[go: up one dir, main page]

RS54940B1 - Inhibitori protein kinaze - Google Patents

Inhibitori protein kinaze

Info

Publication number
RS54940B1
RS54940B1 RS20160551A RSP20160551A RS54940B1 RS 54940 B1 RS54940 B1 RS 54940B1 RS 20160551 A RS20160551 A RS 20160551A RS P20160551 A RSP20160551 A RS P20160551A RS 54940 B1 RS54940 B1 RS 54940B1
Authority
RS
Serbia
Prior art keywords
mmol
compound
mixture
alkyl
give
Prior art date
Application number
RS20160551A
Other languages
English (en)
Inventor
Tero Linnanen
Gerd Wohlfahrt
Srinivas Nanduri
Ravi Ujjinamatada
Srinivasan Rajagopalan
Subhendu Mukherjee
Original Assignee
Orion Corp
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=54261175&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=RS54940(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Orion Corp filed Critical Orion Corp
Publication of RS54940B1 publication Critical patent/RS54940B1/sr

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4164—1,3-Diazoles
    • A61K31/4184—1,3-Diazoles condensed with carbocyclic rings, e.g. benzimidazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4192—1,2,3-Triazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4196—1,2,4-Triazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/42—Oxazoles
    • A61K31/422—Oxazoles not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4245—Oxadiazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/425—Thiazoles
    • A61K31/427—Thiazoles not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/433—Thidiazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/437—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system containing a five-membered ring having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. indolizine, beta-carboline
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4439—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. omeprazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/444—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a six-membered ring with nitrogen as a ring heteroatom, e.g. amrinone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/454—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pimozide, domperidone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4545—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems containing a six-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pipamperone, anabasine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/496—Non-condensed piperazines containing further heterocyclic rings, e.g. rifampin, thiothixene or sparfloxacin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/4965—Non-condensed pyrazines
    • A61K31/497—Non-condensed pyrazines containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/506—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A61K31/5377—1,4-Oxazines, e.g. morpholine not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. timolol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
    • C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D235/04—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles
    • C07D235/06—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 2
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
    • C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D235/04—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles
    • C07D235/20—Two benzimidazolyl-2 radicals linked together directly or via a hydrocarbon or substituted hydrocarbon radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D407/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00
    • C07D407/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Description

Oblast tehnike
Ovaj pronalazak se odnosi na terapeutski aktivna jedinjenja i njihove farmaceutski prihvatljive soli koji su korisni, npr., u lečenju raka.
Stanje tehnike
Protein kinaze su klasa proteina (enzima) koji regulišu mnoštvo ćelijskih funkcija. To se postiže fosforilacijom specifičnih aminokiselina na proteinskim supstratima, što dovodi do konformacijske promene proteina supstrata. Konformacijska promena modulira aktivnost supstrata ili njegovu sposobnost da ulazi u interakciju sa drugim partnerima za vezivanje. Tirozin kinaze su podgrupa protein kinaza koja katalizira prenos terminalnog fosfata adenozin trifosfata (ATP) na tirozinske ostatke na proteinskim supstratima. Humani genom sadrži približno 90 tirozin kinaza i 43 tirozin kinazi slična gena, čiji proizvodi regulišu ćelijsku proliferaciju, preživljavanje, diferencijaciju, funkciju i pokretljivost.
Postoje dva varijeteta tirozin kinaza, t.j., receptorske i ne-receptorske tirozin kinaze. Receptorske tirozin kinaze (npr., FGFR) su trans-membranski proteini sa ligand-vezujućim ekstracelularnim domenom i katalitičkim intracelularnim domenom kinaze, dok ne-receptorske tirozin kinaze (npr., c-ABL) nemaju trans-membranske domene i nalaze se u citosolu, jedru i unutrašnjoj površini ćelijske membrane. Domeni kinaze svih tirozin kinaza poseduju bilobularnu arhitekturu, sa N-terminalnim lobusom koji vezuje ATP i magnezijum, C-terminalnim lobusom koji sadrži aktivacijsku petlju, i pukotinom između lobusa za koje se polipeptidni supstrati vezuju.
Receptorske tirozin kinaze postaju aktivirane kada se ligand vezuje za ekstracelularni domen, što dovodi do oligomerizacije receptora i autofosforilacije regulatornog tirozina unutar aktivacijske petlje domena kinaze. Ovi fenomeni reorijentišu značajne aminokiselinske ostatke, čime se povećava katalitička aktivnost enzima.
Faktor rasta fibroblasta (FGF) je prepoznat kao važan medijator mnogih fizioloških procesa, kao što su ćelijska migracija, proliferacija, preživljavanje i diferencijacija tokom razvoja i angiogeneze. Trenutno postoji preko 25 poznatih članova familije FGF. Familija receptora faktora rasta fibroblasta (FGFR) sastavljena je od četiri člana, pri čemu je svaki sastavljen od ekstra-celularnog ligand-vezujućeg domena, pojedinačnog trans-membranskog domena i intracelularnog citoplazmatskog proteinskog domena tirozin kinaze. Nakon stimulacije sa FGF, FGFR-i se podvrgavaju dimerizaciji i transfosforilaciji. Nakon dimerizacije, FGFR-i aktiviraju niz puteva nishodne signalizacije, kao što su MAPK i PKB/Akt putevi (Zhou, W. et. al. Chemistrv & Biologv, 2010, 17, 285). Abnormalna FGFR signalizacija je prikazana u mnogim vrstama tumora, uključujući multipli mijelom, tumor želuca, endometrijuma, prostate i dojke (Squires M. et. al. Mol. Cancer Ther., Septembar 2011, 10:1542-1552). FGF-i takođe imaju ulogu u tumorskoj angiogenezi i posreduju u rezistenciji na inhibitore receptora 2 vaskularnog endotelnog faktora rasta (VEGFR2) (Casanovas, O. et. al., Cancer Cell, 2005, 8, 299). Sledstveno tome, FGF i FGFR-i imaju potencijal za iniciranje i/ili poticanje tumorske geneze. Iz tih razloga, čini se da bi FGF signalizacijski sistem mogao biti atraktivna terapeutska meta, uglavnom zbog toga što terapije koje ciljano deluju na FGFR i/ili FGF signalizaciju mogu imati uticaja na tumorske ćelije i, isto tako, na tumorsku angiogenezu (Foote, K. M. et. al., WO 2009/019518 A1). Sledstveno tome, FGF i FGFR-i poseduju potencijal za iniciranje i/ili poticanje tumorske geneze.
WO 2005/021531 prikazuje N-supstituisane benzimidozolil c-Kit inhibitore. WO 2006/060381 prikazuje N-supstituisane benzimidozolil c-Kit inhibitore i kombinatornu biblioteku benzimidazola.
Izlaganje suštine pronalaska
Utvrđeno je da jedinjenja formule (I) inhibiraju ili moduliraju aktivnost izvesnih protein kinaza, specifičnije protein tirozin kinaza. Određenije, utvrđeno je da su jedinjenja formule (I) snažni i selektivni inhibitori FGFR kinaza. Jedinjenja pronalaska imaju antiproliferativnu aktivnost i posebno su korisna u lečenju raka.
Jedinjenja ovog pronalaska imaju strukturu predstavljenu formulom (I)
pri čemu: ZjeCH ili N; G je grupa sa formulom
pri čemu je A fenilni prsten ili 5-12-člani heterociklični prsten, i
Ri je H, C1-7alkil, C3.7cikloalkil, C3.7cikloalkil d-7 alkil, C1.7alkoksi, C1.7alkil karbonil, amino, hidroksi, hidroksi d-7 alkil, d-7alkilamino d-7 alkil, fenil d-7 alkoksi,-NHC(0)-R2i, -Ri2-C(0)-Ri3, -SO2-R14 Hi -E-R6, i
R2 je H, halogen, d-7 alkil ili okso;
Bje 5-12 člani karbociklični ili heterociklični prsten;
R3je H, halogen, d-7 alkil, d-7alkoksi, cijano ili opciono supstituisani 5-6 člani heterociklični prsten;
R4 je H, halogen, C1.7 alkil ili okso;
M je hidroksil, d-7 alkil ili -NHR5;
R5 je H, -C(0)R7, -S02R8, -C(0)-D-Rg ili opciono supstituisani 5-6 člani heterociklični prsten; R6 je opciono supstituisani 5-6 člani heterociklični prsten;
R7je C1-7alkil, C2.7alkenil, C3-7cikloalkil, d-7 alkoksi, C1.7alkoksi d-7 alkil, karboksi C1.7alkil, C1.7alkoksi karbonil Ci.7alkil, C1.7alkilamino d 7 alkil, -NH-R10ili -NH^-Rn;
R8 je Ci.7alkil, C2.7alkenil, C3.7cikloalkil, hidroksi Ci.7alkil, -NR18R19, -NH-X2-R2o, fenil ili opciono supstituisani 5-6 člani heterociklični prsten;
R9je fenil ili opciono supstituisani 5-6 člani heterociklični prsten;
Rio je C1.7alkil ili C3-7cikloalkil;
R11 je fenil ili opciono supstituisani 5-6 člani heterociklični prsten; R12 i R2i su C1.7 alkil;
Ruje d-7alkoksi, amino ili hidroksi;
RM je d-7 a,kil i'i d-7 cikloalkil;
R1B i R19su, nezavisno, H, d-7 alkil ili C3.7cikloalkil;
R20 je fenil ili opciono supstituisani 5-6 člani heterociklični prsten; R21je opciono supstituisani 5-6 člani heterociklični prsten;
E je veza ili d-7alkil;
D je veza ili d.7 alkil;
X-, i X2su, nezavisno, veza ili d-7 alkil;
i njihove farmaceutski prihvatljive soli.
U jednoj klasi poželjnih jedinjenja su jedinjenja formule (I), pri čemu je prsten A bilo koja od sledećih grupa ili njihovih tautomera:
a R1i R2, kao što su prethodno definisani, vezani su za prethodne A-prstenove.
U drugoj klasi poželjnih jedinjenja su jedinjenja formule (I), pri čemu je prsten B bilo koja od sledećih grupa ili njihovih tautomera:
a R3 i R4, kao što su prethodno definisani, vezani su za prethodne B-prstenove.
U drugoj klasi poželjnih jedinjenja su jedinjenja sa formulom (I), u kojoj je Z CH. U drugoj klasi poželjnih jedinjenja su jedinjenja formule (I), pri čemu je Z N.
Podklasa prethodnih poželjnih klasa su jedinjenja u kojima
G je grupa sa formulom
pri čemu je A prsten formule (1'), (2'), (3'), (4'), (5'), (7'), (10'), (12"), (14'), (16') ili (20'); R-i je H, d.7 alkil, d-7 alkoksi, hidroksi d-7 alkil, d.7 alkilamino d-7 alkil ili -E-R6; RajeH;
Bje prsten sa formulom (1"), (2"), (3 "), (4") ili (6");
E je veza ili d.7alkil;
R6je bilo koja od sledećih grupa:
R3 je H, halogen, d-7alkil, d-7 alkoksi;
R4je H ili halogen;
Mje -NHR5;
R5je -C(0)R7, -S02R8 ili -C(0)-D-R9 ili bilo koja od sledećih grupa:
R7 je C1.7alkil, C2-7alkenil, -NH-R10 ili -NH-XrRn; R6 je d-7 alkil, C2.7alkenil, C3.7cikloalkil, hidroksi C1-?alkil, -NRi8Ri9, -NH-X2-R20, fenil ili grupa
R9je fenil ili bilo koja od sledećih grupa:
R10 je C1.7 alkil ili C3.7 cikloalkil;
R-i je fenil, 4-fluorofenil ili bilo koja od sledećih grupa:
R-,8 i R19su, nezavisno, H, C^alkil ili C3-7Cikloalkil;
R20je grupa
Xi i X2su, nezavisno, veza ili d-7 alkil, i
D je veza ili d-7 alkil.
U jednoj klasi su jedinjenja sa formulom (I), u kojoj je M -NHC(0)R7, pri čemu je R7d.7 alkil, d-7 alkenil, d-7 cikloalkil, -NH-R10ili -NHO^-Ru, pri čemu je R10d-7 alkil ili C3.7cikloalkil, Xije veza ili d.7 alkil, a Rnje 5-6 člani heterociklični prsten koji je opciono supstituisan sa jednom ili dve d.7 alkil grupe.
U drugoj klasi su jedinjenja formule (I), u kojoj je M -NHS02Rs, pri čemu je R8d-7 alkil, C2.7alkenil, C3.7cikloalkil, fenil ili NRiBRig pri čemu su R18i R19, nezavisno, H, d-7 alkil ili C3.7cikloalkil.
U drugoj klasi su jedinjenja formule (I), u kojoj je M -NHC(0)-D-R9pri čemu je D veza ili d.7alkil, a R9je 5-6 člani heterociklični prsten koji je opciono supstituisan sa jednom ili dve d.7alkil grupe.
Ovaj pronalazak, takođe, obezbeđuje farmaceutsku smešu koja sadrži jedinjenje sa formulom (I) ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, zajedno sa farmaceutski prihvatljivim nosačem.
Ovaj pronalazak obezbeđuje, dalje, korišćenje jedinjenja sa formulom (I) ili njegove farmaceutski prihvatljive soli u proizvodnji leka za lečenje stanja za koje je poželjna inhibicija FGFR kinaze.
Ovaj pronalazak obezbeđuje, dalje, korišćenje jedinjenja sa formulom (I) ili njegove farmaceutski prihvatljive soli u proizvodnji leka za lečenje raka.
Ovaj pronalazak obezbeđuje jedinjenje sa formulom (I) ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so za korišćenje u lečenju stanja za koje je poželjna inhibicija FGFR kinaze.
Ovaj pronalazak obezbeđuje jedinjenje formule (I) ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so za korišćenje u lečenju raka.
Detaljni opis pronalaska
Jedinjenja pronalaska mogu biti pripremljena brojnim sintetskim putevima koji su analogni postupcima, poznatim u literaturi, uz korišćenje pogodnih polaznih materijala. Jedinjenja u skladu sa formulom (I) mogu biti pripremljena npr., na analogan način ili u skladu sa sledećim reakcionim Šemama. Neka jedinjenja koja su uključena u formulu (I) mogu biti dobijena putem konverzije funkcionalnih grupa drugih jedinjenja sa formulom (I), dobijenih u skladu sa sledećim Šemama, posredstvom dobro poznatih koraka, kao što su: oksidacija, redukcija, hidroliza, acilacija, alkilacija, amidacija, aminacija, sulfonacija i ostali koraci. Trebalo bi naglasiti da bilo koje pogodne odlazeće grupe, npr., N-zaštitne grupe, kao što su t-butoksikarbonil (t-BOC) grupa ili fenilsulfonil grupa, mogu biti upotrebljene na dobro poznati način tokom sinteza, da bi se unapredila selektivnost reakcionih koraka.
Jedinjenja sa formulom (I), u kojoj je G opciono supstituisani A-prsten, a R5je - C{0)CH3mogu biti pripremljena, na primer, prema Šemi 1, pri čemu R,, R2, R3, R<t, prsten A, prsten B i Z, su kao što su prethodno definisani, a R je vodonik ili alkil. U postupku Šeme 1,N-(3-bromo-5-nitrofenil)acetamid [1] se kupluje u pogodnom rastvaraču, kao što je 1,2-dimetoksietan, sa derivatom borne kiseline [2] ili njegovim pogodnim estrom u prisustvu Pd(dppf)CI2i vodenog natrijum karbonata na povišenoj temperaturi. Nitro grupa dobijenog jedinjenja [3] se redukuje, npr., sa vodonikom i Pd/C katalizatorom, prahom gvožđa i vodenim kalcijum hloridom ili cinkom i vodenim amonijum hloridom, a dobijeni amin [4] reaguje sa jedinjenjem [5] u pogodnom rastvaraču, kao što je DMF, u prisustvu kalijum fluorida na povišenoj temperaturi, da bi se dobilo jedinjenje [6]. U slučaju kada je Z CH u jedinjenju [5], X" je pogodno fluoro, a kada je Z N, X" je pogodno hloro. Nitro grupa u jedinjenju [6] se redukuje, npr., korišćenjem cinka i vodenog amonijum hlorida ili praha gvožđa i vodenog kalcijum hlorida, a nastali amin [7] se zagreva sa mravljom kiselinom, da bi se proizvelo jedinjenje [8] u reakciji zatvaranja prstena. Na kraju, jedinjenje [10] se dobija putem Suzuki kuplovanja između jedinjenja [8] i derivata borne kiseline [9] ili njegovog pogodnog estra u pogodnom rastvaraču, kao što je 1,2-dimetoksietan u prisustvu Pd(dppf)CI2 i vodenog natrijum kabonata na povišenoj temperaturi.
Alternativno, jedinjenje formule [3] mogu biti pripremljena prema Šemi 2, pri čemu su R3, R4, prsten B i R kao što su prethodno definisani, uz korišćenje derivata borne kiseline [11] ili njegovog pogodnog estra u prisustvu Pd(dppf)CI2 i vodenog natrijum kabonata. Jedinjenje [11] može biti pripremljeno, npr., putem obrade /\Z-(3-bromo-5-nitrofenil)-acetamida sa bis(pinakolato)diborom u prisustvuf Pd(dppf)CI2 i kalijum acetata.
U slučaju kada je B-prsten u jedinjenju [3] heterocikl koji je vezan za fenil preko heteroatoma azota, jedinjenje [3] može, isto tako, biti pripremljeno korišćenjem bakrom-katalizirane Buchwald aminacije u prisustvu baze, kao što je cezijum kabonat ili kalijum kabonat, prema Šemi 3, pri čemu su R3 i R4kao što su prethodno definisani.
U slučaju kada je B-prsten u jedinjenju [3] prsten pirola vezan za fenil preko atoma azota, jedinjenje [3] može, isto tako, biti pripremljeno iz 3,5-dinitroanilina [15] i 2,5-dimetoksitetrahidrofurana prema Šemi 4. Obrazovani derivat pirola [16] redukuje se korišćenjem amonijum sulfida, da bi se dobilo jedinjenje [17], koje je, nakon toga, reagovalo sa sirćetnim anhidridom da bi se proizvelo jedinjenje [18].
U slučaju kada je prsten A u jedinjenju [10] prsten oksazol-5-ila, jedinjenje [10] može biti, isto tako, pripremljeno prema Šemi 5, pri čemu su prsten B, R3i R4kao što su prethodno definisani. U ovom postupku jedinjenje [4] se tretira sa 4-fluoro-3-nitrobenzaldehidom, a nastalo jedinjenje [20], nakon toga, reaguje sa toluen-sulfonilmetil izocijanidom, da bi se proizvelo jedinjenje oksazol-5-ila [21] u reakciji zatvaranja prstena. Nitro grupa jedinjenja [21] može biti, dalje, redukovana, npr., hidrogenacijom, da bi se proizveo odgovarajući amin, koji, zatim, može biti obrađen sa mravljom kiselinom prema Šemi 1, da bi se dobio završni proizvod u reakciji zatvaranja prstena.
U slučaju kada je prsten A u jedinjenju [10] heterocikl koji je vezan za atom ugljenika bicikličnog prstena preko heteroatoma azota, jedinjenje [10] može biti, isto tako, pripremljeno korišćenjem Buchvvald kuplovanja prema Šemi 6, pri čemu su: X', prsten B, Pm, R2, R3 i R4kao što su prethodno definisani.
U slučaju kada je prsten A u jedinjenju [10] prsten 1H-1,2,3-triazol-4-ila, a R2je vodonik, jedinjenje [10] može biti, takođe, pripremljeno prema Šemi 7, pri čemu su: X', Z, R1, R3, R4i prsten B kao što su prethodno definisani. Polazno jedinjenje [8] je sililovano posredstvom reakcije sa etiniltrimetilsilanom u prisustvu tetrakis(trifenilfosfin)paladijuma{0) {Pd(PPh3)4) i Cu(l) jodida, da bi se proizvelo jedinjenje [32]. Tretmanom sa TBAF-om proizvedeno je etinil jedinjenje [33], koje može reagovati sa azido jedinjenjem R!-N3u pogodnom rastvaraču, kao što je DMSO:THF:voda (1:1:1) ili DMSO:DCM:voda (1:1:1), da bi se dobilo jedinjenje [34].
U slučaju kada je prsten A ujedinjenju [10] prsten 1-metil-1H-pirazol-3-ila, jedinjenje
[10] može biti, isto tako, pripremljeno prema Šemi 8, pri čemu su R3, R4i prsten B, kao što su prethodno definisani. U ovom postupku jedinjenje [4] se obrađuj sa 1-(4-fluoro-3-nitrofenil)etanonom, a nastalo jedinjenje [36] je, nakon toga, reagovalo sa DMF dimetilacetalom, da bi se proizvelo jedinjenje oksazol-5-ila [37]. Sledstvenim tretmanom sa metil hidrazinom proizvodi se jedinjenje [38] u reakciji zatvaranja prstena. Nitro grupa jedinjenja [38] može biti dalje, redukovana, npr., uz pomoć vodenog amonijuma i cinka, da bi se proizveo odgovarajući amin, koji, nakon toga, može biti tretiran sa mravljom kiselinom, u skladu sa Šemom 1, da bi se dobio završni proizvod u reakciji zatvaranja prstena.
U slučaju kada je prsten A u jedinjenju [10] prsten 1 H-imidazol-2-ila, jedinjenje [10] može biti, isto tako, pripremljeno prema Šemi 9, pri čemu su R3, R4i prsten B kao što su prethodno definisani. U ovom postupku jedinjenje [20] iz Šeme 5 tretira se sa etilen diaminom i N-bromosukcinimidom, čime se, u reakciji zatvaranja prstena, proizvodi jedinjenje [39]. Nitro grupa jedinjenja [39] može biti, dalje, redukovana, npr., uz pomoć vodenog amonijuma i cinka, da bi se proizveo odgovarajući amin, koji, nakon toga, može biti tretiran sa mravljom kiselinom, u skladu sa Šemom 1, da bi se dobio završni proizvod u reakciji zatvaranja prstena.
Razna jedinjenja sa formulom (I), u kojoj R5nije -C(0)CH3, mogu biti izrađena, na primer, prema Šemi 10, pri čemu su: R,, R2, R3, R4, R7, R8, Rg, Z, D, prsten A i prsten B kao što su ranije definisani. Jedinjenje acetamida [10] može biti konvertovano u njegov odgovarajući amin [24], na primer, zagrevanjem u etanolu u prisustvu baze, kao što je vodeni natrijum hidroksid ili kalijum hidroksid, ili kiseline, kao što je vodena HCI. Dobijeni amin [24] može biti korišćen kao polazni materijal za naredne reakcione korake. Jedinjenja formule (I), u kojoj je R5
-S02R8, mogu biti izrađena, na primer, obradom amina [24] sa Cl-S02R8u pogodnom
rastvaraču, kao stoje DCM u prisustvu piridina. Jedinjenja formule (I), pri čemu R5 je -C(0)R7a R7je d-7alkil ili d-7alkilaminod-7alkil, može biti pripremljeno, na primer, reakcijom amina [24] sa HOOC-R7u pogodnom rastvaraču, kao što je DMF u prisustvu 2-(1H-7-azabenzotriazol-1-il)-1,1,3,3-tetrametil uronijum heksafluorofosfat metanaminijuma (HATU) i DIPEA. Jedinjenja formule (I), u kojoj je R5-C(0)-D-R9, mogu biti izrađena, na primer, reakcijom amina [24] sa HOOC-D-Rg u pogodnom rastvaraču, kao što je DMF, u prisustvu EDC, HOBt i DIPEA. Jedinjenja formule (I), pri čemu R5je -C(0)-D-R9, D je veza, a R9je heterociklični prsten vezan za ugljenični atom karbonila preko heteroatoma azota, mogu biti pripremljena reakcijom amina
[24] sa fozgenom, a zatim sa jedinjenjem [29], kao što je prikazano u Šemi 10.
Jedinjenja sa formulom (I), u kojoj je R7-NH-Rioili -NH-X-Rn, mogu biti pripremljena, na primer, prema Šemi 11, posredstvom reakcije amina [24] u pogodnom rastvaraču, kao što je n-butanol, sa izocijanato derivatima O=C=N-R10ili 0=C=N-X-Rnu prisustvu pogodne baze, kao što je trietilamin (TEA). Alternativno, jedinjenja u kojima je R7-NH-X-Rnimogu biti pripremljena obradom amina [24] u pogodnom rastvaraču, kao što je DCM, sa fozgenom, a zatim sa H2N-X-R11, vidi Šemu 11.
Jedinjenja u kojima je M hidroksi grupa mogu biti pogodno izrađena iz jedinjenja sa formulom [42], nakon čega je sledilo zatvaranje bicikličnog prstena kao u šemi 1 i dodavanje B-prstena posredstvom, npr., Suzuki kuplovanja, kao u šemi 1. Alkoksi grupa dobijenog jedinjenja može biti transformisana u hidroksi grupu, npr., zagrevanjem alkoksi jedinjenja u prisustvu reagens para tiourea/AICIs.
Na kraju, jedinjenja u kojima je R5opciono supstituisani 5-6 člani heterociklični prsten, mogu biti izrađena prema šemi 12 ili 13, polazeći od jedinjenja [40] ili [42], pri čemu su R3, R4, Z, prsten B i G kao što su prethodno definisani, uz korišćenje paladijumom (npr., Pd2(dba)3) kataliziranog C-N kuplovanja u prisustvu metalnog helatirajućeg iiganda, kao što je Xantphos.
Farmaceutski prihvatljive soli, npr., kisele ađicione soli sa organskim i neorganskim kiselinama dobro su poznate u oblast farmacije. Ne-ograničavajući primeri ovih soli uključuju hloride, bromide, sulfate, nitrate, fosfate, sulfonate, formijate, tartrate, maleate, citrate, benzoate, salicilate i askorbate. Farmaceutski prihvatljivi estri, kada se mogu primeniti, mogu biti pripremljeni dobro poznatim postupcima, uz korišćenje farmaceutski prihvatljivih kiselina, koje su uobičajene u oblasti farmaceutskih preparata i koje zadržavaju farmakološke karakteristike slobodnog oblika. Neograničavajući primeri ovih estara uključuju estre alifatskih ili aromatskih alkohola, npr., metil, etil, propil, izopropil, butil, izobutil, se/c-butil, ferc-butil estre. Fosfatni estri i kabonatni estri su, takođe, unutar okvira pronalaska.
Ovde korišćeni nazivi imaju sledeća značenja:
Naziv "halo" ili "halogen", kako je ovde korišćen, kao takav ili kao deo druge grupe, odnosi se na: hlor, brom, fluor ili jod. Fluor je poželjni halogen.
Naziv "C^r alkil", kako je ovde korišćen, kao takav ili kao deo druge grupe, odnosi se zasićenu ugljovodoničnu grupu ravnog ili razgranatog lanca, koja ima 1,2,3, 4, 5. 6 ili 7 atoma ugljenika. Reprezentativni primeri C1-7alkila uključuju, ali bez ograničavanja na njih, metil, etil, n-propil, /zo-propil, n-butil, /zo-butil, se/c-butil, ferc-butil, rt-pentil, /zo-pentil i n-heksil. Jedno poželjno ostvarenje "C1.7alkila" je C1.3alkil. Naziv "C1.3alkil" odnosi se na poželjno ostvarenje "C1.7alkila" koji ima 1, 2 ili 3 atoma ugljenika.
Naziv "C3.7cikloalkil", kako je ovde korišćen, kao takav ili kao deo druge grupe, odnosi se na zasićenu cikličnu grupu ugljovodonika koji sadrži 3, 4, 5, 6 ili 7 atoma ugljenika. Reprezentativni primeri cikloalkila uključuju, ali ne ograničavajući se njima, ciklopropil, ciklobutil, ciklopentil i cikloheksil.
Naziv "C3.7cikloalkil C1.7alkil", kako je ovde korišćen, odnosi se na C3-7ciklo-alkil grupu, kao što je ovde definisana, koja je vezana na matični molekulski deo preko C1.7alkil grupe, kao što je ovde definisana.
Naziv "C2.7alkenil", kako je ovde korišćen, kao takav ili kao deo druge grupe, odnosi se na alifatsku ugljovodoničnu grupu koja ima 2 do 7 atoma ugljenika i sadrži jednu ili nekoliko dvostrukih veza. Reprezentativni primeri uključuju, ali bez ograničavanja na njih, etenil, propenil i cikloheksenil.
Naziv "hidroksi", kako je ovde korišćen, kao takav ili kao deo druge grupe, odnosi se na -OH grupu. Naziv "cijano", kako je ovde korišćen, kao takav ili kao deo druge grupe, odnosi se na -CN grupu. Naziv "amino", kako je ovde korišćen, kao takav ili kao deo druge grupe, odnosi se na -NH2grupu. Naziv "karboksi", kao što je ovde korišćen, kao takav ili kao deo druge grupe, odnosi se na -COOH grupu. Naziv "karbonil", kako je ovde korišćen, kao takav ili kao deo druge grupe, odnosi se na atom ugljenika vezan dvostrukom vezom za atom kiseonika (C=0). Naziv "okso", kako je ovde korišćen, kao takav ili kao deo druge grupe, odnosi se na atom kiseonika koji je vezan za drugi atom putem dvostruke veze (=0).
Naziv "C1.7alkoksi", kako je ovde korišćen, kao takav ili kao deo druge grupe, odnosi se na C,.- ? alkil, kao što je ovde definisan, koji je vezan na matični molekulski deo preko atoma kiseonika. Reprezentativni primeri C1-7alkoksi uključuju, ali ne ograničavajući se njima, metoksi, etoksi, propoksi, butoksi, izobutoksi, se/c-butoksi i ferc-butoksi.
Naziv "hidroksil Cw alkil", kako je ovde korišćen, odnosi se na najmanje jednu hidroksi grupu, kao što je ovde definisana, koja je vezana za matični molekulski deo preko Ci.7alkil grupe, kao što je ovde definisana. Reprezentativni primeri hidroksilC% 7alkila uključuju, ali bez ograničavanja na njih, hidroksimetil, 2,2-dihidroksietil, 1-hidroksietil, 3-hidroksipropil, 1-hidroksipropil, 1-metil-l-hidroksietil i 1-metil-1-hidroksipropil.
Naziv "halo CV7 alkil", kako je ovde korišćen, odnosi se na najmanje jedan halogen, kao što je ovde definisan, koji je vezan za matični molekulski deo preko C1.7alkil grupe, kao što je ovde definisana. Reprezentativni primeri halo C1.7alkila uključuju, ali ne ograničavajući se istima, fluorometil, difluorometil, trifluorometil, 2-hloroetil i 3-bromopropil.
Naziv "cijano C1.7alkil", kako je ovde korišćen, odnosi se na cijano grupu, kao što je ovde definisana, koja je vezana za matični molekulski deo preko C1.7alkil grupe, kao što je ovde definisana. Reprezentativni primeri cijano C1.7 alkila uključuju, ali bez ograničavanja na njih, cijanometil, 1-cijanoetil, 1-cijanopropil i 2-cijanopropil.
Naziv "karboksi C1.7alkil", kako je ovde korišćen, kao takav ili kao deo druge grupe, odnosi se na karboksi grupu, kao što je ovde definisana, koja je vezana za matični molekulski deo prekoC^. 7alkil grupe, kao što je ovde definisana.
Naziv "halogen C1.7alkoksi", kako je ovde korišćen, odnosi se na najmanje jedan halogen, kao što je ovde definisan, koji je vezan za matični molekulski deo preko d.7 alkoksi grupu, kao što je ovde definisana.
Naziv "fenil d-7alkoksi", kako je ovde korišćen, odnosi se na najmanje jednu fenil grupu, koja je vezana za matični molekulski deo preko d.7 alkoksi grupe, kao što je ovde definisana.
Naziv "d.7alkilkarbonil", kako je ovde korišćen, kao takav iii kao deo druge grupe, odnosi se na d-7alkil grupu, kao što je ovde definisana, koja je vezana za matični molekulski deo preko karbonil grupe, kao što je ovde definisana.
Naziv "d.7 alkoksikarbonil", kako je ovde korišćen, kao takav ili kao deo druge grupe, odnosi se na d.7 alkoksi grupu, kao što je ovde definisana, koja je vezana za matični molekulski deo preko karbonil grupe, kao što je ovde definisana.
Naziv "d.7 alkoksikarbonil d.7alkil", kako je ovde korišćen, kao takav iii kao deo druge grupe, odnosi se na d-7alkoksikarbonil grupu, kao što je ovde definisana, koja je vezana za matični molekulski deo preko d-7alkil grupe, kao što je ovde definisana.
Naziv "aminokarbonil", kako je ovde korišćen, kao takav ili kao deo druge grupe, odnosi se na amino grupu, kao što je ovde definisana, koja je vezana za matični molekulski deo preko karbonil grupe, kao što je ovde definisana.
Naziv "amino d-7alkil", kako je ovde korišćen, odnosi se na najmanje jednu amino grupu, kao što je ovde definisana, koja je vezana za matični molekulski deo preko d.7alkil grupe, kao što je ovde definisana. Reprezentativni primeri amino d-7alkila uključuju, ali ne ograničavajući se njima, aminometil, 2-aminoetil, 1-aminoetil, 2,2-diaminoetil, 3-aminopropil, 2-aminopropil, 4-aminobutil i 1-metil-1-aminoetil.
Naziv "d.7 alkilamino", kako je ovde korišćen, kao takav ili kao deo druge grupe, odnosi se na najmanje jednu d.7 alkil grupu, kao što je ovde definisana, koja je za matični molekulski deo vezana preko amino grupe, kao što je ovde definisana. Reprezentativni primeri d-7alkilamino uključuju, ali bez ograničavanja na njih, metilamino, etilamino, propilamino, butilamino, dimetilamino, dietilamino i /V-etil-W-metilamino.
Naziv "d.7alkilamino d-7alkil", kako je ovde korišćen, kao takav ili kao deo druge grupe, odnosi se na najmanje jednu d_7alkilamino grupu, kao što je ovde definisana, koja je za matični molekulski deo vezana preko d.ralkil grupe, kao što je ovde definisana.
Naziv "karboksi d.7alkilamino", kako je ovde korišćen, kao takav ili kao deo druge grupe, odnosi se na najmanje jednu karboksi grupu, kao što je ovde definisana, koja je vezana za matični molekulski deo preko d-7alkilamino grupe, kao što je ovde definisana.
Naziv "d-r alkoksi d-7 alkil", kako je ovde korišćen, odnosi se na najmanje jednu d.7alkoksi grupu, kao što je ovde definisana, koja je za matični molekulski deo vezana preko d.7alkil grupe, kao što je ovde definisana.
Naziv "d.7 alkoksikarbonil d-7 alkil", kako je ovde korišćen, odnosi se na najmanje jednu d.7 alkoksikarbonil grupu, kao što je ovde definisana, koja je vezana za matični molekulski deo preko d_7 alkil grupe, kao što je ovde definisana.
Izraz "supstituisan", kao što je ovde korišćen u vezi sa raznim ostacima, odnosi se na halogene supstituente, kao što su fluor, hlor, brom, jod, ili d_7 alki!, C3.7cikloalkil, halo d-7 alkil, hidroksi, amino, d.7 alkoksi, d.7acil d-7 alkilamino, amino d-7alkil, nitro, cijano, tiol ili metilsulfonil supstituente. Poželjni supstituenti su: halogen, d-7 alkil, halo Ci-?alkil, hidroksi, amino, C1-7alkoksi i metilsulfonil. U jednoj grupi poželjnih supstituenata su jedan ili dva d.7 alkil supstituenta, poželjno jedan ili dva d-3alkil supstituenta, posebno odabrana od metil i etil supstituenata.
"Supstituisane" grupe mogu sadržavati 1 do 3, poželjno 1 ili 2, prethodno pomenuta supstituenta.
Naziv "5 - 6 člani heterociklični prsten", kako je ovde korišćen, odnosi se na zasićeni, parcijalno zasićeni ili aromatični prsten sa 5 ili 6 atoma prstena, od kojih su 1-4 atoma heteroatomi, odabrani iz grupe koju sačinjavaju: N, O i S. Reprezentativni primeri 5-6-članog heterocikličnog prstena uključuju, ali bez ograničavanja na njih, pirazolil, 1,2,4-triazol-1-il, 1,2,3-triazol-1-il, pirimidinil, piridinil, tetrazolil, piperazinil, furanil, morfolinil, piperidinil, pirolidinil, tiazolil, izoksazolil, pirazinil tetrahidropiranil, 1,2,4-oksadiazolil, oksazolil, imidazolil, indolil i 4,5-dihidroimidazolil prstenove.
Naziv "5 - 12 Člani heterociklični prsten", kako je ovde korišćen, odnosi se na monociklični ili biciklični zasićeni, parcijalno zasićeni ili aromatični prsten sa 5 do 12 atoma prstena, od kojih su 1-5 atoma heteroatomi, odabrani iz grupe koju sačinjavaju: N, O i S. Reprezentativni primeri 5-12 članog heterocikličnog prstena uključuju prethodno date primere i dodatno, ali bez ograničavanja na njih, indazolil, pirazolo[1,5-a]pirimidinil, benzo[d]imidazolil, imidazo[4,5-b]pridinil, 4,5,6,7-tetrahidrobenzo[djimidazolil i benzofuranil prstenove.
Naziv "5 - 12 člani karbociklični prsten", kako je ovde korišćen, odnosi se na zasićeni, parcijalno zasićeni ili aromatični prsten sa 5 do 12 atoma prstena, koji sačinjavaju samo atomi ugljenika. Reprezentativni primeri 5-12 članog karbocikličnog prstena uključuju, ali ne ograničavajući se njima, fenil, naftil i cikloheksil prstenove.
Prethodnom definicijom formule (I) obuhvaćeni su svi mogući stereoizomeri jedinjenja, koji uključuju geometrijske izomere, npr., Z i £ izomeri(c/sitransizomeri), i optičke izomere, npr., dijastereomeri i enantiomeri, i svi estri proleka, npr., fosfatni estri i karbonatni estri, i izotopi. Pored toga, pronalazak unutar svog okvira uključuje i pojedinačne izomere i bilo kakve njihove mešavine, npr., racemske mešavine. Pojedinačni izomeri mogu biti dobijeni korišćenjem odgovarajućih izomernih oblika polaznog materijala ili se oni mogu razdvojiti nakon izrade završnog jedinjenja u skladu sa uobičajenim separacionim postupcima. Za razdvajanje optičkih izomera, npr., enantiomera, iz njihove mešavine, mogu biti korišćeni uobičajeni postupci razdvajanja, npr., frakciona kristalizacija.
Jedinjenja pronalaska se mogu primenjivati pacijentu u terapeutski efektivnim količinama, koje se uglavnom kreću u rasponu od oko 0.1 do oko 2000 mg na dan, u zavisnosti od starosne dobi, težine, etničke pripadnosti, stanja pacijenta, stanja koje se leči, puta primene i korišćenog aktivnog sastojka. Jedinjenja pronalaska mogu biti formulisana u dozne oblike, korišćenjem u struci poznatih principa. Jedinjenje može biti dato pacijentu kao takvo ili u kombinaciji sa pogodnim farmaceutskim ekscipijensima u obliku tableta, granula, kapsula, supozitorija, emulzija, suspenzija ili rastvora. Izbor pogodnih sastojaka za smešu je rutinski postupak za lica uobičajene stručnosti u ovoj oblasti. Isto tako mogu biti korišćeni pogodni nosači, rastvarači, sastojci za formiranje gela, sastojci za formiranje disperzije, antioksidansi, boje, zaslađivači, jedinjenja za vlaženje i drugi sastojci koji se uobičajeno koriste u ovoj oblasti tehnologije. Smeše koje sadrže aktivno jedinjenje mogu biti date enteralno ili parenteralno, pri čemu je poželjan oralni put primene. Sadržaji aktivnog jedinjenja u smeši kreću se od oko 0.5 do 100 %, poželjno od približno 0.5 do približno 20% po težini ukupne smeše.
Jedinjenja pronalaska mogu biti data ispitaniku kao jedini aktivni sastojak ili u kombinaciji sa jednim ili više drugih aktivnih sastojaka za lečenje određene bolesti, na primer raka.
Ovaj pronalazak će detaljnije biti objašnjen uz pomoć sledećih eksperimenata i primera. Podrazumeva se da su eksperimenti i primeri dati isključivo u ilustrativne svrhe.
EKSPERIMENTI
1. Inhibicija FGFR1 i drugih kinaza
Postupci
FGFR1 test
Jedinjenja su ispitana TR-FRET testom sa FGFR1 kinazom. Za ispitivanje je korišćeno 5 ng FGFR1 [Upstate, SAD] kinaze. Jedinjenje je inkubirano sa kinazom tokom 30 minuta na RT. Nakon inkubacije, dodata je supstratna mešavina [40 nM Ultra light poly GT (Perkin Elmer, SAD) i 13 [iM ATP (Sigma)]. Prethodna reakcija je zaustavljena dodavanjem 40 mM EDTA nakon 30 minuta reakcije sa kinazom. Eu-obeleženo antifosfo-tirozinsko antitelo [Perkin Elmer, SAD] dodato je u količini od 0.5 nM i merena je emisija fluorescencije na 615 nm/665 nm [ekscitacija na 340 nm]. Jedinjenja su inicijalno ispitana sa koncentracijama od 100 nM i 1[xM. Jedinjenja sa >50 % inhibicije na nivou od 100 nM FGFR1 uzeta su za studije odgovora pune doze. Završna koncentracija DMSO u testu bila je 1%. Za određivanje IC50, izrađena su 1/3. serijska razblaženja iz matičnog rastvora 20 mM DMSO. 2\ x\ovih razblaženja preneseno je u test Čašice koje sadrže 20^l reakcione mešavine [ukupna reakciona zapremina 20 uJ]. Fluorescencija je merena na aparatu Perkin Elmer VVallac 1420 Multilabel Counter Victor 3. IC50je utvrđena unošenjem podataka odgovora na dozu u jednačinu iscrtavanja sigmoidne krive, uz korišćenje softvera GraphPad Prism V5.
c-Met test
Jedinjenja su ispitana TR-FRET testom sa c-Met kinazom. Za test je korišćen 0.1 ng c-Met [ekspresovane "in-house"] kinaze. Jedinjenje je inkubirano sa kinazom tokom 60 minuta na RT. Nakon inkubacije, dodata je supstratna mešavina [40 nM Ultra light poly GT (Perkin Elmer, SAD) i 10^M ATP (Sigma)]. Prethodna reakcija je zaustavljena dodavanjem 40 mM EDTA nakon 30 minuta reakcije sa kinazom. Eu-obeleženo antifosfo-tirozinsko antitelo [Perkin Elmer, SAD] dodato je u količini od 0.5 nM i merena je emisija fluorescencije na 615 nm/665 nm [ekscitacija na 340 nm]. Jedinjenja su inicijalno ispitana sa koncentracijama od 100 nM i 1 ,uM. Jedinjenja sa >50 % inhibicije pri koncentraciji c-Met kinaze od 100 nM uzeta su za studije odgovora pune doze. Završna koncentracija DMSO u testu bila je 1%. Za određivanje IC5o, izrađena su 1/3. serijska razblaženja iz matičnog rastvora 20 mM DMSO. 2^l ovih razblaženja preneseno je u test čašice koje sadrže 20\ x\reakcione mešavine [ukupna reakciona zapremina 20 ul]. Fluorescencija je merena na aparatu Perkin Elmer VVallac 1420 Multilabel Counter Victor 3. IC50je utvrđena unošenjem podataka odgovora na dozu u jednačinu iscrtavanja sigmoidne krive, uz korišćenje softvera GraphPad Prism V5.
Rezultati
Enzimska aktivnost i selektivnost odabranih jedinjenja pronalaska u odnosu na različite kinaze prikazani su u Tabeli 1. Utvrđeno je da su jedinjenja pronalaska snažni i selektivni inhibitori FGFR kinaze.
Izrada jedinjenja pronalaska ilustrovana je sledećim Primerima.
PRIMERI.
LCMS podaci su beleženi u + modu ukoliko nije drugačije navedeno.
Intermedijerni Primer 1.
N, W-dimetil-2-(4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)-1H-pirazol-1 -il)etanamin
a) 2-(4-bromo-1 H-pirazol-1-il)-/V,W-dimetiletanamin
Rastvoru 4-bromo-1H-pirazola (5 g, 34 mmol) u DMF dodat je K2C03(11.75 g, 85.03
mmol, 2.5 ekv.) i 2-hloro-/V,A/-dimetiletanamin HCI (7.35 g, 51 mmol, 1.5 ekv), a mešavina je mešana na RT tokom 12 h. Mešavina je ugašena vodom i ekstrahovana sa DCM (3 X 150 ml). Sakupljeni organski sloj je ispran vodom i slanim rastvorom i osušen je preko natrijum sulfata. Rastvarač je odstranjen destilacijom, da bi se dobio sirovi ostatak koji je prečišćen podvrgavanjem hromatografiji na koloni (60-120 silika gel, 1% metanol u DCM), da bi se dobio
proizvod u 86% prinosu (6.4 g). 1H NMR (300 MHz, DMSO-đ6): 6 7.95 (s, 1H), 7.25 (s, 1H), 4.18 (t, 2H), 2.61 (t, 2H), 2.15 (s, 6H); LC-MS (ESI): Izračunata masa: 218.09; Dobijena masa: 219.8 [M+H]+ (RT: 0.439 min).
b) W,/V-dimetil-2-(4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)-1 H-pirazol-1-il)etanamin
U degasirani (propuštanje N2) rastvor jedinjenja Intermedijernog Primera 1(a) (10 g,
45.85 mmol) u 1,4-dioksanu (50 ml) dodati su 4,4,4\4\5,5,5\5'-oktametil-2,2'-bi(1,3,2-dioksaborolan) (17.47 g, 68.78 mmol, 1.5 ekv.), Pd(dppf)CI2(1.87 g, 2.29 mmol, 0.05 ekv.) i kalijum acetat (11.23 g, 114.6 mmol, 2.5 ekv.). Mešavina je zagrevana na 100°C u zapečaćenoj epruveti tokom 12 h. Mešavina je razblažena sa etil acetatom i filtrirana je preko podloge od celita. Rastvarač je odstranjen destilacijom, da bi se dobio proizvod (7.0 g). LC-MS (ESI): Izračunata masa: 265.16; Dobijena masa: 266.2 [M+H]+(RT: 0.09 min).
Intermedijerni Primer 2.
4-(2-{4-(4,4,5,5-tetrametil~1,3,2-dioksaborolan-2-il)-1 H-pirazol-1 -il)eti!)-morfolin
Jedinjenje je sintetisano korišćenjem procedure koja je opisana u Primeru 1. LC-MS (ESI): Izračunata masa: 307.2; Dobijena masa: 308.1 [M+Hf (RT: 0.11 min).
Intermedijerni Primer3.
1 -fluoro-4-jodo-2-nitrobenzen
U rastvor 1-fluoro-2-nitrobenzena (5 g, 35.43 mmol) u triflatnoj kiselini (15.6 ml, 177.15 mmol, 5 ekv.) na 0°C je, deo po deo, dodavan /V-jodosukcinimid (9.57 g, 42.5 mmol, 1.2 ekv.), a mešavina je mešana na RT tokom 1 h. Mešavina je ugašena dodavanjem vode i ekstrahovana je sa dietiletrom (3 X 150 ml). Sjedinjeni organski sloj je ispran vodom, vodenim natrijum tiosulfatom i slanim rastvorom i osušen je preko natrijum sulfata. Rastvarač je odstranjen destilacijom, a sirovi ostatak je prečišćen posredstvom hromatografije na koloni (60-120 silika gel, 5% etil acetat u heksanu), da bi proizvelo jedinjenje u 66% prinosu (6.2 g).<1>H NMR (300 MHz, DMSO-đ6): S 8.42 (dd, 1H), 8.18-8.13 (m, 1H), 7.46-7.39 (m, 1H).
Intermedijerni Primer 4.
4-fluoro-3-nitrobenzaldehid
Nitraciona mešavina (40 ml sumporne kiseline + 5.5 ml azotne kiseline) je dodata 4-fluorobenzaldehidu (10 g, 80.57 mmol) na 0°C, a mešavina je mešana na 5°C tokom 20 minuta i na RT tokom 1 h. Mešavina je ugašena dodavanjem izlomljenog leda. Obrazovani precipitat je filtriran i ponovljeno ispran vodom, da bi se dobila bela čvrsta masa. Čvrsta masa je osušena pod vakuumom, da bi se dobio proizvod u 77% prinosu (10.5 g). 1H NMR (300 MHz, CDCI3): 6 10.04 (s, 1H), 8.58 (dd, 1H), 8.22-8.18 (m, 1H), 7.5 (t, 1H).
Intermedijerni Primer 5.
Terc-butil 4-(4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)-1H-pirazol-l-il)-piperidin-1-karboksilat
a) ferc-butil 4-hidroksipiperidin-1-karboksilat
U rastvor piperidin-4-ola (3.5 g, 34.6 mmol) u CH2CI2(50 ml) na 0°C su dodati Boc20
(11.3 g, 51.9 mmol, 1.5 ekv) i Et3N (7.2 ml, 51.9 mmol, 1.5 ekv). Mešavina je mešana na RT tokom 1 h, i ugašena je i ekstrahovana kao u Intermedijernom Primeru 1(a). Rastvarač je odstranjen destilacijom, da bi se dobio sirovi proizvod (7.0 g).
b) ferc-butil 4-(metilsulfoniloksi)piperidin-1-karboksilat
Jedinjenje Intermedijernog Primera 5(a) (7 g. 34.7 mmol) rastvoreno je u CH2Ci2(70
ml) na 0°C, i dodati su Et3N (10 ml, 69.4 mmol, 2 ekv.) i metansulfonil hlorid (2.7 ml, 34.7 mmol, 1 ekv.). Mešavina je mešana na RT tokom 3 h i ugašena je i ekstrahovana kao u prethodnom Primeru. Rastvarač je odstranjen destilacijom, da bi se dobio sirovi proizvod (6.7 g).
c) terc-butil 4-(4-bromo-1 H-pirazol-1-il)piperidin-1-karboksilat
Ohlađenom rastvoru jedinjenja Intermedijernog Primera 5(b) (6.7 g, 23.9 mmol) u
DMF (50 ml) dodat je NaH (2.8 g, 119 mmol, 5 ekv.) i 4-bromo-1 H-pirazol (2.8 g, 19.1 mmol, 0.8 ekv.) i mešan je na 80°C tokom 12 h. Mešavina je ugašena i ekstrahovana sa etil acetatom (3 X 100 ml). Sakupljeni organski sloj je ispran vodom i slanim rastvorom i osušen je preko natrijum sulfata. Rastvarač je odstranjen destilacijom, da bi se dobio sirovi proizvod (8.0 g).
d) ferc-butil 4-(4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)-1H-pirazoi-1-il)piperidin-1-karboksilat
U rastvor (uz propuštanje N2) jedinjenja Intermedijernog Primera 5(c) (8 g, 24.2 mmol) u 1,4-dioksanu (100 ml) dodati su 4,4,4',4',5,5,5',5'-oktametil-2,2'-bi-(1,3,2-dioksaborolan) (7.36 g, 29 mmol, 1.2 ekv.), Pd(dppf)CI2(2 g, 2.42 mmol, 0.1 ekv.) i kalijum acetat (8 g, 82.4 mmol, 3.4 ekv.), koristeći proceduru iz Intermedijernog Primera 1(b). Rastvarač je odstranjen destilacijom, a ostatak je prečišćen posredstvom hromatografije na koloni (60-120 silika gel, 10% etil acetat u heksanu), da bi se dobio proizvod u prinosu od 59% (5.4 g). LC-MS (ESI): Izračunata masa: 377.29; Dobijena masa: 378.3 [(M+H]<+>(RT: 1.83 min).
Intermedijerni Primer 6.
4-azido-2-metilbutan-2-ol
a) 4-bromo-2-metilbutan-2-ol
Ohlađenom rastvoru etil 3-bromopropanoata (0.5 g, 2.8 mmol) u dietil etru (50 ml) na
0°C dodavan je metil magnezijum bromid (0.98 g, 8.3 mmol, 3 ekv.), kap po kap, tokom 5 minuta, a mešavina je ostavljena da se meša sve dok TLC nije pokazala potpuno odsustvo polaznog materijala. Mešavina je ugašena i ekstrahovana kao u Intermedijernom Primeru 5(c). Rastvarač je odstranjen destilacijom, da bi se dobio sirovi proizvod (0.4 g).
b) 4-azido-2-metilbutan-2-ol
Mešavini 4-bromo-2-metilbutan-2-ola (0.4 g, 2.4 mmol) i trietilamina (1 ml, 7 mmol. 3
ekv.) u CH2CI2(15 ml) dodat je natrijum azid (0.47 g, 7 mmol, 3 ekv.) u H20 (5 ml), a smeša je ostavljena da se meša preko noći. Mešavina je ugašena vodom i ekstrahovana sa CH2CI2(3 X 50 ml). Sakupljeni organski sloj je ispran vodom i slanim rastvorom i osušen je preko natrijum sulfata. Rastvarač je odstranjen destilacijom, da bi se dobio proizvod u 65% prinosu (0.2 g).<1>H
NMR (300 MHz, DMSO-c/6): 6 4.39 (br s, 1H), 3.40-3.32 (m, 2H), 1.15 (t, 2H), 1.23-1.04 (m, 6H).
Intermedijerni Primer 7.
Azidociklopentan
U rastvor jodociklopentana (0.5 g, 2.55 mmol) u DMF (2 ml) dodat je vodeni natrijum azid (0.33 g, 5.1 mmol). Mešavina je mešana na RT tokom 10 minuta, a nakon toga je mešana na 80°C preko noći. Smeša je ekstrahovana sa dietil etrom (3 X 50 ml), a sakupljeni organski sloj je ispran vodom i slanim rastvorom i osušen je preko natrijum sulfata. Rastvarač je odstranjen destilacijom, da bi se dobio proizvod u 64% prinosu (0.18 g), pri čemu je proizvod korišćen direktno u narednom koraku. FTIR (čist): v 3448, 2471, 2100, 1671, 1498, 1438, 1383, 1256, 1094, 865 cm'<1>.
Intermedijerni Primer 8.
(Azidometil)ciklobutan
U rastvor (bromometil)ciklobutana (0.5 g, 3.35 mmol) u DMF (2 ml) dodat je vodeni natrijum azid (0.43 g, 6.7 mmol). Mešavina je mešana na RT tokom 10 minuta, nakon čega je sledilo mešanje na 80°C preko noći. Mešavina je ekstrahovana kao u prethodnom Primeru. Rastvarač je odstranjen destilacijom, kako bi se dobio proizvod u 54% prinosu (0.2 g).<1>H-NMR (300 MHz, DMSO-đ6): S 3.66-3.53 (m, 2H), 2.66-2.21 (m, 1H), 2.06-2.00 (m, 2H), 1.84-1.66 (m, 4H).
Intermedijerni Primer 9.
1 -(ciklopropilmetil)-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaboro!an-2-il)-1 H-pirazol
a) 4-bromo-1-(ciklopropilmetil)-1 H-pirazol
U rastvor 4-bromo-1 H-pirazola (0.1 g, 0.68 mmol) u DMF (20 ml) dodati su K2C03
(0.19 g, 1.36 mmol, 2 ekv.) i (bromometil)ciklopropan (92 mg, 0.68 mmol, 1 ekv.). Mešavina je
mešana na RT tokom 4 h. Smeša je ugašena i ekstrahovana kao u Intermedijernom Primeru 5(c). Rastvarač je odstranjen destilacijom, da bi se dobio sirovi proizvod (0.15 g).
b) 1-(ciklopropilmetil)-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)-1 H-pirazol
U degasirani (uz propuštanje N2) rastvor jedinjenja Intermedijernog Primera 9(a)
(0.15 g, 0.75 mmol) u 1,4-dioksanu (10 ml) dodati su 4,4,4\4\5,5,5\5'-oktametil-2,2'-bi(1,3,2-dioksaborolan) (0.23 g, 0.9 mmol, 1.2 ekv.), Pd(dppf)CI2(0.12 g, 0.15 mmol, 0.2 ekv.) i kalijum acetat (0.25 g, 2.55 mmol, 3.4 ekv.), koristeći proceduru Intermedijernog Primera 1(b). Rastvarač je odstranjen destilacijom, da bi se dobio sirovi ostatak, koji je prečišćen posredstvom hromatografije na koloni (60-120 silika gel, 30% etil acetat u heksanu), da bi se dobio proizvod u prinosu od 81% (0.15 g). LC-MS (ESI); Izračunata masa: 248.13; Dobijena masa: 249.2 [(M+H]+ (rt: 1.58 min).
Intermedijerni Primer 10.
2-morfolinosirćetna kiselina
a) Etil 2-morfolinoacetat
U rastvor etil 2-hloroacetata (0.5 g, 5.74 mmol) u DMF (70 ml) na 10°C su dodati
K2C03(1.98 g, 14.34 mmol, 2.5 ekv.) i 1-metilpiperazin (1.05 g, 8.6 mmol, 1.5 ekv.), a mešavina je mešana na RT tokom 2 h. Mešavina je ugašena i ekstrahovana kao u Intermedijernom Primeru 5(c). Rastvarač je odstranjen destilacijom, a sirovi ostatak je prečišćen podvrgavanjem hromatografiji na koloni (60-120 silika gel, 40% etil acetat u heksanu), da bi se dobio proizvod u 74% prinosu (0.74 g). LC-MS (ESI): Izračunata masa: 173.2, Dobijena masa: 174.0 [M+H]<+>(rt: 0.20 min).
b) 2-morfolinosirćetna kiselina
Rastvor etil 2-morfolinoacetata (1,8 g, 11.44 mmol) u 8 N HCI (5 ml) zagrevan je na
90°C tokom 12 h. Mešavina je ukoncentrisana, da bi se dobio proizvod u 64% prinosu (0.9 g). LC-MS (ESI): Izračunata masa: 145.16; Dobijena masa: 146.3 [M+H]<+>(rt: 0.21 min).
Intermedijerni Primer 11.
4-azido-1-metilpiperidin
a) 1 -metilpiperidin-4-ilmetansulfonat
1 -metilpiperidin-4-ol (4 g, 34.7 mmol) je rastvoren u CH2CI2(70 ml) na 0°C, nakon
čega je sledilo dodavanje Et3N (10 ml, 69.4 mmol, 2 ekv.) i metansulfonil hlorida (2.7 ml, 34.7 mmol, 1 ekv.). Mešavina je mešana na RT tokom 3 h i ugašena je i ekstrahovana kao u Intermedijernom Primeru 5(a). Rastvarač je odstranjen destilacijom, da bi se dobio sirovi proizvod (6.7 g).
b) 4-azido-1-metilpiperidin
U rastvor jedinjenja Intermedijernog Primera 11 (a) (2.1 g, 10.9 mmol) u DMF (30 ml)
dodat je natrijum azid (1 g, 16.32 mmol, 1.5 ekv.) Mešavina je mešana na 60°C tokom 12 h. Mešavina je, nakon toga, ugašena vodom i ekstrahovana sa dietiletrom (3 X 100 ml). Sakupljeni organski sloj je ispran vodom i slanim rastvorom, i osušen je preko natrijum sulfata. Rastvarač je odstranjen destilacijom, da bi se dobio proizvod (1.3 g).<1>HNMR (300 MHz, CDCI3): 8 3.49-3.37 (m, 1H), 2.71-2.67 (m, 2H) 2.24 (s, 3H) 2.18-2.09 (m, 2H) 1.93-1.85 (m, 2H) 1.72-1.60 (m, 2H); LC-MS (ESI); Izračunata masa: 140.1: Dobijena masa: 141.1 [M+Hf (rt: 0.13 min).
Intermedijerni Primer 12.
1-izopropil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)-1 H-pirazol
a) 4-bromo-1-izopropil-1 H-pirazol
U rastvor 4-bromo-1 H-pirazola (5 g, 34 mmol) u DMF (70 ml) dodati su K2C03(11.83
g, 85.6 mmol, 2.5 ekv.) i 2-bromopropan (6.3 g, 51.36 mmol, 1.5 ekv.), a mešavina je mešana na RT tokom 12 h. Mešavina je ugašena i ekstrahovana kao u Intermedijernom Primeru 5(a). Rastvarač je odstranjen destilacijom, a sirovi ostatak je prečišćen posredstvom hromatografije na koloni (60-120 silika gel, 20% etil acetat u heksanu), da bi se dobio proizvod u prinosu od
89% (5.8 g).<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6): 6 8.01 (s, 1H), 7.50 (s, 1H), 4.49-4.43 (m, 1H), 1.38 (d, 6H).
b) 1-izopropil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-i!)-1 H-pirazol
U degasirani (uz propuštanje N2) rastvor jedinjenja Intermedijernog Primera 12(a), 4-bromo-1-izopropil-1H-pirazola (1.5 g, 7.9 mmol) u 1,4-dioksanu (30 ml), dodati su 4,4,4\4\5,5,5\5'-oktametil-2,2'-bi(1,3,2-dioksaborolan) (3 g, 11.84 mmol, 1.5 ekv.), Pd(dppf)CI2(0.64 g, 0.79 mmol, 0.1 ekv.) i kalijum acetat (1.93 g, 19.74 mmol, 2.5 ekv.), koristeći proceduru Intermedijernog Primera 1(b). Rastvarač je odstranjen destilacijom, kako bi se dobio proizvod u 67% prinosu (1.2 g). LC-MS (ESI): Izračunata masa: 236.12; Dobijena masa: 237.1 [M+H]<+>(rt: 1.41 min).
Intermedijerni Primer 13.
1-etil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)-1 H-pirazol
a) 4-bromo-1-etil-1 H-pirazol
U rastvor 4-bromo-1 H-pirazola (5 g, 34 mmol) u DMF dodati su K2C03(11.75 g,
85.03 mmol, 2.5 ekv.) i jodoetan (8 g, 51 mmol, 1.5 ekv ), a mešavina je mešana na RT tokom 12 h. Mešavina je ugašena i ekstrahovana kao u Intermedijernom Primeru 5(c). Rastvarač je odstranjen destilacijom, a sirovi ostatak je prečišćen posredstvom hromatografije na koloni (60-120 silika gel, 40% etil acetat u heksanu), da bi se dobio proizvod u prinosu od 84% (5 g).<1>H NMR (300 MHz, DMSO-đ6): 3 8.02 (s, 1H), 7.55 (s, 1H), 4.15 (q, 2H), 1.37 (t, 3H); LC-MS (ESI): Izračunata masa: 175.03; Dobijena masa: 177.0 [M+H]<+>(rt: 0.56 min).
b) 1 -etil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)-1 H-pirazol
U degasirani (uz propuštanje N2) rastvor 4-bromo-1-eti!-1 H-pirazola (2 g, 11.42
mmol) u 1,4-dioksanu (30 ml) dodati su 4,4,4\4\5,5,5\5'-oktametil-2,2'-bi-(1,3,2-dioksaborolan)
(4.35 g, 17.14 mmol, 1.5 ekv.), Pd(dppf)CI2(0.93 g, 1.14 mmol, 0.1 ekv.) i kalijum acetat (2.79 g, 28.55 mmol, 2.5 ekv.), koristeći proceduru Intermedijernog Primera 1(b). Rastvarač je
odstranjen destilacijom, da bi se dobio proizvod u prinosu od 88% (2.2 g). LC-MS (ESI): Izračunata masa: 222.09; Dobijena masa: 223.3 [M+H]<+>(rt: 0.83 min).
Intermedijerni Primer 14.
2-hloro-5-jodo-3-nitropiridin
a) 5-jodo-3-nitropiridin-2-amin
U rastvor 3-nitropiridin-2-amina (1.2 g, 8.63 mmol) u sirćetnoj kiselini (5 ml), vodi (1
ml) i sumpornoj kiselini (0.2 ml) dodata je perjodna kiselina (0.4 g, 1.72 mmol, 0.2 ekv.), a mešavina je mešana na 90"C tokom 15 minuta. Jod (0.87 g, 3.45 mmol, 0.4 ekv.) je dodavan u delovima, a smeša je zagrevana na 90°C tokom 1 h. Mešavina je ugašena dodavanjem vode i ekstrahovana je sa etilacetatom (3 X 150 ml). Sakupljeni organski sloj je ispran vodom, vodenim natrijum tiosulfatom i slanim rastvorom i osušen je preko natrijum sulfata. Rastvarač je odstranjen destilacijom, da bi se dobio proizvod u 57% prinosu (1.3 g). 'H NMR (300 MHz, DMSO-đ6): 5 8.58 (d, 1H), 8.54 (d, 1H) 8.04 (br s, 2H); LC-MS (ESI); Izračunata masa: 265.01: Dobijena masa: 265.9 [M+H]<+>(rt: 1.36 min).
b) 2-hloro-5-jodo-3-nitropiridin
U rastvor 5-jodo-3-nitropiridin-2-amina (1.3 g, 4.9 mmol) u koncentrovanoj HCI na
0°C je postepeno je dodavan natrijum nitrit (6.73 g, 97.13 mmol, 20 ekv.), nakon čega je sledilo dodavanje bakar(l) hlorida (0.5 g, 4.9 mmol, 1 ekv.), a mešavina je mešana na RT tokom 12 h. Smeša je, nakon toga, ulivena u mešavinu amonijum hidroksida i vode (1:1) i ekstrahovana je sa etilacetatom (3 X 150 ml). Sakupljeni organski sloj je ispran vodom, vodenim natrijum tiosulfatom i slanim rastvorom i osušen je preko natrijum sulfata. Rastvarač je odstranjen destilacijom, da bi se dobio proizvod u prinosu od 43% (0.6 g).
Intermedijerni Primer 15.
2-(4-eti!piperazin-1-il) sirćetna kiselina
a) etil 2-(4-metilpiperazin-1-il)acetat
U rastvor 1-metilpiperazina (1 g, 8.771 mmol, 1.0 ekv) u DMF dodati su K2C03(265 mg, 21.927 mmol, 2.5 ekv) i etil 2-bromoacetat (167 mg, 13.15 mmol, 1.5 ekv). Mešavina je mešana na RT tokom 16 h i ugašena je i ekstrahovana kao u Intermedijernom Primeru 5(a). Rastvarač je odstranjen destilacijom, da bi se dobio proizvod u 76.4% prinosu. (1.3 g).
b) 2-(4-etilpiperazin-1-il) sirćetna kiselina
Rastvor metil 2-(4-etilpiperazin-1-il)acetata (1.3 g, 6.50 mmol, 1.0 ekv) u 8 N HCI
mešan je na 95°C tokom 16 h i ukoncentrisan je na vakuumskoj pumpi. Mešavina je ugašena sa rastvorom natrijum bikarbonata i ekstrahovana je sa etil acetatom (3 X 150 ml). Sakupljeni organski sloj je ispran vodom i slanim rastvorom i osušen je preko natrijum sulfata. Rastvarač je odstranjen destilacijom, da bi se dobio proizvod u 54.5% prinosu (0.6 g). LC-MS (ESI): Izračunata masa: 158.0; Dobijena masa: 159.1 [M+Hf (rt: 0.102 min).
Intermedijerni Primer 16.
N-ciklopropil-2-oksooksazolidin-3-sulfonamid
U rastvor bromoetanola (1 g, 8.06 mmol) u DCM dodat je hloro sulfonil izocijanat (1.13 g, 8.06 mmol) u DCM, ovaj rastvor je dodavan tokom 2 minuta, kap po kap, u ciklopropil amin (0.552 g, 0.009 mmol) i trietilamin (1 ml, 0.007 mmol) u DCM, a mešanje je vršeno na RT tokom 1 h. Mešavina je ugašena sa 0.2 M rastvorom HCI i ekstrahovana je sa DCM (3 X 150 ml). Sakupljeni organski sloj je ispran vodom i slanim rastvorom i osušen je preko natrijum sulfata. Rastvarač je odstranjen destilacijom, da bi se dobio proizvod u prinosu od 48% (0.8 g).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-đ6): 6 8.15-8.14 (d, 1H), 4.42 (t, 2H), 3.70 (t, 2H), 2.35 (m, 1H), 0.58-0.53 (m, 4H).
Intermedijerni Primer 17.
N-(1 H-pirazol-4-il)acetamid
Sirćetni anhidrid (0.7 ml, 8.433 mmol.) je dodavan kap po kap na 0°C 1H-pirazol-4-aminu (0.7 g, 8.433 mmol). Mešavina je mešana tokom 30 minuta na RT, a ugašena je dodavanjem izlomljenog leda. Mešavina je ekstrahovana sa etil acetatom. Sakupljeni organski sloj je ispran vodom i slanim rastvorom i osušen je preko natrijum sulfata. Rastvarač je odstranjen destilacijom, da bi se dobio proizvod u 54% prinosu. (0.6 g). LC-MS (ESI): Izračunata masa: 125.0; Dobijena masa 126.0 [M+H]<+>(rt: 0.115 min).
Intermedijerni Primer 18.
2-(1H-1, 2, 4-triazol-1-il) sirćetna kiselina
a) Etil 2-(1H-1,2,4-triazol-1-il) acetat
Rastvoru 1H-1,2,4-triazola (2 g, 29.9 mmol, 1.0 ekv) u DMF dodati su K2C03(12.3 g,
88.9 mmol, 3 ekv.) i etil 2-bromoacetat (4.8 g, 29.9 mmol, 1 ekv). Mešavina je mešana na RT tokom 16 h. Mešavina je ugašena i ekstrahovana kao u Intermedijernom Primeru 5(a). Rastvarač je odstranjen destilacijom, da bi se dobio proizvod u 65% prinosu (3 g). LCMS (ESI): Izračunata masa: 155.0; Dobijena masa: 156.1 [M+H]<+>(rt: 0.113 min).
b) 2-(1H-1,2, 4-triazol-1-il) sirćetna kiselina
Rastvor jedinjenja Intermedijernog Primera 18(a) (3 g, 19.35 mmol, 1.0 ekv) u 8 N
HCI mešan je na 95°C tokom 16 h i ukoncentrisan je na vakuumskoj pumpi. Mešavina je ugašena i ekstrahovana kao u Intermedijernom Primeru 15(b). Rastvarač je odstranjen destilacijom, da bi se dobio željeni proizvod u 62% prinosu (1.5 g). LC-MS (ESI): Izračunata masa: 127.0; Dobijena masa: 128.0 [M+H]<+>(rt: 0.24 min).
intermedijerni Primer 19.
a) Etil 2-(pirolidin-1-il) acetat
U rastvor pirolidina (1.2 g, 16.3 mmol, 1.0 ekv.) u DMF dodati su K2C03(5.63 g, 40.7
mmol, 2.5 ekv.) i etil 2-bromoacetat (1.73 g, 24.4 mmol, 1.5 ekv.). Mešavina je mešana na RT tokom 16 h i ugašena je i ekstrahovana kao u Intermedijernom Primeru 5(a). Rastvarač je odstranjen destilacijom, da bi se dobio proizvod u prinosu od 80% (2 g) LC-MS (ESI): Izračunata masa: 157.2; Dobijena masa 158.1 [M+H]<+>(rt: 0.2 min).
b) 2-(pirolidin-1-il) sirćetna kiselina
Rastvor etil 2-(pirolidin-1-il)acetata (2 g, 12.7 mmol, 1.0 ekv) u 8 N HCI mešan je na
95°C tokom 16 h. Mešavina je ukoncentrisana i ugašena i ekstrahovana kao u Intermedijernom Primeru 15(b). Rastvarač je odstranjen destilacijom, da bi se dobio proizvod u prinosu od 91%
(1.5 g). LC-MS (ESI): Izračunata masa: 129.1; Dobijena masa130.1 [M+H]<+>(rt: 0.26 min).
Intermedijerni Primer 20.
2-morfolinosirćetna kiselina
a) Etil 2-morfolinoacetat
U rastvor morfolina (1.4 g, 16.3 mmol, 1.0 ekv) u DMF dodati su K2C03(5.63 g, 40.7
mmol, 2.5 ekv.) i etil 2-bromoacetat (4.07 g, 24.4 mmol, 1.5 ekv ). Mešavina je mešana na RT tokom 16 h i ugašena je i ekstrahovana kao u Intermedijernom Primeru 5{a). Rastvarač je odstranjen destilacijom, da bi se dobio proizvod u 71.4% prinosu (2 g). LC-MS (ESI): Izračunata masa: 173.2; Dobijena masa: 174.0 [M+H]<+>(rt: 0.20 min).
b) 2-morfolinosirćetna kiselina
Rastvor etil 2-morfolinoacetata (1 g, 57.8 mmol, 1.0 ekv) u 8 N HCI mešan je na
95°C tokom 16 h. Mešavina je ukoncentrisana i ugašena i ekstrahovana kao u Intermedijernom Primeru 15(b). Rastvarač je odstranjen destilacijom, da bi se dobio proizvod u prinosu od 96.3%
(0.8 g). LC-MS (ESI): Izračunata masa: 145.16; Dobijena masa: 146.3 [M+Hf (rt: 0.21 min).
Intermedijerni Primer 21.
2-(piperidin-1-il) sirćetna kiselina
a) Etil 2-(piperidin-1-il) acetat
Rastvoru piperidina (3.4 g, 40.7 mmol, 1.0 ekv) u DMF dodati su K2C03(14 g, 101.0 mmol, 2.5 ekv.) i etil 2-hloroacetat (4.83 ml, 48.9 mmol, 1.2 ekv). Mešavina je mešana na RT tokom 16 h. Mešavina je ugašena i ekstrahovana kao u Intermedijernom Primeru 5(a). Rastvarač je odstranjen destilacijom, da bi se dobio proizvod u 72% prinosu (5 g). LCMS (ESI): Izračunata masa: 171.1; Dobijena masa 172.3 [M+H]<+>(rt: 0.1 min).
b) 2-(piperidin-1-il) sirćetna kiselina
Rastvor etil 2-(piperidin-1-il)acetata (1 g, 5.84 mmol, 1.0 ekv) u 8 N HCI mešan je na
95°C tokom 16 h. Mešavina je ukoncentrisana i ugašena i ekstrahovana kao u Intermedijernom Primeru 15(b). Rastvarač je odstranjen destilacijom, da bi se dobio proizvod u prinosu od 95%
(0.8 g). LC-MS (ESI): Izračunata masa: 143.1; Dobijena masa 144.4 [M+H]<*>(rt: 0.21 min).
intermedijerni Primer 22.
2-(3,5-dimetilpiperazin-1-il) sirćetna kiselina
a) Etil 2-(3,5-dimetilpiperazin-1-il) acetat
U rastvor 2,6-dimetilpiperazina (500 mg, 4.378 mmol, 1.0 ekv) u THF dodati su
K2C03(1.2 g, 8.75 mmol, 2.2 ekv.) i etil 2-bromoacetat (731 mg, 4.378 mmol, 1 ekv). Mešavina je mešana na RT tokom 4 h, a nakon toga je ugašena i ekstrahovana kao u Intermedijernom Primeru 5(a). Rastvarač je odstranjen destilacijom, da bi se dobio proizvod u prinosu od 34%
(0.3 g). LC-MS (ESI): Izračunata masa: 200.0; Dobijena masa: 201.0 [M+H]<+>(rt: 0.102 min).
b) 2-(3,5-dimetilpiperazin-1-il) sirćetna kiselina
Rastvor jedinjenja Intermedijernog Primera 22(a) (300 mg, 1.5 mmol, 1.0 ekv) u 8 N
HCI mešan je na 95°C tokom 16 h. Mešavina je ukoncentrisana i ugašena i ekstrahovana kao u Intermedijernom Primeru 15(b). Rastvarač je odstranjen destilacijom, da bi se dobio proizvod u prinosu od 96% (250 mg). LC-MS (ESI): Izračunata masa: 172.0; Dobijena masa: 173.1 [M+H]<+>
(rt: 0.094 min).
Intermedijerni Primer 23.
2-(4-(terc-butoksikarbonil) piperazin-1-il) sirćetna kiselina
a) terc-butil 4-(2-etoksi-2-oksoeti!) piperazin-1-karboksilat
U rastvor terc-butil piperazin-1-karboksilata (2.9 g, 10.7 mmol, 1.0 ekv) u THF dodati
su kalijum karbonat (2.96 g, 21.0 mmol, 2 ekv) i etil 2-bromo-acetat (1.58 g, 10.7 mmol, 1 ekv). Mešavina je mešana na RT tokom 16 h. Mešavina je ugašena i ekstrahovana kao u Intermedijernom Primeru 5(a). Rastvarač je odstranjen destilacijom, da bi se dobio proizvod u prinosu od 51% (1.5 g).
b) 2-(4-(terc-butoksikarbonil) piperazin-1-il) sirćetna kiselina
U rastvor jedinjenja Intermedijernog Primera 23(a) (1.5 g, 5.51 mmol) u metanolu (10
ml) dodat je vodeni rastvor NaOH (0.8 g, 22.0 mmol, 4 ekv). Mešavina je mešana na RT tokom 2 h. Mešavina je ukoncentrisana i ekstrahovana kao u Intermedijernom Primeru 5(c). Rastvarač je odstranjen destilacijom, da bi se dobio proizvod u 76% prinosu (1 g). LCMS (ESI): Izračunata masa: 244.29; Dobijena masa: 145.1 [M-Boc+H]<+>(rt: 0.102 min).
Intermedijerni Primer 24.
a) Etil 2-(4-etilpiperazin-1-il)acetat
U rastvor 1-etilpiperazina (1 g, 8.771 mmol, 1.0 ekv) u DMF dodati su K2C03(3 g,
21.927 mmol, 2.5 ekv.) i etil 2-bromoacetat (2.19 g, 13.156 mmol, 1.5 ekv.). Mešavina je mešana na RT tokom 16 h. Mešavina je ugašena i ekstrahovana kao u Intermedijernom Primeru 5(a). Rastvarač je odstranjen destilacijom, kako bi se dobio proizvod u 76.4% prinosu (1.3 g).
b) 2-(4-etilpiperazin-1-il)sirćetna kiselina
Rastvor etil 2-(4-etilpiperazin-1-il)acetata (1.3 g, 6.50 mmol, 1.0 ekv) u 8 N HCI
mešan je na 95°C tokom 16 h. Mešavina je ukoncentrisana na vakuumskoj pumpi, i ugašena je i
ekstrahovana kao u Intermedijernom Primeru 15(b). Rastvarač je odstranjen destilacijom, da bi se dobio proizvod u 54.5% prinosu (0.6 g).
Intermedijerni Primer 25.
1- izopropil-4-(4, 4, 5, 5-tetrametil-1, 3, 2-dioksaborolan-2-il)-1 H-pirazol
a) 4-bromo-1-izopropil-1 H-pirazol
U rastvor 4-bromo-1 H-pirazola (5 g, 34.24 mmol, 1.0 ekv) u DMF dodati su K2C03
(11.83 g, 85.60 mmol, 2.5 ekv.) i 2-bromopropan (6.31 g, 51.36 mmol, 1.5 ekv.) Mešavina je mešana na RT tokom 12 h. Mešavina je ugašena i ekstrahovana kao u Intermedijernom Primeru 5(a). Rastvarač je odstranjen destilacijom, kako bi se dobio proizvod u 76.9% prinosu (5.0 g).
b) 1-izopropil-4-(4, 4, 5, 5-tetrametil-1, 3, 2-dioksaboroian-2-il)-1 H-pirazol
U rastvor (uz propuštanje N2) 4-bromo-1-izopropii-1 H-pirazola (1.5 g, 7.894 mmol) u
I, 4 dioksanu (15 ml) dodati su 4,4,4',4',5,5,5',5'-oktametil-2,2<*->bi(1,3,2-dioksaborolan) (3.0 g, II. 84 mmol, 1.5 ekv.), Pd(dppf)CI2(0.644 g, 0.784 mmol, 0.1 ekv.) i kalijum acetat (1.93 g, 19.73 mmol, 2.5 ekv.) koristeći proceduru Intermedijernog Primera 1(b). Rastvarač je odstranjen destilacijom, a ostatak je prečišćen posredstvom hromatografije na koloni (60-120 silika gel, 15% etil acetat u heksanu), da bi se dobio proizvod u 66.6% prinosu (1.2 g). LC-MS (ESI): Izračunata masa: 236.17; Dobijena masa: 237.1 [M+H]<+>(rt: 1.4 min).
Intermedijerni Primer 26.
2- (piperidin-1-il) sirćetna kiselina
a) Etil 2-(piperidin-1-il) acetat
U rastvor piperidina (1.5 g, 17.61 mmol, 1.0 ekv) u DMF dodati su K2C03(6.08 g,
44.02 mmol, 2.5 ekv.) i etil 2-hloroacetat (3.23 g, 26.42 mmol, 1.5 ekv ). Mešavina je mešana na RT tokom 12 h i ugašena je i ekstrahovana kao u Intermedijernom Primeru 5(a). Rastvarač je
odstranjen destilacijom, da bi se dobio proizvod u prinosu od 80% (2.4 g). LCMS (ESI): Izračunata masa: 171.1; Dobijena masa 172.3 [M+H]<*>(rt: 0.1-0.2 min).
b) 2-(piperidin-1-il) sirćetna kiselina
Rastvor etil 2-(piperidin-1-il)acetata (2.4 g, 14.0 mmol, 1.0 ekv) u 8 N HCI mešan je
na 95°C tokom 16 h. Mešavina je ukoncentrisana na vakuumskoj pumpi i ugašena je i ekstrahovana kao u Intermedijernom Primeru 15(b). Rastvarač je odstranjen destilacijom, da bi se dobio proizvod u 60% prinosu (1.2 g). LC-MS (ESI): Izračunata masa: 143.1; Dobijena masa 144.4 [M+H]<+>(rt: 0.21 min).
Intermedijerni Primer 27.
2-morfolinosirćetna kiselina
a) Etil 2-morfolinoacetat
Rastvoru morfolina (0.5 g, 5.739 mmol, 1.0 ekv) u DMF dodati su K2C03(1.98 g,
14.34 mmol, 2.5 ekv.) i etil 2-hloroacetat (1.05 g, 8.60 mmol, 1.5 ekv.). Mešavina je mešana na RT tokom 12 h. Mešavina je ugašena i ekstrahovana kao u Intermedijernom Primeru 5(a). Rastvarač je odstranjen destilacijom, da bi se dobio proizvod u 73.9% prinosu (0.735g). LC-MS (ESI): Izračunata masa: 173.21; Dobijena masa 174.0 [M+H]<+>(rt: 0.1-0.4 min).
b) 2-morfolinosirćetna kiselina
Rastvor etil 2-morfolinoacetata (0.73 g, 4.24 mmol, 1.0 ekv) u 8 N HCI mešan je na
95°C tokom 16 h. Mešavina je ukoncentrisana na vakuumskoj pumpi i ugašena je i ekstrahovana kao u Intermedijernom Primeru 15(b). Rastvarač je odstranjen destilacijom, da bi se dobio proizvod u 60% prinosu (0.37 g). LC-MS (ESI): Izračunata masa: 145.1; Dobijena masa 146.3 [M+H]<+>(rt: 0.28 min).
Intermedijerni Primer 28.
2-(pirolidin-1-il) sirćetna kiselina
a) Etil 2-(pirolidin-1-il) acetat
U rastvor pirolidina (0.9 g, 12.65 mmol, 1.0 ekv) u DMF dodati su K2C03(4.37 g,
31.62 mmol, 2.5 ekv.) i etil 2-hloroacetat (2.32 g, 18.98 mmol, 1.5 ekv.). Mešavina je mešana na RT tokom 12 h. Mešavina je ugašena i ekstrahovana kao u Intermedijernom Primeru 5(a). Rastvarač je odstranjen destilacijom, da bi se dobio proizvod u prinosu od 94.7% (1.8 g). LC-MS (ESI): Izračunata masa: 157.2; Dobijena masa158.1 [M+H]<+>(rt: 0.2-0.3 min).
b) 2-(pirolidin-1-il) sirćetna kiselina
Rastvor etil 2-(pirolidin-1-il)acetata (1.8 g, 11.95 mmol, 1.0 ekv) u 8 N HCI mešan je
na 95°C tokom 16 h. Mešavina je ukoncentrisana na vakuumskoj pumpi i ugašena je i ekstrahovana kao u Intermedijernom Primeru 15(b). Rastvarač je odstranjen destilacijom, da bi se dobio proizvod u 54% prinosu (1.4 g). LC-MS (ESI): Izračunata masa: 129.1; Dobijena masa130.1 [M+H]<+>(rt: 0.26 min).
Intermedijerni Primer 29.
2-metil-4-(4-(4, 4, 5, 5-tetrametil-1, 3, 2-dioksaborolan-2-il)-1H-pirazol-1-il) butan-2-ol
a) 4-bromo-2-metilbutan-2-oi
U rastvor metil 3-bromopropanoata (5.0 g, 29.94 mmol, i 1.0 ekv) u suvom THF
dodat je metil magnezijum bromid na 0°C. Mešavina je mešana na RT tokom 16 h i ugašena je i ekstrahovana kao u Intermedijernom Primeru 5(c). Rastvarač je odstranjen destilacijom, da bi se dobio sirovi ostatak, koji je prečišćen uz pomoć hromatografije na koloni (60-120 silika gel, 50% etil acetat u heksanu). Prinos 48.9 % (2.4 g). LC-MS (ESI): Izračunata masa: 167.0; Dobijena masa 167.1 [M+Hf (rt: 0.8-1.0 min).
b) 4-(4-bromo-1 H-pirazol-1-il)-2-metilbutan-2-ol
Rastvoru 4-bromo-1 H-pirazola (1 g, 6.84 mmol, 1.0 ekv) u DMF dodati su K2C03(2.3
g, 17.1 mmol, 2.5 ekv.) i 4-bromo-2-metilbutan-2-ol (1.7 g, 10.27 mmol, 1.5 ekv.). Mešavina je
mešana na RT tokom 16 h. Mešavina je ugašena i ekstrahovana kao u Intermedijernom Primeru 5(a). Rastvarač je odstranjen destilacijom, da bi se dobio proizvod u 60% prinosu {0,9
g). LC-MS (ESI): Izračunata masa 233.0; Dobijena masa 235.0.[M+H]<+>(rt: 0.64 min).
c) 2-metil-4-(4-{4, 4, 5, 5-tetrametil-1,3, 2-dioksaborolan-2-il>-1 H-pirazol-1-il) butan-2-ol
U degasirani (uz propuštanje N2) rastvor jedinjenja Intermedijernog Primera 29(b)
(0.5 g, 2.16 mmol) u 1,4-dioksanu (5 ml) dodati su 4,4,4',4',5,5,5',5'-oktametil-2,2'-bi(1,3,2-dioksaborolan) (0.824 g, 3.24 mmol, 1.5 ekv.), Pd(dppf)CI2(0.1766 g, 0.216 mmol, 0.1 ekv.) i kalijum acetat (0.529 g, 5.40 mmol, 2.5 ekv.), uz korišćenje procedure Intermedijernog Primera 1(b). Rastvarač je odstranjen destilacijom, uz prečišćavanje posredstvom hromatografije na koloni (60-120 silika gel, 15% etil acetat u heksanu), da bi se dobio proizvod u prinosu od 49.6%
(0.3 g). LC-MS (ESI): Izračunata masa: 280.1; Dobijena masa: 281.2 [M+H]<+>(rt: 0.8 min).
Intermedijerni Primer 30.
Terc-butil 3-(4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3, 2-dioksaborolan-2-il)-1 H-pirazol-1-il) pirolidin-1-karboksilat
a) terc-butil 3-(metilsulfonil)pirolidin-1-karboksilat
U rastvor terc-butil 3-hidroksipirolidin-1-karboksilata (1.0 g, 5.34 mmol, 1.0 ekv) u
DCM (10 ml) dodati su TEA (1.08 g,10,68 mmol, 2.0 ekv) i DMAP (65 mg, 0.53 mmol). Mešavina je mešana ne RT tokom 15 minuta. Nakon toga je dodat metansulfonil hlorid (0.730 g 6.41 mmol 1.2 ekv), a mešavina je mešana tokom noći. Mešavina je ugašena i ekstrahovana kao u Intermedijernom Primeru 5(a). Rastvarač je odstranjen destilacijom, da bi se dobio proizvod u 71.4% prinosu (1.0 g).
b) terc-butil 3-(4-bromo-1 H-pirazol-1 -il)pirolidin-1 -karboksilat
U rastvor 4-bromo-1 H-pirazola (0.65 g, 4.42 mmol) u DMF dodati su na 0°C natrijum
hidrid (0.159 g, 6.6 mmol, 1.5 ekv.) i jedinjenje Intermedijernog Primera 30(a) (1.1 g, 4.42 mmol, 1.0 ekv.). Mešavina je mešana na RT tokom 16 h i ugašena je i ekstrahovana kao u Intermedijernom Primeru 5(a). Rastvarač je odstranjen destilacijom, da bi se dobio sirovi
ostatak, koji je prečišćen uz pomoć hromatografije na koloni (60-120 silika gel, 1% metanol u DCM), kako bi se dobio proizvod u 61.5% prinosu (0.85 g).
c) terc-butil 3-(4-(4, 4, 5, 5-tetrametil-1, 3, 2-dioksaborolan-2-il)-1H-pirazol-1-il) pirolidin-1-karboksilat
U degasirani (uz propuštanje N2) rastvor jedinjenja Intermedijernog Primera 30(b)
(0.850 g, 2.68 mmol) u 1,4-dioksanu (10 ml) dodati su 4,4,4\4\5,5,5\5'-oktametil-2,2'-bi(1,3,2-dioksaborolan) (0.819 g, 3.22 mmol, 1.2 ekv ), Pd(dppf)CI2(0.218 g, 0.268 mmol, 0.1 ekv.) i kalijum acetat (0.788 g, 8.04 mmol, 3.0 ekv.), uz korišćenje procedure Intermedijernog Primera 1(b). Rastvarač je odstranjen destilacijom, da bi se dobio proizvod u prinosu od 84.5% (0.82 g). LC-MS (ESI): Izračunata masa: 363.2; Dobijena masa: 364.2 [M+H]<+>(rt: 1.73 min).
Intermedijerni Primer 31.
4-(4-fluoro-3-nitrofenil)-1 -metil-1 H-pirazol
Rastvor 4-bromo-1-fluoro-2-nitrobenzena (2 g, 9.095 mmol) u 1,4-dioksanu (20 ml) oslobođen je gasa propuštanjem N2tokom 5 minuta. Dodati su 1-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)-1 H-pirazol (2.27 g, 10.91 mmol, 1.2 ekv.) i vodeni natrijum karbonat (2.89 g, 27.27 mmol, 3.0 ekv.), a mešavina je oslobođena gasa tokom narednih 15 minuta. Nakon toga je dodat Pd(PPh3)2CI2(0.638 g, 0.909 mmol, 0.1 ekv.), a mešavina je dalje degasirana tokom 15 minuta, nakon čega je zagrevana na 90°C tokom 2 h. Mešavina je ugašena i ekstrahovana kao u Intermedijernom Primeru 5(c). Rastvarač je odstranjen destilacijom, da bi se dobio sirovi ostatak, koji je prečišćen podvrgavanjem hromatografiji na koloni (60-120 silika gel, 40-50% etil acetat u heksanu), kako bi se dobio proizvod u 79% prinosu (1.6 g). 1H NMR (300 MHz, DMSO-đ6): 5 8.32-8.26 (m, 2H), 8.0-7.97 (m, 2H), 7.62-7.55 (m, 1H).
Intermedijerni Primer 32.
1-ciklopentil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)-1 H-pirazol
a) 1-ciklopentil-4-jodo-1 H-pirazol
U rastvor 4-jodo-1 H-pirazola {5 g, 25.78 mmol, 1.0 ekv.) u DMF (25 ml) dodati su K2C03(8.908 g, 64.45 mmol, 2.5 ekv.) i bromociklopentan (4.96 g, 33.51 mmol, 1.3 ekv.). Mešavina je mešana na RT tokom 12 h. Mešavina je ugašena i ekstrahovana kao u Intermedijernom Primeru 5(a). Rastvarač je odstranjen destilacijom, da bi se dobio proizvod u prinosu od 89.5%.<1>H NMR (300 MHz, CDC!3); 6 7.49 (s, 1H), 7.45 (s, 1H), 4.66-4.62 (m, 1H), 2.17-2.02 (m, 1H), 2.00-1.96 (m, 2H), 1.93-1.78 (m, 2H), 1.73-1.67 (m, 2H). LC-MS (ESI): Izračunata masa: 262; Dobijena masa: 263 [M+H]<+>(rt: 1.57 min).
b) 1-ciklopentil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)-1 H-pirazol
U degasirani (uz propuštanje N2) rastvor 1-ciklopentil-4-jodo-1 H-pirazola (6.0 g,
22.90 mmol) u DMSO (60 ml) dodati su 4,4,4',4',5,5,5',5<*->oktametii-2,2,-bi(1,3,2-dioksaborolan)
(8.312 g, 34.35 mmol, 1.5 ekv.), Pd(dppf)CI2(0.529 g, 0.45 mmol, 0.02 ekv.) i kalijum acetat (4.494 g, 45.80 mmol, 2.0 ekv.), koristeći proceduru Intermedijernog Primera 1(b). Rastvarač je odstranjen destilacijom, uz prešišćavanje uz pomoć hromatografije na koloni (60-120 silika gel, 15 % etil acetat u heksanu), da bi se dobio proizvod u prinosu od 48% (2.89 g).<1>H NMR (300 MHz, CDCI3): 5 7.77 (s, 1H), 7.72 (s, 1H), 4.65 (m, 1H), 2.17-2.02 (m, 1H), 2.00-1.96 (m, 2H), 1.93-1.78 (m, 2H), 1.73-1.67 (m, 2H), 1.30-1.24 (m, 12H). LC-MS (ESI): Izračunata masa: 262; Dobijena masa: 262.92 [M+H]<+>(rt: 1.54 min).
Intermedijerni Primer 33.
Terc-butil (5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)piridin-2-il)-karbamat
U rastvor 5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)piridin-2-amina (0.33 g, 1.5 mmol) in CH2CI2(5 ml) na 0°C dodati su Boc20 (0.33 g, 1.5 mmol, 1 ekv.) i Et3N (0.62 ml, 4.5 mmol, 3 ekv.). Mešavina je mešana na RT tokom 1 h, a nakon toga je ugašena i ekstrahovana kao u Intermedijernom Primeru 5(a). Rastvarač je odstranjen destilacijom, da bi se dobio sirovi proizvod (0.48 g).
Primer 1.
/V-(2',4'-difluoro-5-(5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-bifenil-3-il)acetamid
a) 1-bromo-3,5-dinitrobenzen
U rastvor 1,3-dinitrobenzena (25 g, 0.149 mol) u koncentrovanoj sumpornoj kiselini
(100 ml) na 0°C je deo po deo, dodavan 1,3-dibromo-5,5-dimetilhidantoin (31.75 g, 0.111 mol, 0.75 ekv), tokom perioda od 30 minuta. Mešavina je mešana tokom 12 h na RT i ugašena je dodavanjem izlomljenog leda. Obrazovani precipitat je filtriran i ponovljeno je ispran vodom, da bi se proizvela bela čvrsta masa. Čvrsta masa je sušena pod vakumom, da bi se dobio proizvod u prinosu od 87% (32 g).
b) 3-bromo-5-nitroanilin
U rastvor 1-bromo-3,5-dinitrobenzena (20 g, 80.97 mmol) u sirćetnoj kiselini (120 ml)
na 90°C je, polagano, deo po deo, dodavan prah gvožđa (11.3 g, 202.4 mmol, 2.5 ekv), tokom perioda od 30 minuta (oprez: veoma egzotermna reakcija). Nakon završetka dodavanja, mešavina je ugašena dodavanjem izlomljenog leda. Obrazovani precipitat je filtriran i ispran hladnom vodom, da bi se dobila narandžasta čvrsta faza. čvrsta masa je osušena pod vakumom, da bi se dobio proizvod u prinosu od 80% (14 g).<1>H NMR (300 MHz, CDCI3): 6 10.55 (brs,2H),8.46 (s, 1H), 8.19 (s, 1H),8.02 (s, 1H).
c) A/-(3-bromo-5-nitrofenil)acetamid
Sirćetni anhidrid (14 ml) je dodavan, kap po kap, na 0°C u 3-bromo-5-nitroanilin (14
g, 64.5 mmol). Mešavina je mešana tokom 30 minuta na RT, a nakon toga je ugašena dodavanjem izlomljenog leda. Obrazovani precipitat je filtriran i ispran hladnom vodom, da bi se dobila zatvoreno bela čvrsta faza. Čvrsta masa je osušena pod vakuumom, da bi se dobio proizvod u 78% prinosu (13 g).<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6): S 10.54 (br s, 1H), 8.45 (s, 1H), 8.2 (s, 1H), 8.03 (s, 1H), 2.11 (s, 3H).
d) /V-(2',4'-dif!uoro-5-nitrobifenil-3-il)acetamid
Rastvor A/-(3-bromo-5-nitrofenil)acetamida (1 g, 3.86 mmol) u 1,2-dimetoksietanu (15
ml) degasiran je propuštanjem N2tokom 5 minuta. Dodata je 2,4-difluorofenilborna kiselina (0.727 g, 4.63 mmol, 1.2 ekv.), a mešavina je oslobođena gasa tokom narednih 5 minuta. Uzastopno su dodati Pd(dppf)CI2(0.627g, 0.769 mmol, 0.2 ekv.) i vodeni natrijum karbonat
(1.22 g, 11.5 mmol, 3.0 ekv.), a mešavina je, dalje, oslobođena gasa tokom 5 minuta, nakon čega je zagrevana na 90°C tokom 2 h. Mešavina je ugašena vodom i ekstrahovana sa etil acetatom (3 X 50 ml). Sakupljeni organski sloj je ispran vodom i slanim rastvorom i osušen je preko natrijum sulfata. Rastvarač je izdestilisan pod sniženim pritiskom, a sirovi ostatak je prečišćen posredstvom hromatografije na koloni (60-120 silika gel, 30% etil acetat u heksanu), da bi se dobio proizvod u prinosu od 80% (0.9 g).<1>H NMR (300 MHz, DMSO-đ6): 5 10.63 (s, 1H), 8.7-8.69 (m, 1H), 8.16 (d, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.8-7.67 (m, 1H), 7.53 (m, 1H), 7.34 (m, 1H), 2.19 (s, 3H).
e) A/-(5-amino-2',4'-difluorobifenil-3-il)acetamid
U rastvor A/-(2',4'-difluoro-5-nitrobifenil-3-il)acetamida (4 g, 13.7 mmol) u metanolu
(30 ml) i etil acetatu (15 ml) dodat je 10% Pd/C (400 mg, 0.1 ekv.), a reakcioni sud je očišćen gasom azota tokom 5 minuta. Mešavina je, nakon toga, hidrogenizovana sa balonom H2tokom 12 h. Mešavina je filtrirana preko podloge od celita, a filtrat je ukoncentrisan pod sniženim pritiskom, da bi se dobilo jedinjenje u 89% prinosu (3.2g).<1>H NMR (300 MHz, DMSO-đ6): 6 9.77 (br s, 1H), 7.46-7.42 (m, 1H), 7.35-7.28 (m, 1H), 7.2-7.15 (m, 1H), 6.99 (br s, 1H), 8.86 (d, 1H), 6.39 (d, 1H), 5.45 (br s, 2H), 2.02 (s, 3H).
f) rV-(5-(4-bromo-2-nitrofenilamino)-2',4'-difluorobifenil-3-il)acetamid
Rastvor N-(5-amino-2',4'-difluorobifenil-3-il)acetamida (3.0 g, 11.44 mmol), 4-bromo-1-fluoro-2-nitrobenzena (2.52 g, 11.44 mmol, 1.0 ekv.) i kalijum fluorida (0.663 g, 11.44 mmol, 1.0 ekv.) u DMF zagrevan je na 130°C tokom 5 h. Mešavina je ugašena i ekstrahovana kao u Primeru 1(d). Rastvarač je odstranjen destilacijom pod sniženim pritiskom, a sirovi ostatak je prečišćen posredstvom hromatografije na koloni (60-120 silika gel, 40% etil acetat u heksanu), da bi se dobio proizvod u 45% prinosu (2.4 g).
g) A/-(5-(2-amino-4-bromofenilamino)-2',4'-difluorobifenil-3-il)acetamid
U rastvor A/-(5-(4-bromo-2-nitrofenilamino)-2',4'-difluorobifenil-3-il)acetamida (3.2 g,
6.92 mmol) u THF (30 ml) dodati su rastvor amonijum hlorida (3.7 g, 69.22 mmol, 10 ekv.) u vodi (15 ml) i cink (4.53 g, 69.22 mmol, 10 ekv.). Mešavina je mešana na RT tokom 6 h i
filtrirana je. Filtrat je razblažen sa vodom i ekstrahovan kao u Primeru 1(d). Rastvarač je izdestilisan pod sniženim pritiskom, da bi se dobio proizvod u prinosu od 87% (2.6 g).
h) A/-(5-(5-bromo-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-2',4'-difluorobifenil-3-il)-acetamid
Mešavina jedinjenja Primera 1(g) (2.6 g, 6.01 mmol) i mravlje kiseline (10 ml)
zagrevana je na 100°C tokom 30 minuta. Mravlja kiselina je odstranjena destilacijom pod sniženim pritiskom, a sirovi ostatak je rastvoren u etil acetatu. Etil-acetatni sloj je ispran vodom i slanim rastvorom, i osušen je preko natrijum sulfata. Rastvarač je odstranjen destilacijom pod sniženim pritiskom, da bi se dobio proizvod u 60% prinosu (1.6 g).<1>H NMR (300 MHz, DMSO-cfc): 6 10.41 (s, 1H), 8.72 (s, 1H), 8.02 (d, 2H), 7.82 (s, 1H), 7.75-7.66 (m, 2H), 7.53-7.41 (m, 3 H), 7.27 (m,1H), 2.11 (s, 3H).
i) /V-(2',4'-difluoro-5-(5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-bifenil-3-il)acetamid
Rastvor jedinjenja Primera 1(h) (1.5 g, 3.39 mmol) u 1,2-dimetoksietanu (15 ml) je oslobođen gasa propuštanjem N2 tokom 5 minuta. Dodat je 1-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)-1 H-pirazol (0.847 g, 4.07 mmol, 1.2 ekv.), a mešavina je oslobođena gasa tokom 5 minuta. Pd(dppf)CI2(0.553 g, 0.678 mmol, 0.2 ekv.) i vodeni natrijum karbonat (1.08 g, 10.18 mmol, 3.0 ekv.) su dodati sledeći proceduru koja je opisana u Primeru 1(d). Sirovi ostatak proizvoda je prečišćen posredstvom hromatografije na koloni (60-120 silika gel, 80% etil acetat u heksanu), da bi se dobio proizvod u 67% prinosu (1.0 g).<1>H NMR (300 MHz, DMSO-đe): 8 10.4 (s, 1H), 8.64 (s, 1H), 8.2 (1H, s), 8.07 (s, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.8-7.68 (m, 2 H), 7.6-7.45 (m, 4 H), 7.27 (t, 1H), 3.88 (s, 3H), 2.12 (s, 3H); LC-MS (ESI): Izračunata masa: 443.45; Dobijena masa: 444.1 [M+H]<+>(rt: 1.2 min).
Primer 2.
W-(2',4'-difluoro-5-(5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-bifenil-3-il) metansulfonamid
a) 2',4'-difluoro-5-(5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-bifenil-3-amin
U rastvor W-(2',4'-dif1uoro-5-(5-(1-metil-1 H-pirazol-4-il)-1 H-benzo-[d]imidazol-1-il)
bifenil-3-il)acetamida iz Primera 1 (1.0 g, 2.26 mmol) u etanolu (10 ml) dodat je vodeni rastvor
NaOH (800 mg, 20 mmol, 8.9 ekv.), a mešavina je zagrevana na 85°C tokom 5 h. Mešavina je ugašena i ekstrahovana kao u Primeru 1 (d). Rastvarač je odstranjen destilacijom pod sniženim pritiskom, da bi se dobio proizvod u 66% prinosu (0.6 g). LC-MS (ESI): Izračunata masa: 401.41; Dobijena masa: 402.1 [M+H]<+>(rt: 1.198 min).
b) A/-(2\4'-difluoro-5-(5-(1-metil-1 H-pirazol-4-il)-1 H-benzo[d]imidazol-1-il)-bifenil-3-il) metansulfonamid
U rastvor jedinjenja Primera 2(a) (50 mg, 0.125 mmol) u DCM dodat je piridin (20 mg, 0.249 mmol, 2.0 ekv.), a nakon toga metansulfonil hlorid (17 mg, 0.15 mmol, 1.2 ekv.). Mešavina je mešana tokom 1 h, ugašena je vodom i ekstrahovana sa DCM (3 x 50 ml). Sakupljeni organski sloj je ispran vodom i slanim rastvorom i osušen je preko natrijum sulfata. Rastvarač je izdestilisan pod sniženim pritiskom, a sirovi ostatak je prečišćen posredstvom preparativne HPLC, da bi se dobio proizvod u 33% prinosu (20 mg). 1H NMR (300 MHz, DMSO-đe): 6 10.26 (S, 1H), 8.66 (s, 1H), 8.2 (S, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.75-7.67 (m, 2 H), 7.57 (t, 3 H), 7.45-7.43 (m, 2 H), 7.29-7.25 (m, 1H), 3.87 (s, 3H), 3.17 (s, 3H); LC-MS (ESI): Izračunata masa: 479.5; Dobijena masa: 480.2 [M+H]<+>(rt: 1.34 min).
Primer3.
/v-(2\4'-difluoro-5-(5-(1 -metil-1 H-pirazol-4-il)-1 H-benzo[d]imidazoi-1 -il)-bifenil-3-il) etansulfonamid
Jedinjenje je pripremljeno iz jedinjenja Primera 1, koristeći procedure Primera 2.<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6): 5 10.29 (s, 1H), 8.84 (s, 1H), 8.22 (s, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.78-7.62 (m, 3H), 7.57 (br s, 2H), 7.48-7.43 (m, 2H), 7.29-7.25 (m, 1H), 3.88 (s, 3H), 3.29 (kvartet, 2H), 1.25 (t, 3H); LC-MS (ESI): Izračunata masa: 493.53: Dobijena masa: 494.2 [M+Hf (rt: 1.41 min).
Primer 4.
W-(2\4'-difluoro-5-(5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1 H-benzo[d]imidazol-1-il)-bifenil-3-il)propan-2-sulfonamid
Jedinjenje je pripremljeno iz jedinjenja Primera 1, koristeći procedure Primera 2.<1>H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): 6 10.29 (s, 1H), 8.81 (s, 1H), 8.22 (s, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.75-7.56 (m, 5 H), 7.48-7.43 (m, 2 H), 7.27 (m, 1H), 3.88 (s, 3H), 3.48-3.44 (m, 1H), 1.3 (d, 6H); LC-MS (ESI): Izračunata masa: 507.55; Dobijena masa: 508.2 [M+H]<+>(rt: 1.47 min).
Primer 5.
A/-(2',4'-difluoro-5-(5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-bifenil-3-i!) ciklopropansulfonamid
Jedinjenje je pripremljeno iz jedinjenja Primera 1, koristeći procedure Primera 2 i ciklopropan sulfonil hlorid.<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6): S 10.29 (s, 1H), 8.88 (s, 1H), 8.23 (s, 1H), 8.0 (s, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.76-7.64 (m, 3H), 7.6 (s, 2H), 7.5-7.46 (m, 2H), 7.3-7.25 (m, 1H), 3.88 (s, 3H), 2.88-2.85 (m, 1H), 1.02-1.0 (m, 4H); LC-MS (ESI): Izračunata masa: 505.54; Dobijena masa: 506.1 [M+Hf (rt: 1.517 min).
Primer 6.
A/-(2',4'-difluoro-5-(5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-bifenil-3-il) ciklopentansulfonamid
Jedinjenje je pripremljeno iz jedinjenja Primera 1, koristeći procedure Primera 2. 'H NMR (300 MHz, DMSO-d6): 8 10.25 (s, 1H), 8.96 (s, 1H), 8.24 (s, 1H), 8.0 (s, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.77-7.66 (m, 3 H), 7.6-7.59 (m, 2 H), 7.49 (m, 1 H), 7.46-7.43 (m, 1H), 7.3-7.25 (m, 1H), 3.88 (s, 3H), 3.83-3.78 (m, 1H), 1.99-1.93 (m, 4H), 1.69-1.64 (m, 2H), 1.63-1.52 (m, 2H); LC-MS (ESI): Izračunata masa: 533.59; Dobijena masa: 534.3 [M+H]<+>(rt: 1.57 min).
Primer 7.
/V-(2',4'-difluoro-5-(5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-bifenil-3-il) benzensulfonamid
Jedinjenje je pripremljeno iz jedinjenja Primera 1, korišćenjem procedura Primera 2.<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6): 5 8.57 (s, 1H), 8.21 (s, 1H), 7.96-7.95 (m, 2H), 7.88-7.86 (m, 2H), 7.72-7.61 (m, 4 H), 7.57-7.55 (m, 2 H), 7.5 (br s, 1H), 7.45-7.32 (m, 4 H), 7.26-7.22 (m, 1H), 3.88 (s, 3H); LC-MS (ESI): Izračunata masa: 541.57; Dobijena masa: 542.1 [M+H]<+>(rt: 1.642 min).
Primer 8.
Af-(5-(5-(1-(2-(dimetilamino)etil)-1 H-pirazol~4-il)-1 H-benzo[d]imidazol-1-il)-2',4'-đifluorobifenil-3-il)acetamid
Rastvor jedinjenja Primera 1(h) {7 g, 15.83 mmol) u 1,2-dimetoksi-etanu (200 ml) oslobođen je gasa propuštanjem N2tokom 5 minuta. Dodat je A/,W-dimetil-2-(4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)-1H-pirazol-1-il)etanamin iz Intermedijernog Primera 1 (6.3 g, 23.74 mmol, 1.5 ekv.), a mešavina je oslobođena gasa tokom narednih 5 minuta. Pd(PPh3)4(1.83 g, 1.583 mmol, 0.1 ekv.) i vodeni natrijum karbonat (5.03 g, 47.5 mmol, 3.0 ekv.) su dodati prateći proceduru Primera 1(d). Sirovi ostatak proizvoda prečišćen je uz pomoć hromatografije na koloni (neutralna glinica, 80 % etil acetat u heksanu), da bi se dobio proizvod u prinosu od 19% (1.5 g).<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6): 6; 10.45 (s, 1H), 8.8 (s, 1H), 8.35 (s, 1H), 8.15 (s, 2H), 8.05 (s, 1H), 7.6-7.7 (m, 4H), 7.4-7.55 (m, 2H), 7.2-7.3 (m, 1H), 4.56 (t, 2H), 3.65-3.63 (m, 2H), 2.85 (s, 6H), 2.12 (s, 3H); LC-MS (ESI): Izračunata masa: 500.54; Dobijena masa: 501.2 [M+H]<+>(rt: 0.277 min).
Primer 9.
/V-(5-(5-(1-(2-(dimetilamino)etil)-1H-pirazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-2',4'-difluorobifenil-3-il)metansulfonamid
a) 5-(5-(1-(2-(dimetilamino)etil)-1H-pirazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-2',4'-difluorobifenil-3-amin
Rastvoru jedinjenja Primera 8 (1.5 g, 3.0 mmol) u etanolu (30 ml) dodat je vodeni rastvor NaOH (1.5 g, 37.5 mmol, 12.5 ekv.), a mešavina je zagrevana na 100°C tokom 4 h. Mešavina je ugašena i ekstrahovana kao u Primeru 1(d). Rastvarač je izdestilisan da bi se dobio proizvod u 58% prinosu (0.8 g).
b) A/-(5-(5-(1-(2-(dimetilamino)etil)-1H-pirazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-2',4'-difluorobifenil-3-il)metansulfonamid
U rastvor jedinjenja Primera 9(a) (200 mg, 0.436 mmol) u DCM dodat je piridin (69 mg, 0.872 mmol, 2.0 ekv.), a zatim metansulfonil hlorid (75 mg, 0.654 mmol, 1.5 ekv.). Mešavina je mešana tokom 1 h i ugašena je i ekstrahovana kao u Primeru 2(b). Rastvarač je odstranjen destilacijom, a sirovi ostatak je prečišćen posredstvom preparativne HPLC, da bi se dobio proizvod u 13% prinosu (30 mg). 1H NMR (300 MHz, DMSO-đ6): 8 8.66 (s, 1H), 8.26 (s, 1H), 7.99 (d, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.81-7.7 (m, 2H), 7.68 (s, 1H), 7.62-7.57 (m, 3H), 7.5-7.44 (m, 2H), 7.3-7.25 (m, 1H), 4.23 (t, 2H), 3.18 (s, 3H), 2.75-2.73 (m. 2H), 2.12 (s, 6H); LC-MS (ESI): Izračunata masa: 536.6; Dobijena masa: 537.3 [M+Hf (rt: 0.26 min).
Primer10.
A/-(5-(5-(1-(2-(dimetilamino)etil)-1H-pirazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-2',4'-difluorobifenil-3-il)etansulfonamid
Jedinjenje je pripremljeno iz jedinjenja Primera 8, koristeći procedure Primera 9.<1>H NMR (300MHz, DMSO-đ6): 5 10.35 (s, 1H), 9.2- 9.4 (br s, 1H), 8.8 (s, 1H), 8.4 (s,1H), 8.15 (s, 1H), 8.0 (s, 1H), 7.6-7.8 (m, 2H), 7.6 (s, 2H), 7.4-7.5 (m, 2H), 7.2-7.3 (m, 1H), 4.55 (t, 2H), 3.65-3.63 (m, 2H), 3.3 (kvartet, 2H), 2.85 (s, 6H), 1.26 (t, 3H); LC-MS (ESI): Izračunata masa: 550.62; Dobijena masa: 551.2 [M+H]<+>(rt: 0.365 min).
Primer 11.
A/-(5-(5-(1 -(2-(dimetilamino)etil)-1 H-pirazol-4-il)-1 H-benzo[d]imidazol-1 -il)-2',4'-difluorobifenil-3-il)propan-2-sulfonamid
Jedinjenje je pripremljeno iz jedinjenja Primera 8, korišćenjem procedura Primera 9.<1>H NMR (300 MHz, CD3OD): 8 8.5 (s, 1H), 8.1 (s, 1H), 7.9-7.95 (d, 2H), 7.55-7.7 (m, 5H), 7.45-7.5 (m, 2H), 7.05-7.1 (m, 2H), 4.32 (t, 2H), 3.44-3.39 (m, 1H), 2.85 (t, 2H), 2.3 (s, 6H), 1.4 (d, 6H); LC-MS (ESI): Izračunata masa: 564.65; Dobijena masa:565.2 [M+H]<+>(rt: 0.507 min).
Primer12.
/V-(2',4'-difluoro-5-(5-(1-(2-morfolinoetil)-1H-pirazol-4-il)-1H-benzo[d]-imidazol-1-il)bifenil-3-il)acetamid
Jedinjenje je pripremljeno koristeći procedure Primera 8, uz korišćenje jedinjenja Intermedijernog Primera 2.<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6): 8 10.43 (s, 1H), 8.82 (s, 1H), 8.35 (s, 1H), 8.13 (s, 2H), 8.05 (s, 1H), 7.79-7.73 (m, 3H), 7.67-7.63 (m, 1H), 7.51-7.44 (m, 2H), 7.31-7.27 (m, 1H), 4.6 (t, 2H), 3.93-3.88 (m, 4H), 3.67-3.63 (m, 4H), 3.82-3.78 (m, 2H), 2.1 (s, 3H); LC-MS (ESI): Izračunata masa: 542.58; Dobijena masa: 543.2 [M+H]<+>(rt: 0.24 min).
Primer 13.
J\M2\4'-dffluoro-5-(5-(1-(2-morfolm il)metansulfonamid
Jedinjenje je pripremljeno iz jedinjenja Primera 12, korišćenjem procedura Primera 9.<1>H NMR (300 MHz, DMSO-đ6): 6 10.3 (s, 1H), 8.8 (s, 1H), 8.35 (s, 1H), 8.15 (s, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.7-7.8 (m, 2H), 7.6-7.7 (m, 1H), 7.55-7.6 (m, 2H), 7.4-7.5 (m, 2H), 7.25-7.35 (m, 1H), 4.59 (t, 2H), 4.0 (m, 4H), 3.82-3.78 (m, 2H), 3.5 (m, 4H). 3.18 (s, 3H); LC-MS (ESI): Izračunata masa: 578.63; Dobijena masa: 579.2 [M+H]<+>(rt: 0.383 min).
Primer 14.
/v-(2',4'-difluoro-5-(5-(1-(2-morfolinoetil)-1H-pirazol-4-il)-1H-benzo[d]-imidazol-1-il)bifenil-3-il)etansulfonamid
Jedinjenje je pripremljeno iz jedinjenja Primera 12, uz korišćenje procedura Primera 9.<1>H NMR (300MHz, DMSO-đe): 6 10.35 (s, 1H), 8.85 (s, 1H), 8.35 (s, 1H), 8.15 (s, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.77-7.68 (m, 3H), 7.58 (s, 2H), 7.48-7.45 (m, 2H), 7.31-7.27 (m, 1H), 4.59 (t, 2H), 4.0-3.92 (m, 4H), 3.82-3.78 (m, 2H), 3.5-3.41 (m, 4H), 3.29 (kvartet, 2H), 1.25 (t, 3H); LC-MS (ESI): Izračunata masa: 592.66; Dobijena masa: 593.2 [M+H]<+>(rt: 0.419 min).
Primer 15.
A/-(2<*>,4,-difluoro-5-(5-(1-(2-morfolinoetil)-1H-pirazol-4-il)-1H-benzo[d]-imidazol-1-il)bifenil-3-il)propan-2-sulfonamid
Jedinjenje je pripremljeno iz jedinjenja Primera 12, korišćenjem procedura Primera 9.<1>H NMR (300 MHz, CD3OD): 8 8.5 (s, 1H), 8.1 (s, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.9 (s, 1H), 7.6-7.7 (m, 4H), 7.5 (s, 2H), 7.1-7.15 (m, 2H), 4.33 (t, 2H), 3.67 (t, 4H), 3.46-3.39 (m, 1H), 2.85 (t, 2H), 2.52 (t, 4H), 1.4 (d, 6H); LC-MS (ESI): Izračunata masa: 606.69; Dobijena masa: 607.3 [M+H]<+>(rt: 0.62 min).
Primer16.
W-(2',4,-difluoro-5-(5-(1-(2-morfolinoetil)-1H-pirazol-4-il)-1H-benzo[d]-imidazol-1-il)bifenil-3-il)ciklopropansulfonamid
Jedinjenje je pripremljeno iz jedinjenja Primera 12, koristeći procedure Primera 9 i ciklopropan sulfonil hlorid.<1>H NMR {300 MHz, DMSO-đ6): 5 8.6 (s, 1H), 8.25 (s, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.74-7.65 (m, 2H), 7.59-7.55 (m, 1H), 7.45-7.38 (m. 2H), 7.28-7.24 (m, 4H), 4.24 (t, 2H), 3.56 (t, 4H), 2.75 (t, 2H), 2.67-2.64 {m, 1H), 2.42 (t, 4H), 0.91-0.88 (m, 4H); LC-MS {ESI): Izračunata masa: 604.67; Dobijena masa: 605.4 [M+H]<+>(rt: 0.68 min).
Primer17.
A/-{2',4'-difluoro-5-(5-(1-metil-1H-1,2,3-triazoi-4-il)-1H-benzo[d3imidazol-1-il)bifenii-3-il)acetamid
a) A/-(2',4'-difluoro-5-(4-jodo-2-nitrofenilamino)bifenil-3-il)acetamid
Rastvor jedinjenja Primera 1(e) (4.6 g, 17.54 mmol), 1-fluoro-4-jodo-2-nitrobenzena
Intermedijernog Primera 3 (4.683 g, 17.54 mmol, 1.0 ekv.) i kalijum fluorida (1.22 g, 21.05 mmol, 1.2 ekv.) u DMF zagrevan je na 130°C tokom 5 h. Mešavina je ugašena i ekstrahovana kao u Primeru 1(d). Rastvarač je odstranjen destilacijom, a sirovi ostatak je prečišćen posredstvom hromatografije na koloni (60-120 silika gel, 50% etil acetat u heksanu), da bi se dobio proizvod u 76% prinosu (6.8 g).<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6): 5 10.15 (br s, 1H), 9.41 (s, 1H), 8.35 (d, 1H), 7.78 {dd, 1H), 7.66-7.54 (m, 3 H), 7.39 (m, 1H), 7.22 (m, 1H), 7.14-7.11 (m, 2H), 2.06 (s, 3H).
b) A/-(5-(2-amino-4-jodofenilamino)-2',4'-difluorobifenil-3-il)acetamid
U rastvor jedinjenja Primera 17{a) (3.0 g, 5.89 mmol) u THF (30 ml) dodati su rastvor
amonijum hlorida (1.26 g, 23.56 mmol, 4 ekv.) u vodi (5 ml) i cink (1.54 g, 23.56 mmol, 4 ekv.). Mešavina je mešana na RT tokom 0.5 h i filtrirana je. Filtrat je razblažen sa vodom i ekstrahovan kao u Primeru 1(d). Rastvarač je izdestilisan, da bi se dobio proizvod u 77% prinosu (2.18 g).<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6): 6 9.85 (br s, 1H), 7.44 (kvartet, 1H), 7.36-7.31 (m, 2H), 7.19-7.14 (m, 2H), 7.07 (s, 1H), 7.02 (s, 1H), 6.82 (s, 2H); 6.53 (br s, 1H), 5.03 (br s, 2H), 2.0 (s, 3H).
c) /V-(2',4'-difluoro-5-(5-jodo-1 H-benzo[d]imidazol-1 -il)bifenil-3-il)acetamid
Mešavina jedinjenja Primera 17(b) (2.18 g, 4.55 mmol) i mravlje kiseline (10 ml)
zagrevana je na 100°C tokom 30 minuta. Mravlja kiselina je odstranjena destilacijom, a sirovi
ostatak je rastvoren u etil acetatu. Etil-acetatni sloj je ispran vodom i slanim rastvorom i osušen je preko natrijum sulfata. Rastvarač je odstranjen destilacijom, da bi se dobio proizvod u prinosu od 47% (1.05 g).
d) A/-(2',4'-difluoro-5-(5-((trimetilsilil)etinil)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-bifenil-3-il)acetamid
Rastvor jedinjenja Primera 17(c) (0.7 g, 1.43 mmol) u DMF-Et3N (1:1; 20 ml)
oslobođen je gasa propuštanjem N2tokom 15 minuta. Uzastopno su dodati Pd(PPh3)4(0.165 g, 0.143 mmol, 0.1 ekv.), bakar(l) jodid (0.027 g, 0.143 mmol, 0.1 ekv.) i etiniltrimetilsilan (0.4 ml, 2.86 mmol, 2 ekv.), a mešavina je mešana tokom 12 h na RT. Mešavina je ugašena i ekstrahovana kao u Primeru 1(d). Rastvarač je izdestilisan, a sirovi ostatak je prečišćen posredstvom hromatografije na koloni (60-120 silika gel, 60% etil acetat u heksanu), da bi se dobio proizvod u 68% prinosu (0.45 g).<1>H NMR (300 MHz, DMSO-đe): 6 10.42 (s, 1H), 8.79 (br s, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.89-7.84 (m, 2H), 7.78-7.7 (m, 2H), 7.51-7.41 (m, 3H), 7.29-7.24 (m, 1H), 2.12 (s, 3H), 0.23 (s, 9H).
e) W-(5-(5-etinil-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-2',4'-difluorobifenil-3-il)-acetamid
U rastvor jedinjenja Primera 17(d) (0.41 g, 0.9 mmol) u THF na 0°C je dodat TBAF
(1M u THF; 0.28 ml, 1.07 mmol, 1.2 ekv), a mešavina je mešana tokom 0.5 h. Mešavina je filtrirana preko podloge od silike i izdestilisana je, da bi se dobio proizvod u prinosu od 89%
(0.31 g).<1>H NMR (300 MHz, DMSO-đ6): 5 10.3 (br s, 1H), 8.79 (s, 1H), 8.1 (s, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.82-7.73 (m, 2H), 7.54-7.45 (m, 3H), 7.34-7.27 (m, 1H), 4.2 (s, 1H), 2.16 (s, 3H).
f) A/-(2',4'-difluoro-5-(5-(1-metil-1 H-1,2,3-triazol-4-il)-1 H-benzo[d]imidazoi-1-il)bifenil-3-il) acetamid
Mešavina jedinjenja Primera 17(e) (115 mg, 0.297 mmol), natrijum azida (19 mg, 0.297 mmol, 1.0 ekv ), metil jodida (42 mg, 0.297 mmol, 1.0 ekv.), natrijum askorbata (59 mg, 0.297 mmol, 1.0 ekv.) i bakar sulfata pentahidrata (37 mg, 0.149 mmol, 0.5 ekv.) u DMSO, THF i vodi (1:1:1, 3 ml) mešana je tokom 12 h na RT. Mešavina je ugašena sa vodom, a obrazovani precipitat je filtriran i osušen. Sirovi proizvod je prečišćen posredstvom preparativne HPLC, da bi se dobio proizvod u 15% prinosu (20 mg).<1>H NMR (300 MHz, DMSO-đ6): 6 10.4 (s, 1H), 8.7 (s, 1H), 8.6 (S, 1H), 8.25 (s, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.7-7.95 (m, 4H), 7.4-7.55 (m, 2H), 7.2-7.3 (m, 1H), 4.1 (s, 3H), 2.1 (s, 3H); LC-MS (ESI): Izračunata masa: 444.44; Dobijena masa: 445.1 [M+H]+ (rt: 1.039 min).
Primer 18.
A/-(2',4'-difluoro-5-(5-(1-metil-1H-1,2,3-triazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)bifenil-3-il) metansulfonamid
a) 2',4'-difluoro-5-(5-(1-metil-1 H-1,2,3-triazol-4-il)-1 H-benzo[d]imidazol-1-il)bifenil-3-amin
U rastvor jedinjenja Primera 17 (300 mg, 0.675 mmol) u etanolu (10 ml) dodat je
vodeni rastvor NaOH (338 mg, 8.44 mmol, 12.5 ekv.), a mešavina je zagrevana na 85°C tokom 5 h. Mešavina je ugašena i ekstrahovana kao u Primeru 1(d). Rastvarač je odstranjen destilacijom, da bi se dobio proizvod u 44% prinosu (0.12 g). LC-MS (ESI): Izračunata masa: 402.4; Dobijena masa: 403.4 [M+H]<*>(rt: 1.03 min).
b) A/-(2',4'-difluoro-5-(5-(2-metil-2H-1,2,3-triazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)bifenil-3-il) metansulfonamid
U rastvor jedinjenja Primera 18(a) (90 mg, 0.224 mmol) u DCM dodat je piridin (35 mg, 0.447 mmol, 2.0 ekv.), a zatim metansulfonil hlorid (26 mg, 0.224 mmol, 1.0 ekv.). Reakcija je praćena uz pomoć LCMS. Nakon završetka reakcije, rastvarač je odstranjen, a sirovi proizvod je prečišćen posredstvom preparativne HPLC, da bi se dobio proizvod u 13% prinosu (14 mg).<1>H NMR (300 MHz, DMSO-cfe): 6 10.31 (s, 1H), 8.84 (br s, 1H), 8.61 (s, 1H), 8.25 (s, 1H), 7.92 (d, 1H), 7.8-7.74 (m, 2H), 7.59 (d, 2H), 7.49-7.43 (m, 2H), 7.31-7,26 (m, 1H), 4.11 (s, 3H), 3.18 (s, 3H); LC-MS (ESI): Izračunata masa: 480.49; Dobijena masa: 481.1 [M+H]<+>(rt: 1.357 min).
Primer 19.
W-(2\4'-difluoro-5-(5-(2-metil-2H-1,2,3-triazol-4-il)-1 H-benzo[d]imidazol-1 -il)bifenil-3-il)benzensulfonamid
Jedinjenje je izrađeno iz jedinjenja Primera 17, korišćenjem procedura Primera 18.<1>H NMR (300 MHz, DMSO-de): 5 10.9 (s, 1H), 8.73 (s, 1H), 8.62 (s, 1H), 8.22 (s, 1H), 7.9-7.87 (m, 3H), 7.71-7.62 (m, 4H), 7.55 (s, 1H), 7.47-7.39 (m, 4H). 7.28-7.24 (m, 1H), 4.12 (s, 3H); LC-MS (ESI): Izračunata masa: 542.56; Dobijena masa: 543.2 [M+H]<+>(rt: 1.52 min).
Primer 20.
/v-(5-(5-(1 -{2-(dimetilamino)etil)-1 H-1,2,3-triazol-4-il)-1 H-benzo[d]-imidazol-1 -il)-2*,4'-difluorobifenil-3-il)acetamid
Mešavina jedinjenja Primera 17(e) (115 mg, 0.297 mmol), 2-azido-N,N-dimetiletanamina (34 mg, 0.297 mmol, 1.0 ekv.), natrijum askorbata (59 mg, 0.297 mmol, 1.0 ekv.) i bakar sulfata pentahidrata (37 mg, 0.149 mmol, 0.5 ekv.) u DMSO, THF i vodi (1:1:1, 3 ml) mešana je tokom 12 h na RT. Mešavina je ugašena sa vodom, a obrazovani precipitat je filtriran i osušen. Sirovi proizvod je prečišćen uz pomoć preparativne HPLC, da bi se dobio proizvod u prinosu od 27% (40 mg).<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6): 5 10.45 (s, 1H), 8.71 (s, 2H), 8.25 (S, 1H), 8.1 (s, 1H), 7.9 (d, 1H), 7.81-7.72 (m, 3H), 7.52 (s, 1H), 7.48-7.42 (m, 1H), 7.3-7.25 (m, 1H), 4.82 (br s, 2H), 3.59 (br s, 2H), 2.78 (br s, 6H), 2.1 (s, 3H); LC-MS (ESI): Izračunata masa: 501.53; Dobijena masa: 502.2 [M+H]<+>(rt: 0.259 min).
Primer 21.
/V-(<2>\4-difluoro-5-(5-(1 -(2-morfolinoetil)-1 H-1,2,3-triazol-4-il)-1 H-benzo-[d]imidazol-1 -il)bifenil-3-il)acetamid
Jedinjenje je pripremljeno iz jedinjenja Primera 17(e), korišćenjem procedura Primera 20.<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6): 5 10.42 (s. 1H), 8.79 (s, 1H), 8.72 (s, 1H), 8.27 (s, 1H), 8.12 (s, 1H), 7.94-7.92 (m, 1H), 7.82-7.72 (m, 3H), 7.54 (s, 1H), 7.48-7.42 (m, 1H), 7.3-7.25 (m, 1H), 4.89 (t, 2H), 4.09 (m, 4H), 3.76 (m, 2H), 2.54-2.46 (m, 4H), 2.1 (s, 3H); LC-MS (ESI): Izračunata masa: 543.57; Dobijena masa: 544.2 [M+H]<+>(rt: 0.277 min).
Primer 22.
A/-(2',4'-difluoro-5-(5-(oksazol-5-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)bifenil-3-ii)-acetamid
a) /V-(2',4'-difluoro-5-(4-formil-2-nitrofenilamino)bifenil-3-il)acetamid
Rastvor jedinjenja Primera 1(e) (4.3 g, 16.4 mmol), 4-fluoro-3-nitrobenzaldehida
Intermedijernog Primera 4 (2.46 g, 16.4 mmol, 1.0 ekv.) i kalijum fluorida (0 95 g, 16.4 mmol, 1.0 ekv.) u DMF zagrevan je na 130°C tokom 5 h. Mešavina je ugašena i ekstrahovana kao u Primeru 1(d). Rastvarač je odstranjen destilacijom, a sirovi ostatak je prečišćen posredstvom hromatografije na koloni (60-120 silika gel, 50% etil acetat u heksanu), da bi se dobio proizvod u prinosu od 45% (3.0 g).<1>H NMR (300 MHz, DMSO-đe): 5 10.22 (s, 1H), 9.85 (s, 1H), 8.7 (s, 1H), 7.93-7.9 (m, 1H), 7.73-7.58 (m, 3H), 7.43-7.2 (m, 5H), 2.07 (s, 3H).
b) A/-(2',4'-difluoro-5-(2-nitro-4-(oksazol-5-il)fenilamino)bifenil-3-il)-acetamid
Rastvoru jedinjenja Primera 22(a) (2.0 g, 4.86 mmol) u metanolu dodat je kalijum
karbonat (0.74 g, 5.35 mmol, 1,1 ekv.), i mešavina je mešana tokom 10 minuta na RT. Dodat je toluensulfonilmetil izocijanid (1.044 g, 5.35 mmol, 1,1 ekv.), a mešavina je podvrgnuta refluksu tokom 4 h. Metanol je izdestilisan, a sirovom ostataku je dodata voda. Mešavina je ekstrahovana kao u Primeru 1(d). Rastvarač je odstranjen destilacijom, a ostatak je prečišćen uz pomoć hromatografije na koloni (60-120 silika gel, 40% etil acetat u heksanu), da bi se dobio proizvod u prinosu od 64% (1.4 g).<1>H NMR (300 MHz, DMSO-đ6): 8 10.17 (s, 1H), 9.59 (s, 1H), 8.45 (s, 1H), 8.4 (d, 1H), 7.91-7.87 (m, 1H), 7.71 (s, 2H), 7.61-7.56 (m, 2H), 7.44-7.37 (m, 2H), 7.23-7.17 (m, 2H), 2.07 (s, 3H).
c) A/-(5-(2-amino-4-(oksazol-5-il)fenilamino)-2',4'-difluorobifenil-3-il)-acetamid
Rastvoru jedinjenja Primera 22(b) (1 g, 2.22 mmol) u metanolu (35 ml) i etil acetatu
(15 ml) dodat je 10% Pd/C (200 mg, 0.2 ekv.), a reakcioni sud je očišćen gasom azota tokom 5 minuta. Mešavina je, nakon toga, hidrogenizovana sa balonom H2tokom 12 h. Mešavina je filtrirana preko podloge od celita, a filtrat je ukoncentrisan, da bi se dobilo jedinjenje u 86% prinosu (0.8 g).
d) W-(2',4'-difluoro-5-(5-(oksazol-5-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)bifenil-3-il)acetamid
Mešavina jedinjenja Primera 22(c) (1.5 g, 3.57 mmol) i mravlje kiseline (6 ml)
zagrevana je na 100°C tokom 30 minuta. Mravlja kiselina je izdestiiisana, a sirovi ostatak je rastvoren u etil acetatu. Etil-acetatni sloj je ispran vodom i slanim rastvorom i osušen je preko natrijum sulfata. Rastvarač je odstranjen destilacijom, da bi se dobio proizvod u prinosu od 52%
(0.8 g).<1>H NMR (300 MHz, DMSO-đ6): 8 10.44 (s, 1H), 8.74 (s, 1H), 8.45 (s, 1H), 8.15 (s, IH), 8.07 (s, 1H), 7.82-7.73 (m, 5H), 7.52 (s, 1H), 7.5-7.2 (m, 1H), 7.27-7.23 (m, 1H). 2.11 (s, 3H); LC-MS (ESI): Izračunata masa: 430.41; Dobijena masa: 431.2 [M+H]<+>(rt: 1.42 min).
Primer 23.
N-(2\4'-difluoro-5-(5-(oksazol-5-il)-1H-benzo(d]imidazo!-1-il)bifenil-3-il)-m
a) 2',4'-difluoro-5-(5-(oksazol-5-il)-1 H-benzo[d]imidazol-1 -il)bifenil-3-amin
U rastvor jedinjenja Primera 22 (800 mg, 1.86 mmol) u etanolu (10 ml) dodat je
vodeni rastvor NaOH (640 mg, 16 mmol, 8.6 ekv.), a mešavina je zagrevana na 85°C tokom 5 h. Mešavina je ugašena i ekstrahovana kao u Primeru 1{d). Rastvarač je odstranjen destilacijom, da bi se dobio proizvod u 69% prinosu (0.5 g). LC-MS (ESI): Izračunata masa: 388.37; Dobijena masa: 389.1 [M+Hf (rt: 1.517 min).
b) A/-(2',4'-difluoro-5-(5-(oksazol-5-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)bifenil-3-il)metansulfonamid
Rastvoru jedinjenja Primera 23(a) (100 mg, 0.258 mmol) u DCM dodat je piridin (40
mg, 0.515 mmol, 2.0 ekv.), nakon čega je sledilo dodavanje metansulfonil hlorida (35 mg, 0.309 mmol, 1.2 ekv.). Reakciona mešavina je mešana tokom 1 h i ugašena je i ekstrahovana kao u Primeru 2(b). Rastvarač je odstranjen destilacijom, a sirovi ostatak je prečišćen posredstvom preparativne HPLC, da bi se dobio proizvod u 10% prinosu (12 mg). 1H NMR (300 MHz, DMSO-đe): 5 10.3 (s, 1H), 8.78 (s, 1H), 8.46 (s, 1H), 8.16 (s, 1H), 7.8-7.76 (m, 4 H), 7.6-7.56 (m, 2H), 7.46 (m, 2H), 7.34-7.27 (m, 1H), 3.18 (s, 3H); LC-MS (ESI): Izračunata masa: 466.46; Dobijena masa: 467 [M+H]<+>(rt: 1.553 min).
Primer 24.
A/-(2,,4'-difluoro-5-(5-(oksazol-5-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)bifenil-3-il)-etansulfonamid
Jedinjenje je izrađeno iz jedinjenja Primera 22, korišćenjem procedura Primera 23.<1>H NMR (300 MHz, DMSO-đ6): 6 10.33 (s, 1H), 8.78 (s, 1H), 8.46 (s, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.8-7.73 (m, 4H), 7.58-7.55 (m, 2H), 7.48-7.43 (m, 2H), 7.29-7.25 (m, 1H), 3.29 (kvartet, 2H), 1.25 (t, 3H); LC-MS (ESI): Izračunata masa: 480.49; Dobijena masa: 481.1 [M+H]<+>(rt: 1.517 min).
Primer 25.
/V-(2',4'-difluoro-5-(5-(oksazol-5-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)bifenil-3-il)-propan-2-sulfonamid
Jedinjenje je izrađeno iz jedinjenja Primera 22, uz korišćenje procedura Primera 23.<1>H-NMR (300 MHz, DMSO-đe): 5 10.31 (s, 1H), 8.8 (s, 1H), 8.46 (s, 1H), 8.16 (s, 1H), 7.78 (d, 4H), 7.58 (m, 2H), 7.5-7.43 (m, 2H), 7.3-7.25 (m, 1 H), 3.49-3.47 (m, 1H), 1.3 (d, 6H); LC-MS (ESI): Izračunata masa: 495.41; Dobijena masa: 496.1 [M+Hf (rt: 1.66 min).
Primer 26.
A/-(2',4'-difluoro-5-(5-(oksazol-5-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)bifenil-3-il)-benzensulfonamid
Jedinjenje je izrađeno iz jedinjenja Primera 22, uz korišćenje procedura Primera 23.<1>H-NMR (300 MHz, DMSO-đ6): 6 10.9 (s, 1H), 8.77 (s, 1H), 8.47 (s, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.88 (d, 2H), 7.78-7.74 (m, 2H), 7.72-7.61 (m, 4H), 7.54 (s, 1H), 7.49-7.45 (m, 1H), 7.43-7.39 (m, 3H), 7.27-7.22 (m, 1H) ; LC-MS (ESI): Izračunata masa: 528.53; Dobijena masa: 529.1 [M+H]<+>(rt: 1.641 min).
Primer 27.
A/-(5-(5-(3,5-dimetilizoksazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-2',4'-difIuoro-bifenil-3-il)acetamid
Jedinjenje je pripremljeno iz jedinjenja Primera 1(h), korišćenjem procedura Primera 1.<1>H NMR (300 MHz, DMSO-đ6): 6 12.15 (br s, 1H), 10.24 (s, 1H), 8.67 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.78-7.73 (m, 2H), 7.65 (s, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.48-7.43 (m, 1H), 7.3-7.25 (m, 2H), 2.23 (s, 6H), 2.12 (s, 3H); LC-MS (ESI): Izračunata masa: 457.47; Dobijena masa: 458 [M+H]<*>
(rt: 0.75 min).
Primer 28.
W-(5-(5-(1H-pirazol-1-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-2',4'-difluorobifenil-3-il)acetamid
Rastvoru jedinjenja Primera 1(h) (5 g, 11.31 mmol) u DMF (20 ml) dodati su pirazol (5 g, 73.49 mmol, 6.5 ekv.), bakar(l) oksid (4.86 g, 33.92 mmol, 3.0 ekv.) i cezijum karbonat (14.73 g, 45.22 mmol, 4.0 ekv.), a mešavina je zagrevana na 90°C tokom 48 h. Mešavina je ugašena i ekstrahovana kao u Primeru 1(d). Rastvarač je odstranjen destilacijom, a sirovi ostatak je prečišćen posredstvom hromatografije na koloni (neutralna glinica, 1% metanol u DCM), da bi se dobio proizvod u prinosu od 49% (2.4 g).<1>H NMR (300 MHz, DMSO-đe): 6 10.43 (S, 1H), 8.8 (S, 1H), 8.6 (d, 1H), 8.25 (s, 1H), 8.1 (s, 1H), 7.9-8.0 (m, 1H), 7.7-7.9 (m, 4H), 7.4-7.6 (m, 2H), 7.2-7.3 (m, 1H), 6.6 (m, 1H), 2.1 (s, 3H); LC-MS (ESI): Izračunata masa: 429.42; Dobijena masa: 430.4 [M+H]<+>(rt: 1.46 min).
Primer 29.
/V-(5-(5-(1 H-pirazol-1 -il)-1 H-benzo[d]imidazol-1 -il)-2',4'-difluorobifenil-3-il)metansulfonamid
a) 5-(5-(1 H-pirazol-1-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-2,,4'-difluorobifenil-3-amin
U rastvor jedinjenja Primera 28 (2.4 g, 5.59 mmol) u etanolu (40 ml) dodat je vodeni
rastvor NaOH (2.4 g, 60 mmol, 10.7 ekv.), a mešavina je zagrevana na 85°C, tokom 5 h. Mešavina je ugašena i ekstrahovana kao u Primeru 1(d). Rastvarač je odstranjen destilacijom, da bi se dobio proizvod u 69% prinosu (1.5 g).
b) W-(5-(5-(1 H-pirazol-1 -il)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-2',4'-difluorobifenil-3-il)metansuifonamid
U rastvor jedinjenja Primera 29(a) (250 mg, 0.645 mmol) u DCM dodat je piridin (102
mg, 1.29 mmol, 2.0 ekv.), a nakon toga metansulfonil hlorid (100 mg, 0.877 mmol, 1.4 ekv.). Mešavina je mešana tokom 1 h i ugašena je i ekstrahovana kao u Primeru 2(b). Rastvarač je izdestilisan, a ostatak je prečišćen posredstvom preparativne HPLC, da bi se dobio proizvod u prinosu od 33% (100 mg).<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6): 6 10.31 (s, 1H), 8.85 (s, 1H), 8.62 (d, 1H), 8.25 (d, 2H), 7.95-7.92 (m, 1H), 7.84-7.77 (m, 3H), 7.62 (s, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.51-7.44 (m, 2H), 7.33-7.27 (m, 1H), 3.19 (s, 3H); LC-MS (ESI): Izračunata masa: 465.48; Dobijena masa: 466.1 [M+H]+ (rt: 1.606 min).
Primer 30.
A/-(5-(5-(1H-pirazol-1-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-ii)-2',4'-difluorobifenil-3-il)etansulfonamid
Jedinjenje je pripremljeno iz jedinjenja Primera 28, uz korišćenje procedura Primera 29.<1>H NMR (300 MHz, DMSO-đ6): Š 10.3-10.4 (Br s, 1H), 8.75 (s, 1H), 8.6 (d,1H), 8.25(d, 1H), 7.9-7.95 (dd, 1H), 7.7-7.8 (m, 3H), 7.55 (m, 2H), 7.4-7.5 (m, 2H), 7.3 (m, 1H), 6.55 (m, 1H), 4.1 (q, 2H), 1.2-1.3 (t, 3H); LC-MS (ESI): Izračunata masa: 479.5; Dobijena masa: 480.1 [M+H]<+>(rt: 1.641 min).
Primer 31.
N-(5-(5-(1 H-pirazol-1 -il)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-2\4'-difluorobifenil-3-il)propan-2-sulfonamid
Jedinjenje je izrađeno iz jedinjenja Primera 28, uz korišćenje procedura Primera 29.<1>H NMR (300 MHz, DMSO-đe): 6 10.3 (s, 1H), 8.78 (s, 1H), 8.61 (d, 1H), 8.25 (d, 1H), 7.94 (dd, 1H), 7.78-7.75 (m, 3H), 7.61-7.57 (m, 2H), 7.5-7.48 (m, 1H), 7.46-7.43 (m, 1H), 7.29-7.25 (m, 1H), 6.6 (s, 1H), 3.5-3.46 (m, 1H), 1.31 (d, 6H); LC-MS (ESI): Izračunata masa: 493.53; Dobijena masa: 494.1 [M+H]<+>(rt: 1.61 min).
Primer 32.
/V-(5-(5-(1H-pirazol-1-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-2',4'-difluorobifenil-3-il)ciklopropansulfonamid
Jedinjenje je pripremljeno iz jedinjenja Primera 28, uz korišćenje procedura Primera 29 i ciklopropan sulfonil hlorida. 'H NMR (300 MHz, DMSO-đ6): 6 10.34 (s, 1H), 9.0 (s, 1H), 8.64 (d, 1H), 8.27 (d, 1H), 7.99 (dd, 1H), 7.85-7.76 (m, 3H), 7.65-7.62 (m, 2H), 7.54-7.45 (m, 2H), 7.33-7.27 (m, 1H), 6.59-6.57 (m, 1H), 2.95-2.93 (m, 1H), 1.04-1.02 (m, 4H); LC-MS (ESI): Izračunata masa: 491.51; Dobijena masa:492.1 [M+H]<+>(rt: 1.659 min).
Primer 33.
1-(5-(5-(1H-pirazol-1-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-2',4'-difluorobifenil-3-il)-3-(furan-2-ilmetil)urea
U rastvor jedinjenja Primera 29(a) (250 mg, 0.645 mmol) u n-butanolu dodat je TEA (200 mg, 1.98 mmol, 3.05 ekv.), nakon čega je sledilo dodavanje 2-(izocijanatometil)furana (160 mg, 1.3 mmol, 2.0 ekv.). Mešavina je mešana tokom 1 h, a nakon toga je ugašena i ekstrahovana kao u Primeru 1(d). Rastvarač je odstranjen destilacijom, a ostatak je prečišćen posredstvom preparativne HPLC, da bi se dobio proizvod u 18% prinosu (60 mg).<1>H NMR (300 MHz, DMSO-đe): 8 9.07 (s, 1H), 8.84 (s, 1H), 8.61 (d, 1H), 8.24 (d, 1H), 7.96-7.93 (m, 2H), 7.84-7.71 (m, 3H), 7.64-7,6 (m, 2H), 7.46-7.41 (m, 2H), 7.27-7.23 (m, 1H), 6.82 (t, 1H), 6.58-6.56 (m, 1H), 6.41-6.4 (m, 1H), 6.28-6.27 (m, 1H), 4.32 (d, 2H); LC-MS (ESI): Izračunata masa: 510.49; Dobijena masa: 511.1 [M+H]<*>(rt: 1.59 min).
Primer 34.
N-(5-(5-(1 H-imidazol-1 -il)-1 H-benzo[dJimidazol-1 -il}-2',4'-difluorobifenil-3-il)acetamid
Jedinjenje je pripremljeno iz jedinjenja Primera 1{h), uz korišćenje procedura Primera 28.<1>H NMR (300 MHz, DMSO-đ6): 5; 10.44 (s, 1H), 8.86 (s, 1H), 8.29 (s, 2H), 8.14 (s, 1H), 7.92 (d, 2H), 7.79-7.71 (m, 4H), 7.55 (s, 1H), 7.47-7 43 (m, 1H), 7.29-7.26 (m, 1H), 2.1 (s, 3H); LC-MS (ESI): Izračunata masa: 429.42; Dobijena masa: 430.2 [M+H]<+>(rt: 0.21 min).
Primer 35.
A/-(2',4,-difluoro-5-(4,5,6,7-tetrahidro-1,H-1,5'-bibenzo[d]imidazol-1'-il)bifenil-3-il)acetamid
Jedinjenje je pripremljeno iz jedinjenja Primera 1(h), uz korišćenje procedura Primera 28.<1>H-NMR (300 MHz, CD3OD): 6 8.66 (s, 1H), 8.15 (t, 1H), 7.86-7.75 (m, 4H), 7.69-7.62 (m, 1H), 7.55 (d, 1H), 7.43 (dd, 1H), 7.18-7.1 (m, 2H), 2.67-2.57 (m, 4H), 2.2 (s, 3H), 1.91-1.85 (m, 4H); LC-MS (ESI): Izračunata masa: 483.51; Dobijena masa: 484.2 [M+Hf (rt: 0.632 min).
Primer 36.
N-(5-(5-(1-ciklopentil-1H-pirazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-2',4'-di-fluorobifenil-3-il)acetamid
Rastvor jedinjenja Primera 17(c) (60 mg, 0.123 mmol) u 1,2-dimetoksietanu (10 ml) oslobođen je gasa propuštanjem N2tokom 5 minuta. Dodat je 1-ciklopentil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)-1 H-pirazol (35 mg, 0.135 mmol, 1.1 ekv.), a mešavina je oslobođena gasa tokom narednih 5 minuta. Dodati su Pd(dppf)CI2 (20 mg, 0.025 mmol, 0.2 ekv.) i vodeni natrijum karbonat (39 mg, 0.369 mmol, 3.0 ekv.) i praćena je procedura Primera 1(d). Sirovi ostatak proizvoda prečišćen je posredstvom preparativne HPLC, da bi se dobio proizvod u 25% prinosu (15 mg).<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6): 6 10.4 (s, 1H), 8.63 (s, 1H), 8.30 (s, 1H), 8.07 (s, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.8 (s, 1H), 7.78-7.76 (m, 2H), 7.63-7.61 (m, 1H), 7,51 (s, 1H), 7.45-7.40 (m, 1H); 7.27 (dt, 1H), 4,73-4.69 (m, 1H), 2.12-2.01 (m, 5H), 2.01-1.96 (m, 2H), 1.85-1.81 (m, 2H), 1.69-1.66 (m, 2H); LC-MS (ESI): Izračunata masa: 497.54; Dobijena masa: 498.5 [M+H]+ (rt: 1.59 min).
Primer 37.
N-(2',4'-difluoro-5-(5-(1 -(piperidin-4-il)-1 H-pirazol-4-il)-1 H-benzo[d]-imidazol-1 -il)bifenil-3-il)acetamid
a) ferc-butil 4-(4-(1 -(5-acetamido-2',4'-difluorobifenil-3-il)-1 H-benzo[d]-imidazol-5-il)-1 H-pirazol-1-il)piperidin-1-karboksilat
Rastvor jedinjenja Primera 17(c) (150 mg, 0.306 mmol) u 1,2-dimetoksietanu (5 ml) oslobođen je gasa propuštanjem N2tokom 5 minuta. Dodat je terc-butil 4-(4(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)-1 H-pirazol-1-il)piperidin-1-karboksilat Intermedijernog Primera 5 (173 mg, 0.460 mmol, 1.5 ekv.), a mešavina je oslobođena gasa tokom narednih 5 minuta. Dodati su Pd(PPh3)4(50 mg, 0.0613 mmol, 0.2 ekv.) i vodeni natrijum karbonat (97 mg, 0.92 mmol, 3.0 ekv.) i praćena je procedura Primera 1(d). Sirovi ostatak proizvoda dobijen je u 64% prinosu (120 mg).
b) N-(2',4'-difluoro-5-(5-(1-(piperidin-4-il)-1H-pirazol-4-il)-1H-benzo[d]-imidazol-1-il)bifenil-3-il)acetamid
U rastvor jedinjenja Primera 37(a) (120 mg, 0.2 mmol) u 1,4-dioksanu (8 ml) na 0°C je dodata HCI u dioksanu, a mešavina je mešana na RT tokom 30 minuta. Rastvarač je izdestilisan, a ostatak je prečišćen posredstvom preparativne HPLC, da bi se dobio proizvod u 24% prinosu (25 mg).<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6): 6 10.42 (s, 1H), 8.83 (brs, 1H), 8.70-8.68 (m, 1H), 8.45-8.43 (m, 1H) 8.34 (s, 1H), 8.14-8.13 (m, 1H), 8.06 (s, 2H), 7.78 (m, 1H), 7.76-7.72 (m, 2H), 7.68 (dd, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.43-7.40 (m, 1H), 7.27 (dt, 1H), 4.55-4.45 (m, 1H), 3.17-3.08 (m, 4H), 2.28-2.17 (m, 4H), 2.12 (s, 3H); LCMS (ESI): Izračunata masa: 512.55; Dobijena masa: 513.2 [M+H]<+>(rt: 0.22 min).
Primer38.
1-(5-(5-(1 H-pirazol-1-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-2',4'-difluorobifeni!-3-il)-3-ciklopentilurea
U rastvor jedinjenja Primera 29(a) (200 mg, 0.52 mmol) u n-butanolu (10 ml) dodat je trietilamin (157 mg, 1.56 mmol, 3 ekv.), nakon čega je sledilo dodavanje izo-cijanatociklopentana (115 mg, 1.3 mmol, 1.04 ekv.). Mešavina je mešana tokom 1 h, a nakon toga je ugašena i ekstrahovana kao u Primeru 1(d). Rastvarač je izdestilisan, a ostatak je prečišćen uz pomoć preparativne HPLC, da bi se dobio proizvod u 15% prinosu (39 mg).<1>H NMR (300MHz, DMSO-đ6): 6 8.83 (s, 1H), 8.72 (s, 1H), 8.60 (d, 1H), 8.23 (d, 1H), 7.90 (dd, 2H), 7.82-7.70 (m, 3H), 7.60 (d, 1H), 7.45 (dt, 1H), 7.34 (brs. 1H), 7.25 (dt, 1H), 6.57-6.56 (m, 1H), 6.46 (d, 1H), 4.0-3.93 (m, 1H), 1.87-1.82 (m, 2H), 1.65-1.54 (m, 4H), 1.43-1.39 (m, 2H); LCMS (ESI): Izračunata masa: 498.53; Dobijena masa: 499.3 [M+H]<+>(rt: 1.66 min).
Primer 39.
N-(5-(5-(1-(2-(dimetilamino)etil)-1 H-1,2,3-triazol-4-il)-1 H-benzo(d]-imidazol-1-il)-2',4'-difluorobifenil-3-il)metansulfonamid
a) 5-(5-(1-(2-(dimetilamino)etil)-1H-1t2,3-triazol-4-il)-1H-benzo[d]-irnidazol-1-il)-2',4'-difluorobifenil-3-amin
U rastvor jedinjenja Primera 20 (450 mg, 0.9 mmol) u etanolu (10 ml) dodat je vodeni rastvor NaOH (450 mg, 11.25 mmol, 12.5 ekv.), a mešavina je zagrevana na 85°C tokom 2 h. Mešavina je ugašena i ekstrahovana kao u Primeru 1(d). Rastvarač je izdestilisan. da bi se dobio proizvod u 77% prinosu (0.32 g).
b) N-(5-(5-(1-(2-(dimetilamino)etii)-1H-1,2,3-triazol-4-il)-1H-benzo[d]-imidazol-1-il)-2',4'-difluorobifenil-3-il)metansulfonamid
U rastvor jedinjenja Primera 39(a) (80 mg, 0.174 mmol) u DCM (10 ml) dodat je piridin (28 mg, 0.35 mmol, 2 ekv.), nakon čega je sledilo dodavanje metansuifonil hlorida (22 mg, 0.19 mmol, 1.1 ekv.). Mešavina je mešana tokom 2 h i ugašena je i ekstrahovana kao u Primeru 2(b). Rastvarač je odstranjen destilacijom, a ostatak je prečišćen posredstvom preparativne HPLC, kako bi se dobio proizvod u 11% prinosu (10 mg).<1>H NMR (300 MHz, DMSO-đ6): 8 10.32 (s, 1H), 8.79 (s, 1H), 8.73 (s, 1H), 8.27 (s, 1H), 7.92 (dd, 1H), 7.82-7.77 (m, 2H), 7.60 (d, 2H), 7.49-7.44 (m, 2H), 7.30-7.27 (m, 1H), 4.88 (t, 2H), 3.73 (m, 2H), 3.19 (s, 3H), 2.89 (s, 6H); LC-MS (ESI): Izračunata masa: 537.58; Dobijena masa: 538.2 [M+H]<+>(rt: 0.243 min).
Primer 40.
N-(5-(5-(1-(2-(dimetilamino)etil)-1 H-1,2,3-triazol-4-il)-1 H-benzo[dI-imidazol-1-il)-2\4'-difluorobifenil-3-il)etansulfonamid
Jedinjenje je izrađeno iz jedinjenja Primera 20, uz korišćenje procedura Primera 39.<1>H NMR (300 MHz, DMSO-đ6): 8 10.37 (s, 1H), 8.85 (s, 1H), 8.73 (s, 1H), 8.28 (s, 1H), 8.83 (d, 1H), 7.82-7.76 (m, 2H), 7.59 (s, 2H), 7.48-7.47 (m, 2H), 7.29 (dt, 1H), 4.89-4.86 (m, 2H), 3.73 (m, 2H), 3.30 (kvartet, 2H), 2.90 (s, 6H), 1.26 (t, 3H); LCMS (ESI): Izračunata masa: 551.61; Dobijena masa: 552.2 [M+H]<+>(rt: 0.282 min).
Primer 41.
N-(5-(5-(1-(2-(dimetilamino)etil)-1 H-1,2,3-triazol-4-il)-1H-benzo[d]-imidazol-1-il)-2',4'-difluorobifenil-3-il)propan-2-sulfonamid
Jedinjenje je izrađeno iz jedinjenja Primera 20, uz korišćenje procedura Primera 39.<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6): 5 10.32 (s, 1H), 8.79 (s, 1H), 8.73 (s, 1H), 8.27 (s, 1H), 7.93 (d, IH), 7.80-7.75 (m, 2H), 7.59 (d, 2H), 7.50-7.47 (m, 2H), 7.29 (dt, 1H), 4.88 (t, 2H), 3.74 (m, 2H), 3.50-3.46 (m, 1H), 2.89 (s, 6H), 1.31 (d, 6H); LC-MS (ESI): Izračunata masa: 565.64; Dobijena masa: 566.2 [M+Hf (rt: 0.402 min).
Primer 42.
N-(5-(5-(1-(2-(dimetilamino)etil)-1H-1,2,3-triazol-4-il)-1H-benzo[d]-imidazol-1-il)-2',4'-difluorobifenil-3-il)ciklopropansu!fonamid
Jedinjenje je izrađeno iz jedinjenja Primera 20, uz korišćenje procedura Primera 39 i ciklopropan sulfonil hlorida.<1>H NMR (400 MHz, CD3OD): 6 8.93 (s, 1H), 8.53 (s, 1H), 8.32 (s, 1H), 7.80 (d, 1H), 7.82 (d, 1H), 7.68-7.58 (m, 4H), 7.17-7.10 (m, 2H), 4.95 (t, 2H), 3.85 (t, 2H), 3.02 (s, 6H), 2.78-2.71 (m, 1H), 1.16-1.09 (m, 2H), 1.05-1.01 (m, 2H); LC-MS (ESI): Izračunata masa: 563.62; Dobijena masa: 564.2 [M+H]<+>(rt: 0.412 min).
Primer 43.
N-(5-{5-(1-(2-(dimetilamino)etil)-1H-1,2,3-triazol-4-il)-1H-benzo[d]-imidazol-1-il)-2',4'-difluorobifenil-3-il)benzensulfonamid
Jedinjenje je izrađeno iz jedinjenja Primera 20, uz korišćenje procedura Primera 39.<1>H-NMR (300 MHz, DMSO-đe): 8 10.92 (s, 1H), 8.73 (d, 2H), 8.25 (s, 1H), 7.90-7.88 (m, 3H), 7.70-7.62 (m, 4H), 7.55-7.38 (m, 5H), 7.26-7.20 (m, 1H), 4.90-4.87 (m, 2H), 3.73 (t, 2H), 2.89 (s, 6H); LC-MS (ESI): Izračunata masa: 599.65; Dobijena masa: 600.2 [M+Hf (rt: 0.75 min).
Primer 44.
N-(2',4'-difluoro-5-(5-(1-(3-hidroksi-3-metilbutil)-1H-1,2,3-triazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)bifenil-3-il)acetamid
Mešavina jedinjenja Primera 17(e), 4-azido-2-metilbutan-2-ola Intermedijernog Primera 6 (0.16 g, 1.25 mmol, 1.0 ekv.), natrijum askorbata (0.25 g, 1.25 mmol, 1.0 ekv.) i bakar sulfata pentahidrata (0.155 g, 0.62 mmol, 0.5 ekv.) u CH2CI2(5 ml), DMSO (2 ml) i vodi (2 ml) mešana je tokom 12 h na RT. Mešavina je ugašena vodom, a obrazovani precipitat je filtriran i osušen. Sirovi proizvod je prečišćen posredstvom preparativne HPLC, da bi se dobio proizvod u 62% prinosu (0.4 g).<1>H NMR (300 MHz, DMSO-đ6): 5 10.43 (s, 1H), 8.86 (s, 1H), 8.70 (s, 1H), 8.25 (s, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.93 (d, 1H), 7.84-7.81 (m, 3H), 7.55 (s, 1H), 7.50-7.43 (m, 1H), 7.30-7.25 (m, 1H), 4.51-4.56 (m, 2H), 2.13 (s, 3H), 2.05-1.99 (t, 2H), 1.18 (s, 6H); LC-MS (ESI): Izračunata masa: 516.54; Dobijena masa: 517.2 [M+H]<+>(rt: 1.226 min).
Primer 45.
N-(2',4'-difluoro-5-{5-(1-(3-hidroksi-3-metilbutil)-1H-1,2,3-triazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)bifenil-3-il)metansulfonamid
a) 4-(4-(1-(5-amino-2',4'-difluorobifenil-3-il)-1 H-benzo[d]imidazol-5-il)-1 H-1,2,3-triazol-1-il)-2-metilbutan-2-ol
U rastvor jedinjenja Primera 44 (400 mg, 0.77 mmol) u etanolu (20 ml) dodat je vodeni rastvor NaOH (385 mg, 9.63 mmol, 12.5 ekv.), a mešavina je zagrevana na 90°C tokom 3 h. Mešavina je ugašena i ekstrahovana kao u Primeru 1(d). Rastvarač je izdestilisan, da bi se dobio proizvod u 38% prinosu (140 mg).
b) N-(2',4'-difluoro-5-(5-(1-(3-hidroksi-3-metilbutil)-1 H-1,2,3-triazol-4-il)-1 H-benzo[d]imidazol-1-il)bifenil-3-il)metansulfonamid
U rastvor jedinjenja Primera 45(a) (70 mg, 0.15 mmol) u DCM (10 ml) dodat je piridin (24 mg, 0.3 mmol, 2 ekv.), a nakon toga metansulfonil hlorid (19 mg, 0.165 mmol, 1.1 ekv.). Mešavina je mešana tokom 2 h, i ugašena je i ekstrahovana kao u Primeru 2(b). Rastvarač je odstranjen destilacijom, a ostatak je prečišćen posredstvom preparativne HPLC, da bi se dobio proizvod u 1.2% prinosu (1 mg).<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6): 5 10.30 (s, 1H), 8.83 (s, 1H), 8.30 (s, 1H), 8.25 (s, 1H), 7.92 (d, 1H), 7.82-7.80 (m, 2H), 7.60 (d, 2H), 7.47 (s, 2H), 7.29-7.21 (m, 1H), 4.49 (m, 2H), 3.19 (s, 3H), 2.02 (m, 2H), 1.18 (s, 6H); LC-MS (ESI): Izračunata masa: 552.60; Dobijena masa: 553.1 [M+H]<+>(rt: 1.352 min).
Primer 46.
N-(2',4'-difluoro-5-(5-(1 -(3-hidroksi-3-metilbutil)-1 H-1,2,3-triazol-4-il)-1 H-benzo[d]imidazol-1-il)bifenil-3-il)etansulfonamid
Jedinjenje je izrađeno iz jedinjenja Primera 44, uz korišćenje procedura Primera 45.<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6): 5 10.34 (s, 1H), 8,87 <s, 1H), 8.70 (s, 1H), 8.25 (s, 1H), 7.93 {dd, 1H), 7.84-7.80 (m, 2H), 7.59 (s, 2H), 7.49-7.44 (m, 2H), 7.29 {dt, 1H), 4.51-4.47 (m, 2H), 3.30 (kvartet, 2H), 2.04-2.00 (m, 2H), 1.26 (t, 3H), 1.16 (s, 6H); LC-MS (ESI): Izračunata masa: 566.62; Dobijena masa: 567.2 [M+H]<+>(rt: 1.42 min).
Primer 47.
N-(2',4'-difluoro-5-(5-(1-(3-hidroksi-3-metilbutil)-1H-1,2,3-triazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)bifenil-3-il)ciklopropansulfonamid
Jedinjenje je izrađeno iz jedinjenja Primera 44, korišćenjem procedura Primera 45 i ciklopropan sulfonil hlorida.<1>H NMR (400 MHz, CD3OD) 6 9.09 (s, 1H), 8.47 (s, 1H), 8.30 (s, 1H), 8.0 (d, 1H), 7.83 (d, 1H), 7.69-7.60 (m, 4H), 7.17-7.10 (m, 2H), 4.62-4.58 (m, 2H), 2.78-2.69 (m, 1H), 2.17-2.13 (m, 2H), 1.29-1.15 (m, 8H), 1.10-1.02 (m, 2H); LC-MS (ESI): Izračunata masa: 578.63; Dobijena masa: 579.2 [M+H]<+>(rt: 1.449 min).
Primer 48.
N-(2',4'-difluoro-5-(5-(1-(2-morfolinoetil)-1H-1,2,3-triazoM-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)bifenil-3-il)metansulfonamid
a) 2\4'-difluoro-5-(5-(1-(2-morfolinoetil)-1H-1,2,3-triazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)bifenil-3-amin
U rastvor jedinjenja Primera 21 (1 g, 1.9 mmol) u etanolu (15 ml) dodat je vodeni rastvor NaOH (0.95 g, 23.8 mmol, 12.5 ekv.), a mešavina je zagrevana na 90°C tokom 4 h. Mešavina je ugašena i ekstrahovana kao u Primeru 1(d). Rastvarač je izdestilisan, da bi se dobio proizvod u 63% prinosu (600 mg).
b) N-(2,,4,-difluoro-5-(5-(1-(2-morfolinoetil)-1 H-1,2,3-triazol-4-il)-1 H-benzo[d]imidazol-1-il)bifenil-3-il)metansulfonamid
U rastvor jedinjenja Primera 48(a) (80 mg, 0.159 mmol) u DCM (10 ml) dodat je piridin (25 mg, 0.318 mmol, 2 ekv.), nakon čega je sledilo dodavanje metansulfonil hlorida (21 mg, 0.191 mmol, 1.2 ekv.). Mešavina je mešana tokom 2 h i ugašena je i ekstrahovana kao u Primeru 2(b). Rastvarač je izdestilisan, a ostatak je prečišćen uz pomoć preparativne HPLC, da bi se dobio proizvod u 13% prinosu (12 mg).<1>H NMR (300 MHz, DMSO-đe): 6 10.32 (s, 1H), 8.80 (s, 1H), 8.73 (s, 1H), 8.28 (s, 1H), 7.94-7.92 (d, 1H), 7.82-7.72 (m, 2H), 7.60 (d, 2H), 7.46-7.40 (m, 2H), 7.27 (dt, 1H), 4.89 (tn, 2H), 3.96-3.94 (m, 6H), 3.77 (m, 4H), 3.19 (s, 3H); LC-MS (ESI): Izračunata masa: 579.62; Dobijena masa: 580.2 [M+H]<+>(rt: 0.29 min).
Primer 49.
N-(2',4'-difluoro-5-(5-(1-(2-morfolinoetil)-1H-1,2,3-triazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)bifenil-3-il)etansulfonamid
Jedinjenje je izrađeno iz jedinjenja Primera 21, korišćenjem procedura Primera 48.<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6): 6 10.41 (s, 1H), 8.83 (s, 1H), 8.80 (s, 1H), 8.32 (s, 1H), 7.97 (d, 1H), 7.85-7.80 (m, 2H), 7.63 (s, 2H), 7.52-7.50 (m, 2H), 7.33 (d, 1H), 4.93 (m, 2H), 4.0 (m, 6H), 3.70 (m, 4H), 3.34 (kvartet, 2H), 1.30 (t, 3H); LC-MS (ESI): Izračunata masa: 593.65; Dobijena masa: 594.2 [M+H]<+>(rt: 0.36 min).
Primer 50.
N-(2',4'-difluoro-5-(5-{1-(2-morfolinoetil)-1H-1,2,3-triazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)bifenil-3-il)cik!opropansulfonamid
Jedinjenje je izrađeno iz jedinjenja Primera 21, uz korišćenje procedura Primera 48 i ciklopropan sulfonil hlorida.<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6): 6 10.9 (s, 1H), 8.73 (s, 1H), 8.62 (s, 1H), 8.22 (s, 1H), 7.9-7.87 (m, 3H), 7.71-7.62 (m, 4H), 7.55 (s, 1H), 7.47-7.39 (m, 4H), 7.28-7.24 (m, 1H), 4.12 (s, 3H); LC-MS (ESI); Izračunata masa: 605.6; Dobijena masa: 606.2 [M+H]<+>
(rt: 0.367 min).
Primer 51.
N-(5-(5-(1 -ciklopentil-1 H-1,2,3-triazol-4-il)-1 H-benzo[d]imidazol-1 -il^'^'-difluorobifenil-S-it)acetamid
Rastvor jedinjenja Primera 17(e) (100 mg, 0.258 mmol) u suvom DMF (10 ml) u zatvorenoj epruveti očišćen je sa N2tokom 20 minuta, nakon čega je sledilo dodavanje azidociklopentana Intermedijernog Primera 7 (34 mg, 0.3 mmol, 1.2 ekv.) i bakar jodida (5 mg, 0.0258 mmol, 0.1 ekv.) i mešan je na 90°C tokom 12 h. Rastvarač je odstranjen destilacijom, a ostatak je prečišćen posredstvom preparativne HPLC, da bi se dobio proizvod u 14% prinosu (18 mg).<1>H NMR (400 MHz, CD3OD): 8 8.55 (s, 1H), 8.43 (s, 1H), 8.36 (s, 1H), 8.23 (brs, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.92-7.88 (m, 1H), 7.74 (d, 2H), 7.68-7.61 (m, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.15-7.09 (m, 1H), 5.09-5.03 (m, 1H), 2.35-2.30 (m, 2H), 2.19-2.12 (m, 5H), 1.96-1.90 (m, 4H); LCMS (ESI): Izračunata masa: 498.53; Dobijena masa: 499.2 [M+H]<+>(rt: 1.55 min).
Primer 52.
N-(5-(5-(1-(ciklobutilmetil)-1H-1,2,3-triazoi-4-il)-1H-benzo[d)imidazol-1-il)-2,,4'-difluorobifenil-3-il)acetamid
Jedinjenje je izrađeno iz jedinjenja Primera 17(e), korišćenjem jedinjenja Intermedijernog Primera 8 i procedure Primera 51.<1>H NMR (300 MHz, DMSO-đe): 8 10.34 (s, 1H), 8.13 (s, 1H), 8.61 (s, 1H), 8.24 (s, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.92-7.90 (d, 1H), 7.82-7.71 (m, 3H), 7.52 (s, 1H), 7.42 (m, 1H), 7.24-7.20 (m, 1H), 4.42 (d, 2H), 2.10 (s, 3H), 2.05 (m, 3H), 1.90-1.83 (m, 4H); LC-MS (ESI): Izračunata masa: 498.53; Dobijena masa: 499.2 [M+H]<+>(rt: 1.55 min).
Primer 53.
A/-(4'-fluoro-5-(5-(1 -metil-1 H-pirazol-4-il)-1 H-benzo[d]imidazol-1 -il)bifenil-3-il)acetamid
a) /V-(4'-fluoro-5-nitrobifenil-3-il)acetamid
Jedinjenje je izrađeno iz jedinjenjaPrimera1(c) (10.0 g, 38.6 mmol), uz korišćenje
procedure Primera 1(d) i 4-fluorofenilborne kiseline (6.48 g, 46.3 mmol, 1.2 ekv.), da bi se dobio proizvod u 86% prinosu (9.1 g). 'H NMR (300 MHz, DMSO-đ6): 8 10.53 (s, 1H), 8.57 (t, 1H), 8.17 (s, 1H), 8.09 (t, 1H), 7.86-7.74 (m, 2H), 7.41 (t, 2H), 7.15 (t, 1H), 2.13 (s, 3H); LC-MS (ESI): Izračunata masa: 274.25; Dobijena masa: 274.8 [M+H]<+>(rt: 1.52 min).
b) rV-(5-amino-4'-fluorobifenil-3-il)acetamid
Jedinjenje je izrađeno iz jedinjenja Primera 53(a) (11.0 g, 40.1 mmol), uz korišćenje
procedure Primera1(e)da bi se dobilo jedinjenje u prinosu od 92% (9.0 g).<1>H NMR (300 MHz, DMSO-de): S 9.73 (s, 1H), 8.11 (s, 1H), 7.53-7.48 (m, 2H), 7.26 (t, 1H), 6.94-6.92 (m, 2H), 6.47 (s, 1H), 5.22 (s, 2H), 2.02 (s, 3H); LC-MS (ESI): Izračunata masa: 244.26; Dobijena masa: 245.1 [M+Hf (rt: 0.312 min).
c) W-(5-(4-bromo-2-nitrofenilamino)-4'-fluorobifenil-3-il)acetamid
Jedinjenje je izrađeno iz jedinjenjaPrimera 53(b)(9.0 g, 36.85 mmol), uz korišćenje
procedurePrimera1(f). Reakcija je ugašena sa vodom. Obrazovani precipitat je filtriran, ispran hladnom vodom i heksanom i osušen pod visokim vakumom, da bi se dobio proizvod u vidu narandžaste čvrste faze u prinosu od 92% (15.0 g). 'H NMR (300 MHz, DMSO-d6): 8 10.14 (s, 1H), 9.45 (s, 1H), 8.25 (d, 1H), 7.69-7.62 (m, 5H), 7.35-7.24 (m, 4H), 2.07 (s, 3H); LC-MS (ESI): Izračunata masa: 444.25; Dobijena masa: 446.1 [M+H]<+>(rt: 1.84 min).
d) A/-(5-(2-amino-4-bromofenilamino)-4'-fluorobifenil-3-il)acetamid
Jedinjenje je izrađeno iz jedinjenja Primera 53(c) (15 g, 33.77 mmol), korišćenjem
procedurePrimera 1(g)da bi se dobio proizvod u prinosu od 93% (13.0 g).<1>H NMR (300 MHz, DMSO-de): 5 9.84 (1H, s), 7.53-7.49 (m, 3H), 7.31-7.25 (m, 4H), 6.98-6.91 (m, 2H), 6.88-6.62 (m, 2H), 5.11 (s, 2H), 2.01 (s, 3H); LC-MS (ESI): Izračunata masa: 414.27; Dobijena masa: 416 [M+Hf (rt: 1.73 min).
e) rV-(5-(5-bromo-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-4'-fluorobifenil-3-il)acetamid
Jedinjenje je izrađeno iz jedinjenjaPrimera 53(d)(13.0 g, 31.38 mmol), korišćenjem
procedure Primera1{h)da bi se dobio proizvod u 68% prinosu (9.0 g).<1>H-NMR (300 MHz, DMSO-de): 5 10.38 (s, 1H), 8.77 (s, 1H), 8.14 (s, 1H), 8.02-7.97 (m, 1H), 7.9 (s, 1H), 7.82-7.77 (m, 2H), 7.7-7.67 (m, 1H), 7.63-7.62 (m, IH), 7.54-7.5 (m, 1H), 7.36 (t, 2H), 2.12 (s, 3H); LC-MS (ESI): Izračunata masa: 424.27; Dobijena masa: 425.1 [M+H]<+>(rt: 1.925 min).
f) A/-(4'-fluoro-5-(5-(1 -metil-1 H-pirazol-4-il)-1 H-benzo[d]imidazol-1 -il)-bifenil-3-il)acetamid
Jedinjenje je izrađeno iz jedinjenja Primera 53(e) (1.3 g, 3.06 mmol), uz korišćenje procedure Primera1(i)i 1-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)-1 H-pirazola (0.765 g, 3.68 mmol, 1.2 ekv.), da bi dobio proizvod u prinosu od 46% (0.6 g).<1>H NMR (300 MHz, DMSO-đ6): 5 10.4 (s, 1H), 9.0 (s, 1H), 8.25 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 8.0 (d, 2H), 7.90 (s, 1H), 7.8 (m, 3H), 7.65 (m, 2H), 7.4 (t, 2H), 3.9 (s, 3H), 2.1 (s, 3H); LC-MS (ESI): Izračunata masa: 425.46; Dobijena masa: 425.9 [M+Hj<+>(rt: 1.13 min).
Primer 54.
/\/-(4'-fluoro-5-(5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)bifenil-3-ii)metansulfonamid
a) 4'-fluoro-5-(5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)bifenil-3-amin
U rastvor jedinjenja Primera 53 (0.6 g, 1.41 mmol) u etanolu (20 ml) dodat je vodeni
rastvor NaOH (451 mg, 11.3 mmol, 8.0 ekv.), a mešavina je zagrevana na 85"C tokom 4 h. Mešavina je ugašena i ekstrahovana kao u Primeru 1(d). Rastvarač je odstranjen destilacijom, da bi se dobio proizvod u prinosu od 44% (0.24 g). LC-MS (ESI): Izračunata masa: 383.42; Dobijena masa: 384.1 [M+H]<+>(rt: 1.004 min).
b) W-(4'-fluoro-5-(5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)bifenil-3-il)metansulfonamid
U rastvor jedinjenja Primera 54(a) (50 mg, 0.125 mmol) u DCM dodat je piridin (20
mg, 0.249 mmol, 2.0 ekv.), a nakon toga metansulfonil hlorid (17 mg, 0.15 mmol, 1.2 ekv.). Mešavina je mešana tokom 1 h, ugašena je i ekstrahovana kao u Primeru 2(b). Rastvarač je odstranjen destilacijom, a ostatak je prečišćen uz pomoć preparativne HPLC, da bi se dobio proizvod u prinosu od 33% (20 mg).<1>H NMR (300 MHz, DMSO-đ6): 6 10.23 (br s, 1H), 8.71 (s, 1H), 7.97 (d, 2H), 7.85-7.8 (m, 2H), 7.69 (m, 2H), 7.61-7.58 (m, 2H), 7.52 (d, 2H), 7.38 (t, 2H), 3.89 (s, 3H), 3.19 (s, 3H); LC-MS (ESI): Izračunata masa: 461.51; Dobijena masa: 461.9 [M+H]<+>
(rt: 1.3 min).
Primer 55.
/V-(4'-fluoro-5-(5-(1 -metil-1 H-pirazol-4-il)-1 H-benzo[đ]imidazol-1 -il)bifenil-3-il)etansulfonamid
Jedinjenje je izrađeno iz jedinjenja Primer 53, uz korišćenje procedura Primera 54.<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6): S 10.36 (br s, 1H), 9.35 (br s, 1H), 8.28 (s, 1H), 8.02 (d, 2H), 7.85-7.79 (m, 2H), 7.76-7.7 (m, 3H), 7.6-7.57 (m, 2H), 7.39 (t, 2H), 3.89 (S, 3H), 3.31 (kvartet, 2H), 1.27 (t, 3H); LC-MS (ESI): Izračunata masa: 475.54; Dobijena masa: 475.9 [M+Hf (rt: 1.38 min).
Primer 56.
/V-(4'-fluoro-5-(5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-bifenil-3-il)propan-2-sulfonamid
Jedinjenje je izrađeno iz jedinjenja Primera 53, uz korišćenje procedura Primera 54.<1>H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): 6 10.28 (br s, 1H), 8.92 (br s, 1H), 8.24 (s, 1H), 7.99 (d, 2H), 7.83-7.78 (m, 2H), 7.71-7.67 (m, 3H), 7.56 (d, 2H), 7.38 (t, 2H), 3.88 (S, 3H), 3.52-3.48 (m, 1H), 1.31 (d, 6H); LC-MS (ESI): Izračunata masa: 489.56; Dobijena masa: 490.2 [M+H]+ (rt: 1.46 min).
Primer 57.
/v-(4'-fluoro-5-(5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)bifenil-3-il) ciklopropansulfonamid
Jedinjenje je izrađeno iz jedinjenja Primera 53, korišćenjem procedura Primera 54 i ciklopropan sulfonil hlorida.<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6): 5 10.28 (s, 1H), 9.1 (br s, 1H), 8.26 (s, 1H), 8.01 (d, 2H), 7.84-7.81 (m, 2H), 7.74-7.71 (m, 3H), 7.59 (s, 2H), 7.39 (t, 2H), 3.89 (s, 3H), 2.91-2.89 (m, 1H), 1.03 (d, 4H); LC-MS (ESI): Izračunata masa: 487.55; Dobijena masa: 488.1 [M+H]<+>(rt: 1.42 min).
Primer 58.
1-ciklopentil-3-(4'-fluoro-5-(5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-benzo[d]-imidazol-1-il)bifenil-3-il)urea
U rastvor jedinjenja Primera 54(a) (100 mg, 0.261 mmol) u n-butanolu dodat je trietilamin (79 mg, 0.783 mmol, 3.0 ekv.), nakon čega je sledilo dodavanje izocijanato-ciklopentana (58 mg, 0.522 mmol, 2.0 ekv.). Mešavina je mešana tokom 1 h, a zatim je ugašena i ekstrahovana kao u Primeru 1(d). Rastvarač je izdestilisan, a ostatak je prečišćen posredstvom preparativne HPLC, da bi se dobio proizvod u prinosu od 31% (40 mg).<1>H NMR
(300 MHz, DMSO-d6): 6 8.84 (br s, 1H), 8.71 (s, 1H), 8.22 (s, 1H),7.99 (d, 2H),7.88 (s, 1H), 7.82-7.78 (m, 2H), 7.73 (d, 1H), 7.68-7.63 (m, 2H), 7.48 (s, 1H), 7.36 (t, 2H), 6.4 (d, 1H), 4.1-3.8 (m, 1H), 3.88 (s, 3H), 1.89-1.83 (m, 2H), 1.69-1.5 (m, 4H), 1.45-1.38 (m, 2H); LC-MS (ESI): Izračunata masa: 494.56; Dobijena masa: 494.8 [M+Hf (rt: 1.51 min).
Primer 59.
1-(4'-fluoro-5-(5-(1-metii-1H-pirazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)bi-fenil-3-il)-3-(1-metilpiperidin-4-il)urea
U rastvor jedinjenja Primera 54(a) (50 mg, 0.13 mmol) u DCM na 0°C dodat je fozgen (20% u toluenu) (0.1 ml, 0.195 mmol, 1.5 ekv.), a mešavina je mešana tokom 15 minuta na 0°C i 30 minuta na RT. Dodat je 1-metilpiperidin-4-amin (18 mg, 0.156 mmol, 1.2 ekv.), a mešavina je mešana tokom 16 h. Mešavina je ugašena dodavanjem vode i ekstrahovana je sa 8% metanol/DCM (3 x 50 ml). Sakupljeni organski sloj je ispran vodom i slanim rastvorom, i osušen je preko natrijum sulfata. Rastvarač je izdestilisan, a ostatak je prečišćen uz pomoć preparativne HPLC, da bi se dobio proizvod u prinosu od 44% (30 mg).<1>H NMR (300 MHz, DMSO-de): 6 8.48 (s, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.89-7.85 (m, 4H), 7.72-7.55 (m, 6H), 7.39 (s, 1H), 7.2 (t, 2H), 3.94 (s, 3H), 3.89-3.84 (m, 1H), 3.42-3.33 (m, 2H), 3.05-3.0 (m, 2H), 2.78 (s, 3H),2.17-2.13 (m, 2H), 1.85-1.81 (m, 2H); LC-MS (ESI): Izračunata masa: 523.6; Dobijena masa: 524 [M+Hf (rt: 0.2 min).
Primer 60.
1-(4'-fluoro-5-(5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)bifenil-3-il)-3-(furan-2-ilmetil)urea
Jedinjenje je izrađeno iz jedinjenja Primera 54(a), uz korišćenje procedura Primera 58.<1>H NMR (300 MHz, CD3OD): 6 6 9.1 (s, 1H), 8.1 (s, 1H), 8.02 (s, 2H), 7.93 (s, 1H), 7.85-7.81 (m, 2H), 7.74-7.67 (m, 3H), 7.53 (d, 1H), 7.44 (d, 1H), 7.22 (t, 2H), 6.37-6.34 (m ,1 H), 6.3-6.29 (m, 1H), 4.42 (s, 2H), 3.95 (s, 3H); LC-MS (ESI): Izračunata masa: 506.53; Dobijena masa: 507.1 [M+Hf (rt: 1.44 min).
Primer 61.
1-(4'-fluoro-5-(5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)bifenil-3-il)-3-((5-metilfuran-2-il)metil)urea
Jedinjenje je izrađeno iz jedinjenja Primera 54(a), korišćenjem procedura Primera 58.<1>H NMR (300 MHz, CD3OD): 8 9.51 (s, 1H), 8.1 (s, 1H), 8.02 (s, 2H), 7.93 (s, 1H), 7.85-7.73 (m, 4H), 7.65 (m, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.22 (t, 2H), 6.2-6.14 (m ,1H), 5.9-5.81 (m, 1H), 4.38 (s, 2H), 3.95 (s, 3H), 2.26 (s, 3H); LC-MS (ESI): Izračunata masa: 520.56; Dobijena masa: 521.1 [M+H]<*>
(rt: 1.51 min).
Primer 62.
A/-(5-(5-(1-{2-(dimetilamino)etil)-1H-pirazol-4-il)-1H-benzo[djimidazol-1-il)-4'-fluorobifenil-3-il)acetamid
Jedinjenje je izrađeno iz jedinjenja Primera 53(e), uz korišćenje procedura Primera 53.<1>H-NMR (300 MHz, DMSO-d5): 8 10.42 (s, 1H), 8.98 (s, 1H), 8.37 (s, 1H), 8.14-8.06 (m, 3H), 7.85-7.75 (m, 4H), 7.68-7.66 (m, 2H), 7.38 (t, 2H), 4.57 (t, 2H), 3.65-3.63 (m, 2H), 2.85 (d, 6H), 2.13 (s, 3H); LC-MS (ESI): Izračunata masa: 482.55; Dobijena masa: 483.1 [M+H]<+>(rt: 0.19 min).
Primer 63.
A/-(5-(5-(1-(2-(dimetiiamino)etil)-1 H-pirazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-4'-fluorobifenil-3-il)metansulfonamid
Jedinjenje je izrađeno iz jedinjenja Primera 62, korišćenjem procedura Primera 54.<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6): 8 10.27 (s, 1H), 8.87 (s, 1H), 8.37 (s, 1H), 8.14 (s, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.84-7.8 (m, 2H), 7.76-7.64 (m, 3H), 7.55-7.52 (m, 2H), 7.38 (t, 2H), 4.57 (t, 2H), 3.65-3.62 (m, 2H), 3.19 (s, 3H), 2.86 (d, 6H); LC-MS (ESI): Izračunata masa: 518.61; Dobijena masa: 519 [M+H]<+>(rt: 0.22 min).
Primer 64.
/N/-(5-(5-(1-(2-(dimetilamino)etil)-1H-pirazol-4-il)-1H-benzo[djimidazol-1-il)-4'-fluorobifenil-3-il)etansulfonamid
Jedinjenje je izrađeno iz jedinjenja Primera 62, uz korišćenje procedura Primera 54.<1>H NMR (300 MHz, DMSO-de): 8 10.29 (s, 1H), 8.77 (s, 1H), 8.35 (s, 1H), 8.13 (s, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.83-7.78 (m, 2H), 7.72-7.63 (m, 3H), 7.54-7.51 (m, 2H), 7.38 (t, 2H), 4.57 (t, 2H), .65-3.62
(m, 2H), 3.3 (kvartet, 2H), 2.86 (d, 6H), 1.27 (t, 3H); LCMS (ESI): Izračunata masa: 532.63; Dobijena masa: 533 [M+H]<+>(rt: 0.25 min).
Primer 65.
W-(5-(5-(1-(2-(dimetilamino)etil)-1H-pirazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-4'-fluorobifenil-3-il)propan-2-sulfonamid
Jedinjenje je izrađeno iz jedinjenja Primera 62, korišćenjem procedura Primera 54.<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6): 6 10.27 (s, 1H), 8.82 (s 1H), 8.36 (s, 1H), 8.14 (s, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.83-7.79 (m, 2H), 7.71-7.65 (m, 3H), 7.56-7.53 (m, 2H), 7.38 (t, 2H), 4.57 (t, 2H), 3.67-3.64 (m, 2H), 3.52-3.49 (m, 1H), 2.85 (d, 6H), 1.32 (d, 6H); LC-MS (ESI): Izračunata masa: 546.66; Dobijena masa: 547.2 [M+Hf (rt: 0.507 min).
Primer 66.
A/-(5-(5-(1-(2-(dimetilamino)etil)-1H-pirazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-4'-fluorobifenil-3-il) ciklopropansulfonamid
Jedinjenje je izrađeno iz jedinjenja Primera 62, uz korišćenje procedura Primera 54 i ciklopropan sulfonil hlorida.<1>H NMR (300 MHz, DMSO-đ6): 6 10.26 (s, 1H), 8.84 (s, 1H), 8.36 (s, 1H), 8.14 (s, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.82-7.79 (m, 2H), 7.73-7.67 (m, 3H), 7.56 (d, 2H). 7.39 (t, 2H), 4.57 (t, 2H), 3.65-3.62 (m, 2H), 2.9-2.87 (m, 1H), 2.86 (d, 6H), 1.02 (d, 4H); LC-MS (ESI): Izračunata masa: 544.64; Dobijena masa: 546.2 [M+H]<+>(rt: 0.401 min).
Primer 67.
rV-(5-(5-(1-(2-(dimetilamino)etil)-1H-pirazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-4'-fluorobifenil-3-il)benzensulfonamid
Jedinjenje je izrađeno iz jedinjenja Primera 62, korišćenjem procedura Primera 54.<1>H NMR (300 MHz, DMSO-de): 5 10.9 (s, 1H), 8.78 (s, 1H), 8.37 (s, 1H), 8.14 (s, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.89 (d, 2H), 7.72-7.68 (m, 3H), 7.66-7.61 (m, 4H), 7.41-7.33 (m, 5H), 4.57 (t, 2H), 3.66-3.63 (m, 2H), 2.85 (d, 6H); LC-MS (ESI): Izračunata masa: 580.68; Dobijena masa: 581.1 [M+H]<+>(rt: 0.781 min).
Primer 68.
1-ciklopentil-3-(5-(5-(1-(2-(dimetilamino)etil)-1H-pirazol-4-il)-1H-ben fluorobifenil-3-il)urea
Jedinjenje je izrađeno iz jedinjenja Primera 62, uz korišćenje procedura Primera 58.<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6): 8 9.33 (brs, 1H), 8,87 (s, 1H), 8.76 (s, 1H), 8.36 (s, 1H), 8.14 (s, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.39 (m, 1H), 7.82-7,75 (m, 3H), 7.68-7.6 (m, 2H), 7.48 (m, 1H), 7.36 (t, 2H), 4.57 (t, 2H), 3.99-3.97 (m, 1H), 3.65-3.62 (m, 2H), 2.86 (d, 6H), 1.89-1.82 (m, 2H), 1.7-1.53 (m, 4H), 1.45-1.37 (m, 2H); LC-MS (ESI): Izračunata masa: 551.66; Dobijena masa: 552.2 [M+H]<+>
(rt: 0.61 min).
Primer 69.
A/-(4'-fluoro-5-(5-(6-metoksipiridin-3-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)bifeniI-3-il)acetamid
Jedinjenje je izrađeno korišćenjem procedura Primera 53.<]>H NMR (300 MHz, DMSO-đ6): 8 10.41 (s, 1H), 8.96 (s, 1H), 8.58 (d, 1H), 8.15-8.07 (m, 3H), 7.91-7.89 (m, 1H), 7.85-7.79 (m, 3H), 7.74-7.67 (m, 2H), 7.38 (t, 2H), 6.95 (d, 1H), 3.92 (s, 3H), 2.14 (s, 3H); LC-MS (ESI): Izračunata masa: 452.48; Dobijena masa: 453.1 [M+H]<+>(rt: 1.571 min).
Primer 70.
A/-(5-(5-(1H-pirazol-1-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-4'-fluorobifenil-3-il)-acetamid
U rastvor jedinjenja Primera 53(e) (1.0 g, 2.36 mmol) u DMF (5 ml) dodati su pirazol (1.0 mg, 14.87 mmol, 6.3 ekv.), bakar(l) oksid (1.0 g, 7.08 mmol, 3.0 ekv.) i cezijum karbonat (3.0 g, 9.204 mmol, 3.9 ekv.), a mešavina je zagrevana na 90°C tokom 48 h. Mešavina je ugašena i ekstrahovana kao u Primeru 1(d). Rastvarač je odstranjen destilacijom, a ostatak je prečišćen posredstvom preparativne HPLC, da bi se dobio proizvod u 62% prinosu (0.6 g). ?H NMR (300 MHz, DMSO-đ6): 8 10.39 (s, 1H), 8.8 (s, 1H), 8.6 (d, 1H), 8.24 (d. 1H), 8.02 (s, 1H), 7.93-7.9 (m, 2H), 7.82-7.56 (m, 4H), 7.65 (d, 1H), 7.37 (t, 2H), 6.56 (t, 1H), 2.13 (s, 3H); LC-MS (ESI): Izračunata masa: 411.43; Dobijena masa: 412.3 [M+H]<+>(rt: 1.43 min).
Primer 71.
A/-(5-(5-(1H-pirazol-1-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-4'-fluorobifenil-3-il)-metansulfonamid
a) 5-(5-(1 H-pirazol-1-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-4'-fluorobifenil-3-amin
U rastvor jedinjenja Primera 70 (0.6 g, 1.46 mmol) u etanolu (40 ml) dodat je vodeni rastvor NaOH (1.0 g, 25 mmol, 17.1 ekv.), a mešavina je zagrevana na 85°C tokom 5 h. Mešavina je ugašena i ekstrahovana kao u Primeru 1(d). Sakupljeni organski sloj je ispran vodom i slanim rastvorom i osušen je preko natrijum sulfata. Rastvarač je izdestilisan, da bi se dobio proizvod u prinosu od 84% (0.45 g).
b) /V-(5-(5-(1 H-pirazol-1 -il)-1 H-benzo[d]imidazol-1 -il)-4'-fluorobifenil-3-il)metansulfonamid
U rastvor jedinjenja Primera 71 (a) (150 mg, 0.406 mmol) u DCM dodat je piridin (0.5
ml, 6.21 mmol, 15.3 ekv.), a zatim metansulfonil hlorid (70 mg, 0.609 mmol, 1.5 ekv.). Mešavina je mešana tokom 1 h i ugašena je i ekstrahovana kao u Primeru 2(b). Rastvarač je odstranjen destilacijom, a ostatak je prečišćen uz pomoć preparativne HPLC, da bi se dobio proizvod u 17% prinosu (30 mg).<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6): S 10.23 (s, 1H), 8.82 (s, IH), 8.6 (d, 1H), 8.24 (d, 1H), 7.92 (dd, 1H), 7.85-7.8 (m, 3H), 7.76-7.71 (m, 2H), 7.54-7.53 (m, 2H), 7.38 (t, 2H), 6.56 (t, 1H), 3.19 (s, 3H); LC-MS (ESI): Izračunata masa: 447.48; Dobijena masa: 449.1 [M+H]<+>
(rt: 1.575 min).
Primer 72.
A/-(5-(5-(1 H-pirazol-1 -il)-1 H-benzo[d]imidazol-1 -il)-4'-fluorobifenil-3-il)-etansulfonamid
Jedinjenje je izrađeno iz jedinjenja Primera 70, uz korišćenje procedura Primera 71.<1>H NMR (300 MHz, DMSO-đ6): 8 10.3 (s, 1H), 8.81 (s, 1H), 8.6 (d, 1H), 8.24 (s, 1H), 7.93 (dd, 1H), 7.84-7.76 (m, 4H), 7.7-7.69 (m, 1H), 7.55-7.53 (m, 2H), 7.4-7.36 (m, 2H), 6.57-6.56 (m, 1H), 3.3 (kvartet, 2H), 1.27 (t, 3H); LC-MS (ESI): Izračunata masa: 461.51; Dobijena masa: 462.1 [M+H]+ (rt: 1.563 min).
Primer 73.
W-(3-(5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-5-(5-metilfuran-2-il)fenil)acetamid
a) N-[3-(5-metil-furan-2-ii)-5-nitro-fenil]-acetamid
U rastvor A/-(3-bromo-5-nitrofenil)acetamida Primera 1(c) (5 g, 19.23 mmol) u 1,2-dimetoksietanu (200 ml) dodati su 4,4,5,5-tetrametil-2-(5-metilfuran-2-il)-1,3,2-dioksaborolan
(5.9 g, 28.85 mmol), natrijum karbonat (8.15 g, 76.92 mmol) i voda (20 ml), a mešavina je oslobođena gasa propuštanjem N2tokom 15 minuta. Dodat je Pd(dppf)CI2(3.2 g, 3.846 mmol), a mešavina je zagrevana na 100°C tokom 2 h. Mešavina je dovedena do RT i ugašena je i ekstrahovana kao u Primeru 1(d). Rastvarač je odstranjen destilacijom, a ostatak je prečišćen posredstvom flash hromatografije na koloni (40% etil acetat u heksanima), da bi se dobio proizvod u 80% prinosu (4.0 g).<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6): 6 10.45 (s, 1H), 8.4 (s, 1H), 8.2 (d, 2H), 7.1 (s, 1H), 6.2 (s, 1H), 2.4 (s, 3H), 2.15 (s, 3H), Izračunata masa: 260.25; Dobijena masa: 259.1 [M+H]<+>(rt:1.578 min).
b) N-[3-amino-5-(5-metil-furan-2-il)-fenil]-acetamid
U rastvor jedinjenja Primera 73(a) (4.0 g, 15.384 mmol) u metanolu (50 ml) dodat je
10% paladijum na ugljenu (500 mg), a mešavina je mešana na RT pod atmosferom vodonika (balon pod pritiskom), tokom 6 h. Mešavina je filtrirana preko podloge od celita i isprana je sa metanolom. Rastvarač je uparen, da bi se dobilo jedinjenje u prinosu od 95% (3.3 g).<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6): S 9.6 (s, 1H), 7.0 (d, 2H), 6.45 (d, 2H), 6.2 (s, 1H), 5.2 (s, 2H), 2.4 (s, 3H), 2.15 (s, 3H), Izračunata masa: 230.26; Dobijena masa: 231.2 [M+H]<+>(rt: 0.212 min).
c) /V-[3-(4-bromo-2-nitro-fenilamino)-5-(5-metil-furan-2-il)-fenil]-acetamid
U rastvor jedinjenja Primera 73(b) (5 g, 22.73 mmol) u anhidrovanom DMF (25 ml)
dodati su 4-bromo-1-fluoro-2-nitrobenzen (7.09 g, 27.3 mmol) i kalijum fluorid (1.32 g, 22.73 mmol). Mešavina je mešana na 100°C preko noći. Mešavina je dovedena do RT, a DMF je odstranjen pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen posredstvom flash hromatografije na koloni (50% etil acetat u heksanima), da bi se dobilo jedinjenje u 65% prinosu (6 g).<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6): 6 10.2 (s, 1H), 9.6 (s, 1H), 8.2 (s, 1H), 7.7 (s, 2H), 7.5 (m, 1H), 7.30 (s, 1H), 7.2 (s, 1H), 6.7 (d, 1H), 2.9 (s, 1H), 2.33 (s, 3H), 2.15 (s, 3H), Izračunata masa: 430.25; Dobijena masa: 432 [M+H]<+>(rt: 1.85 min).
d) /V-[3-(2-amino-4-bromo-fenilamino)-5-(5-metil-furan-2-il)-fenil]-acetamid
U rastvor jedinjenja Primera 73(c) (6.0 g, 13.945 mmol) u etanolu (100 ml) dodati su
prah gvožđa (500 mg) i 50% vodeni rastvor kalcijum hlorida (10 ml). Mešavina je mešana na 80°C tokom 2 h i filtrirana je preko podloge od celita. Podloga od celita je isprana sa etil
acetatom (200 ml). Sakupljeni organski sloj je ispran vodom i slanim rastvorom, i osušen je preko natrijum sulfata. Rastvarač je izdestilisan, a ostatak je prečišćen uz pomoć flash hromatografije na koloni (20% etil acetat u heksanima), da bi se dobilo jedinjenje u prinosu od 98% (5.5 g).<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6): 6 9.8 (s, 1H), 7.30 (d, 1H), 6.9 (m, 3H), 6.7 (m, 2H), 6.5 (d, 1H), 5.2 (s, 2H), 2.33 (s, 3H), 2.15 (s, 3H), Izračunata masa: 400.27; Dobijena masa: 402 [M+H]+ (rt: 1.695 min).
e) A/-(3-(5-bromo-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-5-(5-metilfuran-2-il)fenil)-acetamid
Mravlja kiselina (10 ml) je dodata jedinjenju Primera 73{d) (5 g, 12.49 mmol) na RT,
nakon čega je mešavina zagrevana na 100°C tokom 2 h. Mravlja kiselina je odstranjena, a ostatak je prečišćen posredstvom flash hromatografije na koloni (3% metanol u hloroformu), da bi se dobilo jedinjenje u 58% prinosu (3.0 g).<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6): 6 10.3 (s, 1H), 8.7 (s, 1H), 8.0 (s, 1H), 7.9 (s, 2H), 7.6 (m, 2H), 7.5 (m, 1H), 7.0 (s, 1H), 6.3 (d, 1H), 2.33 (s, 3H), 2.15 (s, 3H), Izračunata masa: 410.26; Dobijena masa: 410.2 [M+H]+ (rt:1.616 min).
f) A/-(3-(5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-5-(5-metilfuran-2-il)fenil)acetamid
U rastvor jedinjenja Primera 73(e) (100 mg, 0.244 mmmol) u 1,2-dimetoksietanu (10
ml) dodati su 1-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)-1 H-pirazol (0.043 g, 0.341 mmol), natrijum karbonat (0.0755 g, 0.731 mmol) i voda (2.0 ml), a mešavina je oslobođena gasa tokom 15 minuta propuštanjem N2. Dodat je Pd(PPh3)4(0.0563 g, 0.0487 mmol), a mešavina je zagrevana na 100°C, tokom 2 h. Mešavina je dovedena do RT, a nakon toga je ugašena i ekstrahovana kao u Primeru 1(d). Rastvarač je izdestilisan, a ostatak je prečišćen uz pomoć preparativne HPLC, da bi se dobilo jedinjenje u 10% prinosu (10 mg).<1>H NMR (300 MHz, DMSO-ds): 6 10.2 (s, 1H), 8.6 (s, 1H), 8.4 (s, 1H), 7.8-8.1 (s, 4H), 7.6-7.7 (m, 4H), 7.0 (s, 1H), 6.3 (s, 1H), 3.9 (m, 1H), 2.4 (s, 3H), 2.15 (s, 4H), Izračunata masa: 411.46; Dobijena masa: 412.1 [M+H]+ (rt: 0.809 min).
Primer 74.
A/-(3-(5-(1-metii-1H-pirazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazoi-1-il)-5-(5-metilfuran-2-il)fenil) etansulfonamid
a) 3-(5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-5-(5-metilfuran-2-il)anilin
Mešavina KOH (0.614 g,10.94 mmol) i jedinjenja Primera 73 (3.0 g,7.29 mmol) u etanolu (5 ml) i vodi (2 ml) zagrevana je na 60°C tokom 2 h. Mešavina je razblažena sa etil acetatom (100 ml), a nakon toga je isprana vodom (50 ml) i slanim rastvorom (25 ml). Organska faza je osušena preko natrijum sulfata i ukoncentrisana pod vakuumom, a ostatak je prečišćen pomoću hromatografije na koloni, da bi se dobio proizvod u 92% prinosu (2.5g).
b) A/-(3-(5-(1 -metil-1 H-pirazol-4-il)-1 H-benzo[d]imidazol-1 -il)-5-(5-metilfuran-2-il)fenil) etansulfonamid
U rastvor jedinjenja Primera 74(a) (0.1g,0.27 mmol) u piridinu (1 ml) i DCM (2 ml) dodat je etansulfonil hlorid (0.1 ml), a mešavina je mešana na RT, tokom 12 h. Rastvarač je odstranjen, a sirovi ostatak je prečišćen posredstvom preparativne HPLC, da bi se dobio proizvod u 24% prinosu (0.03 g).<1>H NMR (300 MHz, CD3OD): 5 9.2 (s, 1H), 8.1 (s, 1H), 8.0 (s, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.6-7.7 (m, 4H), 7.5 (s, 1H), 6.8 (d, 1H), 6.2 (s, 1H), 4.0 (s, 3H), 3.3 (m, 2H), 2.4 (s, 3H), 1.4 (t, 3H). LC-MS (ESI): Izračunata masa: 461.54; Dobijena masa: 462.1 [M+H]<+>
(rt: 1.315 min).
Primer 75.
/V-(3-(5-(1 -metil-1 H-pirazol-4-il)-1 H-benzo[d]imidazol-1 -il)-5-(5-metilfuran-2-il)fenil)propan-2-sulfonamid
Jedinjenje je izrađeno iz jedinjenja Primera 73, uz korišćenje procedura Primera 74.<1>H NMR (300 MHz, CD3OD): S ; 8.5 (s, 1H), 8.0 (s, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.9 (s, 1H), 7.6-7.7 (m, 5H), 7.5 (s, 1H), 6.8 (d, 1H), 6.2 (s, 1H), 4.0 (s, 3H), 3.5 (m, 1H), 2.4 (s, 3H), 1.5 (d, 6H). LC-MS (ESI): Izračunata masa: 475.56; Dobijena masa: 475.9 [M+H]<+>(rt: 1.415 min).
Primer 76.
N-(3-(5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-5-(5-metilfuran-2-il)fenil) ciklopropansulfonamid
Jedinjenje je izrađeno iz jedinjenja Primera 73, korišćenjem procedura Primera 74 i ciklopropan sulfonil hlorida.<1>H NMR (300 MHz, CD3OD) 8 8.5 (s, IH), 8.0 (s, 1H). 7.95 (s, 1H), 7.9 (s, 1H), 7.6-7.7 (m, 4H), 7.5 (s, 1H), 6.8 (d, 1H), 6.2 (s, 1H), 4.0 (s, 3H), 2.4 <s, 3H), 1.0-1.5 (m, 4H). LC-MS (ESI): Izračunata masa: 473.55; Dobijena masa: 474.0 [M+H]<+>(rt: 1.382 min).
Primer 77.
W-(3-(5-(1 -metil-1 H-pirazol-4-il)-1 H-benzofdjimidazol-l -il)-5-(5-metilfuran-2-il)feni!) benzensulfonamid
Jedinjenje je izrađeno iz jedinjenja Primera 73, uz korišćenje procedura Primera 74. Prinos 0.03 g, (25%),<1>H NMR (300 MHz, CD3OD) 6 ; 8.55 (s, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.9 (m, 4H), 7.6-7.7 (m, 5H), 7.5 (s, 2H),7.4 (d, 1H), 7.2 (t, 1H), 6.8 (d, 1H), 6.2 (s, 1H), 4.0 (s, 3H), 2.4 (s, 3H). LC-MS (ESI): Izračunata masa: 509.58; Dobijena masa: 509.9 [M+H]<+>(rt: 1.482 min).
Primer 78.
1-(furan-2-ilmetil)-3-(3-(5-(1-metil-1 H-pirazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-5-(5-metilfuran-2-il)fenil)urea
U rastvor jedinjenja Primera 74(a) (0.1 g, 0.271 mmol) u DCM (10 ml), na 0°C su uzastopno dodavani fozgen (0.04 g, 0.406 mmol) i furfuril amin (0.029 g, 0.2977 mmol). Mešavina je zagrevana na 60°C tokom 2 h. rastvarač je uparen, a ostatak je prečišćen posredstvom preparativne HPLC, da bi se dobilo jedinjenje u 15% prinosu (20 mg).<1>H NMR (300 MHz, CD3OD): 5 9.6 (s, 1H), 8.2 (s, 1H), 8.0 (s, 1H), 7.95 (s, 2H), 7.6-7.7 (m, 5H), 7.7 (s, 1H), 7.6 (s, 1H), 6.4 (s, 1H), 6.3 (d, 1H), 6.2 (s, 1H), 4.5 (s, 2H), 4.0 (s, 3H), 2.4 (s, 3H), LC-MS (ESI): Izračunata masa: 492.53; Dobijena masa: 493.1 [M+Hf (rt: 1.415 min).
Primer 79.
1-ciklopentil-3-(3-(5-(1-metil-1 H-pirazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-5-(5-metilfuran-2-il)fenil) urea
Jedinjenje je izrađeno iz jedinjenja Primera 74(a), korišćenjem procedura Primera 78.<1>H NMR (300 MHz, CD3OD): 5 8.7 (s, 1H), 8.6 (s, 1H), 8.2 (s, 1H), 8.0 (s, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.6-7.7 (m, 5H), 7.5 (s, 1H), 6.9 (d, 1H), 6.3 (s, 2H), 4.0 (s, 3H), 2.4 (s, 3H), 1.4-1.9 (m, 8H). LC-MS (ESI): Izračunata masa: 480.56; Dobijena masa: 481.2 [M+Hf (rt: 1.517 min).
Primer 80.
/V-(3-(5-(1 -metil-1 H-pirazol-4-il)-1 H-benzo[d]imidazol-1 -il)-5-(5-metil-furan-2-il)fenil)morfolin-4-karboksamid
Jedinjenje je izrađeno iz jedinjenja Primera 74(a), uz korišćenje procedura Primera 78.<1>H NMR (300 MHz, CD3OD) 5 8.5 (s, 1H), 8.0 (s, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.9 (s, 1H), 7.8 (s, 2H), 7.6-7.7 (m, 3H), 7.5 (s, 1H), 6.8 (d, 1H), 6.2 (s, 1H), 4.0 (s, 3H), 2.4 (s, 3H), 3.6 (t, 4H), 3.8 (t, 4H). LC-MS (ESI): Izračunata masa: 482.53; Dobijena masa: 483.1 [M+H]<+>(rt: 0.814 min).
Primer 81.
A/-(3-(5-(1 -(2-hidroksietil)-1 H-pirazol-4-il)-1 H-benzo[d]imidazol-1 -il)-5-(5-metilfuran-2-il)fenil)acetamid
Jedinjenje je izrađeno iz jedinjenja Primera 73(e), korišćenjem procedura Primera 73.<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6): 8 10.1 (s, 1H), 8.6 (s, 1H), 8.4 (s, 1H), 7.7-8.0 (m, 4H), 7.6 (m, 3H), 7.0 (d, 1H), 6.8 (d, 1H), 6.2 (d, 1H), 4.2 (t, 2H), 3.8 (t, 2H), 2.4 (s, 3H), 2.2 (s, 3H). LC-MS (ESI): Izračunata masa: 441.48; Dobijena masa: 442.1 [M+H]+ (rt: 0.436 min).
Primer 82.
/V-(3-(5-(1-(2-(dimetilamino)etil)-1H-pirazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-5-(5-metilfuran-2-il)fenil)acetamid
Jedinjenje je izrađeno iz jedinjenja Primera 73(e), uz korišćenje procedura Primera 73.<1>HNMR(300 MHz, CD3OD): 8 ; 9.5 (s, 1H), 8.3 (s, 1H), 8.1 (m, 3H), 7.95 (m, 4H), 7.7 (m, 1H), 6.8 (d, 1H), 6.2 (s, 1H), 4.20 (m, 2H), 3.7 (m, 2H), 3.0 (s, 6H), 2.4 (s, 3H), 2.2 (s, 3H). LC-MS (ESI): Izračunata masa: 468.55; Dobijena masa: 469.5 [M+H]<+>(rt: 0.179 min).
Primer 83.
A/-(3-(5-metilfuran-2-il)-5-(5-(1 -(2-morfolinoetil)-1 H-pirazol-4-il)-1 H-benzo[d]imidazol-1 - il)fenil)acetamid
Jedinjenje je izrađeno iz jedinjenja Primera 73(e), korišćenjem procedura Primera 73.<1>HNMR(300 MHz, CD3OD): 8 ; 9.5 (s, 1H), 8.3 (s, 1H), 8.1 (m, 3H), 7.95 (m, 3H), 7.7 (m, 1H), 6.8 (d, 1H), 6.2 (d, 1H), 4.70 (t, 2H), 4.0 (m, 3H), 3.7 (t, 2H), 3.50 (m, 3H), 2.4 (s, 4H), 2.2 (s, 4H). LC-MS (ESI): Izračunata masa: 510; Dobijena masa: 511.2[M+Hf (rt: 0.277min).
Primer 84.
N-(3-(5-(1 H-pirazol-1 -il)-1H-benzo[d]imidazol-1-ii)-5-(5-metilfuran-2-il)-fenil)acetamid
U rastvor jedinjenja Primera 73(e) (0.1 g, 0.243 mmol) u DMF (5 ml) dodati su pirazol (0.022 g, 0.0317 mmol, 1.3 ekv.), bakar(l) oksid (0.01 g, 0.1 ekv.) i cezijum karbonat (0.158 g, 0.0487 mmol, 2.0 ekv.), a mešavina je zagrevana na 110°C, tokom 48 h. Mešavina je ugašena i ekstrahovana kao u Primeru 1 (d). Rastvarač je odstranjen destilacijom, a ostatak je prečišćen uz pomoć preparativne HPLC, da bi se dobio proizvod u 68% prinosu (0.02 g).<1>H NMR (300 MHz, DMSO-de): 6 ; 9.3 (s, 1H), 8.4 (s, 1H), 8.3 (s, 1H), 7.8-8.1 (m, 4H), 7.6-7.7 (m, 3H), 6.80 (d, 1H), 6.6 (t, 1H), 6.2 (d, 1H), 2.4 (s, 3H), 2.2 (s, 3H), LC-MS (ESI): Izračunata masa: 397.43; Dobijena masa: 398.3 [M+Hf (rt: 1.382 min).
Primer85.
A/-(3-(5-(1H-imidazol-1-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-5-(5-metilfuran-2-il)-fenil)acetamid
Jedinjenje je izrađeno iz jedinjenja Primera 73(e), uz korišćenje procedura Primera 84.<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6): 6 9.5 (s, 1H), 9.0 (m, 1H), 8.2 (m, 2H), 8.0 (s, 2H), 7.8 (m, 4H), 7.6 (s, 1H), 6.80 (d, 1H), 6.2 (d, 1H), 2.4 (s, 3H), 2.2 (s, 3H), LC-MS (ESI): izračunata masa: 397.43; Dobijena masa: 398.3 [M+Hf (rt: 0.179 min).
Primer86.
A/-(3-(5-(4H-1,2,4-triazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-5-(5-metilfuran-2-il)fenil)acetamid
Jedinjenje je izrađeno iz jedinjenja Primera 73(e), korišćenjem procedura Primera 84.<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6): 5; 10.4 (s, 1H), 9.3 (s. 1H), 8.8 (s, 1H), 8.4 (d, 2H), 7.8-8.1 (m, 4H), 7.6 (s, 1H), 6.80 (d, 1H), 6.2 (d, 1H), 2.4 (s, 3H), 2.2 (s, 3H), LC-MS (ESI): Izračunata masa: 398.42; Dobijena masa: 399.2 [M+Hf (rt: 0.914 min).
Primer 87.
N-(3-(5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-5-(1H-pirol-1-il)fenil)acetamid
a) 1-(3,5-dinitro-fenil)-1 H-pirol
Rastvor 3,5-dinitroanilina (10 g, 54.644 mmol) i 2,5-dimetoksitetrahidrofurana (18.05 g, 136.61 mmol, 2.5 ekv.) u sirćetnoj kiselini (122 ml) zagrevan je na 100°C tokom 16 h. Završetak reakcije praćen je posredstvom TLC-a. Nakon toga je mešavina dovedena do RT i ulivena je u ledeno hladnu vodu. Precipitat je otfiltriran, ispran je vodom (150 ml) i osušen, da bi se dobio proizvod u 54% prinosu (8.2 g). LC-MS (ESI): Izračunata masa: 233.18; Dobijena masa: 233.04 [M+Hj<+>(rt: 1.667 min).
b) 3-nitro-5-pirol-1-il-fenilamin
U rastvor 1-(3,5-dinitro-fenil)-1 H-pirola (8.2 g, 35.19 mmol) i piridina (10 ml) u etanolu
(100 ml) na 80°C je dodat 20% vodeni rastvor amonijum sulfida (38.4 ml, 140.76 mmol, 4.0 ekv.) u vodi (10 ml). Mešavina je mešana na istoj temperaturi tokom 4 h. Mešavina je ugašena sa hladnom vodom (200 ml), a precipitirana čvrsta faza je otfiltrirana. Filtrirana čvrsta masa je osušena pod vakuumom, da bi se dobio proizvod u prinosu od 98% (7.0 g).
c) N-(3-nitro-5-pirol-1 -il-fenil)-acetamid
Sirćetni anhidrid (7.0 ml) je dodat u 3-nitro-5-pirol-1-il-fenilamin (7.0 g, 34.48 mmol).
Mešavina je mešana tokom 30 minuta na RT, a nakon toga je ugašena dodavanjem izlomljenog leda. Obrazovani precipitat je otfiltriran i ispran sa hladnom vodom, da bi se dobila zatvoreno-bela čvrsta faza. Čvrsta masa je osušena pod visokim vakumom, da bi se dobio proizvod u prinosu od 89% (7.52 g). LC-MS (ESI): Izračunata masa: 245.23; Dobijena masa: 244.1 [M-H]<+>
(rt: 0.24 min).
d) N-(3-amino-5-pirol-1 -il-fenil)-acetamid
U rastvor N-(3-nitro-5-pirol-1-il-fenil)acetamida (7.51 g, 30.61 mmol) u etanolu (100
ml) dodati su prah gvožđa (4.273 g, 76.53 mmol, 2.5 ekv.) i rastvor kalcijum hlorida (8.49 g, 76.53 mmol, 2.5 ekv.) u vodi (100 ml). Mešavina je mešana na 80°C tokom 2 h, a nakon toga je filtrirana preko podloge od celita. Podloga od celita je isprana sa etil acetatom (200 ml), a sakupljeni organski sloj je ispran vodom (100 ml) i slanim rastvorom (25 ml). Rastvarač je uparen, a ostatak je prečišćen posredstvom hromatografije na koloni (20% etil acetat u heksanima), da bi se dobilo jedinjenje u prinosu od 87% (5.7 g).<1>H NMR (300 MHz, DMSO-đ6): 5 9.9 (s, 1H), 8.25 (s, 1H), 7.8 (d, 1H), 7.6 (s, 1H), 7.05 {d, 1H), 6.8 (s, 1H), 6.5 (m, 1H), 6.3 (m, 1H), 5.15 (s, 2H), 2.02 (s, 3H).
e) N-(3-(4-bromo-2-nitrofenilarnino)-5-(1H-pirol-1-ii) fenil)acetamid
U rastvor N-(3-amino-5-pirol-1-il-fenil)acetamida (5 g, 23.23 mmol) u anhidrovanom
DMF (5 ml) dodati su 4-bromo-1-fluoro-2-nitrobenzen (5.11 g, 23.23 mmol) i kalijum fluorid (1.35 g, 23.23 mmol). Mešavina je mešana na 110°C tokom noći. Nakon toga je mešavina dovedena do RT, a DMF je odstranjen pod vakuumom. Ostatak je podvrgnut flash hromatografiji na koloni (50% etil acetat u heksanima), da bi se dobilo jedinjenje u 63% prinosu (6.1 g).
f) N-(3-(2-amino-4-bromofenilamino)-5-(1H-pirol-1-il) fenil) acetamid
U rastvor jedinjenja Primera 87(e) (6.0 g, 14.45 mmol) u etanolu (50 ml) dodati su
prah gvožđa (2.02 g, 36.12 mmol, 2.5 ekv.) i kalcijum hlorid (4.01 g, 36.12 mmol, 2.5 ekv.) sa 50 ml vode. Mešavina je mešana na 80°C tokom 2 h, a nakon toga je filtrirana kroz podlogu od celita. Podloga od celita je isprana sa etil acetatom (100 ml), a sakupljeni organski sloj je ispran vodom (50 ml) i slanim rastvorom (25 ml). Rastvarač je uparen, a ostatak je prečišćen posredstvom hromatografije na koloni (20% etil acetat u heksanima), kako bi se dobilo jedinjenje u prinosu od 86% (4.8 g). LC-MS (ESI): Izračunata masa: 385.26; Dobijena masa: 385 [M+H]+ (rt: 1.659 min).
g) N-(3-(5-bromo-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-5-(1H-pirol-1-il) fenil) acetamid
Mravlja kiselina (12 ml) je dodata jedinjenju Primera 87(f) (4 g, 10.38 mmol) na RT, i
mešavina je zagrevana na 100°C tokom 2 h. Mravlja kiselina je odstranjena pod sniženim pritiskom, a ostatak je prečišćen posredstvom flash hromatografije na koloni (3% metanol u hloroformu), da bi se dobio proizvod u 76% prinosu (3.1 g). LC-MS (ESI): Izračunata masa: 395.25; Dobijena masa: 396.8 [M+H]<+>(RT: 1.55 min).
h) N-(3-(5-(1-metil-1 H-pirazol-4-il)-1 H-benzo[d]imidazol-1-il)-5-(1 H-pirol-1-il) fenil) acetamid
U rastvor jedinjenja Primera 87(g) (2.0 g, 5.06 mmol) u 1,2-metoksietanu (50 ml)
dodati su 1-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)-1 H-pirazol (1.58 g, 7.59 mmol,
1.5 ekv.), natrijum karbonat (1.34 g, 12.65 mmol, 2.5 ekv.) i voda (5.0 ml), a mešavini je odstranjen gas tokom 15 minuta (propuštanje N2). Dodat je Pd(PPh3)4(2.92 g, 2.53 mmol, 0.5 ekv.), a mešavina je zagrevana na 100°C tokom 2 h. Mešavina je ugašena i ekstrahovana kao u Primeru 1(d). Rastvarač je izdestilisan, a ostatak je prečišćen uz pomoć hromatografije na koloni, da bi se dobilo jedinjenje u 60% prinosu (1.2 g).<1>H-NMR (300 MHz, CD3OD): 5 8.53 (s, 1H), 8.0 (s, 1H), 7.9 (s, 1H), 7.82 (m, 2H), 7.79 (m, 1H), 7.7 (d, 1H), 7.6 (m, 1H), 7.48 (m, 1H). 7.29 (m, 2H), 6.31 (m, 2H), 3.95 (s, 3H), 2.15 (s, 3H); LC-MS (ESI): Izračunata masa: 396.44; Dobijena masa: 396.8 [M+H]<+>(rt: 0.63 min).
Primer 88.
N-(3-(5-(1-metil-1 H-pirazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-5-(1H-pirol-1-il)fenil)metansulfonamid
a) 3-(5-(1 -metil-1 H-pirazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-5-(1H-pirol-1-il)anilin
Mešavina 20%-tnog natrijum hidroksida (5 ml) i jedinjenja Primera 87 (1.15 g, 2.9
mmol) u 25 ml etanola zagrevana je na 100°C tokom 2 h. Mešavina je razblažena sa etil acetatom (100 ml), a organski sloj je ispran vodom (50 ml) i slanim rastvorom (25 ml). Rastvarač je odstranjen pod sniženim pritiskom, a sirovi ostatak je prečišćen preko silika gela uz pomoć hromatografije na koloni, da bi se dobio proizvod u 68% prinosu (0.7 g).
b) N-(3-(5-(1 -metil-1 H-pirazol-4-il)-1 H-benzo[d]imidazol-1 -il)-5-(1 H-pirol-1 -il)fenil) metansulfonamid
U rastvor jedinjenja Primera 88(a) (70 mg, 0.198 mmol) u DCM (1 ml) dodati su piridin (0.5 ml) i metansulfonil hlorid (27 mg, 0.237 mmol, 1.2 ekv.), a mešavina je mešana na RT tokom 12 h. Piridin je odstranjen pod sniženim pritiskom, a sirovi ostatak je prečišćen posredstvom preparativne HPLC, da bi se dobio proizvod u 12% prinosu (10 mg). 1H-NMR (300 MHz, DMSO-de): 5 : 10.2 (s, 1H), 8.7 (s, 1H), 8.21 (s, 1H), 7.99 (d, 2H), 7.7-7.61 (m, 3H), 7.45 (t, 2H), 7.38 (d, 2H), 6.33 (t, 2H), 3.88 (s, 3H), 3.2 (s, 3H); LC-MS (ESI): Izračunata masa: 432.5; Dobijena masa: 433.1 [M+H]<+>(rt: 0.88 min).
Primer 89.
N-(3-(5-(1 -metil-1 H-pirazol-4-il)-1 H-benzo[d]imidazol-1 -il)-5-(1 H-pirol-1 -il)fenil) ciklopropansulfonamid
Jedinjenje je pripremljeno iz jedinjenja Primera 87, uz korišćenje procedura Primera 88 i ciklopropan sulfonil hlorida.<1>H-NMR (300 MHz, DMSO-đ6): 5 10.2 (s, 1H), 8.71 (s, 1H), 8.2 (s, 1H), 7.99 (m, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.68-7.59 (m, 3H), 7.44-7.41 (m, 4H), 6.31 (m, 2H), 3.95 (s, 3H), 2.95 (m, 1H), 1.0 (m, 4H); LC-MS (ESI): Izračunata masa: 458.54; Dobijena masa: 459.2 [M+HJ+ (rt: 1.29 min).
Primer90.
N-(3-(5-(1 -metil-1 H-pirazol-4-il)-1 H-benzo[d]imidazol-1 -il)-5-(1 H-pirol-1 -il)fenil)benzensulfonamid
Jedinjenje je pripremljeno iz jedinjenja Primera 87, korišćenjem procedura Primera 88.<1>H-NMR (300 MHz, CD3OD) 5 8.35 (s, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.83-7.78 (m. 4H), 7.58-7.55 (m, 1H), 7.51-7.47 (m, 3H), 7.36 (t, 1H), 7.32 (d, 1H), 7.21 t, 1H), 7.14 (t, 1H), 7.12-7.11 (m, 2H), 6.22 (t, 2H), 3.9 (s, 3H); LC-MS (ESI): Izračunata masa: 494.57; Dobijena masa: 495 [M+H]<+>(rt: 1.71 min).
Primer 91.
1-(furan-2-ilmetil)-3-(3-(5-(1-metil-1 H-pirazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-5-{1 H-pirol-1-il)fenil)urea
U rastvor jedinjenja Primera 88(a) (70 mg, 0.198 mmol) u DCM (1 ml) na 0°C dodati su TEA (trietilamin) (0.055 ml, 0.396 mmol, 2.0 ekv.) i 2-(izocijanatometil)furan (29 mg, 0.237 mmol, 1.2 ekv.). Mešavina je mešana na RT, tokom 16 h. Rastvarač je odstranjen pod sniženim pritiskom, a ostatak je prečišćen posredstvom preparativne HPLC, da bi se dobilo jedinjenje u prinosu od 40% (38 mg).<1>H-NMR (300 MHz, CD3OD) 6 9.0 (s, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.81-7.74 (m, 3H), 7.63 (s, 1H), 7.44 (m, 2H), 7.3 (m, 2H), 6.36-6.31 (m, 4H), 4.41 (s, 2H), 3.96 (s, 3H); LC-MS (ESI): Izračunata masa: 477.52; Dobijena masa: 478.1 [M+Hf (rt: 1.393 min).
Primer92.
1-ciklopentil-3-(3-(5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-5-(1H-piroM-il)fenil)urea
Jedinjenje je izrađeno iz jedinjenja Primera 87, korišćenjem procedura Primera 91.<1>H-NMR (300 MHz, CD3OD) 8 9.52 (s, 1H), 8.16 (s, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.88-7.84
(m, 3H), 7.65 (s, 1H), 7.47 (s, 1H), 7.3 (m, 2H), 6.35 (m, 2H), 4.1 (m, 1H), 3.95 <s, 3H), 2.05 (m, 2H), 1.8-1.6 (m, 4H), 1.51-1.48 (m, 2H); LC-MS (ESI): Izračunata masa: 465.55; Dobijena masa: 466.1 [M+H]<+>(rt: 1.45 min).
Primer 93.
N-(3-(5-(1-(2-(dimetilamino)etil)-1H-pirazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-5-(1 H-pirol-1 - il)fenil)acetamid
Jedinjenje je izrađeno iz jedinjenja Primera 87(g), uz korišćenje procedura Primera 87.<1>H-NMR (300 MHz, CD3OD): 8 8.42 (s, 1H), 8.0 (s, 1H), 7.82-7.8 <m, 2H), 7.75 (s, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.6 (d, 1H), 7.51 (d, 1H), 7.38 (s, 1H), 7.19 (m, 2H), 6.21 (m, 2H), 4.32 (t, 2H), 3.0 (t, 2H), 2.4 (s, 6H), 2.08 (s, 3H); LC-MS (ESI): Izračunata masa: 453.23; Dobijena masa: 453.9 [M+H]+ (rt: 0.112 min).
Primer 94.
N-(3-(5-(1-(2-(dimetilamino)etil)-1H-pirazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-5-(1 H-pirol-1-il)fenil) benzensulfonamid
Jedinjenje je izrađeno iz jedinjenja Primera 93, korišćenjem procedura Primera 88.<1>H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): 6 10.91 (s, 1H), 8.66 (s, 1H), 8.36 (s, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.91-7.89 (m, 2H), 7.7-7.59 (m, 5H), 7.36-7.29 (m, 4H), 7.22 (m, 1H), 6.32 (t, 2H), 4.57 (t, 2H), 3.64 (m, 2H), 2.86 (d, 6H); LC-MS (ESI): Izračunata masa: 551.66; Dobijena masa: 552.2 [M+H]<+>(rt: 0.54 min).
Primer 95.
N-(3-(5-(6-metoksipiridin-3-il)-1H-benzo[d]imidazol-l-il)-5-(1 H-pirol-1-il)-fenil)acetamid
Jedinjenje je pripremljeno korišćenjem procedura Primera 87.<1>H-NMR (300 MHz, CD3OD): 5 9.0 (s, 1H), 8.37 (d, 1H), 7.96 (dd, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.89-7.87 (m, 1H), 7.78 (d, 1H), 7.71 (t, 2H), 7.68-7.65 (m, 1H), 7.49 (t, 1H), 7.2 (t, 2H), 6.85 (d, 1H), 6.25 (t, 2H), 3.89 (s, 3H), 2.1 (s, 3H); LC-MS (ESI): Izračunata masa: 423.47; Dobijena masa: 424.1 [M+H]<+>(rt: 1.518 min).
Primer 96.
N-(3-(5-{1 H-pirazol-1-il)-1 H-benzo[d]imidazol-1-il)-5-(1 H-pirol-1-il)-fenil)acetamid
U rastvor jedinjenja Primera 87(g) (2.0 g, 5.06 mmol) u DMF (50 ml) dodati su pirazol (0.69 g, 10.12 mmol, 2.0 ekv.), bakar(l) oksid (0.145 g, 1.01 mmol, 0.2 ekv.) i cezijum karbonat (3.3 g, 10.12 mmol, 2.0 ekv.), a mešavina je zagrevana na 110°C tokom 16 h. Mešavina je ugašena i ekstrahovana kao u Primeru 1 (d). Rastvarač je odstranjen destilacijom, a ostatak je prečišćen posredstvom hromatografije na koloni, da bi se dobio proizvod u 78% prinosu (1.5 g).<1>H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): 6 10.2 (s, 1H), 8.79 (s, 1H), 8.61 (d, 1H), 8.24 (d, 1H), 7.94-7.91 (m, 1H), 7.87-7.81 (m, 3H), 7.76 (d, 1H), 7.64-7.63 (m, 1H), 7.43-7.42 (m, 2H), 6.57 (t, 1H), 6.33 (m, 2H), 2.13 (s, 3H); LC-MS (ESI): Izračunata masa: 382.42; Dobijena masa: 383.1 [M+Hf (rt: 1.376 min).
Primer 97.
N-(3-(5-(1H-pirazol-1-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-5-(1 H-pirol-1 -il)-fenil)etansulfonamid
a) 3-(5-(1H-pirazol-1-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-5-(1H-pirol-1-il)anilin
Mešavina 10%-tnog NaOH (5 ml) i jedinjenja Primera 96 (1.45 g, 3.79 mmol) u 25 ml
etanola je zagrevana na 100°C tokom 2 h. Mešavina je razblažena sa etil acetatom (100 ml), a organski sloj je ispran vodom (50 ml) i slanim rastvorom (25 ml). Rastvarač je odstranjen pod sniženim pritiskom, a ostatak je prečišćen preko silika gela posredstvom hromatografije na koloni, da bi se dobio proizvod u prinosu od 85% (1.1 g).
b) N-(3-(5-(1 H-pirazol-1-il)-1 H-benzo[d]imidazol-1-il)-5-(1 H-pirol-1-il)-fenil)etansulfonamid
U rastvor jedinjenja Primera 97(a) (70 mg, 0.206 mmol) u DCM (2 ml) dodati su
piridin (0.033 ml, 0.411 mmol, 2.0 ekv.) i etansulfonii hlorid (32 mg, 0.247 mmol, 1.2 ekv.), a mešavina je mešana na RT, tokom 12 h. Piridin je odstranjen pod sniženim pritiskom, a ostatak je prečišćen posredstvom preparativne HPLC, kako bi se dobio proizvod u 63% prinosu (56 mg).<1>H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): 5 10.35 (s, 1H), 8.83 (s, 1H), 8.62 (d, 1H), 8.26 (d, 1H), 7.95 (dd, 1H), 7.82-7.78 (m, 2H), 7.69 (s, 1H), 7.46-7.42 (m, 4H), 6.58 (t, 1H), 6.35 (t, 2H), 3.34-3.32 (m, 2H), 1.28 (t, 3H); LC-MS (ESI): Izračunata masa: 432.5; Dobijena masa: 433.2 [M+H]<*>
(rt: 1.43 min).
Primer 98.
N-(3-(5-(1 H-pirazol-1 -il)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-5-(1 H-pirol-1 -il)-fenil)propan-2-sulfonamid
Jedinjenje je pripremljeno iz jedinjenja Primera 96 korišćenjem procedura Primera 87.<1>H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): 5 10.3 (s, 1H), 8.81 (s, 1H), 8.6 (d, 1H), 8.25 (d, 1H), 7.95-7.92 (m, 1H), 7.79-7.76 (m, 2H), 7.66 (m, 1H), 7.43 (m, 4H), 6.57-6.56 (m, 1H), 6.34-6.33 (m, 2H), 3.53-3.5 (m, 1H), 1.31 (d, 6H); LC-MS (ESI): Izračunata masa: 446.52: Dobijena masa: 447.2 [M+H]+ (rt: 1.5 min).
Primer 99.
N-(3-(5-(1 -metil-1 H-1,2,3-triazol-4-il)-1 H-benzo[d]imidazol-1 -il)-5-(1 H-pirol-1 -il)fenil)acetamid
a) N-(3-(4-jodo-2-nitrofenilamino)-5-(1 H-pirol-1 -il)fenil)acetamid
Rastvor N-(3-amino-5-pirol-1-il-fenil)acetamida Primera 87(d) (5.0 g, 18.72 mmol), 1-fluoro-4-jodo-2-nitrobenzena (4.02 g, 18.72 mmol, 1.0 ekv.) i kalijum fluorida (1.08 g, 18.72 mmol, 1.0 ekv.) u DMF (30 ml) zagrevan je na 130°C tokom 5 h. Mešavina je ugašena i ekstrahovana kao u Primeru 1 (d). Rastvarač je izdestilisan, a ostatak je prečišćen uz pomoć hromatografije na koloni (60-120 silika gel, 50% etil acetat u heksanu), da bi se dobio proizvod u prinosu od 49% (4.3 g).
b) N-(3-((2-amino-4-jodofenil)amino)-5-(1H-piroi-1-il)fenil)acetamid
U rastvor jedinjenja Primera 99(a) (0.5 g, 1.08 mmol) u THF (30 ml) dodati su rastvor
amonijum hlorida (0.289 g, 5.41 mmol, 5 ekv.) u vodi (5 ml) i cink (0.354 g, 5.41 mmol, 5 ekv.). Mešavina je mešana na RT, tokom 0.5 h, i filtrirana je. Filtrat je razblažen vodom i ekstrahovan kao u Primeru 1 (d). Rastvarač je odstranjen destilacijom, da bi se dobio proizvod u 75% prinosu (0.35 g).<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6): 8 9 88 (s, 1H), 7.38 (s, 1H), 7.19 (s, 1H), 7.09-7.06 (m, 3H), 6.84-6.8 (m, 3H), 6.51 (m, 1H), 6.22 (t, 2H), 5.04 (br s, 2H), 2.0 (s, 3H).
c) N-(3-(5-jodo-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-5-(1 H-pirol-1 -il) fenil) acetamid
Mešavina jedinjenja Primera 99(b) (0.35 g. 0.81 mmol) i mravlje kiseline (10 ml)
zagrevana je na 100°C tokom 30 minuta. Mravlja kiselina je izdestilisana pod sniženim
pritiskom, a ostatak je rastvoren u etil acetatu. Etil-acetatni sloj je ispran vodom i slanim rastvorom i osušen je preko natrijum sulfata. Rastvarač je odstranjen destilacijom, da bi se dobio proizvod u prinosu od 84% (0.3 g).<1>H NMR, 300 MHz: (DMSO-d6): 6 10.4 (s, 1H), 8.7 (s, 1H), 8.18 (s, 1H), 7.82 (s, 2H), 7.67-7.54 (m, 3H), 7.4 (s, 2H), 6.32 (m, 2H), 2.05 (s, 3H).
d) N-(3-(1 H-pirol-1 -il)-5-(5-((trimetilsilil)etinil)-1H-benzo[d]imidazol-1-il) fenil) acetamid
Rastvor jedinjenja Primera 99(c) (3.0 g, 7.4 mmol) u DMF-Et3N (1:1; 60 ml)
oslobođen je gasa propuštanjem N2tokom 15 minuta. Uzastopno su dodavani Pd(PPh3)4(1.2 g, 11.9 mmol, 0.1 ekv.), bakar(l) jodid (0.2 g, 11.9 mmol, 0.1 ekv.) i etiniltrimetilsilan (2.2 ml, 49.2 mmol, 2 ekv.), a mešavina je mešana tokom 12 h na RT. Mešavina je ugašena i ekstrahovana kao u Primeru 1(d). Rastvarač je odstranjen destilacijom, a ostatak je prečišćen uz pomoć hromatografije na koloni (60-120 silika gel, 60% etil acetat u heksanu), da bi se dobio proizvod u 71% prinosu (2.0 g).<1>HNMR, 300 MHz: (DMSO-d6): 6 10.4 (s, 1H), 8.85 (s, 1H), 7.9-7.8 (m, 2H), 7.75-7.5 (m, 6H), 7.45 (t, 2H), 2.05 (s, 3H), 0.2 (s, 9H); LC-MS (ESI): Izračunata masa: 412.56; Dobijena masa: 413 [M+H]<+>(rt: 1.55 min).
e) N-(3-(5-etinil-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-5-{1 H-pirol-1-il)fenil)acetamid
U rastvor jedinjenja Primera 99(d) (2.0 g, 4.85 mmol) u THF na 0°C dodat je TBAF
(1M u THF; 2.0 ml, 9.7 mmol, 2 ekv.), i mešavina je mešana tokom 0.5 h. Mešavina je filtrirana preko podloge od celita i izdestilisana je da bi se dobio proizvod u prinosu od 96% (1.6 g). LC-MS (ESI): Izračunata masa: 340.38; Dobijena masa: 341.1 [M+H]<+>(rt: 1.518 min).
f) N-{3-(5-(1-metil-1 H-1,2,3-triazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-5-(1 H-pirol-1 -il)fenil)acetamid
Mešavina jedinjenja Primera 99(e) (1.0 g, 29.4 mmol), natrijum azida (0.19 g, 29.4
mmol, 1.0 ekv.), metil jodida (0.4 g, 29.4 mmol, 1.0 ekv.), natrijum askorbata (0.6 g, 29.4 mmol, 1.0 ekv.) i bakar sulfata pentahidrata (0.36 g, 14.7 mmol, 0.5 ekv.) u DMSO, DCM i vodi (1:1:1, 15:12:12 ml) mešana je tokom 12 h na RT. Mešavina je ugašena vodom, a obrazovani precipitat je filtriran i osušen, kako bi se dobio sirovi proizvod, koji je prečišćen posredstvom preparativne HPLC, da bi se dobio proizvod u 15% prinosu (0.02 g). LC-MS (ESI): Izračunata masa: 397.43; Dobijena masa: 398.1 [M+H]<+>(rt: 0.453 min).
Primer100.
N-(3-(5-(1 -metil-1 H-1,2,3-triazol-4-il)-1 H-benzo[d]imidazol-1 -il)-5-(1 H-pirol-1 -il)fenil) metansulfonamid
a) 3-(5-(1-metil-1 H-1,2,3-triazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-5-{1 H-pirol-1-il)anilin
Mešavina 20%-tnog natrijum hidroksida (5 ml) i jedinjenja Primera 99 (1.0 g, 2.52
mmol) u 10 ml etanola zagrevana je na 100°C tokom 3 h. Mešavina je razblažena sa etil acetatom (100 ml), a organski sloj je ispran vodom (50 ml) i slanim rastvorom (25 ml). Rastvarač je odstranjen pod sniženim pritiskom, a ostatak je prečišćen preko silika gela posredstvom hromatografije na koloni, da bi se dobio proizvod u 73% prinosu (0.65 g). LC-MS (ESI): Izračunata masa: 355.4; Dobijena masa: 356.3 [M+H]<+>(rt: 0.49 min).
b) N-(3-(5-(1 -metil-1 H-1,2,3-triazol-4-il)-1 H-benzo[d]imidazol-1 -il)-5-(1 H-pirol-1 -il)fenil) metansulfonamid
U rastvor jedinjenja Primera 100(a) (100 mg, 0.281 mmol) u DCM (5 ml) dodati su piridin (45 mg, 0.563 mmol, 2.0 ekv.) i metansulfonil hlorid (26 mg, 0.225 mmol, 0.8 ekv.), a mešavina je mešana na RT tokom 12 h. Piridin je odstranjen pod sniženim pritiskom, a ostatak je prečišćen posredstvom preparativne HPLC, da bi se dobio proizvod u 7% prinosu (8 mg).<1>H NMR, 300 MHz: (DMSO-đ6): 8 10.33 (s, 1H), 9.01 (s, 1H), 8.64 (s, 1H), 8.27 (s, 1H), 7.97-7.94 (m, 1H), 7.83 (d, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.46-7.42 (m, 4H), 6.35-6.34 (m, 2H), 4.12 (s, 3H), 3.21 (s, 3H); LC-MS (ESI): Izračunata masa: 433.49; Dobijena masa: 434.3 [M+Hf (rt: 0.67 min).
Primer101.
N-(3-(5-(1-metil-1 H-1,2,3-triazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-5-(1 H-pirol-1-il)fenil) etansulfonamid
Jedinjenje je pripremljeno iz jedinjenja Primera 99, uz korišćenje procedura Primera 100.<1>H NMR, 300 MHz: (DMSO-d6): 8 10.37 (s. 1H), 8.97 (s, 1H), 8.63 (s, 1H), 8.26 (s, 1H), 7.95-7.93 (m, 1H), 7.8 (d, 1H), 7.67 (m, 1H), 7.45-7.42 (m, 4H), 6.34 (t, 2H), 4.2 (s, 3H), 2.4 (m, 2H), 1.2 (d, 3H); LC-MS (ESI): Izračunata masa: 447.51; Dobijena masa: 449.1 [M+Hf (rt: 0.97 min).
Primer 102.
N-(3-(5-(1-metil-1 H-1,2,3-triazol-4^ ciklopropansulfonamid
Jedinjenje je izrađeno iz jedinjenja Primera 99, korišćenjem procedura Primera 100 i cikiopropan sulfonil hlorida.<1>H NMR, 300MHz: (DMSO-d6): 8 10.3 (s, 1H), 8.8 (s, 1H), 8.61 (s, 1H), 8.25 (s, 1H), 7.91 (d, 1H), 7.78 (d, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.46-7.43 (m, 4H), 6.34 (t, 2H), 4.12 (s, 3H), 2.94 (m, 1H), 1.04-1.02 (m, 4H); LC-MS (ESI): Izračunata masa: 459.52; Dobijena masa: 460.1 [M+H]<+>(rt: 1.22 min).
Primer 103.
N-(3-(5-(1 -metil-1 H-1,2,3-triazol-4-il)-1 H-benzo[d]imidazol-1 -il)-5-(1 H-pirol-1 -il)fenil) benzensulfonamid
Jedinjenje je izrađeno iz jedinjenja Primera 99, uz korišćenje procedura Primera 100.<1>H NMR, 300 MHz: (DMSO-d6): 6 10.91 (s, 1H), 8.69 (s, 1H), 8.61 (s, 1H), 8.21 (s, 1H), 7.92-7.89 (m, 3H), 7.67-7.62 (m, 4H), 7.37-7.32 (m, 4H), 7.20 (s, 1H), 6.32 (d, 2H), 4.11 (s, 3H); LC-MS (ESI): Izračunata masa:495.56; Dobijena masa: 496.1 [M+H]<+>(rt: 1.42 min).
Primer 104.
1-(furan-2-ilmetil)-3-(3-(5-(1 -metil-1 H-1,2,3-triazol-4-il)-1H-benzo[d]-imidazol-1-il)-5-(1 H-pirol-1-il)fenil)urea
U rastvor jedinjenja Primera 100(a) (100 mg, 0.281 mmol) u DCM (10 ml) na 0°C je dodat 2-(izocijanatometil)furan (35 mg, 0.281 mmol, 1.0 ekv ), a mešavina je mešana na RT tokom 16 h. Rastvarač je odstranjen pod sniženim pritiskom, a ostatak je prečišćen uz pomoć preparativne HPLC, da bi se dobilo jedinjenje u 13% prinosu (18 mg).<1>H NMR, 300 MHz: (DMSO-đ6): 8 9.05 (s, 1H), 8.8 (s, 1H), 8.6 (s, 1H), 8.24 (s, 1H), 7.92-7.9 (m, 1H), 7.81 (d, 1H), 7.72-7.60 (m, 4H), 7.48-7.41 (m, 3H), 6.89 (t, 1H), 6.41 (m, 1H), 6.32-6.28 (m, 2H), 4.33 (d, 2H), 4.12 (s, 3H); LCMS (ESI): Izračunata masa:478.51 ; Dobijena masa: 479.2 [M+H]<+>(rt: 1.39 min).
Primer 105.
N-(3-(5-(1-(2-morfolinoetil)-1 H-1,2,3-triazol-4-il)-1 H-benzo[d]imidazol-1-il)-5-(1 H-pirol-1-il)fenil)acetamid
Mešavina jedinjenja Primera 99(e) (100 mg, 0.294 mmol), 4-(2-azidoetil)morfolina (55 mg, 0.353 mmol, 1.2 ekv.), natrijum askorbata (58 mg, 0.294 mmol, 1.0 ekv.) i bakar sulfata pentahidrata (37 mg, 0.147 mmol, 0.5 ekv.) u DMSO, DCM i vodi (1:1:1, 3 ml) mešana je tokom 12 h na RT. Mešavina je ugašena vodom, a obrazovani precipitat je filtriran i osušen, da bi se dobio sirovi proizvod, koji je prečišćen uz pomoć preparativne HPLC, kako bi se dobio proizvod u 7% prinosu (10 mg).<1>H NMR, 300 MHz: (DMSO-cfe): 6 10.46 (s, 1H), 8.83 (s, 1H), 8.73 (s, 1H), 8.28 (s, 1H), 7.92 (m, 2H), 7.84-7.81 (m, 2H), 7.63 (s, 1H), 7.43-7.42 (m, 2H), 6.34 (m, 2H), 4.82 (t, 2H), 4.01 (m, 4H), 3.7 (m, 2H), 2.51-2.43 (m, 4H), 2.05 (s, 3H); LC-MS (ESI): Izračunata masa: 496.56; Dobijena masa: 497 [M+H]<+>(rt: 0.08 min).
Primer 106.
N-(3-(5-(oksazol-5-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-5-(1 H-pirol-1 -il)fenil)-acetamid
a) N-(3-(4-formil-2-nitrofenilamino)-5-(1 H-pirol-1 -il)fenil)acetamid
Rastvor jedinjenja Primera 87(d) (5.5 g, 25.7 mmol), 4-fluoro-3-nitrobenzaldehida
Intermedijernog Primera 4 (3.86 g, 25.7 mmol, 1.0 ekv.) i kalijum fluorida (1.49 g, 25.7 mmol, 1.0 ekv.) u DMF (5 ml) zagrevan je na 30°C tokom 4 h. Mešavina je ugašena i ekstrahovana kao u Primeru 1(d). Rastvarač je odstranjen destilacijom, a ostatak je prečišćen pomoću hromatografije na koloni (60-120 silika gel, 40% etil acetat u heksanu), da bi se dobio proizvod u prinosu od 38% (3.58 g). 'H NMR (300 MHz, (DMSO-d6): 6 10.05 (s, 1H), 9.86 (s, 1H), 8.71 (s, 1H), 7.95 (d, 1H), 7.67 (m, 2H), 7.50 (s, 1H), 7.32-7.29 (m, 5H), 6.29 (s, 1H), 2.08 (s, 3H).
b) N-(3-(2-nitro-4-(oksazol-5-il)fenilamino)-5-(1 H-pirol-1-il)fenil)acetamid
U rastvor jedinjenja Primera 106(a) (2.5 g, 6.88 mmol) u metanolu (15 ml) dodat je
kalijum karbonat (1.04 g, 7.57 mmol, 1,1 ekv.), i mešavina je mešana tokom 10 minuta na RT. Dodat je toluensulfonilmetil izocijanid (1.48 g, 7.57 mmol, 1.1 ekv.), a mešavina je podvrgnuta refluksu tokom 4 h. Rastvarač je odstranjen destilacijom, a sirovom ostataku je dodata voda. Mešavina je ekstrahovana kao u Primeru 1(d). Rastvarač je izdestilisan, a ostatak je prečišćen posredstvom hromatografije na koloni (60-120 silika gel, 70% etil acetat u heksanu), da bi se dobio proizvod u 57% prinosu (1.58 g).<1>H NMR (300 MHz, (DMSO-o*6): 6 10.05 (d, 1H), 10.32
(d, 1H), 9.87 (s, 1H), 7.81 (s, 1H). 7.98-7.92 (m, 1H), 7.85-7.60 (m. 3H), 7.55 (s. 1H), 7.32-7.29 (m,4H), 7.29 (s, 1H), 2.08 <s, 3H).
c) N-(3-(2-amino-4-(oksazol-5-il)fenilamino)-5-(1 H-pirol-1 -ii)fenil)acetamid
U rastvor jedinjenja Primera 106{b) (1.58 g, 3.9 mmol) u metanolu (30 ml) i
etilacetatu (15 ml) dodat je 10% Pd/C (300 mg, 0.2 ekv.), a reakcioni sud je očišćen gasom azota tokom 5 minuta. Mešavina je, nakon toga, hidrogenizovana sa balonom H2tokom 12 h. Mešavina je filtrirana kroz podlogu od celita, a filtrat je ukoncentrisan, da bi se proizvelo jedinjenje u 68% prinosu (1.0 g).
d) N-(3-(5-(oksazol-5-il)-1 H-benzo[d]imidazol-1-il)-5-{1 H-pirol-1-il)fenil)-acetamid
Mešavina jedinjenja Primera 106(c) (0.4 g, 1.07 mmol) i mravlje kiseline (4 ml)
zagrevana je na 100°C tokom 30 minuta. Mravlja kiselina je odstranjena destilacijom, a ostatak je rastvoren u etil acetatu. Etil-acetatni sloj je ispran vodom i slanim rastvorom i osušen je preko natrijum sulfata. Rastvarač je izdestilisan, a ostatak je prečišćen posredstvom preparativne HPLC, kako bi se dobio proizvod u 12% prinosu (50 mg).<1>H NMR (300 MHz, (DMSO-đe): 6 10.43 (s, 1H), 8.84 (s,1H), 8.47 (s, 1H), 8.17 (s, 1H), 7.87-7.77 (m, 5H), 7.63 (s, 1H), 7.42 (t, 2H), 6.34 (t, 2H), 2.13 (s, 3H); LC-MS (ESI): Izračunata masa: 383.40; Dobijena masa: 384.1 [M+Hf (rt: 1.108 min).
Primer 107.
N-(3-(5-(oksazol-5-il)-1 H-benzo[d]imidazol-1 -il)-5-(1 H-pirol-1 -il)fenil)-propan-2-sulfonamid
a) 3-(5-(oksazol-5-il)-1 H-benzo[d]imidazol-1 -il)-5-(1 H-pirol-1 -il)anilin
U rastvor jedinjenja Primera 106 (800 mg, 2.1 mmol) u etanolu (15 ml) dodat je
vodeni rastvor NaOH (0.72 g, 18.06 mmol, 8.6 ekv.), a mešavina je zagrevana na 85°C tokom 5 h. Mešavina je ugašena i ekstrahovana kao u Primeru 1 (d). Rastvarač je izdestilisan, da bi se dobio proizvod u 70% prinosu (0.5 g).
b) N-(3-(5-(oksazol-5-il)-1 H-benzo[d]imidazol-1 -il)-5-(1 H-pirol-1 -il)fenil)-propan-2-sulfonamid
U rastvor jedinjenja Primera 107(a) (80 mg, 0.23 mmol) u DCM (2 ml) dodat je piridin (37 mg, 0.47 mmol, 2.0 ekv.), nakon čega je sledilo dodavanje propan-2-sulfonil hlorida (39 mg, 0.28 mmol, 1.2 ekv.). Mešavina je mešana tokom 1 h i ugašena je i ekstrahovana kao u Primeru 2(b). Rastvarač je izdestilisan, a ostatak je prečišćen posredstvom preparativne HPLC, da bi se dobio proizvod u 14% prinosu (14 mg).<1>H NMR (300 MHz, (DMSO-đ6); 8 10.29 (s, 1H), 8.80 (s, 1H), 8.46 (s, 1H), 8.17 (s, 1H), 7.82-7.86 (m, 3H), 7.68 (s, 1H), 7.46-7.40 (m, 4H), 6.34 (t, 2H), 3.30 (m, 1H), 2.51-2.50 (m, 6H); LC-MS (ESI): Izračunata masa: 447.51; Dobijena masa: 448.1 FM+H]<+>(rt: 2.001 min).
Primer 108.
N-(3-(5-(oksazol-5-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-5-(1H-pirol-1-il)fenil)-ciklopropansulfonamid
Jedinjenje je pripremljeno iz jedinjenja Primera 106, uz korišćenje procedura Primera 107 i ciklopropan sulfonil hlorida.<1>H NMR (300 MHz, (DMSO-d6): 8 10.35 (s, 1H), 8.87 (s, 1H), 8.52 (s, 1H), 8.22 (s, 1H), 7.82 (d, 3H), 7.74-7.35 (m, 1H), 7.5-7.45 (m, 4H), 6.39 (t, 2H), 3.04-2.95 (m, 1H), 1.08-1,07 (m, 4H); LC-MS (ESI): Izračunata masa: 445.49; Dobijena masa: 446.1 [M+H]+ (rt: 1.43 min).
Primer 109.
N-(3-(5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-5-(1H-pirol-1-il)fenil)etansulfonamid
Jedinjenje je izrađeno iz jedinjenja Primera 87, korišćenjem procedura Primera 88.<1>H NMR (300 MHz, (DMSO-đ6): 8 10.3 (s, 1H), 8.67 (s, 1H), 8.2 (s, 1H), 8.0 (s, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.67-7.61 (m, 3H), 7.43-7.39 (m, 4H), 6.38 (s, 2H). 3.88 (s, 3H), 3.32 (kvartet, 2H). 1.27 (t. 3H); LC-MS (ESI): Izračunata masa: 446.52; Dobijena masa: 447.1 [M+H]<+>(rt: 1.25 min).
Primer 110.
N-(3-(5-(1-metil-1 H-pirazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-5-(1 H-pirol-1-il)fenil)propan-2-sulfonamid
Jedinjenje je izrađeno iz jedinjenja Primera 87, uz korišćenje procedura Primera 88.<1>H NMR (400 MHz, (DMSO-đ6): 5 10.34 (s, 1H), 8.89 (s, 1H), 8.23 (s, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.69-7.65 (m, 3H), 7.44-7.41 (m, 4H), 7.64 (d, 2H), 3.89 (s, 3H), 3.51-3.50 (m, 1H), 1.31 (d, 6H); LC-MS (ESI): Izračunata masa: 460.55; Dobijena masa: 461.1 [M+Hj<+>(rt: 1.377 min).
Primer 111.
N-(3-(5-{1-ciklopentil-1H-pirazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-5-(1H-pirol-
Jedinjenje je izrađeno korišćenjem procedura Primera 87.<1>H NMR (300 MHz (DMSO-de): 5 10.45 (s, 1H), 8.96 (s, 1H), 8.34 (s, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.72-7.68 (m, 2H), 7.64 (s, 1H), 7.42 (t, 2H), 6.34 (t, 2H), 4.68-4.57 (m, 1H), 2.14 (s, 3H), 2.08-1.93 (m, 4H), 1.87-1.73 (m, 2H), 1.72-1.60 (m, 2H); LC-MS (ESI): Izračunata masa: 450.53; Dobijena masa: 451.2 [M+H]<+>(rt: 1.509 min).
Primer 112.
N-(3-(5-(1 -(3-hidroksi-3-metilbutil)-1 H-1,2,3-triazoi-4-il)-1 H-benzo[d]-imidazol-1 -il)-5-{1 H-pirol-1 - il)fenil)acetamid
Mešavina jedinjenja Primera 99(e) (0.3 g, 0.88 mmol), 4-azido-2-metilbutan-2-ola Intermedijernog Primera 6 (0.17 g, 1.06 mmol, 1.2 ekv.), natrijum-(L)-askorbata (0.17 g, 0.88 mmol, 1.0 ekv.) i bakar sulfata pentahidrata (0.11 g, 0.44 mmol, 0.5 ekv.) u DCM (2 ml), DMSO (2 ml) i vodi (2 ml) mešana je tokom 12 h na RT. Mešavina je ugašena sa vodom, a obrazovani precipitat je filtriran i osušen. Sirovi proizvod je prečišćen posredstvom preparativne HPLC, da bi se dobio proizvod u prinosu od 48% (0.2 g).<1>H NMR (300 MHz, (DMSO-d6): 6 10.42 (s, 1H), 8.86 (s, 1H), 8.68 (s, 1H), 8.23 (s, 1H), 7.93-7.77 (m, 4H), 7.62 (s, 1H), 7.40 (t, 2H), 6.31 (t, 2H), 4.70 (t, 2H), 3.40 (br s, 1H), 2.48 (t, 2H), 2.11 (s, 3H), 1.16 (s, 6H); LC-MS (ESI): Izračunata masa: 469.54; Dobijena masa: 470.2 [M+H]<+>(rt: 0.666 min).
Primer 113.
N-(3-(5-(1-(3-hidroksi-3-metilbutil)-1 H-1,2,3-triazol-4-il)-1H-benzo[d]-imidazol-1-il)-5-(1 H-pirol-1-il)fenil)etansulfonamid
a) 4-(4-(1 -(3-amino-5-(1 H-pirol-1 -il)fenil)-1 H-benzo[d]imidazol-5-il)-1 H-1,2,3-triazol-1 -il)-2-metilbutan-2-ol
U rastvor jedinjenja Primera 112 (150 mg, 0.32 mmol) u etanolu (10 ml) dodat je vodeni rastvor NaOH (160 mg, 4 mmol, 12.5 ekv.), a mešavina je zagrevana na 80°C tokom 2 h. Mešavina je ugašena i ekstrahovana kao u Primeru 1(d). Rastvarač je izdestilisan, da bi se dobio proizvod u 58% prinosu (80 mg).
b) N-(3-(5-(1-(3-hidroksi-3-metilbutil)-1H-1,2,34riazol-4-il)-1H-benzo[d]-imidazol-1-il)-5-(1H-piro 1-il)fenil)etansulfonamid
U rastvor jedinjenja Primera 113(a) (100 mg, 0.234 mmol) u DCM (5 ml) dodat je piridin (36 mg, 0.47 mmol, 2 ekv.), a nakon toga etansulfonil hlorid (23 mg, 0.187 mmol, 0.8 ekv.). Mešavina je mešana tokom 2 h i ugašena je i ekstrahovana kao u Primeru 2(b). Rastvarač je izdestilisan, a ostatak je prečišćen pomoću preparativne HPLC, da bi se dobio proizvod u 10% prinosu (12 mg).<1>H NMR (300 MHz, (DMSO-cfe): 5 10.35 (s, 1H), 8.88 (s, 1H), 8.70 (s, 1H), 8.25 (s, 1H), 7.93 (dd, 1H), 7.78 (d, 1H), 7.68 (m, 1H), 7.45-7.41 (m, 4H), 6.34 (t, 2H), 4.52-4.46 (m, 2H) 3.37-3.30 (m, 5H), 1.27 (t, 3H), 1.18 (s, 6H); LC-MS (ESI): Izračunata masa: 519.62; Dobijena masa: 520.2 [M+Hj* (rt: 1.17 min).
Primer 114.
N-(3-(5-(1-metil-1 H-pirazol-4-il)-1 H-benzo[d]imidazol-1 -il)-5-(1 H-pirazol-1 -il)fenil)acetamid
a) N-(3-nitro-5-(1 H-pirazol-1-il)fenil)acetamid
U rastvor N-(3-bromo-5-nitrofenil)acetamida Primera 1(c) (10 g, 38.6 mmol) u DMF
(100 ml) dodati su pirazol (5.26 g, 77.2 mmol, 2.0 ekv.), bakar(l) oksid (1.104 g, 7.72 mmol, 0.2 ekv.) i cezijum karbonat (25.15 g, 77.2 mmol, 2.0 ekv.), a mešavina je zagrevana na 120"C tokom 16 h. Mešavina je ugašena i ekstrahovana kao u Primeru 1(d). Rastvarač je odstranjen destilacijom, a ostatak je prečišćen preko silika gela posredstvom hromatografije na koloni (30% etil acetat u heksanu), kako bi se proizvelo jedinjenje u prinosu od 86% (8.2 g).<1>H NMR (300 MHz, (DMSO-đe): 5 10.62 (s, 1H), 8.7 (d, 1H), 8.5-8.48 (m, 2H), 8.32 (t, 1H), 7.84 (d, 1H), 6.62 (t, 1H), 2.08 (s, 3H); LC-MS (ESI): Izračunata masa: 246.22; Dobijena masa: 247.1 [M+H]<+>(rt: 0.6 min).
b) N-(3-amino-5-(1 H-pirazol-1-il)fenil)acetamid
U rastvor jedinjenja Primera 114(a) (8.2 g, 33.3 mmol) u etanolu (70 ml) dodati su
prah gvožđa (3.72 g, 66.6 mmol, 2.0 ekv.) i 50% vodeni rastvor kalcijum hlorida (15 ml).
Mešavina je mešana na 100°C tokom 4 h. Mešavina je ugašena i ekstrahovana kao u Primeru 1(d). Rastvarač je izdestilisan, a ostatak je prečišćen preko silika gela pomoću hromatografije na koloni, da bi se proizvelo jedinjenje u prinosu od 99% (7.1 g). LC-MS (ESI): Izračunata masa: 216.24; Dobijena masa: 217 [M+H]<+>(rt: 0.12 min).
c) N-(3-((4-bromo-2-nitrofenil)amino)-5-(1 H-pirazol-1 -il)fenil)acetamid
Rastvor jedinjenja Primera 114(b) (6.97 g, 32.23 mmol), 4-bromo-1-fluoro-2-nitrobenzena (7.09 g, 32.23 mmol, 1.0 ekv.) i kalijum fluorida (1.87 g, 32.23 mmol, 1.0 ekv.) u DMF zagrevan je na 150°C tokom 4 h. Mešavina je ugašena i ekstrahovana kao u Primeru 2(b). Rastvarač je odstranjen destilacijom, kako bi se dobio sirovi ostatak, koji je prečišćen preko silika gela posredstvom hromatografije na koloni, da bi se dobilo jedinjenje u 75% prinosu (10
g). LC-MS (ESI): Izračunata masa: 416.23; Dobijena masa: 417 [M+H]<+>(rt: 1.65 min).
d) N-(3-((2-amino-4-bromofenil)amino)-5-(1 H-pirazol-1 -il)fenil)acetamid
U rastvor jedinjenja Primera 114(c) (10 g, 24.03 mmol) u etanolu (70 ml) dodati su
prah gvožđa (2.68 g, 48.05 mmol, 2.0 ekv.) i 50% vodeni rastvor kalcijum hlorida (20 ml). Mešavina je mešana na 100°C tokom 4 h. Mešavina je ugašena i ekstrahovana kao u Primeru 1(d). Rastvarač je odstranjen destilacijom, a ostatak je, u narednom koraku, korišćen bez prečišćavanja.
e) N-(3-(5-bromo-1 H-benzo[d]imidazol-1-il)-5-(1 H-pirazol-1-il)fenil)acetamid
Mešavina jedinjenja Primera 114(d) (sirovi ostatak iz prethodnog koraka) i mravlje
kiseline (20 ml) zagrevana je na 100°C tokom 30 minuta. Mravlja kiselina je odstranjena destilacijom, a sirovi ostatak je rastvoren u etil acetatu. Etil-acetatni sloj je ispran vodom i slanim rastvorom i osušen je preko natrijum sulfata. Rastvarač je uklonjen destilacijom, kako bi se dobio proizvod u prinosu od 84% (8.0 g). 1H NMR (300 MHz, (DMSO-d6): S 8.72 (s, 1H), 8.57 (d, 1H), 8.22 (m, 1H), 8.11 (s, 1H), 8.01 (d, 1H), 7.87-7.79 (m, 3H), 7.66 (d, 1H), 7.51 (dd, 1H), 6.58 (t, 1H), 2.1 (s, 3H); LC-MS (ESI): Izračunata masa: 396.24; Dobijena masa: 397 [M+H]+ (rt: 1.38 min).
f) N-(3-(5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-5-(1H-pirazol-1-il)fenil)acetamid
Rastvor jedinjenja Primera 114(e) (8.0 g, 20.19 mmol) u 1,2-dimetoksietanu (100 ml) oslobođenje gasa propuštanjem N2 tokom 5 minuta. Dodat je 1-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)-1 H-pirazol (6.3 g, 30.29 mmol, 1.5 ekv.), a mešavini je uklonjen gas tokom narednih 5 minuta. Dodati su Pd(PPh3)4(4.67 g, 4.04 mmol, 0.2 ekv.) i vodeni natrijum karbonat (5.35 g, 50.5 mmol, 2.5 ekv.) i praćena je procedura Primera 1(d). Sirovi ostatak proizvoda prečišćen je preko silika gela posredstvom hromatografije na koloni, da bi se proizvelo jedinjenje u 62% prinosu (5.0 g).<1>H NMR (300 MHz, CD3OD): S 9.21 (s, 1H), 8.35 (d, 1H), 8.13-8.08 (m, 3H), 8.0 (s, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.88-7.76 (m, 4H), 6.73-6.69 (m, 1H), 3.98 (s, 3H), 2.23 (s, 3H), LC-MS (ESI): Izračunata masa: 397.43; Dobijena masa: 398.1 [M+H]<+>(rt: 0.26 min).
Primer115.
N-(3-(5-(1 -metil-1 H-pirazo!-4-il)-1 H-benzo[d]imidazol-1 -il)-5-(1 H-pirazol-1 -il)fenil) metansulfonamid
a) 3-(5-(1 -metil-1 H-pirazol-4-il)-1 H-benzo[d]imidazoi-1 -il)-5-(1 H-pirazoi-1 -il)anilin
U rastvor jedinjenja Primera 114 (4.0 g, 10.06 mmol) u etanolu (25 ml) dodat je 20%
vodeni rastvor NaOH (5 ml), a reakciona mešavina je zagrevana na 100°C tokom 2 h. Mešavina je ugašena i ekstrahovana kao u Primeru 1(d). Rastvarač je odstranjen destilacijom, da bi se dobio proizvod u 78% prinosu (2.8 g).
b) N-(3-(5-(1-metil-1 H-pirazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-5-(1 H-pirazol-1-il)fenil) metansulfonamid
U rastvor jedinjenja Primera 115(a) (50 mg, 0.14 mmol) u DCM dodat je piridin (22 mg, 0.28 mmol, 2.0 ekv.), a zatim metansulfonil hlorid (19 mg, 0.169 mmol, 1.2 ekv.). Mešavina je mešana tokom 1 h i ugašena je i ekstrahovana kao u Primeru 2(b). Rastvarač je odstranjen destilacijom, a ostatak je prečišćen pomoću preparativne HPLC, da bi se dobio proizvod u 20% prinosu (12 mg).<1>H NMR (300 MHz, CD3OD): 6 8.68 (s, 1H), 8.35 (d, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.84-7.81 (m, 1H), 7.77-7.73 (m, 2H), 7.71 (s, 1H), 7.67-7.63 (m, 1H), 7.5-7.48 (m, 1H), 6.58-6.55 (m, 1H), 3.93 (s, 3H), 3.12 (s, 3H); LC-MS (ESI): Izračunata masa: 433.49; Dobijena masa: 434.1 [M+Hf (rt: 0.35 min).
Primer 116.
N-(3-(5-(1 -metil-1 H-pirazol-4-il)-1 H-benzo[d]imidazo!-1 -il)-5-(1 H-pirazol-1 -il)fenil)propan-2-sulfonamid
Jedinjenje je izrađeno iz jedinjenja Primera 114, korišćenjem procedura Primera 115.<1>H NMR (300 MHz, CD3OD): 5 8.65 (s, 1H), 8.37 (d, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.81 (m, 3H), 7.76-7.74 (m, 1H), 7.69-7.67 (m, 1H), 7.55-7.54 (m, 1H), 6.61-6.6 (m, 1H), 3.95 (s, 3H), 3.54-3.49 (m, 1H), 1.43 (d, 6H); LC-MS (ESI): Izračunata masa: 461.54; Dobijena masa: 462.1 [M+H]<+>(rt: 0.7 min).
Primer 117.
N-(3-(5-(1-metil-1 H-pirazol-4-il)-1 H-benzo[d]imidazol-1-il)-5-{1 H-pirazol-1 -il)fenil) ciklopropansulfonamid
Jedinjenje je izrađeno iz jedinjenja Primera 114 uz korišćenje procedura Primera 115 i ciklopropan sulfonil hlorida.<1>H NMR (300 MHz, CD3OD): 6 8.54 (s, 1H), 8.37 (d, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.93 (d, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.82-7.8 (m, 3H), 7.72 (d, 1H), 7.65-7.62 (m, 1H), 7.53-7.52 (m, 1H), 6.6-6.59 (m, 1H), 3.95 (s, 3H), 2.81-2.78 (m, 1H), 1.18-1.15 (m, 2H), 1.09-1.04 (m, 2H); LC-MS (ESI): Izračunata masa: 459.52; Dobijena masa: 460.1 [M+H]<+>(rt: 0.58 min).
Primer 118.
N-(3-(5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-5-(1H-pirazol-1-il)fenil) benzensulfonamid
Jedinjenje je izrađeno iz jedinjenja Primera 114 korišćenjem procedura Primera 115.<1>H NMR (300 MHz, CD3OD): 6 9.2 (s, 1H), 8.29 (d, 1H), 8.12 (s, 1H), 8.0 (s, 1H), 7.96-7.93 (m, 3H), 7.83-7.75 (m, 4H), 7.69-7.65 (m, 1H), 7.61-7.54 (m, 3H), 7.45 (t, 1H), 6.58 (m, 1H), 3.98 (s, 3H); LC-MS (ESI): Izračunata masa: 495.56; Dobijena masa: 496.2 [M+H]<+>(rt: 1.28 min).
Primer 119.
N-(3-(5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-5-(1H-pirazol-1-il)fenil)piperidin-1-sulfonamid
Jedinjenje je pripremljeno iz jedinjenja Primera 114 uz korišćenje procedura Primera 115.<1>H NMR (300 MHz, CD3OD): 6 8.92 (s, 1H), 8.3 (d, 1H), 8.06 (s, 1H), 8.0 (s, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.77-7.69 (m, 5H), 7.45 (m, 1H), 6.56 (m, 1H), 3.92 (s, 3H), 3.28-3.27 (m, 4H), 1.6-1.49 (m, 6H); LC-MS (ESI): Izračunata masa: 502.59; Dobijena masa: 503.1 [M+H]<+>(rt: 0.1.33 min).
Primer 120.
1 -(furan-2-ilmetil)-3-(3-(5-(1 -metil-1 H-pirazol-4-il)-1 H-benzo[d]imidazol-1 -il)-5-(1 H-pirazol-1 - il)fenil)urea
U rastvor jedinjenja Primera 115(a) (50 mg, 0.141 mmol) u DCM (1 ml) na 0°C su dodati TEA (29 mg, 0.281 mmol, 2.0 ekv.) i 2-(izocijanatometil)furan (21 mg, 0.169 mmol, 1.2 ekv.), a mešavina je mešana na RT tokom 16 h. Rastvarač je odstranjen pod sniženim pritiskom, a ostatak je prečišćen posredstvom preparativne HPLC, da bi se dobilo jedinjenje u 15% prinosu (10 mg).<1>H NMR (300 MHz. CD3OD): 8 9.16 (s, 1H), 8.35 (d, 1H), 8.1 (s, 1H), 8.0 (s, 1H), 7.95-7.94 (m, 2H), 7.91 (m, 1H), 7.87 (d, 1H), 7.8-7.78 (m, 2H), 7.75-7.74 (m, 1H), 7.46 (d, 1H), 6.6-6.59 (m, 1H), 6.38-6.37 (m, 1H), 6.31-6.3 (m, 1H), 4.43 (s, 2H), 3.98 (s, 3H); LC-MS (ESI): Izračunata masa: 478.51; Dobijena masa: 479.0 [M+H]<+>(rt: 0.72 min).
Primer 121.
1-(4-fluorofenil)-3-(3-(5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-5-(1 H-pirazol-1-il)fenil) urea
Jedinjenje je izrađeno korišćenjem procedura Primera 120. 'H NMR (300 MHz, CD3OD): 6 9.7 (s, 1H), 9.3 (s, 1H), 8.67 (s, 1H), 8.62 (d, 1H), 8.21 (s, 1H), 8.06 (s, 1H), 8.0 (s, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.83-7.81 (m, 2H), 7.75-7,71 (m, 2H), 7.63-7.6 (m, 1H), 7.52-7.49 (m, 2H), 7.15 (t, 2H), 6.61-6.6 (m, 1H), 3.88 (s, 3H); LC-MS (ESI): Izračunata masa: 492.51; Dobijena masa: 493.2 [M+H]<+>(rt: 1.37 min).
Primer 122.
N-(3-(5-{1 H-pirazol-1-il)-1 H-benzo[d]imidazol-1-il)-5-(1 H-pirazol-1-il)-fenii)acetamid
U rastvor jedinjenja Primera 114(e) (200 mg, 0.505 mmol) u DMF (20 ml) dodati su pirazol (41 mg, 0.606 mmol, 1.2 ekv.), bakar(l) oksid (0.7 mg, 0.0051 mmol, 0.01 ekv.) i cezijum karbonat (329 mg, 1.01 mmol, 2.0 ekv.), a mešavina je zagrevana na 110°C tokom 12 h. Mešavina je ugašena i ekstrahovana kao u Primeru 1(d). Rastvarač je odstranjen destilacijom, a ostatak je prečišćen posredstvom preparativne HPLC, kako bi se dobio proizvod u 20% prinosu (37 mg).<1>H NMR (300 MHz, CD3OD): 6 8.9 (br s, 1H), 8.37-8.33 (m, 2H), 8.19 (s, 1H), 8.13-8.12 (m, 1H), 8.06-8.05 (m, 1H), 7.92 (m, 2H), 7.86-7.85 (m, 1H), 7.8-7.78 (m, 2H), 6.61-6.57 (m, 2H), 2.22 (s, 3H); LC-MS (ESI): Izračunata masa: 383.41; Dobijena masa: 384.3 [M+H]<+>(rt: 0.52 min).
Primer 123.
1-(3-(5-{1 H-pirazol-1-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-5-(1 H-pirazol-1 -il)-fenil)-3-(furan-2-ilmetil)urea
a) 3-(5-(1 H-pirazol-1-il)-1 H-benzo[d]imidazol-1-il)-5-(1 H-pirazol-1-il)anilin
U rastvor jedinjenja Primera 122 (230 mg, 0.6 mmol) u etanolu (20 ml) dodat je
vodeni rastvor natrijum hidroksida (192 mg, 4.8 mmol, 8.0 ekv.), a mešavina je zagrevana na 90°C tokom 3 h. Mešavina je ugašena i ekstrahovana kao u Primeru 1(d). Rastvarač je odstranjen destilacijom, da bi se dobio proizvod u 73% prinosu (150 mg).
b) 1-(3-(5-(1 H-pirazol-1-il)-1 H-benzo[d]imidazol-1-il)-5-(1 H-pirazol-1-il)fenil)-3-(furan-2-ilmetil) urea
U rastvor jedinjenja Primera 123(a) (50 mg, 0.146 mmol) u DCM je dodat TEA (45 mg, 0.439 mmol, 3.0 ekv.), a zatim 2-(izocijanatometil)-furan (23 mg, 0.19 mmol, 1.3 ekv.). Mešavina je mešana tokom 1 h, a nakon toga je ugašena i ekstrahovana kao u Primeru 1(d). Rastvarač je odstranjen destilacijom, a ostatak je prečišćen posredstvom preparativne HPLC, da bi se dobio proizvod u 8% prinosu (5 mg).<1>H NMR (300 MHz, CD3OD): 6 8.92 (br s, 1H), 8.34-8.31 (m, 2H), 8.16 (s, 1H), 7.92-7.89 (m, 4H), 7.77 (m, 2H), 7.71 (m, 1H). 7.44 (m, 1H), 6.57 (m, 2H), 6.36-6.35 (m, 1H), 6.29-6.28 (m, 1H), 4.41 (s, 2H); LC-MS (ESI): Izračunata masa: 464.48; Dobijena masa: 465.2 [M+Hf (rt: 1.35 min).
Primer 124.
1-(3-(5-(1H-pirazol-1-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-5-(1 H-pirazol-1-il)-fenil)-3-ciklopentilurea
Jedinjenje je izrađeno iz jedinjenja Primera 122, uz korišćenje procedura Primera 123.<1>H NMR (300 MHz, CD3OD): 6 9.21 (br s, 1H), 8.35-8.33 (m, 2H), 8.22 (s, 1H), 7.98 (s, 2H), 7.93-7.88 (m. 2H), 7.78-7.77 (m, 2H), 7.73-7.72 (m, 1H), 6.59-6.58 (m, 2H), 4.08 (m, 1H), 1.99-1.96 (m, 2H), 1.75-1.71 (m, 2H), 1.68-1.33 (m, 2H), 1.52-1.49 (m. 2H); LC-MS (ESI): Izračunata masa: 452.51; Dobijena masa: 453.3 [M+H]<+>(rt: 1.42 min).
Primer 125.
N-(3-(5-(1 H-imidazol-1 -il)-1 H-benzo[d]imidazol-1 -il)-5-(1 H-pirazol-1 -il)-feni!)acetamid
Jedinjenje je izrađeno iz jedinjenja Primera 114(e), korišćenjem procedura Primera 122.<1>HNMR(300 MHz, CD3OD): 6 9.43 (s, 1H), 8.77 (s, 1H), 8.35 (d, 2H), 8.16 (m, 1H), 8.12 (s, 1H), 8.09-8.08 (m, 1H), 8.03-8.02 (m, 1H), 8.0 (s, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.83-7.82 (m, 1H), 7.79-7.72 (m, 3H), 6.59-6.58 (m, 1H), 2.21 (s, 3H); LC-MS (ESI): Izračunata masa: 383.41; Dobijena masa: 384.1 [M+H]<+>(rt: 0.12 min).
Primer 126.
N-(3-(5-(1 -metil-1 H-pirazol-4-il)-1 H-benzo[d]imidazol-1 -il)-5-(1 H-pirazol-1 -il)fenil)etansulfonamid
Jedinjenje je izrađeno iz jedinjenja Primera 114, uz korišćenje procedura Primera 115.<1>HNMR(400 MHz, CD3OD): 6 9.13 (s, 1H), 8.36 (d, 1H), 8.10 (s, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.88-7.78 (m, 5H), 7.58 (s, 1H), 6.61-6.50 (m, 1H), 3.97 (s, 3H), 3.31 (kvartet, 2H) 1.40 (t, 3H); LC-MS (ESI): Izračunata masa: 447.51: Dobijena masa: 448.1 [M+H]<+>(rt: 0.49 min).
Primer 127.
N-(3-(5-(1-(ciklopropilmetil)-1H-pirazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-5-(1 H-pirazol-1-il)fenil) acetamid
Rastvor jedinjenja Primera 114(e) (0.5 g, 1.26 mmol) u 1,2-dimetoksietanu (10 ml) oslobođen je gasa propuštanjem N2tokom 5 minuta. Dodato je jedinjenje Intermedijernog Primera 9 (0.47 g, 1.89 mmol, 1.5 ekv.), a mešavini je odstranjen gas tokom narednih 5 minuta. Dodati su Pd(dppf)CI2(0.2 g, 0.25 mmol, 0.2 ekv.) i vodeni natrijum karbonat (0.27 g, 2.52 mmol, 2 ekv.) i praćena je procedura Primera 1(d). Sirovi ostatak proizvoda je prečišćen posredstvom preparativne HPLC, da bi se dobio proizvod u 11% prinosu (60 mg).<1>HNMR(300 MHz, DMSO-de): 6 10.52 (s, 1H), 8.82-8.73 (m, 1H), 8.59 (d, 1H), 8.23-8.15 (m, 3H), 8.03-7.92
(m, 2H), 7.83-7.74 (m, 2H), 7.72-7.59 (m, 2H), 6.59 (s, 1H), 4.23 (d, 2H), 2.12 (s, 3H), 1.25-0.78 (m, 5H); LC-MS (ESI): Izračunata masa: 437.50; Dobijena masa: 438.2 [M+Hf (rt: 0.812 min).
Primer 128.
N-(3-(5-(1-(piperidin^-il)-1H-pirazoi-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-ii)-5-(1 H-pirazol-1-il)fenil)acetamid
a) ferc-butil 4-(4-(1 -(3-acetamido-5-(1 H-pirazol-1 -il)fenil)-1 H-benzo[d]-imidazol-5-il)-1 H-pirazol-1-il)piperidin-1-karboksilat
Rastvor jedinjenja Primera 114(e) (0.6 g, 1.51 mmol) u 1,2-dimetoksietanu (20 ml) oslobođen je gasa propuštanjem N2tokom 5 minuta. Dodato je jedinjenje Intermedijernog Primera 5 (0.85 g, 2.27 mmol, 1.5 ekv.), a mešavina je oslobođena gasa tokom narednih 5 minuta. Dodati su Pd(dppf)CI2(0.25 g, 0.302 mmol, 0.2 ekv.) i vodeni natrijum karbonat (0.5 g, 4.53 mmol, 3.0 ekv.) i praćena je procedura Primera 1 (d). Sirovi ostatak proizvoda je prečišćen pomoću preparativne HPLC, da bi se dobio proizvod u prinosu od 35% (0.3 g).
b) N-(3-(5-(1-(piperidin-4-il)-1H-pirazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-5-(1 H-pirazol-1-il)fenil) acetamid
U rastvor jedinjenja Primera 128(a) (300 mg, 0.53 mmol) u DCM (4 ml) na 0<e>C dodata je trifluorosirćetna kiselina (0.6 ml), a mešavina je mešana na RT tokom 6 h. Rastvarač je odstranjen destilacijom, a ostatak je prečišćen posredstvom preparativne HPLC, da bi se dobio proizvod u prinosu od 89% (220 mg).<1>H NMR (300 MHz, DMSO-đ6): 6 10.50 (s, 1H), 8.84 (s, 1H), 8.73 -8.63 (m, 1H), 8.61 (d, 1H), 8.52-8.38 (m, 1H), 8.35 (s, 1H), 8.20 (s, 1H), 8.07 (d, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.87-7.83 (m, 2H), 7.73-7.65 (m, 2H), 6.62 (t, 1H), 4.36 (m, 1H), 3.50-3.35 (m, 2H), 3.17-3.10 (m, 2H), 2.32-2.21 (m, 4H), 2.14 (s, 3H); LC-MS (ESI): Izračunata masa: 466.54; Dobijena masa: 467.2 [M+Hf (rt: 0.128 min).
Primer 129.
N-(3-(5-(1-(1-(metilsulfonil)piperidin-4-il)-1H-pirazol-4-il)-1H-benzo[d]-imidazol-1-il)-5-(1H-pirazol-1-il)fenil)acetamid
U rastvor jedinjenja Primera 128 (80 mg, 0.171 mmol) u DCM (10 mi) dodat je piridin (27 mg, 0.34 mmol, 2 ekv.) i metansulfonil hlorid (19 mg, 0.171 mmol, 1 ekv.). Mešavina je mešana tokom 4 h i ugašena je i ekstrahovana kao u Primeru 2(b). Rastvarač je odstranjen destilacijom, a ostatak je prečišćen posredstvom preparativne HPLC, da bi se dobio proizvod u 19% prinosu (18 mg).<1>H NMR (300 MHz, DMSO-đ6): S 10.52 (s, 1H), 10.06 (s, 1H), 8.58 (d, 1H), 8.43 (s, 1H), 8.24 (s, 1H), 8.06-8.00 (m, 3H), 7 89 (s, 1H), 7.83 (d, 1H). 7.78-7.74 (m, 2H), 6.62 (t, 1H), 4.36 (m, 1H), 3.01-2.94 (m, 6H), 2.30 (s, 3H). 2.13 (s, 3H), 2.10-2.01 (m, 2H); LC-MS (ESI): Izračunata masa: 544.63; Dobijena masa: 545.2 [M+Hf (rt: 0.40 min).
Primer 130.
N-(3-(5-(oksazol-5-il)-1H-benzo[d]imidazoi-1-il)-5-(1 H-pirazol-1 -il)feni!)-acetamid
a) N-(3-(4-formil-2-nitrofenilamino)-5-(1 H-pirazol-1 -il)fenii)acetamid
Rastvor jedinjenja Primera 114(b) (0.35 g, 1.62 mmol), 4-fluoro-3-nitrobenzaldehida
(0.24 g, 1.62 mmol, 1.0 ekv.) i kalijum fluorida (94 mg, 1.62 mmol, 1.0 ekv.) u DMF (2 ml) zagrevan je na 130°C tokom 4 h. Mešavina je ugašena i ekstrahovana kao u Primeru 1{d). Rastvarač je odstranjen destilacijom, a ostatak je prečišćen posredstvom hromatografije na koloni (60-120 silika gel, 40% etil acetat u heksanu), da bi se dobio proizvod u 51% prinosu (0.3
g).<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6): 6 10.29 (s, 1H), 10.03 (s, 1H), 9.87 (s, 1H), 8.71 (m, 1H), 8.43 (d, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.92 (d, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.27 (s, 1H), 6.55
(s, 1H), 2.10 (s, 3H).
b) N-(3-(2-nitro-4-(oksazol-4-il)fenilamino)-5-{1 H-pirazol-1-il)fenil)-acetamid
U rastvor jedinjenja Primera 130(a) (0.3 g, 0.824 mmol) u metanolu (8 ml) dodat je
kalijum karbonat (0.18 g, 0.904 mmol, 1.1 ekv ). a mešavina je mešana tokom 10 minuta na RT. Dodat je toluensulfonilmetil izocijanid (0.124 g, 0.904 mmol, 11 ekv ), a mešavina je podvrgnuta refluksu tokom 4 h. Rastvarač je odstranjen destilacijom, a sirovom proizvodu je dodata voda. Mešavina je ekstrahovana kao u Primeru 1 (d). Rastvarač je uklonjen destilacijom, a ostatak je prečišćen posredstvom hromatografije na koloni (60-120 silika gel, 40% etil acetat u heksanu), da bi se dobio proizvod u 75% prinosu (0.25 g).<1>H NMR (300 MHz, DMSO-đs): 5 10.23 (s, 1H), 9.57 (s, 1H), 8.46-8.40 (m, 3H), 7.94-7.89 (m, 2H), 7.76-7.72 (m, 2H), 7.57 (s, 1H), 7.49 (s, 1H), 7.42 (d, 1H), 6.55 (t, 1H), 2.01 (s, 3H).
c) N-(3-(2-amino-4-{oksazol-4-il)fenilamino)-5-(1H-pirazol-1-il)fenil)-acetam
U rastvor jedinjenja Primera 130(b) (0.25 g, 0.62 mmol) u metanolu (15 ml) i etil
acetatu (7 ml) dodat je 10% Pd/C (30 mg), a reakcioni sud je očišćen gasom azota tokom 5 minuta. Mešavina je, nakon toga, hidrogenizovana sa balonom H2tokom 4 h. Mešavina je filtrirana preko podloge od celita, a filtrat je ukoncentrisan, da bi se proizvelo jedinjenje u prinosu od 86% (0.2 g).
d) N-(3-(5-(oksazol-5-il)-1 H-benzo[d]imidazol-1 -il)-5-{1 H-pirazol-1 -il)fenil)-acetamid
Mešavina jedinjenja Primera 130(c) (0.2 g, 0.54 mmol) i mravlje kiseline (3 ml)
zagrevana je na 100°C tokom 30 minuta. Mravlja kiselina je odstranjena destilacijom, a ostatak je rastvoren u etil acetatu. Etil-acetatni sloj je ispran vodom i slanim rastvorom, i osušen je preko natrijum sulfata. Rastvarač je uklonjen destilacijom, a ostatak je prečišćen posredstvom preparativne HPLC, da bi se dobio proizvod u 6% prinosu (12 mg).<1>H NMR (300 MHz, DMSO-de): 5 10.47 (s, 1H), 8.80 (brs, 1H), 8.60 (d, 1H), 8.46 (s, 1H), 8.24 (s, 1H), 8.17 (s, 1H), 8.94 (s, 1H), 7.86-7.81 (m, 3H), 7.78-7.76 (m, 2H), 6.60 (t, 1H) 2.12 (s, 3H); LC-MS (ESI): Izračunata masa: 384.39; Dobijena masa: 385.1 [M+Hf (rt: 0.39 min).
Primer 131.
N-(2',4'-difluoro-5-(6-(1-metil-1 H-pirazol-4-il)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-il)bifenil-3-il)acetamid
a) N-(5-(5-bromo-3-nitropiridin-2-ilamino)-2',4'-difluorobifenil-3-il)acetamid
Rastvor jedinjenja Primera 1(e) (1.07 g, 4.08 mmol), 5-bromo-2-hloro-3-nitropiridina
(0.97 g, 4.08 mmol, 1.0 ekv.) i kalijum fluorida (0.24 g, 4.08 mmol, 1.0 ekv.) u DMF (30 ml) zagrevan je na 130°C tokom 5 h, Mešavina je ugašena i ekstrahovana kao u Primeru 1(d). Rastvarač je izdestilisan, da bi se dobio sirovi proizvod (1.8 g).
b) N-(5-(3-amino-5-bromopiridin-2-ilamino)-2',4'-difluorobifenil-3-il)acetamid
U rastvor jedinjenja Primera 131 (a) (1.8 g, 3.8 mmol) u THF (30 ml) dodati su rastvor
amonijum hlorida (0.83 g, 15.5 mmol, 4 ekv.) u vodi (15 ml) i cink (1.02 g, 15.5 mmol, 10 ekv.).
Mešavina je mešana na RT tokom 3 h i filtrirana je. Mešavina je ugašena i ekstrahovana kao u Primeru 1(d). Rastvarač je izdestilisan, da bi se dobio proizvod u prinosu od 97% (1.6 g).
c) N-(5-(6-bromo-3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-il)-2',4'-difluorobifenil-3-il)-acetamid
Mešavina jedinjenja Primera 131 (b) (1.6 g. 3.7 mmol) i mravlje kiseline (15 ml)
zagrevana je na 90°C tokom 1 h. Mravlja kiselina je, nakon toga, izdestilisana, a sirovi ostatak je rastvoren u etil acetatu. Etil-acetatni sloj je ispran vodom i slanim rastvorom i osušen je preko natrijum sulfata. Rastvarač je odstranjen destilacijom, da bi se dobio proizvod u 79% prinosu (1.3 g).<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6): 5 10.43 (s, 1H), 9.0 (s, 1H), 8.55 (s, 1H), 8.24 (s, 1H), 7.89 (d, 1H), 7.75-7.65 (m, 2H), 7.48-7.41 (m, 2 H), 7.27-7.26 (dt, 1H), 2.1 (s, 3H).
d) N-(2',4,-difiuoro-5-(6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-il)bifenil-3-il)acetamid
Rastvor jedinjenja Primera 131(c) (75 mg, 0.17 mmol) u 1,2-dimetoksietanu (10 ml)
oslobođen je gasa propuštanjem N2tokom 5 minuta. Dodat je 1-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)-1-pirazol (42 mg, 0.203 mmol, 1.2 ekv.), a mešavina je oslobođena gasa tokom narednih 5 minuta. Dodati su Pd(dppf)CI2 (28 mg, 0.033 mmol, 0.2 ekv.) i vodeni natrijum karbonat (54 mg, 0.507 mmol, 3.0 ekv.) i praćena je procedura Primera 1(d). Sirovi ostatak proizvoda prečišćen je posredstvom preparativne HPLC, da bi se dobio proizvod u 20% prinosu (15 mg).<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6): 6 10.39 (s, 1H), 8.94 (s, 1H), 8.71 (d, 1H), 8.41 (d, 1H), 8.3 (s, 2H), 8.05 (s, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.75-7.68 (m, 2H), 7.48-7.42 (dt, 1H), 7.29-7.25 (dt, 1H), 3.89 (s, 3H), 2.1 (s, 3H); LC-MS (ESI); Izračunata masa: 444.15: Dobijena masa: 445.1 [M+H]<+>
(rt: 1.39 min).
Primer 132.
N-(2', 4'-difluoro-5-(6-(1 -metil-1 H-pirazol-4-il)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-il)bifenil-3-il)metansulfonamid
a) 2',4'-difluoro-5-(6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-il)bifenil-3-amin
U rastvor jedinjenja Primera 131 (0.5 g, 1.1 mmol) u etanolu (10 ml) dodat je vodeni
rastvor NaOH (392 mg, 9.79 mmol, 8.9 ekv.), a mešavina je zagrevana na 85°C tokom 2 h.
Mešavina je ugašena i ekstrahovana kao u Primeru 1(d). Rastvarač je odstranjen destilacijom, da bi se dobio proizvod u 79% prinosu (0.35 g).
b) N-(2\4'-difluoro-5-(6-(1-metil-1 H-pirazol^ il)metansulfonamid
U rastvor jedinjenja Primera 132(a) (70 mg, 0.174 mmol) u DCM (5 ml) dodat je piridin (28 mg, 0.348 mmol, 2.0 ekv.), a zatim metan-sulfonil hlorid (22 mg, 0.192 mmol, 1.1 ekv.). Reakciona mešavina je mešana tokom 1 h i ugašena je i ekstrahovana kao u Primeru 2(b). Rastvarač je izdestilisan, a ostatak je prečišćen uz pomoć preparativne HPLC, da bi se dobio proizvod u 8% prinosu (7 mg). 1H-NMR (300 MHz,CD3OD): 5 8.8 (br s, 1H), 8.7 (s, 1H), 8.32-8.28 (m, 1H), 8.12 (s, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.9-7.85(m, 1H), 7.8-7.77 (s, 1H), 7.7-7.6 (m, 1H), 7.53-7.49 (m, 2H), 7.18-7.05 (m, 2H), 3.96 (s, 3H), 3.13 (s, 3H); LC-MS (ESI): Izračunata masa: 480.12; Dobijena masa: 481.3 [M+H]<+>(rt: 1.38 min).
Primer 133.
N-(2',4'-difluoro-5-(6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-il)bifenil-3-il)etansulfonamid
Jedinjenje je izrađeno iz jedinjenja Primera 131, uz korišćenje procedura Primera 132.<1>H NMR (300 MHz, DMSO-đ6): 8 8.8 (s, 1H), 8.7 (d, 1H), 8.29 (d, 1H), 8.11 (s, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.86 (t, 1H), 7.8-7.77 (m, 1H), 7.7-7.49 (m, 4H), 7.05-7.18 (m, 1H), 3.96 (s, 3H), 3.29 (kvartet, 2H), 1.37 (t, 3H); LC-MS (ESI): Izračunata masa: 494.13; Dobijena masa: 495.1 [M+H]<+>
(rt: 1.46 min).
Primer 134.
N-(2',4'-difluoro-5-(6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-il)bifenil-3-il)benzensulfonamid
Jedinjenje je izrađeno iz jedinjenja Primera 131, korišćenjem procedura Primera 132. LC-MS (ESI): Izračunata masa: 542.13; Dobijena masa: 543.1 [M+H]<+>(rt: 1.64 min).
Primer 135.
N-(5-(6-(1-ciklopentil-1 H-pirazol^-iO-SH-imidazoK.S-blpiridin-S-iiJ^'^'-difluorobifenil-S-il)acetamid
Jedinjenje je izrađeno iz jedinjenja Primera 131 (c), uz korišćenje procedura Primera 131(d).<1>H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): 5 10.43 (s, 1H), 8.92 (s, 1H), 8.73-8.74 (d, 1H), 8.44-8.40 (m, 1H), 8.30-8.25 (m, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.25-7.9 (m, 6H), 3.59-3.50 (m, 1H), 2.11 (s, 3H), 2.02-1.93 (m, 2H), 1.88-1.83 (m, 4H), 1.71-1.66 (m, 2H); LC-MS (ESI): Izračunata masa: 498.20; Dobijena masa: 499.2 [M+H]<+>(rt: 1.63 min).
Primer 136.
N-(2',4'-difluoro-5-(6-(1-(piperidin-4-il)-1H-pirazol-4-il)-3H-imidazo[4,5-b]-piridin-3-il)bifenil-3-H)acetamid
a) ferc-butil 4-(4-(3-(5-acetamido-2',4'-dilfuorobifenil-3-il)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-6-il)-1H-pirazol-1 -il)piperidin-1 -karboksilat
Rastvor jedinjenja Primera 131(c) (150 mg, 0.338 mmol) u 1,2-dimetoksietanu (20 ml) oslobođen je gasa propuštanjem N2tokom 5 minuta. Dodat je ferc-butil 4-(4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)-1 H-pirazol-1 -il)piperidin-1 -karboksilat (153 mg, 0.406 mmol, 1.2 ekv.), a mešavini je odstranjen gas tokom narednih 5 minuta. Dodati su Pd(PPh3)4(55 mg, 0.068 mmol, 0.2 ekv.) i vodeni natrijum karbonat (107 mg, 1.01 mmol, 3.0 ekv.) i praćena je procedura Primera 1(d). Sirovi ostatak proizvoda dobijen je u prinosu od 48% (100 mg).
b) N-(2',4'-difluoro-5-(6-(1-(piperidin-4-il)-1H-pirazol-4-il)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-il)bifenil-3-il)acetamid
U rastvor jedinjenja Primera 136(a) (100 mg, 0.16 mmol) u 1,4-dioksanu (5 ml) na 0°C dodata je HCI u dioksanu, a mešanje je vršeno na RT tokom 2 h. Rastvarač je odstranjen destilacijom, a ostatak je prečišćen posredstvom preparativne HPLC, da bi se dobio proizvod u prinosu od 30% (25 mg).<1>H NMR (300 MHz, DMSO-de): 6 10.2 (s, 1H), 8.95-8 91 (m, 1H), 8.78-8.75 (m, 2H), 8.48-8.30 (m, 3H), 8.15-8.10 (m, 1H), 7.84-7.64 (m, 3H), 7.48-7.38 (m, 1H), 7.30-7.20 (m, 1H), 4.6-4.45 (m, 1H), 3.2-3.0 (m, 4H), 2.3-2.05 (m, 7H); LC-MS (ESI): Izračunata masa: 513.21; Dobijena masa: 514.2 [M+H]<+>(rt: 0.21 min).
Primer 137.
N-(5-(6-(1 H-pirazol-1-ii)-3H-imita^
U rastvor jedinjenja Primera 131(c) {1.5 g, 3.3 mmol) u DMF (20 ml) dodati su pirazol (0.22 g, 3.3 mmol, 1 ekv.), bakar(l) oksid (0.243 g, 1.69 mmol, 0.5 ekv.) i cezijum karbonat (1.73 g, 5.3 mmol, 1.6 ekv.), a nakon toga je vršeno zagrevanje na 90°C tokom 12 h. Mešavina je ugašena i ekstrahovana kao u Primeru 1(d). Rastvarač je odstranjen destilacijom, a ostatak je prečišćen posredstvom hromatografije na koloni (60-120 silika gel, 70% etil acetat u heksanu), da bi se dobio proizvod u prinosu od 35% (0.5 g).<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6): 6 10.4 (s, 1H), 9.05-8.97 (m, 2H), 8.68-8.60 (m, 2H), 8.32-825 (br s, 1H), 7.92-7.8 (m, 2H), 7.75-7.65 (m, 2H), 7.48-7.38 (m, 1H), 7.30-7.20 (m, 1H), 6.63-6.60 (m, 1H), 2.1 (s, 3H); LC-MS (ESI): Izračunata masa: 430.14; Dobijena masa: 431.1 [M+H]<+>(rt: 1.46 min).
Primer 138.
N-(2',5'-difluoro-5-(5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)bifenil-3-il)acetamid
a) A/-(2',5'-difluoro-5-nitrobifenil-3-il)acetamid
Rastvor /V-(3-bromo-5-nitrofenil)acetamida Primera 1(c) (0.8 g, 3.07 mmol) u 1,2-dimetoksietanu (15 ml) je oslobođen gasa propuštanjem N2tokom 5 minuta. Dodata je 2,5-difluorofenilborna kiselina (0.58 g, 3.69 mmol, 1.2 ekv.), a mešavini je odstranjen gas tokom narednih 5 minuta. Dodati su Pd(dppf)CI2(0.5 g, 0,615 mmol, 0.2 ekv.) i vodeni natrijum karbonat (0.98 g, 9.23 mmol, 3.0 ekv.) i praćena je procedura Primera 1(d). Sirovi ostatak proizvoda prečišćen je posredstvom hromatografije na koioni (60-120 silika gel, 25% etil acetat u heksanu), da bi se dobio proizvod u 67% prinosu (0.6 g).<1>H-NMR (300 MHz, DMSO-đ6): 8 10.56 (s, 1H), 8.65 (t, 1H), 8.14 (s, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.56-7.52 (m, 1H), 7.47-7.37 (m, 2H), 2.12 (s, 3H).
b) N-(5-amino-2',5'-difluorobifenil-3-il)acetamid
U rastvor jedinjenja Primera 138(a) (0.6 g, 2.05 mmol) u metanolu (10 ml) i etil
acetatu (3 ml) dodat je 10% Pd/C (100 mg), a reakcioni sud je očišćen gasom azota tokom 5 minuta. Mešavina je, nakon toga, hidrogenizovana sa balonom H2tokom perioda od 12 h.
Mešavina je filtrirana preko podloge od celita, a filtrat je ukoncentrisan, da bi se dobilo jedinjenje u prinosu od 93% (0.5 g).
c) N-(5-(4-bromo-2-nitrofenilamino)-2',5'-difluorobifenil-3-il)acetamid
Rastvor jedinjenja Primera 138(b) (0.5 g, 1.9 mmol), 4-bromo-1-fluoro-2-nitrobenzena (0.42 g, 1.9 mmol, 1.0 ekv.) i kalijum fluorida (0.11 g, 1.9 mmol, 1.0 ekv.) u DMF (2 ml) zagrevan je na 130°C tokom 5 h. Mešavina je ugašena i ekstrahovana kao u Primeru 1 (d). Rastvarač je odstranjen destilacijom, a ostatak je prečišćen posredstvom hromatografije na koloni (60-120 silika gel, 30% etil acetat u heksanu), da bi se dobio proizvod u 57% prinosu (0.5 g).
d) N-(5-(2-amino-4-bromofenilamino)-2',5'-difluorobifenil-3-il)acetamid
U rastvor jedinjenja Primera 138(c) (0.5 g, 1.08 mmol) u THF (10 ml) dodati su
rastvor amonijum hlorida (0.46 g, 8.67 mmol, 8 ekv.) u vodi (2 ml) i cink (0.57 g, 8.67 mmol, 8 ekv.). Mešavina je mešana na 45°C tokom 2 h i filtrirana je. Filtrat je razblažen sa vodom i ekstrahovan je kao u Primeru 1(d). Rastvarač je odstranjen destilacijom, da bi se dobio proizvod u prinosu od 86% (0.4 g).
e) A/-(5-(5-bromo-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-2',5'-difluorobifenil-3-il)acetamid
Mešavina jedinjenja Primera 138(d) (0.4 g, 0.93 mmol) i mravlje kiseline (4 ml)
zagrevana je na lOO^C tokom 30 minuta. Mravlja kiselina je odstranjena destilacijom, a ostatak je rastvoren u etil acetatu. Etil-acetatni sloj je ispran vodom i slanim rastvorom i osušen je preko natrijum sulfata. Rastvarač je odstranjen destilacijom, da bi se dobio proizvod u prinosu od 85%
(0.35 g).<1>H NMR (300 MHz, DMSO-đ6): 5 10.42 (s, 1H), 8.75 (s, 1H), 8.04 (d, 2H), 7.86 (s. 1H), 7.69 (d, 1H), 7.64-7.56 (m, 3H), 7.54-7.38 (m, 1H), 7.37-7.31 (m, 1H), 2.12 (s, 3H).
f) N-(2',5'-difluoro-5-(5-{1-metil-1 H-pirazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-bifenil-3-il)acetamid
Rastvor jedinjenja Primera 138(e) (100 mg, 0.226 mmol) u 1,2-dimetoksietanu (10
ml) je oslobođen gasa propuštanjem N2tokom 5 minuta. Dodat je 1-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)-1 H-pirazol (57 mg, 0.27 mmol, 1.2 ekv.), a mešavini je odstranjen gas
tokom narednih 5 minuta. Dodati su Pd(dppf)CI2(37 mg, 0.045 mmoi, 0.2 ekv.) i vodeni natrijum karbonat (71 mg, 0.678 mmol, 3.0 ekv.) i praćena je procedura Primera 1(d). Sirovi ostatak proizvoda je prečišćen posredstvom preparativne HPLC, da bi se dobio proizvod u 20% prinosu (20 mg).<1>H NMR (300 MHz, DMSO-đ6): S 10.4 (s, 1H), 8.64 (s, 1H), 8.20 (s, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.8-7.68 (m, 2H), 7.6-7.45 (m, 4H). 7.27 (t, 1H), 3.88 (s, 3H), 2.12 (s, 3H); LC-MS (ESI): Izračunata masa: 443.45; Dobijena masa: 444.1 [M+H]<+>(rt: 1.147 min).
Primer 139.
N-(2',5'-difluoro-5-(5-(1-(2-morfolinoetil)-1H-pirazol-4-il)-1H-benzo[d]-imidazol-1-il)bifenil-3-il)acetamid
Rastvoru jedinjenja Primera 138(e) (5 g, 11.34 mmol) u 1,2-dimetoksietanu (100 ml) odstranjen je gas propuštanjem N2tokom 5 minuta. Dodat je 4-(2-(4-(4,4,5!5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)-1 H-pirazol-1-il)etil)morfolin (4.2 g, 13.61 mmol, 1.2 ekv.), a mešavina je oslobođena gasa tokom narednih 5 minuta. Dodati su Pd(PPh3)4(1.3 g, 1.13 mmol, 0.1 ekv.) i vodeni natrijum karbonat (2.4 g, 22.67 mmol, 2.0 ekv.) i praćena je procedura Primera 1(d). Sirovi ostatak proizvoda je prečišćen posredstvom preparativne HPLC, kako bi se dobio proizvod u prinosu od 37% (2.3 g).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 5 10.42 (s, 1H), 8.87 (s, 1H), 8.34 (s, 1H), 8.17 (s, 1H), 8.13 (s, 1H), 8.05 (s. 1H), 7.80-7.53 (m, 2H), 7.66-7.58 (m, 3H), 7.46-7.44 (m, 1H), 7.38-7.32 (m, 1H), 4.59 (t, 2H), 3.76-3.67 (m, 4H), 3.43-3.39 (m, 2H), 2.54-2.44 (m, 4H), 2.07 (s, 3H); LC-MS (ESI): Izračunata masa: 542.58; Dobijena masa: 543.3 [M+H]<+>(rt: 0.22 min).
Primer 140.
N-(2,5'-difluoro-5-(5-(1-(2-morfolinoetil)-1H-pirazol-4-il)-1H-benzo[d]-imidazol-1-il)bifenil-3-il)metansulfonamid
a) 2',5'-difluoro-5-(5-(1-(2-morfolinoetil)-1H-pirazol-4-il)-1H-benzo[d]-imidazol-1-il)bifenil-3-amin
U rastvor jedinjenja Primera 139 (2.2 g, 4.0 mmol) u etanolu (100 ml) dodat je vodeni
rastvor NaOH (2.0 g, 50 mmol, 12.5 ekv.), a mešavina je zagrevana na 100°C tokom 4 h. Mešavina je ugašena i ekstrahovana kao u Primeru 1(d). Rastvarač je izdestilisan, da bi se dobio proizvod u prinosu od 90% (1.8 g).
b) N-(2\5'-difluoro-5-(5-(1-(2-mo il)metansulfonamid
U rastvor jedinjenja Primera 140(a) {100 mg, 0.2 mmol) u DCM (2 ml) dodat je piridin (32 mg, 0.4 mmol, 2.0 ekv.), nakon čega je sledilo dodavanje metansulfonil hlorida (30 mg, 0.26 mmol, 1.3 ekv.). Mešavina je mešana tokom 1 h i ugašena je i ekstrahovana kao u Primeru 2(b). Rastvarač je odstranjen destilacijom, a ostatak je prečišćen posredstvom preparativne HPLC, da bi se dobio proizvod u 26% prinosu (30 mg).<1>H NMR (400 MHz, CD3OD): S 9.34 (s, 1H), 8.25 (s, 1H), 8.06-8.05 (m, 2H), 7.86.7.80 (s, 2H), 7.74-7.73 (m, 1H), 7.68 (m, 1H). 7.60-7.59 (m, 1H), 7.44-7.39 (m, 1H), 7.33-7.27 (m, 1H), 7.24-7.19 (m, 1H), 4.69 (t, 2H), 3.94-3.88 (m, 4H), 3.76 (t, 2H), 3.54-3.40 (m, 4H), 3.19 (s, 3H); LC-MS (ESI): Izračunata masa: 578.63; Dobijena masa: 579.3 [M+Hf (rt: 0.26 min).
Primer 141.
N-(2',5'-difluoro-5-(5-(1-(2-morfolinoetil)-1 H-pirazol-4-il)-1H-benzo[d]-imidazol-1-i!)bifenil-3-il)etansulfonamid
Jedinjenje je izrađeno iz jedinjenja Primera 139 korišćenjem procedura Primera 140.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 5 10.34 (s, 1H), 8.69 (s, 1H), 8.27 (s, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.72-7:61 (m, 5H), 7.51-7.44 (m, 2H), 7.39-7.35 (m, 1H), 4.27 (t, 2H), 3.58 (t, 4H), 3.32-3.28 (m, 2H), 2.77 (t, 2H), 2.45 (m, 4H), 1.22 (t, 3H); LC-MS (ESI): Izračunata masa: 592.66; Dobijena masa: 593.2 [M+H]<+>(rt: 0.332 min).
Primer 142.
N-(2',5'-difluoro-5-(5-(1-(2-morfolinoetil)-1 H-pirazol-4-il)-1H-benzo[d]-imidazol-1-il)bifenil-3-il)propan-2-sulfonamid
Jedinjenje je izrađeno iz jedinjenja Primera 139 uz korišćenje procedura Primera 140.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 5 10.35 (s, 1H), 8.79 (s, 1H), 8.37 (s, 1H), 8.15 (s, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.74-7.62 (m, 5H), 7.54 (s, 1H), 7.51-7.45 (m, 1H), 7.41-7.35 (m, 1H), 4.61 (t, 2H), 3.70-3.63 (m, 6H), 3.52-3.42 (m, 3H), 3.40-3.28 (m, 2H), 1.43 (d, 6H); LC-MS (ESI): Izračunata masa: 606.69; Dobijena masa: 607.4 [M+H]<+>(rt: 0.55 min).
Primer 143.
N-(2',5'-difluoro-5-(5-(1-(2-morfolinoetil)-1 H-pirazol-4-il)-1H-benzo[d]-imidazol-1-il)bifenil-3-il)ciklopropansulfonamid
Jedinjenje je pripremljeno iz jedinjenja Primera 139, uz korišćenje procedura Primera 140 i ciklopropan sulfonil hlorida.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-đ6): 6 10.31 (s, 1H), 8.76 (s, 1H), 8.36 (s, 1H), 8.14 (s, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.73 (d, 1H), 7.67-7.63 (m, 4H), 7.55 (s, 1H), 7.50-7.45 (m, 2H), 4.60 (t, 2H), 3.99-3.79 (m, 2H), 3.69-3.63 (m, 6H), 3.20-3.17 (m, 2H), 2.91-2.88 (m, 1H), 1.1-1.0 (d, 4H); LC-MS (ESI): Izračunata masa: 604.67; Dobijena masa: 605.4 [M+Hf (rt: 0.48 min).
Primer144.
N-(5-(5-(1-(2-(dimetilamino)etil)-1H-pirazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-ii)-2',5'-difluorobifenil-3-il)acetamid
Jedinjenje je izrađeno iz jedinjenja Primera 138(e), korišćenjem procedura Primera 139.<1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): 8 10.42 (s, 1H), 8.74 (s, 1H), 8.34 (s, 1H), 8.16 (s, 1H), 8.12 (s, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.79-7.73 (m, 2H), 7.64-7.57 (m, 3H), 7.45-7.42 (m, 1H), 7.36-7.34 (m, 1H), 4.56 (t, 2H), 3.62 (t, 2H), 3.84 (s, 6H), 2.12 (s, 3H); LC-MS (ESI): Izračunata masa: 500.54; Dobijena masa: 501.2 [M+H]<+>(rt: 0.22 min).
Primer145.
N-(5-(5-(1H-pirazol-1-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-2',5'-difluorobifenil-3-il)acetamid
U rastvor jedinjenja Primera 138(e) (2.5 g, 5.67 mmol, 1 ekv.) u DMF (10 ml) dodati su pirazol (0.77 g, 11.3 mmol, 2 ekv.), bakar(l) oksid (1.62 g, 11.3 mmol, 2.0 ekv.) i cezijum karbonat (3.67 g, 11.3 mmol, 2.0 ekv.), a mešavina je zagrevana na 90°C tokom 48 h. Mešavina je ugašena i ekstrahovana kao u Primeru 1(d). Rastvarač je odstranjen destilacijom, a ostatak je prečišćen uz pomoć preparativne HPLC, da bi se dobio proizvod u 79% prinosu (1.92 g). ?H NMR (400 MHz, CD3OD): 8 10.43 (s, 1H), 8.84 (s, IH), 8.60 (d, 1H), 8.24 (s, 1H), 8.12 (s, 1H), 7.97-7.82 (m, 3H), 7.76 (s, 1H), 7.63-7.60 (m, 2H), 7.49-7.32 (m, 1H), 6.56 (s, 1H), 2.10 (s, 3H); LC-MS (ESI): Izračunata masa: 429.42; Dobijena masa: 430.2 [M+Hf (rt: 1.45 min).
Primer 146.
N-(5-(5-(1 H-pirol-1-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-2',5'-difluorobifenil-3-il)acetamid
U rastvor jedinjenja Primera 138(e) (250 mg, 0.57 mmol, 1 ekv.) u DMF (1 ml) dodati su pirazol (77 mg, 1.13 mmol, 2 ekv.), bakar(l) oksid (162 mg, 1.13 mmol, 2.0 ekv.) i cezijum karbonat (367 mg, 1.13 mmol, 2.0 ekv.), a mešavina je zagrevana na 90°C tokom 48 h. Mešavina je ugašena i ekstrahovana kao u Primeru 1(d). Rastvarač je izdestilisan, a ostatak je prečišćen posredstvom preparativne HPLC, da bi se dobio proizvod u prinosu od 45% (110 mg).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-đ6): 8 10.45 (s, 1H), 8.81 (s, 1H), 8.15 (s, 1H), 8.00 (d, 1H), 7.86-7.80 (m, 2H), 7.66-7.62 (m, 3H), 7.46-7.44 (m, 4H), 6.29 (t, 2H), 2.13 (s, 3H); LC-MS (ESI): Izračunata masa: 428.43; Dobijena masa: 429.1 [M+H]<+>(rt: 1.647 min).
Primer 147.
N-(3-(benzofuran-2-il)-5-(5-(1-metil-1 H-pirazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)fenil)acetamid
a) W-(3-(benzofuran-2-il)-5-nitrofenil)acetamid
Rastvor /V-(3-bromo-5-nitrofenil)acetamida Primera 1(c) (2 g, 7.7 mmol) u 1,2-dimetoksietanu (25 ml) oslobođen je gasa propuštanjem N2tokom 5 minuta. Dodat je 2-(benzofuran-2-il)-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan (2.45 g, 10 mmol, 1.3 ekv.), a mešavini je odstranjen gas tokom još 5 minuta. Dodati su Pd(dppf)CI2(0.63 g, 0.77 mmol, 0.1 ekv.) i vodeni natrijum karbonat (2.45 g, 23.1 mmol, 3.0 ekv.) i praćena je procedura Primera 1(d). Sirovi ostatak proizvoda direktno je korišćen u narednom koraku.
b) N-(3-amino-5-(benzofuran-2-il)fenil)acetamid
U rastvor jedinjenja Primera 147(a) (1.8 g, 6.08 mmol) u etanolu (30 ml) dodati su
kalcijum hlorid (1.35 g, 12.16 mmol, 2 ekv.) i prah gvožđa (0.7 g, 12.16 mmol, 2 ekv.), a mešavina je zagrevana na 100"C tokom 2 h i filtrirana je. Filtrat je razblažen sa vodom i ekstrahovan je kao u Primeru 1(d). Rastvarač je odstranjen destilacijom, a ostatak je prečišćen posredstvom hromatografije na koloni (100-200 neutralna glinica, 4% metanol u hloroformu), da bi se dobio proizvod u prinosu od 90% (1.45 g).
c) N-(3-(benzofuran-2-il)-5-(4-bromo-2-nitrofenilamino)fenil)acetamid
Rastvor jedinjenja Primera 147{b) (1.45 g, 5.45 mmol), 4-bromo-1-fluoro-2-nitrobenzena (1.2 g, 5.45 mmol, 1.0 ekv.) i kalijum fluorida (0.32 g, 5.45 mmol, 1.0 ekv.) u DMF (5 ml) zagrevan je na 100°C tokom 12 h. Mešavina je ugašena i ekstrahovana kao u Primeru 1(d). Rastvarač je odstranjen destilacijom, a ostatak je prečišćen posredstvom hromatografije na koloni (60-120 silika gel, 40% etil acetat u heksanu), da bi se dobio proizvod u 59% prinosu (1-5 g).
d) N-(3-(2-amino-4-bromofenilamino)-5-(benzofuran-2-il)fenil)acetamid
U rastvor jedinjenja Primera 147(c) (1.45 g, 3.12 mmol) u etanolu (35 ml) dodati su
kalcijum hlorid (0.69 g, 6.24 mmol, 2 ekv.) i prah gvožđa (0.36 g, 6.24 mmol, 2 ekv.), a mešavina je zagrevana na 100°C tokom 2 h i filtrirana je. Filtrat je razblažen sa vodom i ekstrahovan kao u Primeru 1(d). Rastvarač je izdestilisan, a ostatak je direktno korišćen u narednom koraku.
e) N-(3-(benzofuran-2-il)-5-(5-bromo-1 H-benzo[d]imidazol-1 -il)fenil)acetamid
Mešavina jedinjenja Primera 147(d) (1.36 g, 3.2 mmol) i mravlje kiseline (2 ml)
zagrevana je na 100°C tokom 30 minuta. Mravlja kiselina je odstranjena destilacijom, a ostatak je rastvoren u etil acetatu. Etil-acetatni sloj je ispran vodom i slanim rastvorom i osušen je preko natrijum sulfata. Rastvarač je uklonjen destilacijom, kako bi se dobio proizvod u 61% prinosu (0.85 g).
f) N-(3-(benzofuran-2-il)-5-(5-(1-metil-1 H-pirazol-4-il)-1H-benzo[d]-imidazol-1-il)fenil)acetamid
Rastvor jedinjenja Primera 147(e) (0.8 g, 1.8 mmol) u 1,2-dimetoksietanu (20 ml)
oslobođen je gasa propuštanjem N2tokom 5 minuta. Dodat je 1-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)-1 H-pirazol (0.56 g, 2.7 mmol, 1.5 ekv.), a mešavini je tokom još 5 minuta odstranjen gas. Dodati su Pd(PPh3)4(0.207 g, 0.18 mmol, 0.1 ekv.) i vodeni natrijum karbonat (3.8 g, 3.6 mmol, 2.0 ekv.) i praćena je procedura Primera 1(d). Sirovi ostatak proizvoda je prečišćen posredstvom preparativne HPLC, da bi se dobio čisti proizvod u 75% prinosu (0.6 g).<1>H NMR (300 MHz, DMSO-đ5): 5 10.46 (s, 1H), 8.78 (s, 1H), 8.21 (m. 2H), 8.06 (s, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.96 (s, 2H), 7.74-7.64 (m, 3H), 7.63-7.59 (m, 2H), 7.34-7.31 (m, 2H), 3.89 (s, 3H), 2.15 (s, 3H); LC-MS (ESI): Izračunata masa: 447.49; Dobijena masa: 448.1 [M+HJ+ (rt: 1.397 min).
Primer 148.
N-(5-(5-(1-metil-1 H-pirazol-4-il)-1 H-benzo[d]imidazol-1 -il)bifenil-3-il)-acetamid
a) A/-(5-nitrobifenil-3-il)acetamid
Rastvor W-(3-bromo-5-nitrofenil)acetamida Primera 1(c) (1 g, 3.87 mmol) u 1,2-dimetoksietanu (20 ml) oslobođen je gasa propuštanjem N2tokom 5 minuta. Dodata je fenilborna kiselina (0.61 g, 5.04 mmol, 1.3 ekv.), a mešavina je oslobođena gasa tokom narednih 5 minuta. Dodati su Pd(dppf)CI2(0.63 g, 0.77 mmol, 0.2 ekv.) i vodeni natrijum karbonat (1.23 g, 11.6 mmol, 3.0 ekv.) i praćena je procedura Primera 1{d). Sirovi ostatak proizvoda prečišćen je posredstvom hromatografije na koloni (60-120 silika gel, 50% etil acetat u heksanu), da bi se dobio proizvod u 61% prinosu (0.6 g).
b) N-(5-aminobifenil-3-il)acetamid
U rastvor A/-(5-nitrobifenil-3-il)acetamida (1.2 g, 4.68 mmol) u THF (10 ml) dodati su
rastvor amonijum hlorida (2 g, 37.4 mmol, 8 ekv.) u vodi (2 ml) i cink (2.36 g, 37.4 mmol, 8 ekv.). Mešavina je mešana na 45°C tokom 2 h i filtrirana je. Filtrat je razblažen sa vodom i ekstrahovan kao u Primeru 1(d). Rastvarač je odstranjen destilacijom, da bi se dobio proizvod u prinosu od 94% (1 g).
c) N-(5-(4-bromo-2-nitrofenilamino)bifenil-3-il)acetamid
Rastvor N-(5-aminobifenil-3-il)acetamida (1 g, 4.54 mmol), 4-bromo-1-fluoro-2-nitrobenzena (1.03 g, 4.54 mmol, 1.0 ekv.) i kalijum fluorida (0.26 g, 4.54 mmol, 1.0 ekv.) u DMF (5 ml) zagrevan je na 100°C tokom 12 h. Mešavina je ugašena i ekstrahovana kao u Primeru 1(d). Rastvarač je uklonjen destilacijom, a ostatak je prečišćen posredstvom hromatografije na koloni (60-120 silika gel, 50% etil acetat u heksanu), kako bi se dobio proizvod u prinosu od 52% (1 g).
d) N-(5-(2-amino-4-bromofenilamino)bifenil-3-il)acetamid
U rastvor jedinjenja Primera 148(c) (1.0 g, 2.35 mmol) u THF (10 ml) dodati su rastvor amonijum hlorida (1.18 g, 18.8 mmol, 8 ekv.) u vodi (2 ml) i cink (1 g, 18.8 mmol, 8 ekv.). Mešavina je mešana na 45°C tokom 2 h i filtrirana je. Filtrat je razblažen sa vodom i ekstrahovan kao u Primeru 1 (d). Rastvarač je odstranjen destilacijom, da bi se dobio proizvod u prinosu od 43% (0.4 g).
e) N-(5-(5-bromo-1H-benzo[d]imidazol-1-il)bifenil-3-il)acetamid
Mešavina jedinjenja Primera 148(d) (0.4 g, 1.01 mmol) i mravlje kiseline (10 ml)
zagrevana je na 100°C tokom 2 h. Mravlja kiselina je izdestilisana, a sirovi ostatak je rastvoren u etil acetatu. Etil-acetatni sloj je ispran vodoom i slanim rastvorom i osušen je preko natrijum sulfata. Rastvarač je uklonjen destilacijom, a ostatak je prečišćen posredstvom hromatografije na koloni (60-120 silika gel, 50% etil acetat u heksanu), kako bi se dobio proizvod u prinosu od 85% (0.35 g).
f) N-(5-(5-(1-metil-1 H-pirazol-4-il)-1 H-benzo[d]imidazol-1-il)bifenil-3-il)-acetamid
Rastvor jedinjenja Primera 148(e) (400 mg, 0.99 mmol) u 1,2-dimetoksietanu (10 ml)
oslobođen je gasa propuštanjem N2tokom 5 minuta. Dodat je 1-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)-1 H-pirazol (220 mg, 1.05 mmol, 1.2 ekv.), a mešavini je odstranjen gas tokom narednih 5 minuta. Dodati su Pd(PPh3)4(230 mg, 0.197 mmol, 0.2 ekv.) i vodeni natrijum karbonat (320 mg, 3.01 mmol, 3.0 ekv.) i praćena je procedura Primera 1(d). Sirovi ostatak proizvoda je prečišćen posredstvom preparativne HPLC, kako bi se dobio proizvod u 12% prinosu (50 mg). 1H NMR (300 MHz, DMSO-d8): 6 10.36 (s, 1H), 8.68 (s, 1H), 8.18 (s, 1H), 8.02-7.97 (m, 2H), 7.93-7.88 (m, 2H), 7.75-7.67 (s, 3H), 7.61-7.49 (m, 4H), 7.43 (t. IH), 3.87 (s, 3H), 2.12 (s, 3H); LC-MS (ESI): Izračunata masa: 407.47; Dobijena masa: 408.1 [M+H]+ (rt: 1.67 min).
Primer 149.
N-(4'-metoksi-5-(5-(1-metil-1 H-pirazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)bifenil-3-il)acetamid
a) N-(4'-metoksi-5-nitrobifenil-3-il)acetamid
Rastvor A/-(3-bromo-5-nitrofenil)acetamida Primera 1(c) (1 g, 3.8 mmol) u 1,2-dimetoksietanu (20 ml) oslobođen je gasa propuštanjem N2tokom 5 minuta. Dodata je 4-metoksifenilborna kiselina (0.69 g, 4.4 mmol, 1.1 ekv.), a mešavini je odstranjen gas tokom narednih 5 minuta. Dodati su Pd(dppf)CI2(0.31 g, 0.38 mmol, 0.1 ekv.) i vodeni natrijum karbonat (1 g, 9.5 mmol, 2.5 ekv.) i praćena je procedura Primera 1(d). Sirovi ostatak proizvoda prečišćen je uz pomoć hromatografije na koloni (60-120 silika gel, 40% etil acetat u heksanu), da bi se dobio proizvod u 73% prinosu (0.8 g).
b) N-(5-amino-4'-metoksibifenil-3-il)acetamid
U rastvor N-(4'-metoksi-5-nitrobifenil-3-il)acetamida (4 g, 13.98 mmol) u etanolu (50
ml) dodati su kalcijum hlorid (3.1 g, 27.96 mmol, 2 ekv.) i prah gvožđa (1.45 g, 27.96 mmol, 2 ekv.), a mešavina je zagrevana na 100°C tokom 2 h i filtrirana je. Filtrat je razblažen sa vodom i ekstrahovan kao u Primeru 1(d). Rastvarač je odstranjen destilacijom, da bi se dobio proizvod u prinosu od 87% (3.1 g).
c) N-(5-(4-bromo-2-nitrofenilamino)-4'-metoksibifenii-3-il)acetamid
Jedinjenje je izrađeno iz jedinjenja Primera 149(b) (3.1 g, 12.11 mmol), korišćenjem
procedure Primera 148(c), da bi se dobio naslovljeni proizvod u prinosu od 52% (2.9 g).
d) N-(5-(2-amino-4-bromofenilamino)-4'-metoksibifenil-3-il)acetamid
U rastvor jedinjenja Primera 149{c) (2.9 g, 6.37 mmol) u etanolu (30 ml) dodati su
kalcijum hlorid (1.4 g, 12.74 mmol, 2 ekv.) i prah gvožđa (0.66 g, 12.74 mmol, 2 ekv.), a mešavina je zagrevana na 100°C tokom 2 h i filtrirana je. Filtrat je razblažen sa vodom i ekstrahovan kao u Primeru 1(d). Rastvarač je izdestilisan, da bi se dobio sirovi ostatak koji je direktno korišćen u narednom koraku.
e) N-(5-(5-bromo-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-4'-metoksibifenil-3-il)acetamid
Jedinjenje je izrađeno iz jedinjenja Primera 149(d) (2.7 g, 6.37 mmol), uz korišćenje
procedure Primera 148(e), da bi se dobio proizvod u 79% prinosu (2.2 g).
f) N-(4'-metoksi-5-(5-(1 -metil-1 H-pirazol-4-il)-1 H-benzo[đ]imidazol-1 -il)bi-fenil-3-il)acetamid
Jedinjenje je izrađeno iz jedinjenja Primera 149(e), korišćenjem procedure Primera
148(f), da bi se dobio proizvod u 67% prinosu (0.54 g). 1H NMR (300 MHz, DMSO-đe): 6 8.48 (s, 1H), 7.96-7.84 (m, 4H), 7.74-7.45 (m, 7H), 7.01 (d, 2H), 3.93 (s, 3H), 3.83 (s, 3H), 2.19 (s, 3H); LC-MS (ESI): Izračunata masa: 437.49; Dobijena masa: 437.9 [M+H]<+>(rt: 0.89 min).
Primer 150.
N-(3',4'-difluoro-5-(5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)bifenil-3-il)acetamid
a) N-(3',4,-difluoro-5-nitrobifenil-3-il)acetamid
Rastvor A/-(3-bromo-5-nitrofenil)acetamida Primera 1(c) (0.7 g, 2.69 mmol) u 1,2-dimetoksietanu (15 ml) oslobođen je gasa propuštanjem N2tokom 5 minuta. Dodata je 3,4-difluorofenilborna kiselina (0.5 g, 3.23 mmol, 1.2 ekv.), a mešavini je odstranjen gas tokom narednih 5 minuta. Dodati su Pd(dppf)CI2(0.44 g, 0.54 mmol, 0.2 ekv.) i vodeni natrijum karbonat (0.86 g, 8.07 mmol, 3.0 ekv.) i praćena je procedura Primera 1(d). Sirovi ostatak proizvoda prečišćen je posredstvom hromatografije na koloni (60-120 silika gel, 25% etil acetat u heksanu), da bi se dobio proizvod u 76% prinosu (0.6 g).
b) N-(5-amino-3',4'-difluorobifenil-3-il)acetamid
U rastvor jedinjenja Primera 150(a) (0.6 g, 2.05 mmol) u metanolu (10 ml) i etil
acetatu (2 ml) dodat je 10% Pd/C (100 mg), a reakcioni sud je očišćen gasom azota tokom 5 minuta. Mešavina je, nakon toga, hidrogenizovana sa balonom H2tokom 12 h. Mešavina je filtrirana preko podloge od celita, a filtrat je ukoncentrisan pod sniženim pritiskom, da bi se dobilo jedinjenje u prinosu od 93% (0.5 g).
c) N-(5-(4-bromo-2-nitrofenilamino)-3',4'-difluorobifenil-3-il)acetamid
Jedinjenje je izrađeno iz jedinjenja Primera 150(b) (3.1 g, 12.11 mmol) korišćenjem
procedure Primera 148(c), da bi se dobio proizvod u 57% prinosu (0.5 g).<1>H NMR (300 MHz, DMSO-đ6): 5 10.16 (s, 1H), 9.43 (s, 1H), 8.23 (d, 1H), 7.69-7.58 (m, 3H), 7.41-7.38 (m, 2H), 7.29-7.26 (m, 2H), 7.19 (s, 1H), 2.04 (s, 3H).
d) N-(5-(2-amino-4-bromofenilamino)-3\4'-difluorobifenil-3-il)acetamid
Jedinjenje je izrađeno iz jedinjenja Primera 150(c) (0.5 g, 1.08 mmol) korišćenjem
procedure Primera 148(d), da bi se dobio proizvod u prinosu od 86% (0.4 g).
e) /V-(5-(5-bromo-1 H-benzo[d]imidazol-1-il)-3',4'-difluorobifenil-3-il)acetamid
Jedinjenje je izrađeno iz jedinjenja Primera 150(d) (0.4 g, 0.93 mmol) korišćenjem
procedure Primera 148(e), da bi se dobio proizvod u prinosu od 97% (0.4 g).
f) /V-(3\4'-difluoro-5-(5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-l-il)-bifenil-3-il)aceta
Jedinjenje je izrađeno iz jedinjenja Primera 150(e) (0.1 g, 0.226 mmol) uz korišćenje
procedure Primera 148(f), da bi se dobio proizvod u prinosu od 30% (30 mg).<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6): S 10.43 (s, 1H), 9.03 (s, 1H), 8.24 (s, 1H), 8.09 (s, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.90-7.85 (s, 2H), 7.76-7.74 (m. 1H), 7.71 (s, 1H), 7.68-7.66 (m, 1H), 7.61-7.59 (m, 2H), 3.88 (s, 3H), 2.13 (s, 3H); LC-MS (ESI): Izračunata masa: 443.45; Dobijena masa: 444.1 [M+H]<*>
(rt: 1.3 min).
Primer 151.
N-(2',6'-difluoro-5-(5-(1-metil-1 H-pirazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-bifenil-3-il)acetamid
a) N-(2',6'-difluoro-5-nitrobifenil-3-il)acetamid
Rastvor A/-(3-bromo-5-nitrofenil)acetamida Primera 1(c) (20 g, 77 mmol) u 1,2-dimetoksietanu (250 ml) oslobođen je gasa propuštanjem N2tokom 5 minuta. Dodata je 2,6-difluorofenilborna kiselina (14.6 g, 92.4 mmol, 1.2 ekv.), a mešavini je, tokom narednih 5 minuta, odstranjen gas. Dodati su Pd(dppf)CI2(6.28 g, 7.7 mmol, 0.1 ekv.) i vodeni natrijum karbonat (24.49 g, 231 mmol, 3.0 ekv.) i praćena je procedura Primera 1(d). Sirovi ostatak proizvoda prečišćen je posredstvom hromatografije na koloni (60-120 silika gel, 30% etil acetat u heksanu), da bi se dobio proizvod u prinosu od 94% (21.2 g). LC-MS (ESI): Izračunata masa: 292.24; Dobijena masa: 293.1 [M+H]<+>(rt: 1.49 min).
b) N-{5-amino-2',6'-difluorobifenil-3-il)acetamid
Jedinjenje je izrađeno iz jedinjenja Primera 151(a) (21 g, 72 mmol) korišćenjem
procedure Primera 148(b), da bi se dobio proizvod u prinosu od 95% (18 g).
c) N-(5-(4-bromo-2-nitrofenilamino)-2',6'-difluorobifenil-3-il)acetamid
Jedinjenje je izrađeno iz jedinjenja Primera 151 (b) (8 g, 30.5 mmol), uz korišćenje
procedure Primera 148(c), da bi se dobio proizvod u prinosu od 96% (13.5 g).
d) N-(5-(2-amino-4-bromofenilamino)-2',6'-difluorobifenil-3-il)acetamid
Jedinjenje je izrađeno iz jedinjenja Primera 151(c) (13.5 g, 29.22 mmol) korišćenjem
procedure Primera 148(d), da bi se dobio proizvod u prinosu od 95% (12 g).
e) N-(5-(5-bromo-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-2',6,-difluorobifenil-3-il)-acetamid
Jedinjenje je izrađeno iz jedinjenja Primera 151(d) (12 g, 27.84 mmol) uz korišćenje
procedure Primera 148(e), da bi se dobio proizvod u prinosu od 96% (11.8 g).
f) N-(2\6'-difluoro-5-(5K1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-bifenil-3-il)acetamid
Jedinjenje je izrađeno iz jedinjenja Primera 151(e) (2.5 g, 5.67 mmol) korišćenjem
procedure Primera 148(f), da bi se dobio proizvod u prinosu od 84% (2.1 g). 1H NMR (400 MHz, DMSO-đe): 8 10.39 (s, 1H), 8.56 (s, 1H), 8.18 (s, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.71-7.47 (m, 5H), 7.27 (t, 2H), 3.85 (s, 3H), 2.09 (s, 3H); LC-MS (ESI): Izračunata masa: 443.45; Dobijena masa: 444.0 [M+H]<+>(rt: 1.34 min).
Primer 152.
N-(5-(5-(1H-pirazol-1-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-2',6'-difluorobifenii-3-il)acetamid
U rastvor jedinjenja Primera 151(e) (2.5 g, 5.67 mmol) u DMF (20 ml) dodati su pirazol (0.96 g, 14.18 mmol, 2.5 ekv.), bakar(l) oksid (0.81 g, 5.67 mmol, 1 ekv.) i cezijum karbonat (4.6 g, 14.18 mmol, 2.5 ekv.), a mešavina je zagrevana na 90°C tokom 48 h. Mešavina je ugašena i ekstrahovana kao u Primeru 1(d). Rastvarač je odstranjen destilacijom, a ostatak je prečišćen posredstvom preparativne HPLC, kako bi se dobio proizvod u prinosu od 91% (2.2 g).<1>H NMR (300 MHz, DMSO-đ6): 5 10.43 (s, 1H), 8.67 (s, 1H), 8.57 (d, 1H), 8.20 (d, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.92-7.88 (m, 1H), 7.77-7.74 (m, 3H), 7.53-7.49 (m, 2H), 7.30-7.25 (m, 2H), 6.54 (t, 1H), 2.1 (s, 3H); LC-MS (ESI): Izračunata masa: 429.42; Dobijena masa: 430.1 [M+H]<+>(rt: 1.50 min).
Primer 153.
N-(3-(1 -metil-1 H-pirazol-4-il)-5-(5-(1 -metil-1 H-pirazol-4-il)-1 H-benzo[d]-imidazol-1 -il)fenil) acetamid
a) N-(3-(1-metil-1 H-pirazol-4-il)-5-nitrofenil)acetamid
Rastvor A/-(3-bromo-5-nitrofenil)acetamida (0.5 g, 1.9 mmol) u 1,2-dimetoksietanu
(20 ml) je oslobođen gasa propuštanjem N2uz mehurčiće 5 min. Doda se 1-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)-1 H-pirazol (0.513 g, 2.47 mmol, 1.3 ekv.) i smeša se oslobodi gasa tokom sledećih 5 min. Dodaju se Pd(dppf)CI2(0.155 g, 0.19 mmol, 0.1 ekv.) i vodeni natrijum karbonat (0.5 g, 4.75 mmol, 2.5 ekv.) i prati se procedura Primera 1(d). Sirovi ostatak proizvoda je prečišćen pomoću hromatografije na koloni (60-120 silika gel, 30 % etil acetat u heksanu) kako bi se dobio proizvod sa 81% prinosom (0.4 g).
b) N-(3-amino-5-(1 -metil-1 H-pirazol-4-il)fenil)acetamid
U rastvor jedinjenja Primera 153(a) (0.4 g, 1.54 mmol) u etanolu (25 ml) se dodaju
kalcijum hlorid (0.34 g, 3.08 mmol, 2 ekv.) i sprašeno gvožđe (0.16 g, 3.08 mmol, 2 ekv.) i smeša se greje na 100°C u toku 2 h i filtrira. Filtrat se razblaži sa vodom i ekstrahuje kao u Primeru 1(d). Rastvarač se oddestiliše dajući proizvod u 85% dobitku (0.3 g). LC-MS (ESI): Izračunata masa: 230.27; Dobijena masa: 231.1 [M+H]<+>(rt: 0.225 min).
c) N-(3-(4-bromo-2-nitrofenilamino)-5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)fenil)-acetamid
Rastvor jedinjenja Primera 153(b) (0.3 g, 1.3 mmol), 4-bromo-1-fluoro-2-nitrobenzena (0.29 g, 1.3 mmol, 1.0 ekv.) i kalijum fluorida (0.075 g, 1.3 mmol, 1.0 ekv.) u DMF (5 ml) je grejan na 100°C 12 h. Mešavina je ugašena i ekstrahovana kao u Primeru 1(d). Rastvarač se oddestiliše i ostatak direktno koristi u sledećem koraku.
d) N-(3-(2-amino-4-bromofenilamino)-5-(1 -metil-1 H-pirazol-4-il)fenil)-acetamid
U rastvor jedinjenja Primera 153{c) (0.6 g, 1.3 mmol) u etanolu (20 ml) se doda kalcijum hlorid (0.29 g, 2.6 mmol, 2 ekv.) i sprašeno gvožđe (0.14 g, 2.6 mmol, 2 ekv.) i smeša se greje na 100°C u toku 2 h i filtrira. Filtrat se razblaži sa vodom i ekstrahuje kao u Primeru 1(d). Rastvarač se oddestiliše i ostatak direktno koristi u siedećem koraku.
e) N-(3-(5-bromo-1 H-benzo[d]imidazol-1-il)-5-(1 -metil-1 H-pirazol-4-il)-fenil)acetamid
Smeša jedinjenja Primera 153(d) (0.52 g, 1.3 mmol) i mravlje kiseline (2 ml) se greje
na 100°C 30 min. Mravlja kiselina se oddestiliše i ostatak rastvori u etil acetatu. Etil acetatni sloj se ispere sa vodom, slanim rastvorom i osuši preko natrijum sulfata. Rastvarač se oddestiliše dajući proizvod u 54% dobitku (0.28 g). LC-MS (ESI): Izračunata masa: 410.27; Dobijena masa: 411.0 [M+H]+ (rt: 0.84 min).
f) N-(3-(1 -metil-1 H-pirazol-4-il)-5-(5-(-metil-1 H-pirazol-4-il)-1 H-benzo[d]imidazol-1 -il)fenil) acetamid
Rastvor jedinjenja Primera 153(e) (0.15 g, 0.365 mmol) u 1,2-dimetoksietanu (10 ml) je oslobođen gasa propuštanjem N2uz mehurčiće 5 min. Dodaje se 1-metii-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)-1 H-pirazol (0.091 g, 0.439 mmol, 12 ekv.) i smeša se oslobađa gasa još 5 min. Dodaju se Pd(PPh3)4(0.043 g, 0.037 mmol, 0.1 ekv.) i vodeni natrijum karbonat (0.077 g, 0.73 mmol, 2.0 ekv.) i, prati se procedura Primera 1(d). Sirovi ostatak proizvoda je prečišćen pomoću preparativne HPLC kako se dobija proizvod u 12% prinosu (18 mg).<1>H NMR (300 MHz, CD3OD): 6 9.39 (s, 1H), 8.10-7.91 (m, 6H), 7.80-7.77 (m, 3H), 7.63 (s, 1H), 3.96 (s, 6H), 2.20 (s, 3H); LC-MS (ESI): Izračunata masa: 443.45; Dobijena masa: 411.46 [M+Hf (rt: 0.28 min).
Primer154.
N-(3-(5-(1 -metil-1 H-pirazol-4-il)-l H-benzo[d]imidazol-1 -il)-5-(2-oksopiridin-1 (2H)-il)fenil) acetamid
a) N-(3-nitro-5-(2-oksopiridin-1 (2H)-il)fenil)acetamid
U rastvor /V-(3-bromo-5-nitrofenil)acetamida (1 g, 3.85 mmol), piridin-2-ola (0.4 g,
4.24 mmol, 1.1 ekv.), kalijum karbonata (1 g, 1.3 mmol, 1.0 ekv.) i bakar(l)jodida (10 mg) u toluenu (20 ml) se doda trans cikloheksil diamin (5 mg, 0.039 mmol, 0.01 ekv.) i smeša se greje
na 100°C u toku 16 h. Smeša se ugasi i ekstrahuje kao u Primeru 1(d). Rastvarač se oddestiliše i ostatak prečisti hromatografijom na koloni (60-120 silika gel, 50 % etil acetat u heksanu) da bi se dobio proizvod u 95% prinosu (1 g).
b) N-(3-amino-5-(2-oksopiridin-1 (2H)-il)fenil)acetamid
U rastvor jedinjenja Primera 154(a) (1.2 g, 4.4 mmol) u etanolu (20 ml) i vodi (2 ml)
se doda kalcijum hlorid (0.98 g, 8.8 mmol, 2 ekv.) i sprašeno gvožđe (0.46 g, 8.8 mmol, 2 ekv.)
.) i smeša se greje na 100°C u toku 4 h i filtrira. Filtrat se razblaži sa vodom i ekstrahuje kao u Primeru 1(d). Rastvarač se oddestiliše dajući proizvod u 89% dobitku (0.95 g), LC-MS (ESI): Izračunata masa: 243.26; Dobijena masa: 244.1 [M+H]<+>(rt: 0.19 min)
c) N-(3-(4-bromo-2-nitrofenilamino)-5-(2-oksopiridin-1(2H)-il)fenil)-acetamid
Rastvor jedinjenja Primera 154(b) (0.95 g, 3.9 mmol), 4-bromo-1-fluoro-2-nitrobenzena (0.86 g, 3.9 mmol, 1.0 ekv.) i kalijum fluorida (0.23 g, 3.9 mmol, 1.0 ekv.) u DMF (1 ml) je grejan na 150 °C 2 h. Smeša se ugasi i ekstrahuje kao u Primeru 1(d). Rastvarač se oddestiliše i ostatak prečisti hromatografijom na koloni (100-200 silika gel, 1 % metanol u DCM) kako se dobija proizvod u 69% dobitku (1.2 g).
d) N-(3-(2-amino-4-bromofenilamino)-5-(2-oksopiridin-1(2H)-il)fenil)acetamid
U rastvor jedinjenja Primera 154(c) (1.2 g, 2.7 mmol) u etanolu (20 ml) se dodaju
kalcijum hlorid (0.6 g, 5.4 mmol, 2 ekv.) i sprašeno gvožđe (0.28 g, 5.4 mmol, 2 ekv.) i smeša se greje na 100°C u toku 4 h i filtrira. Smeša se ugasi i ekstrahuje kao u Primeru 1(d). Rastvarač se oddestiliše i sirovi ostatak direktno koristi u sledećem koraku.
e) N-(3-(5-bromo-1 H-benzo[d]imidazol-1-il)-5-(2-oksopiridin-1 (2H)-il)fenil)-acetamid
Smeša jedinjenja Primera 154(d) (1.12 g, 2.7 mmol) i mravlje kiseline (1 ml) se greje
na 100°C 2 h. Mravlja kiselina se oddestiliše i ostatak rastvori u etil acetatu. Etil acetatni sloj se ispere sa vodom, slanim rastvorom i osuši preko natrijum sulfata. Rastvarač se oddestiliše dajući proizvod u 61% dobitku (0.7 g). LC-MS (ESI): Izračunata masa: 423.26; Dobijena masa: 424.9 [M+H]+(rt: 1.065 min).
f) N-(3-(5-(1 -metil-1 H-pirazol-4-il)-1 H-benzo[d]imidazol-1 -il)-5-(2-oksopiridin-1 (2H)-il)fenii) acetamid
Rastvor jedinjenja Primera 154(e) (0.7 g, 1.65 mmol) u 1,2-dimetoksietanu (10 ml) je oslobođen gasa propuštanjem N2uz mehurčiće 5 min. Dodat je 1-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)-1 H-pirazol (0.41 g, 1.98 mmol, 1.2 ekv.) i smeša se oslobađa gasa još 5 min. Dodaju se Pd(PPh3)4(0.19 g, 0.165 mmol, 0.1 ekv.) i vodeni natrijum karbonat (0.35 g, 3.3 mmol, 2.0 ekv.) i, prati se procedura Primera 1(d). Sirovi ostatak proizvoda je prečišćen pomoću preparativne HPLC kako se dobija proizvod u 64% prinosu (0.45 g).<1>H NMR (300 MHz, CD3OD-đ6): 5 9.35 (s, 1H), 8.29-8.28 (m, 1H), 8.11 (s, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.94 (d, 1H), 7.86-7.83 (m, 2H), 7.77-7.73 (m, 2H), 7.67-7.63 (m, 1H), 7.59 (t, 1H), 6.70-6.67 (m, 1H), 6.55 (dt, 1H), 3.96 (s, 3H), 2.20 (s, 3H); LC-MS (ESI): Izračunata masa: 424.45; Dobijena masa: 425.2 [M+H]<+>
(rt: 0.23 min).
Primer 155.
N-(3-(5-(1-metil-1 H-pirazol-4-il)-1 H-benzo[d]imidazol-1-il)-5-(1 H-1,2,4-triazol-1-il)fenil)acetamid
a) N-(3-nitro-5-(1 H-1,2,4-triazol-1-il)fenil)acetamid
U rastvor W-(3-bromo-5-nitrofenil)acetamida (5 g, 19.3 mmol) u DMF (50 ml) doda se
1,2,4-triazol (3.3 g, 48.25 mmol, 2.5 ekv.), bakar(l)oksid (0.56 g, 3.86 mmol, 0.2 ekv.) i cezijum karbonat (12.5 g, 38.6 mmol, 2 ekv.) i, smeša se greje na 90°C 48 h. Smeša se ugasi i ekstrahuje kao u Primeru 1(d). Rastvarač se oddestiliše i ostatak prečisti hromatografijom na koloni (60-120 silika gel, 30 % etil acetat u heksanu) da bi se dobio proizvod u 86 % prinosu (4.1 g). LC-MS (ESI): Izračunata masa: 247.21; Dobijena masa: 248.0 [M+Hf (rt: 0.257 min).
b) N-(3-amino-5-(1 H-1,2,4-triazol-1-il)fenil)acetamid
U rastvor jedinjenja Primera 155(a) (4.1 g, 16.6 mmol) u THF-u (50 ml) i metanolu
(10 mi) se doda amonijum hlorid (0.88 g, 16.6 mmol) i cink (1.08 g, 16.6 mmol). Mešavina se meša na RT preko noći i filtrira. Fiitrat se razblaži sa vodom i ekstrahuje kao u Primeru 1(d). Rastvarač se oddestiliše i ostatak prečisti hromatografijom na koloni (60-120 silika gel, 3 % metanol u DCM) da bi se dobio proizvod u 94 % prinosu (3.4 g).
c) N-(3-(4-bromo-2-nitrofenilamino)-5-(1H-1,2,4-triazol-1-il)fenil)acetamid
Rastvor jedinjenja Primera 155(b) (3.43 g, 15.67 mmol), 4-bromo-1-fluoro-2-nitrobenzena (3.4 g, 15.67 mmol, 1.0 ekv.) i kalijum fluorida (0.91 g, 15.67 mmol, 1.5 ekv.) u
DMF (5 ml) se greje na 80 °C 7 h. Smeša se ugasi i ekstrahuje kao u Primeru 1{d). Rastvarač se oddestiliše i ostatak prečisti hromatografijom na koloni (60-120 silika gel, 4 % metanol u DCM) da bi se dobio proizvod u 80 % prinosu (5.2 g).
d) N-(3-(2-amino-4-bromofenilamino)-5-{1 H-1,2,4-triazol-1-il)fenil)acetamid
U rastvor jedinjenja Primera 155(c) N-(3-(4-bromo-2-nitro-fenilamino)-5-(1H-1,2,4-triazol-1-il)fenil)acetamida (5.2 g, 12.5 mmol) u etanolu (100 ml) doda se kalcijum hlorid (2.78 g, 25 mmol, 2 ekv.) i sprašeno gvožđe (1.3 g, 25 mmol, 2 ekv.) i smeša se greje na 100 °C u toku 4 h i filtrira. Filtart se razblaži sa vodom i ekstrahuje kao u Primeru 1(d). Rastvarač se oddestiliše i sirovi ostatak se direktno koristi u sledećem koraku.
e) N-(3-(5-bromo-1 H-benzo[d]imidazol-1-il)-5-(1 H-1,2,4-triazol-1-il)fenil)-acetamid
Smeša jedinjenja Primera 155(d) (4.84 g, 12.5 mmol) i mravlje kiseline (10 ml) se
greje na 80°C 2 h. Mravlja kiselina se oddestiliše i ostatak rastvori u etil acetatu. Etil acetatni sloj se ispere sa vodom, slanim rastvorom i osuši preko natrijum sulfata. Rastvarač se oddestiliše da bi se dobio proizvod u 85 % prinosu (4.2 g).
f) N-(3-(5-(1-metil-1 H-pirazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-5-(1 H-1,2,4-triazol-1-il)fenil) acetamid
Rastvor jedinjenja Primera 155(e) (100 mg, 0.25 mmol) u 1,2-dimetoksietanu (10 ml) je oslobođen gasa propuštanjem N25 min. Dodaje se 1-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)-1 H-pirazol (62 mg, 0.3 mmol, 1.2 ekv.) i smeša se podvrgne degasiranju tokom još 5 min. Dodaju se Pd(PPh3)4(35 mg, 0.03 mmol, 0.12 ekv.) i vodeni natrijum karbonat (0.53 g, 0.5 mmol, 2.0 ekv.) i, prati se procedura Primera 1(d). Sirovi ostatak proizvoda je prečišćen pomoću preparativne HPLC kako se dobija proizvod u 50% prinosu (50 mg).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-đs): 6 10.50 (s, 1H), 9.36 (s. 1H). 8.77 (s, 1H), 8.28 (s, 1H), 8.19-8.18 (m, 2H), 8.00-7.93 (m, 4H), 7.72 (d, 1H), 7.60 (dd. 1 H), 3.86 (s, 3H), 2.11 (s, 3H); LC-MS (ESI): Izračunata masa: 398.42; Dobijena masa: 399.4 [M+Hf (rt: 0.13 min).
Primer 156.
N-(3-(5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-5-(tiazol-2-il)fenil)acetamid
a) N-(3-nitro-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)fenil)acetamid
Rastvor /v-(3-bromo-5-nitrofenil)acetamida (2.1 g, 8.1 mmol) u 1,2-dimetoksietanu
(25 ml) je oslobođen gasa propuštanjem N2uz mehurčiće 5 min. Doda se bis(pinakolato)diboron (3.09 g, 12.15 mmol, 1.3 ekv.) i smeša se podvrgne degasiranju tokom još 5 min. Dodaju se Pd(dppf)CI2(0.066 g, 0.081 mmol, 0.1 ekv.) i kalijum acetat (2.38 g, 24.3 mmol, 3 ekv.) i sledi procedura Primera 1(d). Sirovi ostatak proizvoda je prečišćen pomoću hromatografije na koloni (60-120 silika gel, 30 % etil acetat u heksanu) da bi se dobio proizvod u 60 % prinosu (1.5 g).
b) N-(3-nitro-5-(tiazol-2-il)fenil)acetamid
Rastvor jedinjenja Primera 156(a) (2.8 g, 9.14 mmol) u 1,2-dimetoksietanu (10 ml) je
oslobođen gasa propuštanjem N2uz mehurčiće 5 min. Dodaje se 2-bromotiazol (1 g, 9.14 mmol, 1 ekv.) i smeša se podvrgne degasiranju tokom još 5 min. Dodaju se Pd(dppf)CI2(0.74 g, 0.91 mmol, 0.1 ekv.) i vodeni natrijum karbonat (1.9 g, 18.2 mmol, 2 ekv.) i sledi se procedura Primera 1(d). Sirovi ostatak proizvoda je prečišćen pomoću hromatografije na koloni (60-120 silika gel, 40 % etil acetat u heksanu) da bi se dobio proizvod u 33 % prinosu (0.8 g).<1>H NMR (300 MHz, DMSOđe): 5 10.64 (s. 1H), 8.65 (t, 1H), 8.55 (t, 1H), 8.34 (t, 1H), 8.04 (d, 1H), 7.94 (d, 1H), 2.13 (s, 3H).
c) N-(3-amino-5-(tiazol-2-il)fenil)acetamid
U rastvor jedinjenja Primera 156(b) (0.8 g, 3.03 mmol) u metanolu (25 ml) i etil
acetatu (10 ml) dodat je 10 % Pd/C (300 mg, 0.1 ekv.) i reakcioni sud se pročisti sa gasom azota 5 min. Smeša se zatim hidrogenizuje pod balonom H2u toku 12 h. Smeša se filtrira kroz sloj celita i filtrat se ukoncentriše kako bi se dobilo jedinjenje u 71 % prinosu (0.5 g).<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6): 5 9.83 (s, 1H), 7.86-7.85 (m, 1H), 7.71-7.70 (m, 1H), 7.35 (s, 1H), 7.04 (s, 1H), 6.88 (s, 1H), 5.45 (br s, 2H), 2.03 (s, 3H).
d) N-(3-(4-bromo-2-nitrofenilamino)-5-(tiazol-2-il)fenil)acetamid
Rastvor jedinjenja Primera 156(c) (0.5 g, 2.14 mmol). 4-bromo-1-fluoro-2-nitrobenzena (0.47 g, 2.14 mmol, 1.0 ekv.) i kalijum fluorida (0.19 g, 3.21 mmol, 1.5 ekv.) u DMF je grejan na 80°C 7 h. Mešavina je ugašena i ekstrahovana kao u Primeru 1 (d). Rastvarač je oddestilisan i ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni (60-120 silika gel, 40 % etil acetat u heksanu) da bi se dobio proizvod u 24 % prinosu (0.22 g).
e) N-(3-(2-amino-4-bromofenilamino)-5-(tiazol-2-il)fenil)acetamid
U rastvor jedinjenja Primera 156(d) (0.22 g, 0.507 mmol) u THF (15 ml) dodat je
rastvor amonijum hlorida (0.11 g, 2.02 mmol, 4 ekv.) u vodi (5 ml) i cink (0.13 g, 2.02 mmol, 4 ekv.). Mešavina je mešanana RT preko noći i filtrirana, Filtart se razblaži sa vodom i ekstrahuje kao u Primeru 1(d). Rastvarač je oddestilisan da bi se dobio proizvod u 83 % prinosu (0.17 g).
f) N-(3-(5-bromo-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-5-(tiazol-2-il)fenil)acetamid
Smeša jedinjenja Primera 156(e) (0.17 g, 0.42 mmol) i mravlje kiseline (3 ml) se
greje na 80°C 2 h. Mravlja kiselina se oddestiliše i ostatak rastvori u etil acetatu. Etil acetatni sloj se ispere sa vodom, slanim rastvorom i osuši preko natrijum sulfata. Rastvarač je oddestilisan da bi se dobio proizvod u 86 % prinosu (0.15 g). 'H NMR (300 MHz, DMSO-đ6): 5 10.52 (s, 1H), 8.77 (s, 1H), 8.32 (s, 1H), 8.07-8.00 (m, 3H), 7.90-7.87 (m, 2H), 7.66-7.63 (m, 1H), 7.55 (s, 1H), 2.13 (s, 3H).
g) N-(3-(5-(1 -metil-1 H-pirazol-4-il)-1 H-benzo[d]imidazol-1 -il)-5-(tiazol-2-il)fenil)acetamid
Rastvor jedinjenja Primera 156(f) (0.2 g, 0.48 mmol) u 1,2-dimetoksietanu (15 ml) je
oslobođen gasa propuštanjem N2uz mehurčiće 5 min. Dodaje se 1-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)-1 H-pirazol (0.15 g, 0.73 mmol, 1.5 ekv.) i smeša se podvrgne degasiranju tokom još 5 min. Dodaju se Pd(PPh3)4(0.11 g, 0.096 mmol, 0.2 ekv.) i vodeni natrijum karbonat (0.1 g, 0.96 mmol, 2.0 ekv.) i, prati se procedura Primera 1(d). Sirovi ostatak proizvoda je prečišćen pomoću preparativne HPLC kako se dobija proizvod u 1.5% prinosu (3 mg).<1>H NMR (300 MHz, CD3OD) 5 8.20-8.11 (m, 2H), 8.05-7.82 (m, 5H), 7.68-7.61 (m, 3H), 7.55-7.45 (m, 1H), 3.88 (s, 3H), 2.12 (s, 3H); LCMS (ESI): Izračunata masa: 414.48: Dobijena masa: 415.0 [M+H]<+>(rt: 0.31 min).
Primer 157.
N-(3-(1 H-indol-3-il)-5-(5-(1 -metil-1 H-pirazol-4-il)-1 H-benzo[d]imidazol-1-il)fenil)acetamid
a) N-(3-nitro-5-(1-(fenilsulfonil)-1H-indol-3-il)fenii)acetamid
Rastvor A/-(3-bromo-5-nitrofentl)acetamida (0.38 g, 1.48 mmol) u 1,2-dimetoksietanu (15 ml) je oslobođen gasa propuštanjem N2uz mehurčiće 5 min. Dodaje se 1-(fenilsulfonil)-3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)-1H-indol (0.68 g, 1.77 mmol, 1.2 ekv.) i smeša se podvrgne degasiranju tokom još 5 min. Dodaju se Pd(dppf)CI2(0.12 g, 0.148 mmol, 0.1 ekv.) i vodeni natrijum karbonat (0.47g, 4.45 mmol, 3.0 ekv.) i sledi se procedura iz Primera 1(d). Sirovi ostatak proizvoda je prečišćen pomoću hromatografije na koloni (60-120 silika gel, 30 % etil acetat in heksan) da bi se dobio proizvod u 77 % prinosu (0.5 g).
b) N-(3-amino-5-(1-(fenilsulfonil)-1H-indol-3-il)fenil)acetamid
U rastvor jedinjenja Primera 157(a) (1 g, 2.29 mmol) u metanolu (10 ml) doda se 10
% Pd/C (100 mg, 0.1 ekv.) i reakcioni sud pročisti sa azotom u toku 5 min. Smeša se onda podvrgne hidrogenaciji pod H2balonom 12 h. Smeša se filtrira kroz sloj celita i filtrat ukoncentriše kako se dobija jedinjenje u 89 % prinosu (0.83 g).
c) N-(3-(4-bromo-2-nitrofenilamino)-5-(1 -(fenilsulfonil)-l H-indol-3-il)-fenil)acetamid
Rastvor jedinjenja Primera 157(b) (0.83 g, 2.04 mmol), 4-bromo-1-fluoro-2-nitrobenzena (0.45 g, 2.04 mmol, 1.0 ekv.) i kalijum fluorida (0.12 g, 2.04 mmol, 1.0 ekv.) u DMF (10 ml) je grejan na 130 °C 5 h. Smeša se ugasi i ekstrahuje kao u Primeru 1(d). Rastvarač se oddestiliše i ostatak prečisti hromatografijom na koloni (60-120 silika gel, 30 % etil acetat u heksanu) da bi se dobio proizvod u 48 % prinosu (0.6 g).
d) N-(3-(2-amino-4-bromofenilamino)-5-(1 -(fenilsulfonil)-l H-indol-3-il)-fenil)acetamid
U rastvor jedinjenja Primera 157(c) (0.61 g, 1 mmol) u THF (10 ml) i metanolu (10
ml) doda se rastvor amonijum hlorida (0.53 g, 10 mmol, 10 ekv.) u vodi (5 ml) i cink (0.63 g, 10 mmol, 10 ekv.). Mešavina se meša na RT 6 h i filtrira. Filtrat se razbiaži sa vodom i ekstrahuje kao u Primeru 1(d). Rastvarač se oddestiliše da bi se dobio proizvod u 70 % prinosu (0.4 g).
e) N-(3-(5-bromo-1 H-benzo[d]imidazol-1-il)-5-(1-(fenilsulfonil)-1 H-indol-3-il)feni!)acetamid
Smeša jedinjenja Primera 157(d) (0.4 g, 0.7 mmol) i mravlje kiseline (10 ml) je
grejana na 100"C 30 min. Mravlja kiselina je oddestilisana i sirovi ostatak je rastvoren u etil
acetatu. Etil acetatni sloj je ispran sa vodom, slanim rastvorom i osušen preko natrijum sulfata. Rastvarač se oddestiliše da bi se dobio proizvod u 73 % prinosu (0.3 g).
f) N-(3-(5-(1 -metil-1 H-pirazol-4-il)-1H-benzo(d]imidazol-1-il)-5-(1-(fenilsulfonil)-1H-indol-3-il)fenil) acetamid
Rastvor jedinjenja Primera 157(e) (0.3 g, 0.5 mmol) u 1,2-dimetoksietanu (15 ml) je oslobođen gasa propuštanjem N2uz mehurčiće 5 min. Doda se 1-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)-1 H-pirazol (0.13 g, 0.62 mmol. 1.2 ekv.) i smeša podvrgne degasiranju još 5 min. Dodaju se Pd(PPh3)4(0.057 g, 0.05 mmol, 0.1 ekv.) i vodeni natrijum karbonat (0.16 g, 1.54 mmol, 3.0 ekv.) i prati procedura iz Primera 1(d). Sirovi ostatak proizvoda je prečišćen pomoću hromatografije na koloni (60-120 silika gel, 50 % etil acetat u heksanu) da bi se dobio proizvod u 100 % prinosu (0.29 g). LC-MS (ESI): Izračunata masa: 586.66; Dobijena masa: 587.2 [M+H]+ (rt: 1.53 min).
g) N-(3-(1H-indol-3-il)-5-(5-(1-metil-1 H-pirazol-4-i!)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)fenil)acetamid
U rastvor jedinjenja Primera 157(f) (0.3 g, 0.5 mmol, 1 ekv.) u THF (10 ml) i metanolu
(10 ml) doda se cezijum karbonat (0.33 g, 1 mmol, 2 ekv.) i smeša se meša na RT 12 h. Smeša se ugasi i ekstrahuje kao u Primeru 1 (d). Rastvarač se oddestiliše da bi se dobio proizvod u 7 % prinosu (15 mg).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 6 11.52 (s, 1H), 10.33 (s, 1H), 8.65 (s, 1H), 8.19 (s, 1H), 8.04-7.89 (m, 4H), 7.68 (d, 1H), 7.60-7.58 (m, 2H), 7.49-7.47 (m, 3H), 7.21-7.13 (m, 2H), 3.88 (s, 3H), 2.13 (s, 3H); LC-MS (ESI): Izračunata masa: 446.50; Dobijena masa: 447.1 [M+H]<+>(rt: 0.55 min).
Primer 158.
N-(3-(6-metoksipiridin-3-il)-5-(5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-benzo[d]-imidazol-1-il)fenil)acetamid
a) N-(3-(6-metoksipiridin-3-il)-5-nitrofenii)acetamid
Rastvor A/-(3-bromo-5-nitrofenil)acetamida (1 g, 3.86 mmol) u 1,2-dimetoksietanu (20
ml) je oslobođen gasa propuštanjem N2uz mehurčiće 5 min. Doda se (6-metoksipiridin-3-ii) borna kiselina (0.77 g, 5.0 mmol, 1.3 ekv.) i smeša podvrgne degasiranju još 5 min. Dodaju se Pd(dppf)CI2(0.630 g, 0.77 mmol, 0.2 ekv.) i vodeni natrijum karbonat (1.23 g, 11.58 mmol, 3.0 ekv.) i prati se procedura iz Primera 1(d). Sirovi ostatak proizvoda je prečišćen pomoću
hromatografije na koloni (60-120 silika gel, 40 % etil acetat u heksanu) da bi se dobio proizvod u 81 % prinosu (0.9 g).
b) N-(3-amino-5-(6-metoksipiridin-3-il)fenil)acetamid
U rastvor jedinjenja Primera 158(a) (0.9 g, 3.13 mmol) u metanolu (50 ml) doda se 10 % Pd/C (250 mg) i reakcioni sud se pročisti sa gasom azota u toku 5 min. Smeša se ondapodvrgne hidrogenaciji pod H2balonom tokom perioda od 4 h. Smeša se filtrira kroz sloj celita i filtrat ukoncentriše kako se dobija jedinjenje u 99 % prinosu (0.8 g).
c) N-(3-((4-bromo-2-nitrofenil)amino)-5-(6-metoksipiridin-3-il)fenil)acetamid
Rastvor jedinjenja Primera 158(b) (0.8 g, 3.11 mmol), 4-bromo-1-fluoro-2-nitrobenzena (0.68 g, 3.11 mmol, 1.0 ekv.) i kalijum fluorida (0.18 g, 3.111 mmol, 1.0 ekv.) u DMF (5 ml) se greje na 90°C 20 h. Smeša se ugasi i ekstrahuje kao u Primeru 1 (d). Rastvarač se oddestiliše i ostatak prečisti hromatografijom na koloni (60-120 silika gel, 40 % etil acetat u heksanu) da bi se dobio proizvod u 42 % prinosu (0.6 g). LC-MS (ESI): Izračunata masa: 457.28; Dobijena masa: 458.9 [M+H]<+>(rt: 1.71 min).
d) N-(3-((2-amino-4-bromofenil)amino)-5-(6-metoksipiridin-3-il)fenil)-acetamid
U rastvor jedinjenja Primera 158(c) (0.3 g, 0.66 mmol) u etanolu (20 ml) i vodi (5 ml)
doda se kalcijum hlorid (0.73 g, 6.6 mmol, 10 ekv.) i sprašeno gvožđe (0.36 g, 6.6 mmol, 10 ekv.) i smeša se greje na 90°C 6 h i filtrira. Filtrat se razblaži sa vodom i ekstrahuje kao u Primeru 1(d). Rastvarač se oddestiliše i sirovi ostatak se direktno koristi u sledećem koraku.
e) N-(3-(5-bromo-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-5-(6-metoksipiridin-3-il)fenil)-acetamid
Smeša jedinjenja Primera 158(d) (0.26 g, 0.61 mmol) i mravlje kiseline (5 ml) se
greje na 100°C 2 h. Mravlja kiselina se oddestiliše i sirovi ostatak rastvori u etil acetatu. Etil acetatni sloj se ispere sa vodom, slanim rastvorom i osuši preko natrijum sulfata. Rastvarač se oddestiliše i ostatak prečisti hromatografijom na koloni (60-120 silika gel, 10 % metanol u hloroformu) da bi se dobio proizvod u 86 % prinosu (0.23 g). LC-MS (ESI): Izračunata masa: 437.29; Dobijena masa: 438.0 [M+H]<+>(rt: 1.52 min).
f) N-(3-(6-metoksipiridin-3-il)-5-(5-(1-metil-1 H-pirazol-4-H^ acetamid
Rastvor jedinjenja Primera 158(e) (0.22 g, 0.5 mmol) u 1,2-dimetoksietanu (20 ml) je oslobođen gasa propuštanjem N25 min. Doda se 1-metil-4-{4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)-1 H-pirazol (0.11 g, 0.55 mmol, 1.1 ekv.) i smeša degasira još 5 min. Dodaju se Pd(PPh3)4(0.116 g, 0.1 mmol, 0.2 ekv.) i vodeni natrijum karbonat (0.16 g, 1.5 mmol, 3.0 ekv.) i prati procedura Primera 1(d). Sirovi ostatak proizvoda se prečišćava preparativnom HPLC da bi se dobio proizvod u 18 % prinosu (40 mg).<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6): 5 10.4 (s, 1H), 8.82 (s, 1H), 8.55 (s, 1H), 8.23 (s, 1H), 8.1-8.04 (m, 2H), 7.98-7.91 (m, 2H), 7.85 (s, 1H), 7.74-7.65 (m, 3H), 6.97 (d, 1H), 3.92 (s, 3H), 3.88 (s, 3H), 2.12 (s, 3H); LC-MS (ESI): Izračunata masa: 438.48; Dobijena masa: 439.1 [M+Hf (rt: 0.4 min).
Primer 159.
N-(5-(5-(1 H-pirazol-1 -il)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-2',4'-difluoro-[1,1'-bi-fenil]-3-il)propionamid
U rastvor jedinjenja Primera 29(a) (0.5 g, 1.3 mmol) u DMF (10 ml) doda se HATU (0.98 g, 2.6 mmol, 2.0 ekv.) i zatim DIPEA (0.5 g, 3.9 mmol, 3 ekv.) i propionska kiselina (0.19 g, 2.6 mmol, 2.0 ekv.). Smeša se meša 4 h i zatim ugasi i ekstrahuje kao u Primeru 1(d). Rastvarač se oddestiliše i sirovi ostatak prečisti preparativnom HPLC da bi se dobio proizvod u 9 % prinosu (50 mg).<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6): 5 10.12 (s, 1H), 8.9-8.8 (s, 1H), 8.6 (d, 1H), 8.2 (s, 1H), 8.12 (s, 1H), 7.95 (d, 1H), 7.89-7.82 (m, 2H), 7.8-7.7 (m, 2H), 7.55 (s, 1H), 7.45-7.40 (m, 1H), 7.3-7.22 (m, 1H), 6.6-6.52 (s, 1H), 2.4 (kvartet, 2H), 1.15 (t, 3H); LC-MS (ESI): Izračunata masa: 443.45; Dobijena masa: 444.1 [M+H]+ (rt: 1.58 min).
Primer 160.
N-(5-(5-(1H-pirazol-1-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-2',4'-difluoro-[1,1'-bifenil]-3-il)izobutiramid
Jedinjenje je proizvedeno od jedinjenja iz Primera 29(a), korišćenjem procedura iz Primera 159.<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6): 6 10.28 (s, 1H), 8.8 (s, 1H), 8.58 (d, 1H), 8.22 (d, 1H), 8.11 (s, 1H), 7.95 (d, 1H), 7.92 (d, 1H), 7.87 (d, 1H). 7.82 (s, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.45 (d, 1H), 7.25 (s, 1H), 6.55-6.54 (m, 1H), 2.67-2.58 (m. 1H), 1.12 (d, 6H); LC-MS (ESI): Izračunata masa: 457.47; Dobijena masa: 458.1 [M+Hf (rt: 1.6 min).
Primer 161.
N-(5-(5-(1 H-pirazoJ-1 H-benzo[d]imida2ol-1-il)-2',4'-difluoro-[1,1 '-bi-fenil]-3-ii)ciklopropankarboksamid
Jedinjenje je proizvedeno od jedinjenja iz Primera 29(a), korišćenjem procedura iz Primera 159.<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6): 5 10.63 (s, 1H), 8.72 (s, 1H), 8.57 (d, 1H), 8.21 (d, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.93-7.74 (m, 5H), 7.52 (s, 1H), 7.46-7.39 (m, 1H), 7.29-7.23 (m, 1H), 6.55 (s, 1H), 1.85-1.79 (m, 1H), 0.87 (d, 4H); LC-MS (ESI): Izračunata masa: 455.46; Dobijena masa: 456.1 [M+H]+ (rt: 1.58 min).
Primer 162.
N-(5-(5-(1 H-pirazol-1-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-2',4'-difluoro-[1,1'-bi-fenil]-3-il)pivalamid
Jedinjenje je proizvedeno od jedinjenja iz Primera 29(a), korišćenjem procedura iz Primera 159.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-đ6): 5 9.65 (s, 1H), 8.74 (s, 1H), 8.0 (d, 1H), 8.23 (d, 1H), 8.17 (s, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.95-7.92 (m, 1H), 7.84-7.81 (m, 1H), 7.78-7.72 (m, 2H), 7.54 (s, 1H), 7.48-7.42 (m, 1H), 7.29-7.25 (m, 1H), 6.57-6.56 (m, 1H), 1.27 (s, 9H); LC-MS (ESI): Izračunata masa: 471.5; Dobijena masa: 472.2 [M+H]<+>(rt: 1.68 min).
Primer 163.
N-(5-(5-(1H-pirazol-1-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-2,,4'-difluoro-[1,1,-bi-fenil]-3-il)-2-morfolinoacetamid
U rastvor jedinjenja Primera 29(a) (0.1 g, 0.26 mmol) u DMF (3 ml) doda se EDC (74 mg, 0.39 mmol, 1.5 ekv.), HOBt (70 mg, 0.52 mmol, 2 ekv.) i, zatim DIPEA (0.1 g, 0.77 mmol, 3 ekv.) i 2-morfolinosirćetna kiselina (Intermedijerni Primer 10) (56 mg, 0.39 mmol, 1.5 ekv.). Smeša se meša 12 h i zatim ugasi i ekstrahuje kao u Primeru 1(d). Rastvarač se oddestiliše i sirovi ostatak prečisti preparativnom HPLC da bi se dobio proizvod u 27 % prinosu (36 mg). 1H NMR (400 MHz, D20): 5 8.74 (s, 1H), 8.60 (d, 1H), 8.24 (d, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.96-7.91 (m, 2H), 7.84-7.76 (m, 3H), 7.57 (s, 1 H),7.49-7.40 (m, 1H). 7.35-7.22 (m, 1H), 6.56 (m. 1H), 3.66 (t, 4H), 3.61-3.59 (m, 4H), 3.21 (s, 2H); LC-MS (ESI): Izračunata masa: 514.53; Dobijena masa: 515.1 fM+H]<+>(rt: 0.53 min).
Primer 164.
N-(2',4'-difluoro-5-(5-(1 -(1 -metilpiperidin-4-il)-1 H-1,2,3-triazol-4-il)-1 H-benzo[djimidazol-1 -il)-[1,1'-bifenil]-3-il)acetamid
Smeša jedinjenja Primera 17(e) (0.7 g, 1.8 mmol), 4-azido-1-metilpiperidina (0.3 g, 2.17 mmol, 1.2 ekv.), natrijum askorbata (0.35 g, 1.8 mmol, 1.0 ekv.) i bakar sulfat pentahidrata (0.22 g, 0.9 mmol, 0.5 ekv.) u DMSO, DCM i vodi (1:1:1,3 ml) se meša 12 h na RT. Mešavina se ugasi sa vodom i nastali precipitat se filtrira i suši kako bi se dobio sirovi produkt koji se rekristališe iz dietil etra da bi se dobio proizvod u 71 % prinosu (0.67 g).<1>H NMR (300 MHz, DMSO-đe): 5 10.41 (s, 1H), 8.75 (s, 2H), 8.28 (d, 1H), 8.11 (s, 1H), 7.95-7.92 (m, 1H), 7.81-7.74 (m, 2H), 7.53 (s, 1H), 7.45 (m, 1H), 7.27 (m, 1H), 3.66-3.62 (m, 1H), 3.26-3.22 (m, 4H), 2.87 (s, 3H), 2.27-2.22 (m, 4H), 2.12 (m, 3H); LC-MS (ESI): Izračunata masa: 527.57: Dobijena masa: 528.2 [M+H]+ (rt: 0.19 min).
Primer 165.
N-(2',4,-difluoro-5-(5-(1-(1-metilpiperidin-4-il)-1H-1,2,3-triazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-[1,1 '-bifenil]-3-il)etansulfonamid
a) 2',4'-difluoro-5-(5-(1-(1-metilpiperidin-4-il)-1H-1,2,3-triazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-[1,1'-bifenil]-3-amin
Rastvor jedinjenja Primera 164 (0.48 g, 0.91 mmol) u 6 N HCI (10 ml) se 3 h greje na 70°C. Mešavina se ugasi sa NaHC03rastvorom i ekstrahuje se kao u Primeru 1(d). Rastvarač se oddestiliše da bi se dobio proizvod u 27 % prinosu (0.12 g).
b) N-(2',4,-difluoro-5-(5-(1-(1-metilpiperidin-4-il)-1H-1,2,3-triazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-[1,1 '-bifenil]-3-il)etansulfonamid
U rastvor jedinjenja Primera 165(a) (60 mg, 0.123 mmol) u DCM (2 ml) doda se piridin (19 mg, 0.246 mmol, 2.0 ekv.) i, zatim etansulfonil hlorid (19 mg, 0.148 mmol, 1.2 ekv.). Reakcija se prati pomoću LCMS. Posle završetka reakcije, rastvarač se uklanja pod sniženim pritiskom i sirovi produkt se prečišćava flash hromatografijom (uz 2 % metanol u hloroformu) da bi se dobio proizvod u 13 % prinosu (9 mg). LC-MS (ESI): Izračunata masa: 577.65; Dobijena masa: 578.2 [M+Hf (rt: 0.42 min).
Primer 166.
N-(2',4'-difluoro-5-(5-(1-(1-metilpiperidin-4-il)-1H-1,2,3-triazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-[1,1'-bifenil]-3-il)cikiopropansulfonamid
Jedinjenje je proizvedeno od jedinjenja iz Primera 164, korišćenjem procedura iz Primera 165 i ciklopropan sulfonil hlorida. LC-MS (ESI): Izračunata masa: 553.61; Dobijena masa: 554.2 [M+Hf (rt: 0.57 min).
Primer 167.
N-(2',4'-difluoro-5-(5-(1-izopropil-1 H-pirazol-4-il)-1 H-benzo[d]imidazol-1-il)-[1,1 '-bifenilj-3-il) acetamid
Jedinjenje je proizvedeno od jedinjenja iz Intermedijernog Primera 12, korišćenjem procedure iz Primera 8.<1>H NMR (300 MHz, DMSO-đe): 5 10.43 (s, 1H), 9.12 (s, 1H), 8.34 (s, 1H), 8.12 (s, 1H), 8.02-7.97 (m, 2H), 7.81 (s, 1H), 7.75-7.67 (m, 3H), 7.55 (s, 1H), 7.47-7.41 (m, 1H), 7.29-7.22 (m, 1H), 4.52-4.45 (m, 1H), 2.10 (s, 3H), 1.45 (d, 6H); LCMS (ESI): Izračunata masa: 471.5; Dobijena masa: 471.6 [M+H]<*>(rt: 1.4 min).
Primer 168.
N-(2',4'-difluoro-5-(5-(1-metil-1H-pirazol-3-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-[1,1'-bifenil]-3-il)acetamid
a) N-(5-((4-acetil-2-nitrofenil)amino)-2',4'-difluoro-[1,1 '-bifenil]-3-il)acetamid
Rastvor jedinjenja Primera 1(e) (0.6 g, 2.28 mmol), 1-(4-fluoro-3-nitrofenil)etanona
(0.4 g, 2.28 mmol, 1.0 ekv.) i kalijum fluorida (0.26 g, 4.56 mmol, 2.0 ekv.) u DMF se greje na 80°C 7 h. Smeša se ugasi i ekstrahuje kao u Primeru 1(d). Rastvarač se oddestiliše i ostatak se prečišćava hromatografijom na koloni (60-120 silika gel, 1 % metanol u hloroformu) da bi se dobio proizvod u 68 % prinosu (0.66 g).<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6): 5 10.18 (s, 1H), 9.83 (s, 1H), 8.63 (d, 1H), 8.01 (m, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.59 (m, 2H), 7.35 (m, 1H), 7.27-7.16 (m, 3H), 2.52 (s, 3H), 2.05 (s, 3H).
b) (E)-N-(5-({4-(3-(dimetilamino)akriloii)-2-nitrofenil)amino)-2',4'-difluoro-[1,1 '-bifenil]-3-il) acetamid
U rastvor jedinjenja Primera 168(a) (0.66 g, 1.55 mmol) u DMF (4 ml) i etanolu (4 ml) se dodaje DMF dimetilacetal (7 ml) i meša se na 110<o>C 12 h. Mešavina se ekstrahuje kao u Primeru 1(d). Rastvarač se oddestiliše kako bi se dobio proizvod u 89 % prinosu (0.66 g) koji je direktno korišćen u sledećem koraku.
c) N-(2',4'-difluoro-5-((4-(1 -metil-1 H-pirazol-3-il)-2-nitrofenil)amino)-[1,1 '-bifenil]-3-il)acetamid
U rastvor jedinjenja Primera 168(b) (0.66 g, 1.37 mmol) u etanolu (15 ml) doda se
metil hidrazin (7 ml) i meša se na RT preko noći. Smeša se ugasi sa prohlađenom vodom i nastala čvrsta masa se filtrira, ispere sa vodom i koristi u sledećem koraku.<1>H NMR (300 MHz, DMSO-đe): 5 10.12 (s, 1H), 9.52 (s, 1H). 8.19 {d, 1H), 7.73-7.60 (m, 2H), 7.59-7.54 (m, 2H), 7.46-7.35 (m, 3H), 7.30-7.14 (m, 2H), 6.44 (d, 1H), 3.85 (s, 3H), 2.05 (s, 3H).
d) N-(5-((2-amino-4-(1-metil-1 H-pirazol-3-il)fenil)amino)-2',4'-difluoro-[1,1 '-bifenil]-3-il)acetamid
U rastvor jedinjenja Primera 168(c) (0.5 g, 1.07 mmol) u THF (20 ml) doda se rastvor
amonijum hlorida (0.23 g, 4.28 mmol, 4 ekv.) u vodi (10 ml) i cink (0.28 g, 4.28 mmol, 4 ekv.). Mešavina se meša na RT 4 h i filtrira. Filtrat se razblaži sa vodom i ekstrahuje kao u Primeru 1(d). Rastvarač se oddestiliše da bi se dobio proizvod u 65 % prinosu (0.3 g). LC-MS (ESI): Izračunata masa: 433.45; Dobijena masa: 434.1 [M+H]<+>(rt: 0.49 min).
e) N-(2',4'-difluoro-5-(5-(1-metil-1H-pirazol-3-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-[1,1'-bifenil3-3-il) acetamid
Mešavina jedinjenja Primera 168(d) (0.3 g, 0.69 mmol) i mravlje kiseline (3 ml) se greje na 100°C 2 h. Mravlja kiselina se oddestiliše i sirovi ostatak se ekstrahuje sa etil acetatom. Rastvarač se oddestiliše i ostatak prečisti preparativnom HPLC da bi se dobio proizvod u 9 % prinosu (28 mg).<1>H NMR (300 MHz, DMSOđ6): 6 10.42 (s, 1H), 8.81 (s, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.83-7.72 (m, 3H), 7.54-7.42 (m, 4H), 7.30-7.25 (m, 1H), 6.45 (d, 1H), 3.9 (s, 3H), 2.13 (s, 3H); LC-MS (ESI): Izračunata masa: 443.45; Dobijena masa: 443.7 [M+H]<+>(RT: 1.37 min).
Primer 169.
N-(5-(5-(4,5-dihidro-1H-imidazol-2-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-2',4'-difluoro-[1,1'-bifenil]-3-il) acetamid
a) N-(5-((4-(4,5-dihidro-1 H-imidazol-2-il)-2-nitrofenil)amino)-2',4'-difluoro-[1,1 -bifenil]-3-il) acetamid
U rastvor jedinjenja Primera 22(a) (200 mg, 0.49 mmol) u DCM (10 ml) na 0°C doda se etilen diamin (0.036 ml, 0.54 mmol, 1.1 ekv.) i, zatim /V-bromosukcinimid (95 mg, 0.54 mmol, 1.1 ekv.). Mešavina se meša 12 h, ugasi sa vodom i ekstrahuje kao u Primeru 2(b). Rastvarač se oddestiliše i ostatak prečišćava hromatografijom na koloni (60-120 silika gel, 20 % metanol u hloroformu) da bi se dobio proizvod u 50 % prinosu (0.11 g). LC-MS (ESI): Izračunata masa: 451.43; Dobijena masa: 452.1 [M+Hf (rt: 0.63 min).
b) N-(5-((2-amino-4-(4,5-dihidro-1H-imidazol-2-il)fenil)amino)-2',4'-difluoro-[1,1'-bifenil]-3-il) acetamid
U rastvor jedinjenja Primera 169(a) (0.11 g, 0.23 mmol) u THF (10 ml) doda se rastvor amonijum hlorida (50 mg, 0.93 mmol, 4 ekv.) u vodi (10 ml) i cink (60 mg, 0.93 mmol, 4 ekv.). Mešavina se meša na RT 4 h i filtrira. Filtrat se razblaži sa vodom i ekstrahuje kao u Primeru 1(d). Rastvarač se oddestiliše da bi se dobio proizvod u 88 % prinosu (85 mg). LC-MS (ESI): Izračunata masa: 421.44; Dobijena masa: 422.2 [M+Hf (rt: 0.49 min).
c) N-(5-(5-(4,5-dihidro-1H-imidazol-2-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-2',4,-difluoro-[1,r-bifenil]-3-il) acetamid
Smeša jedinjenja Primera 169(b) (80 mg, 0.19 mmol) i mravlje kiseline (3 ml) je grejana na 100°C 4 h. Mravlja kiselina se oddestiliše i sirovi ostatak se ekstrahuje sa etil acetatom. Rastvarač se oddestiliše i ostatak se prečisti preparativnom HPLC da bi se dobio proizvod u 12 % prinosu (10 mg).<1>H NMR (400 MHz, D20): 5 8.75 (s, 1H), 8.33 (s, 1H),7.96 (s, 1H), 7.84-7.79 (m, 2H), 7.74 (s, 1H), 7.66-7.6 (m, 1H), 7.47 (s, 1H), 7.29-7.23 (m, 1H), 7.19-7.14 (m, 1H), 3.99 (m, 4H), 2.06 (s, 3H); LC-MS (ESI): Izračunata masa: 431.44; Dobijena masa: 432.1 [M+Hf (rt: 0.36 min).
Primer 170.
N-(4'-fluoro-5-(5-(6-fluoropiridin-3-il)-1 H-benzo[d]imidazol-l-il)-[1,1 '-bifenil]-3-il)acetamid
Jedinjenje je sintetisano korišćenjem procedura iz Primera 53. LC-MS (ESI): Izračunata masa: 440.44; Dobijena masa: 441.1 [M+Hf (rt: 1.57 min).
Primer 171.
N-(3-(5-(1-etil-1H-pirazol-4-il)-1H-benzo[d3imidazol-1-il)-5-(1H-pirol-1-il)fenil)acetamid
U rastvor jedinjenja Primera 87(g) (1.5 g, 3.8 mmol) u 1,2-dimetoksietanu (40 ml) dodaju se jedinjenje Intermedijernog Primera 13 (1.68 g, 7.59 mmol, 2 ekv.), natrijum karbonat
(1 g, 9.5 mmol, 2.5 ekv.) i voda (4 ml) i, smeša se podvrgne degasiranju tokom 15 min (propuštanje N2). Doda se Pd(PPh3)4(0.9 g, 0.76 mmol, 0.2 ekv.) i smeša se greje na 100°C 2 h. Smeša se ugasi i ekstrahuje kao u Primeru 1(d). Rastvarač se oddestiliše i ostatak se prečisti hromatografijom na koloni da bi se dobio proizvod u 74 % prinosu (1.15 g).<1>H NMR (300 MHz, DMSO-de): 5 8.86 (m, 1H), 8.26 (m, 1H), 7.99-7.94 (m, 2H), 7.87-7.80 (m, 2H), 7.72-7.60 (m, 3H), 7.39 (s, 2H), 6.31 (s, 2H), 4.15 (kvartet 2H), 2.10 (s, 3H), 1.40 (t, 3H): LC-MS (ESI): Izračunata masa: 410.47; Dobijena masa: 411.2 [M+Hf (rt: 1.11 min).
Primer 172.
N-(3-(5-(1-etil-1H-pirazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-5-(1 H-pirol-1-il)fenil)etansulfonamid
a) 3-(5-(1-etil-1H-pirazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-5-(1 H-pirol-1-il)anilin
Smeša 20% NaOH (5 ml) i jedinjenja Primera 171 (0.9 g, 2.12 mmol) u 25 ml etanola
je grejana na 90°C 2 h. Smeša je razblažena sa etil acetatom (100 ml) i organski sloj je ispran sa vodom (50 ml) i sa slanim rastvorom (25 ml). Rastvarač se oddestiliše i ostatak se prečisti hromatografijom na koloni preko silika gela da bi se dobilo jedinjenje u 78 % prinosu (0.7 g).
b) N-(3-(5-(1-etil-1H-pirazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-5-(1 H-pirol-1 -t!)fenil)etansulfonamid
U rastvor jedinjenja Primera 172(a) (75 mg, 0.2 mmol) u DCM (1 ml) su dodati piridin
(0.5 ml) i etansulfonil hlorid (52 mg, 0.4 mmol, 2 ekv.) i, mešavina je mešana na RT tokom 12 h. Piridin je oddestilisan i ostatak je prečišćen preparativnom HPLC da bi se dobilo jedinjenje u 25 % prinosu (23 mg).<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6): 5 10.31 (s, 1H), 8.74 (s, 1H), 8.26 (s, 1H), 7.98 (d, 2H),7.69-7.61 (m, 3H), 7.42-7.38 (m, 4H), 6.33 (s, 2H), 4.15 (kvartet, 2H), 3.16 (kvartet, 2H), 1.43 (t, 3H), 1.25 (t, 3H); LC-MS (ESI): Izračunata masa: 460.55; Dobijena masa: 461.18 [M+Hf (rt: 1.38 min).
Primer 173.
N-(3-(5-(1-izopropil-1H-pirazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazoi-1-il)-5-(1 H-pirol-1 -il)fenil)acetamid
Jedinjenje je proizvedeno od jedinjenja Intermedijernog Primera 12, korišćenjem procedure iz Primera 171.<1>H NMR (300 MHz, DMSO-đ6): 5 10.40 (s, 1H), 8.67 (s, 1H), 8.29 (s, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.86-7.81 (m, 2H), 7.70-7.59 (m, 3H), 7.41 (s, 2H), 6.32 (s, 2H), 4.53-4.49 (m, 1H), 2.12 (s, 3H), 1.46 (d, 6H); LC-MS (ESI): Izračunata masa: 424.5; Dobijena masa: 425.2 [M+H]<+>(rt: 1.34 min).
Primer 174.
N-(3-(5-(1-izopropil-1H-pirazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-5-(1 H-pirol-1-il)fenil)metansulfonamid
a) 3-(5-(1-izopropil-1H-pirazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-5-(1 H-pirol-1-il)anilin
Smeša 20 % NaOH (5 ml) i jedinjenja Primera 173 (1 g, 2.43 mmol) u 25 mi etanola
je grejana na 90°C tokom 2 h. Smeša je razblažena sa etil acetatom (100 ml) i organski slojevi su isprani sa vodom (50 ml) i slanim rastvorom (25 ml). Rastvarač se oddestiliše i sirovi materijal se prečisti hromatografijom na koloni preko silika gela da bi se dobilo jedinjenje u 93 % prinosu (0.75 g).
b) N-(3-(5-(1-izopropil-1 H-pirazol-4-il)-1 H-benzo[d]imidazol-1 -il)-5-(1 H-pirol-1 -i l)fenil) metansulfonamid
U rastvor jedinjenja Primera 174(a) (100 mg, 0.26 mmol) u DCM (1 ml) doda se piridin (0.5 ml) i etansulfonil hlorid (60 mg, 0.52 mmol, 2 ekv.) i smeša se meša na RT u toku 12 h. Piridin je oddestilisan i ostatak je prečišćen preparativnom HPLC da bi se dobilo jedinjenje u 8 % prinosu (10 mg).<1>H NMR (300 MHz, CD3OD) 5 9.20 (s, 1H), 8.18 (s, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.80 (s, 2H), 7.62 (s, 1H), 7.49 (m, 2H), 7.31 (m, 2H), 6.35 (m, 2H), 4.65-4.51 (m, 1H), 3.14 (s, 3H), 1.55 (d, 6H); LC-MS (ESI): Izračunata masa: 461.0; Dobijena masa: 460.55 [M+Hf (rt: 1.44 min).
Primer 175.
N-(3-(5-(1-izopropil-1 H-pirazol-4-il)-1 H-benzo[d]imidazol-1 -il)-5-(1 H-pirol-1 -il)fenil) etansulfonamid
jedinjenje je proizvedeno od jedinjenja iz Primera 173, korišćenjem procedure iz Primera 174.<1>H NMR (300 MHz, CD3OD): 5 9.05 (s, 1H), 8.16 (s, 1H), 7.99-7.93 (m, 2H), 7.77 (s, 2H), 7.58 (s, 1H), 7.47 (m, 2H), 7.30 (m, 2H), 6.35 (m, 2H), 4.60-4.51 (m, 1H), 3.30 (kvartet, 2H), 1.56-1.54 (d, 6H), 1.38 (t, 3H); LC-MS (ESI): Izračunata masa: 474.58; Dobijena masa: 475.1 [M+Hf (rt: 1.50 min).
Primer 176.
N-(2',4'-difluoro-5-(6-(1 -metil-1 H-pirazol-4-il)-3H-imidazo[4,5-b}piridin-3-il)-[1,r-bifenil]-3-il) propionamid
U rastvor propionske kiseline (20 mg, 0.274 mmol) u DMF (2 ml) doda se HATU (155 mg, 0.41 mmol, 1.5 ekv.) i smeša se meša na RT tokom 0.5 h. Dodaju se jedinjenje Primera 132(a) (110 mg, 0.274 mmol) i DIPEA (0.15 ml, 0.821 mmol, 3 ekv.) i smeša se meša 12 h, ugasi sa vodom i ekstrahuje sa DCM (3 x 50 ml). Spojeni organski slojevi su isprani sa vodom i nastali precipitat se filtrira. Sirovi produkt se prečisti preparativnom HPLC da bi se dobio proizvod (14 mg).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-đ6): 6 10.23 (s, 1H), 8.92 (s, 1H), 8.72 (d, 1H), 8.41 (d, 1H), 8.33-8.31 (m, 2H), 8.04 (d, 1H), 7.89 (d, 1H), 7.75-7.69 (m, 2H), 7.48-7.42 (m, 1H), 7.29-7.25 (m, 1H), 3.90 (s, 3H), 2.40 (kvartet, 2H), 1.11 (t, 3H); LC-MS (ESI): Izračunata masa: 458.46; Dobijena masa: 459.1 [M+H]<+>(rt: 1.44 min).
Primer 177.
N-(2',4'-difluoro-5-(6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-il)-[1,r-bifenil]-3-il) ciklopropankarboksamid
Jedinjenje je proizvedeno korišćenjem procedure iz Primera 176. 1H NMR (400 MHz, DMSO-de): 5 10.62 (s, 1H), 8.94 (s, 1H), 8.72 (d, 1H), 8.41 (d, 1H), 8.31 (d, 2H), 8.04 (s, 1H), 7.88 (br s, 1H), 7.72-7.68 (m, 2H), 7.47-7.41 (m, 1H), 7.29-7.25 (m. 1H), 3.89 (s, 3H), 1.85 (m, 1H), 0.84 (d, 4H); LC-MS (ESI): Izračunata masa: 470.4; Dobijena masa: 471.1 [M+Hf (rt: 1.52 min).
Primer 178.
N-(2',4,-difluoro-5-(6-(6-fluoropiridin-3-il)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-il)-[1,1'-bifenil]-3-il)acetamid
Rastvor jedinjenja Primera 131(c) (330 mg, 0.75 mmol) u 1,2-dimetoksietanu (10 ml) je oslobođen gasa propuštanjem N2tokom 5 min. Doda se (6-fluoropiridin-3-il)borna kiselina (130 mg, 0.9 mmol, 1.2 ekv.) i mešavina se podvrgava degasiranju još 5 min. Dodaju se Pd(dppf)CI2(120 mg, 0.15 mmol, 0.2 ekv.) i vodeni natrijum karbonat (290 mg, 2.7 mmol, 3.0 ekv.) i prati se procedura Primera 1(d). Sirovi ostatak proizvoda se prečišćava preparativnom HPLC kako se dobio proizvod.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 5 10.40 (s, 1H), 9.03 (s, 1H), 8.79 (d, 1H), 8.68 (s, 1H), 8.60 (s, 1H), 8.43 (dt, 1H), 8.30 (s, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.70 (s, 2H), 7.47-7.26 (m, 3H), 2.07 (s, 3H); LC-MS (ESI): Izračunata masa: 459.4; Dobijena masa: 460.1 [M+H]+ (rt: 1.53 min).
Primer 179.
N-(5-(6-(1H-pirazol-1-il)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-il)-2'-fluoro-4'-metoksi-[1,1'-bifenil]-3-il) acetamid
Jedinjenje je proizvedeno korišćenjem procedura iz Primera 148, polazeći odN-( 3-bromo-5-nitrofenil)acetamida (0.8 g, 3.089 mmol) i 2-fluoro-4-metoksifenil)borne kiseline (0.63 g, 3.71 mmol, 1.2 ekv.).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d<6>): 5 10.39 (s, 1H), 9.05 (s, 1H), 9.02 (d, 1H), 8.67 (d, 2H), 8.26 (s, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.84 (d, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.59 (t, 1H), 7.04-6.95 (m, 2H), 6.64 (t, 1H), 3.85 (s, 3H), 2.13 (s, 3H); LC-MS (ESI): Izračunata masa: 442.45; Dobijena masa: 443.1 [M+H]<+>(rt: 1.42 min).
Primer 180.
N-(2'-fluoro-4'-metoksi-5-(6-(1-metil-1 H-pirazol-4-il)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-il)-[1,1'-bifenil]-3-il)acetamid
Rastvor jedinjenja Primera 179(e) (250 mg, 0.549 mmol) u 1,2-dimetoksietanu (10 ml) je oslobođen gasa propuštanjem N25 min. Doda se 1-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)-1 H-pirazol (137 mg, 0.66 mmol, 1.2 ekv.) i smeša se degasira još 5 min. Dodaju se Pd(PPh3)4(63 mg, 0.0549 mmol, 0.1 ekv.) i vodeni natrijum karbonat (117 mg, 1.1 mmol, 2.0 ekv.) i prati se procedura Primera 1(d). Sirovi ostatak proizvoda se prečisti preparativnom HPLC da bi se dobio proizvod u 90 % prinosu (225 mg).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-de): 5 10.39 (s, 1H), 8.92 (s, 1H), 8.71 (d, 1H), 8.41 (d, 1H), 8.30 (s, 1H), 8.25 (t, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.84 (d, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.58 (t, 1H), 7.03-6.93 (m, 2H), 3.90 (s, 3H), 3.84 (s, 3H), 2.11 (s, 3H); LC-MS (ESI): Izračunata masa: 456.47; Dobijena masa: 456.6 [M+H]<+>(rt: 1.07 min).
Primer 181.
N-(2',4'-difluoro-5-(6-(1-(1-metilpiperidin-4-il)-1H-1,2,3-triazol-4-il)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-il)-[1,1 '-bifenil]-3-il)acetamid
a) N-(2',4'-difluoro-5-((5-jodo-3-nitropiridin-2-il)amino)-[1,1 '-bifenil]-3-il)-acetamid
Rastvor jedinjenja Primera 1 (e) (2.58 g, 9.85 mmol), 2-hloro-5-jodo-3-nitropiridina Intermedijernog Primera 14 (2.8 g, 9.85 mmol, 1.0 ekv.) i kalijum fluorida (0.57 g, 9.85 mmol, 1.0 ekv.) u DMF (30 ml) se greje na 130°C u toku 5 h. Smeša se ugasi i ekstrahuje kao u Primeru 1(d). Rastvarač se oddestiliše i ostatak se prečišćava hromatografijom na koloni (60-120 silika gel, 30 % etil acetat u heksanu) da bi se dobio proizvod u 40 % prinosu (2.0 g). 'H NMR (300 MHz, DMSO-d6): 5 10.10 (s, 1H), 9.95 (s, 1H), 8.74 (d, 1H), 8.66 (d, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.60-7.52 (m, 2H), 7.42-7.34 (m, 2H), 7.24-7.21 (m, 1H), 2.07 (s, 3H), LC-MS (ESI): Izračunata masa: 510.2; Dobijena masa: 510.9 [M+Hf (rt: 1.75 min).
b) N-(5-((3-amino-5-jodopiridin-2-il)amino)-2\4'-difluoro-[1,1 '-bifenil]-3-il)acetamid
U rastvor jedinjenja Primera 181 (a) (0.5 g, 0.98 mmol) u THF (30 ml) doda se rastvor
amonijum hlorida (0.2 g, 3.92 mmol, 4 ekv.) u vodi (15 ml) i cink (0.25 g, 3.92 mmol, 4 ekv.). Smeša se meša na RT 3 h i filtrira. Filtrat se razblaži sa vodom i ekstrahuje kao u Primeru 1(d). Rastvarač se oddestiliše da bi se dobio proizvod u 64 % prinosu (0.3 g).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-đ6): 6 9.96 (s, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.61 (d, 1H), 7.50 (kvartet, 1H) 7.43 (s, 1H), 7.39-7.33 (m, 1H), 7.28 (s, 1H), 7.22-7.18 (m, 2H), 5.39 (s, 2H), 2.05 (s, 3H); LC-MS (ESI): Izračunata masa: 480.2; Dobijena masa: 481.1 [M+H]<+>(rt: 1.53 min).
c) N-(2',4'-difluoro-5-(6-jodo-3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-il)-[1,1'-bifenil]-3-il)acetamid
Smeša jedinjenja Primera 181(b) (3.12 g, 1.5 g) i mravlje kiseline (15 ml) je grejana
na 90°C 1 h. Mravlja kiselina se zatim oddestiliše i ostatak se rastvori u etil acetatu. Etil acetatni sloj se ispere sa vodom, slanim rastvoroim i osuši preko natrijum sulfata. Rastvarač se oddestiliše da bi se dobio proizvod u 92 % prinosu (1.4 g).<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) : 6 10.38 (s, 1H), 8.93 (s, 1H), 8.63 (s, 2H), 8.21 (s, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.74-7.64 (m, 2H), 7.42 (t, 1H), 7.26 (t, 1H), 2.11 (s, 3H); LC-MS (ESI): Izračunata masa: 490.2; Dobijena masa: 491.1 [M+Hf (rt: 1.60 min).
d) N-(2',4,-difluoro-5-(6-((trimetilsilil)etinil)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-il)-[1,1'-bifenil]-3-il) acetamid
Rastvor jedinjenja Primera 181(c) (1.6 g, 3.265 mmol) u DMF-Et3N (1:1; 60 ml) je oslobođen gasa propuštanjem N2uz mehurčiće 15 min. Jedan za drugim se dodaju Pd(PPh3)4(0.18 g, 0.163 mmol, 0.05 ekv.), bakar(l) jodid (62 mg, 0.326 mmol, 0.1 ekv.) i etiniltrimetilsilan
(0.38 g, 3.91 mmol, 1.2 ekv.) i smeša se meša 12 h na RT. Smeša se ugasi i ekstrahuje kao u Primeru 1(d). Rastvarač se oddestiliše i ostatak se prečišćava hromatografijom na koloni (60-120 silika gel, 40 % etil acetat u heksanu) da bi se dobio proizvod u 73 % prinosu (1.1 g).<1>H NMR (300 MHz, DMSO-cfe): 5 10.41 (s, 1H), 9.02 (s, 1H). 8.52 (d, 1H), 8.33 (d, 1H), 8.21 (s, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.73-7.64 (m, 2H), 7.43 (m, 1H), 7.26 (m, 1H), 2.11 (s, 3H), 0.27 (s, 9H); LC-MS (ESI): Izračunata masa: 460.55; Dobijena masa: 461.2 [M+Hf (rt: 1.83 min).
e) A/-(5-(6-etinil-3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-il)-2',4'-difluoro-[1,r-bifenil]-3-il)acetamid
U rastvor jedinjenja Primera 181 (d) (1.1 g, 2.4 mmol) u THF na 0°C doda se TBAF (1
M u THF; 0.6 ml, 2.4 mmol, 1.0 ekv.) i smeša se meša u toku 0.5 h. Smeša se filtrira preko sloja silike i destiliše kako se dobija sirovi ostatak koji se prečišćava hromatografijom na koloni (60-120 silika gel, 5 % metanol u hloroformu) da bi se dobio proizvod u 86 % prinosu (0.8 g).<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6): 5 10.39 (s, 1H), 9.03 (s, 1H), 8.56 (d, 1H), 8.38 (d, 1H), 8.23 (s, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.75-7.66 (m, 2H), 7.48-7.41 (m, 1H), 7.30-7.24 (m, 1H), 4.39 (s, 1H), 2.07 (s, 3H); LC-MS (ESI): Izračunata masa: 388.3; Dobijena masa: 389.2 [M+Hf (rt: 1.49 min).
f) N-(2',4'-dilfuoro-5-(6-(1-(1-metilpiperidin-4-il)-1H-1,2,3-tnazol-4-il)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-il)-[1,1 '-bifenil]-3-il)acetamid
Smeša jedinjenja Primera 181(e) (0.5 g, 1.28 mmol), 4-azido-1-metilpiperidina Intermedijernog Primera 11 (0.21 g, 1.54 mmol, 1.2 ekv.), natrijum askorbata (0.25 g, 1.28 mmol, 1.0 ekv.) i bakar sulfat pentahidrata (0.16 g, 0.6 mmol 0.5 ekv.) u DMSO, DCM i vodi (2:5:2, 9 ml) je mešana 12 h na RT. Smeša je ugašena sa vodom i nastali precipitat je filtriran i osušen da bi se dobio sirovi produkt koji je prečišćen preparativnom HPLC da bi se dobio proizvod u 74 % prinosu (0.5 g).<1>H NMR (300 MHz, CDCI3): 5 8.94 (d, 1H), 8.56 (d, 1H), 8.43 (s, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.65 (s, 2H), 7.53-7.45 (m, 1H), 7.05-7.49 (m, 1H), 4.68-4.59 (m, 1H), 3.18-3.13 (m, 4H), 2.62 (s, 3H), 2.44-2.39 (m, 4H), 2.24 (s, 3H); LC-MS (ESI): Izračunata masa: 558.50; Dobijena masa: 529.2 [M+Hf (rt: 0.39 min).
Primer 182.
N-(2',4'-difluoro-5-(6-(1-(1-metilpiperidin-4-il)-1H-1,2,3-triazoi-4-il)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-il)-[1,1'-bifenii]-3-il)etansulfonamid
a) 2,,4'-difluoro-5-(6-(1 -(1 -metilpiperidin-4-il)-1 H-1,2,3-triazol-4-il)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-il)-[1,1'-bifenil]-3-amin
Jedinjenje Primera 181 (0.4 g, 0.757 mmol) je dodato u vodeni 6 N HCI (10 ml) na 0°C i smeša je mešana na 70<8>C 3 h. Smeša je ugašena sa zasićenim vodenim natrijum bikarbonatnim rastvorom i ekstrahovana sa etil acetatom (3 x 50 ml). Spojeni organski slojevi su isprani sa vodom, slanim rastvorom i osušeni preko natrijum sulfata i ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni (60-120 silika gel, 10 % metanol u DCM) da bi se dobio proizvod u 30 % prinosu (0.11 g). LC-MS (ESI): Izračunata masa: 486.52; Dobijena masa: 487.3 [M+H]<+>(rt: 0.22 min).
b) N-(2',4'-difluoro-5-(6-(1 -(1 -metilpiperidin-4-il)-1 H-1,2,3-triazol-4-il)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-il)-[1,1 '-bifenil]-3-il)etansulfonamid
U rastvor jedinjenja Primera 182(a) (55 mg, 0.113 mmol) u DCM dodat je piridin (17 mg, 0.226 mmol, 2.0 ekv.) i, zatim etansulfonil hlorid (17 mg, 0.135 mmol, 1.2 ekv.). Reakcija je praćena pomoću LCMS. Posle završetka reakcije, rastvarač je oddestilisan i sirovi produkt je prečišćen preparativnom HPLC da bi se dobio proizvod u 46 % prinosu (30 mg).<1>H NMR (300 MHz, DMSO-đe): 5 10.31 (s, 1H), 9.01 (s, 1H), 8.97 (d. 1H), 8.84 (s, 1H), 8.62 (s, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.75-7.71 (m, 2H), 7.48-7.41 9 (m, 2H), 7.27 (m, 1H), 3.45 (m, 1H), 2.79 (s, 3H), 2.41-2.34 (m, 4H), 2.28-2.24 (kvartet, 2H), 1.27-1.22 (m, 4H), 1.03 (t, 3H); LC-MS (ESI): Izračunata masa: 578.64; Dobijena masa: 578.9 [M+HJ<+>(RT: 0.11 min).
Primer 183.
N-(2',4'-difluoro-5-(6-(1-(1-metilpiperidin-4-il)-1H-1,2,3-triazol-4-il)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-il)-[1,1'-bifenil]-3-il)ciklopropankarboksamid
U rastvor ciklopropankarboksilne kiseline (14 mg, 0.169 mmol, 1.5 ekv.) u DMF (2 ml) doda se HATU (90 mg, 0.226 mmol, 2.0 ekv.) i mešavina semeša na RT tokom 0.5 h. Dodaju se jedinjenje Primera 182(a) (55 mg, 0.113 mmol) i DIPEA (45 mg, 0.339 mmol, 3 ekv.) i mešavina semeša 12 h, ugasi sa vodom i ekstrahuje sa DCM (3 3 50 ml). Spojeni organski slojevi su isprani sa vodom kako bi se dobio precipitat, koji se filtrira. Sirovi produkt je prečišćen preparativnom HPLC da bi se dobio proizvod u 13 % prinosu (12 mg).<1>H NMR (300 MHz, DMSO-đ6): 5 10.68 (s, 1H), 8.98 (s, 2H), 8.83 (s, 1H), 8.62 (s, 1H), 8.33 (s, 1H). 8.88 (s, 1H), 7.71-7.66 (m, 2H), 7.46-7.39 (m, 1H), 7.28-7.23 (m, 1H), 4.83 (m, 1H), 3.62-3.52 (m, 4H), 2.81
(s, 3H), 2.30-2.26 (m, 4H), 1.85 (m, 1H), 0.83 (d, 4H); LC-MS (ESI): Izračunata masa: 554.59; Dobijena masa: 554.9 [M+H]<+>(rt: 0.183 min).
Primer 184.
N-(5-(5-(1 H-<p>irazol-1-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-<2>',<6*>-difluoro-[1,<r->bifenil]-3-il)metansulfonamid
a) 5-(5-(1 H-pirazol-1-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-2",6'-difluoro-[1,1'-bifenil]-3-amin
U rastvor jedinjenja Primera 152 (2.1 g, 4.895 mmol) u etanolu (50 ml) doda se 10 %
vodeni rastvor NaOH (10 ml) i smeša se greje na 100 °C 2 h. Smeša se ugasi i ekstrahuje kao u Primeru 1(d). Rastvarač se oddestiliše da bi se dobio proizvod u 89 % prinosu (1.6 g).
b) N-(5-(5-(1 H-pirazol-1-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-2',6'-difluoro-[1,1'-bifenil]-3-il)metansulfonamid
U rastvor jedinjenja Primera 184(a) (50 mg, 0.129 mmol) u DCM doda se piridin (20 mg, 0.258 mmol, 2.0 ekv.) i, zatim metansulfonil hlorid (18 mg, 0.155 mmol, 1.2 ekv.). Reakcija je praćena pomoću LCMS. Posle završetka reakcije, rastvarač je oddestilisan i sirovi produkt je prečišćen preparativnom HPLC da bi se dobio proizvod u 50 % prinosu (30 mg). 1H NMR (400 MHz, DMSO-de): 5 10.32 (s, 1H), 8.76 (s, 1H), 8.61 (d, 1H), 8.24 (d, 1H), 7.93 (dd, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.76 (d, 1H), 7.61-7.57 (m, 4H), 7.37 (s, 1H), 7.31 (t, 2H), 3.19 (s, 3H); LC-MS (ESI): Izračunata masa: 465.48; Dobijena masa: 466.1 [M+H]<+>(rt: 1.47 min).
Primer 185.
N-(5-(5-(1 H-pirazol-1-il)-1 H-benzo[d]imidazol-1-il)-2<\>6'-difluoro-[1,1'-bifenil]-3-il)etansulfonamid
Jedinjenje je proizvedeno od jedinjenja iz Primera 152, korišćenjem procedure iz Primera 184.<1>HNMR (400 MHz, DMSO-đ6): 5 10.35 (s, 1H), 8.72 (s, 1H), 8.60 (d, 1H), 8.24 (d, 1H), 7.93 (dd, 1H), 7.76 (t, 2H), 7.61-7.54 (m, 3H), 7.39 (s, 1H), 7.31 (t, 2H), 6.56 (t, 1H), 2.40 (kvartet, 2H), 1.26 (t, 3H); LC-MS (ESI): Izračunata masa: 479.5; Dobijena masa: 480.0 [M+Hf (rt: 1.51 min).
Primer 186.
N-(2',6'-difluoro-5-(5-(1-metil-1 H-pirazol-4-il)-1 H-benzo[d]imidazol-1-il)-[1,1 '-bifeni!]-3-il)metansulfonamid
a) 2',6'-difluoro-5-(5-(1-metil-1 H-pirazol-4-il)-1 H-benzo[d]imidazol-1-il)-[1,1'-bifenil]-3-amin
U rastvor jedinjenja Primera 151 (2.0 g, 4.514 mmol) u etanolu (50 ml) doda se 10 %
vodeni rastvor NaOH (2.5 ml) i, smeša se greje na 100 °C tokom 2 h. Smeša se ugasi i ekstrahuje kao u Primeru 1 (d). Rastvarač se oddestiliše da bi se dobio proizvod u 99 % prinosu (1-8 g).
b) N-(2\6'-difluoro-5-(5-(1 -metil-1 H-pirazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-[1,1'-bifenil]-3-il) metansulfonamid
U rastvor jedinjenja Primera 186(a) (50 mg, 0.124 mmol) u DCM se doda piridin (20 mg, 0.258 mmol, 2.0 ekv.) i, zatim metansulfonil hlorid (29 mg, 0.155 mmol, 2.0 ekv.). Reakcija je praćena pomoću LCMS. Posle završetka reakcije, rastvarač je oddestilisan i sirovi produkt se prečisti preparativnom HPLC da bi se dobio proizvod u 42 % prinosu (25 mg).<1>H NMR (300 MHz, DMSO-đe): 5 10.34 (s, 1H), 8.76 (s, 1H), 8.22 (s, 1H), 7.97 (d, 2H), 7.66-7.57 (m, 5H), 7.36-7.30 (m, 3H), 3.88 (s, 3H), 3.19 (s, 3H); LC-MS (ESI): Izračunata masa: 479.50; Dobijena masa: 480.2 [M+Hf (rt: 1.27min).
Primer 187.
N-(2',6'-difluoro-5-(5-(1 -metil-1 H-pirazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-[1,1'-bifenil]-3-il)etansulfonamid
Jedinjenje je proizvedeno od jedinjenja iz Primera 151, korišćenjem procedure iz Primera 186.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-đ6): 5 10.37 (s, 1H), 8.80 (s, 1H), 8.23 (s, 1H), 7.98 (d, 2H), 7.67 (s, 2H), 7.61 (s, 1H), 7.56 (s, 2H), 7.38 (s, 1H), 7.30 (t, 2H), 3.88 (s, 3H), 3.30 (kvartet, 2H), 1.26 (t, 3H); LC-MS (ESI): Izračunata masa: 493.3; Dobijena masa: 494.1 [M+Hf (rt: 1.38 min).
Primer 188.
N-(4'-fluoro-2'-metoksi-5-(5-{1 -metil-1 H-pirazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-[1,1'-bifenil]-3-il) acetamid
Jedinjenje je proizvedeno korišćenjem procedura iz Primera 148, polazeći od A/-(3-bromo-5-nitrofenil)acetamida (0.8 g, 3.089 mmol) i 4-fluoro-2-metoksifenil)borne kiseline (0.63 g, 3.71 mmol, 1.2 ekv.).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 5 10.35 (s, 1H), 8.93 (s, 1H), 8.24 (s, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.98 (d, 2H), 7.71-7.69 (m, 3H), 7.47 -7.44 (m, 2H), 7.08 (dd, 1H), 6.93 (dt, 1H), 3.88 (s, 3H), 3.17 (s, 3H), 2.08 (s, 3H); LC-MS (ESI): Izračunata masa: 455.48; Dobijena masa: 456.1 [M+H]<+>(rt: 1.13 min).
Primer 189.
N-(5-(5-(1 H-pirazol-1 -il)-1 H-benzo[d]imidazol-1 -il)-2'-fluoro-4'-metoksi-[1,1 '-bifenil]-3-il)acetamid
a) /V-(2'-fluoro-4'-metoksi-5-nitro-[1,1 '-bifenil]-3-il)acetamid
Jedinjenje je proizvedeno od jedinjenja iz Primera 1(c) (0.8 g, 3.089 mmol) i (2-fluoro-4-metoksifenil) borne kiseline (0.63 g, 3.71 mmol, 1.2 ekv.), korišćenjem procedure iz Primera 148(a) da bi se dobio proizvod u 97 % prinosu (0.91 g). 1H NMR (300 MHz, DMSO-đ6): 5 10.52 (s, 1H), 8.59 (s, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.55 (t, 1H), 7.05-6.93 (m, 2H), 3.84 (s, 3H), 2.11 (s, 3H).
b) /V-(5-amino-2'-fluoro-4'-metoksi-[1,1 '-bifenil]-3-il)acetamid
Jedinjenje je proizvedeno od jedinjenja iz Primera 189(a) (0.9 g, 2.96 mmol),
korišćenjem procedure iz Primera 148(b) da bi se dobio proizvod u 97 % prinosu (790 mg).<1>H NMR (300 MHz, DMSO-de): 8 9.74 (s, 1H), 7.28 (t, 1H), 6.91-6.78 (m, 4H), 6.34 (s, 1H), 5.15 (br s, 2H), 3.77 (s, 3H), 1.98 (s, 3H); LC-MS (ESI): Izračunata masa: 274.3; Dobijena masa: 275.2 [M+Hf (rt: 0.35 min).
c) N-(5-((4-bromo-2-nitrofenil)amino)-2'-fiuoro-4'-metoksi-[1,1'-bifenil]-3-il)acetamid
Jedinjenje je proizvedeno od jedinjenja iz Primera 189(b) (3 g, 10.95 mmol),
korišćenjem procedure iz Primera 148(c) da bi se dobio proizvod u 93 % prinosu (4.82 g).<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6): 5 10.13 (s, 1H), 9.43 (s, 1H), 8.23 (d, 1H), 7.68-7.64 (m, 2H), 7.53 (s, 1H), 7.44 (t, 1H), 7.24 (d, 1H), 7.11 (s, 1H), 6.98-6.88 (m, 2H), 3.81 (s, 3H), 2.06 (s, 3H); LC-MS (ESI): Izračunata masa: 474.3; Dobijena masa: 476.01 [M+Hf (rt: 1.85 min).
d) N-(5-((2-amino-4-bromofenil)amino)-2'-fluoro-4'-metoksi-[1,1 '-bifenil]-3-il)acetamid
Jedinjenje je proizvedeno od jedinjenja iz Primera 189(c) (4.8 g, 10.13 mmol), korišćenjem procedure iz Primera 148(d) da bi se dobio proizvod u 93 % prinosu (4.12 g).<1>H NMR (300 MHz, DMSO-đe): 6 10.80 (s, 1H), 7.30 (t, 2H), 7.11 (d, 1H), 6.98-6.82 (m, 5H), 6.63 (dd, 1H), 6.52 (s, 1H), 5.09 (br s, 2H), 3.77 (s, 3H), 1.98 (s, 3H); LC-MS (ESI): Izračunata masa: 444.30; Dobijena masa: 441.0 [M+H]<+>(rt: 1.66 min).
e) N-(5-(5-bromo-1 H-benzo[djimidazol-1-il)-2'-fluoro-4'-metoksi-[1,1'-bifenil]-3-il)acetamid
Jedinjenje je proizvedeno od jedinjenja iz Primera 189(d) (4 g, 9 mmol), korišćenjem
procedure iz Primera 148(e) da bi se dobio proizvod u 95 % prinosu (3.8 g).<1>H NMR (300 MHz, DMSO-đs): 5 10.38 (s, 1H), 8.69 (s, 1H), 7.99 (t, 2H), 7.77 (d, 1H), 7.65-7.44 (m, 4H), 7.01-6.89 (m, 2H), 3.81 (s, 3H), 2.09 (s, 3H); LC-MS (ESI): Izračunata masa: 454.3.30; Dobijena masa: 456.0 [M+H]+ (rt: 1.68 min).
f) N-(5-(5-(1 H-pirazol-1 -il)-1 H-benzo[d]imidazol-1-il)-2'-fluoro-4'-metoksi-[1,1 '-bifenil]-3-il) acetamid
Jedinjenje je proizvedeno od jedinjenja iz Primera 189{e) (0.8 g, 1.76 mmol), korišćenjem procedure iz Primera 148(f) da bi se dobio proizvod u 71 % prinosu (0.55 g).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-đ6): 6 10.34 (s, 1H), 8.84 (s, 1H), 8.61 (d, 1H), 8.24 (d. 1H), 8.06 (s, 1H), 7.95-7.93 (m, 1H), 7.82-7.77 (m, 3H), 7.61 (t, 1H), 7.51 (s, 1H), 7.04-6.94 (m, 2H), 6.57 (t, 1H), 3.84 (s, 3H), 2.12 (s, 3H); LC-MS (ESI): Izračunata masa: 441.4; Dobijena masa: 442.1 [M+H]+ (rt: 1.44 min).
Primer 190.
N-(2'-fluoro-4'-metoksi-5-(5-(1 -metil-1 H-pirazol-4-il)-1 H-benzo[d]imidazol-1 -il)-[1,1 '-bifenil]-3-il) acetamid
Rastvor jedinjenja Primera 189(e) (0.25 g, 0.55 mmol) u 1,2-dimetoksietanu (10 ml) je oslobođen gasa propuštanjem N25 min. Doda se 1-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)-1 H-pirazol (0.14 g, 0.66 mmol, 1.2ekv.) i mešavina se podvrgne degasiranju još 5 min. Dodaju se Pd(PPh3)4(63 mg, 0.055 mmol, 0.1 ekv.) i vodeni natrijum karbonat (0.12 g, 1.1 mmol, 2.0 ekv.) i sledi se procedura Primera 1(d). Sirovi ostatak proizvoda se prečisti preparativnom HPLC da bi se dobio proizvod u 90 % prinosu (0.23 g).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-ds): 8 10.42 (s, 1H), 9.08 (s, 1H), 8.26 (s, 1H), 8.11 (s, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.75-7.68 (m, 2H), 7.58 (t, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.04-6.94 (m, 2H), 3.89 (s, 3H), 3.84 (s, 3H), 2.12 (s, 3H); LC-MS (ESI): Izračunata masa: 445.4; Dobijena masa: 455.7 [M+Hf (rt: 0.75 min).
Primer 191.
N-(2'-fluoro-4'-metoksi-5-(5-(1-metil-1 H-pirazol-4-il)-1 H-benzo[d]imidazol-1-il)-[1,1 '-bifenil]-3-il) ciklopropansulfonamid
a) 5-(5-bromo-1 H-benzo[d]imidazol-1-il)-2'-fluoro-4'-metoksi-[1,1 '-bifenil]-3-amin
U rastvor jedinjenja Primera 189(e) (2.5 g, 5.5 mmol) u etanolu (50 ml) doda se
vodeni rastvor NaOH (2 g, 50 mmol, 9 ekv.) i smeša se greje na 90 °C 2 h. Mešavina je mešana 16 h i ugašena i ekstrahovana kao u Primeru 1(d). Rastvarač je onda oddestilisan da bi se dobio proizvod u 92 % prinosu (2.1 g).
b) N-(5-(5-bromo-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-2'-fluoro-4'-metoksi-[1,1'-bi-fenil]-3-il)ciklopropansulfonamid
U rastvor jedinjenja Primera 191 (a) (0.8 g, 1.94 mmol) u DCM dodat je piridin (0.8 ml, 10.12 mmol) izatim, ciklopropan sulfonil hlorid (0.326 g, 2.33 mmol, 1.2 ekv.). Mešavina je mešana 16 h i ugašena i ekstrahovana kao u Primeru 2(b). Rastvarač je oddestilisan da bi se dobio sirovi ostatak koji je prečišćen hromatografijom na koloni (60-120 silika gel, 4 % metanol u DCM) da bi se dobio proizvod u 80 % prinosu (0.8 g).
c) N-(2'-fluoro-4'-metoksi-5-(5-(1 -metil-1 H-pirazol-4-il)-1 H-benzo[d]-imidazol-1-il)-[1,1 -bifenil]-3-il)ciklopropansulfonamid
Jedinjenje je proizvedeno od jedinjenja iz Primera 191 (b) (150 mg, 0.295 mmol), korišćenjem procedure iz Primera 148(f) da bi se dobio proizvod u 41 % prinosu (45 mg). H-NMR (400 MHz, DMSO-D6) 5 = 8.94 (bs, 1H), 8.25 (s, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.72-7.66 (m, 2H), 7.64-7.560 (m, 3H), 7.51 (s, 1H). 7.03 (d, 1H), 6.95 (dd, 1H), 3.89 (s, 3H), 3.84 (s, 3H), 2.87 (m, 1H), 1.02 (d, 4H); LC-MS (ESI); Izračunata masa: 517.57: Dobijena masa: 518.1 [M+HJ+ (rt: 1.39 min).
Primer 192.
{2'-fluoro-4'-metoksi-5-[5-(1H-pirazol-4-il)-benzoimidazol-1-il]-bifen ciklopropan suifonske kiseline
Jedinjenje je proizvedeno od jedinjenja iz Primera 189(e), korišćenjem procedure iz Primera 2 i ciklopropan sulfonil hlorida, kao i procedure iz Primera 148(f).<1>H-NMR (400 MHz, DMSO-De) 5 = 10.22 (s, 1H), 8.83 (s, 1H), 8.17 (s, 2H), 8.07 (s, 1H), 7.70 (s, 2H), 7.64-7.60 (t, 1H), 7.56 (s, 2H), 7.50 (s, 1H), 7.03 (d, 1H), 6.96 (d, 1H), 3.85 (s, 3H), 2.90-2.80 (m, 1H), 1.10 (t, 3H), 1.02 (d, 4H) ;LC-MS (ESI): Izračunata masa: 503.55; Dobijena masa: 503.9 [M+H]<+>(rt: 1.24 min).
Primer 193.
N-(2',4'-difluoro-5-(5-(1 -metil-1 H-pirazol-3-il)-1 H-benzo[d]imidazol-1 -il)-[1,1 '-bifenil]-3-il)metansulfonamid
a) 2',4'-difluoro-5-(5-(1 -metil-1 H-pirazol-3-il)-1 H-benzo[d]imidazol-1 -il)-[1,1 '-bifenil]-3-amin
Jedinjenje je proizvedeno od jedinjenja iz Primera 168(e) (0.6 g, 1.35 mmol),
korišćenjem procedure iz Primera 186(a) da bi se dobio proizvod u 70 % prinosu (0.38 g). LC-MS (ESI): Izračunata masa: 401.41; Dobijena masa: 402.1 [M+H]" (rt: 1.198 min).
b) N-(2',4'-difIuoro-5-(5-(1-metil-1 H-pirazol-3-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-[1,1'-bifenil]-3-il) metansulfonamid
Jedinjenje je proizvedeno od jedinjenja iz Primera 193(a) (85 mg, 0.211 mmol), korišćenjem procedure iz Primera 186(b) da bi se dobio proizvod u 35 % prinosu (34 mg). ''H NMR (400 MHz, DMSO-đe): 5 8.73 (s, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.79-7.69 (m, 2H), 7.51-7.49(m, 1H), 7.42 (m, 2H), 7.34 (s, 1H), 7.31 (s, 1 H), 7.25 (m, 1 H), 6.44 (s, 1H), 3.89 (s, 3H), 3.00 (s, 3H); LC-MS (ESI): Izračunata masa: 479.5; Dobijena masa: 480.1 [M+H]<+>(rt: 1.34 min).
Primer 194.
N-(5-(5-(1H-1,2,4-triazol-1-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-2',4'-difluoro-[1,r-bifenil]-3-il)acetamid
a) N-(2',4'-difluoro-5-((2-nitro-4-(1 H-1,2,4-triazol-1-il)fenil)amino)-[1,1 '-bifenil]-3-il)acetamid
U rastvor jedinjenja Primera 17{c) (0.67 g, 1.31 mmol) u DMF (2 ml) dodaju se 1,2,4-triazol (0.136 g, 1.95 mmol, 1.5 ekv.), bakar(l) oksid (0.188 g, 1.31 mmol, 1 ekv.) i cezijum karbonat (0.85 g, 2.62 mmol, 2 ekv.) i zatim, smeša se greje na 90 °C tokom 12 h. Mešavina se ugasi i ekstrahuje kao u Primeru 1(d). Rastvarač se oddestiliše kako se dobija sirovi ostatak koji se prečišćava hromatografijom na koloni (60-120 silika gel, 70 % etil acetat u heksanu) da bi se dobio proizvod u 68 % prinosu (0.4 g).
b) N-(5-((2-amino-4-(1 H-1,2,4-triazol-1-il)fenil)amino)-2',4'-difluoro-[1,1'-bifenil]-3-il)acetamid
U rastvor jedinjenja Primera 194(a) (0.4g, 0.88 mmol) u sirćetnoj kiselini (10 ml) na
80 °C dodaje se polako, tokom perioda od 10 min, sprašeno gvožđe (0.12 g, 2.2 mmol, 2.5 ekv)
(pažnja: visoko egzotermna reakcija). Posle završetka dodavanja, smeša se greje na 80 °C u toku 1 h i ugasi dodatkom smrvljenog leda. Nastali talog se filtrira i ispere sa hladnom vodom kako se dobija čvrsta masa koja se osuši pod visokim vakuumom da bi se dobio proizvod u 67.5 % prinosu (0.25 g).
c) N-(5-(5-(1H-1,2,4-triazol-1-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-2',4'-difluoro-[1,1'-bifenil3-3-il)acetamid
Mešavina jedinjenja iz Primera 194(b) (0.250g , 0.595 mmol) i mravlje kiseline (3 ml)
je grejana na 80°C u toku 1 h. Mravlja kiselina je oddestilisana i sirova materija je rastvorena u etil acetatu. Sirovi materijal je prečišćen preparativnom HPLC kako se dobio proizvod sa 29% dobitkom (75 mg).<1>H NMR (300 MHz, DMSO-ds): 5 10.41 (s, 1H), 9.36 (s, 1H), 8.81 (s, 1H), 8.3 (s, 1H), 8.26 (s, 1H), 8.08 (m, 1 H), 7.88-7.87 (m, 3H), 7.8-7.7{m, 3H), 7.55(s,1H), 7.5-7.4(m,1H), 7.32-7.24(m,1 H), 2.12(s,3H); LC-MS (ESI): Izračunata masa: 430.41; Dobijena masa: 430.8 [M+H]<+>(rt: 1.17 min).
Primer 195.
N-(5-(5-(1 H-1,2,4-triazol-1 -il)-1 H-benzo[d]imidazoi-1 -il)-2' ,4'-difluoro-[1,1 '-bifenil]-3-il)etansulfonamid
a) 5-(5-(1 H-1,2,4-triazoM-il)-1 H-benzo[d]imidazol-1 -il)-2',4'-difluoro-[1,1 '-bifenilJ-3-amin
U rastvor jedinjenja Primera 194(c) (0.26 g, 0.6 mmol) u etanolu (5 mi) doda se 1:1
HCI rastvor (3 ml) i smeša se greje na 80 °C tokom 1 h. Mešavina se neutrališe sa natrijum bikarbonatnim rastvorom i ekstrahuje kao u Primeru 2(b). Rastvarač se oddestiliše da bi se dobio proizvod u 56 % prinosu (0.13 g). LC-MS (ESI): Izračunata masa: 388.37; Dobijena masa: 388.8 [M+H]+ (rt: 0.5 min).
b) N-(5-(5-(1H-1,2,4-triazol-1-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-2',4'-difluoro-[1,1'-bifenil]-3-il)etansulfonamid
Jedinjenje je proizvedeno od jedinjenja iz Primera 195(a) (65 mg, 0.167 mmol), korišćenjem procedure iz Primera 186(b) i etansulfonil hlorida (32 mg, 0.15 mmol, 1.5 ekv.) da bi se dobio proizvod u 15 % prinosu (12 mg).<1>H-NMR (300 MHz, DMSO-đ6): 5 10.50 (br s, 1H), 9.15 (m, 1H), 8.85 (s, 1H), 8.30-8.25 (m, 2H), 7.83-7.76 (m, 3H), 7.60-7.48 (m, 4H), 7.22 (m, 1H), 3.32 (q, 2H), 1.27-1.24 (t,3H); LC-MS (ESI): Izračunata masa: 480.49; Dobijena masa: 480.8 [M+H]+ (rt: 1.41 min).
Primer 196.
N-(5-(5-(1H-1,2,4-triazol-1-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-2',4'-difluoro-[1,r-bifenil]-3-il)metansulfonamid
Jedinjenje je proizvedeno od jedinjenja iz Primera 195(a), korišćenjem procedura iz Primera 195.<1>H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): 5 10.30 (br s, 1H), 9.35 (m, 1H), 8.82 (s, 1H), 8.29-8.25 (m, 2H), 7.87-7.76 (m, 3H), 7.61-7.46 (m, 4H), 7.27 (m, 1H), 3.18 (s, 3H); LC-MS (ESI): Izračunata masa: 466.46; Dobijena masa: 467.8 [M+H]<+>(rt: 0.71 min).
Primer 197.
N-(5-(5-(1 H-1,2,4-triazol-1 -il)-1 H-benzo[d]imidazol-1 -il)-2*,4'-difluoro-[1,1 '-bifenilj-3-ii) ciklopropansulfonamid
Jedinjenje je proizvedeno od jedinjenja iz Primera 195(a), korišćenjem procedura iz Primera 195 i ciklopropan sulfonil hlorida.<1>H-NMR (300 MHz, DMSO-D6): 5 10.40 (br s, 1H), 9.45 (m, 1H), 8.80 (s, 1H), 8.35-8.25 (m, 2H), 7.88-7.76 (m, 3H), 7.65-7.48 (m, 4H), 7.21 (m, 1H), 2.96-2.9(m,1 H), 1.04-1.0(m,4H);LC-MS (ESI): Izračunata masa: 492.5; Dobijena masa: 493.1 [M+H]<+>(rt: 1.43 min).
Primer 198.
N-(5-(5-(1 H-1,2,4-triazoM -il)-1 H-benzo(d]imidazol-1 -il)-2',4'-difluoro-[1,1 *-bifenil]-3-il) propionamid
U rastvor jedinjenja Primera 195(a) (50 mg, 0.128 mmol) u DMF (2 ml) dodata je propionska kiselina (14 mg, 0.192 mmol, 1.5 ekv.). HATU (73 mg, 0.192 mmol, 1.5 ekv.) se doda i, smeša se meša na RT 6 h. Smeša se ugasi sa prohlađenom vodom i sakupi se talog da bi se dobio proizvod u 26 % prinosu (15 mg). 1H NMR (400 MHz, CD3OD): 5 9.17 (s, 1H), 8.67 (s, 1H), 8.24-8.22 (m, 2H), 8.17 (m, 1H), 7.89 (s, 2H), 7.7-7.64 (m, 1H), 7.55 (m, 1H), 7.17-7.11 (m, 2H), 2.52-2.46(q,2H), 1.27-1.23(t,3H); LC-MS (ESI): Izračunata masa: 444.44; Dobijena masa: 445.2 [M+H]<+>(rt: 1.35 min).
Primer199.
N-(5-(5-(1H-1,2,3-triazol-1-il)-1H-benzo{d]imidazol-1-il)-2',4'-difluoro-[1,1'-bifenil]-3-il)acetamid
Jedinjenje je proizvedeno od jedinjenja iz Primera 17(c), korišćenjem procedura iz Primera 194 i 1,2,3-triazola.<1>H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): 5 10.37 (s, 1H), 8.24 (m,3H), 8.11-8.08(m, 3H), 7.98-7.9 (m, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.8-7.7 (m, 1H), 7.55 (m, 1H),7.5-7.42(m, 1H), 7.32-7.24 (m, 1H), 2.1 (s, 3H); LC-MS (ESI): Izračunata masa: 430.41; Dobijena masa: 431.1 [M+Hf (rt: 1.53 min).
Primer200.
N-(5-(5-(1 -(ciklopropilsulfonil)-l H-pirazol-4-il)-1 H-benzo[d]imidazol-1 -il)-2',4'-difluoro-[1,1 '-bifenil]-3-il)etansulfonamid
a) 5-(5-bromo-1 H-benzo[d]imidazol-1-il)-2',4'-difluoro-[1,1 '-bifenil]-3-amin
U rastvor jedinjenja Primera 1(h) (20 g, 45.2 mmol) u etanolu (250 ml) dodat je
vodeni rastvor NaOH (5 g, 125 mmol, 2.75 ekv.) i smeša je grejana na 85 °C 5 h. Mešavina je ugašena i ekstrahovana kao u Primeru 1(d). Rastvarač je oddestilisan da bi se dobio proizvod u 99 % prinosu (18 g). b) N-(5-(5-bromo-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-2',4,-difluoro-[1,1'-bifenil]-3-il)etansulfonamid Jedinjenje je proizvedeno od jedinjenja iz Primera 200(a) (3.0 g, 7.5 mmol),
korišćenjem procedure iz Primera 186(b) i etansulfonil hlorida (4 g, 30,7 mmol, 4 ekv.) da bi se dobio proizvod u 95 % prinosu (3.5g).
c) N-(5-(5K1H-pirazol-4-il)-1H-benzo^ sulfonamid
Rastvor jedinjenja Primera 200(b) (2.5 g, 5.08 mmol) u 1,2-dimetoksietanu (75 ml) je oslobođen gasa propuštanjem N25 min. Dodat je 4-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioksaborolan-2-ii)-1 H-pirazol (1.18 g, 6.1 mmoi, 1.2 ekv.) i smeša se oslobodi gasa tokom sledećih 5 min. Dodaju se Pd(PPh3)4(0.28g, 0.254 mmol, 0.05 ekv.) i vodeni natrijum karbonat (1.0 g, 9.48 mmol, 2.0 ekv.) i, prati se procedura Primera 1 (d). Sirovi ostatak proizvoda je prečišćen hromatografijom na koloni (60-120 silika gel, 80 % etil acetat u heksanu) da bi se dobio proizvod u 30 % prinosu (0.7 g).<1>H-NMR (300 MHz, DMSO-D6) 5 = 8.20 (bs, 2H), 8.08 (bs, 1H), 7.75 (m. 3H), 7.62 (s, 2H), 7.50 (m, 2H), 7.30 (m, 1H), 3.31 (q, 2H), 1.27 (t, 3H) LC-MS (ESI): Izračunata masa: 479.5; Dobijena masa: 480.1 [M+H]<+>(rt: 1.22 min).
d) N-(5-(5-(1-(ciklopropilsulfonil)-1H-pirazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-2'.4'-difluoro-[1,r-bifenil]-3-il)etansulfonamid
Rastvor jedinjenja Primera 200(c) (50 mg, 0.104 mmol) u DCM je dodat piridinu (0.5 ml, 6.32 mmol) i zatim, ciklopropan sulfonil hlorid (22 mg, 0.139 mmol, 1.5 ekv.). Reakcija je mešana 1 h i ugašena je i ekstrahovana kao u Primeru 2(b). Rastvarač je oddestilisan kako se dobio sirovi ostatak koji je prečišćen preparativnom HPLC da bi se dobio proizvod u 89 % prinosu (40 mg).<1>H-NMR (400 MHz, DMSO-D6) 5 = 10.36 (s, 1H), 8.89 (d, 1H), 8.61 (s, 1H), 8.28 (s, 1H), 7.86 (d, 1H), 7.77-7.74 (m, 2H), 7,60 (s, 2H), 7.48-7.46 (m, 2H), 7.29 (t, 1H), 3.30 (q, 2H), 3.20-3.18 (m, 1H), 1.33-1.32 (m, 2H), 1.26-1.23 (m, 7H) LC-MS (ESI): Izračunata masa: 583.63; Dobijena masa: 584.1 [M+H]<+>(rt: 1.62 min).
Primer 201.
N-(2,,4'-difluoro-5-(5-(pirimidin-5-ii)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-[1,1'-bifenil]-3-il)etansulfonamid
Jedinjenje je proizvedeno od jedinjenja iz Primera 200(b), korišćenjem procedura iz Primera 200(c). H-NMR (300 MHz, CD3OD) 5 = 9.10 (bs, 4H), 8.14-8.10 (m, 1H), 7.97-7.82 (m, 1H), 7.80 (d, 1H), 7.60-7.52 (m, 3H), 7.46 (s, 1H), 7.06-7.04 (m, 2H),3.25(m,2H), 1.28 (t, 3H); LC-MS (ESI): Izračunata masa: 419.51; Dobijena masa: 492.1 [M+H]+ (rt: 1.43 min).
Primer 202.
N-(2',4'-difluoro-5-(5-(piridin-4-il)-1H-benzo[d]imtdazol-1-il)-[1,1'-bifenil]-3-il)etansulfonamid
Jedinjenje je proizvedeno od jedinjenja iz Primera 200(b), korišćenjem procedura iz Primera 200(c). H-NMR (300 MHz, CD3OD) 6 = 8.95 (s, 1H), 8.84 (d, 2H), 8.44 (d, 3H), 8.04 (d, 1H), 7.79 (d, 1H), 7.64-7.56 (m, 1H), 7.51 (d, 2H), 7.11-7.04 (dt, 1H), 3.21 (q, 2H), 1.33 (t, 3H) ;LC-MS (ESI): Izračunata masa: 490.52; Dobijena masa: 490.9 [M+Hf (rt: 0.37 min).
Primer 203.
N-(5-(5-(1H-pirazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-2',4'-difluoro-[1,1'-bifenil]-3-il)ciklopropansulfonamid
Jedinjenje je proizvedeno od jedinjenja iz Primera 200(a) (15 g, 37.5 mmol) korišćenjem procedura iz Primera 186(b) i ciklopropan sulfonil hlorida (10 ml, 56.25 mmol, 1.5 ekv.) a zatim, procedure iz Primera 200(c) kako se dobio proizvod sa 40% prinosom (36 mg).<1>H-NMR (400 MHz, DMSO-D6) 6 = 10.33 (s, 1H), 8.88 (s, 1H), 8.20 (s, 2H), 8.09 (s, 1H), 7.80-7.77 (m, 1H), 7.73 (s, 2H), 7.63 (d, 2H), 7.53 (d,1H), 7.52-7.49 (m, 1H), 7.32-7.31 (m, 1H), 1.05 (d, 5H) ppm. LC-MS (ESI): Izračunata masa: 491.51; Dobijena masa: 492.4 [M+Hf (rt: 1.34 min).
Primer 204.
N-(2',4-difluoro-5-(5-(1-izopropil-1H-pirazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-[1,r-bifenil]-3-il) ciklopropansulfonamid
Jedinjenje je proizvedeno od jedinjenja iz Primera 167, korišćenjem procedura iz Primera 2 i ciklopropan sulfonil hlorida. H-NMR (300 MHz, DMSO-D6) 5 = 8.64 (s, 1H), 8.30 (s, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.80-7.72 (m, 1H), 7.65 (d, 2H), 7.55-7.52 (m, 3H), 7.45 (m, 2H), 7.32-7.22 (m, 1H), 4.52 (m, 1H), 2.82 (m, 1H), 1.48 (s, 3H), 1.46 (s, 3H), 1.01-0.99 (m, 4H);LC-MS (ESI): Izračunata masa: 533.59; Dobijena masa: 534.1 [M+H]<+>(rt: 1.59 min).
Primer 205.
N-(2' ,4'-difluoro-5-(5-(1 -izopropil-1 H-pirazol-4-il)-1 H-benzo[d]imidazol-1 -il)-[1,1 '-bifenil]-3-il)-2-metoksiacetamid
a) N-(5-(5-bromo-1 H-benzo[d]imidazol-1 -il)-2',4'-difluoro-[1,1 '-bifenil]-3-il)-2-metoksiacetamid
U rastvor jedinjenja Primera 200(a) (250 mg, 0.625 mmol) u DCM doda se TEA (0.5
ml, 3.46 mmol, 5.5 ekv.) i, zatim 2-metoksiacetil hlorid (81 mg, 0.75 mmol, 1.2 ekv.). Smeša se meša 2 h i, ugasi i ekstrahuje kao u Primeru 1 (d). Rastvarač se oddestiliše kako se dobija sirovi
ostatak koji se prečišćava hromatografijom na koloni (60-120 silika gel, 20 % etil acetat u heksanu, 68 % prinos (200 mg).
b) N-(2',4'-difluoro-5-(5-(1 -izopropil-1 H-pirazol-4-il)-1 H-benzo[d]imidazol-1 -il)-[1,1 '-bifenil]-3-il)-2-metoksiacetamid
Jedinjenje je proizvedeno od jedinjenja Primera 205{a) (100 mg, 0.212 mmol), korišćenjem procedure iz Primera 200(c) i 1-izopropil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)-1 H-pirazola (70 mg, 0.297mmol), 1.4 ekv,) da bi se dobilo naslovljeno jedinjenje u 57 % prinosu (60 mg). H-NMR (300 MHz, DMSO-D6) 5 = 8.64 (s, 1H), 8.30 (s, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.80-7.72 (m, 1H), 7.65 (d, 2H), 7.55-7.52 (m, 3H), 7.45 (m, 2H), 7.32-7.22 (m, 1H), 4.52 (m, 1H), 2.82 (m, 1H), 1.48 (s, 3H), 1.46 (s. 3H), 1.01-0.99 (m, 4H); LC-MS (ESI): Izračunata masa: 501.53; Dobijena masa: 502.1 [M+H]<+>(rt: 1.55 min).
Primer206.
N-(5-(5-(1-acetil-1H-pirazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-2',4'-difluoro-[1,r-bifenil]-3-il) ciklopropansulfonamid
U rastvor jedinjenja Primera 203 (50 mg, 0.101 mmol) u DCM (1 ml) doda se TEA (0.1 ml, 0.69 mmol, 6.9 ekv.) i, zatim acetil hlorid (12 mg, 0.142 mmol, 1.4 ekv.). Smeša se meša 2 h i, ugasi i ekstrahuje kao u Primeru 1 (d). Rastvarač se oddestiliše kako se dobija sirovi ostatak koji se prečišćava preparativnom HPLC na koji način se dobija proizvod u 74 % prinosu (40 mg). H-NMR (300 MHz, DMSO-D6) 6 = 8.93 (bs, 1H), 8.72 (s, 1H), 8.50 (s, 1H), 8.24 (s, 1H), 7.83 (d, 1H), 7.76-7.70 (m, 2H), 7.58 (bs, 2H), 7.50-7.40 (m, 2H), 7.30-7.20 (m, 1H), 3.15 (s, 3H), 2.90-2.80 (m, 1H), 2.67 (s, 3H), 1.01 (d, 4H); LC-MS (ESI): Izračunata masa: 533.55; Dobijena masa: 534.1 [M+Hf (rt: 1.55 min),
Primer207.
N-(2',4'-difluoro-5-(5-(1 -(metilsulfonil)-l H-pirazol-4-il)-1 H-benzo[d]-imidazol-1 -il)-[1,1 '-bifenil]-3-il)ciklopropansulfonamid
U rastvor jedinjenja Primera 203 (50 mg, 0.101 mmol) u DCM se doda piridin (16 mg, 0.202 mmol, 2.0 ekv.) i, zatim metansulfonil hlorid (14 mg, 0.122 mmol, 1.2 ekv.). Smeša se meša 1 h i, ugasi i ekstrahuje kao u Primeru 2(b). Rastvarač se oddestiliše kako se dobija sirovi ostatak koji se prečišćava preparativnom HPLC na koji način se dobija proizvod u 60 % prinosu
(40 mg). H-NMR (400 MHz, DMSO-D6) 5 = 10.32 (s, 1H), 8.95 (s, 1H), 8.90 (s, 1H), 8.62 (s, 1H), 8.29 (S, 1H), 7.88 (d, 1H), 7.76 (dd, 2H), 7.63 (d, 2H), 7.52 (s, 1H), 7.50-7.47 (m, 1H). 7.30-7.29 (dt, 1H), 3.61 (s, 3H), 2.90-2.86 (m, 1H), 1.04-1.02 (d, 4H); LC-MS (ESI): Izračunata masa: 569.6; Dobijena masa: 569.9 [M+H]<+>(rt: 0.64 min).
Primer208.
N-(5-(5-(1-ciklopentil-1H-pirazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-2',4'-difluoro-[1,1,-bifenil]-3-il) metansulfonamid
a) N-fS-fS-bromo-IH-benzoldlimidazoi-l-iO^'^'-difluoro-fl.l'-bifenilj-S-ilJ-metansulfonamid
U rastvor jedinjenja was prepared from the jedinjenje of Primer 200(a) (3.0 g, 7.5
mmol) u DCM se doda piridin (5 ml, 63.2 mmol, 8.4 ekv.) i, zatim metansulfonil hlorid (1.3 g, 11.25 mmol, 1.5 ekv.). Smeša se meša 1 h i, ugasi i ekstrahuje kao u Primeru 2(b). Rastvarač se oddestiliše kako se dobija sirovi ostatak koji se prečišćava preparativnom HPLC na koji način se dobija proizvod u 95 % prinosu (3.5g).
b) N-(5-(5-(1-ciklopentil-1 H-pirazol-4-il)-1 H-benzo[d]imidazol-1-il)-2',4'-difluoro-[1,1 -bifenil]-3-il) metansulfonamid
Jedinjenje je proizvedeno od jedinjenja Primera 208(a) (100 mg, 0.209 mmol), korišćenjem procedure iz Primera 200(c) i 1-ciklopentil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)-1 H-pirazola (82 mg, 0.313 mmol, 1.5 ekv.) da bi se dobio naslovljen proizvod u 33 % prinosu (30 mg). H NMR (300 MHz, DMSO-D6) 6 = 10.28 (s, 1H), 8.63 (s, 1H), 8.28 (s, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.80-7.70 (m, 1H), 7.70-7.60 (m, 2H), 7.54 (d, 2H), 7.50-7.40 (m, 2H), 7.30-7.20 (dt, 1H), 4.72-4.65 (m, 1H), 3.94 (s, 1H), 3.16 (s, 3H), 2.15-2.05 (m, 2H), 2.00-1.90 (m, 2H), 1.85-1.75 (m, 2H), 1.70-1.60 (m, 2H); LC-MS (ESI): Izračunata masa: 533.59; Dobijena masa: 534.3 [M+H]<+>(rt: 1.12 min).
Primer209.
N-(2',6,-difluoro-5-(6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-3H-imidazo[4I5-b]piridin-3-il)-[1,r-bifenil]-3-il) ciklopropankarboksamid
a) N-(5-((5-bromo-3-nitropiridin-2-il)amino)-2',6'-difluoro-[1,1 '-bifenil]-3-il)acetamid
Rastvor N-(5-amino-2\6'-difIuoro-[1,1'-bifenil]-3-il)acetamida (1.4 g, 6.1 mmol), 5-bromo-2-hloro-3-nitropiridina (1.6 g, 6.1 mmol, 1.0 ekv.) i kalijum fluorida (0.53 g, 9.0 mmol, 1.5 ekv.) u DMF (8 ml) je grejan na 110°C u toku 4 h. Smeša se ugasi i ekstrahuje kao u Primeru 1(d). Rastvarač se oddestiliše kako se dobija sirovi proizvod koji se prečišćava hromatografijom na koloni (60-120 silika gel, 30 % etil acetat u heksanu) da bi se dobio naslovljen proizvod u 28 % prinosu (0.8 g).
b) N-(5-((5-bromo-3-nitropiridin-2-il)amino)-2',6'-difluoro-[1,1 '-bifenil]-3-il)acetamid
U rastvor jedinjenja Primera 209(a) (0.8 g, 1.73 mmol) u THF (25 ml) i metanolu (5
ml) se doda rastvor amonijum hlorida (0.37 g, 6.92 mmol, 4 ekv.) u vodi (5 ml) i cink (0.45 g, 6.92 mmol, 4 ekv). Smeša se meša na RT 1 hi filtrira. Filtrat se razblaži sa vodom i ekstrahuje kao u Primeru 1(d). Rastvarač se oddestiliše da bi se dobio proizvod u 80 % prinosu (0.6 g).
c) N-(5-(6-bromo-3H-imidazo [4,5-b]piridin-3-il)-2',6'-difluoro-[1,1'-bifenil]-3-il)acetamid
Mešavina jedinjenja Primera 209(b) (0.6 g, 1.38 mmol) i mravlje kiseline (3 ml) je
greajna na 80°C 1 h. Mravlja kiselina se zatim oddestiliše i sirovi proizvod se rastvori u etil acetatu. Etil acetatni sloj se ispere sa vodom, slanim rastvorom i osuši preko natrijum sulfata. Rastvarač se oddestiliše i, na sirovom materijalu se izvedu heksanska ispiranja kako se dobija nslovljeni proizvod u 98 % prinosu (0.5 g).
d) N-(2',6'-difluoro-5-{6-{1-metil-1 H-pirazol-4-il)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-il)-[1,1'-bifenil]-3-il) acetamid
Jedinjenje je proizvedeno od jedinjenja Primera 209(c) (1.3 g, 2.94 mmol), korišćenjem procedure iz Primera 200(c) i 1-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)-1 H-pirazola (0.91g, 4.41 mmol, 1.5 ekv.) na koji način se dobija naslovljeni proizvod u 61 % prinosu (0.8 g).
e) 2',6'-difluoro-5-(6-(1-metil-1 H-pirazol-4-il)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-il)-[1,1'-bifenil]-3-amin
U rastvor jedinjenja Primera 209(d) (0.8 g, 1.8 mmol) u etanolu (10 ml) se doda
vodeni rastvor NaOH (0.2g, 5.4 mmol, 3 ekv.) i, smeša se greje na 80°C tokom 12 h. Smeša se ugasi sa vodom kada dolazi do taloženja čvrste materije. Ova se prečisti korišćenjem
hromatografije na koloni bazne glinice uz 2 % metanol u hloroformu kao eluansom, na koji način se dobija proizvod u 20 % prinosu (0.15 g).
f) N-(2',6'-difluoro-5-(6-(1 -metil-1 H-pirazol-4-il)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-il}-[1,1'-bifenii]-3-il) ciklopropankarboksamid
U rastvor jedinjenja Primera 209(e) (15 mg, 0.37 mmol) u DMF (2 ml) doda se ciklopropan karboksilna kiselina (40 mg, 0.55 mmol). Doda se HATU (200 mg, 0.55 mmol) i meša na RT u toku 4 h. Smeša se ugasi sa prohlađenom vodom i, precipitat se sakupi i prečisti preparativnom HPLC na koji način se dobija naslovljeni proizvod u 10 % prinosu (17 mg).<1>H NMR (400 MHz. DMSO-de): 8 10.7 (s, 1H), 8.89 (s, 1H), 8.73-8.72 (d, 1H), 8.42 (d, 1H), 8.35-8.34 (t, 1H), 8.31 (s, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.57-7.51 (m 1H), 7.31-7.27(t,2H), 3.89(s,3H),1.86-1.83 (m,1H), 0.85-0.84 (d,4H); LC-MS (ESI): Izračunata masa: 470.47; Dobijena masa: 471.2 [M+H]<+>(rt: 1.43 min).
Primer 210.
3-(2',4'-difluoro-5-(5-(1-izopropil-1 H-pirazol-4-il)-1 H-benzo[d]imidazol-1 -il)-[1,1 '-bifenil]-3-il)-/V,A/*-dimetilsulfurni diamid
a) 3-{5-(5-bromo-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-2',4'-difluoro-[1,1'-bifenil]-3-il)-W,/V'-dimetilsulfurni diamid
U rastvor jedinjenja Primera 200(a) (4.0g, 10.0 mmol) u DCM (50 ml) se doda piridin (5 ml, 63.29 mmol, 6.3 ekv.) i, zatim dimetilsulfamoil hlorid (2.0 g, 14.0 mmol, 1.4 ekv.). Smeša se meša 16 h i, ugasi i ekstrahujekao u Primeru 1(d). Rastvarač se oddestiliše kako se dobija sirovi proizvod, koji se prečišćava hromatografijom na koloni (60-120 silika gel, 2 % metanol u DCM) na koji način se dobija željeni naslovljeni proizvod u 81% prinosu (4.1 g).
b) 3-(2',4'-difluoro-5-(5-(1-izopropil-1H-pirazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-[1,1'-bifenil]-3-il)-A/,/v'-dimetilsulfurni diamid
Jedinjenje je proizvedeno od jedinjenja Primera 210(a) (200 mg, 0.394 mmol), korišćenjem procedure iz Primera 200(c) i 1-izopropil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)-1 H-pirazola (121 mg, 0.383 mmol, 1.3 ekv.) kako se dobija naslovljeni proizvod u 23 % prinosu (50 mg). H NMR (300 MHz, DMSO-D6) 6 = 10.45 (s, 1H), 8.95 (s, IH), 8.35 (s, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.78-7.68 (m, 3H), 7.57 (s, 2H), 7.47 <m, 2H), 7.34-7.24 (dt, 1H), 2.80 (s, 6H), 1.47 (d, 6H); LC-MS (ESI); Izračunata masa: 536.6: Dobijena masa: 537.1 [M+H]<+>(rt: 1.57 min).
Primer 211.
3-(5-(5-(6-(benziloksi)piridin-3-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-2',4'-difluoro-[1,1'-bifenil]-3-il)-N,N'-dimetilsulfurni diamid
Jedinjenje je proizvedeno od jedinjenja Primera 210(a), korišćenjem procedura iz Primera 200(c) i 2-(benziloksi)-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)piridina.<1>H NMR (300 MHz, DMSO-đ6): 5 10.29 (s, 1H), 8.81 (s, 1H), 8.22 (s, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.75-7.56 (m, 5 H), 7.48-7.43 (m, 2 H), 7.27 (m, 1H), 3.88 (s, 3H), 3.48-3.44 (m, 1H), 1.3 (d, 6H); LC-MS (ESI): Izračunata masa: 611.66; Dobijena masa: 612.1 [M+H]<+>(rt; 1.87 min).
Primer 212.
3-(2',4'-difluoro-5-(5-(6-okso-1,6-dihidropiridin-3-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-[1,1'-bifenilj-3-il)-N,N'-dimetilsulfurni diamid
U rastvor jedinjenja Primera 211 (250 mg, 0.391 mmol) u 1,4-dioksanu (10 ml), doda se TFA (0.2 ml) i greje se na 70°C 2 h. Reakciona masa se u potpunosti ukoncentriše i sirovi materijal se prečisti preparativnom HPLC kako bi se dobio naslovljeni proizvod u 70 % prinosu (80 mg)<1>H NMR (300 MHz, DMSO-đe): 5 = 8.96 (s, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.80 (dd, 1H), 7.82 (d, 1H), 7.80-7.70 (m, 2H), 7.70-7.62 (d, 1H), 7.57 (s, 2H), 7.51-7.44 (m, 2H), 7.29 (dt, 1H), 6.47 (d, 1H), 2.80 (s, 6H); LC-MS (ESI): Izračunata masa: 521.54; Dobijena masa: 522.2 [M+Hf (rt: 0.87min).
Primer 213.
N-(5-(6-(1-(ciklopropilsulfonil)-1H-pirazol-4-il)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-il)-2',4'-difluoro-[1,1'-bifenil]-3-il)acetamid a) N-(5-(6-(1H-pirazol-4-il)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-il)-2'.4'-difluoro-[1,1'-bifenil]-3-il)acetamid Jedinjenje je proizvedeno od /V-(5-(6-bromo-3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-il)-2',4'-difluorobifenil-3-il)acetamida (2.1 g, 4.74 mmol), korišćenjem procedure iz Primera 200(c) kako se dobio željeni naslovljeni proizvod u 95 % prinosu (1.9 g). b) N-(5-(6-(1-(ciklopropilsulf6nil)-1 H-pirazol^i^-SH-imidazo^^-bJpiridin-S-iO^'^'-difluoro-tl ,1 '-bifenil]-3-il)acetamid
Jedinjenje je proizvedeno od jedinjenja Primera 213(a) (50 mg, 0.125 mmol), korišćenjem procedure iz Primera 200(d) na koji način se dobio proizvod u 33 % prinosu (20 mg). H-NMR (400 MHz, CD3OD) 8 = 8.80 (dd, 2H), 8.73 (s, 1H), 8.44 (d, 1H), 8.40 (s, 1H), 8.27 (t, 1H), 7.81 (d, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.66-7.64 (m, 1H), 7.14-7.09 (m, 2H), 3.03-2.99 (m, 1H), 2.20 (s, 3H), 1.47-1.44 (m, 2H), 1.25-1.23 (m, 2H) ppm: Izračunata masa:534.54 ; Dobijena masa: 534.8 [M+Hf (rt; 1.55 min).
Primer 214.
N-(2',4'-difluoro-5-(6-(1-(metilsulfonil)-1H-pirazol-4-il)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-il)-[1,1'-bifenil]-3-il)acetamid
Jedinjenje je proizvedeno od jedinjenja Primera 213(a) korišćenjem procedure iz Primera 200{d).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-D6+D20) 5 = 9.01 (s, 1H), 8.99 (s, 1H), 8.92 (d, 1H), 8.69-8.68 (m, 2H), 8.31 (t, 1H), 7.90 (m, 1H), 7.73 (m, 2H), 7.46 (dt, 1H), 7.29 (dt, 1H), 3.63 (s, 3H), 2.14 (s, 3H); LC-MS (ESI): Izračunata masa: 508.5; Dobijena masa: 508.7 [M+H]<+>(rt: 1.46 min).
Primer 215.
N-(5-(6-(1-(etilsulfonil)-1H-pirazol-4-il)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-il)-2',4'-difluoro-[1,1'-bifenil]-3-il)acetamid
Jedinjenje je proizvedeno od jedinjenja Primera 213(a), korišćenjem procedure iz Primera 200(d).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-đs): 5 = 10.41 (s, 1H), 9.03 (s, 1H), 8.98 (s, 1H), 8.92 (d, 1H), 8.69 (s, 1H), 8.31 (s, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.71 (m, 2H), 7.47 (dt, 1H), 7.28 (dt, IH), 3.77 (q, 2H), 1.16 (t, 3H), 2.12 (s, 3H); LC-MS (ESI): Izračunata masa: 522.53; Dobijena masa: 523.2 [M+H]+ (rt: 1.56 min).
Primer 216.
A/-(2\4'-difluoro-5-(6-(1-metil-1 H-pirazol-4^ dimetilsulfurni diamid
a) /v-(2\4'-difluoro-5-((6-bromo dimetilsulfurni diamid
U rastvor /v-(2\4'-difluoro-5-((6-bromo)-3H-imidazo[4,5-b] piridin-3-il)-[1,1'-bifenil]-3-il)amina (3.0 g, 7.48 mmol) u DCM (10 ml) doda se piridin (3 ml, 37.9 mmol, 2 ekv.) i, zatim dimetilsulfamoil hlorid (1.6g, 11.22 mmol, 1.5 ekv ). Smeša se meša 16 h i, ugasi i ekstrahuje kao u Primeru 1(d). Rastvarač se oddestiliše kako se dobija sirovi proizvod koji se prečišćava preparativnom HPLC, na koji način se dobio naslovljeni proizvod u 55 % prinosu (2.1 g).
b) /V-(2',4'-dilfuoro-5-(6-(1 -metil-1 H-pirazol-4-il)-3H-imidazo{4,5-b]piridin-3-il)-[1,1'-bifenil]-3-il)-/V,/V-dimetilsulfurni diamid
Jedinjenje je proizvedeno od jedinjenja Primera 216(a) (150 mg, 0.295 mmol), korišćenjem procedure iz Primera 200(c) i 1-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)-1 H-pirazola na koji način se dobio naslovljeni proizvod u 41 % prinosu (45 mg). 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): 8 = 8.95 (s, 1H), 8.72 (s, 1H), 7.41 (d, 1H). 8.32 (s, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.98 (m, 1H), 7.72 (m, 1H), 7.50-7.42 (m, 2H), 7.32-7.24 (m. 2H), 3.90 (s, 3H), 2.81 (s, 6H); LC-MS (ESI); Izračunata masa: 509.53: Dobijena masa: 510.1 [M+H]<*>(rt: 1.49 min).
Primer 217.
A/-(2',4'-difluoro-5-(6-(1-izopropil-1H-pirazol-4-il)-3H-imidazo[4,5-b] piridin-3-il)-[1,1'-bifenil]-3-il)-A/,<W->dimetilsulfurni diamid
Jedinjenje je proizvedeno od jedinjenja Primera 216(a), korišćenjem procedura iz Primera 200(c) i 1-izopropil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)-1 H-pirazola.<1>H NMR (300 MHz, DMSO-de): 5 = 10.40 (s, 1H), 8.94 (s, 1H), 8.75 (d, 1H), 8.40 (m, 2H), 8.06 (s, 1H), 7.99 (t, 1H), 7.76-7.68 (m, 2H), 7.50-7.40 (m, 2H), 7.32-7.24 (dt, 1H), 4.60-4.50 (m, 1H), 2.81 (s, 6H), 1.48 (s, 6H);LC-MS (ESI): Izračunata masa: 537.58; Dobijena masa: 538.1 [M+H]<+>(rt: 1.62 min).
Primer 218.
/v-(2',4,-difluoro-5-(6-okso-1,6-dihidropiridin-3-i!)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-il)-[1,1 '-bifenil]-3-il)-/v',A/'-dimetilsulfurni diamid
a) Af-(2\4'-difluoro-5-(6-(benzi!oksi)piridin-3-ii)-3H-imidazo[4.5-b] A/,/<V->dimetilsulfurni diamid
Rastvor jedinjenja Primera 216(a) (300 mg, 0.59 mmol) u 1,2-dimetoksietanu (10 ml) je oslobođen gasa propuštanjem N25 min. Dodat je 2-(benziloksi)-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)piridin (220 mg, 0.708 mmol, 1.2 ekv.) i smeša je degasirana tokom još 5 min. Dodati su Pd(PPh3)4(34 mg, 0.0295 mmol, 0.05 ekv.) i vodeni natrijum karbonat (125 mg, 1.179 mmol, 2.0 ekv.) i, postupilo se po proceduri iz Primera 1(d). Sirovi ostatak proizvoda je prečišćen preparativnom HPLC, na koji način se dobio proizvod u 69 % prinosu (250 mg).<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6): 5 10.39 (s, 1H), 9.03 (s, 1H), 8.78 (s, 1H), 8.64 (s, 1H), 8.55 (s, 1H), 8.25-8.2 (m, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.74 (m, 2H), 7.7-7.5 (m, 2H), 7.5-7.25 (m, 1H), 7.08-7.0 (d, 1H), 5.43 (s, 2H), 2.81 (s, 6H); LC-MS (ESI); Izračunata masa: 614.2: Dobijena masa: 613.2 [M-H]+ (rt: 1.4 min).
b) A/-(2',4'-difluoro-5-(6-okso-1,6-dihidropiridin-3-il)-3H-imidazo [4,5-b] piridin-3-il)-[1,1'-bifenil]-3-il)-/V,/V'-dimetilsulfumi diamid
U rastvor jedinjenja Primera 218(a) (240 mg, 0.391 mmol) u 1,4-dioksanu (10 ml), dodaje se TFA (0.8 ml) i greje se na 70°C 2 h. Reakciona čvrsta masa se u potpunosti ukoncentriše i sirovi materijal se prečisti preparativnom HPLC, kako se dobio naslovljeni proizvod u 50 % prinosu (80 mg).<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6): 5 = 10.40 (s, 1H), 8.99 (s, 1H), 8.67 (d, 1H), 8.42 (d, 1H), 8.00-7.95 (m, 2H). 7.88 (s, 1H), 7.73 (m, 2H), 7.50-7.43 (m, 2H), 7.32-7.26(dt, 1H), 6.48 (d, 1H), 2.81 (s, 6H); LC-MS (ESI); Izračunata masa: 522.53: Dobijena masa: 523.1 [M+H]<+>(rt: 1.39 min).
Primer 219.
N-(2',4'-difluoro-5-(5-(1-(3-hidroksi-3-metilbutil)-1H-pirazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-[1,1'-bifenil]-3-il)acetamid
Jedinjenje je proizvedeno od jedinjenja Primera 1(h) (0.2 g, 0.452 mmol), korišćenjem procedure iz Primera 200(c) i 2-metil-4-(3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)-1 H-pirazol-1-il)butan-2-ola kako se dobija naslovljeni proizvod u 55.79 % prinosu (0.13 g). 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): 5 10.42 (s, 1H), 8.96 (s, 1H), 8.11 (s, 1H), 8.01 (s, 2H), 7.82 (s, 1H), 7.71 (m, 3H), 7.54-7.41 (m, 2H), 7.29-7.25 (m, 1H), 4.24-4.18 (t, 2H),2.155 (s, 3H), 1.98-1.92 (s, 2H), Izračunata masa: 515.55; Dobijena masa: 516.3 [M+Hf (rt: 1.2 min).
Primer 220.
N-(4'-fluoro-5-(5-(1 -(3-hidroksi-3-metilbutil)-1 H-pirazol-4-il)-1 H-benzo[d]-imidazo!-1-il)-[1,1'-bifenil]-3-il) acetamid
Jedinjenje je proizvedeno od N-(5-(5-bromo-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-4'-fluoro-[1,1'-bifenil]-3-il)acetamida (0.07 g, 0.164 mmol), korišćenjem procedure iz Primera 200(c) i 2-metil-4-(3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-ii)-1H-pirazoM-il)butan-2-ola (0.092 g, 0.329 mmol, 2.0 ekv.) na koji način se dobija naslovljeno jedinjenje u 22.2 % prinosu (0.018 g).<1>H NMR (300 MHz, DMSO-đ6): 5 10.42 (s, 1H), 8.68 (s, 1H), 8.25 (s, 1H), 7.99 (d, 2H), 7.93 (s, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.69 (m, 2H), 7.65 (m, 1H), 7.61 (m, 2H), 7.36 (t, 2H), 4.48 (s, 1H); 4.26 (m,2H); 2.12 (s,3H); 1.91 (m,2H);1.15(s,6H); LC-MS (ESI): Izračunata masa: 497.56 Dobijena masa: 497.9 [M+H]<+>(rt: 0.9 min).
Primer 221.
N-(2',4'-difluoro-5-(5-(3-fluoropiridin-4-il)-1 H-benzo[d]imidazol-1-il)-[1,1'-bifenil]-3-il)acetamid
Jedinjenje je proizvedeno od jedinjenja Primera 1(h), korišćenjem procedura iz Primera 200(c).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-đe): 8 10.42 (s, 1H). 8.85 (s, 1H), 8.70 (s, 1H), 8.541-8.53 (d, 1H), 8.14-8.11 (d, 2H), 7.88-7.84 (m, 2H), 7.79-7.69 (m, 3H), 7.56(s, 1H), 7.48-7.46 (t, 1H),2.155 (s, 3H), 2.12(s, 3H), Izračunata masa: 458.43; Dobijena masa: 459.2[M+H]<+>
(rt: 1.55 min).
Primer 222.
N-(2',4'-difluoro-5-(5-(3-metil-1 H-pirazol-4-il)-1 H-benzo[d]imidazol-1 -il)-[1,1 -bifenil]-3-il) acetamid
Jedinjenje je proizvedeno od jedinjenja Primera 1(h), korišćenjem procedura iz Primera 220.<1>H NMR (300 MHz, DMSO-đ6): 6 10.32 (s,1H) 8.80 (s, 1H), 8.40 (s, 1H), 8.37 (s, 1H), 8.16 (s, 1H), 7.97-7.91 (d, 1H), 7.90-7.76 (m,3H), 7.56 (d,1H), 7.47 (m, 1H), 7.30 (m, 1H),2.25(s, 3H), 2.10 (s, 3H); LC-MS (ESI): Izračunata masa: 443.45; Dobijena masa: 444.2 [M+H]<+>(rt: 0.69 min).
Primer 223.
Etil 3-((2',4,-dilfuoro-5-(5-(1-metil-1 H-pirazol-4-il)-1 H-benzo[d]imidazol-1-il)-[1,1 '-bifenil]-3-iJ) amino)-3-oksopropanoat
U rastvor jedinjenja Primera 2(a) (80 mg, 0.1995 mmol) u DCM se doda TEA(40 mg, 0.399 mmol, 2.0 ekv.) i, zatim etil 3-hloro-3-oksopropanoat (32.9 mg, 0.219 mmol, 1.1 ekv). Smeša se meša 2 h i, ugasi i ekstrahuje kao u Primeru 1 (d). Rastvarač se oddestiliše kako se dobija sirovi ostatak koji se prečišćava preparativnom HPLC, na koji način se dobija proizvod u 20 % prinosu (20 mg)<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 5 10.7(s, 1H), 8.77 (s, 1H), 8.23 (s, 1H), 8.10 (s, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.97 (s, 1H). 7.83 (s, 1H), 7.78 (d, 1H), 7.73 (d, 1H), 7.65 (d, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.49 (t, 1H),7.3(t,1H),3.90(s,3H),3.82(q, 2H),1.4(t,3H),3.45(s,2H); LC-MS (ESI): Izračunata masa: 515.51; Dobijena masa: 516.4 [M+H]<+>(rt: 0.96 min).
Primer 224.
3-((2',4'-difluoro-5-(5-(1 -metil-1 H-pirazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-[1,1'-bifenil]-3-il)amino)-3-oksopropanska kiselina
U rastvor jedinjenja Primera 223 (20 mg, 0.0388 mmol) u THF (10 ml) dodat je vodeni rastvor litijum hidroksida (4 mg, 0.0776 mmol, 2 ekv) i, smeša je mešana na RT 2 h. Smeša je ugašena i ekstrahovana kao u Primeru 1(d). Rastvarač se oddestiliše kako se dobija sirovi ostatak koji se prečišćava preparativnom HPLC, na koji način se dobija proizvod u 90 % prinosu (25 mg).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-đ6): 8 10.7(s, 1H), 8.77 (s, 1H), 8.23 (s, 1H), 8.10 (s, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.78 (d, 1H), 7.73 (d, 1H). 7.65(d, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.49 (t,1H), 7.3 (t,1H), 3.90 (s,3H), 3 45 (s,2H); LC-MS (ESI): Izračunata masa: 487.15; Dobijena masa: 488.0 [M+H]<+>(rt: 0.638 min).
Primer 225.
N-(2',4'-difluoro-5-(5-(1-metii-1 H-pirazol-4-il)-1 H-benzo[d]imidazol-1-il)-[1,1'-bifenil]-3-il)-2-(1 H-1,2,4-triazol-1-il) acetamid
U rastvor jedinjenja Primera 2(a) (100 mg, 0.249 mmol) u DMF doda se 2-(1H-1,2,4-triazol-1-il)sirćetna kiselina (47 mg, 0.374, mmol, 1.5 ekv.), a zatim HATU (189 mg, 0.498 mmol, 2.0 ekv) i DIPEA (96.5 mg, 0.74 mmol, 3.0 ekv). Smeša jemešana 16 h, ugašena i ekstrahovana kao u Primeru 1(d). Rastvarač se oddestiliše kako se dobija sirovi ostatak koji se prečišćava preparativnom HPLC, na koji način se dobija proizvod u 71.4 % prinosu (90 mg).<:>HNMR (400 MHz, DMSO-d6): 5 10.9(s, 1H), 8.66 (s, 1H), 8.59 (s, 1H), 8.19 (s, 1H), 8.06 (s, 1H), 8.02 (s, 1H), 8.00 (d, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.80-7.75 (m, 2H), 7.7 (d, 1H), 7.61-7.59 (m, 2H), 7.48-7.42 (m, 1H), 7.3 (m, 1H) 4.12 (s, 1H), 3.87 (s, 3H); LC-MS (ESI): Izračunata masa: 510.17; Dobijena masa: 511.2 [M+H]<+>(rt: 0.386 min).
Primer 226.
N-(2',4'-difluoro-5-(5-(1-metil-1 H-pirazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-[1,1'-bifenil]-3-il)-2-(2H-tetrazol-5-il) acetamid
a) 2-cijano-N-(2',4'-difluoro-5-(5-(1-metil-1 H-pirazol-4-il)-1H-benzo[d]-imidazol-1-il)-[1,1'-bifenil]-3-il) acetamid
U rastvor jedinjenja Primera 2(a) (100 mg.0.249 mmol) u DMF doda se cijanosirćetna kiselina (25.6 mg, 0.299 mmol), 1.2 ekv) i zatim, HATU (184 mg, 0.485 mmol, 2.0 ekv) i DIPEA (0.15ml, 0.74 mmol, 3.0 ekv). Smeša jemešana 16 h, ugašena i ekstrahovana kao u Primeru 1(d). Rastvarač se oddestiliše kako se dobija sirovi ostatak koji se prečišćava hromatografijom na koloni na koji način se dobija proizvod u 19 % prinosu (80 mg). LCMS (ESI): Izračunata masa: 468; Dobijena masa: 469.3 [M+Hf (rt: 0.88 min).
b) N-(2',4'-dilfuoro-5-(5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-[1,r-bifenil]-3-il)-2-(2H-tetrazol-5-il)acetamid
U rastvor jedinjenja Primera 226(a) (80 mg,0.170 mmol) u DMF doda se natrijum azid (11 mg, 0.170 mmol, l.ekv) i zatim, amonijum hlorid (10 mg, 0.188 mmol, 1.1 ekv). Smeša se meša na 80°C 16 h, ugasi i ekstrahuje kao u Primeru 1(d). Rastvarač se oddestiliše kako se dobija sirovi ostatak koji se prečišćava preparativnom HPLC na koji način se dobija proizvod u 6.8 % prinosu (6 mg).<1>H NMR (400 MHz, CD3OD): 5 8.51(s, 1H), 8.16 (s, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.92(s, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.73-7.60 (m, 3H), 7.53 (s, 1H), 7.16-7.10 (m, 2H), 4.12(s, 2H), 3.96 (s, 3H),; LC-MS (ESI): Izračunata masa: 511.17; Dobijena masa: 512.1 [M+H]<+>
(rt: 0.874 min).
Primer 227.
(3S,5R)-N-(2',4'-difluoro-5-(5-(1-metil-1 H-pirazol-4-il)-1 H-benzo[d]imidazol-1-il)-[1,1'-bifenil]-3-ii)-3,5-dimetilpiperazin-1-karboksamid
U rastvor jedinjenja Primera 2(a) (80 mg, 0.2 mmol) u DCM doda se 20 % fozgen u toluenu (0.2 ml, 0.4 mmol, 2 ekv.) na 0°C. Smeša se meša 1 h i višak fozgena se uklanja propuštanjem azota, a zatim dodavanjem 2,6-dimetilpiperazina (34 mg, 0.3 mmol, 1.5 ekv.). Smeša se meša preko noći, ugasi i ekstrahuje kao u Primeru 1(d). Rastvarač se oddestiliše kako se dobija sirovi ostatak koji se prečišćava preparativnom HPLC na koji način se dobija čist proizvod u 7 % prinosu (7 mg). 1H NMR (300 MHz, CD3OD): 5 8.48 (s. 1H), 8.0 (s, 1H), 7.9 (s, 1H), 7.86-7.85 (m, 2H), 7.72-7.65 (d, 1H), 7.65-7.59 (m, 4H), 7.43 (s, 1H), 7.11 (m, 1H), 4.2 (d, 2H), 3.1-3.0 (br, 2H),2.7-2.6 (t, 1H), 1.23-1.17 (d, 6H); LC-MS (ESI): Izračunata masa: 541.59; Dobijena masa: 542.2 [M+HJ<+>(rt: 0.632 min).
Primer 228.
N-(2',4'-difluoro-5-(5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-[1,1'-bifenil]-3-il)-4-metilpiperazin-1-karboksamid
Jedinjenje je proizvedeno od jedinjenja Primera 2(a), korišćenjem procedure iz Primera 227.<1>H NMR (300 MHz, CD3OD) 5 8.48 (s, 1H), 8.0 (s, 1H), 7.9 (s, 1H), 7.86-7.85 (m, 2H), 7.72-7.65 (d, 1H), 7.65-7.59 (m, 4H), 7.43 (s, 1H), 7.11-7.09 (m, 2H), 3.94 (s, 3H), 3.63-3.60 (m, 4H), 2.55-2.53 (m, 4H), 2.36 (s, 3H); LC-MS (ESI): Izračunata masa: 527.57; Dobijena masa: 528.1 [M+Hf (rt: 0.632 min).
Primer 229.
N-(2',4'-difluoro-5-(5-(1 -metil-1 H-pirazol-4-ii)-1 H-benzo[d]imidazol-1 -ii)-[1,1 '-bifenilj-3-il)-2-((3S,5R)-3,5-dimetilpiperazin-1-il)acetamid
Jedinjenje je proizvedeno od jedinjenja Primera 2(a), korišćenjem procedure iz Primera 226.<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6): 5 8.4 (br s, 1H), 8.14 (m, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.83 (m, 1H), 7.72-7.70 (d, 1H), 7.66-7.59 (m, 2H), 7.55 (s, 1H), 7.15-7.11 (m, 2H), 3.94 (s, 3H), 3.37 (s, 2H), 2.269 (m,2H),1.27 (s,3H), 1.25 (s,3H); LC-MS (ESI): Izračunata masa: 555.62; Dobijena masa: 556.2 [M+Hf (rt: 0.75 min).
Primer 230.
1- (2',4'-difluoro-5-(5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-[1,1,-bifenil]-3-il)-3-(furan-2- ilmetil)urea
U rastvor jedinjenja Primera 2(a) {20 mg. 0.049 mmol) u DCM doda se furfuril izocijanat (7 mg, 0.059 mmol, 1.2 ekv.) i, zatim DIPEA (0.01 ml, 0.0747 mmol, 1.5 ekv.). Smeša se meša preko noći i, ugasi i ekstrahuje kao u Primeru 1{d). Rastvarač se oddestiliše da bi se dobio sirovi ostatak, koji se prečisti preparativnom HPLC, na koji način se dobija proizvod u 92 % prinosu (24 mg).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-đ6): 5 9.07 (s, 1H), 8.95 (brS, 1H), 8.24(s, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.97-7.96 (m, 2H), 7.75-7.59 (m, 5H), 7.40 (m, 2H), 7.26(m, 1H), 6.82 (t, 1H), 6.4 (m, 1H), 6.27 (m, 1H), 4.32-4.31 (d, 2H), 3.88 (s,3H); LC-MS (ESI): Izračunata masa: 524.52; Dobijena masa: 525.1 [M+H]<+>(rt: 0.75 min).
Primer 231.
N-(2',4,-difluoro-5-(5-(1-metii-1H-pirazol-4-il)-1H-benzo[d}imidazol-1-il)-[1,1'-bifenil]-3-il)-2-(piperazin-1 -il)acetamid
a) terc-butil 4-(2-((2',4'-difluoro-5-(5-(1-metil-1 H-pirazoi-4-il)-1 H-benzo[d]-imidazol-1-il)-[1,1'-bifenil]-3-il)amino)-2-oksoetil)piperazin-1-karboksilat
U rastvor jedinjenja Primera 2(a) (100 mg, 0.249 mmol) u DMF se doda2-(4-(rerc-butoksikarbonil)piperazin-1-il)sirćetna kiselina (121 mg, 0.498 mmol, 2 ekv.) i, zatim HATU (190 mg, 0.498 mmol, 2 ekv.) i DIPEA (0.17 ml, 0.996 mmol, 4 ekv.). Smeša se meša u toku 16 h i ugasi i ekstrahuje kao u Primeru 1{d). Rastvarač se oddestiliše kako se dobija sirovi ostatak koji se prečišćava preparativnom HPLC, na koji način se dobija proizvod u 25 % prinosu (25 mg).
b) N-(2',4'-difluoro-5-(5-(1 -metil-1 H-pirazol-4-il)-1 H-benzo[d]imidazol-1 -il)-[1,1 *-bifenil]-3-il)-2-(piperazin-1 -il)acetamid
U rastvor jedinjenja Primera 231 (a) (23 mg, 0.038 mmol) u DCM (1 ml) na 0°C doda se TFA (1 ml) i smeša meša na RT preko noći. Rastvarač se oddestiliše kako se dobija sirovi ostatak koji se rekristališe iz dietil etra, na koji način se dobija proizvod u 70 % prinosu (18 mg).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 5 10.29 (s, 1H), 8.75 (s, 1H), 8.62 (br s, 2H), 8.21 (s, 1H), 8.14 (s, 1H), 8.0 (s, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.9(s, 1H),7.75-7.7(m,2H), 7.63-7.58(m,2H), 7.48-7.44(t, 1H),7.3-7.26 (t,1H); LC-MS (ESI): Izračunata masa: 527.22; Dobijena masa: 528.1 [M+H]<+>(rt: 0.632 min).
Primer 232.
metil (2',4'-difluoro-5-{5-(1-metil-1 H-pirazol-4-il)-1 H-benzo[d]imidazol-1-il)-[1,1'-bifenil]-3-il) karbamat
U rastvor jedinjenja Primera 2(a) (60 mg, 0.15 mmol) u hloroformu (5 ml) na 0°C doda se metil hloroformijat (14 mg, 0.15 mmol, 1 ekv.) i piridin (0.024 ml, 0.3 mmol, 2 ekv.). Smeša se meša na RT 1 h i, zatim se ugasi sa vodom i ekstrahuje sa hloroformom (3 x 50 ml). Spojeni organski slojevi se isperu sa vodom, slanim rastvorom i osuše preko natrijum sulfata. Rastvarač se oddestiliše kako se dobija naslovljeno jedinjenje u 37 % prinosu (25 mg).<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6): č 10.13 (s, 1H), 8.63 (s, 1H), 8.20 (s, 1H), 7.98-7.92 (m, 3H), 7.70-7.67 (m, 3H), 7.60 (m, 1H), 7.46 (m, 2H), 7.27 (m, 1H), 3.87 (m, 3H), 3.72 (s, 3H); LC-MS (ESI): Izračunata masa: 459.15; Dobijena masa: 460.2 [M+H]<+>(rt: 0.94 min).
Primer 233.
N-(2',4'-difluoro-5-(5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-[1,r-bifenil]-3-il)-2-morfolinoacetamid
Jedinjenje je proizvedeno od jedinjenja Primera 2(a) (100 mg, 0.249 mmol), korišćenjem procedure iz Primera 225 i 2-morfolinosirćetne kiseline (54 mg, 0.373. mmol, 1.5 ekv.) na koji način se dobija proizvod u 19 % prinosu (25 mg).<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6): 5 10.42 (s, 1H), 8.91(s, 1H), 8.20 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.77-7.71 (m, 2H), 7.66-7.64 (m, 2H), 7.46-7.40 (m, 1H), 7.29-7.25 (m, 1H); 4.25 (s,2H), 3.9 (s, 3H), 3.87-3.15 (m, 8H); LC-MS (ESI): Izračunata masa: 528.55 Dobijena masa: 529.3 [M+H]<+>
(rt: 0.38 min).
Primer 234.
N-(2',4'-difluoro-5-(5-(1-metil-1 H-pirazol-4-il)-1 H-benzo[d]imidazol-1-il)-[1,1 -bifenil]-3-il)-2-(piperidin-1 -il)acetamid
Jedinjenje je proizvedeno od jedinjenja Primera 2(a), korišćenjem procedure iz Primera 225.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 5 8.91 (s, 1H), 8.18 (s, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.75-7.70 (m, 2H), 7.67-7.63 (m, 2H), 7.42-7.37 (t, 1H), 7.27-7.23(t, 1H), 4.12 (s, 2H), 3.86 (s,3H), 3.50-3.35 (m, 2H), 3.05-2.99 (t, 2H), 1.79-1.68 (m, 5H), 1.40 (s, 1H); LC-MS (ESI): Izračunata masa: 526.58; Dobijena masa: 527.1 [M+Hf (rt: 0.36 min).
Primer 235.
N-(2\4'-difluoro-5-(5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-iO (pirolidin-1 -il)acetamid
Jedinjenje je proizvedeno od jedinjenja Primera 2(a), korišćenjem procedure iz Primera 225.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 5 11.02 (s, 1H), 10.31 (s, 1H), 8.80 (s, 1H), 8.22.
(s, 1H), 8.10 (s, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.79-7.73 (m, 2H), 7.70 (d, 1 H).7.63-7.61 (m, 2H), 7.49-7.47 (t, 1H),7.31-7.29(t,1 H),4.34-4.32 (d,2H), 3.88 (s,3H), 3,16 (m,1H), 2.03-1.91 (m,4H); Izračunata masa: 512.55; Dobijena masa: 513.5 [M+H]<+>(rt: 0.28 min).
Primer 236.
N-(2',4'-difluoro-5-(5-(1-metil-1 H-pirazol-4-il)-1H-benzo(d]imidazol-1-il)-2',3'-dihidro-[1,r-bifenil]-3-il)-4-etilpiperazin-1-karboksamid
Jedinjenje je proizvedeno od jedinjenja Primera 2(a), korišćenjem procedure iz Primera 227. NMR (400 MHz, DMSO-D6): S 9.53 (brs,1H), 9.22(s,1H), 8.75 (s,1H), 8.22 (s,1H), 7.98 (t,2H). 7.77-7.72 (m,3H), 7.63 (dd,1H), 7.49-7.44 (m,2H), 7.283 (dt,1H), 4.35 (d,2H), 3.89 (s,3H), 3.57 (d,3H), 3.24-3.18 (m,3H), 3.07-3.02 (m,2H), 1.26 (t,3H): LC-MS (ESI): Izračunata masa: 543.6; Dobijena masa: 543.2 M+Hf (rt: 0.224 min).
Primer 237.
N-(2',4'-difluoro-5-(6-(1-metil-1 H-pirazol-4-il)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-il)-[1,1'-bifenil]-3-il)-2-(pirolidin-1 -il)acetamid
Jedinjenje je proizvedeno od jedinjenja Primera 132(a) (100 mg, 0.248 mmol), korišćenjem procedure iz Primera 225 i 2-(pirolidin-1-il)sirćetne kiseline (35 mg,0.273 mmol, 1.1 ekv) na koji način se dobija proizvod u 7.08 % prinosu (9 mg). 1H NMR (400 MHz, DMSO-đ6): 8 8.89 (s, 1H), 8.6 (s, 1H), 8.29 (s, 2H), 8.10 (s, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.67-7.61 (m, 1H), 7.14-7.08 (m, 2H), 4.29 (s, 2H), 3.95 (s, 3H), 3.80 (s,2H),3.29 (t,2H), 2.14(t,4H); LC-MS (ESI): Izračunata masa: 513.21; Dobijena masa: 514.4 [M+H]<+>(rt: 0.27 min).
Primer 238.
N-(2*,4'-difluoro-5-(6-(1 -metil-1 H-pirazol-4-il)-3H-imidazo[4,5-bjpiridin-3-il)-[1,1'-bifenil]-3-il)-2-morfolinoacetamid
Jedinjenje je proizvedeno od jedinjenja Primera 132{a), korišćenjem procedure iz Primera 225.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-de); 6 11.1 (s, 1H), 8.99 <s, 1H), 8.70 (s, 1H), 8.42 (d, 2H), 8.31 (s, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.77-7.75 (m, 1H), 7.47 (t, 1H), 7.30 (t, 1H), 4.27 (s.2H), 3.90 (s,3H), 3.82 (t,4H), 2.50 (t,4H); LC-MS (ESI): Izračunata masa: 529.20; Dobijena masa: 530.4 [M+H]<+>(rt: 0.23 min).
Primer239.
N-(2',4'-difluoro-5-(6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-il)-[1,1'-bifenil]-3-il)-2-(piperidin-l-il)acetamid
Jedinjenje je proizvedeno od jedinjenja Primera 132(a), korišćenjem procedure iz Primera 225.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-đ6): 5 11.0 (s, 1H), 9.73 (s, 1H), 8.99 (s, 1H), 8.70 (d, 1H), 8.43 (t, 2H), 8.31 (s, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.79-7.73 (m, 1H), 7.49-7.44 (m, 1H), 7.30 (t, 1H), 4.20 (s,2H), 3.90 (s,3H), 3.37 (t,4H), 1.80-1.69 (m,6H); LC-MS (ESI): Izračunata masa: 527.57;Dobijena masa: 528.6 [M+H]<+>(rt: 0.32 min).
Primer240.
N-(2',4'-difluoro-5-(6-(1-metil-1 H-pirazol-4-il)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-il)-{1,1'-bifenil]-3-il) piperidin-4-karboksamid
a) terc-butil 4-((2',4'-difluoro-5-(6-(1-metil-1 H-pirazol-4-il)-3H-imidazo(4,5-b]piridin-3-il)-[1,1 '-bifenil]-3-il)karbamoil)piperidin-1-karboksilat
Jedinjenje je proizvedeno od jedinjenja Primera 132(a) (100 mg, 0.248 mmol), korišćenjem procedure iz Primera 225 i 1-(terc-butoksikarbonii)piperidin-4-karboksilne kiseline (56 mg, 0.248 mmol, 2 ekv) na koji način se dobija proizvod u 26.3 % prinosu (40 mg). LC-MS (ESI): Izračunata masa: 513.21; Dobijena masa: 514.4 [M+H]<+>(rt: 0.68 min).
b) N-(2',4'-difluoro-5-(6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-il)-[1,1'-bifenil]-3-il) piperidin-4-karboksamid
U rastvor jedinjenja iz Primera 240(a) (30 mg.0.0489 mmol) u DCM doda se TFA (1 ml) i meša se na RT 16 h. Mešavina se ukoncentriše na koji način se dobija proizvod u 98% prinosu (25 mg).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-de).'5 10.50 (s, 1H), 8.94 (s, 1H), 8.72-8.66 (m, 2H), 8.40-8.35 (m, 3H), 8.29 (s, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.90-7.89 (d, 1H), 7.73-7.67 (m, 2H), 7.46-7.41 (m, 1H), 7.28-7.23 (m, 1H), 3.88 (s, 3H), 3.37-3.34 (d, 2H), 2.99-2.90 (m,2H), 2.73-2.68 (m,1H), 2.01-1.98 (d,2H), 1.85-1.77 (m,2H); LC-MS (ESI): Izračunata masa: 513.21; Dobijena masa: 514.4 [M+H]<+>(rt: 0.68 min).
Primer 241.
N-(2',4'-difluoro-5-(5-(1 -metil-1 H-pirazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-[1,1'-bifenil]-3-il)-2-(1H-1,2,4-triazol-1-il) acetamid
Jedinjenje je proizvedeno od jedinjenja Primera 132(a), korišćenjem procedure iz Primera 225.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-đ6): 5 10.9 (s, 1H), 9.0 (s, 1H), 8.73(s, 1H), 8.6 (s, 1H), 8.3 (s, 1H), 8.4 (d, 1H), 8.03 (d, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.75 (m, 1H), 7.48 (m, 1H), 7.29 (m, 1H), 5.23 (s, 1H), 3.95 (s, 3H), ; LC-MS (ESI): Izračunata masa: 511.49; Dobijena masa: 512.1 [M+H]<+>(rt: 1.01min).
Primer 242.
N-(2',4'-difluoro-5-(6-(1-metil-1 H-<p>irazol-4-il)-3H-imidazo[4,5-b3<p>iridin-3-il)-[1,<1->bifenil]-3-il)-3,5-dimetilpiperazin-1 -karboksamid
U rastvor jedinjenja iz Primera 132(a) (100 mg,0.248 mmol) u DCM doda se 20 % fozgen (73.4 mg, 0.748 mmol, 3ekv) i, zatim 1-etilpiperazin (28.3 mg, 0.248 mmol, 1 ekv.). Smeša je mešana u toku 16 h i ugašena i ekstrahovana kao u Primeru 2(b). Rastvarač je oddestilisan dajući sirovi ostatak koji je prečišćen preparativnom HPLC na koji način se dobija proizvod u 5.9 % prinosu (8 mg). 1H NMR (400 MHz, DMSO-đe): 5 9.13 (s, 2H), 8.90 (1, 1H), 8.70-8.69 (d, 1H), 8.40-8.39(d, 1H), 8.29(s, 1H), 8.18 (t, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.74-7.63 (m, 3H), 7.46-7.40 (m, 1H), 7.28-7.22 (m 1H), 4.32-4.29 (d, 2H), 3.88 (s, 3H), 3.34 (m,2H), 2.80 (t,2H), 1.24 (s,3H), 1.22 (s,3H); LC-MS (ESI): Izračunata masa: 542.24; Dobijena masa: 543.3 [M+H]<+>
(rt: 0.67 min).
Primer 243.
N-(2',4'-difluoro-5-(5-(1 -metil-1 H-pirazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-[1,1'-bifenil]-3-il)akril amid
U rastvor jedinjenja iz Primera 132(a) (60 mg, 0.1492 mmol) u DCM doda se TEA (30 mg, 0.298 mmol, 2.0 ekv) i, zatim akriloil hlorid (16.1 mg, 0.179 mmol, 1.2 ekv). Smeša je mešana u toku 4 h i ugašena i ekstrahovana kao u Primeru 2(b). Rastvarač je oddestilisan dajući sirovi ostatak koji je prečišćen preparativnom HPLC na koji način se dobija proizvod u 41% prinosu (28 mg).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 6 10 7 (s, 1H), 8.97 (s, 1H), 8.754 (d, 1H), 8.44 (t, 1H), 8.33 (s, 1H), 8.069 (d, 2H), 7.79-7.75 (m, 2H), 7.48 (t, 1H), 7.30 (t, 1H), 6.55-6.51 (m, 1H), 6.32 (d, 1H), 5.84 (d, 1H), 3.92 (s,3H); LC-MS (ESI): Izračunata masa: 456.15; Dobijena masa: 457.1 [M+H]<+>(rt: 1.456 min).
Primer 244.
W-ciklopropil-N'-(2',4'-difluoro-5-(6-(1-metil-1 H-pirazol-4-il)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-il)-[1,1'-bifenii]-3-il)-sulfurni diamid
U rastvor jedinjenja iz Primera 132(a) (60 mg,0.149 mmol) u piridinu se doda N-ciklopropil-2-oksooksazolidin-3-sulfonamid (49 mg, 0.238 mmol, 1.6 ekv). Smeša je mešana na 50°C 16 h, ugašena i ekstrahovana kao u Primeru 1(d). Rastvarač je oddestilisan dajući sirovi ostatak koji je prečišćen preparativnom HPLC na koji način se dobija proizvod u 19.4 % prinosu (15 mg). 1H NMR (400 MHz, CD3OD) 5 8.89 (s, 1H), 8.71 (s, IH), 8.32 (s, 1H), 8.14(s, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.77(t, 1H), 7.71 (d, 1H), 7.71-7.63 (m, 1H), 7.47 (t, 1H), 7 15-7.09 (m, 2H), 3.98 (s, 3H), 2.48-2.44 (m, 1H), 0.65-0.55 (m,4H); LC-MS (ESI): Izračunata masa: 521.14; Dobijena masa: 522.1 [M+H]<+>(rt: 1.480 min).
Primer245.
A/-(2',4'-difluoro-5-(6-(1 -metil-1 H-pirazol-4-il)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-il)-[1,1 '-bifenil]-3-il)-A/'-(furan-2-ilmetil)sulfurni diamid
U rastvor jedinjenja iz Primera 132(a) (100 mg, 0.248 mmol) u piridinu doda se N-(furan-2-ilmetil)-2-oksooksazolidin-3-sulfonamid (97 mg, 0.398 mmol, 1.6 ekv). Smeša je mešana na 50°C 16 h, ugašena i ekstrahovana kao u Primeru 1(d). Rastvarač je oddestilisan dajući sirovi ostatak koji je prečišćen preparativnom HPLC na koji način se dobija proizvod u 18 % prinosu (25 mg).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-đ6): 6 10.24 (s, 1H), 8.89 (s, 1H), 8.70 (d, 1H), 8.40 (d, 1H), 8.31-8.28 (m, 2H), 8.03 (d, 1H), 7.71-7.64 (m, 3H), 7.46-7.43 (m, 2H), 7.32 (d, 1H), 7.29-7.24 (m, 1H), 6.28-6.27 (m, 1H), 6.23 (d 1H), 4.10-4.09 (d,2H), 3.88 (s,3H); LC-MS (ESI): Izračunata masa: 561.14; Dobijena masa: 562.1 [M+H]<+>(rt: 1.513 min).
Primer 246.
N-(5-(6-(2-aminopiridin-4-il)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-il)-2',4'-difluoro-[1,1'-bifenii]-3-il)acetamid
a) terc-butil (4-(3-{5-acetamido-2',4'-difluoro-[1,1 '-bifenil]-3-il)-3H-imidazo-[4,5-b]piridin-6-il) piridin-2-il)karbamat
Jedinjenje je proizvedeno od jedinjenja Primera 131 (c), korišćenjem procedure iz Primera 131 (d).
b) N-(5-(6-(2-aminopiridin-4-il)-3H-imidazot4,5-b]piridin-3-il)-2',4'-difluoro-[1,1'-bifenil]-3-il) acetamid
U rastvor jedinjenja iz Primera 246(a) (0,2 g, 0.359 mmol) u DCM (5 ml) doda se {1.2 ml) TFA na 0°C. Smeša je mešana na RT 16 h. Smeša je ukoncentrisana vakuumski, ugašena sa natrijum bikarbonatom i ekstrahovana kao u Primeru 1(d). Rastvarač je oddestilisan, na koji način se dobija proizvod u 17.7 % prinosu (0.29 g).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-đ6): 6 10.41 (s, 1H), 9.09 (s, 1H), 8.87 (d, 1H), 8.70-8.69. (d, 2H), 8.34 (s, 1H), 8.10-8.08 (d, 1H), 8.12 (s, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.71 (m, 2H},7.52 (m, 1H), 7.41-7.39 (d, 1H), 7.31 (m,2H), 2.12 (s,3H); Izračunata masa: 456.48; Dobijena masa: 457.3 [M+Hf (rt: 0.19 min).
Primer 247.
N-(2',4,-difluoro-5-(6-(tiazol-2-il)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-il)-[1,1'-bifenil]-3-il)acetamid
Jedinjenje je proizvedeno od jedinjenja Primera 131(c) (100 mg, 0.225 mmol) u THF (6 ml), korišćenjem procedure iz Primera 200(c) i tiazol-2-ilcink (II) bromida (155m g, 0.677 mmol, 3.0 ekv.) na koji način se dobija proizvod u 25 % prinosu (25 mg). 'H NMR (400 MHz, DMSO-de): 5 10.42 (s,1H), 9.08 (d,2H), 8.72 (d,1H), 8.30 (s,1H), 8.01 (d,1H), 7.93 (s,1H), 7.90 (d,1H), 7.75-7.72 {m,2H), 7.46 (t,1H), 7.28 (t,1H), 2.13 (s,3H); LC-MS (ESI): Izračunata masa: 447.46; Dobijena masa: 448.0 [M+Hf
Primer 248.
N-(5-(6-(6-aminopiridin-3-il)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-il)-2',4'-difluoro-[1,1'-bifenil]-3-il)acetamid
Jedinjenje je proizvedeno od jedinjenja Primera 131 (c), korišćenjem procedure iz Primera 246.<1>H NMR (300 MHz, DMSO-đ6): 8 10.43 (s, 1H), 9.02 (s, 1H), 8.76 (d, 1H), 8.55 (d, 1H), 8.44-8.34 (m, 3H), 8.04 (br s, 2H), 7.84 (s, 1H), 7.75-7.67 (m, 2H), 7.49-7.42 (m, 1H), 7.30-7.25 (m, 1H), 7.10-7.07 (m, 1H), 2.12 (s, 3H); LC-MS (ESI): Izračunata masa: 456.15; Dobijena masa: 457.2 [M+H]<+>(rt: 0.20 min).
Primer 249.
N-(5-(5-(4-aminofenil)-1 H-benzo[d]imida20l-1-il)-2',4'-difluoro-[1,1 '-bifenil]-3-il)acetamid
Jedinjenje je proizvedeno od jedinjenja Primera 131 (c), korišćenjem procedure iz Primera 246.<1>H NMR {300 MHz, DMSO-đ6): 5 10.41 (s, 1H), 8.98 (s, 1H), 8.68 (s, 1H), 8.37 (s, 1H), 8.31 (s, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.71-7.68 (m, 1H), 7.62-7.59 (m, 2H), 7.48-7.42 (m, 1H), 7.29-7.24 (m, 2H), 7.12 (s, 1H), 6.95-6.90 (m, 3H), 2.12 (s, 3H); LC-MS (ESI): Izračunata masa: 455.16; Dobijena masa: 456.3 [M+H]<+>(rt: 0.78 min).
Primer 250.
N-(5-(5-(2-aminopiridin-4-il)-1 H-benzo[d]imidazol-1-il)-2',4'-difluoro-[1,1'-bifenii]-3-il)acetamid
Jedinjenje je proizvedeno od jedinjenja Primera 1(h), korišćenjem procedure iz Primera 246 na koji način se dobija proizvod u 97.6 % prinosu (0.40 g). ^ NMR (400 MHz CD3OD): 8.68 (s, 1H), 8.21-8.20 (d, 2H7.91-7.88. (t, 2H), 7.84-7.81 (dd, 1H), 7.70-7.68 (d, 1H), 7.66-7.64 (m, 1H), 7.54 (d, 1H), 7.34-7.30 (m, 2H), 7.15-7.10 (m, 2H), 3.33 (s, 1H), 2.19 (s,3H); Izračunata masa: 455.46; Dobijena masa: 456.3 [M+H]<+>(rt: 0.29 min).
Primer 251.
N-(2',4'-difluoro-5-(5-(tiazol-2-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-[1,1'-bifenil]-3-il)acetamid
Jedinjenje je proizvedeno od jedinjenja Primera 1(h) (200 mg, 0.452 mmol) u THF (6 ml), korišćenjem postupka Primera 200(c) i tiazol-2-il-cink(ll) bromida (310 mg, 1.35 mmol, 3.0 ekv), na koji način se dobija proizvod u 25 % prinosu (50 mg).
Primer252.
N-(5-(5-(6-aminopiridin-3-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-2',4'-difluoro-[1,1'-bifenil]-3-il)acetamid
Jedinjenje je proizvedeno od jedinjenja Primera 1(h), korišćenjem postupka Primera 1(i).<1>H NMR (300 MHz, CD3OD) č 8.25 (d, 1H), 8.08 (s, 2H), 7.96 (s, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.59-7.51 (m, 3H), 7.42 (s, 1H), 7.05-6.99 (m, 4H), 2.1 (s, 3H); LC-MS (ESI): Izračunata masa: 455.16; Dobijena masa: 456.1 [M+Hf (rt: 0.21 min).
Primer 253.
N-(5-(5-(3-amino-1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazoM^ il)acetamid
a) terc-butil (4-(1-(5-acetamido-2',4'-difluoro-[1,r-bifenil]-3-il)-1H-benzo[d]-imidazol-5-il)-1-metil-1 H-pirazol-5-il)karbamat
Jedinjenje je proizvedeno od jedinjenja Primera 1(h), korišćenjem procedure pomenute u Primeru 1(i).
b) N-(5-(5-(3-amino-1 -metil-1 H-pirazol-4-il)-1 H-benzo[d]imidazol-1 -il)-2',4'-difluoro-[1,1 '-bifenilj-3-il)acetamid
U rastvor jedinjenja Primera 253(a) (15 mg,0.02 mmol) u DCM dodaje se TFA (1 ml). Mešavina se meša na RT 16 h i ukoncentriše, na koji način se dobija proizvod u 50.4 % prinosu (6 mg).<1>H NMR (400 MHz, CD3OD): 5 8.49(s, 1H), 8.11-8.10 (d, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.73-7.60 (m, 4H), 7.53-7.49 (m, 2H), 7.16-7.09 (m, 2H), 3.76 (s, 3H), 2.20 (s, 3H), 1.97 (s, 2H). LC-MS (ESI): Izračunata masa: 458.46; Dobijena masa: 459.0 [M+Hf (rt: 0.43 min).
Primer 254.
N-(5-(5-(2-aminotiazol-5-il)-1H-benzo[d]imidazo!-1-il)-2',4'-difluoro-[1,1'-bifenil]-3-il)acetamid
U rastvor N-(5-(5-(2-bromoacetil)-1 H-benzo[d]imidazol-1-il)-2',4'-difluoro-[1,1-bifenil]-3-il)acetamida (100 mg, 0.20 mmol) u etanolu doda se tiourea (20 mg, 0.30 mmol, 1.5 ekv). Mešavina se meša na 60°C 3 h. Mešavina se ugasi i ekstrahuje kao u Primeru 1(d). Rastvarač se oddestiliše kako se dobija sirovi ostatak koji se prečišćava preparativnom HPLC, na koji način se dobija proizvod u 14.7 % prinosu (14 mg). 'H-NMR (300 MHz, CD3OD): 5 8.73 (s, 1H), 8.11 (s, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.73-7.69 (m, 2H), 7.62-7.50 (m, 2H), 7.45 (d, 1H), 7.10-6.99 (m, 3H),2.10 (s, 3H); LC-MS (ESI): Izračunata masa: 461.4; Dobijena masa: 462.1 [M+Hf (rt: 0.80 min).
Primer 255.
N-(5-(5-(2-aminopirimidin-5-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-2',4'-difluoro-[1,1'-bifenil]-3-il)acetamid
Jedinjenje je proizvedeno od jedinjenja Primera 1(h), korišćenjem procedure iz Primera 246.<1>H NMR (300 MHz, CD3OD) 5 8.84 (s, 1H), 8.70 (s, 1H), 8.18 (s, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.86-7.83 (m, 1H), 7.72-7.61 (m, 3H), 7.53 (d, 1H), 7.13-7.01 (m, 2H), 2.13 (s, 3H); LC-MS (ESI): Izračunata masa: 456.4; Dobijena masa: 457.1 [M+H]<+>(rt: 0.56 min).
Primer256.
N-(5-(5-(1 H-pirazol-1 -il)-1 H-benzo[d]imidazol-1 -il)-2',4'-difluoro-[1,1 '-bifenil]-3-il)-1-metilpiperidin-4-karboksamid
Jedinjenje je proizvedeno od jedinjenja Primera 29(a) (50 mg, 0.128 mmol), korišćenjem procedure iz Primera 225 upotrebom 1-metilpiperidinkarboksilne kiseline (22 mg, 0.154 mmol, 1.2 ekv.), na koji način se dobija proizvod u 30 % prinosu (20 mg).<1>H NMR (300 MHz, CD3OD) 6 8.59 (s, 1H), 8.27 (d, 1H), 8.15-8.14 (t, 1H), 8.11 (m, 1H), 7.82-7.75 (m, 4H), 7.66-7.56 (m,1H), 7.56 (m,1H), 7.13-7.11 (m,1H), 6.56 (t,1H), 3.53-3.47 (m,2H), 3.0 (m,2H), 2.82 (s,3H), 2.7 (m,1H), 2.14-2.0 (m,4H). LC-MS (ESI): Izračunata masa: 512.55; Dobijena masa: 513.1 [M+H]<+>(rt: 1.245 min).
Primer 257.
N-(5-(5-(1 H-pirazol-1 -il)-1 H-benzo[d]imidazol-1 -il)-2',4'-difluoro-[1,1 '-bifenil]-3-il)-2-(4-metilpiperazin-1-il) acetamid
Jedinjenje je proizvedeno od jedinjenja Primera 29(a), korišćenjem procedure iz Primera 225.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-đ6): 5 10.12 (s, 1H), 8.73 (s, 1H), 8.58 (d, 1H), 8.22 (d, 1H), 8.13(t, 1H), 7.95-7.9 (m, 2H), 7.82-7.71 (m, 3H), 7.55 (s, 1H), 7.47-7.41 (m, 1H), 7.28-7.23(dt, 1H), 6.55-6.54(m, 1H), 3.45(s,2H), 3.17(s(3H), 2.48-2.32 (m, 8H); LC-MS (ESI): Izračunata masa: 527.57; Dobijena masa: 528.2 [M+Hf (rt: 0.36 min).
Primer 258.
N-(5-(5-(1 H-pirazol-1-il)-1 H-benzo[d]imidazol-1-il)-2',4'-difluoro-[1,1'-bifenil]-3-il)-2-(1 H-1,2,4-triazol-1-il)acetamid
Jedinjenje je proizvedeno od jedinjenja Primera 29(a), korišćenjem procedure iz Primera 225.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 5 11.2 (s, 1H), 8.75 (s, 1H), 8.57 (s, 1H), 8.22 (d, 1H), 8.07(t, 1H), 8.0 (s, 1H), 7.92-7.85 (m, 2H), 7.8-7.73(m, 3H), 7.59(s, 1H), 7.47-7.41 (dt, 1H), 7.28-7.23 (dt, 1H), 6.54 (m,1H), 5.24 (s, 2H): LC-MS (ESI): Izračunata masa: 496.47; Dobijena masa: 497.0 [M+Hf (rt: 0.17min).
Primer 259.
N-{5-(5-(1 H-pirazol-H-benzo[d]imidazol-1-il)-2',4'-difiuoro-[1 ,1'-bi-fenil]-3-il)-2-(pipendin-1-il)acetamid
Jedinjenje je proizvedeno od jedinjenja Primera 29(a), korišćenjem procedure iz Primera 225 id 2-(piperidin-1-il) sirćetne kiseline (41 mg, 0.290 mmol, 1.5ekv.), na koji način se dobija proizvod u 10.1 % prinosu (10 mg). 1H NMR (400 MHz, DMSO-đe): 5 10.11 (s, 1H), 8.75 (s, 1H), 8.60 (d, 1H), 8.24-8.21 (d, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.94-7.92 (dd, 1H), 7.84-7.82 (d, 1H), 7.79-7.77(m, 2H), 7.56 (s, 1H), 7.49-7.43 (t, 1H),6.57-6.56 (t, 1H),3.14(s,2H); 2.67(s,1H); 2.33 (s,1H); 1.90 (s,1H); 1.60-1.59 (t, 5H); 1.40 (s,2H) LC-MS (ESI): Izračunata masa: 512.55; Dobijena masa: 513.2[M+Hf (rt: 0.3 min).
Primer 260.
N-(5-(5-(1H-pirazol-1-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-2',4'-difluoro-[1,1'-bifenil]-3-il)-2-(pirolidin-1-il) acetamid
Jedinjenje je proizvedeno od jedinjenja Primera 29(a), korišćenjem procedure iz Primera 225.<1>H NMR (600 MHz, CD3OD) 5 8.62 (s, 1H), 8.29-8.28 (d, 1H), 8.17-8.16 (t, 1H), 8.12 (s, 1H), 7.85-7.83 (dd, 3H), 7.77-7.76 (d, 1H), 7.68-7.67 (m, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.15-7.12 (m, 2H), 6.58-6.57 (t, 1H), 3.73 (s, 2H); 3.02 (t,4H); 2.00-1.94 (m,7H); LC-MS (ESI): Izračunata masa: 498.53, Dobijena masa: 499.6 [M+H]<+>(rt: 0.6 min).
Primer 261.
N-(2',4'-difluoro-5-(5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-[1,1'-bifenil]-3-il)-1-etilpiperidin-3-karboksamid
Jedinjenje je proizvedeno od jedinjenja Primera 2(a), korišćenjem procedure iz Primera 225.<1>H NMR (300 MHz, DMSO): 6 10.6 (d, 1H), 9.50 (s, 1H), 8.79 (d, 1H), 8.22(s, 1H), 8.10 (s, 1H), 8.00-7.96 (d, 2H), 7.80-7.70 (m, 3H), 7.64-7.59 (m, 1H), 7.46 (m, 1H). 7.28 (m, 1H), 3.81 (s, 3H), 3.60-3.56 (d, 3H), 3.43-3.37 (m, 1H), 3.14-3.04 (d, 2H),3.0-2.89 (t, 2H), 2.13 (d, 1H), 2.00-1.95 (d, 1H), 1.73-1.69 (d, 1H), 1.55 (d, 1H); LC-MS (ESI): Izračunata masa: 540.6; Dobijena masa: 541.2 [M+H]<+>(rt: 0.22 min).
Primer 262.
N^'^'-difiuoro-S-CS-CI-metil-1 H-pirazol-4-il)-1 H-benzo[d]imidazol-1 -il)-[1,1 '-bifenil]-3-il)-1 - metilpiperidin-3-karboksamiđ
Jedinjenje je proizvedeno od jedinjenja Primera 2(a), korišćenjem procedure iz Primera 255.<1>H NMR (300 MHz, DMSO): 6 10.6 (d, 1H), 9.50 (s, 1H), 8.79 (d, 1H), 8.22{s, 1H), 8.10 (S, 1H), 8.00-7.96 (d, 2H), 7.80-7.70 (m, 3H), 7.64-7.59 (m, 1H), 7.46 (m, 1H), 7.28 (m, 1H), 3.81 (s, 3H), 3.60-3.56 (d, 3H), 3.43-3.37 (m, 1H), 3.14-3.04 (d, 2H),3.0-2.89 (t, 2H), 2.13 (d, 1H), 2.00-1.95 (d, 1H), 1.73-1.69 (d, 1H), 1.55 (d, 1H); LC-MS (ESI): Izračunata masa: 526.58; Dobijena masa: 527.2 [M+H]<+>(rt: 0.15 min).
Primer 263.
N-(2',4'-difluoro-5-(5-(1 -(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1 H-1,2,3-triazo!-4-il)-1 H-benzo{d]imidazol-1 -il)-[1,1'-bifenil]-3-il)acetamid
Mešavina jedinjenja Primera 17(e) (250 mg, 0.644 mmol), 4-azido-tetrahidro-2H-pirana (90 mg, 0.77 mmol, 1.2 ekv.), bakar jodida (12 mg, 0.06 mmol, 0.1 ekv.) u DMF je mešana na 90°C 16 h. Smeša je ugašena sa vodom i talog koji se formirao je filtriran i osušen da bi se dobio sirovi proizvod koji je prečišćen preparativnom HPLC na koji način se dobija proizvod u 45 % prinosu (150 mg).<1>H NMR (300 MHz, DMSO): 6 10.4 (s,1H) 8.77 (s, 1H), 8.69 (s, 1H), 8.25 (s, 1H), 8.06 (d, 1H), 7.94-7.90 (m, 1H), 7.83-7.76 (m,3H), 7.53 (s,1H), 7.40-7.52 (m, 1H), 7.34-7.22 (m, 1H),4.80 (m, 1H), 4.02 (m, 2H), 3.50-3.52 (m, 2H), 2.10 (s,3H), 2.0-2.12 (m,4H); LC-MS (ESI): Izračunata masa: 514.5; Dobijena masa: 514.8 [M+H]<+>(rt: 1.32 min).
Primer 264.
N-(5-(5-(1 H-1,2,3-triazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-2,,4,-difluoro-[1,1'-bifenil]-3-il)acetamid
Mešavina jedinjenja Primera 17(e) (300 mg, 0.77 mmol), natrijum azida (150 mg, 2.32 mmol, 3.0 ekv.), bakar jodida (14 mg, 0.07 mmol, 0.1 ekv.) u DMF je mešana u toku 16 h na RT. Smeša je ugašena sa vodom i talog koji se formirao je filtriran i osušen da bi se dobio sirovi proizvod koji je prečišćen preparativnom HPLC na koji način se dobija proizvod u 64.3 % prinosu (200 mg).<1>H NMR (300 MHz, DMSO): 5 10.4 (s,1H) 8.80 (s, 1H), 8.40 (s, 1H), 8.32 (s, 1H), 8.11 (s, 1H), 7.97-7.94 (d, 1H), 7.85-7.76 (m,3H), 7.56 (d,1H), 7.47 (m, 1H), 7.30 (m, 1H), 2.10 (s, 3H); LC-MS (ESI): Izračunata masa: 430.4; Dobijena masa: 431.2 [M+H]<+>(rt: 0.69 min).
Primer 265.
N-(5-(5-(1-(ciklopropilmeti!)-1 H-1,2,3-triazol-4-il)-1 H-benzo[d]imidazol-1-il)-2',4'-difluoro-[1,1'-bifenil)-3-il)acetamid
Mešavina jedinjenja Primera 17(e) (100 mg, 0.25 mmol), natrijum azida (25mg, 0.387 mmol, 1.5 ekv.), (bromometil)ciklopropana (41 mg, 0.310 mmol, 1.2 ekv.), bakar jodida (5 mg, 0.025 mmol, 0.1 ekv.) u DMF je mešana u toku 16 h na RT. Smeša je ugašena sa vodom i talog koji se formirao je filtriran i osušen da bi se dobio sirovi proizvod koji je prečišćen preparativnom HPLC na koji način se dobija proizvod u 80.6 % prinosu (100 mg). 1H NMR (300 MHz, CD3OD) 5 10.4 (s,1H) 8.68 (d, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.90-7.88 <m, 2H), 7.81-7.69 (m, 3H), 7.51-7.39 (m, 3H), 7.28-7.22 (m, 1H), 4.25 (d,2H), 2.10 (s, 3H), 1.34 (m, 1H), 0.63-0.56 (2H,d), 0.50-0.46 (2H,d); LC-MS (ESI): Izračunata masa: 484.5; Dobijena masa: 484.8 [M+H]<+>(rt: 1.42 min).
Primer 266.
N-(2'.4'-difluoro-5-(5-(1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-1,2,3-triazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-[1,1'-bifenil]-3-il)etansulfonamid
U rastvor 2',4'-difluoro-5-(5-(1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1 H-1,2,3-triazol-4-il)-1 H-benzo[d]imidazol-1-il)-[1,1'-bifenilj-3-amina (60 mg, 0.126 mmol) u DCM dodat je piridin (19 mg, 2.52 mmol, 2.0 ekv.) i, zatim etansulfonil hlorid (19 mg, 0.152 mmol, 1.2 ekv). Posle završetka reakcije, rastvarač je oddestilisan i sirovi proizvod je prečišćen preparativnom HPLC na koji način se dobija proizvod u 42 % prinosu (30 mg).<1>H NMR (300 MHz, CD3OD) 5 8.92 (s, 1H), 8.3 (d, 1H), 8.06 (s, 1H), 8.0 (s, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.77-7.69 (m, 5H), 7.45 (m, 1H), 6.56 (m, 1H), 3.92 (s, 3H), 3.28-3.27 (m, 4H), 1.6-1.49 (m, 6H); LC-MS (ESI): Izračunata masa: 564.6; Dobijena masa: 565.4 [M+H]<+>(rt: 1.46 min).
Primer 267.
N-(5-(5-(1 H-1,2,3-triazol-4-il)-1 H-benzo[d]imidazol-1 -il)-2',4'-difluoro-[1,1 '-bifenil]-3-il)etansulfonamid
U rastvor 5-(6-(1 H-1 ^.S-triazol^-iO-SH-imidazo^.S-bjpiridin-S-iD^'^'-difluoro-tl ,1*-bifenil]-3-amina (70 mg, 0.18 mmol) u DCM dodat je piridin (42 mg, 0.54 mmol, 3.0 ekv.) i, zatim etansulfonil hlorid (27 mg, 0.216 mmol, 1.2 ekv.). Reakcija je praćena pomoću LCMS. Posle završetka reakcije, rastvarač je oddestilisan i sirovi proizvod je prečišćen preparativnom HPLC na koji način se dobija proizvod u 2.3 % prinosu (2 mg).
Primer 268.
N-(5-(6-(1 -(ciklopropilmetil)-l H-1,2,3-triazol-4-il)-3H-imidazo[4,5-b]-piridin-3-il)-2'.4'-difluoro-[1,1'-bifenil]-3-il)acetamid
Smeša N-(5-{6-etinil-3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-il)-2',4'-difluoro-[1,r-bifenil]-3-il) acetamida (300 mg, 0.77 mmol), natrijum azida (76 mg, 1.15 mmol, 1.5 ekv.), (bromometil) ciklopropana (125 mg, 0.92 mmol, 1.2 ekv.), bakar jodida (14 mg, 0.07 mmol, 0.1 ekv.) u DMF je mešana u toku 16 h na RT. Smeša je ugašena sa vodom i formirani precipitat je filtriran i osušen da bi se dobio sirovi proizvod, koji je prečišćen preparativnom HPLC na koji način se dobija proizvod u 82.6 % prinosu (310 mg).<1>H NMR (300 MHz, DMSO): 5 10.4 (s,1H) 8.99 (d, 2H), 8.80 (s, 1H), 8.63 (d, 1H), 8.30 (s, 1H), 7.91 (d, 1H),7.76-7.68 (m, 2H), 7.49-7.41 (m, 1H), 7.30-7.25 (m, 1H), 4.21 (m,2H), 2.12 (s, 3H), 1.23 (m, 1H), 0.63-0.60 (2H,d) 0.50-0.48 (2H.d); LC-MS (ESI): Izračunata masa: 485.4; Dobijena masa: 486.1 [M+Hj<+>(rt: 1.52 min).
Primer 269.
N-(2',4'-difluoro-5-(6-(1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-1,2,3-triazol-4-il)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-il)-[1,1'-bifenil]-3-il)acetamid
Smeša N-(5-(6-etinil-3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-il)-2',4'-difluoro-[1,1'-bifenil]-3-il) acetamida (250 mg, 0.644 mmol), 4-azidotetrahidro-2H-pirana (90 mg, 0.77 mmol, 1.2 ekv.), bakar jodida (12 mg, 0.06 mmol, 0 1 ekv.) u DMF je mešana na 90°C 16 h. Smeša je ugašena sa vodom i formirani precipitat je filtriran i osušen da bi se dobio sirovi proizvod, koji je prečišćen preparativnom HPLC na koji način se dobija proizvod u 45 % prinosu (150 mg).<1>H NMR (300 MHz, DMSO): 5 10.4 (s,1H), 8.99-8.97 (m,2H), 8.88 (s, 1H), 8.61-8.60 (m,1H), 8.32-8.29 (m, 1H), 7.91 (d, 1H), 7.76-7.68 (m, 2H), 7.48-7.41 (m,1H), 7.3-7.24 (m,1H), 4.80 <m, 1H), 4.02 (m, 2H), 3.50-3.60 (m, 2H), 2.10 (s,3H), 2.0-2.12 (m,4H); LC-MS (ESI): Izračunata masa: 515.5; Dobijena masa: 516.5 [M+Hf (rt: 1.37 min).
Primer 270.
Etil 2-(4-(3-(5-acetamido-2',4'-difluoro-[1,1'-bifenil]-3-il)-3H-imidazo{4,5-b]piridin-6-il)-1H-1,2,3-triazol-1-il)acetat
Smeša N-(5-(5-etinil-1 H-benzo[d]imidazol-1 -il)-2',4'-difluorobifenil-3-il)acetamida (200 mg, 0.51 mmol), natrijum azida (90 mg, 1.5 mmol, 3.0 ekv.), etil 2-bromoacetata (100 mg, 0.61 mmol, 1.2 ekv.), natrijum askorbata (100 mg, 0.51 mmol, 1.0 ekv.) i bakar sulfat pentahidrata (45.9 mg, 0.255 mmol, 0.5 ekv.) u smeši DMSO, THF i vode (1:1:1,3 ml) je mešana 12 h na RT. Smeša je ugašena sa vodom i formirani precipitat je filtriran i osušen da bi se dobio sirovi proizvod, koji je prečišćen preparativnom HPLC na koji način se dobija proizvod u 76 % prinosu (200 mg). 1H NMR (300 MHz, DMSO): 5 10.4 (s,1H) 9.02-8.99 (d, 2H), 8.75 (s, 1H), 8.64 (d, 1H), 8.29 (s, 1H), 7.92 (d, 1H),7.71-7.70(m, 2H), 7.50-7.40 (m.1H), 7.27 (m, 1H), 5.55(s, 2H), 4.22 (q,2H), 2.10 (s, 3H), 1.24 (t, 3H); LC-MS (ESI): Izračunata masa: 517.45; Dobijena masa: 517.8 [M+H]<+>(rt: 1.47 min).
Primer 271.
2-(4-(3-(5-acetamido-2',4'-difluoro-[1,r-bifenil]-3-il)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-6-il)-1H-1,2,3-triazol-1-il) acetamid
U mešavinu jedinjenja Primera 270 (100 mg, 0.19 mmol) u metanolu doda se metanolni amonijak na 0°C i smeša se meša na RT 16 h. Smeša se u potpunosti destiliše i sirovi proizvod se prečišćava preparativnom HPLC da bi se dobio proizvod u 13 % prinosu (12 mg). 5 10.5 (s,1H) 9.14-8.97 (d, 2H), 8.82 (s, 1H), 8.76 (d, 1H), 8.35 (s, 1H), 7.89 (d, 1H),7.81-7.80(m, 2H), 7.65-7.55 (m, 1H), 7.27 (m, 1H), 5.55(s, 2H), 2.8(s,2H), 2.10 (s, 3H); LC-MS (ESI): Izračunata masa: 515.5; Dobijena masa; 516.5 [M+H]<+>(rt: 1.37 min).
Primer 272.
N-fS-te-tlH-I^.S-triazol^-ilJ-SH-imidazo^.S-bjpiridin-S-iO^'^'-difluoro-tl.r-bifenilJ-S-il) acetamid
Smeša N-tS-fe-etinil-SH-imidazoK.S-bjpiridin-S-iO^'^'-difluoro-II, 1 '-bifenil]-3-il) acetamida (300 mg, 0.77 mmol), natrijum azida (75 mg, 1.15 mmol, 1.5 ekv.), bakar jodida (14 mg, 0.07 mmol, 0.1 ekv.) u DMF je mešana 16 h na RT. Smeša je ugašena sa vodom i nastali precipitat se filtrira i suši kako se dobija sirovi produkt koji se prečišćava preparativnom HPLC da bi se dobio proizvod u 90 % prinosu (300 mg).
Primer 273.
N-(5-(6-(1H-1,2,3-triazoi-4-il)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-il)-2',4'-difluoro-[1,r-bifenil]-3-il) etansulfonamid
U rastvor 5-(6-(1 H-1,2,3-triazol-4-il)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-il)-2',4'-difluoro-[1,1 '-bifenil]-3-amina (70 mg, 0.179 mmol) u DCM doda se piridin (42 mg, 0.53mmol, 3.0 ekv.) a zatim i etansulfonil hlorid (20 mg, 0.179 mmol, 1.0 ekv.). Reakcija se prati pomoću LCMS. Nakon završetka reakcije, rastvarač se oddestiliše i sirovi produkt se prečišćava preparativnom HPLC da bi se dobio proizvod u 9.3 % prinosu (8 mg).<1>H NMR (300 MHz, DMSO): 5 10.4 (s, 1H) 9.0-8.97 (m, 2H), 8.64 (d, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.75-7.64 (m, 3H), 7.47-7.43 (m, 3H), 3.31-3.24 (q, 2H), 1.39-1.34 (t, 3H); LC-MS (ESI); Izračunata masa: 481.4; Dobijena masa: 481.8 [M+H]<+>
(rt: 1.36 min).
Primer 274.
N-(2',4'-difluoro-5-(6-(1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-1,2,3-triazol-4-il)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-il)-[1,1 '-bifenil]-3-il)etansulfonamid
U rastvor 2',4'-difluoro-5-(6-(1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1 H-1,2,3-triazol-4-il)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-il)-[1,1'-bifenil]-3-amina (65 mg, 0.136 mmol) u DCM doda se piridin (21 mg, 2.72 mmol, 2.0 ekv.) a zatim i etansulfonil hlorid (21 mg, 0.164 mmol, 1.2 ekv.). Nakon završetka reakcije, rastvarač se oddestiliše i sirovi produkt se prečišćava preparativnom HPLC da bi se dobio proizvod u 42 % prinosu (30 mg).<1>H NMR (300 MHz, DMSO): 5 10.4 (s, 1H) 9.04 (s, 1H), 8.99-8.98 (d, 1H), 8.90 (d, 1H), 8.63-8.61 (d, 1H) 7.95 (d, 1H), 7.76-7.70 (m, 2H), 7.49 (m, 2H), 7.35 (d, 1H),4.82 (m, 1H),3.95 (d, 2H), 3.58-3.55 (t, 2H),3.36-3.28 (m,2H),2.12 (m,2 H), 1.29-1.24 (t, 3H), 1.08-1.06 (t, 2H); LC-MS (ESI): Izračunata masa: 565.5; Dobijena masa: 565.9 [M+Hf (rt: 1.44 min).
Primer 275.
^(S-fe-tl-fciklopropilmetilJ-IH-I^.S-triazol^-iO-SH-imidazo^.S-bj-piridin-S-iO^'^'-difluoro-[1,1'-bifenil]-3-il)etansulfonamid
U rastvor 5-(6-(1-(ciklopropilmetil)-1 H-1,2,3-triazol-4-il)-3H-imidazo-[4,5-b]piridin-3-il)-2',4'-difluoro-[1,1'-bifenil]-3-amina (50 mg, 0.112 mmol) u DCM doda se piridin (26 mg, 0.33 mmol, 3.0 ekv.) i etansulfonil hlorid (17 mg, 0.135 mmol, 1.2 ekv.). Nakon završetka reakcije, rastvarač se oddestiliše i sirovi produkt se prečišćava preparativnom HPLC da bi se dobio proizvod u 33 % prinosu (20 mg).<1>H NMR (300 MHz, DMSO): 5 10.3 (s, 1H) 9.02-8.99 (m, 2H), 8.81 (d, 1H), 8.63-8.61 (d, 1H) 7.95 (d, 1H), 7.77-7.69 (m, 2H), 7.49-7.42 (m, 2H), 7.31-7.25 (d, 1H),4.33 (d, 2H),3.42-3.26 (m, 2H), 1.34-1.24 (t, 3H), 0.63-0.60 (t, 2H), 0.49-0.48 (t, 2H); LC-MS (ESI): Izračunata masa: 535.5; Dobijena masa: 535.8 [M+Hf (rt: 0.1.33 min).
Primer 276.
N-{5-(6-(1 -(ciklopropilmetil)-l H-1,2,3-triazol-4-ii)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-il)-2',4'-difluoro-[1,1 '-bifenil]-3-il)ciklopropankarboksamid
U rastvor 5-(6-(1-(cikiopropilmetil)-1 H-1,2,3-triazol-4-il)-3H-imidazo-[4,5-b]piridin-3-il)-2',4'-difluoro-[1,1'-bifenil]-3-amina (50 mg, 0.11 mmol) u DMF doda se ciklopropankarboksilna kiselina (11 mg, 0.13, mmol, 1.2ekv.) i, zatim HATU (91 mg, 0.24 mmol, 2.0 ekv.) i DIPEA (43 mg, 0.33mmol, 3.0 ekv). Smeša se meša 16 h i ugasi i ekstrahuje kao u Primeru 1(d). Rastvarač se oddestiliše kako se dobija sirovi ostatak koji se prečišćava hromatografijom na koloni da bi se dobio proizvod u 51 % prinosu (25 mg).<1>H NMR (300 MHz, DMSO): 5 10.6 (s, 1H) 8.99 (d, 2H), 8.88 (d, 1H), 8.62 (d, 1H),8.31 (d, 1H), 7.92 (d, 1H), 7.76-7.71 (m, 2H), 7.47-7.40 (m, 1H), 7.29-7.24 (m, 1H),4.33-4.30 (d, 2H), 3.64-3.62 (m, 2H), 3.12-3.09 (m, 2H), 1.87-1.83 (m, 1H), 0.63-0.61 (t, 2H), 0.49-0.48 (t, 2H); LC-MS (ESI): Izračunata masa: 511.5; Dobijena masa: 511.8 [M+H]<+>(rt: 1.63 min).
Primer 277.
N-(3-(3-fluoropiridin-4-il)-5-(5-(1-metil-1 H-pirazol-4-il)-1H-benzo[d]-imidazol-1-il)fenil)acetamid
a) N-(3-bromo-5-((4-{1 -metil-1 H-pirazol-4-il)-2-nitrofenil)amino)fenil)acetamid
Rastvor 4-(4-fluoro-3-nitrofenil)-1-metil-1 H-pirazola (1.6 g, 7.239 mmol), N-(3-amino-5-bromofenil)acetamida (1.98 g, 8.687 mmol) i kalijum fluorida (0.503 g, 8.687 mmol) u DMF se greje na 130 °C 48 h. Smeša se ugasi i ekstrahuje kao u Primeru 1(d). Rastvarač se oddestiliše kako se dobija sirovi ostatak koji se prečišćava hromatografijom na koloni (60-120 silika gel, 50 % etil acetat u heksanu) da bi se dobio naslovljeni proizvod u 35 % prinosu (1.1 g); LC-MS (API): Izračunata masa: 430.1; Dobijena masa: 432 [M+H]<+>(rt: 1.50 min).
b) N-(3-((2-amino-4-(1-metil-1H-pirazol-4il)-fenil)amino)-5-bromofenil)acetamid
U rastvor jedinjenja Primera 277(a) (1.0 g, 2.32 mmol) u THF (20 ml) i metanolu (20
ml) doda se rastvor amonijum hlorida (1.24 g, 23.20 mmol, 10 ekv.) u vodi (15 ml) i cink (1.5 g , 23.20 mmol, 10 ekv.). Mešavina se meša na RT 4 h i, filtrira. Filtrat se razblaži sa vodom i ekstrahuje kao u Primeru 1(d). Rastvarač se oddestiliše da bi se dobio naslovljeni proizvod u 90 % prinosu (0.9 g); LC-MS (API): Izračunata masa: 399.1; Dobijena masa: 400.0 [M+H]<+>(rt: 0.61 min).
c) N-(3-bromo-5-(5-(1-metil-1 H-pirazol-4-il)-1 H-benzo[d]imidazol-1-il)-fenil)acetamid
Smeša jedinjenja Primera 277(b) (1.0 g, 2.50 mmol) i mravlje kiseline (10 ml) se
greje na 90°C 2 h. Mravlja kiselina se oddestiliše i ostatak se rastvori u etil acetatu. Etil acetatni sloj se ispere sa vodom, slanim rastvorom i osuši preko natrijum sulfata. Rastvarač se oddestiliše da bi se dobio proizvod u 85 % prinosu (0.9 g); LC-MS (ESI): Izračunata masa: 410.1 ; Dobijena masa: 412.1 [M+H]<+>(rt: 0.403 min).
d) N-(3-(3-fluoropiridin-4-il)-5-(5-(1 -metil-1 H-pirazol-4-il)-1 H-benzo[d]-imidazol-1 -il)fenil) acetamid
Rastvor jedinjenja Primera 277(c) (0.1 g, 0.243 mmol) u 1,2-dimetoksietanu (4 ml) je oslobođen gasa propuštanjem N2tokom 5 min. Dodaje se (3-fluoropiridin-4-il)-borna kiselina (0.041 g, 0.292 mmol, 1.2 ekv.) i, smeša se ponovo podvrgava postupku degasiranja narednih 5 min. Dodaju se Pd(dppf)CI2(0.020 g , 0.024 mmol , 0.1 ekv.) i vodeni natrijum karbonat (0.077 g, 0.731 mmol, 3.0 ekv.) i primenjuje se procedura iz Primera 1(d). Sirovi ostatak proizvoda se prečišćava preparativnom HPLC da bi se dobio proizvod u 21 % prinosu.<1>HNMR (300MHz, DMSO-đ6): 5 10.5 (s, 1H), 8.97 (s, 1H), 8.75 (s, 1H), 8.59 (d, 1H), 8.24 (s, 1H), 8.20 (s, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.97 (d, 2H), 7.80-7.65 (m, 4H), 3.89 (s, 3H), 2.13 (s, 3H); LC-MS (ESI): Izračunata masa: 426.16; Dobijena masa: 427.1 [M+H]<+>(rt: 0.20 min).
Primer 278.
N-(3-(3-Huoropiridin-4-il)-5-(5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-benzo[d]-imidazol-1-il)fenil)etansulfonamid
Jedinjenje je proizvedeno od jedinjenja Primera 277 (0.9 g, 2.11 mmol, 1 ekv.), korišćenjem procedure iz Primera 2 i etansulfonil hlorida (60 mg, 0.46 mmol, 1.2 ekv.) da bi se dobio proizvod u 15.13 % prinosu (28 mg).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 5 8.69-8.68 (d, 1H), 8.58 (s, 1H), 8.54-8.52 (d, 1H), 8.18 (s, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.93(s, 1H), 7.74-7.71 (t, 1H), 7.67-7.64 (d, 1H), 7.58-7.56 (d, 1H), 7.44-7.43 (t, 1H), 7.36-7.33 (d, 2H), 3.87 (s, 3H), 3.07-3.02 (kvartet, 2H), 1.22-1.18 (t, 3H); LC-MS (ESI): Izračunata masa: 476.14; Dobijena masa: 476.9 [M+H]<+>(rt: 0.36 min).
Primer 279.
N-(3-(3-hloropiridin-4-il)-5-(5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-benzo[d]-imidazol-1-il)fenil)acetamid (
Jedinjenje je proizvedeno od jedinjenja Primera 277(c), korišćenjem procedure iz Primera 277(d).<1>H-NMR (400 MHz, DMSO- d6): 5 10.5 (s, 1H), 8.80 (m, 2H), 8.66 - 8.63 (m, 2H), 8.20 (s, 1H), 8.13 (s, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.72 (d, 1H), 7.65 (d, 1H), 7.60 (d, 1H), 7.53 (s, 1H), 3.88 (s, 3H), 2.13 (s, 3H); LC-MS (ESI): Izračunata masa: 442.13 ; Dobijena masa: 443.1 [M+Hf (rt: 0.28 min).
Primer 280.
N-(2',4'-difluoro-5-(5-(1 -metil-1 H-pirazol-4-il)-1 H-benzo[d]imidazol-1 -il)-[1,1 '-bifenil]-3-il)pirimidin-2-amin
Rastvor 1 -(5-bromo-2',4'-difluoro-[1,1 '-bifenil]-3-il)-5-(1 -metil-1 H-pirazol-4-il)-1 H-benzo[d]imidazola (0.075 g, 0.161 mmol) u 1,4-dioksanu (3 ml) je oslobođen gasa propuštanjem N2tokom 5 min. Dodat je pirimidin-2-amin (0.018 g, 0.193 mmol, 1.2 ekv.) i smeša je podvrgnuta degasiranju još 5 min. Dodaju se Pd2(dba)3(0.014g, 0.016 mmol, 0.1 ekv.) i ksantfos (0.037 g, 0.064 mmol, 0.4 ekv.) i Cs2C03(0.209g, 0.644 mmol, 4.0 ekv) jedan za drugim i, smeša se ponovo podvrgava postupku degasiranja narednih 5 min. Zatim se greje na 110 °C 16 h. Smeša se filtrira na sloju celita, ugasi i ekstrahuje kao u Primeru 1(d). Rastvarač se oddestiliše da bi se dobio sirovi ostatak koji se prečišćava hromatografijom na koloni (60-120 silika gel, 2 % metanol u etil acetatu) da bi se dobio naslovljeni proizvod u 11.6 % prinosu (0.09 g).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-đ6): 5 10.15 (s, 1H), 8.83 (S, 1H), 8.57-8.56 (D, 2H), 8.35 (s, 1H), 8.24 (s, 1H), 8.01-7.97 (s, 3H), 7.84-7.81 (d, 1H), 7.70-7.68 (m, 2H), 7.46-7.432 (m, 2H), 7.280-7.286 (m, 1H), 6.95-6.32 (t, 1H), 3.88 (s, 1H), LC-MS (ESI): Izračunata masa: 479.48; Dobijena masa: 480.1 [M+Hf (rt: 1.52 min).
Primer 281.
N-(2\4'-difluoro-5-(5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-[1,1'-bifenil]-3-il)tiazol-2^amin
Jedinjenje je proizvedeno od 1-(5-bromo-2',4'-difluoro-[1,1'-bifenil]-3-il)-5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazola (0.05 g, 0.107 mmol), korišćenjem procedure iz Primera 280 i tiazol-2-amina (0.01 g, 0.10 mmol, 1.0 ekv.) da bi se dobio naslovljeni proizvod u 11.7 % prinosu (0.06 g).<1>H NMR (400 MHz CD3OD): 8 9.45 (s, 1H), 8.39 (s, 1H), 8.11 (s, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.86-7.83 (m, 2H), 7.74 (s, 1H), 7.67-7.65 (m, 1H), 7.45(s, 1H), 7.28-7.27 (d, 1H), 7.16-7.11 (m, 2H),6.89 (d, 1H), 3.95(s,3H) LC-MS (ESI): Izračunata masa: 484.52; Dobijena masa: 485.2 [M+H]<+>(rt: 1.01 min).
Primer 282.
N-(2' ,4'-difluoro-5-(5-(1 -metil-1 H-pirazol-4-il)-1 H-benzo[d]imidazol-1 -il)-[1,1 *-bifenil]-3-il)-1 -metil-1 H-pirazol-3-amin
Jedinjenje je proizvedeno od 1-{5-bromo-2',4'-difluoro-[1,1'-bifenil]-3-il)-5-{1-metil-1 H-pirazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazola, korišćenjem procedure iz Primera 280.<1>H NMR (400 MHz CD3OD) 6 8.72 (s, 1H), 8.19 (s, 1H), 7.97-7.90 (m, 3H), 7.79-7.77 (d, 1H), 7.70 (m, 1H), 7.63-7.61 (d, 1H), 7.56-7.55 (d, 1H), 7.45-7.40 (m, 2H), 7.23(m, 1H), 7.13 (s, 1H), 5.86-5.85 (d, 1H),3.87 (s, 3H), 3.74(s,3H) LC-MS (ESI): Izračunata masa: 481.50; Dobijena masa: 482.1 [M+H]+ (rt: 1.45 min).
Primer 283.
N-(2\4'-difluoro-5-(5-(1 -metil-1 H-pirazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-[1,1'-bifenil]-3-il)-1 -metil-1H-pirazol-4-amin
Jedinjenje je proizvedeno od 1-(5-bromo-2',4'-difluoro-[1,1'-bifenil]-3-il)-5-(1-metil-1 H-pirazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazola, korišćenjem procedure iz Primera 280.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6):5 9.13 (s, 1H), 8.27 (s, 1H), 8.11 (s, 1H), 8.02-8.00. (d, 2H), 7.821 (s, 1H). 7.74-7.70 (m, 3H), 7.48 (m, 2H), 7.29 (m, 1H), 7.09-7.04 (m, 3H), 3.92 (s, 3H), 3.84 (s, 3H), Izračunata masa: 481.50 dobijena masa: 482.1 [M+H]<+>(rt: 1.36 min).
Primer 284.
N-(2')4'-difluoro-5-(5-(1-(3-hidroksi-3-metilbutil)-1H-pirazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-ii)-[111'-bifenil]-3-il)etansulfonamid
Jedinjenje je proizvedeno od 4-(4-(1-(5-amino-2',4'-difluoro-[1,1'-bifenil]-3-il)-1H-benzo[d]imidazol-5-il)-1 H-pirazol-1-il)-2-metilbutan-2-ola (88 mg, 0.185 mmol), korišćenjem procedure iz Primera 2(b) i etansulfonil hlorida (28.6 mg, 0.370 mmol, 1.2 ekv.) da bi se dobio proizvod u 33.6 % prinosu (35 mg)<1>H NMR (300 MHz, DMSO-đ6): 5 10.42 (s, 1H), 8.92 (s, 1H), 8.30 (s, 1H), 8.01.-7.97 (d, 2H), 7.69 (m, 3H), 7.59 (d, 2H), 7.56 (m, 2H), 7.32 (m, 1H), 4.30 (m, 2H),3.31-3.28 (m, 4H), 1.8 (m, 2H), 1.28-1.24 (t, 3H), 1.15 (s, 6H), Izračunata masa: 565.63; Dobijena masa: 566.2 [M+H]<+>(rt: 1.40 min).
Primer 285.
N-(2\4'-difluoro-5-(6-(6-okso il)acetamid
Rastvor N-(5-(6-(6-(benziloksi)piridin-3-il)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-il)-2',4'-difluoro-[1,1'-bifenil]-3-il)acetamida (0.10 g, 0.182 mmol) u TFA (4 ml) je mešan na RT 16 h. Smeša je ukoncentrisana vakuumski, ugašena sa natrijum bikarbonatom i ekstrahovana kao u Primeru 1(d). Rastvarač je oddestilisan da bi se dobio proizvod u 84.3 % prinosu (0.70 g)<1>H NMR (400 MHz, DMSO-đe): 6 10.42 (s, 1H), 8.98 (s, 1H), 8.68-8.67 (D, 1H), 8.43 (d, 1H), 8.31 (s, 1H), 7.99-7.96 (dd, 1H), 7.89 (s, 2H), 7.76-7.70 (m, 2H), 7.49-7.43 (m, 1H), 7.31-7.26 (m, 1H), 6.51-6.48 (d, 1H), 2.13 (s, 3H); LC-MS (ESI): Izračunata masa 457.43: Dobijena masa: 458.1 [M+H]<+>
(rt: 0.68 min).
Primer 286.
N-(2',4'-difluoro-5-(6-(6-okso-1,6-dihidropiridin-3-il)-3H-imidazo [4,5-b]-piridin-3-il)-[1,1'-bifenil]-3-il)etansulfonamid
Rastvor N-(5-(6-(6-(benziloksi)piridin-3-il)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-il)-2',4'-difluoro-[1,1'-bifenil]-3-il)etansulfonamida (0.140 g, 0.234 mmol) u TFA (5 ml) je mešan na RT 16 h. Smeša je ukoncentrisana vakuumski, ugašena sa natrijum bikarbonatom i ekstrahovana kao u Primeru 1(d). Rastvarač je oddestilisan da bi se dobio proizvod u 23.7 % prinosu (0.028 g). 'H NMR (400 MHz, DMSO-đe): 5 10.35 (s, 1H), 9.07 (s, 1H), 8.70 (s, 1H), 8.44 (s, 1 H), 8.01 (d, 1H), 7.93 (s, 2H), 7.78-7.72 (m, 2H), 7.48-7.45 (d, 2H), 7.30-7.26 (t, 1H), 6.52-6.50 (d, 1H), 3.30-3.28 (q, 2H), 1.28-1.25 (t, 3H); LC-MS (ESI): Izračunata masa: 507.51; Dobijena masa: 508.1 [M+H]<+>(rt: 0.1 min).
Primer 287.
N-(2',4'-difluoro-5-(5-(6-okso-1,6-dihidropiridin-3-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-[1,1'-bifenil]-3-il) acetamid
Jedinjenje je proizvedeno od N-(5-(5-(6-(benziloksi)piridin-3-il)-1 H-benzo[d]imidazol-1-il)-2',4'-difluoro-[1,1'-bifenil]-3-il)acetamida (0.15 g, 0.274 mmol), korišćenjem procedure iz Primera 286 da bi se dobio proizvod u 11.2 % prinosu (0.014 g).<1>H NMR (400 MHz, CD3OD) 6 8.92 (s, 1H), 8.20-8.19 (s, 1H), 8.05-8.02 (dd, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.83-7.78 (m, 2H), 7.74(s, 1H), 7.67- 7.61 (m, 2H), 7.55 (s, IH), 7.16-7.09(m, 2H), 6.69-6.67 (d, 1H), 2.65(s, 5H), 2.19 (s, 3H); LC-MS (ESI): Izračunata masa 456.44: Dobijena masa: 457.1 [M+H]<+>(rt: 0.68 min).
Primer 288.
N-(2',4'-difluoro-5-(5-(6-okso-1,6-dihidropiridin-3-il)-1 H-benzo[d]imidazol-1-il)-[1,1 '-bifenil]-3-il) etan sulfonamid
Jedinjenje je proizvedeno od N-(5-(5-(6-(benziloksi)piridin-3-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-2',4'-difluoro-[1,1'-bifenil]-3-il)etansulfonamida (0.25 g, 0.419 mmol), korišćenjem procedure iz Primera 286 da bi se dobio proizvod u 82.5 % prinosu (0.175 g).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-de):8 10.38 (s, 1H), 9.06 (S, 1H), 8.025-7.954 (m, 2H), 7.83-7.84 (d, 1H), 7.82-7.72 (m, 2H), 7.68- 7.66 (d, 1H), 7.61 (s, 2H), 7.50-7.43 (m, 2H), 7.31-7.26 (t, 1H), 6.50-6.47 (d, 1H), 3.33-3.27 (q, 2H),1.28-1.24 (t, 3H), LC-MS (ESI): Izračunata masa: 506.52; Dobijena masa: 507.0 [M+H]<+>
(rt: 0.085 min).
Primer 289.
N-(2',4'-difluoro-5-(5-(6-okso-1,6-dihidropiridin-3-il)-1 H-benzo[d]imidazol-1-il)-[1,1 '-bifenil]-3-il) ciklopropansulfonamid
Jedinjenje je proizvedeno od N-(5-(5-(6-(benziloksi)piridin-3-il)-1 H-benzo[d]imidazol-1-il)-2',4'-difluoro-[1,1'-bifenil]-3-il)ciklopropansulfonamida (0.145 g, 0.238 mmol), korišćenjem procedure iz Primera 286 da bi se dobio proizvod u 6.1 % prinosu (0.09 g).<1>H NMR (400 MHz, CD3OD) 5 9.19 (s, 1H), 8.07-8.04 (dd, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.85-7.82 (dd,2H), 7.76-7.71 (m, 2H), 7.90 (m, 2H), 7.64-7.59 (m, 1H),7.15-7.13 (m,2H), 6.71-7.68 (d, 1H), 2.76-2.72 (m, 1H), 1.17-1.12 (m, 2H), 1.06-1.02 (m, 2H), Izračunata masa: 518.53; Dobijena masa: 519.3 [M+Hf (rt: 0.8 min).
Primer 290.
N-(5-(6-(2-aminopiridin-4-il)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-il)-2',4,-difluoro-[1,1'-bifenil]-3-il) ciklopropansulfonamid
U rastvor terc-butil (5-(3-(5-(ciklopropansulfonamido)-2',4'-difluoro-[1.1'-bifenil]-3-il)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-6-il)piridin-2-il)karbamata (0.2 g, 0.32 mmol) u DCM (5 ml) dodaje se TFA (1.2 ml) na 0°C. Mešavina se meša na RT 16 h. Mešavina se ukoncentriše vakuumski, ugasi sa natrijumbikarbonatom i ekstrahuje kao u Primeru 1(d). Rastvarač se oddestiliše da bi se dobio proizvod u 17.9 % prinosu (0.30 g). 'H NMR (400 MHz, DMSOd6): 5 10.15 (s, 1H), 9.09 (S, 1H), 8.90 (s, 1H), 8.69 (s, 1H), 8.04-8.03 (d, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.74-7.72 (d, 1H), 7.50(s, 1H), 7.45-7.38 (m, 2H), 7.34 (s, 1 H),7.30-7.26 (t, 1H), 2.76-2.72 (m, 1H), 1.17-1.12 (m, 2H), 1.06-1.02 (m, 2H); LC-MS (ESI): Izračunata masa: 518.54; Dobijena masa: 519.2 [M+H]<+>(rt: 0.71 min).
Primer 291.
N-(5-(5-(2-aminopiridin-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-2',4'-difluoro-[1,1'-bifenil]-3-il)ciklopropansulfonamid
Jedinjenje je proizvedeno od terc-butil (5-(1-(5-(ciklopropansulfonamido)-2',4'-difluoro-[1,1'-bifenil]-3-il)-1H-benzo[d)imidazol-5-il)piridin-2-il)-karbamata (0.2 g, 0.32 mmol) korišćenjem procedure iz Primera 290 na koji način se dobio proizvod u 9.0 % prinosu (0.18 g).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 6 10.32 (s, 1H), 8.84 (s, 1H), 8.30 (s, 1H), 8.05-8.03 (s, 3H), 7.88-7.86 (d, 1H), 7.82-7.79 (m, 2H), 7.62-7.60 (d, 2H), 7.52-7.47 (m, 2H), 7.39-7.38 (d, 1H). 7.31-7.29 (m, 2H), 1.03-1.01 (d, 4H), Izračunata masa: 517.55; Dobijena masa: 518.1 [M+H]<+>
(rt: 0.41 min).
Primer 292.
N-(2',4'-difluoro-5-(5-(5-metil-1,3,4-tiadiazol-2-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-[1,1'-bifenil)-3-il) ciklopropansulfonamid
Rastvor N-(2',4'-difluoro-5-(5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)-1 H-benzo [d]imidazol-1-il)-[1,1'-bifenil]-3-il)ciklopropansulfonamida (0.15 g, 0.272 mmol) u 1,2-dimetoksietanu (5 ml) je oslobođen gasa propuštanjem N2tokom 5 min. Doda se 2-bromo-5-metil-1,3,4-tiadiazol (0.058 g, 0.326 mmol, 1.2 ekv.) i smeša se podvrgne degasiranju još 5 min. Dodaju se Pd(dppf)CI2(0.011, 0.013 mmol, 0.05 ekv.) i vodeni natrijum karbonat (0.072, 0.680 mmol, 2.5 ekv.) i primeni se procedura iz Primera 1(d). Sirovi ostatak proizvoda se prečisti hromatografijom na koloni (60-120 silika gel, 80 % etil acetat u heksanu) kako bi se dobio željeni naslovljeni proizvod u 4.2 % prinosu (0.006 g).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-đ6): 5 10.21 (s, 1H), 8.81 (s, 1H), 8.34-8.33 (s, 1H), 8.00-7.98 (dd, 1H), 7.84(d, 1H), 7.79-7.73 (m, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.49-7.42 (m, 2H), 7.29-7.24{m, 1H), 3.17-3.16(d, 2H), 2.85-2.84 (m, 1H), 2.79(s, 3H), 1.01-0.99 (m, 4H); LC-MS (ESI): Izračunata masa: 523.58; Dobijena masa: 523.7 [M+H]<+>(rt: 1.50 min).
Primer 293.
N-(2\4'-difluoro-5-(5-(5-fluoropiridin-2-il)-1H-benzo[d]im^ sulfonamid
Rastvor N-(2',4'-difluoro-5-(5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)-1 H-benzo [d]imidazol-1-il)-[1,1'-bifenil3-3-il)ciklopropansulfonamida (0.15 g, 0.272 mmol) u 1,2-dimetoksietanu {5 ml) je oslobođen gasa propuštanjem N2tokom 5 min. Doda se 2-bromo-5-fluoropiridin {0.057 g, 0.326 mmol, 1.2 ekv.) i smeša se podvrgne degasiranju još 5 min. Dodaju se Pd(dppf)CI2(0.011, 0.013 mmol, 0.05 ekv.) i vodeni natrijum karbonat (0.072, 0.680 mmol, 2.5 ekv.) i primeni se procedura iz Primera 1(d). Sirovi ostatak proizvoda se prečisti hromatografijom na koloni (60-120 silika gel, 80 % etil acetat u heksanu) kako bi se dobio naslovljeni proizvod u 14.1 % prinosu (0.02 g). 1H NMR (400 MHz, DMSO-đ6): 5 10.23 (s, 1H), 8.75 (s, 1H), 8.68-8.67 (d, 1H), 8.48 (d, 1H), 8.20-8.13 (m, 2H), 7.86-7.743 (m, 3H), 7.61-7.60 (d, 2H), 7.51-7.43 (m, 2H), 7.30-7.25 (m, 1H), 2.89-2.86 (t, 1H), 1.03-1.02 (d, 4H); LC-MS (ESI): Izračunata masa: 520.53; Dobijena masa: 521.2 [M+Hf (rt: 1.64 min).
Primer 294.
N-(3-(3-fluoropiridin-2-il)-5-(5-(1-(2-morfolinoetil)-1H-pirazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)fenil) metan sulfonamid
a) N-(3-nitro-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)fenil)acetamid
U degasiran (N2propuštanjem) rastvor N-(3-bromo-5-nitrofenil)acetamida (25 g,
96.89 mmol) u 1,4-dioksanu {150 ml) dodaju se 4,4,4',4',5,5,5',5'-oktametil-2,2'-bi(1,3I2-dioksaborolan) (29.5 g, 116.27 mmol, 1.2ekv), Pd(dppf)CI2(7.9 g, 9.68 mmol, 0.1 ekv.) i kalijum acetat (28.5 g, 290.69 mmol, 3 ekv.). Smeša se greje na 1Q0°C u zatvorenoj epruveti u toku 6 h. Smeša se razblaži sa etil acetatom i filtrira preko sloja celita. Rastvarač se oddestiliše kako se dobija proizvod (24 g).<1>HNMR (300 MHz, DMSO-d6): 5 10.44 (s, 1H), 8.72 (t, 1H), 8.18-8.15 (m, 1H), 8.03 (d,1H), 2.08 (s, 1H), 1.30 (s, 9H).
b) N-(3-(3-fluoropiridin-2-il)-5-nitrofenil)acetamid
Rastvor N-(3-nitro-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)fenil-acetamida {10
g, 32.67 mmol) u 1,2-dimetoksietanu (100 ml) je oslobođen gasa propuštanjem N2tokom 5 min. Doda se 2-hloro-3-fluoro piridin (4.29 g, 32.67 mmol) i smeša se podvrgne degasiranju još 5
min. Dodaju se Pd(dppf)CI2(2.6 g, 3.26 mmol) i vodeni natrijum karbonat (10.39 g, 98.03 mmol) i primeni se procedura iz Primera 1(d). Sirovi ostatak proizvoda se prečisti hromatografijom na koloni (60-120 silika gel, 3 % metanol u hloroformu) kako bi se dobio naslovljeni proizvod u 70 % prinosu (6.3 g).<1>H-NMR (300 MHz, DMSO-de): 510.64 (s, 1H), 8.74 (m, 1H), 8.62 (m, 1H), 8.55 (brs, 1H), 8.44 (brs, 1H), 7.93 (m, 1H), 7.60 (m, 1H), 2.12 (s, 3H).
c) N-(3-amino-5-(3-fluoropiridin-2-il)fenil)acetamid
U rastvor N-(3-(3-fluoropiridin-2-il)-5-nitrofenil)acetamida (5 g, 18.18 mmol) u THF
(50 ml), doda se Zn (11.8 g, 181.18 mmol) i zatim polako, doda se rastvor NH4CI (9.7 g, 181.18 mmol) u 20 ml vode. Smeša se meša na RT tokom 1 h. Smeša se filtrira kroz celit i sloj se ispira sa etil acetatom. Smeša se razblaži sa etil acetatom i ispere sa vodom i slanim rastvorom i, osuši preko natrijum sulfata i destiliše kako bi se dobio proizvod u 90 % prinosu (4.2 g). LC-MS (ESI): Izračunata masa: 245; Dobijena masa: 246.1 [M+H]<*>(rt: 0.21 min).
d) N-(3-((4-bromo-2-nitrofenil)amino)-5-(3-fluoropiridin-2-il)fenil)acetamid
Rastvor-bromo-1-fluoro-2-nitrobenzena (3.0 g, 13.63 mmol), N-(3-amino-5-(3-fluoropiridin-2-il)fenil)acetamida (4.0 g, 16.36 mmol) i kalijum fluorida (0.95 g, 16.36 mmol) u DMF je grejan na 130°C 16 h. Smeša je ugašena i ekstrahovana kao u Primeru 1(d). Rastvarač se oddestiliše kako se dobija sirovi ostatak koji se prečišćava hromatografijom na koloni (60-120 silika gel, 30 % etil acetat u heksanu) da bi se dobio naslovljeni proizvod u 50 % prinosu (3.4 g).<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6): 5 8.55 (brs, 1H), 8.23 (brs, 1H), 7.96 (m, 2H), 7.85 (m, 2H), 7.67 (d, 1H), 7.51 (m, 2H), 7.21 (d, 1H), 2.07 (s, 3H).
e) N-(3-((2-amino-4-bromofenil)amino)-5-(3-fluoropiridin-2-il)fenil)acetamid
U rastvor jedinjenja Primera 294(d) (3.4g, 7.64 mmol) u THF (35 ml) doda se rastvor
amonijum hlorida (4.08 g, 76.40 mmol, 10 ekv.) u vodi (15 ml) i cink (4.98 g, 76.40 mmol, 10 ekv.). Smeša se meša na RT 4 h i filtrira. Filtrat se razblaži sa vodom i ekstrahuje kao u Primeru 1(d). Rastvarač se oddestiliše kako bi se dobio naslovljeni proizvod u 75 % prinosu (2.4 g). LC-MS (API): Izračunata masa: 415.2, Dobijena masa: 417.1 [M+H]<+>(rt: 1.35 min).
f) N-(3-(5-bromo-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-5-(3-fluoropiridin-2-il)fenil)-acetamid
Smeša jedinjenja Primera 294(e) (2.4 g, 5.78 mmol) i mravlje kiseline (24 ml) se greje na 90°C 6 h. Mravlja kiselina se oddestiliše i sirovi ostatak se rastvara u etil acetatu. Etil acetatni sloj se ispere sa vodom, slanim rastvorom i osuši preko natrijum sulfata. Rastvarač se oddestiliše kako bi se dobio naslovljeni proizvod u 73 % prinosu (1.8 g). LC-MS (ESI): Izračunata masa: 425.2; Dobijena masa: 426.7 [M+H]<+>(rt: 1.38 min).
g) 3-(5-bromo-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-5-(3-fluoropiridin-2-il)anilin
U rastvor jedinjenja Primera 294(f) (0.6 g, 1.41 mmol) u etanolu (20 ml) doda se
rastvor NaOH (0.56 g, 14.11 mmol) u 5 ml vode i smeša se greje na 90°C 2 h. Mešavina se ukoncentriše i sirovi ostatak ugasi sa vodom i ekstrahuje kao u Primeru 1 (d). Rastvarač se oddestiliše da bi se dobio proizvod u 55 % prinosu (0.3 g). LC-MS (API): Izračunata masa: 382.0; Dobijena masa: 385.1 [M+H]<+>(rt: 1.32 min).
h) N-(3-(5-bromo-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-5-(3-fluoropiridin-2-il) fenil metan sulfonamid
U rastvor jedinjenja Primera 294(g) (0.15 g, 0.39 mmol) u DCM doda se piridin
(0.093 g, 1.17 mmol) i, zatim metan sulfonil hlorid (0.054 g, 0.47 mmol). Mešavina se meša 3 h, ugasi sa vodom i ekstrahuje kao u Primeru 2(b). Rastvarač se oddestiliše kako se dobija sirovi ostatak koji se prečišćava silika gelom (60-120 mesh), da bi se dobio proizvod u 60 % prinosu (120 mg). LC-MS (ESI): Izračunata masa: 460.1; Dobijena masa: 460.2 [M+H]<+>(rt: 1.54 min).
i) N-(3-(3-fluoropiridin-2-il)-5-(5-(1-(2-morfolinoetil)-1H-pirazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-il) fenil)metan sulfonamid
Rastvor jedinjenja Primera 294(h) (0.12 g, 0.260 mmol) u 1,2-dimetoksietanu (8 ml) je oslobođen gasa propuštanjem N2tokom 5 min. Doda se 4-(2-(4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)-1H-pirazol-1-il)etil) morfolin (0.096 g, 0.313 mmol) i smeša podvrgne degasiranju još 5 min. Dodaju se vodeni natrijum karbonat (0.083 g, 0.782 mmol) i Pd(dppf)CI2(0.021 g, 0.026 mmol) i prati se procedura iz Primera 1(d). Sirovi ostatak proizvoda se prečisti preparativnom HPLC da bi se dobio naslovljeni proizvod u 10 % prinosu (15 mg). 1H NMR (400 MHz, CD3OD): 5 8.56 (d, 2H), 8.11 (s, 1H), 7.94-7.90 (m, 4H), 7.80- 7.72 (m, 2H), 7.66-7.62 (m. 2H), 7.52-7.50 (m, 1H), 4.33 (t, 2H), 3.68-3.64 (m, 4H), 3.12 (s, 3H), 2.85 (m, 2H), 2.52 (m, 4H); LC-MS (ESI): Izračunata masa: 561.2 ; Dobijena masa: 561.8 [M+H]<+>(rt: 0.10 min).
Primer 295.
N-(3-(3-fluoropiridin-2-il)-5-(5-(1 -metil-1 H-pirazof-4-il)-1 H-benzo[dj-imidazol-1 -il)fenii) ciklopropansulfonamid
Jedinjenje je proizvedeno od N-(3-(5-bromo-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-5-{3-fluoropiridin-2-il)fenil)ciklopropansulfonamida (150 mg, 0.30 mmol), korišćenjem postupka iz Primera 1(i) da bi se dobio naslovljeni proizvod u 15 % prinosu (10 mg).<1>H NMR (400 MHz, CDCI3): 8 8.53 (d, 1H), 7.92 (d, 3H), 7.80 (s, 1H), 7.72 (d, 2 H), 7.6.3-7.55 (m, 4H), 7.41-7.28 (m, 1H), 3.92 (s, 3H), 2.85-2.80 (m, 1H), 1.31-1.17 (m, 2H) 1.03-1.01 (m, 2H); LC-MS (ESI): Izračunata masa: 488.5; Dobijena masa: 489.0 [M+H]<+>(rt: 0.59 min).
Primer 296.
N-(3-(3-metoksipiridin-2-il)-5-(5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-benzo[d]-imidazol-1-il)fenil) ciklopropansulfonamid
Jedinjenje je proizvedeno od N-(3-(5-bromo-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-5-(3-metoksipiridin-2-il)fenil)ciklopropansulfonamida (200 mg, 0.40 mmol), korišćenjem procedure iz Primera 1(i) da bi se dobio naslovljeni proizvod u 20 % prinosu (20 mg).<1>H NMR (400 MHz, DMSO): 5 10.3 (s, 1H),8.60 (d, 1H), 8.32-8.31 (d, 1H), 8.20 (s, 1H) 7.99 (d, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.92-7.89 (d, 2H),7.66-7.63 (m,3H), 7.54 (d, 1H),7.47-7.43 (m, 1H), 4.33 (d, 2H),3.42-3.26 (m, 2H), 1.34-1.24 (t, 3H). 0.63-0.60(t, 2H), 0.49-0.48 (t, 2H); LC-MS (ESI): Izračunata masa: 500.5; Dobijena masa: 500.8 [M+H]<+>(rt: 0.45 min).
Primer 297.
N-(2\4'-difluoro-5-(5-(1 -metil-1 H-imidazol-4-il)-1 H-benzo[d]imidazol-1-il)-[1,1 -bifenil]-3-il) acetamid
a) N-(2',4'-difluoro-5-(5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-ii)-[1,1 '-bifenil]-3-il)acetamid
U degasiran (N2propuštanjem) rastvor jedinjenja Primera 1(h) (0.3 g, 0.68 mmol) u 1,2-dimetoksietanu (10 ml) dodaju se 4,4,4'14',5,5,5',5'-oktametil-2,2'-bi(1,3,2-dioksaborolan)
(0.26 g, 1.02 mmol, 1.5 ekv.), Pd(dppf)Cl2(55 mg, 0.068 mmol, 0.1 ekv.) i kalijum acetat (0.2 g, 2.04 mmol, 3 ekv.) i, smeša se greje na 80°C u zatvorenoj epruveti 3 h. Smeša se razblaži sa etil acetatom i filtrira preko sloja celita. Rastvarač se oddestiliše kako se dobija sirovi ostatak
koji se prečišćava hromatografijom na koloni (60-120 silika gel, 70 % etil acetat u heksanu) da bi se dobio naslovljeni proizvod u 60 % prinosu (0.2 g). LC-MS (ESI): Izračunata masa: 489.32; Dobijena masa: 490.5 [(M+H]<+>(rt: 1 83 min).
b) N-(2',4'-difluoro-5-(5-(1-metil-1 H-imidazol-4-il)-1 H-benzo[d]imidazol-1 -il)-[1,1 '-bifenil]-3-il) acetamid
Rastvor jedinjenja Primera 297(a) (0.1 g, 0.204 mmol) u 1,2-dimetoksietanu (15 ml) je degasiran pomoću N2u toku 5 min. Dodat je 4-bromo-1 -metil imidazol (49 mg, 0.306 mmol, 1.5 ekv.) i smeša je ponovo degasirana još 5 min. Dodaju se Pd(dppf)CI2(16 mg, 0.0204 mmol, 0.1 ekv.) i vodeni natrijum karbonat (65 mg, 0.612 mmol, 3.0 ekv.) i primeni se procedura iz Primera 1(d). Sirovi ostatak proizvoda se prečisti hromatografijom na koloni (60-120 silika gel, 5 % metanol u hloroformu) kako se dobija naslovljeni proizvod u 11 % prinosu (10 mg).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 5 10.5 (s, 1H), 9.05-9.0(br S, 1H), 8.8 (s, 1H), 8.26 (s, 1H), 8.18 (s, 1H), 8.13 (s, 1H), 7.87-7.76 (m, 5H), 7.56 (s, 1H), 7.48 (dt, 1H), 7.3-7.29 (dt, 1 H).3.9(s,3H), 2.15(s,3H); LC-MS (ESI): Izračunata masa: 443.45; Dobijena masa: 444.1 [M+Hf (rt: 0.632 min).
Primer298.
1-{2',4'-difluoro-5-(5-(1-metil-1 H-imidazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-[1,1'-bifenil)-3-il)-3-(furan-2-ilmetil)urea
a) 2',4'-difluoro-5-(5-(1-metil-1 H-imidazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-[1,1'-bifenil]-3-amin
Jedinjenje je proizvedeno od jedinjenja Primera 297 (0.4 g, 2.26 mmol), korišćenjem
procedure iz Primera 2(a) da bi se dobio proizvod u 27 % prinosu (0.1 g). LC-MS (ESI): Izračunata masa: 401.41; Dobijena masa: 402.1 [M+Hf (rt: 1.198 min).
b) 1-(2',4'-difluoro-5-(5-(1-metil-1H-imidazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-[1,1'-bifenil]-3-il)-3-(furan-2-ilmetil)urea
U rastvor jedinjenja Primera 298(a) (50 mg, 0.124 mmol) u DCM se doda furfuril izocijanat (0.01 ml, 0.149 mmol, 1.2 ekv.) a zatim i DIPEA (0.06 ml, 0.37 mmol, 3 ekv.). Smeša je mešana preko noći i ugašena i ekstrahovana kao u Primeru 1(d). Rastvarač je oddestilisan na koji način se dobio sirovi ostatak koji je prečišćen preparativnom HPLC kako se dobio proizvod u 40 % prinosu (20 mg).<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6): 8 9.16 (s, 1H), 9.14 (s, 1H), 8.8 (s, 1H), 8.27-8.22 (d, 2H), 7.99 (s, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.81-7.73 (m, 2H), 7.62 (s, 2H), 7.49-7.42 (m, 2H), 7.31-7.26 (dt,1H), 6.91-6.88 (t,1H), 6.44-6.42 (m.1H), 6.3-6.29 (m,1H), 4.35-4.33 (d,2H), 3.94 (s,3H). LC-MS (ESI): Izračunata masa: 524.52; Dobijena masa: 525 [M+H]<+>(rt: 0.632 min).
Primer 299.
N-(2',4'-difluoro-5-(5-(1-metil-1 H-imidazoi-4-il)-1 H-benzo[d]imidazol-1-il)-[1,1 '-bifenil]-3-il)etansulfonamid
Jedinjenje je proizvedeno od jedinjenja Primera 298(a), korišćenjem procedura iz Primera 294(h). 1H NMR (300 MHz, CD3OD): 5 8.4 (s, 1H), 8.0 (s, 1H), 7.71-7.69 (dd, 1H), 7.59-7.41 (m, 6H), 7.04-7.01 (m, 2H), 3.69 (S, 3H), 3.22-3.13 (q, 2H), 1.29-1.26 (t, 3H); LC-MS (ESI): Izračunata masa: 493.53; Dobijena masa: 494 [M+H]<+>(rt: 0.632 min).
Primer 300.
N-(2',4'-difluoro-5-(5-(1-metil-1H-imidazol-5-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-[1,r-bifenil]-3-il)etansulfonamid
Jedinjenje je proizvedeno od jedinjenja Primera 200(b) (0.5 g, 1.02 mmol), korišćenjem procedura iz Primera 297 kako se dobio naslovljeni proizvod u 16 % prinosu (15 mg). 1 H-NMR (300 MHz, CD3OD): 8 9.01 (s, 1H), 8.73 (s, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.88-7.86 (d, 1H), 7.71-7.70 (m, 1H), 7.65-7.56 (m, 4H), 7.51-7.5 (m, 1H), 7.13-7.09 (m, 2H), 3.91 (s, 3H), 3.28-3.22 (m, 2H), 1.38-1 35(t,3H); LC-MS (ESI): Izračunata masa: 493.53; Dobijena masa: 493.9 [M+H]+ (rt: 1.232 min).
Primer 301.
N-(3-(3-fluoropiridin-2-il)-5-(5-(1-(2-morfolinoetil)-1H-pirazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)fenil) metansulfonamid
Naslovljeno jedinjenje je proizvedeno od jedinjenja naslovljenog u Primeru 294(f), korišćenjem procedura iz Primera 294(i).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 5 10.43 (s, 1H), 8.25 (s, 1H), 8.21 (s, 1H), 8.16 (s, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.94-7.88 (m, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.67-7.65 (m, 1H), 7.61-7.57 (m, 2H), 4.26-4.23 (t, 2H), 3.57-3.55 (t, 4H), 2.77-2.67 (t, 2H), 2.43
(m,4H), 2.13 (s, 3H): LC-MS (ESI): Izračunata masa: 525.58; Dobijena masa: 526.3 [M+H]<+>(rt: 0.11 min).
Primer 302.
N-(5-(5-(4-acetamido-1 H-pirazol-1 -il)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-2',4'-difluoro-[1,1'-bifenil]-3-il) acetamid
U rastvor jedinjenja iz Primera 1(h) (120 mg, 0.271 mmol) u DMF-u (20 ml) se dodaju N-(1 H-pirazol-4-il)acetamid (50 mg, 0.407 mmol, 1.5 ekv), bakar(l)oksid (4.9 mg, 0.027 mmoi, 0.1 ekv) i cezijum karbonat (176 mg, 0.5429 mmol, 2.0 ekv) i zatim se greje na 110°C 48 h. Smeša se ugasi i ekstrahuje kao u Primeru 1 (d). Rastvarač se oddestiliše kako se dobija sirovi ostatak koji se prečišćava preparativnom HPLC da bi se dobio naslovljeni proizvod sa 12.8% prinosa (16 mg).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-đ6): 5 10.41 (s, 1H), 10.15 (s, 1H), 8.85 (s, 1H), 8.54 (s, 1H), 8.14 (d, 1H), 8.07 (t, 1H), 7.87-7.71 (m, 5H). 7.53(s, 1H), 7.47-7.41 (m, 1H), 7.28-7.23 (m, 1H), 2.11 (s, 3H), 2.02 (s, 3H), LC-MS (ESI): Izračunata masa: 461.54; Dobijena masa: 462.1 [M+H]<+>(rt: 0.7 min).
Primer 303.
Etil 2-(4-(3-{5-acetamido-2',4'-difluoro-[1,1 '-bifenil]-3-il)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-6-il)-1 H-1,2,3-triazol-1-il)acetat
Naslovljeno jedinjenje je proizvedeno od jedinjenja naslovljenog u Primeru 131 (c) korišćenjem procedura iz Primera 131 (d).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 8.71 (s, 1H), 8.64 (s, 1H), 8.26 (s, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.91 (s, 1H), 7 84(s, 1H), 7.78-7.73 (m, 2H), 7.54 (s, 1H), 7.48-7.42 (m, 1H), 7.29-7.24(dt, 1H), 5.48 (s, 2H),4.25-4.19 (q, 2H), 2.13 (s, 3H). 1.27-1.24 (t, 3H): LC-MS (ESI): Izračunata masa: 517.49; Dobijena masa: 518.4 [M+H]<+>(rt: 1.37min).
Primer304.
N-(4'-fluoro-5-(6-(tiazol-2-il)-3H-imidazo [4, 5-b] piridin-3-il)-[1,1-bifenil]-3-il)acetamid
Rastvor N-(5-(6-bromo-3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-il)-4'-fluoro-[1,1 '-bifenil]-3-il) acetamida (300 mg, 0.705 mmol) u THF-u (8 ml) je oslobođen gasa propuštanjem N2uz mehurčiće 5 min. Dodaje se tiazol-2-il cink(ll)bromid (485 mg, 2.11 mmol, 3.0 ekv.) i smeša oslobađa gasa još 5 min. Dodaju se Pd(dppf)CI2(57 mg, 0.070 mmol 0.1 ekv.) vodeni natrijum karbonat i prati se procedura iz Primera 1{d). Sirovi ostatak proizvoda je prečišćen preparativnom HPLC kako se dobio naslovljeni proizvod u 40% prinosu (120 mg)<1>H NMR (400 MHz, DMSO-đe): 510.43 (s,1H), 8.78 (s,1H), 8.45 (s,1H), 8.08 (s,1H), 8.01 (d,1H), 7.94 (d,1H), 7.85-7.73 (m,4H), 7.55 (s,1H), 7.45 (t,1H), 7.27 (t,1H), 2.13 (s,3H), LC-MS (ESI): Izračunata masa: 429.47; Dobijena masa: 430.00 [M+H]<+>(rt: 1.33 min).
Primer 305.
N-(2',4'-difluoro-5-(5-(tiazol-2-il)-1H-benzo[d]imidazol-l-il)-[1,1-bifenil]-3-il)metansulfonamid
Jedinjenje je proizvedeno korišćenjem procedure iz Primera 304 polazeći od jedinjenja iz Primera 208(a) kako se dobio proizvod sa 10.4% prinosom (12 mg).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-đ6): 510.31 (s,1H), 8.80 (s,1H), 8.35 (s,1H), 8.02 (d,1H), 7.94 (d,1H), 7.83-7.75 (m,3H), 7.61 (s,1H), 7.57 (d,1H), 7.49-7.43 (m,2H), 7.28 (dt,1H), 3.19 (s,3H), LC-MS (ESI): Izračunata masa: 482.53; Dobijena masa: 483.2.
Primer306.
N-(2',4'-difluoro-5-(5-(tiazol-2-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-[1,1'-bifenil]-3-il)etansulfonamid
Jedinjenje je proizvedeno od jedinjenja iz Primera 200(b) korišćenjem procedure iz Primera 304 kako se dobio proizvod sa 9.6% prinosom (15 mg). 1H NMR (400 MHz, DMSO-đ6): 510.35 (s,1H), 8.81 (s,1H), 8.35 (s,1H), 8.01 (d,1H), 7.93 (s,1H), 7.81-7.76 (m,3H), 7.58 (d,2H), 7.49-7.44 (m,2H), 7.29 (t,1H), 3.30 (q,2H), 1.26 (t,3H), LC-MS(ESI): Izračunata masa: 496.55; Dobijena masa: 497.0 [M+H]<+>(rt: 1.12 min).
Primer 307.
N-(2',4'-difluoro-5-(5-(1-izopropil-1H-pirazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-[1,r-bifenil]-3-il) metan sulfonamid
Jedinjenje je proizvedeno od jedinjenja iz Primera 208(a) korišćenjem procedure iz Primera 208(b) i 1-izopropil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)-1 H-pirazola kako se dobio proizvod sa 9% prinosom (18 mg).<1>H NMR (300 MHz,DMSO-đ6):5 10.28 (s, 1H), 8.63 (s, 1H), 8.28 (s, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.77 (d, 1H), 7.70-7.61 (m, 2H), 7.60 -7.51 (m, 2H), 7.50-7.38 (m, 2H), 7.30-7.29 (m, 1H), 4.60-4.40 (m, 1H), 3.15 (s, 3H), 1.44 (d, 6H); LC-MS (API): Izračunata masa: 507.15 ; Dobijena masa: 508.0 [M+H]<+>(rt: 1.00 min).
Primer 308.
N-(2',4'-difluoro-5-(5-(1-izopropil-1 H-pirazol-4-il)-1 H-benzo[d]imidazol-1 ,1 '-bifenil]-3-il)etan sulfonamid
Jedinjenje je proizvedeno od jedinjenja iz Primera 200(b) korišćenjem procedure iz Primera 200(c).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-đ6): 5 10.31 (s, 1H), 8.64 (s,1H), 8.30 (s, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.75 (q, 1H), 7.65 (q, 2H), 7.56 (m,2H), 7.46 (m, 2H), 7.27(m, 1H), 4.51(m, 1H), 3.28 (q, 2H), 1.46 (d, 6H), 1.25 (t, 3H). LC-MS (ESI): Izračunata masa: 521.17; Dobijena masa: 522.1 [M+H]<+>(rt: 1.55 min).
Primer 309.
N-(2',4'-difluoro-5-(6-(1-izopropil-1H-pirazol-4-il)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-il)-[1,1'-bifenil]-3-il) etansulfonamid
Rastvor N-(5-(6-bromo-3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-il)-2',4'-difluoro-[1,1'-bifenilj-3-il) etansulfonamida (0.2 g, 0.405 mmol) u 1,2-dimetoksietanu (5 ml) je oslobođen gasa propuštanjem N2uz mehurčiće 5 min. Dodaje se 1-izopropil-3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)-1 H-pirazol (0.191 g, 0.810 mmol, 2.0 ekv.) i smeša se oslobađa gasa još 5 min. Dodaju se Pd(dppf)CI2(0.032 g, 0.040 mmol, 0.1 ekv.) i vodeni natrijum karbonat (0.17 g, 1.012 mmol, 2.5 ekv.) i prati se procedura iz Primera 1(d). Sirovi ostatak proizvoda je prečišćen pomoću hromatografije na koloni (60-120 silika gel, 80% etil acetat u heksanu) kako se dobio proizvod sa 52.1% prinosom (0.11 g).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-đ6): 5 10.42 (s, 1H), 8.94 (s, 1H), 8.75 (d, 1H), 8.44-8.42 (dd, 2H), 8.05 (s, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.77-7.70 (m, 2H), 7.48-7.43 (m, 2H), 7.30-7.26 (m, 1H), 4.54^.51 (m,1 H), 4.13-4.11 (m, 1H); 3.28-3.26 (m,2H), 3.17-3.16 (d, 1H), 1.48-1.46 (d,6H), 1.28-1.25 (t,3H), LC-MS (ESI): Izračunata masa: 522.57 Dobijena masa: 523.0 [M+H]+ (rt: 1.52 min).
Primer 310.
N-(5-(5-(6-aminopiridin-3-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-ii)-2',4'-difluoro-[1,1<!->bifenil]-3-il)metansulfonamid
Naslovljeno jedinjenje je proizvedeno od jedinjenja naslovljenog u Primeru 208(a) korišćenjem procedura iz Primera 246.<1>H NMR (300 MHz, DMSO-đ6): 5 10.43 (s, 1H), 9.05 (s, 1H), 8.42 (s, 2H), 8.17 (s, 2H), 7.84 (s, 1H), 7.78-7.73 (m, 3H), 7.62 (m, 2H), 7.49 (m, 2H), 7.31-7.27 (m, 1H), 7.15-7.12 (m, 1H), 3.19 (s, 3H); LC-MS (ESI): Izračunata masa: 491.12; Dobijena masa: 492.2 [M+H]<+>(rt: 0.28 min).
Primer 311.
N-(5-(5-(6-aminopiridin-3-il)-1 H-benzo[d]imidazol-1 -il)-2',4'-difluoro-[1,1 '-bifenil]-3-il)etansulfonamid
Jedinjenje je proizvedeno od jedinjenja iz Primera 200(b) korišćenjem procedura iz Primera 246.<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6): 5 10.43 (s, 1H), 8.75 (s, 1H), 8.38-8.36 (m, 2H), 8.12 (s, 1H), 7.80-7.42 (m, 3H), 7.72-7.66 (m, 2H), 7.58-7.57 (m, 2H), 7.49-7.42 (m, 2H), 7.31-7.27 (m, 1H), 7.06-7.02 (m, 1H), 3.29 (kvartet, 2H), 1.26 (s, 3H); LC-MS (ESI): Izračunata masa: 505.14; Dobijena masa: 506.3 [M+H]+ (rt: 0.37 min).
Primer 312. (referentno jedinjenje)
1-(5-acetamido-2',4'-difluoro-[1,1'-bifenil]-3-il)-1H-benzo[d]imidazol-5-karboksamid
a) 1-(5-amino-2',4'-difluoro-[1,1'-bifenil]-3-il)-1H-benzo[d]imidazol-5-karboksamid
U rastvor N-(5-(5-cijano-1 H-benzo[d]imidazol-1 -il)-2',4'-difluoro-[1,1 '-bifenil]-3-il)
acetamida (0.5 g, 1.28 mmol, 1 ekv.) u etanolu (10 ml) doda se 20% vodeni rastvor kalijum hidroksida (0.721 g, 12.88 mmol, 10 ekv.) i smeša se greje na 85°C u toku 5 h. Smeša je ugašena i ekstrahovana kao u Primeru 1 (d). Rastvarač je oddestilisan kako se dobio proizvod sa 71% prinosom (0.32 g). LC-MS (ESI): Izračunata masa: 364.11; Dobijena masa: 365.1 [M+H]+ (rt: 0.59 min).
b) 1-(5-acetamido-2',4'-difluoro-[1,1 '-bifenil]-3-il)-1 H-benzo[d]imidazoi-5-karboksamid
Sirćetni anhidrid (0.1 ml, 1 vol.) je dodat, kap po kap, na 0°C jedinjenju Primera
312(a) (0.1 g). Smeša je mešana 30 min na RT i zatim je ugašena dodatkom smrvljenog leda. Formirani talog se filtrira i ispira sa hladnom vodom kako bi se dobila čvrsta materija zatvoreno-bele boje. Čvrsta masa se osuši pod vakuumom kako se dobija proizvod u 28.8% prinosu (32 mg).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6). 5 10.48 (s, 1H), 8.80 (s, 1H), 8.42 (s, 1H). 8.10 (s, 1H), 7.99-7.97 (d, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.80-7.76 (m, 2H), 7.57 (s, 1H), 7.49 (t, 1H), 7.41 (s, 1H), 7.31-7.29 (t, 1H), 2.18 (s, 3H); LC-MS (ESI): Izračunata masa: 406.12; Dobijena masa: 407.2 [M+H]<+>
(rt: 0.47 min).
Primer 313.
N-(2\4'-difluoro-5-(5-(5-metil-1,2,4-oksadiazol-3-il)-1H-benzo[d]imid acetamid
a) N-(5-((4-cijano-2-nitrofenil)amino)-2',4'-difluoro-[1,1 '-bifenil]-3-il)acetamid
Rastvor N-(5-aminobifenil-3-il)acetamida (1.5 g, 5.72 mmol), 4-fluoro-3-nitrobenzonitrila (0.95 g, 5.72 mmol, 1.0 ekv.) i kalijum fluorida (0.33 g, 5.72 mmol, 1.0 ekv.) u DMF (15 ml) je grejan na 130°C 12 h. Smeša je ugašena i ekstrahovana kao u Primeru 1(d). Rastvarač je oddestilisan kako se dobio sirovi ostatak koji je prečišćen hromatografijom na koloni (60-120 silika gel, 50 % etil acetat u heksanu) na koji način se dobio naslovljeni proizvod u 43 % prinosu (1 g).
b) N-(5-((2-amino-4-cijanofenil)amino)-2'.4'-difluoro-[1,1 '-bifenil]-3-il)-acetamid
U rastvor jedinjenja Primera 313(a) (1.0 g, 2.45 mmol) u THF (15 ml) je dodat rastvor
amonijum hlorida (0.52 g, 9.8 mmol, 4 ekv.) u vodi (5 mi) i cink (0.64 g, 9.8 mmol, 4 ekv ). Smeša je mešana na 45°C u toku 2 h i filtrirana. Filtrat je je razblažen sa vodom i ekstrahovan kao u Primeru 1(d). Rastvarač je oddestilisan kako se dobio naslovljeni proizvod u 86% prinosu (0.8 g).
c) N-(5-(5-cijano-1 H-benzo[d]imidazol-1-il)-2',4'-difluoro-[1,1'-bifenil]-3-i!)-acetamid
Smeša jedinjenja Primera 313(b) (0.8 g, 2.11 mmol) i mravlje kiseline (10 ml) je
grejana na 100°C u toku 4 h. Mravlja kiselina je oddestilisana i sirovi proizvod se rastvori u etil acetatu. Etil acetatni sloj se ispere sa vodom, slanim rastvorom i osuši preko natrijum sulfata. Rastvarač je oddestilisan kako se dobio sirovi ostatak u 97% prinosu (0.8 g).
d) N-(2\4'-dilfuoro-5-(5-(N-hidroksikarbamimidoil)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-{1,1'-bifenil]-3-il) acetamid
U rastvor jedinjenja Primera 313(c) (0.1 g, 0.25 mmol) u etanolu je dodat hidroksilamin hidrohlorid (20 mg, 0.28 mmol, 1.1 ekv.) i Et3N (0.1 ml, 0.75 mmol, 3 ekv.) i smeša je grejana na 80°C 3 h. Isparljive materije su oddestilisane i nastala sirova čvrsta materija je nekoliko puta isprana sa dietil etrom kako se dobilo naslovljeno jedinjenje u 100 % prinosu (0.11 9).
e) N-^4'-difluoro-5-(5-(5-metil-1,2,4-oksadiazol-3-il)-1 H-be^ acetamid
U rastvor jedinjenja Primera 313(d) (0.1 g, 0.237 mmol) u TFA (1 ml) dodat je trimetilorto acetat (5 ml) i smeša je grejana na 100°C u toku 4 h. Isparljive materije su oddestilisane i dobijeni sirovi proizvod je ekstrahovan sa etil acetatom i vodom i, osušen preko natrijum sulfata, a ostatak je prečišćen preparativnom HPLC na koji način se dobio čist proizvod u 6.6 % prinosu (6.6 mg). LC-MS (ESI): Izračunata masa: 445.14; Dobijena masa: 446.1 [M+H]<+>
(rt: 1.15 min).
Primer 314.
N-(2',4'-difluoro-5-(6-(1 -metil-1 H-pirazol-4-il)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-il)-[1,1 '-bifenil]-3-il)-2-(3,5-dimetilpiperazin-1 -il) acetamid
Jedinjenje je proizvedeno od jedinjenja iz Primera 132(a) (60 mg, 0.149 mmol), korišćenjem procedure iz Primera 225 i 2-(3,5-dimetilpiperazin-1-il)sirćetne kiseline (30 mg, 0.179 mmol, 1.2 ekv) kako se dobio proizvod u 21.9 % prinosu (18 mg). LC-MS (ESI): Izračunata masa: 556.25; Dobijena masa: 557.2 (M+H]<+>(rt: 0.67 min).
Primer 315.
N-(2',4'-difluoro-5-(6-(1-metil-1 H-pirazol-4-il)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-il)-2',3'-dihidro-[1,1'-bifenil]-3-il)-2-(4-etilpiperazin-1-il)acetamid
Jedinjenje je proizvedeno od N-(5-(6-bromo-3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-il)-2',4'-difluoro-[1,1'-bifenil]-3-il)-2-(4-etilpiperazin-1-il)acetamida (300 mg, 0.540 mmol), korišćenjem postupka Primera 1(i) kako se dobio proizvod u 11.6 % prinosu (35 mg).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-c/6): 5 9.40 (brs,1H), 8.96 (s,1H), 8.740 (d,1H), 8.44 (d,1H), 8.38 (s,1H), 8.33 (s.1H), 8.07 (s,1H), 8.97 (s,1H), 7.794-7.713 (m,2H), 7.48 (t,1H), 7.31 (t,1H), 3.93 (s,3H), 3.44 (s,2H), 3.19-3.12 (m,8H), 2.71 (q,2H), 1.24 (t,3H), LC-MS (ESI): Izračunata masa: 558.6; Dobijena masa: 557.0 [M-HV (rt: 0.21 min).
Primer 316.
N-(2',4'-difluoro-5-(6-(1-metil-1 H-pirazol-4-il)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-il)-[1,1'-bifenil]-3-il)-2-(4-metilpiperazin-1 -il)acetamid
Jedinjenje je proizvedeno od jedinjenja iz Primera 132(a) (75 mg, 0.186 mmol), korišćenjem procedure iz Primera 225 i 2-(4-metilpiperazin-1-il)sirćetne kiseline (44.2 mg, 0.279 mmol, 1.5 ekv) kako se dobio proizvod u 34.6 % prinosu (35 mg).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-de):5 10.29 (s, 1H), 8.94 (s, 1H), 8.72 (d, 1H), 8.42-8.31 (d, 3H), 8.05 (s, 1H), 7.93(s, 1H), 7.77-7.71 (m, 2H), 7.49-7.43 (m, 1H), 7.29 (t, 1H), 3.90 (s, 3H), 3.17-3.11 (m, 4H), 2.80 (s, 3H), 2.67 (m,2H), 2.50 (m,4H); LC-MS (ESI): Izračunata masa: 542.58; Dobijena masa: 543.1 [M+Hf (rt: 0.252 min).
Primer 317.
1-ciklopentil-3-(2,,4'-difluoro-5-(6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-3H-imidazo-[4,5-b]piridin-3-il)-[1,1'-bifenil]-3-il)urea
U rastvor jedinjenja Primera 132(a) (65 mg, 0.1616 mmol) u DCM dodat je diizopropilamin (89 mg, 0.485 mmol, 3 ekv) i ciklopentil izocijanat (19.7 mg, 0.1778 mmol, 1.1 ekv). Mešavina je mešana 16 h, zatim ugašena i ekstrahovana kao u Primeru 2(b). Rastvarač je oddestilisan da bi se dobio sirovi ostatak koji je prečišćen preparativnom HPLC kako se dobio proizvod u 12 % prinosu (10 mg).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-de): 5 8.92 (s, 1H), 8.71 (t, 1H), 8.41 (d, 1H), 8.30 (s, 1H), 8.05 (t, 1H), 7.72-7.66 (m, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.46-7.40 (m, 1H), 7.27-7.24 (m, 2H), 6.30 (s, 1H), 3.93 (s, 3H), 3.10 (m, 1H), 1.87-1.81 (m,2H), 1.65-1.53 (m,4H), 1.43-1.37 (m,2H); LC-MS (ESI): Izračunata masa:513.54; Dobijena masa: 514.5 [M+Hf (rt: 1.56 min).
Primer 318.
N-(2',4-difluoro-5-(6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-3H-imidazo[4,5-b3piridin-3-il)-[1,1'-bifenil]-3-ii)-2-(piperazin-1 -il)acetamid
a) terc-butil 4-(2-((2',4'-difluoro-5-(6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-il)-[1,r-bifenil]-3-il)amino)-2-oksoetil)piperazin-1-karboksilat
Jedinjenje je proizvedeno od jedinjenja iz Primera 132(a) (120 mg, 0.298 mmol), korišćenjem postupka Primera 225 i 2-(4-(terc-butoksikarbonil)piperazin-1-il)sirćetne kiseline (145 mg, 0.597 mmol, 2 ekv) kako se dobio proizvod u 10.6 % prinosu (20 mg). LC-MS (ESI): Izračunata masa: 628; Dobijena masa: 629.1 [M+Hf (rt: 1.056 min).
b) N-(2',4'-difluoro-5-(6-(1-metil-1 H-pirazol-4-il)-3H-imidazo[4,5-b] piridin-3-il)-[1,1 '-bifenil]-3-i!)-2-(piperazin-l-il)acetamid
U rastvor jedinjenja iz Primera 318(a) {12 mg,0.0191 mmol) u DCM doda se TFA (1 ml) i smeša meša na RT 16 h. Smeša se ukoncentriše kako bi se dobio proizvod u 98% prinosu (10 mg).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 6 10.3 (s, 1H), 8.93 (s, 1H), 8.70 (d, 2H), 8.41-8.07 (d, 1H), 8.35 (t, 1H), 8.29 (s, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.94-7.93 (d, 1H), 7.76-7.68 (m, 2H), 7.47-7.42 (m, 1H), 7.30-7.25 (m, 1H), 3.89 (s,3H), 3.50 (s,2H), 3.21 (s,4H), 2.92 (s,4H); LC-MS (ESI): Izračunata masa: 528.22; Dobijena masa: 529.2[M+H]<+>(rt: 0.182 min).
Primer 319.
N-(2',4'-dilfuoro-5-(6-(1-metil-1 H-pirazol-4-il)-3H-imidazo[4,5-b3piridin-3-il)-[1,1'-bifenil]-3-il)-1-metilpiperidin-4-karboksamid
Jedinjenje je proizvedeno od jedinjenja iz Primera 132(a) (75 mg, 0.1865 mmol) korišćenjem postupka iz Primera 225 i 1-metilpiperidin-4-karboksilne kiseline (40 mg, 0.27 mmol, 1.5 ekv) da bi se dobio proizvod sa 15% prinosom (15 mg).<1>H NMR (400 MHz, CD3OD):5 8.97(s, 1H), 8.67 (s, 1H), 8.31 (t, 1H), 8.28 (s, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.81 (t, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.65-7.59 (m, 1H), 7.13-7.07 (m, 2H), 3.96 (s, 3H), 3.66-3.63 (m, 2H), 3.14-3.07 (m,2H), 2.92 (s,3H), 2.79-2.73 (m,1H), 2.24-2.01 (m,4H); LC-MS (ESI): Izračunata masa: 527.22; Dobijena masa: 528.0 [M+H]<+>(rt: 0.20 min).
Primer 320.
N-(2',4'-difluoro-5-(5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-2',3'-dihidro-[1,r-bifenil]-3-il)-2-(4-etilpiperazin-1-il)acetamid
Jedinjenje je proizvedeno od jedinjenja iz Primera 132(a) (100 mg, 0.249 mmol) korišćenjem procedure iz Primera 225 i 2-(4-etilpiperazin-1-il)sirćetne kiseline (85 mg, 0.498, mmol, 2.0 ekv.) kako se dobio proizvod sa 38% prinosom (40 mg).
Primer 321.
N-(5-(5-(4-etilpiperazin-1-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-2',4'-difluoro-[1,1'-bifenil]-3-il)ciklopropansulfonamid (
U rastvor jedinjenja N-(5-(5-bromo-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-2\4'-difluoro-[1,1'-bifenil]-3-il)ciklopropansulfonamida (110 mg, 0.198 mmol) u DMSO se doda kalijum karbonat (54 mg, 0.391 mmol, 2.0 ekv.). Smeša se oslobodi gasa propouštanjem N2uz mehurčiće tokom 10 min i zatim, dodavanjem 1-etilpiperazina (68 mg, 0.595 mmol, 3.0 ekv.) i L-prolina (4.5 mg) i CuJ (3 mg). Potom se epruveta zatvori i smeša drži na 95°C 24 h. Smeša se ugasi i ekstrahuje kao u Primeru 1(d). Rastvarač je oddestilisan na koji način se dobio sirovi ostatak koji je prečišćen preparativnom HPLC kako se dobija proizvod sa 18% dobitkom (20 mg).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 610.3 (s,1H), 8.98 (s,1H), 7.77 (m,1H), 7.66 (s.1H), 7.60 (brs,2H), 7.50 (brs,2H), 7.41 (s,1H), 7.33-7.27 (m,2H), 3.60 (m,4H), 3.29-3.20 (m,4H), 3.02 (q,2H), 2.90 (t,1H), 1.30 (t,3H), 1.04 (q,4H), LC-MS (ESI): Izračunata masa: 537.62; Dobijena masa: 538.1 [M+Hf
Primer 322.
N-(2',4'-difluoro-5-(5-(3-hidroksipirolidin-1-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-2',3'-dihidro-[1,1'-bifenil]-3-il)ciklopropansulfonamid
Jedinjenje je proizvedeno kao u Primeru 321 korišćenjem (S)-pirolidin-3-ola kako se dobio čist proizvod sa 12% prinosom (12 mg).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 5 8.52 (s,1H), 7.77 (q,1H), 7.56 (d,3H), 7.51-7.46 (m,2H), 7.29 (t,1H), 6.82 (s,1H), 6.73 (d,1H), 5.01 (d,1H), 4.45 (s,1H), 3.52 (q,1H), 3.35 (s,1H), 3.14 (d,1H), 2.87 (q,1H), 2.12-2.09 (m,1H), 1.96-1.94 (m,1H), 1.03 (d,4H), LC-MS (ESI): Izračunata masa: 512.1: Dobijena masa: 510 [M-HV (rt: 0.42 min).
Primer 323.
N-(5-(5-(1-ciklopentil-1 H-pirazol-4-il)-1 H-benzordJimidazol-l-il/^'^'-di-fluoro-tl ,1 '-bifenil]-3-il) etan sulfonamid
Naslovljeno jedinjenje je proizvedeno od jedinjenja naslovljenog u Primeru 200(b) korišćenjem procedura iz Primera 1(i).<1>H NMR (400 MHz, CD3OD):5 8.51 (s, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.68-7.62 (m, 3H), 7.58 (d, 1H), 7.51 (dd, 2H), 7.15-7.10 (m, 2H), 4.75-4.72 (m, 1H), 3.24 (kvartet, 2H), 2.23-2.19 (m, 2H), 2.06-2.01 (m, 2H), 1.94-1.90 (m, 2H), 1.77-1.73 (m, 2H), 1.36 (t, 2H); LC-MS (ESI): Izračunata masa: 547.19 ; Dobijena masa: 548.1 [M+H]+ (rt: 1.66 min).
Primer 324.
N-(5-(6-(1-ciklopentil-1 H-pirazoM-il)-3H-imidazoC4,5-b]piridin-3-il>-2\4'-dmuoro-[1,1 "-bifenil]-3-il) etansulfonamid
a) N-(5-(6-bromo-3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-il)-2\4'-difluoro-[1,1'-bifenil]-3-il)etansulfo
U rastvor 5-(6-bromo-3H-imidazo[4,5-b3piridin-3-il)-2\4'-difluoro-[1,1'-bifenil]-3-amina
(133 mg, 0.33 mmol) u DCM se doda piridin (52 mg, 0.66 mmol, 2.0 ekv.), a zatim etansulfonil hlorid (76 mg, 0.66 mmol, 2.0 ekv.). Smeša se meša 1 h, zatim ugasi i ekstrahuje kao u Primeru 2(b). Rastvarač je oddestilisan na koji način se dobio sirovi ostatak koji je u sledećem koraku korišćen bez prethodnog prečišćavanja, dobitak 76.68% (125 mg); LC-MS (ESI): Izračunata masa: 492.01; Dobijena masa: 493.0 [M+Hf (rt: 1.72 min).
b) N-(5-(6-(1-ciklopentil-1H-pirazol-4-il)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-il)-2,,4'-difluoro-[1,1'-bifenil]-3-il)etansulfonamid
Jedinjenje je proizvedeno od jedinjenja iz Primera 324(a) (125 mg, 0.25 mmol) korišćenjem postupka iz Primera 200(c) i 1-ciklopentil-4-(4,4,5,5-tetra-metil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)-1 H-pirazola (136 mg, 0.50 mmol, 2.0 ekv.) da bi se dobio proizvod u 21.73% prinosu (30 mg).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-đ6): 6 10.32 (s, 1H), 8.96 (s, 1H), 8.76-8.75 (d, 1H), 8.45-8.42 (t, 2H), 8.06 (s, 1H), 7.95-7.94 (t, 1H), 7.77-7.70 (m, 2H), 7.49-7.43 (m, 2H), 7.28 (t, 1H), 4.74-4.70 (t, 1H), 3.31-3.26 (q, 2H), 2.14-2.09 (m, 2H), 2.00-1.95 (m, 2H), 1.84-1.81 (m, 2H), 1.68-1.65 (m, 2H), 1.28-1.24 (t, 3H ); LC-MS (ESI): Izračunata masa: 548.18; Dobijena masa: 549.1 [M+Hf(rt:1.70 min).
Primer 325.
2-(4-(1-(5-amino-2',4'-difluoro-[1,1'-bifenil]-3-il)-1H-benzo[d]imidazol-5-il)-1 H-pirazol-1 -il)etanol
U rastvor N-(2',4'-difluoro-5-(5-(1 -(2-((tetrahidro-2H-piran-2-il)oksi)-etil)-1 H-pirazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-[1,1'-bifenil]-3-il)acetamida (0.12 g, 0.125 mmol) u metanolu (5 ml) doda se (1 ml) acetil hlorida na 0°C. Smeša se meša na RT 16 h. Smeša se ugasi i ekstrahuje kao u Primeru 1(d). Rastvarač je oddestilisan da bi se dobio proizvod u 28% dobitku (0.026 g).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 6 8.53 (s, 1H), 8.20 (s, 1H), 7.97-7.95 (d, 2H), 7.69-7.64 (m, 2H), 7.59-7.56 (dd, 1H), 7.39-7.36 (m, 1H), 6.88 (s, 2H), 6.82 (d, 1H), 5.70 (s, 2H), 4.95 (s, 1H), 4.19-4.16 (t, 2H), 3.81-3.78 (t, 2H); LC-MS (ESI): Izračunata masa: 431.44; Dobijena masa: 432.2 [M+Hf (rt: 0.4 min).
Primer 326.
N-(5-(5-(1 H-pirazol-4-il)-1 H-benzo[d]imidazol-1 -il)-2' ,4'-difluoro-[1,1 '-bifenil]-3-il)acetamid
Jedinjenje je proizvedeno od jedinjenja naslovljenog u Primeru 1(h) korišćenjem procedura iz Primera 1(i).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6):5 10.43 (s, 1H), 9.0 (s, 1H), 8.17 (s, 2H), 8.13 (m, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.82 (S, 1H), 7.74-7.73(m, 3H), 7.55(s, 1H), 7.5-7.42(m, 1H), 7.3-7.26(dt, 1H), 2.12(s, 3H): LC-MS (ESI): Izračunata masa: 429.42; Dobijena masa: 429.8 [M+H]<+>(rt: 0.6 min).
Primer 327.
N-fS-fS-flH-pirazol-S-iO-IH-benzotdjimidazol-l-ilJ-Z^'-difluoro-tl.r-bifenill-S-ilJacetamid
Naslovljeno jedinjenje je proizvedeno od jedinjenja naslovljenog u Primeru 1(h) korišćenjem procedura iz Primera 1(i).
Primer 328.
N-(2',4'-difluoro-5-(5-(6-okso-1,6-dihidropiridin-3-il)-1 H-benzo[d]imidazol-1-il)-[1,r-bifenil]-3-il)-2-(1H-1.2, 4-triazol-1-il) acetamid
a) N-(5-(5-(6-(benziloksi)-1,6-dihidropiridin-3-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-2',4'-difluoro-[1,1-bifenil]-3-ii)acetamid
Jedinjenje je proizvedeno od jedinjenja iz Primera 1(h) (2 g, 4.5 mmol), korišćenjem procedura iz Primera 200(c) i 2-(benziloksi)-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)-1,2-dihidropiridina (1.68 g, 5.4 mmol, 1.2 ekv) da bi se dobio proizvod u 50 % prinosu (1.2 g). LC-MS (ESI): Izračunata masa: 548.2; Dobijena masa: 549.4 [M+H]<+>(rt: 0.302 min).
b) 5-(5-(6-(benziloksi)-1,6-dihidropiridin-3-il)-1 H-benzo[d]imidazoi-1 -il)-2',4'-difluoro-[1,1 '-bifenilj-3-amin
Jedinjenje je proizvedeno od jedinjenja iz Primera 328(a) (1.1 g, 2.00 mmol), korišćenjem procedure iz Primera 2(a) da bi se dobio proizvod u 50 % prinosu (0.7 g).
c) N-(5-(5-(6-(benziloksi)-1,6-dihidropiridin-3-il)-1 H-benzofd]imidazo!-1 -i!)-2',4'-difluoro-[1,1 '-bifenil]-3-il)-2-(1 H-1,2,4-triazol-1-il)acetamid
Jedinjenje je proizvedeno od jedinjenja iz Primera 328(b) (100 mg, 0.1984 mmol), korišćenjem procedure iz Primera 225 da bi se dobio proizvod u 65 % prinosu (80 mg). LC-MS (ESI): Izračunata masa: 613; Dobijena masa: 614 [M+Hf (rt: 1.681 min).
d) N-(2',4'-difluoro-5-(5-(6-okso-1,6-dihidropiridin-3-il)-1 H-benzo[d]imidazol-1 -il)-[1,1 '-bifenil]-3-il)-2-(1 H-1,2,4-triazoM -il) acetamid
Rastvor jedinjenja Primera 328(c) (60 mg, 0.0975 mmol) u TFA je grejan na 50°C u toku 16 h. Smeša je ukoncentrisana da bi se dobio proizvod u 50 % prinosu (30 mg).<1>H NMR (400 MHz, DMSO- d6):5 8.94 (s, 1H), 8.61 (s, IH), 8.11 (s, 1H), 8.04-7.94 (m, 3H), 7.81-7.75 (m, 4H), 7.63 (d, 2H), 7.49-7.44 (m, 1H), 7.28 (t, 1H), 6.46 (d, 1H), 5.24 (s, 2H), LC-MS (ESI): Izračunata masa: 523.16; Dobijena masa: 524.1 [M+Hf (rt: 0.343 min).
Primer329.
1-(2',4,-dinuoro-5-(5-(6-okso-1,6-dihidropiridin-3-il)-1H-benzo[d3imidazol-1-il)-[1,1'-bifenil]-3-il)-3-(furan-2-ilmetil)urea
a) 1 -(5-(5-(6-(benziloksi)piridin-3-il)-1 H-benzo[d]imidazol-1 -il)-2',4'-difluoro-[1,1 '-bifenil]-3-il)-3-(furan-2-ilmetil)urea
U rastvor 5-{5-(6-(benziloksi)-1,6-dihidropiridin-3-il)-1H-benzo[d]imi-dazol-1-il)-2',4'-difluoro-[1,1'-bifenil]-3-amina (75 mg, 0.148 mmol) u DCM je dodat furfuril izocijanat (19 mg, 0.163 mmol, 1.1 ekv.). Smeša je mešana preko noći i ugašena i ekstrahovana kao u Primeru 2(b). Rastvarač je oddestilisan da bi se dobio sirovi ostatak koji je rekristalisan iz etra kako se dobija naslovljeno jedinjenje u 86 % prinosu (80 mg).
b) 1-(2',4'-difiuoro-5-(5-(6-okso-1,6-dihidropiridin-3-il)-1 H-benzo[d]imidazol-1-il)-[1,1 '-bifenil]-3-il)-3-(fu ran-2-i I meti I) urea
U rastvor jedinjenja Primera 329(a) (80mg) u THF (5 ml) i etanolu (5 ml) dodaje se 10 % paladijum na ugljenu (10 mg) i zatim, 20 % paladijum hidroksid (10 mg). Mešavina je mešana u atmosferi vodonika 2 h. Reakciona masa je filtrirana kroz sloj celita i ukoncentrisana na koji način se dobija sirovi proizvod koji se prečišćava hromatografijom na silika gel (60-120) koloni uz 6 % MeOH u hloroformu kao eluans da bi se dobio proizvod u 58 % prinosu (40 mg).
Primer 330.
N-(2',4'-difluoro-5-(5-(1 -(2-hidroksietil)-1 H-pirazol-4-il)-1 H-benzo[d]-imidazol-1-il)-[1,1'-bifenil]-3-il) metan sulfonamid
U rastvor N-(2',4'-difluoro-5-(5-(1-(2-({tetrahidro-2H-piran-2-il)oksi)-etil)-1 H-pirazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-[1,r-bifenil]-3-il)metansulfon-amida {0.15 g, 0.252 mmol) u metanolu (5 ml) dodaje se acetil hlorid (1 mi) na 0°C kao u Primeru 1(d). Rastvarač je oddestilisan kako bi se dobio proizvod (0.063 g).<1>H NMR {300 MHz, DMSO-d6): 5 8.64 (s, 1H), 8.22 (s, 1H), 8.00-7.97 (d, 2H), 7.80-7.69 (m, 2H), 7.67-7.61 (m, 1H), 7.59-7.60 (d, 1H), 7.53 (s, 2H), 7.47-7.41 (m, 2H), 7.29-7.25 (t, 1H), 4.97-4.95 (t, 1H), 4.18-4.15 (m,2H), 3.80-3.78 (m,2H), 3.14 (s,3H) Izračunata masa: 509.1; Dobijena masa: 510.3 [M+H]<+>(rt: 1.18 min).
Primer 331.
N-(2',6'-difluoro-5-(6-(1-(piperidin-4-il)-1H-pirazol-4-il)-3H-imidazo[4,5-b]-piridin-3-il)-[1,1'-bifenil]-3-il)acetamid
a) terc-butil 4-(4-(3-(5-acetamido-2',6'-difluoro-[1,1'-bifenil]-3-il)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-6-il)-1H-pirazol-1 -il)piperidin-1 -karboksilat
Naslovljeno jedinjenje je proizvedeno od jedinjenja naslovljenog u Primeru 209{c), korišćenjem procedura iz Primera 209(d).
b) N-(2',6'-difluoro-5-(6-(1-(piperidin-4-il)-1H-pirazol-4-il)-3H-imidazo[4,5-b]-piridin-3-il)-[1,1'-bifenil]-3-il)acetamid
Rastvor jedinjenja Primera 331 (a) (180 mg,0.293 mmol) u TFA je mešan na RT tokom 16 h. Smeša je ukoncentrisana kako se dobija sirovi proizvod koji se prečišćava preparativnom HPLC da bi se dobio proizvod u 13% prinosu (20 mg).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-đ6):5 10.41 (S, 1H), 8.87 (s, 1H), 8.77-8.76 (d, 1H), 8.7-8.5 (br, 1H), 8.42 (s, 1H), 8.36 (m, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.69 {s, 1H), 7.55 (m, 1H), 7.31-7.27 (t, 2H),4.58-4.44(m,1H))3.17-3.09(m,4H), 2.32-2.16(m, 4H), 2.11(s,3H) Izračunata masa: 513.54; Dobijena masa: 514.3 [M+H]<+>(rt: 1.32 min).
Primer 332. (referentno jedinjenje)
1-(5-acetamido-2',4'-difluoro-[1,1-bifenil]-3-il)-1 H-benzo[d]imidazol-5-karboksilna kiselina
a) metil 4-((5-acetamido-2',4'-difluoro-[1,1'-bifenil]-3-il)amino)-3-nitrobenzoat
Rastvor N-(5-amino-2\4'-difluoro-[1,1'-bifenil]-3-il)acetamida (1.0 g, 3.813 mmol),
metil 4-fluoro-3-nitrobenzoata (0.835 g, 4.194 mmol, 1.1 ekv.) i kalijum fluorida (0.265 g, 4.457 mmol, 1.2 ekv.) u DMF je grejan na 130°C 16 h. Smeša je ugašena i ekstrahovana kao u Primeru 1(d). Rastvarač je oddestilisan da bi se dobio sirovi ostatak koji se prečišćava hromatografijom na koloni (60-120 silika gel, 40 % etil acetat u heksanu) kako se dobija proizvod u 48.78 % prinosu (0.82 g).
b) metil 1-(5-acetamido-2',4'-difluoro-[1,1 '-bifenil]-3-il)-1 H-benzo[d]imidazol-5-karboksilat
Jedinjenje je proizvedeno od jedinjenja Primera 332(a), korišćenjem postupaka
Primera 1(g) i 1(h) na koji način se dobija proizvod u 91.3% prinosu (0.58 g).<1>H NMR(300 MHz, DMSO-đ6):S 10.21 (s, 1H), 8.89 (s, 1H), 8.38 (s, 1H), 8.14 (s, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.86-7.83 (đ, 2 H), 7.79-7.75 (m, 2H), 7.53 (s, 2H), 7.26-7.25 (m, 1H), 2.10 (s, 3H); LCMS (ESI): Izračunata masa: 421.4; Dobijena masa: 422 [M+H]<+>(rt: 1.52 min).
c) l-tS-acetamido^'^'-difluoro-fl.l'-bifenilj-S-ilJ-IH-benzoldjimidazol-S-karboksilna kiselina
U rastvor jedinjenja Primera 332{b) (0.1 g, 0.24 mmol, 1 ekv.) u THF (10 ml),
metanolu (6 ml) i vodi (4 ml) doda se LiOH (0.049 g, 118 mmol, 5 ekv.) Smeša je mešana na RT preko noći. Reakciona masa je razblažena sa vodom i ekstrahovana kao u Primeru 1(d). Rastvarač je oddestilisan kako se dobija proizvod u 26 % prinosu (0.025 g).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 5 12.92 (s, 1H), 10.38 (s, 1H), 8.79 (s, 1H), 8.34 (s, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.98-7.96 (d, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.78-7.73 (m, 2H), 7.52-7.41 (m, 2H), 7.28-7.24 (t, 1H), 2.11 (s, 3H); LC-MS (ESI): Izračunata masa: 407.11; Dobijena masa: 408.4 [M+H]<+>(rt: 1.01 min).
Primer 333.
N-(5-(5-(4-bromo-1H-pirazol-1-il)-1H-benzo[d]imidazoi-1-il)-4'-fluoro-[1,1'-bifenil]-3-il)acetamid
U rastvor jedinjenja Primera 70 (4 g, 9.73 mmol) u sirćetnoj kiselini (40 ml), kap po kap, dodaje se brom (1.53 g, 9.73 mmol) u sirćetnoj kiselini (10 ml) na RT. Reakciona smeša je mešana na RT tokom 1 h, dodata je hladna voda i nastala čvrsta masa se filtrira i osuši da bi se dobio naslovljeni proizvod u 63.15 % prinosu (3 g).<1>H NMR (300 MHz, DMSOd5): 6 10.42 (s, 1H), 8.88 (s, 2H), 8.24 (s, 1H), 8.23 (s, 1H), 8.0 (s, 1H), 7.92-7.85 (m, 3H), 7.85-7.78 (m, 3H), 7.66 (s, 1H), 7.4-7.3 (m, 2H), 2.13 (s, 3H); LC-MS (ESI): Izračunata masa: 490.33; Dobijena masa: 491.7 [M+Hf (rt: 1.66 min).
Primer 334.
N-(5-(6-(1-ciklopentil-1H-pirazol-4-il)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-il)-2',4'-difluoro-[1,1'-bifenil]-3-il) metansulfonamid
a) N-(5-(6-bromo-3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-il)-2',4'-difluoro-[1,1'-bifenil]-3-il)metansulfonamid
U rastvor 5-(6-bromo-3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-il)-2',4'-difluoro-[1,1'-bifenil]-3-amina
(133 mg, 0.33 mmol) u DCM dodaje se piridin (52 mg, 0.66 mmol, 2.0 ekv.) i, zatim metansulfonil hlorid (76 mg, 0.66 mmol, 2 ekv.). Reakcija se meša tokom 1 h, a onda ugasi i ekstrahuje kao u Primeru 2(b). Rastvarač je oddestilisan kako se dobija sirovi ostatak koji se u sledećem koraku koristi bez prethodnog prečišćavanja. Prinos 75.0 % (120 mg).<1>H NMR (300 MHz, DMSO-đe): 5 10.30 (s, 1H), 9.30 (s, 1H), 8.56 (s, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.45 (s, 1H), 7.44 (s, 2 H), 3.16 (s, 3H); LCMS (ESI): Izračunata masa: 479.5; Dobijena masa: 480.2 [M+H]<+>(rt: 1.59 min).
b) N-(5-(6-(1-ciklopentil-1H-pirazoM-il)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-il)-2,.4,-difluoro-[1,1'-bifenil]-3-il)metansulfonamid
Jedinjenje je proizvedeno od jedinjenja Primera 334(a) (0.120 g, 0.25 mmol), korišćenjem procedure iz Primera 200(c) i 1-ciklopentil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)-1 H-pirazola (0.253 g, 0.50 mmol, 2.0 ekv) na koji način se dobija sirovi ostatak koji se prečišćava preparativnom HPLC da bi se dobio proizvod u 19 % prinosu (0.026 g).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-đ6):5 10.29 (s, 1H), 8.96 (s, 1H), 8.75 (d, 1H), 8.44-8.41 (d, 2H), 8.05 (s, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.74-7.72 (m, 1H), 7.46-7.41 (m, 2H), 7.28 (t, 1H), 4.74-4.70 (t, 1H), 3.17 (s, 3H), 2.14-2.09 (m, 2H), 2.00-1.95 (m, 2H), 1.84-1.80 (m, 2H), 1.68-1.65(m, 2H); LC-MS (ESI): Izračunata masa: 534.16; Dobijena masa: 535.1 [M+H]<+>(rt: 1.70 min).
Primer 335.
N-(5-(6-(1-ciklopentil-1H-pirazol-4-il)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-il)-2',4'-difluoro-[1,1'-bifenil]-3-il) ciklopropansulfonamid
Jedinjenje je proizvedeno korišćenjem procedura iz Primera 334, polazeći od 5-(6-bromo-3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-il)-2',4'-difluoro-[1,1'-bifenil]-3-amina (133 mg, 0.33 mmol) i upotrebom ciklopropansulfonil hlorida (20 mg, 0.66 mmol, 2.0 ekv.) i 1-ciklopentil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)-1 H-pirazola (0.115 g, 0.43 mmol, 2.0 ekv.) na koji način se dobija sirovi ostatak koji se prečišćava preparativnom HPLC da bi se dobio proizvod u 27.86 % prinosu (34 mg).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6):6 10.26 (s, 1H), 8.96 (s, 1H), 8.76-8.75 (d, 1H), 8.45-8.42 (t, 2H), 8.06 (s, 1H), 8.00-7.99 (d, 1H), 7.78-7.70 (m, 2H), 7.49-7.43 (m, 2H), 7.31-7.26 (t, 1H), 4.74-4.70 (t, 1H), 2.84 (m, 1H), 2.14-2.08 (m, 2H), 2.00-1.96 (m, 2H), 1.84-1.81 (m, 2H), 1.69-1.65 (m, 2H), 1.09-1.02 (m, 4H); LC-MS (ESI): Izračunata masa: 560.18; Dobijena masa: 561.2 [M+H]<+>(rt: 1.70 min).
Primer336.
N-(2',4'-difluoro-5-(5-(1 -metil-1 H-pirazoi-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-[1,1'-bifenil]-3-il)-2-metoksiacetamid
Naslovljeno jedinjenje je proizvedeno od jedinjenja Primera 2(a), korišćenjem procedura iz Primera 205.<1>H NMR (300 MHz, DMSO- d6):6 10.28 (s, 1H), 8.99 (s, 1H), 8.23 (d, 2H), 8.03-7.98 (m, 3H), 7.80-7.67 (m, 3H), 7.60 (s, 1H), 7.47 (t, 1H), 7.29 (t, 1H), 4.09 (s, 3H), 3.89 (s, 3H), 3.42 (s, 2H); LC-MS (API): Izračunata masa: 473.17; Dobijena masa: 474.1 [M+Hf (rt: 0.90 min).
Primer337.
N-(5-(5-(1H-pirazol-3-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-ii)-2,4'-difluoro[1,1'-bi-fenil]-3-il)etansulfonamid
a) N-(2',4'-difluoro-5-((2-nitro-4-(1 H-pirazol-3-il)fenil)amino)-[1,1 '-bi-fenil]-3-il)acetamid
U rastvor jedinjenja Primera 168(b) (0.8 g, 1.66 mmol) u etanolu (15 ml) doda se
hidrazin (7 ml) i meša na RT preko noći. Smeša se prečisti silika gel hromatografijom uz 1 % MeOH u hloroformu kao eluans na koji način se dobija proizvod u 62 % prinosu (0.46 g).
b) N-(5-((2-amino-4-(1H-pirazol-3-il)fenil)amino)-2',4'-difluoro-[1,1'-bi-fenil]-3-il)acetamid
U rastvor jedinjenja Primera 337(a) (0.46g, 1.02 mmol) u THF (3 ml) i metanolu (3
ml) se doda 10 % paladijum na ugljenu. Mešavina se meša u atmosferi vodonika tokom 4 h.
Mešavina se filtrira kroz sloj celita i ukoncentriše na koji način se dobija proizvod u 66 % prinosu (0.28 g).
c) N-(5-(5-(1 H-pirazol-3-il)-1 H-benzotdjimidazol-l-iO^'^'-difluoro-II,1 '-bifenil]-3-il)acetamid
Smeša jedinjenja Primera 337(b) (0.3 g, 0.69 mmol) i mravlje kiseline (3 ml) se greje
na 80°C u toku 2 h. Mravlja kiselina se oddestiliše i sirovi proizvod se ekstrahuje sa DCM. Rastvarač se oddestiliše na koji način se dobija proizvod u 95 % prinosu (0.3 g).
d) 5-(5-(1H-pirazol-3-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-2',4'-difluoro-[1,1'-bi-fenil]-3-amin
Rastvor jedinjenja Primera 337(c) (0.26 g, 0.465 mmol) u etanolu (3 ml) se doda 1:1
HCI rastvor i greje se na 80°C u toku 1 h. Smeša se zaalkališe sa zasićenim NaHC03rastvorom i ekstrahuje sa DCM (2x15 ml). DCM sloj se ukoncentriše da bi se dobio proizvod u 80 % prinosu (0.28 g).
e) N-(5-(5-(1H-pirazol-3-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-2\4'-difluoro-[1,1'-bifenil]-3-il)etansulfonamid
U rastvor jedinjenja Primera 337(d) (100 mg, 0.25 mmol) u DCM se doda piridin 0.2 ml i, zatim etansulfonil hlorid (33 mg, 0.25 mmol, 1.0 ekv.). Smeša se meša u toku 1 h, ugasi sa vodom i ekstrahuje sa DCM (3 x 10 ml). Spojeni organski slojevi se ukoncentrišu i sirovi materijal se meša sa 10 % rastvorom NaOH (3 ml) 1 h i ispira sa vodom, slanim rastvorom i osuši preko natrijum sulfata. Vodeni sloj se ekstrahuje sa DCM (2x10 ml). Rastvarač je oddestilisan kako se dobio sirovi materijal koji je prečišćen preparativnom HPLC da bi se dobio naslovljen proizvod.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6):5 13 -12.5 (brs, 1H), 10.4-10.2 (brs, 1H), 8.69 (s, 1H), 8.21 (s, 1H), 7.87-7.86 (m, 1H), 7 79-7.71 (m, 3H), 7.56 (m, 2), 7.42-7.42 (m, 2H), 7.3-7.25 (dt, 1H), 6.81 (d, 1H), 3.35-3.25(q,2H),1.27-1.24 (t, 3H); LC-MS (API): Izračunata masa: 479.5; Dobijena masa: 480.3 [M+H]<+>(rt: 1.32 min).
Primer338.
N-(5-(5-(1 H-pirazol-3-il)-1 H-benzo[d]imidazol-1 -il)-2',4'-difluoro-[1,1 -bi-fenil]-3-il)metansulfonamid
Jedinjenje je proizvedeno od jedinjenja Primera 208(a), korišćenjem procedura iz Primera 208(b).<1>H NMR (400 MHz, DMSO- d6): 6 8.68 (s, 1H), 8.2 (s, 1H), 7.87-7.85 (m, 1H), 7.76-7.72 (m, 3H), 7.51-7.49 (m, 2H), 7.44-7.4 (m, 2H), 7.3-7.22 (dt, 1H), 6.81-6.8 (d, 1H), 3.11 (s, 3H); LC-MS (API): Izračunata masa: 465.48 ; Dobijena masa: 466.32 [M+H]<+>(rt: 1.4min).
Primer 339.
N-(5-(6-(6-aminopiridin-3-il)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-il)-2',4,-difluoro-[1,1'-bifenil]-3-i!)metansulfonamid
Jedinjenje je proizvedeno od jedinjenja Primera 334(a), korišćenjem procedura iz Primera 246.<1>H NMR (300 MHz, CD3OD):5 8.73 (s, 1H), 8.56 (s, 1H), 8.17 (d, 2H), 7.79-7.71 (m, 3H), 7.59-7.57 (m, 1H), 7.42 (m, 1H), 7.08-7.03 (m, 2H), 6.65-6.62 (m, 1H), 3.04 (s, 3H); LC-MS (ESI): Izračunata masa: 492.12; Dobijena masa: 493.0 [M+H]<+>(rt: 0.20 min).
Primer 340.
N-(2',5'-difluoro-5-(5-(1 -metil-1 H-pirazol-4-il)-1 H-benzo[d]imidazol-1 -il)-[1,1 '-bifenilj-3-il)etansulfonamid
Jedinjenje je proizvedeno od 2',5'-difluoro-5-(5-(1 -metil-1 H-pirazol-4-il)-1 H-benzoJd] imidazol-1-il)-[1,1'-bifenil]-3-amina (70 mg, 0.175 mmol), korišćenjem procedure iz Primera 2(b) i etansulfonil hlorida (26 mg, 0.21 mmol, 1.2 ekv.) kako bi se dobio čist proizvod u 16.2 % prinosu (14 mg). NMR (400 MHz, DMSO-D6): 510.35 <s,1H), 8.80 (s,1H), 8.23 (s,1H), 8.00 (s,1H), 7.96 (s,1H), 7.70 (d,1H), 7.65-7.60 (m,4H), 7.51 (s,2H), 7.49-7.39 (m,1H), 3.88 (s,3H), 3.30 (q,2H), 1.26 (t,3H), LC-MS (ESI): Izračunata masa: 493.53; Dobijena masa: 494.2 [M+H]+
(rt: 0.1.33 min).
Primer 341.
N-(5-(6-(2-aminopiridin-4-il)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-il)-2'14'-difluoro-[1,1'-bifenil]-3-il)metan sulfonamid
U rastvor terc-butil (5-(3-(2',4'-difluoro-5-(metilsulfonamido)-[1,1'-bi-fenil]-3-il)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-6-il)piridin-2-il)karbamata (0.2 g, 0.33 mmol) u DCM (5 ml) se doda TFA (1.2 ml) na 0°C. Mešavina je mešana na RT tokom 16 h. Mešavina je ukoncentrisana u vakuumu, ugašena sa natrijum bikarbonatom i ekstrahovana kao u Primeru 1(d). Rastvarač je oddestilisan kako se dobio proizvod u 16.9 % prinosu (0.28 g).<1>NMR (300 MHz, DMSOde): 5 10.30 (s, 1H), 9.04 (s, 1H), 8.73 (s, 1H), 8.46 (s, 1H), 8.00 (d, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.79 (m, 2H), 7.44 (m, 2H), 7.30 (m, 1H), 6.95 (d, 1H), 6.82 (s, 1H), 6.06 (s, 2H), 3.17 (s.3H); LC-MS (ESI): Izračunata masa: 492.50; Dobijena masa: 493.1 [M+H]<+>(rt: 0.39 min).
Primer 342.
N-(5-(5-(1 H-pirazol-1 -il)-1 H-benzo[d]imidazol-1 -il)-2',4'-difluoro-[1,1 '-bi-fenil]-3-il)-2-(pirolidin-1 -il) acetamid
Jedinjenje je proizvedeno od jedinjenja Primera 29(a) (75 mg, 0.193 mmol), korišćenjem procedure iz Primera 225 i 2-(pirolidin-1-il)sirćetne kiseline (37.3 mg, 0.289 mmol, 1.5 ekv.) kako se dobio proizvod u 31.18 % prinosu (30 mg). 1H NMR (600 MHz, CD3OD):5 8.62 (s, 1H), 8.29-8.28 (d, 1H), 8.17-8.16 (t, 1H), 8.12 (s, 1H), 7.85-7.83 (dd, 3H), 7.77-7.76 (d, 1H), 7.68-7.67 (m, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.15-7.12 (m, 2H), 6.58-6.57 (t, 1H), 3.73 (s, 2H); 3.02 (t,4H); 2.00-1.94 (m,4H);LC-MS (ESI): izračunata masa: 498.53, Dobijena masa: 499.6 [M+H]<+>(rt: 0.6 min).
Primer 343.
N-(5-{5-(2-aminopiridin-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-2',4'-difluoro-[1,1'-bifenil]-3-il)metan sulfonamid
Jedinjenje je proizvedeno od 5-(1-(5-amino-2',4'-difluoro-[1,1'-bifenil]-3-il)-1H-benzo [d]imidazol-5-il)piridin-2-amina (50 mg, 0.121 mmol), korišćenjem postupka Primera 2(b) i metansulfonil hlorida (27.7 mg, 0.242 mmol, 2.0 ekv) kako se dobio proizvod u 37.2 % prinosu (22 mg).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-đ6):5 10.42 (s, 1H), 8.84 (s, 1H), 8.29 (s, 1H), 8.04-8.20 (d, 3H), 7.89-7.87 (d, 1H), 7.81-7.74 (m, 2H), 7.61 (s, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.47-7.44 (d, 2H), 7.39-7.38 (d, 1H), 7.31-7.26 (m,1H), 3.19 (s, 3H); LC-MS (ESI): Izračunata masa: 491.51 Dobijena masa: 492.2 [M+H]<+>(rt: 0.24 min).
Primer 344.
N-(5-(5-(4-amino-3-fluorofenil)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-2',4'-difluoro-[1,1'-bifenil]-3-il)acetamid
Jedinjenje je proizvedeno od jedinjenja Primera 1(h), korišćenjem procedura iz Primera 246.<1>H NMR (300 MHz, DMSO-đs):č 10.46 (s, 1H), 8.86 (s, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.81-7.71 (m, 3H), 7.59 (d, 1H), 7.51-7.40 (m, 3H), 7.33-7.24 (m, 2H), 6.88-6.82 (m, 1H), 5.25 (brs, 2H), 2.12 (s, 3H); LC-MS (ESI): Izračunata masa: 472.15; Dobijena masa: 473.5 [M+H]+ (rt: 1.47 min).
Primer345.
N-(5-(5-(2-aminopiridin-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-2',4'-đifluoro-[1,1'-bifenil]-3-il)etan sulfonamid
Jedinjenje je proizvedeno kao u Primeru 343, upotrebom etansulfonil hlorida (46.8 mg, 0.363 mmol, 2.0 ekv.) kako se dobio proizvod u 36.1 % prinosu (33 mg).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-đ6):5 10.35 (s, 1H), 8.84 (s, 1H), 8.29 (s, 1H), 8.04-7.99 (t, 3H), 7.88-7.86 (d, 1H), 7.81-7.73 (m, 2H), 7.59-7.58 (d, 1H), 7.48-7.44 (m, 2H), 7.39-7.31 (d, 1H), 7.31-7.26 (m, 2H), 3.32-3.27 (q, 2H), 1.28-1.24 (t, 3H), LC-MS (ESI): Izračunata masa: 505.54; Dobijena masa: 506.3 [M+H]<+>(rt: 0.2 min).
Primer 346.
N-(5-(6-(2-aminopiridin-4-il)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-il)-2<!>,4'-difluoro-[1,1'-bifenil]-3-il) etansulfonamid
Jedinjenje je proizvedeno od terc-butil (5-(3-(5-(etilsulfonamido)-2',4'-difluoro-[1,1'-bifenil]-3-il)-3Himidazo[4,5-b]piridin-6-il)piridin-2-il)karbamata (0.2 g, 0.33 mmol) sledeći proceduru iz Primera 290, kako se dobio proizvod u 17.9 % prinosu (0.30 g).<1>H NMR (300 MHz, DMSO-đ6):5 10.42 (s, 1H), 9.01 (s, 1H), 8.85 (s, 1H), 8.64. (s, 1H), 7.96 (d, 1H), 7.81-7.73 (m, 3H), 7.44-7.32 (m, 4H), 7.21 (m, 2H), 3.25-3.23 (q, 2H).1.26-1.23 (t, 3H). Izračunata masa: 506.53; Dobijena masa: 507.3 [M+H]<+>(rt: 0.2 min).
Primer 347.
N-(5-(6-(6-aminopiridin-3-il)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-il)-2',4'-difluoro-[1,1'-bifenil]-3-il)etansulfonamid
Naslovljeno jedinjenje je proizvedeno kao u Primeru 340, polazeći od N-(5-(6-bromo-3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-il)-2',4'-difluoro-[1,1'-bifenil]-3-il)etansulfon-amida. 1H NMR (300 MHz, CD3OD):5 8.73 (s, 1H), 8.56 (s, 1H), 8.17 (d, 2H), 7.79-7.71 (m, 3H), 7.59-7.57 (m, 1H), 7.42 (m, 1H), 7.08-7.03 (m, 2H), 6.65-6.62 (m, 1H), 3.04 (s, 3H); LC-MS (ESI): Izračunata masa: 492.12; Dobijena masa: 493.0 [M+H]<+>(RT: 0.20 min)
Primer 348.
1 -(2',4'-difluoro-5-(6-(1 -metil-1 H-pirazol-4-il)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-il)-[1,1 '-bifenii]-3-il)-3-(furan-2-ilmetil)urea
U rastvor jedinjenja Primera 132(a) (60 mg, 0.149 mmol) u DCM je dodata DIPEA (0.1 ml, 0.447 mmol, 3 ekv.) i, zatim 2-(izocijanatometil)furan (22 mg, 0.179 mmol, 1.2 ekv). Smeša je mešana u toku 16 h, zatim ugašena i ekstrahovana kao u Primeru 2(b). Rastvarač je oddestilisan kako se dobio sirovi ostatak koji je prečišćen preparativnom HPLC kako se dobio proizvod u 44.87 % prinosu (35 mg). 1H NMR (400 MHz, DMSO-đ6):5 9.02 (s, 1H), 8.92 (s, IH), 8.71 (s, 1H), 8.4 (s, 1H), 8.30 (s, 1H), 8.10 (s, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.72-7.67 (m,2H), 7.60 {d,2H), 7.43 (t, 1H), 7.25 (t, 1H), 6.73 (t,1H), 6.41 (s,1H), 6.3 (d,2H), 4.3 (d,2H), 3.90 (s,3H); LC-MS (ESI): Izračunata masa: 525.17; Dobijena masa: 526.3 [M+H]<+>(rt: 1.49 min).
Primer 349.
N-(2',4'-difluoro-5-(5-(1-metil-1H-imidazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-[1!1-bifenil]-3-il) ciklopropansulfonamid
Jedinjenje je proizvedeno od jedinjenja Primera 203(a), korišćenjem procedura iz Primera 203(b).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 5 10.3 (s, 1H), 8.96 (s, 1H), 8.25 (s, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.77-7.66 (m, 2H), 7.62 (s, 2H), 7.52-7.44 (m, 2H), 1.0 (s,4H); LC-MS (ESI): Izračunata masa: 505.14; Dobijena masa: 506.0 [M+H]<+>(rt: 0.632 min).
Primer 350.
N-(2',4'-difluoro-5-(5-(piridin-4-il)-1 H-benzo[d]imidazol-1-il)-[1,1-bifenil]-3-il)ciklopropansulfonamid
Jedinjenje je proizvedeno od naslovljenog jedinjenja u Primeru 203(a), korišćenjem procedura iz Primera 203(b).<1>H NMR (300 MHz, DMSO-đ6): 5 8.62-8.59 (m, 3H), 8.18 (s, 1H), 7.84-7.81 (m, 4H), 7.67-7.56 (m, 4H), 7.15-7.1 (m, 2H), 2.7 (m, 1H), 1.2-1.1 (m, 4H); LC-MS (API): Izračunata masa: 502.54 ; Dobijena masa: 503.2 [M+H]<+>(rt: 1.15 min).
Primer 351. (referentno jedinjenje)
1 -(5-(ciklopropansulfonamido)-2',4'-difluoro-[1,1 '-bifenil]-3-il)-1 H-benzo-[d]imidazol-5-karboksamid
Jedinjenje je proizvedeno od jedinjenja Primera 312(a) {100 mg, 0.27 mmol), korišćenjem procedura iz Primera 2(b) i ciklopropansulfonil hlorida (42 mg, 0.30 mmol, 2.0 ekv.) na koji način je dobijen proizvod u 27.34 % prinosu (35 mg).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 5 10.35 (s, 1H), 8.82 (s, 1H), 8.37 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.96-7.94 (d, 1H), 7.77-7.72 (m, 2H), 7.60-7.58 (d, 2H), 7.51 (s, 1H), 7.48-7.43 (m, 1H), 7.38 (s, 1H), 7.29-7.24 (m, 1H), 2.89-2.86 (t, 1H), 1.02-1.01 (d, 4H); LC-MS (ESI): Izračunata masa: 468.11; Dobijena masa: 469.1 [M+Hf (rt: 1.23 min).
Primer 352.
N-(2,,4'-difluoro-5-{5-{1-{2-hidroksietil)-1H-pirazol-4-il)-1H-benzo[d]-imidazol-1-il)-[1,1'-bifenil]-3-il)ciklopropansulfonamid
Jedinjenje je proizvedeno od N-(2',4'-difluoro-5-(5-(1-(2-((tetrahidro-2H-piran-2-il) oksi)etil)-1 H-pirazol-4-il)-1 H-benzo[d]imidazol-1 -il)-[1,1 '-bifenil]-3-il)ciklopropansulfonamida 0.15 g, 0.242 mmol), korišćenjem procedure iz Primera 330 na koji način je dobijen proizvod u 78 % prinosu (0.063 g).<1>H +NMR (400 MHz, DMSO-đ6):6 10.15 (s, 1H), 8.65 (S, 1H), 8.22 (s, 1H), 8.00-7.97 (d, 2H), 7.75 (s, 1H), 7.76-7.62(d, 2H), 7.56 (m, 2H), 7.47 (s, 3H), 7.27 (s, 1H), 4.95 (s, 1H), 4.17 (s, 1H), 3.79 (s, 1H), 1.01 (m, 5H); LC-MS (ESI):Izračunata masa: 535.57; Dobijena masa:536.4[M+Hf (rt: 1.0 min).
Primer 353.
N-(2\4'-dif1uoro-5-(5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-[1,1'-bifenil]-3-il)-W,/v'-dimetilsulfurni diamid
Jedinjenje je proizvedeno od naslovljenog jedinjenja Primera 210(a), korišćenjem procedura iz Primera 210(b).<1>H NMR (300 MHz, CD3OD):5 9.4 (s, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.78-7.67 (m, 3H), 7.55-7.46 (m, 4H), 7.06-7.03 (d, 2H), 3.86 (s, 3H), 2.77 (s, 6H); LC-MS (ESI): Izračunata masa: 508.54; Dobijena masa: 509.0 [M+H]+ (rt: 0.96 min).
Primer 354.
N-(2\4'-difluoro-5-(6-(1-izopropil-1H-pirazol-4-il)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-il)-[1,1'-bifenil]-3-il) acetamid
Jedinjenje je proizvedeno od naslovljenog jedinjenja Primera 131 (c), korišćenjem procedura iz Primera 131(d).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-đs): 5 13.0 (br, 1H), 10.2 (br, 1H), 8.69
(s, 1H), 8.20 (s, 1H), 7.87-7.71 (m, 4H), 7.56 (m, 2H), 7.48-7.42 (s, 1H), 7.3-7.25 (dt, 1H), 6.81 (d, 1H), 3.35-3.25 (q, 2H), 1.27-1.24 (t, 3H): LC-MS (ESI): Izračunata masa: 479.5; Dobijena masa: 480.2 [M+H]<+>(rt: 1.42 min).
Primer 355.
N-(2'-fluoro-4'-metoksi-5-(5-(1-metil-1 H-pirazol-4-il)-1 H-benzo[d]imidazol-1-il)-[1,1 '-bifenil]-3-il)-A/,A/'-dimetilsulfurni diamid
Jedinjenje je proizvedeno od jedinjenja Primera 191{c), korišćenjem postupaka iz Primera 210 (a) i (b).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-đ6): 6 10.42 (s, 1H), 8.95 (s, 1H), 8.25 (s, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.68 (s, 2H), 7.6 (t, 1H), 7.52-7.47 (m, 3H), 7.04-7.00 (dd, 1H), 6.97-6.94 (s, 1H), 3.88 (s, 3H), 3.84 (s, 3H), 2.8 (s, 6H); LC-MS (ESI): izračunata masa: 520.58; Dobijena masa: 521 [M+H]<+>(rt: 1.38 min).
Primer 356.
N-(2<*>,4'-difluoro-5-(6-(1-izopropil-1H-pirazol-4-il)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-il)-[1,r-bifenil]-3-il) metan sulfonamid
Jedinjenje je proizvedeno od jedinjenja Primera 334(a) (0.2 g, 0.417 mmol), korišćenjem postupka iz Primera 200(c) i 1-izopropil-3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)-1 H-pirazola (0.196 g, 0.834 mmol, 2.0 ekv.) na koji način je dobijen proizvod u 45 % prinosu (0.095 g).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-đ6):6 10.30 (s, 1H), 8.97 (s, 1H), 8.766-8.762 (d, 1H), 8.44-8,42 (dd, 2H), 8.06 (s, 1H), 7.942-7.93 (s, 1H), 7.80-7.71 (m, 2H), 7.49-7.42 (m, 2H), 7.31-7.27 (m, 1H), 4.53 (m, 1H), 3.18(s, 1H), 1.48-1.47 (d, 6H ); LC-MS (ESI): Izračunata masa: 508.54; Dobijena masa: 509.1 [M+H]<+>(rt: 1.55 min).
Primer 357.
N-(5-(5-(4-aminofenil)-1 H-benzo[d]imidazol-1-il)-2',4'-difluoro-[1,1'-bifenil]-3-il)acetamid
Jedinjenje je proizvedeno od jedinjenja Primera 1(h), korišćenjem procedura iz Primera 246.<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6):5 10.41 (s, 1H), 8.83 (s, 1H), 8.11 (s, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.79-7.75 (m, 3H), 7.65.7.63 (m, 4H), 7.52 (s, 1H), 7.49-7.39 (m, 2H), 7.29-7.22 (m, 1H), 7.04-7.02 (m, 2H), 2.1 (s, 3H); Izračunata masa: 454.16; Dobijena masa: 454.8 [M+Hj<+>(rt: 0.58 min).
Primer 358.
N-(5-(6-(4-amino-3-fluorofem^ acetamid
Jedinjenje je proizvedeno od jedinjenja Primera 131(c), korišćenjem procedura iz Primera 246. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6):5 10.39 (s, 1H), 8.94 (s, 1H), 8.68 (s, 1H), 8.37 <d, 1H), 8.29 (s, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.71 (m, 2H), 7.55-7.25 (m, 4H), 6.85 (m, IH), 5.35 (brs, 2H), 2.12 (s, 3H); LC-MS (ESI): Izračunata masa: 473.15; Dobijena masa: 474.4 [M+H]+ (rt: 1.51 min).
Primer 359.
1 -ciklo<p>ro<p>il-3-(<2>',<4>'-difluoro-5-(5-(6-okso-1,6-dihidropiridin-3-il)-1 H-benzo[d]imidazol-1 -il)-[1,1 '-bifenil]-3-il)sulfurni diamid
a) 1-(5-(5-(6-(benziloksi)piridin-3-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-2',4'-difluoro-[1,r-bifenil]-3-il)-3-ciklopropil sulfurni diamid
U rastvor 5-(5-(6-(benziloksi)-1,6-dihidropiridin-3-il)-1 H-benzo[d]imidazol-1-il)-2',4'-difluoro-[1,1'-bifenil]-3-amina (120 mg, 0.2380 mmol) u piridinu se doda N-ciklopropil-2-oksooksazolidin-3-sulfonamid (78 mg, 0.380 mmol, 1.6 ekv.). Smeša se meša na 50°C u toku 16 h, ugasi sa vodom i ekstrahuje sa etil acetatom (3 x 50 ml). Spojeni organski slojevi se isperu sa 1 N HCI i 1N NaOH, vodom, slanim rastvorom i osuše preko natrijum sulfata. Rastvarač se oddestiliše kako se dobija sirovi ostatak koji se prečisti preparativnom HPLC na koji način se dobija proizvod u 10 % prinosu (15 mg).
b) 1-ciklopropil-3-(2',4'-difluoro-5-(5-(6-okso-1,6-dihidropiridin-3-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-[1,1 '-bifenil]-3-il)sulfurni diamid
Rastvor jedinjenja Primera 359(a) (14 mg, 0.0224 mmol) u TFA (1 ml) je grejan na 50 °C 16 h. Smeša je ukoncentrisana kako se dobio proizvod u 83 % prinosu (10 mg).<1>H NMR (400 MHz, CD3OD):č 11.8 (s, 1H), 10.37 (s, 1H), 8.73 (s, 1H), 8.16 (d, 1H), 7.97-7.91 (m, 2H), 7.76-7.68 (m, 3H), 7.58-7.55 (m, 1H), 7.50 (t, 1H), 7.46-7.38 (m, 3H), 7.28-7.22 (m, 1H), 6.44 (d, 1H), 2.31 (m, 1H),0 .56-0.53 (m,2H), 0.45-0.42 (m,2H); LC-MS (ESI): Izračunata masa: 533.13; Dobijena masa: 534.1 [M+H]<+>(rt: 1.195 min).
Primer 360.
1-ciklopropil-3-(2\4'-difluoro-5-(5-(1-metil-1 H-pirazoM^ bifenil]-3-il)sulfurni diamid
Jedinjenje je proizvedeno od jedinjenja Primera 2(a) (50 mg, 0.1246 mmol), korišćenjem procedure iz Primera 359(a) da bi se dobio proizvod u 9.3 % prinosu (6 mg).<1>H NMR (400 MHz, CD3OD):5 9.06 (s, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.77 (s, 2H), 7.69-7.49 (m, 4H), 7.18-7.11 (m, 2H), 3.97 (s, 3H), 2.48-2.44 (m, 1H), 0.66-0.53 (m,4H); LC-MS (ESI): Izračunata masa: 520.0; Dobijena masa: 521.2 [M+H]<+>(rt: 0.94 min).
Primer 361.
N-(2',4'-difluoro-5-(6-(3-fluoropiridin-4-il)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-il)-[1,1'-bifenil]-3-il)acetamid
Jedinjenje je proizvedeno od naslovljenog jedinjenja Primera 131 (c), korišćenjem procedura iz Primera 131(d).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6):5 10.41 (s, 1H), 9.08 (s, 1H), 8.75 (s, 2H), 8.57 (s, 2H), 8.31 (s, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.71 (s, 2H), 7.47-7.42 (t, 1H), 7.29-7.25 (t, 1H), 2.12 (s, 3H); LC-MS (ESI): Izračunata masa: 459.13; Dobijena masa: 460.1 [M+H]+ (rt: 1.50 min).
Primer 362.
N-(5-(5-(3-amino-1-metil-1 H-pirazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-2',4'-difluoro-[1,1'-bifenil]-3-il) ciklopropansulfonamid
Rastvor N-(2',4'-difluoro-5-(5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)-1 H-benzo [d]imidazol-1-il)-[1,1'-bifenil]-3-il)ciklopropansulfonamida (100 mg, 0.181 mmol) u THF/EtOH/vodi (5:5:2) je degasiran sa N2tokom 5 min. Doda se 4-bromo-1 -metil-1 H-pirazol-3-amin (35 mg, 0.19 mmol, 1.1 ekv.) i mešavina se degasira još 5 min. Jedan za drugim se dodaju bis(tri-terc-butilfosfin)paladijum(O) (5 mg, 0.009 mmol, 0.05 ekv.) i cezijum karbonat (170 mg, 0.54 mmol, 3.0 ekv.) i, smeša se dalje degasira još 5 min i, greje na 90 °C u toku 16 h. Smeša se ugasi i ekstrahuje kao u Primeru 1(d). Rastvarač se oddestiliše kako se dobija sirovi ostatak koji se prečišćava preparativnom HPLC na koji način se dobija proizvod u 27 % prinosu (25 mg). 1H NMR (300 MHz, DMSO): 5 10.3 (s,1H) 8.79 (s, 1H), 7.95-7.92 (m, 2H), 7.77-7.07 (m, 2H), 7.59 (s, 2H), 7.53-7.47 (m, 3H), 7.29 (m,1H ), 3.75 (s, 3H), 2.91 (m, 1H), 1.5-1.49 (d, 2H), 1.30-1.26 (t, 2H), 1.03-1.01 (t, 2H); LC-MS (ESI): Izračunata masa: 520.5; Dobijena masa: 521.0 [M+Hf (rt: 0.676 min).
Primer 363.
N-(5-(5-(3-amino-1 -metil-1 H-pirazol-4-il)-1 H-benzo [d]imidazol-1-il)-2',4'-difluoro-[1,1'-bifenii]-3-il)etansulfonamid
Jedinjenje je proizvedeno od jedinjenja Primera 200(b), korišćenjem procedure iz Primera 200(c) na koji način se dobija naslovljeni proizvod u 12 % prinosu (8 mg).<1>H NMR (300 MHz, CD3OD):5 8.89 (s, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.78-7.74 (m, 2H), 7.65-7.54 (m, 4H), 7.51 (d, 1H), 7.15-7.05 (m, 2H), 3.81 (s, 3H), 3.31-3.24 (q, 2H), 1.39-1.34 (t, 3H); LC-MS (ESI): Izračunata masa: 508.54; Dobijena masa: 509.0 [M+H]<+>(rt: 0.85 min).
Primer 364. (referentno jedinjenje)
(Z)-N-(2',4'-difluoro-5-(5-(1-(hidroksiimino)etil)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-[1,1'-bifenil]-3-il) ciklopropansulfonamid
U rastvor N-(5-(5-acetil-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-2',4'-difluoro-[1,1'-bifenil]-3-il) ciklopropansulfonamida (110 mg, 0.235 mmol) u etanolu dodat je hidroksil amin hidrohlorid (24.7 mg, 0.353 mmol) i, smeša je grejana na 80 °C 2 h. Smeša je ukoncentrisana pod vakuumom i isprana sa etrom na koji način se dobija proizvod u 49 % prinosu (55 mg).<1>H NMR (400 MHz, DMSO- d6):59.00 (s, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.82-7.70 (m, 3H), 7.60-7.58 (d, 2H), 7.52 (s, 1H), 7.46-7.40 (m, 1H), 7.27-7.24 (m, 1H), 2.86-2.83 (m, 1H), 2.25(s,3H), 1.01-1.00 (m,4H); LC-MS (ESI): Izračunata masa: 482.5; Dobijena masa: 483.1 [M+H]+ (rt: 1.475 min).
Primer 365.
2-{5-(1-(5-acetamido-2',4'-difluoro-[1,r-bifenil]-3-il)-1H-benzo[d]imidazol-5-il)-1H-1,2,3-triazol-1-il)acetamid
a) etil 2-(5-(1 -(5-acetamido-2',4'-difluoro-[1,1 -bifenil]-3-il)-1 H-benzo[d]imidazol-5-il)-1 H-1,2,3-triazol-1-il)acetat
Mešavina N-(5-(5-etinil-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-2',4'-difluorobifenil-3-il)acetamida (258 mg, 0.6 mmol), etil-2-azidoacetata (180 mg, 0.8 mmol, 1.3 ekv.), natrijum askorbata (125 mg, 0.6 mmol, 1.0 ekv.) i bakar sulfat pentahidrata (80 mg, 0.32 mmol, 0.5 ekv.) u t-butanolu i vodi (1:1, 3 ml) je mešana 12 h na RT. Mešavina je ugašena sa vodom i nastali talog je filtriran i osušen na koji način se dobija proizvod u 75 % prinosu (250 mg).
b) 2-(5-(1-(5-acetamiđo-2,,4'-difluoro-[1,1 '-bifenil]-3-il)-1H-benzo[d]imidazol-5-ii)-1 H-1,2,3-triazol-1-il)sirćetna kiselina
U rastvor jedinjenja Primera 365(a) (250 mg, 0.48 mmol) u THF/metanol/vodi (1:1:0.5, 5 ml) se doda LiOH H20 (40 mg, 0.968 mmol, 2 ekv.) i mešavina se meša na RT 12 h. Mešavina se ukoncentriše i dobijeni sirovi proizvod se ekstrahuje sa etil acetatom i vodom i osuši preko natrijum sulfata na koji način se dobija proizvod u 42 % prinosu (100 mg).
c) 2-(5-(1 -(5-acetamido-2',4'-difluoro-[1,1 '-bifenii]-3-il)-1 H-benzo[d]imida-zoi-5-il)-1
U rastvor jedinjenja Primera 365(b) (100 mg, 0.2 mmol) u DMF se doda HOBt (30
mg, 0.224 mmol, 1.1 ekv.) i, zatim EDC (40 mg, 0.224 mmol, 1.1 ekv.). Mešavina se meša na RT 12 h, zatim se dodaje 25 % rastvor amonijuma u prethodno ohlađenu reakcionu masu i, meša se tokom 4 h. Mešavina se onda ugasi i ekstrahuje kao u Primeru 1(d). Rastvarač se oddestiliše kako se dobija sirovi ostatak koji se prečišćava preparativnom TLC na koji način se dobija proizvod u 5 % prinosu (5 mg).
Primer 366.
N-(2',4'-difluoro-5-{5-(1 -metil-1 H-pirazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-[1,1'-bifenil]-3-il) etensulfonamid
Jedinjenje je proizvedeno od jedinjenja Primera 2(a) (50 mg, 0.125 mmol) u THF, korišćenjem procedure iz Primera 2(b) i 2-hloroetansulfonil hlorida (30 mg, 0.187 mmol, 1.5 ekv.) kako se dobija proizvod u 29 % prinosu (18 mg).<1>H NMR (400 MHz, CD3OD):5 9.1 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.76-7.74 (m, 2H), 7.63-7.59 (m, 3H), 7.50 (s, 1H), 7.14-7.12 (m, 2H), 6.80-6.78 (m, 1H), 6.31-6.27 (d, 1H), 6.09-6.06 (d, 1H), 3.95 (s,3H); LC-MS (ESI): Izračunata masa: 491.5; Dobijena masa: 492.1 [M+H]<+>(rt: 1.413 min).
Primer 367.
N-(2',4'-difluoro-5-(5-(1 -metil-1 H-pirazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-[1,1'-bifenil]-3-il)-2-hidroksietansulfonamid
a) 2-(benziloksi)-N-(2',4'-difluoro-5-(5-(1-metil-1 H-pirazol-4-il)-1H-benzo-[d]imidazol-1-il)-[1,1'-bifenil]-3-il)etansulfonamid
Jedinjenje je proizvedeno od jedinjenja Primera 2(a) (100 mg, 0.249 mmol) u THF, korišćenjem postupka Primera 2(b) i 2-(benziloksi)etansuifonil hlorida (87 mg, 0.374 mmol, 1.5 ekv.) kako se dobija proizvod u 69 % prinosu (100 mg). LC-MS (ESI): Izračunata masa: 512.55; Dobijena masa: 513.1 [M+Hf (rt: 0.632 min).
b) N-(2',4'-difluoro-5-(5-(1 -metil-1 H-pirazol-4-il)-1 H-benzo[d]imidazol-1 -il)-[1,1 '-bifenil]-3-il)-2-hidroksietansulfonamid
U rastvor jedinjenja Primera 367(a) (100 mg, 0.17 mmol) u metanolu (2 ml) i THF (1 ml) dodaje se 10 % Pd/C (10 mg, 0.1 ekv.) i paladijum hidroksid na ugljenu (10 mg, 0.1 ekv). Reakcioni sud se pročisti sa N2u toku 5 min. Mešavina se zatim hidrogenizuje sa H2u toku 12 h. Mešavina se filtrira kroz sloj celita i filtrat ukoncentriše da bi se dobilo jedinjenje u 13 % prinosu (11 mg). 1 H-NMR (400 MHz, DMSO- d6):5 10.3 (s, 1H), 8.9 (s, 1H), 8.23 (s, 1H), 8.00-7.97 (d, 2H), 7.76-7.58 (m, 5H), 7.48 (s, 2H), 7.29 (d, 1H), 3.88 (s, 3H), 3.81 (t, 4H). LC-MS (ESI): Izračunata masa: 509.53; Dobijena masa: 510.1 [M+Hf (rt: 0.853 min).
Primer 368.
N-(2\4'-difluoro-5-(5-(1 -metil-1 H-pirazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-[1,1'-bifenil]-3-il)piperidin-4-karboksamid
Naslovljeno jedinjenje je proizvedeno od jedinjenja Primera 2(a), korišćenjem procedura iz Primera 240.<1>H NMR (400 MHz, CD3OD):5 8.49 (s, 1H), 8.11 (s, 1H), 8.0 (s, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.65-7.59 (m, 2H), 7.52 (m, 1H), 7.14-7.1 (m, 2H), 3.94 (s, 1H), 2.89 (t, 4H), 2.7 (m, 1H), 2.04-1.84 (m, 4H): LC-MS (ESI): Izračunata masa: 512.55; Dobijena masa: 513.2 [M+Hf (rt: 1.0 min).
Primer 369.
N-(5-(5-(4,5-dihidrooksazol-2-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-2',4'-difluoro-[1,r-bifenil]-3-il) acetamid
a) N-(5-((4-(4,5-dihidrooksazol-2-il)-2-nitrofenil)amino)-2',4'-difluoro-[1,1'-bifenil]-3-il)acetamid
U rastvor jedinjenja Primera 22(a) (0.25 g, 0.608 mmol) u terc-butanolu doda se 2-amino etanol (0.05 ml, 0.912 mmol, 1.5 ekv.) i meša se na RT 30 min. Dodaju se jod (0.25 g, 1.82 mmol, 3 ekv.) i K2C03(0.25 g, 1.82 mmol, 3 ekv.) i smeša se meša na 75°C 24 h. Mešavina se ugasi sa rastvorom natrijum tiocijanata i ekstrahuje sa etil acetatom (3 x 50 ml). Rastvarač se oddestiliše kako se dobija sirovi ostatak koji se prečišćava hromatografijom "combiflash" (5 % metanol u hloroformu), kako se dobija proizvod u 60 % prinosu (0.15 g).
b) N-(5-((2-amino-4-(4,5-dihidrooksazol-2-il)fenil)amino)-2',4'-difluoro-[1,1'-bifenil]-3-il)acetamid
U rastvor jedinjenja Primera 369(a) (150 mg, 0.33 mmol) u THF (3 ml) dodaje se
rastvor amonijum hlorida (70 mg, 1.32 mmol, 4 ekv.) u vodi (1 ml) i cink (86 mg, 1.32 mmol, 4 ekv.). Smeša se meša na RT 2 h i filtrira. Filtrat se razblaži sa vodom i ekstrahuje kao u Primeru 1(d). Rastvarač se oddestiliše kako se dobija proizvod u 78 % prinosu (0.11 g).
c) N-(5-(5-(4,5-dihidrooksazol-2-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-2',4'-difluoro-[1,1,-bifenil]-3-il) acetamid
Jedinjenje je proizvedeno od jedinjenja Primera 369(b), korišćenjem procedure iz Primera 22(d) kako se dobija proizvod u 78 % prinosu (0.11 g).<1>H NMR (400 MHz, DMSO- ds): 6 10.5 (s, 1H), 8.84 (s, 1H), 8.7{d, 1H), 8.13 (t, 1H), 8.10-8.05 (m, 3H), 7.85-7.72 (m, 3H), 7.54 (s, 1H), 7.49-7.43 (m,1H), 4.47 (t,2H), 3.31 (t,2H), 2.12 (s,3H). LCMS (ESI): Izračunata masa: 432.4; Dobijena masa: 432.8 [M+H]<+>(rt: 0.288 min).
Primer 370.
N-(5-(5-(1,2,4-oksadiazol-3-il)-1 H-benzo[d]imidazol-1 -il)-2',4*-difluoro-[1,1 '-bifenil]-3-il)acetamid
Jedinjenje je proizvedeno od jedinjenja Primera 313(d), korišćenjem procedura iz Primera 313(e).<1>H NMR (400 MHz, DMSO- d6):6 10.49 (s, 1H), 9.73 (s, 1H), 8.83 (s, 1H), 8.43 (s, 1H), 8.06 (t, 2H), 7.88 (t, 2H), 7.79-7.73 (m, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.49-7.43 (m,1H), 7.29-7.25 (m,1H), 2.12 (s,3H); LC-MS (ESI): Izračunata masa: 431.4; Dobijena masa: 432.8 [M+H]<+>(rt: 1.485 min).
Primer 371.
N-(5-(5-(4,5-dihidrooksazol-2-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-2',4,-difluoro-[1,1'-bifenil]-3-il)etansulfonamid
Jedinjenje je proizvedeno od jedinjenja Primera 369, korišćenjem procedura iz Primera 2.<1>H NMR (300 MHz, CD3OD):5 8.59 (s, 1H), 8.27 (d, 1H), 8.15-8.14 (t, 1H), 8.11 (m, 1H), 7.82-7.75 (m, 4H), 7.66-7.56 (m,1H), 7.56 (m,1H), 7.13-7.11 (m,1H), 6.56 <t,1H), 3.53-3.47 (m,2H), 3.0 (m,2H), 2.82 (s,3H), 2.7 (m,1H), 2.14-2.0 (m,4H). LCMS (ESI): izračunata masa: 512.55; Dobijena masa: 513.1 [M+H]<+>(rt: 0.632 min).
Primer372.
1- (2'.4'-difluoro-5-(5-(1 -metil-1 H-pirazol-4-il)-1 H-benzo[d]imidazol-1 -il)-[1,1 '-bifenil]-3-il)-3-(furan-2- ilmetil)sulfurni diamid
Jedinjenje je proizvedeno od jedinjenja Primera 2(a), korišćenjem procedure iz Primera 245 kako se dobija čist proizvod u 10 % prinosu (7 mg).<1>H NMR (300 MHz, DMSO-đe).^ 10.26 (s, 1H), 8.66 (s, 1H), 8.2 (s, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.75-7.67 (m, 2 H), 7.57 (t, 3 H), 7.45-7.43 (m, 2 H), 7.29-7.25 (m, 2H), 7.22 (m, 2H), 3.87 (s, 3H), 3.17 (s, 2H); LC-MS (ESI): Izračunata masa: 479.5; Dobijena masa: 480.2 [M+Hf (rt: 1.34 min).
Primer373.
N-(2',4'-difluoro-5-(5-(1 -metil-1 H-pirazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-[1,1'-bifeni!]-3-il)-1-metil piperid in-4-ka rbo ksamid
Jedinjenje je proizvedeno od jedinjenja Primera 2(a), korišćenjem procedura iz Primera 233.<1>H NMR (400 MHz, CD3OD):6 9.11{s, 1H), 8.23 (t, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.80-7.77 (m, 3H), 7.65-7.61 (m, 2H), 7.14-7.12 (m, 2H), 3.96 (s, 3H), 3.63-3.60 (m, 2H), 3.088-3.082 (m,2H), 2.90 (s,3H), 2.79-2.73 (m,1H), 2.24-2.01 (m,4H); LC-MS (ESI): Izračunata masa: 526.58; Dobijena masa: 527.2 [M+Hf (rt: 0.183 min).
Primer374.
2',4'-difluoro-5-(5-(1-metil-1 H-pirazol-4-il)-1 H-benzo[d]imidazol-1-il)-[1,1'-bifenil]-3-ol
a) 1 -bromo-3-metoksi-5-nitrobenzen
U rastvor 1-bromo-3,5-dinitrobenzena (5 g, 20.2 mmol) u metanolu (50 ml) doda se
natrijum metoksid (1.3 g, 24.3 mmol, 1.2 ekv.) i mešavina greje na refluksu 12 h i zatim ugasi sa 10 % HCI. Nastala čvrsta masa se filtrira i suši da bi se dobio proizvod u 65 % prinosu (3 g).
b) 3-bromo-5-metoksianilin
U rastvor 1-bromo-3-metoksi-5-nitrobenzena (1 g, 4.33 mmol) u THF (10 ml) dodat je rastvor amonijum hlorida (1.83 g, 34.6 mmol, 8 ekv.) u vodi (5 ml) i cink (1.93 g, 34.6 mmol, 8 ekv.). Smeša se meša na RT 30 min i filtrira. Filtrat se razblaži sa vodom i ekstrahuje kao u Primeru 1(d). Rastvarač je oddestilisan da bi se dobio proizvod u 92 % prinosu (0.8 g).
c) N-(3-bromo-5-metoksifenil)-4-(1 -metil-1 H-pirazol-4-il)-2-nitroanilin
Rastvor jedinjenja Primera 374(b) (1 g, 4.78 mmol, 1.2 ekv.), 3-bromo-5-metoksianilina (0.8 g, 3.98 mmol) i kalijum fluorida (0.23 g, 3.98 mmol, 1 ekv.) u DMF je grejan na 120 °C 12 h. Mešavina se ugasi i ekstrahuje kao u Primeru 1(d). Rastvarač je oddestilisan kako se dobio sirovi ostatak koji je prečišćen hromatografijom na koloni (60-120 silika gel, 50 % etil acetat u heksanu) da bi se dobio proizvod u 42 % prinosu (0.81 g).
d) 1-(3-bromo-5-metoksifenil)-5-(1 -metil-1 H-pirazol-4-il)-1 H-benzo[d]-imidazol
Jedinjenje je proizvedeno korišćenjem procedura iz Primera 1(g) i 1(h), polazeći od
jedinjenja Primera 374(c) (0.81 g, 2.02 mmol), da bi se dobio proizvod u 52 % prinosu (0.35 g). e) 1-(2',4'-difluoro-5-metoksi-[1,1'-bifenii]-3-ii)-5-(1-metil-1 H-pirazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol Jedinjenje je proizvedeno od jedinjenja Primera 374(d) (0.35 g, 0.92 mmol),
korišćenjem procedure iz Primera 277(d) i 2,4-difluorofenil borne kiseline (0.17 g, 1.09 mmol, 1.2 ekv.) da bi se dobio proizvod u 25 % prinosu (95 mg).
f) 2',4'-difluoro-5-(5-(1 -metil-1 H-pirazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-[1,1'-bifenil]-3-ol
U žitku masu aluminijum hlorida (77mg, 0.576 mmol) i tioureje (15 mg, 0.192 mmol)
u DCM (5 ml) dodat je rastvor jedinjenja Primera 374(e) (80 mg, 0.192 mmol) u DCM (3 ml). Mešavina se greje na 50°C tokom 5 h. Mešavina se ugasi i ekstrahuje kao u Primeru 2(d) i osuši preko anhidrovanog Na2SO<i ukoncentriše, na koji način se dobio proizvod u 17 % prinosu (15 mg).<1>H NMR (400 MHz, CD3OD):5 9.2 (s, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.77 (s, 2H), 7.64-7.58 (m, 1H), 7.30(s, 1H), 7.17-7.07 (m, 4H), 3.95 (s, 3H). LC-MS (ESI): izračunata masa: 402.4; Dobijena masa: 403.1 [M+HJ<+>(rt: 1.282 min).
Primer375.
N-(2',4'-difluoro-5-{5-(1 -metil-1 H-pirazol-4-il)-1 H-benzo[d]imidazol-1 -il)-[1,1 '-bifenil]-3-il)pirazin-2-amin
Rastvor jedinjenja iz Primera 2(a) (100 mg, 0.24 mmol) u toluenu (6 ml) je oslobođen gasa propuštanjem N2uz mehurčiće 5 min. Dodat je 2-hloro pirazin (34 g, 0.29 mmol, 1.2 ekv.) i mešavina je degasirana još 5 min. Jedan za drugim, dodati su Pd2(dba)3(22 mg, 0.02 mmol, 0.1 ekv.) i ksantfos (28 mg, 0.04 mmol, 0.2ekv.) i Cs2C03(242 mg, 0.74 mmol, 3.0 ekv) i, mešavina je degasirana još 5 min i zatim, grejana na 110°C u toku 16 h. Mešavina se filtrira kroz sloj celita i ugasi i ekstrahuje kao u Primeru 1(d). Rastvarač je oddestilisan kako se dobio sirovi ostatak koji je prečišćen preparativnom HPLC na koji način se dobio proizvod u 10 % prinosu (11 mg).<1>H NMR(400 MHz, DMSO-đ6):5 9.99 (s, 1H), 8.65 (s, 1H), 8.31 (s, 1H), 8.26-8.25(m, 1H), 8.19 (m, 2H), 8.00-7.98 (m, 3H), 7.93(s, 1H), 7.85 (d, 1H), 7.79-7.34 (m, 2H), 7.62-7.59(dd,1H), 7.47-7.4(m,2H), 7.28-7.24(dt, 1H), 3.87(s, 3H). LC-MS (ESI): Izračunata masa: 479.48; Dobijena masa: 480.1 [M+Hf (rt: 1.54 min).
Primer 376.
N-(2',4'-difluoro-5-(5-(1 -metil-1 H-pirazol-4-il)-1 H-benzo[d]imidazol-1 -il)-[1,1 '-bifenil]-3-il) izoksazol-3-amin
a) 1-(5-bromo-2',4'-difluoro-[1,1'-bifenii]-3-il)-5-(1-metil-1 H-pirazol-4-il)-1 H-benzo[d]imidazol
U rastvor jedinjenja Primera 2(a) (0.80 g, 1.995 mmol) u HBr (8 ml) dodat je vodeni
rastvor NaN02(0.26 g in 2 ml of water) i, mešavina je mešana na 0°C u toku 20 min. Zatim je dodat CuBr u HBr (0.572 g, 3.99 mmol, 2.0 ekv in 3 ml of HBr) na 0°C i, mešavina je mešana na 50°C tokom 10 min. Mešavina je ugašena i ekstrahovana kao u Primeru 1(d). Rastvarač je oddestilisan pod sniženim pritiskom kako se dobija proizvod u 80.9 % prinosu (0.750 g). LC-MS (ESI): Izračunata masa: 465.2; Dobijena masa: 467.0 [M+Hf (rt: 1.75 min).
b) N-(2',4'-difluoro-5-(5-(1 -metil-1 H-pirazol-4-il)-1 H-benzo[d]imidazol-1-il)-[1,1'-bifenil]-3-il) izoksazol-3-amin
Jedinjenje je proizvedeno od jedinjenja Primera 376(a) prema postupku Primera 280.<1>H NMR (400 MHz. CD3OD):6 8.53 (s, 1H), 8.43-8.42 (d, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.95-7.93(m, 2H), 7.89 (s, 1H). 7.76-7.45 (d, 1H), 7.68-7.62 (m, 3H), 7.33-7.32 (d, 1H), 7.16-7.11 (m, 2H), 6.23-6.22 (d,1H), 6.23-6.27 (m,1H), 3.97 (s. 3H). LC-MS (ESI): Izračunata masa: 468.46; Dobijena masa: 468.46 [M+Hf (rt: 1.282 min).
Primer 377.
N-(2' ,4'-difluoro-5-(5-(1 -metil-1 H-pirazol-4-il)-1 H-benzo[d]imidazol-1 -il)-[1,1 -bifenil]-3-il)piridazin-3-amin
Jedinjenje je proizvedeno od jedinjenja Primera 376(a) prema proceduri opisanoj u Primeru 280. 'H NMR (400 MHz, DMSO-d6):59.75 (s, 1H), 8.74-8.73 (d, 2H), 8.65 (s, 1H), 8.34-8.33(m, 1H), 8.19 (S, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.94 (m, 2H), 7.78-7.75 (m, 2H), 7.6-7.57 (dd, 1H), 7.53-7.4 (m, 3H), 7.4-7.2 (m, 2H), 3.87 (s, 3H). LC-MS (ESI): Izračunata masa: 479.48; Dobijena masa: 403.1 [M+Hf (rt: 1.282 min).
Primer 378.
N-(4'-cijano-5-(5-(1-metil-1 H-pirazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-[1,1'-bifenil]-3-il)ciklopropansulfonamid
a) 3-bromo-5-(5-(1-metil-1 H-pirazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)aniiin
U rastvor jedinjenja Primera 277(c) (1.6 g, 3.89 mmol) u etanolu (15 ml) dodat je
vodeni rastvor NaOH (1.56 g, 38.9 mmol), 10.0 ekv.) i, mešavina je grejana na 85°C tokom 5 h. Smeša je ugašena i ekstrahovana kao u Primeru 1 (d). Rastvarač je oddestilisan pod sniženim pritiskom kako se dobija proizvod u 90 % prinosu (1.3 g).
b) N-(3-bromo-5-(5-(1 -metil-1 H-pirazol-4-il)-1 H-benzo[d]imidazol-1 -il)-fenil)ciklopropansulfonamid
U rastvor jedinjenja Primera 378(a) (200 mg, 0.54 mmol) u DCM dodat je piridin (86 mg, 1.08 mmol, 2.0 ekv.) i, zatim ciklopropan sulfonil hlorid (93 mg, 0.65 mmol, 1.2 ekv.). Smeša je mešana 1 h, zatim ugašena i ekstrahovana kao u Primeru 2(b). Rastvarač je oddestilisan pod sniženim pritiskom kako se dobija proizvod u 59 % prinosu (75 mg).
c) N-(4'-cijano-5-(5-(1 -metil-1 H-pirazol-4-il)-1 H-benzo[d]imidazol-1 -ii)-[1,1 '-bifenil]-3-il) ciklopropansulfonamid
Jedinjenje je proizvedeno od jedinjenja Primera 378(b) (100 mg, 0.21 mmol), korišćenjem procedure iz Primera 200{c) i 4-cijano fenil borne kiseline (38 mg, 0.32 mmol, 2.5 ekv.) kako se dobija proizvod u 24 % prinosu (25 mg).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6):5 10.2-10.3 (brS, 1H), 8.71 (s, 1H), 8.19 (s, 1H), 8.02-7.94(m, 6H), 7.77 (s, 1H), 7.69-7.67 (d, 1H), 7.6-7.58 (m, 3H), 3.87 (s, 3H), 2.91-2.88 (m, 1H), 1.0 (d, 4H). LC-MS (ESI): Izračunata masa: 494.59; Dobijena masa: 495.15 [M+H]<+>(rt: 1.4 min).
Primer 379. (referentno jedinjenje)
N-(2\4'-difluoro-5-(5-(4-metilpiperazin-1-karbonil)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-[1,1'-bifenil]-3-il) acetamid
U rastvor jedinjenja Primera 332(b) (100 mg, 0.23 mmoi, 1.0 ekv.) u 1,4-dioksanu (5 ml) dodat je trimetil aluminijum (49 mg, 0.59 mmol, 2.5 ekv). Mešavina je mešana 10 min i zatim, dodat je N-metil piperazin (35 mg, 0.35 mmol, 1.5 ekv.) i smeša je grejana na 110°C u zatvorenoj epruveti u toku 12 h. Smeša je ohlađena na RT i filtrirana kroz celit i, filtrat je ukoncentrisan kak se dobio sirovi proizvod, koji je prečišćen preparativnom HPLC kako se dobija proizvod u 21 % prinosu (24 mg).<1>H NMR (400 MHz, CD3OD):6 8.61 (s, 1H), 8.1 (s, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.79.7.77(d, 1H), 7.75 (d, 1H), 7.68-7.6 (m, 1H), 7.51 (d, 1H), 7.48-7.46 (d, 1H), 7.14-7.08 (m, 2H), 3.8-3.5 (br, 4H), 2.6-2.4 (br, 4H), 2.35 (s, 3H), 2.18 (s, 3H). LC-MS (ESI): Izračunata masa: 489.52; Dobijena masa: 489.8 [M+H]<+>(rt: 0.15 min).
Primer 381. (referentno jedinjenje)
N-(5-(5-cijano-1 H-benzo[d]imidazol-1-il)-2',4'-difluoro-[1,1 '-bifenil]-3-il)etansulfonamid
a) 1-(5-amino-2',4'-difluoro-[1,1'-bifenil]-3-il)-1H-benzo[d]imidazol-5-karbonitril
U rastvor jedinjenja Primera 313(c) (1.0 g, 2.88 mmol, 1.0 ekv.) u etanolu (20 ml)
dodat je KOH (0.486 g, 8.66 mmol, 3.0 ekv.) kao 20 % vodeni rastvor i, mešavina je grejana na 80°C u toku 6 h. Rastvarač je oddestilisan pod sniženim pritiskom i, sirovi materijal je mešan sa vodom i etil acetatom. Etil acetat je osušen preko natrijum sulfata i ukoncentrisan kako se dobija proizvod u 78 % prinosu (0.7g).
b) N-(5-(5-cijano-1 H-benzo[d]imidazol-1-il)-2',4'-difluoro-[1,1 '-bifenil]-3-il)etansulfonamid Jedinjenje je proizvedeno od jedinjenja Primera 380(a) (100 mg, 0.28 mmol) i
etansulfonil hlorida (40 mg, 0.31 mmol, 1.1 ekv.), korišćenjem procedure iz Primera 2(b) kako se dobija proizvod u 16 % prinosu (22 mg). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6):5 8.91 (s, 1H), 8.4 (s, 1H), 7.86-7.73 (m, 3H), 7.58-7.45(m, 4H), 7.29-7.25 (t, 1H), 3.3 (m, 2H), 1.27-1.24 (t, 3H). LC-MS (ESI): Izračunata masa: 438.45; Dobijena masa: 438.9 [M+H]<+>(rt: 1.5 min).
Primer 381.
1 -(2',4'-difluoro-5-metil-[1,1'-bifenil]-3-il)-5-(1 -metil-1 H-pirazol-4-il)-1 H-benzo [djimidazol
a) 2,4-difiuoro-5'-metil-3'-nitro-bifenil
Jedinjenje je proizvedeno od 1-bromo-3-metil-5-nitro-benzena (1.5g, 6.94 mmol) i
difluorofenil borne kiseline (1.3g, 8.33 mmol, 1.2 ekv.), korišćenjem procedure iz Primera 1(d) kako se dobija proizvod u 27 % prinosu (0.65g).
b) 2',4'-difluoro-5-metil-[1,1 '-bifenil]-3-amin
U rastvor jedinjenja Primera 381(a) (1.4 g, 5.62 mmol) u THF (20 ml) doda se rastvor
amonijum hlorida (2.4 g, 44.9 mmol, 8 ekv.) u vodi (8 ml) i cink (2.92 g, 44.9 mmol, 8ekv.). Smeša se meša na RT 2 h i filtrira. Filtrat se razblađi sa vodom i ekstrahuje kao u Primeru 1(d). Rastvarač se oddestiliše kako se dobija proizvod u 92 % prinosu (1.3 g).
c) 1-(2',4'-difluoro-5-metil-[1,1'-bifenil]-3-il)-5-(1 -metil-1 H-pirazol-4-il)-1 H-benzo[d]imidazol
Jedinjenje je proizvedeno od jedinjenja Primera 381 (b) (1.3 g, 5.93 mmol),
korišćenjem procedura opisanih u Primeru 1, koracima (f) do (i), kako se dobio proizvod u 10 % prinosu (20 mg).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6):5 8.96 (s, 1H), 8.24 (s, 1H), 8.00-7.97 (d, 2H), 7.77-7.72(m, 2H), 7.67-7.62 (m, 3H), 7.53 (s, 1H), 7.5-7.4 (t, 1H), 7.3-7.2(t, 1H), 3.9(s, 6H). LC-MS (ESI): Izračunata masa: 400.42; Dobijena masa: 401.1 [M+H]<+>(rt: 1.6 min).
Primer382.
N-(5-(5-(1-metil-1H-pirazoM-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-3'-(1H-pirazol-1-il)-[1,1'-bifenil]-3-il) acetamid
Jedinjenje je proizvedeno od jedinjenja Primera 277(c), korišćenjem procedure opisane u Primeru 277(d).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6):59.1 (s, 1H), 8.65 (d, 1H), 8.25 (s, 1H), 8.22(s, 1H), 8.17 (s, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.98 (s, 2H), 7.94-7.92 (d, 1H), 7.81-7.8 (d, 1H), 7.77-7.5 (d,1H), 7.7-7.64 (m,4H), 6.59 (S.1H), 2.1 (s,1H). LC-MS (ESI): Izračunata masa: 473.53; Dobijena masa: 474.2 [M+H]<+>(rt: 0.47 min).
Primer383.
N-(5-(5-(1 -metil-1 H-pirazol-4-il)-1 H-benzo[d]imidazol-1 -il)-4'-(1 H-pirol-1 -il)-[1,1 '-bifenilj-3-ii) acetamid
Jedinjenje je proizvedeno od jedinjenja Primera 277(c), korišćenjem procedure opisane u Primeru 277(d).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6):5 8.71 (s, 1H), 8.2 (s, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.99(8, 1H), 7.94-7.93 (m, 2H), 7.86-7.83 (m, 2H), 7.76-7.68 (m, 4H), 7.6-7.48(m, 3H), 6.3{d, 1H), 3.88(s, 3H), 2.14(s, 3H): LC-MS (ESI): Izračunata masa: 472.54; Dobijena masa: 473.1 [M+H]<+>(rt: 1.39 min).
Primer 384.
N-(2',4'-difluoro-5-(5-morfolino-1 H-benzo[d]imidazol-1-il)-[1,1'-bifenilj-3-il)ciklopropansulfonamid
Jedinjenje je proizvedeno od N-(5-(5-bromo-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-2',4'-difluoro-[1,1'-bifenil]-3-il)ciklopropansulfonamida, korišćenjem procedure iz Primera 321.<1>H NMR(400 MHz, DMSO-d6):510.38 (s, 1H), 9.0 (s, 1H), 7.79-7.73 (m, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.61 (s, 1H), 7.53-7.46 (m, 2H), 7.33-7.26 (m, 3H), 3.9 (s, 4H), 3.2 (s, 4H), 2.9 (m 1H). 1.05 (d, 4H): LC-MS (ESI): Izračunata masa: 510.56; Dobijena masa: 473.1 [M+H]<+>(rt: 1.39 min).
Primer 385. (referentno jedinjenje)
(E)-N-(2',4'-difluoro-5-(5-(1-(metoksiimino)etil)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-[1,1,-bifenil]-3-il) ciklopropansulfonamid
Jedinjenje je proizvedeno od N-(5-(5-acetil-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-2\4'-difluoro-[1,1'-bifenil]-3-il)ciklopropansulfonamida, korišćenjem postupka opisanog u Primeru 364. * H NMR (400 MHz, DMSO-de):5 8.69 (s, 1H), 9.0 (s, 1H), 8.03 (d, 1H), 7.76-7.67 (m, 3H), 7.54 (m, 2H), 7.47 (m, 1H), 7.45-7.42(m, 2H), 7.28-7.22 (m, 3H), 7.25-7.24 (dt, 1H), 3.92 (s, 3H), 2.84-2.81 (m, 1H), 2.26 (s, 3H), 1.0 (d, 4H): LC-MS (ESI): Izračunata masa: 496.53; Dobijena masa: 497.0 [M+H]+ (rt: 1.68 min).
Primer 386.
N-(5-(5-(1-ciklopentil-1 H-pirazol-4-il)-1 H-benzo[d]imidazol-1-il)-2',4'-difluoro-[1,1 -bifenil]-3-il) ciklopropansulfonamid
Jedinjenje je proizvedeno od N-(5-(5-bromo-1 H-benzo[d]imidazol-t-il)-2',4'-difluoro-[1,1'-bifenil]-3-il)ciklopropansulfonamida, korišćenjem procedure opisane za Primer 200(c).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6):5 8.4 (s, 1H), 8.33 (s, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.8-7.7 (m, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.61 (m, 2H), 7.5-7.4 (m, 2H), 7.32-7.25 (dt, 1H), 4.8-4.65 (m, 1H), 2.95-2.15-1.6 (m, 8H), 1.02 (d, 4H): LC-MS (ESI): Izračunata masa: 559.63; Dobijena masa: 560.3 [M+H]<+>
(rt: 1.19 min).
Primer 387.
N-(2,,4'-difluoro-5-(5-(2-oksopirolidin-1-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-[1,1'-bifenil]-3-il) ciklopropansulfonamid
Rastvor N-(5-(5-bromo-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-2'l4'-difluoro-[1,1'-bifenil]-3-il) ciklopropansulfonamida (50 mg, 0.099 mmol, 1ekv.) u DMSO (2 ml) je oslobođen gasa pomoću azota, propuštanjem uz mehurčiće, u toku 10 min. Dodati su bakar(l)jodid (11.3 mg, 0.059 mmol, 0.6 ekv.), K2C03(42 mg, 0.298 mmol, 3 ekv ), N.N-dimetil glicin HCI (11 mg, 0.079 mmol) i 2-pirolidon (42 mg, 0.49 mmol, 5 ekv.) i, smeša je opet degasirana još 10 min, a zatim grejana na 110°C 16 h. Smeša je ohlađena do RT i razblađena sa etil acetatom, filtrirana kroz sloj celita i isprana sa vodom i slanim rastvorom. Sloj etil acetata je osušen preko natrijum sulfata. Rastvarač je oddestilisan kako se dobija sirovi ostatak koji se prečisti preparativnom HPLC kako se dobio proizvod u 90 % prinosu (45mg).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6):5 8.65 (s, 1H), 7.96 (d, 1H), 7.78-7.65 (m, 3H), 7.54 (m, 2H), 7.45-7.42 (m, 2H), 7.28-7.24 (dt, 1H), 3.9 (t, 2H), 2.88-2.8 (m, 1H), 2.12-2.02 (m, 2H), 1.0 (m, 4H): LC-MS (ESI): Izračunata masa: 508.54; Dobijena masa: 508.7 [M+H]<+>(rt: 1.46 min).
Primer 388.
N-(3-(5-(1 -metil-1 H-pirazol-4-il)-1 H-benzo[d]imidazol-1 -il)-5-(1 H-pirazol-4-il)fenil)acetamid
Jedinjenje je proizvedeno od jedinjenja Primera 277(c), korišćenjem procedure opisane za Primer 277(d).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6):5 10.3{s,1H), 8.61 (s. 1H), 8.2 (s, 1H), 8.11 (br, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.66-7.57 (m. 3H), 3.88 (s, 3H), 1.84 (s, 3H): LC-MS (ESI): Izračunata masa: 397.43; Dobijena masa: 398.22 [M+H]<+>(rt: 1.46 min).
Primer 389.
N-(3-(3-fluoropiridin-4-il)-5-(5-(1 -metil-1 H-pirazol-4-il)-1 H-benzo[d]-imidazol-1 -il)fenil)acetamid
Jedinjenje je proizvedeno od jedinjenja Primera 277(c), korišćenjem procedure opisane za Primer 277(d).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6):5 10.5 (s, 1H), 8.97 (s, 1H), 8.76 (s, 1H), 8.59 (s, 1H), 8.58 (s, 1H), 8.24 (s, 1H), 8.2 (s, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.97-7.96 (m, 2H), 7.8-7.65 (m, 4H), 3.89 (s, 3H), 2.13 (s, 3H); LC-MS (ESI): Izračunata masa: 426.45; Dobijena masa: 427.1 [M+Hf (rt: 0.26 min).
Primer 390.
N-(5-(5-(1-(ciklopropilsulfonil)-1H-pirazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-2',4'-difluoro-[1,1'-bifenil]-3-il)acetamid
U rastvor jedinjenja Primera 326 (50 mg, 0.116 mmol) u DCM dodat je piridin (0.5 ml) i, zatim ciklopropansulfonil hlorid (20 mg, 0.139 mmol, 1.2 ekv.). Smeša se meša 1 h zatim, ugasi i ekstrahuje kao u Primeru 2(b). Rastvarač je oddestilisan kako se dobija sirovi ostatak koji se prečisti preparativnom HPLC kako se dobio proizvod u 90 % prinosu (42 mg). 'H NMR (400 MHz, CD3OD):58.58 (s, 1H), 8.52 (s, 1H), 8.33 (s, 1H), 8.09 (s, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.74-7.62 (m, 4H), 7.49 (s, 1H), 7.17-7.08 (m, 2H), 3.0 (m, 1H), 2.2 (s, 3H), 1.1 (d, 4H); LCMS (ESI): Izračunata masa: 533.5; Dobijena masa: 534.1 [M+H]<+>(rt: 1.61 min).
Primer 391.
N-(2'-fluoro-5-(5-(1-metil-1 H-pirazol-4-il)-1 H-benzo[d]imidazol-1-il)-[1,1 -bifenil]-3-il) ciklopropansulfonamid
Jedinjenje je proizvedeno od N-(2'-fluoro-5-nitro-[1.1'-bifenil]-3-il)-acetamida, korišćenjem procedura iz Primera 1, 2 i 200(c) kako se dobio naslovljeni proizvod u 26.6 % prinosu (20 mg).<1>H NMR (400 MHz, CD3OD):6 8.52 (s, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.71-7.69 (m, 1H), 7.65-7.6 (m, 5H), 7.53-7.49 (m, 2H), 7.35-7.25 (m, 2H). 3.96 (s, 3H), 2.78-2.73 (m, 1H), 1.17-1.0 (m, 4H),; LC-MS (ESI): Izračunata masa: 487.55; Dobijena masa: 488.6 [M+H]+ (rt: 1.45 min).
Primer 392.
N-(2',4'-difluoro-5-{5-(1-(piperidin-4-il)-1H-pirazol-4-il)-1H-benzo[d]-imidazol-1-il)-[1,1'-bifenil]-3-il)ciklopropansulfonamid
a) terc-butil 4-(4-(1-(5-(ciklopropansulfonamido)-2',4'-difluoro-[1,1 '-bifenil]-3-il)-1 H-benzo[d] imidazol-5-il)-1Hpirazol-1-il)piperidin-1-karboksilat
Jedinjenje je proizvedeno od N-(5-(5-bromo-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-2',4'-difluoro-[1,1'-bifenil]-3-il)ciklopropansulfonamida (100 mg, 0,19 mmol), korišćenjem procedure iz Primera 200(c) kako se dobio naslovljeni proizvod u 26.6 % prinosu (20 mg).
b) N-(2\4'-difluoro-5-(5-(1-(piperidin-4-il)-1H-pirazol-4-il)-1H-benzo[d]-imidazol-1-il)-[1.1'-bifeni 3-il)ciklopropansulfonamid
Jedinjenje je proizvedeno od jedinjenja iz Primera 392(a) (60 mg, 0.08 mmol), korišćenjem procedure u 331 (b) da bi se dobio proizvod u 40 % prinosu (0.020 g). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6):S 8.64 (s, 1H), 8.30 (s, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.76-7.74 (m, 1H), 7.69-7.62 (m, 2H), 7.54-7.53 (t, 1H), 7.49 (s, 1H), 7.46-7.43 (m, 1H), 7.27 (t, 3H), 4.23 (m, 1H), 3.12-3.09 (d, 2H), 2.81 (m, 1H), 2.70-2.64 (t, 2H), 2.04-2.01 (d, 2H), 1.88-1.84 (m, 2H), 1.23 (s, 2H), 1.00-0.99 (m, 2H), 0.97 (s, 1H); LC-MS (ESI): Izračunata masa: 574.20; Dobijena masa: 574.8 [M+H]<+>(rt: 0.27 min).
Primer 393.
N-(2',4'-difluoro-5-(5-(1-(pirolidin-3-il)-1H-pirazol-4-il)-1H-benzo[d}-imidazol-1-il)-[1,1'-bifenil]-3-il) ciklopropansulfonamid
Jedinjenje je proizvedeno korišćenjem procedura iz Primera 392.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6):5 8.64 (s, 1H), 8.33 (s, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.78-7.72 (q, 1H), 7.69-7.62 (q, 2H), 7.55-7.52 (d, 2H), 7.48-7.42(m, 2H), 7.30-7.25 (m, 1H), 4.87-4.82 (m, 1H), 3.34-3.16 (m, 2H), 3.14-2.94 (m, 3H), 2.93-2.80(m, 2H), 2.26-2.21 (m, 1H), 2.14-2.07 (m, 1H), 1.01-0.98 (d, 4H); LC-MS (ESI): Izračunata masa: 560.62; Dobijena masa: 561.3 [M+H]<+>(rt: 0.39 min).
Primer 394.
N-(5-(5-(4-amino-3-fluorofenil)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-2',4'-difluoro-[1,1'-bifenil]-3-il)acetamid
Jedinjenje je proizvedeno od jedinjenja iz Primera 1(h), korišćenjem procedure iz Primera 253.<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6):5 10.46 (s, 1H), 8.86 (s, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.81-7.71 (m, 3H), 7.59 (d, 1H), 7.51-7.40 (m, 3H), 7.33-7.24 (m, 2H), 6.88-6.82 (m, 1H), 5.25 (brs, 2H), 2.12 (s, 3H); LC-MS (ESI): Izračunata masa: 472.15; Dobijena masa: 473.5 [M+H]+ (rt: 1.47 min).
Primer 395.
N-(2',4'-difluoro-5-(5-(1-metil-1 H-pirazol-4-il)-1 H-benzo[d]imidazol-1-il)-[1,1-bifenil]-3-il)-2-(4-metilpiperazin-1-il)acetamid
Jedinjenje je proizvedeno od jedinjenja iz Primera 2(a), korišćenjem procedure iz Primera 233.<1>H NMR (300 MHz, DMSO-đs):6 10.37 (s, 1H), 8.89 (s, 1H), 8.23 (s, 1H), 8.14 (s, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.76-7.72 (m, 2H), 7.66-7.64 (m, 2H), 7.6 (s, 1H), 7.49-7.44 (m, 1H), 7.31-7.26 (dt, 1H), 3.88 (s, 3H), 3.46 (s, 3H), 3.5-3.4 (br, 2H), 3.16 (s, 4H), 2.8 (s, 4H); LC-MS (ESI): Izračunata masa: 541.59; Dobijena masa: 542.1 [M+H]<+>(rt: 0.1 min).
Primer396.
N-(3-(5-fluoropiridin-2-il)-5-(5-(1-metil-1 H-pirazol-4-il)-1H-benzo[d]-imidazol-1-il)fenil) ciklopropansulfonamid
a) N-(3-{5-(1-metil-1 H-pirazol-4-il)-1H-benzo[djimidazol-1-il)-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)fenil)acetamid
Rastvor jedinjenja Primera 277(c) (0.9 g, 2.2 mmol) u 1,4-dioksanu (20 ml) se oslobodi gasa propuštanjem N2tokom 5 min. Dodaje se bis(pinakolato)diboron (0.67g, 0.1855 mmol, 1.2 ekv.) i mešavina degasira još 5 min. Jedan za drugim, dodaju se Pd(dppf)CI2(0.0107g, 0.0131 mmol, 0.05 ekv.) i kalijum acetat (0.539 g, 5.49 mmol, 2.5 ekv.) i, smeša se opet degasira još 5 min i zatim, greje na 100°C tokom 12 h. Smeša je ugašena i ekstrahovana kao u Primeru 1(d). Rastvarač je oddestilisan kako se dobija sirovi ostatak koji se ispere sa heksanom kako se dobija naslovljeni sirovi proizvod (1.1 g).<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6): 6 10.31 (s, 1H), 8.58 (s, 1H), 8.19-8.18 <m, 1H), 7.98-7.94 (m, 3H), 7.58 (m, 2H), 7.49 (m, 1 H), 3.89 (s, 3H), 2.10 (s, 3H), 1.33 (s, 6H), 1.17 (s, 6H); LC-MS (ESI): Izračunata masa: 457.23; Dobijena masa: 457.90 [M+H]<+>(rt: 0.480-0.493 min).
b) N-(3-(5-fluoropiridin-2-il)-5-(5-(1 -metil-1 H-pirazol-4-il)-1 H-benzo[d]-imidazol-1 -il)fenil)acetamid
Rastvor 2-bromo-5-fluoropiridina (0.2 g, 1.136 mmol) u 1,2-dimetoksi-etanu (16 ml)
se oslobodi gasa propuštanjem N2tokom 5 min. Doda se jedinjenje Primera 396(a) (1.03 g, 2.253 mmol, 2.0 ekv.) i mešavina degasira još 5 min. Jedan za drugim, dodaju se Pd(dppf)CI2(0.0463 g, 0.0567mmol, 0.05 ekv.) i vodeni natrijum karbonat (0.3 g, 2.83 mmol, 2.5 ekv.) i, smeša se opet degasira još 5 min i zatim, greje na 9CC tokom 3 h. Smeša je ugašena i ekstrahovana kao u Primeru 1(d). Rastvarač je oddestilisan kako se dobija sirovi ostatak koji se prečisti hromatografijom na koloni (60-120 silika gel, 3 % metanol u DCM) na koji način se
dobija naslovljeni proizvod u 52 % prinosu (250 mg).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 5 8.59 (m, 1H), 8.53 (s, 1H), 8.19 (m, 1H), 8.13 (m, 1H), 8.03-8.01 (m, 1H), 7.96-7.91 (m, 1H), 7.88 (m, 1H), 7.76-7.71 (m, 1H), 7.65-7.57 (m,3H), 7.56-7.48 (m, 1 H), 3.89 (s, 3H), 2.10 (s, 3H).LC-MS (ESI): Izračunata masa 426.16; Dobijena masa: 427.1 [M+H]<+>(rt: 0.491 min).
c) 3-(5-fluoropiridin-2-il)-5-(5-(1-metil-1 H-pirazol-4-il)-1H-benzo[d]-imidazol-1-il) anilin
U rastvor jedinjenja Primera 396(b) (250 mg, 0.586 mmol) u etanolu (30 ml) dodat je
vodeni rastvor NaOH (230 mg, 5.75 mmol, 10 ekv.) i smeša je grejana na 85°C 16 h. Smeša je ugašena i ekstrahovana kao u Primeru 1 (d). Rastvarač je oddestilisan kako se dobija sirovi ostatak koji se u sledećem koraku koristi bez prethodnog prečišćavanja. Dobitak 250 mg. LC-MS (API): Izračunata masa: 384.15; Dobijena masa: 385.2 [M+Hj<*>(rt: 0.312 to 0.413 min).
d) N-(3-(5-fluoropiridin-2-il)-5-(5-(1-metil-1 H-pirazo!-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)fenil) ciklopropansulfonamid
U rastvor jedinjenja Primera 396(c) (250 mg, 0.651 mmol) u THF (15 ml) dodat je piridin (0.154 g, 1.946 mmol, 3.0 ekv.) i, zatim ciklopropan-sulfonil hlorid (0.11 g, 0.7746 mmol, 1.2 ekv.). Reakciona smeša je mešana na RT 12 h, ugašena i ekstrahovana kao u Primeru 1(d). Rastvarač je oddestilisan kako se dobija sirovi ostatak koji se prečisti preparativnom HPLC da bi se dobio proizvod u 5 % prinosu (15.6 mg).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-đ6):5 10.25 (s, 1H), 8.74-8.73 (d, 1H), 8.70 (s, 1H), 8.22-8.18 (m, 2H), 8.07-8.00 (m, 3H), 7.94-7.91 (m, 2 H), 7.67-7.65 (m, 1H), 7.61-7.59 (m, 2H), 3.87 (s, 3H), 2.84 (m, 1H), 1.01-0.996 (m, 4H); LC-MS (ESI): Izračunata masa: 488.14; Dobijena masa: 489.1 [M+H]<+>(rt: 0.847 to 1.048 min).
Skraćenice:
RT - sobna temperatura
rt - retenciono vreme
BINAP - 2,2'-bis(difenilfosfino)-1,1'-binaftil
DMF - /V,/V-dimetilformamid
THF - tetrahidrofuran
TEA - trietil amin
DCM - dihlorometan
DMSO - dimetilsulfoksd
EDC - 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil) karbodiimid hidrohlorid
HATU - 2-(1H-7-azabenzotriazol-1-il)-1,1,3,3-tetrametil uronijum heksafiuorofosfat metanaminijum
HOBt - hidroksibenzotriazol
DIPEA - /V,/V-diizopropiletilamin
TBAF - tetra-n-butilamonijum fluorid
Pd(dppf)CI2-1 J'-Bis(difenilfosfino)ferocen-paladijum(ll)dihlorid Pd(PPh3)4-tetrakis(trifenilfosfin)paladijum(0)
Pd2(d ba)3-tris(d ibenzi I idenaceton)d i palad ij um (0)

Claims (17)

1. Jedinjenje formule (I) pri Čemu ZjeCH ili N; G je grupa formule pri čemu je Afenilni prsten ili 5-12 člani heterociklični prsten, i Ri je H, C1.7alkil, d-7 cikloalkil, C3.7cikloalkil d-7alkil, d-7 alkoksi, d-7 alkil karbonil, amino, hidroksi, hidroksi d-7alkil, d-7 alkilamino d-7alkil, fenil d-7alkoksi, -NHC(0)-R2i, -R12-C(0)-Ri3, -SO2-R14 ili -E-R6, i R2 je H, halogen, d.7alkil ili okso; B je 5-12 člani karbociklični ili heterociklični prsten; R3je H, halogen, d-7alkil, d.7alkoksi, cijano ili opciono supstituisani 5-6 člani heterociklični prsten; R4 je H, halogen, d-7alkil ili okso; M je hidroksil, d-7alkil ili -NHR5; R5 je H, -C(0)R7, -S02RB, -C(0)-D-R9ili opciono supstituisani 5-6 člani heterociklični prsten; R6 je opciono supstituisani 5-6 člani heterociklični prsten; R7 je d.7 alkil, d-7 alkenil, C3.7cikloalkil, d.7alkoksi, d-7alkoksi d-7 alkil, karboksi d-7 alkil, d-7alkoksi karbonil d-7 alkil, d-7 alkilamino d-7 alkil, -NH-R10ili-NH-O^-R-n; R8 je C1-7 alkil, d-7 alkenil, d-7 cikloalkil, hidroksi d.7 alkil, -NR18R19, -NH-X2-R2o, fenil ili opciono supstituisani 5-6 člani heterociklični prsten; R9 je fenil ili opciono supstituisani 5-6 člani heterociklični prsten; R10je d.7 alkil ili C3.7cikloalkil; Rnje fenil ili opciono supstituisani 5-6 člani heterociklični prsten; R12i R21su d-7 alkil; R13 je d.7 alkoksi, amino ili hidroksi; R14je d.7 alkil ili C3.7cikloalkil; R18i R19su, nezavisno, H, d.7 alkil ili C3.7cikloalkil; R20 je fenil ili opciono supstituisani 5-6 člani heterociklični prsten; E je veza iii d-7 alkil; D je veza ili d-7alkil; Xi i X2su, nezavisno, veza ili d.7 alkil; i njegove farmaceutski prihvatljive soli.
2. Jedinjenje prema zahtevu 1, pri čemu je M -NHR5.
3. Jedinjenje prema bilo kom od zahteva 1-2, pri čemu je prsten A bilo koja od sledećih grupa ili njihovih tautomera
4. Jedinjenje prema bilo kom od zahteva 1 -3, pri čemu je prsten B bilo koja od sledećih grupa ili njihovih tautomera
5. Jedinjenje prema bilo kom od zahteva 1 do 4. pri čemu je Z CH.
6. Jedinjenje prema bilo kom od zahteva 1 do 4, pri čemu je Z N.
7. Jedinjenje prema bilo kom od zahteva 1 do 6, pri čemu G je grupa formule pri čemu je A prsten sa formulom (1'), (2'), (3'), (4'), (5'),(<7>),(10'), (12'), (14'), (16') ili (20') kao što je definisan u zahtevu 3; Rije H, d-7 alkil, d-7 alkoksi, hidroksi d-7 alkil, Ci_7alkilamino d-7 alkil ili -E-R6; R2 jeH; Bje prsten formule (1"), (2"), (3 "), (4") ili (6"), kao što je definisan u zahtevu 4; E je veza ili d.7 alkil; R6 je bilo koja od sledećih grupa R3 je H, halogen, d.7 alkil, d_7 alkoksi ili cijano; R4je H ili halogen; Mje -NHR5; R5je -C(0)R7, -S02R8ili -C(0)-D-R9ili bilo koja od sledećih grupa R7 je d-7 alkil, d-7 alkenil, -NH-R10ili -NH-XrRn; RB je d.7 alkil, d-7 alkenil, C3.7cikloalkil, hidroksi d-7 alkil,~NR18Ri9, -NH-X2-R2o, fenil ili grupa R9je fenil ili bilo koja od sledećih grupa Rio je C1-7 alkil ili C3_7 cikloalkil; R11je fenil, 4-fluorofenil, ili bilo koja od sledećih grupa R18 i R19su, nezavisno, H, C1.7alkil ili C3.7cikloalkil; R20je grupa X1i X2su, nezavisno, veza ili C1.7alkil, i D je veza ili C-|.7 alkil.
8. Jedinjenje prema bilo kom od zahteva 1 do 7, pri čemu je B prsten formule (1") ili (6"), kao što je definisan u zahtevu 4.
9. Jedinjenje prema bilo kom od zahteva 1 do 8, pri čemu je A prsten formule (1'), (2'), (4'), (7'), (10'), (14'), (16') ili (20'), kao što je definisan u zahtevu 3.
10. Jedinjenje prema bilo kom od zahteva 1 do 9, pri čemu B je fenil, R3 je halogen, a R4je H ili halogen.
11. Jedinjenje prema bilo kom od zahteva 1 do 10, pri čemu M je -NHC(0)R7, pri čemu R7 je Ci.
7alkil, C2.7alkenil, C3.7cikloalkil, -NH-R10ili -NH-Xi-Rn, pri čemu je R10Ci_7alkil ili C3_7cikloalkil, Xije veza ili C1.7alkil, i Rnje 5-6 člani heterociklični prsten, koji je opciono supstituisan sa jednom ili dve C1.7alkil grupe.
12.Jedinjenje prema bilo kom od zahteva 1 do 10, pri čemu M je -NHS02Rapri čemu je RBC1.7alkil, C2-7alkenil, C3-7cikloalkil, fenil ili NRi8Ri9pri čemu su R18 i R19, nezavisno, H, Ci.7 alkil ili C3-7cikloalkil.
13.Jedinjenje prema bilo kom od zahteva 1 do 10, pri čemu M je -NHC(0)-D-R9pri čemu je D veza iliC^. ?alkil, a R9je 5-6 člani heterociklični prsten koji je opciono supstituisan sa jednom ili dve Cv? alkil grupe.
14.Jedinjenje prema bilo kom od zahteva 1 do 10, pri čemu R5 je 5-6 člani heterociklični prsten, opciono supstituisan sa jednom ili dve Ct.7alkil grupe.
15.Farmaceutska smeša koja sadrži jedinjenje formule (I), kao što je definisano u bilo kom od zahteva 1 do 13 ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so zajedno sa farmaceutski prihvatljivim nosačem.
16.Jedinjenje formule (I) kao što je definisano u bilo kom od zahteva 1 do 13 ili njegova farmaceutski prihvatljiva so za korišćenje u lečenju stanja za koje je poželjna inhibicija FGFR kinaze.
17.Jedinjenje formule (I) kao što je definisano u bilo kom od zahteva 1 do 13 ili njegova farmaceutski prihvatljiva so za korišćenje u lečenju raka.
RS20160551A 2011-10-10 2012-10-09 Inhibitori protein kinaze RS54940B1 (sr)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
IN1306KO2011 2011-10-10
EP12783247.5A EP2766354B1 (en) 2011-10-10 2012-10-09 Protein kinase inhibitors
PCT/FI2012/000040 WO2013053983A1 (en) 2011-10-10 2012-10-09 Protein kinase inhibitors

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RS54940B1 true RS54940B1 (sr) 2016-11-30

Family

ID=54261175

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RS20160551A RS54940B1 (sr) 2011-10-10 2012-10-09 Inhibitori protein kinaze

Country Status (35)

Country Link
US (3) US9447091B2 (sr)
EP (1) EP2766354B1 (sr)
JP (1) JP5890027B2 (sr)
CN (1) CN103958500B (sr)
AR (1) AR088293A1 (sr)
AU (1) AU2012322572B2 (sr)
BR (1) BR112014008495B8 (sr)
CA (1) CA2848197C (sr)
CL (1) CL2014000887A1 (sr)
CO (1) CO6950481A2 (sr)
CY (1) CY1117905T1 (sr)
DK (1) DK2766354T3 (sr)
EA (1) EA026183B1 (sr)
ES (1) ES2587873T3 (sr)
GE (1) GEP20166484B (sr)
HR (1) HRP20160623T1 (sr)
HU (1) HUE030366T2 (sr)
IL (1) IL231484A (sr)
IN (1) IN2014CN03159A (sr)
MD (1) MD4582C1 (sr)
ME (1) ME02453B (sr)
MX (1) MX344025B (sr)
MY (1) MY170823A (sr)
PE (1) PE20141827A1 (sr)
PH (1) PH12014500599B1 (sr)
PL (1) PL2766354T3 (sr)
PT (1) PT2766354T (sr)
RS (1) RS54940B1 (sr)
SG (1) SG11201400792YA (sr)
SI (1) SI2766354T1 (sr)
SM (1) SMT201600238B (sr)
TW (1) TWI567066B (sr)
UA (1) UA111382C2 (sr)
WO (1) WO2013053983A1 (sr)
ZA (1) ZA201402164B (sr)

Families Citing this family (40)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2012088266A2 (en) 2010-12-22 2012-06-28 Incyte Corporation Substituted imidazopyridazines and benzimidazoles as inhibitors of fgfr3
SI2861595T1 (sl) 2012-06-13 2017-04-26 Incyte Holdings Corporation Substituirane triciklične spojine kot inhibitorji fgfr
US9388185B2 (en) 2012-08-10 2016-07-12 Incyte Holdings Corporation Substituted pyrrolo[2,3-b]pyrazines as FGFR inhibitors
US9266892B2 (en) 2012-12-19 2016-02-23 Incyte Holdings Corporation Fused pyrazoles as FGFR inhibitors
TWI628176B (zh) * 2013-04-04 2018-07-01 奧利安公司 蛋白質激酶抑制劑
LT2986610T (lt) 2013-04-19 2018-04-10 Incyte Holdings Corporation Bicikliniai heterociklai, kaip fgfr inhibitoriai
CN105916503B (zh) * 2014-01-14 2020-04-14 米伦纽姆医药公司 杂芳基化合物和其用途
JP2017502092A (ja) 2014-01-14 2017-01-19 ミレニアム ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッドＭｉｌｌｅｎｎｉｕｍ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ， Ｉｎｃ． ヘテロアリール及びその使用
US10851105B2 (en) 2014-10-22 2020-12-01 Incyte Corporation Bicyclic heterocycles as FGFR4 inhibitors
MA41551A (fr) 2015-02-20 2017-12-26 Incyte Corp Hétérocycles bicycliques utilisés en tant qu'inhibiteurs de fgfr4
SG10201913036RA (en) 2015-02-20 2020-02-27 Incyte Corp Bicyclic heterocycles as fgfr inhibitors
WO2016134294A1 (en) 2015-02-20 2016-08-25 Incyte Corporation Bicyclic heterocycles as fgfr4 inhibitors
US10269617B2 (en) * 2016-06-22 2019-04-23 Globalwafers Co., Ltd. High resistivity silicon-on-insulator substrate comprising an isolation region
EP3601262B1 (en) * 2017-03-23 2022-11-09 Aurigene Discovery Technologies Limited Process for the preparation of a sulfonamide structured kinase inhibitor
AR111960A1 (es) 2017-05-26 2019-09-04 Incyte Corp Formas cristalinas de un inhibidor de fgfr y procesos para su preparación
EP3665167B1 (en) 2017-08-11 2022-11-30 Syngenta Participations AG Pesticidally active pyrazole derivatives
KR20210018264A (ko) 2018-05-04 2021-02-17 인사이트 코포레이션 Fgfr 억제제의 염
PL3788047T3 (pl) 2018-05-04 2025-04-14 Incyte Corporation Stałe postacie inhibitora fgfr i sposoby ich otrzymywania
AU2019334693B2 (en) * 2018-09-06 2025-04-03 Aurigene Oncology Limited Novel hydrochloride salt forms of a sulfonamide structured kinase inhibitor
CN113490667B (zh) * 2018-12-29 2023-10-27 盛世泰科生物医药技术(苏州)股份有限公司 作为fgfr和vegfr双重抑制剂的咪唑并吡啶衍生物
WO2020185532A1 (en) 2019-03-08 2020-09-17 Incyte Corporation Methods of treating cancer with an fgfr inhibitor
CN109776436B (zh) * 2019-03-14 2020-12-18 帕潘纳(北京)科技有限公司 一种三唑类化合物的制备方法
KR20210142154A (ko) 2019-03-21 2021-11-24 옹쎄오 암 치료를 위한 키나제 억제제와 조합된 dbait 분자
AU2020292664B2 (en) * 2019-06-14 2023-04-13 Cgenetech (Suzhou, China) Co., Ltd. Fused ring compound as FGFR and VEGFR dual inhibitor
US11591329B2 (en) 2019-07-09 2023-02-28 Incyte Corporation Bicyclic heterocycles as FGFR inhibitors
WO2021067374A1 (en) 2019-10-01 2021-04-08 Incyte Corporation Bicyclic heterocycles as fgfr inhibitors
CR20220169A (es) 2019-10-14 2022-10-27 Incyte Corp Heterociclos bicíclicos como inhibidores de fgfr
US11566028B2 (en) 2019-10-16 2023-01-31 Incyte Corporation Bicyclic heterocycles as FGFR inhibitors
JP2023500906A (ja) 2019-11-08 2023-01-11 インサーム（インスティテュ ナシオナル ドゥ ラ サンテ エ ドゥ ラ ルシェルシェ メディカル） キナーゼ阻害剤に対する獲得抵抗性を有するがんの処置方法
JP7720840B2 (ja) 2019-12-04 2025-08-08 インサイト・コーポレイション Ｆｇｆｒ阻害剤としての三環式複素環
AU2020395185A1 (en) 2019-12-04 2022-06-02 Incyte Corporation Derivatives of an FGFR inhibitor
WO2021146424A1 (en) 2020-01-15 2021-07-22 Incyte Corporation Bicyclic heterocycles as fgfr inhibitors
WO2021148581A1 (en) 2020-01-22 2021-07-29 Onxeo Novel dbait molecule and its use
MX2022011058A (es) * 2020-03-05 2022-12-13 Aurigene Discovery Tech Ltd Composiciones farmaceuticas de un inhibidor de cinasa.
TW202304459A (zh) 2021-04-12 2023-02-01 美商英塞特公司 包含ｆｇｆｒ抑制劑及ｎｅｃｔｉｎ－４靶向劑之組合療法
EP4352060A1 (en) 2021-06-09 2024-04-17 Incyte Corporation Tricyclic heterocycles as fgfr inhibitors
US11939331B2 (en) 2021-06-09 2024-03-26 Incyte Corporation Tricyclic heterocycles as FGFR inhibitors
CN114671810B (zh) * 2022-03-21 2024-03-22 济南鸿湾生物技术有限公司 一种咪唑苯脲的制备方法
WO2024246852A2 (en) * 2023-06-01 2024-12-05 Aurigene Oncology Limited Method of treating fibrotic diseases using protein kinase inhibitor
CN117069696B (zh) * 2023-08-17 2024-04-26 中国药科大学 一种双靶点小分子抑制剂及其制备方法和应用

Family Cites Families (16)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6465484B1 (en) 1997-09-26 2002-10-15 Merck & Co., Inc. Angiogenesis inhibitors
US6162804A (en) 1997-09-26 2000-12-19 Merck & Co., Inc. Tyrosine kinase inhibitors
JP2003503351A (ja) * 1999-06-30 2003-01-28 メルク エンド カムパニー インコーポレーテッド Ｓｒｃキナーゼ阻害化合物
UA75055C2 (uk) * 1999-11-30 2006-03-15 Пфайзер Продактс Інк. Похідні бензоімідазолу, що використовуються як антипроліферативний засіб, фармацевтична композиція на їх основі
WO2005021531A1 (en) * 2003-08-21 2005-03-10 Osi Pharmaceuticals, Inc. N-substituted benzimidazolyl c-kit inhibitors
US20060135553A1 (en) 2004-10-28 2006-06-22 Campbell David A Imidazole derivatives
EP1831206B1 (en) * 2004-12-01 2011-08-24 OSI Pharmaceuticals, Inc. N-substituted benzimidazolyl c-kit inhibitors and combinatorial benzimidazole library
CN101679409B (zh) * 2006-12-22 2014-11-26 Astex治疗学有限公司 双环杂环衍生化合物、其医药组合物和其用途
AU2007337886C1 (en) 2006-12-22 2014-10-16 Astex Therapeutics Limited Bicyclic heterocyclic compounds as FGFR inhibitors
AR067326A1 (es) 2007-05-11 2009-10-07 Novartis Ag Imidazopiridinas y pirrolo -pirimidinas sustituidas como inhibidores de cinasa de lipido
WO2009019518A1 (en) * 2007-08-09 2009-02-12 Astrazeneca Ab Pyrimidine compounds having a fgfr inhibitory effect
GB0810902D0 (en) 2008-06-13 2008-07-23 Astex Therapeutics Ltd New compounds
GB0906470D0 (en) 2009-04-15 2009-05-20 Astex Therapeutics Ltd New compounds
GB0906472D0 (en) 2009-04-15 2009-05-20 Astex Therapeutics Ltd New compounds
WO2012088266A2 (en) 2010-12-22 2012-06-28 Incyte Corporation Substituted imidazopyridazines and benzimidazoles as inhibitors of fgfr3
WO2012131501A1 (en) * 2011-03-28 2012-10-04 Glenmark Pharmaceuticals S.A. Substituted benzimidazole compounds as cot kinase inhibitors

Also Published As

Publication number Publication date
CO6950481A2 (es) 2014-05-20
EA201490759A1 (ru) 2014-08-29
MD4582C1 (ro) 2019-02-28
HK1200451A1 (zh) 2015-08-07
UA111382C2 (uk) 2016-04-25
JP2014528469A (ja) 2014-10-27
BR112014008495B8 (pt) 2023-01-31
GEP20166484B (en) 2016-05-25
DK2766354T3 (en) 2016-06-27
PT2766354T (pt) 2016-08-17
IL231484A0 (en) 2014-04-30
BR112014008495A2 (pt) 2017-04-11
EP2766354A1 (en) 2014-08-20
MX2014004307A (es) 2014-12-05
EP2766354B1 (en) 2016-05-18
CA2848197C (en) 2020-07-07
CA2848197A1 (en) 2013-04-18
CN103958500A (zh) 2014-07-30
SG11201400792YA (en) 2014-09-26
CY1117905T1 (el) 2017-05-17
JP5890027B2 (ja) 2016-03-22
WO2013053983A8 (en) 2014-04-03
MD4582B1 (ro) 2018-07-31
AU2012322572A1 (en) 2014-04-03
SMT201600238B (it) 2016-08-31
US20150011548A1 (en) 2015-01-08
AU2012322572B2 (en) 2016-11-10
NZ623627A (en) 2015-04-24
BR112014008495B1 (pt) 2020-12-29
EA026183B1 (ru) 2017-03-31
ME02453B (me) 2016-09-20
PH12014500599B1 (en) 2019-01-18
AR088293A1 (es) 2014-05-21
TW201332990A (zh) 2013-08-16
TWI567066B (zh) 2017-01-21
HRP20160623T1 (hr) 2016-07-01
US20180250272A1 (en) 2018-09-06
MD20140047A2 (ro) 2014-09-30
ES2587873T3 (es) 2016-10-27
IN2014CN03159A (sr) 2015-07-03
HUE030366T2 (en) 2017-05-29
SI2766354T1 (sl) 2016-08-31
PE20141827A1 (es) 2014-12-03
IL231484A (en) 2017-04-30
CN103958500B (zh) 2016-04-27
PH12014500599A1 (en) 2014-05-12
ZA201402164B (en) 2015-04-29
WO2013053983A1 (en) 2013-04-18
MY170823A (en) 2019-09-01
CL2014000887A1 (es) 2014-07-25
US10391082B2 (en) 2019-08-27
US9447091B2 (en) 2016-09-20
PL2766354T3 (pl) 2016-11-30
MX344025B (es) 2016-12-01
US20160346254A1 (en) 2016-12-01

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US10391082B2 (en) Protein kinase inhibitors
ES2658183T3 (es) Inhibidores de proteína quinasa
EP2604602A1 (en) Heteroaryl-pyrazole derivative
NZ623627B2 (en) Protein kinase inhibitors
HK1200451B (en) Protein kinase inhibitors
HK1217198B (en) Protein kinase inhibitors