato de etilo (200 mL) e a camada orgânica foi separada e lavada com solução de bicarbonato de sódio (5x30 mL) e cloreto de sódio aquoso saturado (50 mL) . Os extractos aquosos combinados foram acidificados até pH 3 com ácido clorídrico 6 M e extraídos com éter (3x30 mL) . Os orgânicos foram combinados, secos (sulfato de magnésio) e concentrados em 73 ΡΕ1708992 vácuo. O resíduo foi triturado com pentano dando o composto mencionado em título na forma de um sólido incolor, 10,8 g. 1H-NMR (CD3OD, 400 MHz) δ: 1,23 (t, 3H) , 3,56 (m, 2H) , 3,60 (m, 2H), 4,10 (q, 2H), 7,22 (m, 4H) ppm. MS (electrospray): m/z 245 [MNa]+.
Preparação 12 Ácido [4-(2-hidroxi-2-metilpropil)fenil]acético
HO O ácido carboxílico da Preparação 11 (18,26 g; 82,0 mmol) foi dissolvido em tetra-hidrofurano (450 mL) e a solução arrefecida até 0 °C e tratada gota a gota com uma solução de cloreto de metilmagnésio em tetra-hidrofurano (82 mL; 246 mmol). A mistura reaccional foi deixada aquecer até à temperatura ambiente e deixada em repouso durante 18 horas. A mistura reaccional foi lentamente diluída com áqua (80 mL) seguido por ácido clorídrico 2 M (120 mL; 240 mmol) . A mistura foi extraída com acetato de etilo (3x100 mL) e os extractos orgânicos foram combinados e lavados com água salgada (3x50 mL) . A fase de acetato de etilo foi seca (sulfato de magnésio) e concentrada em vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna sobre gel de sílica eluindo com diclorometano:metanol:ácido acético (99,6:0:0,4 mudando para 94,6:5:0,4) para produzir o produto mencionado em título na forma de um sólido incolor. 74 ΡΕ1708992 1H-NMR (CDC13, 400 MHz) δ: 1,15 (s, 6H) , 2,70 (s, 2H) , 3,55 (s, 2H) , 7,18 (s, 4H) ppm. MS (electrospray): m/z 207 [M-H]‘.
Preparação 13 Ácido (4-{2-[(cloroacetil) amino]-2-metilpropil}fenil)acético
O produto mencionado em título foi preparado por um método semelhante ao descrito para a Preparação 19 usando o álcool da Preparação 12. 1H-NMR (CD3OD, 400 MHz) δ: 1,30 (s, 6H) , 3,02 (s, 2H) , 3.55 (s, 2H), 3,90 (s, 2H), 7,10 (d, 2H) , 7,20 (d, 2H), 7.55 (m, 1H) ppm. MS (electrospray): m/z 282 [M-H]”.
Preparação 14 Éster de metilo do ácido [4-(2-amino-2-metil-propil)- -fenil]-acético
A amida da Preparação 13 (500 mg; 1,77 mmol) foi dissolvida em ácido acético (10 mL) e a solução foi tratada com tioureia (160 mg; 2,10 mmol) e agitada a 95 °C durante 2 horas. A mistura reaccional foi deixada arrefecer até à 75 ΡΕ1708992 temperatura ambiente e concentrada em vácuo. O resíduo foi recebido em metanol (40 mL), tratada com ácido clorídrico metanólico (10 mL) e aquecida em refluxo durante 18 horas. 0 resíduo foi recebido em água e extraída com éter (3x20 mL). 0 aquoso foi basificado até pH 11 com solução de carbonato de sódio e extraído com acetato de etilo (3x30 mL). Os extractos de acetato de etilo combinados foram secos (sulfato de magnésio) e concentrados em vácuo. 0 óleo resultante foi evaporado de éter (x5)para produzir o produto mencionado em título, 280 mg. 1H-NMR (CDCla, 400 MHz) δ: 1,10 (s, 6H), 2,60 (s, 2H), 3,60 (s, 2H) , 3,70 (s, 3H), 7,12 (d, 2H), 7,20 (d, 2H) ppm. MS (electrospray): m/z 222 [M+H]+.
Preparação 15 (4-{2-[(2R)-2-{4-(Benziloxi)-3-[(metilsulfonil)amino]-fenil}-2-{[terc-butil(dimetil)silil]oxi}etil)amino]--2-metilpropil}fenil)acetato de metilo
O brometo da Preparação 5 (2,00 g; 3,90 mmol) e a amina da Preparação 12 foram aquecidos em conjunto na forma de fundidos a 95 °C sob azoto durante 44 horas e em seguida deixados arrefecer até à temperatura ambiente. A mistura reaccional foi suspensa em diclorometano:amónia 0,880 76 ΡΕ1708992 99,8:0,2 e purificada por cromatografia em coluna sobre gel de sílica eluindo com diclorometano:metanol:amónia 0,880 99,8:0:0,2 até 97,8:2:0,2 até 80:20:5. O produto cru foi evaporado de éter (x3) para produzir o produto mencionado em título, 1,76 g. 1H- NMR (CDCls, 400 MHz) Ô: -0 , 09 (s, 3H) r 0,00 (s, 3H) , o, 90 (s, 9H), 1,00 (s , 3H), 1,05 (s, 3H) r 2,55- -2,70 (m, 3H) f 2,80- 2,85 (m, 1H) , 2,85 (s, 3H) , 3, 60 (s, 2H) , 3,70 (s r 3H) , 4,71 (m, 1H) , 5,10 (s, 2H) , 6, 70- -6, 90 (m, 1H) , 6, 90 -7,15 (m, 6H) , 7, 35-7,45 (m, 5H) , 7 , 55 (d, 1H) ppm. MS (APCI): m/z 655 [M+H]+.
Preparação 16 2,2'-(l,3-Fenileno)diacetato de dietilo
M,C Ácido 2,2'- (1,3-fenileno)diacético (10,0 g; 51 mmol) foi dissolvido em etanol (100 mL) e a solução foi tratada gota a gota com cloreto de acetilo catalítico (2,5 mL) . A mistura reaccional foi agitada em refluxo durante 18 horas antes de ser deixada arrefecer e concentrada em vácuo. O resíduo foi recebido em acetato de etilo (100 mL) e extraído com solução de bicarbonato de sódio (3x50 mL) e água salgada (3x50 mL) . A fase orgânica foi em seguida seca (sulfato de magnésio) e concentrada em vácuo. O resíduo foi triturado com pentano para produzir o 77 ΡΕ1708992 produto mencionado em título, 11,8 g. 1H-NMR (CDCls, 400 MHz) δ: 1,31 (t, 6H) , 3,65 (s, 4H) , 4,20 (q, 4H) , 7,24-7,36 (m, 4H) ppm. MS (electrospray): m/z 251 [M+H]+.
Preparação 17 Ácido [3-(2-etoxi-2-oxoetil)fenil]acético
Uma solução do diéster da Preparação 16 (44,3 g; 177 mmol) e ácido 2,2'-(1,3-fenileno)diacético (59,2 g; 308 mmol) em etanol (24 mL) e dioxano (290 mL) foi tratada gota a gota com ácido clorídrico 12 M (4,9 mL; 58,8 mmol). A mistura reaccional foi agitada em refluxo durante 18 horas antes de ser deixada arrefecer e concentrada até um baixo volume. A mistura reaccional foi diluída com tolueno (125 mL) e a pasta resultante foi filtrada. O filtrado foi concentrado em vácuo e o resíduo recebido em água e basificado com bicarbonato de sódio até pH neutro. A mistura foi diluída com acetato de etilo (200 mL) e a camada orgânica foi separada e lavada com solução de bicarbonato de sódio (5x30 mL) e água salgada (50 mL) . Os extractos aquosos combinados foram acidificados até pH 3 com ácido clorídrico 6 M e extraídos com éter (3x30 mL) . Os orgânicos foram combinados, secos (sulfato de magnésio) e concentrados em vácuo. O resíduo foi triturado com pentano dando o composto mencionado em título na forma de um sólido 78 ΡΕ1708992 incolor, 10,8 g. 1H-NMR (CD3OD, 400 MHz) δ: 1,25 (t, 3H) , 3,60 (m, 2H) , 3,63 (m, 2H), 4,15 (q, 2H), 7,18-7,32 (m, 4H) ppm. MS (electrospray): m/z 245 [MNa]+.
Preparação 18 Ácido [3-(2-hidroxi-2-metilpropil)fenil]acético
Cloreto de metilmagnésio (51 mL de uma solução 3M em tetra-hidrofurano; 153 mmol) foi adicionado gota a gota a uma solução agitada da Preparação 17 (11,6 g; 51 mmol) (International Journal of Peptide and Protein Research, 29(3) (1987) 331) em tetra-hidrofurano (300 mL) a 0 °C sob azoto. A reacção foi deixada aquecer até à temperatura ambiente durante a noite com a formação de um precipitado branco espesso e em seguida foram cuidadosamente adicionados água (50 mL) e ácido clorídrico 2 N (80 mL). 0 aquoso foi extraído com acetato de etilo (2x300 mL) e os orgânicos combinados foram lavados com água salgada (50 mL) , secos (sulfato de sódio) e o solvente foi removido em vácuo para fornecer o composto mencionado em título na forma de um óleo dourado (11,2 g) . 1H-NMR (CDCI3, 400 MHz) δ: 1,22 (6H, s) , 2,75 (2H, s) , 3,63 (2H, s), 7,12-7,30 (4H, m) ppm. MS (ESI): m/z 209 [M+H]+. 79 ΡΕ1708992
Preparação 19 Ácido (3-{2- [ (cloroacetil) amino] -2-metilpropil}fenil) acético
2-Cloroacetonitrilo (8,8 mL; 140 mmol) foi adicionado a uma solução do álcool da Preparação 18 (16,0 g; 70 mmol), em ácido acético (33 mL) . A solução resultante foi arrefecida até 0 °C, tratada com ácido sulfúrico concentrado (33 mL) e a mistura reaccional foi deixada aquecer gradualmente até à temperatura ambiente. Após 4 horas, a mistura reaccional foi vertida em gelo e basifiçada com carbonato de sódio sólido. A solução foi extraída com acetato de etilo (2x500 mL) e os extractos orgânicos combinados foram secos (sulfato de magnésio) e concentrados em vácuo para darem o produto mencionado em título na forma de um sólido incolor, 19,0 g. 1H-NMR (CDCls, 400 MHz) δ: 1,36 (s, 6H) , 3,02 (s, 2H) , 3,62 (s, 2H), 3,95 (s, 2H), 6,19 (m, 1H), 7,06-7,31 (m, 4H) ppm. MS (electrospray): m/z 282 [M-H]".
Preparação 20 Éster de metilo do ácido [3-(2-amino-2-metil-propil)- -fenil]-acético
80 ΡΕ1708992
Uma solução da amida da Preparação 19 (5,1 g; 18 mmol), tioureia (1,6 g; 21 mmol) e ácido acético (18 mL) em etanol (80 mL) foi aquecida em refluxo sob uma atmosfera de azoto durante 16 horas. A mistura foi concentrada em vácuo e o resíduo repartido entre acetato de etilo (200 L) e solução aquosa de bicarbonato de sódio 5% (200 mL) . A fase orgânica foi lavada com água salgada (100 mL), seca (sulfato de magnésio) e concentrada em vácuo. O resíduo foi purificado por resina de permuta catiónica forte, eluindo com metanol e em seguida solução 2 M de amónia em metanol, para eluir o produto. O eluente foi concentrado em vácuo dando o composto mencionado em título na forma de um óleo amarelo, 2,68 g. 1H-NMR (CDCls, 400 MHz) δ: 1,14 (s, 6H) , 2,68 (s, 2H) , 3,62 (s, 2H), 3,69 (s,2H), 7,08-7,16 (m, 3H), 7,23-7,27 (m, 1H) ppm. MS (electrospray): m/z 222 [M+H]+.
Preparação 21 Éster de metilo do ácido 3—{2—[(2R)-2-(4-Benziloxi-3--metanossulfonilamino-fenil)-2-(terc-butil-dimetil--silaniloxi)-etilamino]-2-metil-propil}-fenil)-acético
<Q„ 'CH. 81 ΡΕ1708992 O brometo da Preparação 5 (36,0 g; 70,8 mmol) e a amina da Preparação 20 (36,0 g; 153 mmol) foram aquecidos a 85 °C durante 72 horas. A mistura reaccional foi arrefecida até à temperatura ambiente e purificada por cromatografia em coluna sobre gel de silica eluindo com pentano:acetato de etilo (50:50 em volume) para produzir o produto mencionado em titulo na forma de um óleo amarelo (37,2 g). 1H-NMR (CDC13, 400 MHz) δ: -0,15 (s, 3H) , 0,00 (s, 3H) , 0,83 (s, 9H), 1,01 (s, 3H) , 1,04 (s, 3H) , 2,57-2,97 (m, 7H) , 3,59 (s, 2H) , 3,68 (s, 3H) , 4,68-4,72 (m, 1H) , 5,09 (s, 2H), 6,79 (bs, 1H), 6,95 (d, 1H), 7,04-7,21 (m, 7H), 7,37-7,44 (m, 5H), 7,56 (d, 1H) ppm. MS (APCI): m/z 655 [M+H]+.
Preparação 22 (4-{{2R)-2-[(2R)-2-{[terc-Butil(dimetil)silil]oxi}- -2-{4-hidroxi-3-[(metilsulfonil)amino]feniljetil)-amino]propil}fenil)acetato de metilo
OTBDMS
O produto protegido por benzilo da Preparação 9 (520 mg; 0,813 mmol) foi adicionado a uma solução de Pd 10%/C (100 mg) em metanol (25 mL) e a mistura reaccional foi agitada à temperatura ambiente sob 60 psi durante 8 82 ΡΕ1708992 horas. A mistura reaccional foi filtrada através de Arbocel® e o filtrado foi concentrado em vácuo para produzir o produto mencionado em titulo. 1H-NMR (CDC13, O O MHz) δ: -0 ,16 (s, 3H) , 1—1 O «t. O 1 (s, 3H) , 0,80 (s, 9H), 1,25 (d, 3H) , 2,77 -2,87 (m, 3H), 2,91 (s, 3H) , 3,08-3,19 (m, 2H) , 3,61 (s, 2H), 3,74 (s, 3H), 00 (m, 1H), 6,65 (d, 1H), 6,80 (d, 1H) , 7,08 (d, 2H) , 7,16 (d, 2H), 7,18 (m, 1H) ppm. MS (electrospray): m/z 551 [M+H]+.
Preparação 23 Ácido (4—{(2R)-2-[ (2J?)-2-{ [terc-Butil(dimetil)silil]oxi}--2-{4-hidroxi-3-[(metilsulfonil)amino]fenil}etil)amino]- propil}fenil)acético 0TSDM$
0 éster da Preparação 22 (844 mg; 1,53 mmol) foi adicionado a uma solução de hidróxido de litio (71 mg; 1,69 mmol) em tetra-hidrofurano:água 10:1 (11 mL) e a mistura reaccional foi agitada à temperatura ambiente durante 4 horas. Foi adicionado mais hidróxido de litio (142 mg; 3,38 mmol) e a mistura reaccional foi agitada à temperatura ambiente durante mais 18 horas. A mistura reaccional foi diluída com uma solução 4 M de ácido clorídrico em dioxano (1,27 mL; 5,0 mmol) e concentrada em 83 ΡΕ1708992 vácuo. O resíduo foi recebido em água (20 mL) e acetato de etilo (20 mL), a camada orgânica foi separada, seca (sulfato de magnésio) e concentrada em vácuo para produzir o produto mencionado em título, 748 mg. 1H- -NMR (CD3OD, 400 MHz) δ: -0 ,19 (s , 3H), - -0, 01 (s, 3H) , o, 79 (s, 9H) , 1,13 (d, 3H), 2, 66 (m, 1H) , 2, 82 (m, 1H) , 2, 84 (s, 3H) , 3,00 (m, 1H), 3, 17 (m, 1H), 3, 32 (m, 1H) , 3, 42 (s, 2H) t—1 £ co 6, 80 (d, 1H) , 6, 95 (d, 1H) , 7, 00 (d, 2H) , 7,17 (d, 2H), 7, 31 (d, 1H) ppm. MS (electrospray): m/z 537 [M+H]+.
Preparação 24 (4-{2-[((2R)-2-{[terc-Butil(dimetil)silil]oxi}-2-{4--hidroxi-3-[(metilsulfonil)amino]feniljetil)-amino]-2-metilpropil}fenil)acetato de metilo
O álcool protegido por benzilo da Preparação 15 (1,72 g; 2,60 mmol) foi dissolvido em metanol (40 mL) e a solução foi tratada com Pd 10%/C (200 mg) e colocada sob 60 psi de hidrogénio à temperatura ambiente durante 18 horas. A mistura reaccional foi filtrada através de Arbocel® e o filtrado foi concentrado até um baixo volume em vácuo. A solução foi tratada com 10% Pa/C (250 mg) e 84 ΡΕ1708992 colocada sob 60 psi de hidrogénio à temperatura ambiente durante 72 horas. A mistura reaccional foi filtrada através de Arbocel® e o filtrado foi concentrado em vácuo. O óleo produzida foi evaporado de éter (x3) para produzir o produto mencionado em titulo, 1,43 g) . 1H-NMR (CD3OD, 400 MHz) Ô: 1 0 0 co w 3H) , 0,00 (s, 3H) , 0,80 (s, 9H), 1,12 (d, 6H) , 2,65-3,00 (m, 7H), 3,60 (s, 2H) , 3,70 (s, 3H), 4,70 (m, 1H), 6,85 (d, 1H), 7,00- 7,20 (m, 5H), 7,35 (d, 1H) ppm. MS (electrospray): m/z 565 [M+H]+.
Preparação 25 Ácido (4- [2- [ ((2R)-2-{ [terc-Butil (dimetil) silil]oxi}--2-{4-hidroxi-3-[(metilsulfonil)amino]feniljetil)-amino]-2-metilpropil}fenil)acético
0 éster da Preparação 24 (1,41 g; 2,50 mmol) foi dissolvido em dioxano (16 mL) e água (2 mL) e a solução foi tratada gota a gota com solução de hidróxido de sódio 5 M (3,49 mL; 17,5 mmol). A mistura reaccional foi agitada à temperatura ambiente durante 18 horas e em seguida concentrada em vácuo. O residuo foi recebido em água e arrefecido antes de ser tratado com ácido clorídrico 2 M 85 ΡΕ1708992 (8,78 mL; 17,6 mmol) . A solução foi diluída com acetato de etilo e concentrada em vácuo com falta de separação. 0 resíduo foi evaporado do acetato de etilo (x3) para produzir o produto mencionado em título, 1,67 g. 1H-NMR (DMSO-de 400 MHz) δ: -0,08 ( s, 3H), 0,00 (s, 3H) , 0,85 (s, 9H) , 0, 90 (s, 3H) , 0,95 i (s, 3H), 2,50-2,80 (m, 4H) , 2,85 (s, 3H) , 2,90 (s, 2H), 4, 60 (m, 1H) , 6,75- 7,30 (m, 10H) ppm. MS (APCI): m/z 551 [M+H] +
Preparação 26 Ácido (3— { (2J?)-2-[ ((2J?)-2-{4-(benziloxi)-3-[ (metil-sulfonil)amino]fenil}-2-{[terc-butil(dimetil)-silil]oxi}etil) amino]propil}fenil)acético
O éster da Preparação 6 (2,90 g; 4,5 mmol) foi dissolvido numa solução de hidróxido de lítio (216 mg; 9,0 mmol) em água (30 mL) e tetra-hidrofurano (60 mL) e a mistura reaccional foi agitada à temperatura ambiente durante 48 horas. A mistura reaccional foi acidificada até pH 6 com ácido clorídrico 2 M e foi concentrada até um baixo volume em vácuo. A mistura foi extraída com acetato de etilo (x2) e os orgânicos combinados e lavados com água 86 ΡΕ1708992 salgada, secos (sulfato de magnésio) e concentrados em vácuo para produzirem o produto mencionado em titulo. 1H-NMR (CDC13 400 MHz) δ: -0,21 (s, 3H) , 0,01 (s, 3H) , 0,80 (s, 9H) , 1,09 (d, 3H) , 2,54-2,61 (m, 1H) , 2,84-2,98 (m, 2H) , 3,15-3,20 (m, 1H) , 3,52 (s, 2H) , 4,91-4,94 (m, 1H) , 5,08 (s, 2H) , 6,59 (bs, 3H) , 6, 90-6, 93 (m, 2H) , 7,04- 7,17 (m, 4H) , 7,35-7,42 (m, 5H) , 7,49 (s, 1H) ppm. MS (electrospray): m/z 627 [M+H]+.
Preparação 27 Ácido (3-{ (2J?)-2-[ ((2J?)-2-{ [terc-Butil(dimetil)silil]oxi}--2-{4-hidroxi-3-[(metilsulfonil)amino]feniljetil)amino]- propil}fenil)acético otb m®
O produto protegido por benzilo da Preparação 26 (250 mg; 0,40 mmol) foi adicionado a uma mistura de Pd 20%/C (30 mg) e formato de amónio (126 mg; 2,0 mmol) em (15 mL) e a mistura reaccional foi aquecida em refluxo durante 3 horas. A mistura reaccional foi deixada em repouso à temperatura ambiente durante 18 horas e em seguida foi concentrada em vácuo. O residuo, contendo catalisador, foi purificado por cromatografia em coluna sobre gel de silica eluindo com diclorometano:metanol:-amónia 0,880 95:5:0,5 até 80:20:5 para produzir o produto mencionado em titulo. 87 ΡΕ1708992 1H-NMR (CD3OD, 400 MHz) δ: -0,07 (s, 3H) , 0,12 (s, 3H) , 0,90 (s, 9H) , 1,25 (d, 3H) , 2,73-2,79 (m, 1H) , 2,95- 3,05 (m, 4H) , 3,14-3,49 (m, 3H) , 3,53 (s, 2H) , 5,00-5,03 (m, 1H) , 6,96 (d, 1H) , 7,06-7,17 (m, 3H) , 7,23-7,30 (m, 2H), 7,45 (m, 1H) ppm. MS (electrospray): m/z 537 [M+H]+, 559 [M+Na]+.
Preparação 28 (3—{2—[((2R)-2-(4-(Benziloxi)-3-[(metilsulfonil)amino]-fenil}-2-{[terc-butil(dimetil)silil]oxijetil)amino]--2-metilpropil}fenil)acetato de metilo
Uma solução do álcool protegido por benzilo da Preparação 21 (36,8 g; 56 mmol) em etanol (550 mL) foi tratada com formato de amónio (16,0 g; 254 mmol) e hidróxido de paládio 20% sobre carbono (1,5 g) . A suspensão resultante foi aquecida a 85 °C durante 2 horas. Após 2 horas, foi adicionado mais hidróxido de paládio 20% sobre carbono (1,0 g) e o aquecimento continuou durante 1 hora. A mistura reaccional foi arrefecida até à temperatura ambiente, titulada e o solvente removido em vácuo. O resíduo foi repartido entre acetato de etilo (500 mL) e amónia aquosa 2 N (100 mL) . A fase orgânica foi separada, seca (sulfato de magnésio) e o solvente foi removido em vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna 88 ΡΕ1708992 sobre gel de sílica eluindo com diclorometano:-metanol:amónia 0,880 (95:5:0,5 em volume) para produzir o produto mencionado em título na forma de um óleo amarelo pálido (20,6 g). 1H-NMR (CDC13, 400 MHz) 0 1 CO ,17 (s, 3H) , -0,05 (s, 3H) , 0,80 (S, 9H), 1,07 (s, 3H) , 1,09 (S, 3H), 2,66- 2,91 (m, 7H), 3,62 (d, 2H), 3,69 (s, 3H), 4,71-4,74 (m, 1H) , 6,58 (d, 1H), 6,88 (dd, 1H), 7,05· -7,14 (m, 3H), 7,21- -7,25 (m, 1H), 7,30 (s, 1H) ppm. MS (electrospray): m/z 565 [M+H]+.
Preparação 29 Ácido (3—{2—[((2R)-2-{[terc-butil(dimetil)silil]oxi}--2-{4-hidroxi-3-[(metilsulfonil)amino]fenil}-etil)amino]-2-metilpropil}fenil)acético
O éster da Preparação 28 (20,6 g; 36 mmol) foi dissolvido em tetra-hidrofurano (150 mL) e a solução foi tratada gota a gota com hidróxido de litio aquoso 1 M (72 mL; 72 mmol). A mistura reaccional foi agitada à temperatura ambiente durante 72 horas. A mistura reaccional foi neutralizada pela adição de ácido clorídrico 1 M (72 mL; 72 mmol) e concentrada até um baixo volume. A fase aquosa foi decantada e o resíduo lavado com água (2x50 mL). O resíduo foi redissolvido em tetra-hidrofurano (50 mL) e 89 ΡΕ1708992 tolueno (50 mL) e o solvente foi removido em vácuo para dar o composto mencionado em título na forma de uma espuma castanha pálida (20,17 g). 1H-NMR (CD3OD, 400 MHz) δ: -0,14 (s, 3H) , 0,07 (s, 3H) , 0,83 (s, 9H), 0,91 (m, 1H), 1,32 (m, 6H), 2,93 (m, 5H) , 3,23 (m, 2H) , 3,54 (m, 2H), 4,94 (m, 1H) , 6,91 (d, 1H), 7,03-7,16 (m, 3H), 7,26 (m, 2H), 7,60 (m, 1H) ppm. MS (APCI): m/z 551 [M+H] +
Preparação 20a Éster de etilo do ácido [3-(2-amino-2-metil-propil)- -fenil]-acético
Uma mistura da amida da Preparação 19 (151,4 g; 534 mmol), tioureia (48,7 g; 640 mmol) e ácido acético (303 mL) em etanol (1,5 L) foi aquecida em refluxo sob uma atmosfera de azoto durante 5 horas. A mistura reaccional foi deixada arrefecer até à temperatura ambiente e a suspensão foi concentrada em vácuo. Os resíduos foram azeotropados com tolueno (2x900 mL) e em seguida tratados com etanol (1,5 L) e agitados durante 1 hora. O sólido precipitado foi removido por filtração e o filtrado arrefecido num banho de gelo, tratado com ácido sulfúrico 98% (227 mL) e agitado durante 1 hora à temperatura ambiente. A solução foi concentrada em vácuo para remover a maior parte do etanol e ajustada a pH 9 usando bicarbonato de sódio aquoso. O sólido precipitado foi removido por filtração e lavado com água (300 mL) e em seguida acetato 90 ΡΕ1708992 de etilo (1,0 L). As camadas do filtrado bifásico combinado e as lavagens foram separadas e a camada aquosa foi reextraida com acetato de etilo(1,0 L + 500 mL). Os extractos de acetato de etilo combinados foram secos sobre sulfato de magnésio, filtrados e concentrados em vácuo para darem o composto mencionado em titulo na forma de um óleo castanho (89,5 g). 1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ: 0,99 (s, 6H) , 1,16 (t, 3H) , 2,59 (s, 2H), 3,61 (s, 2H) , 4,06 (q, 2H) , 7,06 (m, 3H), 7,21 (m, 1H) ppm.
Preparação 20b Éster de etilo do ácido [3-(2-amino-2-metil-propil)-fenil]--acético, L-tartarato de di-p-toluílo
Uma solução da amina da Preparação 20a (124,9 g; 531 mmol) em acetonitrilo (1,0 L) foi tratada com uma solução de ácido di-p-toluil-L-tartárico (194,8 g; 504 mmol) em acetonitrilo (750 mL) . A pasta resultante foi agitada durante 3 horas e o precipitado sólido foi isolado por filtração e lavado com acetonitrilo (2x250 mL) para dar o composto mencionado em título na forma de um sólido esbranquiçado (210 g). ΧΗ- -NMR (DMSO-d6, O O MHz) δ: 1,13 (s, 6H), 1,17 (t, 3H) , 2, 34 (s, 6H), 2,78 (s, 2H), 3,63 (s, 2H), 4,06 (q, 2H) , 5, 61 (s, 2H), 7,02 (d, 2H), 7,15 (d, 1H), 7,25 (m, 5H), 7,80 (d, 4H) ppm. 91 ΡΕ1708992
Preparação 20c Éster de etilo do ácido [3-(2-Amino-2-metil-propil)- -fenil]-acético
Uma solução de carbonato de potássio (37,90 g; 274,22 mmol) em água (213 mL) foi adicionada a uma suspensão da Preparação 20b (42,62 ; 68,56 mmol) em propionitrilo (213 mL) e agitada até todo o sólido se ter dissolvido. As fases foram em seguida separadas e a fase de propionitrilo foi lavada com água (107 mL) . A solução foi reduzida em volume sob pressão reduzida até aproximadamente 30 mL para dar o composto mencionado em titulo na forma de uma solução de propionitrilo. Uma amostra foi removida e concentrada até à secura para se obter um ensaio de massa massa e mostrou que o rendimento foi de 81%. 1H-NMR (DMSO-de 400 MHz) δ: 0,99 (s, 6H) , 1,16 (t, 3H) , 2,59 (s, 2H), 3,61 (s, 2H) , 4,06 (q, 2H) , 7,06 (m, 3H), 7,21 (m, 1H).
Preparação 21a (3—{2—[((2R)-2-{[terc-Butil(dimetil)silil]oxi}--2-{4-benziloxi-3-[(metilsulfonil)amino]fenil}-etil)amino]-2-metilpropil}fenil)acetato de etilo
MjtSQfcMft 92 ΡΕ1708992 Ν- [2-(Benziloxi)-5-[(1R)-2-bromo-l-{[terc-butil-(dimetil)silil]oxijetil)fenil]metanossulfonamida (14,34 g; 27,88 mmol) foi adicionada à solução da Preparação 20c (13,12 g; 55, 75 mmol) em propionitrilo (15 mL) . A mistura foi em seguida aquecida em refluxo durante 3 dias. A solução foi diluída com propionitrilo (55 mL) e arrefecida até 20-25 °C. A solução foi lavada com HC1 (aq) 1 M (70 mL), em seguida com água (35 mL) e a solução foi cuidadosamente lavada ao passo seguinte assumindo um rendimento de 100%.
Preparação 28a (R) -2- (3— {2— [2-Hidroxi-2- (4-benziloxi-3-metanossul-fonamidofenil)etilamino]-2-metil-propil}fenil)acetato
Tri-hidrofluoreto de trietilamina (9,1 mL; 8,99 g; 55,76 mmol) foi adicionado à solução da Preparação 21a (18,64 g; 27,88 mmol) em propionitrilo (72 mL) . A solução foi agitada a 20-25 °C durante 3 horas. A solução foi em seguida extinta com NH3 (aq) 5 M (72 mL) , agitada durante 10 minutos e as fases foram separadas. A solução de propionitrilo foi em seguida lavada com água (72 mL) e a solução foi levada directamente ao passo seguinte assumindo rendimento de 100%. 93 ΡΕ1708992
Preparação 29a Ácido (R)-2-(3-{2-[2-hidroxi-2-(4-benziloxi-3-metanossul-fonamidofenil)etilamino]-2-metil-propil}fenil)acético
Γ« A/v*
I J
Uma solução de hidróxido de sódio (6,69 g; 167,28 mmol) em água (72 mL) foi adicionada à solução da Preparação 28a (15,47 g; 27,88 mmol) em propionitrilo (72 mL) . A mistura de duas fases foi em seguida agitada vigorosamente durante 3 horas. Deixaram-se separar as fases e a fase aquosa foi lavada com propionitrilo fresco (72 mL) , em seguida foi diluída com 1,4-dioxano (72 mL) . O pH da solução foi em seguida ajustado para 6-7 pela adição de HCl (aq) HCl (aq) 37% m/m) e a suspensão resultante foi agitada durante uma hora. A suspensão foi em seguida filtrada e lavada no papel de filtro com água e em seguida seca dando o composto mencionado em título na forma de um sólido esbranquiço (13,55 g; 92% ao longo dos três passos. 1H-NMR (400 MHz, CD3OD) Ô: 1,33 (s, 3H), 1,35 (s, 3H), 2,89 (s, 3H), 2,96 (s, 2H) , 3,06-3,19 (m, 2H) , 3,50 (s, 2H) , 4,50 (m, 1H), 5,22 (s, 2H) , 7,08 (d, 1H) , 7,13 (d, 1H) , 7,19 (s, 1H), 7,24 (t, 2H) , 7,27 (d, 1H) , 7,31 (d, 1H), 7,38 (t, 2H), 7,48 (d, 2H), 7,49 (s, 1H). 94 ΡΕ1708992
Preparação 29b
Sal de sódio do ácido (J?)-2-(3-{2-[2-hidroxi-2-(4-hidroxi--3-metanossulfonamidofenil)etilamino]-2-metil-propil}- fenil)acético
Uma solução de hidróxido de sódio (1,40 g; 35,05 mmol) em água (100 mL) foi adicionada foi adicionada a uma suspensão da Preparação 29a (18,46 g; 35,05 mmol) em metanol (600 mL). A mistura foi hidrogenada sobre hidróxido de paládio 20% m/m em carbono a 150 psi e 60 °C durante 150 horas. A mistura foi filtrada para remover resíduos de catalisador e em seguida reduzida em volume sob pressão reduzida até 100 mL. A mistura foi destilada e substituída a pressão reduzida para acetonitrilo a volume constante. A suspensão resultante foi filtrada e lavada no papel com acetonitrilo e em seguida seca para produzir o composto mencionado em título na forma de um sólido branco (15,34 g; 95%) . -NMR (400 MHz, CD3OD) δ: : 1,07 (s, 3H), 1,09 (s, 3H), 2,70 (s , 2H), 2,73-2,81 (m, 2H), 2,87 (s, 3H), 3,44 (s, 2H) , 4, 60-4,63 (m, 1H) , 6,84 (d, 1H), 6,92 (d, 1H) , 7,04 (d, 1H) , 7,11 (s, 1H), 7,14 (d , 1H), 7,15 (t, 1H) , 7,34 (s, 1H) . O referido composto de fórmula 29b pode em segui- 95 ΡΕ1708992 da reagir com uma amina adequada de fórmula NHR8-Q2-A (3)
na presença de um agente de acoplamento convencional tal como hidrocloreto de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbo-diimida ou diciclo-hexilcarbodiimida, num solvente adequado tal como piridina, dimetilformamida ou dimetilacetamida, de forma a obter-se um composto de fórmula (1):
em que R1 e R2 são metilo e n é 1.
Preparações 30 - 106 O ácido carboxilico apropriado da Preparação 23, 25, 27 ou 29 (0,15 mmol) foi dissolvido numa solução de hidrato de 1-hidroxibenzotriazol (22 mg; 0,16 mmol), hidrocloreto de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (34 mg; 0,18 mmol) e N-etildiisopropilamina (130 pL; 0,73 mmol) em N,N-dimetilformamida (2 mL) . A solução foi tratada com a amina apropriada (0,23 mmol) e a mistura 96 ΡΕ1708992 reaccional foi agitada à temperatura ambiente durante 18 horas. A mistura reaccional foi concentrada em vácuo e o residuo repartido entre diclorometano (3 mL) e água (1 mL) . As fases foram separadas e a camada orgânica foi lavada com água salgada (1 mL), seca sobre sulfato de sódio e concentrada em vácuo. 0 residuo foi purificado por cromatografia em coluna sobre gel de sílica eluindo com diclorometano:metanol:amónia 0,880 (98:2:0 para 96:4:0,5 para 94:6:0,5) para produzir o produto desejado.
Alternativamente, o processo seguinte pode ser usado para a síntese das Preparações 30 a 106:
Uma solução do ácido apropriado da Preparação 23, 25, 27 ou 29 (36 mmol) em N,N-dimetilformamida (200 mL) é tratada com hidrato de 1-hidroxibenzotriazole (5,26 g; 39 mmol), a amina apropriada (43 mmol) e hidrocloreto de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (7,5 g; 39 mmol). A suspensão resultante é deixada em agitação à temperatura ambiente durante 18 horas. O solvente é removido em vácuo e o resíduo repartido entre diclorometano (400 mL) e água (100 mL) . A fase orgânica é separada, lavada com cloreto de sódio aquoso saturado (100 mL), seca (sulfato de magnésio) e o solvente removido em vácuo. O resíduo e purificado por cromatografia em coluna sobre gel de sílica eluindo com diclorometano:metanol:acetato de etilo:amónia 0,88 (95:5:0:0,5 mudando para 0:5:95:0 em volume) para produzir o produto desejado. ΡΕ1708992 97
ΡΕ1708992 98 (continuação)
ΡΕ1708992 99 (continuação) N°
Dados 39
40
41
42
^-NMR (CDC13, 400 MHz) δ : 0,17 (s, 3H) , -0,06 (s, 3H) , 0,77 (s, 9H), 1,04 (s, 3H) , 1,08 (s, 3H) , 2,64-2,87 (m, 7H) , 3, 60 (m, 2H) , 3,72 (s, 6H) , 4,35 (m, 2H) , 4, 67 (m, 1H), 6,11 (m, 1H) , 6,38 (m, 2H), 6,73 (m, 1H) , 6, 91 (m, 2H) , 7,05 (m, 3H) , 7,21 (m, 1H) , 7,36 (m, 1H) ppm. MS (APCI) m/z 700 [M+H]4 ^-NMR (CDCI3, 400 MHz) δ : 0,17 (s, 3H) , 0,06 (s, 3H) , 0,77 (s, 9H), 1,04 (s, 3H) , 1, 07 (s, 3H) , 2,64-2,87 (m, 7H) , 3, 60 (m, 2H) , 3,72 (s, 6H) , 4,35 (m, 2H) , 4, 67 (m, 1H), 6,16 (m, 1H) , 6,29 (m, 3H) , 6, 62 (d, 1H) , 6, 83 (m, 1H) , 7,05 (m, 2H) , 7,13 (m, 1H) , 7,22 (m, 2H), 7,33 (m, : 1H) ppm. MS (APCI) m/z 700 [M+H]4 ^-NMR (CDCI3, 400 MHz) δ : 0,19 (s, 3H) , -0,11 (s, 3H) , 0,74 (s, 9H), 1,04 (s, 3H) , 1, 07 (s, 3H) , 2,61-2,86 (m, 7H) , 3, 60 (m, 2H) , 4,36 (m, 2H) , 4,72 (m, 1H) , 6,30 (m, 1H), 6,55 (d, 1H) , 6, 81 (d, 1H), 7,06 -7,36 (m, 9H) MS (APCI) m/z 674 [M+H]4 4H-NMR (CDCI3, 400 MHz) δ : 0,19 (s, 3H) , -0,11 (s, 3H) , 0,74 (s, 9H), 1,04 (s, 3H) , 1, 07 (s, 3H) , 2,61-2,86 (m, 7H) , 3, 60 (m, 2H) , 4,36 (m, 2H) , 4,72 (m, 1H) , 6,29 (m, 1H), 6, 60 (d, 1H) , 6, 84 (d, 1H), 7,02 -7,36 (m, 9H) MS (APCI) m/z 674 [M+H]4 1H-NMR (CDCI3, 400 MHz) δ : 0,19 (s, 3H), -0,11 (s, 3H) , 0,74 (s, 9H), 1,04 (s, 3H) , 1, 07 (s, 3H) , 2,61-2,86 (m, 7H) , 3, 60 (m, 2H) , 4,36 (m, 2H) , 4,72 (m, 1H) , 6,45 (m, 2H) , 7,76 (d, 1H) , 7,08- 7,33 (m, 9H) MS (APCI) m/z 674 [M+H]4 43 ΡΕ1708992 100 (continuação)
ΡΕ1708992 101 (continuação)
ΡΕ1708992 102
ΡΕ1708992 103
ΡΕ1708992 104
ΡΕ1708992 105
ΡΕ1708992 106 (continuação)
ΡΕ1708992 107 (continuação)
ΡΕ1708992 108
ΡΕ1708992 109
ΡΕ1708992 110
ΡΕ1708992 111
112 ΡΕ1708992
Preparações 95 a 102 07BDMS m r - ^ >qi .LV v. Τ' ^-f-y «3 '-'“j 95 M || ν^α MS (electrospray) m/z 710 [M+H]+ 96 K .-'v. A jrf J ri f MS (electrospray) m/z 742 [M+H]+ 97 -M- % VF H 1 | f MS (electrospray) m/z 742 [M+H]+ 98 YVYT' rN MS (electrospray) m/z 776 [M+H]+ 99 ΥγΥΤ* F MS (electrospray) m/z 726 [M+H]+ 113 ΡΕ1708992 (continuação) 100 ρ M y Fv 1 MS (electrospray) m/z 726 [M+H]+ 101 ÍXN^V^ B 1 1 MS (electrospray) m/z 726 [M+H]+ 102 ff « I * MS (electrospray) m/z 726 [M+H]+
114 ΡΕ1708992
Preparações 95-102: não purificadas por cromato-grafia em coluna.
Preparação 107 2— (3— { (2R)-2-[ ((2J?)-2-{4-(Benziloxi)-3-[ (metilsulfonil)-amino]fenil}-2-{[terc-butil(dimetil)silil]oxi}etil)amino]-propil}fenil)-N-(2r3-di-hidro-lH-inden-2-il)acetamida 115 ΡΕ1708992
OTBÍÍ&ÍS
O ácido carboxílico da Preparação 26 (200 mg; 0,32 mmol) foi adicionado a uma solução de hidrato de 1-hi-droxibenzotriazol (48 mg; 0,36 mmol), hidrocloreto de 1—(3— dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (74 mg; 0,42 mmol), N-etildiisopropilamina (226 pL; 1,26 mmol) e indan-2-il-amina (51 mg; 0,42 mmol) em N,N-dimetilformamida (3 mL) . A mistura reaccional foi agitada à temperatura ambiente durante 18 horas e em seguida concentrada em vácuo. O resíduo foi repartido entre acetato de etilo e água e os orgânicos separados, secos (sulfato de magnésio) e concentrados em vácuo. O resíduo foi purificado por croma-tografia em coluna sobre gel de sílica eluindo com diclorometano:metanol (99:1 para 98:2) para produzir o composto mencionado em título, 157 mg. 1H-NMR (CDCls, 400 MHz) δ: -0,15 (s, 3H) , 0,00 (S, 3H) , 0,85 (s, 9H), 0,99 (m, 3H) , 2,73 (m, 8H), 2H) , 3,28 (m, 3H), 4,73 (m, 2H) , 5,07 (m, 2H) , 1H) , 6,91-7,11 (m, 10H), 7, 40 (m, 6H) ppm. MS (APCI): m/z 742 [M+H]+.
Preparação 108 2-(3-{(2R)-2-[((2R)-2-{4-(Benziloxi)-3-[(metilsulfonil)-amino]fenil}-2-{[terc-butil(dimetil)silil]oxi}etil)-amino]propil}fenil)-N-(2-metoxibenzil)acetamida 116 ΡΕ1708992
O composto mencionado em título foi preparado por um método semelhante ao descrito para a Preparação 107 usando o ácido carboxílico da Preparação 26 e 2-metoxiben-zilamina. 1H- -NMR (CDC13, 400 MHz) δ: -0 ,15 (s, 3H) , 0,00 (s, 3H) , - o, 85 (s, 9H) , 0,99 (m, 3H), 2,73 (m, 8H) , 3,65 (s, 3H) , - 4, 38 (m, 2H) , 5,08 (m, 2H) , 6,02 (m, 1H), 6,77-7,08 (m, 7H) , 7, 12 (m, 4H), 7,40 (m, 5H) ppm. MS (APCI) : m/ z 746 [M+H] +.
Preparação 109 N-Benzil-2- (3-{ (2J?) -2-[ ((2R) -2-{4- (benziloxi) -3- [ (metil-sulfonil)amino]fenil}-2-{[terc-butil(dimetil)silil]oxi}-etil)amino]propil)fenil)acetamida
O composto mencionado em título foi preparado por um método semelhante ao descrito para a Preparação 107 117 ΡΕ1708992 usando o ácido carboxílico da Preparação 26 e benzilamina. 1H-NMR (CDC13, 400 MHz) δ: -0,17 (s, 3H), 0,01 (s, 3H) , 0,86 (s, 9H), 0,96 (m, 3H) , 2,66-2,91 (m, 8H) , 4,40 (m, 2H), 4,69 (m, 1H), 5,07 (m, 2H), 5,81 (m, 1H) , 6,91 (d, 1H), 7,04 (m, 3H), 7,24 (m, 6H), 7,40 (m, 6H), 7,52 (m, 1H) ppm. MS (APCI): m/z 716 [M+H]+.
Preparação 110 2-(3-{(2R) -2-[(2R)-2-{4-(Benziloxi)-3-[(metilsulfonil)-amino]fenil}-2-{[terc-butil(dimetil)silil]oxi}etil)-amino]propil}fenil)-N- (2-feniletil)acetamida
OTBDMS
O composto mencionado em título foi preparado por um método semelhante ao descrito para a Preparação 107 usando o ácido carboxílico da Preparação 26 e fenetilamina. 1H-NMR (CDCI3, 400 MHz) δ: -0,17 (s, 3H), 0,00 (s, 3H) , 0,84 (s, 9H), 0,98 (t, 3H) , 2,63-2,88 (m, 8H) , 3,43 (m, 5H), 4,69 (m, 1H), 5,07 (m, 2H), 5,47 (m, 1H) , 6,93 (m, 2H), 7,06 (m, 5H), 7,16 (m, 4H), 7,40 (m, 5H), 7,49 (m, 1H) ppm. MS (APCI): m/z 730 [M+H]+. 118 ΡΕ1708992 EXEMPLOS 1-77 O álcool protegido apropriado (0,075 mmol) foi dissolvido em etanol (4 mL) e a solução foi tratada com uma solução de fluoreto de amónio (16 mg; 0,43 mmol) em água (300 yL) . A mistura reaccional foi em seguida agitada a 50 °C durante 18 horas antes de ser deixada arrefecer até à temperatura ambiente. Tendo precipitado um produto sólido, a mistura reaccional foi filtrada e lavada com metanol:água (2 mL; 1:1 em volume) para dar o composto mencionado em título. Não tendo precipitado produto, a mistura reaccional foi concentrada em vácuo e o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna sobre gel de sílica eluindo com diclorometano:metanol:amónia 0,88 (98:2:0 mudando para 90:10:1) para produzir o produto mencionado em título.
Alternativamente, o processo seguinte pode ser usado para a preparação dos Exemplos 1 a 77. Uma solução do álcool protegido apropriado da Preparação 30 a 106 (25,4 mmol) em metanol (450 mL) foi tratada com uma solução de fluoreto de amónio (6,6 g; 178 mmol) em água (200 mL) e a solução resultante foi aquecida a 40 °C durante 24 horas. A mistura reaccional foi arrefecida até à temperatura ambiente e o precipitado foi filtrado e lavado com metanol:água (50:50 em volume; 100 mL). O sólido foi suspenso em etanol (150 mL) e aquecido a 65 °C durante 30 minutos, arrefecido até à temperatura ambiente e filtrado, lavando o sólido com éter dietílico (50 mL). A recristalização em piridina aquosa (1:1; 150 mL) deu o composto desejado. 119 ΡΕ1708992
Exemplo 1 N-Benzil-2-(3-{2-[({2R)-2-hidroxi-2-{4-hidroxi-3--[(metilsulfonil)amino]fenil}etil)amino]--2-metil-propil}fenil)acetamida
A Preparação 30 (0,075 mmol) foi dissolvida em etanol (4 mL) e a solução foi tratada com uma solução de fluoreto de amónio (16 mg; 0,43 mmol) em água (300 pL) . A mistura reaccional foi em seguida agitada a 50 °C durante 18 horas antes de ser deixada arrefecer até à temperatura ambiente. A mistura reaccional foi concentrada em vácuo e o residuo foi purificado por cromatografia em coluna sobre gel de silica eluindo com diclorometano:metanol:amónia 0,88 (98:2:0 mudando para 90:10:1) para produzir o produto mencionado em titulo na forma de um sólido incolor. 1H-NMR (CD3OD, 400 MHz) Ô: 1,04 (s, 3H) , 1,07 (s, 3H) , 2,68-2,93 (m, 7H) , 3,53 (s, 3H) , 4,37 (m, 2H) , 4,60 (m, 1H) , 6,84 (m, 1H), 7,02-7,28 (m, 10H), 7,37 (m, 1H) ppm. MS (electrospray): m/z 526 [M+H]+.
Exemplo 2 2-(3-{2-[((2i?)-2-Hidroxi-2-{4-hidroxi-3-[(metilsulfonil)-amino]feniljetil)amino]-2-metilpropil}fenil)--N- (4-metoxibenzil)acetamida 120 ΡΕ1708992
A Preparação 31 (0,075 mmol) foi dissolvida em etanol (4 mL) e a solução foi tratada com uma solução de fluoreto de amónio (16 mg; 0,43 mmol) em água (300 yL) . A mistura reaccional foi em seguida agitada a 50 °C durante 18 horas antes de ser deixada arrefecer até à temperatura ambiente. A mistura reaccional foi concentrada em vácuo e o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna sobre gel de sílica eluindo com diclorometano:metanol:amónia 0,88 (98:2:0 mudando para 90:10:1) para produzir o produto mencionado em título na forma de um sólido incolor. 1H-NMR (CD3OD, 400 MHz) δ: 1,04 (s, 3H) , 1,07 (s, 3H) , 2, 65-2,89 (m, 7H), 3,52 (s, 2H), 3,76 (s, 3H), 4,29 (s, 3H) , 4,60 (m, 1H) , 6,92 (m, 3H) , 6, 98-7,20 (m, 7H) , 7,35 (m, 1H) ppm. MS (electrospray): m/z 556 [M+H]+.
Exemplo 3 2-(3-{2-[(2R)-2-Hidroxi-2-{4-hidroxi-3-[(metilsulfonil)-amino]feniljetil)amino]-2-metilpropil}fenil)--N- (2-metoxibenzil)acetamida 121 ΡΕ1708992
A Preparação 32 (0,075 mmol) foi dissolvida em etanol (4 mL) e a solução foi tratada com uma solução de fluoreto de amónio (16 mg; 0,43 mmol) em água (300 pL) . A mistura reaccional foi em seguida agitada a 50 °C durante 18 horas antes de ser deixada arrefecer até à temperatura ambiente. A mistura reaccional foi concentrada em vácuo e o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna sobre gel de sílica eluindo com diclorometano:metanol:amónia 0,88 (98:2:0 mudando para 90:10:1) para produzir o produto mencionado em título na forma de um sólido incolor. 1H-NMR (CD3OD, 400 MHz) δ: 1,04 (s, 3H) , 1,07 (s, 3H) , 2,65-2,91 (m, 7H) , 3,56 (m, 2H) , 3,71 (m, 3H) , 4,35 (m, 2H), 4,42 (m, 1H), 6,81-7,23 (m, 10H), 7,37 (m, 1H) ppm. MS (electrospray): m/z 556 [M+H]+.
Exemplo 4 N-(2-Etoxibenzil)-2-(3—{2—[(2R)-2-hidroxi-2-{4-hidroxi--3-[(metilsulfonil)amino]fenil}etil)amino]--2-metilpropil}fenil)acetamida
122 ΡΕ1708992 A Preparação 33 (0,075 mmol) foi dissolvida em etanol (4 mL) e a solução foi tratada com uma solução de fluoreto de amónio (16 mg; 0,43 mmol) em água (300 pL) . A mistura reaccional foi em seguida agitada a 50 °C durante 18 horas antes de ser deixada arrefecer até à temperatura ambiente. A mistura reaccional foi concentrada em vácuo e o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna sobre gel de sílica eluindo com diclorometano:metanol:amónia 0,88 (98:2:0 mudando para 90:10:1) para produzir o produto mencionado em título na forma de um sólido incolor. 1H-NMR (CD3OD, 400 MHz) δ: 1,04 (s, 3H) , 1,07 (s, 3H) , 1,33 (t, 3H), 1,66-1,88 (m, 7H) , 3,53 (m, 2H) , 4,01 (q, 2H) , 4,36 (s, 2H), 4,61 (m, 1H), 6,79-6,91 (m, 3H), 7,01-7,22 (m, 7H), 7,35 (m, 1H) ppm. MS (electrospray): m/z 570 [M+H]+.
Exemplo 5 2— (3— {2— [ (2J?) -2-Hidroxi-2-{4-hidroxi-3-[ (metilsulfonil)-amino]feniljetil)amino]-2-metilpropil}fenil)--N- (3-metoxibenzil)acetamida
A Preparação 34 (0,075 mmol) foi dissolvida em
etanol (4 mL) e a solução foi tratada com uma solução de fluoreto de amónio (16 mg; 0,43 mmol) em água (300 μL). A 123 ΡΕ1708992 mistura reaccional foi em seguida agitada a 50 °C durante 18 horas antes de ser deixada arrefecer até à temperatura ambiente. A mistura reaccional foi concentrada em vácuo e o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna sobre gel de sílica eluindo com diclorometano:metanol:amónia 0,88 (98:2:0 mudando para 90:10:1) para produzir o produto mencionado em título na forma de um sólido incolor. 'H- -NMR (CD3OD, O O 1 MHz) δ: 1,04 (s, 3H) , , 1,07 (S, 3H), 2,65 -2, 91 (m, 7H) , 3, 56 (m , 2H), 3, ,71 (m, 3H) , 4,35 (m, 2H) , 4, 42 (m, 1H) , 6, 78 (m, , 2H), 6, 85 (m, 1H), 7,00-7,22 (m, 7H) , 7,38 (m, 1H) ppm, MS (electrospray) : m/z 556 [M+H] +
Exemplo 6 2- (3— {2— [ ((2R) -2-Hidroxi-2-{4-hidroxi-3- [ (metilsulfonil) -amino)feniljetil)amino)-2-metilpropil}fenil)--N-(4-metilbenzil)acetamida
A Preparação 35 (0,075 mmol) foi dissolvida em etanol (4 mL) e a solução foi tratada com uma solução de fluoreto de amónio (16 mg; 0,43 mmol) em água (300 pL) . A mistura reaccional foi em seguida agitada a 50 °C durante 18 horas antes de ser deixada arrefecer até à temperatura 124 ΡΕ1708992 ambiente. A mistura reaccional foi concentrada em vácuo e o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna sobre gel de sílica eluindo com diclorometano:metanol:amónia 0,88 (98:2:0 mudando para 90:10:1) para produzir o produto mencionado em título na forma de um sólido incolor. 1H-NMR (CD3OD, 400 MHz) δ: 1,04 (s, 3H) , 1,07 (s, 3H) , 2,26 (s, 3H) , 2,65-2,86 (m, 7H) , 3,56 (m, 2H) , 4,29 (m, 2H) , 4,62 (m, 1H), 6,84 (d, 1H) , 6, 98-7,22 (m, 9H) , 7,36 (m, 1H) ppm. MS (electrospray): m/z 540 [M+H]+.
Exemplo 7 2— (3— {2— [ ((2J?)-2-Hidroxi-2-{4-hidroxi-3-[ (metilsulfonil)-amino)fenil}etil)amino)-2-metilpropil}fenil)--W-(2-metilbenzil)acetamida
A Preparação 36 (0,075 mmol) foi dissolvida em etanol (4 mL) e a solução foi tratada com uma solução de fluoreto de amónio (16 mg; 0,43 mmol) em água (300 pL) . A mistura reaccional foi em seguida agitada a 50 °C durante 18 horas antes de ser deixada arrefecer até à temperatura ambiente. A mistura reaccional foi concentrada em vácuo e o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna sobre 125 ΡΕ1708992 gel de sílica eluindo com diclorometano:metanol:amónia 0,88 (98:2:0 mudando para 90:10:1) para produzir o produto mencionado em título na forma de um sólido incolor. 1H-NMR (CD3OD, 400 MHz) δ: 1,04 (s, 3H) , 1,07 (s, 3H) , 2,26 (s, 3H), 2,65-2,86 (m, 7H), 3,56 (m, 2H), 4,29 (m, 2H) , 4,62 (m, 1H) , 6,84 (d, 1H) , 6, 98-7,22 (m, 9H) , 7,36 (m, 1H) ppm. MS (electrospray): m/z 540 [M+H]+.
Exemplo 8 2- (3- (2- [ ((2R) -2-Hidroxi-2- (4-hidroxi-3- [ (metilsulfonil) -amino]fenil}etil)amino]-2-metilpropil)fenil)--N-(3-metilbenzil)acetamida
A Preparação 37 (0,075 mmol) foi dissolvida em etanol (4 mL) e a solução foi tratada com uma solução de fluoreto de amónio (16 mg; 0,43 mmol) em água (300 yL). A mistura reaccional foi em seguida agitada a 50 °C durante 18 horas antes de ser deixada arrefecer até à temperatura ambiente. A mistura reaccional foi concentrada em vácuo e o residuo foi purificado por cromatografia em coluna sobre gel de sílica eluindo com diclorometano:metanol:amónia 0,88 126 ΡΕ1708992 (98:2:0 mudando para 90:10:1) para produzir o produto mencionado em título na forma de um sólido incolor. 1H-NMR (CD3OD, 400 MHz) δ: 1,04 (s, 3H) , 1,07 (s, 3H) , 2,26 (s, 3H), 2,65-2,86 (m, 7H) , 3,56 (m, 2H) , 4,29 (m, 2H) , 4,62 (m, 1H), 6,84 (d, 1H), 6, 98-7,22 (m, 9H), 7,36 (m, 1H) ppm. MS (electrospray): m/z 540 [M+H]+.
Exemplo 9 N-(3,4-Dimetoxibenzil)-2-(3—{2—[((2R)-2-hidroxi-2-{4-hidroxi-3-[(metilsulfonil)amino]fenil}-til)amino]-2-metilpropil}fenil)acetamida
A Preparação 38 (0,075 mmol) foi dissolvida em etanol (4 mL) e a solução foi tratada com uma solução de fluoreto de amónio (16 mg; 0,43 mmol) em água (300 pL) . A mistura reaccional foi em seguida agitada a 50 °C durante 18 horas antes de ser deixada arrefecer até à temperatura ambiente. A mistura reaccional foi concentrada em vácuo e o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna sobre gel de sílica eluindo com diclorometano:metanol:amónia 0,88 (98:2:0 mudando para 90:10:1) para produzir o produto mencionado em título na forma de um sólido incolor. 127 ΡΕ1708992 1H-NMR (CD3OD, O O MHz) δ : 1,04 (s, 3H) , 1, 07 (s, 3H) , 2,66- -2,90 (m, 7H) , 3, 64 (m, 2H) , 3,68 (s, 6H) , 4,28 (s, 2H) , 4,62 (m, 1H) , 6, 76-6,88 (m, 4H) , 7, 00- 7,21 (m, 6H) , 7,38 (m, 1H) ppm. MS (electrospray) : m/z 586 [M+H] +.
Exemplo 10 N-(2, 4-Dimetoxibenzil)-2-(3-{2-[((2R)-2-hidroxi--2-{4-hidroxi-3-[(metilsulfonil)amino]fenil}-etil)amino]-2-metilpropil}fenil)acetamida
A Preparação 39 (0,075 mmol) foi dissolvida em etanol (4 mL) e a solução foi tratada com uma solução de fluoreto de amónio (16 mg; 0,43 mmol) em água (300 pL) . A mistura reaccional foi em seguida agitada a 50 °C durante 18 horas antes de ser deixada arrefecer até à temperatura ambiente. A mistura reaccional foi concentrada em vácuo e o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna sobre gel de sílica eluindo com diclorometano:metanol:amónia 0,88 (98:2:0 mudando para 90:10:1) para produzir o produto mencionado em título na forma de um sólido incolor. 1H-NMR (CD3OD, 400 MHz) δ: 1,04 (s, 3H) , 1,07 (s, 3H) , 2,66-2,90 (m, 7H) , 3,64 (m, 2H) , 3,68 (s, 6H) , 4,28 (s, 2H) , 4,62 (m, 1H) , 6,40 (d, 1H) , 6,47 (s, 1H) , 6,85 (d, 128 ΡΕ1708992 1Η) , 7,00-7,21 (m, 6H), 7,35 (m, 1H) ppm. MS (electrospray): m/z 586 [M+H]+.
Exemplo 11 N-(3,5-Dimetoxibenzil)-2-(3—{2—[((2R)-2-hidroxi--2-{4-hidroxi-3-[(metilsulfonil)amino]fenil}-etil)amino]-2-metilpropil}fenil)acetamida
A Preparação 40 (0,075 mmol) foi dissolvida em etanol (4 mL) e a solução foi tratada com uma solução de fluoreto de amónio (16 mg; 0,43 mmol) em água (300 pL) . A mistura reaccional foi em seguida agitada a 50 °C durante 18 horas antes de ser deixada arrefecer até à temperatura ambiente. A mistura reaccional foi concentrada em vácuo e o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna sobre gel de sílica eluindo com diclorometano:metanol:amónia 0,88 (98:2:0 mudando para 90:10:1) para produzir o produto mencionado em título na forma de um sólido incolor. 1H-NMR (CD3OD, 400 MHz) δ: 1,04 (s, 3H) , 1,07 (s, 3H) , 2,66-2,90 (m, 7H) , 3,64 (m, 2H) , 3,68 (s, 6H) , 4,28 (s, 2H) , 4,62 (m, 1H) , 6,32 (m, 1H) , 6,37 (m, 2H) , 6,83 (m, 1H) , 7,01-7,20 (m, 5H), 7,37 (m, 1H) ppm. MS (electrospray): m/z 586 [M+H]+. 129 ΡΕ1708992
Exemplo 12 N-(4-Clorobenzil)-2-(3-{2-[ ((2R) -2-hidroxi--2-{4-hidroxi-3-[(metilsulfonil)amino]fenil}-etil)amino]-2-metilpropil}fenil)acetamida
A Preparação 41 (0,075 mmol) foi dissolvida em etanol (4 mL) e a solução foi tratada com uma solução de fluoreto de amónio (16 mg; 0,43 mmol) em água (300 pL) . A mistura reaccional foi em seguida agitada a 50 °C durante 18 horas antes de ser deixada arrefecer até à temperatura ambiente. A mistura reaccional foi concentrada em vácuo e o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna sobre gel de sílica eluindo com diclorometano:metanol:amónia 0,88 (98:2:0 mudando para 90:10:1) para produzir o produto mencionado em título na forma de um sólido incolor. 1H-NMR (CD3OD, 400 MHz) δ: 1,04 (s, 3H) , 1,07 (s, 3H) , 2,66-2,91 (m, 7H) , 3,54 (m, 2H) , 4,37 (m, 2H) , 4,62 (m, 1H) , 6,84 (d, 1H) , 7,00-7,26 (m, 9H), 7,36 (m, 1H) ppm. MS (electrospray): m/z 560 [M+H]+.
Exemplo 13 N-(2-Clorobenzil)-2-(3-{2-[((2R)-2-hidroxi--2-{4-hidroxi-3-[(metilsulfonil)amino]fenil}-etil)amino]-2-metilpropil}fenil)acetamida 130 ΡΕ1708992
A Preparação 42 (0,075 mmol) foi dissolvida em etanol (4 mL) e a solução foi tratada com uma solução de fluoreto de amónio (16 mg; 0,43 mmol) em água (300 pL) . A mistura reaccional foi em seguida agitada a 50 °C durante 18 horas antes de ser deixada arrefecer até à temperatura ambiente. A mistura reaccional foi concentrada em vácuo e o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna sobre gel de sílica eluindo com diclorometano:metanol:amónia 0,88 (98:2:0 mudando para 90:10:1) para produzir o produto mencionado em título na forma de um sólido incolor. 1H-NMR (CD3OD, 400 MHz) δ: 1,04 (s, 3H) , 1,07 (s, 3H) , 2,66-2,91 (m, 7H) , 3,54 (m, 2H) , 4,37 (m, 2H) , 4,62 (m, 1H) , 6,84 (m, 1H), 7,00-7,26 (m, 8H), 7,38 (m, 2H) ppm. MS (electrospray): m/z 560 [M+H]+.
Exemplo 14 N-(3-Clorobenzil) -2- (3-{2- [ ((2i?) -2-hidroxi--2-{4-hidroxi-3-[(metilsulfonil)amino]fenil}-etil)amino]-2-metilpropil}fenil)acetamida
131 ΡΕ1708992 A Preparação 43 (0,075 mmol) foi dissolvida em etanol (4 mL) e a solução foi tratada com uma solução de fluoreto de amónio (16 mg; 0,43 mmol) em água (300 pL) . A mistura reaccional foi em seguida agitada a 50 °C durante 18 horas antes de ser deixada arrefecer até à temperatura ambiente. A mistura reaccional foi concentrada em vácuo e o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna sobre gel de sílica eluindo com diclorometano:metanol:amónia 0,88 (98:2:0 mudando para 90:10:1) para produzir o produto mencionado em título na forma de um sólido incolor. 1H-NMR (CD3OD, 400 MHz) δ: 1,04 (s, 3H) , 1,07 (s, 3H), 2,66-2,91 (m, 7H) , 3,54 (m, 2H) , 4,37 (m, 2H) , 4,62 (m, 1H) , 6,84 (m, 1H), 7,01-7,29 (m, 9H), 7,36 (m, 1H) ppm. MS (electrospray): m/z 560 [M+H]+.
Exemplo 15 N-(4-Fluorobenzil) -2- (3-{2- [ ((2R) -2-hidroxi--2-{4-hidroxi-3-[(metilsulfonil)amino]fenil}-etil)amino]-2-metilpropil}fenil)acetamida
A Preparação 44 (0,075 mmol) foi dissolvida em etanol (4 mL) e a solução foi tratada com uma solução de fluoreto de amónio (16 mg; 0,43 mmol) em água (300 pL) . A mistura reaccional foi em seguida agitada a 50 °C durante 132 ΡΕ1708992 18 horas antes de ser deixada arrefecer até à temperatura ambiente. A mistura reaccional foi concentrada em vácuo e o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna sobre gel de sílica eluindo com diclorometano:metanol:amónia 0,88 (98:2:0 mudando para 90:10:1) para produzir o produto mencionado em título na forma de um sólido incolor. 1H-NMR (CD3OD, 400 MHz) δ: 1,04 (s, 3H) , 1,07 (s, 3H) , 2,67-2,90 (m, 7H), 3,53 (m, 2H), 4,32 (m, 2H), 4,61 (m, 1H), 6,83 (d, 1H), 6,96-7,23 (m, 9H), 7,35 (m, 1H) ppm. MS (electrospray): m/z 544 [M+H]+.
Exemplo 16 N-(2,4-Diclorobenzil)-2-(3-{2-[((2R)-2-hidroxi--2-{4-hidroxi-3-[(metilsulfonil)amino]fenil}-etil)amino]-2-metilpropil}fenil)acetamida
A Preparação 45 (0,075 mmol) foi dissolvida em etanol (4 mL) e a solução foi tratada com uma solução de fluoreto de amónio (16 mg; 0,43 mmol) em água (300 pL) . A mistura reaccional foi em seguida agitada a 50 °C durante 18 horas antes de ser deixada arrefecer até à temperatura ambiente. A mistura reaccional foi concentrada em vácuo e o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna sobre 133 ΡΕ1708992 gel de sílica eluindo com diclorometano:metanol:amónia 0,88 (98:2:0 mudando para 90:10:1) para produzir o produto mencionado em título na forma de um sólido incolor. 1H-NMR (CD3OD, 400 MHz) δ: 1,04 (s, 3H) , 1,07 (s, 3H) , 2,71-2,89 (m, 7H) , 3,54 (s, 2H) , 4,32 (m, 2H) , 4,64 (m, 1H), 6,85 (d, 1H), 7,02-7,23 (m, 6H), 7,38 (m, 2H) ppm. MS (electrospray): m/z 594 [M+H]+.
Exemplo 17 N-(3,4-Diclorobenzil)-2-(3-{2-[((2R)-2-hidroxi--2-{4-hidroxi-3-[(metilsulfonil)amino]fenil}-etil)amino]-2-metilpropil}fenil)acetamida
A Preparação 46 (0,075 mmol) foi dissolvida em etanol (4 mL) e a solução foi tratada com uma solução de fluoreto de amónio (16 mg; 0,43 mmol) em água (300 yL) . A mistura reaccional foi em seguida agitada a 50 °C durante 18 horas antes de ser deixada arrefecer até à temperatura ambiente. A mistura reaccional foi concentrada em vácuo e o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna sobre gel de sílica eluindo com diclorometano:metanol:amónia 0,88 (98:2:0 mudando para 90:10:1) para produzir o produto mencionado em título na forma de um sólido incolor. 134 ΡΕ1708992 1H-NMR (CD3OD, 400 MHz) δ: 1,04 (s, 3H) , 1,07 (s, 3H) , 2,71-2,89 (m, 7H) , 3,54 (s, 2H), 4,32 (m, 2H), 4,64 (m, 1H), 6,85 (d, 1H), 7,02-7,23 (m, 6H), 7,38 (m, 2H) ppm. MS (electrospray): m/z 594 [M+H]+.
Exemplo 18 W-(4-terc-Butilbenzil)-2-(3—{2—[((2R)-2-hidroxi--2-{4-hidroxi-3-[(metilsulfonil)amino]fenil}-etil)amino]-2-metilpropil}fenil)acetamida
A Preparação 47 (0,075 mmol) foi dissolvida em etanol (4 mL) e a solução foi tratada com uma solução de fluoreto de amónio (16 mg; 0,43 mmol) em água (300 pL) . A mistura reaccional foi em seguida agitada a 50 °C durante 18 horas antes de ser deixada arrefecer até à temperatura ambiente. A mistura reaccional foi concentrada em vácuo e o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna sobre gel de sílica eluindo com diclorometano:metanol:amónia 0,88 (98:2:0 mudando para 90:10:1) para produzir o produto mencionado em título na forma de um sólido incolor. 1H-NMR (CD3OD, 400 MHz) δ: 1,04 (s, 3H) , 1,07 (s, 3H) , 135 ΡΕ1708992 1,30 (s, 9H), 2,67-2,88 (m, 7H) , 3,54 (s, 2H) , 4,32 (m, 2H) , 4,62 (m, 1H) , 6,84 (m, 1H) , 7,00-7,21 (m, 7H) , 7,34 (d, 2H), 7,37 (m, 1H) ppm. MS (electrospray): m/z 582 [M+H]+.
Exemplo 19 N-(2-Cloro-6-fluorobenzil)-2-(3-{2-[((2R)-2-hidroxi--2-{4-hidroxi-3-[(metilsulfonil)amino]fenil}-etil)amino]-2-metilpropil}fenil)acetamida
A Preparação 48 (0,075 mmol) foi dissolvida em etanol (4 mL) e a solução foi tratada com uma solução de fluoreto de amónio (16 mg; 0,43 mmol) em água (300 pL) . A mistura reaccional foi em seguida agitada a 50 °C durante 18 horas antes de ser deixada arrefecer até à temperatura ambiente. A mistura reaccional foi concentrada em vácuo e o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna sobre gel de sílica eluindo com diclorometano:metanol:amónia 0,88 (98:2:0 mudando para 90:10:1) para produzir o produto mencionado em titulo na forma de um sólido incolor. 1H-NMR (CD3OD, 400 MHz) δ: 0,89 (s, 3H) , 0,90 (s, 3H) , 2,54 (s, 2H), 2,63 (m, 2H) , 2,89 (s 3H) , 3,36 (s, 2H) , 136 ΡΕ1708992 4,36-4,43 (m, 3H) , 6,81 (d, 1H) , 6, 93-7,04 (m, 4H) , 7,11-7,23 (m, 3H), 7,29-7,39 (m, 2H), 8,31 (m, 1H) ppm. MS (electrospray): m/z 576 [M-H]“.
Exemplo 20 N-(2,3-Dimetilbenzil) -2- (3-{2- [ ((2R) -2-hidroxi--2-{4-hidroxi-3-[(metilsulfonil)amino]fenil}-etil)amino]-2-metilpropil}fenil)acetamida
A Preparação 49 (0,075 mmol) foi dissolvida em etanol (4 mL) e a solução foi tratada com uma solução de fluoreto de amónio (16 mg; 0,43 mmol) em água (300 pL) . A mistura reaccional foi em seguida agitada a 50 °C durante 18 horas antes de ser deixada arrefecer até à temperatura ambiente. A mistura reaccional foi concentrada em vácuo e o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna sobre gel de sílica eluindo com diclorometano:metanol:amónia 0,88 (98:2:0 mudando para 90:10:1) para produzir o produto mencionado em título na forma de um sólido incolor. 1H-NMR (CD3OD, 400 MHz) δ: 0,95 (s, 3H) , 0,96 (s, 3H) , 2,12 (s, 3H), 2,24 (s, 3H) , 2,60 (s, 2H) , 2,66-2,70 (m, 2H) , 2,93 (s, 3H), 3,45 (s, 2H) , 4,25 (m, 2H) , 4,46 (m, 1H), 6,84 (m, 1H), 6,98-7,21 (m, 8H), 8,32 (m, 1H) ppm. MS (electrospray): m/z 552 [M-H]“. ΡΕ1708992 137
ΡΕ1708992 138 (continuação)
ΡΕ1708992 139 (continuação)
ΡΕ1708992 140
ΡΕ1708992 141 (continuação)
ΡΕ1708992 142 (continuação)
ΡΕ1708992 143 (continuação)
ΡΕ1708992 144 (continuação)
ΡΕ1708992 145 (continuação) N°
Dados 61
62
63
64
H
^-NMR (CD3OD, 400 MHz) δ: 1,05 (d, 3H), 2,60 (m, 1H) , 2,71 (m, 2H) , 2,93 (m, 5H) , 3,50 (s, 2H) , 4,40 (s, 2H), 4,58 (m, 1H) , 6, 80 (d, 1H), 7,00 (m, 2H) , 7,18 (m, 5H) , 7,33 (m, 3H) ppm. MS (electrospray) m/z 596 [M+H]+ 1H-NMR (CD3OD, 400 MHz) δ: 1,05 (d, 3H), 2,60 (m, 1H) , 2,71 (m, 2H) , 2,91 (m, 5H) , 3,56 (s, 2H) , 4,40 (s, 2H), 4,60 (m, 1H) , 6, 80 (d, 1H), 6,98 (d, 1H) , 7,04 (d, 1H) , 7,08 (s, 1H) , 7,14 (d, 1H) , 7,20 (m, 1H), 7,30 (s, 1H) , 7,40 (d, 2H), 7,61 (d, 2H) ppm. MS (electrospray) m/z 537 [M+H]+ 1H-NMR (CD3OD, 400 MHz) δ: 1,04 (d, 3H), 2,60 (m, 1H) , 2,70 (m, 2H) , 2,78 (m , 11H), 3,48 (s, 2H) , 4,21 (s, 2H) , 4,58 (m, 1H) , 6,76 (d, 2H), 6,80 (d, 2H) , 7,00 (m, 5H), 7,30 (s, 1H) ppm. MS (electrospray) m/z 555 [M+H]+ ^-NMR (CD3OD, 400 MHz) δ: 1,05 (d, 3H), 2,60 (m, 1H) , 2, 68 (m, 2H) , 2,91 (m, 4H) , 2,98 (m, 1H) , 3,62 (s, 2H) , 4,58 (m, 1H) , 6, 80 (d, 1H), 7,00 (m, 3H) , 7,20 (m, 63H), 7,58 (d, 2H) ppm. MS (electrospray) m/z 498 [M+H]+ ^-NMR (CD3OD, 400 MHz) δ: 1,05 (d, 3H) , 1,50 (m, 2H) , 1,78 (m, 2H) , 2,11 (m, 2H) , 2,60 (m, 1H) , 2,78 (m, 3H), 2,80 (s, 3H) , 2, 98 (m, 1H), 3,44 (s, 2H) , 3,50 (s, 2H) , 3,61 (m, 1H) , 4,60 (m, 1H) , 6,80 (d, 1H), 7,00 (m, 2H) , 7,20 (m, 9H) ppm. MS (electrospray) m/z 709 [M+H]' 65 ΡΕ1708992 146
ΡΕ1708992 147
148 ΡΕ1708992
Exemplo 78 N-(2,3-Di-hidro-lH-inden-2-il)-2-(3-{(2R)-2--[((2R)-2-hidroxi-2-{4-hidroxi-3-[(metilsulfonil)-amino]feniljetil)amino]propil}fenil)acetamida 149 ΡΕ1708992
OH
O produto da Preparação 107 (157 mg; 0,21 mmol), formato de amónio (66 mg; 1,0 mmol) e Pd 20%/C (5 mg) foram dissolvidos em etanol (10 mL) e a mistura reaccional foi aquecida em refluxo durante 3 horas. A mistura reaccional foi arrefecida até 50 °C, tratada com uma solução de fluoreto de amónio (40 mg; 1,0 mmol) em água (1 mL) e em seguida agitada a 50 °C durante 18 horas. A mistura reaccional foi concentrada em vácuo e o residuo repartido entre acetato de etilo e solução de amónia 0,880. A camada orgânica foi seca (sulfato de magnésio) e concentrada em vácuo. O residuo foi purificado por cromatografia em coluna sobre gel de sílica eluindo com diclorometano:meta-nol:amónia 0,880 (98:2:0 para 95:5:0,5 para 90:10:1) para produzir o produto mencionado em título, 90 mg. 1H-NMR (CD3OD, 400 MHz) δ: 1,06 (t, 3H) , 2,53-2,97 (m, 12H), 3,23 (m, 2H) , 3,45 (m, 2H) , 4,56 (m, 2H) , 6,81 (m, 1H), 6,96-7,31 (m, 11H) ppm. MS (APCI) m/z 538 [M+H]+ ppm.
Exemplos 79-81
Os compostos seguintes, da fórmula geral mostrada abaixo, foram preparados por um método semelhante ao descrito para o Exemplo 78 usando o material de partida amida apropriado. 150 ΡΕ1708992
OH
A menos que estabelecido de maneira diferente, todas as reacções são realizadas sob uma atmosfera de azoto.
Abreviaturas TBDMS = terc-butil(dimetil)sililo IPA álcool isopropílico THF tetra-hidrofurano d dupleto ΡΕ1708992 151 dd dupleto duplo t tripleto q quarteto m multipleto bs singleto largo, e.g. NH, ou OH actividade in vitro dos compostos de fórmula (1) A capacidade dos compostos da fórmula (1) actu- arem como agonistas de β2 potentes mediando por conseguinte a relaxação do músculo liso pode ser determinada pela medição do efeito da estimulação do receptor adrenérgico beta-2 na contracção estimulada por campo eléctrico de tiras de traqueia do porquinho-da-índia.
Traqueia do porquinho-da-índia
Porquinhos-da-índia machos Dunkin-Hartley (475- -525 g) são mortos por asfixia com CO2 e drenagem do sangue da artéria femoral, e a traqueia é isolada. Quatro preparações são obtidas de cada animal, iniciando a dissecação imediatamente abaixo da laringe e tomando 2,5 cm de comprimento de traqueia. A peça de traqueia é aberta por corte da cartilagem oposta ao músculo traqueal, em seguida são cortadas secções transversais com 3-4 anéis de cartilagem de largura. As preparações de tiras resultantes são suspensas em banhos de órgão de 5 mL usando fios de algodão atados através das bandas de cartilagem superior e inferior. As tiras são equilibradas e distensionadas 152 ΡΕ1708992 durante 20 minutos num tampão de Krebs Ringer (Sigma K0507) modificado contendo Indometacina 3 μΜ (Sigma 17378), Guanetidina 10 μΜ (Sigma G8520) e Atenolol 10 μΜ (Sigma A7655) , aquecidas a 37 °C e gaseadas com CR 95%/C02 5%, antes da aplicação de uma tensão inicial de 1 g. As preparações são deixadas a equilibrar durante mais 30-45 minutos, tempo durante o qual elas são retensionadas (a 1 g) duas vezes em intervalos de 15 minutos. As mudanças na tensão são registadas e monitorizadas via transdutores isométricos Standard acoplados a um sistema de recolha de dados (desenhado pelo utilizador em Pfizer). A seguir à equilibração do tensionamento, os tecidos são sujeitos a estimulação de campo eléctrico (EFS) usando os seguintes parâmetros: trens de 10 s cada 2 minutos, largura de pulso de 0,1 ms, 10 Hz e voltagem justamente máxima (25 V) continuamente ao longo do curso do experimento. EFS de nervos colinérgicos pós-ganglionares na traqueia resulta em contracções monofásicas do músculo liso e a altura da contracção é registada. Os banhos de órgão são constantemente perfundidos com o tampão de Krebs Ringer acima descrito por meio de um sistema de bomba peristáltica (velocidade de fluxo da bomba de 7,5 mL/min) ao longo do experimento, com a excepção de quando um agonista beta-2 de acordo com a presente invenção é adicionado, a bomba é em seguida parada durante o tempo da dosagem cumulativa ao banho e iniciada de novo após a resposta máxima ser alcançada durante o período de lavagem interna. 153 ΡΕ1708992
Protocolo experimental para avaliação da potência e eficácia A seguir à equilibração à EFS, a bomba peristáltica é parada e as preparações são aprontadas com uma dose isolada de isoprenalina 300 nM (Sigma 15627) para estabelecer uma resposta máxima em termos de inibição da resposta a EFS contráctil. A isoprenalina é em seguida sujeita a lavagem interna ao longo de um periodo de 40 minutos. A seguir à prontidão e recuperação por lavagem interna, uma curva padrão para a isoprenalina é feita para todos os tecidos (Curva 1 de Isoprenalina) por meio de adição de bolo cumulativa ao banho usando incrementos meio-log na concentração. O intervalo de concentração usado é le“9 a le/3e"6 M. No fim da curva de isoprenalina as preparações são lavadas outra vez durante 40 minutos antes de se começar uma segunda curva, quer isoprenalina (como controlo interno) quer um agonista beta-2 de acordo com a presente invenção. As respostas de agonista beta-2 são expressas como percentagem de inibição da resposta a EFS. Os dados para agonista beta-2 são normalizados exprimindo a inibição como uma percentagem da inibição máxima induzida por isoprenalina na Curva 1. O valor EC5o para agonista beta-2 de acordo com a presente invenção refere-se à concentração de composto requerida para produzir metade do efeito máximo. Os dados para agonista beta-2 de acordo com a presente invenção são em seguida expressos como potência relativa a isoprenalina definida pela razão (EC5q de agonista beta-2)/ (EC5q de isoprenalina). 154 ΡΕ1708992
Confirmação da actividade funcional mediada por beta-2 A actividade de agonista beta-2 de compostos de teste é confirmada usando o protocolo acima, contudo, antes da construção da curva para agonista de beta-2 de acordo com a presente invenção, as preparações são pré-incubadas (durante um minimo de 45 minutos) com ICI 118551 (um agonista selectivo de β2) 300 nM que resulta no caso de um efeito mediado por beta-2 num desvio para a direita da curva de resposta à dose de composto de teste.
De acordo com uma outra alternativa, a potência agonista para o receptor β2 dos compostos de fórmula (1) pode também ser determinada pela medição da concentração de composto de acordo com a presente invenção requerida para produzir metade do efeito máximo (EC5o) para o receptor β2.
Preparação de Composto
Estoque de composto 10 mM em DMSO (dimetilsulfó-xido) 100% é diluido para a dose de topo requerida em DMSO 4%. Esta dose de topo é usada para construir uma curva de diluição semi-log de 10 pontos, tudo em DMSO 4%.
Isoprenalina (Sigma, 1-5627) foi usada como padrão em cada experimento e para cavidades de controlo em cada placa. Os dados são expressos como % de resposta a Isoprenalina. 155 ΡΕ1708992
Cultura Celular Células CHO (ovário de criceto chinês) expressando de modo recombinante o receptor adrenérgico β2 humano (de Kobilka et al., PNAS, 84 (1987) 46-50, e Bouvier et al., Mol. Pharmacol., 33 (1988) 133-139, CHOhp2) foram postas em crescimento em Dulbeccos MEM/NUT MIX F12 (Gibco, 21331-020) suplementado com soro bovino fetal 10% (Sigma, F4135, Lot 90K8404 Exp 09/04), glutamina 2 mM (Sigma, G7513), geneticina (Sigma, G7034) 500 yg/mL e puromicina (Sigma, P8833) 10 yg/mL. As células foram semeadas para darem cerca de 90% de confluência para a testagem. Método de Ensaio
Dose de composto de 25 yL/cada cavidade foi transferida para um cAMP-Flashplate® (NEN, SMP004B), com DMSO 1% como controlos de base e Isoprenalina 100 nM como controlos máximos. Isto foi diluído 1:2 pela adição de PBS 25 yL/cavidade. As células foram tripsinizadas (Sigma 0,25%, T4049), lavadas com PBS (Gibco, 14040-174) e ressuspensas em tampão de estimulação (NEN, SMP004B) para dar lxlO6 células/mL CHOhB2. Os compostos foram incubados com células 50 yL/cavidade durante 1 hora. As células foram em seguida lisadas pela adição de tampão de detecção (NEN, SMP004B) 100 yL/cavidade contendo 125I-cAMP (NEN, NEX-130) 0,18 yCi/mL e as placas foram incubadas à temperatura ambiente durante mais 2 horas. A quantidade de 125I-cAMP ligada à Flashplate® foi quantificada usando um Topcount NXT (Packard), eficiência de contagem normal durante 1 minuto. Os dados de resposta à dose foram expressos como % 156 ΡΕ1708992 de actividade de Isoprenalina e ajustados usando um ajustamento sigmóide de quatro parâmetros.
Foi assim encontrado que os compostos de fórmula (1) de acordo com a presente invenção que são ilustrados nos Exemplos 1 a 81 acima mostram uma EC50 de β2 cAMP entre 0,02 nM e 1 nM. O quadro seguinte ilustra a actividade dos compostos da invenção:
Exemplo ECso (nM) 1 0, 02 2 0,03 6 0,07 12 0,05 15 0,03 17 0,08 25 0,08 26 0,09 31 0,04 38 0,06 39 0,05 45 0,06 60 0,02 67 0,08 76 0,02
Lisboa 5 de Novembro de 2007

Claims (26)

  1. ΡΕ1708992 ι REIVINDICAÇÕES 1. Um composto de fórmula geral (1):
    em que o grupo (CH2) n_C (=0) Q1 está na posição meta ou para, R1 e R2 são independentemente seleccionados de entre H e alquilo Ci-C4, n é 0, 1 ou 2 e Q1 é um grupo seleccio-nado de entre:
    e um grupo *-NRn-Q2-A, em que p é 1 ou 2, Q2 é um grupo alquileno Ci-C4, R11 é H ou alquilo Ci-C4 e A é piridilo, cicloalquilo C3-C10, sendo o referido cicloalquilo facultativamente ligado em ponte por um ou mais átomos de carbono, tetra-hidropiranilo, piperidinilo facultativamente substituído com benzilo, tetra-hidrotiopiranilo ou um grupo
    ou 2 ΡΕ1708992 em que R1, R2, R5, R6 e R7 são iguais ou diferentes e são seleccionados de entre H, alquilo C1-C4, OR5, SR9, halo, CN, CF3, OCF3, COOR9, S02NR9R10, CONR9R10, NR9R10, NHCOR10 e fenilo; em que R8 é alquilo C1-C4 e R8 e R10 são iguais ou diferentes e são seleccionados de entre H ou alquilo C1-C4 e o * representa o ponto de ligação ao grupo carbonilo; ou, se apropriado, os seus sais e/ou isómeros, tautómeros, solvatos ou variações isotópicas farmaceutica-mente aceitáveis.
  2. 2. Um composto de acordo com a reivindicação 1, em que Q1 é NH-Q2-A, em que Q2 é CH2 e A é ciclo-hexilo, tetra-hidropiranilo, piperidinilo facultativamente substituído com benzilo ou naftilo. R*
    em que R1, R2, R5 e R6 são H:
  3. 4. Um composto de acordo com a reivindicação 1, em que Q1 é um grupo *-NR-Q2-A, em que Q2 é alquileno C1-C4 e A é um grupo 1 Um composto de acordo com a reivindicação 1, 2 em que Q1 é 3 ΡΕ1708992
    em que R3, R4, R5 e R6 são iguais ou diferentes e são seleccionados de entre H, alquilo C1-C4, OR6, SR9, CN, halo, CF3, OCF3, S02NR9R10, CONR9R10, NR9R10, NHCOR10 e fenilo com a condição de pelo menos 2 dos R3 a R1 serem iguais a H; em que R2 é alquilo C1-C4 e R9 e R10 são iguais ou diferentes e são seleccionados de entre H ou alquilo C1-C4.
  4. 5. Um composto de acordo com a reivindicação 4, em que Q2 é -CH2-, -(CH2)2_ ou -(CH2)3·
  5. 6. Um composto de acordo com a reivindicação 6, em que Q2 é -CH2-.
    em que R3, R4, R5, R6 e R1 são iguais ou diferentes e são seleccionados de entre H, CH3, OCH2-CH3, SCH3, halo, CF3, OCF3, fenilo, dimetilamino, CN, terc-butilo, com a condição de pelo menos 2 dos R3 a R1 serem iguais a H. 1 Um composto de acordo com qualquer uma das 2 reivindicações 4 a 6 em que A é um grupo 4 ΡΕ1708992
  6. 8. Um composto de acordo com a reivindicação 7, em que R3, R4, R5, R6 e R7 são iguais ou diferentes e são seleccionados de entre H, CH3, Cl, F, CF3 com a condição de pelo menos 2 dos R3 a R7 serem iguais a H.
  7. 9. Um composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 8, em que R1 é H ou alquilo C1-C4 e R2 é alquilo C1-C4.
  8. 10. Um composto de acordo com a reivindicação 9, em que R1 é H ou CH3 e R2 é CH3.
  9. 11. Um composto de acordo com a reivindicação 10, em que n é 1.
  10. 12. O estereoisómero (R, R) de um composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 11.
  11. 13. Um composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 11, em que 0 grupo (0112)11-0(=0)01 está na posição meta.
  12. 14. Um composto de acordo com a reivindicação 1 seleccionado do grupo constituído por: N-Benzil-2-(3 —{2 —[((2R)-2-hidroxi-2-{4-hidroxi-3-[(me-tilsulfonil)amino]fenil}etil)amino]-2-metilpropil}fenil)-acetamida, 2-(3-{2-((2R)-2-Hidroxi-2-{4-hidroxi-3-[(meti1sulfo- 5 ΡΕ1708992 nil)amino]fenil}etil)amino}-2-metilpropil)fenil)-N-(4-meto-xibenzil)acetamida 2 - (3 — {2 — [ ( (2R) -2-Hidroxi-2- { 4-hidroxi-3- [ (metilsulfo-nil)amino]feniljetil)amino]-2-metilpropil}fenil)-w-(2-meto-xibenzil)acetamida, N-(2-Etoxibenzil)-2-(3—{2—[((2R)-2-hidroxi-2-{4-hidro-xi-3-[(metilsulfonil)amino]fenil}etil)amino]-2-metilpropil }fenil)acetamida, 2-(3 —{2 —[((2R)-2-Hidroxi-2-{4-hidroxi-3-[(metilsulfonil) amino]feniljetil)amino]-2-metilpropil}fenil)-N-(3-meto-xibenzil)acetamida, 2 - (3 —{2 — [ ( (2R)-2-Hidroxi-2-{4-hidroxi-3-(metilsufo-nil)amino]feniljetil)amino]-2-metilpropil}fenil) -N-(4-me-tilbenzil)acetamida, 2— (3—{2— [ ( (2R)-2-Hidroxi-2-{4-hidroxi-3-[(metilsulfonil) amino]feniljetil)amino]-2-metilpropil}fenil)-N-(2-me-tilbenzil)acetamida, 2— (3—{2— [ ( (2R)-2-Hidroxi-2-(4-hidroxi-3-[(metilsulfonil) amino)feniljetil)amino]-2-metilpropil}fenil)-N-(3-me-tilbenzil)acetamida, N-(3, 4-Dimetoxibenzil)-2-(3 —{2[((2R)-2-hidroxi-{4-hi-droxi-3-[(metilsulfonil)amino]fenil}etil)amino]-2-metilpropil }fenil)acetamida, N-(2,4-Dimetoxibenzil)-2-(3—{2—[((2R)-2-hidroxi-2-{4--hidroxi-3-[(metilsulfonil)amino]feniljetil)amino]-2-metilpropil }fenil)acetamida, N-(3,5-Dimetoxibenzil)-2-(3-[2-[((2R)-2-hidroxi-2-(4--hidroxi-3-[(metilsulfonil)amino]feniljetil)amino]-2-metilpropil }fenil)acetamida, 6 ΡΕ1708992 N-(4-Clorobenzil)-2-(3—{2—[((2R)-2-hidroxi-2-{4-hidro-xi-3-[(metilsulfonil)amino]fenil}etil)amino]-2-metil-pro-pil}fenil)acetamida, N-(2-Clorobenzil)-2-(3—{2—[((2R)-2-hidroxi-2-{4-hidro-xi-3-[(metilsulfonil)amino]fenil}etil)amino]-2-metil-pro-pil]fenil)acetamida, N-(3-Clorobenzil)—2—(3—{2—[((2R)-2-hidroxi-2-{4-hidro-xi-3-(metilsulfonil)amino]fenil}etil)amino]-2-metil-pro-pil}fenil)acetamida, W-(4-Fluorobenzil)-2-(3-{2—[((2R)-2-hidroxi-2-{4-hi-droxi-3-[(metilsulfonil)amino]fenil}etil)amino]-2-metil-propil}fenil)acetamida, N-{2,4-Diclorobenzil)-2-(3—{2—[((2R)-2-hidroxi-2-{4--hidroxi-3-[(metilsulfonil)amino]fenil)etil)amino]-2-metil-propil}fenil)acetamida, N-(3,4-Diclorobenzil)-2-(3—{2—[((2R)-2-hidroxi-2-{4--hidroxi-3-[(metilsulfonil)amino]fenil)etil)amino]-2-metil-propil}fenil)acetamida, N-(4-terc-Butilbenzil)-2-(3—{2—[((2r)-2-hidroxi-2-[4--hidroxi-3-[(metilsulfonil)amino]fenil]etil)amino]-2-metil-propil}fenil)acetamida, N- (2-Cloro-6-fluorobenzil)-2-(3-(2-[((2R)-2-hidroxi-2--{4-hidroxi-3-[(metilsulfonil)amino]feniljetil)amino]-2-me-tilpropil}fenil)acetamida. N-(2,3-Dimetilbenzil)—2—(3—{2—[((2R)-2-hidroxi-2-{4--hidroxi-3-[(metilsulfonil)amino]feniljetil)amino]-2-metil-propil}fenil)acetamida, N-(3,5-Diclorobenzil)-2-(3—{2—[((2R)-2-hidroxi-2-(4--hidroxi-3-[(metilsulfonil)amino]fenil)etil)amino]-2-metil-propil}fenil)acetamida, 7 ΡΕ1708992 Ν-[3,5-Bis(trifluorometil)benzil]-2-(3-[2-[((2R)-2-hi-droxi-2-{4-hidroxi-3-[(metilsulfonil)amino]feniljetil)ami-no]-2-metilpropil}fenil)acetamida, N-(3,4-Dimetilbenzil)-2-(3-[2-((2R)-2-hidroxi-2-{4-hi-droxi-3-[(metilsulfonil)amino]feniljetil)amino]-2-metilpropil }fenil)acetamida, N-(2,5-Diclorobenzil)-2-(3-((2R)-2-[((2R)-2-hidroxi-2--{4-hidroxi-3-[(metilsulfonil)amino]feniljetil)amino]pro-pil}fenil)acetamida, 2—(3—(2—[((2R)-2-Hidroxi-2-{4-hidroxi-3-[(metilsulfonil) amino]feniljetil)amino]-2-metilpropil}fenil)-N-(2-fe-niletil)acetamida, 2—(3—(2—[((2R)-2-Hidroxi-2-{4-hidroxi-3-[(metilsulfonil) amino]feniljetil)amino]-2-metilpropil}fenil)-N-(3-fe-nilpropil)acetamida, N-(2,3-Diclorobenzil) -2- (3- [ (2R) -2- [ ( (2í?) -2-hidroxi-2--(4-hidroxi-3-[(metilsulfonil)amino]fenil]etil)amino]pro-pil}fenil)acetamida, N- (2,4-Dicloro-6-metilbenzil) —2— (3—{2 [ ((2f?) -2-hidroxi--2-{4-hidroxi-3-[(metilsulfonil)amino]feniljetil)amino]-2--metilpropilj fenil)acetamida, N-(Ciclo-hexilmetil)-2-(3-[2-[((2R)-2-hidroxi-2-{4--hidroxi-3-[(metilsulfonil)amino]feniljetil)amino]-2-metil-propil}fenil)acetamida, N-(2-Cloro-6-metilbenzil)-2-(3-{2-[((2R)-2-hidroxi-2--{4-hidroxi-3-[(metilsulfonil)amino]feniljetil)amino]-2-me-tilpropiljfenil)acetamida, N-(2-Etoxibenzil)-2-(3-{(2R)-2-(3-{(2R)-2-hidroxi-2--{4-hidroxi-3-[(metilsulfonil)amino]feniljetil)amino]pro-pil}fenil)acetamida, ΡΕ1708992 Ν-(3,4-Dimetilbenzil)-2-(3-{(2R)-2-[((2R)-2-hidroxi-2--{4-hidroxi-3-(metilsulfonil)amino]fenilJetil)amino]pro-pil}fenil)acetamida, N-(3,4-Diclorobenzil)-2-(3-{(2R)-2-[((2R)-2-hidroxi-2--{4-hidroxi-3-[(metilsulfonil)amino]fenil}etil)amino]pro-pil}fenil)acetamida, 2—(3—{(2R)-2-[((2R)-2-Hidroxi-2-{4-hidroxi-3-[(metilsulfonil) amino]fenilJetil)amino]propil]fenil)-N- (3-fenil-propil)acetamida, N-(Ciclo-hexilmetil)-2-(3-{(2R)-2-[((2R)-2-hidroxi-2--{4-hidroxi-3-[(metilsulfonil)amino)fenil}etil)amino]propil }fenil)acetamida, N-(2-Cloro-8-fluorobenzil)-2-(3—{(2R)-2-((2R)-2-hidro-xi-2-{4-hidroxi-3-[(metilsulfonil)amino]fenilJetil)amino]-propil}fenil)acetamida, N-(2-Cloro-4-fluorobenzil)-2-(3—{(2R)-2-[((2R)-2-hi-droxi-2-{4-hidroxi-3-[(metilsulfonil)amino]feniljetil)amino] propil}fenil)acetamida, N-{3,5-Diclorobenzil)-2-(3-{(2R)-2-[((2R)-2-hidroxi-2--(4-hidroxi-3-[(metilsulfonil)amino]fenil)etil)amino]pro-pil}fenil)acetamida, 2—(3—{(2R)-2-[((2R)-2-Hidroxi-2-{4-hidroxi-3-[(metilsulfonil) amino]fenil)etil)amino]propil]fenil)-N-[4-(triflu-orometil)benzil]acetamida, N-(2,5-Diclorobenzil)-2-(3-{(2R)-2-[((2R)-2-hidroxi-2--(4-hidroxi-3-[(metilsulfonil)amino]fenil)etil)amino]propil }fenil)acetamida, N-[4-Fluoro-2-(trifluorometil)benzil]-2-(3-{(2R)-2--[((2R)-2-hidroxi-2-{4-hidroxi-3-[(metilsulfonil)amino]fenil Jetil)amino]propil}fenil)acetamida, 9 ΡΕ1708992 N-{4-Fluoro-3-(trifluorometil)benzil]-2-(3-[(2R)-2--[((2R)-2-hidroxi-2-{4-hidroxi-3-[(metilsulfonil)amino]fe-nil}etil)amino]propil}fenil)acetamida, W-[2-Fluoro-4-(trifluorometil)benzil]-2-(3-[(2R)-2--[((2R)-2-hidroxi-2-{4-hidroxi-3-[(metilsulfonil)amino]fenil } et il) amino]propil]fenil)acetamida, N-{2,4-Dicloro-6-metilbenzil)-2-(3-{(2R)-2-[((2R)-2--hidroxi-2-{4-hidroxi-3-[(metilsulfonil)amino]fenil]etil)-amino]propil}fenil)acetamida, N-[4-Cloro—3—(trifluorometil)benzil]-2-(3-{(2R)-2--[({2R)-2-hidroxi-2-{4-hidroxi-3-[(metilsulfonil)amino]fenil } et il) amino]propil]fenil)acetamida, N-[2-Cloro-5-(trifluorometil)benzil]-2-(3—{(2R) -2--[((2R)-2-hidroxi-2-{4-hidroxi-3-[(metilsulfonil)amino]fenil } et il) amino]propil]fenil)acetamida, N-[3,5-Bis(trifluorometil)benzil]-2-(3—{(2R)-2-[((2R) -2-hidroxi-2-{4-hidroxi-3-[(metilsulfonil)amino]fenil}-etil)amino]propil}fenil)acetamida, N-[3-Fluoro—5—(trifluorometil)benzil]-2-(3-[(2R)-2-hi droxi-2-{4-hidroxi-3-[(metilsulfonil)amino]fenil]etil)amino] propil}fenil)acetamida, N-(3,4-Diclorobenzil)—2—(4—{2—[((2R)-2-hidroxi-2-{4--hidroxi-3-[(metilsulfonil)amino]fenil]etil)amino]-2-metil propil}fenil)acetamida, W-[2-cloro-5-(trifluorometil)benzil]-2-(4-(2-[((2R)-2 -hidroxi-2-{4-hidroxi-3-[(metilsulfonil)amino]fenil}etil)-amino]-2-metilpropil]fenil)acetamida, N-[4-Cloro-3-(trifluorometil)benzil]-2-(4 — {2—[((2R)-2 -hidroxi-2-{4-hidroxi-3-[(metilsulfonil)amino]feniljetil)-amino]-2-metilpropil}fenil)acetamida, 10 ΡΕ1708992 Ν-[3,5-Bis(trifluorometil)benzil]-2-(4-[2-[((2R)-2-hi droxi-2-{4-hidroxi-3-[(meti1sulfonil)amino]fenil}etil)ami-no]-2-metilpropil}fenil)acetamida, N-[3-Fluoro-5-(trifluorometil)benzil]-2-(4-{2[((2R)-2 -hidroxi-2-{4-hidroxi-3-[(metilsulfonil)amino]fenil)etil)-amino]-2-metilpropil}fenil)acetamida, N- [2—Fluoro—5—(trifluorometil)benzil]-2-(4-(2-[((2R)--2-hidroxi-2-{4-hidroxi-3-[(metilsulfonil)amino]fenil}-etil)amino]-2-metilpropil}fenil)acetamida, N-[4-Fluoro-2-(trifluorometil)benzil]-2-(4—{2—[((2R)--2-hidroxi-2-{4-hidroxi-3-[(metilsulfonil)amino]fenil}-etil)amino}-2-metilpropil}fenil)acetamida, N- [4-Fluoro-3-(trifluorometil)benzil]-2-(4 — {2 —[((2R)--2-hidroxi-2-{4-hidroxi-3-[(metilsulfonil)amino]fenil}-etil)amino]-2-metilpropil}fenil)acetamida, 2 — (4 — [ (2R) -2-[ ( (2R) -2-Hidroxi-2 -{4-hidroxi-3-metilsul fonil)amino]fenil}etil)amino]propil}fenil)-N-(2-metoxiben-zil)acetamida, N-(2-Etoxibenzil)— 2 —(4 —[(2R)-2-[((2R)-2-hidroxi-2 - (4--hidroxi-3-[(metilsulfonil)amino]feniljetil)amino]propil}-fenil)acetamida, N-Benzil-2-(4-[(2R)-2-[((2R)-2-hidroxi-2-{4-hidroxi-3 -[(metilsulfonil)amino]feniljetil)amino]propil}fenil)aceta mida, 2 — (4 — { (2f?) —2— [ ( (2R) -2-Hidroxi-2- { 4-hidroxi-3- [ (metilsulfonil) amino]fenil}etil)amino]propil}fenil)-N-(3-fenil-propil)acetamida, N-( 2,3-Di-hidro-lH-inden-2-il) - 2-(3-( (2f?) -2- [ ( (2R) -2--hidroxi-2-{4-hidroxi-3-[(metilsulfonil)amino]feniljetil) -amino]propil}fenil)acetamida, 11 ΡΕ1708992 2— (3— { (2í?) -2- [ ((2R) -2-Hidroxi-2-{4-hidroxi-3- [ (metil-sulfonil)amino]fenil}etil)amino]propil}fenil)-N-(2-metoxi-benzil)acetamida, N-Benzil-2-(3—{(2R)-2-[((2R)-2-hidroxi-2-{4-hidroxi-3--[(metilsulfonil)amino]feniljetil)amino]propil}fenil)acetamida, 2 —(3—{(2R)-2-[((2R)-2-Hidroxi-2-{4-hidroxi-3-[(metilsulfonil) amino]fenil}etil)amino]propil]fenil)-N-(2-fenile-til)acetamida, 2 —(3—{(2R)-2-[((2R)-2-Hidroxi-2-{4-hidroxi-3-[(metil-sufonil)amino]fenil]etil)amino]propil]fenil)-N- (mesitilme-til)acetamida, 2 — (3—{ (2f?) 2— [ ( (2R) -2-Hidroxi-2-{4-hidroxi-3- [ (metilsulfonil) amino]fenil}etil)amino]propil]fenil)-N-(2,3,6-tri-clorobenzil)acetamida, 2— (3—{2—[ ( (2R]-2-Hidroxi-2-{4-hidroxi-3-[(metilsulfonil) amino]fenil)etil)amino]-2-metilpropil}fenil)-N-[3-(tri-fluorometil)benzil]acetamida, N-(2,3-Diclorobenzil)-2-(3-[(2R)-2-[((2R)-2-hidroxi-2--{4-hidroxi-3-[(metilsulfonil)amino]fenil)etil)amino]propil }fenil)acetamida, N-(3-Cloro-4-metilbenzil)—2 —(3—{(2R)-2-[((2R)-2-hidro-xi-2-(4-hidroxi-3-[(metilsulfonil)amino]feniljetil)amino]-propil}fenil)acetamida, 2-(3 —{2 —[((2R)-2-Hidroxi-2-{4-hidroxi-3-[(metilsulfonil) amino]feniljetil)amino]-2-metilpropil}fenil)-N-[2-(me-tiltio)benzil]acetamida, 2—(3—{2—[((2R)-2-Hidroxi-2(4-hidroxi-3-{(metilsulfonil) amino]feniljetil)amino]-2-metilpropil}fenil)-N-[4-(me-tiltio)benzil]acetamida, 12 ΡΕ1708992 2- (3- (2- [ ( (2R) -2-Hidroxi-2- (4-hidroxi-3 [ (metilsulfo-nil)amino]fenil}etil)amino]-2-metilpropil}fenil)-N- (tetra--hidro-2H-tiopiran-4-il)acetamida, N- (Bifenil-2-ilmetil) -2- (3-{2-[ ( (2.R) -2-hidroxi-2-{4--hidroxi-3-(metilsulfonil)amino]fenil}etil)amino}-2-metilpropil }fenil)acetamida, 2-(3-[(2R)-2-[((2R)-2-Hidroxi-2-{4-hidroxi-3-[(metilsulfonil) amino]fenil}etil)amino]propil]fenil)-N- (1-naftil-metil)acetamida, 2-(3-((2R)-2-[((2R)-2-Hidroxi-2-{4-hidroxi-3-[(metilsulfonil) amino]fenil}etil)amino]propil]fenil)-N-(piridin-2--ilmetil)acetamida, 2-(3-((2R)-2-[((2R)-2-(4-hidroxi-2-(4-hidroxi-3-[(metilsulfonil) amino]fenil]etil)amino]propil}fenil) -N-[4-tri-fluorometoxi)benzil]acetamida, N-(4-Cianobenzil)2-(3-((2R)-2-[((2^)-2-hidroxi-2-(4--hidroxi-3-[(metilsulfonil)amino]feniljetil)amino]propil}-fenil)acetamida, N-[4-(Dimetilamino)benzil]-2-(3-{(2R)-2-[((2R)-2-hi-droxi-2-{4-hidroxi-3-[(metilsulfonil)amino)fenil]etil)amino] propil}fenil)acetamida, 2-(3-( (2R)-2-[((2R)-2-Hidroxi-2-{4-hidroxi-3-[(metilsulfonil) amino]fenil}etil)mino]propil}fenil)-N-fenilaceta-mida, N-(l-Benzilpiperidin-4-il)-2-(3-((2R)-2-[((2R)-2-hi-droxi-2-{4-hidroxi-3-[(metilsulfonil)amino]feniljetil)amino] propil } fenil) acetamida e 2- (3, (2- [ ( (2R)-2-Hidroxi-2-[4-hidroxi-3-[(metilsulfonil) amino]fenil)etil)amino]-2-metilpropil}fenil)-N-(metil-metil)acetamida. 13 ΡΕ1708992 15 . N-Benzil-2-(3 —{2 —[((2R)-2-hidroxi-2-{4-hi-droxi-3-[(metilsulfonil)amino]fenil}etil)amino]-2-metilpro-pil}fenil)acetamida, ou um seu sal ou solvato farmaceutica-mente aceitável. 16. 2- (3—{2—((2R)-2-Hidroxi-2-{4-hidroxi-3-[(metilsulfonil) amino]feniljetil)amino}-2-metilpropil)fenil)-N--(4-metoxibenzil)acetamida, ou um seu sal ou solvato farmaceuticamente aceitável. 17. 2—(3—{2—((2R)-2-Hidroxi-2-{4-hidroxi-3-[(metilsulfonil) amino]feniljetil)amino}-2-metilpropil)fenil)-N-- (4-metilbenzil) acetamida, ou um seu sal ou solvato farmaceuticamente aceitável. 18. N-(4-Clorobenzil)-2-(3—{2—[((2R)-2-hidroxi--2-{4-hidroxi-3-[(metilsulfonil)amino]feniljetil)amino]-2--metil-propil}fenil)acetamida, ou um seu sal ou solvato farmaceuticamente aceitável. 19. 17-(3, 4-Diclorobenzil) —2— (3—{2— [ ( (2R) -2-hi-droxi-2-{4-hidroxi-3-[(metilsulfonil)amino]fenil)etil)amino] -2-metilpropil } fenil) acetamida, ou um seu sal ou solvato farmaceuticamente aceitável.
  13. 20. Uma composição farmacêutica incluindo um composto da fórmula (1) de acordo com o descrito em qualquer uma das reivindicações 1 a 19, ou um seu sal e/ou isómeros, tautómeros, solvatos ou suas variações isotópicas 14 ΡΕ1708992 farmaceuticamente aceitáveis, em conjunto com excipientes e/ou aditivos habituais farmaceuticamente inócuos.
  14. 21. Um composto da fórmula (1) de acordo com o descrito em qualquer uma das reivindicações 1 a 19, ou um seu sal e/ou isómeros, tautómeros, solvatos ou suas variações isotópicas farmaceuticamente aceitáveis, ou sua composição, para uso como medicamento.
  15. 22. Um composto da fórmula (1) de acordo com o descrito em qualquer uma das reivindicações 1 a 19, ou um seu sal e/ou isómeros, tautómeros, solvatos ou suas variações isotópicas farmaceuticamente aceitáveis, ou sua composição, para uso tratamento de doenças, desordens e condições nas quais o receptor β2 está envolvido.
  16. 23. Um composto da fórmula (1) de acordo com o descrito em qualquer uma das reivindicações 1 a 19, ou um seu sal e/ou isómeros, tautómeros, solvatos ou suas variações isotópicas farmaceuticamente aceitáveis, ou sua composição, para uso tratamento de doenças, desordens e condições seleccionadas do grupo constituído por: • asma de qualquer tipo, etiologia ou patogénese, em particular asma que é um membro seleccionado do grupo constituído por asma atópica, asma não atópica, asma alérgica, asma mediada por IgE brônquica atópica, asma brônquica, asma essencial, asma verdadeira, asma intrínseca causada por distúrbios patofisiológicos, asma extrínseca causada por factores ambientais, asma 15 ΡΕ1708992 essencial de causa desconhecida ou não aparente, asma não atópica, asma bronquítica, asma enfisematosa, asma induzida por exercício, asma induzida por alergénio, asma induzida por ar frio, asma ocupacional, asma infecciosa causada por infecção bacteriana, fúngica, protozoária ou virai, asma não alérgica, asma incipiente, síndroma da criança ofegante e bronquiolite, • broncoconstrição crónica ou aguda, bronquite crónica, obstrução das vias respiratórias pequenas, e enfisema, • doenças das vias respiratórias obstrutiva ou inflamatória de qualquer tipo, etiologia ou patogénese, em particular uma doença das vias respiratórias obstrutiva ou inflamatória que é um membro seleccionado do grupo constituído por pneumonia eosinofílica crónica, doença pulmonar obstrutiva crónica (DPOC) , DPOC que inclui bronquite crónica, enfisema pulmonar ou dispneia associada ou não associada com DPOC, DPOC que é caracterizada por obstrução das vias respiratórias irreversível e progressiva, síndrome da angústia respiratória do adulto (SARA), exacerbação da hiper-reactividade das vias respiratórias consequente a outra terapia de droga, e doença das vias respiratórias que está associada com hipertensão pulmonar, • bronquite de qualquer tipo, etiologia ou patogénese, em particular bronquite que é um membro seleccionado do grupo constituído por bronquite aguda, bronquite laringotraqueal aguda, bronquite araquídica, bronquite 16 ΡΕ1708992 catarral, bronquite crupal, bronquite seca, bronquite asmática infecciosa, bronquite produtiva, bronquite estafilocócica ou estreptocócica, e bronquite vesicular, • lesão aguda do pulmão, • bronquiectasia de qualquer tipo, etiologia ou patogénese, em particular bronquiectasia que é um membro seleccionado do grupo constituído por bronquiectasia cilíndrica, bronquiectasia saculiforme, bronquiectasia fusiforme, bronquiectasia capilar, bronquiectasia cística, bronquiectasia seca, e bronquiectasia folicular.
  17. 24. O uso de um composto da fórmula (1) de acordo com o descrito em qualquer uma das reivindicações 1 a 19, ou de um seu sal e/ou isómeros, tautómeros, solvatos ou suas variações isotópicas farmaceuticamente aceitáveis, ou sua composição, para o fabrico de uma droga tendo uma actividade agonista de β2.
  18. 25. O uso de um composto da fórmula (1) de acordo com o descrito na reivindicação 1, ou um seu sal e/ou isómeros, tautómeros, solvatos ou suas variações isotópicas farmaceuticamente aceitáveis, ou sua composição, para o fabrico de uma droga para o tratamento de doenças, desordens e condições seleccionadas do grupo de acordo com o descrito na reivindicação 23. ΡΕ1708992 17
  19. 26. Um processo para a preparação de um composto de fórmula (1) de acordo com o descrito em qualquer uma das reivindicações 1 a 19, compreendendo o referido processo os seguintes passos: (a) acoplamento de um ácido de fórmula (2):
    m em que R1, R2 e n reivindicação 1, com uma amina de fórmula NH2-1 são conforme definidos na |2-A (3),
    definidos na reivindicação 1, R*
    AR4, R5 e R7 são conforme e (c) isolamento do referido composto de fórmula (1).
  20. 27. Um processo para a preparação de um composto de fórmula (1) de acordo com a reivindicação 1, em que R1 e R2 são metilo e n é 1, compreendendo o referido processo os seguintes passos: (a) reacção de um composto de fórmula (21) 18 ΡΕ1708992
    onde X é H, Li, K ou Na e potencialmente uma base amina orgânica ou outro sal de metal, com uma amina adequada de fórmula NHR1-Q2-A (3),
    na presença de um agente de acoplamento convencional tal como hidrocloreto de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etil-carbodiimida ou diciclo-hexilcarbodiimida num solvente adequado tal como piridina dimetilformamida e dimetilaceta-mida, facultativamente na presença de uma base orgânica e um aditivo, de maneira a obter-se o referido composto de fórmula (1), e (c) isolamento do referido composto de fórmula (1).
  21. 28. Um processo de acordo com a reivindicação 27, onde o referido composto de fórmula (21) é obtido por hidrogenação de um composto de fórmula (22)
    onde X é H, Na, Li ou K e potencialmente uma amina 19 ΡΕ1708992 orgânica ou outro sal de metal, na presença de um solvente adequado tal como metanol, IPA, THF e água e na presença de um catalisador adequado tal como hidróxido de paládio em carbono ou paládio em carbono.
  22. 29. Um processo de acordo com a reivindicação 28, onde o referido composto de fórmula (22) é obtido por reacção de um composto de fórmula (23)
    com M-OH em que M é seleccionado de entre Na, K ou Li, facultativamente na presença de um solvente adequado tal como propionitrilo, tetra-hidrofurano ou dioxano.
  23. 30. Um processo de acordo com a reivindicação 29, em que o referido composto de fórmula (23) é obtido por desprotecção de um composto de fórmula (24)
    usando um agente de desprotecção tal como fluoreto de tetrabutilamónio, HF ou tri-hidrofluoreto de trietilamina na presença de um solvente adequado tal como propionitrilo. 20 ΡΕ1708992
  24. 31. Um processo de acordo com a reivindicação 30, em que o referido composto de fórmula (24) é obtido por reacção de um composto de fórmula
    com um composto de fórmula
    na presença de um solvente adequado tal como propio-nitrilo, THF, tolueno, acetato de etilo, acetonitrilo, propionitrilo, dioxano, DMF, DMSO, e facultativamente na presença de uma base tal como hidrogenocarbonato de sódio, hidrogenocarbonato de potássio, base de Hunig ou trietil-amina, a uma temperatura entre 50 °C e 150 °C durante 12 a 36 horas.
  25. 32. Combinação de um composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 19 com outro(s) agente(s) terapêutico(s) seleccionado(s) de entre: (a) inibidores de 5-lipoxigenase (5-LO) ou antagonistas da proteína de activação de 5-lipoxigenase (FLAP); (b) antagonistas de leucotrieno (LTRAs) incluindo antagonistas de LTB4, LTC4, LTD4 e LTE4; 21 ΡΕ1708992 (c) antagonistas do receptor de histamina incluindo antagonistas de Hl e H3; (d) agentes simpatomiméticos vasoconstritores agonistas dos receptores adrenérgicos ai e a2 para uso descongestionante; (e) antagonistas do receptor M3 muscarinico ou agentes anticolinérgicos; (f) inibidores de PDE, e.g., inibidores de PDE3, PDE4 e PDE5; (g) teofilina; (h) cromoglicato de sódio; (i) inibidores de COX não só inibidores não selectivos mas também inibidores selectivos de COX-1 ou COX-2 (NSAIDs); (j) glucocorticosteróides orais e inalados, tais como DAGR (agonistas dissociados do receptor corticóide); (k) anticorpos monoclonais activos contra entidades inflamatórias endógenas; (l) agentes antifactor de necrose tumoral (anti-TNF-α); (m) inibidores da molécula de adesão incluindo antagonistas de VLA-4; (n) antagonistas do receptor de cinina Bi e B2; (o) agentes imunossupressivos; (p) inibidores de metaloproteases da matriz (MMPs); (q) antagonistas do receptor de taquicinina NKi, NK2 e NK3; (r) inibidores de elastase; (s) agonistas do receptor de adenosina A2a; (t) inibidores de urocinase; (u) compostos que actuam nos receptores de dopamina, e.g., 22 ΡΕ1708992 agonistas de D2; (v) moduladores do caminho de NFkP, e.g., inibidores de IKK; (w) moduladores do caminho de sinalização de citocinina tal como inibidor da cinase MAP p38, cinase syk ou cinase JAK; (x) agentes gue podem ser classificados como mucoliticos ou antitússicos; e (y) antibióticos.
  26. 33. Um composto de fórmula (2) ou um seu sal
    em que R1, R2 e n são conforme definidos na reivindicação 1. Lisboa, 5 de Novembro de 2007 ι ΡΕ1708992 REFERENCIAS CITADAS NA DESCRIÇÃO Esta lista de referências citadas pelo requerente é apenas para conveniência do leitor. Ela não faz parte do documento de patente Europeia. Ainda que tenha sido tomado o maior cuidado na compilação das referências, não podem ser excluídos erros e omissões e o OEP rejeita qualquer responsabilidade a este respeito. Documentos de patente citados na descrição • WO 02006250 A • WO 02000622 A • US 5776983 A • WO 0206258 A • WO 9111172 A Literatura de não patente citada na • BARNES, P.J., Chest, 1997, vol. 111 (2), 17S-26S • BRYAN, S.A. et al., Expert Opinion on investigational drugs, 2000, vol. 9 (1), 25-42 • T.W. GREENE, Protective Groups in Organic Synthesis, Wiley-InterScience Publication, 1981, vol. A • P. J. KOCIENSKI, Protecting groups, Georg Thieme Verlag, 1994 • STAHL; WERMUTH, Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use, Wiley-VCH, 2002 • HALEBLIAN, J Pharm Sei, Agosto 1975, vol. 64 (8), 1269-1288 • T. HIGUCHI; W. STELLA, "Pro-drugs as Novel Delivery Systems" in ACS Symposium Series, vol. 14 • WO 9402518 A • WO 9855148 A • WO 9527692 A • WO 9724331 A descrição • Bioreversible Carriers in Drug Design, Pergamon Press, 1987 • H. BUNDGAARD, Design of Pro-drugs, Elsevier, 1985 • E. L. ELIEL, Stereochemístry of Organic Compounds, Wiley, 1994 • Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Company, 1995 • FINNIN, MORGAN, J Pharm Sei, Outubro 1999, vol. 88 (10), 955-958 • Org. Process Research and Development, 1998, vol. 2, 96 • International Journal of Peptíde and Protein Research, 1987, vol. 29 (3), 331 • KOBILKA et al., PNAS, 1987, vol. 84, 46-50 • BOUVIER et al., Mol Pharmacol, 1988, vol. 33, 133-139
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Families Citing this family (31)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GT200500281A (es) 2004-10-22 2006-04-24 Novartis Ag Compuestos organicos.
EP1907356A2 (en) * 2005-07-18 2008-04-09 Pfizer Limited Process for the preparation of sulfonamide derivatives
RU2442771C2 (ru) 2005-08-08 2012-02-20 Арджента Дискавери Лтд Производные бицикло[2,2,1]гепт-7-иламина и их применения
GB0516313D0 (en) 2005-08-08 2005-09-14 Argenta Discovery Ltd Azole derivatives and their uses
GB0601951D0 (en) 2006-01-31 2006-03-15 Novartis Ag Organic compounds
CA2643097C (en) 2006-03-20 2012-03-13 Pfizer Limited Amine derivatives
AR060607A1 (es) 2006-04-21 2008-07-02 Novartis Ag Derivados de purina,composiciones farmaceuticas que los contienen, metodo de preparacion y usos en enfermedades obstructivas o inflamatorias de las vias respiratorias.
BRPI0719270A2 (pt) * 2006-10-04 2014-03-11 Pfizer Ltd Derivados de sulfonamida como agonistas adrenérgicos e antagonistas muscarínicos
DE102007018151A1 (de) 2007-04-16 2008-10-23 Günenthal GmbH Neue Vanilloid-Rezeptor Liganden und ihre Verwendung zur Herstellung von Arzneimitteln
US7713463B1 (en) * 2007-11-13 2010-05-11 Nuvasive, Inc. Method of manufacturing embroidered surgical implants
JP5584138B2 (ja) 2008-01-11 2014-09-03 ノバルティス アーゲー キナーゼ阻害剤としてのピリミジン類
US8263623B2 (en) * 2008-07-11 2012-09-11 Pfizer Inc. Triazol derivatives useful for the treatment of diseases
US8236786B2 (en) 2008-08-07 2012-08-07 Pulmagen Therapeutics (Inflammation) Limited Respiratory disease treatment
WO2010076553A1 (en) 2008-12-30 2010-07-08 Dr. Reddy's Laboratories Ltd Sulfonamide compounds for the treatment of respiratory disorders
ES2417339T3 (es) 2009-04-23 2013-08-07 Theravance, Inc. Compuestos de diamina que tienen actividad antagonista del receptor muscarinico y agonista del receptor beta2-adrenergico
KR20120018813A (ko) 2009-05-29 2012-03-05 화이자 리미티드 글루코코티코이드 수용체 작용제
WO2010150014A1 (en) 2009-06-24 2010-12-29 Pulmagen Therapeutics (Inflammation) Limited 5r- 5 -deuterated glitazones for respiratory disease treatment
JP5801997B2 (ja) 2009-07-07 2015-10-28 ファイザー・リミテッドＰｆｉｚｅｒ Ｌｉｍｉｔｅｄ 薬品の組合せを吸入するための投薬ユニット、投薬ユニットのパック、および吸入器
GB0918923D0 (en) 2009-10-28 2009-12-16 Vantia Ltd Aminothiazole derivatives
GB0918922D0 (en) 2009-10-28 2009-12-16 Vantia Ltd Aminopyridine derivatives
GB0918924D0 (en) 2009-10-28 2009-12-16 Vantia Ltd Azaindole derivatives
WO2011098746A1 (en) 2010-02-09 2011-08-18 Pulmagen Therapeutics (Inflammation) Limited Crystalline acid addition salts of ( 5r) -enanti0mer of pioglitazone
GB201002224D0 (en) 2010-02-10 2010-03-31 Argenta Therapeutics Ltd Respiratory disease treatment
GB201002243D0 (en) 2010-02-10 2010-03-31 Argenta Therapeutics Ltd Respiratory disease treatment
WO2012034095A1 (en) 2010-09-09 2012-03-15 Irm Llc Compounds and compositions as trk inhibitors
UY33597A (es) 2010-09-09 2012-04-30 Irm Llc Compuestos y composiciones como inhibidores de la trk
JP5959541B2 (ja) 2011-02-25 2016-08-02 ノバルティス アーゲー Ｔｒｋ阻害剤としてのピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン
EA022342B1 (ru) 2011-06-10 2015-12-30 КЬЕЗИ ФАРМАЧЕУТИЧИ С.п.А. Соединения с активностью антагонистов мускариновых рецепторов и агонистов адренергического рецептора бета2
AR093832A1 (es) 2012-12-06 2015-06-24 Chiesi Farm Spa COMPUESTOS CON ACTIVIDAD ANTAGONISTA DE LOS RECEPTORES MUSCARINICOS Y ACTIVIDAD AGONISTA DEL RECEPTOR b2 ADRENERGICO
HUE051394T2 (hu) 2012-12-06 2021-03-01 Chiesi Farm Spa Muszkarin receptor antagonista és béta2 adrenerg receptor agonista aktivitással rendelkezõ vegyületek
US20230293430A1 (en) 2020-06-26 2023-09-21 Mylan Pharma Uk Limited Formulations including 5-[3-(3-hydroxyphenoxy)azetidin-1-yl]-5-methyl-2,2-diphenylhexanamide

Family Cites Families (16)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4404224A (en) 1981-12-02 1983-09-13 American Cyanamid Company Alkanesulfonanilide derivatives and pharmaceutically acceptable acid addition salts thereof for increasing the growth rate and/or improving the lean meat to fat ratio of warm blooded animals
US4540581A (en) 1984-01-31 1985-09-10 Bristol-Myers Company Topical nonsteroidal anti-inflammatory compositions and uses
US5376645A (en) 1990-01-23 1994-12-27 University Of Kansas Derivatives of cyclodextrins exhibiting enhanced aqueous solubility and the use thereof
KR0166088B1 (ko) 1990-01-23 1999-01-15 . 수용해도가 증가된 시클로덱스트린 유도체 및 이의 용도
US5776983A (en) * 1993-12-21 1998-07-07 Bristol-Myers Squibb Company Catecholamine surrogates useful as β3 agonists
JPH10218861A (ja) 1997-02-04 1998-08-18 Yamanouchi Pharmaceut Co Ltd 新規なフェネタノール誘導体又はその塩
GB9711643D0 (en) 1997-06-05 1997-07-30 Janssen Pharmaceutica Nv Glass thermoplastic systems
US6362371B1 (en) 1998-06-08 2002-03-26 Advanced Medicine, Inc. β2- adrenergic receptor agonists
US20020143034A1 (en) * 1998-12-30 2002-10-03 Fujisawa Pharmaceutical Co. Ltd. Aminoalcohol derivatives and their use as beta 3 adrenergic agonists
OA11558A (en) 1999-12-08 2004-06-03 Advanced Medicine Inc Beta 2-adrenergic receptor agonists.
AUPQ841300A0 (en) 2000-06-27 2000-07-20 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. New aminoalcohol derivatives
US6465501B2 (en) 2000-07-17 2002-10-15 Wyeth Azolidines as β3 adrenergic receptor agonists
US7048994B2 (en) 2001-02-23 2006-05-23 Teijin Limited Laminated polyester film and magnetic recording medium
US20030229058A1 (en) * 2001-11-13 2003-12-11 Moran Edmund J. Aryl aniline beta2 adrenergic receptor agonists
AU2003239880A1 (en) * 2002-05-28 2003-12-12 Theravance, Inc. ALKOXY ARYL Beta2 ADRENERGIC RECEPTOR AGONISTS
EP1477167A1 (en) * 2003-05-15 2004-11-17 Pfizer Limited [(2-hydroxy-2-(4-hydroxy-3-hydroxymethylphenyl)-ethylamino)-propyl] phenyl derivatives as beta2 agonists

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Publication number Publication date
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