RS57088B1 - 5-hidroksi-4-(trifluorometil)pirazolopiridin derivat - Google Patents

Description

Opis

Oblast tehnike

[0001] Predmetni pronalazak se odnosi na pirazolopiridinski derivat ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so koji ima odličan lecitin-holesterol acetiltransferaza (u daljem tekstu, naznačen kao LCAT)-aktivirajući efekat (poželjno, reverzibilni LCAT-aktivirajući efekat).

Stanje tehnike

[0002] Kardiovaskularne bolesti (npr., srčana bolest, cerebrovaskularna bolest, i bubrežna bolest) izazvane hipertenzijom, dislipidemijom, dijabetes melitusom, ili slično su značajni problemi za razvijene države. Antihipertenzivni, antidislipidemijski, i antidijabetični lekovi se primenjuju u lečenju bolesti hipertenzije, dislipidemije, i hiperglikemije, redom. U kliničkim uslovima, α i β blokatori, diuretici, antagonisti kalcijuma, ACE inhibitori, i A-II antagonisti, itd. se primenjuju kao antihipertenzivni lekovi; inhibitori HMG-CoA reduktaze, smole za anjonsku izmenu, derivati nikotinske kiseline, probukol, i fibrati, itd. se primenjuju kao antidislipidemijski lekovi; i insulini, sulfoniluree, metformin, glitazoni, i DPP4 inhibitori, itd. se primenjuju kao antidijabetični lekovi. Ovi lekovi doprinose regulaciji krvnog pritiska ili nivoa lipida i glukoze u krvi. Ipak, čak i primena ovih lekova nije proizvela veliko poboljšanje u stopama smrti koje su pripisane srčanoj bolesti, cerebrovaskularnoj bolesti, i bubrežnoj bolesti. Stoga, bilo je zahteva za razvojem boljih terapijskih lekova za ove bolesti.

[0003] Direktni faktor rizika za kardiovaskularne bolesti je ateroskleroza povezana sa zadebljanjem arterijskog zida. Ovo zadebljanje je uzrokovano formulacijom plaka koja je rezultat akumulacije holesterola oksidovanog lipoproteina niske gustine (u daljem tekstu, naznačen kao LDL - low-density lipoprotein) u makrofagama i slično u arterijskom zidu (Nepatentna Literatura 1 i 2). Ovaj aterosklerotski plak inhibira protok krvi i pospešuje stvaranje krvnih ugrušaka.

[0004] Rezultati mnogih epidemioloških studija ukazuju da su serumske koncentracije lipoproteina povezane sa bolestima kao što su dislipidemija i arterioskleroza (npr., Nepatentna Literatura 3). I povećana koncentracija LDL holesterola u krvi i smanjena koncentracija holesterola lipoproteina visoke gustine (u daljem tekstu, naznačen kao HDL -high-density lipoprotein) u krvi su faktori rizika za koronarne bolesti.

[0005] U perifernim tkivima, HDL pospešuje efluks holesterola, koji je potom esterifikovan pomoću LCAT na HDL-u da bi se proizveo holesteril estar. Povećana aktivnost LCAT-e pospešuje efluks holesterola iz makrofaga (npr., Ne-patentne Literature 4 i 5). U skladu sa tim, lekovi koji povećavaju LCAT aktivnost se smatraju korisnim kao lekovi za lečenje ili profilaksu bolesti kao što su dislipidemija i arterioskleroza.

[0006] Peptidno jedinjenje (npr., Ne-patentna literatura 6) i, na primer, jedinjenje opisano u Patentnoj literaturi 1 kao mali molekul, je poznato kao takav lek koji povećava LCAT activnost.

[0007] Jedinjenje opisano u Patentnoj Literaturi 2 je poznato kao jedinjenje koje ima pirazolopiridinski skelet. U Patentnoj literaturi 2 se ne pominje LCAT-aktivirajući efekat, iako literatura stavlja na uvid javnosti anti-LPA receptorski efekat.

Lista citata

Patentna iteratura

[0008]

Patentna literatura 1: WO2008/002591

Patentna literatura 2: WO2012/028243

Ne-patentna literatura

[0009]

Ne-patentna literatura 1: Ross, R., Annu. Rev. Physiol.1995, tom 57, str.791-804

Ne-patentna literatura 2: Steinberg, D., J. Biol. Chem. 1997, tom 272, str. 20963-20966

Ne-patentna literatura 3: Badimon, J. Clin. Invest., 1990, tom 85, str.1234-1241

Ne-patentna literatura 4: Matsuura, F., J. Clin. Invest.2006, tom 116, str.1435-1442 Ne-patentna literatura 5: Yvan-Charvet, L., Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol. 2007, tom 27, str.1132-1138

Ne-patentna literatura 6: Iwata, A., Atherosclerosis.2011, tom 218, str.300-307

Rezime predmetnog pronalaska

Tehnički problem

[0010] Trenutno poznata jedinjenja koja imaju LCAT-aktivirajući efekat su manje od zadovoljavajućih u pogledu bezbednosti i efikasnosti. Stoga, postoji snažan zahtev za LCAT aktivatorima koji su odlični u bezbednosti i efikasnosti.

Rešenje problema

[0011] Pronalazači predmetnog pronalaska su sproveli razne sinteze i studije u svrhu dobijanja novog anti-arteriosklerotičnog leka koji ima odlični LCAT-aktivirajući efekat i direktno pospešuje efluks holesterola iz makrofaga. Kao rezultat, predmetni pronalazači su završili predmetni pronalazak pronalaženjem da pirazolopiridin derivat koji ima posebnu strukturu ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, imaju odlični LCAT-aktivirajući efekat.

[0012] Predmetni pronalazak obezbeđuje pirazolopiridin derivat ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so koji imaju odličan LCAT-aktivirajući efekat (poželjno, reverzibilan LCAT-aktivirajući efekat), i lek koji sadrži iste.

[0013] Specifično, predmetni pronalazak se odnosi na:

(1) jedinjenje predstavljeno opštom formulom (I) ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so:

gde R predstavlja po izboru supstituisanu aril grupu (supstituent(i) je 1 do 3 identične ili različite grupe odabrane iz grupe koja se sastoji od atoma halogena, C1-6alkil grupe, C3-7cikloalkil grupe, trifluorometil grupe, difluorometoksi grupe, trifluorometoksi grupe, cijano grupe, C1-6alkoksi grupe, C3-7cikloalkoksi grupe, fenil grupe, C2-7alkoksikarbonil grupe, benziloksikarbonil grupe, di(C1-6alkil)aminokarbonil grupe, i di(C1-6alkil)amino grupe) ili

po izboru supstituisanu heteroaril grupu (heteroaril je 5- ili 6-očlani prsten; heteroatom(i) na prstenu heteroaril grupe je 1 ili 2 atoma azota, i prsten dodatno po izboru sadrži jedan atom azota, atom kiseonika, ili atom sumpora; i supstituent(i) je 1 ili 2 identične ili različite grupe odabrane iz grupe koja se sastoji od atoma halogena, C1-6alkil grupe, C3-7cikloalkil grupe, trifluorometil grupe, difluorometoksi grupe, trifluorometoksi grupe, cijano grupe, C1-6alkoksi grupe, C3-7cikloalkoksi grupe, fenil grupe, C2-7alkoksikarbonil grupe, benziloksikarbonil grupe, di(C1-6alkil)aminokarbonil grupe, i di(C1-6alkil)amino grupe), i R<1>predstavlja atom vodonika ili hidroksi grupu;

(2) jedinjenje u skladu sa (1) ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, gde je R po izboru supstituisana aril grupa (supstituent(i) je 1 do 3 identične ili različite grupe odabrane iz grupe koja se sastoji od atoma halogena, C1-6alkil grupe, C3-7cikloalkil grupe, trifluorometil grupe, difluorometoksi grupe, trifluorometoksi grupe, cijano grupe, C1-6alkoksi grupe, C3-7cikloalkoksi grupe, fenil grupe, C2-7alkoksikarbonil grupe, benziloksikarbonil grupe, di(C1-6alkil)aminokarbonil grupe, i di (C1-6alkil) amino grupe); (3) jedinjenje u skladu sa (1) ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, gde je R supstituisana aril grupa (supstituent(i) je 1 ili 2 identične ili različite grupe odabrane iz grupe koja se sastoji od atoma hlora, atoma fluora, C1-3alkil grupe, trifluorometil grupe, difluorometoksi grupe, trifluorometoksi grupe, cijano grupe, i C1-3alkoksi grupe);

(4) jedinjenje u skladu sa (1) ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, gde je R supstituisana fenil grupa (supstituent(i) je 1 ili 2 identične ili različite grupe odabrane iz grupe koja se sastoji od atoma hlora, difluorometoksi grupe, trifluorometoksi grupe, i cijano grupe);

(5) jedinjenje u skladu sa (1) ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, gde je R supstituisanfenil grupe (supstituent(i) je 1 ili 2 identične ili različite grupe odabrane iz grupe koja se sastoji od difluorometoksi grupe, trifluorometoksi grupe, i cijano grupe); (6) jedinjenje u skladu sa (1) ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, gde je R po izboru supstituisana heteroaril grupa (heteroaril je 5- ili 6-očlani prsten; heteroatom(i) na prstenu heteroaril grupe je 1 ili 2 atoma azota, i prsten po izboru dodatno sadrži jedan atom azota, atom kiseonika, ili atom sumpora; i supstituent(i) je 1 ili 2 identične ili različite grupe odabrane iz grupe koja se sastoji od atoma halogena, C1-6 alkil grupe, C3-7cikloalkil grupe, trifluorometil grupe, difluorometoksi grupe, trifluorometoksi grupe, cijano grupe, C1-6alkoksi grupe, C3-7cikloalkoksi grupe, fenil grupe, C2-7alkoksikarbonil grupe, benziloksikarbonil grupe, di(C1-6alkil)aminokarbonil grupe, i di(C1-6alkil) amino grupe); (7) jedinjenje u skladu sa (1) ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, gde je R supstituisana heteroaril grupa (heteroaril je 5- ili 6-očlani prsten; heteroatom na prstenu heteroaril grupe je jedan atom azota, i prsten po izboru dodatno sadrži jedan atom azota, atom kiseonika, ili atom sumpora; i supstituent(i) je 1 ili 2 identične ili različite grupe odabrane iz grupe koja se sastoji od atoma halogena, C1-3alkil grupe, C3-6cikloalkil grupe, trifluorometil grupe, difluorometoksi grupe, trifluorometoksi grupe, cijano grupe, C1-3alkoksi grupe, C2-4alkoksikarbonil grupe, i benziloksikarbonil grupe);

(8) jedinjenje u skladu sa (1) ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, gde je R supstituisana piridil, pirimidil, pirazinil, piridazinil, tiadiazolil, ili tiazolil grupa (supstituent(i) je 1 ili 2 identične ili različite grupe odabrane iz grupe koja se sastoji od atoma hlora, atoma fluora, C1-3 alkil grupe, ciklopropil grupe, trifluorometil grupe, difluorometoksi grupe, trifluorometoksi grupe, cijano grupe, C1-3 alkoksi grupe, C2-4 alkoksikarbonil grupe, i benziloksikarbonil grupe);

(9) jedinjenje u skladu sa (1) ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, gde je R supstituisana piridil, pirimidil, pirazinil, ili piridazinil grupa (supstituent(i) je 1 ili 2 identične ili različite grupe odabrane iz grupe koja se sastoji od izopropil grupe, trifluorometil grupe, difluorometoksi grupe, cijano grupe, i izopropoksi grupe);

(10) jedinjenje u skladu sa (1) ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, gde je R piridil, pirimidil, pirazinil, ili tiadiazolil grupa supstituisana trifluorometil grupom;

(11) jedinjenje u skladu sa (1) ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, gde je R piridil, pirimidil, ili pirazinil grupa supstituisana trifluorometil grupom;

(12) jedinjenje u skladu sa bilo kojim od (1) do (11) ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, gde je R<1>atom vodonika;

(13) jedinjenje u skladu sa (12) ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, gde je jedinjenje ili so odabrano iz grupe koja se sastoji od:

5-hidroksi-4-(trifluorometil)-3-{1-[5-(trifluorometil)piridin-2-il]piperidin-4-il}-1,4,5,7-tetrahidro-6H-pirazolo[3,4-b]piridin-6-on-a,

5-hidroksi-3-[1-(5-izopropoksipiridin-2-il)piperidin-4-il]-4-(trifluorometil)-1,4,5,7-tetrahidro-6H-pirazolo[3,4-b]piridin-6-on-a,

5-hidroksi-4-(trifluorometil)-3-{1-[6-(trifluorometil)piridazin-3-il]piperidin-4-il}-1,4,5,7-tetrahidro-6H-pirazolo[3,4-b]piridin-6-on-a,

5-hidroksi-3-{1-[2-izopropil-6-(trifluorometil)pirimidin-4-il]piperidin-4-il}-4-(trifluorometil)-1,4,5,7-tetrahidro-6H-pirazolo[3,4-b]piridin-6-on-a,

5-hidroksi-4-(trifluorometil)-3-{1-[5-(trifluorometil)pirazin-2-il]piperidin-4-il}-1,4,5,7-tetrahidro-6H-pirazolo[3,4-b]piridin-6-on-a,

5-hidroksi-4-(trifluorometil)-3-{1-[2-(trifluorometil)pirimidin-5-il]piperidin-4-il}-1,4,5,7-tetrahidro-6H-pirazolo[3,4-b]piridin-6-on-a,

6-{4-[5-hidroksi-6-okso-4-(trifluorometil)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-3-il]piperidin-1-il}-4-(trifluorometil)piridin-3-karbonitrila,

3-{1-[3-hloro-5-(trifluorometil)piridin-2-il]piperidin-4-il}-5-hidroksi-4-(trifluorometil)-1,4,5,7-tetrahidro-6H-pirazolo[3,4-b]piridin-6-on-a,

5-hidroksi-4-(trifluorometil)-3-{1-[4-(trifluorometil)-1,3-tiazol-2-il]piperidin-4-il}-1,4,5,7-tetrahidro-6H-pirazolo[3,4-b]piridin-6-on-a,

5-hidroksi-4-(trifluorometil)-3-{1-[6-(trifluorometil)piridin-2-il]piperidin-4-il}-1,4,5,7-tetrahidro-6H-pirazolo[3,4-b]piridin-6-on-a,

5-hidroksi-4-(trifluorometil)-3-{1-[4-(trifluorometil)piridin-2-ilJpiperidin-4-il}-1,4,5,7-tetrahidro-6H-pirazolo[3,4-b]piridin-6-on-a,

3-[1-(5-hloropiridin-2-il)piperidin-4-il]-5-hidroksi-4-(trifluorometil)-1,4,5,7-tetrahidro-6H-pirazolo[3,4-b]piridin-6-on-a,

5-hidroksi-4-(trifluorometil)-3-{1-[6-(trifluorometil)piridin-3-il]piperidin-4-il}-1,4,5,7-tetrahidro-6H-pirazolo[3,4-b]piridin-6-on-a,

hidroksi-4-(trifluorometil)-3-{1-[5-(trifluorometil)-1,3,4-tiadiazol-2-il]piperidin-4-il}-1,4,5,7-tetrahidro-6H-pirazolo[3,4-b]piridin-6-on-a,

5-hidroksi-4-(trifluorometil)-3-{1-[6-(trifluorometil)pirimidin-4-il]piperidin-4-il}-1,4,5,7-tetrahidro-6H-pirazolo[3,4-b]piridin-6-on-a,

5-hidroksi-3-[1-(6-izopropoksipiridazin-3-il)piperidin-4-il]-4-(trifluorometil)-1,4,5,7-tetrahidro-6H-pirazolo[3,4-b]piridin-6-on-a,

5-hidroksi-3-[1-(6-izopropoksipiridazin-3-il)piperidin-4-il]-4-(trifluorometil)-1,4,5,7-tetrahidro-6H-pirazolo[3,4-b]piridin-6-on-a, i

3-[1-(2-ciklopropilpirimidin-5-il)piperidin-4-il]-5-hidroksi-4-(trifluorometil)-1,4,5,7-tetrahidro-6H-pirazolo[3,4-b]piridin-6-on-a;

(14) jedinjenje u skladu sa (12) ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, gde je jedinjenje ili so odabrano iz grupe koja se sastoji od:

(+)-cis-5-hidroksi-4-(trifluorometil)-3-{1-[5-(trifluorometil)piridin-2-il]piperidin-4-il}-1,4,5,7-tetrahidro-6H-pirazolo[3,4-b]piridin-6-on-a,

(+)-cis-5-hidroksi-4-(trifluorometil)-3-{1-[6-(trifluorometil)piridazin-3-il]piperidin-4-il}-1,4,5,7-tetrahidro-6H-pirazolo[3,4-b]piridin-6-on-a,

(+)-cis-5-hidroksi-4-(trifluorometil)-3-{1-[5-(trifluorometil)pirazin-2-il]piperidin-4-il}-1,4,5,7-tetrahidro-6H-pirazolo[3,4-b]piridin-6-on-a,

(+)-cis-5-hidroksi-4-(trifluorometil)-3-{1-[2-(trifluorometil)pirimidin-5-il]piperidin-4-il}-1,4,5,7-tetrahidro-6H-pirazolo[3,4-b]piridin-6-on-a,

(+)-cis-6-{4-[5-hidroksi-6-okso-4-(trifluorometil)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-3-il]piperidin-l-il}-4-(trifluorometil)piridin-3-karbonitrila,

(+)-cis-3-[1-(5-hloropiridin-2-il)piperidin-4-il]-5-hidroksi-4-(trifluorometil)-1,4,5,7-tetrahidro-6H-pirazolo[3,4-b]piridin-6-on-a,

(+)-cis-5-hidroksi-4-(trifluorometil)-3-{1-[6-(trifluorometil)piridin-3-il]piperidin-4-il}-1,4,5,7-tetrahidro-6H-pirazolo[3,4-b]piridin-6-on-a,

(+)-cis-hidroksi-4-(trifluorometil)-3-{1-[5-(trifluorometil)-1,3,4-tiadiazol-2-il]piperidin-4-il}-1,4,5,7-tetrahidro-6H-pirazolo[3,4-b]piridin-6-on-a,

(+)-cis-5-hidroksi-4-(trifluorometil)-3-{1-[6-(trifluorometil)pirimidin-4-il]piperidin-4-il}-1,4,5,7-tetrahidro-6H-pirazolo[3,4-b]piridin-6-on-a,

(+)-cis-5-hidroksi-3-[1-(6-izopropoksipiridazin-3-il)piperidin-4-il]-4-(trifluorometil)-1,4,5,7-tetrahidro-6H-pirazolo[3,4-b]piridin-6-on-a,

(+)-cis-5-hidroksi-3-[1-(6-izopropoksipiridazin-3-il)piperidin-4-il]-4-(trifluorometil)-1,4,5,7-tetrahidro-6H-pirazolo[3,4-b]piridin-6-on-a, i

(+)-cis-3-[1-(2-ciklopropilpirimidin-5-il)piperidin-4-il]-5-hidroksi-4-(trifluorometil)-1,4,5,7-tetrahidro-6H-pirazolo[3,4-b]piridin-6-on-a;

(15) jedinjenje u skladu sa bilo kojim od (1) do (11) ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, gde je R<1>hidroksi grupa;

(16) jedinjenje u skladu sa (15) ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, gde je jedinjenje ili so odabrano iz grupe koja se sastoji od:

4,5-dihidroksi-4-(trifluorometil)-3-{1-[5-(trifluorometil)piridin-2-il]piperidin-4-il}-1,4,5,7-tetrahidro-6H-pirazolo[3,4-b]piridin-6-on-a, i

4,5-dihidroksi-4-(trifluorometil)-3-{1-[5-(trifluorometil)pirazin-2-il]piperidin-4-il}-1,4,5,7-tetrahidro-6H-pirazolo[3,4-b]piridin-6-on-a;

(17) jedinjenje u skladu sa (15) ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, gde je jedinjenje ili so odabrano iz grupe koja se sastoji od:

(+)-4,5-dihidroksi-4-(trifluorometil)-3-{1-[5-(trifluorometil)piridin-2-il]piperidin-4-il}-1,4,5,7-tetrahidro-6H-pirazolo[3,4-b]piridin-6-on-a, i

(+)-4,5-dihidroksi-4-(trifluorometil)-3-{1-[5-(trifluorometil)pirazin-2-il]piperidin-4-il}-1,4,5,7-tetrahidro-6H-pirazolo[3,4-b]piridin-6-on-a;

(18) jedinjenje u skladu sa (1) ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, gde je R supstituisana fenil grupa (supstituent(i) je 1 ili 2 identične ili različite grupe odabrane iz grupe koja se sastoji od atoma hlora, difluorometoksi grupe, trifluorometoksi grupe, i cijano grupe), i R<1>je atom vodonika;

(19) jedinjenje u skladu sa (1) ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, gde je R supstituisana fenil grupa (supstituent(i) je 1 ili 2 identične ili različite grupe odabrane iz grupe koja se sastoji od difluorometoksi grupe, trifluorometoksi grupe, i cijano grupe), a R<1>je atom vodonika;

(20) jedinjenje u skladu sa (1) ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, gde je R supstituisana piridil, pirimidil, pirazinil, piridazinil, tiadiazolil, ili tiazolil grupa (supstituent(i) je 1 ili 2 identične ili različite grupe odabrane iz grupe koja se sastoji od atoma hlora, atoma fluora, C1-3 alkil grupe, ciklopropil grupe, trifluorometil grupe, difluorometoksi grupe, trifluorometoksi grupe, cijano grupe, C1-3 alkoksi grupe, C2-4 alkoksikarbonil grupe, i benziloksikarbonil grupe), i R<1>je atom vodonika;

(21) jedinjenje u skladu sa (1) ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, gde je R supstituisana piridil, pirimidil, pirazinil, ili piridazinil grupa (supstituent(i) je 1 ili 2 identične ili različite grupe odabrane iz grupe koja se sastoji od izopropil grupe, trifluorometil grupe, difluorometoksi grupe, cijano grupe, i izopropoksi grupe), i R<1>je atom vodonika;

(22) jedinjenje u skladu sa (1) ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, gde je R piridil, pirimidil, ili pirazinil grupa supstituisana trifluorometil grupom, i R<1>je atom vodonika; (23) jedinjenje u skladu sa (1) ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, gde je R supstituisana fenil grupa (supstituent(i) je 1 ili 2 identične ili različite grupe odabrane iz grupe koja se sastoji od atoma hlora, difluorometoksi grupe, trifluorometoksi grupe, i cijano grupe), i R<1>je hidroksi grupa;

(24) jedinjenje u skladu sa (1) ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, gde je R supstituisana fenil grupa (supstituent(i) je 1 ili 2 identične ili različite grupe odabrane iz grupe koja se sastoji od difluorometoksi grupe, trifluorometoksi grupe, i cijano grupe), i R<1>je hidroksi grupa;

(25) jedinjenje u skladu sa (1) ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, gde je R supstituisana piridil, pirimidil, pirazinil, piridazinil, tiadiazolil, ili tiazolil grupa (supstituent(i) je 1 ili 2 identične ili različite grupe odabrane iz grupe koja se sastoji od atoma hlora, atoma fluora, C1-3 alkil grupe, ciklopropil grupe, trifluorometil grupe, difluorometoksi grupe, trifluorometoksi grupe, cijano grupe, C1-3 alkoksi grupe, C2-4 alkoksikarbonil grupe, i benziloksikarbonil grupe), i R<1>je hidroksi grupa;

(26) jedinjenje u skladu sa (1) ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, gde je R supstituisana piridil, pirimidil, pirazinil, ili piridazinil grupa (supstituent(i) je 1 ili 2 identične ili različite grupe odabrane iz grupe koja se sastoji od izopropil grupe, trifluorometil grupe, difluorometoksi grupe, cijano grupe, i izopropoksi grupe), i R<1FR>je hidroksi grupa;

(27) jedinjenje u skladu sa (1) ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, gde je R piridil, pirimidil, ili pirazinil grupa supstituisana trifluorometil grupom, i R<1>je hidroksi grupa; (28) jedinjenje u skladu sa bilo kojim od (1) do (13) i (15) do (27) ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, gde su trifluorometil grupa na poziciji 4 pirazolopiridin prstena i hidroksi grupa na njegovoj poziciji 5 cis jedna u odnosu na drugu;

(29) jedinjenje u skladu sa bilo kojim od (1) do (13), (15), (16), i (18) do (28) ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, gde je optička rotacija (+) ;

(30) farmaceutsku kompoziciju koja sadrži jedinjenje u skladu sa bilo kojim od (1) do (29) ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so kao aktivni sastojakt;

(31) farmaceutsku kompoziciju za profilaksu ili lečenje arterioskleroze, arteriosklerotične srčane bolesti, koronarne srčane bolesti, cerebrovaskularne bolesti, periferne vaskularne bolesti, dislipidemije, hipo-HDL-holesterolemije, hiper-LDL-holesterolemije, ili bubrežne bolesti, koja sadrži jedinjenje u skladu sa bilo kojim od (1) do (29) ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so kao aktivni sastojak;

(32) profilaktički ili terapijski agens za arteriosklerozu, koji sadrži jedinjenje u skladu sa bilo kojim od (1) do (29) ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so kao aktivni sastojak; (33) profilaktički ili terapijski agens za dislipidemiju, koji sadrži jedinjenje u skladu sa bilo kojim od (1) do (29) ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so kao aktivni sastojak; (34) profilaktički ili terapijski agens za bolest izazvanu povećanom koncentracijom LDL holesterola u krvi, koji sadrži jedinjenje u skladu sa bilo kojim od (1) do (29) ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so kao aktivni sastojak;

(35) profilaktički ili terapijski agens za bolest izazvanu smanjenom koncentracijom HDL holesterola u krvi, koji sadrži jedinjenje u skladu sa bilo kojim od (1) do (29) ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so kao aktivni sastojak;

1

(36) LCAT aktivator koji sadrži jedinjenje u skladu sa bilo kojim od (1) do (29) ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so kao aktivni sastojak;

(37) reverzibilan LCAT aktivator koji sadrži jedinjenje u skladu sa bilo kojim od (1) do (29) ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so kao aktivni sastojak;

(38) anti-arteriosklerotični agens koji sadrži jedinjenje u skladu sa bilo kojim od (1) do (29) ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so kao aktivni sastojak;

Takođe stavljeni na uvid javnosti su

(39) metoda za aktivaciju LCAT, koja obuhvata administriranje efikasne količine jedinjenja u skladu sa bilo kojim od (1) do (29) ili njegove farmaceutski prihvatljive soli čoveku;

(40) metoda za profilaksu ili lečenje bolesti, koja obuhvata administriranje efikasne količine jedinjenja u skladu sa bilo kojim od (1) do (29) ili njegove farmaceutski prihvatljive soli čoveku;

(41) metoda za profilaksu ili lečenje arterioskleroze, koja obuhvata administriranje efikasne količine jedinjenja u skladu sa bilo kojim od (1) do (29) ili njegove farmaceutski prihvatljive soli čoveku;

(42) metoda za profilaksu ili lečenje dislipidemije, koja obuhvata administriranje efikasne količine jedinjenja u skladu sa bilo kojim od (1) do (29) ili njegove farmaceutski prihvatljive soli čoveku;

(43) metoda za profilaksu ili lečenje bolesti izazvane povećanom koncentracijom LDL holesterola u krvi, koja obuhvata administriranje efikasne količine jedinjenja u skladu sa bilo kojim od (1) do (29) ili njegove farmaceutski prihvatljive soli čoveku;

(44) metoda za profilaksu ili lečenje bolesti izazvane smanjenom koncentracijom HDL holesterola u krvi, koja obuhvata administriranje efikasne količine jedinjenja u skladu sa bilo kojim od (1) do (29) ili njegove farmaceutski prihvatljive soli čoveku;

(45) jedinjenje u skladu sa bilo kojim od (1) do (29) ili njegova farmaceutski prihvatljiva so za primenu u metodi za lečenje ili profilaksu arterioskleroze;

(46) jedinjenje u skladu sa bilo kojim od (1) do (29) ili njegova farmaceutski prihvatljiva so za primenu u metodi za lečenje ili profilaksu dislipidemije;

(47) jedinjenje u skladu sa bilo kojim od (1) do (29) ili njegova farmaceutski prihvatljiva so za primenu u metodi za lečenje ili profilaksu bolesti izazvane povećanom koncentracijom LDL holesterola u krvi; i

(48) jedinjenje u skladu sa bilo kojim od (1) do (29) ili njegova farmaceutski prihvatljiva so za primenu u metodi za lečenje ili profilaksu bolesti izazvane smanjenom koncentracijom HDL holesterola u krvi.

[0014] U daljem tekstu, supstituenti u jedinjenju (I) predmetnog pronalaska će biti definisani.

[0015] Jedinjenje (I) predmetnog pronalaska obuhvata i jedinjenje predstavljeno formulom (I) i jedinjenje predstavljeno formulom, koja je tautomer tog jedinjenja:

[0016] U predmetnoj prijavi, jedinjenje (I) koje uključuje bilo koji takav tautomer je takođe predstavljeno strukturnom formulom (I) i njenim odgovarajućim hemijskim nazivom zbog pogodnosti, sem ako drugačije nije naznačeno. Jedinjenje (I) predmetne prijave takođe obuhvata bilo koji izomer dodatnog tautomera (amid-imid kiselina) jedinjenja (I) predmetnog pronalaska. U predmetnoj prijavi, jedinjenje (I) koje uključuje bilo koji takav izomer je takođe predstavljeno strukturnom formulom (I) i njenim odgovarajućim hemijskim nazivom zbog pogodnosti.

[0017] U jedinjenju (I) predmetnog pronalaska, "aril grupa" je, na primer, fenil grupa ili naftil grupa i poželjno je fenil grupa.

[0018] U jedinjenju (I) predmetnog pronalaska, "halogen atom" se odnosi na atom fluora, atom hlora, atom broma, ili atom joda i poželjno je atom fluora ili atom hlora, poželjnije atom hlora.

[0019] U jedinjenju (I) predmetnog pronalaska, "C1-6alkil grupa" se odnosi na linearnu ili razgranatu zasićenu ugljovodoničnu grupu koja ima 1 do 6 ugljenikovih atoma. Njeni primeri mogu uključiti metil grupu, etil grupu, propil grupu, izopropil grupu, butil grupu, sek-butil grupu, terc-butil grupu, izobutil grupu, pentil grupu, i heksil grupu. C1-6alkil grupa je poželjno linearna ili razgranata zasićena ugljovodonična grupa koja ima 1 do 3 ugljenikova atoma (C1-3alkil grupa), poželjnije metil grupa.

[0020] U jedinjenju (I) predmetnog pronalaska, "C3-7cikloalkil grupa" se odnosi na cikličnu zasićenu ugljovodoničnu grupu koja ima 3 do 7 ugljenikovih atoma, kao što je ciklopropil grupa, ciklobutil grupa, ciklopentil grupa, ili cikloheksil grupa, i poželjno je ciklična zasićena ugljovodonična grupa koja ima 3 do 6 ugljenikovih atoma (C3-6cikloalkil grupa), poželjnije ciklopropil grupa.

[0021] U jedinjenju (I) predmetnog pronalaska, "C1-6alkoksi grupa" se odnosi na atom kiseonika vezan iznad pomenutom "C1-6alkil grupom". Njeni primeri mogu uključiti metoksi grupu, etoksi grupu, propoksi grupu, izopropoksi grupu i butoksi grupu. C1-6alkoksi grupa je poželjno atom kiseonika vezan iznad pomenutom "C1-3alkil grupom" (C1-3alkoksi grupa), poželjnije metoksi grupa.

[0022] U jedinjenju (I) predmetnog pronalaska, "C3-7cikloalkoksi grupa" se odnosi na atom kiseonika vezan iznad pomenutom "C3-7cikloalkil grupom". Njeni primeri mogu uključiti ciklopropiloksi grupu, ciklobutiloksi grupu, ciklopentiloksi grupu, cikloheksiloksi grupu, i cikloheptiloksi grupu.

[0023] U jedinjenju (I) predmetnog pronalaska, "C2-7alkoksikarbonil grupa" se odnosi na karbonil grupu vezanu iznad pomenutom "C1-6alkoksi grupom". Njeni primeri mogu uključiti metoksikarbonil grupu, etoksikarbonil grupu, propoksikarbonil grupu, i butoksikarbonil grupu. C2-7alkoksikarbonil grupa je poželjno karbonil grupa vezana iznad pomenutom "C1-3alkoksi grupom" (C2-4alkoksikarbonil grupa), poželjnije metoksikarbonil grupa ili etoksikarbonil grupa.

[0024] U jedinjenju (I) predmetnog pronalaska, "di(C1-6alkil)amino grupa" se odnosi na amino grupu vezanu pomoću dve identične ili različite iznad pomenute "C1-6alkil grupe". Di(C1-6alkil) amino grupa je poželjno dimetilamino grupa.

[0025] U jedinjenju (I) predmetnog pronalaska, "di(C1-6alkil)aminokarbonil grupa" se odnosi na karbonil grupu vezanu iznad pomenutom "di(C1-6alkil)amino grupom". Di (C1-6alkil) aminokarbonil grupa je poželjno dimetilaminokarbonil grupa.

[0026] U jedinjenju (I) predmetnog pronalaska, "heteroaril grupa (heteroaril je 5- ili 6-očlani prsten; heteroatom(i) na prstenu heteroaril grupe je 1 ili 2 atoma azota, i prsten po izboru dodatno sadrži jedan atom azota, atom kiseonika, ili atom sumpora)" može biti, na primer, piridil grupa, pirazinil grupa, pirimidil grupa, piridazinil grupa, oksazolil grupu, tiazolil grupa, izoksazolil grupa, izotiazolil grupa, pirol grupa, pirazolil grupa, imidazolil grupa, triazolil grupa, ili tiadiazolil grupa. Heteroaril grupa je poželjno 5- ili 6-očlana heteroaril

1

grupa (heteroatom na prstenu heteroarila je jedan atom azota; i prsten po izboru dodatno sadrži jedan atom azota, atom kiseonika, ili atom sumpora), poželjnije piridil grupa, pirimidil grupa, pirazinil grupa, piridazinil grupa, tiadiazolil grupa, ili tiazolil grupa, još poželjnije piridil grupa, pirimidil grupa, pirazinil grupa, piridazinil grupa, ili tiadiazolil grupa, dodatno poželjno piridil grupa, pirimidil grupa, pirazinil grupa, ili tiadiazolil grupa, posebno poželjno piridil grupa, pirimidil grupa, ili pirazinil grupa.

[0027] Jedinjenje (I) predmetnog pronalaska ima baznu grupu i stoga može formirati kiseluadicionu so sa farmakološki prihvatljivom kiselinom. U predmetnom pronalasku, primeri "njegove farmakološki prihvatljive soli" mogu uključiti: hidrohalide kao što su hidrofluorid, hidrohlorid, hidrobromid, i hidrojodid; soli neorganskih kiselina kao što su nitrat, perhlorat, sulfat, i fosfat; niže alkansulfonate kao što su metansulfonat, trifluorometansulfonat, i etansulfonat; arilsulfonate kao što su benzensulfonat i p-toluensulfonat; soli organskih kiselina kao što su acetat, malat, fumarat, sukcinat, citrat, tartrat, oksalat, i maleat; i soli aminokiselina kao što su so ornitina, glutamat, i aspartat.

[0028] Jedinjenje (I) predmetnog pronalaska ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, kada se ostave na vazduhu, mogu formirati hidrat absorbcijom vode. Ovakvi hidrati su takođe uključeni u obim predmetnog pronalaska.

[0029] Jedinjenje (I) predmetnog pronalaska ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, kada se ostave u rastvaraču, mogu formirati solvat nakon što se obnove nakon rastvarača. Ovakvi solvati su takođe uključeni u obim predmetnog pronalaska.

[0030] Jedinjenje (I) predmetnog pronalaska ima optičke izomere na osnovu asimetričnog centra u molekulu. Ovi izomeri jedinjenja predmetnog pronalaska i smeše ovih izomera su svi predstavljeni pomoću pojedinačne formule, tj., opšte formule (I), sem ako nije drugačije naznačeno. Stoga, treba shvatiti da su čak ovi izomeri i smeše ovih izomera svi uključeni u obim predmetnog pronalaska.

[0031] Jedinjenje (I) predmetnog pronalaska ima geometrijske izomere na osnovu pozicije 4-5 pirazolopiridin prstena. I cis i trans oblici su uključeni u predmetni pronalazak, sem ako nije drugačije naznačeno. Na primer, oba geometrijska oblika su proizvedena, i njihovi instrumentalni podaci mogu biti upoređivani kako bi se odredile njihove odgovarajuće strukture. U predmetnom pronalasku, trifluorometil grupa na poziciji 4 i hidroksi grupa na poziciji 5 su poželjno cis jedna u odnosu na drugu.

[0032] Jedinjenje (I) predmetnog pronalaska može sadržati izotop(e) jednog ili više atoma koji čine takvo jedinjenje u neprirodnom odnosu. Primeri izotopa uključuju deuterijum (<2>H), tricijum (<3>H), jod-125 (<125>I), i ugljenik-14 (<14>C). Alternativno, jedinjenje može biti radioobeleženo radioizotopom, na primer, tricijumom (<3>H) , jodom-125 (<125>I), ili ugljenikom-14 (<14>C) . Takvo radioobeleženo jedinjenje je korisno kao terapijski ili profilaktički agens, reagens za istraživanje, na primer, test reagens, i dijagnostički agens, na primer, agens za in vivo dijagnostičko snimanje. Treba shvatiti da su sve izotopske varijante jedinjenja predmetnog pronalaska uključene u obim predmetnog pronalaska, bez obzira da li su radioaktivni ili ne.

Korisni efekti pronalaska

[0033] Jedinjenje predstavljeno opštom formulom (I) predmetnog pronalaska ili njegova farmaceutski prihvatljiva so imaju odličan LCAT-aktivacioni efekat i korisni su kao aktivni sastojak u terapijskom ili profilaktičkom agensu za arteriosklerozu, arteriosklerotičnu srčanu bolest, koronarnu srčanu bolest (uključujući srčanu insuficijenciju, infarkt miokarda, anginu pektoris, ishemiju srca, kardiovaskularni poremećaj, i restenozu izazvanu angiogenezom), cerebrovaskularnu bolest (uključujući moždani udar i cerebralni infarkt), perifernu vaskularnu bolest (uključujući dijabetesne vaskularne komplikacije), dislipidemiju, hipo-HDL-holesterolemiju, hiper-LDL-holesterolemiju, ili bubrežnu bolest, posebno, antiarteriosklerotičnom agensu. Jedinjenje (I) predmetnog pronalaska ili njegova farmaceutski prihvatljiva so imaju visoku koncentraciju u krvi (AUC, Cmax) kada se administriraju životinjama (ljudima, majmunima, itd.), i može se očekivati da pokažu odličnu efikasnost leka.

Kratak opis slike

[0034] [Slika 1] Slika 1 prikazuje krivu doza-odgovor za određivanje 50% efikasne koncentracije (EC50) LCAT aktivacije u test primerima 1 i 2 predmetnog pronalaska.

Opis tehničkih rešenja

[0035] U daljem tekstu, biće opisane tipične metode za proizvodnju jedinjenja (I) predmetnog pronalaska i polaznih jedinjenja za primenu u proizvodnji jedinjenja (I) predmetnog pronalaska. Ipak, nije nameravano da predmetni pronalazak bude ograničen ovim metodama. Proizvodna metoda 1

[0036] Proizvodna metoda 1 je metoda za proizvodnju jedinjenja (I) predmetnog pronalaska iz jedinjenja (II).

1

[0037] U ovim formulama, R i R<1>su kao što je iznad definisano.

(Korak 1)

[0038] Ovaj korak podrazumeva uklanjanje difenilmetil grupe iz jedinjenja (II) u inertnom rastvaraču da bi se proizvelo jedinjenje (I).

[0039] Primeri reagensa za primenu u uklanjanju difenilmetil grupe iz jedinjenja (II) uključuju reagense sposobne za uklanjanje tritil grupe kao što je opisano u, na primer, P.G. Wuts, T.W. Greene, Greene's Protective Groups in Organic Synthesis. Treće izdanje, 2006, John Wiley & Sons, Inc..

[0040] Rastvarač primenjen u ovom koraku je poželjno alkohol kao što je metanol ili etanol; etar kao što je tetrahidrofuran ili 1,4-dioksan; alkil halid kao što je dihlorometan ili hloroform; estar kao što je etil acetat; aromatični ugljovodonik kao što je toluen; ili mešavina ovih rastvarača, poželjnije alkil halid, još poželjnije dihlorometan.

[0041] Reagens primenjen u ovom koraku je poželjno hlorovodonična kiselina ili trifluorosirćetna kiselina, poželjnije trifluorosirćetna kiselina. Jedinjenje poznato kao katjonski čistač kao trietilsilan, anizol, ili tioanizol može biti primenjeno kao dodatak.

[0042] Reakciona temperatura ovog koraka je poželjno 0°C do 100°C, poželjnije 0°C do 50°C.

[0043] Reakciono vreme ovog koraka je poželjno 5 minuta do 24 sata, poželjnije 10 minuta do 6 sati.

Proizvodna metoda 2

[0044] Intermedijer (II) jedinjenja predmetnog pronalaska gde je R<1>atom vodonika može takođe biti proizveden pomoću sledeće metode:

1

[0045] U ovim formulama, R je kao što je iznad definisano, i R<2>predstavlja metil grupu ili etil grupu.

(Korak 2-1)

[0046]

(i) Ovaj korak uključuje reakciono jedinjenje (III) sa arilujućim agensom ili heteroarilujućim agensom kroz Buchwald-Hartwig-ovu reakciju koja primenjuje paladijum katalizator u prisustvu liganda drugačijeg od paladijum katalizatora i bazu u inertnom rastvaraču da bi se proizvelo jedinjenje (IV).

[0047] Paladijum katalizator, ligand, baza, i reakcioni uslovi primenjeni u ovom koraku nisu posebno ograničeni sve dok su oni reagensi i uslovi za primenu u uobičajenim Buchwald-Hartwig-ovim reakcijama. Reagensi i uslovi su opisani u, na primer, A.R. Muci, S.L. Buchwald, Top. Curr. Chem.2002, tom.219, str.131.

[0048] Rastvarač primenjen u ovom koraku je etar kao što je dietil etar, diizopropil etar, tetrahidrofuran, dioksan, dimetoksietan, ili terc-butil metil etar; ili aromatični ugljovodonik kao što je benzen, toluen, ili ksilen. Rastvarač je poželjno toluen ili dioksan, poželjnije toluen.

[0049] Paladijum katalizator primenjen u ovom koraku je poželjno paladijum(II) acetat ili paladijum(0) dibenzilidenaceton, poželjnije paladijum(0) dibenzilidenaceton.

1

[0050] Ligand primenjen u ovom koraku je poželjno tricikloheksilfosfin, 1,3-bis(difenilfosfino)propan, 2,2'-bis(difenilfosfanil)1,1'-binaftil, 2-(dicikloheksilfosfino)bifenil, ili 2-dicikloheksilfosfino-2'-(N,N-dimetilamino)bifenil, poželjnije 2,2'-bis(difenilfosfanil)1,1'-binaftil.

[0051] Baza primenjena u ovom koraku je poželjno natrijum karbonat, kalijum karbonat, cezijum karbonat, natrijum terc-butoksid ili kalijum terc-butoksid, poželjnije natrijum tercbutoksid.

[0052] Arilujući agens ili heteroarilujući agens primenjen u ovom koraku se odnosi na jedinjenje predstavljeno formulom R-Cl, R-Br, ili R-I i poželjno je jedinjenje predstavljeno formulom R-Cl ili R-Br (gde je Rs iznad definisan).

[0053] Reakciona temperatura ovog koraka je poželjno 20°C do 150°C, poželjnije 50°C do temperature refluksa rastvarača.

[0054] Da bi se pospešila reakcija ovog koraka, reakcioni rastvor može biti zagrevan i može takođe biti ozračen mikrotalasima.

[0055] Reakciono vreme ovog koraka je poželjno 5 minuta do 120 sati, poželjnije 10 minuta do 96 sati.

[0056]

(ii) Alternativno, ovaj korak uključuje reakciono jedinjenje (III) sa arilujućim agensom ili heteroarilujućim agensom u prisustvu baze u inertnom rastvaraču da bi se proizvelo jedinjenje (IV).

[0057] Rastvarač primenjen u ovom koraku može biti halogenovani ugljovodonik kao što je dihlorometan, hloroform, ugljenik tetrahlorid, 1,2-dihloroetan, hlorobenzen, ili dihlorobenzen; etar kao što je dietil etar, diizopropiletar, tetrahidrofuran, dioksan, dimetoksietan, ili terc-butil metil etar; aromatični ugljovodonik kao što je benzen, toluen, ili ksilen; amid kao što je formamid, N,N-dimetilformamid, dimetilacetamid, N-metil-2-pirolidon, ili heksametilfosfortriamid; ili sulfoksid kao što je dimetil sulfoksid. Rastvarač je poželjno amid ili sulfoksid, poželjnije N,N-dimetilformamid ili dimetil sulfoksid.

[0058] Baza primenjena u ovom koraku može biti organska baza kao što je trietilamin, diizopropiletilamin, 1,8-diazabiciklo[5.4.0]-7-undecen, N-metilmorfolin, piridin, dimetilaminopiridin, ili 2,6-lutidin. Baza je poželjno trietilamin, diizopropiletilamin, 1,8-diazabiciklo[5.4.0]-7-undecen, piridin, ili dimetilaminopiridin.

1

[0059] Arilujući agens ili heteroarilujući agens primenjen u ovom koraku se odnosi na jedinjenje predstavljeno formulom R-F, R-Cl, ili R-Br i poželjno je jedinjenje predstavljeno formulom R-F ili R-Cl (gde je Rs iznad definisano).

[0060] Reakciona temperatura ovog koraka je poželjno 20°C do 200°C.

[0061] Da bi se pospešila reakcija ovog koraka, reakcioni rastvor može biti zagrevan i takođe može biti ozračen mikrotalasima.

[0062] Reakciono vreme ovog koraka je poželjno 5 minuta do 120 sati, poželjnije 10 minuta do 96 sati.

(Korak 2-2)

[0063] Ovaj korak uključuje reakciono jedinjenje (IV) sa acetonitrilom primenom baze u inertnom rastvaraču da bi se proizvelo jedinjenje (V).

[0064] Rastvarač primenjen u ovom koraku može biti etar kao što je dietil etar, diizopropiletar, tetrahidrofuran, dioksan, dimetoksietan, ili terc-butil metil etar; aromatični ugljovodonik kao što je benzen, toluen, ili ksilen; alifatični ugljovodonik kao što je heksan; ili njihov mešoviti rastvarač. Rastvarač je poželjno etar, poželjnije tetrahidrofuran.

[0065] Baza primenjena u ovom koraku može poželjno biti neorganska baza kao što je natrijum hidrid, natrijum karbonat, kalijum karbonat, ili cezijum karbonat; ili organska metal baza kao što je natrijum terc-butoksid, kalijum terc-butoksid, ili n-butillitijum. Baza je poželjnije natrijum hidrid ili n-butillitijum.

[0066] Reakciona temperatura ovog koraka je poželjno -100°C do 0°C, poželjnije -78°C do -40°C.

[0067] Reakciono vreme ovog koraka je poželjno 5 minuta do 3 sata, poželjnije 15 minuta do 2 sata.

(Korak 2-3)

[0068] Ovaj korak uključuje reakciono jedinjenje (V) sa difenilmetil hidrazinskim jedinjenjem u inertnom rastvaraču da bi se proizvelo jedinjenje (VI).

[0069] Rastvarač primenjen u ovom koraku može biti alkohol kao što je metanol, etanol, npropanol, izopropanol, n-butanol, izobutanol, terc-butanol, izoamil alkohol, oktanol, cikloheksanol, 2-metoksietanol, dietilen glikol, ili glicerin; aromatični ugljovodonik kao što je benzen, toluen, ili ksilen; ili njihov mešoviti rastvarač. Rastvarač je poželjno alkohol, poželjnije etanol.

1

[0070] Difenilmetil hidrazinsko jedinjenje primenjeno u ovom koraku može biti, na primer, anhidrovani difenilmetil hidrazin, difenilmetil hidrazin hidrohlorid, ili difenilmetil hidrazin acetat. Difenilmetil hidrazinsko jedinjenje je poželjno difenilmetil hidrazin hidrohlorid ili difenilmetil hidrazin acetat.

[0071] Reakciona temperatura ovog koraka je poželjno 20°C do 120°C, poželjnije 50°C do refluks temperature rastvarača.

[0072] Reakciono vreme ovog koraka je poželjno 10 minuta do 24 sata, poželjnije 1 sat do 5 sati.

(Korak 2-4)

[0073] Ovaj korak uključuje reakciono jedinjenje (VI) sa trifluoroacetaldehidnim ekvivalentom i Meldrum-ovu kiselinu u inertnom rastvaraču da bi se proizvelo jedinjenje (VII).

[0074] Rastvarač primenjen u ovom koraku može biti alkohol kao što je metanol, etanol, npropanol, izopropanol, n-butanol, izobutanol, terc-butanol, izoamil alkohol, oktanol, cikloheksanol, 2-metoksietanol, dietilen glikol, ili glicerin; aromatični ugljovodonik kao što je benzen, toluen, ili ksilen; ili mešavina ovih rastvarač. Rastvarač je poželjno alkohol, poželjnije etanol.

[0075] Trifluoroacetaldehidni ekvivalent primenjen u ovom koraku može biti, na primer, trifluoroacetaldehid alkil hemiacetal ili trifluoroacetaldehid dialkil acetal. Ttrifluoroacetaldehidni ekvivalent je poželjno trifluoroacetaldehid etil hemiacetal.

[0076] Reakciona temperatura ovog koraka je poželjno 0°C do 100°C, poželjnije 20°C do refluks temperature rastvarača.

[0077] Reakciono vreme ovog koraka je poželjno 30 minuta do 24 sata, poželjnije 1 sat do 6 sati.

(Korak 2-5)

[0078] Ovaj korak uključuje reakciono jedinjenje (VII) sa oksidujućim agensom u prisustvu baze u inertnom rastvaraču da bi se proizvelo jedinjenje (IIa).

[0079] Rastvarač primenjen u ovom koraku može biti etar kao što je dietil etar, diizopropiletar, tetrahidrofuran, dioksan, dimetoksietan, ili terc-butil metil etar; aromatični ugljovodonik kao što je benzen, toluen, ili ksilen; alifatični ugljovodonik kao što je heksan; ili njihov mešoviti rastvarač. Rastvarač je poželjno etar, poželjnije tetrahidrofuran.

2

[0080] Baza primenjena u ovom koraku može biti poželjno neorganska baza kao što je natrijum hidrid, kalijum hidrid, natrijum karbonat, kalijum karbonat, ili cezijum karbonat; ili organska metal baza kao što je natrijum terc-butoksid, kalijum terc-butoksid, n-butillitijum, litijum diizopropilamid, litijum heksametildisilazid, kalijum heksametildisilazid, ili litijum 2,2,6,6-tetrametilpiperidid. Baza je poželjno organska baza metala, poželjnije litijum diizopropilamid.

[0081] Oksidujući agens primenjen u ovom koraku je poželjno bis(trimetilsilil) peroksid, 3-fenil-2-(fenilsulfonil)oksaziridin (Davis-ov reagens), ili (10-kamforsulfonil)oksaziridin, poželjnije (10-kamforsulfonil)oksaziridin.

[0082] Reakciona temperatura ovog koraka je poželjno -100°C do 100°C, poželjnije -78°C do 30°C.

[0083] Reakciono vreme ovog koraka je poželjno 1 sat do 10 sati, poželjnije 2 sata do 5 sati.

[0084] Jedinjenje (IIa) ima cis-trans izomere. Ovi cis-trans izomeri mogu biti razdvojeni pomoću poznate metode kao što je hromatografija. Takođe, hidroksi grupe u cis-trans izomernim smešama jedinjenja (IIa) u proizvoljnom odnosu su zaštićene, i smeše mogu biti mešane u prisustvu baze u inertnom rastvaraču, nakon čega sledi uklanjanje zaštitne grupe da bi se dobile smeše koje imaju cis-trans izomere jedinjenja (IIa) u različitim odnosima.

[0085] Primeri hidroksi zaštitne grupe primenjene u ovoj operaciji uključuju zaštitne grupe koje su stabilne pod baznim uslovima i mogu se ukloniti kao što je opisano u, na primer, P.G. Wuts, T.W. Greene, Greene's Protective Groups in Organic Synthesis. Treće izdanje, 2006, John Wiley & Sons, Inc. Zaštitna grupa je poželjno tetrahidropiranil grupa.

[0086] Baza primenjena u ovoj operaciji može biti poželjno neorganska baza kao što je natrijum hidrid, kalijum hidrid, natrijum karbonat, kalijum karbonat, ili cezijum karbonat; ili organska metal baza kao što je natrijum terc-butoksid, kalijum terc-butoksid, n-butillitijum, litijum diizopropilamid, litijum heksametildisilazid, kalijum heksametildisilazid, ili litijum 2,2,6,6-tetrametilpiperidid. Baza je poželjno organska metal baza, poželjnije litijum diizopropilamid.

[0087] Reakciona temperatura je poželjno -78°C do 100°C, poželjnije -58°C do 10°C.

[0088] Reakciono vreme je poželjno 1 sat do 10 sati, poželjnije 2 sata do 3 sata.

Proizvodna metoda 3

[0089] Intermedijer (II) jedinjenja predmetnog pronalaska gde je R<1>hidroksi grupa može takođe biti proizvedeno pomoću sledeće metode:

[0090] U ovim formulama, R je kao što je iznad definisano.

(Korak 3-1)

[0091] Ovaj korak uključuje reakciono jedinjenje (VII) sa oksidujućim agensom u inertnom rastvaraču da bi se proizvelo jedinjenje (VIII).

[0092] Rastvarač primenjen u ovom koraku može biti halogenovani ugljovodonik kao što je dihlorometan, hloroform, ugljenik tetrahlorid, 1,2-dihloroetan, hlorobenzen, ili dihlorobenzen; etar kao što je dietil etar, diizopropiletar, tetrahidrofuran, dioksan, dimetoksietan, ili terc-butil metil etar; ili aromatični ugljovodonik kao što je benzen, toluen, ili ksilen. Rastvarač je poželjno halogenovani ugljovodonik, poželjnije dihlorometan.

[0093] Oksidujući agens primenjen u ovom koraku je poželjno Dess-Martin-ov reagens.

[0094] Reakciona temperatura ovog koraka je poželjno -5°C do 40°C, poželjnije 0°C do 30°C.

[0095] Reakciono vreme ovog koraka je poželjno 30 minuta do 3 sata, poželjnije 1 sat do 2 sata.

(Korak 3-2)

[0096] Ovaj korak uključuje reakciono jedinjenje (VIII) sa redukcionim agensom u inertnom rastvaraču da bi se proizvelo jedinjenje (IIb).

[0097] Rastvarač primenjen u ovom koraku može biti alkohol kao što je metanol, etanol, npropanol, izopropanol, n-butanol, izobutanol, terc-butanol, izoamil alkohol, oktanol, cikloheksanol, 2-metoksietanol, dietilen glikol, ili glicerin; etar kao što je dietil etar, diizopropiletar, tetrahidrofuran, dioksan, dimetoksietan, ili terc-butil metil etar; aromatični ugljovodonik kao što je benzen, toluen, ili ksilen; ili njihov mešoviti rastvarač. Rastvarač je poželjno alkohol, poželjnije metanol.

[0098] Redukcioni agens primenjen u ovom koraku je poželjno natrijum borohidrid.

[0099] Reakciona temperatura ovog koraka je poželjno -5°C do 40°C, poželjnije 0°C do 30°C.

[0100] Reakciono vreme ovog koraka je poželjno 10 minuta do 3 sata, poželjnije 30 minuta do 2 sata.

Proizvodna metoda 4

[0101] Intermedijer (II) jedinjenja predmetnog pronalaska može takođe biti proizveden pomoću sledeće metode:

[0102] U ovim formulama, Boc predstavlja terc-butoksikarbonil grupu, i R i R<1>su kao što je iznad definisano.

(Korak 4-1)

[0103] Ovaj korak uključuje uklanjanje Boc grupe iz jedinjenja (X) da bi se proizvelo jedinjenje (XI).

[0104] Jedinjenje (X) može biti proizvedeno u skladu sa, na primer, metodama opisanim u Referentnim primerima 12, 13, 14, i 16 ili Referentnim primerima 25 i 26.

[0105] Primeri reagensa za primenu u uklanjanju Boc-a iz jedinjenja (X) uključuju reagense koji su sposobni da uklone Boc kao što je opisano u, na primer, P.G. Wuts, T.W. Greene, Greene's Protective Groups in Organic Synthesis. Treće izdanje, 2006, John Wiley & Sons, Inc.

[0106] Rastvarač primenjen u ovom koraku je poželjno alkohol kao što je metanol ili etanol; etar kao što je tetrahidrofuran ili 1,4-dioksan; alkil halid kao što je dihlorometan ili hloroform; estar kao što je etil acetat; aromatični ugljovodonik kao što je toluen; nitril kao što je acetonitril; ili mešavina ovih rastvarača, poželjnije alkil halid, nitril, ili mešoviti rastvarač od alkil halida i nitrila, još poželjnije mešoviti rastvarač dihlorometana i acetonitrila.

2

[0107] Reagens primenjen u ovom koraku je poželjno kombinacija hlorotrimetilsilana i natrijum jodida.

[0108] Reakciona temperatura ovog koraka je poželjno 0°C do 100°C, poželjnije 0°C do 50°C.

[0109] Reakciono vreme ovog koraka je poželjno 5 minuta do 24 sata, poželjnije 10 minuta do 6 sati.

(Korak 4-2)

[0110] Ovaj korak uključuje reakciono jedinjenje (IId) sa arilujućim agensom ili heteroarilujućim agensom u prisustvu baze u inertnom rastvaraču da bi se proizvelo jedinjenje (II).

[0111] Ovaj korak može biti izveden na isti način kao u Koraku 2-1 (ii) .

Proizvodna metoda 5

[0112] Intermedijer (II) jedinjenja predmetnog pronalaska gde je R<1>hidroksi grupa može takođe biti proizveden pomoću sledeće metode:

[0113] U ovim formulama, R je kao što je iznad definisano, R<3>predstavlja atom vodonika, metil grupu, trietilsilil grupu, terc-butildimetilsilil grupu, ili terc-butildifenilsilil grupu, i R<4>predstavlja metil grupu ili etil grupu.

(Korak 5)

[0114] Ovaj korak uključuje kondenzujuće jedinjenje (VI) i jedinjenje (IX) uz zagrevanje u rastvaraču inertnom na reakciju ili u odsustvu rastvarača da bi se proizvelo jedinjenje (IIe).

[0115] Rastvarač primenjen u ovom koraku može biti organska kiselina kao što je sirćetna kiselina, mravlja kiselina, oksalna kiselina, metansulfonska kiselina, p-toluensulfonska kiselina, kamforsulfonska kiselina, trifluorosirćetna kiselina, ili trifluorometansulfonska kiselina; etar kao što je dietil etar, diizopropiletar, tetrahidrofuran, dioksan, dimetoksietan, ili terc-butil metil etar; alkohol kao što je metanol, etanol, n-propanol, izopropanol, n-butanol, izobutanol, terc-butanol, izoamil alkohol, oktanol, cikloheksanol, 2-metoksietanol, dietilen glikol, ili glicerin; aromatični ugljovodonik kao što je benzen, toluen, ili ksilen; ili mešavina ovih rastvarač. Rastvarač je poželjno mešavina rastvarača etanola i sirćetne kiseline.

[0116] Reakciona temperatura ovog koraka je obično 40°C do 150°C, poželjno 50°C do 130°C, poželjnije 60°C do refluks temperature rastvarača.

[0117] Da bi se pospešila reakcija ovog koraka, reakcioni rastvor može biti zagrevan i takođe može biti ozračen mikrotalasima.

[0118] Reakciono vreme ovog koraka je obično 5 minuta do 72 sata, poželjno 15 minuta do 24 sata, poželjnije 30 minuta do 3 sata.

[0119] Kada je R<3>u jedinjenju (IX) metil grupa, trietilsilil grupa, terc-butildimetilsilil grupa, ili terc-butildifenilsilil grupa, hidroksi zaštitna grupa može biti uklonjena iz jedinjenja proizvedenog iznad opisanom reakcijom pomoću metode opisane u, na primer, P.G. Wuts, T.W. Greene, Greene's Protective Groups in Organic Synthesis. Treće izdanje, 2006, John Wiley & Sons, Inc. da bi se proizvelo jedinjenje (IIe).

[0120] Ukoliko je neophodno, proizvod svakog iznad pomenutog koraka može biti izolovan kao slobodno jedinjenje ili njegova so iz reakcione smeše nakon završetka reakcije pomoću rutinske metode, na primer, (1) metode direktnog koncentrovanja reakcionog rastvora, (2) metode odstranjivanja filtriranjem nerastvorne materije kao što je katalizator i koncentrovanja filtrata, (3) metode dodavanja vode i rastvarača koji se ne meša sa vodom (npr., dihloroetan, dietil etar, etil acetat, ili toluen) u reakcioni rastvor da bi se ekstrahovao proizvod, ili (4) metode prikupljanja iskristalisanog ili istaloženog proizvoda filtriranjem. Izolovani proizvod može biti prečišćen, ukoliko je neophodno, rutinskom metodom, na primer, rekristalizacijom, ponovnim taloženjem, ili raznim hromatografskim tehnikama. Alternativno, proizvod svakog koraka može biti primenjen u narednom koraku bez prethodnog izolovanja ili prečišćavanja.

[0121] Jedinjenje (I) predmetnog pronalaska je izolovano i prečišćeno kao slobodno jedinjenje ili farmaceutski prihvatljiva so, hidrat, ili njihov solvat. Farmaceutski prihvatljiva so jedinjenja (I) predmetnog pronalaska može biti proizvedena putem reakcije formiranja soli jedinjenja (I) rutinskom metodom. Izolacija i prečišćavanje se sprovode aplikacijom uobičajenih hemijskih operacija kao što su ekstrakcija, koncentrovanje, destilacija, kristalizacija, filtracija, rekristalizacija, ili razne hromatografske tehnike.

2

[0122] Razni izomeri mogu biti razdvojeni iskorišćavanjem razlika u fizičko-hemijskim svojstvima između izomera. Na primer, racemska smeša može biti konvertovana u optički čist izomer pomoću, na primer, frakcione kristalizacije za proizvodnju diastereomerne soli sa optički aktivnom bazom ili kiselinom ili hromatografije primenom hiralne kolone. Takođe, diastereomerna smeša može biti razdvojena pomoću, na primer, frakcione kristalizacije ili raznih hromatografskih tehnika. Alternativno, optički aktivno jedinjenje može takođe biti proizvedeno primenom odgovarajućeg optički aktivnog polaznog materijala.

[0123] Primeri doznih oblika jedinjenja predstavljenog opštom formulom (I) predmetnog pronalaska ili njegova farmaceutski prihvatljiva so mogu uključiti: oralne administracione oblike kao što su tablete, granule, praškovi, kapsule, i sirupi; i parenteralne administracione oblike kao što su injekcije i supozitorije. Ove formulacije mogu biti administrirane sistemski ili lokalno.

[0124] Primeri oblika oralnih lekova koji sadrže jedinjenje predstavljeno opštom formulom (I) predmetnog pronalaska ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so uključuju tablete, pilule, granule, praškove, kapsule, rastvore, suspenzije, emulzije, sirupe, i eliksire. Primeri oblika parenteralnih lekova koji sadrže jedinjenje predstavljeno opštom formulom (I) predmetnog pronalaska ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so uključuju injekcije, masti, gelove, kreme, flastere, aerosolove, agense za inhalaciju, sprejeve, kapi za oči, i supozitorije. Lekovi u ovim oblicima mogu biti pripremljeni u skladu sa rutinskom metodom primenom dodataka koji su odabrani na odgovarajući način u skladu sa potrebom od farmaceutski prihvatljivih dodataka kao što su ekscipijensi, vezujući agensi, razblaživači, stabilizatori, antiseptici, boje, solubilizatori, agensi za suspendovanje, puferi, i agensi za vlaženje.

[0125] Doza u kojoj se jedinjenje predstavljeno opštom formulom (I) predmetnog pronalaska ili njegova farmaceutski prihvatljiva so administrira se razlikuje zavisno od simptoma, telesne mase, i starosti primaoca (toplokrvne životinje, na primer, čovek), metode administracije, itd. Na primer, u slučaju oralne administracije, pojedinačna doza je 0.01 mg/kg telesne mase (poželjno 0.03 mg/kg telesne mase) kao donja granica i 300 mg/kg telesne mase (poželjno 100 mg/kg telesne mase) kao gornja granica i poželjno se administrira jednom do nekoliko puta na dan u skladu sa simptomima. U slučaju intravenske administracije, pojedinačna doza je 0.01 mg/kg telesne mase (poželjno 0.03 mg/kg telesne mase) kao donja granica i 300 mg/kg telesne mase (poželjno 100 mg/kg telesne mase) kao gornja granica i poželjno se administrira jednom do nekoliko puta na dan u skladu sa simptomima.

2

[0126] U daljem tekstu, predmetni pronalazak će biti opisan u više detalja pozivajući se na primere, test primere, i primere formulacija. Ipak, ne postoji namera da se ovim ograniči obim predmetnog pronalaska. U Primerima datim ispod, heksan predstavlja n-heksan; THF predstavlja tetrahidrofuran; IPA predstavlja 2-propanol; DMF predstavlja N,N'-dimetilformamid; DMSO predstavlja dimetil sulfoksid; i CSA predstavlja (±)-10-kamforsulfonsku kiselinu.

Primeri

(Referentni primer 1) 1-(Difenilmetil)-3-{1-[5-(trifluorometil)piridin-2-il]piperidin-4-il}-1H-pirazol-5-amin

[0127]

[0128] n-Butillitijum (2.69 M rastvor u heksanu, 17.5 mL, 47.1 mmol) je dodavan u kapima na -78°C rastvoru anhidrovanog acetonitrila (2.47 mL, 47.1 mmol) u anhidrovanom THF-u (70 mL), i smeša je mešana na istoj temperaturi kao i iznad tokom 10 minuta. Rastvor etil 1-[5-(trifluorometil)piridin-2-il]piperidin-4-karboksilata (jedinjenje opisano u pamfletu WO2005/40119, 5.69 g, 18.8 mmol) u THF-u (30 mL) je dodavan u kapima tome na istoj temperaturi kao što je iznad, i smeša je mešana tokom 30 minuta. Potom, sirćetna kiselina (6 mL) je dodata tome, i temperatura smeše je povećana do sobne temperature. Reakcionom rastvoru, etil acetat i Celite(R) su dodati, i smeša je mešana tokom približno 10 minuta i filtrirana kroz Celite. Rastvarač u filtratu je izdestilisan pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak je prečišćen kolonskom hromatografijom na silika gelu [eluiranje: heksan/etil acetat = 90/10 - 50/50 (gradijent)] da bi se dobio nitril intermedijer.

[0129] Difenilmetil hidrazin hidrohlorid (4.64 g, 19.8 mmol) je dodat u rastvor nitril intermedijera dobijenog procedurama opisanim iznad u etanolu (100 mL), i smeša je mešana

2

na 50°C tokom 2 sata. Reakcioni rastvor je koncentrovan pod sniženim pritiskom, i dobijeni ostatak je razdvojen u organski i vodeni sloj dodatkom zasićenog vodenog rastvora natrijum bikarbonata i etil acetata. Organski sloj je ispran sa slanim rastvorom i osušen preko anhidrovanog natrijum sulfata, i rastvarač je izdestilisan pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak je prečišćen kolonskom hromatografijom na silika gelu [eluiranje: heksan/etil acetat = 90/10 - 50/50 (gradijent)] da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (5.44 g, prinos: 61%).

[0130]<1>H-NMR (400Hz, CDCl3) δ: 8.38 (1H, s), 7.59 (1H, dd, J=9Hz, 2Hz), 7.38-7.27 (6H, m), 7.25-7.18 (4H, m), 6.66 (1H, s), 6.64 (1H, s), 5.41 (1H, s), 4.41 (2H, d, J=13Hz), 3.23 (2H, s), 3.05-2.98 (2H, m), 2.88-2.81 (1H, m), 2.01 (2H, dd, J=13Hz, 3Hz), 1.66 (2H, ddd, J=25Hz, 13Hz, 4Hz).

(Referentni primer 2) 1-(Difenilmetil)-4-(trifluorometil)-3-{1-[5-(trifluorometil)piridin-2-il]piperidin-4-il}-1,4,5,7-tetrahidro-6H-pirazolo[3,4-b]piridin-6-on

[0131]

[0132] Trifluoroacetaldehid etil hemiacetal (2.68 g, 18.6 mmol) je dodat u rastvor 1-(difenilmetil)-3-{1-[5-(trifluorometil)piridin-2-il]piperidin-4-il}-1H-pirazol-5-amina (4.50 g, 9.42 mmol) proizvedenog u Referentnom primeru 1 i Meldrum-ove kiseline (2.65 g, 18.4 mmol) u etanolu (40 mL), i smeša je mešana tokom 5 sati uz zagrevanje do refluksa. Rastvarač u reakcionom rastvoru je izdestilisan pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak je prečišćen tri puta kolonskom hromatografijom na silika gelu [NH-silika gel, eluiranje: (i) heksan/dihlorometan = 50/50 - 0/100 (gradijent), (ii) dihlorometan/metanol = 100/0 - 90/10 (gradijent)] da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (2.85 g, prinos: 50%).

2

[0133]<1>H-NMR (400Hz, DMSO-d6) δ: 11.18 (1H, s), 8.38 (1H, s), 7.75 (1H, dd, J= 9Hz, 2Hz), 7.36-7.16 (10H, m), 6.96 (1H, d, J=9Hz), 6.81 (1H, s), 4.49-4.41 (2H, m), 4.10-4.00 (1H, m), 3.16-2.89 (5H, m), 1.95-1.46 (4H, m).

(Referentni primer 3) trans-1-(Difenilmetil)-5-hidroksi-4-(trifluorometil)-3-{1-[5-(trifluorometil)piridin-2-il]piperidin-4-il}-1,4,5,7-tetrahidro-6H-pirazolo[3,4-b]piridin-6-on [0134]

[0135] n-Butillitijum (2.6 M rastvor u heksanu, 1.75 mL, 4.70 mmol) je dodat na -78°C rastvoru diizopropilamina (0.65 mL, 4.6 mmol) u anhidrovanom THF-u (12 mL), i smeša je mešana na istoj temperaturi kao iznad tokom 15 minuta. Potom, rastvor 1-(difenilmetil)-4-(trifluorometil)-3-{1-[5-(trifluorometil)piridin-2-il]piperidin-4-il}-1,4,5,7-tetrahidro-6H-pirazolo[3,4-b]piridin-6-on-a (980 mg, 1.63 mmol) proizvedenog u Referentnom primeru 2 u anhidrovanom THF-u (10 mL) je dodat tome, i smeša je mešana tokom 30 minuta. U reakcioni rastvor, rastvor (1S)-(+)-(10-kamforsulfonil)oksaziridina (302 mg, 1.32 mmol) i (1R)-(-)-(10-kamforsulfonil)oksaziridina (302 mg, 1.32 mmol) u anhidrovanom THF-u (8 mL) je dodato na istoj temperaturi kao iznad, i smeša je zagrejana do sobne temperature i mešana tokom 3 sata. U reakcioni rastvor, zasićeni vodeni rastvor amonijum hlorida je dodat, nakon čega je sledila ekstrakcija sa etil acetatom tri puta. Organski sloj je ispran sa slanim rastvorom i osušen preko anhidrovanog magnezijum sulfata, i rastvarač je izdestilisan pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak je prečišćen kolonskom hromatografijom na silika gelu [eluiranje: heksan/etil acetat = 80/20 - 50/50]. Dobijeni delimično prečišćen proizvod je prečišćen sa dihlorometan-metanol mešovitim rastvaračem da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (611 mg, prinos: 61%).

2

[0136]<1>H-NMR (400Hz, DMSO-d6) δ: 11.26 (1H, s), 8.38 (1H, s), 7.74 (1H, dd, J=9Hz, 3Hz), 7.36-7.15 (10H, m), 6.96 (1H, d, J=9Hz), 6.81 (1H, s), 6.68 (1H, d, J=5Hz), 4.50-4.39 (2H, m), 4.20 (1H, d, J=5Hz), 3.99-3.89 (1H, m), 3.11-2.89 (3H, m), 1.92-1.77 (2H, m), 1.71-1.47 (2H, m)

(Referentni primer 4) cis-1-(Difenilmetil)-5-hidroksi-4-(trifluorometil)-3-{1-[5-(trifluorometil)piridin-2-il]piperidin-4-il}-1,4,5,7-tetrahidro-6H-pirazolo[3,4-b]piridin-6-on [0137]

[0138] 3,4-Dihidro-2H-piran (0.25 mL, 2.7 mmol) je dodat u rastvor trans-1-(difenilmetil)-5-hidroksi-4-(trifluorometil)-3-{1-[5-(trifluorometil)piridin-2-il]piperidin-4-il}-1,4,5,7-tetrahidro-6H-pirazolo[3,4-b]piridin-6-on-a (730 mg, 1.19 mmol) proizvedenog u Referentnom primeru 3 i CSA (30 mg, 0.129 mmol) u dihlormetanu (10 mL), i smeša je mešana tokom 8 sati uz zagrevanje do refluksa. U reakcioni rastvor, trietilamin je dodat, i rastvarač je izdestilisan pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak je prečišćen kolonskom hromatografijom na silika gelu [eluira: heksan/etil acetat = 80/20 - 60/40 (gradijent)] da bi se dobilo zaštićeni alkoholni intermedijer.

[0139] Litijum diizopropilamid (1.09 M rastvor u heksanu i THF-u, 3.50 mL, 3.81 mmol) je dodat na 0°C u rastvor zaštićenog alkoholnog intermedijera dobijenog pomoću iznad opisanih procedura u anhidrovanom THF-u (20 mL), i smeša je mešana na istoj temperaturi kao iznad tokom 2 sata. Metanol (1 mL) je dodat tome na -40°C, i potom, temperatura smeše je povećana na sobnu temperaturu. Zasićeni vodeni rastvor amonijum hlorida je dodat tome, nakon čega je sledila ekstrakcija sa etil acetatom tri puta. Organski sloj je ispran sa slanim rastvorom i osušen preko anhidrovanog magnezijum sulfata, i rastvarač je izdestilisan pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak je prečišćen kolonskom hromatografijom na silika gelu [eluira: heksan/etil acetat = 100/0 - 75/25 (gradijent)] da bi se dobilo intermedijer sinteze.

[0140] CSA (60 mg, 0.258 mmol) je dodat u rastvor intermedijera sinteze dobijenog pomoću iznad opisanih procedura u metanolu (5 mL), i smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 1 sata i dalje na 50°C tokom 30 minuta. U reakcioni rastvor, trietilamin (0.2 mL) je dodat, i rastvarač je izdestilisan pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak je prečišćen kolonskom hromatografijom na silika gelu [eluiranje: heksan/etil acetat = 80/20 - 50/50 (gradijent)] da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (95 mg, prinos: 13%).

[0141]<1>H-NMR (400MHz, DMSO-d6) δ: 11.21 (1H, s), 8.38 (1H, s), 7.75 (1H, d, J=9Hz), 7.36-7.23 (8H, m), 7.15 (1H, s), 7.14 (1H, s), 6.96 (1H, d, J=9Hz), 6.74 (1H, s), 5.80 (1H, d, J=4Hz), 4.60-4.55 (1H, m), 4.49-4.39 (2H, m), 4.20-4.10 (1H, m), 3.11-2.88 (3H, m), 1.97-1.45 (4H, m).

(Referentni primer 5) 1-(Difenilmetil)-4-hidroksi-4-(trifluorometil)-3-{1-[5-(trifluorometil)piridin-2-il]piperidin-4-il}-4,7-dihidro-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5,6-dion [0142]

[0143] Dess-Martin-ov reagens (210 mg, 0.495 mmol) je dodat u rastvor trans-1-(difenilmetil)-5-hidroksi-4-(trifluorometil)-3-{1-[5-(trifluorometil)piridin-2-il]piperidin-4-il}-1,4,5,7-tetrahidro-6H-pirazolo[3,4-b]piridin-6-on-a (200 mg, 0.325 mmol) proizvedenog u Referentnom primeru 3 u dihlormetanu (5 mL), i smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 1 sata. Dess-Martin-ov reagens (100 mg, 0.236 mmol) je potom dodat tome, i smeša je mešana tokom 15 minuta. Dess-Martin-ov reagens (100 mg, 0.236 mmol) je potom dodat tome, i smeša je mešana tokom 15 minuta. U reakcioni rastvor, zasićeni vodeni rastvor

1

natrijum bikarbonata je dodat, nakon čega je sledila ekstrakcija sa etil acetatom tri puta. Organski sloj je ispran sa slanim rastvorom i osušen preko anhidrovanog magnezijum sulfata, i rastvarač je izdestilisan pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak je prečišćen kolonskom hromatografijom na silika gelu [eluiranje: heksan/etil acetat = 80/20 - 60/40 (gradijent)] da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (41 mg, prinos: 20%).

[0144] MS (ESI) m/z: 629 (M+H)<+>.

(Referentni primer 6) 1-(Difenilmetil)-4,5-dihidroksi-4-(trifluorometil)-3-{1-[5-(trifluorometil)piridin-2-il]piperidin-4-il}-1,4,5,7-tetrahidro-6H-pirazolo[3,4-b]piridin-6-on [0145]

[0146] Natrijum borohidrid (10 mg, 0.264 mmol) je dodat u rastvor 1-(difenilmetil)-4-hidroksi-4-(trifluorometil)-3-{1-[5-(trifluorometil)piridin-2-il]piperidin-4-il}-4,7-dihidro-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5,6-dion-a (41 mg, 0.0651 mmol) proizvedenog u Referentnom primeru 5 u metanolu (2.0 mL), i smeša je mešana tokom 1 sata. U reakcioni rastvor, zasićeni vodeni rastvor amonijum hlorida je dodat, nakon čega je sledila ekstrakcija sa etil acetatom tri puta. Organski sloj je ispran sa slanim rastvorom i osušen preko anhidrovanog magnezijum sulfata, i rastvarač je izdestilisan pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak je prečišćen kolonskom hromatografijom na silika gelu [eluiranje: heksan/etil acetat = 70/30 -60/40 (gradijent)] da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (31 mg, prinos: 75%).

[0147]<1>H-NMR (400Hz, DMSO-d6) δ: 11.23 (1H, s), 8.37 (1H, s), 7.73 (1H, d, J=9Hz), 7.36-7.22 (8H, m), 7.16 (2H, d, J=8Hz), 6.95 (1H, d, J=9 Hz), 6.84 (1H, s), 6.75 (1H, s), 5.97 (1H, d, J=4Hz), 4.54-4.38 (3H, m), 3.19 (1H, t, J=11Hz), 3.04-2.92 (2H, m), 2.00 (1H, d, J=12Hz), 1.79-1.47 (3H, m).

(Referentni primer 7) Etil 1-(5-izopropoksipiridin-2-il)piperidin-4-karboksilat

2

[0149] Natrijum terc-butoksid (0.56 g, 5.79 mmol), tris(dibenzilidenaceton)dipaladijum(0) (0.106 g, 0.116 mmol), i rac-2,2'-bis(difenilfosfino)1,1'-binaftil (0.216 g, 0.347 mmol) su dodati u rastvor 2-bromo-5-izopropoksipiridina (jedinjenje opisano u pamfletu WO2009/81789, 1.00 g, 4.63 mmol) i etil piperidin-4-karboksilata (2.14 mL, 13.9 mmol) u toluenu (22 mL), i smeša je mešana na 120°C tokom 1.5 sata. Reakcioni rastvor je ohlađen na sobnu temperaturu, i tome je dodata voda, nakon čega je sledila ekstrakcija etil acetatom. Dobijeni organski sloj je ispran slanim rastvorom i osušen preko anhidrovanog natrijum sulfata, i rastvarač je izdestilisan pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak je prečišćen kolonskom hromatografijom na silika gelu [eluira: heksan/etil acetat = 100/0 - 90/10 (gradijent)] da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (803 mg, prinos: 59%).

[0150]<1>H-NMR (400MHz, CDCl3) δ: 7.91 (1H, d, J=3Hz), 7.18-7.13 (1H, m), 6.66 (1H, d, J=9Hz), 4.41-4.33 (1H, m), 4.15 (2H, q, J=7Hz), 4.10-4.05 (2H, m), 2.95-2.86 (2H, m), 2.52-2.45 (1H, m), 2.04-1.98 (2H, m), 1.85-1.75 (2H, m), 1.30 (6H, d, J=6Hz), 1.26 (3H, t, J=7Hz).

(Referentni primer 8) 1-(Difenilmetil)-3-[1-(5-izopropoksipiridin-2-il)piperidin-4-il]-1H-pirazol-5-amin

[0151]

[0152] Jedinjenje iz naslova (1.65 g, prinos: 48%) je dobijeno putem iste reakcije kao u metodi opisanoj u Referentnom primeru 1 primenom etil 1-(5-izopropoksipiridin-2-il)piperidin-4-karboksilata (2.14 g, 7.32 mmol) proizvedenog u Referentnom primeru 7 umesto etil 1-[5-(trifluorometil)piridin-2-il]piperidin-4-karboksilata.

[0153]<1>H-NMR (400MHz, CDCl3) δ: 7.92 (1H, d, J=3Hz), 7.38-7.27 (6H, m), 7.24-7.18 (4H, m), 7.13 (1H, dd, J=9Hz, 3Hz), 6.68 (1H, s), 6.66 (1H, d, J=9Hz), 5.43 (1H, s), 4.41-4.31 (1H, m), 4.19-4.11 (2H, m), 3.27-3.16 (2H, m), 2.89-2.69 (3H, m), 2.05-1.97 (2H, m), 1.79-1.66 (2H, m), 1.30 (6H, d, J=6Hz).

(Referentni primer 9) 1-(Difenilmetil)-3-[1-(5-izopropoksipiridin-2-il)piperidin-4-il]-4-(trifluorometil)-1,4,5,7-tetrahidro-6H-pirazolo[3,4-b]piridin-6-on

[0154]

4

[0155] Jedinjenje iz naslova (1.50 g, prinos: 72%) je dobijeno putem iste reakcije kao u metodi opisanoj u Referentnom primeru 2 primenom 1-(difenilmetil)-3-[1-(5-izopropoksipiridin-2-il)piperidin-4-il]-1H-pirazol-5-amina (1.65 g, 3.53 mmol) proizvedenog u Referentnom primeru 8 umesto 1-(difenilmetil)-3-{1-[5-(trifluorometil)piridin-2-il]piperidin-4-il}-1H-pirazol-5-amina.

[0156]<1>H-NMR (400MHz,DMSO-d6) δ: 11.17 (1H, s), 7.82 (1H, d, J=3Hz), 7.37-7.17 (11H, m), 6.82-6.76 (2H, m), 4.47-4.37 (1H, m), 4.21-4.11 (2H, m), 4.09-3.98 (1H, m), 3.11 (1H, dd, J=17Hz, 8Hz), 2.85-2.70 (4H, m), 1.95-1.53 (4H, m), 1.22 (6H, d, J=6Hz).

(Referentni primer 10) trans-1-(Difenilmetil)-5-hidroksi-3-[1-(5-izopropoksipiridin-2-il)piperidin-4-il]-4-(trifluorometil)-1,4,5,7-tetrahidro-6H-pirazolo[3,4-b]piridin-6-on [0157]

[0158] Jedinjenje iz naslova (1.10 g, prinos: 71%) je dobijeno putem iste reakcije kao u Referentnom primeru 3 primenom 1-(difenilmetil)-3-[1-(5-izopropoksipiridin-2-il)piperidin-4-il]-4-(trifluorometil)-1,4,5,7-tetrahidro-6H-pirazolo[3,4-b]piridin-6-on-a (1.50 g, 2.54 mmol) proizvedenog u Referentnom primeru 9 umesto trans-1-(difenilmetil)-5-hidroksi-4-(trifluorometil)-3-{1-[5-(trifluorometil)piridin-2-il]piperidin-4-il}-1,4,5,7-tetrahidro-6H-pirazolo[3,4-b]piridin-6-on-a.

[0159]<1>H-NMR (400MHz,DMSO-d6) δ: 11.25 (1H, s), 7.82 (1H, d, J=3Hz), 7.37-7.18 (11H, m), 6.81 (1H, s), 6.79 (1H, d, J=9Hz), 6.67 (1H, d, J=5Hz), 4.47-4.37 (1H, m), 4.22-4.10 (3H, m), 3.97-3.87 (1H, m), 2.86-2.72 (3H, m), 1.90-1.52 (4H, m), 1.22 (6H, d, J=6Hz).

(Referentni primer 11) cis-1-(Difenilmetil)-5-hidroksi-3-[1-(5-izopropoksipiridin-2-il)piperidin-4-il]-4-(trifluorometil)-1,4,5,7-tetrahidro-6H-pirazolo[3,4-b]piridin-6-on [0160]

[0161] Jedinjenje iz naslova (66 mg, prinos: 15%) je dobijeno putem iste reakcije kao u metodi opisanoj u Referentnom primeru 4 primenom trans-1-(difenilmetil)-5-hidroksi-3-[1-(5-izopropoksipiridin-2-il)piperidin-4-il]-4-(trifluorometil)-1,4,5,7-tetrahidro-6H-pirazolo[3,4-b]piridin-6-on-a (0.78 g, 1.3 mmol) proizvedenog u Referentnom primeru 10 umesto trans-1-(difenilmetil)-5-hidroksi-4-(trifluorometil)-3-{1-[5-(trifluorometil)piridin-2-il]piperidin-4-il}-1,4,5,7-tetrahidro-6H-pirazolo[3,4-b]piridin-6-on-a.

[0162]<1>H-NMR (400MHz, DMSO-d6) δ: 11.20 (1H, s), 7.82 (1H, d, J=3Hz), 7.37-7.19 (9H, m), 7.19-7.14 (2H, m), 6.79 (1H, d, J=9Hz), 6.74 (1H, s), 5.78 (1H, d, J=4Hz), 4.60-4.53 (1H, m), 4.47-4.36 (1H, m), 4.22-4.08 (3H, m), 2.86-2.72 (3H, m), 1.95-1.83 (1H, m), 1.80-1.52 (3H, m), 1.22 (6H, d, J=6Hz).

(Referentni primer 12) terc-butil 4-[5-amino-1-(difenilmetil)-1H-pirazol-3-il]piperidin-1-karboksilat

[0163]

[0164] Difenilmetil hidrazin hidrohlorid (8.57 g, 36.5 mmol) je dodat u rastvor terc-butil 4-(cijanoacetil)piperidin-1-karboksilata (jedinjenje opisano u pamfletu WO2004/14910, 7.1 g, 28 mmol) u etanolu (71 mL), i smeša je mešana na 50°C tokom 1 sata. Reakcioni rastvor je koncentrovan pod sniženim pritiskom, i dobijeni ostatak je razdvojen u organski i vodeni sloj dodavanjem zasićenog vodenog rastvora natrijum bikarbonata i etil acetata. Organski sloj je osušen preko anhidrovanog magnezijum sulfata, i rastvarač je izdestilisan pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak je prečišćen kolonskom hromatografijom na silika gelu [eluiranje: heksan/etil acetat = 95/5 - 40/60 (gradijent)] da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (7.43 g, prinos: 59%).

[0165]<1>H-NMR (400Hz, CDCl3) δ: 7.37-7.19 (10H, m), 6.66 (1H, s), 5.40 (1H, s), 4.11 (1H, brs), 3.23-3.20 (1H, m), 2.82-2.65 (3H, m), 1.89-1.86 (2H, m), 1.61-1.52 (4H, m), 1.46 (9H, s).

(Referentni primer 13) terc-butil 4-[1-(difenilmetil)-6-okso-4-(trifluorometil)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-3-il]piperidin-1-karboksilat

[0166]

[0167] Jedinjenje iz naslova (1.48 g, prinos: 46%) je dobijeno putem iste reakcije kao u Referentnom primeru 2 primenom terc-butil 4-[5-amino-1-(difenilmetil)-1H-pirazol-3il]piperidin-1-karboksilata (2.50 g, 5.78 mmol) proizvedenog u Referentnom primeru 12 umesto 1-(difenilmetil)-3-{1-[5-(trifluorometil)piridin-2-il]piperidin-4-il}-1H-pirazol-5-amina.

[0168]<1>H-NMR (400Hz, CDCl3) δ: 7.44-7.12 (10H, m), 6.69 (1H, s), 4.13 (1H, brs), 3.65-3.55 (1H, m), 2.95-2.69 (7H, m), 1.87-1.55 (4H, m), 1.45 (9H, s).

(Referentni primer 14) terc-butil 4-[trans-1-(difenilmetil)-5-hidroksi-6-okso-4-(trifluorometil)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-3-il]piperidin-1-karboksilat [0169]

[0170] Jedinjenje iz naslova (450 mg, prinos: 35%) je dobijeno putem iste reakcije kao u Referentnom primeru 3 primenom terc-butil 4-[1-(difenilmetil)-6-okso-4-(trifluorometil)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-3-il]piperidin-1-karboksilata (1.24 g, 2.24 mmol) proizvedenog u Referentnom primeru 13 umesto trans-1-(difenilmetil)-5-hidroksi-4-(trifluorometil)-3-{1-[5-(trifluorometil)piridin-2-il]piperidin-4-il}-1,4,5,7-tetrahidro-6H-pirazolo[3,4-b]piridin-6-on-a.

[0171]<1>H-NMR (400Hz, DMSO-d6) δ: 11.25 (1H, s), 7.37-7.19 (10H, m), 6.82 (1H, s), 6.66 (1H, d, J=5Hz), 4.19 (1H, d, J=5Hz), 3.99-3.87 (2H, m), 2.91-2.75 (3H, m), 1.78-1.40 (4H, m), 1.40 (9H, s).

(Referentni primer 15) trans-1-(Difenilmetil)-5-hidroksi-4-(trifluorometil)-3-{1-[6-(trifluorometil)piridazin-3-il]piperidin-4-il}-1,4,5,7-tetrahidro-6H-pirazolo[3,4-b]piridin-6-on [0172]

[0173] Hlorotrimetilsilan (0.10 mL, 0.79 mmol) i natrijum jodid (120 mg, 0.801 mmol) su dodati na sobnoj temperaturi smeši rastvora terc-butil 4-[trans-1-(difenilmetil)-5-hidroksi-6-okso-4-(trifluorometil)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-3-il]piperidin-1-karboksilata (180 mg, 0.79 mmol) proizvedenog u Referentnom primeru 14 u dihlormetanu (2 mL) i acetonitrila (2 mL), i smeša je mešana tokom 2 sata. Rastvarač u reakcionom rastvoru je izdestilisan pod sniženim pritiskom da bi se dobilo intermedijer sinteze.

[0174] 3-Hloro-6-(trifluorometil)piridazin (130 mg, 0.712 mmol) i N,N-diizopropiletilamin (0.20 mL, 1.2 mmol) su dodati u rastvor intermedijera sinteze dobijenog pomoću iznad opisanih procedura u DMSO-u (5 mL), i smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 2 i po dana. U reakcioni rastvor, dodata je voda, nakon čega je sledila ekstrakcija sa etil acetatom tri puta. Organski sloj je ispran sa slanim rastvorom i osušen preko anhidrovanog magnezijum sulfata, i rastvarač je izdestilisan pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak je prečišćen kolonskom hromatografijom na silika gelu [eluira: heksan/etil acetat = 90/10 - 50/50] da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (123 mg, prinos: 63%).

[0175]<1>H-NMR (400Hz, DMSO-d6) δ: 11.27 (1H, s), 7.75 (1H, d, J=10Hz), 7.41 (1H, d, J=10Hz), 7.35-7.17 (10H, m), 6.82 (1H, s), 6.69 (1H, d, J=5Hz), 4.55-4.50 (2H, m), 4.21-4.20 (1H, m), 4.00-3.93 (1H, m), 3.19-2.97 (3H, m), 1.96-1.53 (4H, m).

(Referentni primer 16) terc-butil 4-[cis-1-(difenilmetil)-5-hidroksi-6-okso-4-(trifluorometil)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-3-il]piperidin-1-karboksilat

[0176]

[0177] Jedinjenje iz naslova (115 mg, prinos: 15%) je dobijeno putem iste reakcije kao u metodi opisanoj u Referentnom primeru 4 primenom terc-butil 4-[trans-1-(difenilmetil)-5-hidroksi-6-okso-4-(trifluorometil)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-3-il]piperidin-1-karboksilata (765 mg, 1.34 mmol) proizvedenog u Referentnom primeru 14 umesto trans-1-(difenilmetil)-5-hidroksi-4-(trifluorometil)-3-{1-[5-(trifluorometil)piridin-2-il]piperidin-4-il}-1,4,5,7-tetrahidro-6H-pirazolo[3,4-b]piridin-6-on-a.

[0178]<1>H-NMR (400MHz, DMSO-d6) δ: 11.21 (1H, s), 7.37-7.15 (10H, m), 6.74 (1H, s), 5.79 (1H, d, J=4Hz), 4.57-4.54 (1H, m), 4.16-3.90 (3H, m), 2.86-2.39 (3H, m), 1.83-1.35 (4H, m), 1.39 (9H, s).

(Referentni primer 17) cis-1-(Difenilmetil)-5-hidroksi-4-(trifluorometil)-3-{1-[6-(trifluorometil)piridazin-3-il]piperidin-4-il}-1,4,5,7-tetrahidro-6H-pirazolo[3,4-b]piridin-6-on [0179]

[0180] Hlorotrimetilsilan (64.6 µL, 0.511 mmol) i natrijum jodid (65.3 mg, 0.435 mmol) su dodati na sobnoj temperaturi smeši rastvora terc-butil 4-[cis-1-(difenilmetil)-5-hidroksi-6-okso-4-(trifluorometil)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-3-il]piperidin-1-karboksilata (108 mg, 0.189 mmol) proizvedenog u Referentnom primeru 16 u dihlormetanu

4

(3 mL) i acetonitrilu (1 mL), i smeša je mešana tokom 4 sata. Rastvarač u reakcionom rastvoru je izdestilisan pod sniženim pritiskom, i zasićeni vodeni rastvor natrijum bikarbonata je dodat ostatku, nakon čega je sledila ekstrakcija sa etil acetatom tri puta. Dobijeni organski sloj je ispran slanim rastvorom i osušen preko anhidrovanog natrijum sulfata, i rastvarač je izdestilisan pod sniženim pritiskom da bi se dobilo intermedijer sinteze (94 mg).

[0181] 3-Hloro-6-(trifluorometil)piridazin (21 mg, 0.16 mmol) i N,N-diizopropiletilamin (24 µL, 0.14 mmol) su dodati u rastvor dela (45 mg) intermedijera sinteze dobijenog pomoću iznad opisanih procedura u DMSO-u (1 mL), i smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 18 sati. U reakcioni rastvor, dodata je voda, nakon čega je sledila ekstrakcija sa etil acetatom tri puta. Organski sloj je ispran sa slanim rastvorom i osušen preko anhidrovanog magnezijum sulfata, i rastvarač je izdestilisan pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak je prečišćen kolonskom hromatografijom na silika gelu [eluiranje: heksan/etil acetat = 95/5 -50/50] da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (34 mg, prinos: 58%).

[0182]<1>H-NMR (400MHz, DMSO-d6) δ: 11.22 (1H, s), 7.75 (1H, d, J=10Hz), 7.41 (1H, d, J=10Hz), 7.34-7.24 (8H, m), 7.17-7.13 (2H, m), 6.75 (1H, s), 5.81 (1H, d, J=4Hz), 4.61-4.48 (3H, m), 4.24-4.11 (1H, m), 3.22-3.09 (2H, m), 3.05-2.94 (1H, m), 2.03-1.94 (1H, m), 1.87-1.79 (1H, m), 1.76-1.63 (1H, m), 1.62-1.51 (1H, m).

[0183] (Referentni primer 18) trans-1-(Difenilmetil)-5-hidroksi-3-{1-[2-izopropil-6-(trifluorometil)pirimidin-4-il]piperidin-4-il}-4-(trifluorometil)-1,4,5,7-tetrahidro-6H-pirazolo[3,4-b]piridin-6-on

[0184] Jedinjenje iz naslova (300 mg, prinos: 96%) je dobijeno putem iste reakcije kao u metodi opisanoj u Referentnom primeru 15 primenom 4-hloro-2-izopropil-6(trifluorometil)pirimidina (jedinjenje opisano u pamfletu iz WO2010/134478, 270 mg, 1.20 mmol) umesto 3-hloro-6-(trifluorometil)piridazina.

[0185]<1>H-NMR (400MHz, DMSO-d6) δ: 11.27 (1H, s), 7.38-7.23 (9H, m), 7.18 (2H, d, J=7Hz), 7.07 (1H, s), 6.82 (1H, s), 6.69 (1H, d, J=6Hz), 4.20 (1H, d, J=6Hz), 4.03-3.89 (1H, m), 3.19-2.86 (5H, m), 1.98-1.41 (4H, m), 1.21 (6H, d, J=7Hz).

(Referentni primer 19) trans-1-(Difenilmetil)-5-hidroksi-4-(trifluorometil)-3-{1-[5-(trifluorometil)pirazin-2-il]piperidin-4-il}-1,4,5,7-tetrahidro-6H-pirazolo[3,4-b]piridin-6-on [0186]

[0187] Jedinjenje iz naslova (106 mg, prinos: 62%) je dobijeno putem iste reakcije kao u metodi opisanoj u Referentnom primeru 15 primenom 2-hloro-5-(trifluorometil)pirazina (120 mg, 0.657 mmol) umesto 3-hloro-6-(trifluorometil)piridazina.

[0188]<1>H-NMR (400MHz, DMSO-d6) δ: 11.27 (1H, s), 8.45 (1H, s), 8.43 (1H, s), 7.35-7.17 (10H, m), 6.82 (1H, s), 6.70 (1H, d, J=5Hz), 4.52-4.46 (2H, m), 4.21-4.19 (1H, m), 3.99-3.92 (1H, m), 3.19-3.14 (2H, m), 3.02-2.95 (1H, m), 1.94-1.85 (2H, m), 1.72-1.51 (2H, m).

(Referentni primer 20) 6-{4-[cis-1-(Difenilmetil)-5-hidroksi-6-okso-4-(trifluorometil)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-3-il]piperidin-1-il}-4-(trifluorometil)piridin-3-karbonitril

[0189]

[0190] Jedinjenje iz naslova (47 mg, prinos: 70%) je dobijeno putem iste reakcije kao u metodi opisanoj u Referentnom primeru 17 primenom 6-hloro-4-(trifluorometil)piridin-3-karbonitrila (26 mg, 0.12 mmol) umesto 3-hloro-6-(trifluorometil)piridazina.

[0191]<1>H-NMR (400MHz, DMSO-d6) δ : 11.23 (1H, s), 8.67 (1H, s), 7.37-7.12 (11H, m), 6.75 (1H, s), 5.82 (1H, d, J=4Hz), 4.69-4.44 (3H, m), 4.24-4.12 (1H, m), 3.26-3.10 (2H, m), 3.05-2.94 (1H, m), 1.91-1.80 (2H, m), 1.71-1.50 (2H, m).

(Referentni primer 21) cis-3-{1-[3-Hloro-5-(trifluorometil)piridin-2-il]piperidin-4-il}-1-(difenilmetil)-5-hidroksi-4-(trifluorometil)-1,4,5,7-tetrahidro-6H-pirazolo[3,4-b]piridin-6-on [0192]

[0193] Jedinjenje iz naslova (40 mg, prinos: 58%) je dobijeno putem iste reakcije kao u metodi opisanoj u Referentnom primeru 17 primenom 3-hloro-2-fluoro-5-(trifluorometil)piridina (25 mg, 0.13 mmol) umesto 3-hloro-6-(trifluorometil)piridazina.

[0194]<1>H-NMR (400MHz, DMSO-d6) δ: 11.22 (1H, s), 8.54 (1H, d, J=2Hz), 8.16 (1H, d, J=2Hz), 7.39-7.25 (8H, m), 7.18-7.14 (2H, m), 6.76 (1H, s), 5.81 (1H, d, J=4Hz), 4.61-4.55

4

(1H, m), 4.22-4.10 (1H, m), 4.09-3.97 (2H, m), 3.07-2.83 (3H, m), 2.02-1.93 (1H, m), 1.87-1.79 (2H, m), 1.77-1.65 (1H, m).

(Referentni primer 22) cis-1-(Difenilmetil)-5-hidroksi-4-(trifluorometil)-3-{1-[4-(trifluorometil)-1,3-tiazol-2-il]piperidin-4-il}-1,4,5,7-tetrahidro-6H-pirazolo[3,4-b]piridin-6-on

[0195]

[0196] Jedinjenje iz naslova (12 mg, prinos: 15%) je dobijeno putem iste reakcije kao u metodi opisanoj u Referentnom primeru 17 primenom 2-hloro-4-(trifluorometil)-1,3-tiazola (45 mg, 0.13 mmol) umesto 3-hloro-6-(trifluorometil)piridazina.

[0197]<1>H-NMR (400MHz, CDCl3) δ: 7.39-7.33 (7H, m), 7.08-7.02 (4H, m), 6.90 (1H, d, J=1Hz), 6.81 (1H,brs), 6.67 (1H, s), 4.49 (1H, d, J=7Hz), 4.07-3.96 (2H, m), 3.65 (1H, d, J=2Hz), 3.18-3.09 (2H, m), 2.83-2.74 (1H, m), 1.99-1.76 (4H, m).

(Referentni primer 23) cis-1-(Difenilmetil)-5-hidroksi-4-(trifluorometil)-3-{1-[6-(trifluorometil)piridin-2-il]piperidin-4-il}-1,4,5,7-tetrahidro-6H-pirazolo[3,4-b]piridin-6-on

[0198]

[0199] Jedinjenje iz naslova (18 mg, prinos: 24%) je dobijeno putem iste reakcije kao u metodi opisanoj u Referentnom primeru 17 primenom 2-fluoro-6-(trifluorometil)piridina (24 mg, 0.15 mmol) umesto 3-hloro-6-(trifluorometil)piridazina.

[0200]<1>H-NMR (400MHz, DMSO-d6) δ: 11.21 (1H, s), 7.70 (1H, t, J=8Hz), 7.37-7.23 (8H, m), 7.18-7.10 (3H, m), 6.97 (1H, d, J=7Hz), 6.74 (1H, s), 5.80 (1H, d, J=4Hz), 4.60-4.55 (1H, m), 4.41-4.31 (2H, m), 4.20-4.10 (1H, m), 3.04-2.85 (3H, m), 1.98-1.90 (1H, m), 1.85-1.75 (1H, m), 1.72-1.60 (1H, m), 1.60-1.48 (1H, m).

(Referentni primer 24) cis-1-(Difenilmetil)-5-hidroksi-4-(trifluorometil)-3-{1-[4-(trifluorometil)piridin-2-il]piperidin-4-il}-1,4,5,7-tetrahidro-6H-pirazolo[3,4-b]piridin-6-on [0201]

[0202] Jedinjenje iz naslova (29 mg, prinos: 36%) je dobijeno putem iste reakcije kao u metodi opisanoj u Referentnom primeru 17 primenom 2-fluoro-4-(trifluorometil)piridina (42 µL, 0.34 mmol) umesto 3-hloro-6-(trifluorometil)piridazina.

[0203]<1>H-NMR (400MHz, DMSO-d6) δ: 11.21 (1H, s), 8.29 (1H, d, J=5Hz), 7.37-7.23 (8H, m), 7.18-7.13 (2H, m), 7.08 (1H, s), 6.81 (1H, d, J=5Hz), 6.74 (1H, s), 5.80 (1H, d, J=4Hz), 4.61-4.54 (1H, m), 4.47-4.36 (2H, m), 4.22-4.10 (1H, m), 3.06-2.86 (3H, m), 1.97-1.88 (1H, m), 1.83-1.74 (1H, m), 1.72-1.60 (1H, m), 1.60-1.47 (1H, m).

(Primer 1) trans-5-Hidroksi-4-(trifluorometil)-3-{1-[5-(trifluorometil)piridin-2-il]piperidin-4-il}-1,4,5,7-tetrahidro-6H-pirazolo[3,4-b]piridin-6-on

[0204]

4

[0205] Trietilsilan (0.02 mL, 0.13 mmol) i trifluorosirćetna kiselina (2 mL) su dodati u rastvor trans-1-(difenilmetil)-5-hidroksi-4-(trifluorometil)-3-{1-[5-(trifluorometil)piridin-2-il]piperidin-4-il}-1,4,5,7-tetrahidro-6H-pirazolo[3,4-b]piridin-6-on-a (34 mg, 0.0552 mmol) proizvedenog u Referentnom primeru 3 u dihlormetanu (2 mL), i smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 15 minuta. U reakcioni rastvor, zasićeni vodeni rastvor natrijum bikarbonata je dodat, nakon čega je sledila ekstrakcija sa etil acetatom tri puta. Organski sloj je ispran sa slanim rastvorom i osušen preko anhidrovanog magnezijum sulfata, i rastvarač je izdestilisan pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak je prečišćen kolonskom hromatografijom na silika gelu [eluiranje: heksan/etil acetat = 60/40 - 0/100 (gradijent)] da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (20 mg, prinos: 81%).

[0206]<1>H-NMR (400MHz, DMSO-d6) δ: 12.13 (1H, s), 10.52 (1H, s), 8.42 (1H, s), 7.79 (1H, t, J=6Hz), 6.54 (1H, d, J=5Hz), 4.63-4.52 (2H, m), 4.16 (1H, d, J=5Hz), 3.94-3.85 (1H, m), 3.14-2.92 (3H, m), 1.83-1.62 (4H, m), 1.29-1.21 (1H, m);

[0207] MS (ESI) m/z: 450 (M+H)<+>.

(Primer 2) cis-5-Hidroksi-4-(trifluorometil)-3-{1-[5-(trifluorometil)piridin-2-il]piperidin-4-il}-1,4,5,7-tetrahidro-6H-pirazolo[3,4-b]piridin-6-on

[0208]

4

[0209] Trietilsilan (0.05 mL, 0.3 mmol) i trifluorosirćetna kiselina (3 mL) su dodati u rastvor cis-1-(difenilmetil)-5-hidroksi-4-(trifluorometil)-3-{1-[5-(trifluorometil)piridin-2-il]piperidin-4-il}-1,4,5,7-tetrahidro-6H-pirazolo[3,4-b]piridin-6-on-a (95 mg, 0.154 mmol) proizvedenog u Referentnom primeru 4 u dihlormetanu (3 mL), i smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 1 sata. U reakcioni rastvor, zasićeni vodeni rastvor natrijum bikarbonata je dodat, nakon čega je sledila ekstrakcija sa etil acetatom tri puta. Organski sloj je ispran sa slanim rastvorom i osušen preko anhidrovanog magnezijum sulfata, i rastvarač je izdestilisan pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak je prečišćen kolonskom hromatografijom na silika gelu [NH-silika gel, eluiranje: etil acetat/metanol = 100/0 - 95/5 (gradijent)] da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (45 mg, prinos: 65%).

[0210]<1>H-NMR (400MHz, DMSO-d6) δ: 12.18 (1H, s), 10.53 (1H, s), 8.42 (1H, s), 7.79 (1H, dd, J=9Hz, 2Hz), 7.01 (1H, d, J=9Hz), 5.51 (1H, d, J=4Hz), 4.62-4.52 (2H, m), 4.46-4.42 (1H, m), 4.20-4.11 (1H, m), 3.13-2.93 (3H, m), 1.89-1.56 (4H, m);

MS (ESI) m/z: 450 (M+H)<+>.

(Primer 3) (+)-cis-5-Hidroksi-4-(trifluorometil)-3-{1-[5-(trifluorometil)piridin-2-il]piperidin-4-il}-1,4,5,7-tetrahidro-6H-pirazolo[3,4-b]piridin-6-on

[0211]

[0212] cis-5-Hidroksi-4-(trifluorometil)-3-{1-[5-(trifluorometil)piridin-2-il]piperidin-4-il}-1,4,5,7-tetrahidro-6H-pirazolo[3,4-b]piridin-6-on (0.14 g, 0.31 mmol) proizveden u Primeru 2 je rastvoren u etanolu (30 mL) uz zagrevanje. Rastvoru, je potom dodat heksan (10 mL), i dobijeni rastvor je prečišćen u 10 podeljenih porcija pomoću HPLC [kolona: Chiralpak IA (20 mm i.d. x 250 mm); proizvedena od strane Daicel Corporation, eluiranje: heksan/etanol = 60/40, brzina protoka: 15 mL/min] da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (51 mg, prinos: 36%, optički aktivan oblik).

4

[0213] Optička čistoća je merena primenom HPLC [kolona: Chiralpak IA (4.6 mm i.d. x 250 mm); proizvedena od strane Daicel Corporation, eluira: heksan/IPA = 60/40, brzina protoka: 1.0 mL/min].

[0214] Optička čistoća: 99% ili više (retenciono vreme: 10.4 min);

[α]D<25>= 12° (DMF, c = 1.01).

(Primer 4) 4,5-Dihidroksi-4-(trifluorometil)-3-{1-[5-(trifluorometil)piridin-2-il]piperidin-4-il}-1,4,5,7-tetrahidro-6H-pirazolo[3,4-b]piridin-6-on

[0215]

[0216] Trietilsilan (0.015 mL, 0.094 mmol) i trifluorosirćetna kiselina (1 mL) su dodati u rastvor 1-(difenilmetil)-4,5-dihidroksi-4-(trifluorometil)-3-{1-[5-(trifluorometil)piridin-2-il]piperidin-4-il}-1,4,5,7-tetrahidro-6H-pirazolo[3,4-b]piridin-6-on-a (31 mg, 0.049 mmol) proizvedenog u Referentnom primeru 6 u dihlormetanu (1 mL), i smeša je mešana tokom 30 minuta. U reakcioni rastvor, zasićeni vodeni rastvor natrijum bikarbonata je dodat, nakon čega je sledila ekstrakcija sa etil acetatom tri puta. Organski sloj je ispran sa slanim rastvorom i osušen preko anhidrovanog magnezijum sulfata, i rastvarač je izdestilisan pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak je prečišćen kolonskom hromatografijom na silika gelu [eluiranje: heksan/etil acetat = 60/40 - 20/80] da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (15 mg, 0.032 mmol).

[0217]<1>H-NMR (400MHz, DMSO-d6) δ: 12.22 (1H, s), 10.55 (1H, s), 8.42 (1H, s), 7.79 (1H, dd, J=9Hz, 2Hz), 7.00 (1H, d, J=9Hz), 6.79 (1H, s), 5.66 (1H, d, J=4Hz), 4.58 (2H, d, J=13Hz), 4.35 (1H, s), 3.33-3.24 (1H, m), 2.94 (2H, t, J=12Hz), 1.90 (1H, d, J=10Hz), 1.76-1.55 (3H, m);

MS (ESI) m/z: 466 (M+H)<+>.

4

(Primer 5) cis-5-Hidroksi-3-[1-(5-izopropoksipiridin-2-il)piperidin-4-il]-4-(trifluorometil)-1,4,5,7-tetrahidro-6H-pirazolo[3,4-b]piridin-6-on

[0218]

[0219] Jedinjenje iz naslova (25 mg, prinos: 54%) je dobijeno putem iste reakcije kao u metodi opisanoj u Primeru 2 primenom cis-1-(difenilmetil)-5-hidroksi-3-[1-(5-izopropoksipiridin-2-il)piperidin-4-il]-4-(trifluorometil)-1,4,5,7-tetrahidro-6H-pirazolo[3,4-b]piridin-6-on-a (64 mg, 0.11 mmol) proizvedenog u Referentnom primeru 11 umesto cis-1-(difenilmetil)-5-hidroksi-4-(trifluorometil)-3-{1-[5-(trifluorometil)piridin-2-il]piperidin-4-il}-1,4,5,7-tetrahidro-6H-pirazolo[3,4-b]piridin-6-on-a

[0220]<1>H-NMR (400MHz, DMSO-d6) δ: 12.23 (1H, s), 10.54 (1H, s), 7.84 (1H, d, J=3Hz), 7.25 (1H, dd, J=9Hz, 3Hz), 6.83 (1H, d, J=9Hz), 5.51 (1H, d, J=4Hz), 4.47-4.41 (2H, m), 4.32-4.21 (2H, m), 4.19-4.08 (1H, m), 2.98-2.87 (1H, m), 2.80-2.69 (2H, m), 1.86-1.62 (4H, m), 1.23 (6H, d, J=6Hz) ;

MS (ESI) m/z: 440 (M+H)<+>.

(Primer 6) trans-5-Hidroksi-4-(trifluorometil)-3-{1-[6-(trifluorometil)piridazin-3-il]piperidin-4-il}-1,4,5,7-tetrahidro-6H-pirazolo[3,4-b]piridin-6-on

[0221]

4

[0222] Jedinjenje iz naslova (14 mg, prinos: 96%) je dobijeno putem iste reakcije kao u metodi opisanoj u Primeru 2 primenom trans-1-(difenilmetil)-5-hidroksi-4-(trifluorometil)-3-{1-[6-(trifluorometil)piridazin-3-il]piperidin-4-il}-1,4,5,7-tetrahidro-6H-pirazolo[3,4-b]piridin-6-on-a (20 mg, 0.0324 mmol) proizvedenog u Referentnom primeru 15 umesto cis-1-(difenilmetil)-5-hidroksi-4-(trifluorometil)-3-{1-[5-(trifluorometil)piridin-2-il]piperidin-4-il}-1,4,5,7-tetrahidro-6H-pirazolo[3,4-b]piridin-6-on-a

[0223]<1>H-NMR (400MHz, DMSO-d6) δ: 12.14 (1H, s), 10.53 (1H, s), 7.82 (1H, d, J=10Hz), 7.47 (1H, d, J=10Hz), 6.55 (1H, d, J=5Hz), 4.69-4.62 (2H, m), 4.17-4.16 (1H, m), 3.94-3.86 (1H, m), 3.17-3.04 (3H, m),1.86-1.69 (4H, m);

MS (ESI) m/z: 451 (M+H)<+>.

(Primer 7) cis-5-Hidroksi-4-(trifluorometil)-3-{1-[6-(trifluorometil)piridazin-3-il]piperidin-4-il}-1,4,5,7-tetrahidro-6H-pirazolo[3,4-b]piridin-6-on

[0224]

[0225] Jedinjenje iz naslova (17 mg, prinos: 73%) je dobijeno putem iste reakcije kao u metodi opisanoj u Primeru 2 primenom cis-1-(difenilmetil)-5-hidroksi-4-(trifluorometil)-3-{1-[6-(trifluorometil)piridazin-3-il]piperidin-4-il}-1,4,5,7-tetrahidro-6H-pirazolo[3,4-b]piridin-6-on-a (32 mg, 0.052 mmol) proizvedenog u Referentnom primeru 17 umesto cis-1-(difenilmetil)-5-hidroksi-4-(trifluorometil)-3-{1-[5-(trifluorometil)piridin-2-il]piperidin-4-il}-1,4,5,7-tetrahidro-6H-pirazolo[3,4-b]piridin-6-on-a.

[0226]<1>H-NMR (400MHz, DMSO-d6) δ: 12.19 (1H, s), 10.54 (1H, s), 7.81 (1H, d, J=10Hz), 7.47 (1H, d, J=10Hz), 5.53 (1H, d, J=4Hz), 4.73-4.60 (2H, m), 4.48-4.41 (1H, m), 4.23-4.11 (1H, m), 3.19-3.03 (3H, m), 1.93-1.84 (1H, m), 1.82-1.61 (3H, m);

MS (ESI) m/z: 451 (M+H)<+>.

(Primer 8) trans-5-Hidroksi-3-{1-[2-izopropil-6-(trifluorometil)pirimidin-4-il]piperidin-4-il}-4-(trifluorometil)-1,4,5,7-tetrahidro-6H-pirazolo[3,4-b]piridin-6-on

[0227]

[0228] Jedinjenje iz naslova (52 mg, prinos: 93%) je dobijeno putem iste reakcije kao u metodi opisanoj u Primeru 2 primenom trans-1-(difenilmetil)-5-hidroksi-3-{1-[2-izopropil-6-(trifluorometil)pirimidin-4-il]piperidin-4-il}-4-(trifluorometil)-1,4,5,7-tetrahidro-6H-pirazolo[3,4-b]piridin-6-on-a (75 mg, 0.114 mmol) proizvedenog u Referentnom primeru 18 umesto cis-1-(difenilmetil)-5-hidroksi-4-(trifluorometil)-3-{1-[5-(trifluorometil)piridin-2-il]piperidin-4-il}-1,4,5,7-tetrahidro-6H-pirazolo[3,4-b]piridin-6-on-a.

[0229]<1>H-NMR (400MHz, DMSO-d6) δ: 12.11 (1H, s), 10.53 (1H, s), 7.14 (1H, s), 6.55 (1H, brs), 5.34-4.58 (2H, m), 4.16 (1H, s), 3.90 (1H, q, J=10Hz), 3.82-3.35 (2H, m), 3.17-2.87 (2H, m), 1.86-1.60 (4H, m), 1.23 (6H, d, J=7Hz);

MS (ESI) m/z: 493 (M+H)<+>.

(Primer 9) cis-5-Hidroksi-3-{1-[2-izopropil-6-(trifluorometil)pirimidin-4-il]piperidin-4-il}-4-(trifluorometil)-1,4,5,7-tetrahidro-6H-pirazolo[3,4-b]piridin-6-on

[0230]

1

[0231] Zaštićeni oblik difenilmetila je dobijen putem iste reakcije kao u metodi opisanoj u Referentnom primeru 4 primenom trans-1-(difenilmetil)-5-hidroksi-3-{1-[2-izopropil-6-(trifluorometil)pirimidin-4-il]piperidin-4-il}-4-(trifluorometil)-1,4,5,7-tetrahidro-6H-pirazolo[3,4-b]piridin-6-on-a (300 mg, 0.456 mmol) proizvedenog u Referentnom primeru 18 umesto trans-1-(difenilmetil)-5-hidroksi-4-(trifluorometil)-3-{1-[5-(trifluorometil)piridin-2-il]piperidin-4-il}-1,4,5,7-tetrahidro-6H-pirazolo[3,4-b]piridin-6-on-a.

[0232] Jedinjenje iz naslova (7 mg, prinos: 9%) je dobijeno putem iste reakcije kao u metodi opisanoj u Primeru 2 primenom zaštićenog oblika difenilmetila dobijenog pomoću iznad opisanih procedura umesto cis-1-(difenilmetil)-5-hidroksi-4-(trifluorometil)-3-{1-[5-(trifluorometil)piridin-2-il]piperidin-4-il}-1,4,5,7-tetrahidro-6H-pirazolo[3,4-b]piridin-6-ona.

[0233]<1>H-NMR (400MHz, DMSO-d6) δ: 12.12 (1H, s), 10.50 (1H, s), 7.10 (1H, s), 5.49 (1H, s), 4.41-4.39 (1H, m), 4.17-4.05 (1H, m), 3.10-2.84 (4H, m), 1.86-1.52 (4H, m), 1.19 (6H, d, J=7Hz);

MS (ESI) m/z: 493 (M+H)<+>.

(Primer 10) trans-5-Hidroksi-4-(trifluorometil)-3-{1-[5-(trifluorometil)pirazin-2-il]piperidin-4-il}-1,4,5,7-tetrahidro-6H-pirazolo[3,4-b]piridin-6-on

[0234]

[0235] Jedinjenje iz naslova (70 mg, prinos: 90%) je dobijeno putem iste reakcije kao u metodi opisanoj u Primeru 2 primenom trans-1-(difenilmetil)-5-hidroksi-4-(trifluorometil)-3-{1-[5-(trifluorometil)pirazin-2-il]piperidin-4-il}-1,4,5,7-tetrahidro-6H-pirazolo[3,4-b]piridin-6-on-a (106 mg, 0.172 mmol) proizvedenog u Referentnom primeru 19 umesto cis-1-(difenilmetil)-5-hidroksi-4-(trifluorometil)-3-{1-[5-(trifluorometil)piridin-2-il]piperidin-4-il}-1,4,5,7-tetrahidro-6H-pirazolo[3,4-b]piridin-6-on-a.

2

[0236]<1>H-NMR (400MHz, DMSO-d6) δ: 12.13 (1H, s), 10.54 (1H, s), 8.51 (1H, s), 8.50 (1H, s), 6.59 (1H, d, J=5Hz), 4.66-4.59 (2H, m), 4.17-4.16 (1H, m), 3.98-3.83 (1H, m), 3.18-2.98 (3H, m), 1.87-1.64 (4H, m);

MS (ESI) m/z: 451 (M+H)<+>.

(Primer 11) cis-5-Hidroksi-4-(trifluorometil)-3-{1-[5-(trifluorometil)pirazin-2-il]piperidin-4-il}-1,4,5,7-tetrahidro-6H-pirazolo[3,4-b]piridin-6-on

[0237]

[0238] Intermedijer sinteze je dobijen putem iste reakcije kao u metodi opisanoj u Referentnom primeru 15 primenom terc-butil 4-[cis-1-(difenilmetil)-5-hidroksi-6-okso-4-(trifluorometil)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-3-il]piperidin-1-karboksilata (115 mg, 0.202 mmol) proizvedenog u Referentnom primeru 16 umesto terc-butil 4-[trans-1-(difenilmetil)-5-hidroksi-6-okso-4-(trifluorometil)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-3-il]piperidin-1-karboksilata i 2-hloro-5-(trifluorometil)pirazina (90 mg, 0.493 mmol) umesto 3-hloro-6-(trifluorometil)piridazina.

[0239] Jedinjenje iz naslova (58 mg, prinos: 99%) je dobijeno putem iste reakcije kao u metodi opisanoj u Primeru 2 primenom intermedijera sinteze dobijenog pomoću iznad opisanih procedura umesto cis-1-(difenilmetil)-5-hidroksi-4-(trifluorometil)-3-{1-[5-(trifluorometil)piridin-2-il]piperidin-4-il}-1,4,5,7-tetrahidro-6H-pirazolo[3,4-b]piridin-6-ona.

[0240]<1>H-NMR (400MHz, DMSO-d6) δ: 12.18 (1H, s), 10.54 (1H, s), 8.51 (1H, s), 8.50 (1H, s), 5.54 (1H, d, J=4Hz), 4.65-4.59 (2H, m), 4.46-4.43 (1H, m), 4.22-4.13 (1H, m), 3.16-3.03 (3H, m), 1.90-1.61 (4H, m);

MS (ESI) m/z: 451 (M+H)<+>.

(Primer 12) cis-5-Hidroksi-4-(trifluorometil)-3-{1-[2-(trifluorometil)pirimidin-5-il]piperidin-4-il}-1,4,5,7-tetrahidro-6H-pirazolo[3,4-b]piridin-6-on

[0241]

[0242] Hlorotrimetilsilan (25 µL, 0.20 mmol) i natrijum jodid (25 mg, 0.17 mmol) su dodati na sobnoj temperaturi smeši rastvora terc-butil 4-[cis-1-(difenilmetil)-5-hidroksi-6-okso-4-(trifluorometil)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-3-il]piperidin-1-karboksilata (42 mg, 0.074 mmol) proizvedenog u Referentnom primeru 16 u dihlormetanu (3 mL) i acetonitrilu (1 mL), i smeša je mešana tokom 2 sata. Rastvarač u reakcionom rastvoru je izdestilisan pod sniženim pritiskom, i zasićeni vodeni rastvor natrijum bikarbonata je dodat ostatku, nakon čega je sledila ekstrakcija sa etil acetatom tri puta. Dobijeni organski sloj je ispran slanim rastvorom i osušen preko anhidrovanog natrijum sulfata, i rastvarač je izdestilisan pod sniženim pritiskom da bi se dobilo intermedijer sinteze.

[0243] 5-Hloro-2-(trifluorometil)pirimidin (30 mg, 0.16 mmol) i 1,8-diazabiciklo[5.4.0]-7-undecen (0.050 mL, 0.33 mmol) su dodati u rastvor intermedijera sinteze dobijenog pomoću iznad opisanih procedura u DMSO-u (3 mL), i smeša je mešana na 70°C tokom 18 sati. U reakcioni rastvor, dodata je voda, nakon čega je sledila ekstrakcija sa etil acetatom tri puta. Organski sloj je ispran sa slanim rastvorom i osušen preko anhidrovanog magnezijum sulfata, i rastvarač je izdestilisan pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak je prečišćen kolonskom hromatografijom na silika gelu [eluiranje: heksan/etil acetat = 80/20 - 0/100] da bi se dobilo zaštićeni oblik difenilmetila.

[0244] Jedinjenje iz naslova (6.7 mg, prinos: 20%) je dobijeno putem iste reakcije kao u metodi opisanoj u Primeru 2 primenom zaštićenog oblika difenilmetila dobijenog pomoću iznad opisanih procedura umesto cis-1-(difenilmetil)-5-hidroksi-4-(trifluorometil)-3-{1-[5-(trifluorometil)piridin-2-il]piperidin-4-il}-1,4,5,7-tetrahidro-6H-pirazolo[3,4-b]piridin-6-ona.

4

[0245]<1>H-NMR (400MHz, DMSO-d6) δ: 12.22 (1H, s), 10.55 (1H, s), 8.67 (2H, s), 5.53 (1H, d, J=3Hz), 4.44 (1H, d, J=6Hz), 4.25-4.10 (3H, m), 3.14-2.95 (3H, m), 1.93-1.38 (4H, m); MS (ESI) m/z: 451 (M+H)<+>.

(Primer 13) 6-{4-[cis-5-Hidroksi-6-okso-4-(trifluorometil)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-3-il]piperidin-1-il}-4-(trifluorometil)piridin-3-karbonitril

[0246]

[0247] Jedinjenje iz naslova (23 mg, prinos: 69%) je dobijeno putem iste reakcije kao u metodi opisanoj u Primeru 2 primenom 6-{4-[cis-1-(difenilmetil)-5-hidroksi-6-okso-4-(trifluorometil)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-3-il]piperidin-1-il}-4-(trifluorometil)piridin-3-karbonitrila (45 mg, 0.070 mmol) proizvedenog u Referentnom primeru 20 umesto cis-1-(difenilmetil)-5-hidroksi-4-(trifluorometil)-3-{1-[5-(trifluorometil)piridin-2-il]piperidin-4-il}-1,4,5,7-tetrahidro-6H-pirazolo[3,4-b]piridin-6-ona.

[0248]<1>H-NMR (400MHz, DMSO-d6) δ: 12.17 (1H, s), 10.54 (1H, s), 8.73 (1H, s), 7.34 (1H, s), 5.54 (1H, d, J=4Hz), 4.87-4.56 (2H, m), 4.48-4.41 (1H, m), 4.22-4.11 (1H, m), 3.20-3.01 (3H, m), 1.94-1.85 (1H, m), 1.82-1.57 (3H, m);

MS (ESI) m/z: 475 (M+H)<+>.

(Primer 14) cis-3-{1-[3-Hloro-5-(trifluorometil)piridin-2-il]piperidin-4-il}-5-hidroksi-4-(trifluorometil)-1,4,5,7-tetrahidro-6H-pirazolo[3,4-b]piridin-6-on

[0249]

[0250] Jedinjenje iz naslova (21 mg, prinos: 78%) je dobijeno putem iste reakcije kao u metodi opisanoj u Primeru 2 primenom cis-3-{1-[3-hloro-5-(trifluorometil)piridin-2-il]piperidin-4-il}-1-(difenilmetil)-5-hidroksi-4-(trifluorometil)-1,4,5,7-tetrahidro-6H-pirazolo[3,4-b]piridin-6-on-a (36 mg, 0.055 mmol) proizvedenog u Referentnom primeru 21 umesto cis-1-(difenilmetil)-5-hidroksi-4-(trifluorometil)-3-{1-[5-(trifluorometil)piridin-2-il]piperidin-4-il}-1,4,5,7-tetrahidro-6H-pirazolo[3,4-b]piridin-6-on-a.

[0251]<1>H-NMR (400MHz, DMSO-d6) δ: 12.28 (1H, s), 10.54 (1H, s), 8.57 (1H, d, J=2Hz), 8.20 (1H, d, J=2Hz), 5.52 (1H, d, J=4Hz), 4.47-4.42 (1H, m), 4.21-4.07 (3H, m), 3.07-2.91 (3H, m), 1.98-1.74 (4H, m);

[0252] MS (ESI) m/z: 484 (M+H)<+>.

(Primer 15) cis-5-Hidroksi-4-(trifluorometil)-3-{1-[4-(trifluorometil)-1,3-tiazol-2-il]piperidin-4-il}-1,4,5,7-tetrahidro-6H-pirazolo[3,4-b]piridin-6-on

[0253]

[0254] Jedinjenje iz naslova (6.4 mg, prinos: 73%) je dobijeno putem iste reakcije kao u metodi opisanoj u Primeru 2 primenom cis-1-(difenilmetil)-5-hidroksi-4-(trifluorometil)-3-{1-[4-(trifluorometil)-1,3-tiazol-2-il]piperidin-4-il}-1,4,5,7-tetrahidro-6H-pirazolo[3,4-b]piridin-6-on-a (12 mg, 0.019 mmol) proizvedenog u Referentnom primeru 22 umesto cis-1(difenilmetil)-5-hidroksi-4-(trifluorometil)-3-{1-[5-(trifluorometil)piridin-2-il]piperidin-4-il}-1,4,5,7-tetrahidro-6H-pirazolo[3,4-b]piridin-6-on-a.

[0255]<1>H-NMR (400MHz, DMSO-d6) δ: 12.26 (1H, s), 10.55 (1H, s), 7.55 (1H, d, J=1Hz), 5.53 (1H, d, J=3Hz), 4.45 (1H, dd, J=7Hz, 4Hz), 4.20-4.11 (1H, m), 4.04-3.95 (2H, m), 3.21-2.99 (3H, m), 1.92-1.67 (4H, m);

MS (ESI) m/z: 456 (M+H)<+>.

(Primer 16) cis-5-Hidroksi-4-(trifluorometil)-3-{1-[6-(trifluorometil)piridin-2-il]piperidin-4-il}-1,4,5,7-tetrahidro-6H-pirazolo[3,4-b]piridin-6-on

[0256]

[0257] Jedinjenje iz naslova (16 mg, prinos: 71%) je dobijeno putem iste reakcije kao u metodi opisanoj u Primeru 2 primenom cis-1-(difenilmetil)-5-hidroksi-4-(trifluorometil)-3-{1-[6-(trifluorometil)piridin-2-il]piperidin-4-il}-1,4,5,7-tetrahidro-6H-pirazolo[3,4-b]piridin-6-on-a (31 mg, 0.050 mmol) proizvedenog u Referentnom primeru 23 umesto cis-1-(difenilmetil)-5-hidroksi-4-(trifluorometil)-3-{1-[5-(trifluorometil)piridin-2-il]piperidin-4-il}-1,4,5,7-tetrahidro-6H-pirazolo[3,4-b]piridin-6-on-a.

[0258]<1>H-NMR (400MHz, DMSO-d6) δ: 12.21 (1H, s), 10.54 (1H, s), 7.74 (1H, t, J=9Hz), 7.17 (1H, d, J=9Hz), 7.01 (1H, d, J=7Hz), 5.51 (1H, d, J=4Hz), 4.54-4.41 (3H, m), 4.22-4.09 (1H, m), 3.09-2.86 (3H, m), 1.92-1.82 (1H, m), 1.81-1.58 (3H, m);

MS (ESI) m/z: 450 (M+H)<+>.

(Primer 17) cis-5-Hidroksi-4-(trifluorometil)-3-{1-[4-(trifluorometil)piridin-2-il]piperidin-4-il}-1,4,5,7-tetrahidro-6H-pirazolo[3,4-b]piridin-6-on

[0259]

[0260] Jedinjenje iz naslova (14 mg, prinos: 74%) je dobijeno putem iste reakcije kao u metodi opisanoj u Primeru 2 primenom cis-1-(difenilmetil)-5-hidroksi-4-(trifluorometil)-3-{1-[4-(trifluorometil)piridin-2-il]piperidin-4-il}-1,4,5,7-tetrahidro-6H-pirazolo[3,4-b]piridin-6-on-a (26 mg, 0.042 mmol) proizvedenog u Referentnom primeru 24 umesto cis-1-(difenilmetil)-5-hidroksi-4-(trifluorometil)-3-{1-[5-(trifluorometil)piridin-2-il]piperidin-4-il}-1,4,5,7-tetrahidro-6H-pirazolo[3,4-b]piridin-6-on-a.

[0261]<1>H-NMR (400MHz, DMSO-d6) δ: 12.19 (1H, s), 10.53 (1H, s), 8.33 (1H, d, J=5Hz), 7.13 (1H, s), 6.85 (1H, d, J=5Hz), 5.51 (1H, d, J=4Hz), 4.62-4.49 (2H, m), 4.47-4.41 (1H, m), 4.21-4.10 (1H, m), 3.10-3.00 (1H, m), 3.00-2.86 (2H, m), 1.89-1.80 (1H, m), 1.78-1.57 (3H, m);

MS (ESI) m/z: 450 (M+H)<+>.

(Referentni primer 25) Metil 3-[1-(terc-butoksikarbonil)piperidin-4-il]-1-(difenilmetil)-5-hidroksi-6-okso-4-(trifluorometil)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-karboksilat [0262]

[0263] Litijum diizopropilamid (rastvor u heksanu i THF-u, 14.5 mL, 15.8 mmol) je dodat u kapima na -78°C u rastvor terc-butil 4-[1-(difenilmetil)-6-okso-4-(trifluorometil)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-3-il]piperidin-1-karboksilata (2.92 g, 5.27 mmol) proizvedenog u Referentnom primeru 13 i dimetil karbonata (0.665 mL, 7.90 mmol) u THF-u (50 mL). Nakon uklanjanja hladnog kupatila, smeša je mešana tokom 30 minuta dok je njena temperatura spontano rasla. U reakcioni rastvor, zasićeni vodeni rastvor amonijum hlorida je dodat, nakon čega je sledila ekstrakcija sa etil acetatom tri puta. Dobijeni organski sloj je osušen preko magnezijum sulfata, i rastvarač je izdestilisan pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak je prečišćen pomoću silika gel hromatografije [NH-silika gel, eluira: dihlorometan/metanol = 100/0 - 90/10 (gradijent)] da bi se dobilo intermedijer sinteze.

[0264] 1,8-Diazabiciklo[5.4.0]-7-undecen (u daljem tekstu, naznačen kao DBU; 1.57 mL, 10.5 mmol), (1S)-(+)-(10-kamforsulfonil)oksaziridin (0.725 g, 3.16 mmol), i (1R)-(-)-(10-kamforsulfonil)oksaziridin (0.725 g, 3.16 mmol) su dodati u rastvor intermedijera sinteze dobijenog pomoću iznad opisanih procedura u THF-u (50 mL), i smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 2 sata. U reakcioni rastvor, zasićeni vodeni rastvor amonijum hlorida je dodat, nakon čega je sledila ekstrakcija etil acetatom. Dobijeni organski sloj je ispran zasićenim vodenim rastvorom natrijum bikarbonata i slanim rastvorom ovim redosledom i osušen preko anhidrovanog natrijum sulfata, i rastvarač je izdestilisan pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak je prečišćen kolonskom hromatografijom na silika gelu [eluira: dihlorometan/metanol = 99/1 - 90/10 (gradijent)] da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (2.77 g, prinos: 84%) .

[0265]<1>H-NMR (400MHz, DMSO-d6) δ: 11.52 (1H, s), 7.38-7.17 (10H, m), 6.86 (1H, s), 4.12-3.89 (3H, m), 3.73 (3H, s), 2.89-2.67 (3H, m), 1.81-1.29 (4H, m), 1.39 (9H, s).

(Referentni primer 26) terc-butil (+)-4-[cis-1-(difenilmetil)-5-hidroksi-6-okso-4-(trifluorometil)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-3-il]piperidin-1-karboksilat [0266]

[0267] Litijum hidroksid monohidrat (0.873 g, 20.8 mmol) je dodat smeši rastvora metil 3-[1-(terc-butoksikarbonil)piperidin-4-il]-1-(difenilmetil)-5-hidroksi-6-okso-4-(trifluorometil)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-karboksilata (4.36 g, 6.94 mmol) proizvedenog u Referentnom primeru 25 u 1,4-dioksan-u (50 mL) i vode (20 mL), i smeša je mešana na 50°C tokom 1 sata. Reakcioni rastvor je ohlađen na sobnu temperaturu, i zasićeni vodeni rastvor amonijum hlorida je dodat tome, nakon čega je sledila ekstrakcija etil acetatom. Dobijeni organski sloj je ispran zasićenim vodenim rastvorom natrijum bikarbonata i slanim rastvorom ovim redosledom i osušen preko anhidrovanog natrijum sulfata, i rastvarač je izdestilisan pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak je prečišćen kolonskom hromatografijom na silika gelu [eluira: heksan/etil acetat = 95/5 - 50/50 (gradijent)] da bi se dobilo intermedijer sinteze.

[0268] Deo (1.23 g) intermedijera sinteze dobijenog pomoću iznad opisanih procedura je rastvoren u etil acetatu. Rastvoru, je dodat neutralan silika gel za adsorbciju, i rastvarač je izdestilisan pod sniženim pritiskom. Dobijeni prah je prečišćen pomoću “flash” tečne hromatografije (liquid chromatography-LC) [kolona: Chiralflash IC (30 mm i.d. x 100 mm); proizvedena od strane Daicel Corporation, eluiranje: heksan/etanol = 91/9, brzina protoka: 12 mL/min] da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (0.55 g, prinos: 27%, optički aktivan oblik).

[0269] Optička čistoća je merena primenom HPLC [kolona: Chiralpak IA (4.6 mm i.d. x 250 mm); proizvedena od strane Daicel Corporation, eluira: heksan/IPA = 70/30, brzina protoka: 1.0 mL/min].

[0270] Optička čistoća: 99% ili više (retenciono vreme: 4.3 min);

[α]D<25>= 35° (DMF, c = 1.00).

(Primer 18) (+)-cis-5-Hidroksi-4-(trifluorometil)-3-{1-[5-(trifluorometil)pirazin-2-il]piperidin-4-il}-1,4,5,7-tetrahidro-6H-pirazolo[3,4-b]piridin-6-on

[0271]

[0272] Hlorotrimetilsilan (72.3 µL, 0.573 mmol) i natrijum jodid (73.1 mg, 0.488 mmol) su dodati smeši rastvora terc-butil (+)-4-[cis-1-(difenilmetil)-5-hidroksi-6-okso-4-(trifluorometil)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-3-il]piperidin-1-karboksilata (121 mg, 0.212 mmol) proizvedenog u Referentnom primeru 26 u dihlormetanu (5 mL) i acetonitrila (2 mL), i smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 4 sata. Rastvarač u reakcionom rastvoru je izdestilisan pod sniženim pritiskom, i ostatak je razdvojen u organski i vodeni sloj dodavanjem zasićenog vodenog rastvora natrijum bikarbonata i etil acetata. Dobijeni organski sloj je ispran slanim rastvorom i osušen preko anhidrovanog natrijum sulfata, i rastvarač je izdestilisan pod sniženim pritiskom.

[0273] 2-Hloro-5-(trifluorometil)pirazin (31.4 µL, 0.254 mmol) i N,N-diizopropiletilamin (54.1 µL, 0.318 mmol) su dodati u rastvor dobijenog ostatka u DMSO-u (2 mL), i smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 1 sata i potom tako ostavljena preko noći. Reakcioni rastvor je razblažen sa etil acetatom, ispran vodom i slanim rastvorom ovim redosledom, i osušen preko anhidrovanog natrijum sulfata, i rastvarač je izdestilisan pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak je prečišćen kolonskom hromatografijom na silika gelu [eluiranje: heksan/etil acetat = 95/5 - 50/50 (gradijent)] da bi se dobilo intermedijer sinteze.

[0274] Trietilsilan (0.113 mL, 0.707 mmol) i trifluorosirćetna kiselina (1.35 mL, 17.7 mmol) su dodati u rastvor intermedijera sinteze dobijenog pomoću iznad opisanih procedura u dihlormetanu (2 mL), i smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 1 sata. Rastvarač u reakcionom rastvoru je izdestilisan, i ostatak je razdvojen u organski i vodeni sloj dodavanjem etil acetata i zasićenog vodenog rastvora natrijum bikarbonata. Dobijeni organski sloj je ispran slanim rastvorom i osušen preko anhidrovanog natrijum sulfata, i rastvarač je izdestilisan pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak je prečišćen kolonskom

1

hromatografijom na silika gelu [eluiranje: etil acetat/metanol = 100/0 - 95/5 (gradijent)] da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (66 mg, prinos: 71%, optički aktivan oblik).

[0275] [α]D<25>= 13° (DMF, c = 1.00).

(Primer 19) (+)-cis-5-Hidroksi-4-(trifluorometil)-3-{1-[6-(trifluorometil)piridazin-3-il]piperidin-4-il}-1,4,5,7-tetrahidro-6H-pirazolo[3,4-b]piridin-6-on

[0276]

[0277] Jedinjenje iz naslova (70 mg, prinos: 69%, optički aktivan oblik) je dobijeno putem iste reakcije kao u metodi opisanoj u Primeru 18 primenom 3-hloro-6-(trifluorometil)piridazina (50.6 mg, 0.277 mmol) umesto 2-hloro-5-(trifluorometil)pirazina.

[0278] [α]D<25>= 12° (DMF, c = 1.00).

[0279] (Primer 20) (+)-6-{4-[cis-5-Hidroksi-6-okso-4-(trifluorometil)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-3-il]piperidin-1-il}-4-(trifluorometil)piridin-3-karbonitril

[0280] Jedinjenje iz naslova (56 mg, prinos: 68%, optički aktivan oblik) je dobijeno putem iste reakcije kao u metodi opisanoj u Primeru 18 primenom 6-hloro-4-(trifluorometil)piridin-3-karbonitrila (43.9 mg, 0.212 mmol) umesto 2-hloro-5-(trifluorometil)pirazina.

2

[0281] [α]D<25>= 18° (DMF, c = 1.00).

(Primer 21) (+)-cis-5-Hidroksi-4-(trifluorometil)-3-{1-[2-(trifluorometil)pirimidin-5-il]piperidin-4-il}-1,4,5,7-tetrahidro-6H-pirazolo[3,4-b]piridin-6-on

[0282]

[0283] Hlorotrimetilsilan (0.31 mL, 2.5 mmol) i natrijum jodid (0.31 g, 2.1 mmol) su dodati smeši rastvora terc-butil (+)-4-[cis-1-(difenilmetil)-5-hidroksi-6-okso-4-(trifluorometil)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-3-il]piperidin-1-karboksilata (0.52 g, 0.91 mmol) proizvedenog u Referentnom primeru 26 u dihlormetanu (25 mL) i acetonitrila (10 mL), i smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 2 sata. Rastvarač u reakcionom rastvoru je izdestilisan pod sniženim pritiskom, i ostatak je razdvojen u organski i vodeni sloj dodavanjem zasićenog vodenog rastvora natrijum bikarbonata i etil acetata. Dobijeni organski sloj je ispran slanim rastvorom i osušen preko anhidrovanog natrijum sulfata, i rastvarač je izdestilisan pod sniženim pritiskom.

[0284] 5-Hloro-2-(trifluorometil)pirimidin (0.37 mL, 2.0 mmol) i DBU (0.62 mL, 4.2 mmol) su dodati u rastvor dobijenog ostatka u DMSO-u (30 mL), i smeša je mešana na 70°C tokom 18 sati. Reakcioni rastvor je razblažen sa etil acetatom, ispran vodom i slanim rastvorom ovim redosledom, i osušen preko anhidrovanog natrijum sulfata, i rastvarač je izdestilisan pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak je prečišćen kolonskom hromatografijom na silika gelu [eluiranje: heksan/etil acetat = 95/5 - 50/50 (gradijent)] da bi se dobilo intermedijer sinteze.

[0285] Trietilsilan (0.200 mL, 1.26 mmol) i trifluorosirćetna kiselina (1.0 mL, 13 mmol) su dodati u rastvor intermedijera sinteze dobijenog pomoću iznad opisanih procedura u dihlormetanu (3 mL), i smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 1 sata. Rastvarač u reakcionom rastvoru je izdestilisan, i ostatak je razdvojen u organski i vodeni sloj dodavanjem etil acetata i zasićenog vodenog rastvora natrijum bikarbonata. Dobijeni organski sloj je ispran slanim rastvorom i osušen preko anhidrovanog natrijum sulfata, i rastvarač je izdestilisan pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak je prečišćen kolonskom hromatografijom na silika gelu [eluiranje: etil acetat/metanol = 50/50 - 0/100 (gradijent)] da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (0.11 g, prinos: 26%, optički aktivan oblik).

[0286] [α]D<25>= 7.2° (DMF, c = 1.00).

(Primer 22) (+)-cis-3-[1-(5-Hloropiridin-2-il)piperidin-4-il]-5-hidroksi-4-(trifluorometil)-1,4,5,7-tetrahidro-6H-pirazolo[3,4-b]piridin-6-on

[0287]

[0288] Jedinjenje iz naslova (39 mg, prinos: 44%, optički aktivan oblik) je dobijeno putem iste reakcije kao u metodi opisanoj u Primeru 21 sem što je 5-hloro-2-fluoropiridin (55.8 µL, 0.556 mmol) primenjen umesto 5-hloro-2-(trifluorometil)pirimidina i smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 1 sata i ostavljena umesto mešanja na 70°C tokom 18 sati.

[0289]<1>H-NMR (400MHz, DMSO-d6) δ: 12.20 (1H, s), 10.53 (1H, s), 8.11 (1H, d, J=3Hz), 7.58 (1H, dd, J=9Hz, 3Hz), 6.91 (1H, d, J=9Hz), 5.51 (1H, brs), 4.45-4.37 (3H, m), 4.18-4.10 (1H, m), 3.04-2.97 (1H, m), 2.92-2.81 (2H, m), 1.84-1.58 (4H, m);

MS (ESI) m/z: 416 (M+H)<+>.

[0290] [α]D<25>= 12° (DMF, c = 1.01).

(Referentni primer 27) Optički aktivan oblik cis-1-(difenilmetil)-5-hidroksi-3-(piperidin-4-il)-4-(trifluorometil)-1,4,5,7-tetrahidro-6H-pirazolo[3,4-b]piridin-6-on-a

[0291]

4

[0292] Hlorotrimetilsilan (1.42 mL, 11.2 mmol) i natrijum jodid (1.68 g, 11.2 mmol) su dodati smeši rastvora terc-butil (+)-4-[cis-1-(difenilmetil)-5-hidroksi-6-okso-4-(trifluorometil)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-3-il]piperidin-1-karboksilata (3.20 g, 5.61 mmol) proizvedenog u Referentnom primeru 26 u dihlormetanu (100 mL) i acetonitrila (30 mL), i smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 2 sata. U reakcioni rastvor, N-diizopropiletilamin (2.86 mL, 16.8 mmol) i voda (15 mL) su dodati, i rastvarač je izdestilisan pod sniženim pritiskom. Dobijenom ostatku, dodat je dihlorometan (150 mL), i smeša je mešana. Talog je prikupljen filtracijom da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (2.00 g, prinos: 76%, optički aktivan oblik).

[0293]<1>H-NMR (400MHz, DMSO-d6) δ: 7.41-7.11 (10H, m), 6.80 (1H, s), 5.86 (1H, d, J=4Hz), 4.60-4.55 (1H, m), 4.16-4.07 (1H, m), 3.33-3.21 (2H, m), 2.99-2.87 (3H, m), 2.03-1.66 (4H, m).

(Referentni primer 28) Optički aktivan oblik cis-1-(difenilmetil)-5-hidroksi-4-(trifluorometil)-3-{1-[6-(trifluorometil)piridin-3-il]piperidin-4-il}-1,4,5,7-tetrahidro-6H-pirazolo[3,4-b]piridin-6-on-a

[0294]

[0295] DBU (87.6 µL, 0.587 mmol) i 5-fluoro-2-(trifluorometil)piridin (51.9 µL, 0.440 mmol) su dodati na sobnoj temperaturi u suspenziju optički aktivnog oblika cis-1-(difenilmetil)-5-hidroksi-3-(piperidin-4-il)-4-(trifluorometil)-1,4,5,7-tetrahidro-6H-pirazolo[3,4-b]piridin-6-on-a (0.138 g, 0.293 mmol) proizvedenog u Referentnom primeru 27 u DMSO-u (3 mL), i smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 3 sata i potom na 60°C tokom 8 sati u uljanom kupatilu. Reakcioni rastvor je vraćen na sobnu temperaturu, potom razblažen sa etil acetatom, i ispran vodom i slanim rastvorom ovim redosledom. Organski sloj je osušen preko anhidrovanog natrijum sulfata, i rastvarač je izdestilisan pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak je prečišćen kolonskom hromatografijom na silika gelu [eluira: heksan/etil acetat = 93/7 - 55/45 (gradijent)] da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (0.135 g, prinos: 75%, optički aktivan oblik).

[0296]<1>H-NMR (400MHz, CDCl3) δ: 8.32 (1H, d, J=3Hz), 7.90 (1H, s), 7.50 (1H, d, J=9Hz), 7.39-7.34 (6H, m), 7.19 (1H, dd, J=9Hz, 3Hz), 7.15-7.10 (4H, m), 6.66 (1H, s), 4.55 (1H, d, J=7Hz), 3.96-3.81 (3H, m), 3.72 (1H, s), 3.04-2.97 (2H, m), 2.87-2.79 (1H, m), 2.04-1.85 (4H, m).

(Primer 23) (+)-cis-5-Hidroksi-4-(trifluorometil)-3-{1-[6-(trifluorometil)piridin-3-il]piperidin-4-il}-1,4,5,7-tetrahidro-6H-pirazolo[3,4-b]piridin-6-on

[0297]

[0298] Trifluorosirćetna kiselina (0.8 mL, 10 mmol) je dodata na sobnoj temperaturi u rastvor optički aktivanog oblika cis-1-(difenilmetil)-5-hidroksi-4-(trifluorometil)-3-{1-[6-(trifluorometil)piridin-3-il]piperidin-4-il}-1,4,5,7-tetrahidro-6H-pirazolo[3,4-b]piridin-6-on-a (0.135 g, 0.219 mmol) proizvedenog u Referentnom primeru 28 i trietilsilana (0.140 mL, 0.877 mmol) u dihlormetanu (4 mL), i smeša je mešana tokom 45 minuta. Rastvarač u reakcionom rastvoru je izdestilisan pod sniženim pritiskom, i dobijeni ostatak je razdvojen u organski i vodeni sloj dodavanjem etil acetata i zasićenog vodenog rastvora natrijum bikarbonata. Organski sloj je ispran sa slanim rastvorom i osušen preko anhidrovanog natrijum sulfata, i rastvarač je izdestilisan pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak je prečišćen kolonskom hromatografijom na silika gelu [eluiranje: heksan/etil acetat = 83/17 -0/100 (gradijent)] da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (88.9 mg, prinos: 90%, optički aktivan oblik).

[0299]<1>H-NMR (400MHz, DMSO-d6) δ: 12.24 (1H, s), 10.54 (1H, s), 8.46 (1H, d, J=3Hz), 7.64 (1H, d, J=9Hz), 7.47 (1H, dd, J=9Hz, 3Hz), 5.52 (1H, d, J=4Hz), 4.45 (1H, dd, J=7Hz, 4Hz), 4.20-4.05 (3H, m), 3.06-2.91 (3H, m), 1.87-1.73 (4H, m);

MS (ESI) m/z: 450 (M+H)<+>;

[α]D<25>= 7.5° (DMF, c = 0.958).

(Primer 24) (+)-3-Fluoro-5-{4-[cis-5-hidroksi-6-okso-4-(trifluorometil)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-3-il]piperidin-1-il}piridin-2-karbonitril

[0300]

[0301] DBU (0.135 mL, 0.901 mmol) i 3,5-difluoropiridin-2-karbonitril (94.7 g, 0.676 mmol) su dodati na sobnoj temperaturi u suspenziju optički aktivnog oblika cis-1-(difenilmetil)-5-hidroksi-3-(piperidin-4-il)-4-(trifluorometil)-1,4,5,7-tetrahidro-6H-pirazolo[3,4-b]piridin-6-on-a (0.212 g, 0.451 mmol) proizvedenog u Referentnom primeru 27 u DMSO-u (2 mL), i smeša je mešana tokom 66 sati. Reakcioni rastvor je razblažen sa etil acetatom i ispran vodom i slanim rastvorom ovim redosledom. Organski sloj je osušen preko anhidrovanog natrijum sulfata, i rastvarač je izdestilisan pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak je prečišćen kolonskom hromatografijom na silika gelu [eluiranje: heksan/etil acetat = 93/7 - 50/50 (gradijent)] da bi se dobilo intermedijer sinteze.

[0302] Jedinjenje iz naslova (84.8 g, prinos: 44%, optički aktivan oblik) je dobijeno putem iste reakcije kao u metodi opisanoj u Primeru 23 primenom intermedijera sinteze dobijenog pomoću iznad opisanih procedura umesto optički aktivnog oblika cis-1-(difenilmetil)-5-hidroksi-4-(trifluorometil)-3-{1-[6-(trifluorometil)piridin-3-il]piperidin-4-il}-1,4,5,7-tetrahidro-6H-pirazolo[3,4-b]piridin-6-on-a.

[0303]<1>H-NMR (400MHz, DMSO-d6) δ: 12.20 (1H, s), 10.54 (1H, s), 8.36-8.35 (1H, m), 7.45 (1H, dd, J=14Hz, 2Hz), 5.53 (1H, d, J=4Hz), 4.46-4.43 (1H, m), 4.23-4.11 (3H, m), 3.12-3.04 (3H, m), 1.88-1.65 (4H, m);

MS (ESI) m/z: 425 (M+H)<+>;

[α]D<25>= 14° (DMF, c = 1.01).

(Primer 25) (+)-cis-5-Hidroksi-4-(trifluorometil)-3-{1-[2-(trifluorometil)pirimidin-4-il]piperidin-4-il}-1,4,5,7-tetrahidro-6H-pirazolo[3,4-b]piridin-6-on

[0304]

[0305] Jedinjenje iz naslova (0.121 g, prinos: 60%, optički aktivan oblik) je dobijeno putem iste reakcije kao u metodi opisanoj u Primeru 24 primenom 4-hloro-2-trifluorometilpirimidina (0.123 g, 0.676 mmol) umesto 3,5-difluoropiridin-2-karbonitrila.

[0306]<1>H-NMR (400MHz, DMSO-d6) δ: 12.17 (1H, s), 10.54 (1H, s), 8.34 (1H, d, J=7Hz), 7.13 (1H, d, J=7Hz), 5.52 (1H, d, J=4Hz), 4.74-4.30 (3H, m), 4.21-4.12 (1H, m), 3.16-2.99 (3H, m), 1.91-1.57 (4H, m);

MS (ESI) m/z: 451 (M+H)<+>;

[α]D<25>= 12° (DMF, c = 1.01).

(Referentni primer 29) Optički aktivan oblik cis-1-(difenilmetil)-5-hidroksi-4-(trifluorometil)-3-{1-[5-(trifluorometil)-1,3,4-tiadiazol-2-il]piperidin-4-il}-1,4,5,7-tetrahidro-6H-pirazolo[3,4-b]piridin-6-on

[0307]

[0308] DBU (0.135 mL, 0.901 mmol) i 2-hloro-5-trifluorometil-1,3,4-tiadiazol (0.127 g, 0.676 mmol) su dodati na sobnoj temperaturi u suspenziju optički aktivnog oblika cis-1-(difenilmetil)-5-hidroksi-3-(piperidin-4-il)-4-(trifluorometil)-1,4,5,7-tetrahidro-6H-pirazolo[3,4-b]piridin-6-on-a (0.212 g, 0.451 mmol) proizvedenog u Referentnom primeru 27 u DMSO-u (1 mL), i smeša je mešana tokom 18 sati. Reakcioni rastvor je razblažen sa etil acetatom i ispran slanim rastvorom tri puta. Dobijeni organski sloj je osušen preko anhidrovanog natrijum sulfata, i rastvarač je izdestilisan pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak je prečišćen kolonskom hromatografijom na silika gelu [eluiranje: heksan/etil acetat = 95/5 - 50/50 (gradijent)] da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (0.207 g, prinos: 74%, optički aktivan oblik).

[0309]<1>H-NMR (400MHz, CDCl3) δ: 7.40-7.37 (6H, m), 7.13-7.06 (5H, m), 6.68 (1H, s), 4.53 (1H, d, J=7Hz), 4.08-4.00 (2H, m), 3.93-3.85 (1H, m), 3.69 (1H, d, J=3Hz), 3.39-3.32 (2H, m), 2.92-2.85 (1H, m), 2.04-1.88 (4H, m).

(Primer 26) (+)-cis-5-Hidroksi-4-(trifluorometil)-3-{1-[5-(trifluorometil)-1,3,4-tiadiazol-2-il]piperidin-4-il}-1,4,5,7-tetrahidro-6H-pirazolo[3,4-b]piridin-6-on

[0310]

[0311] Trifluorosirćetna kiselina (0.8 mL, 10 mmol) je dodata na sobnoj temperaturi u rastvor optički aktivnog oblika cis-1-(difenilmetil)-5-hidroksi-4-(trifluorometil)-3-{1-[5-(trifluorometil)-1,3,4-tiadiazol-2-il]piperidin-4-il}-1,4,5,7-tetrahidro-6H-pirazolo[3,4-b]piridin-6-on-a (0.196 g, 0.315 mmol) proizvedenog u Referentnom primeru 29 i trietilsilana (0.201 mL, 1.26 mmol) u dihlormetanu (4 mL), i smeša je mešana tokom 45 minuta. Rastvarač u reakcionom rastvoru je izdestilisan pod sniženim pritiskom, i dobijeni ostatak je razdvojen u organski i vodeni sloj dodavanjem etil acetata i zasićenog vodenog rastvora natrijum bikarbonata. Organski sloj je ispran sa slanim rastvorom i osušen preko anhidrovanog natrijum sulfata, i rastvarač je izdestilisan pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak je prečišćen kolonskom hromatografijom na silika gelu [eluiranje: heksan/etil acetat = 80/20 - 0/100 (gradijent)] da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (0.109 g, prinos: 76%, optički aktivan oblik).

[0312]<1>H-NMR (400MHz, DMSO-d6) δ: 12.25 (1H, s), 10.56 (1H, s), 5.54 (1H, brs), 4.45 (1H, d, J=7Hz), 4.21-4.12 (1H, m), 4.09-4.01 (2H, m), 3.42-3.35 (2H, m), 3.14-3.06 (1H, m), 1.93-1.76 (4H, m);

MS (ESI) m/z: 457 (M+H)<+>;

[α]D<25>= 8.7° (DMF, c = 1.01) .

(Referentni primer 30) Optički aktivan oblik 5-{4-[cis-1-(difenilmetil)-5-hidroksi-6-okso-4-(trifluorometil)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-3-il]piperidin-1-il}-3-metilpiridin-2-karbonitril

[0313]

[0314] Cezijum karbonat (0.734 g, 2.25 mmol) i 5-hloro-3-metilpiridin-2-karbonitril (0.206 g, 1.35 mmol) su dodati na sobnoj temperaturi u suspenziju optički aktivnog oblika cis-1-(difenilmetil)-5-hidroksi-3-(piperidin-4-il)-4-(trifluorometil)-1,4,5,7-tetrahidro-6H-pirazolo[3,4-b]piridin-6-on-a (0.212 g, 0.451 mmol) proizvedenog u Referentnom primeru 27 u DMSO-u (2 mL), i smeša je mešana na 150°C tokom 2 sata. Reakciona suspenzija je ohlađena na sobnu temperaturu, potom razblažena sa etil acetatom, i isprana slanim rastvorom. Dobijeni organski sloj je osušen preko anhidrovanog natrijum sulfata, i rastvarač je izdestilisan pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak je prečišćen kolonskom hromatografijom na silika gelu [eluiranje: heksan/etil acetat = 92/8 - 50/50 (gradijent)] da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (0.226 g, prinos: 86%, optički aktivan oblik).

[0315]<1>H-NMR (400MHz, CDCl3) δ: 8.14 (1H, d, J=3Hz), 7.40-7.36 (6H, m), 7.12-7.06 (5H, m), 6.91 (1H, d, J=3Hz), 6.69 (1H, s), 4.53 (1H, d, J=7Hz), 3.94-3.86 (3H, m), 3.69 (1H, d, J=3Hz), 3.08-3.00 (2H, m), 2.89-2.81 (1H, m), 2.45 (3H, s), 2.02-1.80 (4H, m).

1

(Primer 27) (+)-5-{4-[cis-5-Hidroksi-6-okso-4-(trifluorometil)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-3-il]piperidin-1-il}-3-metilpiridin-2-karbonitril

[0316]

[0317] Jedinjenje iz naslova (0.115 g, prinos: 73%, optički aktivan oblik) je dobijeno putem iste reakcije kao u metodi opisanoj u Primeru 26 primenom optički aktivnog oblika 5-{4-[cis-1-(difenilmetil)-5-hidroksi-6-okso-4-(trifluorometil)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-3-il]piperidin-1-il}-3-metilpiridin-2-karbonitrila (0.221 g, 0.377 mmol) proizvedenog u Referentnom primeru 30 umesto cis-1-(difenilmetil)-5-hidroksi-4-(trifluorometil)-3-{1-[5-(trifluorometil)-1,3,4-tiadiazol-2-il]piperidin-4-il}-1,4,5,7-tetrahidro-6H-pirazolo[3,4-b]piridin-6-on-a.

[0318]<1>H-NMR (400MHz, DMSO-d6) δ: 12.21 (1H, s), 10.53 (1H, s), 8.30 (1H, d, J=3Hz), 7.33 (1H, d, J=3Hz), 5.52 (1H, d, J=4Hz), 4.45-4.43 (1H, m), 4.17-4.11 (3H, m), 3.07-2.94 (3H, m), 2.39 (3H, s), 1.87-1.65 (4H, m);

MS (ESI) m/z: 421 (M+H)<+>;

[α]D<25>= 12° (DMF, c = 0.984).

(Referentni primer 31) Optički aktivan oblik 5-{4-[cis-1-(difenilmetil)-5-hidroksi-6-okso-4-(trifluorometil)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-3-il]piperidin-1-il}pirazin-2-karbonitrila

[0319]

2

[0320] Jedinjenje iz naslova (132 mg, prinos: 66%, optički aktivan oblik) je dobijeno putem iste reakcije kao u metodi opisanoj u Referentnom primeru 28 primenom 5-hloro-2-cijanopirazina (73.4 mg, 0.526 mmol) umesto 5-fluoro-2-(trifluorometil)piridina.

[0321]<1>H-NMR (400MHz, CDCl3) δ: 8.31 (1H, s), 8.12 (1H, s), 7.40-7.36 (6H, m), 7.12-7.06 (4H, m), 6.67 (1H, s), 4.54 (1H, d, J=7Hz), 4.50-4.45 (2H, m), 3.95-3.86 (1H, m), 3.70 (1H, s), 3.24-3.16 (2H, m), 2.94 (1H, tt, J=11Hz, 4Hz), 2.04-1.74 (4H, m).

(Primer 28) (+)-5-{4-[cis-5-Hidroksi-6-okso-4-(trifluorometil)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-3-il]piperidin-1-il}pirazin-2-karbonitril

[0322]

[0323] Jedinjenje iz naslova (78 mg, prinos: 86%, optički aktivan oblik) je dobijeno putem iste reakcije kao u metodi opisanoj u Primeru 26 primenom optički aktivnog oblika 5-{4-[cis-1-(difenilmetil)-5-hidroksi-6-okso-4-(trifluorometil)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-3-il]piperidin-1-il}pirazin-2-karbonitrila (128 mg, 0.223 mmol) proizvedenog u Referentnom primeru 31 umesto cis-1-(difenilmetil)-5-hidroksi-4-(trifluorometil)-3-{1-[5-(trifluorometil)-1,3,4-tiadiazol-2-il]piperidin-4-il}-1,4,5,7-tetrahidro-6H-pirazolo[3,4-b]piridin-6-on-a.

[0324]<1>H-NMR (400MHz, DMSO-d6) δ: 12.18 (1H, s), 10.54 (1H, s), 8.58 (1H, s), 8.50 (1H, s), 5.53 (1H, brs), 4.68-4.61 (2H, m), 4.45-4.42 (1H, m), 4.20-4.11 (1H, m), 3.14-3.05 (3H, m), 1.92-1.61 (4H, m);

MS (ESI) m/z: 408 (M+H)<+>;

[α]D<25>= 17° (DMF, c = 1.00).

(Primer 29) Optički aktivan oblik cis-5-hidroksi-3-[1-(6-fenilpiridazin-3-il)piperidin-4-il]-4-(trifluorometil)-1,4,5,7-tetrahidro-6H-pirazolo[3,4-b]piridin-6-on-a

[0325]

[0326] Intermedijer sinteze je dobijen putem iste reakcije kao u metodi opisanoj u Referentnom primeru 28 primenom 3-hloro-6-fenilpiridazina (0.167 g, 0.876 mmol) umesto 5-fluoro-2-(trifluorometil)piridina.

[0327] Jedinjenje iz naslova (29 mg, prinos: 14%, optički aktivan oblik) je dobijeno putem iste reakcije kao u metodi opisanoj u Primeru 26 primenom intermedijera sinteze dobijenog pomoću iznad opisanih procedura umesto cis-1-(difenilmetil)-5-hidroksi-4-(trifluorometil)-3-{1-[5-(trifluorometil)-1,3,4-tiadiazol-2-il]piperidin-4-il}-1,4,5,7-tetrahidro-6H-pirazolo[3,4-b]piridin-6-on-a.

[0328]<1>H-NMR (400MHz, DMSO-d6) δ: 12.22 (1H, s), 10.54 (1H, s), 8.05-7.94 (3H, m), 7.51-7.40 (4H, m), 5.52 (1H, d, J=4Hz), 4.64-4.57 (2H, m), 4.47-4.44 (1H, m), 4.22-4.13 (1H, m), 3.53-3.51 (4H, m), 3.08-2.98 (3H, m);

MS (ESI) m/z: 459(M+H)<+>.

4

(Primer 30) (+)-cis-5-Hidroksi-4-(trifluorometil)-3-{1-[6-(trifluorometil)pirimidin-4-il]piperidin-4-il}-1,4,5,7-tetrahidro-6H-pirazolo[3,4-b]piridin-6-on

[0329]

[0330] Cezijum karbonat (0.582 g, 1.79 mmol) i 4-hloro-6-(trifluorometil)pirimidin (0.163 g, 0.893 mmol) su dodati na sobnoj temperaturi u suspenziju optički aktivnog oblika cis-1-(difenilmetil)-5-hidroksi-3-(piperidin-4-il)-4-(trifluorometil)-1,4,5,7-tetrahidro-6H-pirazolo[3,4-b]piridin-6-on-a (210 mg, 0.446 mmol) proizvedenog u Referentnom primeru 27 u DMSO-u (5 mL), i smeša je mešana na 80°C tokom 8 sati. U reakcioni rastvor, dodata je voda, nakon čega je sledila ekstrakcija sa etil acetatom tri puta. Dobijeni organski sloj je ispran slanim rastvorom i osušen preko anhidrovanog natrijum sulfata, i rastvarač je izdestilisan pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak je prečišćen kolonskom hromatografijom na silika gelu [eluiranje: heksan/etil acetat = 100/0 - 60/40 (gradijent)] da bi se dobilo intermedijer sinteze.

[0331] Trifluorosirćetna kiselina (2 mL, 26.1 mmol) je dodata na sobnoj temperaturi u rastvor intermedijera sinteze dobijenog pomoću iznad opisanih procedura i trietilsilana (0.116 mL, 0.727 mmol) u dihlormetanu (2 mL), i smeša je mešana tokom 7.5 sati. Rastvarač u reakcionom rastvoru je izdestilisan pod sniženim pritiskom, i etil acetat je dodat dobijenom ostatku. Organski sloj je ispran zasićenim vodenim rastvorom natrijum bikarbonata, vodom, i slanim rastvorom ovim redosledom i osušen preko anhidrovanog natrijum sulfata, i rastvarač je izdestilisan pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak je prečišćen preparativnom silika gel tankoslojnom hromatografijom [eluiranje: dihlorometan/metanol = 10/1] da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (48 mg, prinos: 24%, optički aktivan oblik).

[0332]<1>H-NMR (400MHz, DMSO-d6) δ: 12.17 (1H, s), 10.55 (1H, s), 8.64 (1H, s), 7.34 (1H, s), 5.54 (1H, d, J=4Hz), 4.46-4.43 (1H, m), 4.21-4.12 (1H, m), 3.13-2.97 (3H, m), 1.91-1.58 (4H, m);

MS (ESI) m/z: 451(M+H)<+>;

[α]D<25>= 10° (DMF, c = 1.02).

(Referentni primer 32) Optički aktivan oblik 5-{4-[cis-1-(difenilmetil)-5-hidroksi-6-okso-4-(trifluorometil)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-3-il]piperidin-1-il}piridin-3-karbonitrila

[0333]

[0334] Jedinjenje iz naslova (42.7 g, prinos: 70%, optički aktivan oblik) je dobijeno putem rekcije na 80°C tokom 1 sata i potom na 100°C tokom 5 sati metodom opisanom u Referentnom primeru 30 primenom 5-fluoropiridin-3-karbonitrila (26.0 mg, 0.213 mmol) umesto 5-hloro-3-metilpiridin-2-karbonitrila.

[0335]<1>H-NMR (400MHz, CDCl3) δ: 8.46 (1H, d, J=3Hz), 8.25 (1H, d, J=2Hz), 7.43-7.04 (10H, m), 6.91 (1H, s), 6.71 (1H, s), 4.56-4.51 (1H, m), 3.96-3.86 (1H, m), 3.83-3.73 (2H, m), 3.72-3.67 (1H, m), 3.02-2.93 (2H, m), 2.87-2.76 (1H, m), 2.08-1.85 (4H, m).

(Primer 31) (+)-5-{4-[cis-5-Hidroksi-6-okso-4-(trifluorometil)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-3-il]piperidin-1-il}piridin-3-karbonitril

[0336]

[0337] Jedinjenje iz naslova (0.134 g, prinos: 85%, optički aktivan oblik) je dobijeno putem iste reakcije kao u metodi opisanoj u Primeru 26 primenom optički aktivnog oblika 5-{4-[cis-1-(difenilmetil)-5-hidroksi-6-okso-4-(trifluorometil)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-3-il]piperidin-1-il}piridin-3-karbonitrila (0.222 g, 0.388 mmol) proizvedenog u Referentnom primeru 32 umesto cis-1-(difenilmetil)-5-hidroksi-4-(trifluorometil)-3-{1-[5-(trifluorometil)-1,3,4-tiadiazol-2-il]piperidin-4-il}-1,4,5,7-tetrahidro-6H-pirazolo[3,4-b]piridin-6-on-a.

[0338]<1>H-NMR (400MHz, DMSO-d6) δ: 12.24 (1H, s), 10.54 (1H, s), 8.62 (1H, d, J=3Hz), 8.31 (1H, d, J=2Hz), 7.81 (1H, dd, J=3Hz, 2Hz), 5.65-5.34 (1H, m), 4.48-4.38 (1H, m), 4.21-4.09 (1H, m), 4.07-3.92 (2H, m), 3.06-2.78 (3H, m), 1.90-1.63 (4H, m);

MS (ESI) m/z: 407(M+H)<+>;

[α]D<25>= 9.3° (DMF, c = 1.01) .

(Referentni primer 33) Benzil 2-hloro-5-(trifluorometil)piridin-4-karboksilat

[0339]

[0340] Benzil bromid (0.634 mL, 3.86 mmol) je dodat pri hlađenju ledom u rastvor 2-hloro-5-(trifluorometil)piridin-4-karboksilne kiseline (0.870 g, 3.86 mmol) i kalijum karbonata (0.640 g, 4.63 mmol) u DMF-u (10 mL), i smeša je mešana na istoj temperaturi kao iznad tokom 10 minuta i potom na sobnoj temperaturi tokom 3 dana. U reakcioni rastvor, dodat je ledeno hladan zasićen vodeni rastvor natrijum bikarbonata, nakon čega je sledila ekstrakcija etil acetatom dva puta. Dobijeni organski sloj je ispran sa vodom i osušen preko anhidrovanog natrijum sulfata, i rastvarač je izdestilisan pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak je prečišćen kolonskom hromatografijom na silika gelu [eluiranje: heksan:etil acetat = 100/0 - 90/10 (gradijent)] da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (1.22 g, prinos: kvantitativan).

[0341]<1>H-NMR (400MHz, CDCl3) δ: 8.78 (1H, s), 7.68 (1H, s), 7.46-7.36 (5H, m), 5.39 (2H, s).

(Referentni primer 34) Benzil 2-{4-[cis-1-(difenilmetil)-5-hidroksi-6-okso-4-(trifluorometil)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-3-il]piperidin-1-il}-5-(trifluorometil)piridin-4-karboksilat

[0342]

[0343] Jedinjenje iz naslova (1.06 g, prinos: 73%) je dobijeno putem iste reakcije kao u metodi opisanoj u Referentnom primeru 17 primenom benzil 2-hloro-5-(trifluorometil)piridin-4-karboksilata (0.913 g, 2.83 mmol) proizvedenog u Referentnom primeru 33 umesto 3-hloro-6-(trifluorometil)piridazina.

[0344]<1>H-NMR (400MHz, CDCl3) δ: 8.43 (1H, s), 7.44-7.33 (11H, m), 7.11-7.06 (5H, m), 6.86 (1H, s), 6.68 (1H, s), 5.34 (2H, s), 4.54-4.51 (1H, m), 4.47-4.41 (2H, m), 3.94-3.86 (1H, m), 3.69 (1H, d, J=3Hz), 3.12-3.05 (2H, m), 2.89 (1H, tt, J=11Hz, 4Hz), 2.01-1.69 (4H, m).

(Referentni primer 35) Optički aktivan oblik benzil 2-{4-[cis-1-(difenilmetil)-5-hidroksi-6-okso-4-(trifluorometil)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-3-il]piperidin-1-il}-5-(trifluorometil)piridin-4-karboksilata

[0345]

[0346] Mešoviti rastvor benzil 2-{4-[cis-1-(difenilmetil)-5-hidroksi-6-okso-4-(trifluorometil)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-3-il]piperidin-1-il}-5-(trifluorometil)piridin-4-karboksilata (250 mg, 0.333 mmol) proizvedenog u Referentnom primeru 34 u heksanu (4 mL) i IPA (2 mL) je prečišćen pomoću HPLC [kolona: Chiralpak IA (20 mm i.d. x 250 mm); proizvedena od strane Daicel Corporation, eluiranje: heksan/IPA = 70/30, brzina protoka: 18 mL/min] da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (100 mg, prinos: 40%, optički aktivan oblik).

[0347] Optička čistoća je merena primenom HPLC [kolona: Chiralpak IA (4.6 mm i.d. x 150 mm); proizvedena od strane Daicel Corporation, eluira: heksan/IPA = 70/30, brzina protoka: 1.0 mL/min].

[0348] Optička čistoća: 99% (retenciono vreme: 4.4 min).

(Primer 32) Benzil (+)-2-{4-[cis-5-hidroksi-6-okso-4-(trifluorometil)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-3-il]piperidin-1-il}-5-(trifluorometil)piridin-4-karboksilat

[0349]

[0350] Jedinjenje iz naslova (60.2 mg, prinos: 77%, optički aktivan oblik) je dobijeno putem iste reakcije kao u metodi opisanoj u Primeru 26 primenom optički aktivnog oblika benzil 2-{4-[cis-1-(difenilmetil)-5-hidroksi-6-okso-4-(trifluorometil)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-3-il]piperidin-1-il}-5-(trifluorometil)piridin-4-karboksilata (100 mg, 0.133 mmol, optički aktivan oblik) proizvedenog u Referentnom primeru 35 umesto cis-1-(difenilmetil)-5-hidroksi-4-(trifluorometil)-3-{1-[5-(trifluorometil)-1,3,4-tiadiazol-2-il]piperidin-4-il}-1,4,5,7-tetrahidro-6H-pirazolo[3,4-b]piridin-6-on-a, nakon čega ja sledilo prečišćavanje preparativnom silika gel tankoslojnom hromatografijom [eluiranje: dihlorometan/metanol = 10/1].

[0351]<1>H-NMR (400MHz, DMSO-d6) δ: 12.16 (1H, s), 10.53 (1H, s), 8.49 (1H, s), 7.46-7.34 (5H, m), 7.20 (1H, s), 5.52 (1H, d, J=4Hz), 5.34 (2H, s), 4.63-4.56 (2H, m), 4.45-4.42 (1H, m), 4.20-4.11 (1H, m), 3.13-2.99 (3H, m), 1.87-1.57 (4H, m);

MS (ESI) m/z: 584(M+H)<+>;

[α]D<25>= 12° (DMF, c = 1.01).

(Referentni primer 36) Benzil 2-{4-[cis-5-{[terc-butil(dimetil)silil]oksi}-1-(difenilmetil)-6-okso-4-(trifluorometil)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-3-il]piperidin-1-il}-5-(trifluorometil)piridin-4-karboksilat

[0352]

[0353] terc-Butildimetilhlorosilan (0.404 g, 2.68 mmol) i imidazol (0.243 g, 3.57 mmol) su dodati u rastvor benzil 2-{4-[cis-1-(difenilmetil)-5-hidroksi-6-okso-4-(trifluorometil)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-3-il]piperidin-1-il}-5-(trifluorometil)piridin-4-karboksilata (670 mg, 0.894 mmol) proizvedenog u Referentnom primeru 34 u DMF-u (5 mL), i smeša je mešana tokom noći na sobnoj temperaturi. U reakcioni rastvor, dodata je voda, nakon čega je sledila ekstrakcija etil acetatom dva puta. Dobijeni organski sloj je osušen preko anhidrovanog natrijum sulfata, i rastvarač je izdestilisan pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak je prečišćen kolonskom hromatografijom na silika gelu [eluiranje: heksan/etil acetat = 100/0 - 85/15 (gradijent)] da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (673 mg, prinos: 87%).

[0354]<1>H-NMR (400MHz, CDCl3) δ: 8.43 (1H, s), 7.74 (1H, brs), 7.45-7.32 (11H, m), 7.19-7.16 (2H, m), 7.13-7.10 (2H, m), 6.87 (1H, s), 6.62 (1H, s), 5.35 (2H, s), 4.59 (1H, d, J=7Hz), 4.49-4.38 (2H, m), 3.68-3.60 (1H, m), 3.14-3.04 (2H, m), 2.86 (1H, tt, J=11Hz, 4Hz), 1.99-1.72 (4H, m), 0.91 (9H, s), 0.14 (3H, s), 0.08 (3H, s).

1

(Referentni primer 37) cis-1-(Difenilmetil)-5-hidroksi-3-{1-[4-(piperidin-1-ilkarbonil)-5-(trifluorometil)piridin-2-il]piperidin-4-il}-4-(trifluorometil)-1,4,5,7-tetrahidro-6H-pirazolo[3,4-b]piridin-6-on

[0355]

[0356] 10% paladijum-aktivni ugalj (300 mg) je dodat u rastvor benzil 2-{4-[cis-5-{[tercbutil(dimetil)silil]oksi}-1-(difenilmetil)-6-okso-4-(trifluorometil)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-3-il]piperidin-1-il}-5-(trifluorometil)piridin-4-karboksilata (670 mg, 0.775 mmol) proizvedenog u Referentnom primeru 36 u etil acetatu (20 mL), i smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 5 sati u atmosferi vodonika. Nakon filtracije kroz Celite, rastvarač je izdestilisan pod sniženim pritiskom da bi se dobilo sirov proizvod (600 mg).

[0357] Piperidin (35.5 µL, 0.388 mmol), O-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametiluronijum heksafluorofosfat (0.147 g, 0.388 mmol), i N,N-diizopropiletilamin (0.133 mL, 0.775 mmol) su dodati na sobnoj temperaturi u rastvor dela (150 mg) sirovog proizvoda dobijenog pomoću iznad opisanih procedura u DMF-u (3 mL), i smeša je mešana tokom noći na sobnoj temperaturi. U reakcioni rastvor, dodata je voda, nakon čega je sledila ekstrakcija sa etil acetatom tri puta. Dobijeni organski sloj je osušen preko anhidrovanog natrijum sulfata, i rastvarač je izdestilisan pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak je prečišćen preparativnom silika gel tankoslojnom hromatografijom [eluiranje: heksan/etil acetat = 2/3] da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (79 mg, prinos: 56%).

[0358]<1>H-NMR (400MHz, CDCl3) δ: 8.37 (1H, s), 7.44 (1H, d, J=25Hz. 4Hz), 7.37-7.32 (6H, m), 7.11-7.06 (4H, m), 6.67 (1H, s), 6.40 (1H, d, J=4Hz), 4.50 (1H, d, J=7Hz), 4.45-4.32 (2H, m), 3.92-3.84 (1H, m), 3.77-3.59 (3H, m), 3.16-3.14 (2H, m), 3.09-2.99 (2H, m), 2.89-2.82 (1H, m), 1.98-1.37 (10H, m).

2

(Primer 33) cis-5-Hidroksi-3-{1-[4-(piperidin-1-ilkarbonil)-5-(trifluorometil)piridin-2-il]piperidin-4-il}-4-(trifluorometil)-1,4,5,7-tetrahidro-6H-pirazolo[3,4-b]piridin-6-on [0359]

[0360] Jedinjenje iz naslova (44 mg, prinos: 51%) je dobijeno putem iste reakcije kao u metodi opisanoj u Primeru 32 primenom cis-1-(difenilmetil)-5-hidroksi-3-{1-[4-(piperidin-1-ilkarbonil)-5-(trifluorometil)piridin-2-il]piperidin-4-il}-4-(trifluorometil)-1,4,5,7-tetrahidro-6H-pirazolo[3,4-b]piridin-6-on-a (112 mg, 0.154 mmol) proizvedenog u Referentnom primeru 37 umesto optički aktivnog oblika benzil 2-{4-[cis-1-(difenilmetil)-5-hidroksi-6-okso-4-(trifluorometil)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-3-il]piperidin-1-il}-5-(trifluorometil)piridin-4-karboksilata.

[0361]<1>H-NMR (400MHz, CDCl3) δ: 10.72 (1H, brs), 8.44 (1H, s), 6.51 (1H, s), 4.74-4.69 (1H, m), 4.55 (1H, d, J=7Hz), 4.44-4.38 (1H, m), 4.16-4.07 (1H, m), 3.97-3.89 (1H, m), 3.78-3.73 (1H, m), 3.63-3.56 (1H, m), 3.21-3.17 (2H, m), 3.13-2.94 (3H, m), 2.01-1.42 (10H, m); MS (ESI) m/z: 561(M+H)<+>.

(Referentni primer 38) terc-butil 4-[4,5-dihidroksi-6-okso-4-(trifluorometil)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-3-il]piperidin-1-karboksilat

[0362]

[0363] Rastvor etil 2-trietilsililoksiacetata (jedinjenje opisano u Literaturi J. Org. Chem., 2008, tom. 73, str. 6268-6278, 18.37 g, 84.13 mmol) i etanola (0.1474 mL, 2.524 mmol) u toluenu (40 mL) je dodat na sobnoj temperaturi u suspenziju natrijum hidrida (63% disperzija u ulju, 5.127 g, 134.6 mmol) u toluenu (80 mL), zatim je rastvor etil trifluoroacetata (15.07 mL, 126.2 mmol) u toluenu (20 mL) dodat tome, i smeša je mešana tokom 5 minuta i potom mešana na 80°C tokom 30 minuta. U reakcioni rastvor, dodat je zasićeni vodeni rastvor amonijum hlorida pri hlađenju ledom, nakon čega je sledila ekstrakcija etil acetatom. Dobijeni organski sloj je ispran slanim rastvorom i osušen preko anhidrovanog natrijum sulfata, i rastvarač je izdestilisan pod sniženim pritiskom da bi se dobilo sirov uljani proizvod (23.6 g).

[0364] Mešoviti rastvor sirovog uljanog proizvoda (23.6 g) dobijenog pomoću iznad opisanih procedura i terc-butil 4-[5-amino-1-(difenilmetil)-1H-pirazol-3-il]piperidin-1-karboksilata (10.83 g, 25.04 mmol) proizvedenog u Referentnom primeru 12 u etanolu (150 mL) i sirćetnoj kiselini (50 mL) je mešan tokom 4 sata uz zagrevanje do refluksa. Rastvarač u reakcionom rastvoru je izdestilisan pod sniženim pritiskom, i etil acetat je dodat u dobijeni ostatak. Organski sloj je ispran zasićenim vodenim rastvorom natrijum bikarbonata i slanim rastvorom ovim redosledom i osušen preko anhidrovanog natrijum sulfata, i rastvarač je izdestilisan pod sniženim pritiskom. Etil acetat i heksan su dodati u dobijeni ostatak, i dobijeni talog je prikupljen filtracijom da bi se dobilo čvrsta supstanca. Rastvarač u filtratu je dodatno izdestilisan pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak je prečišćen kolonskom hromatografijom na silika gelu [eluiranje: heksan/etil acetat = 90/10 - 50/50 (gradijent)] i kombinovan sa prethodno dobijenom čvrstom supstancom da bi se dobilo intermedijer sinteze.

[0365] Trietilsilan (10.7 mL, 67.4 mmol) i trifluorosirćetna kiselina (90 mL, 1176 mmol) su dodati u suspenziju intermedijera sinteze dobijenog pomoću iznad opisanih procedura u dihlormetanu (300 mL), i smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 2 sata. Rastvarač u reakcionom rastvoru je izdestilisan pod sniženim pritiskom. Dobijenom ostatku, dodati su dietil etar i heksan, i smeša je mešana tokom 30 minuta. Dobijeni talog je prikupljen filtracijom da bi se dobilo bezbojna čvrsta supstanca.

[0366] Rastvor di-t-butil dikarbonata (5.53 g, 25.4 mmol) i trietilamina (4.69 mL, 33.8 mmol) u etil acetatu (30 mL) je dodat na sobnoj temperaturi u pomešanu suspenziju bezbojne čvrste supstance dobijene pomoću iznad opisanih procedura u etil acetatu (120 mL) i THF-u (40 mL), i smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 3 sata i tako ostavljena tokom noći na

4

sobnoj temperaturi. Reakcioni rastvor je ispran zasićenim vodenim rastvorom natrijum bikarbonata i slanim rastvorom ovim redosledom i osušen preko anhidrovanog natrijum sulfata, i rastvarač je izdestilisan pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak je prečišćen kolonskom hromatografijom na silika gelu [eluiranje: heksan/etil acetat = 50:50 - 0:100 (gradijent)] da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (3.09 g, prinos: 44%).

[0367]<1>H-NMR (400MHz, DMSO-d6) δ: 12.24 (1H, s), 10.55 (1H, s), 6.76 (1H, s), 5.65 (1H, d, J=4Hz), 4.33 (1H, brs), 4.13-3.99 (2H, m), 3.20-3.09 (1H, m), 2.84-2.59 (2H, m), 1.84-1.76 (1H, m), 1.66-1.46 (3H, m), 1.42 (9H, s).

(Referentni primer 39) Optički aktivan oblik terc-butil 4-[4,5-dihidroksi-6-okso-4-(trifluorometil)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-3-il]piperidin-1-karboksilata [0368]

[0369] Mešoviti rastvor terc-butil 4-[4,5-dihidroksi-6-okso-4-(trifluorometil)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-3-il]piperidin-1-karboksilata (0.79 g, 1.9 mmol) proizvedenog u Referentnom primeru 38 u etil acetatu i metanolu je adsorbovan na silika gelu, i rastvarač je izdestilisan pod sniženim pritiskom. Dobijeni prah je prečišćen pomoću “flash” tečne hromatografije (LC) [kolona: Chiralflash IA (30 mm i.d. x 100 mm); proizvedena od strane Daicel Corporation, eluiranje: heksan/IPA = 90/10, brzina protoka: 12 mL/min] da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (0.34 g, prinos: 43%, optički aktivan oblik).

[0370] Optička čistoća je merena primenom HPLC [kolona: Chiralpak IA (4.6 mm i.d. x 250 mm); proizvedena od strane Daicel Corporation, eluira: heksan/IPA = 80/20, brzina protoka: 1.0 mL/min].

[0371] Optička čistoća: 99% ili više (retenciono vreme: 7.7 min) .

(Primer 34) (+)-4,5-Dihidroksi-4-(trifluorometil)-3-{1-[5-(trifluorometil)pirazin-2-il]piperidin-4-il}-1,4,5,7-tetrahidro-6H-pirazolo[3,4-b]piridin-6-on

[0372]

[0373] Trifluorosirćetna kiselina (2 mL) je dodata na sobnoj temperaturi u suspenziju optički aktivnog oblika terc-butil 4-[4,5-dihidroksi-6-okso-4-(trifluorometil)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-3-il]piperidin-1-karboksilata (0.34 g, 0.81 mmol) proizvedenog u Referentnom primeru 39 u dihlormetanu (6 mL), i smeša je mešana tokom 2 sata. Rastvarač u reakcionom rastvoru je izdestilisan pod sniženim pritiskom, i dobijeni ostatak je je preveden u čvrsto stanje dodatkom dietil etra i heksana. Rastvarač je uklonjen dekantacijom, i dobijena čvrsta supstanca je osušena pod sniženim pritiskom da bi se dobio intermedijer sinteze.

[0374] 2-Hloro-5-(trifluorometil)pirazin (0.15 mL, 1.2 mmol) i N,N-diizopropiletilamin (0.41 mL, 2.4 mmol) su dodati na sobnoj temperaturi u rastvor intermedijera sinteze dobijenog pomoću iznad opisanih procedura u DMSO-u (5 mL), i smeša je mešana tokom 1 sata i potom tasko ostavljena tokom noći. U reakcioni rastvor, dodat je etil acetat. Organski sloj je ispran vodom i slanim rastvorom ovim redosledom i osušen preko anhidrovanog natrijum sulfata, i rastvarač je izdestilisan pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak je prečišćen kolonskom hromatografijom na silika gelu [eluiranje: heksan/etil acetat = 50/50 - 0/1000 (gradijent)] da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (0.31 g, prinos: 82%, optički aktivan oblik).

[0375] Optička čistoća je merena primenom HPLC [kolona: Chiralpak IA (4.6 mm i.d. x 250 mm); proizvedena od strane Daicel Corporation, eluiranje: heksan/IPA = 60/40, brzina protoka: 1.0 mL/min].

[0376] Optička čistoća: 99% ili više (retenciono vreme: 6.7 min) ;

<1>H-NMR (400MHz, DMSO-d6) δ: 12.21 (1H, s), 10.57 (1H, s), 8.51 (1H, s), 8.50 (1H, s), 6.81 (1H, s), 5.68 (1H, d, J=4Hz), 4.69-4.56 (2H, m), 4.37-4.31 (1H, m), 3.46-3.34 (1H, m), 3.11-2.97 (2H, m), 1.98-1.88 (1H, m), 1.83-1.58 (3H, m);

MS (ESI) m/z: 467 (M+H)<+>;

[α]D<25>= 3.9° (DMF, c = 0.924).

(Primer 35) (+)-4,5-Dihidroksi-4-(trifluorometil)-3-{1-[5-(trifluorometil)piridin-2-il]piperidin-4-il}-1,4,5,7-tetrahidro-6H-pirazolo[3,4-b]piridin-6-on

[0377]

[0378] Jedinjenje iz naslova (890 mg, prinos: 89%, optički aktivan oblik) je dobijeno putem iste reakcije kao u metodi opisanoj u Primeru 34 primenom 2-fluoro-5-(trifluorometil)piridina (0.468 mL, 3.89 mmol) umesto 2-hloro-5-(trifluorometil)pirazina.

[0379] Optička čistoća je merena primenom HPLC [kolona: Chiralpak IA (4.6 mm i.d. x 250 mm); proizvedena od strane Daicel Corporation, eluira: heksan/IPA = 60/40, brzina protoka: 1.0 mL/min].

[0380] Optička čistoća: 99% ili više (retenciono vreme: 6.8 min) ;

[α]D<25>= 4.0° (DMF, c = 1.00).

(Primer 36) (+)-cis-5-Hidroksi-3-[1-(5-izopropoksipiridin-2-il)piperidin-4-il]-4-(trifluorometil)-1,4,5,7-tetrahidro-6H-pirazolo[3,4-b]piridin-6-on

[0381]

[0382] (+)-Mentil hloroformat (0.139 mL, 0.655 mmol) je dodat na 0°C mešovitoj suspenziji cis-5-hidroksi-3-[1-(5-izopropoksipiridin-2-il)piperidin-4-il]-4-(trifluorometil)-1,4,5,7-tetrahidro-6H-pirazolo[3,4-b]piridin-6-on-a (0.240 g, 0.546 mmol) proizvedenoj u Primeru 5 i trietilamina (83.3 µL, 0.601 mmol) u THF-u (24 mL) i etil acetatu (6 mL), i smeša je mešana na 0°C tokom 2 sata i potom na sobnoj temperaturi tokom 16 sati. THF (24 mL) je potom dodat tome, potom su dodatno tome dodati trietilamin (83.3 µL, 0.601 mmol) i (+)-mentil hloroformat (0.139 mL, 0.655 mmol) na 0°C, i smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 3 sata. Trietilamin (41.6 µL, 0.300 mmol) i (+)-menthil hloroformat (69.6 µL, 0.328 mmol) su dodatno tome dodati, i smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 2 sata. U reakcionu smešu, dodata je voda, nakon čega je sledila ekstrakcija etil acetatom. Dobijeni organski sloj je ispran slanim rastvorom i osušen preko anhidrovanog natrijum sulfata, i rastvarač je koncentrovan pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak je prečišćen kolonskom hromatografijom na silika gelu [eluiranje: heksan/etil acetat = 93/7 - 40/60 (gradijent)] da bi se dobilo svako jedinjenje (0.156 g) kao prvo eluirano i jedinjenje (0.139 g) drugo eluirano.

[0383] Morfolin (43.7 µL, 0.502 mmol) je dodat na sobnoj temperaturi u rastvor jedinjenja koje je prvo eluirano dobijeno pomoću iznad opisanih procedura u acetonitrilu (4 mL), i smeša je mešana tokom 16 sati. Dihlorometan (3 mL) je dodat tome, i smeša je mešana tokom 10 minuta. Potom, dobijeni talog je prikupljen filtracijom da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (70.2 mg, prinos: 29%, optički aktivan oblik).

[0384] [α]D<25>= 8.3° (DMF, c = 0.922).

(Referentni primer 40) 3-{1-[5-(Difluorometoksi)piridin-2-il]piperidin-4-il}-1-(difenilmetil)-1H-pirazol-5-amin

[0385]

[0386] Jedinjenje iz naslova (2.04 g, prinos: 83%) je dobijeno putem iste reakcije kao u metodi opisanoj u Referentnom primeru 1 primenom etil 1-[5-(difluorometoksi)piridin-2-il]piperidin-4-karboksilata (jedinjenje opisano u pamfletu iz WO2013/187462, 1.56 g, 5.19 mmol) umesto etil 1-[5-(trifluorometil)piridin-2-il]piperidin-4-karboksilata i difenilmetil hidrazin acetata (1.38 g, 5.34 mmol) umesto difenilmetil hidrazin hidrohlorida.

[0387]<1>H-NMR (400MHz, DMSO-d6) δ: 7.99 (1H, d, J=3Hz), 7.41 (1H, dd, J=9Hz, 3Hz), 7.33-7.19 (10H, m), 6.95 (1H, d, J=75Hz), 6.87 (1H, d, J=9Hz), 6.59 (1H, s), 5.31 (1H, brs), 5.17 (1H, s), 4.23-4.20 (2H, m), 2.91-2.84 (2H, m), 2.68-2.58 (1H, m), 1.85-1.80 (2H, m), 1.54-1.44 (2H, m).

(Referentni primer 41) 3-{1-[5-(Difluorometoksi)piridin-2-il]piperidin-4-il}-1-(difenilmetil)-4-(trifluorometil)-1,4,5,7-tetrahidro-6H-pirazolo[3,4-b]piridin-6-on

[0388]

[0389] 1,4-Diazabiciklo[2.2.2]oktan (530 mg, 4.72 mmol), Meldrum-ova kiselina (1.35 g, 9.37 mmol), i trifluoroacetaldehid etil hemiacetal (1.30 g, 9.02 mmol) su dodati u rastvor 3-{1-[5-(difluorometoksi)piridin-2-il]piperidin-4-il}-1-(difenilmetil)-1H-pirazol-5-amina (1.17 g, 2.46 mmol) proizvedenog u Referentnom primeru 40 u etanolu (20 mL), i smeša je mešana tokom 6 sati uz zagrevanje do refluksa. Rastvarač u reakcionom rastvoru je izdestilisan pod sniženim pritiskom. Dobijenom ostatku, dodata je sirćetna kiselina (10 mL), i smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 1 sata. Rastvarač je izdestilisan pod sniženim pritiskom. Dobijenom ostatku, dodat je zasićeni vodeni rastvor natrijum bikarbonata, nakon čega je sledila ekstrakcija sa etil acetatom tri puta. Dobijeni organski sloj je ispran slanim rastvorom i osušen preko anhidrovanog magnezijum sulfata, i rastvarač je izdestilisan pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak je prečišćen kolonskom hromatografijom na silika gelu [eluiranje: heksan/etil acetat = 100/0 - 50/50 (gradijent)] i dodatno prečišćen kolonskom hromatografijom na silika gelu [NH-silika gel, eluira: heksan/etil acetat = 100/0 - 50/50 (gradijent)] da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (1.35 g, prinos: 92%).

[0390]<1>H-NMR (400MHz, DMSO-d6) δ: 11.18 (1H, s), 7.99 (1H, d, J=3Hz), 7.41 (1H, dd, J=9Hz, 3Hz), 7.36-7.17 (10H, m), 6.95 (1H, d, J=74Hz), 6.88 (1H, d, J=9Hz), 6.81 (1H, s), 4.30-4.25 (2H, m), 4.09-3.98 (1H, m), 3.15-3.08 (1H, m), 2.94-2.81 (4H, m), 1.91-1.77 (2H, m), 1.72-1.51 (2H, m).

(Referentni primer 42) Metil 3-{1-[5-(difluorometoksi)piridin-2-il]piperidin-4-il}-1-(difenilmetil)-5-hidroksi-6-okso-4-(trifluorometil)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-karboksilat

[0391]

[0392] Dimetil karbonat (0.30 mL, 3.6 mmol) je dodat u rastvor 3-{1-[5-(difluorometoksi)piridin-2-il]piperidin-4-il}-1-(difenilmetil)-4-(trifluorometil)-1,4,5,7-tetrahidro-6H-pirazolo[3,4-b]piridin-6-on-a (1.28 g, 2.14 mmol) proizvedenog u Referentnom primeru 41 u THF-u (20 mL), i smeša je ohlađena na -78°C. Potom, je tome u kapima dodavan litijum diizopropilamid (rastvor u heksanu i THF-u, 5.90 mL, 6.43 mmol), i smeša je zagrejana na 0°C i tako mešana tokom 30 minuta. U reakcioni rastvor, dodat je zasićeni vodeni rastvor amonijum hlorida, nakon čega je sledila ekstrakcija sa etil acetatom tri puta. Dobijeni organski sloj je osušen preko magnezijum sulfata, i rastvarač je izdestilisan pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak je prečišćen pomoću silika gel hromatografije [NH-silika gel, eluiranje: dihlorometan/metanol = 100/0 - 90/10 (gradijent)] da bi se dobilo intermedijer sinteze.

[0393] DBU (1.23 mL, 8.25 mmol), (1S)-(+)-(10-kamforsulfonil)oksaziridin (157 mg, 0.684 mmol), i (1R)-(-)-(10-kamforsulfonil)oksaziridin (155 mg, 0.676 mmol) su dodati u rastvor intermedijera sinteze dobijenog pomoću iznad opisanih procedura u THF-u (10 mL), i smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 2 sata. U reakcioni rastvor, dodat je zasićeni vodeni rastvor amonijum hlorida, nakon čega je sledila ekstrakcija sa etil acetatom tri puta. Dobijeni organski sloj je ispran slanim rastvorom i osušen preko anhidrovanog magnezijum sulfata, i rastvarač je izdestilisan pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak je prečišćen kolonskom hromatografijom na silika gelu [NH-silika gel, eluiranje: dihlorometan/metanol = 100/0 -90/10 (gradijent)] da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (558 mg, prinos: 39%).

[0394]<1>H-NMR (400MHz, DMSO-d6) δ: 11.48 (1H, s), 7.95 (1H, d, J=3Hz), 7.36 (1H, dd, J=9Hz, 3Hz), 7.32-7.12 (10H, m), 6.91 (1H, d, J=75Hz), 6.85-6.81 (2H, m), 4.28-4.17 (2H, m), 4.10-4.03 (1H, m), 3.69 (3H, s), 2.89-2.77 (3H, m), 1.86-1.82 (2H, m), 1.47-1.35 (2H, m).

(Referentni primer 43) cis-3-{1-[5-(Difluorometoksi)piridin-2-il]piperidin-4-il}-1-(difenilmetil)-5-hidroksi-4-(trifluorometil)-1,4,5,7-tetrahidro-6H-pirazolo[3,4-b]piridin-6-on [0395]

[0396] Litijum hidroksid (60 mg, 2.5 mmol) je dodat smeši rastvora metil 3-{1-[5-(difluorometoksi)piridin-2-il]piperidin-4-il}-1-(difenilmetil)-5-hidroksi-6-okso-4-(trifluorometil)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-karboksilata (558 mg, 0.831 mmol) proizvedenog u Referentnom primeru 42 u etanolu (4 mL) i vode (2 mL), i smeša je mešana na 50°C tokom 2 sata. Rastvarač u reakcionom rastvoru je izdestilisan pod sniženim pritiskom, i zasićeni vodeni rastvor amonijum hlorida i etil acetata su dodati dobijenom ostatku, nakon čega je sledila ekstrakcija sa etil acetatom tri puta. Dobijeni organski sloj je ispran slanim rastvorom i osušen preko anhidrovanog magnezijum sulfata, i rastvarač je izdestilisan pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak je prečišćen kolonskom

1

hromatografijom na silika gelu [eluiranje: heksan/etil acetat = 100/0 - 50/50 (gradijent)] da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (345 mg, prinos: 68%).

[0397]<1>H-NMR (400MHz, DMSO-d6) δ: 11.21 (1H, s), 7.99 (1H, d, J=3Hz), 7.41 (1H, dd, J=9Hz, 3Hz), 7.36-7.14 (10H, m), 6.95 (1H, d, J=74Hz), 6.88 (1H, d, J=9Hz), 6.74 (1H, s), 5.79 (1H, d, J=4Hz), 4.58-4.54 (1H, m), 4.31-4.24 (2H, m), 4.18-4.10 (1H, m), 2.95-2.82 (3H, m), 1.97-1.49 (4H, m).

(Primer 37) cis-3-{1-[5-(Difluorometoksi)piridin-2-il]piperidin-4-il}-5-hidroksi-4-(trifluorometil)-1,4,5,7-tetrahidro-6H-pirazolo[3,4-b]piridin-6-on

[0398]

[0399] Jedinjenje iz naslova (103 mg, prinos: 87%) je dobijeno putem iste reakcije kao u metodi opisanoj u Primeru 26 primenom cis-3-{1-[5-(difluorometoksi)piridin-2-il]piperidin-4-il}-1-(difenilmetil)-5-hidroksi-4-(trifluorometil)-1,4,5,7-tetrahidro-6H-pirazolo[3,4-b]piridin-6-on-a (162 mg, 0.264 mmol) proizvedenog u Referentnom primeru 43 umesto cis-1-(difenilmetil)-5-hidroksi-4-(trifluorometil)-3-{1-[5-(trifluorometil)-1,3,4-tiadiazol-2-il]piperidin-4-il}-1,4,5,7-tetrahidro-6H-pirazolo[3,4-b]piridin-6-on-a, nakon čega je sledilo prečišćavanje dobijenog ostatka kolonskom hromatografijom na silika gelu [eluiranje: etil acetat/metanol = 100/0 - 95/5 (gradijent)].

[0400]<1>H-NMR (400MHz, DMSO-d6) δ: 12.22 (1H, s), 10.53 (1H, s), 8.02 (1H, d, J=3Hz), 7.44 (1H, dd, J=9Hz, 3Hz), 7.25 (1H, s), 6.97 (1H, d, J=74Hz), 6.92 (1H, d, J=9Hz), 5.51 (1H, d, J=4Hz), 4.45-4.34 (2H, m), 4.19-4.10 (1H, m), 3.04-2.94 (1H, m), 2.90-2.80 (2H, m), 1.85-1.58 (4H, m);

MS (ESI) m/z: 448 (M+H)<+>.

(Referentni primer 44) 1-(Difenilmetil)-3-{1-[5-(trifluorometil)piridin-3-il]piperidin-4-il}-1H-pirazol-5-amin

[0401]

2

[0402] Jedinjenje iz naslova (2.55 g, prinos: 80%) je dobijeno putem iste reakcije kao u metodi opisanoj u Referentnom primeru 1 primenom etil 1-[5-(trifluorometil)piridin-3-il]piperidin-4-karboksilata (jedinjenje opisano u pamfletu iz WO2013/187462, 2.02 g, 6.68 mmol) umesto etil 1-[5-(trifluorometil)piridin-2-il]piperidin-4-karboksilata.

[0403]<1>H-NMR (400MHz, CDCl3) δ: 8.45-8.41 (1H, m), 8.25-8.22 (1H, m), 7.37-7.14 (11H, m), 6.64 (1H, s), 3.78-3.69 (2H, m), 3.25-3.16 (2H, m), 2.94-2.84 (2H, m), 2.78-2.69 (1H, m), 2.06-1.98 (2H, m), 1.82-1.69 (2H, m).

(Referentni primer 45) 1-(Difenilmetil)-4-(trifluorometil)-3-{1-[5-(trifluorometil)piridin-3-il]piperidin-4-il}-1,4,5,7-tetrahidro-6H-pirazolo[3,4-b]piridin-6-on

[0404]

[0405] Ista reakcija kao u metodi opisanoj u Referentnom primeru 41 je izvedena primenom 1-(difenilmetil)-3-{1-[5-(trifluorometil)piridin-3-il]piperidin-4-il}-1H-pirazol-5-amina (2.55 g, 5.34 mmol) proizvedenog u Referentnom primeru 44 umesto 3-{1-[5-(difluorometoksi)piridin-2-il]piperidin-4-il}-1-(difenilmetil)-1H-pirazol-5-amina. Dobijenom ostatku, dodat je diizopropiletar, i smeša je mešana. Talog je prikupljen filtracijom da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (2.85 g, prinos: 89%).

[0406]<1>H-NMR (400MHz, CDCl3) δ: 8.45 (1H, d, J=3Hz), 8.31-8.25 (1H, m), 7.42-7.08 (10H, m), 7.06-6.99 (1H, m), 6.70 (1H, s), 3.86-3.75 (2H, m), 3.66-3.54 (1H, m), 3.01-2.74 (5H, m), 2.08-1.84 (4H, m).

(Referentni primer 46) Metil 1-(difenilmetil)-5-hidroksi-6-okso-4-(trifluorometil)-3-{1-[5-(trifluorometil)piridin-3-il]piperidin-4-il}-4,5,6,7-tetrahidro-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-karboksilat

[0407]

[0408] Ista reakcija kao u metodi opisanoj u Referentnom primeru 42 je izvedena primenom 1-(difenilmetil)-4-(trifluorometil)-3-{1-[5-(trifluorometil)piridin-3-il]piperidin-4-il}-1,4,5,7-tetrahidro-6H-pirazolo[3,4-b]piridin-6-on-a (2.85 g, 4.7 mmol) proizvedenog u Referentnom primeru 45 umesto 3-{1-[5-(difluorometoksi)piridin-2-il]piperidin-4-il}-1-(difenilmetil)-4-(trifluorometil)-1,4,5,7-tetrahidro-6H-pirazolo[3,4-b]piridin-6-on-a. Dobijenom ostatku, dodat je metanol, i smeša je mešana. Talog je prikupljen filtracijom da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (0.980 g, prinos: 44%).

[0409]<1>H-NMR (400MHz, DMSO-d6) δ: 11.54 (1H, s), 8.58 (1H, d, J=3Hz), 8.26-8.23 (1H, m), 7.57-7.53 (1H, m), 7.37-7.24 (8H, m), 7.22-7.17 (2H, m), 6.88 (1H, s), 4.17-4.07 (1H, m), 3.97-3.84 (2H, m), 3.74 (3H, s), 2.98-2.78 (3H, m), 1.98-1.79 (3H, m), 1.68-1.56 (1H, m).

(Primer 38) (+)-cis-5-Hidroksi-4-(trifluorometil)-3-{1-[5-(trifluorometil)piridin-3-il]piperidin-4-il}-1,4,5,7-tetrahidro-6H-pirazolo[3,4-b]piridin-6-on

[0410]

4

[0411] Litijum hidroksid monohidrat (0.183 g, 4.36 mmol) je dodat smeši rastvora metil 1-(difenilmetil)-5-hidroksi-6-okso-4-(trifluorometil)-3-{1-[5-(trifluorometil)piridin-3-il]piperidin-4-il}-4,5,6,7-tetrahidro-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-karboksilata (0.980 g, 1.45 mmol) proizvedenog u Referentnom primeru 46 u 1,4-dioksan-u (15 mL) i vode (5 mL), i smeša je mešana na 60°C tokom 1 sata. U reakcioni rastvor, dodat je vodeni rastvor amonijum hlorida, nakon čega je sledila ekstrakcija etil acetatom. Dobijeni organski sloj je osušen preko anhidrovanog natrijum sulfata, i rastvarač je izdestilisan pod sniženim pritiskom da bi se dobio sirov proizvod (0.911 g).

[0412] Intermedijer sinteze je dobijen putem iste reakcije kao u metodi opisanoj u Primeru 26 primenom dela (0.250 g) sirovog proizvoda dobijenog pomoću iznad opisanih procedura umesto cis-1-(difenilmetil)-5-hidroksi-4-(trifluorometil)-3-{1-[5-(trifluorometil)-1,3,4-tiadiazol-2-il]piperidin-4-il}-1,4,5,7-tetrahidro-6H-pirazolo[3,4-b]piridin-6-on-a.

[0413] Mešoviti rastvor intermedijera sinteze dobijenog pomoću iznad opisanih procedura u etil acetatu i metanolu je adsorbovan na silika gel, i rastvarač je izdestilisan pod sniženim pritiskom. Dobijeni prah je prečišćen pomoću “flash” tečne hromatografije (LC) [kolona: Chiralflash IA (30 mm i.d. x 100 mm); proizvedena od strane Daicel Corporation, eluiranje: heksan/etanol = 20/80, brzina protoka: 10 mL/min] da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (63.5 mg, prinos: 35%, optički aktivan oblik).

[0414] Optička čistoća je merena primenom HPLC [kolona: Chiralpak IA (4.6 mm i.d. x 150 mm); proizvedena od strane Daicel Corporation, eluira: etanol, brzina protoka: 2.0 mL/min].

[0415] Optička čistoća: 98% (retenciono vreme: 5.0 min).

[0416]<1>H-NMR (400MHz, DMSO-d6) δ: 12.26 (1H, s), 10.55 (1H, s), 8.62 (1H, d, J=3Hz), 8.29-8.26 (1H, m), 7.63-7.59 (1H, m), 5.53 (1H, d, J=4Hz), 4.47-4.42 (1H, m), 4.21-4.01 (3H, m), 3.03-2.85 (3H, m), 1.90-1.71 (4H, m);

MS (ESI) m/z: 450 (M+H)<+>;

[α]D<25>= 5.4° (DMF, c = 1.00).

(Referentni primer 47) 1-(Difenilmetil)-3-[1-(6-izopropoksipiridin-3-il)piperidin-4-il]-1H-pirazol-5-amin

[0417]

[0418] Jedinjenje iz naslova (531 mg, prinos: 34%) je dobijeno putem iste reakcije kao u metodi opisanoj u Referentnom primeru 1 primenom etil 1-(6-izopropoksipiridin-3-il)piperidin-4-karboksilata (jedinjenje opisano u pamfletu iz WO2013/187462, 980 mg, 3.35 mmol) umesto etil 1-[5-(trifluorometil)piridin-2-il]piperidin-4-karboksilata.

[0419]<1>H-NMR (CDCl3) δ: 7.81 (1H, d, J=3Hz), 7.37-7.28 (7H, m), 7.23-7.20 (4H, m), 6.67 (1H, s), 6.61 (1H, d, J=9Hz), 5.46 (1H, s), 5.21-5.15 (1H, m), 3.52-3.47 (2H, m), 3.25 (2H, s), 2.72 (2H, td, J=12Hz, 3Hz), 2.67 (1H, tt, J=12Hz, 4Hz), 2.05-2.00 (2H, m), 1.88-1.77 (2H, m), 1.32 (6H, d, J=7Hz).

(Referentni primer 48) 1-(Difenilmetil)-3-[1-(6-izopropoksipiridin-3-il)piperidin-4-il]-4-(trifluorometil)-1,4,5,7-tetrahidro-6H-pirazolo[3,4-b]piridin-6-on

[0420]

[0421] Jedinjenje iz naslova (512 mg, prinos: 81%) je dobijeno putem iste reakcije kao u metodi opisanoj u Referentnom primeru 41 primenom 1-(difenilmetil)-3-[1-(6-izopropoksipiridin-3-il)piperidin-4-il]-1H-pirazol-5-amina (500 mg, 1.07 mmol) proizvedenog u Referentnom primeru 47 umesto 3-{1-[5-(difluorometoksi)piridin-2-il]piperidin-4-il}-1-(difenilmetil)-1H-pirazol-5-amina.

[0422]<1>H-NMR (CDCl3) δ: 8.32 (1H, brs), 7.80 (1H, d, J=3Hz), 7.38-7.33 (6H, m), 7.28 (1H, dd, J=9Hz, 3Hz), 7.23-7.18 (4H, m), 6.67 (1H, s), 6.61 (1H, d, J=9Hz), 5.21-5.15 (1H, m), 3.66-3.57 (1H, m), 3.56-3.48 (2H, m), 2.90-2.85 (2H, m), 2.77-2.66 (3H, m), 2.12-1.93 (4H, m), 1.33 (6H, d, J=6Hz).

(Referentni primer 49) Metil 1-(difenilmetil)-5-hidroksi-6-okso-3-[1-(6-izopropoksipiridin-3-il)piperidin-4-il]-4-(trifluorometil)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-karboksilat [0423]

[0424] Jedinjenje iz naslova (285 mg, prinos: 52%) je dobijeno putem iste reakcije kao u metodi opisanoj u Referentnom primeru 42 primenom 1-(difenilmetil)-3-[1-(6-izopropoksipiridin-3-il)piperidin-4-il]-4-(trifluorometil)-1,4,5,7-tetrahidro-6H-pirazolo[3,4-b]piridin-6-on-a (490 mg, 0.831 mmol) proizvedenog u Referentnom primeru 48 umesto 3-{1-[5-(difluorometoksi)piridin-2-il]piperidin-4-il}-1-(difenilmetil)-4-(trifluorometil)-1,4,5,7-tetrahidro-6H-pirazolo[3,4-b]piridin-6-on-a.

[0425]<1>H-NMR (CDCl3) δ: 7.78 (1H, d, J=3Hz), 7.41-7.36 (6H, m), 7.28-7.26 (1H, m), 7.18-7.10 (5H, m), 6.76 (1H, s), 6.61 (1H, d, J=9Hz), 5.21-5.15 (1H, m), 4.27 (1H, s), 3.89 (3H, s), 3.83-3.76 (1H, m), 3.55-3.46 (2H, m), 2.76-2.66 (3H, m), 2.15-1.82 (4H, m), 1.32 (6H, d, J = 6Hz).

(Primer 39) Optički aktivan oblik cis-5-hidroksi-3-[1-(6-izopropoksipiridin-3-il)piperidin-4-il]-4-(trifluorometil)-1,4,5,7-tetrahidro-6H-pirazolo[3,4-b]piridin-6-on-a

[0427] Sirov proizvod je dobijen putem iste reakcije kao u metodi opisanoj u Referentnom primeru 43 primenom metil 1-(difenilmetil)-5-hidroksi-6-okso-3-[1-(6-izopropoksipiridin-3-il)piperidin-4-il]-4-(trifluorometil)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-karboksilata (282 mg, 0.425 mmol) proizvedenog u Referentnom primeru 49 umesto metil 3-{1-[5-(difluorometoksi)piridin-2-il]piperidin-4-il}-1-(difenilmetil)-5-hidroksi-6-okso-4-(trifluorometil)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-karboksilata.

[0428] Intermedijer sinteze (187 mg) je dobijen putem iste reakcije kao u metodi opisanoj u Primeru 26 primenom sirovog proizvoda dobijenog pomoću iznad opisanih procedura umesto cis-1-(difenilmetil)-5-hidroksi-4-(trifluorometil)-3-{1-[5-(trifluorometil)-1,3,4-tiadiazol-2-il]piperidin-4-il}-1,4,5,7-tetrahidro-6H-pirazolo[3,4-b]piridin-6-on-a.

[0429] Trietilamin (0.0638 mL, 0.461 mmol) i (+)-mentil hloroformat (0.107 mL, 0.502 mmol) su dodati na 0°C u mešovitu suspenziju dela (184 mg) intermedijera sinteze dobijenog pomoću iznad opisanih procedura u THF-u (15 mL) i etil acetatu (5 mL), i smeša je mešana na 0°C tokom 1 sata i potom na sobnoj temperaturi tokom 4 sata. Trietilamin (0.0697 mL, 0.502 mmol) i (+)-mentil hloroformat (0.133 mL, 0.628 mmol) su dodatno tome dodati, i smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 3 sata. Trietilamin (0.0104 mL, 0.754 mmol) i (+)-mentil hloroformat (0.178 mL, 0.837 mmol) su dodatno tome dodati, i smeša je mešana tokom noći. U reakcionu smešu, dodata je voda, nakon čega je sledila ekstrakcija sa etil acetatom tri puta. Dobijeni organski sloj je ispran slanim rastvorom i osušen preko anhidrovanog natrijum sulfata, i rastvarač je koncentrovan pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak je prečišćen kolonskom hromatografijom na silika gelu [eluiranje: heksan/etil acetat = 100/0 - 70/30 (gradijent)] da bi se dobilo svako jedinjenje (70 mg) koje je prvo eluirano i jedinjenje (67 mg) koje je drugo eluirano.

[0430] Jedinjenje iz naslova (39.3 mg, prinos: 22%, optički aktivan oblik) je dobijeno putem iste reakcije kao u metodi opisanoj u Primeru 36 primenom dela (68 mg) jedinjenja koje je prvo eluirano dobijeno pomoću iznad opisanih procedura umesto cis-5-hidroksi-3-[1-(5-izopropoksipiridin-2-il)piperidin-4-il]-4-(trifluorometil)-1,4,5,7-tetrahidro-6H-pirazolo[3,4-b]piridin-6-on-a.

[0431] Optička čistoća je merena primenom HPLC [kolona: Chiralpak IA (4.6 mm i.d. x 150 mm); proizvedena od strane Daicel Corporation, eluira: heksan/etanol = 50/50, brzina protoka: 1.0 mL/min].

[0432] Optička čistoća: 98% (retenciono vreme: 8.9 min);

<1>H-NMR (400MHz, DMSO-d6) δ: 12.28 (1H, s), 10.55 (1H, s), 7.80 (1H, d, J=3Hz), 7.44 (1H, dd, J=9Hz, 3Hz), 6.63 (1H, d, J=9Hz), 5.51 (1H, d, J=4Hz), 5.15-5.09 (1H, m), 4.46-4.43 (1H, m), 4.19-4.10 (1H, m), 3.63-3.58 (2H, m), 2.87-2.79 (1H, m), 2.70-2.62 (2H, m), 1.94-1.75 (4H, m), 1.25 (6H, d, J=6Hz);

MS (ESI) m/z: 440 (M+H)<+>.

(Referentni primer 50) 3-[1-(2-Ciklopropilpirimidin-5-il)piperidin-4-il]-1-(difenilmetil)-1H-pirazol-5-amin

[0433]

[0434] Jedinjenje iz naslova (0.878 g, prinos: 34%) je dobijeno putem iste reakcije kao u metodi opisanoj u Referentnom primeru 1 primenom etil 1-(2-ciklopropilpirimidin-5-il)piperidin-4-karboksilata (jedinjenje opisano u pamfletu iz WO2013/187462, 1.60 g, 5.81 mmol) umesto etil 1-[5-(trifluorometil)piridin-2-il]piperidin-4-karboksilata.

[0435]<1>H-NMR (CDCl3) δ: 8.25 (2H, s), 7.37-7.28 (6H, m), 7.22-7.20 (4H, m), 6.67 (1H, s), 5.44 (1H, s), 3.65-3.60 (2H, m), 3.26 (2H, s), 2.85-2.78 (2H, m), 2.75-2.68 (1H, m), 2.19-2.13 (1H, m), 2.06-2.01 (2H, m), 1.85-1.74 (2H, m), 1.04-0.95 (4H, m).

(Referentni primer 51) 3-[1-(2-Ciklopropilpirimidin-5-il)piperidin-4-il]-1-(difenilmetil)-4-(trifluorometil)-1,4,5,7-tetrahidro-6H-pirazolo[3,4-b]piridin-6-on

[0436]

[0437] Jedinjenje iz naslova (0.927 g, prinos: 84%) je dobijeno putem iste reakcije kao u metodi opisanoj u Referentnom primeru 41 primenom 3-[1-(2-ciklopropilpirimidin-5-il)piperidin-4-il]-1-(difenilmetil)-1H-pirazol-5-amina (0.873 g, 1.94 mmol) proizvedenog u Referentnom primeru 50 umesto 3-{1-[5-(difluorometoksi)piridin-2-il]piperidin-4-il}-1-(difenilmetil)-1H-pirazol-5-amina, nakon čega je sledilo prečišćavanje dobijenog ostatka kolonskom hromatografijom na silika gelu [eluiranje: heksan/etil acetat = 90/10 - 20/80 (gradijent)].

[0438]<1>H-NMR (400MHz, CDCl3) δ: 8.25 (2H, s), 7.78 (1H, s), 7.39-7.34 (6H, m), 7.18-7.14 (4H, m), 6.68 (1H, s), 3.69-3.56 (3H, m), 2.88-2.70 (5H, m), 2.20-2.13 (1H, m), 2.04-1.90 (4H, m), 1.04-0.96 (4H, m).

(Referentni primer 52) Metil 3-[1-(2-ciklopropilpirimidin-5-il)piperidin-4-il]-1-(difenilmetil)-5-hidroksi-6-okso-4-(trifluorometil)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-karboksilat

[0439]

1

[0440] Ista reakcija kao u metodi opisanoj u Referentnom primeru 42 je izvedena primenom 3-[1-(2-ciklopropilpirimidin-5-il)piperidin-4-il]-1-(difenilmetil)-4-(trifluorometil)-1,4,5,7-tetrahidro-6H-pirazolo[3,4-b]piridin-6-on-a (0.927 g, 1.62 mmol) proizvedenog u Referentnom primeru 51 umesto 3-{1-[5-(difluorometoksi)piridin-2-il]piperidin-4-il}-1-(difenilmetil)-4-(trifluorometil)-1,4,5,7-tetrahidro-6H-pirazolo[3,4-b]piridin-6-on-a.

Dobijenom ostatku, dihlorometan je dodat, i smeša je mešana. Talog je prikupljen filtracijom da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (0.404 g, prinos: 39%).

[0441]<1>H-NMR (400MHz, DMSO-d6) δ: 11.54 (1H, s), 8.34 (2H, s), 7.37-7.25 (9H, m), 7.21-7.19 (2H, m), 6.88 (1H, s), 4.11 (1H, q, J=10Hz), 3.74-3.67 (5H, m), 2.80-2.70 (3H, m), 2.11-2.05 (1H, m), 1.94-1.77 (3H, m), 1.67-1.57 (1H, m), 0.94-0.84 (4H, m).

(Referentni primer 53) cis-3-[1-(2-Ciklopropilpirimidin-5-il)piperidin-4-il]-1-(difenilmetil)-5-hidroksi-4-(trifluorometil)-1,4,5,7-tetrahidro-6H-pirazolo[3,4-b]piridin-6-on

[0442]

[0443] Jedinjenje iz naslova (0.307 g, prinos: 84%) je dobijeno putem iste reakcije kao u metodi opisanoj u Referentnom primeru 43 primenom metil 3-[1-(2-ciklopropilpirimidin-5-il)piperidin-4-il]-1-(difenilmetil)-5-hidroksi-6-okso-4-(trifluorometil)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-

1 1

pirazolo[3,4-b]piridin-5-karboksilata (0.400 g, 0.619 mmol) proizvedenog u Referentnom primeru 52 umesto metil 3-{1-[5-(difluorometoksi)piridin-2-il]piperidin-4-il}-1-(difenilmetil)-5-hidroksi-6-okso-4-(trifluorometil)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-karboksilata.

[0444]<1>H-NMR (400MHz, DMSO-d6) δ: 11.22 (1H, s), 8.35 (2H, s), 7.36-7.17 (10H, m), 6.75 (1H, s), 5.80 (1H, d, J=4Hz), 4.57 (1H, dd, J=7Hz, 4Hz), 4.19-4.10 (1H, m), 3.75-3.68 (2H, m), 2.81-2.71 (3H, m), 2.11-2.05 (1H, m), 1.97-1.91 (1H, m), 1.83-1.65 (3H, m), 0.94-0.84 (4H, m).

(Primer 40) Optički aktivan oblik cis-3-[1-(2-ciklopropilpirimidin-5-il)piperidin-4-il]-5-hidroksi-4-(trifluorometil)-1,4,5,7-tetrahidro-6H-pirazolo[3,4-b]piridin-6-on-a

[0445]

[0446] Intermedijer sinteze je dobijen putem iste reakcije kao u metodi opisanoj u Primeru 26 primenom cis-3-[1-(2-ciklopropilpirimidin-5-il)piperidin-4-il]-1-(difenilmetil)-5-hidroksi-4-(trifluorometil)-1,4,5,7-tetrahidro-6H-pirazolo[3,4-b]piridin-6-on-a (0.302 g, 0.513 mmol) proizvedenog u Referentnom primeru 53 umesto cis-1-(difenilmetil)-5-hidroksi-4-(trifluorometil)-3-{1-[5-(trifluorometil)-1,3,4-tiadiazol-2-il]piperidin-4-il}-1,4,5,7-tetrahidro-6H-pirazolo[3,4-b]piridin-6-on-a.

[0447] (+)-Mentil hloroformat (0.121 mL, 0.571 mmol) je dodat na 0°C u mešovitu suspenziju intermedijera sinteze dobijenog pomoću iznad opisanih procedura i trietilamina (72.6 µL, 0.523 mmol) u THF-u (6 mL) i etil acetatu (6 mL), i smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 2.5 sata. Trietilamin (19.8 µL, 0.143 mmol) i (+)-mentil hloroformat (40.4 µL, 0.190 mmol) su dodatno tome dodati na 0°C, i smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 1 sata. Trietilamin (13.2 µL, 0.0952 mmol) i (+)-mentil hloroformat (30.3 µL, 0.143 mmol) su dodatno tome dodati na 0°C, i smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 1 sata. U reakcionu smešu, dodat je etil acetat. Organski sloj je ispran sa slanim rastvorom i osušen

1 2

preko anhidrovanog natrijum sulfata, i rastvarač je koncentrovan pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak je prečišćen kolonskom hromatografijom na silika gelu [eluiranje: heksan/etil acetat = 93/7 - 40/60 (gradijent)] da bi se dobilo svako jedinjenje (111 mg) koje je prvo eluirano i jedinjenje (83.3 mg) koje je drugo eluirano.

[0448] Jedinjenje iz naslova (52.1 mg, prinos: 24%, optički aktivan oblik) je dobijeno putem iste reakcije kao u metodi opisanoj u Primeru 36 primenom jedinjenje koje je prvo eluirano dobijeno pomoću iznad opisanih procedura umesto cis-5-hidroksi-3-[1-(5-izopropoksipiridin-2-il)piperidin-4-il]-4-(trifluorometil)-1,4,5,7-tetrahidro-6H-pirazolo[3,4-b]piridin-6-on-a.

[0449] Optička čistoća je merena primenom HPLC [kolona: Chiralpak IA (4.6 mm i.d. x 250 mm); proizvedena od strane Daicel Corporation, eluiranje: heksan/etanol = 10/90, brzina protoka: 1.0 mL/min].

[0450] Optička čistoća: 99% (retenciono vreme: 12.5 min);

<1>H-NMR (400MHz, DMSO-d6) δ: 12.26 (1H, s), 10.54 (1H, s), 8.38 (2H, s), 5.51 (1H, d, J=4Hz), 4.44 (1H, dd, J=7Hz, 4Hz), 4.19-4.10 (1H, m), 3.88-3.79 (2H, m), 2.96-2.86 (1H, m), 2.82-2.72 (2H, m), 2.12-2.06 (1H, m), 1.90-1.73 (4H, m), 0.95-0.85 (4H, m);

MS (ESI) m/z: 423 (M+H)<+>.

(Referentni primer 54) 1-(Difenilmetil)-3-[1-(6-izopropoksipiridazin-3-il)piperidin-4-il]-1H-pirazol-5-amin

[0451]

[0452] n-Butillitijum (1.6 M rastvor u heksanu, 23 mL, 36.6 mmol) je dodavan u kapima na -78°C u rastvor anhidrovanog acetonitrila (1.92 mL, 36.6 mmol) u anhidrovanom THF-u (20 mL), i smeša je mešana na istoj temperaturi kao iznad tokom 40 minuta. Rastvor etil 1-[6-(izopropiloksi)piridazin-3-il]piperidin-4-karboksilata (jedinjenje opisano u pamfletu iz

1

WO2013/187462, 4.30 g, 14.7 mmol) u anhidrovanom THF-u (20 mL) je dodavan u kapima tome na istoj temperaturi kao iznad, i smeša je mešana tokom 40 minuta. Potom, je sirćetna kiselina (2.52 mL) tome dodata, i temperatura smeše je povećana na sobnu temperaturu. Reakcioni rastvor je razdvojen u organski i vodeni sloj dodavanjem etil acetata i slanog rastvora i dodatno podvrgnut ekstrakciji etil acetatom tri puta. Dobijeni organski sloj je osušen preko anhidrovanog natrijum sulfata, i rastvarač je izdestilisan pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak je prečišćen kolonskom hromatografijom na silika gelu [eluiranje: heksan/etil acetat = 100/0 - 60/40 (gradijent)] da bi se dobio intermedijer sinteze (2.1 g).

[0453] Jedinjenje iz naslova (2.68 g, prinos: 41%) je dobijeno putem iste reakcije kao u metodi opisanoj u Referentnom primeru 12 primenom dela (2.00 g) intermedijera sinteze dobijenog pomoću iznad opisanih procedura umesto terc-butil 4-(cijanoacetil)piperidin-1-karboksilata.

[0454]<1>H-NMR (400MHz, CDCl3) δ: 7.37-7.28 (6H, m), 7.22-7.20 (4H, m), 7.03 (1H, d, J=10Hz), 6.75 (1H, d, J=10Hz), 6.67 (1H, s), 5.44-5.38 (2H, m), 4.20-4.15 (2H, m), 3.23 (2H, s), 2.97 (2H, td, J=13Hz, 3Hz), 2.79 (1H, tt, J=12Hz, 4Hz), 2.04-1.98 (2H, m), 1.78-1.68 (2H, m), 1.37 (6H, d, J=6Hz).

(Referentni primer 55) 1-(Difenilmetil)-3-[1-(6-izopropoksipiridazin-3-il)piperidin-4-il]-4-(trifluorometil)-1,4,5,7-tetrahidro-6H-pirazolo[3,4-b]piridin-6-on

[0455]

[0456] Ista reakcija kao u metodi opisanoj u Referentnom primeru 41 je izvedena primenom 1-(difenilmetil)-3-[1-(6-izopropoksipiridazin-3-il)piperidin-4-il]-1H-pirazol-5-amina (2.28 g, 4.87 mmol) proizvedenog u Referentnom primeru 54 umesto 3-{1-[5-(difluorometoksi)piridin-2-il]piperidin-4-il}-1-(difenilmetil)-1H-pirazol-5-amina. Dobijenom

1 4

ostatku, su dodati dietil etar i heksan, i smeša je mešana. Talog je prikupljen filtracijom da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (2.38 g, prinos: 83%).

[0457]<1>H-NMR (400MHz, CDCl3) δ: 7.41-7.35 (6H, m), 7.14-7.10 (4H, m), 7.07 (1H, brs), 7.02 (1H, d, J=9Hz), 6.76 (1H, d, J=9Hz), 6.70 (1H, s), 5.43-5.36 (1H, m), 4.27-4.15 (2H, m), 3.65-3.56 (1H, m), 3.02-2.95 (2H, m), 2.86-2.78 (3H, m), 2.00-1.79 (4H, m), 1.37 (6H, d, J=6Hz).

(Referentni primer 56) Metil 1-(difenilmetil)-5-hidroksi-6-okso-3-[1-(6-izopropoksipiridazin-3-il)piperidin-4-il]-4-(trifluorometil)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-karboksilat

[0458]

[0459] Ista reakcija kao u metodi opisanoj u Referentnom primeru 42 je izvedena primenom 1-(difenilmetil)-3-[1-(6-izopropoksipiridazin-3-il)piperidin-4-il]-4-(trifluorometil)-1,4,5,7-tetrahidro-6H-pirazolo[3,4-b]piridin-6-on-a (2.37 g, 4.01 mmol) proizvedenog u Referentnom primeru 55 umesto 3-{1-[5-(difluorometoksi)piridin-2-il]piperidin-4-il}-1-(difenilmetil)-4-(trifluorometil)-1,4,5,7-tetrahidro-6H-pirazolo[3,4-b]piridin-6-on-a. Dobijenom ostatku, dodat je metanol, i smeša je mešana. Talog je prikupljen filtracijom da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (807 mg, prinos: 31%).

[0460]<1>H-NMR (400MHz, CDCl3) δ: 7.42-7.36 (6H, m), 7.16-7.14 (2H, m), 7.09-7.06 (2H, m), 7.01 (1H, d, J=10Hz), 6.83 (1H, brs), 6.79 (1H, s), 6.75 (1H, d, J=9Hz), 5.43-5.37 (1H, m), 4.26 (1H, s), 4.24-4.18 (2H, m), 3.90 (3H, s), 3.82-3.76 (1H, m), 3.00-2.92 (2H, m), 2.85-2.77 (2H, m), 2.03-1.73 (4H, m), 1.36 (6H, d, J=6Hz).

(Referentni primer 57) cis-1-(Difenilmetil)-5-hidroksi-3-[1-(6-izopropoksipiridazin-3-il)piperidin-4-il]-4-(trifluorometil)-1,4,5,7-tetrahidro-6H-pirazolo[3,4-b]piridin-6-on [0461]

1

[0462] Jedinjenje iz naslova (716 mg, prinos: 98%) je dobijeno putem iste reakcije kao u metodi opisanoj u Referentnom primeru 43 primenom metil 1-(difenilmetil)-5-hidroksi-6-okso-3-[1-(6-izopropoksipiridazin-3-il)piperidin-4-il]-4-(trifluorometil)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-karboksilata (804 mg, 1.21 mmol) proizvedenog u Referentnom primeru 56 umesto metil 3-{1-[5-(difluorometoksi)piridin-2-il]piperidin-4-il}-1-(difenilmetil)-5-hidroksi-6-okso-4-(trifluorometil)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-karboksilata.

[0463]<1>H-NMR (400MHz, CDCl3) δ: 7.42-7.37 (6H, m), 7.12-7.06 (4H, m), 7.02 (1H, d, J=9Hz), 6.76 (1H, d, J=9Hz), 6.74-6.72 (2H, m), 5.44-5.37 (1H, m), 4.52 (1H, d, J=7Hz), 4.28-4.17 (2H, m), 3.97-3.89 (1H, m), 3.69-3.67 (1H, m), 3.03-2.95 (2H, m), 2.86-2.78 (1H, m), 1.91 (4H, ddd, J=45Hz, 15Hz, 11Hz), 1.37 (6H, d, J=6Hz).

(Primer 41) (+)-cis-5-Hidroksi-3-[1-(6-izopropoksipiridazin-3-il)piperidin-4-il]-4-(trifluorometil)-1,4,5,7-tetrahidro-6H-pirazolo[3,4-b]piridin-6-on

[0464]

[0465] Intermedijer sinteze (501 mg) je dobijen putem iste reakcije kao u metodi opisanoj u Primeru 26 primenom cis-1-(difenilmetil)-5-hidroksi-3-[1-(6-izopropoksipiridazin-3-

1

il)piperidin-4-il]-4-(trifluorometil)-1,4,5,7-tetrahidro-6H-pirazolo[3,4-b]piridin-6-on-a (714 mg, 1.18 mmol) proizvedenog u Referentnom primeru 57 umesto cis-1-(difenilmetil)-5-hidroksi-4-(trifluorometil)-3-{1-[5-(trifluorometil)-1,3,4-tiadiazol-2-il]piperidin-4-il}-1,4,5,7-tetrahidro-6H-pirazolo[3,4-b]piridin-6-on-a.

[0466] Trietilamin (0.172 mL, 1.24 mmol) i (+)-mentil hloroformat (0.288 mL, 1.36 mmol) su dodati na 0°C u mešovitu suspenziju dela (498 mg) intermedijera sinteze dobijenog pomoću iznad opisanih procedura u THF-u (15 mL) i etil acetat-u (5 mL), i smeša je mešana na istoj temperaturi kao iznad tokom 1 sata i potom na sobnoj temperaturi tokom 3 sata. Trietilamin (23.5 µL, 0.170 mmol) i (+)-mentil hloroformat (36.0 µL, 0.170 mmol) su dodatno tome dodati na sobnoj temperaturi, i smeša je ostavljena tokom noći. U reakcionu smešu, dodata je voda, nakon čega je sledila ekstrakcija sa etil acetatom tri puta. Dobijeni organski sloj je ispran slanim rastvorom i osušen preko anhidrovanog natrijum sulfata, i rastvarač je koncentrovan pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak je prečišćen kolonskom hromatografijom na silika gelu [eluiranje: heksan/etil acetat = 100/0 - 60/40 (gradijent)] da bi se dobilo svako jedinjenje (107 mg) koje je prvo eluirano i jedinjenje (119 mg) koje je drugo eluirano.

[0467] Jedinjenje iz naslova (64.7 mg, prinos: 13%, optički aktivan oblik) je dobijeno putem iste reakcije kao u metodi opisanoj u Primeru 36 primenom dela (105 mg) jedinjenja koje je prvo eluirano dobijenog pomoću iznad opisanih procedura umesto cis-5-hidroksi-3-[1-(5-izopropoksipiridin-2-il)piperidin-4-il]-4-(trifluorometil)-1,4,5,7-tetrahidro-6H-pirazolo[3,4-b]piridin-6-on-a.

[0468]<1>H-NMR (400MHz, DMSO-d6) δ: 12.23 (1H, s), 10.54 (1H, s), 7.40 (1H, d, J=10Hz), 6.94 (1H, d, J=10Hz), 5.51 (1H, d, J=4Hz), 5.28-5.21 (1H, m), 4.46-4.43 (1H, m), 4.33-4.26 (2H, m), 4.19-4.11 (1H, m), 3.02-2.95 (1H, m), 2.92-2.81 (2H, m), 1.86-1.65 (4H, m), 1.31 (6H, d, J=6Hz);

MS (ESI) m/z: 441 (M+H)<+>;

[α]D<25>= 10° (DMF, c = 1.01).

(Test primer 1) Merenje LCAT aktivnosti (in vitro)

[0469] Frakcija sastavljena od HDL3 (1.125 < specifična gravitacija < 1.210 g/mL) je dobijena iz plazme zdrave osobe pomoću centrifugiranja u gradijentu gustine. Dobijena frakcija je dijalizirana pomoću fiziološkog rastvora puferovanog fosfatom (pH 7.4) i primenjena kao izvor enzima i akceptor za LCAT. Svaki ispitivani lek je pripremljen

1

rastvaranjem u dimetil sulfoksidu. [<14>C]Holesterol koji sadrži DTNB (Elmanov reagens, konačne koncentracije: 0.5 mM), merkaptoetanol (konačne koncentracije: 12.5 mM), i 0.6% goveđi serumski albumin je dodat u fiziološki rastvor puferovan fosfatom (pH 7.4) koji sadrži 1 mg/mL HDL3, i ispitivani lek je dodatno tome dodat u raznim koncentracijama da podesi celokupnu količinu na 80 µL. Ova smeša je inkubirana na 37°C tokom približno 16 sati. Potom, je tome dodat mešoviti rastvor heksana i izopropanola (odnos mešanja = 3:2) da se zaustavi reakcija. Nakon mešanja, heksan sloj je prikupljen, i ovaj sloj je uparen do suva. Rastvor hloroforma (koncentracija: 10 mg/mL) je tome dodat, i smeša je naneta u vidu tačke na ploču tankog sloja silika gela i razvijena primenom mešovitog rastvora heksana, dietil etra, i etil acetata (odnos mešanja = 85:15:2). Radioaktivnost dela koji odgovara holesterol oleatu je merena primenom analizatora slike BAS-2500 (proizveden od strane Fujifilm Corp.). Uzorak koji ne sadrži ispitivani lek je slično tretiran i testiran. EC50vrednost LCAT aktivacije je izračunata u skladu sa izrazom datim ispod u odnosu na LCAT aktivnost u uzorku ne-dopunjenom sa ispitivanim lekom. Rezultati su prikazani u Tabeli 1.

gde X predstavlja logaritam koncentracije ispitivanog leka;

Y predstavlja odgovor (LCAT aktivnost) ispitivanog leka;

Gornja vrednost predstavlja maksimalnu vrednost (maksimalni plato);

Donja vrednost predstavlja minimalnu vrednost (minimalni plato); i

EC50predstavlja 50% efektivne koncentracije.

Tabela 1

1

1

[0470] Kao što se vidi iz ovih rezultata, jedinjenje predmetnog pronalaska ima odličan LCAT-aktivirajući efekat i koristno je kao lek za lečenje ili profilaksu bolesti kao što su dislipidemija i arterioskleroza.

(Test primer 2) merenje LCAT aktivnosti (plazma)

[0471] Plazma čoveka, cinomolgus majmuna, ili transgenog miša sa humanom LCAT je primenjena kao izvor enzima i akceptor za LCAT. Svaki ispitivani lek je pipremljen rastvaranjem u dimetil sulfoksidu. [14C]Holesterol koji sadrži DTNB (Elmanov reagens, konačne koncentracije: 0.5 mM), merkaptoetanol (konačne koncentracije: 12.5 mM), i 0.6% goveđeg serumskog albumina je dodat u 5 µL svake plazme i 45 µL PBS-a, i ispitivani lek je dodatno tome dodat u raznim koncentracijama da podesi celokupnu količinu na 80 µL. Ova smeša je inkubirana na 37°C tokom približno 16 sati. Potom, je tome dodat mešoviti rastvor heksana i izopropanola (odnos mešanja = 3:2) da se zaustavi reakcija. Nakon dodatka vode i mešanja, sloj heksana je prikupljen, i ovaj sloj je uparen do suva. Rastvor hloroforma (koncentracije: 10 mg/mL) je tome dodat, i smeša je naneta u vidu tačke na ploču tankog sloja silika gela i razvijena primenom mešovitog rastvora heksana, dietil etra, i etil acetata (odnos mešanja = 85:15:2). Radioaktivnost dela koji odgovara holesterol oleatu je merena primenom analizatora slike BAS-2500 (proizveden od strane Fujifilm Corp.). Uzorak nedopunjen sa ispitivanim lekom je slično tretiran i testiran. EC50vrednost LCAT aktivacije je izračunata u skladu sa izrazom datim ispod u odnosu na LCAT aktivnost u uzorku u kome nije bilo ispitivanog leka.

11

gde X predstavlja logaritam koncentracije ispitivanog leka;

Y predstavlja odgovor (LCAT aktivnost) ispitivanog leka;

Gornja vrednost predstavlja maksimalnu vrednost (maksimalni plato);

Donja vrednost predstavlja minimalnu vrednost (minimalni plato); i

EC50predstavlja 50% efektivne koncentracije.

(Test Primer 3) merenje LCAT aktivnosti (ex vivo)

[0472] LCAT aktivnost u plazmi cinomolgus majmuna ili transgenog miša sa humanom LCAT koji primaju svaki ispitivani lek je merena. [14C]Holesterol koji sadrži DTNB (Elmanov reagens, konačne koncentracije: 0.26 mM), merkaptoetanol (konačne koncentracije: 2 mM), i 0.6% goveđi serumski albumin je dodat u 25 µL svake plazme da se podesi celokupna količina na 40 µL. Ova smeša je inkubirana na 37°C tokom 1 sata. Potom, mešoviti rastvor heksana i izopropanola (odnos mešanja = 3:2) je tome dodat da se zaustavi reakcija. Nakon dodatka vode i mešanja, sloj heksana je prikupljen, i ovaj sloj je uparen do suva. Rastvor hloroforma (koncentracije: 10 mg/mL) je tome dodat, i smeša je naneta u vidu tačke na ploču tankog sloja silika gela i razvijena primenom mešovitog rastvora heksana, dietil etra, i etil acetata (odnos mešanja = 85:15:2). Radioaktivnost dela koji odgovara holesterol oleatu je merena primenom analizatora slike BAS-2500 (proizveden od strane Fujifilm Corp.). Računata je stopa promene u LCAT aktivaciji u svakoj vremenskoj tački u poređenju sa LCAT aktivnošću pre administracije.

(Test Primer 4) Ispitivanje efikasnosti leka kod cinomolgus majmuna

[0473] Svaki ispitivani lek je rastvoren u propilen glikol (Sigma-Aldrich Corp.)-Tween 80 (Sigma-Aldrich Corp.) mešovitom rastvoru [4/1 (v/v)] ili 0.5% (m/v) vodenom rastvoru metilceluloze, i rastvor je oralno administriran cinomolgus majmunu tokom 1 ili 7 dana.1. ili 7. dana administracionog perioda, krv je sakupljana pre administracije i nakon administracije, i dobijena je plazma. Sadržaj holesterola u plazmi je meren primenom komercijalno dostupnog test kita (Cholesterol-E Wako, Wako Pure Chemical Industries, Ltd.). Lipoproteinski profil je analiziran pomoću HPLC (kolona: LipopropakXL, proizvedena od strane Tosoh Corp.). Sadržaji HDL holesterola i ne-HDL holesterola su računati u skladu sa sledećim izrazom za izračunavanje:

Sadržaj HDL holesterola = Sadržaj holesterola

u plazmi x (Površina pika HDL holesterola / Ukupna

suma pikova)

Sadržaj ne-HDL holesterola = Sadržaj

holesterola u plazmi x (Površina pika ne-HDL

holesterola / Ukupna suma pikova)

Stepen (%) povećanja nivoa HDL-a nakon administracije pojedinačne doze od 10 mg/kg u poređenju sa onim pre administracije je određen iz AUC pre administracije i 24 sata nakon administracije. Rezultati su prikazani u Tabeli 2.

Tabela 2

(Test primer 5) Ispitivanje efikasnosti leka kod transgenih miševa sa humanom LCAT [0474] Svaki ispitivani lek je rastvoren u propilen glikol-Tween 80 mešovitom rastvoru [4/1 (v/v)] ili 0.5% (m/v) vodenom rastvoru metilceluloze, i rastvor je oralno administriran transgenim miševima sa humanom LCAT tokom 1, 4, ili 7 dana. 1, 4, ili 7. dana administracionog perioda, krv je sakupljana pre administracije i nakon administracije, i dobijena je plazma. Sadržaj holesterola u plazmi je meren primenom komercijalno dostupnog test kita (Cholesterol-E Wako, Wako Pure Chemical Industries, Ltd.). Lipoproteinski profil je analiziran pomoću HPLC (kolona: LipopropakXL, proizvedena od strane Tosoh Corp.). Sadržaji HDL holesterola i ne-HDL holesterola su računati u skladu sa sledećim izrazom za izračunavanje:

Sadržaj HDL holesterola = Sadržaj holesterola

u plazmi x (Površina pika HDL holesterola / Ukupna

suma pikova)

Sadržaj ne-HDL holesterola = Sadržaj

holesterola u plazmi x (Površina pika ne-HDL

holesterola / Ukupna suma pikova)

[0475] Kao što se vidi iz rezultata, jedinjenje predmetnog pronalaska pokazuje odličan LCAT-aktivacioni efekat i korisno je kao lek za lečenje ili profilaksu bolesti kao što su dislipidemija i arterioskleroza.

(Primer formulacije 1) Tvrda kapsula

[0476] Svaki standardni dvodelni tvrd želatinski omotač kapsule se puni sa 100 mg jedinjenja Primera 1 u obliku praška, 150 mg laktoze, 50 mg celuloze, i 6 mg magnezijum stearata da bi se proizvela jedinična kapsula, koja se potom ispira i potom osuši.

(Primer formulacije 2) Meka kapsula

[0477] Smeša jedinjenja Primera 2 stavljena u jestivo ulje, na primer, sojino ulje, ulje pamučnog semena, ili maslinovo ulje, se priprema i injektira u želatinski omotač primenom pumpe pozitivnog pomaka da bi se dobila meka kapsula koja sadrži 100 mg aktivnog sastojka, koja se potom ispira i potom osuši.

(Primer formulacije 3) Tableta

[0478] U skladu sa rutinskom metodom, tableta se proizvodi primenom 100 mg jedinjenja Primera 3, 0.2 mg koloidnog silicijum dioksida, 5 mg magnezijum stearata, 275 mg mikrokristalne celuloze, 11 mg skroba, i 98.8 mg laktoze.

Po želji, tableta je obložena.

(Primer formulacije 4) Suspenzija

11

[0479] Suspenzija se proizvodi da sadrži 100 mg jedinjenja Primera 4 pulverizovanog u fini prah, 100 mg natrijum karboksi metilceluloze, 5 mg natrijum benzoata, 1.0 g rastvora sorbitola (Japanska Farmakopeja), i 0.025 mL vanilina u 5 mL.

(Primer formulacije 5) Injekcija

[0480] Jedinjenje Primera 6 (1.5% po masi) se meša u 10% po masi propilen glikola, naknadno prilagođava na fiksnu zapreminu sa injekcionom vodom, i potom steriliše da se pripremi injekcija.

Industrijska primenljivost

[0481] Jedinjenje predstavljeno opštom formulom (I) predmetnog pronalaska ili njegova farmaceutski prihvatljiva so imaju odlični LCAT-aktivacioni efekat i posebno su korisni kao aktivni sastojak u terapijskom ili profilaktičkom agensu za arteriosklerozu, arteriosklerotičnu srčanu bolest, koronarnu srčanu bolest (uključujući akutne koronarne sindrome, insuficijenciju srca, infarkt miokarda, anginu pektoris, ishemiju srca, kardiovaskularni poremećaj, i restenozu izazvanu angiogenezom), cerebrovaskularnu bolest (uključujući moždani udar i cerebralni infarkt), periferne vaskularne bolesti (uključujući perifernu arterijsku bolest i dijabetične vaskularne komplikacije), dislipidemiju, LCAT deficijenciju, hipo-HDL-holesterolemiju, hiper-LDL-holesterolemiju, dijabetes melitus, hipertenziju, metabolički sindrom, Alzheimer-ovu bolest, zamagljenje rožnjače, ili bubrežnu bolest, posebno, anti-arteriosklerotičnom agensu.

Claims (34)

1. PATENTNI ZAHTEVI 1. Jedinjenje predstavljeno opštom formulom (I) ili njegova farmaceutski prihvatljiva so:

   gde R predstavlja po izboru supstituisanu aril grupu (supstituent(i) je 1 do 3 identične ili različite grupe odabrane iz grupe koja se sastoji od atoma halogena, C1-6alkil grupe, C3-7cikloalkil grupe, trifluorometil grupe, difluorometoksi grupe, trifluorometoksi grupe, cijano grupe, C1-6alkoksi grupe, C3-7cikloalkoksi grupe, fenil grupe, C2-7alkoksikarbonil grupe, benziloksikarbonil grupe, di(C1-6alkil)aminokarbonil grupe, i di(C1-6alkil)amino grupe) ili po izboru supstituisanu heteroaril grupu (heteroaril je 5- ili 6-očlani prsten; heteroatom(i) na prstenu heteroaril grupe je 1 ili 2 atoma azota, i prsten po izboru dodatno sadrži jedan atom azota, atom kiseonika, ili atom sumpora; i supstituent(i) je 1 ili 2 identične ili različite grupe odabrane iz grupe koja se sastoji od atoma halogena, C1-6alkil grupe, C3-7cikloalkil grupe, trifluorometil grupe, difluorometoksi grupe, trifluorometoksi grupe, cijano grupe, C1-6alkoksi grupe, C3-7cikloalkoksi grupe, fenil grupe, C2-7alkoksikarbonil grupe, benziloksikarbonil grupe, di(C1-6alkil)aminokarbonil grupe, i di(C1-6alkil)amino grupe), i R<1>predstavlja atom vodonika ili hidroksi grupu.
2. 2. Jedinjenje u skladu sa patentnim zahtevom 1 ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, gde je R po izboru supstituisana aril grupa (supstituent(i) je 1 do 3 identične ili različite grupe odabrane iz grupe koja se sastoji od atoma halogena, C1-6alkil grupe, C3-7cikloalkil grupe, trifluorometil grupe, difluorometoksi grupe, trifluorometoksi grupe, cijano grupe, C1-6alkoksi grupe, C3-7cikloalkoksi grupe, fenil grupe, C2-7alkoksikarbonil grupe, benziloksikarbonil grupe, di(C1-6alkil)aminokarbonil grupe, i di(C1-6alkil) amino grupe).
3. 3. Jedinjenje u skladu sa patentnim zahtevom 1 ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, gde je R supstituisana aril grupa (supstituent(i) je 1 ili 2 identične ili različite grupe odabrane iz grupe koja se sastoji od atoma hlora, atoma fluora, C1-3alkil grupe, trifluorometil grupe, difluorometoksi grupe, trifluorometoksi grupe, cijano grupe, i C1-3alkoksi grupe).
4. 4. Jedinjenje u skladu sa patentnim zahtevom 1 ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, gde je R supstituisana fenil grupa (supstituent(i) je 1 ili 2 identične ili različite grupe odabrane iz grupe koja se sastoji od atoma hlora, difluorometoksi grupe, trifluorometoksi grupe, i cijano grupe).
5. 5. Jedinjenje u skladu sa patentnim zahtevom 1 ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, gde je R supstituisana fenil grupa (supstituent(i) je 1 ili 2 identične ili različite grupe odabrane iz grupe koja se sastoji od difluorometoksi grupe, trifluorometoksi grupe, i cijano grupe).
6. 6. Jedinjenje u skladu sa patentnim zahtevom 1 ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, gde je R po izboru supstituisana heteroaril grupa (heteroaril je 5- ili 6-očlani prsten; heteroatom(i) na prstenu heteroaril grupe je 1 ili 2 atoma azota, i prsten po izboru dodatno sadrži jedan atom azota, atom kiseonika, ili atom sumpora; i supstituent(i) je 1 ili 2 identične ili različite grupe odabrane iz grupe koja se sastoji od atoma halogena, C1-6alkil grupe, C3-7cikloalkil grupe, trifluorometil grupe, difluorometoksi grupe, trifluorometoksi grupe, cijano grupe, C1-6alkoksi grupe, C3-7cikloalkoksi grupe, fenil grupe, C2-7alkoksikarbonil grupe, benziloksikarbonil grupe, di(C1-6alkil)aminokarbonil grupe, i di(C1-6alkil)amino grupe) .
7. 7. Jedinjenje u skladu sa patentnim zahtevom 1 ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, gde je R supstituisana heteroaril grupa (heteroaril je 5- ili 6-očlani prsten; heteroatom na prstenu heteroaril grupe je jedan atoma azota, i prsten po izboru dodatno sadrži jedan atom azota, atom kiseonika, ili atom sumpora; supstituent(i) je 1 ili 2 identične ili različite grupe odabrane iz grupe koja se sastoji od atoma halogena, C1-3alkil grupe, C3-6cikloalkil grupe, trifluorometil grupe, difluorometoksi grupe, trifluorometoksi grupe, cijano grupe, C1-3alkoksi grupe, C2-4alkoksikarbonil grupe, i benziloksikarbonil grupe). 11
8. 8. Jedinjenje u skladu sa patentnim zahtevom 1 ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, gde je R supstituisana piridil, pirimidil, pirazinil, piridazinil, tiadiazolil, ili tiazolil grupa (supstituent(i) je 1 ili 2 identične ili različite grupe odabrane iz grupe koja se sastoji od atoma hlora, atoma fluora, C1-3alkil grupe, ciklopropil grupe, trifluorometil grupe, difluorometoksi grupe, trifluorometoksi grupe, cijano grupe, C1-3alkoksi grupe, C2-4alkoksikarbonil grupe, i benziloksikarbonil grupe).
9. 9. Jedinjenje u skladu sa patentnim zahtevom 1 ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, gde je R supstituisana piridil, pirimidil, pirazinil, ili piridazinil grupa (supstituent(i) je 1 ili 2 identične ili različite grupe odabrane iz grupe koja se sastoji od izopropil grupe, trifluorometil grupe, difluorometoksi grupe, cijano grupe, i izopropoksi grupe).
10. 10. Jedinjenje u skladu sa patentnim zahtevom 1 ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, gde je R piridil, pirimidil, pirazinil, ili tiadiazolil grupa supstituisana trifluorometil grupom.
11. 11. Jedinjenje u skladu sa patentnim zahtevom 1 ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, gde je R piridil, pirimidil, ili pirazinil grupa supstituisana trifluorometil grupom.
12. 12. Jedinjenje u skladu sa bilo kojim od patentnih zahteva 1 do 11 ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, gde je R<1>atom vodonika.
13. 13. Jedinjenje u skladu sa patentnim zahtevom 12 ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, gde je jedinjenje ili so odabrano iz grupe koja se sastoji od: 5-hidroksi-4-(trifluorometil)-3-{1-[5-(trifluorometil)piridin-2-il]piperidin-4-il}-1,4,5,7-tetrahidro-6H-pirazolo[3,4-b]piridin-6-on-a, 5-hidroksi-3-[1-(5-izopropoksipiridin-2-il)piperidin-4-il]-4-(trifluorometil)-1,4,5,7-tetrahidro-6H-pirazolo[3,4-b]piridin-6-on-a, 5-hidroksi-4-(trifluorometil)-3-{1-[6-(trifluorometil)piridazin-3-il]piperidin-4-il}-1,4,5,7-tetrahidro-6H-pirazolo[3,4-b]piridin-6-on-a, 5-hidroksi-3-{1-[2-izopropil-6-(trifluorometil)pirimidin-4-il]piperidin-4-il}-4-(trifluorometil)-1,4,5,7-tetrahidro-6H-pirazolo[3,4-b]piridin-6-on-a, 11 5-hidroksi-4-(trifluorometil)-3-{1-[5-(trifluorometil)pirazin-2-il]piperidin-4-il}-1,4,5,7-tetrahidro-6H-pirazolo[3,4-b]piridin-6-on-a, 5-hidroksi-4-(trifluorometil)-3-{1-[2-(trifluorometil)pirimidin-5-il]piperidin-4-il}-1,4,5,7-tetrahidro-6H-pirazolo[3,4-b]piridin-6-on-a, 6-{4-[5-hidroksi-6-okso-4-(trifluorometil)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-3-il]piperidin-1-il}-4-(trifluorometil)piridin-3-karbonitril-a, 3-{1-[3-hloro-5-(trifluorometil)piridin-2-il]piperidin-4-il}-5-hidroksi-4-(trifluorometil)-1,4,5,7-tetrahidro-6H-pirazolo[3,4-b]piridin-6-on-a, 5-hidroksi-4-(trifluorometil)-3-{1-[4-(trifluorometil)-1,3-tiazol-2-il]piperidin-4-il}-1,4,5,7-tetrahidro-6H-pirazolo[3,4-b]piridin-6-on-a, 5-hidroksi-4-(trifluorometil)-3-{1-[6-(trifluorometil)piridin-2-il]piperidin-4-il}-1,4,5,7-tetrahidro-6H-pirazolo[3,4-b]piridin-6-on-a, 5-hidroksi-4-(trifluorometil)-3-{1-[4-(trifluorometil)piridin-2-il]piperidin-4-il}-1,4,5,7-tetrahidro-6H-pirazolo[3,4-b]piridin-6-on-a, 3-[1-(5-hloropiridin-2-il)piperidin-4-il]-5-hidroksi-4-(trifluorometil)-1,4,5,7-tetrahidro-6H-pirazolo[3,4-b]piridin-6-on-a, 5-hidroksi-4-(trifluorometil)-3-{1-[6-(trifluorometil)piridin-3-il]piperidin-4-il}-1,4,5,7-tetrahidro-6H-pirazolo[3,4-b]piridin-6-on-a, hidroksi-4-(trifluorometil)-3-{1-[5-(trifluorometil)-1,3,4-tiadiazol-2-il]piperidin-4-il}-1,4,5,7-tetrahidro-6H-pirazolo[3,4-b]piridin-6-on-a, 5-hidroksi-4-(trifluorometil)-3-{1-[6-(trifluorometil)pirimidin-4-il]piperidin-4-il}-1,4,5,7-tetrahidro-6H-pirazolo[3,4-b]piridin-6-on-a, 5-hidroksi-3-[1-(6-izopropoksipiridazin-3-il)piperidin-4-il]-4-(trifluorometil)-1,4,5,7-tetrahidro-6H-pirazolo[3,4-b]piridin-6-on-a, 5-hidroksi-3-[1-(6-izopropoksipiridazin-3-il)piperidin-4-il]-4-(trifluorometil)-1,4,5,7-tetrahidro-6H-pirazolo[3,4-b]piridin-6-on-a, i 3-[1-(2-ciklopropilpirimidin-5-il)piperidin-4-il]-5-hidroksi-4-(trifluorometil)-1,4,5,7-tetrahidro-6H-pirazolo[3,4-b]piridin-6-on-a.
14. 14. Jedinjenje u skladu sa patentnim zahtevom 12 ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, gde je jedinjenje ili so odabrano iz grupe koja se sastoji od: 11 (+)-cis-5-hidroksi-4-(trifluorometil)-3-{1-[5-(trifluorometil)piridin-2-il]piperidin-4-il}-1,4,5,7-tetrahidro-6H-pirazolo[3,4-b]piridin-6-on-a, (+)-cis-5-hidroksi-4-(trifluorometil)-3-{1-[6-(trifluorometil)piridazin-3-il]piperidin-4-il}-1,4,5,7-tetrahidro-6H-pirazolo[3,4-b]piridin-6-on-a, (+)-cis-5-hidroksi-4-(trifluorometil)-3-{1-[5-(trifluorometil)pirazin-2-il]piperidin-4-il}-1,4,5,7-tetrahidro-6H-pirazolo[3,4-b]piridin-6-on-a, (+)-cis-5-hidroksi-4-(trifluorometil)-3-{1-[2-(trifluorometil)pirimidin-5-il]piperidin-4-il}-1,4,5,7-tetrahidro-6H-pirazolo[3,4-b]piridin-6-on-a, (+)-cis-6-{4-[5-hidroksi-6-okso-4-(trifluorometil)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-3-il]piperidin-1-il}-4-(trifluorometil)piridin-3-karbonitril-a, (+)-cis-3-[1-(5-hloropiridin-2-il)piperidin-4-il]-5-hidroksi-4-(trifluorometil)-1,4,5,7-tetrahidro-6H-pirazolo[3,4-b]piridin-6-on-a, (+)-cis-5-hidroksi-4-(trifluorometil)-3-{1-[6-(trifluorometil)piridin-3-il]piperidin-4-il}-1,4,5,7-tetrahidro-6H-pirazolo[3,4-b]piridin-6-on-a, (+)-cis-hidroksi-4-(trifluorometil)-3-{1-[5-(trifluorometil)-1,3,4-tiadiazol-2-il]piperidin-4-il}-1,4,5,7-tetrahidro-6H-pirazolo[3,4-b]piridin-6-on-a, (+)-cis-5-hidroksi-4-(trifluorometil)-3-{1-[6-(trifluorometil)pirimidin-4-il]piperidin-4-il}-1,4,5,7-tetrahidro-6H-pirazolo[3,4-b]piridin-6-on-a, (+)-cis-5-hidroksi-3-[1-(6-izopropoksipiridazin-3-il)piperidin-4-il]-4-(trifluorometil)-1,4,5,7-tetrahidro-6H-pirazolo[3,4-b]piridin-6-on-a, (+)-cis-5-hidroksi-3-[1-(6-izopropoksipiridazin-3-il)piperidin-4-il]-4-(trifluorometil)-1,4,5,7-tetrahidro-6H-pirazolo[3,4-b]piridin-6-on-a, i (+)-cis-3-[1-(2-ciklopropilpirimidin-5-il)piperidin-4-il]-5-hidroksi-4-(trifluorometil)-1,4,5,7-tetrahidro-6H-pirazolo[3,4-b]piridin-6-on-a.
15. 15. Jedinjenje u skladu sa bilo kojim od patentnih zahteva 1 do 11 ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, gde je R<1>hidroksi grupa.
16. 16. Jedinjenje u skladu sa patentnim zahtevom 15 ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, gde je jedinjenje ili so odabrano iz grupe koja se sastoji od: 11 4,5-dihidroksi-4-(trifluorometil)-3-{1-[5-(trifluorometil)piridin-2-il]piperidin-4-il}-1,4,5,7-tetrahidro-6H-pirazolo[3,4-b]piridin-6-on-a, i 4,5-dihidroksi-4-(trifluorometil)-3-{1-[5-(trifluorometil)pirazin-2-il]piperidin-4-il}-1,4,5,7-tetrahidro-6H-pirazolo[3,4-b]piridin-6-on-a.
17. 17. Jedinjenje u skladu sa patentnim zahtevom 15 ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, gde je jedinjenje ili so odabrano iz grupe koja se sastoji od: (+)-4,5-dihidroksi-4-(trifluorometil)-3-{1-[5-(trifluorometil)piridin-2-il]piperidin-4-il}-1,4,5,7-tetrahidro-6H-pirazolo[3,4-b]piridin-6-on-a, i (+)-4,5-dihidroksi-4-(trifluorometil)-3-{1-[5-(trifluorometil)pirazin-2-il]piperidin-4-il}-1,4,5,7-tetrahidro-6H-pirazolo[3,4-b]piridin-6-on-a.
18. 18. Jedinjenje u skladu sa patentnim zahtevom 1 ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, gde je R supstituisana fenil grupa (supstituent(i) je 1 ili 2 identične ili različite grupe odabrane iz grupe koja se sastoji od atoma hlora, difluorometoksi grupe, trifluorometoksi grupe, i cijano grupe), i R<1>je atom vodonika.
19. 19. Jedinjenje u skladu sa patentnim zahtevom 1 ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, gde je R supstituisana fenil grupa (supstituent(i) je 1 ili 2 identične ili različite grupe odabrane iz grupe koja se sastoji od difluorometoksi grupe, trifluorometoksi grupe, i cijano grupe), i R<1>je atom vodonika.
20. 20. Jedinjenje u skladu sa patentnim zahtevom 1 ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, gde je R supstituisana piridil, pirimidil, pirazinil, piridazinil, tiadiazolil, ili tiazolil grupa (supstituent(i) je 1 ili 2 identične ili različite grupe odabrane iz grupe koja se sastoji od atoma hlora, atoma fluora, C1-3alkil grupe, ciklopropil grupe, trifluorometil grupe, difluorometoksi grupe, trifluorometoksi grupe, cijano grupe, C1-3alkoksi grupe, C2-4alkoksikarbonil grupe, i benziloksikarbonil grupe), i R<1>je atom vodonika.
21. 21. Jedinjenje u skladu sa patentnim zahtevom 1 ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, gde je R supstituisana piridil, pirimidil, pirazinil, ili piridazinil grupa (supstituent(i) je 1 ili 2 identične ili različite grupe odabrane iz grupe koja se sastoji od izopropil grupe, 12 trifluorometil grupe, difluorometoksi grupe, cijano grupe, i izopropoksi grupe), i R<1>je atom vodonika.
22. 22. Jedinjenje u skladu sa patentnim zahtevom 1 ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, gde je R piridil, pirimidil, ili pirazinil grupa supstituisana trifluorometil grupom, i R<1>je atom vodonika.
23. 23. Jedinjenje u skladu sa patentnim zahtevom 1 ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, gde je R supstituisana fenil grupa (supstituent(i) je 1 ili 2 identične ili različite grupe odabrane iz grupe koja se sastoji od atoma hlora, difluorometoksi grupe, trifluorometoksi grupe, i cijano grupe), i R<1>je hidroksi grupa.
24. 24. Jedinjenje u skladu sa patentnim zahtevom 1 ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, gde je R supstituisana fenil grupa (supstituent(i) je 1 ili 2 identične ili različite grupe odabrane iz grupe koja se sastoji od difluorometoksi grupe, trifluorometoksi grupe, i cijano grupe), i R<1>je hidroksi grupa.
25. 25. Jedinjenje u skladu sa patentnim zahtevom 1 ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, gde je R supstituisana piridil, pirimidil, pirazinil, piridazinil, tiadiazolil, ili tiazolil grupa (supstituent(i) je 1 ili 2 identične ili različite grupe odabrane iz grupe koja se sastoji od atoma hlora, atoma fluora, C1-3alkil grupe, ciklopropil grupe, trifluorometil grupe, difluorometoksi grupe, trifluorometoksi grupe, cijano grupe, C1-3alkoksi grupe, C2-4alkoksikarbonil grupe, i benziloksikarbonil grupe), i R<1>je hidroksi grupa.
26. 26. Jedinjenje u skladu sa patentnim zahtevom 1 ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, gde je R supstituisana piridil, pirimidil, pirazinil, ili piridazinil grupa (supstituent(i) je 1 ili 2 identične ili različite grupe odabrane iz grupe koja se sastoji od izopropil grupe, trifluorometil grupe, difluorometoksi grupe, cijano grupe, i izopropoksi grupe), i R<1>je hidroksi grupa.
27. 27. Jedinjenje u skladu sa patentnim zahtevom 1 ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, gde je R piridil, pirimidil, ili pirazinil grupa supstituisana trifluorometil grupom, i R<1>je hidroksi grupa.
28. 28. Jedinjenje u skladu sa bilo kojim od patentnih zahteva 1 do 13 i 15 do 27 ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, gde trifluorometil grupa na poziciji 4 pirazolopiridin prstena i hidroksi grupa na njegovoj poziciji 5 su cis jedna u odnosu na drugu.
29. 29. Jedinjenje u skladu sa bilo kojim od patentnih zahteva 1 do 13, 15, 16, i 18 do 28 ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, gde je optička rotacija (+).
30. 30. Farmaceutska kompozicija koja sadrži jedinjenje u skladu sa bilo kojim od patentnih zahteva 1 do 29 ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so kao aktivni sastojak.
31. 31. Jedinjenje u skladu sa bilo kojim od patentnih zahteva 1 do 29 ili njegova farmaceutski prihvatljiva so za primenu u metodi za lečenje ili profilaksu arterioskleroze.
32. 32. Jedinjenje u skladu sa bilo kojim od patentnih zahteva 1 do 29 ili njegova farmaceutski prihvatljiva so za primenu u metodi za lečenje ili profilaksu dislipidemije.
33. 33. Jedinjenje u skladu sa bilo kojim od patentnih zahteva 1 do 29 ili njegova farmaceutski prihvatljiva so za primenu u metodi za lečenje ili profilaksu bolesti izazvane povećanom koncentracijom LDL holesterola u krvi.
34. 34. Jedinjenje u skladu sa bilo kojim od patentnih zahteva 1 do 29 ili njegova farmaceutski prihvatljiva so za primenu u metodi za lečenje ili profilaksu bolesti izazvane smanjenom koncentracijom HDL holesterola u krvi.