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ES2660317T3 - Combinación de fármacos - Google Patents

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ES2660317T3
ES2660317T3 ES14712717.9T ES14712717T ES2660317T3 ES 2660317 T3 ES2660317 T3 ES 2660317T3 ES 14712717 T ES14712717 T ES 14712717T ES 2660317 T3 ES2660317 T3 ES 2660317T3
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ES
Spain
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rpl554
disease
muscarinic receptor
atropine
receptor antagonist
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ES14712717.9T
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English (en)
Inventor
Michael J.A. Walker
Mario CAZZOLA
Luigino Calzetta
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Verona Pharma Ltd
Original Assignee
Verona Pharma Ltd
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Abstract

Una composición que comprende (a) un inhibidor de PDE3/PDE4 que es 9,10-dimetoxi-2-(2,4,6-trimetilfenilimino)-3-(N-carbamoil-2-aminoetil)-3,4,6,7-tetrahidro-2H-pirimido[6,1-a]isoquinolin-4-ona o una sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable de la misma y (b) un antagonista de receptores muscarínicos.

Description

Combinación de fármacos
Campo de la invención 5
La presente invención se refiere a una nueva combinación de fármacos que tiene una eficacia terapéutica sorprendente en el tratamiento de trastornos respiratorios e inflamatorios.
Antecedentes de la invención 10
Existe una serie de diferentes enfoques terapéuticos para el tratamiento de enfermedades respiratorias tales como el asma y la enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC). Por ejemplo, corticoesteroides, agonistas del receptor adrenérgico β2, inhibidores de la fosfodiesterasa (PDE) 4, inhibidores de la PDE 3, antagonistas del receptor de leucotrienos, inhibidores de la quinasa del receptor del factor de crecimiento epidérmico (egfr), inhibidores de la 15 quinasa p38, agonistas de NK1 y antagonistas de receptores muscarínicos son todos conocidos para su uso en el tratamiento de enfermedades respiratorias.
RPL554 (9,10-Dimetoxi-2-(2,4,6-trimetilfenilimino)-3-(N-carbamoil-2-aminoetil)-3,4,6,7-tetrahidro-2H-pirimido[6,1-a]isoquinolin-4-ona) es un inhibidor dual de PDE3/PDE4 y se describe en el documento WO 00/58308. Como 20 inhibidor combinado de PDE3/PDE4, RPL554 tiene actividad tanto antiinflamatoria como broncodilatadora y es útil en el tratamiento de trastornos respiratorios tales como el asma y la enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC).
Se sabe que pueden usarse diferentes clases de fármacos respiratorios en combinación para el tratamiento de 25 enfermedades respiratorias. Sin embargo, raramente se observa interacción sinérgica entre los componentes de dichas combinaciones.
Sumario de la invención
30
Es un descubrimiento sorprendente de la presente invención que RPL554 es capaz de potenciar la actividad de los antagonistas de receptores muscarínicos. Por tanto, RPL554 y los antagonistas de receptores muscarínicos interactúan sinérgicamente en combinación para proporcionar un efecto terapéutico mejorado.
Las interacciones verdaderamente sinérgicas entre fármacos son raras. La presencia de una interacción sinérgica 35 puede determinarse mediante, por ejemplo, el método Berenbaum, el criterio de Independencia de Bliss (IB) y/o el modelo de aditividad de Loewe (AL) a través de isobolos curvados (véase Berenbaum, 1977; Greco et al., 1995; Grabovsky y Tallarida, 2004; Tallarida, 2006; Goldoni y Johansson, 2007; Tallarida y Raffa, 2010).
De acuerdo con el método de Berenbaum, la sinergia para una combinación se detecta determinando primero 40 curvas de dosis-respuesta para cada uno de los fármacos constituyentes como monoterapias con el fin de identificar una dosis baja y alta de cada fármaco. Después, se mide el efecto de una combinación de las dosis bajas de cada fármaco. Si una combinación de las dosis bajas de cada fármaco produce una respuesta mayor que cualquier dosis alta sola como monoterapia, entonces existe sinergia verdadera entre los dos fármacos.
45
Los presentes inventores han descubierto sorprendentemente que surge un verdadero efecto sinérgico de acuerdo con el método Berenbaum cuando se combina RPL554 con un antagonista de receptores muscarínicos. El efecto terapéutico potenciado que se obtiene durante el uso de dosis bajas de cada fármaco constituyente es altamente deseable en un contexto clínico y, por ejemplo, reduce los efectos secundarios experimentados por el paciente.
50
En consecuencia, la presente invención proporciona una composición que comprende (a) un inhibidor de PDE3/PDE4 que es 9,10-Dimetoxi-2-(2,4,6-trimetilfenilimino)-3-(N-carbamoil-2-aminoetil)-3,4,6,7-tetrahidro-2H-pirimido[6,1a]isoquinolin-4-ona o una sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable de la misma y (b) un antagonista de receptores muscarínicos.
55
La invención también proporciona una composición farmacéutica que comprende una composición de acuerdo con la invención y uno o más vehículos, diluyentes o excipientes farmacéuticamente aceptables.
La invención también proporciona una composición de la invención para su uso en el tratamiento de una enfermedad o afección como se define en el presente documento. 60
La invención también proporciona un inhibidor de PDE3/PDE4 como se define en el presente documento para su uso en el tratamiento de una enfermedad o afección como se define en el presente documento en combinación con un antagonista de receptores muscarínicos.
65
La invención también proporciona un antagonista de receptores muscarínicos para su uso en el tratamiento de una enfermedad o afección como se define en el presente documento en combinación con un inhibidor de PDE3/PDE4 como se define en el presente documento.
La invención también proporciona un producto que comprende (a) un inhibidor/PDE4 PDE3 como se define en el presente documento y (b) un antagonista de receptores muscarínicos para su uso simultáneo, por separado o 5 secuencial en el tratamiento de una enfermedad o afección como se define en el presente documento.
Breve descripción de las figuras
Figura 1: Gráfico de líneas que representa la inhibición de la contracción de preparaciones bronquiales aisladas 10 humanas por ECM después de 50 min de incubación con RPL554. Los puntos mostrados son de experimentos realizados con muestras de sujetos diferentes n = 5 y se representan como la media ± ETM; *** Plt;0,001 frente a control.
Figura 2: Relajación bronquial humana de RPL554 y atropina sobre la contracción submáxima por acetilcolina. 15 Los puntos mostrados son de experimentos realizados con muestras de sujetos diferentes n = 5 y se representan como la media ± ETM; *** Plt;0,001 frente a atropina.
Figura 3: Efecto del aumento de la dosis de RPL554 sobre el efecto contráctil de la histamina en bronquios aislados humanos sensibilizados pasivamente. Los puntos mostrados son de experimentos realizados con 20 muestras de sujetos diferentes n = 5 y se representan como la media ± ETM *** Plt;0,001 frente a control sensibilizado pasivamente.
Figura 4: Interacción de bajas concentraciones (10 nM y 100 nM) entre atropina y RPL554. Los datos son de experimentos realizados con muestras de sujetos diferentes n = 5 y se representan como la media ± ETM. * 25 Plt;0,05 y ** Plt;0,01.
Figura 5: Superficies de interacción obtenidas del análisis de superficie de respuesta del modelo de interacción de fármacos por IB para la combinación de RPL554 más atropina. El eje horizontal indica la concentración de compuestos y el eje verticales representan la ΔE (relajación, %). El plano 0 indica interacciones por IB mientras 30 que el volumen por encima del plano 0 representa interacciones sinérgicas (ΔE positiva). La magnitud de las interacciones está directamente relacionada con la ΔE y los diferentes tonos en los gráficos 3D representan diferentes bandas de percentil de sinergia (10 %). Cada punto de intersección representa la media de experimentos realizados en muestras de diferentes sujetos (n = 5).
35
Figura 6: Gráfico de barras que representa la respuesta de relajación a la atropina (columna abierta; Atropina, nM), RPL554 (columna cerrada; nM) la respuesta aditiva de cada combinación de dosis (columna punteada; Aditiva) y la respuesta de relajación observada para cada combinación de dosis (columna punteada oscura; Combinación 1:1)). Las concentraciones de cada agonista se muestran en el eje X. Cada barra representa la media y las líneas verticales representan la desviación normal (N = 5). En el caso de la respuesta aditiva, la DT 40 se estimó usando los métodos de Tallarida y Raffa (2010). * Plt;,005 (ajustado) de respuesta aditiva usando un ensayo t de una sola muestra.
Figura 7: Reducción en la obstrucción de las vías respiratorias (inducida por la administración intravenosa (iv.) de bombesina (2 µg/ml; 5 ml/h)) después de la administración iv. de RPL554 solo (●) o en combinación con 45 atropina 2 µg/kg (A).
Figura 8: Reducción en la presión arterial media después de la administración iv. de RPL554 solo (●) o en combinación con atropina 2 µg/kg (A).
50
Figura 9: Reducción en la obstrucción de las vías respiratorias (inducida por la administración intravenosa (iv.) de bombesina (2 µg/ml; 5 ml/h)) después de la administración iv. de atropina.
Figura 10: Reducción de la presión arterial media tras la administración iv. de atropina.
55
Figura 11: Curva de respuesta a la concentración (CRC) del tono bronquial para glicopirronio a diferentes frecuencias de estimulación por campo eléctrico (ECM).
Figura 12: Curva de respuesta a la frecuencia del tono bronquial para glicopirronio a diferentes concentraciones de glicopirronio, así como representaciones de área bajo la curva (ABC). 60
Figura 13: Curva de respuesta a la concentración (CRC) del tono bronquial para RPL554 a diferentes frecuencias de estimulación por campo eléctrico (ECM).
Figura 14: Curva de respuesta a la frecuencia del tono bronquial para RPL554 a diferentes concentraciones. 65
Figura 15: Respuesta contráctil de bronquios aislados humanos para RPL554, glicopirronio y RPL554 y glicopirronio en combinación en una ECM de (A) 3 Hz, (B) 10 Hz y (C) 25 Hz y comparaciones de ABC en cada frecuencia (D).
Figura 16: Respuesta relajante para RPL554, glicopirronio, respuesta esperada para RPL554 y glicopirronio en 5 combinación y respuesta observada para RPL554 y glicopirronio en combinación.
Figura 17: Curvas de respuesta a la concentración para RPL554 y glicopirronio para bronquiolos humanos aislados a contracción submáxima inducida por carbacol (CCh).
10
Figura 18: Respuesta relajante esperada y observada inducida por RPL554 y glicopirronio en combinación para pequeños humanos bronquios (lt;1 mm de diámetro).
Figura 19: Delta del efecto entre la respuesta relajante esperada y observada inducida por RPL554 y glicopirronio en combinación. 15
Descripción detallada de la invención
Se usan las siguientes abreviaturas en el presente documento:
20
RPL554: 9,10-Dimetoxi-2-(2,4,6-trimetilfenilimino)-3-(N-carbamoil-2-aminoetil)-3,4,6,7-tetrahidro-2H-pirimido[6,1-a]isoquinolin-4-ona; ANOVA: análisis de la varianza; IB: Independencia de Bliss; COX: ciclooxigenasa; EC30: concentración requerida para provocar un efecto máximo del 30 %; CE50: concentración requerida para provocar un efecto máximo del 50 %; CE70: concentración requerida para provocar un efecto máximo del 70 %; ECM: estimulación por campo eléctrico; Emax: efecto máximo; KH: solución tampón de Krebs-Henseleit; AL: aditividad 25 de Loewe; y PDE: fosfodiesterasa.
La expresión quot;farmacéuticamente aceptablequot; se refiere a un material que no es indeseable biológicamente o de otra manera. Por ejemplo, la expresión quot;vehículo farmacéuticamente aceptablequot; se refiere a un material que puede incorporarse en una composición y administrarse a un sujeto/paciente sin provocar efectos biológicos indeseables o 30 interactuar de manera perjudicial con otros componentes de la composición. Dichos materiales farmacéuticamente aceptables normalmente han satisfecho los criterios requeridos de ensayo toxicológico y de fabricación, e incluyen aquellos materiales identificados como ingredientes inactivos adecuados por la Administración de Alimentos y Fármacos de los EE.UU.
35
La expresión quot;sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptablequot; se refiere a una sal de adición de ácido de un producto farmacéutico que no es indeseable biológicamente o de otra manera. Dichas sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables son bien conocidas por el experto.
La expresión quot;cantidad terapéuticamente eficazquot; significa una cantidad suficiente para efectuar el tratamiento cuando 40 se administra a un sujeto que necesita tratamiento. En particular, una cantidad quot;eficazquot; es aquella cantidad necesaria para obtener el resultado deseado y una cantidad quot;terapéuticamente eficazquot; es aquella cantidad necesaria para obtener el efecto terapéutico deseado. Por ejemplo, para antagonizar un receptor muscarínico, una quot;cantidad eficazquot; es una cantidad antagonizante de receptores muscarínicos. De forma similar, una cantidad terapéuticamente eficaz para tratar la enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC) es aquella cantidad que conseguirá el resultado 45 terapéutico deseado, que puede ser la prevención, la mejora, la supresión o el alivio de la enfermedad.
El término quot;tratarquot; o quot;tratamientoquot; como se usa en el presente documento significa tratar o el tratamiento de una enfermedad o afección médica (tal como COPD) en un sujeto, tal como un mamífero (en particular un ser humano) que incluye: (a) evitar que se produzca la enfermedad o afección médica, es decir, el tratamiento profiláctico de un 50 sujeto; (b) mejorar la enfermedad o afección médica, es decir, eliminar o provocar la regresión de la enfermedad o afección médica en un sujeto; (c) suprimir la enfermedad o afección médica, es decir, ralentizar o detener el desarrollo de la enfermedad o afección médica en un sujeto; o (d) aliviar los síntomas de la enfermedad o afección médica en un sujeto. Por ejemplo, la expresión quot;tratar la EPOCquot; incluiría evitar que se produzca la EPOC, mejorar la EPOC, suprimir la EPOC y aliviar los síntomas de la EPOC. El término quot;sujetoquot; pretende incluir aquellos animales, 55 tales como seres humanos, que necesitan tratamiento o prevención de enfermedades, que actualmente están siendo tratados para la prevención de una enfermedad o el tratamiento de una enfermedad específica o una afección médica, así como sujetos de ensayo en los que las composiciones de la invención se están evaluando o se están usando en un ensayo, por ejemplo, un modelo animal.
60
El inhibidor de PDE3/PDE4
El inhibidor de PDE3/PDE4 utilizado en la presente invención es 9,10-dimetoxi-2-(2,4,6-trimetilfenilimino)-3-(N-carbamoyl-2-aminoetil)-3,4,6,7-tetrahidro-2H-pirimido[6,1-a]isoquinolin-4-ona (también conocida como RPL554) o una sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable de la misma. 65
Normalmente, el inhibidor de PDE3/PDE4 es 9,10-dimetoxi-2-(2,4,6-trimetilfenilimino)-3-(N-carbamoil-2-aminoetil)-3,4,6,7-tetrahidro-2H-pirimido[6,1-a]isoquinolin-4-ona. Por tanto, se prefiere la base libre de 9,10-dimetoxi-2-(2,4,6-trimetilfenilimino)-3-(N-carbamoil-2-aminoetil)-3,4,6,7-tetrahidro-2H-pirimido[6,1-a]isoquinolin-4-ona.
Antagonistas de receptores muscarínicos 5
Un antagonista de receptores muscarínicos (ARM) es un compuesto que bloquea la actividad de los receptores de acetilcolina muscarínicos. Un experto puede determinar si un compuesto dado bloquea la actividad de los receptores de acetilcolina muscarínicos sin dificultad usando ensayos bien conocidos por los expertos en la materia.
10
Es un descubrimiento de la presente invención que RPL554 es capaz de potenciar la actividad de dos antagonistas de receptores muscarínicos estructuralmente distintos, a saber, atropina y glicopirronio. Basándose en este descubrimiento con dos antagonistas de receptores muscarínicos estructuralmente distintos, se deduce que la interacción sinérgica observada con RPL554 surge debido a la actividad de estos compuestos como antagonistas de receptores muscarínicos, en lugar de debido a la estructura específica de estos compuestos. Por tanto, se deduce 15 que puede esperarse una interacción sinérgica con RPL554 con todos los compuestos con actividad antagonista de receptores muscarínicos.
Normalmente, el antagonista de receptores muscarínicos es atropina, metilatropina, homatropina, hiosciamina, escopolamina, ipratropio, oxitropio, tiotropio, metantelina, propantelina, anisotropina, clidinio, copirrolato (Robinul), 20 isopropamida, mepenzolato, tridihexetilo, hexociclio, ciclopentolato, tropicamida, trihexifenidilo, pirenzepina, telenzepina, AF-DX 116 y metoctramina o similares. Por ejemplo, el antagonista de receptores muscarínicos es atropina, sulfato de atropina, óxido de atropina, nitrato de metilatropina, bromhidrato de homatropina, bromhidrato de hiosciamina (d, 1), bromhidrato de escopolamina, bromuro de ipratropio, bromuro de oxitropio, bromuro de tiotropio, metantelina, bromuro de propantelina, bromuro de metil anisotropina, bromuro de clidinio, copirrolato (Robinul), 25 yoduro de isopropamida, bromuro de mepenzolato, cloruro de tridihexetilo (Pathilone), metilsulfato de hexociclio, clorhidrato de ciclopentolato, tropicamida, clorhidrato de trihexifenidilo, pirenzepina, telenzepina, AF-DX 116 y metoctramina o similares. Otros ejemplos representativos de antagonistas de receptores muscarínicos incluyen aclidinio (por ejemplo, bromuro de aclidinio) y umeclidinio (por ejemplo, bromuro de umeclidinio).
30
Normalmente, el antagonista de receptores muscarínicos es atropina, hioscina, glicopirrolato (glicopirronio), ipratropio, tiotropio, oxitropio, pirenzepina, telenzepina, aclidinio o umeclidinio. Preferentemente, el antagonista de receptores muscarínicos puede ser atropina, hioscina, glicopirrolato (glicopirronio), bromuro de ipratropio, bromuro de tiotropio, bromuro de oxitropio, pirenzepina, telenzepina, aclidinio o umeclidinio. Como alternativa, el antagonista de receptores muscarínicos puede ser atropina, hioscina, glicopirrolato, bromuro de ipratropio, bromuro de tiotropio, 35 bromuro de oxitropio, pirenzepina o telenzepina.
Más preferentemente, el antagonista de receptores muscarínicos es atropina, bromuro de ipratropio o bromuro de tiotropio.
40
Mucho más preferentemente, el agonista de receptores muscarínicos es atropina o glicopirronio.
Los antagonistas de receptores muscarínicos están opcionalmente en forma de sus racematos, sus enantiómeros, sus diastereoisómeros y mezclas de los mismos, y opcionalmente sus sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables. Son ejemplos normales de ácidos adecuados para la formación de sales de adición de los antagonistas 45 de receptores muscarínicos ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, ácido metanosulfónico, ácido acético, ácido fumárico, ácido succínico, ácido maleico y ácido trifluoroacético. Además, pueden usarse mezclas de las sales mencionadas anteriormente.
Composiciones, combinaciones, composiciones farmacéuticas y formulaciones 50
Las composiciones de la invención comprenden (a) un inhibidor de PDE3/PDE4 que es 9,10-dimetoxi-2-(2,4,6-trimetilfenilimino)-3-(N-carbamoil-2-aminoetil)-3,4,6,7-tetrahidro-2H-pirimido[6,1-a]isoquinolin-4-ona o una sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable de la misma y (b) un antagonista de receptores muscarínicos.
55
Normalmente, la composición de la invención es una combinación fija. En una combinación fija, el inhibidor de PDE3/PDE4 y el antagonista de receptores muscarínicos están presentes en la misma composición. La combinación fija puede usarse para la administración simultánea del inhibidor de PDE3/PDE4 y el antagonista de receptores muscarínicos. Normalmente, la combinación fija es una composición de polvo seco (que es preferentemente adecuada para la entrega de un inhalador de polvo seco), una solución que es adecuada para la entrega de un 60 nebulizador, o una solución o suspensión que es adecuada para la entrega desde un inhalador presurizado de dosis dosificada.
Por tanto, por ejemplo, la combinación fija es preferentemente una composición de polvo seco que comprende tanto el inhibidor de PDE3/PDE4 y el antagonista de receptores muscarínicos. Como alternativa, la combinación fija puede 65 ser una solución, por lo general una solución acuosa, que comprenda tanto el inhibidor de PDE3/PDE4 y el antagonista de receptores muscarínicos, que sea adecuada para la entrega de un nebulizador. Como alternativa, la combinación fija puede ser una solución o suspensión que comprenda tanto el inhibidor de PDE3/PDE4 como el antagonista de receptores muscarínicos, que sea adecuada para la entrega desde un inhalador presurizado de dosis dosificada.
5
Los dos componentes en una combinación fija normalmente están entremezclados.
Como alternativa, la composición de la invención puede ser una combinación libre. En una combinación libre, los componentes activos (a) y (b) normalmente se separan el uno del otro y se envasan en una unidad para la administración simultánea, sustancialmente simultánea, por separado o secuencial. 10
Normalmente, la composición es una composición farmacéutica que comprende adicionalmente uno o más vehículos, diluyentes o excipientes farmacéuticamente aceptables además del inhibidor de PDE3/PDE4 y el antagonista de receptores muscarínicos. Las composiciones pueden contener otros agentes terapéuticos y/o de formulación si se desea. Un ejemplo preferido de otro agente terapéutico es un agonista del receptor adrenérgico β2. 15 Son ejemplos de agonistas de los receptores adrenérgicos β2 salbutamol, albuterol, bitolterol, fenoterol, formoterol, indacaterol, isoetarina, levalbuterol, metaproterenol, pirbuterol, salmefamol, salmeterol y terbutalina. Son ejemplos preferidos de agonistas de los receptores adrenérgicos β2 salbutamol, salmeterol, formoterol, albuterol y pirbuterol.
Las composiciones de la presente invención se administran normalmente a un sujeto en forma de una composición 20 farmacéutica. Dichas composiciones farmacéuticas pueden administrarse al sujeto por cualquier vía de administración aceptable incluyendo, pero no limitada a, modos de administración inhalada, oral, nasal, tópica (incluyendo transdérmica) y parenteral. Se prefiere la administración por inhalación. Adicionalmente, las composiciones de la invención pueden administrarse, por ejemplo, por vía oral, en dosis múltiples por día, en una única dosis diaria o una única dosis semanal. Se entenderá que puede usarse cualquier forma de los agentes 25 activos utilizados en la composición de la invención, (es decir, una base libre, una sal farmacéuticamente aceptable, un solvato, etc.) que sea adecuada para el modo particular de administración en las composiciones farmacéuticas analizadas en el presente documento.
Las composiciones farmacéuticas de la presente invención contienen normalmente una cantidad terapéuticamente 30 eficaz de un agente activo. Los expertos en la materia reconocerán, sin embargo, que una composición farmacéutica puede contener más de una cantidad terapéuticamente eficaz, es decir, composiciones a granel, o menos de una cantidad terapéuticamente eficaz, es decir, dosis unitarias individuales diseñadas para la administración múltiple para conseguir una cantidad terapéuticamente eficaz. En una realización, la composición contendrá aproximadamente el 0,01-95 % en peso de agente activo, incluyendo, aproximadamente el 0,01-30 % en peso, tal 35 como aproximadamente el 0,01-10 % en peso, dependiendo la cantidad real de la formulación en sí misma, de la vía de administración, de la frecuencia de dosificación, etc. En otra realización, una composición adecuada para la inhalación, por ejemplo, comprende aproximadamente el 0,01-30 % en peso de agente activo, otra realización más comprende aproximadamente el 0,01-10 % en peso de agente activo.
40
Puede usarse cualquier vehículo o excipiente convencional en las composiciones farmacéuticas de la invención. La elección de un vehículo o excipiente particular, o combinaciones de vehículos o excipientes, dependerá del modo de administración que se use para tratar un sujeto particular o tipo de afección médica o patología. En este sentido, la preparación de una composición adecuada para un modo particular de administración está bien dentro del alcance de los expertos en las técnicas farmacéuticas. Adicionalmente, hay disponibles en el mercado vehículos o 45 excipientes utilizados en dichas composiciones. A modo de ilustración adicional, se describen técnicas de formulación convencionales en Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 20ª edición, Lippincott Williams & White, Baltimore, MD (2000); y H. C. Ansel et al., Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems, 7ª edición, Lippincott Williams & White, Baltimore, Md. (1999).
50
Los ejemplos representativos de materiales que pueden servir como vehículos farmacéuticamente aceptables incluyen, pero no se limitan a, los siguientes: azúcares, tales como lactosa, glucosa y sacarosa; almidones, tales como almidón de maíz y almidón de patata; celulosa, tal como celulosa microcristalina y sus derivados, tales como carboximetilcelulosa de sodio, etilcelulosa y acetato de celulosa; tragacanto en polvo; malta; gelatina; talco; excipientes, tales como manteca de cacao y ceras para supositorios; aceites, tales como aceite de cacahuete, aceite 55 de semilla de algodón, aceite de cártamo, aceite de sésamo, aceite de oliva, aceite de maíz y aceite de soja; glicoles, tales como propilenglicol; polioles, tales como glicerina, sorbitol, manitol y polietilenglicol; ésteres, tales como oleato de etilo y laurato de etilo; agar; agentes tamponantes, tales como hidróxido de magnesio e hidróxido de aluminio; ácido algínico; agua apirógena; solución salina isotónica; Solución de Ringer; alcohol etílico; soluciones de tampón fosfato; gases propulsores comprimidos, tales como clorofluorocarbonos e hidrofluorocarbonos; y otras 60 sustancias compatibles no tóxicas empleadas en composiciones farmacéuticas. Las composiciones farmacéuticas normalmente se preparan mezclando o combinando homogénea e íntimamente el agente activo/ingrediente activo con un vehículo farmacéuticamente aceptable y uno o más ingredientes opcionales. La mezcla uniformemente mezclada resultante después puede conformarse o cargarse en comprimidos, cápsulas, cartuchos, botes, cartuchos, dosificadores y similares usando procedimientos y equipos convencionales. 65
Normalmente, las composiciones farmacéuticas son adecuadas para la administración inhalada. La composición farmacéutica puede ser para la administración mediante un inhalador de polvo seco (IPS) o un inhalador de dosis dosificada (IDD).
Las composiciones adecuadas para la administración inhalada estarán normalmente en forma de un aerosol o un 5 polvo, por ejemplo, una composición de polvo seco. Dichas composiciones se administran generalmente usando dispositivos de entrega bien conocidos, tales como un inhalador nebulizador, un inhalador de polvo seco o un inhalador de dosis dosificada, ejemplos de los cuales se describen a continuación.
Como alternativa, una composición que comprende el agente activo o agentes activos/principio activo o principios 10 activos puede administrarse por inhalación usando un inhalador nebulizador. Dichos dispositivos nebulizadores producen normalmente una corriente de aire a alta velocidad que hace que la composición se pulverice como una niebla que se lleva al tracto respiratorio de un sujeto. En consecuencia, cuando se formulan para su uso en un inhalador nebulizador, el agente activo o agentes activos/principio activo o principios activos se disuelven normalmente en un vehículo adecuado para formar una solución. Como alternativa, el agente activo o agentes 15 activos/principio activo o principios activos pueden micronizase y combinarse con un vehículo adecuado para formar una suspensión de partículas micronizadas de tamaño respirable, donde micronizado normalmente se define como que tiene partículas en las que al menos aproximadamente el 90 por ciento de las partículas tienen una mediana del diámetro en masa de menos de aproximadamente 10 µm. La expresión quot;mediana del diámetro en masaquot; significa el diámetro de manera que la mitad de la masa de las partículas esté contenida en partículas con un diámetro mayor y 20 la mitad esté contenida en partículas con un diámetro más pequeño.
Los dispositivos nebulizadores adecuados incluyen el Inhalador RespimatRTM Soft Mist™ (Boehringer Ingelheim), el Sistema de Entrega Pulmonar AERxRTM (Aradigm Corp.) y el nebulizador reutilizable PARI LC Plus (Pari GmbH). Una composición ejemplar para su uso en un inhalador nebulizador comprende una solución acuosa isotónica que 25 comprende de aproximadamente 0,05 µg/ml a aproximadamente 10 µg/ml de un RPL554. En una realización, una solución de este tipo tiene un pH de aproximadamente 3,5-6.
Como alternativa, una composición que comprende el agente activo o agentes activos/principio activo o principios activos puede administrarse por inhalación usando un inhalador de polvo seco (IPS). Dichos IPS normalmente 30 administran el agente activo como un polvo fluido que se dispersa en la corriente de aire de un sujeto durante la inspiración. Con el fin de conseguir un polvo fluido, el agente activo o agentes activos/principio activo o principios activos normalmente se formulan con un excipiente adecuado tal como lactosa, almidón, manitol, dextrosa, ácido poliláctico, polilactida-co-glicólido y combinaciones de los mismos. Normalmente, el agente activo o agentes activos/principio activo o principios activos se micronizan y se combinan con un excipiente para formar una mezcla 35 adecuada para la inhalación. En consecuencia, en una realización de la invención, el agente activo o agentes activos/principio activo o principios activos están en forma micronizada. Por ejemplo, una composición representativa para su uso en un IPS comprende lactosa seca que tiene un tamaño de partícula de entre aproximadamente 1 µm y aproximadamente 100 µm (por ejemplo, lactosa molida en seco) y partículas micronizadas del agente activo. Una formulación de polvo seco de este tipo puede fabricarse, por ejemplo, combinando lactosa con el agente activo y 40 después mezclando en seco los componentes. Como alternativa, si se desea, el agente activo puede formularse sin un excipiente. Normalmente, la composición después se carga en un IPS o en cartuchos de inhalación o cápsulas para su uso con un IPS. Los inhaladores de polvo seco son bien conocidos por los expertos habituales en la materia y muchos de dichos dispositivos están disponibles en el mercado, con dispositivos representativos incluyendo AerolizerRTM (Novartis), Airmax™ (IVAX), ClickHalerRTM (Innovata Biomed), DiskhalerRTM (GlaxoSmithKline), 45 DiskusRTM o Accuhaler (GlaxoSmithKline), EasyhalerRTM (Orion Pharma), Eclipse™ (Aventis), FlowCapsRTM (Hovione), HandihalerRTM (Boehringer Ingelheim), PulvinalRTM (Chiesi), RotahalerRTM (GlaxoSmithKline), SkyeHaler™ o Certihaler™ (SkyePharma), Twisthaler (Schering-Plough), TurbuhalerRTM (AstraZeneca), UltrahalerRTM (Aventis) y similares.
50
Como alternativa, la composición que comprende el agente activo puede administrarse por inhalación usando un inhalador de dosis dosificada (IDD). Dichos IDD normalmente descargan una cantidad medida del agente activo usando un gas propulsor comprimido. Por tanto, las formulaciones de dosis dosificadas comprenden normalmente una solución o suspensión del agente activo en un propulsor licuado, tal como un clorofluorocarbono tal como CCl3F o un hidrofluoroalcano (HFA) tal como 1,1,1,2-tetrafluoroetano (HFA 134a) y 1,1,1,2,3,3,3-heptafluoro-n-propano 55 (HFA 227) aunque generalmente se prefieren los HFA debido a las preocupaciones acerca de que los clorofluorocarbonos afectan a la capa de ozono. Los componentes de HFA opcionales adicionales incluyen cosolventes tales como etanol o pentano, y tensioactivos, tales como trioleato de sorbitano, ácido oleico, lecitina y glicerina. Véase, por ejemplo, la patente de los EE.UU. N.º 5.225.183 de Purewal et al., el documento EP 0717987 A2 (Minnesota Mining and Manufacturing Company) y el documento WO 92/22286 (Minnesota Mining and 60 Manufacturing Company). Una composición representativa para su uso en un IDD comprende de aproximadamente el 0,01 al 5 % en peso de agente activo; de aproximadamente el 0 al 20 % en peso de etanol; y de aproximadamente el 0 al 5 % en peso de tensioactivo; siendo el resto un propulsor de HFA. Dichas composiciones normalmente se preparan añadiendo hidrofluoroalcano enfriado o presurizado a un recipiente adecuado que contiene el agente activo, etanol (si está presente) y el tensioactivo (si está presente). Para preparar una suspensión, el agente activo 65 se microniza y después se combina con el propulsor. La formulación después se carga en un bote de aerosol, que forma una porción del IDD. Los IDD son bien conocidos para los expertos habituales en la materia, y muchos de dichos dispositivos están disponibles en el mercado, incluyendo los dispositivos representativos Sistema Inhalador AeroBid (Forest Pharmaceuticals), Aerosol de Inhalación Atrovent (Boehringer Ingelheim), FloventRTM (GlaxoSmithKline), Inhalador Maxair (3M), Inhalador ProventilRTM (Schering), Aerosol de Inhalación SereventRTM (GlaxoSmithKline) y similares. Como alternativa, puede prepararse una formulación en suspensión secando por 5 pulverización un recubrimiento de tensioactivo sobre partículas micronizadas del agente activo. Véase, por ejemplo, el documento WO 99/53901 (Glaxo Group Ltd.) y el documento WO 00/61108 (Glaxo Group Ltd.).
Los ejemplos adicionales de procesos de preparación de partículas respirables y formulaciones y dispositivos adecuados para la dosificación de inhalación se describen en las Patentes de los EE.UU. N.º 5.874.063 de Briggner 10 et al.; 5.983.956 de Trofast; 6.221.398 de Jakupovic et al.; 6.268.533 de Gao et al.; 6.475.524 de Bisrat et al.; y 6.613.307 de Cooper.
Como alternativa, las composiciones farmacéuticas pueden ser adecuadas para la administración por vía oral. Las composiciones farmacéuticas adecuadas para la administración por vía oral pueden estar en forma de cápsulas, 15 comprimidos, píldoras, pastillas para chupar, sellos, grageas, polvos, gránulos; soluciones o suspensiones en un líquido acuoso o no acuoso; emulsiones líquidas de aceite en agua o de agua en aceite; elixires o jarabes; y similares; conteniendo, cada una, una cantidad predeterminada del agente activo.
Cuando tiene por objeto la administración por vía oral en una forma de dosificación sólida (es decir, en forma de 20 cápsulas, comprimidos, píldoras y similares), la composición normalmente comprenderá el agente activo y uno o más vehículos farmacéuticamente aceptables, tales como citrato de sodio o fosfato de dicalcio. Las formas de dosificación sólidas también pueden comprender: cargas o diluyentes tales como almidones, celulosa microcristalina, lactosa, sacarosa, glucosa, manitol y/o ácido silícico; aglutinantes tales como carboximetilcelulosa, alginatos, gelatina, polivinilpirrolidona, sacarosa y/o goma arábiga; humectantes tales como glicerol; agentes 25 disgregantes tales como agar-agar, carbonato cálcico, almidón de patata o de tapioca, ácido algínico, ciertos silicatos y/o carbonato sódico; agentes retardantes de la solución tales como parafina; aceleradores de la absorción tales como compuestos de amonio cuaternario; agentes humectantes tales como alcohol cetílico y/o monoestearato de glicerol; absorbentes tales como caolín y/o arcilla de bentonita; lubricantes tales como talco, estearato de calcio, estearato de magnesio, polietilenglicoles sólidos, laurilsulfato de sodio y/o mezclas de los mismos; agentes 30 colorantes; y agentes tamponantes.
También pueden estar presentes en las composiciones farmacéuticas agentes de liberación, agentes humectantes, agentes de recubrimiento, edulcorantes, aromatizantes y agentes perfumantes, conservantes y antioxidantes. Los agentes de recubrimiento de ejemplo para comprimidos, cápsulas, píldoras y similares incluyen aquellos utilizados 35 para recubrimientos entéricos, tales como ftalato de acetato de celulosa, ftalato de acetato de polivinilo, ftalato de hidroxipropilmetilcelulosa, copolímeros de ácido metacrílico-éster de ácido metacrílico, trimelitato de acetato de celulosa, carboximetil etil celulosa, succinato de acetato de hidroxipropil metil celulosa, y similares. Los ejemplos de antioxidantes farmacéuticamente aceptables incluyen: antioxidantes solubles en agua tales como ácido ascórbico, clorhidrato de cisteína, bisulfato de sodio, metabisulfato de sodio, sulfito de sodio y similares; antioxidantes solubles 40 en aceite tales como palmitato de ascorbilo, hidroxianisol butilado, hidroxitolueno butilado, lecitina, galato de propilo, alfa-tocoferol y similares; y agentes quelantes de metales tales como ácido cítrico, ácido etilendiamina tetraacético, sorbitol, ácido tartárico, ácido fosfórico, y similares.
Las composiciones también pueden formularse para proporcionar la liberación lenta o controlada del agente activo 45 usando, a modo de ejemplo, hidroxipropilmetilcelulosa en proporciones variables u otras matrices poliméricas, liposomas y/o microesferas. Además, las composiciones farmacéuticas de la invención pueden contener agentes opacificantes y pueden formularse de manera que liberen el agente activo solamente, o preferentemente, en cierta porción del tracto gastrointestinal, opcionalmente, de una manera retardada. Los ejemplos de composiciones de inclusión que pueden usarse incluyen sustancias poliméricas y ceras. El agente activo también puede estar en forma 50 microencapsulada, si es apropiado, con uno o más de los excipientes descritos anteriormente. Las formas de dosificación líquidas adecuadas para la administración por vía oral incluyen, a modo de ilustración, emulsiones, microemulsiones, soluciones, suspensiones, jarabes y elixires farmacéuticamente aceptables. Las formas de dosificación líquidas normalmente comprenden el agente activo y un diluyente inerte tal como, por ejemplo, agua u otros disolventes, solubilizantes y emulsionantes tales como alcohol etílico, alcohol isopropílico, carbonato de etilo, 55 acetato de etilo, alcohol bencílico, benzoato de bencilo, propilenglicol, 1,3-butilenglicol, aceites (por ejemplo, aceites de semilla de algodón, cacahuete, maíz, germen, oliva, ricino y sésamo), glicerol, alcohol tetrahidrofurílico, polietilenglicoles y ésteres de ácidos grasos de sorbitano, y mezclas de los mismos. Las suspensiones pueden contener agentes de suspensión tales como, por ejemplo, alcoholes isoestearílicos etoxilados, polioxietilensorbitol y ésteres de sorbitano, celulosa microcristalina, metahidróxido de aluminio, bentonita, agar-agar y tragacanto, y 60 mezclas de los mismos.
Cuando tienen por objeto la administración por vía oral, las composiciones farmacéuticas de la invención pueden envasarse en una forma de dosificación unitaria. La expresión quot;forma de dosificación unitariaquot; se refiere a una unidad físicamente individual adecuada para la dosificación a un sujeto, es decir, conteniendo cada unidad una 65 cantidad predeterminada de los agentes activos, calculada para producir el efecto terapéutico deseado ya sea solo o en combinación con uno o más unidades adicionales. Por ejemplo, dichas formas de dosificación unitaria pueden ser cápsulas, comprimidos, píldoras y similares.
Las composiciones de la invención también pueden administrarse por vía parenteral (por ejemplo, por inyección subcutánea, intravenosa, intramuscular o intraperitoneal). Para dicha administración, los agentes activos se 5 proporcionan en una solución, suspensión o emulsión estéril. Los ejemplos de disolventes para la preparación de dichas formulaciones incluyen agua, solución salina, alcoholes de bajo peso molecular tales como propilenglicol, polietilenglicol, aceites, gelatina, ésteres de ácidos grasos tales como oleato de etilo y similares. Una formulación parenteral normal es una solución acuosa estéril de pH 4-7 de los agentes activos. Las formulaciones parenterales también pueden contener uno o más solubilizantes, estabilizantes, conservantes, agentes humectantes, 10 emulsionantes y agentes dispersantes. Estas formulaciones pueden esterilizarse mediante el uso de un medio inyectable estéril, un agente de esterilización, filtración, irradiación o calor.
Las composiciones de la invención también pueden administrarse por vía transdérmica usando sistemas de entrega transdérmica y excipientes conocidos. Por ejemplo, los agentes activos pueden mezclarse con potenciadores de la 15 penetración, tales como propilenglicol, monolaurato de polietilenglicol, azacicloalcan-2-onas y similares, y pueden incorporarse en un parche o sistema de entrega similar. Pueden usarse excipientes adicionales, incluyendo agentes gelificantes, emulsionantes y tampones, en dichas composiciones transdérmicas si se desea.
Mediante la combinación de RPL554 con un agente secundario, puede conseguirse una terapia doble, es decir, 20 actividad de inhibición de PDE3/PDE4 y actividad asociada al agente secundario (antagonista de receptores muscarínicos), en algunos casos mediante la administración de dos composiciones y, en algunos casos, mediante la administración de una única composición que contiene el agente activo y el agente secundario. En la terapia de combinación, la cantidad de RPL554 que se administra, así como la cantidad de agentes secundarios, pueden inferior a la cantidad administrada normalmente en monoterapia. 25
Puede mezclarse físicamente RPL554 con el segundo agente activo (antagonista de receptores muscarínicos) para formar una composición que contiene ambos agentes; o cada agente puede estar presente en composiciones distintas y separadas que se administran al sujeto simultánea o secuencialmente. Por ejemplo, puede combinarse RPL554 con un segundo agente activo usando procedimientos y equipos convencionales para formar una 30 combinación de agentes activos que comprenden RPL554 y un segundo agente activo. Adicionalmente, los agentes activos pueden combinarse con un vehículo farmacéuticamente aceptable para formar una composición farmacéutica que comprende RPL554, un segundo agente activo y un vehículo farmacéuticamente aceptable. En esta realización, los componentes de la composición normalmente se combinan o mezclan para crear una mezcla física. La mezcla física después se administra en una cantidad terapéuticamente eficaz usando cualquiera de las 35 vías descritas en el presente documento.
Como alternativa, los agentes activos pueden permanecer separados y distintos antes de la administración al sujeto. En esta realización, los agentes no se mezclan físicamente entre sí antes de la administración, pero se administran simultáneamente o en tiempos separados como composiciones separadas. Dichas composiciones pueden 40 envasarse por separado o pueden envasarse juntas en un kit. Cuando se administran en momentos separados, el agente secundario normalmente se administrará menos de 24 horas después de la administración de RPL554. En otras realizaciones esta relación temporizada es inferior a 12 horas, inferior a 8 horas, inferior a 6 horas, inferior a 4 horas, inferior a 3 horas, inferior a 1 hora, inferior a treinta minutos, inferior a diez minutos, inferior a un minuto o inmediatamente después de la administración de RPL554. Esto también se denomina administración secuencial. Por 45 tanto, puede administrarse RPL554 por inhalación simultánea o secuencialmente con otro agente activo usando un dispositivo de entrega de inhalación que emplea compartimentos separados (por ejemplo, blísteres) para cada agente activo, donde secuencial puede significar administrarse inmediatamente después de la administración de RPL554 o en algún tiempo predeterminado posterior (por ejemplo, una hora más tarde o tres horas más tarde). Como alternativa, la combinación puede administrarse usando dispositivos de entrega separados, es decir, un 50 dispositivo de entrega para cada agente. Adicionalmente, los agentes pueden entregarse por vías de administración diferentes, es decir, uno por inhalación y el otro por administración por vía oral.
Normalmente, el kit comprende una primera forma de dosificación que comprende RPL554 y al menos una forma de dosificación adicional que comprende uno o más de los agentes secundarios que se establecen en el presente 55 documento, en cantidades suficientes para realizar los métodos de la invención. La primera forma de dosificación y la segunda (o tercera, etc,) forma de dosificación comprenden juntas una cantidad terapéuticamente eficaz de agentes activos para el tratamiento o la prevención de una enfermedad o afección médica en un sujeto. El agente secundario o agentes secundarios, cuando se incluyen, están presentes en una cantidad terapéuticamente eficaz, es decir, se administran normalmente en una cantidad que produce un efecto terapéuticamente beneficioso cuando se 60 coadministran con RPL554. El agente secundario puede estar en forma de una sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable, solvato, estereoisómero ópticamente puro, etc. Por tanto, los agentes secundarios que se enumeran a continuación tienen por objeto incluir todas dichas formas y están disponibles en el mercado o pueden prepararse usando procedimientos y reactivos convencionales. Las dosis adecuadas para un agente secundario están normalmente en el intervalo de aproximadamente 0,05 µg/día a aproximadamente 500 mg/día. 65
Enfermedades y afecciones
La combinación de (a) un inhibidor de PDE3/PDE4 como se define en el presente documento y (b) un antagonista de receptores muscarínicos como se define en el presente documento es útil para tratar una enfermedad o afección basada en (i) la obstrucción aguda o crónica de vasos o bronquios o (ii) la inflamación aguda o crónica, en un sujeto 5 que lo necesite.
Normalmente, la enfermedad o afección se selecciona entre:
1. aparato respiratorio: enfermedades obstructivas de las vías respiratorias incluyendo: asma, que incluye asma 10 bronquial, alérgica, intrínseca, extrínseca, inducida por ejercicio, inducida por fármacos (incluyendo la inducida por aspirina y AINE), inducida por polvo, tanto intermitente como persistente y de todas las gravedades, y otras causas de hiperreactividad de las vías respiratorias; enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC); bronquitis, incluyendo bronquitis infecciosa y eosinofílica; enfisema; bronquiectasias; fibrosis quística; sarcoidosis; pulmón de campesino y enfermedades relacionadas; neumonitis por hipersensibilidad; fibrosis 15 pulmonar, incluyendo alveolitis fibrosante criptogénica, neumonías intersticiales idiopáticas, fibrosis que complica la terapia antineoplásica e infección crónica, incluyendo tuberculosis y aspergilosis y otras infecciones fúngicas; complicaciones de trasplante pulmonar; trastornos vasculíticos y trombóticos de la vasculatura pulmonar e hipertensión pulmonar; actividad antitusiva incluyendo tratamiento de tos crónica asociada a enfermedades inflamatorias y secretoras de las vías respiratorias y tos yatrogénica; rinitis aguda y crónica incluyendo rinitis 20 medicamentosa y rinitis vasomotora; rinitis alérgica perenne y estacional incluyendo rinitis nerviosa (fiebre del heno); poliposis nasal; infección aguda vírica incluyendo el resfriado común e infección debida al virus respiratorio sincitial, gripe, coronavirus (incluyendo SARS) y adenovirus;
2. huesos y articulaciones: artritis asociada a, o que incluye, osteoartritis/osteoartrosis, tanto primaria como 25 secundaria a, por ejemplo, la displasia de cadera congénita; espondilitis cervical y lumbar, y dolor lumbar y dolor de cuello; artritis reumatoide y enfermedad de Still; espondiloartropatías seronegativas incluyendo espondilitis anquilosante, artritis psoriásica, artritis reactiva y espondiloartropatía no diferenciada; artritis séptica y otras artropatías relacionada con infección y trastornos óseos tales como la tuberculosis, incluyendo la enfermedad de Potts y el síndrome de Poncet; sinovitis aguda y crónica inducida por cristales incluyendo gota de urato, 30 enfermedad por depósito de pirofosfato de calcio y tendón relacionado con apatita de calcio, inflamación bursal y sinovial; enfermedad de Behçet; síndrome de Sjogren primario y secundario; esclerosis sistémica y esclerodermia limitada; lupus eritematoso sistémico, enfermedad mixta del tejido conjuntivo y enfermedad indiferenciada del tejido conectivo; miopatías inflamatorias incluyendo dermatomiositis y polimiositis; polimalgia reumática; artritis juvenil incluyendo artritis idiopática inflamatoria de cualquier distribución de articulaciones y 35 síndromes asociados, y fiebre reumática y sus complicaciones sistémicas; vasculitis incluyendo arteritis de células gigantes, arteritis de Takayasu, síndrome de Churg-Strauss, poliarteritis nodosa, poliarteritis microscópica y vasculitis asociada a infección vírica, reacciones de hipersensibilidad, crioglobulinas y paraproteínas; dolor lumbar; fiebre mediterránea familiar, síndrome de Muckle-Wells y fiebre de hibernación familiar, enfermedad de Kikuchi; artralgias inducidas por fármacos, tendinitis y miopatías; 40
3. dolor y remodelación del tejido conectivo de trastornos musculoesqueléticos debidos a lesión [por ejemplo, lesiones deportivas] o enfermedad: artritis (por ejemplo, artritis reumatoide, osteoartritis, gota o artropatía cristalina), otras enfermedades de las articulaciones (tales como degeneración del disco intervertebral o degeneración de la articulación temporomandibular), enfermedad de remodelación ósea (tal como osteoporosis, 45 enfermedad de Paget u osteonecrosis), policondritis, esclerodermia, trastorno del tejido conectivo mixto, espondiloartropatías o enfermedad periodontal (tal como periodontitis);
4. piel: psoriasis, dermatitis atópica, dermatitis de contacto u otras dermatosis eccematosas y reacciones de hipersensibilidad de tipo retardado; fito y fotodermatitis; dermatitis seborreica, dermatitis herpetiforme, liquen 50 plano, liquen escleroso y atrófico, piodermia gangrenosa, sarcoide cutáneo, lupus eritematoso discoide, pénfigo, penfigoide, epidermolisis bullosa, urticaria, angioedema, vasculitis, eritemas tóxicos, cutáneos, eosinofilias, alopecia areata, calvicie de patrón masculino, síndrome de Sweet, síndrome de Weber-Christian, eritema multiforme; celulitis, tanto infecciosa como no infecciosa; paniculitis; linfomas cutáneos, cáncer de piel no melanoma y otras lesiones displásicas; trastornos inducidos por fármacos incluyendo erupciones de 55 medicamentos fijas;
5. ojos: blefaritis; conjuntivitis, incluyendo conjuntivitis alérgica perenne y primaveral; iritis; uveítis anterior y posterior; coroiditis; trastornos autoinmunitarios, degenerativos o inflamatorios que afectan la retina; oftalmitis incluyendo oftalmitis simpática; sarcoidosis; infecciones, incluyendo infecciones víricas, fúngicas y bacterianas; 60
6. aparato gastrointestinal: glositis, gingivitis, periodontitis; esofagitis, incluyendo reflujo; gastroenteritis eosinofílica, mastocitosis, enfermedad de Crohn, colitis incluyendo colitis ulcerosa, proctitis, prurito anal; enfermedad celíaca, síndrome del intestino irritable y alergias relacionadas con alimentos que pueden tener efectos lejos del intestino (por ejemplo, migraña, rinitis o eccema); 65
7. abdominal: hepatitis, incluyendo autoinmunitaria, alcohólica y vírica; fibrosis y cirrosis del hígado; colecistitis; pancreatitis, tanto aguda como crónica;
8. genitourinario: nefritis incluyendo intersticial y glomerulonefritis; síndrome nefrótico; cistitis incluyendo cistitis aguda y crónica (intersticial) y úlcera de Hunner; uretritis aguda y crónica, prostatitis, epididimitis, ooforitis y 5 salpingitis; vulvovaginitis; Enfermedad de Peyronie; disfunción eréctil (tanto masculina como femenina);
9. rechazo de aloinjerto: agudo y crónico, por ejemplo, trasplante de riñón, corazón, hígado, pulmón, médula ósea, piel o córnea o después de la transfusión de sangre; o enfermedad de injerto contra hospedador crónica;
10
10. SNC: enfermedad de Alzheimer y otros trastornos demenciales incluyendo la ECJ y ECJvn; amiloidosis; esclerosis múltiple y otros síndromes desmielinizantes; ateroesclerosis y vasculitis cerebral; arteritis temporal; miastenia grave; dolor agudo y crónico (agudo, intermitente o persistente, sea de origen central o periférico) incluyendo dolor visceral, dolor de cabeza, migraña, neuralgia del trigémino, dolor facial anormal, dolor de articulaciones y huesos, dolor que surge del cáncer y la invasión tumoral, síndromes de dolor neuropático 15 incluyendo neuropatías diabéticas, postherpéticas y asociadas al VIH; neurosarcoidosis; complicaciones del sistema nervioso central y periférico de procesos malignos, infecciosos o autoinmunes;
11. otros trastornos autoinmunitarios y alérgicos incluyendo tiroiditis de Hashimoto, enfermedad de Graves, enfermedad de Addison, diabetes mellitus, púrpura trombocitopénica idiopática, fascitis eosinofílica, síndrome de 20 hiper-IgE, síndrome antifosfolipídico;
12. otros trastornos con un componente inflamatorio o inmunológico; incluyendo el síndrome de inmunodeficiencia adquirida (SIDA), lepra, síndrome de Sezary y síndromes paraneoplásicos;
25
13. cardiovascular: aterosclerosis, que afecta a la circulación coronaria y periférica; pericarditis; miocarditis, cardiomiocardiopatías inflamatorias y autoinmunes incluyendo sarcoide miocárdico; lesiones por reperfusión isquémica; endocarditis, valvulitis y aortitis incluyendo infecciosa (por ejemplo, sifilítica); vasculitis; trastornos de las venas proximales y periféricas incluyendo flebitis y trombosis, incluyendo trombosis venosa profunda y complicaciones de venas varicosas; 30
14. oncología: tratamiento de cánceres comunes incluyendo de próstata, de mama, de pulmón, de ovario, de páncreas, de intestino y de colon, de estómago, de piel y tumores cerebrales y tumores malignos que afectan a la médula ósea (incluyendo las leucemias) y sistemas linfoproliferativos, tales como linfoma de Hodgkin y linfoma no Hodgkin; incluyendo la prevención y el tratamiento de reapariciones de la enfermedad metastásica y de 35 tumores y síndromes paraneoplásicos; y,
15. aparato gastrointestinal: enfermedad celíaca, proctitis, gastroenteritis eosinofílica, mastocitosis, enfermedad de Crohn, colitis ulcerosa, colitis microscópica, colitis indeterminada, trastorno del intestino irritable, síndrome del intestino irritable, diarrea no inflamatoria, alergias relacionadas con alimentos que tienen efectos lejanos desde el 40 intestino, por ejemplo, migraña, rinitis y eccema.
Preferentemente, la enfermedad o afección es asma, asma alérgica, fiebre del heno, rinitis alérgica, bronquitis, enfisema, bronquiectasia, enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC), síndrome de dificultad respiratoria del adulto (SDRA), asma resistente a esteroides, asma grave, asma pediátrica, fibrosis quística, fibrosis del pulmón, 45 fibrosis pulmonar, enfermedad pulmonar intersticial, trastornos de la piel, dermatitis atópica, psoriasis, inflamación ocular, isquemia cerebral o enfermedades autoinmunitarias.
Más preferentemente, la enfermedad o afección es asma o enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC).
50
El sujeto tratado es normalmente un ser humano.
Normalmente, los componentes activos (a) y (b) se coadministran. Preferentemente, los componentes activos (a) y (b) están contenidos en una única forma de dosificación.
55
Como alternativa, los componentes activos (a) y (b) pueden administrarse por separado. Puede haber un retardo temporal entre la administración de los componentes activos (a) y (b).
Los componentes activos (a) y (b) pueden administrarse por inhalación. Los componentes activos (a) y (b)pueden administrarse por aerosol. 60
La cantidad de agente activo administrada por dosis o la cantidad total administrada por día puede ser predeterminada o puede determinarse basándose en el paciente individual teniendo en cuenta numerosos factores, incluyendo la naturaleza y la gravedad de la afección del paciente, la afección que se trata, la edad, el peso y la salud general del paciente, la tolerancia del paciente al agente activo, la vía de administración, consideraciones 65 farmacológicas tales como la actividad, eficacia, farmacocinética y perfiles toxicológicos del agente activo y cualquier agente secundario y similares. El tratamiento de un paciente que padece una enfermedad o afección médica (tal como la EPOC) puede comenzar con una dosificación predeterminada o una dosificación determinada por el médico y continuará durante un periodo de tiempo necesario para prevenir, mejorar, suprimir o aliviar los síntomas de la enfermedad o afección médica. Los pacientes sometidos a dicho tratamiento normalmente se controlarán habitualmente para determinar la eficacia del tratamiento. Por ejemplo, en el tratamiento de la EPOC, la mejora 5 significativa en el volumen espiratorio forzado (medido en un segundo) puede usarse para determinar la eficacia del tratamiento. Indicadores similares para las otras enfermedades y afecciones que se describen en el presente documento, son bien conocidos para los expertos en la materia y están fácilmente disponibles para el médico. El control continuo por el médico garantizará que se administre la cantidad óptima de agente activo en cualquier momento dado, así como facilitará la determinación de la duración del tratamiento. Esto es de particular valor 10 cuando también se administran agentes secundarios, ya que su selección, dosificación y duración de la terapia también pueden requerir un ajuste. De esta manera, la posología de tratamiento y la pauta de dosificación pueden ajustarse en el transcurso de la terapia de manera que se administre la cantidad más baja de agente activo que presente la eficacia deseada y, adicionalmente, que la administración continúe solamente el tiempo que sea necesario para tratar satisfactoriamente la enfermedad o afección médica. En consecuencia, en una realización, las 15 composiciones de la invención son útiles para el tratamiento de trastornos del músculo liso en mamíferos, incluyendo seres humanos y sus animales de compañía (por ejemplo, perros, gatos, etc.). Dichos trastornos del músculo liso incluyen, a modo de ilustración, vejiga hiperactiva, enfermedad pulmonar obstructiva crónica y síndrome del intestino irritable. Normalmente, las dosis adecuadas para el tratamiento de trastornos del músculo liso u otros trastornos mediados por receptores muscarínicos variarán entre aproximadamente 0,14 µg/kg/día a aproximadamente 20 7 mg/kg/día de agente activo; incluyendo de aproximadamente 0,15 µg/kg/día a aproximadamente 5 mg/kg/día. Para un ser humano promedio de 70 kg, esto ascendería a aproximadamente 10 µg por día a aproximadamente 500 mg por día de agente activo.
Normalmente, las composiciones de la invención son útiles para tratar trastornos pulmonares o respiratorios, tales 25 como EPOC o asma, en mamíferos, incluyendo seres humanos, mediante la administración a un paciente de una cantidad terapéuticamente eficaz de la composición. Generalmente, la dosis para tratar un trastorno pulmonar variará de aproximadamente 10 a 1500 µg/día. Se entiende por los expertos habituales en la materia que el término quot;EPOCquot; incluye una diversidad de afecciones respiratorias, incluyendo bronquitis obstructiva crónica y enfisema, como se ejemplifica por el contenido de Barnes (2000) N. Engl. J. Med. 343: 269-78 y referencias citadas en el 30 mismo.
Cuando se administran por inhalación, las composiciones de la invención tienen normalmente el efecto de producir broncodilatación. En consecuencia, en otro de sus aspectos del método, la invención se refiere a un método de producción de broncodilatación en un paciente, que comprende administrar a un paciente una cantidad productora 35 de broncodilatación de una composición de la invención. Generalmente, la dosis terapéuticamente eficaz para producir broncodilatación variará de aproximadamente 10 a 1500 µg/día.
Como alternativa, pueden usarse composiciones de la invención para tratar la vejiga hiperactiva. Cuando se usan para tratar la vejiga hiperactiva, una dosis normal estará en el intervalo de aproximadamente 1,0-500 mg/día. Como 40 alternativa, pueden usarse composiciones de la invención para tratar el síndrome del intestino irritable. Cuando se usa para tratar el síndrome del intestino irritable, normalmente se administrarán composiciones de la invención por vía oral o rectal y una dosis normal variará de aproximadamente 1,0 a 500 mg/día.
Es un descubrimiento de la invención, después de estudios de seguridad, que RPL554 no interacciona 45 adversamente con los antagonistas de receptores muscarínicos (tales como atropina) con respecto a la presión arterial o el ritmo cardíaco. Análogamente, los efectos cardiovasculares de los antagonistas de receptores muscarínicos (tales como atropina) no se ven afectados por RPL554.
Los siguientes Ejemplos ilustran la invención. 50
Ejemplos
Ejemplo 1
55
Material y Métodos
Preparación de tejidos
Se tomaron regiones de pulmones macroscópicamente normales de áreas no afectadas resecadas de 24 sujetos (11 60 varones y 13 mujeres, de 60,1 ± 1,6 años) sometidos a una cirugía lobectomía para el cáncer de pulmón, pero sin antecedentes de enfermedad crónica de las vías respiratorias.
Las vías respiratorias se colocaron inmediatamente en solución oxigenada de tampón de Krebs-Henseleit (KH) (mM: NaCl 119,0, KCl 5,4, CaCl2 2,5, KH2PO4 1,2, MgSO4 1,2, NaHCO3 25,0, glucosa 11,7; pH 7,4) que contiene el 65 inhibidor de ciclooxigenasa (COX) indometacina (5,0 µM) y se transportaron a 4 ºC desde el quot;Instituto Nacional de Cáncer Regina Elenaquot; o el quot;Hospital Sant’Andreaquot; al Laboratorio de Investigación Respiratoria en la Facultad de Cirugía y Medicina de la quot;Universidad Tor Vergataquot;, Roma, Italia. Ninguno de los sujetos fue tratado crónicamente con teofilina, agonistas β
En el laboratorio, las vías respiratorias se disecaron a partir de tejidos conectivos y alveolares. Después, se aislaron y se almacenaron bronquios segmentarios durante la noche en solución tampón de KH a temperatura de refrigeración. A la mañana siguiente, los bronquios se cortaron en anillos (n = 120; espesor: 1-2 mm; diámetro: 5-7 mm) y se transfieron a baños de órganos aislados de 10 ml de cuatro cámaras 4400 (Ugo Basile, VA - Italia) que 10 contenían tampón KH (37 ºC) y se airearon continuamente con una mezcla 95:5 % de O2/CO2.
Preparación de fármacos
Se usaron los siguientes fármacos: acetilcolina, histamina, atropina, papaverina e indometacina. Todas las 15 sustancias se obtuvieron de Sigma-Aldrich (San Luis, EE.UU.). Los fármacos se disolvieron en agua destilada a excepción de la indometacina y la quinina, que se disolvieron en etanol y después se diluyeron en un tampón de KH. La cantidad máxima de etanol (0,02 %) no influyó en las respuestas tisulares aisladas (Freas et al., 1989; Hatake y Wakabayashi, 2000). El RPL554 fue proporcionado amablemente por Verona Pharma PLC, Londres, Reino Unido. Los compuestos se almacenaron en pequeñas alícuotas a -80 ºC hasta su uso. 20
Medición de la tensión
Se colocaron bronquios humanos en baños de órganos que contenían solución de tampón de KH (37 ºC) medicados con indometacina (5,0 µM), se burbujearon con 95 % de O2/5 % de CO2 y se suspendieron con tensión pasiva (0,5 - 25 1,0 g). Los anillos bronquiales se montaron en ganchos en los baños de órganos donde un gancho estaba unido con un hilo a una varilla estacionaria y el otro gancho estaba atado con hilo a un transductor de desplazamiento de fuerza isométrica. Se dejó que las vías respiratorias se equilibraran durante 90 minutos con cambios repetidos de la solución de tampón de KH medicado cada 10 min. Los cambios en la tensión isométrica se midieron con un transductor (Fort 10 WPI, Basile, Instruments, Italia) y la capacidad de respuesta del tejido se evaluó mediante 30 acetilcolina (100 µM); cuando la respuesta alcanzó una meseta, los anillos se lavaron tres veces y se dejaron equilibrar durante 45 min.
Estudio del diseño
35
Influencia de RPL554 sobre la estimulación por campo eléctrico
Cada baño de órganos se equipó con dos electrodos de placa de platino (1 cm2) colocados junto al tejido (a 10 mm de separación) para la estimulación por campo eléctrico (ECM). Los experimentos se realizaron usando trenes de ECM de 10 Hz (pulso bifásico con una corriente constante de 10 V, 0,5 ms, 10 s), un pulso cada 5 minutos durante 40 la primera hora y después a intervalos de 30 minutos durante las siguientes 5 horas por un estimulador de pulso de multiplexación 3165 (Ugo Basile, VA - Italia) (Binks et al., 2001). Después del inicio de los trenes de ECM, los tejidos se incubaron con RPL554 (10 o 100 µM) hasta que se consiguió la inhibición máxima de la respuesta contráctil a la estimulación por campo eléctrico (ECM). Después terminó la incubación con el fármaco y los tejidos se lavaran repetidamente durante un periodo de 30 min y después una vez cada 30 min hasta 5 h después de la administración 45 de los fármacos.
Efecto relajante de RPL554 sobre bronquios sensibilizados pasivamente
Se centrifugaron anillos bronquiales humanos aislados durante la noche a temperatura ambiente en tubos que 50 contenían solución tampón de KH en ausencia (anillos de control no sensibilizados) o presencia de suero de sensibilización al 10 % en vol-1 (anillos sensibilizados) como se describe en otra parte (Watson et al., 1997; Rabe, 1998). Sujetos que padecían asma atópica (IgE total gt; 250 U ml-1 específico contra aeroalérgenos comunes) durante la exacerbación proporcionaron un consentimiento firmado para la donación de suero. Se prepararon sueros por centrifugación de sangre entera y las muestras de suero se congelaron a -80 ºC en alícuotas de 200 ml hasta que se 55 necesitaron.
A la mañana siguiente, después de la retirada de tejidos alveolares y conectivos adheridos, los anillos bronquiales se transfirieron a un baño de órganos que contenía tampón de KH (37 ºC) y se gasificaron de forma continua con un 95 % de O2/5 % de CO2. Los tejidos se preincubaron durante 30 min con RPL554 (1, 10 y 100 µM) y seguido (sin 60 lavado) de la construcción de la curva de respuestas a la concentración para la histamina (10 nM - 1 mM) en presencia de RPL554.
Efecto sinérgico de RPL554 más antagonista de receptores muscarínicos
65
Para someter a ensayo la posible relajación sinérgica inducida por RPL554 en combinación con un antagonista de receptores muscarínicos, los anillos bronquiales se contrajeron con acetilcolina a la concentración requerida para provocar un 70 % de efecto máximo (EC70) y se les permitió un periodo de estabilización de 15 min. Después, se construyeron curvas de respuestas a la concentración para someter a ensayo el compuesto individual RPL554 y el antagonista de receptores muscarínicos solo; así como RPL554 administrado en combinación con un antagonista de receptores muscarínicos con el fin de producir gráficos isobolares como se describen en otra parte (Greco et al., 5 1995; Tallarida, 2001; Goldoni y Johansson, 2007; Boik et al., 2008; Lee, 2010).
Se usaron intervalos de 20 min entre las concentraciones sucesivas para alcanzar un nivel estable de relajación antes de la administración de la siguiente concentración. Tras la finalización del experimento, se añadió papaverina (500 µM) para relajar los tejidos completamente y proporcionar un patrón con el que se pudiera comparar cada 10 tejido.
Análisis de los resultados
Análisis de estudios de ECM 15
Se midió la tensión contráctil bronquial inducida por ECM como porcentaje de los bronquios de control y se construyeron curvas polinómicas mediante el ajuste de modelos de datos biológicos usando regresión no lineal como se describe en otra parte (Motulsky y Christopoulos, 2004). El efecto máximo (Emáx) se identificó como la fuerza de contracción más baja inducida por estimulación ECM y el desplazamiento (t1/2, min) indica el tiempo para 20 evocar la mitad de la relajación máxima. Por cada tres anillos bronquiales montados en el sistema de baño de órganos aislados, uno se utilizó como un control de tiempo como se describe en otra parte (Mercier et al., 2002).
Análisis de estudios de respuesta a la concentración
25
Se usó un ajuste de curva apropiado a un modelo sigmoidal para calcular el efecto (E), la Emáx y la concentración requerida para provocar un 50 % del efecto máximo (CE50). La ecuación utilizada fue log[agonista] frete a respuesta, pendiente variable, expresada como Y = Inferior+(Superior-Inferior)/{1+10˄[(LogCE50-X)*Pendiente de Hill]} (Motulsky y Christopoulos, 2004; Goodman et al., 2008). E/Emáx se expresó como el porcentaje de Emáx provocado por los agentes contráctiles; los valores de CE50 se convirtieron a pD2 para el análisis estadístico 30 (Goodman et al., 2008) y las respuestas relajantes se expresaron como porcentaje de relajación inducida por papaverina (500 µM).
Análisis de estudios de sinergia
35
El análisis de la sinergia potencial entre RPL554 más antagonista de receptores muscarínicos se midió mediante el método de Berenbaum, el criterio de Independencia de Bliss (IB) y el modelo aditividad de Loewe (AL) a través de isobolos curvados (Berenbaum, 1977; Greco et al., 1995; Grabovsky y Tallarida, 2004; Tallarida, 2006; Goldoni y Johansson, 2007; Tallarida y Raffa, 2010).
40
Con el fin de aplicar el método de Berenbaum, se evaluó el índice de interacción para los valores de CE50 y, por tanto, si el índice de interacción era lt;1 el efecto se consideró sinérgico; si el índice de interacción era gt;1 el efecto era antagónico y si el índice de interacción era = 0 el efecto se consideró aditivo (Goldoni y Johansson, 2007; Lee, 2010).
45
La teoría de IB para dos agentes se expresa mediante la siguiente ecuación: E(x,y) = Ex+Ey-(Ex*Ey), donde E es el efecto fraccionado, y x e y son las concentraciones de dos compuestos en un experimento de combinación. Si el efecto de combinación es superior al valor esperado de la ecuación anterior, la interacción se considera sinérgica, mientras que, si este efecto es inferior, la interacción es antagónica. De lo contrario, el efecto es aditivo y no hay interacción (Greco et al., 1995; Meletiadis et al., 2003; Boucher y Tam, 2006; Goldoni y Johansson, 2007; Boik et al., 50 2008; Lee, 2010). En este estudio, la ecuación de IB se caracterizó por X = RPL554 e Y = antagonista de receptores muscarínicos.
Las curvas de respuesta a la concentración de control para atropina y RPL554 de bronquios de cada pulmón se ajustaron a una ecuación logística de 4 parámetros para calcular las estimaciones de los parámetros Emáx, 55 pendiente (nH) y potencia (CE50). Las siguientes estimaciones de los parámetros Emáx y nH (media + DT) y CE50 (media geométrica, IC del 95 %) para atropina (66 ± 14, 0,912 ± 0,488, 1,181 (0,134 - 10,4) µM, n = 5, respectivamente) y RPL554 (100 ± 0, 2,271 ± 0,713, 21,2 (11,5 - 39,1) µM, n = 5, respectivamente) después se usaron para calcular la respuesta aditiva para cada combinación de pares de fármacos para evaluar la sinergia (Tallarida y Raffa 2010) (Grabovsky y Tallarida 2004). Usando el concepto de equivalencia de la dosis, la relación 60 a/A + b/B = 1 se reformuló como b + beq (a) = B, donde beq es la dosis equivalente de a y resolviendo para beq(a) igualando las dos curvas de respuesta a la concentración individuales EA = f(A) y EB = f(B). La respuesta aditiva (Eab) para cada combinación de dosis con respecto a B después se calculó mediante la inserción de B en EB = f(B). La diferencia entre la respuesta de relajación observada a las dosis de combinación y la respuesta aditiva se calculó y analizó usando un ensayo t de una muestra y para comparaciones múltiples, la probabilidad se ajustó para 65 comparaciones múltiples usando una corrección de Bonferroni. Con fines ilustrativos, las combinaciones de dosis 1:1 se analizaron para determinar la sinergia.
Análisis estadístico
Todos los valores se presentan como media ± ETM para cada grupo de tratamiento. La significación estadística se 5 evaluó mediante el ensayo de t de Student o el análisis de la varianza (ANOVA) si es necesario y el nivel de significación estadística se definió como Plt;0,05 (Motulsky, 1995). Todos los análisis de datos se realizaron usando programas informáticos (GraphPad Prism, San Diego California EE.UU., Microsoft Excel, Redmond Washington, EE.UU.).
10
Efecto sinérgico de RPL554 administrado en combinación con atropina (un antagonista de receptores muscarínicos)
Para someter a ensayo la relajación de la sinergia inducida por RPL554 administrado en combinación con atropina, los anillos bronquiales se contrajeron con acetilcolina a la concentración requerida para provocar un efecto máximo del 70 % (CE70) y se les permitió un periodo de estabilización de 15 min. Después, se construyeron curvas de 15 respuesta a la concentración para someter a ensayo el compuesto individual RPL554 o atropina solos; o RPL554 administrado en combinación con atropina con el fin de producir gráficos isobolares (atropina:RPL554 y que varían de 10:1 a 1:100) como se describe en otra parte (Greco et al., 1995; Tallarida, 2001; Goldoni y Johansson, 2007; Boik et al., 2008; Lee, 2010).
20
Se usaron intervalos de 20 min entre concentraciones sucesivas para alcanzar un nivel estable de relajación antes de la administración de la siguiente concentración. Al finalizar el experimento, se añadió papaverina (500 µM) para relajar los tejidos completamente y proporcionar un patrón con el que se pudiera comparar cada tejido.
Resultados 25
Características basales de los anillos bronquiales
No hubo diferencias significativas (Pgt;0,05) entre las características basales de los anillos bronquiales humanos aislados empleados en el estudio con respecto al peso húmedo (220,5 ± 16,5 mg), la contracción inducida por 30 acetilcolina (100 µM) (440 ± 95 mg) y la contracción inducida por ECM (10 Hz) antes de los tratamientos con fármacos (445 ± 98 mg).
En experimentos preliminares, se construyó una curva de respuesta a la concentración a acetilcolina (de 1 nM a 1 mM) para establecer una respuesta submáxima (respuesta máxima de aproximadamente el 70 %; 1250 ± 190 mg; 35 n = 5) para estudios posteriores.
Influencia de RPL554 sobre el tono bronquial de las vías respiratorias humanas aisladas
RPL554 inhibió la respuesta contráctil inducida por ECM de los tejidos bronquiales humanos que se mantuvo 40 durante al menos 5 h después de la exposición a este fármaco (Figura 1). RPL554 suprimió estas respuestas contráctiles a una concentración máxima de 100 µM (Emáx 91,33 ± 337 %; T1/2 23,7 ± 12,3 min).
RPL554 provocó una relajación dependiente de la concentración de tejidos bronquiales humanos aislados precontraídos con acetilcolina. RPL554 fue menos potente (Plt;0,05) que la atropina en la relajación bronquial, pero, 45 en contraste con la atropina, RPL554 relajó completamente los tejidos (Plt;0,001). Se ajustaron curvas de respuesta a la concentración para atropina y RPL554, a partir de bronquios de cada pulmón, a una ecuación logística de 4 parámetros para calcular estimaciones de los parámetros Emáx, pendiente (nH) y potencia (CE50). Las siguientes estimaciones de los parámetros Emáx y nH (media ± DT) y CE50 (media geométrica, IC del 95 %) para atropina (66 ± 14, 0,912 ± 0,488, 1,181 (0,134 - 10,4) µM, n = 5, respectivamente) y RPL554 (100 ± 0, 2,271 ± 0,713, 21,2 (11,5 - 50 39,1) µM, n = 5, respectivamente) (Figura 2).
La sensibilización pasiva de los bronquios potenció el efecto contráctil de la histamina en comparación con tejidos no sensibilizados. En bronquios sensibilizados pasivamente, RPL554 a 1 y 10 µM desplazó significativamente (Plt;0,001) hacia la izquierda la curva de respuesta a la concentración de histamina en comparación con tejidos sin 55 tratar y RPL554 en 100 µM suprimió completamente la contracción inducida por histamina (Figura 3, Tabla 1).
Tabla 1: Efecto de RPL554 sobre la contracción inducida por histamina en bronquios sensibilizados pasivamente. Los datos mostrados son de experimentos realizados con muestras de sujetos diferentes n = 5 y se representan como media ± ETM ***Plt;0,001 frente a control sensibilizado pasivamente. 60
Sensibilizado pasivamente
No sensibilizado Control RPL554 1 uM RPL554 10 uM RPL554 100 uM
Emáx
100,7 ± 1,7 101,8 ± 1,4 70,3 ± 2,7 *** 58,1 ± 2,2 *** nd
pD2
4,82 ± 0,03 *** 5,29 ± 0,03 4,97 ± 0,07 *** 4,98 ± 0,07 *** nd
Efecto relajante sinérgico de RPL554 más atropina sobre el tono bronquial humano
La interacción de RPL554 más atropina produce un efecto sinérgico significativo de RPL554 sobre el intervalo de concentraciones de 1 nM a 10 μΜ (1 nM: Plt;0,05; 10 nM y 1 μΜ: Plt;0,01; 100 nM y 10 μΜ: Plt;0,001) y la sinergia máxima se detectó para las concentraciones cruzadas de RPL554 1 µM y atropina 10 nM (efecto de delta IB: 0,54 ± 5 0,09). Concentraciones más bajas de RPL554 y atropina interactuaron sinérgicamente (10 nM, Plt;0,05 y 100 nM, Plt;0,01) aumentando la relajación de los anillos bronquiales ≈4,85 veces, en comparación con la suma de los efectos inducidos por cada fármaco administrado solo (Figura 4).
Los resultados de la asociación isomolar (1:1) de RPL554 más atropina sobre el tono bronquial humana pre-10 contraído con acetilcolina indican una interacción por IB estadísticamente significativa (Plt;0,01), basada en la potenciación de la potencia relajante (Tabla 2).
Tabla 2: Efecto sinérgico relajante de RPL554 más atropina (isomolar, 1:1) sobre la contracción submáxima inducida por acetilcolina. Los datos mostrados son de experimentos realizados con muestras de sujetos diferentes n = 5 y se 15 representan como la media ± ETM. ** Plt;0,01 para delta del efecto de la hipótesis de interacción cero (valores observados frente a esperados).
RPL554 + atropina
Observado
Esperado
Emáx
97,87 ± 1,50 98,68 ± 7,91
pD2
7,54 ±0,31 5,55 ± 0,33
Delta de la potencia (observada - esperada)
1,99 ± 0,10 **
Además, el análisis de Berenbaum demostró que RPL554 más atropina desencadenaron una interacción sinérgica para RPL554 sobre el intervalo de concentraciones de 1 nM a 10 µM (Índice de Interacción: 0,09 ± 0,07) y que 20 RPL554 provocó significativamente un desplazamiento hacia la izquierda de las curvas de respuesta a la concentración relajante para atropina de 2,91 ± 0,44 logaritmos (Plt;0,05). Hubo una diferencia estadística significativa entre la respuesta de relajación observada y aditiva para las combinaciones de dosis 1:1 de atropina y RPL554 lo que indica pruebas de sinergia (Figura 6).
25
Por último, el análisis de la superficie 3D usando el método de IB demostró que la atropina indujo una interacción sinérgica significativamente alta y amplia extendida a través de todas las concentraciones cuando se administra en asociación con RPL554 (Figura 5).
Se ha demostrado que la inhibición selectiva de PDE3/PDE4 por RPL554 desencadenó la relajación del tono 30 bronquial en las vías respiratorias humanas aisladas que amplía y apoya observaciones notificadas previamente en la tráquea aislada de cobayas (Boswell-Smith et al., 2006b).
Este efecto inhibidor se mantuvo durante hasta 5 h después de la terminación de la exposición al fármaco, lo que confirma la larga duración de acción de este compuesto en las vías respiratorias humanas. Por otra parte, RPL554 35 actuó para relajar las vías respiratorias contraídas ya sea con histamina o acetilcolina. Además, la incubación previa de tejidos con RPL554 dio como resultado una protección significativa de los tejidos frente a la acción contráctil de histamina administrada exógenamente en bronquios sensibilizados pasivamente. Además, la inhibición de PDE3/4 asociada a un antagonista de receptores muscarínicos (atropina) demostró un efecto sinérgico sobre la relajación de ASM. Estos resultados muestran que RPL554 es un buen antagonista funcional contra agentes contráctiles en 40 tejidos bronquiales humanos y cuando se combina con un antagonista de receptores muscarínicos puede tener la capacidad de proporcionar broncodilatación sinérgica adicional.
RPL554 provocó una inhibición dependiente de la concentración y el tiempo de las respuestas contráctiles provocados por ECM, que tuvo una duración de acción considerablemente más larga contra las respuestas 45 contráctiles inducidas por ECM que otros inhibidores de PDE4 (Spina et al., 1998; Boswell-Smith et al., 2006b.).
RPL554 fue particularmente eficaz en la inhibición de la respuesta contráctil en los bronquios humanos sensibilizados pasivamente contraídos con histamina y se ha notificado que una diversidad de inhibidores selectivos de PDE3 y PDE4 atenúan significativamente el broncoespasmo agudo inducida por antígeno en cobayas 50 sensibilizadas (Boswell-Smith et al., 2006a).
RPL554 también indujo una disminución notable en la respuesta máxima a la histamina en los bronquios sensibilizados pasivamente.
55
Estudio de seguridad de la combinación de la presente invención
Este estudio se realizó para determinar si RPL554 tiene interacciones cardiovasculares con un antagonista muscarínico (atropina). Se incluyó un agonista β2 (salbutamol) para completar. RPL554 es un inhibidor dual de PDE3/PDE4 que se está desarrollando para el tratamiento de la enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC) y 60 el asma como un broncodilatador inhalado con posibles acciones antiinflamatorias. Las respuestas cardiovasculares a RPL554, salbutamol y atropina, proporcionados en forma de inyección intravenosa en bolo, se evaluaron como cambios cardiovasculares, medidos como cambios post-inyección máximos en la presión arterial y el ritmo cardíaco. El diseño del estudio fue ciego y aleatorio administrando los fármacos en pares separados por cinco minutos de forma alterna, por ejemplo, RPL554 seguido de salbutamol y viceversa. Las dosis elegidas para el estudio 5 produjeron efectos cardiovasculares y, presumiblemente, concentraciones plasmáticas, mucho más altas que las utilizadas para la inhalación. En su lugar, se eligieron para someter a ensayo posibles interacciones en condiciones superiores a las terapéuticas.
Resumen 10
En este estudio, los efectos de RPL554, salbutamol y atropina, administrados por vía intravenosa, solos y en combinaciones, se examinaron de acuerdo con un diseño aleatorio, sobre la presión arterial y la frecuencia cardíaca en ratas anestesiadas. Se eligieron dosis que produjeran un aumento de 15-30 mmHg en la presión arterial media (PAM) y un aumento de la frecuencia cardíaca (FC) de 30-60 latidos por minuto, a partir de un estudio de dosis-15 respuesta inicial para RPL554 y salbutamol. Para la atropina, que produjo efectos menores sobre la presión arterial o la frecuencia cardiaca, la dosis máxima administrada se eligió para su estudio adicional. Después de ello, las dosis elegidas se examinaron en pares administrados con 5 minutos de diferencia. Los datos del estudio indican que no hubo interacción en términos cardiovasculares entre RPL554 y salbutamol o entre RPL554 y atropina en términos de efectos sobre la PAM o la FC en ratas anestesiadas. Con el fin de someter a ensayo rigurosamente posibles 20 interacciones, las dosis y la vía de administración elegidas para el estudio produjeron efectos cardiovasculares no observados con las dosis terapéuticas habituales. Además, la vía intravenosa en bolo, presumiblemente dio como resultado concentraciones plasmáticas mucho más altas que las que no se ven con las dosis terapéuticas más bajas administradas por inhalación. La intención del estudio fue usar condiciones superiores a las normales con el fin de cuestionar posibles interacciones en condiciones superiores a las terapéuticas. 25
Protocolo
Los estudios se realizaron en ratas macho Sprague-Dawley de Charles River de 200-250 g de peso. Una vez que las ratas se hubieron entregado al laboratorio experimental no tuvieron acceso a comida ni agua durante 1-3 horas. 30 Para los fines del experimento los animales se anestesiaron con tiobutabarbital a una dosis de 100 mg/kg administrada por vía i.p. No hubo necesidad de anestesia suplementaria y al final del periodo experimental se sacrificó cada rata. El estudio tenía dos partes: (I) un estudio de variación de dosis inicial y (II) el estudio de interacción. Los fármacos estudiados fueron: RPL554 (R), salbutamol (S), atropina (A) todos disueltos en solución salina. 35
(I) Estudio de variación de dosis inicial
Se realizó un estudio de intervalo de dosis inicial como se indica a continuación: se realizaron curvas de dosis-respuesta acumulativas para las dosis intravenosas en bolo de los tres fármacos para determinar las dosis 40 apropiadas de cada uno de los tres fármacos para el estudio completo. Se eligieron dosis de RPL554 o salbutamol que produjeron un aumento de 15-30 mmHg en la presión arterial media (PAM) y un aumento de la frecuencia cardíaca (FC) de 30-60 latidos por minuto a partir de este estudio inicial de dosis-respuesta. La atropina produjo efectos cardiovasculares limitados por lo que se eligió una dosis alta ya que es una para la cual existe evidencia bibliográfica de bloqueo profundo de receptores muscarínicos. Este estudio de variación de dosis implicó cuatro 45 ratas a las que se les administraron dosis acumulativas de cada uno de los 3 fármacos duplicando la dosis. Las dosis de cada uno de los fármacos se administraron como inyecciones en bolo i.v. cada 5 minutos con 1 hora entre diferentes fármacos. El orden de las inyecciones fue: para el animal 1 - S, R, A; animal 2 - R, A, S; animal 3 - A, S, R y animal 4 - R, A, S. Como se ha indicado anteriormente las dosis y vías de inyección se eligieron ya que producen efectos de dosis mayores a las normales y superiores que cuando se administran por inhalación. 50
De este estudio se eligieron las siguientes dosis para el estudio de interacción posterior:
R = 8 µg/kg - 8 µg/ml en solución salina al 0,9 %
55
S = 2 µg/kg - 2 µg/ml en solución salina al 0,9 %
A = 32 µg/kg - 32 µg/ml en solución salina al 0,9 %
(II) Estudio de interacción 60
En este estudio, todos los fármacos se administraron como una dosis única por inyección en bolo i.v., a través de una cánula en la vena yugular y en un volumen de 1 ml/kg. El diseño del estudio fue ciego y aleatorio con tres líneas conteniendo cada una cuatro animales para un total de 12 animales.
65
Se administraron pares de fármacos a animales individuales de forma ciega aleatorizada usando un diseño de línea por línea donde cada línea contenía cuatro ratas con inyecciones como se indican a continuación: R1S2, S1R2, R1A2 y A1R2 (en orden aleatorio, donde 1 indica el primer fármaco administrado y 2 indica el segundo fármaco administrado 5 minutos después del primer fármaco). Se estudiaron 3 líneas en total, por tanto, se utilizaron 12 ratas en total y no hubo que reemplazar ninguno de los animales. El estudio se detuvo después de 12 animales con el propósito de realizar un análisis provisional para determinar si se justificaba el estudio adicional y, si era así, si eran 5 necesarias más líneas y/o ajustes de dosis (un diseño adaptativo).
La presión arterial se midió en una arteria carótida usando un transductor cuyos resultados se procesaron mediante AD Instruments 26T PowerLab. La frecuencia cardíaca se calculó latido a latido a partir de los gráficos de ECG y presión arterial. El análisis se hizo mediante LabChart 6. Las mediciones se hicieron usando las funciones de 10 LabChart 6.
Todos los efectos de los fármacos se midieron en el momento de la respuesta máxima de cada inyección de fármaco. El tiempo hasta la respuesta máxima con salbutamol fue de aproximadamente 20 segundos para la presión arterial y 60 segundos para la frecuencia cardíaca. Para RPL554 los tiempos correspondientes fueron 60-80 15 segundos para la presión arterial y 2-4,5 minutos para la frecuencia cardíaca. Para atropina, fue de 4 minutos, tanto para la presión arterial como para la frecuencia cardíaca.
Los datos se registraron como presión arterial sistólica, diastólica y media calculada en mmHg mientras que la frecuencia cardíaca se registró como latidos/min. Los valores registrados se procesaron para proporcionar cambios 20 inducidos por fármacos en la presión arterial y la frecuencia cardíaca a partir de dos valores de control. Uno de ellos fue anterior a la primera inyección y el segundo anterior a la segunda inyección. Los cambios calculados también se normalizaron a estos dos valores de control y se expresaron ya sea como un valor negativo para una disminución desde los valores de control o como un valor positivo para un aumento desde los valores de control.
25
Resultados
Farmacodinamia primaria
Tabla 3. Efectos de RPL554, salbutamol y atropina, solos y después de otro fármaco, sobre cambios a partir de la 30 presión arterial media y la frecuencia cardíaca media de control (Δ) en ratas anestesiadas (n = 3 para cada valor medio)
Efecto de RPL554 cuando se combina con salbutamol o atropina
ΔPAM (mmHg y %) ΔFC (lpm y %)
RPL554 antes del salbutamol * RPL554 después del salbutamol ** RPL554 antes de la atropina * RPL554 después de la atropina **
-15 -17 -17 -19 -15 % -16 % -16 % -20 % 36 29 30 33 10 % 7 % 8 % 10 %
Efecto del salbutamol cuando se combina con RLP554
ΔPAM (mmHg y %) ΔFC (lpm y %)
Salbutamol antes RPL554 * Salbutamol después de RPL554 ***
-32 -23 -30 % -24 % 58 43 18 % 11 %
Efecto de la atropina cuando se combina con RPL554
ΔPAM (mmHg y %) ΔFC (lpm y %)
Atropina antes de RPL554 *
-5,0 -5 % 6,3 1 %
Atropina después de RPL554 ****
-2,7 -3 % 21 5 %
Los fármacos se administraron como inyecciones en bolo i.v. por pares con 5 minutos de diferencia. Los valores Δ son la diferencia en los efectos máximos a partir del valor anterior al fármaco, expresada como cambio o porcentaje 35 de cambio con respecto a valores anteriores al fármaco
* = respuesta de control al fármaco sin tratamiento farmacéutico previo
Las variables farmacodinámicas primarias medidas fueron la presión arterial sistólica y diastólica con la presión arterial media computarizada y la frecuencia cardíaca. El resumen de los cambios observados se muestra en la 40 Tabla 3 anterior.
Como puede observarse en todos los casos, a la dosis estudiada, RPL554 produjo una disminución en la presión arterial, independientemente de si las presiones sistólica, diastólica o media se expresaron como cambios reales o se normalizaron para valores anteriores al fármaco. Cuando se midieron antes o después de la administración previa 45 de salbutamol o atropina, los cambios en la presión arterial para la inyección de RPL554 no fueron diferentes, como puede observarse en la Tabla 3, ya fuera que los cambios se expresaran como cambios con respecto a antes del fármaco o se normalizaran como un porcentaje.
Las respuestas de la frecuencia cardíaca, de forma similar, no se vieron influenciadas por la administración previa de los otros fármacos, aunque la administración del segundo fármaco 5 minutos después del primero sí cambió los valores anteriores al fármaco de una manera dependiente del fármaco considerado.
5
Farmacodinamia secundaria y farmacología de seguridad
Las variables farmacodinámicas secundarias fueron: ECG, frecuencia respiratoria y arritmias. No se observaron cambios significativos en el ECG o la frecuencia respiratoria y no se observaron arritmias.
10
Interacciones de fármacos farmacodinámicas
Las posibles interacciones cardiovasculares entre los tres fármacos fueron el objetivo primario del estudio. No se observaron interacciones importantes entre los fármacos como se presenta en la Tabla 3 ni se vieron mediante inspección de los registros experimentales reales. 15
Ejemplo 2
Efecto sinérgico in vivo de RPL554 administrado en combinación con atropina (un antagonista de receptores muscarínicos) 20
Este ejemplo investiga la capacidad de RPL554 para revertir la broncoconstricción inducida por bombesina y los posibles efectos sinérgicos cuando RPL554 se administra en combinación con atropina.
Se anestesiaron y se ventilaron cobayas. Se indujo la obstrucción de las vías respiratorias mediante la 25 administración intravenosa de bombesina (2 µg/ml; 5 ml/h). Se indujo broncodilatación mediante la administración i.v. de RPL554 solo a diversas dosis o en combinación con dosis submáximas de atropina (2 µg/kg). Los siguientes estudios de selección de la dosis generaron una curva de dosis-respuesta para la atropina para seleccionar una dosis dando como resultado una reducción de aproximadamente el 20 % en la obstrucción de las vías respiratorias. Se midieron la resistencia pulmonar total (RP) y la presión arterial media. Los datos se expresaron como % de 30 reducción en la obstrucción de las vías respiratorias o la presión arterial.
RPL554 provocó una relajación dependiente de la dosis de las vías respiratorias de cobayas a partir de 10-80 µg/kg. En combinación con atropina 2 µg/kg (una dosis que provocó una reducción de 22,3 + 4,9 % en la obstrucción de las vías respiratorias), una dosis submáxima de RPL554 (20 µg/kg) provocó una mayor relajación de las vías 35 respiratorias que esta dosis de RPL554 administrado solo (Tabla 4). La administración i.v. (que no era posible cuando se coadministró con cualquiera de los dos) de RPL554 20 µg/kg provocó una reducción de la presión arterial media (control: 37,3 + 6,7 %, + atropina 2 µg/kg: 35,3 + 4,3 %). Los resultados se muestran en las Figuras 7 a 10.
Tabla 4
% de Reducción de la obstrucción de las vías respiratorias
Control de RPL554 RPL554 + atropina (2 µg/kg)
10 µg/kg
7,4 1,9 41,7 + 1,2
20 µg/kg
24,6 + 4,3 76,5 + 8,8
40 µg/kg
55,2 + 6,2 84,3 9,1
80 µg/kg
65,1 + 5,3 81,9 + 4,7
40
Los resultados proporcionan evidencia adicional de que RPL554 es un broncodilatador eficaz que, cuando se combina con el antagonista de receptores muscarínicos atropina, tiene actividades sinérgicas como broncodilatador, pero no interactúa con las clases de fármacos sobre la presión arterial.
Ejemplo 3 45
Efecto sinérgico de RPL554 administrado en combinación con bromuro de glicopirronio (un antagonista de receptores muscarínicos) sobre bronquios humanos aislados
Se investigó la interacción duradera entre RPL554 y glicopirronio en bronquios humanos aislados. 50
Métodos
Se incubaron anillos bronquiales de 6 pacientes en solución de Krebs-Henseleit (37 ºC) aireada con O2/CO2 (95/5 %) a una tensión de 0,5-1,0 g. La duración de acción (relajación máxima del 30 %, CE30) de RPL554 y 55 glicopirronio, solos o en combinación, se estudió en el tejido contraído con estimulación por campo eléctrico (ECM) de 3, 10 o 25 Hz. El tono bronquial se expresó como % de la respuesta máxima a la papaverina (Emáx) y se evaluó el área bajo la curva (ABC) de la respuesta contráctil. Los efectos de la mezcla de fármaco se analizaron mediante la teoría de la Independencia de Bliss. Los valores (n = 3) son la media ± ETM.
Resultados
RPL554 y glicopirronio administrados solos indujeron la relajación máxima a 160 ± 20 min y 50 ± 10 min, 5 respectivamente, y el efecto fue detectable durante 4 horas. La interacción relajante sinérgica máxima fue a = 2 horas (71,4 ± 5,1 %), durante el periodo de reposo farmacológico y la combinación de fármacos prolongó el efecto relajante a 6 horas, cuando la reducción de la respuesta contráctil mediada por ECM todavía era del 41,2 ± 8,5 %. El ABC observada (44,9 ± 3,1 %) fue significativamente menor que la esperada (65,8 ± 3,3 %) durante las 6 horas del estudio (Plt;0,001), con la eficacia principal para la ECM a 3 Hz (-35,8 ± 2,5 %, Plt;0,001). Los resultados se muestran 10 en las Figuras 11 a 16.
Conclusiones
RPL554 y glicopirronio a bajas concentraciones inhibieron sinérgicamente el tono contráctil inducido por ECM en 15 bronquios humanos aislados y prolongaron el efecto relajante durante 6 horas.
Ejemplo 4
Efecto sinérgico de RPL554 administrado en combinación con bromuro de glicopirronio (un antagonista de 20 receptores muscarínicos) sobre las vías respiratorias pequeñas humanas
Se investigó la interacción entre RPL554 y glicopirronio en bronquiolos humanos aislados.
Métodos 25
Se incubaron cortes de pulmón cortados con precisión (CPCP) de 6 pacientes en solución de Krebs-Henseleit (37 ºC) aireada con O2/CO2 (95:5 %). La respuesta a la concentración para RPL554 y glicopirronio, administrados solos y en combinación a concentraciones isoeficaces, se evaluó a contracción submáxima (máximo del 70 %, CE70) inducida por carbacol (CCh). La relajación de los bronquios pequeños (lt;1 mm de diámetro) se expresó como 30 % de la respuesta máxima (potenciación del área de la luz) inducida por papaverina (Emáx) y la potencia como el logaritmo negativo de la CI50 (pD2). Los efectos de la mezcla de fármaco se analizaron mediante la teoría de Independencia de Bliss. Los valores (n = 3) son la media ± ETM.
Resultados 35
El glicopirronio indujo una relajación dependiente de la concentración más potente de los bronquiolos en comparación con RPL554 (pD2: glicopirronio 9,2 ± 0,4, RPL554 6,0 ± 0,1, Plt;0,001) y ambos suprimieron la contracción inducida por CCh. El glicopirronio y RPL554 a concentraciones bajas a medias (glicopirronio 0,05 nM-0,14 nM, RPL554 0,32 µM-0,54 µM) tuvieron una respuesta relajante sinérgica sobre la relajación de la potenciación 40 de las vías aéreas pequeñas del 21,1 ± 4,0 %, en comparación con la respuesta esperada (Plt;0,05). Las concentraciones bajas (CE30) de glicopirronio más RPL554 indujeron una potenciación del área de la luz significativa (Plt;0,05) del 69,1 ± 2,4 %, en comparación con la respuesta esperada (51,0 ± 5,4 %). Los resultados se muestran en las Figuras 17 a 19.
45
Conclusiones
RPL554 y glicopirronio tuvieron una interacción sinérgica sobre la potenciación del área de la luz de los bronquiolos, principalmente a concentraciones bajas a medias.
50
Ejemplo 5
Efecto sinérgico de RPL554 administrado en combinación con bromuro de tiotropio (un antagonista de receptores muscarínicos)
55
El método del Ejemplo 1 para evaluar el efecto sinérgico de la combinación de RPL554 y atropina se repite para el antagonista de receptores muscarínicos bromuro de tiotropio. Se construyen curvas de respuesta a la concentración para someter a ensayo RPL554 solo, bromuro de tiotropio solo y RPL554 administrado en combinación con bromuro de tiotropio. Se usan el Método de Berenbaum y los criterios de Independencia de Bliss para evaluar la acción sinérgica entre el bromuro de tiotropio y RPL554. Se observa un efecto sinérgico para la combinación de RPL554 y 60 bromuro de tiotropio.
Ejemplo 6
Efecto sinérgico de RPL554 administrado en combinación con bromuro de oxitropio (un antagonista de receptores muscarínicos)
5
El método del Ejemplo 1 para evaluar el efecto sinérgico de la combinación de RPL554 y atropina se repite para el antagonista de receptores muscarínicos bromuro de oxitropio. Se construyen curvas de respuesta a la concentración para someter a ensayo RPL554 solo, bromuro de oxitropio solo y RPL554 administrado en combinación con bromuro de oxitropio. Se usan el Método de Berenbaum y los criterios de Independencia de Bliss para evaluar la acción sinérgica entre el bromuro de oxitropio y RPL554. Se observa un efecto sinérgico para la combinación de RPL554 y 10 bromuro de oxitropio.
Ejemplo 7
Efecto sinérgico de RPL554 administrado en combinación con aclidinio (un antagonista de receptores muscarínicos) 15
El método del Ejemplo 1 para evaluar el efecto sinérgico de la combinación de RPL554 y atropina se repite para el antagonista de receptores muscarínicos aclidinio. Se construyen curvas de respuesta a la concentración para someter a ensayo RPL554 solo, aclidinio solo y RPL554 administrado en combinación con aclidinio. Se usan el Método de Berenbaum y los criterios de Independencia de Bliss para evaluar la acción sinérgica entre el aclidinio y 20 RPL554. Se observa un efecto sinérgico para la combinación de RPL554 y aclidinio.
Ejemplo de formulación 1 - administración mediante un IPS
Se microniza una combinación de RPL554 (0,2 mg) y después se mezcla con la lactosa (25 mg). Esta mezcla 25 combinada se carga entonces en un cartucho de inhalación de gelatina. El contenido del cartucho se administra usando un IPS, por ejemplo.
Se mezcla una combinación de RPL554 micronizado (100 mg) con lactosa molida (25 g) (por ejemplo, lactosa en la que no más de aproximadamente el 85 % de las partículas tiene una MDM de aproximadamente 60 µm a 30 aproximadamente 90 µm y no menos del 15 % de las partículas tiene una MDM de menos de 15 µm). La mezcla combinada después se carga en alveolos individuales de blíster desprendible en una cantidad suficiente para proporcionar aproximadamente 10-500 µg de la RPL554 por dosis. El contenido de los alveolos se administra usando un IPS.
35
Como alternativa, se mezcla una combinación RPL554 micronizado (1 g) con lactosa molida (200 g) para formar una composición a granel que tiene una relación de peso de compuesto con respecto a lactosa molida de 1:200. La composición mezclada se envasa en un IPS capaz de entregar aproximadamente 10-500 µg del RPL554 por dosis.
Como alternativa, se mezclan un RPL554 micronizado (100 mg) y un antagonista de receptores muscarínicos 40 micronizado (500 mg) con lactosa molida (30 g). La mezcla combinada después se carga en alveolos individuales de un blíster desprendible en una cantidad suficiente para proporcionar de aproximadamente 10 µg a aproximadamente 500 µg de la dosis de RPL554. El contenido de los alveolos se administra usando un IPS.
Ejemplo de formulación 2 - composiciones para su uso en un IDD 45
Una combinación de RPL554 micronizado (10 g) se dispersa en una solución preparada disolviendo lecitina (0,2 g) en agua desmineralizada (200 ml). La suspensión resultante se seca por pulverización y después se microniza para formar una composición micronizada que comprende partículas que tienen un diámetro medio de menos de aproximadamente 1,5 µm. La composición micronizada después se carga en cartuchos de IDD que contienen 50 1,1,1,2-tetrafluoroetano presurizado en una cantidad suficiente para proporcionar de aproximadamente 10 µg a aproximadamente 500 µg del RPL554 por dosis cuando se administra mediante el IDD.
Como alternativa, una suspensión que contiene combinación de RPL554 al 5 % en peso, lecitina al 0,5 % en peso y trehalosa al 0,5 % en peso se prepara dispersando 5 g de una combinación de RPL554 como partículas 55 micronizadas con un tamaño medio de menos de 10 µm en una solución coloidal formada a partir de 0,5 g de trehalosa y 0,5 g de lecitina disueltos en 100 ml de agua desmineralizada. La suspensión se seca por pulverización y el material resultante se microniza a partículas que tienen un diámetro medio inferior a 1,5 µm. Las partículas se cargan en botes con 1,1,1,2-tetrafluoroetano presurizado.
60
Ejemplo de formulación 3 - composición para su uso en un inhalador nebulizador
Se disuelve una combinación de RPL554 (25 mg) en solución salina isotónica (125 ml) tamponada con citrato (pH 5). La mezcla se agita y se somete a ultrasonidos hasta que se disuelve el compuesto. El pH de la solución se comprueba y se ajusta, si es necesario, a pH 5 mediante adición lenta de hidróxido de sodio 1 N acuoso. La solución 65 se administra mediante un dispositivo nebulizador que proporciona de aproximadamente 10 µg a aproximadamente 500 µg de la combinación de RPL554 por dosis.
Ejemplo de formulación 4 - cápsulas de gelatina dura para la administración oral
Se mezclan homogéneamente una combinación de RPL554 (50 g), lactosa secada por pulverización (440 g) y 5 estearato de magnesio (10 g). La composición resultante después se carga en cápsulas de gelatina dura (500 mg de composición por cápsula).
Ejemplo de Formulación 5 - suspensión para administración por vía oral
10
Los siguientes ingredientes se mezclan para formar una suspensión que contiene 100 mg de compuesto por 10 ml de suspensión:
Ingredientes
Cantidad
Combinación de RPL554
1,0 g
Ácido fumárico
0,5 g
Cloruro de sodio
2,0 g
Metil parabeno
0,15 g
Propil parabeno
0,05 g
Azúcar granulado
25,5 g
Sorbitol (solución al 70 %)
12,85 g
VeegumRTM K (silicato de magnesio y aluminio)
1,0 g
Aromatizante
0,035 ml
Colorantes
0,5 mg
Agua destilada
c.s.p. 100 ml
Ejemplo de formulación 5 - formulación inyectable para la administración por inyección 15
Se mezcla una combinación de RPL554 (0,2 g) con solución de tampón de acetato de sodio 0,4 M (2,0 ml). El pH de la solución resultante se ajusta a pH 4 usando ácido clorhídrico acuoso 0,5 N o hidróxido de sodio acuoso 0,5 N, según sea necesario, y después se añade agua suficiente para inyección para proporcionar un volumen total de 20 ml. Después, la mezcla se filtra a través de un filtro estéril (0,22 micrómetros) para proporcionar una solución 20 estéril adecuada para la administración por inyección.
REFERENCIAS
Berenbaum MC (1977) Synergy, additivism and antagonism in immunosuppression. A critical review. Clin Exp 25 Immunol 28: 1-18.
Binks AP, Paydarfar D, Schachter SC, Guz A y Banzett RB (2001) High strength stimulation of the vagus nerve in awake humans: a lack of cardiorespiratory effects. Respir Physiol 127: 125-133.
30
Boik JC, Newman RA y Boik RJ (2008) Quantifying synergism/antagonism using nonlinear mixed-effects modeling: a simulation study. Stat Med 27: 1040-1061.
Boswell-Smith V, Cazzola M y Page CP (2006a) Are phosphodiesterase 4 inhibitors just more theophylline? J Allergy Clin Immunol 117: 1237-1243. 35
Boswell-Smith V, Spina D, Oxford AW, Comer MB, Seeds EA y Page CP (2006b) The pharmacology of two novel long-acting phosphodiesterase 3/4 inhibitors, RPL554 [9,10-dimethoxy-2(2,4,6-trimethylphenylimino)-3-(n-carbamoyl-2-aminoethyl) -3,4,6,7-tetrahydro-2H-pyrimido[6,1-a]isoquinolin-4-one] and RPL565 [6,7-dihydro-2-(2,6-diisopropylphenoxy)-9,10-dimethoxy-4H-pyrimido[6,1-a]i soquinolin-4-one]. J Pharmacol Exp Ther 318: 840-40 848.
Boucher AN y Tam VH (2006) Mathematical formulation of additivity for antimicrobial agents. Diagn Microbiol Infect Dis 55: 319-325.
45
Freas W, Hart JL, Golightly D, McClure H y Muldoon SM (1989) Contractile properties of isolated vascular smooth muscle after photoradiation. Am J Physiol 256: H655-664.
Goldoni M y Johansson C (2007) A mathematical approach to study combined effects of toxicants in vitro: evaluation of the Bliss independence criterion and the Loewe additivity model. Toxicol In Vitro 21: 759-769. 50
Goodman LS, Gilman A y Brunton LL (2008) Goodman & Gilman’s manual of pharmacology and therapeutics. McGraw-Hill Medical, Nueva York.
Grabovsky Y y Tallarida RJ (2004) Isobolographic analysis for combinations of a full and partial agonist: curved isoboles. J Pharmacol Exp Ther 310: 981-986.
5
Greco WR, Bravo G y Parsons JC (1995) The search for synergy: a critical review from a response surface perspective. Pharmacol Rev 47: 331-385.
Hatake K y Wakabayashi I (2000) Ethanol suppresses L-arginine-induced relaxation response of rat aorta stimulated with bacterial lipopolysaccharide. Nihon Arukoru Yakubutsu Igakkai Zasshi 35: 61-68. 10
Meletiadis J, Mouton JW, Meis JF y Verweij PE (2003) In vitro drug interaction modeling of combinations of azoles with terbinafine against clinical Scedosporium prolificans isolates. Antimicrob Agents Chemother 47: 106-117.
15
Mercier FJ, Naline E, Bardou M, Georges O, Denjean A, Benhamou D y Advenier C (2002) Relaxation of proximal and distal isolated human bronchi by halothane, isoflurane and desflurane. Eur Respir J 20: 286-292.
Motulsky H (1995) Intuitive biostatistics. Oxford University Press, Nueva York; Oxford.
20
Motulsky H y Christopoulos A (2004) Fitting models to biological data using linear and nonlinear regression : a practical guide to curve fitting. Oxford University Press, Oxford.
Rabe KF (1998) Mechanisms of immune sensitization of human bronchus. Am J Respir Crit Care Med 158: S161-170. 25
Spina D, Ferlenga P, Biasini I, Moriggi E, Marchini F, Semeraro C y Page CP (1998) The effect duration of selective phosphodiesterase inhibitors in the guinea pig. Life Sci 62: 953-965.
Tallarida RJ (2001) Drug synergism: its detection and applications. J Pharmacol Exp Ther 298: 865-872. 30
Tallarida RJ (2006) An overview of drug combination analysis with isobolograms. J Pharmacol Exp Ther 319: 1-7.
Tallarida RJ y Raffa RB (2010) The application of drug dose equivalence in the quantitative analysis of receptor occupation and drug combinations. Pharmacol Ther 127: 165-174. 35
Watson N, Bodtke K, Coleman RA, Dent G, Morton BE, Ruhlmann E, Magnussen H y Rabe KF (1997) Role of IgE in hyperresponsiveness induced by passive sensitization of human airways. Am J Respir Crit Care Med 155: 839-844.

Claims (13)

  1. REIVINDICACIONES
    1. Una composición que comprende (a) un inhibidor de PDE3/PDE4 que es 9,10-dimetoxi-2-(2,4,6-trimetilfenilimino)-3-(N-carbamoil-2-aminoetil)-3,4,6,7-tetrahidro-2H-pirimido[6,1-a]isoquinolin-4-ona o una sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable de la misma y (b) un antagonista de receptores muscarínicos. 5
  2. 2. Una composición de acuerdo con la reivindicación 1, en la que el inhibidor de PDE3/PDE4 (a) es 9,10-dimetoxi-2-(2,4,6-trimetilfenilimino)-3-(N-carbamoil-2-aminoetil)-3,4,6,7-tetrahidro-2H-pirimido[6,1-a]isoquinolin-4-ona.
  3. 3. Una composición de acuerdo con la reivindicación 1 o 2, en la que el antagonista de receptores muscarínicos (b) 10 es atropina, hioscina, glicopirrolato, ipratropio, tiotropio, oxitropio, pirenzepina, telenzepina, aclidinio o umeclidinio.
  4. 4. Una composición de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en la que el antagonista de receptores muscarínicos (b) es de atropina, bromuro de ipratropio o bromuro de tiotropio.
    15
  5. 5. Una composición de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en la que la composición es una combinación fija.
  6. 6. Una composición farmacéutica que comprende una composición como se define en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5 y uno o más vehículos, diluyentes o excipientes farmacéuticamente aceptables. 20
  7. 7. Una composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 6 que es para la administración mediante inhalador de polvo seco (IPS) o un inhalador de dosis dosificada (IDD).
  8. 8. Una composición de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7 para su uso en el tratamiento de 25 una enfermedad o afección que se basa en (i) una obstrucción aguda o crónica de vasos o bronquios o (ii) una inflamación aguda o crónica.
  9. 9. Una composición para su uso de acuerdo con la reivindicación 8, en la que la enfermedad o afección es asma, asma alérgica, fiebre del heno, rinitis alérgica, bronquitis, enfisema, bronquiectasia, enfermedad pulmonar 30 obstructiva crónica (EPOC), síndrome de dificultad respiratoria del adulto (SDRA), asma resistente a esteroides, asma grave, asma pediátrica, fibrosis quística, fibrosis de los pulmones, fibrosis pulmonar, enfermedad pulmonar intersticial, trastornos de la piel, dermatitis atópica, psoriasis, inflamación ocular, isquemia cerebral o una enfermedad autoinmunitaria.
    35
  10. 10. Una composición para su uso de acuerdo con la reivindicación 8 o 9, en la que la enfermedad o afección es el asma o la enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC).
  11. 11. Un inhibidor de PDE3/PDE4 como se define en la reivindicación 1 o 2 para su uso en el tratamiento de una enfermedad o afección como se define en una cualquiera de las reivindicaciones 8 a 10 en combinación con un 40 antagonista de receptores muscarínicos como se define en una cualquiera de las reivindicaciones 1, 3 o 4.
  12. 12. Un antagonista de receptores muscarínicos como se define en una cualquiera de las reivindicaciones 1, 3 o 4 para su uso en el tratamiento de una enfermedad o afección como se define en una cualquiera de las reivindicaciones 8 a 10 en combinación con un inhibidor de PDE3/PDE4 como se define en la reivindicación 1 o 2. 45
  13. 13. Un producto que comprende (a) un inhibidor/PDE4 PDE3 como se define en la reivindicación 1 o 2 y (b) un antagonista de receptores muscarínicos como se define en una cualquiera de las reivindicaciones 1, 3 o 4 para su uso simultáneo, por separado o secuencial en el tratamiento de una enfermedad o afección como se define en una cualquiera de las reivindicaciones 8 a 10. 50
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Families Citing this family (25)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP6560986B2 (ja) 2013-03-15 2019-08-14 ヴェローナ ファーマ ピーエルシー 複合製剤
RU2688191C2 (ru) 2014-05-12 2019-05-21 ВЕРОНА ФАРМА ПиэЛСи Новое лечение
WO2015193631A1 (en) 2014-06-18 2015-12-23 Cipla Limited Pharmaceutical composition comprising a beta-2-agonist and anticholinergic agent
PL3332767T3 (pl) * 2014-09-15 2019-10-31 Verona Pharma Plc Płynna formulacja wziewna zawierająca RPL554
GB201502260D0 (en) 2015-02-11 2015-04-01 Verona Pharma Plc Salt of Pyrimido[6,1-A]Isoquinolin-4-one compound
US9827288B2 (en) * 2015-09-21 2017-11-28 Mycomagic Biotechnology Co., Ltd. Method for treating a refractory or relapsed lung cancer
GB201613054D0 (en) 2016-07-28 2016-09-14 Verona Pharma Plc New compound and process
GB2578093B (en) * 2018-10-09 2020-11-18 Verona Pharma Plc Liquid pharmaceutical composition comprising RPL554 and HFA-134A
CA3115812C (en) 2018-10-12 2023-08-01 Ppg Industries Ohio, Inc. Compositions containing thermally conductive fillers
WO2020150460A1 (en) * 2019-01-18 2020-07-23 Milne Iii Donald A Micronized aspirin formulation
GB201911517D0 (en) * 2019-08-12 2019-09-25 Verona Pharma Plc Pharmaceutical composition
CA3167378A1 (en) * 2020-01-15 2021-07-22 Chia Tai Tianqing Pharmaceutical Group Co., Ltd Pharmaceutical composition of tricyclic pde3/pde4 dual inhibitor compound
GB202002786D0 (en) * 2020-02-27 2020-04-15 Verona Pharma Plc Liquid pharmaceutical composition
CN113975237B (zh) * 2020-07-27 2024-12-20 盈科瑞（天津）创新医药研究有限公司 阿地溴铵吸入型冻干剂及其制备方法
TW202302587A (zh) 2021-04-29 2023-01-16 大陸商蘇州盛迪亞生物醫藥有限公司 異喹啉酮類化合物及其用途
GB202202297D0 (en) * 2022-02-21 2022-04-06 Verona Pharma Plc Formulation production process
EP4568676A1 (en) * 2022-08-08 2025-06-18 Verona Pharma PLC Ensifentrine (rpl-554) for the treatment of moderate chronic obstructive pulmonary disease (copd)
WO2024084212A1 (en) * 2022-10-20 2024-04-25 Verona Pharma Plc Treatment of idiopatic pulmonary fibrosis with ensifentrine
JP2025538452A (ja) * 2022-11-15 2025-11-28 フリーダム・バイオサイエンシズ，インコーポレーテッド ９型ホスホジエステラーゼの阻害による特定の神経精神障害の治療または予防におけるセロトニン作動性幻覚薬の効力の増強
EP4378942A1 (en) 2022-12-02 2024-06-05 Sandoz AG Crystal form of a pde3/4 inhibitor
US12194045B1 (en) 2023-06-26 2025-01-14 Verona Pharma Plc Particulate composition
WO2025052119A1 (en) * 2023-09-06 2025-03-13 Verona Pharma Plc Ensifentrine for use in treating chronic obstructive pulmonary disease (copd)
WO2025093848A1 (en) * 2023-11-01 2025-05-08 Verona Pharma Plc Ensifentrine for treating bronchiectasis
CN117457114B (zh) * 2023-12-25 2024-03-12 大连锦辉盛世科技有限公司 一种西药药学成分数据智能存储管理方法
US20250249007A1 (en) * 2024-02-07 2025-08-07 Verona Pharma Plc Pharmaceutical compositions of ensifentrine for chronic obstructive pulmonary disease

Family Cites Families (32)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5225183A (en) 1988-12-06 1993-07-06 Riker Laboratories, Inc. Medicinal aerosol formulations
US5874063A (en) 1991-04-11 1999-02-23 Astra Aktiebolag Pharmaceutical formulation
AU2178392A (en) 1991-06-12 1993-01-12 Minnesota Mining And Manufacturing Company Albuterol sulfate suspension aerosol formulations
NZ246421A (en) 1991-12-18 1996-05-28 Minnesota Mining & Mfg Aerosol formulation containing a drug and a propellant and which is substantially free of surfactant
US5983956A (en) 1994-10-03 1999-11-16 Astra Aktiebolag Formulation for inhalation
SE9501384D0 (sv) 1995-04-13 1995-04-13 Astra Ab Process for the preparation of respirable particles
DE19626373A1 (de) * 1996-07-02 1998-01-08 Boehringer Ingelheim Kg Neuartige Verwendung von Wirkstoffen, welche die Funktion von nichtneuronalem Acetylcholin beeinflussen
US6040344A (en) 1996-11-11 2000-03-21 Sepracor Inc. Formoterol process
HUP0101608A2 (hu) 1998-04-18 2002-03-28 Glaxo Group Limited Aeroszol formájú gyógyszerkészítmény és eljárás előállítására
GB9808802D0 (en) 1998-04-24 1998-06-24 Glaxo Group Ltd Pharmaceutical formulations
SE9804000D0 (sv) 1998-11-23 1998-11-23 Astra Ab New composition of matter
CA2368413C (en) 1999-03-31 2008-07-29 Vernalis Limited Derivatives of pyrimido[6,1-a]isoquinolin-4-one
DK1169019T3 (da) 1999-04-14 2003-06-02 Glaxo Group Ltd Farmaceutisk aerosolformulering
UA73965C2 (en) 1999-12-08 2005-10-17 Theravance Inc b2 ADRENERGIC RECEPTOR ANTAGONISTS
DE10110772A1 (de) * 2001-03-07 2002-09-12 Boehringer Ingelheim Pharma Neue Arzneimittelkompositionen auf der Basis von Anticholinergika und PDE-IV-Inhibitoren
GB0103630D0 (en) 2001-02-14 2001-03-28 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
US7144908B2 (en) 2001-03-08 2006-12-05 Glaxo Group Limited Agonists of beta-adrenoceptors
US7045658B2 (en) 2001-03-22 2006-05-16 Glaxo Group Limited Formailide derivatives as beta2-adrenoreceptor agonists
BRPI0212455B8 (pt) 2001-09-14 2021-05-25 Glaxo Group Ltd composto derivado de fenetanolamina para o tratamento de doenças respiratórias, formulação farmacêutica, combinação, e, uso do mesmo
WO2003042160A1 (en) 2001-11-13 2003-05-22 Theravance, Inc. Aryl aniline beta-2 adrenergic receptor agonists
EP1452179A1 (en) * 2003-02-27 2004-09-01 CHIESI FARMACEUTICI S.p.A. Novel medicament combination of a highly potent long-lasting beta2-agonist and a corticosteroid
WO2005074982A2 (en) * 2004-02-06 2005-08-18 Meda Pharma Gmbh & Co. Kg Combination of anticholinergics and inhibitors of phosphodiesterase type 4 for the treatment of respiratory diseases
US20060211752A1 (en) 2004-03-16 2006-09-21 Kohn Leonard D Use of phenylmethimazoles, methimazole derivatives, and tautomeric cyclic thiones for the treatment of autoimmune/inflammatory diseases associated with toll-like receptor overexpression
SI1765404T1 (sl) 2004-05-31 2009-04-30 Almirall Lab Kombinacije, ki obsegajo antimuskarinska sredstva in beta-adrenergične agoniste
ES2257152B1 (es) 2004-05-31 2007-07-01 Laboratorios Almirall S.A. Combinaciones que comprenden agentes antimuscarinicos y agonistas beta-adrenergicos.
CN1843453A (zh) * 2005-04-06 2006-10-11 上海绿谷（集团）有限公司 一种治疗不孕症的中药组合物及其制备方法
CA2626628A1 (en) * 2005-10-19 2007-04-26 Ranbaxy Laboratories Limited Compositions of phosphodiesterase type iv inhibitors
EP2111861A1 (en) 2008-04-21 2009-10-28 Ranbaxy Laboratories Limited Compositions of phosphodiesterase type IV inhibitors
WO2009151569A2 (en) * 2008-06-09 2009-12-17 Combinatorx, Incorporated Beta adrenergic receptor agonists for the treatment of b-cell proliferative disorders
GB0919742D0 (en) * 2009-11-11 2009-12-30 Millipore Corp Optical sensor
DK2603509T3 (da) 2010-08-09 2014-09-08 Verona Pharma Plc KRYSTALLINSK FORM AF PYRIMIDIO [6,1- a] ISOQUINOLIN-4-ON-FORBINDELSE
JP6560986B2 (ja) 2013-03-15 2019-08-14 ヴェローナ ファーマ ピーエルシー 複合製剤

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