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CN111718310B - 苯基取代的五元杂环类化合物及其制备方法、用途和药物组合物 - Google Patents

苯基取代的五元杂环类化合物及其制备方法、用途和药物组合物 Download PDF

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CN111718310B CN201910763655.7A CN201910763655A CN111718310B CN 111718310 B CN111718310 B CN 111718310B CN 201910763655 A CN201910763655 A CN 201910763655A CN 111718310 B CN111718310 B CN 111718310B
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Abstract

本发明公开了能够阻断PD‑1/PD‑L1信号通路的免疫检查点抑制剂苯基取代的五元杂环类化合物及其制备方法、用途和药物组合物，该类化合物如下式Ⅰ所示，本发明的苯基取代的五元杂环类化合物或其药学上可接受的盐、消旋体、旋光异构体或溶剂化合物。

Description

苯基取代的五元杂环类化合物及其制备方法、用途和药物组 合物
技术领域
本发明涉及化合物及其制备方法、用途和药物组合物，尤其涉及苯基取代的五元杂环类化合物及其制备方法、用途和药物组合物。
背景技术
恶性肿瘤是一类严重威胁人类健康和生命的疾病。目前来讲，肿瘤治疗的方式包括手术、放疗、化疗以及靶向治疗等。肿瘤免疫治疗，是指通过刺激机体免疫系统来提高抗肿瘤免疫效应，从而抑制和杀伤肿瘤细胞的一种治疗方法。免疫治疗的研究已有近百年历史，随着肿瘤学，免疫学以及分子生物学的综合发展和交叉渗透，免疫治疗取得了多方面的成果，为肿瘤治疗带来了新希望。
免疫检查点抑制剂是目前比较火热的免疫治疗药物。肿瘤细胞通过上调免疫检查点受体的表达，抑制免疫细胞T细胞活性，完成肿瘤细胞的免疫逃逸。免疫检查点抑制剂则是通过抑制免疫检查点通路，解除免疫细胞T细胞的抑制，激活机体对肿瘤细胞的免疫杀伤，实现肿瘤治疗的作用。目前，已发现的免疫检查点有CTLA-4(cytotoxic T lymphocyte-associated antigen-4)，PD-1(Programmed cell death 1)和TIM3(T cell membrane 3)等(见Drew M.Pardoll,Nature Review Cancer,2012,12,252)。
程序性死亡受体1(PD-1)是一类免疫球蛋白，属于CD28超家族。PD-1由288个氨基酸组成，拥有一个免疫球蛋白可变区域和细胞质区域。与CTLA-4及其他家族蛋白不同的是，PD-1是单分子结构，且人与鼠的PD-1蛋白存在大约60％的相同氨基酸序列，而CTLA-4仅为16％。PD-1作为一类免疫检查点抑制剂，在胸腺细胞有表达，并且激活的T细胞、B细胞、自然杀伤细胞和树突细胞均可以上调PD-1的表达。多项关于PD-1缺陷小鼠的研究中显示，这些PD-1缺陷小鼠易患自身免疫疾病。PD-1有两类天然配体，PD-L1和PD-L2。当激活的T细胞上调PD-1的表达时，机体会通过产生PD-1的配体与PD-1结合从而抑制T细胞活性。然而肿瘤细胞也能通过表达PD-L1，从而抑制机体的抗肿瘤免疫活性(见Yasumasa Ishida,YasutoshiAgata,et al.The EMBO Journal,1992,11,3887)。因此，抑制PD-1/PD-L1信号通路，可修复机体抗肿瘤免疫活性，以PD-1/PD-L1信号通路为靶点的抑制剂研究也成为一项研究热点。
2014年，百时美施贵宝和默沙东分别上市了靶向PD-1/PD-L1的单克隆抗体nivolumab和pembrolizumab用于黑色素瘤的治疗。随后罗氏和阿斯利康也上市各自的抗PD-1/PD-L1的单克隆抗体药物atezolizumab和durvalumab。国内的恒瑞和百济神州的单克隆药物也进入了三期临床，预计于年内上市。目前已经上市的PD-1/PD-L1信号通路抑制剂均是单克隆抗体药物，然而单克隆抗体药物口服生物利用度较差，且生产较为昂贵困难。临床研究也显示，单克隆抗体药物由于自身较长的半衰期和难控制免疫应答，导致了多种机体免疫相关的不良反应。目前为止，市场上仍没有非抗体类的PD-1/PD-L1信号通路的小分子抑制剂。因此，研制具有良好抗肿瘤活性的新型PD-1/PD-L1小分子抑制剂具有重大意义。
发明内容
发明目的：本发明的第一目的是提供一系列通过调控PD-1/PD-L1信号通路，以肿瘤免疫疗法来治疗多种相关肿瘤疾病的苯基取代的五元杂环类化合物；
本发明的第二目的是提供所述苯基取代的五元杂环类化合物的制备方法；
本发明的第三目的是提供所述的含有苯基取代的五元杂环类化合物的药物组合物。
技术方案：为了实现上述目的，如本发明所述一种如下式Ⅰ所示的苯基取代的五元杂环类化合物：
Figure GDA0002302714350000021
环A和环B独立地为芳环或芳杂环；
X1，X2和X3独立地为氮或碳；
Y为氧或硫或碳；
Z1和Z2独立地为氮或碳或氧；
所述
Figure GDA0002302714350000022
中，
Figure GDA0002302714350000023
是指其为单键或双键，当其为单键时，Z1为-O-或-NH-或-S-，当其为双键时，Z1为＝N-；
所述
Figure GDA0002302714350000024
中，
Figure GDA0002302714350000025
是指其为单键或双键，当其为单键时，Z2为-O-或-NH-或-S-，当其为双键时，Z2为＝N-或＝C-；
所述
Figure GDA0002302714350000026
中，
Figure GDA0002302714350000027
是指其为单键或双键，当Y为氮时，此处为
Figure GDA0002302714350000028
当Y为硫或氧时，此处为-O-或-S-；
每个R1独立地为氢、氘、取代或未取代的羟基、取代或未取代的氨基、卤素、取代或未取代的烷基或取代或未取代的烷氧基、氨基酸；
每个R1中，所述的取代的烷基或取代的烷氧基的取代基是下列基团中的一个或多个：卤素、C1-4烷基、羟基、C1-4烷氧基、氰基、三氟甲基、C1-4羧基、C1-4酯基或C1-4酰胺基；所述的取代的羟基或取代的氨基中的取代基为下列基团中的一个或多个：C1-8烷基、C1-8酰胺基、C1-8酯基、C1-8羧基、C1-8羟基；其中所述C1-8烷基、C1-8酰胺基、C1-8酯基、C1-8羧基、C1-8羟基任选地可被以下一个或多个取代基取代：羟基、羧基、氰基、氨基、环烷基、芳基、杂环基、烯基、炔基；当取代基为多个时，所述的取代基相同或不同；
每个R2独立地为氢、氘或未取代的羟基、取代或未取代的氨基、卤素、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烷氧基、或相邻两个R2与B环的两个原子形成4-7元取代或未取代的碳环或杂环；
每个R2中，所述的取代的烷基或取代的烷氧基的取代基是下列基团中的一个或多个：卤素、C1-4烷基、羟基、C1-4烷氧基、氰基、三氟甲基、C1-4羧基、C1-4酯基或C1-4酰胺基；所述的取代的羟基或取代的氨基中的取代基为下列基团中的任意一个或多个：C1-8烷基、C1-8酰胺基、C1-8酯基、C1-8羧基、C1-8羟基；其中所述C1-8烷基、C1-8酰胺基、C1-8酯基、C1-8羧基、C1-8羟基被以下任意一个或多个取代基取代：羟基、羧基、氰基、氨基、环烷基、芳基、杂环基、烯基、炔基；当相邻的两个R2和与它们相连的B环上的两个原子共同形成4-7元的取代的碳环或取代的杂环时，所述的取代的碳环或取代的杂环的取代基为下列基团中的任意一个或多个：卤素、C1-4烷基、羟基、C1-4烷氧基、氰基、三氟甲基、C1-4羧基、C1-4酯基或C1-4酰胺基；当取代基为多个时，所述的取代基相同或不同；
R3为氢、氘、氰基、卤素、乙烯基、三氟甲基、甲氧基或C1-4烷基；
m为1、2或3；
n为1或2。
优选地，所述化合物包括其药学上可接受的盐、消旋体、旋光异构体或溶剂化合物。
进一步地，所述化合物包括以下任意一种结构：
Figure GDA0002302714350000041
Figure GDA0002302714350000051
Figure GDA0002302714350000061
Figure GDA0002302714350000071
上述的苯基取代的五元杂环类化合物的制备方法，当Y是氧或者硫，Z1和Z2是氮时，所述化合物的合成路线如下式II所示：
Figure GDA0002302714350000072
其中，式II中A,B,R1,R2,R3,X1,X2,X3,m,n与所述式Ⅰ中的定义一致，具体合成步骤如下：
(1)化合物H-1与H-2经Suzuki偶联反应得到化合物H-3；
(2)化合物H-4与二硫化碳反应得到化合物H-5；
(3)化合物H-5与水合肼反应得到化合物H-6；
(4)化合物H-3与H-6缩合反应得到化合物H-7。
其中，步骤(1)中偶联反应所采用的溶剂包括但不限于：苯、甲苯、乙醇、甲醇、1，4-二氧六环、四氢呋喃、丙酮、乙腈、乙酸乙酯、正己烷、二氯甲烷、氯仿、N,N-二甲基甲酰胺、二甲亚砜或者用这些溶剂任选组成的混合溶剂；所采用的碱包括但不限于：碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钾、碳酸氢钠，反应温度为60℃至120℃；
所采用的催化剂包括四三苯基膦钯等钯催化剂；
优选地，步骤(2)中二硫化碳反应所采用的溶剂包括但不限于：苯、甲苯、乙醇、甲醇、1，4-二氧六环、四氢呋喃、丙酮、乙腈、乙酸乙酯、正己烷、二氯甲烷、氯仿、N,N-二甲基甲酰胺、二甲亚砜或者用这些溶剂任选组成的混合溶剂；所采用试剂为三光气或氯甲酸甲酯；所采用催化剂为三乙烯二胺；反应温度为0℃至40℃；
优选地，步骤(3)中水合肼反应所采用的溶剂包括但不限于：苯、甲苯、乙醇、甲醇、1，4-二氧六环、四氢呋喃、丙酮、乙腈、正己烷、二氯甲烷、氯仿、N,N-二甲基甲酰胺、二甲亚砜或者用这些溶剂任选组成的混合溶剂；反应温度为60℃至100℃；
优选地，步骤(4)中所述缩合反应所采用的溶剂包括但不限于：苯、甲苯、乙醇、甲醇、1，4-二氧六环、四氢呋喃、丙酮、乙腈、乙酸乙酯、正己烷、二氯甲烷、氯仿、N,N-二甲基甲酰胺、二甲亚砜或者用这些溶剂任选组成的混合溶剂；所采用缩合剂包括但不限于：(1-乙基-3(3-二甲基丙胺)碳二亚胺)、二环己基碳二亚胺、三氟甲磺酸酐、对甲苯磺酸；反应温度为60℃至100℃；
本发明所述的苯基取代的五元杂环类化合物的应用，所述应用为所述苯基取代的五元杂环类化合物以及其药学上可接受的盐、消旋体、旋光异构体或溶剂化合物在制备作为免疫检查点抑制剂中的应用。
本发明所述的苯基取代的五元杂环类化合物的应用，所述应用为所述苯基取代的五元杂环类化合物以及其药学上可接受的盐、消旋体、旋光异构体或溶剂化合物在制备具有PD-1/PD-L1抑制活性的抑制剂中的应用。
本发明所述的苯基取代的五元杂环类化合物的应用，所述应用为所述苯基取代的五元杂环类化合物以及其药学上可接受的盐、消旋体、旋光异构体或溶剂化合物在制备抗肿瘤药物中的应用。
本发明所述的含有苯基取代的五元杂环类化合物的药物组合物，所述药物组合物为由所述五元杂环类化合物或其药学上可接受的盐、消旋体、旋光异构体或溶剂化合物作为活性成分和药学上可接受的载体。
本发明所述的含有苯基取代的五元杂环类化合物的药物组合物，所述药物组合物是胶囊剂、散剂、片剂、颗粒剂、丸剂、注射剂、糖浆剂、口服液、吸入剂、软膏剂、栓剂或贴剂。
有益效果：与现有技术相比，本发明具有如下优点：
本发明提供一类免疫检查点小分子抑制剂，结构新颖，可口服给药，解决了单抗类免疫检查点抑制剂的治疗和耐药的缺陷，且作为小分子抑制剂制备简单，方便工业生产。
具体实施方式
以下结合实施例对本发明作进一步说明。
实施例1
Figure GDA0002302714350000091
合成路线：
Figure GDA0002302714350000092
化合物1-A的合成
将2.58g化合物2-甲基-3-溴苯甲酸用20mL的1：1甲苯/乙醇溶解，再加入417mg四三苯基膦钯和2mol/L的碳酸钠水溶液5mL，氮气保护，室温搅拌10min后，加入1.79g苯硼酸，移至80℃搅拌过夜。TLC监测，原料反应完全，停止反应，旋干溶剂，加入120mL乙酸乙酯，水洗一次，饱和食盐水洗一次，每次20mL。有机相浓缩柱层析(石油醚：乙酸乙酯的体积比为10：1)纯化，得2.2g化合物1-A。
化合物1-B的合成
将化合物对2g氨基苯甲醇及5.38g三乙烯二胺用50mL丙酮溶解，室温搅拌10min后，滴加二硫化碳10mL，继续室温搅拌一小时，TLC监测原料反应完全。过滤，滤饼用石油醚洗，收集滤饼，干燥后溶于50mL氯仿中，室温搅拌，氮气保护条件下，将1.43g三光气溶于10mL氯仿中滴入，过夜反应。TLC监测原料反应完毕，过滤掉不溶物，滤液浓缩柱层析(石油醚：乙酸乙酯的体积比为3：1)纯化，得1.02g白色固体化合物1-B。
化合物1-C的合成
将1.02g化合物1-B用6mL甲醇溶解，滴入594mg一水合肼，65℃回流搅拌，两小时后反应完毕。旋干溶剂，加入二氯甲烷打浆，过滤得934mg白色固体1-C。
化合物1-D的合成
将415mg化合物1-A及386mg 1-C用四氢呋喃溶解，加入1.09g EDCI，45℃搅拌一小后，升温至65℃继续反应一小时，TLC监测，原料反应完。旋干溶剂，经柱层析(二氯甲烷：甲醇的体积比为70：1)纯化，得350mg化合物1-D。
化合物1-E的合成
将350mg化合物1-D溶于10mL二氯甲烷中，室温搅拌，加入630mg戴斯-马丁试剂，半小时后，TLC监测反应完毕，加入50mL二氯甲烷，饱和硫代硫酸钠洗三次，每次15mL，有机相浓缩柱层析(二氯甲烷：甲醇的体积比为90：1)纯化，得化合物271mg 1-E。
化合物1的合成
将34mg化合物1-E和12mg N-乙酰乙二胺用3mL1：1的甲醇和二氯甲烷溶解，加入0.02mL冰醋酸，室温搅拌一小时，随后加入31mg氰基硼氢化钠，继续搅拌12h，TLC监测反应完毕，旋干溶剂经柱层析(二氯甲烷：甲醇的体积比为15：1)及饱和碳酸氢钠洗涤，得28mg白色固体化合物1。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.21(t,J＝5.7Hz,1H),7.81(ddt,J＝9.0,6.0,2.8Hz,2H),7.66(d,J＝8.5Hz,2H),7.56–7.34(m,7H),3.91(s,2H),3.29(q,J＝6.2Hz,2H),2.77(t,J＝6.3Hz,2H),2.47(s,3H),1.82(s,3H).
实施例2
Figure GDA0002302714350000101
参照实施例1合成方法，将对氨基苯甲醇替换成对甲氧基苯胺，可制得化合物2。1HNMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.18(t,J＝5.4Hz,1H),7.87(m,2H),7.65(d,J＝7.6Hz,2H),7.59–7.35(m,7H),4.02(s,3H).
实施例3
Figure GDA0002302714350000111
参照实施例1合成方法，将N-乙酰乙二胺替换成乙醇胺，可制得化合物3。1H NMR(300MHz,Methanol-d4)δ7.89–7.77(m,2H),7.59(dd,J＝8.6,2.5Hz,3H),7.50–7.38(m,5H),7.37–7.26(m,2H),3.85(s,2H),3.72(t,J＝5.6Hz,2H),2.80(t,J＝5.2Hz,2H),2.51(s,3H).
实施例4
Figure GDA0002302714350000112
参照实施例1合成方法，将N-乙酰乙二胺替换成L-2-哌啶甲酸，可制得化合物4。1HNMR(300MHz,DMSO-d6)δ7.69(dd,J＝7.5,2.0Hz,1H),7.58–7.52(m,2H),7.48(t,J＝7.5Hz,1H),7.38(dd,J＝7.5,2.0Hz,1H),7.35–7.28(m,3H),7.19–7.14(m,2H),7.08(dt,J＝7.5,1.0Hz,2H),4.29(m,1H),3.67–3.53(m,2H),2.68-2.56(m,2H),2.48(s,3H),1.97–1.64(m,4H),1.56(m,2H).
实施例5
Figure GDA0002302714350000113
参照实施例1合成方法，将N-乙酰乙二胺替换成L-丝氨酸，可制得化合物5。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ7.76(dd,J＝7.5,2.0Hz,1H),7.66–7.57(m,3H),7.44–7.27(m,4H),7.22–7.12(m,2H),7.05(dt,J＝7.5,1.0Hz,2H),4.12(m,1H),3.78(s,2H),3.69(d,J＝5.5Hz,2H),2.51(s,3H).
实施例6
Figure GDA0002302714350000114
参照实施例1合成方法，将N-乙酰乙二胺替换成(s)-(+)-4氨基-3羟基丁酸，可制得化合物6。1H NMR(300MHz,Chloroform-d)δ7.69(dd,J＝7.5,2.0Hz,1H),7.61–7.49(m,3H),7.42–7.27(m,4H),7.21–7.11(m,2H),6.99(dt,J＝7.6,1.1Hz,2H),3.99(d,J＝4.9Hz,1H),3.74(s,2H),3.02–2.78(m,2H),2.50(s,3H),2.48–2.32(m,2H).
实施例7
Figure GDA0002302714350000121
参照实施例1合成方法，将对氨基苯甲醇替换成3-氨基苯甲醇，可制得化合物7。1HNMR(300MHz,Chloroform-d)δ7.82(dd,J＝6.7,2.5Hz,1H),7.75(s,1H),7.48–7.42(m,3H),7.41–7.32(m,6H),7.02(d,J＝7.1Hz,1H),3.86(s,2H),3.40(q,J＝5.6Hz,2H),2.84(q,J＝5.4Hz,2H),2.57(s,3H),2.01(s,3H).
实施例8
Figure GDA0002302714350000122
参照实施例7合成方法，将N-乙酰乙二胺替换成乙醇胺，可制得化合物8。1H NMR(300MHz,Chloroform-d)δ7.82(dd,J＝6.6,2.2Hz,1H),7.64(s,1H),7.46(q,J＝6.5,5.8Hz,3H),7.40–7.31(m,6H),7.03(d,J＝7.4Hz,1H),3.87(s,2H),3.74(t,J＝5.2Hz,2H),2.89(t,J＝5.2Hz,3H),2.55(s,3H).
实施例9
Figure GDA0002302714350000123
参照实施例7合成方法，将N-乙酰乙二胺替换成丝氨酸，可制得化合物9。1H NMR(300MHz,Chloroform-d)δ7.76(dd,J＝7.5,2.0Hz,1H),7.65–7.59(m,3H),7.46(dq,J＝1.9,0.9Hz,1H),7.41–7.29(m,4H),7.27–7.17(m,2H),7.16–7.11(m,1H),4.12(m,1H),4.03(s,2H),3.80(dd,J＝12.3,5.5Hz,1H),3.66(dd,J＝12.3,5.5Hz,1H),2.52(s,3H).
实施例10
Figure GDA0002302714350000131
参照实施例7合成方法，将N-乙酰乙二胺替换成L-哌啶甲酸，可制得化合物10。1HNMR(300MHz,Chloroform-d)δ7.69(dd,J＝7.5,2.0Hz,1H),7.64–7.51(m,3H),7.48(t,J＝7.5Hz,1H),7.41–7.25(m,4H),7.25–7.15(m,2H),7.04(ddt,J＝7.3,2.0,1.0Hz,1H),4.36(s,1H),3.64(t,J＝1.0Hz,2H),2.71(d,J＝2.2Hz,2H),2.50(s,3H),1.91–1.63(m,4H),1.53(d,J＝40.1Hz,2H).
实施例11
Figure GDA0002302714350000132
参照实施例7合成方法，将N-乙酰乙二胺替换成(s)-(+)-4氨基-3羟基丁酸，可制得化合物11。1H NMR(300MHz,Chloroform-d)δ7.69(dd,J＝7.5,2.0Hz,1H),7.59–7.48(m,4H),7.42–7.28(m,4H),7.26–7.18(m,2H),7.14(dddd,J＝6.9,2.8,2.0,1.1Hz,1H),4.72(d,J＝4.9Hz,1H),3.99(d,J＝4.9Hz,1H),3.93(d,J＝0.8Hz,1H),3.82–3.68(m,2H),3.18(d,J＝12.3Hz,1H),3.01(d,J＝12.3Hz,1H),2.63–2.29(m,5H).
实施例12
Figure GDA0002302714350000133
参照实施例7合成方法，将N-乙酰乙二胺替换成1，3-丙二胺，可制得化合物12。1HNMR(300MHz,Chloroform-d)δ7.79(dd,J＝7.5,2.0Hz,1H),7.58–7.49(m,4H),7.45(dd,J＝7.5,2.0Hz,1H),7.38–7.27(m,3H),7.24–7.06(m,3H),3.92(dt,J＝12.3,1.3Hz,1H),3.84–3.75(m,1H),2.81(d,J＝12.4Hz,1H),2.74–2.62(m,4H),2.58(s,3H),2.38(s,1H),2.20(s,1H).
实施例13
Figure GDA0002302714350000134
参照实施例7合成方法，将N-乙酰乙二胺替换成丙醇胺，可制得化合物13。1H NMR(300MHz,Chloroform-d)δ7.79(dd,J＝7.5,2.0Hz,1H),7.67–7.51(m,4H),7.51–7.24(m,5H),7.15–6.97(m,2H),5.30(d,J＝0.7Hz,1H),4.43(t,J＝5.0Hz,1H),4.14–3.83(m,2H),3.57(d,J＝5.0Hz,2H),2.66(t,J＝7.5Hz,2H),2.50(s,3H),1.76(t,J＝6.5Hz,2H).
实施例14
Figure GDA0002302714350000141
参照实施例7合成方法，将N-乙酰乙二胺替换成(-)-2-甲基丙醇胺，可制得化合物14。1H NMR(300MHz,Chloroform-d)δ7.79(dd,J＝7.5,2.0Hz,1H),7.73–7.51(m,4H),7.45(dd,J＝7.5,2.0Hz,1H),7.44–7.28(m,4H),7.28–6.90(m,2H),4.26(t,J＝5.5Hz,1H),4.00–3.74(m,2H),3.69–3.42(m,3H),2.83(s,1H),2.50(s,3H),1.10(s,3H).
实施例15
Figure GDA0002302714350000142
参照实施例7合成方法，将N-乙酰乙二胺替换成2-(甲基胺)丙醇，可制得化合物15。1H NMR(300MHz,Chloroform-d)δ7.79(dd,J＝7.5,2.0Hz,1H),7.62(t,J＝7.4Hz,1H),7.58–7.42(m,5H),7.39–7.28(m,3H),7.20(t,J＝7.5Hz,1H),7.09(dtt,J＝7.5,2.0,1.0Hz,1H),4.40(t,J＝4.9Hz,1H),3.62(t,J＝1.0Hz,2H),3.51(d,J＝5.0Hz,2H),2.59(s,2H),2.50(s,3H),2.22(s,3H).
实施例16
Figure GDA0002302714350000143
参照实施例7合成方法，将N-乙酰乙二胺替换成甘氨酸，可制得化合物16。1H NMR(300MHz,Chloroform-d)δ7.79(dd,J＝7.5,2.0Hz,1H),7.72–7.49(m,4H),7.49–7.28(m,5H),7.23–6.95(m,2H),6.77(d,J＝0.8Hz,1H),4.07–3.51(m,4H),2.50(s,3H).
实施例17
Figure GDA0002302714350000151
参照实施例7合成方法，将N-乙酰乙二胺替换成L-脯氨酸，可制得化合物17。1HNMR(300MHz,Chloroform-d)δ7.69(dd,J＝7.5,2.0Hz,1H),7.64–7.46(m,4H),7.42–7.28(m,4H),7.23(dt,J＝7.5,2.0Hz,1H),7.19–6.96(m,2H),4.33(s,1H),3.63(t,J＝1.0Hz,2H),2.90(dd,J＝46.2,9.5Hz,2H),2.50(s,3H),1.94–1.61(m,4H).
实施例18
Figure GDA0002302714350000152
参照实施例7合成方法，将N-乙酰乙二胺替换成2，2-二甲基丙醇胺，可制得化合物18。1H NMR(300MHz,Chloroform-d)δ7.76(dd,J＝7.5,2.0Hz,1H),7.70–7.58(m,3H),7.58–7.25(m,6H),7.23–6.87(m,2H),4.24(t,J＝5.0Hz,1H),4.03(d,J＝0.8Hz,1H),3.79(d,J＝1.1Hz,2H),3.46(d,J＝4.9Hz,2H),2.54(s,2H),2.50(s,3H),1.02(s,6H).
实施例19
Figure GDA0002302714350000153
合成路线
Figure GDA0002302714350000154
化合物2-A的合成
将氢化铝锂(228mg)加入15mL四氢呋喃中，0℃条件下将2-甲氧基-4-氨基苯甲酸甲酯(725mg)溶于5mL四氢呋喃中并缓慢滴入反应液中，滴加完毕后，移至65℃回流搅拌反应。过夜TLC监测反应完毕，0℃条件下滴入1mL水，1mL 0.5N氢氧化钠溶液淬灭，硅藻土过滤掉不溶物，滤液浓缩柱层析(石油醚：乙酸乙酯＝1：1)纯化，得化合物2-A(420mg)。
化合物2-B和2-C的合成
参考实施例1中1-B及1-C的合成方法，将对氨基苯甲醇替换成2-A，可制得化合物2-B和2-C。
化合物19的合成
参考实施例1合成方法，将1-C替换成2-C，可制得化合物。1H NMR(300MHz,Methanol-d4)δ7.99(d,J＝8.1Hz,1H),7.86(dd,J＝6.7,2.6Hz,1H),7.52–7.37(m,5H),7.34(dd,J＝8.1,1.5Hz,2H),7.11(d,J＝1.8Hz,1H),7.00(dd,J＝8.2,1.8Hz,1H),3.98(s,3H),3.79(s,2H),3.41–3.35(m,2H),2.75(t,J＝6.4Hz,2H),2.50(s,3H),1.96(s,3H).
实施例20
Figure GDA0002302714350000161
参考实施例19合成方法，将2-甲氧基-4-氨基苯甲酸甲酯替换成3-甲氧基-4-氨基苯甲酸甲酯，可制得化合物20。1H NMR(300MHz,Methanol-d4)δ7.86(dd,J＝6.7,2.6Hz,1H),7.49–7.40(m,6H),7.35(dd,J＝7.0,1.3Hz,2H),7.28(d,J＝8.2Hz,1H),7.09(dd,J＝8.1,2.1Hz,1H),3.96(s,3H),3.89(s,2H),3.43–3.36(m,2H),2.84(t,J＝6.2Hz,2H),2.51(s,3H),1.97(s,3H).
实施例21
Figure GDA0002302714350000162
参考实施例19合成方法，将2-甲氧基-4-氨基苯甲酸甲酯替换成2，6-二甲氧基-4-氨基苯甲酸甲酯，可制得化合物21。1H NMR(300MHz,Chloroform-d)δ7.92–7.71(m,1H),7.68–7.52(m,1H),7.52–7.21(m,3H),6.72(s,1H),6.53(d,J＝0.7Hz,1H),4.34–4.05(m,1H),3.93(s,3H),3.43(s,1H),2.68(s,1H),2.42(t,J＝5.7Hz,2H),1.90(t,J＝5.4Hz,2H).
实施例22
Figure GDA0002302714350000171
参考实施例19合成方法，将2-甲氧基-4-氨基苯甲酸甲酯替换成2-甲氧基-3-氨基苯甲酸甲酯，将N-乙酰基乙二胺替换成乙醇胺可制得化合物22。1H NMR(300MHz,Chloroform-d)δ7.81(dd,J＝7.5,2.0Hz,1H),7.74–7.45(m,5H),7.45–7.26(m,3H),7.26–7.06(m,2H),4.67–4.23(m,2H),3.89(s,3H),3.83–3.68(m,2H),3.54(t,J＝4.9Hz,2H),3.08(t,J＝4.8Hz,2H),2.47(s,3H).
实施例23
Figure GDA0002302714350000172
参考实施例22合成方法，将2-甲氧基-4-氨基苯甲酸甲酯替换成2，6-二甲氧基-3-氨基苯甲酸甲酯，可制得化合物23。1H NMR(300MHz,Chloroform-d)δ7.80(dd,J＝7.4,2.1Hz,1H),7.66–7.52(m,2H),7.48(t,J＝7.5Hz,1H),7.41–7.12(m,5H),6.99(d,J＝
7.5Hz,1H),6.10(t,J＝0.7Hz,1H),4.40(t,J＝5.0Hz,1H),4.05(d,J＝12.5Hz,1H),3.88(d,J＝22.0Hz,7H),3.59(t,J＝5.0Hz,2H),2.95(t,J＝5.0Hz,2H),2.47(s,3H).
实施例24
Figure GDA0002302714350000173
参考实施例22合成方法，将2-甲氧基-4-氨基苯甲酸甲酯替换成2，5-二甲氧基-3-氨基苯甲酸甲酯，可制得化合物24。1H NMR(300MHz,Chloroform-d)δ7.81(dd,J＝7.1,2.4Hz,1H),7.73–7.41(m,4H),7.41–7.14(m,4H),6.66(dt,J＝2.0,0.9Hz,1H),4.37(d,J＝0.8Hz,1H),4.23(t,J＝5.0Hz,1H),3.94(t,J＝0.7Hz,2H),3.87(d,J＝19.0Hz,6H),3.54(t,J＝4.9Hz,2H),3.00(t,J＝4.9Hz,2H),2.45(s,3H).
实施例25
Figure GDA0002302714350000174
参考实施例1的合成方法，将化合物苯硼酸替换成化合物苯并-1，4-二氧六环-6-硼酸，可制得化合物25。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ7.97(t,J＝5.7Hz,1H),7.77(d,J＝7.6Hz,1H),7.63(d,J＝8.1Hz,2H),7.48–7.33(m,3H),6.95(d,J＝8.1Hz,1H),6.91–6.70(m,2H),4.29(s,4H),3.92(s,2H),3.26(d,J＝6.1Hz,2H),2.79(t,J＝6.5Hz,2H),2.48(s,3H),1.82(s,3H).
实施例26
Figure GDA0002302714350000181
参考实施例1的合成方法，将化合物2-甲基-3-溴苯甲酸替换成2-溴-3-碘苯甲酸，可制得化合物26。1H NMR(300MHz,Methanol-d4)δ7.79(dd,J＝7.4,2.0Hz,1H),7.66–7.53(m,4H),7.49–7.33(m,7H),3.76(s,2H),3.37(m,2H),2.72(t,J＝6.4Hz,2H),1.96(s,3H).
实施例27
Figure GDA0002302714350000182
参考实施例8的合成方法，将化合物苯硼酸替换成化合物苯并-1，4-二氧六环-6-硼酸，可制得化合物27。1H NMR(300MHz,Chloroform-d)δ7.91–7.52(m,2H),7.52–7.33(m,4H),7.33–7.09(m,2H),7.09–6.88(m,2H),4.49–4.17(m,5H),3.89–3.67(m,3H),3.54(t,J＝4.9Hz,2H),2.93(t,J＝4.5Hz,2H),2.45(s,3H).
实施例28
Figure GDA0002302714350000183
参考实施例22的合成方法，将化合物苯硼酸替换成化合物苯并-1，4-二氧六环-6-硼酸，可制得化合物28。1H NMR(300MHz,Chloroform-d)δ7.76(dd,J＝7.3,2.0Hz,1H),7.56–7.24(m,5H),7.10(ddt,J＝7.3,2.0,0.9Hz,1H),7.06–6.82(m,2H),4.37(d,J＝0.8Hz,1H),4.34–4.14(m,5H),3.89(s,3H),3.75(t,J＝0.7Hz,2H),3.54(d,J＝4.9Hz,2H),3.25–2.95(m,2H),2.39(s,3H).
实施例29
Figure GDA0002302714350000184
参考实施例8的合成方法，将化合物2-甲基-3-溴苯甲酸替换成2-溴-3-碘苯甲酸，可制得化合物29。1H NMR(300MHz,Chloroform-d)δ7.96–7.75(m,3H),7.75–7.55(m,2H),7.51(tt,J＝1.9,1.0Hz,1H),7.47–7.30(m,3H),7.30–7.04(m,3H),4.31(t,J＝4.9Hz,1H),3.92(dt,J＝12.2,1.3Hz,1H),3.86–3.71(m,2H),3.54(t,J＝4.4Hz,2H),2.94(t,J＝5.9Hz,2H).
实施例30
Figure GDA0002302714350000191
参考实施例8的合成方法，将化合物2-甲基-3-溴苯甲酸替换成2-氯-3-碘苯甲酸，可制得化合物30。1H NMR(300MHz,Chloroform-d)δ8.16(dd,J＝7.5,2.0Hz,1H),7.86–7.61(m,3H),7.61–7.48(m,2H),7.48–7.28(m,3H),7.28–7.05(m,3H),4.31(t,J＝4.9Hz,1H),3.80(dd,J＝2.6,1.6Hz,3H),3.54(d,J＝3.9Hz,2H),2.94(t,J＝4.1Hz,2H).
实施例31
Figure GDA0002302714350000192
参考实施例8的合成方法，将化合物2-甲基-3-溴苯甲酸替换成2-氰基-3-溴苯甲酸，可制得化合物31。1H NMR(300MHz,Chloroform-d)δ8.08–7.85(m,2H),7.69(t,J＝7.5Hz,1H),7.63–7.40(m,5H),7.40–7.28(m,2H),7.28–7.02(m,2H),4.31(t,J＝4.9Hz,1H),3.80(dd,J＝2.5,1.5Hz,3H),3.54(t,J＝5.0Hz,2H),2.94(t,J＝4.5Hz,2H).
实施例32
Figure GDA0002302714350000193
参考实施例8的合成方法，将化合物3-氨基苯甲醇替换成2-氨基-6-吡啶甲醇，可制得化合物32。1H NMR(300MHz,Chloroform-d)δ7.79(dd,J＝7.5,2.0Hz,1H),7.64–7.22(m,10H),4.41(t,J＝4.9Hz,1H),3.80(d,J＝1.3Hz,3H),3.57(t,J＝2.9Hz,2H),2.87(t,J＝5.6Hz,2H),2.57(s,3H).
实施例33
Figure GDA0002302714350000194
参考实施例23的合成方法，将化合物苯硼酸替换成化合物苯并-1，4-二氧六环-6-硼酸，可制得化合物33。1H NMR(300MHz,Chloroform-d)δ7.76(dd,J＝7.3,2.0Hz,1H),7.47–7.26(m,3H),7.18(d,J＝7.5Hz,1H),7.13–6.90(m,3H),6.10(d,J＝0.7Hz,1H),4.40(t,J＝5.0Hz,1H),4.30(d,J＝2.2Hz,4H),4.05(s,2H),3.87(d,J＝30.8Hz,6H),3.56(t,J＝5.4Hz,2H),2.95(t,J＝6.2Hz,2H),2.39(s,3H).
实施例34
Figure GDA0002302714350000201
参照实施例7合成方法，将N-乙酰乙二胺替换成L-脯氨醇，可制得化合物34。1HNMR(300MHz,Chloroform-d)δ7.76(dd,J＝7.5,2.0Hz,1H),7.70–7.45(m,5H),7.45–7.26(m,4H),7.26–6.84(m,2H),4.77(t,J＝5.5Hz,1H),3.93–3.28(m,4H),3.12(s,1H),2.62(dd,J＝63.2,9.5Hz,2H),2.50(s,3H),1.94–1.40(m,4H).
实施例35
Figure GDA0002302714350000202
参照实施例7合成方法，将N-乙酰乙二胺替换成(R)-2-甲基乙醇胺，可制得化合物35。1H NMR(300MHz,Chloroform-d)δ7.79(dd,J＝7.5,2.0Hz,1H),7.72–7.51(m,4H),7.45(dd,J＝7.5,2.0Hz,1H),7.42–7.27(m,4H),7.27–7.00(m,2H),4.26(t,J＝5.5Hz,1H),3.99–3.77(m,2H),3.72–3.38(m,3H),2.83(s,1H),2.50(s,3H),1.10(d,J＝5.5Hz,3H).
实施例36
Figure GDA0002302714350000203
参考实施例8的合成方法，将化合物3-氨基苯甲醇替换成2-甲醇-4-氨基吡啶，可制得化合物36。1H NMR(300MHz,Chloroform-d)δ8.20(d,J＝5.0Hz,1H),7.79(dd,J＝7.5,2.0Hz,1H),7.65–7.15(m,8H),6.85(d,J＝1.1Hz,1H),4.41(t,J＝4.9Hz,1H),3.80(d,J＝1.3Hz,3H),3.57(t,J＝3.2Hz,2H),2.87(t,J＝4.5Hz,2H),2.58(s,3H).
实施例37
Figure GDA0002302714350000204
参考实施例8的合成方法，将化合物3-氨基苯甲醇替换成2-氨基-4-甲醇吡啶，可制得化合物37。1H NMR(300MHz,Chloroform-d)δ7.77–7.56(m,4H),7.56–7.26(m,4H),7.26–6.94(m,2H),5.74(d,J＝0.7Hz,1H),4.40(t,J＝5.0Hz,1H),4.10–3.85(m,4H),3.78(d,J＝12.5Hz,1H),3.56(t,J＝4.1Hz,2H),3.03(t,J＝5.4Hz,2H),2.54(s,3H).
实施例38
Figure GDA0002302714350000211
参考实施例8的合成方法，将化合物3-氨基苯甲醇替换成2-氨基-4-甲醇吡啶，可制得化合物38。1H NMR(300MHz,Chloroform-d)δ8.50(d,J＝4.9Hz,1H),7.85(dd,J＝7.5,2.0Hz,1H),7.71–7.23(m,7H),7.09(d,J＝4.9Hz,1H),4.40(t,J＝5.0Hz,1H),3.92(d,J＝12.3Hz,1H),3.86–3.71(m,4H),3.56(t,J＝3.7Hz,2H),3.03(t,J＝3.7Hz,2H),2.46(s,3H).
实施例39
Figure GDA0002302714350000212
参考实施例8的合成方法，将EDCI替换成劳森试剂，可制得化合物39。1H NMR(300MHz,Chloroform-d)δ7.68(dd,J＝7.5,2.0Hz,1H),7.59–7.09(m,11H),6.10(t,J＝0.7Hz,1H),4.31(t,J＝4.9Hz,1H),3.79(t,J＝1.3Hz,2H),3.54(t,J＝3.9Hz,2H),2.94(t,J＝5.9Hz,2H),2.43(s,3H).
实施例40
Figure GDA0002302714350000213
合成路线：
Figure GDA0002302714350000214
化合物3-A的合成
参考实施例1中1-A的合成方法，将2-甲基-3-溴苯甲酸替换成2-甲基-3-溴苯甲腈，可制得化合物3-A。
化合物3-B的合成
将化合物3-A(8.62mmol)和盐酸羟胺(12.9mmol)用30mL乙醇溶解，搅拌的情况下滴加三乙胺(12.9mmol)。将反应移至90℃条件加热搅拌反应过夜。TLC检测反应原料消失，浓缩，石油醚：乙酸乙酯＝2：1柱层析，得白色固体化合物3-B。
化合物3-C的合成
将化合物3-B用30mL三氯乙酸酐溶解，110℃条件下搅拌，TLC检测反应原料消失，石油醚：乙酸乙酯＝2：1柱层析，得白色固体化合物3-C。
化合物3-D的合成
将化合物3-D用DMF溶解，加入DBU，室温条件下反应，TLC检测反应原料消失，石油醚：乙酸乙酯＝1：1柱层析，得白色固体化合物3-D。
化合物40的合成
参考实施例1的合成方法，将化合物1-D替换成化合物3-D，可制得化合物40。1HNMR(300MHz,Chloroform-d)δ7.89(dd,J＝7.4,2.1Hz,1H),7.71–7.25(m,8H),7.14(d,J＝1.3Hz,3H),4.31(t,J＝4.9Hz,1H),3.83–3.71(m,3H),3.54(t,J＝2.8Hz,2H),2.94(t,J＝3.8Hz,2H),2.51(s,3H).
实施例41
Figure GDA0002302714350000221
合成路线
Figure GDA0002302714350000222
化合物4-A的合成
将化合物1-A用丙酮溶解，加入硫氰化钾，室温条件下搅拌反应。TLC监测反应至原料反应完，旋干溶剂经柱层析纯化，得化合物4-A。
化合物4-B的合成
将化合物4-B与3-氨基苯甲醇用丙酮溶解，回流条件下搅拌反应，TLC监测至原料反应完毕，旋干溶剂，用THF溶解，加入碳酸钾，0℃搅拌情况下，滴入碘甲烷，反应完毕后，旋干溶剂经柱层析纯化，得化合物4-B。
化合物4-C的合成
将化合物4-B用乙醇溶解，加入盐酸羟胺和DBU，TLC监测至原料反应完毕，旋干溶剂经柱层析纯化，得化合物4-C。
化合物41的合成
参考实施例1的合成方法，将化合物1-D替换成化合物3-D，可制得化合物41。1HNMR(300MHz,Chloroform-d)δ7.79(dd,J＝7.5,2.0Hz,1H),7.69–7.43(m,4H),7.43–7.08(m,7H),6.10(t,J＝0.7Hz,1H),4.26(t,J＝5.0Hz,1H),3.92–3.69(m,2H),3.54(t,J＝4.5Hz,2H),2.94(t,J＝3.6Hz,2H),2.58(s,3H).
实施例42
Figure GDA0002302714350000231
合成路线：
Figure GDA0002302714350000232
化合物5-A的合成
将化合物1-A用甲醇溶解，加入水合肼，65摄氏度反应，两小时后监测，原料反应完全，旋干，用石油醚打浆的白色固体化合物5-A。
化合物5-B的合成
将乙酰氨基苯甲醇用吡啶溶解，冰浴条件下滴入三氟甲磺酸酐，加料完毕移至80摄氏度反应，四小时后TLC监测反应完全，油泵抽去吡啶，柱层析得化合物5-B。
化合物5-C的合成
将化合物5-B溶于无水乙醇中，加入20％的乙醇钠，室温反应，过夜。反应完毕后，旋掉乙醇，冰浴下加入水中，有白色固体析出，过滤得化合物5-C。
化合物5-D的合成
将化合物5-A和5-D溶于乙醇中，95摄氏度条件下回流，过夜反应。反应完毕，浓缩，柱层析得化合物5-D。
化合物42的合成
参考实施例1的合成方法，将化合物1-D替换成化合物5-D，可制得化合物42。1HNMR(300MHz,Chloroform-d)δ9.46(s,1H),7.66–7.41(m,6H),7.41–7.06(m,6H),4.26(t,J＝5.0Hz,1H),3.96–3.71(m,3H),3.54(t,J＝3.2Hz,2H),2.94(t,J＝3.5Hz,2H),2.50(s,3H).
实施例43
Figure GDA0002302714350000241
参考实施例19合成方法，将2-甲氧基-4-氨基苯甲酸甲酯替换成6-甲氧基-3-氨基苯甲酸甲酯，将N-乙酰基乙二胺替换成乙醇胺可制得化合物43。1H NMR(300MHz,Chloroform-d)δ7.84(dd,J＝7.5,2.0Hz,1H),7.79–7.41(m,5H),7.30–7.20(m,3H),7.15–7.01(m,2H),4.55–4.13(m,2H),3.74(s,3H),3.66–3.55(m,2H),3.50(t,J＝4.9Hz,2H),3.08(t,J＝4.8Hz,2H),2.40(s,3H).
实施例44
Figure GDA0002302714350000242
合成路线
Figure GDA0002302714350000243
化合物6-A的合成
参照化合物1-C的合成，将对氨基苯甲醇替换为2-甲醇-4-氨基苯酚，可制得化合物6-A。
化合物6-B的合成
参照化合物1-E的合成，将1-C替换为6-A，可制得6-B。
化合物6-C的合成
将化合物6-B溶于DMF中，加入无水碳酸钠和溴苄，80摄氏度条件下反应过夜。反应完毕后，浓缩，EA萃取，柱层析可得化合物6-C。
化合物44的合成
参考化合物1的合成，将1-E替换为6-C可制得化合物44。1H NMR(300MHz,Chloroform-d)δ7.69(dd,J＝7.5,2.0Hz,1H),7.63–7.23(m,14H),6.94(d,J＝7.4Hz,1H),5.15(t,J＝1.0Hz,2H),4.63–4.15(m,2H),3.95–3.69(m,2H),3.52(t,J＝5.9Hz,2H),3.34–2.91(m,2H),2.45(s,3H).
实施例45
Figure GDA0002302714350000251
参照化合物44的合成，将溴苄替换为间氰基苄基氯，可制得化合物45。1H NMR(300MHz,Chloroform-d)δ7.89–7.67(m,2H),7.69–7.20(m,12H),7.01(d,J＝7.5Hz,1H),4.71–4.18(m,2H),3.96–3.69(m,2H),3.52(t,J＝4.2Hz,2H),3.31–2.92(m,2H),2.45(s,3H).
实施例46
Figure GDA0002302714350000252
参照实施例44的合成方法，将溴苄替换为3-苄基氯吡啶，可制得化合物46。1H NMR(300MHz,Chloroform-d)δ8.93–8.35(m,2H),7.96–7.22(m,12H),7.01(d,J＝7.5Hz,1H),6.10(t,J＝0.7Hz,1H),4.31(t,J＝4.9Hz,1H),3.79(s,2H),3.52(t,J＝5.1Hz,2H),3.25(t,J＝3.1Hz,2H),2.45(s,3H).
实施例47
Figure GDA0002302714350000261
参照实施例44的合成方法，将溴苄替换为3-氰基-5-苄基氯吡啶，可制得化合物47.1H NMR(300MHz,Chloroform-d)δ8.89(d,J＝1.1Hz,1H),8.52(d,J＝1.2Hz,1H),7.84(t,J＝1.3Hz,1H),7.71–7.18(m,10H),7.01(d,J＝7.5Hz,1H),4.31(t,J＝4.9Hz,1H),3.78(s,2H),3.52(t,J＝3.5Hz,2H),3.15(t,J＝4.0Hz,2H),2.45(s,3H).
实施例48
Figure GDA0002302714350000262
参照实施例44的合成方法，将2-甲醇-4-氨基苯酚替换为3-甲醇-4-氨基苯酚，可制得化合物48.1H NMR(300MHz,Chloroform-d)δ7.78–6.79(m,16H),6.10(t,J＝0.6Hz,1H),5.10(t,J＝0.9Hz,2H),4.31(t,J＝4.9Hz,1H),3.84(s,2H),3.53(t,J＝2.9Hz,2H),
2.86(t,J＝4.1Hz,2H),2.45(s,3H).
实施例49
Figure GDA0002302714350000263
参照实施例48的合成方法，将溴苄替换为间氰基苄基氯，可制得化合物49.1H NMR(300MHz,Chloroform-d)δ7.89–7.04(m,14H),6.93(t,J＝2.0Hz,1H),4.31(t,J＝4.9Hz,1H),3.91(s,2H),3.53(t,J＝3.3Hz,2H),2.86(t,J＝4.8Hz,2H),2.45(s,3H).
实施例50
Figure GDA0002302714350000271
参照实施例48的合成方法，将溴苄替换为3-苄基氯吡啶，可制得化合物50.1H NMR(300MHz,Chloroform-d)δ8.74–8.35(m,2H),7.78–7.06(m,12H),6.83(t,J＝2.0Hz,1H),4.31(d,J＝4.9Hz,1H),3.98(s,2H),3.53(t,J＝3.4Hz,2H),2.86(t,J＝3.4Hz,2H),2.45(s,3H).
实施例51
Figure GDA0002302714350000272
参照实施例48的合成方法，将溴苄替换成3-氰基-5-苄基氯吡啶，可制得化合物51.1H NMR(300MHz,Chloroform-d)δ8.63(dd,J＝76.4,1.2Hz,2H),7.84(t,J＝1.3Hz,1H),7.69–6.73(m,11H),4.31(t,J＝4.9Hz,1H),3.97(s,2H),3.80(d,J＝0.7Hz,1H),3.53(t,J＝5.5Hz,2H),2.86(t,J＝3.5Hz,2H),2.45(s,3H).
实施例52
Figure GDA0002302714350000273
合成路线
Figure GDA0002302714350000274
化合物7-A的合成
将2-甲基-3-溴苯酚用DMF溶解，加入1-溴-3-氯丙烷和无水碳酸钾，50摄氏度搅拌反应。过夜,TLC监测反应完毕。乙酸乙酯萃取，饱和碳酸氢钠洗，饱和食盐水洗，浓缩得化合物7-A.
化合物7-B的合成
参照实施例1中化合物1-A的合成，将2-甲基-3-溴苯甲酸替换为7-A，将苯硼酸替换为2-甲基-3-羧酸苯硼酸，可制得化合物7-B。
化合物7-C的合成
参照实施例1中化合物1-E的合成，将1-D替换为7-B，可制得化合物7-C。
化合物7-D的合成
将化合物7-C用乙腈溶解，加入乙醇胺和三乙胺，85摄氏度条件下加热反应，过夜反应完全。柱层析得化合物7-D。
化合物52的合成
参考化合物8的合成方法，可制得化合物52.1H NMR(300MHz,Chloroform-d)δ7.67–7.39(m,3H),7.31–7.05(m,6H),6.88(dd,J＝7.5,2.0Hz,1H),4.31(t,J＝5.0Hz,2H),3.60(d,J＝4.9Hz,2H),3.53(d,J＝4.9Hz,2H),2.93(s,2H),2.81(d,J＝21.9Hz,4H),2.39(s,3H),2.20(d,J＝18.7Hz,4H),2.00(s,2H).
实施例53
Figure GDA0002302714350000281
参照化合物52的合成方法，将乙醇胺替换为环戊胺，可制得化合物53.1H NMR(300MHz,Chloroform-d)δ7.66–7.33(m,3H),7.33–7.03(m,6H),6.88(dd,J＝7.5,2.0Hz,1H),4.31(t,J＝4.9Hz,1H),4.15–3.89(m,2H),3.86–3.71(m,3H),3.54(d,J＝4.9Hz,2H),2.93(s,2H),2.58(d,J＝24.0Hz,6H),2.44(s,3H),2.22(s,3H),2.16–1.82(m,6H).
实施例54
Figure GDA0002302714350000282
参照化合物52的合成方法，将乙醇胺替换为(S)-3-羟基丙醇胺，可制得化合物54.1H NMR(300MHz,Chloroform-d)δ7.70–7.36(m,3H),7.34–7.05(m,6H),6.88(dd,J＝7.5,2.0Hz,1H),4.90–4.60(m,2H),4.36(t,J＝5.5Hz,1H),4.22–3.95(m,3H),3.93–3.62(m,5H),3.54(d,J＝5.5Hz,2H),3.07–2.72(m,6H),2.39(s,3H),2.22(s,3H),2.00(s,2H).
实施例55
Figure GDA0002302714350000291
参照化合物52的合成方法，将乙醇胺替换为3-羧酸-3-甲醇-环戊烷，可制得化合物55.1H NMR(300MHz,Chloroform-d)δ7.57–7.39(m,3H),7.35–7.09(m,6H),6.89(dd,J＝5.5,4.0Hz,1H),4.83(t,J＝5.5Hz,1H),4.31(t,J＝5.5Hz,1H),4.08(s,2H),3.79(dd,J＝5.8,0.8Hz,3H),3.74–3.61(m,2H),3.53(d,J＝5.5Hz,2H),3.17(d,J＝2.4Hz,2H),2.93(s,2H),2.63(d,J＝1.6Hz,4H),2.39(s,3H),2.33–2.11(m,5H),2.06–1.85(m,2H).
实施例56
Figure GDA0002302714350000292
参照化合物51，54的合成方法，可制得化合物56.1H NMR(300MHz,Chloroform-d)δ8.71(d,J＝1.3Hz,1H),8.54(d,J＝1.2Hz,1H),7.84(t,J＝1.3Hz,1H),7.60–7.37(m,2H),7.39–7.05(m,5H),7.00–6.74(m,2H),5.53(t,J＝0.7Hz,1H),5.22(s,2H),4.76(d,J＝4.9Hz,1H),4.49(t,J＝5.5Hz,1H),4.31(t,J＝5.5Hz,1H),4.16(d,J＝2.0Hz,2H),4.12–3.91(m,3H),3.91–3.66(m,3H),3.53(d,J＝5.5Hz,2H),3.24(d,J＝12.4Hz,1H),3.01–2.82(m,4H),2.74(d,J＝12.4Hz,1H),2.39(s,3H),2.22(s,3H),1.96(s,2H).
实施例57
Figure GDA0002302714350000293
参照化合物51，54的合成方法，可制得化合物57.1H NMR(300MHz,Chloroform-d)δ8.99(d,J＝1.3Hz,1H),8.34(d,J＝1.1Hz,1H),7.60–7.35(m,3H),7.39–7.04(m,6H),6.89(dd,J＝5.5,4.0Hz,1H),6.10(t,J＝0.7Hz,1H),5.53(t,J＝0.7Hz,1H),4.76(d,J＝4.9Hz,1H),4.49(t,J＝5.5Hz,1H),4.31(t,J＝5.5Hz,1H),4.16(d,J＝2.0Hz,2H),4.11–3.91(m,3H),3.91–3.66(m,2H),3.55(d,J＝5.5Hz,2H),3.24(d,J＝12.4Hz,1H),3.05–2.78(m,8H),2.74(d,J＝12.4Hz,1H),2.39(s,3H),2.22(s,3H),1.96(s,2H).
实施例58
Figure GDA0002302714350000301
参照实施例22的合成方法，可制得化合物58.1H NMR(300MHz,Chloroform-d)δ7.85(dd,J＝7.5,2.0Hz,1H),7.73–7.15(m,11H),4.49(t,J＝4.9Hz,1H),4.12(s,2H),3.53(t,J＝4.1Hz,2H),3.04(t,J＝4.1Hz,2H),2.47(s,3H).
实施例59
Figure GDA0002302714350000302
参照实施例49的合成方法，可制得化合物59.1H NMR(300MHz,Chloroform-d)δ8.14–7.11(m,13H),7.11–6.86(m,2H),5.22(s,2H),4.31(t,J＝4.9Hz,1H),4.16–3.72(m,3H),3.53(t,J＝3.5Hz,2H),2.95(t,J＝3.5Hz,2H),2.41(s,3H).
实施例60
Figure GDA0002302714350000303
参照实施例51的合成方法，可制得化合物60.1H NMR(300MHz,Chloroform-d)δ8.99(d,J＝1.3Hz,1H),8.21(d,J＝1.3Hz,1H),7.82–7.09(m,11H),6.98(ddt,J＝7.3,2.0,1.0Hz,1H),6.10(t,J＝0.7Hz,1H),4.31(t,J＝4.9Hz,1H),3.99(dt,J＝12.3,0.8Hz,1H),3.84(s,1H),3.53(t,J＝3.4Hz,2H),2.95(t,J＝3.1Hz,2H),2.41(s,3H).
实施例61
Figure GDA0002302714350000304
参照化合物52的合成方法，将乙醇胺替换为(S)-3-羟基环戊胺，可制得化合物61.1H NMR(300MHz,Chloroform-d)δ7.68–7.41(m,3H),7.39–7.02(m,6H),6.88(dd,J＝7.5,2.0Hz,1H),4.36(t,J＝5.5Hz,1H),4.19–3.98(m,2H),3.97–3.71(m,4H),3.54(d,J＝5.5Hz,2H),3.14(d,J＝9.5Hz,1H),2.93(s,2H),2.74–2.50(m,5H),2.39(s,3H),2.22(s,3H),2.01(d,J＝0.7Hz,2H),1.83(d,J＝15.0Hz,2H).
实施例62
Figure GDA0002302714350000311
参照化合物52的合成方法，将乙醇胺替换为2-氨基乙酸，可制得化合物62.1H NMR(300MHz,Chloroform-d)δ7.66–7.37(m,3H),7.39–7.03(m,6H),6.99–6.74(m,2H),4.31(t,J＝4.9Hz,1H),3.94–3.75(m,3H),3.72–3.46(m,4H),2.91(d,J＝18.3Hz,4H),2.39(s,3H),2.22(s,3H),1.92(s,2H).
实施例63
Figure GDA0002302714350000312
参照化合物62的合成方法，将乙醇胺替换为2-氨基乙酸，可制得化合物63.1H NMR(300MHz,Chloroform-d)δ7.61–7.52(m,2H),7.45(t,J＝7.5Hz,1H),7.40–7.04(m,6H),7.02–6.80(m,2H),4.20(s,2H),3.81–3.48(m,6H),2.90(s,2H),2.39(s,3H),2.22(s,3H),1.92(s,2H).
实施例64
Figure GDA0002302714350000313
参照化合物36的合成方法，可制得化合物64.1H NMR(300MHz,Chloroform-d)δ8.50(d,J＝4.9Hz,1H),7.85(dd,J＝7.5,2.0Hz,1H),7.76–7.27(m,7H),7.09(d,J＝4.9Hz,1H),4.40(t,J＝5.0Hz,1H),3.92(d,J＝12.3Hz,1H),3.74(s,4H),3.56(t,J＝3.7Hz,2H),3.03(t,J＝3.7Hz,2H),2.46(s,3H).
实施例65
Figure GDA0002302714350000321
参照化合物36的合成方法，可制得化合物65.1H NMR(300MHz,Chloroform-d)δ7.79(dd,J＝7.5,2.0Hz,1H),7.72–7.15(m,7H),7.08(d,J＝0.9Hz,1H),6.75(d,J＝1.1Hz,1H),4.41(t,J＝4.9Hz,1H),4.12–3.74(m,6H),3.58(t,J＝5.1Hz,2H),2.87(t,J＝5.0Hz,2H),2.47(s,3H).
实施例66
Figure GDA0002302714350000322
参照化合物36的合成方法，可制得化合物66.1H NMR(300MHz,Chloroform-d)δ7.88–7.25(m,12H),7.18(d,J＝1.1Hz,1H),6.10(t,J＝0.7Hz,1H),4.41(t,J＝4.9Hz,1H),3.54(t,J＝5.0Hz,2H),2.87(t,J＝3.3Hz,2H),2.41(s,3H).
实施例67
Figure GDA0002302714350000323
参照化合物36的合成方法，可制得化合物67.1H NMR(300MHz,Chloroform-d)δ8.71(d,J＝1.3Hz,1H),8.54(d,J＝1.2Hz,1H),7.89(t,J＝1.3Hz,1H),7.73–7.25(m,8H),7.08(d,J＝0.9Hz,1H),6.50(d,J＝1.1Hz,1H),4.41(t,J＝4.9Hz,1H),3.91(s,2H),3.80
(d,J＝0.9Hz,1H),3.54(t,J＝3.7Hz,2H),2.87(t,J＝3.7Hz,2H),2.41(s,3H).
实施例68
Figure GDA0002302714350000324
参照化合物36的合成方法，可制得化合物68.1H NMR(300MHz,Chloroform-d)δ8.59(d,J＝1.2Hz,1H),8.47(d,J＝1.2Hz,1H),7.88(dd,J＝7.1,2.4Hz,1H),7.67(t,J＝1.3Hz,1H),7.64–7.13(m,7H),4.76–4.14(m,2H),3.72(s,2H),3.59(t,J＝3.5Hz,2H),2.95(t,J＝3.1Hz,2H),2.56(s,3H).
实施例69
Figure GDA0002302714350000331
参照化合物68的合成方法，可制得化合物69.1H NMR(300MHz,Chloroform-d)δ9.21(s,1H),8.60(d,J＝1.3Hz,1H),7.96–7.22(m,8H),7.09(d,J＝1.3Hz,1H),4.55–4.15(m,2H),3.94(s,3H),3.75(s,2H),3.56(d,J＝4.9Hz,2H),3.08(s,2H),2.47(s,3H).
实施例70
Figure GDA0002302714350000332
参照化合物68的合成方法，可制得化合物70.1H NMR(300MHz,Chloroform-d)δ8.54(d,J＝1.2Hz,1H),7.84–7.05(m,13H),4.40(t,J＝5.0Hz,1H),4.32(s,2H),4.05(d,J＝12.5Hz,1H),3.89(d,J＝12.4Hz,1H),3.54(t,J＝5.0Hz,2H),3.08(t,J＝4.0Hz,2H),2.87(t,J＝1.0Hz,2H),2.43(s,3H).
实施例71
Figure GDA0002302714350000333
参照化合物68的合成方法，可制得化合物71.1H NMR(300MHz,Chloroform-d)δ8.88(d,J＝1.2Hz,1H),8.54(d,J＝1.2Hz,1H),7.98(d,J＝1.3Hz,1H),7.76(dd,J＝7.4,2.1Hz,1H),7.60–7.25(m,8H),7.18(d,J＝1.2Hz,1H),4.40(t,J＝5.0Hz,1H),4.32(s,2H),3.98(dd,J＝62.4,12.4Hz,2H),3.54(t,J＝5.0Hz,2H),3.08(t,J＝5.0Hz,2H),2.86(t,J＝5.0Hz,2H),2.43(s,3H).
实施例72
Figure GDA0002302714350000341
参照化合物39的合成方法，可制得化合物72.1H NMR(300MHz,Chloroform-d)δ8.39(d,J＝1.1Hz,1H),7.86–7.22(m,11H),7.10(d,J＝7.5Hz,1H),6.10(t,J＝0.7Hz,1H),4.40(t,J＝5.0Hz,1H),4.20–3.90(m,2H),3.53(t,J＝3.3Hz,2H),3.02(t,J＝3.3Hz,2H),2.88(t,J＝3.3Hz,2H),2.53(s,3H).
实施例73
Figure GDA0002302714350000342
参照化合物40的合成方法，可制得化合物73.1H NMR(300MHz,Chloroform-d)δ8.39(d,J＝1.1Hz,1H),7.89(dd,J＝7.3,2.2Hz,1H),7.70–7.22(m,10H),7.01(d,J＝7.2Hz,1H),4.51–4.21(m,4H),4.05–3.74(m,2H),3.53(d,J＝5.0Hz,2H),3.20–2.98(m,2H),2.88(s,2H),2.49(s,3H).
实施例74
Figure GDA0002302714350000343
参照化合物41的合成方法，可制得化合物74.1H NMR(300MHz,Chloroform-d)δ8.39(d,J＝1.1Hz,1H),7.90–7.16(m,11H),7.08(d,J＝7.5Hz,1H),4.40(t,J＝5.0Hz,1H),4.31(s,2H),4.17–3.65(m,2H),3.53(d,J＝5.0Hz,2H),3.34–2.98(m,2H),2.88(s,2H),2.47(s,3H).
实施例75
Figure GDA0002302714350000344
参照化合物42的合成方法，可制得化合物75.1H NMR(300MHz,Chloroform-d)δ8.88(d,J＝1.2Hz,1H),8.51(d,J＝1.2Hz,1H),7.98(d,J＝1.3Hz,1H),7.65–7.07(m,10H),4.47–4.21(m,4H),3.98(dd,J＝62.4,12.4Hz,2H),3.54(t,J＝2.8Hz,2H),3.08(t,J＝2.8Hz,2H),2.86(t,J＝2.8Hz,2H),2.43(s,3H).
实施例76
片剂
将实施例1中制得的化合物1(50g)、羟丙甲基纤维素E(150g)、淀粉(200g)、聚维酮K30适量和硬脂酸镁(1g)混合，制粒，压片。
此外，可以根据药典2015版常规制剂法，将实施例1-66制得的化合物赋予不同的药物辅料制成胶囊剂、散剂、颗粒剂、丸剂、注射剂、糖浆剂、口服液、吸入剂、软膏剂、栓剂或贴剂等。
试验例1
药理试验证明，本发明的PD-1/PD-L1抑制活性，可用于制备抗肿瘤药物。下面是本发明部分化合物的药理实验结果：
药理实验化合物对PD-1/PD-L1相互作用抑制效果的测定：
(一)试剂及耗材
Figure GDA0002302714350000351
(二)仪器
离心机(生产厂家：Eppendorf，型号：5430)
酶标仪(生产厂家：Perkin Elmer，型号：EnVision)
(三)实验方法
(1)配制1×modified TR-FRET assay buffer。
(2)化合物浓度梯度的配制：受试化合物测试浓度为30000nM起始，3倍稀释，10个浓度点，单孔检测。在384孔板中稀释成100倍终浓度的溶液，然后用Echo550转移200nL到384反应板中备用。阴性对照孔和阳性对照孔中分别加200nL的100％DMSO。
(3)用1×modified TR-FRET assay buffer配制4倍终浓度的PD-L1-Biotin溶液。
(4)在化合物孔和阳性对照孔分别加5μL的4倍终浓度的PD-L1-Biotin溶液；在阴性对照孔中加5μL的1×modified TR-FRET assay buffer。
(5)1000rpm离心30秒，振荡混匀后室温孵育15分钟。
(6)用1×modified TR-FRET assay buffer配制4倍终浓度的PD-1-Eu和2倍终浓度的Dye labeled acceptor混合溶液。
(7)加入15μL PD-1-Eu和Dye labeled acceptor混合溶液(其中含5μL的4倍终浓度的PD-1-Eu和10μL 2倍终浓度的Dye labeled acceptor)。
(8)1000rpm离心30秒，振荡混匀后室温孵育90分钟。
(9)将384孔板1000rpm离心30秒，振荡混匀后用EnVision读取665nm和620nm的荧光强度，并计算TR-FRET ratio(665nm emission/620nm emission)。
(四)数据分析
计算公式
％Inhibition＝(Ratio_max-Ratio_sample)/(Ratio_max-Ratio_min)*100
其中：Ratio_sample是样品孔的比值；Ratio_min：阴性对照孔比值均值，代表没有PD-1/PD-L1相互作用孔的读数；Ratio_max：阳性对照孔比值均值，代表没有化合物抑制孔的读数。
拟合量效曲线
以浓度的log值作为X轴，百分比抑制率为Y轴，采用分析软件GraphPad Prism 5的log(inhibitor)vs.response-Variable slope拟合量效曲线，从而得出各个化合物对酶活性的IC50值。
(五)实验结果
下表为化合物对PD-1/PD-L1相互作用抑制活性的活性范围或IC50。范围如下：A＝1nM-100nM；B＝100.01nM-1000nM；C＝1001-10000nM.
Figure GDA0002302714350000361
Figure GDA0002302714350000371
Figure GDA0002302714350000381

Claims (8)

1.一种如下式Ⅰ所示的苯基取代的五元杂环类化合物：
Figure FDA0003039055970000011
环A和环B独立地为芳环或芳杂环；其中所述环A为苯基或吡啶基；所述环B为苯基或
Figure FDA0003039055970000012
X1，X2和X3独立地为碳；
Y为氧、硫或氮；
Z1和Z2独立地为氮或氧；
所述
Figure FDA0003039055970000013
中，
Figure FDA0003039055970000014
是指其为单键或双键，当其为单键时，Z1为-O-，当其为双键时，Z1为＝N-；
所述
Figure FDA0003039055970000015
中，
Figure FDA0003039055970000016
是指其为单键或双键，当其为单键时，Z2为-O-，当其为双键时，Z2为＝N-；
所述
Figure FDA0003039055970000017
中，
Figure FDA0003039055970000018
是指其为单键或双键，当Y为氮时，此处为
Figure FDA0003039055970000019
或
Figure FDA00030390559700000110
当Y为硫或氧时，此处为-O-或-S-；
每个R1独立地为氢、氘、取代或未取代的羟基、取代或未取代的氨基；
每个R1中，所述的取代的羟基或取代的氨基中的取代基为下列基团中的一个或多个：C1-8烷基、C1-8酰胺基、C1-8酯基、C1-8羧基、C1-8羟基；其中所述C1-8烷基、C1-8酰胺基、C1-8酯基、C1-8羧基、C1-8羟基被以下一个或多个任意取代基取代：羟基、羧基、氰基、氨基；当取代基为多个时，所述的取代基相同或不同；
每个R2独立地为氢、氘或者取代或未取代的氨基；
每个R2中，所述的取代的氨基中的取代基为下列基团中的任意一个或多个：C1-8烷基、C1-8羧基、C1-8羟基；其中所述C1-8烷基、C1-8羧基被以下任意一个或多个取代基取代：羟基、羧基、氨基；
R3为氢、氘、氰基、卤素或C1-4烷基；
m为1、2或3；
n为1或2。
2.根据权利要求1所述的苯基取代的五元杂环类化合物，其特征在于，所述化合物包括以下任意一种结构：
Figure FDA0003039055970000021
Figure FDA0003039055970000031
Figure FDA0003039055970000041
Figure FDA0003039055970000051
3.一种权利要求1～2任一所述的苯基取代的五元杂环类化合物的制备方法，其特征在于当Y是氧，Z1和Z2是氮时，所述化合物的合成路线如下式II所示：
Figure FDA0003039055970000052
其中，式II中A,B,R1,R2,R3,X1,X2,X3,m,n与所述式Ⅰ中的定义一致，具体合成步骤如下：
(1)化合物H-1与H-2经Suzuki偶联反应得到化合物H-3；
(2)化合物H-4与二硫化碳反应得到化合物H-5；
(3)化合物H-5与水合肼反应得到化合物H-6；
(4)化合物H-3与H-6缩合得到化合物H-7。
4.一种权利要求1～2任一项所述的苯基取代的五元杂环类化合物的应用，其特征在于：所述应用为所述苯基取代的五元杂环类化合物在制备作为免疫检查点抑制剂中的应用。
5.一种权利要求1～2任一项所述的苯基取代的五元杂环类化合物的应用，其特征在于：所述应用为所述苯基取代的五元杂环类化合物在制备具有PD-1/PD-L1抑制活性的抑制剂中的应用。
6.一种权利要求1～2任一项所述的苯基取代的五元杂环类化合物的应用，其特征在于：所述应用为所述苯基取代的五元杂环类化合物在制备抗肿瘤药物中的应用。
7.含有权利要求1～2任一项所述的含有苯基取代的五元杂环类化合物的药物组合物，其特征在于：所述药物组合物为由所述五元杂环类化合物作为活性成分和药学上可接受的载体。
8.根据权利要求7所述的含有苯基取代的五元杂环类化合物的药物组合物，其特征在于：所述药物组合物是胶囊剂、散剂、片剂、颗粒剂、丸剂、注射剂、糖浆剂、口服液、吸入剂、软膏剂、栓剂或贴剂。
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