RS57508B1 - 1,2,4-derivati oksadiazola kao imunomodulatori - Google Patents
1,2,4-derivati oksadiazola kao imunomodulatoriInfo
- Publication number
- RS57508B1 RS57508B1 RS20180801A RSP20180801A RS57508B1 RS 57508 B1 RS57508 B1 RS 57508B1 RS 20180801 A RS20180801 A RS 20180801A RS P20180801 A RSP20180801 A RS P20180801A RS 57508 B1 RS57508 B1 RS 57508B1
- Authority
- RS
- Serbia
- Prior art keywords
- compound according
- pharmaceutically acceptable
- acceptable salt
- compound
- following structural
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D271/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two nitrogen atoms and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
- C07D271/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two nitrogen atoms and one oxygen atom as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
- C07D271/06—1,2,4-Oxadiazoles; Hydrogenated 1,2,4-oxadiazoles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/4245—Oxadiazoles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/433—Thidiazoles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
- A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/18—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for pancreatic disorders, e.g. pancreatic enzymes
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/08—Drugs for disorders of the urinary system of the prostate
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/10—Drugs for disorders of the urinary system of the bladder
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/10—Antimycotics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
- A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
- A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
- A61P31/16—Antivirals for RNA viruses for influenza or rhinoviruses
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
- A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
- A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
- A61P31/20—Antivirals for DNA viruses
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
- A61P31/20—Antivirals for DNA viruses
- A61P31/22—Antivirals for DNA viruses for herpes viruses
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
- A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D273/00—Heterocyclic compounds containing rings having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D261/00 - C07D271/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D273/00—Heterocyclic compounds containing rings having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D261/00 - C07D271/00
- C07D273/08—Heterocyclic compounds containing rings having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D261/00 - C07D271/00 having two nitrogen atoms and more than one oxygen atom
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D285/00—Heterocyclic compounds containing rings having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D275/00 - C07D283/00
- C07D285/01—Five-membered rings
- C07D285/02—Thiadiazoles; Hydrogenated thiadiazoles
- C07D285/04—Thiadiazoles; Hydrogenated thiadiazoles not condensed with other rings
- C07D285/08—1,2,4-Thiadiazoles; Hydrogenated 1,2,4-thiadiazoles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K2300/00—Mixtures or combinations of active ingredients, wherein at least one active ingredient is fully defined in groups A61K31/00 - A61K41/00
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
- Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
- Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Virology (AREA)
- Oncology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Ophthalmology & Optometry (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- AIDS & HIV (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Reproductive Health (AREA)
- Hematology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
Description
Opis
[0001] Ova prijava se zasniva na koristi koja je dobijena na osnovu indijske prijave broj 4011/CHE/2013 podnete 06.09.2013.
Oblast tehnike
[0002] Predmetni pronalazak se odnosi na 1,2,4 – oksadiazol i 1,2,4 – jedinjenja tiadiazola i njihove derivate terapeutski korišćene kao imunomodulatori. Pronalazak se takođe odnosi na farmaceutske kompozicije koje sadrže navedeni 1,2,4 – oksadiazol i 1,2,4 – jedinjenja tiadiazola i njihove derivate kao terapeutska sredstva.
Pozadina pronalaska
[0003] Programirana ćelijska smrt-1 (PD-1) je član CD28 superfamilije koja oslobađa negativne signale na interakciju sa njena dva liganda, PD-L1 ili PD-L2, i ti ligandi su potpuno izraženi i prave širok raspon aktivacije i tolerancije sa ulogom imunoregulatora u T ćelijama u poređenju sa ostalim CD28 članovima. PD-1 i njegovi ligandi su uključeni u ublažavanje zaraznih bolesti i bolesti tumora, ublažavanje hroničnih infekcija i progresije tumora. Biološko značenje PD-1 i njegovih liganda nagovešta terapeutski potencijal manipulacije PD-1 načinom protiv raznih ljudskih bolesti (Ariel Pedoeem et al., Curr Top Microbiol Immunol. (2011); 350:17-37).
[0004] Aktivacija T ćelija se oslanja na direktne i modifikovane receptore. Bazirano na njihovim funkcionalnim rezultatima, molekuli ko-signaliranja mogu biti podeljeni na ko-stimulatore i ko-inhibitore, koji pozitivno ili negativno kontrolišu začetak, rast, defirencijaciju i funkcionalno sazrevanje T-ćelija (Li Shi, et al., Journal of Hematology & Oncology 2013, 6:74).
[0005] Terapeutska antitela koja blokiraju programiranu ćelijsku smrt proteina-1 (PD-1) su imuno kontrolni punkt koji sprečava deregulaciju T-ćelija i unapređuje imuno reakciju protiv raka. Nekoliko PD-1 punktova inhibitora pokazuje snažnu reakciju u različitim fazama postojećih kliničkih studija (RD Harvey, Clinical Pharmacology & Therapeutics (2014); 962, 214-223).
[0006] Programirana smrt-1 (PD-1) je ko-receptor pretežno izražen T-ćelijama. Vezivanje PD-1 i njegovih ligandi, PD-L1 ili PD-L”, je od vitalnog značaja za fiziološku regulaciju imunog sistema. Najveća funkcionalna uloga PD-1 signalnog puta je inhibicija samoreaktivnih T-ćelija, koje služe zaštiti protiv autoimunih bolesti. Eliminacija PD-1 punkta može između ostalog rezultirati oštećenjem imunološke tolerancije što na kraju može dovesti do razvoja patogenog autoimuniteta. Obrnuto, ćelije tumora mogu povremeno kooptirati PD-1 punkt kako bi izbegle mehanizme imunološke zaštite. S toga, blokada PD-1 punkta je postala atraktivna meta u terapijama lečenja raka. Trenutni pristupi uključuju šest agenasa koji su ili PD-1 ili PD-L1 ciljano neutralizijuća antitela ili fuzijski proteini. Više od četiri kliničke studije koje su u toku teže da bolje definišu ulogu PD-1 blokade u različitim tipovima tumora (Hyun-Tak Jin et al., Clinical Immunology (Amsterdam, Netherlands) (2014), 153(1), 145-152).
[0007] Međunarodne prijave WO 01/14557, WO 02/079499, WO 2002/086083, WO 03/042402, WO 2004/004771, WO 2004/056875, WO2006121168, WO2008156712, WO2010077634, WO2011066389, WO2014055897, WO2014059173, WO2014100079 i US patent US08735553 navode PD-1 ili PD-L1 inhibitore antitela ili fuzijske proteine.
[0008] Dalje, međunarodne prijave WO2011161699, WO2012/168944, WO2013144704 i WO2013132317 navode peptide ili petidomimetička jedinjenja koja su sposobna da suzbiju i/ili inhibiraju programiranu ćelijsku smrt 1 (PD1) signalnim punktom.
[0009] Još uvek postoji potreba za boljim i/ili selektivnijim imunomodulatorima PD-1 punkta. Predmetni pronalazak obezbeđuje 1,2,4 – oksadiazol i 1,2,4 – jedinjenja tiadiazola koja su sposobna da suzbiju i/ili inhibiraju programiranu ćelijsku smrt 1 (PD1) signalnim punktom.
Rezime pronalaska
[0010] U skladu sa ovim pronalaskom, 1,2,4 – oksadiazol i 1,2,4 – jedinjenja tiadiazola ili farmaceutski prihvatljiva sol ili njihov stereoizomer obezbeđuju sposobnost suzbijanja i/ili inhibiranja programirane ćelijsku smrt 1 (PD1) signalnim punktom.
[0011] U jednom aspektu, predmetni pronalazak obezbeđuje 1,2,4 – oksadiazol i 1,2,4 – jedinjenja tiadiazola formule (I):
pri čemu
Q jeste S ili O;
R1je bočni lanac amino kiseline Ser ili Thr, po potrebi supstituisan sa alkilom ili acilom;
R2je hidrogen ili -CO-Aaa;
Aaa je ostatak amino kiseline Ser ili Thr; gde je C-završetak toga slobodan završetak, amidiran ili esterificiran;
R3je bočni lanac amino kiseline odabran iz Asn, Asp, Gln ili Glu;
----- je opciona veza;
R4i R5su hidrogen ili absent nezavisno;
R6je odabrana iz hidrogena, alkila ili akrila;
ili farmaceutski prihvatljiva so ili njen stereoizomer.
[0012] U budućim aspektima predmetnog pronalaska, to se odnosi na farmaceutsku kompoziciju koja sadrži jedinjenje formule (I) ili farmaceutski prihvatljivu so ili stereoizomer i proceduru za njeno pravljenje.
[0013] U drugim aspektima predmetnog pronalaska, obezbeđuje se upotreba 1,2,4 – oksadiazola i 1,2,4 – jedinjenja tiadiazola formule (I) ili farmaceutski prihvatljive soli ili njenog stereoizomera, koji su sposobni da suzbiju i/ili inhibiraju programiranu ćelijsku smrt 1 (PD1) signalnim punktom.
Detaljan opis pronalaska
[0014] Predmetni pronalazak obezbeđuje 1,2,4 – oksadiazol i 1,2,4 – jedinjenja tiadiazola kao terapeutske agense korisne u lečenju poremećaja imunopotencijacije koji sadrže inhibiciju imunosupresivnog signala izazvanu sa PD-1, PD-L1 ili PD-L2 i terapije koje ih koriste.
[0015] U jednom aspektu, predmetni pronalazak se odnosi na jedinjenja formule (I)
pri čemu
Q jeste S ili O;
R1predstavlja bočni lanac amino kiseline odabrane iz Ser ili Thr, po potrebi supstituisane sa alkilom ili acilom;
R2je hidrogen ili -CO-Aaa;
Aaa je ostatak amino kiseline odabran iz Ser ili Thr; gde je C-završetak toga slobodan završetak, amidiran ili esterificiran;
R3predstavlja bočni lanac amino kiseline odabrane iz Asn, Asp, Gln i Glu;
- - - - - je veza po izboru;
R4i R5su hidrogen ili absent nezavisno;
R6je hidrogen, alkil ili acil;
ili farmaceutski prihvatljiva so od toga.
[0016] U njegovim drugim aspektima, predmetni pronalazak obezbeđuje jedinjenja formule (IA)
ili njegova farmaceutski prihatljiva so ili izomer; gde su, R1i R2isto kao u formuli (I).
[0017] U daljim aspektima, predmetni pronalazak obezbeđuje jedinjenje formule (IB)
ili njegova farmaceutski prihvatljivu so ili stereoizomer; gde su, R1 i R2 iste kao u formuli (I).
[0018] Prema drugim aspektima, predmetni pronalazak obezbeđuje jedinjenje formule (I) u kojima je
R1bočni lanac Ser ili Thr;
R2je CO-Aaa;
Aaa je ostatak amino kiseline Ser ili Thr; gde je C-završetak slobodan;
R3je bočni lanac Asn ili Glu.
[0019] U drugim budućim izvođenjima, jedinjenje prema formuli (I) u kojoj Q je S.
[0020] U drugim budućim izvođenjima, jedinjenje prema formuli (I) u kojoj je R4hidrogen.
[0021] U drugim budućim izvođenjima, jedinjenje prema formuli (I) u kojoj je R5hidrogen.
[0022] Izvođenja u nastavku su ilustracije predmetnog pronalaska. Prema jednom izvođenju, posebno su obezbeđena jedinjenja formule (I), (IA) i (IB) u kojima je R1bočni lanac Ser.
[0023] Prema drugom izvođenju, posebno su obezbeđena jedinjenja formule (I), (IA) i (IB) u kojima je R1bočni lanac Thr.
[0024] Prema drugom daljem izvođenju, posebno su obezbeđena jedinjenja formule (I), u kojima je R2bočni lanac hidrogena.
[0025] Prema drugom daljem izvođenju, posebno su obezbeđena jedinjenja formule (I), u kojima je R2-CO-Aaa.
[0026] Prema drugom daljem izvođenju, posebno su obezbeđena jedinjenja formule (I) i (IA), u kojima je Aaa Thr.
[0027] Prema drugom daljem izvođenju, posebno su obezbeđena jedinjenja formule (I) i (IA), u kojima je Aaa Ser.
[0028] Prema drugom daljem izvođenju, posebno su obezbeđena jedinjenja formule (I), (IA) i (IB), u kojima je R3bočni lanac Asn.
[0029] Prema drugom daljem izvođenju, posebno su obezbeđena jedinjenja formule (I) i (IA), u kojima je R3 bočni lanac Asp.
[0030] Prema drugom daljem izvođenju, posebno su obezbeđena jedinjenja formule (I) i (IA), u kojima je R3 bočni lanac Gin.
[0031] Prema drugom daljem izvođenju, posebno su obezbeđena jedinjenja formule (I) i (IA), u kojima je R3 bočni lanac Glu.
[0032] Prema drugom daljem izvođenju, posebno su obezbeđena jedinjenja formule (I) u kojima je Q O.
[0033] Prema drugom daljem izvođenju, posebno su obezbeđena jedinjenja formule (I) u kojima je R1 bočni lanac Ser, zamenjen po izboru sa C1-5 alkila kao što je metil.
[0034] Prema drugom daljem izvođenju, posebno su obezbeđena jedinjenja formule (I) u kojima je R6hidrogen.
[0035] Prema drugom daljem izvođenju, posebno su obezbeđena jedinjenja formule (I) u kojima je R6akil kao što je-C(O)CH3, -C(O)CH2CH3, -C(O)(CH2)2CH3, - C(O)(CH2)3CH3, -C(O)(CH2)4CH3ili -C(O)(CH2)5CH3.
[0036] Prema drugom daljem izvođenju, posebno su obezbeđena jedinjenja formule (I) u kojima je R6 butiril.
[0037] Prema drugom daljem izvođenju, posebno su obezbeđena jedinjenja formule (I) u kojima su R4 i R5 absent.
[0038] Prema drugom daljem izvođenju, posebno su obezbeđena jedinjenja formule (I) u kojima je C-završetak Aaa slobodan (npr. -CO2H oblik).
[0039] Prema drugom daljem izvođenju, posebno su obezbeđena jedinjenja formule (I) u kojima je C-završetak Aaa esterifikovan (npr. -CO2HMe oblik).
[0040] Prema drugom daljem izvođenju, posebno su obezbeđena jedinjenja formule (I) u kojima se C-završetak Aaa amidira (npr. -CONH2 oblik).
[0041] Prema drugom daljem izvođenju, posebno su obezbeđena jedinjenja formule (I), (IA) i (IB) u kojima su u jednom od njih, više ili sve aminokiseline D amino kiseline.
[0042] U ovom izvođenju, posebna jedinjenja formule (I) su nabrojana u tabeli (1):
Tabela 1
(nastavak)
ili njegova farmaceutski prihvatljiva so ili stereoizomer.
[0043] U jednom izvođenju, predmetni pronalazak obezbeđuje farmaceutsku kompoziciju jedinjenja kao što je prikazano i farmaceutski prihvatljiv nosač ili rastvarač.
[0044] U drugom izvođenju, navedena farmaceutska kompozicija na dalje sadrži najmanje jedan antikancerogen agens, hemoterapeutski agens ili antiproliferativno jedinjenje.
[0045] Jedinjenja kako su prikazana u predmetnom pronalasku su napravljena za farmaceutsku upotrebu.
[0046] U jednom izvođenju, predmetni pronalazak obezbeđuje jedinjenja kako su prikazana u predmetnom pronalasku za upotrebu u pravljenju medikamenata.
[0047] U drugom izvođenju, predmetni pronalazak obezbeđuje jedinjenja kako su prikazana u predmetnom pronalasku za upotrebu u pravljenju medikamenata za lečenje kancera ili infektivnih bolesti.
[0048] U jednom izvođenju, predmetni pronalazak obezbeđuje jedinjenja kako su prikazana u predmetnom pronalasku za upotrebu u pravljenju medikamenata za lečenje bakterioloških infektivnih bolesti, virusnih zaraznih bolesti ili gljivičnih infektivnih bolesti.
[0049] U jednom izvođenju, predmetni pronalazak obezbeđuje jedinjenja za upotrebu u pravljenju medikamenata za lečenje kancera gde je kancer odabran iz grupe koja obuhvata rak dojke, rak debelog creva, rak pluća, melanom, rak prostate, rak bubrega, rak kostiju, rak glave ili vrata, rak pankreasa, rak kože, rak jajnika, rak rektuma, rak analnog područja, rak želudca, rak testisa, rak materice, rak jajovoda, rak endometrijuma, rak cerviksa, rak vagine, rak vulve, Hočkinovu bolesti ne-Hočkonov limfom, rak jednjaka, rak tankog creva, rak endokrinog sistema, rak štitne žlezde, rak paratireoidnih žlezda, rak nadbubrežne žlezde, sarkom mekog tkiva, rak mokraćne bešike, rak penisa, hroničnu ili akutnu leukemiju uključujući akutnu mijeloidnu leukemiju, hroničnu mijeloidnu leukemiju, akutnu limfoblastičnu leukemiju, hroničnu limfocitnu leukemiju, čvrsti tumor kod dece, limfocitne limfome, rak bešike, rak bubrega ili mokraćnih cevi, rak bubrežne karlice, neoplazmu srednjeg nervnog sistema (CNS), primarnog CNS limfoma, tumorske angiogeneze, raka kičmene moždine, glioma mozga, adenoma hipofize, Kaposijev sarkom, epidermoidni karcinom, rak skvamoznih ćelija, limfom T-ćelija, kancer uzrokovan delovanjem okoline, uključujući one izazvane azbestom, te kombinacije navedenih karcinoma.
[0050] U jednom izvođenju, predmetni pronalazak obezbeđuje jedinjenja kako su prikazana u predmetnom pronalasku za upotrebu u lečenju raka.
[0051] U jednom izvođenju, predmetni pronalazak obezbeđuje jedinjenja kako su prikazana u predmetnom pronalasku za upotrebu u lečenju bakterijskih infektivnih bolesti, virusnih zaraznih bolesti ili gljivičnih infektivnih bolesti. Takođe, prikazan je metod za lečenje raka pripremu dovoljne količine jedinjenja iz predmetnog pronalaska subjektu kome je to potrebno. Takođe, prikazan je metod moduliranja posredne imunološke reakcije PD-1 signalnim punktom prema subjektu koji obuhvata davanje subjektu terapeutski delotvorne količine jedinjenja iz predmetnog pronalaska tako da se imunološka reakcija u subjektu modulira. Takođe, prikazan je metod inhibicije rasta tumorskih ćelija i/ili metastaza kod subjekta, koji obuhvata davanje subjektu terapeutski delotvorne količine jedinjenja iz predmetnog pronalaska koja je podobna inhibiciji programirane ćelijske smrti 1 (PD1) signalnim punktom.
[0052] Navedene ćelije tumora uključuju rak kakav je, ne ograničavajući se na rak kostiju, rak glave ili vrata, rak pankreasa, rak kože, kožni ili intraokularni maligni melanom, rak materice, rak jajnika, rak rektuma, rak analnog područja, rak želudca, rak testisa, rak jajovoda, rak endometrijuma, rak cerviksa, rak vagine, raka vulve, Hočkinova bolest, ne-Hočkinov limfom, rak jednjaka, rak tankog creva, rak endokrinog sistema, rak štitne žlezde, rak paratireoidnih žlezda, rak nadbubrežne žlezde, sarkom mekog tkiva, raka mokraćne bešike, raka penisa, hronične ili akutne leukemije uključujući akutnu mijeloidnu leukemiju, hronične mijeloidne leukemije, akutne limfoblastične leukemije, hronične limfocitne leukemije, čvrstih tumora kod dece, limfocitnih limfoma, raka mehura, raka bubrega ili mokraćnih cevi, raka bubrežne karlice, neoplazme srednjeg nervnog sistema (CNS), primarnog CNS limfoma, tumorske angiogeneze, raka kičmene moždine, glioma mozga, adenoma hipofize, Kaposi sarkoma, epidermoidnog karcinoma, raka skvamoznih ćelija, limfoma T-ćelija, kancera uzrokovanih delovanjem okoline, uključujući one izazvane azbestom, te kombinacije navedenih karcinoma. Takođe, prikazan je metod za lečenje infektivnih bolesti kod subjekta koji obuhvata davanje jedinjenja predmetnog pronalaska u terapeutski efektivnoj količini koja je podobna za inhibiciju programske ćelijske smrti 1 (PD1) signalnim punktom tako da je subjekt tretiran protiv infektivne bolesti. Takođe, prikazan je metod za lečenje bakterioloških, virusnih i gljivičnih infekcija kod subjekta koji obuhvata davanje jedinjenja predmetnog pronalaska u terapeutski efektivnoj količini koja je podobna za inhibiciju programske ćelijske smrti 1 (PD1) signalnim punktom tako da je subjekt tretiran protiv bakterioloških, virusnih i gljivičnih infekcija.
[0053] Infektivne bolesti uključuju ali se ne ograničavaju na HIV, grip, herpes, girdiozu, malariju, lešmanijazu, patogensku infekciju izazvanu virusom Hepatitis (A, B i C), virusom herpesa (kao na primer VZV, HSV-I, HAV-6, HSV-II, i CMV, virus Epstein Barr), adenovirus, virus gripa, flavivirus, ehovirus, rinovirus, virus koksaki, koronavirus, respiratorni sincicijski virus, virus zaušaka, rotavirus, virus boginja, virus rubeola, parvovirus, virus vakcine, HTLV virus, virus denga groznice, papiloma virus, virus moloskum, poliovirus, virus besnila, JC virus i virus arbovirusnog encefalitisa, patogene infekcije bakterijom klamidijom, bakteriju Rickettsial, mikobakteriju, stafilokoku, streptokoku, pneumonokoku, meningokoku i konokoku, klebsiella, proteus, serratia, pseudomonas, bakteriju Klebsiella, bakteriju Proteus, bakteriju Serratia, bakteriju Pseudomonas, bakteriju E koli, bakterije legionele, difterije, salmonele, bakcile, koleru, tetanus, botulizam, antraks, kugu, leptospirozu i bakteriju Lajmske bolesti, patogenske infekcije izazvane gljivicom kandide (albicans, krusei, glabrata, tropicalis, itd.), gljivicom Cryptococcus neoformans, gljivicom Aspergillus (fumigatus, niger, itd.), gljivicom Genus Mucorales (mucor, absidia, rhizophus), gljivicom Sporothrix schenkii, gljivicom Blastomyces dermatitidis, gljivicom Paracoccidioides brasiliensis, gljivicom Coccidioides immitis i gljivicom Histoplasma capsulatum, i patogene infekcije izazvane parazitom Entamoeba histolytica, parazitom Balantidium coli, parazitom Naegleriafowleri, parazitom Acanthamoeba sp., parazitom Giardia lambia, parazitom Cryptosporidium sp., parazitom Pneumocystis carinii, parazitom Plasmodium vivax, parazitom Babesia microti, parazitom Trypanosoma brucei, parazitom Trypanosoma cruzi, parazitom Leishmania donovani, parazitom Toxoplasma gondi, parazitom Nippostrongylus brasiliensis.
[0054] Jedinjenja iz predmetnog pronalaska mogu biti korišćena kao individualni lekovi ili kao farmaceutske kompozicije u kojima su jedinjenja pomešana sa nekoliko farmakološki prihvatljivih materijala.
[0055] Farmaceutske kompozicije su obično korišćene oralno ili putem inhalacije, ali se mogu davati i parenteralnim putem. U praksi, kompozicije mogu biti korišćene, na primer, oralno, intravenozno u infuziji, topično, intraperitonealno, intraveski ili intratratekalno. Primeri parenteralnog davanja uključuju ali nisu ograničeni na davanja intraartikularnim (u zglobovima), intravenoznim, intramuskularnim, intradermalnim, intraperitonealnim, potkožnim putem, uključujući vodene i nevodene, izotonične sterilne injekcije, koje mogu sadržati antioksidante, bufere, bakteriostate i rastvore koji čine izotoničnom formulaciju sa krvi primaoca i vodene i nevodene sterilne suspenzije koje mogu uključivati suspenzijska sredstva, solubilizatore, sredstva za zgušnjavanje, stabilizatore i konzervanse. Poželjne metode primene su oralna primena, parenteralna primena, potkožna primena i intravenozna primena.
[0056] Način doziranja i/ili vreme tretmana varira u zavisnosti od godina, težine, simptoma, terapijske efikasnosti. Uopšteno, jedinjenja se mogu davati oralnim ili putem inhalacije u dozama 1 mg do 100 mg jednom u par dana, jednom u 3 dana, jednom u 2 dana, jednom dnevno u nekoliko dana u slučaju odrasle osobe ili se kontinuirano davati oralnim ili putem inhalacije od 1 do 24 časa dnevno. Budući da na doziranje utiču različiti uslovi, količina koja je manja od napred navedene može u nekom slučaju biti dovoljna dok u nekim drugim slučajevima može biti potrebna veća doza.
[0057] Jedinjenja iz predmetnog pronalaska mogu biti davana u kombinaciji sa drugim lekovima za (1) za dopunu i/ili poboljšanje preventivnog delovanja i/ili delotvornosti terapeutskih lekova iz predmetnog pronalaska, (2) dinamiku, poboljšanje apsorpcije, smanjenje doze preventivnog i/ili terapeutskog leka iz ovog pronalaska, i/ili (3) redukciju nuspojava preventivnog i/ili terapeutskog leka prema ovom pronalasku.
[0058] Prateći medicinski sastav koji sadrži jedinjenja iz predmetnog pronalaska i druge lekove može biti dat kao kombinacija preparata u kojima obe komponente sadrže individualnu furmulaciju ili može biti dat kao odvojena formulacija. Davanje drugih formulacija uključuje simultano davanje ili davanje u određenim intervalima. U slučaju davanja u određenim intervalima, jedinjenja iz predmetnog pronalaska mogu se primarno davati zajedno sa drugim lekom ili se drugi lek može davati primarno zajedno sa jedinjenjem iz ovog pronalaska. Način davanja odgovarajućih lekova može biti isti ili različit.
[0059] Doziranje drugog leka mora biti pravilno odabrano i bazirano na dozi koja je klinički korišćena. Mešavina jedinjenja iz ovog pronalaska sa drugim lekovima, način davanja, vreme davanja, moraju biti prilagođeni starosti i težini subjekta kome se daje, kao i poremećaju koji se leči i njegovim simptomima. Na primer, drugi lek može biti korišćen u količini od 0.01 do 100 jedinica po masi zasnovano na jednoj jedinici mase jedinjenja ovog pronalaska. Drugi lek može biti kombinacija dve ili više vrsta drugih lekova u odgovarajućoj proporciji. Drugi lek koji dopunjuje i/ili poboljšava preventivno i/ili terapeutsko delovanje jedinjenja iz predmetnog pronalaska obuhvata ne samo otkivena jedinjenja već i ona koja će biti otkrivena u budućnosti a koja se zasnivaju na napred navedenom mehanizmu.
[0060] Bolesti u čijem lečenju se ovaj pronalazak može istovremeno upotrebiti nisu posebno ograničene. Propratna medicina se može koristiti za lečenje bilo koje bolesti, sve dok se nadopunjuje i/ili poboljšava preventivno i/ili terapeutsko delovanje jedinjenja iz ovog pronalaska.
[0061] Jedinjenja iz predmetnog pronalaska mogu biti korišćena istovremeno sa hemoterapeutskim lekovima ili u obliku smeše. Primeri hemoterapije uključuju agens za alkilaciju, agens za nitrozoureu, antimetabolite, antitumorske antibiotike, alkaloid biljnog porekla, inhibitor topoizomeraze, hormonski lek, antagonist hormon, inhibitor aromataze, inhibitor P-glikoproteina, kompleks derivata platine, druge imunoterapijske lekove i druge antitumorske lekove. Na dalje, jedinjenja mogu biti, kao dodatak, korišćena istovremeno u lečenju kancera sa lekovima za lečenje leukopenije (neutropenije), lekovima za lečenje trombocitopenije, antiemetički ili lekovima za smanjenje boli ili u obliku smeše.
[0062] U jednom izvođenju, jedinjenje (nja) iz predmetnog pronalaska mogu biti istovremeno korišćena sa drugim imunomodulatorima i/ili potentirajućim agensima ili u obliku smeše. Primeri imunomodulatora uključuju nekoliko citokina, vakcina i katalizatora. Primeri za ove citokine, vakcine i katalizatore koji podstiču imunološke reakcije uključuju ali se ne ograničavaju na GM-CSF, M-CSF, G-CSF, interferon-α, β, or γ, IL-1, IL-2, IL-3 , IL-12, Poly (I:C) i CpG.
[0063] U drugom izvođenju, potentirajući agensi uključuju ciklofosfamid i analoge ciklofosfamida, anti-TGFβ i Imatinib (Gleevac), inhibitor mitoze kao što je Paclitaxel, Sunitinib (Sutent) ili drugi antiangiogenetični agensi, inhibitor aromataze kao što je letrozol, antagonist A2a adenozinskog receptora (A2AR), inhibitor angiogeneze, TLR4 antagoniste antraciklina, oksaliplatina, doksorubicina i IL-18 antagoniste.
[0064] Osim ukoliko nije drugačije definisano, svi tehnički i naučni termini koji su ovde korišćeni imaju uobičajno značenje koje se koristi u struci kojoj predmetni pronalazak pripada. Sledeće definicije, kako su ovde korišćene, imaju svrhu da olakšaju razumevanje predmetnog pronalaska.
[0065] Kako je ovde korišćen, termin “jedinjenje (nja)” se odnosi na jedinjenja prikazana u predmetnom pronalasku.
[0066] Kako je ovde korišćen, termin “sastoji se” ili “sadrži” uopšteno se koristi u smislu uključivanja kako bi se označila prisutnost jedne ili više karakteristika ili komponenti.
[0067] Kako je ovde korišćen, terminom “uključuje” označavaju se bez ograničenja i drugi oblici kao što su “uključi”, “uključuje” i “uključeno”.
[0068] Kako je ovde korišćen, termin “zamenjen po izboru” se odnosi na zamenu jedne ili više vodonikovih radikala u datoj strukturi sa radikalima do određenog supstituenta uključujući, ali se ne ograničava na: alkil, alkoksi, acil, halo i hidroksil. Podrazumeva se da supstituent može na dalje biti supstituisan.
[0069] Kako je ovde korišćen, termin "alkil" se odnosi na ugljenikvodonični lanac radikala koji uključuje isključivo ugljenikove i vodikove atome u kičmi, koji ne sadrže nikakvu nezasićenost, koji ima jedan do dvadeset atoma ugljenika (tj. C1-20alkil) ili jedan do deset atoma ugljenika (tj. C1-10alkil) ili jedan do pet ugljenikovih atoma (tj. C1-5alkil) i koji je povezan s ostatkom molekula jednostrukom vezom, npr. uključujući, ali bez ograničenja, metil, etil, propil, butil, izobutil, sek-butil, tert-butil, izopentil ili neopentil. Osim ako nije navedeno ili suprotno navedeno, sve alkilne grupe koje su ovde ili u patentnim zahtevima naznačene ovde mogu biti lančane ili razgranate, supstituisane ili nesupstituisane.
[0070] Kako je ovde korišćen, termin "acil" se odnosi na RC(O)-, gde je R alkil kako je napred definisano. Primeri acilne grupe uključuju, ali nisu ograničeni na acetil, -C(0)(CH2)4CH3, -C(O)(CH2)6CH3i -C(0)(CH2)8CH3.
[0071] Kako je ovde korišćen, termin "amidirani C-završetak" se odnosi na C-završetak aminokiseline u obliku amida.
[0072] Kako je ovde korišćen, termin "amidni oblik" se odnosi na primarne, sekundarne i/ili tercijarne amide i može se prikazati formulom C(O)NRxRy, gde svaki od Rxi Rynezavisno predstavlja vodonik ili alkil.
[0073] Kako je ovde korišćen, termin "amino" odnosi se na -NH2grupu. Osim ako nije navedeno ili suprotno navedeno, sve amino grupe koje su ovde ili u patentnim zahtevima naznačene ovde mogu biti supstituisane ili nesupstituisane.
[0074] Kako je ovde korišćen, termin "amino kiseline" odnosi se na aminokiseline koje imaju L ili D stereohemiju na alfa ugljeniku. Izborno zamenjeni supstituent aminokiseline označava zamenu jednog ili više vodonikovih radikala u datoj strukturi sa radikalom određenog supstituenta, u slučaju aminokiseline koja sadrži hidroksilnu grupu kao što je Serin ili Treonin, hidroksilna grupa može biti supstituisana s navedenim supstituentom.
[0075] Kako je ovde korišćen, termin "aril" se odnosi na C4-C10karbociklični aromatski sastav koji sadrži jedan ili dva prstena koji mogu biti spojeni. Primeri arilnih grupa uključuju, ali nisu ograničeni na fenil i naftil.
[0076] Kako je ovde korišćen, termin "arilalkil" se odnosi na arilnu grupu kako je napred definisana koja se direktno povezana sa alkilnom grupom (npr. benzil i slično).
[0077] Kako je ovde korišćen, termin "karboksilna kiselina" se odnosi se na -COOH grupu.
[0078] Kako je ovde korišćen, termin "sredstvo za povezivanje" označava jedinjenje koji reagira s hidroksilnim ostatkom karboksila zbog čega je podložan nukleofilnom napadu. Sredstva za spajanje ovog tipa su poznata u struci i uključuju, ali nisu ograničeni na, EDCI, HATU, HOBt, DIC i DCC.
[0079] Kako je ovde korišćen, termin "ester" se odnosi na (C1-C6) nerazgranati ili razgranati alkil, (C4-C10) aril, (C4-C10) heteroaril ili arilalkil estere.
[0080] Kako je ovde korišćen, termin "esterificirani C-završetak" se odnosi se na C-završetak amino kiseline u obliku estera.
[0081] Kako je ovde korišćen, termin "slobodni C-završetak" se odnosi na C-završetak amino kiseline u obliku -CO2H.
[0082] Kako je ovde korišćen, termin "halogen" ili "halo" uključuje fluor, hlor, brom ili jod.
[0083] Kako je ovde korišćen, termin "Hidroksi" ili "hidroksil" se odnosi na -OH grupu.
[0084] "Farmaceutski prihvatljiva sol" podrazumeva aktivni sastojak, koji sadrži jedinjenje iz (I) u obliku jedne od njegovih soli, naročito ako ovaj oblik soli daje poboljšana farmakokinetička svojstva na aktivni sastojak u poređenju sa slobodnim oblikom aktivnog sastojka ili bilo kojim drugim oblikom soli aktivnog sastojka koji je ranije korišćen. Farmaceutski prihvatljiv oblik soli aktivnog sastojka može, takođe, po prvi put, dati takav aktivni sastojak sa željenim farmakokinetičkim svojstvom koje nije imala ranije i čak može imati pozitivan uticaj na farmakodinamiku ovog aktivnog sastojka s obzirom na njegovu terapijsku delotvornost u telu.
[0085] "Farmaceutski prihvatljiv" znači onaj koji je koristan u pripremi farmaceutske kompozicije koja je generalno sigurna, netoksična i nije biološki niti na bilo koji način nepoželjna i uključuje ono što je prihvatljivo kako za veterinarsku tako i za humanu farmaceutsku upotrebu.
[0086] Termin "stereoizomer/stereoizomeri" se odnosi na bilo koje enantiomere, diastereoizomere ili geometrijske izomere jedinjenja formule (I), kada su hiralni ili kada imaju jednu ili više dvostrukih veza. Kada su jedinjenja formule (I) i srodne formule hiralne, one mogu postojati u recemičnom ili optički aktivnom obliku. Kako farmaceutska aktivnost recemata ili stereoizomera jedinjenja prema predmetnom pronalasku može da se razlikuje, poželjno je da se koriste enantiomeri. U ovim slučajevima, finalni proizvod ili čak i intermedijari mogu se razdvojiti u enantiomerna jedinjenja hemijskim ili fizičkim merama koje su poznate naučnicima u struci ili su čak i upotrebljena u sintezi. U slučaju recemnih amina, dijastereomeri se formiraju iz smeše reakcijom sa optički aktivnim rastvornim agensom. Primeri pogodnih rastvornih agenasa su optički aktivne kiseline kao što su R i S oblici vinske kiseline, diacetil tartarne kiseline, dibenzoildehidne kiseline, mandelne kiseline, jabučne kiseline, mlečne kiseline, pogodnih N-zaštić enih amino kiselina (na primer N-benzoilproline ili N- benzensulfonilprolin) ili različite optički aktivne kamfor sulfonske kiseline. Takođe je povoljna rezolucija hromatografskog enantiomera pomoć u optički aktivnog rastvornog sredstva (na primer, dinitrobenzoilfenilglicina, celuloznog triacetata ili drugih derivata ugljenih hidrata ili hiralno derivatizovanih metakrilatnih polimera imobilisanih na silika gelu).
[0087] Termin "subjekt" obuhvata sisare (posebno ljude) i druge životinje, kao što su domać e životinje (npr. ku ć ne ljubimce uključujuć i mačke i pse) i ne-doma ć e životinje (kao što je divlja životinja).
[0088] Termin "terapeutski efikasna količina" ili "efikasna količina" odnosi se na dovoljnu količinu jedinjenja iz ovog pronalaska da (i) tretira ili sprečava određenu bolest, poremeć aj ili sindrom (ii) oslabi, poboljšava ili eliminiše jedan ili više simptoma određene bolesti, poremeć aja ili sindroma ili (iii) sprečava ili izlazi na početak jednog ili više simptoma određene bolesti, poremeć aja ili sindroma koji je ovde opisan. U slučaju kancera, terapeutski efikasna količina leka može smanjiti broj ć elija karcinoma; smanjiti veličinu kancera; inhibirati (tj. u određenoj meri sporo i alternativno zaustaviti) infiltracije ć elija karcinoma u periferne organe; suzbiti (tj. sporo do neke mere i alternativno zaustaviti) tumorske metastaze; u određenoj meri inhibirati rast tumora; i/ili u određenoj meri odstraniti jedan ili više simptoma povezanih sa rakom. U slučaju stanja zaraznih bolesti, terapeutska efikasna količina je količina koja je dovoljna da smanji ili ublaži zarazne bolesti, simptome infekcije uzrokovane bakterijama, virusima i gljivicama.
[0089] Prirodne aminokiseline su identifikovane u celoj specifikaciji sa konvencionalnim skrać enicama sa tri slova koja su navedena u donjoj tabeli 2:
Tabela 2 šifre aminokiselina
[0090] Skrać enice koje se koriste u celoj specifikaciji mogu se sažeti u nastavku s njihovim posebnim značenjem.
[0091] °C (stepen Celzijusa), δ (delta); % (procenat); rastvora soli (rastvor NaCl); CDI CH2CI2/DCM (dihlorometan); DMF (dimetil formamid); DMSO (dimetilsulfoksid); DCC (dicikloheksilkarbodiimid); DIC (N,N'-diizopropilkarbodiimid); DMSO-d6(deuterirani DMSO); EDC.HCl/EDCI (1-(3-dimetil aminopropil) -3-karbodiimid hidrohlorid); Et2NH (dietil amin); EtOH (etanol); EtOAc (etil acetat); ECF (ethilhloroformat); Fmoc (fluorenilmetiloksi-karbonil hlorid); g ili gr (gram); H ili H2(vodonik); H2O (voda); HOBt/HOBT (1-hidroksi benzotriazol); HCl (hlorovodonična kiselina); h ili hr (sati); HATU (2-(lH-7-azabenzotriazol-l-il) -1,1,3,3-tetrametil uranijum heksafluorofosfat metanaminijum); Hz (Herc); HPLC (tehnološka hromatografija visokih performansi); K2CO3 (kalijum karbonat); LiOH (litijum hidroksid); LCMS (masna spektroskopija tečne hromatografije); mmol (milimol); M (molar); ml (mikrolitar); mL (mililitar); mg (miligram); m (višestruki); MHz (megaherc); MS (ES) (masena spektroskopija-elektro sprej); min. (minut); Na (natrijum); NaHC03(natrijum bikarbonat); NaOAc (natrijum acetat); NMM (N-metil morfolin); Na2SO4(natrijum sulfat); N2(azot); NMR (nuklearna magnetna rezonantna spektroskopija); NH3(amonijak); PD-L2(programirana ć elijska smrt 1 ligand 2), prep-HPLC/preparativna HPLC (preparativna tečna hromatografija visokih performansi), S (NH2OH) HCl (hidroksilamin hidrohlorid, PD-L1 (programirani smrtni ligand 1) (trifluorosirć etna kiselina), TFAA (trifluroacetični antihidrid), TLC (Thin Laier hromatografija), THF (tetrahidrofuran), TIPS (triizopropilsilan), TFA (trifluoroocetna kiselina), TFA/CF3COOH (trifluoroocetna kiselina); t (triplet); tR = (vreme retencije); Trt (trifenil metan); itd.
EKSPERIMENTALNI DEO
[0092] Izvođenje predmetnog pronalaska obezbeđuje pripremu jedinjenja formule (I) prema postupcima iz sledeć ih primera, koristeć i odgovaraju ć e materijale. Naučnici u struci ć e razumeti da se za pripremu ovih sastojaka mogu koristiti poznate varijacije stanja i procesa sledeć ih preparativnih postupaka. Osim toga, koriš ć enjem detaljno opisanih postupaka, naučnici u stanju tehnike mogu da pripreme dodatna jedinjenja predmetnog pronalaska.
[0093] Polazni materijali su opšte dostupni iz komercijalnih izvora kao što su Sigma-Aldrich, SAD ili Nemačka; Chem-Impek USA; G. L. Biochem, Kina i Spectrochem, Indija.
Prečišć avanje i karakterizacija jedinjenja
[0094] Analitički HPLC metod: Analitički HPLC je izveden korišć enjem kolone ZIC HILIC 200 A ° (4,6 mm x 250 mm, 5 mm, 5ml), Protok: 1,0 ml/min. Uslovi korišć enja elucije su: Pufer A: 5 mmol amonijum acetat, Pufer B: acetonitril, ravnoteža kolone sa 90% pufera B i elucija sa gradijentom od 90% do 40% pufera B tokom 30 min.
[0095] Preparativni HPLC metod: Preparativni HPLC je izvedena korišć enjem kolone SeKuant ZIC HILIC 200 A ° (10 mm x 250 mm, 5 mm), brzina protoka: 5,0 ml/min. Uslovi korišć enja elucije su: Pufer A: 5 mmol amonijum acetat (prilagođava se pH 4 sa sirć etnom kiselinom), Pufer B: acetonitril, ravnoteža kolone sa 90% puferom B i eluiranje gradijentom od 90% do 40% puferom B tokom 20 min.
[0096] LCMS je izveden na API 2000 LC/MS/MS trostruki guad (primenjen u biosistemima) sa HPLC serijom Agilent 1100 sa G1315 B DAD, koristeć i Mercuri MS kolonu ili koriste ć i Agilent LC / MSD VL jednostruki quad sa HPLC serijom Agilent 1100.
Primer 1: Sinteza jedinjenja 1
[0097]
Korak 1a:
[0098]
[0099] U rastvor jedinjenja 1a (3 g, 11.48 mmol) u THF (30 mL) dodat je etilhloroformiat (1.5 g, 13.78 mmol) i N-metilmorfolin (1.4 g, 13.78 mmol) i mešano je na -20 ° C. Posle 20 min. tečni amonijak (0,77 g, 45,92 mmol) dodat je aktivnom mešanom anhidridu formiranom na početnoj tački i mešan na 0-5 ° C tokom 20 min. Kompletnost reakcije potvrđena je TLC analizom. Reakciona smeša je uparena pod sniženim pritiskom i podeljena između vode i etil acetata. Organski sloj je ispran sa NaHCO3, limunskom kiselinom, rastvorom rastvora soli, osušen preko Na2SO4 i uparen pod sniženim pritiskom da bi se dobilo 2.9 g jedinjenja 1b (prinos: 96.3%). LCMS: 261,0 (M H) .
Korak 1b:
[0100]
[0101] U rastvor jedinjenja 1b (8 g, 30,7 mmol) u piridinu (24,3 g, 307,0 mmol) dodat je trifluoroacetat anhidrid (9,7 g, 46,0 mmol) i mešano na sobnoj temperaturi 3 h. Kompletnost reakcije potvrđena je TLC analizom. Reakciona smeša je uparena pod sniženim pritiskom i podeljena između vode i etil acetata. Organski sloj je ispran sa NaHCO3, limunskom kiselinom, rastvorom rastvora soli, osušen preko Na2SO4 i uparen pod sniženim pritiskom, dajuć i 7 g jedinjenja 1c (prinos: 94,0%). LCMS: 187,2 (M-tBu) .
Korak 1c:
[0103] U rastvor jedinjenja 1c (7 g, 28,91 mmol) u EtOH (70 mL) dodat je hidroksilamin hidrohlorid (3 g, 43,37 mmol) i kalijum karbonat (6 g, 43,37 mmol) i mešano na 90 ° C tokom 2 h . Kompletnost reakcije potvrđena je TLC analizom. Reakciona smeša je uparena pod sniženim pritiskom i podeljena između vode i etil acetata. Organski sloj je ispran rastvorom soli, osušen preko Na2SO4 i uparen pod sniženim pritiskom. Sirovo jedinjenje je prečišć eno hromatografijom na koloni silikat gela (sredstvo za ispiranje: 0-5% etil acetat u heksanu) da bi se dobilo 4.2 g jedinjenja Id (prinos: 52.8%). LCMS: 276,4 (M H) .
Korak 1d:
[0104]
[0105] U rastvor Fmoc-Asn (Trt) -OH (4.5 g, 7.5 mmol) u CH2CI2 (50 mL) doda se Dekso-Fluor ® (1.83 g, 8.3 mmol) i meša na 0 ° C tokom 3 h. Zatim se CH2CI2 upari sa izmrvljenim heksanom, dekantira se i upari pod vakuumom da bi se dobio odgovarajuć i kiselinski fluorid. NMM (1,17 g, 11,6 mmol) i jedinjenje Id (1,6 g, 5,8 mmol) u THF su dodati u kiseli fluorid i mešani na sobnoj temperaturi 12 h. Zatim je THF uparen i dodat je natrijum acetat (0,72 g, 8,7 mmol), a zatim EtOH (50 mL). Reakciona smeša je mešana na 90 ° C tokom 2 časa. Kompletnost reakcije potvrđena je TLC analizom. Reakciona smeša je uparena pod sniženim pritiskom i podeljena između vode i etil acetata. Organski sloj je ispran sa NaHCO3, limunskom kiselinom, rastvorom slanog rastvora, osušen iznad Na2SO4 i uparen pod sniženim pritiskom, koji je dalje prečišć en hromatografijom na silikat gel koloni (sredstvo za ispiranje: 0-5% etil acetat u heksanu) da bi se dobilo 2.8 g jedinjenja 1e (prinos: 44,4%). LCMS: 836.4 (M H) .
Korak 1e:
[0106]
[0107] Jedinjenje 1e (2.3 g, 2.7 mmol) se doda u CH2CI2 (10 mL) dietilamina (10 mL) i reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 30 min. Dobijeni rastvor se koncentriše u vakuumu da bi se dobio gumeni ostatak. Sirovo jedinjenje je prečišć eno hromatografijom na neutralnoj aluminijumskoj koloni (sredstvo za ispiranje: 0-50% etil acetat u heksanu, zatim 0-5% metanola u hloroformu) da bi se dobilo 1.4 g 1f (prinos: 90%). LCMS: 636,5 (M Na) .
Korak 1f:
[0108]
[0109] U rastvor jedinjenja 1f (0,45 g) u CH2CI2 (5 mL) doda se trifluorosirć etna kiselina (5 mL) i katalitička količina triizopropilsilana i meša se 3 sata na sobnoj temperaturi kako bi se uklonile zaštitne grupe osetljive na kiselinu. Nastali rastvor se koncentriše u vakuumu, dajuć i 0.29 g sirovog jedinjenja 1 koje je prečiš ć eno primenom metode HPPHPLC opisane u eksperimentalnim uslovima. 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): 62.58 (m, 2H), 3.53 (m, 3H), 3.91 (t, IH), 4.36 (t, IH), 6.91 , 1H); 13C NMR (DMSO-d6, 400 MHz): 820.85, 45.71, 50.23, 65.55, 171.03, 171.41, 181.66. LCMS: 216,2 (M H) ; HPLC: tR = 13,1 min.
Primer 2: Sinteza jedinjenja 2
[0110]
Korak 2a:
[0111]
[0112] Povezivanje uree mešanjem jedinjenja 1f (2.7 g, 4.39 mmol) u THF (30 mL) na sobnoj temperaturi sa jedinjenjem 2b (1.67 g, 4.39 mmol). Spajanje je inicirano dodatkom TEA (0,9 g, 8,78 mmol) u THF (10 mL) i dobijena smeša je mešana na sobnoj temperaturi. Nakon isteka 20h, THF je uparen iz reakcione mase i podeljen između vode i etil acetata. Organski sloj je ispran vodom, rastvorom soli, osušen preko Na2SO4 i uparen pod sniženim pritiskom da bi se dobilo jedinjenje 2a, koji je dalje prečišć eno hromatografijom na silikat gel koloni (sredstvo za ispiranje: 0-50% etil acetat u heksanu) da bi se dobilo 3.46 g jedinjenja 2a (prinos: 92,10%). LCMS 857.4 (M H) .
Korak 2b:
[0113]
[0114] U rastvor jedinjenja 2a (0.22 g, 0.25 mmol) u CH2CI2 (5 mL) dodata je trifluorosirć etna kiselina (5 mL) i katalitička količina triizopropilsilana i mešana 3 h na sobnoj temperaturi. Dobijeni rastvor je koncentrovan pod sniženim pritiskom da bi se dobilo 0.35 g sirovog jedinjenja. Sirovi čvrsti materijal je prečišć en koriš ć enjem preparativnog metoda HPLC opisanog u eksperimentalnim uslovima. LCMS: 347,1 (M H) ; HPLC: tR = 12,9 min.
Sinteza jedinjenja 2b (NO2-C6H4-OCO-Thr (OtBu) -OtBu):
[0115]
[0116] U jedinjenje H-Ser (tBu) -OtBu (2 g, 9,2 mmol) u CH2CL2 (20 mL) dodat je trietilamin (1.39 g, 13.8 mmol) i rastvor je mešan na sobnoj temperaturi 5-10 min. U ovu smešu dodat je rastvor 4-nitrofenil hloroformata (2.22 g, 11.04 mmol) u CH2CI2 i dobijena smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 30 min. Završetak reakcije potvrđen je TLC analizom. Nakon završetka reakcije, reakciona smeša je razblažena sa CH2CI2 i isprana vodom i 5.0 M rastvorom limunske kiseline, osušena preko Na2SO4 i uparena pod sniženim pritiskom da bi se dobilo sirovo jedinjenje 2b, koje je dalje prečišć eno hromatografijom na koloni silikat gela (sredstvo za ispiranje: 0- 20% etil acetata u heksanu) da bi se dobilo 2,1 g (58,9%) 2b.
Primer 3: Sinteza jedinjenja 3:
[0117]
[0118] Jedinjenje je sintetisano korišć enjem sličnog postupka opisanog u Primeru 1 (jedinjenje 1), a D-amino kiseline su povezane u obrnutom redosledu. Boc-D-Thr (tBu) -OH je korišć en umesto Boc-Ser (tBu) -OH (jedinjenje 1a, Primer 1) i Fmoc-D-Asn (trt) -OH umesto Fmoc-Asn (trt) -OH da se dobije 0,15 g sirovog materijala jedinjenja 3. LCMS: 230.1 (M H) .
Primer 4: Sinteza jedinjenja 4:
[0119]
[0120] Jedinjenje je sintetisano korišć enjem sličnog postupka opisanog u Primeru 2 za sintetizovanje jedinjenja 2 koriš ć enjem H-Thr (tBu) -OtBu umesto H-Ser (tBu) -OtBu (u sintezi jedinjenja 2b), dajuć i 0,35 g sirovog materijala jedinjenja 4. Sirovi čvrsti materijal je prečišć en koriš ć enjem preparativne HPLC opisane u eksperimentalnim uslovima. LCMS: 361,2 (M H) , HPLC: tR = 12,19 min.
Primer 5: Sinteza jedinjenja 5:
[0121]
[0122] Jedinjenje je sintetizovano korišć enjem sličnog postupka opisanog u Primeru 4 (jedinjenje 4) koriste ć i D-amino kiseline povezane u obrnutom redosledu. Boc-D-Thr (tBu) -OH je korišć en umesto Boc-Ser (tBu) -OH, Fmoc-D-Asn (trt) -OH umesto Fmoc-Asn (trt) -OH i HD-Ser tBu) -OtBu je korišć en umesto H-Thr (tBu) -OtBu, daju ć i 0,3 g sirovog materijala jedinjenja 5. Sirovi čvrsti materijal je prečišć en koriš ć enjem preparativne HPLC opisane u eksperimentalnim uslovima. LCMS: 361,3 (M H) . HPLC: tR = 13,58 min.
Primer 6: Sinteza jedinjenja 6:
[0123]
[0124] Jedinjenje je sintetisano korišć enjem sličnog postupka opisanog u Primeru 2 koriš ć enjem H-Thr (tBu) -OMe umesto H-Ser (tBu) -OtBu (u sintezi jedinjenja 2b), kako bi se dobilo 0,2 g sirovog materijala jedinjenja 6. Sirovi čvrsti materijal je prečišć en koriš ć enjem preparativne HPLC opisane u eksperimentalnim uslovima. LCMS: 375,1 (M H) , HPLC: tR = 11,84 min.
Primer 7: Sinteza jedinjenja 7:
[0125]
Korak 7a:
[0126]
[
0127] Jedinjenje 7a je sintetizovano korišć enjem sličnog postupka kao za jedinjenje 2a (primer 2, korak 2a) koriš ć enjem H-Thr (tBu) -OMe umesto H-Ser (tBu) -OtBu, kako bi se dobio sirovi materijal koji je dalje prečišć en kolonom silikat gela hromatografija (sredstvo za ispiranje: 0-50% etil acetat u heksanu) da se dobije 2,0 g jedinjenja 7a (prinos: 74%). LCMS: 829.2 (M H) .
Korak 7b:
[0128]
[0129] U rastvor jedinjenja 7a (0,35 g, 4,0 mmol) u THF (5 mL) dodat je litijum hidroksid (0,026 g, 0,63 mmol) na 0 ° C i smeša je mešana 2 sata na sobnoj temperaturi. Završetak reakcije potvrđen je TLC analizom. THF je uparen iz reakcione mase i podeljen između vode i etil acetata. Organski sloj je ispran limunskom kiselinom, rastvorom slanog rastvora, osušen iznad Na2SO4 i uparen pod sniženim pritiskom da bi se dobio 7b, koji je dalje prečišć en hromatografijom na koloni silikat gela (sredstvo za ispiranje: 0-5% metanol u DCM) da bi se dobilo 0,3 g proizvoda 7b (prinos: 86,7%). LCMS 815.2 (M H) .
Korak 7c:
[0130]
[0131] Jedinjenje 7b (0,295 g, 0,39 mmol) je umešano u smešu Rink amida (0,7 g, 0,55 mmol / g) korišć enjem HOBT (0,072 g, 0,54 mmol) i DIC (0,068 g, 0,54 mmol) metoda u DMF (10 mL). Smeša se meša 12 sati na sobnoj temperaturi. Smeša je isprana DCM, DMF i DCM i osušena. Ciljno jedinjenje se dobija iz smeše kliznih amida koristeć i TFA (5 mL) i katalitičku količinu TIPS-a. Smeša je ostavljena na sobnoj temperaturi 2 h uz povremeno mešanje. Nakon 2 h, TFA i TIPS su isparene u atmosferi azota i dobijeni ostatak je ispran dietil etrom da bi se dobilo 0,1 g sirovog materijala jedinjenja 7. Sirovi čvrsti materijal je prečišć en korišć enjem preparativne HPLC opisane u eksperimentalnim uslovima. LCMS: 360,0 (M H) , HPLC: tR = 13,88 min.
Primer 8: Sinteza jedinjenja 8:
[0132]
[0133] Jedinjenje je sintetisano korišć enjem sličnog postupka opisanog u Primeru 2 (jedinjenje 2) koriš ć enjem Fmoc-Glu (OtBu) -OH umesto Fmoc-Asn (Trt) -OH, kako bi se dobilo 0,4 g sirovog materijala jedinjenja 8. Sirovi čvrsti materijal je prečišć en koriš ć enjem preparativne HPLC opisane u eksperimentalnim uslovima. LCMS: 362,1 (M H) . HPLC: tR = 13,27 min.
[0134] Jedinjenja iz donje tabele 3 su pripremljena na osnovu gore opisanih eksperimentalnih postupaka.
Tabela 3
(nastavak)
(nastavak)
Primer 9: Oslobađanje proliferacije splenocita miša u prisustvu rekombinantnog PD-L1 / PD-L2
[0135] Kao izvor PD-L1 korišć eni su rekombinantni mišji PD-L1 (rm-PDL-1, cat br: 1019-B7-100; R & D sistemi).
Zahtevi:
[0136] Splenociti miševa prikupljeni od miševa C57 BL66-8 starih nedelja; RPMI 1640 (GIBCO, Cat # 11875); DMEM sa visokom glukozom (GIBCO, Cat # D6429); fetalni goveđi serum [Hiclone, Cat # SH30071.03]; Penicilin (10000unit / mL) -Streptomicin (10,000mg / mL) Likuid (GIBCO, Cat # 15140-122); MEM rastvor natrijum-piravata 100mM (100k), tečnost (GIBCO, Cat # 11360); neosetljiva amino kiselina (GIBCO, Cat # 11140); L-Glutamin (GIBCO, Cat # 25030); Anti-CD3 antitelo (eBiosciences - 16-0032); anti-CD28 antitelo (eBiosciences - 16-0281); ACK lizi pufer (1mL) (GIBCO, Cat # - A10492); histopakue (gustina-1,083 g / mL) (SIGMA 10831); tripan plavi rastvor (SIGMA-T8154); 2 ml šprica Norm Ject Luer Lock- (Sigma 2014-12); 40mm nilon ćelija sita (BD FALCON 35230); hematometar (svetla linija-SIGMA Z359629); FACS pufer (PBS / 0,1% BSA): pH 7,2 (HiMedia TS1006) sa fosfatnim pufranim salaminom (PBS) sa 0,1% Bovine Serum Albumin (BSA) (SIGMA A7050) i natrijum azidom (SIGMA 08591); 5 mM osnovnog rastvora CFSE: CFSE aktivni rastvor pripremljen je razređivanjem liofilizovanog CFSE sa 180 mL dimetil sulfoksida (DMSO C2H6SO, SIGMA-D-5879) i alokvotiran u cevi za dalju upotrebu. Radne koncentracije su titrirane od 10 mM do 1 mM. (eBioscience-650850-85); 0,05% tripsina i 0,02% EDTA (SIGMA 59417C); 96 ELISA ploča (Corning CLS3390); BD FACS kalibar (E6016); rekombinantni mišji B7-H1 / PDL1 Fc Chimera, (rm-PD-L1 cat broj: 1019-B7-100).
Protokol
Priprema i kultivisanje splenocita:
[0137] Splenociti koji su sakupljeni u 50 ml falkon cevi pomeranjem slezine mišić a u zrnu ć elije 40 mm dodatno su tretirani sa 1 mL ACK lizinom pufera tokom 5 min na sobnoj temperaturi. Posle pranja sa 9 mL RPMI kompletnog medija, ć elije su ponovo suspendovane u 3 mL 1kPBS u 15 ml cevi. 3 mL histopakue je pažljivo dodato na dno cevi bez uznemiravanja prekrivanja suspenzije splenocita. Posle centrifugiranja na 800kg tokom 20 min na sobnoj temperaturi, neprozirni sloj splenocita je prikupljen pažljivo bez ometanja/mešanja slojeva. Splenociti su dva puta isprani hladnim 1kPBS, nakon čega je izvršeno ukupno brojanje ć elija koriš ć enjem Tripan Blue izlučivanja i koriš ć eno dalje za ć elijske testove.
[0138] Splenociti su kultivisani u RPMI kompletnim medijima (RPMI 10% fetalnog goveđeg seruma 1mM natrijum piruvat 10.000un / mL penicilina i 10.000mg / mL streptomicina) i održavaju se u CO2 inkubatoru sa 5% CO2 na 37°C.
CFSE proliferacijski test:
[0139] CFSE je boja koja se pasivno difundira uć elije i veže se za intracelularne proteine. 1k106 ć elija / mL sečenih splenocita tretirane su sa 5 mM CFSE u prethodno zagrejanom 1kPBS / 0.1% BSA rastvoru tokom 10 min na 37 ° C. Prečišć eni CFSE je ugašen pomoć u 5 zapremina medija za hladno đubrenje u ć elijama i inkubiran na ledu 5 minuta. CFSE označenim splenocitima dali su još tri pranja sa potpuno hladnim RPMI medijumom. CFSE je označio 1k105 splenocite koji su dodati u posude koje sadrže MDA-MB231 ć elije (1k105 ć elije kultivisane u DMEM medijumu sa visokim sadržajem glukoze) ili rekombinantne humane PDL-1 (100 ng / mL) i test jedinjenja. Splenociti su stimulisani anti-mišjim CD3 i anti-mišjim CD28 antitelom (1m / mL svaki), a kultura je dalje inkubirana 72 h na 37 ° C sa 5% CO2. Ć elije su sakupljene i isprane tri puta sa ledenim hladnim FACS puferom i % proliferacija je analizirana protočnom citometrijom sa 488 nm ekscitacije i 521 nm emisivnih filtera.
Prikupljanje podataka, obrada i zaključivanje:
[0140] Procenat proliferacije splenocita proučavan je pomoć u FACS programa ć elijskih potresa i procenjeno očuvanje proliferacije splenocita prema jedinjenju procenjeno je posle odbitka vrednosti % vrednosti proliferacije pozadine i normalizacije na % stimulisanu proliferaciju splenocita (pozitivna kontrola) kao 100%.
Stimulirani splenociti: Splenociti anti-CD3 / CD28 stimulacija
Proliferacija pozadine: Splenociti anti-CD3 / CD28 PD-L1
Spoj proliferacije: Splenociti anti-CD3 / CD28 PD-L1 Jedinjenje
[0141] Efekat jedinjenja se ispituje dodavanjem potrebne koncentracije jedinjenja u anti-CD3/CD28 stimulirane splenocite u prisustvu liganda (PDL-1) (Tabela 4).
Tabela 4
Claims (48)
- Patentni zahtevi 1. Jedinjenje formule (I)gde Q jeste S ili O; R1predstavlja bočni lanac ostatka amino kiseline odabrano iz Ser ili Thr, opciono zamenjeno sa alkilom ili acilom; R2je hidrogen ili -CO-Aaa; Aaa je ostatak amino kiseline odabrano iz Thr ili Ser; gde je od toga C-terminus slobodni terminus, amidiran ili esterifikovan; R3predstavlja bočni lanac amino kiseline odabrano iz Asn, Asp, Gln i Glu; - - - - - je opciona veza; R4i R5su nezavisno hidrogen ili absent; R6je hidrogen, alkil ili acil; ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.
- 2. Jedinjenje iz patentnog zahteva 1, gde Q jeste O.
- 3. Jedinjenje iz patentnog zahteva 1, gde R6jeste H.
- 4. Jedinjenje iz patentnog zahteva 1, gde je R6-C(O)CH3, -C(O)CH2CH3, - C(O)(CH2)2CH3, -C(O)(CH2)3CH3, -C(O)(CH2)4CH3ili -C(O) (CH2)5CH3.
- 5. Jedinjenje iz patentnog zahteva 1, gde R2jeste -CO-Aaa.
- 6. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 1, gde je jedinjenje formule (I) jedinjenje formule (IA):ili njegova farmaceutski prihvatljiva so; pri čemu, R1predstavlja bočni lanac ostatka amino kiseline odabrano iz Ser i Thr, po potrebi zamenjene sa alkilom ili acilom: R3predstavlja bočni lanac ostatka amino kiseline odabrano iz Asn, Asp, Gln i Glu; i Aaa je ostatak amino kiseline odabran iz Thr ili Ser; gde je C-terminus od njega slobodni terminus, amidiran ili esterifikovan.
- 7. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 1, gde je Aaa ostatak amino kiseline odabran iz Thr ili Ser; gde je C-terminus slobodni terminus.
- 8. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 1, gde jedinjenje formule (I) jeste jedinjenje formule (IB):ili njegova farmaceutski prihvatljiva so; pri čemu, R1predstavlja bočni lanac ostatka amino kiseline odabrano iz Ser i Thr, po potrebi zamenjene sa alkilom ili acilom: i R3predstavlja bočni lanac ostatka amino kiseline odabrano iz Asn, Asp, Gln i Glu.
- 9. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 1, pri čemu: R1predstavlja bočni lanac ostatka amino kiseline odabrano iz Ser i Thr.
- 10. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 1, gde je R1zamenjeno sa C1-5alkilom.
- 11. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 1, gde R3predstavlja bočni lanac ostatka amino kiseline odabrano iz Asn i Glu.
- 12. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 1, pri čemu: R1predstavlja bočni lanac ostatka amino kiseline odabranog iz Ser i Thr; R2je -CO-Aaa; Aaa je ostatak amino kiseline odabran iz Thr ili Ser; gde je C-terminus slobodni terminus; R3predstavlja bočni lanac ostatka amino kiseline odabrano iz Asn i Glu.
- 13. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 1, gde R1predstavlja bočni lanac ostatka amino kiseline Ser.
- 14. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 1, gde R1predstavlja bočni lanac ostatka amino kiseline Thr.
- 15. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 1, gde Aaa jeste Ser.
- 16. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 1, gde j Aaa jeste Thr.
- 17. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 1, gde R3predstavlja bočni lanac ostatka amino kiseline Asn.
- 18. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 1, gde R3predstavlja bočni lanac ostatka amino kiseline Asp.
- 19. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 1, gde R3predstavlja bočni lanac ostatka amino kiseline Gln.
- 20. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 1, gde R3predstavlja bočni lanac ostatka amino kiseline Glu.
- 21. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 1, gde R2jeste H.
- 22. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 1, imajući sledeću strukturnu formulu:ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.
- 23. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 1, imajući sledeću strukturnu formulu:ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.
- 24. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 1, imajući sledeću strukturnu formulu:ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.
- 25. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 1, imajući sledeću strukturnu formulu:ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.
- 26. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 1, imajući sledeću strukturnu formulu:ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.
- 27. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 1, imajući sledeću strukturnu formulu:ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.
- 28. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 1, imajući sledeću strukturnu formulu:ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.
- 29. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 1, imajući sledeću strukturnu formulu:ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.
- 30. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 1, imajući sledeću strukturnu formulu:ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.
- 31. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 1, imajući sledeću strukturnu formulu:ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.
- 32. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 1, imajući sledeću strukturnu formulu:ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.
- 33. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 1, imajući sledeću strukturnu formulu:ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.
- 34. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 1, imajući sledeću strukturnu formulu:ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.
- 35. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 1, imajući sledeću strukturnu formulu:ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.
- 36. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 1, imajući sledeću strukturnu formulu:ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.
- 37. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 1, imajući sledeću strukturnu formulu:ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.
- 38. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 1, imajući sledeću strukturnu formulu:ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.
- 39. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 1, imajući sledeću strukturnu formulu:ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.
- 40. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 1, imajući sledeću strukturnu formulu:ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.
- 41. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 1, imajući sledeću strukturnu formulu:ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.
- 42. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 1, imajući sledeću strukturnu formulu:ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.
- 43. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 1, imajući sledeću strukturnu formulu:ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.
- 44. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 1, imajući sledeću strukturnu formulu:ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.
- 45. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 1, imajući sledeću strukturnu formulu:ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.
- 46. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 1, imajući sledeću strukturnu formulu:ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.
- 47. Farmaceutska kompozicija obuhvatajući farmaceutski prihvatljiv nosač ili ekscipijent i najmanje jedno jedinjenje prema bilo kom od patentnih zahteva od 1 do 46 ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.
- 48. Farmaceutska kompozicija prema patentnom zahtevu 47, dalje obuhvatajući najmanje jedan agens antikancera, hemoterapijski agens i antiproliferativno jedinjenje. Izdaje i štampa: Zavod za intelektualnu svojinu, Beograd, Kneginje Ljubice 5
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| IN4011CH2013 | 2013-09-06 | ||
| EP14790320.7A EP3041827B1 (en) | 2013-09-06 | 2014-09-05 | 1,2,4-oxadiazole derivatives as immunomodulators |
| PCT/IB2014/064279 WO2015033299A1 (en) | 2013-09-06 | 2014-09-05 | 1,2,4-oxadiazole derivatives as immunomodulators |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RS57508B1 true RS57508B1 (sr) | 2018-10-31 |
Family
ID=51830558
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RS20180801A RS57508B1 (sr) | 2013-09-06 | 2014-09-05 | 1,2,4-derivati oksadiazola kao imunomodulatori |
| RS20200537A RS60317B1 (sr) | 2013-09-06 | 2014-09-05 | 1,2,4-oksadiazol derivati kao imunomodulatori |
Family Applications After (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RS20200537A RS60317B1 (sr) | 2013-09-06 | 2014-09-05 | 1,2,4-oksadiazol derivati kao imunomodulatori |
Country Status (29)
| Country | Link |
|---|---|
| US (9) | US20150073024A1 (sr) |
| EP (2) | EP3363790B1 (sr) |
| JP (1) | JP6521977B2 (sr) |
| KR (1) | KR102362277B1 (sr) |
| CN (2) | CN105814028B (sr) |
| AU (5) | AU2014316682B2 (sr) |
| BR (1) | BR112016004889B1 (sr) |
| CA (1) | CA2922607C (sr) |
| CU (1) | CU24362B1 (sr) |
| CY (2) | CY1120899T1 (sr) |
| DK (2) | DK3363790T3 (sr) |
| EA (1) | EA030155B1 (sr) |
| ES (2) | ES2788848T3 (sr) |
| HR (2) | HRP20181052T1 (sr) |
| HU (2) | HUE048874T2 (sr) |
| IL (3) | IL244314A (sr) |
| LT (2) | LT3363790T (sr) |
| MX (2) | MX365218B (sr) |
| MY (1) | MY186438A (sr) |
| PH (1) | PH12016500406A1 (sr) |
| PL (2) | PL3363790T3 (sr) |
| PT (2) | PT3041827T (sr) |
| RS (2) | RS57508B1 (sr) |
| SG (1) | SG11201601682RA (sr) |
| SI (2) | SI3363790T1 (sr) |
| SM (2) | SMT201800376T1 (sr) |
| TR (1) | TR201809838T4 (sr) |
| WO (1) | WO2015033299A1 (sr) |
| ZA (1) | ZA201602193B (sr) |
Families Citing this family (213)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| ES2707323T3 (es) | 2012-12-07 | 2019-04-03 | Chemocentryx Inc | Diazol lactamas |
| US11265444B2 (en) | 2013-08-23 | 2022-03-01 | Preemadonna Inc. | Apparatus for applying coating to nails |
| US9687059B2 (en) | 2013-08-23 | 2017-06-27 | Preemadonna Inc. | Nail decorating apparatus |
| JP2016532711A (ja) * | 2013-09-06 | 2016-10-20 | オーリジーン ディスカバリー テクノロジーズ リミテッドＡｕｒｉｇｅｎｅ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ Ｌｉｍｉｔｅｄ | 免疫調節剤としての１，３，４−オキサジアゾール及び１，３，４−チアジアゾールの誘導体 |
| JP6521977B2 (ja) | 2013-09-06 | 2019-05-29 | オーリジーン ディスカバリー テクノロジーズ リミテッドＡｕｒｉｇｅｎｅ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ Ｌｉｍｉｔｅｄ | 免疫調節剤としての１，２，４−オキサジアゾール誘導体 |
| SG11201706902SA (en) * | 2015-03-10 | 2017-09-28 | Aurigene Discovery Tech Ltd | 3-substituted-1,2,4-oxadiazole and thiadiazole compounds as immunomodulators |
| SMT202200163T1 (it) | 2015-03-10 | 2022-05-12 | Aurigene Discovery Tech Ltd | Composti di 1,2,4-0ssadiazolo e tiadiazolo come immunomodulatori |
| MA44909A (fr) | 2015-09-15 | 2018-07-25 | Acerta Pharma Bv | Association thérapeutique d'un inhibiteur du cd19 et d'un inhibiteur de la btk |
| WO2017070089A1 (en) | 2015-10-19 | 2017-04-27 | Incyte Corporation | Heterocyclic compounds as immunomodulators |
| DK3377488T3 (da) | 2015-11-19 | 2022-10-03 | Incyte Corp | Heterocykliske forbindelser som immunomodulatorer |
| CR20180323A (es) | 2015-11-20 | 2018-08-06 | Idorsia Pharmaceuticals Ltd | Derivados de indol n-sustituídos como moduladores de los receptores de pge2 |
| MY199705A (en) | 2015-12-22 | 2023-11-20 | Incyte Corp | Heterocyclic compounds as immunomodulators |
| WO2017122175A1 (en) | 2016-01-13 | 2017-07-20 | Acerta Pharma B.V. | Therapeutic combinations of an antifolate and a btk inhibitor |
| WO2017176965A1 (en) | 2016-04-07 | 2017-10-12 | Chemocentryx, Inc. | Reducing tumor burden by administering ccr1 antagonists in combination with pd-1 inhibitors or pd-l1 inhibitors |
| TW201808950A (zh) | 2016-05-06 | 2018-03-16 | 英塞特公司 | 作為免疫調節劑之雜環化合物 |
| US20170342060A1 (en) * | 2016-05-26 | 2017-11-30 | Incyte Corporation | Heterocyclic compounds as immunomodulators |
| SG11201811414TA (en) | 2016-06-20 | 2019-01-30 | Incyte Corp | Heterocyclic compounds as immunomodulators |
| WO2018005374A1 (en) | 2016-06-27 | 2018-01-04 | Chemocentryx, Inc. | Immunomodulator compounds |
| EP3483142B1 (en) | 2016-07-05 | 2025-10-15 | Beijing Maxinovel Pharmaceuticals Co., Ltd. | Aromatic acetylene or aromatic ethylene compound, intermediate, preparation method, pharmaceutical composition and use thereof |
| EP3484866B1 (en) | 2016-07-14 | 2022-09-07 | Incyte Corporation | Heterocyclic compounds as immunomodulators |
| SI3798217T1 (sl) | 2016-07-28 | 2023-05-31 | Idorsia Pharmaceuticals Ltd | Piperidinski modulatorji cxcr7 receptorja |
| MA46045A (fr) | 2016-08-29 | 2021-04-28 | Incyte Corp | Composés hétérocycliques utilisés comme immunomodulateurs |
| WO2018047139A1 (en) * | 2016-09-12 | 2018-03-15 | Aurigene Discovery Technologies Limited | Compounds as modulators of tigit signalling pathway |
| WO2018051254A1 (en) * | 2016-09-14 | 2018-03-22 | Aurigene Discovery Technologies Limited | Cyclic substituted-1,2,4-oxadiazole compounds as immunomodulators |
| US20200016177A1 (en) | 2016-09-22 | 2020-01-16 | Inserm (Institut National De La Sante Et De La Recherche Medicale) | Methods and pharmaceutical compositions for reprograming immune environment in a subject in need thereof |
| BR112019007450A2 (pt) | 2016-10-14 | 2020-07-07 | Precision Biosciences, Inc. | meganucleases modificadas específicas para sequências de reconhecimento no genoma do vírus da hepatite b |
| EA201990997A1 (ru) * | 2016-10-20 | 2019-08-30 | Ориджин Дискавери Текнолоджиз Лимитед | Двойные ингибиторы vista и путей pd-1 |
| TWI788307B (zh) | 2016-10-31 | 2023-01-01 | 美商艾歐凡斯生物治療公司 | 用於擴增腫瘤浸潤性淋巴細胞之工程化人造抗原呈現細胞 |
| WO2018098352A2 (en) | 2016-11-22 | 2018-05-31 | Jun Oishi | Targeting kras induced immune checkpoint expression |
| WO2018100556A1 (en) | 2016-12-02 | 2018-06-07 | Augusta University Research Institute, Inc. | Compositions for modulating pd-1 signal transduction |
| WO2018119221A1 (en) | 2016-12-22 | 2018-06-28 | Incyte Corporation | Pyridine derivatives as immunomodulators |
| KR102641030B1 (ko) * | 2016-12-22 | 2024-02-29 | 인사이트 코포레이션 | Pd-l1 내재화 유도제로서의 테트라하이드로 이미다조[4,5-c]피리딘 유도체 |
| WO2018119266A1 (en) | 2016-12-22 | 2018-06-28 | Incyte Corporation | Benzooxazole derivatives as immunomodulators |
| US20180179202A1 (en) | 2016-12-22 | 2018-06-28 | Incyte Corporation | Heterocyclic compounds as immunomodulators |
| WO2018119236A1 (en) | 2016-12-22 | 2018-06-28 | Incyte Corporation | Triazolo[1,5-a]pyridine derivatives as immunomodulators |
| AU2017384900B2 (en) | 2016-12-28 | 2020-12-10 | GC Cell Corporation | Chimeric antigen receptor and natural killer cells expressing same |
| ES2914123T3 (es) | 2017-01-09 | 2022-06-07 | Shuttle Pharmaceuticals Inc | Inhibidores selectivos de la histona desacetilasa para el tratamiento de una enfermedad humana |
| ES2988845T3 (es) | 2017-01-09 | 2024-11-21 | Onkosxcel Therapeutics Llc | Procedimientos predictivos y diagnósticos para cáncer de próstata |
| US11584733B2 (en) | 2017-01-09 | 2023-02-21 | Shuttle Pharmaceuticals, Inc. | Selective histone deacetylase inhibitors for the treatment of human disease |
| CN108395443B (zh) * | 2017-02-04 | 2021-05-04 | 广州丹康医药生物有限公司 | 抑制程序性死亡受体配体1的环状化合物及其用途 |
| CN108794422B (zh) * | 2017-04-26 | 2022-07-01 | 南京圣和药业股份有限公司 | 作为pd-l1抑制剂的杂环类化合物 |
| CN108863963B (zh) * | 2017-05-08 | 2022-05-27 | 南京圣和药物研发有限公司 | 作为pd-l1抑制剂的杂环类化合物 |
| TW201900180A (zh) | 2017-05-18 | 2019-01-01 | 瑞士商愛杜西亞製藥有限公司 | 嘧啶衍生物 |
| CN110621671A (zh) | 2017-05-18 | 2019-12-27 | 爱杜西亚药品有限公司 | 作为pge2受体调节剂的苯并呋喃及苯并噻吩衍生物 |
| PT3625228T (pt) | 2017-05-18 | 2021-09-16 | Idorsia Pharmaceuticals Ltd | Derivados de pirimidina como moduladores dos recetores de pge2 |
| LT3625222T (lt) | 2017-05-18 | 2021-11-10 | Idorsia Pharmaceuticals Ltd | Fenilo dariniai, kaip pge2 receptoriaus moduliatoriai |
| LT3625224T (lt) | 2017-05-18 | 2021-10-25 | Idorsia Pharmaceuticals Ltd | N-pakeistieji indolo dariniai |
| CN109096219B (zh) * | 2017-06-20 | 2023-03-21 | 广州丹康医药生物有限公司 | 一种新型抗pd-l1化合物、其应用及含其的组合物 |
| WO2019020593A1 (en) | 2017-07-25 | 2019-01-31 | INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) | METHODS AND PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS FOR MODULATION OF MONOCYTOPOISIS |
| AU2018306619B2 (en) | 2017-07-28 | 2022-06-02 | Chemocentryx, Inc. | Immunomodulator compounds |
| KR102670486B1 (ko) | 2017-08-08 | 2024-05-28 | 케모센트릭스, 인크. | 마크로사이클릭 면역조절제 |
| JP7110325B2 (ja) | 2017-08-17 | 2022-08-01 | イドーシア ファーマシューティカルズ リミテッド | インドールアミン ２，３－ジオキシゲナーゼ及び／又はトリプトファン ２，３－ジオキシゲナーゼの阻害剤 |
| WO2019061324A1 (en) | 2017-09-29 | 2019-04-04 | Curis Inc. | CRYSTALLINE FORMS OF IMMUNOMODULATORS |
| WO2019070886A1 (en) | 2017-10-04 | 2019-04-11 | Preemadonna Inc. | SYSTEMS AND METHODS FOR ADAPTIVE NAILS PRINTING AND COLLABORATIVE BEAUTY PLATFORM HOSTING |
| US11136300B2 (en) * | 2017-10-11 | 2021-10-05 | Aurigene Discovery Technologies Limited | Crystalline forms of 3-substituted 1,2,4-oxadiazole |
| JP7378394B2 (ja) * | 2017-11-03 | 2023-11-13 | オーリジーン オンコロジー リミテッド | Ｔｉｍ－３およびｐｄ－１経路の二重阻害剤 |
| WO2019087092A1 (en) | 2017-11-06 | 2019-05-09 | Aurigene Discovery Technologies Limited | Conjoint therapies for immunomodulation |
| JP7544597B2 (ja) | 2017-11-06 | 2024-09-03 | ジェネンテック， インコーポレイテッド | がんの診断及び療法 |
| US11649294B2 (en) | 2017-11-14 | 2023-05-16 | GC Cell Corporation | Anti-HER2 antibody or antigen-binding fragment thereof, and chimeric antigen receptor comprising same |
| CN111655732B (zh) | 2017-11-14 | 2023-09-12 | Gc细胞治疗 | 抗her2抗体或其抗原结合片段及包含其的嵌合抗原受体 |
| CN111566120B (zh) | 2017-12-20 | 2023-09-29 | 捷克共和国有机化学与生物化学研究所 | 活化sting转接蛋白的具有膦酸酯键的3’3’环状二核苷酸 |
| EP3728282B1 (en) | 2017-12-20 | 2023-11-22 | Institute of Organic Chemistry and Biochemistry ASCR, V.V.I. | 2'3' cyclic dinucleotides with phosphonate bond activating the sting adaptor protein |
| WO2019128918A1 (zh) | 2017-12-29 | 2019-07-04 | 广州再极医药科技有限公司 | 芳香乙烯或芳香乙基类衍生物、其制备方法、中间体、药物组合物及应用 |
| ES2983284T3 (es) | 2018-01-09 | 2024-10-22 | Shuttle Pharmaceuticals Inc | Inhibidores selectivos de histona deacetilasa para el tratamiento de enfermedades humanas |
| PL3737684T3 (pl) | 2018-01-10 | 2023-02-27 | Idorsia Pharmaceuticals Ltd | Pochodne 2,4,6,7-tetrahydropirazolo[4,3-d]pirymidyn-5-onu i związki pokrewne jako modulatory receptorów c5a do leczenia zapalenia naczyń i chorób zapalnych |
| AU2019206438B2 (en) * | 2018-01-12 | 2023-12-07 | Aurigene Oncology Limited | 1,2,4-oxadiazole compounds as inhibitors of CD47 signalling pathways |
| JP7217279B2 (ja) | 2018-01-15 | 2023-02-02 | イドーシア ファーマシューティカルズ リミテッド | インドールアミン ２，３－ジオキシゲナーゼ及び／又はトリプトファン ２，３－ジオキシゲナーゼの阻害剤 |
| CN111615513A (zh) | 2018-01-19 | 2020-09-01 | 爱杜西亚药品有限公司 | C5a受体调节剂 |
| US11685729B2 (en) | 2018-01-19 | 2023-06-27 | Idorsia Pharmaceuticals Ltd. | C5a receptor modulators |
| BR112020015024A2 (pt) | 2018-01-26 | 2021-01-19 | Idorsia Pharmaceuticals Ltd | Forma cristalina, composição farmacêutica, uso de uma forma cristalina, e, método de profilaxia ou tratamento de câncer, distúrbios autoimunes, doenças inflamatórias, rejeição a transplante ou fibrose |
| CN111712494A (zh) | 2018-02-13 | 2020-09-25 | 吉利德科学公司 | Pd-1/pd-l1抑制剂 |
| EP3755311A4 (en) | 2018-02-22 | 2021-11-10 | ChemoCentryx, Inc. | INDANAMINE AS PD-L1 ANTAGONISTS |
| CA3091142C (en) | 2018-02-26 | 2023-04-11 | Gilead Sciences, Inc. | Substituted pyrrolizine compounds and uses thereof |
| JP2021517589A (ja) | 2018-03-12 | 2021-07-26 | アンセルム（アンスティチュート・ナシオナル・ドゥ・ラ・サンテ・エ・ドゥ・ラ・ルシェルシュ・メディカル） | 癌の治療のための化学免疫療法を増強するためのカロリー制限模倣物の使用 |
| CN111836621A (zh) * | 2018-03-14 | 2020-10-27 | 奥瑞基尼探索技术有限公司 | 使用1,2,4-噁二唑化合物调节tigit和pd-1信号传导途径的方法 |
| FI3774791T3 (fi) | 2018-03-30 | 2023-03-21 | Incyte Corp | Heterosyklisiä yhdisteitä immunomodulaattoreina |
| WO2019195181A1 (en) | 2018-04-05 | 2019-10-10 | Gilead Sciences, Inc. | Antibodies and fragments thereof that bind hepatitis b virus protein x |
| TWI818007B (zh) | 2018-04-06 | 2023-10-11 | 捷克科學院有機化學與生物化學研究所 | 2'3'-環二核苷酸 |
| TWI833744B (zh) | 2018-04-06 | 2024-03-01 | 捷克科學院有機化學與生物化學研究所 | 3'3'-環二核苷酸 |
| TW202005654A (zh) | 2018-04-06 | 2020-02-01 | 捷克科學院有機化學與生物化學研究所 | ２，２，─環二核苷酸 |
| US11142750B2 (en) | 2018-04-12 | 2021-10-12 | Precision Biosciences, Inc. | Optimized engineered meganucleases having specificity for a recognition sequence in the Hepatitis B virus genome |
| EP4600247A3 (en) | 2018-04-19 | 2025-11-19 | Gilead Sciences, Inc. | Pd-1/pd-l1 inhibitors |
| WO2019211799A1 (en) | 2018-05-03 | 2019-11-07 | Institute Of Organic Chemistry And Biochemistry Ascr, V.V.I. | 2'3'-cyclic dinucleotide analogue comprising a cyclopentanyl modified nucleotide |
| BR112020022936A2 (pt) | 2018-05-11 | 2021-02-02 | Incyte Corporation | derivados de tetra-hidro-imidazo[4,5-c]piridina como imunomoduladores de pd-l1 |
| EP3810109B1 (en) | 2018-05-31 | 2024-08-07 | Peloton Therapeutics, Inc. | Compounds and compositions for inhibiting cd73 |
| SG11202012446UA (en) | 2018-06-23 | 2021-01-28 | Genentech Inc | Methods of treating lung cancer with a pd-1 axis binding antagonist, a platinum agent, and a topoisomerase ii inhibitor |
| KR20230159715A (ko) | 2018-07-13 | 2023-11-21 | 길리애드 사이언시즈, 인코포레이티드 | Pd-1/pd-l1 억제제 |
| EP3823611A1 (en) | 2018-07-18 | 2021-05-26 | Genentech, Inc. | Methods of treating lung cancer with a pd-1 axis binding antagonist, an antimetabolite, and a platinum agent |
| WO2020028097A1 (en) | 2018-08-01 | 2020-02-06 | Gilead Sciences, Inc. | Solid forms of (r)-11-(methoxymethyl)-12-(3-methoxypropoxy)-3,3-dimethyl-8-0x0-2,3,8,13b-tetrahydro-1h-pyrido[2,1-a]pyrrolo[1,2-c] phthalazine-7-c arboxylic acid |
| TW202031273A (zh) | 2018-08-31 | 2020-09-01 | 美商艾歐凡斯生物治療公司 | 抗ｐｄ－１抗體難治療性之非小細胞肺癌（ｎｓｃｌｃ）病患的治療 |
| CN112805267B (zh) | 2018-09-03 | 2024-03-08 | 豪夫迈·罗氏有限公司 | 用作tead调节剂的甲酰胺和磺酰胺衍生物 |
| WO2020048942A1 (en) | 2018-09-04 | 2020-03-12 | INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) | Methods and pharmaceutical compositions for enhancing cytotoxic t lymphocyte-dependent immune responses |
| WO2020058372A1 (en) | 2018-09-19 | 2020-03-26 | INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) | Methods and pharmaceutical composition for the treatment of cancers resistant to immune checkpoint therapy |
| MX2021002887A (es) | 2018-09-20 | 2021-06-04 | Iovance Biotherapeutics Inc | Expansion de linfocitos infiltrantes de tumores (tils) a partir de muestras de tumor crioconservadas. |
| US20220040183A1 (en) | 2018-10-01 | 2022-02-10 | INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) | Use of inhibitors of stress granule formation for targeting the regulation of immune responses |
| CN111057069B (zh) * | 2018-10-16 | 2024-01-26 | 武汉光谷通用名药物研究院有限公司 | 一种环状化合物、其应用及组合物 |
| AU2019366355B2 (en) | 2018-10-24 | 2022-10-13 | Gilead Sciences, Inc. | PD-1/PD-L1 inhibitors |
| CN117105933A (zh) | 2018-10-31 | 2023-11-24 | 吉利德科学公司 | 具有hpk1抑制活性的取代的6-氮杂苯并咪唑化合物 |
| CN113227089B (zh) | 2018-10-31 | 2024-07-05 | 吉利德科学公司 | 作为hpk1抑制剂的取代的6-氮杂苯并咪唑化合物 |
| AU2019373702A1 (en) | 2018-11-02 | 2021-06-24 | Shanghai Maxinovel Pharmaceuticals Co., Ltd. | Diphenyl-like compound, intermediate thereof, preparation method therefor, pharmaceutical composition thereof and uses thereof |
| EA202190776A1 (ru) | 2018-11-08 | 2021-09-20 | Ориджен Дискавери Текнолоджис Лимитед | Комбинация маломолекулярных ингибиторов cd-47 с другими противораковыми агентами |
| WO2020109355A1 (en) | 2018-11-28 | 2020-06-04 | INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) | Methods and kit for assaying lytic potential of immune effector cells |
| US20220018835A1 (en) | 2018-12-07 | 2022-01-20 | INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale | Use of cd26 and cd39 as new phenotypic markers for assessing maturation of foxp3+ t cells and uses thereof for diagnostic purposes |
| US20220047556A1 (en) | 2018-12-17 | 2022-02-17 | INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) | Use of sulconazole as a furin inhibitor |
| US20220073626A1 (en) | 2019-01-03 | 2022-03-10 | Institut National De La Santé Et De La Recheche Médicale (Inserm) | Methods and pharmaceutical compositions for enhancing cd8+ t cell-dependent immune responses in subjects suffering from cancer |
| JP2022518399A (ja) | 2019-01-14 | 2022-03-15 | ジェネンテック， インコーポレイテッド | Ｐｄ－１軸結合アンタゴニスト及びｒｎａワクチンを用いてがんを処置する方法 |
| SG11202107606VA (en) | 2019-01-15 | 2021-08-30 | Inst Nat Sante Rech Med | Mutated interleukin-34 (il-34) polypeptides and uses thereof in therapy |
| WO2020169472A2 (en) | 2019-02-18 | 2020-08-27 | INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) | Methods of inducing phenotypic changes in macrophages |
| US20220143061A1 (en) | 2019-03-07 | 2022-05-12 | Institute Of Organic Chemistry And Biochemistry Ascr, V.V.I. | 3'3'-cyclic dinucleotides and prodrugs thereof |
| EP3934757B1 (en) | 2019-03-07 | 2023-02-22 | Institute of Organic Chemistry and Biochemistry ASCR, V.V.I. | 2'3'-cyclic dinucleotides and prodrugs thereof |
| EP3935065A1 (en) | 2019-03-07 | 2022-01-12 | Institute of Organic Chemistry and Biochemistry ASCR, V.V.I. | 3'3'-cyclic dinucleotide analogue comprising a cyclopentanyl modified nucleotide as sting modulator |
| CN109824621A (zh) * | 2019-03-28 | 2019-05-31 | 中国药科大学 | 噁二唑类和噻二唑类化合物及其制备方法和用途 |
| US20220177978A1 (en) | 2019-04-02 | 2022-06-09 | INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) | Methods of predicting and preventing cancer in patients having premalignant lesions |
| EP3952850A1 (en) | 2019-04-09 | 2022-02-16 | Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM) | Use of sk2 inhibitors in combination with immune checkpoint blockade therapy for the treatment of cancer |
| US20220220480A1 (en) | 2019-04-17 | 2022-07-14 | INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) | Methods and compositions for treatment of nlrp3 inflammasome mediated il-1beta dependent disorders |
| TWI751516B (zh) | 2019-04-17 | 2022-01-01 | 美商基利科學股份有限公司 | 類鐸受體調節劑之固體形式 |
| TWI751517B (zh) | 2019-04-17 | 2022-01-01 | 美商基利科學股份有限公司 | 類鐸受體調節劑之固體形式 |
| TW202043291A (zh) | 2019-04-19 | 2020-12-01 | 美商建南德克公司 | 抗mertk抗體及使用方法 |
| WO2020225077A1 (en) | 2019-05-03 | 2020-11-12 | Idorsia Pharmaceuticals Ltd | Pyrimido[4,5-b]indol derivatives as pdhk1 inhibitors |
| MX2021013819A (es) | 2019-05-15 | 2022-02-10 | Chemocentryx Inc | Compuestos de triarilo para el tratamiento de enfermedades asociadas a pd-l1. |
| EP3972695A1 (en) | 2019-05-23 | 2022-03-30 | Gilead Sciences, Inc. | Substituted exo-methylene-oxindoles which are hpk1/map4k1 inhibitors |
| WO2020239558A1 (en) | 2019-05-24 | 2020-12-03 | Pfizer Inc. | Combination therapies using cdk inhibitors |
| BR112021023750A2 (pt) | 2019-06-20 | 2022-01-11 | Chemocentryx Inc | Compostos para tratamento de doenças pd-l1 |
| TWI867008B (zh) | 2019-07-09 | 2024-12-21 | 瑞士商愛杜西亞製藥有限公司 | 包含四氫吡唑并嘧啶酮化合物之醫藥組合物 |
| MX2022000318A (es) | 2019-07-10 | 2022-02-10 | Chemocentryx Inc | Indanos como inhibidores de pd-l1. |
| JP2022540146A (ja) | 2019-07-11 | 2022-09-14 | イドーシア ファーマシューティカルズ リミテッド | インドールアミン ２，３－ジオキシゲナーゼ及び／又はトリプトファン ２，３－ジオキシゲナーゼの阻害剤 |
| US11753406B2 (en) | 2019-08-09 | 2023-09-12 | Incyte Corporation | Salts of a PD-1/PD-L1 inhibitor |
| CN111718310B (zh) * | 2019-08-19 | 2021-06-11 | 中国药科大学 | 苯基取代的五元杂环类化合物及其制备方法、用途和药物组合物 |
| EP4017476A1 (en) | 2019-08-19 | 2022-06-29 | Gilead Sciences, Inc. | Pharmaceutical formulations of tenofovir alafenamide |
| HRP20241379T1 (hr) | 2019-09-30 | 2024-12-20 | Gilead Sciences, Inc. | Cjepiva za hbv i postupci za liječenje hbv |
| MX2022003578A (es) | 2019-09-30 | 2022-05-30 | Incyte Corp | Compuestos de pirido[3,2-d]pirimidina como inmunomoduladores. |
| JP2022550427A (ja) | 2019-09-30 | 2022-12-01 | メッドシャイン ディスカバリー インコーポレイテッド | Ｐｄ－１／ｐｄ－ｌ１小分子阻害剤としての化合物及びその使用 |
| EP3800201A1 (en) | 2019-10-01 | 2021-04-07 | INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) | Cd28h stimulation enhances nk cell killing activities |
| US20220363776A1 (en) | 2019-10-04 | 2022-11-17 | INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) | Methods and pharmaceutical composition for the treatment of ovarian cancer, breast cancer or pancreatic cancer |
| MX2022004450A (es) | 2019-10-16 | 2022-05-03 | Chemocentryx Inc | Aminas de heteroaril-bifenilo para el tratamiento de enfermedades pd-l1. |
| CN114585359B (zh) | 2019-10-16 | 2025-08-12 | 凯莫森特里克斯股份有限公司 | 用于治疗pd-l1疾病的杂芳基联苯酰胺 |
| BR112022009031A2 (pt) | 2019-11-11 | 2022-10-11 | Incyte Corp | Sais e formas cristalinas de um inibidor de pd-1/pd-l1 |
| CN114728905B (zh) | 2019-11-13 | 2025-08-01 | 基因泰克公司 | 治疗性化合物及使用方法 |
| ES3022990T3 (en) | 2019-12-06 | 2025-05-29 | Prec Biosciences Inc | Optimized engineered meganucleases having specificity for a recognition sequence in the hepatitis b virus genome |
| CN113348170B (zh) | 2020-01-03 | 2023-12-22 | 上海翰森生物医药科技有限公司 | 联苯类衍生物抑制剂、其制备方法和应用 |
| KR20220124718A (ko) | 2020-01-07 | 2022-09-14 | 더 보드 오브 리젠츠 오브 더 유니버시티 오브 텍사스 시스템 | 암 치료를 위한 개선된 인간 메틸 티오아데노신/아데노신 고갈 효소 변이체 |
| WO2021155149A1 (en) | 2020-01-31 | 2021-08-05 | Genentech, Inc. | Methods of inducing neoepitope-specific t cells with a pd-1 axis binding antagonist and an rna vaccine |
| TWI845826B (zh) | 2020-03-20 | 2024-06-21 | 美商基利科學股份有限公司 | 4'-c-經取代-2-鹵基-2'-去氧腺苷核苷之前藥及其製造與使用方法 |
| US12159700B2 (en) | 2020-04-22 | 2024-12-03 | Iovance Biotherapeutics, Inc. | Systems and methods for coordinating manufacturing of cells for patient-specific immunotherapy |
| WO2021239838A2 (en) | 2020-05-26 | 2021-12-02 | INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) | Severe acute respiratory syndrome coronavirus 2 (sars-cov-2) polypeptides and uses thereof for vaccine purposes |
| US11787775B2 (en) | 2020-07-24 | 2023-10-17 | Genentech, Inc. | Therapeutic compounds and methods of use |
| WO2022052926A1 (zh) | 2020-09-09 | 2022-03-17 | 广州再极医药科技有限公司 | 芳香乙烯类化合物、其制备方法、中间体、药物组合物及其应用 |
| WO2022086957A1 (en) | 2020-10-20 | 2022-04-28 | Genentech, Inc. | Peg-conjugated anti-mertk antibodies and methods of use |
| KR20230098279A (ko) | 2020-10-28 | 2023-07-03 | 이케나 온콜로지, 인코포레이티드 | Pdx 억제제 또는 독소루비신과 ahr 억제제의 조합 |
| WO2022093981A1 (en) | 2020-10-28 | 2022-05-05 | Genentech, Inc. | Combination therapy comprising ptpn22 inhibitors and pd-l1 binding antagonists |
| TW202233615A (zh) | 2020-11-06 | 2022-09-01 | 美商英塞特公司 | Ｐｄ—１／ｐｄ—ｌ１抑制劑之結晶形式 |
| US11780836B2 (en) | 2020-11-06 | 2023-10-10 | Incyte Corporation | Process of preparing a PD-1/PD-L1 inhibitor |
| MX2023005362A (es) | 2020-11-06 | 2023-06-22 | Incyte Corp | Proceso para hacer un inhibidor de proteina de muerte programada 1 (pd-1)/ligando de muerte programada 1 (pd-l1) y sales y formas cristalinas del mismo. |
| MX2023005570A (es) | 2020-11-12 | 2023-05-29 | Inst Nat Sante Rech Med | Anticuerpos conjugados o fusionados al dominio de union del receptor de la proteina de la espicula de sars-cov-2 y usos de los mismos con fines de vacunacion. |
| WO2022101463A1 (en) | 2020-11-16 | 2022-05-19 | INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) | Use of the last c-terminal residues m31/41 of zikv m ectodomain for triggering apoptotic cell death |
| JP2023551906A (ja) | 2020-12-02 | 2023-12-13 | ジェネンテック， インコーポレイテッド | ネオアジュバントおよびアジュバント尿路上皮癌腫療法のための方法および組成物 |
| US20220168293A1 (en) | 2020-12-02 | 2022-06-02 | Pfizer Inc. | Time to resolution of axitinib-related adverse events |
| EP4322938A1 (en) | 2021-04-14 | 2024-02-21 | Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM) | New method to improve nk cells cytotoxicity |
| WO2022232503A1 (en) | 2021-04-30 | 2022-11-03 | Genentech, Inc. | Therapeutic and diagnostic methods and compositions for cancer |
| TW202348237A (zh) | 2021-05-13 | 2023-12-16 | 美商基利科學股份有限公司 | TLR8調節化合物及抗HBV siRNA療法之組合 |
| EP4351657A1 (en) | 2021-06-11 | 2024-04-17 | Gilead Sciences, Inc. | Combination mcl-1 inhibitors with anti-body drug conjugates |
| AU2022291381B2 (en) | 2021-06-11 | 2025-04-24 | Gilead Sciences, Inc. | Combination mcl-1 inhibitors with anti-cancer agents |
| JP7686091B2 (ja) | 2021-06-23 | 2025-05-30 | ギリアード サイエンシーズ， インコーポレイテッド | ジアシルグリセロールキナーゼ調節化合物 |
| CN117377671A (zh) | 2021-06-23 | 2024-01-09 | 吉利德科学公司 | 二酰基甘油激酶调节化合物 |
| EP4359415A1 (en) | 2021-06-23 | 2024-05-01 | Gilead Sciences, Inc. | Diacylglyercol kinase modulating compounds |
| CN117480155A (zh) | 2021-06-23 | 2024-01-30 | 吉利德科学公司 | 二酰基甘油激酶调节化合物 |
| KR20240028452A (ko) | 2021-07-02 | 2024-03-05 | 제넨테크, 인크. | 암을 치료하기 위한 방법 및 조성물 |
| WO2023280790A1 (en) | 2021-07-05 | 2023-01-12 | INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) | Gene signatures for predicting survival time in patients suffering from renal cell carcinoma |
| AU2022317820A1 (en) | 2021-07-28 | 2023-12-14 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Methods and compositions for treating cancer |
| WO2023010094A2 (en) | 2021-07-28 | 2023-02-02 | Genentech, Inc. | Methods and compositions for treating cancer |
| TW202321308A (zh) | 2021-09-30 | 2023-06-01 | 美商建南德克公司 | 使用抗ｔｉｇｉｔ抗體、抗ｃｄ３８抗體及ｐｄ—１軸結合拮抗劑治療血液癌症的方法 |
| WO2023057548A1 (en) | 2021-10-07 | 2023-04-13 | Idorsia Pharmaceuticals Ltd | Ccr6 receptor modulators |
| WO2023072924A1 (en) | 2021-10-26 | 2023-05-04 | Idorsia Pharmaceuticals Ltd | Ccr6 receptor modulators |
| KR20240090693A (ko) | 2021-10-28 | 2024-06-21 | 이도르시아 파마슈티컬스 리미티드 | Ccr6 수용체 조절인자 |
| WO2023080900A1 (en) | 2021-11-05 | 2023-05-11 | Genentech, Inc. | Methods and compositions for classifying and treating kidney cancer |
| KR20240103030A (ko) | 2021-11-17 | 2024-07-03 | 인스티튜트 내셔날 드 라 싼테 에 드 라 리셰르셰 메디칼르 | 범용 사르베코바이러스 백신 |
| WO2023097194A2 (en) | 2021-11-24 | 2023-06-01 | Genentech, Inc. | Therapeutic compounds and methods of use |
| JP2024541508A (ja) | 2021-11-24 | 2024-11-08 | ジェネンテック， インコーポレイテッド | 治療用インダゾール化合物およびがんの治療における使用方法 |
| AU2022450448A1 (en) | 2022-04-01 | 2024-10-10 | Genentech, Inc. | Dosing for treatment with anti-fcrh5/anti-cd3 bispecific antibodies |
| EP4507704A1 (en) | 2022-04-15 | 2025-02-19 | Iovance Biotherapeutics, Inc. | Til expansion processes using specific cytokine combinations and/or akti treatment |
| WO2023219613A1 (en) | 2022-05-11 | 2023-11-16 | Genentech, Inc. | Dosing for treatment with anti-fcrh5/anti-cd3 bispecific antibodies |
| AU2023284422A1 (en) | 2022-06-07 | 2024-12-19 | Genentech, Inc. | Method for determining the efficacy of a lung cancer treatment comprising an anti-pd-l1 antagonist and an anti-tigit antagonist antibody |
| AU2023305619A1 (en) | 2022-07-13 | 2025-01-23 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Dosing for treatment with anti-fcrh5/anti-cd3 bispecific antibodies |
| EP4558524A1 (en) | 2022-07-19 | 2025-05-28 | Genentech, Inc. | Dosing for treatment with anti-fcrh5/anti-cd3 bispecific antibodies |
| CN120153254A (zh) | 2022-09-01 | 2025-06-13 | 基因泰克公司 | 膀胱癌的治疗和诊断方法 |
| EP4583860A1 (en) | 2022-09-06 | 2025-07-16 | Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale | Inhibitors of the ceramide metabolic pathway for overcoming immunotherapy resistance in cancer |
| WO2024077095A1 (en) | 2022-10-05 | 2024-04-11 | Genentech, Inc. | Methods and compositions for classifying and treating bladder cancer |
| WO2024077166A1 (en) | 2022-10-05 | 2024-04-11 | Genentech, Inc. | Methods and compositions for classifying and treating lung cancer |
| EP4609201A1 (en) | 2022-10-25 | 2025-09-03 | Genentech, Inc. | Therapeutic and diagnostic methods for multiple myeloma |
| JP2025539816A (ja) | 2022-11-21 | 2025-12-09 | アイオバンス バイオセラピューティクス，インコーポレイテッド | 腫瘍浸潤リンパ球の増幅のための２次元プロセス及びそれからの治療法 |
| WO2024115549A1 (en) | 2022-11-30 | 2024-06-06 | Idorsia Pharmaceuticals Ltd | Aryl- and heteroaryl-sulfonamide derivatives as ccr8 modulators |
| KR20250116720A (ko) | 2022-12-06 | 2025-08-01 | 이도르시아 파마슈티컬스 리미티드 | Ccr6 길항제의 결정질 아디프산 염 형태 |
| EP4637807A2 (en) | 2022-12-20 | 2025-10-29 | Genentech Inc. | Methods of treating pancreatic cancer with a pd-1 axis binding antagonist and an rna vaccine |
| WO2024151885A1 (en) | 2023-01-13 | 2024-07-18 | Iovance Biotherapeutics, Inc. | Use of til as maintenance therapy for nsclc patients who achieved pr/cr after prior therapy |
| WO2024213767A1 (en) | 2023-04-14 | 2024-10-17 | Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale | Engraftment of mesenchymal stromal cells engineered to stimulate immune infiltration in tumors |
| WO2024233341A1 (en) | 2023-05-05 | 2024-11-14 | Genentech, Inc. | Dosing for treatment with anti-fcrh5/anti-cd3 bispecific antibodies |
| AU2024268933A1 (en) | 2023-05-10 | 2025-11-20 | Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha | Methods and compositions for treating cancer |
| WO2024261302A1 (en) | 2023-06-22 | 2024-12-26 | Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale | Nlrp3 inhibitors, pak1/2 inhibitors and/or caspase 1 inhibitors for use in the treatment of rac2 monogenic disorders |
| WO2024263904A1 (en) | 2023-06-23 | 2024-12-26 | Genentech, Inc. | Methods for treatment of liver cancer |
| WO2024263195A1 (en) | 2023-06-23 | 2024-12-26 | Genentech, Inc. | Methods for treatment of liver cancer |
| WO2025003193A1 (en) | 2023-06-26 | 2025-01-02 | Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale | Sertraline and indatraline for disrupting intracellular cholesterol trafficking and subsequently inducing lysosomal damage and anti-tumor immunity |
| WO2025012417A1 (en) | 2023-07-13 | 2025-01-16 | Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale | Anti-neurotensin long fragment and anti-neuromedin n long fragment antibodies and uses thereof |
| WO2025024257A1 (en) | 2023-07-21 | 2025-01-30 | Genentech, Inc. | Diagnostic and therapeutic methods for cancer |
| TW202515614A (zh) | 2023-08-25 | 2025-04-16 | 美商建南德克公司 | 治療非小細胞肺癌之方法及組成物 |
| WO2025085404A1 (en) | 2023-10-16 | 2025-04-24 | Genentech, Inc. | Diagnostic and therapeutic methods for treating lung cancer |
| WO2025155607A1 (en) | 2024-01-16 | 2025-07-24 | Genentech, Inc. | Methods of treating urothelial carcinoma with a pd-1 axis binding antagonist and an rna vaccine |
| WO2025174933A1 (en) | 2024-02-14 | 2025-08-21 | Genentech, Inc. | Methods for treatment of pancreatic cancer with anti-pd-l1 ab, anti-tigit ab, gemcitabine and nab-placlitaxel |
| WO2025210175A1 (en) | 2024-04-04 | 2025-10-09 | Centre National De La Recherche Scientifique | Mutant csf-1r extracellular domain fusion molecules and therapeutic uses thereof |
| WO2025229177A1 (en) | 2024-05-02 | 2025-11-06 | Idorsia Pharmaceuticals Ltd | Crystalline forms of an n-substituted indole derivative |
| US20250345389A1 (en) | 2024-05-13 | 2025-11-13 | Gilead Sciences, Inc. | Combination therapies |
| WO2025240242A1 (en) | 2024-05-13 | 2025-11-20 | Gilead Sciences, Inc. | Combination therapies with ribavirin |
| WO2025240246A1 (en) | 2024-05-13 | 2025-11-20 | Gilead Sciences, Inc. | Combination therapies with ribavirin |
| US20250345390A1 (en) | 2024-05-13 | 2025-11-13 | Gilead Sciences, Inc. | Combination therapies |
Family Cites Families (57)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3227725A (en) | 1962-04-17 | 1966-01-04 | Union Carbide Corp | Certain 3,5-disubstituted 1,2,4-oxadiazole compounds |
| TW201311B (sr) | 1991-06-17 | 1993-03-01 | Hoffmann La Roche | |
| CA2143246C (en) | 1994-03-16 | 2000-08-22 | Thierry Godel | Imidazodiazepines |
| CZ200265A3 (cs) * | 1999-07-09 | 2002-07-17 | Ortho-Mcneil Pharmaceutical, Inc. | Neurotrofní pyrrolidiny a piperidiny |
| DK1210428T3 (en) | 1999-08-23 | 2015-06-15 | Dana Farber Cancer Inst Inc | PD-1, a receptor for B7-4 AND USE THEREOF |
| EP2388590A1 (en) | 2001-04-02 | 2011-11-23 | Dana Farber Cancer Institute | PD-1, a receptor for B7-4, and uses thereof |
| AU2002258941A1 (en) | 2001-04-20 | 2002-11-05 | Mayo Foundation For Medical Education And Research | Methods of enhancing cell responsiveness |
| WO2003042402A2 (en) | 2001-11-13 | 2003-05-22 | Dana-Farber Cancer Institute, Inc. | Agents that modulate immune cell activation and methods of use thereof |
| GB0204159D0 (en) | 2002-02-22 | 2002-04-10 | British Biotech Pharm | Metalloproteinase inhibitors |
| EP1537878B1 (en) | 2002-07-03 | 2010-09-22 | Ono Pharmaceutical Co., Ltd. | Immunopotentiating compositions |
| WO2004056875A1 (en) | 2002-12-23 | 2004-07-08 | Wyeth | Antibodies against pd-1 and uses therefor |
| US7569578B2 (en) | 2003-12-05 | 2009-08-04 | Bristol-Meyers Squibb Company | Heterocyclic anti-migraine agents |
| US7585881B2 (en) | 2004-02-18 | 2009-09-08 | Astrazeneca Ab | Additional heteropolycyclic compounds and their use as metabotropic glutamate receptor antagonists |
| EP1593671A1 (en) | 2004-03-05 | 2005-11-09 | Graffinity Pharmaceuticals AG | DPP-IV inhibitors |
| EP1838706A1 (en) | 2004-12-24 | 2007-10-03 | Prosidion Limited | G-protein coupled receptor agonists |
| EP2418278A3 (en) | 2005-05-09 | 2012-07-04 | Ono Pharmaceutical Co., Ltd. | Human monoclonal antibodies to programmed death 1(PD-1) and methods for treating cancer using anti-PD-1 antibodies alone or in combination with other immunotherapeutics |
| WO2006133216A2 (en) | 2005-06-06 | 2006-12-14 | Smithkline Beecham Corporation | 4-substituted arylamine derivatives and their use in pharmaceutical compositions |
| EP1971602A4 (en) | 2005-12-20 | 2009-11-11 | Merck & Co Inc | AGONISTS OF THE NIACIN RECEPTOR, COMPOSITIONS CONTAINING SUCH COMPOUNDS AND TREATMENT PROCEDURES |
| JP5369257B2 (ja) | 2006-02-15 | 2013-12-18 | アッヴィ・インコーポレイテッド | 新規なアセチル−ＣｏＡカルボキシラーゼ（ＡＣＣ）阻害薬およびそれらの糖尿病、肥満および代謝症候群での使用 |
| US20080021217A1 (en) | 2006-07-20 | 2008-01-24 | Allen Borchardt | Heterocyclic inhibitors of rho kinase |
| DK2076501T3 (da) | 2006-09-25 | 2016-02-29 | Ptc Therapeutics Inc | Krystallinske former af 3-[5-(2-fluorphenyl)-[1,2,4]oxadiazol-3-yl]-benzoesyre |
| EP2535354B1 (en) | 2007-06-18 | 2017-01-11 | Merck Sharp & Dohme B.V. | Antibodies to human programmed death receptor pd-1 |
| AU2008272818A1 (en) | 2007-07-02 | 2009-01-08 | Yu, Ming Dr | Methods, composition, targets for combinational cancer treatments |
| US7868001B2 (en) | 2007-11-02 | 2011-01-11 | Hutchison Medipharma Enterprises Limited | Cytokine inhibitors |
| WO2009105712A1 (en) | 2008-02-22 | 2009-08-27 | Irm Llc | Heterocyclic compounds and compositions as c-kit and pdgfr kinase inhibitors |
| US20110275673A1 (en) | 2008-09-19 | 2011-11-10 | Yibin Xiang | Inhibitors of sphingosine kinase 1 |
| EP2349266A4 (en) | 2008-10-30 | 2012-06-06 | Elixir Pharmaceuticals Inc | Sulphonamide-containing compounds and their uses |
| TWI729512B (zh) | 2008-12-09 | 2021-06-01 | 美商建南德克公司 | 抗pd-l1抗體及其於增進t細胞功能之用途 |
| CN104961829B (zh) | 2009-11-24 | 2018-08-21 | 米迪缪尼有限公司 | 针对b7-h1的靶向结合剂 |
| WO2011082400A2 (en) | 2010-01-04 | 2011-07-07 | President And Fellows Of Harvard College | Modulators of immunoinhibitory receptor pd-1, and methods of use thereof |
| WO2011137587A1 (en) | 2010-05-06 | 2011-11-10 | Hutchison Medipharma Limited | Cytokine inhibitors |
| US8907053B2 (en) * | 2010-06-25 | 2014-12-09 | Aurigene Discovery Technologies Limited | Immunosuppression modulating compounds |
| WO2012129564A2 (en) | 2011-03-24 | 2012-09-27 | H. Lee Moffitt Cancer Center And Research Institute, Inc. | Proteasome chymotrypsin-like inhibition using pi-1833 analogs |
| WO2012168944A1 (en) * | 2011-06-08 | 2012-12-13 | Aurigene Discovery Technologies Limited | Therapeutic compounds for immunomodulation |
| MX342326B (es) | 2011-09-27 | 2016-09-26 | Novartis Ag | 3-pirimidin-4-il-oxazolidin-2-onas como inhibidoras de idh mutante. |
| CN104159911A (zh) | 2012-03-07 | 2014-11-19 | 奥瑞基尼探索技术有限公司 | 作为免疫调节剂的模拟肽化合物 |
| RU2014143443A (ru) | 2012-03-29 | 2016-05-20 | Ориджин Дискавери Текнолоджиз Лимитед | Иммуномодулирующие циклические соединения |
| WO2014055897A2 (en) | 2012-10-04 | 2014-04-10 | Dana-Farber Cancer Institute, Inc. | Human monoclonal anti-pd-l1 antibodies and methods of use |
| EP2906684B8 (en) | 2012-10-10 | 2020-09-02 | Sangamo Therapeutics, Inc. | T cell modifying compounds and uses thereof |
| AR093984A1 (es) | 2012-12-21 | 2015-07-01 | Merck Sharp & Dohme | Anticuerpos que se unen a ligando 1 de muerte programada (pd-l1) humano |
| PT2943487T (pt) | 2013-01-09 | 2016-12-15 | Gilead Sciences Inc | Heteroarilos de 5 membros e sua utilização como agentes antivirais |
| PE20151939A1 (es) | 2013-03-14 | 2016-01-08 | Novartis Ag | 3-pirimidin-4-il-oxazolidin-2-onas como inhibidores de idh mutante |
| WO2014147586A1 (en) | 2013-03-22 | 2014-09-25 | Novartis Ag | 1-(2-(ethylamino)pyrimidin-4-yl)pyrrolidin-2-ones as inhibitors of mutant idh |
| EP3001615B1 (en) | 2013-07-08 | 2018-09-19 | Huawei Technologies Co., Ltd. | Bit error rate detecting method and network device |
| JP6521977B2 (ja) * | 2013-09-06 | 2019-05-29 | オーリジーン ディスカバリー テクノロジーズ リミテッドＡｕｒｉｇｅｎｅ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ Ｌｉｍｉｔｅｄ | 免疫調節剤としての１，２，４−オキサジアゾール誘導体 |
| JP2016532711A (ja) | 2013-09-06 | 2016-10-20 | オーリジーン ディスカバリー テクノロジーズ リミテッドＡｕｒｉｇｅｎｅ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ Ｌｉｍｉｔｅｄ | 免疫調節剤としての１，３，４−オキサジアゾール及び１，３，４−チアジアゾールの誘導体 |
| RS63571B9 (sr) | 2013-09-13 | 2023-02-28 | Beigene Switzerland Gmbh | Anti-pd1 antitela i njihova primena kao terapeutska i dijagnostička sredstva |
| US10174012B2 (en) | 2014-11-04 | 2019-01-08 | The University Of Kansas | LKB1-AMPK activators for therapeutic use in polycystic kidney disease |
| SMT202200163T1 (it) | 2015-03-10 | 2022-05-12 | Aurigene Discovery Tech Ltd | Composti di 1,2,4-0ssadiazolo e tiadiazolo come immunomodulatori |
| SG11201706902SA (en) | 2015-03-10 | 2017-09-28 | Aurigene Discovery Tech Ltd | 3-substituted-1,2,4-oxadiazole and thiadiazole compounds as immunomodulators |
| EA201791629A1 (ru) | 2015-03-10 | 2018-02-28 | Ауриджен Дискавери Текнолоджис Лимитед | 1,3,4-оксадиазольные и тиадиазольные соединения в качестве иммуномодуляторов |
| WO2018047143A1 (en) | 2016-09-12 | 2018-03-15 | Aurigene Discovery Technologies Limited | Vista signaling pathway inhibitory compounds useful as immunomodulators |
| EA201990997A1 (ru) | 2016-10-20 | 2019-08-30 | Ориджин Дискавери Текнолоджиз Лимитед | Двойные ингибиторы vista и путей pd-1 |
| WO2019061324A1 (en) | 2017-09-29 | 2019-04-04 | Curis Inc. | CRYSTALLINE FORMS OF IMMUNOMODULATORS |
| US11136300B2 (en) | 2017-10-11 | 2021-10-05 | Aurigene Discovery Technologies Limited | Crystalline forms of 3-substituted 1,2,4-oxadiazole |
| JP7378394B2 (ja) | 2017-11-03 | 2023-11-13 | オーリジーン オンコロジー リミテッド | Ｔｉｍ－３およびｐｄ－１経路の二重阻害剤 |
| WO2019087092A1 (en) | 2017-11-06 | 2019-05-09 | Aurigene Discovery Technologies Limited | Conjoint therapies for immunomodulation |
-
2014
- 2014-09-05 JP JP2016539662A patent/JP6521977B2/ja active Active
- 2014-09-05 SI SI201431563T patent/SI3363790T1/sl unknown
- 2014-09-05 PL PL18162983T patent/PL3363790T3/pl unknown
- 2014-09-05 HR HRP20181052TT patent/HRP20181052T1/hr unknown
- 2014-09-05 LT LTEP18162983.3T patent/LT3363790T/lt unknown
- 2014-09-05 ES ES18162983T patent/ES2788848T3/es active Active
- 2014-09-05 EA EA201600236A patent/EA030155B1/ru unknown
- 2014-09-05 SI SI201430783T patent/SI3041827T1/sl unknown
- 2014-09-05 HU HUE18162983A patent/HUE048874T2/hu unknown
- 2014-09-05 PL PL14790320T patent/PL3041827T3/pl unknown
- 2014-09-05 WO PCT/IB2014/064279 patent/WO2015033299A1/en not_active Ceased
- 2014-09-05 RS RS20180801A patent/RS57508B1/sr unknown
- 2014-09-05 HU HUE14790320A patent/HUE038169T2/hu unknown
- 2014-09-05 EP EP18162983.3A patent/EP3363790B1/en active Active
- 2014-09-05 SM SM20180376T patent/SMT201800376T1/it unknown
- 2014-09-05 US US14/478,759 patent/US20150073024A1/en not_active Abandoned
- 2014-09-05 MX MX2016002969A patent/MX365218B/es active IP Right Grant
- 2014-09-05 MX MX2019006019A patent/MX376817B/es unknown
- 2014-09-05 CN CN201480057738.XA patent/CN105814028B/zh active Active
- 2014-09-05 BR BR112016004889-0A patent/BR112016004889B1/pt active IP Right Grant
- 2014-09-05 TR TR2018/09838T patent/TR201809838T4/tr unknown
- 2014-09-05 CU CU2016000029A patent/CU24362B1/es unknown
- 2014-09-05 PT PT147903207T patent/PT3041827T/pt unknown
- 2014-09-05 LT LTEP14790320.7T patent/LT3041827T/lt unknown
- 2014-09-05 DK DK18162983.3T patent/DK3363790T3/da active
- 2014-09-05 MY MYPI2016000416A patent/MY186438A/en unknown
- 2014-09-05 KR KR1020167009149A patent/KR102362277B1/ko active Active
- 2014-09-05 RS RS20200537A patent/RS60317B1/sr unknown
- 2014-09-05 SG SG11201601682RA patent/SG11201601682RA/en unknown
- 2014-09-05 PT PT181629833T patent/PT3363790T/pt unknown
- 2014-09-05 CN CN201810056892.5A patent/CN108164474B/zh active Active
- 2014-09-05 ES ES14790320.7T patent/ES2675027T3/es active Active
- 2014-09-05 EP EP14790320.7A patent/EP3041827B1/en active Active
- 2014-09-05 AU AU2014316682A patent/AU2014316682B2/en active Active
- 2014-09-05 US US14/478,806 patent/US9233940B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2014-09-05 DK DK14790320.7T patent/DK3041827T3/en active
- 2014-09-05 SM SM20200283T patent/SMT202000283T1/it unknown
- 2014-09-05 CA CA2922607A patent/CA2922607C/en active Active
-
2016
- 2016-02-28 IL IL244314A patent/IL244314A/en active IP Right Grant
- 2016-03-01 PH PH12016500406A patent/PH12016500406A1/en unknown
- 2016-03-31 ZA ZA2016/02193A patent/ZA201602193B/en unknown
- 2016-10-20 US US15/298,539 patent/US9771338B2/en active Active
-
2017
- 2017-07-25 IL IL253651A patent/IL253651B/en active IP Right Grant
- 2017-09-24 US US15/713,671 patent/US10173989B2/en active Active
-
2018
- 2018-07-17 CY CY181100745T patent/CY1120899T1/el unknown
- 2018-11-15 US US16/192,030 patent/US10590093B2/en active Active
- 2018-11-26 AU AU2018271231A patent/AU2018271231B2/en active Active
-
2019
- 2019-07-14 IL IL268035A patent/IL268035B/en active IP Right Grant
-
2020
- 2020-03-02 US US16/806,872 patent/US10961205B2/en active Active
- 2020-04-29 CY CY20201100394T patent/CY1122986T1/el unknown
- 2020-04-30 HR HRP20200703TT patent/HRP20200703T1/hr unknown
- 2020-09-21 AU AU2020239615A patent/AU2020239615B2/en active Active
-
2021
- 2021-03-04 US US17/192,279 patent/US11512060B2/en active Active
-
2022
- 2022-09-29 AU AU2022241543A patent/AU2022241543B2/en active Active
- 2022-11-07 US US17/981,695 patent/US12037321B2/en active Active
-
2024
- 2024-06-19 US US18/747,813 patent/US20240400525A1/en active Pending
- 2024-08-21 AU AU2024213135A patent/AU2024213135A1/en active Pending
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US12037321B2 (en) | 1,2,4-oxadiazole derivatives as immunomodulators | |
| EP3041468B1 (en) | Cyclic peptidomimetic compounds as immunomodulators | |
| EP3041828B1 (en) | 1,3,4-oxadiazole and 1,3,4-thiadiazole derivatives as immunomodulators | |
| WO2015036927A1 (en) | Immunomodulating peptidomimetic derivatives | |
| HK1262383B (en) | 1,2,4-oxadiazole derivatives as immunomodulators | |
| HK1262383A1 (en) | 1,2,4-oxadiazole derivatives as immunomodulators | |
| HK1226943B (en) | Cyclic peptidomimetic compounds as immunomodulators | |
| HK1227018B (en) | 1,2,4-oxadiazole derivatives as immunomodulators | |
| HK1227018A1 (en) | 1,2,4-oxadiazole derivatives as immunomodulators | |
| HK1227019B (en) | 1,3,4-oxadiazole and 1,3,4-thiadiazole derivatives as immunomodulators | |
| NZ718711B2 (en) | 1,2,4-oxadiazole derivatives as immunomodulators |