ES2658183T3

ES2658183T3 - Inhibidores de proteína quinasa

Info

Publication number: ES2658183T3
Application number: ES14722686.4T
Authority: ES
Inventors: Srinivasan Rajagopalan; Prasad APPUKUTTAN; Karthikeyan NARASINGAPURAM ARUMUGAM; Ravi Kotrabasaiah Ujjinamatada; Shyla GEORGE; Tero Linnanen
Original assignee: Orion Oyj
Current assignee: Orion Oyj
Priority date: 2013-04-04
Filing date: 2014-04-03
Publication date: 2018-03-08
Anticipated expiration: 2034-04-03
Also published as: JP2016515604A; SA515361260B1; BR112015025413A2; US20160031855A1; RS56942B1; PH12015502284B1; PE20160115A1; SI2981533T1; SG11201508125XA; TW201524970A; CA2907855A1; PT2981533T; MA38454A1; DK2981533T3; CN105073733A; AU2014246961A1; PH12015502284A1; EP2981533A1; UA115176C2; TWI628176B

Abstract

Un compuesto que es de fórmula (I) **Fórmula** en la que Z1 es N y Z2 es CH, o Z1 es CH y Z2 es N, o Z1 y Z2 son N; Z es CH o N; A es un anillo de fenilo o un anillo heterocíclico de 5-12 miembros; R1 es H, alquilo C1-7, cicloalquilo C3-7, cicloalquil C3-7 alquilo C1-7, alcoxi C1-7, alquil C1-7 carbonilo, amino, hidroxi, hidroxialquilo C1-7, haloalquilo C1-7, alquilamino C1-7 alquilo C1-7, -R16-C(O)-R17 o -E-R6; R2 es H, halógeno o alquilo C1-7; B es un anillo carbocíclico de 5-12 miembros y R3 es halógeno, alquilo C1-7, alcoxi C1-7, haloalquilo C1-7 o haloalcoxi C1-7; o B es un anillo heterocíclico de 5-12 miembros y R3 es H, halógeno, alquilo C1-7, alcoxi C1-7, haloalquilo C1-7 o haloalcoxi C1-7; R4 es H, halógeno, alquilo C1-7 u oxo; R5 es H, -C(O)R7, -SO2R8 o un anillo heterocíclico de 5-6 miembros opcionalmente sustituido; R6 es un anillo heterocíclico de 5-6 miembros opcionalmente sustituido; R7 es alquilo C1-7, alquenilo C2-7, alcoxi C1-7, alcoxi C1-7 alquilo C1-7, carboxialquilo C1-7, alcoxi C1-7 carbonil alquilo C1-7, alquilamino C1-7 alquilo C1-7, -NH-R10 o -NH-X1-R11; R8 es alquilo C1-7, alquenilo C2-7, cicloalquilo C3-7, hidroxialquilo C1-7, -NR13R14, -NH-X2-R15, fenilo o un anillo heterocíclico de 5-6 miembros opcionalmente sustituido; R10 es alquilo C1-7 o cicloalquilo C3-7; R11 es fenilo o un anillo heterocíclico de 5-6 miembros opcionalmente sustituido; R13 y R14 son, independientemente, H, alquilo C1-7 o cicloalquilo C3-7; R15 es fenilo o un anillo heterocíclico de 5-6 miembros opcionalmente sustituido; R16 es un enlace o un alquilo C1-7; R17 es alquilo C1-7, alcoxi C1-7, alquilamino C1-7, amino o hidroxi; E es un enlace o un alquilo C1-7; X1 y X2 son, independientemente, un enlace o alquilo C1-7; o es una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

Description

Inhibidores de proteína quinasa

Campo técnico 5

La presente invención se refiere a compuestos terapéuticamente activos y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos que son útiles, por ejemplo, en el tratamiento de cáncer.

Antecedentes de la invención 10

Las proteína quinasas son una clase de proteínas (enzimas) que regulan una diversidad de funciones celulares. Esto se consigue mediante la fosforilación de aminoácidos específicos en los sustratos proteicos que da como resultado la alteración conformacional de la proteína sustrato. El cambio conformacional modula la actividad del sustrato o su capacidad para interactuar con otros compañeros de unión. Las tirosina quinasas son un subconjunto de las proteína 15 quinasas que catalizan la transferencia del fosfato terminal del trifosfato de adenosina (ATP) a restos de tirosina en los sustratos proteicos. El genoma humano contiene aproximadamente 90 tirosina quinasas y 43 tirosina quinasas como genes, los productos de los cuales regulan la proliferación, supervivencia, diferenciación, función y motilidad celular.

20

Las tirosina quinasas son de dos variedades, es decir, tirosina quinasas receptoras y no receptoras. Las tirosina quinasas receptoras (por ejemplo, FGFR) son proteínas de transmembrana con un dominio extracelular de unión a ligando y un dominio de quinasa intracelular catalítico, mientras que las tirosina quinasas no receptoras (por ejemplo, c-ABL) carecen de dominios de transmembrana y se encuentran en el citosol, núcleo y superficie interior de la membrana celular. Los dominios de quinasa de todas las tirosina quinasas tienen una arquitectura bilobular, con un 25 lóbulo N-terminal que se une a ATP y magnesio, y un lóbulo C-terminal que contiene un bucle de activación, y una hendidura entre los lóbulos a la que se unen los sustratos de polipéptido.

Las tirosina quinasas receptoras se activan cuando el ligando se une al dominio extracelular, dando como resultado la oligomerización y autofosforilación del receptor de una tirosina reguladora en el bucle de activación del dominio de 30 quinasa. Estos fenómenos reorientan importantes restos de aminoácidos, mejorando de ese modo la actividad catalítica de la enzima.

El factor de crecimiento de fibroblastos (FGF) se ha reconocido como un mediador importante de numerosos procesos fisiológicos, tales como migración, proliferación, supervivencia y diferenciación celular durante desarrollo y 35 angiogénesis. Existen en la actualidad más de 25 miembros conocidos de la familia de FGF. La familia de receptores de factores de crecimiento de fibroblastos (FGFR) consiste en cuatro miembros compuesto cada uno por un dominio de unión a ligando extracelular, un dominio de transmembrana individual y un dominio de tirosina quinasa proteico citoplasmático intracelular. Después de la estimulación con FGF, los FGFR experimentan dimerización y transfosforilación. Después de la dimerización, los FGFR activan una diversidad de rutas de señalización corriente 40 abajo, tales como las rutas de MAPK y PKB/Akt (Zhou, W. et al. Chemistry & Biology, 2010, 17, 285). Se ha informado una señalización anómala de FGFR en numerosos tipos de tumores incluyendo mieloma múltiple, gástrico, endometrial, de próstata y de mama (Squires M. et al. Mol. Cancer Ther., septiembre de 2011, 10:1542-1552). FGF también desempeña un papel en la angiogénesis tumoral y la resistencia mediada a inhibidores del receptor 2 del factor de crecimiento endotelial (VEGFR2) (Casanovas, O. et al., Cancer Cell, 2005, 8, 299). Por lo 45 tanto, FGF y los FGFR tienen el potencial de iniciar y/o estimular la tumorigénesis. Debido esto, sucede que el sistema de señalización de FGF es una diana terapéutica atractiva, principalmente debido a que las terapias que fijan como diana la señalización de FGFR y/o FGF pueden afectar tanto a las células tumorales como también a la angiogénesis tumoral (Foote, K. M. et al., documento de Patente WO 2009/019518 A1). Por lo tanto, FGF y los FGFR que el potencial de iniciar y/o estimular la tumorigénesis. 50

El documento de Patente WO 2008/078100 se refiere a compuestos de derivados heterocíclicos bicíclicos y al uso de los compuestos en el tratamiento de enfermedades, por ejemplo cáncer.

Sumario de la invención 55

Se ha descubierto que los compuestos de fórmula (I) inhiben o modulan la actividad de ciertas proteína quinasas, más específicamente proteína tirosina quinasas. En particular, se ha descubierto que los compuestos de fórmula (I) son inhibidores potentes y selectivos de FGFR quinasas. Los compuestos de la invención tienen actividad antiproliferativa y son particularmente útiles en el tratamiento de cáncer. 60

Los compuestos de la presente invención tienen una estructura representada por la fórmula (I)

en la que

Z1 es N y Z2 es CH, o 5

Z1 es CH y Z2 es N, o

Z1 y Z2 son N;

Z es CH o N;

A es un anillo de fenilo o un anillo heterocíclico de 5-12 miembros;

R1 es H, alquilo C1-7, cicloalquilo C3-7, cicloalquil C3-7 alquilo C1-7, alcoxi C1-7, alquil C1-7 carbonilo, amino, hidroxi, 10 hidroxialquilo C1-7, haloalquilo C1-7, alquilamino C1-7 alquilo C1-7, -R16-C(O)-R17 o -E-R6;

R2 es H, halógeno o alquilo C1-7;

B es un anillo carbocíclico de 5-12 miembros y R3 es halógeno, alquilo C1-7, alcoxi C1-7, haloalquilo C1-7 o haloalcoxi C1-7; o B es un anillo heterocíclico de 5-12 miembros y

R3 es H, halógeno, alquilo C1-7, alcoxi C1-7, haloalquilo C1-7 o haloalcoxi C1-7; 15

R4 es H, halógeno, alquilo C1-7 u oxo;

R5 es H, -C(O)R7, -SO2R8 o un anillo heterocíclico de 5-6 miembros opcionalmente sustituido;

R6 es un anillo heterocíclico de 5-6 miembros opcionalmente sustituido;

R7 es alquilo C1-7, alquenilo C2-7, alcoxi C1-7, alcoxi C1-7 alquilo C1-7, carboxialquilo C1-7, alcoxi C1-7 carbonilalquilo C1-7, alquilamino C1-7 alquilo C1-7, -NH-R10 o -NH-X1-R11; 20

R8 es alquilo C1-7, alquenilo C2-7, cicloalquilo C3-7, hidroxialquilo C1-7, -NR13R14, -NH-X2-R15, fenilo o un anillo heterocíclico de 5-6 miembros opcionalmente sustituido;

R10 es alquilo C1-7 o cicloalquilo C3-7;

R11 es fenilo o un anillo heterocíclico de 5-6 miembros opcionalmente sustituido;

R13 y R14 son, independientemente, H, alquilo C1-7 o cicloalquilo C3-7; 25

R15 es fenilo o un anillo heterocíclico de 5-6 miembros opcionalmente sustituido;

R16 es un enlace o a alquilo C1-7;

R17 es alquilo C1-7, alcoxi C1-7, alquilamino C1-7, amino o hidroxi;

E es un enlace o un alquilo C1-7;

X1 y X2 son, independientemente, un enlace o alquilo C1-7; 30

y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.

En una clase de compuestos son compuestos de fórmula (I), en la que Z es CH. En otra clase de compuestos son compuestos de fórmula (I), en la que Z1 es N y Z2 es CH. En otra clase de compuestos son compuestos de fórmula (I), en la que Z1 es CH y Z2 es N. En otra clase de compuestos son compuestos de fórmula (I), en la que Z1 y Z2 son 35 N.

En una clase subclase de cualquiera de las clases anteriores son compuestos de fórmula (I), en la que el anillo A es uno cualquiera de los siguientes grupos o los tautómeros de los mismos:

40

y R1 y R2, como se han definido anteriormente, están unidos a los anillos A anteriores.

En una clase subclase de cualquiera de las clases anteriores son compuestos de fórmula (I), en la que el anillo B es 5 uno cualquiera de los siguientes grupos o los tautómeros de los mismos:

y R3 y R4, como se han definido anteriormente, están unidos a los anillos B anteriores. 10

Otra subclase de las clases anteriores son compuestos en los que

A es un anillo de fórmula (1’), (2’), (3’), (4’), (5’), (7’), (14’), (16’) o (20’);

R1 es H, alquilo C1-7, alcoxi C1-7, hidroxialquilo C1-7, alquilamino C1-7 alquilo C1-7 o -E-R6;

R2 es H; 15

Z es CH;

B es un anillo de fórmula (1 "), (2"), (3 "), (4") o (6");

E es un enlace o alquilo C1-7;

R6 es cualquiera de los siguientes grupos

20

R3 es H, halógeno, alquilo C1-7, alcoxi C1-7;

R4 es H o halógeno;

R5 es -C(O)R7 o -SO2R8 o uno cualquiera de los siguientes grupos 5

R7 es alquilo C1-7, alquenilo C2-7 o -NH-R10;

R8 es alquilo C1-7, alquenilo C2-7, cicloalquilo C3-7, hidroxialquilo C1-7 o -NR13R14; y 10

R10 es alquilo C1-7 o cicloalquilo C3-7.

En una clase de compuestos son compuestos de fórmula (I), en la que R5 es -C(O)R7 o -SO2R8 o uno cualquiera de los siguientes grupos

15

En una clase de compuestos son compuestos de fórmula (I), en la que R5 es - SO2R8.

20

En una clase de compuestos son compuestos de fórmula (I), en la que R6 es cualquiera de los siguientes grupos

25

La presente invención también proporciona una composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo junto con un vehículo farmacéuticamente aceptable.

La presente invención proporciona un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para su uso en el tratamiento de una afección, donde se desea la inhibición de FGFR quinasa. 30

La presente invención proporciona un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para su uso en el tratamiento de cáncer.

Descripción detallada de la invención 35

Los compuestos de la invención se pueden preparar mediante la diversidad de rutas sintéticas de forma análoga a los métodos conocidos en la bibliografía usando materiales de partida adecuados. Los compuestos de acuerdo con la fórmula (I) se pueden preparar, por ejemplo, de forma análoga o de acuerdo con los siguientes Esquemas de reacción. Algunos compuestos incluidos en la fórmula (I) se pueden obtener por conversión de los grupos 40 funcionales de otros compuestos de fórmula (I) obtenidos de acuerdo con los siguientes Esquemas, mediante etapas de reacción bien conocidas tales como oxidación, reducción, hidrólisis, acilación, alquilación, amidación, aminación, sulfonación y otras. Se ha de observar que se puede usar cualquier grupo saliente adecuado, por ejemplo grupos N-protectores, tales como el grupo t-butoxicarbonilo (t-BOC) o el grupo fenilsulfonilo, de forma bien conocida durante las síntesis con el fin de mejorar la selectividad de las etapas de reacción. 5

Los compuestos de fórmula (I), en la que R5 es -C(O)CH3 se pueden preparar, por ejemplo, de acuerdo con el Esquema 1, en el que R1, R2, R3, R4, el anillo A, el anillo B y Z, Z1 y Z2 son como se han definido anteriormente, y R es hidrógeno o alquilo. En el método del Esquema 1, la N-(3-bromo-5-nitrofenil)acetamida [1] se acopla en un disolvente adecuado tal como 1,2-dimetoxietano con un derivado del ácido borónico [2] o un éster adecuado del 10 mismo en presencia de Pd(dppf)Cl2 y carbonato sódico acuoso a temperatura elevada. El grupo nitro del compuestos tenido [3] se reduce, por ejemplo con hidrógeno y catalizador Pd/C, hierro en polvo y cloruro de calcio acuoso o cinc y cloruro de amonio acuoso, y la amina resultante [4] se hace reaccionar con el compuesto [5] en un disolvente adecuado tal como DMF en presencia de fluoruro potásico a temperatura elevada para obtener el compuesto [6]. En el caso de que Z sea CH en el compuesto [5], X" es de forma adecuada flúor, y cuando Z es N, X" 15 es de forma adecuada cloro. El grupo nitro del compuesto [6] se reduce, por ejemplo usando cinc y cloruro de amonio acuoso y hierro en polvo y cloruro de calcio acuoso, y la amina resultante [7] se calienta con ácido fórmico para producir el compuesto [8] en una reacción de cierre de anillo. Finalmente, el compuesto [10] se obtiene mediante el acoplamiento de Suzuki entre el compuesto [8] y un derivado de ácido borónico [9] o un éster adecuado del mismo en un disolvente adecuado tal como 1,2-dimetoxietano en presencia de Pd(dppf)Cl2 y carbonato sódico 20 acuoso a temperatura elevada.

Como alternativa, el compuesto de fórmula [3] se puede preparar de acuerdo con el Esquema 2, en el que R3, R4, Z1 y Z2, el anillo B y R son como se han definido anteriormente, usando el derivado de ácido borónico [11] o un éster adecuado del mismo en presencia de Pd(dppf)Cl2 y carbonato sódico acuoso. El compuesto [11] se puede preparar, 5 por ejemplo, por tratamiento de N-(3-bromo-5-nitro-fenil)acetamida con bis(pinacolato)diboro en presencia de Pd(dppf)Cl2 y acetato potásico.

En el caso en el que el anillo B del compuesto [3] sea un heterociclo unido a fenilo a través de un heteroátomo de nitrógeno, el compuesto [3] también se puede preparar usando una aminación de Buchwald catalizada con cobre en presencia de una base tal como carbonato de cesio o carbonato potásico de acuerdo con el Esquema 3, en el que 5 Z1, Z2, R3 y R4 son como se han definido anteriormente.

En el caso en el que el anillo B del compuesto [3] sea un anillo de pirrol unido a fenilo a través de un átomo de 10 nitrógeno, el compuesto [3] también se puede preparar a partir de 3,5-dinitroanilina [15] y 2,5-dimetoxitetrahidrofurano de acuerdo con el Esquema 4, en el que Z1 y Z2 son como se han definido anteriormente. El derivado de pirrol [16] formado se reduce usando sulfuro de amonio para obtener el compuesto [17], que posteriormente se hace reaccionar con anhídrido acético para proporcionar el compuesto [18].

15

En el caso en el que el anillo A del compuesto [10] sea un anillo de oxazol-5-ilo, el compuesto [10] también se puede preparar de acuerdo con el Esquema 5, en el que el anillo B, R3, R4, Z1 y Z2 son como se han definido anteriormente. En este método el compuesto [4] se trata con 4-fluoro-3-nitrobenzaldehído y el compuesto resultante 20 [20] se hace reaccionar a continuación con isocianuro de tolueno-sulfonil-metilo para producir el compuesto de oxazol-5-ilo [21] en una reacción de cierre de anillo. El grupo nitro del compuesto [21] se puede reducir además, por ejemplo por hidrogenación, para producir la correspondiente amina, que se puede hacer reaccionar a continuación con ácido fórmico de acuerdo con el Esquema 1 para proporcionar el producto final de la reacción de cierre de anillo.

25

En el caso en el que el anillo A del compuesto [10] sea un heterociclo unido al átomo de carbono del anillo bicíclico a través de un heteroátomo de nitrógeno, el compuesto [10] también se puede preparar usando acoplamiento de Buchwald de acuerdo con el Esquema 6, en el que X’, el anillo B, R1, R2, R3, R4, Z1 y Z2 son como se han definido 5 anteriormente.

En el caso en el que el anillo A del compuesto [10] sea un anillo de 1H-1,2,3-triazol-4-ilo y R2 sea hidrógeno, el 10 compuesto [10] también se puede preparar de acuerdo con el Esquema 7, en el que X’, Z, R1, R3, R4, Z1, Z2 y el anillo B, son como se han definido anteriormente. El compuesto de partida [8] se silila por reacción con etiniltrimetilsilano en presencia de tetraquis(trifenilfosfina)paladio (0) (Pd(PPh3)4) y yoduro de Cu(I) para producir el compuesto [32]. El tratamiento con TBAF proporciona el etinil compuesto [33] qué se puede hacer reaccionar con el azido compuesto R1-N3 en un disolvente adecuado, tal como DMSO:THF:agua (1:1:1) o DMSO:DCM:agua (1:1:1) 15 para producir el compuesto [34].

En el caso en el que el anillo A del compuesto [10] sea un anillo de 1-metil-1H-pirazol-3-ilo, el compuesto [10] también se puede preparar de acuerdo con el Esquema 8, en el que R3, R4, Z1, Z2 y el anillo B, son como se han definido anteriormente. En este método, el compuesto [4] se trata con 1-(4-fluoro-3-nitrofenil)etanona y el compuesto 5 resultante [36] se hace reaccionar a continuación con dimetilacetal de DMF para producir el compuesto de oxazol-5-ilo [37]. El tratamiento posterior con metil hidrazina produce el compuesto [38] en una reacción de cierre de anillo. El grupo nitro del compuesto [38] se puede reducir además, por ejemplo con amonio acuoso y cinc, para producir la correspondiente amina, que a continuación se puede hacer reaccionar con ácido fórmico de acuerdo con el Esquema 1 para proporcionar el producto final de la reacción de cierre de anillo. 10

En el caso en el que el anillo A del compuesto [10] sea un anillo de 1H-imidazol-2-ilo, el compuesto [10] también se puede preparar de acuerdo con el Esquema 9, en el que R3, R4, Z1, Z2 y el anillo B, son como se han definido 15 anteriormente. En este método, el compuesto [20] del Esquema 5 se trata con etilendiamina y N-bromosuccinimida para proporcionar el compuesto [39] en una reacción de cierre de anillo. El grupo nitro del compuesto [39] se puede reducir además, por ejemplo con amonio acuoso y cinc, para producir la correspondiente amina, que a continuación se puede hacer reaccionar con ácido fórmico de acuerdo con el Esquema 1 para proporcionar el producto final de la reacción de cierre de anillo. 20

Se pueden preparar diversos compuestos de fórmula (I), en la que R5 es distinto de -C(O)CH3, por ejemplo, de acuerdo con el Esquema 10, en el que R1, R2, R3, R4, R7, R8, Z, Z1, Z2, el anillo A y el anillo B son como se han definido anteriormente. El compuesto de acetamida [10] se puede convertir en la correspondiente amina [24], por 5 ejemplo, por calentamiento en etanol en presencia de una base, tal como hidróxido sódico acuoso o hidróxido potásico, o un ácido tal como HCl acuoso. La amina obtenida [24] se puede usar como material de partida para las etapas de reacción posteriores. Los compuestos de fórmula (I), en la que R5 es -SO2R8 se pueden preparar, por ejemplo, por calentamiento de la amina [24] con Cl-SO2R8 en un disolvente adecuado tal como DCM en presencia de piridina. Los compuestos de fórmula (I), en la que R5 es -C(O)R7 y R7 es alquilo C1-7 o alquilamino C1-7 alquilo 10 C1-7, se pueden preparar, por ejemplo, por reacción de la amina [24] con HOOC-R7 en un disolvente adecuado tal como DMF en presencia de hexafluorofosfato de 2-(1H-7-azabenzotriazol-1-il)-1,1,3,3-tetrametiluronio metanaminio (HATU) y DIPEA.

15

Los compuestos de fórmula (I), en la que R7 es -NH-R10 o -NH-X-R11, se pueden preparar, por ejemplo, de acuerdo con el Esquema 11 por reacción de la amina [24] en un disolvente adecuado tal como n-butanol con derivados de isocianato O=C=N-R

5

Los compuestos en los que R5 es -C(O)R7, -SO2R8 o un anillo heterocíclico de 5-6 miembros opcionalmente sustituido también se pueden preparar de acuerdo con el Esquema 12 partiendo del compuesto [40] en el que X es un halógeno tal como Br o Cl, y R1, R2, R3, R4, Z, Z1, Z2 y el anillo B son como se han definido anteriormente, 10 usando un acoplamiento C-N catalizado con paladio (por ejemplo, Pd2(dba)3) en presencia de un ligando quelante metálico tal como Xantphos.

15

Los compuestos de fórmula (I) también se pueden preparar de acuerdo con el Esquema 13 por reacción del compuesto [42] con el compuesto [43] para producir el compuesto [44] en el que X es un halógeno tal como Cl o Br, y R1, R2, R3, R4, Z, Z1, Z2 y el anillo B son como se han definido anteriormente, seguido del cierre del anillo bicíclico como en el Esquema 1 y la adición del grupo -NHR5 de acuerdo con el Esquema 12.

20

Los compuestos de fórmula (I) también se pueden preparar de acuerdo con el Esquema 14 por reacción del compuesto [45] con el compuesto [46] en el que X es un halógeno tal como Cl o Br, y R1, R2, R3, R4, R5, Z, Z1, Z2 y los anillos A y B son como se han definido anteriormente. 5

Los compuestos de fórmula (I) también se pueden preparar de acuerdo con el Esquema 15 por reacción del compuesto [48] con el compuesto [49] en el que X es un halógeno tal como Cl o Br, y R1, R2, R5, Z, Z1, Z2 y los 10 anillos A y B son como se han definido anteriormente. El compuesto formado [50] se puede someter a cierre de anillo bicíclico y adición del anillo B mediante acoplamiento de Suzuki como se ha descrito en el Esquema 1 para obtener los compuestos de fórmula (I).

15

Las sales farmacéuticamente aceptables se conocen bien en el campo de los productos farmacéuticos. Algunos ejemplos no limitantes de sales adecuadas incluyen sales de metales, sales de amonio, sales con base inorgánica, sales con ácido inorgánico, sales con ácido orgánico, y sales con aminoácido básico o ácido. Algunos ejemplos no limitantes de sales de metales incluyen sales de metales alcalinos, tales como sal de sodio y sal de potasio; sales de 20 metales alcalinotérreos, tales como sal de calcio, y sal de magnesio. Algunos ejemplos no limitantes de sales con ácidos inorgánicos u orgánicos incluyen cloruros, bromuros, sulfatos, nitratos, fosfatos, sulfonatos, formiatos, tartratos, maleatos, citratos, benzoatos, salicilatos y ascorbatos. Los ésteres farmacéuticamente aceptables, cuando sean aplicables, se pueden preparar mediante métodos conocidos usando ácidos farmacéuticamente aceptables que son convencionales en el campo de los productos farmacéuticos y que retienen las propiedades farmacológicas 25 de la forma libre. Algunos ejemplos no limitantes de estos ésteres incluyen ésteres de alcoholes alifáticos o aromáticos, por ejemplo, ésteres de metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, sec-butilo, terc-butilo. También están dentro del alcance de la invención los ésteres de fosfato y los ésteres de carbonato.

Los términos empleados en el presente documento tiene los siguientes significados:

El término "halo" o "halógeno", como se emplea en el presente documento como tal o como parte de otro grupo, 5 se refiere a cloro, bromo, flúor o yodo.

La expresión “alquilo C1-7”, como se emplea en el presente documento como tal o como parte de otro grupo, se refiere a un grupo hidrocarburo saturado de cadena lineal o ramificada que tiene 1, 2, 3, 4, 5, 6 o 7 átomos de carbono. Algunos ejemplos representativos de alquilo C1-7 incluyen, pero no se limitan a, metilo, etilo, n-propilo, iso-10 propilo, n-butilo, iso-butilo, sec-butilo, terc-butilo, n-pentilo, iso-pentilo y n-hexilo. La expresión "alquilo C1-3” se refiere a una realización preferente de "alquilo C1-7” que tiene 1, 2 o 3 átomos de carbono.

La expresión “cicloalquilo C3-7”, como se emplea en el presente documento como tal o como parte de otro grupo, se refiere a un grupo hidrocarburo cíclico saturado que contiene 3, 4, 5, 6 o 7 átomos de carbono. Algunos ejemplos 15 representativos de cicloalquilo incluyen, pero no se limitan a, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo y ciclohexilo.

La expresión “cicloalquil C3-7 alquilo C1-7”, como se emplea en el presente documento se refiere a un grupo cicloalquilo C3-7, como se define en el presente documento, unido al resto molecular principal a través de un grupo alquilo C1-7, como se define en el presente documento. 20

La expresión “alquenilo C2-7”, como se emplea en el presente documento como tal o como parte de otro grupo, se refiere a un grupo hidrocarburo alifático que tiene de 2 a 7 átomos de carbono y que contiene uno o varios dobles enlaces. Algunos ejemplos representativos incluyen, pero no se limitan a, etenilo, propenilo y ciclohexenilo.

25

El término “hidroxi", como se emplea en el presente documento como tal o como parte de otro grupo, se refiere a un grupo -OH. El término "ciano", como se emplea en el presente documento como tal o como parte de otro grupo, se refiere a un grupo -CN. El término "carboxi", como se emplea en el presente documento como tal o como parte de otro grupo, se refiere un grupo -COOH. El término "carbonilo”, como se emplea en el presente documento como tal o como parte de otro grupo, se refiere a un átomo de carbono unido mediante un doble enlace a un átomo de oxígeno 30 (C=O). El término "oxo", como se emplea en el presente documento como tal o como parte de otro grupo, se refiere un átomo de oxígeno unido a otro átomo mediante un doble enlace (=O).

La expresión “alcoxi C1-7", como se emplea en el presente documento como tal o como parte de otro grupo, se refiere a alquilo C1-7, como se define en el presente documento, unido al resto molecular principal a través de un 35 átomo de oxígeno. Algunos ejemplos representativos de alcoxi C1-7 incluyen, pero no se limitan a metoxi, etoxi, propoxi, butoxi, isobutoxi, sec-butoxi y terc-butoxi.

La expresión “hidroxialquilo C1-7”, como se emplea en el presente documento, se refiere al menos a un grupo hidroxi, como se define en el presente documento, unido al resto molecular principal a través de un grupo alquilo C1-7, como 40 se define en el presente documento. Algunos ejemplos representativos de hidroxialquilo C1-7 incluyen, pero no se limitan a, hidroxietilo, 2,2-dihidroxietilo, 1-hidroxietilo, 3-hidroxipropilo, 1-hidroxipropilo; 1-metil-1-hidroxietilo y 1-metil-1-hidroxipropilo.

La expresión “haloalquilo C1-7”, como se emplea en el presente documento, se refiere al menos a un halógeno, como 45 se define en el presente documento, unido al resto molecular principal a través de un grupo alquilo C1-7, como se define en el presente documento. Algunos ejemplos representativos de haloalquilo C1-7 incluyen, pero no se limitan a, fluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo, 2-cloroetilo y 3-bromopropilo.

La expresión “cianoalquilo C1-7”, como se emplea en el presente documento, se refiere a un grupo ciano, como se 50 define en el presente documento, unido al resto molecular principal a través de un grupo alquilo C1-7, como se define en el presente documento. Algunos ejemplos representativos de cianoalquilo C1-7 incluyen, pero no se limitan a, cianometilo, 1-cianoetilo, 1-cianopropilo y 2-cianopropilo.

La expresión “carboxialquilo C1-7”, como se emplea en el presente documento como tal o como parte de otro grupo, 55 se refiere a un grupo carboxi, como se define en el presente documento, unido al resto molecular principal a través de un grupo alquilo C1-7, como se define en el presente documento.

La expresión “haloalcoxi C1-7", como se emplea en el presente documento, se refiere al menos a un halógeno, como se define en el presente documento, unido al resto molecular principal a través de un grupo alcoxi C1-7, como se 60 define en el presente documento.

La expresión “fenilalcoxi C1-7", como se emplea en el presente documento, se refiere al menos a un grupo fenilo unido al resto molecular principal a través de un grupo alcoxi C1-7, como se define en el presente documento.

65

La expresión “alquilcarbonilo C1-7”, como se emplea en el presente documento como tal o como parte de otro grupo, se refiere a un grupo alquilo C

La expresión “alcoxi C1-7 carbonilo”, como se emplea en el presente documento como tal o como parte de otro grupo, se refiere a un grupo alcoxi C1-7, como se define en el presente documento, unido al resto molecular principal 5 a través de un grupo carbonilo, como se define en el presente documento.

La expresión “alcoxi C1-7 carbonilalquilo C1-7”, como se emplea en el presente documento como tal o como parte de otro grupo, se refiere a un grupo alcoxi C1-7 carbonilo, como se define en el presente documento, unido al resto molecular principal a través de un grupo alquilo C1-7, como se define en el presente documento. 10

La expresión “aminocarbonilo”, como se emplea en el presente documento como tal o como parte de otro grupo, se refiere a un grupo amino unido al resto molecular principal a través de un grupo carbonilo, como se define en el presente documento.

15

La expresión “aminoalquilo C1-7”, como se emplea en el presente documento, se refiere al menos a un grupo amino unido al resto molecular principal a través de un grupo alquilo C1-7, como se define en el presente documento. Algunos ejemplos representativos de aminoalquilo C1-7 incluyen, pero no se limitan a, aminometilo, 2-aminoetilo, 1-aminoetilo, 2,2-diaminoetilo, 3-aminopropilo, 2-aminopropilo, 4-aminobutilo y 1-metil-1-aminoetilo.

20

La expresión “alquilamino C1-7", como se emplea en el presente documento como tal o como parte de otro grupo, se refiere al menos a un grupo alquilo C1-7, como se define en el presente documento, unido al resto molecular principal a través de un grupo amino. Algunos ejemplos representativos de alquilamino C1-7 incluyen, pero no se limitan a metilamino, etilamino, propilamino, butilamino, dimetilamino, dietilamino y N-etil-N-metilamino.

25

La expresión “alquilamino C1-7 alquilo C1-7”, como se emplea en el presente documento como tal o como parte de otro grupo, se refiere al menos a un grupo alquilamino C1-7, como se define en el presente documento, unido al resto molecular principal a través de un grupo alquilo C1-7, como se define en el presente documento.

La expresión “carboxi alquilamino C1-7", como se emplea en el presente documento como tal o como parte de otro 30 grupo, se refiere al menos a un grupo carboxi, como se define en el presente documento, unido al resto molecular principal a través de un grupo alquilamino C1-7, como se define en el presente documento.

La expresión “alcoxi C1-7 alquilo C1-7”, como se emplea en el presente documento, se refiere al menos a un grupo alcoxi C1-7, como se define en el presente documento, unido al resto molecular principal a través de un grupo alquilo 35 C1-7, como se define en el presente documento.

La expresión “alcoxi C1-7 carbonil alquilo C1-7”, como se emplea en el presente documento, se refiere al menos a un grupo alcoxi C1-7 carbonilo, como se define en el presente documento, unido al resto molecular principal a través de un grupo alquilo C1-7, como se define en el presente documento. 40

El término "sustituido", como se usa en el presente documento junto con diversos restos se refiere a sustituyentes halógeno, tales como flúor, cloro, bromo, yodo, o sustituyentes alquilo C1-7, cicloalquilo C3-7, haloalquilo C1-7, hidroxi, amino, alcoxi C1-7, acilo C1-7, alquilamino C1-7 aminoalquilo C1-7, nitro, ciano, tiol o metilsulfonilo. Son preferentes los sustituyentes halógeno, alquilo C1-7, haloalquilo C1-7, hidroxi, amino, alcoxi C1-7 y metilsulfonilo. Son particularmente 45 preferentes de 1 a 3 sustituyentes de alquilo C1-3.

Los grupos "sustituidos" pueden contener de 1 a 3, preferentemente 1 o 2, de los sustituyentes mencionados anteriormente.

50

La expresión “anillo heterocíclico de 5-6 miembros" como se emplea en el presente documento, se refiere a un anillo saturado, parcialmente saturado o aromático con 5 o 6 átomos en el anillo, de los que 1-4 átomos son heteroátomos seleccionados entre un grupo que consiste en N, O y S. Algunos ejemplos representativos del anillo heterocíclico de 5-6 miembros incluyen, pero no se limitan a, anillos de pirazolilo, 1,2,4-triazol-1-ilo, 1,2,3-triazol-1-ilo, pirimidinilo, piridinilo, tetrazolilo, piperazinilo, furanilo, triorfolinilo; piperidinilo, pirrolidinilo, tiazolilo, isoxazolilo, pirazinilo, 55 tetrahidropiranilo, 1,2,4-oxadiazolilo, oxazolilo, imidazolilo, indolilo y 4,5-dihidroimidazolilo.

La expresión “anillo heterocíclico de 5-12 miembros" como se emplea en el presente documento, se refiere a un anillo monocíclico o bicíclico saturado, parcialmente saturado o aromático con 5 a 12 átomos en el anillo, de los que 1-5 átomos son heteroátomos seleccionados entre un grupo que consiste en N, O y S. Algunos ejemplos 60 representativos del anillo heterocíclico de 5-12 miembros incluyen los ejemplos que se han dado anteriormente y, además, pero no se limitan a, anillos de indazolilo, pirazolo[1,5-a]pirimidinilo, benzo[d]imidazolilo, imidazo[4,5-b]piridinilo, 4,5,6,7-tetrahidrobenzo[d]imidazolilo y benzofuranilo.

La expresión “anillo carbocíclico de 5-12 miembros" como se emplea en el presente documento, se refiere a un anillo 65 saturado, parcialmente saturado o aromático con 5 a 12 átomos en el anillo que consiste únicamente en átomos de carbono. Algunos ejemplos representativos del anillo carbocíclico de 5-12 miembros incluyen, pero no se limitan a, anillos de fenilo, naftilo y ciclohexilo.

La definición de la fórmula (I) anterior es inclusive todos los posibles isótopos e isómeros Z2, tales como estereoisómeros, de los compuestos, incluyendo isómeros geométricos, por ejemplo isómeros Z y E (isómeros cis y 5 trans), e isómeros ópticos, tales como diastereómeros y enantiómeros, y ésteres profármacos, por ejemplo ésteres de fosfato y ésteres de carbonato.

Los expertos en la materia entenderán que los presentes compuestos pueden contener al menos un centro quiral. Por lo tanto, los compuestos pueden existir en formas ópticamente activas o racémicas. Se ha de entender que la 10 fórmula (I) incluye cualquier forma racémica u ópticamente activa, o las mezclas de las mismas. En una realización, los compuestos son los isómeros (R) puros. En otra realización, los compuestos son los isómeros (S) puros. En otra realización, los compuestos son una mezcla de los isómeros (R) y (S). En otra realización, los compuestos son una mezcla racémica que comprende una cantidad igual de los isómeros (R) y (S). Los compuestos pueden contener dos centros quirales. En tal caso, de acuerdo con una realización, los compuestos de la invención son diastereómeros 15 puros. De acuerdo con otra realización, los compuestos son una mezcla de varios diastereómeros. Los isómeros individuales se pueden obtener usando las correspondientes formas isómeras del material de partida o se pueden separar después de la preparación del compuesto final de acuerdo con métodos de separación convencionales. Para la separación de isómeros ópticos, por ejemplo enantiómeros o diastereómeros, de la mezcla de los mismos se pueden usar métodos de resolución convencionales, por ejemplo cristalización fraccionada. 20

Los presentes compuestos también pueden existir en forma de tautómeros o mezclas en equilibrio de los mismos en los que un protón de un compuesto se desplaza de un átomo a otro. Algunos ejemplos de tautómeros incluyen, pero no se limitan a, amido-imido, ceto-enol, fenol-ceto, oxima-nitroso, nitro-aci, imina-enamina y similares. Se pretende que las formas tautoméricas de los compuestos de fórmula (I) estén incluidas en los compuestos de fórmula (I) 25 incluso aunque solo se pueda representar una forma tautomérica. Por ejemplo, los compuestos de fórmula (Ib’)

en la que R1, R2, R3, R4, R5, Z, Z2 y los anillos A y B son como se han definido anteriormente, son tautómeros imido 30 de los amido compuestos de fórmula (Ib) y están, por lo tanto, dentro del alcance de la fórmula (I) como se define en el presente documento.

Algunos ejemplos de los compuestos preferentes de fórmula (I) incluyen

35

4-(2,4-Difluorofenil)-N-(1-metil-1H-pirazol-3-il)-6-(5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)piridin-2-amina;

N-(4-(2,4-difluorofenil)-6-(5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-benzo[d]-imidazol-1-il)piridin-2-il)ciclopropanosulfonamida;

Sal de sodio de la forma imido de N-(4-(2,4-difluorofenil)-6-(5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)piridin-2-il)ciclopropanosulfonamida; 40

N-(4-(2,4-difluorofenil)-6-(5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-benzo[d]-imidazol-1=il)piridin-2-il)metanosulfonamida;

N-(4-(2,4-difluorofenil)-6-(5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-benzo[d]-imidazol-1-il)piridin-2-il)etanosulfonamida;

Sal de sodio de la forma imido de N-(4-(2,4-difluorofenil)-6-(5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)piridin-2-il)etanosulfonamida;

N-(4-’(2,4-difluorofenil)-6-(5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-benzo[d]-imidazol-1-il)piridin-2-il)propano-2-sulfonamida; 45

Forma imido de N-(4-(2,4-difluorofenil)-6-(5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)piridin-2-il)propano-2-sulfonamida;

N-(4-(2-fluorofenil)-6-(5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)piridin-2-il)ciclopropanosulfonamida;

Sal de sodio de la forma imido de N-(4-(2-fluorofenil)-6-(5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)piridin-2-il)ciclopropanosulfonamida;

N-(4-(2-fluorofenil)-6-(5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)piridin-2-il)metanosulfonamida;

N-(4-(2-fluorofenil)-6-(5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)piridin-2-il)etanosulfonamida;

Sal de sodio de la forma imido de N-(4-(2-fluorofenil)-6-(5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)piridin-2-il)etanosulfonamida; 5

N-(4-(2-fluorofenil)-6-(5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)piridin-2-il)propano-2-sulfonamida;

Sal de sodio de la forma imido de N-(4-(2-fluorofenil)-6-(5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)piridin-2-il)propano-2-sulfonamida;

N-(4-(4-fluorofenil)-6-(5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)piridin-2-il)ciclopropanosulfonamida;

N-(4-(4-fluorofenil)-6-(5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)piridin-2-il)metanosulfonamida; 10

N-(4-(4-fluorofenil)-6-(5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)piridin-2-il)propano-2-sulfonamida;

Sal de sodio de la forma imido de N-(4-(4-fluorofenil)-6-(5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)piridin-2-il)propano-2-sulfonamida;

N-(3-fluoro-6’-(5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-[2,4’-bipiridin]-2’-il)ciclopropanosulfonamida;

N-(3-fluoro-6’-(5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-[2,4’-bipiridin]-2’-il)acetamida; 15

N-(4-(2,4-difluorofenil)-6-(5-(1-(2-(dimetilamino)etil)-1H-pirazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)piridin-2-il)ciclopropanosulfonamida;

N-(4-(2-fluorofenil)-6-(5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)pirimidin-2-il)ciclopropanosulfonamida;

N-(6-(5-(1H-pirazol-1-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-4-(2,4-difluorofenil)-piridin-2-il)ciclopropanosulfonamida;

N-(3,5-difluoro-6’-(5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-[2,4’-bipiridin]-2’-20 il)ciclopropanosulfonamida;

N-(3,5-difluoro-6’-(5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-[2,4’-bipiridin]-2’-il)acetamida;

N-(4-(2-clorofenil)-6-(5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)piridin-2-il)ciclopropanosulfonamida;

N-(3-cloro-6’-(5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-[2,4’-bipiridin]-2’-il)ciclopropanosulfonamida;

N-(5-fluoro-6’-(5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-[2,4’-bipiridin]-2’-il)ciclopropanosulfonamida; 25

N-(6-(5-(1H-imidazol-1-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-4-(2,4-difluorofenil)-piridin-2-il)ciclopropanosulfonamida;

N-(4-(2,4-difluorofenil)-6-(5-(1-(2-morfolinoetil)-1H-pirazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)piridin-2-il)ciclopropanosulfonamida;

N-(4-(2,4-difluorofenil)-6-(5-(1-(pirrolidin-3-il)-1H-pirazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)piridin-2-il)ciclopropanosulfonamida; 30

N-(4-(2,4-difluorofenil)-6-(5-(1-etil-1H-1,2,3-triazol-4-il)-1H-benzo[d]-imidazol-1-il)piridin-2-il)ciclopropanosulfonamida;

N-(4-(2,4-difluorofenil)-6-(5-(1-metil-1H-1,2,3-triazol-4-il)-1H-benzo[d]-imidazol-1-il)piridin-2-il)ciclopropanosulfonamida;

N-(4-(2,4-difluorofenil)-6-(5-(1-metil-1H-imidazol-4-il)-1H-benzo[d]-imidazol-1-il)piridin-2-35 il)ciclopropanosulfonamida;

N-(4-(2,4-difluorofenil)-6-(5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-benzo[d]-imidazol-1-il) pirimidin-2-il) acetamida;

1-(1-(6-(Ciclopropanosulfonamido)-4-(2,4-difluorofenil)piridin-2-il)-1H-benzo[d]imidazol-5-il)-1H-1,2,3-triazol-4-carboxilato de etilo;

N-(4-(2-(difluorometoxi)-4-fluorofenil)-6-(5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)piridin-2-40 il)ciclopropanosulfonamida;

N-(4-(2,4-difluorofenil)-6-(5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-benzo[d]-imidazol-1-il)pirimidin-2-il)ciclopropanosulfonamida;

N-(6-(2,4-difluorofenil)-4-(5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-benzo[d]-imidazol-1-il)piridin-2-il)ciclopropanosulfonamida;

o una sal farmacéuticamente aceptable o tautómero del mismo. 45

Los compuestos de la invención se pueden administrar a un paciente en cantidades terapéuticamente eficaces que varían habitualmente de aproximadamente 0,1 a aproximadamente 5000 mg, preferentemente de aproximadamente 1 a aproximadamente 2000 mg, por día dependiendo de la edad, sexo, grupo étnico, condiciones del paciente, afección que se va a tratar, ruta de administración e ingrediente activo usado. Los compuestos de la invención se 50 pueden formular en formas de dosificación usando los principios conocidos en la técnica. El compuesto se puede dar a un paciente como tal o en combinación con excipientes farmacéuticamente adecuados en forma de comprimidos, gránulos, cápsulas, supositorios, emulsiones, suspensiones o soluciones. La selección de los ingredientes adecuados para la composición es rutinaria para los expertos habituales en la materia. También se pueden usar vehículos, disolventes, ingredientes formadores de gel, ingredientes formadores de dispersiones, antioxidantes, 55 colorantes, edulcorantes, compuestos de humectación y otros ingredientes adecuados usados normalmente en este campo de tecnología. Las composiciones que contienen el compuesto activo se pueden dar por vía enteral o parenteral, siendo la ruta oral la vía preferente. Los contenidos del compuesto activo en la composición son de aproximadamente un 0,5 a un 100 %, preferentemente de aproximadamente un 0,5 a aproximadamente un 20 %, por peso de la composición total. 60

Los compuestos de la invención se pueden dar a un sujeto como el ingrediente activo solo o en combinación con uno o más de otros ingredientes activos para el tratamiento de una enfermedad particular, por ejemplo cáncer.

La presente invención se explicará con mayor detalle mediante los siguientes experimentos y ejemplos. Se pretende 65 que los experimentos y los ejemplos sean únicamente ilustrativos de fines y no limitantes del alcance de la invención definida en las reivindicaciones.

Experimentos

1. Inhibición de FGFR1 quinasa 5

Ensayo de FGFR1

Los compuestos se sometieron a análisis sistemático en el ensayo TR-FRET con FGFR1 quinasa. Se usaron 5 ng de FGFR1 quinasa [Upstate, USA] para el ensayo. El compuesto se incubó con la quinasa durante 30 minutos a 10 temperatura ambiente. Después de la incubación, se añadió mezcla de sustrato [Poli GT ultra ligero 40 nM (Perkin Elmer, USA) y ATP 13 µM (Sigma)]. La reacción anterior se detuvo mediante la adición de EDTA 40 mM después de la reacción de quinasa de 30 min. Se añadió el anticuerpo antifosfo-tirosina marcado con Eu [Perkin Elmer, USA] a 0,5 nM y se midió la emisión de fluorescencia a 615 nm/665 nm [excitación a 340 nm]. Los compuestos se sometieron a análisis sistemático inicialmente a concentraciones de 100 nM y 1 µM. Los compuestos con una 15 inhibición > 50 % a 100 nM de FGFR1 se tomaron para los estudios de respuesta a dosis completa. La concentración en DMSO final en el ensayo fue de un 1 %. Para la determinación de los valores de CI50, se realizó una dilución seriada 1/3 a partir de la solución de trabajo 20 mM en DMSO. Se transfirieron 2 µl de estas a los pocillos de ensayo que contenían 20 µl de la mezcla de reacción [volumen total de reacción de 20 µl]. La fluorescencia se midió en un equipo Perkin Elmer Wallac 1420 Multilabel Counter Victor 3. Los valores de CI50 se 20 determinaron por ajuste de los datos de respuesta a dosis a una ecuación de ajuste de curva sigmoidea usando el software GraphPad Prism V5.

Resultados

25

La actividad enzimática y la selectividad de compuestos seleccionados de la invención sobre diferentes quinasas se presenta en la Tabla 1. Se descubrió que los compuestos de la invención son inhibidores potentes y selectivos de FGFR quinasa.

Tabla 1 Inhibición de FGFR1 quinasa

30

Compuesto: Inhibición (%) de FGFR1 a 1000 nM CI50 de la inhibición de FGFR1 (nM)

Ejemplo 1: 97 16,5

Ejemplo 2: 99 3,9

Ejemplo 2 (imido): 97 3,3

Ejemplo 4: 98 4,3

Ejemplo 5: 99 1,1

Ejemplo 5 (imido): 98 4,4

Ejemplo 6: 99 1,7

Ejemplo 6 (imido): 98 1,7

Ejemplo 8: 99 5,42

Ejemplo 8 (imido): 97 3,3

Ejemplo 10: 97 5,8

Ejemplo 11: 98 2,8

Ejemplo 11 (imido): 98 3,2

Ejemplo 12: 97 1,5

Ejemplo 12 (imido): 99 5,2

Ejemplo 14: 98 14,4

Ejemplo 16: 97 3,4

Ejemplo 17: 96 4,6

Ejemplo 17 (imido): 97 5,2

Ejemplo 18: 97 5

Ejemplo 19: 96 28,5

Ejemplo 21: 99 3,7

Ejemplo 22: 97 9,2

Ejemplo 23: 97 10

Ejemplo 25: 97 3,1

Ejemplo 26: 94 21,9

Ejemplo 28: 97 7,2

Ejemplo 29: 97 9,7

Ejemplo 30: 96 24

Ejemplo 32: 99 21,7

Ejemplo 33: 99 2

Ejemplo 34: 99 1,6

Ejemplo 35: 99 2

Ejemplo 36: 99 4,7

Ejemplo 37: 99 1,3

Ejemplo 38: 87 12

Ejemplo 39: 81 294,2

Ejemplo 40: 76 293,5

Ejemplo 41: 93 32,7

Ejemplo 43: 94 43,4

La preparación de los compuestos de la invención se ilustra mediante los siguientes Ejemplos.

Ejemplos

5

Los datos de LCMS se registraron en modo +ve a menos que se mencione de otro modo.

Ejemplo Intermedio 1.

4-(1-Metil-1H-pirazol-4-il)-2-nitroanilina 10

Una solución de 4-bromo-2-nitroanilina (6 g, 27,6 mmol) en 1,2-dimetoxietano (15 ml) se desgasificó por burbujeo en N2 durante 5 min. Se añadió 1-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol (6,90 g, 33,1 mmol, 1,2 eq) y la mezcla se desgasificó durante otros 5 min. Se añadieron secuencialmente Pd(dppf)Cl2 (2,25 g, 27,6 mmol, 0,1 eq) y carbonato sódico acuoso (8,79 g, 82,9 mmol, 3,0 eq) y la mezcla se desgasificó adicionalmente 15 durante 5 min y a continuación se calentó a 90 ºC durante 2 h. La mezcla de reacción se inactivó con agua y se extrajo con acetato de etilo (3 x 50 ml). La fase orgánica combinada se lavó con agua y solución salina saturada y se secó sobre sulfato sódico. El disolvente se retiró por destilación a presión reducida para proporcionar un residuo en bruto que se purificó por cromatografía en columna (gel de sílice 60-120, 40 % de acetato de etilo en hexano) para proporcionar el producto del título con un 75 % de rendimiento (4,5 g). LC-MS (ESI): Masa calculada: 218,21; Masa 20 observada: 218,9 [M + H]+ (tr: 0,390 min).

Ejemplo Intermedio 2.

3-(4-(1H-Benzo[d]imidazol-5-il)-1H-pirazol-1-il)pirrolidina-1-carboxilato de terc-butilo 25

a) 3-(Metilsulfonil) pirrolidina-1-carboxilato de terc-butilo

A una solución de 3-hidroxipirrolidina-1-carboxilato de terc-butilo (0,5 g, 2,67 mmol, 1,0 eq) en DCM (10 ml) se añadió TEA (0,8 ml, 5,35 mmol, 2,0 eq). La mezcla se agitó a TA durante 15 min. A continuación se añadió cloruro 30 de metanosulfonilo (0,23 ml, 2,94 mmol 1,1 eq) y la mezcla se agitó durante 3 h. A continuación la mezcla se inactivó con agua y se extrajo con CH2Cl2 (3 x 50 ml). El disolvente se retiró por destilación para proporcionar el producto del título con un 86 % de rendimiento (0,6 g).

b) 3-(4-(4,4,5,5-Tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol-1-il) pirrolidina-1-carboxilato de terc-butilo

A una solución de 4 4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol (0,6 g, 2,26 mmol) en DMF se añadieron hidruro sódico a 0 ºC (0,108 g, 4,53 mmol, 2 eq) y el compuesto del Ejemplo Intermedio 2(a) (0,44 g, 2,26 mmol, 1,0 eq). La mezcla se agitó a TA durante 1 h y se calentó a 90 ºC durante 4 h y se inactivó con hielo y se extrajo 5 como en el Ejemplo Intermedio 1. El disolvente se retiró por destilación para proporcionar el residuo en bruto con un 50 % de rendimiento (0,4 g).

c) 3-(4-(1H-Benzo[d]imidazol-5-il)-1H-pirazol-1-il)pirrolidina-1-carboxilato de terc-butilo

10

A una solución desgasificada (burbujeo en N2) de 5-bromo-1H-benzo[d]imidazol (0,050 g, 0,15 mmol) en 1,4-dioxano (10 ml) se añadieron el compuesto del Ejemplo Intermedio 2(b) (0,052 g, 0,15 mmol, 1 eq), Pd(PPh3)4 (16 mg, 0,015 mmol, 0,1 eq) y carbonato de cesio (0,118 g, 0,36 mmol, 2,5 eq) usando el procedimiento del Ejemplo Intermedio 1. La mezcla se calentó a 90 ºC durante 16 h. La mezcla de reacción se inactivó y se extrajo como en el Ejemplo Intermedio 1. El disolvente se retiró por destilación para proporcionar el producto con un 40 % de 15 rendimiento (20 mg). LC-MS (ESI): Masa calculada: 353,2; Masa observada: 354,4 [M + H]+ (tr: 0,11 min).

Ejemplo Intermedio 3.

4-(1-(2-(Dimetilamino)etil)-1H-pirazol-4-il)-2-nitroanilina 20

a) 2-(4-yodo-1H-pirazol-1-il)-N,N-dimetiletanamina

A una solución de 4-yodo-1H-pirazol (2,8 g, 10 mmol) en acetonitrilo (50 ml) se añadieron carbonato de cesio (5,04 g, 15 mmol, 1,5 eq) y clorhidrato de 2-cloro-N,N-dimetil-etanamina (2,96 g, 20 mmol, 2 eq) y la mezcla se agitó 25 a TA durante 8 h. La mezcla se inactivó con agua y se extrajo con EtOAc (3 x 150 ml). La fase orgánica combinada se lavó con agua y solución salina saturada y se secó sobre sulfato sódico. El disolvente se retiró por destilación para proporcionar el producto en bruto con un 38 % de rendimiento (1 g).

b) 4-(1-(2-(dimetilamino)etil)-1H-pirazol-4-il)-2-nitroanilina 30

Una solución del compuesto del Ejemplo 3(a) (0,5 g, 1,9 mmol) en 1,2-dimetoxietano (15 ml) se desgasificó por burbujeo en N2 durante 5 min. Se añadió 2-nitro-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)anilina (0,74 g, 2,8 mmol, 1,5 eq) y la mezcla se desgasificó durante otros 5 min. Se añadieron secuencialmente Pd(dppf)Cl2 (0,16 g, 0,2 mmol, 0,1 eq) y carbonato sódico acuoso (0,5 g, 4,7 mmol, 2,5 eq) usando el procedimiento del Ejemplo 35 Intermedio 1 y la mezcla se calentó a 90 ºC durante 16 h. La mezcla de reacción se inactivó y se extrajo como en el Ejemplo Intermedio 1. El disolvente se retiró por destilación para proporcionar un residuo en bruto que se purificó por cromatografía en columna (gel de sílice 60-120, 70 % de acetato de etilo en hexano) para proporcionar el producto del título con un 65 % de rendimiento (0,3 g). LC-MS (ESI): Masa calculada: 275,14; Masa observada: 276,15 [M + H]+ (tr: 0,18 min). 40

Ejemplo Intermedio 4.

5-(1H-Pirazol-1-il)-1H-benzo[d]imidazol

45

a) 2-nitro-4-(1H-pirazol-1-il)anilina

A una solución de 4-bromo-2-nitroanilina (3 g, 13,8 mmol) en DMF (12 ml) se añadieron pirazol (1,12 g, 16,4 mmol, 1,2 eq), óxido de cobre (I) (0,1 g, 0,69 mmol, 0,05 eq) y carbonato de cesio (8 g, 24,6 mmol, 1,8 eq) y la mezcla se calentó a 100 ºC durante una noche. La mezcla se inactivó y se extrajo como en el Ejemplo Intermedio 1. El 50 disolvente se retiró por destilación y el residuo en bruto se purificó por cromatografía en columna (gel de sílice 60-120, 20 % de acetato de etilo en hexano) para proporcionar el producto del título con un 53,5 % de rendimiento (1:5 g).

b) 5-(1H-pirazol-1-il)-1H-benzo[d]imidazol 55

Una mezcla del compuesto del Ejemplo 4(a) (0,5 g, 2,5 mmol) y polvo de hierro (1,39 g, 25 mmol, 10 eq) se calentó reflujo en ácido fórmico (20 ml) durante una noche. El ácido fórmico se retiró por destilación y el producto en bruto se disolvió en acetato de etilo y se filtró. La fase de acetato de etilo se lavó con agua y solución salina saturada y se secó sobre sulfato sódico. El disolvente se retiró por destilación para proporcionar el producto del título con un 87 % 60 de rendimiento (0,4 g). LC-MS (ESI): Masa calculada: 184,07; Masa observada: 185,3 [M + H]+ (tr: 0,097 min).

Ejemplo Intermedio 5.

N-(6-cloro-4-(2,4-difluorofenil)piridin-2-il)ciclopropanosulfonamida 65

a) 2,6-dicloro-4-(2,4-difluorofenil)piridina

Una solución de 2,6-dicloro-4-yodopiridina (1,5 g, 5,49 mmol) en 1,2-dimetoxietano (15 ml) se desgasificó por burbujeo en N2 durante 5 min. Se añadió ácido 2,4-difluorofenilborónico (0,86 g; 5,49 mmol, 1 eq) y la mezcla se desgasificó durante otros 5 min. Se añadieron secuencialmente Pd(dppf)Cl2 (0,358 g, 0,43 mmol, 0,08 eq) y 5 carbonato sódico acuoso (1,45 g, 13,7 mmol, 2,5 eq) usando el procedimiento del Ejemplo Intermedio 1 y la mezcla se calentó a 90 ºC durante 16 h. La mezcla de reacción se inactivó y se extrajo como en el Ejemplo Intermedio 1. El disolvente se retiró por destilación para proporcionar un residuo en bruto que se purificó por cromatografía en columna (gel de sílice 60-120, 3 % de acetato de etilo en hexano) para producir el producto del título con un 98,5 % de rendimiento (1,4 g). 10

b) N-(6-cloro-4-(2,4-difluorofenil)piridin-2-il)ciclopropanosulfonamida

Una solución del compuesto del Ejemplo Intermedio 5(a) (0,9 g, 3,46 mmol) en dioxano (20 ml) se desgasificó por burbujeo en N2 durante 5 min. Se añadió el ciclopropano sulfonamida (0,36 g, 2,94 mmol, 1 eq) y, la mezcla se 15 desgasificó durante otros 5 min. Se añadieron en acetato de paladio (39 mg, 0,173 mmol, 0,05 eq) y Xantphos (200 mg, 0,35 mmol, 0,1 eq) y Cs2CO3 (3,37 g, 10,4 mmol, 3,0 eq) y la mezcla se desgasificó adicionalmente durante 5 min y a continuación se calentó a 100 ºC durante 16 h. La mezcla se filtró a través de Celite y se extrajo con acetato de etilo (3 x 50 ml). La fase orgánica combinada se lavó con agua y solución salina saturada y se secó sobre sulfato sódico. El disolvente se retiró por destilación para proporcionar un residuo en bruto que se purificó por 20 cromatografía en columna (gel de sílice 60-120, 30 % de acetato de etilo en hexano) para proporcionar el producto del título con un 50 % de rendimiento (0,6 g). RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6): δ 11,05 (s, 1H), 7,76-7,68 (m, 1H), 7,51-7,43 (m, 1H), 7,35 (s, 1H), 7,30-7,24 (m, 1H), 7,16 (s, 1H), 3,09-3,01 (m, 1H), 1,22-1,09 (m, 2H), 1,08-1,03 (m, 2H).

25

Ejemplo Intermedio 6.

5-(1-Metil-1H-pirazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol

Una mezcla del compuesto del Ejemplo Intermedio 1 (3 g, 13,7 mmol) y polvo de hierro (7,68 g, 137 mmol, 10 eq) se 30 calentó a reflujo en ácido fórmico (50 ml) durante una noche. El ácido fórmico se retiró por destilación y el producto en bruto se disolvió en acetato de etilo y se filtró. La fase de acetato de etilo se lavó con agua y solución salina saturada y se secó sobre sulfato sódico. El disolvente se retiró por destilación para proporcionar el producto del título con un 55,5 % de rendimiento (1,5 g). LC-MS (ESI): Masa calculada: 198,09; Masa observada: 199,2 [M + H]+ (tr: 0,097 min). 35

Ejemplo Intermedio 7.

5-(1-Metil-1H-pirazol-4-il)-3-nitropiridin-2-amina

40

Una solución de 5-bromo-3-nitropiridin-2-amina (5 g, 23 mmol) en 1, 2-dimetoxi-etano (50 ml) se desgasificó por burbujeo en N2 durante 5 min. Se añadió 1-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol (7,2 g, 37 mmol, 1,5 eq) y la mezcla se desgasificó durante otros 5 min. Se añadieron secuencialmente Pd(dppf)Cl2 (1,88 g, 2,3 mmol, 0,1 eq) y carbonato sódico acuoso (6,1 g, 52 mmol, 2,5 eq) usando el procedimiento del Ejemplo Intermedio 1 y la mezcla se calentó a 90 ºC durante 16 h. La mezcla de reacción se inactivó y se extrajo como en el 45 Ejemplo Intermedio 1. El disolvente se retiró por destilación para proporcionar un residuo en bruto que se purificó por cromatografía en columna (gel de sílice 60-120, 70 % de acetato de etilo en hexano) para proporcionar el producto del título con un 50 % de rendimiento (2,5 g). LC-MS (ESI): Masa calculada: 219,08; Masa observada: 220,1 [M + H]+ (tr: 0,22 min).

50

Ejemplo Intermedio 8.

4-(1-(2-Morfolinoetil)-1H-pirazol-4-il)-2-nitroanilina

a) 4-(2-(4-bromo-1H-pirazol-1-il)etil)morfolina 55

A una solución de 4-(2-cloroetil)morfolina (2,55 g, 13,6 mmol) y 4-bromo-1H-pirazol (2 g, 13,6 mmol, 1 eq) en DMF (50 ml) se añadió K2CO3 (0,16 g, 6,72 mmol, 1,5 eq) y la mezcla se agitó a TA durante 24 h. A continuación, la mezcla se inactivó con agua y se extrajo con acetato de etilo (3 x 100 ml). La fase orgánica combinada se lavó con agua y solución salina saturada y se secó sobre sulfato sódico. El disolvente se retiró por destilación para 60 proporcionar el producto en bruto con un 57 % de rendimiento (2 g).

b) 4-(2-(4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol-1-il)etil)-morfolina

Una solución del compuesto del Ejemplo Intermedio 8(a) (1 g, 3,8 mmol) en DME (15 ml) se desgasificó por burbujeo 65 en N2 durante 5 min. Se añadió bispinacolato diborano (1,46 g, 5,7 mmol, 1,5 eq) y la mezcla se desgasificó durante otros 5 min. Se añadieron secuencialmente Pd(dppf)Cl

c) 4-(1-(2-morfolinoetil)-1H-pirazol-4-il)-2-nitroanilina

Una solución del compuesto del Ejemplo Intermedio 8(b) (1 g, 4,6 mmol) en 1,2-dimetoxietano (15 ml) se desgasificó 10 por burbujeo en N2 durante 5 min. Se añadió 4-bromo-2-nitroanilina (1,41 g, 4,6 mmol, 1 eq) y la mezcla se desgasificó durante otros 5 min. Se añadieron secuencialmente Pd(dppf)Cl2 (0,38 g, 0,46 mmol, 0,1 eq) y carbonato sódico acuoso (1,41 g, 13,8 mmol, 3 eq) usando el procedimiento del Ejemplo Intermedio 1 y la mezcla se calentó a continuación a 100 ºC durante 4 h. La mezcla de reacción se inactivó a continuación y se extrajo como en el Ejemplo Intermedio 1. El disolvente se retiró por destilación para proporcionar un residuo en bruto que se purificó por 15 cromatografía en columna (gel de sílice 60-120, 50 % de acetato de etilo en hexano) para proporcionar el producto del título con un 42 % de rendimiento (0,6 g). LC-MS (ESI): Masa calculada: 317,15; Masa observada: 318,05 [M + H]+ (tr: 0,20 min).

Ejemplo Intermedio 9. 20

4-(1H-Imidazol-1-il)-2-nitroanilina

A una solución de 4-bromo-2-nitroanilina (3 g, 13,8 mmol) en DMF (12 ml) se añadieron imidazol (2,71 g, 27,6 mmol, 2 eq), óxido de cobre (I) (0,1 g, 0,69 mmol, 0,05 eq) y carbonato de cesio (13,4 g, 41,4 mmol, 3 eq) y la mezcla se 25 calentó a 100 ºC durante una noche. La mezcla se inactivó y se extrajo como en el Ejemplo Intermedio 1. El disolvente se retiró por destilación y el residuo en bruto se purificó por cromatografía en columna (gel de sílice 60-120, 50 % de acetato de etilo en hexano) para proporcionar el producto del título con un 40 % de rendimiento (1,1 g). RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6): δ 8,17 (s a, 1H), 8,12 (d, 1H), 7,73-7,68 (m, 2H), 7,59 (s, 2H), 7,15 (d, 1H), 7,08 (s, 1H). 30

Ejemplo Intermedio 10.

5-(1-Etil-1H-1,2,3-triazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol

35

a) 2-Nitro-4-((trimetilsilil)etinil)anilina

Una solución del compuesto de 4-yodo-2-nitroanilina (1 g, 3,8 mmol) en DMF-Et3N (1:1; 20 ml) se desgasificó por burbujeo en N2 durante 15 min. Se añadieron secuencialmente Pd(PPh3)4 (0,22 g, 0,19 mmol, 0,05 eq), yoduro de cobre (I) (0,073 g, 0,386 mmol, 0,1 eq) y etiniltrimetil-silano (0,45 ml, 4,63 mmol, 1,2 eq) y la mezcla se agitó durante 40 12 h a TA. La mezcla se inactivó y se extrajo como en el Ejemplo Intermedio 1. El disolvente se retiró por destilación y el residuo en bruto se purificó por cromatografía en columna (gel de sílice 60-120, 10 % de acetato de etilo en hexano) para proporcionar el producto del título con un 67 % de rendimiento (0,6 g).

b) 4-Etinil-2-nitroanilina 45

A una solución del compuesto del Ejemplo Intermedio 10(a) (0,5 g, 2,15 mmol) en THF (10 ml) a 0 ºC se añadió TBAF (0,5 g, 2,17 mmol, 1,2 eq) y la mezcla se agitó durante 0,5 h. La mezcla se filtró sobre una capa de sílice y se destilo para proporcionar el producto del título con un 86 % de rendimiento (0,3 g).

50

c) 4-(1-Etil-1H-1,2,3-triazol-4-il)-2-nitroanilina

Una mezcla del compuesto del Ejemplo Intermedio 10(b) (0,3 g, 1,85 mmol), azida sódica (0,24 g, 3,7 mmol, 1,0 eq), yoduro de metilo (0,23 g, 1,85 mmol, 1,0 eq), ascorbato sódico (0,36 g, 1,85 mmol, 1,0 eq) y pentahidrato de sulfato de cobre (0,23 g, 0,92 mmol), 0,5 eq) en DMSO, THF y agua (1:1:0,5, 5 ml) se agitó durante 12 h a TA. La mezcla se 55 inactivó con agua y el precipitado formado se filtró y se secó. El producto en bruto se purificó por cromatografía en columna (gel de sílice 60-120, 30 % de acetato de etilo en hexano) para proporcionar el producto del título con un 25 % de rendimiento (100 mg).

d) 5-(1-Etil-1H-1,2,3-triazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol 60

A una solución del compuesto del Ejemplo Intermedio 10(c) (0,1 g, 0,42 mmol) en ácido fórmico (2 ml), se añadió hierro (0,23 g, 4,2 mmol) y se calentó a 100 ºC durante 16 h. El ácido fórmico se retiró por destilación a presión reducida y el producto en bruto se disolvió en acetato de etilo. La fase de acetato de etilo se lavó con agua y solución salina saturada y se secó sobre sulfato sódico. El disolvente se retiró por destilación para proporcionar el 65 producto del título con un 33 % de rendimiento (30 mg). LC-MS (ESI): Masa calculada: 213,1; Masa observada: 214,1 [M + H]

Ejemplo Intermedio 11.

5-(1-Metil-1H-imidazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol 5

a) 4-(1-Metil-1H-imidazol-4-il)-2-nitroanilina

Una solución de 2-nitro-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)anilina (1,45 g, 5,55 mmol, 1,1 eq) en 1,2-dimetoxietano (15 ml) se desgasificó por burbujeo en N2 durante 5 min. Se añadió 4-bromo-1-metil-1H-imidazol 10 (0,81 g, 5 mmol, 1 eq) y la mezcla se desgasificó durante otros 5 min. Se añadieron secuencialmente Pd(dppf)Cl2 (0,4 g, 0,5 mmol, 0,1 eq) y carbonato sódico acuoso (1,59 g, 15 mmol, 3 eq) usando el procedimiento del Ejemplo Intermedio 1 y a continuación se calentó a 100 ºC durante 4 h. La mezcla de reacción se inactivó a continuación y se extrajo como en el Ejemplo Intermedio 1. El disolvente se retiró por destilación para proporcionar un residuo en bruto que se purificó por cromatografía en columna (gel de sílice 60-120, 50 % de acetato de etilo en hexano) para 15 proporcionar el producto del título con un 60 % de rendimiento (0,6 g). LC-MS (ESI): Masa calculada: 218,08; Masa observada: 219,2 [M + H]+ (tr: 0,09 min).

b) 5-(1-metil-1H-imidazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol

20

A una solución del compuesto del Ejemplo Intermedio 11(a) (0,3 g, 1,376 mmol) en ácido fórmico (5 ml), se añadió hierro (0,77 g, 13,76 mmol) y la mezcla se calentó a 90 ºC durante 12 h. El ácido fórmico se retiró por destilación y el producto en bruto se disolvió en acetato de etilo. La fase de acetato de etilo se lavó con agua y solución salina saturada y se secó sobre sulfato sódico. El disolvente se retiró por destilación para proporcionar el producto del título con un 26 % de rendimiento (0,07 g). LC-MS (ESI): Masa calculada: 198,09; Masa observada: 199,2 [M + H]+ (tr: 25 0,10 min).

Ejemplo Intermedio 12.

5-((Trimetilsilil)etinil)-1H-benzo[d]imidazol 30

a) 5-Yodo-1H-benzo[d]imidazol

A una solución de 4-yodo-2-nitroanilina (1 g, 3,7 mmol) en ácido fórmico (10 ml), se añadió hierro (2,1 g, 37 mmol) y se calentó a 90 ºC durante 12 h. El ácido fórmico se retiró por destilación y el producto en bruto se disolvió en 35 acetato de etilo. La fase de acetato de etilo se lavó con agua y solución salina saturada y se secó sobre sulfato sódico. El disolvente se retiró por destilación para proporcionar el producto del título con un 68 % de rendimiento (0,85 g). LC-MS (ESI): Masa calculada: 243,95; Masa observada: 244,8 [M + H]+ (tr: 0,173 min).

b) 5-((Trimetilsilil)etinil)-1H-benzo[d]imidazol 40

Una solución del compuesto del Ejemplo Intermedio 12(a) (0,7 g, 2,56 mmol) en DMF-Et3N (1:1; 10 ml) se desgasificó por burbujeo en N2 durante 15 min. Se añadieron secuencialmente Pd(dppf)Cl2 (0,11 g, 0,14 mmol, 0,05 eq), yoduro de cobre (I) (0,054 g, 0,25 mmol, 0,1 eq) y etiniltrimetilsilano (0,3 g, 3,15 mmol, 1,1 eq) y la mezcla se agitó durante 12 h a TA. La mezcla se inactivó y se extrajo como en el Ejemplo Intermedio 1. El disolvente se 45 retiró por destilación y el residuo en bruto se recristalizó en hexano para proporcionar el producto del título con un 57 % de rendimiento (0,35 g). LC-MS (ESI): Masa calculada: 214,09; Masa observada: 215,5 [M + H]+ (tr: 0,22 min).

Ejemplo Intermedio 13.

50

4-(1-Metil-1H-pirazol-4-il) benceno-1,2-diamina

A una solución del compuesto Ejemplo Intermedio 1 (1 g, 4,58 mmol) en THF (10 ml) se añadieron una solución de cloruro de amonio (1,486 g, 27,5 mmol, 6 eq) en agua (5 ml) y cinc (1,78 g, 27,5 mmol, 6 eq). La mezcla de reacción se agitó a TA durante 6 h y se filtró. El filtrado se diluyó con agua y se extrajo con acetato de etilo (3 x 100 ml). La 55 fase orgánica combinada se lavó con agua y solución salina saturada y se secó sobre sulfato sódico. El disolvente se retiró por destilación para proporcionar un residuo en bruto que se purificó por cromatografía en columna (gel de sílice 60-120, 3 % de metanol en DCM) para proporcionar el producto del título con un 58 % de rendimiento (0,5 g). LC-MS (ESI): Masa calculada: 188,11; Masa observada: 189,0 [M + H]+ (tr: 0,113 min).

60

Ejemplo Intermedio 14.

1-(1H-benzo[d]imidazol-5-il)-1H-1,2,3-triazol-4-carboxilato de etilo

a) 1H-benzo[d]imidazol-5-amina 65

A una solución de 5-nitro-1H-benzo[d]imidazol (5 g, 44,2 mmol) en metanol (100 ml) se añadió Pd/C y la mezcla de reacción se agitó a TA durante 16 h y se filtró. El filtrado se diluyó con agua y se extrajo con acetato de etilo (3 x 100 ml). La fase orgánica combinada se lavó con agua y solución salina saturada y se secó sobre sulfato sódico. El disolvente se retiró por destilación para proporcionar un residuo en bruto que se purificó por lavado con dietil éter para proporcionar el producto del título con un 85 % de rendimiento (2,5 g). LC-MS (ESI): Masa calculada: 133,06; 5 Masa observada: 134,2 [M + H]

b) 5-Azido-1H-benzo[d]imidazol

A una solución del compuesto del Ejemplo Intermedio 14(a) (2 g, 15 mmol) en HCl concentrado (8 ml) a 0 ºC se 10 añadió solución acuosa de NaNO2 (1,3 g, 18,7 mmol, 1,25 eq) gota a gota y la mezcla se agitó a 0 ºC durante 30 min. A continuación, se añadió NaN3 (1,13 g, 18,7 mmol, 1,25 eq) a 0 ºC y la mezcla se agitó durante 15 min. La mezcla se inactivó y se extrajo como en el Ejemplo Intermedio 1(a). El disolvente se retiró por destilación para proporcionar el producto con un 75 % de rendimiento (1,8 g). LC-MS (ESI): Masa calculada: 159,05; Masa observada: 160,0 [M + H]+ (tr: 0,136 min). 15

c) 1-(1H-benzo[d]imidazol-5-il)-1H-1,2,3-triazol-4-carboxilato de etilo

Una mezcla del compuesto del Ejemplo Intermedio 14(b) (1,75 g, 10,99 mmol), propiolato de etilo (1,08 g, 10,99 mmol, 1,0 eq), ascorbato sódico (0,22 g, 1,09 mmol, 0,1 eq) y pentahidrato de sulfato de cobre (30 mg, 20 0,1 mmol, 0,01 eq) en t-butanol y agua (1:0,5, 20 ml) se agitó durante 48 h a TA. Los componentes volátiles se evaporaron y la mezcla de reacción se extrajo con un 10 % de metanol en CH2Cl2 (3 x 100 ml). La fase orgánica combinada se lavó con agua y solución salina saturada y se secó sobre sulfato sódico y se concentró. El sólido de color pardo claro obtenido (1,6 g, 56,6 % de rendimiento) se usó directamente en la siguiente etapa sin purificación adicional. LC-MS (ESI): Masa calculada: 257,09; Masa observada: 258,05 [M + H]+ (tr: 0,193 min). 25

Ejemplo Intermedio 15.

N-(6-cloro-4-(2-(difluorometoxi)-4-fluorofenil)piridin-2-il)ciclopropano-sulfonamida

30

a) 1-Bromo-2-(tlifluorometoxi)-4-fluorobenceno

A una solución de 2-bromo-5-fluorofenol (3 g, 15,7 mmol) en DMF (5 ml) se añadió carbonato de cesio (7,7 g, 23,56 mmol, 1,5 eq) y clorodifluoroacetato sódico (6 g, 39,26 mmol, 2,5 eq) y la mezcla de reacción se calentó a 100 ºC durante 15 h. La mezcla de reacción se extrajo a continuación con agua y acetato de etilo (3 x 50 ml). La fase 35 orgánica combinada se lavó con agua y solución salina saturada y se secó sobre sulfato sódico. El disolvente se retiró por destilación para proporcionar un residuo en bruto que se purificó por cromatografía en columna (gel de sílice 60-120, 10 % de acetato de etilo en hexano) con un 58 % de rendimiento (2,2 g).

b) 2,6-Dicloro-4-(2-(difluorometoxi)-4-fluorofenil)piridina 40

Una solución del compuesto del Ejemplo Intermedio 15(a) (2,2 g, 9,13 mmol) en 1,2-dimetoxietano (50 ml) se desgasificó por burbujeo en N2 durante 5 min. Se añadió 2,6-dicloro-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)piridina (2,75 g, 10,04 mmol, 1,1 eq) y la mezcla se desgasificó durante otros 5 min. Se añadieron secuencialmente Pd(dppf)Cl2 (0,74 g, 0,9 mmol, 0,1 eq) y carbonato sódico acuoso (2,9 g, 27,3 mmol, 2,5 eq) usando el 45 procedimiento del Ejemplo Intermedio 1 y a continuación se calentaron a 110 ºC durante 4 h. La mezcla de reacción se inactivó a continuación y se extrajo como en el Ejemplo Intermedio 1. El disolvente se retiró por destilación para proporcionar un residuo en bruto que se purificó por cromatografía en columna (gel de sílice 60-120, 10 % de acetato de etilo en hexano) para proporcionar el producto del título con un 43 % de rendimiento (1,2 g). LC-MS (ESI): Masa calculada: 306,98; Masa observada: 307,85 [M + H]+ (tr: 2,0 min). 50

c) N-(6-cloro-4-(2-(difluorometoxi)-4-fluorofenil)piridin-2-il)ciclopropanosulfonamida

Una solución del compuesto del Ejemplo Intermedio 15(b) (0,5 g, 1,62 mmol) en dioxano (10 ml) se desgasificó por burbujeo en N2 durante 5 min. Se añadió ciclopropano sulfonamida (0,19 g, 1,62 mmol, 1 eq) y la mezcla se 55 desgasificó durante otros 5 min. Se añadieron secuencialmente acetato de paladio (18 mg, 0,08 mmol, 0,05 eq) y Xantphos (46 mg, 0,08 mmol, 0,05 eq) y carbonato de cesio (1,56 g, 4,8 mmol, 3,0 eq) y la mezcla de reacción se desgasificó adicionalmente durante 5 min y a continuación se calentó a 100 ºC durante 5 h. La mezcla de reacción se filtró a través de un lecho de Celite y se extrajo con acetato de etilo (3 x 50 ml). La fase orgánica combinada se lavó con agua y solución salina saturada y se secó sobre sulfato sódico. El disolvente se retiró por destilación para 60 proporcionar un residuo en bruto que se purificó por cromatografía en columna (gel de sílice 60-120, 30 % de acetato de etilo en hexano) con un 47 % de rendimiento (0,3 g). LC-MS (ESI): Masa calculada: 392,02; Masa observada: 392,85 [M + H]+ (tr: 1,82 min).

Ejemplo Intermedio 16.

N-(6-cloro-4-(2,4-difluorofenil)piridin-2-il)acetamida

Una solución del compuesto del Ejemplo Intermedio 5(a) (0,5 g, 1,92 mmol) en dioxano (20 ml) se desgasificó por 5 burbujeo en N2 durante 5 min. Se añadió acetamida (0,11 g, 1,92 mmol, 1 eq) y la mezcla se desgasificó durante otros 5 min. Se añadieron a acetato de paladio (43 mg, 0,19 mmol, 0,1 eq) y Xantphos (222 mg, 0,38 mmol, 0,2 eq) y Cs2CO3 (1,88 g, 5,76 mmol, 3,0 eq) y la mezcla de reacción se desgasificó adicionalmente durante 5 min y a continuación se calentó a 100 ºC durante 16 h. La mezcla de reacción se filtró a través de Celite y se extrajo con acetato de etilo (3 x 50 ml). La fase orgánica combinada se lavó con agua y solución salina saturada y se secó sobre 10 sulfato sódico. El disolvente se retiró por destilación para proporcionar un residuo en bruto que se purificó por cromatografía en columna (gel de sílice 60-120, 30 % de acetato de etilo en hexano) para proporcionar el producto del título con un 64,5 % de rendimiento (0,35 g). LC-MS (ESI): Masa calculada: 282,04; Masa observada: 283,0 [M + H]+ (tr: 1,60 min).

15

Ejemplo 1.

4-(2,4-Difluorofenil)-N-(1-metil-1H-pirazol-3-il)-6-(5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-il) piridin-2-amina

a) 6-Cloro-4-(2, 4-difluorofenil)-N-(4-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-2-nitro-fenil) piridin-2-amina 20

Una solución del compuesto del Ejemplo Intermedio 5(a) (0,8 g, 3,07 mmol) en tolueno (5 ml) se desgasificó por burbujeo en N2 durante 5 min. Se añadió el compuesto del Ejemplo Intermedio 1 (0,8 g, 3,69 mmol, 1,2 eq) y la mezcla se desgasificó durante otros 5 min. Se añadieron secuencialmente acetato de paladio (0,027 g, 0,123 mmol), 0,04 eq) y BINAP (0,076 g, 0,123 mmol, 0,04 eq) y terc-butóxido potásico (0,69 g, 6,15 mmol, 2,0 eq) y la mezcla se 25 desgasificó adicionalmente durante 5 min y a continuación se calentó a 100 ºC durante 5 h. La mezcla se filtró a través de un lecho de Celite y se extrajo con acetato de etilo (3 x 50 ml). La fase orgánica combinada se lavó con agua y solución salina saturada y se secó sobre sulfato sódico. El disolvente se retiró por destilación para proporcionar un residuo en bruto que se purificó por cromatografía en columna (gel de sílice 60-120, 30 % de acetato de etilo en hexano) con un 29,5 % de rendimiento (0,4 g). LC-MS (ESI): Masa calculada: 441,2; Masa observada: 30 442,0 [M + H]+ (tr: 1,84 min).

b) 1-(6-Cloro-4-(2,4-difluorofenil) piridin-2-il)-5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol

A una solución del compuesto del Ejemplo 1(a) (0,4 g, 0,907 mmol) en ácido fórmico (5 ml), se añadió hierro (0,5 g, 35 9,07 mmol) y la mezcla se calentó a 100 ºC durante 16 h. El ácido fórmico se retiró por destilación y el producto en bruto se disolvió en acetato de etilo. La fase de acetato de etilo se lavó con agua y solución salina saturada y se secó sobre sulfato sódico. El disolvente se retiró por destilación para proporcionar el producto del título con un 47 % de rendimiento (0,18 g). LC-MS (ESI): Masa calculada: 421,2; Masa observada: 422,5 [M + H]+ (tr: 1,83 min).

40

c) 4-(2,4-Difluorofenil)-N-(1-metil-1H-pirazol-3-il)-6-(5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)piridin-2-amina

Una solución del compuesto del Ejemplo 1(b) (0,07 g, 0,166 mmol) en tolueno (5 ml) se desgasificó por burbujeo en N2 durante 5 min. Se añadió 1-metil-1H-pirazol-3-amina (0,024 g, 0,199 mmol, 1,2 eq) y la mezcla se desgasificó 45 durante otros 5 min. Se añadieron secuencialmente Pd2(dba)3 (0,007 g, 0,0083 mmol, 0,05 eq) y Xantphos (0,005 g, 0,0083 mmol), 0,05 eq) y Cs2CO3 (0,162 g, 0,4988 mmol, 3,0 eq) usando el procedimiento del Ejemplo 1(a) y la mezcla se calentó a 100 ºC durante 16 h. La mezcla se filtró y se extrajo usando el procedimiento del Ejemplo 1(a). El disolvente se retiró por destilación para proporcionar un residuo en bruto que se purificó por HPLC preparativa para proporcionar el producto del título con un 15 % de rendimiento (12 mg). RMN 1H (400 MHz, CD3OD): δ 8,83 (s, 50 1H), 8,24-8,22 (d, 1H), 8,03 (s, 1H), 7,90-7,89 (d, 2H), 7,77-7,71 (m, 1H), 7,62-7,60 (m, 1H), 7,51 (d, 1H), 7,30-7,25 (d, 2H), 7,20-7,13 (m, 2H), 6,43-6,42 (d, 1H), 3,97 (s, 3H), 3,86 (s, 3H); LC-MS (ESI): Masa calculada: 482,18; Masa observada: 483,55 [M + H]+ (tr: 1,57 min).

Ejemplo 2. 55

N-(4-(2,4-difluorofenil)-6-(5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-benzo[d]-imidazol-1-il)piridin-2-il)ciclopropanosulfonamida

Una solución del compuesto del Ejemplo 1(b) (42 mg, 0,1 mmol) en dioxano (1 ml) se desgasificó por burbujeo en N2 durante 5 min. Se añadió ciclopropano sulfonamida (0,11 g, 0,1 mmol, 1 eq) y la mezcla se desgasificó durante otros 60 5 min. Se añadieron acetato de paladio (2 mg, 0,008 mmol, 0,08 eq) y Xantphos (5 mg, 0,008 mmol, 0,08 eq) y Cs2CO3 (100 mg, 0,3 mmol, 3,0 eq) y la mezcla se desgasificó adicionalmente durante 5 min y a continuación se calentó a 100 ºC durante 16 h. La mezcla se filtró a través de Celite y se extrajo con acetato de etilo (3 x 50 ml). La fase orgánica combinada se lavó con agua y solución salina saturada y se secó sobre sulfato sódico. El disolvente se retiró por destilación para proporcionar un residuo en bruto que se purificó por HPLC preparativa para producir el 65 producto del título con un 20 % de rendimiento (10 mg). RMN 1H (300 MHz, CD3OD): δ 9,33 (s, 1H), 8,68 (d, 1H), 8,08 (s, 1H), 7,94-7,92 (m, 2H), 7,81-7,73 (m, 2H), 7,70 (s, 1H), 7,24-7,16 (m, 3H), 3,96 (s, 3H), 3,16-3,09 (m, 1H), 1,28-1,24 (m, 2H), 1,05-1,01 (m, 2H); LC-MS (ESI): Masa calculada: 506,1; Masa observada: 507,1 [M + H]

Ejemplo 2 (imido). 5

Sal de sodio de la forma imido de N-(4-(2,4-difluorofenil)-6-(5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)piridin-2-il)ciclopropanosulfonamida

El compuesto (34 mg) se preparó usando el procedimiento descrito en el Ejemplo 17 (imido) partiendo del 10 compuesto del título del Ejemplo 2. El compuesto deseado se cristalizó en etanol. RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6): δ 8,83 (s, 1H), 8,81-8,78 (d, 1H), 8,19 (s, 1H), 7,93 (s, 1H), 7,88 (d, 1H), 7,76-7,68 (m, 1H), 7,53-7,5 (d, 1H), 7,45-7,37 (dt, 1H), 7,27-7,20 (dt, 1H), 6,93 (s, 1H), 6,5 (s, 1H), 3,87 (s, 3H), 2,9 (m, 1H), 0,81-0,8 (m, 2H), 0,6-0,58 (m, 2H); LC-MS (ESI): Masa calculada: 506,1; Masa observada: 506,8 [M + H]+ (tr: 1,54 min).

15

Ejemplo 3.

N-(4-(2,4-difluorofenil)-6-(5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-benzo[d]-imidazol-1-il)piridin-2-il)acetamida

El compuesto se preparó a partir del compuesto del Ejemplo 1(b) usando el procedimiento del Ejemplo 2. RMN 1H 20 (400 MHz, DMSO-d6): δ 10,81 (s, 1H), 9,07 (s, 1H), 8,58 (d, 1H), 8,32-8,22 (m, 2H), 7,96-7,95 (m, 2H), 7,85-7,81 (m, 2H), 7,59 (d, 1H), 7,61-7,49 (m, 1H), 7,36-7,31 (m, 1H), 3,89 (s, 3H), 2,21 (s, 3H); LC-MS (ESI): Masa calculada: 444,15; Masa observada: 445,3 [M + H]+ (tr: 1,43 min).

Ejemplo 4. 25

N-(4-(2,4-difluorofenil)-6-(5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-benzo[d]-imidazol-1-il)piridin-2-il)metanosulfonamida

El compuesto se preparó a partir del compuesto del Ejemplo 1(b) usando el procedimiento del Ejemplo 2. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): δ 11,2 (s, 1H), 9,03 (s, 1H), 8,60 (d, 1H), 8,21 (s, 1H), 7,95 (s, 2H), 7,89-7,82 (m, 1H), 7,74 (s, 30 1H), 7,59-7,48 (m, 2H), 7,34-7,31 (m, 1H), 7,05 (s, 1H), 3,87 (s, 3H), 3,38 (s, 3H); LC-MS (ESI): Masa calculada: 480,12; Masa observada: 481,05 [M + H]+ (tr: 1,39 min).

Ejemplo 5.

35

N-(4-(2,4-difluorofenil)-6-(5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-benzo[d]-imidazol-1-il)piridin-2-il)etanosulfonamida

El compuesto se preparó a partir del compuesto del Ejemplo 1(b) usando el procedimiento del Ejemplo 2. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): δ 11,1 (s, 1H), 9,02 (s, 1H), 8,61 (d, 1H), 8,22 (s, 1H), 7,95-7,94 (m, 2H), 7,89-7,83 (m, 1H), 7,74 (s, 1H), 7,60-7,56 (m, 1H), 7,54-7,48 (m, 1H), 7,36-7,31 (m, 1H), 7,06 (s, 1H), 3,87 (s, 3H), 3,54 (cuadruplete, 40 2H), 1,26 (t, 3H); LC-MS (ESI): Masa calculada: 494,13; Masa observada: 494,8 [M + H]+ (tr: 1,5 min).

Ejemplo 5 (imido).

Sal de sodio de la forma imido de N-(4-(2,4-difluorofenil)-6-(5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-45 il)piridin-2-il)etanosulfonamida

El compuesto (30 mg) se preparó usando el procedimiento descrito en el Ejemplo 17 (imido) partiendo del compuesto del título del Ejemplo 5. El compuesto deseado se lavó con dietil éter y se secó. RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6): δ 8,83 (s, 1H), 8,8-8,7 (d, 1H), 8,19 (s, 1H), 7,93 (s, 1H), 7,88 (s, 1H), 7,73-7,69 (m, 1H), 7,52-7,49 (dd, 50 1H), 7,27-7,21 (t, 1H), 6,94 (s, 1H), 6,48 (s, 1H), 3,87 (s, 3H), 3,11-3,04 (c, 2H), 1,14-1,07 (t, 3H); LC-MS (ESI): Masa calculada: 494,13; Masa observada: 495,1 [M + H]+ (tr: 1,42 min).

Ejemplo 6.

55

N-(4-(2,4-difluorofenil)-6-(5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-benzo[d]-imidazol-1-il)piridin-2-il)propano-2-sulfonamida

El compuesto se preparó a partir del compuesto del Ejemplo 1(b) usando el procedimiento del Ejemplo 2. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): δ 11,1 (s, 1H), 9,04 (s, 1H), 8,67 (d, 1H), 8,22 (s, 1H), 7,96-7,94 (m, 2H), 7,87-7,85 (m, 1H), 7,73 (s, 1H), 7,61-7,52 (m, 2H), 7,34 (m, 1H), 7,06 (s, 1H), 3,95 (m, 1H), 3,87 (s, 3H), 1,33 (d, 6H); LC-MS (ESI): 60 Masa calculada: 508,15; Masa observada: 509,05 [M + H]+ (tr: 1,65 min).

Ejemplo 6 (imido).

Forma imido de N-(4-(2,4-difluorofenil)-6-(5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)piridin-2-il)propano-2-65 sulfonamida

Una suspensión del residuo en bruto del compuesto del Ejemplo 6 (12 g) se agitó a 65 ºC con THF (166 ml) y se filtró en condiciones en caliente. El material sólido se secó al vacío para proporcionar 3,5 g del compuesto del título. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,83-8,81 (m, 2H), 8,18 (s, 1H), 7,92 (s, 1H), 7,87 (s, 1H), 7,73-7,69 (m, 1H), 7,5-7,48 (d, 1H), 7,43-7,37 (dt, 1H), 7,25-7,21(dt, 1H), 6,93 (s, 1H), 6,49 (s, 1H), 3,87 (s, 3H), 3,75-3,65 (sep, 1H), 1,16-1,14 (d, 6H); LC-MS (ESI): Masa calculada: 508,15 (base libre); Masa observada: 508,8 [M + H]+ (base libre) (tr: 5 1,51 min).

Ejemplo 7.

N-(4-(2,4-difluorofenil)-6-(5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-benzo[d]-imidazol-1-il)piridin-2-il)piridazin-3-amina 10

El compuesto se preparó a partir del compuesto del Ejemplo 1(b) usando el procedimiento del Ejemplo 2. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): δ 10,29 (s, 1H), 8,93 (s, 1H), 8,90-8,87 (m, 1H), 8,43-8,42 (m, 1H), 8,24-8,18 (m, 2H), 8,15-8,10 (m, 2H), 7,99 (s, 1H), 7,96 (s, 1H), 7,65-7,62 (m, 2H), 7,5-7,44 (m, 1H), 7,36-7,28 (m, 2H), 3,87 (s, 3H); LC-MS (ESI): Masa calculada: 480,16; Masa observada: 481,1 [M + H]+ (tr: 1,39 min). 15

Ejemplo 8.

N-(4-(2-fluorofenil)-6-(5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)piridin-2-il)ciclopropanosulfonamida

20

a) 2,6-Dicloro-4-(2-fluorofenil)piridina

Una solución de 2,6-dicloro-4-yodopiridina (1,09 g, 4 mmol) en 1,2-dimetoxietano (15 ml) se desgasificó por burbujeo en N2 durante 5 min. Se añadió ácido 2-fluorofenilborónico (0,67 g, 4,8 mmol, 1,2 eq) y la mezcla se desgasificó durante otros 5 min. Se añadieron secuencialmente Pd(dppf)Cl2 (0,33 g, 0,4 mmol, 0,1 eq) y carbonato sódico 25 acuoso (1,27 g, 12 mmol, 3 eq) usando el procedimiento del Ejemplo Intermedio 1 y la mezcla se calentó a continuación a 90 ºC durante 2 h. La mezcla de reacción se inactivó a continuación y se extrajo como en el Ejemplo Intermedio 1. El disolvente se retiró por destilación para proporcionar un residuo en bruto que se purificó por cromatografía en columna (gel de sílice 60-120, 1 % de acetato de etilo en hexano) para producir el producto del título en 100 % de rendimiento (0,97 g). 30

b) 6-Cloro-4-(2-fluorofenil)-N-(4-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-2-nitrofenil) piridin-2-amina

Una solución del compuesto del Ejemplo 8(a) (0,97 g, 4 mmol) en tolueno (5 ml) se desgasificó por burbujeo en N2 durante 5 min. Se añadió el compuesto del Ejemplo Intermedio 1 (0,96 g, 4,4 mmol, 1,1 eq) y la mezcla se 35 desgasificó durante otros 5 min. Se añadieron secuencialmente acetato de paladio (36 mg, 0,16 mmol, 0,04 eq) y BINAP (99 mg, 0,16 mmol, 0,04 eq) y terc-butóxido potásico (0,67 g, 6 mmol, 1,5 eq) siguiendo el procedimiento del Ejemplo 1(a). El residuo en bruto del producto se purificó por cromatografía en columna (gel de sílice 60-120, 50 % de acetato de etilo en hexano) en 36 % de rendimiento (0,6 g). LC-MS (ESI): Masa calculada: 423,09; Masa observada: 424,05 [M + H]+ (tr: 2,04 min). 40

c) 1-(6-cloro-4-(2-fluorofenil) piridin-2-il)-5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol

A una solución del compuesto del Ejemplo 8(b) (0,59 g, 1,4 mmol) en ácido fórmico (5 ml), se añadió hierro (0,78 g, 14 mmol) y se calentó a 100 ºC durante 16 h. El ácido fórmico se retiró por destilación y el producto en bruto se 45 disolvió en acetato de etilo. La fase de acetato de etilo se lavó con agua y solución salina saturada y se secó sobre sulfato sódico. El disolvente se retiró por destilación para proporcionar el producto del título con un 53 % de rendimiento (0,3 g). LC-MS (ESI): Masa calculada: 403,1; Masa observada: 404,1 [M + H]+ (tr: 1,66 min).

d) N-(4-(2-fluorofenil)-6-(5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)piridin-2-il)ciclopropanosulfonamida 50

Una solución del compuesto del Ejemplo 8(c) (0,1 g, 0,25 mmol) en dioxano (1 ml) se desgasificó por burbujeo en N2 durante 5 min. Se añadió ciclopropano sulfonamida (30 mg, 0,25 mmol, 1 eq) y la mezcla se desgasificó durante otros 5 min. Se añadieron acetato de paladio (5 mg, 0,02 mmol, 0,08 eq) y Xantphos (12 mg, 0,02 mmol, 0,08 eq) y Cs2CO3 (0,24 g, 0,75 mmol, 3,0 eq) y la mezcla se desgasificó adicionalmente durante 5 min y a continuación se 55 calentó a 100 ºC durante 16 h. La mezcla se filtró a través de Celite y se extrajo como en el Ejemplo 1. El disolvente se retiró por destilación para proporcionar un residuo en bruto que se purificó por HPLC preparativa para proporcionar el producto del título con un 8 % de rendimiento (10 mg). RMN 1H (400 MHz, CD3OD): δ 8,91 (s, 1H), 8,62 (d, 1H), 8,05 (s, 1H), 7,91 (m, 2H), 7,73-7,67 (m, 3H), 7,58-7,52 (m, 1H), 7,41-7,33 (m, 2H), 7,21 (s, 1H), 3,97 (s, 3H), 3,17-3,15 (m, 1H), 1,30-1,26 (m, 2H), 1,06-1,04 (m, 2H); LC-MS (ESI): Masa calculada: 488,14; Masa 60 observada: 489,2 [M + H]+ (tr: 1,46 min).

Ejemplo 8 (imido).

Sal de sodio de la forma imido de N-(4-(2-fluorofenil)-6-(5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)piridin-2-65 il)ciclopropanosulfonamida

El compuesto (45 mg) se preparó usando el procedimiento descrito en el Ejemplo 17 (imido) partiendo del compuesto del título del Ejemplo 8. RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6): δ 8,82 (s, 1H), 8,79-8,76 (d, 1H), 8,18 (s, 1H), 7,91 (s, 1H), 7,87 (d, 1H), 7,67-7,62 (m, 1H), 7,52-7,42 (m, 2H), 7,37-7,31 (m, 2H), 6,93 (s, 1H), 6,53 (s, 1H), 3,86 (s, 3H), 2,89 (m, 1H), 0,82-0,79 (m, 2H), 0,61-0,57 (m, 2H); LC-MS (ESI): Masa calculada: 488,14; Masa observada: 489,4 [M + H]+ (tr: 1,49 min). 5

Ejemplo 9.

N-(4-(2-fluorofenil)-6-(5-(1-etil-1H-pirazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)piridin-2-il)acetamida

10

El compuesto se preparó a partir del compuesto del Ejemplo 8(c) usando el procedimiento del Ejemplo 8. RMN 1H (300 MHz, CD3OD): δ 8,88 (s, 1H), 8,37-8,35 (m, 2H), 8,01 (s, 1H), 7,87 (m, 2H), 7,69-7,61 (m, 3H), 7,59-7,49 (m, 1H), 7,36-7,34 (m, 2H), 3,95 (s, 3H), 2,26 (m, 3H); LC-MS (ESI): Masa calculada: 426,16; Masa observada: 427,25 [M + H]+ (tr: 1,4 min).

15

Ejemplo 10.

N-(4-(2-fluorofenil)-6-(5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)piridin-2-il)metanosulfonamida

El compuesto se preparó a partir del compuesto del Ejemplo 8(c) usando el procedimiento del Ejemplo 8. RMN 1H 20 (300 MHz, DMSO-d6): δ 11,2 (s, 1H), 9,02 (s, 1H), 8,60 (d, 1H), 8,20 (s, 1H), 7,94 (s, 2H), 7,74 (m, 2H), 7,56 (m, 2H), 7,41 (m, 2H), 7,07 (s, 1H), 3,86 (s, 3H), 3,38 (s, 3H); LC-MS (ESI): Masa calculada: 462,13; Masa observada: 463,1 [M + H]+ (tr: 1,31 min).

Ejemplo 11. 25

N-(4-(2-fluorofenil)-6-(5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)piridin-2-il)etanosulfonamida

El compuesto se preparó a partir del compuesto del Ejemplo 8(c) usando el procedimiento del Ejemplo 8(d). RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): δ 11,1 (s, 1H), 9,03 (s, 1H), 8,61 (d, 1H), 8,22 (s, 1H), 7,95-7,94 (m, 2H), 7,79-7,76 (m, 2H), 30 7,60-7,57 (m, 2H), 7,46-7,40 (m, 2H), 7,09 (s, 1H), 3,87 (s, 3H), 3,55 (cuadruplete, 2H), 1,26 (t, 3H); LC-MS (ESI): Masa calculada: 476,14; Masa observada: 477,0 [M + H]+ (tr: 1,41 min).

Ejemplo 11 (imido).

35

Sal de sodio de la forma imido de N-(4-(2-fluorofenil)-6-(5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)piridin-2-il)etanosulfonamida

El compuesto (34 mg) se preparó usando el procedimiento descrito en el Ejemplo 17 (imido) partiendo del compuesto del título del Ejemplo 11. El compuesto deseado se lavó con dietil éter y se secó. RMN 1H (400 MHz, 40 DMSO-d6): δ 8,83 (s, 1H), 8,8-8,78 (d, 1H), 8,2 (s, 1H), 7,93 (s, 1H), 7,89-7,88 (d, 1H), 7,68-7,65 (dt, 1H), 7,52-7,46 (m, 1H), 7,38-7,33 (m, 2H), 6,96 (s, 1H), 6,51 (s, 1H), 3,22 (s, 3H), 3,11-3,06 (c, 2H), 1,14-1,08 (t, 3H); LC-MS (ESI): Masa calculada: 476,14; Masa observada: 477,0 [M + H]+ (tr: 1,41 min). Masa observada: 476,8 [M + H]+ (tr: 1,37 min).

45

Ejemplo 12.

N-(4-(2-fluorofenil)-6-(5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)piridin-2-il)propano-2-sulfonamida

El compuesto se preparó a partir del compuesto del Ejemplo 8(c) usando el procedimiento del Ejemplo 8. RMN 1H 50 (300 MHz, DMSO-d6): δ 11,03 (s, 1H), 9,03 (s, 1H), 8,67 (d, 1H), 8,22 (s, 1H), 7,96-7,94 (m, 2H), 7,79-7,73 (m, 2H), 7,61-7,55 (m, 2H), 7,42-7,39 (m, 2H), 7,08 (s, 1H), 3,96-3,93 (m, 1H), 3,87 (s, 3H), 1,33 (d, 6H); LC-MS (ESI): Masa calculada: 490,16; Masa observada: 491,1 [M + H]+ (tr: 1,48 min).

Ejemplo 12 (imido). 55

Sal de sodio de la forma imido de N-(4-(2-fluorofenil)-6-(5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)piridin-2-il)propano-2-sulfonamida

El compuesto del título (24 mg) se preparó usando el procedimiento descrito en el Ejemplo 17 (imido) partiendo del 60 compuesto del título del Ejemplo 12. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): δ 8,83-8,81 (m, 2H), 8,19 (s, 1H), 7,92 (s, 1H), 7,87 (d, 1H), 7,67-7,63 (dt, 1H), 7,51-7,46 (m, 2H), 7,37-7,32 (m, 2H), 6,94 (s, 1H), 6,51 (s, 1H), 3,87 (s, 3H), 3,75-3,65 (m, 1H), 1,16-1,14 (d, 6H); LC-MS (ESI): Masa calculada: 490,16; Masa observada: 491,4 [M + H]+ (tr: 1,5 min).

Ejemplo 13.

N-(4-(2-fluorofenil)-6-(5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)piridin-2-il)piridazin-3-amina

El compuesto se preparó a partir del compuesto del Ejemplo 8(c) usando el procedimiento del Ejemplo 8. RMN 1H 5 (400 MHz, DMSO-d6): δ 10,49 (s, 1H), 9,01 (s, 1H), 8,85-8,83 (m, 1H), 8,32-8,29 (m, 1H), 8,20 (s, 1H), 8,05 (s, 1H), 7,99-7,94 (m, 3H), 7,79-7,78 (m, 1H), 7,63-7,58 (m, 4H), 7,47-7,41 (m, 2H), 3,87 (s, 3H); LC-MS (ESI): Masa calculada: 462,17; Masa observada: 463,2 [M + H]+ (tr: 0,95 min).

Ejemplo 14. 10

N-(4-(4-fluorofenil)-6-(5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)piridin-2-il)ciclopropanosulfonamida

a) 2,6-Dicloro-4-(4-fluorofenil)piridina

15

Una solución de 2,6-dicloro-4-yodopiridina (2,18 g, 8 mmol) en 1,2-dimetoxietano (15 ml) se desgasificó por burbujeo en N2 durante 5 min. Se añadió ácido 4-fluorofenilborónico (1,34 g, 9,6 mmol, 1,2 eq) y la mezcla se desgasificó durante otros 5 min. Se añadieron secuencialmente Pd(dppf)Cl2 (1,3 g, 1,6 mmol, 0,2 eq) y carbonato sódico acuoso (2,54 g, 24 mmol, 3 eq) usando el procedimiento del Ejemplo Intermedio 1 y la mezcla se calentó a continuación a 90 ºC durante 2 h. La mezcla de reacción se inactivó y se extrajo como en el Ejemplo Intermedio 1. El disolvente se 20 retiró por destilación para proporcionar un residuo en bruto que se purificó por cromatografía en columna (gel de sílice 60-120, 1 % de acetato de etilo en hexano) para producir el producto del título con un 77 % de rendimiento (1,5 g). LC-MS (ESI): Masa calculada: 240,99; Masa observada: 242,0 [M + H]+ (tr: 1,95 min).

b) 6-Cloro-4-(4-fluorofenil)-N-(4-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-2-nitrofenil) piridin-2-amina 25

Una solución del compuesto del Ejemplo 14(a) (0,97 g, 4 mmol) en tolueno (5 ml) se desgasificó por burbujeo en N2 durante 5 min. Se añadió el compuesto del Ejemplo Intermedio 1 (0,96 g, 4,4 mmol, 1,1 eq) y la mezcla se desgasificó durante otros 5 min. Se añadieron secuencialmente acetato de paladio (36 mg, 0,16 mmol, 0,04 eq) y BINAP (99 mg, 0,16 mmol, 0,04 eq) y terc-butóxido potásico (0,67 g, 6 mmol, 1,5 eq) siguiendo el procedimiento del 30 Ejemplo 1(a). El residuo en bruto del producto se purificó por cromatografía en columna (gel de sílice 60-120, 50 % de acetato de etilo en hexano) en 15 % de rendimiento (0,25 g).

c) N1-(6-cloro-4-(4-fluorofenil)piridin-2-il)-4-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-benceno-1,2-diamina

35

A una solución del compuesto del Ejemplo 14(b) (0,25 g, 0,6 mmol) en THF (10 ml) se añadieron una solución de cloruro de amonio (0,26 g, 4,8 mmol, 8 eq) en agua (2 ml) y cinc (0,31 g, 4,8 mmol, 8 eq). La mezcla se agitó a TA durante 6 h y se filtró. El filtrado se diluyó con agua y se extrajo como en el Ejemplo Intermedio 1. El disolvente se retiró por destilación para proporcionar el producto del título con un 100 % de rendimiento (0,24 g). LC-MS (ESI): Masa calculada: 393,12; Masa observada: 394,5 [M + H]+ (tr: 1,59 min). 40

d) 1-(6-cloro-4-(4-fluorofenil)piridin-2-il)-5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol

Una solución del compuesto del Ejemplo 14(c) (0,24 g, 0,6 mmol) y ácido fórmico (5 ml) se calentó a 100 ºC durante 16 h. El ácido fórmico se retiró por destilación y el producto en bruto se extrajo como en el Ejemplo 8(c). El 45 disolvente se retiró por destilación para proporcionar el producto del título con un 38 % de rendimiento (90 mg). LC-MS (ESI): Masa calculada: 403,1; Masa observada: 404,2 [M + H]+ (tr: 1,68 min).

e) N-(4-(4-fluorofenil)-6-(5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)piridin-2-il)ciclopropanosulfonamida

50

Una solución del compuesto del Ejemplo 14(d) (40 mg, 01 mmol) en dioxano (1 ml) se desgasificó por burbujeo en N2 durante 5 min. Se añadió ciclopropano sulfonamida (12 mg, 0,1 mmol, 1 eq) y la mezcla se desgasificó durante otros 5 min. Se añadieron acetato de paladio (2 mg, 0,008 mmol, 0,08 eq) y Xantphos (5 mg, 0,008 mmol, 0,08 eq) y Cs2CO3 (0,1 g, 0,3 mmol, 3,0 eq) y la mezcla se desgasificó adicionalmente durante 5 min y a continuación se calentó a 100 ºC durante 16 h. La mezcla se filtró a través de Celite y se extrajo como en el Ejemplo 1. El disolvente 55 se retiró por destilación para proporcionar un residuo en bruto que se purificó por HPLC preparativa para proporcionar el producto del título con un 20 % de rendimiento (10 mg). RMN 1H (400 MHz, CD3OD): δ 8,97 (s, 1H), 8,68 (d, 1H), 8,06 (s, 1H), 7,92-7,89 (m, 4H), 7,73 (m, 1H), 7,69-7,67 (m, 1H), 7,34-7,29 (m, 2H), 7,21 (m, 1H), 3,97 (s, 3H), 3,16-3,09 (m, 1H), 1,30-1,26 (m, 2H), 1,05-1,03 (m, 2H); LC-MS (ESI): Masa calculada: 488,14; Masa observada: 489,1 [M + H]+ (tr: 1,5 min). 60

Ejemplo 15.

N-(4-(4-fluorofenil)-6-(5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)piridin-2-il)acetamida

65

El compuesto se preparó a partir del compuesto del Ejemplo 14(d) usando el procedimiento del Ejemplo 14. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d

Ejemplo 16. 5

N-(4-(4-fluorofenil)-6-(5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)piridin-2-il)metanosulfonamida

El compuesto se preparó a partir del compuesto del Ejemplo 14(d) usando el procedimiento del Ejemplo 14. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): δ 11,2 (s, 1H), 9,12 (s, 1H), 8,63 (d, 1H), 8,22 (s, 1H), 7,96-7,92 (m, 4H), 7,86 (s, 1H), 7,59-10 7,57 (m, 1H), 7,46-7,42 (m, 2H), 7,11 (s, 1H), 3,88 (s, 3H), 3,38 (s, 3H); LC-MS (ESI): Masa calculada: 462,13; Masa observada: 462,8 [M + H]+ (tr: 1,43 min).

Ejemplo 17.

15

N-(4-(4-fluorofenil)-6-(5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)piridin-2-il)propano-2-sulfonamida

El compuesto se preparó a partir del compuesto del Ejemplo 14(d) usando el procedimiento del Ejemplo 14(e). RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6): δ 11,0 (s, 1H), 9,13 (s, 1H), 8,68 (d, 1H), 8,22 (s, 1H), 7,96-7,87 (m, 5H), 7,62-7,58 (m, 1H), 7,47-7,41 (m, 2H), 7,12(s, 1H), 3,99-3,93 (m, 1H), 3,87 (s, 3H), 1,34 (d, 6H); LC-MS (ESI): Masa calculada: 20 490,16; Masa observada: 491,05 [M + H]+ (tr: 1,58 min).

Ejemplo 17 (imido).

Sal de sodio de la forma imido de N-(4-(4-fluorofenil)-6-(5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)piridin-2-25 il)propano-2-sulfonamida

Al compuesto del Ejemplo 17 (37 mg) se añadieron alcohol isopropílico (1 ml) y terc-butóxido sódico (7 mg) y después de calentar a reflujo durante una noche la mezcla se evaporó para producir 32 mg del compuesto del título. RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6): δ 8,9 (s, 1H), 8,87-8,84 (d, 1H), 7,9 (s, 1H), 7,85-7,8 (m, 3H), 7,49-7,46 (d, 1H), 7,35-30 7,29 (t, 2H), 7,08 (s, 1H), 6,6 (s, 1H), 3,86(s, 3H), 3,73-3,69 (m, 1H), 1,15-1,31 (d, 6H): Masa calculada: 490,16; Masa observada: 491,45 [M + H]+ (tr: 1,52 min).

Ejemplo 18.

35

N-(3-fluoro-6’-(5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-[2,4’-bipiridin]-2’-il)ciclopropanosulfonamida

a) 2,6-Dicloro-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)piridina

Una solución de 2,6-dicloro-4-yodopiridina (15 g, 54,9 mmol) en DMF (150 ml) se desgasificó por burbujeo en N2 40 durante 5 min. Se añadió bispinacolato diborano (17,63 g, 82,4 mmol, 1,5 eq) y la mezcla se desgasificó durante otros 5 min. Se añadieron secuencialmente Pd(dppf)Cl2 (2,24 g, 2,7 mmol, 0,05 eq) y acetato potásico (8,07 g, 82,4 mmol, 1,5 eq) usando el procedimiento del Ejemplo Intermedio 1 y la mezcla se calentó a continuación a 90 ºC durante 3 h. La mezcla de reacción se inactivó a continuación y se extrajo como en el Ejemplo Intermedio 1. El disolvente se retiró por destilación para proporcionar un residuo en bruto que se purificó por cromatografía en 45 columna (gel de sílice 60-120, 50 % de acetato de etilo en hexano) para proporcionar el producto del título con un 67 % de rendimiento (10 g). RMN 1H (300 MHz, CDCl3): δ 7,59 (s, 2H), 1,35 (s, 6H), 1,26 (s, 6H).

b) 2’,6’-Dicloro-3-fluoro-2,4’-bipiridina

50

Una solución de 2-bromo-3-fluoropiridina (3 g, 17 mmol) en 1,2-dimetoxietano (30 ml) se desgasificó por burbujeo en N2 durante 5 min. Se añadió el compuesto del Ejemplo 18(a) (9,3 g, 34 mmol, 2 eq) y la mezcla se desgasificó durante otros 5 min. Se añadieron secuencialmente Pd(dppf)Cl2 (1,39 g, 1,7 mmol, 0,1 eq) y carbonato sódico acuoso (4,5 g, 42 mmol, 2,5 eq) usando el procedimiento del Ejemplo Intermedio 1 y la mezcla se calentó a continuación a 110 ºC durante 4 h. La mezcla de reacción se inactivó a continuación y se extrajo como en el Ejemplo 55 Intermedio 1. El disolvente se retiró por destilación para proporcionar un residuo en bruto que se purificó por cromatografía en columna (gel de sílice 60-120, 10 % de acetato de etilo en hexano) para proporcionar el producto del título con un 30 % de rendimiento (1,2 g). RMN 1H (300 MHz, CDCl3): δ 7,61-7,55 (m, 2H), 7,42-7,31 (m, 3H).

c) 6’-cloro-3-fluoro-N-(4-( 1 -metil-1H-pirazol-4-il)-2-nitrofenil)-[2,4’-bipiridin]-2’-amina 60

Una solución del compuesto del Ejemplo 18(b) (1,2 g, 5 mmol) en dioxano (12 ml) se desgasificó por burbujeo en N2 durante 5 min. Se añadió el compuesto del Ejemplo Intermedio 1 (1,29 g, 6 mmol, 1,2 eq) y la mezcla se desgasificó durante otros 5 min. Se añadieron secuencialmente acetato de paladio (110 mg, 0,5 mmol, 0,1 eq) y BINAP (610 mg, 1 mmol, 0,2 eq) y carbonato de cesio (4,07 g, 12,4 mmol, 2,5 eq) siguiendo el procedimiento del Ejemplo 1(a). El 65 residuo en bruto del producto se purificó por cromatografía en columna (gel de sílice 60-120, 70 % de acetato de etilo en hexano) para producir el producto del título en 38 % de rendimiento (0,8 g).

d) N1-(6’-cloro-3-fluoro-[2,4’-bipiridin]-2’-il)-4-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-benceno-1,2-diamina

A una solución del compuesto del Ejemplo 18(c) (0,8 g, 1,9 mmol) en THF (15 ml) se añadieron una solución de 5 cloruro de amonio (0,8 g, 15,1 mmol, 8 eq) en agua (5 ml) y cinc (0,97 g, 15,1 mmol, 8 eq). La mezcla se agitó a TA durante 6 h y se filtró. El filtrado se diluyó con agua y se extrajo como en el Ejemplo Intermedio 1. El disolvente se retiró por destilación para proporcionar el producto del título con un 100 % de rendimiento (0,8 g). LC-MS (ESI): Masa calculada: 394,11; Masa observada: 395,0 [M + H] (tr: 1,34 min).

10

e) 1-(6’-cloro-3-fluoro-[2,4’-bipiridin]-2’-il)-5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol

Una solución del compuesto del Ejemplo 18(d) (0,4 g, 1 mmol) y ácido fórmico (5 ml) se calentó a 110 ºC durante 12 h. El ácido fórmico se retiró por destilación y el producto bruto se extrajo como en el Ejemplo 8(c). El disolvente se retiró por destilación para proporcionar el producto del título con un 100 % de rendimiento (0,4 g). RMN 1H (300 15 MHz, CD3OD): δ 8,95 (s, 1H), 8,64 (m, 1H), 8,38 (s, 1H), 8,29-8,27 (m, 2H), 8,03-8,02 (m, 2H), 7,92-7,81 (m, 2H), 7,69-7,64 (m, 2H), 3,95 (s, 3H).

f) N-(3-fluoro-6’-(5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-[2,4’-bipiridin]-2’-il)ciclopropanosulfonamida

20

Una solución del compuesto del Ejemplo 18(e) (40 mg, 0,1 mmol) en dioxano (1 ml) se desgasificó por burbujeo en N2 durante 5 min. Se añadió ciclopropano sulfonamida (12 mg, 0,1 mmol, 1 eq) y la mezcla se desgasificó durante otros 5 min. Se añadieron Pd2(dba)3 (9 mg, 0,01 mmol, 0,1 eq) y Xantphos (6 mg, 0,01 mmol, 0,1 eq) y Cs2CO3 (80 mg, 0,25 mmol, 2,5 eq) y la mezcla se desgasificó adicionalmente durante 5 min y a continuación se calentó a 110 ºC durante 16 h. La mezcla se filtró a través de Celite y se extrajo como en el Ejemplo 1. El disolvente se retiró 25 por destilación para proporcionar un residuo en bruto que se purificó por cromatografía en columna (gel de sílice 60-120, 10 % de metanol en CHCl3) para proporcionar el producto del título con un 50 % de rendimiento (15 mg). RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6): δ 11,22 (s, 1H), 9,0 (s, 1H), 8,69-8,63 (m, 2H), 8,24 (s, 1H), 8,04-7,98 (m, 4H), 7,71-7,6 (m, 2H), 7,49 (s, 1H), 3,88 (s, 3H), 3,17-3,15 (m, 1H), 1,13-1,12 (m, 2H), 1,05-1,02 (m, 2H); LC-MS (ESI): Masa calculada: 489,14; Masa observada: 490,01 [M + H]+ (tr: 0,57 min). 30

Ejemplo 19.

N-(3-fluoro-6’-(5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-[2,4’-bipiridin]-2’-il)acetamida

35

El compuesto se preparó a partir del compuesto del Ejemplo 18(e) usando el procedimiento del Ejemplo 18. RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6): δ 11,1 (s, 1H), 9,34 (s, 1H), 8,84 (s, 1H), 8,62 (d, 1H), 8,45 (d, 1H), 8,12 (s, 1H), 8,07 (s, 1H), 7,94-7,92 (m, 2H), 7,86-7,74 (m, 2H), 7,63-7,57 (m, 1H), 3,89 (s, 3H), 2,22 (m, 3H); LC-MS (ESI): Masa calculada: 427,16; Masa observada: 428,3 [M + H]+ (tr: 0,7 min).

40

Ejemplo 20.

N-(3-fluoro-6’-(6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-il)-[2,4’-bipiridin]-2’-il)ciclopropanosulfonamida

a) 6’-Cloro-3-fluoro-N-(5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-3-nitropiridin-2-il)-[2,4’-bipiridin]-2’-amina 45

Una solución de 2’,6’-dicloro-3-fluoro-2,4’-bipiridina (0,5 g, 2,1 mmol) en dioxano (12 ml) se desgasificó por burbujeo en N2 durante 5 min. Se añadió el compuesto del Ejemplo Intermedio 7 (0,55 g, 2,5 mmol, 1,2 eq) y la mezcla se desgasificó durante otros 5 min. Se añadieron secuencialmente Pd2(dba)3 (0,19 g, 0,21 mmol, 0,1 eq) y Xantphos (0,24 g, 0,42 mmol, 0,2 eq) y carbonato de cesio (1,68 g, 5,2 mmol, 2,5 eq) siguiendo el procedimiento del Ejemplo 50 1(a). El residuo en bruto del producto se purificó por cromatografía en columna (gel de sílice 60-120, 70 % de acetato de etilo en hexano) para producir el producto del título con un 32 % de rendimiento (0,28 g). LC-MS (ESI): Masa calculada: 425,08; Masa observada: 426,3 [M + H]+ (tr: 1,72 min).

b) N2-(6’-cloro-3-fluoro-[2,4’-bipiridin]-2’-il)-5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)piridina-2,3-diamina 55

A una solución del compuesto del Ejemplo 20(a) (0,28 g, 0,7 mmol) en THF (10 ml) se añadieron una solución de cloruro de amonio (0,28 g, 5,6 mmol, 8 eq) en agua (5 ml) y cinc (0,33 g, 5,6 mmol, 8 eq). La mezcla se agitó a TA durante 2 h y se filtró. El filtrado se diluyó con agua y se extrajo como en el Ejemplo Intermedio 1. El disolvente se retiró por destilación para proporcionar el producto del título con un 72 % de rendimiento (0,2 g). 60

c) 3-(6’-Cloro-3-fluoro-[2,4’-bipiridin]-2’-il)-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-3H-imidazo[4,5-b]piridina

Una solución del compuesto del Ejemplo 20(b) (0,2 g, 0,5 mmol) y ácido fórmico (5 ml) se calentó a 100 ºC durante 16 h. El ácido fórmico se retiró por destilación y el producto bruto se extrajo como en el Ejemplo 8(c). El disolvente 65 se retiró por destilación para proporcionar el producto del título con un 75 % de rendimiento (0,15 g).

d) N-(3-fluoro-6’-(6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-il)-[2,4’-bipiridin]-2’-il)ciclopropanosulfonamida

Una solución del compuesto del Ejemplo 20(c) (40 mg, 0,1 mmol) en dioxano (1 ml) se desgasificó por burbujeo en N2 durante 5 min. Se añadió ciclopropano sulfonamida (14 mg, 0,12 mmol, 1,2 eq) y la mezcla se desgasificó durante otros 5 min. Se añadieron Pd2(dba)3 (9 mg, 0,01 mmol, 0,1 eq) y Xantphos (6 mg, 0,01 mmol, 0,1 eq) y 5 Cs2CO3 (80 mg, 0,25 mmol, 2,5 eq) y la mezcla se desgasificó adicionalmente durante 5 min y a continuación se calentó a 110 ºC durante 16 h. La mezcla se filtró a través de Celite y se extrajo como en el Ejemplo 1. El disolvente se retiró por destilación para proporcionar un residuo en bruto que se purificó por cromatografía en columna (gel de sílice 60-120, 10 % de metanol en CHCl3) para proporcionar el producto del título con un 8 % de rendimiento (5 mg). RMN 1H (300 MHz, CDCl3): δ 9,24 (s, 1H), 9,16 (s, 1H), 8,69 (s, 1H), 8,64 (m, 1H), 8,3 (s, 1H), 7,98 (s, 1H), 7,85 (s, 10 1H), 7,73 (s, 1H), 7,61-7,58 (m, 2H), 7,48-7,44 (m, 1H), 4,0 (s, 3H), 2,88 (m, 1H), 1,40-1,31 (m, 2H), 1,08-1,1 (m, 2H); LC-MS (ESI): Masa calculada: 490,13; Masa observada: 491,0 [M + H]+ (tr: 1,16 min).

Ejemplo 21.

15

N-(4-(2,4-difluorofenil)-6-(5-(1-(2-(dimetilamino)etil)-1H-pirazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)piridin-2-il)ciclopropanosulfonamida

a) 6-Cloro-4-(2,4-difluorofenil)-N-(4-(1-(2-(dimetilamino)etil)-1H-pirazol-4-il)-2-nitrofenil)piridin-2-amina

20

Una solución del compuesto del Ejemplo Intermedio 5(a) (0,2 g, 0,8 mmol) en dioxano (15 ml) se desgasificó por burbujeo en N2 durante 5 min. Se añadió el compuesto Ejemplo Intermedio 3 (0,23 g, 0,9 mmol, 1,1 eq) y la mezcla se desgasificó durante otros 5 min. Se añadieron secuencialmente acetato de paladio (0,017 g, 0,08 mmol, 0,1 eq) y BINAP (0,1 g, 0,16 mmol, 0,2 eq) y carbonato de cesio (0,65 g, 2 mmol, 2,0 eq) y la mezcla se desgasificó adicionalmente durante 5 min y a continuación se calentó a 110 ºC durante 12 h. La mezcla se filtró a través de 25 Celite y se extrajo como en el Ejemplo 1. El disolvente se retiró por destilación para proporcionar un residuo en bruto que se purificó por cromatografía en columna (gel de sílice 60-120, 10 % de metanol en CH2Cl2) para proporcionar el producto del título con un 55 % de rendimiento (0,1 g). LC-MS (ESI): Masa calculada: 498,14; Masa observada: 499,7 [M + H]+ (tr: 1,41 min).

30

b) N1-(6-cloro-4-(2,4-difluorofenil)piridin-2-il)-4-(1-(2-(dimetilamino)-etil)-1H-pirazol-4-il)benceno-1,2-diamina

A una solución del compuesto del Ejemplo 21(a) (0,1 g, 0,2 mmol) en THF (10 ml) se añadieron una solución de cloruro de amonio (85 mg, 1,6 mmol, 8 eq) en agua (2 ml) y cinc (0,1 g, 1,6 mmol, 8 eq). La mezcla se agitó a TA durante 12 h y se filtró. El filtrado se diluyó con agua y se extrajo como en el Ejemplo Intermedio 1. El disolvente se 35 retiró por destilación para proporcionar el producto del título con un 100 % de rendimiento (93 mg).

c) 2-(4-(1-(6-cloro-4-(2,4-difluorofenil)piridin-2-il)-1H-benzo[d]imidazol-5-il)-1H-pirazol-1-il)-N,N-dimetiletanamina

Una solución del compuesto del Ejemplo 21(b) (93 mg, 0,2 mmol) y ácido fórmico (5 ml) se calentó a 100 ºC durante 40 12 h. El ácido fórmico se retiró por destilación y el producto en bruto se extrajo como en el Ejemplo 8(c). El disolvente se retiró por destilación para proporcionar el producto del título deseado con un 83 % de rendimiento (80 mg). LC-MS (ESI): Masa calculada: 478,15; Masa observada: 479,45 [M + H]+ (tr: 1,36 min).

d) N-(4-(2,4-difluorofenil)-6-(5-(1-(2-(dimetilamino)etil)-1H-pirazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)piridin-2-45 il)ciclopropanosulfonamida

Una solución del compuesto del Ejemplo 21(c) (80 mg, 0,2 mmol) en dioxano (5 ml) se desgasificó por burbujeo en N2 durante 5 min. Se añadió ciclopropano sulfonamida (29 mg, 0,24 mmol, 1,2 eq) y la mezcla se desgasificó durante otros 5 min. Se añadieron Pd(OAc)2 (5 mg, 0,02 mmol, 0,1 eq) y Xantphos (23 mg, 0,04 mmol, 0,2 eq) y 50 Cs2CO3 (162 mg, 0,5 mmol, 2,5 eq) y la mezcla se desgasificó adicionalmente durante 5 min y a continuación se calentó a 110 ºC durante 12 h. La mezcla se filtró a través de Celite y se extrajo como en el Ejemplo 1. El disolvente se retiró por destilación para proporcionar un residuo en bruto que se purificó por cromatografía en columna (gel de sílice 60-120, 10 % de metanol en CH2Cl2) para proporcionar el producto del título deseado con un 35 % de rendimiento (20 mg). RMN 1H (400 MHz, CDCl3): δ 8,7 (s, 1H), 8,04 (m, 2H), 7,82 (d, 2H), 7,56 (m, 2H), 7,41 (m, 2H), 55 7,07-7,02 (m, 2H), 4,29 (m, 2H), 2,89-2,84 (m, 3H), 2,33 (s, 6H), 1,39 (m, 2H), 1,08 (m, 2H); LC-MS (ESI): Masa calculada: 563,19; Masa observada: 564,25 [M + H]+ (tr: 0,59 min).

Ejemplo 22

60

N-(4-(2-fluorofenil)-6-(5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)pirimidin-2-il)ciclopropanosulfonamida

a) 4-Cloro-6-(2-fluorofenil)pirimidin-2-amina

Una solución de 4,6-dicloropirimidin-2-amina (5 g, 30,6 mmol) en 1,2-dimetoxietano (50 ml) se desgasificó por 65 burbujeo en N2 durante 5 min. Se añadió ácido 2-fluorofenilborónico (4,27 g, 30,6 mmol, 1,2 eq) y la mezcla se desgasificó durante otros 5 min. Se añadieron secuencialmente Pd(dppf)Cl

b) N-(4-cloro-6-(2-fluorofenil)pirimidin-2-il)ciclopropanosulfonamida

10

A una solución enfriada en hielo del compuesto del Ejemplo 22(a) (1 g, 4,48 mmol) en DMF (50 ml) se añadió NaH (0,16 g, 6,72 mmol, 1,5 eq). La mezcla se agitó durante 10 min y se añadió cloruro de ciclopropilsulfonilo (0,76 g, 5,38 mmol, 1,2 eq) y la mezcla se agitó a TA durante 24 h. A continuación, la mezcla se inactivó con agua y se extrajo con acetato de etilo (3 x 100 ml). La fase orgánica combinada se lavó con agua y solución salina saturada y se secó sobre sulfato sódico. El disolvente se retiró por destilación para proporcionar el producto en bruto que se 15 purificó por cromatografía en columna (gel de sílice 60-120, 5 % de acetato de etilo en hexano) para proporcionar el producto del título con un 34 % de rendimiento (0,5 g). LC-MS (ESI): Masa calculada: 327,02; Masa observada: 327,8 [M + H]+ (tr: 1,61 min).

c) N-(4-(2-fluorofenil)-6-(5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)pirimidin-2-il)ciclopropanosulfonamida 20

A una solución enfriada en hielo del compuesto del Ejemplo 22(b) (0,2 g, 0,61 mmol) en DMF (50 ml) en un tubo cerrado herméticamente se añadió NaH (22 mg, 0,9 mmol, 1,5 eq). La mezcla se agitó durante 10 min y se añadió el compuesto del Ejemplo Intermedio 6 (0,12 g, 0,61 mmol, 1 eq). La mezcla se agitó a TA durante 24 h y a continuación se inactivó y se extrajo con acetato de etilo (3 x 100 ml). La fase orgánica combinada se lavó con agua 25 y solución salina saturada y se secó sobre sulfato sódico. El disolvente se retiró por destilación para proporcionar una mezcla del producto en bruto a partir de la que se aisló el compuesto del título por TLC preparativa con un 0,01 % de rendimiento (3 mg). RMN 1H (400 MHz, CDCl3): δ 8,75 (s, 1H), 8,36 (d, 1H), 8,24-8,21 (m,2H), 7,99 (s, 1H), 7,85-7,81 (m, 2H), 7,69 (s, 1H), 7,63-7,55 (m, 3H), 7,39-7,37 (m, 1H), 3,99 (s, 3H), 3,3 (m, 1H), 1,12-1,10 (m, 2H), 0,88-0,84 (m, 2H); LC-MS (ESI): Masa calculada: 489,14; Masa observada: 490,4 [M + H]+ (tr: 1,43 min). 30

Ejemplo 23.

N-(6-(5-(H-pirazol-1-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-4-(2,4-difluorofenil)-piridin-2-il)ciclopropanosulfonamida

35

Una solución del compuesto del título del Ejemplo Intermedio 5 (50 mg, 0,144 mmol) en dioxano (5 ml) se desgasificó por burbujeo en N2 durante 5 min. Se añadió el compuesto del Ejemplo Intermedio 4 (26 mg, 0,144 mmol, 1 eq) y la mezcla se desgasificó durante otros 5 min. Se añadieron CuI (1,3 mg, 0,0072 mmol, 0,05 eq), N,N-dimetil glicina (1,4 mg, 0,0144 mmol, 0,1 eq) y Cs2CO3 (141 mg, 0,434 mmol, 3,0 eq) y la mezcla de reacción se desgasificó adicionalmente durante 5 min y a continuación se calentó a 100 ºC durante 24 h. La mezcla de reacción 40 se filtró a través de Celite y se lavó con acetato de etilo. El disolvente se retiró por destilación para proporcionar una mezcla del producto en bruto a partir de la que se aisló el compuesto del título por HPLC preparativa para proporcionar el compuesto del título con un 14 % de rendimiento (10 mg). RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): δ 11,2 (s, 1H), 9,18 (d, 1H), 8,86 (d, 1H), 8,66 (d, 1H), 8,23 (d, 1H), 7,96-7,86 (m, 2H), 7,83-7,78 (m, 2H); 7,59-7,51 (m, 1H), 7,39-7,34 (m, 1H), 7,16 (s, 1H), 6,59 (s, 1H), 3,19-3,14 (m, 1H), 1,24-1,12 (m, 2H), 1,06-1,03 (m, 2H); LC-MS (ESI): 45 Masa calculada: 492,12; Masa observada: 493,4 [M + H]+ (tr: 1,71 min).

Ejemplo 24.

N-(4-(2,4-difluorofenil)-6-(6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-il)piridin-2-il)ciclopropanosulfonamida 50

a) 6-Cloro-4-(2,4-difluorofenil)-N-(5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-3-nitropiridin-2-il)piridin-2-amina

Una solución del compuesto del Ejemplo Intermedio 5(a) (0,5 g, 1,92 mmol) en dioxano (5 ml) se desgasificó por burbujeo en N2 durante 5 min. Se añadió el compuesto del Ejemplo Intermedio 7 (0,42 g, 1,92 mmol, 1 eq) y la 55 mezcla se desgasificó durante otros 5 min. Se añadieron secuencialmente Pd2(dba)3 (0,087 g, 0,09 mmol, 0,05 eq) y Xantphos (0,11 g, 0,192 mmol, 0,1 eq) y carbonato de cesio (1,56 g, 4,8 mmol, 2,5 eq) siguiendo el procedimiento del Ejemplo 1(a) y la mezcla se calentó a continuación a 110 ºC durante 16 h. La mezcla se filtró a través de Celite y se extrajo como en el Ejemplo 1. El disolvente se retiró por destilación para proporcionar un residuo en bruto que se purificó por cromatografía en columna (gel de sílice 60-120, 20 % de acetato de etilo en hexano) para proporcionar el 60 producto del título con un 46 % de rendimiento (0,4 g).

b) N2-(6-cloro-4-(2,4-difluorofenil)piridin-2-il)-5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)piridina-2,3-diamina

A una solución del compuesto del Ejemplo 24(a) (0,39 g, 0,88 mmol) en THF (10 ml) se añadieron una solución de 65 cloruro de amonio (0,37 g, 7 mmol, 8 eq) en agua (2 ml) y cinc (0,46 g, 7 mmol, 8 eq). La mezcla se agitó a TA durante 6 h y se filtró. El filtrado se diluyó con agua y se extrajo como en el Ejemplo Intermedio 1. El disolvente se retiró por destilación para proporcionar el producto del título con un 88 % de rendimiento (0,32 g).

c) 3-(6-Cloro-4-(2,4-difluorofenil)piridin-2-il)-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-3H-imidazo[4,5-b]piridina

5

Una solución el compuesto del Ejemplo 24(b) (0,32 g, 0,77 mmol) y ácido fórmico (10 ml) se calentó a 100 ºC durante 16 h. El ácido fórmico se retiró por destilación y el producto en bruto se extrajo como en el Ejemplo 8(c). El disolvente se retiró por destilación para proporcionar el producto del título con un 70 % de rendimiento (0,23 g). LC-MS (ESI): Masa calculada: 422,09; Masa observada: 423,2 [M + H] + (tr: 1,74 min).

10

d) N-(4-(2,4-difluorofenil)-6-(6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-il)piridin-2-il)ciclopropanosulfonamida

Una solución del compuesto del Ejemplo 24(c) (150 mg, 0,35 mmol) en dioxano (5 ml) se desgasificó por burbujeo en N2 durante 5 min. Se añadió ciclopropano sulfonamida (55 mg, 0,46 mmol, 1,3 eq) y la mezcla se desgasificó 15 durante otros 5 min. Se añadieron Pd(OAc)2 (4 mg, 0,017 mmol, 0,05 eq) y Xantphos (20 mg, 0,03 mmol, 0,1 eq) y Cs2CO3 (288 mg, 0,88 mmol, 2,5 eq) y la mezcla se desgasificó adicionalmente durante 5 min y a continuación se calentó a 110 ºC durante 12 h. La mezcla se filtró a través de Celite y se extrajo como en el Ejemplo 1. El disolvente se retiró por destilación para proporcionar un residuo en bruto que se purificó por cromatografía en columna (gel de sílice 60-120, 3 % de metanol en CH2Cl2) para proporcionar el producto del título con un 27 % de rendimiento 20 (48 mg). RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6): δ 11,07 (s, 1H), 9,09 (s, 1H), 8,80 (d, 1H), 8,49-8,45 (m, 2H), 8,30 (s, 1H), 8,05 (d, 1H), 7,81-7,73 (m, 1H), 7,57-7,49 (m, 1H),7,38-7,32 (m, 1H), 7,11 (s, 1H), 3,89 (s, 3H), 3,41-3,37 (m, 1H), 1,13-1,10 (m, 4H); LC-MS (ESI): Masa calculada: 507,13; Masa observada: 508,1 [M + H]+ (tr: 1,54 min).

Ejemplo 25. 25

N-(3,5-difluoro-6’-(5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-[2,4’-bipiridin]-2’-il)ciclopropanosulfonamida

a) 2’,6’-Dicloro-3,5-difluoro-2,4’-bipiridina

30

Una solución de 2-bromo-3,5-difluoropiridina (1,6 g, 5,84 mmol) en 1,2-dimetoxietano (30 ml) se desgasificó por burbujeo en N2 durante 5 min. Se añadió el compuesto del Ejemplo 18(a) (1,36 g, 7 mmol, 2 eq) y la mezcla se desgasificó durante otros 5 min. Se añadieron secuencialmente Pd(dppf)Cl2 (0,47 g, 0,58 mmol, 0,1 eq) y carbonato sódico acuoso (1,85 g, 17,5 mmol, 3 eq) usando el procedimiento del Ejemplo Intermedio 1 y la mezcla se calentó a continuación a 90 ºC durante 2 h. La mezcla de reacción se inactivó y se extrajo como en el Ejemplo Intermedio 1. El 35 disolvente se retiró por destilación para proporcionar un residuo en bruto que se purificó por cromatografía en columna (gel de sílice 60-120, 5 % de acetato de etilo en hexano) para proporcionar el producto del título con un 72 % de rendimiento (1,1 g).

b) 6’-Cloro-3,5-difluoro-N-(4-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-2-nitrofenil)-[2,4’-bipiridin]-2’-amina 40

Una solución del compuesto del Ejemplo 25(a) (0,4 g, 1,5 mmol) en dioxano (12 ml) se desgasificó por burbujeo en N2 durante 5 min. Se añadió el compuesto del Ejemplo Intermedio 1 (0,4 g, 1,84 mmol, 1,2 eq) y la mezcla se desgasificó durante otros 5 min. Se añadieron secuencialmente acetato de paladio (17 mg, 0,08 mmol, 0,05 eq) y BINAP (47 mg, 0,08 mmol, 0,05 eq) y terc-butóxido potásico (0,26 g, 2,29 mmol, 1,5 eq) siguiendo el procedimiento 45 del Ejemplo 1(a) y la mezcla se calentó a continuación a 110 ºC durante 72 h. El residuo en bruto del producto se purificó por cromatografía en columna (gel de sílice 60-120, 50 % de acetato de etilo en hexano) para proporcionar el producto del título con un 18 % de rendimiento (0,12 g). LC-MS (ESI): Masa calculada: 442,08; Masa observada: 443,05 [M + H]+ (tr: 1,98 min).

50

c) N1-(6’-cloro-3,5-difluoro-[2,4’-bipiridin]-2’-il)-4-(1-metil-1H-pirazol-4-il)benceno-1,2-diamina

A una solución del compuesto del Ejemplo 25(b) (0,12 g, 0,27 mmol) en THF (15 ml) se añadieron una solución de cloruro de amonio (0,15 g, 2,7 mmol, 8 eq) en agua (2 ml) y cinc (0,18 g, 2,7 mmol, 8 eq). La mezcla se agitó a TA durante 6 h y se filtró. El filtrado se diluyó con agua y se extrajo como en el Ejemplo Intermedio 1. El disolvente se 55 retiró por destilación para proporcionar el producto del título con un 90 % de rendimiento (0,1 g).

d) 1-(6’-Cloro-3,5-difluoro-[2,4’-bipiridin]-2’-il)-5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol

Una solución del compuesto del Ejemplo 25(c) (0,1 g, 0,242 mmol) y ácido fórmico (10 ml) se calentó a 100 ºC 60 durante 16 h. El ácido fórmico se retiró por destilación y el producto en bruto se extrajo como en el Ejemplo 8(c). El disolvente se retiró por destilación para proporcionar el producto del título con un 78 % de rendimiento (80 mg). LC-MS (ESI): Masa calculada: 422,09; Masa observada: 422,8 [M + H]+ (tr: 1,69 min).

e) N-(3,5-difluoro-6’-(5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-[2,4’-bipiridin]-2’-il)ciclopropanosulfonamida 65

Una solución del compuesto del Ejemplo 25(d) (80 mg, 0,19 mmol) en dioxano (5 ml) se desgasificó por burbujeo en N

10

Ejemplo 26.

N-(3,5-difluoro-6’-(5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-[2,4’-bipiridin]-2’-il)acetamida

El compuesto se preparó a partir del compuesto del Ejemplo 25(d) usando el procedimiento del Ejemplo 28. RMN 1H 15 (400 MHz, DMSO-d6): δ 10,85 (s, 1H), 9,0 (s, 1H), 8,76 (d, 1H), 8,58 (s, 1H), 8,50 (d, 1H), 8,23-8,21 (m, 2H), 8,0 (s, 1H), 7,95 (m, 2H), 7,62-7,59 (m, 1H), 3,88 (s, 3H), 2,21 (s, 3H); LC-MS (ESI): Masa calculada: 445,15; Masa observada: 446,1 [M + H]+ (tr: 1,08 min).

Ejemplo 27. 20

N-(6-(5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-4-(1H-pirrol-1-il)piridin-2-il)acetamida

a) 2,6-Dicloro-4-(1H-pirrol-1-il)piridina

25

Una solución 2,6-dicloropiridin-4-amina (2 g, 12,3 mmol) y 2,5-dimetoxi-furano (1,94 g, 14,7 mmol, 1,2 eq) en ácido acético (10 ml) se calentó a 90 ºC durante 2 h. La mezcla se inactivó con agua y se extrajo con EtOAc (3 x 50 ml). La fase orgánica combinada se lavó con agua y solución salina saturada y se secó sobre sulfato sódico. El disolvente se retiró por destilación para proporcionar el producto del título con un 80 % de rendimiento (2,1 g).

30

b) 6-Cloro-N-(4-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-2-nitrofenil)-4-(1H-pirrol-1-il)-piridin-2-amina

A una solución enfriada en hielo del compuesto del Ejemplo 27(a) (1 g, 4,58 mmol) en DMSO (20 ml) se añadió NaH (0,13 g, 5,5 mmol, 1,2 eq). La mezcla se agitó durante 10 min y se añadió el compuesto del Ejemplo Intermedio 1 (1,1 g, 5,5 mmol, 1,2 eq). La mezcla se agitó a TA durante 16 h y a continuación se inactivó con agua y se extrajo 35 con acetato de etilo (3 x 50 ml). La fase orgánica combinada se lavó con agua y solución salina saturada y se secó sobre sulfato sódico. El disolvente se retiró por destilación para proporcionar un producto en bruto que se purificó por cromatografía en columna (gel de sílice 60-120, 50 % de acetato de etilo en hexano) para proporcionar el producto del título con un 25 % de rendimiento (0,45 g). LC-MS (ESI): Masa calculada: 394,09; Masa observada: 394,8 [M + H]+ (tr: 1,87 min). 40

c) N1-(6-cloro-4-(1H-pirrol-1-il)piridin-2-il)-4-(1-metil-1H-pirazol-4-il)benceno-1,2-diamina

A una solución del compuesto del Ejemplo 27(b) (0,43 g, 1,1 mmol) en THF (30 ml) se añadieron una solución de cloruro de amonio (0,58 g, 10,9 mmol, 10 eq) en agua (5 ml) y cinc (0,71 g, 10,9 mmol, 10 eq). La mezcla se agitó a 45 TA durante 6 h y se filtró. El filtrado se diluyó con agua y se extrajo como en el Ejemplo Intermedio 1. El disolvente se retiró por destilación para proporcionar el producto con un 90 % de rendimiento (0,36 g). LC-MS (ESI): Masa calculada: 364,12; Masa observada: 365,0 [M + H]+ (tr: 1,47 min).

d) 1-(6-Cloro-4-(1H-pirrol-1-il)piridin-2-il)-5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol 50

Una solución del compuesto del Ejemplo 27(c) (0,35 g, 0,96 mmol) y ácido fórmico (10 ml) se calentó a 100 ºC durante 16 h. El ácido fórmico se retiró por destilación y el producto en bruto se extrajo como en el Ejemplo 8(c). El disolvente se retiró por destilación para proporcionar el producto del título con un 97 % de rendimiento (350 mg). LC-MS (ESI): Masa calculada: 374,10; Masa observada: 375,1 [M + H]+ (tr: 1,59 min). 55

e) N-(6-(5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-4-(1H-pirrol-1-il)piridin-2-il)acetamida

Una solución del compuesto del Ejemplo 27(d) (100 mg, 0,27 mmol) en dioxano (5 ml) se desgasificó por burbujeo en N2 durante 5 min. Se añadió acetamida (19 mg, 0,32 mmol, 1,2 eq) y la mezcla se desgasificó durante otros 60 5 min. Se añadieron Pd(OAc)2 (3 mg, 0,013 mmol, 0,05 eq) y Xantphos (15 mg, 0,026 mmol, 0,1 eq) y Cs2CO3 (261 mg, 0,8 mmol, 3 eq) y la mezcla se desgasificó adicionalmente durante 5 min y a continuación se calentó a 110 ºC durante 12 h. La mezcla se filtró a través de Celite y se extrajo como en el Ejemplo 1. El disolvente se retiró por destilación para proporcionar un residuo en bruto que se purificó por HPLC preparativa para proporcionar el producto del título con un 75 % de rendimiento (80 mg). RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): δ 10,79 (s, 1H), 9,13 (s, 1H), 65 8,63 (d, 1H), 8,21 (s, 2H), 7,95-7,93 (m, 2H), 7,84 (d, 1H), 7,60-7,57 (m, 3H), 6,41-6,40 (m, 2H), 3,88 (s, 3H), 2,21 (s, 3H); LC-MS (ESI): Masa calculada: 397,17; Masa observada: 398,1 [M + H]

Ejemplo 28.

N-(4-(2-clorofenil)-6-(5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)piridin-2-il)ciclopropanosulfonamida 5

a) 2,6-Dicloro-4-(2-clorofenil)piridina

Una solución de 2,6-dicloro-4-yodopiridina (1 g, 3,65 mmol) en 1,2-dimetoxietano (15 ml) se desgasificó por burbujeo en N2 durante 5 min. Se añadió ácido 2-clorofenilborónico (0,68 g, 4,38 mmol, 1,2 eq) y la mezcla se desgasificó 10 durante otros 5 min. Se añadieron secuencialmente Pd(dppf)Cl2 (0,3 g, 0,37 mmol, 0,1 eq) y carbonato sódico acuoso (1,16 g, 10,9 mmol, 3 eq) usando el procedimiento del Ejemplo Intermedio 1 y la mezcla se calentó a 90 ºC durante 2 h. La mezcla de reacción se inactivó a continuación y se extrajo como en el Ejemplo Intermedio 1. El disolvente se retiró por destilación para proporcionar un residuo en bruto que se purificó por cromatografía en columna (gel de sílice 60-120, 5 % de acetato de etilo en hexano) para proporcionar el producto del título con un 15 74 % de rendimiento (0,7 g). RMN 1H (300 MHz, CDCl3): δ 7,53-7,49 (m, 1H), 7,41-7,35 (m, 3H), 7,32-7,29 (m, 1H), 7,26 (m, 1H).

b) 6-Cloro-4-(2-clorofenil)-N-(4-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-2-nitrofenil)-piridin-2-amina

20

Una solución del compuesto del Ejemplo 28(a) (0,7 g, 2,7 mmol) en tolueno (10 ml) se desgasificó por burbujeo en N2 durante 5 min. Se añadió el compuesto del Ejemplo Intermedio 1 (0,6 g, 2,7 mmol, 1 eq) y la mezcla se desgasificó durante otros 5 min. Se añadieron secuencialmente acetato de paladio (24 mg, 0,11 mmol, 0,04 eq) y BINAP (67 mg, 0,11 mmol, 0,04 eq) y terc-butóxido potásico (0,3 g, 2,7 mmol, 1 eq) siguiendo el procedimiento del Ejemplo 1(a) y la mezcla se calentó a 100 ºC durante una noche. El residuo en bruto del producto se purificó por 25 cromatografía en columna (gel de sílice 60-120, 30 % de acetato de etilo en hexano) para proporcionar el producto del título con un 71 % de rendimiento (0,5 g). LC-MS (ESI): Masa calculada: 439,06; Masa observada: 439,95 [M + H]+ (tr: 2,02 min).

c) 1-(6-Cloro-4-(2-clorofenil)piridin-2-il)-5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol 30

A una solución del compuesto del Ejemplo 28(b) (0,5 g, 1,13 mmol) en ácido fórmico (10 ml), se añadió hierro (0,63 g, 11,4 mmol) y se calentó a 100 ºC durante 16 h. El ácido fórmico se retiró por destilación y el producto en bruto se disolvió en acetato de etilo. La fase de acetato de etilo se lavó con agua y solución salina saturada y se secó sobre sulfato sódico. El disolvente se retiró por destilación para proporcionar el producto del título con un 63 % 35 de rendimiento (0,3 g). LC-MS (ESI): Masa calculada: 419,07; Masa observada: 421,8 [M + H] + (tr: 1,84 min).

d) N-(4-(2-clorofenil)-6-(5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-benzo[d]-imidazol-1-il)piridin-2-il)ciclopropanosulfonamida

Una solución del compuesto del Ejemplo 28(c) (200 mg, 0,47 mmol) en dioxano (5 ml) se desgasificó por burbujeo 40 en N2 durante 5 min. Se añadió ciclopropanosulfonamida (63 mg, 0,52 mmol, 1,1 eq) y la mezcla se desgasificó durante otros 5 min. Se añadieron Pd(OAc)2 (5 mg, 0,023 mmol, 0,05 eq) y Xantphos (15 mg, 0,023 mmol, 0,05 eq) y Cs2CO3 (450 mg, 1,41 mmol, 3 eq) y la mezcla se desgasificó adicionalmente durante 5 min y a continuación se calentó a 110 ºC durante 12 h. La mezcla se filtró a través de Celite y se extrajo como en el Ejemplo 1. El disolvente se retiró por destilación para proporcionar un residuo en bruto que se purificó por cromatografía en columna (2 % de 45 metanol en CHCl3) para proporcionar el producto del título con un 15 % de rendimiento (30 mg). RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): δ 11,17 (s, 1H), 9,0 (s, 1H), 8,71 (d, 1H), 8,23 (s, 1H), 7,96-7,94 (m, 2H), 7,67-7,65 (m, 2H), 7,62-7,59 (m, 2H), 7,54-7,52 (m, 2H), 6,98 (s, 1H), 3,87 (s, 3H), 3,16 (m, 1H), 1,12-1,11 (m, 2H), 1,04-1,02 (m, 2H); LC-MS (ESI): Masa calculada: 504,11; Masa observada: 504,7 [M + H]+ (tr: 1,59 min).

50

Ejemplo 29.

N-(3-cloro-6’-(5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-[2,4’-bipiridin]-2’-il)ciclopropanosulfonamida

a) 2’,3,6’-Tricloro-2,4’-bipiridina 55

Una solución de ácido (2,6-dicloropiridin-4-il)borónico (0,76 g, 4 mmol) en 1,2-dimetoxietano (15 ml) se desgasificó por burbujeo en N2 durante 5 min. Se añadió 2-bromo-3-cloropiridina (0,7 g, 3,63 mmol, 1,2 eq) y la mezcla se desgasificó durante otros 5 min. Se añadieron secuencialmente Pd(dppf)Cl2 (0,3 g, 0,36 mmol, 0,1 eq) y carbonato sódico acuoso (1,15 g, 10,9 mmol, 3 eq) usando el procedimiento del Ejemplo Intermedio 1 y a continuación se 60 calentó a 90 ºC durante 2 h. La mezcla de reacción se inactivó a continuación y se extrajo como en el Ejemplo Intermedio 1. El disolvente se retiró por destilación para proporcionar un residuo en bruto que se purificó por cromatografía en columna (gel de sílice 60-120, 10 % de acetato de etilo en hexano) para proporcionar el producto del título con un 74 % de rendimiento (0,7 g). RMN 1H (300 MHz, CDCl3): δ 8,63 (dd, 1H), 7,86 (m, 1H), 7,68 (s, 2H), 7,37 (dd, 1H). 65

b) 3,6’-Dicloro-N-(4-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-2-nitrofenil)-[2,4’-bipiridin]-2’-amina

Una solución del compuesto del Ejemplo 29(a) (0,69 g, 3,17 mmol) en tolueno (10 ml) se desgasificó por burbujeo en N2 durante 5 min. Se añadió el compuesto del Ejemplo Intermedio 1 (0,69 g, 3,17 mmol, 1,1 eq) y la mezcla se desgasificó durante otros 5 min. Se añadieron secuencialmente acetato de paladio (25 mg, 0,115 mmol, 0,04 eq) y 5 BINAP (71 mg, 0,115 mmol, 0,04 eq) y terc-butóxido potásico (0,38 g, 3,46 mmol, 1,2 eq) siguiendo el procedimiento del Ejemplo 1(a) y la mezcla se calentó a 100 ºC durante una noche. El residuo en bruto del producto se purificó por cromatografía en columna (gel de sílice 60-120, 30 % de acetato de etilo en hexano) para proporcionar el producto del título con un 43 % de rendimiento (0,3 g). RMN 1H (300 MHz, CDCl3): δ 10,25 (s, 1H), 8,77 (d, 1H), 8,65-8,63 (m, 1H), 8,30 (d, 1H), 7,88-7,85 (m, 1H), 7,79-7,73 (m, 2H), 7,67 (s, 1H), 7,37-7,33 (m, 2H), 7,22 (m, 1H), 3,97 (s, 3H). 10

c) 1-(3,6’-Dicloro-[2,4’-bipiridin]-2’-il)-5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol

A una solución del compuesto del Ejemplo 29(b) (0,3 g, 0,68 mmol) en ácido fórmico (10 ml), se añadió hierro (0,38 g, 6,8 mmol) y se calentó a 100 ºC durante 16 h. El ácido fórmico se retiró por destilación y el producto en 15 bruto se disolvió en acetato de etilo. La fase de acetato de etilo se lavó con agua y solución salina saturada y se secó sobre sulfato sódico. El disolvente se retiró por destilación para proporcionar el producto del título con un 64 % de rendimiento (0,18 g). LC-MS (ESI): Masa calculada: 420,07; Masa observada: 421,2 [M + H]+ (tr: 1,56 min).

d) N-(3-cloro-6’-(5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-[2,4’-bipiridin]-2’-il)ciclopropanosulfonamida 20

Una solución del compuesto del Ejemplo 29(c) (100 mg, 0,24 mmol) en dioxano (5 ml) se desgasificó por burbujeo en N2 durante 5 min. Se añadió ciclopropanosulfonamida (34 mg, 0,28 mmol, 1,2 eq) y la mezcla se desgasificó durante otros 5 min. Se añadieron Pd(OAc)2 (3 mg, 0,011 mmol, 0,05 eq) y Xantphos (6 mg, 0,011 mmol, 0,05 eq) y Cs2CO3 (230 mg, 0,71 mmol, 3 eq) y la mezcla se desgasificó adicionalmente durante 5 min y a continuación se 25 calentó a 110 ºC durante 12 h. La mezcla se filtró a través de Celite y se extrajo como en el Ejemplo 1. El disolvente se retiró por destilación para proporcionar un residuo en bruto que se purificó por cromatografía en columna (2 % de metanol en CHCl3) para proporcionar el producto del título con un 15 % de rendimiento (17 mg). RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6): δ 11,22 (s, 1H), 8,98 (s, 1H), 8,74-8,67 (m, 2H), 8,23 (s, 1H), 8,19-8,16 (m, 1H), 7,97-7,95 (m, 2H), 7,85 (m, 1H), 7,62-7,58 (m, 2H), 7,19 (s, 1H), 3,87 (s, 3H), 3,16 (m, 1H), 1,13-1,12 (m, 2H), 1,06-1,02 (m, 2H); LC-MS 30 (ESI): Masa calculada: 505,11; Masa observada: 506,00 [M + H]+ (tr: 1,52 min).

Ejemplo 30.

N-(5-fluoro-6’-(5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-[2,4’-bipiridin]-2’-il)ciclopropanosulfonamida 35

a) 2’,6’-Dicloro-5-fluoro-2,4’-bipiridina

Una solución de 2-bromo-5-fluoropiridina (2 g, 11 mmol) en 1,2-dimetoxietano (30 ml) se desgasificó por burbujeo en N2 durante 5 min. Se añadió el compuesto del Ejemplo 18(a) (3,11 g, 11 mmol, 1 eq) y la mezcla se desgasificó 40 durante otros 5 min. Se añadieron secuencialmente Pd(PPh3)4 (1,31 g, 0,011 mmol, 0,1 eq) y carbonato sódico acuoso (9,28 g, 28,5 mmol, 2,5 eq) usando el procedimiento del Ejemplo Intermedio 1 y a continuación se calentó a 90 ºC durante 2 h. La mezcla de reacción se inactivó a continuación y se extrajo como en el Ejemplo Intermedio 1. El disolvente se retiró por destilación para proporcionar un residuo en bruto que se purificó por cromatografía en columna (gel de sílice 60-120, 5 % de acetato de etilo en hexano) para proporcionar el producto del título con un 45 39 % de rendimiento (1 g).

b) 6’-Cloro-5-fluoro-N-(4-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-2-nitrofenil)-[2,4’-bipiridin]-2’-amina

Una solución del compuesto del Ejemplo 30(a) (0,2 g, 0,82 mmol) en tolueno (12 ml) se desgasificó por burbujeo en 50 N2 durante 5 min. Se añadió el compuesto del Ejemplo Intermedio 1 (0,2 g, 0,9 mmol, 1,1 eq) y la mezcla se desgasificó durante otros 5 min. Se añadieron secuencialmente acetato de paladio (14,7 mg, 0,065 mmol, 0,08 eq) y BINAP (40 mg, 0,065 mmol, 0,08 eq) y terc-butóxido potásico (0,23 g, 2,06 mmol, 2,5 eq) siguiendo el procedimiento del Ejemplo 1(a) y a continuación se calentó a 110 ºC durante 16 h. El residuo en bruto del producto se purificó por cromatografía en columna (gel de sílice 60-120, 50 % de acetato de etilo en hexano) para proporcionar el producto 55 del título con un 29 % de rendimiento (0,1 g).

c) N1-(6’-cloro-5-fluoro-[2,4’-bipiridin]-2’-il)-4-(1-metil-1H-pirazol-4-il)benceno-1,2-diamina

A una solución del compuesto del Ejemplo 30(b) (0,28 g, 0,66 mmol) en THF (10 ml) se añadieron una solución de 60 cloruro de amonio (0,29 g, 5,28 mmol, 8 eq) en agua (2 ml) y cinc (0,34 g, 5,28 mmol, 8 eq). La mezcla se agitó a TA durante 1 h y se filtró. El filtrado se diluyó con agua y se extrajo como en el Ejemplo Intermedio 1. El disolvente se retiró por destilación para proporcionar el producto del título con un 96 % de rendimiento (0,25 g). LC-MS (ESI): Masa calculada: 394,11; Masa observada: 395,1 [M + H]+ (tr: 1,42 min).

65 d) 1-(6’-Cloro-5-fluoro-[2,4’-bipiridin]-2’-il)-5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol

Una solución del compuesto del Ejemplo 30(c) (0,25 g, 0,63 mmol) y ácido fórmico (10 ml) se calentó a 100 ºC durante 4 h. El ácido fórmico se retiró por destilación y el producto en bruto se extrajo como en el Ejemplo 8(c). El disolvente se retiró por destilación para proporcionar el producto del título con un 55 % de rendimiento (150 mg). LC-5 MS (ESI): Masa calculada: 404,1; Masa observada: 404,8 [M + H]+ (tr: 1,7 min).

e) N-(5-fluoro-6’-(5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-[2,4’-bipiridin]-2’-il)ciclopropanosulfonamida

Una solución del compuesto del Ejemplo 30(d) (50 mg, 0,123 mmol) en dioxano (5 ml) se desgasificó por burbujeo 10 en N2 durante 5 min. Se añadió ciclopropanosulfonamida (15 mg, 0,123 mmol, 1 eq) y la mezcla se desgasificó durante otros 5 min. Se añadieron Pd(OAc)2 (2 mg, 0,009 mmol, 0,08 eq) y Xantphos (5,7 mg, 0,008 mmol, 0,08 eq) y Cs2CO3 (120 mg, 0,37 mmol, 3 eq) y la mezcla se desgasificó adicionalmente durante 5 min y a continuación se calentó a 100 ºC durante 24 h. La mezcla se filtró a través de Celite y se extrajo como en el Ejemplo 1. El disolvente se retiró por destilación para proporcionar un residuo en bruto que se purificó por TLC preparativa para proporcionar 15 el producto del título con un 25 % de rendimiento (15 mg). RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): δ 11,16 (s, 1H), 9,14 (s, 1H), 8,81 (d, 1H), 8,73 (d, 1H), 8,40-8,37 (m, 1H), 8,23 (s, 1H), 8,15 (s, 1H), 8,05-8,0 (m, 1H), 7,97-7,95 (m, 2H), 7,66 (s, 1H), 7,62-7,59 (m, 1H), 3,89 (s, 3H), 3,16-3,12 (m, 1H), 1,13-1,10 (m, 2H), 1,03-1,0 (m, 2H); LC-MS (ESI): Masa calculada: 489,14; Masa observada: 490,4 [M + H]+ (tr: 1,23 min).

20

Ejemplo 31

N-(5-fluoro-6’-(5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-[2,4’-bipiridin]-2’-il)acetamida

El compuesto se preparó a partir del compuesto del Ejemplo 30(d). RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): δ 10,78 (s, 1H), 25 9,16 (s, 1H), 8,82-8,78 (m,2H), 8,62 (d, 1H), 8,39-8,37 (m, 1H), 8,22-8,20 (m, 2H), 8,04-7,99 (m, 1H), 7,96 (s, 2H), 7,62-7,59 (m, 1H), 3,89 (s, 3H), 2,23 (m, 3H); LC-MS (ESI): Masa calculada: 427,16; Masa observada: 428,3 [M + H]+ (tr: 1,91 min).

Ejemplo 32. 30

N-(6-(5-(1H-imidazol-1-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-4-(2,4-difluorofenil)-piridin-2-il)ciclopropanosulfonamida

a) N-(4-(1H-imidazol-1-il)-2-nitrofenil)-6-cloro-4-(2,4-difluorofenil)-piridin-2-amina

35

Una solución del compuesto del Ejemplo Intermedio 5(a) (0,6 g, 2,94 mmol) en tolueno (5 ml) se desgasificó por burbujeo en N2 durante 5 min. Se añadió el compuesto del Ejemplo Intermedio 9 (0,76 g, 2,94 mmol, 1 eq) y la mezcla se desgasificó durante otros 5 min. Se añadieron secuencialmente acetato de paladio (32 mg, 0,147 mmol, 0,05 eq) y BINAP (182 mg, 0,294 mmol, 0,1 eq) y terc-butóxido potásico (0,9 g, 7,35 mmol, 2,5 eq) y la mezcla se desgasificó adicionalmente durante 5 min y a continuación se calentó a 100 ºC durante 12 h. La mezcla se filtró a 40 través de Celite y se extrajo como en el Ejemplo 1. El disolvente se retiró por destilación para proporcionar un residuo en bruto que se purificó por cromatografía en columna (gel de sílice 60-120, 50 % de acetato de etilo en hexano) para proporcionar el producto del título con un 12 % de rendimiento (150 mg).

b) N1-(6-cloro-4-(2,4-difluorofenil)piridin-2-il)-4-(1H-imidazol-1-il)-benceno-1,2-diamina 45

A una solución del compuesto del Ejemplo 32(a) (0,15 g, 0,35 mmol) en THF (10 ml) se añadieron una solución de cloruro de amonio (0,15 g, 2,81 mmol, 8 eq) en agua (2 ml) y cinc (0,18 g, 2,81 mmol, 8 eq). La mezcla se agitó a TA durante 1 h y se filtró. El filtrado se diluyó con agua y se extrajo como en el Ejemplo Intermedio 1. El disolvente se retiró por destilación para proporcionar el producto del título con un 72 % de rendimiento (0,1 g). 50

c) 1-(6-Cloro-4-(2,4-difluorofenil)piridin-2-il)-5-(1H-imidazol-1-il)-1H-benzo[d]imidazol

Una solución del compuesto del Ejemplo 32(b) (0,1 g, 0,25 mmol) y ácido fórmico (2 ml) se calentó a 90 ºC durante 4 h. El ácido fórmico se retiró por destilación y el producto en bruto se extrajo como en el Ejemplo 8(c). El disolvente 55 se retiró por destilación para proporcionar el producto del título con un 50 % de rendimiento (50 mg).

d) N-(6-(5-(1H-imidazol-1-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-4-(2,4-difluoro-fenil)piridin-2-il)ciclopropanosulfonamida

Una solución del compuesto del Ejemplo 32(c) (50 mg, 0,122 mmol) en dioxano (5 ml) se desgasificó por burbujeo 60 en N2 durante 5 min. Se añadió ciclopropanosulfonamida (15 mg, 0,122 mmol, 1 eq) y la mezcla se desgasificó durante otros 5 min. Se añadieron Pd(OAc)2 (2 mg, 0,009 mmol, 0,08 eq) y Xantphos (5,7 mg, 0,008 mmol, 0,08 eq) y Cs2CO3 (120 mg, 0,37 mmol, 3 eq) y la mezcla se desgasificó adicionalmente durante 5 min y a continuación se calentó a 100 ºC durante 12 h. La mezcla se filtró a través de Celite y se extrajo como en el Ejemplo 1. El disolvente se retiró por destilación para proporcionar un residuo en bruto que se purificó por TLC preparativa para proporcionar 65 el producto del título con un 33 % de rendimiento (20 mg). RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): δ 11,22 (s, 1H), 9,12 (s, 1H), 8,67 (d, 1H), 8,38 (s, 1H), 8,08 (d, 1H), 7,91-7,85 (m, 2H), 7,79 (s, 1H), 7,71-7,69 (m, 1H), 7,56-7,51 (m, 1H), 7,38-7,33 (m, 1H), 7,13 (s, 2H), 3,16-3,11 (m, 1H), 1,12-1,08 (m, 2H), 1,03-1,01 (m, 2H); LC-MS (ESI): Masa calculada: 492,12; Masa observada: 493,1 [M + H]

Ejemplo 33. 5

N-(4-(2,4-difluorofenil)-6-(5-(1-(2-morfolinoetil)-1H-pirazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)piridin-2-il)ciclopropanosulfonamida

a) 6-Cloro-4-(2,4-difluorofenil)-N-(4-(1-(2-morfolinoetil)-1H-pirazol-4-il)-2-nitrofenil)piridin-2-amina 10

Una solución del compuesto del Ejemplo Intermedio 5(a) (0,49 g, 1,89 mmol) en dioxano (5 ml) se desgasificó por burbujeo en N2 durante 5 min. Se añadió el compuesto del Ejemplo Intermedio 8 (0,6 g, 1,89 mmol, 1 eq) y la mezcla se desgasificó durante otros 5 min. Se añadieron secuencialmente acetato de paladio (34 mg, 0,15 mmol, 0,08 eq) y BINAP (94 mg, 0,15 mmol, 0,08 eq) y terc-butóxido potásico (0,53 g, 4,73 mmol, 2,5 eq) y la mezcla se desgasificó 15 adicionalmente durante 5 min y a continuación se calentó a 100 ºC durante 12 h. La mezcla se filtró a través de Celite y se extrajo como en el Ejemplo 1. El disolvente se retiró por destilación para proporcionar un residuo en bruto que se purificó por cromatografía en columna (gel de sílice 60-120, 50 % de acetato de etilo en hexano) para proporcionar el producto del título con un 20 % de rendimiento (200 mg).

20

b) N1-(6-cloro-4-(2,4-difluorofenil)piridin-2-il)-4-(1-(2-morfolinoetil)-1H-pirazol-4-il)benceno-1,2-diamina

A una solución del compuesto del Ejemplo 33(a) (0,2 g, 0,37 mmol) en THF (10 ml) se añadieron una solución de cloruro de amonio (0,16 g, 2,96 mmol, 8 eq) en agua (2 ml) y cinc (0,19 g, 2,96 mmol, 8 eq). La mezcla se agitó a TA durante 1 h y se filtró. El filtrado se diluyó con agua y se extrajo como en el Ejemplo Intermedio 1. El disolvente se 25 retiró por destilación para proporcionar el producto del título con un 79 % de rendimiento (0,15 g). LC-MS (ESI): Masa calculada: 510,17; Masa observada: 511,1 [M + H]+ (tr: 0,66 min).

c) 4-(2-(4-(1-(6-Cloro-4-(2,4-difluorofenil)piridin-2-il)-1H-benzo[d]-imidazol-5-il)-1H-pirazol-1-il)etil)morfolina

30

Una solución del compuesto del Ejemplo 33(b) (0,15 g, 0,29 mmol) y ácido fórmico (2 ml) se calentó a 90 ºC durante 12 h. El ácido fórmico se retiró por destilación y el producto en bruto se extrajo como en el Ejemplo 8(c). El disolvente se retiró por destilación para proporcionar el producto del título con un 50 % de rendimiento (75 mg). LC-MS (ESI): Masa calculada: 520,16; Masa observada: 521,2 [M + H]+ (tr: 1,03 min).

35

d) N-(4-(2,4-difluorofenil)-6-(5-(1-(2-morfolinoetil)-1H-pirazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)piridin-2-il)ciclopropanosulfonamida

Una solución del compuesto del Ejemplo 33(c) (75 mg, 0,144 mmol) en dioxano (5 ml) se desgasificó por burbujeo en N2 durante 5 min. Se añadió ciclopropanosulfonamida (17 mg, 0,144 mmol, 1 eq) y la mezcla se desgasificó 40 durante otros 5 min. Se añadieron Pd(OAc)2 (2,5 mg, 0,011 mmol, 0,08 eq) y Xantphos (8,3 mg, 0,0144 mmol, 0,1 eq) y Cs2CO3 (117 mg, 0,36 mmol, 2,5 eq) y la mezcla se desgasificó adicionalmente durante 5 min y a continuación se calentó a 100 ºC durante 12 h. La mezcla se filtró a través de Celite y se extrajo como en el Ejemplo 1. El disolvente se retiró por destilación para proporcionar un residuo en bruto que se purificó por TLC preparativa para proporcionar el producto del título con un 29 % de rendimiento (25 mg). RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): δ 11,16 45 (s, 1H), 9,05 (s, 1H), 8,69 (d, 1H), 8,29 (s, 1H), 7,98-7,96 (m, 2H), 7,88-7,85 (m, 1H), 7,75 (s, 1H), 7,62-7,59 (m, 1H), 7,56-7,49 (m, 1H), 7,37-7,32 (m, 1H), 7,09 (s, 1H), 4,27-4,24 (m, 2H), 3,58-3,55 (m, 4H), 3,18-3,13 (m, 1H), 2,78-2,74 (m, 2H), 2,53-2,49 (m, 4H), 1,15-1,07 (m, 2H), 1,05-1,01 (m, 2H); LC-MS (ESI): Masa calculada: 605,2; Masa observada: 605,8 [M + H]+ (tr: 0,44 min).

50

Ejemplo 34.

N-(4-(2,4-difluorofenil)-6-(5-(1-(pirrolidin-3-il)-1H-pirazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)piridin-2-il)ciclopropanosulfonamida

55

a) 3-(4-(1-(6-(Ciclopropanosulfonamido)-4-(2,4-difluorofenil)-piridin-2-il)-1H-benzo[d]imidazol-5-il)-1H-pirazol-1-il)pirrolidina-1-carboxilato de terc-butilo

Una solución del compuesto del Ejemplo Intermedio 5 (113 mg, 0,347 mmol) en dioxano (5 ml) se desgasificó por burbujeo en N2 durante 5 min. Se añadió el compuesto del Ejemplo Intermedio 2 (120 mg, 0,347 mmol, 1 eq) y la 60 mezcla se desgasificó durante otros 5 min. Se añadieron CuI (3,3 mg, 0,0174 mmol, 0,05 eq), N,N-dimetil glicina (1,7 mg, 0,0174 mmol, 0,05 eq) y Cs2CO3 (282 mg, 0,87 mmol, 2,5 eq) y la mezcla se desgasificó adicionalmente durante 5 min y a continuación se calentó a 100 ºC durante 24 h. La mezcla se filtró a través de Celite y se lavó con acetato de etilo. El disolvente se retiró por destilación para proporcionar una mezcla del producto en bruto que se purificó por TLC preparativa para proporcionar el producto del título con un 10 % de rendimiento (20 mg). LC-MS 65 (ESI): Masa calculada: 661,23; Masa observada: 662,6 [M + H]+ (tr: 1,71 min).

b) N-(4-(2,4-difluorofenil)-6-(5-(1-(pirrolidin-3-il)-1H-pirazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)piridin-2-il)ciclopropanosulfonamida

A una solución del compuesto del Ejemplo 34(a) (15 mg, 0,028 mmol) en 1,4-dioxano (5 ml) a 0 ºC se añadió HCl en dioxano y se agitó a TA durante 1 h. El disolvente se retiró por destilación y el residuo se lavó varias veces con dietil 5 éter para dar el producto del título con un 78 % de rendimiento (10 mg). RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): δ 11,23 (s, 1H), 9,38 (s, 1H), 9,28 (s, 1H), 9,22 (s, 1H), 8,76 (d, 1H), 8,49 (s, 1H), 8,16 (s, 1H), 8,03 (s, 1H), 7,91-7,85 (m, 1H), 7,79 (s, 1H), 7,71-7,69 (m, 1H), 7,57-7,52 (m, 1H), 7,37-7,34 (m, 1H), 7,14 (s, 1H), 5,20-5,18 (m, 1H), 3,62-3,37 (m, 3H), 3,19-3,15 (m, 2H), 2,43-2,33 (m, 2H), 1,19-1,12 (m, 2H), 1,05-1,02 (m, 2H); LC-MS (ESI): Masa calculada: 561,18; Masa observada: 562,6 [M + H]+ (tr: 0,40 min). 10

Ejemplo 35.

N-(4-(2,4-difluorofenil)-6-(5-(1-etil-1H-1,2,3-triazol-4-il)-1H-benzo[d]-imidazol-1-il)piridin-2-il)ciclopropanosulfonamida

15

Una solución del compuesto del Ejemplo Intermedio 5 (48 mg, 0,14 mmol) en dioxano (5 ml) se desgasificó por burbujeo en N2 durante 5 min. Se añadió el compuesto del Ejemplo Intermedio 10 (30 mg, 0,14 mmol, 1 eq) y la mezcla se desgasificó durante otros 5 min. Se añadieron CuI (2 mg, 0,014 mmol, 0,1 eq), N,N-dimetil glicina (1 mg, 0,014 mmol, 0,1 eq) y Cs2CO3 (130 mg, 0,42 mmol, 3,0 eq) y la mezcla se desgasificó adicionalmente durante 5 min y a continuación se calentó a 100 ºC durante 24 h. La mezcla se filtró a través de Celite y se lavó con acetato de 20 etilo. El disolvente se retiró por destilación para proporcionar una mezcla del producto en bruto que se purificó por TLC preparativa para proporcionar el producto del título con un 33 % de rendimiento (24 mg). RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): δ 11,18 (s, 1H), 9,11 (s, 1H), 8,79 (d, 1H), 8,71 (s, 1H), 8,22 (s, 1H), 7,92-7,85 (m, 2H), 7,79 (s, 1H), 7,56-7,50 (m, 1H), 7,38-7,33 (m, 1H), 7,13 (s, 1H), 4,44 (cuadruplete, 2H), 3,18-3,13 (m, 1H), 1,51 (t, 3H), 1,14-1,09 (m, 2H), 1,07-1,02 (m, 2H); LC-MS (ESI): Masa calculada: 521,14; Masa observada: 522,1 [M + H]+ (tr: 1,52 min). 25

Ejemplo 36.

N-(4-(2,4-difluorofenil)-6-(5-(1-metil-1H-1,2,3-triazol-4-il)-1H-benzo[d]-imidazol-1-il)piridin-2-il)ciclopropanosulfonamida 30

a) N-(4-(2,4-difluorofenil)-6-(5-etinil-1H-benzo[d]imidazol-1-il)piridin-2-il)ciclopropanosulfonamida

Una solución del compuesto del Ejemplo Intermedio 5 (0,17 g, 0,51 mmol, 1,1 eq) en dioxano (5 ml) se desgasificó por burbujeo en N2 durante 5 min. Se añadió el compuesto del Ejemplo Intermedio 12 (100 mg, 0,46 mmol) y la 35 mezcla se desgasificó durante otros 5 min. Se añadieron CuI (8 mg, 0,04 mmol, 0,1 eq), N,N-dimetil glicina (4 mg, 0,04 mmol, 0,1 eq) y Cs2CO3 (450 mg, 1,4 mmol, 3,0 eq) y la mezcla se desgasificó adicionalmente durante 5 min y a continuación se calentó a 100 ºC durante 24 h. La mezcla se filtró a través de Celite y se lavó con 3 % de metanol/cloroformo para proporcionar una mezcla del producto en bruto que se recristalizó en dietil éter para proporcionar una mezcla del producto con un 40 % de rendimiento (80 mg) que se usó directamente en la siguiente 40 etapa. LC-MS (ESI): Masa calculada: 450,1; Masa observada: 451,3 [M + H]+ (tr: 1,65 min).

b) N-(4-(2,4-difluorofenil)-6-(5-(1-metil-1H-1,2,3-triazol-4-il)-1H-benzo[d]-imidazol-1-il)piridin-2-il)ciclopropanosulfonamida

45

Una mezcla de Ejemplo 36(a) (0,1 g, 0,22 mmol), azida sódica (28 mg, 0,44 mmol, 2,0 eq), yoduro de metilo (31 mg, 0,22 mmol, 1,0 eq), ascorbato sódico (43 mg, 0,022 mmol, 0,1 eq) y pentahidrato de sulfato de cobre (5 mg, 0,022 mmol, 0,1 eq) en DMSO y agua (1:0,5, 3 ml) se agitó durante 12 h a TA. La mezcla se inactivó con agua y el precipitado formado se filtró y se secó. La mezcla del producto en bruto se purificó por cromatografía en columna (gel de sílice 60-120, 2 % de metanol en CHCl3) para dar el producto del título con un 6,3 % de rendimiento (7 mg). 50 RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): δ 11,18 (s, 1H), 9,11 (s, 1H), 8,79 (d, 1H), 8,62 (s, 1H), 8,21 (d, 1H), 7,90-7,85 (m, 2H), 7,79 (s, 1H), 7,56-7,50 (m, 1H), 7,38-7,33 (m, 1H), 7,13 (s, 1H), 4,12 (s, 3H), 3,34-3,13 (m, 1H), 1,16-1,12 (m, 2H), 1,06-0,94 (m, 2H); LC-MS (ESI): Masa calculada: 507,13; Masa observada: 508,1 [M + H]+ (tr: 1,52 min).

Ejemplo 37. 55

N-(4-(2,4-difluorofenil)-6-(5-(1-metil-1H-imidazol-4-il)-1H-benzo[d]-imidazol-1-il)piridin-2-il)ciclopropanosulfonamida

Una solución del compuesto del Ejemplo Intermedio 5 (34 mg, 0,1 mmol) en DMF (5 ml) se desgasificó por burbujeo en N2 durante 5 min. Se añadió el compuesto del Ejemplo Intermedio 11 (20 mg, 0,1 mmol, 1 eq) y la mezcla se 60 desgasificó durante otros 5 min. Se añadieron CuI (2 mg, 0,01 mmol, 0,1 eq), N,N-dimetil glicina (0,52 mg, 0,005 mmol, 0,05 eq) y Cs2CO3 (82 mg, 0,25 mmol, 2,5 eq) y la mezcla se desgasificó adicionalmente durante 5 min y a continuación se calentó a 100 ºC durante 24 h. La mezcla se filtró a través de Celite y se lavó con acetato de etilo. El disolvente se retiró por destilación para proporcionar una mezcla del producto en bruto que se purificó por TLC preparativa para producir el compuesto del título con un 10 % de rendimiento (5 mg). RMN 1H (400 MHz, 65 DMSO-d6): δ 11,11 (s, 1H), 9,02 (s, 1H), 8,66 (d, 1H), 8,09 (d, 1H), 7,89-7,84 (m, 1H), 7,81-7,75 (m, 2H), 7,68-7,64 (m, 2H), 7,54-7,48 (m, 1H), 7,37-7,32 (m, 1H), 7,13 (s, 1H), 3,71 (s, 3H), 3,18-3,14 (m, 1H), 1,15-1,12 (m,2H), 1,06-1,02 (m, 2H); LC-MS (ESI): Masa calculada: 506,13; Masa observada: 507,35 [M + H]

Ejemplo 38.

5

N-(4-(2,4-difluorofenil)-6-(5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-benzo[d]-imidazol-1-il)pirimidin-2-il)acetamida

a) N-(4,6-dicloropirimidin-2-il)acetamida

A una solución de 4,6-dicloropirimidin-2-amina (5 g, 30,48 mmol) en tolueno (50 ml) se añadió anhídrido acético 10 (15 ml, 152,43 mmol) y la mezcla se calentó a 120 ºC durante 16 h. El disolvente se evaporó y el producto en bruto se recogió en hexano (50 ml) y diclorometano (6 ml) y se filtró para proporcionar el producto del título con un 80 % de rendimiento (5 g). LC-MS (ESI): Masa calculada: 206,0; Masa observada: 208,0 [M + H]+ (tr: 0,245 min).

b) N-(4-((2-amino-4-(1-metil-1H-pirazol-4-il)fenil)amino)-6-cloro-pirimidin-2-il)acetamida 15

Una solución del compuesto del Ejemplo Intermedio 13 (1,4 g, 7,44 mmol), el compuesto del Ejemplo 38(a) (1,53 g, 7,44 mmol,) y bicarbonato sódico (1,56 g, 18,6 mmol, 2,5 eq) en etanol se calentó a 80 ºC durante 16 h. La mezcla se inactivó con agua y se extrajo con acetato de etilo (3 x 100 ml). La fase orgánica combinada se lavó con agua y solución salina saturada y se secó sobre sulfato sódico. El disolvente se retiró por destilación para proporcionar un 20 residuo en bruto que se purificó por cromatografía en columna (gel de sílice 60-120, 3 % de metanol en DCM) para proporcionar el producto del título con un 19,2 % de rendimiento (0,5 g). LC-MS (ESI): Masa calculada: 357,11; Masa observada: 358,1 [M + H]+ (tr: 0,123 min).

c) N-(4-cloro-6-(5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)pirimidin-2-il)acetamida 25

Una mezcla del compuesto del Ejemplo 38(b) (0,15 g, 0,42 mmol) y ácido fórmico (2 ml) se calentó a 80 ºC durante 2 h. El ácido fórmico se retiró por destilación y el producto en bruto se disolvió en acetato de etilo. La fase de acetato de etilo se lavó con agua y solución salina saturada y se secó sobre sulfato sódico. El disolvente se retiró por destilación para proporcionar el producto del título con un 97 % de rendimiento (0,15 g). LC-MS (ESI): Masa 30 calculada: 367,07; Masa observada: 368,1 [M + H] + (tr: 0,318 min).

d) N-(4-(2,4-difluorofenil)-6-(5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-benzo[d]-imidazol-1-il)pirimidin-2-il)acetamida

Una solución del compuesto del Ejemplo 38(c) (0,08 g, 0,217 mmol) en dioxano (5 ml) se desgasificó por burbujeo 35 en N2 durante 5 min. Se añadió ácido 2,4-difluorofenilborónico (0,04 g, 0,261 mmol, 1,2 eq) y la mezcla se desgasificó durante otros 5 min. Se añadieron secuencialmente Pd(PPh3)4 (0,025 g, 0,021 mmol), 0,1 eq) y carbonato de cesio acuoso (0,106 g, 0,326 mmol, 1,5 eq) y la mezcla se desgasificó adicionalmente durante 5 min y a continuación se calentó a 100 ºC durante 2 h. La mezcla de reacción se inactivó con agua y se extrajo con acetato de etilo (3 x 30 ml). La fase orgánica combinada se lavó con agua y solución salina saturada y se secó sobre sulfato 40 sódico. El disolvente se retiró por destilación para proporcionar un residuo en bruto que se purificó por HPLC preparativa para proporcionar el producto del título con un 10,4 % de rendimiento (10 mg). RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): δ 11,1 (s, 1H), 9,25 (s, 1H), 9,12 (d, 1H), 8,23 (s, 1H), 8,11-8,07 (m, 1H), 8,03 (s, 1H), 7,96 (d, 2H), 7,63 (d, 1H), 7,54 (t, 1H), 7,36 (t, 1H), 3,88 (s, 3H), 2,27 (s, 3H); LC-MS (ESI): Masa calculada: 445,15; Masa observada: 445,9 [M + H]+ (tr: 1,33 min). 45

Ejemplo 39.

1-(1-(6-(Ciclopropanosulfonamido)-4-(2,4-difluorofenil)piridin-2-il)-1H-benzo[d]imidazol-5-il)-1H-1,2,3-triazol-4-carboxilato de etilo 50

Una solución del compuesto del Ejemplo Intermedio 5 (200 mg, 0,58 mmol) en DMF (5 ml) se desgasificó por burbujeo en N2 durante 5 min. Se añadió el compuesto del Ejemplo Intermedio 14 (149 mg, 0,58 mmol, 1 eq) y la mezcla se desgasificó durante otros 5 min. Se añadieron CuI (11 mg, 0,05 mmol, 0,1 eq), N,N-dimetil glicina (8 mg, 0,05 mmol, 0,1 eq) y Cs2CO3 (570 mg, 1,74 mmol, 3 eq) y la mezcla se desgasificó adicionalmente durante 5 min y 55 a continuación se calentó a 100 ºC durante 24 h. La mezcla se filtró a través de Celite y se lavó con acetato de etilo. El disolvente se retiró por destilación para proporcionar una mezcla del producto en bruto que se purificó por HPLC preparativa para proporcionar el producto del título con un 5 % de rendimiento (18 mg). RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): δ 11,11 (s, 1H), 9,59 (d, 1H), 9,26 (s, 1H), 8,95 (d, 1H), 8,38 (s, 1H), 8,02-8,00 (m, 1H), 7,92-7,83 (m, 2H), 7,56-7,51 (m, 1H), 7,51-7,34 (m, 1H), 7,17 (s, 1H), 4,38 (cuadruplete, 2H), 3,17-3,13 (m, 1H), 1,36 (t, 3H), 1,13-1,12 (m, 60 2H), 1,04-1,02 (m, 2H); LC-MS (ESI): Masa calculada: 565,13; Masa observada: 566,2 [M + H]+ (tr: 1,63 min).

Ejemplo 40.

N-(4-(2-(difluorometoxi)-4-fluorofenil)-6-(5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)piridin-2-65 il)ciclopropanosulfonamida

Una solución del compuesto del Ejemplo Intermedio 15 (300 mg, 0,75 mmol) en DMF (10 ml) se desgasificó por burbujeo en N2 durante 5 min. Se añadió el compuesto del Ejemplo Intermedio 6 (149 mg, 0,75 mmol, 1 eq) y la mezcla se desgasificó durante otros 5 min. Se añadieron CuI (14 mg, 0,075 mmol, 0,1 eq), N,N-dimetil glicina (8 mg, 0,075 mmol, 0,1 eq) y Cs2CO3 (730 mg, 2,25 mmol, 3 eq) y la mezcla de reacción se desgasificó adicionalmente durante 5 min y a continuación se calentó a 100 ºC durante 2 días. La mezcla de reacción se filtró a través de Celite 5 y se lavó con acetato de etilo. El disolvente se retiró por destilación para proporcionar una mezcla del producto en bruto que se purificó por cromatografía en columna (gel de sílice 60-120, 2 % de metanol en cloroformo) para proporcionar el producto del título con un 2 % de rendimiento (8 mg). RMN 1H (400 MHz, CD3OD): δ 8,83 (s, 1H), 8,56 (d, 1H), 8,02 (s, 1H), 7,89-7,87 (m, 2H), 7,69-7,63 (m, 2H), 7,57 (s, 1H), 7,22-7,15 (m, 2H), 7,15 (s, 1H), 6,97 (s, 0,5 H), 6,79 (s, 0,5 H), 3,94 (s, 3H), 3,15-3,05 (m, 1H), 1,28-1,15 (m, 2H), 1,00-0,87 (m, 2H); LC-MS (ESI): Masa 10 calculada: 554,13; Masa observada: 555,5 [M + H]+ (tr: 1,66 min).

Ejemplo 41.

N-(4-(2,4-difluorofenil)-6-(5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-benzo[d]-imidazol-1-il)pirimidin-2-il)ciclopropanosulfonamida 15

a) 4-Cloro-6-(2,4-difluorofenil)pirimidin-2-amina

Una solución de 4,6-dicloropirimidin-2-amina (5 g, 30 mmol) en 1,2-dimetoxietano (50 ml) se desgasificó por burbujeo en N2 durante 5 min. Se añadió ácido 2,4-difluorofenilborónico (4,38 g, 27 mmol, 0,9 eq) y la mezcla se 20 desgasificó durante otros 5 min. Se añadieron secuencialmente Pd(dppf)Cl2 (1,38 g, 1,5 mmol, 0,05 eq) y carbonato sódico acuoso (4,9 g, 46 mmol, 1,5 eq) usando el procedimiento del Ejemplo Intermedio 1 y se calentó a 90 ºC durante 6 h. La mezcla de reacción se inactivó y se extrajo como en el Ejemplo Intermedio 1. El disolvente se retiró por destilación para proporcionar un residuo en bruto que se purificó por cromatografía en columna (gel de sílice 60-120, 70 % de acetato de etilo en hexano) para proporcionar el producto del título con un 70 % de rendimiento (4 g). 25 LC-MS (ESI): Masa calculada: 241,02; Masa observada: 242,05 [M + H]+ (tr: 1,58 min).

b) 6-(2,4-Difluorofenil)-N4-(4-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-2-nitrofenil)-pirimidina-2,4-diamina

Una solución del compuesto del Ejemplo 41 (a) (0,5 g, 2,1 mmol) en dioxano (5 ml) se desgasificó por burbujeo en 30 N2 durante 5 min. Se añadió el compuesto del Ejemplo Intermedio 1 (0,5 g, 2,3 mmol, 1,1 eq) y la mezcla se desgasificó durante otros 5 min. Se añadieron secuencialmente Pd2dba3 (0,19 g, 0,2 mmol, 0,1 eq) y Xantphos (0,24 g, 0,4 mmol, 0,2 eq) y carbonato de cesio (1,68 g, 5,2 mmol, 2,5 eq) y la mezcla se desgasificó adicionalmente durante 5 min y a continuación se calentó a 110 ºC durante 16 h. La mezcla se filtró a través de un lecho de Celite y se extrajo con acetato de etilo (3 x 50 ml). La fase orgánica combinada se lavó con agua y solución salina saturada y 35 se secó sobre sulfato sódico. El disolvente se retiró por destilación para proporcionar un residuo en bruto que se purificó por cromatografía en columna (gel de sílice 60-120, 70 % de acetato de etilo en hexano) con un 22,5 % de rendimiento (0,2 g). LC-MS (ESI): Masa calculada: 423,13; Masa observada: 423,9 [M + H]+ (tr: 0,26 min).

c) N4-(2-amino-4-(1-metil-1H-pirazol-4-il)fenil)-6-(2,4-difluorofenil)-pirimidina-2,4-diamina 40

A una solución del compuesto del Ejemplo 41(b) (0,12 g, 0,3 mmol) en THF (15 ml) se añadieron una solución de cloruro de amonio (0,12 g, 2,3 mmol, 8 eq) en agua (5 ml) y cinc (0,145 g, 2,3 mmol, 8 eq). La mezcla se agitó a TA durante 2 h y se filtró. El filtrado se diluyó con agua y se extrajo con acetato de etilo (3 x 100 ml). La fase orgánica combinada se lavó con agua y solución salina saturada y se secó sobre sulfato sódico. El disolvente se retiró por 45 destilación para proporcionar el producto en bruto con un 83 % de rendimiento (0,1 g). LC-MS (ESI): Masa calculada: 393,15; Masa observada: 394,3 [M + H]+ (tr: 0,14 min).

d) 4-(2,4-difluorofenil)-6-(5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-benzo[d]-imidazol-1-il)pirimidin-2-amina

50

Una solución del compuesto del Ejemplo 41(c) (0,1 g, 0,2 mmol) en ácido fórmico (5 ml) se calentó a 100 ºC durante 16 h. El ácido fórmico se retiró por destilación y el producto en bruto se disolvió en acetato de etilo. La fase de acetato de etilo se lavó con agua y solución salina saturada y se secó sobre sulfato sódico. El disolvente se retiró por destilación para proporcionar el producto del título con un 24 % de rendimiento (20 mg).

55

e) N-(4-(2,4-difluorofenil)-6-(5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-benzo[d]-imidazol-1-il)pirimidin-2-il)ciclopropanosulfonamida

A una solución enfriada en hielo del compuesto del Ejemplo 41 (d) (50 mg, 0,1 mmol) en DMF (50 ml) se añadió NaH (4 mg, 0,2 mmol, 2 eq). La mezcla se agitó durante 10 min y se añadió cloruro de ciclopropilsulfonilo (26 mg, 60 0,2 mmol, 2 eq) y la mezcla se agitó a TA durante 12 h. A continuación, la mezcla se inactivó con agua y se extrajo con acetato de etilo (3 x 100 ml). La fase orgánica combinada se lavó con agua y solución salina saturada y se secó sobre sulfato sódico. El disolvente se retiró por destilación para proporcionar el producto en bruto que se purificó por HPLC preparativa para proporcionar el producto del título con un 6 % de rendimiento (3 mg). RMN 1H (400 MHz, CDCl3): δ 8,73 (s, 1H), 8,39 (d, 1H), 8,36-8,27 (m, 1H), 8,09 (s, 1H), 7,99 (s, 1H), 7,93 (d, 1H), 7,87 (d, 1H), 7,74 (d, 65 1H), 7,67-7,64 (m, 1H), 7,20-7,01 (m, 2H), 3,83 (s, 3H), 3,30-3,26 (m, 1H), 1,51-1,42 (m, 2H), 1,16-1,12 (m, 2H); LC-MS (ESI) Masa calculada: 507,13; Masa observada: 508,2 [M + H]

Ejemplo 42.

1-(1-(6-Acetamido-4-(2,4-difluorofenil)piridin-2-il)-1H-benzo[d]-imidazol-5-il)-1H-1,2,3-triazol-4-carboxilato de etilo 5

Una solución del compuesto del Ejemplo Intermedio 16 (150 mg, 0,53 mmol) en DMF (5 ml) se desgasificó por burbujeo en N2 durante 5 min. Se añadió el compuesto del Ejemplo Intermedio 6 (137 mg, 0,53 mmol, 1 eq) y la mezcla se desgasificó durante otros 5 min. Se añadieron CuI (10 mg, 0,05 mmol, 0,1 eq), N,N-dimetil glicina (7 mg, 0,05 mmol, 0,1 eq) y Cs2CO3 (0,52 g, 1,59 mmol, 3 eq) y la mezcla se desgasificó adicionalmente durante 5 min y a 10 continuación se calentó a 110 ºC durante 16 h. La mezcla se filtró a través de Celite y se lavó con acetato de etilo. El disolvente se retiró por destilación para proporcionar una mezcla del producto en bruto que se purificó por HPLC preparativa para producir el producto del título con un 4,5 % de rendimiento (16 mg). RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): δ 10,95 (s, 1H), 9,58 (d, 1H), 9,22 (s, 1H), 8,98 (d, 1H), 8,39 (s, 1H), 8,03-7,96 (m, 2H), 7,89-7,83 (m, 2H), 7,55-7,49 (m, 1H), 7,47-7,33 (m, 1H), 4,39 (cuadruplete, 2H), 2,22 (s, 1H), 1,36 (t, 3H); LC-MS (ESI): Masa calculada: 503,15; 15 Masa observada: 504,1 [M + H]+ (tr: 1,63 min).

Ejemplo 43.

N-(6-(2,4-difluorofenil)-4-(5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-benzo[d]-imidazol-1-il)piridin-2-il)ciclopropanosulfonamida 20

a) 4-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-2-nitroanilina

Una solución de 4-bromo-2-nitroanilina (6 g, 27,6 mmol) en 1,2-dimetoxietano (15 ml) se desgasificó por burbujeo en N2 durante 5 min. Se añadió 1-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol (6,90 g, 33,1 mmol, 25 1,2 eq) y la mezcla se desgasificó durante otros 5 min. Se añadieron secuencialmente Pd(dppf)Cl2 (2,25 g, 27,6 mmol, 0,1 eq) y carbonato sódico acuoso (8,79 g, 82,9 mmol, 3,0 eq) y la mezcla se desgasificó adicionalmente durante 5 min y a continuación se calentó a 90 ºC durante 2 h. La mezcla se inactivó con agua y se extrajo con acetato de etilo (3 x 50 ml). La fase orgánica combinada se lavó con agua y solución salina saturada y se secó sobre sulfato sódico. El disolvente se retiró por destilación a presión reducida para proporcionar un residuo en bruto que se 30 purificó por cromatografía en columna (gel de sílice 60-120, 40 % de acetato de etilo en hexano) para producir el producto del título con un 75 % de rendimiento (4,5 g). LC-MS (ESI): Masa calculada: 218,21; Masa observada: 218,9 [M + H]+ (tr: 0,390 min). RMN 1H (400 MHz, DMSO- d6): δ 8,10-8,08 (m, 2H), 7,81 (s, 1H), 7,66-7,63 (m,1H), 7,44 (s, 2H), 7,05-7,03 (d, 1H), 3,84 (s, 3H).

35

b) 2,6-dicloro-N-(4-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-2-nitrofenil)piridin-4-amina

Una solución de 2,6-dicloro-4-yodopiridina (1 g, 3,66 mmol) en tolueno (15 ml) se desgasificó por burbujeo en N2 durante 5 min. Se añadió el compuesto del Ejemplo 43(a) (0,958 g, 4,39 mmol, 1,2 eq) y la mezcla se desgasificó durante otros 5 min. Se añadieron secuencialmente acetato de paladio (0,032 g, 0,146 mmol, 0,04 eq) y BINAP 40 (0,091 g, 0,146 mmol, 0,04 eq) y terc-butóxido potásico (0,616 g, 5,49 mmol, 1,5 eq) y la mezcla se desgasificó adicionalmente durante 5 min y a continuación se calentó a 100 ºC durante 5 h. La mezcla se filtró a través de Celite y se extrajo con acetato de etilo (3 x 100 ml). La fase orgánica combinada se lavó con agua y solución salina saturada y se secó sobre sulfato sódico. El disolvente se retiró por destilación a presión reducida para proporcionar un residuo en bruto que se purificó por cromatografía en columna (gel de sílice 60-120, 25 % de acetato de etilo en 45 hexano) con un 42,3 % de rendimiento (550 mg). LC-MS (ESI): Masa calculada: 363,04; Masa observada: 364,0 [M + H]+ (tr: 1,578 min).

c) 1-(2, 6-dicloropiridin-4-il)-5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-benzo[d]-imidazol

50

Una solución del compuesto del Ejemplo 43(b) (0,55 g, 1,51 mmol) en ácido fórmico (10 ml) y hierro (0,843 g, 15,1 mmol) se calentó a 100 ºC durante 16 h. El ácido fórmico se retiró por destilación a presión reducida y el producto en bruto se disolvió en acetato de etilo. La fase de acetato de etilo se lavó con agua y solución salina saturada y se secó sobre sulfato sódico. El disolvente se retiró por destilación a presión reducida para proporcionar el compuesto del título con un 77 % de rendimiento (0,4 g). LC-MS (ESI): Masa calculada: 343,04; Masa observada: 55 344,05 [M + H] + (tr: 1,169 min).

d) N-(6-cloro-4-(5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)piridin-2-il)ciclopropanosulfonamida

Una solución del compuesto del Ejemplo 43(c) (0,54 g, 1,56 mmol) en dioxano (15 ml) se desgasificó por burbujeo 60 en N2 durante 5 min. Se añadió ciclopropano sulfonamida (0,189 g, 1,56 mmol, 1 eq) y la mezcla se desgasificó durante otros 5 min. Se añadieron acetato de paladio (0,028 g, 0,125 mmol, 0,08 eq) y Xantphos (0,072 g, 0,125 mmol, 0,08 eq) y Cs2CO3 (1,53 g, 4,7 mmol, 3,0 eq) y la mezcla se desgasificó adicionalmente durante 5 min y a continuación se calentó a 100 ºC durante 16 h. La mezcla se filtró a través de Celite y se extrajo con acetato de etilo (3 x 50 ml). La fase orgánica combinada se lavó con agua y solución salina saturada y se secó sobre sulfato 65 sódico. El disolvente se retiró por destilación a presión reducida para proporcionar un residuo en bruto que se purificó por cromatografía en columna (gel de sílice 60-120, 3 % de metanol en hexano) para producir el producto del título con un 37 % de rendimiento (250 mg). LC-MS (ESI): Masa calculada: 428,08; Masa observada: 429,2 [M + H]

e) N-(6-(2,4-difluorofenil)-4-(5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-benzo[d]-imidazol-1-il)piridin-2-il)ciclopropanosulfonamida 5

Una solución del compuesto del Ejemplo 43(d) (0,15 g, 0,350 mmol) en DME (4 ml) se desgasificó por burbujeo en N2 durante 5 min. Se añadió ácido 2,4-difluorofenilborónico (0,06 g, 0,385 mmol, 1,1 eq) y la mezcla se desgasificó durante otros 5 min. Se añadieron secuencialmente Pd(PPh3)4 (0,039 g, 0,035 mmol, 0,1 eq) y carbonato de cesio acuoso (0,341 g, 1,051 mmol, 3 eq) y la mezcla se desgasificó adicionalmente durante 5 min y a continuación se 10 calentó a 100 ºC durante 16 h. La mezcla de reacción se inactivó con agua y se extrajo con acetato de etilo (3 x 30 ml). La fase orgánica combinada se lavó con agua y solución salina saturada y se secó sobre sulfato sódico. El disolvente se retiró por destilación a presión reducida para proporcionar un residuo en bruto que se purificó por TLC preparativa para producir el producto del título con un 11,2 % de rendimiento (20 mg). RMN 1H (400 MHz, DMSO- d6): δ 11,0 (s, 1H), 8,78 (s, 1H), 8,21 (s, 1H), 8,08-8,04 (m, 1H), 8,00 (s, 1H), 7,95 (s, 1H), 7,78-7,76 (d, 2H), 7,65-15 7,63 (d, 1H), 7,49-7,43 (m, 1H), 7,35-7,29 (m, 2H), 3,87 (s, 3H), 3,23 (m,1H), 1,13-1,06 (m,4H). LC-MS (ESI): Masa calculada: 506,13; Masa observada: 507,5 [M + H]+ (tr: 1,583 min).

Abreviaturas:

20

TA - Temperatura ambiente

tr - Tiempo de retención

BINAP - 2,2’-bis(difenilfosfino)-1,1’-binaftilo

DMF - N,N-dimetilformamida

THF - Tetrahidrofurano 25

TEA - Trietilamina

TLC - Cromatografía en capa fina

DCM - Diclorometano

DME - Dimetoxietano

DMSO - Dimetilsulfóxido 30

EDC - Clorhidrato de 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida

HATU - Hexafluorofosfato de 2-(1H-7-azabenzotriazol-1-il)-1,1,3,3-tetrametiluronio metanaminio

HOBt - Hidroxibenzotriazol

DIPEA - N,N-diisopropiletilamina

TBAF - Fluoruro de tetra-n-butilamonio 35

Pd(dppf)Cl2 - Dicloruro de 1,1’-bis(difenilfosfino)ferroceno-paladio (II)

Pd(PPh3)4 - Tetraquis(trifenilfosfina)paladio (0)

Pd2(dba)3 - Tris(dibencilidenacetona)dipaladio (0)

Claims

REIVINDICACIONES

1. Un compuesto que es de fórmula (I)

5

en la que

Z1 es N y Z2 es CH, o

Z1 es CH y Z2 es N, o 10

Z1 y Z2 son N;

Z es CH o N;

A es un anillo de fenilo o un anillo heterocíclico de 5-12 miembros;

R1 es H, alquilo C1-7, cicloalquilo C3-7, cicloalquil C3-7 alquilo C1-7, alcoxi C1-7, alquil C1-7 carbonilo, amino, hidroxi, hidroxialquilo C1-7, haloalquilo C1-7, alquilamino C1-7 alquilo C1-7, -R16-C(O)-R17 o -E-R6; 15

R2 es H, halógeno o alquilo C1-7;

B es un anillo carbocíclico de 5-12 miembros y R3 es halógeno, alquilo C1-7, alcoxi C1-7, haloalquilo C1-7 o haloalcoxi C1-7; o B es un anillo heterocíclico de 5-12 miembros y R3 es H, halógeno, alquilo C1-7, alcoxi C1-7, haloalquilo C1-7 o haloalcoxi C1-7;

R4 es H, halógeno, alquilo C1-7 u oxo; 20

R5 es H, -C(O)R7, -SO2R8 o un anillo heterocíclico de 5-6 miembros opcionalmente sustituido;

R6 es un anillo heterocíclico de 5-6 miembros opcionalmente sustituido;

R7 es alquilo C1-7, alquenilo C2-7, alcoxi C1-7, alcoxi C1-7 alquilo C1-7, carboxialquilo C1-7, alcoxi C1-7 carbonil alquilo C1-7, alquilamino C1-7 alquilo C1-7, -NH-R10 o -NH-X1-R11;

R8 es alquilo C1-7, alquenilo C2-7, cicloalquilo C3-7, hidroxialquilo C1-7, -NR13R14, -NH-X2-R15, fenilo o un anillo 25 heterocíclico de 5-6 miembros opcionalmente sustituido;

R10 es alquilo C1-7 o cicloalquilo C3-7;

R11 es fenilo o un anillo heterocíclico de 5-6 miembros opcionalmente sustituido;

R13 y R14 son, independientemente, H, alquilo C1-7 o cicloalquilo C3-7;

R15 es fenilo o un anillo heterocíclico de 5-6 miembros opcionalmente sustituido; 30

R16 es un enlace o un alquilo C1-7;

R17 es alquilo C1-7, alcoxi C1-7, alquilamino C1-7, amino o hidroxi;

E es un enlace o un alquilo C1-7;

X1 y X2 son, independientemente, un enlace o alquilo C1-7;

o es una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. 35
2. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el que Z es CH.
3. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 o 2, en el que Z1 es N y Z2 es CH.

40
4. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 o 2, en el que Z1 es CH y Z2 es N.
5. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 o 2, en el que Z1 y Z2 son N.
6. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en el que el anillo A es uno cualquiera de 45 los siguientes grupos o los tautómeros de los mismos
7. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, en el que el anillo B es uno cualquiera de los siguientes grupos o los tautómeros de los mismos 5
8. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, en el que

A es un anillo de fórmula (1’), (2’), (3’), (4’), (5’), (7’), (14’), (16’) o (20’); 10

R1 es H, alquilo C1-7, alcoxi C1-7, hidroxialquilo C1-7, alquilamino C1-7 alquilo C1-7 o -E-R6;

R2 es H;

Z es CH;

B es un anillo de fórmula (1 "), (2"), (3"), (4") o (6");

E es un enlace o alquilo C1-7; 15

R6 es cualquiera de los siguientes grupos

R3 es H, halógeno, alquilo C1-7, alcoxi C1-7;

R4 es H o halógeno;

R5 es -C(O)R7 o -SO2R8 o uno cualquiera de los siguientes grupos 5

R7 es alquilo C1-7, alquenilo C2-7 o -NH-R10; 10

R8 es alquilo C1-7, alquenilo C2-7, cicloalquilo C3-7, hidroxialquilo C1-7 o -NR13R14; y

R10 es alquilo C1-7 o cicloalquilo C3-7.
9. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, en el que B es un anillo de fórmula (1"), (3") o (6"). 15
10. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, en el que A es un anillo de fórmula (1’), (2’), (4’), (5’) o (20").
11. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, en el que R5 es -SO2R8. 20
12. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, en el que Z es CH, Z1 es N y Z2 es CH, A es un anillo de fórmula (1’), B es un anillo de fórmula (1"), R1 es alquilo C1-7, R2 es H, R3 es halógeno, R4 es H o halógeno, R5 es -SO2R8 y R8 es alquilo C1-7 o cicloalquilo C3-7.

25
13. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el que B es un anillo heterocíclico de 5-12 miembros.
14. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el que R3 es halógeno, alquilo C1-7, alcoxi C1-7, haloalquilo C1-7 o haloalcoxi C1-7.

30
15. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12, que es

4-(2,4-Difluorofenil)-N-(1-metil-1H-pirazol-3-il)-6-(5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)piridin-2-amina;

N-(4-(2,4-difluorofenil)-6-(5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)piridin-2-il)ciclopropanosulfonamida; 35

Sal de sodio de la forma imido de N-(4-(2,4-difluorofenil)-6-(5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)piridin-2-il)ciclopropanosulfonamida;

N-(4-(2,4-difluorofenil)-6-(5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)piridin-2-il)metanosulfonamida;

N-(4-(2,4-difluorofenil)-6-(5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)piridin-2-il)etanosulfonamida;

Sal de sodio de la forma imido de N-(4-(2,4-difluorofenil)-6-(5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-40 il)piridin-2-il)etanosulfonamida;

N-(4-(2,4-difluorofenil)-6-(5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)piridin-2-il)propano-2-sulfonamida;

Forma imido de N-(4-(2,4-difluorofenil)-6-(5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-benzo[d]-imidazol-1-il)piridin-2-il)propano-2-sulfonamida;

N-(4-(2-fluorofenil)-6-(5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)piridin-2-il)ciclopropanosulfonamida; 45

Sal de sodio de la forma imido de N-(4-(2-fluorofenil)-6-(5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)piridin-2-il)ciclopropanosulfonamida;

N-(4-(2-fluorofenil)-6-(5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)piridin-2-il)metanosulfonamida;

N-(4-(2-fluorofenil)-6-(5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)piridin-2-il)etanosulfonamida;

Sal de sodio de la forma imido de N-(4-(2-fluorofenil)-6-(5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)piridin-50 2-il)etanosulfonamida;

N-(4-(2-fluorofenil)-6-(5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)piridin-2-il)propano-2-sulfonamida;

Sal de sodio de la forma imido de N-(4-(2-fluorofenil)-6-(5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)piridin-2-il)propano-2-sulfonamida;

N-(4-(4-fluorofenil)-6-(5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)piridin-2-il)ciclopropanosulfonamida;

N-(4-(4-fluorofenil)-6-(5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)piridin-2-il)metanosulfonamida;

N-(4-(4-fluorofenil)-6-(5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)piridin-2-il)propano-2-sulfonamida; 5

Sal de sodio de la forma imido de N-(4-(4-fluorofenil)-6-(5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)piridin-2-il)propano-2-sulfonamida;

N-(3-fluoro-6’-(5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-[2,4’-bipiridin]-2’-il)ciclopropanosulfonamida;

N-(3-fluoro-6’-(5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-[2,4’-bipiridin]-2’-il)acetamida;

N-(4-(2,4-difluorofenil)-6-(5-(1-(2-(dimetilamino)etil)-1H-pirazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)piridin-2-10 il)ciclopropanosulfonamida;

N-(4-(2-fluorofenil)-6-(5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)pirimidin-2-il)ciclopropanosulfonamida;

N-(6-(5-(1H-pirazol-1-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-4-(2,4-difluorofenil)piridin-2-il)ciclopropanosulfonamida;

N-(3,5-difluoro-6’-(5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-[2,4’-bipiridin]-2’-il)ciclopropanosulfonamida; 15

N-(3,5-difluoro-6’-(5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-[2,4’-bipiridin]-2’-il)acetamida;

N-(4-(2-clorofenil)-6-(5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)piridin-2-il)ciclopropanosulfonamida;

N-(3-cloro-6’-(5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-[2,4’-bipiridin]-2’-il)ciclopropanosulfonamida;

N-(5-fluoro-6’-(5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-[2,4’-bipiridin]-2’-il)ciclopropanosulfonamida;

N-(6-(5-(1H-imidazol-1-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-4-(2,4-difluorofenil)piridin-2-il)ciclopropanosulfonamida; 20

N-(4-(2,4-difluorofenil)-6-(5-(1-(2-morfolinoetil)-1H-pirazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)piridin-2-il)ciclopropanosulfonamida;

N-(4-(2,4-difluorofenil)-6-(5-(1-(pirrolidin-3-il)-1H-pirazol-4-il)-1H-benzo[d]-imidazol-1-il)piridin-2-il)ciclopropanosulfonamida;

N-(4-(2,4-difluorofenil)-6-(5-(1-etil-1H-1,2,3-triazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)piridin-2-25 il)ciclopropanosulfonamida;

N-(4-(2,4-difluorofenil)-6-(5-(1-metil-1H-1,2,3-triazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)piridin-2-il)ciclopropanosulfonamida;

N-(4-(2,4-difluorofenil)-6-(5-(1-metil-1H-imidazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)piridin-2-il)ciclopropanosulfonamida; 30

N-(4-(2,4-difluorofenil)-6-(5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)pirimidin-2-il)acetamida;

1-(1-(6-(Ciclopropanosulfonamido)-4-(2,4-difluorofenil)piridin-2-il)-1H-benzo[d]imidazol-5-il)-1H-1,2,3-triazol-4-carboxilato de etilo;

N-(4-(2-(difluorometoxi)-4-fluorofenil)-6-(5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)piridin-2-il)ciclopropanosulfonamida; 35

N-(4-(2,4-difluorofenil)-6-(5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)pirimidin-2-il)ciclopropanosulfonamida;

N-(6-(2,4-difluorofenil)-4-(5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)piridin-2-il)ciclopropanosulfonamida;

o una sal farmacéuticamente aceptable o tautómero del mismo.

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16. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto como se define en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 15 con un vehículo farmacéuticamente aceptable.
17. Un compuesto como se define en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 15 para su uso en un método de tratamiento de una afección, donde se desea la inhibición de FGFR quinasa. 45
18. Un compuesto como se define en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 15 para su uso en un método de tratamiento de cáncer.