[go: up one dir, main page]

RS55881B1 - 2-metilmorfolin pirido-,pirazo- i pirimido-pirimidin derivati kao inhibitori mtor-a - Google Patents

2-metilmorfolin pirido-,pirazo- i pirimido-pirimidin derivati kao inhibitori mtor-a

Info

Publication number
RS55881B1
RS55881B1 RS20170417A RSP20170417A RS55881B1 RS 55881 B1 RS55881 B1 RS 55881B1 RS 20170417 A RS20170417 A RS 20170417A RS P20170417 A RSP20170417 A RS P20170417A RS 55881 B1 RS55881 B1 RS 55881B1
Authority
RS
Serbia
Prior art keywords
optionally substituted
group
groups
7alkyl
pharmaceutically acceptable
Prior art date
Application number
RS20170417A
Other languages
English (en)
Inventor
Heather Mary Ellen Duggan
Frederic Georges Marie Leroux
Karine Malagu
Niall Morrisson Barr Martin
Keith Allan Menear
Graeme Cameron Murray Smith
Original Assignee
Kudos Pharm Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=38537521&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=RS55881(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Kudos Pharm Ltd filed Critical Kudos Pharm Ltd
Publication of RS55881B1 publication Critical patent/RS55881B1/sr

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A61K31/5377—1,4-Oxazines, e.g. morpholine not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. timolol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
    • A61K31/565—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, estradiol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D475/00—Heterocyclic compounds containing pteridine ring systems
    • C07D475/06—Heterocyclic compounds containing pteridine ring systems with a nitrogen atom directly attached in position 4
    • C07D475/08—Heterocyclic compounds containing pteridine ring systems with a nitrogen atom directly attached in position 4 with a nitrogen atom directly attached in position 2
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D475/00—Heterocyclic compounds containing pteridine ring systems
    • C07D475/06—Heterocyclic compounds containing pteridine ring systems with a nitrogen atom directly attached in position 4
    • C07D475/10—Heterocyclic compounds containing pteridine ring systems with a nitrogen atom directly attached in position 4 with an aromatic or hetero-aromatic ring directly attached in position 2

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Description

[0001]Predmetni pronalazak se odnosi na jedinjenja koja deluju kao inhibitori mTOR-a, njihovu primenu i njihovu sintezu.
Pozadina
[0002]Faktor rasa/mitogena aktivacija fosfatidilinozitol 3-kinaze (PI3K)/AKT signalni put konačno dovode do ključnog ćelijskog ciklusa i kontrole rasta regulatora mTOR-a, sisarskog meta rapamicina (alternativno označen kao FRAP (FKBP12 i sa rapamicinom povezan protein), RAFT1 (rapamicin i FKBP12 meta 1), RAPT1 (rapamicin meta 1) - svi izvedeni iz interakcije sa FK-506-vezujućim proteinom FKBP12, i SEP (sirolimus efektor proteina)). mTOR je sisarska serin/treonin kinaza približno 289 kDa dimenzija i pripadnik evoluciono očuvanih eukariotskih TOR kinaza (ref. 1-4). mTOR protein je član PI3-kinaze poput kinaza (PIKK) porodice proteina zbog svoje C-terminalne homologije (katalitički domen) sa PI3-kinazom i ostalim članovima porodice, npr. DNK-PKCS (DNK zavisna protein kinaza), ATM (mutirana ataksija-telangiektazjia). Pored katalitičkog domena na C-terminusu, mTOR sadrži domen za vezivanje FKBP12/rapamicin kompleksa (FRB). Na N-terminusu nalazi se do 20 HEAT (Huntingtin, EF3, alfa regulatorna pod-jedinica PP2A i TOR) motiva, dok je veći deo C-terminala FAT (FRAP-ATM-TRRAP) domen, a na krajnjem C-terminusu proteina, nalazi se dodatni FAT domen (FAT-C) (ref. 5,6).
[0003]TOR je identifikovan kao centralni regulator rast ćelija (veličina) i proliferacije, koja je delom regulisana inicijacijom translacije. TOR zavisna fosforilaciju S6-kinaze (S6K1) omogućava translaciju ribozomskih proteina uključenih u progresiju ćelijskog ciklusa (ref. 7-9). Cap-zavisna translacija je regulisana fosforilacijom eukariotskog faktor inicijacije translacije 4E (eIF4E)-vezujućeg proteina 1 (4E-BP1 (PHAS-1)). Ova modifikacija sprečava PHAS-1 vezivanje eIrF4E, čime se dopušta stvaranje aktivnog translacionog kompleksa eIF4p (prikazano u referencama 10,11,12). Aktivacija ova signalnih elemenata zavisi od insulina, drugih faktora rasta i nutrijenata, što sugeriše čuvarsku ulogu mTOR u kontroli ćelijskog ciklusa samo pod povoljnim uslovima životne sredine. PI3K/AKT signalne kaskade leže uzvodno od mTOR i ovo se pokazalo kao deregulisano kod određenih kancera i da rezultuje u nezavisnoj aktivaciji faktora rasta, na primer, PTEN deficijentnih ćelija. mTOR leži na osi kontrole za ovaj put, i inhibitori ove kinaze (npr. sirolimus (rapamicin ili Rapamune™) i everolimus (RAD001 ili Certican™)) su već odobreni za imunosupresiju i lek za eluiranje stentova (prikazano u ref. 13, 14), i sada su pod posebnim interesom kao novi agensi za lečenje raka.
[0004]Rast ćelija tumora proizlazi iz dcrcgulacijc normalnih kontrolnih mehanizama rasta kao što su gubitak funkcije supresora tumora. Jedan takav tumor supresor je fosfataza i tensin homolog izbrisan iz hromozoma deset (PTEN). Za ovaj gen, takođe poznat kao mutiran na više naprednih tumora (MMAC), pokazalo se da igra značajnu ulogu u zaustavljanju ćelijskog ciklusa i najmutiraniji je tumor supresor posle p53. Do 30% glioblastoma, endometrijalnih i kancera prostate imaju somatske mutacije ili brisanja ovog lokusa (ref. 15,16).
[0005]PI3K konvertuje fosfatidilinozitol 4,5, bifosfat (PIP2) do fosfatidilinositol 3,4,5, trifosfata (PIP3), dok je PTEN odgovoran za uklanjanje 3 'fosfata poreklom od PIP3 koji proizvodi PIP2. PI3-K i PTEN deluju da održe odgovarajući nivo PIP3 koji regrutuje i tako aktivira AKT (takođe poznat kao PKB), i nizvodna signalna kaskadu se zatim pokreće. U odsustvu PTEN postoji neprikladna regulacija ove kaskade, AKT postaje efektivno konstitutivno aktivirani i rast ćelija je deregulisan. Alternativni mehanizam za deregulaciju ove ćelije signalnog procesa je nedavno identifikovan mutiran oblika PI3K izoforma, pl lOalpha (ref. 17). Očigledna povećana aktivnost ovog mutanta smatra se da rezultuje povećanom proizvodnjom PIP3, verovatno više od onoga što funkcija PTEN može sprečiti. Povećana signalizacija iz PI3K stoga rezultuje povećanom signalizacijom mTOR i posledično, njegovim nizvodnim aktivatorima.
[0006]Nekoliko heteroaril derivata koji imaju karakteristike inhibiranja PI3K opisani su u EP1277738 Al.
[0007]Pored dokaza koji povezuje mTOR sa regulacijom ćelijskog ciklusa (od Gl u S-faze) i da inhibicija mTOR-a rezultuje inhibicijom ovih regulatornih događaja, dole je pokazano da regulisanje aktivnosti mTOR-a rezultuje inhibicijom rasta ćelija (prikazano u ref. 7,18,19). Poznati inhibitor mTOR-a, rapamicin, snažno inhibira proliferaciju ili rast ćelija izvedenih iz niza tipova tkiva poput glatkog mišića, T-ćelija, kao i ćelija izvedenih iz širokog spektra tipova tumora uključujući rabdomiosarkom, neuroblastom, glioblastom i meduloblastom malih ćelija pluća, osteosarkom, karcinom pankreasa i dojke i karcinom prostate (prikazano u ref. 20). Rapamicin je odobren i u kliničkoj upotrebi kao imunosupresor, njegovo sprečavanje odbacivanja organa je uspešno i sa manje nuspojava nego prethodne terapije (ref. 20, 21). inhibicija mTOR-a od strane rapamicina i njegovih analoga (RAD001, CCI-779) je uzrokovana prethodnom interakcijom leka sa vezivanjem proteina FK506, FKBP12. Nakon toga, kompleks FKBP12/rapamicin se zatim vezuje za FRB domen mTOR-a i inhibira signalizaciju nizvodno od mTOR-a.
[0008]Snažni ali ne-specifični inhibitori PI3K, LI294002 i vortmannin, takođe su pokazali da inhibiraju funkciju mTOR kinaze, ali deluju kroz ciljanje katalitičkog domen proteina (ref. 21). Dalje do inhibicije funkcije mTOR-a od strane malih molekula usmerenih na domene kinaze, bilo je pokazano da kinaza mrtvi mTOR ne može da prenese uzvodne signale aktiviranju do nizvodnih efektora mTOR-a, PHAS-1 ili p70S6K kinaza (ref. 22). Takođe se pokazalo da nisu sve funkcije mTOR-a osetljive na rapamicin, i to može biti u vezi sa zapažanjem da rapamicin menja profil supstrata mTOR-a, umesto da inhibira njegovuaktivnost per se(ref 23.). Analiza interakcije mTOR-a sa drugim ćelijskim faktorima je otkrila da pored kompleksa mTOR-Raptor, postoji takođe i mTOR-Rictor kompleks koji predstavlja rapamicin neosetljivu aktivnost mTOR-a (B) (Sarbassov et al. Current Biologv, 2004, 14, 1296-1302). Ova aktivnost verovatno računa na neusklađenost kinaza mrtvog mTOR-a i promene mTOR signalizacije od strane rapamicina i njegovih derivata. Razlika takođe identifikuje mogućnost terapcutske prednosti u direktnoj inhibiciji katalitičke aktivnosti mTOR-a. Sugerisano je da katalitički inhibitor mTOR-a može biti efikasniji antagonist proliferacije i preživljavanja ćelija raka, i da rapamicin može biti korisniji u kombinaciji sa agensima koji mogu da kompenzuju njegov neuspeh da potpuno poremeti put signaliziran]'a (Choo and Blenis, Cancer Cell, 2006, 9, 77-79; Hay, Cancer Cell, 2005, 8, 179-183). Stoga se predlaže da inhibitor usmeren na kinaze domen mTOR može biti efikasniji inhibitor mTOR-a.
[0009]Pored sposobnost rapamicina da indukuje inhibiciju rasta (citostaza) sam po sebi, za rapamicin i njegove derivate je pokazano da potenciraju citotoksičnost brojnih hemoterapija, uključujući cisplatin, kamptotecin i doksorubicin (prikazano u ref. 20). Potenciranje jonizujućim zračenjem indukovanog ubijanja ćelija je takođe primećeno nakon inhibicije mTOR-a (ref. 24). Eksperimentalni i klinički dokazi pokazuju da analozi rapamicina prikazuju dokaz o efikasnosti u lečenju kancera, bilo samostalno ili u kombinaciji sa drugim terapijama (pogledati ref 10, 18, 20). Ovi rezultati ukazuju da bi farmakološki inhibitori mTOR-a kinaze bili od terapeutske vrednosti za lečenje različitih oblika kancera koji sadrži čvrste tumore kao što su karcinomi i sarkomi i leukemije i limfni maligniteti. Posebno, inhibitori mTOR-a kinaze treba da budu od terapeutske vrednosti za lečenje, na primer, kancera dojke, kolorektuma, pluća (uključujući rak malih ćelija pluća, ne-malih ćelija pluća i bronhoalvcolarni kanccr) i prostate, kao i raka žučnih putcva, kostiju, bešike, glave i vrata, bubrega, jetre, gastrointestinalnog tkiva, jednjaka, jajnika, pankreasa, kože, testisa, štitne žlezde, materice, cerviksa i vulve, i leukemije (uključujući ALL i CML), multipli mijelom i limfome.
[0010]Renalne ćelije karcinoma su posebno identifikovane kao osetljive na rapamicin derivat CCI-779, što rezultuje u gubitku VHL eksprimiranja (Thomas et al. Nature Medicine, 2006, 12, 122-127). Za tumore koji su izgubili tumor supresor promijelocitne leukemije (PML), takođe je pokazano da su osetljivi na inhibiciju mTOR od strane rapamicina, kao posledica ometanja regulacije mTOR-a signalnog puta (Bernadi, Nature, 2006, 442, 779-785) i korišćenje inhibitora mTOR kinaze u ovim bolestima bi trebalo da bude od terapeutske vrednosti. Ovi posljednji primeri, pored onih sa PTEN nedostatkom ili PI3K mutacijom, ukazuju gde se ciljani pristup upotrebe mTOR inihibitora može pokazati naročito efikasan zbog osnovnog genetskog profila, ali se ne smatra ekskluzivnim metama.
[0011]Nedavne studije su otkrile ulogu mTOR kinaze na druge bolesti (Easton & Houghton, Expert Opinion on Therapeutic Targets, 2004, 8, 551-564). Za rapamicin je pokazano daje snažni imunosupresor inhibiranjem antigen-indukovane proliferacije T-ćelija, B-ćelija i proizvodnje antitela (Sehgal, Transplantation Proceedings, 2003, 35, 7S-14S) i stoga inhibitori mTOR-a kinaze mogu takođe biti korisni imunosupresori. Inhibicija aktivnosti mTOR kinaze može takođe biti korisna u prevenciji restenoze, što je kontrola proliferacije normalnih ćelija u vaskulaturi, kao odgovor na uvođenje stentova u lečenju krvnih sudova bolesti (Morice et al., New England Journal of Medicine, 2002, 346, 1773-1780). Dalje, Rapamicin analog, everolimus, može smanjiti ozbiljnost i učestalost srčanog alografta (Eisen et al., New England Journal of Medicine, 2003, 349, 847-858). Povišena aktivnost mTOR kinaze je povezana sa srčanom hipertrofijom, što je od kliničkog značaja kao glavni faktor rizika za srčane insuficijencije i posledica je povećane ćelijske veličine kardiomiocita (Tee & Blenis, Seminars in Cell and Developmental Biologv, 2005, 16, 29-37). Tako, od inhibitora mTOR kinaze se očekuje da budu od značaja u prevenciji i lečenju raznih bolesti pored kancera.
[0012]Velika većina mTOR farmakologije do sada se fokusirala na inhibiciju mTOR putem rapamicina ili njegovih analoga. Međutim, kako je već rečeno, jedini ne-rapamicin agensi koji su prijavljeni da inhibiraju aktivnost mTOR putem mehanizama ciljanja domena kinaze su mali molekul LI294002 i prirodni produkt vortmannin (ref. 21).
Sažetak pronalaska
[0013]Pronalazak je definisankao u priloženim patentnim zahtevima. Svako obelodanjivanje koje ide izvan opsega navedenih patentnih zahteva je namenjeno samo za ilustrativne svrhe.
[0014]Pronalazači su identifikovali jedinjenja koja su ATP-kompetitivni inhibitori mTOR-a, i stoga nisu nalik rapamicinu u svom mehanizmu delovanja.
[0015]Prema tome, prvi aspekt ovog pronalaska daje jedinjenje formule
, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, gde:
jedan ili dva odX5,X<6>iX<8>su N, a ostali su CH;
R7 je izabran od halo, OR<01>,SRS<1>, NR<N1>R<N2>, NR<N7a>C(0)R<cl>, NR<N7b>S02R<S2a>, opciono supstituisane 5- do 20-očlane heteroaril grupe, ili opciono supstituisane C5-20aril grupe, gde su R01iRS1 izabrani od H, opciono supstituisane C5-20aril grupe, opciono supstituisane 5- do 20-očlane heteroaril grupe, ili opciono supstituisane C1-7alkil grupe;RN1i R<N2>su nezavisno izabrani od H, opciono supstituisane C1-7alkil grupe, opciono supstituisane 5- do 20-očlane heteroaril grupe, opciono supstituisane C5-20aril grupe iliRN1i RN2koji<z>ajedno sa azotom za koji su vezani obrazuju opciono supstituisan heterociklički prsten koji sadrži između 3 i 8 atoma prstena; RC1 je izabran od H, opciono supstituisane C5-20aril grupe, opciono supstituisane 5-do 20-očlane heteroaril grupe, opciono supstituisane C1-7alkil grupe ili NRN8RN9, gde su R<N8>i R<N9>su nezavisno izabrani od H, opciono supstituisane C1-7alkil grupe, opciono supstituisane 5- do 20-očlane heteroaril grupe, opciono supstituisane C5-20aril grupe iliRNSi RN9koj<i><z>ajedno sa azotom za koji su vezani obrazuju opciono supstituisan heterociklički prsten koji sadrži između 3 i 8 atoma prstena;
RS2a je izabran od H, opciono supstituisane C5-20aril grupe, opciono supstituisane 5-do 20-očlane heteroaril grupe, ili opciono supstituisane C1-7alkil grupe;
RN7a { R<N7b>su jarani0d H i C1-4alkil grupe;
R2 je izabran od H, halo, OR<02>, SR<S2>b,NRN5R<N6>, opciono supstituisane 5- do 20-očlane heteroaril grupe, i opciono supstituisane C5-20aril grupe,
gde su R°<2>i R<S2b>izabrani od H, opciono supstituisane C5-20aril grupe, opciono supstituisane 5- do 20-očlane heteroaril grupe, ili opciono supstituisane C1-7alkil grupe; RN5iR<N6>su nezavisno izabrani od H, opciono supstituisane C1-7alkil grupe, opciono supstituisane 5- do 20-očlane heteroaril grupe, i opciono supstituisane C5-20aril grupe, ili R<N5>i R<N6>koji zajedno sa azotom za koji su vezani obrazuju opciono supstituisan heterociklički prsten koji sadrži između 3 i 8 atoma prstena.
[0016]Prema drugom aspektu ovog pronalaska dato je jedinjenje formule Ia ili lb:
, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, gde:
jedan ili dva odX5,X<6>iX<8>su N, a ostali su CH;
R7 je izabran od halo,OR0<1>, SR<S1>, NR<N1>R<N2>, NR<N7a>C(0)R<cl>, NR<N7b>S02R<S2a>, opciono supstituisane 5- do 20-očlane heteroaril grupe, ili opciono supstituisane C5-20aril grupe, gde su R01iRS1 izabrani od H, opciono supstituisane C5-20aril grupe, opciono supstituisane 5- do 20-očlane heteroaril grupe, ili opciono supstituisane C1-7alkil grupe;RN1i R<N2>su nezavisno izabrani od H, opciono supstituisane C1-7alkil grupe, opciono supstituisane 5- do 20-očlane heteroaril grupe, opciono supstituisane C5-20aril grupe iliRN1i RN2koj<i><z>ajedno sa azotom za koji su vezani obrazuju opciono supstituisan heterociklički prsten koji sadrži između 3 i 8 atoma prstena; RC1 je izabran od H, opciono supstituisane C5-20aril grupe, opciono supstituisane 5-do 20-očlane heteroaril grupe, opciono supstituisane C1-7alkil grupe ili NRN8RN9, gde su R<N8>i R<N9>su nezavisno izabrani od H, opciono supstituisane C1-7alkil grupe, opciono supstituisane 5- do 20-očlane heteroaril grupe, opciono supstituisane C5-20aril grupe ili RN8iRN9koji zajedno sa azotom za koji su vezani obrazuju opciono supstituisan heterociklički prsten koji sadrži između 3 i 8 atoma prstena;
RS2a je izabran od H, opciono supstituisane C5-20aril grupe, opciono supstituisane 5-do 20-očlane heteroaril grupe, ili opciono supstituisane C1-7alkil grupe;
RN7<a>{ R<N7b>su jarani od h i Cm alkil grupe;
R2 je izabran od H, halo, OR0<2>, SR<S2b>, NR<N5>R<N6>, opciono supstituisane 5- do 20-očlane heteroaril grupe, i opciono supstituisane C5-20aril grupe,
gde su R°<2>i R<S2b>izabrani od H, opciono supstituisane C5-20aril grupe, opciono supstituisane 5- do 20-očlane heteroaril grupe, ili opciono supstituisane C1-7alkil grupe; RN5iR<N6>su nezavisno izabrani od H, opciono supstituisane C1-7alkil grupe, opciono supstituisane 5- do 20-očlane heteroaril grupe, i opciono supstituisane C5-20aril grupe, ili R<N5>i R<N6>koji zajedno sa azotom za koji su vezani obrazuju opciono supstituisan heterociklički prsten koji sadrži između 3 i 8 atoma prstena.
[0017]Prema trećem aspektu ovog pronalaska dato je jedinjenje formule Ia:
, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, gde:
jedan ili dva odX5,X<6>iX<8>su N, a ostali su CH;
R7 je izabran od halo,OR0<1>, SR<S1>, NR<N1>R<N2>, NR<N7a>C(0)R<cl>, NR<N7b>S02R<S2a>, opciono supstituisane 5- do 20-očlane heteroazil grupe, ili opciono supstituisane C5-20aril grupe, gde su R01iRS1 izabrani od H, opciono supstituisane C5-20aril grupe, opciono supstituisane 5- do 20-očlane heteroaril grupe, ili opciono supstituisane C1-7alkil grupe;RN1i R<N2>su nezavisno izabrani od H, opciono supstituisane C1-7alkil grupe, opciono supstituisane 5- do 20-očlane heteroaril grupe, opciono supstituisane C5-20aril grupe iliRN1i RN2koj<i><z>ajedno sa azotom za koji su vezani obrazuju opciono supstituisan heterociklički prsten koji sadrži između 3 i 8 atoma prstena; RC1 je izabran od H, opciono supstituisane C5-20aril grupe, opciono supstituisane 5-do 20-očlane heteroaril grupe, opciono supstituisane C1-7alkil grupe ili NRN8RN9, gde su R<N8>i R<N9>su nezavisno izabrani od H, opciono supstituisane C1-7alkil grupe, opciono supstituisane 5- do 20-očlane heteroaril grupe, opciono supstituisane C5-20aril grupe iliRN8i RN9koji<z>ajedno sa azotom za koji su vezani obrazuju opciono supstituisan heterociklički prsten koji sadrži između 3 i 8 atoma prstena;
RS2a je izabran od H, opciono supstituisane C5-20aril grupe, opciono supstituisane 5-do 20-očlane heteroaril grupe, ili opciono supstituisane C1-7alkil grupe;
RN7<a>{ R<N7b>su jarani od h i Cm alkil grupe;
R2 je izabran od H, halo, OR0<2>, SR<S2b>, NR<N5>R<N6>, opciono supstituisane 5- do 20-očlane heteroaril grupe, i opciono supstituisane C5-20aril grupe,
gde su R°<2>i R<S2b>izabrani od H, opciono supstituisane C5-20aril grupe, opciono supstituisane 5- do 20-očlane heteroaril grupe, ili opciono supstituisane C1-7alkil grupe; R<N5>iRN6su nezavisno izabrani od H, opciono supstituisane C1-7alkil grupe, opciono supstituisane 5- do 20-očlane heteroaril grupe, i opciono supstituisane C5-20aril grupe, ili R<N5>i R<N6>koji zajedno sa azotom za koji su vezani obrazuju opciono supstituisan heterociklički prsten koji sadrži između 3 i 8 atoma prstena.
[0018]Prema daljem aspektu ovog pronalaska dato je jedinjenje formule I:
, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, gde:
jedan ili dva odX5,X<6>iX<8>su N, a ostali su CH;
R7 je izabran od halo,OR0<1>, SR<S1>, NR<N1>R<N2>, NR<N7a>C(0)R<cl>, NR<N7b>S02R<S2a>, opciono supstituisane 5- do 20-očlane heteroaril grupe, ili opciono supstituisane C5-20aril grupe, gde su R<01>i R<S1>izabrani od H, opciono supstituisane C5-20aril grupe, opciono supstituisane 5- do 20-očlane heteroaril grupe, ili opciono supstituisane C1-7alkil grupe;RN1i R<N2>su nezavisno izabrani od H, opciono supstituisane C1-7alkil grupe, opciono supstituisane 5- do 20-očlane heteroaril grupe, opciono supstituisane C5-20aril grupe iliRN1i RN2koj<i><z>ajedno sa azotom za koji su vezani formiraju heterociklički prsten koji sadrži između 3 i 8 atoma prstena;
RC1 je izabran od H, opciono supstituisane C5-20aril grupe, opciono supstituisane 5-do 20-očlane heteroaril grupe, opciono supstituisane C1-7alkil grupe ili NRN8RN9, gde su R<N8>i R<N9>su nezavisno izabrani od H, opciono supstituisane C1-7alkil grupe, opciono supstituisane 5- do 20-očlane heteroaril grupe, opciono supstituisane C5-20aril grupe iliRN8i RN9koji<z>ajedno sa azotom za koji su vezani formiraju heterociklički prsten koji sadrži između 3 i 8 atoma prstena;
RS2a je izabran od H, opciono supstituisane C5-20aril grupe, opciono supstituisane 5-do 20-očlane heteroaril grupe, ili opciono supstituisane C1-7alkil grupe;
RN7<a>{ R<N7b>su jarani od h i Cm alkil grupe;
R2 je izabran od H, halo, OR0<2>, SR<S2b>, NR<N5>R<N6>, opciono supstituisane 5- do 20-očlane heteroaril grupe, i opciono supstituisane C5-20aril grupe,
gde su R°<2>i R<S2b>izabrani od H, opciono supstituisane C5-20aril grupe, opciono supstituisane 5- do 20-očlane heteroaril grupe, ili opciono supstituisane C1-7alkil grupe; R<N5>iRN6su nezavisno izabrani od H, opciono supstituisane C1-7alkil grupe, opciono supstituisane 5- do 20-očlane heteroaril grupe, i opciono supstituisane C5-20aril grupe, ili R<N5>i R<N6>koji zajedno sa azotom za koji su vezani formiraju heterociklički prsten koji sadrži između 3 i 8 atoma prstena.
[0019]Prema daljem aspektu ovog pronalaska dato jejedinjenje formule Ta ili lb:
ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, gde:
jedan ili dva odX5,X<6>iX<8>su N, a ostali su CH;
R7 je izabran od halo,OR0<1>, SR<S1>, NR<N1>R<N2>, NR<N7a>C(0)R<cl>, NR<N7b>S02R<S2a>, opciono supstituisane 5- do 20-očlane heteroaril grupe, ili opciono supstituisane C5-20aril grupe, gde su R<01>i R<S1>izabrani od H, opciono supstituisane C5-20aril grupe, opciono supstituisane 5- do 20-očlane heteroaril grupe, ili opciono supstituisane C1-7alkil grupe;RN1i R<N2>su nezavisno izabrani od H, opciono supstituisane C1-7alkil grupe, opciono supstituisane 5- do 20-očlane heteroaril grupe, opciono supstituisane C5-20aril grupe iliRN1i RN2koj<i><z>ajedno sa azotom za koji su vezani formiraju heterociklički prsten koji sadrži između 3 i 8 atoma prstena;
RC1 je izabran od H, opciono supstituisane C5-20aril grupe, opciono supstituisane 5-do 20-očlane heteroaril grupe, opciono supstituisane C1-7alkil grupe ili NRN8RN9, gde su R<N8>i R<N9>su nezavisno izabrani od H, opciono supstituisane C1-7alkil grupe, opciono supstituisane 5- do 20-očlane heteroaril grupe, opciono supstituisane C5-20aril grupe iliRN8i RN9koji<z>ajedno sa azotom za koji su vezani formiraju heterociklički prsten koji sadrži između 3 i 8 atoma prstena;
RS2a je izabran od H, opciono supstituisane C5-20aril grupe, opciono supstituisane 5-do 20-očlane heteroaril grupe, ili opciono supstituisane C1-7alkil grupe;
RN7<a>{ R<N7b>su jarani od h i Cm alkil grupe;
R2 je izabran od H, halo, OR0<2>, SR<S2b>, NR<N5>R<N6>, opciono supstituisane 5- do 20-očlane heteroaril grupe, i opciono supstituisane C5-20aril grupe,
gde su R°<2>i R<S2b>izabrani od H, opciono supstituisane C5-20aril grupe, opciono supstituisane 5- do 20-očlane heteroaril grupe, ili opciono supstituisane C1-7alkil grupe; R<N5>iRN6su nezavisno izabrani od H, opciono supstituisane C1-7alkil grupe, opciono supstituisane 5- do 20-očlane heteroaril grupe, i opciono supstituisane C5-20aril grupe, ili R<N5>i R<N6>koji zajedno sa azotom za koji su vezani formiraju heterociklički prsten koji sadrži između 3 i 8 atoma prstena.
[0020]Prema daljem aspektu ovog pronalaska dato jejedinjenje formule Ta:
, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, gde:
jedan ili dva odX5,X<6>iX<8>su N, a ostali su CH;
R7 je izabran od halo,OR0<1>, SR<S1>, NR<N1>R<N2>, NR<N7a>C(0)R<cl>, NR<N7b>S02R<S2a>, opciono supstituisane 5- do 20-očlane heteroaril grupe, ili opciono supstituisane C5-20aril grupe, gde su R<01>i R<S1>izabrani od H, opciono supstituisane C5-20aril grupe, opciono supstituisane 5- do 20-očlane heteroaril grupe, ili opciono supstituisane C1-7alkil grupe;RN1i R<N2>su nezavisno izabrani od H, opciono supstituisane C1-7alkil grupe, opciono supstituisane 5- do 20-očlane heteroaril grupe, opciono supstituisane C5-20aril grupe iliRN1i RN2koj<i><z>ajedno sa azotom za koji su vezani formiraju heterociklički prsten koji sadrži između 3 i 8 atoma prstena;
RC1 je izabran od H, opciono supstituisane C5-20aril grupe, opciono supstituisane 5-do 20-očlane heteroaril grupe, opciono supstituisane C1-7alkil grupe ili NRN8RN9, gde su R<N8>i R<N9>su nezavisno izabrani od H, opciono supstituisane C1-7alkil grupe, opciono supstituisane 5- do 20-očlane heteroaril grupe, opciono supstituisane C5-20aril grupe iliRNSi RN9koji<z>ajedno sa azotom za koji su vezani formiraju heterociklički prsten koji sadrži između 3 i 8 atoma prstena;
RS2a je izabran od H, opciono supstituisane C5-20aril grupe, opciono supstituisane 5-do 20-očlane heteroaril grupe, ili opciono supstituisane C1-7alkil grupe;
RN7<a>{ R<N7b>su jarani od h i Cm alkil grupe;
R2 je izabran od H, halo, OR0<2>, SR<S2b>, NR<N5>R<N6>, opciono supstituisane 5- do 20-očlane heteroaril grupe, i opciono supstituisane C5-20aril grupe,
gde su R°<2>i R<S2b>izabrani od H, opciono supstituisane C5-20aril grupe, opciono supstituisane 5- do 20-očlane heteroaril grupe, ili opciono supstituisane C1-7alkil grupe; R<N5>iRN6su nezavisno izabrani od H, opciono supstituisane C1-7alkil grupe, opciono supstituisane 5- do 20-očlane heteroaril grupe, i opciono supstituisane C5-20aril grupe, ili R<N5>i R<N6>koji zajedno sa azotom za koji su vezani formiraju heterociklički prsten koji sadrži između 3 i 8 atoma prstena.
[0021]Prema daljem aspektu predmetnog pronalaska, dat je farmaceutski sastav koji obuhvata jedinjenje sa formulom (I), (la) ili (lb), ili njegova farmaceutski prihvatljivu so, i farmaceutski prihvatljiv nosač ili razblaživač .
[0022]Prema daljem aspektu predmetnog pronalaska, dato je jedinjenje formule (I), (la) ili (lb), ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, za upotrebu u postupku lečenja humanog ili životinjskog tela.
[0023]Prema daljem aspektu predmetnog pronalaska, data je upotreba jedinjenja formule (I), (la) ili (lb), ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, u izradi leka za tretman bolesti čije stanje se poboljšava inhibicijom mTOR-a.
[0024]Jedinjenja formula (I), (la) ili (lb) ili njihove farmaceutski prihvatljive soli, imaju aktivnost kao lekovi, posebno kao modulatori ili inhibitori mTOR-a aktivnosti i mogu se koristiti u lečenju proliferativnih i hiperproliferativnih bolesti/stanja, čiji primeri obuhvataju sledeće karcinome: (1) karcinome, uključujući karcinom bešike, mozga, dojke, debelog creva, bubrega, jetre, pluća, jajnika, pankreasa, prostate, želuca, cerviksa, debelog creva, endometrijuma, štitne žlezde i kože; (2) hematopoetske tumore limfnog porekla, uključujući akutne limfocitne leukemije,
limfom B-ćelija i Burkets limfom;
(3) hematopoetske tumore mijeloidne linije, uključujući akutne i hronične mijelogene
leukemije i promijelocitnu leukemiju;
(4) tumore mezenhimalnog porekla, uključujući fibrosarkom i rabdomiosarkom; i
(5) druge tumori, uključujući melanom, seminom, teratokarcinom, neuroblastom i gliom.
[0025]Dalji aspekti pronalaska daju upotrebu jedinjenja formule (I), (la) ili (lb), ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, u izradi leka za lečenje: kancera, imuno supresija, imuno tolerancija, autoimune bolesti, inflamacija, gubitak koštane materije, crevnih poremećaja, fibroze jetre, nekroze jetre, reumatoidnog artritisa, restenoze, srčanog alografta, psorijaze, beta-talasemija, i okularnih stanja kao što je suvo oko. Inhibitori mTOR-a mogu biti efikasni kao antifungalni agensi.
[0026]Drugi dalji aspekt pronalaska daje upotrebu jedinjenja formule (I), (la) ili (lb), ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, u izradi leka za primenu kao pomoćnog sredstva kod terapije kancera ili za potenciranje ćelija tumora za tretman sa jonizujućim zračenjem ili hemoterapeutskim agensima.
[0027] Prema tome, jedinjenja iz ovog pronalaska daju postupak za lečenje kancera koje karakteriše inhibicija mTOR-a, tj. jedinjenja mogu da se koriste za proizvodnju anti-kancer efekta posredovanog u celosti ili delimično inhibicijom mTOR-a.
[0028]Od takvog jedinjenja pronalaska se očekuje da poseduje širok spektar osobina protiv kancera, jer se aktiviranje mutacija u mTOR-u primećenih kod mnogih humanih kancera, uključujući ali ne ograničavajući se na, malanom, papilarni tumor štitne žlezde, holangiokarcinom, rak debelog creva, jajnika i pluća. Stoga se očekuje da će jedinjenje pronalaska posedovati aktivnost protiv kancera protiv ovih kancera. Pored toga se očekuje da će jedinjenje iz ovog pronalaska posedovati aktivnost protiv niza leukemija, limfoidnih maligniteta i čvrstih tumora kao što su karcinomi i sarkomi u tkivima poput jetre, bubrega, bešike, prostate, endometrijuma, dojke i pankreasa. Od određenih takvih jedinjenja ovog pronalaska se očekuje prvenstveno da uspore rast primarnih i povratnih čvrstih tumora, na primer, kože, debelog creva, štitne žlezde, pluća, endometrijuma i jajnika. Preciznije, od takvih jedinjenja pronalaska, ili njihovih farmaceutski prihvatljivih soli, očekuje se da inhibiraju rast onih primarnih i povratnih čvrstih tumora koji su povezani sa mTOR-om, naročito onih tumora koji su značajno zavisni od mTOR-a za rast i širenje, uključujući na primer, neke tumore kože, debelog creva, štitne žlezde, endometrijuma, pluća i jajnika. Naročito, jedinjenja iz ovog pronalaska su korisna u lečenju melanoma i glioma.
[0029]Tako, u skladu sa ovim aspektom pronalaska, dato je jedinjenje formule I ili 1 (A), ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, kao što je ovde definisano, za upotrebu kao lek.
[0030]Prema daljem aspektu pronalaska data je upotreba jedinjenja formule (I), (la) ili (lb), ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, kao šta je ovde definisano, u proizvodnji leka za upotrebu u stvaranju efekta koji inhibira mTOR kod toplokrvne životinje poput čoveka.
[0031]Prema ovom aspektu pronalaska data je upotreba jedinjenja formule (I), (la) ili (lb), ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, kao šta je ovde definisano, u proizvodnji leka za upotrebu u stvaranju anti-kancer efekta kod toplokrvne životinje poput čoveka.
[0032]Prema daljoj osobini pronalaska, data je upotreba jedinjenja formule (I), (la) ili (lb) ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, kao što je ovde definisano, u proizvodnji leka za upotrebu u lečenju melanoma, papilarnih tumora štitne žlezde, holangiokarcinoma, kancera debelog creva, kancera jajnika, kancera pluća, leukemija, limfnih maligniteta, karcinoma i sarkoma u jetri, bubregu, bešici, prostati, dojki i pankreasu i primarnih i povratnih čvrstih tumora kože, debelog creva, štitne žlezde, pluća i jajnika.
[0033]Prema daljoj osobini pronalaska, data je upotreba jedinjenja formule (I), (la) ili (lb) ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, kao što je ovde definisano, u proizvodnji leka za upotrebu u lečenju melanoma, glioma, papilarnih tumora štitne žlezde, holangiokarcinoma, kancera debelog creva, kancera jajnika, kancera pluća, leukemija, limfnih maligniteta, karcinoma i sarkoma u jetri, bubregu, bešici, prostatei endometrijumu, dojki i pankreasu, i primarnih i povratnih čvrstih tumora kože, debelog creva, štitne žlezde, pluća i jajnika.
[0034]Prema daljem aspektu pronalaska, data je upotreba jedinjenja formule (I), (la) ili (lb), ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, kao šta je ovde definisano, u proizvodnji mTOR inhibitornog efekata kod toplokrvne životinje poput čoveka.
[0035]Prema ovom aspektu pronalaska, data je upotreba jedinjenja formule (I), (la) ili (lb), ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, kako je ovde definisano, u proizvodnji anti-kancer efekta kod toplokrvne životinje poput čoveka.
[0036]Prema daljoj osobini pronalaska, data je upotreba jedinjenja formule (I), (la) ili (lb) ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, kao što je ovde definisano, u lečenju melanoma, papilarnih tumora štitne žlezde, holangiokarcinoma, kancera debelog creva, kancera jajnika, kancera pluća, leukaemija, limfoidnih maligniteta, karcinoma i sarkoma u jetri, bubregu, bešici, prostati, dojki i pankreasu, i primarnih i povratnih čvrstih tumora kože, debelog creva, štitne žlezde, pluća i jajnika.
[0037] Prema daljoj osobini pronalaska, data je upotreba jedinjenja formule (I), (la) ili (lb) ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, kao što je ovde definisano, u lečenju melanoma, glioma, papilarnih tumora štitne žlezde, holangiokarcinoma, kancera debelog creva, kancera jajnika, kancera pluća, leukemija, limfoidnih malignih bolesti, karcinoma i sarkoma u jetri, bubregu, bešici, prostati, endometrijumu, dojki i pankreasu, i primarnih i povratnih čvrstih tumora kože, debelog creva, štitne žlezde, pluća i jajnika.
[0038]Prema daljoj osobini ovog aspekta pronalaska, dat je postupak za proizvodnju inhibitornog efekta mTOR-a kod toplokrvne životinje, poput čoveka, kojoj je potrebno takvo lečenje koje obuhvata primenu na pomenutoj životinji delotvorne količine jedinjenja formule (i), (la) ili (lb), ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, kao što je ovde definisano.
[0039]Prema daljoj osobini ovog aspekta pronalaska, dat je postupak za stvaranje efekta protiv raka kod toplokrvne životinje, poput čoveka, kojoj je potrebno takvo lečenje koje obuhvata primenu na pomenutoj životinji delotvorne količina jedinjenja formule (i), (la) ili (lb), ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, kao što je ovde definisano.
[0040]Prema dodatnoj osobini ovog aspekta pronalaska, dat je postupak za lečenje melanoma, papilarnih tumora štitne žlezde, holangiokarcinoma, kancera debelog creva, kancera jajnika, kancera pluća, leukemija, limfoidnih maligniteta, karcinoma i sarkoma u jetri, bubregu, bešici, prostati, dojki i pankreasu, i primarnih i povratnih čvrstih tumora kože, debelog creva, štitne žlezde, pluća i jajnika kod toplokrvne životinje, poput čoveka, kojoj je potrebno takvo lečenje koje obuhvata primenu na pomenutoj životinji efikasne količina jedinjenja formule (i), (la) ili (lb), ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, kako je ovde definisano.
[0041]Prema dodatnoj osobini ovog aspekta pronalaska, dat je postupak za lečenje melanoma, glioma, papilarnih tumora štitne žlezde, holangiokarcinoma, kancera debelog creva, kancera jajnika, kancera pluća, leukemija, limfoidnih maligniteta, karcinoma i sarkoma u jetri, bubregu, bešici, prostati, endometrijumu, dojki i pankreasa, i primarnih i povratnih čvrstih tumora kože, debelog creva, štitne žlezde, pluća i jajnika kod toplokrvne životinje, poput čoveka, kojoj je potrebno takvo lečenje koje obuhvata primenu kod navedene životinje efikasne količine jedinjenja formule (i), (la) ili (lb), ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, kako je ovde definisano.
[0042]U daljem aspektu pronalaska dat je farmaceutski sastav koji obuhvata jedinjenje formule (I), (la) ili (lb), ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, kako je ovde definisano, zajedno sa farmaceutski prihvatljivim razblaživačem ili nosačem, za upotrebu u stvaranju efekta koji inhibira mTOR kod toplokrvne životinje, poput čoveka.
[0043]U daljem aspektu pronalaska dat je farmaceutski sastav koji obuhvata jedinjenje formule (I), (la) ili (lb), ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, kako je ovde definisano, zajedno sa farmaceutski prihvatljivim razblaživačem ili nosačem, za upotrebu u stvaranju anti-kancer efekta kod toplokrvne životinje, poput čoveka.
[0044]U daljem aspektu pronalaska, dat je farmaceutski sastav koji obuhvata jedinjenje formule (I), (la) ili (lb), ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, kako je ovde definisano, zajedno sa farmaceutski prihvatljivim razblaživačem ili nosačem za upotrebu u lečenju melanoma, papilarnih tumora štitne žlezde, holangiokarcinoma, kancera debelog creva, kancera jajnika, kancera pluća, leukemija, limfnih maligniteta, karcinoma i sarkoma u jetri, bubregu, bešici, prostati, dojki i pankreasu, i primarnih i povratnih čvrstih tumora kože, debelog creva, štitne žlezde, pluća i jajnika kod toplokrvne životinje, poput čoveka.
[0045]U daljem aspektu pronalaska dat je farmaceutski sastav koji obuhvata jedinjenje formule (I), (la) ili (lb), ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, kako je ovde definisano, zajedno sa farmaceutski prihvatljivim razblaživačem ili nosačem za upotrebu u lečenju melanoma, glioma, papilarnih tumora štitne žlezde, holangiokarcinoma, kancera debelog creva, kancera jajnika, kancera pluća, leukemija, limfnih maligniteta, karcinoma i sarkoma u jetri, bubregu, bešici, prostati, endometrijumu, dojki i pankreasu, i primarnih i povratnih čvrstih tumora kože, debelog creva, štitne žlezde, pluća i jajnika kod toplokrvne životinje, poput čoveka.
[0046]Drugi dalji aspekti pronalaska daju lečenje bolesti, čije stanje se popravlja inhibicijom mTOR-a, koje obuhvata davanje pacijentu kome je potreban tretman terapeutski efektivne količine jedinjenja formule (I), (la) ili (ib), ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, poželjno u obliku farmaceutskog sastava, i lečenje kancera, koji se sastoji od davanja pacijentu kome je potreban tretman terapeutski efektivne količine jedinjenja sa formulom (i), (la) ili (Ib), ili njihove farmaceutski prihvatljive soli, u kombinaciji, poželjno u obliku farmaceutskog sastava, istovremeno ili sekvencijalno sa jonizujućim zračenjem ili hemoterapeutskim agenasom.
Definicije
[0047]Izraz „aromatični prsten" ovde se koristi u konvencionalnom smislu da se odnosi na cikličnu aromatičnu strukturu, do jest, strukturu koja ima delokalizovane orbitale71-elektrona.
[0048]Heterociklični prsten koji sadrži azot ima od 3 do 8 atoma prstena: izraz „heterociklični prsten koji sadrži azot ima od 3 do 8 atoma prstena" kad se koristi ovde odnosi se na 3 do 8 -očlani heterociklični prsten koji sadrži barem jedan azotni atom prstena. Izraz „zajedno sa azotom za koji su vezani, formiraju heterociklični prsten koji sadrži između 3 i 8 atoma prstena" kad se koristi ovde odnosi se na do 3 do 8 -očlani heterociklični prsten koji sadrži barem jedan azotni atom prstena. Primeri ovih grupa uključuju, ali nisu ograničeni na: Ni: aziridin (C3tj. 3 -očlani), azetidin (C4tj. 4 -očlani), pirolidin (tetrahidropirol) (C5tj. 5 -očlani), pirolin (npr., 3-pirolin, 2,5-dihidropirol) (C5tj. 5 -očlani), 2H-pirol ili 3H-pirol (izopirol, izoazol) (C5tj. 5 -očlani), piperidin (Cć tj. 6 -očlani), dihidropiridin (Cć tj. 6 -očlani), tetrahidropiridin (Cć tj. 6 -očlani), azepin (C7tj. 7 -očlani); N2: imidazolidin (C5tj. 5 -očlani), pirazolidin (diazolidin) (C5tj. 5 -očlani), imidazolin (C5 tj. 5 -očlani), pirazolin (dihidropirazol) (C5tj. 5 -očlani), piperazin (Cć tj. 6 -očlani);
N1O1: tetrahidrooksazol (C5tj. 5 -očlani), dihidrooksazol (C5tj. 5 -očlani), tetrahidroisoksazol (C5tj. 5 -očlani), dihidroisoksazol (C5tj. 5 -očlani), morfolin (Cć
tj. 6 -očlani), tetrahidrooksazin (Cćtj. 6 -očlani), dihidrooksazin( Cetj. 6 -očlani), oksazin (Cć tj. 6 -očlani);
NiSi: tiazolin (Cs tj. 5 -očlani), tiazolidin (Cs tj. 5 -očlani), tiomorfolin (Cć tj. 6 - očlani);
N2O1: oksadiazin (Cć tj. 6 -očlani);
N1O1S1: oksatiazin (Cć tj. 6 -očlani).
[0049]Alkil: izraz „alkil" kad se koristi ovde, odnosi se na monovalentni deo dobijen uklanjanjem atoma vodonika od atoma ugljenika jedinjenja ugljovodonika koje ima od 1 do 20 atoma ugljenika (ako nije drugačije navedeno), koji mogu biti alifatični ili aliciklični, i koji mogu biti saturisani ili nesaturisani (npr. delimično nesaturisani, potpuno nesaturisani). Stoga, izraz „alkil" uključuje potklase saturisanog alkila, alkenila, alkinila, saturisanog cikloalkila, cikloalkienila, cilcoalkinila, itd., kako je opisano u nastavku. Ako nije drugačije navedeno, poželjne „alkil" grupe su saturisan alkil ili saturisan cikloalkil grupe, poželjnije saturisan alkil grupe.
[0050]U kontekstu alkil grupe, prefiksi (npr. C1-4, C1-7, C1-20, C2-7, C3-7, itd.) označavaju broj atoma ugljenika, ili opseg broja atoma ugljenika. Na primer, izraz „Cm alkil", kad se koristi ovde, odnosi se na alkil grupu koja ima od 1 do 4 atoma ugljenika. Primeri grupa alkil grupe uključuju C1-4alkil („niži alkil"), C1-7alkil, i C1-20alkil. Uzeti u obzir da prefiks može da varira u zavisnosti od drugih ograničenja, na primer za nesaturisan alkil grupe, prvi prefiks mora biti barem 2; za ciklične alkil grupe, prvi prefiks mora biti barem 3; itd.
[0051]Izraz saturisana alkil grupa uključuje saturisani linearni alkil i saturisani razgranati alkil.
[0052]Primeri (nesupstituisanih) saturisanih alkil grupa uključuju, ali nisu ograničeni na, metil (Ci), etil (C2), propil (C3), butil (C4), pentil (Cs), heksil (C6), heptil (C7), octil (Cs), nonil (C9), decil (Cio), undecil (Cn), dodecil (C12), tridecil (C13), tetradecil (C14), pentadecil (C15), i eicodecil (C20).
[0053]Primeri (nesupstituisanih) saturisanih linearnih alkil grupa uključuju, ali nisu ograničeni na, metil (Ci), etil (C2), n-propil (C3), n-butil (C4), n-pentil (amil) (C5), n-heksil (C6), i n-heptil (C7).
[0054]Primeri (nesupstituisanih) saturisanih razgranatih alkil grupa uključuju izo-propil (C3), izo-butil (C4), sec-butil (C4), tert-butil (C4), izo-pentil (C5), i neo-pentil (C5).
[0055]Alkenil: izraz „alkenil", kad se koristi ovde, odnosi se na alkil grupu koja ima jednu ili više ugljenik-ugljenik dvostruku vezu. Primeri grupa alkenil grupa uključuju C2-4alkenil, C2-7alkenil, C2-20alkenil.
[0056]Primeri (nesupstituisanih) nesaturisanih alkenil grupa uključuju, ali nisu ograničeni na, etenil (vinil, -CH=CH2), 1-propenil (-CH=CH-CH3), 2-propenil (alil, -CH-CH=CH2), izopropenil (1-metilvinil, -C(CH3)=CH2), butenil (C4), pentenil (C5), i heksenil (Cć).
[0057]Alkinil: izraz „alkinil", kad se koristi ovde, odnosi se na alkil grupu koja ima jednu ili više ugljenik-ugljenik trostruku vezu. Primeri grupa alkinil grupa uključuju C2-4alkinil, C2-7alkinil, C2-20alkinil.
[0058]Primeri (nesupstituisanih) nesaturisanih alkinil grupa uključuju, ali nisu ograničeni na, etinil (etinil, -OCH) i 2-propinil (propargil, -CH2-OCH).
[0059]Cikloalkil: izraz „cikloalkil", kad se koristi ovde, odnosi se na alkil grupu koja je takođe ciklil grupa; to jest, monovalentan deo dobijen uklanjanjem atoma vodonika od alicikličnog atoma prstena karbocikličnog prstena karbocikličnog jedinjenja, gde karbociklični prsten može biti saturisan ili nesaturisan (npr. delimično nesaturisan, potpuno nesaturisan), gde deo ima od 3 do 20 atoma ugljenika (ako nije drugačije navedeno), uključujući od 3 do 20 atoma prstena. Stoga, izraz „cikloalkil" uključuje potklasc saturisanog cikloalkila, cikloalkenila i cikloalkinila. Poželjno, svaki prsten ima od 3 do 7 atoma prstena. Primeri grupa cikloalkil grupe uključuju C3-20cikloalkil, C3-15cikloalkil, C3-10cikloalkil, C3-7cikloalkil.
[0060]Primeri cikloalkil grupa uključuju, ali nisu ograničeni na, one dobij ene od: saturisanih monocikličnih ugljovodoničnih jedinjenja: ciklopropan (C3), ciklobutan (C4), ciklopentan (C5), cikloheksan (Cć), cikloheptan (C7), metilciklopropan (C4), dimetilciklopropan (C5), metilciklobutan (C5), dimetilciklobutan (Cć), metilciklopentan (Cć), dimetilciklopentan (C7), metilcikloheksan (C7), dimetilcikloheksan (Cs), mentan (Cio); nesaturisanih monocikličnih ugljovodoničnih jedinjenja: ciklopropen (C3), ciklobuten (C4), ciklopenten (C5), cikloheksen ( Ce), metilciklopropen (C4), dimetilciklopropen (C5), metilciklobuten (C5), dimetilciklobuten (Cć), metilciklopenten (Cć), dimetilciklopenten (C7), metilcikloheksen (C7), dimetilcikloheksen (Cs); saturisanih policikličnih ugljovodoničnih jedinjenja: rujan (Cio), karan (Cio), pinan (Cio), bornan (Cio), norkaran (C7), norpinan (C7), norbornan (C7), adamantan (Cio), dekalin (dekahidronaftalen) (Cio); nesaturisanih policikličnih ugljovodoničnih jedinjenja: kamfen (Cio), limonen (Cio), pinen (Cio); policikličnih ugljovodoničnih jedinjenja koja imaju aromatični prsten: inden (C9), indan (npr., 2,3-dihidro-lH-inden) (C9), tetralin (1,2,3,4-tetrahidronaftalen) (Cio), acenaften (C12), fluoren (C13), fenalen (Ci3), acefenantren (C15), aceantren (Cić), holantren (C20).
[0061]Heterociklil: izraz „heterociklil", kad se koristi ovde, odnosi se na monovalentni deo dobijen uklanjanjem atoma vodonika od atoma prstena heterocikličnog jedinjenja, gde deo ima od 3 do 20 atoma prstena (ako nije drugačije navedeno), od čega su od 1 do 10 heteroatomi prstena. Poželjno, svaki prsten ima od 3 do 7 atoma prstena, od čega su od 1 do 4 heteroatomi prstena. Poželjno heteroatomi prstena su izabrani od O, N i S. Heterociklični prsten može, ako nije drugačije navedeno, biti vezan ugljenik ili azot, i gde -CH2- grupa može opciono biti zamenjena sa -C(O)-, i sumpor atom prsten može opciono biti oksidovan kako bi formirao S-oksid.
[0062]U ovom kontekstu, prefiksi (npr. C3-20, C3-7, C5-6, itd.) označavaju broj atoma prstena, ili opseg broja atoma prstena, bilo atoma ugljenika ili heteroatoma. Na primer, izraz „C5-6heterociklil" ili „5 do 6 -očlani heterociklil", kad se koristi ovde, odnosi se na heterociklil grupu koja ima 5 ili 6 atoma prstena. Primeri grupa heterociklil grupe uključuju C3-20heterociklil (tj. 3 do 20 -očlani heterociklil), C5-20heterociklil (tj. 5 do 20 -očlani heterociklil), C3-15heterociklil (tj. 3 do 15 -očlani heterociklil), C5-15heterociklil (tj. 5 do 15 -očlani heterociklil), C3-12heterociklil (tj. 3 do 12 -očlani heterociklil), C5-12heterociklil (tj. 5 do 12 - očlani heterociklil), C3-10heterociklil (tj. 3 do 10 -očlani heterociklil), C5-10heterociklil (tj. 5 do 10 -očlani heterociklil), C3-7heterociklil (tj. 3 do 7 -očlani heterociklil), C5-7heterociklil (tj. 5 do 7 -očlani heterociklil), i C5-6heterociklil (tj. 5 do 6 -očlani heterociklil).
[0063]Primeri monocikličnih heterociklil grupa uključuju, ali nisu ograničeni na, one dobijene od: Ni: aziridin (C3 tj. 3 -očlani), azetidin (C4tj. 4 -očlani), pirolidin (tetrahidropirol) (C5tj. 5 -očlani), pirolin (npr., 3-pirolin, 2,5-dihidropirol) (C5tj. 5 -očlani), 2H-pirol ili 3H-pirol (izopirol, izoazol) (C5tj. 5 -očlani), piperidin (Cć tj. 6 -očlani), dihidropiridin (Cć tj. 6 -očlani), tetrahidropiridin (Cć tj. 6 -očlani), azepin (C7tj. 7 -očlani); Oi: oksiran (C3tj. 3 -očlani), oksetan (C4tj. 4 -očlani), oksolan (tetrahidrofuran) (C5tj. 5 -očlani), oksol (dihidrofuran) (C5tj. 5 -očlani), oksan (tetrahidropiran) ( Ce tj. 6 - očlani), dihidropiran (Cć tj. 6 -očlani), piran (Cć tj. 6 -očlani), oksepin (C7 tj. 7-očlani); Si: tiiran (C3 tj. 3 -očlani), tietan (C4tj. 4 -očlani), tiolan (tetrahidrotiofen) (C5tj. 5 - očlani), tian (tetrahidrotiopiran) (Cć tj. 6-očlani), tiepan (C7tj. 7 -očlani); O2: dioksolan (C5tj. 5 -očlani), dioksan (Cć tj. 6 -očlani), i dioksepan (C7tj. 7 - očlani);
03: trioksan (Cć tj. 6 -očlani);
N2: imidazolidin (C5tj. 5 -očlani), pirazolidin (diazolidin) (C5tj. 5 -očlani), imidazolin (C5tj. 5 -očlani), pirazolin (dihidropirazol) (C5tj. 5 -očlani), piperazin ( Ce tj. 6-očlani);
N1O1: tetrahidrooksazol (C5tj. 5 -očlani), dihidrooksazol (C5tj. 5 -očlani), tetrahidroisoksazol (C5tj. 5 -očlani), dihidroisoksazol (C5tj. 5 -očlani), morfolin (Cćtj. 6 -očlani), tetrahidrooksazin (Cćtj. 6 -očlani), dihidrooksazin (Cćtj. 6 -očlani), oksazin (Cć tj. 6 -očlani);
N1S1: tiazolin (C5tj. 5 -očlani), tiazolidin (C5tj. 5 -očlani), tiomorfolin ( Cs tj. 6 - očlani);
N2O1: oksadiazin (Cć tj. 6 -očlani);
O1S1: oksatiol (C5tj. 5 -očlani) i oksatian (tioksan) (Cć tj. 6 -očlani); i,
N1O1S1: oksatiazin (Cć tj. 6 -očlani).
[0064]Primeri supstituisanih (nearomatičnih) monocikličnih heterociklil grupa uključuju one dobijene od saharida, u cikličnom obliku, na primer, furanoze (C5tj. 5 -očlani), kao što su arabinofuranoza, liksofuranoza, ribofuranoza, i ksilofuranse, i piranoze (Cć tj. 6 -očlani), kao što su alopiranoza, altropiranoza, glukopiranoza, manopiranoza, gulopiranoza, idopiranoza, galaktopiranoza, i talopiranoza.
Spiro-C3-7cikloalkil ili heterociklil: izraz „spiro C3-7cikloalkil ili heterociklil" kad se koristi ovde, odnosi se na C3-7cikloalkil ili C3-7heterociklil prsten (3 do 7 -očlani) spojen sa drugim prstenom jednim atomom zajedničkim za oba prstena.
C5-20aril: izraz „C5-20aril" kad se koristi ovde, odnosi se na monovalentni deo dobijen uklanjanjem atoma vodonika od atoma aromatičnog prstena od C5-20aromatičnog jedinjenja, gde navedeno jedinjenje ima jedan prsten, ili dva ili više prstena (npr., fuzionisana), i ima od 5 do 20 atoma prstena, i gde je barem jedan od navedenih prstenova aromatični prsten. Poželjno, svaki prsten ima od 5 do 7 atoma prstena.
[0065]Svi atomi prstena mogu biti atomi ugljenika, kao kod „karboaril grupe" u kom slučaju grupa može konvencionalno da se naziva „C5-20karboaril" grupa.
[0066]Primeri C5-20aril grupe koje nemaju heteroatome prstena (tj. C5-20karboaril grupe) uključuju, ali nisu ograničeni na, one dobijene od benzena (tj. fenil) (Cć), naftalena (Cio), antracena (C14), fenantrena (C14), i pirena (Cu).
[0067]Alternativno, atomi prstena mogu da uključuju jedan ili više heteroatom, uključujući ali ne ograničavajući se na kiseonik, azot, i sumpor, kao kod „heteroaril grupe". U tom slučaju, grupa može konvencionalno da se naziva „C5-20heteroaril" grupa, gde „C5-20" označava atome prstena, bilo atome ugljenika ili heteroatome (ili drugačije nazvano kao 5 do -očlana heteroaril grupa). Poželjno, svaki prsten ima od 5 do 7 atoma prstena, od čega su od 1 do 4 heteroatomi prstena. Uobičajeno, heteroatomi su izabrani od kiseonika, azota ili sumpora.
[0068]Primeri C5-20heteroaril grupe uključuju, ali nisu ograničeni na, C5heteroaril grupe (5 - očlane heteroaril grupe) dobijene od furana (oksol), tiofena (tiol), pirola (azol), imidazola (1,3-diazol), pirazola (1,2-diazol), triazola, oksazola, izoksazola, tiazola, izotiazola, oksadiazola, tetrazola i oksatriazola; i Cć heteroaril grupe (6 -očlani heteroaril grupe) dobijene od izoksazina, piridina (azin), piridazina (1,2-diazin), pirimidina (1,3-diazin; npr., citozin, timin, uracil), pirazina (1,4-diazin) i triazina.
[0069]Heteroaril grupa može biti vezana putem ugljenika ili hetero atoma prstena.
[0070]Primeri C5-20heteroaril grupe koji obuhvataju fuzionisane prstene, uključuju, ali nisu ograničeni na, C9heteroaril grupe (9 -očlani heteroaril grupe) dobijene od benzofurana, izobenzofurana, benzotiofena, indol, izoindola; Cio heteroaril grupe (10 -očlane heteroaril grupe) dobijene od hinolina, izohinolina, benzodiazina, piridopiridina; C14heteroaril grupe (14 -očlane heteroaril grupe) dobijene od akridina i ksantena.
[0071]Gore navedene alkil, heterociklil, i aril grupe, bilo same ili kao deo drugog supstituenta, mogu i same opciono biti supstituisane sa jednom ili više grupa izabranih između sebe i dodatnih supstituenata navedenih u nastavku.
Halo: -F, -Cl, -Br, i -I.
Hidroksi: -OH.
Eter: -ili, gde je R eter supstituent, na primer, C1-7alkil grupa (takođe se navodi kao C1-7alkoksi grupa), C3-20heterociklil grupa (takođe se navodi kao C3-20heterocikliloksi grupa), ili C5-20aril grupa (takođe se navodi kao C5-20ariloksi grupa), poželjno C1-7alkil grupa.
Nitro: -N02.
Cijano (nitril, karbonitril): -CN.
Acil (keto): -C(=0)R, gde je R acil supstituent, na primer, H, C1-7alkil grupa (takođe se navodi kao C1-7alkilacil ili C1-7alkanoil), C3-20heterociklil grupa (takođe se navodi kao C3-20heterociklilacil), ili C5-20aril grupa (takođe se navodi kao C5-20arilacil), poželjno C1-7alkil grupa. Primeri acil grupe uključuju, ali nisu ograničeni na, - C(=0)CH3(acetil), -C(=0)CH2CH3(propionil), -C(=0)C(CH3)3(butiril), i -C(=0)Ph (benzoil, fenon).
karboksi (karboksilna kiselina): -COOH.
[0072]Estar (karboksilat, karboksilna kiselina estar, oksikarbonil): -C(=0)ili, gde je R estar supstituent, na primer, C1-7alkil grupa, C3-20heterociklil grupa, ili C5-20aril grupa, poželjno C1-7alkil grupa. Primeri estar grupa uključuju, ali nisu ograničeni na, -C(=0)OCH3, - C(=0)OCH2CH3, -C(=0)OC(CH3)3, i -C(=0)Of.
[0073]Amido (karbamoil, karbamil, aminokarbonil, karboksamid): -C(=0)NR<1>R<2>, gde su R<1>i R<2>nezavisni amino supstituenti, kako je definisano za amino grupe. Primeri amido grupa uključuju, ali nisu ograničeni na, -C(=0)NH2, -C(=0)NHCH3, -C(=0)N(CH3)2, - C(=0)NHCH2CH3, i -C(=0)N(CHzCH3)2, kao i amido grupe kod kojih R<1>i R<2>, zajedno sa atom azota za koji su vezani, formiraju heterocikličnu strukturu kao kod, na primer, piperidinokarbonila, morfolinokarbonila, tiomorfolinokarbonila, i piperazinilkarbonila.
[0074]Amino: -NR^R<2>, gde R<1>i R<2>su nezavisni amino supstituenti, na primer, vodonik, C1-7alkil grupa (takođe se navodi kao C1-7alkilamino ili di-Ci-7alkilamino), C3-20heterociklil grupa, ili C5-20aril grupa, poželjno H ili C1-7alkil grupa, ili, u slučaju „ciklične" amino grupe, R<1>i R<2>, uzeti zajedno sa atomom azota za koji su vezani, formiraju heterociklični prsten ima od 4 do 8 atoma prstena. Primeri amino grupa uključuju, ali nisu ograničeni na, -NH2, - NHCH3, -NHCH(CH3)2, -N(CH3)2, -N(CH2CH3)2, i -NHPh. Primeri cikličnih amino grupa uključuju, ali nisu ograničeni na, aziridinil, azetidinil, pirolidinil, piperidino, piperazinil, perhidrodiazepinil, morfolino, i tiomorfolino. Ciklične amino grupe mogu biti supstituisane na svom prstenu sa bilo kojim ovde definisanim supstituentom, na primer karboksi, karboksilat i amido.
[0075]Aminosulfonil -S(=0)2NR1R2, gde su R<1>i R<2>svaki nezavisno amino supstituent, kako je definisano za amino grupe. Primeri aminosulfoni grupa uključuju, ali nisu ograničeni na, - S(=0)2NH2,-S(=0)2NHCH3, -S(=0)2NHCH2CH3i - S(=0)2N(CH3)2.
Acilamido (acilamino): -NR<1>C(=0)R<2>, gde je R<1>amid supstituent, na primer, vodonik, C1-7alkil grupa, C3-20heterociklil grupa, ili C5-20aril grupa, poželjno H ili C1-7alkil grupa, najpoželjnije H, i R2 je acil supstituent, na primer, C1-7alkil grupa, C3-20heterociklil grupa, ili C5-20aril grupa, poželjno C1-7alkil grupa. Primeri acilamid grupa uključuju, ali nisu ograničeni na, -NHC(=0)CH3, -NHC(=0)CH2CH3, i - NHC(=0)Ph. R<1>i R<2>mogu zajedno obrazovati cikličnu strukturu, kao kod, na primer, sukcinimidila, maleimidila, i ftalimidila:
Ureido: -N(R<1>)CONR<2>R<3>gde su R<2>iR<3>nezavisni amino supstituenti, kako je definisano za amino grupe, i R<1>je ureido supstituent, na primer, vodonik, Ci-7alkil grupa, C3-2oheterociklil grupa, ili C5-2oaril grupa, poželjno vodonik ili Ci-7alkil grupa. Primeri ureido grupa uključuju, ali nisu ograničeni na, -NHCONH2,-NHCONHMe, - NHCONHEt, -NHCONMe2, -NHCONEt2, -NMeCONEh, -NMeCONHMe, - NMeCONHEt, -NMeCONMe2, -NMeCONEt2i -NHC(=0)NHPh.
Aciloksi (obrnuti estar): -OC(=0)R, gde je R aciloksi supstituent, na primer, C1-7alkil grupa, C3-20heterociklil grupa, ili C5-20aril grupa, poželjno C1-7alkil grupa. Primeri aciloksi grupa uključuju, ali nisu ograničeni na, -OC(=0)CH3(acetoksi), - OC(=0)CH2CH3, -OC(=0)C(CH3)3, -OC(=0)Ph, -OC(=0)C6H4F, i -OC(=0)CH2f. tiol: -SH.
Tioeter (sulfid): -SR, gde je R tioeter supstituent, na primer, C1-7alkil grupa (takođe se navodi kao Ci-7alkiltio grupa), C3-20heterociklil grupa, ili C5-20aril grupa, poželjno C1-7alkil grupa. Primeri C1-7alkiltio grupa uključuju, ali nisu ograničeni na, -SCH3i - SCH2CH3.
Sulfoksid (sulfinil): -S(=0)R, gde je R sulfoksid supstituent, na primer, C1-7alkil grupa, C3-20heterociklil grupa, ili C5-20aril grupa, poželjno C1-7alkil grupa. Primeri sulfoksid grupa uključuju, ali nisu ograničeni na, -S(=0)CH3i -S(=0)CH2CH3. Sulfonil (sulfon): -S(=0)2R, gde je R sulfon supstituent, na primer, C1-7alkil grupa, C3-20heterociklil grupa, ili C5-20aril grupa, poželjno C1-7alkil grupa. Primeri sulfon grupa uključuju, ali nisu ograničeni na, -S(=0)2CH3(metanesulfonil, mesil), - S(=0)2CF3, -S(=0)2CH2CH3, i 4-metilfenilsulfonil (tosil).
Tioamido (tiokarbamil): -C(=S)NR'R<2>, gde su R<1>i R<2>nezavisni amino supstituenti, kako je definisano za amino grupe. Primeri amido grupa uključuju, ali nisu ograničeni na, -C(=S)NH2, -C(=S)NHCH3, -C(=S)N(CH3)2, i -C(=S)NHCH2CH3.
Sulfonamino: -NR<1>S(=0)2R, gde je R<1>amino supstituent, kako je definisano za amino grupe, i R je sulfonamino supstituent, na primer, Ci-7alkil grupa, C3-2oheterociklil grupa, ili Cs-2oaril grupa, poželjno Ci-7alkil grupa. Primeri sulfonamino grupa uključuju, ali nisu ograničeni na, -NHS(=0)2CH3, -NHS(=0)2f i -N(CH3)S(=0)2C6H5.
[0076] Dodatno, dva ili više suscdna supstitucnta mogu biti vezani tako da zajedno sa atomom za koji su vezani obrazuju C3-7cikloalkil, C3-20heterociklil ili C5-20aril prsten.
[0077] Kao što je već pomenuto, grupe koje formiraju gore navedene supstituent grupe, npr. C1-7alkil, C3-20heterociklil i C5-20aril, mogu i same biti supstituisane. Stoga, gornje definicije pokrivaju supstituent grupe koje su supstituisane.
[0078]Prema daljem aspektu ovog pronalaska dato je jedinjenje formule I:
, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, gde:
jedan ili dva odX5,X<6>iX<8>su N, a ostali su CH;
R7 je halo,OR0<1>, SR<01>, NR<N1>R<N2>, NR<N7a>C(=0)R<cl>,NRN<7b>S02R<S2a>, C5-20heteroaril grupa opciono supstituisana sa jednom ili više grupa izabranih od halo, hidroksil, nitro, cijano, karboksi, i tiol, ili Ci-7alkil, C2-7alkenil, C2-7alkinil, C3-7cikloalkil, C3-7Cikloalkenil, C3-2oheterociklil, Cs-2oaril, C5-2oheteroaril, eter, acil, estar, amido, amino, acilamido, ureido, aciloksi, tioeter, sulfoksid, sulfonil, tioamido i sulfonamino (svaki opciono supstituisan sa jednom ili više grupa izabranih od halo, hidroksil, nitro, cijano, karboksi, tiol, Ci-7alkil, C2-7alkenil, C2-7alkinil, C3-7cikloalkil, C3-7Cikloalkenil, C3-2oheterociklil, C5-2oaril, Cs-2oheteroaril, eter, acil, estar, amido, amino, acilamido, ureido, aciloksi, tioeter, sulfoksid, sulfonil, tioamido i sulfonamino), ili C5-20aril grupa opciono supstituisana sa jednom ili više grupa izabranih od halo, hidroksil, nitro, cijano, karboksi, i tiol, ili Ci-7alkil, C2-7alkenil, C2-7alkinil, C3-7cikloalkil, C3-7Cikloalkenil, C3-2oheterociklil, Cs-2oaril, C5-2oheteroaril, eter, acil, estar, amido, amino, acilamido, ureido, aciloksi, tioeter, sulfoksid, sulfonil, tioamido i sulfonamino (svaki opciono supstituisan sa jednom ili više grupa izabranih od halo, hidroksil, nitro, cijano, karboksi, tiol, Ci-7alkil, C2-7alkenil, C2-7alkinil, C3-7cikloalkil, C3-7Cikloalkenil, C3-2oheterociklil, C5-2oaril, Cs-2oheteroaril, eter, acil, estar, amido, amino, acilamido, ureido, aciloksi, tioeter, sulfoksid, sulfonil, tioamido i sulfonamino),
gde suR01i R<S1>H, C5-20aril grupa, C5-20heteroaril grupa, ili C1-7alkil grupa gde je svaki Ci-7alkil, Cs-2oheteroaril, ili Cs-2oaril opciono supstituisan sa jednom ili više grupa izabranih od halo, hidroksil, nitro, cijano, karboksi, i tiol, ili Ci-7alkil, C2-7alkenil, C2-7alkinil, C3-7cikloalkil, C3-7Cikloalkenil, C3-2oheterociklil, Cs-2oaril, C5-2oheteroaril, eter, acil, estar, amido, amino, acilamido, ureido, aciloksi, tioeter, sulfoksid, sulfonil, tioamido i sulfonamino (svaki opciono supstituisan sa jednom ili više grupa izabranih od halo, hidroksil, nitro, cijano, karboksi, tiol, Ci-7alkil, C2-7alkenil, C2-7alkinil, C3-7cikloalkil, C3-7cikloalkenil, C3-2oheterociklil, C5-2oaril, C5-2oheteroaril, eter, acil, estar, amido, amino, acilamido, ureido, aciloksi, tioeter, sulfoksid, sulfonil, tioamido i sulfonamino);
R<N1>iR<N2>su nezavisno H, Ci-7alkil grupa, Cs-2oheteroaril grupa, C5-20aril grupa ili R<N1>i R<N2>zajedno sa azotom za koji su vezani formiraju heterociklični prsten koji sadrži između 3 i 8 atoma prstena, gde je svaki Ci-7alkil, C5-2oheteroaril, Cs-2oaril ili heterociklil opciono supstituisan sa jednom ili više grupa izabranih od halo, hidroksil, nitro, cijano, karboksi, i tiol, ili Ci-7alkil, C2-7alkenil, C2-7alkinil, C3-7Cikloalkil, C3-7Cikloalkenil, C3-2oheterociklil, Cs-2oaril, C5-2oheteroaril, eter, acil, estar, amido, amino, acilamido, ureido, aciloksi, tioeter, sulfoksid, sulfonil, tioamido i sulfonamino (svaki opciono supstituisan sa jednom ili više grupa izabranih od halo, hidroksil, nitro, cijano, karboksi, tiol, Ci-7alkil, C2-7alkenil, C2-7alkinil, C3-7cikloalkil, C3-7cikloalkenil, C3-2oheterociklil, C5-2oaril, C5-2oheteroaril, eter, acil, estar, amido, amino, acilamido, ureido, aciloksi, tioeter, sulfoksid, sulfonil, tioamido i sulfonamino);
R<C1>je H, C5-20aril grupa, C5-20heteroaril grupa, C1-7alkil grupa ili NR<N8>R<N9>gde suR<N8>i R<N9>nezavisno izabrani od H, C1-7alkil grupe, C5-20heteroaril grupe, C5-20aril grupe ili R<NS>i R<N9>zajedno sa azotom za koji su vezani formiraju heterociklični prsten koji sadrži između 3 i 8 atoma prstena, gde je svaki Ci-7alkil, C5-2oheteroaril, Cs-2oaril ili heterociklični prsten opciono supstituisan sa jednom ili više grupa izabranih od halo, hidroksil, nitro, cijano, karboksi, i tiol, ili Ci-7alkil, C2-7alkenil, C2-7alkinil, C3-7Cikloalkil, C3-7cikloalkenil, C3-2oheterociklil, Cs-2oaril, C5-2oheteroaril, eter, acil, estar, amido, amino, acilamido, ureido, aciloksi, tioeter, sulfoksid, sulfonil, tioamido i sulfonamino (svaki opciono supstituisan sa jednom ili više grupa izabranih od halo, hidroksil, nitro, cijano, karboksi, tiol, Ci-7alkil, C2-7alkenil, C2-7alkinil, C3-7cikloalkil, C3-7Cikloalkenil, C3-2oheterociklil, Cs-2oaril, Cs-2oheteroaril, eter, acil, estar, amido, amino, acilamido, ureido, aciloksi, tioeter, sulfoksid, sulfonil, tioamido i sulfonamino);
RS2a je H, C5-20aril grupa, C5-20heteroaril grupa, ili C1-7alkil grupa gde je svaki Ci-7alkil, C5-2oheteroaril ili Cs-2oaril opciono supstituisan sa jednom ili više grupa izabranih od halo, hidroksil, nitro, cijano, karboksi, i tiol, ili Ci-7alkil, C2-7alkenil, C2-7alkinil, C3-7cikloalkil, C3-7Cikloalkenil, C3-2oheterociklil, Cs-2oaril, C5-2oheteroaril, eter, acil, estar, amido, amino, acilamido, ureido, aciloksi, tioeter, sulfoksid, sulfonil, tioamido i sulfonamino (svaki opciono supstituisan sa jednom ili više grupa izabranih od halo, hidroksil, nitro, cijano, karboksi, tiol, Ci-7alkil, C2-7alkenil, C2-7alkinil, C3-7Cikloalkil, C3-7Cikloalkenil, C3-2oheterociklil, Cs-2oaril, C5-2oheteroaril, eter, acil, estar, amido, amino, acilamido, ureido, aciloksi, tioeter, sulfoksid, sulfonil, tioamido i sulfonamino);
R<N7a>i R<N7b>su H ^ Cl 4 alkil. grupa;
R2 je H, halo, OR°<2>, SR<S2b>, NR<N5>R<N6>, C5-20heteroaril grupa je opciono supstituisana sa jednom ili više grupa izabranih od halo, hidroksi, nitro, cijano, karboksi, i tiol, ili Ci-7alkil, C2-7alkenil, C2-7alkinil, C3-7cikloalkil, C3-7cikloalkenil, C3-2oheterociklil, C2-2oaril, C5-2oheteroaril, eter, acil, estar, amido, amino, acilamido, ureido, aciloksi, tioeter, sulfoksid, sulfonil, tioamido i sulfonamino (svaki opciono supstituisan sa jednom ili više grupa izabranih od halo, hidroksil, nitro, cijano, karboksi, tiol, C1-7alkil, C2-7alkenil, C2-7alkinil, C3-7cikloalkil, C3-7cikloalkenil, C3-2oheterociklil, C5-2oaril, C5-2oheteroaril, eter, acil, estar, amido, amino, acilamido, ureido, aciloksi, tioeter, sulfoksid, sulfonil, tioamido i sulfonamino), ili C5-20aril grupa opciono supstituisana sa jednom ili više grupa izabranih od halo, hidroksil, nitro, cijano, karboksi, i tiol, ili Ci-7alkil, C2-7alkenil, C2-7alkinil, C3-7cikloalkil, C3-7Cikloalkenil, C3-2oheterociklil, Cs-2oaril, Cs-2oheteroaril, eter, acil, estar, amido, amino, acilamido, ureido, aciloksi, tioeter, sulfoksid, sulfonil, tioamido i sulfonamino (svaki opciono supstituisan sa jednom ili više grupa izabranih od halo, hidroksil, nitro, cijano, karboksi, tiol, Ci-7alkil, C2-7alkenil, C2-7alkinil, C3-7cikloalkil, C3-7Cikloalkenil, C3-2oheterociklil, Cs-2oaril, Cs-2oheteroaril, eter, acil, estar, amido, amino, acilamido, ureido, aciloksi, tioeter, sulfoksid, sulfonil, tioamido i sulfonamino),
gde su R°<2>i R<S2b>H, C5-20aril grupa, C5-20heteroaril grupa, ili C1-7alkil grupa gde je svaki Ci-7alkil, Cs-2oheteroaril ili Cs-2oaril opciono supstituisan sa jednom ili više grupa izabranih od halo, hidroksil, nitro, cijano, karboksi, i tiol, ili Ci-7alkil, C2-7alkenil, C2-7alkinil, C3-7cikloalkil, C3-7Cikloalkenil, C3-2oheterociklil, Cs-2oaril, C5-2oheteroaril, eter, acil, estar, amido, amino, acilamido, ureido, aciloksi, tioeter, sulfoksid, sulfonil, tioamido i sulfonamino (svaki opciono supstituisan sa jednom ili više grupa izabranih od halo, hidroksil, nitro, cijano, karboksi, tiol, Ci-7alkil, C2-7alkenil, C2-7alkinil, C3-7cikloalkil, C3-7Cikloalkenil, C3-2oheterociklil, Cs-2oaril, C5-2oheteroaril, eter, acil, estar, amido, amino, acilamido, ureido, aciloksi, tioeter, sulfoksid, sulfonil, tioamido i sulfonamino);
R<NS>i R<N6>su nezavisno H, C1-7alkil grupa, C5-20heteroaril grupa, C5-20aril grupa, ili R<N5>i R<N6>zajedno sa azotom za koji su vezani formiraju heterociklični prsten koji sadrži između 3 i 8 atoma prstena gde je svaki Ci-7alkil, Cs-2oheteroaril, Cs-2oaril ili heterociklični prsten opciono supstituisan sa jednom ili više grupa izabranih od halo, hidroksil, nitro, cijano, karboksi, i tiol, ili Ci-7alkil, C2-7alkenil, C2-7alkinil, C3-7Cikloalkil, C3-7cikloalkenil, C3-2oheterociklil, C2-2oaril, C5-2oheteroaril, eter, acil, estar, amido, amino, acilamido, ureido, aciloksi, tioeter, sulfoksid, sulfonil, tioamido i sulfonamino (svaki opciono supstituisan sa jednom ili više grupa izabranih od halo, hidroksil, nitro, cijano, karboksi, tiol, Ci-7alkil, C2-7alkenil, C2-7alkinil, C3-7cikloalkil, C3-7cikloalkenil, C3-2oheterociklil, Cs-2oaril, C5-2oheteroaril, eter, acil, estar, amido, amino, acilamido, ureido, aciloksi, tioeter, sulfoksid, sulfonil, tioamido i
sulfonamino).
[0079] Prema daljem aspektu ovog pronalaska dato je jedinjenje formule la ili Ib:
, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, gde:
jedan ili dva odX5,X<6>i X<8>su N, a ostali su CH;
R7 je halo,OR0<1>, SR<S1>, NR<N1>R<N2>, NR<N7a>C(=0)R<cl>,NRN<7b>S02R<S2a>, C5-20heteroaril grupa opciono supstituisana sa jednom ili više grupa izabranih od halo, hidroksil, nitro, cijano, karboksi, i tiol, ili Ci-7alkil, C2-7alkenil, C2-7alkinil, C3-7cikloalkil, C3-7Cikloalkenil, C3-2oheterociklil, Cs-2oaril, C5-2oheteroaril, eter, acil, estar, amido, amino, acilamido, ureido, aciloksi, tioeter, sulfoksid, sulfonil, tioamido i sulfonamino (svaki opciono supstituisan sa jednom ili više grupa izabranih od halo, hidroksil, nitro, cijano, karboksi, tiol, Ci-7alkil, C2-7alkenil, C2-7alkinil, C3-7cikloalkil, C3-7Cikloalkenil, C3-2oheterociklil, C5-2oaril, Cs-2oheteroaril, eter, acil, estar, amido, amino, acilamido, ureido, aciloksi, tioeter, sulfoksid, sulfonil, tioamido i sulfonamino), ili C5-20aril grupa opciono supstituisana sa jednom ili više grupa izabranih od halo, hidroksil, nitro, cijano, karboksi, i tiol, ili Ci-7alkil, C2-7alkenil, C2-7alkinil, C3-7cikloalkil, C3-7Cikloalkenil, C3-2oheterociklil, Cs-2oaril, C5-2oheteroaril, eter, acil, estar, amido, amino, acilamido, ureido, aciloksi, tioeter, sulfoksid, sulfonil, tioamido i sulfonamino (svaki opciono supstituisan sa jednom ili više grupa izabranih od halo, hidroksil, nitro, cijano, karboksi, tiol, Ci-7alkil, C2-7alkenil, C2-7alkinil, C3-7cikloalkil, C3-7Cikloalkenil, C3-2oheterociklil, C5-2oaril, Cs-2oheteroaril, eter, acil, estar, amido, amino, acilamido, ureido, aciloksi, tioeter, sulfoksid, sulfonil, tioamido i sulfonamino),
gde suR01i R<S1>H, C5-20aril grupa, C5-20heteroaril grupa, ili C1-7alkil grupa gde je svaki Ci-7alkil, Cs-2oheteroaril, ili Cs-2oaril opciono supstituisan sa jednom ili više grupa izabranih od halo, hidroksil, nitro, cijano, karboksi, i tiol, ili Ci-7alkil, C2-7alkenil, C2-7alkinil, C3-7cikloalkil, C3-7cikloalkenil, C3-2oheterociklil, Cs-2oaril, C5-
2oheteroaril, eter, acil, estar, amido, amino, acilamido, ureido, aciloksi, tioeter, sulfoksid, sulfonil, tioamido i sulfonamino (svaki opciono supstituisan sa jednom ili više grupa izabranih od halo, hidroksil, nitro, cijano, karboksi, tiol, Ci-7alkil, C2-7alkenil, C2-7alkinil, C3-7cikloalkil, C3-7Cikloalkenil, C3-2oheterociklil, Cs-2oaril, C5-2oheteroaril, eter, acil, estar, amido, amino, acilamido, ureido, aciloksi, tioeter, sulfoksid, sulfonil, tioamido i sulfonamino);
R<N1>iR<N2>su nezavisno H, Ci-7alkil grupa, Cs-2oheteroaril grupa, C5-20aril grupa ili R<N1>i R<N2>zajedno sa azotom za koji su vezani formiraju heterociklični prsten koji sadrži između 3 i 8 atoma prstena, gde je svaki Ci-7alkil, Cs-2oheteroaril, Cs-2oaril ili heterociklil opciono supstituisan sa jednom ili više grupa izabranih od halo, hidroksil, nitro, cijano, karboksi, i tiol, ili Ci-7alkil, C2-7alkenil, C2-7alkinil, C3-7Cikloalkil, C3-7Cikloalkenil, C3-2oheterociklil, Cs-2oaril, C5-2oheteroaril, eter, acil, estar, amido, amino, acilamido, ureido, aciloksi, tioeter, sulfoksid, sulfonil, tioamido i sulfonamino (svaki opciono supstituisan sa jednom ili više grupa izabranih od halo, hidroksil, nitro, cijano, karboksi, tiol, Ci-7alkil, C2-7alkenil, C2-7alkinil, C3-7cikloalkil, C3-7cikloalkenil, C3-2oheterociklil, Cs-2oaril, Cs-2oheteroaril, eter, acil, estar, amido, amino, acilamido, ureido, aciloksi, tioeter, sulfoksid, sulfonil, tioamido i sulfonamino);
R<C1>je H, C5-20aril grupa, C5-20heteroaril grupa, C1-7alkil grupa ili NR<N8>R<N9>gde suR<N8>i R<N9>nezavisno izabrani od H, C1-7alkil grupa, C5-20heteroaril grupa, C5-20aril grupa ili R<NS>i R<N9>zajedno sa azotom za koji su vezani formiraju heterociklični prsten koji sadrži između 3 i 8 atoma prstena, gde je svaki Ci-7alkil, Cs-2oheteroaril, Cs-2oaril ili heterociklični prsten opciono supstituisan sa jednom ili više grupa izabranih od halo, hidroksil, nitro, cijano, karboksi, i tiol, ili Ci-7alkil, C2-7alkenil, C2-7alkinil, C3-7Cikloalkil, C3-7cikloalkcnil, C3-2ohctcrociklil, C5-2oaril, C5-2ohctcroaril, eter, acil, estar, amido, amino, acilamido, ureido, aciloksi, tioeter, sulfoksid, sulfonil, tioamido i sulfonamino (svaki opciono supstituisan sa jednom ili više grupa izabranih od halo, hidroksil, nitro, cijano, karboksi, tiol, Ci-7alkil, C2-7alkenil, C2-7alkinil, C3-7cikloalkil, C3-7Cikloalkenil, C3-2oheterociklil, Cs-2oaril, C5-2oheteroaril, eter, acil, estar, amido, amino, acilamido, ureido, aciloksi, tioeter, sulfoksid, sulfonil, tioamido i sulfonamino);
RS2a je H, C5-20aril grupa, C5-20heteroaril grupa, ili C1-7alkil grupa gde je svaki Ci-7alkil, C5-2oheteroaril ili Cs-2oaril opciono supstituisan sa jednom ili više grupa izabranih od halo, hidroksil, nitro, cijano, karboksi, i tiol, ili Ci-7alkil, C2-7alkenil, C2-7alkinil, C3-7cikloalkil, C3-7cikloalkenil, C3-2oheterociklil, Cs-2oaril, C5-2oheteroaril, eter, acil, estar, amido, amino, acilamido, ureido, aciloksi, tioeter, sulfoksid, sulfonil, tioamido i sulfonamino (svaki opciono supstituisan sa jednom ili više grupa izabranih od halo, hidroksil, nitro, cijano, karboksi, tiol, Ci-7alkil, C2-7alkenil, C2-7alkinil, C3-7Cikloalkil, C3-7cikloalkenil, C3-2oheterociklil, Cs-2oaril, C5-2oheteroaril, eter, acil, estar, amido, amino, acilamido, ureido, aciloksi, tioeter, sulfoksid, sulfonil, tioamido i sulfonamino);
RN7<a>{ R<N7b>su H m Cl 4 alkil grupa;
R2 je H, halo, OR<02>, SR<S2b>, NR<N5>R<N6>, C5-20 heteroaril grupa jr opciono supstituisana sa jednom ili više grupa izabranih od halo, hidroksil, nitro, cijano, karboksi, i tiol, ili Ci-7alkil, C2-7alkenil, C2-7alkinil, C3-7cikloalkil, C3-7cikloalkenil, C3-2oheterociklil, C5-2oaril, C5-2oheteroaril, eter, acil, estar, amido, amino, acilamido, ureido, aciloksi, tioeter, sulfoksid, sulfonil, tioamido i sulfonamino (svaki opciono supstituisan sa jednom ili više grupa izabranih od halo, hidroksil, nitro, cijano, karboksi, tiol, Ci-7alkil, C2-7alkenil, C2-7alkinil, C3-7Cikloalkil, C3-7cikloalkenil, C3-2oheterociklil, C5-2oaril, C5-2oheteroaril, eter, acil, estar, amido, amino, acilamido, ureido, aciloksi, tioeter, sulfoksid, sulfonil, tioamido i sulfonamino), ili C5-20aril grupa opciono supstituisana sa jednom ili više grupa izabranih od halo, hidroksil, nitro, cijano, karboksi, i tiol, ili Ci-7alkil, C2-7alkenil, C2-7alkinil, C3-7cikloalkil, C3-7cikloalkenil, C3-2oheterociklil, Cs-2oaril, Cs-2oheteroaril, eter, acil, estar, amido, amino, acilamido, ureido, aciloksi, tioeter, sulfoksid, sulfonil, tioamido i sulfonamino (svaki opciono supstituisan sa jednom ili više grupa izabranih od halo, hidroksil, nitro, cijano, karboksi, tiol, Ci-7alkil, C2-7alkenil, C2-7alkinil, C3-7cikloalkil, C3-7cikloalkenil, C3-2oheterociklil, Cs-2oaril, C5-2oheteroaril, eter, acil, estar, amido, amino, acilamido, ureido, aciloksi, tioeter, sulfoksid, sulfonil, tioamido i sulfonamino),
gde su R°<2>i R<S2b>H, C5-20aril grupa, C5-20heteroaril grupa, ili C1-7alkil grupa gde je svaki Ci-7alkil, Cs-2oheteroaril ili Cs-2oaril opciono supstituisan sa jednom ili više grupa izabranih od halo, hidroksil, nitro, cijano, karboksi, i tiol, ili Ci-7alkil, C2-7alkenil, C2-7alkinil, C3-7cikloalkil, C3-7Cikloalkenil, C3-2oheterociklil, Cs-2oaril, C5-2oheteroaril, eter, acil, estar, amido, amino, acilamido, ureido, aciloksi, tioeter, sulfoksid, sulfonil, tioamido i sulfonamino (svaki opciono supstituisan sa jednom ili više grupa izabranih od halo, hidroksil, nitro, cijano, karboksi, tiol, Ci-7alkil, C2-7alkenil, C2-7alkinil, C3-7cikloalkil, C3-7cikloalkenil, C3-2oheterociklil, Cs-2oaril, C5-2oheteroaril, eter, acil, estar, amido, amino, acilamido, ureido, aciloksi, tioeter, sulfoksid, sulfonil, tioamido i sulfonamino);
R<NS>i R<N6>su nezavisno H, C1-7alkil grupa, C5-20heteroaril grupa, C5-20aril grupa, ili R<N5>i R<N6>zajedno sa azotom za koji su vezani formiraju heterociklični prsten koji sadrži između 3 i 8 atoma prstena gde je svaki Ci-7alkil, C5-2oheteroaril, Cs-2oaril ili heterociklični prsten opciono supstituisan sa jednom ili više grupa izabranih od halo, hidroksil, nitro, cijano, karboksi, i tiol, ili Ci-7alkil, C2-7alkenil, C2-7alkinil, C3-7Cikloalkil, C3-7Cikloalkenil, C3-2oheterociklil, Cs-2oaril, C5-2oheteroaril, eter, acil, estar, amido, amino, acilamido, ureido, aciloksi, tioeter, sulfoksid, sulfonil, tioamido i sulfonamino (svaki opciono supstituisan sa jednom ili više grupa izabranih od halo, hidroksil, nitro, cijano, karboksi, tiol, Ci-7alkil, C2-7alkenil, C2-7alkinil, C3-7cikloalkil, C3-7cikloalkenil, C3-2oheterociklil, Cs-2oaril, C5-2oheteroaril, eter, acil, estar, amido, amino, acilamido, ureido, aciloksi, tioeter, sulfoksid, sulfonil, tioamido i
sulfonamino).
[0080]Prema daljem aspektu ovog pronalaska dato je jedinjenje formule la:
, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, gde:
jedan ili dva odX5,X<6>i X<8>su N, a ostali su CH;
R7 je halo,OR0<1>, SR<S1>, NR<N1>R<N2>, NR<N7a>C(=0)R<cl>,NRN<7b>S02R<S2a>, C5-20heteroaril grupa opciono supstituisana sa jednom ili više grupa izabranih od halo, hidroksil, nitro, cijano, karboksi, i tiol, ili Ci-7alkil, C2-7alkenil, C2-7alkinil, C3-7Cikloalkil, C3-7Cikloalkenil, C3-2oheterociklil, Cs-2oaril, C5-2oheteroaril, eter, acil, estar, amido, amino, acilamido, ureido, aciloksi, tioeter, sulfoksid, sulfonil, tioamido i sulfonamino (svaki opciono supstituisan sa jednom ili više grupa izabranih od halo, hidroksil, nitro, cijano, karboksi, tiol, Ci-7alkil, C2-7alkenil, C2-7alkinil, C3-7cikloalkil, C3-7Cikloalkenil, C3-2oheterociklil, C5-2oaril, Cs-2oheteroaril, eter, acil, estar, amido, amino, acilamido, ureido, aciloksi, tioeter, sulfoksid, sulfonil, tioamido i sulfonamino), ili C5-20aril grupa opciono supstituisana sa jednom ili više grupa izabranih od halo, hidroksil, nitro, cijano, karboksi, i tiol, ili Ci-7alkil, C2-7alkenil, C2-7alkinil, C3-7Cikloalkil, C3-7Cikloalkenil, C3-2oheterociklil, C5-2oaril, C5-2oheteroaril, eter, acil, estar, amido, amino, acilamido, ureido, aciloksi, tioeter, sulfoksid, sulfonil, tioamido i sulfonamino (svaki opciono supstituisan sa jednom ili više grupa izabranih od halo, hidroksil, nitro, cijano, karboksi, tiol, Ci-7alkil, C2-7alkenil, C2-7alkinil, C3-7cikloalkil, C3-7Cikloalkenil, C3-2oheterociklil, Cs-2oaril, Cs-2oheteroaril, eter, acil, estar, amido, amino, acilamido, ureido, aciloksi, tioeter, sulfoksid, sulfonil, tioamido i sulfonamino),
gde suR01i R<S1>H, C5-20aril grupa, C5-20heteroaril grupa, ili C1-7alkil grupa gde je svaki Ci-7alkil, Cs-2oheteroaril, ili Cs-2oaril opciono supstituisan sa jednom ili više grupa izabranih od halo, hidroksil, nitro, cijano, karboksi, i tiol, ili Ci-7alkil, C2-7alkenil, C2-7alkinil, C3-7cikloalkil, C3-7Cikloalkenil, C3-2oheterociklil, Cs-2oaril, C5-2oheteroaril, eter, acil, estar, amido, amino, acilamido, ureido, aciloksi, tioeter, sulfoksid, sulfonil, tioamido i sulfonamino (svaki opciono supstituisan sa jednom ili više grupa izabranih od halo, hidroksil, nitro, cijano, karboksi, tiol, Ci-7alkil, C2-7alkenil, C2-7alkinil, C3-7cikloalkil, C3-7cikloalkenil, C3-2oheterociklil, Cs-2oaril, C5-2oheteroaril, eter, acil, estar, amido, amino, acilamido, ureido, aciloksi, tioeter, sulfoksid, sulfonil, tioamido i sulfonamino);
R<N1>i R<N2>su nezavisno H, Ci-7alkil grupa, Cs-2oheteroaril grupa, C5-20aril grupa ili R<N1>i R<N2>zajedno sa azotom za koji su vezani formiraju heterociklični prsten koji sadrži između 3 i 8 atoma prstena, gde je svaki Ci-7alkil, C5-2oheteroaril, C5-2oaril ili heterociklil opciono supstituisan sa jednom ili više grupa izabranih od halo, hidroksil, nitro, cijano, karboksi, i tiol, ili Ci-7alkil, C2-7alkenil, C2-7alkinil, C3-7cikloalkil, C3-7Cikloalkenil, C3-2oheterociklil, Cs-2oaril, C5-2oheteroaril, eter, acil, estar, amido, amino, acilamido, ureido, aciloksi, tioeter, sulfoksid, sulfonil, tioamido i sulfonamino (svaki opciono supstituisan sa jednom ili više grupa izabranih od halo, hidroksil, nitro, cijano, karboksi, tiol, Ci-7alkil, C2-7alkenil, C2-7alkinil, C3-7cikloalkil, C3-7Cikloalkenil, C3-2oheterociklil, C5-2oaril, Cs-2oheteroaril, eter, acil, estar, amido, amino, acilamido, ureido, aciloksi, tioeter, sulfoksid, sulfonil, tioamido i sulfonamino);
R<C1>je H, C5-20aril grupa, C5-20heteroaril grupa, C1-7alkil grupa ili NR<N8>R<N9>gde suR<N8>i R<N9>nezavisno izabrani od H, C1-7alkil grupa, C5-20heteroaril grupa, C5-20aril grupa ili R<NS>i R<N9>zajedno sa azotom za koji su vezani formiraju heterociklični prsten koji sadrži između 3 i 8 atoma prstena, gde je svaki Ci-7alkil, Cs-2oheteroaril, Cs-2oaril ili heterociklični prsten opciono supstituisan sa jednom ili više grupa izabranih od halo, hidroksil, nitro, cijano, karboksi, i tiol, ili Ci-7alkil, C2-7alkenil, C2-7alkinil, C3-7Cikloalkil, C3-7Cikloalkenil, C3-2oheterociklil, Cs-2oaril, Cs-2oheteroaril, eter, acil, estar, amido, amino, acilamido, ureido, aciloksi, tioeter, sulfoksid, sulfonil, tioamido i sulfonamino (svaki opciono supstituisan sa jednom ili više grupa izabranih od halo, hidroksil, nitro, cijano, karboksi, tiol, Ci-7alkil, C2-7alkenil, C2-7alkinil, C3-7cikloalkil, C3-7cikloalkenil, C3-2oheterociklil, Cs-2oaril, C5-2oheteroaril, eter, acil, estar, amido, amino, acilamido, ureido, aciloksi, tioeter, sulfoksid, sulfonil, tioamido i sulfonamino);
RS2a je H, C5-20aril grupa, C5-20heteroaril grupa, ili C1-7alkil grupa gde je svaki Ci-7alkil, C5-2oheteroaril ili Cs-2oaril opciono supstituisan sa jednom ili više grupa izabranih od halo, hidroksil, nitro, cijano, karboksi, i tiol, ili Ci-7alkil, C2-7alkenil, C2-7alkinil, C3-7cikloalkil, C3-7Cikloalkenil, C3-2oheterociklil, Cs-2oaril, C5-2oheteroaril, eter, acil, estar, amido, amino, acilamido, ureido, aciloksi, tioeter, sulfoksid, sulfonil, tioamido i sulfonamino (svaki opciono supstituisan sa jednom ili više grupa izabranih od halo, hidroksil, nitro, cijano, karboksi, tiol, Ci-7alkil, C2-7alkenil, C2-7alkinil, C3-7Cikloalkil, C3-7cikloalkenil, C3-2oheterociklil, Cs-2oaril, C5-2oheteroaril, eter, acil, estar, amido, amino, acilamido, ureido, aciloksi, tioeter, sulfoksid, sulfonil, tioamido i sulfonamino);
R<N7a>i R<N7b>s<u>H m Cl 4 alkil grupa.
R2 je H, halo, OR<02>, SR<S2>b,NRN5R<N6>, C5-20heteroaril grupa opciono supstituisana sa jednom ili više grupa izabranih od halo, hidroksil, nitro, cijano, karboksi, i tiol, ili Ci-7alkil, C2-7alkenil, C2-7alkinil, C3-7cikloalkil, C3-7cikloalkenil, C3-2oheterociklil, C5-2oaril, C5-2oheteroaril, eter, acil, estar, amido, amino, acilamido, ureido, aciloksi, tioeter, sulfoksid, sulfonil, tioamido i sulfonamino (svaki opciono supstituisan sa jednom ili više grupa izabranih od halo, hidroksil, nitro, cijano, karboksi, tiol, Ci-7alkil, C2-7alkenil, C2-7alkinil, C3-7Cikloalkil, C3-7cikloalkenil, C3-2oheterociklil, C5-2oaril, C5-2oheteroaril, eter, acil, estar, amido, amino, acilamido, ureido, aciloksi, tioeter, sulfoksid, sulfonil, tioamido i sulfonamino), ili C5-20aril grupa opciono supstituisana sa jednom ili više grupa izabranih od halo, hidroksil, nitro, cijano, karboksi, i tiol, ili Ci-7alkil, C2-7alkcnil, C2-7alkinil, C3-7cikloalkil, C3-7cikloalkcnil, C3-2oheterociklil, Cs-2oaril, Cs-2oheteroaril, eter, acil, estar, amido, amino, acilamido, ureido, aciloksi, tioeter, sulfoksid, sulfonil, tioamido i sulfonamino (svaki opciono supstituisan sa jednom ili više grupa izabranih od halo, hidroksil, nitro, cijano, karboksi, tiol, Ci-7alkil, C2-7alkenil, C2-7alkinil, C3-7cikloalkil, C3-7cikloalkenil, C3-2oheterociklil, Cs-2oaril, Cs-2oheteroaril, eter, acil, estar, amido, amino, acilamido, ureido, aciloksi, tioeter, sulfoksid, sulfonil, tioamido i sulfonamino),
gde su R°<2>i R<S2b>H, C5-20aril grupa, C5-20heteroaril grupa, ili C1-7alkil grupa gde je svaki Ci-7alkil, Cs-2oheteroaril ili Cs-2oaril opciono supstituisan sa jednom ili više grupa izabranih od halo, hidroksil, nitro, cijano, karboksi, i tiol, ili Ci-7alkil, C2-7alkenil, C2-7alkinil, C3-7cikloalkil, C3-7cikloalkenil, C3-2oheterociklil, Cs-2oaril, C5-
2oheteroaril, eter, acil, estar, amido, amino, acilamido, ureido, aciloksi, tioeter, sulfoksid, sulfonil, tioamido i sulfonamino (svaki opciono supstituisan sa jednom ili više grupa izabranih od halo, hidroksil, nitro, cijano, karboksi, tiol, Ci-7alkil, C2-7alkenil, C2-7alkinil, C3-7cikloalkil, C3-7Cikloalkenil, C3-2oheterociklil, Cs-2oaril, C5-2oheteroaril, eter, acil, estar, amido, amino, acilamido, ureido, aciloksi, tioeter, sulfoksid, sulfonil, tioamido i sulfonamino);
R<NS>i R<N6>su nezavisno H, C1-7alkil grupa, C5-20heteroaril grupa, C5-20aril grupa, ili R<N5>i R<N6>zajedno sa azotom za koji su vezani formiraju heterociklični prsten koji sadrži između 3 i 8 atoma prstena gde je svaki Ci-7alkil, C5-2oheteroaril, Cs-2oaril ili heterociklični prsten opciono supstituisan sa jednom ili više grupa izabranih od halo, hidroksil, nitro, cijano, karboksi, i tiol, ili Ci-7alkil, C2-7alkenil, C2-7alkinil, C3-7Cikloalkil, C3-7Cikloalkenil, C3-2oheterociklil, Cs-2oaril, C5-2oheteroaril, eter, acil, estar, amido, amino, acilamido, ureido, aciloksi, tioeter, sulfoksid, sulfonil, tioamido i sulfonamino (svaki opciono supstituisan sa jednom ili više grupa izabranih od halo, hidroksil, nitro, cijano, karboksi, tiol, Ci-7alkil, C2-7alkenil, C2-7alkinil, C3-7cikloalkil, C3-7cikloalkenil, C3-2oheterociklil, Cs-2oaril, Cs-2oheteroaril, eter, acil, estar, amido, amino, acilamido, ureido, aciloksi, tioeter, sulfoksid, sulfonil, tioamido i sulfonamino).
Dalje preferencije
[0081]Naredne preferencije mogu da se primene na svaki aspekt ovog pronalaska, gde je primenjivo. Preferencije za svaku grupu mogu biti kombinovane sa onim za bilo koju ili sve druge grupe, kako je odgovarajuće.
X5, X6 iX*
[0082]Kada dva odX<5>,X6iX<8>su N, poželjnoX<5>i X<8>su N.
[0083]Poželjno je da samo jedan odX<5>,X6iX<8>jeN. Poželjnije jedan odX<5>i X8 je N, i najpoželjnije X8 je N.
R<7>
[0084]R7 je poželjno izabran od opciono supstituisane C5-20aril grupe, OR<01>, SR<S1>, NR<N1>R<N2>, NR<N7a>C(0)R<cl>i NR<N7b>S02R<S2a>, gde su R<01>, R<S1>, R<N>1,RN2,R<N>7a, RN7b,R<C1>i R<S2a>kako je prethodno definisano. Dalje je poželjno da je R<7>poželjno izabran od opciono supstituisane C5-20aril grupe, OR<01>, NR<N1>R<N2>, NR<N7a>C(0)R<cl>i NRN7bS02R<S2a>.
[0085]Ako R7 je OR<01>, onda je poželjno R<01>je C1-7alkil grupa, koja može biti supstituisana.
[0086]Ako R7 jeNR<N1>RN2, onda je poželjno R<N2>izabraniod H i Cm alkil (npr. metil) i poželjnije je H. Ako R<N1>je C1-7alkil, poželjno je izabran od C3-7cikloalkil. Ako R<N1>je C5-20 aril, poželjno je izabran od C5-10aril (npr. fenil, pirolil, piridil, pirazolil, furanil, tiofenil, pirazinil, pirimidinil, tetrazolil, tiazolil, indazolil, imidazolil, triazolil, oksadiazolil) i poželjnije C5-6aril (npr. fenil, pirolil, piridil, pirazolil, furanil, tiofenil, pirazinil, pirimidinil, tetrazolil, tiazolil, imidazolil, triazolil, oksadiazolil). Posebno poželjne grupe uključuju furil, fenil, piridil, pirolil, pirazolil i tiofenil. Gore navedene grupe su opciono supstituisane, i u nekim otelotvorenjima su poželjno supstituisane. Supstituent grupe mogu da uključuju, ali nisu ograničene na, C1-7alkil, C3-20heterociklil, C5-20aril, karboksi, estar, eter (eg Ci-7alkoksi), hidroksi, ariloksi, cijano, halo, nitro, amido, sulfonil, sulfonilamino, amino sulfonil i amino.
[0087]Ako R7 je NR<N7a>C(0)R<cl>, onda je R<N7a>poželjno H. R<C1>može biti opciono supstituisana C5-20aril grupa (npr. fenil, imadazolil, hinoksalinil), C3-20heterociklil, C1-7alkil (npr. propenil, metil (supstituisan sa tiofenilom)) ili NRN8RN9. RN8je poželjno vodonik, i R<N9>je poželjno C1-7alkil (npr. etil).
[0088]Ako R7 je NR<N7b>S02R<S2a>, onda je R<N7b>poželjno H. RS2a je poželjno C1-7alkil (npr. metil).
[0089]Ako R7 je C5-20aril grupa, poželjno je opciono supstituisan C5-10aril i poželjnije opciono supstituisana C5-6aril grupa. Najpoželjnije je opciono supstituisana fenil grupa, gde su opcioni supstituenti poželjno izabrani od halo, hidroksil, C1-7alkil, C1-7alkoksi, C5-6arilamino i Ci-7alkilamino i gde susbtitutent alkil, alkoksi, ili aril grupe mogu dalje biti opciono supstituisane sa jednom ili više grupa izabranih od halo, hidroksil, C1-7alkil, C1-7alkoksi, Cs-6aril, C5-6arilamino i Ci-7alkilamino.
[0090]Ako R7 je 5 do 20 -očlana heteroaril grupa, poželjno je opciono supstituisan 5 do 10 - očlani heteroaril i poželjnije je opciono supstituisan 5 ili 6 -očlana heteroaril grupa.
[0091]U jednom otelotvorenju, R7 je opciono supstituisana C5-20aril grupa ili opciono supstituisana 5 do 20 -očlana heteroaril grupa, gde su opcioni supstituenti poželjno izabrani od halo, hidroksil, cijano, C1-7alkil, Ci-7alkoksi, sulfonamino (na primer -NHS(=0)2Ci-7alkil) amino (na primer NH2, Cs-ćarilamino, Ci-7alkilamino, i di-(Ci-7alkil)amino), i amido (na primer -CONH2, -CONHCi-valkil, -CON(Ci-7alkil)2i -CONHheterocikil) i gde susbtitutent alkil, alkoksi, ili aril grupe mogu dalje biti opciono supstituisane sa jednom ili više grupa izabranih od halo, hidroksil, C1-7alkil, C1-7alkoksi, Cs-6aril, -NHS(=0)2Ci-7alkil, C5-6arilamino, di-(Ci-7alkil)amino i Ci-7alkilamino.
[0092]U jednom otelotvorenju, R7 je opciono supstituisana fenil grupa, gde su opcioni supstituenti poželjno izabrani od halo, hidroksil, cijano, C1-7alkil, Ci-7alkoksi, sulfonamino (na primer -NHS(=0)2Ci-7alkil) amino (na primer NH2, C4-6arilamino, Ci-7alkilamino, i di-(Ci-7alkil)amino), i amido (na primer -CONH2, -CONHCi-valkil, -CON(Ci-7alkil)2i - CONHheterocikil) i gde susbtitutent alkil, alkoksi, ili aril grupe mogu dalje biti opciono supstituisane sa jednom ili više grupa izabranih od halo, hidroksil, C1-7alkil, C1-7alkoksi, C5-6aril, -NHS(=0)2Ci-7alkil, C5-6arilamino, di-(Ci-7alkil)amino i Ci-7alkilamino.
[0093]U jednom otelotvorenju, R7 je opciono supstituisana fenil grupa, gde su opcioni supstituenti poželjno izabrani od halo, hidroksil, cijano, C1-7alkil, Ci-7alkoksi, amino (na primer -NH2, C5-6arilamino, Ci-7alkilamino, i di-(Ci-7alkil)amino), i amido (na primer - CONH2, -CONHCi-valkil, -CON(Ci-7alkil)2i -CONHheterocikil) i gde susbtitutent alkil, alkoksi, ili aril grupe mogu dalje biti opciono supstituisane sa jednom ili više grupa izabranih od halo, hidroksil, C1-7alkil, C1-7alkoksi, Cs-6aril, Cs-ćarilamino, di-(Ci-7alkil)amino i Ci-7alkilamino.
[0094]U jednom otelotvorenju, R7 je opciono supstituisana fenil grupa, gde su opcioni supstituenti poželjno izabrani od fluoro, hidroksil, cijano, nitro, metil, metoksi, -OCH2CH3, - NH2, -NHSO2CH3, -CH2NHSO2CH3, -OCHF2, -CH2OH, -CO2H, -CONH2, -CONHMe, - CONHEt, -CONHCH(CH3)2, -CONHCH2CH2F, -CONHCH2CHF2, -CONHCH2CH2OH, - CONMeEt, -CONMe2, N-metilpiperazinilkarbonila i 4-hidroksipiperidinilkarbonila.
[0095]U jednom otelotvorenju, R7 je opciono supstituisana fenil grupa, gde su opcioni supstituenti poželjno izabrani od fluoro, hidroksil, cijano, nitro, metil, metoksi, -CH2OH, - CO2H, -CONH2, -CONHMe, -CONHEt, -CONHCH2CH2F, -CONHCH2CHF2, - CONHCH2CH2OH, -CONMeEt, -CONMe2, N-metilpiperazinilkarbonila i 4-hidroksipiperidinilkarbonila.
[0096]U jednom otelotvorenju, R7 je opciono supstituisana fenil grupa, gde su opcioni supstituenti poželjno izabrani od metoksi, -OCH2CH3, -NH2, -NHSO2CH3, -CH2NHSO2CH3,
-OCHF2, -CH2OH, -CONH2, -CONHMe i -CONHCH(CH3)2.
[0097]U jednom otelotvorenju R7 je opciono supstituisana 5 ili 6 -očlani azot koji sadrži heteroaril grupu kao što je piridin grupa, gde su opcioni supstituenti izabrani od halo, hidroksil, cijano, C1-7alkil, Ci-7alkoksi, amino (na primer NH2, C5-6arilamino, Ci-7alkilamino, i di-(Ci-7alkil)amino), i amido (na primer -CO2NH2, -C02NHCi-7alkil, -C02N(Ci-7alkil)2i - CONHheterocikil) i gde susbtitutent alkil, alkoksi, ili aril grupe mogu dalje biti opciono supstituisane sa jednom ili više grupa izabranih od halo, hidroksil, C1-7alkil, C1-7alkoksi, C5-6aril, C5-6arilamino, di-(Ci-7alkil)amino i Ci-7alkilamino.
[0098]U jednom otelotvorenju, R<7>je piridinil grupa opciono supstituisana sa halo, hidroksil, cijano, C1-7alkil, Ci-7alkoksi, amino (na primer NH2, Cs-ćarilamino, Ci-7alkilamino, i di-(Ci-7alkil)amino), i amido (na primer -CO2NH2, -C02NHCi-7alkil, -C02N(Ci-7alkil)2i - CONHheterocikil) i gde susbtitutent alkil, alkoksi, ili aril grupe mogu dalje biti opciono supstituisane sa jednom ili više grupa izabranih od halo, hidroksil, C1-7alkil, C1-7alkoksi, C5-6aril, C5-6arilamino, di-(Ci-7alkil)amino i Ci-7alkilamino.
[0099]U jednom otelotvorenju, R7 je piridinil grupa opciono supstituisane saNH2.
[0100]U jednom otelotvorenju, R7 je opciono supstituisana fenil grupa izabrana od
gde
Z je H, F ili 0R°3;
R°3 je izabran od vodonika ili opciono supstituisane Ci-6 alkil grupe;
RN1° je izabran od vodonika, C(0)R<C2>, C(S)R<C3>, S02R<S3>, opciono supstituisane C5-20heterociklil grupe, opciono supstituisane C5-20aril grupe, ili opciono supstituisane Ci-10alkil grupe gde suRC2i RC3su izabrani od H, opciono supstituisane C5-20aril grupe, opciono supstituisane C5-20 heterociklil grupe, opciono supstituisane C1-7alkil grupe ili NRN11R<N12>, gde su R<N11>i R<N12>su nezavisno izabrani od H, opciono supstituisane C1-7alkil grupe, opciono supstituisane C5-20heterociklil grupe, opciono supstituisane C5-20aril grupe ili R<N11>i R<N12>zajedno sa azotom za koji su vezani formiraju heterociklični prsten koji sadrži između 3 i 8 atoma prstena; i R<S3>je izabran od H, opciono supstituisane C5-20aril grupe, opciono supstituisane C5-20heteroaril grupe, ili opciono supstituisane C1-7alkil grupe;
RN10a je izabran od vodonika ili opciono supstituisane C1-10alkil grupe; ili R<N1>° i R<N10a>zajedno sa azotom za koji su vezani formiraju opciono supstituisan heterociklični prsten koji sadrži između 3 i 8 atoma prstena.
[0101]U jednom otelotvorenju, R7 je opciono supstituisana fenil grupa izabrana od
gde
R°3 je izabran od vodonika ili opciono supstituisane C1-6alkil grupa; i
RN1° je izabran od C(0)R<C2>, C(S)R<C3>, S02R<S3>, opciono supstituisane C5-20heteroaril grupe, opciono supstituisane C5-20aril grupe, ili opciono supstituisane C1-10alkil grupe gde suRC2i R<C3>su izabrani od H, opciono supstituisane C5-20aril grupe, opciono supstituisane C5-20heteroaril grupe, opciono supstituisane C1-7alkil grupe iliNRN11R<N12>, gde su RNU i R<N12>su nezavisno izabrani od H, opciono supstituisane C1-7alkil grupe, opciono supstituisane C5-20heteroaril grupe, opciono supstituisane C5-20aril grupe ili R<N11>i R<N12>zajedno sa azotom za koji su vezani formiraju heterociklični prsten koji sadrži između 3 i 8 atoma prstena; i R<S3>je izabran od H, opciono supstituisane C5-20aril grupe, opciono supstituisane C5-20heteroaril grupe, ili opciono supstituisane C1-7alkil grupe.
[0102]U jednom otelotvorenju, R7 je
gde
ZjeH, Fili 0R°3;
RN1° je izabran od vodonika, C(0)R<C2>, opciono supstituisane C5-20heteroaril grupe, opciono supstituisane C5-20aril grupe, ili opciono supstituisane C1-10alkil grupe gde su R<C2>su izabrani od H, opciono supstituisane C5-20aril grupe, opciono supstituisane C5-20heterociklil grupe, opciono supstituisane C1-7alkil grupe ili NR<N>11R<N12>, gde su RNU i R<N12>su nezavisno izabrani od H, opciono supstituisane C1-7alkil grupe, opciono supstituisane C5-20heterocikli grupe, opciono supstituisane C5-20aril grupe ili RNU i R<N12>zajedno sa azotom za koji su vezani formiraju heterociklični prsten koji sadrži između 3 i 8 atoma prstena;
RN10a je izabran od vodonika ili opciono supstituisane C1-10alkil grupe; ili R<N1>° i R<N10a>zajedno sa azotom za koji su vezani formiraju opciono supstituisan heterociklični prsten koji sadrži između 3 i 8 atoma prstena.
[0103] U jednom otelotvorenju, R7 je
gde
ZjeH, Fili OR03;
RN1° je izabran od vodonika, C(0)R<C2>, opciono supstituisane C5-6heteroaril grupe, opciono supstituisane Cć aril grupe, ili opciono supstituisane C1-10alkil grupe gde su R<C2>su izabrani od CH3ili CH2OH;
RN10a je izabran od vodonika ili opciono supstituisane C1-10alkil grupe; ili
R<N1>° i R<N10a>zajedno sa azotom za koji su vezani formiraju opciono supstituisan
heterociklični prsten koji sadrži između 3 i 8 atoma prstena;
i gde su opcioni supstituenti izabrani od cijano, halo, hidroksil, Ci-7alkiloksi, Ci-7alkilamino i di-C i-7alkilamino.
[0104]U jednom otelotvorenju, R7 je
gde
ZjeH, Fili 0R°3;
R<N10>je izabran od vodonika, -C(0)CH3, -C(0)CH2OH, -CH3, -CH2CH3, - CH2CH2OH, -CH(CH3)2, -CH2CH2OMe, -CH2C(CH3)2, -CH2CH2C(CH3)2, - CH(CH3)CH2C(CH3)2, -CH2CH2CH2N(CH3)2, cikloproil, ciklopentil, cikloheksil, cikloheptil, -CH2ciklopropil, metilcikloheksil, cijanocikloheksil, pirazolil, hidroksipirolidinil, -CH2imidazol;
RN10a je vodonik; ili
R<N1>° i R<N10a>zajedno sa azotom za koji su vezani formiraju opciono supstituisan
heterociklični prsten koji sadrži između 5 ili 6 atoma prstena;
i gde su opcioni supstituenti izabrani od halo, hidroksil, Ci-7alkiloksi.
[0105] U daljem otelotvorenju pronalaska R7 je izabran od
R<2>
[0106] U jednom otelotvorenju R2 je OR°<2>gde je R°<2>opciono supstituisana Ci-7alkil grupa. U jednom otelotvorenju R2 je OR°<2>gde R°2 je -CH3, -CH2CH3, -CH2CH2OH, - CH2CH2OCH3, ili -CH(CH3)CH2N(CH3)2.
[0107]Poželjno R<2>je NRN5RN6, gde su R<N5>i R<N6>kako je prethodno definisano, i poželjnije R<N5>i R<N6>zajedno sa azotom za koji su vezani formiraju heterociklični prsten koji sadrži između 3 i 8 atoma prstena, koji opciono može biti supstituisan. Prsten poželjno ima od 5 do 7 atoma prstena. Poželjne opciono supstituisane grupe uključuju, ali nisu ograničene na, imidazolil, morfolino, tiomorfolino, piperadinil, homopiperadinil, piperazinil (poželjno N-supstituisan), homopiperazinil (poželjno N-supstituisan) i pirolidinil.
[0108]Poželjni N-supstituenti za piperazinil i homopiperazinil grupe uključuju estre, posebno, estre koji nose C1-7alkil grupa kao estar supstituent, npr. -C(=0)OCH3, - C(=0)OCH2CH3i -C(=0)OC(CH3)3.
[0109] Poželjni N-supstituenti za piperazinil i homopiperazinil grupe uključuju Ci-7alkil grupe ili estre, posebno, estre koji nose C1-7alkil grupu kao estar supstituent, npr. - C(=0)OCH3, -C(=0)OCH2CH3i -C(=0)OC(CH3)3.
[0110]Poželjni C-supstituenti za grupe uključuju C1-4alkil, poželjno metil. Grupe mogu nositi jednog ili više supstituenta, na primer jednog ili dva supstituenta.
[0111]Poželjni C-supstituenti za grupe uključuju fenil, estar, amid i C1-4alkil, poželjno metil, aminometil, hidroksimetil ili hidroksietil. Grupe mogu nositi jednog ili više supstituenta, na primer jednog ili dva supstituenta.
[0112]U jednom otelotvorenju R2 je NR<N5>R<N6>, gdeRN5i R<N6>zajedno sa azotom za koji su vezani formiraju heterociklični prsten koji sadrži 5 do 7 atoma prstena koji mogu opciono biti supstituisani, gde su opcioni supstituenti izabrani od amino, cijano, halo, hidroksil, estar, C3-7cikloalkil prsten, Cćkarboaril prsten, heterociklični prsten koji sadrži 5 do 7 atoma prstena i C1-7saturisani alkil i C1-7saturisanog alkoksi (gde heterociklični prsten, cikloalkil prsten, karboaril prstena, saturisane alkil i alkoksi grupe mogu biti opciono supstituisane sa jednom ili više grupa izabranih od halo, hidroksil, C1-7alkoksi, amino i C5-6aril)
[0113]U jednom otelotvorenju R2 je NR<N5>R<N6>gdeRN5i R<N6>zajedno sa azotom za koji su vezani formiraju heterociklični prsten koji sadrži između 5 do 7 atoma prstena koji mogu opciono biti supstituisani, gde su opcioni supstituenti izabrani od cijano, halo, hidroksil, i C1-7saturisani alkil i C1-7saturisanog alkoksi (gde saturisane alkil i alkoksi grupe mogu biti opciono supstituisane sa jednom ili više grupa izabranih od halo, hidroksil, C1-7alkoksi, amino i C5-6aril)
[0114]U jednom otelotvorenju R2 je NR<N5>R<N6>, gde su RN5 je opciono supstituisana Ci-7alkil grupa ili opciono supstituisane fenil grupe, i RN6 je vodonik.
[0115]U jednom otelotvorenju R2 je NRN5RN<6>, gde su RN5 je -CH(CH3)CH2OCH3, ciklopentil ili fenil grupa, i RN6 je vodonik.
[0116]Poželjne R<2>grupe su pirolidinil, morfolino, piperadinil i homopiperadinil grupe. Poželjnije grupe su morfolino i piperadinil. One su poželjno supstituisane sa jednim ili više alkil supstituentom, na primer metil ili etil supstituentom. Poželjnije su supstituisane sa jednim ili dva metil supstituenta. Ako te grupe nose dva metil supstituenta, oni su poželjno na različitim atomima ugljenika. Alkil supstituenti mogu takođe biti opciono supstituisani. Primeri opcioni supstituenti alkil supstituenata uključuju halo, hidroksi, eter ili amino.
Posebno poželjne grupe uključuju metilmorfolino grupe, dimetilmorfolino grupe i metil piperidinil grupe, na primer:
[0117] Poželjnije grupe su morfolino i piperadinil. One su poželjno supstituisane sa jednim ili više alkil supstituentom, na primer metil ili etil supstituentom. Poželjnije su supstituisane sa jednim ili dva metil supstituenta. Ako te grupe nose dva metil supstituenta, oni su poželjno na različitim atomima ugljenika. Posebno poželjne grupe uključuju metilmorfolino grupe, dimetilmorfolino grupe i metil piperidinil grupe, na primer:
[0118] Poželjne R<2>grupe su pirolidinil, morfolino, piperadinil i homopiperadinil grupe. Poželjnije grupe su morfolino i piperadinil. One su poželjno supstituisane sa jednim ili više alkil supstituentom, na primer metil ili etil supstituentom. Poželjnije su supstituisane sa jednim ili dva metil supstituenta. Ako te grupe nose dva metil supstituenta, oni su poželjno na različitim atomima ugljenika. Alkil supstituenti mogu takođe biti opciono supstituisani. Primeri opcionih supstituenata alkil supstituenata uključuju halo, hidroksi, eter ili amino. Posebno poželjne grupe uključuju metilmorfolino grupe, dimetilmorfolino grupe i metil piperidinil grupe, na primer:
[0119]Dalje poželjne R<2>grupe su opciono supstituisani pirolidinil, morfolino, piperadinil i homopiperadinil gde su opcioni supstituenti izabrani od hidroksil, C1-7alkil, Ci-7alkoksi, amino (na primer -NH2, Cs-ćarilamino, Ci-7alkilamino, i di-(Ci-7alkil)amino), amido (na primer -CONH2, -CONHCi-valkil, -CON(Ci-7alkil)2), estar (na primer -C02Ci-7alkil), C6aril i 3 do 7 -očlana heterociklil grupa i gde supstituent alkil, alkoksi, aril ili heterociklil grupe mogu dalje biti opciono supstituisane sa jednom ili više grupa izabranih od halo, hidroksil, C1-7alkil, C1-7alkoksi, -NH2, di-(Ci-7alkil)amino i Ci-7-alkilamino. Poželjnije grupe su morfolino, piperadinil i homopiperadinil koji mogu biti opciono supsttituisani sa jednom ili više grupa izabranih od hidroksil, metil, etil, -C02Me, -CChEt, -CH2OH, -CFhOme, - CH2NMe2, -CONH2, -CONHMe, -CONMe2, fenil, pirolidinil, morfolino i piperadinil.
[0120]U daljem otelotvorenju pronalaska, R2 je izabran od
[0121]U daljem otelotvorenju pronalaska, R2 je izabran od
[0122]U daljem otelotvorenju pronalaska, R2 je izabran od
[0123] U jednom otelotvorenju pronalaska, dat je podskup jedinjenja formule (I) ili (la), i njihovih farmaceutski prihvatljivih soli, kod kojih: samo jedan odX<5>,X<6>iX8 je N;
R7 je izabran od opciono supstituisane C5-20aril grupe, opciono supstituisane 5- do 20-očlane heteraril grupe, OR<01>, NR<N1>R<N2>, NR<N7a>C(=0)R<cl>i NR<N7b>S02R<S2a>; i
R<2>je izabran od OR°2,NRN5R<N6>, opciono supstituisane C5-20heteroaril grupe, i opciono supstituisane C5-20aril grupe.
[0124]U drugom otelotvorenju, dat je podskup jedinjenja formule (I) ili (la), i njihovih farmaceutski prihvatljivih soli, kod kojih: samo jedan odX<5>,X<6>iX8 je N; R<7>je opciono supstituisana C5-6aril grupa ili opciono supstituisana 5 ili 6 -očlana heteraril grupa, gde su opcioni supstituenti izabrani od halo, hidroksil, cijano, C1-7alkil, Ci-7alkoksi, amino (na primer -NH2, C5-6arilamino, Ci-7alkilamino, i di-(Ci-7alkil)amino), i amido (na primer -CONH2, -CONHCi-valkil, -CON(Ci-7alkil)2i - CONHheterocikil) i gde supstituent alkil, alkoksi, ili aril grupe mogu dalje biti opciono supstituisane sa jednom ili više grupa izabranih od halo, hidroksil, C1-7alkil, C1-7alkoksi, Cs-ćaril, C5-6arilamino, di-(Ci-7alkil)amino i Ci-7alkilamino; i R<2>je izabran od OR<0>2,NRN5R<N6>, opciono supstituisane C5-6heteroaril grupe, i opciono supstituisane Cćaril grupa.
[0125]U drugom otelotvorenju, dat je podskup jedinjenja formule (I) ili (Ta), i njihovih farmaceutski prihvatljivih soli, kod kojih: samo jedan od X<5>, X<6>iX8 je N; R<7>je opciono supstituisana C5-6aril grupa ili opciono supstituisana 5 ili 6 -očlana heteraril grupa, gde su opcioni supstituenti izabrani od halo, hidroksil, cijano, C1-7alkil, Ci-7alkoksi, amino (na primer -NH2, C5-6arilamino, Ci-7alkilamino, i di-(Ci-7alkil)amino), i amido (na primer -CONH2, -CONHCi-valkil, -CON(Ci-7alkil)2i - CONHheterocikil) i gde supstituent alkil, alkoksi, ili aril grupe mogu dalje biti opciono supstituisane sa jednom ili više grupa izabranih od halo, hidroksil, C1-7alkil, C1-7alkoksi, Cs-ćaril, Cs-ćarilamino, di-(Ci-7alkil)amino i Ci-7alkilamino; i<R2>jeNRN5R<N6>gde R<N5>i R<N6>zajedno sa azotom za koji su vezani formiraju heterociklični prsten koji sadrži između 5 do 7 atoma prstena koji mogu opciono biti supstituisani, gde su opcioni supstituenti izabrani od cijano, halo, hidroksil, i C1-7saturisani alkil i C1-7saturisanog alkoksi (gde saturisane alkil i alkoksi grupe mogu biti opciono supstituisane sa jednom ili više grupa izabranih od halo, hidroksil, C1-7alkoksi, amino i C5-6aril).
[0126]U daljem otelotvorenju, dat je podskup jedinjenja formule (I) ili (la), i njihovih farmaceutski prihvatljivih soli, kod kojih: samo jedan odX<5>,X<6>iX8je N; R<7>je opciono supstituisana C5-6aril grupa ili opciono supstituisana 5 ili 6 -očlana heteraril grupa, gde su opcioni supstituenti izabrani od halo, hidroksil, cijano, C1-7alkil, Ci-7alkoksi, amino (na primer NH2, Cs-ćarilamino, Ci-7alkilamino, i di-(Ci-7alkil)amino), i amido (na primer -CONH2, -CONHCi-valkil, -CON(Ci-7alkil)2i - CONHheterocikil) i gde supstituent alkil, alkoksi, ili aril grupe mogu dalje biti opciono supstituisane sa jednom ili više grupa izabranih od halo, hidroksil, Ci-v alkil, C1-7alkoksi, Cs-ćaril, Cs-ćarilamino, di-(Ci-7alkil)amino i Ci-7alkilamino; i R2 jeNRN5R<N6>gde R<N5>i R<N6>zajedno sa azotom za koji su vezani formiraju opciono supstituisani imidazolil, morfolino, tiomorfolino, piperadinil, homopiperadinil, piperazinil (poželjno N-supstituisane), homopiperazinil (poželjno N-supstituisane) ili pirolidinil, gde opcioni N-supstituenti na piperazinil i homopiperazinil grupama uključuju Ci-7alkil grupe ili estre, posebno, estre koji nose C1-7alkil grupu kao estar supstituent, npr. -C(=0)OCH3, -C(=0)OCH2CH3i -C(=0)OC(CH3)3, i opcioni C-supstituenti za imidazolil, morfolino, tiomorfolino, piperadinil, homopiperadinil, piperazinil, homopiperazinil ili pirolidinil grupe uključuju fenil, estar, amid i C1-4alkil, poželjno metil, aminometil, hidroksimetil ili hidroksietil.
[0127]U jednom otelotvorenju pronalaska, dat je podskup jedinjenja formule (I), (la) ili (Ib), i njihovih farmaceutski prihvatljivih soli, kod kojih: samo jedan odX<5>,X<6>iX8 je N; R7 je izabran od opciono supstituisane C5-20aril grupe, opciono supstituisane 5- do 20-očlane heteraril grupe, OR<01>, NR<N1>R<N2>, NR<N7a>C(=0)R<cl>i NR<N7b>S02R<S2a>; i R<2>je izabran od OR<0>2,NRN5R<N6>, opciono supstituisane C5-20heteroaril grupe, i opciono supstituisane C5-20aril grupe.
[0128]U drugom otelotvorenju, dat je podskup jedinjenja formule (I), (la) ili (Ib), i njihovih farmaceutski prihvatljivih soli, kod kojih: samo jedan od X<5>,X<6>iX8je N; R<7>je opciono supstituisana C5-6aril grupa ili opciono supstituisana 5 ili 6 -očlana heteraril grupa, gde su opcioni supstituenti izabrani od halo, hidroksil, cijano, C1-7alkil, Ci-7alkoksi, amino (na primer NH2, Cs-ćarilamino, Ci-7alkilamino, i di-(Ci-7alkil)amino), i amido (na primer -CONH2, -CONHCi-valkil, -CON(Ci-valkil)2i - CONHheterocikil) i gde supstituent alkil, alkoksi, ili aril grupe mogu dalje biti opciono supstituisane sa jednom ili više grupa izabranih od halo, hidroksil, C1-7alkil, C1-7alkoksi, Cs-6aril, C5-6arilamino, di-(Ci-7alkil)amino i Ci-7alkilamino; i R<2>je izabran od OR°2,NRN5R<N6>, opciono supstituisane C5-6heteroaril grupe, i opciono supstituisane Cć aril grupe.
[0129] U drugom otelotvorenju, dat je podskup jedinjenja formule (I), (la) ili (Ib), i njihovih farmaceutski prihvatljivih soli, kod kojih: samo jedan odX<5>,X<6>iX8 je N; R<7>je opciono supstituisana C5-6aril grupa ili opciono supstituisana 5 ili 6 -očlana heteraril grupa, gde su opcioni supstituenti izabrani od halo, hidroksil, cijano, C1-7alkil, Ci-7alkoksi, amino (na primer -NH2, C5-6arilamino, Ci-7alkilamino, i di-(Ci-7alkil)amino), i amido (na primer -CONH2, -CONHCi-valkil, -CON(Ci-7alkil)2i - CONHheterocikil) i gde supstituent alkil, alkoksi, ili aril grupe mogu dalje biti opciono supstituisane sa jednom ili više grupa izabranih od halo, hidroksil, Ci-v alkil, C1-7alkoksi, Cs-ćaril, C5-6arilamino, di-(Ci-7alkil)amino i Ci-7alkilamino; i<R2>jeNRN5R<N6>gde R<N5>i R<N6>zajedno sa azotom za koji su vezani formiraju heterociklični prsten koji sadrži između 5 do 7 atoma prstena koji mogu opciono biti supstituisani, gde su opcioni supstituenti izabrani od cijano, halo, hidroksila, i C1-7saturisaog alkila i C1-7saturisanog alkoksija (gde saturisane alkil i alkoksi grupe mogu biti opciono supstituisane sa jednom ili više grupa izabranih od halo, hidroksil, C1-7alkoksi, amino i C5-6aril).
[0130]U daljem otelotvorenju, dat je podskup jedinjenja formule (I), (la) ili (Ib), i njihovih farmaceutski prihvatljivih soli, kod kojih: samo jedan odX<5>,X<6>iX8 je N; R<7>je opciono supstituisana C5-6aril grupa ili opciono supstituisana 5 ili 6 -očlana heteraril grupa, gde su opcioni supstituenti izabrani od halo, hidroksil, cijano, C1-7alkil, Ci-7alkoksi, amino (na primer -NH2, Cs-ćarilamino, Ci-7alkilamino, i di-(Ci-valkil)amino), i amido (na primer -CONH2, -CONHCi-valkil, -CON(Ci-7alkil)2i - CONHheterocikil) i gde supstituent alkil, alkoksi, ili aril grupe mogu dalje biti opciono supstituisane sa jednom ili više grupa izabranih od halo, hidroksil, Ci-v alkil, C1-7alkoksi, Cs-6aril, C5-6arilamino, di-(Ci-7alkil)amino i Ci-7alkilamino; i<R2>je NR<N5>R<N6>gde su R<N5>i R<N6>zajedno sa azotom za koji su vezani formiraju opciono supstituisan imidazolil, morfolino, tiomorfolino, piperadinil, homopiperadinil, piperazinil (poželjno N-supstituisane), homopiperazinil (poželjno N-supstituisane) ili pirolidinil, gde opcioni N-supstituenti na piperazinil i homopiperazinil grupama uključuju Ci-7alkil grupe ili estre, posebno, estre koji nose Ci-valkil grupu kao estar supstituent, npr. -C(=0)OCH3, -C(=0)OCH2CH3i - C(=0)OC(CH3)3, i opcioni C-supstituenti za imidazolil, morfolino, tiomorfolino, piperadinil, homopiperadinil, piperazinil, homopiperazinil ili pirolidinil grupe uključuju fenil, estar, amid i C1-4alkil, poželjno metil, aminometil, hidroksimetil ili hidroksi etil.
[0131]U daljem otelotvorenju, dat je podskup jedinjenja formule (I), (la) ili (Ib), i njihovih farmaceutski prihvatljivih soli, kod kojih:X<5>i X<6>su svaki CH;
X<8>jeN;
R<7>je opciono supstituisana fenil ili piridinil grupa, gde su opcioni supstituenti poželjno izabrani od fluoro, hidroksil, cijano, nitro, metil, metoksi, -OCH2CH3, -NH2,
-NHSO2CH3, -CH2NHSO2CH3, -OCHF2, -CH2OH, -CO2H, -CONH2, -CONHMe, - CONHEt, -CONHCH(CH3)2, -CONHCH2CH2F, -CONHCH2CHF2, - CONHCH2CH2OH, -CONMeEt, -CONMe2, N-metilpiperazinilkarbonila i 4-hidroksipiperidinilkarbonila; i
R2 jeNRN5R<N6>gde R<N5>i R<N6>zajedno sa azotom za koji su vezani formiraju heterociklični prsten koji sadrži 5 do 7 atoma prstena koji mogu opciono biti supstituisani, gde su opcioni supstituenti izabrani od amino, cijano, halo, hidroksil, estar, C3-7cikloalkil prsten, Cćkarboaril prsten, heterociklični prsten koji sadrži 5 do 7 atoma prstena i C1-7saturisani alkil i C1-7saturisani alkoksi (gde heterociklični prsten, cikloalkil prsten, karboaril prsten, saturisane alkil i alkoksi grupe mogu biti opciono supstituisane sa jednom ili više grupa izabranih od halo, hidroksil, C1-7alkoksi, amino i C5-6aril).
[0132]U daljem otelotvorenju, dat je podskup jedinjenja formule (I), (la) ili (Ib), i njihovih farmaceutski prihvatljivih soli, kod kojih:X<5>i X<6>su svaki CH;
X<8>jeN;
R<7>je opciono supstituisana fenil ili piridinil grupa, gde su opcioni supstituenti poželjno izabrani od fluoro, hidroksil, cijano, nitro, metil, metoksi, -OCH2CH3, -NH2,
-NHSO2CH3, -CH2NHSO2CH3, -OCHF2, -CH2OH, -CO2H, -CONH2, -CONHMe, - CONHEt, -CONHCH(CH3)2, -CONHCH2CH2F, -CONHCH2CHF2, - CONHCH2CH2OH, -CONMeEt, -CONMe2, N-metilpiperazinilkarbonila i 4-hidroksipiperidinilkarbonila; i
R2 jeNRN5R<N6>gde R<N5>i R<N6>zajedno sa azotom za koji su vezani formiraju opciono supstituisani imidazolil, morfolino, tiomorfolino, piperadinil, homopiperadinil, piperazinil (poželjno N-supstituisane), homopiperazinil (poželjno N-supstituisane) ili pirolidinil, gde opcioni N-supstituenti na piperazinil i homopiperazinil grupama uključuju Ci-7alkil grupe ili estre, posebno, estre koji nose C1-7alkil grupu kao estar supstituent, npr. -C(=0)OCH3, -C(=0)OCH2CH3i -C(=0)OC(CH3)3, i opcioni C-supstituenti za imidazolil, morfolino, tiomorfolino, piperadinil, homopiperadinil, piperazinil, homopiperazinil ili pirolidinil grupe uključuju fenil, estar, amid i C1-4alkil, poželjno metil, aminometil, hidroksimetil ili hidroksietil.
[0133]U daljem otelotvorenju, dat je podskup jedinjenja formule (I) ili (la), i njihovih farmaceutski prihvatljivih soli, kod kojih:X<5>i X<6>su svaki CH;
X<8>jeN;
R<7>je opciono supstituisana fenil ili piridinil grupa, gde su opcioni supstituenti poželjno izabrani odNH2, fluoro, hidroksil, cijano, nitro, metil, metoksi, -CH2OH, - CO2H, -CONH2, -CONHMe, -CONHEt, -CONHCH2CH2F, -CONHCH2CHF2, - CONHCH2CH2OH, -CONMeEt, -CONMe2, N-metilpiperazinilkarbonila i 4-hidroksipiperidinilkarbonila; i
R2 je NR<N5>R<N6>gdeRN5i R<N6>zajedno sa azotom za koji su vezani formiraju opciono supstituisani imidazolil, morfolino, tiomorfolino, piperadinil, homopiperadinil, piperazinil (poželjno N-supstituisane), homopiperazinil (poželjno N-supstituisane) ili pirolidinil, gde opcioni N-supstituenti na piperazinil i homopiperazinil grupama uključuju Ci-7alkil grupe ili estre, posebno, estre koji nose C1-7alkil grupu kao estar supstituent, npr. -C(=0)OCH3, -C(=0)OCH2CH3i -C(=0)OC(CH3)3, i opcioni C-supstituenti za imidazolil, morfolino, tiomorfolino, piperadinil, homopiperadinil, piperazinil, homopiperazinil ili pirolidinil grupe uključuju fenil, estar, amid i C1-4alkil, poželjno metil, aminometil, hidroksimetil ili hidroksietil.
[0134]U daljem otelotvorenju, dat je podskup jedinjenja formule (I), (la) ili (Ib), i njihovih farmaceutski prihvatljivih soli, kod kojih:X<5>i X<6>su svaki CH;
X<8>jeN;
R<7>je opciono supstituisana fenil ili piridinil grupa, gde su opcioni supstituenti poželjno izabrani odNH2, fluoro, hidroksil, cijano, nitro, metil, metoksi, -CH2OH, - CO2H, -CONH2, -CONHMe, -CONHEt, -CONHCH2CH2F, -CONHCH2CHF2, - CONHCH2CH2OH, -CONMeEt, -CONMe2, N-metilpiperazinilkarbonila i 4-hidroksipiperidinilkarbonila; i
R2 jeNRN5R<N6>gde R<N5>i R<N6>zajedno sa azotom za koji su vezani formiraju opciono supstituisani imidazolil, morfolino, tiomorfolino, piperadinil, homopiperadinil, piperazinil (poželjno N-supstituisane), homopiperazinil (poželjno N-supstituisane) ili pirolidinil, gde opcioni N-supstituenti na piperazinil i homopiperazinil grupama uključuju Ci-7alkil grupe ili estre, posebno, estre koji nose C1-7alkil grupu kao estar supstituent, npr. -C(=0)OCH3, -C(=0)OCH2CH3i -C(=0)OC(CH3)3, i opcioni C-supstituenti za imidazolil, morfolino, tiomorfolino, piperadinil, homopiperadinil, piperazinil, homopiperazinil ili pirolidinil grupe uključuju fenil, estar, amid i C1-4alkil, poželjno metil, aminometil, hidroksimetil ili hidroksietil.
[0135] U daljem otelotvorenju, dat je podskup jedinjenja formule (I), (la) ili (Ib), i njihovih farmaceutski prihvatljivih soli, kod kojih:X<5>i X<6>su svaki CH;
X<8>jeN;
R<7>je opciono supstituisana fenil ili piridinil grupa, gde su opcioni supstituenti poželjno izabrani od fluoro, hidroksil, cijano, nitro, metil, metoksi, -OCH2CH3, -NH2,
-NHS02CH3, -CH2NHS02CH3, -OCHF2, -CH2OH, -C02H, -CONH2, -CONHMe, - CONHEt, -CONHCH(CH3)2, -CONHCH2CH2F, -CONHCH2CHF2, - CONHCH2CH2OH, -CONMeEt, -CONMe2, N-metilpiperazinilkarbonila i 4-hidroksipiperidinilkarbonila; i
R<2>je grupa izabrana od
[0136]U daljem otelotvorenju, dat je podskup jedinjenja formule (I) ili (la), i njihovih farmaceutski prihvatljivih soli, kod kojih:X<5>i X<6>su svaki CH;
X<8>jeN;
R<7>je opciono supstituisana fenil ili piridinil grupa, gde su opcioni supstituenti poželjno izabrani odNth, fluoro, hidroksil, cijano, nitro, metil, metoksi, -CH2OH, - CO2H, -CONH2, -CONHMe, -CONHEt, -CONHCH2CH2F, -CONHCH2CHF2, - CONHCH2CH2OH, -CONMeEt, -CONMe2, N-metilpiperazinilkarbonila i 4-hidroksipiperidinilkarbonila; i
R<2>je grupa izabrana od
[0137] U daljem otelotvorenju, dat je podskup jedinjenja formule (I), (la) ili (Ib), i njihovih farmaceutski prihvatljivih soli, kod kojih:X<5>i X<6>su svaki CH;
X<8>jeN;
R<7>je opciono supstituisana fenil ili piridinil grupa, gde su opcioni supstituenti poželjno izabrani od -NH2, fluoro, hidroksil, cijano, nitro, metil, metoksi, -CH2OH, - CO2H, -CONH2, -CONHMe, -CONHEt, -CONHCH2CH2F, -CONHCH2CHF2, - CONHCH2CH2OH, -CONMeEt, -CONMe2, N-metilpiperazinilkarbonila i 4-hidroksipiperidinilkarbonila; i
R<2>je grupa izabrana od
[0138]U daljem otelotvorenju, dat je podskup jedinjenja formule (I), (la) ili (Ib), i njihovih farmaceutski prihvatljivih soli, kod kojih:X<5>i X<6>su svaki CH;
X<8>jeN;
R7 je 4-hlorofenil, 4-metilfenil, 4-metoksifenil, 3-hidroksimetil-4-metoksi-fenil, 3,5-dimetoksi-4-hidroksifenil, 4-hidroksifenil, 3-hidroksifenil ili 3-hidroksimetilfenil grupa; i
<R2>jeNRN5R<N6>gde R<N5>i R<N6>zajedno sa azotom za koji su vezani formiraju
grupu.
[0139] U daljem otelotvorenju, dat je podskup jedinjenja formule (I) ili (la), i njihovih farmaceutski prihvatljivih soli, kod kojih:X<5>i X<6>su svaki CH; X<8>jeN; R7 je 4-hlorofenil, 4-metilfenil, 4-metoksifenil, 3-hidroksimetil-4-metoksi-fenil, 3,5-dimetoksi-4-hidroksifenil, 4-hidroksifenil, 3-hidroksifenil ili 3-hidroksimetilfenil grupa; i<R2>je NR<N5>R<N6>gde su R<N5>i R<N6>zajedno sa azotom za koji su vezani formiraju
grupu.
[0140]U daljem otelotvorenju, dat je podskup jedinjenja formule (I), (la) ili (Ib), i njihovih farmaceutski prihvatljivih soli, kod kojih:X<5>i X<6>su svaki CH; X<8>jeN; R7 je 4-hlorofenil, 4-metilfenil, 4-metoksifenil, 3-hidroksimetil-4-metoksi-fenil, 3,5-dimetoksi-4-hidroksifenil, 4-hidroksifenil, 3-hidroksifenil ili 3-hidroksimetilfenil grupa; i<R2>je NR<N5>R<N6>gde su R<N5>i R<N6>zajedno sa azotom za koji su vezani formiraju
grupu.
[0141]U daljem otelotvorenju, dat je podskup jedinjenja formule (I), (la) ili (Ib), i njihovih farmaceutski prihvatljivih soli, kod kojih:X<5>i X<6>su svaki CH;
X<8>jeN;
R<7>je
grupa; i
<R2>je NR<N5>R<N6>gde su R<N5>i R<N6>zajedno sa azotom za koji su vezani formiraju
grupu.
[0142]U jednom otelotvorenju pronalaska, dat je podskup jedinjenja of ) formula (II) ili (Ha), i njihovih farmaceutski prihvatljivih soli,
gde:
samo jedan odX5,X<6>i X<8>su N, a ostali su CH;
ZjeH, Fili OR°3;
RN1° je izabran od vodonika, C(0)R<C2>, opciono supstituisane C5-20heteroaril grupa, opciono supstituisane C5-20aril grupa, ili opciono supstituisane C1-10alkil grupa gde su R<C2>su izabrani od H, opciono supstituisane C5-20aril grupe, opciono supstituisane C5-20heterociklil grupe, opciono supstituisane C1-7alkil grupe ili NR<N>11R<N12>, gde su RNU i R<N12>su nezavisno izabrani od H, opciono supstituisane C1-7alkil grupa, opciono supstituisane C5-20heterocikli grupe, opciono supstituisane C5-20aril grupe ili RNU i R<N12>zajedno sa azotom za koji su vezani formiraju heterociklični prsten koji sadrži između 3 i 8 atoma prstena;
RN10a je izabran od vodonika ili opciono supstituisane C1-10alkil grupa; ili
R<N1>° i R<N10a>zajedno sa azotom za koji su vezani formiraju opciono supstituisan heterociklični prsten koji sadrži između 3 i 8 atoma prstena;
R°3 je opciono supstituisana C1-6alkil grupa; i
R<2>je izabran odNRN5R<N6>, opciono supstituisane C5-20heteroaril grupe, i opciono supstituisane C5-20aril grupa.
[0143]U drugom otelotvorenju, dat je podskup jedinjenja formule (II) ili (Ila), i njihovih farmaceutski prihvatljivih soli, kod kojih: samo jedan odX5,X<6>i X<8>su N, a ostali su CH;
ZjeH, Fili OR°3
RN1° je RN1° je izabran od vodonika, C(0)R<C2>, opciono supstituisane C5-6heteroaril grupe, opciono supstituisane Cć aril grupe, ili opciono supstituisane C1-10alkil grupe gde je R<C2>izabran od CH3ili CH2OH gde su opcioni supstituenti izabrani od cijano, halo, hidroksil, Ci-7alkiloksi, Ci-7alkilamino i di-Ci-7alkilamino;
RN10a je izabran od vodonika ili opciono supstituisane C1-10alkil grupe gde su opcioni supstituenti izabrani od cijano, halo, hidroksil, Ci-7alkiloksi, Ci-7alkilamino i di-Ci-7alkilamino; ili
R<N1>° i R<N10a>zajedno sa azotom za koji su vezani formiraju opciono supstituisan heterociklični prsten koji sadrži između 3 i 8 atoma prstena, gde su opcioni supstituenti izabrani od cijano, halo, hidroksil, Ci-7alkiloksi, Ci-7alkilamino i di-Ci-7alkilamino;
R°3 je nesupstituisana C1-3alkil grupa; i
R<2>je izabran odNRN5R<N6>, opciono supstituisane C5-6heteroaril grupe, i opciono supstituisane Cć aril grupe.
[0144]U drugom otelotvorenju, dat je podskup jedinjenja formule (II) ili (Ha), i njihovih farmaceutski prihvatljivih soli, kod kojih: samo jedan odX5,X<6>i X<8>su N, a ostali su CH;
ZjeH, Fili OR03
R<N10>je izabran od vodonika, -C(0)CH3, -C(0)CH2OH, -CH3, -CH2CH3, - CH2CH2OH, -CH(CH3)2, -CH2CH2OMe, -CH2C(CH3)2, -CH2CH2C(CH3)2, - CH(CH3)CH2C(CH3)2, -CH2CH2CH2N(CH3)2, cikloproil, ciklopentil, cikloheksil, ciklohcptil, -CH2Ciklopropil, mctilciklohcksil, cijanociklohcksil, pirazolil, hidroksipirolidinil, -CH2imidazol;
RN10a je vodonik; ili
R<N1>° i R<N10a>zajedno sa azotom za koji su vezani formiraju opciono supstituisan heterociklični prsten koji sadrži između 5 ili 6 atoma prstena, gde su opcioni supstituenti izabrani od halo, hidroksil, Ci-7alkiloksi;
R°3 je metil grupa; i
<R2>je NR<N5>R<N6>gde su R<N5>i R<N6>zajedno sa azotom za koji su vezani formiraju heterociklični prsten koji sadrži između 5 do 7 atoma prstena koji mogu opciono biti supstituisani, gde su opcioni supstituenti izabrani od cijano, halo, hidroksil, i C1-7saturisani alkil i C1-7saturisanog alkoksi (gde saturisane alkil i alkoksi grupe mogu biti opciono supstituisane sa jednom ili više grupa izabranih od halo, hidroksil, C1-7alkoksi, amino i C5-6aril).
[0145]U daljem otelotvorenju, dat je podskup jedinjenja formule (II) ili (Ha), i njihovih farmaceutski prihvatljivih soli, kod kojih: samo jedan odX5,X<6>i X<8>su N, a ostali su CH;
ZjeH, Fili OR03
R<N10>je izabran od vodonika, -C(0)CH3, -C(0)CH2OH, -CH3, -CH2CH3, - CH2CH2OH, -CH(CH3)2, -CH2CH2OMe, -CH2C(CH3)2, -CH2CH2C(CH3)2, - CH(CH3)CH2C(CH3)2, -CH2CH2CH2N(CH3)2, cikloproil, ciklopentil, cikloheksil, cikloheptil, -CH2ciklopropil, metilcikloheksil, cijanocikloheksil, pirazolil, hidroksipirolidinil, -CH2imidazol;
RN10a je vodonik; ili
R<N1>° i R<N10a>zajedno sa azotom za koji su vezani formiraju opciono supstituisan heterociklični prsten koji sadrži između 5 ili 6 atoma prstena, gde su opcioni supstituenti izabrani od halo, hidroksil, Ci-7alkiloksi;
R°3 je metil grupa; i
<R2>je NR<N5>R<N6>gdeRN5i R<N6>zajedno sa azotom za koji su vezani formiraju opciono supstituisani imidazolil, morfolino, tiomorfolino, piperadinil, homopiperadinil, piperazinil (poželjno N-supstituisane), homopiperazinil (poželjno N-supstituisane) ili pirolidinil, gde opcioni N-supstituenti na piperazinil i homopiperazinil grupama uključuju Ci-7alkil grupe ili estre, posebno, estre koji nose C1-7alkil grupu kao estar supstituent, npr. -C(=0)OCH3, -C(=0)OCH2CH3i -C(=0)OC(CH3)3, i opcioni C-supstituenti za imidazolil, morfolino, tiomorfolino, piperadinil, homopiperadinil, piperazinil, homopiperazinil ili pirolidinil grupe uključuju fenil, estar, amid i C1-4alkil, poželjno metil, aminometil, hidroksimetil ili hidroksietil.
[0146]U daljem otelotvorenju, dat je podskup jedinjenja formule (II) ili(Ila),i njihovih farmaceutski prihvatljivih soli, kod kojih:X<5>i X<6>su svaki CH;
X<8>jeN;
ZjeH, Fili OR03
R<N10>je izabran od vodonika, -C(0)CH3, -C(0)CH2OH, -CH3, -CH2CH3, - CH2CH2OH, -CH(CH3)2, -CH2CH2OMe, -CH2C(CH3)2, -CH2CH2C(CH3)2, - CH(CH3)CH2C(CH3)2, -CH2CH2CH2N(CH3)2, cikloproil, ciklopentil, cikloheksil, cikloheptil, -Cthciklopropil, metilcikloheksil, cijanocLkloheksil, pirazolil, hidroksipirolidinil, -CH2imidazol;
RN10a je vodonik; ili
RN1°iRN1<0a>zajedno sa azotom za koji su vezani formiraju opciono supstituisan heterociklični prsten koji sadrži između 5 ili 6 atoma prstena, gde su opcioni supstituenti izabrani od halo, hidroksil, Ci-7alkiloksi;
R°3 je metil grupa; i
R2 jeNRN5R<N6>gde R<N5>i R<N6>zajedno sa azotom za koji su vezani formiraju opciono supstituisane morfolino, tiomorfolino, piperidinil, homopiperidinil, piperazinil (poželjno N-supstituisane), homopiperazinil (poželjno N-supstituisane) ili pirolidinil grupe, gde su opcioni supstituenti izabrani od cijano, halo, hidroksil, i C1-7saturisani alkil i C1-7saturisanog alkoksi (gde saturisane alkil i alkoksi grupe mogu biti opciono supstituisane sa jednom ili više grupa izabranih od halo, hidroksil, C1-7alkoksi, amino i C5-6aril).
[0147]U daljem otelotvorenju, dat je podskup jedinjenja formule (II) ili (Ha), i njihovih farmaceutski prihvatljivih soli, kod kojih:X<5>i X<6>su svaki CH;
X<8>jeN;
ZjeH, Fili OR03
RN1° je RN1° je izabran od vodonika, -C(0)CH3, -C(0)CH2OH, -CH3, -CH2CH3, - CH2CH2OH, -CH(CH3)2, -CH2CH2OMe, -CH2C(CH3)2, -CH2CH2C(CH3)2, - CH(CH3)CH2C(CH3)2, -CH2CH2CH2N(CH3)2, cikloproil, ciklopentil, cikloheksil, cikloheptil, -CH2Ciklopropil, metilcikloheksil, cijanocikloheksil, pirazolil, hidroksipirolidinil, -CH2imidazol;
RN10a je vodonik; ili
RN1°iRN1<0a>zajedno sa azotom za koji su vezani formiraju opciono supstituisan heterociklični prsten koji sadrži između 5 ili 6 atoma prstena, gde su opcioni supstituenti izabrani od halo, hidroksil, Ci-7alkiloksi;
R°3 je metil grupa; i
R<2>je grupa izabrana od
[0148]U daljem otelotvorenju, dat je podskup jedinjenja formule (II) ili (Ha), i njihovih farmaceutski prihvatljivih soli, kod kojih:X<5>i X<6>su svaki CH;
X<8>jeN;
ZjeH, Fili OR°3
R<N10>je izabran od vodonika, -C(0)CH3, -C(0)CH2OH, -CH3, -CH2CH3, - CH2CH2OH, -CH(CH3)2, -CH2CH2OMe, -CH2C(CH3)2, -CH2CH2C(CH3)2, - CH(CH3)CH2C(CH3)2, -CH2CH2CH2N(CH3)2, cikloproila, ciklopentila, cikloheksila, cikloheptila, -CH2ciklopropila, metilcikloheksila, cijanocikloheksila, pirazolila, hidroksipirolidinila, -CH2imidazola;
RN10a je vodonik; ili
R<N1>° i R<N10a>zajedno sa azotom za koji su vezani formiraju opciono supstituisan heterociklični prsten koji sadrži između 5 ili 6 atoma prstena, gde su opcioni supstituenti izabrani od halo, hidroksil, Ci-7alkiloksi;
R°3 je metil grupa; i
<R2>jeNRN5R<N6>gde R<N5>i R<N6>zajedno sa azotom za koji su vezani formiraju
grupu.
[0149] U daljem otelotvorenju, dat je podskup jedinjenja formule (II) ili (Ha), i njihovih farmaceutski prihvatljivih soli, kod kojih:X<5>i X<6>su svaki CH;
X<8>jeN;
ZjeH, Fili OR°3
R<N10>je izabran od vodonika, -C(0)CH3, -C(0)CH2OH, -CH3, -CH2CH3, - CH2CH2OH, -CH(CH3)2, -CH2CH2OMe, -CH2C(CH3)2, -CH2CH2C(CH3)2, - CH(CH3)CH2C(CH3)2, -CH2CH2CH2N(CH3)2, cikloproila, ciklopentila, cikloheksila, cikloheptila, -CH2ciklopropila, metilcikloheksila, cijanocikloheksila, pirazolila, hidroksipirolidinila, -CH2imidazola;
RN10a je vodonik; ili
R<N1>° i R<N10a>zajedno sa azotom za koji su vezani formiraju opciono supstituisan heterociklični prsten koji sadrži između 5 ili 6 atoma prstena, gde su opcioni supstituenti izabrani od halo, hidroksil, Ci-7alkiloksi;
R°3 je metil grupa; i
R2 je NR<N5>R<N6>gdeRN5i R<N6>zajedno sa azotom za koji su vezani formiraju
grupu.
[0150]U jednom otelotvorenju pronalaska, dat je podskup jedinjenja formule (I), (la) ili (Ib) gde jedinjenje je jedinjenje formule (II), (Ha) ili (Ilb), i njihovih farmaceutski prihvatljivih soli,
gde:
samo jedan odX5,X<6>iX<8>su N, a ostali su CH;
ZjeH, Fili OR°3;
RN1° je izabran od vodonika, C(0)R<C2>, opciono supstituisane C5-20heteroaril grupa, opciono supstituisane C5-20aril grupa, ili opciono supstituisane C1-10alkil grupa gde suR<C2>suizabrani od H, opciono supstituisane C5-20aril grupa, opciono supstituisane C5-20heterociklil grupa, opciono supstituisane C1-7alkil grupa ili NR<N>11RN12, gde s<u>RNU i R<N12>su nezavisno izabrani od H, opciono supstituisane C1-7alkil grupa, opciono supstituisane C5-20heterocikli grupa, opciono supstituisane C5-20aril grupa ili RNU i R<N12>zajedno sa azotom za koji su vezani formiraju heterociklični prsten koji sadrži između 3 i 8 atoma prstena;
RN10a je izabran od vodonika ili opciono supstituisane C1-10alkil grupa; iliRN1°i R<N10a>zajedno sa azotom za koji su vezani formiraju opciono supstituisan heterociklični prsten koji sadrži između 3 i 8 atoma prstena;
R°3 je opciono supstituisana Ci-6alkil grupa; i
R<2>je izabran odNRN5R<N6>, opciono supstituisane C5-20heteroaril grupe, i opciono supstituisane C5-20aril grupe.
[0151]U drugom otelotvorenju, dat je podskup jedinjenja formule (II), (Ha) ili(Ilb),i njihovih farmaceutski prihvatljivih soli, kod kojih: samo jedan odX5,X<6>i X<8>su N, a ostali su CH;
ZjeH, Fili OR03
RN1° je RN1° je izabran od vodonika, C(0)R<C2>, opciono supstituisane C5-6heteroaril grupe, opciono supstituisane Cć aril grupa, ili opciono supstituisane C1-10alkil grupa gde su R<C2>su izabrani od CH3ili CH2OH gde su opcioni supstituenti izabrani od cijano, halo, hidroksil, Ci-7alkiloksi, Ci-7alkilamino i di-Ci-7alkilamino; RN10a je izabran od vodonika ili opciono supstituisane C1-10alkil grupe gde su opcioni supstituenti izabrani od cijano, halo, hidroksil, Ci-7alkiloksi, Ci-7alkilamino i di-Ci-7alkilamino; ili
R<N1>° i R<N10a>zajedno sa azotom za koji su vezani formiraju opciono supstituisan heterociklični prsten koji sadrži između 3 i 8 atoma prstena, gde su opcioni supstituenti izabrani od cijano, halo, hidroksil, Ci-7alkiloksi, Ci-7alkilamino i di-Ci-7alkilamino;
R°3 je nesupstituisana C1-3alkil grupa; i
R<2>je izabran odNRN5R<N6>, opciono supstituisane C5-6heteroaril grupe, i opciono supstituisane Cć aril grupe.
[0152]U drugom otelotvorenju, dat je podskup jedinjenja formule (II), (Ha) ili(Ilb),i njihovih farmaceutski prihvatljivih soli, kod kojih: samo jedan odX5,X<6>i X<8>su N, a ostali su CH;
ZjeH, Fili OR03
R<N10>je izabran od vodonika, -C(0)CH3, -C(0)CH2OH, -CH3, -CH2CH3, - CH2CH2OH, -CH(CH3)2, -CH2CH2OMe, -CH2C(CH3)2, -CH2CH2C(CH3)2, - CH(CH3)CH2C(CH3)2, -CH2CH2CH2N(CH3)2, cikloproila, ciklopentila, cikloheksila, cikloheptila, -CH2Ciklopropila, metilcikloheksila, cijanocikloheksila, pirazolila, hidroksipirolidinila, -CH2imidazola;
RN10a je vodonik; ili
R<N1>° i R<N10a>zajedno sa azotom za koji su vezani formiraju opciono supstituisan heterociklični prsten koji sadrži između 5 ili 6 atoma prstena, gde su opcioni supstituenti izabrani od halo, hidroksil, Ci-7alkiloksi;
R°3 je metil grupa; i
<R2>je NR<N5>R<N6>gde su R<N5>i R<N6>zajedno sa azotom za koji su vezani formiraju heterociklični prsten koji sadrži između 5 do 7 atoma prstena koji mogu opciono biti supstituisani, gde su opcioni supstituenti izabrani od cijano, halo, hidroksil, i C1-7saturisani alkil i C1-7saturisanog alkoksi (gde saturisane alkil i alkoksi grupe mogu biti opciono supstituisane sa jednom ili više grupa izabranih od halo, hidroksil, C1-7alkoksi, amino i C5-6aril).
[0153]U daljem otelotvorenju, dat je podskup jedinjenja formule (II), (Ha) ili(Ilb),i njihovih farmaceutski prihvatljivih soli, kod kojih: samo jedan odX5,X<6>iX<8>su N, a ostali su CH;
ZjeH, Fili OR03
R<N10>je izabran od vodonika, -C(0)CH3, -C(0)CH2OH, -CH3, -CH2CH3, - CH2CH2OH, -CH(CH3)2, -CH2CH2OMe, -CH2C(CH3)2, -CH2CH2C(CH3)2, - CH(CH3)CH2C(CH3)2, -CH2CH2CH2N(CH3)2, cikloproila, ciklopentila, cikloheksila, cikloheptila, -CHzciklopropila, metilcikloheksila, cijanocikloheksila, pirazolila, hidroksipirolidinila, -CH2imidazola;
RN10a je vodonik; ili
RN1°iRN1<0a>zajedno sa azotom za koji su vezani formiraju opciono supstituisan heterociklični prsten koji sadrži između 5 ili 6 atoma prstena, gde su opcioni supstituenti izabrani od halo, hidroksil, Ci-7alkiloksi;
R°3 je metil grupa; i
<R2>jeNRN5R<N6>gde R<N5>i R<N6>zajedno sa azotom za koji su vezani formiraju opciono supstituisani imidazolil, morfolino, tiomorfolino, piperadinil, homopiperadinil, piperazinil (poželjno N-supstituisane), homopiperazinil (poželjno N-supstituisane) ili pirolidinil, gde opcioni N-supstituenti na piperazinil i homopiperazinil grupama uključuju Ci-7alkil grupe ili estre, posebno, estre koji nose C1-7alkil grupu kao estar supstituent, npr. -C(=0)OCH3, -C(=0)OCH2CH3i -C(=0)OC(CH3)3, i opcioni C-supstituenti za imidazolil, morfolino, tiomorfolino, piperadinil, homopiperadinil, piperazinil, homopiperazinil ili pirolidinil grupe uključuju fenil, estar, amid i C1-4alkil, poželjno metil, aminometil, hidroksimetil ili hidroksietil.
[0154]U daljem otelotvorenju, dat je podskup jedinjenja formule (II), (Ha) ili(Ilb),i njihovih farmaceutski prihvatljivih soli, kod kojih:X<5>i X<6>su svaki CH;
X<8>jeN;
ZjeH, Fili ORO3
RN1° je izabran od vodonika, -C(0)CH3, -C(0)CH2OH, -CH3, -CH2CH3, - CH2CH2OH, -CH(CH3)2, -CH2CH2OMe, -CH2C(CH3)2, -CH2CH2C(CH3)2, - CH(CH3)CH2C(CH3)2, -CH2CH2CH2N(CH3)2, cikloproil, ciklopentil, cikloheksil, cikloheptil, -CH2ciklopropil, metilcikloheksil, cijanocikloheksil, pirazolil, hidroksipirolidinil, -CH2imidazol;
RN10a je vodonik; ili
R<N1>° i R<N10a>zajedno sa azotom za koji su vezani formiraju opciono supstituisan heterociklični prsten koji sadrži između 5 ili 6 atoma prstena, gde su opcioni supstituenti izabrani od halo, hidroksil, Ci-7alkiloksi;
R°3 je metil grupa; i
R2 jeNRN5R<N6>gde R<N5>i R<N6>zajedno sa azotom za koji su vezani formiraju opciono supstituisane morfolino, tiomorfolino, piperidinil, homopiperidinil, piperazinil (poželjno N-supstituisane), homopiperazinil (poželjno N-supstituisane) ili pirolidinil grupe, gde su opcioni supstituenti izabrani od cijano, halo, hidroksil, i C1-7saturisani alkil i C1-7saturisanog alkoksi (gde saturisane alkil i alkoksi grupe mogu biti opciono supstituisane sa jednom ili više grupa izabranih od halo, hidroksil, C1-7alkoksi, amino i C5-6aril).
[0155] U daljem otelotvorenju, dat je podskup jedinjenja formule (II), (Ha) ili (Ilb), i njihovih farmaceutski prihvatljivih soli, kod kojih:X<5>i X<6>su svaki CH;
X<8>jeN;
ZjeH, Fili OR03
RN1° je RN1° je izabran od vodonika, -C(0)CH3, -C(0)CH2OH, -CH3, -CH2CH3, - CH2CH2OH -CH(CH3)2, -CH2CH2OMe, -CH2C(CH3)2, -CH2CH2C(CH3)2, - CH(CH3)CH2C(CH3)2, -CH2CH2CH2N(CH3)2, cikloproil, ciklopentil, cikloheksil, cikloheptil, -CH2ciklopropil, metilcikloheksil, cijanocikloheksil, pirazolil, hidroksipirolidinil, -CH2imidazol;
RN10a je vodonik; ili
R<N1>° i R<N10a>zajedno sa azotom za koji su vezani formiraju opciono supstituisan heterociklični prsten koji sadrži između 5 ili 6 atoma prstena, gde su opcioni supstituenti izabrani od halo, hidroksil, Ci-7alkiloksi;
E°3 je metil grupa; i
R<2>je grupa izabrana od
[0156]U daljem otelotvorenju, dat je podskup jedinjenja formule (II), (Ha) ili(Ilb),i njihovih farmaceutski prihvatljivih soli, kod kojih:X<5>i X<6>su svaki CH;
X<8>jeN;
ZjeH, Fili OR°3
R<N10>je izabran od vodonika, -C(0)CH3, -C(0)CH2OH, -CH3, -CH2CH3, - CH2CH2OH, -CH(CH3)2, -CH2CH2OMe, -CH2C(CH3)2, -CH2CH2C(CH3)2, - CH(CH3)CH2C(CH3)2, -CH2CH2CH2N(CH3)2, cikloproila, ciklopentila, cikloheksila, cikloheptila, -CH2ciklopropila, metilcikloheksila, cijanocikloheksila, pirazolila, hidroksipirolidinila, -CH2imidazola;
RN10a je vodonik; ili
R<N1>° i R<N10a>zajedno sa azotom za koji su vezani formiraju opciono supstituisan heterociklični prsten koji sadrži između 5 ili 6 atoma prstena, gde su opcioni supstituenti izabrani od halo, hidroksil, Ci-7alkiloksi;
R°3 je metil grupa; i
<R2>jeNRN5R<N6>gde R<N5>i R<N6>zajedno sa azotom za koji su vezani formiraju
grupu.
[0157]U daljem otelotvorenju, dat je podskup jedinjenja formule (II), (Ha) ili (Ilb), i njihovih farmaceutski prihvatljivih soli, kod kojih:X<5>i X<6>su svaki CH;
X<8>jeN;
ZjeH, Fili OR°3
R<N10>je izabran od vodonika, -C(0)CH3, -C(0)CH2OH, -CH3, -CH2CH3, - CH2CH2OH, -CH(CH3)2, -CH2CH2OMe, -CH2C(CH3)2, -CH2CH2C(CH3)2, - CH(CH3)CH2C(CH3)2, -CH2CH2CH2N(CH3)2, cikloproila, ciklopentila, cikloheksila, cikloheptila, -CH2ciklopropila, metilcikloheksila, cijanocikloheksila, pirazolila, hidroksipirolidinila, -CH2imidazola;
RN10a je vodonik; ili
R<N1>° i R<N10a>zajedno sa azotom za koji su vezani formiraju opciono supstituisan heterociklični prsten koji sadrži između 5 ili 6 atoma prstena, gde su opcioni supstituenti izabrani od halo, hidroksil, Ci-7alkiloksi;
R°3 je metil grupa; i
R2 je NR<N5>R<N6>gdeRN5i R<N6>zajedno sa azotom za koji su vezani formiraju
grupu.
[0158]U daljem otelotvorenju, dat je podskup jedinjenja formule (II), (Ha) ili(Ilb),i njihovih farmaceutski prihvatljivih soli, kod kojih:X<5>i X<6>su svaki CH;
X<8>jeN;
ZjeH, Fili OR°3
R<N10>je izabran od vodonika, -C(0)CH3, -C(0)CH2OH, -CH3, -CH2CH3, - CH2CH2OH, -CH(CH3)2, -CH2CH2OMe, -CH2C(CH3)2, -CH2CH2C(CH3)2, - CH(CH3)CH2C(CH3)2, -CH2CH2CH2N(CH3)2, cikloproila, ciklopentila, cikloheksila, cikloheptila, -CH2ciklopropila, metilcikloheksila, cijanocikloheksila, pirazolila, hidroksipirolidinila, -CH2imidazola;
RN10a je vodonik; ili
R<N1>° i R<N10a>zajedno sa azotom za koji su vezani formiraju opciono supstituisan heterociklični prsten koji sadrži između 5 ili 6 atoma prstena, gde su opcioni supstituenti izabrani od halo, hidroksil, Ci-7alkiloksi;
R°3 je metil grupa; i
<R2>jeNRN5R<N6>gde R<N5>i R<N6>zajedno sa azotom za koji su vezani formiraju
grupu.
[0159]U drugom aspektu pronalaska, dato je jedinjenje, ili njegova farmaceutska so, izabrano od bilo kog od primera.
[0160]U daljem aspektu pronalaska, dato je jedinjenje, ili njegova farmaceutska so, izabrano od Primera lbu, lce, 12b, 18de, 18dg, 18j, lar, 19e, 19h, 19i, 191, 19m, 19n, 19o, 18n, 18o, 18z, 18aa, 18ag, 18ai, 18al, lv, 18az, lah, 7e, 7i, 7j, 5d, 5f, 4v, 4ab, 4aj, 5t, 5u, 5w, 5x, 5y, 5z, 3f, 3g, 18bp, 18bs, 18bv, 18by, 18cb, 18cv, law, 3u, lbf, 18ct, 19q, 19s, 19u, 19v, 19w, lau, 5r, 4t, 18dj, lcl, 2d, 2e, les, 2h, 2j, lcw, lbo, lbp, lj, lbx, lby, lcf, lci, lcj, 4an, 4ap, 4av, 12d, 18dh, 18di, 6a, ln, lp, lq, 18e, 18h, 19b, 19c, 19f, 19k, 18p, lbd, 18w, 18ab, 18af, 18aj, 18aq, 18as, 18av, 18ay, 18bb, 18bc, 18bf, 18bl, lab, 4p, 9a, lav, 3a, 5b, 5c, 5e, 5g, 4aa, 4ad, 4ah, 5v, 3e, 18bq, 18bl, 18bz, 18ca, 18cd, 18cg, 18ci, 18bx, 5n, lam, lao, 18cn, 18cx, lbk, 13b, 4g, 5s, 4q, 18dd, lcp, lcq, 2f, 2g, 13g, lcv, let, lb, la, lc, ld, lbl, lbm, lf, li, lg, lh, lbr, lbs, lbv, le, lbz, lec, lk, leg, 11, 4al, 4am, 4ao, 4aq, 4as, 4at, 4au, 4aw, 4ax, 4ay, 4az, 4ba, 4bb, 4bc, 4bd, 4be, 4bf, 12c, 12a, 18a, las, ls, 18c, 18d, 18f, 18g, 18i, 18k, 19j, 18m, 18q, 18r, 18s, 18t, 18u, 18v, 18x, 18y, 18ac, 18ad, 18ae, 18ah, 18ak, 18am, 18an, 18ap, 18ar, 18au, 18aw, 18ax, 18ba, 18bd, 18be, 18bg, 18bi, 18bk, 18bh, 18bj, 18bm, lbg, 8b, 4h, lba, 8a, laa, lac, lae, laf, lag, 14b, lbc, 4i, 4j, 4k, 41, 4m, 4n, 4o, 18bn, 18bo, 4u, lbb, lat, 7b, 7c, 7d, 7f, 7g, 7k, 5a, 4w, 4x, 4y, 4z, 4ac, 4af, 4ai, 18br, 18bw, 18cc, 18cf, 18ch, 18cj, 18ck, 18cl, 4ak, 18cm, 4a, 3i, 3y, lak, lal, lap, lbe, 18co, 18cr, 18cs, 18db, 19p, 31, lu, 4b, 5q, 4c, 4e, 4f, 4d, laz, 4r, 4s, len, leo, 3ad, lcr, lcw, lcy, ldv, 15c, lcl, lem, len, lcq, lav, lcx, Idi, ldj, leb, lcj, lek, let, leu, lez, ldb, ldc, ldd, Ide, ldg, ldh, ldk, ldl, ldm, ldn, ldo, ldp, ldq, ldt, Idu, ldw, ldy, ldz, lea, lec, led, lee, 18dm, 18dni 18do.
[0161]U daljem aspektu pronalaska, dato je jedinjenje, ili njegova farmaceutska so, izabrano od Primera lbo, lbp, lj, lbx, lby, lcf, lci, lcj, 4an, 4ap, 4av, 12d, 18dh, 18di, 6a, ln, lp, lq, 18e, 18h, 19b, 19c, 19f, 19k, 18p, lbd, 18w, 18ab, 18af, 18aj, 18aq, 18as, 18av, 18ay, 18bb, 18bc, 18bf, 18bl, lab, 4p, 9a, lav, 3a, 5b, 5c, 5e, 5g, 4aa, 4ad, 4ah, 5v, 3e, 18bq, 18bt, 18bz, 18ca, 18cd, 18cg, 18ci, 18bx, 5n, lam, lao, 18cn, 18cx, lbk, 13b, 4g, 5s, 4q, 18dd, lcp, lcq, 2f, 2g, 13g, lcv, let, lb, la, lc, ld, lbl, lbm, lf, li, lg, lh, lbr, lbs, lbv, le, lbz, lec, lk, leg, 11, 4al, 4am, 4ao, 4aq, 4as, 4at, 4au, 4aw, 4ax, 4ay, 4az, 4ba, 4bb, 4bc, 4bd, 4be, 4bf, 12c, 12a, 18a, las, ls, 18c, 18d, 18f, 18g, 18i, 18k, 19j, 18m, 18q, 18r, 18s, 18t, 18u, 18v, 18x, 18y, 18ac, 18ad, 18ae, 18ah, 18ak, 18am, 18an, 18ap, 18ar, 18au, 18aw, 18ax, 18ba, 18bd, 18bc, 18bg, 18bi, 18bk, 18bh, 18bj, 18bm, lbg, 8b, 4h, lba, 8a, laa, lac, lac, laf, lag, 14b, lbc, 4i, 4j, 4k, 41, 4m, 4n, 4o, 18bn, 18bo, 4u, lbb, lat, 7b, 7c, 7d, 7f, 7g, 7k, 5a, 4w, 4x, 4y, 4z, 4ac, 4af, 4ai, 18br, 18bw, 18cc, 18cf, 18ch, 18cj, 18ck, 18cl, 4ak, 18cm, 4a, 3i, 3y, lak, lal, lap, lbe, 18co, 18cr, 18cs, 18db, 19p, 31, lu, 4b, 5q, 4c, 4e, 4f, 4d, laz, 4r, 4s, len, leo, 3ad, lcl, lem, len, lcq, lcv, lcx, Idi, ldj, leb, lcj, lek, let, leu, lez, ldb, ldc, ldd, Ide, ldg, ldh, ldk, ldl, ldm, ldn, ldo, ldp, ldq, ldt, Idu, ldw, ldy, ldz, lea, lee, led, lee, 18dm, 18dni 18do.
[0162]U daljem aspektu pronalaska, dato je jedinjenje, ili njegova farmaceutska so, izabrano od Primera lb, la, lc, ld, lbl, lbm, lf, li, lg, lh, lbr, lbs, lbv, le, lbz, lec, lk, leg, 11, 4al, 4am, 4ao, 4aq, 4as, 4at, 4au, 4aw, 4ax, 4ay, 4az, 4ba, 4bb, 4bc, 4bd, 4be, 4bf, 12c, 12a, 18a, las, ls, 18c, 18d, 18f, 18g, 18i, 18k, 19j, 18m, 18q, 18r, 18s, 18t, 18u, 18v, 18x, 18y, 18ac, 18ad, 18ae, 18ah, 18ak, 18am, 18an, 18ap, 18ar, 18au, 18aw, 18ax, 18ba, 18bd, 18be, 18bg, 18bi, 18bk, 18bh, 18bj, 18bm, lbg, 8b, 4h, lba, 8a, laa, lac, lae, laf, lag, 14b, lbc, 4i, 4j, 4k, 41, 4m, 4n, 4o, 18bn, 18bo, 4u, lbb, lat, 7b, 7c, 7d, 7f, 7g, 7k, 5a, 4w, 4x, 4y, 4z, 4ac, 4af, 4ai, 18br, 18bw, 18cc, 18cf, 18ch, 18cj, 18ck, 18cl, 4ak, 18cm, 4a, 3i, 3y, lak, lal, lap, lbe, 18co, 18cr, 18cs, 18db, 19p, 31, lu, 4b, 5q, 4c, 4e, 4f, 4d, laz, 4r, 4s, len, leo, 3ad, lcj, lek, let, leu, lez, ldb, ldc, ldd, Ide, ldg, ldh, ldk, ldl, ldm, ldn, ldo, ldp, ldq, ldt, Idu, ldw, ldy, ldz, lea, lec, led, lee, 18dm, 18dn i 18do.
[0163]U daljem aspektu pronalaska, dato je jedinjenje, ili njegova farmaceutska so, izabrano od Primera la, lu, lal, lap, lat, laz, leo, Ide, ldg, ldh, ldk, ldl, ldp, ldq, ldr, lds, ldt, Idu, ldy, lec, lee, 12d, 14b, 18dni 18do.
Uključenje drugih oblika
[0164]Uključeni u gore navedeno su dobro poznati jonski, slani, solvatni, i zaštićene oblici ovih supstituenata. Na primer, pozivanje na karboksilnu kiselinu (-COOH) takođe uključuje i anjonski (karboksilat) oblik (-COO-), njegovu so ili solvat, kao i konvencionalne zaštićene oblike. Slično tome, pozivanje na amino grupu uključuje protonovan oblik (N<+>HR'R<2>), so ili solvat amino grupe, na primer, hidrohloridna so, kao i konvencionalne zaštićene oblike amino grupe. Slično, pozivanje na hidroksilnu grupu takođe uključuje anjonski oblik (-0"), njegovu so ili solvat, kao i konvencionalne zaštićene oblike hidroksilne grupe.
Izomeri, soli, solvati, zaštićeni oblici, i prolekovi
[0165]Određena jedinjenja mogu postojati u jednom ili više određenih geometrijskih, optičkih, enantiomernih, dijasteriomemih, epimernih, stereoizomernih, tautomernih, konformacionih ili anomernih oblika, uključujući ali ne ograničavajući se nacis-itrans-oblike;E-i Z-oblike;c-, t-,i r-oblike;endo-i egzo-oblike;R-, S-i mezo-oblike;D-i L-oblike;d-i /-oblike; (+) i (-) oblike; keto-, enol- i enolat-oblike; n- i anti-oblike; sinklinalne- i antiklinalne oblike; a- i P-oblike; aksijalne i ekvatorijalne oblike; oblike čamca, stolice, koverte, i polustolca; i njihove kombinacije, u daljem tekstu se kolektivno zovu „izomeri" (ili „izomerni oblici").
[0166]Ako je jedinjenje u kristalnom obliku, može postojati kao veliki broj različitih polimorfnih oblika. Na primer, za Primer 1 je izolovan kao Oblik A: 2-Teta°6,9 (46%), 8,53 (100%), 10,1 (21%), 10,86 (24%), 11,65 (11%), 13,31 (14%), 13,75 (7%), 14,37(54%), 15,21 (5%), 16,19 (13%), 16,81 (39%), 17,19 (40%), 17,97 (21%), 18,41 (65%), 18,78
(80%), 20,66 (8%), 21,07 (89%), 22,05 (19%), 22,36 (42%), 24 (7%), 24,36 (33%), 25,25 (31%), 25,54 (16%), 26,92 (18%), 27,26 (8%), 28,03 (8%), 28,39 (21%), 29 (8%), 29,91 (13%), 30,62 (23%), 31,48 (9%), 32,72 (5%), 33,27 (11%), 34,88 (4%), 35,48 (5%), 36,16 (4%), 36,88 (4%), 37,37 (4%), 37,91 (6%), 38,65 (4%) i 39,83 (4%). Manje stabilan oblik, Oblik B, takođe je izolovan iz vode/THF: 2-Teta°3,67 (7%), 7,28 (7%), 8,52 (7%), 9,22 (30%), 11,42 (78%), 12,69 (24%), 13 (15%), 13,41 (44%), 13,6 (26%), 14,51 (19%), 15,56 (13%), 16,25 (9%), 17,11 (13%), 17,55 (18%), 18,24 (64%), 18,59 (56%), 19,51 (33%), 19,85 (26%), 20,32 (13%), 21,49 (17%), 21,79 (13%), 22,23 (18%), 22,84 (26%), 23,72 (23%), 25,46 (74%), 26,1 (100%), 26,72 (43%), 27,94 (16%), 28,35 (8%), 34,74 (10%), 35,34 (6%), 36,72 (9%) i 38,55 (4%).
[0167]Potrebno je imati na umu da, osim kada se raspravlja u nastavku o tautomernim formama, koje su specifično isključene iz izraza „izomeri", kada se ovde koristi, su strukturni (ili konstitucionalni) izomeri (tj. izomeri koji se razlikuju u vezama između atoma nego samo po položaju atoma u prostoru). Na primer, pominjanje metoksi grupe, -OCH3, ne treba tumačiti kao referencu na njegov strukturni izomer, hidroksimetil grupu, -CH2OH. Slično, pominjanje orto-hlorofenil ne treba tumačiti kao referencu na njegov strukturni izomer, meta-hlorofenil. Međutim, pominjanje klase struktura može da obuhvata strukturne izomerne forme koje ulaze u tu klasu (npr. C1-7alkil obuhvataH-propil i izo-propil; butil obuhvata«-, izo-, sek-,teterc-butil;metoksifenil obuhvata orto-, meta-,te /?ara-metoksifenil).
[0168]Gornje ograničenje ne odnosi se na tautomerne oblike, na primer, keto-, enol-, i enolatni-oblici, kao i, na primer, sledeći tautomerni parovi: keto/enol, imin/enamin, amid/imino alkohol, amidin/amidin, nitrozo/oksim, tiokcton/cnctiol, iV-nitrozo/hiroksiazo, i nitro/aci-nitro.
[0169]Treba napomenuti da su u izraz „izomer" specifično uključena jedinjenja sa jednim ili više izotopskih zamena. Na primer, H može biti u bilo kom obliku, uključujući izotope<J>H,<2>H (D), i<3>H (T); C može biti u bilo kom obliku, uključujući izotope<12>C,13Ci<14>C; O može biti u bilo kom obliku, uključujući izotope<16>0 i<18>0; i slično.
[0170]Ukoliko nije drugačije naznačeno, pozivanje na određeno jedinjenje uključuje sve takve izomerne oblike, uključujući (u celini ili delimično) racemske i druge njihove smeše. Postupci za dobijanje (npr. asimetrična sinteza) i razdvajanje (npr. frakcionom kristalizacijom i hromatografskim sredstvima) tih izomernih oblika ili su poznati u struci ili se lako dobij aju prilagođavanjem ovde opisanog postupka ili poznatog postupka, na poznat način.
[0171]Ukoliko nije drugačije naznačeno, pozivanje na određeno jedinjenje takođe uključuje njegove jonske, slane, solvatne i zaštićene oblike, na primer, kako je diskutovano niže, kao i njegove različite polimorfne oblike.
[0172]Može biti pogodno ili poželjno da se pripremi, prečisti, i/ili obradi sa odgovarajućom soli aktivnog jedinjenja, na primer, farmaceutski prihvatljivom soli. Primeri farmaceutski prihvatljivih soli su diskutovani u ref. 25.
[0173]Na primer, ako je jedinjenje anjonsko, ili ima funkcionalnu grupu koja može biti anjonska (npr. -COOH može biti -COO-), tada može biti formirana so sa pogodnim katjonom. Primeri pogodnih neorganskih katjona uključuju, ali nisu ograničeni na, jone alkalnih metala, kao što su Na<+>i K<+>, zemnoalkalni katjoni kao što su Ca2 + i Mg2 +, i drugi katjoni kao što je AL<3+>. Primeri pogodnih organskih katjona uključuju, ali nisu ograničeni na, amonijum jon (tj. NH4<+>) i supstituisane amonijum jone (npr. NH3R<+>, NH2R2<+>, NHR3<+>, NR4<+>). Primeri nekih pogodnih supstituisanih amonijum jona su oni izvedeni iz: etilamina, dietilamina, dicikloheksilamina, trietilamina, butilamina, etilendiamina, etanolamina, dietanolamina, piperazina, benzilamina, fenilbenzilamina, holina, meglumina i trometamina, kao i iz aminokiselina, kao što su lizin i arginin. Primer zajedničkog kvaternarnog amonijum jona je N(CH3)4<+.>
[0174]Ako je jedinjenje katjonsko, ili ima funkcionalnu grupu koja može biti katjonska (npr. -NH2može biti -NH3<+>), tada može biti formirana so sa pogodnim anjonom. Primeri pogodnih neorganskih anjona uključuju, ali nisu ograničeni na, one izvedene iz sledećih neorganskih kiselina: hlorovodonična, bromovodonična, jodovodonična, sumporna, sumporasta, azotna, azotasta, fosforna i fosforasta. Primeri pogodnih organskih anjona uključuju, ali nisu ograničeni na, one izvedene iz sledećih organskih kiselina: sirćetna, propionska, ćilibarna, glikolna, stearinska, palmitinska, mlečna, jabučna, palmitinska, vinska, limunska, glukonska, askorbinska, maleinska, hidroksimaleinska, fenilsirćetna, glutaminska, asparaginska, benzoeva, cimetna, piruvinska, salicilna, sulfanilna, 2-acetiokibenzojeva, fumarna, toluensulfonska, metansulfonska, etansulfonska, etan disulfonska, oksalna, izetionska, petanska i glukonska. Primeri pogodnih polimernih anjona uključuju, ali nisu ograničeni na, one izvedene iz sledećih polimernih kiselina: taninska kiselina, karboksimelil celuloza.
[0175]Može biti pogodno ili poželjno da se pripremi, prečisti, i/ili obradi sa odgovarajućim solvatom aktivnog jedinjenja. Izraz „solvat" se ovde koristi u konvencionalnom smislu da se odnosi na kompleks rastvorene supstance (npr. aktivnog jedinjenja, soli aktivnog jedinjenja) i rastvarača. Ako je rastvarač voda, solvat može biti pogodno nazivan hidrat, na primer, mono-hidrat, di-hidrat, tri-hidrat itd.
[0176]Može biti pogodno ili poželjno da se pripremi, prečisti, i/ili obradi sa aktivnim jedinjenjem u hemijski zaštićenom obliku. Termin „hemijski zaštićen oblik" kada se ovde koristi, odnosi se na jedinjenja u kojima su jedna ili više reaktivna funkcionalna grupa zaštićene od neželjenih hemijskih reakcija, odnosno, u obliku su zaštićene ili zaštitne grupe (takođe poznate kao maskirane ili maskirajuće grupe, ili blokirane ili blokirajuće grupe). Štiteći reaktivnu funkcionalnu grupu, mogu se izvesti reakcije koje obuhvataju druge nezaštićene reaktivne funkcionalne grupe, bez uticaja na zaštićenu grupu; zaštitna grupa može biti uklonjena, obično u sledećem koraku, bez suštinskog uticaja na ostatak molekula. Pogledati, na primer, ref. 26.
[0177]Na primer, hidroksi grupa može biti zaštićena kao eter (-OR) ili estar (-OC(=0)R), na primer, kao: ć-butil eter; benzil, benzhidril (difenilmetil), ili tritil (trifenilmetil) eter; trimetilsilil ili/-butildimetilsilil eter; ili acetil estar (-OC(=0)CH3, -OAc).
[0178]Na primer, aldchid ili kcton grupa može biti zaštićena kao acetal ili kctal, respektivno, gde je karbonil grupa (>C=0) konvertovana u dieter (>C(OR)2), reakcijom sa, na primer, primarnim alkoholom. Aldehid ili keton grupa je spremno generisan hidrolizom koristeći veliku količinu vode u prisustvu kiseline -
[0179]Na primer, amin grupa može biti zaštićena, na primer, kao amid ili uretan, na primer, kao: metil amid (-NHCO-CH3); benziloksi amid (-NHCO-OCH2C6H5, -NH-Cbz); kao t-butoksi amid (-NHCO-OC(CH3)3, -NH-Boc); 2-bifenil-2-propoksi amid (-NHCO-OC(CH3)2C6H4C6H5, -NH-Bpoc), kao 9-fluorenilmetoksi amid (-NH-Fmoc), kao 6-nitroveratriloksi amid (-NH-Nvoc), kao 2-trimetilsililetiloksi amid (-NH-Teoc), kao 2,2,2-trihloroetiloksi amid (-NH-Troc), kao aliloksi amid (-NH-Aloc), kao 2(-fenilsulfonil)etiloksi amid (-NH-Psec); ili, u odgovarajućim slučajevima, kao N-oksid (>NO»).
[0180]Na primer, karboksilna kiselina grupa može biti zaštićena kao estar na primer, kao: Ci-7alkil estar (npr. metil estar; ^-butil estar); C1-7haloalkil estar (npr. C1-7trihaloalkil estar); triCi-7alkilsilil-Ci-7alkil estar; ili C5-20aril-Ci-7alkil estar (npr. benzil estar; nitrobenzil estar); ili kao amid, na primer, kao metil amid.
[0181]Na primer, tiol grupa može biti zaštićena kao tioeter (-SR), na primer, kao: benzil tioeter; acetamidometil eter (-S-CH2NHC(=0)CH3).
[0182]Može biti pogodno ili poželjno da se pripremi, prečisti, i/ili obradi sa aktivnim jedinjenjem u obliku proleka. Izraz „prolek"", kada se koristi ovde, odnosi se na jedinjenje koje, kada je metabolizovano (npr.in vivo),daje željeno aktivno jedinjenje. Tipično, prolek je neaktivan, ili manje aktivan nego aktivno jedinjenje, ali može dati prednosti u rukovanju, primeni ili metaboličkim svojstvima.
[0183]Na primer, neki prolekovi su esteri aktivnog jedinjenja (npr. fiziološki prihvatljiv metabolički labilan estar). Tokom metabolizma, estar grupa (-C(=0)OR) se čepa kako bi se dobio aktivan lek. Takvi estari mogu se formirati estarifikacijom, na primer, bilo koje karboksilna kiselina grupe (-C(=0)OH) u matičnom jedinjenju, sa, gde je odgovarajuće, prethodnom zaštitom bilo koje druge reaktivne grupe prisutne u matičnom jedinjenju, praženo sa uklanjanjem zaštite ako je potrebno. Primeri takvih metabolički labilnih estara uključuju one gde R je Ci-20alkil (npr. -Me, -Et); C1-7aminoalkil (npr. Aminoctil;2-( N, N-dietilamino)etil; 2-(4-morfolino)etil); i aciloksi-Ci-7alkil (npr. Aciloksimetil; aciloksietil; npr. ivaloiloksimetil; acetoksimetil; 1-acetoksietil; 1-(1-metoksi-l-metil)etil-karbonksiloksietil; 1-(benzoiloksi)etil; izopropoksi-karboniloksimetil; 1-isopropoksi-karboniloksietil; cikloheksil-karboniloksimetil; 1-cikloheksilkarboniloksietil; cikloheksiloksi-karboniloksimetil; 1-cikloheksiloksi-karboniloksietil; (4-tetrahidropiraniloksi) karboniloksimetil; l-(4-tetrahidropiraniloksi)karboniloksietil; (4-tetrahidropiranil)karboniloksimetil; i l-(4-tetrahidropiranil)karboniloksietil).
[0184]Dalji odgovarajući oblici proleka uključuju soli fosfonata i glikolata. Posebno, hidroksi grupe (-OH), mogu da se naprave u fosfonat prolekove reakcijom sa hlorodibenzilfosfitom, praćeno hidrogenacijom, kako bi se formirala fosfonat grupa -O-P(=0)(OH)2. Takva grupa može da se očisti enzimima fosfotaze tokom metabolizma kako bi se dobio aktivan lek sa hidroksi grupom.
[0185]Takođe, neki prolekovi su aktivirani enzimatiski kako bi dali aktivno jedinjenje, ili jedinjenje koje, nakon dalje hemijske reakcije , daje aktivno jedinjenje. Na primer, prolek može biti derivat šećera ili drugi glikosid konjugat, ili može biti aminokiselina estar derivat.
Akronimi
[0186]Radi lakšeg čitanja, mnogi hemijski delovi su predstavljeni koristeći dobro poznate skraćenice, uključujući, ali ne ograničavajući se na, metil (Me), etil (Et), «-propil (nPr),izo-propil (iPr),H-butil (nBu),tert-butil(tBu),H-heksil (nHeks), cikloheksil (cHeks), fenil (f), bifenil (bif), benzil (Bn), naftil (naf), metoksi (MeO), etoksi (EtO), benzoil (Bz), i acetil (Ac).
[0187]Radi lakšeg čitanja, mnoga hemijska jedinjenja su predstavljena koristeći dobro poznate skraćenice, uključujući, ali ne ograničavajući se na, metanol (MeOH), etanol (EtOH), /zo-propanol (i-PrOH), metil etil keton (MEK), eter ili dietil eter (Et20), sirćetna kiselina (AcOH), dihlorometan (metilen hlorid, DCM), trifluorosirćetna kiselina (TFA), dimetilformamid (DMF), tetrahidrofuran (tF), i dimetilsulfoksid (DMSO).
Opšta sinteza
[0188]Jedinjenja formule I mogu se predstaviti Formulom 1: gde R<4>predstavlja
[0189]Jedinjenja formule 1 mogu da se sintetizuju od jedinjenja formule 2:
Kada R<7>je NR<N1>RN2,to je reakcijom saR<7>H. Kada je R<7>amid, urea ili sulfonamid grupa, to je reakcijom sa amonijakom praćeno reakcijom rezultujućeg primarnog amida sa odgovarajućim kiselim hloridom, izocijanatom ili sulfonil hloridom. Kada R7 je OR<01>ili SR<S1>, to je reakcijom sa kalijum karbonatom u odgovarajućem alkohol ili tiol rastvaraču. Kada je R<7>opciono supstituisana C3-20heterociklil grupa ili C5-20aril grupa, to je reakcijom sa R<7>B(OAlk)2, gde je svaki Alk nezavisno C1-7alkil ili zajedno sa kiseonikom za koji su vezani formiraju C5-7heterociklil grupu.
[0190]Jedinjenja formule 2 mogu da se sintetizuju od jedinjenja formule 3:
reakcijom sa HR<4>(npr.
) praćeno reakcijom sa HR<2>.
[0191]Jedinjenja formule 3 mogu da se sintetizuju od jedinjenja formule 4:
tretmanom sa POCh i N,N-diisopropilaminom, na primer.
[0192]Jedinjenja formule 4 mogu da se sintetizuju od jedinjenja formule 5:
tretmanom sa oksalil hlorid, na primer.
[0193]Jedinjenja formule 5 mogu da se sintetizuju od jedinjenja formule 6, na primer reakcijom sa tečnim amonijakom praćeno reakcijom sa tionil hloridom i amonijak gasom:
[0194]Alternativno jedinjenja formule 1 mogu da se sintetizuju od jedinjenja formule 7:
reakcijom sa HR<2>.
[0195]Jedinjenja formule 7 mogu da se sintetizuju od jedinjenja formule 8:
[0196]Kada R7 jeNRN1RN2, to je reakcijom saR<7>H. Kada je R<7>amid, urea ili sulfonamid grupa, to je reakcijom sa amonijakom praćeno reakcijom rezultujućeg primarnog amida sa odgovarajućim kiselim hloridom, izocijanatom ili sulfonil hloridom. Kada R7 je OR<01>ili SR<S1>, to je reakcijom sa kalijum karbonatom u odgovarajućem alkohol ili tiol rastvaraču. Kada je R<7>opciono supstituisana C3-20heterociklil grupa ili C5-20aril grupa, to je reakcijom sa R<7>B(OAlk)2, gde je svaki Alk nezavisno C1-7alkil ili zajedno sa kiseonikom za koji su vezani formiraju C5-7heterociklil grupu.
[0197]Jedinjenja formule 8 mogu da se sintetizuju od jedinjenja formule 3:
reakcijom sa HR<4>(npr. [0198] Kada R7 je jedinjenje formule 1 može da se pripremi reakcijom jedinjenja formule la: gde R<4>predstavlja i R<7>je gde je Lv odlazeća grupa, kao halogen, na primer hlorin, ili OSO2grupa, gde je R alkil ili aril, kao metil, reakcijom sa R<N10>NH2. [0199] Jedinjenja formule la mogu da se sintetizuju reakcijom jedinjenja formule lb gde R<4>predstavlja
i
R<7>je sa alkil ili aril sulfonil hloridom u prisustvu baze.
[0200]Na primer:
[0201]Jedinjenja formule lb mogu da se pripreme reakcijom sa R<7>B(OAlk)2, gde je svaki Alk nezavisno C1-7alkil ili zajedno sa kiseonikom za koji su vezani formiraju C5-7heterociklil grupu.
Primena
[0202]Predmetni pronalazak daje aktivna jedinjenja, konkretno aktivna u inhibiciji mTOR aktivnosti.
[0203]Termin „aktivan", kada se ovde koristi, odnosi se na jedinjenja koja su sposobna da inhibiraju mTOR aktivnost i specifično uključuju jedinjenja sa suštinskom aktivnošću (lek), kao i prolekove takvih jedinjenja, gde prolekovi sami mogu ispoljavati malo ili nimalo svojstvene aktivnosti.
[0204]Jedan test koji se može konvencionalno koristiti u cilju procene inhibicije mTOR-a od strane nekog određenog jedinjenja opisan je u primerima.
[0205]Ovaj pronalazak dalje daje postupak za inhibiciju mTOR aktivnosti u ćeliji, obuhvata dovođenje u dodir pomenute ćelije sa efikasnom količinom aktivnog jedinjenja, poželjno u obliku farmaceutski prihvatljivog sastava. Takav postupak može se izvoditiin vitroiliin vivo.
[0206]Na primer, uzorak ćelija može biti uzgajanin vitroi aktivno jedinjenje može se dovesti u dodir sa pomenutim ćelijama, i posmatra se efekat jedinjenja na te ćelije. Kao primeri „efekta", mogu se utvrditi inhibicija ćelijskog rasta u određenom vremenu ili akumulacija ćelija u Gl fazi ćelijskog ciklusa tokom određenog vremena. Gde se ustanovi da aktivno jedinjenje vrši uticaj na ćelije, to može da se koristi kao prognostički ili dijagnostički marker efikasnosti jedinjenja u postupcima lečenja pacijenta koji nosi ćelije istog ćelijskog tipa.
[0207]Izraz „tretman", kada se ovde koristi u kontekstu tretiranja stanja, generalno se odnosi na tretman i terapiju, bilo čoveka ili životinje (npr. u veterinarskoj praksi), gde je postignut neki željeni terapeutski efekat, na primer, inhibicija progresa stanja, i uključuje smanjenje brzine progresa, zaustavljanje u dinamici, ublažavanje stanja, i izlečenje stanja. Tretman kao profilaktička mera (t.j. profilaksa) je takođe uključen.
[0208]Termin „dodatak" kad se ovde koristi odnosi se na primenu aktivnih jedinjenja u vezi sa poznatim terapeutskim sredstvima. Takva sredstva obuhvataju citotoksične režime lekova, i/ili jonizujuće zračenje, koji se koriste u lečenju različitih tipova kancera. Primeri dodatnih anti-kancer agenasa koji se mogu kombinovati sa jedinjenjima iz ovog pronalaska uključuju, ali nisu ograničeni na, sledeće: agensi za alkilovanje: azotni mustard, mehloretamin, ciklofosfamid, ifosfamid, melfalan, hlorambucil: Nitrozouree: karmustin (BCNU), lomustin (CCNU), scmustin (mctil-CCNU), ctilcnimin/mctilmclamin, trictilcncmclamin (TEM), trietilen tiofosforamid (tiotepa), heksametilmelamin (HMM, altretamin): Alkil sufonati; busulfan; Triazini, dakarbazin (DTIC): antimetabolit; analozi folne kiseline, metotreksat, trimetreksat, analozi pirimidina, 5-fluorouracil, fluorodeoksiuridin, gemcitabin, citozin arabinozid (AraC, citarabin), 5-Azacitidin, 2,2'-difluorodeoksicitidin: Analozi purina; 6-merkaptopurin, 6-tioguanin, azatioprin, 2'-deoksikoformicin (pentostatin, eritrohidroksinoniladenin (EHNA), fludarabin fosfat, 2-hlordeoksiadenozin (kladribin, 2-CdA): Inhibitori topoizomeraze I; kamptotecin, topotekan, irinotekan, rubitekan: Prirodni proizvodi; antimitotički lekovi, paklitaksel, vinka alkaloidi, vinblastin (VLB), vinkristin, vinorelbin, Taxotere™ (docetaksel), estramustin, estramustin fosfat; epipodofilotoksini, etopozid: Antibiotici, actimomicin D, daunomicin (rubidomicin), doksorubicin (adriamicin), mitoksantron, idarubicin, bleomicini, plikamicin (mitramicin), mitomicin C, daktinomicin: Enzimi; L-asparaginaza, RNaza A: Modifikatori biološkog odgovora, inlerferon-alfa, IL-2, G-CSF, GM-CSF: Agensi za diferencijaciju; derivati retinoinske kiseline: Radiosenzibilizatori; metronidazol, misonidazol, desmetilmisonidazol, pimonidazol, etanidazol, nimorazol, RSU 1069, E09, RB 6145, SR4233, nikotinamid, 5-bromodeoziuridin, 5-jododeoksiuridin, bromodeokicitidin: Platinijum-koordinisani kompleksi; cisplatin, karboplatin: antracendion; mitoksantron, AK4N Supstituisana urea, hidroksiurea; Derivati metilhidrazina, N-metilhidrazin (MIH), prokarbazin; Adrenokortikalni potiskivači, mitotan( o. p'- DDD),aminoglutetimid: Citokini; interferon (a, P, y), interleukin; Hormoni i antagonisti; adrenokrtikosteroidi/antagonisti, prednizon i ekvivalenti, deksametazon, aminoglutetimid; Progestini hidroksiprogestaronkaproat, medroksiprogestaron acetat, megestrol acetat; Estrogeni, dietilstilbestrol, etinil estradiol/ekvivalenti; Antiestrogen, tamoksifen; Androgeni, testosteron propionat, fluoksimestaron/ekvivalenti; Antiandrogeni, flutamid, gonadotropin-oslobađajući hormon analozi, leuprolid; Nestaroidni anti-androgeni, flutamid; EGFR inhibitori, inhibitori VEGF; Inhibitori proteazoma.
[0209]Aktivna jedinjenja se takođe mogu koristiti kao aditivi za ćelijsku kulturu da inhibiraju mTOR, na primer, radi senzibilisanja ćelije sa poznatim hemoterapeutskim agensima ili tretmanima jonizujućeg zračenjain vitro.
[0210]Aktivna jedinjenja se takođe mogu koristiti kao deoin vitrotesta, na primer, kako bi se utvrdilo da lije domaćin kandidat verovatno imati koristi od tretmana sa jedinjenjem u pitanju.
Rak
[0211]Predmetni pronalazak daje aktivna jedinjenja koja su antikanccrogcni agensi ili dodaci za lečenje kancera. Onaj ko je uobičajeno stručan u oblasti lako će utvrditi da li kandidat jedinjenje tretira kancerogeno stanje ili ne, za bilo koji tip ćelija, bilo pojedinačno ili u kombinaciji.
[0212]Primeri kancera obuhvataju, ali nisu ograničeni na, kancer pluća, kancer malih ćelija pluća, gastrointestinalni kancer, kancer creva, kancer debelog creva, karcinom grudi, karcinom jajnika, kancer prostate, kancer testisa, kancer jetre, kancer bubrega, kancer bešike, kancer pankreasa, kancer mozga, sarkom, osteosarkom, Kaposijev sarkom, melanom i leukemije.
[0213]Bilo koji tip ćelija može biti tretiran, uključujući, ali ne ograničavajući se na, pluća, gastrointestinalne (uključujući, na primer, creva, debelo crevo), dojku (mlečne), jajnik, prostatu, jetru (hepatične), bubreg (renalne), bešiku , pankreas, mozak, i kožu.
[0214]Prethodno definisani tretman protiv kancera može se primeniti kao jedina terapija ili može da uključi, pored jedinjenja iz ovog pronalaska, konvencionalnu hirurgiju ili radioterapiju ili hemoterapiju. Takva hemoterapija može da uključuje jednu ili više od sledećih kategorija agenasa protiv tumora:-(i) drugi antiproliferativni/antineoplastični lekovi i njihove kombinacije, kako se koriste u medicinskoj onkologiji, kao što su agenasi za alkilovanje (na primer cis platin, oksaliplatin, karboplatin, ciklofosfamid, azotni mustard, melfalan, hlorambucil, busulfan, temozolamid i nitrozouree); antimetaboliti (na primer gemcitabin i antifolati kao što su fluoropirimidini poput 5 fluorouracila i tegafura, raltitreksed, metotreksat, citozin arabinozidom i hidroksiurea); antitumorski antibiotici (na primer antraciklini kao adriamicin, bleomicin, doksorubicin, daunomicin, epirubicin, idarubicin, mitomicin-C, daktinomicin i mitramicin); antimitotički agensi (na primer vinka alkaloidi kao vinkristin, vinblastin, vindesin i vinorelbin, i taksoidi kao taksol i taksoter i inhibitori polokinaze); i inhibitori topoizomeraze (na primer epipodofilotoksini kao etopozid i tenipozid, topotekan i kamptotecin); (ii) citostatički agensi kao što su antiestrogeni (na primer tamoksifen, fulvestrant, toremifen, raloksifen, droloksifen i jodoksifen), antiandrogeni (na primer bikalutamid, flutamid, nilutamid i ciproteron acetat), LHRH antagonisti ili LHRH agonisti (na primer goserelin, leuprorelin i buserelin), progestogeni (na primer megestrol acetat), inhibitori aromataze (na primer kao anastrozol, letrozol, vorazol i eksemestan) i inhibitori 5<*->rcduktazc kao što je finastcrid; (iii) anti-invazivni agensi (na primer inhibitori porodice c-Src kinaza poput 4-(6-hloro-2,3-methilenediokianilino)-7-[2-(4-metilpiperazin-l-il)etoksi]-5-tetrahidropiran-4-ilokikuinazolin (AZD0530; International Patent Application WO 01/94341) i N-(2-hlor-6-metilfenil)-2-{6-[4-(2-hidroksietil)piperazin-l-il]-2-methilpirimidin-4-ilamino}tiazol-5-karboksamid (dasatinib, BMS-354825; J. Med. Chem., 2004, 47, 6658-6661), i inhibitori metaloproteinaza kao marimastat, inhibitori funkcije receptora aktivatora plazminogena urokinazne, ili antitela za heparanazu); (iv) inhibitori funkcije faktora rasta: na primer takvi inhibitori uključuju antitela faktora rasta i antitela receptora faktora rasta (na primer anti erbB2 antitelo trastuzumab [Herceptin™], anti-EGFR panitumumab antitelo, anti erbBl antitelo cetuksimab [Erbituk, C225] i sva antitela faktora rasta ili receptora faktora rasta opisana od strane Stern et al. Critical revievvs in oncology/haematology, 2005, Vol. 54, ppll-29); takvi inhibitori takođe uključuju inhibitore tirozin kinaze, na primer inhibitore porodice epidermalnog faktora rasta (na primer inhibitori EGFR porodice tirozin kinaze poput N-(3-hloro-4-fluorofenil)-7-metoksi-6-(3-morfolinopropoksi) hinazolin-4-amina (gefitinib, ZD1839), N-(3-etinilfenil)-6,7-bis(2-metoksietoksi) hinazolin-4-amina (erlotinib, OSI 774) i 6-akrilamido-N-(3-hloro-4-fluorofenil)-7-(3-morfolinopropoksi) hinazolin-4-amina (CI 1033), inhibitori erbB2 tirozin kinaze kao što su lapatinib inhibitori porodice faktora rasta hepatocita, inhibitori porodice faktora rasta krvnih pločica, poput imatiniba, inhibitori serin/treonin kinaza (na primer inhibitori Ras/Raf signalizacije kao što su inhibitori farnezil transferaze, na primer sorafenib (BAI 43-9006)), inhibitori ćelijske signalizacije preko MEK i/ili AKT kinaza, inhibitori porodice faktora rasta hepatocita, c-kit inhibitori, inhibitori abl kinaze, inhibitori IGF receptor (faktor rasta poput insulina) kinaze; inhibitori aurora kinaze (na primer AZD1152, PH739358, VKS-680, MLN8054, R763, MP235, MP529, VKS-528 i AKS39459) i inhibitori kinaza zavisnih od ciklina poput CDK2 i/ili CDK4 inhibitora; (v) angiogeni agensi poput onih koji inhibiraju efekte faktora rasta vaskularnog endotela, [na primer, antitelo antivaskularnog faktora rasta endotelnih ćelija bevacizumab (Avastin™) i inhibitori VEGF receptora tirozin kinaze, kao što je 4-(4-bromo-2-fluoroanilino)-6-metoksi-7-(l-metilpiperidin-4-ilmetoksi)kinazolinn (ZD6474; Primer 2 u VO 01/32651), 4-(4-fluor-2-meti-5-iloksi)-6-metoksi-7-(3-pirolidin-l-ilpropoksi) kvinazolin (AZD2171; Primer 240 u VO 00/47212), vatalanib (PTK787; VO 98/35985) i SU11248 (sunitinib; VO 01/60814), jedinjenja kao što su ona opisana u International Patent Applications W097/22596, WO 97/30035, WO 97/32856 i VO 98/13354 i jedinjenja koja deluju putem drugih mehanizama (na primer linomid, inhibitori integrin avb3 funkcije i angiostatin)]; (vi) agensi za vaskularno oštećenje kao Combretastatin A4 i jedinjenja opisana u International Patent Applications VO 99/02166, VO 00/40529, VO 00/41669, VO 01/92224, VO 02/04434 i VO 02/08213; (vii) antisens terapije, na primer one koje su usmerene ka gore navedenim ciljevima, kao ISIS 2503, anti-ras antisens; (viii) pristupi genske terapije, uključujući na primer pristupe za zamenu nenormalnih gena kao što su nenormalni p53 ili nenormalni BRCA1 ili BRCA2, GDEPT (genski usmerena enzim pro terapija), pristupi poput onih koji koriste citozin deaminazu, timidin kinazu ili bakterijsku nitroreduktazu i pristupi za povećanje tolerancije pacijenta na hemoterapiju ili radioterapiju poput genske terapija gen za višestruku rezistenciju na lekove; i (ix) imuno terapijski pristupi, uključujući na primer ex vivo i in vivo pristupe za povećanje imunogenosti pacijentovih tumorskih ćelija, kao što je transfekcija sa citokinima kao što su interleukin 2, interleukin 4 ili faktor stimulacije kolonije granulocita makrofaga, pristupi koji smanjuju T ćelije, pristupi koji koriste transfektovane imune ćelije poput citokin transfektovanih dendritskih ćelija, pristupi koji koriste citokinom transficirane ćelijske linija tumora, i pristupi koji koriste anti idiotipska antitela.
Primena
[0215]Aktivno jedinjenje ili farmaceutski sastav koji sadrži aktivno jedinjenje se može dati pacijentu bilo kojim pogodnim načinom davanja, bilo sistemski/periferno ili na mestu željenog dejstva, uključujući ali ne ograničavajući se na, oralno (npr. gutanjem); topikalno (uključujući npr. transdermalno, intranazalno, okularno, bukalno i sublingvalnu); pulmonarno (npr., putem terapije inhalacije ili uduvavanja primenom, npr. aerosola, npr. kroz usta ili nos); rektalno; vaginalno; parenteralno, na primer, injekcijom, uključujući potkožno, intradermalno, intramuskularno, intravenozno, intraarterijsko, intrakardijalno, intratekalno, intraspinalno, intrakapsularno, subkapsularno, intraorbitalno, intraperitonealno, intratrahejalno, subkutisno, intraartikularno, subaraknoidno i intrasternalno; implantacijom depoa, na primer, potkožno ili intramuskularno.
[0216]Pacijent može biti cukariota, životinja, životinja kičmenjak, sisar, glodar (npr. zamorčc, hrčak, pacov, miš), miš, pas, mačka, konj, primat, majmun (npr. marmoset, babun), viši primat (gorila, šimpanza, orangutan, gibon), ili čovek.
Formulacije
[0217]Iako je moguće da se aktivno jedinjenje primenjuje samo, poželjno gaje predstaviti kao farmaceutski sastav (npr. formulacija) koji sadrži najmanje jedno aktivno jedinjenje, kako je gore definisano, zajedno sa jednim ili više farmaceutski prihvatljivih nosača, adjuvansa, ekscipijenasa, razblaživača, punioca, pufera, stabilizatora, konzervansa, lubrikanata ili drugih materijala dobro poznatih stručnjacima u ovoj oblasti, i opciono drugih terapeutskih ili profilaktičkih agenasa.
[0218]Stoga, predmetni pronalazak dalje daje farmaceutske sastave, kao što je definisano gore, i postupke za dobijanje farmaceutskog sastava koji sadrži mešanje najmanje jednog aktivnog jedinjenja, kao što je definisano gore, zajedno sa jednim ili više farmaceutski prihvatljivim nosačem, ekscipijenasom, puferom, adjuvanasom, stabilizatorom ili drugim materijalom, kako je ovde opisano.
[0219]Izraz „farmaceutski prihvatljiv" kada se ovde koristi odnosi se na jedinjenja, materijale, sastave, i/ili oblike doziranja koji su, u okviru medicinske procene pogodne za korišćenje u dodiru sa tkivima pacijenta (npr. čovek), bez prekomerne toksičnosti, iritacije, alergijskog odgovora ili drugog problema ili komplikacije, proporcionalno razumnom odnosu koristi/rizika. Svaki nosač, ekscipijens, itd. takođe mora biti „prihvatljiv" u smislu da je kompatibilan sa drugim sastojcima formulacije.
[0220]Pogodni nosači, razblaživači, ekscipijensi, itd. mogu se naći u standardnim farmaceutskim tekstovima. Pogledati, na primer, ref. 27 do 29.
[0221]Formulacije mogu pogodno biti predstavljene u obliku jedinične doze, i mogu biti pripremljene bilo kojim postupcima dobro poznatim u farmaceutskoj struci. Takvi postupci obuhvataju korak dovođenja u vezu aktivnog jedinjenja sa nosačem, koji čine jedan ili više pomoćnih sastojaka. Uopšteno, formulacije su pripremljene ujednačenim i bliskim dovođenjem u vezu aktivnog jedinjenja sa tečnim nosačima, ili fino podeljenim čvrstim nosačima ili oba, i zatim po potrebi oblikovanjem proizvoda.
[0222]Formulacije mogu biti u obliku tcčnosti, rastvora suspenzija, emulzija, eliksira, sirupa,
tableta, granula, praškova, kapsula, pilula, ampula, supozitorijuma, čepova, masti, gelova, pasti, krema, sprejeva, magli, pena, losiona, ulja, bolusa, elektuarja, ili aerosoli.
[0223] Formulacije pogodne za oralnu primenu (npr. ingestijom) mogu biti predstavljene kao posebne jedinice kao što su kapsule, škrobne kapsule ili tablete, od kojih svaka sadrži unapred određenu količinu aktivnog jedinjenja; kao prašak ili granule; kao rastvor ili suspenzija u vodenoj ili ne-vodenoj tečnosti; ili kao ulje-u-vodi tečna emulzija ili voda-u-ulju tečne emulzije; kao bolus; kao elektuanja; ili kao pasta.
[0224]Tableta može biti dobijena uobičajenim sredstvima, npr. kompresijom ili oblikovanjem, opciono sa jednim ili više dodatnih sastojaka. Kompresovane tablete mogu biti pripremljene kompresovanjem, u pogodnoj mašini, aktivnog jedinjenja u slobodnom obliku kao što su prašak ili granule, opciono pomešanog sa jednim ili više vezivnih sredstava (npr. povidon, želatin, akacija, sorbitol, tragakant, hidroksipropilmetil celuloza); punioca ili razblaživača (npr. laktoza, mikrokristalna celuloza, kalcijum hidrogen fosfat); lubrikanata (npr. magnezijum stearat, talk, silika); agensi za razgradnju (na primer natrijum škrob glikolat, umreženi povidon, umrežena natrijum karboksimetil celuloza); površinski aktivnim ili disperzivni ili agensima vlaženje (npr., natrijum lauril sulfat); i konzervansima (npr. metil p-hidroksibenzoat, propil p-hidroksibenzoat, sorbinska kiselina). Oblikovane tablete mogu biti izrađene modeliranjem, u pogodnoj mašini, smeše praškastog jedinjenja navlažene inertnim tečnim razblaživačem. Tablete mogu izborno biti obložene ili zasečene, i mogu biti formulisane tako da obezbede sporo ili kontrolisano oslobađanje aktivnog jedinjenja u njima, korišćenjem, na primer, hidroksipropilmetil celuloze u različitim proporcijama da bi se dobio željeni profil oslobađanja. Tablete mogu izborno biti date sa entero oblogom, kako bi se omogućilo oslobađanje u drugim delovima creva osim stomaka.
[0225] Formulacije pogodne za topikalnu primenu (npr. transdermalno, intranazalno, okularno, bukalno i sublingvalno) mogu biti formulisane kao masti, kreme, suspenzije, losioni, praškovi, rastvori, paste, gelovi, sprejevi, aerosoli ili ulja. Alternativno, formulacija može da sadrži flaster ili zavoj, kao što je zavojem ili lepljivi flaster impregniran sa aktivnim jedinjenjima, i opciono jednim ili više ekscipijenata ili razblaživača.
[0226]Formulacije pogodne za topikalnu primenu u ustima uključuju pastile koje sadrže aktivno jedinjenje u bazi prijatnog ukusa, obično saharoza i akacija ili tragakant; pastile koje sadrže aktivno jedinjenje u nekoj inertnoj osnovi, kao što su želatin i glicerin, ili saharoza i akacija; i tečnosti za ispiranje usta koje sadrži aktivnu supstancu uobičajenu u odgovarajućem tečnom nosaču.
[0227]Formulacije pogodne za topikalnu primenu na oko takođe obuhvataju kapi za oči gde je aktivno jedinjenje rastvoreno ili suspenzovano u pogodnom nosaču, naročito vodenom rastvaraču za aktivno jedinjenje.
[0228]Formulacije pogodne za nazalnu primenu, gde je nosač je čvrsta supstanca, uključuju grubi prašak koji ima veličinu čestica, na primer u opsegu od oko 20 do oko 500 mikrona koji se primenjuje na način na koji se ušmrkava, odnosno brzom inhalacijom preko nazalnog prolaza iz posude praha koja se drži blizu nosa. Pogodne formulacije gde je nosač tečnost za ordiniranje kao, na primer, nazalni sprej, nazalne kapi ili primena aerosola putem raspršivača, obuhvataju vodene ili uljane rastvore aktivnog jedinjenja.
[0229]Formulacije pogodne za primenu inhalacijom uključuju one predstavljene kao aerosol sprej iz pakovanja pod pritiskom, uz upotrebu pogodnog propelanta, kao što su dihlorodifluorometan, trihlorofluorometan, dichoro-tetrafluoroetan, ugljen dioksid ili drugi pogodni gasovi.
[0230]Formulacije pogodne za površinsku primenu preko kože uključuju meleme, kreme i emulzije. Kada se formulišu u masti, aktivno jedinjenje može opciono biti korišćeno sa parafinskom ili baznom masti koja se meša sa vodom. Alternativno, aktivna jedinjenja mogu da se formulišu u kremu sa ulje-u-vodi bazom kreme. Ako je poželjno, vodena faza baze krema može uključivati, na primer, najmanje oko 30% v/v polihidroksilnog alkohola, odnosno alkohola koji ima dve ili više hidroksil grupa kao što su propilen glikol, butan-1,3- diol, manitol, sorbitol, glicerol i polietilen glikol i njihove smeše. Površinske formulacije mogu poželjno da obuhvataju jedinjenje koje pojačava apsorpciju ili penetraciju aktivnog jedinjenja kroz kožu, ili druga zahvaćena područja. Primeri takvih pojačivača dermalne penetracije obuhvataju dimetilsulfoksid i srodne analoge.
[0231]Kada se formulišc kao topikalna emulzija, uljana faza može opciono da sadrži samo emulgator (drugačije poznat kao emulgent), ili može da sadrži smešu od najmanje jednog emulgatora sa mašću ili uljem, ili i sa mašću i sa uljem. Poželjno, hidrofilni emulgator je uključen zajedno sa lipofilnim emulgatorom, koji deluje kao stabilizator. Takođe je poželjno uključiti i ulje i mast. Zajedno, emulgatori, sa ili bez stabilizatora, čine takozvani emulzifikujući vosak, a vosak zajedno sa uljem i/ili masti čini takozvanu emulgujuću bazu koja formira uljno disperzovanu fazu formulacije kreme.
[0232]Pogodni emulgenti i stabilizatori emulzije uključuju Tween 60, Span 80, cetostearilalkohol, miristil alkohol, gliceril monostearat i natrijum lauril sulfat. Izbor pogodnih ulja ili masti za formulaciju zasnovan je na postizanju željenih kozmetičkih osobina, jer rastvorljivost aktivnog jedinjenja u većini ulja koja će se verovatno koristiti u farmaceutskim formulacijama emulzija može biti veoma mala. Tako je poželjno da krema bude nemasna, da ne ostavlja obojene tragove, da može da se pere, i da ima pogodnu konzistenciju kako bi se izbeglo curenje iz tuba ili drugih kontejnera. Mogu se korisitit prav ili razgranati lanac, mono-ili dibaznih alkil estra kao što diizoadipat, izocetil stearat, propilen glikol diestr kokosovih masnih kiselina, izopropil miristat, decil oleat, izopropil palmitat, butil stearat, 2-etilheksil palmitat ili mešavina razgranatih lančanih estara poznatih kao Crodamol CAP, gde su poslednja tri navedena poželjni estri. Oni mogu da se koriste sami ili u kombinaciji, u zavisnosti od zahtevanih osobina. Alternativno, mogu se koristiti lipidi visoke tačke topljenja, kao što su beli mekani parafin, i/ili tečni parafin, ili druga mineralna ulja.
[0233] Formulacije pogodne za rektalnu primenu mogu biti predstavljene kao supozitorijumi sa pogodnom bazom koja sadrži, na primer, kakao puter ili salicilat.
[0234]Formulacije pogodne za vaginalnu primenu mogu biti predstavljene kao ulošci, tamponi, kreme, gelovi, paste, pene ili sprej formulacije koje sadrže, pored aktivnog jedinjenja, takve nosače kao što su poznati u struci kao odgovarajući.
[0235] Formulacije pogodne za parenteralnu primenu (npr. injekcijom, uključujući kožno, potkožno, intramuskularno, intravenozno i intradermalno), uključuju vodene i ne-vodene izotonične, bez pirogena, sterilne injekcione rastvore koji mogu da sadrže antioksidante, pufere, konzervanse, stabilizatore, bakteriostate i rastvorene supstance koje čine formulaciju izotoničnom sa krvlju nameravanog primaoca; i vodene i ne-vodene sterilne suspenzije koje mogu da obuhvataju agense za suspcnzovanjc i zgušnjavanje, i lipozomc ili druge mikro sisteme koji su dizajnirani da navode jedinjenje ka komponentama krvi, ili ka jednom ili više organa. Primeri pogodnih izotoničnih nosača za upotrebu u takvim formulacijama uključuju natrijum hlorid injekcije, Ringerov rastvor ili mlečni Ringerov rastvor. Tipično, koncentracija aktivnog jedinjenja u rastvoru je od oko 1 ng/mL do oko 10 jig/ml, na primer od oko 10 ng/ml do oko 1 (ig/ml. Formulacije mogu biti predstavljene u obliku zapečaćenih kontejnera jedinične doze ili višestrukih doza, na primer, ampule i bočice, i mogu biti čuvane u zamrzavanjem osušenom (liofilizovanom) stanju koje zahteva samo dodavanje sterilnog tečnog nosača, na primer vode za injekcije, neposredno pre primene. Nepripremljeni rastvori i suspenzije za injekcije mogu biti pripremljeni od sterilnih praškova, granula i tableta. Formulacije mogu biti u obliku lipozoma, ili druge mikro sistema koji su dizajnirani da navode aktivno jedinjenje ka komponentama krvi, ili ka jednom ili više organa.
Doziranje
[0236]Podrazumeva se da odgovarajuće doze aktivnih jedinjenja, i sastavi koji sadrže aktivna jedinjenja, mogu varirati od pacijenta do pacijenta. Određivanje optimalne doze će, uopšteno, uključiti balansiranje nivoa terapeutske koristi protiv bilo kakvih rizika ili štetnih sporedne efekte tretmana iz ovog pronalaska. Izabran nivo doze će zavisiti od različitih faktora, uključujući, ali ne ograničavajući se na, aktivnost datog jedinjenja, način primene, vreme primene, stopu izlučivanja jedinjenja, trajanje tretmana, ostale lekove, jedinjenja i/ili materijale koji se koriste u kombinaciji, i uzrasta, pol, težine, stanja, opšteg zdravija i prethodne medicinske istorije pacijenta. Količina jedinjenja i načina primene će konačno biti odluka lekara, iako će generalno doza biti da postigne lokalne koncentracije na mestu dejstva koje bi postigle željeni efekat bez izazivanja bitne štetnih ili škodljivih sporednih efekata.
[0237]Davanjein vivose može postići jednom dozom, kontinualno ili naizmenično, (npr., u podeljenim dozama u odgovarajućim intervalima) tokom tretmana. Postupci određivanja najefikasnijih načina i doza primene su dobro poznati onima koji su stručni u oblasti, i variraće u zavisnosti od formulacije korišćene u terapiji, svrhe terapije, ciljane ćelije koje se tretira, i pacijenta koji se leči. Jedno ili više davanja mogu se izvršiti sa nivoom doze i obrascem odabranim od strane lekara.
[0238]Uopšteno, pogodna doza aktivnog jedinjenja je u opsegu od oko 100 ug do oko 250 mg po kilogramu telesne težine pacijenta dnevno. Kada je aktivno jedinjenje so, estar, prolek ili slično, količina koja se daje se izračunava na osnovu matičnog jedinjenja, i tako je stvarna težina koja se koristi povećana proporcionalno.
[0239]Osim njihove upotrebe u terapeutskoj medicini, jedinjenja formule (I) i njihove farmaceutski prihvatljive soli su takođe korisni kao farmakološki alati u razvoju i standardizacijiin vitroiin vivotestnih sistema za evaluaciju efekata mTOR inhibitora kod laboratorijskih životinja poput mačaka, pasa, zečeva, majmuna, pacova i miševa, kao deo potrage za novim terapeutskim agensima.
[0240]Na gore navedena druga svojstva farmaceutskih sastava, procesa, postupaka, upotreba i proizvodnje leka, takođe mogu da se primene alternativna i poželjna otelotvorenja ovde opisanih jedinjenja pronalaska.
Primeri
Opšte eksperimentalne metode
[0241]Hromatografija tankog sloja je sprovedena koristeći Merck Kieselgel 60 F254ploče sa staklenom podlogom. Ploče su vizualizovane koristeći UV lampu (254 nm). Silika gel 60 (veličine čestica 40-63 um) dobijen od E.M.Merck je primenjen za "fleš" hromatografiju.<J>H NMR spektri su snimljeni na 300 MHz na Bruker DPX-300 instrumentu. Hemijske promene se pominju relativne u odnosu na tetrametilsilan.
Pročišćavanje uzoraka
[0242]Uzorci pročišćeni na Gilson LC jedinicama. Mobilna faza A - 0,1 % vodeni TFA, mobilna faza B - Acetonitril; stopa protoka 6 ml/min; Gradijent - tipično počinje na 90 % A/10 % B tokom 1 minuta, podižući do 97 % nakon 15 minuta, održavajući tokom 2 minuta, zatim nazad do početnih uslova. Kolona: Jones hromatografija geneza 4um, C18 kolona, 10 mm X 250 mm. Vršno dobijanje zasnovano na UV detektovanju na 254 nm.
Identifikacija uzoraka
QC metod QC2-AQ
[0243]Maseni spektri su snimljeni na Waters ZQ instrumentu u režimu elektrosprej jonizacije. Mobilna faza A - 0,1 % vodena mravlja kiselina. Mobilna faza B - 0,1 % mravlja kiselina u acetonitrilu; stopa protoka 2 ml/min; Gradijent - počinje na 100 % A/0 % B tokom 1 minuta, podižući do 95 % B nakon 7 minuta i održavajući tokom 2 minuta prc povratka do početnih uslova. Kolona: varira, trenutno geneza AQ 120A 4u 50mm X 4,6mm, Hichrom Ltd. PDA detektovanje Waters 996, opseg skeniranja 210-400 nm.
QC metod QC2-Long
[0244]Maseni spektri su snimljeni na Waters ZQ instrumentu u režimu elektrosprej jonizacije. Mobilna faza A - 0,1 % vodena mravlja kiselina. Mobilna faza B - 0,1 % mravlja kiselina u acetonitrilu; stopa protoka 2 ml/min; Gradijent - počinje na 95 % A/5 % B, podižući do 95 % B nakon 20 minuta i održavajući tokom 3 minuta pre povratka do početnih uslova. Kolona: varira, ali uvek C18 50 mm X 4,6 mm (trenutno geneza Cl8 4u 50mm X 4,6mm, Hichrom Ltd). PDA detektovanje Waters 996, opseg skeniranja 210-400 nm.
QC metod QC2-QC
[0245]Maseni spektri su snimljeni na Waters ZQ instrumentu u režimu elektrosprej jonizacije. Mobilna faza A - 0,1 % vodena mravlja kiselina. Mobilna faza B - 0,1 % mravlja kiselina u acetonitrilu; stopa protoka 2 ml/min; Gradijent - počinje na 95 % A/5 % B, podižući do 95 % B nakon 5 minuta i održavajući tokom 5 minuta pre povratka do početnih uslova. Kolona: varira, ali uvek C18 50 mm X 4,6 mm (trenutno geneza Cl8 4um 50 X 4,6 mm, Hichrom Ltd). PDA detektovanje Waters 996, opseg skeniranja 210-400 nm.
QC metod QC3-AQ-Long
[0246]Maseni spektri su snimljeni na Waters ZQ instrumentu u režimu elektrosprej jonizacije. Mobilna faza A - 0,1 % vodena mravlja kiselina. Mobilna faza B - 0,1 % mravlja kiselina u acetonitrilu; stopa protoka 2 ml/min; Gradijent - počinje na 100 % A/0 % B tokom 1 minuta, podižući do 95 % B nakon 20 minuta i održavajući tokom 5 minuta pre povratka do početnih uslova. Kolona: varira, trenutno geneza AQ 4um 50mm X 4,6mm, Hichrom Ltd. PDA detektovanje Waters 996, opseg skeniranja 210-400 nm.
[0247]Primeri lu, 9a, 18bs, 18bv, 18bw, 18bks, 18bi, 18bz, 18ca, 18cb, 18cc, 18cd, 18ce, 18cf, 18cg, 18ch, 18ci, 18cj, 18ack, 18cl, 18cm, 18dk, 18dl i 18dm su analizirani koristeći QC metod QC2-AQ.
[0248]Primeri 12c, 12d, 13c, 13e, 13g, 14b, 15b, 18aa, 18ab, 18ac, 18ad, 18ae, 18af, 18ag, 18ah, 18ai, 18aj, 18ak, 18al, 18am, 18an, 18ao, 18ap, 18aq, 18ar, 18as, 18at, 18au, 18az, 18bc, 18bl, 18bm, 18bt, 18bu, 18cn, 18co, 18cp, 18cq, 18cr, 18cs, 18ct, 18cu, 18cv, 18cw, 18cx, 18cy, 18cz, 18da, 18db, 18dc, 18df, 18dj, 181, 18o, 18q, 18r, 18s, 18t, 18u, 18v, 18w, 18x, 18y, 18z, 19a, 19b, 19c, 19d, 19e, 19f, 19g, 19h, 19i, 19j, 19k, 191, 19m, 19n, 19o, la, laa, lab, lac, lad, lac, laf, lag, lah, lai, lak, las, lau, laz, lbb, lcq, let, ldg, lec, lg, li, lm, lw, lx, ly, lz, 21a, 3a, 3ac, 3b, 3c, 3d, 3e, 3f, 3g, 3h, 3i, 3j, 3v, 3w, 3x, 3y, 3z, 4j, 4k, 41, 4m, 4n, 4o, 4p, 6a, uporedivi sa Primerom lc, uporedivi sa Primerom lj i uporedivi sa Primerom lk su analizirani koristeći QC metod QC2-Long.
[0249]Primeri 10a, 11a, 12a, 12b, 12e, 13a, 13b, 13d, 13f, 14a, 15a, 15c, 16a, 17a, 18a, 18av, 18aw, 18ax, 18ay, 18b, 18ba, 18bb, 18bd, 18be, 18bf, 18bg, 18bh, 18bi, 18bj, 18bk, 18bn, 18bo, 18bp, 18bq, 18br, 18c, 18d, 18dd, 18de, 18dg, 18dh, 18di, 18dn, 18do, 18e, 18f, 18g, 18h, 18i, 18j, 18k, 18m, 18n, 19p, 19q, 19r, 19s, 19t, 19u, 19v, 19w, 19x, laj, lal, lam, lan, lao, lap, laq, lar, lat, lav, law, lax, lay, lb, lba, lbc, lbe, lbf, lbg, lbh, lbi, lbj, lbk, lbl, lbm, lbn, lbo, lbp, lbq, lbr, lbs, lbt, lbu, lbv, lbw, lbx, lby, lbz, lc, lea, leb, lec, led, lee, lcf, leg, lch, lci, lcj, lek, lcl, lem, len, leo, lcp, lcr, les, leu, lcv, lcw, lcx, lcy, lez, ld, lda, ldb, ldc, ldd, Ide, ldf, ldh, Idi, ldj, ldk, ldl, ldm, ldn, ldo, ldp, ldq, ldr, lds, ldt, Idu, ldv, ldw, ldx, ldy, ldz, le, lea, leb, led, lee, lf, lh, lj, lk, 11, ln, lo, lp, lq, lr, ls, lt, lv, 20a, 20b, 20c, 2a, 2b, 2c, 2d, 2e, 2f, 2g, 2h, 2i, 2j, 3aa, 3ab, 3ad, 3k, 31, 3m, 3n, 3o, 3p, 3q, 3r, 3s, 3t, 3u, 4a, 4aa, 4ab, 4ac, 4ad, 4ae, 4af, 4ag, 4ah, 4ai, 4aj, 4ak, 4al, 4am, 4an, 4ao, 4ap, 4aq, 4ar, 4as, 4at, 4au, 4av, 4aw, 4ax, 4ay, 4az, 4b, 4ba, 4bb, 4bc, 4bd, 4be, 4bf, 4c, 4d, 4e, 4f, 4g, 4h, 4i, 4q, 4r, 4s, 4t, 4u, 4v, 4w, 4x, 4y, 4z, 5a, 5b, 5c, 5d, 5e, 5f, 5g, 5h, 5i, 5j, 5k, 51, 5m, 5n, 5o, 5p, 5q, 5r, 5s, 5t, 5u, 5v, 5w, 5x, 5y, 5z, 7a, 7b, 7c, 7d, 7e, 7f, 7g, 7h, 7i, 7j, 7k, 8a, 8b, 8c, 8d, uporedivi sa Primerom la i uporedivi sa Primerom lb, su analizirani koristeći QC metod QC2-QC.
[0250]Primeri 18p i lbd su analizirani koristeći QC metod QC3-AQ-Long.
Mikrotalasna sinteza
[0251]Reakcije su sproveden koristeći Personal Chemistry™ Emris Optimiser mikrotalasna 5 sinteza jedinicu sa robotskom rukom. Opseg snage između 0-300 W na 2,45 GHz. Opseg pritiska između 0-20 bar; porast temperature između 2-5°C/sekunda; temperaturni opseg 60-250°C.
Opšta procedura za sintezu 2,4,7-supstituisanih piridopirimidin derivata:
[0252]
<*>2-amino-6-hloronikotinska kiselina - X=N, Y=C, Z=C
<*>3-amino-hloroisonikotinska kiselina - X=C, Y=N, Z=C<*>3-amino-hloropiridin-2-kabroksilna kiselina - X=C, Y=C, Z=Na) (NH3,14 bar; b) (i) SOCh, tF, r.t., (ii) NH3c) Oksalil hlorid, Toluen, A; d) DIPEA,
POCb, Toluen ili Anisol, A;e) Odgovarajući amin, diizopropiletilamin, CH2CI2 ili
Anisol; f) Odgovarajući amin, diizopropiletil amin, DMA, 70°C;
[0253]
[0254]Odgovarajućoj aminokiselini (1 ekvivalent) dodat je tečni amonijak (dovoljno da se napravi 0,6M rastvora supstrata u amonijaku). Suspenzija je zapečaćena u posudi pod pritiskom koja je zatim zagrejana polako do 130°C. Zabeleženo je daje na toj temperaturi primcćcn pritisak od 18 bara. Stoga, temperatura i pritisak su održavani tokom daljih 16 sati kad su mešavine ohlađene do sobne temperature. Posuda pod pritiskom je otvorena i reakcija je sipana u ledeno hladnu vodu (1 reakciona zapremina). Rezulutujući rastvor je zakiseljen do pH 1-2 koristeći koncentrisan HC1 koji je uzrokovao formiranje taloga. Kiseloj smesi je dopušteno da se zagreje do sobne temperature i mešana je na taj način tokom daljih 30 minuta. Suspenzija je zatim ekstrakovana sa dietil eterom (3 X 400 ml). Kombinovani organski ekstrakti su zatim filtrirani i filtrat je koncentrisan u vakuumu kako bi se dobila bela čvrsta materija koja je osušena dalje preko P2O5kako bi se dobilo jedinjenje iz naslova (tipično 80-90 % prinos i 90 %+ čistoća) u odgovarajuće čistom obliku kako bi se koristilo bez daljeg pročišćavanja.
2-amino-6-hloronikotinska kiselina - X=N, Y=C, Z=C: (90 % prinos, 96 % čistoća) m/z (LC-MS, ESP): 173 [M+H]<+>R/T = 3,63 min
[0255]
[0256]0,3 M rastvoru aminokiselina (1 ekvivalent) u nevodenom tF, pod inertnom atmosferom, dodat je tionil hlorid (3,3 ekvivalenta) kapanjem. Reakciona smesa mešana je na sobnoj temperaturi tokom 2 sata. Nakon tog vremena reakcija je koncentrisana u vakuumu kako bi se dobio sirov žut čvrst ostatak. Sirova čvrsta materija je rastvorena u THF (jednako početnoj reakcionoj zapremini) i koncentrisan u vakuumu ponovo kako bi se dobio žut čvrst ostatak. Ostatak je rastvoren još jednom u THF i koncentrisan kao pre kako bi se dobio čvrst ostatak koji je zatim rastvoren u THF (kako bi se dobio rastvor 0,3M) i amonijak gas je u mehurima puštan kroz rastvor tokom 1 sata. Rezultujući talog je uklonjen filtracijom i filtrat je koncentrisan u vakuumu kako bi se dobio žut talog koji je izdrobljen sa vodom na 50°C i zatim osušen kako bi se dobilo jedinjenje iz naslova (tipično 90-95 %) prinos i odgovarajuće dovoljno čisto kako bi se koristilo bez daljeg pročišćavanja.
2-Amino-6-hloronikotinamid- X=N,Y=C, Z=C: (92 % prinos, 93 % čistoća) m/z (LC-MS, ESP): 172[M+H]<+>R/T = 3,19 min
[0257]
[0258]Mešanom rastvoru (0,06 M) supstrata (1 ekvivalent) u nevodenom toluenu pod inertnom atmosferom dodat je oksalil hlorid (1,2 ekvivalenta) kapanjem. Rezultujuća smesa je zatim zagrejana do refluksa (115°C) tokom 4 sata kada je ohlađena i mešana tokom daljih 16 sati. Sirova reakciona smesa je zatim koncentrisan do polovine svoje zapremine u vakuumu i filtrirana kako bi se dobio željeni proizvod u odgovarajuće čistom obliku kako bi se koristio bez daljeg pročišćavanja.
7-hloro-lH-pirido[2,3-d]pirimidin-2,4-dione-X=N,Y=C, Z=C: (95 % prinos, 96 %
čistoća) m/z (LC-MS, ESP): 196 [M-H] R/T = 3,22 min
[0259]
[0260]Mešanoj 0,5 M suspenziji odgovarajućeg diona (1 ekvivalent) u nevodenom toluenu pod inertnom atmosferom polako je dodat diizopropiletilamin (3 ekvivalenta). Reakciona smesa je zatim zagrejana do 70°C tokom 30 minuta i zatim ohlađena do sobne temperature pre dodavanja POCh (3 ekvivalenta). Reakcija je zatim zagrejana do 100°C tokom 2,5 sata pre nego što je ohlađena i koncentrisana u vakuumu kako bi se dobila sirova kaša koja je zatim suspenzovana u EtOAc i filtriranju kroz tanku podlogu od Celite™. Filtrat je koncentrisan u vakuumu kako bi se dobilo braon ulje koje je rastvoreno u CH2CI2i mešano preko silika gela tokom 30 minuta. Nakon tog vremena silika je uklonjen filtracijom, filtrat je koncentrisan i sirov ostatak je pročišćen „fleš" hromatografijom (S1O2) kako bi se dobilo jedinjenje iz naslova u analitički čistom obliku.
2,4,7-Trihloro-pirido[2,3-d]pirimidin-X=N,Y=C, Z=C: (48 % prinos, 96 % čistoća) m/z (LC-MS, ESP): 234[M+H]<+>R/T = 4,21 min
[0261]
[0262]Ohlađenom (0-5°C) mešanom rastvoru (0,1 M) odgovarajućeg trihloro-supstrata (1 ekvivalent) u CH2CI2dodat je diizopropiletilamin (1 ekvivalent) kapanjem. Odgovarajući amin (1 ekvivalent) je zatim dodat reakcionoj smesi iz delova tokom perioda od 1 sata. Rastvor je održavan na sobnoj temperaturi sa mešanjem tokom daljeg 1 sata pre nego što je smesa oprana sa vodom (2x1 reakciona zapremina). Vodeni ekstrakti su kombinovani i ekstrakovani sa CH2CI2(2x1 reakciona zapremina). Organski ekstrakti su zatim kombinovani, osušeni (natrijum sulfat), filtrirani i koncentrisani u vakuumu kako bi se dobio uljani ostatak koji je očvrsnut nakon produženog sušenja. Čvrsta materija je izdrobljena sa dietileterom i zatim filtrirana i oprana sa hladnim dietil eterom kako bi se dobilo jedinjenje iz naslova u odgovarajućem čistom obliku kako bi se koristilo bez daljeg pročišćavanja.
2,7-Dihloro-4-morfolin-4-il-pirido[2,3-d]pirimidin - Rl= morfolin, X=N, Y=C, Z=C: (92 % prinos, 90 % čistoća) m/z (LC-MS, ESP): 285 [M+H]<+>R/T = 3,90 min 2,7-Dihloro-4-((S)-3-metil-morfolin-4-il)-pirido[2,3-d]pirimidin -Rl=(S)-3-Metilmorfolin, X=N, Y=C, Z=C: (87 % prinos, 92 % čistoća) m/z (LC-MS, ESP): 301 [M+FTf R/T = 4,13 min
2,7-Dihloro-4-((R)-3-metil-morfolin-4-il)-pirido[2,3-d]pirimidin - Rl= (R)-3-Metilmorfolin: (99 % prinos, 94 % čistoća) m/z (LC-MS, ESP): 301 [M+H]<+>R/T = 3,49 min
[0263]Alternativno, mešanoj 0,47 M suspenziji odgovarajućeg diona (1 ekvivalent) u nevodenom anisolu pod inertnom atmosferom dodat je POCI3(2,6 ekvivalent). Smesa je zagrejana do 55°C i zatim je polako dodat diizopropiletilamin (2,6 ekvivalent). Reakciona smesa je zatim zagrejana do 85-90°C tokom 30 minuta. Voda je dodat u delovima (0,15 ekvivalenta), i reakciona smesa je održana na 85-90°C tokom daljih 30 minuta. Reakcija je ohlađena do 50°C, i zatim 15% anisol solventa je uklonjeno vakuumskom destilacijom. Smesa je zatim ohlađena do -5°C i diizopropiletilamin (1,1 ekvivalent) je dodat. 4,9M rastvoru odgovarajućeg amina (1,05 ekvivalenta) u anisolu je zatim dodato reakcionoj smesi neprekidno tokom perioda od 1 sata. Rastvor je zatim zagrejan do 30°C i reakcija je posmatrana sa HPLC do završetka reakcije.
[0264]Trećina rezultujuće smese gore navedene reakcije je zatim dodata tokom 10 minuta mešanoj smesi 1,95M vodenog kalijum hidroksida (3,9 ekvivalent) i /-butanola (6,9 ekvivalent) na 60°C. Mešanje je prekinuto, fazama je dopušteno da se razdvoje, i vodena faza je uklonjena. Mešanje je nastavljeno, i 1,95M vodeni kalijum hidroksid (3,9 ekvivalent) je dodat zadržanoj organskoj fazi. Druga trećina rezultujuće reakcione smese gore navedene reakcije je zatim dodata tokom lOmin na 60°C. Ponovo, mešanje je prekinuto, fazama je dopušteno da se razdvoje, i vodena faza je uklonjena. Mešanje je nastavljeno, i 1,95M vodeni kalijum hidroksid (3,9 ekvivalent) je dodat zadržanoj organskoj fazi. Preostala trećina rezultujuće reakcione smese gore navedene reakcije je zatim dodata tokom lOmin na 60°C. Ponovo, mešanje je prekinuto, fazama je dopušteno da se razdvoje, i vodena faza je uklonjena. Voda je zatim dodat organskoj fazi sa mešanjem, i mešana smesa je zagrejana do 75°C. Mešanje je prekinuto, fazama je dopušteno da se razdvoje, i vodena faza je uklonjena. Rezultujuća organska faza je mešana i dopušteno joj je da se ohladi do 30°C, i zatim kako je smesa zagrejana do 60°C heptan (11,5 ekvivalent) je dodat tokom 20 minuta kada je smesa bila oko 40°C. Nakon zagrevanja do 60°C, smesa je ohlađena tokom 2,5 sata 10°C. Nakon 30 minuta, rezultujuća kaša je isfiltrirana, oprana sa 10:1 heptan:anisol smesom (2 x 1,4ckvivalcnt) i zatim oprana sa hcptanom (2 x l,4ckvivalcnt). Čvrsta materija je zatim osušena u vakuumskoj peći na 50°C kako bi se dobilo jedinjenje iz naslova u odgovarajućem čistom obliku kako bi se koristilo bez daljeg pročišćavanja.
[0265]Rastvoru (0,2 M) odgovarajućeg dihloro-supstrata (1 ekvivalent) u nevodenom dimetil acetamidu pod inertnom atmosferom dodat je diizopropiletilamin (1 ekvivalent) što je praćeno odgovarajućim aminom (1 ekvivalent). Rezultujuća smesa je zagrejana tokom 48 sati na 70°C pre nego što je ohlađena do sobne temperature. Reakcija je razblažena sa CH2CI2(1 reakciona zapremina) i zatim oprana sa vodom (3x1 reakcione zapremine). Organski ekstrakti su koncentrisan! u vakuumu kako bi se dobilo sirup koji je rastvoren u EtOAc (1 reakciona zapremina) i oprani sa saturisanim slanim rastvorom pre nego što je osušen (natrijum sulfat) i koncentrisan u vakuumu kako bi se dobilo ulje. Sirov ostatak je pročišćen „fleš" hromatografijom (Si02, eluiran sa EtOAc:Hex (7:3) dolazeći (1:1)) kako bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao žuta čvrsta materija koja je odgovarajuće očišćena kako bi se koristila bez daljeg pročišćavanja.
7-hloro-2-((2S,6R)-2,6-dimetil-morfolin-4-il)-4-morfolin-4-i 1 -pirido[2,3-djpirimidin - Rl= morfolin, R2=cis-dimetilmorfolin, X=N, Y=C, Z=C: (45 % prinos, 85 % čistoća) m/z (LC-MS, ESP): 348 [M+H]<+>R/T = 4,16 min
7-hloro-4-((S)-3-metil-morfolin-4-il)-2-((S)-3-metil-morfolin-4-il)-pirido[2,3-d]pirimidin -Rl= (S)-3-Metil-morfolin, R2=(S)-3-Metil-morfolin, X=N, Y=C, Z=C: (71 % prinos, 90 % čistoća) m/z (LC-MS, ESP): 364 [M+H]<+>R/T = 3,52 min 7-hloro-2-(2-etil-piperidin-l-il)-4-((S)-3-metil-morfolin-4-il)-pirido[2,3-d]pirimidin - Rl = (S)-3-Metil-morfolin, R2 = 2-Etil-piperidine, X=N, Y=C, Z=C: (51 % prinos, 98 % čistoća) m/z (LC-MS, ESP): 376 [M+H]<+>R/T = 3,88 min
7-hloro-4-((S)-3-metil-morfolin-4-il)-2-morfolin-4-il-pirido[2,3-d]pirimidine, - Rl =
(S)-3-Metil-morfolin, R2 = morfolin, X=N, Y=C, Z=C: (72 % prinos, 96 % čistoća) m/z (LC-MS, ESP): 350 [M+H]<+>R/T = 3,45 min
7-hloro-2-((2S,6R)-2,6-dimetil-morfolin-4-il)-4-((S)-3-metil-morfolin-4-il-pirido[2,3-d]pirimidin - Rl= (S)-3-Metil-morfolin, R2=cis-dimetilmorfolin: (33 % prinos) m/z (LC-MS, ESP): 378 [M+H]<+>R/T = 3,68 min
7-hloro-4-((R)-3-rnctil-morfolin-4-il)-2-((R)-3-mctil-morfolin-4-il)-pirido[2,3-d]pirimidine, - Rl = R2 = (R)-3-Metil-morfolin: (48 % prinos, 100 % čistoća) m/z (LC-MS, ESP): 364 [M+H]<+>R/T = 2,80 min
[0266]0,33 M rastvoru 2,7-dihloro-4-((S)-3-metil-morfolin-4-il)-pirido[2,3-djpirimidina (1 ekvivalent) u N,N-dimetilacetamid dodata je Hunigova baza (1 ekvivalent) što je praćeno odgovarajućim aminom (1,1 ekvivalent). Reakciona smesa je zagrejana 40°C tokom 1 sata. Nakon tog vremena reakciji je dopušteno da se ohladi, razblažena je sa EtOAc (1 reakciona zapremina) i zatim oprana sa vodom (1 reakciona zapremina). Vodeni fragment je uklonjen i ekstrakovan dalje sa EtOAc (2X1 reakciona zapremina). Kombinovani organski ekstrakti su osušeni (MgS04), filtrirani i koncentrisani u vakuumu kako bi se dobio sirov uljani ostatak koji je je pročišćen „fleš" hromatografijom (SiCh) koristeći EtOAc/Heksane kao eluent koji je dao željene proizvodi u odgovarajuće očišćenom obliku.
7-hloro-4-((S)-3-metil-morfolin-4-il)-2-tiomorfolin-4-il-pirido[2,3-d]pirimidin: (30 % prinos, 100 % čistoća) m/z (LC-MS, ESP): 366,4[M+H]<+>R/T = 3,00 min 7-hloro-4-((S)-3-metil-morfolin-4-il)-2-(4-metil-piperazin-l-il)-pirido[2,3-d]pirimidin:(32 % prinos, 95 % čistoća) m/z (LC-MS, ESP): 363,4[M+H]<+>R/T = 2,37 min
[0267]Odgovarajući hloro-supstrat (1 ekvivalent) je rastvoren u toluen/etanol (1:1) rastvoru (0,02 M). Natrijum karbonat (2 ekvivalenta) i odgovarajući pinakolat boron estar ili boronska kiselina (1 ekvivalent) je zatim dodat što je praćeno tetrakis(trifenilfosfin) paladijum<0>(0,1 ekvivalent). Reakcioni sud je zapečaćen i smesa je izložena mikrotalasnom zračenju (140°C, srednja podešavanja apsorpcije) tokom 30 minuta. Nakon završetka uzorci su filtrirani kroz silika kertridž, oprani sa EtOAc i zatim koncentrisani u vakuumu. Sirov ostatak je zatim je pročišćen preparativnim HPLC kako bi se dobili željeni proizvodi.
Primer 1:
Priprema 2,4,7-supstituisanih piridopirimidin međuproizvoda:
Procedura za sintezu 2-hloro-4-((S)-3-metil-morfolin-4-il)-7-arill-pirido[2,3-d]pirimidin
derivata
[0268]
[0269](0,1 M) rastvoru 2,7-dMoro-4-((S)-3-metil-morfolin-4-il)-pirido[2^ (1 ekvivalent) u MeCN/thO (1:1 smesa) je dodat odgovarajući pinakolat boron estar ili boronska kiselina (1,1 ekvivalent) i kalijum karbonat (3 ekvivalenta). Smesa je oslobođena gasova sa azotom tokom 20 minuta pre dodavanja tetrakis(trifenilfosfin)paladijuma° (0,05 ekvivalenta). Reakcija je oslobođena gasova tokom dodatnih 5 minuta pre nego što je zagrejana do refluksa pod inertnom atmosferom tokom 3 sata. Potom, koncentrisana je u vakuumu i sirov ostatak je podeljen između CH2CI2/H2O. Organski fragment je osušen (MgS04), filtriran i koncentrisan u vakuumu kako bi se dobilo ulje, koje je dalje je pročišćeno „fleš" hromatografijom (Si02) koristeći 5 % MeOH u CH2CI2kao eluent.
3-[2-hloro-4-((S)-3-metil-morfolin-4-il)-pirido[2,3-d]pirimidin-7-il]-benzamid: (27 %
prinos, 99%čistoća) m/z (LC-MS,ESP):384,3 [M+H]<+>, R/T=3,13 min)
[0270]
5-[2-hloro-4-((S)-3-metil-morfolin-4-il)-pirido[2,3-d]pirimidin-7-il]-piridin-2-ilamin:(93
% prinos, 89 % čistoća) m/z (LC-MS,ESP):357 [M+H]<+>, R/T = 2,53 min)
[0271]
2-hloro-7-(4-hloro-fenil)-4-((S)-3-metil-morfoUn-4-il)-pirido[2,3-d]pirimidin: (80 %
prinos, 85 % čistoća) m/z (LC-MS,ESP):357,5 [M+H]<+>, R/T = 4,26 min)
[0272]
{5-[2-hloro-4-((R)-3-metil-morfolin-4-il)-pirido[2,3-d]pirimidin-7-il]-2-metoksi-fenil}-metanol: (97 % prinos, 93 % čistoća) m/z (LC-MS,ESP):401 [M+H]<+>, R/T = 3,42 min)
Procedura za sintezu boronskog estera:
[0273]
[0274]5-bromo-2-metoksibenzoeva kiselina metil estar (1 ekvivalent) je rastvoren u dioksanu (0,1 M). Bis(pinakolato)diboron (1,1 ekvivalent), kalijum acetat (3,5 ekvivalenta) i dppf (0,05 ekvivalenta) su dodati i smesa je oslobođena gasova sa azotom tokom 20 minuta.
(l,r-Bis(difenilfosfino)ferocen-dihloropaladijum (0,05 ekvivalenta) je dodat i smesa je oslobođena gasova tokom dodatnih 5 minuta. Reakciona smesa je zagrejana na 120°C tokom 2 sata pod azotom. Nakon hlađenja do sobne temperature, reakciona smesa je razblažena sa CH2CI2i filtrirana kroz Celite™. Filtrat je koncentrisan u vakuumu kako bi se dobilo tamno ulje. Ostatak je podeljen između EtOAc i saturisanog vodenog natrijum bikarbonata, i vodeni sloj je dalje ekstrakovan sa EtOAc. Kombinovane organske faze su osušene (MgS04), filtrirane, i filtrat je koncentrisan u vakuumu kako bi se dobio tamni ostatak koji je je pročišćen „fleš" kolonom hromatografije na silika gel eluiranju sa 0 do 30 % etil acetata u heksanu.
2-Metoksi-5-(4,4,5,5-tetrametil-[l,3,2]dioksaborolan-2-il)-benzoeva kiselina metil estar:(77 % prinos, 100 % čistoća) m/z (LC-MS, ESP): 293,5 [M+H]<+>R/T = 4,24 min
Procedura za sintezu tetrazolil boronskih kiselina:
[0275]
[0276]Odgovarajući cijanofenilpinakolat boron estar ili boronska kiselina (1 ekvivalent) su rastvoreni u DMF (0,67 M). Natrijum azid (6 ekvivalent) i amonijum hlorid (6 ekvivalent) su dodati. Reakciona smesa je zagrejana na 120°C tokom 2,5 sata. Nakon hlađenja, reakciona smesa je sipana u smesu ledene vode i EtOAc. Natrijum nitrit je dodat i vodena faza je zakiseljena sa 6N HC1 do pH 2. Smesi je dopušteno da se meša na sobnoj temperaturi tokom 30 minuta i zatim je ekstrakovana sa EtOAc i n-butanolom. Organski fragmenti su prikupljeni, osušeni preko natrijum sulfata, isfiltrirani i koncentrisani u vakuumu, kako bi se dobio sirov ostatak koji je dalje je pročišćen kako je potrebno:
[0277]Sirov ostatak je rekristalizovan od CFbCh/heksana, čime je dobijen željeni proizvod kao bela čvrsta materija.
[3-(lH-tetrazol-5-il)fenil]boronska kiselina: (15 % prinos, 100 % čistoća) m/z (LC-MS,
ESP): 191[M+H]<+>R/T = 2,49 min
[0278]
[0279]Sirov ostatak je rekristalizovan od CFbCh/heksana, kako bi se dobio željeni proizvod kao bela čvrsta materija.
[4-(lH-tetrazol-5-il)fenil]boronska kiselina: (64%prinos, 100%čistoća) m/z (LC-MS,
ESP): 191 [M+H]<+>R/T = 2,49 min
[0280]
[0281]Ostatak je pročišćen kolonom reverzne faze koristeći gradijent od 5 % do 20 % acetonitrila u 0,1 % mravlja kiselina/voda rastvoru, čime je dobijen željeni proizvod.
[4-fluoro-3-(lH-tetrazol-5-il)fenil]boronska kiselina: (18%prinos, 100%čistoća) m/z
(LC-MS, ESP): 207 [M-H] R/T=2,51 min
Procedura za sintezu metanesulfonilamido boronske kiseline:
[0282]
[0283]3-Amino-4-fluorofenilboronska kiselina (1 ekvivalent) je rastvorena u THF (0,1 M). Metan sulfonil hlorid (10 ekvivalent) i piridin (1 ekvivalent) su dodati. Reakciona smesa je zagrejana do 70°C tokom 30 minuta. Nakon hlađenja, reakciona smesa je koncentrisana u vakuumu, kako bi se dobio sirov ostatak koji je korišćen bez daljeg pročišćavanja.
3-(Metanesulfonilamino)-4-fluoro-fenilboronska kiselina: (51 % prinos, 90 % čistoća) m/z (LC-MS, ESP): 232 [M-H] R/T = 2,50 min
Procedura za sintezu 3-hidroksimetil-5-(4,4,5,5-tetrametil-[l,3,2]dioksaborolan-2-il)-piridin-2-ola
[0284]
[0285]0,18 M rastvoru 5-bromo-2-hidroksibenzil alcohol (1 ekvivalent) u dioksanu dodati su bis(pinakolato)diboron (1,2 ekvivalenta) i kalijum acetat (3,5 ekvivalenta) što je praćeno 1,1'-bis(difenilfosfino)ferocenom (0,05 ekvivalenta). Smesa je oslobođena gasova sa azotom tokom 20 minuta. PdCh(dppf) (0,05 ekvivalenta) je dodat i smesa je oslobođena gasova tokom dodatnih 5 minuta. Reakcija je zatim zagrejana do refluksa pod inertnom atmosferom tokom 2 sata. Nakon završetka, reakcija je ohlađena, filtrirana i koncentrisana u vakuumu kako bi se dobio sirov ostatak koji je je pročišćen „fleš" hromatografijom (SiCh) koristeći EtOAc/Heksane -1:1 kao eluent kako bi se dobio željeni proizvod.
3-Hidroksimetil-5-(4,4,5,5-tetrametil-[l,3,2]dioksaborolan-2-il)-piridin-2-ol 6-Bromo-3H-pirido[2,3-d]pirimidin-4-on: (67 % prinos, 94 % čistoća) m/z (LC-MS,ESP):251 [M-H] R/T = 3.32 min)
Procedura za sintezu 5-(4,4,5,5-Tetrametil-[l,3,2]dioksaborolan-2-il)-l,3-dihidro-
pirolo[2,3-b]piridin-2-ona
[0286]
[0287]0,05 M rastvoru 5-bromo-l,3-dihidro-pirolo[2,3-b]piridin-2-ona (1 ekvivalent) u dioksanu dodati su bis(pinakolato)diboron (1,2 eqiv) i kalijum acetat (1,5 ekvivalent) što je praćeno l,l'-bis(difenilfosfino)ferocenom (0,05 ekvivalenta). Smesa je oslobođena gasova sa azotom tokom 20 minuta. PdCb(dppf) (0,05 ekvivalenta) je dodat i smesa je oslobođena gasova tokom dodatnih 5 minuta. Reakcija je zatim zagrejana na 120°C pod inertnom atmosferom tokom 8 sati. Nakon završetka, reakcija je ohlađena, filtrirana i koncentrisana u vakuumu kako bi se dobio sirov ostatak koji je je pročišćen „fleš" hromatografijom (SiCh) koristeći EtOAc/Heksane - 4:1 kao eluent kako bi se dobio željeni proizvod.
5-(4,4,5,5-Tetrametil-[l,3,2]dioksaborolan-2-il)-l,3-dihidro-pirolo[2,3-b]piridin-2-on:
(68 % prinos, 92 % čistoća)m/z(LC-MS,ESP):260 [M-H] R/T = 3,52 min)
Procedura za sintezu 6-(4,4,5,5-Tetrametil-[l,3,2]dioksaborolan-2-il)-3H-pirido[2,3-d]pirimidin-4-on boronskog estara
[0288]
[0289]1,2 M rastvoru 5-bromoantranilske kiseline (1 ekvivalent) u N,N-dimetilformamid dodat je formamidin acetat (1 ekvivalent). Smesa je zagrejana do refluksa i mešana na toj temperaturi tokom 16 sati. Nakon tog vremena, reakcija je ohlađena i NaHC03rastvor (5 % u H2O) (3 zapremine) je pažljivo dodat i smesa mešana energično. Rezultujući talog je prikupljen filtracijom i zatim opran sa vodom (2X1 zapremina) i zatim t-butil metileterom (2X1 zapremina) pre nego što je osušen u vakuumskoj peći kako bi se dobio željeni proizvod koji ne zahteva dalje pročišćavanje.
6-Bromo-3H-pirido[2,3-d]pirimidin-4-on:(91 % prinos,umetnut)m/z (LC-MS,ESP):225 [M-H] R/T = 2,31min)
[0290](0,35M) rastvoru 6-bromo-3H-pirido[2,3-d]pirimidin-4-ona (1 ekvivalent) u dioksanu dodati su bis(pinakolato)diboron (1,2 eqiv) i kalijum acetat (1,5 ekvivalent) što je praćeno l,l'-bis(difenilfosfino)ferocenom (0,05 ekvivalenta). Smesa je oslobođena gasova sa azotom tokom 20 minuta. PdCb(dppf) (0,05 ekvivalenta) je dodat i smesa je oslobođena gasova tokom dodatnih 5 minuta. Reakcija je zatim zagrejana do refluksa pod inertnom atmosferom tokom 16 sati. Nakon tog vremena, smesaje ohlađena, filtrirana kroz Celit ™ i zatim je podeljena između CH2Cl2/NaHCO"3(aq). Organski fragment je uklonjen, osušen (MgS04), filtriran i koncentrisan u vakuumu. Sirov ostatak je pročišćen „fleš" hromatografijom (Si02) l:l-Heksani:EtOAc dolazeći do urednog EtOAc. Pročišćen materijal je zatim rastvoren u minimalnoj zapremini CH2CI2i heksan je dodat kako bi taložio željeni proizvod kao belja kristalna čvrsta materija
6-(4,4,5,5-Tetrametil-[l,3,2]dioksaborolan-2-il)-3H-pirido[2,3-d]pirimidin-4-on (15 %
prinos, 96%čistoća)m/z(LC-MS,ESP):masa jona ne može daseposmatra, R/T=3,30min)
Proceduraza sintezu7-(4,4,5,5-Tetrametil-[l,3,2]dioksaborolan-2-il)-lH-pirido[2,3-
b] [l,4]oksazin-2-ona
[0291]
[0292]0,3 M rastvoru 7-bromo-lH-pirido[2,3-b][l,4]oksazin-2-on (1 ekvivalent) su dodati bis(pinakolato)diboron (1,10 ekvivalent), kalijum acetat (3,5 ekvivalenta) i 1,1'-bis(difenilfosfino)ferocen (0,05 ekvivalenta). Smesa je oslobođena gasova sa azotom tokom 20 minuta pre dodavanja PdCi2(dppf) (0,05 ekvivalenta) i oslobađanja gasova tokom dodatnih 5 minuta. Kondenzator je priključen na reakcioni sud i smesa je zagrejana do refluksa pod inertnom atmosferom tokom 16 sati. Nakon tog vremena, reakcija je ohlađena, filtrirana kroz Cclit ™. Grudva je oprana sa CH2CI2i filtrat je koncentrisan u vakuumu pre nego što je re-rastvoren u EtOAc i oprana sa H2O i zatim saturisanim slanim rastvorom. Organski fragment je odvojen, osušen (MgS04) i koncentrisan u vakuumu kako bi se dobio sirov ostatak koji je dalje je pročišćen „fleš" hromatografijom (S1O2) koristeći 1:1-EtOAc:Heksane dolazeći do urednog EtOAc kao eluenta, kako bi se dobio željeni proizvod.
7-(4,4,5,5-TetrametU-[l,3,2]dioksaborolan-2-il)-lH-pirido[2,3-b][l,4]oksazin-2-on: (97
% prinos, 90 % čistoća) m/z (LC-MS,ESP):317 [M+H+MeCN]<+>, R/T = 3,72 min)
Procedura za sintezu 2-Metoksinikotinonitril-5-boronske kiseline
[0293]
[0294]Ohlađenom (-78°C) rastvoru (0,25 M) 5-bromo-2-metoksibenzonitrila u THF dodat je n-BuLi (1,10 ekvivalent 2,5 M rastvora u heksanima) kapanjem. Smesa je održavana na toj temperaturi sa mešanjem tokom 45 minuta pre dodavanja triisopropilborata (1,25 ekvivalenta). Reakcija je zatim zagrejana do -20°C pre dodavanja IN HC1 (0,5 reakcione zapremine). Smesi je dopušteno da se zagreje do sobne temperature i mešana je na taj način tokom daljih 20 minuta. Nakon tog vremena smesa je razblažena sa H2O i zatim ekstrakovana sa Et20 (3X4 reakcione zapremine). Kombinovani organski fragmenti su zatim osušeni (MgS04), filtrirani i koncentrisani u vakuumu kako bi se dobila bela čvrsta materija koja odgovara jedinjenju iz naslova.
2-Metoksinikotinonitril-5-boronska kiselina: (44%prinos, 90%čistoća) m/z (LC-MS,ESP): 177,0 [M+H]<+>, R/T = 2,87 min)
Procedura za sintezu 2-Etoksinikotinonitril-5-boronske kiseline
[0295]
[0296]Ohlađenom (-78°C) rastvoru (0,25 M) 5-bromo-2-etoksibenzonitrila u THF dodat je n-BuLi (1,10 ekvivalent 2,5 M rastvora u heksanima) kapanjem. Smesa je održavana na toj temperaturi sa mešanjem tokom 45 minuta pre dodavanja triisopropilborata (1,25 ekvivalenta). Reakcija je zatim zagrejana do -20°C pre dodavanja IN HC1 (0,5 reakcione zapremine). Smesi je dopušteno da se zagreje do sobne temperature i mešana je na taj način tokom daljih 20 minuta. Nakon tog vremena smesa je razblažena sa H2O i zatim ekstrakovana sa Et20 (3x4 reakcione zapremine). Kombinovani organski fragmenti su zatim osušeni (MgS04), filtrirani i konccntrisani u vakuumu kako bi se dobila bela čvrsta materija koja odgovara jedinjenju iz naslova.
2-Etoksinikotinonitril-5-boronska kiselina: (23 % prinos, 97 % čistoća) m/z (LC-MS,ESP): 191,0[M+H]<+>,R/T = 3,09 min)
Procedura za sintezu 2-izopropoksinikotinonitril-5-boronske kiseline
[0297]
[0298]Ohlađenom (-78°C) rastvoru (0,25 M) 5-bromo-2-izopropoksi-nikotinonitrila u THF dodat je n-BuLi (1,10 ekvivalent 2,5 M rastvora u heksanima) kapanjem. Smesa je održavana na toj temperaturi sa mešanjem tokom 45 minuta pre dodavanja triisopropilborata (1,25 ekvivalenta). Reakcija je zatim zagrejana do -20°C pre dodavanja IN HC1 (0,5 reakcione zapremine). Smesi je dopušteno da se zagreje do sobne temperature i mešana je na taj način tokom daljih 20 minuta. Nakon tog vremena smesa je razblažena sa H2O i zatim ekstrakovana sa Et20 (3x4 reakcione zapremine). Kombinovani organski fragmenti su zatim osušeni
(MgS04), filtrirani i koncentrisani u vakuumu kako bi se dobila bela čvrsta materija koja je izdrobljena sa CH2CI2kako bi se dobilo željeno jedinjenje.
2-izopropoksi-nikotinonitril-5-boronska kiselina: (100 % prinos, 97 % čistoća) m/z (LC-MS,ESP):204,2[M+H],R/T = 3,25 min)
Procedura za sintezu 7-(4,4,5,5-Tetrametil-[l,3,2]dioksaborolan-2-il)-2H-ftalazin-l-ona
[0299]
[0300]3M rastvoru 5-bromo-2-formil benzoeve kiseline (1 ekvivalent) u vodi dodat je hidrazin hidrat (5 ekvivalenata). Reakcija je zagrejana do 95°C tokom 4 sata kada se beli talog formirao u smesi. Reakcija je ohlađena, i filtrirana. Bela čvrsta materija je oprana hladnim metanolom i osušena kako bi se dobio željeni proizvod.
7-Bromo-2H-ftalazin-l-on: (73 % prinos, 95%čistoća) m/z (LC-MS,ESP):225,2
[M+H]<+>,R/T=2,99 min)
[0301]Bis(pinakolato)diboron (1,1 ekvivalent), kalijum acetat (3,5 ekvivalenta) i 1,1'-bis(difenilfosfino)ferocen (0,05 ekvivalenta) su rastvoreni u dioksanu. Smesa je oslobođena gasova sa azotom tokom 20 minuta pre dodavanja PdCh(dppf) (0,05 ekvivalenta). Smesa je oslobođena gasova tokom dodatnih 5 minuta. Smesa je zagrejana do refluksa tokom 16 sati i zatim joj je dopušteno da se ohladi do sobne temperature. Voda je dodata smesi pre nego što je ekstrakovana sa EtOAc (2X2 reakcione zapremine). Kombinovani organski fragmenti su osušeni (MgS04), filtrirani i koncentrisani u vakuumu pre nego što su pročišćeni „fleš" hromatografijom (Si02) urednim heksanima dolazeći do 1:1 - Heksani:EtOAc zatim urednim EtOAc kako bi se dobio željeni proizvod kao bela kristalna čvrsta materija.
7-(4,4,5,5-Tetrametil-[l,3,2]dioksaborolan-2-il)-2H-ftalazin-l-on: (86 % prinos, 92 %
čistoća) m/z (LC-MS,ESP): 191,3[M+H]<+>,R/T = 2,29 min)
Procedura za sintezu 6-(4,4,5,5-Tetrametil-[l,3,2]dioksaborolan-2-il)-2,3-dihidro-
izoindol-l-ona:
[0302]
[0303]5-Bromo-2-metilbenzoeva kiselina (1 ekvivalent) je rastvorena u 1:9 MeOH/toluen smesi (0,1 M). Reakciona smesa je ohlađena do 0°C i trimetilsilildiazometan (1,05 ekvivalenta) rastvor u dietileteru (2M) je dodat polako dok nisu primećeni uporni žuti tragovi. Reakciona smesa je mešana na sobnoj temperaturi tokom 1 sata. Reakciona smesa je koncentrisana u vakuumu. Rezultujući ostatak je sonikovan u heksanu, prikupljen vakuumskom filtracijom preko sinterovanog levka, osušen i korišćen bez daljeg pročišćavanja.
5-Bromo-2-metil-benzoeva kiselina metil estar: (99 % prinos, 100 % čistoća) m/z (LC-MS, ESP): bez jonizacije R/T = 4,43 min
[0304]
[0305]Rastvoru 5-Bromo-2-metil-benzoeva kiselina metil estara (1 ekvivalent) u hloroformu (0,1 M) su dodati N-bromosukcinimid (1,2 ekvivalenta) i benzoil peroksid (0,05 ekvivalenta). Reakciona smesa je mešana na refleksu tokom 16 sati. Zatim je razblažena sa hloroformom i talog je prikupljen vakuumskom filtracijom na sinterovanom levku. Filtrat je koncentrisan u vakuumu. Naredni ostatak je pročišćen „fleš" kolonom hromatografije na silika gel eluiranju sa DCM u heksanu (0 do 20 %) kako bi se dobio željeni proizvod kao čisto bezbojno ulje.
5-Bromo-2-bromometil-benzoeva kiselina metil estar: 80 % prinos, 100 % čistoća) m/z
(LC-MS, ESP): bez jonizacije R/T = 4,40 min
[0306]
[0307] Rastvor 5-bromo-2-bromometil-benzoeva kiselina metil estara (1 ekvivalent) u 1:1 tF/MeOH smesi je tretiran sa blagim mehurićima amonijak gasa tokom 40 minuta na sobnoj temperaturi. Reakciona smesa je koncentrisana u vakuumu. Ostatak je sonikovan u CH2CI2tokom 15 minuta, i zatim filtriran kako bi se dobio željeni proizvod kao bela čvrsta materija.6-Bromo-2,3-dihidro-izoindol-l-on: (98%prinos, 90%čistoća) m/z (LC-MS,ESP):212,3/214,3[M+H]<+>R/T =2,98 min
rninsi
[0309]Rastvoru 6-bromo-2,3-dihidro-izoindol-l-ona (1 ekvivalent) u suvom dioksanu (0,1 M) su dodati bis(pinakolato)diboron (1,1 ekvivalent), kalijum acetat (3,5 ekvivalenta) i dppf (0,05 ekvivalenta). Reakciona smesa je oslobođena gasova sa azotom tokom 20 minuta. PdCi2(dppf) (0,05 ekvivalenta) je dodat reakcionoj smesi, koja je oslobođena gasova tokom dodatnih 5 minuta. Reakciona smesa je zagrejana do 70°C tokom 2 sata pod azotom, zatim zagrejana na 120°C tokom 16 sati. Reakciona smesa je je podeljena između EtOAc i vode. Vodena faza je dalje ekstrakovana sa EtOAc i kombinovane organske faze su osušene (MgS04), filtrirane i koncentrisane u vakuumu. Ostatak je sonikovan u EtOAc, suspenzija je filtrirana na sinterovanom levku i prikupljena siva čvrsta materija je osušena i korišćen bez daljeg pročišćavanja.
6-(4,4,5,5-Tetrametil-[l,3,2]dioksaborolan-2-il)-2,3-dihidro-izoindol-l-on: (82 % prinos,
29 %čistoća,glavna nečistoća je boronska kiselina 43 %) m/z (LC-MS, ESP): 519,5
[2M+H]+R/T = 3,38 min
Procedura za sintezu 7-(4,4,5,5-Tetrametil-[l,3,2]dioksaborolan-2-il)-3,4-dihidro-lH-
benzo[e][l,4]diazepin-2,5-diona:
[0310]
[0311]Rastvoru 5-bromoizatoičnog anhidrida (1 ekvivalent) u vodi (1 M) su dodati glicin (1,4 ekvivalent) i trietilamin (1 ekvivalent) na sobnoj temperaturi. Reakciona smesa mešana je na sobnoj temperaturi tokom 4 sata kako bi se dobio magloviti rastvor. Reakciona smesa je koncentrisana u vakuumu. Sirćetna kiselina je dodat i reakciona smesa je mešan na 140°C tokom 4,5 sata. Reakciona smesa je ohlađena polako do sobne temperature. Talog se formirao. Reakciona smesa je razblažena sa dietil eterom, zatim filtrirani kroz sinterovani levak kako bi se dobio željeni proizvod.
7-Bromo-3,4-dihidro-lH-benzo[e][l,4]diazepin-2,5-dion: (75 % prinos, 100 % čistoća)
m/z (LC-MS, ESP): 255,2/257,2[M+H]<+>R/T = 2,67 min
[0312]
[0313]Rastvoru 7-bromo-3,4-dihidro-lH-benzo[e][l,4]diazepin-2,5-diona (1 ekvivalent) u suvom dioksanu (0,1 M) su dodati bis(pinakolato)diboron (1,1 ekvivalent), kalijum acetat (3,5 ekvivalenta) i dppf (0,05 ekvivalenta). Reakciona smesa je oslobođena gasova sa azotom tokom 20 minuta. PdCb(dppf) (0,05 ekvivalenta) je dodat reakcionoj smesi, koji je oslobođena gasova tokom dodatnih 5 minuta. Reakcija je zagrejana na 120°C tokom 16 sati pod azotom. Reakciona smesa je podeljena između CH^Ch/MeOH i vode. Vodena faza je dalje ekstrakovana sa CFhCh/MeOH. Kombinovane organske faze su osušene (MgSCM), filtrirane i koncentrisane u vakuumu. Ostatak je sonikovan u heksan/CFhCk, filtriran, sonikovan u CH2CI2i filtriran kako bi se dobio željeni proizvod.
7-(4,4,5,5-Tetrametil-[l,3,2]dioksaborolan-2-il)-3,4-dihidro-lH-benzo[e][l,4]diazepin-2,5-dion: (63%prinos, 85%čistoća glavna nečistoća je boronska kiselina 15%)m/z(LC-MS, ESP): 303,4 [M+H]<+>R/T = 3,08 min
[0314]
[0315]Rastvoru 2-amino-4-bromobenzoeva kiselina (1 ekvivalent) u DMA (0,23 M), su dodati amonijum hlorid (7 ekvivalent), HBTU (1 ekvivalent) i diizopropiletilamin (2 ekvivalenta). Reakciona smesa je mešana tokom 24 sata na sobnoj temperaturi. DMA su ispareni i ostatak je pročišćen „fleš" kolonom hromatografije na silika gel eluiranju sa gradijentom od TBME/heksana kako bi se dobio željeni proizvod kao bela čvrsta materija.2-Amino-4-bromo-benzamid: 40%prinos, 100%čistoća) m/z (LC-MS, ESP): 215 [M+H]<+>R/T=3,00 min
[0316]
[0317]Rastvoru 2-amino-4-bromo-benzamida (1 ekvivalent) u DMA (0,14 M) su dodati trietil ortoformat (10 ekvivalent) i trifluorosirćetna kiselina (1 ekvivalent). Reakcioni sud je zapečaćen i izložen mikrotalasnom zračenju (160°C, srednja podešavanja apsorpcije) tokom 30 minuta. Reakciona smesa je koncentrisana u vakuumu i ostatak je filtriran kroz silika podlogu sa 10 % metanola u etil acetatu, čime je dobijen potrebni proizvod kao bledo žuta čvrsta materija.
7-Bromo-3H-hinazolin-4-on: (71 % prinos, 100 % čistoća) m/z (LC-MS,ESP):268[M+H]<+>R/T = 2,94 min
[0318]
[0319]Rastvoru 7-bromo-3H-hinazolin-4-ona (1 ekvivalent) u dioksanu (0,04 M) su dodati bispinakolato diboron (2,2 ekvivalenta), kalijum acetat (1,5 ekvivalent), dppf (0,1 ekvivalent) i PdCb(dppf) (0,1 ekvivalent). Reakciona smesa je oslobođena gasova sa azotom tokom 5 minuta, sonikovana i mešana na 120°C tokom 3 sata. Reakciona smesa je koncentrisana u vakuumu. Ostatak je filtriran kroz Celite™ podlogu koja na sebi ima sa silika sa etil acetatom. Matična tečnost je koncentrisana u vakuumu čime je dobijena braon čvrsta materija koja je dalje je pročišćena „fleš" kolonom hromatografije na silika gel eluiranju sa gradijentom od metanol/dietil etera (0 do 5 %) kako bi se dobio željeni proizvod kao bela čvrsta materija.
7-(4,4,5,5-Tetrametil-[l,3,2]dioksaborolan-2-il)-3H-hinazolin-4-on: (53 % prinos, 61 %
čistoća glavna nečistoća je boronska kiselina 39 %) m/z (LC-MS, ESP):[M+H]<+>R/T =
min
[0320]
[0321]Rastvoru 6-bromo-2-oksindol (1 ekvivalent) uNMP (0,05 M) su dodati bispinakolato diboron (2,4 ekvivalenta), kalijum acetat (1,5 ekvivalent), dppf (0,05 ekvivalenta) i PdCi2(dppf) (0,05 ekvivalenta). Reakciona smesa mešana je na 130°C tokom 3 sata i zatim koncentrisana u vakuumu. Ostatak je podeljen između vode i etil acetata. Organska faza je osušena preko nevodenog natrijum sulfata, filtrirana i koncentrisana u vakuumu. Sirov ostatak je pročišćen „fleš" kolonom hromatografije na silika gel eluiranju sa EtOAc/hcksanom (9/1), čime je dobijcn željeni proizvod kao crvena čvrsta materija.
6-(4,4,5,5-Tetrametil-[l,3,2]dioksaborolan-2-il)-l,3-dihidro-indol-2-on: (22 % prinos, 51
% čistoća glavna nečistoća je boronska kiselina 28 %) m/z (LC-MS, ESP): 260[M+H]<+>
R/T = 3,51 min
Procedura za sintezu5-(4,4,5,5-Tetrametil-[l,3,2]dioksaborolan-2-il)-2,3-dihidro-
izoindol-l-ona:
[0322]
[0323]4-Bromo-2-bromometil-benzoeva kiselina metil estar je pripremljen u skladu sa literaturom. Rastvor 4-bromo-2-bromometil-benzoeva kiselina metil estara (1 ekvivalent) u 1:1 tF/MeOH smesi je tretiran sa blagim mehurićima amonijak gasa tokom 4 sata na sobnoj temperaturi. Reakciona smesa je koncentrisana u vakuumu. Ostatak je sonikovan u vodi, filtriran, zatim sonikovan u dietileteru i filtriran kako bi se dobio željeni proizvod kao bela čvrsta materija.
5-Bromo-2,3-dihidro-izoindol-l-on: (81 % prinos, 100 % čistoća) m/z (LC-MS,ESP):212,3/214,3[M+H]<+>R/T = 3,06 min
[0324]
[0325]Rastvoru 5-bromo-2,3-dihidro-izoindol-l-ona (1 ekvivalent) u suvom dioksanu (0,1 M) su dodati bis(pinakolato)diboron (1,1 ekvivalent), kalijum acetat (3,5 ekvivalenta) i dppf (0,05 ekvivalenta). Reakciona smesa je oslobođena gasova sa azotom tokom 20 minuta. PdCi2(dppf) (0,05 ekvivalenta) je dodat reakcionoj smesi, koja je oslobođena gasova tokom dodatnih 5 minuta. Reakciona smesa je zagrejana do 70°C tokom 2 sata pod azotom, zatim zagrejana na 120°C tokom 16 sati. Reakciona smesa je je podeljena između EtOAc i vode. Vodena faza je dalje ekstrakovana sa EtOAc i kombinovana organska faza je osušena (MgS04), filtrirana i koncentrisana u vakuumu. Ostatak je rastvoren u CH2CI2i heksan je dodat. Rezultujuća suspenzija je filtrirana i prikupljeni braon prašak je osušen i korišćen bez daljeg pročišćavanja.
5-(4,4,5,5-Tetrametil-[l,3,2]dioksaborolan-2-il)-2,3-dihidro-izoindol-l-on: (94%prinos,
76 % čistoća, glavna nečistoća jeboronska kiselina13 %) m/z (LC-MS, ESP):260,4
[2M+H]+R/T = 3,51 min
Procedurezapripremu Primeralado Idu
[0326]
R<4>= (S)-3-metil-morfolin
R<2>= (S)-3-metil-morfolin ili cis-dimetilmorfolin ili 2-Etil-piperidin ili morfolin ili tiomorfolin ili 4-metilpiperazin
R<7>= aril ili heteroaril
Procedure za Suzuki spajanje:
[0327]Sinteza odgovarajućeg hloro-supstrata je opisana u ovom dokumentu kao međuproizvod. Odgovarajući pinakolat boron estar ili boronska kiselina su pripremljeni prema sintezi opisanoj u ovom dokumentu (kao međuproizvod) ili su komercijalno dostupni, tipično od narednih dobavljača: Sigma-Aldrich, Lancaster, Frontier Scientific, Boron Molecular, Interchim, Asvmchem, Combi-blocks, Apollo Scientific, Fluorochem, ABCR, Digital Specialitv Chemicals.
Uslovi A:
[0328]Odgovarajući hloro-supstrat (1 ekvivalent) je rastvoren u toluen/etanol (1:1) rastvoru (0,02 M). Natrijum karbonat (2 ekvivalenta) i odgovarajućeg pinakolat boron estara ili boronske kiseline (1 ekvivalent) su zatim dodati što je praćeno tetrakis(trifenilfosfin) paladijumom<0>(0,1 ekvivalent). Reakcioni sud je zapečaćena i smesa je izložena mikrotalasnom zračenju (140°C, srednja podešavanja apsorpcije) tokom 30 minuta. Nakon završetka uzorci su filtrirani kroz silika kertridž, oprani sa EtOAc i zatim koncentrisani u vakuumu. Sirov ostatak je zatim je pročišćen preparativnim HPLC kako bi se dobili željeni proizvodi.
Uslovi B:
[0329]Smesa odgovarajućeg hloro-supslrala (1 ekvivalent), kalijum karbonata (2,4 ekvivalenta), odgovarajućeg pinakolat boron estara ili boronske kiseline (1,1 ekvivalent) i tetrakis(trifenilfosfin) paladijuma<0>(0,05 ekvivalenta) u «-butanolu (0,03 M hloro-supstrata) mešana je na 120°C tokom 2 sata. Nakon završetka uzorci su filtrirani kroz silika kertridž, oprani sa CH2CI2i zatim koncentrisani u vakuumu. Sirov ostatak je zatim je pročišćen preparativnim HPLC kako bi se dobili željeni proizvodi.
Uslovi C:
[0330]Smesi odgovarajućeg hloro-supstrata (1 ekvivalent), kalijum karbonata (2,4 ekvivalenta), i odgovarajućeg pinakolat boron estara ili boronske kiseline (1,1 ekvivalent) u acetonitrilu/vodi (1:1) (0,041 M hloro-supstrata) je dodat tetrakis(trifenilfosfin) paladijum<0>(0,05 ekvivalenta). Reakcioni sud je zapečaćen i izložen mikrotalasnom zračenju (150°C, srednja podešavanja apsorpcije) tokom 30 minuta pod atmosferom azota. Nakon završetka uzorci su filtrirani kroz silika kertridž, oprani sa CH2CI2i metanolom i zatim koncentrisan u vakuumu. Sirov ostatak je zatim je pročišćen preparativnim HPLC kako bi se dobili željeni proizvodi.
Uslovi D:
[0331]Smesi odgovarajućeg hloro-supstrata (1 ekvivalent), kalijum karbonata (1,2 ekvivalenta), i odgovarajućeg pinakolat boron estara ili boronske kiseline (1,2 ekvivalenta) u acetonitrilu/vodi (1:1) (0,083 M hloro-supstrata) je dodat tetrakis(trifenilfosfin) paladijum<0>(0,05 ekvivalenta). Reakcioni sud je zapečaćen i izložen mikrotalasnom zračenju (130°C, srednja podešavanja apsorpcije) tokom 25 minuta pod atmosferom azota. Nakon završetka uzorak je pročišćen sa kolonom hromatografije na silika gel koristeći gradijent MCOH/CH2CI2kako bi se dobio željeni proizvod koji je rekristalizovan od dictil eter.
Uslovi E:
[0332]Smesi odgovarajućeg hloro-supstrata (1 ekvivalent), kalijum karbonat (2,4 ekvivalenta), i odgovarajućeg pinakolat boron estara ili boronske kiseline (1,3 ekvivalenta) u acetonitrilu/vodi (1:1) (0,041 M hloro-supstrata) je dodat tetrakis(trifenilfosfin) paladijum<0>(0,05 ekvivalenta). Reakcioni sud je zapečaćen i zagrejan na 95°C tokom 16 sati. Nakon završetka reakciona smesa je podeljena između vodenog HC1 i CH2CI2i oprana sa vodenim HC1. Kombinovani vodena faza je ekstrakovana sa CH2CI2(2 ks), neutralizovana sa vodenim NaOH (2N) kako bi se dobio magloviti rastvor koji je ekstrakovan sa CH2CI2. Kombinovane organske faze su oprane sa slanim rastvorom, osušene (MgSCu), filtrirane i koncentrisane u vakuumu. Sirov ostatak je pročišćen sa kolonom hromatografije na silika gel eluiranju sa 0 do 4 % MeOH u CH2CI2kako bi se dobio željeni proizvod.
Uslovi F:
[0333]Smesi odgovarajućeg hloro-supstrata (1 ekvivalent), kalijum karbonata (2,0 ekvivalenta), i odgovarajućeg pinakolat boron estara ili boronske kiseline (1,5 ekvivalent) u acetonitrilu/vodi (1:1) (0,028 M hloro-supstrata) je dodat tetrakis(trifenilfosfin) paladijum<0>(0,05 ekvivalenta). Reakcioni sud je zapečaćen i zagrejanna 120°C tokom 2 sata pod atmosferom azota. Nakon završetka reakciona smesa je podeljena između vode i CH2Ci2i ekstrakovana sa CH2CI2. Kombinovane organske faze su osušene (MgSCM), filtrirane i koncentrisane u vakuumu. Sirov ostatak je pročišćen sa kolonom hromatografije na silika gel eluiranju sa 0 do 4 % MeOH u CH2CI2kako bi se dobio željeni proizvod koji je rekristalizovan od heksana/dietil etera.
Uslovi G:
[0334]Smesi odgovarajućeg hloro-supstrata (1 ekvivalent), kalijum karbonata (3,0 ekvivalenta), i odgovarajućeg pinakolat boron estara ili boronske kiseline (1,05 ekvivalenta) u acetonitrilu/vodi (1:1) (0,068 M hloro-supstrata) je dodat tetrakis(trifenilfosfin) paladijum<0>(0,05 ekvivalenta). Reakcioni sud je zapečaćen i zagrejan na 100°C tokom 5 sati pod atmosferom azota. Nakon završetka reakciona smesa je podeljena između slanog rastvora i CH2CI2i ekstrakovana sa CH2CI2. Kombinovane organske faze su osušene (MgS04), filtrirane i koncentrisane u vakuumu. Sirov ostatak je pročišćen sa kolonom hromatografije na silika gel eluiranju sa 0 do 4 % MeOH u CH2CI2kako bi se dobili željeni proizvodi koji je rekristalizovan od heksana/CH2Cb.
Uslovi H:
[0335]Smesa odgovarajućeg hloro-supstrata (1 ekvivalent), kalijum karbonata (3,0 ekvivalenta), odgovarajućeg pinakolat boron estara ili boronske kiseline (1,1 ekvivalent) i tetrakis(trifenilfosfin) paladijuma<0>(0,05 ekvivalenta) u acetonitrilu/vodi (0,1 M hloro-supstrata) mešana je na 100°C tokom 8 sati. Nakon završetka uzorak je koncentrisan u vakuumu. Sirov ostatak je zatim je pročišćen preparativnim HPLC kako bi se dobio željeni proizvod.
Uslovi I:
[0336]Uslovi I su slični uslovima H osim postupka zagrevanja: 100°C tokom 2 sata.
Uslovi J:
[0337]Smesa odgovarajućeg hloro-supstrata (1 ekvivalent), kalijum karbonat (1,2 ekvivalenta), odgovarajućeg pinakolat boron estara ili boronske kiseline (1,2 ekvivalenta) i tetrakis(trifenilfosfin) paladijuma<0>(0,05 ekvivalenta) u acetonitrilu/vodi (0,03 M hloro-supstrata) mešana je na 100°C tokom 2 sata. Nakon završetka uzorakje koncentrisan u vakuumu. Sirov ostatak je zatim je pročišćen preparativnim HPLC kako bi se dobio željeni proizvod.
Uslovi K:
[0338]Uslovi K su slični uslovima G osim postupka zagrevanja: 100°C tokom 16 sati.
Uslovi L:
[0339]Smesi odgovarajućeg hloro-supstrata (1 ekvivalent), kalijum karbonat (2,5 ekvivalenta), i odgovarajućeg pinakolat boron estara ili boronske kiseline (1,10 ekvivalent) u acetonitrilu/vodi (1:1) (0,041 M hloro-supstrata) je dodat tetrakis(trifenilfosfin) paladijum<0>(0,05 ekvivalenta). Reakcioni sud je zapečaćen i izložen mikrotalasnom zračenju (100°C, srednja podešavanja apsorpcije) tokom 90 minuta. Nakon završetka reakciona smesa je delimično koncentrisana. Ostatak je podeljen između vode i etil acetata i ekstrakovan sa etil acetatom i «-butanolom. Kombinovane organske faze su osušene (MgS04), filtrirane i koncentrisane u vakuumu. Sirov ostatak je pročišćen sa kolonom hromatografije na silika gel eluiranju sa 30 do 10 % heksana u etil acetatu kako bi se dobio željeni proizvod koji je rekristalizovan od heksana/CH2Cb.
Uslovi M:
[0340]Smesa odgovarajućeg hloro-supstrata (1 ekvivalent), cezijum fluorida (3,0 ekvivalenta), odgovarajućeg pinakolat boron estara ili boronske kiseline (1,1 ekvivalent) i tetrakis(trifenilfosfin) paladijum<0>(0,05 ekvivalenta) u acetonitrilu/vodi (0,09 M hloro-supstrata) mešana je na 115°C tokom 48 sati. Nakon završetka uzorakje koncentrisan u vakuumu do polovine početne zapremine. Ostatak je podeljen između vode i CH2CI2. Organska faza je osušena (MgS04), filtrirana i koncentrisana u vakuumu. Sirov ostatak je pročišćen sa kolonom hromatografije na silika gel eluiranju sa 0 100 % etil acetat u heksanu kako bi se dobio željeni proizvod.
Uslovi N:
[0341]Smesa odgovarajućeg hloro-supstrata (1 ekvivalent), trikalijum fosfata (1,5 ekvivalent), odgovarajućeg pinakolat boron estara ili boronske kiseline (1,05 ekvivalenta) i bis(tri-t-butilfosfin) paladijum (0,05 ekvivalenta) je suspenzovana u dioksanu (0,16 M hloro-supstrata). Reakcioni sud je zapečaćen i izložen mikrotalasnom zračenju (170°C, srednja podešavanja apsorpcije) tokom 45 minuta. Nakon završetka uzorakje koncentrisan u vakuumu. Ostatak je podeljen između vode i CH2CI2. Organska faza je osušena (MgS04), filtrirana i koncentrisana u vakuumu. Sirov ostatak je pročišćen sa kolonom hromatografije na silika gel eluiranju sa 40 100 % etil acetat u heksanu kako bi se dobio željeni proizvod.
Uslovi O:
[0342]Smesa odgovarajućeg hloro-supstrata (1 ekvivalent), kalijum karbonata (2,5 ekvivalenta), odgovarajućeg pinakolat boron estara ili boronske kiseline (1,1 ekvivalent) i tetrakis(trifenilfosfin) paladijum<0>(0,05 ekvivalenta) u «-butanol (0,068 M hloro-supstrata) mešana je na 95°C tokom 15 minuta. Nakon završetka, ostatak je podeljen između etil acetata i slanog rastvora. Organska faza je osušena (MgS04), filtrirana i koncentrisana u vakuumu. Sirov ostatak je pročišćen sa kolonom hromatografije na silika gel eluiranju sa 30 do 100 % etil acetata u heksanu kako bi se dobio željeni proizvod koji je rekristalizovan od etil acetata/heksana.
Uslovi P:
[0343]Smesi odgovarajućeg hloro-supstrata (1 ekvivalent), kalijum karbonata (2,0 ekvivalenta), i odgovarajućeg pinakolat boron estara ili boronske kiseline (2,0 ekvivalenta) u acetonitrilu/vodi (1:1) (0,041 M hloro-supstrata) je dodat tetrakis(trifenilfosfin) paladijum<0>(0,05 ekvivalenta). Reakcioni sud je zapečaćen i izložen mikrotalasnom zračenju (120°C, srednja podešavanja apsorpcije) za 10 minuta pod atmosferom azota. Nakon završetka uzorci su filtrirani kroz silika kertridž, oprani sa CH2CI2i koncentrisan u vakuumu. Sirov ostatak je zatim je pročišćen preparativnim HPLC kako bi se dobio željeni proizvod.
Uslovi Q:
[0344]Smesa odgovarajućeg hloro-supstrata (1 ekvivalent), kalijum karbonat (2,5 ekvivalenta), odgovarajućeg pinakolat boron estara ili boronske kiseline (1,1 ekvivalent) i tetrakis(trifenilfosfin) paladijum<0>(0,05 ekvivalenta) je rastvorena uH-butanolu (0,056 M hloro-supstrata). Reakcioni sud je zapečaćen i izložen mikrotalasnom zračenju (150°C, srednja podešavanja apsorpcije) tokom 30 minuta. Nakon završetka uzorci su filtrirani kroz silika kertridž, oprani sa CH2CI2i metanol i zatim koncentrisani u vakuumu. Sirov ostatak je pročišćen sa kolonom hromatografije na silika gel eluiranju sa etil acetat i zatim 5 % MeOH u CH2CI2kako bi se dobio željeni proizvod.
Uslovi R:
[0345]Smesa odgovarajućeg hloro-supstrata (1 ekvivalent), kalijum karbonat (2,5 ekvivalenta), odgovarajućeg pinakolat boron estara ili boronske kiseline (1,2 ekvivalenta) i tetrakis(trifenilfosfin) paladijum<0>(0,05 ekvivalenta) u acetonitrilu/vodi (0,05 M hloro-supstrata) mešana je na 115°C za 1,5 sati. Nakon završetka sirov reakcija je filtrirani i filtrat su koncentrisan u vakuumu. Sirov ostatak je pročišćen sa kolonom hromatografije na silika gel eluiranju sa 5 do 20 % MeOH u CH2CI2kako bi se dobio željeni proizvod.
UsloviS:
[0346]Smesa odgovarajućeg hloro-supstrata (1 ekvivalent), kalijum karbonata (10,0 ekvivalent), odgovarajućeg pinakolat boron estara ili boronske kiseline (1,2 ekvivalenta) i tetrakis(trifenilfosfin) paladijum<0>(0,05 ekvivalenta) u acetonitrilu/vodi (0,1 M hloro-supstrata) mešana je na 100°C tokom 2 sata. Nakon završetka reakciona smesa je podeljena između vode i CH2CI2i ekstrakovana sa CH2CI2. Kombinovane organske faze su osušene (MgS04), filtrirane i koncentrisane u vakuumu. Sirov ostatak je pročišćen sa kolonom hromatografije na silika gel eluiranju sa 0 do 5 % MeOH u CH2CI2kako bi se dobio željeni proizvod koji je rekristalizovan od heksana/CH2Cb.
Uslovi T:
[0347]Smesa odgovarajućeg hloro-supstrata (1 ekvivalent), kalijum karbonata (2,0 ekvivalenta), odgovarajućeg pinakolat boron estara ili boronske kiseline (2,0 ekvivalenta) i tetrakis(trifenilfosfin) paladijum<0>(0,05 ekvivalenta) je rastvorena u acetonitrilu/vodi (0,02 M hloro-supstrata). Reakcioni sud je zapečaćen i izložen mikrotalasnom zračenju (130°C, srednja podešavanja apsorpcije) tokom 30 minuta. Nakon završetka uzorakje koncentrisan u vakuumu. Sirov ostatak je pročišćen sa kolonom hromatografije na silika gel eluiranju sa 0 do 5 % MeOH u CH2CI2kako bi se dobio željeni proizvod.
Uslovi U:
[0348]Smesa odgovarajućeg hloro-supstrata (1 ekvivalent), kalijum karbonata (3,0 ekvivalenta), odgovarajućeg pinakolat boron estara ili boronske kiseline (1,0 ekvivalent) i tetrakis(trifenilfosfin) paladijum<0>(0,05 ekvivalenta) u acetonitrilu/vodi (0,1 M hloro-supstrata) mešana je na 110°C tokom 8 sati. Nakon završetka reakciona smesa je podeljena između vode i CH2CI2i ekstrakovana sa CH2CI2. Kombinovane organske faze su oprana sa slanim rastvorom, osušeni (MgS04), filtrirane i koncentrisane u vakuumu. Sirov ostatak je pročišćen sa kolonom hromatografije na silika gel eluiranju sa 0 do 2 % MeOH u CH2CI2kako bi se dobio željeni proizvod koji je rekristalizovan od heksana/CH2Ch.
Uslovi V:
[0349]Smesa odgovarajućeg hloro-supstrata (1 ekvivalent), cezijum fluorid (3,0 ekvivalenta), odgovarajućeg pinakolat boron estara ili boronske kiseline (1 ekvivalent) i tetrakis(trifenilfosfin) paladijum<0>(0,05 ekvivalenta) u acetonitrilu/vodi (0,1 M hloro-supstrata) mešana je na 100°C tokom 16 sati. Reakciona smesa je podeljena između vode i CH2CI2i ekstrakovana sa CH2CI2. Organska faza je osušena (MgS04), filtrirana i koncentrisana u vakuumu. Sirov ostatak je pročišćen sa kolonom hromatografije na silika gel eluiranju sa 0 do 5 % MeOH u CH2CI2kako bi se dobio željeni proizvod koji je rekristalizovan od heksana/CH2Cb.
Uslovi W:
[0350]Smesa odgovarajućeg hloro-supstrata (1 ekvivalent), kalijum karbonata (2,5 ekvivalenta), odgovarajućeg pinakolat boron estara ili boronske kiseline (1 ekvivalent) i tetrakis(trifenilfosfin) paladijuma<0>(0,05 ekvivalenta) je rastvorena u acetonitrilu/vodi (0,04 M hloro-supstrata). Reakcioni sud je zapečaćen i izložen mikrotalasnom zračenju (110°C, srednja podešavanja apsorpcije) za 10 minuta. Sirov ostatak je pročišćen sa kolonom hromatografije na silika gel eluiranju sa 0 do 2 % MeOH u TBME kako bi se dobio željeni proizvod.
Beleška:
[0351]Naredni primeri su sintetizovani od odgovarajućih boronskih kiselina: laa, lab, lac, lad, lae, laf, lag, lah, lai, laj, lak, lal, lam, lan, lao, lap, laq, las, lat, lau, lav, law, lax, lay, laz, lba, lbb, lbd, lbe, lbk, lbl, lbm, lbn, lbo, lbp, lbq, lbr, lbs, lbt, lbu, lbv, lbw, lbx, lby, lbz, lea, leb, lec, led, lcf, leg, lch, lci, lcj, ld, le, lf, lg, lh, li, lj, lk, ln, lo, lp, lr, It, lw, lx, ly len, leo, lcp, les, lcv i lz.
[0352]Naredni primeri su sintetizovani od odgovarajućih pinakolat boron estara: la-c, lek, lcl, lem, lcq, lcr, let, leu, lar, lbf, lee, lm, lq, ls, lu i lv.
NMR podaci za Primer In
[0353]<l>K NMR (300 MHz, CDCI3) 5 ppm 8,88 (ArH,d, J=2,20 Hz, IH), 8,55 (ArH, dd,J =8,70, 2,45 Hz, IH), 8,04 (ArH,d, J =8,43 Hz, IH), 7,42 (ArH, d,J=8,44 Hz, IH), 6,88 (ArH,d, J=8,70 Hz, IH), 5,01-4,90 (CH, m, IH), 4,65 (CH, d, J = 13,12 Hz, IH), 4,40 (CH, d, J = 6,68 Hz, IH), 4,04 (OCH3+ CH2, s, 5H), 3,96-3,69 (CH2, m, 7H), 3,60 (CH, dt,J =11,86, 11,60, 2,67 Hz, IH), 3,40 (CH, dt, J = 13,01, 12,73,3,60 Hz, IH), 1,50 (CH3, d,J =6,78 Hz, 3H), 1,39 (CH3, d,J=6,81 Hz, 3H)
[0354]<13>C NMR (75 MHz, CDCI3) 5 ppm 165,41, 165,29, 162,98, 160,10, 160,01, 146,58, 138,51, 134,81, 128,05, 112,42, 110,84, 104,75, 71,29, 70,92, 67,26, 66,92, 53,75, 52,87, 46,94, 44,43, 39,33, 14,73 i 14,36.
NMR podaci za Primer lu
[0355]<l>KNMR (300 MHz, CDCI3) 5 ppm 8,80 (ArH, d,J=1,91 Hz, IH), 8,39 (ArH, dd,J =8,66, 2,39 Hz, IH), 7,96 (ArH, d,J=8,48 Hz, IH), 7,35 (ArH, d,J=8,49 Hz, IH), 6,59 (ArH, d,J=8,66 Hz, IH), 4,91 (CH, dd,J=4,15, 1,62 Hz, IH), 4,78 (NH2, s, 2H), 4,67-4,55 (CH, m, IH), 4,34 (CH,d, J= 6,88Hz, IH), 4,04-3,91 (CH2, m, 2H), 3,90-3,64 (CH2, m, 7H), 3,62-3,49 (CH2, m, IH), 3,44-3,29 (CH2, m, IH), 1,45 (CH3, d,J=6,77 Hz, 3H), 1,34
(CH3, &, J= 6,82 Hz, 3H)
[0356]<13>C NMR (75 MHz, CDCI3) 5 ppm 165,54, 163,10, 160,45, 160,13, 159,45, 148,10, 137,82, 134,76, 125,17, 112,16, 108,45, 104,59, 71,44, 71,06, 67,41, 67,07, 52,98, 47,05, 44,56, 36,46, 14,84 i 14,75.
NMR podaci za Primer lag
[0357]<l>KNMR (300 MHz, CDCI3) 5 ppm 8,59 (ArH, dd,J=7,33, 2,43 Hz, IH), 8,40 (ArH, ddd,J=8,53, 5,03,2,47 Hz, IH), 7,97 (ArH, d, J = 8,42 Hz, IH), 7,42 (ArH, d,J=8,46 Hz, IH), 7,20-7,10 (ArH, m, 1 H), 4,84 (CH, dd,J=3,67, 2,96 Hz, IH), 4,53 (CH, d,J=12,77 Hz, IH), 4,33 (CH2,d, J=6,83 Hz, IH), 3,99-3,89 (CH2, m, 2H), 3,86-3,77 (CH2, m, 4H), 3,75-3,65 (CH2, m, 5H), 3,67-3,32 (CH2, m, 3H), 3,57-3,45 (CH2, m, IH), 3,36-3,26 (CH2, m, IH), 1,42 (CH3, d,J=6,78 Hz, 3H), 1,30 (CH3, d,J=6,82 Hz, 3H)
[0358]<13>CNMR(75 MHz, CDCb) 5 ppm 165,26, 164,26, 162,74, 160,29, 159,93, 135,52, 135,11, 133,47, 133,34, 130,89, 116,84, 116,51, 113,11, 105,11, 71,26, 70,91, 67,11, 66,91, 62,20, 52,79, 47,02, 44,46, 43,02, 39,36, 14,77 i 14,37.
NMR podaci za Primer laq
[0359]<l>K NMR (300 MHz, CDCI3) 5 ppm 8,61 (ArH, t,J=1,46, 1,46 Hz, IH), 8,33 (ArH, d,J=7,84 Hz, IH), 8,06 (ArH, d,J=8,37 Hz, IH), 7,90 (ArH, s, IH), 7,62 (ArH, d,J=7,84 Hz, IH), 7,44 (ArH, d,J=8,38 Hz, IH), 5,30 (CH2, s, IH), 4,97-4,84 (CH2, m, IH), 4,64-4,52 (CH2, m, IH), 4,45-4,34 (CH2, m, IH), 4,06-3,94 (CH2, m, 2H), 3,93-3,64 (CH2, m, 8H), 3,61-3,51 (CH2, m, IH), 3,45-3,30 (CH2, m,IH), 3,19 (CH2, d, .7=4,84 Hz, 2H),1,49 (CH3, d,J=6,78 Hz, 3H), 1,36 (CH3, d,J=6,82 Hz, 3H).
[0360]<13>CNMR(75 MHz, CDCI3) 5 ppm 160,22, 140,70, 140,01, 134,25, 131,82, 129,24, 128,02, 126,34, 113,12, 105,41, 104,65, 71,23, 70,87, 66,88, 61,03, 52,85, 47,04, 45,34, 44,42, 39,35, 14,78 i 14,38.
NMR podaci za Primer lar
[0361]<l>KNMR (300 MHz, CDCI3) 5 ppm 8,81-8,73 (ArH, m, 2H), 8,14-7,99 (ArH, m, 3H), 7.48 (ArH, d,J=8,35 Hz, IH), 5,02-4,89 (CH, m, IH), 4,69-4,59 (CH2, m, IH), 4,41 (CH, d,J=6,84 Hz, IH), 4,08-3,96 (CH2, m, 2H), 3,82 (H2, dddd,J=19,69, 14,05, 6,26, 3,77 Hz, 7H), 3,65-3,53 (CH2, m, IH), 3,48-3,31 (CH2, m, IH), 1,51(CH3, d, J= 6,78 Hz, 3H),1,38
(CH3, d, .7=6,83 Hz, 3H)
[0362]<13>CNMR(75 MHz, CDCI3) 5 ppm 165,29, 162,96, 160,03, 159,82, 150,36, 145,80, 135,20, 121,83, 113,02, 105,93, 71,24, 70,87, 67,21, 66,87, 52,88, 46,99, 44,45, 39,35, 14,76 i 14,41.
NMR podaci za Primer las
[0363]<l>KNMR (300 MHz,CDCl3) 5 ppm 8,67 (ArH, t,J=1,54, 1,54 Hz, IH), 8,29 (ArH,dd, J=6,60, 1,28 Hz, IH), 8,07 (ArH, d,J=8,41 Hz, IH), 8,03-7,98 (ArH, m, 2H), 7,62-7.49 (ArH, m, 2H), 4,98-4,89 (CH, m, br, IH), 4,67-4,59 (CH, m, br, IH), 4,41 (CH, d,J=6,78 Hz, IH), 4,05-3,66 (CH2, m, 10H), 3,64-3,34 (CH2, m, 3H), 1,75 (s, 1,5H), 1,50 (CH3, d,J=6,78 Hz, 3H), 1,38 (CH3, d,J=6,82 Hz, 3H).
[0364]<13>C NMR (75 MHz, CDCI3) 5 ppm 168,86, 165,34, 162,90, 161,21, 160,01, 138 97, 135,00, 133,74, 131,09, 129,23, 128,98, 126,52, 113,20, 105,20, 100,00, 71,23, 70,89, 67,22, 66,90, 52,82, 46,97, 44,45, 39,34, 14,75 i 14,36
NMR podaci za Primer lat
[0365]<l>KNMR (300 MHz, CDCI3) 5 ppm 8,06 (ArH, d,J=2,05 Hz, IH), 7,98 (ArH, d,J =8,41 Hz, IH), 7,86-7,79 (ArH, m, IH), 7,46-7,33 (ArH, m, 3H), 7,23 (NH, s, IH), 4,83 (CH, dd,J=3,58,2,50 Hz, IH), 4,56-4,46 (CH, m, IH), 4,32 (CH, d,J= 6, 1 AHz, IH), 3,93-3,89
(CH2, m, 2H), 3,88-3,77 (CH2, m, 2H), 3,76-3,58 (CH2, m, 5H), 3,49 (CH2, dt,J=11,76, 11,38, 2,76 Hz, IH), 3,35-3,20 (CH2, m, IH), 2,89 (SCH3, s, 3H), 1,42 (CH3, d,J=6,78 Hz, 3H), 1,27 (CH3, d,J =5,25, Hz, 3H)
[0366]<13>C NMR (75 MHz, CDC13) 5 ppm 165,32, 162,87, 161,30, 159,96, 140,41, 137,57, 135,01, 129,92, 124,55, 122,25, 120,57, 113,32, 105,24, 71,25, 70,90, 67,22, 66,91, 52,86, 46,99, 44,42, 39,40, 31,60, 22,66, 14,77 i 14,12.
NMR podaci za Primer lax
[0367]<l>KNMR (300 MHz, CDC13) 5 ppm 8,88 (ArH, t,J=1,52, 1,52 Hz, IH), 8,32-8,25 (ArH, m, IH), 8,13-8,06 (ArH, m, IH), 7,99 (ArH,d, J=8,42 Hz, IH), 7,53-7,39 (ArH, m, 2H), 4,90-4,80 (CH, m, IH), 4,58-4,48 (CH, m, IH), 4,33 (CH, d,J=6,90 Hz, IH), 3,95-3,65 (CH2, + OH m, 8H), 3,64 (CH2, d,J=2,85 Hz, 2H), 3,56-3,45 (CH, m, IH), 3,31 (CH,d, J=3,67 Hz, IH), 1,42 (CH3,d, J=6,79 Hz, 3H), 1,29 (CH3,d, J=6,81 Hz, 3H)
[0368]13CNMR (75 MHz, CDC13) S ppm 169,20, 165,22, 161,32, 159,85, 139,91, 135,01, 131,39, 129,70, 128,71, 113,31, 70,90, 67,10, 52,80, 47,07, 44,42, 39,36, 14,77 i 14,37.
NMR podaci za Primer laz
[0369]<J>H NMR (300 MHz, CDC13) 5 ppm 8,04-7,95 (ArH, m, 2H), 7,87 (ArH,d, J=8,54 Hz, IH), 7,32 (ArH, d,J=8,55 Hz, IH), 6,71-6,64 (ArH, m, 2H), 4,92-4,81 (CH, m, IH), 4,57 (CH, d, br, IH), 4,29 (CH2, d,J=7,10 Hz, IH), 3,91 (CH2, m, 2H), 3,82-3,58 (CH2+ NH2, m, 9H), 3,48 (CH2,dd, J=11,36,2,76 Hz, IH), 3,33 (CH2,dd, J=13,48, 3,61 Hz, IH), 1,39 (CH3, d,J=6,78 Hz, 3H), 1,28 (CH3, d,J=6,82 Hz, 3H)
[0370]<13>C NMR (75 MHz, CDC13) 5 ppm 165,28, 162,18, 148,68, 135,36, 129,54, 119,67, 114,75, 112,63, 104,43, 104,00, 71,29, 70,94, 67,27, 67,12, 66,95, 52,78, 44,45, 39,15, 14,74 i 14,37.
NMR podaci za Primer lba
[0371]<l>KNMR (300 MHz, CDC13) 5 ppm 8,69 (ArH, t,J=1,58, 1,58 Hz, IH), 8,44-8,33 (ArH, m, IH), 8,11-8,03 (ArH, m, IH), 7,99 (ArH, d,J=8,42 Hz, IH), 7,57-7,38 (ArH, m,
2H), 4,87 (CH2, dd,J=4,84, 0,43 Hz, IH), 4,57 (CH, d,J=12,80 Hz, IH), 4,31 (CH2, t,J =6,72, 6,72 Hz, IH), 3,94 (CH2, dd,J=11,15, 3,26 Hz, 2H), 3,90 (OCH3, d,J=6,23 Hz, 3H), 3,83 - 3,62 (CH2, m, 7H), 3,57-3,45 (CH2, m, IH), 3,39-3,24 (CH2, m, IH), 1,42 (CH3, d,J =6,78 Hz, 3H), 1,30 (CH3, d,J=6,81 Hz, 3H)
[0372]<13>C NMR (75 MHz, CDCh) 5 ppm 166,92, 165,41, 162,93, 161,43, 161,01, 139,13, 134,91, 132,51, 130,87, 130,57, 128,87, 113,26, 105,16, 71,29, 70,91, 67,25, 66,91, 52,86, 52,18, 46,96, 44,45, 14,77 i 14,37.
NMR podaci za Primer lbc
[0373]<l>K NMR (300 MHz, DMSO) 5 ppm 8,37 (ArH, dd,J=7,40, 2,26 Hz, IH), 8,20 (ArH, d,J=8,50 Hz, IH), 8,14-8,05 (ArH, m, IH), 7,62 (ArH, d,J=8,51 Hz, IH), 7,29 (ArH, dd,J=9,77, 8,71 Hz, IH), 5,42 (CH, t,J=5,76, 5,76 Hz, IH), 4,77 (CH, dd,J=6,57, 1,98 Hz, IH), 4,65 (CH2OH,d, J=5,67 Hz, 2H), 4,51-4,37 (CH2, m, 2H), 3,98-3,83 (CH2, m, 3H), 3,80-3,70 (CH2, m, 2H), 3,69-3,56 (CH2, m, 4H), 3,45 (CH2,dt, J=11,86, 11,77, 2,75 Hz, IH), 3,30- 3,16 (CH2, m, 3H), 1,38 (CH3, d,J=6,75 Hz, 3H), 1,25 (CH3,d, .7 =6,75 Hz, 3H)
[0374]13CNMR(75 MHz, DMSO) 5 ppm 164,91, 162,60, 160,18, 159,82, 136,10, 134,86, 130,19, 129,99, 128,61, 128,27, 128,15, 115,85, 115,57, 113,00, 104,80, 70,89, 70,66, 66,84, 66,67, 52,29, 46,76, 44,34, 14,84 i 14,34.
NMR podaci za Primer lbd
[0375]<l>KNMR (300 MHz, DMSO) 5 ppm 8,63 (ArH, t,J=1,49, 1,49 Hz, IH), 8,26 (ArH,d, J=7,95 Hz, IH), 8,17 (ArH,d, J=8,46 Hz, IH), 7,91-7,80 (ArH, m, IH), 7,62 (ArH, dd,J=14,96, 8,10 Hz, 2H), 7,37 (NH2, s, 2H), 4,69 (CH,dd, J=6,21, 1,34 Hz, IH), 4,35 (CH2, d,J=13,74 Hz, 2H), 3,91-3,74 (CH2, m, 3H), 3,73-3,46 (CH2, m, 6H), 3,36 (CH2, dt,J =11,82, 11,71,2,49 Hz, IH), 2,41(CH2, td, .7=3,46,1,69, 1,69 Hz, IH), 1,30 (CH3, d, J= 6,74 Hz, 3H), 1,17 (CH3,d,J= 6,75 Hz, 3H)
[0376]<13>C NMR (75 MHz) 5 ppm 164,85, 162,63, 159,86, 159,49, 145,34, 139,35, 136,44, 130,73, 129,98, 127,34, 124,96, 113,18, 105,38, 79,87, 79,43, 78,99, 70,89, 70,67, 66,85, 66,67, 52,29, 46,79, 44,37, 14,88 i 14,41.
NMR podaci za Primer lbk
[0377]<l>KNMR (300 MHz, CDCh) 5 ppm 8,19 (ArH, dd,J=7,62,2,22 Hz, IH), 8,12 (ArH, ddd,J=8,54, 5,03, 2,25 Hz, IH), 8,01 (ArH, d,J=8,41 Hz, IH), 7,38 (ArH, d,J=8,43 Hz, IH), 7,24-7,19 (ArH, m, IH), 6,83 (NH, s, br, IH), 4,98-4,85 (CH, m, IH), 4,67-4,55 (CH, m, IH), 4,36 (CH2, d,J=6,95 Hz, IH), 4,06-3,93 (CH2, m, 2H), 3,91-3,65 (CH2, m, IH), 3,53 (CH2,dd, J=11,40,2,69 Hz, IH), 3,44-3,28 (CH2, m, IH), 3,07 (SCH3, s, 3H), 1,47 (CH3, d,J=6,77 Hz, 3H), 1,34 (CH3, d,J=6,81 Hz, 3H)
[0378]<13>C NMR (75 MHz, CDCh) 5 ppm 165,45, 162,93, 160,61, 160,12, 157,28, 153,99, 136,32, 135,15, 123,51, 116,31, 116,05, 113,26, 105,18, 71,39, 71,01, 67,36, 67,01, 53,00, 47,07, 44,51, 39,44, 31,71, 22,77 14,86, i 14,95.
[0379]Jedinjenja su takođe sintetizovana prema narednim procedurama:Procedura za sintezu 5-[2,4-bis-((S)-3-metil-morfolin-4-il)-pirido[2,3-d]pirimidin-7-il]-2-
izopropoksi-benzamida (Primer lcw)
[0380]
[0381]5-[2,4-Bis-((S)-3-metil-morfolin-4-il)-pirido[2,3-d]pirimidin-7-il]-2-izopropoksi-benzonitril (1 ekvivalent) je dodat iz delova koncentrisanom H2SO4(0,1 M supstrat u kiselini). Reakcija je zagrejana do 90°C i održavana na toj temperaturi dok sav početni materijal nije rastvoren kako bi se dobio svetio crveni rastvor. Smesa je ohlađena i voda (2 reakcione zapremine) je dodata kapanjem, zatim je rastvor neutralizovan pažljivim dodavanjem čvrstog NaOH dok pH 4-5 nije dostignut. Smesa je ohlađena i neutralizovana sa dodavanjem 2N NaOH i zatim ekstrakovana koristeći EtOAc (2X10 reakcione zapremine). Kombinovani ekstrakti su osušeni (MgS04), filtrirani i koncentrisani u vakuumu kako bi se dobio sirov ostatak koji je pročišćen „fleš" hromatografijom (Si02) koristeći MeOH/DCM - 0:100 dolazeći do 5:95 kao eluenta kako bi se dobio željeni proizvod kao žut prašak.
5-[2,4-Bis-((S)-3-metil-morfolin-4-il)-pirido[2,3-d]pirimidin-7-il]-2-izopropoksi-
benzamid: (53 %prinos, 100% čistoća) m/z (LC-MS,ESP):507,5 [M+H], R/T = 3,01 min)
Procedura za sintezu 5-[2,4-bis-((S)-3-metil-morfolin-4-il)-pirido[2,3-d]pirimidin-7-il]-2-
hidroksi-benzamida (Primer lcx)
[0382]
[0383]5-[2,4-Bis-((S)-3-metil-morfolin-4-il)-pirido[23-d]pirimidin-7-il]-2 bcnzonitril (1 ekvivalent) jc dodat iz delova koncentrisanom H2SO4(0,1 M supstrat u kiselini). Reakcija je zagrejana do 90°C i održavana na toj temperaturi dok sav početni materijal nije rastvorena kako bi se dobio svetio crveni rastvor. Smesa je ohlađena i voda (2 reakcione zapremine) je dodata kapanjem, zatim je rastvor neutralizovan pažljivim dodavanjem čvrstog NaOH dok pH 4-5 nije dostignut. Smesa je ohlađena i neutralizovana sa dodavanjem 2N NaOH i zatim ekstrakovana koristeći EtOAc (2X10 reakcione zapremine). Kombinovani ekstrakti su osušeni (MgS04), filtrirani i koncentrisani u vakuumu kako bi se dobio sirov ostatak koji je pročišćen „fleš" hromatografijom (Si02) koristeći MeOH/DCM - 0:100 dolazeći do 5:95 kao eluenta kako bi se dobio željeni proizvod kao žut prašak.
5-[2,4-Bis-((S)-3-metU-morfolin-4-il)-pirido[2,3-d]pirimidin-7-il]-2-hidroksibenzamid:
(44% prinos,100% čistoća) m/z (LC-MS,ESP):465,4 [M+H], R/T = 2,70min)
Proceduraza sintezu5-[2,4-bis-((S)-3-metil-morfolin-4-il)-pirido[2,3-d]pirimidin-7-il]-piridin-2-kabroksilna kiselina amida (Primer lcy)
[0384]
Sinteza5-[2,4-bis-((S)-3-metil-morfolin-4-il)-pirido[2,3-d]pirimidin-7-il]-piridin-2-
karbonitrila je sprovedena kako sledi:-
[0385]Odgovarajućem hloro-supstratu (1 ekvivalent), kalijum karbonatu (3 ekvivalenta) i odgovarajućoj boronskoj kiselini ili pinakolat boron estaru (1,1 ekvivalent) i tetrakis(trifenilfosfin) paladijumu<0>(0,05 ekvivalenta) koji je rastvorena u N,N-dimetilacetamid (0,17 M hloro-supstrata). Smesa je oslobođena gasova sa azotom, zaprečaćena i izložena mikrotalasnom zračenju (130°C, srednja podešavanja apsorpcije) tokom 15 minuta. Smesa je koncentrisana u vakuumu i zatim suspenzovana u t-butilmetil eteru, filtrirana i osušena kako bi se dobio željeni proizvod.
5-[2,4-Bis-((S)-3-metil-morfolin-4-il)-pirido[2,3-d]pirimidin-7-il]-piridin-2-karbonitril:
(84% prinos, 93 % čistoća) m/z (LC-MS,ESP): 191,3 [M+H]<+>, R/T = 2,29min)
[0386]Suspenziji 5-[2,4-bis-((S)-3-metil-morfolin-4-il)-pirido[2,3-d]pirimidin-7-il]-piridin-2-karbonitrila (1 ekvivalent) u koncentrisanom H2SO4. Smesa je zagrejana do 90°C dok svetio braon rastvor nije formiran. Smesi je dopušteno da se ohladi i zatim je bazifikovana sa 50 % w/w NaOH rastvorom. Vodena smesa je ekstrakovana koristeći EtOAc (3X2 reakcione zapremine). Kombinovani organski fragmenti su osušeni (MgS04), filtrirani i koncentrisani u vakuumu kako bi se dobila bledo žuta čvrsta materija koja je izdrobljen sa EtOAc kako bi se dobio željeni proizvod.
5-[2,4-Bis-((S)-3-metil-morfolin-4-il)-pirido[2,3-d]pirimidin-7-il]-piridin-2-kabroksilna
kiselina amid:93 % prinos, 96 % čistoća) m/z (LC-MS,ESP):450,4 [M+H]<+>, R/T = 3,72 min)
Procedura za sintezu4-[2,4-bis-((S)-3-metil-morfolin-4-il)-pirido[2,3-d]pirimidin-7-il]-piridin-2-ilamin (Primerlez)
[0387]
[0388]1,2 M rastvoru jedinjenja lau (1 ekvivalent) u THF dodat je hidrazin hidrat (9 reakcione zapremine). Reakcioni sud je zapečaćen i izložen mikrotalasnom zračenju (115°C, srednja podešavanja apsorpcije) tokom 2 sata. Nakon završetka, reakciona smesa je ekstrakovana sa EtOAc (2X1 reakciona zapremina). Organski fragmenti su kombinovani, osušeni (MgS04), filtrirani i koncentrisani u vakuumu kako bi se dobio željeni proizvod u odgovarajuće očišćenom obliku za primenu u narednim reakcijama.
{4-[2,4-Bis-((S)-3-metil-morfolin-4-il)-pirido[2,3-d]pirimidin-7-il]-piridin-2-il}-hidrazin
7-(4,4,5,5-Tetrametil-[l,3,2]dioksaborolan-2-il)-2H-ftalazin-l-on:(77 %prinos, 84% čistoća) m/z (LC-MS,ESP):437,4 [M+H]<+>, R/T = 2,23min)
[0389]0,12 M rastvor {4-[2,4-bis-((S)-3-metil-morfolin-4-il)-pirido[2,3-d]pirimidin-7-il]-piridin-2-il}-hidrazin 7-(4,4,5,5-Tetrametil-[l,3,2]dioksaborolan-2-il)-2H-ftalazin-l-ona (1 ekvivalent) u EtOH dodat je do staklenom autoklavu koji sadrži aktiviran RaNi. Reakcija je održavana pod 5 pritiskom H2tokom 30 sati. Nakon završetka, smesa je filtrirana kroz podlogu od Celite™ i filtrat je koncentrisan u vakuumu. Rezultujuć sirov ostatak je pročišćen sa reverznom fazom „fleš" hromatografije koristeći 5:95 -0,1 % TFA/MeCN:0,l % TFA/H2O kao eluent kako bi se dobio željeni proizvod kao žut prašak.
4-[2,4-Bis-((S)-3-metil-morfolin-4-il)-pirido[2,3-d]pirimidin-7-il]-piridin-2-ilamin:(70 % prinos,100% čistoća) m/z (LC-MS,ESP):422 [M+H]<+>, R/T = 2,25min)
[0390] Procedura zasintezu4-[2,4-bis-((S)-3-metil-morfolin-4-il)-pirido[2,3-d]pirimidin-7-il]-2-fluoro-benzamida(Primerlda).
[0391] Odgovarajućem hloro-supstratu (1 ekvivalent), kalijum karbonatu (2,5 ekvivalenta) i odgovarajućoj boronskoj kiselini ili pinakolat boron estaru (1,1 ekvivalent) i tetrakis(trifenilfosfin) paladijumu<0>(0,05 ekvivalenta) koji je rastvoren u MeCN/IrhO (0,03 M hloro-supstrata). Smesa je oslobođena gasova sa azotom, zaprcčaćcna i izložena mikrotalasnom zračenju (110°C, srednja podešavanja apsorpcije) tokom 25 minuta. Smesa je filtrirana i talog je prikupljeni, i rekristalizovan od MeCN/FhO kako bi se dobio željeni proizvod.
4-[2,4-Bis-((S)-3-metil-morfolin-4-il)-pirido[2,3-d]pirimidin-7-il]-2-fluoro-benzonitril:
(49 % prinos, 87 % čistoća) m/z (LC-MS,ESP):449 [M+H]<+>, R/T = 2,93 min)
[0392] 4-[2,4-Bis-((S)-3-metil-morfolin-4-il)-pirido[2,3-d]pirimidin-7-il]-2-fluoro-benzonitril (1 ekvivalent) je rastvoren koncentrisanom sumpornom kiselinom (0,15 M supstrat u kiselini). Reakcija je zagrejana brzo do 90°C tokom 5 minuta pre hlađenja smese i ugašena, pažljivo, sa čvrstim NaOH dok rastvor nije postao bazni. Smesa je ekstrakovana sa EtOAc/nBuOH (2X1 reakciona zapremina -1:1 ratio). Organski ekstrakti su kombinovani, osušeni (MgS04), filtrirani i koncentrisani u vakuumu kako bi se dobio ostatak koji je dalje je pročišćen koristeći „fleš" hromatografiju (Si02) sa TBME dolazeći do TBME/MeOH (95:5) kao eluenta, kako bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao žuta čvrsta materija.
4-[2,4-Bis-((S)-3-metil-morfolin-4-il)-pirido[2,3-d]pirimidin-7-il]-2-fluoro-benzamid
sinteza: (71%prinos, 99%čistoća)m/z(LC-MS,ESP):467[M+H]<+>,R/T=2,60 min)
Procedura za sintezu5-[2,4-bis-((S)-3-metil-morfolin-4-il)-pirido[2,3-d]pirimidin-7-il]-lH-piridin-2-on(Primerldb).
[0393]
[0394]0,2 M rastvoru jedinjenja lah (1 ekvivalent) u DMA dodat je 1,6 M vodeni rastvoru natrijum hidroksida (5 ekvivalenata). Reakcioni sud je zapečaćen i izložen mikrotalasnom zračenju (110°C, srednja podešavanja apsorpcije) za 10 minuta. Reakciona smesa je koncentrisana u vakuumu. Ostatak je suspenzovan u vodi i sonikovan kako bi se dobio mutan rastvor, opran sa TBME zatim ohlađen i neutralizovan sa 2M HC1, formirajući žut talog. Talog je filtriran i opran sa vodom i TBME i osušen kako bi se dobio željeni proizvod.
5-[2,4-Bis-((S)-3-metil-morfolin-4-il)-pirido[2,3-d]pirimidin-7-il]-lH-piridin-2-on: (69 %
prinos, 96 % čistoća)m/z(LC-MS,ESP):423[M+H]<+>,R/T = 3,60 min)
Procedura za sintezu 5-[2,4-bis-((S)-3-metil-morfolin-4-il)-pirido[2,3-d]pirimidin-7-il]-lH-piridin-2-ona (Primer ldc).
[0395]
[0396]Jedinjenje lah (1 ekvivalent) je dodato rastvoru 40 % metilamina u metanolu (100 ekvivalent). Reakcioni sud je zapečaćen i izložen mikrotalasnom zračenju (115°C, srednja podešavanja apsorpcije) tokom 30 minuta. Rastvor je koncentrisan u vakuumu kako bi se dobila žuta čvrsta materija. Sirov ostatak je zatim je pročišćen preparativnim HPLC kako bi se dobio željeni proizvod.
{5-[2,4-Bis-(3-metU-morfoUn-4-U)-pirido[2,3-d]pirimidin-7-il]-piridin-2-il}-metilamin:
(61 % prinos, 99 % čistoća) m/z (LC-MS,ESP):436 [M+H]<+>, R/T =3,34min)
NMRpodaciza Primerldc
[0397]<l>K NMR (300 MHz, CDC13. 5 ppm 8,69 (ArH, d,J=2,06 Hz, IH), 8,56 (ArH, dd,J =9,02, 2,32 Hz, IH), 7,97 (ArH,d, J=8,47 Hz, IH), 7,33 (ArH, d,J=8,48 Hz, IH), 6,59 (ArH,d, J=9,03 Hz, IH), 5,92 (NH, s, br, IH), 4,90 (CH2, dd,J=5,85, 0,41 Hz, IH), 4,59 (CH2, d,J=12,53 Hz, IH), 4,41-4,29 (CH2, m, IH), 4,05-3,93 (CH2, m, 2H), 3,90-3,62 (CH2, m, 8H), 3,62-3,50 (CH2, m, IH), 3,43-3,31 (CH2, m, IH), 3,00 (NCH3, s, 3H), 1,47 (CH3, d,J=6,78 Hz, 3H), 1,35 (CH3, d,J=6,82 Hz, 3H)
[0398]<13>CNMR(75 MHz, CDCI3 5 ppm 167,59, 165,30, 162,90, 159,99, 158,84, 144,22, 139,19, 134,85, 123,35, 111,65, 106,51, 104,57, 71,28, 70,91, 67,24, 66,92, 52,83, 46,96, 44,42, 39,34, 29,05, 14,73 i 14,34.Procedura za sintezu {5-[2,4-bis-((S)-3-metil-morfolin-4-il)-pirido[2,3-d]pirimidin-7-il]-piridin-2-il}-dimetil-amina (Primer ldd).
[0399]
[0400]Rastvor jedinjenja lah (1 ekvivalent) u THF (0,05 M) je dodat rastvoru 33 % dimetilamina u etanolu (200 ekvivalent). Reakcioni sud je zapečaćen i izložen mikrotalasnom zračenju (130°C, srednja podešavanja apsorpcije) tokom 40 minuta. Rastvor je koncentrisan u vakuumu kako bi se dobila žuta čvrsta materija. Sirov ostatak je zatim pročišćen preparativnim HPLC kako bi se dobio željeni proizvod.
{5-[2,4-Bis-((S)-3-metil-morfolin-4-il)-pirido[2,3-d]pirimidin-7-il]-piridin-2-il}-dimetil-
amin: (54%prinos, 97%čistoća) m/z (LC-MS,ESP):450[M+H]<+>,R/T=3,52 min)
Procedura za sintezu 8-[2,4-bis-((S)-3-metil-morfolin-4-il)-pirido[2,3-d]pirimidin-7-il]-l,2,3,4-tetrahidro-benzo[e][l,4]diazepin-5-ona (Primer Ide).
[0401]
[0402]Odgovarajući hloro-supstrat (1 ekvivalent), kalijum karbonat (2,5 ekvivalenta), 3-metoksi-4-metoksikarbonilfenilboronska kiselina, pinakolat estar (1,1 ekvivalent) su suspenzovani u (1:1) acetonitril/vodi (0,1 M hloro-supstrata). Smesa je sonikovana i oslobođena gasova tokom 15 minuta sa azotom. Tetrakistrifenilfosfin (0,05 ekvivalenta) je zatim dodat i smesa je sonikovana tokom dodatnih 5 minuta sa azotom. Smesa je zagrejana na 100°C tokom 3 sata pod azotom. Reakcija je ohlađena i nerastvorljiv ostatak je isfiltriran. Filtrati su koncentrisani do polovine početne zapremine i preostala vodena smesa je ekstrakovana sa CH2CI2. Organski slojevi su oprani sa vodom i slanim rastvorom, kombinovani i osušeni sa magnezijum sulfatom, filtrirani i koncentrisani u vakuumu kako bi se dobio ulje koji je pročišćeno „fleš" kolonom hromatografije cluiranjem sa 50 % do 100 % EtOAc/Heksan.
4-[2,4-Bis-((S)-3-metil-morfolin-4-il)-pirido[2,3-d]pirimidin-7-il]-2-metoksi-benzoeva
kiselina metil estar: (67%prinos, 100%čistoća) m/z (LC-MS,ESP):494[M+H]<+>,R/T=
2,86 min)
[0403]Rastvor 4-[2,4-bis-((S)-3-metil-morfolin-4-il)-pirido[2,3-d]pirimidin-7-il]-2-metoksi-benzoeva kiselina metil estara (1 ekvivalent) u etilenediaminu (0,35 M) mešanje na sobnoj temperaturi tokom 24 sata. DMA je dodat rastvoru (etilenediamin/DMA 1:1,25). Reakcioni sud je zapečaćen i izložen mikrotalasnom zračenju (180°C, srednja podešavanja apsorpcije) tokom 1 sata. Reakciona smesa je razblažena sa CH2CI2i ekstrakovana sa vodom i oprana sa slanim rastvorom. Organski sloj je osušen sa magnezijum sulfatom, filtriran i koncentrisan u vakuumu kako bi se dobila žuta čvrsta materija koja je zatim je pročišćena preparativnim HPLC kako bi se dobio željeni proizvod.
8-[2,4-Bis-((S)-3-metil-morfolin-4-il)-pirido[2,3-d]pirimidin-7-il]-l,2,3,4-tetrahidro-
benzo[e][l,4]diazepin-5-on: (49%prinos, 99%čistoća) m/z (LC-MS,ESP):490 [M+H]<+>,
R/T=3,52 min)
NMR podaci za Primer Ide
[0404]<l>K NMR (300 MHz, CDCI35 ppm 8,65 (NH, s, br, IH), 8,01 (ArH, d,J=8,38 Hz, IH), 7,78 (ArH, s, IH), 7,68 (ArH, s, IH), 7,44 (ArH,dd, J=18,50, 8,20 Hz, 2H), 4,93-4,77 (CH2, m, IH), 4,50 (CH2, s, IH), 4,46-4,32 (CH2, m, IH), 4,05-3,61 (CH2, m, 14H), 3,53 (CH2, d,J=2,04 Hz, IH), 3,41-3,26 (CH2, m, IH), 1,47 (CH3, d,J=6,76 Hz, 3H), 1,33
(CH3, d, J= 6,78 Hz, 3H).
[0405]<13>CNMR(75 MHz, CDCI35 ppm 165,11, 165,07, 165,00, 163,41, 162,64, 161,07, 159,90, 144,87, 135,18, 129,50, 118,02, 116,80, 113,87, 109,20, 105,45, 71,20, 70,89, 67,14, 66,89, 52,77, 47,04, 44,76, 44,40, 39,33, 14,78 i 13,32.Procedura za sintezu 7-[2,4-bis-((S)-3-metil-morfolin-4-il)-pirido[2,3-d]pirimidin-7-il]-l,2,3,4-tetrahidro-benzo[e][l,4]diazepin-5-ona (Primer ldf).
[0406]
[0407]Rastvor jedinjenja lbg (1 ekvivalent) u etilenediaminu (0,35 M) mešanje na sobnoj temperaturi tokom 24 sata. DMA je dodat rastvoru (etilenediamin/DMA 1:1,25). Reakcioni sud je zapečaćen i izložen mikrotalasnom zračenju (180°C, srednja podešavanja apsorpcije) tokom 1 sata. Reakciona smesa je razblažena sa etil acetatom i ekstrakovana sa vodom. Organski sloj je osušen sa magnezijum sulfatom, filtriran i koncentrisan u vakuumu kako bi se dobio ostatak koji je zatim pročišćen „fleš" kolonom hromatografije eluiranjem sa 0 % do 20 % MeOH/CH2Cl2.
8-[2,4-Bis-((S)-3-metil-morfolin-4-il)-pirido[2,3-d]pirimidin-7-il]-l,2,3,4-tetrahidro-
benzo[e][l,4]diazepin-5-on: (40%prinos, 100%čistoća) m/z (LC-MS,ESP):490 [M+H]<+>, R/T=3,49 min)
NMR podaci za Primer ldf
[0408]<l>K NMR (300 MHz, CDCI35 ppm 8,60 (ArH, d,J=2,23 Hz, IH), 7,93-7,83 (ArH, m, 2H), 7,34 (ArH, d,J=8,56 Hz, IH), 6,89 (ArH, d,J=8,97 Hz, IH), 4,82-4,71 (CH2, m, IH), 4,47 (CH2, dd,J=7,28, 6,58 Hz, IH), 4,30 (CH2, d,J=6,93 Hz, IH), 3,95-3,55 (CH2, m, 13H), 3,55-3,42 (CH2, m, IH), 3,35-3,21 (CH2, m, IH), 1,40 (CH3,d, J= 6, 11Hz, 3H), 1,26 (CH3, d,J=6,80 Hz, 3H).Procedura za sintezu 5-[2,4-bis-((S)-3-metil-morfolin-4-il)-pirido[2,3-d]pirimidin-7-il]-2-difluorometoksi-benzamid (Primer ldg).
[0409]
[0410]Rastvoru 5-bromo-2-difluorometoksi-benzoeve kiseline (1 ekvivalent) u THF (0,1 M) dodat je kapanjem tionil hlorid (5 ekvivalenata) na sobnoj temperaturi. Reakciona smesa mešana je na 40°C tokom 2 sata. Reakciona smesa je koncentrisana u vakuumu. Ostatak je suspenzovana u suvom THF (0,04 M) i amonijak gas je polako puštan mehurićima u reakcionoj smesi tokom 45 minuta. Reakciona smesa je koncentrisana u vakuumu. Ostatak je rastvoren u minimumu CH2C12i heksan je dodat kako bi se dobio beo taolg koji je prikupljen vakuumskom filtracijom u odgovarajuće očišćenom obliku za primenu u narednim reakcijama. 5-Bromo-2-difluorometoksi-benzamid: (45 % prinos, 73 % čistoća) m/z (LC-MS, ESP):266/268 [M+H]', R/T = 3,42 min)
[0411]Rastvoru 5-bromo-2-difluorometoksi-benzamida (1 ekvivalent) u dioksanu (0,1 M) su dodati bis(pinakolato)diboron (1,1 ekvivalent), kalijum acetat (3,5 ekvivalenta) i dppf (0,05 ekvivalenta). Reakciona smesa je oslobođena gasova sa azotom tokom 15 minuta. PdCl2(dppf) (0,05 ekvivalenta) je dodat reakcionoj smesi, koji je oslobođena gasova tokom dodatnih 5 minuta. Reakciona smesa mešana je na 110°C za 12 sata pod azotom. Reakciona smesa je podeljena između EtOAc i vode. Vodeni sloj je ekstrakovan sa EtOAc i kombinovane organske faze su oprane sa vodom, osušene sa magnezijum sulfatom, filtrirane i koncentrisane u vakuumu kako bi se dobio željeni proizvod za primenu u narednim reakcijama2-Difluorometoksi-5-(4,4,5,5-tetrametil-[l,3,2]dioksaborolan-2-il)-benzamid: (71 % prinos, sirov proizvod je prenet dalje bez dalje analize)
[0412]Smesa odgovarajućeg hloro-supstrata (1 ekvivalent), kalijum karbonata (3,0 ekvivalenta), 2-difluorometoksi-5-(4,4,5,5-tetrametil-[l,3,2]dioksaborolan-2-il)-benzamida (1,1 ekvivalent) i tetrakis(trifenilfosfin) paladijuma<0>(0,05 ekvivalenta) u acetonitrilu/vodi (0,1 M hloro-supstrata) mešana je na 100°C tokom 4 sata. Nakon završetka reakciona smesa je podeljena između vode i CH2CI2i ekstrakovana sa CH2CI2. Kombinovane organske faze su oprane sa slanim rastvorom, osušene (MgSCM), filtrirane i koncentrisane u vakuumu. Sirov ostatak je pročišćen preparativnim HPLC kako bi se dobio željeni proizvod.
5-[2,4-Bis-((S)-3-meitl-morfolin-4-il)-pirido[2,3-d]pirimidin-7-il]-2-difluorometoksi-
benzamid:(14%prinos, 100% čistoća) m/z (LC-MS, ESP): 515 [M+H]<+>, R/T =7,40
min
Procedura za sintezu 5-[2,4-bis-((S)-3-metil-morfolin-4-il)-pirido[2,3-d]pirimidin-7-il]-2-difluorometoksi-N-metil-benzamida (Primer ldh).
[0413]
[0414]Rastvoru 5-bromo-2-difluorometoksi-benzoeve kiseline (1 ekvivalent) u DMF (0,1 M) dodat je trictilamin (4 ekvivalent). Reakciona smesa je ohlađena do 0°C i HBTU (1,2 ekvivalenta) je dodat. Reakcionoj smesi je dopušteno da dostigne sobnu temperaturu tokom 1 sata i metilamin hidrohlorid (2 ekvivalenta) je dodat. Reakciona smesa je mešana na sobnoj temperaturi tokom 2 sata. Reakciona smesa je podeljena između EtOAc i vode i vodena faza je dalje ekstrakovana sa EtOAc. Kombinovane organske faze su oprane sa vodom, osušene sa magnezijum sulfatom, filtrirane i koncentrisane pod u vakuumu kako bi se dobio željeni proizvod u odgovarajuće očišćenom obliku za primenu u narednim reakcijama.
5-Bromo-2-difluorometoksi-N-metil-benzamid: (100 % prinos, 75 % čistoća) m/z (LC-MS, ESP): 280/282 [M+H]<+>, R/T = 3,55 min)
2-Difluorometoksi-N-metil-5-(4,4,5,5-tetrametil-[l,3,2]dioksaborolan-2-il)-benzamid je pripremljen na sličan način kao 2-Difluorometoksi-5-(4,4,5,5-tetrametil-[l,3,2]dioksaborolan-2-il)-benzamid koristeći 5-bromo-2-difluorometoksi- N-metil-benzamid kao početni materijal.
2-Difluorometoksi-N-metil-5-(4,4,5,5-tetrametil-[l,3,2]dioksaborolan-2-il)-benzamid:
(100% prinos, sirov proizvod jeprenet daljebezdaljeanalize)
[0415]Smesa odgovarajućeg hloro-supstrata (1 ekvivalent), kalijum karbonata (3,0 ekvivalenta), 2-difluorometoksi-5-(4,4,5,5-tetrametil-[l,3,2]dioksaborolan-2-il)-benzamida (1,1 ekvivalent) i tetrakis(trifenilfosfin) paladijuma<0>(0,05 ekvivalenta) u acetonitirlu/vodi (0,1 M hloro-supstrata) mešana je na 100°C tokom 2 sata. Nakon završetka reakciona smesa je podeljena između vode i CH2CI2i ekstrakovana sa CH2CI2. Kombinovane organske faze su oprane sa slanim rastvorom, osušene (MgS04), filtrirane i koncentrisane u vakuumu. Sirov ostatak je pročišćen preparativnim HPLC kako bi se dobio željeni proizvod.
5-[2,4-Bis-((S)-3-metil-morfolin-4-il)-pirido[2,3-d]pirimidin-7-il]-2-difluorometoksi-N-metil-benzamid: (53%prinos, 87%čistoća) m/z (LC-MS, ESP): 421[M+H]<+>,R/T=
4,06 min)
Procedura za sintezu 4-[2,4-bis-((S)-3-metil-morfolin-4-il)-pirido[2,3-d]pirimidin-7-il]-2-
metoksi-benzamida(Primer Idi).
[0416]
[0417]4-[2,4-Bis-((S)-3-metil-morfolm-4^ benzoeva kiselina metil estar (1 ekvivalent) je rastvoren u metanolu (0,2 M). IM natrijum hidroksid vodeni rastvor (5,0 ekvivalenta) je dodat. Reakciona smesa mešana je na sobnoj temperaturi tokom 3 sata. Nakon završetka reakciona smesa je neutralizovana sa IM vodenog HC1 i koncentrisana u vakuumu.Sirovostatak je pročišćen sa kolonom hromatografije na silika gel eluiranju sa 0 do 10 % MeOH u CH2CI2kako bi se dobio željeni proizvod.
4-[2,4-Bis-((S)-3-metil-morfolin-4-il)-pirido[2,3-d]pirimidin-7-il]-2-metoksi-benzoeva
kiselina:(100% prinos,100% čistoća) m/z (LC-MS, ESP):480[M+H]<+>, R/T = 2,69 min)
[0418]4-[2,4-Bis-((S)-3-metil-morfolin-4-il)-pirido[2,3-d]pirimidin-7-il]-2-metoksi-benzoeva kiselina (1 ekvivalent) je suspenzovana u THF (0,05 M). Tionil hlorid je dodat kapanjem na 40°C. Reakciona smesa je zatim zagrejana tokom jednog sata na 40°C. Amonijak gas je zatim polako puštan mehurićima u reakcionoj smesi. THF je zatim dodat tokom daljeg razblaživanja (0,025 M) i reakciona smesa je zagrejana tokom jednog sata na 40°C. Nakon završetka reakciona smesa je ohlađena i koncentrisana u vakuumu. Ostatak je podeljen između vode i CH2CI2. Vodena faza je ekstrakovana sa CH2CI2. Kombinovane organske faze su osušene (MgS04), filtrirane i koncentrisane u vakuumu. Sirov ostatak je pročišćen sa kolonom hromatografije na silika gel eluiranju sa 0 do 5 % MeOH u CH2CI2kako bi se dobio željeni proizvod.
4-[2,4-Bis-((S)-3-metil-morfolin-4-il)-pirido[2,3-d]pirimidin-7-il]-2-metoksibenzamid:
(88 % prinos, 99 % čistoća) m/z (LC-MS, ESP): 479 [M+H]<+>, R/T = 3,92 min)
NMR podaci za Primer Idi
[0419]<J>H NMR (300 MHz, CDCI35 ppm 8,30 (ArH, d,J=8,17 Hz, IH), 8,04 (ArH, dd,J =6,21, 4,98 Hz, 2H), 7,80 (NH, br, s, IH), 7,67 (ArH, dd,J=8,21, 1,49 Hz, IH), 7,49 (ArH, d,J=8,44 Hz, IH), 5,96 (NH, s, br, IH), 4,98-4,85 (CH2, m, IH), 4,61 (CH2, d,J=12,90 Hz, IH), 4,39 (CH2, d,J=6,89 Hz, IH), 4,13 (OCH3, s, 3H), 4,05-3,64 (CH2, m, 9H), 3,64-3,51 (CH2, m, IH), 3,41 (CH2,dd, J=13,34, 3,62 Hz, IH), 1,49 (CH3,d, J=6,79 Hz, 3H), 1,36
(CH3, d, J= 6,82 Hz, 3H).
[0420]<13>C NMR (75 MHz, CDCI3) 5 ppm 166,78, 165,32, 162,81, 160,99, 160,02,158,15,143,57, 134,98, 132,76, 121,80, 120,15, 113,62, 111,30, 105,44, 71,27, 70,89, 67,23, 66,90, 56,42, 52,88, 47,01, 44,41, 39,36, 14,77 i 14,40.
Procedura za sintezu 4-[2,4-bis-((S)-3-metil-morfolin-4-il)-pirido[2,3-d]pirimidin-7-il]-2-
metoksi-N-metil-benzamid (Primer ldj).
[04211
[0422]4-[2,4-Bis-((S)-3-metil-morfolin-4-il)-pirido[2,3-d]pirimidin-7-il]-2-metoksi-benzoeva kiselina (1 ekvivalent) je rastvorena u THF (0. 1 M) i HBTU (1,5 ekvivalent) je dodat. Metilamin u THF (15 ekvivalenta) dodat je kapanjem što je praćeno trietilaminom (1,5 ekvivalent) i reakciona smesa mešana je na sobnoj temperaturi tokom 2 sata. Reakciona smesa je koncentrisana u vakuumu. Ostatak je podeljen između vode i CH2C12. Vodena faza je ekstrakovana sa CH2C12. Kombinovane organske faze su osušene (MgS04), filtrirane i koncentrisane u vakuumu. Sirov ostatak je pročišćen preparativnim HPLC kako bi se dobio željeni proizvod.
4-[2,4-Bis-((S)-3-metil-morfolin-4-il)-pirido[2,3-d]pirimidin-7-il]-2-metoksi-N-metil-
benzamid: (56 % prinos, 96 % čistoća) m/z (LC-MS, ESP): 493 [M+H]<+>, R/T = 4,00 min)
NMRpodaciza Primerldj
[0423]<l>KNMR (300 MHz, CDCI3 5 ppm 8,26 (ArH, d,J=8,16 Hz, IH), 7,98 (ArH, dd,J =8,74, 4,91 Hz, 2H), 7,91-7,81 (NH, m, br, IH), 7,60 (ArH, dd,J=8,21, 1,52 Hz, IH), 7,43 (ArH,d, J=8,45 Hz, IH), 4,93-4,81 (CH2, m, IH), 4,62-4,51 (CH2, m, IH), 4,39-4,28 (CH2, m, IH), 4,07 (OCH3, s, 3H), 4,00-3,58 (CH2, m, 9H), 3,57-3,45 (CH2, m, IH), 3,40-3,27 (CH2, m, IH), 2,99(NHCH3, d, J= 4,82Hz, 3H),1,43 (CH3, ćl, J= 6,78 Hz, 3H),1,31 (CH3, d, J=6,81 Hz, 3H).
Procedura za sintezu 2-metoksi-N-metil-5-[4-((S)-3-metil-morfolin-4-il)-2-morfolin-4-il-
pirido[2,3-d]pirimidin-7-il]-benzamida (Primer ldk).
[0424]
[0425]Smesi odgovarajućeg hloro-supstrata (1 ekvivalent), kalijum karbonata (3,0 ekvivalenta), i 2-mctoksi-5-(4,4,5,5-tctramctil-[l,3,2]dioksaborolan-2-il)-bcnzocva kiselina metil estara (1,05 ekvivalenta) u acetontrilu/vodi(l:l) (0,028 M hloro-supstrata) je dodat tetrakis(trifenilfosfin) paladijum<0>(0,05 ekvivalenta). Reakcioni sud je zapečaćen i izložen mikrotalasnom zračenju (130°C, srednja podešavanja apsorpcije) tokom 20 minuta. Nakon završetka reakciona smesa je podeljena između vode i CH2C12i ekstrakovana sa CH2C12. Kombinovane organske faze su osušene (MgSCM), filtrirane i koncentrisane u vakuumu. Sirov ostatak je pročišćen sa kolonom hromatografije na silika gel eluiranju sa 0 do 20 % MeOH u CH2C12kako bi se dobio željeni proizvod.
2-Metoksi-5-[4-((S)-3-metil-morfolin-4-il)-2-morfolin-4-il-pirido[2,3-d]pirimidin-7-il]-benzoeva kiselina: (91 % prinos, 100 % čistoća) m/z (LC-MS, ESP): 466,4[M+H]<+>,R/T
= 2,68 min)
[0426]2-Metoksi-5-[4-((S)-3-metil-morfolin-4-il)-2-moifolin-4-il-pirido[2,3-d]pirimidin-7-il]-benzoeva kiselina (1 ekvivalent) je rastvorena u DMF (0,1 M) i DIPEA (8 ekvivalent) je dodat. HBTU (1,2 ekvivalenta) je dodat na 0°C i reakciona smesa mešana je tokom 30 minuta. Metilamin hidrohlorid (5 ekvivalenata) je dodat i reakciona smesa je mešana na 0°C tokom 30 minuta i na sobnoj temperaturi tokom 1 sata. Reakciona smesa je podeljena između vode i etil acetata. Vodena faza je ekstrakovana sa etil acetatom. Kombinovane organske faze su oprane sa vodom i slanim rastvorom, osušene (MgSCu), filtrirane i koncentrisane u vakuumu. Sirov ostatak je pročišćen sa kolonom hromatografije kako bi se dobio željeni proizvod. 4-[2,4-Bis-((S)-3-metil-morfolin-4-il)-pirido[2,3-d]pirimidin-7-il]-2-metoksi-N-metil-benzamid: (73 % prinos, 97 % čistoća) m/z (LC-MS, ESP): 479,2 [M+H]<+>, R/T = 3,97 min)
NMR podaci za Primer ldk
[0427]<l>K NMR (300 MHz, CDC135 ppm 8,71 (ArH,d, J =2,45 Hz, IH), 8,45 (ArH, dd,J =8,75, 2,48 Hz, IH), 7,97 (ArH,d, J=8,52 Hz, IH), 7,78 (NH, s, br, IH), 7,51 (ArH,d, J =8,56 Hz, IH), 7,01 (ArH, d,J=8,84 Hz, IH), 4,39 (CH2, d,J=6,69 Hz, IH), 3,96 (OCH3, s, 3H), 3,95-3,77 (CH2, m, 7H), 3,76-3,58 (CH2, m, 7H), 2,98 (NCH3, d,J=4,81 Hz, 3H), 1,42
(CH3, d, J= 6,78 Hz, 3H).
[0428]<13>CNMR(75 MHz, CDCI3) § ppm 165,74, 164,71, 161,22, 160,99, 159,11, 159,04, 135,09, 132,93, 131,23, 131,16, 121,32, 119,02, 113,63, 111,84, 104,61, 70,90, 66,90, 56,27, 52,70, 44,70, 44,48, 26,70 i 14,85.Procedura za sintezu 6-[2,4-bis-((S)-3-metil-morfolin-4-il)-pirido[2,3-d]pirimidin-7-il]-lH-indazol-3-ilamina (Primer ldl).
[0429]
[0430]Smesi 7-hloro-4-((S)-3-metil-morfolin-4-il)-2-((S)-3-metil-morfolin-4-il)-pirido[2,3-d]pirimidina (1 ekvivalent), kalijum karbonata (2,5 ekvivalenta), i 4-cijano-3-fluorofenilboronske kiseline (1,2 ekvivalenta) u acetonitrilu/vodi (1:1) (0,03 M hloro-supstrata) je dodat tetrakis(trifenilfosfin) paladijum<0>(0,05 ekvivalenta). Reakcioni sud je zapečaćen i izložen mikrotalasnom zračenju (110°C, srednja podešavanja apsorpcije) tokom 25 minuta pod atmosferom azota. Nakon završetka talog je prikupljen vakuumskom filtracijom, koji je u odgovarajuće čistom obliku kako bi se koristilo bez daljeg pročišćavanja.
4-[2,4-Bis-((S)-3-metil-morfolin-4-il)-pirido[2,3-d]pirimidin-7-il]-2-fluoro-benzonitril:
(49% prinos, 96 % čistoća) m/z (LC-MS, ESP):449,2[M+H]<+>R/T = 2,93 min
[0431]0,2 M rastvoru 4-[2,4-bis-((S)-3-metil-morfolin-4-il)-pirido[2,3-d]pirimidiri-7-il]-2-fluoro-benzonitrila (1 ekvivalent) u n-BuOH dodato je 0,2 reakcione zapremine hidrazin hidrata. Refluks kondenzator je priključen smesi koja je zatim zagrejana na 140°C tokom 2 sata kada je ohlađena, i koncentrisana u vakuumu kako bi se dobio narandžasti ostatak koji je pročišćen „fleš" hromatografijom (Si02) koristeći Et20:MeOH - 94:6 kao eluent koji je omogućio žutoj čvrstoj materiji koja je zatim rekristalizovana od CH2C12/Heksana da da jedinjenje iz naslova kao žutu čvrstu materiju.
6-[2,4-Bis-((S)-3-metil-morfolin-4-il)-pirido[2,3-d]pirimidin-7-il]-lH-indazol-3-ilamin:
(90%prinos, 97%čistoća) m/z(LC-MS, ESP):461,2[M+H]<+>R/T= 3,77min
NMR podaci za Primer ldl
[0432](JH NMR (300 MHz, CD3SOCD35 ppm 11,6 (IH, s, format), 8,31-8,01 (ArH, m, 2H), 7,74 (ArH, ddd,J=18,90, 15,23, 8,49 Hz, 3H), 5,42 (NH2, s, 2H), 4,88-4,70 (NH, m, IH), 4,44 (CH2, d,J=10,93 Hz, 2H), 3,91 (CH2, m, 3H), 3,81-3,54 (CH2, m, 6H), 3,46 (CH2,dt, J= 11,82,11,67,2,52Hz, IH), 3,38-3,13 (CH2, m, IH), 2,51(CH, td, .7=3,52,1,73, 1,73 Hz, IH), 1,38 (CH3, d,J=6,75 Hz, 3H), 1,26 (CH3, d,J=6,79 Hz, 3H).
[0433]13CNMR(75 MHz, CD3SOCD3) 5 ppm 164,43, 162,05, 161,20, 159,29, 149,19, 141,79, 136,12, 135,32, 120,42, 116,81, 114,78, 113,13, 108,47, 104,30, 70,39, 70,15, 66,34, 66,15, 51,81, 46,24, 43,81, 30,89, 22,0, 14,31 i 13,89.
Procedura za sintezu N-{4-[2,4-bis-((S)-3-meitl-morfolin-4-il)-pirido[2,3-d]pirimidin-7-
il]-piridin-2-il}-acetamida (Primer ldm).
[0434]
[0435]0,1 M rastvoru 4-[2,4-bis-((S)-3-metil-morfolin-4-il)-pirido[2,3-d]pirimidin-7-il]-piridin-2-ilamina (primer lez) (1 ekvivalent) u piridinu dodat je sirćetni anhidrid (3 ekvivalenta). Refluks kondenzator je priključen na reakcioni sud koji je zatim zagrejana do 70°C tokom 2 dana. Nakon završetka, reakcija je pročišćena, u svoj sirov oblik sa preparativnim HPLC kako bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao bela čvrsta materija.
N-{4-[2,4-Bis-((S)-3-metil-morfolin-4-il)-pirido[2,3-d]pirimidin-7-il]-piridin-2-il}-
acetamid:(95%prinos, 99%čistoća) m/z (LC-MS, ESP): 464,1[M+H]<+>R/T=3,77 min
NMR podaci za Primer ldm
[0436]<l>KNMR (300 MHz, CDCI3. 5 ppm 8,70 (NH, s, IH), 8,37-8,29 (ArH, m, 2H), 8,01 (ArH, d,J=8,36 Hz, IH), 7,94 (ArH, dd,J=5,26, 1,54 Hz, IH), 7,49 (ArH, d,J=8,39 Hz, IH), 4,87 (CH2,ddd, J=2,90, 1,56, 0,64 Hz, IH), 4,56 (CH2,d, J=13,43 Hz, IH), 4,33 (CH2, d,J=6,86 Hz, IH), 3,99-3,58 (CH2, m, 10H), 3,57-3,45 (CH2, m, IH), 3,39-3,25 (CH2, m, IH), 2,19 (CH3, s, 3H), 1,43 (CH3,d, J=6,78 Hz, 3H), 1,31 (CH3,d, J=6,82 Hz, 3H)<13>C NMR (75 MHz, CDCI35 ppm 168,79, 165,32, 162,82, 160,00, 159,87, 151,94, 148,64, 148,15, 135,18, 118,86, 113,66, 111,94, 106,03, 71,27, 70,89, 67,23, 66,89, 52,89, 46,98, 44,46, 39,35, 24,81, 14,77 i 14,41.
Procedura za sintezu Primeri ldn ldp
[0437]
[0438]Odgovarajući 7-hloropiridopirimidin je reaktovan sa 2-metoksi-5-(4,4,5,5-tetrametil-[l,3,2]dioksaborolan-2-il)-benzoeva kiselina metil estarom prema uslovima E kako bi se dobio 2-metoksi-5-[4-((S)-3-metil-morfolin-4-il)-2-tiomorfolin-4-il-pirido[2,3-d]pirimidin-7-il]-benzoeva kiselina metil estar kao željeni proizvod (1 ekvivalent) koji je zatim razblažena u MeOH kako bi se dobilo 0,03M rastvora. NaOH (5 ekvivalent 1 M rastvora) je zatim dodat i rezultujuća smesa je mešana na sobnoj temperaturi tokom 5 dana. Nakon tog vremena reakcija je filtrirana i neutralizovana sa IM HC1 pre nego što je koncentrisana u vakuumu kako bi se dobio sirov žut ostatak koji je razblažena u CH2CI2. Smesa je filtrirana i rezultujući filtrat je koncentrisan kako bi se dobio željeni proizvod kao ulje.
2-Metoksi-5-[4-((S)-3-metil-morfolin-4-il)-2-tiomorfolin-4-il-pirido[2,3-d]pirimidin-7-il]-benzoeva kiselina: (99 % prinos, 95 % čistoća) m/z (LC-MS, ESP): 482,2 [M+H]+ R/T = 2,78 min
[0439]
2-Metoksi-5-[4-((S)-3-metil-morfolin-4-il)-2-(4-metil-piperazin-l-il)-pirido[2,3-d]pirimidin-7-il]-benzoeva kiselina: (88 % prinos, 96 % čistoća) m/z (LC-MS, ESP): 479,5[M+H]<+>R/T = 2,26 min
[0440]
2-Metoksi-5-[4-((S)-3-metil-morfolin-4-il)-2-morfolin-4-il-pirido[2,3-d]pirimidin-7-il]-benzoeva kiselina: (91 % prinos, 100 %čistoća)m/z (LC-MS, ESP):466,4[M+H]<+>R/T =
2,68 min
[0441]Zagrcjanom (40°C) 0,06 M rastvoru odgovarajućeg derivata benzoeve kiselina (1 ekvivalent) u nevodenom THF dodat je tionil hlorid (2,5 ekvivalenta) kapanjem. Reakcija je održavana na toj temperaturi i mešana tokom daljeg 1 sata. Nakon tog vremena smesa je isparena kako bi se dobilo braon ulje, koje je razblaženo u suvom THF (dovoljno da se napravi 0,06 M rastvora) pre nego što je amonijak gas u mehurićima pušten kroz smesu, koji je praćen sa egzotermom. Nakon završetka, dodavanja amonijaka je zaustavljeno i smesa je koncentrisana u vakuumu kako bi se dobio žut uljani ostatak koji je rastvoren u CH2CI2(1 reakciona zapremina) i opran sa vodom (2X1 reakciona zapremina). Organski ekstrakt je uklonjen, osušen (MgS04), filtriran i koncentrisan u vakuumu kako bi se dobilo jedinjenje iz naslova.
2-Metoksi-5-[4-((S)-3-metil-morfolin-4-il)-2-tiomorfolin-4-il-pirido[2,3-d]pirimidin-7-il]-benzamid: (30 %prinos,97 % čistoća) m/z (LC-MS, ESP):481,1 [M+H]+R/T =4,02
min
NMRpodaciza Primerldn
[0442]<l>KNMR (300 MHz, CDC135 ppm 8,83 (ArH, d,J=2,46 Hz, IH), 8,61 (ArH, dd,J =8,75, 2,48 Hz, IH), 8,00 (ArH, d,J=8,47 Hz, IH), 7,72 (NH, d,J=0,76 Hz, IH), 7,56 (ArH, d,J=8,50 Hz, IH), 7,13 (ArH, d,J=8,82 Hz, IH), 5,88 (NH, d,J=0,98 Hz, IH), 4,42-4,23 (CH2, m,4), 4,05 (CH3O, s, 3H), 4,03-3,94 (CH2, m, IH), 3,85 (CH2, ddd,J =14,51, 8,58, 5,82 Hz, 2H), 3,78-3,62 (CH2, m, 3H), 2,75-2,65 (CH2, m, 3H), 1,46 (CH3,d, J =6,76 Hz, 3H).
[0443]<13>CNMR(75 MHz, CDCI3 5 ppm 166,60, 165,41, 162,87, 161,09, 159,89, 159,23, 134,73, 133,71, 131,82, 131,68, 120,56, 113,16, 111,89, 104,63, 70,95, 66,91, 56,29, 52,81, 46,70, 44,54,27,45 i 14,70.
2-Metoksi-5-[4-((S)-3-metil-morfolin-4-il)-2-(4-metil-piperazin-l-il)-pirido[2,3-d]pirimidin-7-il]-benzamid: (12 % prinos, 98 % čistoća) m/z (LC-MS, ESP): 481,1 [M+H]+ R/T = 43,28 min
NMR podaci za Primer ldo
[0444]<l>K NMR (300 MHz, CDCI35 ppm 8,78 (ArH, d,J=2,48 Hz, IH), 8,57 (ArH, dd,J =8,76, 2,52 Hz, IH), 8,28 (NH, s, br, IH), 7,96 (ArH, d,J=8,50 Hz, IH), 7,68 (NH, s, br, IH), 7,54 (ArH,d, J=8,55 Hz, IH), 7,08 (ArH,d, J=8,84 Hz, IH), 4,42-4,28 (CH2, m, IH), 4,09 (CH2, s, br, 2H), 4,01 (OCH3, s, 3H), 3,77 (CH2, ddd,J=36,04, 19,80, 10,87 Hz, 9H), 2,76 (CH2, t,J=5,05, 5,05 Hz, 4H), 2,47 (NCH3, s, 3H), 1,42 (CH3, d,J=6,77 Hz, 3H).
2-Metoksi-5-[4-((S)-3-metil-morfolin-4-il)-2-morfolin-4-il-pirido[2,3-d]pirimidin-7-il]-benzamid: (61 % prinos, 97 % čistoća) m/z (LC-MS, ESP): 465,4 [M+H]<+>R/T = 2,69 min
( NMR podaci za Primer ldp
[0445]<l>K NMR (300 MHz,, CDCI3 5 ppm 8,77 (ArH, d,J=2,44 Hz, IH), 8,58 (ArH,dd, J =8,76, 2,47 Hz, IH), 7,94 (ArH, d,J=8,48 Hz, IH), 7,65 (NH, s, br, IH), 7,51 (ArH, d,J =8,53 Hz, IH), 7,06 (ArH, d,J=8,84 Hz, IH), 5,91 (NH, s, br, IH), 4,32 (CH2, d,J=6,79 Hz, IH), 3,98 (OCH3, s, 3H), 3,95-3,86 (CH2, m, 5H), 3,84-3,55 (CH2, m, 9H), 1,40 (CH3, d,J =6, 11 Hz, 3H)
[0446]<13>CNMR(75 MHz, CDCI3 5 ppm 166,63, 165,31, 162,78, 160,96, 160,31, 159,29, 134,76, 133,68, 131,69, 131,60, 120,56, 113,09, 111,88, 104,76, 70,94, 67,04, 66,91, 56,28, 52,76, 44,58, 44,45 i 14,75.
Procedura za sintezu Primera ldq
[0447]
[0448](0,1 M) rastvoru primera lat (1 ekvivalent) u CHC13 dodat je m-CPBA (5,5 ekvivalenta). Refluks kondenzator dodat je do aparatu i smesa je zagrejana do 60°C tokom 17 sati. Nakon tog vremena reakcija je koncentrisana u vakuumu i pročišćena „fleš" hromatografijom (SIO2) koristeći CH2Cl2:MeOH - 95:5 kao eluent kako bi se dobio željeni proizvod.
N-{3- [2,4-Bis-((S)-3-metil-morfolin-4-il)-8-oksi-pirido[2,3-d] pirimidin-7-il] -fenil}-metanesulfonamid: (39 % prinos, 100 % čistoća) m/z (LC-MS, ESP): 515,5[M+H]<+>R/T = 2,95min.
NMR podaci za Primer ldq
[0449]<J>HNMR (300 MHz, CDCI35 ppm 10,04 (NH, s, br, IH), 8,42 (ArH, s, IH), 7,55-7,25 (ArH, m, 4H), 6,96 (ArH, d,J=8,67 Hz, IH), 4,80 (CH2, s, br, IH), 4,51 (CH2, s, br, IH), 4,31 (CH2, d,J=6,71 Hz, IH), 4,00-3,51 (CH2, m, 9H), 3,49-3,34 (CH2, m, IH), 3,24 (CH2,dd, J=13,22, 3,30 Hz, IH), 2,80 (SCH3, s, 3H), 1,42 (CH3,d, J=6,78 Hz, IH), 1,19 (CH3, d, J=6,69 Hz, 3H).
[0450]<13>CNMR(75 MHz, CDCI3 5 ppm 165,58, 159,69, 158,28, 149,96, 138,59, 134,47, 129,53, 125,86, 123,35, 123,30, 116,17, 107,52, 71,33, 71,11, 67,32, 67,10, 53,39, 47,62, 44,87, 39,79, 38,68, 31,90, 22,97 i 15,16.
Procedura za sintezu Primera ldr
[0451]
7-hloro-2,4-bis-((S)-3-metil-morfolin-4-il)-pirido[2,3-d]pirimidin su spojeni sa 3-nitrobenzoevom kiselinom koristeći Suzuki uslove D kako bi se dobio željeni proizvod
kao žut prašak.
[0452]
2,4-Bis-((S)-3-metil-morfolin-4-il)-7-(3-nitro-fenil)-pirido[2,3-d]pirimidin: (90 % prinos,
100 % čistoća) m/z (LC-MS,ESP): 451,6[M+H]<+>R/T = 3,41min
[0453]0,1M rastvoru 2,4-bis-((S)-3-metil-morfolin-4-il)-7-(3-nitro-feriil)-pirido[2,3-d]pirimidina (1 ekvivalent) u EtOH/H20-l:l dodat je amonijum hlorid (8 ekvivalent) i gvozdeni prašak (8 ekvivalent). Reakciona smesa je zagrejana na 100°C tokom 1 sata pre hlađenja i filtriranja kroz tanku Celit ™ podlogu. Grudva je oprana sa EtOH (1 reakciona zapremina). Filtrat je koncentrisan u vakuumu i zatim je podeljen između vode i CH2CI2(1 reakciona zapremina od svakog). Organska faza je uklonjena, osušena (MgS04), filtrirana i koncentrisana u vakuumu i zatim je pročišćena „fleš" hromatografijom (Si02) koristeći MeOHiCFbCh (0:100 - 5:95 - 10-90) kao eluent kako bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao žuta čvrsta materija.
3-[2,4-Bis-((S)-3-metil-morfolin-4-il)-pirido[2,3-d]pirimidin-7-il]-fenilamin: (88 %
prinos, 98 % čistoća) m/z (LC-MS, ESP): 421,1[M+H]<+>R/T = 3,76min
NMR podaci za Primer ldr
[0454]<l>K NMR (300 MHz, CDCI35 ppm 7,93 (ArH, d,J=8,45 Hz, IH), 7,62-7,55 (ArH, m, IH), 7,41-7,32 (m, IH), 7,20 (ArH, d,J=7,32 Hz, 2H), 6,71 (ArH, ddd,J=7,88, 2,40, 0,86 Hz, IH), 4,87 (ArH, dd,J=3,54, 1,66 Hz, IH), 4,57 (NH, d,J=13,25 Hz, IH), 4,30
(NH, s, br, IH), 3,98-3,56 (CH2, m, 11H), 3,56-3,44 (CH2, m, IH), 3,37-3,24 (CH2, m, IH), 1,40 (CH3,d, J=6, 77 Hz, 3H), 1,29 (CH3, d, V- 6,81 Hz, 3H)
[0455]<13>C NMR (75 MHz, CDC13 5 ppm 165,46, 162,87, 162,60, 159,96, 146,80, 139,75, 134,48, 129,35, 117,99, 116,69, 114,74, 113,48, 104,92, 71,32, 70,93, 67,28, 66,94, 52,80, 46,90, 44,49, 39,33, 14,71 i 14,33.
Procedura za sintezu Primera lds
[0456]
[0457]0,3M rastvoru 5-[2,4-bis-((S)-3-metil-morfolin-4-il)-pirido[2,3-d]pirimidin-7-il]-2-fluoro-benzonitrila (primer lav) (1 ekvivalent) u EtOH dodat je hidrazin hidrat (5 ekvivalenata). Smesa je refluksovana tokom 90 minuta kada je ohlađena i podeljena između CH2C12i vode (1 reakciona zapremina od svakog). Organski ekstrakti su uklonjeni. Vodena faza je dalje ekstrakovana sa CH2C12(2X1 reakciona zapremina). Kombinovani organski ekstrakti su zatim osušeni (MgS04), filtrirani i koncentrisani u vakuumu kako bi se dobila žuta kaša koja je dalje pročišćena „fleš" hromatografijom (Si02) koristeći EtOAC/Heksane kao eluent kako bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao žut prašak.
5-[2,4-Bis-((S)-3-metil-morfolin-4-il)-pirido[2,3-d]pirimidin-7-il]-lH-indazol-3-ilamin: (52 % prinos, 100 % čistoća) m/z (LC-MS, ESP): 461,6[M+H]<+>R/T = 2,85min
NMR podaci za Primer lds
[0458]<l>K NMR (300 MHz, CDCI35 ppm 8,52 (ArH, s, IH), 8,06 (ArH, dd,J=8,84, 1,50 Hz, IH), 7,94 (ArH,d, J=8,49 Hz, IH), 7,42 (ArH, d,J=8,50 Hz, IH), 7,29 (ArH,d, J =8,79 Hz, 2H), 4,87 (CH2,dd, J=3,99, 1,99 Hz, IH), 4,60 (CH2, s, br, IH), 4,32 (CH2,d, J =6,78 Hz, IH), 3,98-3,58 (CH2, m, 9H), 3,51 (CH2, dt,J=11,78,11,46,2,71 Hz, IH), 3,39-3,25 (CH2, m, IH), 1,42 (CH3, d,J=6,77 Hz, 3H), 1,29 (CH3, d,J=6,81 Hz, 3H) (NH se ne vide jasno)
[0459]<13>CNMR(75 MHz, CDCI3 5 ppm 165,43, 162,97, 162,33, 160,01, 142,86, 134,62, 130,11, 127,06, 120,17, 115,21, 112,98, 109,71, 104,51, 71,32, 70,94, 67,28, 66,95, 52,80, 46,95, 44,48, 39,36, 27,01, 14,79 i 14,33.
Beleška:
[0460]Naredni primeri su sintetizovani od odgovarajućih boronskih kiselina: Idu, ldv, ldz i lee.
[0461]Naredni primeri su sintetizovani od odgovarajućih pinakolat boron estara: ldw, ldks, lea, leb i lec.
[0462]Naredni primeri su sintetizovani od smesa odgovarajućih boronskih kiselina i pinakolat boron estara: ldt, Idi, i led.
NMR podaci za Primer lec
[0463]<l>KNMR (300 MHz, CDC135 ppm 8,15 (ArH, d,J=7,5 Hz, 2H), 7,97 (ArH, d,J =8,46 Hz, IH), 7,42 (ArH, d,J=8,46 Hz, IH), 6,98 (ArH, d,J=9,24 Hz, IH), 4,91 (CH2, d,J= 5,55 Hz, IH), 4,77 (CH2OH, s, 2H), 4,61 (CH2,d, J =12,42 Hz, IH), 4,36 - 4,34 (CH2, m, IH), 4,00 - 3,70 (OCH3+ CH2, m, 9H), 3,69 - 3,51 (CH2, m, IH), 3,41 - 3,31 (CH2, m, IH), I, 46 (CH3, d,J=6,69 Hz, 3H), 1,35 (CH3, d,J=6,87 Hz, 3H).
[0464]<13>CNMR(75 MHz, CDCI3 5 ppm 165,42, 162,88, 161,87, 159,95, 159,16, 134,54, 131,13, 129,25, 128,89, 128,44, 112,85, 110,27, 104,49, 71,30, 70,92, 67,26, 66,93, 61,98, 55,56, 52,78, 46,91, 44,45, 39,32, 14,69 i 14,31.
NMR podaci za Primer led
[0465]'H NMR (300 MHz, CDCI35 ppm 8,34 (ArH, s, IH), 8,11 (ArH, d,J=8,02 Hz, IH), 8,00 (ArH,d, J=8,41 Hz, IH), 7,90 (ArH,d, J=7,98 Hz, IH), 7,43 (ArH,d, J=8,42 Hz, IH), 7,10 (NH, br, s, IH), 4,95-4,81 (CH2, m, IH), 4,57 (CH2, d,J=13,37 Hz, IH), 4,47 (NHCH2, s, 2H), 4,33 (CH2,d, J=6,68 Hz, IH), 3,99-3,58 (CH2, m, 9H), 3,51 (CH2,dt, J =II, 81, 11,45,2,72 Hz, IH), 3,31(CH2,dt,J=12,91, 12,52, 3,57 Hz, IH),1,42 (CH3,d,J =6,78 Hz, 3H), 1,30 (CH3, d,J=6,81 Hz, 3H).
[0466]<13>CNMR(75 MHz, CDCh) § ppm 171,32, 165,36, 162,94, 161,42, 160,04, 144,06, 142,31, 135,01, 133,20, 127,63, 123,83, 123,08, 113,49, 105,35, 71,27, 70,91, 67,24, 66,91, 52,85, 46,96, 45,70, 44,48, 39,35, 14,76 i 14,39.
NMR podaci za Primer lef
[0467]lK NMR (300 MHz, CDCh. 5 ppm 8,08 (ArH,d, J=1,95 Hz, IH), 8,01-7,94 (ArH, m, IH), 7,82 (ArH,td, J=6,63, 1,80, 1,80 Hz, IH), 7,48 (NH, br, s, IH), 7,39 (ArH,dd, J =12,99, 5,20 Hz, 3H), 4,34 (CH2,q, J=6,63, 6,56, 6,56 Hz, IH), 3,97-3,76 (CH2, m, 7H), 3,75-3,57 (CH2, m, 7H), 2,87 (S02CH3, s, 3H), 1,42 (CH3, d,J=6,78 Hz, 3H).
[0468]13C NMR (75 MHz, CDCh) § ppm 165,21, 162,77, 161,34, 160,28, 140,30, 137,69, 135,07, 129,91, 124,53, 122,37, 120,57, 113,44, 105,22, 70,91, 66,97, 66,89, 52,84, 44,58, 44,39, 9,32 i 14,79.
NMR podaci za Primer ldz
[0469]<l>KNMR (300 MHz, CDCh 5 ppm 8,11-8,03 (ArH, m, 2H), 7,96 (ArH, d,J=8,44 Hz, IH), 7,38-7,31 (ArH, m, IH), 7,32-7,24 (ArH, m, 2H), 4,85 (CH2,d, J=5,45 Hz, IH), 4,54 (CH2, d,J=12,83 Hz, IH), 4,32 (CH2, d,J=6,78 Hz, IH), 3,97-3,57 (CH2, m, 9H), 3,50 (CH2, dt,/= 11,75, 11,35, 2,73 Hz, IH), 3,37-3,24 (CH2, m, IH), 2,95 (S02CH3, s, 3H), 1,42 (CH3, d,J=6,78 Hz, IH), 1,29 (CH3, d,J=6,81 Hz, 3H) (NH se ne vidi).
[0470]<13>CNMR(75 MHz, CDCh) S ppm 165,36, 162,93, 161,33, 160,00, 138,73, 135,29, 134,86, 129,34, 119,66, 112,95, 104,90, 71,27, 70,92, 67,24, 66,93, 52,82, 46,97, 44,45, 39,58, 33,35, 14,75 i 14,36.
NMR podaci za Primer lea
[0471]<J>H NMR (300 MHz, CDCh. 5 ppm 7,87 (ArH,d, J =8,55 Hz, IH), 7,81 (ArH,d, J =1,80 Hz, IH), 7,47 (ArH, dd,J=8,17, 1,85 Hz, IH), 7,35 (ArH, d,J=8,57 Hz, IH), 6,69 (ArH, d,J=8,14 Hz, IH), 4,85 (CH2, d,J=5,96 Hz, IH), 4,62-4,52 (CH2, m, IH), 4,28 (CH2, d,J=6,77 Hz, IH), 4,02 (NH2, s, br, 2H), 3,95 (d,J=6,54 Hz, IH), 3,93 (CH3, s, 3H), 3,92-3,57 (CH2, m, 9H), 3,55 -3,45 (CH2, m, IH), 3,38-3,25 (CH2, m, IH), 1,39 (CH3,d, J =6,77 Hz, 3H), 1,29 (CH3, d,J=6,81 Hz, 3H).
[0472]<13>CNMR(75 MHz, CDCh) 8 ppm 165,48, 162,91, 162,45, 159,98, 147,22, 138,70, 134,14, 128,92, 121,24, 113,97, 112,74, 110,15, 104,11, 71,35, 70,95, 67,32, 66,96, 55,83, 52,79, 46,89, 44,44, 39,31, 31,60, 22,66 i 14,30.
NMR podaci za Primer leb
[0473]*H NMR (300 MHz, CD3COCD3 5 ppm 11,83 (ArH, s, IH), 9,06 (ArH, d, .7=2,07 Hz, IH), 8,75 (ArH, d,J =2,09 Hz, IH), 8,30-8,10 (ArH, m, IH), 7,72 (ArH, d,J =8,55 Hz, IH), 7,54 (ArH, s, IH), 6,59 (NH, s, IH), 4,77 (CH2, dd,J=6,66, 1,89 Hz, IH), 4,49-4,34 (CH2, m, 2H), 4,03-3,83 (CH2, m, 3H), 3,81-3,55 (CH2, m, 6H), 3,54-3,38 (CH2, m, IH), 3,23 (CH2, dd,J=13,19, 3,46 Hz, IH), 1,37 (CH3, d,J=6,74 Hz, 3H), 1,25 (CH3, d,J=6,75 Hz, 3H).
[0474]<13>CNMR(75 MHz, CD3COCD3) § ppm 165,41, 163,09, 161,32, 160,22, 150,21, 143,45, 136,25, 128,14, 128,09, 126,99, 120,44, 113,54, 104,90, 101,82, 71,32, 71,09, 67,27, 67,09, 52,78,47,17,44,79 i 15,25.
NMR podaci za Primer ldv
[0475]IH NMR (300 MHz, CD3SOCD38 ppm 8,40 (ArH, d,J=1,37 Hz, IH), 8,33 (ArH,dd, J=8,38, 1,63 Hz, IH), 8,25 (ArH, d,J=8,45 Hz, 2H), 8,17 (ArH, s, IH), 7,79 (ArH, d,J= 8,48 Hz, IH), 4,84-4,73 (CH, m, IH), 4,45 (CH2,d, J=13,67 Hz, 2H), 4,00-3,84 (CH2, m, 3H), 3,81-3,57 (CH2, m, 6H), 3,46 (CH2, dt,J=11,84, 11,73, 2,61 Hz, IH), 3,23 (CH2, dt,J= 13,16, 12,92, 3,65 Hz, IH), 1,39 (CH3, d,J=6,75 Hz, 3H), 1,26 (CH3, d,J=6,75 Hz, 3H) 13CNMR(75 MHz, CD3SOCD38 ppm 164,30, 162,06, 160,45, 159,32, 159,03, 149,10, 145,91, 143,53, 135,86, 126,40, 125,73, 125,30, 123,33, 113,30, 105,06, 70,35, 70,14, 66,31, 66,14, 51,79, 46,27, 43,81, 30,38, 14,35 i 13,89.
NMR podaci za Primer ldv
[0476]<*>NMR (300 MHz, CD3SOCD35 ppm 8,39 (ArH, dd,J=5,45, 3,65 Hz, IH), 8,23 (ArH, d,J=8,47 Hz, IH), 8,14-8,03 (ArH, m, 2H), 7,81-7,69 (ArH + NH, m, 2H), 4,77 (CH2, dd,J=6,52,2,00 Hz, IH), 4,43 (CH2, d,J=13,75 Hz, 2H), 3,99-3,83 (CH2, m, 2H), 3,80-3,56 (CH2, m, 6H), 3,52-3,15 (CH2, m, 5H), 2,50 (CH2, td,J=3,67, 1,83, 1,83 Hz, 2H), 1,38 (CH3, d,J=6,75 Hz, 3H), 1,25 (CH3, d,J=6,75 Hz, 3H), 1,19-1,10 (CH3, m, 3H).
[0477]<13>CNMR(75 MHz, CD3SOCD35 ppm 164,80, 163,51, 162,52, 159,84, 158,73, 158,27, 142,53, 142,43, 136,38, 131,02, 125,84, 123,52, 123,48, 115,08, 114,76, 113,45, 105,57, 70,87, 70,64, 66,83, 66,65, 52,32, 46,79, 44,32, 34,59, 15,10, 14,87 i 14,42.
NMR podaci za Primer ldv
[0478]<*>H NMR (300 MHz,, CD3SOCD35 ppm 10,52 (NH, s, IH), 8,19 (ArH, d,J=8,50 Hz, IH), 7,79-7,68 (ArH, m, 2H), 7,61 (ArH, d,J=8,52 Hz, IH), 7,35 (ArH,d, /=7,66 Hz, IH), 4,84-4,69 (CH2, m, IH), 4,42 (CH2, dd,J=7,38, 5,30 Hz, 2H), 3,91 (CH2, dd,J =14,30, 7,97 Hz, 3H), 3,82-3,52 (CH2, m, 8H), 3,45 (CH2, d,J=2,42 Hz, IH), 3,26 - 3,15 (CH2, m, IH), 1,37 (CH3, d,J=6,74 Hz, 3H), 1,25 (CH3, d,J=6,76 Hz, 3H).
[0479]<13>CNMR(75 MHz, CD3SOCD35 ppm 176,84, 164,89, 162,55, 160,83, 159,82, 144,90, 138,19, 135,98, 128,66, 125,02, 120,94, 113,09, 108,05, 104,92, 70,90, 70,67, 66,84, 66,67, 52,32, 46,76, 44,30, 36,29, 14,85 i 14,35.
NMR podaci za Primer ldt
[0480]<l>KNMR (300 MHz, CDCh. 5 ppm 8,58 (ArH, d,J=7,97 Hz, IH), 8,49 (ArH, d,J =45,95 Hz, IH), 7,99 (ArH,d, J=8,42 Hz, IH), 7,50 (ArH,dd, J=17,31, 8,21 Hz, 1 H), 7,24 (ArH, d,J=17,82 Hz, IH), 5,01-4,86 (CH2, s, br, IH), 4,65-4,39 (CH2, m, 3H), 4,33 (CH2, d,J=6,25 Hz, IH), 4,04-3,58 (CH2, m, 8H), 3,49 (CH2, d,J=11,36 Hz, IH), 3,31 (CH2, d,J =2,99 Hz, IH), 1,41 (CH3, d,J=6,72 Hz, 3H), 1,29 (CH3, d,J=6,76 Hz, 3H) (1 deo
nedostaje, može da se vidi dosta preklapanja, NH se takođe ne vidi)
[0481]13CNMR (75 MHz, CDCh S ppm 171,52, 165,39, 162,90, 161,33, 160,01, 145,14, 139,06, 135,02, 132,17, 123,57, 122,56, 113,20, 105,21, 71,29, 70,92, 67,25, 66,93, 52,78, 46,95, 45,68, 44,51, 39,34, 27,00, 14,74 i 14,35.
NMR podaci za Primer Idu
[0482]<l>KNMR (300 MHz, CDCh 5 ppm 8,12 (ArH, d,J=8,32 Hz, 2H), 8,03 (ArH, d,J =8,43 Hz, IH), 7,51-7,39 (ArH, m, 3H), 5,08 (CH2, br, s, IH), 4,89 (CH2, d,J=4,91 Hz, IH), 4,58 (CH2, d,J=12,59 Hz, IH), 4,40 (CH2NH, br, s, 2H), 4,22 (NH, br, s, IH), 4,04-3,64 (CH2, m, 9H), 3,56 (CH2,dt, J=11,80, 11,45, 2,75 Hz, IH), 3,44-3,30 (CH2, m, IH), 2,87 (S02CH3s, 3H), 1,48 (CH3, d,J=6,78 Hz, 3H), 1,35 (CH3,d, J=6,81 Hz, 3H)
[0483]<13>C NMR (75 MHz, CDCh 5 ppm 165,16, 163,70, 162,51, 159,71, 138,71, 138,33, 134,99, 128,40, 128,15, 113,45, 105,20, 71,23, 70,89, 67,18, 66,90, 52,82, 47,07, 46,90, 44,21,41,25,39,41, 14,78 i 14,38.
Testirano u biološkom testu: primer (lb) 0,00185uM; primer (lc) 0,00184uM Primer (ld) 0,00245uM; primer (laz) 0,006865uM.
Testirano u alternativnom testu enzima: primer (la) 0,0089uM; primer (le) 0,0044uM; primer (lf) 0,005uM; primer (lg) 0,01 luM; primer (lh) 0,0021 uM; primer (li) 0,0056uM; primer (lj) 0,035uM; primer (lk) 0,015uM; primer (11) 0,0057uM; primer (lm) 0,31uM; primer (ln) 0,085uM; primer (lo) 0,14uM; primer (lp) 0,038uM; primer (lq) 0,39uM; primer (lr) 0,23uM; primer (ls) 0,028uM; primer (lt) 0,34uM; primer (lu) 0,015uM; primer (lv) 0,18uM; primer (lw) 0,26uM; primer (lx) 0,53uM; primer (ly) 0,33uM; primer (lz) 0,37uM; primer (laa) 0,025uM; primer (lab) 0,029uM; primer (lac) 0,14uM; primer (lad) 0,0069uM; primer (lae) 0,38uM; primer (lab) 0,054uM; primer (lag) 0,029uM; primer (lah) 0,012uM; primer (lai) l,luM; primer (laj) 0,49uM; primer (lak) 0,017uM; primer (lal) 0,23uM; primer (lam) 0,21uM; primer (lan) 0,14uM; primer (lao) 0,0083uM; primer (lap) 0,02 uM; primer (laq) 0,084uM; primer (lar) 0,006uM; primer (las) 0,013uM; primer (lat) 0,03luM; primer (lau) 0,09uM; primer (lav) 0,29uM; primer (law) 0,062uM; primer (lax) 0,0092uM; primer (lay) 0,15uM; primer (lba) 0,44uM; primer (lbb) 0,14uM; primer (lbc) 0,083uM; primer (lbd) 0,01 luM; primer (lbe) 0,18uM; primer (lbf) 0,06uM; primer (lbg) 0,17uM; primer (lbh) 0,014uM; primer (lbi) 0,032uM; primer (lbj) 0,035uM; primer (lbk) 0,039uM; primer (lbl) 0,0027uM; primer (lbu) 0,055uM; primer (lbn) 0,04uM; primer (lbo) 0,018uM; primer (lbp) 0,1 luM; primer (lbq) 0,14uM; primer (lbr) 0,056uM; primer (lbs) 0,039uM; primer (lbt) 0,11 uM; primer (lbu) 0,016uM; primer (lbv) 0,005luM; primer (lbw) 0,036uM; primer (lbx) 0,038 uM; primer (lby) 0,0046uM; primer (lbz) 0,018uM; primer (lea) 0,35uM; primer (leb) 0,5uM; primer (lec) 0,0064uM; primer (led) 0,46uM; primer (lee) 0,091 uM; primer (lcf) 0,073uM; primer (leg) 0,00026uM; primer (lch) 0,22uM; primer (lci) 0,15uM; primer (lcj) 0,09luM; primer (lek) 0,065uM; primer (lcl) 0,2uM; primer (lem) 0,16uM; primer (len) 0,3 luM; primer (leo) 2,5uM; primer (lcp) luM; primer (lcq) 0,25 uM; primer (lcr) 0,69uM; primer (les) 7,5uM; primer (let) 0,024uM; primer (leu) 0,042uM; primer (lcv) 0,3uM; primer (lcw) 0,49uM; primer (lcx) 0,12uM; primer (lcy) 0,72uM; primer (lez) 0,066uM; primer (lda) l,8uM; primer (ldb) 0,031uM; primer (ldc) 0,02uM; primer (ldd) 0,073 uM; primer (Ide) 0,0049uM; primer (ldg) 0,014uM; primer (ldh) 0,04luM; primer (Idi) 0,23uM; primer (ldj) 0,25 uM; primer (ldk) 0,02uM; primer (ldl) 0,018uM; primer (ldm) 0,0075uM; primer (ldn) 0,0055uM; primer (ldo) 0,03uM; primer (ldp) 0,0067uM; primer (ldq) 0,037uM; primer (ldt) 0,0026uM; primer (Idu) 0,00039uM; primer (ldv) 0,72uM; primer (ldw) 0,021uM; primer (ldx) 0,035uM; primer (ldy) 0,0035uM; primer (ldz) 0,099uM; primer (lea) 0,057uM; primer (leb) 0,17uM; primer (lec) 0,013uM; primer (led) 0,016uM; primer (lee) 0,0048uM. Testirano u fosfo-Ser473 Akt testu: primer (ldf) 0,3813uM; primer (ldr) 0,01415uM; primer (lds) 0,06066uM.
Primer 2
[0484]
R2= Amino
R3= Aril ili hetero aril
[0485]Rastvoru (0,2 M) odgovarajućeg hloro-supstrata (1 ekvivalent) u dioksanu dodat je diizopropiletilamin (2 ekvivalenta). Ovoj smesi je zatim dodat odgovarajući amin (2 ekvivalenta). Reakcija je zatim zagrejana pod uticajem mikrotalasnog zračenja (120°C, srednja podešavanja apsorpcije) tokom 10 minuta. Nakon završetka uzorakje koncentrisan u vakuumu i rezultujući ostatak je rastvorenu CH2CI2i opran sa H2O. Organski fragment je uklonjen, osušen (MgS04). Sirov ostatak je pročišćen „fleš" hromatografijom (Si02) kako bi se dobili željeni proizvodi.
[0486]Testirano u alternativnom enzimskom testu: primer (2a) 0,7uM; primer (2b) 0,56uM; primer (2c) 0,6uM; primer (2d) 0,27uM; primer (2e) 0,35uM; primer (2f) 0,17uM; primer (2g) 0,064uM; primer (2h) 0,29uM; primer (2i) 0,64uM; primer (2j) 0,2uM.
Primer 3:
(Jedinjenja 3a do 3ab)
R<4>= (S)-3-metil-morfolin
R<2>=(S)-3-metil-morfolin
Ar = aril
[0487]
[0488]Karboksi-supstrati su prijavljeni u Primeru 1.
Postupak: formiranje amida
Uslovi A:
[0489]Odgovarajući karboksi-supstrat (1 ekvivalent) je rastvoren u DMF (0,067 M). HBTU (1,2 ekvivalenta) i odgovarajući amini (1,05 ekvivalenta) su dodati zajedno sa 3 kapi trietilamina na 0°C. Reakcioni sudovi su zapečaćeni i smese su mešane između 1 i 12 sati na sobnoj temperaturi. Nakon završetka uzorci su koncentrisani u vakuumu. Sirovi ostaci su zatim pročišćeni preparativnim HPLC kako bi se dobili željeni proizvodi.
[0490]Testirano u alternativnom enzimskom testu: primer (3a) 0,048uM; primer (3b) 0,32uM; primer (3c) 0,09uM; primer (3d) 0,28uM; primer (3e) 0,0047uM; primer (3f) 0,28uM; primer (3g) 0,0052uM; primer (3h) 0,18uM; primer (3i) 0,14uM; primer (3j) 0,17uM; primer (3k) 0,23uM; primer (31) 0,044uM; primer (3m) 0,32uM; primer (3n) 0,23uM; primer (3o) 0,37uM; primer (3p) 0,56uM; primer (3q) 0,12uM; primer (3r) 0,5uM; primer (3s) 0,38uM; primer (3t) 0,042uM; primer (3u) 0,13uM; primer (3v) 0,16uM; primer (3w) 0,5 uM; primer (3x) 0,24uM; primer (3y) 0,74uM; primer (3z) 0,34uM; primer (3aa) 0,026uM; primer (3ab) 0,14uM; primer (3ac) l,6uM; primer (3ad) 0,066uM.
Primer 4
[0491]
[0492]Benzil alkohol supstrati su prijavljeni u Primeru 1.
[0493]Odgovarajući benzil alkohol (1 ekvivalent) je rastvoren u CH2CI2(0,08 M). Trietilamin (1 ekvivalent) je dodat na sobnoj temperaturi, što je praćeno dodavanjem tionil hlorida (2 ekvivalenta). Reakciona smesa mešana je na 30°C tokom 45 minuta. Nakon završetka reakciona smesa je podeljena između slanog rastvora i CH2CI2i ekstrakovana sa CH2CI2. Kombinovane organske faze su osušene (MgS04), filtrirane i koncentrisane u vakuumu. Sirov ostatak je pročišćen sa kolonom hromatografije na silika gel eluiranju sa 10 do 70 % etil acetata u heksanu.
7-(3-hlorometil-fenil)-2,4-bis-((S)-3-metil-morfolin-4-il)-pirido[2,3-d]pirimidin: (72 % prinos, 90 % čistoća) m/z (LC-MS, ESP): 454 [M+H]<+>R/T = 3,15 min
[0494]
[0495]Odgovarajući benzil alkohol (1 ekvivalent) je rastvoren u CH2CI2(0,052 M). Tionil hlorid (3,3 ekvivalenta) je dodat. Reakciona smesa je zagrejana do 55°C i rastvor trietilamina (1,7 ekvivalent) u CH2CI2(0,044 M) je dodat kapanjem tokom 10 minuta. Reakcionoj smesi je dopušteno da se meša na 30°C tokom 10 minuta. Nakon završetka reakciona smesa je podeljena između slanog rastvora i CH2CI2i ekstrakovana sa CH2CI2. Kombinovane organske faze su osušene (MgS04), filtrirane i koncentrisane u vakuumu. Sirov ostatak je pročišćen sa kolonom hromatografije na silika gel eluiranju sa 10 do 50 % etil acetata u heksanu.
7-(4-hlorometil-fenil)-2,4-bis-((S)-3-metil-morfolin-4-il)-pirido[2,3-d]pirimidin: (65 %
prinos,90% čistoća) m/z (LC-MS, ESP):454[M+H]<+>R/T = 3,15min
[0496]
[0497]Odgovarajući benzil alkohol (1 ekvivalent) je rastvoren u CH2CI2(0,044 M). Tionil hlorid (3,3 ekvivalenta) je dodat. Reakciona smesa je zagrejana do 55°C i rastvor trietilamina (1,7 ekvivalent) u CH2CI2(0,044 M) je dodat kapanjem tokom 10 minuta. Reakcionoj smesi je dopušteno da se meša na 30°C tokom 30 minuta. Nakon završetka reakciona smesa je podeljena između slanog rastvora i CH2CI2i ekstrakovana sa CH2CI2. Kombinovane organske faze su osušene (MgS04), filtrirane i koncentrisane u vakuumu. Sirov ostatak su korišćen bez daljeg pročišćavanja.
7-(3-hlorometil-4-fluoro-fenil)-2,4-bis-((S)-3-metil-morfolin-4-il)-pirido[2,3-d]pirimidin:
(96 % prinos, 90 % čistoća) m/z (LC-MS, ESP): 472 [M+H]<+>R/T = 3,96 min
[0498]
[0499]Odgovarajući benzil alkohol (1 ekvivalent) je rastvoren u CH2CI2(0,086 M). Trietilamin (2,5 ekvivalenta) i tionil hlorid (2,5 ekvivalenta) su dodati. Reakciona smesa je zagrejana do 45°C tokom 3 sata. Nakon završetka reakciona smesa je podeljena između vode i CH2CI2i ekstrakovana sa CH2CI2. Kombinovane organske faze su osušene (MgS04), filtrirane i koncentrisane u vakuumu. Sirov ostatak je pročišćen sa kolonom hromatografije na silika gel eluiranju sa 10 do 50 % etil acetata u heksanu.
7-(3-hlorometil-4-metoksi-fenil)-2,4-bis-((S)-3-metil-morfolin-4-il)-pirido[2,3-d]pirimidin:(37 % prinos, 90 % čistoća) m/z(LC-MS,ESP):484[M+H]<+>R/T = 3,21
min
(Jedinjenja 4a do 4ak)
R<4>=(S)-3-metil-morfolin
R<2>=(S)-3-metil-morfolin
Ar=aril
[0500]
Postupak: formiranje benzilamina, benziletera i benzilsulfona
Uslovi A:
[0501]Odgovarajući hlorobenzil-supstrat (1 ekvivalent) je rastvoren u THF (0,067 M). Odgovarajući amin (80 ekvivalent) kao i trietilamin (1 ekvivalent) su dodati. Reakcioni sudovi su zapečaćeni i smese su mešane tokom 3 do 5 sati na 95°C. Nakon završetka uzorci su koncentrisani u vakuumu. Sirovi ostaci su zatim pročišćeni preparativnim HPLC kako bi se dobili željeni proizvodi.
Uslovi B:
[0502]Odgovarajući hlorobenzil-supstrat (1 ekvivalent) je rastvoren u vodeni amonijak/n-butanol (1,5:1) rastvoru (0,011 M). Reakcioni sud je zapečaćen i smesa je mešana tokom 10 minuta na 140°C. Nakon završetka uzorakje koncentrisan u vakuumu. Sirov ostatak je zatim je pročišćen preparativnim HPLC kako bi se dobili željeni proizvodi.
Uslovi C:
[0503]Odgovarajući hlorobenzil-supstrat (1 ekvivalent) i natrijum hidroksid (1 ekvivalent) su rastvoreni u etanolu (0,011 M). Reakcioni sud je zapečaćen i smesa je mešana tokom 3 sata na 50°C. Nakon završetka uzorakje koncentrisan u vakuumu. Sirov ostatak je zatim je pročišćen preparativnim HPLC kako bi se dobili željeni proizvodi.
Uslovi D:
[0504]Odgovarajući hlorobenzil-supstrat (1 ekvivalent) je rastvoren u DMF (0,022 M). Imidazol (3 ekvivalenta) i kalijumterć-butoksid(3 ekvivalenta) su dodati. Reakcioni sud je zapečaćena i smesa mešana je tokom 2 sata na sobnoj temperaturi. Nakon završetka uzorakje koncentrisan u vakuumu. Sirov ostatak je zatim je pročišćen preparativnim HPLC kako bi se dobio željeni proizvod.
Uslovi E:
[0505]Odgovarajući hlorobenzil-supstrat (1 ekvivalent) je rastvoren u DMF (0,066 M). Natrijum sulfinat (1,3 ekvivalenta) je dodat. Smesa je mešana tokom 2 sata na 125°C. Nakon završetka uzorakje koncentrisan u vakuumu. Sirov ostatak je zatim je pročišćen preparativnim HPLC kako bi se dobio željeni proizvod.
Uslovi F:
[0506]Odgovarajući hlorobenzil-supstrat (1 ekvivalent), kalijum karbonat (2,6 ekvivalent) trietilamin (1 ekvivalent) i odgovarajući amin (1,1 ekvivalent) su suspenzovani u DMF (0,028 M). Reakcioni sud je zapečaćena i smesa je mešana tokom 16 sati na 40°C. Nakon završetka uzorci su filtrirani kroz silika kertridž, oprani sa CH2CI2i zatim koncentrisani u vakuumu. Sirov ostatak je zatim je pročišćen preparativnim HPLC kako bi se dobili željeni proizvodi.
NMR podaci za primer 4h
[0507]<*>H NMR (300 MHz, DMSO) 5 ppm 8,21 (ArH, d,J=8,39 Hz, 2H), 8,08-8,01 (ArH, m, IH), 7,65 (ArH, d,J=8,49 Hz, IH), 7,49 (ArH, d,J=4,85 Hz, 2H), 4,82-4,72 (CH2, m, IH), 4,45 (CH2,+ NH m, 3H), 3,99-3,82 (CH2, m, 7H), 3,69 (CH2, ddd,J=19,97, 8,86, 5,32 Hz, 8H), 3,53 (CH2, t,J=5,65, 5,65 Hz, 2H), 3,29-3,15 (CH2, m, 2H), 1,38 (CH3, d,J=6,75 Hz, 3H), 1,25 (CH3,d, J=6,75 Hz, 3H)
NMR podaci za primer 4r
[0508]<J>H NMR (300 MHz, CDCh 5 ppm 8,19 (ArH, s, IH), 8,03 (ArH, ddd,J=8,43, 5,31, 3,28 Hz, 2H), 7,54-7,37 (ArH, m, 3H), 5,00-4,85 (CH, m, IH), 4,68-4,56 (CH2, m, IH), 4,36 (CH2, ddd,J=6,83, 4,79, 2,16 Hz, 2H), 4,07-3,92 (CH2, m, 2H), 3,91-3,66 (CH2, m, 1 IH), 3,63-3,49 (CH2, m, IH), 3,39 (CH2, dd,J=13,37, 3,58 Hz, IH), 3,04-2,92 (CH2, m, IH), 2,80 (CH2, d,J=10,30 Hz, IH), 2,65 (CH2, dd,J=10,23, 4,92 Hz, IH), 2,52-2,39 (CH2, m, IH), 2,21 (CH2,d, J=7,02 Hz, IH), 1,89-1,73 (CH2, m, IH), 1,46 (CH3,d, J=6,77 Hz, 3H), 1,35 (CH3, d, J=6,81 Hz, 3H)
[0509]13CNMR(75 MHz, CDCh) 5 ppm 165,57, 163,03, 162,50, 160,11, 139,06, 134,83, 130,62, 128,81, 127,10, 113,70, 105,06, 71,44, 71,06, 67,41, 67,25, 67,07, 62,87, 60,08, 52,98, 52,49, 47,07,44,58, 39,47, 35,02,14,86 i 14,90.
NMR podaci za primer 4s
[0510]JH NMR (300 MHz, CDCh) 5 ppm 8,22 (ArH, s, IH), 8,11-7,96 (ArH, m, 2H), 7,48 (ArH, dd,J=10,85, 7,98 Hz, 3H), 4,99-4,86 (CH, m, IH), 4,68-4,55 (CH, m, IH), 4,44-4,30 (CH2, m, 2H), 4,06-3,92 (CH2, m, 2H), 3,93-3,65 (CH2, m, 10H), 3,62-3,50 (CH2, m, IH), 3,39 (CH2, dd,J=13,39, 3,57 Hz, IH), 3,14-3,01 (CH2, m, IH), 2,88 (CH2, d,J=10,59 Hz, IH), 2,77-2,67 (CH2, m, IH), 2,63-2,43 (CH2, m, IH), 2,31-2,14 (CH2, m, IH), 1,92-1,79 (CH2, m, IH), 1,47 (CH3, d,J=6,77 Hz, 3H), 1,35 (CH3, d,J=6,81 Hz, 3H)
[0511]<13>C NMR (75 MHz, CDCh)) 5 ppm 165,56, 163,03, 162,34, 160,12, 139,16, 134,89, 130,80, 128,94, 128,91, 127,39, 113,69, 105,11, 71,44, 71,21, 71,06, 67,40, 67,06, 62,61, 59,93, 52,98, 52,42, 47,08, 44,58, 39,47, 34,88, 31,73, 22,80, 14,86 i 14,91.
Testirano u biološkom testu: primer (4f) 0,001967uM.
Testirano u alternativnom enzimskom testu: primer (4a) 0,0016uM; primer (4b) 0,025 uM; primer (4c) 0,093 uM; primer (4d) 0,013 uM; primer (4e) 0,0019uM; primer (4f) <0,0027uM; primer (4g) 0,13uM; primer (4h) 0,03luM; primer (4i) 0,027uM; primer (4j) 0,054uM; primer (4k) 0,016uM; primer (41) 0,0091 uM; primer (4m) 0,015 uM; primer (4n) 0,007 luM; primer (4o) 0,02 luM; primer (4p) 0,17uM; primer (4q) 0,13uM; primer (4r) 0,04uM; primer (4s) 0,029uM; primer (4t) 0,09uM; primer (4u) 0,027uM; primer (4v) 0,14uM; primer (4w) 0,028uM; primer (4x) 0,12uM;
primer (4y) 0,13uM; primer (4z) 0,13uM; primer (4aa) 0,2luM; primer (4ab) 1,1 uM;
primer (4ac) 0,087uM; primer (4ad) 0,08 luM; primer (4ae) 0,16uM; primer (4af) 0,58uM; primer (4ag) 0,54uM; primer (4ah) 0,2uM; primer (4ai) 0,22uM; primer (4aj) 0,46uM; primer (4ak) 0,015uM; primer (4al) 0,064uM; primer (4am) 0,024uM;
primer (4an) 0,095uM; primer (4ao) 0,064uM; primer (4ap) 0,1 luM; primer (4aq) 0,012uM; primer (4ar) 0,06uM; primer (4as) 0,091 uM; primer (4at) 0,12^M; primer (4au) 0,096uM; primer (4av) 0,003 8 uM; primer (4aw) 0,1 luM; primer (4ax) 0,1 uM;
primer (4ay) 0,14uM; primer (4az) 0,038uM; primer (4ba) 0,013uM; primer (4bb) 0,032uM; primer (4bc) 0,076uM; primer (4bd) 0,12uM; primer (4be) 0,049uM;
primer (4bf) 0,059uM.
Primer 5
[0512]
[0513]Benzil hlorid supstrati su prijavljeni u Primeru 4.
[0514] Odgovarajući benzil hlorid (1 ekvivalent) je rastvorenu amonijum hidroksid i n-butanol (1,5:1) rastvoru (0,01 M). Reakcioni sud je zapečaćen i smesa je izložena mikrotalasnom zračenju (140°C, srednja podešavanja apsorpcije) tokom 10 minuta. Nakon završetka reakciona smesa je podeljena između slanog rastvora i etil acetata i ekstrakovana sa etil acetatom. Kombinovane organske faze su osušene (MgS04), filtrirane i koncentrisane u vakuumu. Sirov ostatak je pročišćen sa kolonom hromatografije na silika gel eluiranju sa 0 do 5 % metanolom u CH2CI2.
3-[2,4-Bis-((S)-3-metil-morfolin-4-il)-pirido[2,3-d]pirimidin-7-il]-benzilamin: (81 % prinos, 100 % čistoća) m/z (LC-MS, ESP): 435 [M+H]<+>R/T = 2,44 min
[0515]
5-[2,4-Bis-((S)-3-metil-morfolin-4-il)-pirido[2,3-d]pirimidin-7-il]-2-fluoro-benzilamin:
(85 % prinos, 98 % čistoća) m/z (LC-MS, ESP): 453 [M+H]<+>R/T = 3,21 min
[0516]
4-[2,4-Bis-(3-metil-morfolin-4-il)-pirido[2,3-d]pirimidin-7-il]-benzilamin:(95 % prinos, 97 % čistoća) m/z (LC-MS, ESP): 435 [M+H]<+>R/T = 2,36 min
[0517]
[0518]Odgovarajući benzil hlorid (1 ekvivalent) je rastvoren u 2 M rastvoru metilamina u THF (80 ekvivalent). Trietilamin (1 ekvivalent) je dodat. Reakciona smesa je mešana na 95°C tokom 2,5 sata. Nakon završetka reakciona smesa je koncentrisana u vakuumu i ostatak je razblažen sa etil acetatom i n-butanolom i organska faza je oprana sa slanim rastvorom, osušena (MgS04), filtrirana i koncentrisana u vakuumu. Sirov ostatak je pročišćen sa kolonom hromatografije na silika gel eluiranju sa 0 do 7 % metanolom u CH2CI2.
{3- [2,4-Bis-((S)-3-metil-morfolin-4-il)-pirido [2,3-d]pirimidin-7-il] -benzil}-metil-amin:
(77 % prinos, 94 % čistoća) m/z (LC-MS, ESP): 449 [M+H]<+>R/T = 2,44 min
[0519]
{4-[2,4-Bis-(3-metil-morfolin-4-il)-pirido[2,3-d]pirimidin-7-il]-benzil}-metil-amin:(93 % prinos, 87 % čistoća) m/z (LC-MS, ESP): 449 [M+H]<+>R/T = 2,40 min Procedura za sintezu Primeri 5a do 5z
R<4>=(S)-3-metil-morfolin
R<2>=(S)-3-metil-morfolin
[0520]
Uslovi A:
[0521]Odgovarajući aminobenzil-supstrat (1 ekvivalent) je rastvoren u CH2CI2(0,035 M). Odgovarajući acil hlorid ili kiselina anhidrid (2 ekvivalenta) kao i trietilamin (1 ekvivalent) su zatim dodati. Smese su mešane tokom 2 sata na sobnoj temperaturi. Nakon završetka uzorci su koncentrisani u vakuumu. Sirovi ostaci su zatim pročišćeni preparativnim HPLC kako bi se dobili željeni proizvodi.
Uslovi B:
[0522]Odgovarajući metilaminobenzil-supstrat (1 ekvivalent) je rastvoren u CH2CI2(0,035 M). Odgovarajući acil hlorid ili kiselina anhidrid (2 ekvivalenta) kao i trietilamin (1 ekvivalent) su dodati. Smese su mešane tokom 12 sati na 95°C. Nakon završetka uzorci su koncentrisani u vakuumu. Sirovi ostaci su zatim pročišćeni preparativnim HPLC kako bi se dobili željeni proizvodi.
[0523]Testirano u alternativnom enzimskom testu: primer (5a) 0,023uM; primer (5b) 0,054uM; primer (5c) 0,12uM; primer (5d) 0,12uM; primer (5e) 0,12uM; primer (5f) 0,37uM; primer (5g) 0,12uM; primer (5h) 0,19uM; primer (5i) 0,2uM; primer (5j) 0,31uM; primer (5k) 0,89uM; primer (51) 0,049uM; primer (5m) l,4uM; primer (5n) 0,64uM; primer (5o) 0,12uM; primer (5p) 0,5 uM; primer (5q) 0,091 uM; primer (5r) 0,56uM; primer (5s) 0,67uM; primer (5t) 0,057uM; primer (5u) 0,16uM; primer (5v) 0,14uM; primer (5w) 0,16uM; primer (5x) 0,29uM; primer (5y) 0,44uM; primer (5z) l,4uM.
Primer 6
[0524]
[0525]Hloro-supstrat je prijavljenu Primeru 1.
[0526]Odgovarajući hloro-supstrat (1 ekvivalent) je rastvoren u n-butanolu (0,055 M). 2-formilfuran-3-boronska kiselina (1,0 ekvivalent), kalijum karbonat (1,2 ekvivalenta), i
tetrakis(trifenilfosfin)paladijum° (0,05 ekvivalenta) su dodati. Reakcioni sud je zapečaćen i izložen mikrotalasnom zračenju (110°C, srednja podešavanja apsorpcije) tokom 15 minuta. Nakon završetka reakciona smesa je filtrirana kroz silika kertridž i filtrat je koncentrisan u
vakuumu. Sirov ostatak je pročišćen sa kolonom hromatografije na silika gel eluiranju sa 40 % etil acetata u heksanu kako bi se dobio željeni proizvod.
3-[2,4-Bis-((S)-3-metil-morfolin-4-il)-pirido[2,3-d]pirimidin-7-il]-furan-2-karbaldehid: (26 % prinos, 90 % čistoća) m/z (LC-MS, ESP): 424 [M+H]<+>R/T = 2,81 min
(Jedinjenje 6a)
[0527]
[0528]Gore navedeni proizvod je rastvoren u THF (0,018 M) i natrijum borohidrid (2 ekvivalenta) je dodat. Ovoj smesi je dopušteno da se meša na sobnoj temperaturi tokom 5 minuta. Nakon završetka reakciona smesa je filtrirana kroz silika kertridž i filtrat je koncentrisan u vakuumu. Sirov ostatak je pročišćen preparativnim HPLC kako bi se dobio željeni proizvod.
[0529]Testirano u alternativnom enzimskom testu: primer (6a) 0,013uM.
Primer 7
[0530]
[0531]Hloro-supstrat je prijavljenu Primeru 1.
[0532]Odgovarajući hloro-supstrat (1 ekvivalent) je rastvoren u dioksanu (0,16 M). 5-formil-2-furilboronska kiselina (1,05 ekvivalenta), trikalijum fosfat (1,5 ekvivalent) i bis(tri-t-butilfosfin)paladijum (0,05 ekvivalenta) su dodati. Reakcioni sud je zapečaćen i izložen mikrotalasnom zračenju (170°C, srednja podešavanja apsorpcije) tokom 45 minuta. Nakon završetka reakciona smesa je podeljena između vode i CH2CI2i ekstrakovana sa CH2CI2. Kombinovane organske faze su osušene (MgS04), filtrirane i koncentrisane u vakuumu. Sirov ostatak je pročišćen sa kolonom hromatografije na silika gel eluiranju sa 40 do 100 % etil acetata u heksanu kako bi se dobio željeni proizvod.
5-[2,4-Bis-(3-metil-morfolin-4-il)-pirido[2,3-d]pirimidin-7-il]-furan-2-karboksaldehid:(100 % prinos, 100 % čistoća) m/z (LC-MS, ESP): 424 [M+H]<+>R/T = 2,75 min
(Jedinjenja 7a do 7k)
[0533]
[0534]Odgovarajući formilfuran-supstrat (1 ekvivalent) je rastvoren u THF/CH2CI2(1:1) rastvoru (0,036 M). Odgovarajući amini (2,2 ekvivalenta), natrijum borohidrid (2,4 ekvivalenta) i sirćetna kiselina (0,03 ekvivalenta) su dodati. Reakciona smesa je mešana na sobnoj temperaturi tokom 24 sata. Nakon završetka uzorci su filtrirani kroz silika kertridž, oprani sa metanolom i zatim koncentrisani u vakuumu.Sirovostatak je zatim pročišćen preparativnim HPLC kako bi se dobili željeni proizvodi.
[0535]Testirano u alternativnom enzimskom testu: primer (7a) 0,59uM; primer (7b) 0,13uM; primer (7c) 0,09luM; primer (7d) 0,097 uM; primer (7e) 0,15uM; primer (7f) 0,12uM; primer (7g) 0,17uM; primer (7h) 0,33uM; primer (7i) 0,079uM; primer (7j) 0,12uM; primer (7k) 0,14uM.
Primer 8
(Jedinjenja 8a do 8b)
[0536]
[0537]Metilbenzoevi estar supstrati su prijavljeni u Primeru 1.
Uslovi A:
[0538]Primer lba (1 ekvivalent) je rastvoren u dioksanu (0,16 M). Etanolamin (51,0 ekvivalent) je dodat. Reakcioni sud je zapečaćen i izložen mikrotalasnom zračenju (130°C, srednja podešavanja apsorpcije) tokom 50 minuta. Nakon završetka reakciona smesa je koncentrisana u vakuumu. Sirov ostatak je zatim pročišćen sa kolonom hromatografije na silika gel koristeći gradijent 0 do 5 % MeOH u CH2CI2kako bi se dobio željeni proizvod.
Uslovi B:
[0539]Primer lbg (1 ekvivalent) je rastvoren u dioksanu (0,05 M). Etanolamin (2,0 ekvivalenta) je dodat. Reakcioni sud je zapečaćen i izložen mikrotalasnom zračenju (130°C, srednja podešavanja apsorpcije) tokom 2 X 20 minuta. Nakon završetka reakciona smesa je koncentrisana u vakuumu. Reakciona smesa je podeljena između vode i CH2CI2i ekstrakovana sa CH2CI2. Kombinovane organske faze su osušene (MgS04), filtrirane i koncentrisane u vakuumu. Sirov ostatak je zatim pročišćen sa kolonom hromatografije na silika gel koristeći gradijent 0 do 5 % MeOH u CH2CI2kako bi se dobio željeni proizvod.
Uslovi C:
[0540]Rastvoru odgovarajućeg derivata kabroksilne kiseline (1 ekvivalent) suspenzovanom u CH2CI2dodat je HBTU (1,3 ekvivalenta) što je praćeno diizopropiletilaminom (3 ekvivalenta). Smesa je ohlađena (-78°C) i odgovarajući amin je dodat (1,1 ekvivalent). Smesa je mešana tokom 3 sata pre nego što je koncentrisana do suvoće i pročišćena preparativnim HPLC kako bi se dobili željeni proizvodi.
NMR podaci za Primer 8a
[0541]<l>K NMR (300 MHz, CDCh) 5 ppm 8,55 (ArH, s, IH), 8,09 (ArH, d,J=7,85 Hz, IH), 7,95 (ArH,d, J=8,42 Hz, IH), 7,86 (ArH,d, J=7,86 Hz, IH), 7,49-7,33 (ArH, m, 2H), 4,89-4,75 (CH, m, IH), 4,56-4,46 (CH, m, IH), 4,38-4,26 (CH2, m, IH), 3,97-3,87 (CH2, m, 2H), 3,85-3,75 (CH2, m,4H), 3,72-3,55 (CH2, m, 7H), 3,53-3,44 (CH2, m, IH), 3,34-3,24 (CH2, m, IH), 1,41 (CH3, d,J=6,77 Hz, 3H), 1,28 (CH3, d,J=6,82 Hz, 3H).
[0542]Testirano u alternativnom enzimskom testu: primer (8a) 0,028uM; primer (8b) 0,079uM; primer (8c) 0,13uM; primer (8d) 2uM.
Primer 9
(Jedinjenje 9a)
[0543]
[0544]Benzil alkohol supstrat je prijavljen u Primeru 1.
[0545]Primer lbc (1 ekvivalent) je rastvoren u THF (0,022 M). Natrijumtert-butoksid(3,0 ekvivalenta) i jodometan (10,0 ekvivalent) su dodati. Reakcioni sud je mešan na sobnoj temperaturi tokom 48 sati. Nakon završetka uzorakje filtriran kroz silika kertridž, opran sa EtOAc i zatim koncentrisan u vakuumu.Sirovostatak je zatim pročišćen preparativnim HPLC kako bi se dobio željeni proizvod.
[0546]Testirano u alternativnom enzimskom testu: primer (9a) 0,088uM.
Primer 10
(Jedinjenje 10a)
[0547]
[0548]Piridinon supstrat je prijavljen u Primeru 13.
[0549]Primer 13c (1 ekvivalent) je rastvoren u DMF (0,1 M). Kalijum karbonat (1,1 ekvivalent) i jodometan (1,1 ekvivalent) su dodati. Reakcioni sud je mešan na 100°C tokom 2 sata. Nakon završetka uzorakje koncentrisan u vakuumu. S/rov ostatak je zatim pročišćen preparativnim HPLC kako bi se dobio željeni proizvod.
[0550]Testirano u alternativnom enzimskom testu: primer (10a) 0,11 uM.
Primer 11
(Jedinjenje 11a)
[0551]
[0552]Sulfonamid supstrat je prijavljen u Primeru 1.
[0553]Primer lat (1 ekvivalent) je rastvoren u DMF (0,1 M). Kalijum karbonat (2,0 ekvivalenta) i jodometan (1,5 ekvivalent) su dodati. Reakcioni sud je zagrejan na 100°C tokom 2 sata. Nakon završetka uzorakje koncentrisan u vakuumu. Sirov ostatak je zatim pročišćen preparativnim HPLC kako bi se dobio željeni proizvod.
[0554]Testirano u alternativnom enzimskom testu: primer (11a) 0,37uM.
Primer 12
[0555]
[0556] Rastvoru odgovarajućeg 7-supstituisanog-lH-pteridin-2,4-diona (1 ekvivalent) u nevodenom toluenu (dovoljno da se napravi 0,1 M rastvora) je dodata Hunigova baza (3 ekvivalenta). Refluks kondenzator je priključen na reakcioni sud i smesa je zagrejana, pod inertnom atmosferom) do 70°C tokom 30 minuta. Nakon tog vremena, reakcija je ohlađena do 40°C kad je dodat POCb (3 ekvivalenta). Smesa je zatim zagrejana, sa mešanjem, 110°C tokom 3 sata. Nakon završetka, reakcija je ohlađena i koncentrisana u vakuumu kako bi se dobilo katranski ostatak koji je rastvoren u minimalnoj zapremini CH2CI2i filtriran kroz debelu silika podlogu. Rezultujući filtrat je koncentrisan u vakuumu kako bi se dobio željeni 2,4-dihloro-7-supstituisanog-pteridin proizvod (tipično 65-99 % prinos) u odgovarajuće čistom obliku kako bi se koristio bez daljeg pročišćavanja.
2,4-Dihloro-7-p-tolil-pteridine;R7=toluil, R2= Cl, R4=C1, X=N, Y=C, Z=N: (61 % prinos, 99 % čistoća) m/z (LC-MS, ESP): nije jonizovao, R/T = 3,27 min
2,4-Dihloro-7-fenil-pteridine;R7=fenil, R2= Cl, R4=C1, X=N, Y=C, Z=N: (66 % prinos, 99 % čistoća) m/z (LC-MS, ESP): nije jonizovao, R/T = 3,10 min
[0557]
[0558]Ohlađenom (-5°C) rastvoru odgovarajućeg amina (1 ekvivalent = R4) u N,N-dimetilacetamidu (dovoljno da se napravi 0,2 M rastvor) je dodat odgovarajući 2,4-dihloro-7-supstituisanog-pteridin (1 ekvivalent dodat kao 0,04 M rastvora u N,N-dimetilacetamid). Nakon otprilike 10 minuta dodata je Hunigova baza (1 ekvivalent) i rezultujuća smesa je mešana na -5°C tokom 30 minuta. Nakon tog vremena, reakciji je omogućeno da se zagreje do sobne temperature, gde su odgovarajući amin (1 ekvivalent = R2) i Hunigova baza (1 ekvivalent) zatim dodati. Rezultujuća smesa je zagrejana do 60°C i održavana na toj temperaturi, sa mešanjem, tokom 16 sati. Nakon završetka, smesi je dopušteno da se ohladi do sobne temperature pre nego što je pročišćena preparativnim HPLC kako bi se dobio željeni proizvod.
[0559]Testirano u alternativnom enzimskom testu: primer (12a) 0,02669uM; primer (12b) 0,2147uM; primer (12c) 0,04872uM; primer (12d) 0,0263uM; primer (12e) 0,5414uM.
Primer 13
(Jedinjenja 13a 13f)
[0560]
[0561]Piridin supstrat je prijavljen u Primeru 1.
Uslovi A:
[0562]Primer lw (1 ekvivalent) je rastvoren u suvom THF/metanol (1:1) rastvoru (0,057 M). Natrijum hidrid (4,5 ekvivalenta) je dodat. Reakciona smesa je mešana na sobnoj temperaturi tokom 15 minuta pod azotom. Reakcioni sud je zapečaćen i smesa je izložena mikrotalasnom zračenju (130°C, srednja podešavanja apsorpcije) tokom 40 minuta. Nakon završetka uzorak je koncentrisan u vakuumu. Sirov ostatak je zatim pročišćen preparativnim HPLC kako bi se dobio željeni proizvod.
Uslovi B:
[0563]Primer lw (1 ekvivalent) je rastvoren u suvom THF (0,057 M). Dimetiletanolamin (10,0 ekvivalent) i natrijum hidrid (5,0 ekvivalenta) su dodati. Reakciona smesa je mešana na sobnoj temperaturi tokom 15 minuta pod azotom. Reakcioni sud je zapečaćen i smesa je izložena mikrotalasnom zračenju (130°C, srednja podešavanja apsorpcije) tokom 20 minuta. Nakon završetka uzorakje koncentrisan u vakuumu. Sirov ostatak je zatim pročišćen preparativnim HPLC kako bi se dobio željeni proizvod.
Uslovi C:
[0564]Primer lau (1 ekvivalent) je rastvoren u DMSO (0,59 M). 8N vodeni natrijum hidroksid rastvor (50,0 ekvivalent) je dodat. Reakcioni sud je zapečaćen i smesa je izložena mikrotalasnom zračenju (130°C, srednja podešavanja apsorpcije) tokom 20 minuta. Nakon završetka koncentrisan vodeni HC1 je pažljivo dodat. Smesa je neutralizovana sa 2N vodenim natrijum hidroksid rastvorom. Suspenzija je razblažena sa metanolom, zatim filtrirana kroz sinterovani levak. Filtrat je koncentrisan u vakuumu. Sirov ostatak je zatim pročišćen preparativnim HPLC kako bi se dobili željeni proizvodi.
Uslovi D:
[0565]Primer lau (1 ekvivalent) je rastvoren u NMP (0,1 M). Kalijum cijanid (20,0 ekvivalent) je dodat. Reakcioni sud je zapečaćen i smesa je izložena mikrotalasnom zračenju (130°C, srednja podešavanja apsorpcije) tokom 46 sati. Nakon završetka, reakciona smesa je podeljena između vode i CH2CI2. Vodena faza je ekstrakovana sa CH2CI2. Kombinovane organske faze su osušene (MgS04), filtrirane i koncentrisane u vakuumu. Sirov ostatak je pročišćen sa kolonom hromatografije na silika gel eluiranju sa 50 do 100 % etil acetata u heksanu kako bi se dobio željeni proizvod.
Uslovi E:
[0566]Primer lau (1 ekvivalent) je rastvoren u NMP (0,1 M). Kalijum cijanid (20,0 ekvivalent) je dodat. Reakcioni sud je zapečaćen i smesa je izložena mikrotalasnom zračenju (130°C, srednja podešavanja apsorpcije) tokom 46 sati. Nakon završetka reakciona smesa je podeljena između vode i CH2CI2. Vodena faza je ekstrakovana sa CH2C12. Kombinovane organske faze su osušene (MgS04), filtrirane i koncentrisane u vakuumu. Sirov ostatak je najpre pročišćen sa kolonom hromatografije na silika gel eluiranju sa 50 do 100 % etil acetata u heksanu, a zatim eluiran sa 10 % metanolom u CH2CI2. Sirovi fragmenti su zatim dalje pročišćeni preparativnim HPLC kako bi se dobio željeni proizvod.
Uslovi F:
[0567]Primer lah (1 ekvivalent) je rastvoren u NMP (0,1 M). Kalijum cijanid (8,0 ekvivalent) je dodat. Reakcioni sud je zapečaćen i smesa je izložena mikrotalasnom zračenju (180°C, srednja podešavanja apsorpcije) tokom 40 minuta. Nakon završetka uzorakje filtriran kroz silika kertridž, opran sa EtOAc i zatim koncentrisan u vakuumu. Sirov ostatak je zatim pročišćen preparativnim HPLC kako bi se dobio željeni proizvodi.
[0568]Testirano u alternativnom enzimskom testu: primer (13a) 0,2uM; primer (13b) 0,33uM; primer (13c) 0,14uM; primer (13d) 0,48uM; primer (13e) 0,19uM; primer (13f) 0,16uM; primer (13g) O.lluM.
Primer 14
(Jedinjenja 14a-14b)
[0569]
[0570]Estar supstrat je prijavljen u Primeru 1.
Estar hidroliza:
Uslovi A
[0571]Primer lbg (1 ekvivalent) je rastvoren u metanolu (0,2 M). IM natrijum hidroksid vodeni rastvor (5,0 ekvivalenta) je dodat. Reakciona smesa je mešana na sobnoj temperaturi tokom 3 sata. Nakon završetka reakciona smesa je neutralizovana sa IM vodeni HC1 i koncentrisana u vakuumu. Sirov ostatak je pročišćen sa kolonom hromatografije na silika gel eluiranju sa 0 do 10 % MeOH u CH2CI2kako bi se dobio željeni proizvod.
Formiranje amida:
Uslovi B
[0572]Primer lbg (1 ekvivalent) je suspenzovan u THF (0,05 M). Tionil hlorid (2,5 ekvivalenta) je dodat kapanjem na 40°C. Reakciona smesa je zatim zagrejana tokom jednog sata na 40°C. Amonijak gas je zatim polako puštan mehurićima u reakcionoj smesi. THF je zatim dodat tokom daljeg razblaživanja (0,025 M) i reakciona smesa je zagrejana tokom jednog sata na 40°C. Nakon završetka reakciona smesa je ohlađena i koncentrisana u vakuumu.Ostatak jepodeljen između vode i CH2CI2. Vodena faza je ekstrakovana sa CH2CI2. Kombinovane organske faze su osušene (MgS04), filtrirane i koncentrisane u vakuumu. Sirov ostatak je pročišćen sa kolonom hromatografije na silika gel eluiranju sa 0 do 5 % MeOH u CH2CI2kako bi se dobio željeni proizvod.
NMR podaci za Primer 14a
[0573]<*>H NMR (300 MHz, CDCh) 5 ppm 8,82-8,69 (ArH, m, IH), 8,68-8,56 (ArH, m, IH), 8,03-7,90 (ArH, m, IH), 7,52-7,39 (ArH, m, IH), 7,18-7,05 (ArH, m, IH), 4,92-4,80 (CH, m, IH), 4,61-4,47 (CH, m, IH), 4,37-4,27 (CH2, m, IH), 4,07 (OCH3, s, 3H), 4,00-3,87 (CH2, m, 2H), 3,85-3,60 (CH2, m, 6H), 3,57-3,24 (CH2, m, 3H), 1,41 (CH3, d,J=6,65 Hz, 3H), 1,30
(CH3, d, J=6,74 Hz, 3H)
[0574]<13>C NMR (75 MHz, CDCh) 5 ppm
165,33,134,98,134,96,132,64,132,61,132,58,119,77, 112,83, 112,11, 100,01,71,29, 70,90, 67,24, 66,91, 52,80, 46,96, 44,44, 39,34 i 14,74.
NMR podaci za Primer 14b
[0575]<l>K NMR (300 MHz, CDCh) 5 ppm 8,83 (ArH,d, J=2,46 Hz, IH), 8,64 (ArH, dd,J =8,76, 2,49 Hz, IH), 8,01 (ArH, d,J=8,47 Hz, IH), 7,71 (NH, s, br, IH), 7,57 (ArH, d,J =8,50 Hz, IH), 7,13 (ArH, d,J=8,83 Hz, IH), 5,79 (NH, s, br, IH), 5,00-4,84 (CH, m, IH), 4,62 (CH, dd,J=13,82, 0,70 Hz, IH), 4,37 (CH2, d,J=6,77 Hz, IH), 4,05 (OCH3, s, 3H), 4,03-3,94 (CH2, m,2H), 3,91-3,79 (CH2, m, 3H), 3,79-3,63 (CH2, m, 4H), 3,64-3,51 (CH2, m, IH), 3,44-3,30 (CH2, m, IH), 1,47 (CH3, d,J=6,78 Hz, 3H), 1,35 (CH3, d,J=6,81 Hz, 3H)<13>C NMR (75 MHz, CDCh) 5 ppm 166,58, 165,45, 162,87, 159,99, 159,22, 134,71, 133,75, 131,84, 131,65, 120,52, 113,07, 111,87, 104,80, 102,94, 71,33, 70,94, 67,29, 66,94, 56,28, 52,80, 46,93, 44,49, 39,33, 14,72 i 14,34.
[0576]Testirano u alternativnom enzimskom testu: primer (14a) 0,00015uM; primer (14b) 0,0032uM.
Primer 15
[0577]
[0578]Hloro-supstrat je prijavljenu Primeru 1.
[0579]Smesi 7-hloro-4-((S)-3-metil-morfolin-4-il)-2-((S)-3-metil-morfolin-4-il)-pirido[2,3-d]pirimidina (1 ekvivalent), kalijum karbonata (1,2 ekvivalenta), i 3-BOC-aminofenilboronske kiseline (1,2 ekvivalenta) u acetonitrilu/vodi (1:1) (0,08 M hloro-supstrata) je dodat tetrakis(trifenilfosfin) paladijum<0>(0,05 ekvivalenta). Reakcioni sud je zapečaćen i izložen mikrotalasnom zračenju (130°C, srednja podešavanja apsorpcije) tokom 10 minuta pod atmosferom azota. Nakon završetka uzorci su filtrirani kroz silika kertridž, oprani sa etil acetatom i zatim koncentrisani u vakuumu. Sirov ostatak je korišćen kao takav u narednoj reakciji.
{3-[2,4-Bis-((S)-3-meitl-morfolin-4-il)-pirido[2,3-d]pirimidin-7-il]-fenil}-karbamic
kiselina tert-butilestar: (95 %prinos, 100% čistoća) m/z (LC-MS, ESP):520,9[M+H]<+>R/T = 3,23 min
[0580]Gore navedeni proizvod (1 ekvivalent) je rastvoren u TFA/CH2CI2rastvoru (1:20)
(0,018 M). Reakciona smesa je mešana na sobnoj temperaturi tokom 15 sati. Reakciona smesa je zatim koncentrisana u vakuumu.Ostatak jepodeljen između vode i CH2Ci2. Vodena faza je neutralizovana sa IN vodeni natrijum hidroksidom. Kombinovane organske faze su osušene (MgS04), filtrirane i koncentrisane u vakuumu. Sirov ostatak je korišćen kao takav u narednoj reakciji.
3-[2,4-Bis-((S)-3-metil-morfolin-4-il)-pirido[2,3-d]pirimidin-7-il]-fenilamin: (100 % prinos, 100 % čistoća) m/z (LC-MS, ESP): 520,9 [M+H]<+>R/T = 2,72 min
(Jedinjenje 15a)
[0581]
[0582]Gore navedeni proizvod (1 ekvivalent) je rastvoren u THF (0,013 M). Hloroetanesulfonil hlorid (3,5 ekvivalenta) je pažljivo dodat reakcionoj smesi na 0°C i reakciona smesa je mešana na sobnoj temperaturi tokom 15 sati. 8N vodeni natrijum hidroksid (50 ekvivalenta) je zatim dodat i reakciona smesa je zagrejana na 40°C tokom 12 sati. Reakciona smesa je koncentrisana u vakuumu. Sirov ostatak je pročišćen sa kolonom hromatografije na silika gel eluiranju sa 0 do 5 % MeOH u CH2CI2kako bi se dobio željeni proizvod.
[0583]3-[2,4-Bis-((S)-3-metil-morfolin-4-il)-pirido[23-d]pirimidin-7-il]-fenilamin(l ekvivalent) je rastvoren u THF (0,1 M). Piridin (10 ekvivalent) i izopropilsulfonil hlorid (10 ekvivalent) su dodati reakcionoj smesi na sobnoj temperaturi. Reakciona smesa je zatim mešana na 90°C tokom 4 sata. Reakciona smesa je podeljena između CH2CI2i vode. Organska faza je osušena (MgS04), filtrirana i koncentrisana u vakuumu. Sirov ostatak je pročišćen sa kolonom hromatografije na silika gel eluiranju sa 0 do 60 % EtOAc u heksanu kako bi se dobio željeni proizvod.
[0584]3-[2,4-Bis-((S)-3-metil-morfolin-4-il)-pirido[2,3-d]pirimidin-7-il]-fenilamin(l ekvivalent)je rastvorenu CH2CI2(0,24 M). Tetrahidro-2-flournakiselina (1,1 ekvivalent), HBTU (2,0 ekvivalenta) i trietilamin (2 ekvivalenta) su dodati i reakciona smesa je zatim mešana na sobnoj temperaturi tokom 3 sata. Reakciona smesa je podeljena između CH2CI2i vode. Organska faza je osušena (MgS04), filtrirana i koncentrisana u vakuumu. Sirov ostatak je pročišćen sa kolonom hromatografije na silika gel eluiranju sa 0 do 4 % MeOH u TBME kako bi se dobio željeni proizvod.
NMR podaci za Primer 15b
[0585]<l>KNMR (300 MHz), CDCh S ppm 8,00-7,94 (ArH, m, 2H), 7,81 (ArH, td,J=7,12, 1,52, 1,52 Hz, IH), 7,45-7,32 (ArH, m, 3H), 6,84 (NH, s, br, IH), 4,93-4,80 (CH2, m, IH), 4,55 (CH2, d,J=12,97 Hz, IH), 4,38-4,25 (CH2, m, IH), 4,01-3,57 (CH2, m, 9H), 3,57-3,45 (CH2, m, IH), 3,36 - 3,32 (CH2, m, 2H), 1,42 (CH3, d,J=6,78 Hz, 3H), 1,37-1,26 (3 X CH3, m, 9H)
[0586]<13>CNMR(75 MHz, CDCh) S ppm 165,36, 162,85, 161,36, 159,98, 140,27, 137,89, 134,92, 129,80, 124,03, 121,31, 119,64, 113,30, 105,19, 71,28, 70,91, 67,25, 66,91, 52,89, 52,87, 44,42, 39,33, 31,60, 22,66, 16,60, 14,75 i 14,36.
NMR podaci za Primer 15c
[0587]<l>KNMR (300 MHz, CD3COCD3.5 ppm 8,52 (ArH, s, IH), 8,24 (ArH, d,J=8,48 Hz, IH), 7,91-7,80 (ArH, m, 2H), 7,62 (ArH, d,J=8,47 Hz, IH), 7,46 (ArH, t,J=7,94, 7,94 Hz, IH), 6,48 (NH, br, s, IH), 4,84-4,70 (CH2, m, IH), 4,53-4,33 (CH2, m, 3H), 4,09-3,79 (CH2, m, 5H), 3,80-3,56 (CH2, m, 5H), 3,49-3,40 (CH2, m, IH), 3,23 - 3,28 (CH2, m, IH), 2,20 (CH2, d, .7=6,66 Hz, IH), 2,11-1,81 (CH2, m, 4H), 1,39(CH3, d, J=6,75 Hz, 3H), 1,26 (CH3, d, .7=6,75 Hz, 3H).
[0588]<13>CNMR(75 MHz, CD3COCD3) § ppm 171,66, 160,37, 147,37, 145,71, 138,93, 138,46, 135,69, 128,98, 126,26, 126,11, 122,52, 121,58, 118,91, 118,37, 104,46, 77,93, 70,31, 70,13, 68,81, 66,28, 66,15, 51,77, 46,41, 43,85, 29,98, 25,06, 14,39 i 13,92.
Testirano u alternativnom enzimskom testu: primer (15a) 0,0043uM; primer (15c) 0,33uM.
Testirano u fosfo-Ser473 Akt testu: primer (15b) 0,5051uM.
Primer 16
(Jedinjenje 16a)
[0589]
[0590]Aminopiridin supstrat je prijavljen u Primeru 1.
[0591] Primer lu (1 ekvivalent) je rastvoren u piridinu (0,11 M). Sirćetni anhidrid (5,0 ekvivalenta) je dodat i reakciona smesa je zagrejana na 70°C za 6 sati. Nakon završetka uzorakje koncentrisan u vakuumu. SVrov ostatak je zatim pročišćen preparativnim HPLC kako bi se dobio željeni proizvod.
NMR podaci za Primer 16a
[0592]<l>K NMR (300 MHz,CDCh) 5 ppm 8,18-8,12 (ArH, m, 2H), 8,05 (ArH, d,J=8,42 Hz, IH), 7,52-7,40 (ArH, m, 3H), 4,96 (CH, d, br,J=4,93 Hz, IH), 4,66 (CH, d, br,J =12,90 Hz, IH), 4,40 (d, br,J =6,71 Hz, IH), 4,07-3,54 (CH2, m, 11 H), 3,47-3,35 (CH, m, IH), 1,51(CH3,d, .7=6,79Hz, 3H), 1,39(CH3, d, J=6,82 Hz, 3H)
[0593]<13>C NMR (75 MHz, CDCh) 5 ppm 165,41, 162,93, 161,83, 160,02, 137,14, 136,13, 134,84, 129,19, 128,77, 112,99, 105,03, 71,29, 70,91, 67,26, 66,91, 52,85, 46,95, 44,46, 39,34, 14,73 i 14,37.
[0594]Testirano u alternativnom enzimskom testu: primer (16a) 0,034)uM.
Primer 17
(Jedinjenje 17a)
[0595]
[0596]Hloro-supstrat je prijavljenu Primeru 1.
[0597]Odgovarajući hloro-supstrat (1 ekvivalent) je rastvoren u toluenu(0,07 M). Fenol (1,0 ekvivalent), paladijum acetat (0,05 ekvivalenta), BINAP (0,05 ekvivalenta) i trikalijum fosfat (1,0 ekvivalent) su dodati. Reakcioni sud je zapečaćen i izložen mikrotalasnom zračenju (140°C, srednja podešavanja apsorpcije) tokom 10 minuta. Nakon završetka uzorci su koncentrisani u vakuumu. Sirov ostatak je zatim pročišćen preparativnim HPLC kako bi se dobio željeni proizvod.
[0598]Testirano u alternativnom enzimskom testu: primer (17a) 0,52uM.
Primer 18
[0599]
[0600]Hloro-supstrat je prijavljenu Primeru 1.
[0601]Smesi odgovarajućeg hloro-supstrata (1 ekvivalent), kalijum karbonata (2,5 ekvivalenta), i odgovarajuće boronske kiseline (1,1 ekvivalent) u acetonitrilu/vodi (1:1)
(0,033 M hloro-supstrata) je dodat tetrakis(trifenilfosfin) paladijum<0>(0,05 ekvivalenta). Suspenzija je sonikovana dok je oslobođena gasova sa azotom tokom 5 minuta, zatim zagrejana do 95°C tokom 2 sata. Nakon završetka reakcionoj smesi je dopušteno da se ohladi do sobne temperature. Reakciona smesa je koncentrisana u vakuumu do polovine početne zapremine. Sirov ostatak je ekstrakovan sa CH2CI2i kombinovane organske faze su oprane sa slanim rastvorom, osušene (MgSCM), filtrirane i koncentrisane u vakuumu kako bi se dobila žuta čvrsta materija. Ostatak je sonikovan u dietil eteru, prikupljen vakuumskom filtracijom kako bi se dobio željeni proizvod kao žut prašak.
{5-[2-hloro-4-((S)-3-metil-morfolin-4-il)-pirido[2,3-d]pirimidin-7-il]-2-metoksifenil}-metanol: (78 % prinos, 100 % čistoća) m/z (LC-MS, ESP): 401 [M+H]<+>R/T = 3,47 min
[0602]
{3-[2-hloro-4-((S)-3-metil-morfolin-4-il)-pirido[2,3-d]pirimidin-7-il]-fenil}-metanol: (90
%prinos,90 % čistoća) m/z (LC-MS, ESP): 371 [M+H]<+>R/T =4,06 min
[0603] Alternativno, mešanoj smesi bis(pinakolato)diborona (1,05 ekvivalenta) i kalijum acetata (3 ekvivalenta) u N-metilpirolidinu (13,5 ekvivalenta), pročišćenoj sa azotom, dodat je odgovarajući bromobenzilalkohol (1 ekvivalent) što je praćeno sa PdCb(dppf) (0,02 ekvivalenta). Smesa je zatim zagrejana do 60°C i održana tokom 10 minuta, zatim zagrejana do 70°C i održana tokom 15min i konačno zagrejana do 80°C i održana tokom 1 sata. Odgovarajući hloro-supstrat (1 ekvivalent) je zatim dodat što je praćeno sa PdCh(dppf) (0,02 ekvivalenta) i N-metilpirolidinom (4,5 ekvivalenta). Temperatura je zatim održana na 75°C, zatim 4,3M vodeni kalijum karbonat (3,5 ekvivalenta) je dodat tokom 13 minuta, zatim voda (12 ekvivalenta) je dodata i reakcija je mešana na 75°C tokom 90 minuta. Voda (144 ekvivalent) je zatim dodata polako tokom 70 minuta sa mešanjem dok je temperatura smanjena do 66°C. Temperatura mešane smese je zatim održana na 64°C tokom 30 minuta, zatim ohlađene do 20°C tokom 2,5 sata, i održana na 20°C preko noći. Rezultujuća kaša je filtrirana, i čvrsta materija je oprana prvo sa 3:1 voda:N-metilpirolidon smesom (18 ekvivalent voda), zatim oprana sa vodom (24 ekvivalent) i zatim oprana sa etil actetatom (4 x 4,4ekvivalent). Čvrsta materija je zatim osušena u vakuumskoj peći na 50°C kako bi se dobilo jedinjenje iz naslova u odgovarajućem čistom obliku kako bi se koristilo bez daljeg pročišćavanja. Na primer, {5-[2-hloro-4-((S)-3-metil-morfolin-4-il)-pirido[2,3-d]pirimidin-7-il]-2-metoksi-fenil}-metanol: (73 % prinos)
(Jedinjenja 18a do 18do)
[0604]
Uslovi A:
[0605]Odgovarajući hloro-supstrat (1 ekvivalent) je rastvoren u DMA (0,04 M). Trikalijum fosfat (1,5 ekvivalent) i odgovarajući nukleofil (sekundarni amin) (1,5 ekvivalent) je zatim dodat. Reakcioni sud je zapečaćen i smesa je izložena mikrotalasnom zračenju (200°C, srednja podešavanja apsorpcije) tokom 30 minuta. Nakon završetka uzorci su filtrirani kroz silika kertridž, oprani sa EtOAc i zatim koncentrisani u vakuumu. Sirov ostatak je zatim pročišćen preparativnim HPLC kako bi se dobili željeni proizvodi.
Uslovi B:
[0606]Odgovarajući hloro-supstrat(l ekvivalent) su suspenzovana u propan-2-ol i vodeni amonijak (1:3) rastvoru (0,02 M). Reakcioni sud je zapečaćen i smesa je izložena mikrotalasnom zračenju (140°C, srednja podešavanja apsorpcije) tokom 20 minuta. Sirov ostatak je zatim pročišćen preparativnim HPLC kako bi se dobili željeni proizvodi.
Uslovi C:
[0607]Odgovarajući hloro-supstrat (1 ekvivalent) je rastvoren u dioksanu (0,04 M). Diizopropiletilamin (5,0 ekvivalenta) i odgovarajući nukleofil (sekundarni amin) (1,5 ekvivalent) su zatim dodati. Reakcioni sud je zapečaćen i smesa je izložena mikrotalasnom zračenju (130°C, srednja podešavanja apsorpcije) tokom 20 minuta. Nakon završetka uzorci su koncentrisani u vakuumu. Sirov ostatak je zatim pročišćen preparativnim HPLC kako bi se dobili željeni proizvodi.
Uslovi D:
[0608]Odgovarajući hloro-supstrat (1 ekvivalent) je rastvoren u dioksanu (0,04 M). Trikalijum fosfat (3,0 ekvivalenta), ksantfos (0,05 ekvivalenta), paladijum acetat (0,05 ekvivalenta) i odgovarajući nukleofil (amin) (1,5 ekvivalent) su zatim dodati. Reakcioni sud je zapečaćen i smesa je izložena mikrotalasnom zračenju (150°C, srednja podešavanja apsorpcije) tokom 20 minuta. Nakon završetka uzorci su filtrirani kroz silika kertridž, oprani sa EtOAc i zatim koncentrisani u vakuumu. Sirov ostatak je zatim pročišćen preparativnim HPLC kako bi se dobili željeni proizvodi.
Uslovi E:
[0609]Odgovarajući hloro-supstrat (1,0 ekvivalent) je rastvoren u dioksanu (0,04 M). Diizopropiletilamin (5,0 ekvivalenta) i odgovarajući nukleofil (sekundarni a minuta, sa BOC-zaštićen amino bočni lanac) (1,5 ekvivalent) su zatim dodati. Reakcioni sud je zapečaćen i smesa je izložena mikrotalasnom zračenju (130°C, srednja podešavanja apsorpcije) tokom 20 minuta. Nakon završetka uzorci su koncentrisani u vakuumu. Sirovom ostatku je zatim dodat 4 M rastvor HC1 u dioksanu (0,15 M). Reakciona smesa je mešana na sobnoj temperaturi tokom 3 sata. Nakon završetka uzorci su bazifikovani sa 2 N natrijum hidroksid rastvorom. Sirov ostatak je zatim pročišćen preparativnim HPLC kako bi se dobili željeni proizvodi.
Uslovi F:
[0610]Odgovarajući nukleofil (supstituisanih imidazole) (10,0 ekvivalent) je rastvoren u DMF (0,4 M). Natrijum hidrid (5,0 ekvivalenta) je zatim dodat. Reakciona smesa je mešana na sobnoj temperaturi tokom 10 minuta pod azotom i rastvor odgovarajućeg hloro-supstrata (1,0 ekvivalent) u DMF (0,075 M) je dodat. Reakcioni sud je zapečaćen i smesa je izložena mikrotalasnom zračenju (150°C, srednja podešavanja apsorpcije) tokom 30 minuta. Nakon završetka uzorci su filtrirani kroz silika kertridž, eluirani sa CH2CI2i zatim koncentrisani u vakuumu. Sirov ostatak je zatim pročišćen preparativnim HPLC kako bi se dobili željeni proizvodi.
Uslovi G:
[0611]Odgovarajući hloro-supstrat (1 ekvivalent) je rastvoren u dioksanu (0,04 M). Diizopropiletilamin (5,0 ekvivalenta) i odgovarajući nukleofil (sekundarni amin) (4,5 ekvivalenta) su zatim dodati. Reakcioni sud je zapečaćen i smesa je izložena mikrotalasnom zračenju (130°C, srednja podešavanja apsorpcije) tokom 40 minuta. Nakon završetka uzorci su koncentrisani u vakuumu. Sirov ostatak je zatim pročišćen preparativnim HPLC kako bi se dobili željeni proizvodi.
Uslovi H:
[0612]Odgovarajući hloro-supstrat (1 ekvivalent) je rastvoren u dioksanu (0,04 M). Diizopropiletilamin (5,0 ekvivalenta) i odgovarajući nukleofil (sekundarni amin) (10,0 ekvivalent) je zatim dodat. Reakcioni sud je zapečaćen i smesa je izložena mikrotalasnom zračenju (130°C, srednja podešavanja apsorpcije) tokom 60 minuta. Nakon završetka uzorci su koncentrisani u vakuumu. Sirov ostatak je zatim pročišćen preparativnim HPLC kako bi se dobili željeni proizvodi.
Uslovi I:
[0613]Odgovarajući hloro-supstrat (1 ekvivalent) je rastvoren u rastvoru 1 % DMA u dioksanu (0,04 M). Diizopropiletilamin (5,0 ekvivalenta) i odgovarajući nukleofil (sekundarni amin) (10,0 ekvivalent) su zatim dodati. Reakcioni sud je zapečaćen i smesa je izložena mikrotalasnom zračenju (180°C, srednja podešavanja apsorpcije) tokom 60 minuta. Nakon završetka uzorci su koncentrisani u vakuumu. Sirov ostatak je zatim pročišćen preparativnim HPLC kako bi se dobili željeni proizvodi.
Uslovi J:
[0614]Odgovarajući hloro-supstrat (1 ekvivalent) je rastvoren u rastvoru 1 % DMA u dioksanu (0,04 M). Diizopropiletilamin (7,0 ekvivalent) i odgovarajući nukleofil (sekundarni amin) (3,0 ekvivalenta) je zatim dodat. Reakcioni sud je zapečaćen i smesa je izložena mikrotalasnom zračenju (150°C, srednja podešavanja apsorpcije) tokom 60 minuta. Nakon završetka uzorci su koncentrisani u vakuumu. Sirov ostatak je zatim pročišćen preparativnim HPLC kako bi se dobili željeni proizvodi.
Uslovi K:
[0615]Odgovarajući hloro-supstrat (1 ekvivalent) je rastvoren u DMF (0,075 M). Kalijum karbonat (5,0 ekvivalenta) i odgovarajući nukleofil (alkohol) (10,0 ekvivalent) su zatim dodati. Reakcioni sud je zapečaćen i smesa je izložena mikrotalasnom zračenju (120°C, srednja podešavanja apsorpcije) tokom 20 minuta. Nakon završetka uzorci su koncentrisani u vakuumu. Sirov ostatak je zatim pročišćen preparativnim HPLC kako bi se dobili željeni proizvodi.
Uslovi L:
[0616]Odgovarajući hloro-supstrat (1 ekvivalent) je rastvoren u DMF (0,075 M). Kalijum karbonat (5,0 ekvivalenta) i odgovarajući nukleofil (alkohol) (20,0 ekvivalent) je zatim dodat. Reakcioni sud je zapečaćen i smesa je izložena mikrotalasnom zračenju (150°C, srednja podešavanja apsorpcije) tokom 40 minuta. Nakon završetka uzorci su koncentrisani u vakuumu. Sirov ostatak je zatim pročišćen preparativnim HPLC kako bi se dobili željeni proizvodi.
Uslovi M:
[0617]Odgovarajući hloro-supstrat (1 ekvivalent) je rastvoren u DMA (0,13 M). Diizopropiletilamin (2,0 ekvivalenta) i odgovarajući nukleofil (amin) (2,0 ekvivalenta) su zatim dodati. Reakcioni sud je zagrejan na 100°C tokom 3 sata. Nakon završetka, reakciona smesa je podeljena između dihlorometana i voda i vodeni sloj je dalje ekstrakovana sa dihlorometanom. Kombinovane organske faze su osušene (MgS04), filtrirane i filtrat je koncentrisan u vakuumu kako bi se dobilo žut ostatak koji je pročišćen rekristalizacijom od dictil etera.
Uslovi N:
[0618]5-[2-hloro-4-((S)-3-metil-morfolin-4-il)-pirido[2,3-d]pirimidin-7-il]-piridin-2-ilamin (1 ekvivalent) je rastvoren u DMA (0,21 M). Diizopropiletilamin (1,0 ekvivalent) i odgovarajući nukleofil (amin) (1,1 ekvivalent) su zatim dodati. Reakcioni sud je zapečaćen i smesa je izložena mikrotalasnom zračenju (130°C, srednja podešavanja apsorpcije) tokom 10 minuta. Nakon završetka, reakciona smesa je podeljena između dihlorometana i voda i vodeni sloj je dalje ekstrakovan sa CH2CI2. Kombinovane organske faze su osušene (MgS04) filtrirane i filtrat je koncentrisan u vakuumu kako bi se dobilo žut ostatak koji je pročišćen sa kolonom hromatografije na silika gel eluiranju sa 0 % 10 % MeOH u CH2CI2kako bi se dobio željeni proizvod.
Uslovi O:
[0619]Odgovarajući hloro-supstrat (1 ekvivalent) je rastvoren u DMA (0,16 M). Diizopropiletilamin (1,0 ekvivalent) i odgovarajući nukleofil (amin) (1,2 ekvivalenta) je zatim dodat. Reakcioni sud je zagrejan do 80°C tokom 48 sati. Nakon završetka, reakciona smesa je podeljena između etil acetata i vode i organski sloj opran sa slanim rastvorom. Kombinovane organske faze su osušene (MgS04), filtrirane i filtrat je koncentrisan u vakuumu kako bi se dobio ostatak koji je pročišćen preparativnim HPLC kako bi se dobio željeni proizvod.
Uslovi P:
[0620]Odgovarajući hloro-supstrat (1 ekvivalent) je rastvoren u anisolu (0,25 M) (10 zapremina). Diizopropiletilamin (1,3 ekvivalenta) i odgovarajući nukleofil (amin) (1,3 ekvivalenta) su zatim dodati. Reakcioni sud je zagrejan na 125°C i mešan tokom 11 sati. Nakon završetka, reakcionoj smesi je dopušteno da se ohladi do 50°C. Vodeni 20% limunska kiselina rastvor (7 zapremina) je dodat, mešan tokom 5min i zatim omogućeno da se odvojeno podeli. Vodeni sloj je uklonjen i zadržan. Organski sloj je zatim ekstrakovan sa daljim alikvotom vodenog 20 % limunska kiselina rastvora (3 zapremina). Organski sloj je odbačen, i vodeni slojevi su kombinovani. Kombinovani vodeni slojevi su oprani prvo sa anisolom (5 zapremina), zatim je 50% vodeni natrijum hidroksid rastvor (1,23 zapremina) dodat polako. Rezultujuća vodena faza je ekstrakovana sa etil acetatom (10 zapremina). Vodeni sloj je odbačen i organski sloj je opran prvo sa 10% vodeni natrijum hidroksid rastvorom (5 zapremina) i zatim vodom (5 zapremina). Organski sloj je zatim pretvoren u kašu sa silicikl Si-thiourea čistačem na 50°C tokom 2 sata, zatim je čistač isfiltriran i oprana sa etil actetatom (2x1 zapremina). Organska faza je ohlađena do 20°C, posejana da se počne kristalizacija i mešana dok nije dobijena kaša. Kaša je zagrejana do 50°C pod vakuumom i etil acetat (3 zapremine) je uklonjen vakuumskom destilacijom. 2-Metilpentan (3,4zapremina) je dodat i smesa je zagrejana do 60°C i zatim polako ohlađena do 20°C tokom 2 sata. Rezultujuća kaša je filtrirana, i čvrsta materija je oprana sa 1:1 etil actetatpentanom (2 x 0,5zapremina). Čvrsta materija je zatim osušena u vakuumskoj peći na 50°C kako bi se dobio željeni proizvod. Na primer, jedinjenje laje dobijeno (50,4% prinos). Sirov proizvod (1 ekvivalent) je rastvoren u DMSO (5 zapremina zasnovano na težini proizvoda) na 50°C. Voda (2 zapremine) je dodata i smesa je mešana na 50°C dok proizvod nije kristalizovao. Kaša je zagrejana do 60°C i zatim je voda (3 zapremine) dodata polako tokom 30 minuta tako daje temperatura održavana na 60°C. Smesa je polako ohlađena do 20°C tokom 2 sata, i zatim održana na 20°C tokom 30 minuta. Rezultujuća kaša je filtrirana, i čvrsta materija oprana sa 2:1 voda:DMSO (0,5:1 zapremina), i zatim vodom (3x2 zapremine). Čvrsta materija je zatim osušeni u vakuumskoj peći na 50°C kako bi se dobio željeni proizvod.
NMR podaci za Primer 18b
[0621]<l>K NMR (300 MHz, CDCh) 5 ppm 8,85 (ArH,d, J =2,46 Hz, IH), 8,64 (ArH, dd,J =8,75, 2,48 Hz, IH), 8,30 (OH, s, br, IH), 8,04 (ArH, d,J=8,47 Hz, IH), 7,59 (ArH, d,J =8,54 Hz, IH), 7,14 (ArH, d,J=8,83 Hz, IH), 5,03-4,91 (CH2, m, IH), 4,66 (CH2, dd,J =13,05, 0,77 Hz, IH), 4,41 (CH2,d, J=6,75 Hz, IH), 4,07 (OCH3, s,3H), 4,04-3,98 (CH2, m, IH), 3,97-3,68 (CH2, m, 11H), 3,60 (CH2, d, .7=2,75 Hz, IH), 3,41 (CH2, s, IH), 1,50 (CH3, d,J=6,77 Hz, 3H), 1,39 (CH3, d,J=6,81 Hz, 3H)
NMR podaci za Primer 18k
[0622]1HNMR(300 MHz, CHCh)5ppm 10,59-10,51 (OH, m, IH), 8,18 (ArH, dd,J = 4,42, 2,17 Hz, 2H), 7,99 (ArH,d, J=8,45 Hz, IH), 7,44 (ArH,d, J=8,48 Hz, IH), 7,01 (ArH, d,J=9, 22 Hz, IH), 4,81 (CH2OH, s, 2H), 4,37-4,11 (CH2, m, 3H), 4,09-3,65 (OCH3+ CH2, m, 13H), 2,02-1,94 (CH2, m, IH), 1,73 - 1,38 (CH2, m, IH), 1,50 (CH3, d,J=6, 11 Hz, 3H)
[0623]<13>C NMR (75 MHz, CDCh) 5 ppm 162,05, 161,84, 161,81, 159,16, 150,47, 134,52, 129,29, 128,68, 128,43, 127,47, 117,04, 112,75, 110,28, 104,93, 104,30, 70,96, 67,12, 66,95, 66,77, 61,97, 55,57, 52,75, 50,99, 44,48 i 14,72.
NMR podaci za Primer 18v
[0624]<l>KNMR (300 MHz, CDCh) 5 ppm 8,07 (ArH, dd,J=7,09, 2,14 Hz, 2H), 7,89 (ArH, d, J= 8,47 Hz, IH), 7,33(ArH, d, .7=8,49Hz, IH), 6,91 (ArH, d, .7=9,31 Hz, IH), 6,88 (NH, S, Br, IH), 5,34 (NH, s, Br, IH), 4,95 (CH2,dd, J=12,22, 0,66 Hz, 2H), 4,70 (CH2OH, s, 2H), 4,34-4,20 (CH, m, IH), 3,93-3,53 (OCH3, + CH2, m, 10H), 2,91 (CH2, d,J=12,29 Hz, 2H), 2,38 (CH2, s, 2H), 1,89 (CH2, dd,J=6, 92, 6,38 Hz, 2H), 1,76-1,54 (CH2, m, 3H), 1,38 (CH3, d,J=6, 16 Hz, 3H)
[0625]<13>C NMR (75 MHz, CDCh) 5 ppm 176,91, 165,39, 162,98, 161,80, 160,14, 159,13, 134,52, 131,20, 129,28, 128,84, 128,44, 119,99, 112,70, 110,26, 104,34, 70,97, 67,10, 66,94, 61,97, 55,57, 52,76,44,52, 43,73, 43,69, 43,16, 26,88, i 14,70.
NMR podaci za Primer 18ab
[0626]<l>KNMR (300 MHz, CDCh) 5 ppm 8,19 (ArH, d,J=7,14 Hz, 2H), 8,00 (ArH, d,J =8,47 Hz, IH), 7,43 (ArH, d,J=8,42 Hz, IH), 7,01 (ArH, d,J=9,13 Hz, IH), 4,82 (CH2OH s, 2H), 4,71-4,59 (CH2, m, IH), 4,47-4,35 (CH2, m, IH), 3,97 (OCH3, s, 3H), 3,85 (CH2, ddd,J=17,63, 13,74, 9,24 Hz, 8H), 2,12 (CH2, s, Br, 5H), 1,50 (CH3d,J=6,75 Hz, 3H).
[0627]<13>CNMR(75 MHz, CDCh) ppm 159,35, 159,10, 134,61, 131,26, 129,22, 128,89, 128,54, 112,41, 110,21, 104,39, 71,06, 66,95, 61,99, 55,56, 52,80,44,51,27,01 i 14,78.
NMR podaci za Primer 18ax
[0628]<l>KNMR (300 MHz, CDCh) 5 ppm 8,27-8,17 (ArH, m, 2H), 8,00 (ArH, d,J=8,50 Hz, IH), 7,45 (ArH, d,J=8,51 Hz, IH), 7,01 (ArH, d,J=8,65 Hz, IH), 5,40 (NH, br, s, IH), 4,81 (CH2OH, s, 2H), 4,49-4,35 (CH2, m, IH), 3,97 (OCH3, s, 3H), 3,93-3,64 (CH2, m, 6H), 3,58-3,48 (CH2, m, 2H), 3,43 (OCH3, s, 3H), 1,49 (CH3, d,J=6,71 Hz, 3H), 1,34 (CH3, d, J=6,68 Hz, 3H)
[0629]13CNMR (75 MHz, CDCh) S ppm 165,67, 161,56, 160,64, 159,19, 134,53, 129,27, 128,83, 128,39, 112,53, 110,30, 76,23, 70,98, 67,00, 62,02, 59,18, 55,57, 52,73, 44,31, 18,23, 18,20 i 14,85.
NMR podaci za Primer 18bn
[0630]<l>KNMR (300 MHz, CDCh) 5 ppm 8,23-8,15 (ArH, m, 2H), 7,99 (ArH, d,J=8,45 Hz, IH), 7,42 (ArH, d,J=8,46 Hz, IH), 7,00 (ArH, d,J=8,35 Hz, IH), 4,81 (CH2OH, s, 2H), 4,65 (CH, s, br, IH), 4,05-3,64 (OCH3+ CH2, m, 13H), 3,24 (OH, s, IH), 1,50 (CH3, d, .7=6,73 Hz, 3H).
[0631]<13>C NMR (75 MHz, CDCh) 5 ppm 165,18, 162,87, 159,34, 159,06, 134,57, 131,25, 129,26, 128,84, 128,47, 112,36, 110,20, 104,35, 71,00, 70,97, 66,94, 61,91, 55,55, 52,82, 44,43, 27,01 i 14,87.
NMR podaci za Primer 18bo
[0632]<l>KNMR (300 MHz, CDCh) 5 ppm 8,28-8,17 (ArH, m, 2H), 8,00 (ArH, d,J=8,49 Hz, IH), 7,45 (ArH, d,J=8,50 Hz, IH), 7,02 (ArH, d,J=8,60 Hz, IH), 5,51-5,34 (CH, m, IH), 4,81 (CH2OH, s, 2H), 4,47-4,34 (CH, m, IH), 4,00 (CH2, d,J=1,94 Hz, IH), 3,97 (OCH3, s, 3H), 3,93-3,89 (CH2, m, 2H), 3,83-3,63 (CH2, m, 4H), 3,53 (CH2, d,br,J=4,02 Hz, 2H), 3,43 (OCH3, s, 3H), 1,50 (CH3, d,J=6,73 Hz, 3H), 1,34 (CH3, d,J=6,69 Hz, 3H)
[0633]<13>C NMR (75 MHz, CDCh) 5 ppm 165,69, 161,55, 160,67, 159,19, 134,52, 131,15, 129,26, 128,84, 128,41, 119,72, 112,58, 110,30, 70,98, 67,12, 67,00, 62,05, 59,18, 55,58, 52,73, 44,32, 18,20 i 14,84.
NMR podaci za Primer 18di
[0634]<l>K NMR (300 MHz, CDCh) 5 ppm 8,10-8,03 (ArH, m, 2H), 7,95 (ArH, d,J=8,41
Hz, IH), 7,42-7,30 (ArH, m, 3H), 5,52-5,27 (NH2, m, br,2H), 4,98 (CH2,dd, J=12,74, 0,96 Hz, 2H), 4,31-4,29 (CH, m, IH), 3,97-3,55 (CH2, m, 8H), 3,07-2,86 (CH2, m, 2H), 2,45-2,35 (CH2, m, IH), 1,99-1,88 (CH2, m, br, 2H), 1,70 (CH2, m, 2H), 1,41 (CH3, d,J=6,76 Hz, 3H)
[0635]<13>C NMR (75 MHz, CDCh) 5 ppm 176,75, 170,03, 165,35, 162,99, 161,12, 160,17, 137,17, 136,10, 134,83, 129,19, 128,76, 112,81, 104,86, 100,00, 70,95, 67,12, 66,91, 52,83, 44,50, 43,72, 43,68, 43,10, 28,88 i 14,73.
NMR podaci za Primer 18dk
[0636]<l>KNMR (300 MHz, CDCh 5 ppm 8,67 (ArH, d,J =1,86 Hz, IH), 8,38 (ArH, dd,J =8,76, 2,36 Hz, IH), 8,29 (NH, s, slab signal, IH), 7,91 (ArH,d, J=8,45 Hz, IH), 7,27 (ArH, d,J=8,46 Hz, IH), 6,58 (ArH, d,J=8,75 Hz, IH), 5,54-5,45 (CH2, m, IH), 4,97 (NH2, br, s, 2H), 4,37-4,24 (CH2, m, IH), 3,97-3,54 (CH2, m, 6H), 3,09-2,87 (CH2, m, 2H), 2,77 (NHCH3, d,J =4,82 Hz, 3H), 2,42-2,24 (CH2, m, IH), 1,87 (CH2, d,J=0,84 Hz, 2H), 1,79-1,59 (CH2, m, 2H), 1,40 (CH3, d,J=6,76 Hz, 3H).
NMR podaci za Primer 18dl
[0637]<l>KNMR (300 MHz, CDCh 5 ppm 8,68 (ArH, d,J=1,98 Hz, IH), 8,49 (ArH, dd,J =8,87, 2,32 Hz, IH), 8,38 (NH, s, br,slab signal IH), 7,99 (ArH,d, J=8,47 Hz, IH), 7,34 (ArH, d,J=8,49 Hz, IH), 6,67 (ArH, d,J=8,85 Hz, IH), 4,38 (CH2, d,J=6,77 Hz, IH), 4,05-3,82 (CH2, m, 7H), 3,81-3,62 (CH2, m, 7H), 1,47 (CH3, d,J=6, 77 Hz, 3H).
[0638]<13>CNMR(75 MHz, CDCh) S ppm 165,16, 162,79, 160,31, 159,09, 158,45, 143,98, 139,12, 135,00, 124,48, 111,80, 110,03, 104,70, 70,92, 67,00, 66,90, 52,81, 44,57, 44,40 i 14,78.
NMR podaci za Primer 18dm
[0639]<l>K NMR (300 MHz, CDCh.5 ppm 8,67 (ArH,d, J =2,05 Hz, IH), 8,36 (ArH, dd,J =8,76, 2,27 Hz, IH), 7,90 (ArH,dd, J=8,45, 2,12 Hz, IH), 7,26 (ArH, dd,J=8,47, 0,73 Hz, IH), 6,57 (ArH,d, J =8,76 Hz, IH), 5,10-4,87 (NH2, m, 2H), 4,37-4,22 (CH2, m, IH), 3,96-3,51 (CH2, m, 6H), 3,08 (NCH3+ CH2, s, 4H), 2,95-2,91 (NCH3, s, 3H), 2,80-2,59 (CH2, m, IH), 1,76 (CH2, d,J=2,61 Hz, 3H), 1,64-1,44 (CH, m, IH), 1,38 (CH3, t,J=6,34, 6,34 Hz, 3H).
[0640]<13>CNMR(75 MHz, CDCh) S ppm 173,59, 165,46, 165,31, 163,03, 160,17, 158,89, 145,99, 138,35, 134,76, 124,89, 111,71, 109,15, 104,41, 70,96, 66,96, 52,81, 46,85, 44,38, 39,43, 37,26, 35,56, 28,06, 24,95 i 14,71.
NMR podaci za Primer 18dn
[0641]<l>KNMR (300 MHz, CDCh 5 ppm 8,10 (ArH, d,J=7,89 Hz, 2H), 7,97 (ArH, d,J =8,49 Hz, IH), 7,42 (ArH, d,J=8,46 Hz, IH), 6,98 (ArH, d,J=8,55 Hz, IH), 4,88 (CH2, d,J= 5,25 Hz, IH), 4,77 (CH2OH, s, 2H), 4,56 (CH2, d,J=13,38 Hz, IH), 4,38 - 4,36 (CH2, m, IH), 4,02 - 3,51 (OCH3+ CH2, m, 11H), 3,43 - 3,33 (CH2, m, IH), 1,47 (CH3,d, J=6,77 Hz, 3H), 1,35 (CH3, d,J=6,78 Hz, 3H).
[0642]<13>CNMR(75 MHz, CD3COCD3) 8 ppm 165,11, 162,27, 161,87, 159,54, 159,23, 134,74, 130,76, 129,41, 128,86, 128,39, 113,09, 110,32, 104,45, 71,20, 70,95, 67,17, 66,91, 61,80, 55,57, 52,82, 47,05, 44,44, 39,45, 14,74 i 14,44.
NMR podaci za Primer 18do
[0643]<l>K NMR (300 MHz, CDCh 5 ppm 8,10 (ArH, d,J=8,76 Hz, 2H), 7,98 (ArH, d,J =
8,49 Hz, IH), 7,42 (ArH, d,J=8,46 Hz, IH), 6,97 (ArH, d,J=8,37 Hz, IH), 4,88 (CH2, d,J =5,46 Hz, IH), 4,77 (CH2OH, s, 2H), 4,58 - 4,49 (CH2, m, IH), 4,39 - 4,36 (CH2,d J=7,41 Hz, IH), 4,02 - 3,51 (OCH3+ CH2, m, 1 IH), 3,43 - 3,33 (CH2, m, IH), 1,48 (CH3, d,J=6,78 Hz, 3H), 1,35 (CH3, d, J=6,78 Hz, 3H).
[0644]<13>C NMR (75 MHz, CD3COCD3)
6
ppm 165,05, 161,87, 159,45, 159,24, 134,78, 130,70, 129,44, 128,86, 128,38, 113,14, 110,33, 104,43, 71,19, 70,95, 67,16, 66,90, 61,77, 55,57, 52,82, 47,08, 44,44, 39,47, 14,76 i 14,44.
[0645] Testirano u alternativnom enzimskom testu: primer (18a) 0,03uM; primer (18b) 0,1 uM; primer (18c) 0,066uM; primer (18d) 0,15uM; primer (18e) 0,039uM; primer (18f) 0,038uM; primer (18g) 0,03luM; primer (18h) 0,23uM; primer (18i) 0,03uM; primer (18j) 0,088uM; primer (18k) 0,019uM; primer (181) 0,097uM; primer (18m) 0,042uM; primer (18n) 0,31^M; primer (18o) 0,51uM; primer (18p) 0,25^M; primer (18q) 0,11^M; primer
(18r) 0,18uM; primer (18s) 0,037uM; primer (18t) 0,054uM; primer (18u) 0,073uM; primer (18v) 0,014uM; primer (18w) 0,25uM; primer (18x) 0,014uM; primer (18y) 0,023uM; primer (18z) 0,088uM; primer (18aa) 0,019uM; primer (18ab) 0,012uM; primer (18ac) 0,014uM; primer (18ad) 0,078uM; primer (18ae) 0,034uM; primer (18af) 0,23uM; primer (18ag) 0,25 uM; primer (18ah) 0,03uM; primer (18ai) 0,063 uM; primer (18aj) 0,022 uM; primer (18ak) 0,42uM; primer (18al) 0,36uM; primer (18am) 0,077uM; primer (18an) 0,14uM; primer (18ao) 0,073uM; primer (18ap) 0,013uM; primer (18aq) 0,19uM; primer (18ar) 0,079uM; primer (18as) 0,08uM; primer (18at) 0,78uM; primer (18au) 0,1 luM; primer (18av) 0,27uM; primer (18aw) 0,058uM; primer (18ax) 0,026uM; primer (18ay) 0,087uM; primer (18az) 0,092uM; primer (18ba) 0,16uM; primer (18bb) 0,65 uM; primer (18bc) 0,043uM; primer (18bd) 0,19uM; primer (18be) 0,79uM; primer (18bf) 0,077uM; primer (18bg) 0,047uM; primer (18bh) 0,04uM; primer (18bi) 0,32uM; primer (18bj) 0,024uM; primer (18bk) 0,022uM; primer (18bl) 0,61uM; primer (18bm) 0,025uM; primer (18bn) 0,0luM; primer (18bo) 0,05 8 uM; primer (18bp) 0,049uM; primer (18bq) 0,072uM; primer (18br) 0,03 uM; primer (18bs) 0,042 uM; primer (18bt) 0,062 uM; primer (18bu) 0,047uM; primer (18bv) 0,1 luM; primer (18bw) 0,031uM; primer (18bx) 0,035uM; primer (18by) 0,039uM; primer (18bz) 0,01uM; primer (18ca) 0,0026uM; primer (18cb) 0,25uM; primer (18cc) 0,018uM; primer (18cd) 0,025uM; primer (18ce) 0,37uM; primer (18cf) 0,013uM; primer (18cg) 0,067uM; primer (18ch) 0,078uM; primer (18ci) 0,068uM; primer (18cj) 0,055uM; primer (18ck) 0,0095uM; primer (18cl) 0,023uM; primer (18cm) 0,029uM; primer (18cn) 0,013uM; primer (18co) 0,0052uM; primer (18cp) 0,0057uM; primer (18cq) 0,027uM; primer (18cr) 0,0063uM; primer (18cs) 0,0047uM; primer (18ct) 0,097uM; primer (18cu) 0,08uM; primer (18cv) 0,043uM; primer (18cw) 0,034uM; primer (18cx) 0,024uM; primer (18cy) 0,12nM; primer (18cz) 0,079uM; primer (18da) 0,71uM; primer (18db) 0,003luM; primer (18dc) 0,2 luM; primer (18dd) 0,028uM; primer (18de) 0,26uM; primer (18df) 0,4uM; primer (18dg) 0,3 uM; primer (18dh) 0,15uM; primer (18di) 0,15uM; primer (18dj) 0,052uM; primer (18dm) 0,061uM; primer (18dn) 0,0094uM; primer (18do) 0,026uM.Testirano u fosfo-Ser473 Akt testu: primer (18dk) 0,682uM; primer (18dl) 0,295 luM.
Primer 19
[0646]
[0647]Hloro-supstrati su prijavljeni u Primeru 18.
(Jedinjenja 19a 19ks)
Uslovi A:
[0648]Smesi odgovarajućeg hloro-supstrata (1 ekvivalent), kalijum karbonat (3,5 ekvivalenta), i odgovarajuće boronske kiseline (1,0 ekvivalent) u acetonitrilu/vodi (1:1)
(0,026 M hloro-supstrata) dodat je tetrakis(trifenilfosfin) paladijum<0>(0,05 ekvivalenta). Reakcioni sud je zapečaćen i zagrejan na 95°C tokom 2 sata. Nakon završetka uzorci su filtrirani kroz silika kertridž, oprani sa CH2CI2i metanolom i zatim koncentrisani u vakuumu. Sirov ostatak je zatim pročišćen preparativnim HPLC kako bi se dobili željeni proizvodi.
Uslovi B:
[0649]Smesi odgovarajućeg hloro-supstrata (1 ekvivalent), cezijum fluorida (3,5 ekvivalenta), i odgovarajuće boronske kiseline (1,0 ekvivalent) u acetonitrilu (0,026 M hloro-supstrata) dodat je tetrakis(trifenilfosfin) paladijum<0>(0,05 ekvivalenta). Reakcioni sud je zapečaćen i zagrejan na 95°C tokom 2 sata. Nakon završetka uzorci su filtrirani kroz silika kertridž, oprani sa CH2CI2i metanolom i zatim koncentrisani u vakuumu.Sirovostatak je zatim pročišćen preparativnim HPLC kako bi se dobili željeni proizvodi.
Uslovi C:
[0650]Smesi odgovarajućeg hloro-supstrata (1 ekvivalent), kalijum karbonata (2,5 ekvivalenta), i odgovarajućeg pinakolat boron estara ili boronske kiseline (1,1 ekvivalent) u acetonitrilu/vodi (1:1) (0,041 M hloro-supstrata) dodat je tetrakis(trifenilfosfin) paladijum<0>(0,05 ekvivalenta). Reakcioni sud je zapečaćen i izložen mikrotalasnom zračenju (150°C, srednja podešavanja apsorpcije) tokom 30 minuta pod atmosferom azota. Nakon završetka uzorci su koncentrisani u vakuumu. Sirov ostatak je zatim pročišćen preparativnim HPLC kako bi se dobili željeni proizvodi.
NMR podaci za Primer 19i
[0651]<J>HNMR (300 MHz, DMSO) 5 ppm 9,63 (ArH,d, J=1,49 Hz, IH), 8,84-8,69 (ArH, m, 2H), 8,49-8,37 (ArH, m, IH), 8,19 (ArH, dd,J=8,61, 2,35 Hz, IH), 8,00 (ArH, d,J =8.76 Hz, IH), 7,57 (ArH,ddd, J=7,99, 4,81, 0,71 Hz, IH), 7,15 (ArH, d,J=8,71 Hz, IH), 5,23 (ArH, dd, J=2,03, 1,13 Hz, 1H),5,23 (CH, m, IH), 4,78 (CH,d, J=6,83 Hz, IH), 4,61 (CH2OH, s, 2H), 4,22 (CH2,d, J=13,08 Hz, IH), 4,03-3,92 (CH2, m, IH), 3,98 (OCH3, s, 3H), 3,88-3,61 (CH2, m, 3H), 2,50 1,49 (CH3, d,J=6,79 Hz, 3H)
[0652]13CNMR(75 MHz, DMSO) 5 ppm 164,91, 161,77, 161,25, 160,36, 158,71, 151,75, 149,97, 136,10, 133,86, 131,45, 129,97, 127,92, 126,79, 124,08, 117,24, 110,92, 108,15, 70,77, 66,83, 66,80, 58,39, 56,04, 52,15, 44,39 i 15,24.
NMR podaci za Primer 19ks
[0653]<l>KNMR (300 MHz, CDCh) 5 ppm 9,86-9,80 (ArH, m, IH), 9,00-8,91 (ArH, m, IH), 8.77 (ArH,dd, J=4,80, 1,71 Hz, 3H), 8,28 (ArH, ddd,J=9,24, 8,03, 5,57 Hz, IH), 7,83 (ArH,d, J=8,64 Hz, 2H), 7,60-7,53 (ArH, m, 2H), 7,53-7,43 (CH, m, IH), 4,72 (CH2,d, J =6,93 Hz, IH), 4,33-4,23 (CH2, m, IH), 4,00-3,80 (CH2, m, 4H), 1,65 (CH3, d,J=6,81 Hz, 3H)
[0654]<13>CNMR(75 MHz, CDCh) 5 ppm 164,55, 161,73, 161,53, 151,52, 150,66, 136,99, 136,34, 134,91, 133,42, 129,34, 129,12, 123,19, 119,66, 117,15, 108,64, 106,49, 70,98, 67,02, 52,92, 44,49 i 15,16.
[0655]Testirano u alternativnom enzimskom testu: primer (19a) 0,048uM; primer (19b) 0,018uM; primer (19c) 0,052uM; primer (19d) 0,25uM; primer (19e) 0,1 luM; primer (19f) 0,096uM; primer (19g) 0,0087uM; primer (19h) 0,77uM; primer (19i) 0,28uM; primer (19j) 0,057uM; primer (19k) 0,077uM; primer (191) 0,12uM; primer (19m) 0,41 uM; primer (19n) 0,22uM; primer (19o) 0,19uM; primer (19p) 0,24nM; primer (19q) 0,14uM; primer (19r) 0,012uM; primer (19s) 2uM; primer (19t) 0,097uM; primer (19u) 0,055uM; primer (19v) 0,07uM; primer (19w) 0,086uM; primer (19x) 0,8uM.
Primer 20
[0656]
[0657]Amino supstrat je prijavljen u Primeru 18.
(Jedinjenja 20a do 20c)
Uslovi A:
[0658]Odgovarajući amino-supstrat (1 ekvivalent) je suspenzovan u THF (0,04 M). Odgovarajući sulfonil hlorid (2,0 ekvivalenta) je dodat. Reakcioni sud je zapečaćen i izložen mikrotalasnom zračenju (140°C, srednja podešavanja apsorpcije) tokom 10 minuta. Nakon završetka uzorci su koncentrisani u vakuumu. Sirov ostatak je zatim pročišćen preparativnim HPLC kako bi se dobili željeni proizvodi.
Uslovi B:
[0659]Odgovarajući amino-supstrat (1 ekvivalent) je suspenzovan u DMF (0,04 M). Odgovarajući acil hlorid (1,2 ekvivalenta) i kalijum karbonat (2,4 ekvivalenta) su dodati. Reakcioni sud je zapečaćen i izložen mikrotalasnom zračenju (140°C, srednja podešavanja apsorpcije) tokom 10 minuta. Nakon završetka uzorci su koncentrisani u vakuumu. Sirov ostatak je zatim pročišćen preparativnim HPLC kako bi se dobili željeni proizvodi.
Uslovi C:
[0660]Odgovarajući amino-supstrat (1 ekvivalent) je suspenzovana u DMF (0,09 M). Odgovarajući acil hlorid (3,0 ekvivalenta) je dodat. Reakcioni sud je zapečaćen i izložen mikrotalasnom zračenju (130°C, srednja podešavanja apsorpcije) tokom 15 minuta. Nakon završetka uzorci su koncentrisani u vakuumu. Sirov ostatak je zatim pročišćen preparativnim HPLC kako bi se dobili željeni proizvodi.
[0661]Testirano u alternativnom enzimskom testu: primer (20a) l,4uM; primer (20b) 0,67uM; primer (20c) 0,024uM.
Primer 21
[0662]
[0663]Hloro-supstrat je prijavljenu Primeru 18.
(Jedinjenje 21a)
[0664]Odgovarajući hloro-supstrat (1 ekvivalent) je rastvoren u etanolu (0,025 M). Natrijum format (11,0 ekvivalentaa) i paladijum na ugljeniku (0,5 ekvivalenta) su dodati. Reakcioni sud je zapečaćen i zagrejan na 100°C tokom 12 sati. Nakon završetka uzorci su filtrirani kroz Celite™, i filtrat je koncentrisan u vakuumu. Sirov ostatak je zatim pročišćen sa reverznom fazom hromatografije eluiranjem sa gradijentom od 5 do 95 % acetonitrila u 0,1 % mravlje kiseline/vode, kako bi se dobio željeni proizvod.
NMR podaci za Primer 21a
[0665]<l>K NMR (300 MHz, DMSO) 5 ppm 8,70 (ArH, s, IH), 8,42 - 8,37 (ArH, m, 2H), 8,16 (ArH, dd,J=8,59, 2,34 Hz, IH), 8,01 (ArH, d,J=8,79 Hz, IH), 7,14 (ArH, d,J=8,69 Hz, IH), 5,20 (CH, t,J=5,67, 5,67 Hz, IH), 4,59 (CH2, d,J=5,61 Hz, 2H), 4,05 - 3,93 (CH2, m, 2H), 3,89 (OCH3, s, 3H), 3,80-3,59 (CH2, m, 4H), 3,57 (s, IH), 3,31 (s, IH), 2,50 (td,J =3,64, 1,80, 1,80 Hz, IH), 1,42 (CH3, d,J=6,79 Hz, 3H)
[0666]<13>C NMR (75 MHz, DMSO) 5 ppm 164,04, 161,48, 160,52, 158,69, 157,38, 136,11,131,43, 129,96, 127,87, 126,77, 117,33, 110,93, 109,11, 70,71, 66,83, 58,37, 56,03, 52,14,44,28 i 15,17.
[0667] Testirano u alternativnom enzimskom testu: primer (21a) 0,2uM.
Uporedni Primer 1
[0668]
[0669]Koristeći postupak Primera 1, ohlađenom (0-5°C) mešanom rastvoru (0,1 M) odgovarajućeg trihloro supstrata (1 ekvivalent) u CH2CI2dodat je diizopropiletilamin (1 ekvivalent) kapanjem. Odgovarajući amin (1 ekvivalent) je zatim dodat reakcionoj smesi iz delova tokom perioda od 1 sata. Rastvor je održavan na sobnoj temperaturi sa mešanjem tokom daljeg 1 sata pre nego što je smesa oprana sa vodom (2x1 reakciona zapremina). Vodeni ekstrakti su kombinovani i ekstrakovani sa CH2CI2(2x1 reakciona zapremina). Organski ekstrakti su zatim kombinovani, osušeni (natrijum sulfat), filtrirani i koncentrisani u vakuumu kako bi se dobio uljani ostatak koji je očvrsnut nakon produženog sušenja. Čvrsta materija je izdrobljena sa dietileterom i zatim filtrirana i oprana sa hladnim dietil eterom kako bi se dobilo jedinjenje iz naslova u odgovarajuće očišćenom obliku kako bi se koristilo bez daljeg pročišćavanja.
2,7-Dihloro-4-morfolin-4-il-pirido[2,3-d]pirimidin - Rl= morfolin: (92% prinos, 90% čistoća) m/z (LC-MS, ESP): 285 [M+H]<+>R/T = 3,90 min
[0670]
[0671]Rastvoru (0,2 M) odgovarajućeg dihloro-supstrata (1 ekvivalent) u nevodenom dimetil acetamidu pod inertnom atmosferom dodat je diizopropiletilamin (1 ekvivalent) što je praćeno odgovarajućim aminom (1 ekvivalent). Rezultujuća smesa je zagrejana tokom 48 sati na 70°C pre nego što je ohlađena do sobne temperature. Reakcija je razblažena sa CH2CI2(1 reakciona zapremina) i zatim oprana sa vodom (3x1 reakcione zapremine). Organski ekstrakti su koncentrisani u vakuumu kako bi se dobio sirup koji je rastvoren u EtOAC (1 reakciona zapremina) i opran sa saturisanim slanim rastvorom pre nego što je osušen, filtriran (natrijum sulfat) i koncentrisan u vakuumu kako bi se dobilo ulje. Sirov ostatak je pročišćen „fleš" hromatografijom (Si02, eluiran sa EtOAc:Hex (7:3) dolazeći do (1:1)) kako bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao žuta čvrsta materija koja je odgovarajuće očišćena kako bi se koristila bez daljeg pročišćavanja.
7-hloro-2-((2S,6R)-2,6-dimetil-morfolin-4-il)-4-morfolin-4-il-pirido[2,3-d]pirimidin-
Rl= morfolin, R2=cis-dimetilmorfolin: (42% prinos, 100% čistoća) m/z (LC-MS,ESP): 364 [M+H]<+>R/T = 2,96min
[0672]
7-hloro-2-((S)-3-metil-morfolin-4-il)-4-morfolin-4-il-pirido[2,3-d]pirimidinRl =
morfolin, R2= (S)-3-Metil-morfolin: (70 % prinos, 97 % čistoća) m/z (LC-MS, ESP): 350 [M+H]<+>R/T = 3,44 min
[0673]
7-hloro-2-(2-etil-piperidin-l-il)-4-morfolin-4-il-pirido[2,3-d]pirimidin Rl = morfolin, R2= 2-Etil-piperidin: (56 % prinos, 95 % čistoća) m/z (LC-MS, ESP): 362 [M+H]<+>R/T = 3,78 min
Uporedni Primeri la, lb, lc, lj, i lk
R<4>= morfolin
R<2>= (S)-3-metil-morfolin ili cis-dimetilmorfolin ili 2-Etil-piperidin
R<7>=aril ili heteroaril
[0674]
[0675]Odgovarajući hloro-supstrat (1 ekvivalent) je rastvoren u toluen/etanol (1:1) rastvoru (0,02 M). Natrijum karbonat (2 ekvivalenta) i odgovarajući pinakolat boron estar ili boronska kiselina (1 ekvivalent) su zatim dodati što je praćeno tetrakis(trifenilfosfin) paladijumom<0>(0,1 ekvivalent). Reakcioni sud je zapečaćen i smesa je izložena mikrotalasnom zračenju (140°C, srednja podešavanja apsorpcije) tokom 30 minuta. Nakon završetka uzorci su filtrirani kroz silika kertridž, oprani sa EtOAc i zatim koncentrisani u vakuumu. Sirov ostatak je zatim pročišćen preparativnim HPLC kako bi se dobili željeni uporedni primeri.
[0676]Naredni uporedni primeri su pripremljeni
Primer 22
Biološki test
[0677]Za testove aktivnosti mTOR-a enzima, mTOR proteina je izolovan iz HcLa ćelija citoplazmatskog ekstrakta imunoprecipitacijom, a aktivnost je određena u suštini kao što je prethodno opisano korišćenjem rekombinantnog PHAS-1 kao supstrata (ref. 21).
[0678]Primeri la - 11, lak, lal, lap, lat, laz, 31, 4a, 4c, 4d, 4f, 4i, 4w, 4x, 5q su testirani i prikazali su IC50vrednosti protiv mTOR manje od 200 nM. Na primer, 5q je izmerena da ima IC50 od 46nm.
[0679]Uporedni primeri su takođe testirani, i u odnosu na odgovarajuće Primere, prikazane IC50vrednosti Komparativnih primera bile su veće od onih od odgovarajućih primera (npr. IC50 Uporednog primera la> IC50 Primera la). Na primer, Primer lk je izmeren da ima IC50 od 5nM, dok je za Komparativni primer lk izmereno da ima IC50 od 33nm. Stoga, jedinjenja iz ovog pronalaska su aktivnija u mTOR testu.
Primer 23
Alternativni enzimski test
[0680]Test je koristio AlphaScreen tehnologiju (Gray et al., Analvtical Biochemistrv, 2003, 313: 234-245) za određivanje sposobnosti test jedinjenja da inhibiraju fosforilaciju rekombinantnim mTOR-om.
[0681]C-terminalno odsecanje mTOR-a koji obuhvata aminokiselinske ostatke 1362 do 2549 od mTOR (EMBL Accession No. L34075)stabilno je eksprimirano kao FLAG-obeležena fuzija u HEK293 ćelijama kao što je opisano od strane Vilella-Bach et al., Journal of Biochemistrv, 1999, 274, 4266-4272. HEK293 FLAG-obeležene mTOR (1362-2549) stabilna ćelijska linija je rutinski održavana na 37°C sa 5% CO2do kontluentnosti od 70-90% u Dulbecco modifikovanom Eagle medijumu za rast (DMEM; Invitrogen Limited, Paislev, UK Catalogue No. 41966-029) koji sadrži 10% toplotom deaktiviranog seruma telećeg fetusa (FCS; Sigma, Poole, Dorset, UK, Catalogue No. F0392), 1% L-glutamina (Gibco, Catalogue No. 25030-024) i 2 mg/ml Geneticin (G418 sulfat; Invitrogen Limited, UK Catalogue No. 10131-027). Nakon eksprimiranja u sisarskoj ćelijskoj liniji HEK293, eksprimiranje proteina je prečišćeno korišćenjem FLAG epitop oznake pomoću standardnih tehnika prečišćavanja.
[0682]Test jedinjenja su pripremljena kao 10 mM stok rastvori u DMSO i razblaženi u vodi po potrebi kako bi se dobio niz konačnih koncentracija testa. Alikvoti (2 ul) svakog razblaženja jedinjenja su stavljeni u komoru na Greiner 384-komoričnoj beloj polistirenskoj ploči (Greiner Bio-One) male zapremine (LV). 10 ul mešavine rekombinantnog prečišćenog mTOR enzima, 1 uM biotinizovanog peptidnog supstrata (Biotin-Ahx-Lys-Lys-Ala-Asn-Gln-Val-Phe-Leu-Gly-Phe-Thr-Tyr-Val-Ala-Pro-Ser-Val-Leu-Glu-Ser-Val-Lys-Glu-NH2; Bachem UK Ltd), ATP (20 uM) u rastvoru pufera [koji sadrži Tris-HCl pH 7,4 pufer (50 mM), EGTA (0,1 mm ), goveđi serum albumin (0,5 mg/ml), DTT (1,25 mM) i mangan hlorid (10 mM)] su dodati u ploče za ispitivanje i inkubirani sa jedinjenjem 2 sata na sobnoj temperaturi.
[0683]Svaka reakcija je zaustavljena dodavanjem 5 ul mešavine EDTA (50 mM), goveđeg serum albumina (BSA 0,5 mg/ml) i Tris-HCl pH 7,4 pufera (50 mM) koji sadrži p70 S6 kinaza (T389) 1A5 monoklonska antitela (Cell Signaling Technology, Catalogue No. 9206B) i AlphaScreen streptavidin donor i Protein A akceptorske kuglice (200ng/komora Perkin Elmer, CatalogNo. 6760002B i 6760137R respektivno). Test ploče su ostavljene otprilike 16 sata na sobnoj temperaturi pre merenja. Dobijeni signali koji proizlaze iz ekscitacije laserskom svetlosti na 680 nm mereni su korišćenjem Packard Envision instrumenta. Fosforilisani biotinilovani peptid formira sein situkao rezultat mTOR-om posredovane fosforilacije. Fosforilisani biotinilovani peptid koji je povezan sa AlphaScreen streptavidin donor kuglicama formira kompleks sa P70 S6 kinaza (T389) 1A5 monoklonskim antitelom koje je povezano sa AlphaScreen Protein A akceptor kuglicama. Nakon ekscitacije laserskim svetlom na 680 nm, donator kuglica : akceptor kuglica kompleks proizvodi signal koji se može meriti. Shodno tome, prisustvo aktivnosti mTOR-a kinaze dovodi do testa signala. U prisustvu mTOR kinaza inhibitora, jačina signala se smanjuje.
[0684]Kontrolne komore koje su proizvele maksimalni signal odgovaraju maksimalnoj aktivnosti enzima napravljene su korišćenjem 5% DMSO umesto testiranog jedinjenja. Kontrolne komore koje su proizvele minimalni signal koji odgovara u potpunosti inhibiranom enzimu su stvorene dodavanjem EDTA (83 mM) umesto testiranog jedinjenja.
[0685]inhibicija mTOR-a enzim za dato test jedinjenje je izražena kao IC50vrednost.
[0686]Jedinjenja testirana u ovom testu pokazuju IC50vrednosti protiv mTOR manje od 40 uM.
[0687]Naredna jedinjenja su pokazala IC50vrednosti protiv mTOR manje od lum: lbp, lea, leb, led, 12e, 18df, lm, lq, lr, 17, 19h, 19m, 18n, 18o, 18ak, 18al, 18at, lt, 18bb, 18be,
18bi, 18bl, lx, ly, lba, lz, 20b, lae, 7a, 7h, 18ce, 5f, 4af, 4ag, 4aj, 5y, 3b, 5j, 5k, 5p, 3w, 3y, 3z, 11a, 18da, 3m, 3o, 3p, 3r, 3s, laj, 5r, 5s, len, 2a, 2b, lcq, lcr, 2d, 3ad, 2h, lcw i ldd, gde su naredna jedinjenja su pokazala IC50vrednosti protiv mTOR manje od 300nM: lc, lbq, lbt, lch, lci, 4ap, 4at, 4aw, 4ax, 4ay, 4bd, 12b, 18dc, 18dh, 18di, 18dg, 21a, lo, 18b, 18d, 18h, 19d, 19e, 19i, 191, 19n, 19o, 18p, 18q, 18r, 18w, 18af, 18ag, 18an, 18aq, 18au, 18av, lv, 18ay, 18ba, 18bd, lbg, lw, lac, 4p, 9a, lbb, lav, 7b, 7e, 7f, 7g, 7k, 7j, 5c, 5d, 5e, 5g, 4v, 4x, 4y, 4z, 4aa, 4ae, 4ah, 4ai, 5u, 5v, 5w, 5x, 3d, 3f, 18bv, 18cb, 3h, 5h, 5i, 51, 5o, 3i, 3j, 3v, 3x, 3u, 3ab, lal, lam, lan, lbe, 18cy, 18dc, 13a, 19p, 19q, 3k, 3n, 3q, 13f, 13b, 4g, lau, 5q, lay, 18dj, 13c, 13e, 10a, lcl, 2c, 2e, les, 2i, 8d, 13g i leu, gde su naredna jedinjenja su pokazala IC50 vrednosti protiv mTOR manje od lOOnM: lb, la, ld, lbl, lbm, lbn, lf, lbo, li, lg, lh, lbr, lbs, lbu, lbv, le, lj, lbw, lbx, lby, lbz, lec, lee, lk, lcf, leg, 11, lcj, 4al, 4am, 4an, 4ao, 4aq, 4ar, 4as, 4au, 4av, 4az, 4ba, 4bb, 4bc, 4be, 4bf, 12c, 12d, 12a, 18a, 6a, las, lax, ln, lp, ls, lek, 18c, 18e, 18f, 18g, 18i, 18j, 18k, lar, 19a, 19b, 19c, 19f, 19g, 19j, 19k, 181, 18m, lbd, laq, 18s, 18t, 18u, 18v, 18x, 18y, 18z, 18aa, 18ab, 18ac, 18ad, 18ae, 18ah, 18ai, 18ai,
18am, 18ao, 18ap, 18ar, 18as, 18aw, 18ax, 18az, 18bc, 18bf, 18bg, 18bk, 18bh, 18bj, 15a, 18bm, 8b, 4h, 14a, 8a, laa, lab, lad, laf, lag, 14b, lbc, 4i, lah, 4j, 41, 4m, 4n, 4o, 18bn, 18bo, 4u, lbh, 16a, lat, 7c, 7d, 7i, 3a, 3c, 5a, 5b, 4w, 4ac, 4ad, 5t, 3e, 3g, 18bp, 18bq, 18br, 18bs, 18bt, 18bu, 18bw, 18by, 18bz, 18ca, 18cc, 18cd, 18cf, 18cg, 18ch, 18ci, 18cj, 18ck, 18cl, 4ak, 18bx, 18cm, 18cv, lbi, lbj, 4a, law, 3t, 3aa, lap, lbf, 18cn, 18co, 18cp, 18cs, 18ct, 18cu, 18cw, 18cx, 18cz, 18cq, 19r, 19t, 31, 19u, 19v, 19w, 20c, lu, 4b, 4q, 4t, 4c, 4e, 4f, 18dd, 4d, laz, 4r, 4s, 2f, 2g, 2j i lcv. Na primer, Jedinjenje 4aa ima ICso od 151nM.
[0688]Komparativni primeri su takođe testirani i u odnosu na odgovarajuće Primere, prikazane IC50vrednosti za komparativnih primera bile su veće od onih odgovarajućih Primera. Na primer, Primer lkje izmeren da imaju IC50 od 15Nm, dok je Komparativni primer lk izmerena da ima IC50 od 225nm. Stoga, jedinjenja predmetnog pronalaska su aktivnija u smanjenju rasta ćelija.
Primer 24
Test proliferacije ćelija(GI50)
[0689]Rast ćelija je procenjena korišćenjem sulforodamin B (SRB) testa (A). T47D (ECACC, 85102201) ćelije su rutinski pasažirane u RPMI (Invitrogen, 42401018) plus 10% fetalnog goveđeg seruma (FCS), 1% L-glutamina (Gibco BRL, 25030) do konfluence koja nije veća od 80%. Da bi se sproveo test, T47D ćelije su zasejane u 2,5xl0<3>ćelija/komori u 90ul RPMI plus 10%) fetalnim goveđi serum, 1% L-glutamin u 96 komorne ploče (Costar, 3904) i inkubirane na 37°C (+5% CO2) u vlažnom inkubatoru. Kada su ćelije u potpunosti prilegle (obično nakon 4-5 sati od inkubacije) ploča je uklonjena iz inkubatora i 10 uL razblaživača je dodato u kontrolne otvore (Al-12iBl-12). Jedinjenje je pripremljeno u šest tačaka semi-log razblaženja na 10x konačne koncentracije potrebne npr. za niz 6 tačaka od 30uM do lOOnM u koracima semi-log razblaženja započetim na 300mM na stok ploči. Doziranje je završenao dodavanjem 10 uL jedinjenja na najvećoj koncentraciji do Cl-12, do najniže koncentracije u Hl-12. Ploče su potom inkubirane 120 sati pre SRB analize.
[0690]Nakon završetka inkubacije, medijum se uklanja i ćelije su fiksirane sa lOOul ledene 10% (v/v) trifluorosirćetne kiseline. Ploče su inkubirane na 4°C tokom 20 minuta i zatim
isprane četiri puta sa vodom. Svaka komora sa ćelijama je zatim obojena sa lOOul 0,4% (v/v) SRB (Sulforodamin B, Sigma, Poole, Dorset, UK, Catalogue number S-9012) u 1% sirćetnoj kiselini, 20 minuta pre ispiranja četiri puta sa 1 % sirćetnom kiselinom. Ploče se zatim suše 2
sata na sobnoj temperaturi. Boja iz obojenih ćelija je rastvorena dodavanjem lOOul lOmm Tris baze u svaku komoru. Ploče su pažljivo mućkane i ostavljene na sobnoj temperaturi tokom 30 minuta pre merenja optičke gustine na 564nM na Microquant čitaču mikrotitarskih ploča. Koncentracija inhibitora koja izaziva 50% redukcije u rastu (GI50) je određena analizom intenziteta bojenja tretiranih ćelija kao procenat kontrolnih komora sa nosačem korišćenjem Excelfit softvera.
(A) Skehan, P., Storung, R., Scudiero, R., Monks, A., McMahon, J., Vistica, D., Warren, J. T., Bokesch, H., Kenny, S. and Boyd, M. R. (1990) New colorimetric
cytotoxicity assay for anticancer-drug screening. J. Natl. Cancer Inst. 82, 1107-1112.
[0691]Primeri 1 a-11 su testirani i prikazane GI50vrednosti su manje od 300 nM.
[0692]Komparativni primeri su takođe testirani i poređeni sa odgovarajućim Primerima, prikazane GI50vrednosti za Komparativnih primere bile su veće od onih odgovarajućih Primera (npr. GI50Komparativnog Primera la > GI50Primera la). Na primer, Primer lk je izmerena da ima GI50 od 32nm, dok je Komparativni primer lk izmeren da ima GI50 od 268nm. Stoga, jedinjenja predmetnog pronalaska su aktivnija u smanjenju rasta ćelija.
Primer 25
In vitro fosfo-Ser473 Akt test
[0693]Ovaj test određuje sposobnost testiranih jedinjenja da inhibiraju fosforilaciju serina 473 u Akt, kako je procenjeno korišćenjem Acumen Explorer tehnologijom (Acumen Bioscience Limited), čitač ploča koji se može koristiti za brzo kvantifikovanje odlika fotografija nastalih laserskim skeniranjem.
[0694]MDA-MB-468 ljudska ćelijska linija adenokarcinoma dojke (LGC Promochem, Teddington, Middlesex, UK, Catalog No. HTB-132) je rutinski održavana na 37°C sa 5% CO2do konfluenceije od 70-90 % u DMEM koji sadrži 10% toploto-inaktiviranog FCS i 1% L-glutamin.
[0695]Za test, ćelije su odvojene iz balona za kulturu korišćenjem 'Accutase' (Innovative Cell Technologies Inc., San Diego, CA, USA; Catalogue No. AT104) korišćenjem standardnih postupaka kulture tkiva i resuspenzovane u medijima kako bi dale 1,7 xl0<5>ćelija po ml. Alikvoti (90 ul) su zasejane u svaki od unutrašnjih 60 komora crne Packard 96 komorične ploče (PerkinElmer, Boston, MA, USA; Catalogue No. 6005182) dajući gustinu od -15000 ćelija po komori. Alikvoti (90 ul) medijuma kulture su stavljeni u spoljašne komoice kako bi se sprečili granični efekti. Ćelije su inkubirane preko noći na 37°C sa 5% CO2kako bi im se omogućilo da se zalepe.
[0696]Na dan 2, ćelije su tretirane sa testiranim jedinjenjima i inkubirane tokom 2 časa na 37°C sa 5% CO2. Test jedinjenja su pripremljena kao 10 mM stok rastvori u DMSO i serijski razblažena u skladu sa medijumima za rast dajući opseg koncentracija koje su 10x potrebne koncentracije konačnog testa. Alikvoti (10 ul) svakog razblaživanja jedinjenja su stavljeni u komore (u triplikatu) dajući konačne potrebne koncentracije. Kao minimalna kontrola odgovora, svaka ploča je sadržala komore koje imaju konačnu koncentraciju od 100 uM LI294002 (Calbiochem, Beeston, UK, Catalogue No. 440202 . Kao maksimalna kontrola odgovora, komore su sadržale 1% DMSO umesto testiranog jedinjenja. Nakon inkubacije, sadržaj ploča je fiksiran tretmanom sa 1,6% vodenog formaldehid rastvora (Sigma, Poole, Dorset, UK, Catalogue No. F1635) na sobnoj temperaturi tokom 1 sata.
[0697]Svi naredni koraci aspiracije i pranja su izvedeni korišćenjem Tečan 96 komoričnog perača (brzina aspiracije 10 mm/sec). Rastvor za pričvršćivanje je uklonjen, i sadržaj ovih ploča je ispran sa fosfatno-puferisanom solju (PBS; 50 ul; Gibco, Catalogue No. 10010015). Sadržaji ploča su tretirani 10 minuta na sobnoj temperaturi sa alikvotom (50 ul) iz ćelija permeabilizacionog pufera koji se sastoji od mešavine PBS i 0,5% Tween-20. „Permeabilizacioni" pufer je odstranjen i nespecifična mesta za vezivanje su blokirana tretmanom tokom 1 sata na sobnoj temperaturi alikvotom (50 ul) na puferu za blokiranje koji se sastoji od 5% sušenog obranog mleka ['Marvel' (registrovan zaštitni znak) ; Premier Bcvcragcs, Stafford, GB] u smcši PBS i 0,05% Twccn-20. Pufer za „blokiranje" je odstranjen, a ćelije su inkubirane tokom 1 sata na sobnoj temperaturi sa rastvorom zečjeg anti fosfo-Akt (Ser473) antitela (50 pL po komori, Cell Signaling, Hitchin, Herts, UK, Catalogue No 9277) koji je razblažen 1:500 u puferu za „blokiranje". Ćelije su isprane tri puta u smeši PBS i 0,05% Tween-20. Nakon toga, ćelije su inkubirane tokom 1 sata na sobnoj temperaturi sa Alexafluor488 obeleženim kozjim anti-zečjim IgG (50 uL po komori; Molecular Probes, Invitrogen Limited, Paislev, UK, Catalogue No. Al 1008) koji su razblaženi 1:500 sa puferom za „blokiranje". Ćelije su isprane 3 puta sa smešom PBS i 0,05% Tween-20. Alikvot PBS (50 ul) je dodat u svaku komoru, a pločice su zatvorene sa crnim zatvračima za ploče i fluorescentni signal je detektovan i analiziran.
[0698]Podaci odgovora fluorescentne doze dobijeni sa svakim jedinjenjem su analizirani i stepen inhibicije Serina 473 u Akt je izražen kao IC50vrednost.
[0699]Jedinjenja testirana u ovom testu prikazuju IC50vrednosti protiv mTOR manje od 10 uM.
[0700]Naredna jedinjenja su pokazala IC50vrednosti protiv mTOR manje od lum: lbu, lee, 12b, 18de, 18dg, 18j, lar, 19e, 19h, 19i, 191, 19m, 19n, 19o, 18n, 18o, 18z, 18aa, 18ag, 18ai, 18al, lv, 18az, lah, 7e, 7i, 7j, 5d, 5f, 4v, 4ab, 4aj, 5t, 5u, 5w, 5x, 5y, 5z, 3f, 3g, 18bp, 18bs, 18bv, 18by, 18cb, 18cv, law, 3u, lbf, 18ct, 19q, 19s, 19u, 19v, 19w, lau, 5r, 4t, 18dj, lcl, 2d, 2e, les, 2h, 2j i lcw, gde su naredna jedinjenja su pokazala IC50vrednosti protiv mTOR manje od 300nM: lbo, lbp, lj, lbx, lby, lcf, lci, lcj, 4an, 4ap, 4av, 12d, 18dh, 18di, 6a, ln, lp, lq, 18e, 18h, 19b, 19c, 19f, 19k, 18p, lbd, 18w, 18ab, 18af, 18aj, 18aq, 18as, 18av, 18ay, 18bb, 18bc, 18bf, 18bl, lab, 4p, 9a, lav, 3a, 5b, 5c, 5e, 5g, 4aa, 4ad, 4ah, 5v, 3e, 18bq, 18bt, 18bz, 18ca, 18cd, 18cg, 18ci, 18bx, 5n, lam, lao, 18cn, 18cx, lbk, 13b, 4g, 5s, 4q, 18dd, lcp, lcq, 2f, 2g, 13g, lcv i let, gde su naredna jedinjenja su pokazala IC50vrednosti protiv mTOR manje od lOOnM: lb, la, lc, ld, lbl, lbm, lf, li, lg, lh, lbr, lbs, lbv, le, lbz, lec, lk, leg, 11, 4al, 4am, 4ao, 4aq, 4as, 4at, 4au, 4aw, 4ax, 4ay, 4az, 4ba, 4bb, 4bc, 4bd, 4be, 4bf, 12c, 12a, 18a, las, ls, 18c, 18d, 18f, 18g, 18i, 18k, 19j, 18m, 18q, 18r, 18s, 18t, 18u, 18v, 18x, 18y, 18ac, 18ad, 18ae, 18ah, 18ak, 18am, 18an, 18ap, 18ar, 18au, 18aw, 18ax, 18ba, 18bd, 18be, 18bg, 18bi, 18bk, 18bh, 18bj, 18bm, lbg, 8b, 4h, lba, 8a, laa, lac, lae, laf, lag, 14b, lbc, 4i, 4j, 4k, 41,4m, 4n, 4o, 18bn, 18bo, 4u, lbb, lat, 7b, 7c, 7d, 7f, 7g, 7k, 5a, 4w, 4x, 4y, 4z, 4ac, 4af, 4ai, 18br, 18bw, 18cc, 18cf, 18ch, 18cj, 18ck, 18cl, 4ak, 18cm, 4a, 3i, 3y, lak, lal, lap, lbc, 18co, 18cr, 18cs, 18db, 19p, 31, lu, 4b, 5q, 4c, 4c, 4f, 4d, laz, 4r, 4s, len, leo i 3ad. Na primer, Jedinjenje 18di ima IC50od 15nM.
[0701]Komparativni primeri su takođe testirani u odnosu na odgovarajuće Primere, prikazane IC50vrednosti za Komparativne primera bile su veće od onih od odgovarajućih Primera. Na primer, Primer lk je izmerena da ima IC50 od 83nm, dok je Komparativni primer lk izmerena da ima IC50 od 412nm. Stoga, jedinjenja predmetnog pronalaska su aktivnija u smanjenju rasta ćelija.
Spisak referenci
[0702]Naredni dokumenti su svi ovde uključeni kao reference.
1) Brown, et al. Nature, 369, 756-758 (1994)
2) Chiu, et al, Proc Natl Acad Sci, 91, 12574-12578 (1994)
3) Sabatini, et al, Cell, 78, 35-43, (1994)
4) Sabers, et al, J Biol Chem, 270, 825-822 (1995)
5) Abraham, Curr Opin Immunol, 8, 412-418 (1996)
6) Schmelze and Hali, Cell, 103, 253-262 (2000)
7) Buraett, et al, Proc Natl Acad Sci, 95, 1432-1437 (1998)
8) Terada, et al, Proc Natl Acad Sci, 91,11477-11481 (1994)
9) Jeffries, et al, EMBO J, 16 ,3693-3704 (1997)
10) Bjornsti and Houghton, Nat Rev Cancer, 4, 335-348 (2004)
11) Gingras, et al, Genes Dev, 13, 1422-1437 (1999)
12) Gingras, et al, Genes Dev, 15, 807-826 (2001)
13) Neuhaus, et al, Liver Transplantation, 7, 473-484 (2001)
14) Woods and Marks, Ann Rev Med, 55, 169-178 (2004)
15) Dahia, Endocrine-Related Cancer, 7, 115-129 (2000)
16) Cristofano andPandolfi, Cell, 100, 387-390 (2000)
17) Samuels, et al, Science, 304, 554 (2004)
18) Huang and Houghton, Curr Opin Pharmacol, 3, 371-377 (2003)
19) Sawyers, Cancer Cell, 4, 343-348 (2003)
20) Huang and Houghton, Curr Opin in Invest Drugs, 3, 295-304 (2002)
21) Brunn, et al, EMBO J, 15, 5256-5267 (1996)
22) Edinger, et al, Cancer Res, 63, 8451-8460, (2003)
23) Lawrence, et al, Curr Top Microbiol Immunol, 279, 199-213 (2004)
24) Eshleman, et al, Cancer Res, 62, 7291-7297 (2002)
25) Bcrgc, et al, J Pharm. Sci, 66, 1-19 (1977).
26) Green, T. and Wuts, P, "Protective Groups in Organic Svnthesis", 3rd Edition,
John Wiley and Sons (1999).
27) "Handbook of Pharmaceutical Additives", 2nd Edition (eds. M. Ash and I. Ash),
2001 (Svnapse Information Resources, Ine, Endicott, New York, USA).
28) "Remington's Pharmaceutical Sciences", 20th edition, pub. Lippincott, Williams
& Willdns, 2000.
29) "Handbook of Pharmaceutical Excipients", 2nd edition, 1994.

Claims (10)

1. Jedinjenje formule I: ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, gde:X<5>i X<6>su svaki CH; X<8>jeN; R<7>je opciono supstituisana fenil ili piridinil grupa, gde su opcioni supstituenti izabrani od -NH2, fluoro, hidroksil, cijano, nitro, metil, metoksi, -CH2OH, -CO2H, - CONH2, -CONHMe, -CONHEt, -CONHCH2CH2F, -CONHCH2CHF2, - CONHCH2CH2OH, -CONMeEt, -CONMe2, N-metilpiperazinilkarbonila i 4-hidroksipiperidinilkarbonila; i R2 je NR<N5>R<N6>gdeRN5i R<N6>zajedno sa azotom za koji su vezani formiraju opciono supstituisan imidazolil, morfolino, tiomorfolino, piperadinil, homopiperadinil, piperazinil, homopiperazinil ili pirolidinil, gde su opcioni N-supstituenti na piperazinil i homopiperazinil grupama izabrani od Ci-7alkila i estera, i opcioni C-supstituenti za imidazolil, morfolino, tiomorfolino, piperadinil, homopiperadinil, piperazinil, homopiperazinil ili pirolidinil grupe su izabrani od fenila, estera, amida i C1-4alkila.
2. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 1 formule la: ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, gde suX5,X<6>, X<8>, R<7>i R<2>kako je definisano u patentnom zahtevu 1.
3. Jedinjenje formule I ili formule la prema patentnom zahtevu 1 ili patentnom zahtevu 2, gde:X<5>i X<6>su svaki CH; X<8>jeN; R<7>je opciono supstituisana fenil ili piridinil grupa, gde su opcioni supstituenti izabrani od -NH2, fluoro, hidroksil, cijano, nitro, metil, metoksi, -CH2OH, -CO2H, - CONH2, -CONHMe, -CONHEt, -CONHCH2CH2F, -CONHCH2CHF2, - CONHCH2CH2OH, -CONMeEt, -CONMe2, N-metilpiperazinilkarbonila i 4-hidroksipiperidinilkarbonila; i R<2>je grupa izabrana od
4.Jedinjenje prema bilo kom od prethodnih patentnih zahteva izabrano od: ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.
5. Jedinjenje prema bilo kom od prethodnih patentnih zahteva koje je: ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.
6. Farmaceutski sastav koji obuhvata jedinjenje prema bilo kom od patentnih zahteva 1 do 5, i farmaceutski prihvatljiv nosač ili rastvarač.
7. Primena jedinjenja prema bilo kom od patentnih zahteva 1 do 5 u pripremi leka za tretman bolesti čije stanje se poboljšava inhibicijom mTOR-a.
8. Jedinjenje prema bilo kom od patentnih zahteva 1 do 5, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, za primenu kao lek.
9. Farmaceutski sastav koji obuhvata jedinjenje prema bilo kom od patentnih zahteva 1 do 5, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, u kombinaciji sa farmaceutski prihvatljivim rastvaračem ili nosačem, za primenu u stvaranju anti-kancer efekta kod toplokrvne životinje, kao što je čovek.
10. Primena jedinjenja prema bilo kom od patentnih zahteva 1 do 5 koje je: ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, u pripremi leka za primenu kao dodatak u terapiji kancera ili za pojačavanje tretmana ćelija tumora sa jonizujućim zračenjem ili hemoterapeutskim agensima.
RS20170417A 2006-08-23 2007-08-21 2-metilmorfolin pirido-,pirazo- i pirimido-pirimidin derivati kao inhibitori mtor-a RS55881B1 (sr)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US82331106P 2006-08-23 2006-08-23
US93877607P 2007-05-18 2007-05-18
PCT/GB2007/003179 WO2008023161A1 (en) 2006-08-23 2007-08-21 2-methylmorpholine pyrido-, pyrazo- and pyrimido-pyrimidine derivatives as mtor inhibitors
EP07789277.6A EP2057156B1 (en) 2006-08-23 2007-08-21 2-methylmorpholine pyrido-,pyrazo- and pyrimido-pyrimidine derivatives as mtor inhibitors

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RS55881B1 true RS55881B1 (sr) 2017-08-31

Family

ID=38537521

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RS20170417A RS55881B1 (sr) 2006-08-23 2007-08-21 2-metilmorfolin pirido-,pirazo- i pirimido-pirimidin derivati kao inhibitori mtor-a

Country Status (29)

Country Link
US (6) US7902189B2 (sr)
EP (1) EP2057156B1 (sr)
JP (2) JP5227321B2 (sr)
KR (1) KR101438245B1 (sr)
AR (1) AR062503A1 (sr)
AU (1) AU2007287430B2 (sr)
BR (1) BRPI0715888B1 (sr)
CA (1) CA2659851C (sr)
CL (1) CL2007002448A1 (sr)
CO (1) CO6150164A2 (sr)
CY (1) CY1119381T1 (sr)
DK (1) DK2057156T3 (sr)
ES (1) ES2648388T3 (sr)
HR (1) HRP20170627T1 (sr)
HU (1) HUE033894T2 (sr)
IL (1) IL196775A (sr)
LT (1) LT2057156T (sr)
MX (1) MX2009001946A (sr)
MY (1) MY148688A (sr)
NO (1) NO342383B1 (sr)
NZ (1) NZ575672A (sr)
PL (1) PL2057156T3 (sr)
PT (1) PT2057156T (sr)
RS (1) RS55881B1 (sr)
RU (1) RU2445312C2 (sr)
SA (1) SA07280461B1 (sr)
SI (1) SI2057156T1 (sr)
TW (1) TWI406863B (sr)
WO (1) WO2008023161A1 (sr)

Families Citing this family (74)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP1679668B1 (en) * 1996-09-04 2010-01-27 Intertrust Technologies Corp. Trusted infrastructure support systems, methods and techniques for secure electronic commerce, electronic transactions, commerce process control and automation, distributed computing, and rights management
KR101438245B1 (ko) 2006-08-23 2014-09-04 쿠도스 파마슈티칼스 리미티드 Ｍｔｏｒ 억제제로서의 2-메틸모르폴린 피리도-, 피라조- 및 피리미도-피리미딘 유도체
JP2011500657A (ja) * 2007-10-15 2011-01-06 アストラゼネカ アクチボラグ 組合せ０５９
US20110028471A1 (en) * 2008-02-21 2011-02-03 Astrazeneca Ab Combination therapy 238
TWI441821B (zh) * 2008-06-20 2014-06-21 Astrazeneca Ab 製備吡啶并嘧啶化合物之方法
PE20110403A1 (es) * 2008-07-31 2011-07-04 Genentech Inc Compuestos biciclicos fusionados de pirimidina en el tratamiento del cancer
BRPI0917540A2 (pt) 2008-08-05 2015-11-17 Daiichi Sankyo Co Ltd composto, sal farmacologicamente aceitavél, composição farmacêutica, e, uso de um composto ou sal farmacologicamente aceitável
TWI378933B (en) 2008-10-14 2012-12-11 Daiichi Sankyo Co Ltd Morpholinopurine derivatives
WO2010059658A1 (en) * 2008-11-20 2010-05-27 Glaxosmithkline Llc Chemical compounds
WO2010091996A1 (en) * 2009-02-12 2010-08-19 Merck Serono S.A. 2-morpholino-pyrido[3,2-d]pyrimidines
EP2427174A4 (en) * 2009-05-04 2014-01-15 Santen Pharmaceutical Co Ltd HEMMER OF THE MTOR SIGNAL PATH FOR THE TREATMENT OF EYE TROUBLE
US20100331305A1 (en) * 2009-06-24 2010-12-30 Genentech, Inc. Oxo-heterocycle fused pyrimidine compounds, compositions and methods of use
US8242260B2 (en) 2009-08-28 2012-08-14 Novartis Ag Compounds and compositions as protein kinase inhibitors
KR101447789B1 (ko) 2009-11-12 2014-10-06 에프. 호프만-라 로슈 아게 Ｎ-7 치환된 퓨린 및 피라졸로피리미딘 화합물, 조성물 및 사용 방법
RU2607635C2 (ru) * 2009-11-12 2017-01-10 Ф.Хоффманн-Ля Рош Аг N-9-замещенные пуриновые соединения, композиции и способы применения
PH12012500911A1 (en) 2009-11-18 2012-11-26 Novartis Ag Methods and compositions for treating solid tumors and other malignancies
WO2011067348A2 (en) 2009-12-03 2011-06-09 Novartis Ag Mek inhibitor salts and solvates thereof
WO2011067356A2 (en) 2009-12-03 2011-06-09 Novartis Ag Polymorphs of a mek inhibitor
EP2992878A1 (en) 2010-02-03 2016-03-09 Signal Pharmaceuticals, LLC Identification of lkb1 mutation as a predictive biomarker for sensitivity to tor kinase inhibitors
KR101461767B1 (ko) 2010-03-30 2014-11-13 노파르티스 아게 만성 활성 ｂ-세포-수용체 신호전달이 있는 ｂ-세포 림프종의 치료를 위한 ｐｋｃ 억제제
MX2012011912A (es) 2010-04-13 2012-11-16 Novartis Ag Combinacion que comprende un inhibidor de cinasa 4 dependiente de ciclina o cinasa dependiente de ciclia (cdk4/6) y un inhibidor de mtor para tratar cancer.
CA2803055A1 (en) 2010-06-25 2011-12-29 Novartis Ag Heteroaryl compounds and compositions as protein kinase inhibitors
KR20140099556A (ko) 2010-12-16 2014-08-12 에프. 호프만-라 로슈 아게 트라이사이클릭 pi3k 억제제 화합물 및 이의 사용 방법
JP2014520811A (ja) 2011-06-29 2014-08-25 ザ トラスティース オブ コロンビア ユニバーシティ イン ザ シティ オブ ニューヨーク 統合失調症の易罹病性及び認知機能障害と関連付けられるニューロン結合の阻害剤
AU2012290056B2 (en) 2011-08-03 2015-03-19 Signal Pharmaceuticals, Llc Identification of gene expression profile as a predictive biomarker for LKB1 status
JP6301316B2 (ja) 2012-05-23 2018-03-28 エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲーＦ． Ｈｏｆｆｍａｎｎ−Ｌａ Ｒｏｃｈｅ Ａｋｔｉｅｎｇｅｓｅｌｌｓｃｈａｆｔ 内胚葉細胞および肝実質細胞の組成物ならびにそれらの細胞を入手および使用する方法
WO2014052699A1 (en) * 2012-09-28 2014-04-03 Cephalon, Inc. Azaquinazoline inhibitors of atypical protein kinase c
AU2013203714B2 (en) 2012-10-18 2015-12-03 Signal Pharmaceuticals, Llc Inhibition of phosphorylation of PRAS40, GSK3-beta or P70S6K1 as a marker for TOR kinase inhibitory activity
ES2608395T3 (es) 2013-01-23 2017-04-10 Astrazeneca Ab Compuestos químicos
EP2968317A4 (en) * 2013-03-15 2016-12-28 Univ Columbia TARGETING OF THE MTOR PATH IN NEUROLOGICAL DISEASES
JP6382945B2 (ja) 2013-04-17 2018-08-29 シグナル ファーマシューティカルズ，エルエルシー ジヒドロピラジノ−ピラジンによる癌治療
KR102221029B1 (ko) 2013-04-17 2021-02-26 시그날 파마소티칼 엘엘씨 디하이드로피라지노-피라진을 사용한 암의 치료
KR102459285B1 (ko) 2013-04-17 2022-10-27 시그날 파마소티칼 엘엘씨 1-에틸-7-(2-메틸-6-(1H-1,2,4-트리아졸-3-일)피리딘-3-일)-3,4-디하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온에 관한 약학 제제, 제조방법, 고체 형태 및 사용 방법
TWI654979B (zh) 2013-04-17 2019-04-01 美商標誌製藥公司 使用ｔｏｒ激酶抑制劑組合療法以治療癌症之方法
WO2014172431A1 (en) 2013-04-17 2014-10-23 Signal Pharmaceuticals, Llc Combination therapy comprising a dihydropyrazino-pyrazine compound and an androgen receptor antagonist for treating prostate cancer
CA2909579A1 (en) 2013-04-17 2014-10-23 Signal Pharmaceuticals, Llc Combination therapy comprising a tor kinase inhibitor and n-(3-(5-fluoro-2-(4-(2-methoxyethoxy)phenylamino)pyrimidin-4-ylamino)phenyl)acrylamide for treating cancer
WO2014172432A1 (en) 2013-04-17 2014-10-23 Signal Pharmaceuticals, Llc Combination therapy comprising a tor kinase inhibitor and a cytidine analog for treating cancer
DE102013008118A1 (de) * 2013-05-11 2014-11-13 Merck Patent Gmbh Arylchinazoline
LT3004090T (lt) 2013-05-28 2018-01-10 Astrazeneca Ab Cheminiai junginiai
CN113831345A (zh) 2013-05-29 2021-12-24 西格诺药品有限公司 二氢吡嗪并吡嗪化合物的药物组合物、其固体形式和它们的用途
EP3131551A4 (en) 2014-04-16 2017-09-20 Signal Pharmaceuticals, LLC SOLID FORMS COMPRISING 1-ETHYL-7-(2-METHYL-6-(1H-1,2,4-TRIAZOL-3-YL) PYRIDIN-3-YL)-3,4-DIHYDROPYRAZINO(2,3-b)PYRAZIN-2(1H)-ONE, AND A COFORMER, COMPOSITIONS AND METHODS OF USE THEREOF
NZ714742A (en) 2014-04-16 2017-04-28 Signal Pharm Llc Solid forms of 1-ethyl-7-(2-methyl-6-(1h-1,2,4-triazol-3-yl)pyridin-3-yl)-3,4-dihydropyrazino[2,3-b]pyrazin-2(1h)-one, compositions thereof and methods of their use
TWI656121B (zh) * 2014-08-04 2019-04-11 德商拜耳製藥公司 ２－（嗎啉－４－基）－１，７－萘啶
CN106008559B (zh) * 2015-03-25 2020-10-16 中国科学院上海药物研究所 取代吡啶并嘧啶类化合物的合成工艺
WO2017031427A1 (en) * 2015-08-19 2017-02-23 3-V Biosciences, Inc. COMPOUNDS AND METHODS FOR INHIBITING mTOR
TW201726140A (zh) 2015-09-17 2017-08-01 瑞典商阿斯特捷利康公司 治療癌症之新型生物標記及方法
NZ742476A (en) * 2015-12-17 2022-09-30 Merck Patent Gmbh Polycyclic tlr7/8 antagonists and use thereof in the treatment of immune disorders
TW201803870A (zh) 2016-04-20 2018-02-01 阿斯特捷利康公司 化學化合物
WO2017182495A1 (en) 2016-04-20 2017-10-26 Astrazeneca Ab Indazole derivatives that down-regulate the estrogen receptor and possess anti-cancer activity
TW201815789A (zh) 2016-07-25 2018-05-01 瑞典商阿斯特捷利康公司 化合物
AU2018263886C1 (en) 2017-05-02 2022-12-22 Revolution Medicines, Inc. Rapamycin analogs as mTOR inhibitors
SG11201912403SA (en) 2017-06-22 2020-01-30 Celgene Corp Treatment of hepatocellular carcinoma characterized by hepatitis b virus infection
EP3712157A4 (en) * 2017-11-06 2021-04-28 Medshine Discovery Inc. PYRIDOPYRIMIDINE COMPOUNDS ACTING AS DOUBLE KINASE MTORC 1/2 INHIBITORS
GB201720989D0 (en) * 2017-12-15 2018-01-31 Glaxosmithkline Ip Dev Ltd Chemical compounds
EP3762379A1 (en) 2018-03-07 2021-01-13 Bayer Aktiengesellschaft Identification and use of erk5 inhibitors
EP3774793B1 (en) * 2018-03-26 2022-02-23 Fondazione Per L'Istituto Oncologico Di Ricerca (IOR) New compounds with enhanced anti-tumor effects
MX2020011564A (es) 2018-05-01 2021-01-29 Revolution Medicines Inc Analogos de rapamicina unidos a c26 como inhibidores de mtor.
FI3788049T3 (fi) 2018-05-01 2023-05-30 Revolution Medicines Inc C40-, c28- ja c-32-liittyneitä rapamysiinianalogeja mtor-estäjinä
NL2021185B1 (en) 2018-06-26 2020-01-06 Stichting Het Nederlands Kanker Inst Antoni Van Leeuwenhoek Ziekenhuis Combination Therapy and Use Thereof for Treating Cancer
JP2022500384A (ja) 2018-09-10 2022-01-04 ミラティ セラピューティクス， インコーポレイテッド 組み合わせ療法
MX2021004775A (es) 2018-11-05 2021-06-08 Iovance Biotherapeutics Inc Expansion de linfocitos infiltrantes de tumores (tils) usando inhibidores de la via de proteina cinasa b (akt).
WO2020147842A1 (zh) * 2019-01-18 2020-07-23 南京明德新药研发有限公司 吡啶并嘧啶类化合物在制备治疗鼻咽癌药物中的应用
CN113825760B (zh) * 2019-05-06 2022-08-19 南京明德新药研发有限公司 一种mTORC1/2双激酶活性抑制剂的盐型、晶型及其制备方法
WO2021133509A1 (en) * 2019-12-27 2021-07-01 Angex Pharmaceutical, Inc. Heterocyclic compounds as mtor inhibitors
TW202208355A (zh) 2020-05-04 2022-03-01 美商安進公司 作為骨髓細胞觸發受體2促效劑之雜環化合物及使用方法
PH12022552933A1 (en) 2020-05-04 2024-02-12 Amgen Inc Heterocyclic compounds as triggering receptor expressed on myeloid cells 2 agonists and methods of use
EP4161926A4 (en) * 2020-06-03 2024-06-19 Yumanity Therapeutics, Inc. PYRIDOPYRIMIDINES AND THEIR METHODS OF USE
EP4294431A4 (en) 2021-02-16 2025-05-07 Barinthus Biotherapeutics North America, Inc. Self-assembling nanoparticles based on amphiphilic peptides
TW202309029A (zh) * 2021-05-04 2023-03-01 美商維佳神經科學有限公司 作為骨髓細胞觸發受體2促效劑之雜環化合物及使用方法
EP4444289A4 (en) * 2021-12-08 2025-12-17 Kineta Inc PYRIDOPYRIMIDINS AND METHODS FOR THEIR USE
TW202402277A (zh) 2022-05-25 2024-01-16 美商銳新醫藥公司 以mtor抑制劑治療癌症之方法
WO2024092030A1 (en) 2022-10-25 2024-05-02 Vaccitech North America, Inc. Self-assembling nanoparticles
WO2024233848A1 (en) * 2023-05-10 2024-11-14 Vigil Neuroscience, Inc. Heterocyclic compounds as triggering receptor expressed on myeloid cells 2 agonists and methods of use
GB202319857D0 (en) * 2023-12-21 2024-02-07 Tay Therapeutics Ltd Compounds

Family Cites Families (36)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS4832899A (sr) 1971-08-28 1973-05-02
US4560685A (en) * 1984-06-18 1985-12-24 Dr. Karl Thomae Gesellschaft Mit Beschrankter Haftung 2-Piperazino-pteridines useful as antithrombotics and antimetastatics
DE3445298A1 (de) 1984-12-12 1986-06-12 Dr. Karl Thomae Gmbh, 7950 Biberach Neue pteridine, verfahren zu ihrer herstellung und deren verwendung als zwischenprodukte oder als arzneimittel
KR100258391B1 (ko) 1995-05-10 2000-06-01 야마우치 히로시 아날로그 죠이스틱을 이용한 화상처리시스템
GB9624482D0 (en) * 1995-12-18 1997-01-15 Zeneca Phaema S A Chemical compounds
KR19990082463A (ko) * 1996-02-13 1999-11-25 돈 리사 로얄 혈관 내피 성장 인자 억제제로서의 퀴나졸린유도체
AU719327B2 (en) * 1996-03-05 2000-05-04 Astrazeneca Ab 4-anilinoquinazoline derivatives
GB9718972D0 (en) * 1996-09-25 1997-11-12 Zeneca Ltd Chemical compounds
DE69837529T2 (de) * 1997-02-12 2007-07-26 Electrophoretics Ltd., Cobham Proteinmarker für lungenkrebs und deren verwendung
GB9714249D0 (en) * 1997-07-08 1997-09-10 Angiogene Pharm Ltd Vascular damaging agents
US5990117A (en) * 1998-04-15 1999-11-23 Cell Pathways, Inc. Method for inhibiting neoplastic cells and related conditions by exposure to quinazoline derivatives
GB9900334D0 (en) * 1999-01-07 1999-02-24 Angiogene Pharm Ltd Tricylic vascular damaging agents
GB9900752D0 (en) * 1999-01-15 1999-03-03 Angiogene Pharm Ltd Benzimidazole vascular damaging agents
SK288365B6 (sk) * 1999-02-10 2016-07-01 Astrazeneca Ab Medziprodukty pre chinazolínové deriváty ako inhibítory angiogenézy
WO2001017972A2 (de) 1999-09-07 2001-03-15 Syngenta Participations Ag Neue herbizide
IL149034A0 (en) 1999-11-05 2002-11-10 Astrazeneca Ab Quinazoline derivatives as vegf inhibitors
JP4186355B2 (ja) * 1999-11-24 2008-11-26 株式会社デンソー Ｃｓｍａ方式対応無線ｌａｎ用アンテナ装置及び端末局
RS50444B (sr) * 2000-02-15 2010-03-02 Sugen Inc. Inhibitori 2-indolinon protein kinaze supstituisani pirolom
JP3649395B2 (ja) * 2000-04-27 2005-05-18 山之内製薬株式会社 縮合ヘテロアリール誘導体
EP1289952A1 (en) * 2000-05-31 2003-03-12 AstraZeneca AB Indole derivatives with vascular damaging activity
WO2002008213A1 (en) 2000-07-07 2002-01-31 Angiogene Pharmaceuticals Limited Colchinol derivatives as angiogenesis inhibitors
MXPA02012905A (es) 2000-07-07 2004-07-30 Angiogene Pharm Ltd Derivados de colquinol como agentes de dano vascular..
US20030187026A1 (en) * 2001-12-13 2003-10-02 Qun Li Kinase inhibitors
DE10228103A1 (de) 2002-06-24 2004-01-15 Bayer Cropscience Ag Fungizide Wirkstoffkombinationen
ES2518316T3 (es) 2002-12-06 2014-11-05 Debiopharm International Sa Compuestos heterocíclicos, métodos de fabricación de los mismos y su uso en terapia
AU2004236239A1 (en) 2003-04-30 2004-11-18 The Institutes For Pharmaceutical Discovery, Llc Substituted heteroaryls as inhibitors of protein tyrosine phosphatases
EP1769092A4 (en) 2004-06-29 2008-08-06 Europ Nickel Plc IMPROVED LIXIVIATION OF BASE METALS
GB0428475D0 (en) 2004-12-30 2005-02-02 4 Aza Bioscience Nv Pyrido(3,2-D)pyrimidine derivatives and pharmaceutical compositions useful as medicines for the treatment of autoimmune disorders
EP1877388A2 (en) * 2005-02-25 2008-01-16 Kudos Pharmaceuticals Ltd Hydrazinomethyl, hydrazonomethyl and 5-membered heterocylic compounds which act as mtor inhibitors and their use as anti cancer agents
KR20070113252A (ko) * 2005-02-25 2007-11-28 쿠도스 파마슈티칼스 리미티드 2,4-디아미노-피리도피리미딘 유도체 및 이의 ｍＴＯＲ억제제로서의 용도
WO2006135993A1 (en) 2005-06-24 2006-12-28 Gilead Sciences, Inc. Pyrido(3,2-d)pyrimidines and pharmaceutical compositions useful for treating hepatitis c.
MX2007016203A (es) 2005-06-29 2008-03-10 Compumedics Ltd Ensamble de sensor con puente conductivo.
US20090169472A1 (en) * 2005-10-12 2009-07-02 Cancer Research Technology Ltd. Methods and compositions for treating immune disorders
JP5161102B2 (ja) * 2005-11-22 2013-03-13 クドス ファーマシューティカルズ リミテッド ｍＴＯＲ阻害剤としてのピリドピリミジン、ピラゾピリミジンおよびピリミドピリミジン誘導体
GB0616747D0 (en) * 2006-08-24 2006-10-04 Astrazeneca Ab Novel compounds
KR101438245B1 (ko) * 2006-08-23 2014-09-04 쿠도스 파마슈티칼스 리미티드 Ｍｔｏｒ 억제제로서의 2-메틸모르폴린 피리도-, 피라조- 및 피리미도-피리미딘 유도체

Also Published As

Publication number Publication date
CL2007002448A1 (es) 2008-05-16
BRPI0715888B1 (pt) 2021-11-03
CO6150164A2 (es) 2010-04-20
AU2007287430B2 (en) 2011-07-21
EP2057156A1 (en) 2009-05-13
IL196775A0 (en) 2009-11-18
JP2013107915A (ja) 2013-06-06
BRPI0715888A2 (pt) 2013-09-17
US20140135315A1 (en) 2014-05-15
SI2057156T1 (sl) 2017-06-30
CY1119381T1 (el) 2018-02-14
SA07280461B1 (ar) 2012-04-07
NZ575672A (en) 2011-10-28
KR101438245B1 (ko) 2014-09-04
IL196775A (en) 2017-05-29
US7902189B2 (en) 2011-03-08
PL2057156T3 (pl) 2017-08-31
NO342383B1 (no) 2018-05-14
US20080081809A1 (en) 2008-04-03
RU2009110261A (ru) 2010-09-27
NO20090443L (no) 2009-03-27
TWI406863B (zh) 2013-09-01
EP2057156B1 (en) 2017-02-01
BRPI0715888A8 (pt) 2018-04-17
HRP20170627T1 (hr) 2017-06-30
US8435985B2 (en) 2013-05-07
US8101602B2 (en) 2012-01-24
US20160067258A1 (en) 2016-03-10
US20170281637A1 (en) 2017-10-05
MY148688A (en) 2013-05-31
JP5629343B2 (ja) 2014-11-19
US9102670B2 (en) 2015-08-11
WO2008023161A1 (en) 2008-02-28
PT2057156T (pt) 2017-05-04
US20120142673A1 (en) 2012-06-07
AU2007287430A1 (en) 2008-02-28
US10034884B2 (en) 2018-07-31
JP2010501535A (ja) 2010-01-21
HUE033894T2 (en) 2018-01-29
CA2659851A1 (en) 2008-02-28
RU2445312C2 (ru) 2012-03-20
US9717736B2 (en) 2017-08-01
US20110124638A1 (en) 2011-05-26
LT2057156T (lt) 2017-05-25
AR062503A1 (es) 2008-11-12
KR20090042855A (ko) 2009-04-30
TW200817395A (en) 2008-04-16
ES2648388T3 (es) 2018-01-02
DK2057156T3 (en) 2017-05-08
JP5227321B2 (ja) 2013-07-03
MX2009001946A (es) 2009-03-05
CA2659851C (en) 2014-02-25

Similar Documents

Publication Publication Date Title
AU2007287430B2 (en) 2-methylmorpholine pyrido-, pyrazo- and pyrimido-pyrimidine derivatives as mTOR inhibitors
AU2006318948B2 (en) Pyrido-,pyrazo- and pyrimido-pyrimidine derivatives as mTOR inhibitors
CN101558067B (zh) 作为mtor抑制剂的2-甲基吗啉吡啶并、吡唑并和嘧啶并-嘧啶衍生物
CN101360746B (zh) 作为mTOR抑制剂的吡啶并-、吡唑并-和嘧啶并-嘧啶衍生物
RS52536B (sr) PIRIDO-, PIRAZO- I PIRIMIDOPIRIMIDINSKI DERIVATI KAO mTOR INHIBITORI