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ES2563861T3 - Derivado de piperidinilpirazolopiridina - Google Patents

Derivado de piperidinilpirazolopiridina Download PDF

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ES2563861T3
ES2563861T3 ES13804804.6T ES13804804T ES2563861T3 ES 2563861 T3 ES2563861 T3 ES 2563861T3 ES 13804804 T ES13804804 T ES 13804804T ES 2563861 T3 ES2563861 T3 ES 2563861T3
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ES
Spain
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trifluoromethyl
pyridin
piperidin
pyrazolo
Prior art date
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Active
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ES13804804.6T
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English (en)
Inventor
Hideki Kobayashi
Nobuyuki Ohkawa
Daisuke Takano
Hideki Kubota
Toshio ONODA
Toshio Kaneko
Masami Arai
Naoki Terasaka
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Daiichi Sankyo Co Ltd
Original Assignee
Daiichi Sankyo Co Ltd
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Abstract

Un compuesto representado por la fórmula general (I) o una sal farmacológicamente aceptable del mismo:**Fórmula** en la que R representa un grupo arilo opcionalmente sustituido (el sustituyente o sustituyentes son de 1 a 3 grupos idénticos o diferentes seleccionados de entre el grupo que consiste en un átomo de halógeno, un grupo alquilo C1-6, un grupo cicloalquilo C3-7, un grupo trifluorometilo, un grupo difluorometoxi, un grupo trifluorometoxi, un grupo ciano, un grupo alcoxi C1-6, un grupo cicloalcoxi C3-7, un grupo fenilo, un grupo alcoxicarbonilo C2-7, un grupo benciloxicarbonilo, un grupo di(alquilo C1-6)aminocarbonilo y un grupo di(alquilo C1-6)amino) o un grupo heteroarilo opcionalmente sustituido (el heteroarilo es un anillo de 5 o de 6 miembros que opcionalmente está condensado adicionalmente con un anillo de benceno; el heteroátomo o heteroátomos en el anillo del grupo heteroarilo son 1 o 2 átomos de nitrógeno, y el anillo opcionalmente contiene adicionalmente un átomo de nitrógeno, átomo de oxígeno o átomo de azufre; el sustituyente o sustituyentes son 1 o 2 grupos idénticos o diferentes seleccionados de entre el grupo que consiste en un átomo de halógeno, un grupo alquilo C1-6, un grupo cicloalquilo C3-7, un grupo trifluorometilo, un grupo difluorometoxi, un grupo trifluorometoxi, un grupo ciano, un grupo alcoxi C1-6, un grupo cicloalcoxi C3-7, un grupo fenilo, un grupo alcoxicarbonilo C2-7, un grupo benciloxicarbonilo, un grupo di(alquilo C1-6)aminocarbonilo y un grupo di(alquilo C1-6)amino; y el grupo heteroarilo está opcionalmente sustituido adicionalmente con un grupo heteroarilo opcionalmente sustituido (el heteroarilo es un anillo de 5 o de 6 miembros que opcionalmente está condensado adicionalmente con un anillo de benceno; el heteroátomo o heteroátomos en el anillo del grupo heteroarilo son 1 o 2 átomos de nitrógeno, y el anillo opcionalmente contiene adicionalmente un de nitrógeno, átomo de oxígeno o átomo de azufre; y el sustituyente o sustituyentes son 1 o 2 grupos idénticos o diferentes seleccionados de entre el grupo que consiste en un átomo de halógeno, un grupo alquilo C1-6, un grupo trifluorometilo, un grupo ciano y un grupo alcoxi C1-6)).

Description

Derivado de piperidinilpirazolopiridina Campo de la tecnica
La presente invencion se refiere a un derivado de piperidinilpirazolopiridina o una sal farmacologicamente aceptable 5 del mismo que tiene un efecto de activacion de LCAT excelente (preferentemente, un efecto de activacion de LCAT reversible).
Antecedentes de la tecnica
Las enfermedades cardiovasculares (por ejemplo, enfermedad cardfaca, enfermedad cerebrovascular y enfermedad renal) causadas por hipertension, dislipidemia, diabetes mellitus, o similares, son problemas significativos para los 10 pafses desarrollados. Se usan farmacos antihipertensores, antidislipidemicos y antidiabeticos en el tratamiento de las enfermedades hipertension, dislipidemia e hiperglicemia, respectivamente. En la practica clmica, a y p bloqueantes, diureticos, antagonistas del calcio, inhibidores de la ECA y antagonistas de A-II, etc. se usan como farmacos antidislipidemicos; inhibidores de la HMG-CoA reductasa, resinas de intercambio anionico, derivados de acido nicotmico, probucol y fibratos, etc. se usan como farmacos antidislipidemicos; e insulinas, sulfonilureas, 15 metformina, glitazonas e inhibidores de la DPP4, etc. se usan como farmacos antidiabeticos. Estos farmacos contribuyen a la regulacion de la presion sangumea o los niveles de lfpidos o de glucosa en la sangre. No obstante, ni siquiera el uso de estos medicamentos ha producido una gran mejora en las tasas de mortalidad que se atribuyen a la enfermedad cardfaca, la enfermedad cerebrovascular y la enfermedad renal. Por tanto, ha existido una demanda para el desarrollo de mejores farmacos terapeuticos para estas enfermedades.
20 Un factor de riesgo directo para las enfermedades cardiovasculares es la aterosclerosis asociada con un engrosamiento de la pared arterial. Este engrosamiento esta causado por la formacion de placas que resulta de la acumulacion de colesterol unido lipoprotema de baja densidad (a la que se hace referencia, en lo sucesivo en el presente documento, como LDL) oxidada en macrofagos y similares en la pared arterial (las literaturas no de patente 1 y 2). Esta aterosclerosis de placas inhibe el flujo sangumeo y promueve la formacion de coagulos sangumeos.
25 Los resultados de muchos estudios epidemiologicos indican que las concentraciones en suero de lipoprotemas estan asociadas con enfermedades tales como dislipidemia y arteriosclerosis (por ejemplo, la literatura no de patente 3). Tanto una concentracion aumentada de colesterol LDL en la sangre como una concentracion disminuida de colesterol unido a lipoprotema de alta densidad (a la que se hace referencia, en lo sucesivo en el presente documento, como HDL) en la sangre son factores de riesgo para las enfermedades coronarias.
30 En los tejidos perifericos, HDL promueve el eflujo de colesterol, el cual es, a su vez, esterificado por lecitina- colesterol acetiltransferasa (a la que se hace referencia, en lo sucesivo en el presente documento, como LCAT) sobre HDL para producir ester de colesterilo. La actividad aumentada de LCAT promueve el eflujo de colesterol a partir de macrofagos (por ejemplo, las literaturas no de patente 4 y 5). Por consiguiente, se considera que los farmacos que aumentan la actividad de LCAT son utiles como medicamentos para el tratamiento o la profilaxis de 35 enfermedades tales como dislipidemia y arteriosclerosis.
Un compuesto de peptido (por ejemplo, la literatura no de patente 6) y, por ejemplo, el compuesto que se describe en la literatura de patente 1 como una molecula pequena, se conocen como aquellos farmacos que aumentan la actividad de LCAT.
El compuesto que se describe en la literatura de patente 2 se conoce como un compuesto que tiene un esqueleto de 40 pirazolopiridina. La literatura de patente 2, sin embargo, no hace mencion alguna de un efecto de activacion de LCAT, a pesar de que la literatura divulga un efecto de antirreceptor de LPA.
Lista de citas
Literatura de patente
Literatura de patente 1: WO2008/002591 45 Literatura de patente 2: WO2012/028243
Literatura no de patente
Literatura no de patente 1: Ross, R., Annu. Rev. Physiol. 1995, Vol. 57, p. 791 - 804 Literatura no de patente 2: Steinberg, D., J. Biol. Chem. 1997, Vol. 272, p. 20963 - 20966 Literatura no de patente 3: Badimon, J. Biol. Chem., 1990, Vol. 85, p. 1234 - 1241 50 Literatura no de patente 4: Matsuura, F., J. Biol. Chem. 2006, Vol. 116, p. 1435 - 1442
| Literatura no de patente 5: Yvan-Charvet, L., Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol. 2007, Vol. 27, p. 1132 -1138 Literatura no de patente 6: Iwata, A., Atherosclerosis. 2011, Vol. 218, p. 300 - 307
5
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40
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Sumario de la invencion
Problema tecnico
Los compuestos conocidos en la actualidad que tienen un efecto de activacion de LCAT no son, ni mucho menos, satisfactorios en terminos de seguridad y de eficacia. Por tanto, ha existido una fuerte demanda de activadores de LCAT excelentes en cuanto a la seguridad y eficacia.
Solucion al problema
Los inventores de la presente invencion han realizado diversas smtesis y estudios con el fin de obtener un farmaco antiarteriosclerotico novedoso que tiene un efecto de activacion de LCAT excelente y directamente promueve el eflujo de colesterol a partir de macrofagos. Como resultado, los inventores de la presente invencion han completado la presente invencion al hallar que un derivado de pirazolopiridina que tiene una estructura particular o una sal farmacologicamente aceptable del mismo tiene un efecto de activacion de LCAT excelente.
La presente invencion proporciona un derivado de piperidinilpirazolopiridina o una sal farmacologicamente aceptable del mismo que tiene un efecto de activacion de LCAT excelente (preferentemente, un efecto de activacion de LCAT reversible), y un medicamento que comprende el mismo.
En concreto, la presente invencion se refiere a:
(1) un compuesto representado por la formula general (I) o una sal farmacologicamente aceptable del mismo:
[Formula 1]
imagen1
en la que R representa un grupo arilo opcionalmente sustituido (el sustituyente o sustituyentes son de 1 a 3 grupos identicos o diferentes seleccionados de entre el grupo que consiste en un atomo de halogeno, un grupo alquilo C1-6, un grupo cicloalquilo C3-7, un grupo trifluorometilo, un grupo difluorometoxi, un grupo trifluorometoxi, un grupo ciano, un grupo alcoxi C1-6, un grupo cicloalcoxi C3-7, un grupo fenilo, un grupo alcoxicarbonilo C2-7, un grupo benciloxicarbonilo, un grupo di(alquilo C1-6)aminocarbonilo y un grupo di(alquilo C1-6)amino) o un grupo heteroarilo opcionalmente sustituido (el heteroarilo es un anillo de 5 o de 6 miembros que opcionalmente esta condensado adicionalmente con un anillo de benceno; el heteroatomo o heteroatomos en el anillo del grupo heteroarilo son 1 o 2 atomos de nitrogeno, y el anillo opcionalmente contiene adicionalmente un atomo de nitrogeno, atomo de oxfgeno o atomo de azufre; el sustituyente o sustituyentes son 1 o 2 grupos identicos o diferentes seleccionados de entre el grupo que consiste en un atomo de halogeno, un grupo alquilo C1-6, un grupo cicloalquilo C3-7, un grupo trifluorometilo, un grupo difluorometoxi, un grupo trifluorometoxi, un grupo ciano, un grupo alcoxi C1-6, un grupo cicloalcoxi C3-7, un grupo fenilo, un grupo alcoxicarbonilo C2-7, un grupo benciloxicarbonilo, un grupo di(alquilo C1-6)aminocarbonilo y un grupo di(alquilo C1-6)amino; y el grupo heteroarilo esta opcionalmente sustituido adicionalmente con un grupo heteroarilo opcionalmente sustituido (el heteroarilo es un anillo de 5 o de 6 miembros que opcionalmente esta condensado adicionalmente con un anillo de benceno; el heteroatomo o heteroatomos en el anillo del grupo heteroarilo son 1 o 2 atomos de nitrogeno, y el anillo opcionalmente contiene adicionalmente un atomo de nitrogeno, atomo de oxfgeno o atomo de azufre; y el sustituyente o sustituyentes son 1 o 2 grupos identicos o diferentes seleccionados de entre el grupo que consiste en un atomo de halogeno, un grupo alquilo C1-6, un grupo trifluorometilo, un grupo ciano y un grupo alcoxi C1-6));
(2) el compuesto de acuerdo con (1) o una sal farmacologicamente aceptable del mismo, en el que R es un grupo arilo sustituido (el sustituyente o sustituyentes son 1 o 2 grupos identicos o diferentes seleccionados de entre el grupo que consiste en un atomo de cloro, un atomo de fluor, un grupo alquilo C1-3, un grupo trifluorometilo, un grupo difluorometoxi, un grupo trifluorometoxi, un grupo ciano y un grupo alcoxi C1-3);
(3) el compuesto de acuerdo con (1) o una sal farmacologicamente aceptable del mismo, en el que R es un grupo fenilo sustituido (el sustituyente o sustituyentes son 1 o 2 grupos identicos o diferentes seleccionados de entre el grupo que consiste en un atomo de cloro, un grupo difluorometoxi, un grupo trifluorometoxi y un grupo ciano);
(4) el compuesto de acuerdo con (1) o una sal farmacologicamente aceptable del mismo, en el que R es un grupo fenilo sustituido (el sustituyente o sustituyentes son 1 o 2 grupos identicos o diferentes seleccionados de entre el grupo que consiste en un grupo difluorometoxi, un grupo trifluorometoxi y un grupo ciano);
(5) el compuesto de acuerdo con (1) o una sal farmacologicamente aceptable del mismo, en el que R es un
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grupo heteroarilo sustituido (el heteroarilo es un anillo de 5 o de 6 miembros; el heteroatomo en el anillo del grupo heteroarilo es un atomo de nitrogeno, y el anillo opcionalmente contiene adicionalmente un atomo de nitrogeno, atomo de oxfgeno o atomo de azufre; el sustituyente o sustituyentes son 1 o 2 grupos identicos o diferentes seleccionados de entre el grupo que consiste en un atomo de halogeno, un grupo alquilo C1-3, un grupo cicloalquilo C3-6, un grupo trifluorometilo, un grupo difluorometoxi, un grupo trifluorometoxi, un grupo ciano, un grupo alcoxi C1-3, un grupo alcoxicarbonilo C2-4 y un grupo benciloxicarbonilo; y el grupo heteroarilo esta opcionalmente sustituido adicionalmente con un grupo heteroarilo sustituido (el heteroarilo es un anillo de 5 o de 6 miembros; el heteroatomo en el anillo del grupo heteroarilo es un atomo de nitrogeno, y el anillo opcionalmente contiene adicionalmente un atomo de nitrogeno, atomo de oxfgeno o atomo de azufre; y el sustituyente o sustituyentes son 1 o 2 grupos identicos o diferentes seleccionados de entre el grupo que consiste en un atomo de halogeno, un grupo alquilo C1-3, un grupo trifluorometilo, un grupo ciano y un grupo alcoxi C1-3));
(6) el compuesto de acuerdo con (1) o una sal farmacologicamente aceptable del mismo, en el que R es un grupo piridilo, pirimidilo, pirazilo, piridazilo, oxazolilo o tiazolilo sustituido (el sustituyente o sustituyentes son 1 o 2 grupos identicos o diferentes seleccionados de entre el grupo que consiste en un atomo de cloro, un atomo de fluor, un grupo alquilo C1-3, un grupo ciclopropilo, un grupo trifluorometilo, un grupo difluorometoxi, un grupo trifluorometoxi, un grupo ciano, un grupo alcoxi C1-3, un grupo alcoxicarbonilo C2-4 y un grupo benciloxicarbonilo, y el grupo piridilo, pirimidilo, pirazilo, piridazilo, oxazolilo o tiazolilo esta opcionalmente sustituido adicionalmente con un grupo tiazolilo sustituido (el sustituyente o sustituyentes son un atomo de cloro, un atomo de fluor, un grupo alquilo C1-3, un grupo trifluorometilo, un grupo ciano o un grupo alcoxi C1-3));
(7) el compuesto de acuerdo con (1) o una sal farmacologicamente aceptable del mismo, en el que R es un grupo piridilo sustituido (el sustituyente o sustituyentes son 1 o 2 grupos identicos o diferentes seleccionados de entre el grupo que consiste en un atomo de cloro, un grupo trifluorometilo, un grupo difluorometoxi y un grupo trifluorometoxi);
(8) el compuesto de acuerdo con (1) o una sal farmacologicamente aceptable del mismo, en el que el compuesto o la sal esta seleccionado de entre el grupo que consiste en:
4-hidroxi-4-(trifluorometil)-3-{1-[6-(trifluorometil)piridin-2-il]piperidin-4-il}-1,4,5,7-tetrahidro-6H-pirazolo[3,4-
b]piridin-6-ona;
4-hidroxi-4-(trifluorometil)-3-{1-[5-(trifluorometil)piridin-2-il]piperidin-4-il}-1,4,5,7-tetrahidro-6H-pirazolo[3,4-
b]piridin-6-ona;
3- [1-(5-cloropiridin-2-il)piperidin-4-il]-4-hidroxi-4-(trifluorometil)-1,4,5,7-tetrahidro-6H-pirazolo[3,4-b]piridin-6- ona;
4- hidroxi-3-{1-[6-(propan-2-iloxi)piridazin-3-il]piperidin-4-il}-4-(trifluorometil)-1,4,5,7-tetrahidro-6H-pirazolo[3,4- b]piridin-6-ona;
2- {4-[4-hidroxi-6-oxo-4-(trifluorometil)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-3-il]piperidin-1-il}piridin-4- carbonitrilo;
5- {4-[4-hidroxi-6-oxo-4-(trifluorometil)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-3-il]piperidin-1-il}piridin-3- carbonitrilo;
4-hidroxi-4-(trifluorometil)-3-{1-[6-(trifluorometil)piridin-3-il]piperidin-4-il}-1,4,5,7-tetrahidro-6H-pirazolo[3,4-
b]piridin-6-ona;
4-hidroxi-4-(trifluorometil)-3-{1-[5-(trifluorometil)pirazin-2-il]piperidin-4-il}-1,4,5,7-tetrahidro-6H-pirazolo[3,4-
b]piridin-6-ona;
3- {1-[4,4'-bis(trifluorometil)-2,5'-bi-1,3-tiazol-2'-il]piperidin-4-il}-4-hidroxi-4-(trifluorometil)-1,4,5,7-tetrahidro-6H- pirazolo[3,4-b]piridin-6-ona;
3- {1-[5-(difluorometoxi)piridin-2-il]piperidin-4-il}-4-hidroxi-4-(trifluorometil)-1,4,5,7-tetrahidro-6H-pirazolo[3,4- b]piridin-6-ona;
4- hidroxi-3-{1-[5-(propan-2-iloxi)piridin-2-il]piperidin-4-il}-4-(trifluorometil)-1,4,5,7-tetrahidro-6H-pirazolo[3,4- b]piridin-6-ona;
3-{1-[6-(difluorometoxi)piridin-3-il]piperidin-4-il}-4-hidroxi-4-(trifluorometil)-1,4,5,7-tetrahidro-6H-pirazolo[3,4-
b]piridin-6-ona;
3- {1-[4-(difluorometoxi)fenil]piperidin-4-il}-4-hidroxi-4-(trifluorometil)-1,4,5,7-tetrahidro-6H-pirazolo[3,4-b]piridin-
6- ona;
5- {4-[4-hidroxi-6-oxo-4-(trifluorometil)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-3-il]piperidin-1-il}-2- (trifluorometoxi)benzonitrilo;
4- hidroxi-4-(trifluorometil)-3-{1-[2-(trifluorometil)pirimidin-5-il]piperidin-4-il}-1,4,5,7-tetrahidro-6H-pirazolo[3,4- b]piridin-6-ona;
4-hidroxi-3-{1-[5-(trifluorometoxi)piridin-2-il]piperidin-4-il}-4-(trifluorometil)-1,4,5,7-tetrahidro-6H-pirazolo[3,4-
b]piridin-6-ona;
2-[4-(4-hidroxi-6-oxo-4-(trifluorometil)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-3-il)piperidin-1-il]-5- (trifluorometil)piridin-4-carboxilato de bencilo;
4-hidroxi-3-{1-[2-(propan-2-il)-6-(trifluorometil)pirimidin-4-il]piperidin-4-il}-4-(trifluorometil)-1,4,5,7-tetrahidro-
6H-pirazolo[3,4-b]piridin-6-ona;
2-{4-[4-hidroxi-6-oxo-4-(trifluorometil)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-3-il]piperidin-1-il}-4- (trifluorometil)-1,3-oxazol-5-carboxilato de etilo;
6- {4-[4-hidroxi-6-oxo-4-(trifluorometil)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-3-il]piperidin-1-il}-4- (trifluorometil)piridin-3-carbonitrilo; y
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3-[1-(5-ciclopropilpiridin-2-il)piperidin-4-il]-4-hidroxi-4-(trifluorometil)-1,4,5,7-tetrahidro-6H-pirazolo[3,4-
b]piridin-6-ona;
(9) el compuesto de acuerdo con (1) o una sal farmacologicamente aceptable del mismo, en el que el compuesto o la sal esta seleccionado de entre el grupo que consiste en:
(-)-4-hidroxi-4-(trifluorometil)-3-{1-[5-(trifluorometil)piridin-2-il]piperidin-4-il}-1,4,5,7-tetrahidro-6H-pirazolo[3,4-
b]piridin-6-ona;
(-)-3-[1-(5-cloropiridin-2-il)piperidin-4-il]-4-hidroxi-4-(trifluorometil)-1,4,5,7-tetrahidro-6H-pirazolo[3,4-b]piridin-6- ona; y
(-)-3-{l-[4-(difluorometoxi)fenil]piperidin-4-il}-4-hidroxi-4-(trifluorometil)-1,4,5,7-tetrahidro-6H-pirazolo[3,4-
b]piridin-6-ona;
(10) una composicion farmaceutica que comprende un compuesto de acuerdo con uno cualquiera de (1) a (9) o una sal farmacologicamente aceptable del mismo como un principio activo;
(11) la composicion farmaceutica de acuerdo con (10), en la que la composicion farmaceutica es para el tratamiento o la profilaxis de arteriosclerosis, cardiopatfa arteriosclerotica, cardiopatfa coronaria, enfermedad cerebrovascular, enfermedad vascular periferica, dislipidemia, hipocolesterolemia HDL o enfermedad renal;
(12) la composicion farmaceutica de acuerdo con (10), en la que la composicion farmaceutica es para el tratamiento o la profilaxis de arteriosclerosis;
(13) la composicion farmaceutica de acuerdo con (10), en la que la composicion farmaceutica es para el tratamiento o la profilaxis de dislipidemia;
(14) la composicion farmaceutica de acuerdo con (10), en la que la composicion farmaceutica es para el tratamiento o la profilaxis de una enfermedad causada por una concentracion aumentada de colesterol LDL en la sangre;
(15) la composicion farmaceutica de acuerdo con (10), en la que la composicion farmaceutica es para el tratamiento o la profilaxis de una enfermedad causada por una concentracion disminuida de colesterol HDL en la sangre;
(16) un activador de LCAT que comprende un compuesto de acuerdo con uno cualquiera de (1) a (9) o una sal farmacologicamente aceptable del mismo como un principio activo;
(17) un activador de LCAT reversible que comprende un compuesto de acuerdo con uno cualquiera de (1) a (9) o una sal farmacologicamente aceptable del mismo como un principio activo;
(18) un agente anti-arterioesclerotico que comprende un compuesto de acuerdo con uno cualquiera de (1) a (9) o una sal farmacologicamente aceptable del mismo como un principio activo;
(19) un agente profilactico o terapeutico para arteriosclerosis, que comprende un compuesto de acuerdo con uno cualquiera de (1) a (9) o una sal farmacologicamente aceptable del mismo como un principio activo;
(20) un agente para hacer descender la concentracion de colesterol LDL en la sangre, que comprende un compuesto de acuerdo con uno cualquiera de (1) a (9) o una sal farmacologicamente aceptable del mismo como un principio activo;
(21) un agente para elevar la concentracion de colesterol HDL en la sangre, que comprende un compuesto de acuerdo con uno cualquiera de (1) a (9) o una sal farmacologicamente aceptable del mismo como un principio activo;
(22) una composicion farmaceutica que comprende un compuesto de acuerdo con uno cualquiera de (1) a (9) o una sal farmacologicamente aceptable del mismo y un vetnculo farmacologicamente aceptable;
(23) el uso de un compuesto de acuerdo con uno cualquiera de (1) a (9) o una sal farmacologicamente aceptable del mismo para la produccion de una composicion farmaceutica;
(24) el uso de acuerdo con (23), en el que el uso es para la produccion de una composicion farmaceutica para el tratamiento o la profilaxis de arteriosclerosis, cardiopatfa arteriosclerotica, cardiopatfa coronaria, enfermedad cerebrovascular, enfermedad vascular periferica, dislipidemia, hipocolesterolemia hDl o enfermedad renal;
(25) el uso de acuerdo con (23), en el que el uso es para la produccion de una composicion farmaceutica para el tratamiento o la profilaxis de arteriosclerosis;
(26) el uso de acuerdo con (23), en el que el uso es para la produccion de una composicion farmaceutica para el tratamiento o la profilaxis de dislipidemia;
(27) el uso de acuerdo con (23), en el que el uso es para la produccion de una composicion farmaceutica para el tratamiento o la profilaxis de una enfermedad causada por una concentracion aumentada de colesterol LDL en la sangre;
(28) el uso de acuerdo con (23), en el que el uso es para la produccion de una composicion farmaceutica para el tratamiento o la profilaxis de una enfermedad causada por una concentracion disminuida de colesterol HDL en la sangre;
(29) un procedimiento para activar LCAT, que comprende administrar una cantidad eficaz de un compuesto de acuerdo con uno cualquiera de (1) a (9) o una sal farmacologicamente aceptable del mismo a un ser humano;
(30) un procedimiento para el tratamiento o la profilaxis de una enfermedad, que comprende administrar una cantidad eficaz de un compuesto de acuerdo con uno cualquiera de (1) a (9) o una sal farmacologicamente aceptable del mismo a un ser humano;
(31) el procedimiento de acuerdo con (30), en el que la enfermedad es arteriosclerosis, cardiopatfa arteriosclerotica, cardiopatfa coronaria, enfermedad cerebrovascular, enfermedad vascular periferica,
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dislipidemia, hipocolesterolemia HDL o enfermedad renal;
(32) el procedimiento de acuerdo con (30), en el que la enfermedad es arteriosclerosis;
(33) el procedimiento de acuerdo con (30), en el que la enfermedad es dislipidemia;
(34) el procedimiento de acuerdo con (30), en el que la enfermedad es una enfermedad causada por una concentracion aumentada de colesterol LDL en la sangre;
(35) el procedimiento de acuerdo con (30), en el que la enfermedad es una enfermedad causada por una concentracion disminuida de colesterol HDL en la sangre;
(36) el compuesto de acuerdo con uno cualquiera de (1) a (9) o una sal farmacologicamente aceptable del mismo para su uso en un procedimiento para el tratamiento o la profilaxis de una enfermedad;
(37) el compuesto de acuerdo con (36) o una sal farmacologicamente aceptable del mismo, en el que la enfermedad es arteriosclerosis, cardiopatfa arteriosclerotica, cardiopatfa coronaria, enfermedad cerebrovascular, enfermedad vascular periferica, dislipidemia, hipocolesterolemia HDL o enfermedad renal;
(38) el compuesto de acuerdo con (36) o una sal farmacologicamente aceptable del mismo, en el que la enfermedad es arteriosclerosis;
(39) el compuesto de acuerdo con (36) o una sal farmacologicamente aceptable del mismo, en el que la enfermedad es dislipidemia;
(40) el compuesto de acuerdo con (36) o una sal farmacologicamente aceptable del mismo, en el que la enfermedad es una enfermedad causada por una concentracion aumentada de colesterol LDL en la sangre; y
(41) el compuesto de acuerdo con (36) o una sal farmacologicamente aceptable del mismo, en el que la enfermedad es una enfermedad causada por una concentracion disminuida de colesterol HDL en la sangre.
En lo sucesivo en el presente documento, se definiran sustituyentes en el compuesto (I) de la presente invencion.
El compuesto (I) de la presente invencion abarca tanto un compuesto representado por la formula (I) como un compuesto representado por la formula (Ix), que es un tautomero del mismo:
imagen2
En la presente solicitud, un compuesto (I) que incluye uno cualquiera de tales tautomeros tambien esta representado por la formula estructural (I) y su correspondiente nombre qmmico por razones de conveniencia, a menos que se indique otra cosa. El compuesto (I) de la presente solicitud tambien incluye cualquier isomero de un tautomero adicional (acido de amida - imida) del compuesto (I) de la presente invencion. En la presente solicitud, un compuesto (I) que incluye uno cualquiera de tales isomeros tambien esta representado por la formula estructural (I) y su correspondiente nombre qmmico por razones de conveniencia.
En el compuesto (I) de la presente invencion, el "grupo alquilo C1-6" se refiere a un grupo hidrocarburo saturado lineal o ramificado que tiene de 1 a 6 atomos de carbono. Los ejemplos del mismo pueden incluir un grupo metilo, un grupo etilo, un grupo propilo, un grupo isopropilo, un grupo butilo, un grupo sec-butilo, un grupo terc-butilo, un grupo isobutilo, un grupo pentilo y un grupo hexilo. El grupo alquilo C1-6 es preferentemente un grupo hidrocarburo saturado lineal o ramificado que tiene de 1 a 3 atomos de carbono (un grupo alquilo C1-3), mas preferentemente un grupo metilo o un grupo isopropilo.
En el compuesto (I) de la presente invencion, el "grupo alcoxi C1-6" se refiere a un atomo de oxfgeno que esta unido por el "grupo alquilo C1-6" que se ha mencionado en lo que antecede. Los ejemplos del mismo pueden incluir un grupo metoxi, un grupo etoxi, un grupo propoxi y un grupo isopropoxi. El grupo alcoxi C1-6 es preferentemente un atomo de oxfgeno que esta unido por el "grupo alquilo C1-3" (un grupo alcoxi C1-3) que se ha mencionado en lo que antecede, mas preferentemente un grupo metoxi o un grupo isopropoxi.
En el compuesto (I) de la presente invencion, el atomo de halogeno se refiere a un atomo de fluor, un atomo de cloro, un atomo de bromo, o un atomo de yodo y es preferentemente un atomo de fluor o un atomo de cloro, mas preferentemente un atomo de cloro.
En el compuesto (I) de la presente invencion, el "grupo alcoxicarbonilo C2-7" se refiere a un grupo carbonilo que esta unido por el "grupo alcoxi C1-6" que se ha mencionado en lo que antecede y es preferentemente un grupo carbonilo que esta unido por el "grupo alcoxi C1-3" (un grupo alcoxicarbonilo C2-4) que se ha mencionado en lo que antecede. El "grupo alcoxicarbonilo C2-7" puede ser mas preferentemente un grupo metoxicarbonilo o un grupo etoxicarbonilo y es incluso mas preferentemente un grupo etoxicarbonilo.
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En el compuesto (I) de la presente invencion, el "grupo di(alquilo Ci-6)amino" se refiere a un grupo amino que esta unido por dos "grupos alquilo C1-6" identicos o diferentes que se han mencionado en lo que antecede. Los ejemplos del mismo pueden incluir un grupo dimetilamino y un grupo dietilamino. El grupo di(alquilo Ci-6)amino es preferentemente un grupo dimetilamino.
En el compuesto (I) de la presente invencion, el "grupo di(alquilo Ci-6)aminocarbonilo" se refiere a un grupo carbonilo que esta unido por el "grupo di(alquilo Ci-6)amino" que se ha mencionado en lo que antecede. Los ejemplos del mismo pueden incluir un grupo dimetilaminocarbonilo y un grupo dietilaminocarbonilo. El grupo di(alquilo Ci-6)aminocarbonilo es preferentemente un grupo dimetilaminocarbonilo.
En el compuesto (I) de la presente invencion, el "grupo cicloalquilo C3-7" se refiere a un grupo hidrocarburo saturado dclico que tiene de 3 a 7 atomos de carbono, tales como un grupo ciclopropilo, un grupo ciclobutilo, un grupo ciclopentilo o un grupo ciclohexilo, y es preferentemente un grupo hidrocarburo saturado dclico que tiene de 3 a 6 atomos de carbono (un grupo cicloalquilo C3-6), mas preferentemente un grupo ciclopropilo.
En el compuesto (I) de la presente invencion, el "grupo cicloalcoxi C3-7" se refiere a un atomo de oxfgeno que esta unido por el "grupo cicloalquilo C3-7" que se ha mencionado en lo que antecede. Los ejemplos del mismo pueden incluir un grupo ciclopropoxi y un grupo ciclobutoxi. El grupo cicloalcoxi C3-7 es preferentemente un grupo ciclobutoxi.
En el compuesto (I) de la presente invencion, el "grupo arilo" es, por ejemplo, un grupo fenilo o un grupo naftilo y es preferentemente un grupo fenilo.
En el compuesto (I) de la presente invencion, el "grupo arilo opcionalmente sustituido (el sustituyente o sustituyentes son de 1 a 3 grupos identicos o diferentes seleccionados de entre el grupo que consiste en un atomo de halogeno, un grupo alquilo C1-6, un grupo cicloalquilo C3-7, un grupo trifluorometilo, un grupo difluorometoxi, un grupo trifluorometoxi, un grupo ciano, un grupo alcoxi C1-6, un grupo cicloalcoxi C3-7, un grupo fenilo, un grupo alcoxicarbonilo C2-7, un grupo benciloxicarbonilo, un grupo di(alquilo Ci-6)aminocarbonilo y un grupo di(alquilo Ci-6)amino)" es preferentemente un grupo arilo que esta sustituido por i o 2 grupos identicos o diferentes seleccionados de entre el grupo que consiste en un atomo de cloro, un atomo de fluor, un grupo alquilo Ci-3, un grupo trifluorometilo, un grupo difluorometoxi, un grupo trifluorometoxi, un grupo ciano y un grupo alcoxi Ci-3, mas preferentemente un grupo fenilo que esta sustituido por i o 2 grupos identicos o diferentes seleccionados de entre el grupo que consiste en un atomo de fluor, un atomo de cloro, un grupo metilo, un grupo trifluorometilo, un grupo difluorometoxi, un grupo trifluorometoxi, un grupo ciano y un grupo metoxi, incluso mas preferentemente un grupo fenilo que esta sustituido por i o 2 grupos identicos o diferentes seleccionados de entre el grupo que consiste en un atomo de cloro, un grupo difluorometoxi, un grupo trifluorometoxi y un grupo ciano, de forma particularmente preferente un grupo fenilo que esta sustituido por i o 2 grupos identicos o diferentes seleccionados de entre el grupo que consiste en un atomo de cloro, un grupo difluorometoxi, un grupo trifluorometoxi y un grupo ciano, lo mas preferentemente un grupo 4-(difluorometoxi)fenilo, un grupo 4-(trifluorometoxi)fenilo o un grupo 3-ciano-4- (trifluorometoxi)fenilo.
En el compuesto (I) de la presente invencion, el "grupo heteroarilo (el heteroarilo es un anillo de 5 o de 6 miembros que opcionalmente esta condensado adicionalmente con un anillo de benceno; el heteroatomo o heteroatomos en el anillo del grupo heteroarilo son i o 2 atomos de nitrogeno; y el anillo opcionalmente contiene adicionalmente un atomo de nitrogeno, atomo de oxfgeno o atomo de azufre)" puede ser, por ejemplo, un grupo piridilo, un grupo pirazilo, un grupo pirimidilo, un grupo piridazilo, un grupo pirrol, un grupo pirazolilo, un grupo imidazolilo, un grupo triazolilo, un grupo benzoxazolilo, un grupo benzotiazolilo o un grupo quinolilo. El grupo heteroarilo es preferentemente un grupo heteroarilo (el heteroarilo es un anillo de 5 o de 6 miembros; el heteroatomo en el anillo del grupo heteroarilo es un atomo de nitrogeno; y el anillo opcionalmente contiene adicionalmente un atomo de nitrogeno, atomo de oxfgeno o atomo de azufre), mas preferentemente un grupo piridilo, un grupo pirazilo, un grupo pirimidilo, un grupo piridazilo, un grupo oxazolilo o un grupo tiazolilo.
En el compuesto (I) de la presente invencion, el "grupo heteroarilo opcionalmente sustituido (el heteroarilo es un anillo de 5 o de 6 miembros que opcionalmente esta condensado adicionalmente con un anillo de benceno; el heteroatomo o heteroatomos en el anillo del grupo heteroarilo son i o 2 atomos de nitrogeno, y el anillo opcionalmente contiene adicionalmente un atomo de nitrogeno, atomo de oxfgeno o atomo de azufre; el sustituyente o sustituyentes son i o 2 grupos identicos o diferentes seleccionados de entre el grupo que consiste en un atomo de halogeno, un grupo alquilo Ci-6, un grupo cicloalquilo C3-7, un grupo trifluorometilo, un grupo difluorometoxi, un grupo trifluorometoxi, un grupo ciano, un grupo alcoxi Ci-6, un grupo cicloalcoxi C3-7, un grupo fenilo, un grupo alcoxicarbonilo C2-7, un grupo benciloxicarbonilo, un grupo di(alquilo Ci-6)aminocarbonilo y un grupo di(alquilo Ci-6)amino; y el grupo heteroarilo esta opcionalmente sustituido adicionalmente con un grupo heteroarilo opcionalmente sustituido (el heteroarilo es un anillo de 5 o de 6 miembros que opcionalmente esta condensado adicionalmente con un anillo de benceno; el heteroatomo o heteroatomos en el anillo del grupo heteroarilo son i o 2 atomos de nitrogeno, y el anillo opcionalmente contiene adicionalmente un atomo de nitrogeno, atomo de oxfgeno o atomo de azufre; y el sustituyente o sustituyentes son i o 2 grupos identicos o diferentes seleccionados de entre el grupo que consiste en un atomo de halogeno, un grupo alquilo Ci-6, un grupo trifluorometilo, un grupo ciano y un grupo alcoxi Ci-6))" es preferentemente un grupo piridilo, pirazilo, pirimidilo, piridazilo, oxazolilo o tiazolilo que esta sustituido por i o 2 grupos identicos o diferentes seleccionados de entre el grupo que consiste en un atomo de cloro,
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un atomo de fluor, un grupo alquilo C1-3, un grupo ciclopropilo, un grupo trifluorometilo, un grupo difluorometoxi, un grupo trifluorometoxi, un grupo ciano, un grupo alcoxi C1-3, un grupo alcoxicarbonilo C2-4 y un grupo benciloxicarbonilo y que esta opcionalmente sustituido adicionalmente con un grupo tiazolilo sustituido (el sustituyente o sustituyentes son un atomo de cloro, un atomo de fluor, un grupo alquilo C1-3, un grupo trifluorometilo, un grupo ciano o un grupo alcoxi C1-3), mas preferentemente un grupo piridilo, pirazilo, pirimidilo u oxazolilo que esta sustituido por 1 o 2 grupos identicos o diferentes seleccionados de entre el grupo que consiste en un atomo de cloro, un grupo isopropilo, un grupo ciclopropilo, un grupo trifluorometilo, un grupo difluorometoxi, un grupo trifluorometoxi, un grupo ciano, un grupo isopropoxi, un grupo etoxicarbonilo y un grupo benciloxicarbonilo, incluso mas preferentemente un grupo 5-cloropiridin-2-ilo, un grupo 5-ciclopropilpiridin-2-ilo, un grupo 5-(trifluorometil)piridin-2-ilo, un grupo 6-(trifluorometil)piridin-3-ilo, un grupo 2-(trifluorometil)pirimidin-5-ilo, un grupo 4-benciloxicarbonil-5- (trifluorometil)piridin-2-ilo, un grupo 4-(trifluorometil)-5-cianopiridin-2-ilo, un grupo 6-(difluorometoxi)piridin-3-ilo, un grupo 5-(trifluorometoxi)piridin-2-ilo, un grupo 4-cianopiridin-2-ilo, un grupo 5-cianopiridin-3-ilo, un grupo 5- isopropoxipiridin-2-ilo, un grupo 5-(trifluorometil)pirazin-2-ilo, un grupo 2-isopropil-6-(trifluorometil)pirimidin-4-ilo o un grupo 4-(trifluorometil)-5-etoxicarboniloxazol-2-ilo.
El compuesto (I) de la presente invencion tiene un grupo basico y, por lo tanto, puede formar una sal de adicion de acido con un acido farmacologicamente aceptable. En la presente invencion, los ejemplos de la "sal farmacologicamente aceptable del mismo" pueden incluir: haluros de hidrogeno tales como fluorhidrato, clorhidrato, bromhidrato y yodhidrato; sales de acidos inorganicos tales como nitrato, perclorato, sulfato y fosfato; alcanosulfonatos inferiores tales como metanosulfonato, trifluorometanosulfonato y etanosulfonato; arilsulfonatos tales como bencenosulfonato y p-toluenosulfonato; sales de acidos organicos tales como acetato, malato, fumarato, succinato, citrato, tartrato, oxalato y maleato; y sales de aminoacidos tales como sal de ornitina, glutamato y aspartato.
El compuesto (I) de la presente invencion o la sal farmacologicamente aceptable del mismo, cuando se deja en la atmosfera, puede formar un hidrato mediante la absorcion de agua. Tales hidratos tambien estan incluidos en el ambito de la presente invencion.
El compuesto (I) de la presente invencion o la sal farmacologicamente aceptable del mismo, cuando se deja en un disolvente, puede formar un solvato. Tales solvatos tambien estan incluidos en el ambito de la presente invencion.
El compuesto (I) de la presente invencion tiene isomeros opticos basados en el centro asimetrico en la molecula. Estos isomeros del compuesto de la presente invencion y mezclas de estos isomeros estan, todos ellos, representados por una unica formula, es decir, la formula general (I), a menos que se indique otra cosa. Por tanto, se debena entender que incluso estos isomeros y mezclas de estos isomeros estan incluidos, todos ellos, en el ambito de la presente invencion.
El compuesto (I) de la presente invencion puede contener isotopo o isotopos de uno o mas atomos que constituyen tal compuesto en una relacion no natural. Los ejemplos del isotopo incluyen deuterio (2H), tritio (3H), yodo 125 (125I) y carbono 14 (14C). Como alternativa, el compuesto se puede radiomarcar con un radioisotopo, por ejemplo, tritio (3H), yodo 125 (125I) o carbono 14 (14C). Un compuesto radiomarcado de este tipo es util como un agente terapeutico o profilactico, un reactivo de investigacion, por ejemplo, un reactivo de ensayo, y un agente de diagnostico, por ejemplo, un agente de formacion de imagen de diagnostico in vivo. Se debena entender que todas las variantes isotopicas del compuesto de la presente invencion estan incluidas en el ambito de la presente invencion, independientemente de que sean radioactivas o no.
Efectos ventajosos de la invencion
El compuesto representado por la formula general (I) de la presente invencion o la sal farmacologicamente aceptable del mismo tiene un efecto de activacion de LCAT excelente y es util como un principio activo en un agente terapeutico o profilactico para arteriosclerosis, cardiopatfa arteriosclerotica, cardiopatfa coronaria (incluyendo insuficiencia cardfaca, infarto de miocardio, angina de pecho, isquemia cardfaca, trastorno cardiovascular y reestenosis causada por angiogenesis), enfermedad cerebrovascular (incluyendo apoplejfa e infarto cerebral), enfermedad vascular periferica (incluyendo complicaciones vasculares diabeticas), dislipidemia, hipocolesterolemia HDL o enfermedad renal, en particular, un agente anti-arterioesclerotico.
Breve descripcion del dibujo
[Figura 1] La figura 1 muestra una curva de dosis - respuesta para determinar la concentracion efectiva sobre el 50 % (CE50) de la activacion de LCAT en los Ejemplos de Prueba 1 y 2 de la presente invencion.
Descripcion de realizaciones
En lo sucesivo en el presente documento, se describiran procedimientos tfpicos para producir el compuesto (I) de la presente invencion y compuestos de partida para su uso en la produccion del compuesto (I) de la presente invencion. Sin embargo, no se tiene por objeto que la presente invencion este limitada por estos procedimientos.
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Procedimiento de produccion 1
El procedimiento de produccion 1 es un procedimiento para producir el compuesto (I) de la presente invencion a partir del compuesto (II).
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En estas formulas, R es tal como se ha definido en lo que antecede, y R1 representa un grupo metilo o un grupo etilo.
El compuesto (II) tiene el compuesto (IIx) como un tautomero. En la presente invencion, el compuesto (II) tambien incluye todos los isomeros basados en tautomeros. En concreto, el compuesto (II) abarca la totalidad del compuesto (II), el compuesto (IIx), y mezclas del compuesto (II) y el compuesto (IIx) en cualquier relacion arbitraria. Asimismo, un compuesto representado por el nombre del compuesto del compuesto (II) abarca la totalidad del compuesto (II), el compuesto (IIx), y mezclas del compuesto (II) y el compuesto (IIx) en cualquier relacion arbitraria.
[Formula 4]
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(Etapa 1)
Esta etapa comporta condensar el compuesto (II) con el compuesto (III) bajo calentamiento en un disolvente inerte a la reaccion o en ausencia de un disolvente para producir el compuesto (I).
El disolvente que se usa en esta etapa puede ser un acido organico tal como acido acetico, acido formico, acido oxalico, acido metanosulfonico, acido p-toluenosulfonico, acido alcanforsulfonico, acido trifluoroacetico o acido trifluorometanosulfonico; un eter tal como dietil eter, diisopropil eter, tetrahidrofurano, dioxano, dimetoxietano o terc- butil metil eter; un alcohol tal como metanol, etanol, n-propanol, isopropanol, n-butanol, isobutanol, terc-butanol, alcohol isoairnlico, octanol, ciclohexanol, 2-metoxietanol, dietilenglicol o glicerina; un hidrocarburo aromatico tal como benceno, tolueno o xileno; o un disolvente mixto de los mismos. El disolvente es preferentemente un acido organico, mas preferentemente acido acetico.
La temperatura de reaccion de esta etapa es por lo general de 40 °C a 150 °C, preferentemente de 50 °C a 130 °C, mas preferentemente de 60 °C a la temperatura de reflujo del disolvente.
El tiempo de reaccion de esta etapa es por lo general de 5 minutos a 72 horas, preferentemente de 15 minutos a 24 horas, mas preferentemente de 30 minutos a 3 horas.
Procedimiento de produccion 2
El producto intermedio (II) del compuesto de la presente invencion se puede producir mediante, por ejemplo, el siguiente procedimiento:
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[Formula 5]
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etilo.
(Etapa 2-1)
Esta etapa comporta hacer que reaccione el compuesto (IV) con acetonitrilo usando una base en un disolvente inerte para producir el compuesto (V).
El disolvente que se usa en esta etapa puede ser un eter tal como dietil eter, diisopropil eter, tetrahidrofurano, dioxano, dimetoxietano, o terc-butil metil eter; un hidrocarburo aromatico tal como benceno, tolueno o xileno; un hidrocarburo alifatico tal como hexano; o un disolvente mixto de los mismos. El disolvente es preferentemente un eter, mas preferentemente tetrahidrofurano.
La base que se usa en esta etapa puede ser, preferentemente, una base inorganica tal como hidruro de sodio, carbonato de sodio, carbonato de potasio o carbonato de cesio; o una base organometalica tal como terc-butoxido de sodio, terc-butoxido de potasio o n-butil-litio. La base es mas preferentemente hidruro de sodio o n-butil-litio.
La temperatura de reaccion de esta etapa es preferentemente de -100 °C a 0 °C, mas preferentemente de -78 °C a -40 °C.
El tiempo de reaccion de esta etapa es preferentemente de 5 minutos a 3 horas, mas preferentemente de 15 minutos a 2 horas.
El compuesto (IV) que se usa como un material de partida en esta etapa esta disponible en el mercado o se puede producir mediante la esterificacion (la etapa 2-5) de un compuesto de acido benzoico que se conoce en la tecnica de acuerdo con un procedimiento de rutina. Como alternativa, el compuesto (IV) se puede producir mediante la arilacion o heteroarilacion (la etapa 2-6) de 4-etoxicarbonilpiperidina que se conoce en la tecnica de acuerdo con un procedimiento que se menciona posteriormente.
(Etapa 2-2)
Esta etapa comporta hacer que reaccione el compuesto (V) con un compuesto de hidrazina en un disolvente inerte para producir el compuesto (II).
El disolvente que se usa en esta etapa puede ser un alcohol tal como metanol, etanol, n-propanol, isopropanol, n- butanol, isobutanol, terc-butanol, alcohol isoairnlico, octanol, ciclohexanol, 2-metoxietanol, dietilenglicol o glicerina; un hidrocarburo aromatico tal como benceno, tolueno o xileno; o un disolvente mixto de los mismos. El disolvente es preferentemente un alcohol, mas preferentemente etanol.
El compuesto de hidrazina que se usa en esta etapa puede ser, por ejemplo, hidrazina anhidra, hidrazina monohidratada, clorhidrato de hidrazina, acetato de hidrazina, sulfato de hidrazina, nitrato de hidrazina, bromhidrato de hidrazina, oxalato de hidrazina o fosfato de hidrazina. El compuesto de hidrazina es preferentemente monohidrato de hidrazina o acetato de hidrazina.
La temperatura de reaccion de esta etapa es preferentemente de 20 °C a 120 °C, mas preferentemente de 50 °C a la
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temperatura de reflujo del disolvente.
El tiempo de reaccion de esta etapa es preferentemente de 10 minutos a 24 horas, mas preferentemente de 1 hora a 5 horas.
(Etapa 2-3)
Esta etapa comporta hacer que reaccione el grupo carboxi del compuesto (VI) con un agente de cloracion en un disolvente inerte para producir el compuesto (VII).
Los reactivos y condiciones de reaccion que se usan en esta etapa no estan particularmente limitados siempre que estos sean unos reactivos y condiciones para su uso en reacciones habituales para producir un compuesto de cloruro de acido a partir de un compuesto que tiene un grupo carboxi.
El disolvente que se usa en esta etapa puede ser un hidrocarburo halogenado tal como diclorometano, cloroformo, tetracloruro de carbono, 1,2-dicloroetano, clorobenceno o diclorobenceno; o un eter tal como dietil eter, diisopropil eter, tetrahidrofurano, dioxano, dimetoxietano, o terc-butil metil eter. El disolvente es preferentemente diclorometano o tetrahidrofurano.
El agente de cloracion que se usa en esta etapa es preferentemente cloruro de tionilo o cloruro de oxalilo, mas preferentemente cloruro de oxalilo.
La temperatura de reaccion de esta etapa es preferentemente de -30 °C a 50 °C, mas preferentemente de -10 °C a 25 °C.
El tiempo de reaccion de esta etapa es de 10 minutos a 6 horas.
(Etapa 2-4)
Esta etapa comporta hacer que reaccione el compuesto (VII) con el compuesto (VIII) en presencia de una base en un disolvente inerte para producir el compuesto (V).
El disolvente que se usa en esta etapa es un eter tal como dietil eter, diisopropil eter, tetrahidrofurano, dioxano, dimetoxietano, terc-butil metil eter o 1,4-dioxano. El disolvente es preferentemente dietil eter, tetrahidrofurano o 1,4- dioxano, mas preferentemente tetrahidrofurano.
La base que se usa en esta etapa es preferentemente n-butil-litio.
La temperatura de reaccion de esta etapa es preferentemente de -100 °C a 50 °C, mas preferentemente de -78 °C a 0 °C.
El tiempo de reaccion de esta etapa es preferentemente de 10 minutos a 6 horas, mas preferentemente de 30 minutos a 2 horas.
(Etapa 2-5)
(i) Esta etapa comporta hacer que reaccione el compuesto (VI) con un agente de alquilacion en un disolvente inerte para producir el compuesto (IV).
El disolvente que se usa en esta etapa es un alcohol tal como metanol, etanol, n-propanol, isopropanol, n-butanol, isobutanol, terc-butanol, alcohol isoamflico, octanol, ciclohexanol, 2-metoxietanol, dietilenglicol o glicerina; un hidrocarburo halogenado tal como diclorometano, cloroformo, tetracloruro de carbono, 1,2-dicloroetano, clorobenceno o diclorobenceno; un eter tal como dietil eter, diisopropil eter, tetrahidrofurano, dioxano, dimetoxietano, o terc-butil metil eter; un hidrocarburo aromatico tal como benceno, tolueno o xileno; o una amida tal como formamida, N,N-dimetilformamida, dimetilacetamida, N-metil-2-pirrolidona o hexametilfosfortriamida. El disolvente es preferentemente un alcohol o una amida, mas preferentemente metanol o N,N-dimetilformamida.
Esta etapa se puede realizar en presencia de una base. Una base de este tipo puede ser una base inorganica tal como hidruro de sodio, carbonato de sodio, carbonato de potasio o carbonato de cesio; una base organometalica tal como terc-butoxido de sodio, terc-butoxido de potasio o n-butil-litio; o una base organica tal como trietilamina, diisopropiletilamina, 1,8-diazabiciclo[5.4.0]-7-undeceno, N-metilmorfolina, piridina, dimetilaminopiridina o 2,6-lutidina. La base es preferentemente una base inorganica, mas preferentemente carbonato de potasio.
El agente de alquilacion que se usa en esta etapa puede ser, por ejemplo, diazometano, trimetilsilildiazometano, haluro de alquilo, tosilato de alquilo, mesilato de alquilo o triflato de alquilo y es preferentemente trimetilsilildiazometano, yoduro de metilo o yoduro de etilo.
La temperatura de reaccion de esta etapa es preferentemente de -20 °C a 50 °C, mas preferentemente de 0 °C a 30 °C.
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El tiempo de reaccion de esta etapa es preferentemente de 5 minutos a 48 horas, mas preferentemente de 30 minutos a 15 horas.
(ii) Como alternativa, esta etapa comporta hacer que reaccione el compuesto (VI) con un alcohol en presencia de un agente de condensacion y una base en un disolvente inerte para producir el compuesto (IV).
El disolvente que se usa en esta etapa es un alcohol tal como metanol, etanol, n-propanol, isopropanol, n-butanol, isobutanol, terc-butanol, alcohol isoairnlico, octanol, ciclohexanol, 2-metoxietanol, dietilenglicol o glicerina; un hidrocarburo halogenado tal como diclorometano, cloroformo, tetracloruro de carbono, 1,2-dicloroetano, clorobenceno o diclorobenceno; un eter tal como dietil eter, diisopropil eter, tetrahidrofurano, dioxano, dimetoxietano, o terc-butil metil eter; un hidrocarburo aromatico tal como benceno, tolueno o xileno; o una amida tal como formamida, N,N-dimetilformamida, dimetilacetamida, N-metil-2-pirrolidona o hexametilfosfortriamida. El disolvente es preferentemente un alcohol o una amida, mas preferentemente metanol, etanol o N,N-dimetilformamida.
El agente de condensacion que se usa en esta etapa puede ser una carbodiimida tal como 1,3- diciclohexilcarbodiimida, 1,3-diisopropilcarbodiimida o 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida; la carbodiimida que se ha mencionado en lo que antecede combinada con una base que se da en lo sucesivo; la carbodiimida que se ha mencionado en lo que antecede combinada con un compuesto N-hidroxi; o cloruro de 4-(4,6-dimetoxi-1,3,5- triazin-2-il)-4-metilmorfolinio. El agente de condensacion es preferentemente 1-etil-3-(3-dimetil- aminopropil)carbodiimida.
La base que se usa en esta etapa puede ser una base inorganica tal como hidruro de sodio, carbonato de sodio, carbonato de potasio o carbonato de cesio; una base organometalica tal como terc-butoxido de sodio, terc-butoxido de potasio o n-butil-litio; o una base organica tal como trietilamina, diisopropiletilamina, 1,8-diazabiciclo[5.4.0]-7- undeceno, N-metilmorfolina, piridina, dimetilaminopiridina o 2,6-lutidina. La base es preferentemente una base organica, mas preferentemente dimetilaminopiridina.
La temperatura de reaccion de esta etapa es preferentemente de -20 °C a 50 °C, mas preferentemente de -5 °C a 30 °C.
El tiempo de reaccion de esta etapa es preferentemente de 5 minutos a 48 horas, mas preferentemente de 30 minutos a 15 horas.
(Etapa 2-6)
(i) Esta etapa comporta hacer que reaccione el compuesto (IX) con un agente de arilacion o un agente de heteroarilacion a traves de una reaccion de Buchwald - Hartwig usando un catalizador de paladio en presencia de un ligando que no sea el catalizador de paladio y una base en un disolvente inerte para producir el compuesto (IV).
El catalizador de paladio, el ligando, la base, y condiciones de reaccion que se usan en esta etapa no estan particularmente limitados siempre que estos sean unos reactivos y condiciones para su uso en reacciones de Buchwald - Hartwig habituales. Los reactivos y las condiciones se describen en, por ejemplo, A. R. Muci, S. L. Buchwald, Top. Curr. Chem. 2002, Vol. 219, p. 131.
El disolvente que se usa en esta etapa es un eter tal como dietil eter, diisopropil eter, tetrahidrofurano, dioxano, dimetoxietano, o terc-butil metil eter; o un hidrocarburo aromatico tal como benceno, tolueno o xileno. El disolvente es preferentemente tolueno o dioxano, mas preferentemente tolueno.
El catalizador de paladio que se usa en esta etapa es preferentemente acetato de paladio (II) o dibenciliden-acetona de paladio (0).
El ligando que se usa en esta etapa es preferentemente 2-(di-terc-butilfosfino)bifenilo, tri-terc-butilfosfina, triciclohexilfosfina, 1,3-bis(difenilfosfino)propano, 2,2'-bis(difenilfosfanil)1,1'-binaftilo, 2-(diciclohexilfosfino)bifenilo, o 2-diciclohexilfosfino-2'-(N,N-dimetilamino)bifenilo, mas preferentemente 2-(di-terc-butilfosfino)bifenilo, tri-terc- butilfosfina o 2,2'-bis(difenilfosfanil)1,1'-binaftilo.
La base que se usa en esta etapa es preferentemente carbonato de sodio, carbonato de potasio, carbonato de cesio, terc-butoxido de sodio o terc-butoxido de potasio, mas preferentemente terc-butoxido de sodio.
El agente de arilacion o el agente de heteroarilacion que se usa en esta etapa se refiere a un compuesto representado por la formula R-Cl, R-Br o R-I y esta representado preferentemente por la formula R-Cl o R-Br (en la que R es tal como se ha definido en lo que antecede).
La temperatura de reaccion de esta etapa es preferentemente de 20 °C a 150 °C, mas preferentemente de 50 °C a la temperatura de reflujo del disolvente.
El tiempo de reaccion de esta etapa es preferentemente de 30 minutos a 12 horas, y mas preferentemente de 1 hora a 4 horas.
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(ii) Como alternativa, esta etapa comporta hacer que reaccione el compuesto (IX) con un agente de arilacion o un agente de heteroarilacion en presencia de una base en un disolvente inerte para producir el compuesto (IV).
El disolvente que se usa en esta etapa puede ser un hidrocarburo halogenado tal como diclorometano, cloroformo, tetracloruro de carbono, 1,2-dicloroetano, clorobenceno o diclorobenceno; un eter tal como dietil eter, diisopropil eter, tetrahidrofurano, dioxano, dimetoxietano, o terc-butil metil eter; un hidrocarburo aromatico tal como benceno, tolueno o xileno; una amida tal como formamida, N,N-dimetilformamida, dimetilacetamida, N-metil-2-pirrolidona o hexametilfosfortriamida; o un sulfoxido tal como dimetil sulfoxido. El disolvente es preferentemente una amida o un sulfoxido, mas preferentemente N,N-dimetilformamida o dimetil sulfoxido.
La base que se usa en esta etapa puede ser una base organica tal como trietilamina, diisopropiletilamina, 1,8- diazabiciclo[5.4.0]-7-undeceno, N-metilmorfolina, piridina, dimetilaminopiridina o 2,6-lutidina. La base es preferentemente trietilamina, diisopropiletilamina, 1,8-diazabiciclo[5.4.0]-7-undeceno, piridina o dimetilaminopiridina.
El agente de arilacion o el agente de heteroarilacion que se usa en esta etapa se refiere a un compuesto representado por la formula R-F, R-Cl o R-Br y es preferentemente un compuesto representado por la formula R-F o R-Cl (en la que R es tal como se ha definido en lo que antecede).
La temperatura de reaccion de esta etapa es preferentemente de 20 °C a 200 °C.
Con el fin de promover la reaccion de esta etapa, la solucion de reaccion se puede calentar y tambien se puede irradiar con microondas.
El tiempo de reaccion de esta etapa es preferentemente de 5 minutos a 120 horas, mas preferentemente de 10 minutos a 96 horas.
Procedimiento de produccion 3
El producto intermedio (II) del compuesto de la presente invencion tambien se puede producir mediante el siguiente procedimiento:
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En estas formulas, R es tal como se ha definido en lo que antecede, y Boc representa un grupo terc-butoxicarbonilo. (Etapa 3-1)
Esta etapa comporta retirar Boc del compuesto (X) que se describe en el folleto del documento WO2011/045344 para producir el compuesto (XI).
Los ejemplos de un reactivo para su uso en la retirada de Boc del compuesto (X) incluyen reactivos capaces de retirar Boc tal como se describe en, por ejemplo, P. G. Wuts, T. W. Greene, Greene’s Protective Groups in Organic Synthesis. Tercera Edicion, 2006, John Wiley & Sons, Inc.
El disolvente que se usa en esta etapa es preferentemente metanol, etanol, tetrahidrofurano, 1,4-dioxano, diclorometano, cloroformo, acetato de etilo o tolueno, mas preferentemente acetato de etilo.
El reactivo que se usa en esta etapa es preferentemente acido clortndrico o acido trifluoroacetico, mas preferentemente acido clortndrico.
La temperatura de reaccion de esta etapa es preferentemente de 0 °C a 100 °C, mas preferentemente de 0 °C a 50 °C.
El tiempo de reaccion de esta etapa es preferentemente de 5 minutos a 24 horas, mas preferentemente de 10 minutos a 6 horas.
(Etapa 3-2)
Esta etapa comporta hacer que reaccione el compuesto (XI) con un agente de arilacion o un agente de heteroarilacion para producir el compuesto (II).
Esta etapa se puede realizar bajo las mismas condiciones que en (ii) de la etapa 2-6.
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Procedimiento de produccion 4
El producto intermedio (II) del compuesto de la presente invencion tambien se puede producir mediante el siguiente procedimiento:
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En estas formulas, R es tal como se ha definido en lo que antecede; Boc representa un grupo terc-butoxicarbonilo; y Cbz representa un grupo benciloxicarbonilo.
(Etapa 4-1)
Esta etapa comporta hacer que reaccione el compuesto (XII) que se describe en el folleto del documento WO2007/111323 con acetonitrilo usando una base en un disolvente inerte para producir el compuesto (XIII).
Esta etapa se puede realizar bajo las mismas condiciones que en la etapa 2-1.
(Etapa 4-2)
Esta etapa comporta hacer que reaccione el compuesto (XIII) con un compuesto de hidrazina en un disolvente inerte para producir el compuesto (XIV).
Esta etapa se puede realizar bajo las mismas condiciones que en la etapa 2-2.
(Etapa 4-3)
Esta etapa comporta proteger un atomo de nitrogeno en el anillo de piperidina del compuesto (XIV) con Boc para producir el compuesto (XV) y se puede realizar de acuerdo con el procedimiento que se describe en N. Suryakiran, P. Prabhakar, Y. Venkateswarlu Synth. Commun., 2008, Vol. 38, p. 177- 185 o un procedimiento equivalente al mismo.
El disolvente que se usa en esta etapa es preferentemente diclorometano.
El reactivo que se usa en esta etapa es preferentemente tricloruro de bismuto.
La temperatura de reaccion de esta etapa es de 0 °C a 100 °C, mas preferentemente de 0 °C a 50 °C.
El tiempo de reaccion de esta etapa es preferentemente de 5 minutos a 6 horas, mas preferentemente de 10 minutos a 3 horas.
(Etapa 4-4)
Esta etapa comporta retirar Cbz del compuesto (XV) para producir el compuesto (XVI).
Los ejemplos de un reactivo para su uso en la retirada de Cbz del compuesto (XV) incluyen reactivos capaces de retirar Cbz tal como se describe en, por ejemplo, P. G. Wuts, T. W. Greene, Greene’s Protective Groups in Organic Synthesis. Tercera Edicion, 2006, John Wiley & Sons, Inc.
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El disolvente que se usa en esta etapa es preferentemente metanol, etanol, tetrahidrofurano, 1,4-dioxano, diclorometano, cloroformo, acetato de etilo o tolueno, mas preferentemente metanol.
El reactivo que se usa en esta etapa es paladio - carbono, hidroxido de paladio - carbono, acido clortndrico o acido trifluoroacetico, mas preferentemente paladio - carbono.
La temperature de reaccion de esta etapa es preferentemente de 0 °C a 100 °C, mas preferentemente de 0 °C a 50 °C.
El tiempo de reaccion de esta etapa es preferentemente de 5 minutos a 24 horas, mas preferentemente de 1 hora a 10 horas.
(Etapa 4-5)
Esta etapa comporta hacer que reaccione el compuesto (XVI) con un agente de arilacion o un agente de heteroarilacion para producir el compuesto (XVII).
Esta etapa se puede realizar bajo las mismas condiciones que en (ii) de la etapa 2-6.
(Etapa 4-6)
Esta etapa comporta retirar Boc del compuesto (XVII) para producir el compuesto (II).
Esta etapa se puede realizar bajo las mismas condiciones que en la etapa 3-1.
Procedimiento de produccion 5
El procedimiento de produccion 5 es un procedimiento para producir el compuesto (I) de la presente invencion a partir del compuesto (X) que se conoce en la tecnica.
[Formula 8]
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En estas formulas, R es tal como se ha definido en lo que antecede, y Boc representa un grupo terc-butoxicarbonilo. (Etapa 5-1)
Esta etapa comporta condensar el compuesto (X) que se describe en el folleto del documento WO2011/045344 con el compuesto (III) bajo calentamiento en un disolvente inerte a la reaccion o en ausencia de un disolvente para producir el compuesto (XVIII).
Esta etapa se puede realizar bajo las mismas condiciones que en la etapa 1.
(Etapa 5-2)
Esta etapa comporta retirar el grupo Boc del compuesto (XVIII) para producir el compuesto (XIV).
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Esta etapa se puede realizar bajo las mismas condiciones que en la etapa 3-1.
(Etapa 5-3)
Esta etapa comporta hacer que reaccione el compuesto (XIV) con un agente de arilacion o un agente de heteroarilacion para producir el compuesto (I).
Esta etapa se puede realizar bajo las mismas condiciones que en (ii) de la etapa 2-6. Sin embargo, cuando el agente de heteroarilacion es un compuesto de N-oxido, la reaccion se puede realizar bajo las mismas condiciones que en (ii) de la etapa 2-6, seguido de reaccion con un agente reductor para producir el compuesto (I).
El agente reductor que se usa en la reaccion es, por ejemplo, polvo de hierro, paladio - carbono, mquel Raney u oxido de platino y es mas preferentemente polvo de hierro.
El disolvente que se usa en la reaccion es, por ejemplo, acido acetico, un disolvente de alcohol, THF o agua y es preferentemente acido acetico.
La temperatura de reaccion es preferentemente de 0 °C a 100 °C, mas preferentemente de 20 °C a 100 °C.
El tiempo de reaccion es preferentemente de 5 minutos a 24 horas, mas preferentemente de 1 hora a 5 horas.
Si es necesario, el producto de cada etapa que se ha mencionado en lo que antecede se puede aislar como un compuesto libre o una sal del mismo de la mezcla de reaccion a continuacion de la complecion de la reaccion mediante un procedimiento de rutina, por ejemplo, (1) un procedimiento de concentrar directamente la solucion de reaccion, (2) un procedimiento de separar por filtracion la materia insoluble tal como un catalizador y concentrar el filtrado, (3) un procedimiento de adicion de agua y un disolvente inmiscible con agua (por ejemplo, dicloroetano, dietil eter, acetato de etilo o tolueno) a la solucion de reaccion para extraer un producto, o (4) un procedimiento de recoger un producto cristalizado o precipitado por filtracion. El producto aislado se puede purificar, si es necesario, mediante un procedimiento de rutina, por ejemplo, recristalizacion, reprecipitacion o diversas tecnicas de cromatograffa. Como alternativa, el producto de cada etapa se puede usar en la etapa subsiguiente sin aislarse o purificarse.
El compuesto (I) de la presente invencion se afsla y se purifica como un compuesto libre o una sal farmacologicamente aceptable, un hidrato o un solvato del mismo. La sal farmacologicamente aceptable del compuesto (I) de la presente invencion se puede producir a traves de una reaccion de formacion de sal del compuesto (I) mediante un procedimiento de rutina. El aislamiento y la purificacion se llevan a cabo mediante la aplicacion de operaciones qmmicas habituales tales como extraccion, concentracion, destilacion, cristalizacion, filtracion, recristalizacion o diversas tecnicas de cromatograffa.
Diversos isomeros se pueden separar al aprovechar diferencias en las propiedades fisicoqmmicas entre los isomeros. Por ejemplo, una mezcla racemica se puede convertir de un isomero opticamente puro mediante, por ejemplo, cristalizacion fraccionada para producir una sal de diastereomero con una base o acido opticamente activo o cromatograffa usando una columna quiral. Asimismo, una mezcla diastereomerica se puede separar mediante, por ejemplo, cristalizacion fraccionada o diversas tecnicas de cromatograffa. Como alternativa, un compuesto opticamente activo tambien se puede producir usando un material de partida opticamente activo apropiado.
Los ejemplos de formas de dosificacion del compuesto representado por la formula general (I) de la presente invencion o la sal farmacologicamente aceptable del mismo pueden incluir: formas de administracion oral tales como comprimidos, granulos, polvos, capsulas y jarabes; y formas de administracion parenteral tales como inyecciones y supositorios. Estas formulaciones se pueden administrar de forma sistemica o local.
Los ejemplos de formas de medicamentos orales que comprenden el compuesto representado por la formula general (I) de la presente invencion o la sal farmacologicamente aceptable del mismo incluyen comprimidos, pffdoras, granulos, polvos, capsulas, soluciones, suspension, emulsiones, jarabes y elixires. Los ejemplos de formas de medicamentos parenterales que comprenden el compuesto representado por la formula general (I) de la presente invencion o la sal farmacologicamente aceptable del mismo incluyen inyecciones, pomadas, geles, cremas, parches, aerosoles, inhalantes, pulverizaciones, gotas para los ojos y supositorios. Los medicamentos en estas formas puede prepararse de acuerdo con un procedimiento de rutina usando aditivos seleccionados de forma apropiada segun sean necesario de entre aditivos farmaceuticamente aceptables tales como excipientes, aglutinantes, diluyentes, estabilizantes, antisepticos, colorantes, solubilizantes, agentes de suspension, tampones y agentes de humectacion.
La dosis a la que se administra el compuesto representado por la formula general (I) de la presente invencion o la sal farmacologicamente aceptable del mismo difiere dependiendo de los smtomas, el peso corporal y la edad de un receptor (un animal de sangre caliente, por ejemplo, un ser humano), el procedimiento de administracion, etc. Por ejemplo, en el caso de la administracion oral, una sola dosis es de 0,01 mg / kg de peso corporal (preferentemente de 0,03 mg / kg de peso corporal) como el ffmite inferior y de 300 mg / kg de peso corporal (preferentemente de 100 mg / kg de peso corporal) como el ffmite superior y se administra, de forma deseable, de una a varias veces al dfa de acuerdo con los smtomas. En el caso de la administracion intravenosa, una sola dosis es de 0,01 mg / kg de peso corporal (preferentemente de 0,03 mg / kg de peso corporal) como el ffmite inferior y de 300 mg / kg de peso
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corporal (preferentemente de 100 mg/kg de peso corporal) como el Ifmite superior y se administra, de forma deseable, de una a varias veces al dfa de acuerdo con los smtomas.
En lo sucesivo en el presente documento, la presente invencion se describira con mas detalle con referencia a los Ejemplos, Ejemplos de Prueba y Ejemplos de Formulacion. Sin embargo, no se tiene por objeto que el ambito de la presente invencion este limitado por estos. En los Ejemplos que se dan en lo sucesivo, hexano representa n-hexano; THF representa tetrahidrofurano; y DMF representa N,N'-dimetilformamida.
Ejemplos
(Ejemplo de Referencia 1) 3-Oxo-3-[1-(piridin-2-il)piperidin-4-il]propanonitrilo
[Formula 9]
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Se anadieron cinco gotas de DMF a una solucion de acido 1-(piridin-2-il)piperidin-4-carboxflico (1,10 g, 5,33 mmol) en diclorometano (20 ml), a continuacion se anadio cloruro de oxalilo (0,60 ml, 6,88 mmol) a la misma a 0 °C, y la mezcla se agito durante 25 minutos. A continuacion, el disolvente en la solucion de reaccion se retiro por destilacion a presion reducida para obtener un compuesto de cloruro de acido.
Se anadio gota a gota n-butil-litio (solucion 2,69 M en hexano, 7,50 ml, 20,18 mmol), a -78 °C a una solucion de acido cianoacetico (800 mg, 9,41 mmol) y 2,2'-bipiridilo (5 mg, 0,03 mmol) en THF anhidro (50 ml) y, despues, la mezcla se agito a la misma temperatura de antes durante 30 minutos. A la solucion de reaccion resultante, se anadio gota a gota una solucion del compuesto de cloruro de acido obtenido anteriormente en THF anhidro (10 ml) a -78 °C y la mezcla se agito a la misma temperatura de antes durante 1 hora. Una solucion acuosa de cloruro de amonio saturado se anadio a la solucion de reaccion, seguido de la extraccion con acetato de etilo. La fase organica obtenida se lavo con salmuera y se seco sobre sulfato de magnesio anhidro, y el disolvente se retiro por destilacion a presion reducida. El residuo obtenido se purifico por cromatograffa en columna sobre gel de sflice [eluto: hexano / acetato de etilo = 100/0-40/60 (gradiente)] para obtener el compuesto del tftulo (138 mg, rendimiento; 11 %).
RMN de 1H (400 MHz, CDCla) 6: 8,19-8,17 (1H, m), 7,50-7,46 (1H, m), 6,67 (1H, d, J = 9 Hz), 6,65-6,61 (1H, m), 4,33 (2H, dt, J = 13 Hz, 3 Hz), 3,56 (2H, s), 2,98-2,91 (2H, m), 2,81 (1H, tt, J = 12 Hz, 4 Hz), 1,99 (2H, dd, J = 15 Hz, 3 Hz), 1,72 (2H, c d, J = 12 Hz, 4 Hz).
(Ejemplo de Referencia 2) 3-[1-(Piridin-2-il)piperidin-4-il]-1H-pirazol-5-amina
[Formula 10]
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Se anadio monohidrato de hidrazina (0,20 ml, 4,12 mmol) a una solucion de 3-oxo-3-[1-(piridin-2-il)piperidin-4- il]propanonitrilo (138 mg, 0,60 mmol) producida en el Ejemplo de Referencia 1 en etanol (20 ml), y la mezcla se agito durante 5 horas con calentamiento a reflujo. La solucion de reaccion se dejo hasta alcanzar la temperatura ambiente y, despues, el disolvente se retiro por destilacion a presion reducida. El residuo obtenido se purifico por
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cromatograffa en columna sobre gel de s^lice [eluto: acetato de etilo / metanol = 100 / 0 - 94 / 6 (gradiente)] para obtener el compuesto del tftulo (130 mg, rendimiento; 89 %).
RMN de 1H (500 MHz, DMSO-da) 6: 11,18 (1H, s a), 8,09 (1H, d, J = 4 Hz), 7,50 (1H, t, J = 8 Hz), 6,83 (1H, d, J = 9 Hz), 6,59 (1H, t, J = 6 Hz), 5,18 (1H, s), 4,45 (2H, s a), 4,31 (2H, d, J = 13 Hz), 2,85 (2H, t, J = 13 Hz), 2,70 (1H, t, J = 12 Hz), 1,87 (2H, d, J = 13 Hz), 1,55- 1,44 (2H, m).
(Ejemplo de Referencia 3) 3-(1-fenilpiperidin-4-il)-1H-pirazol-5-amina
[Formula 11]
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(1) Se obtuvo 3-oxo-3-(1-fenilpiperidin-4-il)propanonitrilo a traves de la misma reaccion que en el Ejemplo de Referencia 1 usando acido 1-fenilpiperidin-4-carboxflico (1,01 g, 4,92 mmol) en lugar de acido 1 -(piridin-2- il)piperidin-4-carboxflico.
(2) El compuesto del tftulo (648 mg, rendimiento; 54 %) se obtuvo a traves de la misma reaccion que en el Ejemplo de Referencia 2 usando el compuesto que se obtiene en (1) en lugar de 3-oxo-3-[1-(piridin-2-il)piperidin- 4-il]propanonitrilo.
RMN de 1H (500 MHz, DMSO-d6) 6: 11,19 (1H, s a), 7,23 (2H, t, J = 8 Hz), 6,98 (2H, d, J = 8 Hz), 6,78 (1H, t, J = 7 Hz), 5,25 (1H, s a), 4,40 (1H, s a), 4,15 (1H, s a), 3,73 (2H, d, J = 13 Hz), 2,75 (2H, td, J = 12 Hz, 2 Hz), 2,682,58 (1H, m), 1,98-1,91 (2H, m), 1,67 (2H, c d, J = 12 Hz, 4 Hz).
(Ejemplo de Referencia 4) 3-[1-(6-Metilpiridin-2-il)piperidin-4-il]-1H-pirazol-5-amina
[Formula 12]
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Se anadio gota a gota n-butil-litio (solucion 2,69 M en hexano, 7,60 ml, 20,44 mmol) a -78 °C a una solucion de acetonitrilo anhidro (1,10 ml, 21,01 mmol) en tetrahidrofurano anhidro (50 ml). Despues de agitar a la misma temperatura de antes durante 20 minutos, se anadio gota a gota una solucion de 1-(6-metilpiridin-2-il)piperidin-4- carboxilato de etilo (un compuesto que se describe en el folleto del documento WO2010/097576, 1,70 g, 6,85 mmol) en THF anhidro (10 ml) a la misma a -78 °C, y la mezcla se agito a la misma temperatura de antes durante 30 minutos. Se anadio una solucion acuosa de cloruro de amonio saturado a la solucion de reaccion, seguido de la extraccion con acetato de etilo. La fase organica obtenida se lavo con salmuera y se seco sobre sulfato de magnesio anhidro y el disolvente se retiro por destilacion a presion reducida.
Se anadio monohidrato de hidrazina (1,00 ml, 20,58 mmol) a una solucion del residuo obtenido en etanol (50 ml) y la mezcla se agito durante 3 horas con calentamiento a reflujo. La solucion de reaccion se dejo a temperatura ambiente y, despues, el disolvente se retiro por destilacion a presion reducida. El residuo obtenido se purifico por cromatograffa en columna sobre gel de sflice [eluto: acetato de etilo / metanol = 100 / 0 - 94 / 6 (gradiente)] para obtener el compuesto del tftulo (1,52 g, rendimiento; 86 %).
RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) 6: 11,13 (1H, s a), 7,39 (1H, t, J = 8 Hz), 6,61 (1H, d, J = 8 Hz), 6,46 (1H, d,
J = 7 Hz), 5,19 (1H, s a), 4,45-4,23 (4H, m), 2,81 (2H, t, J = 12 Hz), 2,68 (1H, s a), 2,29 (3H, s), 1,88 (2H, d, J = 13 Hz), 1,50 (2H, c d, J = 12 Hz, 4 Hz).
(Ejemplo de Referencia 5) 3-[1-(5-Metilpiridin-2-il)piperidin-4-il]-1H-pirazol-5-amina
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El compuesto del tttulo (480 mg, rendimiento; 45 %) se obtuvo a traves de una reaccion de la misma forma que en el procedimiento que se describe en el Ejemplo de Referencia 4 usando 1-(5-metilpiridin-2-il)piperidin-4-carboxilato de etilo (un compuesto que se describe en el folleto del documento WO2010/097576, 1,02 g, 4,11 mmol) en lugar de 1- (6-metilpiridin-2-il)piperidin-4-carboxilato de etilo.
10 RMN de 1H (500 MHz, DMSO-da) 6: 11,11 (1H, s a), 7,93 (1H, s), 7,35 (1H, dd, J = 9 Hz, 2 Hz), 6,76 (1H, d, J = 9 Hz), 5,18 (1H, s), 4,41 (2H, s a), 4,23 (2H, d, J = 13 Hz), 2,80 (2H, td, J = 13 Hz, 2 Hz), 2,67 (1H, t, J = 11 Hz), 2,13 (3H, s), 1,86 (2H, d, J = 12 Hz), 1,50 (2H, c d, J = 12 Hz, 4 Hz).
(Ejemplo de Referencia 6) 3-[1-(4-Metilpiridin-2-il)piperidin-4-il]-1H-pirazol-5-amina
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El compuesto del tttulo (1,07 g, rendimiento; 69 %) se obtuvo a traves de una reaccion de la misma forma que en el procedimiento que se describe en el Ejemplo de Referencia 4 usando 1-(4-metilpiridin-2-il)piperidin-4-carboxilato de etilo (un compuesto que se describe en el folleto del documento WO2010/097576, 1,49 g, 6,00 mmol) en lugar de 1- (6-metilpiridin-2-il)piperidin-4-carboxilato de etilo.
20 RMN de 1H (500 MHz, DMSO-d6) 6: 11,12 (1H, s a), 7,95 (1H, d, J = 5 Hz), 6,67 (1H, s), 6,44 (1H, d, J = 4 Hz), 5,19 (1H, s a), 4,49-4,26 (4H, m), 2,84 (2H, t, J = 12 Hz), 2,70 (1H, s a), 2,21 (3H, s), 1,87 (2H, d, J = 12 Hz), 1,54-1,44 (2H, m).
(Ejemplo de Referencia 7) 3-[1-(3-Metilpiridin-2-il)piperidin-4-il]-1H-pirazol-5-amina
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El compuesto del tftulo (2,20 g, rendimiento; 80 %) se obtuvo a traves de una reaccion de la misma forma que en el procedimiento que se describe en el Ejemplo de Referencia 4 usando 1-(3-metilpiridin-2-il)piperidin-4-carboxilato de etilo (un compuesto que se describe en el folleto del documento WO2010/097576, 2,64 g, 10,64 mmol) en lugar de 1-(6-metilpiridin-2-il)piperidin-4-carboxilato de etilo.
RMN de 1H (500 MHz, DMSO-da) 6: 8,09 (1H, d, J = 5 Hz), 7,48 (1H, d, J = 7 Hz), 6,90 (1H, dd, J = 7 Hz, 5 Hz), 5,24 (1H, s), 3,41 (2H, d, J = 13 Hz), 2,76 (2H, t, J = 12 Hz), 2,61 (1H, t, J = 12 Hz), 2,24 (3H, s), 1,92 (2H, d, J = 12 Hz), 1,69 (2H, tt, J = 18 Hz, 6 Hz).
(Ejemplo de Referencia 8) 3-{1-[6-(Trifluorometil)piridin-2-il]piperidin-4-il}-1H-pirazol-5-amina
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El compuesto del tftulo (1,10 g, rendimiento; 98 %) se obtuvo a traves de una reaccion de la misma forma que en el procedimiento que se describe en el Ejemplo de Referencia 4 usando 1-[6-(trifluorometil)piridin-2-il]piperidin-4- carboxilato de metilo (1,04 g, 3,61 mmol) en lugar de 1-(6-metilpiridin-2-il)piperidin-4-carboxilato de etilo.
RMN de 1H (500 MHz, DMSO-d6) 6: 11,15 (1H, s a), 7,72 (1H, t, J = 8 Hz), 7,14 (1H, d, J = 9 Hz), 6,99 (1H, d, J = 7 Hz), 5,21 (1H, s a), 4,36 (3H, d, J = 12 Hz), 2,95 (2H, t, J = 12 Hz), 2,75 (1H, s a), 1,91 (2H, d, J = 12 Hz), 1,51 (2H, c d, J = 12 Hz, 4 Hz).
(Ejemplo de Referencia 9) 1-[5-(Trifluorometil)piridin-2-il]piperidin-4-carboxilato de metilo
[Formula 17]
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Se anadio yoduro de metilo (0,30 ml, 4,82 mmol) a una solucion de acido 1-[5-(trifluorometil)piridin-2-il]piperidin-4- carboxflico (1,00 g, 3,65 mmol) y carbonato de potasio (800 mg, 5,79 mmol) en DMF (10 ml), y la mezcla se agito a temperatura ambiente durante 6 horas. Se anadio agua a la solucion de reaccion, seguido de la extraccion con dietil eter dos veces. La fase organica obtenida se lavo con salmuera y se seco sobre sulfato de magnesio anhidro, y el
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disolvente se retiro por destilacion a presion reducida. El residuo obtenido se purifico por cromatograffa en columna sobre gel de s^lice [eluto: hexano / acetato de etilo = 100 / 0 - 60 / 40 (gradiente)] para obtener el compuesto del tftulo (1,03 g, rendimiento; 98 %).
RMN de 1H (500 MHz, CDCla) 6: 8,38 (1H, s), 7,61 (1H, dd, J = 9 Hz, 2 Hz), 6,65 (1H, d, J = 9 Hz), 4,33-4,28 (2H, m), 3,71 (3H, s), 3,10-3,05 (2H, m), 2,61 (1H, tt, J = 11 Hz, 4 Hz), 2,04- 1,98 (2H, m), 1,80-1,71 (2H, m).
(Ejemplo de Referencia 10) 3-{1-[5-(Trifluorometil)piridin-2-il]piperidin-4-il}-1H-pirazol-5-amina
[Formula 18]
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Se anadio n-butil-litio (solucion 2,69 M en hexano, 4,00 ml, 10,8 mmol) gota a gota a -78 °C a una solucion de acetonitrilo anhidro (0,60 ml, 11,5 mmol) en THF anhidro (30 ml) y, despues, la mezcla se agito a la misma temperatura de antes durante 20 minutos. A continuacion, una solucion de 1-[5-(trifluorometil)piridin-2-il]piperidin-4- carboxilato de metilo (1,03 g, 3,57 mmol) que se produce en el Ejemplo de Referencia 9 en tHf anhidro (10 ml) se anadio gota a gota a la misma a -78 °C, y la mezcla se agito a la misma temperatura de antes durante 30 minutos. Una solucion acuosa de cloruro de amonio saturado se anadio a la solucion de reaccion, seguido de la extraccion con acetato de etilo tres veces. La fase organica obtenida se lavo con salmuera y se seco sobre sulfato de magnesio anhidro, y el disolvente se retiro por destilacion a presion reducida.
Se anadio hidrazina monohidratada (1,00 ml, 20,6 mmol) a una solucion del residuo obtenido en etanol (30 ml), y la mezcla se agito durante 3 horas con calentamiento a reflujo. La solucion de reaccion se dejo a temperatura ambiente y, despues, el disolvente se retiro por destilacion a presion reducida. El residuo obtenido se purifico por cromatograffa en columna sobre gel de sflice [eluto: acetato de etilo / metanol = 100 / 0 - 94 / 6 (gradiente)] para obtener el compuesto del tftulo (880 mg, rendimiento; 79 %).
RMN de 1H (500 MHz, DMSO-d6) 6: 11,14 (1H, s a), 8,39 (1H, s), 7,76 (1H, dd, J = 9 Hz, 2 Hz), 6,98 (1H, d, J = 9 Hz), 5,20 (1H, s a), 4,51 -4,25 (4H, m), 3,01 (2H, t, J = 12 Hz), 2,78 (1H, s a), 1,90 (2H, d, J = 12 Hz), 1,49 (2H, c d, J = 12 Hz, 4 Hz).
(Ejemplo de Referencia 11) 3-{1-[3-(Trifluorometil)piridin-2-il]piperidin-4-il}-1H-pirazol-5-amina
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El compuesto del tftulo (765 mg, rendimiento; 81 %) se obtuvo a traves de una reaccion de la misma forma que en el procedimiento que se describe en el Ejemplo de Referencia 4 usando 1-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]piperidin-4- carboxilato de etilo (1,00 g, 3,31 mmol) en lugar de 1-(6-metilpiridin-2-il)piperidin-4-carboxilato de etilo.
RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) 6: 11,15 (1H, s a), 8,51 (1H, dd, J = 5 Hz, 1 Hz), 8,05 (1H, dd, J = 8 Hz, 2 Hz), 7,16 (1H, dd, J = 8 Hz, 5 Hz), 5,21 (1H, s a), 4,45 (2H, s a), 3,52 (2H, d, J = 13 Hz), 2,95 (2H, t, J = 11 Hz), 2,71 -2,60 (1H, m), 1,92 (2H, d, J = 11 Hz), 1,65 (2H, c d, J = 12 Hz, 3 Hz).
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(Ejemplo de Referencia 12) 3-{1-[3-Cloro-5-(trifluorometil)piridin-2-il]piperidin-4-il}-1H-pirazol-5-amina
[Formula 20]
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El compuesto del tftulo (1,16 g, rendimiento; 57 %) se obtuvo a traves de una reaccion de la misma forma que en el procedimiento que se describe en el Ejemplo de Referencia 4 usando 1-[3-cloro-5-(trifluorometil)piridin-2-il]piperidin- 4-carboxilato de etilo (2,00 g, 5,94 mmol) en lugar de 1-(6-metilpiridin-2-il)piperidin-4-carboxilato de etilo.
RMN de 1H (500 MHz, DMSO-da) 6: 11,15 (1H, s a), 8,54 (1H, s), 8,17 (1H, d, J = 2 Hz), 5,21 (1H, s a), 4,55-4,36 (2H, m), 4,02 (2H, d, J = 14 Hz), 3,11 -2,96 (2H, m), 2,73 (1H, t, J = 12 Hz), 1,93 (2H, t, J = 11 Hz), 1,67 (2H, c d, J = 12 Hz, 3 Hz).
(Ejemplo de Referencia 13) 1-(3-Cloropiridin-2-il)piperidin-4-carboxilato de etilo
[Formula 21]
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Se anadieron terc-butoxido de sodio (0,936 g, 9,74 mmol), 2,2'-bis(difenilfosfino)-1,1'-binaftilo (0,364 g, 0,585 mmol) y tris(dibencilidenoacetona)dipaladio (0) (0,178 g, 0,195 mmol) a una solucion de piperidin-4-carboxilato de etilo (2,45 g, 15,6 mmol) y 2-bromo-3-cloropiridina (1,50 g, 7,79 mmol) en tolueno (30 ml) en una atmosfera de nitrogeno, y la mezcla se agito durante 4 horas con calentamiento a reflujo. Una solucion acuosa de cloruro de amonio saturado se anadio a la solucion de reaccion, seguido de la extraccion con acetato de etilo dos veces. La fase organica obtenida se lavo con salmuera y, despues, se seco sobre sulfato de sodio anhidro, y el disolvente se retiro por destilacion a presion reducida. El residuo obtenido se purifico por cromatograffa en columna sobre gel de sflice [eluto: hexano / acetato de etilo = 90/10] para obtener el compuesto del tftulo (0,813 g, rendimiento; 39 %).
RMN de 1H (400 MHz, CDCla) 6: 8,17 (1H, dd, J = 5 Hz, 2 Hz), 7,58 (1H, dd, J = 8 Hz, 2 Hz), 6,83 (1H, dd, J = 8 Hz, 5 Hz), 4,17 (2H, c, J = 7 Hz), 3,81 -3,76 (2H, m), 2,92-2,85 (2H, m), 2,54-2,45 (1H, m), 2,05- 1,85 (4H, m), 1,28 (3H, t, J = 7 Hz).
(Ejemplo de Referencia 14) 3-[1-(3-Cloropiridin-2-il)piperidin-4-il]-1H-pirazol-5-amina
[Formula 22]
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El compuesto del tttulo (667 mg, rendimiento; 79 %) se obtuvo a traves de una reaccion de la misma forma que en el procedimiento que se describe en el Ejemplo de Referencia 4 usando 1-(3-cloropiridin-2-il)piperidin-4-carboxilato de etilo (813 mg, 3,03 mmol) que se produce en el Ejemplo de Referencia 13 en lugar de 1-(6-metilpiridin-2-il)piperidin- 4-carboxilato de etilo.
RMN de 1H (400 MHz, CDCls) 6: 8,19 (1H, dd, J = 5 Hz, 2 Hz), 7,60 (1H, dd, J = 8 Hz, 2 Hz), 6,85 (1H, dd, J = 8 Hz, 5 Hz), 5,53 (1H, s), 3,90- 3,85 (2H, m), 2,95-2,88 (2H, m), 2,80-2,71 (1H, m), 2,06-2,00 (2H, m), 1,93- 1,82 (2H, m).
(Ejemplo de Referencia 15) 1-(6-Metoxipiridin-2-il)piperidin-4-carboxilato de etilo
[Formula 23]
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Se anadio diisopropiletilamina (2,16 ml, 12,7 mmol) a una solucion de piperidin-4-carboxilato de etilo (2,00 g, 12,7 mmol) y 2-cloro-6-metoxipiridina (1,48 ml, 12,7 mmol) en DMF (10 ml), y la mezcla se agito al tiempo que se irradiaba con microondas a 150 °C durante 3 horas usando Initiator(R) fabricado por Biotage Japan Ltd. Se anadio agua a la solucion de reaccion, seguido de la extraccion con acetato de etilo. La fase organica obtenida se seco sobre sulfato de sodio anhidro, y el disolvente se retiro por destilacion a presion reducida. El residuo obtenido se purifico por cromatograffa en columna sobre gel de sflice [eluto: hexano / acetato de etilo = 90/10] para obtener el compuesto del tttulo (365 mg, rendimiento; 11 %).
RMN de 1H (400 MHz, CDCla) 6: 7,39 (1H, t, J = 8 Hz), 6,18 (1H, d, J = 8 Hz), 6,05 (1H, d, J = 8 Hz), 4,25-4,19 (2H, m), 4,15 (2H, c, J = 7 Hz), 3,86 (3H, s), 2,97-2,89 (2H, m), 2,55-2,47 (1H, m), 2,00- 1,94 (2H, m), 1,81 -1,71 (2H, m), 1,27 (3H, t, J = 7 Hz).
(Ejemplo de Referencia 16) 3-[1-(6-Metoxipiridin-2-il)piperidin-4-il]-1H-pirazol-5-amina
[Formula 24]
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El compuesto del tftulo (386 mg, rendimiento; 75 %) se obtuvo a traves de una reaccion de la misma forma que en el procedimiento que se describe en el Ejemplo de Referencia 4 usando 1-(6-metoxipiridin-2-il)piperidin-4-carboxilato de etilo (500 mg, 1,89 mmol) que se produce en el Ejemplo de Referencia 15 en lugar de 1-(6-metilpiridin-2- il)piperidin-4-carboxilato de etilo.
RMN de 1H (500 MHz, CD3OD) 6: 7,40 (1H, t, J = 8 Hz), 6,28 (1H, d, J = 8 Hz), 6,01 (1H, d, J = 8 Hz), 5,44 (1H, s), 4,39-4,33 (2H, m), 3,82 (3H, s), 2,92-2,85 (2H, m), 2,81 -2,75 (1H, m), 1,98-1,91 (2H, m), 1,71 -1,61 (2H, m).
(Ejemplo de Referencia 17) 1-[4-(Trifluorometil)piridin-2-il]piperidin-4-carboxilato de etilo
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[Formula 25]
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El compuesto del tftulo (1,12 g, rendimiento; 42 %) se obtuvo a traves de una reaccion de la misma forma que en el procedimiento que se describe en el Ejemplo de Referencia 13 usando 2-bromo-4-(trifluorometil)piridina (2,00 g, 8,85 mmol) en lugar de 2-bromo-3-cloropiridina.
RMN de 1H (500 MHz, CDCls) 6: 8,29 (1H, d, J = 5 Hz), 6,81 (1H, s), 6,75 (1H, d, J = 5 Hz), 4,28 - 4,25 (2H, m), 4,16 (2H, c, J = 7 Hz), 3,06-3,01 (2H, m), 2,60-2,54 (1H, m), 2,04- 1,99 (2H, m), 1,81-1,72 (2H, m), 1,27 (3H, t, J = 7 Hz).
(Ejemplo de Referencia 18) 3-{1-[4-(Trifluorometil)piridin-2-il]piperidin-4-il}-1H-pirazol-5-amina
[Formula 26]
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El compuesto del tftulo (1,02 g, rendimiento; 89 %) se obtuvo a traves de una reaccion de la misma forma que en el procedimiento que se describe en el Ejemplo de Referencia 4 usando 1-[4-(trifluorometil)piridin-2-il]piperidin-4- carboxilato de etilo (1,12 g, 3,70 mmol) que se produce en el Ejemplo de Referencia 17 en lugar de 1 -(6-metilpiridin- 2-il)piperidin-4-carboxilato de etilo.
RMN de 1H (400 MHz, CDCla) 6: 8,29 (1H, d, J = 5 Hz), 6,82 (1H, s), 6,76 (1H, d, J = 5 Hz), 5,47 (1H, s), 4,44-4,37 (2H, m), 3,03 - 2,95 (2H, m), 2,88 - 2,79 (1H, m), 2,07 - 1,99 (2H, m), 1,75 - 1,64 (2H, m).
(Ejemplo de Referencia 19) 1-(5-Cloropiridin-2-il)piperidin-4-carboxilato de etilo
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Se anadieron t-butoxido de sodio (1,25 g, 13,0 mmol), 2,2-bis(difenilfosfino)-1,1-binaftilo (0,485 g, 0,779 mmol) y tris(dibencilidenoacetona)dipaladio (0) (0,238 g, 0,260 mmol) a una solucion de piperidin-4-carboxilato de etilo (2,00 g, 10,4 mmol) y 2-bromo-5-cloropiridina (2,00 g, 10,4 mmol) en tolueno (50 ml), y la mezcla se agito durante 1 hora con calentamiento a reflujo. Una solucion acuosa de cloruro de amonio saturado se anadio a la solucion de
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reaccion, seguido de la extraccion con tolueno dos veces. La fase organica obtenida se lavo con salmuera y, despues, se seco sobre sulfato de sodio anhidro, y el disolvente se retiro por destilacion a presion reducida. El residuo obtenido se purifico por cromatograffa en columna sobre gel de sflice [eluto: hexano / acetato de etilo = 85/15] para obtener el compuesto del tttulo (1,47 g, rendimiento; 53 %).
RMN de 1H (500 MHz, CDCls) 6: 8,10 (1H, d, J = 3 Hz), 7,40 (1H, dd, J = 9 Hz, 3 Hz), 6,60 (1H, d, J = 9 Hz), 4,184,10 (4H, m), 2,99-2,93 (2H, m), 2,55-2,49 (1H, m), 2,01 -1,96 (2H, m), 1,80-1,71 (2H, m), 1,26 (3H, t, J = 7 Hz).
(Ejemplo de Referencia 20) 3-[1-(5-Cloropiridin-2-il)piperidin-4-il]-1H-pirazol-5-amina
[Formula 28]
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Se anadio n-butil-litio (solucion 2,69 M en hexano, 6,10 ml, 16,4 mmol) gota a gota a -78 °C a una solucion de acetonitrilo anhidro (0,71 ml, 17,0 mmol) en THF anhidro (60 ml) y, despues, la mezcla se agito a la misma temperatura de antes durante 20 minutos. A continuacion, una solucion de 1-(5-cloropiridin-2-il)piperidin-4- carboxilato de etilo (1,47 g, 5,47 mmol) que se produce en el Ejemplo de Referencia 19 en tHf anhidro (10 ml) se anadio gota a gota a la misma a -78 °C, y la mezcla se agito a la misma temperatura de antes durante 30 minutos. Una solucion acuosa de cloruro de amonio saturado se anadio a la solucion de reaccion, seguido de la extraccion con una solucion mixta de acido acetico - metanol dos veces. La fase organica se seco sobre sulfato de magnesio anhidro, y el disolvente se retiro por destilacion a presion reducida.
Se anadio hidrazina monohidratada (0,795 ml, 16,4 mmol) a una solucion del residuo obtenido en etanol (20 ml), y la mezcla se agito a 50 °C durante 2 horas. La solucion de reaccion se dejo a temperatura ambiente y, despues, el disolvente se retiro por destilacion a presion reducida. El residuo obtenido se suspendio en acetato de etilo. La materia insoluble se separo por filtracion, y el disolvente en el filtrado se retiro por destilacion a presion reducida. El residuo obtenido se purifico por cromatograffa en columna sobre gel de sflice [eluto: acetato de etilo / metanol = 95/5-93/7 (gradiente)] para obtener el compuesto del fftulo (0,484 g, rendimiento; 32 %).
RMN de 1H (400 MHz, CDCla) 6: 8,11 (1H, d, J = 3 Hz), 7,41 (1H, dd, J = 9 Hz, 3 Hz), 6,62 (1H, d, J = 9 Hz), 5,47 (1H, s), 4,32 - 4,26 (2H, m), 2,97 - 2,89 (2H, m), 2,84 - 2,75 (1H, m), 2,03 - 1,98 (2H, m), 1,74 - 1,64 (2H, m).
(Ejemplo de Referencia 21) 1-(5-Fluoropiridin-2-il)piperidin-4-carboxilato de etilo
[Formula 29]
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El compuesto del tftulo (2,24 g, rendimiento; 67 %) se obtuvo a traves de una reaccion de la misma forma que en el procedimiento que se describe en el Ejemplo de Referencia 13 usando 2-bromo-5-fluoropiridina (2,35 g, 13,4 mmol) en lugar de 2-bromo-3-cloropiridina.
RMN de 1H (500 MHz, CDCh) 6: 8,04 (1H, d, J = 3 Hz), 7,26-7,22 (1H, m), 6,63 (1H, dd, J = 9 Hz, 3 Hz), 4,18-4,08 (4H, m), 2,96 - 2,89 (2H, m), 2,54 - 2,47 (1H, m), 2,02 - 1,97 (2H, m), 1,82 - 1,73 (2H, m), 1,27 (3H, t, J = 7 Hz).
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(Ejemplo de Referencia 22) 3-[1-(5-Fluoropiridin-2-il)piperidin-4-il]-1H-pirazol-5-amina
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El compuesto del tftulo (1,46 g, rendimiento; 63 %) se obtuvo a traves de una reaccion de la misma forma que en el procedimiento que se describe en el Ejemplo de Referencia 4 usando 1-(5-fluoropiridin-2-il)piperidin-4-carboxilato de etilo (2,24 g, 8,88 mmol) que se produce en el Ejemplo de Referencia 21 en lugar de 1-(6-metilpiridin-2-il)piperidin-4- carboxilato de etilo.
RMN de 1H (400 MHz, CD3OD) 6: 7. 97 (1H, d, J = 3 Hz), 7,40 - 7,34 (1H, m), 6,84 (1H, dd, J = 9 Hz, 3 Hz), 5,44 (1H, s), 4,26 - 4,20 (2H, m), 2,94 - 2,87 (2H, m), 2,81 - 2,73 (1H, m), 2,00 - 1,93 (2H, m), 1,73 - 1,62 (2H, m).
(Ejemplo de Referencia 23) 1-(Quinolin-2-il)piperidin-4-carboxilato de etilo
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Se anadio clorhidrato de 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida (1,79 g, 9,34 mmol) a una solucion de clorhidrato de acido 1-(quinolin-2-il)piperidin-4-carboxflico (1,14 g, 3,89 mmol), N,N-dimetil-4-aminopiridina (1,42 g, 11,6 mmol), y etanol (546 pl, 9,34 mmol) en diclorometano (20 ml), y la mezcla se agito durante una noche a temperatura ambiente. A continuacion, el disolvente en la solucion de reaccion se retiro por destilacion a presion reducida. Una solucion del residuo obtenido en acetato de etilo se lavo con agua dos veces y salmuera una vez y se seco sobre sulfato de sodio anhidro y, despues, el disolvente se retiro por destilacion a presion reducida. El residuo obtenido se purifico por cromatograffa en columna sobre gel de sflice [eluto: hexano / acetato de etilo = 95 / 5 - 60 / 40 (gradiente)] para obtener el compuesto del tftulo (1,07 g, rendimiento; 96 %).
RMN de 1H (CDCla) 6: 7,88 (1H, d, J = 9 Hz), 7,69 (1H, d, J = 8 Hz), 7,59 (1H, dd, J = 8 Hz, 1 Hz), 7,55 - 7,50 (1H, m), 7,25 - 7,19 (1H, m), 7,00 (1H, d, J = 9 Hz), 4,50 - 4,43 (2H, m), 4,16 (2H, c, J = 7 Hz), 3,15 - 3,06 (2H, m), 2,62 - 2,54 (1H, m), 2,08 - 2,00 (2H, m), 1,86 - 1,75 (2H, m), 1,27 (3H, t, J = 7 Hz).
(Ejemplo de Referencia 24) 3-[1-(Quinolin-2-il)piperidin-4-il]-1H-pirazol-5-amina
[Formula 32]
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El compuesto del tftulo (1,01 g, rendimiento; 98 %) se obtuvo a traves de una reaccion de la misma forma que en el procedimiento que se describe en el Ejemplo de Referencia 4 usando 1-(quinolin-2-il)piperidin-4-carboxilato de etilo (1,00 g, 3,52 mmol) que se produce en el Ejemplo de Referencia 23 en lugar de 1-(6-metilpiridin-2-il)piperidin-4- carboxilato de etilo.
5 RMN de 1H (400 MHz, DMSO-da) 6: 8,94 (1H, s a), 8,01 (1H, d, J = 9 Hz), 7,68 (1H, d, J = 8 Hz), 7,56 - 7,48 (2H, m), 7,27 (1H, d, J = 9 Hz), 7,25-7,18 (1H, m), 5,20 (1H, s), 4,61 -4,54 (2H, m), 4,13 (2H, s a), 3,04-2,89 (2H, m), 2,832,73 (1H, m), 1,96 - 1,90 (2H, m), 1,60 - 1,50 (2H, m).
(Ejemplo de Referencia 25) 1-[6-(Propan-2-iloxi)piridazin-3-il]piperidin-4-carboxilato de etilo
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[Formula 33]
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El compuesto del tftulo (3,05 g, rendimiento; 67 %) se obtuvo a traves de una reaccion de la misma forma que en el procedimiento que se describe en el Ejemplo de Referencia 13 usando 3-cloro-6-(propan-2-iloxi)piridazina (un compuesto que se describe en el folleto del documento WO2009/119537, 2,70 g, 15,6 mmol) en lugar de 2-bromo-3- cloropiridina.
15 RMN de 1H (500 MHz, CDCla) 6: 7,02 (1H, d, J = 10 Hz), 6,77 (1H, d, J = 10 Hz), 5,44- 5,37 (1H, m), 4,15 (2H, c, J = 7 Hz), 4,12-4,07 (2H, m), 3,03-2,97 (2H, m), 2,56-2,48 (1H, m), 2,03- 1,98 (2H, m), 1,85- 1,77 (2H, m), 1,37 (6H, d, J = 6 Hz), 1,27 (3H, t, J = 7 Hz).
(Ejemplo de Referencia 26) 3-{1-[6-(Propan-2-iloxi)piridazin-3-il]piperidin-4-il}-1H-pirazol-5-amina
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[Formula 34]
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El compuesto del tftulo (2,53 g, rendimiento; 80 %) se obtuvo a traves de una reaccion de la misma forma que en el procedimiento que se describe en el Ejemplo de Referencia 4 usando 1-[6-(propan-2-iloxi)piridazin-3-il]piperidin-4- carboxilato de etilo (3,05 g, 10,4 mmol) que se produce en el Ejemplo de Referencia 25 en lugar de 1 -(6-metilpiridin- 2-il)piperidin-4-carboxilato de etilo.
25 RMN de 1H (400 MHz, CD3OD) 6: 7,35 (1H, d, J = 10 Hz), 6,91 (1H, d, J = 10 Hz), 5,45 (1H, s), 5,27 - 5,20 (1H, m), 4,21 -4,16 (2H, m), 3,02-2,94 (2H, m), 2,85-2,75 (1H, m), 2,03- 1,96 (2H, m), 1,77- 1,67 (2H, m), 1,35 (6H, d, J = 6 Hz).
(Ejemplo de Referencia 27) 4-(5-Amino-1H-pirazol-3-il)piperidin-1-carboxilato de bencilo
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El compuesto del tttulo (10,38 g, rendimiento; 61 %) se obtuvo a traves de una reaccion de la misma forma que en el procedimiento que se describe en el Ejemplo de Referencia 4 usando 4-metil-piperidin-1,4-dicarboxilato de 1-bencilo (un compuesto que se describe en el folleto del documento WO2007/111323, 15,80 g, 56,98 mmol) en lugar de 1-(6- metilpiridin-2-il)piperidin-4-carboxilato de etilo.
RMN de 1H (400 MHz, CDCls) 6: 7,39 - 7,29 (5H, m), 5,44 (1H, s), 5,14 (2H, s), 4,65 (2H, s a), 4,32 - 4,17 (2H, m), 2,97 - 2,83 (2H, m), 2,77 - 2,68 (1H, m), 1,97 - 1,86 (2H, m), 1,66 - 1,52 (2H, m).
(Ejemplo de Referencia 28) 4-{5-[(Terc-butoxicarbonil)amino]-1H-pirazol-3-il}piperidin-1-carboxilato de bencilo
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El Ejemplo de Referencia 28 se realizo de acuerdo con el procedimiento que se describe en la bibliograffa (Synth. Commun., 2008, Vol. 38, p. 177 - 185). Se anadio tricloruro de bismuto (0,543 g, 1,73 mmol) a una solucion de 4-(5- amino-1H-pirazol-3-il)piperidin-1-carboxilato de bencilo (10,35 g, 34,4 mmol) que se produce en el Ejemplo de Referencia 27 y dicarbonato de di-terc-butilo (11,29 g, 51,7 mmol) en diclorometano (105 ml), y la mezcla se agito a temperatura ambiente durante 1 hora. Una solucion acuosa de bicarbonato de sodio saturado se anadio a la solucion de reaccion, seguido de la extraccion con acetato de etilo. La fase organica obtenida se lavo con salmuera y se seco sobre sulfato de sodio anhidro, y el disolvente se retiro por destilacion a presion reducida. El residuo obtenido se purifico por cromatograffa en columna sobre gel de sflice [eluto: hexano / acetato de etilo = 60/40- 40 / 60 (gradiente)] para obtener el compuesto del tftulo (12,26 g, rendimiento; 89 %).
RMN de 1H (400 MHz, CDCla) 6: 7,39-7,28 (5H, m), 5,28-5,22 (3H, m), 5,14 (2H, s), 4,34-4,15 (2H, m), 2,952,71 (3H, m), 1,95 - 1,84 (2H, m), 1,71 -1,49 (2H, m), 1,64 (9H, s).
(Ejemplo de Referencia 29) [3-(Piperidin-4-il)-1H-pirazol-5-il]carbamato de terc-butilo
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Se anadio paladio - carbono al 10% (tipo M, producto humedo, 2,50 g) a una solucion de 4-{5-[(terc- butoxicarbonil)amino]-1H-pirazol-3-il}piperidin-1-carboxilato de bencilo (12,25 g, 30,59 mmol) que se produce en el
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Ejemplo de Referencia 28 en metanol (130 ml), y la mezcla se agito a temperatura ambiente durante 8 horas en una atmosfera de hidrogeno. El catalizador en la solucion de reaccion se separo por filtracion, y el disolvente en el filtrado obtenido se retiro por destilacion a presion reducida para obtener el compuesto del fftulo (8,50 g).
EM (ESI) m/z: 267 (M + H)+.
(Ejemplo de Referencia 30) {3-[1-(5-Cianopiridin-2-il)piperidin-4-il]-1H-pirazol-5-il}carbamato de terc-butilo
[Formula 38]
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Se anadio N,N-diisopropiletilamina (1,18 ml, 6,76 mmol) a una solucion de (3-piperidin-4-il-1H-pirazol-5-il)carbamato de terc-butilo (0,600 g, 2,25 mmol) que se produce en el Ejemplo de Referencia 29 y 2-cloro-5-cianopiridina (0,468 g, 3,38 mmol) en N-metilpirrolidinona (12 ml), y la mezcla se agito a temperatura ambiente durante 71 horas. Se anadio agua a la solucion de reaccion, seguido de la extraccion con acetato de etilo. La fase organica obtenida se lavo con salmuera y se seco sobre sulfato de sodio anhidro, y el disolvente se retiro por destilacion a presion reducida. El residuo obtenido se purifico por cromatograffa en columna sobre gel de sflice [eluto: hexano / acetato de etilo = 60/40-40/60 (gradiente)] para obtener el compuesto del fftulo (0,387 g, rendimiento; 49 %).
RMN de 1H (400 MHz, CDCla) 6: 8,41 - 8,39 (1H, m), 7,59 (1H, dd, J = 9 Hz, 2 Hz), 6,64-6,60 (1H, m), 5,28-5,22 (3H, m), 4,51 -4,45 (2H, m), 3,07-2,99 (2H, m), 2,95-2,87 (1H, m), 2,05- 1,99 (2H, m), 1,69- 1,60 (2H, m), 1,65 (9H, s).
(Ejemplo de Referencia 31) 6-(5-Amino-1H-pirazol-3-il)piperidin-1-il]piridin-3-carbonitrilo
[Formula 39]
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Se anadio acido trifluoroacetico (4 ml) a una solucion de {3-[1-(5-cianopiridin-2-il)piperidin-4-il]-1H-pirazol-5- il}carbamato de terc-butilo (0,381 g, 1,03 mmol) que se produce en el Ejemplo de Referencia 30 en diclorometano (8 ml), y la mezcla se agito a temperatura ambiente durante 16 horas. La solucion de reaccion se neutralizo mediante la adicion de una solucion acuosa de hidroxido de sodio 1 N, seguido de la extraccion con acetato de etilo. La fase organica obtenida se lavo con salmuera y se seco sobre sulfato de sodio anhidro, y el disolvente se retiro por destilacion a presion reducida. El residuo obtenido se purifico por cromatograffa en columna sobre gel de sflice [eluto: acetato de etilo / metanol = 90/10] para obtener el compuesto del fftulo (0,211 g, rendimiento; 76 %).
RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) 6: 11,12 (1H, s a), 8,47-8,45 (1H, m), 7,81 (1H, dd, J = 9 Hz, 2 Hz), 6,97-6,93 (1H, m), 5,18 (1H, s), 4,56-4,32 (4H, m), 3,08-2,99 (2H, m), 2,83-2,72 (1H, m), 1,94- 1,86 (2H, m), 1,53-1,43 (2H, m).
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(Ejemplo de Referencia 32) 2-[4-(5-Amino-1H-pirazol-3-il)piperidin-1-il]piridin-4-carbonitrilo
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Un producto en bruto de {3-[1-(4-cianopiridin-2-il)piperidin-4-il]-1H-pirazol-5-il}carbamato de terc-butilo se obtuvo a traves de una reaccion a 60 °C durante 2 horas y adicionalmente a 100 °C durante 6,5 horas de la misma forma que en el procedimiento que se describe en el Ejemplo de Referencia 30 usando 2-cloro-4-cianopiridina (0,390 g, 2,82 mmol) en lugar de 2-cloro-5-cianopiridina.
El compuesto del tttulo (0,119 g, rendimiento; 24 %) se obtuvo a traves de una reaccion de la misma forma que en el procedimiento que se describe en el Ejemplo de Referencia 31 usando el producto en bruto que se ha obtenido en lo que antecede en lugar de {3-[1-(5-cianopiridin-2-il)piperidin-4-il]-1H-pirazol-5-il}carbamato de terc-butilo.
RMN de 1H (400 MHz, DMSO-da) 6: 11,13 (1H, s a), 8,27 (1H, dd, J = 5 Hz, 1 Hz), 7,33-7,31 (1H, m), 6,89 (1H, dd, J = 5 Hz, 1 Hz), 5,18 (1H, s), 4,45 (2H, s a), 4,41 -4,34 (2H, m), 3,00-2,91 (2H, m), 2,79-2,71 (1H, m), 1,92-1,85 (2H, m), 1,53- 1,44 (2H, m).
(Ejemplo de Referencia 33) Clorhidrato de 3-(piperidin-4-il)-1H-pirazol-5-amina
[Formula 41]
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Se anadio acido clorhndrico (solucion 4 M en dioxano, 31,7 ml, 127 mmol) gota a gota a una solucion de 4-(5-amino- 1H-pirazol-3-il)piperidin-1-carboxilato de terc-butilo (un compuesto que se describe en el folleto del documento WO2011/045344, 13,5 g, 50,7 mmol) en acetato de etilo (60 ml) bajo enfriamiento con hielo, y la mezcla se agito a temperatura ambiente durante 3 horas. Se anadio acetato de etilo (40 ml) a la solucion de reaccion, y la mezcla se agito durante 10 minutos. A continuacion, el precipitado obtenido se recogio por filtracion para obtener el compuesto del tttulo (12,5 g, rendimiento; 100 %).
RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) 6: 9,06- 8,85 (2H, m), 5,71 (1H, s), 3,34-3,26 (2H, m), 3,03-2,91 (3H, m), 2,11 - 2,03 (2H, m), 1,85- 1,73 (2H, m).
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Se anadio 1,8-diazabiciclo[5.4.0]-7-undeceno (0,750 ml, 5,02 mmol) a una suspension de clorhidrato de 3-(piperidin- 4-il)-1H-pirazol-5-amina (0,400 g, 1,67 mmol) que se produce en el Ejemplo de Referencia 33 en dimetil sulfoxido 5 (4 ml), y la mezcla se agito a temperatura ambiente durante 10 minutos. A continuacion, 3,6-dicloropiridazina
(0,249 g, 1,67 mmol) se anadio a la misma, y la mezcla se agito a temperatura ambiente durante 1 hora y a 60 °C durante 4 horas. Despues de enfriar a temperatura ambiente, se anadio agua a la solucion de reaccion, seguido de la extraccion con acetato de etilo. La fase organica obtenida se lavo con salmuera y se seco sobre sulfato de sodio anhidro, y el disolvente se retiro por destilacion a presion reducida. El residuo obtenido se purifico por cromatograffa 10 en columna sobre gel de sflice [eluto: acetato de etilo / metanol = 95 / 5 - 90 / 10 (gradiente)] para obtener el compuesto del tttulo (0,330 g, rendimiento; 71 %).
RMN de 1H (400 MHz, DMSO-da) 6: 11,13 (1H, s a), 7,49 (1H, d, J = 10 Hz), 7,41 (1H, d, J = 10 Hz), 5,19 (1H, s a), 4,43 (2H, s a), 4,39 - 4,31 (2H, m), 3,05 - 2,98 (2H, m), 2,81 - 2,73 (1H, m), 1,94 - 1,87 (2H, m), 1,58 - 1,49 (2H, m).
(Ejemplo de Referencia 35) 5-[4-(5-Amino-1H-pirazol-3-il)piperidin-1-il]piridin-3-carbonitrilo
15
imagen43
El compuesto del tttulo (0,167 g, rendimiento; 37 %) se obtuvo a traves de una reaccion de la misma forma que en el procedimiento que se describe en el Ejemplo de Referencia 34 usando 5-fluoropiridin-3-carbonitrilo (0,204 g, 1,67 mmol) en lugar de 3,6-dicloro-piridazina.
20 RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) 6: 11,13 (1H, s a), 8,59 (1H, d, J = 3 Hz), 8,28 (1H, d, J = 2 Hz), 7,78 (1H, dd, J = 3 Hz, 2 Hz), 5,20 (1H, s a), 4,45 (2H, s a), 3,94 - 3,87 (2H, m), 2,93 - 2,85 (2H, m), 2,73 - 2,64 (1H, m), 1,94 - 1,87 (2H, m), 1,65- 1,55 (2H, m).
imagen44
El compuesto del tftulo (0,276 g, rendimiento; 58 %) se obtuvo a traves de una reaccion a temperatura ambiente durante 3 horas de la misma forma que en el procedimiento que se describe en el Ejemplo de Referencia 34 usando 5 3,5-difluoropiridin-2-carbonitrilo (0,234 g, 1,67 mmol) en lugar de 3,6-dicloropiridazina.
RMN de 1H (DMSO-d6) 6: 11,13 (1H, s a), 8,32-8,30 (1H, m), 7,40 (1H, dd, J = 14 Hz, 2 Hz), 5,19 (1H, s), 4,47 (2H, s a), 4,11 -4,04 (2H, m), 3,13-3,05 (2H, m), 2,82-2,74 (1H, m), 1,95- 1,87 (2H, m), 1,62-1,51 (2H, m).
(Ejemplo de Referencia 37) 5-[4-(5-Amino-1H-pirazol-3-il)piperidin-1-il]piridin-2-carbonitrilo
10
[Formula 45]
imagen45
La reaccion se realizo a temperatura ambiente durante 18 horas de la misma forma que en el procedimiento que se describe en el Ejemplo de Referencia 34 usando 5-fluoropiridin-2-carbonitrilo (0,133 g, 1,09 mmol) en lugar de 3,6- dicloropiridazina. Se anadio agua a la solucion de reaccion, seguido de la extraccion con acetato de etilo dos veces. A continuacion, la fase organica se lavo con agua y salmuera. La fase organica obtenida se seco sobre sulfato de 15 sodio anhidro, y el disolvente se retiro por destilacion a presion reducida. Un disolvente mixto de acetato de etilo y hexano se anadio al residuo obtenido, y el precipitado se recogio por filtracion para obtener el compuesto del tftulo (0,121 g, rendimiento; 54 %).
RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) 6: 11,17 (1H, s a), 8,43 (1H, d, J = 3 Hz), 7,72 (1H, d, J = 9 Hz), 7,38 (1H, dd, J = 9 Hz, 3 Hz), 5,21 (1H, s a), 4,36 (2H, s a), 4,07 - 3,97 (2H, m), 3,05 - 2,95 (2H, m), 2,80 - 2,68 (1H, m), 1,94 - 20 1,86 (2H, m), 1,63-1,51 (2H, m).
5
10
15
[Formula 46]
imagen46
El compuesto del tftulo (0,458 g, rendimiento; 78 %) se obtuvo a traves de una reaccion a temperatura ambiente durante 4 horas de la misma forma que en el procedimiento que se describe en el Ejemplo de Referencia 34 usando 6-cloro-2-metilpiridin-3-carbonitrilo (0,319 g, 2,09 mmol) en lugar de 3,6-dicloropiridazina.
RMN de 1H (400 MHz, CD3OD) 6: 7. 61 (1H, d, J = 9 Hz), 6,68 (1H, d, J = 9 Hz), 5,43 (1H, s), 4,61 -4,53 (2H, m), 3,08 - 3,00 (2H, m), 2,92 - 2,83 (1H, m), 2,50 (3H, s), 2,00 - 1,94 (2H, m), 1,67 - 1,54 (2H, m).
(Ejemplo de Referencia 39) 6-[4-(5-Amino-1H-pirazol-3-il)piperidin-1-il]-2-cloropiridin-3-carbonitrilo
[Formula 47]
imagen47
El compuesto del tftulo (0,245 g, rendimiento; 65 %) se obtuvo a traves de una reaccion de la misma forma que en el procedimiento que se describe en el Ejemplo de Referencia 34 usando 2,6-dicloropiridin-3-carbonitrilo (0,217 g, 1,25 mmol) en lugar de 3,6-dicloropiridazina.
RMN de 1H (400 MHz, CD3OD) 6: 7,71 (1H, d, J = 9 Hz), 6,80 (1H, d, J = 9 Hz), 5,44 (1H, s), 4,55-4,46 (2H, m), 3,14 - 3,07 (2H, m), 2,94 - 2,83 (1H, m), 2,05 - 1,96 (2H, m), 1,68 - 1,56 (2H, m).
(Ejemplo de Referencia 40) 6-[4-(5-Amino-1H-pirazol-3-il)piperidin-1-il]-2-carbonitrilo
[Formula 48]
imagen48
El compuesto del tftulo (0,150 g, rendimiento; 51 %) se obtuvo a traves de una reaccion de la misma forma que en el
procedimiento que se describe en el Ejemplo de Referencia 34 usando 6-cloropiridin-2-carbonitrilo (0,152 g, 1,10 mmol) en lugar de 3,6-dicloro-piridazina.
RMN de 1H (400 MHz, DMSO-da) 6: 11,12 (1H, s a), 7,67 (1H, dd, J = 9 Hz, 7 Hz), 7,21 (1H, d, J = 9 Hz), 7,15 (1H, d, J = 7 Hz), 5,19 (1H, s), 4,42 (2H, s a), 4,35-4,28 (2H, m), 3,00-2,90 (2H, m), 2,79-2,70 (1H, m), 1,93- 1,87 (2H, 5 m), 1,55- 1,44 (2H, m).
(Ejemplo de Referencia 41) 3-[4-(5-Amino-1H-pirazol-3-il)piperidin-1-il]benzonitrilo
imagen49
El compuesto del tttulo (49,0 mg, rendimiento; 44 %) se obtuvo a traves de una reaccion a 130 °C durante 3 horas de 10 la misma forma que en el procedimiento que se describe en el Ejemplo de Referencia 34 usando 3-fluorobenzonitrilo (253 mg, 2,09 mmol) en lugar de 3,6-dicloropiridazina.
RMN de 1H (400 MHz, CD3OD) 6: 7,38-7,34 (1H, m), 7,29- 7,25 (2H, m), 7,10-7,07 (1H, m), 5,46 (1H, s), 3,863,80 (2H, m), 2,90 - 2,82 (2H, m), 2,79 - 2,70 (1H, m), 2,05 - 1,97 (2H, m), 1,82 -1,71 (2H, m).
(Ejemplo de Referencia 42) 3-[1-(1,3-Benzoxazol-2-il)piperidin-4-il]-1H-pirazol-5-amina
15 [Formula 50]
imagen50
El compuesto del tftulo (0,93 g, rendimiento; 85 %) se obtuvo a traves de una reaccion de la misma forma que en el procedimiento que se describe en el Ejemplo de Referencia 4 usando 1-(1,3-benzoxazol-2-il)piperidin-4-carboxilato de etilo (1,00 g, 3,84 mmol) en lugar de 1-(6-metilpiridin-2-il)piperidin-4-carboxilato de etilo.
20 RMN de 1H (DMSO-da) 6: 11,16 (1H, s a), 7,39 (1H, d, J = 8 Hz), 7,28 (1H, d, J = 8 Hz), 7,14 (1H, td, J = 8 Hz, 1 Hz), 7,00 (1H, td, J = 7 Hz, 1 Hz), 5,21 (1H, s a), 4,39 (1H, s a), 4,20-4,13 (2H, m), 3,22-3,20 (2H, m), 2,84-2,69 (1H, m), 1,96 - 1,90 (2H, m), 1,66 - 1,54 (2H, m).
imagen51
El compuesto del tftulo (0,58 g, rendimiento; 54 %) se obtuvo a traves de una reaccion de la misma forma que en el procedimiento que se describe en el Ejemplo de Referencia 4 usando 1-(1,3-benzotiazol-2-il)piperidin-4-carboxilato 5 de etilo (1,00 g, 3,62 mmol) en lugar de 1-(6-metilpiridin-2-il)piperidin-4-carboxilato de etilo.
RMN de 1H (DMSO-da) 6: 11,18 (1H, s a), 7,75 (1H, dd, J = 8 Hz, 1 Hz), 7,44 (1H, dd, J = 8 Hz, 1 Hz), 7,27 (1H, td, J = 8 Hz, 1 Hz), 7,05 (1H, td, J = 8 Hz, 1 Hz), 5,21 (1H, s), 4,40 (1H, s a), 4,09 - 4,02 (2H, m), 3,25 (2H, m), 2,78 (1H, m), 1,98 - 1,91 (2H, m), 1,68 - 1,56 (2H, m).
(Ejemplo de Referencia 44) 3-[1-(6-Metilpirazin-2-il)piperidin-4-il]-1H-pirazol-5-amina 10 [Formula 52]
imagen52
El compuesto del tftulo (0,99 g, rendimiento; 95 %) se obtuvo a traves de una reaccion de la misma forma que en el procedimiento que se describe en el Ejemplo de Referencia 4 usando 1-(6-metilpirazin-2-il)piperidin-4-carboxilato de etilo (1,00 g, 4,01 mmol) en lugar de 1-(6-metilpiridin-2-il)piperidin-4-carboxilato de etilo.
15 RMN de 1H (DMSO-da) 6: 11,15 (1H, s a), 8,12 (1H, s), 7,69 (1H, s), 5,21 (1H, s), 4,45-4,25 (3H, m), 2,92 (2H, td, J = 13 Hz, 2 Hz), 2,82-2,66 (1H, m), 2,29 (3H, s), 1,91 -1,89 (2H, m), 1,57- 1,46 (2H, m).
(Ejemplo de Referencia 45) 3-[1-(Piridin-3-il)piperidin-4-il]-1H-pirazol-5-amina
imagen53
20
El compuesto del tftulo (397 mg, rendimiento; 81 %) se obtuvo a traves de una reaccion de la misma forma que en el
procedimiento que se describe en el Ejemplo de Referencia 4 usando 1-(piridin-3-il)piperidin-4-carboxilato de etilo (un compuesto que se describe en el folleto del documento WO2005/19200, 0,470 g, 2,01 mmol) en lugar de 1-(6- metilpiridin-2-il)piperidin-4-carboxilato de etilo.
RMN de 1H (400 MHz, DMSO-da) 6: 11,14 (1H, s a), 8,32-8,29 (1H, m), 7,96 (1H, dd, J = 5 Hz, 1 Hz), 7,35-7,30 5 (1H, m), 7,21 - 7,17 (1H, m), 5,21 (1H, s), 4,45 (2H, s a), 3,82-3,73 (2H, m), 2,83-2,73 (2H, m), 2,69-2,57 (1H, m),
1,96 - 1,87 (2H, m), 1,70 - 1,57 (2H, m).
(Ejemplo de Referencia 46) 1-(6-Metoxipiridazin-3-il)piperidin-4-carboxilato de etilo
[Formula 54]
imagen54
10 El compuesto del tftulo (7,23 g, rendimiento; 66 %) se obtuvo a traves de una reaccion de la misma forma que en el procedimiento que se describe en el Ejemplo de Referencia 13 usando 3-cloro-6-metoxipiridazina (6,00 g, 41,5 mmol) en lugar de 2-bromo-3-cloropiridina.
RMN de 1H (400 MHz, CDCla) 6: 7,04 (1H, d, J = 10 Hz), 6,84 (1H, d, J = 10 Hz), 4,15 (2H, c, J = 7 Hz. 2 Hz), 4,144,09 (2H, m), 4,03 (3H, s), 3,07-2,99 (2H, m), 2,57-2,50 (1H, m), 2,05- 1,99 (2H, m), 1,86- 1,77 (2H, m), 1,26 15 (3H, t, J = 7 Hz).
(Ejemplo de Referencia 47) 3-[1-(6-Metoxipiridazin-3-il)piperidin-4-il]-1H-pirazol-5-amina
imagen55
El compuesto del tftulo (4,82 g, rendimiento; 65 %) se obtuvo a traves de una reaccion de la misma forma que en el 20 procedimiento que se describe en el Ejemplo de Referencia 4 usando 1-(6-metoxipiridazin-3-il)piperidin-4-carboxilato de etilo (7,22 g, 27,2 mmol) que se produce en el Ejemplo de Referencia 46 en lugar de 1-(6-metilpiridin-2- il)piperidin-4-carboxilato de etilo.
RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) 6: 11,14 (1H, s a), 7,40 (1H, d, J = 10 Hz), 7,00 (1H, d, J = 10 Hz), 5,19 (1H, s), 4,41 (2H, s a), 4,22-4,14 (2H, m), 3,89 (3H, s), 2,95-2,84 (2H, m), 2,76-2,64 (1H, m), 1,94- 1,83 (2H, m), 1,6225 1,49 (2H, m).
imagen56
El compuesto del tftulo (4,73 g, rendimiento; 92 %) se obtuvo a traves de una reaccion de la misma forma que en el procedimiento que se describe en el Ejemplo de Referencia 4 usando 1-(1,3-tiazol-2-il)piperidin-4-carboxilato de etilo 5 (un compuesto que se describe en el folleto del documento WO2011/41152, 4,93 g, 20,5 mmol) en lugar de 1-(6- metilpiridin-2-il)piperidin-4-carboxilato de etilo.
RMN de 1H (400 MHz, CDCls) 6: 7,19 (1H, d, J = 4 Hz), 6,57 (1H, d, J = 4 Hz), 5,47 (1H, s), 5,00 (2H, s a), 4,10 - 4,02 (2H, m), 3,16-3,06 (2H, m), 2,83-2,74 (1H, m), 2,06- 1,98 (2H, m), 1,85- 1,72 (2H, m).
(Ejemplo de Referencia 49) 3-[1-(4-Metoxipirimidin-2-il)piperidin-4-il]-1H-pirazol-5-amina
10 [Formula 57]
imagen57
El compuesto del tftulo (0,549 g, rendimiento; 100 %) se obtuvo a traves de una reaccion de la misma forma que en el procedimiento que se describe en el Ejemplo de Referencia 4 usando 1-(4-metoxipirimidin-2-il)piperidin-4- carboxilato de metilo (0,500 g, 1,99 mmol) en lugar de 1-(6-metilpiridin-2-il)piperidin-4-carboxilato de etilo.
15 RMN de 1H (400 MHz, CDCla) 6: 8,05 (1H, d, J = 6 Hz), 5,98 (1H, d, J = 6 Hz), 5,47 (1H, s), 4,87 - 4,76 (2H, m), 4,72 (2H, s a), 3,89 (3H, s), 3,01 - 2,92 (2H, m), 2,87 - 2,78 (1H, m), 2,03 - 1,96 (2H, m), 1,69 - 1,58 (2H, m).
(Ejemplo de Referencia 50) 1-(6-Metoxipiridin-3-il)piperidin-4-carboxilato de etilo
imagen58
20 El compuesto del tftulo (0,906 g, rendimiento; 65 %) se obtuvo a traves de una reaccion de la misma forma que en el procedimiento que se describe en el Ejemplo de Referencia 13 usando 5-bromo-2-metoxipiridina (1,000 g, 5,319 mmol) en lugar de 2-bromo-3-cloropiridina.
5
10
15
20
25
RMN de 1H (400 MHz, CDCI3) 6: 7,81 - 7,78 (1H, m), 7,29 (1H, dd, J = 9 Hz, 3 Hz), 6,67 (1H, dd, J = 9 Hz, 1 Hz), 4,16 (2H, c, J = 7 Hz), 3,89 (3H, s), 3,47-3,41 (2H, m), 2,77-2,69 (2H, m), 2,45-2,36 (1H, m), 2,08- 1,99 (2H, m), 1,96 - 1,84 (2H, m), 1,27 (3H, t, J = 7 Hz).
(Ejemplo de Referencia 51) 3-[1-(6-Metoxipiridin-3-il)piperidin-4-il]-1H-pirazol-5-amina
[Formula 59]
imagen59
El compuesto del tttulo (0,917 g, rendimiento; 99 %) se obtuvo a traves de una reaccion de la misma forma que en el procedimiento que se describe en el Ejemplo de Referencia 4 usando 1-(6-metoxipiridin-3-il)piperidin-4-carboxilato de etilo (0,900 g, 3,41 mmol) que se produce en el Ejemplo de Referencia 50 en lugar de 1-(6-metilpiridin-2- il)piperidin-4-carboxilato de etilo.
RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) 6: 11,15 (1H, s a), 7,80- 7,78 (1H, m), 7,45 (1H, dd, J = 9 Hz, 3 Hz), 6,70 (1H, dd, J = 9 Hz, 1 Hz), 5,22 (1H, s a), 4,37 (2H, s a), 3,77 (3H, s), 3,57-3,51 (2H, m), 2,70-2,63 (2H, m), 2,60-2,52 (1H, m), 1,95 - 1,88 (2H, m), 1,72 - 1,62 (2H, m).
(Ejemplo de Referencia 52) 1-(4-Cianofenil)piperidin-4-carboxilato de metilo
imagen60
Se anadio (trimetilsilil)diazometano (solucion 2,0 M en hexano, 2,7 ml, 5,40 mmol) a una solucion mixta de acido 1- (4-cianofenil)piperidin-4-carboxflico (1,13 g, 4,91 mmol) en THF (13 ml) y metanol (6,5 ml) (2 : 1, v/v), y la mezcla se agito a temperatura ambiente durante 1 hora. Se anadio acido acetico (cantidad apropiada) a la solucion de reaccion para detener la reaccion. A continuacion, el disolvente se retiro por destilacion a presion reducida. Una solucion acuosa de bicarbonato de sodio saturado se anadio al residuo obtenido, seguido de la extraccion con acetato de etilo. La fase organica obtenida se lavo con salmuera y se seco sobre sulfato de sodio anhidro, y el disolvente se retiro por destilacion a presion reducida. El residuo obtenido se purifico por cromatograffa en columna sobre gel de sflice [eluto: hexano / acetato de etilo = 80 / 20] para obtener el compuesto del tttulo (1,06 g, rendimiento; 88 %).
RMN de 1H (400 MHz, CDCla) 6: 7,50-7,46 (2H, m), 6,88-6,84 (2H, m), 3,83-3,76 (2H, m), 3,71 (3H, s), 3,022,94 (2H, m), 2,60 - 2,51 (1H, m), 2,06 - 1,99 (2H, m), 1,88 - 1,77 (2H, m).
imagen61
El compuesto del tttulo (1,000 g, rendimiento; 87 %) se obtuvo a traves de una reaccion de la misma forma que en el procedimiento que se describe en el Ejemplo de Referencia 4 usando 1-(4-cianofenil)piperidin-4-carboxilato de 5 metilo (1,052 g, 4,306 mmol) que se produce en el Ejemplo de Referencia 52 en lugar de 1-(6-metilpiridin-2- il)piperidin-4-carboxilato de etilo.
RMN de 1H (400 MHz, DMSO-da) 6: 11,14 (1H, s a), 7,57-7,52 (2H, m), 7,05-7,00 (2H, m), 5,19 (1H, s a), 4,35 (2H, s a), 3,99 - 3,90 (2H, m), 2,99 - 2,89 (2H, m), 2,78 - 2,65 (1H, m), 1,94 - 1,84 (2H, m), 1,62 - 1,49 (2H, m).
(Ejemplo de Referencia 54) 3-[1-(5-Metoxipiridin-2-il)piperidin-4-il]-1H-pirazol-5-amina
10 [Formula 62]
imagen62
El compuesto del tttulo (0,821 g, rendimiento; 94 %) se obtuvo a traves de una reaccion de la misma forma que en el procedimiento que se describe en el Ejemplo de Referencia 4 usando 1-(5-metoxipiridin-2-il)piperidin-4-carboxilato de etilo (un compuesto que se describe en el folleto del documento US2011/53948, 0,847 g, 3,20 mmol) en lugar de 15 1-(6-metilpiridin-2-il)piperidin-4-carboxilato de etilo.
RMN de 1H (400 MHz, DMSO-da) 6: 11,10 (1H, s a), 7,87-7,85 (1H, m), 7,23 (1H, dd, J = 9 Hz, 3 Hz), 6,82 (1H, d, J = 9 Hz), 5,18 (1H, s a), 4,40 (2H, s a), 4,18-4,09 (2H, m), 3,72 (3H, s), 2,81 -2,72 (2H, m), 2,69-2,58 (1H, m), 1,91 -1,82 (2H, m), 1,59 - 1,47 (2H, m).
(Ejemplo de Referencia 55) 3-[1-(4-Metoxipiridin-2-il)piperidin-4-il]-1H-pirazol-5-amina
20
imagen63
El compuesto del tttulo (0,723 g, rendimiento; 99 %) se obtuvo a traves de una reaccion de la misma forma que en el procedimiento que se describe en el Ejemplo de Referencia 4 usando 1-(4-metoxipiridin-2-il)piperidin-4-carboxilato 5 de etilo (un compuesto que se describe en el folleto del documento WO2010/97576, 0,704 g, 2,66 mmol) en lugar de 1-(6-metilpiridin-2-il)piperidin-4-carboxilato de etilo.
RMN de 1H (DMSO-da) 6: 11,11 (1H, s a), 7,91 (1H, d, J = 6 Hz), 6,28 (1H, d, J = 2 Hz), 6,24 (1H, dd, J = 6 Hz, 2 Hz), 5,18 (1H, s), 4,43 (2H, s a), 4,34-4,26 (2H, m), 3,77 (3H, s), 2,87-2,79 (2H, m), 2,73-2,64 (1H, m), 1,90- 1,83 (2H, m), 1,55- 1,44 (2H, m).
10 (Ejemplo de Referencia 56) 1-(5-Metoxipiridin-3-il)piperidin-4-carboxilato de etilo
imagen64
El compuesto del tftulo (1,010 g, rendimiento; 72 %) se obtuvo a traves de una reaccion de la misma forma que en el procedimiento que se describe en el Ejemplo de Referencia 13 usando 3-bromo-5-metoxipiridina (1,000 g, 15 5,32 mmol) en lugar de 2-bromo-3-cloropiridina.
RMN de 1H (CDCla) 6: 7,96 (1H, d, J = 2 Hz), 7,81 (1H, d, J = 2 Hz), 6,71 -6,69 (1H, m), 4,16 (2H, c, J = 7 Hz), 3,84 (3H, s), 3,68 - 3,62 (2H, m), 2,90 - 2,82 (2H, m), 2,50 - 2,43 (1H, m), 2,07 - 2,00 (2H, m), 1,91 - 1,82 (2H, m), 1,27 (3H, t, J = 7 Hz).
(Ejemplo de Referencia 57) 3-[1-(5-Metoxipiridin-3-il)piperidin-4-il]-1H-pirazol-5-amina
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El compuesto del tttulo (0,881 g, rendimiento; 85 %) se obtuvo a traves de una reaccion de la misma forma que en el procedimiento que se describe en el Ejemplo de Referencia 4 usando 1-(5-metoxipiridin-3-il)piperidin-4-carboxilato 5 de etilo (1,003 g, 3,80 mmol) que se produce en el Ejemplo de Referencia 56 en lugar de 1-(6-metilpiridin-2- il)piperidin-4-carboxilato de etilo.
RMN de 1H (DMSO-da) 6: 11,14 (1H, s a), 7,92 (1H, d, J = 2 Hz), 7,70 (1H, d, J = 2 Hz), 6,87-6,84 (1H, m), 5,21 (1H, s), 4,45 (2H, s a), 3,82-3,75 (2H, m), 3,79 (3H, s), 2,83-2,75 (2H, m), 2,67-2,59 (1H, m), 1,95- 1,88 (2H, m), 1,68- 1,58 (2H, m).
10 (Ejemplo de Referencia 58) 3-{1-[6-(Trifluorometil)piridin-3-il]piperidin-4-il}-1H-pirazol-5-amina
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El compuesto del tftulo (0,343 g, rendimiento; 66 %) se obtuvo a traves de una reaccion a temperatura ambiente durante 92 horas de la misma forma que en el procedimiento que se describe en el Ejemplo de Referencia 34 15 usando 5-fluoro-2-(trifluorometil)piridina (0,276 g, 1,67 mmol) en lugar de 3,6-dicloropiridazina.
RMN de 1H (DMSO-d6) 6: 11,14 (1H, s a), 8,43 (1H, d, J = 3 Hz), 7,61 (1H, d, J = 9 Hz), 7,44 (1H, dd, J = 9 Hz, 3 Hz), 5,20 (1H, s), 4,41 (2H, s a), 4,00- 3,93 (2H, m), 2,99-2,91 (2H, m), 2,76-2,67 (1H, m), 1,96- 1,89 (2H, m), 1,661,56 (2H, m).
(Ejemplo de Referencia 59) 6-[4-(5-Amino-1H-pirazol-3-il)piperidin-1-il]-4-metilpiridin-3-carbonitrilo
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El compuesto del tftulo (0,410 g, rendimiento; 87%) se obtuvo a traves de una reaccion a temperatura ambiente durante 67 horas de la misma forma que en el procedimiento que se describe en el Ejemplo de Referencia 34 usando 6-cloro-4-metilpiridin-3-carbonitrilo (0,255 g, 1,67 mmol) en lugar de 3,6-dicloropiridazina.
RMN de 1H (DMSO-d6) 6: 11,12 (1H, s a), 8,37 (1H, s), 6,89 (1H, s), 5,18 (1H, s), 4,54-4,39 (4H, m), 3,06-2,98 (2H, m), 2,83 - 2,75 (1H, m), 2,33 (3H, s), 1,92 - 1,86 (2H, m), 1,52 - 1,42 (2H, m).
(Ejemplo 1) 4-Hidroxi-3-(1-fenilpiperidin-4-il)-4-(trifluorometil)-1,4,5,7-tetrahidro-6H-pirazolo[3,4-b]piridin-6-ona
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Se anadio trifluoroacetoacetato de etilo (1,50 g, 8,15 mmol) a una solucion de 3-(1-fenilpiperidin-4-il)-1H-pirazol-5- amina (648 mg, 2,67 mmol) que se produce en el Ejemplo de Referencia 3 en acido acetico (10 ml), y la mezcla se agito a 60 °C durante 2 horas y 30 minutos. Una solucion acuosa de bicarbonato de sodio saturado se anadio a la solucion de reaccion, seguido de la extraccion con acetato de etilo. La fase organica obtenida se lavo con salmuera y se seco sobre sulfato de magnesio anhidro, y el disolvente se retiro por destilacion a presion reducida. El residuo obtenido se purifico por cromatograffa en columna sobre gel de sflice [columna de NH - gel de sflice, eluto: acetato de etilo / metanol = 100 / 0 - 96 / 4 (gradiente)] y se purifico adicionalmente por cromatograffa sobre gel de sflice [eluto: hexano / acetato de etilo = 60 / 40 - 0 / 100 (gradiente)] para obtener el compuesto del tftulo (430 mg, rendimiento; 42 %).
RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) 6: 12,29 (1H, s), 10,51 (1H, s), 7,21 (2H, dd, J = 9 Hz, 7 Hz), 6,96 (2H, d, J = 8 Hz), 6,77 (1H, t, J = 7 Hz), 6,72 (1H, s), 3,79 (2H, d, J = 10 Hz), 3,16 - 3,07 (1H, m), 2,90 (1H, d, J = 16 Hz), 2,72 (1H, d, J = 16 Hz), 2,69-2,61 (2H, m), 1,96- 1,72 (4H, m);
EM (ESI) m/z: 381 (M + H)+.
5
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La reaccion se realizo de la misma forma que en el procedimiento que se describe en el Ejemplo 1 usando 3-[1- (piridin-2-il)piperidin-4-il]-1H-pirazol-5-amina (130 mg, 0,53 mmol) que se produce en el Ejemplo de Referencia 2 en lugar de 3-(1-fenilpiperidin-4-il)-1H-pirazol-5-amina. El residuo obtenido se purifico por cromatograffa en columna sobre gel de sflice [columna de NH - gel de sflice, eluto: acetato de etilo / metanol = l0o / 0 - 88 /12 (gradiente)] y se purifico adicionalmente por cromatograffa en columna sobre gel de sflice [eluto: hexano / acetato de etilo = 60 / 40 - 0/100 (gradiente)] para obtener el compuesto del tttulo (35 mg, rendimiento; 17 %).
RMN de 1H (500 MHz, DMSO-da) 6: 12,24 (1H, s), 10,50 (1H, s), 8,10 (1H, d, J = 5 Hz), 7,53 - 7,49 (1H, m), 6,85 (1H, d, J = 9 Hz), 6,74 (1H, s), 6,60 (1H, dd, J = 7 Hz, 5 Hz), 4,45 (2H, d, J = 13 Hz), 3,28 - 3,17 (1H, m), 2,90 (1H, d, J = 16 Hz), 2,81 -2,69 (3H, m), 1,92- 1,62 (4H, m);
EM (ESI) m/z: 382 (M + H)+.
(Ejemplo 3) 4-Hidroxi-3-[1-(6-metilpiridin-2-il)piperidin-4-il]-4-(trifluorometil)-1,4,5,7-tetrahidro-6H-pirazolo[3,4- b]piridin-6-ona
[Formula 70]
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El compuesto del tftulo (900 mg, rendimiento; 39 %) se obtuvo a traves de una reaccion de la misma forma que en el procedimiento que se describe en el Ejemplo 1 usando 3-[1-(6-metilpiridin-2-il)piperidin-4-il]-1H-pirazol-5-amina (1,52 g, 5,91 mmol) que se produce en el Ejemplo de Referencia 4 en lugar de 3-(1-fenilpiperidin-4-il)-1H-pirazol-5- amina.
RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) 6: 12,24 (1H, s), 10,51 (1H, s), 7,40 (1H, dd, J = 9 Hz, 7 Hz), 6,74 (1H, s), 6,63 (1H, d, J = 9 Hz), 6,47 (1H, d, J = 7 Hz), 4,46 (2H, d, J = 13 Hz), 3,26 - 3,17 (1H, m), 3,17 (3H, s), 2,90 (1H, d, J = 16 Hz), 2,77-2,68 (3H, m), 1,91 -1,64 (4H, m);
EM (ESI) m/z: 396 (M + H)+.
5
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imagen71
La reaccion se realizo de la misma forma que en el procedimiento que se describe en el Ejemplo 1 usando 3-[1-(5- metilpiridin-2-il)piperidin-4-il]-1H-pirazol-5-amina (480 mg, 1,87 mmol) que se produce en el Ejemplo de Referencia 5 en lugar de 3-(1-fenil-piperidin-4-il)-1H-pirazol-5-amina. El residuo obtenido se purifico por cromatograffa en columna sobre gel de sflice [eluto: acetato de etilo / hexano = 50/50- 0/ 100 (gradiente)] y se volvio a cristalizar a partir de acetato de etilo para obtener el compuesto del tftulo (183 mg, rendimiento; 25 %).
RMN de 1H (500 MHz, DMSO-da) 6: 12,25 (1H, s), 10,52 (1H, s), 7,98 (1H, d, J = 2 Hz), 7,39 (1H, dd, J = 9 Hz, 2 Hz), 6,81 (1H, d, J = 9 Hz), 6,75 (1H, s), 4,40 (2H, d, J = 10 Hz), 3,28-3,19 (1H, m), 2,92 (1H, d, J = 17 Hz), 2,79-2,72 (3H, m), 2,17 (3H, s), 1,92 - 1,65 (4H, m);
EM (ESI) m/z: 396 (M + H)+.
(Ejemplo 5) 4-Hidroxi-3-[1-(4-metilpiridin-2-il)piperidin-4-il]-4-(trifluorometil)-1,4,5,7-tetrahidro-6H-pirazolo[3,4- b]piridin-6-ona
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El compuesto del tftulo (570 mg, rendimiento; 35 %) se obtuvo a traves de una reaccion de la misma forma que en el procedimiento que se describe en el Ejemplo 1 usando 3-[1-(4-metilpiridin-2-il)piperidin-4-il]-1H-pirazol-5-amina (1,07 g, 4,16 mmol) que se produce en el Ejemplo de Referencia 6 en lugar de 3-(1-fenilpiperidin-4-il)-1H-pirazol-5- amina.
RMN de 1H (500 MHz, DMSO-d6) 6: 12,22 (1H, s), 10,50 (1H, s), 7,96 (1H, d, J = 5 Hz), 6,73 (1H, s), 6,69 (1H, s), 6,45 (1H, d, J = 5 Hz), 4,48-4,41 (2H, m), 3,18-3,15 (1H, m), 2,89 (1H, d, J = 17 Hz), 2,80-2,70 (3H, m), 2,21 (3H, s), 1,90- 1,63 (4H, m);
EM (ESI) m/z: 396 (M + H)+.
5
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La reaccion se realizo de la misma forma que en el procedimiento que se describe en el Ejemplo 1 usando 3-[1-(3- metilpiridin-2-il)piperidin-4-il]-1H-pirazol-5-amina (2,15 g, 8,36 mmol) que se produce en el Ejemplo de Referencia 7 en lugar de 3-(1-fenil-piperidin-4-il)-1H-pirazol-5-amina. El residuo obtenido se purifico por cromatograffa en columna sobre gel de sflice [eluto: hexano / acetato de etilo = 50/50- 0/ 100 (gradiente)] y se lavo con un disolvente mixto de metanol - acetato de etilo para obtener el compuesto del tttulo (1,08 g, rendimiento; 33 %).
RMN de 1H (500 MHz, DMSO-da) 6: 12,32 (1H, s), 10,50 (1H, s), 8,10 (1H, dd, J = 5 Hz, 1 Hz), 7,50 (1H, d, J = 6 Hz),
6,91 (1H, dd, J = 7 Hz, 5 Hz), 6,72 (1H, s), 3,50 (2H, d, J = 10 Hz), 3,13 (1H, t, J = 12 Hz), 2,90 (1H, d, J = 16 Hz), 2,75 - 2,63 (3H, m), 2,27 (3H, s), 1,96 - 1,74 (4H, m);
EM (ESI) m/z: 396 (M + H)+.
(Ejemplo 7) 4-Hidroxi-4-(trifluorometil)-3-{1-[6-(trifluorometil)piridin-2-il]piperidin-4-il}-1,4,5,7-tetrahidro-6H- pirazolo[3,4-b]piridin-6-ona
[Formula 74]
imagen74
El compuesto del tftulo (810 mg, rendimiento; 51 %) se obtuvo a traves de una reaccion de la misma forma que en el procedimiento que se describe en el Ejemplo 1 usando 3-{1-[6-(trifluorometil)piridin-2-il]piperidin-4-il}-1H-pirazol-5- amina (1,10 g, 3,53 mmol) que se produce en el Ejemplo de Referencia 8 en lugar de 3-(1-fenilpiperidin-4-il)-1H- pirazol-5-amina.
RMN de 1H (500 MHz, DMSO-d6) 6: 12,25 (1H, s), 10,53 (1H, s), 7,76 (1H, t, J = 8 Hz), 7,18 (1H, d, J = 9 Hz), 7,02 (1H, d, J = 7 Hz), 6,78 (1H, s), 4,52 (2H, d, J = 12 Hz), 3,29 (1H, s a), 2,96-2,86 (3H, m), 2,75 (1H, d, J = 17 Hz), 1,94 (1H, d, J = 12 Hz), 1,79- 1,65 (3H, m);
EM (ESI) m/z: 450 (M + H)+.
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Se anadio trifluoroacetoacetato de etilo (1,50 g, 8,15 mmol) a una solucion de 3-{1-[5-(trifluorometil)piridin-2- il]piperidin-4-il}-1H-pirazol-5-amina (880 mg, 2,83 mmol) que se produce en el Ejemplo de Referencia 10 en acido acetico (10 ml), y la mezcla se agito a 60 °C durante 2 horas. Una solucion acuosa de bicarbonato de sodio saturado se anadio a la solucion de reaccion, seguido de la extraccion con acetato de etilo tres veces. La fase organica obtenida se lavo con salmuera y se seco sobre sulfato de magnesio anhidro, y el disolvente se retiro por destilacion a presion reducida. El residuo obtenido se purifico por cromatograffa en columna sobre gel de sflice [columna de nH - gel de sflice, eluto: acetato de etilo / metanol = 100 / 0 - 96 / 4 (gradiente)] y se purifico adicionalmente por cromatograffa en columna sobre gel de sflice [eluto: hexano / acetato de etilo = 60 / 40 - 0 / 100 (gradiente)] para obtener el compuesto del tftulo (610 mg, rendimiento; 48 %).
RMN de 1H (500 MHz, DMSO-d6) 6: 12,20 (1H, s), 10,50 (1H, s), 8,42 (1H, s), 7,79 (1H, dd, J = 9 Hz, 2 Hz), 7,00 (1H, d, J = 9 Hz), 6,75 (1H, s), 4,58 (2H, s), 2,98-2,87 (4H, m), 2,73 (1H, d, J = 17 Hz), 1,90 (1H, d, J = 12 Hz), 1,75- 1,60 (3H, m);
EM (ESI) m/z: 450 (M + H)+.
(Ejemplo 9) 4-Hidroxi-4-(trifluorometil)-3-{1-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]piperidin-4-il}-1,4,5,7-tetrahidro-6H- pirazolo[3,4-b]piridin-6-ona
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El compuesto del tftulo (440 mg, rendimiento; 40 %) se obtuvo a traves de una reaccion de la misma forma que en el procedimiento que se describe en el Ejemplo 1 usando 3-{1-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]piperidin-4-il}-1H-pirazol-5- amina (765 mg, 2,46 mmol) que se produce en el Ejemplo de Referencia 11 en lugar de 3-(1-fenilpiperidin-4-il)-1H- pirazol-5-amina.
RMN de 1H (500 MHz, DMSO-d6) 6: 12,34 (1H, s), 10,50 (1H, s), 8,53 (1H, d, J = 4 Hz), 8,06 (1H, dd, J = 8 Hz, 2 Hz), 7,17 (1H, dd, J = 7 Hz, 5 Hz), 6,73 (1H, s), 3,65- 3,57 (2H, m), 3,16 (1H, t, J = 12 Hz), 2,94-2,87 (3H, m), 2,73 (1H, d, J = 17 Hz), 1,97- 1,73 (4H, m);
EM (ESI) m/z: 450 (M + H)+.
(Ejemplo 10) 3-{1-[3-Cloro-5-(trifluorometil)piridin-2-il]piperidin-4-il}-4-hidroxi-4-(trifluorometil)-1,4,5,7-tetrahidro-6H- pirazolo[3,4-b]piridin-6-ona
imagen77
El compuesto del tftulo (703 mg, rendimiento; 43 %) se obtuvo a traves de una reaccion de la misma forma que en el procedimiento que se describe en el Ejemplo 1 usando 3-{1-[3-cloro-5-(trifluorometil)piridin-2-il]piperidin-4-il}-1H- 5 pirazol-5-amina (1,16 g, 3,36 mmol) que se produce en el Ejemplo de Referencia 12 en lugar de 3-(1-fenilpiperidin-4- il)-1H-pirazol-5-amina.
RMN de 1H (500 MHz, DMSO-da) 6: 12,31 (1H, s), 10,51 (1H, s), 8,57 (1H, dd, J = 2 Hz, 1 Hz), 8,19 (1H, d, J = 2 Hz), 6,76 (1H, s), 4,20-4,12 (2H, m), 3,30-3,21 (1H, m), 2,98-2,87 (3H, m), 2,73 (1H, d, J = 17 Hz), 1,98- 1,75 (4H, m); EM (FAB) m/z: 484 (M + H)+.
10 (Ejemplo 11) 3-[1-(3-Cloropiridin-2-il)piperidin-4-il]-4-hidroxi-4-(trifluorometil)-1,4,5,7-tetrahidro-6H-pirazolo[3,4- b]piridin-6-ona
[Formula 78]
imagen78
El compuesto del tftulo (165 mg, rendimiento; 17 %) se obtuvo a traves de una reaccion de la misma forma que en el 15 procedimiento que se describe en el Ejemplo 1 usando 3-[1-(3-cloropiridin-2-il)piperidin-4-il]-1H-pirazol-5-amina (667 mg, 2,40 mmol) que se produce en el Ejemplo de Referencia 14 en lugar de 3-(1-fenilpiperidin-4-il)-1H-pirazol- 5-amina.
RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) 6: 12,33 (1H, s), 10,51 (1H, s), 8,23 (1H, dd, J = 5 Hz, 2 Hz), 7,80 (1H, dd, J = 8 Hz, 2 Hz), 7,00 (1H, dd, J = 8 Hz, 5 Hz), 6,74 (1H, s), 3,88 - 3,81 (2H, m), 3,21 - 3,12 (1H, m), 2,90 (1H, d, 20 J = 16 Hz), 2,82-2,69 (3H, m), 1,98- 1,86 (3H, m), 1,80- 1,74 (1H, m);
EM (ESI) m/z: 416 (M + H)+.
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imagen79
El compuesto del tftulo (324 mg, rendimiento; 56 %) se obtuvo a traves de una reaccion de la misma forma que en el procedimiento que se describe en el Ejemplo 1 usando 3-[1-(6-metoxipiridin-2-il)piperidin-4-il]-1H-pirazol-5-amina (0,386 g, 1,41 mmol) que se produce en el Ejemplo de Referencia 16 en lugar de 3-(1-fenilpiperidin-4-il)-1H-pirazol- 5-amina.
RMN de 1H (400 MHz, DMSO-da) 6: 12,27 (1H, s), 10,51 (1H, s), 7,73 (1H, d, J = 9 Hz), 6,75 (1H, s), 6,54 (1H, s), 6,42 (1H, d, J = 9 Hz), 4,48-4,38 (2H, m), 3,76 (3H, s), 3,28-3,20 (1H, m), 2,92-2,70 (4H, m), 1,92- 1,86 (1H, m), 1,78- 1,67 (3H, m);
EM (ESI) m/z: 412 (M + H)+.
(Ejemplo 13) 4-Hidroxi-4-(trifluorometil)-3-{1-[4-(trifluorometil)piridin-2-il]piperidin-4-il}-1,4,5,7-tetrahidro-6H- pirazolo[3,4-b]piridin-6-ona
[Formula 80]
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El compuesto del tftulo (0,645 g, rendimiento; 44 %) se obtuvo a traves de una reaccion de la misma forma que en el procedimiento que se describe en el Ejemplo 1 usando 3-{1-[4-(trifluorometil)piridin-2-il]piperidin-4-il}-1H-pirazol-5- amina (1,02 g, 3,28 mmol) que se produce en el Ejemplo de Referencia 18 en lugar de 3-(1-fenilpiperidin-4-il)-1H- pirazol-5-amina.
RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) 6: 12,21 (1H, s), 10,50 (1H, s), 8,33 (1H, d, J = 5 Hz), 7,12 (1H, s), 6,85 (1H, d, J = 5 Hz), 6,75 (1H, s), 4,61 -4,52 (2H, m), 3,33-3,23 (1H, m), 2,95-2,85 (3H, m), 2,73 (1H, d, J = 16 Hz), 1,921,86 (1H, m), 1,77- 1,60 (3H, m);
EM (ESI) m/z: 450 (M + H)+.
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Se anadio trifluoroacetoacetato de etilo (1,28 g, 6,97 mmol) a una solucion de 3-[1-(5-cloropiridin-2-il)piperidin-4-il]- 1H-pirazol-5-amina (0,484 g, 1,74 mmol) que se produce en el Ejemplo de Referencia 20 en acido acetico (8 ml), y la mezcla se agito a 60 °C durante 1,5 horas. Una solucion acuosa de bicarbonato de sodio saturado se anadio a la solucion de reaccion, seguido de la extraccion con acetato de etilo dos veces. La fase organica obtenida se lavo con salmuera y se seco sobre sulfato de magnesio anhidro, y el disolvente se retiro por destilacion a presion reducida. El residuo obtenido se purifico por cromatograffa en columna sobre gel de sflice [columna de NH - gel de sflice, eluto: acetato de etilo / metanol = 100/0-95/5 (gradiente)] y se purifico adicionalmente por cromatograffa en columna sobre gel de sflice [eluto: hexano / acetato de etilo = 20 / 80 - 0 / 100 (gradiente)] para obtener el compuesto del tttulo (0,283 g, rendimiento; 39 %).
RMN de 1H (400 MHz, DMSO-da) 6: 12,23 (1H, s), 10,51 (1H, s), 8,11 (1H, d, J = 3 Hz), 7,59 (1H, dd, J = 9 Hz, 3 Hz),
6,91 (1H, d, J = 9 Hz), 6,75 (1H, s), 4,46-4,38 (2H, m), 3,28-3,20 (1H, m), 2,93-2,79 (3H, m), 2,72 (1H, d, J = 16 Hz), 1,89- 1,83 (1H, m), 1,75-1,61 (3H, m);
EM (ESI) m/z: 416 (M + H)+.
(Ejemplo 15) 3-[1-(5-Fluoropiridin-2-il)piperidin-4-il]-4-hidroxi-4-(trifluorometil)-1,4,5,7-tetrahidro-6H-pirazolo[3,4- b]piridin-6-ona
[Formula 82]
imagen82
La reaccion se realizo de la misma forma que en el procedimiento que se describe en el Ejemplo 1 usando 3-[1-(5- fluoropiridin-2-il)piperidin-4-il]-1H-pirazol-5-amina (1,46 g, 5,59 mmol) que se produce en el Ejemplo de Referencia 22 en lugar de 3-(1-fenil-piperidin-4-il)-1H-pirazol-5-amina. El residuo obtenido se purifico por cromatograffa en columna sobre gel de sflice [NH - gel de sflice, eluto: acetato de etilo / metanol = 100 / 0 - 95 / 5 (gradiente)]. Se
anadio acetato de etilo al producto en bruto obtenido, y la suspension resultante se agito. El precipitado se recogio
por filtracion para obtener el compuesto del tttulo (0,647 g, rendimiento; 29 %).
RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) 6: 12,23 (1H, s), 10,50 (1H, s), 8,09 (1H, d, J = 3 Hz), 7,50 (1H, ddd, J = 10 Hz,
7 Hz, 2 Hz), 6,90 (1H, dd, J = 10Hz, 3 Hz), 6,73 (1H, s), 4,39-4,33 (2H, m), 3,25-3,16 (1H, m), 2,90 (1H, d,
J = 16 Hz), 2,82-2,68 (3H, m), 1,90- 1,84 (1H, m), 1,80- 1,63 (3H, m);
EM (ESI) m/z: 400 (M + H)+.
(Ejemplo 16) 4-Hidroxi-3-[1-(quinolin-2-il)piperidin-4-il]-4-(trifluorometil)-1,4,5,7-tetrahidro-6H-pirazolo[3,4-b]piridin-6- ona
5
10
15
20
25
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El compuesto del tftulo (415 mg, rendimiento; 28 %) se obtuvo a traves de una reaccion de la misma forma que en el procedimiento que se describe en el Ejemplo 1 usando 3-[1-(quinolin-2-il)piperidin-4-il]-1H-pirazol-5-amina (1,01 g, 3,44 mmol) que se produce en el Ejemplo de Referencia 24 en lugar de 3-(1-fenilpiperidin-4-il)-1H-pirazol-5-amina.
RMN de 1H (500 MHz, DMSO-da) 6: 12,21 (1H, s), 10,49 (1H, s), 8,03 (1H, d, J = 9 Hz), 7,69 (1H, d, J = 8 Hz), 7,57 - 7,49 (2H, m), 7,29 (1H, d, J = 9 Hz), 7,22 - 7,17 (1H, m), 6,75 (1H, s), 4,76 - 4,69 (2H, m), 3,18-3,13 (1H, m), 2,96 - 2,86 (3H, m), 2,73 (1H, d, J = 16 Hz), 1,97- 1,89 (1H, m), 1,80 - 1,67 (3H, m);
EM (ESI) m/z: 432 (M + H)+.
(Ejemplo 17) 4-Hidroxi-3-{1-[6-(propan-2-iloxi)piridazin-3-il]piperidin-4-il}-4-(trifluorometil)-1,4,5,7-tetrahidro-6H- pirazolo[3,4-b]piridin-6-ona
[Formula 84]
imagen84
La reaccion se realizo de la misma forma que en el procedimiento que se describe en el Ejemplo 1 usando 3-{1-[6- (propan-2-iloxi)piridazin-3-il]piperidin-4-il}-1H-pirazol-5-amina (2,53 g, 8,37 mmol) que se produce en el Ejemplo de Referencia 26 en lugar de 3-(1-fenilpiperidin-4-il)-1H-pirazol-5-amina. Se anadio etanol al residuo obtenido, y la suspension resultante se agito a 70 °C durante 2 horas. Despues de enfriar a temperatura ambiente, el precipitado resultante se recogio por filtracion para obtener el compuesto del tftulo (1,16 g, rendimiento; 32%).
RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) 6: 12,25 (1H, s), 10,50 (1H, s), 7,40 (1H, d, J = 10 Hz), 6,94 (1H, d, J = 10 Hz), 6,73 (1H, s), 5,28-5,21 (1H, m), 4,35-4,28 (2H, m), 3,28-3,18 (1H, m), 2,93-2,77 (3H, m), 2,73 (1H, d, J = 16 Hz),
1,91 -1,67 (4H, m), 1,31 (6H, d, J = 6 Hz);
EM (ESI) m/z: 441 (M + H)+.
(Ejemplo 18) Clorhidrato de 4-hidroxi-3-{1-[6-(propan-2-iloxi)piridazin-3-il]piperidin-4-il}-4-(trifluorometil)-1,4,5,7- tetrahidro-6H-pirazolo[3,4-b]piridin-6-ona
5
10
15
20
25
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Se anadio acido clorhndrico 1 N (0,295 ml, 0,295 mmol) gota a gota a temperatura ambiente a una suspension de 4- hidroxi-3-{1-[6-(propan-2-iloxi)piridazin-3-il]piperidin-4-il}-4-(trifluorometil)-1,4,5,7-tetrahidro-6H-pirazolo[3,4-b]piridin- 6-ona (100 mg, 0,227 mmol) que se produce en el Ejemplo 17 en etanol (2 ml). A continuacion, el disolvente en la solucion de reaccion se retiro por destilacion a presion reducida. Se anadio THF al residuo obtenido, y la suspension resultante se agito. El precipitado resultante se recogio por filtracion para obtener el compuesto del tttulo (88,0 mg, 81 %).
RMN de 1H (400 MHz, DMSO-da) 6: 12,29 (1H, s), 10,55 (1H, s), 8,06 - 7,99 (1H, m), 7,60 - 7,52 (1H, m), 6,82 (1H, s), 5,15-5,09 (1H, m), 4,37-4,30 (2H, m), 3,39- 3,32 (1H, m), 3,30-3,19 (2H, m), 2,92 (1H, d, J = 16 Hz), 2,73 (1H, d, J = 16 Hz), 2,01 - 1,95 (1H, m), 1,89- 1,74 (3H, m), 1,36 (6H, d, J = 6 Hz);
EM (ESI) m/z: 441 (M + H)+.
(Ejemplo 19) 5-{4-[4-Hidroxi-6-oxo-4-(trifluorometil)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-3-il]piperidin-1- il}piridin-2-carbonitrilo
[Formula 86]
imagen86
La reaccion se realizo de la misma forma que en el procedimiento que se describe en el Ejemplo 1 usando 5-[4-(5- amino-1H-pirazol-3-il)piperidin-1-il]piridin-2-carbonitrilo (121 mg, 0,451 mmol) que se produce en el Ejemplo de Referencia 37 en lugar de 3-(1-fenilpiperidin-4-il)-1H-pirazol-5-amina. Se anadio etanol (2 ml) a la solucion de reaccion, y la suspension resultante se agito durante 30 minutos. El precipitado resultante se recogio por filtracion para obtener el compuesto del tttulo (68,5 mg, rendimiento; 37 %).
RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) 6: 12,24 (1H, s), 10,51 (1H, s), 8,45 (1H, d, J = 3 Hz), 7,75 (1H, d, J = 9 Hz), 7,40 (1H, dd, J = 9 Hz, 3 Hz), 6,75 (1H, s), 4,20-4,11 (2H, m), 3,32-3,22 (1H, m), 3,02-2,86 (3H, m), 2,73 (1H, d, J = 16 Hz), 1,93- 1,86 (1H, m), 1,83- 1,68 (3H, m);
EM (ESI) m/z: 407 (M + H)+.
(Ejemplo 20) 6-{4-[4-Hidroxi-6-oxo-4-(trifluorometil)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-3-il]piperidin-1-il}2- metilpiridin-3-carbonitrilo
5
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El compuesto del tttulo (0,195 g, rendimiento; 29 %) se obtuvo a traves de una reaccion de la misma forma que en el procedimiento que se describe en el Ejemplo 19 usando 6-[4-(5-amino-1H-pirazol-3-il)piperidin-1-il]-2-metilpiridin-3- carbonitrilo (0,458 g, 1,62 mmol) que se produce en el Ejemplo de Referencia 38 en lugar de 5-[4-(5-amino-1H- pirazol-3-il)piperidin-1-il]piridin-2-carbonitrilo.
RMN de 1H (400 MHz, DMSO-da) 6: 12,20 (1H, s), 10,51 (1H, s), 7,77 (1H, d, J = 9 Hz), 6,81 (1H, d, J = 9 Hz), 6,76 (1H, s), 4,65-4,58 (2H, m), 3,33-3,25 (1H, m), 2,97-2,87 (3H, m), 2,73 (1H, d, J = 16 Hz),2,47 (3H, s), 1,94-1,88 (1H, m), 1,76- 1,58 (3H, m);
EM (ESI) m/z: 421 (M + H)+.
(Ejemplo 21) 2-Cloro-6-{4-[4-hidroxi-6-oxo-4-(trifluorometil)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-3-il]piperidin-1- il}piridin-3-carbonitrilo
[Formula 88]
imagen88
El compuesto del tttulo (0,131 g, rendimiento; 37 %) se obtuvo a traves de una reaccion de la misma forma que en el procedimiento que se describe en el Ejemplo 19 usando 6-[4-(5-amino-1H-pirazol-3-il)piperidin-1-il]-2-cloropiridin-3- carbonitrilo (0,245 g, 0,809 mmol) que se produce en el Ejemplo de Referencia 39 en lugar de 5-[4-(5-amino-1H- pirazol-3-il)piperidin-1-il]piridin-2-carbonitrilo.
RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) 6: 12,20 (1H, s), 10,52 (1H, s), 7,95 (1H, d, J = 9 Hz), 6,99 (1H, d, J = 9 Hz), 6,77 (1H, s), 4,56-4,47 (2H, m), 3,37-3,28 (1H, m), 3,08-2,98 (2H, m), 2,90 (1H, d, J = 16 Hz), 2,73 (1H, d, J = 16 Hz), 1,95- 1,90 (1H, m), 1,78- 1,60 (3H, m);
EM (ESI) m/z: 441 (M + H)+.
5
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La reaccion se realizo durante 2 horas de la misma forma que en el procedimiento que se describe en el Ejemplo 1 usando 6-[4-(5-amino-1H-pirazol-3-il)piperidin-1-il]-2-carbonitrilo (0,150 g, 0,559 mmol) que se produce en el Ejemplo de Referencia 40 en lugar de 3-(1-fenilpiperidin-4-il)-1H-pirazol-5-amina. El residuo obtenido se purifico por cromatograffa en columna sobre gel de sflice [eluto: hexano / acetato de etilo = 40 / 60 - 20 / 80 (gradiente)] para obtener el compuesto del tttulo (0,112 g, rendimiento; 49 %).
RMN de 1H (400 MHz, DMSO-da) 6: 12,22 (1H, s), 10,51 (1H, s), 7,69 (1H, dd, J = 9 Hz, 7 Hz), 7,23 (1H, d, J = 9 Hz), 7,17 (1H, d, J = 7 Hz), 6,76 (1H, s), 4,50-4,43 (2H, m), 3,32-3,23 (1H, m), 2,94-2,84 (3H, m), 2,73 (1H, d, J = 17 Hz), 1,93- 1,87 (1H, m), 1,76-1,61 (3H, m);
EM (ESI) m/z: 407 (M + H)+.
(Ejemplo 23) 3-{4-[4-Hidroxi-6-oxo-4-(trifluorometil)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-3-il]piperidin-1- il}benzonitrilo
[Formula 90]
imagen90
El compuesto del tttulo (41,5 mg, rendimiento; 42 %) se obtuvo a traves de una reaccion de la misma forma que en el procedimiento que se describe en el Ejemplo 22 usando 3-[4-(5-amino-1H-pirazol-3-il)piperidin-1-il]benzonitrilo (65,0 mg, 0,243 mmol) que se produce en el Ejemplo de Referencia 41 en lugar de 6-[4-(5-amino-1H-pirazol-3- il)piperidin-1-il]-2-carbonitrilo.
RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) 6: 12,28 (1H, s), 10,52 (1H, s), 7,41 - 7,35 (2H, m), 7,32 - 7,29 (1H, m), 7,15 - 7,12 (1H, m), 6,74 (1H, s), 3,97-3,91 (2H, m), 3,21 - 3,12 (1H, m), 2,90 (1H, d, J = 16 Hz), 2,81 -2,68 (3H, m), 1,94-1,69 (4H, m);
EM (ESI) m/z: 406 (M + H)+.
(Ejemplo 24) 3-[1-(1,3-Benzoxazol-2-il)piperidin-4-il]-4-hidroxi-4-(trifluorometil)-1,4,5,7-tetrahidro-6H-pirazolo[3,4- b]piridin-6-ona
5
10
15
20
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El compuesto del tftulo (0,50 g, rendimiento; 36 %) se obtuvo a traves de una reaccion de la misma forma que en el procedimiento que se describe en el Ejemplo 1 usando 3-[1-(1,3-benzoxazol-2-il)piperidin-4-il]-1H-pirazol-5-amina (0,93 g, 3,28 mmol) que se produce en el Ejemplo de Referencia 42 en lugar de 3-(1-fenilpiperidin-4-il)-1H-pirazol-5- amina.
RMN de 1H (DMSO-da) 6: 12,25 (1H, s), 10,51 (1H, s), 7,42 (1H, d, J = 8 Hz), 7,30 (1H, d, J = 8 Hz), 7,16 (1H, td, J = 8 Hz, 1 Hz), 7,02 (1H, td, J = 7 Hz, 1 Hz), 6,77 (1H, s), 4,27-4,25 (2H, m), 3,32- 3,25 (1H, m), 3,21 - 3,13 (2H, m), 2,90 (1H, d, J = 17 Hz), 2,73 (1H, d, J = 17 Hz), 1,98- 1,70 (4H, m);
EM (ESI) m/z: 422 (M + H)+.
(Ejemplo 25) 3-[1-(1,3-Benzotiazol-2-il)piperidin-4-il]-4-hidroxi-4-(trifluorometil)-1,4,5,7-tetrahidro-6H-pirazolo[3,4- b]piridin-6-ona
[Formula 92]
imagen92
La reaccion se realizo de la misma forma que en el procedimiento que se describe en el Ejemplo 1 usando 3-[1-(1,3- benzotiazol-2-il)piperidin-4-il]-1H-pirazol-5-amina (0,58 g, 1,94 mmol) que se produce en el Ejemplo de Referencia 43 en lugar de 3-( 1 -fenil-piperidin-4-il)-1H-pirazol-5-amina. El residuo obtenido se purifico por cromatograffa en columna sobre gel de sflice [columna de NH - gel de sflice, eluto: acetato de etilo / metanol = 97 / 3 - 80 / 20 (gradiente)] para obtener el compuesto del tftulo (0,40 g, rendimiento; 47 %).
RMN de 1H (DMSO-da) 6: 12,27 (1H, s), 10,52 (1H, s), 7,76 (1H, dd, J = 8 Hz, 1 Hz), 7,46-7,45 (1H, m), 7,30-7,25 (1H, m), 7,09- 7,04 (1H, m), 6,78 (1H, s), 4,20-4,11 (2H, m), 3,32-3,18 (3H, m), 2,90 (1H, d, J = 16 Hz), 2,73 (1H, d, J = 16 Hz), 1,98- 1,73 (4H, m);
EM (ESI) m/z: 438 (M + H)+.
(Ejemplo 26) 4-Hidroxi-3-[1-(6-metilpirazin-2-il)piperidin-4-il]-4-(trifluorometil)-1,4,5,7-tetrahidro-6H-pirazolo[3,4- b]piridin-6-ona
imagen93
La reaccion se realizo de la misma forma que en el procedimiento que se describe en el Ejemplo 1 usando 3-[1-(6- metilpirazin-2-il)piperidin-4-il]-1H-pirazol-5-amina (0,99 g, 3,83 mmol) que se produce en el Ejemplo de Referencia 5 44 en lugar de 3-(1-fenil-piperidin-4-il)-1H-pirazol-5-amina. El residuo obtenido se purifico por cromatograffa en
columna sobre gel de sflice [eluto: acetato de etilo / metanol = 100 / 0 - 90 / 10 (gradiente)] para obtener el compuesto del tttulo (571 mg, rendimiento; 38 %).
RMN de 1H (DMSO-da) 6: 12,23 (1H, s), 10,51 (1H, s), 8,14 (1H, s), 7,70 (1H, s), 6,75 (1H, s), 4,51 - 4,49 (2H, m), 3,31 - 3,21 (1H, m), 2,93 - 2,81 (3H, m), 2,73 (1H, d, J = 16 Hz), 2,30 (3H, s), 1,94 -1,61 (4H, m);
10 EM (ESI) m/z: 397 (M + H)+.
(Ejemplo 27) 4-Hidroxi-3-[1-(piridin-3-il)piperidin-4-il]-4-(trifluorometil)-1,4,5,7-tetrahidro-6H-pirazolo[3,4-b]piridin-6- ona
imagen94
15 El compuesto del tftulo (103 mg, rendimiento; 17 %) se obtuvo a traves de una reaccion de la misma forma que en el procedimiento que se describe en el Ejemplo 1 usando 3-[1-(piridin-3-il)piperidin-4-il]-1H-pirazol-5-amina (0,393 g, 1,62 mmol) que se produce en el Ejemplo de Referencia 45 en lugar de 3-(1-fenilpiperidin-4-il)-1H-pirazol-5-amina.
RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) 6: 12,30 (1H, s), 10,51 (1H, s), 8,33 (1H, d, J = 3 Hz), 7,98 (1H, dd, J = 5 Hz, 1 Hz), 7,37-7,33 (1H, m), 7,21 (1H, dd, J = 9 Hz, 5 Hz), 6,73 (1H, s), 3,91 -3,84 (2H, m), 3,19-3,11 (1H, m), 2,90 (1H, d, 20 J = 16 Hz), 2,77-2,72 (2H, m), 2,73 (1H, d, J = 16 Hz), 1,95- 1,72 (4H, m);
EM (ESI) m/z: 382 (M + H)+.
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imagen95
La reaccion se realizo de la misma forma que en el procedimiento que se describe en el Ejemplo 1 usando 3-[1-(6- metoxipiridazin-3-il)piperidin-4-il]-1H-pirazol-5-amina (4,81 g, 17,5 mmol) que se produce en el Ejemplo de Referencia 47 en lugar de 3-(1-fenil-piperidin-4-il)-1H-pirazol-5-amina. A continuacion, el disolvente en la solucion de reaccion se retiro por destilacion a presion reducida, seguido de azeotropfa con tolueno dos veces. Se anadio etanol (100 ml) al solido obtenido, y la suspension resultante se agito a 60 °C durante 1 hora. Despues de enfriar a temperature ambiente, el solido se recogio por filtracion. Se anadio etanol (100 ml) a la misma de nuevo, y la mezcla se agito adicionalmente a 100 °C durante 3 horas. Despues de enfriar a temperatura ambiente, el solido se recogio por filtracion. El solido obtenido se volvio a suspender en etanol (100 ml) de nuevo, y la suspension se agito a 100 °C durante 2 horas. Despues de enfriar a temperatura ambiente, el solido se recogio por filtracion para obtener el compuesto del tttulo (2,04 g, rendimiento; 28 %).
RMN de 1H (400 MHz, DMSO-da) 6: 12,24 (1H, s), 10,50 (1H, s), 7,42 (1H, d, J = 10 Hz), 7,03 (1H, d, J = 10 Hz),
6,73 (1H, s), 4,36-4,29 (2H, m), 3,90 (3H, s), 3,27- 3,20 (1H, m), 2,93-2,79 (3H, m), 2,73 (1H, d, J = 16 Hz), 1,91 - 1,68 (4H, m);
EM (ESI) m/z: 413 (M + H)+.
(Ejemplo 29) 4-Hidroxi-3-[1-(1,3-tiazol-2-il)piperidin-4-il]-4-(trifluorometil)-1,4,5,7-tetrahidro-6H-pirazolo[3,4-b]piridin-6- ona
[Formula 96]
imagen96
El compuesto del tttulo (0,086 g, rendimiento; 13 %) se obtuvo a traves de una reaccion de la misma forma que en el procedimiento que se describe en el Ejemplo 1 usando 3-[1-(1,3-tiazol-2-il)piperidin-4-il]-1H-pirazol-5-amina (0,438 g, 1,76 mmol) que se produce en el Ejemplo de Referencia 48 en lugar de 3-(1-fenilpiperidin-4-il)-1H-pirazol-5-amina.
RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) 6: 12,28 (1H, s), 10,51 (1H, s), 7,15 (1H, d, J = 4 Hz), 6,81 (1H, d, J = 4 Hz), 6,75 (1H, s), 4,05-3,96 (2H, m), 3,27-3,17 (1H, m), 3,08-2,98 (2H, m), 2,89 (1H, d, J = 17 Hz), 2,72 (1H, d, J = 17 Hz), 1,94- 1,70 (4H, m);
EM (ESI) m/z: 388 (M + H)+.
5
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25
imagen97
El compuesto del tttulo (0,305 g, rendimiento; 38 %) se obtuvo a traves de una reaccion de la misma forma que en el procedimiento que se describe en el Ejemplo 1 usando 3-[1-(4-metoxipirimidin-2-il)piperidin-4-il]-1H-pirazol-5-amina (0,536 g, 1,95 mmol) que se produce en el Ejemplo de Referencia 49 en lugar de 3-(1-fenilpiperidin-4-il)-1H-pirazol- 5-amina.
RMN de 1H (400 MHz, DMSO-da) 6: 12,18 (1H, s), 10,49 (1H, s), 8,09 (1H, d, J = 6 Hz), 6,74 (1H, s), 6,05 (1H, d, J = 6 Hz), 4,85-4,77 (2H, m), 3,84 (3H, s), 3,32-3,22 (1H, m), 2,93-2,81 (3H, m), 2,72 (1H, d, J = 17 Hz), 1,921,85 (1H, m), 1,75- 1,57 (3H, m);
EM (ESI) m/z: 413 (M + H)+.
(Ejemplo 31) 6-{4-[4-Hidroxi-6-oxo-4-(trifluorometil)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-3-il]piperidin-1- il}piridin-3-carbonitrilo
imagen98
La reaccion se realizo de la misma forma que en el procedimiento que se describe en el Ejemplo 1 usando 6-(5- amino-1H-pirazol-3-il)piperidin-1-il]piridin-3-carbonitrilo (0,206 g, 0,768 mmol) que se produce en el Ejemplo de Referencia 31 en lugar de 3-(1-fenilpiperidin-4-il)-1H-pirazol-5-amina. El residuo obtenido se purifico por cromatograffa en columna sobre gel de sflice [NH - gel de sflice, eluto: acetato de etilo]. El precipitado se recogio por filtracion y se lavo con acetato de etilo para obtener el compuesto del tttulo (0,037 g, rendimiento; 12 %).
RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) 6: 12,20 (1H, s), 10,50 (1H, s), 8,50 - 8,48 (1H, m), 7,84 (1H, dd, J = 9 Hz, 2 Hz), 7,00-6,96 (1H, m), 6,75 (1H, s), 4,65-4,56 (2H, m), 3,37-3,29 (1H, m), 3,01 -2,93 (2H, m), 2,89 (1H, d, J = 17 Hz), 2,72 (1H, d, J = 17 Hz), 1,94- 1,87 (1H, m), 1,77- 1,60 (3H, m);
EM (ESI) m/z: 407 (M + H)+.
imagen99
El compuesto del tttulo (0,345 g, rendimiento; 25 %) se obtuvo a traves de una reaccion de la misma forma que en el procedimiento que se describe en el Ejemplo 1 usando 3-[1-(6-metoxipiridin-3-il)piperidin-4-il]-1H-pirazol-5-amina 5 (0,913 g, 3,34 mmol) que se produce en el Ejemplo de Referencia 51 en lugar de 3-(1-fenilpiperidin-4-il)-1H-pirazol-
5-amina.
RMN de 1H (400 MHz, DMSO-da) 6: 12,30 (1H, s), 10,51 (1H, s), 7,82 - 7,80 (1H, m), 7,47 (1H, dd, J = 9 Hz, 3 Hz), 6,73-6,70 (2H, m), 3,78 (3H, s), 3,65-3,59 (2H, m), 3,12-3,04 (1H, m), 2,89 (1H, d, J = 16 Hz), 2,72 (1H, d, J = 16 Hz), 2,66-2,59 (2H, m), 1,96-1,81 (3H, m), 1,78- 1,72 (1H, m);
10 EM (ESI) m/z: 412 (M + H)+.
(Ejemplo 33) 2-{4-[4-Hidroxi-6-oxo-4-(trifluorometil)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-3-il]piperidin-1- il}piridin-4-carbonitrilo
imagen100
15 La reaccion se realizo de la misma forma que en el procedimiento que se describe en el Ejemplo 1 usando 2-[4-(5- amino-1H-pirazol-3-il)piperidin-1-il]piridin-4-carbonitrilo (0,114 g, 0,425 mmol) que se produce en el Ejemplo de Referencia 32 en lugar de 3-(1-fenilpiperidin-4-il)-1H-pirazol-5-amina. El residuo obtenido se purifico por cromatograffa en columna sobre gel de sflice de capa fina [eluto: acetato de etilo / metanol = 92/8] y se purifico adicionalmente por cromatograffa en columna sobre gel de sflice [eluto: hexano / acetato de etilo = 50 / 50 - 0 / 100 20 (gradiente)] para obtener el compuesto del tftulo (0,080 g, rendimiento; 46 %).
RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) 6: 12,20 (1H, s), 10,50 (1H, s), 8,29 (1H, dd, J = 5 Hz, 1 Hz), 7,37 - 7,34 (1H, m), 6,91 (1H, dd, J = 5 Hz, 1 Hz), 6,74 (1H, s), 4,56-4,48 (2H, m), 3,32-3,25 (1H, m), 2,93-2,85 (3H, m), 2,73 (1H, d, J = 16 Hz), 1,91 -1,85 (1H, m), 1,75- 1,59 (3H, m);
EM (ESI) m/z: 407 (M + H)+.
5
10
15
20
25
imagen101
El compuesto del tttulo (0,158 g, rendimiento; 33 %) se obtuvo a traves de una reaccion de la misma forma que en el procedimiento que se describe en el Ejemplo 1 usando 3-[1-(6-cloropiridazin-3-il)piperidin-4-il]-1H-pirazol-5-amina (0,323 g, 1,16 mmol) que se produce en el Ejemplo de Referencia 34 en lugar de 3-(1-fenilpiperidin-4-il)-1H-pirazol- 5-amina.
RMN de 1H (400 MHz, DMSO-da) 6: 12,20 (1H, s), 10,49 (1H, s), 7,52 (1H, d, J = 10 Hz), 7,43 (1H, d, J = 10 Hz),
6,73 (1H, s), 4,52-4,45 (2H, m), 3,35- 3,26 (1H, m), 3,00-2,85 (3H, m), 2,72 (1H, d, J = 16 Hz), 1,93- 1,86 (1H, m), 1,81 -1,65 (3H, m);
EM (ESI) m/z: 417 (M + H)+.
(Ejemplo 35) 4-{4-[4-Hidroxi-6-oxo-4-(trifluorometil)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-3-il]piperidin-1- il}benzonitrilo
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La reaccion se realizo de la misma forma que en el procedimiento que se describe en el Ejemplo 1 usando 4-[4-(5- amino-1H-pirazol-3-il)piperidin-1-il]benzonitrilo (0,994 g, 3,72 mmol) que se produce en el Ejemplo de Referencia 53 en lugar de 3-(1-fenil-piperidin-4-il)-1H-pirazol-5-amina. A continuacion, se anadio etanol (60 ml) a la solucion de reaccion, y el precipitado se recogio por filtracion. Se anadio etanol (50 ml) al solido obtenido, y la suspension resultante se agito a 100 °C durante 2 horas. Despues de enfriar a temperatura ambiente, el precipitado se recogio por filtracion para obtener el compuesto del tftulo (0,668 g, rendimiento; 44 %).
RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) 6: 12,23 (1H, s), 10,48 (1H, s), 7,59 - 7,54 (2H, m), 7,06 - 7,02 (2H, m), 6,71 (1H, s), 4,12-4,02 (2H, m), 3,29-3,19 (1H, m), 2,94-2,84 (3H, m), 2,72 (1H, d, J = 17 Hz), 1,93- 1,67 (4H, m);
EM (ESI) m/z: 406 (M + H)+.
5
10
15
20
25
imagen103
El compuesto del tttulo (0,460 g, rendimiento; 38 %) se obtuvo a traves de una reaccion de la misma forma que en el procedimiento que se describe en el Ejemplo 1 usando 3-[1-(5-metoxipiridin-2-il)piperidin-4-il]-1H-pirazol-5-amina (0,815 g, 2,98 mmol) que se produce en el Ejemplo de Referencia 54 en lugar de 3-(1-fenilpiperidin-4-il)-1H-pirazol- 5-amina.
RMN de 1H (400 MHz, DMSO-da) 6: 12,22 (1H, s), 10,47 (1H, s), 7,87 (1H, d, J = 3 Hz), 7,25 (1H, dd, J = 9 Hz, 3 Hz), 6,83 (1H, d, J = 9 Hz), 6,69 (1H, s), 4,31 - 4,23 (2H, m), 3,73 (3H, s), 3,21 - 3,12 (1H, m), 2,88 (1H, d, J = 17 Hz), 2,75 - 2,63 (3H, m), 1,91 - 1,65 (4H, m);
EM (ESI) m/z: 412 (M + H)+.
(Ejemplo 37) 5-{4-[4-Hidroxi-6-oxo-4-(trifluorometil)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-3-il]piperidin-1- il}piridin-3-carbonitrilo
imagen104
El compuesto del tftulo (0,080 g, rendimiento; 33 %) se obtuvo a traves de una reaccion de la misma forma que en el procedimiento que se describe en el Ejemplo 1 usando 5-[4-(5-amino-1H-pirazol-3-il)piperidin-1-il]piridin-3- carbonitrilo (0,161 g, 0,600 mmol) que se produce en el Ejemplo de Referencia 35 en lugar de 3-(1-fenilpiperidin-4- il)-1H-pirazol-5-amina.
RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) 6: 12,25 (1H, s), 10,50 (1H, s), 8,61 (1H, d, J = 3 Hz), 8,30 (1H, d, J = 2 Hz), 7,81 - 7,79 (1H, m), 6,73 (1H, s), 4,07 - 3,99 (2H, m), 3,25 - 3,17 (1H, m), 2,92 - 2,82 (3H, m), 2,73 (1H, d, J = 16 Hz),
1,93- 1,69 (4H, m);
EM (ESI) m/z: 407 (M + H)+.
5
10
15
20
25
H
O w
imagen105
H
N
CN
El compuesto del tttulo (0,128 g, rendimiento; 32 %) se obtuvo a traves de una reaccion de la misma forma que en el procedimiento que se describe en el Ejemplo 35 usando 5-[4-(5-amino-1H-pirazol-3-il)piperidin-1-il]-3-fluoropiridin-2- carbonitrilo (0,270 g, 0,943 mmol) que se produce en el Ejemplo de Referencia 36 en lugar de 4-[4-(5-amino-1H- pirazol-3-il)piperidin-1-il]benzonitrilo.
RMN de 1H (400 MHz, DMSO-da) 8: 12,21 (1H, s), 10,50 (1H, s), 8,36 - 8,33 (1H, m), 7,44 (1H, dd, J = 14 Hz, 2 Hz),
6,74 (1H, s), 4,25-4,16 (2H, m), 3,35-3,26 (1H, m), 3,11-3,01 (2H, m), 2,88 (1H, d, J = 16 Hz), 2,73 (1H, d, J = 16 Hz), 1,93- 1,86 (1H, m), 1,84- 1,68 (3H, m);
EM (ESI) m/z: 425 (M + H)+.
(Ejemplo 39) 4-Hidroxi-3-[1-(4-metoxipiridin-2-il)piperidin-4-il]-4-(trifluorometil)-1,4,5,7-tetrahidro-6H-pirazolo[3,4- b]piridin-6-ona
El compuesto del tttulo (0,407 g, rendimiento; 38 %) se obtuvo en forma de un solido de color blanco a traves de una reaccion de la misma forma que en el procedimiento que se describe en el Ejemplo 1 usando 3-[1-(4-metoxipiridin-2- il)piperidin-4-il]-1H-pirazol-5-amina (0,716 g, 2,62 mmol) que se produce en el Ejemplo de Referencia 55 en lugar de 3-(1-fenilpiperidin-4-il)-1H-pirazol-5-amina.
RMN de 1H (DMSO-d6) 8: 12,22 (1H, s), 10,49 (1H, s), 7,92 (1H, d, J = 6 Hz), 6,72 (1H, s), 6,30 (1H, d, J = 2 Hz), 6,25 (1H, dd, J = 6 Hz, 2 Hz), 4,48-4,41 (2H, m), 3,78 (3H, s), 3,26-3,18 (1H, m), 2,89 (1H, d, J = 17 Hz), 2,792,70 (3H, m), 1,90 - 1,84 (1H, m), 1,78 - 1,62 (3H, m);
EM (ESI) m/z: 412 (M + H)+.
[Formula 106]
O
imagen106
MeO
5
10
15
20
25
H
O M
imagen107
H
N
MeO
El compuesto del tttulo (0,495 g, rendimiento; 38 %) se obtuvo a traves de una reaccion de la misma forma que en el procedimiento que se describe en el Ejemplo 1 usando 3-[1-(5-metoxipiridin-3-il)piperidin-4-il]-1H-pirazol-5-amina (0,870 g, 3,18 mmol) que se produce en el Ejemplo de Referencia 57 en lugar de 3-(1-fenilpiperidin-4-il)-1H-pirazol- 5-amina.
RMN de 1H (DMSO-da) 8: 12,28 (1H, s), 10,50 (1H, s), 7,94 (1H, d, J = 2 Hz), 7,71 (1H, d, J = 2 Hz), 6,89-6,87 (1H, m), 6,72 (1H, s), 3,93-3,86 (2H, m), 3,80 (3H, s), 3,20-3,11 (1H, m), 2,89 (1H, d, J = 16 Hz), 2,79-2,70 (3H, m),
1,94-1,71 (4H, m);
EM (ESI) m /z: 412 (M + H)+.
(Ejemplo 41) 4-Hidroxi-4-(trifluorometil)-3-{1-[6-(trifluorometil)piridin-3-il]piperidin-4-il}-1,4,5,7-tetrahidro-6H- pirazolo[3,4-b]piridin-6-ona
El compuesto del tttulo (0,228 g, rendimiento; 47 %) se obtuvo a traves de una reaccion de la misma forma que en el procedimiento que se describe en el Ejemplo 1 usando 3-{1-[6-(trifluorometil)piridin-3-il]piperidin-4-il}-1H-pirazol-5- amina (0,338 g, 1,09 mmol) que se produce en el Ejemplo de Referencia 58 en lugar de 3-(1-fenilpiperidin-4-il)-1H- pirazol-5-amina.
RMN de 1H (DMSO-d6) 8: 12,26 (1H, s), 10,50 (1H, s), 8,45 (1H, d, J = 3 Hz), 7,64 (1H, d, J = 9 Hz), 7,46 (1H, dd, J = 9 Hz, 3 Hz), 6,74 (1H, s), 4,14-4,05 (2H, m), 3,30-3,21 (1H, m), 2,97-2,86 (3H, m), 2,73 (1H, d, J = 17 Hz),
1,94- 1,70 (4H, m);
EM (ESI) m/z: 450 (M + H)+.
(Ejemplo 42) 6-{4-[4-Hidroxi-6-oxo-4-(trifluorometil)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-3-il]piperidin-1-il}-4- metilpiridin-3-carbonitrilo
[Formula 108]
O
imagen108
5
10
15
20
25
imagen109
El compuesto del tttulo (0,179 g, rendimiento; 30 %) se obtuvo a traves de una reaccion de la misma forma que en el procedimiento que se describe en el Ejemplo 35 usando 6-[4-(5-amino-1H-pirazol-3-il)piperidin-1-il]-4-metilpiridin-3- carbonitrilo (0,405 g, 1,43 mmol) que se produce en el Ejemplo de Referencia 59 en lugar de 3-( 1 -fenilpiperidin-4-il)- 1H-pirazol-5-amina.
RMN de 1H (DMSO-da) 8: 12,19 (1H, s), 10,49 (1H, s), 8,40 (1H, s), 6,92 (1H, s), 6,74 (1H, s), 4,65 - 4,55 (2H, m), 3,36 - 3,27 (1H, m), 3,00 - 2,86 (3H, m), 2,73 (1H, d, J = 16 Hz), 2,34 (3H, s), 1,93 - 1,87 (1H, m), 1,76 - 1,58 (3H, m); EM (ESI) m/z: 421 (M + H)+.
(Ejemplo de Referencia 60) Clorhidrato de 4-hidroxi-3-(piperidin-4-il)-4-(trifluorometil)-1,4,5,7-tetrahidro-6H- pirazolo[3,4-b]piridin-6-ona
[Formula 110]
imagen110
Un solido (1,27 g, rendimiento; 71 %) se obtuvo a traves de una reaccion de la misma forma que en el procedimiento que se describe en el Ejemplo 1 usando 4-(5-amino-1H-pirazol-3-il)piperidin-1-carboxilato de terc-butilo (un compuesto que se describe en el folleto del documento WO2011/045344, 1 g, 4,42 mmol) en lugar de 3-(1- fenilpiperidin-4-il)-1H-pirazol-5-amina.
Una solucion de acido clorhndrico 4 N en dioxano (0,742 ml, 2,97 mmol) se anadio a 0 °C a una solucion del solido obtenido (400 mg, 0,989 mmol) en 1,4-dioxano (1 ml), y la mezcla se agito a temperatura ambiente durante 80 minutos. Hexano se anadio a la solucion de reaccion, y el precipitado obtenido se recogio por filtracion para obtener el compuesto del tttulo (366 mg, cuantitativo).
RMN de 1H (DMSO-d6) 8: 10,55 (1H, s), 9,00-8,89 (1H, m), 8,67-8,51 (1H, m), 6,85 (1H, s a), 3,41 -3,29 (2H, m), 3,27-3,15 (1H, m), 3,05-2,87 (2H, m), 2,92 (1H, d, J = 16 Hz), 2,73 (1H, d, J = 16 Hz), 2,11 -1,72 (4H, m).
(Ejemplo 43) 4-Hidroxi-4-(trifluorometil)-3-{1-[6-(trifluorometil)piridazin-3-il]piperidin-4-il}-1,4,5,7-tetrahidro-6H- pirazolo[3,4-b]piridin-6-ona
5
10
15
20
25
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Se anadieron N,N-diisopropiletilamina (59,8 pl, 0,352 mmol) y 3-cloro-6-(trifluorometil)piridazina (80,2 mg, 0,439 mmol) a una solucion de clorhidrato de 4-hidroxi-3-(piperidin-4-il)-4-(trifluorometil)-1,4,5,7-tetrahidro-6H- pirazolo[3,4-b]piridin-6-ona (100 mg, 0,293 mmol) que se produce en el Ejemplo de Referencia 60 en dimetil sulfoxido (0,5 ml), y la mezcla se agito durante una noche a temperatura ambiente. La solucion de reaccion se diluyo con acetato de etilo, se lavo con agua, una solucion acuosa de cloruro de amonio saturado, y salmuera en este orden, y se seco sobre sulfato de sodio anhidro, y el disolvente se retiro por destilacion a presion reducida. El residuo obtenido se purifico por cromatograffa en columna sobre gel de sflice [eluto: acetato de etilo / metanol = 100/0-90/ 10 (gradiente)] para obtener el compuesto del tftulo (39,8 mg, rendimiento; 30 %).
RMN de 1H (DMSO-da) 8: 12,21 (1H, s), 10,51 (1H, s), 7,81 (1H, d, J = 10 Hz), 7,46 (1H, d, J = 10 Hz), 6,76 (1H, s), 4,72-4,61 (2H, m), 3,42-3,34 (1H, m), 3,12-3,01 (2H, m), 2,90 (1H, d, J = 17 Hz), 2,73 (1H, d, J = 17 Hz), 1,98 - 1,89 (1H, m), 1,80- 1,65 (3H, m);
EM (ESI) m/z: 451 (M + H)+.
(Ejemplo 44) 4-Hidroxi-4-(trifluorometil)-3-{1-[5-(trifluorometil)pirimidin-2-il]piperidin-4-il}-1,4,5,7-tetrahidro-6H- pirazolo[3,4-b]piridin-6-ona
[Formula 112]
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El compuesto del tftulo (45,2 mg, rendimiento; 34 %) se obtuvo a traves de una reaccion de la misma forma que en el procedimiento que se describe en el Ejemplo 43 usando 2-cloro-5-(trifluorometil)pirimidina (80,3 mg, 0,440 mmol) en lugar de 3-cloro-6-(trifluorometil)piridazina.
RMN de 1H (DMSO-d6) 8: 12,18 (1H, s), 10,50 (1H, s), 8,73-8,71 (2H, m), 6,76 (1H, s), 4,92-4,81 (2H, m), 3,393,33 (1H, m), 3,07-2,97 (2H, m), 2,90 (1H, d, J = 17 Hz), 2,73 (1H, d, J = 17 Hz), 1,97- 1,90 (1H, m), 1,80-1,58 (3H, m);
EM (ESI) m/z: 451 (M + H)+.
(Ejemplo de Referencia 61) 1-[6-(Trifluorometil)pirimidin-4-il]piperidin-4-carboxilato de etilo
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El compuesto del tftulo (1,06 g, rendimiento; 90 %) se obtuvo a traves de una reaccion de la misma forma que en el procedimiento que se describe en el Ejemplo de Referencia 9 usando acido 1-[6-(trifluorometil)pirimidin-4-il]piperidin- 5 4-carbox^lico (1,07 g, 3,89 mmol) en lugar de acido 1-[5-(trifluorometil)piridin-2-il]piperidin-4-carboxflico y yoduro de etilo (0,42 ml, 5,22 mmol) en lugar de yoduro de metilo.
RMN de 1H (400 MHz, CDCla) 8: 8,62 (1H, s), 6,78 (1H, s), 4,09 (2H, c, J = 7 Hz), 3,18-3,11 (2H, m), 2,61 (1H, tt, J = 11 Hz, 4 Hz), 2,04 - 1,97 (3H, m), 1,77 - 1,68 (2H, m), 1,24 (3H, t, J = 7 Hz).
(Ejemplo de Referencia 62) 3-{1-[6-(Trifluorometil)pirimidin-4-il]piperidin-4-il}-1H-pirazol-5-amina
10 [Formula 114]
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El compuesto del tftulo (512 mg, rendimiento; 47 %) se obtuvo a traves de una reaccion de la misma forma que en el procedimiento que se describe en el Ejemplo de Referencia 4 usando 1-[6-(trifluorometil)pirimidin-4-il]piperidin-4- carboxilato de etilo (1,06 g, 3,50 mmol) que se produce en el Ejemplo de Referencia 61 en lugar de 1 -(6-metilpiridin- 15 2-il)piperidin-4-carboxilato de etilo.
RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) 8: 11,12 (1H, s a), 8,90 (1H, s a), 8,57 (1H, s), 7,25 (1H, s), 5,17 (1H, s a), 4,34 (1H, s a), 4,13-4,04 (2H, m), 3,14-3,00 (2H, m), 2,79 (1H, s a), 1,92- 1,84 (2H, m), 1,46 (2H, c d, J = 12 Hz, 4 Hz).
(Ejemplo 45) 4-Hidroxi-4-(trifluorometil)-3-{1-[6-(trifluorometil)pirimidin-4-il]piperidin-4-il}-1,4,5,7-tetrahidro-6H- pirazolo[3,4-b]piridin-6-ona
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5
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El compuesto del tftulo (335 mg, rendimiento; 45 %) se obtuvo a traves de una reaccion de la misma forma que en el procedimiento que se describe en el Ejemplo 1 usando 3-{1-[6-(trifluorometil)pirimidin-4-il]piperidin-4-il}-1H-pirazol-5- amina (512 mg, 1,64 mmol) que se produce en el Ejemplo de Referencia 62 en lugar de 3-(1-fenilpiperidin-4-il)-1H- pirazol-5-amina.
RMN de 1H (400 MHz, DMSO-da) 8: 12,19 (1H, s), 10,52 (1H, s), 8,64 (1H, s), 7,33 (1H, s), 6,79 (1H, s), 3,68 - 3,36 (3H, m), 3,03 (2H, s a), 2,90 (1H, d, J = 17 Hz), 2,73 (1H, d, J = 16 Hz), 1,93 (1H, d, J = 11 Hz), 1,75- 1,59 (3H, m); EM (ESI) m/z: 451 (M + H)+.
(Ejemplo 46) 4-Hidroxi-4-(trifluorometil)-3-{1-[5-(trifluorometil)pirazin-2-il]piperidin-4-il}-1,4,5,7-tetrahidro-6H- pirazolo[3,4-b]piridin-6-ona
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El compuesto del tftulo (141 mg, rendimiento; 76 %) se obtuvo a traves de una reaccion de la misma forma que en el procedimiento que se describe en el Ejemplo 43 usando 2-cloro-5-(trifluorometil)pirazina (135 mg, 0,440 mmol) en lugar de 3-cloro-6-(trifluorometil)piridazina.
RMN de 1H (DMSO-d6) 8: 12,20 (1H, s), 10,52 (1H, s), 8,50 (2H, m), 6,77 (1H, s), 4,64-4,61 (2H, m), 3,42-3,35 (1H, m), 3,05 (2H, t, J = 14 Hz), 2,90 (1H, d, J = 17 Hz), 2,73 (1H, d, J = 16 Hz), 1,92 (1H, d, J = 12 Hz), 1,79-1,65 (3H, m);
EM (ESI) m/z: 451 (M + H)+.
(Ejemplo 47) 4-Hidroxi-4-(trifluorometil)-3-{1-[5-(trifluorometil)-1,3,4-tiadiazol-2-il]piperidin-4-il}-1,4,5,7-tetrahidro-6H- pirazolo[3,4-b]piridin-6-ona
[Formula 117]
imagen117
El compuesto del tftulo (145 mg, rendimiento; 69 %) se obtuvo a traves de una reaccion de la misma forma que en el procedimiento que se describe en el Ejemplo 43 usando 2-cloro-5-(trifluorometil)-1,3,4-tiadiazol (140 mg, 0,742 mmol) en lugar de 3-cloro-6-(trifluorometil)piridazina.
RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) 8: 12,28 (1H, s), 10,54 (1H, s), 6,80 (1H, s), 4,04 (2H, dd, J = 13 Hz, 6 Hz), 3,44 - 3,30 (3H, m), 2,90 (1H, d, J = 17 Hz), 2,73 (1H, d, J = 16 Hz), 1,96 - 1,76 (4H, m);
EM (ESI) m/z: 457 (M + H)+.
(Ejemplo 48) 4-Hidroxi-4-(trifluorometil)-3-{1-[4-(trifluorometil)-1,3-tiazol-2-il]piperidin-4-il}-1,4,5,7-tetrahidro-6H-
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pirazolo[3,4-b]piridin-6-ona (a la que se hace referencia, en lo sucesivo en el presente documento, como compuesto 48-a)
[Formula 118]
imagen118
y 3-{1-[4,4'-bis(trifluorometil)-2,5'-bi-1,3-tiazol-2'-il]piperidin-4-il}-4-hidroxi-4-(trifluorometil)-1,4,5,7-tetrahidro-6H- pirazolo[3,4-b]piridin-6-ona (a la que se hace referencia, en lo sucesivo en el presente documento, como compuesto 48-b)
[Formula 119]
imagen119
Se anadio cloruro de cobre (II) (2,90 g, 21,57 mmol) a una solucion de 2-amino-4-(trifluorometil)tiazol (3,05 g, 18,14 mmol) en acetonitrilo (80 ml), a continuacion se anadio nitrito de isoamilo (3,60 ml, 27,04 mmol) gota a gota a la misma a 0 °C, y la mezcla se agito a temperatura ambiente durante 1 hora y a 50 °C durante 2 horas. A continuacion, el disolvente en la solucion de reaccion se retiro por destilacion a presion reducida. El residuo obtenido se purifico por cromatograffa en columna sobre gel de sflice [eluto: hexano / acetato de etilo = 100 / 0 - 70 / 30 (gradiente)] para obtener un aceite (1,12 g).
Se anadieron 4-hidroxi-3-(piperidin-4-il)-4-(trifluorometil)-1,4,5,7-tetrahidro-6H-pirazolo[3,4-b]piridin-6-ona (62 mg, 0,18 mmol) que se produce en el Ejemplo de Referencia 60 y N,N-diisopropiletilamina (40 pl, 0,24 mmol) a una solucion del aceite obtenido (55 mg) en dimetil sulfoxido (2 ml), y la mezcla se agito a temperatura ambiente durante
5 horas y adicionalmente a 0 °C durante 2 horas y 30 minutos. La solucion de reaccion se diluyo con acetato de etilo, se lavo con agua y salmuera, y se seco sobre sulfato de magnesio anhidro, y el disolvente se retiro por destilacion a presion reducida. El residuo obtenido se purifico por cromatograffa en columna sobre gel de sflice [eluto: hexano / acetato de etilo = 70/30- 10/90 (gradiente)] para obtener el compuesto del fftulo 48-a (6 mg, rendimiento;
6 %) y compuesto 48-b (18 mg, rendimiento; 16 %).
Compuesto 48-a
RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) 8: 12,29 (1H, s), 10,53 (1H, s), 7,54 (1H, s), 6,79 (1H, s), 4,05 - 3,96 (2H, m), 3,40 - 3,20 (1H, m), 3,14 (2H, t, J = 12 Hz), 2,90 (1H, d, J = 16 Hz), 2,73 (1H, d, J = 16 Hz), 1,94- 1,74 (4H, m);
EM (ESI) m/z: 456 (M + H)+.
Compuesto 48-b
RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) 8: 12,27 (1H, s), 10,54 (1H, s), 8,61 (1H, s), 6,80 (9H, s), 4,10 (2H, d, J = 13 Hz),
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3,33 - 3,18 (3H, m), 2,90 (1H, d, J = 16 Hz), 2,73 (1H, d, J = 16 Hz), 1,99 - 1,74 (4H, m);
EM (ESI) m /z: 607 (M + H)+.
(Ejemplo 49) (-)-4-Hidroxi-4-(trifluorometil)-3-{1-[5-(trifluorometil)piridin-2-il]piperidin-4-il}-1,4,5,7-tetrahidro-6H- pirazolo[3,4-b]piridin-6-ona y (+)-4-hidroxi-4-(trifluorometil)-3-(1-[5-(trifluorometil)piridin-2-il]piperidin-4-il}-1,4,5,7- tetrahidro-6H-pirazolo[3,4-b]piridin-6-ona
[Formula 120]
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Una solucion mixta de 4-hidroxi-4-(trifluorometil)-3-{1-[5-(trifluorometil)piridin-2-il]piperidin-4-il}-1,4,5,7-tetrahidro-6H- pirazolo[3,4-b]piridin-6-ona (180 mg, 0,401 mmol) que se produce en el Ejemplo 8 en THF y hexano (1/1) (60 ml) se purifico en 6 porciones divididas por CL ultrarrapida [SP1; fabricado por Biotage Japan Ltd., columna: Chiralflash IA (d. i. 30 mm x 100 mm); fabricada por Daicel Corporation, eluto: tHf / hexano = 50 / 50, caudal: 10 ml/min] para obtener cada uno de un compuesto que se eluye en primer lugar (al que se hace referencia, en lo sucesivo en el presente documento, como compuesto 49-1) (83,0 mg, rendimiento; 46 %) y un compuesto que se eluye en segundo lugar (al que se hace referencia, en lo sucesivo en el presente documento, como compuesto 49-2) (81,5 mg, rendimiento; 45 %).
La pureza optica de cada compuesto se midio por HPLC [columna: Chiralpak IA (d. i. 4,6 mm x 150 mm); fabricada por Daicel Corporation, eluto: THF / hexano = 50 / 50].
Compuesto 49-1:
Pureza optica: 99 % o mas alta (tiempo de retencion: 3,4 min);
[a]o25 = -10° (DMF, c= 1,04).
Compuesto 49-2:
Pureza optica: 99 % o mas alta (tiempo de retencion: 6,0 min)
[a]o25 = +10° (DMF, c = 1,02).
(Ejemplo 50) (-)-3-[1-(5-Cloropiridin-2-il)piperidin-4-il]-4-hidroxi-4-(trifluorometil)-1,4,5,7-tetrahidro-6H-pirazolo[3,4- b]piridin-6-ona y (+)-3-[1-(5-cloropiridin-2-il)piperidin-4-il]-4-hidroxi-4-(trifluorometil)-1,4,5,7-tetrahidro-6H-pirazolo[3,4- b]piridin-6-ona
[Formula 121]
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Una solucion mixta de 3-[1-(5-cloropiridin-2-il)piperidin-4-il]-4-hidroxi-4-(trifluorometil)-1,4,5,7-tetrahidro-6H- pirazolo[3,4-b]piridin-6-ona (220 mg, 0,529 mmol) que se produce en el Ejemplo 14 en acetato de etilo (2 ml) y metanol (2 ml) se adsorbio sobre un gel de sflice y, despues, el disolvente se retiro por destilacion a presion reducida. El residuo obtenido se compacto en una columna y se purifico por CL ultrarrapida [SP1; fabricado por Biotage Japan Ltd., columna: Chiralflash IA (d. i. 30 mm x 100 mm); fabricada por Daicel Corporation, eluto: 2- propanol (al que se hace referencia, en lo sucesivo en el presente documento, como IPA) / hexano = 20/80-30/70 (gradiente), caudal: 12 ml/min] para obtener cada uno de un compuesto que se eluye en primer lugar (al que se hace referencia, en lo sucesivo en el presente documento, como compuesto 50-1) (93,0 mg, rendimiento; 42 %) y un compuesto que se eluye en segundo lugar (al que se hace referencia, en lo sucesivo en el presente documento, como compuesto 50-2) (91,0 mg, rendimiento; 41 %).
La pureza optica de cada compuesto se midio por HPLC [columna: Chiralpak IA (d. i. 4,6 mm x 150 mm); fabricada por Daicel Corporation, eluto: iPa / hexano = 40 / 60].
Compuesto 50-1:
Pureza optica: 99 % o mas alta (tiempo de retencion: 3,7 min);
[a]D25 = -14° (DMF, c= 1,01).
Compuesto 50-2:
Pureza optica: 99 % o mas alta (tiempo de retencion: 7,3 min)
[a]D25 = +14° (DMF, c = 1,00).
(Ejemplo de Referencia 63) 1-[5-(Difluorometoxi)piridin-2-il]piperidin-4-carboxilato de etilo
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El compuesto del tftulo (544 mg, rendimiento; 41 %) se obtuvo a traves de una reaccion de la misma forma que en el procedimiento que se describe en el Ejemplo de Referencia 13 usando 2-bromo-5-(difluorometoxi)piridina (un compuesto que se describe en J. Med. Chem., 2010, Vol. 53, p. 8421 -8439, 1,00 g, 4,46 mmol) en lugar de 2- bromo-3-cloropiridina.
RMN de 1H (400 MHz, CDCla) 8: 8,08 (1H, d, J = 3 Hz), 7,34 (1H, dd, J = 9, 3 Hz), 6,67 (1H, d, J = 9 Hz), 6,42 (1H, t, J = 74 Hz), 4,22-4,17 (2H, m), 4,18 (2H, c, J = 7 Hz), 3,04-2,97 (2H, m), 2,59-2,52 (1H, m), 2,06-2,00 (2H, m), 1,84 - 1,75 (2H, m), 1,29 (3H, t, J = 7 Hz).
(Ejemplo de Referencia 64) 3-{1-[5-(Difluorometoxi)piridin-2-il]piperidin-4-il}-1H-pirazol-5-amina
[Formula 123]
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El compuesto del tftulo (462 mg, rendimiento; 85 %) se obtuvo a traves de una reaccion de la misma forma que en el procedimiento que se describe en el Ejemplo de Referencia 4 usando 1-[5-(difluorometoxi)piridin-2-il]piperidin-4- carboxilato de etilo (526 mg, 1,75 mmol) que se produce en el Ejemplo de Referencia 63 en lugar de 1-(6- metilpiridin-2-il)piperidin-4-carboxilato de etilo.
5 RMN de 1H (400 MHz, DMSO-da) 8: 11,12 (1H, s a), 8,00 (1H, d, J = 3 Hz), 7,42 (1H, dd, J = 9, 3 Hz), 7,03 (1H, t, J = 74 Hz), 6,89 (1H, d, J = 9 Hz), 5,18 (1H, s a), 4,39 (2H, s a), 4,30-4,22 (2H, m), 2,92-2,84 (2H, m), 2,74-2,66 (1H, m), 1,91 -1,85 (2H, m), 1,56 - 1,46 (2H, m).
(Ejemplo 51) 3-{1-[5-(Difluorometoxi)piridin-2-il]piperidin-4-il}-4-hidroxi-4-(trifluorometil)-1,4,5,7-tetrahidro-6H- pirazolo[3,4-b]piridin-6-ona
10 [Formula 124]
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El compuesto del tftulo (300 mg, rendimiento; 45 %) se obtuvo a traves de una reaccion de la misma forma que en el procedimiento que se describe en el Ejemplo 1 usando 3-{1-[5-(difluorometoxi)piridin-2-il]piperidin-4-il}-1H-pirazol-5- amina (458 mg, 1,48 mmol) que se produce en el Ejemplo de Referencia 64 en lugar de 3-(1-fenilpiperidin-4-il)-1H- 15 pirazol-5-amina.
RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) 8: 12,22 (1H, s), 10,49 (1H, s), 8,02 (1H, d, J = 3 Hz), 7,44 (1H, dd, J = 9, 3 Hz), 7,05 (1H, t, J = 74 Hz), 6,91 (1H, d, J = 9 Hz), 6,72 (1H, s), 4,44-4,36 (2H, m), 3,27-3,19 (1H, m), 2,92-2,86 (1H, m), 2,84-2,77 (2H, m), 2,72 (1H, d, J = 16 Hz), 1,91 -1,85 (1H, m), 1,79- 1,63 (3H, m);
EM (ESI) m/z: 448 (M + H)+.
20 (Ejemplo de Referencia 65) 1-[5-(Propan-2-iloxi)piridin-2-il]piperidin-4-carboxilato de etilo
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El compuesto del tftulo (803 mg, rendimiento; 59 %) se obtuvo a traves de una reaccion de la misma forma que en el procedimiento que se describe en el Ejemplo de Referencia 13 usando 2-bromo-5-(propan-2-iloxi)piridina (un 25 compuesto que se describe en el folleto del documento WO2009/81789, 1,00 g, 4,63 mmol) en lugar de 2-bromo-3- cloropiridina.
RMN de 1H (400 MHz, CDCla) 8: 7,91 (1H, d, J = 3 Hz), 7,18-7,13 (1H, m), 6,66 (1H, d, J = 9 Hz), 4,41 -4,33 (1H, m), 4,15 (2H, c, J = 7 Hz), 4,10-4,05 (2H, m), 2,95-2,86 (2H, m), 2,52-2,45 (1H, m), 2,04- 1,98 (2H, m), 1,851,75 (2H, m), 1,30 (6H, d, J = 6 Hz), 1,26 (3H, t, J = 7 Hz).
30 (Ejemplo de Referencia 66) 3-{1-[5-(Propan-2-iloxi)piridin-2-il]piperidin-4-il}-1H-pirazol-5-amina
imagen126
El compuesto del tftulo (726 mg, rendimiento; 89 %) se obtuvo a traves de una reaccion de la misma forma que en el procedimiento que se describe en el Ejemplo de Referencia 4 usando 1-[5-(propan-2-iloxi)piridin-2-il]piperidin-4- 5 carboxilato de etilo (796 mg, 2,72 mmol) que se produce en el Ejemplo de Referencia 65 en lugar de 1-(6- metilpiridin-2-il)piperidin-4-carboxilato de etilo.
RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) 8: 11,13 (1H, s a), 7,82 (1H, d, J = 3 Hz), 7,22 (1H, dd, J = 9, 3 Hz), 6,80 (1H, d, J = 9 Hz), 5,20 (1H, s a), 4,46-4,38 (1H, m), 4,33 (2H, s a), 4,18-4,10 (2H, m), 2,81 -2,73 (2H, m), 2,69-2,59 (1H, m), 1,91 - 1,84 (2H, m), 1,58 - 1,48 (2H, m), 1,22 (6H, d, J = 6 Hz).
10 (Ejemplo 52) 4-Hidroxi-3-{1-[5-(propan-2-iloxi)piridin-2-il]piperidin-4-il}-4-(trifluorometil)-1,4,5,7-tetrahidro-6H- pirazolo[3,4-b]piridin-6-ona
[Formula 127]
imagen127
El compuesto del tftulo (377 mg, rendimiento; 36 %) se obtuvo a traves de una reaccion de la misma forma que en el 15 procedimiento que se describe en el Ejemplo 1 usando 3-{1-[5-(propan-2-iloxi)piridin-2-il]piperidin-4-il}-1H-pirazol-5- amina (721 mg, 2,39 mmol) que se produce en el Ejemplo de Referencia 66 en lugar de 3-(1-fenilpiperidin-4-il)-1H- pirazol-5-amina.
RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) 8: 12,24 (1H, s), 10,48 (1H, s), 7,84 (1H, d, J = 3 Hz), 7,24 (1H, dd, J = 9, 3 Hz), 6,81 (1H, d, J = 9 Hz), 6,71 (1H, s), 4,47-4,39 (1H, m), 4,31-4,24 (2H, m), 3,20-3,13 (1H, m), 2,89 (1H, d, 20 J = 16 Hz), 2,73-2,65 (2H, m), 2,72 (1H, d, J = 16 Hz), 1,91-1,85 (1H, m), 1,82- 1,65 (3H, m), 1,23 (6H, d, J = 6 Hz);
EM (ESI) m/z: 440 (M + H)+.
(Ejemplo de Referencia 67) 1-[5-(Trifluorometil)piridin-3-il]piperidin-4-carboxilato de etilo
[Formula 128]
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El compuesto del tftulo (1,02 g, rendimiento; 76 %) se obtuvo a traves de una reaccion de la misma forma que en el procedimiento que se describe en el Ejemplo de Referencia 13 usando 3-bromo-5-(trifluorometil)piridina (1,00 g, 4,43 mmol) en lugar de 2-bromo-3-cloropiridina.
RMN de 1H (400 MHz, CDCla) 8: 8,45 (1H, d, J = 3 Hz), 8,31-8,29 (1H, m), 7,34-7,32 (1H, m), 4,18 (2H, c, J = 7 Hz), 3,75- 3,69 (2H, m), 2,99-2,92 (2H, m), 2,55-2,48 (1H, m), 2,10-2,05 (2H, m), 1,93- 1,84 (2H, m), 1,28 (3H, t, J = 7 Hz).
(Ejemplo de Referencia 68) 3-{1-[5-(Trifluorometil)piridin-3-il]piperidin-4-il}-1H-pirazol-5-amina
[Formula 129]
imagen129
El compuesto del tftulo (608 mg, rendimiento; 59 %) se obtuvo a traves de una reaccion de la misma forma que en el procedimiento que se describe en el Ejemplo de Referencia 4 usando 1-[5-(trifluorometil)piridin-3-il]piperidin-4- carboxilato de etilo (1,01 g, 3,33 mmol) que se produce en el Ejemplo de Referencia 67 en lugar de 1 -(6-metilpiridin- 2-il)piperidin-4-carboxilato de etilo.
RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) 8: 11,15 (1H, s a), 8,59 (1H, d, J = 3 Hz), 8,26-8,24 (1H, m), 7,57-7,55 (1H, m), 5,21 (1H, s a), 4,46 (2H, s a), 3,97 - 3,90 (2H, m), 2,94 - 2,86 (2H, m), 2,72 - 2,64 (1H, m), 1,96 - 1,90 (2H, m), 1,67 - 1,57 (2H, m).
(Ejemplo 53) 4-Hidroxi-4-(trifluorometil)-3-{1-[5-(trifluorometil)piridin-3-il]piperidin-4-il}-1,4,5,7-tetrahidro-6H- pirazolo[3,4-b]piridin-6-ona
imagen130
El compuesto del tftulo (353 mg, rendimiento; 41 %) se obtuvo a traves de una reaccion de la misma forma que en el procedimiento que se describe en el Ejemplo 1 usando 3-{1-[5-(trifluorometil)piridin-3-il]piperidin-4-il}-1H-pirazol-5- amina (602 mg, 1,93 mmol) que se produce en el Ejemplo de Referencia 68 en lugar de 3-(1-fenilpiperidin-4-il)-1H- pirazol-5-amina.
RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) 8: 12,27 (1H, s), 10,50 (1H, s), 8,61 (1H, d, J = 3 Hz), 8,27-8,25 (1H, m), 7,607,57 (1H, m), 6,74 (1H, s), 4,09-4,03 (2H, m), 3,25-3,17 (1H, m), 2,92-2,83 (3H, m), 2,73 (1H, d, J = 16 Hz), 1,96-1,71 (4H, m);
EM (ESI) m/z: 450 (M + H)+.
(Ejemplo de Referencia 69) 1-[6-(Difluorometoxi)piridin-3-il]piperidin-4-carboxilato de etilo
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El compuesto del tftulo (361 mg, rendimiento; 27 %) se obtuvo a traves de una reaccion de la misma forma que en el procedimiento que se describe en el Ejemplo de Referencia 13 usando 5-bromo-2-(difluorometoxi)piridina (un compuesto que se describe en J. Med. Chem., 2010, Vol. 53, p. 8421 -8439, 1,00 g, 4,46 mmol) en lugar de 2- bromo-3-cloropiridina.
RMN de 1H (400 MHz, CDCla) 8: 7,83-7,79 (1H, m), 7,38 -7,32 (1H, m), 7,33 (1H, t, J = 74 Hz), 6,82 (1H, d, J = 9 Hz), 4,17 (2H, c, J = 7 Hz), 3,55- 3,49 (2H, m), 2,85-2,76 (2H, m), 2,49-2,40 (1H, m), 2,10-2,01 (2H, m), 1,95 - 1,83 (2H, m), 1,28 (3H, t, J = 7 Hz).
(Ejemplo de Referencia 70) 3-{1-[6-(Difluorometoxi)piridin-3-il]piperidin-4-il}-1H-pirazol-5-amina
[Formula 132]
imagen132
El compuesto del tftulo (323 mg, rendimiento; 88 %) se obtuvo a traves de una reaccion de la misma forma que en el procedimiento que se describe en el Ejemplo de Referencia 4 usando 1-[6-(difluorometoxi)piridin-3-il]piperidin-4- carboxilato de etilo (355 mg, 1,18 mmol) que se produce en el Ejemplo de Referencia 69 en lugar de 1-(6- metilpiridin-2-il)piperidin-4-carboxilato de etilo.
RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) 8: 11,15 (1H, s a), 7,89 (1H, d, J = 3 Hz), 7,57 (1H, dd, J = 9, 3 Hz), 7,54 (1H, t, J = 74 Hz), 6,94 (1H, d, J = 9 Hz), 5,22 (1H, s a), 4,37 (2H, s a), 3,71 -3,65 (2H, m), 2,79-2,71 (2H, m), 2,65-2,56 (1H, m), 1,96 - 1,88 (2H, m), 1,70 -1,61 (2H, m).
(Ejemplo 54) 3-{1-[6-(Difluorometoxi)piridin-3-il]piperidin-4-il}-4-hidroxi-4-(trifluorometil)-1,4,5,7-tetrahidro-6H- pirazolo[3,4-b]piridin-6-ona
[Formula 133]
imagen133
El compuesto del tftulo (180 mg, rendimiento; 39 %) se obtuvo a traves de una reaccion de la misma forma que en el procedimiento que se describe en el Ejemplo 1 usando 3-{1-[6-(difluorometoxi)piridin-3-il]piperidin-4-il}-1H-pirazol-5- amina (319 mg, 1,03 mmol) que se produce en el Ejemplo de Referencia 70 en lugar de 3-(1-fenilpiperidin-4-il)-1H- pirazol-5-amina.
5 RMN de 1H (400 MHz, DMSO-da) 8: 12,29 (1H, s), 10,50 (1H, s), 7,91 (1H, d, J = 3 Hz), 7,59 (1H, dd, J = 9, 3 Hz), 7,55 (1H, t, J = 74 Hz), 6,96 (1H, d, J = 9 Hz), 6,72 (1H, s), 3,81 - 3,73 (2H, m), 3,18 - 3,08 (1H, m), 2,89 (1H, d, J = 17 Hz), 2,76-2,66 (3H, m), 1,95-1,71 (4H, m);
EM (ESI) m/z: 448 (M + H)+.
(Ejemplo de Referencia 71) 1-[4-(Difluorometoxi)fenil]piperidin-4-carboxilato de etilo
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Se anadieron terc-butoxido de sodio (2,29 g, 23,8 mmol), acetato de paladio (II) (428 mg, 1,91 mmol) y tri-terc- butilfosfina (370 pl, 1,52 mmol) a una solucion de piperidin-4-carboxilato de etilo (3,52 ml, 22,9 mmol) y 1-bromo-4- (difluorometoxi)benceno (4,25 g, 19,1 mmol) en tolueno (122 ml), y la mezcla se agito a 80 °C durante 30 minutos.
15 Se anadio agua a la solucion de reaccion, seguido de la extraccion con acetato de etilo. La fase organica obtenida
se lavo con salmuera y, despues, se seco sobre sulfato de sodio anhidro, y el disolvente se retiro por destilacion a presion reducida. El residuo obtenido se purifico por cromatograffa en columna sobre gel de sflice [eluto: hexano / acetato de etilo = 100/0-90/ 10] para obtener el compuesto del tftulo (3,17 g, rendimiento; 56 %).
RMN de 1H (400 MHz, CDCla) 8: 7,07-7,00 (2H, m), 6,95 -6,87 (2H, m), 6,41 (1H, t, J = 75 Hz), 4,16 (2H, c, 20 J = 7 Hz), 3,61 - 3,55 (2H, m), 2,84-2,73 (2H, m), 2,47-2,39 (1H, m), 2,08- 1,99 (2H, m), 1,95- 1,83 (2H, m), 1,27
(3H, t, J = 7 Hz).
(Ejemplo de Referencia 72) 3-{1-[4-(Difluorometoxi)fenil]piperidin-4-il}-1H-pirazol-5-amina
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25 Se anadio n-butil-litio (solucion 2,69 M en hexano, 11,8 ml, 31,7 mmol) gota a gota a -78 °C a una solucion de acetonitrilo anhidro (1,71 ml, 32,8 mmol) en THF anhidro (80 ml) y, despues, la mezcla se agito a la misma temperatura de antes durante 15 minutos. A continuacion, una solucion de 1-[4-(difluorometoxi)fenil]piperidin-4- carboxilato de etilo (3,17 g, 10,6 mmol) que se produce en el Ejemplo de Referencia 71 en THF anhidro (13 ml) se anadio gota a gota a la misma a -78 °C, y la mezcla se agito a la misma temperatura de antes durante 30 minutos.
30 Una solucion acuosa de cloruro de amonio saturado se anadio a la solucion de reaccion, seguido de la extraccion con acetato de etilo. La fase organica se lavo con salmuera y se seco sobre sulfato de magnesio anhidro, y el disolvente se retiro por destilacion a presion reducida.
Se anadio hidrazina monohidratada (1,54 ml, 31,7 mmol) a una solucion del residuo obtenido en etanol (93 ml), y la mezcla se agito a 105 °C durante 4 horas. La solucion de reaccion se dejo a temperatura ambiente y, despues, el
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disolvente se retiro por destilacion a presion reducida. El residuo obtenido se purifico por cromatograffa en columna sobre gel de sflice [eluto: acetato de etilo / metanol = 100 / 0 - 97,5 / 2,5 (gradiente)] para obtener el compuesto del tttulo (2,98 g, rendimiento; 91 %).
RMN de 1H (400 MHz, DMSO-da) 8: 11,14 (1H, s a), 7,04-7,01 (2H, m), 7,04 (1H, t, J = 75 Hz), 6,99-6,95 (2H, m), 5,21 (1H, s a), 4,38 (2H, s a), 3,69 - 3,63 (2H, m), 2,74 - 2,67 (2H, m), 2,63 - 2,54 (1H, m), 1,94 - 1,88 (2H, m), 1,69 - 1,59 (2H, m).
(Ejemplo 55) 3-{1-[4-(Difluorometoxi)fenil]piperidin-4-il}-4-hidroxi-4-(trifluorometil)-1,4,5,7-tetrahidro-6H-pirazolo[3,4- b]piridin-6-ona
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Se anadio trifluoroacetoacetato de etilo (5,64 ml, 38,5 mmol) a una solucion de 3-{1-[4-(difluorometoxi)fenil]piperidin- 4-il}-1H-pirazol-5-amina (2,97 g, 9,63 mmol) que se produce en el Ejemplo de Referencia 72 en acido acetico (52 ml), y la mezcla se agito a 60 °C durante 3 horas. La solucion de reaccion se enfrio a temperatura ambiente, y el disolvente se retiro por destilacion a presion reducida, seguido de azeotropfa con tolueno dos veces. El residuo obtenido se purifico por cromatograffa en columna sobre gel de sflice [columna de NH - gel de sflice, eluto: hexano / acetato de etilo = 100/0-0/ 100 (gradiente)] y se purifico adicionalmente por cromatograffa en columna sobre gel de sflice [eluto: hexano / acetato de etilo = 100 / 0 - 40 / 60 (gradiente)] para obtener el compuesto del tttulo (1,84 g, rendimiento; 43 %).
RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) 8: 12,29 (1H, s), 10,50 (1H, s), 7,06 - 7,02 (2H, m), 7,05 (1H, t, J = 75 Hz), 7,01 - 6,97 (2H, m), 6,72 (1H, s), 3,78 - 3,71 (2H, m), 3,14 - 3,07 (1H, m), 2,89 (1H, d, J = 16 Hz), 2,73 (1H, d, J = 16 Hz), 2,69 - 2,61 (2H, m), 1,94 - 1,72 (4H, m);
EM (ESI) m/z: 447 (M + H)+.
(Ejemplo 56) (-)-3-{1-[4-(Difluorometoxi)fenil]piperidin-4-il}-4-hidroxi-4-(trifluorometil)-1,4,5,7-tetrahidro-6H- pirazolo[3,4-b]piridin-6-ona y (+)-3-{1-[4-(difluorometoxi)fenil]piperidin-4-il}-4-hidroxi-4-(trifluorometil)-1,4,5,7- tetrahidro-6H-pirazolo[3,4-b]piridin-6-ona
[Formula 137]
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Una solucion mixta de 3-{1-[4-(difluorometoxi)fenol]piperidin-4-il}-4-hidroxi-4-(trifluorometil)-1,4,5,7-tetrahidro-6H- pirazolo[3,4-b]piridin-6-ona (1,51 g) que se produce en el Ejemplo 55 en acetato de etilo (32 ml) y metanol (32 ml) se adsorbio sobre un gel de sflice (16 g) y, despues, el disolvente se retiro por destilacion a presion reducida. El residuo obtenido se compacto en 8 porciones divididas en una columna y se purifico por CL ultrarrapida [Purif-a2; fabricado por Shoko Scientific Co., Ltd., columna: Chiralflash IA (d. i. 30 mm x 100 mm); fabricada por Daicel Corporation, eluto: IPA/hexano = 30/70, caudal: 12 ml/min] para obtener cada uno de un compuesto que se eluye en primer lugar (al que se hace referencia, en lo sucesivo en el presente documento, como compuesto 56-1) (677 mg, rendimiento; 45 %) y un compuesto que se eluye en segundo lugar (al que se hace referencia, en lo sucesivo en el presente documento, como compuesto 56-2) (667 mg, rendimiento; 45 %).
La pureza optica de cada compuesto se midio por HPLC [columna: Chiralpak IA (d. i. 4,6 mm x 150 mm); fabricada por Daicel Corporation, eluto: THF / hexano = 50 / 50].
Compuesto 56-1:
Pureza optica: 99 % o mas alta (tiempo de retencion: 5,6 min).
[a]D25 = -28° (DMF, c= 1,01).
Compuesto 56-2:
Pureza optica: 99 % o mas alta (tiempo de retencion: 9,2 min).
[a]D25 = +28° (DMF, c= 1,01).
(Ejemplo de Referencia 73) 1-[6-(Propan-2-iloxi)piridin-3-il]piperidin-4-carboxilato de etilo
El compuesto del tftulo (912 mg, rendimiento; 67 %) se obtuvo a traves de una reaccion de la misma forma que en el procedimiento que se describe en el Ejemplo de Referencia 13 usando 5-bromo-2-(propan-2-iloxi)piridina (1,00 g, 4,63 mmol) en lugar de 2-bromo-3-cloropiridina.
RMN de 1H (400 MHz, CDCla) 8: 7,81 - 7,77 (1H, m), 7,31 -7,26 (1H, m), 6,61 (1H, d, J = 9 Hz), 5,23-5,15 (1H, m), 4,16 (2H, c, J = 7 Hz), 3,47-3,41 (2H, m), 2,76-2,69 (2H, m), 2,44-2,37 (1H, m), 2,07-2,00 (2H, m), 1,95-1,85 (2H, m), 1,32 (6H, d, J = 6 Hz), 1,27 (3H, t, J = 7 Hz).
(Ejemplo de Referencia 74) 3-{1-[6-(Propan-2-iloxi)piridin-3-il]piperidin-4-il}-1H-pirazol-5-amina
[Formula 138]
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EtO
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[Formula 139]
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El compuesto del tftulo (860 mg, rendimiento; 92 %) se obtuvo a traves de una reaccion de la misma forma que en el procedimiento que se describe en el Ejemplo de Referencia 4 usando 1-[6-(propan-2-iloxi)piridin-3-il]piperidin-4- carboxilato de etilo (909 mg, 3,11 mmol) que se produce en el Ejemplo de Referencia 73 en lugar de 1-(6- metilpiridin-2-il)piperidin-4-carboxilato de etilo.
5 RMN de 1H (400 MHz, DMSO-da) 8: 11,15 (1H, s a), 7,77 (1H, d, J = 3 Hz), 7,41 (1H, dd, J = 9, 3 Hz), 6,61 (1H, d, J = 9 Hz), 5,22 (1H, s a), 5,17-5,06 (1H, m), 4,36 (2H, s a), 3,56-3,49 (2H, m), 2,70-2,48 (3H, m), 1,95- 1,88 (2H, m), 1,72 - 1,61 (2H, m), 1,25 (6H, d, J = 6 Hz).
(Ejemplo 57) 4-Hidroxi-3-{1-[6-(propan-2-iloxi)piridin-3-il]piperidin-4-il}-4-(trifluorometil)-1,4,5,7-tetrahidro-6H- pirazolo[3,4-b]piridin-6-ona
10 [Formula 140]
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El compuesto del tftulo (443 mg, rendimiento; 36 %) se obtuvo a traves de una reaccion de la misma forma que en el procedimiento que se describe en el Ejemplo 1 usando 3-{1-[6-(propan-2-iloxi)piridin-3-il]piperidin-4-il}-1H-pirazol-5- amina (856 mg, 2,84 mmol) que se produce en el Ejemplo de Referencia 74 en lugar de 3-(1-fenilpiperidin-4-il)-1H- 15 pirazol-5-amina.
RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) 8: 12,29 (1H, s), 10,50 (1H, s), 7,79 (1H, d, J = 3 Hz), 7,43 (1H, dd, J = 9, 3 Hz), 6,71 (1H, s), 6,63 (1H, d, J = 9 Hz), 5,17-5,09 (1H, m), 3,64-3,57 (2H, m), 3,12-3,04 (1H, m), 2,89 (1H, d, J = 16 Hz), 2,72 (1H, d, J = 16 Hz), 2,65-2,58 (2H, m), 1,96-1,81 (3H, m), 1,78- 1,72 (1H, m), 1,25 (6H, d, J = 6 Hz);
20 EM (ESI) m/z: 440 (M + H)+.
(Ejemplo de Referencia 75) 1-[4-(Trifluorometoxi)fenil]piperidin-4-carboxilato de etilo
[Formula 141]
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El compuesto del tftulo (791 mg, rendimiento; 60 %) se obtuvo a traves de una reaccion de la misma forma que en el 25 procedimiento que se describe en el Ejemplo de Referencia 71 usando 1-bromo-4-(trifluorometoxi)benceno (1,00 g, 4,15 mmol) en lugar de 1-bromo-4-(difluorometoxi)benceno.
RMN de 1H (400 MHz, CDCla) 8: 7,13-7,08 (2H, m), 6,93-6,87 (2H, m), 4,16 (2H, c, J = 7 Hz), 3,63-3,58 (2H, m), 2,84 - 2,76 (2H, m), 2,47 - 2,40 (1H, m), 2,07 - 1,99 (2H, m), 1,92 - 1,83 (2H, m), 1,27 (3H, t, J = 7 Hz).
(Ejemplo de Referencia 76) 3-{1-[4-(Trifluorometoxi)fenil]piperidin-4-il}-1H-pirazol-5-amina
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El compuesto del tftulo (734 mg, rendimiento; 91 %) se obtuvo a traves de una reaccion de la misma forma que en el procedimiento que se describe en el Ejemplo de Referencia 4 usando 1-[4-(trifluorometoxi)fenil]piperidin-4- 5 carboxilato de etilo (788 mg, 2,48 mmol) que se produce en el Ejemplo de Referencia 75 en lugar de 1-(6- metilpiridin-2-il)piperidin-4-carboxilato de etilo.
RMN de 1H (400 MHz, DMSO-da) 8: 11,15 (1H, s a), 7,19-7,14 (2H, m), 7,04-6,99 (2H, m), 5,22 (1H, s a), 4,35 (2H, s a), 3,76 - 3,69 (2H, m), 2,80 - 2,72 (2H, m), 2,67 - 2,56 (1H, m), 1,95 - 1,87 (2H, m), 1,68 - 1,57 (2H, m).
(Ejemplo 58) 4-Hidroxi-3-{1-[4-(trifluorometoxi)fenil]piperidin-4-il}-4-(trifluorometil)-1,4,5,7-tetrahidro-6H-pirazolo[3,4- 10 b]piridin-6-ona
[Formula 143]
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El compuesto del tftulo (400 mg, rendimiento; 38 %) se obtuvo a traves de una reaccion de la misma forma que en el procedimiento que se describe en el Ejemplo 1 usando 3-{1-[4-(trifluorometoxi)fenil]piperidin-4-il}-1H-pirazol-5-amina 15 (731 mg, 2,24 mmol) que se produce en el Ejemplo de Referencia 76 en lugar de 3-(1-fenilpiperidin-4-il)-1H-pirazol-
5-amina.
RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) 8: 12,29 (1H, s), 10,50 (1H, s), 7,21 - 7,16 (2H, m), 7,06 - 7,00 (2H, m), 6,72 (1H, s), 3,86-3,78 (2H, m), 3,18-3,09 (1H, m), 2,89 (1H, d, J = 17 Hz), 2,76-2,66 (3H, m), 1,95-1,71 (4H, m);
EM (ESI) m/z: 465 (M + H)+.
20 (Ejemplo de Referencia 77) 1-(4-Etoxifenil)piperidin-4-carboxilato de etilo
[Formula 144]
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El compuesto del tftulo (717 mg, rendimiento; 52 %) se obtuvo a traves de una reaccion de la misma forma que en el procedimiento que se describe en el Ejemplo de Referencia 71 usando 1-bromo-4-etoxibenceno (1,00 g, 4,97 mmol)
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en lugar de 1-bromo-4-(difluorometoxi)benceno.
RMN de 1H (400 MHz, CDCI3) 8: 6,93-6,88 (2H, m), 6,85 -6,80 (2H, m), 4,16 (2H, c, J = 7 Hz), 3,98 (2H, c, J = 7 Hz), 3,51 - 3,45 (2H, m), 2,74-2,66 (2H, m), 2,42-2,35 (1H, m), 2,07- 1,98 (2H, m), 1,95- 1,85 (2H, m), 1,38 (3H, t, J = 7 Hz), 1,27 (3H, t, J = 7 Hz).
(Ejemplo de Referencia 78) 3-[1-(4-Etoxifenil)piperidin-4-il]-1H-pirazol-5-amina
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El compuesto del tftulo (631 mg, rendimiento; 86 %) se obtuvo a traves de una reaccion de la misma forma que en el procedimiento que se describe en el Ejemplo de Referencia 4 usando 1-(4-etoxifenil)piperidin-4-carboxilato de etilo (709 mg, 2,56 mmol) que se produce en el Ejemplo de Referencia 77 en lugar de 1-(6-metilpiridin-2-il)piperidin-4- carboxilato de etilo.
RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) 8: 11,14 (1H, s a), 6,90-6,87 (2H, m), 6,81 -6,77 (2H, m), 5,22 (1H, s a), 4,36 (2H, s a), 3,93 (2H, c, J = 7 Hz), 3,53 - 3,48 (2H, m), 2,65 - 2,58 (2H, m), 2,58 - 2,49 (1H, m), 1,93 - 1,88 (2H, m), 1,71 -1,61 (2H, m), 1,28 (3H, t, J = 7 Hz).
(Ejemplo 59) 3-[1-(4-Etoxifenil)piperidin-4-il]-4-hidroxi-4-(trifluorometil)-1,4,5,7-tetrahidro-6H-pirazolo[3,4-b]piridin-6- ona
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El compuesto del tftulo (308 mg, rendimiento; 33 %) se obtuvo a traves de una reaccion de la misma forma que en el procedimiento que se describe en el Ejemplo 1 usando 3-[1-(4-etoxifenil)piperidin-4-il]-1H-pirazol-5-amina (626 mg, 2,19 mmol) que se produce en el Ejemplo de Referencia 78 en lugar de 3-(1-fenilpiperidin-4-il)-1H-pirazol-5-amina.
RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) 8: 12,28 (1H, s), 10,49 (1H, s), 6,92-6,88 (2H, m), 6,82-6,78 (2H, m), 6,70 (1H, s), 3,94 (2H, c, J = 7 Hz), 3,62 - 3,55 (2H, m), 3,10 - 3,02 (1H, m), 2,89 (1H, d, J = 16 Hz), 2,72 (1H, d, J = 16 Hz), 2,60 - 2,52 (2H, m), 1,96 - 1,81 (3H, m), 1,78 - 1,72 (1H, m), 1,29 (3H, t, J = 7 Hz).
EM (ESI) m/z: 425 (M + H)+.
(Ejemplo de Referencia 79) 5-Bromo-2-(difluorometoxi)benzonitrilo
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El Ejemplo de Referencia 79 se realizo de acuerdo con el procedimiento que se describe en el folleto del documento WO2012/7868.
Se anadieron cloro(difluoro)acetato de sodio (9,62 g, 63,1 mmol) y carbonato de cesio (12,3 g, 37,9 mmol) a una solucion mixta de 5-bromo-2-hidroxibenzonitrilo (5,00 g, 25,2 mmol) en DMF (50 ml) y agua (5 ml), y la mezcla se agito a 100 °C durante 30 minutos. Se anadio agua a la solucion de reaccion, seguido de la extraccion con acetato de etilo. La fase organica obtenida se lavo con salmuera y, despues, se seco sobre sulfato de sodio anhidro, y el disolvente se retiro por destilacion a presion reducida. El residuo obtenido se purifico por cromatograffa en columna sobre gel de sflice [eluto: hexano / acetato de etilo = 100/0 -98/2] para obtener el compuesto del tttulo (3,83 g, rendimiento; 61 %).
RMN de 1H (400 MHz, CDCls) 8: 7,80 (1H, d, J = 3 Hz), 7,72 (1H, dd, J = 9, 3 Hz), 7,25 - 7,22 (1H, m), 6,64 (1H, t, J = 71 Hz).
(Ejemplo de Referencia 80) 1-[3-Ciano-4-(difluorometoxi)fenil]piperidin-4-carboxilato de etilo
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El compuesto del tftulo (442 mg, rendimiento; 23 %) se obtuvo a traves de una reaccion de la misma forma que en el procedimiento que se describe en el Ejemplo de Referencia 71 usando 5-bromo-2-(difluorometoxi)benzonitrilo (1,50 g, 6,05 mmol) que se produce en el Ejemplo de Referencia 79 en lugar de 1-bromo-4-(difluorometoxi)benceno.
RMN de 1H (CDCla) 8: 7,20-7,17 (1H, m), 7,12-7,09 (2H, m), 6,54 (1H, t, J = 72 Hz), 4,17 (2H, c, J = 7 Hz), 3,623,57 (2H, m), 2,89 - 2,82 (2H, m), 2,50 - 2,44 (1H, m), 2,08 - 2,02 (2H, m), 1,91-1,81 (2H, m), 1,28 (3H, t, J = 7 Hz).
(Ejemplo de Referencia 81) 5-[4-(Cianoacetil)piperidin-1-il]-2-(difluorometoxi)benzonitrilo
[Formula 149]
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Se anadio n-butil-litio (solucion 2,69 M en hexano, 1,50 ml, 4,04 mmol) gota a gota a -78 °C a una solucion de
acetonitrilo anhidro (218 pl, 4,18 mmol) en THF anhidro (7 ml). Despues de agitar a la misma temperatura de antes durante 15 minutos, una solucion de 1-[3-ciano-4-(difluorometoxi)fenil]piperidin-4-carboxilato de etilo (437 mg, 1,35 mmol) que se produce en el Ejemplo de Referencia 80 en THF anhidro (6 ml) se anadio gota a gota a la misma a -78 °C, y la mezcla se agito a la misma temperatura de antes durante 30 minutos. Una solucion acuosa de cloruro 5 de amonio saturado se anadio a la solucion de reaccion, seguido de la extraccion con acetato de etilo. La fase organica obtenida se lavo con salmuera y se seco sobre sulfato de sodio anhidro, y el disolvente se retiro por destilacion a presion reducida. El residuo obtenido se purifico por cromatograffa en columna sobre gel de sflice [eluto: hexano / acetato de etilo = 100/0-60/40] para obtener el compuesto del tftulo (147 mg, rendimiento; 34 %).
RMN de 1H (400 MHz, CDCla) 8: 7,22 - 7,19 (1H, m), 7,12 - 7,09 (2H, m), 6,55 (1H, t, J = 72 Hz), 3,70 - 3,64 (2H, m), 10 3,55 (2H, s), 2,90-2,83 (2H, m), 2,80-2,73 (1H, m), 2,08-2,02 (2H, m), 1,87- 1,78 (2H, m).
(Ejemplo de Referencia 82) 5-[4-(5-Amino-1H-pirazol-3-il)piperidin-1-il]-2-(difluorometoxi)benzonitrilo
[Formula 150]
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El compuesto del tftulo (132 mg, rendimiento; 88 %) se obtuvo a traves de una reaccion de la misma forma que en el 15 procedimiento que se describe en el Ejemplo de Referencia 2 usando 5-[4-(cianoacetil)piperidin-1-il]-2- (difluorometoxi)benzonitrilo (143 mg, 0,448 mmol) que se produce en el Ejemplo de Referencia 81 en lugar de 3-oxo- 3-[1-(piridin-2-il)piperidin-4-il]propanonitrilo.
RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) 8: 11,13 (1H, s a), 7,41 (1H, d, J = 3 Hz), 7,33 (1H, dd, J = 9, 3 Hz), 7,28 (1H, d, J = 9 Hz), 7,24 (1H, t, J = 73 Hz), 5,20 (1H, s a), 4,42 (2H, s a), 3,81 - 3,75 (2H, m), 2,84 - 2,76 (2H, m), 2,67 - 2,59 20 (1H, m), 1,94 - 1,87 (2H, m), 1,65 - 1,55 (2H, m).
(Ejemplo 60) 2-(Difluorometoxi)-5-{4-[4-hidroxi-6-oxo-4-(trifluorometil)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-3- il]piperidin-1-il}benzonitrilo
[Formula 151]
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25 El compuesto del tftulo (62 mg, rendimiento; 35 %) se obtuvo a traves de una reaccion de la misma forma que en el procedimiento que se describe en el Ejemplo 1 usando 5-[4-(5-amino-1H-pirazol-3-il)piperidin-1-il]-2- (difluorometoxi)benzonitrilo (127 mg, 0,381 mmol) que se produce en el Ejemplo de Referencia 82 en lugar de 3-(1- fenilpiperidin-4-il)-1H-pirazol-5-amina.
RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) 8: 12,26 (1H, s), 10,49 (1H, s), 7,43 (1H, d, J = 3 Hz), 7,35 (1H, dd, J = 9, 3 Hz), 30 7,29 (1H, d, J = 9 Hz), 7,25 (1H, t, J = 73 Hz), 6,72 (1H, s), 3,93 - 3,85 (2H, m), 3,20 - 3,12 (1H, m), 2,89 (1H, d,
J = 16 Hz), 2,79-2,72 (2H, m), 2,73 (1H, d, J = 16 Hz), 1,93- 1,70 (4H, m);
EM (ESI) m/z: 472 (M + H)+.
(Ejemplo de Referencia 83) 1-[6-(Ciclobutoxi)piridin-3-il]piperidin-4-carboxilato de etilo
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5 El compuesto del tftulo (1,29 g, rendimiento; 64 %) se obtuvo a traves de una reaccion de la misma forma que en el procedimiento que se describe en el Ejemplo de Referencia 13 usando 5-bromo-2-(ciclobutoxi)piridina (un compuesto que se describe en el folleto del documento WO2009/68194, 1,50 g, 6,59 mmol) en lugar de 2-bromo-3- cloropiridina.
RMN de 1H (400 MHz, CDCla) 8: 7,80- 7,76 (1H, m), 7,32-7,25 (1H, m), 6,62 (1H, d, J = 9 Hz), 5,13-5,04 (1H, m), 10 4,16 (2H, c, J = 7 Hz), 3,47-3,40 (2H, m), 2,77-2,68 (2H, m), 2,49-2,36 (3H, m), 2,17-1,98 (4H, m), 1,95-1,77
(3H, m), 1,72 - 1,57 (1H, m), 1,27 (3H, t, J = 7 Hz).
(Ejemplo de Referencia 84) 3-{1-[6-(Ciclobutoxi)piridin-3-il]piperidin-4-il}-1H-pirazol-5-amina
[Formula 153]
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15 El compuesto del tftulo (1,18 g, rendimiento; 90 %) se obtuvo a traves de una reaccion de la misma forma que en el procedimiento que se describe en el Ejemplo de Referencia 4 usando 1-[6-(ciclobutoxi)piridin-3-il]piperidin-4- carboxilato de etilo (1,28 g, 4,20 mmol) que se produce en el Ejemplo de Referencia 83 en lugar de 1 -(6-metilpiridin- 2-il)piperidin-4-carboxilato de etilo.
RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) 8: 11,14 (1H, s a), 7,75 (1H, d, J = 3 Hz), 7,42 (1H, dd, J = 9, 3 Hz), 6,64 (1H, d, 20 J = 9 Hz), 5,22 (1H, s a), 5,07 - 4,98 (1H, m), 4,36 (2H, s a), 3,57 - 3,49 (2H, m), 2,70 - 2,48 (3H, m), 2,40 - 2,30 (2H, m), 2,06 - 1,86 (4H, m), 1,80 - 1,54 (4H, m).
(Ejemplo 61) 3-{1-[6-(Ciclobutoxi)piridin-3-il]piperidin-4-il}-4-hidroxi-4-(trifluorometil)-1,4,5,7-tetrahidro-6H- pirazolo[3,4-b]piridin-6-ona
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El compuesto del tftulo (618 mg, rendimiento; 37 %) se obtuvo a traves de una reaccion de la misma forma que en el procedimiento que se describe en el Ejemplo 1 usando 3-{1-[6-(ciclobutoxi)piridin-3-il]piperidin-4-il}-1H-pirazol-5- amina (1,18 g, 3,75 mmol) que se produce en el Ejemplo de Referencia 84 en lugar de 3-(1-fenilpiperidin-4-il)-1H- pirazol-5-amina.
RMN de 1H (400 MHz, DMSO-da) 8: 12,28 (1H, s), 10,48 (1H, s), 7,78 (1H, d, J = 3 Hz), 7,44 (1H, dd, J = 9, 3 Hz), 6,69 (1H, s), 6,66 (1H, d, J = 9 Hz), 5,07-5,00 (1H, m), 3,64-3,57 (2H, m), 3,12-3,04 (1H, m), 2,89 (1H, d, J = 16 Hz), 2,72 (1H, d, J = 16 Hz), 2,65-2,58 (2H, m), 2,40-2,32 (2H, m), 2,05-1,71 (7H, m), 1,66- 1,56 (1H, m); EM (ESI) m/z: 452 (M + H)+.
(Ejemplo de Referencia 85) 5-Bromo-2-(trifluorometoxi)benzonitrilo
[Formula 155]
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Se anadieron trietilamina (1,14 ml, 8,18 mmol) y anhftdrido propilfosfonico (tnmero dclico) (solucion aprox. 1,7 M en acetato de etilo, 4,8 ml, 8,18 mmol) en este orden a una solucion de 5-bromo-2-(trifluorometoxi)benzaldel'ndo (2,00 g, 7,43 mmol) y clorhidrato de hidroxiamina (568 mg, 8,18 mmol) en DMF (7,5 ml), y la mezcla se agito a 100 °C durante 8 horas. La solucion de reaccion se vertio en una solucion acuosa de bicarbonato de sodio saturado, seguido de la extraccion con acetato de etilo. La fase organica obtenida se lavo con salmuera y se seco sobre sulfato de sodio anhidro, y el disolvente se retiro por destilacion a presion reducida. El residuo obtenido se purifico por cromatograffa en columna sobre gel de sflice [eluto: hexano / acetato de etilo = 100/0-98/2] para obtener el compuesto del tftulo (1,71 g, rendimiento; 86 %).
RMN de 1H (400 MHz, CDCla) 8: 7,85 (1H, d, J = 3 Hz), 7,78 (1H, dd, J = 9, 3 Hz), 7,31 - 7,27 (1H, m).
(Ejemplo de Referencia 86) 1-[3-Ciano-4-(trifluorometoxi)fenil]piperidin-4-carboxilato de etilo
[Formula 156]
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El compuesto del tftulo (894 mg, rendimiento; 41 %) se obtuvo a traves de una reaccion de la misma forma que en el procedimiento que se describe en el Ejemplo de Referencia 71 usando 5-bromo-2-(trifluorometoxi)benzonitrilo (1,70 g, 6,40 mmol) que se produce en el Ejemplo de Referencia 85 en lugar de 1-bromo-4-(difluorometoxi)benceno.
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RMN de 1H (400 MHz, CDCI3) 8: 7,25-7,21 (1H, m), 7,11 -7,07 (2H, m), 4,17 (2H, c, J = 7 Hz), 3,66-3,59 (2H, m), 2,93 - 2,85 (2H, m), 2,53 - 2,44 (1H, m), 2,08 - 2,01 (2H, m), 1,90 - 1,80 (2H, m), 1,28 (3H, t, J = 7 Hz).
(Ejemplo de Referencia 87) 5-[4-(Cianoacetil)piperidin-1-il]-2-(trifluorometoxi)benzonitrilo
[Formula 157]
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El compuesto del tftulo (660 mg, rendimiento; 76 %) se obtuvo a traves de una reaccion de la misma forma que en el procedimiento que se describe en el Ejemplo de Referencia 81 usando 1-[3-ciano-4-(trifluorometoxi)fenil]piperidin-4- carboxilato de etilo (886 mg, 2,59 mmol) que se produce en el Ejemplo de Referencia 86 en lugar de 1-[3-ciano-4- (difluorometoxi)fenil]piperidin-4-carboxilato de etilo.
RMN de 1H (400 MHz, CDCla) 8: 7,27-7,23 (1H, m), 7,12-7,09 (2H, m), 3,73-3,68 (2H, m), 3,55 (2H, s), 2,942,87 (2H, m), 2,83 - 2,76 (1H, m), 2,09 - 2,03 (2H, m), 1,86 - 1,77 (2H, m).
(Ejemplo de Referencia 88) 5-[4-(5-Amino-1H-pirazol-3-il)piperidin-1-il]-2-(trifluorometoxi)benzonitrilo
[Formula 158]
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El compuesto del tftulo (670 mg, rendimiento; 98 %) se obtuvo a traves de una reaccion de la misma forma que en el procedimiento que se describe en el Ejemplo de Referencia 2 usando 5-[4-(cianoacetil)piperidin-1-il]-2- (trifluorometoxi)benzonitrilo (656 mg, 1,94 mmol) que se produce en el Ejemplo de Referencia 87 en lugar de 3-oxo- 3-[1-(piridin-2-il)piperidin-4-il]propanonitrilo.
RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) 8: 11,13 (1H, s a), 7,50 (1H, d, J = 3 Hz), 7,45-7,42 (1H, m), 7,34 (1H, dd, J = 9, 3 Hz), 5,20 (1H, s), 4,46 (2H, s a), 3,88 - 3,82 (2H, m), 2,91 - 2,83 (2H, m), 2,70 - 2,62 (1H, m), 1,94 - 1,87 (2H, m), 1,64- 1,55 (2H, m).
(Ejemplo 62) 5-{4-[4-Hidroxi-6-oxo-4-(trifluorometil)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-3-il]piperidin-1-il}-2- (trifluorometoxi)benzonitrilo
[Formula 159]
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El compuesto del tftulo (344 mg, rendimiento; 37 %) se obtuvo a traves de una reaccion de la misma forma que en el procedimiento que se describe en el Ejemplo 1 usando 5-[4-(5-amino-1H-pirazol-3-il)piperidin-1-il]-2- (trifluorometoxi)benzonitrilo (665 mg, 1,89 mmol) que se produce en el Ejemplo de Referencia 88 en lugar de 3-(1- fenilpiperidin-4-il)-1H-pirazol-5-amina.
RMN de 1H (400 MHz, DMSO-da) 8: 12,25 (1H, s), 10,48 (1H, s), 7,52 (1H, d, J = 3 Hz), 7,47 - 7,43 (1H, m), 7,35 (1H, dd, J = 9, 3 Hz), 6,72 (1H, s), 4,00-3,93 (2H, m), 3,23-3,16 (1H, m), 2,92-2,79 (3H, m), 2,73 (1H, d, J = 16 Hz), 1,92- 1,69 (4H, m);
EM (ESI) m/z: 490 (M + H)+.
(Ejemplo de Referencia 89) 5-Bromo-2,3-bis(difluorometoxi)piridina
[Formula 160]
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El compuesto del tftulo (2,02 g, rendimiento; 33 %) se obtuvo a traves de una reaccion de la misma forma que en el procedimiento que se describe en el Ejemplo de Referencia 79 usando 5-bromopiridin-2,3-diol (4,00 g, 21,1 mmol) en lugar de 5-bromo-2-hidroxibenzonitrilo.
RMN de 1H (400 MHz, CDCla) 8: 6,58 (1H, d, J = 2 Hz), 6,23-6,21 (1H, m), 5,87 (1H, t, J = 72 Hz), 5,07 (1H, t, J = 73 Hz).
(Ejemplo de Referencia 90) 1-[5,6-Bis(difluorometoxi)piridin-3-il]piperidin-4-carboxilato de etilo
[Formula 161]
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El compuesto del tftulo (138 mg, rendimiento; 6 %) se obtuvo a traves de una reaccion de la misma forma que en el procedimiento que se describe en el Ejemplo de Referencia 71 usando 5-bromo-2,3-bis(difluorometoxi)piridina (1,94 g, 6,70 mmol) que se produce en el Ejemplo de Referencia 89 en lugar de 1-bromo-4-(difluorometoxi)benceno.
RMN de 1H (400 MHz, CDCla) 8: 7,72- 7,69 (1H, m), 7,33 (1H, t, J = 73 Hz), 7,24-7,22 (1H, m), 6,59 (1H, t, J = 74 Hz), 4,17 (2H, c, J = 7 Hz), 3,57-3,51 (2H, m), 2,90-2,83 (2H, m), 2,51 -2,44 (1H, m), 2,11 -2,04 (2H, m), 1,94 - 1,86 (2H, m), 1,28 (3H, t, J = 7 Hz).
(Ejemplo de Referencia 91) 3-{1 -[5,6-bis(Difluorometoxi)piridin-3-il]piperidin-4-il}-1 H-pirazol-5-amina
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El compuesto del tttulo (113 mg, rendimiento; 82 %) se obtuvo a traves de una reaccion de la misma forma que en el procedimiento que se describe en el Ejemplo de Referencia 4 usando 1-[5,6-bis(difluorometoxi)piridin-3-il]piperidin-4- 5 carboxilato de etilo (135 mg, 0,369 mmol) que se produce en el Ejemplo de Referencia 90 en lugar de 1-(6- metilpiridin-2-il)piperidin-4-carboxilato de etilo.
RMN de 1H (400 MHz, DMSO-da) 8: 11,16 (1H, s a), 7,78 (1H, d, J = 3 Hz), 7,52 (1H, t, J = 73 Hz), 7,45 (1H, d, J = 3 Hz), 7,25 (1H, t, J = 73 Hz), 5,21 (1H, s), 4,46 (2H, s a), 3,77 - 3,69 (2H, m), 2,85 - 2,76 (2H, m), 2,68 - 2,58 (1H, m), 1,96 - 1,89 (2H, m), 1,70 - 1,58 (2H, m).
10 (Ejemplo 63) 3-{1-[5,6-bis(Difluorometoxi)piridin-3-il]piperidin-4-il}-4-hidroxi-4-(trifluorometil)-1,4,5,7-tetrahidro-6H- pirazolo[3,4-b]piridin-6-ona
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El compuesto del tttulo (50 mg, rendimiento; 33 %) se obtuvo a traves de una reaccion de la misma forma que en el 15 procedimiento que se describe en el Ejemplo 1 usando 3-{1-[5,6-bis(difluorometoxi)piridin-3-il]piperidin-4-il}-1H- pirazol-5-amina (110 mg, 0,293 mmol) que se produce en el Ejemplo de Referencia 91 en lugar de 3-(1- fenilpiperidin-4-il)-1H-pirazol-5-amina.
RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) 8: 12,28 (1H, s), 10,49 (1H, s), 7,80 (1H, d, J = 3 Hz), 7,54 (1H, t, J = 73 Hz), 7,48 (1H, d, J = 3 Hz), 7,26 (1H, t, J = 73 Hz), 6,72 (1H, s), 3,86-3,80 (2H, m), 3,19-3,11 (1H, m), 2,89 (1H, d, 20 J = 16 Hz), 2,80-2,72 (2H, m), 2,73 (1H, d, J = 16 Hz), 1,95- 1,72 (4H, m);
EM (ESI) m/z: 514 (M + H)+.
(Ejemplo de Referencia 92) 2-Bromo-5-(prop-1-en-2-il)piridina
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Un complejo de cloruro de lantano (III) - bis(cloruro de litio) (solucion 0,6 M en THF, 16,7 ml, 10 mmol) se anadio a una solucion de 1-(6-bromopiridin-3-il)etanona (2 g, 10 mmol) en THF (10 ml), y la mezcla se agito a temperatura ambiente durante 1 hora. Se anadio bromuro de metil magnesio (solucion 1,12 M en THF, 10,7 ml, 12 mmol) a la misma a 0 °C, y la mezcla se agito durante 1 hora. Una solucion acuosa de acido cftrico al 10 % se anadio a la solucion de reaccion, y el disolvente se retiro por destilacion a presion reducida. El residuo se diluyo con acetato de etilo, y la materia insoluble se separo por filtracion a traves de Celite. A continuacion de la extraccion con acetato de etilo dos veces, las fases organicas combinadas se lavaron con salmuera y se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, y el disolvente se retiro por destilacion a presion reducida. Una sal interna de hidroxido de (metoxicarbonilsulfamoil)trietilamonio (2,86 g, 12 mmol) se anadio a una solucion del residuo obtenido en THF (20 ml), y la mezcla se agito a 60 °C durante 2 horas. El disolvente en la solucion de reaccion se retiro por destilacion a presion reducida, y se anadio acetato de etilo al residuo. La fase organica se lavo con salmuera y se seco sobre sulfato de sodio anhidro, y el disolvente se retiro por destilacion a presion reducida. El residuo obtenido se purifico por cromatograffa en columna sobre gel de sflice [eluto: hexano / acetato de etilo = 98 / 2 - 80 / 20 (gradiente)] para obtener el compuesto del fftulo (1,00 g, rendimiento; 51 %).
RMN de 1H (500 MHz, CDCla) 8: 8,45 (1H, dd, J = 2, 1 Hz), 7,60 (1H, dd, J = 8, 2 Hz), 7,43 (1H, dd, J = 8, 1 Hz), 5,42 - 5,41 (1H, m), 5,22 - 5,19 (1H, m), 2,14 (3H, s a).
(Ejemplo de Referencia 93) 1-[5-Isopropilpiridin-2-il]piperidin-4-carboxilato de etilo
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Un producto se obtuvo a traves de una reaccion de la misma forma que en el procedimiento que se describe en el Ejemplo de Referencia 13 usando 2-bromo-5-(prop-1-en-2-il)piridina (1,00 g, 5,05 mmol) que se produce en el Ejemplo de Referencia 92 en lugar de 2-bromo-3-cloropiridina.
Se anadio paladio - carbono al 10 % (300 mg) a una solucion del producto obtenido en etanol (10 ml), y la mezcla se agito durante 2 horas en una atmosfera de hidrogeno. La solucion de reaccion se filtro a traves de Celite, y el disolvente en el filtrado se retiro por destilacion a presion reducida. El residuo obtenido se purifico por cromatograffa en columna sobre gel de sflice [eluto: hexano / acetato de etilo = 95/5-60/40] para obtener el compuesto del fftulo (201 mg, rendimiento; 14 %).
RMN de 1H (500 MHz, CDCla) 8: 8,06 (1H, d, J = 2 Hz), 7,36 (1H, dd, J = 9, 2 Hz), 6,64 (1H, d, J = 9 Hz), 4,20-4,15 (2H, m), 4,15 (2H, c, J = 7 Hz), 2,94-2,88 (2H, m), 2,81 (1H, septete, J = 7 Hz), 2,53-2,47 (1H, m), 2,03- 1,96 (2H, m), 1,81 - 1,73 (2H, m), 1,26 (3H, t, J = 7 Hz), 1,21 (6H, d, J = 7 Hz).
(Ejemplo 64) 4-Hidroxi-3-{1-[5-isopropilpiridin-2-il]piperidin-4-il]-4-(trifluorometil)-1,4,5,7-tetrahidro-6H-pirazolo[3,4- b]piridin-6-ona
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Un producto se obtuvo a traves de una reaccion de la misma forma que en el procedimiento que se describe en el Ejemplo de Referencia 4 usando 1-[5-isopropilpiridin-2-il]piperidin-4-carboxilato de etilo (201 mg, 0,727 mmol) que se produce en el Ejemplo de Referencia 93 en lugar de 1-(6-metilpiridin-2-il)piperidin-4-carboxilato de etilo. El compuesto del tftulo (73,4 mg, rendimiento; 30 %) se obtuvo a traves de una reaccion de la misma forma que en el 5 procedimiento que se describe en el Ejemplo 1 usando el producto obtenido en lugar de 3-(1-fenilpiperidin-4-il)-1H- pirazol-5-amina.
RMN de 1H (500 MHz, DMSO-da) 8: 12,24 (1H, s), 10,49 (1H, s), 7,99 (1H, d, J = 2 Hz), 7,44 (1H, dd, J = 9, 2 Hz), 6,81 (1H, d, J = 9 Hz), 6,73 (1H, s), 4,43-4,34 (2H, m), 3,25-3,16 (1H, m), 2,89 (1H, d, J = 16 Hz), 2,83-2,69 (3H, m), 2,72 (1H, d, J = 16 Hz), 1,91 -1,62 (4H, m), 1,17 (6H, d, J = 7 Hz);
10 EM (ESI) m/z: 424 (M + H)+.
(Ejemplo de Referencia 94) 3-{1-[2-(Trifluorometil)pirimidin-5-il]piperidin-4-il}-1H-pirazol-5-amina
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El compuesto del tftulo (273 mg, rendimiento; 52 %) se obtuvo a traves de una reaccion a 80 °C de la misma forma 15 que en el procedimiento que se describe en el Ejemplo de Referencia 34 usando 5-cloro-2-(trifluorometil)pirimidina (310 mg, 1,70 mmol) en lugar de 3,6-dicloropiridazina.
RMN de 1H (500 MHz, DMSO-d6) 8: 11,16 (1H, s a), 8,64 (2H, s), 5,21 (1H, s a), 4,50 (1H, s a), 4,06-4,02 (2H, m), 3,04 - 2,99 (2H, m), 2,75 (1H, s a), 1,95 - 1,91 (2H, m), 1,66 - 1,58 (2H, m).
(Ejemplo 65) 4-Hidroxi-4-(trifluorometil)-3-{1-[2-(trifluorometil)pirimidin-5-il]piperidin-4-il}-1,4,5,7-tetrahidro-6H- 20 pirazolo[3,4-b]piridin-6-ona
[Formula 168]
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El compuesto del tftulo (201 mg, rendimiento; 51 %) se obtuvo a traves de una reaccion de la misma forma que en el procedimiento que se describe en el Ejemplo 1 usando 3-{1-[2-(trifluorometil)pirimidin-5-il]piperidin-4-il}-1H-pirazol-5- 25 amina (273 mg, 0,874 mmol) que se produce en el Ejemplo de Referencia 94 en lugar de 3-(1-fenilpiperidin-4-il)-1H- pirazol-5-amina.
RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) 8: 12,25 (1H, s), 10,52 (1H, s), 8,67 (2H, s), 6,77 (1H, s), 4,19 - 4,15 (2H, m), 3,32 - 3,22 (1H, m), 3,03-2,88 (3H, m), 2,73 (1H, d, J = 16 Hz), 1,94 - 1,69 (4H, m);
EM (ESI) m/z: 451 (M + H)+.
30 (Ejemplo de Referencia 95) 1-(2-Ciclopropilpirimidin-5-il)piperidin-4-carboxilato de etilo
O
EtO-^
O
?>
El compuesto del tftulo (724 mg, rendimiento; 55 %) se obtuvo a traves de una reaccion de la misma forma que en el procedimiento que se describe en el Ejemplo de Referencia 13 usando 5-bromo-2-ciclopropilpirimidina (954 mg, 5 4,79 mmol) en lugar de 2-bromo-3-cloropiridina.
RMN de 1H (400 MHz, CDCla) 6: 8,24 (2H, s), 4,17 (2H, c, J = 7 Hz), 3,56 (2H, td, J = 8, 4 Hz), 2,82 (2H, td, J = 12, 3 Hz), 2,49-2,40 (1H, m), 2,20-2,13 (1H, m), 2,08-2,01 (2H, m), 1,93- 1,82 (2H, m), 1,27 (3H, t, J = 7 Hz), 1,03 - 0,97 (4H, m).
(Ejemplo de Referencia 96) 3-[1-(2-Ciclopropilpirimidin-5-il)piperidin-4-il]-1H-pirazol-5-amina
10
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El compuesto del tftulo (434 mg, rendimiento; 58 %) se obtuvo a traves de una reaccion de la misma forma que en el procedimiento que se describe en el Ejemplo de Referencia 4 usando 1-(2-ciclopropilpirimidin-5-il)piperidin-4- carboxilato de etilo (724 mg, 2,63 mmol) que se produce en el Ejemplo de Referencia 95 en lugar de 1-(6- 15 metilpiridin-2-il)piperidin-4-carboxilato de etilo.
RMN de 1H (400 MHz, DMSO-da) 6: 11,17 (1H, s a), 8,93 (2H, s), 8,36 (2H, s), 5,21 (1H, s), 4,18-4,08 (2H, m), 3,73 (2H, d, J = 13 Hz), 2,76 (2H, td, J = 12, 2 Hz), 1,95 - 1,87 (2H, m), 1,69 - 1,57 (2H, m), 0,94 - 0,83 (4H, m).
(Ejemplo 66) 3-[1-(2-Ciclopropilpirimidin-5-il)piperidin-4-il]-4-hidroxi-4-(trifluorometil)-1,4,5,7-tetrahidro-6H- pirazolo[3,4-b]piridin-6-ona
20
[Formula 171]
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5
10
15
20
25
El compuesto del tftulo (138 mg, rendimiento; 21 %) se obtuvo a traves de una reaccion de la misma forma que en el procedimiento que se describe en el Ejemplo 1 usando 3-[1-(2-ciclopropilpirimidin-5-il)piperidin-4-il]-1H-pirazol-5- amina (434 mg, 1,53 mmol) que se produce en el Ejemplo de Referencia 96 en lugar de 3-(1-fenilpiperidin-4-il)-1H- pirazol-5-amina.
RMN de 1H (400 MHz, DMSO-da) 8: 12,29 (1H, s), 10,51 (1H, s), 8,37 (2H, s), 6,73 (1H, s), 3,85 - 3,83 (2H, m), 3,43 - 3,35 (1H, m), 2,92-2,87 (1H, m), 2,78-2,65 (3H, m), 2,13-2,05 (1H, m), 1,93- 1,67 (4H, m), 0,95-0,83 (4H, m); EM (ESI) m/z: 423 (M + H)+.
(Ejemplo de Referencia 97) 1-[2-(Dimetilamino)pirimidin-5-il]piperidin-4-carboxilato de etilo
[Formula 172]
imagen171
El compuesto del tftulo (170 mg, rendimiento; 12 %) se obtuvo a traves de una reaccion de la misma forma que en el procedimiento que se describe en el Ejemplo de Referencia 13 usando 5-bromo-2-(dimetilamino)pirimidina (1050 mg, 5,20 mmol) en lugar de 2-bromo-3-cloropiridina.
RMN de 1H (500 MHz, CDCla) 8: 8,12 (2H, s), 4,16 (2H, c, J = 7 Hz), 3,33 - 3,12 (2H, m), 3,15 (6H, s), 2,69 (2H, td, J = 12, 3 Hz), 2,42 - 2,34 (1H, m), 2,05 - 1,98 (2H, m), 1,94 - 1,86 (2H, m), 1,27 (3H, t, J = 7 Hz).
(Ejemplo de Referencia 98) 5-[4-(5-Amino-1H-pirazol-3-il)piperidin-1-il]-N,N-dimetilpirimidin-2-amina
[Formula 173]
imagen172
El compuesto del tftulo (80 mg, rendimiento; 53 %) se obtuvo a traves de una reaccion de la misma forma que en el procedimiento que se describe en el Ejemplo de Referencia 4 usando 1-[2-(dimetilamino)pirimidin-5-il]piperidin-4- carboxilato de etilo (145 mg, 0,52 mmol) que se produce en el Ejemplo de Referencia 97 en lugar de 1-(6- metilpiridin-2-il)piperidin-4-carboxilato de etilo.
RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) 8: 11,16 (1H, s a), 8,18 (2H, s), 5,22 (1H, s a), 4,56-4,03 (2H, m), 3,50- 3,37 (2H, m), 3,30-3,16 (1H, m), 3,08 (6H, s), 2,64-2,63 (2H, m), 1,93 - 1,89 (2H, m), 1,72- 1,62 (2H, m).
(Ejemplo 67) 3-{1-[2-(Dimetilamino)pirimidin-5-il]piperidin-4-il}-4-hidroxi-4-(trifluorometil)-1,4,5,7-tetrahidro-6H- pirazolo[3,4-b]piridin-6-ona
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N^-
El compuesto del tttulo (42 mg, rendimiento; 36 %) se obtuvo a traves de una reaccion de la misma forma que en el procedimiento que se describe en el Ejemplo 1 usando 5-[4-(5-amino-1H-pirazol-3-il)piperidin-1-il]-N,N- 5 dimetilpirimidin-2-amina (80 mg, 0,278 mmol) que se produce en el Ejemplo de Referencia 98 en lugar de 3-(1- fenilpiperidin-4-il)-1H-pirazol-5-amina.
RMN de 1H (400 MHz, DMSO-da) 8: 12,30 (1H, s), 10,51 (1H, s), 8,20 (2H, s), 6,72 (1H, s), 3,49 - 3,47 (2H, m), 3,32 - 3,28 (1H, m), 3,06 (6H, s), 2,89 (1H, d, J = 17 Hz), 2,72 (1H, d, J = 17 Hz), 2,63-2,59 (2H, m), 1,94- 1,83 (3H, m), 1,75- 1,72 (1H, m);
10 EM (ESI) m/z: 426 (M + H)+.
(Ejemplo de Referencia 99) 1-[6-(Dimetilamino)piridin-3-il]piperidin-4-carboxilato de etilo
[Formula 175]
imagen174
El compuesto del tftulo (1,45 g, rendimiento; 51 %) se obtuvo a traves de una reaccion de la misma forma que en el 15 procedimiento que se describe en el Ejemplo de Referencia 13 usando 5-bromo-2-dimetilaminopiridina (2,07 g, 10,3 mmol) en lugar de 2-bromo-3-cloropiridina y 2-(di-terc-butilfosfino)bifenilo (0,27 g, 0,905 mmol) en lugar de 2,2'- bis(difenilfosfino)-1,1'-binaftilo.
RMN de 1H (400 MHz, CDCla) 8: 7,91 (1H, d, J = 3 Hz), 7,22 (1H, dd, J = 9, 3 Hz), 6,51 (1H, d, J = 9 Hz), 4,16 (2H, c, J = 7 Hz), 3,37 (2H, dt, J = 12, 4 Hz), 3,03 (6H, s), 2,68 (2H, td, J = 12, 3 Hz), 2,42-2,34 (1H, m), 2,05-2,00 (2H, 20 m), 1,94 - 1,85 (2H, m), 1,27 (3H, t, J = 7 Hz).
(Ejemplo de Referencia 100) 5-[4-(5-Amino-1H-pirazol-3-il)piperidin-2-amina
[Formula 176]
imagen175
El compuesto del tftulo (905 mg, rendimiento; 80 %) se obtuvo a traves de una reaccion de la misma forma que en el procedimiento que se describe en el Ejemplo de Referencia 4 usando 1-[6-(dimetilamino)piridin-3-il]piperidin-4- carboxilato de etilo (1,10 g, 3,97 mmol) que se produce en el Ejemplo de Referencia 99 en lugar de 1 -(6-metilpiridin- 2-il)piperidin-4-carboxilato de etilo.
5 RMN de 1H (400 MHz, DMSO-da) 8: 11,16 (1H, s a), 8,94 (1H, s a), 7,83 (1H, d, J = 3 Hz), 7,29 (1H, dd, J = 9, 3 Hz), 6,59 (1H, d, J = 9 Hz), 5,23 (1H, s a), 4,37 (1H, s a), 4,12 (1H, s a), 3,51 -3,37 (1H, m), 2,93 (6H, s), 2,66-2,54 (2H, m), 1,96 - 1,85 (2H, m), 1,72 - 1,62 (2H, m).
(Ejemplo 68) 3-{1-[6-(Dimetilamino)piridin-3-il]piperidin-4-il}-4-hidroxi-4-(trifluorometil)-1,4,5,7-tetrahidro-6H- pirazolo[3,4-b]piridin-6-ona
10 [Formula 177]
imagen176
El compuesto del tftulo (389 mg, rendimiento; 29 %) se obtuvo a traves de una reaccion de la misma forma que en el procedimiento que se describe en el Ejemplo 1 usando 5-[4-(5-amino-1H-pirazol-3-il)piperidin-2-amina (905 mg, 3,16 mmol) que se produce en el Ejemplo de Referencia 100 en lugar de 3-(1-fenilpiperidin-4-il)-1H-pirazol-5-amina.
15 RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) 8: 12,31 (1H, s), 10,52 (1H, s), 7,85 (1H, d, J = 3 Hz), 7,32 (1H, dd, J = 9, 3 Hz), 6,74 (1H, s), 6,60 (1H, d, J = 9 Hz), 3,50 - 3,40 (2H, m), 3,10 - 3,00 (1H, m), 2,94 (6H, s), 2,90 (1H, d, J = 17 Hz), 2,72 (1H, d, J = 17 Hz), 2,61 -2,52 (2H, m), 1,97- 1,70 (4H, m);
EM (ESI) m/z: 425 (M + H)+.
(Ejemplo de Referencia 101) 5-Fluoro-N,N-dimetil-2-(trifluorometil)benzamida
20
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Se anadieron clorhidrato de 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida (al que se hace referencia, en lo sucesivo en el presente documento, como EDC, 2,67 g, 13,93 mmol), 1-hidroxibenzotriazol monohidratado (140 mg, 0,91 mmol) y dimetilamina (solucion 2,0 M en THF, 10,0 ml, 20,0 mmol) a temperatura ambiente a una solucion de acido 525 fluoro-2-(trifluorometil)benzoico (1,93 g, 9,27 mmol) en diclorometano (50 ml), y la mezcla se agito a temperatura ambiente durante 5 horas. Una solucion acuosa de cloruro de amonio saturado se anadio a la solucion de reaccion, seguido de la extraccion con diclorometano. La fase organica obtenida se lavo con salmuera y se seco sobre sulfato de magnesio anhidro, y el disolvente se retiro por destilacion a presion reducida. El residuo obtenido se purifico por cromatograffa en columna sobre gel de sflice [eluto: hexano / acetato de etilo = 100 / 0 - 60 / 40 (gradiente)] para 30 obtener el compuesto del tftulo (1,32 g, rendimiento; 61 %).
RMN de 1H (400 MHz, CDCla) 8: 7,71 (1H, dd, J = 9, 5 Hz), 7,22-7,17 (1H, m), 7,06 (1H, dd, J = 8, 2 Hz), 3,13 (3H, s), 2,82 (3H, s).
(Ejemplo de Referencia 102) 5-[4-(5-Amino-1H-pirazol-3-il)piperidin-1-il]-N,N-dimetil-2-(trifluorometil)benzamida
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El compuesto del tftulo (400 mg, rendimiento; 63 %) se obtuvo a traves de una reaccion a 80 °C de la misma forma que en el procedimiento que se describe en el Ejemplo de Referencia 34 usando 5-fluoro-N,N-dimetil-2- 5 (trifluorometil)benzamida (400 mg, 1,70 mmol) que se produce en el Ejemplo de Referencia 101 en lugar de 3,6- dicloropiridazina.
RMN de 1H (400 MHz, DMSO-da) 8: 11,16 (1H, s a), 7,51 (1H, d, J = 9 Hz), 7,06 (1H, d, J = 9 Hz), 6,85 (1H, d, J = 2 Hz), 5,19 (1H, s a), 4,40 (2H, s a), 3,95-3,92 (2H, m), 2,96 (3H, s), 2,94-2,88 (2H, m), 2,73 (3H, s), 2,722,65 (1H, m), 1,91 - 1,88 (2H, m), 1,62 - 1,52 (2H, m).
10 (Ejemplo 69) 5-{4-[4-Hidroxi-6-oxo-4-(trifluorometil)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-3-il]piperidin-1-il}-N,N- dimetil-2-(trifluorometil)benzamida
[Formula 180]
imagen179
El compuesto del tftulo (236 mg, rendimiento; 43 %) se obtuvo a traves de una reaccion de la misma forma que en el 15 procedimiento que se describe en el Ejemplo 1 usando 5-[4-(5-amino-1H-pirazol-3-il)piperidin-1-il]-N,N-dimetil-2- (trifluorometil)benzamida (400 mg, 1,05 mmol) que se produce en el Ejemplo de Referencia 102 en lugar de 3-(1- fenilpiperidin-4-il)-1H-pirazol-5-amina.
RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) 8: 12,29 (1H, s), 10,53 (1H, s), 7,53 (1H, d, J = 9 Hz), 7,08 (1H, d, J = 7 Hz), 6,87 (1H, s), 6,81 (1H, s), 4,14-4,01 (2H, m), 3,37- 3,27 (1H, m), 3,05-2,68 (10H, m), 1,92- 1,67 (4H, m);
20 EM (ESI) m/z: 520 (M + H)+.
(Ejemplo de Referencia 103) 3-[1-(4-Fluorofenil)piperidin-4-il]-1H-pirazol-5-amina
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5
10
15
20
25
El compuesto del tftulo (1,44 g, rendimiento; 84 %) se obtuvo a traves de una reaccion de la misma forma que en el procedimiento que se describe en el Ejemplo de Referencia 4 usando 1-(4-fluorofenil)piperidin-4-carboxilato de etilo (un compuesto que se describe en el folleto del documento WO2010/97576, 1,66 g, 6,61 mmol) en lugar de 1-(6- metilpiridin-2-il)piperidin-4-carboxilato de etilo.
RMN de 1H (500 MHz, DMSO-d6) 8: 11,15 (1H, s), 7,05-6,94 (4H, m), 5,21 (1H, s), 4,40 (1H, s a), 3,62-3,59 (2H, m), 2,68 (2H, td, J = 12, 2 Hz), 2,57 (1H, s a), 1,93 - 1,90 (2H, m), 1,70 - 1,60 (2H, m).
(Ejemplo 70) 3-[1-(4-Fluorofenil)piperidin-4-il]-4-hidroxi-4-(trifluorometil)-1,4,5,7-tetrahidro-6H-pirazolo[3,4-b]piridin-6- ona
imagen181
El compuesto del tftulo (1,14 g, rendimiento; 52 %) se obtuvo a traves de una reaccion de la misma forma que en el procedimiento que se describe en el Ejemplo 1 usando 3-[1-(4-fluorofenil)piperidin-4-il]-1H-pirazol-5-amina (1,44 g, 5,53 mmol) que se produce en el Ejemplo de Referencia 103 en lugar de 3-(1-fenilpiperidin-4-il)-1H-pirazol-5-amina.
RMN de 1H (500 MHz, DMSO-d6) 8: 12,29 (1H, s), 10,51 (1H, s), 7,06-6,97 (4H, m), 6,72 (1H, s), 3,70-3,68 (2H, m), 3,13-3,05 (1H, m), 2,89 (1H, d, J = 16 Hz), 2,73 (1H, d, J = 16 Hz), 2,66-2,59 (2H, m), 1,95- 1,72 (4H, m);
EM (ESI) m/z: 399 (M + H)+.
(Ejemplo de Referencia 104) 3-[1-(3-Ciclopropil-1,2,4-oxadiazol-5-il)piperidin-4-il]-1H-pirazol-5-amina
[Formula 183] H
imagen182
El compuesto del tftulo (398 mg, rendimiento; 87 %) se obtuvo a traves de una reaccion a 100 °C de la misma forma que en el procedimiento que se describe en el Ejemplo de Referencia 34 usando 5-cloro-3-ciclopropil-1,2,4-oxazol (240 mg, 1,66 mmol) en lugar de 3,6-dicloropiridazina.
RMN de 1H (500 MHz, DMSO-d6) 8: 11,16 (1H, s), 5,19 (1H, s), 4,50 (1H, s), 3,94-3,91 (2H, m), 3,21 -3,10 (3H, m), 2,74 - 2,66 (1H, m), 1,92 - 1,80 (2H, m), 1,68 - 1,47 (2H, m), 0,96 - 0,74 (4H, m).
(Ejemplo 71) 3-[1-(3-Ciclopropil-1,2,4-oxadiazol-5-il)piperidin-4-il]-4-hidroxi-4-(trifluorometil)-1,4,5,7-tetrahidro-6H- pirazolo[3,4-b]piridin-6-ona
imagen183
El compuesto del tftulo (155 mg, rendimiento; 26 %) se obtuvo a traves de una reaccion de la misma forma que en el procedimiento que se describe en el Ejemplo 1 usando 3-[1-(3-ciclopropil-1,2,4-oxadiazol-5-il)piperidin-4-il]-1H- 5 pirazol-5-amina (398 mg, 1,45 mmol) que se produce en el Ejemplo de Referencia 104 en lugar de 3-(1- fenilpiperidin-4-il)-1H-pirazol-5-amina.
RMN de 1H (500 MHz, DMSO-da) 8: 12,25 (1H, s), 10,52 (1H, s), 6,78 (1H, s), 4,06-3,98 (2H, m), 3,27-3,19 (1H, m), 3,16-3,11 (2H, m), 2,89 (1H, d, J = 17 Hz), 2,72 (1H, d, J = 17 Hz), 1,92- 1,83 (2H, m), 1,81 -1,65 (3H, m), 0,97-0,79 (4H, m);
10 EM (ESI) m/z: 413 (M + H)+.
(Ejemplo de Referencia 105) 1-(2-terc-Butilpirimidin-5-il)piperidin-4-carboxilato de etilo
[Formula 185]
imagen184
El compuesto del tftulo (2,19 g, rendimiento; 65 %) se obtuvo a traves de una reaccion de la misma forma que en el 15 procedimiento que se describe en el Ejemplo de Referencia 13 usando 5-bromo-2-terc-butilpirimidina (2,50 g, 11,62 mmol) en lugar de 2-bromo-3-cloropiridina.
RMN de 1H (400 MHz, CDCla) 8: 8,35 (2H, s), 4,17 (2H, c, J = 7 Hz), 3,64-3,59 (2H, m), 2,89-2,82 (2H, m), 2,502,43 (1H, m), 2,09-2,01 (2H, m), 1,93- 1,82 (2H, m), 1,38 (9H, s), 1,27 (3H, t, J = 7 Hz).
(Ejemplo de Referencia 106) 3-[1-(2-terc-Butilpirimidin-5-il)piperidin-4-il]-1H-pirazol-5-amina
20 [Formula 186]
imagen185
El compuesto del tftulo (1,84 g, rendimiento; 81 %) se obtuvo a traves de una reaccion de la misma forma que en el procedimiento que se describe en el Ejemplo de Referencia 4 usando 1-(2-terc-butilpirimidin-5-il)piperidin-4- carboxilato de etilo (2,19 g, 7,52 mmol) que se produce en el Ejemplo de Referencia 105 en lugar de 1-(6- metilpiridin-2-il)piperidin-4-carboxilato de etilo.
5 RMN de 1H (500 MHz, DMSO-da) 8: 11,18 (1H, s), 8,45 (2H, s), 5,25 (1H, s), 4,36 (2H, s a), 3,80-3,77 (2H, m), 2,79 (2H, td, J = 12, 2 Hz), 2,69-2,58 (1H, m), 1,94-1,91 (2H, m), 1,68- 1,60 (2H, m), 1,31 (9H, s).
(Ejemplo 72) 3-[1-(2-terc-Butilpirimidin-5-il)piperidin-4-il]-4-hidroxi-4-(trifluorometil)-1,4,5,7-tetrahidro-6H-pirazolo[3,4- b]piridin-6-ona
10
[Formula 187]
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El compuesto del tftulo (1,65 g, rendimiento; 61 %) se obtuvo a traves de una reaccion de la misma forma que en el procedimiento que se describe en el Ejemplo 1 usando 3-[1-(2-terc-butilpirimidin-5-il)piperidin-4-il]-1H-pirazol-5- amina (1,84 g, 6,13 mmol) que se produce en el Ejemplo de Referencia 106 en lugar de 3-(1-fenilpiperidin-4-il)-1H- pirazol-5-amina.
15 RMN de 1H (500 MHz, DMSO-d6) 8: 12,30 (1H, s), 10,51 (1H, s), 8,47 (2H, s), 6,74 (1H, s), 3,89 - 3,87 (2H, m), 3,30 - 3,20 (1H, m), 2,90 (1H, d, J = 17 Hz), 2,79-2,70 (3H, m), 1,94 -1,71 (4H, m), 1,32 (9H, s);
EM (ESI) m/z: 439 (M + H)+.
(Ejemplo de Referencia 107) 1-(5-Etilpiridin-2-il)piperidin-4-carboxilato de etilo
20
[Formula 188]
imagen187
El compuesto del tftulo (703 mg, rendimiento; 49 %) se obtuvo a traves de una reaccion de la misma forma que en el procedimiento que se describe en el Ejemplo de Referencia 13 usando 2-bromo-5-etilpiridina (1,02 g, 5,48 mmol) en lugar de 2-bromo-3-cloropiridina.
RMN de 1H (500 MHz, CDCla) 8: 8,03 (1H, d, J = 2 Hz), 7,33 (1H, dd, J = 8, 2 Hz), 6,63 (1H, d, J = 8 Hz), 4,20-4,09 25 (4H, m), 2,94-2,88 (2H, m), 2,54-2,46 (3H, m), 2,01 -1,97 (2H, m), 1,82- 1,74 (2H, m), 1,26 (3H, t, J = 7 Hz), 1,19
(3H, t, J = 8 Hz).
(Ejemplo de Referencia 108) 3-[1-(5-Etilpiridin-2-il)piperidin-4-il]-1H-pirazol-5-amina
imagen188
El compuesto del tftulo (488 mg, rendimiento; 67 %) se obtuvo a traves de una reaccion de la misma forma que en el procedimiento que se describe en el Ejemplo de Referencia 4 usando 1-(5-etilpiridin-2-il)piperidin-4-carboxilato de 5 etilo (703 mg, 2,68 mmol) que se produce en el Ejemplo de Referencia 107 en lugar de 1-(6-metilpiridin-2-il)piperidin- 4-carboxilato de etilo.
RMN de 1H (500 MHz, DMSO-da) 8: 11,13 (1H, s a), 7,95 (1H, d, J = 2 Hz), 7,38 (1H, dd, J = 9, 2 Hz), 6,78 (1H, d, J = 9 Hz), 5,18 (1H, s), 4,44 (2H, s a), 4,26-4,23 (2H, m), 2,81 (2H, td, J = 12, 2 Hz), 2,71 -2,62 (1H, m), 2,46 (2H, c, J = 8 Hz), 1,88- 1,85 (2H, m), 1,55- 1,46 (2H, m), 1,12 (3H, t, J = 8 Hz).
10 (Ejemplo 73) 3-[1-(5-Etilpiridin-2-il)piperidin-4-il]-4-hidroxi-4-(trifluorometil)-1,4,5,7-tetrahidro-6H-pirazolo[3,4-b]piridin- 6-ona
[Formula 190]
imagen189
El compuesto del tftulo (300 mg, rendimiento; 41 %) se obtuvo a traves de una reaccion de la misma forma que en el 15 procedimiento que se describe en el Ejemplo 1 usando 3-[1-(5-etilpiridin-2-il)piperidin-4-il]-1H-pirazol-5-amina (488 mg, 1,80 mmol) que se produce en el Ejemplo de Referencia 108 en lugar de 3-(1-fenilpiperidin-4-il)-1H-pirazol- 5-amina.
RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) 8: 12,24 (1H, s), 10,50 (1H, s), 7,97 (1H, d, J = 2 Hz), 7,40 (1H, dd, J = 9, 2 Hz), 6,81 (1H, d, J = 9 Hz), 6,73 (1H, s), 4,38 (2H, d, J = 10 Hz), 3,20 (1H, t, J = 12 Hz), 2,90 (1H, d, J = 16 Hz), 2,78 - 20 2,68 (3H, m), 2,49-2,43 (2H, m), 1,91 -1,83 (1H, m), 1,80-1,61 (3H, m), 1,13 (3H, t, J = 8 Hz);
EM (ESI) m/z: 410 (M + H)+.
(Ejemplo de Referencia 109) 3-[1-(5-Bromopiridin-2-il)piperidin-4-il]-1H-pirazol-5-amina
[Formula 191]
imagen190
El compuesto del tftulo (440 mg, rendimiento; 80 %) se obtuvo a traves de una reaccion a 80 °C de la misma forma que en el procedimiento que se describe en el Ejemplo de Referencia 34 usando 5-bromo-2-fluoropiridina (310 mg, 1,70 mmol) en lugar de 3,6-dicloropiridazina.
RMN de 1H (500 MHz, DMSO-d6) 8: 11,12 (1H, s), 8,15 (1H, d, J = 3 Hz), 7,64 (1H, dd, J = 9, 3 Hz), 6,85 (1H, d, 5 J = 9 Hz), 5,18 (1H, s), 4,43 (2H, s a), 4,29-4,25 (2H, m), 2,92-2,87 (2H, m), 2,74-2,70 (1H, m), 1,89- 1,85 (2H, m), 1,53- 1,45 (2H, m).
(Ejemplo 74) 3-[1-(5-Bromopiridin-2-il)piperidin-4-il]-4-hidroxi-4-(trifluorometil)-1,4,5,7-tetrahidro-6H-pirazolo[3,4- b]piridin-6-ona
10
imagen191
El compuesto del tftulo (275 mg, rendimiento; 44 %) se obtuvo a traves de una reaccion de la misma forma que en el procedimiento que se describe en el Ejemplo 1 usando 3-[1-(5-bromopiridin-2-il)piperidin-4-il]-1H-pirazol-5-amina (440 mg, 1,37 mmol) que se produce en el Ejemplo de Referencia 109 en lugar de 3-(1-fenilpiperidin-4-il)-1H-pirazol- 5-amina.
15 RMN de 1H (500 MHz, DMSO-d6) 8: 12,20 (1H, s), 10,48 (1H, s), 8,16 (1H, d, J = 2 Hz), 7,67 (1H, dd, J = 9, 2 Hz), 6,87 (1H, d, J = 9 Hz), 6,73 (1H, s), 4,40 (2H, d, J = 11 Hz), 3,29-3,21 (1H, m), 2,89 (1H, d, J = 17 Hz), 2,86-2,79 (2H, m), 2,72 (1H, d, J = 17 Hz), 1,86 (1H, d, J = 11 Hz), 1,77- 1,60 (3H, m);
EM (ESI) m/z: 460 (M + H)+.
(Ejemplo de Referencia 110) 3-{1-[2,6-di(Propan-2-il)pirimidin-4-il]piperidin-4-il}-1H-pirazol-5-amina
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imagen192
El compuesto del tftulo (614 mg, rendimiento; 83 %) se obtuvo a traves de una reaccion a 85 °C de la misma forma que en el procedimiento que se describe en el Ejemplo de Referencia 34 usando 4-cloro-2,6-di(propan-2-il)pirimidina (600 mg, 3,02 mmol) en lugar de 3,6-dicloropiridazina.
25 RMN de 1H (500 MHz, DMSO-d6) 8: 11,14 (1H, s), 6,46 (1H, s), 5,19 (1H, s), 4,53-4,36 (4H, m), 2,94-2,80 (3H, m), 2,77-2,71 (2H, m), 1,92- 1,85 (2H, m), 1,50- 1,42 (2H, m), 1,19 (6H, d, J = 7 Hz), 1,17 (6H, d, J = 7 Hz).
(Ejemplo 75) 3-{1-[2,6-di(Propan-2-il)pirimidin-4-il]piperidin-4-il}-4-hidroxi-4-(trifluorometil)-1,4,5,7-tetrahidro-6H- pirazolo[3,4-b]piridin-6-ona
imagen193
El compuesto del tftulo (243 mg, rendimiento; 28 %) se obtuvo a traves de una reaccion de la misma forma que en el procedimiento que se describe en el Ejemplo 1 usando 3-{1-[2,6-di(propan-2-il)pirimidin-4-il]piperidin-4-il}-1H-pirazol- 5 5-amina (614 mg, 1,87 mmol) que se produce en el Ejemplo de Referencia 110 en lugar de 3-(1-fenilpiperidin-4-il)- 1H-pirazol-5-amina.
RMN de 1H (500 MHz, DMSO-d6) 8: 12,19 (1H, s), 10,50 (1H, s), 6,75 (1H, s), 6,48 (1H, s), 4,61 (2H, s), 2,91 -2,71 (6H, m), 1,93- 1,86 (1H, m), 1,78- 1,56 (3H, m), 1,20 (6H, d, J = 7 Hz), 1,18 (6H, d, J = 7 Hz);
EM (ESI) m/z: 467 (M + H)+.
10 (Ejemplo de Referencia 111) 1-[5-(Trifluorometoxi)piridin-2-il]piperidin-4-carboxilato de etilo
imagen194
El compuesto del tftulo (1,07 g, rendimiento; 74 %) se obtuvo a traves de una reaccion de la misma forma que en el procedimiento que se describe en el Ejemplo de Referencia 13 usando 2-bromo-5-(trifluorometoxi)piridina (1,10 g, 15 4,55 mmol) en lugar de 2-bromo-3-cloro-piridina.
RMN de 1H (500 MHz, CDCla) 8: 8,09 (1H, d, J = 3 Hz), 7,35 -7,33 (1H, m), 6,63 (1H, d, J = 9 Hz), 4,22-4,13 (4H, m), 3,03 - 2,96 (2H, m), 2,57 - 2,50 (1H, m), 2,03 - 1,97 (2H, m), 1,81 - 1,72 (2H, m), 1,27 (3H, t, J = 7 Hz).
(Ejemplo de Referencia 112) 3-{1-[5-(Trifluorometoxi)piridin-2-il]piperidin-4-il}-1H-pirazol-5-amina
imagen195
El compuesto del tftulo (1,13 g, rendimiento; 130 %) se obtuvo a traves de una reaccion de la misma forma que en el procedimiento que se describe en el Ejemplo de Referencia 4 usando 1-[5-(trifluorometoxi)piridin-2-il]piperidin-4- carboxilato de etilo (1,07 g, 3,36 mmol) que se produce en el Ejemplo de Referencia 111 en lugar de 1-(6-
5
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30
metilpiridin-2-il)piperidin-4-carboxilato de etilo.
RMN de 1H (500 MHz, DMSO-da) 8: 11,14 (1H, s), 8,92 (1H, s), 8,13 (1H, d, J = 3 Hz), 7,57 (1H, dd, J = 9, 2 Hz), 6,92 (1H, d, J = 9 Hz), 5,20 (1H, s), 4,41 -4,10 (4H, m), 2,95-2,90 (2H, m), 2,72 (1H, s), 1,90- 1,87 (2H, m), 1,55 - 1,47 (2H, m).
(Ejemplo 76) 4-Hidroxi-3-{1-[5-(trifluorometoxi)piridin-2-il]piperidin-4-il}-4-(trifluorometil)-1,4,5,7-tetrahidro-6H- pirazolo[3,4-b]piridin-6-ona
imagen196
El compuesto del tftulo (560 mg, rendimiento; 32 %) se obtuvo a traves de una reaccion de la misma forma que en el procedimiento que se describe en el Ejemplo 1 usando 3-{1-[5-(trifluorometoxi)piridin-2-il]piperidin-4-il}-1H-pirazol-5- amina (1,13 g, 4,36 mmol) que se produce en el Ejemplo de Referencia 112 en lugar de 3-(1-fenilpiperidin-4-il)-1H- pirazol-5-amina.
RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) 8: 12,22 (1H, s), 10,50 (1H, s), 8,15 (1H, d, J = 3 Hz), 7,59 (1H, dd, J = 9, 3 Hz), 6,95 (1H, d, J = 9 Hz), 6,73 (1H, s), 4,47-4,43 (2H, m), 3,31-3,21 (1H, m), 2,93-2,81 (3H, m), 2,73 (1H, d, J = 16 Hz), 1,91 -1,85 (1H, m), 1,78- 1,60 (3H, m);
EM (ESI) m/z: 382 (M + H)+.
(Ejemplo 77) 6-{4-[4-hidroxi-6-oxo-4-(trifluorometil)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-3-il]piperidin-1-il}-3- (trifluorometil)piridin-2-carboxilato de metilo
[Formula 198]
imagen197
El compuesto del tftulo (132 mg, rendimiento; 59 %) se obtuvo a traves de una reaccion de la misma forma que en el procedimiento que se describe en el Ejemplo 43 usando 6-cloro-3-(trifluorometil)piridin-2-carboxilato de metilo (160 mg, 0,668 mmol) en lugar de 3-cloro-6-(trifluorometil)piridazina.
RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) 8: 12,21 (1H, s), 10,51 (1H, s), 7,88 (1H, d, J = 9 Hz), 7,11 (1H, d, J = 9 Hz), 6,77 (1H, s), 4,55 (2H, d, J = 13 Hz), 3,86 (3H, s), 3,04-2,84 (4H, m), 2,72 (1H, d, J = 16 Hz), 1,94- 1,87 (1H, m), 1,77 - 1,58 (3H, m);
EM (ESI) m/z: 508 (M + H)+.
(Ejemplo 78) 5-{4-[4-Hidroxi-6-oxo-4-(trifluorometil)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-3-il]piperidin-1- il}pirazina-2-carbonitrilo
imagen198
CN
El compuesto del tttulo (70 mg, rendimiento; 39 %) se obtuvo a traves de una reaccion de la misma forma que en el procedimiento que se describe en el Ejemplo 43 usando 5-cloropirazina-2-carbonitrilo (93 mg, 0,666 mmol) en lugar 5 de 3-cloro-6-(trifluorometil)piridazina.
RMN de 1H (400 MHz, DMSO-da) 8: 12,20 (1H, s), 10,53 (1H, s), 8,59 (1H, d, J = 2 Hz), 8,50 (1H, d, J = 2 Hz), 6,79 (1H, s), 4,65 (2H, s a), 3,33 - 3,27 (1H, m), 3,13 - 3,02 (2H, m), 2,90 (1H, d, J = 16 Hz), 2,73 (1H, d, J = 16 Hz), 1,98 - 1,91 (1H, m), 1,81 -1,62 (3H, m);
EM (ESI) m/z: 406 (M-H)‘.
10 (Ejemplo 79) 4-Hidroxi-4-(trifluorometil)-3-{1-[2-(trifluorometil)pirimidin-4-il]piperidin-4-il}-1,4,5,7-tetrahidro-6H- pirazolo[3,4-b]piridin-6-ona
imagen199
El compuesto del tttulo (165 mg, rendimiento; 79 %) se obtuvo a traves de una reaccion de la misma forma que en el 15 procedimiento que se describe en el Ejemplo 43 usando 4-cloro-2-(trifluorometil)pirimidina (145 mg, 0,794 mmol) en lugar de 3-cloro-6-(trifluorometil)piridazina.
RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) 8: 12,19 (1H, s), 10,52 (1H, s), 8,34 (1H, d, J = 6 Hz), 7,12 (1H, d, J = 6 Hz), 6,78 (1H, s), 4,60 (2H, s a) 3,09-2,96 (3H, m), 2,90 (1H, d, J = 16 Hz), 2,73 (1H, d, J = 16 Hz), 1,98- 1,90 (1H, m), 1,81 - 1,62 (3H, m);
20 EM (ESI) m/z: 451 (M + H)+.
(Ejemplo 80) 4-Hidroxi-4-(trifluorometil)-3-{1-[4-(trifluorometil)pirimidin-2-il]piperidin-4-il}-1,4,5,7-tetrahidro-6H- pirazolo[3,4-b]piridin-6-ona
imagen200
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El compuesto del tftulo (142 mg, rendimiento; 60 %) se obtuvo a traves de una reaccion de la misma forma que en el procedimiento que se describe en el Ejemplo 43 usando 2-cloro-4-(trifluorometil)pirimidina (180 mg, 0,986 mmol) en lugar de 3-cloro-6-(trifluorometil)piridazina.
RMN de 1H (400 MHz, DMSO-da) 8: 12,18 (1H, s), 10,51 (1H, s), 8,70 (1H, d, J = 5 Hz), 7,01 (1H, d, J = 5 Hz), 6,78 (1H, s), 4,80 (2H, s a), 3,34-3,26 (1H, m), 3,03-2,86 (3H, m), 2,73 (1H, d, J = 16 Hz), 1,95- 1,58 (4H, m);
EM (ESI) m/z: 451 (M + H)+.
(Ejemplo 81) 2-{4-[4-Hidroxi-6-oxo-4-(trifluorometil)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-3-il]piperidin-1-il}-1,3- tiazol-5-carbonitrilo
imagen201
El compuesto del tftulo (95 mg, rendimiento; 52 %) se obtuvo a traves de una reaccion de la misma forma que en el procedimiento que se describe en el Ejemplo 43 usando 2-clorotiazol-5-carbonitrilo (100 mg, 0,692 mmol) en lugar de 3-cloro-6-(trifluorometil)piridazina.
RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) 8: 12,26 (1H, s), 10,53 (1H, s), 8,03 (1H, s), 6,78 (1H, s), 4,13 - 4,00 (2H, m), 3,33 - 3,21 (3H, m), 2,90 (1H, d, J = 17 Hz), 2,72 (1H, d, J = 16 Hz), 1,98 - 1,70 (4H, m);
EM (ESI) m/z: 411 (M-H)‘.
(Ejemplo 82) 2-{4-[4-Hidroxi-6-oxo-4-(trifluorometil)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-3-il]piperidin-1-il}-5- (trifluorometil)piridin-4-carboxilato de metilo
[Formula 203]
imagen202
El compuesto del tftulo (82 mg, rendimiento; 43 %) se obtuvo a traves de una reaccion de la misma forma que en el procedimiento que se describe en el Ejemplo 43 usando 2-cloro-5-(trifluorometil)piridin-4-carboxilato de metilo (128 mg, 0,376 mmol) en lugar de 3-cloro-6-(trifluorometil)piridazina.
RMN de 1H (500 MHz, DMSO-d6) 8: 12,19 (1H, s), 10,50 (1H, s), 8,49 (1H, s), 7,18 (1H, s), 6,75 (1H, s), 4,61 (2H, s a), 3,87 (3H, s), 3,36- 3,27 (1H, m), 3,04-2,98 (2H, m), 2,89 (1H, d, J = 16 Hz), 2,73 (1H, d, J = 16 Hz), 1,92-1,89 (1H, m), 1,76- 1,59 (3H, m);
EM (ESI) m/z: 508 (M + H)+.
imagen203
Se anadieron EDC (650 mg, 3,39 mmol) y dimetilamina (solucion 2,0 M en THF, 2,30 ml, 4,60 mmol) a temperature ambiente a una solucion de acido 6-cloro-3-(trifluorometil)piridin-2-carbox^lico (516 mg, 2,29 mmol) en diclorometano 5 (20 ml), y la mezcla se agito a temperatura ambiente durante 4 horas. Una solucion acuosa de cloruro de amonio
saturado se anadio a la solucion de reaccion, seguido de la extraccion con diclorometano. La fase organica obtenida se lavo con salmuera y se seco sobre sulfato de magnesio anhidro, y el disolvente se retiro por destilacion a presion reducida. El residuo obtenido se purifico por cromatograffa en columna sobre gel de sflice [eluto: hexano / acetato de etilo = 100/0-70/30 (gradiente)] para obtener el compuesto del tftulo (246 mg, rendimiento; 43 %).
10 RMN de 1H (500 MHz, CDCls) 8: 8,02 (1H, d, J = 8 Hz), 7,53 (1H, d, J = 8 Hz), 3,18 (3H, s), 2,89 (3H, s).
(Ejemplo 83) 6-{4-[4-Hidroxi-6-oxo-4-(trifluorometil)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-3-il]piperidin-1-il}-N,N- dimetil-3-(trifluorometil)piridin-2-carboxamida
imagen204
15 El compuesto del tftulo (113 mg, rendimiento; 34 %) se obtuvo a traves de una reaccion de la misma forma que en el procedimiento que se describe en el Ejemplo 43 usando 6-cloro-N,N-dimetil-3-(trifluorometil)piridin-2-carboxamida (246 mg, 0,973 mmol) que se produce en el Ejemplo de Referencia 113 (trifluorometil)piridazina.
RMN de 1H (500 MHz, DMSO-d6) 8: 12,22 (1H, s), 10,50 (1H, s), 7,84 (1H, d, J = 9 Hz),
20 (1H, s), 4,54 (2H, d, J = 13 Hz), 3,33 - 3,27 (1H, m), 3,01 - 2,92 (5H, m), 2,89 (1H, d, J
(1H, d, J = 17 Hz), 1,91 -1,89 (1H, m), 1,76-1,61 (3H, m);
EM (ESI) m/z: 521 (M + H)+.
(Ejemplo de Referencia 114) 2-Cloro-N,N-dimetil-5-(trifluorometil)piridin-4-carboxamida
[Formula 206]
25
El compuesto del tftulo (170 mg, rendimiento; 25 %) se obtuvo a traves de una reaccion de la misma forma que en el procedimiento que se describe en el Ejemplo de Referencia 113 usando acido 2-cloro-5-(trifluorometil)piridin-4- carboxflico (610 mg, 2,70 mmol) en lugar de acido 6-cloro-3-(trifluorometil)piridin-2-carboxflico.
RMN de 1H (400 MHz, CDCla) 8: 8,73 (1H, s), 7,33 (1H, s), 3,14 (3H, s), 2,84 (3H, s).
30 (Ejemplo 84) 2-{4-[4-Hidroxi-6-oxo-4-(trifluorometil)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-3-il]piperidin-1-il}-N,N- dimetil-5-(trifluorometil)piridin-4-carboxamida
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en lugar de 3-cloro-6-
7,01 (1H, d, J = 9 Hz), 6,76 = 17 Hz), 2,77 (3H, s), 2,73
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imagen206
El compuesto del tftulo (18 mg, rendimiento; 8 %) se obtuvo a traves de una reaccion de la misma forma que en el procedimiento que se describe en el Ejemplo 43 usando 2-cloro-N,N-dimetil-5-(trifluorometil)piridin-4-carboxamida (170 mg, 0,673 mmol) que se produce en el Ejemplo de Referencia 114 en lugar de 3-cloro-6- (trifluorometil)piridazina.
RMN de 1H (400 MHz, DMSO-da) 8: 12,22 (1H, s), 10,51 (1H, s), 8,45 (1H, s), 6,90 (1H, s), 6,76 (1H, s), 4,62 (2H, d, J = 38 Hz), 3,33- 3,30 (1H, m), 3,06-2,93 (5H, m), 2,90 (1H, d, J = 17Hz), 2,79 (3H, s), 2,73 (1H, d, J = 17Hz), 1,93- 1,55 (4H, m);
EM (ESI) m/z: 521 (M + H)+.
(Ejemplo 85) 2-[4-(4-Hidroxi-6-oxo-4-(trifluorometil)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-3-il)piperidin-1-il]-5- (trifluorometil)piridin-4-carboxilato de bencilo
[Formula 208]
imagen207
Un producto (2,94 g) se obtuvo a traves de una reaccion de la misma forma que en el procedimiento que se describe en el Ejemplo de Referencia 9 usando acido 2-cloro-5-(trifluorometil)piridin-4-carboxflico (2,00 g, 8,87 mmol) en lugar de acido 1-[5-(trifluorometil)piridin-2-il]piperidin-4-carboxflico y bromuro de bencilo (1,00 ml, 8,42 mmol) en lugar de yoduro de metilo.
El compuesto del tftulo (210 mg, rendimiento; 44 %) se obtuvo a traves de una reaccion de la misma forma que en el procedimiento que se describe en el Ejemplo 43 usando el producto obtenido (400 mg) en lugar de 3-cloro-6- (trifluorometil)piridazina.
RMN de 1H (500 MHz, DMSO-d6) 8: 12,18 (1H, s), 10,50 (1H, s), 8,49 (1H, s), 7,46- 7,35 (5H, m), 7,19 (1H, s), 6,76 (1H, s), 5,34 (2H, s), 4,66-4,55 (2H, m), 3,03-2,96 (3H, m), 2,89 (1H, d, J = 17 Hz), 2,73 (1H, d, J = 17 Hz), 1,91 - 1,89 (1H, m), 1,75- 1,60 (3H, m);
EM (ESI) m/z: 584 (M + H)+.
5
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20
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El compuesto del tttulo (91 mg, rendimiento; 28 %) se obtuvo a traves de una reaccion a 80 °C de la misma forma que en el procedimiento que se describe en el Ejemplo 43 usando 6-cloro-N,N-dimetil-2-(trifluorometil)pirimidin-4- amina (150 mg, 0,665 mmol) en lugar de 3-cloro-6-(trifluorometil)piridazina.
RMN de 1H (500 MHz, DMSO-da) 8: 12,20 (1H, s), 10,51 (1H, s), 6,76 (1H, s), 5,84 (1H, s), 4,52 (2H, s a), 3,31 - 3,24 (1H, m), 3,05 (6H, s), 2,92 - 2,83 (3H, m), 2,73 (1H, d, J = 16 Hz), 1,90 - 1,88 (1H, m), 1,76 - 1,59 (3H, m);
EM (ESI) m/z: 494 (M + H)+.
(Ejemplo 87) 4-Hidroxi-3-{1-[2-metil-6-(trifluorometil)pirimidin-4-il]piperidin-4-il}-4-(trifluorometil)-1,4,5,7-tetrahidro-6H- pirazolo[3,4-b]piridin-6-ona
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El compuesto del tttulo (82 mg, rendimiento; 27 %) se obtuvo a traves de una reaccion a 50 °C de la misma forma que en el procedimiento que se describe en el Ejemplo 43 usando 4-cloro-2-metil-6-trifluorometilpirimidina (160 mg, 0,814 mmol) en lugar de 3-cloro-6-(trifluorometil)piridazina.
RMN de 1H (500 MHz, DMSO-d6) 8: 12,18 (1H, s), 10,52 (1H, s), 7,14 (1H, s), 6,78 (1H, s), 4,50 (2H, s a), 3,30 - 3,23 (1H, m), 2,98 (2H, s a), 2,90 (1H, d, J = 17 Hz), 2,73 (1H, d, J = 17 Hz), 2,41 (3H, s), 1,93 - 1,91 (1H, m), 1,79 -1,58 (3H, m);
EM (ESI) m/z: 465 (M + H)+.
(Ejemplo 88) 4-Hidroxi-3-{1-[2-(propan-2-il)-6-(trifluorometil)pirimidin-4-il]piperidin-4-il}-4-(trifluorometil)-1,4,5,7- tetrahidro-6H-pirazolo[3,4-b]piridin-6-ona
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El compuesto del tftulo (125 mg, rendimiento; 54 %) se obtuvo a traves de una reaccion de la misma forma que en el procedimiento que se describe en el Ejemplo 43 usando 4-cloro-2-(propan-2-il)-6-(trifluorometil)pirimidina (140 mg, 0,623 mmol) en lugar de 3-cloro-6-(trifluorometil)piridazina.
RMN de 1H (500 MHz, DMSO-da) 8: 12,17 (1H, s), 10,51 (1H, s), 7,13 (1H, s), 6,78 (1H, s), 4,60 (2H, s a), 3,29 - 3,22 (1H, m), 3,07-2,87 (4H, m), 2,73 (1H, d, J = 16 Hz), 1,94- 1,92 (1H, m), 1,79- 1,60 (3H, m), 1,23 (6H, d, J = 7 Hz); EM (ESI) m/z: 493 (M + H)+.
(Ejemplo 89) 4-Hidroxi-3-[1-(5-fenil-1,3-tiazol-2-il)piperidin-4-il]-4-(trifluorometil)-1,4,5,7-tetrahidro-6H-pirazolo[3,4- b]piridin-6-ona
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El compuesto del tftulo (41 mg, rendimiento; 13 %) se obtuvo a traves de una reaccion a 100 °C de la misma forma que en el procedimiento que se describe en el Ejemplo 43 usando 2-cloro-5-feniltiazol (150 mg, 0,767 mmol) en lugar de 3-cloro-6-(trifluorometil)piridazina.
RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) 8: 12,30 (1H, s), 10,53 (1H, s), 7,61 (1H, s), 7,48 (2H, d, J = 7 Hz), 7,36 (2H, t, J = 8 Hz), 7,22 (1H, t, J = 7 Hz), 6,79 (1H, s), 4,11 -4,01 (2H, m), 3,29-3,22 (1H, m), 3,12 (2H, t, J = 12 Hz), 2,90 (1H, d, J = 16 Hz), 2,73 (1H, d, J = 16 Hz), 2,00 -1,71 (4H, m);
EM (ESI) m/z: 464 (M + H)+.
(Ejemplo 90) 4-Hidroxi-3-[1-(4-fenil-1,3-tiazol-2-il)piperidin-4-il]-4-(trifluorometil)-1,4,5,7-tetrahidro-6H-pirazolo[3,4- b]piridin-6-ona
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El compuesto del tftulo (16 mg, rendimiento; 5 %) se obtuvo a traves de una reaccion a 100 °C de la misma forma que en el procedimiento que se describe en el Ejemplo 43 usando 2-cloro-4-feniltiazol (145 mg, 0,741 mmol) en lugar de 3-cloro-6-(trifluorometil)piridazina.
RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) 8: 12,28 (1H, s), 10,50 (1H, s), 7,84 (2H, d, J = 7 Hz), 7,36 (2H, t, J = 8 Hz), 7,29 - 7,22 (2H, m), 6,77 (1H, s), 4,08 (2H, d, J = 12 Hz), 3,08 (3H, t, J = 12 Hz), 2,88 (1H, d, J = 17 Hz), 2,71 (1H, d, J = 17 Hz), 1,99- 1,70 (4H, m);
EM (ESI) m/z: 464 (M + H)+.
(Ejemplo 91) 2-{4-[4-Hidroxi-6-oxo-4-(trifluorometil)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-3-il]piperidin-1-il}-4- (trifluorometil)-1,3-oxazol-5-carboxilato de etilo
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OEt
El compuesto del tttulo (43 mg, rendimiento; 20 %) se obtuvo a traves de una reaccion de la misma forma que en el procedimiento que se describe en el Ejemplo 43 usando 2-cloro-4-(trifluorometil)-1,3-oxazol-5-carboxilato de etilo 5 (130 mg, 0,534 mmol) en lugar de 3-cloro-6-(trifluorometil)piridazina.
RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) 8: 12,23 (1H, s), 10,51 (1H, s), 6,77 (1H, s), 4,28 (2H, c, J = 7 Hz), 4,09 (2H, d, J = 13 Hz), 3,21 - 3,12 (3H, m), 2,87 (1H, d, J = 16 Hz), 2,70 (1H, d, J = 16 Hz), 1,93-1,91 (1H, m), 1,81 -1,66 (3H, m), 1,25 (3H, t, J = 7 Hz);
EM (ESI) m/z: 512 (M + H)+.
10 (Ejemplo 92) 3-{1-[2-Ciclopropil-6-(trifluorometil)pirimidin-4-il]piperidin-4-il}-4-hidroxi-4-(trifluorometil)-1,4,5,7- tetrahidro-6H-pirazolo[3,4-b]piridin-6-ona
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El compuesto del tftulo (146 mg, rendimiento; 65 %) se obtuvo a traves de una reaccion de la misma forma que en el 15 procedimiento que se describe en el Ejemplo 43 usando 4-cloro-2-ciclopropil-6-(trifluorometil)pirimidina (140 mg, 0,629 mmol) en lugar de 3-cloro-6-(trifluorometil)piridazina.
RMN de 1H (500 MHz, DMSO-d6) 8: 12,14 (1H, s), 10,48 (1H, s), 7,04 (1H, s), 6,75 (1H, s), 4,69 (2H, s a), 3,27 - 3,20 (1H, m), 3,01 -2,87 (2H, m), 2,87 (1H, d, J = 17 Hz), 2,70 (1H, d, J = 17 Hz), 2,03- 1,97 (1H, m), 1,89- 1,87 (1H, m), 1,74 - 1,55 (3H, m), 0,96 - 0,92 (4H, m);
20 EM (ESI) m/z: 491 (M + H)+.
(Ejemplo 93) 3-{1-[2-(Dimetilamino)-6-(trifluorometil)pirimidin-4-il]piperidin-4-il}-4-hidroxi-4-(trifluorometil)-1,4,5,7- tetrahidro-6H-pirazolo[3,4-b]piridin-6-ona
[Formula 216]
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El compuesto del tftulo (135 mg, rendimiento; 64 %) se obtuvo a traves de una reaccion a 50 °C de la misma forma que en el procedimiento que se describe en el Ejemplo 43 usando 4-cloro-N,N-dimetil-6-(trifluorometil)pirimidin-2- amina (140 mg, 0,621 mmol) en lugar de 3-cloro-6-(trifluorometil)piridazina.
RMN de 1H (500 MHz, DMSO-da) 8: 12,18 (1H, s), 10,50 (1H, s), 6,75 (1H, s), 6,49 (1H, s), 4,58 (2H, s a), 3,33 - 3,26 (1H, m), 3,08 (6H, s), 2,97 - 2,87 (3H, m), 2,73 (1H, d, J = 17 Hz), 1,91 -1,88 (1H, m), 1,76 - 1,58 (3H, m);
EM (ESI) m/z: 491 (M + H)+.
(Ejemplo 94) 6-{4-[4-Hidroxi-6-oxo-4-(trifluorometil)-4,5,6,7,-tetrahidro-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-3-il]piperidin-1-il}-3- (trifluoro)piridin-2-carbonitrilo
[Formula 217]
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Se anadieron N,N-diisopropiletilamina (89,8 pl, 0,528 mmol) y 6-fluoro-3-(trifluorometil)piridin-2-carbonitrilo (un compuesto que se describe en el folleto del documento US2008/275057, 136 mg, 0,660 mmol) a una solucion de clorhidrato de 4-hidroxi-3-(piperidin-4-il)-4-(trifluorometil)-1,4,5,7-tetrahidro-6H-pirazolo[3,4-b]piridin-6-ona (150 mg, 0,440 mmol) que se produce en el Ejemplo de Referencia 60 en dimetil sulfoxido (0,5 ml), y la mezcla se agito al tiempo que se irradiaba con microondas a 60 °C durante 20 minutos usando Initiator(R) fabricado por Biotage Japan Ltd. La solucion de reaccion se vertio en agua, seguido de la extraccion con acetato de etilo dos veces. La fase organica obtenida se lavo con agua y salmuera en este orden y se seco sobre sulfato de sodio anhidro, y el disolvente se retiro por destilacion a presion reducida. El residuo obtenido se purifico por cromatograffa en columna sobre gel de sflice [eluto: hexano / acetato de etilo = gradiente de 88/ 12- 0/ 100] para obtener el compuesto del tftulo (43,1 mg, rendimiento; 21 %).
RMN de 1H (DMSO-d6) 8: 12,19 (1H, s), 10,51 (1H, s), 7,99 (1H, d, J = 9 Hz), 7,32 (1H, d, J = 9 Hz), 6,77 (1H, s), 4,56-4,54 (2H, m), 3,38-3,27 (1H, m), 3,09-2,98 (2H, m), 2,90 (1H, d, J = 17 Hz), 2,73 (1H, d, J = 17 Hz), 1,97 - 1,60 (4H, m);
EM (ESI) m/z: 475 (M + H)+.
(Ejemplo 95) 6-{4-[4-Hidroxi-6-oxo-4-(trifluorometil)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-3-il]piperidin-1-il}-4- (trifluorometil)piridin-3-carbonitrilo
[Formula 218]
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El compuesto del tftulo (38,4 mg, rendimiento; 18 %) se obtuvo a traves de una reaccion de la misma forma que en el procedimiento que se describe en el Ejemplo 94 usando 6-cloro-4-(trifluorometil)piridin-3-carbonitrilo (un compuesto que se describe en el folleto del documento WO2006/68618, 136 mg, 0,66 mmol) en lugar de 6-fluoro-3- (trifluorometil)piridin-2-carbonitrilo y 1,8-diazabiciclo[5.4.0]-7-undeceno (78,8 pl, 0,528 mmol) en lugar de N,N- diisopropiletilamina.
RMN de 1H (DMSO-d6) 8: 12,18 (1H, s), 10,51 (1H, s), 8,72 (1H, s), 7,33 (1H, s), 6,76 (1H, s), 4,71 (2H, s a), 3,41 -
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3,30 (1H, m), 3,14-3,02 (2H, m), 2,90 (1H, d, J = 17 Hz), 2,73 (1H, d, J = 17 Hz), 1,98- 1,90 (1H, m), 1,80-1,60 (3H, m);
EM (ESI) m/z: 475 (M + H)+.
(Ejemplo 96) 3-{1-[3-Fluoro-5-(trifluorometil)piridin-2-il]piperidin-4-il}-4-hidroxi-4-(trifluorometil)-1,4,5,7-tetrahidro-6H- pirazolo[3,4-b]piridin-6-ona
[Formula 219]
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El compuesto del tttulo (90 mg, rendimiento; 44 %) se obtuvo a traves de una reaccion de la misma forma que en el procedimiento que se describe en el Ejemplo 95 usando 2,3-difluoro-5-(trifluorometil)piridina (121 mg, 0,66 mmol) en lugar de 6-cloro-4-(trifluorometil)piridin-3-carbonitrilo.
RMN de 1H (DMSO-d6) 8: 12,23 (1H, s), 10,50 (1H, s), 8,39- 8,35 (1H, m), 7,94 (1H, dd, J = 14, 2 Hz), 6,75 (1H, s), 4,44-4,35 (2H, m), 3,35-3,25 (1H, m), 3,09-3,00 (2H, m), 2,90 (1H, d, J = 17 Hz), 2,73 (1H, d, J = 17 Hz), 1,961,71 (4H, m);
EM (ESI) m/z: 468 (M + H)+.
(Ejemplo de Referencia 115) Trifluoroacetato de 4-hidroxi-3-(piperidin-4-il)-4-(trifluorometil)-1,4,5,7-tetrahidro-6H- pirazolo[3,4-b]piridin-6-ona
[Formula 220]
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La reaccion se realizo de la misma forma que en el procedimiento que se describe en el Ejemplo de Referencia 60 usando acido trifluoroacetico (3,0 ml) en lugar de acido clorhndrico y cloruro de metileno (4,5 ml) en lugar de 1,4- dioxano. La solucion de reaccion se anadio gota a gota a dietil eter (50 ml), y el precipitado se recogio por filtracion para obtener el compuesto del tttulo (1,31 g, rendimiento; 60 %).
RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) 8: 12,45 (1H, s), 10,57 (1H, s), 8,71 (1H, s), 8,35 (1H, s), 6,84 (1H, s), 3,41 - 3,19 (2H, m), 3,07-2,95 (2H, m), 2,91 (1H, d, J = 16 Hz), 2,73 (1H, d, J = 16 Hz), 2,06-2,03 (1H, m), 1,93-1,71 (4H, m).
(Ejemplo 97) 3-{1-[6-Fluoro-5-(trifluorometil)piridin-2-il]piperidin-4-il}-4-hidroxi-4-(trifluorometil)-1,4,5,7-tetrahidro-6H- pirazolo[3,4-b]piridin-6-ona
[Formula 221]
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El compuesto del tftulo (313 mg, rendimiento; 93 %) se obtuvo a traves de una reaccion de la misma forma que en el procedimiento que se describe en el Ejemplo 43 usando trifluoroacetato de 4-hidroxi-3-(piperidin-4-il)-4- (trifluorometil)-1,4,5,7-tetrahidro-6H-pirazolo[3,4-b]piridin-6-ona (300 mg, 0,717 mmol) que se produce en el Ejemplo de Referencia 115 en lugar de clorhidrato de 4-hidroxi-3-(piperidin-4-il)-4-(trifluorometil)-1,4,5,7-tetrahidro-6H- 5 pirazolo[3,4-b]piridin-6-ona y 2,6-difluoro-3-(trifluorometil)piridina (160 mg, 0,874 mmol) en lugar de 3-cloro-6- (trifluorometil)piridazina.
RMN de 1H (500 MHz, DMSO-da) 8: 12,19 (1H, s), 10,50 (1H, s), 7,91 (1H, t, J = 10 Hz), 6,86 (1H, d, J = 9 Hz), 6,76 (1H, s), 4,47-4,45 (2H, m), 3,32- 3,28 (1H, m), 3,01 (2H, t, J = 12 Hz), 2,90 (1H, d, J = 17Hz), 2,73 (1H, d, J = 17 Hz), 1,92- 1,90 (1H, m), 1,78- 1,59 (3H, m);
10 EM (ESI) m/z: 468 (M + H)+.
(Ejemplo 98) 3-{1-[6-Cloro-5-(trifluorometil)piridin-2-il]piperidin-4-il}-4-hidroxi-4-(trifluorometil)-1,4,5,7-tetrahidro-6H- pirazolo[3,4-b]piridin-6-ona (a la que se hace referencia, en lo sucesivo en el presente documento, como compuesto 98-a)
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y 3-{1-[6-cloro-3-(trifluorometil)piridin-2-il]piperidin-4-il}-4-hidroxi-4-(trifluorometil)-1,4,5,7-tetrahidro-6H-pirazolo[3,4- b]piridin-6-ona (a la que se hace referencia, en lo sucesivo en el presente documento, como compuesto 98-b)
[Formula 223]
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20 El compuesto del tftulo 98-a (17 mg, rendimiento; 5 %) y compuesto 98-b (318 mg, rendimiento; 92 %) se obtuvieron a traves de una reaccion a 50 °C de la misma forma que en el procedimiento que se describe en el Ejemplo 97 usando 2,6-dicloro-3-(trifluorometil)piridina (190 mg, 0,880 mmol) en lugar de 2,6-difluoro-3-(trifluorometil)piridina.
Compuesto 98-a
RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) 8: 12,33 (1H, s), 10,51 (1H, s), 8,07 (1H, d, J = 8 Hz), 7,15 (1H, d, J = 8 Hz), 6,76 25 (1H, s), 3,79-3,76 (2H, m), 3,32-3,16 (1H, m), 3,02-2,86 (3H, m), 2,72 (1H, d, J = 16 Hz), 2,00-1,71 (4H, m);
EM (ESI) m/z: 482 (M-H)'.
Compuesto 98-b
RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) 8: 12,20 (1H, s), 10,51 (1H, s), 7,87 (1H, d, J = 9 Hz), 6,94 (1H, d, J = 9 Hz), 6,79 (1H, s), 4,51 -4,48 (2H, m), 3,44-3,38 (1H, m), 3,06-2,95 (2H, m), 2,90 (1H, d, J = 16 Hz), 2,73 (1H, d, J = 16 Hz), 30 1,93- 1,90 (1H, m), 1,78- 1,59 (3H, m);
EM (ESI) m/z: 484 (M + H)+.
(Ejemplo de Referencia 116) 4-Hidroxi-3-(piperidin-4-il)-4-(trifluorometil)-1,4,5,7-tetrahidro-6H-pirazolo[3,4-b]piridin-6- ona
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Se anadio N,N-diisopropiletilamina (9,37 ml, 55,1 mmol) gota a gota a 0 °C a una solucion de trifluoroacetato de 4- hidroxi-3-(piperidin-4-il)-4-(trifluorometil)-1,4,5,7-tetrahidro-6H-pirazolo[3,4-b]piridin-6-ona (19,2 g, 45,9 mmol) que se produce en el Ejemplo de Referencia 115 en etanol (200 ml), y la mezcla se agito durante 30 minutos. Se anadio diclorometano (600 ml) a la misma, y la mezcla se agito durante 1 hora. A continuacion, el precipitado se recogio por filtracion y se seco a presion reducida para obtener el compuesto del tttulo (12,6 g, rendimiento; 91 %).
RMN de 1H (DMSO-da) 8: 12,22 (1H, s), 10,46 (1H, s), 6,63 (1H, s), 3,07-2,95 (3H, m), 2,87 (1H, d, J = 17 Hz), 2,71 (1H, d, J = 17 Hz), 2,50-2,44 (2H, m), 1,77- 1,50 (4H, m).
(Ejemplo 99) 3-[1-(5-Ciclopropilpiridin-2-il)piperidin-4-il]-4-hidroxi-4-(trifluorometil)-1,4,5,7-tetrahidro-6H-pirazolo[3,4- b]piridin-6-ona
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Se anadieron peroxido de hidrogeno y urea (301 mg, 3,20 mmol) y anhfdrido trifluoroacetico (426 pl, 3,04 mmol) a una solucion de 5-ciclopropil-2-fluoropiridina (un compuesto que se describe en el folleto del documento WO2008/76705, 209 mg, 1,52 mmol) en diclorometano (3 ml), y la mezcla se agito durante una noche. La solucion de reaccion se diluyo con diclorometano, a continuacion se lavo con una solucion acuosa de bicarbonato de sodio saturado, una solucion acuosa de tiosulfato de sodio al 10 %, y salmuera en este orden, y se seco sobre sulfato de sodio anhidro, y el disolvente se retiro por destilacion a presion reducida.
Una solucion del residuo obtenido, 4-hidroxi-3-(piperidin-4-il)-4-(trifluorometil)-1,4,5,7-tetrahidro-6H-pirazolo[3,4- b]piridin-6-ona (385 mg, 1,27 mmol) que se produce en el Ejemplo de Referencia 116, y N,N-diisopropilamina (323 pl, 1,90 mmol) en dimetil sulfoxido (3 ml) se agito al tiempo que se irradiaba con microondas a 60 °C durante 1,5 horas usando Initiator(R) fabricado por Biotage Japan Ltd. La solucion de reaccion se vertio en agua, y el precipitado se recogio por filtracion y se seco a 60 °C a presion reducida para obtener un producto en bruto (345 mg).
Una suspension de una porcion (140 mg) del producto en bruto obtenido e hierro (71,5 mg, 1,28 mmol) en acido acetico (5 ml) se agito a 70 °C durante 1 horas y 50 minutos. El disolvente se retiro por destilacion a presion reducida, y se anadio acetato de etilo al residuo. El solido resultante se separo por filtracion. El filtrado se lavo con una solucion acuosa de bicarbonato de sodio saturado y salmuera en este orden y se seco sobre sulfato de sodio anhidro, y el disolvente se retiro por destilacion a presion reducida. El residuo obtenido se purifico por cromatograffa en columna sobre gel de sflice [columna de nH - gel de sflice, eluto: acetato de etilo / metanol = 95 / 5 - 80 / 20 (gradiente)] y se purifico adicionalmente por cromatograffa sobre gel de sflice [eluto: hexano / acetato de etilo = 88/ 12-0/ 100 (gradiente)] para obtener el compuesto del tttulo (37,2 mg, rendimiento; 14 %).
RMN de 1H (DMSO-d6) 8: 12,22 (1H, s), 10,49 (1H, s), 7,96 (1H, d, J = 2 Hz), 7,20 (1H, dd, J = 9, 2 Hz), 6,77 (1H, d, J = 9 Hz), 6,72 (1H, s), 4,41 -4,32 (2H, m), 3,25-3,15 (1H, m), 2,89 (1H, d, J = 16 Hz), 2,76-2,68 (2H, m), 2,72 (1H, d, J = 16 Hz), 1,90 - 1,62 (4H, m), 1,30 - 1,20 (1H, m), 0,88 - 0,83 (2H, m), 0,60 - 0,54 (2H, m);
EM (ESI) m/z: 422 (M + H)+.
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(Ejemplo 100) 2-{4-[4-Hidroxi-6-oxo-4-(trifluorometil)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-3-il]piperidin-1- il}piridin-3-carbonitrilo
imagen225
El compuesto del tftulo (107 mg, rendimiento; 54 %) se obtuvo a traves de una reaccion a 60 °C de la misma forma que en el procedimiento que se describe en el Ejemplo 43 usando 4-hidroxi-3-(piperidin-4-il)-4-(trifluorometil)-1,4,5,7- tetrahidro-6H-pirazolo[3,4-b]piridin-6-ona (150 mg, 0,493 mmol) que se produce en el Ejemplo de Referencia 116 en lugar de clorhidrato de 4-hidroxi-3-(piperidin-4-il)-4-(trifluorometil)-1,4,5,7-tetrahidro-6H-pirazolo[3,4-b]piridin-6-ona y 2-fluoropiridin-3-carbonitrilo (72,2 mg, 0,592 mmol) en lugar de 3-cloro-6-(trifluorometil)piridazina.
RMN de 1H (DMSO-da) 8: 12,30 (1H, s), 10,51 (1H, s), 8,42 (1H, dd, J = 5, 2 Hz), 8,07 (1H, dd, J = 8, 2 Hz), 6,91 (1H, dd, J = 8, 5 Hz), 6,75 (1H, s), 4,45-4,36 (2H, m), 3,31 - 3,22 (1H, m), 3,08-2,97 (2H, m), 2,90 (1H, d, J = 17 Hz), 2,73 (1H, d, J = 17 Hz), 1,98- 1,74 (4H, m);
EM (ESI) m/z: 407 (M + H)+.
(Ejemplo 101) 2-{4-[4-Hidroxi-6-oxo-4-(trifluorometil)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-3-il]piperidin-1-il}-5- (trifluorometil)piridin-3-carbonitrilo
[Formula 227]
imagen226
El compuesto del tftulo (150 mg, rendimiento; 48 %) se obtuvo a traves de una reaccion de la misma forma que en el procedimiento que se describe en el Ejemplo 100 usando 2-fluoro-5-(trifluorometil)piridin-3-carbonitrilo (un compuesto que se describe en el folleto del documento WO2005/105092, 163 mg, 0,789 mmol) en lugar de 2- fluoropiridin-3-carbonitrilo.
RMN de 1H (DMSO-d6) 8: 12,27 (1H, s), 10,52 (1H, s), 8,73-8,72 (1H, m), 8,53- 8,52 (1H, m), 6,77 (1H, s), 4,724,62 (2H, m), 3,40 - 3,30 (1H, m), 3,24 - 3,15 (2H, m), 2,91 (1H, d, J = 17 Hz), 2,73 (1H, d, J = 17 Hz), 2,01 - 1,75 (4H, m);
EM (ESI) m/z: 475 (M + H)+.
imagen227
imagen228
El compuesto del tftulo (430 mg, rendimiento; 60 %) se obtuvo a traves de una reaccion a 60 °C de la misma forma que en el procedimiento que se describe en el Ejemplo 100 usando 2-cloro-5-(trifluorometil)-4-yodopiridina (380 mg, 5 1,24 mmol) en lugar de 2-fluoropiridin-3-carbonitrilo.
RMN de 1H (500 MHz, DMSO-da) 8: 12,19 (1H, s), 10,51 (1H, s), 8,30 (1H, s), 7,55 (1H, s), 6,76 (1H, s), 4,57 (2H, s a), 3,17 (1H, s), 2,99-2,86 (3H, m), 2,73 (1H, d, J = 17 Hz), 1,90- 1,88 (1H, m), 1,74- 1,58 (3H, m);
EM (ESI) m/z: 576 (M + H)+.
(Ejemplo 103) Isomeros opticos de 4-hidroxi-3-{1-[4-yodo-5-(trifluorometil)piridin-2-il]piperidin-4-il}-4-(trifluorometil)- 10 1,4,5,7-tetrahidro-6H-pirazolo[3,4-b]piridin-6-ona
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Una solucion mixta de 4-hidroxi-3-{1-[4-yodo-5-(trifluorometil)piridin-2-il]piperidin-4-il}-4-(trifluorometil)-1,4,5,7- tetrahidro-6H-pirazolo[3,4-b]piridin-6-ona (150 mg, 0,260 mmol) que se produce en el Ejemplo 102 en IPA-hexano 15 (3/7) (5ml) se purifico por CL ultrarrapida [SP1; fabricado por Biotage Japan Ltd., columna: Chiralflash IA (d. i.
30 mm x 100 mm); fabricado por Daicel Corporation, eluto: IPA / hexano = 30 / 70 - 40 / 60, caudal: 12 ml / min] para obtener cada uno de un compuesto que se eluye en primer lugar (al que se hace referencia, en lo sucesivo en el presente documento, como compuesto 103-1) (73 mg, rendimiento; 49 %) y un compuesto que se eluye en segundo lugar (al que se hace referencia, en lo sucesivo en el presente documento, como compuesto 103-2) (72 mg, 20 rendimiento; 48 %).
La pureza optica de cada compuesto se midio por HPLC [columna: Chiralpak IA (d. i. 4,6 mm x 150 mm); fabricado por Daicel Corporation, eluto: IpA / hexano = 40 / 60].
Compuesto 103-1:
Pureza optica: 99 % o mas alta (tiempo de retencion: 5,1 min).
25 Compuesto 103-2:
Pureza optica: 99 % o mas alta (tiempo de retencion: 12,6 min).
(Ejemplo de Referencia 117) 6-Cloro-5-(trifluorometil)piridin-3-carbonitrilo
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Se anadieron peroxido de hidrogeno y urea (0,815 g, 8,66 mmol) y anhndrido trifluoroacetico (1,15 ml, 8,24 mmol) a una solucion de 5-(trifluorometil)piridin-3-carbonitrilo (un compuesto que se describe en el folleto del documento WO2009/42694, 0,71 g, 4,12 mmol) en diclorometano (10 ml), y la mezcla se agito durante una noche. Una solucion acuosa de tiosulfato de sodio al 10% se anadio a la solucion de reaccion, seguido de la extraccion con diclorometano dos veces. La fase organica se lavo con salmuera y se seco sobre sulfato de sodio anhidro, y el disolvente se retiro por destilacion a presion reducida. El residuo obtenido se purifico por cromatograffa en columna sobre gel de sflice [eluto: hexano / acetato de etilo = 88/ 12-0/ 100 (gradiente)] para obtener un producto.
Una solucion del producto obtenido en cloruro de fosforilo (10 ml) se agito a 70 °C durante 2 horas y adicionalmente durante 2 horas bajo reflujo. La solucion de reaccion se vertio en hielo, seguido de la extraccion con diclorometano dos veces. Las fases organicas combinadas se lavaron con salmuera y se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, y el disolvente se retiro por destilacion a presion reducida. El residuo obtenido se purifico por cromatograffa en columna sobre gel de sflice [eluto: hexano / acetato de etilo = 99/ 1 -90/ 10 (gradiente)] para obtener el compuesto del fftulo (62 mg, rendimiento; 7 %).
RMN de 1H (CDCla) 8: 8,86 (1H, d, J = 2 Hz), 8,28 (1H, d, J = 2 Hz).
(Ejemplo 104) 6-{4-[4-Hidroxi-6-oxo-4-(trifluorometil)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-3-il]piperidin-1-il}-5- (trifluorometil)piridin-3-carbonitrilo
[Formula 231]
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El compuesto del tftulo (53,6 mg, rendimiento; 45 %) se obtuvo a traves de una reaccion de la misma forma que en el procedimiento que se describe en el Ejemplo 100 usando 6-cloro-5-(trifluorometil)piridin-3-carbonitrilo (62 mg, 0,300 mmol) que se produce en el Ejemplo de Referencia 117 en lugar de 2-fluoropiridin-3-carbonitrilo.
RMN de 1H (DMSO-d6) 8: 12,28 (1H, s), 10,51 (1H, s), 8,80 (1H, d, J = 2 Hz), 8,54 (1H, d, J = 2 Hz), 6,76 (1H, s), 4,19-4,09 (2H, m), 3,34-3,24 (1H, m), 3,18-3,09 (2H, m), 2,90 (1H, d, J = 17 Hz), 2,72 (1H, d, J = 17 Hz), 1,98 - 1,72 (4H, m);
EM (ESI) m/z: 475 (M + H)+.
(Ejemplo 105) 4-Hidroxi-3-[1-(6-fenilpiridazin-3-il)piperidin-4-il]-4-(trifluorometil)-1,4,5,7-tetrahidro-6H-pirazolo[3,4- b]piridin-6-ona
[Formula 232]
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El compuesto del tttulo (43,6 mg, rendimiento; 19 %) se obtuvo a traves de una reaccion a 60 °C durante 2 horas y adicionalmente a 100 °C durante 2 horas de la misma forma que en el procedimiento que se describe en el Ejemplo 100 usando 3-cloro-6-fenilpiridazina (113 mg, 0,592 mmol) en lugar de 2-fluoropiridin-3-carbonitrilo.
RMN de 1H (DMSO-da) 8: 12,25 (1H, s), 10,52 (1H, s), 8,07- 8,02 (2H, m), 7,95 (1H, d, J = 10 Hz), 7,52-7,39 (4H, m), 6,77 (1H, s), 4,67-4,57 (2H, m), 3,40-3,28 (1H, m), 3,04 -2,87 (3H, m), 2,74 (1H, d, J = 16 Hz), 1,97- 1,68 (4H, m);
EM (ESI) m/z: 459 (M + H)+.
(Ejemplo de Prueba 1) Medicion de la actividad de LCAT (in vitro)
Una fraccion que esta compuesta de HDL3 (1,125 < peso espedfico < 1,210 g / ml) se obtuvo a partir del plasma de una persona sana mediante centrifugacion por gradiente de densidad. La fraccion obtenida se dializo contra una solucion salina tamponada con fosfato (pH 7,4) y se uso como una fuente de enzima y un aceptor para LCAT. Cada farmaco de prueba se preparo mediante disolucion en dimetil sulfoxido. [14C]Colesterol que contiene DTNB (reactivo de Ellman, concentracion final: 0,5 mM), mercaptoetanol (concentracion final: 12,5 mM), y albumina de suero bovino al 0,6% se anadio a una solucion salina tamponada con fosfato (pH 7,4) que contiene 1 mg/ml de HDL3, y el farmaco de prueba se anadio adicionalmente a la misma a unas concentraciones variables para ajustar la totalidad de la cantidad a 80 pl. Esta mezcla se incubo a 37 °C durante aproximadamente 16 horas. A continuacion, una solucion mixta de hexano e isopropanol (relacion de mezcla = 3:2) se anadio a la misma para detener la reaccion. Despues de agitar, la capa de hexano se recogio, y esta capa se evaporo a sequedad. Una solucion de cloroformo (concentracion: 10 mg/ml) se anadio a la misma, y la mezcla se aplico puntualmente sobre una placa de gel de sflice de capa fina y se revelo usando una solucion mixta de hexano, dietil eter, y acetato de etilo (relacion de mezcla = 85 : 15 : 2). La radioactividad de una porcion que se corresponde con oleato de colesterol se midio usando un analizador de formacion de imagen BAS-2500 (fabricado por Fujifilm Corp.). Una muestra no complementada con el farmaco de prueba se trato de forma similar y se sometio a ensayo. El valor CE50 de la activacion de LCAT se calculo de acuerdo con la expresion que se da en lo sucesivo en relacion con la actividad de LCAT en la muestra no complementada con el farmaco de prueba. Los resultados se muestran en la Tabla 1.
[Expresion 1]
Y = Parte de debajo +
(Parte de arriba - Parte de debajo)
1 + 10^ ^
en la que X representa el logaritmo de la concentracion del farmaco de prueba; Y representa la sensibilidad (actividad de LCAT) del farmaco de prueba; la parte de arriba representa el valor maximo (nivel estable maximo); la parte de debajo representa el valor mmimo (nivel estable mmimo); y CE50 representa la concentracion efectiva sobre el 50 %.
Tabla 1
Compuesto de prueba
CE50 (pM)
Compuesto del Ejemplo 1
1,51
Compuesto del Ejemplo 2
0,52
Compuesto del Ejemplo 3
0,63
Compuesto del Ejemplo 4
0,25
Compuesto del Ejemplo 5
0,29
Compuesto del Ejemplo 6
1,26
Compuesto del Ejemplo 7
0,048
Compuesto del Ejemplo 8
0,021
Compuesto del Ejemplo 9
1,15
Compuesto del Ejemplo 10
0,21
Compuesto del Ejemplo 11
3,09
Compuesto del Ejemplo 12
0,054
Compuesto del Ejemplo 13
0,056
Compuesto del Ejemplo 14
0,086
Compuesto del Ejemplo 15
0,25
Compuesto del Ejemplo 16
0,096
Compuesto del Ejemplo 17
0,064
Compuesto del Ejemplo 18
0,101
(Continuacion)
Compuesto de prueba
CE50 (pM)
Compuesto del Ejemplo 19
0,65
Compuesto del Ejemplo 20
0,29
Compuesto del Ejemplo 21
0,27
Compuesto del Ejemplo 22
0,18
Compuesto del Ejemplo 23
0,12
Compuesto del Ejemplo 24
0,15
Compuesto del Ejemplo 25
0,20
Compuesto del Ejemplo 26
0,26
Compuesto del Ejemplo 27
2,41
Compuesto del Ejemplo 28
0,30
Compuesto del Ejemplo 29
1,88
Compuesto del Ejemplo 30
2,46
Compuesto del Ejemplo 31
0,33
Compuesto del Ejemplo 32
0,30
Compuesto del Ejemplo 33
0,056
Compuesto del Ejemplo 34
0,15
Compuesto del Ejemplo 35
0,38
Compuesto del Ejemplo 36
0,42
Compuesto del Ejemplo 37
0,071
Compuesto del Ejemplo 38
0,043
Compuesto del Ejemplo 39
0,33
Compuesto del Ejemplo 40
1,71
Compuesto del Ejemplo 41
0,026
Compuesto del Ejemplo 42
0,14
Compuesto del Ejemplo 43
0,056
Compuesto del Ejemplo 44
0,36
Compuesto del Ejemplo 45
0,14
Compuesto del Ejemplo 46
0,012
Compuesto del Ejemplo 47
0,096
Compuesto 48-a del Ejemplo 48
0,080
Compuesto 48-b del Ejemplo 48
0,046
Compuesto 49-1 del Ejemplo 49
0,018
Compuesto 49-2 del Ejemplo 49
3,77
Compuesto 50-1 del Ejemplo 50
0,045
Compuesto del Ejemplo 51
0,081
Compuesto del Ejemplo 52
0,067
Compuesto del Ejemplo 53
0,05
Compuesto del Ejemplo 54
0,070
Compuesto del Ejemplo 55
0,079
Compuesto 56-1 del Ejemplo 56
0,045
Compuesto 56-2 del Ejemplo 56
0,98
Compuesto del Ejemplo 57
0,10
Compuesto del Ejemplo 58
0,020
Compuesto del Ejemplo 59
0,26
Compuesto del Ejemplo 60
0,021
Compuesto del Ejemplo 61
0,10
Compuesto del Ejemplo 62
0,007
Compuesto del Ejemplo 63
0,031
Compuesto del Ejemplo 64
0,056
Compuesto de prueba
CE50 (pM)
Compuesto del Ejemplo 65
0,013
Compuesto del Ejemplo 66
0,068
Compuesto del Ejemplo 67
0,33
Compuesto del Ejemplo 68
0,76
Compuesto del Ejemplo 69
0,19
Compuesto del Ejemplo 70
0,30
Compuesto del Ejemplo 71
0,52
Compuesto del Ejemplo 72
0,023
Compuesto del Ejemplo 73
0,083
Compuesto del Ejemplo 74
0,14
Compuesto del Ejemplo 75
0,22
Compuesto del Ejemplo 76
0,018
Compuesto del Ejemplo 77
0,058
Compuesto del Ejemplo 78
0,22
Compuesto del Ejemplo 79
0,30
Compuesto del Ejemplo 80
0,38
Compuesto del Ejemplo 81
0,47
Compuesto del Ejemplo 82
0,032
Compuesto del Ejemplo 83
0,42
Compuesto del Ejemplo 84
0,27
Compuesto del Ejemplo 85
0,013
Compuesto del Ejemplo 86
0,14
Compuesto del Ejemplo 87
0,30
Compuesto del Ejemplo 88
0,088
Compuesto del Ejemplo 89
0,11
Compuesto del Ejemplo 90
0,31
Compuesto del Ejemplo 91
0,077
Compuesto del Ejemplo 92
0,21
Compuesto del Ejemplo 93
0,084
Compuesto del Ejemplo 94
0,015
Compuesto del Ejemplo 95
0,037
Compuesto del Ejemplo 96
0,22
Compuesto del Ejemplo 97
0,035
Compuesto 98-a del Ejemplo 98
0,023
Compuesto 98-b del Ejemplo 98
0,51
Compuesto del Ejemplo 99
0,075
Compuesto del Ejemplo 100
1,55
Compuesto del Ejemplo 101
0,17
Compuesto del Ejemplo 102
0,021
Compuesto 103-1 del Ejemplo 103
0,027
Compuesto 103-2 del Ejemplo 103
0,53
Compuesto del Ejemplo 104
1,10
Compuesto del Ejemplo 105
0,027
Tal como se puede ver a partir de estos resultados, el compuesto de la presente invencion tiene un efecto de activacion de LCAT excelente y es util como un medicamento para el tratamiento o la profilaxis de enfermedades tales como dislipidemia y arteriosclerosis.
5 (Ejemplo de Prueba 2) Medicion de la actividad de LCAT (plasma)
El plasma de un ser humano, un macaco cangrejero, o un raton transgenico con LCAT humana se uso como una fuente de enzima y un aceptor para LCAT. Cada farmaco de prueba se preparo mediante disolucion en dimetil
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sulfoxido. [14C]Colesterol que contiene DTNB (reactivo de Ellman, concentracion final: 0,5 mM), mercaptoetanol (concentracion final: 12,5 mM), y albumina de suero bovino al 0,6 % se anadio a 5 jl de cada plasma y 45 jl de PBS, y el farmaco de prueba se anadio adicionalmente a la misma a unas concentraciones variables para ajustar la totalidad de la cantidad a 80 jl. Esta mezcla se incubo a 37 °C durante aproximadamente 16 horas. A continuacion, una solucion mixta de hexano e isopropanol (relacion de mezcla = 3:2) se anadio a la misma para detener la reaccion. A continuacion de la adicion de agua y la agitacion, la capa de hexano se recogio, y esta capa se evaporo a sequedad. Una solucion de cloroformo (concentracion: 10 mg / ml) se anadio a la misma, y la mezcla se aplico puntualmente sobre una placa de gel de sflice de capa fina y se revelo usando una solucion mixta de hexano, dietil eter, y acetato de etilo (relacion de mezcla = 85 : 15:2). La radioactividad de una porcion que se corresponde con oleato de colesterol se midio usando un analizador de formacion de imagen BAS-2500 (fabricado por Fujifilm Corp.). Una muestra no complementada con el farmaco de prueba se trato de forma similar y se sometio a ensayo. El valor CE50 de la activacion de LCAT se calculo de acuerdo con la expresion que se da en lo sucesivo en relacion con la actividad de LCAT en la muestra no complementada con el farmaco de prueba.
[Expresion 2]
Y = Parte de debajo +
(Parte de arriba - Parte de debajo)
1 + 10^ ^
en la que X representa el logaritmo de la concentracion del farmaco de prueba;
Y representa la sensibilidad (actividad de LCAT) del farmaco de prueba; la parte de arriba representa el valor maximo (nivel estable maximo); la parte de debajo representa el valor mmimo (nivel estable mmimo); y CE50 representa la concentracion efectiva sobre el 50 %.
(Ejemplo de Prueba 3) Medicion de la actividad de LCAT (ex vivo)
Se midio la actividad de LCAT en el plasma de un macaco cangrejero o un raton transgenico con LCAT humana que recibio cada farmaco de prueba. [14C]Colesterol que contiene DTNB (reactivo de Ellman, concentracion final: 0,26 mM), mercaptoetanol (concentracion final: 2 mM), y albumina de suero bovino al 0,6 % se anadio a 25 jl de cada plasma para ajustar la totalidad de la cantidad a 40 jl. Esta mezcla se incubo a 37 °C durante 1 hora. A continuacion, una solucion mixta de hexano e isopropanol (relacion de mezcla = 3:2) se anadio a la misma para detener la reaccion. A continuacion de la adicion de agua y la agitacion, la capa de hexano se recogio, y esta capa se evaporo a sequedad. Una solucion de cloroformo (concentracion: 10 mg / ml) se anadio a la misma, y la mezcla se aplico puntualmente sobre una placa de gel de sflice de capa fina y se revelo usando una solucion mixta de hexano, dietil eter, y acetato de etilo (relacion de mezcla = 85 : 15 : 2). La radioactividad de una porcion que se corresponde con oleato de colesterol se midio usando un analizador de formacion de imagen BAS-2500 (fabricado por Fujifilm Corp.). Se calculo la tasa de cambio en la activacion de LCAT en cada punto en el tiempo en comparacion con la actividad de LCAT antes de la administracion.
(Ejemplo de Prueba 4) Prueba de eficacia de farmaco en macacos cangrejeros
Cada farmaco de prueba se disolvio en una solucion mixta de propilenglicol (Sigma-Aldrich Corp.)-Tween 80 (Sigma-Aldrich Corp.) [4/1 (v/v)] o una solucion acuosa de metilcelulosa al 0,5 % (p/v), y la solucion se administro por via oral a un macaco cangrejero durante 1 o 7 dfas. En el dfa 1 o 7 del periodo de administracion, se recogio sangre antes de la administracion y a continuacion de la administracion, y se obtuvo plasma. El contenido de colesterol en el plasma se midio usando un kit de ensayo comercialmente disponible (Colesterol-E Wako, Wako Pure Chemical Industries, Ltd.). El perfil de lipoprotema se analizo por HPLC (columna: LipopropakXL, fabricada por Tosoh Corp.). Los contenidos de colesterol HDL y colesterol no HDL se calcularon de acuerdo con la siguiente expresion de calculo:
Contenido de colesterol HDL = Contenido de colesterol en el plasma x (Area de pico de colesterol HDL / Suma total de los picos)
Contenido de colesterol no HDL = Contenido de colesterol en el plasma x (Area de pico de colesterol no HDL / Suma total de los picos)
La tasa (%) de aumento en el nivel de HDL a continuacion de la administracion de una sola dosis de 10 mg / kg en comparacion con antes de la administracion se determino a partir del area bajo la curva antes de la administracion y 24 horas a continuacion de la administracion. Los resultados se muestran en la Tabla 2.
5
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15
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25
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40
Tabla 2
Compuesto de prueba
Tasa de aumento en el nivel de HDL a continuacion de la administracion de una sola dosis
Compuesto del Ejemplo 7
334
Compuesto del Ejemplo 8
531
Compuesto del Ejemplo 10
526
Compuesto 50-1 del Ejemplo 50
433
Compuesto 56-1 del Ejemplo 56
644
(Ejemplo de Prueba 5) Prueba de eficacia de farmaco en ratones transgenicos con LCAT humana
Cada farmaco de prueba se disolvio en una solucion mixta de propilenglicol - Tween 80 [4/1 (v / v)] o una solucion acuosa de metilcelulosa al 0,5% (p/v), y la solucion se administro por v^a oral a un raton transgenico con LCAT humana durante 1, 4 o 7 dfas. En el dfa 1, 4, o 7 del periodo de administracion, se recogio sangre antes de la administracion y a continuacion de la administracion, y se obtuvo plasma. El contenido de colesterol en el plasma se midio usando un kit de ensayo comercialmente disponible (Colesterol-E Wako, Wako Pure Chemical Industries, Ltd.). El perfil de lipoprotema se analizo por HPLC (columna: LipopropakXL, fabricada por Tosoh Corp.). Los contenidos de colesterol HDL y colesterol no HDL se calcularon de acuerdo con la siguiente expresion de calculo:
Contenido de colesterol HDL = Contenido de colesterol en el plasma * (Area de pico de colesterol HDL / Suma total de los picos)
Contenido de colesterol no HDL = Contenido de colesterol en el plasma * (Area de pico de colesterol no HDL / Suma total de los picos)
Tal como se puede ver a partir de estos resultados, el compuesto de la presente invencion muestra un efecto de activacion de LCAT excelente y es util como un medicamento para el tratamiento o la profilaxis de enfermedades tales como dislipidemia y arteriosclerosis.
(Ejemplo de Formulacion 1) Capsula dura
Cada cubierta de capsula de gelatina dura en dos piezas convencional se carga con 100 mg del compuesto del Ejemplo 1 en forma de polvo, 150 mg de lactosa, 50 mg de celulosa y 6 mg de magnesio estearato para producir una capsula unitaria, que a su vez se lava y, despues, se seca.
(Ejemplo de Formulacion 2) Capsula blanda
Una mezcla del compuesto del Ejemplo 2 puesto en un aceite digestible, por ejemplo, aceite de semilla de soja, aceite de semilla de algodon o aceite de oliva, se prepara y se inyecta en una cubierta de gelatina usando una bomba de desplazamiento positivo para obtener una capsula blanda que contiene 100 mg del principio activo, que a su vez se lava y, despues, se seca.
(Ejemplo de Formulacion 3) Comprimido
De acuerdo con un procedimiento de rutina, un comprimido se produce usando 100 mg del compuesto del Ejemplo 3, 0,2 mg de dioxido de silicio coloidal, 5 mg de estearato de magnesio, 275 mg de celulosa microcristalina, 11 mg de almidon y 98,8 mg de lactosa.
Si se desea, el comprimido se recubre.
(Ejemplo de Formulacion 4) Suspension
Una suspension se produce para contener 100 mg del compuesto del Ejemplo 4 pulverizados para dar un polvo fino, 100 mg de carboxi metil celulosa de sodio, 5 mg de benzoato de sodio, 1,0 g de una solucion de sorbitol (Farmacopea Japonesa) y 0,025 ml de vainillina en 5 ml.
(Ejemplo de Formulacion 5) Inyeccion
El compuesto del Ejemplo 6 (1,5% en peso) se agita en un 10% en peso de propilenglicol, se ajusta subsiguientemente a un volumen fijo con agua inyectable y, despues, se esteriliza para preparar una inyeccion.
Aplicabilidad industrial
El compuesto representado por la formula general (I) de la presente invencion o la sal farmacologicamente aceptable del mismo tiene un efecto de activacion de LCAT excelente y es particularmente util como un principio activo en un agente terapeutico o profilactico para arteriosclerosis, cardiopatfa arteriosclerotica, cardiopatfa coronaria (incluyendo
smdromes coronarios agudos, insuficiencia ca^aca, infarto de miocardio, angina de pecho, isquemia ca^aca, trastorno cardiovascular y reestenosis causada por angiogenesis), enfermedad cerebrovascular (incluyendo apoplejfa e infarto cerebral), enfermedad vascular periferica (incluyendo enfermedad arterial periferica y complicaciones vasculares diabeticas), dislipidemia, deficiencia de LCAT, hipocolesterolemia HDL, diabetes mellitus, 5 hipertension, smdrome metabolico, enfermedad de Alzheimer, opacidad corneal o enfermedad renal, en particular, un agente anti-arterioesclerotico.

Claims (14)

  1. 5
    10
    15
    20
    25
    30
    35
    40
    45
    50
    1. Un compuesto representado por la formula general (I) o una sal farmacologicamente aceptable del mismo:
    imagen1
    en la que R representa un grupo arilo opcionalmente sustituido (el sustituyente o sustituyentes son de 1 a 3 grupos identicos o diferentes seleccionados de entre el grupo que consiste en un atomo de halogeno, un grupo alquilo C1-6, un grupo cicloalquilo C3-7, un grupo trifluorometilo, un grupo difluorometoxi, un grupo trifluorometoxi, un grupo ciano, un grupo alcoxi C1-6, un grupo cicloalcoxi C3-7, un grupo fenilo, un grupo alcoxicarbonilo C2-7, un grupo benciloxicarbonilo, un grupo di(alquilo C1-6)aminocarbonilo y un grupo di(alquilo C1-6)amino) o un grupo heteroarilo opcionalmente sustituido (el heteroarilo es un anillo de 5 o de 6 miembros que opcionalmente esta condensado adicionalmente con un anillo de benceno; el heteroatomo o heteroatomos en el anillo del grupo heteroarilo son 1 o 2 atomos de nitrogeno, y el anillo opcionalmente contiene adicionalmente un atomo de nitrogeno, atomo de oxfgeno o atomo de azufre; el sustituyente o sustituyentes son 1 o 2 grupos identicos o diferentes seleccionados de entre el grupo que consiste en un atomo de halogeno, un grupo alquilo C1-6, un grupo cicloalquilo C3-7, un grupo trifluorometilo, un grupo difluorometoxi, un grupo trifluorometoxi, un grupo ciano, un grupo alcoxi C1-6, un grupo cicloalcoxi C3-7, un grupo fenilo, un grupo alcoxicarbonilo C2-7, un grupo benciloxicarbonilo, un grupo di(alquilo C1-6)aminocarbonilo y un grupo di(alquilo C1-6)amino; y el grupo heteroarilo esta opcionalmente sustituido adicionalmente con un grupo heteroarilo opcionalmente sustituido (el heteroarilo es un anillo de 5 o de 6 miembros que opcionalmente esta condensado adicionalmente con un anillo de benceno; el heteroatomo o heteroatomos en el anillo del grupo heteroarilo son 1 o 2 atomos de nitrogeno, y el anillo opcionalmente contiene adicionalmente un atomo de nitrogeno, atomo de oxfgeno o atomo de azufre; y el sustituyente o sustituyentes son 1 o 2 grupos identicos o diferentes seleccionados de entre el grupo que consiste en un atomo de halogeno, un grupo alquilo C1-6, un grupo trifluorometilo, un grupo ciano y un grupo alcoxi C1-6)).
  2. 2. El compuesto de acuerdo con la reivindicacion 1 o una sal farmacologicamente aceptable del mismo, en el que R es un grupo arilo sustituido (el sustituyente o sustituyentes son 1 o 2 grupos identicos o diferentes seleccionados de entre el grupo que consiste en un atomo de cloro, un atomo de fluor, un grupo alquilo C1-3, un grupo trifluorometilo, un grupo difluorometoxi, un grupo trifluorometoxi, un grupo ciano y un grupo alcoxi C1-3).
  3. 3. El compuesto de acuerdo con la reivindicacion 1 o una sal farmacologicamente aceptable del mismo, en el que R es un grupo fenilo sustituido (el sustituyente o sustituyentes son 1 o 2 grupos identicos o diferentes seleccionados de entre el grupo que consiste en un atomo de cloro, un grupo difluorometoxi, un grupo trifluorometoxi y un grupo ciano).
  4. 4. El compuesto de acuerdo con la reivindicacion 1 o una sal farmacologicamente aceptable del mismo, en el que R es un grupo fenilo sustituido (el sustituyente o sustituyentes son 1 o 2 grupos identicos o diferentes seleccionados de entre el grupo que consiste en un grupo difluorometoxi, un grupo trifluorometoxi y un grupo ciano).
  5. 5. El compuesto de acuerdo con la reivindicacion 1 o una sal farmacologicamente aceptable del mismo, en el que R es un grupo heteroarilo sustituido (el heteroarilo es un anillo de 5 o de 6 miembros; el heteroatomo en el anillo del grupo heteroarilo es un atomo de nitrogeno, y el anillo opcionalmente contiene adicionalmente un atomo de nitrogeno, atomo de oxfgeno o atomo de azufre; el sustituyente o sustituyentes son 1 o 2 grupos identicos o diferentes seleccionados de entre el grupo que consiste en un atomo de halogeno, un grupo alquilo C1-3, un grupo cicloalquilo C3-6, un grupo trifluorometilo, un grupo difluorometoxi, un grupo trifluorometoxi, un grupo ciano, un grupo alcoxi C1-3, un grupo alcoxicarbonilo C2-4 y un grupo benciloxicarbonilo; y el grupo heteroarilo esta opcionalmente sustituido adicionalmente con un grupo heteroarilo sustituido (el heteroarilo es un anillo de 5 o de 6 miembros; el heteroatomo en el anillo del grupo heteroarilo es un atomo de nitrogeno, y el anillo opcionalmente contiene adicionalmente un atomo de nitrogeno, atomo de oxfgeno o atomo de azufre; y el sustituyente o sustituyentes son 1 o 2 grupos identicos o diferentes seleccionados de entre el grupo que consiste en un atomo de halogeno, un grupo alquilo C1-3, un grupo trifluorometilo, un grupo ciano y un grupo alcoxi C1-3)).
  6. 6. El compuesto de acuerdo con la reivindicacion 1 o una sal farmacologicamente aceptable del mismo, en el que R es un grupo piridilo, pirimidilo, pirazilo, piridazilo, oxazolilo o tiazolilo sustituido (el sustituyente o sustituyentes son 1 o 2 grupos identicos o diferentes seleccionados de entre el grupo que consiste en un atomo de cloro, un atomo de fluor, un grupo alquilo C1-3, un grupo ciclopropilo, un grupo trifluorometilo, un grupo difluorometoxi, un grupo trifluorometoxi, un grupo ciano, un grupo alcoxi C1-3, un grupo alcoxicarbonilo C2-4 y un grupo benciloxicarbonilo, y el
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    grupo piridilo, pirimidilo, pirazilo, piridazilo, oxazolilo o tiazolilo esta opcionalmente sustituido adicionalmente con un grupo tiazolilo sustituido (el sustituyente o sustituyentes son un atomo de cloro, un atomo de fluor, un grupo alquilo C1-3, un grupo trifluorometilo, un grupo ciano o un grupo alcoxi C1-3)).
  7. 7. El compuesto de acuerdo con la reivindicacion 1 o una sal farmacologicamente aceptable del mismo, en el que R es un grupo piridilo sustituido (el sustituyente o sustituyentes son 1 o 2 grupos identicos o diferentes seleccionados de entre el grupo que consiste en un atomo de cloro, un grupo trifluorometilo, un grupo difluorometoxi y un grupo trifluorometoxi).
  8. 8. El compuesto de acuerdo con la reivindicacion 1 o una sal farmacologicamente aceptable del mismo, en el que el compuesto o la sal esta seleccionado de entre el grupo que consiste en:
    4-hidroxi-4-(trifluorometil)-3-{1-[6-(trifluorometil)piridin-2-il]piperidin-4-il}-1,4,5,7-tetrahidro-6H-pirazolo[3,4-
    b]piridin-6-ona;
    4-hidroxi-4-(trifluorometil)-3-{1-[5-(trifluorometil)piridin-2-il]piperidin-4-il}-1,4,5,7-tetrahidro-6H-pirazolo[3,4-
    b]piridin-6-ona;
    3- [1-(5-cloropiridin-2-il)piperidin-4-il]-4-hidroxi-4-(trifluorometil)-1,4,5,7-tetrahidro-6H-pirazolo[3,4-b]piridin-6-ona;
    4- hidroxi-3-{1-[6-(propan-2-iloxi)piridazin-3-il]piperidin-4-il}-4-(trifluorometil)-1,4,5,7-tetrahidro-6H-pirazolo[3,4- b]piridin-6-ona;
    2- {4-[4-hidroxi-6-oxo-4-(trifluorometil)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-3-il]piperidin-1-il}piridin-4- carbonitrilo;
    5- {4-[4-hidroxi-6-oxo-4-(trifluorometil)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-3-il]piperidin-1-il}piridin-3- carbonitrilo;
    4-hidroxi-4-(trifluorometil)-3-{1-[6-(trifluorometil)piridin-3-il]piperidin-4-il}-1,4,5,7-tetrahidro-6H-pirazolo[3,4-
    b]piridin-6-ona;
    4-hidroxi-4-(trifluorometil)-3-{1-[5-(trifluorometil)pirazin-2-il]piperidin-4-il}-1,4,5,7-tetrahidro-6H-pirazolo[3,4-
    b]piridin-6-ona;
    3- {1-[4,4'-bis(trifluorometil)-2,5'-bi-1,3-tiazol-2'-il]piperidin-4-il}-4-hidroxi-4-(trifluorometil)-1,4,5,7-tetrahidro-6H- pirazolo[3,4-b]piridin-6-ona;
    3- {1-[5-(difluorometoxi)piridin-2-il]piperidin-4-il}-4-hidroxi-4-(trifluorometil)-1,4,5,7-tetrahidro-6H-pirazolo[3,4- b]piridin-6-ona;
    4- hidroxi-3-{1-[5-(propan-2-iloxi)piridin-2-il]piperidin-4-il}-4-(trifluorometil)-1,4,5,7-tetrahidro-6H-pirazolo[3,4- b]piridin-6-ona;
    3-{1-[6-(difluorometoxi)piridin-3-il]piperidin-4-il}-4-hidroxi-4-(trifluorometil)-1,4,5,7-tetrahidro-6H-pirazolo[3,4-
    b]piridin-6-ona;
    3- {1-[4-(difluorometoxi)fenil]piperidin-4-il}-4-hidroxi-4-(trifluorometil)-1,4,5,7-tetrahidro-6H-pirazolo[3,4-b]piridin-6- ona;
    5- {4-[4-hidroxi-6-oxo-4-(trifluorometil)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-3-il]piperidin-1-il}-2- (trifluorometoxi)benzonitrilo;
    4- hidroxi-4-(trifluorometil)-3-{1-[2-(trifluorometil)pirimidin-5-il]piperidin-4-il}-1,4,5,7-tetrahidro-6H-pirazolo[3,4- b]piridin-6-ona;
    4-hidroxi-3-{1-[5-(trifluorometoxi)piridin-2-il]piperidin-4-il}-4-(trifluorometil)-1,4,5,7-tetrahidro-6H-pirazolo[3,4-
    b]piridin-6-ona;
    2-[4-(4-hidroxi-6-oxo-4-(trifluorometil)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-3-il)piperidin-1-il]-5- (trifluorometil)piridin-4-carboxilato de bencilo;
    4-hidroxi-3-{1-[2-(propan-2-il)-6-(trifluorometil)pirimidin-4-il]piperidin-4-il}-4-(trifluorometil)-1,4,5,7-tetrahidro-6H-
    pirazolo[3,4-b]piridin-6-ona;
    2- {4-[4-hidroxi-6-oxo-4-(trifluorometil)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-3-il]piperidin-1-il}-4- (trifluorometil)-1,3-oxazol-5-carboxilato de etilo;
    6- {4-[4-hidroxi-6-oxo-4-(trifluorometil)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-3-il]piperidin-1-il}-4- (trifluorometil)piridin-3-carbonitrilo; y
    3- [1-(5-ciclopropilpiridin-2-il)piperidin-4-il]-4-hidroxi-4-(trifluorometil)-1,4,5,7-tetrahidro-6H-pirazolo[3,4-b]piridin-6- ona.
  9. 9. El compuesto de acuerdo con la reivindicacion 1 o una sal farmacologicamente aceptable del mismo, en el que el compuesto o la sal esta seleccionado de entre el grupo que consiste en:
    (-)-4-hidroxi-4-(trifluorometil)-3-{1-[5-(trifluorometil)piridin-2-il]piperidin-4-il}-1,4,5,7-tetrahidro-6H-pirazolo[3,4-
    b]piridin-6-ona;
    (-)-3-[1-(5-cloropiridin-2-il)piperidin-4-il]-4-hidroxi-4-(trifluorometil)-1,4,5,7-tetrahidro-6H-pirazolo[3,4-b]piridin-6- ona; y
    (-)-3-{1-[4-(difluorometoxi)fenil]piperidin-4-il}-4-hidroxi-4-(trifluorometil)-1,4,5,7-tetrahidro-6H-pirazolo[3,4-b]piridin-
    6-ona.
  10. 10. Una composicion farmaceutica que comprende un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9 o una sal farmacologicamente aceptable del mismo como un principio activo.
  11. 11. El compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9 o una sal farmacologicamente aceptable del mismo para su uso en un procedimiento para el tratamiento o la profilaxis de una enfermedad, en el que la enfermedad es arteriosclerosis, cardiopatfa arteriosclerotica, cardiopatia coronaria, enfermedad cerebrovascular, enfermedad vascular periferica, dislipidemia, hipocolesterolemia HDL o enfermedad renal.
    5 12. El compuesto o sal farmacologicamente aceptable para el uso de acuerdo con la reivindicacion 11, en el que la
    enfermedad es arteriosclerosis.
  12. 13. El compuesto o sal farmacologicamente aceptable para el uso de acuerdo con la reivindicacion 11, en el que la enfermedad es dislipidemia.
  13. 14. El compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9 o una sal farmacologicamente 10 aceptable del mismo para su uso en un procedimiento para el tratamiento o la profilaxis de una enfermedad, en el
    que la enfermedad es una enfermedad causada por una concentracion aumentada de colesterol LDL en la sangre.
  14. 15. El compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9 o una sal farmacologicamente aceptable del mismo para su uso en un procedimiento para el tratamiento o la profilaxis de una enfermedad, en el que la enfermedad es una enfermedad causada por una concentracion disminuida de colesterol HDL en la sangre.
    15
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