[go: up one dir, main page]

RS57075B1 - Kombinacija leka - Google Patents

Kombinacija leka

Info

Publication number
RS57075B1
RS57075B1 RS20180229A RSP20180229A RS57075B1 RS 57075 B1 RS57075 B1 RS 57075B1 RS 20180229 A RS20180229 A RS 20180229A RS P20180229 A RSP20180229 A RS P20180229A RS 57075 B1 RS57075 B1 RS 57075B1
Authority
RS
Serbia
Prior art keywords
rpl554
disease
substance
muscarinic receptor
receptor antagonist
Prior art date
Application number
RS20180229A
Other languages
English (en)
Inventor
Michael J A Walker
Mario Cazzola
Luigino Calzetta
Original Assignee
Verona Pharma Plc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Verona Pharma Plc filed Critical Verona Pharma Plc
Publication of RS57075B1 publication Critical patent/RS57075B1/sr

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/13—Amines
    • A61K31/135—Amines having aromatic rings, e.g. ketamine, nortriptyline
    • A61K31/137—Arylalkylamines, e.g. amphetamine, epinephrine, salbutamol, ephedrine or methadone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
    • A61K31/165—Amides, e.g. hydroxamic acids having aromatic rings, e.g. colchicine, atenolol, progabide
    • A61K31/167—Amides, e.g. hydroxamic acids having aromatic rings, e.g. colchicine, atenolol, progabide having the nitrogen of a carboxamide group directly attached to the aromatic ring, e.g. lidocaine, paracetamol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/46—8-Azabicyclo [3.2.1] octane; Derivatives thereof, e.g. atropine, cocaine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/007—Pulmonary tract; Aromatherapy
    • A61K9/0073—Sprays or powders for inhalation; Aerolised or nebulised preparations generated by other means than thermal energy
    • A61K9/0075—Sprays or powders for inhalation; Aerolised or nebulised preparations generated by other means than thermal energy for inhalation via a dry powder inhaler [DPI], e.g. comprising micronized drug mixed with lactose carrier particles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/007—Pulmonary tract; Aromatherapy
    • A61K9/0073—Sprays or powders for inhalation; Aerolised or nebulised preparations generated by other means than thermal energy
    • A61K9/0078—Sprays or powders for inhalation; Aerolised or nebulised preparations generated by other means than thermal energy for inhalation via a nebulizer such as a jet nebulizer, ultrasonic nebulizer, e.g. in the form of aqueous drug solutions or dispersions
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/007—Pulmonary tract; Aromatherapy
    • A61K9/0073—Sprays or powders for inhalation; Aerolised or nebulised preparations generated by other means than thermal energy
    • A61K9/008—Sprays or powders for inhalation; Aerolised or nebulised preparations generated by other means than thermal energy comprising drug dissolved or suspended in liquid propellant for inhalation via a pressurized metered dose inhaler [MDI]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0087—Galenical forms not covered by A61K9/02 - A61K9/7023
    • A61K9/0095—Drinks; Beverages; Syrups; Compositions for reconstitution thereof, e.g. powders or tablets to be dispersed in a glass of water; Veterinary drenches
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/4841—Filling excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/4858—Organic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61M—DEVICES FOR INTRODUCING MEDIA INTO, OR ONTO, THE BODY; DEVICES FOR TRANSDUCING BODY MEDIA OR FOR TAKING MEDIA FROM THE BODY; DEVICES FOR PRODUCING OR ENDING SLEEP OR STUPOR
    • A61M15/00—Inhalators
    • A61M15/009—Inhalators using medicine packages with incorporated spraying means, e.g. aerosol cans
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/02—Nasal agents, e.g. decongestants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61M—DEVICES FOR INTRODUCING MEDIA INTO, OR ONTO, THE BODY; DEVICES FOR TRANSDUCING BODY MEDIA OR FOR TAKING MEDIA FROM THE BODY; DEVICES FOR PRODUCING OR ENDING SLEEP OR STUPOR
    • A61M2202/00—Special media to be introduced, removed or treated
    • A61M2202/06—Solids
    • A61M2202/064—Powder

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Otolaryngology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Dispersion Chemistry (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)

Description

Opis
OBLAST PRONALASKA
[0001] Ovaj pronalazak se odnosi na novu kombinaciju lekova koja ima neočekivanu terapijsku efikasnost za lečenje respiratornih poremećaja i poremećaja usled upale.
STANJE TEHNIKE
[0002] Postoji izvestan broj različitih terapijskih pristupa lečenju respiratornih bolesti kao što je astma i hronična opstruktivna bolest pluća (COPD). Na primer, kortikosteroidi, agonisti β2-adrenergijskog receptora, fosfodiesteraze (PDE) 4 inh bitori, PDE 3 inhibitori, antagonisti receptora leukotrijena, inhibitori kinaze epidermalnog faktora rasta (egfr), inhibitori p38 kinaze, NK1 agonisti i antagonisti muskarinskog receptora su svi poznati za upotrebu za lečenje bolesti disajnih puteva.
[0003] RPL554 (9,10-dimetoksi-2-(2,4,6-trimetilfenilimino)-3-(N-karbamoil-2-aminoetil)-3,4,6,7-tetrahidro-2H-pirimido[6,1-a] izohinolin-4-on) je dvostruki PDE3/PDE4 inhibitor i opisan je u WO 00/58308. Kao kombinovani PDE3/PDE4 inhibitor, RPL554 ima i antiinflamatornu i bronhodilatornu aktivnost i koristan je za lečenje respiratornih poremećaja kao što su astma i hronična opstruktivna bolest pluća (COPD).
[0004] Poznato je da je moguće koristiti različite klase lekova za disajne puteve u kombinaciji za lečenje respiratornih bolesti. Međutim, sinergistička interakcija između komponenata takvih kombinacija je retko primetna.
KRATAK OPIS PRONALASKA
[0005] Neočekivano je otrkiće iz ovog pronalaska da RPL554 može da pospeši aktivnost antagonista muskarinskog receptora. RPL554 i antagonisti muskarinskog receptora deluju sinergijski u kombinaciji da se obezbedi poboljšano terapijsko dejstvo.
[0006] Retke su istinske sinergističke interakcije između lekova. Prisustvo sinergističke interakcije moguće je odrediti pomoću, na primer, Berenbaum postupka, kriterijuma blaženstva usled nezavisnosti (BI) i/ili Loevove (Loewe) zavisnosti (LA) modela kroz zakrivljene izobole (videti Berenbaum, 1977; Greco i saradnici, 1995; Grabovsky and Tallarida, 2004; Tallarida, 2006; Goldoni and Johansson, 2007; Tallarida and Raffa, 2010).
[0007] Prema Berenbaumovom (Berenbaum) postupu, sinergija za kombinaciju je primećene prvo određivanjem krivulja odgovora na dozu za svaki od lekova koji su sastavni deo kao monoterapija da bi se identifikovala niska ili visoka doza svakog leka. Zatim je izmereno dejstvo kombinacije malih doza svakog leka. Ako kombinacija malih doza svakog leka proizvodi veći odgovor od bilo same visoke doze kao monoterapije, onda postoji istinska sinergija između dva leka.
[0008] Ovi su pronalazači neočekivano utvrdili da istinski sinergijski efekat prema Berenbaumovom postupku nastaje kada je RPL554 kombinovan sa antagonistom muskarinskog receptora. Pospešeno terapijsko dejstvo koje je dobijeno tokom korišćenja malih doza svakog leka koji je sastavni deo je visoko poželjno u kliničkom kontekstu, i na primer smanjuje neželjena dejstva koja oseća pacijent.
[0009] S tim u skladu, ovaj pronalazak obezbeđuje supstancu koja obuhvata (a) PDE3/PDE4 inhibitor koji je 9,10-dimetoksi-2-(2,4,6-trimetilfenilimino)-3-(N-karbamoil-2-aminoetil)-3,4,6,7-tetrahidro-2H-pirimido [6,1- a] izohinolin-4-on ili njegova farmaceutski prihvatljiva so sa dodatkom kiseline i (b) antagonist muskarinskog receptora.
[0010] Ovaj pronalazak takođe obezbeđuje farmaceutsku supstancu koja obuhvata supstacu prema ovom pronalasku u jedan ili više farmaceutski prihvatljivih nosača, razblaživača, ili ekscipijenata
[0011] Ovaj pronalazak takođe obezbeđuje supstancu iz ovog pronalaska za upotrebu za lečenje bolesti ili stanja kako je ovde definisano.
[0012] Ovaj pronalazak takođe obezbeđuje PDE3/PDE4 inhibitor kako je ovde definisan za upotrebu za lečenje bolesti ili stanja kako je ovde definisano u kombinaciji sa antagonistom muskarinskog receptora.
[0013] Ovaj pronalazak takođe obezbeđuje antagonist muskarinskog receptora za upotrebu za lečenej bolesti ili stanja kako je ovde definisano u kombinaciji sa PDE3/PDE4 inhibitorom kako je ovde definisano.
[0014] Ovaj pronalazak takođe obezbeđuje proizvod koji obuhvata (a) PDE3/PDE4 inhibitor kako je ovde definisano i (b) antagonist muskarinskog receptora za istovremenu, odvojenu ili za upotrebu jednog za drugim za lečenje bolesti ili stanja kako je ovde definisano.
KRATAK OPIS SLIKA
[0015]
Slika 1: Linijski grafikon predstavlja innhibiciju kontrakcije humanih izolovanih bronhijalnih preparata na EFS posle 50 min inkubacije sa RPL554. Tačke su pokazale iz eksperimenata izvedenih sa uzorcima n=5 različitih subjekata i one su predstavljene kao srednja±SEM; ***P<0,001 naspram kontrole.
Slika 2: Humana bronhijalna relaksacija RPL554 i atropin na submaksimalnoj kontrakciji pomoću acetilholina. Prikazane tačke su iz eksperimenata izvedenih sa uzorcima n=5 različitih subjekata i one su predstavljene kao srednja ±SEM; ***P<0,001 naspram atropina.
Slika 3: Dejstvo povećanja doze RPL554 na kontrakciono dejstvo histamina kod pasivno senzitizovanih bronhija izolovanih kod ljudi. Prikazane tačke su iz eksperimenata izvedenih sa uzorcima n=5 različitih subjekata i one su predstavljene kao srednja ±SEM ***P<0,001 naspram pasivno senzitizirane kontrole.
Slika 4: Interakcija malih koncentracija (10 nM i 100 nM) između atropina i RPL554. Podaci su iz eksperinenata izvedenih sa uzorcima n=5 različitih pacijenata i oni su predstavljeni kako srednji±SEM. *P<0,05 i **P<0,01.
Slika 5: Dobijene površine interakcije iz odgoovra na analizu površine BI modela interakcije leka za kombinaciju RPL554 plus atropin. Horizontalna osa označava koncentraciju jedinjenja i vertikalna osa predstavlja ΔE (relaksaciju, %). Ta 0 ravan označava BI interakcije pri čemu količina iznad 0 ravni predstavlja sinergističke (pozitivne ΔE) interakcije. Magnituda interakcija je direktno pvezana na ΔE i različite tonove u 3D dijagramima predstavljaju različite procentualne opsege sinergije (10%). Svaka tačka ukrštanja predstavlja srednju vrednost eksperimenata izvedenih na uzorcima od različitih pacijenata (n=5).
Slika 6: Stubast grafikon predstavlja odgovor relaksacije na atropin (otvoreni stubac; Atropin, nM), RPL554 (zatvoreni stubac; nM) dodatni odgovor svake kombinacije doze (tačkasti stubac; aditiv) i primećeni odgovor relaksacije za svaku kombinaciju doze (tamno istačkani stubac; Kombinacija 1:1)). Koncentracije svakog agonista su prikazane na X osi. Svaki stub predstavlja srednje i vertikalne linije predstavljaju standardno odstupanje (N = 5). U slučaju dodatnog odgovora, SD je procenjena korišćenjem postupaka koje su dali Talarida (Tallarida) i Rafa (Raffa) (2010). *P < 0,05 (podešeno) cf dodatnog odgovora korišćenjem jednog uzorka t-testa.
Slika 7: Smanjenje opstrukcije disajnih puteva (indukovano intravenskom (iv.) primenom bombesina (2 µg/ml; 5 ml/hr)) posle intravenske primene RPL554 samog (d) ili u kombinaciji sa 2 µg/kg atropinom (A).
Slika 8: Smanjenje srednjeg vrednosti arterijskog krvnog pritiska posle iv. primene RPL554 samog (d) ili u kombinaciji sa 2 µg/kg atropinom (A).
Slika 9: Smanjenje opstrukcije disajnih puteva (indukovano intravenskom (iv.) primenom bombesina (2 µg/ml; 5 ml/hr)) posle čega je usledila iv. primena atropina.
Slika 10: Smanjenje srednjeg arterijskog krvnog pritiska posle iv. primene atropina.
Slika 11: Krivulja koja prikazuje odgovor na koncentraciju (CRC) bronhijalnog tona za glikopironijum pri različitim frekcencijama stimulacije električnog polja (EFS).
Slika 12: Krivulja koja prikazuje odgovor na frekvenciju bronhijalnog tona za glikopironijum pri različitim koncentracijama glikopironijuma kao i dijagrame područje ispod krivulje (AUC).
Slika 13: Krivulja koja prikazuje odgovor na koncentraciju (CRC) bronhijalnog tona za RPL554 pri različitim frekvencijama stimulacije električnog polja (EFS).
Slika 14: Krivulja da odgovorom na frekvenciju bronhijalnog tona za RPL554 pri različitim koncentracijama.
Slika 15: Kontrakcioni odgovor humani izolovanih bronhija za RPL554, glikopironijum i RPL554 i glikopironijum u kombinaciji EFS iz (A) 3 Hz, (B) 10 Hz, i (C) 25 Hz, i AUC poređenja na svakoj frekvenciji (D).
Slika 16: Odgovor relaksanta za RPL554, glikopironijum, očekivani odgovor za RPL554 i glikopironijum u kombinaciji i primećeni odgovor za RPL554 i glikopironijum u kombinaciji.
Slika 17: Krivulje odgovora na koncentracije na RPL554 i glikopironijum za humane izolovane bronhile pri karbaholom izazvanoj pod maksimalnoj kontrakciji (CCh).
Slika 18: Očekivani i primećeni odgovor relaksanta indukovan pomoću RPL554 i glikopironijuma u kombinaciji za male humane bronhije (prečnika < 1 mm).
Slika 19: Delta efekat između primećenog i očekivanog odgovora relaksana indukovanog primenom kominovanog dejstva RPL554 i glikopironijuma.
DETALJAN OPIS PRONALASKA
[0016] Ovde se koriste sledeće skraćenice:
RPL554: 9,10-dimetoksi-2-(2,4,6-trimetilfenilimino)-3-(N-karbamoil-2-aminoetil)-3,4,6,7-tetrahidro-2H-pirimido[6,1-a]izohinolin-4-on; ANOVA: analiza odstupanja; BI: Blaženstvo usled nezavisnosti (Bliss Independence); COX: ciklooksigenaza; EC30: koncentracija neophodna da se prouzrokuje 30% maksimalno dejstvo; EC50: koncentracija je zahtevala da se prouzrokuje 50% maksimalno dejstvo; EC70: koncentracija je zahtevala da se prouzrokuje 70% maksimalno dejstvo; EFS: stimulacija električnog polja;
Emaks: maksimalno dejstvo; KH: Krebs-Henseleit puferski rastvor; LA: Loevova zavisnost (Loewe Additivity); i PDE: fosfodiesteraza.
[0017] Pojam "farmaceutski prihvatljiv" se odnosi na materijal koji nije biološki ili drugačije nepoželjan. Na primer, pojam "farmaceutski prihvatljiv nosač" se odnosi na materijal koji je moguće ugraditi u sastav i primeniti ispitaniku / pacijentu a da se ne prozrokuju neželjena biološka dejstva ili međudejstvo na šetetan način sa drugim komponentama te supstance. Takvi farmaceutski prihvatljivi materijali obično zadovoljavaju propisane standarde toksikološkog i proizvodnog testiranja, i obuhvataju one materijale koji su identifikovani kao pogodni neaktivni sastojci od strane Američke agencije za hranu i lekove (U.S. Food and Drug administration).
[0018] Pojam "farmaceutski prihvatljiva so sa dodatkom kiseline" se odnosi na so sa dodatkom kiseline farmaceutskog proizvoda koji nije biološki ili drugačije nepoželjan. Takve farmaceutski prihvatljive soli sa dodatkom kiseline su dobro poznate stučnjaku.
[0019] Pojam "terapijski delotvorna količina" znači količinu dovoljnu da omogući lečenje kada se primeni kao lek ispitaniku kom je potrebno lečenje. Preciznije, "delotvorna" količina je količina potrebna da se dobije željeni rezultat, i "terapijski delotvorna" količina je ta količina koja je potrebna da se dobije željeno terapijsko dejstvo. Na primer, antagonizujući muskarinski receptor, "delotvorna količina" je količina antagonizujućeg muskarinskog receptora. Slično tome, terapijski delotvorna količina za lečenje hronične opstruktivne bolesti pluća (COPD) je ona količina koja će postići željeni terapijski rezultat, koji može sprečiti bolest, poboljšati, potisnuti ili ublažiti.
[0020] Pojam "lečenje" ili "terapija" kako se ovde koristi znači lečenje ili terapiju bolesti ili medicinskog stanja (kao što je COPD) kod ispitanika, kao što je sisar (posebno čovek) koji obuhvata: (a) sprečavanje pojave bolesti ili medicinskog stanja, t.j., profilaktičko tretiranje ispitanika; (b) poboljšavanje bolesti ili medicinskog stanja, t.j., eliminisanje ili prouzrokovanje regresije bolesti ili medicinskog stanja kod ispitanika; (c) potiskivanje bolesti ili medicinskog stanja, t.j., usporavanje ili zaustavljanje razvoja bolesti ili medicinskog stanja kod ispitan ka; ili (d) ublažavanje simptoma bolesti ili medicinskog stanja kod ispitanika. Na primer, pojam "lečenje COPD" bi obuhvatilo sprečavanje nastanka COPD bolesti, poboljšanje COPD, potiskivanje COPD, i ublažavanje simptoma COPD. Pojam "ispitanik" je predviđen da obuhvati one životinje, kao što su ljudi, kojima je potrebna terapija ili sprečavanje bolesti, koja se tretira za sprečavanje bolesti ili tretianje specifične bolesti ili medicinskog stanja, kao i testiranje ispitanika kod kojih se supstance iz ovog pronalaska procenjuju ili se koriste u nekom ogledu, na primer na modelu životinje.
PDE3/PDE4 inhibitor
[0021] PDE3/PDE4 inhibitor korišćen u ovom pronalasku je 9,10-dimetoksi-2-(2,4,6-trimetilfenilimino)-3-(N-karbamoil-2-aminoetil)-3,4,6,7-tetrahidro-2H-pirimido[6,1-a] izohinolin-4-on (takođe poznat kao RPL554) ili njegova farmaceutski prihvatljiva so sa dodatkom kiseline.
[0022] Najčešće, PDE3/PDE4 inhibitor je 9,10-dimetoksi-2-(2,4,6-trimetilfenilimino)-3-(N-karbamoil-2-aminoetil)-3,4,6,7-tetrahidro-2H-pirimido[6,1-a] izohinolin-4-on. Zato je poželjnija slobodna baza 9,10-dimetoksi-2-(2,4,6-trimetilfenilimino)-3-(N-karbamoil-2-aminoetil)-3,4,6,7-tetrahidro-2H-pirimido[6,1-a] izohinolin-4-ona.
Antagonisti muskarinskog receptora
[0023] Antagonist muskarinskog receptora (MRA) je jedinjenje koje blokira aktivnost muskarinskih receptora acetilholina. Stručnjak može da odredi da li dato jedinjenje blokira aktivnost receptora muskarinskog acetilholina bez teškoće korišćenjem ogleda koji su dobro poznati stučnjacima u ovoj oblasti.
[0024] Otkriće ovog pronalaska je da RPL554 može da pospeši aktivnost dva strukturno različita antagonista muskarinskog receptora, to jest atropina i glikopironijuma. Na osnovu ovih otkrića kod dva strukturno distinktivna antagonista muskarinskog receptora, prati se sinergistička interakcija primećena kod RPL554 koja nastaje usled aktivnosti tih jedinjenja kao antagonista muskarinskog receptora, pre nego usled specifične strukture tih jedinjenja. Samim tim sledi da je sinergističku interakciju kod RPL554 moguće očekivati kod svih jedinjenja sa aktivnošću antagonista muskarinskog receptora.
[0025] Obično, antagonist muskarinskog receptora je atropin, metilatropin, homatropin, hioscijamin, skopolamin, ipratropijum, oksitropijum, tiotropijum, metantelin, propantelin, anisotropin, klidinijum, kopirolat (Robinul), izopropamid, mepenzolat, tridiheksetil, heksociklijum, ciklopentolat, tropikamid, triheksifenidil, pirenzepin, telenzepin, AF-DX 116 i metoktramin i slični. Na primer, antagonist muskarinskog receptora je atropin, atropin sulfat, atropin oksid, metiltropin nitrat, homatropin hidrobromid, hioscijamin (d, 1) hidrobromid, skopolamin hidrobromid, ipratropijum bromid, oksitropijum bromid, tiotropijum bromid, metantelin, propantelin bromid, anizotropin metil bromid, klidinijum bromid, kopirolat (Robinul), izopropamid jodid, mepenzolat bromid, tridiheksetil hlorid (Patilon), heksociklijum metilsulfat, ciklopentolat hidrohlorid, tropikamid, triheksifenidil hidrohlorid, pirenzepin, telenzepin, AF-DX 116 i metoktramin ili slični. Drugi primeri predstavnika antagonista muskarinskog receptora obuhvataju aklidinijum (na primer aklidinijum bromid) i umeklidinijum (na primer umeklidinijum bromid).
[0026] Obično je antagonist muskarinskog receptora atropin, hioscin, glikopirolat (glikopironijum), ipratropijum, tiotropijum, oksitropijum, pirenzepin, telenzepin, aklidinijum ili umeklidinijum. Preporučljivo, antagonist muskarinskog receptora može biti atropin, hioscin, glikopirolat (glikopironijum), ipratropijum bromid, tiotropijum bromid, oksitropijum bromid, pirenzepin, telenzepin, aklidinijum ili umeklidinijum. Alternativno, antagonist muskarinskog receptora može biti atropin, hioscin, glikopirolat, ipratropijum bromid, tiotropijum bromid, oksitropijum bomid, pirenzepin, ili telenzepin.
[0027] Još preporučljivije, antagonist muskarinskog receptora je atropin, ipratropijum bromid ili tiotropijum bromid.
[0028] Najpreporučljivije, antagonist muskarinskog receptora je glikopironijum.
[0029] Antagonisti muskarinskog receptora su opciono u obliku njihovih racemata, njihovih enantiomera, njihovih diastereomera, i njihovih mešavina, i opciono njihovih farmaceutski prihvatljivih soli sa dodatkom kiseline. Tipični primeri pogodnih kiselina za formiranje soli sa dodatkom kiseline antagonista muskarinskog receptora su hlorovodonična kiselina, hidrobromna kiselina, sumporna kiselina, fosforna kiselina, metansulfonska kiselina, sirćetna kiselina, mravlja kiselina, sukcinska kiselina, maleinska kiselina, i trifluorosirćetna kiselina. Pored toga, moguće je koristiti mešavine gore pomenutih soli.
Supstance, kombinacije, farmaceutske supstance i formulacije
[0030] Supstance iz ovog pronalaska obuhvataju (a) PDE3/PDE4 inhibitor koji je 9,10-dimetoksi-2-(2,4,6-trimetilfenilimino)-3-(N-karbamoil-2-aminoetil)-3,4,6,7-tetrahidro-2H-pirimido[6,1-a] izohinolin-4-on ili njegovu faramaceutski prihvatljivu so sa dodatkom kiseline i (b) antagonist muskarinskog receptora.
[0031] Obično, supstanca iz ovog pronalaska je fiksna kombinacija. Kod fiksne kombiancije, PDE3/PDE4 inhibitor i antagonist muskarinskog receptora su prisutni u istoj supstanci. Fiksnu kombinaciju je moguće koristiti za istovremenu primenu PDE3/PDE4 inhibitora i antagonista muskarinskog receptora. Obično, fiksna kombinacija je suva praškasta supstanca (koja je poželjno pogodna za isporuku iz inhalatora suvog praha), rastvor koji je pogodan za isporuku iz nebulizatora, ili rastvor ili suspenzija koji je pogodan za isporuku iz inhalatora pod pritiskom sa izmerenom dozom.
[0032] Tako, na primer, fiksna kombinacija jeste preporučljivo suva praškasta supstanca koja obuhvata i PDE3/PDE4 inhibitor i antagonist muskarinskog receptora. Alternativno, fiksna kombinacija može biti rastvor, obično rastvor vodenog jedinjenja, koji obuhvata i PDE3/PDE4 inhibitor i antagonist muskarinskog receptora, koji je pogodan za isporuku iz nebulizatora. Alternativno, fiksna kombinacija može da bude rastvor ili suspenzija koja obuhvata i PDE3/PDE4 inhibitor i antagonist muskarinskog receptora, koji je pogodan za isporuku iz inhalatora pod pritiskom sa izmerenom dozom
[0033] Dve komponente u fiksnoj kombinaciji su obično međusobno pomešane.
[0034] Alternativno, supstanca iz ovog pronalaska može da bude slobodna kombinacija. U slobodnoj kombinaciji, aktivne komponente (a) i (b) su obično odvojene jedna od drugih i spakovane u jednu jedinicu za istovremeno, pretežno istovremenu, odvojenu primenu ili primenu jedne za drugom.
[0035] Obično je ta supstanca farmaceutska supstanca koja još obuhvata jedan ili više farmaceutski prihvatljivih nosača, razblaživača, ili ekscipijenata pored PDE3/PDE4 inhibitora i antagonista muskarinskog receptora. Supstance, po želji, mogu sadržati druge terapijske i/ili formulacione agense. Preporučeni primer još jednog terapijskog agensa je agonist β2-adrenergijskog receptora. Primeri agonista β2-adrenergijskog receptora su salbutamol, albuterol, bitolterol, fenoterol, formoterol, indakaterol, izoetarin, levalbuterol, metaproterenol, pirbuterol, salmefamol, salmeterol i terbutalin. Preporučeni primeri agonista β2-adrenergijskog receptora su salbutamol, salmeterol, formoterol, albuterol i pirbuterol.
[0036] Supstance iz ovog pronalaska se obično primenjuju ispitaniku u obliku farmaceutske supstance.
Takve farmaceutske supstance mogu biti primenjene ispitaniku bilo kojom prihvatljivom rutom primene uključujući, ali bez ograničenja na, inhalirani, oralni, nazalni, topikalni (uključujući transdermalni) i parenteralni način primene. Poželjnija je primena inhalacijom. Pored toga, supstance iz ovog pronalaska mogu biti primenjene, na primer oralno, u više doza dnevno, u jednoj dnevnoj dozi ili jednoj nedeljnoj dozi. Jasno je da bilo koji oblik aktivnih sastojaka korišćen u ovoj supstanci iz ovog pronalaska, (t.j. slobodna baza, farmaceutski prihvatljiva so, solvat, itd.) koji je pogodan za određeni način primene može biti korišćen u farmaceutskim supstancama koje se ovde razmatraju.
[0037] Farmaceutske supstance iz ovog pronalaska obično sadrže terapijski delotvornu količinu aktivnog agensa. Stručnjaci u ovoj oblasti će prepoznati, međutim, da farmaceutska supstanca može da obuhvati više od jedne terapijski delotvorne količine, t.j., supstance u rasutom stanju, ili manje od terapijski delotvorne količine, t.j., pojedinačne jedinične doze projektovane za višestruku primenu da bi se postigla terapijski delotvorna količina. Kod jednog izvođenja, supstanca će obuhvatiti od oko 0,01-95 wt % aktivnog agensa, uključujući, od oko 0,01-30 wt %, kao što je od oko 0,01-10 wt %, sa stvarnom količinom zavisno od same formulacije, rute primene, frekvencije doziranja, i tako dalje. U još jednom izvođenju, supstanca pogodna za inhalaciju, na primer, obuhvata od oko 0,01-30 wt % ili aktivni agens sa još jedim izvođenjem od oko 0,01-10 wt % aktivnog agensa.
[0038] Bilo koji uobičajeni nosač ili ekscipijent moguće je koristiti u farmaceutskim supstancama iz ovog pronalaska. Izbor određenog nosača ili ekscipijenta, ili kombinacije nosača ili ekscipijenata, će zavisiti od režima primene koji se koristi za lečenje određenog ispitanika ili tipa medicinskog stanja ili stanja bolesti. U ovom pogledu, priprema pogodne supstance za određeni režim primene je sasvim jasna stručnjaku u oblasti farmacije. Pored toga, nosači ili ekscipijenti korišćeni u takvim supstancama su komercijalno dostupni. Kao dalja ilustracija, uobičajene tehnike formulacije su opisane u priručniku kompanije Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 20th Edition, Lippincott Williams & White, Baltimore, Md. (2000); and H. C. Ansel et al., Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems, 7th Edition, Lippincott Williams & White, Baltimore, Md. (1999).
[0039] Primeri materijala koji mogu služiti kao farmaceutski prihvatljivi nosači obuhvataju ali se ne ograničavaju na, sledeće: šećere, kao što je laktoza, glukoza i saharoza, skrobovi, kao što je kukuruzni skrob i krompirov skrob, celuloza, kao što je mikrokristalna celuloza, i njeni derivati, kao što je natrijum karboksimetil celuloza, etil celuloza i celulozni acetat; tragakant u prahu; slad; želatin; talk; ekscipijente, kao što je kako prah i supozitorni voskovi; ulja, kao što je ulje kikirikija, ulje semena pamuka, ulje šafrana, susamovo ulje, maslinovo ulje, kukuruzno ulje i ulje sojinog zrna; glikoli, kao što je propilen glikol; plioli, kao što je glicerin, sorbitol, manitol i polietilen glikol; estri, kao što je etil oleat i etil laurat; agar; puferski agensi, kao što je magnezijum hidroksid i aluminijum hidroksid; alginska kiselina; voda bez pirogena; izotonični fiziološki rastvor; Ringerov rastvor; etil alkohol; fosfatno puferski rastvori; komprimovani potisni gasovi, kao što su hlorofluorokarboni i hidrofluorokarboni; i druge netoksične kompatibilne supstance koje se koriste u farmaceutskim supstancama. Farmaceutske supstance su obično pripremljene detaljno i uz intenzivno mešanje ili stapanje aktivnog agensa / aktivnog sastojka sa farmaceutski prihvatljlivim nosačem i jednim ili više opcionih sastojaka. Uravnoteženo stopljena mešavina dobijena kao rezutlat može zatim da bude oblikovana ili učitana u tablete, kapsule, pilule, kanistere, patrone, dispenzere i slično korišćenjem uobičajenih procedura i opreme.
[0040] Uobičajeno, farmaceutske supstance su pogodne za primenu inhaliranjem. Farmaceutska supstanca može da bude za primenu pomoću inhalatora suvog praha (DPI) ili inhalatora izmerene doze (MDI).
[0041] Pogodne supstance za inhaliranu primenu će obično biti u obliku aerosola ili praha, na primer suve praškaste supstance. Takve supstance se generalno primenjuju korišćenjem dobro poznatih uređaja za isporuku, kao što je nebulizacioni inhalator, inhalator suve praškaste materije, ili inhalator odmerene doze, za koje su primeri opisani dole u tekstu.
[0042] Alternativno, supstanca koja obuhvata aktivne sastojak(e) / aktivan sastojak(e) može biti primenjena inhalacijom korišćenjem nebulizacionog iinhalatora. Takvi neubilizacioni uređaji obično proizvode protok vazduha velikom brzinom koji prouzrokuje da se supstanca naprska kao magla i koja se unosi u disajni trakt ispitanika. Sa tim u sladu, kada je formulisan za upotrebu u nebulizacionom inhalatoru, aktivni agens(i) / aktivni sastojak(i) je obično rastvoren u pogodnom nosaču da bi se formirao rastvor. Alternativno, aktivni agens(i)/aktivni sastojak(ci) mogu biti mikronizovani i kombinovani sa pogodnim nosačem da bi se formirala suspenzija mikronizovanih čestica veličine koju je moguće udahnuti, kada je mikronizovana ona je obično definisana kao da ima čestice u kojima barem oko 90 procenta čestica ima srednji prečn k mase manji od oko 10 µm. Pojam "srednji prečnik mase" znači prečnik tako da polovina mase tih čestica jeste sadržana u česticama sa manjim prečnikom.
[0043] Pogodni uređaji nebulizatora obuhvataju RespimatRTM Soft Mist™ Inhalator (Boehringer Ingelheim), AERxRTM Pulmonary Delivery System (Aradigm Corp.), i PARI LC Plus Reusable Nebulizer (Pari GmbH). Primer supstance za upotrebu u nebulizacionom inhalatoru obuhvata izotonični rastvor vodenog jedinjenja koji obuhvata od oko 0,05 µg/mL do oko 10 mg/mL RPL554. U jednom izvođenju, takav rastvor ima pH od oko 3,5-6.
[0044] Alternativno, supstancu koja obuhvata aktivne agense / aktivne sastojke je moguće primeniti inhalacijom korišćenjem inhalatora za suvi prah (DPI). Takvi inhalatori za suvi prah se obično koriste za primenu aktivnog agensa kao što je prah u slobodnom protoku koji se dozira u disajni tok ispitanika tokom udisanja. Da bi se postigao prah koji slobodno teče, aktivni agens /aktivni sastojak je obično formulisan sa pogodnim ekscipijentom kao što je laktoza, skrob, manitol, dekstroza, polumlečna kiselina, polumlečni koglikolid, i njihove kombinacije. Obično, aktivni agens(i)/aktivni sastojak(i) je mikronizovan i kombinovan sa ekscipijentom da bi se dobilo pogodno stapanje za udisanje. Prema tome, u jednom izvođenju ovog pronalaska, aktivni agens (i) / aktivni sastojak je u mikroznizovanom obliku. Na primer, supstanca predstavnik za upotrebu u DPI obuhvata suvu laktozu koja ima veličinu čestica između oko 1 µm i oko 100 µm (npr., suvo mlevena laktoza) i mikronizovane čestice aktivnog agensa. Takvu suvu praškastu formulaciju je moguće napraviti, na primer, kombinovanjem laktoze sa aktivnim agensom i zatim suvim stapanjem komponenata. Alternativno, po želji, aktivni agens je moguće formulisati bez ekscipijenta. Supstanca se zatim obično učitava u DPI, ili u patrone ili kapsule za inhalaciju za upotrebu sa DPI. DPI su dobro poznati prosečnom stručnjaku u ovoj oblasti, i veliki broj takvih uređaja je komercijalno dostupno, sa uređajima koji su predstavnici uključujući AerolizerRTM (Novartis), Airmax™ (IVAX), ClickHalerRTM (Innovata Biomed), DiskhalerRTM (GlaxoSmithKline), DiskusRTM ili Accuhaler (GlaxoSmithKline), EasyhalerRTM (Orion Pharma), Eclipse™ (Aventis), FlowCapsRTM (Hovione), HandihalerRTM (Boehringer Ingelheim), PulvinalRTM (Chiesi), RotahalerRTM (GlaxoSmithKline), SkyeHaler™ ili Certihaler™ (SkyePharma), Twisthaler (Schering-Plough), TurbuhalerRTM (AstraZeneca), UltrahalerRTM (Aventis), i slični.
[0045] Alternativno, supstancu koja obuhvata aktivni agens moguće je primeniti putem inhalacije korišćenjem inhalatora sa izmerenom dozom (MDI). Takvi MDI obično isprazne celu količinu aktivnog sastojka korišćenjem sabijenog potisnog gasa. Formulacije sa izmerenom dozom dakle obično obuhvataju rastvor ili suspenziju aktivnog sastojka u razvodnjenom potisnom gasu, kao što je hlorofluorokarbon kao što je CCl3F ili hidrofluoroalkan (HFA) kao što je 1,1,1,2-tetrafluoroetan (HFA 134a) i 1,1,1,2,3,3,3-heptafluoron-propan (HFA 227), iako su HFA generalno poželjni usled bojazni za hlorofluorokarbone koji utiču na sloj ozona. Dodatne opcione komponente HFA formulacija obuhvataju ko-rastvarače, kao što je etanol ili pentan, i surfaktante, kao što je sorbitan trioleat, oleinska kiselina, lecitin, i glicerin. Videti, na primer, U.S. Pat. br.
5,225,183 od Purewal i saradnika, EP 0717987 A2 (Minnesota Mining and Manufacturing Company), i WO 92/22286 (Minnesota Mining and Manufacturing Company). Supstanca koja je predstavnik za upotrebu u MDI obuhvata od oko 0,01-5 wt % aktivnog sastojka; od oko 0-20 wt % etanola; i od oko 0-5 wt % surfaktanta; sa ostatkom koji je HFA potisni gas. Takve supstance se obično pripreme dodavanjem ohlađenog ili pod pritisak stavljenog hidrofluoroalkana u pogodnu posudu koja sadrži aktivni agens, etanol (ako postoji) i površinski aktivno sredstvo (ako postoji). Da bi se pripremila suspenzija, aktivni agens je mikronizovan i zatim kombinovan sa potisnim gasom. Formulacija je zatim ubačena u aerosol kanister, koji čini deo MDI. MDI su dobro poznati prosečnim stručnjacima u ovoj oblasti, i mnogi takvi uređaji su komercijalno dostupni, sa uređajima koji su predstavnici uključujući inhalatore i sisteme inhalatora AeroBid Inhaler System (Forest Pharmaceuticals), Atrovent Inhalation Aerosol (Boehringer Ingelheim), FloventRTM (GlaxoSmithKline), Maxair Inhaler (3M), ProventilRTM Inhaler (Schering), SereventRTM Inhalation Aerosol (GlaxoSmithKline), i slične. Alternativno, formulaciju suspenzije moguće je pripremiti sušenjem raspršivanjem površinski aktivnog sredstva na mikronizovane čestice aktivnog agensa. Videti, na primer, WO 99/53901 (Glaxo Group Ltd.) i WO 00/61108 (Glaxo Group Ltd.).
[0046] Dodatni primeri postupaka pripreme čestica koje je moguće udisati i formulacija i uređaja pogodnih za doziranje inhalacije su opisani u U.S. Pat. br.5,874,063 od Briggner i saradnika; 5,983,956 od Trofast; 6,221,398 od Jakupovic i saradnika; 6,268,533 od Gao i saradnika; 6,475,524 od Bisrat i saradnika; i 6,613,307 od Cooper.
[0047] Alternativno, farmaceutske supstance mogu biti pogodne za oralnu primenu. Pogodne supstance za oralnu primenu mogu biti u obliku kapsula, tableta, pilula, lozengi, kaheja, dražeja, praškova, granula; rastvora ili suspenzija u vodenoj ili nevodenoj tečnosti; emulzija tečnosti ulja u vodi ili vode u ulju; eliksira ili sirupa; i sličnog; svaki obuhvata unapred određenu količinu aktivnog sastojka.
[0048] Kada je predviđen za oralnu primenu u obliku čvrste doze (t.j., kao kapsule, tablete, pilule i slično), supstanca će obično obuhvatiti aktivni sastojak i jedan ili više farmaceutski prihvatljivih nosača, kao što je natrijum citrat ili dikalcijum fosfat. Čvrsti oblici doze mogu takođe obuhvatiti: punioce ili ekstendere, kao što su skrobovi, mikrokristalna celuloza, laktoza, saharoza, glukoza, manitol, i/ili silikatna kiselina; veziva, kao što je karboksimetilceluloza, alginati, želatin, polivinil pirolidon, saharoza i/ili akacija; humektante, kao što je glicerol; dezintegrišuća sredstva, kao što je agar-agar, kalcijum karbonat, krompirov ili tapioka skrob, alginska kiselina, izvesni silikati, i/ili natrijum karbonat; agense koji usporavaju rastvaranje, kao što je parafin, pospešivače apsorpcije, kao što su kvaternarna jedinjenja amonijaka; agense ovlaživanja, kao što je cetil alkohol i/ili glicerol monostearat; absorbenti, kao što je kaolin i/ili bentonit glina lubrikanse, kao što je talk, kalcijum stearat, magnezijum stearat, čvrsti polietilen glikoli, natrijum lauril sulfat, i/ili njihove mešavine; sredstva za bojenje, i puferske agense.
[0049] Agense otpuštanja, agense ovlaživanja, agense obaganja, zaslađivače, aromatizujuće i parfimišuće agense, konzervanse i antioksidansi mogu takođe da budu prisutni u farmaceutskim supstancama. Primeri agenasa oblaganja za tablete, kapsule, pilule i slično, obuhvataju one koji su korišćeni za enterne obloge, kao što je celulozni acetat ftalat, hidroksipropil metilcelulozni ftalat, kopolimere metakrilna kiselina-estar metakrilne kiseline, celulozni acetat trimelitat, karboksimetil etil celuloza, hidroksipropil metil celulozni acetat sukcinat, i slični. Primeri farmaceutski prihvatljivih antioksidanasa obuhvataju: u vodi rastvorljive antioksidanse, kao što je askorbinska kiselina, cistein hidrohlorid, natrijum bisulfat, natrijum metabisulfat natrijum sulfit i slični; antioksidansi rastvorljivi u vodi, kao što je askorbil palmitat, butilisani hidroksianisol, butilisani hidroksitoluen, lecitin, propil galat, alfa-tokoferol, i slični; i agense helacije metala, kao što je limunska kiselina, etilendiamin tetrasirćetna kiselina, sorbitol, tartarna kiselina, fosforna kiselina, i slično.
[0050] Supstance mogu takođe da budu formulisane da bi obezbedile sporo ili kontrolisano otpuštanje aktivnog agensa korišćenjem, primera radi, hidroksipropil metil celuloze u različitim proporcijama u drugim polimernim matricama, lipozome i/ili mikrosfere. Pored toga, farmaceutske supstance iz ovog pronalaska mogu da sadrže agense zamućivanja i mogu biti formulisane tako da otpuštaju samo aktivni agens, ili poželjno, u izvesnom delu gastrointestinalnog trakta, opciono, na odložen način. Primeri supstanci koje se umeću koje je moguće koristiti obuhvataju polimerne supstance i voskove. Aktivni agens može biti u obliku mikrokapsule, ako je pogodno, sa jednim ili više gore opisanih ekscipijenata. Pogodni oblici doziranja tečnosti za oralnu primenu obuhvataju, ilustracije radi, farmaceutski prihvatljive emulzije, mikroemulzije, rastvore, suspenzije, sirupe i eliksire. Oblici tečne doze obično obuhvataju aktivni agens i inertni razblaživač, kao što je na primer, voda ili drugi rastvarači, agensi rastvaranja i emulzifikatori, kao što je etil alkohol, izopropil alkohol, etil karbonat, etil acetat, benzil alkohol, benzil benzoat, propilen glikol, 1,3-butilen glikol, ulja (npr., seme pamuka, orašac, kukuruz, klice, maslinovo, ricinusovo i susamovo ulje), glicerol, tetrahidrofuril alkohol, polietilen glikoli i estri masne kiseline sorbitana, i njihove mešavine. Suspenzije mogu da sadrže agense suspenzije kao što su, na primer, etoksilisani izostearil alkoholi, polioksietilen sorbitol i sorbitan estri, mikrokristalna celuloza, aluminijum metahidroksid, bentonit, agar-agar i tragakant, i njihove mešavine.
[0051] Kada su predviđene za oralnu primenu, farmaceutske supstance iz ovog pronalaska je moguće spakovati u obliku jedinične doze. Pojam "oblik jedinične doze" se odnosi na fizički diskretnu jedinicu pogodnu za doziranje subjektu, t.j., svaka jedinica obuhvata unapred određenu količinu aktivnog agensa izračunatog da proizvede željeno terapijsko dejstvo bilo samo ili u kombinaciji sa jednom ili više dodatnih jedinica. Na primer, takvi oblici jedinične doze mogu biti kapsule, tablete, pilule, i slično.
[0052] Supstance iz ovog pronalaska moguće je primeniti i parenteralno (npr., potkožnim, intravenskim, intramuskularnim, ili intraperitonealnim ubrizgavanjem). Za takvu primenu, aktivni agensi su obezbeđeni u sterilnom rastvoru, suspenziji, ili emulziji. Primeri rastvarača za pripremu takvih formulacija obuhvataju vodu, fiziološki rastvor, alkohole male molekularne težine kao što je propilen glikol, polietilen glikol, ulja, želatin, estri masne kiseline kao što je etil oleat, i slični. Uobičajena parenteralna formulacija je sterilna pH 4-7 rastvor vode aktivnih sastojaka. Parenteralne formulacije mogu takođe da obuhvate jedan ili više razblaživača, stabilizatora, konzervanasam agenasa ovlaživanja, emulzifikatora, i dispergujućih agenasa. Ove formulacije moguće je dobiti upotrebom sterilne injektibilne podloge, sterilišućeg agensa, filtracije, iradijacije, ili toplote.
[0053] Supstance iz ovog pronalaska moguće je dati transdermalno korišćenjem poznatih sistema transdermalne isporuke i ekscipijenata. Na primer, aktivni sastojci mogu biti umešani pospešivačima prodora, kao što je propilen glikol, polietilen glikol monolaurat, azacikloalkan-2-oni i slični, i ugraditi u flaster ili sličan sistem isporuke. Dodatne ekscipijense uključujući želatinirajuće agense, emulzifikatore i puferska sredstva, moguće je koristiti u takvim transdermalnim supstancama ako se želi.
[0054] Kombinovanjem RPL554 sa sekundarnim agensom, moguće je postići dvostruku terapiju, t.j., PDE3/PDE4 aktivnost inhibicije i aktivnost povezanu sa sekundarnim agensom (antagonist muskarinskog receptora), u nekim slučajevima primenom dve supstance i u nekim slučajevima primenom jedne supstance koja sadrži aktivni agens i sekundarni agens. U kombinovanoj terapiji, primenjuje se količina RPL554, kao i količina sekundarnog agensa, može biti manja od količine koja se obično primenjuje u monoterapiji.
[0055] RPL554 može da bude bilo fizički pomešana sa drugim aktivnim agensom (antagonist muskarinskog receptora) da bi se formirala supstanca koja sadrži oba agensa; ili svaki agens može biti prisutan u zasebnim i različitim supstancama koje se primenjuju ispitaniku istovremeno ili jedna za drugom. Na primer, RPL554 je moguće kombinovati sa drugim aktivnim sastojkom korišćenjem uobičajenih postupaka i opreme da bi se formirala kombinacija aktivnih sastojaka koji obuhvataju RPL554 i drugi aktivni agens. Pored toga, aktivni agensi mogu da budu kombinovani sa farmaceutski prihvatljivim nosačem da bi se formirala farmaceutska supstanca koja obuhvata RPL554, drugi aktivni agens i farmaceutski prihvatljiv nosač. U ovom izvođenju, komponente supstance su obično pomešane ili stopljene da bi se stvorila fizička mešavina. Fizička mešavina se zatim primenjuje u terapijski delotvornoj količini korišćenjem bilo koje od ovde opisanih ruta.
[0056] Alternativno, aktivni agensi mogu da ostanu zasebni i različiti pre primene ispitaniku. U ovom izvođenju, agensi nisu fizički pomešani pre primene ali su primenjeni istovremeno ili u odvojeno vreme kao zasebne supstance. Takve supstance moguće je spakovati odvojeno ili ih je moguće spakovati zajedno u kompletu. Kada se primenjuju u odvojenim vremenskim trenucima, sekundarni agens će obično biti primenjen manje od 24 sata posle primene RPL554. Kod drugih izvođenja ovaj vremenski tempiran odnos je manji od 12 sati, manji od 8 sati, manji od 6 sati, manji od 4 sata, manji od 3 sata, manji od 1 sat, manji od trideset minuta, manji od deset minuta, manji od jednog minuta, ili odmah posle primene RPL554. Ovo se takođe pominje kao primena leka jednog za drugim. Dakle, RPL554 je moguće primeniti udisanjem istovremeno ili u sledu sa drugim aktivnim agensom korišćenjem uređaja za isporuku inhalacije koja koristi posebne pregrade (npr. blister pakovanja) za svaki aktivni agens, pri čemu jedan za drugim može značiti primenu odmah posle primene RPL554 ili u nekom unapred određenom vremenskom trenutku kasnije (npr., jedan sat kasnije ili tri sata kasnije). Alternativno, ta kombinacija može biti primenjena korišćenjem zasebnih uređaja za isporuku, t.j., jedan uređaj za isporuku za svaki agens. Dodatno, ti agensi mogu biti isporučeni različitim rutama primene, t.j. jedan inhalacijom i drugi oralnom primenom.
[0057] Obično, taj komplet obuhvata prvi oblik doze koji sadrži RPL554 i barem jedan dodatni oblik doze koji obuhvata jedan ili više sekundarnih agenasa koji su ovde izneti, u količinama dovoljnim da se izvedu postupci iz ovog pronalaska. Prvi oblik doze i drugi (ili treći, itd.) oblik doze zajedno obuhvataju terapijski delotvornu količinu aktivnog agensa za tretiranje ili sprečavanje bolesti ili medicinskog stanja kod ispitanika. Sekundarni agensi, kada su uključeni, su prisutni u terapijski delotvornoj količini, t.j., su obično primenjeni u količini koja proizvodi terapijski korisno dejstvo kada se primenjuje zajedno sa RPL554. Sekundarni agens može biti u obliku farmaceutski prihvatljive soli sa dodatkom diseline, solvata, optički čistog stereoizomera, i tako dalje. Dakle, sekundarni agensi navedeni dole u spisku su predviđeni da obuhvate sve takve oblike, i komercijalno su dostupni ili mogu biti pripremljeni korišćenjem uobičajenih procedura i reagenasa. Pogodne doze sekundarnog agensa su obično u opsegu od oko 0,05 mg/dan do oko 500 mg/dan.
Bolesti i stanja
[0058] Kombinacija (a) PDE3/PDE4 inhibitora kako je ovde definisano i (b) antagonista muskarinskog receptora kako je ovde definisano je korisna za tretiranje bolesti ili stanja koja se zasniva na (i) akutnoj ili hroničnoj opstrukciji krvnih sudova ili bronhija ili (ii) akutnoj ili hroničnoj upali, kod ispitanika kom je potrebna.
[0059] Obično, bolest ili stanje je izabrano iz:
espiratornog trakta; opstruktivnih bolesti disajnih puteva uključujući: astmu, uključujući bronhijalnu, alergijsku, atopijsku (nealergijska), neatopijsku (stečenu), vežbom izazvanu, lekovima izazvanu (uključujući aspirin i NSAID izazvanu) i prašinom izazvanu astmu, i kada je sa prekidima i trajna i kada su sve ozbiljnosti u pitanju, i drugi uzroci hiperodgovora disajnog puta; hronična opstruktivna bolest pluća (COPD); bronhitis, uključujući infektivni i eozinofilni bonhitis; emfizem; bronhiestazu; cističnu fibrozu; sarkoidozu; farmerska pluća i sa tim povezane bolesti; hiperosenzitivni pneumonitis; fibrozu pluća, uključujući kriptogeni fibrozni alveolitis, idiopatske intersticijalne pneumonije, fibrozno komplikujuću antineoplastičnu terapiju i hroničnu infekciju, uključujući turbekolozu i aspergilozu i druge gljivične infekcije; komplikacije usled transplantacije pluća; vaskulitične i trombotske poremećaje plućne vaskulature, i hipertenzija pluća; kašljanje uključujuć lečenje hroničnog kašlja povezanog sa inflamatornim i sekretornim stanjima disajnih puteva, i jatrogenski kašalj; akutni i hronični rinitis uključujuči medikamentozni rinitis, i vazomotorni rinitis; perenijalni i sezonski alergijski rinitis uključujući rinitis nervosa (polenska alergija); nazalni polipozis; akutnu virusnu infekciju uključujući uobičajenu prehladu, i infekciju usled respiratornog sincijatolnog virusa, influencu, koronavirus (uključujući SARS) i adenovirus;
osti i zglobove: artritide povezane sa ili uključujući osteoartritis/osteoartrozu, i primarnu i sekundarnu za, na primer, urođenu displaziju kuka; spondilitis vrata materice i lumbalni spondilitis, i bol u donjem delu leđa (lumbalnom delu) i vratu; reumatoidni artritis i Stilova (Still) bolest; seronegativne spondiloartropatije uključujući aknilozirajući spondilitis, psorijatični artritis, reaktivni artritis i nediferencirana spondartropatija; septički artritis i druge sa infekcijom povezane artopatije i poremećaji kostiju kao što je tubekuloza, uključujući Pots (Potts) bolest (sindrom postularne ortostatske tahikardije) i Poncetov (Poncet) sindorm; akutni i hronični kristalom indukovan sinovitis uključujući uratni giht, bolest taloženja kalcijum pirofosfata, i sa kalcijum apatitom povezan tendonitis, bursalnu i sinovijalnu upalu; Behčetovu (Behcet) bolest; primarni i sekundarni Sjogrenov (Sjogren) sindrom; sistemski lupus eritematozus, mešovitu bolest vezivnog tkiva, i nediferenciranu bolesti vezivnog tkiva; upalne miopatije uključujući dermatomiozitis i polimiozitis; polimalgiju reumatiku; juvenilni artritis uključujući idiopaske inflamatorne artritide koje se raspodeljuju u bilo kom zglobu i povezane sindrome, i reumatsku groznicu i njene sistemske komplikacije; vaskulitide uključujući arteritis velike ćelije, Takajasuov (Takayasu) arteritis, Čurg-Štrausov (Churg-Strauss) sindrom, poliarterijsku nodozu, mikroskopski poliarteritis, i vaskulitide povezane sa virusnom infekcijom, reakcije hiperosetljivosti, krioglobulini, i paraproteini; bol u lumbalnom delu; porodična mediteranska groznica, Makl-Velsov (Muckle-Wells) sindrom, i hibernijan groznica (Hibernian), Kikuči (Kikuchi) bolest; lekom indukovane artalgije, tendonititde, i miopatije;
olom i vezivnim tkivom preoblikovani muskoskeletalni poremećaji usled povrede [na primer sportske povrede] ili bolesti: artitide (na primer reumatoidni artritis, osteoartritis, giht ili kristalnu artropatiju), druge bolesti zgloba (kao što je intervertebralna degeneracija diska ili degeneracija temporomandibularnog zgloba), bolest preoblikovanja kosti (kao što je osteoporoza, Padžetova (Paget) bolest ili osteonekroza), polihondritits, skleroderma, mešoviti poremećaj vezivnog tkiva, spondiloartropatije i periodontalna bolest (kao što je periodontitis);
oža: psorijaza, atopični dermatitis, kontaktni dermatitis ili druge ekcemske dermatoze, i reakcije hipersenzitivnosti odloženog tipa, fito i fotodermatitis; seboreični dermatitis, dermatitis herpetiformis, lichen planus (crveni ravan lišaj), lichen sclerosus et atrophica (beli lišaj često genitalni), pioderma gangrenosum (nekrozni), sarkoid kože, diskoid lupus eritematozus, pemfigus, pemfigoid, epidermolizis buloza, urtikaria, angioedem, vaskulitide, toksični eritemi, kožni, eozinofilije, alopecija areata, ćelavost muškog tipa, Sweet (Svitov) sindrom, Veber-Kristijanov (Weber-Christian) sindrom, višestruki eritem; celulitis, infektivni i neinfektivni; panikulitis; limfomi kože, nemelanomni kancer kože i druge displastične lezije; lekom izazvani poremećaji uključujući fiksne erupcije na određenim delovima kože specifične za određeni lek;
či: blefaritis; konjuktivitis, uključujući trajni i prolećni alergijski konjuktivitis; iritis; prednji uveitis i zadnji uveitis; horoiditis; autoimuni; degenerativni ili upalni poremećaji koji utiču na mrežnjaču; oftalmitis uključujući simpatetički oftalmitis; sarkoidozu; infekcije uključujući virusne, gljivične, i bakterijske;
astrointestinalni trakt: glositis, gingivitis, periodontitis; ezofagitis, uključujući refluks; eozinofilni gastroenteritis, mastocitoza, Kronova (Crohn) bolest, kolitis uključujući ulcerativni kolitis, proktitis, svrab anusa (pruritis ani); celijakalija, sindrom nervoznih creva, i alergije na hranu koje mogu da deluju na daljinu iz creva (na primer migrena, rinits ili ekcem);
abdominalni: hepatitis, uključujući autoimuni, alkoholni i virusni; fibrozu i cirozu jetre; holecistitis; pankreatitis, i akutni i hronični;
genitourinarni: nefritis uključujući intersticijalni i glomerulonefritis; nefrotični sindrom; cistitis uključujući akutni i hronični (intersticijalni) cistitis i Hanerov (Hunner) čir; akutni i hronični uretritis, prostatis, epididimitis, ooforitis (upala jajnika) i salpingitis (upala jajovoda); vulvo-vaginitis; Pejronijeva (Peyronie) bolest; erektilna disfunkcija (i kod muškarca i kod žene);
dbijanje alografta (transplantiranog tkiva): akutno i hronično posle, na primer, transplantacije bubrega, srca, jetre, pluća, koštane srži, kože ili rožnjače ili posle transfuzije krvi; ili hronične bolesti transplantata naspram domaćina;
CNS: Alchajmerova bolest i drugi poremećaji demencija uključujući CJD i nvCJD; amiloidozu; multipla sklerozu i druge sindrome demijelinacije; cerebralnu aterosklerozu i vaskulitis; temporalni arteritis; mijateniju gravis; akutni i hronični bol (akutni, sa prekidima (povremeni) ili trajni, bilo da je centralni ili periferni organ u pitanju) uključujući visceralni bol, glavobolju, migrenu, trigeminalnu neuralgiju, atipični bol lica, zgloba i kosti, bol koji nastaje iz kancera i invazije tumora, sindromi neuropatskiog bola uključujući dijabetesne, postherpesne, i sa HIV-om povezane neuropatije; neurosarkoidozu; komplikacije centralnog i perifernog nervnog sistema koje obuhvataju maligne, infektvine ili autoimune procese;
druge autoimune i alergijske poremećaje uključujući Hašimoto (Hashimoto) tiroiditis, Grejvs-Bazedovljeva bolest, Adisonova bolest, dijabetes melitus, idiopatska trombocitopenijska purpura, eozinofilni fascilitis, hiper-IgE sindrom, antifosfolipidni sindrom;
12. drugi poremećaji sa upalnom ili imunološkom komponentom; obuhvataju sindrom stečene imunodeficijencije (AIDS), lepru, Sezarijev sindrom, i paraneoplastični sindromi;
13. kardiovaskularne: ateroskleroza, dejstvo na cirkulaciju veliku (koronarnu) i perifernu cirkulaciju;
perikarditis; miokarditis, inflamatorne i autoimune kardiomiopatije uključujući miokardijalni sarkoid; ishemijske reperfuzione povrede; endokarditis, valvulitis, i aortitis uključujući infektivne (na primer sifilisni); vaskulitide; poremećaje proksimalnih i perifernih vena uključujući flebitis i trombozu, uključujući trombozu dubokih vena i komplikacije proširenih vena;
14. onkologija: lečenje čestih kancera uključujući, prostatu, dojku, pluća, jajnike, pankreas, creva i debelo crevo, želudac, koža i tumore mozga i malignitete koji utiču na koštanu srž (uključujući leukemije) i limfoproliferativne sisteme, kao što je Hočkinov i ne-Hočkinov limfom; uključujući sprečavanje i lečenje metastazirane bolesti i reciditiva tumora, i paraneplastičnih sindroma; i
15. gastrointestinalnog trakta: celijakalija, proktitis, eozinofilni gastroenteritis, mastocitozu, Kronovu bolest, ulcerozni kolitis, mikroskopski kolitis, neodređeni kolitis, poremećaj nervoznih creva, sindrom nervoznih creva, neinflacioni proliv, alergije povezane sa hranom koje utiču daljlinski iz creva, npr., migrena, rinits i ekcem.
[0060] Preporučljivo, bolest ili stanje je astma, alergijska astma, polenska alergija, alergijski rinits, bronhitis, emfizem, bronhiektaza, hronična opstruktivna bolest pluća (COPD), sindrom akutnog plućnog edema kod odraslih osoba (ARDS), astma otporna na steroide, ozbiljna astma, astma kod dece cistična fibroza, fibroza pluća, pulmonarna fibroza, intersticijalna bolest pluća, poremećaji kože, atopiči dermatitis, psorijaza, upala oka, cerebralna ishemija, ili bolesti autoimunog sistema.
[0061] Preporučljivije, bolest ili stanje je astma ili hronična opstruktivna bolest pluća (COPD).
[0062] Lečeni ispitanik je obično ljudsko biće.
[0063] Obično, aktivne komponente (a) i (b) su ko-administrirane. Preporučljivo, aktivne komponente (a) i (b) su sadržane u obliku jedinične doze.
[0064] Alternativno, aktivne komponente (a) i (b) mogu da budu primenjene odvojeno. Može postojati vremenska zadrška između primene aktivnih komponenata (a) i (b).
[0065] Aktivne komponente (a) i (b) moguće je primeniti inhalacijom. Aktivne komponente (a) i (b) moguće je primeniti aerosolom.
[0066] Količinu aktivnog sastojka primenjenu po dozi ili ukupnu količinu primenjenu tokom dana moguće je unapred odrediti ili može biti određena na bazi pojedinačnih pacijenata uzimanjem u obzir brojne činioce, uključujući prirodu i ozbiljnost pacijentovog stanja, stanje koje se leči, starost, težinu, i opšte zdravlje pacijenta, toleranciju pacijenta na aktivni agens, rutu primene, farmakološke činioce kao što je aktivnost, efikasnost, farmakokinetičke i toksikološke profile aktivnog agensa i bilo koje druge sekundarne agense koji se primenjuju, i slično. Lečenje pacijenta koji boluje od bolesti ili medicinskog stanja (kao što je COPD) može početi sa unapred određenom dozom ili dozom određenom od strane lekara koji propisuje lečenje, i nastaviće se tokom vremenskog perioda neophodnog da se spreče, poboljšaju, potisnu, ili ublaže simptomi bolesti ili medicinskog stanja. Pacijenti koji prolaze takvo lečenje će obično biti nadgledani na rutinskoj bazi da se odredi delotvornost terapije. Na primer, kod lečenja COPD, značajno poboljšanje za prisilnu izdisajnu količinu (izmerenu u jednoj sekundi) moguće je koristiti da se odredi delotvornost terapije. Slični indikatori za druge bolesti i stanja opisani ovde, su dobro poznate stručnjacima u ovoj oblasti, i lako su dostupni lekaru koji propisuje lečenje. Neprekidno nadgledanje od strane lekara će osigurati da će optimalna količina aktivnog sastojka biti primenjena u bilo kom datom trenutku, kao i olakšavanje određivanja trajanja terapije. Ovo je od posebnog značaja kada se primenjuju i sekundarni agensi, jer njihova selekcija, doziranje, i trajanje terapije mogu takođe da zahtevaju podešavanje. Na ovaj način, režim lečenja i raspored doziranja moguće je podesiti tokom terapije tako da se u svrhu terapije najniža količina aktivnog agensa ispoljava željenu delotvornost primeni kao lek i, još, da se primena nastavi samo toliko dugo koliko je neophodno da se uspešno leči bolest ili medicinsko stanje. Prema tome, u jednom izvođenju, supstance iz ovog pronalaska su korisne za lečenje poremećaja glatkih mišića kod sisara, uključujući ljude i njihove kućne životinje (npr., pse, mačke itd.). Takvi poremećaji glatkih mišića, ilustracije radi, prekomerno aktivna bešika, hronična opstruktivna bolest pluća i sindrom nervoznih creva. Občno, su pogodne doze za lečenje poremećaja glatkih mišića ili drugih poremećaja posredovanih muskarinskim receptorima biti u opsegu od oko 0,14 µg/kg/dana do oko 7 mg/kg/dan aktivnog sastojka; uključujući od oko 0,15 µg/kg/dan do oko 5 mg/kg/dan. Za prosečnog čoveka od 70 kg, ovo bi izašlo do oko 10 µg na dan do oko 500 mg na dan aktivnog sastojka.
[0067] Obično, supstance iz ovog pronalaska su korisne za lečenje plućnih ili respiratornih poremećaja, kao što je COPD ili astma, kod sisara uključujući ljude, primenom pacijentu terapijski delotvorne količine supstance. Generalno, doza za lečenje plućnog poremećaja će biti u opsegu od oko 10-1500 µg/dan. Pojam "COPD" prosečan stručnjak u ovoj oblasti razume tako da obuhvata raznovrsna respiratorna stanja, uključujući hronični opstruktivni bronhitis i emfizem, kako je pojednostavljeno u objašnjenjima koje je dao Barnes (2000) N. Engl. J. Med.343:269-78, i ovde citiranim refrencama.
[0068] Kada se primene putem inhalacije, supstance iz ovog pronalaska obično imaju dejstvo koje proizvodi bronhodilataciju. Prema tome, u još jednom od njegovih varijantnih rešenja postupka, ovaj pronalazak je usmeren na postupak proizvodnje bronhodilatacije kod pacijenta, obuhvata primenu pacijentu količine supstance iz ovog pronalaska koja proizvodi bronhodilataciju. Generalno, terapijski delotvorna doza za proizvodnju bronhodilatacije će biti u opsegu od oko 10-1500 µg/dan.
[0069] Alternativno, supstance iz ovog pronalaska moguće je koristiti za lečenje prekomerno aktivne beš ke. Kada se koristi za lečenje prekomerno aktivne bešike, uobičajena doza će biti u opsegu od oko 1,0-500 mg/dan. Alternativno, supstance iz ovog pronalaska moguće je koristiti za lečenje sindroma nervoznih creva. Kada se koriste za lečenje sindroma nervoznih creva, supstance iz ovog pronalaska će obično biti primenjene oralno ili rektalno, i obično će doza biti u opsegu od oko 1,0-500 mg/dan.
[0070] Otkriće ovog pronalaska, prema studijama bezbednosti, je da RPL554 ne reaguje međusobno proizvodeći neželjeno dekstvo sa antagonistima muskarinskog receptora (kao što je atropin) u odnosu na pritisak krvi ili brzinu otkucaja srca. Slično tome, dejstva na kardiovaskularni sistem koja proizvodi antagonist muskarinskog receptora (kao što je atropin) nisu pod uticajem RPL554.
[0071] U nastavku dati Primeri ilustruju ovaj pronalazak.
PRIMERI
Primer 1
Materijali i metode
Priprema tkiva
[0072] Regioni makroskopski normalnih pluća su uzeti iz neobuhvaćenih područja resekcijom iz 24 ispitanika (11 muških i 13 ženskih, 60,161,6 godina starosti) koji prolaze lobektomijski zahvat za kancer pluća, ali bez istorije hronične bolesti disajnih puteva.
[0073] Disajni putevi su neodložno postavljeni u oksigenizovani Krebs-Henseleit-ov pufeski rastvor (KH) (mM: NaCl 119.0, KCl 5.4, CaCl22.5, KH2PO41.2, MgSO41.2, NaHCO325.0, glukoza 11,7; pH 7.4) koja sadrži indometacin inhibitor ciklooksigenaze (COX) (5.0 µM), i transportovan je na 4°C iz nacionalnog instituta za kancer "Regina Elena National Cancer Institute" ili bolnice "Sant’Andrea Hospital" do Laboratorije za respiratorno istraživanje na Fakultetu za hirurgiju i medicinu Tor Vergata univerziteta (the Respiratory Research Laboratory in the Surgery and Medicine Faculty of "Tor Vergata University"), u Rimu, Italija. Nijedan od ispitanika nije bio hronički lečen teofilinom, β2-agonisti ili glukokort kosteroidi. Nivoi IgE seruma određeni na dan operacije su bili u normalnom opsegu. Parametri funkcije pluća pre operacije su bili generalno normalni i nije bilo znakova respiratornih infekcija.
[0074] U laboratoriji, disajni putevi su disekcionirani iz vezivnih i alveolarnih tkiva. Onda, su segmentalne bronhije bile izolovane i sačuvane tokom noći u KH puferskom rastvoru na temperaturi hlađenja. Sledećeg jutra, bronhije su isečene u prstenove (n=120; debljina: 1-2 mm; prečnik: 5-7 mm) i penete na 4400 četvorokomorno 10 ml kupke izolovanog organa Isolated Organ Baths (Ugo Basile, VA - Italy) koje sadrže KH puferski rastvor (37°C) i neprekidno su prozračivane sa 95:5% mešavinom O2/CO2.
Priprema lekova
[0075] Korišćeni su sledeći lekovi: acetilholin, histamin, atropin, papaverin i indometacin. Sve supstance su dobijene iz kompanije Sigma-Aldrich (St. Louis, USA). Lekovi su rastvoreni u destilovanoj vodi izuzev za indometacin i kinin, koji su rastvoreni u etanolu i zatim su razblaženi u KH puferu. Maksimalna količina etanola (0,02%) nije uticala na odgovore izolovanog tkiva (Freas i saradnici, 1989; Hatake i Wakabayashi, 2000). RPL554 je dobijena ljubaznošću Verona Pharma PLC, London, UK. Jedinjenja su skladištena u malim alikvotima na -80°C do njihove upotrebe.
Merenje napetosti
[0076] Bronhije čoveka su postavljene u kupke organa koje sadrže KH puferski rastvor (37°C) sa dodatim lekom indometacinom (5,0 µM), mehuran sa 95%O2/5%CO2 i držan u suspenziji pod pasivnom napetošću (0,5 - 1,0 g). Bronhijalni prstenovi su montirani na kuke u kupkama organa gde je jedna kuka bila spojena nitima na stacionarnu šipku a druga vezana niću na transduktor izmeštanja izometrijske sile. Disajni putevi su ostavljeni da se uravnoteže tokom 90 min sa ponovljenim promenama KH puferskog rastvora sa lekom na svakih 10 min. Promene u izometrijskom naprezanju su izmerene sa tansduktorom (Fort 10 WPI, Basile, Instruments, Italy) i odgovor tkiva je bio procenjen pomoću acetilholina (100 mM); kada je odgovor dostigao plato, prstenovi su oprani tri puta i ostavljeni da se uravnoteže tokom 45 min.
Struktura studije
Uticaj RPL554 na stimulaciju električnog polja
[0077] Kupka svakog organa je opremljena sa dve pločaste elektrode od platine (1cm<2>) postavljene duž tkiva (10 mm odvojeno) za stimulaciju električnog polja (EFS). Eksperimenti su izvedeni korišćenjem obuka od 10Hz EFS (bifazni impuls sa konstrantnom strujom od 10V, 0,5 ms, 10 s), jedan svakih 5 min tokom prvog sata i zatim u intervalima na svakih 30 min tokom sledećih 5 sati pomoću 3165 višestrukog pospešivača impulsa (Ugo Basile, VA - Italy) (Binks i saradnici, 2001). Posle početka EFS obuka, tkiva su inkubirana sa RPL554 (10 ili 100 µM) sve dok nije postignuta makismalna inhibicija kontraktilnog odgovora na stimulaciju električnog polja (EFS). Inkubacija sa lekom je zatim okončana i tkiva su ponovo oprana tokom 30 min perioda i zatim jednom svakih 30 min sve do posle 5 sati posle primene leka.
Dejstvo relaksanta RPL554 na pasivno senzitizirane bronhije
[0078] Ljudski izolovani bronhijalni prstenovi su rotirani tokom noći na sobnoj temperaturi u cevima koje sadrže KH puferski rastvor u odsustvu (ne-senzitizovanih kontrolnih prstenova) ili prisustvo 10% vol-1 sensitizujućeg seruma (senzitizovani prstenovi) kako je opisano na drugom mestu (Watson i saradnici, 1997; Rabe, 1998). Ispitanici koji su bolovali od atopične astme (ukupan IgE >250 U ml-1 specifično protiv uobičajenih aeroalergena) tokom date eksacerbacije su obezbedili potpisani pristanak za donaciju seruma. Serumi su pripremljeni centrifugiranjem cele krvi i uzorci seruma su zamrznuti na -80°C u 200 ml alikvota sve dok to nije bilo neophodno.
[0079] Sledećeg jutra, posle uklanjanja prianjajućih alveolarnih i vezivnih tkiva, bronhijalni prstenovi su preneti u kupku organa koja je sadržala KH pufer (37°C) i neprekidno su gazirani sa 95% O2/5% CO2. Tkiva su prethodno inkubirana tokom 30 min sa RPL554 (1, 10 i 100 µM) i zatim je usledilo (bez pranja) konstrukcija krivulja odgovora na koncentraciju prema histaminu (10nM - 1mM) u prisustvu RPL554.
Sinergijsko dejstvo RPL554 plus antagonista muskarinskog receptora
[0080] Da bi se testirala moguća sinergistička relaksacija indukovana RPL554 u kombinaciji sa antagonistom muskarinskog receptora, bronhijalni prstenovi su dovedeni u vezu sa acetilholinom pri koncentraciji neophodnoj da se prouzrokuje 70% maksimalnog dejstva (EC70) i ostavljeni su na 15 min period stabilizacije. Zatim, krivulje odgovora koncentracije su napravljene da bi se ispitalo pojedinačno jedinjenje RPL554 i sam antagonist muskarinskog receptora; kao i RPL554 primenjen u kombinaciji sa antagonistom muskarinskog receptora da bi se proizveli izobolarni grafikoni kako je već opisano na drugim mestima (Greco i saradnici, 1995; Tallarida, 2001; Goldoni i Johansson, 2007; Boik i saradnici, 2008; Lee, 2010).
[0081] Intervali od 20 min između sukcesivnih koncentracija su korišćeni da se dospe u stabilan nivo relaksacije pre nego što se primeni sledeća koncentracija. Po završetku eksperimenta, papaverin (500 µM) je dodat da bi se opustila tkiva potpuno i da bi se obezbedio standard prema kom bi mogla biti upoređena relaksacija svakog tkiva.
Analiza rezultata
Analiza EFS studija
[0082] Kontrakciona napetost bronhija indukovana pomoću EFS je izmerena kao procenat kontrole bronhija, i polinomialne krivulje su napravljene ugradnjom modela bioloških podataka korišćenjem nelinearne regresije kako je opisano drugde (Motulsky i Christopoulos, 2004). Maksimalno dejstvo (Emaks) je identifikovano kao najniža kontraktilna sila indukovana pomoću EFS stimulacije i pomaka (t1/2, min) označava vreme da se pobudi polovina maksimalne relaksacije. Za svaka tri bronhijalna prstena montirana u sistemu kupke izolovanog organa, jedan je korišćen kao vremenska kontrola kako je opisano drugde (Mercier i saradnici, 2002).
Analiza studija odgovora na koncentraciju
[0083] Odgovarajuća ugradnja krivulje na sigmoidni model je korišćena da se izračuna dejstvo (E), Emaks i koncentracije neophodne da se prouzrokuje 50% maksimanog dejstva (EC50). Korišćena jednačina je bila log[agonist] naspram. odgovora, Promenljiv pad, izražen kao Y=Bottom (Vrh-Dno)/{1+10^[(LogEC50-X)*HillSlope]} (Motulsky i Christopoulos, 2004; Goodman i saradnici, 2008). E/Emaks je izražen kao procenat Emaks izazvan kontraktivnim agensima; EC50 vrednosti su pretvorene u pD2za statističku analizu (Goodman i saradnici, 2008) i odgovori relaksanta su izraženi kao procenat papaverinom (500 µM) indukovane relaksacije.
Analiza studija sinergizma
[0084] Analiza potencijalnog sinergizma između RPL554 plus antagonista muskarinskog receptora je izmerena primenom Berenbaum postupka, kriterijuma blaženstva usled nezavisnosti (BI) i modela Loevove (Loewe) zavisnosti (LA) krivuljama izobola (Berenbaum, 1977; Greco i saradnici, 1995; Grabovsky i Tallarida, 2004; Tallarida, 2006; Goldoni i Johansson, 2007; Tallarida i Raffa, 2010).
[0085] Da bi se primenio Berenbaum postupak, indeks interakcije za EC50 vrednosti je procenjen i, samim tim, ako je indeks interakcije bio <1 ovo dejstvo je smatrano sinergističkim; ako je indeks interakcije bio > 1 dejstvo je bilo antagonističko i ako je indeks interakcije bio = 0 dejstvo je smatrano aditivnim (Goldoni i Johansson, 2007; Lee, 2010).
[0086] BI teorija za dva agensa je izražena sledećom jednačinom: E(x, y)= Ex+Ey-(Ex*Ey), gde je E frakciono dejstvo, i x i y su koncentracije dva jedinjenja u kombinovanom eksperimentu. Ako je efekat kombinacije viši od očekivane vrednosti iz gornje jednačine, interakcija se smatra sinergitičkom, dok ako je ovaj efekat niži, ta interakcja je antagonistička. U protivnom, dejstvo je aditivno i ne postoji interakcija (Greco i saradnici, 1995; Meletiadis i saradnici, 2003; Boucher i Tam, 2006; Goldoni i Johansson, 2007; Boik i saradnici, 2008; Lee, 2010). U ova studija, BI jednačina je karakterisana pomoću X=RPL554 i Y= antagonista muskarinskog receptora.
[0087] Krivulje odgovora na kontrolnu koncentraciju za atropin i RPL554 iz bronhija iz svakog pluća su ugrađene u 4 parametarsku logističku jednačinu da bi se izračunale procene parametra za Emaks, pad (nH) i jačinu (EC50). Sledeći parametar procenjuje Emaks i nH (srednji SD) i EC50 (geosrednji, 95% CI) za atropin (66 ± 14, 0,912 ± 0,488, 1.181 (0.134 - 10.4) µM, n = 5, prema opisanom redosledu) i RPL554 (100 ± 0, 2.271 ± 0.713, 21.2 (11.5 - 39.1) µM, n = 5, prema opisanom redosledu) su zatim korišćeni da se izračuna dodatni odgovor za svaku kombinaciju uparenog leka da bi se procenilo sinergističko dejstvo (Tallarida i Raffa 2010)(Grabovsky i Tallarida 2004). Korišćenje koncepta ekvivalense doze, odnos a/A b/B =1 je preformulisana kao b beq (a) = B, gde je beq ekvivalent doze od a i rešava za beq(a) pomoću jednačine dve krivulje odgovora pojedinačne koncentracije EA=f(A) i EB=f(B). Dodatni odgovor (Eab) za svaku kombinaciju doze u vezi sa B je zatim izračunat umetanjem B u EB=f(B). Razlika između odgovora primećene relaksacije prema kombinovanim dozama i aditivnog odgovora je izračunata i analizirana korišćenjem jednog uzorka t-testa i za višestruka poređenja, verovatnoća je podešena za više poređenja korišćenjem Bonferoni korekcije. Za ilustrativne svrhe, kombinacije doze 1:1 su analizirane za sinergiju.
Statistička analiza
[0088] Sve vrednosti su predstavljene kao srednji ±SEM za svaku terapijsku grupu. Statistički značaj je procenjen studentskim t testom ili analizom odstupanja (ANOVA) ako je potrebno i nivo statističkog značaja je definisan kao P<0,05 (Motulsky, 1995). Sve analize podataka su izvedene korišćenjem kompjuterskog softvera (GraphPad Prism, San Diego California USA; Microsoft Excel, Redmond Washington USA).
Sinergističko dejstvo RPL554 je primenjeno u kombinaciji sa atropinom (antagonist muskarinskog receptora)
[0089] Da bi se testirala sinergistička relaksacija indukovana RPL554 primenjenim u kombinaciji sa atropinom, bronhijalni prsteni su dovedeni u kontrakt sa acetilholinom pri koncentraciji neophodnoj da se prouzrokuje 70% maksimalnog dejstva (EC70) i ostavljen je period stabilizacije od 15 min. Zatim su krivulje odgovora na koncentraciju konstruisane da bi se testiralo pojedinačno jedinjenje RPL554, ili sam atropin; ili RPL554 primenio u kombinaciji sa atropinom da bi se proizveli izobolarni grafikoni (atropin:RPL554 i u opsegu od 10:1 do 1:100) kako je opisano drugde (Greco i saradnici, 1995; Tallarida, 2001; Goldoni i Johansson, 2007; Boik i saradnici, 2008; Lee, 2010).
[0090] Intervali od 20 min između sukcesivnih koncentracija su korišćeni da se dospe u stabilan nivo relaksacije pre nego što se primeni sledeća koncentracija. Po završetku eksperimenta, papaverin (500 µM) je dodat da bi se opustila tkiva potpuno i da bi se obezbedio standard prema kom bi relaksacija svakog tkiva mogla biti upoređena.
Rezultati
Osnovne karakteristike bronhijalnih prstenova
[0091] Nije bilo značajnih razlika (P>0,05) između osnovnih karakteristika ljudskih izolovanih bronhijalnih prstenova iskorišćen u studiji koja se tiče težine vlažne supstance (220,5±16,5 mg), kontrakcija indukovana acetilholinom (100 µM) (440±95 mg) i koncentracija indukovana EFS (10 Hz) pre terapija lekovima (445±98 mg).
[0092] U preliminarnim eksperimentma, krivulja odgovora na koncentraciju na acetilholin (od 1 nM do 1 mM) je konstruisana da utvrdi podmaksimalni odgovor (približno 70% maksimalan odgovor; 1250±190 mg; n=5) za naknadne studije.
Uticaj RPL554 na bronhijalni ton izolovanih ljudskih disajnih puteva
[0093] RPL554 inhibitiran kontraktilnim odgovorom indukovanim pomoću EFS ljudskih bronhijalnih tkiva koja su održavana tokom barem 5 sati posle izlaganja ovom leku (Slika 1). RPL554 je ukinuo ove kontraktivne odgovore na maksimalnoj koncentraciji od 100 µM (Emaks 91,33±337%; T1/223.7±12.3 min).
[0094] RPL554 je prouzrokovao od kontrakcije zavisnu relaksaciju humanih izolovanih bronhijalnih tkiva prethodno dovedenih u kontakt sa acetilholinom. RPL554 je imao dejstvo manje jačine (P<0.05) od atropina za bronhijalnu relaksaciju ali, nasuprto atropinu, RPL554 potpuno relaksirana tkiva (P<0.001). Krivulje odgovora na konrolnu koncentraciju za atropin i RPL554 iz bronhija iz svakog pluća su ugrađene u 4 parametarsku logističku jednačinu da bi se izračunale procene parametra od Emaks, pada (nH) i jačine (EC50). Slede procene parametra Emaks i nH (srednje ± SD) i EC50 (geosrednje, 95% CI) za atropin (66 ± 14, 0,912 ± 0,488, 1,181 (0,134 – 10,4) µM, n = 5, prema opisanom redosledu) i RPL554 (100 ± 0, 2,271 ± 0,713, 21,2 (11,5 – 39,1) µM, n = 5, respektivno) (Slika 2).
[0095] Pasivna senzitizacija bronhija pospešila je kontraktivno dejstvo histamina u poređenju sa nesenzitiziranim tkivima. Kod pasivno senzitiziranih bronhija, RPL554 na 1 i 10 µM značajno (P<0,001) je pomerena ulevo krivulja odgovora koncentracije na histamin u poređenju sa netretiranim tkivima i RPL554 na 100 µM je potpuno ukinuo kontrakciju indukovanu histaminom (Slika 3, Tabela 1).
Tabela 1: Dejstvo RPL554 na kontrakciju indukovanu histaminom kod pasivno senzitiziranih bronhija. Podaci su prikazani iz eksperimenata izvedenih sa uzorcima n=5 različitih ispitanika i oni su predstavljeni kao srednja ±SEM ***P<0,001 naspram pasivno senzitizirane kontrole.
Dejstvo sinergističkog relaksanta RPL554 plus atropina na ljudski bronhijalni ton
[0096] Interakcija RPL554 plus atropina je proizvela značajno sinergističko dejstvo RPL554 u opsegu koncentracije od 1nM do 10 µM (1 nM: P<0,05; 10 nM i 1 µM: P<0,01; 100 nM i 10 µM: P<0,001) i maksimalna sinergičnost su detektovani za prelazne koncentracije RPL5541 µM i atropin 10 nM (BI delta dejstvo: 0,54±0,09). Niže koncentracije RPL554 i atropina su interreagovale sinergistički (10 nM, P<0,05 i 100 nM, P<0,01) povećanjem relaksacije bronhijalnih prstenova ≈ 4,85-struko, u poređenju sa zbirom efekata indukovanih svakim datim lekom zasebno (Slika 4).
[0097] Rezultati izomolarnog udruživanja (1:1) od RPL554 plus atropina na ljudski bronhijalni ton prethodno doveden u kontakt sa acetilholinom je označio statistički značajnu BI interakciju (P<0,01), zasnovanu na pospešivanju jačine relaksanta (Tabela 2).
Tabela 2: Sinergističko dejstvo relaksanta RPL554 plus atropina (izomolarno, 1:1) na podmaksimalnu kontrakciju indukovanu acetilholinom. Podaci prikazani iz eksperimenata su izvedeni sa uzorcima n=5 različitih ispitanika i oni su predstavljeni kao srednja±SEM. ** P<0,01 za pretpostavku nulte interakcije delta dejstva (primećene naspram očekivanih vrednosti).
[0098] Pored toga, Berenbaum-ova analiza je pokazala da RPL554 plus atropinom izazvana sinergistička interakcija za RPL554 iznad opsega koncentracije od 1 nM do 10 µM (Indeks interakcije: 0,09±0,07), i da je RPL554 značajno prouzrokovao pomeranje ulevo krviulja odgovora koncentracije relaksanta na atropin od 2,91±0,44 logaritama (P<0,05). Postoji statistički značajna razlika između primećenog i dodatnog odgovora relaksacije za kombinacije doze 1:1 atropina i RPL554 ukazuje na dokaz sinergije (Slika 6).
[0099] Najzad, 3D analiza površine korišćenjem BI metode je pokazala da je atropin indukovao značajno visoku i široku sinergističku interakciju proširenu na sve koncentracije kada je primenjeno u vezi sa RPL554 (Slika 5).
[0100] Pokazalo se da je selektivna inhibicija PDE3/PDE4 pomoću RPL554 izazvala relaksaciju bronijalnog tona u izolovanim disajnim putevima kod ljudi koji se nastavljaju i podržavaju zapažanja prethodno prijavljena u izolovanoj traheji gvineja praseta (Boswell-Smith i saradnici, 2006b).
[0101] Ovo inhibitorno dejstvo je zadržano najduže 5 sati posle završetka izloženosti leku, potvrdom dugog trajanja aktivnosti ovog jedinjenja u disajnim putevima čoveka. Pored toga, RPL554 je delovao da opusti disajne puteve je doveden u kontakt sa bilo histaminom ili acetilholinom. Štaviše, pre inkubacije tkiva sa RPL554 su kao rezultat dala značajnu zaštitu tkiva protiv kontrakcija eksogeno primenjenog histamina u pasivno senzitirizranim bronhijama. Pored toga, inhibicija PDE3/4 je povezana sa antagonistom muskarinskog receptora (atropin) je pokazala sinergističko dejstvo na relaksaciju ASM. Ovi rezultati pokazuju da je RPL554 dobar funkcionalni antagonist protiv kontrakcionih agenasa u tkivima bronhijalnih tkiva i kada su kombinovani sa antagonistom muskarinskog receptora mogu imati sposobnost da obezbede dodatnu sinergističku bronhodilataciju.
[0102] RPL554 je prouzrokovao koncentraciju i od vremena zavisnu inhibiciju odgovora kontrakcije izazvanih pomoću EFS koji je imao znatno dugotrajnije dejstvo protiv EFS undukovanih kontrakcionih odgoovra nego drugi PDE4 inhibitori (Spina i saradnici, 1998; Boswell-Smith i saradnici, 2006b).
[0103] RPL554 je bio posebno deltovoran pri inhibiciji odgovora kontrakcije kod pasivno senzitiziranih bronhija ljudi dovedenih u kontakt sa histaminom i raznovrsnim selektivnim PDE3 i PDE4 inhibitorima za koje je prijavljeno da ublažavaju akutni bronhospazam indukovan antigenom kod senzitiziranih gvineja prasadi (Boswell-Smith i saradnici, 2006a).
[0104] RPL554 je takođe indukovao primetno smanjenje maksimalnog odgovora na histamin u pasivno sensitiziranim bronhijama.
Studija bezbednosti kombinacije iz ovog pronalaska
[0105] Ova studija je započeta da bi se odredilo da li RPL554 ima kardiovaskularne interakcije sa dva muscarinska antagonista (atropin). Agpmost β2(salbutamol) je obuhvaćen za potpunost. RPL554 je dvostruki PDE3/PDE4 inhibitor koji je razvijen za tretiranje hronične opstruktivne bolesti pluća (COPD) i astme kao inhalirani bronhodilatator sa mogućim antiinflamatornim aktivnostima. Odgovori kardiovaskularnog sistema na RPL554, salbutamol i atropin, dati kao intravenska bolusna injekcija, su procenjeni kao kardiovaskularne promene, mereno kao vršna vrednost promena posle ubrizganja u krvnom pritisku i brzini otkucaja srca. Struktura studije je bila slepa i nasumična sa lekovima datim kao parovima u razmaku od pet minuta naizmenično; npr., RPL554 posle čega je bio red na salbutamol i obratno. Doze izabrane za studiju su proizvele kardiovaskularna dejstva, i pretpostavljeno koncentracije plazme, mnogo više nego u slučajevima onih koje su korišćene za inhalaciju. Umesto toga su izabrani za testiranje na moguće interakcije pri istim terapijskim uslovima.
Sažet prikaz
[0106] U ovoj studiji, dejstva intravenski primenjenog RPL554, salbutamola i atropina, samog i u kombinacijama, su ispitana prema nasumičnom pristupu, na krvni pritisak i brzinu otkucaja srca kod anesteziranih pacova. Doze koje proizvode 15-30 mmHg povećanje srednjeg krvnog pritiska (MBP) i 30-60 otkucaja u minuti povećavaju brzinu otkucaja srca (HR) su izabrane iz prvobitne studije odgovora na dozu za RPL554 i salbutamol. Za atropin, koji je proizveo manja dejstva na krvni pritisak ili brzinu otkucaja srca, maksimalna primenjena doza je izabrana za dalju studiju. Posle toga, izabrane doze su ispitane u parovima primenjene u razmaku od 5 minuta. Podaci iz ove studije predlažu da nije bilo interakcije u kardiovaskularnim uslovima između RPL554 i salbutamola, ili između RPL554 i atropina u smislu dejstava na MBP ili HR kod anesteziranih pacova. Da bi se rigorozno testirali za moguće interakcije, ove doze i ruta primene izabrane za studiju su prouzrokovale kardiovaskularna dejstva koja nisu viđena kod uobičajenih terapijskih doza. Pored toga, bolusna intravenska ruta pretpostavlja se da je dala kao rezultat mnogo više koncentracije plazme od onih koje nisu viđene kod nižih terapijskih doza koje su date inhalacijom. Namera ove studije je bila da se koriste isti normalni uslovi da bi se izazvale moguće interakcije pod istim terapijskim uslovima.
Protokol
[0107] Studije su izvedene na muškim laboratorijskim (Sprague-Dawley) pacovima iz kompanije Charles River težine 200-250 grms. Pošto su isporučeni eksperimentalnoj laboratoriji pacovi nisu imali pristup hrani i vodi tokom 1-3 sata. Za potrebe eksperimenta životinje su anestezirane sa tiobutabarbitalom u dozi od 100 mg/kg datoj putem i.p. rute. Nije bilo potrebe za dopunskom anestezijom i na kraju eksperimentalnog perioda svaki pacov je bio žrtvovan. Studija je imala dva dela: (I) početni opseg doze u ovoj studiji i (II) studija interakcije. Proučavani lekovi su bili: RPL554 (R), salbutamol (S), atropin (A) svi rastvoreni u fiziološkom rastvoru.
(I) Studija početnog opsega doze
[0108] Početni opseg doze u ovoj studiji je izveden na sledeći način: krivulje ukupnog odgovora na dozu za intravenozne bolusne doze tri leka su izvedene da bi se odredile odgovarajuće doze svaokg od tri leka za celu studiju. Doze RPL554 ili salbutamol koje proizvode 15-30 mmHg povećanja srednje vrednosti krvnog pritiska (MBP) i 30-60 otkucaja u minuti povećavaju brzinu otkucaja srca (HR) su izabrane iz ove studije odgovora na početnu dozu. Atropin je proizveo ograničena kardiovaskularna dejstva i tako je visoka doza izabrana kao ona za koju postoji dokaz u literaturi o dubokoj blokadi muskarinskog receptora. Ova studija opsega doze je obuhvatila četiri pacova kod kojih su kumulativne doze svakog od 3 leka bile date na bazi udvostručene doze. Doze svakog od ovih lekova su bile date kao i.v. bolusne njekcije svakih 5 minuta sa 1 satom između različitih lekova. Redosled injekcija je bio: za životinju 1 - S, R, A; životinja 2 -R, A, S; životinja 3- A, S, R i životinja 4 - R, A, S. Kako je gore navedeno ove doze i rute injekcije su izabrane kao supernormalne i iznad doza koje proizvode dejstva kada su date inhalacijom.
[0109] Iz ove studije su izabrane sledeće doze za naknadnu studiju interakcije:
R = 8 µg/kg - 8 µg/mL u 0,9% fiziološkog rastvora
S = 2 µg/kg - 2 µg/mL u 0,9% fiziološkog rastvora
A = 32 µg/kg - 32 µg/mL u 0,9% fiziološkog rastvora
(II) Studija interakcije
[0110] U ovoj studiji svi lekovi su dati kao jedna doza pomoću i.v. bolusne injekcije, preko kanile vratne vene, i u količini od 1 mL/kg. Struktura studije je bila da je slepa i nasumična sa tri linije svaka je sadržala četiri životinje za ukupan broj od 12 životinja.
[0111] Parovi lekova su dati pojedinačnim životinjama na nasumično slepoj bazi korišćenjem strukture linija do linije gde je svaka linija sadržala četiri pacova sa injekcijama kao u nastavku: R1S2, S1R2, R1A2 i A1R2 (u nasumično odabranom redosledu gde 1 označava da je prvi lek dati i 2 označava da je drugi lek dat 5 minuta posle prvog leka). Ukupno 3 linije su proučene tako da je ukupno 12 pacova korišćeno i nijedna od životinja nije morala da bude zamenjena. Studija je zaustavljena posle 12 životinja u svrhe provizorne analize da bi se odredilo da li je dalja studija garantovala i, ako jeste, da li su bile potrebne dodatne linije i/ili podešavanja doze (prilagodljiva struktura).
[0112] Krvni pritisak je izmeren iz karotidne arterije korišćenjem transduktora čiji je rezultat procesiran pomoću AD Instruments PowerLab 26T. Brzina otkucaja srca je izračunata na bazi otkucaj do otkucaja iz tragova ECG-a i krvnog pritiska. Analiza je urađena korišćenjem LabChart 6. Napravljena su merenja korišćenjem funkcija u LabChart 6.
[0113] Sva dejstva leka su izmerena u vremenskom trenutku koji daje vršnu vrednost odgovora na svaku injekciju leka. Vreme do vršne vrednosti odgovora sa salbutamolom je bilo približno 20 sekundi za krvni pritisak i 60 sekundi za brzinu otkucaja srca. Za RPL554 odgovarajući vremenski trenuci su bili 60-80 sekundi za krvni pritisak i 2-4,5 minuta za brzinu otkucaja srca. Za atropin, bilo je 4 minuta i za krvni pritisak i za brzinu otkucaja srca.
[0114] Podaci su zabeleženi kao sistolički, dijastolički i izračunata je srednja vrednost krvnog pritiksa u mmHg dok je brzina otkucaja srca bila registrovana kao broj otkcaja/min. Registrovane vrednosti su obrađene da bi se dobile lekom izazvane promene u krvnom pritisku i brzini otkucaja srca iz dve kontrolne vrednosti. -Jedna od njih je bila pre prve injekcije i druga pre druge injekcije. Izračunate promene su takođe normalizovane na ove dve kontrolne vrednosti i izražene kao bili negativna vrednost za pad od kontrolnih vrednosti ili kao pozitivna vrednost za povećanje od kontrolnih vrednosti.
Rezultati
Primarna farmakodinamika
[0115]
Tabela 3. Dejstva RPL554, salbutamola i atropina, samog i posle drugog leka, na promene od kontrole (Δ) srednje vrednosti arterijskog krvnog pritiska i srednje vrednosti brzine otkucaja srca kod anesteziranih pacova (n=3 za svaku srednju vrednost)
[0116] Lekovi su dati kao i.v. bolusne injekcije u parovima u razmaku od 5 minuta. Δ vrednosti su razlika u efektima vršnih vrednosti od vrednosti pre uzimannja leka, izražene kao promena ili procenat promene u odnosu na vrednosti pre leka
*= odgovor kontrole na lek bez ikakvog prethodnog tretiranja lekom
[0117] Izmerene primarne farmakodinamičke promenljive su bile sistolički i dijastolički krvni pritisak sa izračunatom srednjom vrednošću krvnog pritiska i brzinom otkucaja srca. Sažet prikaz konstatovanih promena je prikazan u Tabeli 3 gore.
[0118] Kao što se može videti u svim slučajevima, kod proučavane doze, RPL554 je proizveo pad krvnog pritiska, bez obzira na sistolički, dijastolički ili srednji pritisak su izražene kao stvarne promene, ili normalizovane za vrednosti pre leka. Kada su izmerene pre ili posle pre primene salbutamola ili atropina, promene u krvnom pritisku na RPL554 injekciju nisu bile drugačije, kao što se može videti u Tabeli 3, bilo da su promene izražene kao promene od pre leka, ili su normalizovane kao procenat.
[0119] Odgovori brzine otkucaja srca su bili slično bez ikakvog uticaja od prethodne primene drugih lekova iako je primena drugog leka 5 minuta posle prvog zaista promenila vrednosti u odnosu na vrednosti izmerene pre leka na način koji je zavisio od tog određenog leka.
Sekundarna farmakodinamika i farmakologija bezbednosti
[0120] Sekundarne farmakodinamičke promenljvie su bile: ECG, brzina disanja i aritmije. Nije bilo značajnih promena koje su bile vidljive u ECG ili brzini disanja, i nisu primećene nikakve aritmije.
Farmakodinamičke interakcije leka
[0121] Moguće kardiovaskularne interakcije između tri leka su bile primarni cilj studije. Nisu primećene veće interakcije između lekova prisutnih u Tabeli 3 ili prilikom inspekcije stvarnih eksperimentalnih evidencija.
Primer 2
In vivo sinergističko dejstvo RPL554 je primenjeno u kombinaciji sa atropinom (antagonist muskarinskog receptora)
[0122] Ovaj primer istražuje sposobnost RPL554 da vrati bronhokonstrikciju prouzrokovanu bombesinom i potencijalnim sinergističkim dejstvima kada je RPL554 primenjen u kombinaciji sa atropinom.
[0123] Gvineja prasad su anestezirana i ventilirana. Indukovana je opstrukcija disajnih puteva intravenskom primenom bombesina (2 µg/ml; 5 ml/hr). Bronhodilatacija je uvedena iv. primenom RPL554 samog u različitim dozama, ili u kombinaciji sa podmaksimalnim dozama atropina (2 µg/kg). Doze su izabrane posle studija koje generišu krivulju odgovora na dozu za atropin da bi se izabrala doza koja kao rezultat daju približno 20% smanjenje opstrukcije disajnih puteva. Izmereni su ukupna otpornost pluća (RL) i srednja vrednost arterijskog krvnog pritiska. Podaci su izraženi kao % smanjenja u opstrukciji disajnih puteva ili krvnog pritiska.
[0124] RPL554 je prouzrokovao od doze zavisnu relaksaciju disajnih puteva gvineja praseta od 10-80 µg/kg. U kombinaciji sa 2 µg/kg atropina (doza koja je prouzrokovala 22,3 4,9 % smanjenje u opstrukciji disajnih puteva) submaksimalna doza RPL554 (20 µg/kg) je prouzrokovala veću relaksaciju disajnih puteva od ove primenjene doze RPL554 samog (Tabela 4). Ta iv. primena (koja nije bila jaka kada je primenjena zajedno sa drugim) od 20 µg/kg RPL554 je prouzrokovala smanjenje srednje vrednosti arterijskog krvnog pritiksa (kontrola: 37,3 6,7%, 2 µg/kg atropina: 35,3 4,3 %). Rezultati su prikazani na Slikama 7 do 10.
[0125] Rezultati daju dodatni dokaz da RPL554 jeste delotvoran bronhodilatator koji, kada se kombinuje sa atropinom antagonista muskarinskog receptora koji, kada se kombinuje sa sinergističkim aktivnostima kao bronhodilatator, ali ne reaguje sa klasama leka na krvni pritisak.
Primer 3
Sinergističko dejstvo RPL554 primenjenog u kombinaciji sa glikopironijum bromidom (antagonist muskarinskog receptora) na iz čoveka izolovane bronhije
[0126] Dugotrajna interakcija između RPL554 i glikopironijuma na od ljudi izolovane bronhije je ispitana. Postupci
[0127] Bronhijalni prstenovi od 6 pacijenata su inkubirani u Krebs-Henseleit-ovom rastvoru (37°C) prozračeni sa O2/CO2(95/5%) pod napetošću od 0,5-1,0 g. Trajanje aktivnosti (30% maksimalna relaksacija, EC30) od RPL554 i glikopironijum, sam ili u kombinaciji, je proučavano u tkivu dovedenom u kontakt sa 3, 10 ili 25 Hz stimulacije električnog polja (EFS). Bronhijalni ton je izražen kao % maksimalnog odgovora na papaverin (Emaks) i procenljeno područje ispod krivulje (AUC) kontrakcionog odgovora. Dejstva mešavine leka su analizirana teorjom blaženstva usled nezavisnost. Vrednosti (n=3) su srednje ±SEM.
Rezultati
[0128] RPL554 i glikcopironijum primenjeni sami indukovali su maksimalnu relaksaciju pri 160±20 min i 50±10 min, respektivno, i to dejstvo je bilo primetno tokom 4 sata. Maksimalna sinergistička interakcija relaksanta je bila na 2 sata (71,4±5,1%), tokom perioda ispiranja, i kombinacija lekova je produžila dejstvo relaksanta na 6 sati, kada je smanjenje posle lečenja EFS-om odogovor kontrakcije bio i dalje 41,2±8,5%. Primećen AUC (44,9±63,1%) je bio značajno niži od očekivanog (65,8±3,3%) tokom 6 sati studije (P<0,001), sa glavnom delotvornošću za EFS pri 3Hz (-35,8±2,5%, P<0,001). Rezultati su prikazani na Slikama 11 do 16.
Zaključci
[0129] RPL554 i glikopironijum pri niskim koncentracijama je sinergistički suzbio ton indukovan EFS-om u od ljudi izolovanim bronhijama i produžio je relaksantno dejstvo tokom 6 sati.
Primer 4
Sinergističko dejstvo RPL554 je primenjeno u kombinaciji sa glikopironijum bromidom (antagonist muskarinskog receptora) na male disajne puteve ljudi
[0130] Ispitana je interakcija između RPL554 i glikopironijuma na od ljudi izolovane bronhije.
Postupci
[0131] Precizno isečeni delovi pluća (PCLSs) od 6 pacijenata su inkubirani u Krebs-Henseleit-ovom rastvoru (37°C) prozračeni sa O2/CO2(95,5%). Odgovor koncentracije na RPL554 i glikopironijum, primenjen sam i u kombinaciji pri izodelotvornim koncentracijama, je procenjen kao podmaksimalna kontrakcija (70% maksimum, EC70) indukovana karbaholom (CCh). Relaksacija malih bronhija (<1 mm prečnika) je izražena kao % maksimalnog odgovora (pospešenje područja lumena) indukovano papaverinom (Emaks) i jačina kao negativan logaritam IC50(pD2). Dejstva mešavine leka su analizirane teorijom blaženstva usled nezavisnosti. Vrednosti (n=3) su srednje ±SEM.
Rezultati
[0132] Glikopironijum je indukovao jaču od koncentracije zavisnu relaksaciju bronhiola u poređenju sa RPL554 (pD2: glikopironijum 9,2±0,4, RPL554 6,0±0,1, P<0,001) i oba su ukinula kontrakciju izazvanu dejstvom karbahola (CCh). Glikopironijum i RPL554 pri niskim do srednjim koncentracijama (glikopironijum 0,05 nM-0,14 nM, RPL5540,32 µM--0,54 µM) je imao sinergističko dejstvo relaksanta na mali disajni put je pospešila relaksaciju za 21,1±4,0%, u poređenju sa očekivanim odgovorom (P<0,05). Niske koncentracije (EC30) glikopironijuma plus RPL554 su izazvale značajno (P<0,05) pospešenje područja lumena od 69,1±2,4%, u poređenju sa očekivanim odgovorom (51,0±5,4%). Rezultati su prikazani na Slikama 17 do 19.
Zaključci
[0133] RPL554 i glikopironijum je imao sinergističku interakciju na pospešenje područja lumena bronhiola, uglavnom pri malim do srdnjim koncentracijama.
Primer 5
Sinergističko dejstvo RPL554 primenjenog u kombinaciji sa tiotropijum bromidom (antagonist muskarinskog receptora)
[0134] Postupak iz Primera 1 za procenu sinergističkog dejstva kombinacije RPL554 i atropina je ponovljjen za tiotropijum bromid antagonist muskarinskog receptora. Krivulje odgovora na koncentraciju su napravljene da se testira sam RPL554, tiotropijum bromid, i RPL554 primeni u kombinaciji sa tiotropijum bromidom. Berenbaum-ov postupak i kriterijumi blaženstva usled nezavisnosti su korišćeni da se proceni sinergističko dejstvo između tiotropijum bromida i RPL554. Sinergističko dejstvo je primećeno za kombinaciju RPL554 i tiotropijum bromida.
Primer 6
Sinergističko dejstvo RPL554 primenjeno u kombinaciji sa oksitropijum bromidom (antagonist muskarinskog receptora)
[0135] Postupak iz Primera 1 za procenu sinergističkog dejstva kombiancije RPL554 i atropina je ponovljen za oksitropijum bromid antagonsit muskarinskog receptora. Krivulje odgovora na koncentraciju su konstruisane da bi se testirao sam RPL554, sam oksitropijum bromid, i RPL 554 primenjen u kombinaciji sa oksitropijum bromidom. Berenbaum-ov postupak i kriterijumi blaženstva usled nezavisnosti su korišćeni da se proceni sinergističko dejstvo između oksitropijum bromida i RPL554. Sinergističko dejstvo je primećeno za kombinaciju RPL554 i oksitropijum bromida.
Primer 7
Sinergističko dejstvo RPL554 je primenjenog u kombinaciji sa aklidinijumom (antagonist muskarinskog receptora)
[0136] Postupak iz Primera 1 za procenu sinergističkog dejstva kombinacije RPL554 i atropina je ponovljen za aklidinijum antagonist muskarinskog receptora. Krivulje odgovora na koncentraciju su napravljene da se testira sam RPL554, sam aklidinijum, i RPL554 primenjen u kombinaciji sa aklidinijumom. Berenbaum-ov postupak i kriterijumi blaženstva usled nezavisnosti su korišćeni da se proceni sinergističko dejstvo između aklidinijuma i RPL554. Sinergističko dejstvo je primećeno za kombinaciju RPL554 i aklidijuma.
Primer formulacije 1 - primena pomoću DPI (inhalator suvog praha)
[0137] RPL554 kombinacija (0,2 mg) je mikronizovana i zatim je stopljena sa laktozom (25 mg). Ova stopljena mešavina je zatim ubačena u patronu za inhalaciju želatina. Sadržaj patrona su primenjeni korišćenjem DPI, na primer.
[0138] Mikronizovana RPL554 kombinacija (100 mg) je stopljena sa samlevenom laktozom (25 g) (npr., laktoza u kojoj nije veća od oko 85% čestica ima MMD od oko 60 µm do oko 90 µm i ne manje od 15% čestica ima MMD manje od 15 µm). Stopljena mešavina je zatim ubačena u pojednačna blister pakovanja, i to blister pakovanja koje se ljušti, u količini dovoljnoj da se dobije oko 10-500 µg RPL554 po dozi. Sadržaji blister pakovanja su primenjeni korišćenjem DPI.
[0139] Alternatno, mikronizovana RPL554 kombinacija (1 g) je stopljena sa samlevenom laktozom (200 g) da bi se formirala supstanca u rasutom stanju koja ima odnos težine jedinjenja prema samlevenoj laktozi od 1:200. Stopljena supstanca je spakovana u DPI koji može da isporuči između oko 10-500 µg RPL554 po dozi.
[0140] Alternatno, mikronizovan RPL554 (100 mg) i mikronizovan antagonist muskarinskog receptora (500 mg) su stopljeni sa mlevenom laktozom (30 g). Stopljena mešavina je zatim učitana u pojedinačne blistere i to blister pakovanja koja se ljušte u količini dovoljnoj da se dobije oko 10 µg do oko 500 µg RPL554 po dozi. Sadržaji blistera su primenjeni korišćenjem DPI.
Primer formulacije 2 - supstance za upotrebu u MDI
[0141] Mikronizovana RPL554 kombinacija (10 g) je dispergovana u rastvor pripremljen rastvaranjem lecitina (0,2 g) u demineralizovanoj vodi (200 mL). Suspenzija dobijena kao rezultat je osušena raspršvanjem i zatim je mikronizovana da bi se dobile mikronizovane čestice koje imaju srednji prečnik manji od oko 1,5 µm. Mikronizovana supstanca je zatim ubačena u patrone inhalatora sa izmerenom dozom (MDI) koje sadrže 1,1,1,2-tetrafluoroetan pod pritiskom u količini dovoljnoj da se dobije oko 10 µg do oko 500 µg RPL554 po dozi kada je primenjena pomoću inhalatora sa izmerenom dozom (MDI).
[0142] Alternativno, suspenzija koja je sadržala 5 wt % RPL554 kombinacije, 0,5 wt % lecitina, i 0,5 wt % trehaloze je pripremljena raspršivanjem 5 g RPL554 kombinacije kao mikronizovane čestice sa srednjom veličinom manjom od 10 µm u koloidnom rastvoru je formirala od 0,5 g trehaloze i 0,5 g lecitina rastvorenog u 100 mL demineralizovane vode. Suspenzija je osušena raspršivanjem i materijal dobijen kao rezultat je mikronizovan u čestice koje imaju srednji prečnik manji od 1,5 µm. Čestice su ubačene u kanistere sa 1,1,1,2-tetrafluoroetanom pod pritiskom.
Primer formulacije 3 - supstanca za upotrebu u nebulizacionom inhalatoru
[0143] RPL554 kombinacija (25 mg) je rastvorena u citratnom puferskom (pH 5) izotoničnom fiziološkom rastvoru (125 mL). Mešavina je mešana i sonikovana sve dok jedinjenje nije rastvoreno. pH rastvora je proverena i podešena, ako je potrebno, na pH 5 laganim dodavanjem vodenog rastvora 1N natrijum hidroksida. Rastvor je primenjen korišćenjem nebulizatora koji obezbeđuje oko 10 µg do oko 500 µg od RPL554 kombinacije po dozi.
Primer formulacije 4 - kapsule tvrdog želatina za oralnu primenu
[0144] RPL554 kombinacija (50 g), laktoze osušene raspršivanjem (440 g) i magnezijum stearata (10 g) su potpuno stopljene. Supstanca dobijena kao rezutlat je zatim učitana u tvrde želatinaste kapsule (500 mg supstance po kapsuli).
Primer formulacije 5 - suspenzija za oralnu primenu
[0145] Sledeći sastojci su pomešani da bi se dobila suspenzija koja sadrži 100 mg jedinjenja na 10 mL suspenzije.
Količina sastojaka
RPL554 kombinacija 1,0 g
Fumarna kiselina 0,5 g
Natrijum hlorid 2,0 g
Metil paraben 0,15 g
Propil paraben 0,05 g
Granulisani šećer 25,5 g
Sorbitol (70% rastvor) 12,85 g
VeegumRTM K (magn. alum. silikat) 1,0 g Arome
0,035 mL
Sredstva za bojenje 0,5 mg
Destilovana voda q.s. do 100 mL
Primer formulacije 5 - formulacija koja se ubrizgava za primenu injekcijom
[0146] RPL554 kombinacija (0.2 g) je stopljena sa 0,4 M puferskog rastvora natrijum acetata (2,0 mL). pH rastvora dobijenog kao rezultat. Rastvor koji je dobijen kao rezultat je imao pH podešenu na pH 4 korišćenjem 0,5 N vodenog rastvora natrijum hidroksida, ako je neophodno, i zatim je dovoljno vode za ubrizgavanje dodato da se obezbedi ukupna količina od 20 mL. Mešavina je zatim filtriana kroz sterilni filter (0,22 mikron) da bi se dobio sterilni rastvor pogodan za primenu injekcijom.
REFERENCE
[0147]
Berenbaum MC (1977) Synergy, additivism and antagonism in immunosuppression. A critical review. Clin Exp Immunol 28:1-18.
Binks AP, Paydarfar D, Schachter SC, Guz A and Banzett RB (2001) High strength stimulation of the vagus nerve in awake humans: a lack of cardiorespiratory effects. Respir Physiol 127:125-133.
Boik JC, Newman RA and Boik RJ (2008) Quantifying synergism/antagonism using nonlinear mixedeffects mod- eling: a simulation study. Stat Med 27:1040-1061.
Boswell-Smith V, Cazzola M and Page CP (2006a) Are phosphodiesterase 4 inhibitors just more theophylline? J Allergy Clin Immunol 117:1237-1243.
Boswell-Smith V, Spina D, Oxford AW, Comer MB, Seeds EA and Page CP (2006b) The pharmacology of two novel long-acting phosphodiesterase 3/4 inhibitors, RPL554 [9,10-dimethoxy-2(2,4,6-trimethylphenylimino)-3-(n-car- bamoyl-2-aminoethyl) -3,4,6,7-tetrahydro-2H-pyrimido[6,1-a]isoquinolin-4-one] and RPL565 [6,7-dihydro-2-(2,6-di-isopropylphenoxy)-9,10-dimethoxy-4H-pyrimido[6,1-a]i soquinolin-4-one]. J Pharmacol Exp Ther 318:840-848.
Boucher AN and Tam VH (2006) Mathematical formulation of additivity for antimicrobial agents. Diagn Microbiol Infect Dis 55:319-325.
Freas W, Hart JL, Golightly D, McClure H and Muldoon SM (1989) Contractile properties of isolated vascular smooth muscle after photoradiation. Am J Physiol 256:H655-664.
Goldoni M and Johansson C (2007) A mathematical approach to study combined effects of toxicants in vitro: eval- uation of the Bliss independence criterion and the Loewe additivity model. Toxicol In Vitro 21:759-769.
Goodman LS, Gilman A and Brunton LL (2008) Goodman & Gilman’s manual of pharmacology and therapeutics. McGraw-Hill Medical, New York.
Grabovsky Y and Tallarida RJ (2004) Isobolographic analysis for combinations of a full and partial agonist: curved isoboles. J Pharmacol Exp Ther 310:981-986.
Greco WR, Bravo G and Parsons JC (1995) The search for synergy: a critical review from a response surface perspective. Pharmacol Rev 47:331-385.
Hatake K and Wakabayashi I (2000) Ethanol suppresses L-arginine-induced relaxation response of rat aorta stim- ulated with bacterial lipopolysaccharide. Nihon Arukoru Yakubutsu Igakkai Zasshi 35:61-68.
Meletiadis J, Mouton JW, Meis JF and Verweij PE (2003) In vitro drug interaction modeling of combinations of azoles with terbinafine against clinical Scedosporium prolificans isolates. Antimicrob Agents Chemother 47:106-117.
Mercier FJ, Naline E, Bardou M, Georges O, Denjean A, Benhamou D and Advenier C (2002) Relaxation of proximal and distal isolated human bronchi by halothane, isoflurane and desflurane. Eur Respir J 20:286-292.
Motulsky H (1995) Intuitive biostatistics. Oxford University Press, New York ; Oxford.
Motulsky H and Christopoulos A (2004) Fitting models to biological data using linear and nonlinear regression: a practical guide to curve fitting. Oxford University Press, Oxford.
Rabe KF (1998) Mechanisms of immune sensitization of human bronchus. Am J Respir Crit Care Med 158:S161-170.
Spina D, Ferlenga P, Biasini I, Moriggi E, Marchini F, Semeraro C and Page CP (1998) The effect duration of selective phosphodiesterase inhibitors in the guinea pig. Life Sci 62:953-965.
Tallarida RJ (2001) Drug synergism: its detection and applications. J Pharmacol Exp Ther 298:865-872.
Tallarida RJ (2006) An overview of drug combination analysis with isobolograms. J Pharmacol Exp Ther 319:1-7.
Tallarida RJ and Raffa RB (2010) The application of drug dose equivalence in the quantitative analysis of receptor occupation and drug combinations. Pharmacol Ther 127: 165-174.
Watson N, Bodtke K, Coleman RA, Dent G, Morton BE, Ruhlmann E, Magnussen H and Rabe KF (1997) Role of IgE in hyperresponsiveness induced by passive sensitization of human airways. Am J Respir Crit Care Med
155:839-844.

Claims (13)

Patentni zahteva
1. Supstanca koja sadrži (a) PDE3/PDE4 inhibitor koji je 9,10-dimetoksi-2-(2,4,6-trimetilfenilimino)- 3-(N-karbamoil-2-aminoetil)-3,4,6,7-tetrahidro-2H-pirimido[6,1-a] izohinolin-4-on ili njegova farmaceutski prihvatljiva so sa dodatkom kiseline i (b) antagonist muskarinskog receptora.
2. Supstanca prema patentnom zahtevu 1, u kojoj je PDE3/PDE4 inhibitor (a) 9,10-dimetoksi-2-(2,4,6-trimetilfenilimino)-3-(N-karbamoil-2-aminoetil)-3,4,6,7-tetrahidro-2H-pirimido[6,1-a]izohinolin-4-on.
3. Supstanca prema patentnom zahtevu 1 ili 2, u kom je antagonist muskarinskog receptora (b) atropin, hioscin, glikopirolat, ipratropijum, tiotropijum, oksitropijum, pirenzepin, telenzepin, aklidinijum ili umeklidinijum.
4. Supstanca prema bilo kom od patentnih zahteva 1 do 3, u kojoj je antagonist muskarinskog receptora (b) atropin, ipratropijum bromid ili tiotropijum bromid.
5. Supstanca prema bilo kom od patentnih zahteva 1 do 4, pri čemu je supstanca fiksna kombinacija.
6. Farmaceutska supstanca koja obuhvata supstancu kako je definisana u bilo kom od patentnih zahteva 1 do 5 i jedan ili više farmaceutski prihvatljivih nosača, razblaživača, ili ekscipijenata.
7. Farmaceutska supstanca prema patentnom zahtevu 6 koja je za primenu pomoću inhalatora suvog praha (DPI) ili inhalatora izmerene doze (MDI).
8. Supstanca prema bilo kom od patentnih zahteva 1 do 7 za upotrebu za lečenje bolesti ili stanja koje se zasniva na (i) akutnoj ili hroničnoj opstrukciji krvnih sudova ili bronhija ili (ii) akutnoj ili hroničnoj upali.
9. Supstanca za upotrebu prema patentnom zahtevu 8, pri čemu je bolest ili stanje astma, alergijska astma, polenska alergija, alergijski rinitis, bronhitis, emfizem, c rhinitis, bronchitis, emfizem, bronhiestaza; hronična opstruktivna bolest pluća (COPD), sindrom akutnog plućnog edema kod odraslih osoba (ARDS), astma otporna na steroide, ozbiljni oblik astme, astma kod dece, cistična fibroza, fibroza plućnog krila, pulmonarna fibroza, intersticijalna bolest pluća, poremećaji kože, atopični dermatitis, psorijaza, okularna upala, cerebralna ishemija, ili autoimuna bolest.
10. Supstanca za upotrebu prema patentnom zahtevu 8 ili 9, pri čemu je bolest ili stanje astma ili hronična opstruktivna bolest pluća (COPD).
11. PDE3/PDE4 inhibitor kako je definisan u patentnom zahtevu 1 ili 2 za upotrebu za lečenje bolesti ili stanja kako je definisano u bilo kom od patentnih zahtva 8 do 10 u kombinaciji sa antagonistom muskarinskog receptora kako je definisano u bilo kom od patentnih zahteva 1, 3 ili 4.
12. Antagonist muskarinskog receptora kako je definisano u bilo kom od patentnih zahteva 1, 3 ili 4 za upotrebu za lečenje bolesti ili stanja kako je definisano u jednom od patentnih zahteva 8 do 10 u kombinaciji sa PDE3/PDE4 inhibitorom kako je definisano u patentnom zahtevu 1 ili 2.
13. Proizvod koji obuhvata (a) PDE3/PDE4 inhibitor kako je definisano u patentnom zahtevu 1 ili 2 i (b) antagonist muskarinskog receptora kako je definisano u bilo kom od patentnih zahteva 1, 3 ili 4 za upotrebu istovremeno, odvojeno ili jedan za drugim za lečenje bolesti ili stanja kako je definisano u bilo kom od patentnih zahteva 8 do 10.
RS20180229A 2013-03-15 2014-03-17 Kombinacija leka RS57075B1 (sr)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201361799177P 2013-03-15 2013-03-15
PCT/GB2014/050834 WO2014140648A1 (en) 2013-03-15 2014-03-17 Drug combination
EP14712717.9A EP2968313B1 (en) 2013-03-15 2014-03-17 Drug combination

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RS57075B1 true RS57075B1 (sr) 2018-06-29

Family

ID=50382477

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RS20180229A RS57075B1 (sr) 2013-03-15 2014-03-17 Kombinacija leka

Country Status (24)

Country Link
US (3) US9700558B2 (sr)
EP (2) EP2968313B1 (sr)
JP (1) JP6560986B2 (sr)
KR (1) KR102177982B1 (sr)
CN (1) CN105142638B (sr)
AU (1) AU2014229739B2 (sr)
CA (2) CA2902400C (sr)
CY (2) CY1120020T1 (sr)
DK (2) DK2968313T3 (sr)
ES (2) ES2660317T3 (sr)
HR (1) HRP20180684T1 (sr)
HU (2) HUE037275T2 (sr)
IL (1) IL240846A0 (sr)
LT (1) LT2968313T (sr)
MX (1) MX374412B (sr)
NO (2) NO2997033T3 (sr)
PL (2) PL2968313T3 (sr)
PT (2) PT2968312T (sr)
RS (1) RS57075B1 (sr)
RU (1) RU2666624C2 (sr)
SI (2) SI2968312T1 (sr)
SM (1) SMT201800134T1 (sr)
TR (1) TR201802725T4 (sr)
WO (2) WO2014140647A1 (sr)

Families Citing this family (25)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP6560986B2 (ja) 2013-03-15 2019-08-14 ヴェローナ ファーマ ピーエルシー 複合製剤
RU2688191C2 (ru) 2014-05-12 2019-05-21 ВЕРОНА ФАРМА ПиэЛСи Новое лечение
WO2015193631A1 (en) 2014-06-18 2015-12-23 Cipla Limited Pharmaceutical composition comprising a beta-2-agonist and anticholinergic agent
PL3332767T3 (pl) * 2014-09-15 2019-10-31 Verona Pharma Plc Płynna formulacja wziewna zawierająca RPL554
GB201502260D0 (en) 2015-02-11 2015-04-01 Verona Pharma Plc Salt of Pyrimido[6,1-A]Isoquinolin-4-one compound
US9827288B2 (en) * 2015-09-21 2017-11-28 Mycomagic Biotechnology Co., Ltd. Method for treating a refractory or relapsed lung cancer
GB201613054D0 (en) 2016-07-28 2016-09-14 Verona Pharma Plc New compound and process
GB2578093B (en) * 2018-10-09 2020-11-18 Verona Pharma Plc Liquid pharmaceutical composition comprising RPL554 and HFA-134A
CA3115812C (en) 2018-10-12 2023-08-01 Ppg Industries Ohio, Inc. Compositions containing thermally conductive fillers
WO2020150460A1 (en) * 2019-01-18 2020-07-23 Milne Iii Donald A Micronized aspirin formulation
GB201911517D0 (en) * 2019-08-12 2019-09-25 Verona Pharma Plc Pharmaceutical composition
CA3167378A1 (en) * 2020-01-15 2021-07-22 Chia Tai Tianqing Pharmaceutical Group Co., Ltd Pharmaceutical composition of tricyclic pde3/pde4 dual inhibitor compound
GB202002786D0 (en) * 2020-02-27 2020-04-15 Verona Pharma Plc Liquid pharmaceutical composition
CN113975237B (zh) * 2020-07-27 2024-12-20 盈科瑞（天津）创新医药研究有限公司 阿地溴铵吸入型冻干剂及其制备方法
TW202302587A (zh) 2021-04-29 2023-01-16 大陸商蘇州盛迪亞生物醫藥有限公司 異喹啉酮類化合物及其用途
GB202202297D0 (en) * 2022-02-21 2022-04-06 Verona Pharma Plc Formulation production process
EP4568676A1 (en) * 2022-08-08 2025-06-18 Verona Pharma PLC Ensifentrine (rpl-554) for the treatment of moderate chronic obstructive pulmonary disease (copd)
WO2024084212A1 (en) * 2022-10-20 2024-04-25 Verona Pharma Plc Treatment of idiopatic pulmonary fibrosis with ensifentrine
JP2025538452A (ja) * 2022-11-15 2025-11-28 フリーダム・バイオサイエンシズ，インコーポレーテッド ９型ホスホジエステラーゼの阻害による特定の神経精神障害の治療または予防におけるセロトニン作動性幻覚薬の効力の増強
EP4378942A1 (en) 2022-12-02 2024-06-05 Sandoz AG Crystal form of a pde3/4 inhibitor
US12194045B1 (en) 2023-06-26 2025-01-14 Verona Pharma Plc Particulate composition
WO2025052119A1 (en) * 2023-09-06 2025-03-13 Verona Pharma Plc Ensifentrine for use in treating chronic obstructive pulmonary disease (copd)
WO2025093848A1 (en) * 2023-11-01 2025-05-08 Verona Pharma Plc Ensifentrine for treating bronchiectasis
CN117457114B (zh) * 2023-12-25 2024-03-12 大连锦辉盛世科技有限公司 一种西药药学成分数据智能存储管理方法
US20250249007A1 (en) * 2024-02-07 2025-08-07 Verona Pharma Plc Pharmaceutical compositions of ensifentrine for chronic obstructive pulmonary disease

Family Cites Families (32)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5225183A (en) 1988-12-06 1993-07-06 Riker Laboratories, Inc. Medicinal aerosol formulations
US5874063A (en) 1991-04-11 1999-02-23 Astra Aktiebolag Pharmaceutical formulation
AU2178392A (en) 1991-06-12 1993-01-12 Minnesota Mining And Manufacturing Company Albuterol sulfate suspension aerosol formulations
NZ246421A (en) 1991-12-18 1996-05-28 Minnesota Mining & Mfg Aerosol formulation containing a drug and a propellant and which is substantially free of surfactant
US5983956A (en) 1994-10-03 1999-11-16 Astra Aktiebolag Formulation for inhalation
SE9501384D0 (sv) 1995-04-13 1995-04-13 Astra Ab Process for the preparation of respirable particles
DE19626373A1 (de) * 1996-07-02 1998-01-08 Boehringer Ingelheim Kg Neuartige Verwendung von Wirkstoffen, welche die Funktion von nichtneuronalem Acetylcholin beeinflussen
US6040344A (en) 1996-11-11 2000-03-21 Sepracor Inc. Formoterol process
HUP0101608A2 (hu) 1998-04-18 2002-03-28 Glaxo Group Limited Aeroszol formájú gyógyszerkészítmény és eljárás előállítására
GB9808802D0 (en) 1998-04-24 1998-06-24 Glaxo Group Ltd Pharmaceutical formulations
SE9804000D0 (sv) 1998-11-23 1998-11-23 Astra Ab New composition of matter
CA2368413C (en) 1999-03-31 2008-07-29 Vernalis Limited Derivatives of pyrimido[6,1-a]isoquinolin-4-one
DK1169019T3 (da) 1999-04-14 2003-06-02 Glaxo Group Ltd Farmaceutisk aerosolformulering
UA73965C2 (en) 1999-12-08 2005-10-17 Theravance Inc b2 ADRENERGIC RECEPTOR ANTAGONISTS
DE10110772A1 (de) * 2001-03-07 2002-09-12 Boehringer Ingelheim Pharma Neue Arzneimittelkompositionen auf der Basis von Anticholinergika und PDE-IV-Inhibitoren
GB0103630D0 (en) 2001-02-14 2001-03-28 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
US7144908B2 (en) 2001-03-08 2006-12-05 Glaxo Group Limited Agonists of beta-adrenoceptors
US7045658B2 (en) 2001-03-22 2006-05-16 Glaxo Group Limited Formailide derivatives as beta2-adrenoreceptor agonists
BRPI0212455B8 (pt) 2001-09-14 2021-05-25 Glaxo Group Ltd composto derivado de fenetanolamina para o tratamento de doenças respiratórias, formulação farmacêutica, combinação, e, uso do mesmo
WO2003042160A1 (en) 2001-11-13 2003-05-22 Theravance, Inc. Aryl aniline beta-2 adrenergic receptor agonists
EP1452179A1 (en) * 2003-02-27 2004-09-01 CHIESI FARMACEUTICI S.p.A. Novel medicament combination of a highly potent long-lasting beta2-agonist and a corticosteroid
WO2005074982A2 (en) * 2004-02-06 2005-08-18 Meda Pharma Gmbh & Co. Kg Combination of anticholinergics and inhibitors of phosphodiesterase type 4 for the treatment of respiratory diseases
US20060211752A1 (en) 2004-03-16 2006-09-21 Kohn Leonard D Use of phenylmethimazoles, methimazole derivatives, and tautomeric cyclic thiones for the treatment of autoimmune/inflammatory diseases associated with toll-like receptor overexpression
SI1765404T1 (sl) 2004-05-31 2009-04-30 Almirall Lab Kombinacije, ki obsegajo antimuskarinska sredstva in beta-adrenergične agoniste
ES2257152B1 (es) 2004-05-31 2007-07-01 Laboratorios Almirall S.A. Combinaciones que comprenden agentes antimuscarinicos y agonistas beta-adrenergicos.
CN1843453A (zh) * 2005-04-06 2006-10-11 上海绿谷（集团）有限公司 一种治疗不孕症的中药组合物及其制备方法
CA2626628A1 (en) * 2005-10-19 2007-04-26 Ranbaxy Laboratories Limited Compositions of phosphodiesterase type iv inhibitors
EP2111861A1 (en) 2008-04-21 2009-10-28 Ranbaxy Laboratories Limited Compositions of phosphodiesterase type IV inhibitors
WO2009151569A2 (en) * 2008-06-09 2009-12-17 Combinatorx, Incorporated Beta adrenergic receptor agonists for the treatment of b-cell proliferative disorders
GB0919742D0 (en) * 2009-11-11 2009-12-30 Millipore Corp Optical sensor
DK2603509T3 (da) 2010-08-09 2014-09-08 Verona Pharma Plc KRYSTALLINSK FORM AF PYRIMIDIO [6,1- a] ISOQUINOLIN-4-ON-FORBINDELSE
JP6560986B2 (ja) 2013-03-15 2019-08-14 ヴェローナ ファーマ ピーエルシー 複合製剤

Also Published As

Publication number Publication date
PT2968312T (pt) 2018-04-19
SI2968313T1 (en) 2018-05-31
KR20150139533A (ko) 2015-12-11
IL240846A0 (en) 2015-10-29
AU2014229739B2 (en) 2018-07-26
HUE038899T2 (hu) 2018-12-28
SMT201800134T1 (it) 2018-05-02
NO2997033T3 (sr) 2018-04-14
CA2902400A1 (en) 2014-09-18
US20170266190A1 (en) 2017-09-21
RU2666624C2 (ru) 2018-09-11
SI2968312T1 (en) 2018-06-29
WO2014140648A1 (en) 2014-09-18
CA2902403A1 (en) 2014-09-18
CN105142638B (zh) 2020-08-28
CY1120020T1 (el) 2018-12-12
KR102177982B1 (ko) 2020-11-13
WO2014140647A1 (en) 2014-09-18
TR201802725T4 (tr) 2018-03-21
PL2968313T3 (pl) 2018-07-31
RU2015144083A3 (sr) 2018-03-30
EP2968313A1 (en) 2016-01-20
NO3068699T3 (sr) 2018-03-31
CN105142638A (zh) 2015-12-09
DK2968313T3 (en) 2018-04-16
AU2014229739A1 (en) 2015-09-24
US10471063B2 (en) 2019-11-12
JP2016510804A (ja) 2016-04-11
CA2902400C (en) 2021-05-04
EP2968312A1 (en) 2016-01-20
US20160008363A1 (en) 2016-01-14
LT2968313T (lt) 2018-05-10
CY1120346T1 (el) 2019-07-10
MX374412B (es) 2025-03-06
RU2015144083A (ru) 2017-04-24
ES2666098T3 (es) 2018-05-03
JP6560986B2 (ja) 2019-08-14
EP2968313B1 (en) 2018-01-31
US9700558B2 (en) 2017-07-11
US9717732B2 (en) 2017-08-01
MX2015011778A (es) 2015-12-01
US20160000790A1 (en) 2016-01-07
CA2902403C (en) 2021-06-01
HRP20180684T1 (hr) 2018-06-01
PL2968312T3 (pl) 2018-08-31
DK2968312T3 (en) 2018-05-07
ES2660317T3 (es) 2018-03-21
HUE037275T2 (hu) 2018-08-28
EP2968312B1 (en) 2018-01-31
PT2968313T (pt) 2018-02-21

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RS57075B1 (sr) Kombinacija leka
US10195213B2 (en) Chemical entities that kill senescent cells for use in treating age-related disease
DK3142701T3 (en) New treatment
CA2379398A1 (en) Nociceptin receptor orl-1 agonists for use in treating cough
RS20090083A (sr) Nove vrste kompozicija na bazi jedinjenja koja deluju antiholinergijski i beta-mimetika
US20180344713A1 (en) Methods for treatment of fibrotic diseases
CA3091012A1 (en) A method of treating pain
Tenor et al. Pharmacology, clinical efficacy, and tolerability of phosphodiesterase-4 inhibitors: impact of human pharmacokinetics
CA2519679C (en) Synergistic combination comprising roflumilast and an anticholinergic agent selected from ipratropium, oxitropium and tiotropium salts for the treatment of respiratory diseases
Aparici et al. Pharmacological profile of AZD8871 (LAS191351), a novel inhaled dual M3 receptor antagonist/β2-adrenoceptor agonist molecule with long-lasting effects and favorable safety profile
CN113365628A (zh) 使用离子通道抑制化合物治疗过敏性咳嗽或瘙痒的方法
WO2009142589A1 (en) Combination of (a) glucocorticoid receptor modulator and (b) a muscarinic antagonist
WO1997017956A1 (en) Method for treating anxiety
US20140364445A1 (en) Pharmaceutical composition comprising a trpa1 antagonist and an anticholinergic agent
WO2022146399A1 (en) Dual inhibition of sars-cov-2 virus of leukotriene ltd4 receptor antagonist montelukast