RS52536B

RS52536B - PIRIDO-, PIRAZO- I PIRIMIDOPIRIMIDINSKI DERIVATI KAO mTOR INHIBITORI

Info

Publication number: RS52536B
Application number: RS20120524A
Authority: RS
Inventors: Keith Allan Menear; Marc Geoffrey Hummersone; Sylvie Gomez; Graeme Cameron Murray Smith; Karine Malagu; Heather Mary Ellen Duggan; Xiao-Ling Fan Cockcroft; Gesine Johanna Hermann
Original assignee: Kudos Pharmaceuticals Ltd
Priority date: 2005-11-22
Filing date: 2006-11-20
Publication date: 2013-04-30
Also published as: GB0524047D0; ES2394470T3; BRPI0618874A2; PT1954699E; DK1954699T3; SI1954699T1; ME01487B; MY153209A; NZ567787A

Description

PIRIDO-, PIRAZO-1

PIRIMIDOPIRIMIDINSKI DERIVATI

KAO mTOR INHIBITORI

[0001]Ovaj pronalazak odnosi se na jedinjenja, pirido-, pirazo- i pirimido-pirimidinske derivate, koji deluju kao mTOR inhibitori.

Pozadina pronalaska

[0002]Faktor rasta/mitogena aktivacija signalizacijskog puta fosfatidilinositol 3-kinaze (PI3K)/AKT naposletku dovodi do ključnog ćelijskog ciklusa i regulatora kontrole rasta mTOR, ciljnog molekula rapamicina u sisara (alternativno se naziva FRAP (FKBP12 i rapamicin povezani protein), RAFT1 (Rapamicin i FKBP12 cilj 1), RAPT1 (rapamicin cilj 1) - svi su dobiveni iz interakcije sa FK-506-vezujućim proteinom FKBP12, te SEP (sirolimus efektorski protein)). mTOR je serin/treonin kinaza u sisara sa veličinom od približno 289 kDa i član je evolucijski očuvane eukariotske TOR kinaze (ref. 1-4). mTOR protein je član PI3-kinaze slične kinazi (PIKK) familije proteina zbog njegove C-terminalne homologije (katalitični domen) sa PI3-kinazom i drugim članovima familije, npr. DNA-PKcs (DNA zavisna protein kinaza), ATM (ataksija telangiektazija mutirani gen). Pored katalitičnog domena u C-terminusu, mTOR sadrži kompleks FKBP12/rapamicin vezujućeg domena (FRB). Na N-terminusu nađeno je do 20 HEAT motiva (Huntingtin, EF3, alfa regulatorna podjedinica za PP2A i TOR) dok je pronađeno više C-terminalnih FAT (FRAP-ATM-TRRAP) domena, te ekstremnih C-terminalnih krajeva protein na dodatnom FAT domenu (FAT-C) (ref. 5,6).

[0003]TOR je identificiran kao centralni regulator za rast ćelije (veličina) i proliferaciju, koja je delimično vođena pomoću iniciranja translacije. TOR zavisna fosforilacija S6-kinaze (S6K1) omogućava translaciju ribosomnih proteina uključenih u progresiju ćelijskog ciklusa (ref. 7-9). "Kapica"-zavisna translacija je regulisana pomoću fosforilacije faktora iniciranja eukariotske translacije 4E (eIF4E)-vezujućeg proteina 1 (4E-BP (PHAS-1)). Ova modifikacija sprečava PHAS-1 vezivanje eIF4E, te tako omogućava formiranje aktivnog eIF4F kompleksa translacije (pregledano u ref. 10,11,12). Aktivacija tih signalizacijskih elemenata je zavisna o inzulinu, drugim faktorima rasta i nutrijentima šta sugerira ulogu čuvara za mTOR u kontroli progresije ćelijskog ciklusa samo kod povoljnih uslova sredine. PI3K/AKT signalna kaskada leži uzvodno od mTOR-a i ovo je pokazalo da može da bude deregulisana kod izvesnih karcinoma i rezultira sa nezavisnom aktivacijom faktora rasta, na primer, u ćelijama kojima nedostaje PTEN. mTOR leži u kontrolnoj osi za ovaj put i inhibitori ove kinaze (npr. sirolimus (rapamicin ili Rapamune™) i everolimus (RAD001 ili Certican™)) su već odobreni za imunosupresiju i stentove koji eluiraju lek (pregledano u ref. 13,14), te su sada od posebnog interesa kao novi agensi za lečenje karcinoma.

[0004]Rast tumorske ćelije proizlazi iz deregulisanja normalnih kontrolnih mehanizama rasta kao što su gubitak tumorskih supresorskih funkcija. Jedan takav tumorski supresor je fosfataza i tenzin homolog izbrisan iz hromosoma ten (PTEN). Za taj gen, takođe poznat kao mutiran u višestruke napredne karcinome (MMAC), pokazano je da ima značajnu ulogu u zastoju ćelijskog ciklusa, te je najviše mutiran tumor-supresor posle p53. Do 30% glioblastoma, endometrijumskih karcinoma i karcinoma prostate imaju somatske mutacije ili brisanja ovog lokusa (ref. 15,16).

[0005]PI3K konvertuje fosfatidilinositol 4,5, bisfosfat (PIP2) u fosfatidilinositol 3,4,5, trifosfat (PIP3) dok je PTEN odgovoran za uklanjanje 3' fosfata iz PIP3 koji proizvodi PIP2. PI3-K i PTEN deluju da održe odgovarajući nivo PIP3 koji regrutuje i prema tome aktiviše AKT (takođe poznat kao PKB) i nizvodnu signalnu kaskadu koja je tada inicirana. U odsustvu PTEN, regulisanje ove kaskade je neodgovarajuće, AKT postaje efikasno konstitutivno aktivisan i rast stanice je deregulisan. Alternativni mehanizam za deregulisanje tog ćelijskog signalizacijskog procesa je skora identifikacija mutirajuće forme PI3K izoforme, pllOalfa (ref. 17). Očigledno povećana aktivnost ovog mutanta je kroz rezultat povećanja PIP3 produkcije, verovatno u njegovom višku kome se funkcija PTEN može protiviti. Povećana signalizacija iz PI3K, prema tome rezultira u povećanju signalizacije mTOR i time, njezinih nizvodnih aktivatora.

[0006]Pored dokaza koji povezuju mTOR sa regulacijom ćelijskog ciklusa (od Gl do S-faze) i da inhibiranje mTOR rezultira sa inhibicijom tih regulacionih događaja pokazano je da regulacija mTOR aktivnosti prema dole rezultira sa inhibiranjem rasta ćelije (pregledano u ref. 7,18,19). Poznati mTOR inhibitor, rapamicin, snažno inhibiše proliferaciju ili rast ćelija izvedenih iz niza tipova tkiva, kao što su glatki mišići, T-ćelija kao i ćelija izvedenih iz različitog spektra tipova tumora uključujući rabdomiosarkom, neuroblastom, glioblastom i meduloblastom, rak pluća malih ćelija, osteosarkom, karcinom pankreasa i karcinom dojke i karcinom prostate (razmatrano u ref. 20). Rapamicin je odobren i u kliničkoj upotrebi je kao imunosupresiv, uspešan je za sprečavanje odbacivanja organa i sa manje neželjenih efekata nego prethodne terapije (ref. 20, 21). Inhibišenje mTOR pomoću rapamicina i njegovih analoga (RAD001, CCI-779) je doneseno iz prethodne interakcije leka sa FK506 vezujućim proteinom, FKBP12. Naknadno, kompleks FKBP12/rapamicin zatim se vezuje za FRB domen od mTOR i inhibiše nizvodnu mTOR signalizaciju.

[0007]Snažni ali ne-specifični inhibitori za PI3K, LY294002 i vortmanin, takođe su pokazali da inhibiraju funkciju kinaze za mTOR ali deluju kroz ciljanje katalitičkog domena proteina (ref. 21). Nadalje, inhibiranje funkcije mTOR malih molekula usmerenih na domen kinaze, pokazalo je da mTOR mrtve kinaze ne može da šalje uzvodne aktivacijske signale prema nizvodnim efektorima mTOR, PHAS-1 ili p70S6 kinaze (ref. 22). Takođe je pokazano da nisu sve funkcije mTOR osetljive na rapamicin i ovo može da bude povezano sa posmatranjem da rapamicin menja profil podloge mTOR umesto da inhibiše njegovu aktivnost za sebe (ref. 23). Analiza interakcija mTOR sa drugim ćelijskim faktorima otkrila je da pored kompleksa mTOR-Raptor, takođe postoji kompleks mTOR-Rictor koji predstavlja mTOR (B) aktivnost neosetljivu na rapamicin( Sarbassov i dr. Current Biology, 2004, 14, 1296- 1302).Ova aktivnost verovatno računa na odstupanje između mTOR mrtve kinaze i promene mTOR signalizacije od strane rapamicina i njegovih derivata. Odstupanje takođe identifikuje mogućnost terapijske prednosti u inhibiranju direktne katalitičke aktivnosti mTOR. Predložno je da katalitički inhibitor mTOR može da bude efikasniji antagonist proliferacije ćelije raka i preživljavanja, te da rapamicin može da bude korisniji kombinovan sa agensima koji mogu da nadoknade njegovu nemogućnost da u celosti ometa signalizaciju staze{ Choo and Blenis, Cancer Cell, 2006, 9, 77- 79; Hay, Cancer Cell, 2005, 8, 179- 183).Stoga je predloženo da mTOR inhibitor usmeren na domen kinaze može da bude efikasniji mTOR inhibitor.

[0008]Pored sposobnosti rapamicina da inducira inhibiciju rasta (citostaza) u sopstvenom delovanju, rapamicin i njegovi derivati su pokazali da potenciraju citotoksičnost brojnih hemoterapija uključujući cisplatin, kamptotecin i doksorubicin (razmatrano u ref. 20). Ubijanje ćelije indukovano potenciranim jonizujućim zračenjem je takođe bilo posmatrano posle inhibiranja mTOR (ref. 24). Eksperimentalni i klinički dokazi su pokazali da analozi rapamicina daju dokaze efikasnosti u lečenju raka, zasebno ili kombinovan sa drugim terapijama (videti ref. 10, 18, 20). Ovi nalazi sugerišu da farmakološki inhibitori mTOR kinaze trebaju da budu od terapijske vrednosti za lečenje različitih formi raka koje obuhvataju solidne tumore kao što su karcinomi i sarkomi i leukemije i maligniteta limfnog sistema. Konkretno, inhibitori mTOR kinaze trebali bi da budu od terapijske vrednosti za lečenje, na primer, raka dojke, kolorektalnog raka, raka pluća (uključujući rak pluća malih ćelija, rak pluća ne-malih ćelija i bronhioalveolarni rak) i rak prostate, te rak žučnih puteva, kosti, mehura, glave i vrata, bubrega, jetre, gastrointestinalnog tkiva, jednjaka, jajnika, pankreasa, kože, testisa, tiroidne žlezde, materice, cerviksa i vulve, te leukemija (uključujući ALL i CML), multiplog mijeloma i limfoma.

[0009]Naročito je karcinom renalnih ćelija, identifikovan kao osetljiv na derivat rapamicina CCI-779, šta rezultira iz gubljenja VHL ekspresije( Thomas i dr. Nature Medicine, 2006, 12, 122- 127).Tumori koji su izgubili tumorski supresor promijelocitične leukemije (PML), su takođe pokazali da su osetljivi na inhibiranje mTOR pomoću rapamicina kao posledice poremećaja regulacije mTOR signalizacijskog puta( Bemadi, Nature, 2006, 442, 779- 785)i upotreba inhibitora mTOR kinaze kod tih bolesti bi trebala da bude od terapijske vrednosti. Ovi kasniji primeri pored onih za manjak PTEN ili PI3K mutaciju pokazuju gde se mogu da koriste ciljani pristupi za korišćenje mTOR inhibitora, te mogu da budu naročito efikasni zbog osnovnog genetskog profila, ali se ne smatraju za ekskluzivne ciljeve.

[0010]Nedavne studije su otkrile ulogu mTOR kinaze za druge bolesti( Easton & Houghton, Expert Opinion on Therapeutic Targets, 2004, 8, 551- 564).Za Rapamicin je pokazano daje snažan imunosupresiv za inhibiranje proliferacije T ćelija inducirane antigenom, B ćelija i proizvodnje antitela( Sehgal, Transplantation Proceedings, 2003, 35, 7S- 14S)i prema tome inhibitori mTOR kinaze mogu takođe da budu korisni imunosupresivi. Inhibicija aktivnosti mTOR kinaze može takođe da bude korisna u prevenciji restenoze, to jest kontrole neželjene proliferacije normalnih ćelija u vaskulaturi kao odgovor na uvođenje stentova kod lečenja vaskulaturne bolesti( Morice i dr., New England Journal of Medicine, 2002, 346, 1773- 1780).Staviše, analog Rapamicina, everolimus, može da umanji ozbiljnost i incidenciju kardijalne alograftske vaskulopatije( Eisen i dr., New England Journal of Medicine, 2003, 349, 847-858).Povećana aktivnost mTOR kinaze povezana je sa kardijalnom hipertrofijom, koja je od kliničke važnosti kao glavni faktor rizika za srčanu insuficijenciju, te je posledica povećane veličine ćelija kardiomiocita( Tee & Blenis, Seminars in Cell and Developmental Biology, 2005, 16, 29- 37).Prema tome, očekuje se da pored karcinoma, inhibitori mTOR kinaze budu korisni u prevenciji i lečenju širokog raspona bolesti.

[00111Do danas, ogromna većina mTOR farmakologije fokusirala se na inhibiranje mTOR preko rapamicina ili njegovih analoga. Međutim, kao šta je gore napomenuto, jedini ne-rapamicinski agensi koji su prijavljeni da inhibiraju mTOR aktivnost preko ciljanog mehanizma kinaznog domena su mali molekuli LY294002 i prirodni produkt vortmanina (ref. 21).

[0012]EP0185259( Dr Karl Thomae GMBH)otkriva izvesne pteridine sa vrednim farmakološkim karakteristikama, naročito antitrombotike, te sa efektima inhibiranja metastaza i inhibiranja anti tumorske aktivnosti.

Rezime pronalaska

[0013]Pronalazači su identifikovali jedinjenja koja su ATP-kompetitivni inhibitori za mTOR, i zato su po njihovom mehanizmu dejstva nalik na ne-rapamicin.

[0014]Prema tome, prvi aspekt ovog pronalaska otkriva jedinjenje sa formulom I:

pri čemu:

X8jeN, iX5iX6su CH;

R7 je C5.20arilna grupa po izboru supstituisana sa jednom ili više grupa izabranih iz grupe koja sadrži halo, hidroksil, nitro, cijano, karboksi, i tiol, ili Ci.7alkil, C2-7alkenil, C2-7alkinil, C3_7cikloalkil, C3_7cikloalkenil, C3-2oheterociklil, C5_2oaril, Cs^oheteroaril, etar, acil, estar, amido, amino, acilamido, ureido, aciloksi, tioetar, sulfoksid, sulfonil, tioamido i sulfonamino (svaka po izboru supstituisana sa jednom ili više izabranih iz grupe koja sadrži halo, hidroksil, nitro, cijano, karboksi, tiol, Ci_7alkil, C2-7alkenil, C2-7alkinil, C3.7cikloalkil, C3.7cikloalkenil, C3_2oheterociklil, C5.2oaril, C5.2oheteroaril, etar, acil, estar, amido, amino, acilamido, ureido, aciloksi, tioetar, sulfoksid, sulfonil, tioamido i sulfonamino);

R<N3>i R<N4>, zajedno sa azotom na kojeg su povezani, grade heterociklični prsten koji sadrži između 3 i 8 atoma u prstenu po izboru supstituisanih sa jednom ili više grupa izabranih iz grupe koja sadrži halo, hidroksil, nitro, cijano, karboksi, i tiol, ili Ci-7alkil, C2.7alkenil, C2-7alkinil, C3.7cikloalkil, C3-7cikloalkenil, C3.2oheterociklil, C5.2oaril, C5.2oheteroaril, etar, acil, estar, amido, amino, acilamido, ureido, aciloksi, tioetar, sulfoksid, sulfonil, tioamido i sulfonamino (svaka po izboru supstituisana sa jednom ili više izabranih iz grupe koja sadrži halo, hidroksil, nitro, cijano, karboksi, tiol, Ci.7alkil, C2-7alkenil, C2-7alkinil, C^cikloalkil, C3-7cikloalkenil, C3.20heterociklil, Cs.2oaril, C^oheteroaril, etar, acil, estar, amido, amino, acilamido, ureido, aciloksi, tioetar, sulfoksid, sulfonil, tioamido i sulfonamino);

R2 je izabran iz NR<N>5RN6,Cs.2oheteroarilne grupe po izboru supstituisane sa jednom ili više grupa izabranih iz grupe koja sadrži halo, hidroksil, nitro, cijano, karboksi, i tiol, ili C]-7alkil, C2.7alkenil, C2-7alkinil, C3.7cikloalkil, C3.7cikloalkenil, C3.2oheterociklil, C5.2oaril, C5.2oheteroaril, etar, acil, estar, amido, amino, acilamido, ureido, aciloksi, tioetar, sulfoksid, sulfonil, tioamido i sulfonamino (svaka po izboru supstituisana sa jednom ili više izabranih iz grupe koja sadrži halo, hidroksil, nitro, cijano, karboksi, tiol, Ci.7alkil, C2-7alkenil, C2-7alkinil, C3.7cikloalkil, C3.7cikloalkenil, C3.2oheterociklil, C5_2oaril, C5.2oheteroaril, etar, acil, estar, amido, amino, acilamido, ureido, aciloksi, tioetar, sulfoksid, sulfonil, tioamido i sulfonamino), i Cs-2oarilna grupa po izboru supstituisana sa jednom ili više grupa izabranih iz grupe koja sadrži halo, hidroksil, nitro, cijano, karboksi, i tiol, ili Ci.7alkil, C2.7alkenil, C2.7alkinil, C3.7cikloalkil, C3_7cikloalkenil, C3.20heterociklil, C5.2oaril, Cs^oheteroaril, etar, acil, estar, amido, amino, acilamido, ureido, aciloksi, tioetar, sulfoksid, sulfonil, tioamido i sulfonamino (svaka po izboru supstituisana sa jednom ili više izabranih iz grupe koja sadrži halo, hidroksil, nitro, cijano, karboksi, tiol, Ci.7alkil, C2.7alkenil, C2.7alkinil, C3.7cikloalkil, C3.7cikloalkenil, C3.2oheterociklil, C5.2oaril, Cs.2oheteroaril, etar, acil, estar, amido, amino, acilamido, ureido, aciloksi, tioetar, sulfoksid, sulfonil, tioamido i sulfonamino),

pri cemuR<N5>■ R<N6>su nezavisno izabrani iz skupine koja sadrži H, Ci.7alkilnu grupu, C5_2o heteroarilnu grupu, i C5-20arilnu grupu, ili R<N5>iRN6zajedno sa azotom na kojeg su povezani grade heterociklični prsten koji sadrži između 3 i 8 atoma u prstenu gde svaki Ci.7alkil, C5.2oheteroaril, C5.2oaril ili heterociklični prstenje po izboru supstituisan sa jednom ili više grupa izabranih iz grupe koja sadrži halo, hidroksil, nitro, cijano, karboksi, i tiol, ili Ci.7alkil, C2.7alkenil, C2.7alkinil, C3.7cikloalkil, C3_

7cikloalkenil, C3.2oheterociklil, C5.2oaril, C5.2oheteroaril, etar, acil, estar, amido, amino, acilamido, ureido, aciloksi, tioetar, sulfoksid, sulfonil, tioamido i sulfonamino (svaka po izboru supstituisana sa jednom ili više izabranih iz grupe koja sadrži halo, hidroksil, nitro, cijano, karboksi, tiol, Ci-7alkil, C2.7alkenil, C2-7alkinil, C3-7cikloalkil, C3.7cikloalkenil, C3.2oheterociklil, C5.2oaril, C5-2oheteroaril, etar, acil, estar, amido, amino, acilamido, ureido, aciloksi, tioetar, sulfoksid, sulfonil, tioamido i

sulfonamino),

ili njihova farmaceutski prihvatljiva so, te

pri čemu

"C5-20aril" kako se ovde koristi, odnosi se na monovalentnu grupu dobijenu uklanjanjem atoma vodonika iz atoma aromatičnog prstena iz C5.20aromatičnog jedinjenja, pomenuto jedinjenje ima jedan prsten, ili dva ili više prstena (npr., kondenzovana), i ima od 5 do 20 atoma u prstenu, te gde najmanje jedan od pomenutih prstenova je aromatični prsten i gde atomi u prstenu mogu da sadrže jedan ili više heteroatoma, uključujući ali nije ograničeno na kiseonik, azot, i sumpor;

"alkil" kako se ovde koristi, odnosi se na monovalentnu grupu dobijenu uklanjanjem atoma vodonika sa atoma ugljenika iz jedinjenja ugljovodonika koje ima od 1 do 20 atoma ugljenika (osim ako nije drugačije navedeno), koja može da bude alifatska ili aliciklična, i koja može da bude zasićena ili nezasićena (npr. delimično nezasićena, potpuno nezasićena);

"alkenil", kako se ovde koristi, odnosi se na alkilnu grupu koja ima jednu ili više duplih veza uglj enik-uglj enik;

"alkinil", kako se ovde koristi, odnosi se na alkilnu grupu koja ima jednu ili više trostrukih veza ugljenik-ugljenik;

"cikloalkil", kako se ovde koristi, odnosi se na alkilnu grupu koja je takođe ciklilna grupa; koja je, monovalentna grupa dobijena uklanjanjem atoma vodonika iz atoma alicikličnog prstena iz karbocikličnog prstena karbocikličnog jedinjenja, te pomenuti karbociklični prsten može da bude zasićen ili nezasićen (npr. delimično nezasićen, potpuno nezasićen), pomenuta grupa ima od 3 do 20 atoma ugljenika (osim ako nije drugačije navedeno), uključujući od 3 do 20 atoma u prstenu;

"etar", kako se ovde koristi, odnosi se na -OR grupu, pri čemu R je Ct.7alkilna grupa, C3.2oheterociklilna grupa, ili C5-20arilna grupa;

"acil", kako se ovde koristi, odnosi se na -C(=0)R grupu, pri čemu R je H, C1.7alkilna grupa, C3-2oheterociklilna grupa, ili C5.20arilna grupa;

"estar", kako se ovde koristi, odnosi se na -C(O)0R grupu, pri čemu R je C1.7alkilna grupa, C3-20heterociklilna grupa, ili C5.20arilna grupa;

"amido", kako se ovde koristi, odnosi se na -C(=0)NR'R<2>grupu, pri čemu R<1>i R<2>su nezavisno vodonik, Ci.7alkilna grupa, C3.2oheterociklilna grupa, ili C5.20arilna grupa, ili R<1>i R<2>, uzeti zajedno sa atomom azota na koji su vezani, grade heterociklični prsten koji ima od 4 do 8 atoma u prstenu;

"amino", kako se ovde koristi, odnosi se na -NR'R<2>grupu, pri čemu R<1>i R<2>su nezavisno vodonik, C1-7alkilna grupa, C3.20heterociklilna grupa, ili C5.2oarilna grupa, ili R<1>i R<2>, uzeti zajedno sa atomom azota na koji su vezani, grade heterociklični prsten koji ima od 4 do 8 atoma u prstenu;

"acilamido", kako se ovde koristi, odnosi se na -NR,C(=:0)R<2>grupu, pri čemu R<1>je vodonik, C1-7alkilna grupa, C3.2o heterociklilna grupa, ili C5.20arilna grupa, R<2>je C1.7alkilna grupa, C3-20heterociklilna grupa, ili C5.2oarilna grupa, ili R<1>i R<2>mogu da zajedno sa atomima na koje su povezani formiraju sukcinimidil, maleimidil, i ftalimidil grupu;

"ureido", kako se ovde koristi, odnosi se na -N(R')CONR<2>R<3>grupu, pri čemu R<2>i R<3>su nezavisno vodonik, Ci.7alkilna grupa, C3.2oheterociklilna grupa, ili C5.20arilna grupa, ili R<2>i R<3>, uzeti zajedno sa atomom azota na koji su vezani, grade heterociklični prsten koji ima od 4 do 8 atoma u prstenu, i R<1>je vodonik, C).7alkilna grupa, C3_2oheterociklilna grupa, ili C5.2oarilna grupa;

"aciloksi", kako se ovde koristi, odnosi se na -OC(=0)R grupu, pri čemu R je Ci.7 alkilna grupa, C3-20heterociklilna grupa, ili C5.20arilna grupa;

"tioetar", kako se ovde koristi, odnosi se na -SR grupu, pri čemu R je C1.7alkilna grupa, C3-20heterociklilna grupa, ili C5.2oarilna grupa;

"sulfoksid", kako se ovde koristi, odnosi se na -S(=0)R grupu, pri čemu R je C1.7alkilna grupa, C3-2oheterociklilna grupa, ili C5.20arilna grupa;

"sulfonil", kako se ovde koristi, odnosi se na -S(=0)2R grupu, pri čemu R je C1.7alkilna grupa, C3.20heterociklilna grupa, ili C5.20arilna grupa;

"tioamido", kako se ovde koristi, odnosi se na -C(=S)NR'R<2>grupu, pri čemu R<1>i R<2>su nezavisno vodonik, Ct .7 alkilna grupa, C3.20heterociklilna grupa, ili C5.20arilna grupa, ili R<1>i R , uzeti zajedno sa atomom azota na koji su vezani, grade heterociklični prsten koji ima od 4 do 8 atoma u prstenu;

"sulfonamino", kako se ovde koristi, odnosi se na -NR'S(=0)2R grupu, pri čemu R<1>je vodonik, C1.7alkilna grupa, C3.2oheterociklilna grupa, ili C5.2oarilna grupa, i R je Ci_7alkilna grupa, C3.2oheterociklilna grupa, ili C5.2oarilna grupa; i

s tim da kada R2 je nesupstituisani morfolino, RN3 i R<N4>zajedno sa atomom azota na koji su vezani formiraju nesupstituisani morfolino, R7 nije nesupstituisani fenil, i kada R2 je nesupstituisani piperidinil, R<N3>i R<N4>zajedno sa atomom azota na koji su vezani formiraju nesupstituisani piperidinil, R<7>nije nesupstituisani fenil.

[0015] Prema drugom aspektu ovog pronalaska predviđeno je jedinjenje sa formulom I(A):

pri čemu:

X8jeN,iX5iX6 su CH;

R<N3>i R<N4>, zajedno sa azotom na kojeg su povezani, grade heterociklični prsten koji sadrži između 3 i 8 atoma u prstenu po izboru supstituisanih sa jednom ili više grupa izabranih iz grupe koja sadrži halo, hidroksil, nitro, cijano, karboksi, i tiol, ili Ci.7alkil, C2-7alkenil, C2-7alkinil, C3-7cikloalkil, C3-7cikloaIkenil, C3.2oheterociklil, C5.2oaril, C5_2oheteroaril, etar, acil, estar, amido, amino, acilamido, ureido, aciloksi, tioetar, sulfoksid, sulfonil, tioamido i sulfonamino (svaka je po izboru supstituisana sa jednom ili više izabranih iz grupe koja sadrži halo, hidroksil, nitro, cijano, karboksi, tiol, Ci.7alkil, C2-7alkenil, C2-7alkinil, C3-7cikloalkil, C3.7cikloalkenil, C3.2oheterociklil, C5-2oaril, Cs-2oheteroaril, etar, acil, estar, amido, amino, acilamido, ureido, aciloksi,

tioetar, sulfoksid, sulfonil, tioamido i sulfonamino);

R<2>je izabran iz NR<N>5RN6,C5-20<h>eteroarilne grupe po izboru supstituisane sa jednom ili više grupa izabranih iz grupe koja sadrži halo, hidroksil, nitro, cijano, karboksi, i tiol, ili Ci-7alkil, C2-7alkenil, C2-7alkinil, C3-7cikloalkil, C3-7cikloalkenil, C3.2oheterociklil, Cs^oaril, C5_2oheteroaril, etar, acil, estar, amido, amino, acilamido, ureido, aciloksi, tioetar, sulfoksid, sulfonil, tioamido i sulfonamino (svaka po izboru supstituisana sa jednom ili više izabranih iz grupe koja sadrži halo, hidroksil, nitro, cijano, karboksi, tiol, Ci.7alkil, C2-7alkenil, C2-7alkinil, C3-7cikloalkil, C3.7cikloalkenil, C3-2oheterociklil, Cs^oaril, C5.2oheteroaril, etar, acil, estar, amido, amino, acilamido, ureido, aciloksi, tioetar, sulfoksid, sulfonil, tioamido i sulfonamino), te C5.20arilna grupa po izboru supstituisana sa jednom ili više grupa izabranih iz grupe koja sadrži halo, hidroksil, nitro, cijano, karboksi, i tiol, ili C1-7alk.il, C2.7alkenil, C2_7alkinil, C3.

7cikloalkil, C3.7cikloalkenil, C3-2oheterociklil, C5.2oaril, C5-2oheteroaril, etar, acil, estar, amido, amino, acilamido, ureido, aciloksi, tioetar, sulfoksid, sulfonil, tioamido i

sulfonamino (svaka po izboru supstituisana sa jednom ili više izabranih iz grupe koja sadrži halo, hidroksil, nitro, cijano, karboksi, tiol, C].7alkil, C2-7alkenil, C2.7alkinil, C3.7cikloalkil, C3_7cikloalkenil, C3-2oheterociklil, Cs^oaril, Cs-2oheteroaril, etar, acil, estar, amido, amino, acilamido, ureido, aciloksi, tioetar, sulfoksid, sulfonil, tioamido i sulfonamino),

pri čemuRN5i R<N6>su nezavisno izabrani iz skupine koja sadrži H, C|.7alkilnu grupu, C5.20heteroarilnu grupu, i C5.20arilnu grupu, ili RN5 i RN6zajedno sa azotom na kojeg su povezani grade heterociklični prsten koji sadrži između 3 i 8 atoma u prstenu gde svaki Ci.7alkil, Cs-2oheteroaril, Cs^oaril ili heterociklični prstenje po izboru supstituisan sa jednom ili više grupa izabranih iz grupe koja sadrži halo, hidroksil, nitro, cijano, karboksi, i tiol, ili C].7alkil, C2-7alkenil, C2.7alkinil, C3.7cikloalkil, C3.7cikloalkenil, C3-2oheterociklil, Cs^oaril, C5.2oheteroatil, etar, acil, estar, amido, amino, acilamido, ureido, aciloksi, tioetar, sulfoksid, sulfonil, tioamido i sulfonamino (svaka po izboru supstituisana sa jednom ili više izabranih iz grupe koja sadrži halo, hidroksil, nitro, cijano, karboksi, tiol, C1.7alkil, C2-7alkenil, C2-7alkinil, C3.7cikloalkil, C3-7cikloalkenil, C3_2oheterociklil, Cs-2oaril, Cs^oheteroaril, etar, acil, estar, amido, amino, acilamido, ureido, aciloksi, tioetar, sulfoksid, sulfonil, tioamido i sulfonamino);

R je izabran iz vodonika ili C14 alkilne grupe po izboru supstituisane sa jednom ili više grupa izabranih iz grupe koja sadrži halo, hidroksil, nitro, cijano, karboksi, i tiol, ili Ci-7alkil, C2.7alkenil, C2.7alkinil, C3-7cikloalkil, C3.7cikloalkenil, C3.2oheterociklil, C5-2oaril, C5.2oheteroaril, etar, acil, estar, amido, amino, acilamido, ureido, aciloksi, tioetar, sulfoksid, sulfonil, tioamido i sulfonamino (svaka po izboru supstituisana sa jednom ili više izabranih iz grupe koja sadrži halo, hidroksil, nitro, cijano, karboksi, tiol, C1-7alk.il, C2-7alkenil, C2-7alkinil, C3.7cikloalkil, C3.7cikloalkenil, C3.2oheterociklil, Cs^oaril, Cs^oheteroaril, etar, acil, estar, amido, amino, acilamido, ureido, aciloksi, tioetar, sulfoksid, sulfonil, tioamido i sulfonamino); i

RN1° je izabran iz C(=0)R<C2>, C(=S)R<C3>, S02R<S3>, C5.20heteroarilne grupe po izboru supstituisane sa jednom ili više grupa izabranih iz grupe koja sadrži halo, hidroksil, nitro, cijano, karboksi, i tiol, ili C|_7alkil, C2-7alkenil, C2-7alkinil, C3_7cikloalkil, C3.7cikloalkenil, C3.2oheterociklil, C5.2oaril, C5.2oheteroaril, etar, acil, estar, amido, amino, acilamido, ureido, aciloksi, tioetar, sulfoksid, sulfonil, tioamido i sulfonamino (svaka po izboru supstituisana sa jednom ili više izabranih iz grupe koja sadrži halo, hidroksil, nitro, cijano, karboksi, tiol, Ci.7alkil, C2-7alkenil, C2.7alkinil, C3-7cikloalkil, C3.7cikloalkenil, C^oheterociklil, Cs^oaril, C5.2oheteroaril, etar, acil, estar, amido, amino, acilamido, ureido, aciloksi, tioetar, sulfoksid, sulfonil, tioamido i sulfonamino), C5.20arilna grupa po izboru supstituisana sa jednom ili više grupa izabranih iz grupe koja sadrži halo, hidroksil, nitro, cijano, karboksi, i tiol, ili Ci.7alkil, C2-7alkenil, C2.7alkinil, C3-7cikloalkil, C3-7cikloalkeniI, C3-2oheterociklil, C5.2oaril, C5-2oheteroaril, etar, acil, estar, amido, amino, acilamido, ureido, aciloksi, tioetar, sulfoksid, sulfonil, tioamido i sulfonamino (svaka po izboru supstituisana sa jednom ili više izabranih iz grupe koja sadrži halo, hidroksil, nitro, cijano, karboksi, tiol, Ci.7alkil, C2-7alkenil, C2-7alkinil, C3_7cikloalkil, C3.7cikloalkenil, C3_2oheterociklil, Cs^oaril, C5-2oheteroaril, etar, acil, estar, amido, amino, acilamido, ureido, aciloksi, tioetar, sulfoksid, sulfonil, tioamido i sulfonamino), ili Ci. 10 alkilna grupa po izboru supstituisana sa jednom ili više grupa izabranih iz grupe koja sadrži halo, hidroksil, nitro, cijano, karboksi, i tiol, ili Ci^alkil, C2.7alkenil, C2-7alkinil, C3.7cikloalkil, C3.7cikloalkenil, C3_2oheterociklil, C5.2oaril, C5-2oheteroaril, etar, acil, estar, amido, amino, acilamido, ureido, aciloksi, tioetar, sulfoksid, sulfonil, tioamido i sulfonamino (svaka po izboru supstituisana sa jednom ili više izabranih iz grupe koja sadrži halo, hidroksil, nitro, cijano, karboksi, tiol, Ci^alkil, C2-7alkenil, C2-7alkinil, C3-7cikloalkil, C3-7cikloalkenil, C3-2oheterociklil, C.s^oaril, C5.2oheteroaril, etar, acil, estar, amido, amino, acilamido, ureido, aciloksi, tioetar, sulfoksid, sulfonil, tioamido i sulfonamino) gdeRC2i R<C3>su izabrani iz H, Cs.2oarilna grupa, C5-20heteroarilna grupa, Ci.7alkilna grupa iliNRN<ll>RN<12>, gde R<N>" i R<N12>su nezavisno izabrani iz skupine koja sadrži H, C1-7alkilnu grupu, C5-20heteroarilnu grupu, C5.20arilnu grupu ili R<N11>i R<N12>zaje<d>no sa azotom na kojeg su povezani grade heterociklični prsten koji sadrži između 3 i 8 atoma u prstenu, gde svaki Ci^alkil, C5.2oheteroaril, C5.2oaril ili heterociklični prsten je po izboru supstituisan sa jednom ili više grupa izabranih iz grupe koja sadrži halo, hidroksil, nitro, cijano, karboksi, i tiol, ili Ci-7alkil, C2.7alkenil, C2.7alkinil, C3.7cikloalkil, C3_7cikloalkenil, C3.2oheterociklil, C5_2oaril, C5.20heteroaril, etar, acil, estar, amido, amino, acilamido, ureido, aciloksi, tioetar, sulfoksid, sulfonil, tioamido i sulfonamino (svaka po izboru supstituisana sa jednom ili više izabranih iz grupe koja sadrži halo, hidroksil, nitro, cijano, karboksi, tiol, C|.7alkil, C2-7alkenil, C?-7alkinil, C3.7cikloalkil, C3.7cydoalkenil, C3.20heterociklil, C5.2oaril, C5.2oheteroaril, etar, acil, estar, amido, amino, acilamido, ureido, aciloksi, tioetar, sulfoksid, sulfonil, tioamido i sulfonamino); i RS3 je izabran iz H, C5.20arilne grupe, C5-20heteroarilne grupe, ili C\. 7 alkilne grupe gde svaki C1.7alk.il, C5-2oheteroaril ili C5.2oaril je po izboru supstituisan sa jednom ili više grupa izabranih iz grupe koja sadrži halo, hidroksil, nitro, cijano, karboksi, i tiol, ili Cj.7alkil, C2.7alkenil, C2-7alkinil, C3.7cikloalkil, C3.7cikloalkenil, C3.2oheterociklil, C5-2oaril, Cs^oheteroaril, etar, acil, estar, amido, amino, acilamido, ureido, aciloksi, tioetar, sulfoksid, sulfonil, tioamido i sulfonamino (svaka po izboru supstituisana sa jednom ili više izabranih iz grupe koja sadrži halo, hidroksil, nitro, cijano, karboksi, tiol, Cj^alkil, C2-7alkenil, C2_7alkinil, C3.7cikloalkil, C3.7cikloalkenil, C3.2oheterociklil, Cs^oaril, C5-2oheteroaril, etar, acil, estar, amido, amino, acilamido,

ureido, aciloksi, tioetar, sulfoksid, sulfonil, tioamido i sulfonamino),

ili njihova farmaceutski prihvatljiva so,

i pri čemu "C5.20aril" kako se ovde koristi, odnosi se na monovalentnu grupu dobijenu uklanjanjem atoma vodonika iz atoma aromatičnog prstena iz C5-20aromatičnog jedinjenja, te pomenuto jedinjenje ima jedan prsten, ili dva ili više prstena (npr., kondenzovana), te ima od 5 do 20 atoma u prstenu, te gde je najmanje jedan od pomenutih prstena aromatični prsten i gde atomi u prstenu mogu da obuhvataju jedan ili više heteroatoma, uključujući ali nije ograničeno na kiseonik, azot, i sumpor;

"alkenil", kako se ovde koristi, odnosi se na alkilnu grupu koja ima jednu ili više duplih veza ugljenik-ugljenik;

"cikloalkil", kako se ovde koristi, odnosi se na alkilnu grupu koja je takođe ciklil grupa; to jest, monovalentnu grupu dobijenu uklanjanjem atoma vodonika iz atoma alicikličnog prstena iz karbocikličnog prstena karbocikličnog jedinjenja, pomenuti karbociklični prsten može da bude zasićen ili nezasićen (npr. delimično nezasićen, potpuno nezasićen), pomenuta grupa ima od 3 do 20 atoma ugljenika (osim ako nije drugačije navedeno), uključujući od 3 do 20 atoma u prstenu;

"etar", kako se ovde koristi, odnosi se na -OR grupu, pri čemu R je C1.7alkilna grupa, C3-2oheterociklilna grupa, ili C5.20arilna grupa;

"acil", kako se ovde koristi, odnosi se na -C(=0)R grupu, pri čemu R je H, Ci.7alkilna grupa, C3.20heterociklilna grupa, ili C5.20arilna grupa;

"estar", kako se ovde koristi, odnosi se na -C(=0)OR grupu, pri čemu R je C1-7alkilna grupa, C3-20heterociklilna grupa, ili C5.20arilna grupa;

"amido", kako se ovde koristi, odnosi se na -C(=0)NR<1>R<2>grupu, pri čemu R<1>i R<2>su nezavisno vodonik, C1.7alkilna grupa, C3.2oheterociklilna grupa, ili C5.20arilna grupa, ili R<1>i R<2>, uzeti zajedno sa atomom azota na koji su vezani, grade heterociklični prsten koji ima od 4 do 8 atoma u prstenu;

"amino", kako se ovde koristi, odnosi se na -NR R grupu, pri čemu R i R su nezavisno vodonik, C1.7alkilna grupa, C3.20heterociklilna grupa, ili C5.20arilna grupa, ili R i R , uzeti zajedno sa atomom azota na koji su vezani, grade heterociklični prsten koji ima od 4 do 8 atoma u prstenu;

"acilamido", kako se ovde koristi, odnosi se na -NR'C(=0)R<2>grupu, pri čemu R<1>je vodonik, C1.7alkilna grupa, C3.2oheterociklilna grupa, ili C5.20arilna grupa, R<2>je C1.7alkilna grupa, C3.20heterociklilna grupa, ili C5.20arilna grupa, ili R<1>i R<2>mogu da zajedno sa atomima na koje su povezani formiraju sukcinimidil, maleimidil, i ftalimidil grupu;

"ureido", kako se ovde koristi, odnosi se na -N(R')CONR<2>R<3>grupu, pri čemu R<2>i R<3>su nezavisno vodonik, Ci-7alkilna grupa, C3.2oheterociklilna grupa, ili C5.20arilna grupa, ili R<2>i R , uzeti zajedno sa atomom azota na koji su vezani, grade heterociklični prsten koji ima od 4 do 8 atoma u prstenu, i R<1>je vodonik, Ci ^alkilna grupa, C3_2oheterociklilna grupa, ili C5.2oarilna grupa;

"aciloksi", kako se ovde koristi, odnosi se na -OC(=0)R grupu, pri čemu R je Ci.7 alkilna grupa, C3.2o heterociklilna grupa, ili C5.20arilna grupa;

"tioetar", kako se ovde koristi, odnosi se na -SR grupu, pri čemu R je C1.7 alkilna grupa, C3.20heterociklilna grupa, ili C5-20arilna grupa;

"sulfoksid", kako se ovde koristi, odnosi se na -S(=0)R grupu, pri čemu R je Ci-7alkilna grupa, C3.20heterociklilna grupa, ili C5.20arilna grupa;

"sulfonil", kako se ovde koristi, odnosi se na -S(=0)2R grupu, pri čemu R je Ci.7 alkilna grupa, C3-20heterociklilna grupa, ili C5.20arilna grupa;

"tioamido", kako se ovde koristi, odnosi se na -C(=S)NR'R<2>grupu, pri čemu R<1>i R<2>sunezavisno vodonik, C1.7alkilna grupa, C3.2o heterociklilna grupa, ili C5.2oarilna grupa, ili R<1>i R<2>, uzeti zajedno sa atomom azota na koji su vezani, grade heterociklični prsten koji ima od 4 do 8 atoma u prstenu;

"sulfonamino", kako se ovde koristi, odnosi se na -NR'S(=0)2R grupu, pri čemu R<1>je vodonik, C1.7alkilna grupa, C3.20heterociklilna grupa, ili C5.20arilna grupa, i R je Ci^alkilna grupa, C3.2oheterociklilna grupa, ili Cs^oarilna grupa.

[0016]Prema dodatnom aspektu ovog pronalaska predviđena je farmaceutska smeša koja sadržava jedinjenje sa formulom 1 ili 1(A), ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, te farmaceutski prihvatljiv nosač ili rastvarač.

[0017]Prema dodatnom aspektu ovog pronalaska predviđeno je jedinjenje sa formulom 1 ili 1(A), ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, za upotrebu u postupku za lečenje ljudskog ili životinjskog tela.

[0018]Prema dodatnom aspektu ovog pronalaska predviđeno je korišćenje jedinjenja sa formulom 1 ili 1(A), ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, za pripremu leka za lečenje bolesti koja se ublažava pomoću inhibicije mTOR.

[0019]Dodatni aspekti prema pronalasku osiguravaju korišćenje jedinjenja sa formulom 1 ili 1(A), ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, za pripremanje leka za lečenje: raka, imunosupresiju, imuno-toleranciju, autoimune bolesti, zapaljenja, gubitka koštane mase, poremećaja creva, hepatičke fibroze, hepatičke nekroze, reumatičkog artritisa, restenoze, kardijalne alograftske vaskulopatije, psorijaze, beta-talasemije, te očnih stanja kao suvo oko. Inhibitori mTOR mogu takođe da budu efikasni kao antifungalni agensi.

[0020]Našli smo da su jedinjenja definisana u ovom pronalasku, ili njihova farmaceutski prihvatljiva so, efikasni agensi protiv raka za koje svojstvo se veruje da izlazi i njihovih mTOR inhibicijskih karakteristika. Prema tome za jedinjenja ovog pronalaska se očekuje da budu korisna u lečenju bolesti ili medicinskih stanja koja su posredovana sama ili delimično sa mTOR, tj. jedinjenja mogu da budu korišćena za dobivanje mTOR inhibicijskog efekta

u toplokrvne životinje kojoj je potreban takav tretman.

[0021]Prema tome jedinjenja ovog pronalaska daju postupak za lečenje raka koji karakteriše inhibicija mTOR, tj. jedinjenja mogu da budu korišćena za dobijanje efekta protiv raka koji je posredovan sam ili delimično sa mTOR inhibicijom. Za takvo jedinjenje prema pronalasku se očekuje da poseduje širok raspon anti-kanceroznih karakteristika jer je aktivisanje mutacija u mTOR posmatrano kod velikog broja humanih karcinoma, uključujući ali nije ograničeno na, melanom, papilarne tiroidne tumore, holangiokarcinome, rak debelog creva, rak jajnika i pluća. Prema tome očekuje se da će jedinjenje prema pronalasku posedovati anti-kanceroznu aktivnost protiv tih karcinoma. Pored toga se očekuje da će jedinjenje iz ovog pronalaska posedovati aktivnost protiv širokog raspona leukemija, limfnih maligniteta i solidnih tumora kao što su karcinomi i sarkomi u tkivima kao što su jetra, bubreg, mehur, prostata, dojka i pankreas. Naročito se za takva jedinjenja prema pronalasku očekuje da povoljno usporavaju rast primarnih i rekurentnih solidnih tumora, na primer, kože, debelog creva, tiroidne žlezde, pluća i jajnika. Naročito se za takva jedinjenja prema pronalasku, ili njihovu farmaceutski prihvatljivu so, očekuje da inhibiraju rast onih primarnih i rekurentnih solidnih tumora koji su povezani sa mTOR, posebno oni tumori koji su značajno zavisni od mTOR radi njihovog rasta i širenja, uključujući na primer, izvesne tumore kože, debelog creva, tiroidne žlezde, pluća i jajnika. Naročito su jedinjenja ovog pronalaska korisna kod lečenja melanoma.

[0022] Prema tome prema ovom aspektu pronalaska predviđeno je jedinjenje sa formulom I ili I(A), ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, kako je ovde definisano da je za upotrebu kao lek.

[0023] Prema dodatnom aspektu prema pronalasku predviđeno je korišćenje jedinjenja sa formulom I ili I(A), ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, kako je ovde definisano u proizvodnji leka za upotrebu u dobivanju mTOR inhibitorskog efekta u toplokrvne životinje kao šta je čovek.

[0024] Prema ovom aspektu prema pronalasku predviđeno je korišćenje jedinjenja sa formulom I ili I(A), ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, kako je ovde definisano u proizvodnji leka za upotrebu kod dobivanja anti-kancerogenog efekta u toplokrvne životinje kao šta je čovek.

[0025] Prema dodatnoj odlici prema pronalasku, predviđeno je korišćenje jedinjenja sa formulom I ili I(A), ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, kao šta je ovde definisano u proizvodnji leka za upotrebu kod lečenja melanoma, papilarnih tiroidnih tumora, holangiokarcinoma, raka debelog creva, raka jajnika, raka pluća, leukemija, limfnih maligniteta, karcinoma i sarkoma jetre, bubrega, mehura, prostate, dojke i pankreasa, te primarnih i rekurentnih solidnih tumora kože, debelog creva, tiroidne žlezde, pluća i jajnika.

[0026] U dodatnom aspektu pronalaska predviđena je farmaceutska smeša koja se sastoji od jedinjenja sa formulom I ili I(A), ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, kako je ovde definisano u kombinaciji sa farmaceutski-prihvatljivim rastvaračem ili nosačem za upotrebu u dobivanju mTOR inhibicijskog efekta u toplokrvne životinje kao staje čovek.

[0027] U dodatnom aspektu pronalaska predviđena je farmaceutska smeša koja se sastoji od jedinjenja sa formulom I ili I(A), ili od njegove farmaceutski prihvatljive soli, kako je ovde definisano u kombinaciji sa farmaceutski-prihvatljivim agensom za razblaživanje ili nosačem za upotrebu za dobijanje anti-kanceroznog efekta u toplokrvne životinje kao šta je čovek.

[0028] U dodatnom aspektu pronalaska predviđena je farmaceutska smeša koja se sastoji od jedinjenja sa formulom I ili I(A), ili od njegove farmaceutski prihvatljive soli, kako je ovde definisano u kombinaciji sa farmaceutski-prihvatljivim agensom za razblaživanje ili nosačem za upotrebu za lečenje melanoma, papilarnih tiroidnih tumora, holangiokarcinoma, raka debelog creva, raka jajnika, raka pluća, leukemija, limfnih malignih bolesti, karcinoma i sarkoma u jetri, bubrega, mehura, prostate, dojke i pankreasa, te primarnog i rekurentnog solidnog tumora kože, creva, tiroidne žlezde, pluća i jajnika u toplokrvne životinje kao šta je čovek.

[0029] U dodatnom aspektu pronalaska predviđeno je korišćenje jedinjenja sa formulom 1 ili 1 (A), ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, za pripremanje leka za upotrebu kao dodatak u lečenju raka ili za potenciranje ćelija tumora za lečenje sa jonizujućim zračenjem ili agensima za hemoterapiju.

[0030] Jedinjenja prema pronalasku mogu da se koriste za lečenje bolesti koja se ublažava sa inhibiranjem mTOR, koje se sastoji od davanja subjektu kome je potrebno lečenje terapeutsku efikasne količine jedinjenja sa formulom 1 ili 1(A), ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, poželjno u obliku farmaceutske smeše, te za lečenje raka, koje se sastoji od davanja subjektu kome je potrebno lečenje terapeutsku efikasne količine jedinjenja kako je definisano u prvom ili drugom aspektu u kombinaciji, poželjno u obliku farmaceutske smeše, za istovremeno davanje ili sekvencijalno sa jonizujućim zračenjem ili hemoterapijskim agensima.

Definicije

[0031]Termin "aromatični prsten" se ovde koristi u konvencionalnom smislu da se odnosi na cikličnu aromatičnu strukturu, koja je, struktura koja ima delokalizovane orbitale71-elektrona.

[0032]Heterociklični prsten koji sadrži azot koji ima od 3 do 8 atoma u prstenu: termin "heterociklični prsten koji sadrži azot koji ima od 3 do 8 atoma u prstenu" kako se ovde koristi odnosi se na 3 do 8 člani heterociklični prsten koji sadrži bar jedan atom azota u prstenu. Termin "zajedno sa azotom na kojeg su povezani, grade heterociklični prsten koji sadrži između 3 i 8 atoma u prstenu", kako se ovde koristi, odnosi se na 3 do 8 člani heterociklični prsten koji sadrži bar jedan atom azota u prstenu. Primeri tih grupa obuhvataju, ali nisu ograničeni na: Ni: aziridin (C3), azetidin (C4), pirolidin (tetrahidropirol) (C5), pirolin (npr., 3-pirolin, 2,5-dihidropirol) (C5), 2H-pirol ili 3H-pirol (izopirol, izoazol) (C5), piperidin (C6), dihidropiridin (Cć), tetrahidropiridin( C^),azepin (C7); N2: imidazolidin (C5), pirazolidin (diazolidin) (C5), imidazolin (C5), pirazolin (dihidropirazol) (C5), piperazin (Cć); NiOj: tetrahidrooksazol (C5), dihidrooksazol (C5), tetrahidroizoksazol (C5), dihidroizoksazol (C5), morfolin (Cć), tetrahidrooksazin ( Ce), dihidrooksazin (C6), oksazin (Cć);

Ni Si: tiazolin (C5), tiazolidin (C5), tiomorfolin ( Ce) ;

N2O1: oksadiazin (Cć);

NjOiSi: oksatiazin (C6).

Alkil: Termin "alkil" kako se ovde koristi, odnosi se na monovalentnu grupu dobijenu uklanjanjem atoma vodonika sa atoma ugljenika iz jedinjenja ugljovodonika koje ima od 1 do 20 atoma ugljenika (osim ako nije drugačije navedeno), koja može da bude alifatska ili aliciklična, i koja može da bude zasićena ili nezasićena (npr. delimično nezasićena, potpuno nezasićena). Prema tome, termin "alkil" obuhvata pod-klase alkenil, alkinil, cikloalkil, cikloalkienil, cikloalkinil, itd., o kojima se raspravlja u nastavku.

[0033]U kontekstu alkilnih grupa, prefiksi (npr. Cm, C1.7, Ci.20, C2-7, C3.7, itd.) označavaju broj atoma ugljenika, ili raspon broja atoma ugljenika. Na primer, termin "C1.4alkil", kako se ovde koristi, odnosi se na alkilnu grupu koja ima od 1 do 4 atoma ugljenika. Primeri grupa sa alkilnim grupama obuhvataju CMalkil ("niži alkil,"), C1.7alkil, i d-20alkil. Potrebno je primetiti da prvi prefiks može da varira prema drugim ograničenjima; na primer, za nezasićene alkilne grupe, prvi prefiks mora da bude bar 2; za ciklične alkilne grupe, prvi prefiks mora da bude bar 3; itd.

[0034]Primeri (nesupstituisanih) zasićenih alkilnih grupa obuhvataju, ali nisu ograničeni na, metil (Ci), etil (C2), propil (C3), butil (C4), pentil (C5), heksil (C6), heptil (C7), oktil (C8), nonil (C9), decil (Cio), undecil (Cn), dodecil (C12), tridecil (C13), tetradecil (Ch), pentadecil (Ci5), i eikodecil (C2o).

[0035]Primeri (nesupstituisanih) zasićenih ravnolančanih alkilnih grupa obuhvataju, ali nisu ograničeni na, metil (Ci), etil (C2), n-propil (C3), n-butil (C4), n-pentil (amil) (C5), n-heksil (C6), i n-heptil (C7).

[0036]Primeri (nesupstituisanih) zasićenih razgranatih alkilnih grupa obuhvataju izo-propil (C3), izo-butil (C4), sec-butil (C4), tert-butil (C4), izo-pentil (C5), i neo-pentil (C3).

[0037]Alkenil: termin "alkenil", kako se ovde koristi, odnosi se na alkilnu grupu koja ima jednu ili više dvostrukih veza ugljenik-ugljenik. Primeri grupa sa alkenil grupama obuhvataju C2_4alkenil, C2-7alkenil, C2-20alkenil.

[0038]Primeri (nesupstituisanih) nezasićenih alkenilnih grupa obuhvataju, ali nisu ograničeni na, etenil (vinil, -CH=CH2), 1-propenil (-CH=CH-CH3), 2-propenil (alil, -CH-CH=CH2), izopropenil (1-metilvinil, -C(CH3)=CH2), butenil (C4), pentenil (C5), i heksenil (Cć).

[0039]Alkinil: termin "alkinil", kako se ovde koristi, odnosi se na alkilnu grupu koja ima jednu ili više trostrukih veza ugljenik-ugljenik. Primeri grupa sa alkinil grupama obuhvatajuC24alkinil, C2-7alkinil, C2.2oalkinil.

[0040]Primeri (nesupstituisanih) nezasićenih alkinil grupa obuhvataju, ali nisu ograničeni na, etinil (etinil, -C=CH) i 2-propinil (propargil, -CH2-C=CH).

[0041]Cikloalkil: termin "cikloalkil", kako se ovde koristi, odnosi se na alkilnu grupu koja je takođe ciklil grupa; to jest, na monovalentnu grupu dobijenu uklanjanjem atoma vodonika iz atoma alicikličnog prstena iz karbocikličnog prstena karbocikličnog jedinjenja, te pomenuti karbociklični prsten može da bude zasićen ili nezasićen (npr. delimično nezasićen, potpuno nezasićen), pomenuta grupa ima od 3 do 20 atoma ugljenika (osim ako nije drugačije navedeno), uključujući od 3 do 20 atoma u prstenu. Prema tome, termin "cikloalkil" obuhvata pod-klase cikloalkenil i cikloalkinil. Poželjno, svaki prsten ima od 3 do 7 atoma u prstenu. Primeri grupa nekih cikloalkilnih grupa obuhvataju C3.20cikloalkil, C3.15cikloalkil, C3-10cikloalkil, C3.7cikloalkil. Primeri cikloalkilnih grupa obuhvataju, ali nisu ograničeni na, one dobijene iz: zasićenih monocikličnih jedinjenja ugljovodonika: ciklopropan (C3), ciklobutan (C4), ciklopentan (C5), cikloheksan (C6), cikloheptan (C7), metilciklopropan (C4), dimetilciklopropan (C5), metilciklobutan (C5), dimetilciklobutan ( Cć), metilciklopentan (Cć), dimetilciklopentan (C7), metilcikloheksan (C7), dimetilcikloheksan (Cg), mentan (Cio); nezasićenih monocikličnih jedinjenja ugljovodonika: ciklopropen (C3), ciklobuten (C4), ciklopenten (C5), cikloheksen (Cć), metilciklopropen (C4), dimetilciklopropen (Cs), metilciklobuten (C5), dimetilciklobuten (Cć), metilciklopenten (Cć), dimetilciklopenten (C7), metilcikloheksen (C7), dimetilcikloheksen (Cg); zasićenih policikličnih jedinjenja ugljovodonika: tujan (Cio), karan (Cio), pinan (Cio), bornan (Cio), norkaran (C7), norpinan (C7), norbornan (C7), adamantan (Cio), dekalin (dekahidronaftalen) (Cio); nezasićenih policikličnih jedinjenja ugljovodonika: kamfen (Cio), limonen (Cio), pinen (Cio); policikličnih jedinjenja ugljovodonika koja imaju aromatični prsten: inden (C9), indan (npr., 2,3-dihidro-lH-inden) (C9), tetralin (1,2,3,4-tetrahidronaftalen) (Cio), acenaften (C12), fluoren (C13), fenalen (C13), acefenantren (C15), aceantren (Cić), holantren (C20)-Heterociklil: termin "heterociklil", kako se ovde koristi, odnosi se na monovalentnu grupu dobijenu uklanjanjem atoma vodonika sa atoma iz prstena iz heterocikličnog jedinjenja, pomenuta grupa ima od 3 do 20 atoma u prstenu (osim ako nije drugačije navedeno), od kojih od 1 do 10 su heteroatomi prstena. Poželjno, svaki prsten ima od 3 do 7 atoma u prstenu, od kojih od 1 do 4 su heteroatomi prstena.

[0042]U ovom kontekstu, prefiksi (npr. C3.20, C3.7, C5.6, itd.) označavaju broj atoma u prstenu, ili raspon broja atoma u prstenu, bilo atoma ugljenika ili heteroatoma. Na primer, termin "C5-ćheterociklil", kako se ovde koristi, odnosi se na heterociklilne grupe koje imaju 5 ili 6 atoma u prstenu. Primeri grupa nekih heterociklilnih grupa obuhvataju C3.20heterociklil, C5-20heterociklil, C3.15heterociklil, C5.15heterociklil, C3.12heterociklil, C5.12heterociklil, C3.

10heterociklil, C5.10heterociklil, C3.7heterociklil, C5.7heterociklil, i C5.6heterociklil.

[0043]Primeri monocikličnih heterociklilnih grupa obuhvataju, ali nisu ograničeni na, one dobij ene iz: Ni: aziridin (C3), azetidin (C4), pirolidin (tetrahidropirol) (C5), pirolin (npr., 3-pirolin, 2,5-dihidropirol) (C5), 2H-pirol ili 3H-pirol (izopirol, izoazol) (C5), piperidin (Cć), dihidropiridin (Q), tetrahidropiridin (Q), azepin (C7);

Of. oksiran (C3), oksetan (C4), oksolan (tetrahidrofuran) (C5), oksol (dihidrofuran)

(C5), oksan (tetrahidropiran) (Q), dihidropiran (Cć), piran (Cć), oksepin (C7);

Si: tiiran (C3); tietan (C4), tiolan (tetrahidrotiofen) (C5), tian (tetrahidrotiopiran) (Q), tiepan (C7);

02: dioksolan (C5), dioksan (Cć), i dioksepan (C7);

O3: trioksan (Cć);

N2: imidazolidin (C5), pirazolidin (diazolidin) (C5), imidazolin (C5), pirazolin (dihidropirazol) (C5), piperazin (Cć);

NiOi: tetrahidrooksazol (C5), dihidrooksazol (C5), tetrahidroizoksazol (C5), dihidroizoksazol (C5), morfolin (Cć), tetrahidrooksazin (C6), dihidrooksazin (Cć), oksazin (Cć);

N1S1: tiazolin (C5), tiazolidin (C5), tiomorfolin (Cć);

N2Oi : oksadiazin (Cć);

O1S1: oksatiol (C5) i oksatian (tioksan) (Cć); te

N1O1S1: oksatiazin (Cć).

[0044]Primeri supstituisanih (ne-aromatičnih) monocikličnih heterociklilnih grupa obuhvataju one dobivene iz saharida, u cikličnom obliku, na primer, furanoze (C5), kao šta je arabinofuranoza, liksofuranoza, ribofuranoza, i ksilofuranoza, te piranoze (Cć), kao šta je alopiranoza, altropiranoza, glukopiranoza, manopiranoza, gulopiranoza, idopiranoza, galaktopiranoza, te talopiranoza.

[0045]Spiro-C3-7cikloalkil ili heterociklil: termin "spiro C3.7cikloalkil ili heterociklil" kako se ovde koristi, odnosi se na C3.7cikloalkilni ili C3-7heterociklilni prsten povezan na drugi prsten pomoću jednog atoma zajedničkog za oba prstena.

[0046]C5.20aril: termin "C5-20aril" kako se ovde koristi, odnosi se na monovalentnu grupu dobijenu uklanjanjem atoma vodonika iz atoma aromatičnog prstena iz C5-20aromatičnog jedinjenja, pomenuto jedinjenje ima jedan prsten, ili dva ili više prstena (npr., kondenzovana), te ima od 5 do 20 atoma u prstenu, a gde najmanje jedan od pomenutih prstena je aromatični prsten. Poželjno, svaki prsten ima od 5 do 7 atoma u prstenu.

[0047]Atomi u prstenu mogu da budu svi atomi ugljenika, kao u "karboarilnim grupama" u kome slučaju grupa može da se pogodno naziva "C5-20karboarilna" grupa.

[0048]Primeri C5.20arilnih grupa koji nemaju heteroatome u prstenu (tj. C5.20karboarilne grupe) obuhvataju, ali nisu ograničeni na, one dobivene iz benzena (tj. fenil) (C^), naftalen (Cio), antracen (C14), fenantren (C14), te piren (Cić).

[0049]Alternativno, atomi u prstenu mogu da obuhvataju jedan ili više heteroatoma, uključujući ali nije ograničeno na kiseonik, azot, i sumpor, kao u "heteroarilnim grupama". U ovom slučaju, grupa može da se pogodno naziva "C5.20heteroaril" grupa, pri čemu "C5.20" označava atome u prstenu, bilo atome ugljenika ili heteroatome. Poželjno, svaki prsten ima od 5 do 7 atoma u prstenu, od kojih 0 do 4 su heteroatomi u prstenu.

[0050]Primeri C5.20heteroarilnih grupa obuhvataju, ali nisu ograničeni na, C5heteroarilne grupe dobivene iz furana (oksol), tiofena (tiol), pirola (azol), imidazola (1,3-diazol), pirazola (1,2-diazol), triazola, oksazola, izoksazola, tiazola, izotiazola, oksadiazola, tetrazola i oksatriazola; teC(,heteroarilne grupe dobivene od izoksazina, piridina (azin), piridazina (1,2-diazin), pirimidina (1,3-diazin; npr., citozin, timin, uracil), pirazina (1,4-diazin) i triazina.

[0051] Heteroarilna grupa može da bude vezana preko ugljenika ili hetero atoma u prstenu.

[0052]Primeri C5.2oheteroarilnih grupa koje sadrže kondenzovane prstene, obuhvataju, ali nisu ograničeni na, C9heteroarilne grupe dobivene od benzofurana, izobenzofurana, benzotiofena, indola, izoindola; Cioheteroarilne grupe dobivene od kinolina, izokinolina, benzodiazina, piridopiridina; C14heteroarilne grupe dobivene od akridina i ksantena.

[0053]Gore definisane grupe npr. alkil, heterociklil, aril itd., bilo da su same ili deo drugog supstituenta, mogu da budu same po izboru supstituisane sa jednom ili više izabranih iz njih samih i dodatnih supstituenta koji su niže pomenuti.

[0054]Halo: -F, -Cl, -Br, i -I.

[0055]Hidroksi: -OH.

[0056]Etar: -OR, pri čemu R je etarski supstituent, na primer, C1.7alkilna grupa (takođe se naziva C1-7alkoksi grupa), C3.20heterociklilna grupa (takođe se naziva C3.20heterocikliloksi grupa), ili C5.20arilna grupa (takođe se naziva C5_2oariloksi grupa), poželjno C1.7alkilna grupa.

[0057]Nitro: -N02.

[0058]Cijano (nitril, karbonitril): -CN.

[0059]Acil (keto): -C(=0)R, pri čemu R je acilni supstituent, na primer, H, Ci-7alkilna grupa (takođe se naziva Ci.7alkilacil ili Ci.7alkanoil), C3.20heterociklilna grupa (takođe se naziva C3.20heterociklilacil), ili C5.20arilna grupa (takođe se naziva C5-20arilacil), poželjno C1-7alkilna grupa. Primeri acilnih grupa obuhvataju, ali nisu ograničeni na, -C(=0)CH3(acetil), - C(=0)CH2CH3(propionil), -C(=0)C(CH3)3(butiril), i -C(=0)Ph (benzoil, fenon).

[0060]Karboksi (karboksilna kiselina): -COOH.

[0061]Estar (karboksilat, estar karboksilne kiseline, oksikarbonil): -C(=0)OR, pri čemu R je estar supstituent, na primer, C1.7alkilna grupa, C3.20heterociklilna grupa, ili C5.2oarilna grupa, poželjno C1-7alkilna grupa. Primeri estarskih grupa obuhvataju, ali nisu ograničeni na,

-C(=0)OCH3, -C(=0)OCH2CH3, -C(=0)OC(CH3)3, i -C(=0)OPh.

[0062]Amido (karbamoil, karbamil, aminokarbonil, karboksamid): -C(=0)NR'R<2>, pri čemu R<1>i R<2>su nezavisno amino supstituenti, kako je definisano za amino grupe. Primeri amido grupa obuhvataju, ali nisu ograničeni na, -C(=0)NH2, -C(=0)NHCH3, -C(=0)N(CH3)2, - C(=0)NHCH2CH3, i -C(-0)N(CH2CH3)2, kao i amido grupe gde R<1>i R<2>, zajedno sa atomom azota na koji su vezani, formiraju heterocikličnu strukturu kao, na primer, piperidinokarbonil, morfolinokarbonil, tiomorfolinokarbonil, i piperazinilkarbonil.

[0063]Amino: -NR R , pri čemu R i R su nezavisno amino supstituenti, na primer, vodonik, Ci_7alkilna grupa (takođe se naziva d-7 alkilamino ili di-Ci.7alkilamino), C3.2oheterociklilna grupa, ili Cs-2oarilna grupa, poželjno H ili Ci_7alkilna grupa, ili, u slučaju "cikličnih" amino grupa, R<1>i R<2>, uzeti zajedno sa atomom azota na koji su vezani, grade heterociklični prsten koji ima od 4 do 8 atoma u prstenu. Primeri amino grupa obuhvataju, ali nisu ograničeni na, -NH2, -NHCH3, -NHCH(CH3)2, -N(CH3)2, -N(CH2CH3)2, i -NHPh. Primeri cikličnih amino grupa obuhvataju, ali nisu ograničeni na, aziridinil, azetidinil, pirolidinil, piperidino, piperazinil, perhidrodiazepinil, morfolino, te tiomorfolino. Ciklične amino grupe mogu da budu supstituisane na njihovom prstenu sa bilo kojim supstituentima koji su ovde definisani, na primer karboksi, karboksilat i amido.

[0064]Acilamido (acilamino): -NR 1 C(=0)R *) , pri čemu R I je amidni supstituent, na primer, vodonik, C1.7alkilna grupa, C3.2o heterociklilna grupa, ili C5.20arilna grupa, poželjno H ili Cj.

7alkilna grupa, najpoželjnije H, i R2 je acilni supstituent, na primer, Ci-7alkilna grupa, C3.2oheterociklilna grupa, ili C5.2oarilna grupa, poželjno Cj.7alkilna grupa. Primeri acilamidnih grupa obuhvataju, ali nisu ograničeni na, -NHC(=0)CH3, -NHC(=0)CH2CH3, i - NHC(=0)Ph. R1R mogu da zajedno grade cikličnu strukturu, kao na primer, sukcinimidil, maleimidil, i ftalimidil:

[0065]Ureido: -N(R')CONR<2>R<3>pri čemu R<2>i R<3>su nezavisno amino supstituenti, kako je definisano za amino grupe, i Rl je ureido supstituent, na primer, vodonik, Ci_7alkilna grupa, C3.2oheterociklilna grupa, ili C5-2oarilna grupa, poželjno vodonik ili Ci^alkilna grupa. Primeri ureido grupa obuhvataju, ali nisu ograničeni na, -NHCONH2,-NHCONHMe, -NHCONHEt, -

NHCONMe2, -NHCONEt2, -NMeCONH2, -NMeCONHMe, -NMeCONHEt, -NMeCONMe2,

-NMeCONEt2i -NHC(=0)NHPh.

[0066]Aciloksi (reverzni estar): -OC(=0)R, pri čemu R je aciloksi supstituent, na primer, Cj.7alkilna grupa, C3-2oheterociklilna grupa, ili C5-20arilna grupa, poželjno C1.7alkilna grupa. Primeri aciloksi grupa obuhvataju, ali nisu ograničeni na, -OC(=0)CH3(acetoksi), - OC(=0)CH2CH3, -OC(=0)C(CH3)3, -OC(=0)Ph, -OC(=0)C6H4F, i -OC(=0)CH2Ph.

[0067]Tiol: -SH.

[0068]Tioetar (sulfid): -SR, pri čemu R je tioetarni supstituent, na primer, Ci-7alkilna grupa (takođe se naziva Ci.7alkiltio grupa), C3-20heterociklilna grupa, ili C5-20arilna grupa, poželjno Ci-7alkilna grupa. Primeri C1.7alkiltio grupa obuhvataju, ali nisu ograničeni na, - SCH3i -SCH2CH3.

[0069]Sulfoksid (sulfinil): -S(=0)R, pri čemu R je sulfoksidni supstituent, na primer, Ci.7alkilna grupa, C3-20heterociklilna grupa, ili C5.2oarilna grupa, poželjno Ci-7alkilna grupa. Primeri sulfoksidnih grupa obuhvataju, ali nisu ograničeni na, -S(=0)CH3i -S(=0)CH2CH3.

[0070]Sulfonil (sulfon): -S(=0)2R, pri čemu R je sulfonski supstituent, na primer, Ci-7alkilna grupa, C3_2o heterociklilna grupa, ili C5.20arilna grupa, poželjno C|_7alkilna grupa. Primeri sulfonskih grupa obuhvataju, ali nisu ograničeni na, -S(=0)2CH3(metansulfonil, mesil), -S(=0)2CF3, -S(=0)2CH2CH3, i 4-metilfenilsulfonil (tozil).

[0071]Tioamido (tiokarbamil): -C(=S)NR'R<2>, pri čemu R<1>i R<2>su nezavisno amino supstituenti, kako je definisano za amino grupe. Primeri amido grupa obuhvataju, ali nisu ograničeni na, -C(=S)NH2, -C(=S)NHCH3, -C(=S)N(CH3)2, i -C(=S)NHCH2CH3.

[0072]Sulfonamino: -NR<1>S(=0)2R, pri čemu R<1>je amino supstituent, kako je definisano za amino grupe, i R je sulfonamino supstituent, na primer, Ci.7alkilna grupa, C3.2oheterociklilna grupa, ili C5.2oarilna grupa, poželjno Ci^akilna grupa. Primeri sulfonamino grupa obuhvataju, ali nisu ograničeni na, -NHS(=0)2CH3, -NHS(=0)2Ph i -N(CH3)S(=0)2C6H5.

[0073]Kao je gore pomenuto, grupe koje formiraju gore pomenute supstitucijske grupe, npr. C1.7alkil, C3-20heterociklil, i C5-20aril, mogu same da budu supstituisane. Prema tome, gornje definicije pokrivaju supstitucijske grupe koje su supstituisane.

[0074]Prema tome, dodatni aspekt ovog pronalaska osigurava jedinjenje sa formulom I:

pri čemu: X8jeN,iX5iX6 su CH;

R7 je Cs-20arilna grupa po izboru supstituisana sa jednom ili više grupa izabranih iz grupe koja sadrži halo, hidroksil, nitro, cijano, karboksi, i tiol, ili Ci-7alkil, C2-7alkenil, C2-7alkinil, C3.7cikloalkil, C3-7cikloalkenil, C3_2oheterociklil, Cs-2oaril, Cs^oheteroaril, etar, acil, estar, amido, amino, acilamido, ureido, aciloksi, tioetar, sulfoksid, sulfonil, tioamido i sulfonamino (svaka po izboru supstituisana sa jednom ili više izabranih iz grupe koja sadrži halo, hidroksil, nitro, cijano, karboksi, tiol, Ci.7alkil, C2.7alkenil, C2.7alkinil, C3-7cikloalkil, C3-7cikloalkenil, C3-2oheterociklil, Cs^oaril, Cs^oheteroaril, etar, acil, estar, amido, amino, acilamido, ureido, aciloksi, tioetar, sulfoksid, sulfonil, tioamido i sulfonamino),

RN3 i R<N4>, zajedno sa azotom na kojeg su povezani, grade heterociklični prsten koji sadrži između 3 i 8 atoma u prstenu po izboru supstituisanih sa jednom ili više grupa izabranih iz grupe koja sadrži halo, hidroksil, nitro, cijano, karboksi, i tiol, ili Ci.7alkil, C2-7alkenil, C2-7alkinil, C3-7cikloalkil, C3-7cikloalkenil, C3-2oheterociklil, C5.2oaril, C5-2oheteroaril, etar, acil, estar, amido, amino, acilamido, ureido, aciloksi, tioetar, sulfoksid, sulfonil, tioamido i sulfonamino (svaka po izboru supstituisana sa jednom ili više izabranih iz grupe koja sadrži halo, hidroksil, nitro, cijano, karboksi, tiol, C].7alkil, C2-7alkenil, C2-7alkinil, C3.7cikloalkil, C3-7cikloalkenil, C3.2oheterociklil, C5_2oaril, Cs^oheteroaril, etar, acil, estar, amido, amino, acilamido, ureido, aciloksi, tioetar, sulfoksid, sulfonil, tioamido i sulfonamino);

R2 je NR<N5>R<N6>, C5-2o heteroarilna grupa po izboru supstituisana sa jednom ili više grupa izabranih iz grupe koja sadrži halo, hidroksil, nitro, cijano, karboksi, i tiol, ili Ci.7alkil, C2.7alkenil, C2.7alkinil, C3.7cikloalkil, C3.7cikloalkenil, C3.2oheterociklil, C5.2oaril, C5-2oheteroaril, etar, acil, estar, amido, amino, acilamido, ureido, aciloksi, tioetar, sulfoksid, sulfonil, tioamido i sulfonamino (svaka je po izboru supstituisana sa jednom ili više izabranih iz grupe koja sadrži halo, hidroksil, nitro, cijano, karboksi, tiol, Ci-7alkil, C2-7alkenil, C2-7alkinil, C3.7cikloalkil, C3-7cikloalkenil, C3-2oheterociklil, C5.2oaril, Cs^oheteroaril, etar, acil, estar, amido, amino, acilamido, ureido, aciloksi, tioetar, sulfoksid, sulfonil, tioamido i sulfonamino), ili C5.2oarilna grupa po izboru supstituisana sa jednom ili više grupa izabranih iz grupe koja sadrži halo, hidroksil, nitro, cijano, karboksi, i tiol, ili C^alkil, C2-7alkenil, C2.7alkinil, C3_7cikloalkil, C3.7cikloalkenil, C3_2oheterociklil, Cs^oaril, Cs^oheteroaril, etar, acil, estar, amido, amino, acilamido, ureido, aciloksi, tioetar, sulfoksid, sulfonil, tioamido i sulfonamino (svaka po izboru supstituisana sa jednom ili više izabranih iz grupe koja sadrži halo, hidroksil, nitro, cijano, karboksi, tiol, Ci^alkil, C2-7alkenil, C2-7alkinil, C3_7cikloalkil, C3.7cikloalkenil, C3-2oheterociklil, C5-2oaril, C5.2oheteroaril, etar, acil, estar, amido, amino, acilamido, ureido, aciloksi, tioetar, sulfoksid, sulfonil, tioamido i sulfonamino),

pri čemu

R<N5>i R<N6>su nezavisno H, Ci.7alkilna grupa, C5.20heteroarilna grupa, C5.20arilna grupa, ili R<N5>i R<N6>zajedno sa azotom na kojeg su povezani grade heterociklični prsten koji sadrži između 3 i 8 atoma u prstenu gde svaki C^alkil, C5.2oheteroaril, C5.2oaril ili heterociklični prstenje po izboru supstituisan sa jednom ili više grupa izabranih iz grupe koja sadrži halo, hidroksil, nitro, cijano, karboksi, i tiol, ili Ci.7alkil, C2-7alkenil, C2-7alkinil, C3-7cikloalkil, C3.7cikloalkenil, C3-2oheterociklil, C5.2oaril, C5-2oheteroaril, etar, acil, estar, amido, amino, acilamido, ureido, aciloksi, tioetar, sulfoksid, sulfonil, tioamido i sulfonamino (svaka po izboru supstituisana sa jednom ili više izabranih iz grupe koja sadrži halo, hidroksil, nitro, cijano, karboksi, tiol, Ci_7alkil, C2_7alkenil, C2-7alkinil, C3_7cikloalkil, C3.7cikloalkenil, C3.2oheterociklil, C5-2oaril, Cs^oheteroaril, etar, acil, estar, amido, amino, acilamido, ureido, aciloksi,

tioetar, sulfoksid, sulfonil, tioamido i sulfonamino),

ili njihova farmaceutski prihvatljiva so,

i pri čemu "C5.2oaril" kako se ovde koristi, odnosi se na monovalentnu grupu dobijenu uklanjanjem atoma vodonika iz atoma aromatičnog prstena iz C5.20aromatičnog jedinjenja, pomenuto jedinjenje ima jedan prsten, ili dva ili više prstena (npr., kondenzovana), te ima od 5 do 20 atoma u prstenu, te gde najmanje jedan pomenuti prsten je aromatični prsten i gde atomi u prstenu mogu da obuhvataju jedan ili više heteroatoma, uključujući ali nije ograničeno na kiseonik, azot, i sumpor; i

s tim da kada R<2>je nesupstituisani morfolino, R<N3>i R<N4>zajedno sa atomom azota na koji su vezani formiraju nesupstituisani morfolino, R<7>nije nesupstituisani fenil, te kada R<2>je nesupstituisani piperidinil, R<N3>i R<N4>zaje<d>no sa atomom azota na koji su vezani formiraju nesupstituisani piperidinil, te R<7>nije nesupstituisani fenil.

[0075]Prema dodatnom aspektu ovog pronalaska predviđeno je jedinjenje sa formulom I(A):

pri čemu: jedan ili dva od X<5>, X<6>i X8 je N, a drugi su CH;

R<N3>i R<N4>, zajedno sa azotom na kojeg su povezani, grade heterociklični prsten koji sadrži između 3 i 8 atoma u prstenu po izboru supstituisanih sa jednom ili više grupa izabranih iz grupe koja sadrži halo, hidroksil, nitro, cijano, karboksi, i tiol, ili C|.7alkil, C2-?alkenil, C2-7alkinil, C3-7cikloalkil, C3-7cikloalkenil, C3-2oheterociklil, C5.2oaril, C5.2oheteroaril, etar, acil, estar, amido, amino, acilamido, ureido, aciloksi, tioetar, sulfoksid, sulfonil, tioamido i sulfonamino (svaka po izboru supstituisana sa jednom ili više izabranih iz grupe koja sadrži halo, hidroksil, nitro, cijano, karboksi, tiol, Ci-7akil, C2-7alkenil, C2-7alkinil, C3-7cikloalkil, C3-7cikloalkenil, C3_2oheterociklil, Cicani, C^oheteroaril, etar, acil, estar, amido, amino, acilamido, ureido, aciloksi, tioetar, sulfoksid, sulfonil, tioamido i sulfonamino);

R<2>je izabran iz NR<N5>R<N6>, C5.20heteroarilne grupe po izboru supstituisane sa jednom ili više grupa izabranih iz grupe koja sadrži halo, hidroksil, nitro, cijano, karboksi, i tiol, ili C1-7alk.il, C2-7alkenil, C2-7alkinil, C3-7cikloalkil, C3_7cikloalkenil, C3.2oheterociklil, C5_2oaril, C5.2oheteroaril, etar, acil, estar, amido, amino, acilamido, ureido, aciloksi, tioetar, sulfoksid, sulfonil, tioamido i sulfonamino (svaka po izboru supstituisana sa jednom ili više izabranih iz grupe koja sadrži halo, hidroksil, nitro, cijano, karboksi, tiol, Ci_7alkil, C2-7alkenil, C^^alkinil, G^cikloalkil, C3-7cikloalkenil, C3_2oheterociklil, C5.2oaril, Cs^oheteroaril, etar, acil, estar, amido, amino, acilamido, ureido, aciloksi, tioetar, sulfoksid, sulfonil, tioamido i sulfonamino), i C5.20arilna grupa po izboru supstituisana sa jednom ili više grupa izabranih iz grupe koja sadrži halo, hidroksil, nitro, cijano, karboksi, i tiol, ili Ci-7alkil, C2-7akenil, C2-7alkinil, C3.

7cikloalkil, C3.7cikloalkenil, C3.2oheterociklil, C5-2oaril, C5.2oheteroaril, etar, acil, estar, amido, amino, acilamido, ureido, aciloksi, tioetar, sulfoksid, sulfonil, tioamido i sulfonamino (svaka po izboru supstituisana sa jednom ili više izabranih iz grupe koja sadrži halo, hidroksil, nitro, cijano, karboksi, tiol, Ci-7alkil, C2-7alkenil, C2-7alkinil, C3.7cikloalkil, C3.7cikloalkenil, C3.2oheterociklil, C5-2oaril, C5.2oheteroaril, etar, acil, estar, amido, amino, acilamido, ureido, aciloksi, tioetar, sulfoksid, sulfonil, tioamido i sulfonamino),

pri čemu R<N5>i R<N6>su nezavisno H, Ci-7alkilna grupa, C5.20heteroarilna grupa, C5.20arilna grupa, ili RN5iR<N6>zajedno sa azotom na kojeg su povezani grade heterociklični prsten koji sadrži između 3 i 8 atoma u prstenu gde svaki C1.7alk.il, C5.2oheteroaril, Cs^oaril ili heterociklični prsten je po izboru supstituisan sa jednom ili više grupa izabranih iz grupe koja sadrži halo, hidroksil, nitro, cijano, karboksi, i tiol, ili Ci-7alkil, C2-7alkenil, C2^alkinil, C3.7cikloalkil, C3.7cikloalkenil, C3.2oheterociklil, Cs^oaril, Cs-ioheteroaril, etar, acil, estar, amido, amino, acilamido, ureido, aciloksi, tioetar, sulfoksid, sulfonil, tioamido i sulfonamino (svaka po izboru supstituisana sa jednom ili više izabranih iz grupe koja sadrži halo, hidroksil, nitro, cijano, karboksi, tiol, C].7alkil, C2-7alkenil, C2-7alkinil, C3.7cikloalkil, C3.7cikloalkenil, C3.2oheterociklil, C5_2oaril, Cs^oheteroaril, etar, acil, estar, amido, amino, acilamido, ureido, aciloksi, tioetar, sulfoksid, sulfonil, tioamido i sulfonamino);

R°3 je vodonik ili C1.6alkilna grupa po izboru supstituisana sa jednom ili više grupa izabranih iz grupe koja sadrži halo, hidroksil, nitro, cijano, karboksi, i tiol, ili Ci-7alkil, C2-7alkenil, C2.7alkinil, C3_7cikloalkil, C3.7cikloalkenil, C3.2oheterociklil, C5-2oaril, C5-2oheteroaril, etar, acil, estar, amido, amino, acilamido, ureido, aciloksi, tioetar, sulfoksid, sulfonil, tioamido i sulfonamino (svaka po izboru supstituisana sa jednom ili više izabranih iz grupe koja sadrži halo, hidroksil, nitro, cijano, karboksi, tiol, Ci.7akil, C2-7alkenil, C2-7alkinil, C3.7cikloalkil, C3.7cikloalkenil, C3.2oheterociklil, Ostani, Cs^oheteroaril, etar, acil, estar, amido, amino, acilamido, ureido, aciloksi, tioetar, sulfoksid, sulfonil, tioamido i sulfonamino); i

R<N1>° je C(=0)R<C2>, C(=S)R<C3>, S02R<S3>, C5-2oheteroarilna grupa po izboru supstituisana sa jednom ili više grupa izabranih iz grupe koja sadrži halo, hidroksil, nitro, cijano, karboksi, i tiol, ili Cj.7alkil, C2-7alkenil, C2-7alkinil, C3.7cikloalkil, C3.7cikloalkenil, C3.2oheterociklil, Cs^oaril, C5-2oheteroaril, etar, acil, estar, amido, amino, acilamido, ureido, aciloksi, tioetar, sulfoksid, sulfonil, tioamido i sulfonamino (svaka po izboru supstituisana sa jednom ili više izabranih iz grupe koja sadrži halo, hidroksil, nitro, cijano, karboksi, tiol, Ci-7alkil, C2-7alkenil, C2.7alkinil, C3.7cikloalkil, C3.7cikloalkenil, C3.20heterociklil, C5.2oaril, C5-2oheteroaril, etar, acil, estar, amido, amino, acilamido, ureido, aciloksi, tioetar, sulfoksid, sulfonil, tioamido i sulfonamino), C5.20arilna grupa po izboru supstituisana sa jednom ili više grupa izabranih iz grupe koja sadrži halo, hidroksil, nitro, cijano, karboksi, i tiol, ili Ci.7alkil, C2.7alkenil, C2.7alkinil, C3.7cikloalkil, C3.7cikloalkenil, C3.2oheterociklil, C5.2oaril, C5.2oheteroaril, etar, acil, estar, amido, amino, acilamido, ureido, aciloksi, tioetar, sulfoksid, sulfonil, tioamido i sulfonamino (svaka po izboru supstituisana sa jednom ili više izabranih iz grupe koja sadrži halo, hidroksil, nitro, cijano, karboksi, tiol, C].7alkil, C2.7alkenil, C2-7aIkinil, C3.7cikloalkil, C3-7cikloalkenil, C3.2oheterociklil, Cs^oaril, Cs-2oheteroaril, etar, acil, estar, amido, amino, acilamido, ureido, aciloksi, tioetar, sulfoksid, sulfonil, tioamido i sulfonamino), ili Cmo alkilna grupa po izboru supstituisana sa jednom ili više grupa izabranih iz grupe koja sadrži halo, hidroksil, nitro, cijano, karboksi, i tiol, ili Ci-7alkil, C2-7alkenil, C2.7alkinil, C3.7cikloalkil, C3.7cikloalkenil, C3.2oheterocikiil, C5.2oaril, C5-2oheteroaril, etar, acil, estar, amido, amino, acilamido, ureido, aciloksi, tioetar, sulfoksid, sulfonil, tioamido i sulfonamino (svaka po izboru supstituisana sa jednom ili više izabranih iz grupe koja sadrži halo, hidroksil, nitro, cijano, karboksi, tiol, Ci.7alkil, C2.7alkenil, C2.7alkinil, C3.7cikloalkil, C3.7cikloalkenil, C3.2oheterociklil, Cs.2oaril, C5-2oheteroaril, etar, acil, estar, amido, amino, acilamido, ureido, aciloksi, tioetar, sulfoksid, sulfonil, tioamido i sulfonamino),

gde R<C2>i R<C3>su H, C5.2o arilna grupa, C5.20heteroarilna grupa, Ci-7alkilna grupa ili NRN"R<N12>, gde R<Nn>i R<N12>su nezavisno H, d.7 alkilna grupa, C5.20heteroarilna grupa, C5-M arilna grupa ili Rmi i R<N12>zajedno sa azotom na kojeg su povezani grade heterociklični prsten koji sadrži između 3 i 8 atoma u prstenu, gde svaki Ci-7alkil, C5.2oheteroaril, Cs-2oaril ili heterociklični prsten je po izboru supstituisan sa jednom ili više grupa izabranih iz grupe koja sadrži halo, hidroksil, nitro, cijano, karboksi, i tiol, ili Ci_7alkil, C2.7alkenil, C2.7alkinil, C3.7cikloalkil, C3.7cikloalkenil, C3.2oheterociklil, C5-2oaril, C^oheteroaril, etar, acil, estar, amido, amino, acilamido, ureido, aciloksi, tioetar, sulfoksid, sulfonil, tioamido i sulfonamino (svaka po izboru supstituisana sa jednom ili više izabranih iz grupe koja sadrži halo, hidroksil, nitro, cijano, karboksi, tiol, Ci.7alkil, C2-7alkenil, C2-7alkinil, C3.7cikloalkil, C3.7cikloalkenil, C3.2oheterocyclyt, C5.2oaril, C5.2oheteroaril, etar, acil, estar, amido, amino, acilamido, ureido, aciloksi, tioetar, sulfoksid, sulfonil, tioamido i sulfonamino), i R<S3>je H, Cs-2oarilna grupa, €5.20heteroarilna grupa, ili Ci_7alkilna grupa gde svaki Ci-7alkil, C5.

2oheteroaril ili C5.2oaril je po izboru supstituisan sa jednom ili više grupa izabranih iz grupe koja sadrži halo, hidroksil, nitro, cijano, karboksi, i tiol, ili Ci-7alkil, C2-7alkenil, C2.7alkinil, C3.7cikloalkil, C3-7cikloalkenil, C3.2oheterociklil, Cs-2oaril, C5.2oheteroaril, etar, acil, estar, amido, amino, acilamido, ureido, aciloksi, tioetar, sulfoksid, sulfonil, tioamido i sulfonamino (svaka po izboru supstituisana sa jednom ili više izabranih iz grupe koja sadrži halo, hidroksil, nitro, cijano, karboksi, tiol, Ci_7alkil, C2.7alkenil, C2-7alkinil, C3.7cikloalkil, C3.7cikloalkenil, C3.2oheterociklil, C5-2oaril, C5.2oheteroaril, etar, acil, estar, amido, amino, acilamido, ureido, aciloksi, tioetar, sulfoksid, sulfonil,

tioamido i sulfonamino),

ili njihova farmaceutski prihvatljiva so,

i pri čemu "C5.20aril" kako se ovde koristi, odnosi se na monovalentnu grupu dobijenu uklanjanjem atoma vodonika iz atoma aromatičnog prstena iz Cs.2o aromatičnog jedinjenja, te pomenuto jedinjenje ima jedan prsten, ili dva ili više prstena (npr,, kondenzovana), te ima od 5 do 20 atoma u prstenu, a pri čemu najmanje jedan pomenuti prsten je aromatični prsten i gde atomi u prstenu mogu da obuhvataju jedan ili više heteroatoma, uključujući ali nije ograničeno na kiseonik, azot, i sumpor.

Dodatne preferencije

[0076]Sledeće preferencije mogu da se primenjuju na svaki aspekt ovog pronalaska, gde je to primenjivo. Preferencije za svaku grupu mogu da budu kombinovane sa onima za bilo koju ili za sve druge grupe, po potrebi.

X\) Ć, i} Ć

[0077]X8 je N, i X<5>i X<6>su CH.

R<7>

[0078]R7 je poželjno izabran iz po izboru supstituisane C5.2oarilne grupe.

[0079]Ako R<7>je C5.20arilna grupa, poželjno je C5-10aril i poželjnije C5.6arilna grupa. Najpoželjnije R<7>je po izboru supstituisan fenilne grupa, pri čemu su opcioni supstituenti poželjno izabrani od halo, hidroksila, Ci-7alkila i C1-7alkoksi.

[0080]U jednom ostvarenju, R<7>je po izboru supstituisana C5.10arilna grupa, pri čemu su opcioni supstituenti izabrani iz cijano, halo, hidroksila, i C1.7alkila i C1.7alkoksi (pri čemu alkilne grupe mogu da budu po izboru supstituisane sa jednom ili više grupa izabranih iz grupe koja sadrži halo, hidroksil, Ct.7alkoksi, amino i C5.6aril). U narednoj izvedbi pronalaska, R<7>je po izboru supstituisana C5-6arilna grupa, pri čemu su opcioni supstituenti izabrani iz cijano, halo, hidroksila, i Ct.7alkila i Cj.7alkoksi (pri čemu alkilne grupe mogu da budu po izboru supstituisane sa jednom ili više grupa izabranih iz grupe koja sadrži halo, hidroksil, Ci.7alkoksi, amino i C5.6aril). U dodatnoj izvedbi pronalaska R7 je tiofenilna grupa ili fenilna grupa po izboru supstituisana sa jednom ili više grupa izabranih iz hloro, hidroksila, metila, metoksi, etoksi, i-propoksi, benziloksi i hidroksimetila. U dodatnoj izvedbi pronalaska R<7>je 4-hlorofenil, 4-metilfenil, 4-metoksifenil, 3-hidroksimetil-4-metoksi-fenil, 3,5-dimetoksi-4-hidroksifenil, 4-hidroksifenil, 3-hidroksifenil ili 3-hidroksimetilfenilna grupa. U još jednom dodatnom ostvarenju pronalaska R<7>je arilna grupa kako je definisano u bilo kojem primeru la, lb, ld, le, lf, lg, li, lk, 11, lm, ln, lo, lp, lq, lbb, lbc, lbd, lbe, lbf, lbg, lbh, lbi, lbj ili lbr.

RN10

[0081]RN1° je poželjno izabran iz C(=S)R<C3>, po izboru supstituisane C5.20heteroarilne grupe, po izboru supstituisane C5-20arilne grupe, i po izboru supstituisane Cmoalkilne grupe gde R je kako je pre definisano.

[0082]Ako RN,° je C(=S)R<C3>, tada poželjno R<C3>jeNRN1IR<N12>, gde RNn i R<N12>zajedno sa azotom na kojeg su povezani grade heterociklični prsten koji sadrži između 3 i 8 atoma u prstenu.

[0083]Ako R<N1>° je C5.20heteroarilna grupa, poželjno je C5.10heteroarilna grupa i poželjnije C5.6heteroarilna grupa. Najpoželjnije je po izboru supstituisana pirazol grupa, pri čemu opcioni supstituenti su poželjno izabrani iz halo, hidroksil, C).7alkil i C1.7alkoksi.

[0084]Ako R<NI>° je C5.20arilna grupa, poželjno je C5.10aril i poželjnije C5.6arilna grupa. Najpoželjnije je po izboru supstituisana fenilna grupa, pri čemu opcioni supstituenti su poželjno izabrani iz halo, hidroksil, Cj.7alkil i Cj.7alkoksi.

[0085]Ako RNI° je Cmoalkilna grupa, poželjno je Cmoalkilna grupa i poželjnije Cmo alkilna grupa. Najpoželjnije je po izboru supstituisana Ci-6alkilna grupa, pri čemu opcioni supstituenti su poželjno izabrani iz halo, hidroksila, C|.7alkila, etra, na primer Cj.7alkoksi, tioetra, na primer C|.7alkiltio, C5.20aril, C3.20heterociklil, C5-20heteroaril, cijano, estar, na primer -C(=0)OR gde R je C1.7alk.il, i amino, na primer Ci.7alkilamino, di-Ci.7alkilamino i C|-7alkoksikarbonilamino.

[0086]U jednom ostvarenju R<N1>° je grupa kako je pokazano u bilo kojem primeru 8a, 8b, 8c, 8d, 8e, 8f, 8g, 8h, 8i, 8j, 8k, 81, 8m, 8n, 80, 8t, 8u, 8aa, 8ab, 8ac, 8ad, 8ae, 8af, 8ag, 8ah, 8ai, 8aj, 8ak, 8al, 8am, 8an, 8ao, 8ap, 8aq, 8ar, 8as, 8at, 8au, 8av, 8aw, 8ax, 8ay, 8az, 8ba, 8bb, 8bc, 8bd, 8be i 8bg.

R<G3>

[0087]R°<3>je poželjno po izboru supstituisana C1-6alkilna grupa. Poželjnije R<03>je nesupstituisana Ci-3alkilna grupa, poželjno metilna grupa.

[0088]RN3 iR<N4>zajedno sa azotom na kojeg su povezani poželjno grade heterociklični prsten koji sadrži između 5 i 7 atoma u prstenu, koji mogu da budu po izboru supstituisani. Željene po izboru supstituisane grupe obuhvataju, ali nisu ograničene, na morfolino, tiomorfolino, piperidinil, piperazinil (poželjno N-supstituisan), homopiperazinil (poželjno N-supstituisan) i pirolidinil.

[0089]Poželjnije formirana grupa je morfolino ili tiomorfolino, koji su poželjno nesupstituisani. Najpoželjnija grupa je morfolino.

R<2>

[0090]U jednom ostvarenju R<2>je izabran iz NR<N5>R<N6>, po izboru supstituisane C5.20heteroarilne grupe, i po izboru supstituisane C5.20arilne grupe.

[0091]U narednoj izvedbi pronalaska R<2>je izabran iz NR<N5>R<N6>, po izboru supstituisane C5.6heteroarilne grupa, i po izboru supstituisane C(, arilne grupe.

[0092]U dodatnoj izvedbi pronalaska R je fenilna grupa po izboru supstituisana sa jednom ili više izabranih iz hidroksila, amino, nitro, karboksila, formil, cijano, metila, amido, metila, metoksimetila i hidroksimetila.

[0093]U još jednom dodatnom ostvarenju pronalaska R<2>je arilna grupa kako je pokazano u bilo kojem primeru 9a, 9b, 9c, 9d, 9e, 9f, 9g, 9h, 9i, 9j, 9k, 91, 9m, 9n i 9ae.

[0094]Poželjno R<2>je NR<N5>R<N6>, gde R<N5>i R<N6>su kako je pre definisano, te poželjnije RNSiR<N6>zajedno sa azotom na kojeg su povezani grade heterociklični prsten koji sadrži između 3 i 8 atoma u prstenu, koji mogu da budu po izboru supstituisani. Prsten poželjno ima od 5 do 7 atoma u prstenu. Željene po izboru supstituisane grupe obuhvataju, ali nisu ograničene, na morfolino, tiomorfolino, piperidinil, piperazinil (poželjno N-supstituisan), homopiperazinil (poželjno N-supstituisan) i pirolidinil.

[0095]Željeni N-supstituenti za piperazinil i homopiperazinil grupe obuhvataju estre, naročito, estre koji nose C1-7alkilnu grupu kao estarni supstituent, npr. -C(=0)OCH3, - C(=0)OCH2CH3i -C(=0)OC(CH3)3.

[0096]Željeni C-supstituenti za grupe obuhvataju Ci.4alkil, poželjno metil. Grupe mogu da nose jedan ili više supstituenata, na primer jedan ili dva supstituenta.

[0097]Poželjnije grupe su morfolino i piperidinil. One su poželjno supstituisane sa jednim ili dva metil supstituenta. Ako te nove dva metil supstituenta, oni su poželjno na zasebnim atomima ugljenika. Naročito željene grupe obuhvataju:

[0098]U jednoj izvedbi pronalaska, predviđena je podgrupa jedinjenja sa formulom (I), i njegovih farmaceutski prihvatljivih soli, gde: X8jeN,iX5iX6 su CH;

R7 je po izboru supstituisana C5.20arilna grupa;

R<N3>i R<N4>zajedno sa azotom na kojeg su povezani grade heterociklični prsten koji sadrži između 5 i 7 atoma u prstenu, koji mogu da budu po izboru supstituisani; i R<2>je izabran iz NR<N5>R<N6>, po izboru supstituisane C5-20heteroarilne grupe, i po izboru supstituisane C5.20arilne grupe.

[0099] U narednoj izvedbi pronalaska, predviđena je podgrupa jedinjenja sa formulom (I), i njegovih farmaceutski prihvatljivih soli, gde: X8jeN,iX5iX6 su CH; R<7>je po izboru supstituisana C5.6arilna grupa, pri čemu su opcioni supstituenti izabrani iz cijano, halo, hidroksil, i Ci-7alkil i C1.7alkoksi (pri čemu alkilne grupe mogu da budu po izboru supstituisane sa jednom ili više grupa izabranih iz grupe koja sadrži halo, hidroksil, C1.7alkoksi, amino i C5.6aril); R<N3>i R<N4>zajedno sa azotom na kojeg su povezani poželjno formiraju po izboru supstituisanu morfolino, tiomorfolino, piperidinil, piperazinil (poželjno N-supstituisan), homopiperazinil (poželjno N-supstituisan) ili pirolidinil grupu; i R<2>je izabran iz NR<N5>R<N6>, po izboru supstituisane C5.6heteroarilne grupe, te po izboru supstituisaneC(,arilne grupe.

[0100] U narednoj izvedbi pronalaska, predviđena je podgrupa jedinjenja sa formulom (I), i njegovih farmaceutski prihvatljivih soli, gde: X<8>jeN,iX<5>iX<6>suCH; R<7>je po izboru supstituisana C5.6arilna grupa, pri čemu su opcioni supstituenti izabrani iz cijano, halo, hidroksila, i C1.7alkila i C1.7alkoksi (pri čemu alkilne grupe mogu da budu po izboru supstituisane sa jednom ili više grupa izabranih iz grupe koja sadrži halo, hidroksil, Ci.7alkoksi, amino i C5.6aril);RN<3>i R<N4>zajedno sa azotom na kojeg su povezani poželjno formiraju po izboru supstituisanu morfolino, tiomorfolino, piperidinil, piperazinil (poželjno N-supstituisan), homopiperazinil (poželjno N-supstituisan) ili pirolidinil grupu; i<R2>je NR<N>5RN6 gde R<N5>i R<N6>zajedno sa azotom na kojeg su povezani grade heterociklični prsten koji sadrži između 5 do 7 atoma u prstenu koji mogu po izboru da budu supstituisani.

[0101]U dodatnoj izvedbi pronalaska, predviđena je podgrupa jedinjenja sa formulom (I), i njegovih farmaceutski prihvatljivih soli, gde: X8jeN,iX5 iX6su CH; R7 je po izboru supstituisana C5-6arilna grupa, pri čemu su opcioni supstituenti izabrani iz cijano, halo, hidroksila, i Ci-7alkila i Ci-7alkoksi (pri čemu alkilne grupe mogu da budu po izboru supstituisane sa jednom ili više grupa izabranih iz grupe koja sadrži halo, hidroksil, Ci.7alkoksi, amino i C5.6aril);RN<3>j R<N4>zajecjno sa azotom na kojeg su povezani poželjno formiraju po izboru supstituisanu morfolino, tiomorfolino, piperidinil, piperazinil (poželjno N-supstituisan), homopiperazinil (poželjno N-supstituisan) ili pirolidinil grupu; i<R2>je NR<N5>R<N>6 gde R<N5>i R<N6>zajedno sa azotom na kojeg su povezani formiraju po izboru supstituisanu morfolino, tiomorfolino, piperidinil, piperazinil (poželjno N-supstituisan), homopiperazinil (poželjno N-supstituisan) ili pirolidinil grupu.

[0102] U dodatnoj izvedbi pronalaska, predviđena je podgrupa jedinjenja sa formulom (I), i njegovih farmaceutski prihvatljivih soli, gde: X8jeN,iX5iX6 su CH; R7 je tiofenilna grupa ili fenilna grupa po izboru supstituisana sa jednom ili više grupa izabranih iz hloro, hidroksila, metila, metoksi, etoksi, i-propoksi, benziloksi i hidroksimetila;RN<3>i R<N4>zajedno sa azotom na kojeg su povezani poželjno formiraju po izboru supstituisanu morfolino, tiomorfolino, piperidinil, piperazinil (poželjno N-supstituisan), homopiperazinil (poželjno N-supstituisan) ili pirolidinil grupu; i<R2>jeNRN<5>R<N6>gde R<NS>i R<N6>zajedno sa azotom na kojeg su povezani formiraju po izboru supstituisanu morfolino, tiomorfolino, piperidinil, piperazinil (poželjno N-supstituisan), homopiperazinil (poželjno N-supstituisan) ili pirolidinil grupu.

[0103] U dodatnoj izvedbi pronalaska, predviđena je podgrupa jedinjenja sa formulom (I), i njegovih farmaceutski prihvatljivih soli, gde: X8jeN,iX5iX6 su CH; R7 je tiofenilna grupa ili fenilna grupa po izboru supstituisana sa jednom ili više grupa izabranih iz hloro, hidroksila, metila, metoksi, etoksi, i-propoksi, benziloksi i hidroksimetila; R<N3>i R<N4>zajedno sa azotom na kojeg su povezani poželjno formiraju po izboru supstituisanu morfolino, tiomorfolino, piperidinil, piperazinil (poželjno N-supstituisan), homopiperazinil (poželjno N-supstituisan) ili pirolidinil grupu; i R' je NR R gde R i R zajedno sa azotom na kojeg su povezani formiraju morfolino, tiomorfolino, piperidinil, piperazinil (poželjno N-supstituisan), homopiperazinil (poželjno N-supstituisan) ili pirolidinil grupu po izboru supstituisanu na ugljeniku sa jednom ili više C^alkilnih grupa.

[0104]U dodatnoj izvedbi pronalaska, predviđena je podgrupa jedinjenja sa formulom (I), i njegovih farmaceutski prihvatljivih soli, gde: X8jeN,iX5iX6su CH; R7 je tiofenilna grupa ili fenilna grupa po izboru supstituisana sa jednom ili više grupa izabranih iz hloro, hidroksila, metila, metoksi, etoksi, i-propoksi, benziloksi i hidroksimetila;

RN<3>i R<N4>zajedno sa azotom na kojeg su povezani poželjno formiraju morfolino ili tiomorfolino; i

R<2>je NRN5RN<6>gde R<N5>i R<N6>zajedno sa azotom na kojeg su povezani formiraju morfolino, tiomorfolino, piperidinil, piperazinil (poželjno N-supstituisan), homopiperazinil (poželjno N-supstituisan) ili pirolidinil grupu po izboru supstituisanu na ugljeniku sa jednom ili više Ci^alkilnih grupa.

[0105]U dodatnoj izvedbi pronalaska, predviđena je podgrupa jedinjenja sa formulom (I), i njegovih farmaceutski prihvatljivih soli, gde: X8jeN,iX5iX6 su CH; R7 je 4-hlorofenil, 4-metilfenil, 4-metoksifenil, 3-hidroksimetil-4-metoksi-fenil, 3,5-dimetoksi-4-hidroksifenil, 4-hidroksifenil, 3-hidroksifenil ili 3-hidroksimetilfenil grupa; R<N3>i R<N4>zajedno sa azotom na kojeg su povezani poželjno formiraju morfolino ili tiomorfolino; i R2 je NRN5R<N6>gde R<N5>i R<N6>zajedno sa azotom na kojeg su povezani formiraju

[0106]U dodatnoj izvedbi pronalaska, predviđena je podgrupa jedinjenja sa formulom (I), i njegovih farmaceutski prihvatljivih soli, gde: X8jeN,iX5iX6 su CH; R7 je 4-hlorofenil, 4-metilfenil, 4-metoksifenil, 3-hidroksimetil-4-metoksi-fenil, 3,5-dimetoksi-4-hidroksifenil, 4-hidroksifenil, 3-hidroksifenil ili 3-hidroksimetilfenil grupa;

RN3 j R<N4>zaje{jno sa azotom na kojeg su povezani poželjno formiraju nesupstituisani morfolino; i

R2 jeNRN<5>R<N6>gde RN5 i R<N6>zajedno sa azotom na kojeg su povezani

formiraju

grupu.

[0107]U jednoj izvedbi pronalaska, predviđena je podgrupa jedinjenja sa formulom I(A), i njegovih farmaceutski prihvatljivih soli, gde: X8jeN,iX5iX6su CH; R<N1>° je izabran iz C(=S)R<C3>, po izboru supstituisane C5.20heteroarilne grupe, po izboru supstituisane C5.20arilne grupe, i po izboru supstituisane Cmo alkilne grupe gde R je kako je gore definisano;

R°<3>je po izboru supstituisana C]_6alkilna grupa;

R.N3 i R<N4>zajedno sa azotom na kojeg su povezani grade heterociklični prsten koji sadrži između 5 i 7 atoma u prstenu, koji mogu da budu po izboru supstituisani; i R<2>je izabran izNR<N5>R<NĆ>, po izboru supstituisane C5.2o heteroarilne grupe, i po izboru supstituisane C5-20arilne grupe.

[0108]U narednoj izvedbi pronalaska, predviđena je podgrupa jedinjenja sa formulom I(A), i njegovih farmaceutski prihvatljivih soli, gde: X<8>jeN,iX<5>iX<6>suCH; RN1° je C(=S)R<C3>, po izboru supstituisana C5.6heteroarilna grupa, po izboru supstituisana C5.6arilna grupa ili po izboru supstituisana Cmoalkilna grupa gde Rje NRNI1RN12 i gde RN" i R<N12>zajedno sa azotom na kojeg su povezani grade heterociklični prsten koji sadrži između 3 i 8 atoma u prstenu;.

R je nesupstituisana C1.3alkilna grupa;

R<N3>j R<N4>zajec(no sa azotom na kojeg su povezani poželjno formiraju po izboru supstituisanu morfolino, tiomorfolino, piperidinil, piperazinil (poželjno N-supstituisan), homopiperazinil (poželjno N-supstituisan) ili pirolidinil grupu; i

R<2>je izabran iz NR<N5>R<N6>, po izboru supstituisane C5_6heteroarilne grupe, i po izboru supstituisaneCearilne grupe.

[0109]U narednoj izvedbi pronalaska, predviđena je podgrupa jedinjenja sa formulom I(A), i njegovih farmaceutski prihvatljivih soli, gde: X8jeN,iX5iX6 su CH; RN10 je C(=S)NR<N11>RN12 gru<p>a gde R<N11>i R<NI2>zajedno sa azotom na kojeg su povezani grade heterociklični prsten koji sadrži između 3 i 8 atoma u prstenu, ili pirazol grupa po izboru supstituisana sa jednom ili više izabranih iz grupe koja sadrži halo, hidroksil, Ci.7alkil i Ci.7alkoksi, ili fenilnu grupu po izboru supstituisanu sa jednom ili više izabranih iz grupe koja sadrži halo, hidroksil, Ci.7alkil i C1.7alkoksi, ili Cj-6alkilna grupa po izboru supstituisana sa jednom ili više izabranih iz grupe koja sadrži halo, hidroksil, C1.7alkil, etar, na primer C1-7alkoksi, tioetar, na primer C1.7alkiltio, C5-20aril, C3-20heterociklil, C5-20heteroaril, cijano, estar, na primer - C(=0)OR gde R je C1-7alk.il, i amino, na primer Ci ^alkilamino, di-Ci.7alkilamino iC\.7alkoksikarbonilamino;

R je metilna grupa;

R<N3>i R<N4>zajedno sa azotom na kojeg su povezani poželjno formiraju po izboru supstituisanu morfolino, tiomorfolino, piperidinil, piperazinil (poželjno N-supstituisan), homopiperazinil (poželjno N-supstituisan) ili pirolidinil grupu; i R<2>je NRN5RN<6>gde R<N5>i R<N6>zajedno sa azotom na kojeg su povezani grade heterociklični prsten koji sadrži između 5 do 7 atoma u prstenu koji mogu po izboru da budu supstituisani.

[0110]U dodatnoj izvedbi pronalaska, predviđena je podgrupa jedinjenja sa formulom I(A), i njegovih farmaceutski prihvatljivih soli, gde: X<8>jeN,iX<5>iX<6>suCH; RN1° je C(=S)NRN1 *RN12 grupa gde RN11 i R<N12>zajedno sa azotom na kojeg su povezani grade heterociklični prsten koji sadrži između 3 i 8 atoma u prstenu, ili pirazol grupa po izboru supstituisana sa jednom ili više izabranih iz grupe koja sadrži halo, hidroksil, C1.7alkil i C1-7alkoksi, ili fenil grupa po izboru supstituisana sa jednom ili više izabranih iz grupe koja sadrži halo, hidroksil, C1.7alkil i Ci.7alkoksi, ili C|_6alkilna grupa po izboru supstituisana sa jednom ili više izabranih iz grupe koja sadrži halo, hidroksil, C1.7alkil, etar, na primer C1.7alkoksi, tioetar, na primer Ci.7alkiltio, C5.20aril, C3.2oheterociklil, C5.2oheteroaril, cijano, estar, na primer - C(=0)OR gde R je C1-7alk.il, i amino, na primer Ci^alkilamino, di-Ci.7alkilamino i Ci. 7alkoksikarboni lamino;

R je metilna grupa;

R<N3>i R<N4>zajedno sa azotom na kojeg su povezani poželjno formiraju po izboru supstituisanu morfolino, tiomorfolino, piperidinil, piperazinil (poželjno N-supstituisan), homopiperazinil (poželjno N-supstituisan) ili pirolidinil grupu; i R2 je NR<N5>R<N>6 gde R<N5>i R<N6>zajedno sa azotom na kojeg su povezani formiraju po izboru supstituisanu morfolino, tiomorfolino, piperidinil, piperazinil (poželjno N-supstituisan), homopiperazinil (poželjno N-supstituisan) ili pirolidinil grupu.

[0111]U dodatnoj izvedbi pronalaska, predviđena je podgrupa jedinjenja sa formulom I(A), i njegovih farmaceutski prihvatljivih soli, gde: X8jeN,iX5iX6su CH; R<N10>je C(=S)NR<N11>RN12 gru<p>a gde RNniRN12zajedno sa azotom na kojeg su povezani grade heterociklični prsten koji sadrži između 3 i 8 atoma u prstenu, ili pirazol grupa po izboru supstituisana sa jednom ili više izabranih iz grupe koja sadrži halo, hidroksil, C1.7alkil i C1.7alkoksi, ili fenilna grupa po izboru supstituisana sa jednom ili više izabranih iz grupe koja sadrži halo, hidroksil, C1-7alkil i Ci_7alkoksi, ili Cj-6alkilna grupa po izboru supstituisana sa jednom ili više izabranih iz grupe koja sadrži halo, hidroksil, C1.7alkil, etar, na primer C1.7alkoksi, tioetar, na primer C1-7alkiltio, C5-2o aril, C3.20heterociklil, C5.20heteroaril, cijano, estar, na primer - C(=0)OR gde R je Ci_7alkil, i amino, na primer Ci_7alkilamino, di-Ci^alkilamino i Ci_7alkoksikarbonilamino;

R<03>je metilna grupa;

RN3 i R<N4>zajedno sa azotom na kojeg su povezani poželjno formiraju po izboru supstituisanu morfolino, tiomorfolino, piperidinil, piperazinil (poželjno N-supstituisan), homopiperazinil (poželjno N-supstituisan) ili pirolidinil grupu; i R2 je NRN5RN6 gde RNS i RN6 zajedno sa azotom na kojeg su povezani formiraju po izboru supstituisanu morfolino, tiomorfolino, piperidinil, piperazinil (poželjno N-supstituisan), homopiperazinil (poželjno N-supstituisan) ili pirolidinil grupu.

[0112]U dodatnoj izvedbi pronalaska, predviđena je podgrupa jedinjenja sa formulom I(A), i njegovih farmaceutski prihvatljivih soli, gde: X8jeN,iX5iX6 su CH; RN1° je C(=S)NRN1 'RN12 grupa gde R<N11>iRNI2zajedno sa azotom na kojeg su povezani grade heterociklični prsten koji sadrži između 3 i 8 atoma u prstenu, ili pirazol grupa po izboru supstituisana sa jednom ili više izabranih iz grupe koja sadrži halo, hidroksil, C].7alkil i C1-7alkoksi, ili fenilna grupa po izboru supstituisana sa jednom ili više izabranih iz grupe koja sadrži halo, hidroksil, C].7alkil i Ci.7alkoksi, ili C1-6alkilna grupa po izboru supstituisana sa jednom ili više izabranih iz grupe koja sadrži halo, hidroksil, Ci.7alkil, etar, na primer Ci.7alkoksi, tioetar, na primer C[.7alkiltio, Cs-20aril, C3-20heterociklil, Cs-2oheteroaril, cijano, estar, na primer - C(=0)OR gde R je Ci-7alkil, i amino, na primer Ci-7alkilamino, di-Ci^alkilamino i Cj.7alkoksikarbonilamino;

R<03>je metilna grupa;

R<N3>i R<N4>zajedno sa azotom na kojeg su povezani poželjno formiraju morfolino ili tiomorfolino grupu; i

R<2>je NR<N5>R<N6>gde R<N5>i R<N6>zajedno sa azotom na kojeg su povezani formiraju morfolino, tiomorfolino, piperidinil, piperazinil (poželjno N-supstituisan), homopiperazinil (poželjno N-supstituisan) ili pirolidinil grupu po izboru supstituisanu na ugljeniku sa jednom ili više Ci^alkilnih grupa.

[0113]U dodatnoj izvedbi pronalaska, predviđena je podgrupa jedinjenja sa formulom I(A), i njegovih farmaceutski prihvatljivih soli, gde: X8jeN,iX5iX6 su CH; RNI° je C(=S)NRNI 'RNl2 gru<p>a gde R<N11>i R<N12>zajedno sa azotom na kojeg su povezani grade heterociklični prsten koji sadrži između 3 i 8 atoma u prstenu, ili pirazol grupa po izboru supstituisana sa jednom ili više izabranih iz grupe koja sadrži halo, hidroksil, C1.7alkil i C1.7alkoksi, ili fenilna grupa po izboru supstituisana sa jednom ili više izabranih iz grupe koja sadrži halo, hidroksil, C1-7alkil i C1.7alkoksi, ili C1-6alkilna grupa po izboru supstituisana sa jednom ili više izabranih iz grupe koja sadrži halo, hidroksil, C1.7alkil, etar, na primer C1.7alkoksi, tioetar, na primer C1.7alkiltio, Cs-20 aril, Z3.20heterociklil, C5.20heteroaril, cijano, estar, na primer - C(=0)OR gde R je Ci_7akil, i amino, na primer Ci-7alkilamino, di-C^alkilamino i Ci.7alkoksikarbonilamino;

R°<3>je metilna grupa;

RN3 i R<N4>zajedno sa azotom na kojeg su povezani poželjno formiraju morfolino ili tiomorfolino grupu; i

R2 jeNRN<5>R<N6>gde R<NS>i R<N6>zajedno sa azotom na kojeg su povezani formiraju

[0114]U dodatnoj izvedbi pronalaska, predviđenaje podgrupa jedinjenja sa formulom I(A), i njegovih farmaceutski prihvatljivih soli, gde: X8jeN,iX5 iX6su CH; RN1° je C(=S)NR<N11>RN12grupa gde R<N>" i R<N12>zajedno sa azotom na kojeg su povezani grade heterociklični prsten koji sadrži između 3 i 8 atoma u prstenu, ili pirazol grupa po izboru supstituisana sa jednom ili više izabranih iz grupe koja sadrži halo, hidroksil, C1.7alkil i C1.7alkoksi, ili fenilna grupa po izboru supstituisana sa jednom ili više izabranih iz grupe koja sadrži halo, hidroksil, C1.7alkil i C1.7alkoksi, ili C1-6alkilna grupa po izboru supstituisana sa jednom ili više izabranih iz grupe koja sadrži halo, hidroksil, C1.7alkil, etar, na primer C1.7alkoksi, tioetar, na primer C1.7alkiltio, C5-20aril, C3.20heterociklil, C5.20heteroaril, cijano, estar, na primer - C(=0)OR gde R je Ci.7alkil, i amino, na primer Ci^alkilamino, di-Ci^alkilamino i Ci.7alkoksikarbonilamino;

R je metilna grupa;

RN3 i R<N4>zajedno sa azotom na kojeg su povezani poželjno formiraju nesupstituisanu morfolino grupu; i

R2 je NR<5>RN<6>gde R<N5>i R<N6>zajedno sa azotom na kojeg su povezani formiraju

[0115]U još jednom aspektu prema pronalasku, posebna jedinjenja prema pronalasku su bilo koji od pomenutih primera ili njihove farmaceutski prihvatljive soli.

[0116]U još jednom aspektu prema pronalasku, posebna jedinjenja prema pronalasku su bilo koji od primera la, lb, ld, le, lf, lg, li, lk, 11, lm, In, lo, lp, lq, lbb, lbc, lbd, lbe, lbf, lbg, lbh, lbi, lbr, 8a, 8b, 8c, 8d, 8e, 8f, 8g, 8h, 8i, 8j, 8k, 81, 8m, 8n, 80, 8t, 8u, 8aa, 8ab, 8ac, 8ad, 8ae, 8af, 8ag, 8ah, 8ai, 8aj, 8ak, 8al, 8am, 8an, 8ao, 8ap, 8aq, 8ar, 8as, 8at, 8au, 8av, 8aw, 8ax, 8ay, 8az, 8ba, 8bb, 8bc, 8bd, 8be, 8bg, 9a, 9b, 9c, 9d, 9e, 9f, 9g, 9h, 9i, 9j, 9k, 91, 9m, 9n i 9ae, ili njihove farmaceutski prihvatljive soli.

Izomeri, soli, solvati, zaštićene forme, te prekursori lekova

[0117]Izvesna jedinjenja mogu da postoje u jednom ili više posebnih geometrijskih, optičkih, enantiomemih, dijastereomernih, epimernih, stereoizomernih, tautomernih, konformacijskih, ili anomernih oblika, uključujući ali nije ograničeno na,cis-itrans- formo; E-i Z-forme;c-, t-i r-forme;endo-i egzo-forme;R-, S-,imezo- forme; D-i I-forme;d-i /-forme; (+) i (-) forme; keto-, enol-, i enolatne-forme; sin- i anti-forme; sinklinalne- i antiklinalne-forme; a- i (3-forme; aksijalne i ekvatorijalne forme; forme čamca, stolice, koverte, i polustolca; i njihove kombinacije, u daljem tekstu se kolektivno zovu "izomeri" (ili "izomerne forme").

[0118]Ako je jedinjenje je u kristalnoj formi, ono može da postoji u velikom broju različitih polimorfnih oblika.

[0119]Potrebno je imati na umu da, osim kada se raspravlja u nastavku o tautomernim formama, koje su specifično isključene iz termina "izomeri", kako se ovde koristi, su strukturni (ili konstitucionalni) izomeri (tj. izomeri koji se razlikuju u vezama između atoma nego samo po položaju atoma u prostoru). Na primer, pominjanje metoksi grupe, -OCH3, ne treba se tumačiti kao referenca na njegov strukturni izomer, hidroksimetil grupu, -CH2OH. Slično, pominjanje orto-hlorofenil ne treba se tumačiti kao referenca na njegov strukturni izomer, meta-hlorofenil. Međutim, pominjanje klase struktura može da obuhvata strukturne izomeme forme koje ulaze u tu klasu (npr. Ci.7alkil obuhvata n-propil i zzo-propil; butil obuhvatan-, izo-, sek-,teterc- butil;metoksifenil obuhvataorto-, meta-,tepara-metoksifenil).

[0120]Gornje ograničenje ne odnosi se na tautomerne forme, na primer, keto-, enol-, i enolatne-forme, kao u, na primer, sledećim tautomernim parovima: keto/enol, imin/enamin, amid/imino alkohol, amidin/amidin, nitrozo/oksim, tioketon/enetiol, Af-nitrozo/hiroksiazo, te nitro/aci-nitro.

[0121]Osim ako nije drugačije pomenuto, pominjanje specifičnog jedinjenja obuhvata sve takve izomerne forme, uključujući (u celini ili delimično) njihove racemične i druge smeše. Metode za dobivanje (npr. asimetrična sinteza) i separacija (npr. frakciona kristalizacija i hromatografska sredstva) takvih izomernih formi su već poznata u tehnici ili se lako dobij aj u prilagođavanjem metoda koje se ove navode, ili poznatim metodama, na poznati način.

[0122]Osim ako nije drugačije navedeno, pominjanje specifičnog jedinjenja takođe sadrži jonske oblike; soli, solvate, i njihove zaštićene oblike, na primer, kao one o kojima se raspravlja u nastavku, kao i njihove različite polimorfne oblike.

[0123]Može da bude pogodno ili željeno da se priprema, prećišćava, i/ili barata sa odgovarajućom soli aktivnog jedinjenja, na primer, farmaceutski prihvatljivom soli. Primeri farmaceutski prihvatljivih soli su diskutiram u ref. 25.

[0124]Na primer, ako je jedinjenje anjonsko, ili ima funkcionalnu grupu koja može da bude anjonska (npr., -COOH može da bude -COO"), tada so može da bude formirana sa pogodnim katjonom. Primeri pogodnih neorganskih katjona obuhvataju, ali nisu ograničeni na, jone alkalnih metala kao šta su Na<+>i K<+>, zemnoalkalni katjoni šta su Ca<2+>i Mg<2+>, te na druge katjone kao šta je Al<3+.>Primeri pogodnih organskih katjona obuhvataju, ali nisu ograničeni na, jon amonijuma (tj., NH/) i supstituisane katjone amonijuma (npr., NH3R<+>, NEbR2+, NHR3<+>, NR4<+>). Primeri nekih podesnih supstituisanih jona amonijuma su oni dobijeni od: etilamina, dietilamina, dicikloheksilamina, trietilamina, butilamina, etilendiamina, etanolamina, dietanolamina, piperazina, benzilamina, fenilbenzilamina, holina, meglumina, te trometamina, kao i amino kiseline, kao šta su lizin i arginin. Primer zajedničkog kvartarnog amonijum jona je N(CH3)4<+.>

[0125]Ako je jedinjenje katjonsko, ili ima funkcionalnu grupu koja može da bude katjonska (npr., -NH2može da bude -NH3<+>), tada so može da bude građena sa podesnim anjonom. Primeri podesnih neorganskih anjona obuhvataju, ali nisu ograničeni na, one dobijene od sledećih neorganskih kiselina: hlorovodonične, bromovodonične, jodovodonične, sumporne, sumporaste, nitritne, nitratne, fosforne, te fosforaste kiseline. Primeri podesnih organskih anjona obuhvataju, ali nisu ograničeni na, one dobijene od sledećih organskih kiselina: sirćetne, propionske, sukcinske, glikolne, stearinske, palmitinske, mlečne, malične, pamoatne, vinske, limunske, glukonske, askorbinske, maleinske, hidroksimaleinske, fenilsirćetne, glutaminske, asparaginske, benzojeve, cimetne, piruvične, saliciklične, sulfanilne, 2- acetioksibenzoične, fumarične, toluensulfonske, metansulfonske, etansulfonske, etandisulfonske, oksalne, izetjonske, valerijanske, te glukonske kiseline. Primeri podesnih polimernih anjona obuhvataju, ali nisu ograničeni na, one dobijene od sledećih polimernih kiselina: taninske kiseline, karboksimetil celuloze.

[0126]Može da bude pogodno ili željeno da se priprema, prećišćava i/ili barata sa odgovarajućim solvatom aktivnog jedinjenja. Termin "solvat" se ovde koristi u konvencionalnom smislu da se odnosi na kompleks supstance koja se rastvara (npr. aktivnog jedinjenja, soli aktivnog jedinjenja) i rastvarača. Ako je rastvarač voda, solvat može da se pogodno naziva hidrat, na primer, mono-hidrat, di-hidrat, tri-hidrat, itd.

[0127]Može da bude pogodno ili željeno da se priprema, prećišćava i/ili barata sa aktivnim jedinjenjem u hemijski zaštićenom obliku. Termin "hemijski zaštićeni oblik", kako se ovde koristi, odnosi se na jedinjenje gde jedna ili više reaktivnih funkcionalnih grupa su zaštićene od nepoželjnih hemijskih reakcija, to jest, ona su u obliku zaštitne ili zaštićene grupe (takođe poznato kao maskirana ili maskirajuća grupa ili blokirana ili blokirajuća grupa). Zaštitom reaktivne funkcionalne grupe, mogu da se izvode reakcije koje uključuju druge nezaštićene reaktivne funkcionalne grupe, bez uticaja na nezaštićenu grupu; zaštićena grupa može da bude uklonjena, obično u narednom koraku, bez da se značajno deluje na ostatak molekula. Videti, na primer, ref. 26.

[0128]Na primer, hidroksi grupa može da bude zaštićena kao etar (-OR) ili estar (-OC(=0)R), na primer, kao:/-butil etar; benzil, benzhidril (difenilmetil), ili tritil (trifenilmetil) etar; trimetilsilil ili/-butilđimetilsilil etar; ili acetil estar (-OC(=0)CH3, -OAc).

[0129]Na primer, aldehidna ili ketonska grupa mogu da redom budu zaštićene kao acetal ili ketal, gde se karbonilna grupa (>C=0) pretvara u dietar (>C(OR)2), reagovanjem sa, na primer, primarnim alkoholom. Aldehidna ili ketonska grupa se lako regeneriše sa hidrolizom koristeći veliki višak vode u prisustvu kiseline.

[0130]Na primer, aminska grupa može da bude zaštićena, na primer kao amid ili uretan, na primer, kao: metil amid (-NHCO-CH3); benziloksi amid (-NHCO-OCH2C6H5, -NH-Cbz); kao t-butoksi amid (-NHCO-OC(CH3)3, -NH-Boc); 2-bifenil-2-propoksi amid (-NHCO-OC(CH3)2C6H4C6H5, -NH-Bpoc), kao 9-fluorenilmetoksi amid (-NH-Fmoc), kao 6-nitroveratriloksi amid (-NH-Nvoc), kao 2-trimetilsililetiloksi amid (-NH-Teoc), kao 2,2,2-trihloroetiloksi amid (-NH-Troc), kao aliloksi amid (-NH-Alloc), kao 2(-fenilsulfonil)etiloksi amid (-NH-Psec); ili, u pogodnim slučajevima, kao N-oksid (>NO •).

[0131]Na primer, grupa karboksilne kiseline može da bude zaštićena na primer kao estar, kao: Ci„7alkil estar (npr. metil estar; r-butil estar); C1.7haloalkil estar (npr. C1-7trihaloalkil estar); triCt.7alkilsilil-Ci.7alkil estar; ili Cs.20aril-Ci.7alkil estar (npr. benzil estar; nitrobenzil estar); ili kao amid, na primer, kao metil amid.

[0132]Na primer, tiol grupa može da bude zaštićena kao tioetar (-SR), na primer, kao: benzil tioetar; acetamidometil etar (-S-CH2NHC(=0)CH3).

[0133]Može da bude pogodno ili željeno da se priprema, prećišćava i/ili barata sa aktivnim jedinjenjem u obliku prekursora leka. Termin "prekursor leka", kako se ovde koristi, odnosi se na jedinjenje koje, kada metaboliše (npr.in vivo),daje željeno aktivno jedinjenje. Tipično, prekursor leka je neaktivan, ili manje aktivan nego aktivno jedinjenje, ali može da osigura povoljno rukovanje , administraciju, ili metaboličke karakteristike.

[0134] Na primer, neki prekursori lekova su estri aktivnog jedinjenja (npr. fiziološki prihvatljiv metabolički labilni estar). Za vreme metabolizma, estar grupa (-C(=0)OR) se čepa do prinosa aktivnog leka. Takvi estri mogu da budu formirani sa estrifikacijom, na primer, bilo koje grupe karboksilnih kiselina (-C(=0)OH) u matičnom jedinjenju, sa gde je prikladno, pre zaštite bilo kojih drugih reaktivnih grupa koje su prisutne u matičnom jedinjenju, zatim ako je potrebno sa deprotekcijom. Primeri takvih metabolički labilnih estera obuhvataju one gde R je C1-20alkil (npr. -Me, -Et); C1.7aminoalkil (npr. aminoetil;2-(N, AMietilamino)etil;2-(4-morfolino)etil); i aciloksi-Ci-7alkil (npr. aciloksimetil; aciloksietil; npr. pivaloiloksimetil; acetoksimetil; 1-acetoksietil; 1-(1-metoksi-l-metil)etil-karboniloksietil; l-(benzoiloksi)etil; izopropoksi-karboniloksimetil; 1 -izopropoksi-karboniloksietil; cikloheksil-karboniloksimetil; 1 -cikloheksilkarboniloksietil; cikloheksiloksi-karboniloksimetil; 1 -cikloheksiloksi-karboniloksietil; (4-tetrahidropiraniloksi) karboniloksimetil; l-(4-tetrahidropiraniloksi)karboniloksietil; (4-tetrahidropiranil)karboniloksimetil; te l-(4-tetrahidropiranil)karboniloksietil).

[0135]Drugi pogodni oblici prekursora leka obuhvataju fosfonatne i glikolatne soli. Posebno, hidroksi grupe (-OH), mogu da budu pretvorene u fosfonatne prekursore lekova reagovanjem sa hlorodibenzilfosfitom, zatim hidrogeniranjem, da se formira fosfonatna grupa - OP(=0)(OH)2. Takva grupa može da se čepa pomoću enzima fosfotaze za vreme metabolizma do dobijanja aktivnog leka sa hidroksi grupom.

[0136]Takođe, neki prekursori lekova su enzimatski aktivisani da se dobije aktivno jedinjenje, ili jedinjenje kojim se, posle dodatne hemijske reakcije, dobiva aktivno jedinjenje. Na primer, prekursor leka može da bude derivat šećera ili drugi glikozidni konjugat, ili može da bude derivat estera amino kiseline.

Akronimi

[0137]Zbog pogodnosti, mnoge hemijske grupe su predstavljene koristeći dobro poznate skraćenice, uključujući ali nisu ograničene na, metil (Me), etil (Et), n-propil (nPr), zzo-propil (iPr), «-butil (nBu),ferf-butil(tBu), «-heksil (nHeks), cikloheksil (cHeks), fenil (Ph), bifenil (biPh), benzil (Bn), naftil (naph), metoksi (MeO), etoksi (EtO), benzoil (Bz), te acetil (Ac).

[0138]Zbog pogodnosti, mnoga hemijska jedinjenja su predstavljena koristeći dobro poznate skraćenice, uključujući ali nisu ograničene na, metanol (MeOH), etanol (EtOH), izo-propanol (i-PrOH), metil etil keton (MEK), etar ili dietil etar (Et20), sirćetnu kiselinu (AcOH), dihlorometan (metilen hlorid, DCM), trifluorosirćetnu kiselinu (TFA), dimetilformamid (DMF), tetrahidrofuran (THF), te dimetilsulfoksid (DMSO).

Opšta sinteza

[0139]Jedinjenja sa formulom I mogu da budu predstavljena sa formulom 1:

gde R<4>predstavlja NRN3RN4.

[0140]Jedinjenja sa formulom 1 mogu da budu sintetizovana iz jedinjenja sa formulom 2:

[0141]Kada<R7>je NR<N1>R<N2>, ovo reaguje sak<7>H. Kada R<7>je po izboru supstituisana C3.20heterociklilna grupa ili C5.20arilna grupa, ovo reaguje sa R<7>B(OAlk)2, gde svaki Alk je nezavisno C1.7alkil ili zajedno sa kiseonikom na koji su povezani grade C5.7heterociklilnu grupu. Kada R<7>je amid, ureja ili sulfonamidna grupa, ovo reaguje sa amonijumom, te zatim reagovanjem rezultirajućeg primarnog amida sa prikladnim kiselim hloridom, izocijanatom ili sulfonil hloridom. Kada R<7>je OR<01>ili SR<S1>, ovo reaguje sa kalijum karbonatom u odgovarajućem alkoholnom ili tiol rastvaraču.

[0142]Stoga, prema dodatnom aspektu ovog pronalaska predviđen je proces za pripremu jedinjenja sa formulom 1, iz jedinjenja sa formulom 2:

pri čemu:

<R4>je NR<N3>R<N4>gdeRN3 i R<N4>, zajedno sa azotom na kojeg su povezani, grade heterociklični prsten koji sadrži između 3 i 8 atoma u prstenu;

R2 je izabran iz H, halo, OR<02>, SRS2<b>, NR<N5>R<N6>, po izboru supstituisane C5.20heteroarilne grupe, i po izboru supstituisane C5.20arilne grupe,

pri čemu R°<2>i R<S2b>su izabrani iz H, po izboru supstituisane C5.2oarilne grupe, po izboru supstituisane C5-20heteroarilne grupe, ili po izboru supstituisane C1.7alkilne grupe, iRN5i R<N6>su nezavisno izabrani iz skupine koja sadrži H, po izboru supstituisanu Ci.7alkilnu grupu, po izboru supstituisanu C5-20heteroarilnu grupu, i po izboru supstituisanu C5-20arilnu grupu, ili RN5 i R<NĆ>zajedno sa azotom na kojeg su

povezani grade heterociklični prsten koji sadrži između 3 i 8 atoma u prstenu,

te pomenuti proces sadrži

(a) kada R je NR R , reagovanje jedinjenja sa formulom 2 sa R H; ili (b) kada R<7>je po izboru supstituisana C3.20heterociklilna grupa ili Cs.2oarilna grupa, reagovanje jedinjenja sa formulom 2 sa R<7>B(OAlk)2, gde svaki Alk je nezavisno C1.7alkil ili zajedno sa kiseonikom na koji su povezani grade C5-7heterociklilnu grupu, ili (c) kada R7 je amid, ureja ili sulfonamidna grupa, reagovanje jedinjenja sa formulom 2 sa amonijumom zatim reagovanje dobivenog primarnog amina sa prikladnim kiselim hloridom, izocijanatom ili sulfonil hloridom, ili (d) kada R<7>je OR<01>ili SR<S1>, reagovanje jedinjenja sa formulom 1 u prisustvu baze u odgovarajućem alkoholu ili tiol rastvaraču.

[0143] Jedinjenja sa formulom I(A) mogu da budu sintetizovana reagovanjem jedinjenja sa formulom la:

pri čemu R<4>predstavlja NRN3RN<4>, i

R<7>je

pri čemu Lv je odlazeća grupa, kao šta je halogen, na primer hlor, ili OSO2R grupa,

gde R je alkil ili aril, kao šta je metil,

reagovanjem sa R<N>,<0>NH2.

[0144] Jedinjenja sa formulom la mogu da budu sintetizovana reagovanjem jedinjenja sa formulom lb

pri čemu R<4>predstavlja NR<N>3RN4,i

R<7>je

sa alkilom ili aril sulfonil hloridom u prisustvu baze.

[0145] Jedinjenja sa formulom lb mogu da budu sintetizovana reagovanjem jedinjenja sa formulom 2: sa R<7>B(OAlk>2, gde svaki Alk je nezavisno C1.7alkil ili zajedno sa kiseonikom na koji su povezani gradi C5.7heterociklilnu grupu.

[0146]Jedinjenja sa formulom 2 mogu da budu sintetizovana iz jedinjenja sa formulom 3:

reagovanjem sa HR<4>(HNR<N3>R<N4>)zatim reagovanjem sa HR<2>.

[0147]Jedinjenja sa formulom 3 mogu da budu sintetizovana iz jedinjenja sa formulom 4:

na primer sa tretiranjem sa POCI3i N,N-diizopropilaminom.

[0148]Jedinjenja sa formulom 4 mogu da budu sintetizovana iz jedinjenja sa formulom 5:

na primer tretiranjem sa oksalil hloridom.

[0149]Jedinjenja sa formulom 5 mogu da budu sintetizovana iz jedinjenja sa formulom 6, na primer reagovanjem sa tečnim amonijakom zatim reagovanjem sa tionil hloridom i gasovitim amonijakom:

[0150]Alternativno, jedinjenja sa formulom 1 mogu da budu sintetizovana iz jedinjenja sa formulom 2A:

[0151]Kada R<2>je NR<N5>R<N6>, ovo reaguje sa R<2>H. Kada R<2>je po izboru supstituisana C3.2o heterociklilna grupa ili C5.20arilna grupa, ovo reaguje sa R<2>B(OAlk)2, gde svaki Alk je nezavisno C1.7alkil ili zajedno sa kiseonikom na koji su povezani grade C5.7heterociklilnu grupu. Kada R je OR ili SR , ovo reaguje sa kalijum karbonatom u odgovarajućem alkoholu ili tiolu kao rastvaraču.

[0152]Stoga, prema dodatnom aspektu ovog pronalaska predviđen je proces za pripremu jedinjenja sa formulom 1 iz jedinjenja sa formulom 2A:

pri čemu

R<4>je NRN3RN<4>gde R<N3>i R<N4>, zajedno sa azotom na kojeg su povezani, grade heterociklični prsten koji sadrži između 3 i 8 atoma u prstenu; i

R<7>je izabran iz halo, OR<01>, SR<S1>, NR<N>,R<N2>, NRN7aC(=0)Ra, NR<N7b>S02R<S2a>, po izboru supstituisana C5.20heteroarilna grupa, ili po izboru supstituisana C5-20arilna grupa,

gdeR01i R<S1>su izabrani iz H, po izboru supstituisane C5.20arilne grupe, po izboru supstituisane C5-20heteroarilne grupe, ili po izboru supstituisane C1-7alkilne grupe;

R<N1>i R<12>su nezavisno izabrani iz skupine koja sadrži H, po izboru supstituisanu Ci-7alkilnu grupu, po izboru supstituisanu C5-20heteroarilnu grupu, po izboru supstituisanu C5.20arilnu grupu ili R<NI>i R<N2>zajedno sa azotom na kojeg su povezani grade heterociklični prsten koji sadrži između 3 i 8 atoma u prstenu;

R<C1>je izabran iz H, po izboru supstituisane C5-20arilne grupe, po izboru supstituisane C5-20heteroarilne grupe, po izboru supstituisane Ci-7alkilne grupe ili NR<N8>R<N9>, gdeR<N8>i R<N9>su nezavisno izabrani iz skupine koja sadrži H, po izboru supstituisanu Ci.7alkilnu grupu, po izboru supstituisanu C5.20heteroarilnu grupu, po izboru supstituisanu C5-2o arilnu grupu ili R<N8>i R<N9>zajedno sa azotom na kojeg su povezani grade heterociklični prsten koji sadrži između 3 i 8 atoma u prstenu;

Rs2a je izabran iz H, po izboru supstituisane C5.20arilne grupe, po izboru supstituisane C5.20heteroarilne grupe, ili po izboru supstituisane C1.7alkilne grupe; i

R<N7a>i R<N7b>su izabrani iz H i Cm alkilne grupe;

te pomenuti proces sadrži

(a) kada R2 je NR<N5>R<N6>, reagovanje jedinjenja sa formulom 2A sa R<2>H, ili (b) kada R2 je po izboru supstituisana C3.20heterociklilna grupa ili C5-20arilna grupa, reagovanje jedinjenja sa formulom 2A sa R<2>B(OAlk)2, gde svaki Alk je nezavisno C1-7alkil ili zajedno sa kiseonikom na koji su povezani grade C5-7heterociklilnu grupu, ili (c) kada R je OR ili SR , reagovanje jedinjenja sa formulom 2A u prisustvu baze u odgovarajućem alkoholu ili tiol rastvaraču.

[0153]Jedinjenja sa formulom 2A mogu da budu sintetizovana iz jedinjenja sa formulom 3:

reagovanjem sa HR<4>(HNR<N3>R<N4>) zatim reagovanjem sa HR<7>ili HR<7>ekvivalentom. Na primer, kada R<7>je po izboru supstituisana C3.20heterociklilna grupa ili C5.20arilna grupa, ovo reaguje sa R<7>B(OAlk)2, gde svaki Alk je nezavisno Ci-7alkil ili zajedno sa kiseonikom na koji su povezani grade C5-7heterociklilnu grupu.

Upotreba

[0154]Ovaj pronalazak opisuje aktivna jedinjenja, naročito, aktivna za inhibiciju aktivnosti mTOR.

[0155]Termin "aktivna" kako se ovde koristi, odnosi se na jedinjenja koja mogu da inhibiraju mTOR aktivnost, te specifično obuhvata jedinjenja sa unutarnjom aktivnosti (lekovi) kao i prekursore lekova takvih jedinjenja, a pomenuti prekursori lekova mogu sami da ispoljavaju malu ili nikakvu unutarnju aktivnost.

[0156]Jedan test koji može da se pogodno koristi za procenu mTOR inhibicije koju daje posebno jedinjenje opisan je u primerima ispod.

[0157]Ovaj pronalazak dalje razmatra metod za inhibiranje mTOR aktivnosti u ćeliji, koji se sastoji od kontakta pomenute ćelije sa efikasnom količinom aktivnog jedinjenja, poželjno u obliku farmaceutski prihvatljive smeše. Pomenuti metod može da se praktikujein vitroiliin

vivo.

[0158]Na primer, uzorak ćelija može da se gajiin vitroi aktivno jedinjenje se dovodi u kontakt sa pomenutim ćelijama, a posmatra se efekt jedinjenja na te ćelije. Kao primeri "efekta", može da se odredi inhibicija ćelijskog rasta kroz izvesno vreme ili akumulacija ćelija u Gl fazi ćelijskog ciklusa kroz izvesno vreme. Gde je nađeno da aktivno jedinjenje vrši uticaj na ćelije, to se može koristiti kao prognostički ili dijagnostički marker efikasnosti jedinjenja u postupku za lečenje pacijenta koji nosi ćelije istog ćelijskog tipa.

[0159]Termin "lečenje", kako se ovde koristi u kontekstu lečenja stanja, generalno se odnosi na lečenje i terapiju, bilo čoveka ili životinje (npr. u veterinarskim primenama), gde je postignut neki željeni terapijski efekt, na primer, inhibicija napretka stanja, te obuhvata smanjenje stope napretka, zaustavljanje stope napretka, poboljšanje stanja, te se pomenuto stanje leči. Lečenje kao profilaktička mera (tj. profilaksa) je takođe obuhvaćeno.

[0160]Termin "pomoćna" kako se ovde koristi odnosi sa na korišćenje aktivnih jedinjenja u saradnji sa poznatim terapeutskim sredstvima. Takva sredstva obuhvataju citotoksične režime lekova i/ili jonizirajuće zračenje kako se koristi u lečenju raznih tipova raka. Primeri pomoćnih agenasa protiv raka koji mogu da se kombinuju sa jedinjenjima prema pronalasku obuhvataju, ali nisu ograničeni na, sledeće: alkilirajuće agense: azotne iperite, mehloretamin, ciklofosfamid, ifosfamid, melfalan, hlorambucil; Nitrozoureje: karmustin (BCNU), lomustin (CCNU), semustin (metil-CCNU), etilenimin/metilmelamin, trietilenraelamin (TEM), trietilen tiofosforamid (tiotepa), heksametilmelamin (HMM, altretamin): Alkilne sufonate; busulfan; triazin, dakarbazin (DTIC): antimetabolite; analoge folne kiseline, metotreksat, trimetreksat, analoge pirimidina, 5-fluorouracil, fluorodeoksiuridin, gemcitabin, citozin arabinozid (AraC, citarabin), 5-azacitidin, 2,2'-difluorodeoksicitidin: analoge purina; 6-merkaptopurin, 6-tiogvanin, azatioprin, 2'-deoksikoformicin (pentostatin, eritrohidroksinoniladenin (EHNA), fludarabin fosfat, 2-hlorodeoksiadenozin (kladribin, 2-CdA): inhibitore topoizomeraze I; kamptotekin, topotekan, irinotekan, rubitekan: prirodne produkte; antimitotičke lekove, paklitaksel, vinca alkaloide, vinblastin (VLB), vinkristin, vinorelbin, Taxotere™ (docetaksel), estramustin, estramustin fosfat; epipodofilotoksine, etopozid, tenipozid: antibiotike; aktimomicin D, daunomicin (rubidomicin), doksorubicin (adriamicin), mitoksantron, idarubicin, bleomicin, plikamicin (mitramicin), mitomicin C, daktinomicin: enzime; L-asparaginaza, RNAze A: modifikatore biološkog odgovora; interferon-alfa, IL-2, G-CSF, GM-CSF: diferencijacijske agense; derivate retinoične kiseline: radiosenzitizatore; metronidazol, misonidazol, desmetilmisonidazol, pimonidazol, etanidazol, nimorazol, RSU 1069, E09, RB 6145, SR4233, nikotinamid, 5-bromodeoziuridin, 5-jododeoksiuridin, bromodeoksicitidin: komplekse koordinacije platine; cisplatin, karboplatin: antracendion; mitoksantron, AQ4N supstituisana ureja, hidroksiureja; derivate metilhidrazina, N-metilhidrazin (MIH), prokarbazin; adrenokortikalne supresore, mitotan (o.p'-DDD), aminoglutetimid: citokine; interferon (a, (5, y), interleukin; hormone i antagoniste; adrenokortikosteroide/antagoniste, prednizon i ekvivalente, deksametazon, aminoglutetimid; progestine, hidroksiprogesteron kaproat, medroksiprogesteron acetat, megestrol acetat; estrogene, dietilstilbestrol, etinil estradiol/ekvivalente; antiestrogen, tamoksifen; anđrogene, testosteron propionat, fluoksimesteron/ekvivalente; anti-androgene, flutamid, analoge gonadotropin-otpuštajućeg hormona, leuprolide; nesteroidne anti-androgene, flutamid; inhibitore EGFR, inhibitore VEGF; inhibitore proteazoma.

[0161]Aktivna jedinjenja mogu takođe da se koriste kao aditivi za ćelijske kulture za inhibiranje mTOR, na primer, da se senzibilišu ćelije na poznate hemoterapijske agense iliin vitrotretmane sa jonizujućim zračenjem.

[0162] Aktivna jedinjenja mogu takođe da se koriste kao deoin vitrotesta, na primer, kako bi se odredila verovatnoća da će kandidat domaćin imati korist od tretmana sa jedinjenjem o kome je reč.

Rak

[0163] Ovaj pronalazak nudi aktivna jedinjenja koji su anti-kancerogeni agensi ili pomoćni agensi za lečenje raka. Lice stručno na ovom polju lako će utvrditi da li neko jedinjenje jeste ili nije kandidat da leči kancerogeno stanje za bilo koji određeni tip ćelija, samostalno ili u kombinaciji.

[0164] Primeri karcinoma obuhvataju, ali nisu ograničeni na, rak pluća, rak pluća malih ćelija, gastrointestinalni rak, rak creva, rak debelog creva, karcinom dojke, karcinom jajnika, rak prostate, rak testisa, rak jetre, rak bubrega, rak mehura, rak pankreasa, rak mozga, sarkom, osteosarkom, Kapozijev sarkom, melanom i leukemije.

[0165] Može da se leči bilo koji tip ćelija, uključujući ali nije ograničeno na, pluća, gastrointestinalne (uključujući, npr., creva, debelo crevo), dojku, jajnike, prostatu, jetru (hepatički), bubrege (renalni), mehur, pankreas, mozak, i kožu.

[0166] Ovde definisano anti-kancerogeno lečenje može da se primeni kao jedinstvena terapija ili može da uključuje, pored jedinjenja prema pronalasku, konvencionalnu hiruršku operaciju ili radioterapiju ili hemoterapiju. Takva hemoterapija može da obuhvata jednu ili više sledećih kategorija anti-tumorskih agenasa: (i) druge antiproliferativne/antineoplastične lekove i njihove kombinacije, kako se koriste u medicinskoj onkologiji, kao šta su alkilirajući agensi (na primer cis platin, oksaliplatin, karboplatin, ciklofosfamiđ, azotni iperit, melfalan, hlorambucil, busulfan, temozolamiđ i nitrozoureje); antimetaboliti (na primer gemcitabin i antifolati kao šta su fluoropirimidini slično 5 fluorouracil i tegafur, raltitreksed, metotreksat, citozin arabinozid, te hidroksiureja); anti-tumorski antibiotici (na primer antraciklini kao adriamicin, bleomicin, doksorubicin, daunomicin, epirubicin, idarubicin, mitomicin-C, daktinomicin i mitramicin); antimitotički agensi (na primer vinca alkaloidi kao vinkristin, vinblastin, vindezin i vinorelbin i taksoidi kao taksol i taksoter i inhibitori polokinaze); i inhibitori topoizomeraze (na primer epipodofilotoksini kao etopozid i tenipozid, amsakrin, topotekan i kamptotecin); (ii) citostatički agensi kao šta su antiestrogeni (na primer tamoksifen, fulvestrant, toremifen, raloksifen, droloksifen i jodoksifen), antiandrogeni (na primer bikalutamid, flutamid, nilutamid i ciproteron acetat), antagonisti LHRH ili agonisti LHRH (na primer goserelin, leuprorelin i buserelin), progestogeni (na primer megestrol acetat), inhibitori aromataze (na primer as anastrozol, letrozol, vorazol i eksemestan) i inhibitori 5<*->reduktaze kao finasterid; (iii) anti-invazijski agensi (na primer inhibitori familije c-Src kinaze kao 4-(6-hloro-2,3-metilendioksianilino)-7-[2-(4-metilpiperazin-l-il] etoksi]-5-tetrahidropiran-4-iloksikinazolin (AZD0530; međunarodna prijava patenta WO 01/94341) i N-(2-hloro-6-metilfenil)-2-{6-[4-(2-hidroksietiI)piperazin-l-il]-2-metilpirimidin-4-ilamino}tiazol-5-karboksamid (dasatinib, BMS-354825; J. Med. Chem., 2004, 47, 6658-6661), te inhibitori metaloproteinaze kao marimastat, inhibitori aktivacijske funkcije receptora plazminogena urokinaze ili antitela Heparanaze); (iv) inhibitori funkcija faktora rasta: na primer takvi inhibitori obuhvataju faktor rasta antitela i faktor rasta receptorskih antitela (na primer anti erbB2 antitelo trastuzumab [Herceptin™], anti-EGFR antitelo panitumumab, anti erbBl antitelo cetuksimab [Erbitux, C225] i bilo koji faktor rasta ili faktor rasta receptorskih antitela razotkriven od Stern i dr. Kritički osvrti u onkologiji/hematologiji, 2005, Vol. 54, ppll-29); takvi inhibitori takođe obuhvataju inhibitore tirozin kinaze, na primer inhibitore familije epidermalnog faktora rasta (na primer EGFR inhibitore familije tirozin kinaze kao šta je N-(3-hloro-4-fluorofenil)-7-metoksi-6-(3-morfolinopropoksi)kinazolin-4-amin (gefitinib, ZD1839), N-(3-etinilfenil)-6,7-bis(2-metoksietoksi)kinazolin-4-amin (erlotinib, OSI 774) i 6-akrilamido-N-(3-hloro-4-fIuorofenil)-7-(3-morfolinopropoksi)-kinazolin-4-amin (CI 1033), inhibitore erbB2 tirozin kinaze kao lapatinib, inhibitore familije hepatocitnog faktora rasta, inhibitore familije pločasto-dobivenog faktora rasta kao šta je imatinib, inhibitore serin/treonin kinaza (na primer Ras/Raf signalne inhibitore kao farnezil, inhibitore transferaze, na primer sorafenib (BAY 43-9006)), inhibitore ćelijske signalizacije kroz MEK i/ili AKT kinaze, inhibitore familije hepatocitnog faktora rasta, c-kit inhibitore, inhibitore abl kinaze, inhibitore IGF receptorske kinaze (inzulinu sličan faktor rasta); inhibitore aurora kinaze (na primer AZD1152, PH739358, VX-680, MLN8054, R763, MP235, MP529, VX-528 I AX39459) i inhibitore ciklin ovisne kinaze kao šta su inhibitori CDK2 i/ili CDK4; (v) antiangiogeni agensi kao oni koji inhibišu efekte vaskularnog endotelnog faktora rasta, [na primer antitelo anti vaskularnog endotelnog ćelijskog faktora rasta bevacizumab (Avastin™) i inhibitore VEGF receptora tirozin kinaze kao 4-(4-bromo-2-fluoroanilino)-6-metoksi-7-(l-metilpiperidin-4-ilmetoksi)kinazolin (ZD6474; primer 2 iz WO 01/32651), 4-(4-fluoro-2-metilindol-5-iloksi)-6-metoksi-7-(3-pirolidin-l-ilpropoksi)kinazolin (AZD2171; primer 240 iz dokumenta WO 00/47212), vatalanib (PTK787; WO 98/35985) i SU11248 (sunitinib; WO 01/60814), jedinjenja kao ona izložena u međunarodnim prijavama patenta W097/22596, WO 97/30035, WO 97/32856 i WO 98/13354 i jedinjenja koja deluju po drugim mehanizmima (na primer linomid, inhibitori funkcije integrina avb3 i angiostatin)]; (vi) agensi vaskularnih oštećenja kao Combretastatin A4 i jedinjenja izložena u međunarodnim prijavama patenta WO 99/02166, WO 00/40529, WO 00/41669, WO 01/92224, WO 02/04434 i WO 02/08213; (vii) "antisense" terapije, na primer one koje su usmerene na gore pomenute ciljeve, kao ISIS 2503, anti-ras "antisense"; (viii) pristupi genskoj terapiji, uključujući na primer pristupe zamene nenormalnih gena kao šta je nenormalni p53 ili nenormalni BRCA1 ili BRCA2, GDEPT (genski usmerene enzimske terapije predlekovima) pristupi kao što su oni koji koriste citozin deaminazu, timidin kinaze ili enzim bakterijske nitroreduktaze i pristupi za uvećanje tolerancije pacijenta na hemoterapiju ili radioterapiju kao šta je genska terapija otpornosti na višestruke lekove; i (ix) imunoterapijski pristupi, uključujući na primerex vivoiin vivopristupe povećanju imunogenosti tumorskih ćelija pacijenta, kao transfekcija sa citokinima kao šta su interleukin 2, interleukin 4 ili stimulišući faktor granulocitne kolonije makrofaga, pristupi za smanjenje T ćelijske anergije, pristupi koji koriste transfekcionisane imunološke ćelije kao citokin transfekcionisane dendritičke ćelije, pristupi koji koriste citokin transfekcionisane tumorske ćelijske linije i pristupi koji koriste anti-idiotipska antitela.

Administracija

[0167]Aktivno jedinjenje ili farmaceutska smeša koja sadrži aktivno jedinjenje može da se daju subjektu bilo kojim pogodnim pravcem davanja, bilo sistemski/periferno ili na mestu željenog dejstva, uključujući ali nije ograničeno na, oralno (npr. gutanjem); topikalno (uključujući npr. transdermalno, intranazalno, okularno, bukalno, i sublingvalno); pulmonalno (npr. inhalacijskom ili insuflacijskom terapijom upotrebom, npr. aerosola, npr. kroz usta ili nos); rektalno; vaginalno; parenteralno, na primer, injekcijom, uključujući subkutano, intradermalno, intramuskularno, intravenozno, intraarterijsko, intrakardijalno, intrahekalno, intraspinalno, intrakapsularno, subkapsularno, intraorbitalno, intraperitonealno, intratrahealno, subkutikularno, intraartikularno, subarahnoidalno, te iritrasternalno; implantacijom depo preparata, na primer, subkutano ili intramuskularno.

[0168]Subjekt može da bude eukariot, životinja, kičmenjak, sisar glodar (npr. zamorče, hrčak, pacov, miš), miš, pas, mačka, konj, primat, simian (npr. majmun), majmun (npr. marmozet, babun), čovekoliki majmun (npr. gorila, čimpanza, orangutan, gibon), ili čovek.

Formulacije

[0169]Iako je moguće da se aktivno jedinjenje daje zasebno, bolje je da se daje kao farmaceutska smeša (npr., formulacija) koja sadrži barem jedno aktivno jedinjenje, kako je gore definisano, zajedno sa jednim ili više farmaceutski prihvatljivih nosača, adjuvanata, ekscipijensa, rastvarača, punioca, pufera, stabilizatora, konzervama, lubrikanata, ili druge materijale dobro poznate stručnim licima na ovom polju i po izboru druge terapijske ili profilaktičke agense.

[0170]Prema tome, ovaj pronalazak u nastavku opisuje farmaceutske smeše, kako su gore definisane, i metodu za dobijanje farmaceutske smeše koja se sastoji od smeše barem jednog aktivnog jedinjenja, kako je gore definisano, zajedno sa jednim ili više farmaceutski prihvatljivih nosača, ekscipijensa, pufera, adjuvanata, stabilizatora, ili drugih materijala, kako je ovde opisano.

[0171]Termin "farmaceutski prihvatljiv" kako se ovde koristi odnosi se na jedinjenja, materijale, smeše, i/ili oblike za doziranje koji su, unutar obima razumne medicinske procene, podobni za upotrebu u kontaktu sa tkivima subjekta (npr. čoveka) bez preterane toksičnosti, iritacije, alergijske reakcije, ili drugog problema ili komplikacije, u srazmeri sa razumnom koristi/rizikom. Svaki nosač, ekscipijent, itd. mora takođe da bude "prihvatljiv" u smislu daje kompatibilan sa drugim sastojcima formulacije.

[0172]Pogodni nosači, rastvarači, ekscipijensi, itd. mogu da se nađu u standardnim farmaceutskim tekstovima. Videti, na primer, ref. 27 do 29.

[0173]Formulacije mogu pogodno da budu prezentirane u jediničnom doznom obliku i mogu da budu priređene bilo kojom metodom koja je dobro poznata u oblasti farmacije. Takve metode obuhvataju korak dovođenja u kontakt aktivnog jedinjenja sa nosačem koji predstavlja jedan ili više pomoćnih sastojaka. Uopšteno, formulacije su priređene pomoću uniformnog i prisnog dovođenja u kontakt aktivnog jedinjenja sa tečnim nosačima ili fino razdeljenim čvrstim nosačima ili oboje, i tada ako je potrebno se proizvod oblikuje.

[0174] Formulacije mogu da budu u formi tečnosti, rastvora, suspenzija, emulzija, eliksira, sirupa, tableta, pastila, granula, praška, kapsula, pilula, ampula, supozitorija, vagitorija, masti, gelova, pasta, krema, sprejeva, magle, pena, losiona, ulja, bolusa, elektuarija ili aerosola.

[0175] Formulacije pogodne za oralno davanje (npr., gutanjem) mogu da budu predstavljene kao diskretne jedinice kao kapsule ili tablete, te svaka sadrži predodređenu količinu aktivnog jedinjenja; kao prašak ili granule; kao rastvor ili suspenzija u razvodnjenim ili ne-razvodnjenim tečnostima; ili kao tečne emulzije ulje-u-vodi ili tečne emulzije voda-u-ulju; kao bolus; kao elektuarij; ili kao pasta.

[0176] Tableta može da bude izrađena pomoću konvencionalnih metoda, npr. sabijanjem ili kalupljenjem, po izboru sa jednim ili više pomoćnih sastojaka. Sabijene tablete mogu da budu dobivene pomoću sabijanja aktivnog jedinjenje u slobodnom tečnom obliku kao šta je prašak ili granule u pogodnoj mašini, te po izboru mogu da budu pomešane sa jednim ili više veziva (npr. povidon, želatina, akacija, sorbitol, tragakant, hidroksipropilmetil celuloza); puniocima ili rastvaračima (npr. laktoza, mikrokristalna celuloza, kalcijum vodonik fosfat); lubrikantima (npr. magnezijum stearat, talk, silika); dezintegranti (npr. natrijum škrob glikolat, umreženi povidon, umrežena natrijum karboksimetil celuloza); površinski aktivni agensi ili disperzni agensi ili agensi za vlaženje (npr., natrijum lauril sulfat); i konzervansi (npr., metil p-hidroksibenzoat, propil p-hidroksibenzoat, sorbinska kiselina). Kalupljene tablete mogu da budu izrađene od smeše jedinjenja u prahu koje je ovlaženo sa inertnim tečnim rastvaračem, kalupljenjem u pogodnoj mašini. Tablete mogu da po izboru budu obložene ili presvučene i mogu da budu formulirane tako da daju sporo ili kontrolisano otpuštanje aktivnog jedinjenja koje se koristi, na primer, hidroksipropilmetil celuloza u različitim razmerima da se obezbedi željeni profil oslobađanja. Tablete mogu da po izboru budu pripremljene sa crijevnim premazom, da se obezbedi otpuštanje u delovima creva, a ne u stomaku.

[0177] Formulacije pogodne za topikalno davanje (npr. transdermalno, intranazalno, okularno, bukalno, te sublingvalno) mogu da budu formulisane kao mast, krema, suspenzija, losion, u prahu, rastvor, pasta, gel, sprej, aerosol ili ulje. Alternativno, formulacija može da sadrži flaster ili zavoj kao staje zavoj ili lepljivi flaster impregniran sa aktivnim jedinjenjem i po izboru jedan ili više ekscipijenata ili rastvarač.

[0178] Formulacije pogodne za topikalno davanje u osta obuhvataju pastile koje sadrže aktivno jedinjenje u aromatizovanoj osnovi, obično sukroza i akacija ili tragakant; pastile koje sadrže aktivno jedinjenje u inertnoj osnovi poput želatine i glicerina, ili sukroze i akacije; i tečnosti za ispiranje usta koje sadrže aktivno jedinjenje u pogodnom tečnom nosaču.

[0179] Formulacije pogodne za topikalno davanje u oko takođe obuhvataju kapi za oči pri čemu je aktivno jedinjenje rastvoreno ili suspendovano u pogodnom nosaču, naročito vodenom rastvaraču za aktivno jedinjenje.

[0180] Formulacije pogodne za nazalno davanje, pri čemu je nosač u čvrstom obliku, te sadrži grubi prah koji ima veličine čestica, na primer, u rasponu od oko 20 do oko 500 mikrona koji se daje na način da se ušmrkava, tj. brzim udisanjem kroz nazalni prolaz iz kontejnera praška koji se drži blizu do nosa. Pogodne formulacije pri čemu je nosač tečnost za davanje kao, na primer, nazalni sprej, nazalne kapi, ili pomoću administracije aerosola sa nebulizatorom, obuhvataju vodene ili uljaste rastvore aktivnog jedinjenja.

[0181] Formulacije pogodne za administraciju putem inhalacije obuhvataju one predstavljene kao aerosolni sprej iz pakiranja pod pritiskom, uz korišćenje odgovarajućeg pogonskog punjenja, poput dihlorodifluorometana, trihlorofluorometana, dihloro-tetrafluoroetana, ugljenog dioksida, ili drugih odgovarajućih gasova.

[0182] Formulacije pogodne za topikalno davanje preko kože obuhvataju masti, kreme i emulzije. Kada je formulirano kao mast, aktivno jedinjenje može po izboru da bude korišćeno bilo sa parafinskom bazom ili sa bazom koja se meša u vodi. Alternativno, aktivna jedinjenja mogu da budu formulisana kao krema sa ulje-u-vodi bazom kreme. Ako se želi, vodena faza baze kreme može da sadrži, na primer, barem oko 30% t/t polihidratnog alkohola, tj., alkohola koji ima dve ili više hidroksilnih grupa poput propilen glikola, butan-1,3-diola, manitola, sorbitola, glicerola i polietilen glikola i njihovih smeša. Topikalne formulacije mogu da poželjno obuhvataju jedinjenje koje poboljšava absorpciju ili penetraciju aktivnog jedinjenja kroz kožu ili druga pogođena područja. Primeri takvih dermalnih agenasa za poboljšanje penetracije obuhvataju dimetilsulfoksid i povezane analoge.

[0183] Kada su formulirane kao topikalne emulzije, uljna faza može da po izboru sadrži samo emulgator (inače poznat kao emulgant), ili one mogu da sadrže smešu barem jednog emulgatora sa masti ili uljem ili sa oba masti i uljem. Poželjno, hidrofilni emulgator se kombinuje zajedno sa lipofilnim emulgatorom koji deluje kao stabilizator. Takođe je poželjno da sadrži i ulja i masti. Zajedno, emulgator(i) sa ili bez stabilizatora čine takozvani emulzivan vosak, a vosak zajedno sa uljem i/ili masti čini takozvanu emulzijsku bazu masti koja formira uljnu dispergovanu fazu formulacije kreme.

[0184] Pogodni emulgatori i emulzijski stabilizatori obuhvataju Tween 60, Span 80, cetostearil alkohol, miristil alkohol, gliceril monostearat i natrijum lauril sulfat. Izbor pogodnih ulja ili masti za formulaciju je baziran na dostizanju željenih kozmetičkih karakteristika, jer rastvorljivost aktivnog jedinjenja u većini ulja koja se koriste u formulaciji farmaceutske emulzije može da bude veoma niska. Prema tome krema poželjno treba da bude nemasna, da ne mrlja i da je periv proizvod sa odgovarajućom konsistencijom da bi se izbeglo curenje iz tube ili drugih pakiranja. Mogu da se koriste mono- ili dibazni alkilni esteri ravnog ili razgranatog lanca, kao šta su diizoadipat, izocetil stearat, propilen glikol diester, izopropil miristat, decil oleat, izopropil palmitat, butil stearat, 2-etilheksil palmitat ili smeša razgranatih lančanih estera poznata kao Crodamol CAP, te su poslednja tri željeni esteri. Oni mogu da se koriste sami ili u kombinaciji zavisno o traženim karakteirstikama. Alternativno, mogu da se koriste lipidi sa visokom tačkom topljenja kao šta su beli meki parafin i/ili tečni parafin ili druga mineralna ulja.

[0185] Formulacije pogodne za rektalnu administraciju mogu da budu predstavljene kao supozitorij sa podesnom bazom koji sadrži, na primer, kakao buter ili salicilat.

[0186] Formulacije pogodne za vaginalnu administraciju mogu da budu predstavljene kao vagitoriji, tamponi, kreme, gelovi, paste, pene ili sprej formulacije koje pored aktivnog jedinjenja, sadrže nosače za koje je poznato u stanju tehnike da su prikladni.

[0187] Formulacije pogodne za parenteralnu administraciju (npr., putem injekcije, uključujući kutano, subkutano, intramuskularno, intravenozno i intradermalno), obuhvataju razvodnjene i ne-razvodnjene izotoničke, bez-pirogena, sterilne injekcione rastvore koji mogu da sadrže antioksidanse, pufere, konzervanse, stabilizatore, bakteriostate, te rastvore koji dovode izotoničku formulaciju do krvi ciljanog primaoca; te razvodnjene i ne-razvodnjene sterilne suspenzije koje mogu da sadrže suspenzione agense i agense za zgušnjavanje, te liposome ili druge mikročestične sisteme koji su koji su dizajnirani da ciljaju aktivno jedinjenje u komponente krvi ili ujedan ili više organa. Primeri pogodnih izotoničkih vehikula za upotrebu u takvim formulacijama obuhvataju injekciju natrijum hlorida, Ringerov rastvor ili injekciju laktatnog Ringera. Tipično, koncentracija aktivnog jedinjenja u rastvoru je od oko 1 ng/ml do oko 10 ug/ml, na primer od oko 10 ng/ml do oko 1 ug/ml. Formulacije mogu da budu predstavljene kao jedinična doza ili zatvoreni kontejneri sa višestrukim dozama, na primer, ampule i bočice, te mogu da budu skladištene u smrzavanjem osušenom (liofilizovanom) stanju koje neposredno pre upotrebe zahteva samo dodavanje sterilnog tečnog nosača, na primer vode za injekcije. Injekcioni rastvori za neposrednu upotrebu i suspenzije mogu da budu pripremljeni da sterilnih prašaka, granula, te tableta. Formulacije mogu da budu u obliku liposoma ili drugih mikročestičnih sistema koji su dizajnirani da ciljaju aktivno jedinjenje u komponente krvi ili jedan ili više organa.

Doziranje

[0188]Treba znati da odgovarajuće doze aktivnih jedinjenja, te smeše koje sadrže aktivna jedinjenja, mogu da variraju od pacijenta do pacijenta. Određivanje optimalne doze će uopšte uključivati balansiranje razine terapijske koristi u odnosu na rizik ili štetne nuspojave za tretmane prema ovom pronalasku. Izabrana razina doziranja će biti u zavisnosti od niza faktora uključujući, ali nije ograničeno na, aktivnost pojedinog jedinjenja, pravac administracije, vreme administracije, stopu izlučivanja jedinjenja, trajanje lečenja, druge lekove, jedinjenja i/ili materijale koji se koriste u kombinaciji, te starost, pol, težinu, stanje, opšte zdravlje, te pređašnju medicinsku istoriju pacijenta. Iznos jedinjenja i pravac administracije će konačno biti određeni po nahođenju lekara, iako će doziranje generalno biti takvo da se na mestu delovanja postigne lokalna koncentracija koja postiže željeni efekat, bez izazivanja znatne štete ili štetnih nuspojava.

[0189]Administracijain vivomože da bude provedena u jednoj dozi, kontinuirano ili sa prekidima (npr., u podeljenim dozama u pogodnim intervalima) tokom celog tretmana. Metode za utvrđivanje najefikasnijeg sredstva i količine doziranja za davanje su dobro poznate osobama veštim u ovoj oblasti i varirati će u zavisnosti od formulacija koje se koriste za lečenje, cilja tretmana, ciljane ćelije koja se tretira, te o subjektu koji se leči. Jednostruka ili višestruka davanja mogu da se izvode sa doznom razinom i modelom koji bira lekar.

[0190]Uopšteno, pogodna doza aktivnog jedinjenja je u rasponu od oko 100 ug do oko 250 mg po kilogramu telesne težine subjekta na dan. Gde je aktivno jedinjenje so, estar, prekursor leka, ili slično, dana količina je računata na bazi matičnog jedinjenja, te se stvarna težina koja se koristi tako proporcionalno uvećava.

Primeri

Opšte eksperimentalne metode

[0191]Tankoslojna hromatografija vršena je korišćenjem Merck Kieselgel 60 F254podloge od staklenih ploča. Ploče su bile osvetljenje korišćenjem UV lampe (254 nm). Za "fleš" hromatografiju korišćen je Silikagel 60 (veličine čestica 40-63 pm) isporučen od E.M.Merck.

<*>H NMR spektar je snimljen kod 300 MHz na instrumentu Bruker DPX-300. Hemijski pomaci su referencirani u odnosu na tetrametilsilan.

Prečišćavanjeiidentifikacija uzoraka

[0192]Uzorci su prečišćeni na jedinicamaGilson LC.Mobilna faza A - 0.1% tečna TFA, mobilna faza B - Acetonitril; protok 6 ml/min; gradijent - tipično počinje kod 90% A/10% B kroz 1 minutu, raste do 97% posle 15 minuta, držanje kroz 2 minuta, onda nazad do početnih uslova. Kolona:Jones Chromatography Genesis4um, Cl8 kolona, 10 mm x 250 mm. Maksimalna akvizicija na osnovu UV detekcije kod 254 nm.

[0193]Masena spektrometrija zabeležena ju na instrumentuFinnegan LCQu pozitivnom jonskom načinu rada. Mobilna faza A - 0.1% tekuća mravlja kiselina. Mobilna faza B - Acetonitril; protok 2 ml/min; gradijent - počinje kod 95% A/5% B kroz 1 minutu, raste do 98% B posle 5 minuta i drži se kroz 3 minute pre povratka do početnih uslova. Kolona: varira, ali uvek je Cl8 50 mm x 4.6 mm (trenutnoGenesisC18 4 um.Jones Chromatography).PDA detekcija Waters 996, opseg skeniranja 210-400 nm.

Mikrotalasna sinteza

[0194]Reakcije su provedene korišćenjem Personal Chemistrv™ Emrys Optimiser mikrotalsane jedinice za sintezu sa robotskom rukom. Opseg snage bio je između 0-300 W na 2.45 GHz. Opseg tlaka je između 0-20 bar; porast temperature između 2-5°C/sek; temperaturni opseg 60-250°C.

Sinteza derivata 2,4,7-supstituisanog piridopirimidina

[0195]

Intermedijeri:

a) 2- Amino- 6- kloronikotinska kiselina(Inter. 2)

[0196]U 2,6-dihloronikotinsku kiselinu (Inter. 1) (1 ekvival.) dodat je tečni amonijak

(dovoljno da se dobije 0.6M rastvora supstrata u amonijaku). Suspenzija je zatvorena u posudu pod pritiskom koja je potom polako grejana nal30°C. Konstatovano je daje kod ove temperature postignut pritisak od 18 bara. Ova temperatura i pritisak su održavani kroz daljnjih 16 časova posle čega je smeša ohlađena na sobnu temperaturu. Posuda pod pritiskom je otvorena i reakcija je sipana u hladnu vodu (1 reakcioni volumen). Dobijeni rastvor bio je zakiseljen do pH 1-2 korišćenjem koncentrovane HC1 što je izazvalo da se formira talog. Kisela smeša je ostavljena da se ugreje do sobne temperature i kao takva je mešana kroz dodatnih 30 minuta. Suspenzija je tada ekstrahovana sa dietil etrom (3 x 400 ml). Tada su

kombinovani organski ekstrakti filtrirani i filtrat je koncentrovanin vacuoda se dobije bela čvrsta supstanca koja je osušena preko P205da se dobije naslovno jedinjenje (90% prinos i 96% čistoća) u odgovarajućem čistom obliku koje se koristi bez daljeg prečišćavanja,

m/z (LC-MS, ESP): 173 [M+H]<+>R/T = 3.63 minuta

b) 2- Amino- 6- hloronikotinamid(Inter.3)

[0197]U 0.3M rastvora 2-amino-6-hloronikotinske kiseline(Inter.2)(1 ekvival.) u

anhidrovanom THF, pod inertnom atmosferom, dodan je tionil hlorid (3.3 ekvival.) kap po kap. Reakciona smeša mešana je na sobnoj temperaturi kroz 2 časa. Posle tog vremena reakcija je koncentrovanain vacuoda se dobije sirov žuti čvrsti talog. Sirova čvrsta supstanca je rastvorena u THF (jednako inicijalnom reakcionom volumenu) i koncentrovanain vacuoda se ponovno dobije sirov žuti čvrsti talog. Talog je bio rastvoren još jednom u THF i koncentrovan kao pre da se dobije čvrsti talog koji je tada rastvoren u THF (da se dobije rastvor od 0.3M) i gasoviti amonijak je puštan u mehurićima kroz rastvor kroz 1 čas. Dobijeni talog je uklonjen filtracijom i filtrat je koncentrovanin vacuoda se dobije žuti talog koji je trituiran sa vodom kod 50°C, te je zatim osušen da se dobije naslovno jedinjenje (92% prinos, 93% čistoća), u odgovarajućem čistom obliku da se koristi bez daljeg prečišćavanja, m/z (LC-MS, ESP): 172 [M+H]<+>R/T = 3.19 minuta.

c) 7- Hloro- lH- pirido[ 2, 3- d] pirimidin- 2, 4- dion<*>(Inter. 4)

[0198]U mešani rastvor (0.06 M) 2-amino-6-hloronikotinamida(Inter.3)(1 ekvival.) u

anhidrovanom toluenu pod inertnom atmosferom dodan je oksalil hlorid (1.2 ekvival.) kapanjem kap po kap. Dobivena smeša je zatim zagrejana do refluksa (115°C) kroz 4 časa i tada je ohlađena i mešana kroz daljnjih 16 časova. Sirova reakciona smeša je tada koncentrovana do pola njenog volumenain vacuoi filtrirana da se dobije željeni produkt u pogodnom čistom obliku (95% prinos, 96% čistoća) da se koristi bez daljeg prečišćavanja, m/z (LC-MS, ESP): 196 [M-H]- R/T = 3.22 minuta

d) 2, 4, 7- Trihloro- pirido[ 2, 3- d] pirimidin(Inter.5)

[0199]U mešanu 0.5 M suspenziju diona(Inter.4)(1 ekvival.) u anhidrovanom toluenu pod

inertnom atmosferom polako je dodan diizopropiletilamin (3 ekvival.). Reakciona smeša je tada zagrejana do 70°C kroz 30 minuta i zatim hlađena do sobne temperature pre dodavanja POCI3(3 ekvivalenta). Reakcija je tada zagrejana do 100°C kroz 2.5 časa pre hlađenja i koncentrovanain vacuodobije sirova kaša koja je tada suspendovana u EtOAc i filtrirana

kroz tanak jastučić Celite™. Filtrat je koncentrisanin vacuoda se dobije smeđe, ulje koje je rastvoreno u CH2CI2i izmešano kroz silikagel kroz 30 minuta. Posle tog vremena silika je uklonjena pomoću filtriranja, filtrat je koncentrovan i sirovi talog prečišćen pomoću "fleš" hromatografije (SiChda se dobije naslovno jedinjenje u analitički čistoj formi (48% prinos, 96% čistoća), m/z (LC-MS, ESP): 234 [M+H]<+>R/T = 4.21 minuta

e) 4- Amino- 2, 7- dihloropiridopirimidini(Inter. 6)

[0200] U ohlađeni (0-5°C) mešani rastvor (0.1 M) trihloro supstrata (Inter. 5)(1 ekvival.) u

CH2Cl2dodat je kap po kap diizopropiletilamin (1 ekvival.). Zatim je u reakcionu smešu dodat pogodni amin (1 ekvival.) u delovima kroz period od 1 časa. Rastvor je održavan na sobnoj temperaturi uz mešanje kroz dodatni 1 čas pre nego je smeša oprana sa vodom (2x1 reakcioni volumen). Vodeni ekstrakti su pomešani i ekstrahirani sa Cfi^Cb(2 x 1 reakcioni volumen). Organski ekstrakti su zatim pomešani, osušeni (natrijum sulfat), filtrirani i koncentrovaniin vacuoda se dobije uljni talog koji je očvrsnuo posle produženog sušenja. Čvrsta supstanca je triturirana sa dietiletrom i zatim filtrirana, a kolač je opran sa hladnim dietil etrom da ostane naslovno jedinjenje u pogodnoj čistoj formi da se koristi bez daljeg prečišćavanja.

Inter. 6a: 2,7-Dihloro-4-morfolin-4-il-pirido[2,3-d]pirimidin; R<4>= morfolino; (92% prinos, 90% čistoća) m/z (LC-MS, ESP): 285 [M+H]<+>R/T = 3.90 minuta

Inter. 6b: 2,7-Dihloro-4-((2S,6R)-2,6-dimetil-morfolin-4-il)-pirido[2,3-d]pirimidin; R<4=>(2R,6S)-2,6-Dimetil-morfolino; (99% prinos, 90% čistoća) m/z (LC-MS, ESP): 313 [M+H]<+>R/T = 4.39 minuta

f) 2, 4- Diamino- 7- hloropiridopirimidini(Inter. 7)

[0201] U rastvor (0.2 M) odgovarajućeg dihloro-supstrata (Inter. 6a ili 6b)(l ekvival.) u

anhidrovanom dimetil acetamidu pod inertnom atmosferom dodat je diizopropiletilamin (1 ekvival.) praćeno odgovarajućim aminom (1 ekvival.). Dobivena smeša je grejana kroz 48 časova na 70°C pre hlađenja na temperaturu okoline. Reakcija je razblažena sa CH2C12(1 reakcioni volumen) i zatim oprana sa vodom (3x1 reakcionih volumena). Organski ekstrakt je koncentrovanin vacuoda se dobije sirup koji je rastvoren u EtOAC (1 reakcioni volumen) i opran sa zasićenim slanim rastvorom pre sušenja (natrijum sulfat) i koncentrovanin vacuoda se dobije ulje. Sirovi talog je bio prečišćen pomoću "fleš" hromatografije (Si02, eluiranje sa EtOAc:Heksan (7:3) sve do (1:1)) da se dobije naslovno jedinjenje kao žuta čvrsta supstanca u odgovarajućem čistom obliku da se koristi bez daljeg prečišćavanja.

Inter. 7a: 7-Hloro-2-((2S,6R)-2,6-dimetil-morfolin-4-il)-4-morfolin-4-il-pirido[2,3-d]pirimidin; R<4>= morfolin, R<2>= cis-dimetilmorfolin; (45% prinos, 85% čistoća) m/z (LC-MS, ESP): 348 [M+H]<+>R/T = 4.16 minuta

Inter.7b: 7-Hloro-4-(2-metil-piperidin-l-il)-2-morfolin-4-il-pirido[2,3-d]pirimidin; R<4>= morfolin, R<2>=2-metilpiperidin; (57% prinos, 95% čistoća) m/z (LC-MS, ESP): 348.1 [M+H]+R/T = 3.42 minuta

Inter. 7c: 7-Hloro-4-((2S,6R)-2,6-dimetil-morfolin-4-il)-2-((S)-3-metil-morfolin-4-

il)pirido[2,3-d]pirimidin (intermedijer za jedinjenje 1 lk:) R<4>= cis-dimetilmorfolin, R<2>= (S)-3-Metil-morfolin; (48% prinos, 90% čistoća) m/z (LC-MS, ESP): 378 [M+H]<+>R/T = 3.74 minuta

Inter. 7d:7-Hloro-2-((S)-3-metil-morfolin-4-il)-4-morfolin-4-il-pirido[2,3-d]pirimidin (intermedijer za jedinjenje 11a): R<4>= morfolin, R<2>= (S)-3-Metilmorfolin; (70% prinos, 97% čistoća) m/z (LC-MS, ESP): 350 [M+H]<+>R/T = 3.44 minuta

Inter.7e: 7-Hloro-2-(2-etil-piperidin-l-il)-4-morfolin-4-iI-pirido[2,3-d]pirimidin (intermedijer za jedinjenje 1 lay): R<4>= morfolin, R<2>= 2-Etil-piperidin; (56% prinos, 95% čistoća) m/z (LC-MS, ESP): 362 [M+H]<+>R/T = 3.78 minuta

g) 4- amino- 7- aril- 2- hloropiridopirimidini(Inter. 8)

[0202] U rastvor (0.09 M) odgovarajuće boronske kiseline ili estra (1 ekvival.) u vodi (1

volumen) dodan je odgovarajući 2,7-dihloro-4-amino piridopirimidin (1 ekvival.) (Inter. 6a ili 6b) kalijum karbonat (2.5 ekvival.) i acetonitril (1 volumen). Smeša je degasirana sa azotom u mehurićima koji su strujali kroz rastvor uz soniciranje kroz 15 minuta pre dodavanja tetrakis(trifenilfosfin)paladijuma (0.03 ekvival.). Smeša je degasirana kroz dodatnih 5 minuta pre grejanja u inertnoj atmosferi kod 95 °C kroz 2 časa. Po završetku, reakciona smeša je ohlađena do sobne temperature i filtrirana pod vakuumom. Filtrat je koncentrisanin vacuoda se dobije čvrsti ostatak koji je rastvoren u CH2CI2(1 volumen) i opran sa vodom (1 volumen). Organski ekstrakt je tada osušen (MgS04), filtriran i koncentrovanin vacuoda se dobije amorfna čvrsta supstanca koja je triturirana sa Et20 da ostane željeni produkt kao fini prašak.

Inter. 8a (R<4>=Morfolin, R<7>= 4-hlorofenil)

2-Hloro-7-(4-hloro-fenil)-4-morfolin-4-il-pirido[2,3-d]pirimidin; IH NMR (300 MHz, Rastvarač CDCI35 ppm 8.29-7.96 (m, 2H), 7.75 (d,J=8.70 1Hz, IH), 7.54-7.21 (m, 2H), 5.29 (s, IH), 3.91 (m, 8H).

Primer 1

R<7>=aril (Primeri la-bx)

[0203] Odgovarajući hloro-supstrat (Inter. 7a-e) (1 ekvival.) rastvoren je u rastvoru toluen/etanol (1:1) (0.02 M). Natrijum karbonat (2 ekvival.) i odgovarajuća boronska kiselina (1 ekvival.) su zatim dodani pre dodavanja tetrakis(trifenilfosfm)paladijuma (0.1 ekvival.). Reakciona posuda je zatvorena i smeša je izložena mikrotalasnoj radijaciji (140°C, srednje absorpciono podešavanje) kroz 30 minuta. Po završetku, uzorci su filtrirani kroz silika kertridž, te oprani sa EtOAc i tada koncentrovaniin vacuo.Sirovi talog je tada bio prečišćen sa preparativnom HPLC da se dobiju niže pomenuta jedinjenja.

[02041Primer lbj:- IH NMR (300 MHz,RastvaraoCDC13) 5 ppm 8.72 (s, IH), 8.46 (d, J = 8.70), 8.37 d, 2.34 Hz, IH), 8.17 (dd, J = 8.60, 2.34 Hz, IH), 8.02 (d, J = 8.77 Hz, IH), 7.14 (d, J = 8.68 Hz, IH), 4.59 (s, IH), 3.95-3.71 (m, 8H), 2.50 (m, 3H).

Referentno jedinjenje 2

R<7>= supstituisani amino (Referentna jedinjenja 2a-2bg)

[0205]U rastvor prikladnog hloro-supstrata(Inter.7a-e)( l ekvival.) u 1,4-dioksanu (0.04M) dodat je odgovarajući amin (1.2 ekvival.), cezijum karbonat (2 ekvival.), Xantphos™ i tris(dibenzilidenaceton)dipaladijum(0). Reakciona posuda je zatvorena i izložena grejanju pod uticajem mikrotalasnog zračenja (normalno absorpciono podešavanje, 150°C, 20 minuta). Sirova reakciona smeša je tada bila prečišćena sa preparativnom HPLC da se dobiju niže pomenuta jedinjenja.

[0206]Referentno jedinjenje 2bf:- IH NMR (300 MHz,RastvaraoCDC13) 6 ppm 8.50 (s, IH), 8.05 (d, J=9.32 Hz, IH), 7.10 (d, J = 9.37 Hz, IH), 4.46 (d, J = 12.95 Hz, IH), 3.82-3.50 (m, 1 IH), 3.31 (s, IH), 2.70-2.43 (m, 4H), 1.17 (d, J = 6.30 Hz, IH)

Referentno jedinjenje 3

R<7>= NH2(Referentno jedinjenje 3a-b)

[0207] U rastvor prikladnog hloro-supstrata (Inter. 7a-e)(l ekvival.) u izopropanolu (0.6 M) dodat je koncentrovani rastvor tečnog amonijaka (5 volumena). Reakciona posuda je začepljena i grejana pod delovanjem mikrotalasne radijacije (visoko absorpciono podešavanje, 150°C, 30 minuta). Reakciona smeša je tada ohlađena, razblažena sa vodom (3 volumena) i ekstrahirana sa EtOAc (2x3 volumena). Pomešani organski ekstrakti su osušeni (natrijum sulfat), filtrirani i koncentrovaniin vacuoda se dobije sirovi talog koji je dodatno prečišćen pomoću "fleš" hromatografije (SiC^) (eluens-EtOAc/MeOH (95:5) sve do (9:1)) da se dobiju niže pomenuta jedinjenja u analitički čistom obliku.

Referentno jedinjenje 4

R<7>=Ureja (Referentno jedinjenje 4a-i)

[0208]U rastvor (0.02M) prikladnog amino-supstrata (npr. Referentnojedinjenje3a ili 3b)

(1 ekvival.) u anhidrovanom THF dodat je odgovarajući izocijanat (2 ekvival.). Reakciona posuda je začepljena i zagrejana do 60°C kroz 1 čas. Sirova reakciona smeša je tada bila prečišćena sa preparativnom HPLC da se dobiju niže pomenuta jedinjenja.

Referentno jedinjenje 5

R<7>=Amido(Referentna jedinjenja 5a-g)

[0209]U rastvor (0.02M) prikladnog amin-supstrata(Referentno jedinjenje 3aili3b)(1 ekvival.) u anhidrovanom CH2CI2dodat je trietilamin (2 ekvivalenta) i podesni kiseli hlorid (2 ekvivalenta). Smeša je mešana na sobnoj temperaturi kroz 1 čas kada je rastvaraču dozvoljeno da ispari na atmosferskom pritisku, a sirovi talog je prečišćen sa preparativnom HPLC da se dobiju dole pomenuta jedinjenja.

Referentno jedinjenje 6

R<7>=Sulfonamido

[0210]U rastvor (0.02M) prikladnog amin-supstrata(Referentno jedinjenje 3aili 3b)(l ekvival.) u anhidrovanom CH2CI2dodat je trietilamin (2 ekvival.) i podesan sulfonil hlorid (2 ekvival.). Smeša je mešana na sobnoj temperaturi kroz 1 čas kada je rastvaraču dozvoljeno da ispari na atmosferskom pritisku, a sirova smeša je prečišćena sa preparativnom HPLC da se dobije željeni produkt.

Referentno jedinjenje 7

R<7>=alkoksi

[0211]U rastvor prikladnog hloro-supstrata(Inter.7a-e) (1 ekvival.) u odgovarajućem alkoholnom rastvaraču (0.16 M) dodat je kalijum karbonat (5 ekvival.). Reakciona posuda je začepljena i grejana pod dejstvom mikrotalasne radijacije (160°C, visoko absorpciono podešavanje, 30 minuta). Reakciona smeša je zatim koncentrovana do suvoga i prečišćena sa preparativnom HPLC da se dobije željeni produkt.

Primer 8

[0212] R<7>= 4-alkoksi-3-aminometiI-fenil (Primeri 8a - 8bh)

[0213]U 0.1 M rastvora iz primera la (1 ekvival.) u CH2CI2dodat je Et3N (1 ekvival.) i tada je kapanjem kap po kap dodat metansulfonil hlorid (1.1 ekvival.). Reakcija je mešana pod inertnom atmosferom kroz 90 minuta kada je ugašena sa vodom (2x1 volumen), organski ekstrakti separirani su i osušeni (MgSO/t), te filtrirani i koncentrovaniin vacuo.Sirova žuta guma je tada razblažena u dietil etru i snažno izmešana. Dobiveni žuti talog je tada sakupljen pomoću filtriranja da se dobije naslovno jedinjenje (98%) u čistom obliku podesnom da se koristi bez daljnjeg prečišćavanja.

7-(3-Hlorometil-4-metoksi-fenil)-2-((2S,6R)-2,6-dimetil-morfolin-4-il)-4-morfoiin-4-il-pirido[2,3-d]pirimidin; (98.9% prinos, 94% čistoća) m/z (LC-MS, ESP): Nije bilo jonizovanja [M+H]<+>R/T = 3.98 minuta

[0214] U 0.03 M rastvora 7-(3-Hlorometil-4-metoksi-fenil)-2-((2S,6R)-2,6-dimetil-morfolin-4-il)-4-morfolin-4-il pirido[2,3-d]pirimidina (1 ekvival.) u dimetilformamidu dodat je kalijum karbonat (2.6 ekvival.), te zatim trietilamin (1 ekvival.) i konačno podesni amin (1.1 ekvival.). Reakciona smeša je tada zagrejana do 40°C kroz 16 časova kada je bila prečišćena sa preparativnom HPLC da se dobije željeni produkt.

Primer 9

R<2>=aril; R<7>=aril (Primeri 9a - 9ae)

[02151U odgovarajući 2-hloro-piridopirimidin(Inter.8a)(l ekvival.) u acetonitrilu/vodi (1:1 ratio - 0.025 M) dodata je odgovarajuća boronska kiselina ili estar (1 ekvival.), kalijum karbonat (3.5 ekvival.) i tetrakis(trifenilfosfm) paladijum (0.05 ekvival.). Smeša je bila zagrejana do 95 °C pod inertnom atmosferom kroz 2 časa posle čega je ohlađena do sobne temperature. Reakciona smeša je tada filtrirana kroz tanki jastučić od silike, te je oprana sa 1:1 smešom MeOH/CH^Cb (1 volumen), koncentrovanain vacuoi tada je prečišćena sa preparativnom HPLC da se dobije željeni produkt (9a-9ae)

Primer 10

Enzimski test

[0216]Za testove mTOR enzimske aktivnosti, mTOR protein je izolovan iz HeLa ćelijskog ekstrakta citoplazme pomoću imunoprecipitacije, a aktivnost je određena u biti kako je pre opisano koristeći rekombinovani PHAS-1 kao supstrat (ref. 21).

[0217]U ovom testu su bila testirana sledeća jedinjenja:- la, lb, lc, ld, le, lf, lg, lh, lj, lk, 11, 11, lm, ln, lo, lp, lq, lr, ls, lt, lu, lv, lw, lx, ly, lz, laa, lab, lac, lad, lae, laf, lag, lah, lai, laj, lak, lal, lam, lan, lao, lap, laq, lar, las, lat, lau, lav, law, lax, lay, laz, lba, lbb, lbc, 2a, 2b, 2c, 2d, 2e, 2f, 2g, 2h, 2i, 2j, 2k, 21, 2m, 2n, 2o, 2p, 2q, 2r, 2s, 2t, 2u, 2v, 2w, 2x, 2y, 2z, 2aa, 2ab, 2ac, 2ad, 2ae, 2af, 2ag, 2ah, 2ai, 2aj, 2ak, 2al, 2am, 2an, 2ao, 2ap, 2aq, 2ar, 2as, 2at, 2au, 2av, 2aw, 2ax, 2ay, 2az, 2ba, 2bb, 2bc, 2bd, 2be, 2bf, 2bg, 8bm, 8bn, 4a, 5a, 5b, 5c, 5d, 5e, 5f, 5g, 6, 7, 8a, 8b, 8c, 8d, 8e, 8f, 8g, 8h, 8i, 8j, 8k, 81, 8m, 8n, 8o, 8p, 8q, 8r, 8s, 8t, 8u, 8v, 8w, 8x, 8y, 8z, 8aa, 8ab, 8ac, 8ad, 8ae, 8af, 8ag, 8ah, 8ai, 8aj, 8ak, 8al, 8am, 8an, 8ao, 8ap, 8aq, 8ar, 8as, 8at, 8au, 8av, 8aw, 8ax, 8az, 8ba, 8bb, 8bc, 8bd, 8be, 8bfi 8bg.

[0218]Sva testirana jedinjenja ispoljila su IC50vrednosti naspram mTOR od manje od lOum. Sledeća jedinjenja ispoljila su IC50vrednosti naspram mTOR od manje od 1 um: laa, lab, lac, lad, lae, laf, lag, lah, lai, laj , lal, lam, lan, lao, lap, laq, lar, las, lat, lau, lav, law, lax, lc, lk, lr, ls, lt, lu, lv, lw, lx, ly, lz, 2a, 2aa, 2ac, 2ad, 2af, 2ah, 2ap, 2aq, 2ar, 2as, 2av, 2aw, 2ax, 2az, 2b, 2bb, 2bd, 2be, 2c, 2e, 2g, 2h, 2i, 2j, 2k, 2n, 2p, 2q, 2t, 2u, 2z, 2bi, 3a, 3b, 5c, 8p, 8q, 8r, 8s, 8t, 8u, 8v, 8w, 8x, 8y, 8ae, 8af, 8am, 8ao, 8at, 8au, 8ay, 8az, 8ba, 8bd i 8bf, sa sledećim jedinjenjima koja su ispoljila IC50vrednosti naspram mTOR od manje od lOOnM: la, lb, ld, le, lf, lg, li, lk, 11, lm, ln, lo, lp, lq, lbb, lbc, 2ba, 8a, 8b, 8c, 8d, 8e, 8f, 8g, 8h, 8i, 8j, 8k, 81, 8m, 8n, 80, 8aa, 8ab, 8ac, 8ad, 8ag, 8ah, 8ai, 8aj, 8ak, 8al, 8an, 8ap, 8aq, 8ar, 8as, 8av, 8aw, 8ax, 8bb, 8bc, 8be, 8bg. Na primer, Jedinjenje lk je ispoljilo IC50of 0.043uM

Primer 11

Alternativni enzimski test

[0219]Test je koristio AlfaScreen tehnologiju( Gray i dr., Analytical Biochemistry, 2003, 313: 234- 245)za određivanje sposobnosti testiranih jedinjenja da inhibiraju fosforilaciju preko rekombinantnog mTOR.

[0220]C-terminalno skraćivanje ostataka amino kiselina 1362 do 2549 koje obuhvataju mTOR iz mTOR (EMBL pristupni br. L34075) je stabilno eksprimirano kao FLAG-označena fuzija u HEK293 ćelijama kako je opisano uVilella- Bach i dr., Journal of Biochemistry, 1999, 274, 4266- 4272.HEK293 FLAG-označena mTOR (1362-2549) stabilna ćelijska linija rutinski je održavana na 37°C sa 5% CO2sve do konfluencije od 70-90% u Dulbeccovom izmenjenom Eagle medijumu za rast( DMEM; Invitrogen Limited, Paisley, UK Kataloški broj 41966- 029)koji sadrži 10% toplinski-neaktivisani fetalni teleći serum( FCS; Sigma, Poole, Dorset, UK, Kataloški broj F0392),1% L-glutamin( Gibco, Kataloški broj 25030- 024)i 2 mg/ml Geneticin( G418 sulfat; Invitrogen Limited, UK Kataloški broj 10131- 027).Posle ekspresije u HEK293 ćelijskoj liniji sisara, eksprimirani protein prečišćen je korišćenjem FLAG epitopske oznake korišćenjem standardnih tehnika prečišćavanja.

[0221]Testna jedinjenja priređena su kao 10 mM rastvori sa zalihe u DMSO i razblažena su u vodi kako je zahtevano da se dobije obim konačnih testnih koncentracija. Razblaženi alikvoti (2 uf) svakog jedinjenja postavljeni su u bunare Greiner 384-bunarčića malog volumena (LV) na beloj polistirenskoj ploči (Greiner Bio-one). Smeša od 30 ul rekombinantnog prečišćenog mTOR enzima, 1 uM biotinilovanog peptidnog supstrata (Biotin-Ahx-Lys-Lys-Ala-Asn-Gln-Val-Phe-Leu-Gly-Phe-Thr-Tyr-Val-Ala-Pro-Ser-Val-Leu-Glu-Ser-Val-Lys-Glu-NH2; Bachem UK Ltd), ATP (20 uM) i puferski rastvor [koji sadrži Tris-HCl pH 7.4 pufer (50 mM), EGTA (0.1 mM), goveđeg serumskog albumina (0.5 mg/ml), DTT (1.25 mM) i mangan hlorida (10 mM)] mešano je na sobnoj temperaturi kroz 90 minuta.

[0222]Kontrolni bunari koji su proizvodili maksimalni signal odgovaraju maksimalnoj enzimskoj aktivnosti i kreirani su korišćenjem 5% DMSO umesto testnog jedinjenja. Kontrolni bunari koji su proizvodili minimalni signal odgovaraju potpuno inhibiranom enzimu i kreirani su pomoću dodavanja EDTA (83 mM) umesto testnog jedinjenja. Ovi testni rastvori inkubirani su kroz 2 časa na sobnoj temperaturi.

[0223]Svaka je reakcija zaustavljena dodavanjem 10 jal smeše EDTA (50 mM), goveđeg serumskog albumina (BSA; 0.5 mg/ml) i Tris-HCl pH 7.4 pufera (50 mM) koji sadržava p70 S6 Kinaze (T389) 1A5 Monoklonsko antitelo( Cell Signaliing Technology, Kataloški broj 9206B)dodani su AlfaScreen Streptavidin donor i Protein A akceptorska zrna (200 ng;Perkin Elmer, Kataloški broj 6760002B i 6760137R,odgovarajući) i testne ploče su ostavljene kroz oko 20 časova na sobnoj temperaturi u tami. Dobiveni signali koji proizilaze iz pobude laserskom svetlosti kod 680 nm bili su očitani na instrumentu Packard Envision.

[0224]Fosforilovani biotinilovani peptid formiran jein situkao rezultat mTOR posredovane fosforilacije. Fosforilovani biotinilovani peptid koji je povezan sa AlfaScreen Streptavidin donorskim zrnima formira kompleks sa p70 S6 Kinazom (T3 89) 1A5 Monoklonskim antitelom koje je povezano sa Alfascreen Protein A akceptorskim zrnima. Posle pobuđivanja laserskom svetlošću od 680 nm, kompleks donorska zrna: akceptorska zrna daje signal koji može da se izmeri. Prema tome, prisustvo aktivnosti mTOR kinaze rezultira sa testnim signalom. Kod prisustva inhibitora mTOR kinaze, snaga signala je umanjena. Za dano testno jedinjenje mTOR enzimska inhibicija ispoljena je kao IC5ovrednost. U ovom testu pregledana su sledeća jedinjenja:- lbd, lbe, lbk, lbl, lbm, lbn, lbo, lbp, lbq, lbr, lbs, lbt, lbu, lbv, lbw, lbx, 2bf, 9a, 9b, 9c, 9d, 9e, 9f, 9g, 9i, 9j, 9m, 9n, 9o, 9p, 9q, 9r, 9s, 9t, 9u, 9v, 9w, 9x, 9y, 9z, 9aa, 9ab, 9ac, 9ad i 9ae.

[0225]Sva testirana jedinjenja ispoljila su IC50vrednosti naspram mTOR od manje od lOum. Sledeća jedinjenja ispoljila su IC50vrednosti naspram mTOR od manje od lum: lbk, lbm, lbn, lbo, lbp, lbq, lbr, lbs, lbt, lbu, 9m, 9n, 9p, 9r, 9aa i 9ad, sa sledećim jedinjenjima koja su ispoljila IC50vrednosti naspram mTOR od manje od 300nM: lbd, lbe, 9a, 9b, 9c, 9d, 9e, 9f, 9g, 9ae, 91, 9j, 9k, 9i, 9h, lbj, lbi, lbh, lbg i lbf. Na primer, Jedinjenje lb je ispoljilo IC50od 0.057 uM

Primer 12

Test proliferacije ćelije (Glso)

[0226]Celijski rast ocenjen je korišćenjem sulforhodamina B (SRB) test (A). T47D (ECACC, 85102201) ćelije su rutinski prošle RPMI (Invitrogen, 42401018) plus 10% fetalnog telećeg seruma (FCS), 1% L-glutamin (Gibco BRL, 25030) do konfluencije ne veće od 80%. Da započne test, T47D ćelije su zasejane sa 2.5x10<3>ćelija/bunaru u 90ul RPMI plus 10% fetalnog telećeg seruma, 1% L-glutamin u ploče sa 96 bunarčića (Costar, 3904) i inkubirane na 37°C (+5% CO2) u inkubatoru sa ovlaživačem. Jednom kada su se ćelije potpuno učvrstile (tipično posle 4-5 časova) ploča je uklonjena iz inkubatora i dodato je lOuL rastvarača u kontrolne bunare (Al-12 i Bl-12). Jedinjenje je pripremljeno u semi-log razblaživanju sa 6 tačaka do 10x zahtevane finalne koncentracije npr. za obim od 6 tačaka od 30uM do lOOnM u semi-log koracima razblaživanje je započelo u pripremljenoj ploči kod 300uM. Doziranje je završeno sa dodavanjem lOpL jedinjenja u najvećoj koncentraciji u Cl-12 do najniže koncentracije u Hl-12. Ploče su tada inkubirane kroz 120 časova pre SRB analize.

[0227] Posle završetka inkubacije, medijum je uklonjen i ćelije su fiksirane sa lOOul ledene 10% (w/v) trihlorosirćetne kiseline. Ploče su bile inkubirane na 4°C kroz 20 minuta i zatim oprane četiri puta sa vodom. Svaki bunarčić sa ćelijama je zatim zamrljan sa lOOpl of 0.4%

(w/v) SRB( Sulforhodamin B, Sigma, Poole, Dorset, UK, kataloški broj S- 9012)u 1% sirćetnoj kiselini kroz 20 minuta pre pranja četiri puta sa 1% sirćetnom kiselinom. Ploče su tada osušene kroz 2 časa na sobnoj temperaturi. Boja iz obojenih ćelija se rastvara dodavanjem 100pl lOmM Tris Baze u svaki bunarić. Ploče su lagano protresene i ostavljene na sobnoj temperaturi kroz 30 minuta pre merenja optičke gustoće kod 564nM na Microquant mikrotitarskom čitaču ploča. Koncentracija inhibitora koji je izazvao 50%) smanjenje rasta (GI50) određena je sa analizom intenziteta zamrljanja tretiranih ćelija kao procenat kontrolnih bunara sa vehikulom uz korišćenje Excelfit softvera.

( A) Skehan, P., Storung, R., Scudiero, R., Monks, A., McMahon, J., Vistica, D., Warren, J. T.,

Bokesch, H., Kenny, S. i Boyd, M. R. ( 1990) New colorimetric citotoksicity test for

anticancer- drug screening. J. Natl. Cancer Inst. 82, 1107- 1112.

Sva testirana jedinjenja ispoljavala su GI50vrednosti od manje od lOuM.

Sledeća jedinjenja ispoljavala su GI50vrednosti od manje od luM 8c, 8e, 8h, 8m, 8n, 80, 8p, 8q, 8s, 8v, 8w, 8x, 8y, 8z, 8aa, i 8ac, sa sledećim jedinjenjima koja su ispoljavala GI50vrednosti od manje od 300nM: lg, 8a, 8b, 8d, 8f, 8g, 8i, 8k, 81, 8r, 8t, 8u, 8ab, 8ad, 8ae, 8af, 8ag, 8ah, 8ai, 8aj, 8ak, 8al, 8am, 8an, 8ao, 8ap, 8aq, 8ar, 8as, 8at, 8au, 8av, 8aw, 8ax, 8ay, 8az, 8ba, 8bb, 8bc, 8bd, 8be, 8bf, i 8bg. Na primer, Jedinjenje lr ispoljilo je GI50od 0.232uM.

Primer 13

In Vitrofosfo-Ser473 Akt test

[0228]Ovaj test određuje sposobnost testnih jedinjenja da inhibiraju fosforilaciju Serina 473 u Akt kako je procenjeno korišćenjem Acumen Explorer tehnologije( Acumen Bioscience Limited),čitač ploča koji može da se koristi za brzo kvantifikovanje karakteristika slika generiranih sa laserskim skeniranjem.

[0229]Ćelijska linija MDA-MB-468 ljudskog adenokarcinoma dojke( LGC Promochem, Teddington, Middlesex, UK, kataloški broj HTB- 132)rutinski je održavana na 37°C sa 5% CO2sve do konfluencije od 70-90% u DMEM koji sadrži 10% toplinski-neaktivisani FCS (fetalni teleći serum) i 1 % L-glutamin.

[0230]Za analizu, ćelije su odvojene iz boce sa kulturom korišćenjem 'Accutase'( Innovative Cell Technologies Inc., San Diego, CA, USA; kataloški broj ATI04)i korišćenjem standardnih metoda kulture tkiva i ponovno suspendovane u medijumu da se dobije 1.7xl0<5>ćelija po ml. Alikvoti (90 pl) su zasejani u svaki od unutarnjih 60 bunara crne ploče Packard sa 96 bunara( PerkinElmer, Boston, MA, USA; kataloški broj 6005182)da se dobije gustoća od -15000 ćelija po bunaru. Alikvoti (90 ul) kultivisanog medijuma stavljeni su u vanjske bunare da se spreče rubni efekti. Ćelije su inkubirane preko noći na 37°C sa 5% CO2kako bi mogle da se prilepe.

[0231]Na dan 2, ćelije su tretirane sa testnim jedinjenjima i inkubirane kroz 2 časa na 37°C sa 5% C02. Testna jedinjenja pripremljena su kao 10 mM pripremljeni rastvori u DMSO i serijski razblažena kako je zahtevano sa hranjivim medijumom da se dobije obim koncentracija koje su 10-struke prema potrebnim finalnim testnim koncentracijama. Razblaženi alikvoti (10 pl) svakog jedinjenja postavljeni su u bunar (tri puta) da se dobiju finalne tražene koncentracije. Kao kontrolu minimalnog odgovora, svaka ploča sadržavala je bunare koji imaju finalnu koncentraciju od 100 uM LY294002( Calbiochem, Beeston, UK, kataloški broj 440202).Kao kontrolu maksimuma odgovora, bunari su sadržavali 1% DMSO umesto testnog jedinjenja. Posle inkubiranja, sadržina ploča je fiksirana tretmanom sa 1.6% vodenim rastvorom formaldehida( Sigma, Poole, Dorset, UK, kataloški broj F1635)na sobnoj temperaturi kroz 1 čas.

[0232]Svi kasniji koraci aspiracije i pranja izvođeni su korišćenjem uređaja za pranje ploča Tečan sa 96 bunara (brzina aspiracije 10 mm/sec). Fiksirajući rastvor je uklonjen i sadržina ploča je oprana fiziološkim rastvorom sa fosfatnim puferom (PBS; 50 pl; Gibco, Kataloški broj 10010015). Sadržina ploča tretirana je kroz 10 minuta na sobnoj temperaturi sa alikvotom (50 pl) ćelijskog permeabilizacionog pufera koji se sastoji od smeše PBS i 0.5% Tween-20. 'Permeabilizacioni' pufer je uklonjen i ne-specifična mesta vezanja su blokirana sa tretmanom kroz 1 čas na sobnoj temperaturi jednog alikvota (50 pl) blokirajućeg pufera koji sadrži 5% obranog mleka u prahu ['Marvel' (registrovani žig);Premier Beverages, Stafford, GB]u smeši PBS i 0.05% Tween-20. 'Blokirajući' pufer je uklonjen i ćelije su inkubirane kroz 1 čas na sobnoj temperaturi sa anti fosfo-Akt (Ser473) zečjim rastvorom antitela (50 pl po bunaru;Cell Signalling, Hitchin, Herts, U. K.,Kataloški broj9277)koji je bio razblažen 1:500 u 'blokirajućem' puferu. Ćelije su bile oprane tri puta u smeši PBS i 0.05% Tween-20. Naknadno su ćelije bile inkubirane kroz 1 čas na sobnoj temperaturi sa Alexafluor488 označenim kozjim anti-zečjim IgG (50 pl po bunaru;Molecular Probes, Invitrogen Limited, Paisley, UK, kataloški broj A11008)koji je bio razblažen u omeru 1:500 u 'blokirajućem' puferu. Ćelije su bile oprane 3 puta sa smešom PBS i 0.05% Tween-20. Alikvot PBS (50 pl) dodat je u svaki bunarčić i ploče su poklopljene sa crnim pločama za pečaćenje, a signal fluorescencije je detektiran i analizovan.

[0233]Analizovani su podaci odgovora na uzorak fluorescencije koji su dobijeni sa svakim jedinjenjem i stepen inhibiranja Serina 473 u Akt izražen je kao IC50vrednost. Sledeća jedinjenja su testirana i ispoljavaju ćelijski IC50, mereno sa pAkt, od manje od 25pM: lbj, lbd, lbh, lbi, 9j, 9a, 9aa, 9r, 9d, 9f, 9e sa sledećim jedinjenjima koja ispoljavaju ćelijski IC50, mereno sa pAkt, od manje od 2.5uM: lbr, lbg, lbe, 91, 9n, 9k, 9h, 9g, 9m i 9i. Na primer, jedinjenje 91 ima pAkt IC50 od 2.2uM.

Claims

1. Jedinjenje sa formulom I: naznačeno time da: X<8>jeN,iX<5>iX<6>suCH; R7 je C5-20arilna grupa po izboru supstituisana sa jednom ili više grupa izabranih iz grupe koja sadrži halo, hidroksil, nitro, cijano, karboksi, i tiol, ili Ci.7alkil, C2-7alkenil, C2.7alkinil, C3.7cikloalkil, C3.7cikloalkenil, C^oheterociklil, C5.2oaril, C^oheteroaril, etar, acil, estar, amido, amino, acilamido, ureido, aciloksi, tioetar, sulfoksid, sulfonil, tioamido i sulfonamino (svaka po izboru supstituisana sa jednom ili više izabranih iz grupe koja sadrži halo, hidroksil, nitro, cijano, karboksi, tiol, C^alkil, C2-7alkenil, C2-7alkinil, C3_7cikloalkil, C3.7cikloalkenil, C3-2oheterociklil, C5-2oariI, C5_2oheteroaril, etar, acil, estar, amido, amino, acilamido, ureido, aciloksi, tioetar, sulfoksid, sulfonil, tioamido i sulfonamino); RN3 i R<N4>, zajedno sa azotom na kojeg su povezani, grade heterociklični prsten koji sadrži između 3 i 8 atoma u prstenu po izboru supstituisanih sa jednom ili više grupa izabranih iz grupe koja sadrži halo, hidroksil, nitro, cijano, karboksi, i tiol, ili Ci.7alkil, C2.7alkenil, C2-7alkinil, C3-7cikloalkil, C3-7cikloalkenil, C3_2oheterociklil, C5.2oaril, C5.2oheteroaril, etar, acil, estar, amido, amino, acilamido, ureido, aciloksi, tioetar, sulfoksid, sulfonil, tioamido i sulfonamino (svaka po izboru supstituisana sa jednom ili više izabranih iz grupe koja sadrži halo, hidroksil, nitro, cijano, karboksi, tiol, Ci.7alkil, C2-7aikenil, C2-7alkinil, C3-7cikloalkil, C3-7cikloalkenil, C3-2oheterociklil, C5_2oaril, Cs-2oheteroaril, etar, acil, estar, amido, amino, acilamido, ureido, aciloksi, tioetar, sulfoksid, sulfonil, tioamido i sulfonamino); R2 je izabran iz NRN5RN<6>, C5.2oheteroarilne grupe po izboru supstituisane sa jednom ili više grupa izabranih iz grupe koja sadrži halo, hidroksil, nitro, cijano, karboksi, i tiol, ili Ci.7alkil, C2-7alkenil, C2-7alkinil, C3.7cikloalkil, C3-7cikloalkenil, C3.2oheterociklil, C5.2oaril, C5-2oheteroaril, etar, acil, estar, amido, amino, acilamido, ureido, aciloksi, tioetar, sulfoksid, sulfonil, tioamido i sulfonamino (svaka po izboru supstituisana sa jednom ili više izabranih iz grupe koja sadrži halo, hidroksil, nitro, cijano, karboksi, tiol, Ci^alkil, C2-7alkenil, C2-7alkinil, C3.7cikloalkil, C3-7cikloalkenil, C^oheterociklil, C5.2oaril, C5-2oheteroaril, etar, acil, estar, amido, amino, acilamido, ureido, aciloksi, tioetar, sulfoksid, sulfonil, tioamido i sulfonamino), te C5.20arilne grupe po izboru supstituisane sa jednom ili više grupa izabranih iz grupe koja sadrži halo, hidroksil, nitro, cijano, karboksi, i tiol, ili Ci.7alkil, C2-7alkenil, C2-7alkinil, C3-7cikloalkil, C3.7cikloalkenil, C3-2oheterociklil, Cs^oaril, C5.2oheteroaril, etar, acil, estar, amido, amino, acilamido, ureido, aciloksi, tioetar, sulfoksid, sulfonil, tioamido i sulfonamino (svaka po izboru supstituisana sa jednom ili više izabranih iz grupe koja sadrži halo, hidroksil, nitro, cijano, karboksi, tiol, Ci.7alkil, C2-7alkenil, C2_7alkinil, C3.7cikloalkil, C3_7cikloaIkenil, C3_2oheterociklil, C5-2oaril, Cs^oheteroaril, etar, acil, estar, amido, amino, acilamido, ureido, aciloksi, tioetar, sulfoksid, sulfonil, tioamido i sulfonamino), pri čemu R<N5>i R<N6>su nezavisno izabrani iz skupine koja sadrži H, C1.7alkilnu grupu, C5.20heteroarilnu grupu, i C5-20 arilnu grupu, ili R<N5>i R<N6>zajedno sa azotom na kojeg su povezani grade heterociklični prsten koji sadrži između 3 i 8 atoma u prstenu gde svaki Ci_7alkil, C5-2oheteroaril, Cs^oaril ili heterociklični prstenje po izboru supstituisan sa jednom ili više grupa izabranih iz grupe koja sadrži halo, hidroksil, nitro, cijano, karboksi, i tiol, ili C|_7alkil, C2-7alkenil, C2-7alkinil, C3-7cikloalkil, C3.7cikloalkenil, C3„2oheterociklil, C^oaril, C5.2oheteroaril, etar, acil, estar, amido, amino, acilamido, ureido, aciloksi, tioetar, sulfoksid, sulfonil, tioamido i sulfonamino (svaka po izboru supstituisana sa jednom ili više izabranih iz grupe koja sadrži halo, hidroksil, nitro, cijano, karboksi, tiol, C^alkil, C2-7alkenil, C2-7alkinil, C3.7cikloalkil, C3.7cikloalkenil, C3.20heterocikJ.il, C5-2oaril, Cs^oheteroaril, etar, acil, estar, amido, amino, acilamido, ureido, aciloksi, tioetar, sulfoksid, sulfonil, tioamido i sulfonamino), ili njihova farmaceutski prihvatljiva so, i pri čemu "C5-20aril" kako se ovde koristi, odnosi se na monovalentnu grupu dobijenu uklanjanjem atoma vodonika iz atoma aromatičnog prstena iz C5_2oaromatičnog jedinjenja, pomenuto jedinjenje ima jedan prsten, ili dva ili više prstena (npr., kondenzovana), te ima od 5 do 20 atoma u prstenu, te pri čemu najmanje jedan pomenuti prstenje aromatični prsten i gde atomi u prstenu mogu da obuhvataju jedan ili više heteroatoma, uključujući ali nije ograničeno na kiseonik, azot i sumpor; "alkil" kako se ovde koristi, odnosi se na monovalentnu grupu dobijenu uklanjanjem atoma vodonika sa atoma ugljenika iz jedinjenja ugljovodonika koje ima 1 do 20 atoma ugljenika (osim ako nije drugačije navedeno), koja može da bude alifatska ili aliciklična, te koja može da bude zasićena ili nezasićena (npr. delimično nezasićena, potpuno nezasićena); "alkenil", kako se ovde koristi, odnosi se na alkilnu grupu koja ima jednu ili više duplih veza ugljenik-ugljenik; "alkinil", kako se ovde koristi, odnosi se na alkilnu grupu koja ima jednu ili više trostrukih veza ugljenik-ugljenik; "cikloalkil", kako se ovde koristi, odnosi se na alkilnu grupu koja je takođe ciklilna grupa; to jest, monovalentnu grupu dobijenu uklanjanjem atoma vodonika sa atoma alicikličnog prstena iz karbocikličnog prstena karbocikličnog jedinjenja, pomenuti karbociklični prsten može da bude zasićen ili nezasićen (npr. delimično nezasićen, potpuno nezasićen), pomenuta grupa ima od 3 do 20 atoma ugljenika (osim ako nije drugačije navedeno), uključujući od 3 do 20 atoma u prstenu; "etar", kako se ovde koristi, odnosi se na -OR grupu, pri čemu R je C1.7alkilna grupa, C3-20heterociklilna grupa, ili Cs-20arilna grupa; "acil", kako se ovde koristi, odnosi se na -C(=0)R grupu, pri čemu R je H, C1.7alkilna grupa, C3-20heterociklilna grupa, ili C5-20arilna grupa; "estar", kako se ovde koristi, odnosi se na -C(=0)OR grupu, pri čemu R je Ci-7 alkilna grupa, C3-20heterociklilna grupa, ili C5-20arilna grupa; "amido", kako se ovde koristi, odnosi se na -C^O/NR'R2 grupu, pri čemu R<1>i R<2>su nezavisno vodonik, C1.7alkilna grupa, C3.20heterociklilna grupa, ili C5-20arilna grupa, ili R i R , uzeti zajedno sa atomom azota na koji su vezani, grade heterociklični prsten koji ima od 4 do 8 atoma u prstenu; "amino", kako se ovde koristi, odnosi se na -NR'R<2>grupu, pri čemu R<1>i R<2>su nezavisno vodonik, C1.7alkilna grupa, C3-20heterociklilna grupa, ili C5-20arilna grupa, ili R<1>i R<2>, uzeti zajedno sa atomom azota na koji su vezani, grade heterociklični prsten koji ima od 4 do 8 atoma u prstenu; "acilamido", kako se ovde koristi, odnosi se na -NR'C(=0)R<2>grupu, pri čemu R<1>je vodonik, C1-7alkilna grupa, C3-20heterociklilna grupa, ili C5.20arilna grupa, R2 je C|.7alkilna grupa, C3-20heterociklilna grupa, ili Cs-2oarilna grupa, ili R<1>i R<2>mogu da zajedno sa atomima na koje su povezani grade sukcinimidil, maleimidil i ftalimidil grupu; "ureido", kako se ovde koristi, odnosi se na -N(R')CONR<2>R<3>grupu, pri čemu R<2>i R<3>su nezavisno vodonik, Ci-7alkilna grupa, C3.20heterociklilna grupa, ili C5.20arilna grupa, ili R<2>i R<3>, uzeti zajedno sa atomom azota na koji su vezani, grade heterociklični prsten koji ima od 4 do 8 atoma u prstenu, i R<1>je vodonik, Ci^alkilna grupa, C3-2ooheterociklilna grupa, ili Cs^oarilna grupa; "aciloksi", kako se ovde koristi, odnosi se na -OC(=0)R grupu, pri čemu R je C1-7alkilna grupa, C3-20heterociklilna grupa, ili C5.20arilna grupa; "tioetar", kako se ovde koristi, odnosi se na -SR grupu, pri čemu R je C1.7alkilna grupa, C3-20heterociklilna grupa, ili C5.20arilna grupa; "sulfoksid", kako se ovde koristi, odnosi se na -S(=0)R grupu, pri čemu R je C1-7alkilna grupa, C3_2oheterociklilna grupa, ili C5.2oarilna grupa; "sulfonil", kako se ovde koristi, odnosi se na -S(=0)2R grupu, pri čemu R je C1-7alkilna grupa, C3-2oheterociklilna grupa, ili C5.20arilna grupa; "tioamido", kako se ovde koristi, odnosi se na -C(=S)NR R grupu, pri čemu R i R su nezavisno vodonik, Ci-7alkilna grupa, C3.20heterociklilna grupa, ili C5.20arilna grupa, ili R i R , uzeti zajedno sa atomom azota na koji su vezani, grade heterociklični prsten koji ima od 4 do 8 atoma u prstenu; "sulfonamino", kako se ovde koristi, odnosi se na -NR'S(=0)2R grupu, pri čemu R<1>je vodonik, C1.7alkilna grupa, C3.20heterociklilna grupa, ili Cs.20arilna grupa, i R je Ci.7alkilna grupa, C3_2oheterociklilna grupa, ili Cs^oarilna grupa; i uz uslov da kada R2 je nesupstituisani morfolino, R<N3>i R<N4>zajedno sa atomom azota na koji su vezani formiraju nesupstituisani morfolino, R<7>nije nesupstituisani fenil, i kada R2 je nesupstituisani piperidinil, RN3 i R<N4>zajedno sa atomom azota na koji su vezani grade nesupstituisani piperidinil, R<7>nije nesupstituisani fenil.

2. Jedinjenje prema zahtevu 1,naznačeno timeda R je fenilna grupa po izboru supstituisana sa jednom ili više grupa izabranih iz grupe koja sadrži halo, hidroksil, nitro, cijano, karboksi, i tiol, ili Ci.7alkil, C2-7alkenil, C2-7alkinil, C3-7cikloalkil, C3.7cikloalkenil, C3.20heterociklil, C5.2oaril, Cs^oheteroaril, etar, acil, estar, amido, amino, acilamido, ureido, aciloksi, tioetar, sulfoksid, sulfonil, tioamido i sulfonamino (svaka po izboru supstituisana sa jednom ili više izabranih iz grupe koja sadrži halo, hidroksil, nitro, cijano, karboksi, tiol, Ci.7alkil, C2-7alkenil, C2.7alkinil, C3.7cikloalkil, C3.7cikloalk.enil, C3.2oheterociklil, C5.2oaril, C5.2oheteroaril, etar, acil, estar, amido, amino, acilamido, ureido, aciloksi, tioetar, sulfoksid, sulfonil, tioamido i sulfonamino), te pri čemu heteroatomi iz prstena bilo koje C5.2o heteroarilne grupe ili C3-2oheterociklila su izabrani iz azota, kiseonika i sumpora, te pri čemu "C5.20aril" kako se ovde koristi, odnosi se na monovalentnu grupu dobijenu uklanjanjem atoma vodonika iz atoma aromatičnog prstena iz C5.20aromatičnog jedinjenja, te pomenuto jedinjenje ima jedan prsten, ili dva ili više prstena (npr., kondenzovana), i ima od 5 do 20 atoma u prstenu, te pri čemu najmanje jedan pomenuti prstenje aromatični prsten i gde atomi u prstenu mogu da obuhvataju jedan ili više heteroatoma, uključujući ali nije ograničeno na kiseonik, azot i sumpor; "alkil" kako se ovde koristi, odnosi se na monovalentnu grupu dobijenu uklanjanjem atoma vodonika sa atoma ugljenika iz jedinjenja ugljovodonika koje ima od 1 do 20 atoma ugljenika (osim ako nije drugačije navedeno), koja može da bude alifatska ili aliciklična, i koja može da bude zasićena ili nezasićena (npr. delimično nezasićena, potpuno nezasićena); "alkenil", kako se ovde koristi, odnosi se na alkilnu grupu koja ima jednu ili više duplih veza ugljenik-ugljenik; "alkinil", kako se ovde koristi, odnosi se na alkilnu grupu koja ima jednu ili više trostrukih veza ugljenik-ugljenik; "cikloalkil", kako se ovde koristi, odnosi se na alkilnu grupu koja je takođe ciklilna grupa; to jest, na monovalentnu grupu dobijenu uklanjanjem atoma vodonika sa atoma alicikličnog prstena iz karbocikličnog prstena karbocikličnog jedinjenja, te pomenuti karbociklični prsten može da bude zasićen ili nezasićen (npr. delimično nezasićen, potpuno nezasićen), pomenuta grupa ima od 3 do 20 atoma ugljenika (osim ako nije drugačije navedeno), uključujući od 3 do 20 atoma u prstenu; "etar", kako se ovde koristi, odnosi se na -OR grupu, pri čemu R je C1.7alkilna grupa, C3-2oheterociklilna grupa, ili Cs.2oarilna grupa; "acil", kako se ovde koristi, odnosi se na -C(=0)R grupu, pri čemu R je H, C1.7alkilna grupa, C3.20heterociklilna grupa, ili C5.2oarilna grupa; "estar", kako se ovde koristi, odnosi se na -C(=0)OR grupu, pri čemu R je C1.7alkilna grupa, C3_2oheterociklilna grupa, ili C5-20arilna grupa; "amido", kako se ovde koristi, odnosi se na -C(=0)NR'R<2>grupu, pri čemu R<l>i R<2>su nezavisno vodonik, Ci-7alkilna grupa, C3_2oheterociklilna grupa, ili C5.20arilna grupa, ili R<1>i R<2>, uzeti zajedno sa atomom azota na koji su vezani, grade heterociklični prsten koji ima od 4 do 8 atoma u prstenu; 12 12 "amino", kako se ovde koristi, odnosi se na -NR R grupu, pri čemu R i Rsu nezavisno vodonik, C|.7alkilna grupa, C3-20heterociklilna grupa, ili C5.2oarilna grupa, ili R<1>i R<2>, uzeti zajedno sa atomom azota na koji su vezani, grade heterociklični prsten koji ima od 4 do 8 atoma u prstenu; "acilamido", kako se ovde koristi, odnosi se na -NR'C(K))R<2>grupu, pri čemu R<1>je vodonik, C1.7alkilna grupa, C3.20heterociklilna grupa, ili C5.20ari* lna grupa, R 2 j•e Ci.7 alkilna grupa, C3-20heterociklilna grupa, ili C5.2oarilna grupa, ili R<1>i R<2>mogu da zajedno sa atomima na koje su povezani grade sukcinimidil, maleimidil i ftalimidil grupu; "ureido", kako se ovde koristi, odnosi se na -N(R')CONR<2>R<3>grupu, pri čemu R<2>i R<3>su nezavisno vodonik, C1-7alkilna grupa, C3-20heterociklilna grupa, ili C5-20arilna grupa, ili R<2>i R<3>, uzeti zajedno sa atomom azota na koji su vezani, grade heterociklični prsten koji ima od 4 do 8 atoma u prstenu, i R<1>je vodonik, Ci^alkilna grupa, C3-2oheterociklilna grupa, ili C5-2oarilna grupa; "aciloksi", kako se ovde koristi, odnosi se na -OC(=0)R grupu, pri čemu R je C1.7alkilna grupa, C3-20heterociklilna grupa, ili C5.2oarilna grupa; "tioetar", kako se ovde koristi, odnosi se na -SR grupu, pri čemu R je Cj.7alkilna grupa, C3.20heterociklilna grupa, ili C5.20arilna grupa; "sulfoksid", kako se ovde koristi, odnosi se na -S(=0)R grupu, pri čemu R je C1.7alkilna grupa, C3.20heterociklilna grupa, ili C5.20arilna grupa; "sulfonil", kako se ovde koristi, odnosi se na -S(=0)2R grupu, pri čemu R je C1.7alkilna grupa, C3-20heterociklilna grupa, ili C5.20arilna grupa; "tioamido", kako se ovde koristi, odnosi se na -C(=S)NR'R<2>grupu, pri čemu R<1>i R2 su nezavisno vodonik, C1.7alkilna grupa, C3.2oheterociklilna grupa, ili C5.2oarilna grupa, ili R<1>i R<2>, uzeti zajedno sa atomom azota na koji su vezani, grade heterociklični prsten koji ima od 4 do 8 atoma u prstenu; i "sulfonamino", kako se ovde koristi, odnosi se na -NR'S(=0)2R grupu, pri čemu R<1>je vodonik, Ci.7alkilna grupa, C3-20heterociklilna grupa, ili C5.20arilna grupa, i R je Ci.7alkilna grupa, C3-2oheterociklilna grupa, ili Cs^oarilna grupa.

3.Jedinjenje prema zahtevu 2,naznačeno timeda R7 je fenilna grupa po izboru supstituisana sa jednom ili više grupa izabranih iz hloro, hidroksila, metila, metoksi, etoksi, i-propoksi, benziloksi i hidroksimetila.

4. Jedinjenje prema zahtevu 2,naznačeno timeda R<7>je 4-hlorofenil, 4-metilfenil, 4-metoksifenil, 3-hidroksimetil-4-metoksi-fenil, 3,5-dimetoksi-4-hidroksifenil, 4-hidroksifenil, 3-hidroksifenil ili 3-hidroksimetilfenil grupa.

5. Jedinjenje prema zahtevu 1naznačeno timeda jedinjenje je jedinjenje sa formulom I(A): pri čemu: X<8>jeN,iX<5>iX<6>suCH; RN3 i R<N4>, zajedno sa azotom na kojeg su povezani, grade heterociklični prsten koji sadrži između 3 i 8 atoma u prstenu po izboru supstituisanih sa jednom ili više grupa izabranih iz grupe koja sadrži halo, hidroksil, nitro, cijano, karboksi, i tiol, ili C[.7alkil, C^alkenil, C2-7alkinil, C3-7cikloalkil, C3-7cikloalkenil, C3-2oheterociklil, Cs^oaril, C5_2oheteroaril, etar, acil, estar, amido, amino, acilamido, ureido, aciloksi, tioetar, sulfoksid, sulfonil, tioamido i sulfonamino (svaka po izboru supstituisana sa jednom ili više izabranih iz grupe koja sadrži halo, hidroksil, nitro, cijano, karboksi, tiol, Ci.7alkil, C2-7alkenil, C2.7alkinil, C3.7cikloalkil, C3.7cikloalkenil, C3.2oheterociklil, Cs^oaril, Cs^oheteroaril, etar, acil, estar, amido, amino, acilamido, ureido, aciloksi, tioetar, sulfoksid, sulfonil, tioamido i sulfonamino); R2 je izabran iz NR<N>5RN6,C5.20heteroarilne grupe po izboru supstituisane sa jednom ili više grupa izabranih iz grupe koja sadrži halo, hidroksil, nitro, cijano, karboksi, i tiol, ili Ci.7alkil, C2.7alkenil, C2-7alkinil, C3-7cikloalkil, C3.7cikloalkenil, C3.2oheterociklil, C5.2oaril, C5.2oheteroaril, etar, acil, estar, amido, amino, acilamido, ureido, aciloksi, tioetar, sulfoksid, sulfonil, tioamido i sulfonamino (svaka po izboru supstituisana sa jednom ili više izabranih iz grupe koja sadrži halo, hidroksil, nitro, cijano, karboksi, tiol, C1.7alk.il, C2-7alkenil, C2-7alkinil, C3.7cikloalkil, C3-7cikloalkenil, C3-2oheterociklil, C5.20aril, C5.2oheteroaril, etar, acil, estar, amido, amino, acilamido, ureido, aciloksi, tioetar, sulfoksid, sulfonil, tioamido i sulfonamino), i C5.2oarilne grupe po izboru supstituisane sa jednom ili više grupa izabranih iz grupe koja sadrži halo, hidroksil, nitro, cijano, karboksi, i tiol, ili C].7alkil, C2_7alkenil, C2.7alkinil, C3-7cikloalkil, C3.7cikloalkenil, C3.2oheterociklil, C5.2oaril, C5.2oheteroaril, etar, acil, estar, amido, amino, acilamido, ureido, aciloksi, tioetar, sulfoksid, sulfonil, tioamido i sulfonamino (svaka po izboru supstituisana sa jednom ili više izabranih iz grupe koja sadrži halo, hidroksil, nitro, cijano, karboksi, tiol, Ci-7alkil, C2.7alkenil, C2-7alkinil, C3.7cikloalkil, C3.7cikloalkenil, C3.2oheterociklil, Cs^oaril, C5.2oheteroaril, etar, acil, estar, amido, amino, acilamido, ureido, aciloksi, tioetar, sulfoksid, sulfonil, tioamido i sulfonamino), pn cemuRN5i R<N6>su nezavisno izabrani iz skupine koja sadrži H, Ci-7alkilnu grupu, C5-70heteroarilnu grupa, i C5_2o arilnu grupa, ili R<N5>i Rm zaje<d>no sa azotom na kojeg su povezani grade heterociklični prsten koji sadrži između 3 i 8 atoma u prstenu gde svaki Ci^alkil, C5-2oheteroaril, C5.2oaril ili heterociklični prstenje po izboru supstituisan sa jednom ili više grupa izabranih iz grupe koja sadrži halo, hidroksil, nitro, cijano, karboksi, i tiol, ili Ci-7alkil, C2.7alkenil, C2.7alkinil, C3.7cikloalkil, C3.7cikloalkenil, C3.2oheterociklil, C5-2oaril, C5.2oheteroaril, etar, acil, estar, amido, amino, acilamido, ureido, aciloksi, tioetar, sulfoksid, sulfonil, tioamido i sulfonamino (svaka po izboru supstituisana sa jednom ili više izabranih iz grupe koja sadrži halo, hidroksil, nitro, cijano, karboksi, tiol, C|-7alkil, C2.7alkenil, C2.7alkinil, C3.7cikloalkil, C3.7cikloalkenil, C3.2oheterociklil, C5.2oaril, C5.2oheteroaril, etar, acil, estar, amido, amino, acilamido, ureido, aciloksi, tioetar, sulfoksid, sulfonil, tioamido i sulfonamino); R je izabran iz vodonika ili C1-6alkilne grupe po izboru supstituisane sa jednom ili više grupa izabranih iz grupe koja sadrži halo, hidroksil, nitro, cijano, karboksi, i tiol, ili Ci^alkil, C2.7alkenil, C2-7alkinil, C3.7cikloalkil, C3.7cikloalkenil, C3.2oheterociklil, C5.2oaril, C5-2oheteroaril, etar, acil, estar, amido, amino, acilamido, ureido, aciloksi, tioetar, sulfoksid, sulfonil, tioamido i sulfonamino (svaka po izboru supstituisana sa jednom ili više izabranih iz grupe koja sadrži halo, hidroksil, nitro, cijano, karboksi, tiol, Ci^alkil, C2.7alkenil, C2-7alkinil, C3.7cikloalkil, C3-7cikloalkenil, C3-2oheterociklil, Cs-2oaril, C5.2oheteroaril, etar, acil, estar, amido, amino, acilamido, ureido, aciloksi, tioetar, sulfoksid, sulfonil, tioamido i sulfonamino); i RN1° je izabran iz C(=0)R<C2>, C(=S)R<C3>, S02R<S3>, C5-20heteroarilne grupe po izboru supstituisane sa jednom ili više grupa izabranih iz grupe koja sadrži halo, hidroksil, nitro, cijano, karboksi, i tiol, ili Cr7alkil, C2-7alkenil, C2.7alkinil, C3.7cikloalkil, C3.7cikloalkenil, C3-2oheterociklil, C5-2oaril, C5.2oheteroaril, etar, acil, estar, amido, amino, acilamido, ureido, aciloksi, tioetar, sulfoksid, sulfonil, tioamido i sulfonamino (svaka po izboru supstituisana sa jednom ili više izabranih iz grupe koja sadrži halo, hidroksil, nitro, cijano, karboksi, tiol, Ci^alkil, C2-7alkeniI, C2.7alkinil, C3-7cikloalkil, C3-7cikloalkenil, C3.2oheterociklil, C5.2oaril, Cs^oheteroaril, etar, acil, estar, amido, amino, acilamido, ureido, aciloksi, tioetar, sulfoksid, sulfonil, tioamido i sulfonamino), C5.20arilne grupe po izboru supstituisane sa jednom ili više grupa izabranih iz grupe koja sadrži halo, hidroksil, nitro, cijano, karboksi, i tiol, ili Ci.7alkil, C2.7alkenil, C2-7alkinil, C3.7cikloalkil, C3.7cikloalkeniI, C3.2oheterociklil, C5-2oaril, C5-2oheteroaril, etar, acil, estar, amido, amino, acilamido, ureido, aciloksi, tioetar, sulfoksid, sulfonil, tioamido i sulfonamino (svaka po izboru supstituisana sa jednom ili više izabranih iz grupe koja sadrži halo, hidroksil, nitro, cijano, karboksi, tiol, Ci^alkil, C2.7alkenil, C2.7alkinil, C3-7cikloalkil, C3.7cikloalkenil, C3.2oheterociklil, Cs^oaril, C^oheteroaril, etar, acil, estar, amido, amino, acilamido, ureido, aciloksi, tioetar, sulfoksid, sulfonil, tioamido i sulfonamino), ili Ci-10alkilna grupa po izboru supstituisana sa jednom ili više grupa izabranih iz grupe koja sadrži halo, hidroksil, nitro, cijano, karboksi, i tiol, ili C].7alkil, C2-7alkenil, C2-7alkiniI, C3.7cikloalkil, C3.7cikloalkenil, C3.2oheterociklil, C5-2oaril, C5-2oheteroaril, etar, acil, estar, amido, amino, acilamido, ureido, aciloksi, tioetar, sulfoksid, sulfonil, tioamido i sulfonamino (svaka po izboru supstituisana sa jednom ili više izabranih iz grupe koja sadrži halo, hidroksil, nitro, cijano, karboksi, tiol, Ci.7alkil, C2.7alkenil, C2.7alkinil, C3.7cikloalkil, C3.7cikloalkenil, C3.2oheterociklil, C5.20aril, C5_2oheteroaril, etar, acil, estar, amido, amino, acilamido, ureido, aciloksi, tioetar, sulfoksid, sulfonil, tioamido i sulfonamino) gde R<C2>i R<C3>su izabrani iz H, C5-20arilne grupe, C5-20heteroarilne grupe, C1.7alkilne grupe ili NRN1 *RN12, gde R<N11>i R<Nl>2su nezavisno izabrani iz skupine koja sadrži H, Ci.7alkilnu grupu, C5.20heteroarilnu grupu, C5.20arilnu grupu ili R<Nn>i R<N12>zajedno sa azotom na kojeg su povezani grade heterociklični prsten koji sadrži između 3 i 8 atoma u prstenu, gde je svaki C]_7alkil, C5.20heteroaril, Cs^oaril ili heterociklični prsten po izboru supstituisan sa jednom ili više grupa izabranih iz grupe koja sadrži halo, hidroksil, nitro, cijano, karboksi, i tiol, ili Ci.7alkil, C2-7alkenil, C2_7alkinil, C3-7cikloalkil, C3.7cikloalkenil, C3-2oheterociklil, Cs^oaril, Cs^oheteroaril, etar, acil, estar, amido, amino, acilamido, ureido, aciloksi, tioetar, sulfoksid, sulfonil, tioamido i sulfonamino (svaka po izboru supstituisana sa jednom ili više izabranih iz grupe koja sadrži halo, hidroksil, nitro, cijano, karboksi, tiol, Ci^alkil, C2-7alkenil, C2-7alkinil, C3-7cikloalkil, C3.7cikloalkenil, C3-2oheterociklil, Cs^oaril, C5-2oheteroaril, etar, acil, estar, amido, amino, acilamido, ureido, aciloksi, tioetar, sulfoksid, sulfonil, tioamido i sulfonamino); i RS3 je izabran iz H, C5_2oarilne grupe, C5-20heteroarilne grupe, ili C1.7alkilne grupe gde svaki Ci-7alkil, C5_2oheteroaril ili Cs.2oaril je po izboru supstituisan sa jednom ili više grupa izabranih iz grupe koja sadrži halo, hidroksil, nitro, cijano, karboksi, i tiol, ili Ci.7alkil, C2.7alkenil, C2-7alkinil, C3.7cikloalkil, C3.7cikloalkenil, C3.2oheterociklil, Cs^oaril, Cs^oheteroaril, etar, acil, estar, amido, amino, acilamido, ureido, aciloksi, tioetar, sulfoksid, sulfonil, tioamido i sulfonamino (svaka po izboru supstituisana sa jednom ili više izabranih iz grupe koja sadrži halo, hidroksil, nitro, cijano, karboksi, tiol, Ci-7alkil, C2-7alkenil, C2-7alkinil, C3-7cikloalkil, C3-7cikloalkenil, C3_2oheterociklil, Cs^aril, Cs^oheteroaril, etar, acil, estar, amido, amino, acilamido, ureido, aciloksi, tioetar, sulfoksid, sulfonil, tioamido i sulfonamino), ili njihova farmaceutski prihvatljiva so, i pri čemu "C5.20aril" kako se ovde koristi, odnosi se na monovalentnu grupu dobijenu uklanjanjem atoma vodonika sa atoma aromatičnog prstena iz C5.20aromatičnog jedinjenja, pomenuto jedinjenje ima jedan prsten, ili dva ili više prstena (npr., kondenzovana), te ima od 5 do 20 atoma u prstenu, i pri čemu najmanje jedan pomenuti prstenje aromatični prsten i gde atomi u prstenu mogu da obuhvataju jedan ili više heteroatoma, uključujući ali nije ograničeno na kiseonik, azot i sumpor; "alkil" kako se ovde koristi, odnosi se na monovalentnu grupu dobijenu uklanjanjem atoma vodonika sa atoma ugljenika iz jedinjenja ugljovodonika koje ima od 1 do 20 atoma ugljenika (osim ako nije drugačije navedeno), koja može da bude alifatska ili aliciklična, i koja može da bude zasićena ili nezasićena (npr. delimično nezasićena, potpuno nezasićena); "alkenil", kako se ovde koristi, odnosi se na alkilnu grupu koja ima jednu ili više duplih veza ugljenik-ugljenik; "alkinil", kako se ovde koristi, odnosi se na alkilnu grupu koja ima jednu ili više trostrukih veza ugljenik-ugljenik; "cikloalkil", kako se ovde koristi, odnosi se na alkilnu grupu koja je takođe ciklilna grupa; to jest, na monovalentnu grupu dobijenu uklanjanjem atoma vodonika sa atoma alicikličnog prstena iz karbocikličnog prstena karbocikličnog jedinjenja, te pomenuti karbociklični prsten može da bude zasićen ili nezasićen (npr. delimično nezasićen, potpuno nezasićen), pomenuta grupa ima od 3 do 20 atoma ugljenika (osim ako nije drugačije navedeno), uključujući od 3 do 20 atoma u prstenu; "etar", kako se ovde koristi, odnosi se na -OR grupu, pri čemu R je C1.7alkilna grupa, C3.20heterociklilna grupa, ili C5.20arilna grupa; "acil", kako se ovde koristi, odnosi se na -C(=0)R grupu, pri čemu R je H, C1-7alkilna grupa, C3-20heterociklilna grupa, ili C5-20arilna grupa; "estar", kako se ovde koristi, odnosi se na -C(=0)OR grupu, pri čemu R je C1-7alkilna grupa, C3-20heterociklilna grupa, ili C5.20arilna grupa; "amido", kako se ovde koristi, odnosi se na -C^O^R'R2 grupu, pri čemu R<1>i R<2>su nezavisno vodonik, C1-7alkilna grupa, C3.20heterociklilna grupa, ili C5.20arilna grupa, ili R 1 i R 2, uzeti zajedno sa atomom azota na koji su vezani, grade heterociklični prsten koji ima od 4 do 8 atoma u prstenu; "amino", kako se ovde koristi, odnosi se na -NR<]>R<2>grupu, pri čemu R<1>iR<2>su nezavisno vodonik, d.7 alkilna grupa, C3.20heterociklilna grupa, ili C5.20arilna grupa, ili R<1>i R<2>, uzeti zajedno sa atomom azota na koji su vezani, grade heterociklični prsten koji ima od 4 do 8 atoma u prstenu; "acilamido", kako se ovde koristi, odnosi se na -NR'C(=0)R<2>grupu, pri čemu R<1>je vodonik, C|.7alkilna grupa, C3.20heterociklilna grupa, ili C5.20arilna grupa, R2 je C1-7alkilna grupa, C3.2oheterociklilna grupa, ili C5-20arilna grupa, ili R<1>i R<2>mogu da zajedno sa atomima na koje su povezani grade sukcinimidil, maleimidil i ftalimidil grupu; "ureido", kako se ovde koristi, odnosi se na -N(R<l>)CONR<2>R<3>grupu, pri čemu R<2>i R<3>su nezavisno vodonik, C1.7alkilna grupa, C3-20heterociklilna grupa, ili C5.20arilna grupa, ili R<2>iR<3>, uzeti zajedno sa atomom azota na koji su vezani, grade heterociklični prsten koji ima od 4 do 8 atoma u prstenu, i R<1>je vodonik, Ci^alkilna grupa, C3-2oheterociklilna grupa, ili C5-2oarilna grupa; "aciloksi", kako se ovde koristi, odnosi se na -OC(=0)R grupu, pri čemu R je C1.7alkilna grupa, C3.20heterociklilna grupa, ili C5.20arilna grupa; "tioetar", kako se ovde koristi, odnosi se na -SR grupu, pri čemu R je Ci-7 alkilna grupa, C3-20heterociklilna grupa, ili C5.20arilna grupa; "sulfoksid", kako se ovde koristi, odnosi se na -S(=0)R grupu, pri čemu R je Ci.7 alkilna grupa, C3.20heterociklilna grupa, ili C5.20arilna grupa; "sulfonil", kako se ovde koristi, odnosi se na -S(=0)2R grupu, pri čemu R je C1-7alkilna grupa, C3-20heterociklilna grupa, ili C5-20arilna grupa; "tioamido", kako se ovde koristi, odnosi se na -C(:=S)NRlR2 grupu, pri čemu R<1>i R<2>su nezavisno vodonik, C1.7alkilna grupa, C3.20heterociklilna grupa, ili C5-20arilna grupa, ili R i R , uzeti zajedno sa atomom azota na koji su vezani, grade heterociklični prsten koji ima od 4 do 8 atoma u prstenu; i "sulfonamino", kako se ovde koristi, odnosi se na -NR'S^O^R grupu, pri čemu R<1>je vodonik, C1.7alkilna grupa, C3-20heterociklilna grupa, ili C5-20arilna grupa, i R je Ci.7alkilna grupa, C3-2oheterociklilna grupa, ili Cs^oarilna grupa.

6. Jedinjenje prema bilo kojem od zahteva 1 do 5 naznačeno time da RN3 i R<N4>zajedno sa azotom na kojeg su povezani formiraju morfolino grupu.

7. Jedinjenje prema bilo kojem od zahteva 1 do 6, naznačeno time da R<2>je NRN5RN6, gde R<N5>i R<N6>zajedno sa azotom na kojeg su povezani grade heterociklični prsten koji sadrži između 3 i 8 atoma u prstenu, koji mogu da budu po izboru supstituisani sa jednom ili više grupa izabranih iz grupe koja sadrži halo, hidroksil, nitro, cijano, karboksi, i tiol, ili Ci-7alkil, C2-7alkenil, C2-7alkinil, C3-7cikloalkil, C3-7cikloalkenil, C3.2oheterociklil, C5-2oaril, C5.2oheteroaril, etar, acil, estar, amido, amino, acilamido, ureido, aciloksi, tioetar, sulfoksid, sulfonil, tioamido i sulfonamino (svaka po izboru supstituisana sa jednom ili više izabranih iz grupe koja sadrži halo, hidroksil, nitro, cijano, karboksi, tiol, Ci.7alkil, C2-7alkenil, C2-7alkinil, C3_7cikloalkil, C3-7cikloalkenil, C3-2oheterociklil, Cs^oaril, C5-2oheteroaril, etar, acil, estar, amido, amino, acilamido, ureido, aciloksi, tioetar, sulfoksid, sulfonil, tioamido i sulfonamino), te pri čemu heteroatomi iz prstena bilo koje C5.2oheteroarilne grupe, C3_2oheterociklila ili heterocikličnog prstena koji sadrži između 3 i 8 atoma u prstenu su izabrani iz azota, kiseonika i sumpora, i pri čemu "C5.20aril" kako se ovde koristi, odnosi se na monovalentnu grupu dobijenu uklanjanjem atoma vodonika iz atoma aromatičnog prstena iz C5.20aromatičnog jedinjenja, pomenuto jedinjenje ima jedan prsten, ili dva ili više prstena (npr., kondenzovana), te ima od 5 do 20 atoma u prstenu, i pri čemu najmanje jedan pomenuti prstenje aromatični prsten i gde atomi u prstenu mogu da obuhvataju jedan ili više heteroatoma, uključujući ali nije ograničeno na kiseonik, azot i sumpor; "alkil" kako se ovde koristi, odnosi se na monovalentnu grupu dobijenu uklanjanjem atoma vodonika iz atoma ugljenika iz jedinjenja ugljovodonika koje ima 1 do 20 atoma ugljenika (osim ako nije drugačije navedeno), koja može da bude alifatska ili aliciklična, i koja može da bude zasićena ili nezasićena (npr. delimično nezasićena, potpuno nezasićena); "alkenil", kako se ovde koristi, odnosi se na alkilnu grupu koja ima jednu ili više duplih veza ugljenik-ugljenik; "alkinil", kako se ovde koristi, odnosi se na alkilnu grupu koja ima jednu ili više trostrukih veza ugljenik-ugljenik; "cikloalkil", kako se ovde koristi, odnosi se na alkilnu grupu koja je takođe ciklilna grupa; to jest, na monovalentnu grupu dobijenu uklanjanjem atoma vodonika iz atoma alicikličnog prstena iz karbocikličnog prstena karbocikličnog jedinjenja, pomenuti karbociklični prsten može da bude zasićen ili nezasićen (npr. delimično nezasićen, potpuno nezasićen), pomenuta grupa ima od 3 do 20 atoma ugljenika (osim ako nije drugačije navedeno), uključujući od 3 do 20 atoma u prstenu; "etar", kako se ovde koristi, odnosi se na -OR grupu, pri čemu R je Ci.7 alkilna grupa, C3-20heterociklilna grupa, ili C5.20arilna grupa; "acil", kako se ovde koristi, odnosi se na -C(=0)R grupu, pri čemu R je H, Cj.7alkilna grupa, C3.20heterociklilna grupa, ili C5.2oarilna grupa; "estar", kako se ovde koristi, odnosi se na -C(=0)OR grupu, pri čemu R je C1.7alkilna grupa, C3.20heterociklilna grupa, ili C5.20arilna grupa; "amido", kako se ovde koristi, odnosi se na -C(=0)NR'R<2>grupu, pri čemu R<1>i R<2>su nezavisno vodonik, Ci.7alkilna grupa, C3-20heterociklilna grupa, ili C5.20arilna grupa, ili R<1>i R<2>, uzeti zajedno sa atomom azota na koji su vezani, grade heterociklični prsten koji ima od 4 do 8 atoma u prstenu; "amino", kako se ovde koristi, odnosi se na -NR'R<2>grupu, pri čemu R<1>i R<2>sunezavisno vodonik, Ci.7alkilna grupa, C3.20heterociklilna grupa, ili C5.2o arilna grupa, ili R<1>i R<2>, uzeti zajedno sa atomom azota na koji su vezani, grade heterociklični prsten koji ima od 4 do 8 atoma u prstenu; "acilamido", kako se ovde koristi, odnosi se na -NR<1>C(:=0)R<2>grupu, pri čemu R<1>je vodonik, C1.7alkilna grupa, C3.20heterociklilna grupa, ili C5-20arilna grupa, R je C1-7alkilna grupa, C3.20heterociklilna grupa, ili C5.20arilna grupa, ili R 1 i R 2 mogu da zajedno sa atomima na koje su povezani grade sukcinimidil, maleimidil i ftalimidil grupu; "ureido", kako se ovde koristi, odnosi se na -N(R<l>)CONR2R<3>grupu, pri čemu R<2>i R<3>su nezavisno vodonik, C1.7alkilna grupa, C3.20heterociklilna grupa, ili C5.20aril grupa, ili R i R , uzeti zajedno sa atomom azota na koji su vezani, grade heterociklični prsten koji ima od 4 do 8 atoma u prstenu, i R<1>je vodonik, Cj^alkilna grupa, C3-2oheterociklilna grupa, ili C5-2oarilna grupa; "aciloksi", kako se ovde koristi, odnosi se na -OC(=0)R grupu, pri čemu R je C1.7alkilna grupa, C3.20heterociklilna grupa, ili C5.20arilna grupa; "tioetar", kako se ovde koristi, odnosi se na -SR grupu, pri čemu R je Ci.7alkilna grupa, C3-20heterociklilna grupa, ili C5-20arilna grupa; "sulfoksid", kako se ovde koristi, odnosi se na -S(=0)R grupu, pri čemu R je C1.7alkilna grupa, C3.20heterociklilna grupa, ili C5.20arilna grupa; "sulfonil", kako se ovde koristi, odnosi se na -S(=0)2R grupu, pri čemu R je C1.7alkilna grupa, C3.20heterociklilna grupa, ili C5.20arilna grupa; "tioamido", kako se ovde koristi, odnosi se na -C(=S)NR'R<2>grupu, pri čemu R<1>i R<2>su nezavisno vodonik, C1-7alkilna grupa, C3.2oheterociklilna grupa, ili C5.2oarilna grupa, ili R<1>i R<2>, uzeti zajedno sa atomom azota na koji su vezani, grade heterociklični prsten koji ima od 4 do 8 atoma u prstenu; i "sulfonamino", kako se ovde koristi, odnosi se na -NR'S(=0)2R grupu, pri čemu R<1>je vodonik, C1.7alkilna grupa, C3.2oheterociklilna grupa, ili C5.2oarilna grupa, i R je Ci.7alkilna grupa, C3-2oheterociklilna grupa, ili Cs^oarilna grupa.

8. Jedinjenje prema zahtevu 7,naznačeno timeda R<2>je izabran iz grupe koju čine: morfolino, tiomorfolino, piperidinil, piperazinil, homopiperazinil i pirolidinil pri čemu svaki morfolino, tiomorfolino, piperidinil, piperazinil, homopiperazinil i pirolidinil može da bude po izboru supstituisan na ugljeniku sa jednom ili više metilnih grupa.

9. Jedinjenje prema zahtevu 8,naznačeno timeda R 2 j*e

10.Jedinjenje prema zahtevu 1,naznačeno timedaje izabrano iz bilo kojeg od sledećih primera: ili njegove farmaceutski prihvatljive soli.

11. Farmaceutska smešanaznačena timeda se sastoji od jedinjenja prema bilo kojem od zahteva 1 do 10, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, i farmaceutski prihvatljivog nosača ili razblaživača.

12. Jedinjenje prema bilo kojem od zahteva 1 do 10, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so,naznačeno timedaje za upotrebu kao lek.

13. Upotreba jedinjenjaprema bilo kojem od zahteva 1 do 10, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, bez ikakvih uslovanaznačena timedaje za pripremu leka za lečenje bolesti koja se ublažava inhibiranjem mTOR.