RS56942B1 - Inhibitori proteinskih kinaza - Google Patents

Description

Opis

Oblast tehnike

[0001] Ovaj se pronalazak odnosi na terapijski aktivna jedinjenja i njihove farmaceutski prihvatljive soli koji su korisni npr. za lečenje kancera.

Stanje tehnike

[0002] Proteinske kinaze su klasa proteina (enzima) koji regulišu raznovrsne ćelijske funkcije. Ovo se postiže fosforilacijom specifičnih amino kiselina na supstratima proteina što kao rezultat daje konformacione promene proteina supstrata. Konformaciona promena moduliše aktivnost supstrata ili njegovu sposobnost da reaguje međusobno sa drugim vezujućim partnerima. Kinaze tirozina su podskup kinaza proteina koji katalizuje transfer terminalnog fosfata adenozin trifosfata (ATP) u ostatke tirozina na supstrate proteina. Ljudski genom sadrži oko 90 tirozinskih kinaza i 43 gena slična tirozinskim kinazama, čiji proivodi reguliu proliferaciju, opstanak, diferencijaciju, funkciju i pokretljivost ćelija.

[0003] Tirozinske kinaze su dva varijeteta, t.j. receptor i ne-receptorske tirozinske kinaze. Tirozinske inaze receptora (npr., FGFR) su transmembranski proteini sa ligand vezujućim vanćelijskim domenom i katalitičkim intraćelijskim domenom kinaze, dok nereceptorske tirozin kinaze (npr., c-ABL) nemaju transmembranske domene i nalaze se u citosolu, nukleusu i unutrašnjoj površini ćelijske membrane. Domeni kinaze svih tirozin kinaza imaju bilobar (koja utiče na dva dela organa) arhitekturu, sa N-terminalnim režnjem koji vezuje ATP i magnezijum, C-terminalni režanj obuhvata aktivacionu petlju, i rasccep između režnjeva na koje se vezuju supstrati polipeptida.

[0004] Tirozinske kinaze receptora se aktiviraju kada se ligand veže na vanćelijski domen, što kao rezultat daje oligomerizaciju recptora i autofosforilaciju regulatornog tirozina unutar aktivacione petlje domena kinaze. Ovi fenomeni preorijentišu važne ostatke amino kiseline, čime se pospešuje katalitička aktivnost enzima.

[0005] Faktor rasta fibroblasta (FGF) je prepoznat kao važan posrednik brojnih fizioloških procesa, kao što je migracija, proliferacija, opstannak i diferencijacija ćelije tokom razvoja i angiogeneze. Trenutno ima preko 25 poznatih članova FGF familije. Familija receptora faktora rasta fibroblasta (FGFR) obuhvata četiri člana pri čemu se svaki sastoji od vanćelijskog ligand vezujućeg domena, jednog transmembranskog domena i unutarćelijskog citoplazmnog domena tirozinske kinaze proteina. Posle stimulacije sa FGF, FGFR prolaze dimerizaciju i transfosforlaciju. Posle dimerizacije, FGFR aktiviraju opseg putanja nizvodnog signaliziranja, kao što su MAPK i PKB/Akt putanje (Zhou, W. i saradnici, Chemistry & Biology, 2010, 17, 285). Abnormalno FGFR signaliziranje je prijavljeno kod brojnih tipova tumora uključujući višestruki mijelom, kancer želuca, endometrijuma, prostate i dojke (Squires M. i saradnici, Mol. Cancer Ther., September 2011, 10:1542-1552). FGF takođe imaju ulogu u angiogenezi tumora i posredovanju otpornosti na inhibitore receptora 2 faktora rasta vaskularnog endotela (VEGFR2) inhibitorereceptor 2 faktora rasta vaskularnog endotela (VEGFR2) (Casanovas, O. i saradnici, Cancer Cell, 2005, 8, 299). Shodno tome, FGF i FGFRs imaju potencijal da pokrenu i/ili pospeše tumorigenezu. Usled ovoga, sistem signaliziranja faktora rasta fibroblasta (FGF) je atraktivan terapijski cilj, uglavnom zbog toga što terapije ciljaju FGFRs i/ili FGF signaliziranje može da utiče i na ćelije tumora i na angiogenezu tumora (Foote, K. M. i saradnici, WO 2009/019518 A1). Shodno tome, FGF i FGFR imaju potencijal da pokrenu i/ili pospeše tumorigenezu.

[0006] WO 2008/078100 se odnosi na biciklična heterociklična jedinjenja derivate i na upotrebu jedinjenja za lečenje bolesti, npr. kancera.

Kratak opis pronalaska

[0007] Utvrđeno je da jedinjenja iz formule (I) suzbijaju i modulišu aktivnost proteinskih kinaza, specifičnije protein tirozinske kinaze proteina. Preciznije, utvrđeno je da su jedinjenja iz formule (I) jaki i selektivni inhibitori FGFR kinaza. Jedinjenja iz ovog pronalaska imaju antiproliferativnu aktivnost i posebno su korisna za lečenje kancera.

[0008] Jedinjena iz ovog pronalaska imaju strukturu predstavljenu formulom (I)

pri čemu

Z1je N i Z2je CH, ili Z1

je CH i Z2je N, ili Z1i

Z2je N;

Z je CH ili N;

A je prsten fenila ili 5 -12 člani heterociklični prsten;

R1je H, C1-7alkil, C3-7cikloalkil, C3-7cikloalkil C1-7alkil, C1-7alkoksi, C1-7alkil karbonil, amino, hidroksi, hidroksi C1-7alkil, halo C1-7alkil, C1-7alkilamino C1-7alkil, -R16-C(O)-R17ili -E- R6; R2je H, halogen ili<C1-7>alkil;

B je 5-12-člani karbociklični prsten i R3je halogen,<C1-7>alkil,<C1-7>alkoksi, halo<C1-7>alkil ili halo<C1->

<7>alkoksi; ili B je 5-12-člani heterociklični prsten i

R3je H, halogen, C1-7alkil, C1-7alkoksi, halo C1-7alkil ili halo C1-7alkoksi;

R4je H, halogen, C1-7alkil ili okso;

R5je H, -C(O)R7, -SO2R8ili opciono supstituisan 5-6-člani heterociklični prsten;

R6je opciono supstituisan 5-6-člani heterociklični prsten;

R7je C1-7alkil, C2-7alkenil, C1-7alkoksi, C1-7alkoksi C1-7alkil, karboksi C1-7alkil, C1-7alkoksi karbonil C1-7alkil, C1-7alkilamino C1-7alkil, -NH-R10ili -NH-X1-R11;

R8je C3-7alkil, C2-7alkenil, C3-7cikloalkil, hidroksi<C1-7>alkil, -NR13R14,-NH-X2-R15, fenil ili opciono supstituisan 5-6-člani heterociklični prsten;

R10je C1-7alkil ili C3-7cikloalkil;

R11je fenil ili opciono supstituisan 5-6-člani heterociklični prsten;

R13i R14su, nezavisno, H,<C1-7>alkil ili C3-7cikloalkil;

R15je fenil ili opciono supstituisan 5-6-člani heterociklični prsten;

R16je veza ili<C1-7>alkil;

R17je C1-7alkil, C1-7alkoksi, C1-7alkilamino, amino ili hidroksi;

E je veza ili C1-7alkil;

X1i X2su, nezavisno, veza ili<C1-7>alkil;

i njihova farmaceutski prihvatljiva so.

[0009] U jednoj klasi jedinjenja su jedinjenja iz formule (I), pri čemu Z jeste CH. U jednoj drugoj klasi jedinjenja su jedinjenja iz formule (I), pri čemu Z1je N i Z2jeste CH. U drugoj klasi jedinjenja su jedinjenja iz formule (I), pri čemu Z1jeste CH i Z2jeste N. U drugoj klasi jedinjenja su jedinjenja iz formule (I), pri čemu Z1i Z2jeste N.

[0010] U klasi podklase bilo koje od gornjih klasa su jedinjenja iz formule (I), pri čemu je prsten A bilo koja od sledećih grupa ili njenih tautomera:

i R1i R2, kao što je definisano gore, su spojeni na gornje A prstenove.

[0011] U klasi podklase bilo koje od gornjih klasa su jedinjenja iz formule (I), pri čemu je prsten B bilo koja od sledećih grupa ili njenih tautomera:

i R3i R4, kao što je gore definisano, su spojeni na gornje B prstenove.

[0012] Još jedna podklasa gornjih klasa su jedinjenja kod kojih je

A prsten iz formule (1’), (2’), (3’), (4’), (5’), (7’), (14’), (16’) ili (20’);

R1je H, C1-7alkil, C1-7alkoksi, hidroksi C1-7alkil, C1-7alkilamino C1-7alkil ili -E-R6;

R2je H;

Z je CH;

B je prsten iz formule (1 "), (2"), (3 "), (4") ili (6");

E je veza ili C1-7alkil;

R6je bilo koja od sledećih grupa

R3je H, halogen,<C1-7>alkil,<C1-7>alkoksi;

R4je H ili halogen;

R5je -C(O)R7ili -SO2R8ili bilo koja od sledećih grupa

R7je C1-7alkil, C2-7alkenil ili -NH-R10;

R8je C1-7alkil, C2-7alkenil, C3-7cikloalkil, hidroksi C1-7alkil ili -NR13R14; i

R10je C1-7alkil ili C3-7cikloalkil.

[0013] U jednoj klasi jedinjenja su jedinjenja iz formule (I), pri čemu R5je - C(O)R7ili -SO2R8ili bilo koja od sledećih grupa

[0014] U jednoj klasi jedinjenja su jedinjenja iz formule (I), pri čemu R5je - SO2R8.

[0015] U jednoj klasi jedinjenja su jedinjenja iz formule (I), pri čemu R6je bilo koja od sledećih grupa

[0016] Ovaj pronalazak takođe obezbeđuje farmaceutsku supstancu koja obuhvata jedinjenje iz formule (I) ili njegovu farmaceutsku prihvatljivu so zajedno sa farmaceutski prihvatljivim nosačem.

[0017] Ovaj pronalazak obezbeđuje jedinjenje iz formule (I) ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so za upotrebu u lečenju stanja, gde je poželjna inhibicija FGFR kinaze.

[0018] Ovaj pronalazak obezbeđuje jedinjenje iz formule (I) ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so za upotrebu za lečenje kancera.

Detaljan opis pronalaska

[0019] Jedinjenja iz ovog pronalaska je moguće pripremiti raznim rutama sintetisanja analogno postupcima poznatim u literaturi korišćenjem pogodnih početnih materijala. Jedinjenja prema ovom pronalasku (I) moguće je pripremiti npr. analogno ili u skladu sa sledećim šemama reakcije. Neka jedinjenja su obuhvaćena u formuli (I) moguće je dobiti pretvaranjem funkcionalnih grupa drugih jedinjenja iz formule (I) dobijenih u skladu sa sledećim Šemama, poznatim koracima reakcije kao što je oksidacija, redukcija, hidroliza, acilacija, alkilacija, amidacija, aminacija, sulfonacija i drugi. Treba napomenuti da odgovarajuće izlazne grupe, npr. N zaštitne grupe, kao što je t-butoksikarbonil (t-BOC) grupa ili fenilsulfonil grupa, moguće jer koristiti dobro poznat način tokom sinteze da bi se poboljšala selektivnost koraka reakcije [0020] Jedinjenja iz formule (I), pri čemu R5je -C(O)CH3moguće pripremiti, na primer, u skladu sa Šemom 1, pri čemu R1, R2, R3, R4, prsten A, prsten B i Z, Z1i Z2su kao što je definisano gore, i R je vodonik ili alkil. U postupku iz Šeme 1, N-(3-bromo-5-nitrofenil) acetamid [1] je spojen u pogodnom rastvaraču kao što je 1,2-dimetoksietan sa derivatom boronske kiseline [2] ili njegov pogodan estar u prisustvu Pd(dppf)Cl2i vodenog natrijum karbonata na povišenoj temperaturi. Azotna grupa dobijenog jedinjenja [3] je smanjena, npr. sa vodonikom i Pd/C katalizator, gvožđe u prahu i vodeni kalcijum hlorid ili cink i vodeni amonijak hlorid, i amin koji nastaje kao rezultat [4] se dovodi u reakciju sa jedinjenjem [5] u pogodnom rastvaraču kao što je DMF u prisustvu kalijum fluorida na povišenoj temperaturi da bi se dobilo jedinjenje [6]. U slučaju Z je CH u jedinjenju [5], X" je pogodno fluoro, i kada Z jeste N, X" je pogodno hloro. Azotna grupa je jedinjenje [6] je smanjena, npr. korišćenjem cinka i vodenog amonijak hlorida ili gvožđa u prahu i vodenog kalcijum hlorida, i amin [7] dobijen kao rezultat je zagrejan sa mravljom kiselinom da bi se proizvelo jedinjenje [8] u reakciji zatvaranja prstena. Najzad, jedinjenje [10] je dobijeno Suzuki spojem između jedinjenja [8] i derivata boronske kiseline [9] ili njegovog pogodnog estra u pogodnom rastvaraču kao što je 1,2-dimetoksietan u prisustvu Pd(dppf)Cl2i vodenog rastvora natrijum karbonata na povišenoj temperaturi.

[ema 1.

[0021] Alternativno, jedinjenje iz formule [3] moguće je pripremiti prema Šemi 2, pri čemu R3, R4, Z1i Z2, prsten B i R jesu kao što je definisano gore, korišćenjem derivata [11] boronske kiselineor ili njegovog pogodnog estra u prisustvu Pd(dppf)Cl2i vodenog rastvora natrijum karbonata. Jedinjenje [11] je moguće pripremiti, npr. tretiranjem N-(3-bromo-5-nitro- fenil) acetamida sa bis(pinakolato)diboronom u prisustvu Pd(dppf)Cl2i kalijum acetata.

[ema 2.

[0022] U slučaju da je B prsten u jedinjenju [3] heterocikl povezan sa fenilom preko heteroatoma azota, jedinjenje [3] je moguće pripremiti i korišćenjem Buhvaldove (Buchwald) aminacije u prisustvu baze kao što je cezijum karbonat ili kalijum karbonat prema šemi 3, pri čemu Z1, Z2, R3i R4jesu kao što je definisano gore.

[0023] U slučaju da je B prsten u jedinjenju [3] prsten pirola povezan na fenil preko atoma azota, jedinjenja [3] moguće je takođe pripremiti iz 3,5-dinitroanilina [15] i 2,5-dimetoksitetrahidrofurana prema Šemi 4, pri čemu su Z1i Z2kako je definisano gore. Formirani derivat [16] pirola je redukovan korišćenjem amonijak sulfida da bi se dobilo jedinjenje [17], koje naknadno reaguje sa sirćetnim anhidridom da bi se dobilo jedinjenje [18].

[ema 4.

[0024] U slučaju gde je prsten A u jedinjenju [10] oksazol-5-il prstena, jedinjenje [10] je moguće takođe pripremiti prema Šemi 5, pri čemu prsten B, R3, R4, Z1i Z2jesu kako je gore definisano.

U ovom postupku jedinjenje [4] se tretira sa 4-fluoro-3-nitrobenzaldehidom i jedinjenje [20] dobijeno kao rezultat se posle toga dovodi u reakciju sa toluen-sulfonilmetil izocijanidom da bi se proizvelo jedinjenje [21] oksazol-5-il u reakciji zatvaranja prstena. Nitro grupu iz ovog jedinjenja [21] je moguće dodatno smanjiti, npr. hidrogenacijom, da bi se proizveo odgovarajući amin, koji je zatim moguće tretirati sa mravljom kiselinom prema Šemi 1 da bi se dobio krajnji proizvod u reakciji zatvaranja prstena.

[ema 5.

[0025] U slučaju gde je prsten A u jedinjenju [10] heterocikl povezan na atom ugljenika bicikličnog prstena preko heteroatoma azota, jedinjenje [10] je moguće takođe pripremiti korišćenjem Buhvaldovog spoja u skladu sa Šemom 6, pri čemu X’, prsten B, R1, R2, R3, R4, Z1i Z2jesu kao što je gore definisano.

[ema 6.

[0026] U slučaju gde prsten A u jedinjenju [10] jeste 1H-1,2,3-triazol-4-il prsten i R2je vodonik, jedinjenje [10] je moguće pripremiti i prema Šemi 7, pri čemu X’, Z, R1, R3, R4, Z1, Z2i prsten B, jesu kako je definisano gore. Početno jedinjenje [8] je sililizovano dovođenjem u reakciju sa etiniltrimetilsilanom u prisustvu tetrakis(trifenilfosfin)paladijum (0) (Pd(PPh3)4) i Cu(I)jodidom da bi se proizvelo jedinjenje [32]. Tretiranje sa TBAF daje jedinjenje [33] etinila koje je moguće dovesti u reakciju sa azido jedinjenjem R1-N3u pogodnom rastvaraču; kao što je DMSO: THF:voda (1:1:1) ili DMSO:DCM:voda (1:1:1) da bi se dobilo jedinjenje [34].

[ema 7.

[0027] U slučaju gde je prsten A u jedinjenju [10] 1-metil-1H-pirazol-3-il prsten, to jedinjenje [10] je takođe moguće prirpemiti prema Šemi 8, pri čemu R3, R4, Z1, Z2i prsten B, jesu kako je definisano gore u tekstu. U ovom postupku jedinjenje [4] je tretirano sa 1-(4-fluoro-3-nitrofenil) etanonom i jedinjenje [36] dobijeno kao rezultat je posle toga dovedeno u reakciju sa DMF dimetilacetalom da bi se proizveo oksazol-5-il jedinjenje [37]. Naknadno tretiranje sa metil hidrazinom proizvodi jedinjenje [38] u reakciji zatvaranja prstena. Azotnu grupu jedinjenja [38] moguće je dodatno smanjiti, npr. vodenim rastvorom amonijaka i cinka, da bi se proizveo odgovarajući amin, koji je zatim moguće tretirati mravljom kiselinom prema Šemi 1 da bi se dobio krajnji proizvod u reakciji zatvaranja prstena.

[0028] U slučaju gde je prsten A u jedinjenju [10] 1H-imidazol-2-il prsten, jedinjenje [10] je takođe moguće pripremiti u skladu sa Šemom 9, pri čem R3, R4, Z1, Z2i prsten B, jesu kako je definisano gore. U ovom postupku jedinjenje [20] iz Šeme 5 je tretirano etilen diaminom i N-bromosukcinimidom da bi se dobilo jedinjenje [39] u reakciji zatvaranja prstena. Azotna grupa iz jedinjenja [39] može biti još smanjena, npr. za vodeni rastvor amonijaka i cinka, da bi se proizveo odgovarajući amin, koji je zatim moguće tretirati mravljom kiselinom prema Šemi 1 da bi se dobio krajnji proizvod u reakciji zatvaranja prstena.

[ema 9.

[0029] Različita jedinjenja iz formule (I), pri čemu R5nije -C(O)CH3, moguće je pripremiti, na primer, prema Šemi 10, pri čemu su R1, R2, R3, R4, R7, R8, Z, Z1, Z2, prsten A i prsten B su kako je definisano gore u tekstu. Jedinjenje acetamida [10] moguće je pretvoriti u njegov odgovarajući amin [24], na primer, zagrevanjem u etanolu u prisustvu baze, kao što je vodeni rastvor natrijum hidroksida ili kalijum hidroksida, ili kiseline kao što je vodeni hrastvor HCl (hlorovodonika). Dobijeni amin [24] je moguće koristiti kao početni materijal za naknadne korake reakcije. Jedinjenja iz formule (I), pri čemu je R5-SO2R8moguće je pripremiti, na primer, tretiranjem amina [24] sa Cl-SO2R8u pogodnom rastvaraču kao što je DCM u prisustvu piridina. Jedinjenja iz formule (I), pri čemu R5jeste -C(O)R7i R7jeste C1-7alkil ili C1-7alkilamino C1-7alkil, moguće je pripremiti, na primer, dovođenjem u reakciju amina [24] sa HOOC-R7u pogodnom rastvaraču kao što je DMF u prisustvu 2-(1H-7-azabenzotriazol-1-il)-1,1,3,3-tetrametil uronijum heksafluorofosfat metanaminijuma (HATU) i DIPEA.

[ema 10.

[0030] Jedinjenja iz formule (I), pri čemu R7jeste -NH-R10ili -NH-X-R11, mogu biti pripremljena, na primer, prema Šemi 11 dovođenjem u reakciju amina [24] u pogodnom rastvaraču kao što je n-butanol sa izocijanato derivatima O=C=N-R10ili O=C=N-X-R11u prisustvu pogodne baze kao što je trietilamin (TEA). Alternativno, jedinjenja kod kojih R7jeste -NH-X-R11moguće je pripremiti tretiranjem amina [24] u pogodnom rastvaraču kao što je DCM sa fosgenom i zatim sa H2N- X-R11, videti Šemu 11.

[ema 11.

[0031] Jedinjenja kod kojih R5jeste -C(O)R7, -SO2R8ili opciono supstituisan 5-6-člani heterociklični prsten je moguće pripremiti u skladu sa Šemom 12 počevši od jedinjenja [40] pri čemu X jeste halogen kao što je Br ili Cl, i R1, R2, R3, R4, Z, Z1, Z2i prsten B su kao što je definisano gore, korišćenjem paladijuma (npr. Pd2(dba)3) katalizovan C-N spoj u prisustvu ligandai koji heliraju metale kao što je Ksantfos.

[ema 12.

[0032] Jedinjenja iz formule (I) moguće je takođe pripremiti prema Šemi 13 dovođenjem u reakciju jedinjenja [42] sa jedinjenjem [43] da bi se proizvelo jedinjenje [44] pri čemu je X halogen kao što je Cl ili Br, i R1, R2, R3, R4, Z, Z1, Z2i prsten B su kako je definisano gore, posle čega je usledilo zatvaranje bicikličnog prstena kao u Šemi 1 i dodavanje -NHR5grupe prema Šemi 12.

[ema 13.

[0033] Jedinjenja iz formule (I) moguće je takođe pripremiti prema Šemi 14 dovođenjem u reakciju jedinjenja [45] sa jedinjenjem [46] pri čemu X jeste halogen kao što je Cl ili Br, i R1, R2, R3, R4, R5, Z, Z1, Z2i prsteni A i B su kao što je definisano gore.

[ema 14.

[0034] Jedinjenja iz formule (I) moguće je takođe pripremiti prema Šemi 15 dovođenjem u reakciju jedinjenja [48] sa jedinjenjem [49] pri čemu X jeste halogen kao što je Cl ili Br, i R1, R2, R5, Z, Z1, Z2i prstenovi A i B su kao što je definisano gore. Formirano jedinjenje [50] moguće je podvrći zatvaranju bicikličnog prstena i dodavanju B prstena Suzuki spojem kako je opisano u Šemi 1 za dobijanje jedinjenja iz formule (I).

[ema 15.

[0035] Farmaceutski prihvatljive soli su dobro poznate u oblasti lekova. Neograničavajući primeri pogodnih soli obuhvataju soli metala, amonijak so, soli sa organskom bazom, soli sa neorganskim kiselinama, soli sa organskom kiselinom, i soli sa baznom ili organskom amino kiselinom. Neograničavajući primeri soli metala obuhvataju soli alkalnog metala kao što je natrijum so i kalijum so, soli zemnoalkalnih metala kao što je kalcijum so, i magnezijum so. Neograničavajući primeri soli sa neorganskim ili organskim kiselinama obuhvataju hloride, bromide, sulfate, nitrate, fosfate, suflonate, formate, tartrate, maleate, citrate, benzoate, salicilate i askorbate. Farmaceutski prihvatljvi estri, kada je primenljivo, mogu biti pripremljeni poznatim postupcima korišćenjem farmaceutski prihvatljivh kiselina koje su uobičajene u oblasti farmacije i koji zadržavaju farmakološka svojstva slobodnog oblika. Neograničavajući primeri ovih estara obuhvataju estre alifatnih ili aromatičnih alkohola, npr. metil, etil, propil, izopropil, butil, izobutil, sek-butil, tert-butil estre. Fosfatni estri i karbonatni estri, su takođe obuhvaćeni obimom ovog pronalaska.

[0036] Pojmovi korišćeni ovde imaju sledeća značenja:

Pojam "halo" ili "halogen", kako je ovde korišćen ili kao deo druge grupe, se odnosi na hlor, brom, fluor ili jod.

[0037] Pojam " C1-7alkil", jer se ovde koristi kao takav ili kao deo druge grupe se odnosi na prav ili razgranati lanac zasićene grupe ugljovodonika koji ima 1, 2, 3, 4, 5, 6 ili 7 atoma ugljenika. Reprezentativni primeri C1-7alkila obuhvataju, ali se ne ograničavaju na, metil, etil, n-propil, izopropil, n-butil, izo-butil, sek-butil, tert-butil, n-pentil, izo-pentil i n-heksil. Pojam "C1-3alkil" se odnosi na preporučeno izvođenje " C1-7alkila" koje ima 1, 2 ili 3 atoma ugljenika.

[0038] Pojam " C3-7cikloalkil", kako se ovde koristi kao takav ili kao deo druge grupe, se odnosi na zasićenu cikličnu grupu ugljovodonika koja obuhvata 3, 4, 5, 6 ili 7 atoma ugljenika. Primeri predstavnika cikloalkila obuhvataju, ali se ne ograničavaju na, ciklopropil, ciklobutil, ciklopentil i cikloheksil.

[0039] Pojam " C3-7cikloalkil C1-7alkil", kako se ovde koristi se odnosi na C3-7cikloalkil grupu, kako je ovde definisano, dodatu na roditeljski deo molekula kroz C1-7alkil grupu, kako je definisano ovde.

[0040] Pojam "C2-7alkenil", kako se ovde koristi kao takav ili kao deo druge grupe, se odnosi na alifatičnu hidro-karbon grupu koja ima 2 do 7 atoma ugljenika i sadrži jednu ili više dvostrukih veza. Reprezentativni primeri obuhvataju, ali se ne ograničavaju na, etenil, propenil i cikloheksenil.

[0041] Pojam "hidroksi", kako se ovde koristi kao takav ili kao deo druge grupe, se odnosi na -OH grupu. Pojam "cijano", kako se ovde koristi kao takav ili kao deo druge grupe, se odnosi na -CN grupu. Pojam "karboksi", kako se ovde kao takav ili kao deo druge grupe, se odnosi na -COOH grupu. Pojam "karbonil", kako se ovde koristi kao takav ili kao deo druge grupe, se odnosi na atom ugljenika sa dvostrukom vezom na atom kiseonika (C=O). Pojam "okso", kako se ovde koristi kao takav ili kao deo duge grupe, se odnosi na atom kiseonika povezan na drugi atom dvostrukom vezom (=O).

[0042] Pojam " C1-7alkoksi", kako se ovde koristi kao deo ili kao deo druge grupe, se odnosi na C1-7alkil, kako je definisano ovde, pridodat roditeljskom delu molekula kroz atom kiseonika. Reprezentativni primeri za C1-7alkoksi obuhvataju, ali se ne ograničavaju na metoksi, etoksi, propoksi, butoksi, izobutoksi, sek-butoksi i tert-butoksi.

[0043] Pojam "hidroksil C1-7alkil", kako se ovde koristi, se odnosi na barem jednu hidroksi grupu, kako je ovde definisano, pridodatu roditeljskom delu molekula kroz C1-7alkil grupu, kako je ovde definisano. Reprezentativni primeri hidroksil C1-7alkila obuhvataju, ali se ne ograničavaju na, hidroksietil, 2,2-dihidroksietil, 1-hidroksietil, 3-hidroksipropil, 1- hidroksipropil; 1-metil-1-hidroksietil i 1-metil-1-hidroksipropil.

[0044] Pojam "halo C1-7alkil", kako se ovde koristi, se odnosi na barem jedan halogen, kako je ovde definisano, pridodat na roditeljski molekularni deo kroz C1-7alkil grupu, kako je ovde definisano. Reprezentativni primeri halo C1-7alkila obuhvataju, ali se ne ograničavaju na, fluorometil, difluorometil, trifluorometil, 2-hloroetil i 3-bromopropil.

[0045] Pojam "cijano C1-7alkil", kako je ovde korišćen, se odnosi na cijano grupu, kako je ovde definisano, pridodatu roditeljskom molekularnom delu kroz C1-7alkil grupu, kako je ovde definisano. Reprezentativni primeri cijano C1-7alkil obuhvata, ali se ne ograničava na, cijanometil, 1-cijanoetil, 1-cijanopropil i 2-cijanopropil.

[0046] Pojam "karboksi C1-7alkil", kako se ovde koristi kao takav ili kao deo druge grupe, se odnosi na karboksi grupu, kako je ovde definisano, pridodatu roditeljskom molekularnom delu kroz C1-7alkil grupa, kako je ovde definisano.

[0047] Pojam "halo C1-7alkoksi", kako se ovde koristi, se odnosi na barem jedan halogen, kako je ovde definisano, pridodat roditeljskom delu molekula ovako kroz C1-7alkoksi grupu, kako je ovde definisano.

[0048] Pojam "fenil C1-7alkoksi", kako je ovde korišćen, se odnosi na barem jednu fenil grupu pridodatu roditeljskom delu molekula kroz C1-7alkoksi grupu, kako je ovde definisano.

[0049] Pojam " C1-7alkilkarbonil", kako se ovde koristi kao takav ili kao deo druge grupe, se odnosi na C1-7alkil grupu, kako je ovde definisano, pridodatu roditeljskom delu molekula kroz karbonil grupu, kako je ovde definisano.

[0050] Pojam " C1-7alkoksikarbonil", kako se ovde koristi kao takav ili kao deo druge grupe, se odnosi na C1-7alkoksi grupu, kako je ovde definisano, pridodatu roditeljskom delu molekula kroz karbonil grupu, kako je ovde definisano.

[0051] Pojam " C1-7alkoksikarbonil C1-7alkil", kako se ovde koristi kao takav ili kao deo druge grupe, se odnosi na C1-7alkoksikarbonil grupu, kako je ovde definisano, priloženu roditeljskom delu molekula kroz C1-7alkil grupu, kako je ovde definisano.

[0052] Pojam "aminokarbonil", kako je ovde korišćen kao takav ili kao deo druge grupe, se odnosi na amino grupu pridodatu roditeljskom delu molekula kroz karbonil grupu, kako je ovde definisano.

[0053] Pojam "amino C1-7alkil", kako je ovde korišćeno, se odnosi na barem jednu amino grupu pridodatu roditeljskom delu molekula kroz C1-7alkil grupu, kako je ovde definisano. Primeri predstavnika amino C1-7alkila obuhvataju, ali se ne ograničavaju na, aminometil, 2-aminoetil, 1-aminoetil, 2,2-diaminoetil, 3-aminopropil, 2-aminopropil, 4-aminobutil i 1-metil-1-aminoetil.

[0054] Pojam "C1-7alkilamino", kako je korišćeno ovde kao takvo ili kao deo druge grupe, se odnosi na barem jednu C1-7alkil grupu, kako je ovde definisano, pridodatu roditeljskom delu molekula kroz amino grupu. Primeri predstavnika C1-7alkilamina obuhvataju, ali se ne ograničavaju na metilamino, etilamino, propilamino, butilamino, dimetiilamino, dietilamino i N-etil-N-metilamino.

[0055] Pojam "C1-7alkilamino C1-7alkil", kako je ovde korišćen kao takav ili kao deo druge grupe, se odnosi na barem jednu C1-7alkilamino grupu, kako je ovde definisano, pridodatu roditeljskom delu molekula kroz C1-7alkil grupu, kako je ovde definisano.

[0056] Pojam "karboksi C1-7alkilamino", kako je ovde korišćen kao takav ili kao deo druge grupe, se odnosi na barem jednu karboksi grupu, kako je ovde korišćeno, pridodatu roditeljskom delu molekula kroz C1-7alkilamino grupu, kako je ovde definisano

[0057] Pojam " C1-7alkoksi C1-7alkil"; kako je ovde korišćeno, se odnosi na barem jednu C1-7alkoksi grupu, kako je ovde definisano, pridodatu roditeljskom delu molekula kroz C1-7alkil grupu, kako je ovde definisano.

[0058] Pojam " C1-7alkoksikarbonil C1-7alkil", kako se ovde koristi, se odnosi na barem jednu C1-

7alkoksikarbonil grupu, kako je ovde definisano, je pridodato roditeljskom delu molekula kroz C1-7alkil grupu, kako je ovde definisano.

[0059] Pojam "substitutisan" kako se ovde koristi u vezi sa različitim ostacima se odnosi na supstituente halogena, kao što je fluor, hlor, brom, jod, ili C1-7alkil, C3-7cikloalkil, halo C1-7alkil, hidroksi, amino, C1-7alkoksi, C1-7acil C1-7alkilamino, amino C1-7alkil, nitro, cijano, tiol ili metilsulfonil supstituente. Preporučeni su halogen, C1-7alkil, halo C1-7alkil, hidroksi, amino, C1-7alkoksi i metilsulfonil supstituenti. Posebno su preporučeni 1 do 3 od C1-3alkil supstituenata.

[0060] "Supstituisane" grupe mogu obuhvatiti 1 do 3, preporučljivo 1 ili 2, od gore pomenutih supstituenata.

[0061] Pojam "5 - 6 člani heterociklični prsten" kako je ovde korišćen, se odnosi na zasićeni, delimično zasićeni ili aromatični prsten sa 5 ili 6 atoma u prstenu, od čega 1-4 su atomi heteroatomi izabrani iz grupe koja obuhvata N, O i S. Primeri predstavnika 5-6-članog heterocikličhnog prstena obuhvataju, ali se ne ograničavaju na, pirazolil, 1,2,4-triazol-1-il, 1,2,3-triazol-1-il, pirimidinil, piridinil, tetrazolil, piperazinil, furanil, triorfolinil; piperidinil, pirolidinil, tiazolil, izoksazolil, pirazinil tetrahidropiranil, 1,2,4-oksadiazolil, oksazolil, imidazolil, indolil i 4,5-dihidroimidazolil prstenove.

[0062] Pojam "5 - 12 člani heterociklični prsten" kako je ovde korišćen, se odnosi na monociklični ili biciklični zasićeni, delimično zasićeni li aromatični prsten sa 5 do 12 atoma prstena, od čega 1-5 atoma su heteroatomi izabrani iz grupe koja obuhvata N, O i S. Primeri predstavnika 5 - 12 članog heterocikličnog prstena obuhvataju primere date gore u tekstu i dodatno, ali ne ograničavajući se na, indazolil, pirazolo[1,5-a]pirimidinil, benzo[d]imidazolil, imidazo[4,5-b]piridinil, 4,5,6,7-tetrahidrobenzo[d]imidazolil i benzofuranil prstenove.

[0063] Pojam "5 - 12 člani karbociklični prsten" kako je ovde korišćen, se odnosi na zasićeni, delimično zasićeni ili aromatični prsten sa 5 do 12 atoma prstena koji obuhvata samo atome ugljenika. Primeri predstavnika 5 - 12 člani karbociklični prsten obuhvata, ali se ne ograničava na, fenil, naftil i cikloheksil prstenove.

[0064] Definicija iz formule (I) gore obuhvata sve moguće izotope i Z2izomere, kao što su stereoizomeri, jedinjenja, uključujući geometrijske izomere, na primer Z i E izomere (cis i trans izomere), i optičke izomere, kao što su diastereomeri i enantiomeri, i estri proleka, npr. estri fosfata i estri karbonata.

[0065] Stručnjak u ovoj oblasti tehnike će shvatiti da ova jedinjenja mogu obuhvatiti barem jedan hiralni centar. Shodno tome, jedinjenja mogu postojati u optički aktivnim ili racemijskim oblicima. treba razumeti da formula (I) obuhvata bilo koji racemijski ili optički aktivan oblik, ili njegove mešavine. U jednom izvođenju, jedinjenja su čisti (R)-izomeri. U drugom izvođenju, jedinjenja su čisti (S)-izomeri. U drugom izvođenju; jedinjenja su mešavina (R) i (S) izomera. U drugom izvođenju, jedinjenja su racemijska mešavina koja obuhvata jednaku količinu (R) i (S) izomera. Jedinjenja mogu obuhvatiti dva hiralna centra. U tom slučaju, prema jednom izvođenju, jedinjenja iz ovog pronalaska su čisti diastereomeri. Prema jednom izvođenju, jedinjenja su mešavina nekoliko diasteromera. Pojedinačne izomere moguće je dobiti korišćenjem odgovarajućih izomernih oblika početnog materijala ili oni mogu biti odvojeni posle pripreme krajnjeg jedinjenja u skladu sa uobičajenim postupcima separacije. Za separaciju optičkih izomera, npr. enantiomera ili diasteromera, iz njihove mešavine moguće je koristiti ustaljene metode rastvaranja, npr. frakcionu kristalizaciju.

[0066] Ova jedinjenja mogu takođe postojati kao tautomeri ili njihove uravnotežene mešavine pri čemu se deo jedinjenja pomera iz jednog atoma na drugi. Primeri tautomera obuhvataju, ali se ne ograničavaju na, amido-imido, keto- enol, fenol-keto, oksim-nitroso, nitro-aci, imin-enamin i slične. Tautomerni oblici jedinjenja iz formule (I) su predviđeni da budu obuhvaćeni jedinjenjima iz formule (I) iako je moguće prikazan samo jedan tautomerni oblik. Na primer, jedinjenja iz formule (Ib’)

pri čemu R1, R2, R3, R4, R5, Z, Z2i prstenovi A i B su kao što je definisano gore, jesu imido tautomeri amido jedinjenja iz formule (Ib) i jesu, samim tim, obuhvaćeni obimom koji daje formula (I) kako je ovde definisano.

[0067] Primeri preporučenih jedinjenja iz formule (I) obuhvataju

4-(2,4-Difluorofenil)-N-(1-metil-1H-pirazol-3-il)-6-(5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-il) piridin-2-amin;

N-(4-(2,4-difluorofenil)-6-(5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-benzo[d]-imidazol-1-il)piridin-2-il)ciklopropansulfonamid;

Natrijum so imido oblika N-(4-(2,4-difluorofenil)-6-(5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)piridin-2-il)ciklopropansulfonamid;

N-(4-(2,4-difluorofenil)-6-(5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-benzo[d]-imidazol-1=il)piridin-2-il)metansulfonamid;

N-(4-(2,4-difluorofenil)-6-(5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-benzo[d]-imidazol-1-il)piridin-2-il)etansulfonamid;

So natrijuma imido oblika N-(4-(2,4-difluorofenil)-6-(5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)piridin-2-il)etansulfonamid;

N-(4-’(2,4-difluorofenil)-6-(5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-benzo[d]-imidazol-1-il)piridin-2-il)propan-2-sulfonamid;

Imido oblik N-(4-(2,4-difluorofenil)-6-(5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)piridin-2-il)propan-2-sulfonamid;

N-(4-(2-fluorofenil)-6-(5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)piridin-2-il)ciclopropansulfonamid;

Natrijum so imido oblika N-(4-(2-fluorofenil)-6-(5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)pirid- in-2-il)ciklopropansulfonamid;

N-(4-(2-fluorofenil)-6-(5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)piridin-2il)metansulfonamid;

N-(4-(2-fluorofenil)-6-(5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)piridin-2-il)etansulfonamid;

So natrijuma imido oblika N-(4-(2-fluorofenil)-6-(5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)piridin-2-il)etansulfonamid;

N-(4-(2-fluorofenil)-6-(5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)piridin-2-il)propan-2-sulfonamid;

So natrijuma imido oblika N-(4-(2-fluorofenil)-6-(5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)piridin-2-il)propan-2-sulfonamid;

N-(4-(4-fluorofenil)-6-(5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)piridin-2-il)ciklopropansulfonamid;

N-(4-(4-fluorofenil)-6-(5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)piridin-2-il)metansulfonamid;

N-(4-(4-fluorofenil)-6-(5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)piridin-2-il)propan-2-sulfonamid;

Natrijum so imido oblika N-(4-(4-fluorofenil)-6-(5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)piridin-2-il)propan-2-sulfonamid;

N-(3-fluoro-6’-(5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-[2,4’-bipiridin]-2’-il)ciklopropansulfonamid;

N-(3-fluoro-6’-(5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-[2,4’-bipiridin]-2’-il)acetamid;

N-(4-(2,4-difluorofenil)-6-(5-(1-(2-(dimetilamino)etil)-1H-pirazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)piridin-2- il)ciklopropansulfonamid;

N-(4-(2-fluorofenil)-6-(5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)pirimidin-2-il)ciklopropansulfonamid;

N-(6-(5-(1H-pirazol-1-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-4-(2,4-difluorofenil)-piridin-2-il)ciklopropansulfonamid;

N-(3,5-difluoro-6’-(5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-[2,4’-bipiridin]-2’-il)ciklopropansulfonamid;

N-(3,5-difluoro-6’-(5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-[2,4’-bipiridin]-2’-il)acetamid;

N-(4-(2-hlorofenil)-6-(5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)piridin-2-il)ciklopropansulfonamid;

N-(3-hloro-6’-(5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-[2,4’-bipiridin]-2’-il)ciklopropansulfonamid;

N-(5-fluoro-6’-(5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-[2,4’-bipiridin]-2’-il)ciklopropansulfonamid;

N-(6-(5-(1H-imidazol-1-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-4-(2,4-difluorofenil)-piridin-2-il)ciklopropansulfonamid;

N-(4-(2,4-difluorofenil)-6-(5-(1-(2-morfolinoetil)-1H-pirazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)piridin-2-il)ciklopropansulfonamid;

N-(4-(2,4-difluorofenil)-6-(5-(1-(pirolidin-3-il)-1H-pirazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)piridin-2-il)ciklopropansulfonamid;

N-(4-(2,4-difluorofenil)-6-(5-(1-etil-1H-1,2,3-triazol-4-il)-1H-benzo[d]-imidazol-1-il)piridin-2-il)ciklopropansulfonamid;

N-(4-(2,4-difluorofenil)-6-(5-(1-metil-1H-1,2,3-triazol-4-il)-1H-benzo[d]-imidazol-1-il)piridin-2-il)ciklopropansulfonamid;

N-(4-(2,4-difluorofenil)-6-(5-(1-metil-1H-imidazol-4-il)-1H-benzo[d]-imidazol-1-il)piridin-2-il)ciklopropansulfonamid;

N-(4-(2,4-difluorofenil)-6-(5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-benzo[d]-imidazol-1-il) pirimidin-2-il) acetamid;

Etil1-(1-(6-(ciklopropansulfonamido)-4-(2,4-difluorofenil)piridin-2-il)-1H-benzo[d]imidazol-5-il)-1H-1,2,3-triazol-4-karboksilat;

N-(4-(2-(difluorometoksi)-4-fluorofenil)-6-(5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)piridin-2-il)ciklopropansulfonamid;

N-(4-(2,4-difluorofenil)-6-(5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-benzo[d]-imidazol-1-il)pirimidin-2-il)ciklopropansulfonamid;

N-(6-(2, 4-difluorofenil)-4-(5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-benzo[d]-imidazol-1-il) piridin-2-il) ciklopropansulfonamid;

ili njegova farmaceutski prihvatljiva so ili tautomer.

[0068] Jedinjenja iz ovog pronalaska moguće je primeniti pacijentu u terapijski delotvornim količinama koje su u opsegu obično od oko 0,1 do oko 5000 mg, preporučljivo od oko 1 do oko 2000 mg, na dan zavisno od starosti, težine, etničke grupe, stanja pacijenta, stanja koje treba lečiti, rute primene leka i korišćenog aktivnog sastojka. Jedinjenja iz ovog pronalaska moguće je formulisati u oblicima doze korišćenjem principa poznatih u ovoj oblasti. Jedinjenje je moguće dati pacijentu kao takvo ili u kombinaciji sa pogodnim farmaceutskim ekscipijentima u obliku tableta, granula, kapsula, supozitorija, emulzija, suspenzija ili rastvora. Odabir pogodnih sastojaka za sastav je rutina za prosečnog stručnjaka u ovoj oblasti. Pogodni nosači, rastvarači, sastojci za formiranje gela, sastojci za formiranje disperzije, antioksidansi, sredstva za bojenje, zaslađivači, jedinjenja za vlaženje i drugi normalno korišćeni sastojci u ovoj oblasti tehnike mogu takođe biti korišćeni. Supstance koje sadrže aktivno jedinjenje mogu imati enteralnu ili parenteralnu, oralnu rutu kao izabrani put primene. Sastav aktivnog jedinjenja u ovoj supstanci je od oko 0,5 do 100 %, preporučljivo od oko 0,5 do oko 20 %, težine ukupnog sastava.

[0069] Jedinjenja iz ovog pronalaska mogu biti data pacijentu kao jedini aktivni sastojak ili u kombinaciji sa jednim ili više drugih aktivnih sastojaka za lečenje određene bolesti, na primer kancera.

[0070] Ovaj će pronalazak biti detaljnije objašnjen pomoću eksperimenata i primera koji slede. Eksperimenti i primeri su namenjeni samo kao ilustracija i ne ograničavaju obim pronalaska definisan u patentnim zahtevima.

EKSPERIMENTI

1. Inhibicija FGFR1 kinaze

FGFR1 ogled

[0071] Jedinjenja su snimljena (skenirana) u ogledu TR-FRET sa FGFR1 kinazom.5 ng FGFR1 [Upstate, USA] kinaze je korišćeno za ogled. Jedinjenje je inkubirano sa kinazom tokom 30 minuta na sobnoj temperaturi. Posle inkubacije, mešavina supstrata [40 nM Ultra light poly GT (Perkin Elmer, USA) i 13 µM ATP (Sigma)] je dodata. Ovi gornja reakcija je zaustaljena dodavanjem 40mM EDTA posle 30 min reakcije kinaze. Eu označeno antifosfotirozin antitelo [Perkin Elmer, USA] je dodato na 0,5 nM i izmerena je emisija fluorescencije na 615 nm/665 nm [pobuđivanje na 340 nm]. Jedinjenja su početno skenirana na 100 nM i 1 µM koncentracijama. Jedinjenja sa >50 % inhibicije pri 100 nM od FGFR1 su uzeta za studije odgovora na punu dozu. Krajnja DMSO koncentracija u ogledu je bila 1 %. Za IC50utvrđivanje, 1/3-sko serijsko razblaženje je napravljeno iz 20 mM DMSO radnog rastvora. 2 µl od toga je preneto na test-pregrade koje sadrže 20 µl rakcione mešavine [ukupna količina reakcije 20 µl]. Fluorescencija je izmerena u Perkin Elmer Wallac 1420 Multilabel Counter Victor 3. IC50je određen ugrađivanjem podataka o odgovoru na dozu na jednačinu koja odgovara sigmoidnoj krviulji korišćenjem GraphPad Prism softvera V5.

Rezultati

[0072] Enzimska aktivnost i selektivnost izabranih jedinjenja iz ovog pronalaska na različitim kinazama je predstavljena u Tabeli 1. Utvrđeno je da su jedinjenja iz ovog pronalaska jaki i selektivni inhibitori FGFR kinaze.

TABELA 1. Inhibicija FGFR1 kinaze

(nastavak)

[0073] Dobijanje jedinjenja iz ovog pronalaska je ilustrovano putem sledećih Primera. PRIMERI.

[0074] LCMS podaci su registrovani u ve režimu osim ako nije drugačije pomenuto.

Primer međuproizvoda 1.

4-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-2-nitroanilin

[0075] Rastvor 4-bromo-2-nitroanilina (6 g, 27,6 mmol)u 1, 2-dimetoksietanu (15 ml) je degaziran mehuranjem N2tokom 5 min.1-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)-1H-pirazol (6,90 g, 33,1 mmol, 1,2 ekv.) je dodato i mešavina je degazirana tokom još 5 min. Pd(dppf)Cl2(2,25 g, 27,6 mmol, 0,1 ekv.) i vodenog natrijum karbonata (8,79 g, 82,9 mmol, 3,0 ekv.) su dodati jedan za drugim i mešavina je degazirana tokom 5 min i zatim zagrejana na 90 °C tokom 2 sata. Reakciona mešavina je ohlađena brzo sa vodom i ekstrahovana sa etil acetatom (3 x 50 ml). Kombinovani organski sloj je opran vodom, fiziološkim rastvorom i osušen iznad natrijum sulfata. Rastvarač je izdestilovan pod smanjenim pritiskom da bi se dobio sirovi ostatak koji je prečišćen hromatografijom u koloni (60-120 silika gel, 40 % etil acetat u heksanu) da bi se dobio proizvod iz naslova u 75 % prinosa (4,5 g). LC-MS (ESI): Izračunata masa: 218.21; Primećena masa: 218.9 [M+H]<+>(rt (vreme zadržavanja)): 0,390 min).

Primer međuproizvoda 2.

tert-butil 3-(4-(1H-benzo[d]imidazol-5-il)-1H-pirazol-1-il)pirrolidin-1-karboksilat

a) tert-butil 3-(metilsulfonil) pirolidin-1-karboksilat

[0076] U rastvor tert-butil 3-hidroksipirolidin-1-karboksilata (0,5 g, 2,67 mmol, 1,0 ekv.) u DCM (10 ml) je dodat TEA (0,8 ml, 5,35 mmol, 2,0 ekv.). Mešavina je mešana na RT (sobnoj temperaturi) tokom 15 min. Zatim je metansulfonil hlorid (0,23 ml, 2,94 mmol 1,1 ekv.) je dodat i mešavina je mešana tokom 3 sata. Mešavina je zatim ohlađena brzo sa vodom i ekstrahovana sa CH2Cl2(3 x 50 ml). Rastvarač je izdestilovan da bi se dobio proizvod iz naslova u 86 % prinosa (0,6 g).

b) tert-butil 3-(4-(4, 4, 5, 5-tetrametil-1, 3, 2-dioksaborolan-2-il)-1H-pirazol-1-il) pirolidin-1-karboksilat

[0077] U rastvor 4 4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)-1H-pirazol (0,6 g, 2,26 mmol) u DMF su dodati natrijum hidrid na 0 °C (0,108 g, 4,53 mmol, 2 ekv.) i jedinjenje iz Primera međuproizvoda 2(a) (0,44 g, 2,26 mmol, 1,0 ekv.). Mešavina je mešana na RT (sobnoj temperaturi) tokom 1 sat i zagrejana na 90 °C tokom 4 sata i ohlađena brzo sa ledom i ekstrahovana kao u Primeru međuproizvoda 1. Rastvarač je destilovan da bi se dobio sirovi ostatak u 50 % prinosa (0,4 g).

c) tert-butil 3-(4-(1H-benzo[d]imidazol-5-il)-1H-pirazol-1-il)pirrolidin-1-karboksilat

[0078] U degaziran (N2 mehuranje) rastvor 5-bromo-1H-benzo[d]imidazol (0,050 g, 0,15 mmol) u 1,4-dioksanu (10 ml) su dodati jedinjenje iz Primera međuproizvoda 2(b) (0,052 g, 0,15 mmol, 1 ekv.), Pd(PPh3)4(16 mg, 0,015 mmol, 0,1 ekv.) i cezijum karbonat (0,118 g, 0,36 mmol, 2,5 ekv.) korišćenjem postupka iz Primera međuproizvoda 1. Mešavina je zagrejana na 90 °C tokom 16 sati. Reakciona mešavina je ohlađena brzo i ekstrahovana kao u Primeru međuproizvoda 1. Rastvarač je izdestilovan da bi se dobio proizvod u 40 % prinosa (20 mg). LC-MS (ESI): Izračunata masa: 353.2; Primećena masa: 354.4 [M+H]<+>(rt (vreme zadržavanja)): 0,11 min).

Primer međuproizvoda 3.

4-(1-(2-(dimetilamino)etil)-1H-piiazol-4-il)-2-nitroanilin

a) 2-(4-jodo-1H-pirazol-1-il)-N,N-dimetiletanamin

[0079] U rastvor 4-jodo-1H-pirazola (2,8 g, 10 mmol) u acetonitrilu (50 ml) su dodati cezijum karbonat (5,04 g, 15 mmol, 1,5 ekv.) i 2-hloro-N,N-dimetil-etanamin hidrohlorid (2,96 g, 20 mmol, 2 ekv.) i mešavina je mešana na RT (sobnoj temepraturi) tokom 8 sati. Mešavina je ohlađena brzo sa vodom i ekstrahovana sa EtOAc (3 x 150 ml). Kombinovani organski sloj je opran sa vodom, fiziološkim rastvorom i osušen iznad natrijum sulfata. Rastvarač je izdestilovan da bi se dobio sirov proizvod u 38 % prinosa (1 g).

b) 4-(1-(2-(dimetilamino)etil)-1H-pirazol-4-il)-2-nitroanilin

[0080] Rastvor jedinjenja iz Primera 3(a) (0,5 g, 1,9 mmol) u 1, 2-dimetoksietanu (15 ml) je degaziran mehuranjem N2tokom 5 min.2-nitro-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)anilin (0,74 g, 2,8 mmol, 1,5 ekv.) je dodat i mešavina je degazirana tokom još 5 min. Pd(dppf)Cl2(0,16g, 0,2 mmol, 0,1 ekv.) i vodeni rastvor natrijum karbonata (0,5 g, 4,7 mmol, 2,5 ekv.) su dodati jedan za drugim korišćenjem postupka iz Primera međuproizvoda 1 i mešavina je zagrejana na 90 °C tokom 16 sati. Reakciona mešavina je ohlađena brzo i ekstrahovana kao u Primeru međuproizvoda 1. Rastvarač je izdestilovan da bi se dobio sirovi proizvod koji je prečišćen hromatografijom na koloni (60-120 silika gela, 70 % etil acetata u heksanu) da bi se dobio proizvod iz naslova u 65 % prinosa(0,3 g). LC-MS (ESI): Izračunata masa: 275.14; Primećena masa: 276.15 [M+H]<+>(rt (vreme zadržavanja)): 0,18 min).

Primer međuproizvoda 4.

5-(1H-pirazol-1-il)-1H-benzo[d]imidazol

a) 2-nitro-4-(1H-pirazol-1-il)anilin

[0081] U rastvor 4-bromo-2-nitroanilina (3 g, 13,8 mmol) u DMF (12 ml) su dodati pirazol (1,12 g, 16,4 mmol, 1,2 ekv.), bakar(I) oksid (0,1 g, 0,69 mmol, 0,05 ekv.) i cezijum karbonat (8 g, 24,6 mmol, 1,8 ekv.) i mešavina je zagrejana na 100 °C tokom noći. Mešavina je ohlađena i ekstrahovana kao Primer međuproizvoda 1. Rastvarač je destilovan i sirovi ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni (60-120 silika gel, 20 % etil acetat u heksanu) da bi se dobio proizvod iz naslova u 53,5% prinosa (1:5 g).

b) 5-(1H-pirazol-1-il)-1H-benzo[d]imidazol

[0082] Mešavina jedinjenja iz Primera 4(a) (0,5 g, 2,5 mmol) i gvožđa u prahu (1,39 g, 25 mmol, 10 ekv.) su refluksovani u mravljoj kiselini (20 ml) tokom noći. Mravlja kiselina je destilovana i sirovi proizvod je rastvoren u etil acetatu i filtriran. Sloj etil acetata je opran vodom, fiziološkim rastvorom i osušen iznad natrijum sulfata. Rastvarač je izdestilovan da bi se dobio proizvod iz naslova u 87 % prinosa (0,4 g). LC-MS (ESI): Izračunata masa: 184.07; Primećena masa: 185.3 [M+H]<+>(rt (vreme zadržavanja)): 0,097 min).

Primer međuproizvoda 5.

N-(6-hloro-4-(2,4-difluorofenil)piridin-2-il)ciklopropansulfonamid

a) 2,6-dihloro-4-(2,4-difluorofenil)piridin

[0083] Rastvor 2,6-dihloro-4-jodopiridina (1,5 g, 5,49 mmol) u 1,2-dimetoksietanu (15 ml) je degaziran mehuranjem N2tokom 5 min. 2,4-difluorofenilboronska kiselina (0,86 g; 5,49 mmol, 1 ekv.) je dodat i mešavina je degazirana još 5 min. Pd(dppf)Cl2(0,358 g, 0,43 mmol, 0,08 ekv.) i vodeni rastvor natrijum karbonata (1,45 g, 13,7 mmol, 2,5 ekv.) su dodati jedan za drugim korišćenjem postupka iz Primera međuproizvoda 1 i mešavina je zagrejana na 90 °C tokom 16 sati. Reakciona mešavina je ohlađena brzo i ekstrahovana kao u Primeru međuproizvoda 1. Rastvarač je izdestilovan da bi se dobio sirovi ostatak koji je prečišćen hromatografijom na koloni (60-120 silika gela, 3 % etil acetata u heksanu) da bi se dobio proizvod iz naslova u 98,5 % prinosa (1,4 g).

b) N-(6-hloro-4-(2,4-difluorofenil)piridin-2-il)ciklopropansulfonamid

[0084] Rastvor jedinjenja iz Primera međuproizvoda 5(a) (0,9 g, 3,46 mmol) u diioksanu (20 ml) je degaziran mehuranjem N2tokom 5 min. Ciklopropan sulfonamid (0,36 g, 2,94 mmol, 1 ekv.) je dodat i, mešavina je degazirana tokom još 5 min. Paladijum acetat (39 mg, 0,173 mmol, 0,05 ekv.) i ksantfos (200 mg, 0,35 mmol, 0,1 ekv.) i Cs2CO3(3,37 g, 10,4 mmol, 3,0 eq) su dodati i mešavina je dalje degazirana tokom 5 min i zatim je zagrejana na 100 °C tokom 16 sati. Mešavina je filtrirana kroz celit i ekstrahovana sa etil acetatom (3 x 50 ml). Kombinovani organski sloj je opran vodom, fiziološkim rastvorom i osušen iznad natrijum sulfata. Rastvarač je izdestilovan da bi se dobio sirovi ostatak koji je prečišćen hromatografijom na koloni (60-120 silika gela, 30 % etil acetata u heksanu) da bi dao proizvod iz naslova u 50 % prinosa (0,6 g).<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 11.05 (s, 1H), 7.76-7.68 (m, 1H), 7.51-7.43 (m, 1H), 7.35 (s, 1H), 7.30-7.24 (m, 1H), 7.16 (s, 1H), 3.09-3.01 (m, 1H), 1.22-1.09 (m, 2H), 1.08-1.03 (m, 2H).

Primer međuproizvoda 6.

5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol

[0085] Mešavina jedinjenja iz Primera međuproizvoda 1 (3 g, 13,7 mmol) i gvožđa u prahu (7,68 g, 137 mmol, 10 eq) su refluksovane u mravljoj kiselini (50 ml) tokom noći. Mravlja kiselina je destilovana i sirovi proizvod je rastvoren u etil acetatu i filtriran. Sloj etil acetata je opran vodom, fiziološkim rastvorom i osušen iznad natrijum sulfata. Rastvarač je izdestilovan da bi se dobio proizvod iz naslova u 55,5 % prinosa (1,5 g). LC-MS (ESI): Izračunata masa: 198.09; Primećena masa: 199.2 [M+H]<+>(rt (vreme zadržavanja)): 0,097 min).

Primer međuproizvoda 7.

5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-3-nitropiridin-2-amin

[0086] Rastvor 5-bromo-3-nitropiridin-2-amina (5 g, 23 mmol) u 1, 2-dimetoksi-etanu (50 ml) je degaziran mehurenjem N2tokom 5 min.1-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)-1H-pirazol (7,2 g, 37 mmol, 1,5 ekv.) je dodat i mešavina je degazrana tokom još 5 min. Pd(dppf)Cl2(1,88 g, 2,3 mmol, 0,1 ekv.) i vodenog rastvora natrijum karbonata (6,1 g, 52 mmol, 2,5 ekv.) su dodati jedan za drugim korišćenjem postupka Primera međuproizvoda 1 i mešavina je zagrejana na 90 °C tokom 16 sati. Reakciona mešavina je brzo ohlađena i ekstrahovana kao u Primeru međuproizvoda 1. Rastvarač je izdestilovan da bi se dobio sirovi ostatak koji je prečišćen hromatografijom na koloni (60-120 silika gela, 70 % etil acetata u heksanu) da bi dao proizvod iz naslova u 50 % prinosa (2,5 g). LC-MS (ESI): Izračunata masa: 219,08; Primećena masa: 220,1 [M+H]<+>(rt (vreme zadržavanja)): 0,22 min).

Primer međuproizvoda 8.

4-(1-(2-morfolinoetil)-1H-pirazol-4-il)-2-nitroanilin

a) 4-(2-(4-bromo-1H-pirazol-1-il)etil)morfolin

[0087] U rastvor 4-(2-hloroetil)morfolina (2,55 g, 13,6 mmol) i 4-bromo-1H-pirazola (2 g, 13,6 mmol, 1 ekv.) u DMF (50 ml) je dodat K2CO3(0,16 g, 6,72 mmol, 1,5 ekv.) i ta mešavina je mešana na RT (sobnoj temperaturi) tokom 24 sata. Mešavina je zatim ohlađena brzo vodom i eksrahovana sa etil acetatom (3 x 100 ml). Kombinovani organski sloj je opran sa vodom, fiziološkim rastvorom i osušen iznad natrijum sulfata. Rastvarač je izdestilovan da bi se dobio sirov proizvod u 57 % prinosa (2 g).

b) 4-(2-(4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)-1H-pirazol-1-il)etil)-morfolin

[0088] Rastvor jedinjenja iz Primera međuproizvoda 8(a) (1 g, 3,8 mmol) u DME (15 ml) je degaziran pomoću N2mehurenjem tokom 5 min. Bispinakolato diboran (1,46 g, 5,7 mmol, 1,5 ekv.) je dodat tokom još 5 min. Pd(dppf)Cl2(0,313 g, 0,38 mmol, 0,1 ekv.) i kalijum acetat (1,32 g, 13, mmol, 3,5 ekv.) su dodati jedan za drugim korišćenjem postuka iz Primera međuproizvoda 1 i mešavina je zatim tretirana na 100 °C tokom 4 sata. Rreakciona mešavina je ohlađena i ekstrahovana kao u Primeru međuproizvoda 1. Rastvarač je izdestilovan da bi se dobio sirovi ostatak koji je prečišćen hromatografijom na koloni (60-120 silika gela, 50 % etil acetata u heksanu) da bi se dobio proizvod u 87 % prinosa (1 g). LC-MS (ESI): Izračunata masa: 307,2; Primećena masa: 308,5 [M+H]<+>(rt (vreme zadržavanja)): 0,10 min).

c) 4-(1-(2-morfolinoetil)-1H-pirazol-4-il)-2-nitroanilin

[0089] Rastvor jedinjenja iz Primera međuproizvoda 8(b) (1 g, 4,6 mmol) u 1,2-dimetoksietanu (15 ml) je degaziran pomoću mehuranja N2tokom 5 min. 4-bromo-2-nitroanilin (1,41 g, 4,6 mmol, 1 ekv.) je dodat i degaziran tokom još 5 min. Pd(dppf)Cl2(0,38 g, 0,46 mmol, 0,1 ekv.) i vodeni rastvor natrijum karbonata (1,41 g, 13,8 mmol, 3 ekv) su dodati u sledu korišćenjem postupka Primera međuproizvoda 1 i mešavina je zatim zagrejana na 100 °C tokom 4 sata. Reakciona mešavina je zatim ohlađena i ekstrahovana kao u Primeru međurpoizvoda 1. Rastvarač je izdestilovan da bi dao sirovi ostatak koji je prečišćen hromatografijom u koloni (60-120 silika gela, 50 % etil acetata u heksanu) da bi se dobio proizvod iz naslova u 42 % prinosa (0,6 g). LC-MS (ESI): Izračunata masa: 317,15; Primećena masa: 318,05 [M+H]<+>(rt (vreme zadržavanja)): 0,20 min).

Primer međuproizvoda 9.

4-(1H-Imidazol-1-il)-2-nitroanilin

[0090] U rastvor 4-bromo-2-nitroanilina (3 g, 13,8 mmol) u DMF (12 ml) su dodati imidazol (2,71 g, 27,6 mmol, 2 ekv.), bakar(I) oksid (0,1 g, 0,69 mmol, 0,05 ekv. i cezijum karbonat (13,4 g, 41,4 mmol, 3 ekv.) i mešavina je zagrejana na 100 °C tokom noći. Mešavina je ohlađena i ekstrahovana kao u Primeru međuproizvoda 1. Rastvarač je izdestilovan i sirovi ostatak je prečišćen hromatografijom u koloni (60-120 silika gela, 50 % etil acetata u heksanu) da bi dao proizvod iz naslova u 40 % prinosa (1,1 g).<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 8.17 (br s, 1H), 8.12 (d, 1H), 7.73-7.68 (m, 2H), 7.59 (s, 2H), 7.15 (d, 1H), 7.08 (s, 1H).

Primer međuproizvoda 10.

5-(1-etil-1H-1,2,3-triazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol

a) 2-nitro-4-((trimetilsilil)etinil)anilin

[0091] Rastvor jedinjenja 4-jodo-2-nitroanilina (1 g, 3,8 mmol) u DMF-Et3N (1:1; 20 ml) je degaziran mehuranjem N2tokom 15 min. Pd(PPh3)4(0,22 g, 0,19 mmol, 0,05 ekv.), bakar(I) jodid (0,073 g, 0,386 mmol, 0,1 ekv.) i etiniltrimetil-silan (0,45 ml, 4,63 mmol, 1,2 ekv.) su dodati u sledu i mešavina je mešana tokom 12 sati na RT (sobnoj temperaturi). Mešavina je ohlađena i ekstrahovana kao u Primeru međuproizvoda 1. Rastvarač je izdestilovan i sirovi ostatak je prečišćen hromatografijom u koloni (60-120 silika gela, 10 % etil acetata u heksanu) da bi se dobio proizvod iz naslova u 67 % prinosa (0,6 g).

b) 4-etinil-2-nitroanilin

[0092] U rastvor jedinjenja iz Primera međuproizvoda 10(a) (0,5 g, 2,15 mmol) u THF (10 ml) na 0°C je dodat TBAF (0,5 g, 2,17 mmol, 1,2 ekv.) i mešavina je mešana tokom 0,5 sati. Mešavina je filtrirana iznad podloge od silike i izdestilvoana da bi se dobio proizvod iz naslova u 86 % prinosa (0,3 g).

c) 4-(1-etil-1H-1,2,3-triazol-4-il)-2-nitroanilin

[0093] Mešavina jedinjenja iz Primera međuproizvoda 10(b) (0,3 g, 1,85 mmol), natrijum azida (0,24 g, 3,7 mmol, 1,0 ekv.), metil jodida (0,23 g, 1,85 mmol, 1,0 ekv.), natrijum askorbata (0,36 g, 1,85 mmol, 1,0 ekv.) i bakar sulfat pentahidrata (0,23 g, 0,92 mmol), 0,5 ekv.) u DMSO, THF i vodi (1:1:0,5, 5 ml) je mešana tokom 12 sati na RT (sobnoj temperaturi). Mešavina je brzo ohlađena sa vodom i formirani talog je filtriran i osušen. Sirovi proizvod je prečišćen hrromatografijom na koloni (60-120 silika gel, 30 % etil acetata u heksanu) da bi se dobio proizvod iz naslova u 25 % prinosa (100 mg).

d) 5-(1-etil-1H-1,2,3-triazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol

[0094] Rastvor jedinjenja iz Primera međuproizvoda 10(c) (0,1 g, 0,42 mmol) u mravljoj kiselini (2 ml), gvožđe (0,23 g, 4,2 mmol) je dodat i zagrejan na 100 °C tokom 16 sati.

Mravlja kiselina je izdestilovana pod smanjenim pritiskom i sirovi proizvod je rastvoren u etil acetatu. Sloj etil acetata je opran vodom, fiziološkim rastvorom i osušen iznad natrijum sulfata. Rastvarač je izdestilovan da bi se dobio proizvod iz naslova u 33 % prinosa (30 mg). LC-MS (ESI): Izračunata masa: 213,1; Primećena masa: 214,1 [M+H]<+>(rt (vreme zadržavanja)): 0,14 min).

Primer međuproizvoda 11.

5-(1-metil-1H-imidazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol

a) 4-(1-metil-1H-imidazol-4-il)-2-nitroanilin

[0095] Rastvor 2-nitro-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)anilina (1,45 g, 5,55 mmol, 1,1 ekv.) u 1,2-dimetoksietanu (15 ml) je degaziran mehuranjem N2tokom 5 min. 4-bromo-1-metil-1H-imidazol (0,81 g, 5 mmol, 1 ekv.) je dodat i mešavina je degazirana tokom još 5 min. Pd(dppf)Cl2(0,4 g, 0,5 mmol, 0,1 ekv.) i vodenog rastvora natrijum karbonata (1,59 g, 15 mmol, 3 ekv.) su dodati jedan za drugim korišćenjem postupka iz Primera međuproizvoda 1 i zatim su zagrejani na 100 °C tokom 4 sata. Reakciona mešavina je zatim ohlađena i ekstrahovana kao u Primeru međuproizvoda 1. Rastvarač je izdestilovan da bi se dobio sirovi ostatak koji je prečišćen hromatografijom na koloni (60-120 silika gela, 50 % etil acetata u heksanu) da bi se dobio proizvod iz naslova u 60 % prinosa (0,6 g). LC-MS (ESI): Izračunata masa: 218,08; Primećena masa: 219,2 [M+H]<+>(rt (vreme zadržavanja)): 0,09 min).

b) 5-(1-metil-1H-imidazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol

[0096] U rastvor jedinjenja iz Primera međuproizvoda 11(a) (0,3 g, 1,376 mmol) u mravljoj kiselini (5 ml), gvožđe (0,77 g, 13,76 mmol) je dodato i mešavina je zagrejana na 90 °C tokom 12 sati. Mravlja kiselina je izdestilovana i sirovi proizvod je rastvoren u etil acetatu. Sloj etil acetata je opran vodom, fiziološkim rastvorom i osušen iznad natrijum sulfata. Rastvarač je izdestilovan da bi se dobio proizvod iz naslova u 26 % prinosa (0,07 g). LC-MS (ESI): Izračunat masa: 198,09; Primećena masa: 199,2 [M+H]<+>(rt (vreme zadržavanja)): 0,10 min).

Primer međuproizvoda 12.

5-((trimetilsilil)etinil)-1H-benzo[d]imidazol

a) 5-jodo-1H-benzo[d]imidazol

[0097] U rastvor 4-jodo-2-nitroanilina (1 g, 3,7 mmol) u mravljoj kiselini (10 ml), gvožđe (2,1 g, 37 mmol) je dodato i zagrejano na 90 °C tokom 12 sati. Mravlja kiselina je izdestilovana i sirova materija je rastvorena u etil acetatu. Etil acetat sloj je opran vodom, fiziološkim rastvorom i osušen iznad natrijum sulfata. Rastvarač je izdestilovan da bi se dobio proizvod iz naslova u 68 % prinosa (0,85 g). LC-MS (ESI): Izračunata masa: 243,95; Primećena masa: 244,8 [M+H]<+>(rt (vreme zadržavanja)): 0,173 min).

b) 5-((trimetilsilil)etinil)-1H-benzo[d]imidazol

[0098] Rastvor jedinjenja iz Primera međuproizvoda 12(a) (0,7 g, 2,56 mmol) u DMF-Et3N (1:1; 10 ml) je degaziran mehuranjem N2tokom 15 min. Pd(dppf)Cl2(0,11 g, 0,14 mmol, 0,05 ekv.), bakar(I) jodid (0,054g, 0,25 mmol, 0,1 ekv.) i etiniltri-metilsilan (0,3 g, 3,15 mmol, 1,1 ekv.) su dodati jedan za drugim i mešavina je mešana tokom 12 sati na RT (sobnoj temperaturi). Mešavina je ohlađena i ekstrahovana kao Primer međuproizvoda 1. Rastvarač je izdestilovan i sirovi ostatak je rekristalizovan iz heksana da bi se dobio proizvod iz naslova u 57 % prinosa (0,35 g). LC-MS (ESI): Izračunata masa: 214,09;

Primećena masa: 215,5 [M+H]<+>(rt (vreme zadržavanja)): 0,22 min).

Primer međuproizvoda 13.

4-(1-metil-1H-pirazol-4-il) benzen-1,2-diamin

[0099] U rastvor jedinjenja Primer međuproizvoda 1 (1 g, 4,58 mmol) u THF (10 ml) su dodati u rastvor amonijak hlorida (1,486 g, 27,5 mmol, 6 ekv.) u vodi (5 ml) i cinku (1,78 g, 27,5 mmol, 6 ekv.). Reakciona mešavina je mešana na RT (sobnoj temperaturi) tokom for 6 sati i filtrirana. Filtrat je razlažen sa vodom i ekstrahovan sa etil acetatom (3 x 100 ml). Kombinovani organski sloj je opran vodom, fiziološkim rastvorom i osušen iznad natrijum sulfata. Rastvarač je izdestilovan da bi se dobio sirovi ostatak koji je prečišćen hromatografijom na koloni u (60120 silika gela, 3 % metanola u DCM) da bi se dobio proizvod iz naslova u 58 % prinosa (0,5 g). LC-MS (ESI): Izračunata masa: 188,11; Primećena masa: 189,0 [M+H]<+>(rt (vreme zadržavanja)): 0,113 min).

Primer međuproizvoda 14.

Etil 1-(1H-benzo[d]imidazol-5-il)-1H-1,2,3-triazol-4-karboksilat

a) 1H-benzo[d]imidazol-5-amin

[0100] U rastvor 5-nitro-1H-benzo[d]imidazola (5 g, 44,2 mmol) u metanolu (100 ml) je dodat Pd/C i reakciona mešavina je mešana na RT (sobnoj temperaturi) tokom 16 sati i filtrirana. Filtrat je razblažen sa vodom i ekstrahovan sa etil acetatom (3 x 100 ml).

Kombinovani organski sloj je opran vodom, fiziološkim rastvorom i osušen iznad natrijum sulfata. Rastvarač je izdestilovan da bi se dobio sirovi ostatak koji je prečišćen pranjem sa dietil etrom da bi se dobio proizvod iz naslova u 85 % prinosa (2,5 g). LC-MS (ESI):

Izračunata masa: 133,06; Primećena masa: 134,2 [M+H]<+>(rt (vreme zadržavanja)): 0,175 min).

b) 5-azido-1H-benzo[d]imidazol

[0101] U rastvor jedinjenja iz Primera međuproizvoda 14(a) (2 g, 15 mmol) u koncentrovanom HCl (8 ml) na 0 °C je dodat rastvor vodenog jedinjenja NaNO2(1,3 g, 18,7 mmol, 1,25 ekv.) ukapavanjem i mešan na 0 °C tokom 30 min. Zatim je dodat NaN3(1,13 g, 18,7 mmol, 1,25 ekv.) na 0 °C i mešavina je mešana tokom 15 min. Mešavina je ohlađena i ekstrahovana kao u Primeru međuproizvoda 1(a). Rastvarač je izdestilovan da bi se dobio proizvod u 75 % prinosa (1,8 g). LC-MS (ESI): Izračunata masa: 159.05; Primećena masa: 160.0 [M+H]<+>(rt (vreme zadržavanja)): 0,136 min).

c) etil 1-(1H-benzo[d]imidazol-5-il)-1H-1,2,3-triazol-4-karboksilat

[0102] Mešavina jedinjenja iz Primera međuproizvoda 14(b) (1,75 g, 10,99 mmol), etil propiolata (1,08 g, 10,99 mmol, 1,0 ekv.), natrijum askorbata (0,22 g, 1,09 mmol, 0,1 ekv.) i bakar sulfat pentahidrata (30 mg, 0,1 mmol, 0,01 ekv.) u t-butanolu i vodi (1:0,5, 20 ml) je mešana tokom 48 sati na RT (sobnoj temperaturi). Isparljive materije su isparavane i reakciona mešavina je ekstrahovana sa 10 % metanola u CH2Cl2(3 x 100 ml). Kombinovani organski sloj je opran vodom, fiziološkim rastvorom i osušen iznad natrijum sulfata i koncentrovan. Dobijena svetlo braon čvrsta supstanca (1,6 g, 56,6 % prinos) je direktno prenet na sledeći korak bez daljeg prečišćavanja. LC-MS (ESI): Izračunata masa: 257,09; Primećena masa: 258,05 [M+H]<+>(rt (vreme zadržavanja): 0,193 min).

Primer međuproizvoda 15.

N-(6-hloro-4-(2-(difluorometoksi)-4-fluorofenil)piridin-2-il)ciklopropan-sulfonamid

a) 1-bromo-2-(tlifluorometoksi)-4-fluorobenzen

[0103] U rastvor 2-bromo-5-fluorofenola (3 g, 15,7 mmol) u DMF (5 ml) je dodat cezijum karbonat (7,7 g, 23,56 mmol, 1,5 ekv.) i natrijum hlorodifluoroacetata (6 g, 39,26 mmol, 2,5 ekv.) i reakciona mešavina je zagrejana na 100 °C tokom 15 sati. Reakciona mešavina je zatim ekstrahovana sa vodom i etil acetatom (3 x 50 ml). Kombinovani organski sloj je opran vodom, fiziološkim rastvorom i osušen iznad natrijum sulfata. Rastvarač je izdestilovan da bi se dobio sirovi ostatak koji je prečišćen hromatografijom na koloni (60-120 silika gel, 10 % etil acetata u heksanu) u 58 % prinos (2,2 g).

b) 2,6-dihloro-4-(2-(difluorometoksi)-4-fluorofenil)piridin

[0104] Rastvor jedinjenja iz Primera međuproizvoda 15(a) (2,2 g, 9,13 mmol) u 1,2-dimetoksietanu (50 ml) je dagaziran mehuranjem N2tokom 5 min. 2,6-Dihloro-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)piridin (2,75 g, 10,04 mmol, 1,1 ekv.) je dodat i mešavina je degazirana tokom još 5 min. Pd(dppf)Cl2(0,74 g, 0,9 mmol, 0,1 ekv.) i vodeni rastvor natrijum karbonata (2,9 g, 27,3 mmol, 2,5 ekv.) je dodat u sledu korišćenjem postupka iz Primera međuproizvoda 1 i zatim je zagrejan na 110 °C tokom 4 sata. Reakciona mešavina je zatim ohlađena brzo i ekstrahovana kao u Primeru međuproizvoda 1. Rastvarač je destilovan da bi se dobio sirovi ostatak koji je prečišćen hromatografijom na koloni (60-120 silika gel, 10 % etil acetat u heksanu) da bi se dobio proizvod iz naslova 43 % prinos (1,2 g). LC-MS (ESI): Izračunata masa: 306,98; Primećena masa: 307,85 [M+H]<+>(rt (vreme zadržavanja)): 2,0 min).

c) N-(6-hloro-4-(2-(difluorometoksi)-4-fluorofenil)piridin-2-il)ciklo-propansulfonamid

[0105] Rasstvor jedinjenja iz Primera međuproizvoda 15(b) (0,5 g, 1,62 mmol) u dioksanu (10 ml) je degaziran mehuranjem N<2>tokom 5 min. Ciklopropan sulfonamid (0,19 g, 1,62 mmol, 1 ekv.) je dodat i mešavina je degazirana tokom još 5 min. Paladijum acetat (18 mg, 0,08 mmol, 0,05 ekv.) i ksantfos (46 mg, 0,08 mmol, 0,05 ekv.) i cezijum karbonat (1,56 g, 4,8 mmol, 3,0 ekv.) su dodati jedan za drugim i reakciona mešavina je dodatno degazirana tokom 5 min i zatim je zagrejana na 100 °C tokom 5 sati. Reakciona mešavina je isfiltrirana kroz podlogu od celita i ekstrahovana sa etil acetatom (3 x 50 ml). Kombinovani organski sloj je opran vodom, fiziološkim rastvorom i osušen iznad natrijum sulfata. Rastvarač je izdestilovan da bi se dobio sirovi ostatak koji je prečišćen hromatografijom na koloni (60-120 silika gela, 30 % etil acetata u heksanu) u 47 % prinosa (0,3 g). LC-MS (ESI): Izračunata masa: 392,02; Primećena masa: 392,85 [M+H]<+>(rt (vreme zadržavanja)): 1,82 min).

Primer međuproizvoda 16.

N-(6-hloro-4-(2,4-difluorofenil)piridin-2-il)acetamid

[0106] Rastvor jedinjenja iz Primera međuproizvoda 5(a) (0,5 g, 1,92 mmol) u dioksanu (20 ml) je degazifikovan mehuranjem N2tokom 5 min. Acetamid (0,11 g, 1,92 mmol, 1 ekv.) je dodat i mešavina je degazirana tokom još 5 min. Paladijum acetat (43 mg, 0,19 mmol, 0,1 ekv.) i ksantfos (222 mg, 0,38 mmol, 0,2 ekv.) i Cs2CO3(1,88 g, 5,76 mmol, 3,0 ekv.) su dodati i reakciona mešavina je dodatno degazirana tokom 5 min i zatim je zagrejana na 100 °C tokom 16 sati. Reakciona mešavina je filtrirana kroz celit i ekstrahovana sa etil acetatom (3 x 50 ml). Kombinovani organski sloj je opran vodom, fiziološkim rastvorom i osušen iznad natrijum sulfata. Rastvarač je izdestilovan da bi se dobio sirov ostatak koji je prečišćen hromatografijom na koloni (60-120 silika gel, 30 % etil acetata u heksanu) da bi se dobio proizvod iz naslova u 64,5 % prinoa (0,35 g). LC-MS (ESI): Izračunata masa: 282.04; Primećena masa: 283.0 [M+H]<+>(rt (vreme zadržavanja)): 1,60 min).

Primer 1.

4-(2,4-Difluorofenil)-N-(1-metil-1H-pirazol-3-il)-6-(5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-il) piridin- 2-amin

a) 6-hloro-4-(2, 4-difluorofenil)-N-(4-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-2-nitro-fenil) piridin-2-amin

[0107] Rastvor jedinjenja iz Primera međuproizvoda 5(a) (0,8 g, 3,07 mmol) u toluenu (5 ml) je degaziran mehuranjem N2tokom 5 min. Jedinjenje iz Primera međuproizvoda 1 (0,8 g, 3,69 mmol, 1,2 ekv.) je dodato i mešavina je degazirana tokom još 5 min. Paladijum acetat (0,027 g, 0,123 mmol), 0,04 ekv.) i BINAP (0,076 g, 0,123 mmol, 0,04 ekv.) i kalijum tertbutoksid (0,69 g, 6,15 mmol, 2,0 ekv.) su dodati jedan za drugim i mešavina je još degazirana tokom 5 min i zatim je zagrejana na 100 °C tokom 5 sati. Mešavina je filtrirana kroz podlogu od celita i ekstrahovana sa etil acetatom (3 x 50 ml). Kombinovani organski sloj je opran vodom, fiziološkim rastvorom i osušen iznad natrijum sulfata. Rastvarač je izdestilovan da bi se dobio sirovi ostatak koji je prečišćen hromatografijom na koloni (60-120 silika gela, 30 % etil acetata u heksanu) u 29,5 % prinosa (0,4 g). LC-MS (ESI): Izračunata masa: 441,2; Primećena masa: 442,0 [M+H]<+>(rt (vreme zadržavanja)): 1,84 min).

b) 1-(6-hloro-4-(2, 4-difluorofenil) piridin-2-il)-5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol

[0108] U rastvor jedinjenja iz Primera 1(a) (0,4 g, 0,907 mmol) u mravljoj kiselini (5 ml), gvožđe (0,5 g, 9,07 mmol) je dodato, i mešavina je zagrejana na 100 °C tokom 16 sati. Mravlja kiselina je izdestilovana i sirovi proizvod je rastvoren u etil acetatu. Sloj etil acetata je opran vodom, fiziološkim rastvorom i osušen iznad natrijum sulfata. Rastvarač je izdestilovan da bi se dobio proizvod iz naslova u 47 % prinosa (0,18 g). LC-MS (ESI): Izračunata masa: 421,2; Primećena masa: 422,5 [M+H]<+>(rt (vreme zadržavanja)): 1,83 min).

c) 4-(2,4-difluorofenil)-N-(1-metil-1H-pirazol-3-il)-6-(5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-il) piridin-2-amin

[0109] Rastvor jedinjenja iz Primera 1(b) (0,07 g, 0,166 mmol) u toluenu (5 ml) je degaziran mehuranjem N2tokom 5 min.1-metil-1H-pirazol-3-amin (0,024 g, 0,199 mmol, 1,2 ekv.) je dodat i mešavina je degazirana tokom još 5 min. Pd2(dba)3(0,007 g, 0,0083 mmol, 0,05 ekv.) i ksantfos (0,005 g, 0,0083 mmol), 0,05 ekv.) i Cs2CO3(0,162 g, 0,4988 mmol, 3,0 ekv.) su dodati u sledu korišćenjem postupka iz Primera 1(a) i ta mešavina je zagrejana na 100 °C tokom 16 sati. Mešavina je filtrirana i ekstrahovana korišćenjem postupka iz Primera 1(a). Rastvarač je izdestilovan da bi se dobio sirovi ostatak koji je prečišćen pripremnom HPLC (tečna hromatografija visokih performansi) da bi dao proizvod iz naslova u 15 % prinosa (12 mg).<1>H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 8.83 (s, 1H), 8.24-8.22 (d, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.90-7.89 (d, 2H), 7.77-7.71 (m, 1H), 7.62-7.60 (m, 1H), 7.51 (d, 1H), 7.30-7.25 (d, 2H), 7.20-7.13 (m, 2H), 6.43-6.42 (d, 1H), 3.97 (s, 3H), 3.86 (s, 3H); LC-MS (ESI): Izračunata masa: 482,18; Primećena masa: 483,55 [M+H]<+>(rt (vreme zadržavanja)): 1,57 min).

Primer 2.

N-(4-(2,4-difluorofenil)-6-(5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-benzo[d]-imidazol-1-il)piridin-2-il)ciklopropansulfonamid

[0110] Rastvor jedinjenja iz Primera 1(b) (42 mg, 0,1 mmol) u dioksanu (1 ml) je degaziran mehuranjem N2tokom 5 min. Ciklopropan sulfonamid (0,11 g, 0.1, mmol, 1 ekv.) je dodat i mešavina je degazirana tokom još 5 min. Paladijum acetat (2 mg, 0,008 mmol, 0,08 ekv.) i ksantfos (5 mg, 0,008 mmol, 0,08 ekv.) i Cs2CO3(100 mg, 0,3 mmol, 3,0 ekv.) su dodati i mešavina je još degazirana tokom 5 min i zatim je zagrejana na 100 °C tokom 16 sati. Mešavina je filtrirana kroz celit i ekstrahovana sa etil acetatom (3 x 50 ml). Kombinovani organski sloj je opran vodom, fiziološkim rastvorom i osušen iznad natrijum sulfata. Rastvarač je destilovan da bi se dobio sirovi ostatak koji je prečišćen pripremnom HPLC da bi se dobio prinos proizvoda iz naslova u 20 % prinosa (10 mg).<1>H NMR (300 MHz, CD3OD): δ 9.33 (s, 1H), 8.68 (d, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.94-7.92 (m, 2H), 7.81-7.73 (m, 2H), 7.70 (s, 1H), 7.24-7.16 (m, 3H), 3.96 (s, 3H), 3.16-3.09 (m, 1H), 1.28-1.24 (m, 2H), 1.05-1.01 (m, 2H); LC-MS (ESI): Izračunata masa: 506.1; Primećena masa: 507.1 [M+H]<+>(rt (vreme zadržavanja): 1,52 min).

Primer 2 (imido).

Natrijum so imido oblika N-(4-(2,4-difluorofenil)-6-(5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)piridin- 2-il)ciklopropansulfonamid

[0111] Jedinjenje (34 mg) je pripremljeno korišćenjem postupka opisanog u Primeru 17 (imido) počevši od jedinjenja iz naslova iz Primera 2. Željeno jedinjenje je kristalizovalo iz etanola.<1>H NMR (300 MHz, DMSO- d6): δ 8.83 (s, 1H), 8.81-8.78 (d, 1H), 8.19 (s, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.88 (d, 1H), 7.76-7.68 (m, 1H), 7.53-7.5 (d, 1H), 7.45-7.37 (dt, 1H), 7.27-7.20 (dt, 1H), 6.93 (s, 1H), 6.5 (s, 1H), 3.87 (s, 3H), 2.9 (m, 1H), 0.81-0.8 (m, 2H), 0.6-0.58 (m, 2H); LC-MS (ESI): Izračunata masa: 506.1; Primećena masa: 506.8 [M+H]<+>(rt (vreme zadržavanja)): 1,54 min).

Primer 3.

N-(4-(2,4-difluorofenil)-6-(5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-benzo[d]-imidazol-1-il)piridin-2-il)acetamid

[0112] Jedinjenje je pripremljeno iz jedinjenja iz Primera 1(b) korišćenjem postupka iz Primera 2.<1>H NMR (400 MHz, DMSO- d6): δ 10.81 (s, 1H), 9.07 (s, 1H), 8.58 (d, 1H), 8.32-8.22 (m, 2H), 7.96-7.95 (m, 2H), 7.85-7.81 (m, 2H), 7.59 (d, 1H), 7.61-7.49 (m, 1H), 7.36-7.31 (m, 1H), 3.89 (s, 3H), 2.21 (s, 3H); LC-MS (ESI): Izračunata masa: 444.15; Primećena masa: 445.3 [M+H]<+>(rt (vreme zadržavanja)): 1,43 min).

Primer 4.

N-(4-(2,4-difluorofenil)-6-(5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-benzo[d]-imidazol-1-il)piridin-2-il)metansulfonamid

[0113] Jedinjenje je pripremljeno iz jedinjenja iz Primera 1(b) korišćenjem postupka iz Primera 2.<1>H NMR (400 MHz, DMSO- d6): δ 11.2 (s, 1H), 9.03 (s, 1H), 8.60 (d, 1H), 8.21 (s, 1H), 7.95 (s, 2H), 7.89-7.82 (m, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.59-7.48 (m, 2H), 7.34-7.31 (m, 1H), 7.05 (s, 1H), 3.87 (s, 3H), 3.38 (s, 3H); LC-MS (ESI): Izračunata masa: 480,12; Primećena masa: 481,05 [M+H]<+>(rt (vreme zadržavanja)): 1,39 min).

Primer 5.

N-(4-(2,4-difluorofenil)-6-(5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-benzo[d]-imidazol-1-il)piridin-2-il)etansulfonamid

[0114] Jedinjenje je pripremljeno iz jedinjenja iz Primera 1(b) korišćenjem postupka iz Primera 2.<1>H NMR (400 MHz, DMSO- d6): δ 11.1 (s, 1H), 9.02 (s, 1H), 8.61 (d, 1H), 8.22 (s, 1H), 7.95-7.94 (m, 2H), 7.89-7.83 (m, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.60-7.56 (m, 1H), 7.54-7.48 (m, 1H), 7.36-7.31 (m, 1H), 7.06 (s, 1H), 3.87 (s, 3H), 3.54 (kvartet, 2H), 1.26 (t, 3H); LC-MS (ESI): Izračunata masa: 494,13; Primećena masa: 494,8 [M+H]<+>(rt (vreme zadržavanja)): 1,5 min).

Primer 5 (imido).

Natrijum so imido oblika N-(4-(2,4-difluorofenil)-6-(5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)piridin- 2-il)etansulfonamid

[0115] Jedinjenje (30 mg) je pripremljeno korišćenjem postupka opisanog u Primeru 17 (imido) počevrši od jedinjenja iz naslova iz Primera 5. Željeno jedinjenje je oprano sa dietiletrom i osušeno.<1>H NMR (300 MHz, DMSO- d6): δ 8.83 (s, 1H), 8.8-8.7 (d, 1H), 8.19 (s, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.73-7.69 (m, 1H), 7.52-7.49 (dd, 1H), 7.27-7.21 (t, 1H), 6.94 (s, 1H), 6.48 (s, 1H), 3.87 (s, 3H), 3.11-3.04 (q, 2H), 1.14-1.07 (t, 3H); LC-MS (ESI): Izračunata masa: 494,13; Primećena masa: 495,1 [M+H]<+>(rt (vreme zadržavanja)): 1,42 min).

Primer 6.

N-(4-(2,4-difluorofenil)-6-(5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-benzo[d]-imidazol-1-il)piridin-2-il)propan-2-sulfonamid

[0116] Jedinjenje je pripremljeno iz jedinjenja iz Primera 1(b) korišćenjem postupka iz Primera 2.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 11.1 (s, 1H), 9.04 (s, 1H), 8.67 (d, 1H), 8.22 (s, 1H), 7.96-7.94 (m, 2H), 7.87-7.85 (m, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.61-7.52 (m, 2H), 7.34 (m, 1H), 7.06 (s, 1H), 3.95 (m, 1H), 3.87 (s, 3H), 1.33 (d, 6H); LC-MS (ESI): Izračunata masa: 508,15; Primećena masa: 509,05 [M+H]<+>(rt (vreme zadržavanja)): 1,65 min).

Primer 6 (imido).

Imido oblik N-(4-(2,4-difluorofenil)-6-(5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)piridin-2-il)propan- 2-sulfonamida

[0117] Suspenzija sirovog ostatka jedinjenja iz Primera 6 (12 g) je mešana na 65 °C sa THF (166 ml) i filtrirana u vrućem stanju. Materijal čvrste supstance je osušen pod vakuumomm da bi se dobilo 3,5 g jedinjenja iz naslova.<1>H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ 8.83-8.81 (m, 2H), 8.18 (s, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.73-7.69 (m, 1H), 7.5-7.48 (d, 1H), 7.43-7.37 (dt, 1H), 7.25-7.21(dt, 1H), 6.93 (s, 1H), 6.49 (s, 1H), 3.87 (s, 3H), 3.75-3.65 (sep, 1H), 1.16-1.14 (d, 6H); LC-MS (ESI): Izračunata masa: 508,15 (slobodna baza); Primećena masa: 508,8 [M+H]<+>(slobodna baza) (rt (vreme zadržavanja): 1,51 min).

Primer 7.

N-(4-(2,4-difluorofenil)-6-(5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-benzo[d]-imidazol-1-il)piridin-2-il)piridazin-3-amin

[0118] Jedinjenje je pripremljeno iz jedinjenja iz Primera 1(b) korišćenjem postupka iz Primera 2.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10.29 (s, 1H), 8.93 (s, 1H), 8.90-8.87 (m, 1H), 8.43-8.42 (m, 1H), 8.24-8.18 (m, 2H), 8.15-8.10 (m, 2H), 7.99 (s, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.65-7.62 (m, 2H), 7.5-7.44 (m, 1H), 7.36-7.28 (m, 2H), 3.87 (s, 3H); LC-MS (ESI): Izračunata masa: 480,16; Primećena masa: 481,1 [M+H]<+>(rt (vreme zadržavanja)): 1,39 min).

Primer 8.

N-(4-(2-fluorofenil)-6-(5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)piridin-2-il)ciklopropansulfonamid

a) 2,6-dihloro-4-(2-fluorofenil)piridin

[0119] Rastvor 2,6-dihloro-4-jodopiridina (1,09 g, 4 mmol) u 1,2-dimetoksi-etanu (15 ml) je degaziran mehuranjem N2tokom 5 min.2-fluorofenilboronska kiselina (0,67 g, 4,8 mmol, 1,2 ekv.) je dodata i mešavina je degazirana tokom još 5 min. Pd(dppf)Cl2(0,33 g, 0,4 mmol, 0,1 ekv.) i vodenom rastvoru natrijum karbonata (1,27 g, 12 mmol, 3 ekv.) su bili dodati jedan za drugim korišćenjem postupka iz Primera međuproizvoda 1 i ta mešavina je zatim zagrejana na 90 °C tokom 2 sata. Reakciona mešavina je zatim ohlađena i ekstrahovana kao Primer međuproizvoda 1. Rastvarač je izdestilovan da bi se dobio sirovi ostatak koji je prečišćen hromatografijom na koloni (60-120 silika gela, 1 % etil acetata u heksanu) da bi se dobio proizvod iz naslova u 100 % prinosa (0,97 g).

b) 6-hloro-4-(2-fluorofenil)-N-(4-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-2-nitrofenil) piridin-2-amin

[0120] Rastvor jedinjenja iz Primera 8(a) (0,97 g, 4 mmol) u toluenu (5 ml) je degaziran mehuranjem N2tokom 5 min. Jedinjenje iz Primera međuproizvoda 1 (0,96 g, 4,4 mmol, 1,1 ekv.) je dodato i mešavina je degazirana tokom još 5 min. Paladijum acetat (36 mg, 0,16 mmol, 0,04 ekv.) i BINAP (99 mg, 0,16 mmol, 0,04 ekv.) i kalijum tert-butoksid (0,67 g, 6 mmol, 1,5 ekv.) su dodati u sledu pridržavajući se postupka iz Primera 1(a). Sirovi ostatak proizvoda je prečišćen hromatografijom na koloni (60-120 silika gel, 50 % etil acetata u heksanu) u 36 % prinos (0,6 g). LC-MS (ESI): Izračunata masa: 423,09; Primećena masa: 424,05 [M+H]<+>(rt (vreme zadržavanja)): 2,04 min).

c) 1-(6-hloro-4-(2-fluorofenil) piridin-2-il)-5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol

[0121] U rastvor jedinjenja iz Primera 8(b) (0,59 g, 1,4 mmol) u mravljoj kiselini (5 ml), gvožđe (0,78 g, 14 mmol) je dodato i zagrejano na 100 °C tokom 16 sati. Mravlja kiselina je izdestilovana i sirovi proizvod je rastvoren u etil acetatu. Sloj etil acetata je opran vodom, fiziološkim rastvorom i osušen iznad natrijum sulfata. Rastvarač je izdestilovan da bi se dobio proizvod iz naslova u 53 % prinosa (0,3 g). LC-MS (ESI): Izračunata masa: 403,1; Primećena masa: 404,1 [M+H]<+>(rt (vreme zadržavanja): 1,66 min).

d) N-(4-(2-fluorofenil)-6-(5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)piridin-2-il)ciklopropansulfonamid

[0122] Rastvor jedinjenja iz Primera 8(c) (0,1 g, 0,25 mmol) u dioksanu (1 ml) je degaziran mehuranjem N2tokom 5 min. Ciklopropan sulfonamid (30 mg, 0,25 mmol), 1 ekv.) je dodat i mešavina je degazirana tokom još 5 min. Paladijum acetat (5 mg, 0,02 mmol, 0,08 ekv.) i ksantfos (12 mg, 0,02 mmol, 0,08 ekv.) i Cs2CO3(0,24 g, 0,75 mmol, 3,0 ekv.) su dodati i mešavina je dodatno degazirana tokom 5 min i zatim je zagrejana na 100 °C tokom 16 sati. Mešavina je filtrirana kroz celit i ekstrahovana kao u Primeru 1. Rastvarač je destilovan da bi se dobio sirovi ostatak koji je prečišćen pripremnom HPLC da bi se dobio proizvod iz naslova 8 % prinosa (10 mg).<1>H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 8.91 (s, 1H), 8.62 (d, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.91 (m, 2H), 7.73-7.67 (m, 3H), 7.58-7.52 (m, 1H), 7.41-7.33 (m, 2H), 7.21 (s, 1H), 3.97 (s, 3H), 3.17-3.15 (m, 1H), 1.30-1.26 (m, 2H), 1.06-1.04 (m, 2H); LC-MS (ESI): Izračunata masa: 488.14; Primećena masa: 489.2 [M+H]<+>(rt (vreme zadržavanja)): 1,46 min).

Primer 8 (imido).

Natrijum so imido oblika N-(4-(2-fluorofenil)-6-(5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)piridin-2- il)ciklopropansulfonamid

[0123] Jedinjenje (45 mg) je pripremljeno korišćenjem postupka opisanog u Primeru 17 (imido) počevši od jedinjenja iz naslova iz Primera 8.<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 8.82 (s, 1H), 8.79-8.76 (d, 1H), 8.18 (s, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.87 (d, 1H), 7.67-7.62 (m, 1H), 7.52-7.42 (m, 2H), 7.37-7.31 (m, 2H), 6.93 (s, 1H), 6.53 (s, 1H), 3.86 (s, 3H), 2.89 (m, 1H), 0.82-0.79 (m, 2H), 0.61-0.57 (m, 2H); LC-MS (ESI): Izračunata masa: 488,14; Primećena masa: 489,4 [M+H]<+>(rt (vreme zadržavanja)): 1,49 min).

Primer 9.

N-(4-(2-fluorofenil)-6-(5-(1-etil-1H-pirazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)piridin-2-il)acetamid

[0124] Jedinjenje je pripremljeno iz jedinjenja iz Primera 8(c) korišćenjem postupka iz Primera 8.<1>H NMR (300 MHz, CD3OD): δ 8.88 (s, 1H), 8.37-8.35 (m, 2H), 8.01 (s, 1H), 7.87 (m, 2H), 7.69-7.61 (m, 3H), 7.59-7.49 (m, 1H), 7.36-7.34 (m, 2H), 3.95 (s, 3H), 2.26 (m, 3H); LC-MS (ESI): Izračunata masa: 426,16; Primećena masa: 427,25 [M+H]<+>(rt (vreme zadržavanja): 1,4 min).

Primer 10.

N-(4-(2-fluorofenil)-6-(5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)piridin-2il)metansulfonamid

[0125] Jedinjenje je pripremljeno iz jedinjenja iz Primera 8(c) korišćenjem postupka iz Primera 8.<1>H NMR (300 MHz, DMSO- d6): δ 11.2 (s, 1H), 9.02 (s, 1H), 8.60 (d, 1H), 8.20 (s, 1H), 7.94 (s, 2H), 7.74 (m, 2H), 7.56 (m, 2H), 7.41 (m, 2H), 7.07 (s, 1H), 3.86 (s, 3H), 3.38 (s, 3H); LC-MS (ESI): Izračunata masa: 462,13; Primećena masa: 463,1 [M+H]<+>(rt (vreme zadržavanja)): 1,31 min).

Primer 11.

N-(4-(2-fluorofenil)-6-(5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)piridin-2-il)etansulfonamid

[0126] Jedinjenje je pripremljeno iz jedinjenja iz Primera 8(c) korišćenjem postupka iz Primera 8(d).<1>H NMR (400 MHz, DMSO- d6): δ 11.1 (s, 1H), 9.03 (s, 1H), 8.61 (d, 1H), 8.22 (s, 1H), 7.95-7.94 (m, 2H), 7.79-7.76 (m, 2H), 7.60-7.57 (m, 2H), 7.46-7.40 (m, 2H), 7.09 (s, 1H), 3.87 (s, 3H), 3.55 (kvartet, 2H), 1.26 (t, 3H); LC-MS (ESI): Izračunata masa: 476,14; Primećena masa: 477,0 [M+H]<+>(rt (vreme zadržavanja)): 1,41 min).

Primer 11 (imido).

Natrijum so imido oblika N-(4-(2-fluorofenil)-6-(5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)piridin-2- il)etansulfonamid

[0127] Jedinjenje (34 mg) je pripremljeno korišćenjem postupka opisanog u Primeru 17 (imido) počevši od jedinjenja iz naslova iz Primera 11. Željeno jedinjenje je oprano dietil etrom i osušeno.<1>H NMR (400 MHz, DMSO- d6): δ 8.83 (s, 1H), 8.8-8.78 (d, 1H), 8.2 (s, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.89-7.88 (d, 1H), 7.68-7.65 (dt, 1H), 7.52-7.46 (m, 1H), 7.38-7.33 (m, 2H), 6.96 (s, 1H), 6.51 (s, 1H), 3.22 (s, 3H), 3.11-3.06 (q, 2H), 1.14-1.08 (t, 3H); LC-MS (ESI): Izračunata masa: 476,14; Primećena masa: 477,0 [M+H]<+>(rt (vreme zadržavanja)): 1,41 min). Primećena masa: 476.8 [M+H]<+>(rt (vreme zadržavanja)): 1,37 min).

Primer 12.

N-(4-(2-fluorofenil)-6-(5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)piridin-2-il)propan-2-sulfonamid

[0128] Jedinjenje je pripremljeno iz jedinjenja iz Primera 8(c) korišćenjem postupka iz Primera 8.<1>H NMR (300 MHz, DMSO- d6): δ 11.03 (s, 1H), 9.03 (s, 1H), 8.67 (d, 1H), 8.22 (s, 1H), 7.96-7.94 (m, 2H), 7.79-7.73 (m, 2H), 7.61-7.55 (m, 2H), 7.42-7.39 (m, 2H), 7.08 (s, 1H), 3.96-3.93 (m, 1H), 3.87 (s, 3H), 1.33 (d, 6H); LC-MS (ESI): Izračunata masa: 490,16; Primećena masa: 491,1 [M+H]<+>(rt (vreme zadržavanja)): 1,48 min).

Primer 12 (imido).

Natrijum so imido oblika N-(4-(2-fluorofenil)-6-(5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)piridin-2-il)propan-2-sulfonamid

[0129] Jedinjenje iz naslova (24 mg) je pripremljeno korišćenjem postupka opisanog u Primeru 17 (imido) počevši od jedinjenja iz naslova iz Primera 12.<1>H NMR (400 MHz, DMSO- d6): δ 8.83-8.81 (m, 2H), 8.19 (s, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.87 (d, 1H), 7.67-7.63 (dt, 1H), 7.51-7.46 (m, 2H), 7.37-7.32 (m, 2H), 6.94 (s, 1H), 6.51 (s, 1H), 3.87 (s, 3H), 3.75-3.65 (m, 1H), 1.16-1.14 (d, 6H); LC-MS (ESI): Izračunata masa: 490,16; Primećena masa: 491,4 [M+H]<+>(rt (vreme zadržavanja)): 1,5 min).

Primer 13.

N-(4-(2-fluorofenil)-6-(5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)piridin-2-il)piridazin-3-amin

[0130] Jedinjenje je pripremljeno iz jedinjenja iz Primera 8(c) korišćenjem postupka iz Primera 8.<1>H NMR (400 MHz, DMSO- d6): δ 10.49 (s, 1H), 9.01 (s, 1H), 8.85-8.83 (m, 1H), 8.32-8.29 (m, 1H), 8.20 (s, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.99-7.94 (m, 3H), 7.79-7.78 (m, 1H), 7.63-7.58 (m, 4H), 7.47-7.41 (m, 2H), 3.87 (s, 3H); LC-MS (ESI): Izračunata masa: 462,17; Primećena masa: 463,2 [M+H]<+>(rt (vreme zadržavanja)): 0,95 min).

Primer 14.

N-(4-(4-fluorofenil)-6-(5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)piridin-2-il)ciklopropansulfonamid

a) 2,6-dihloro-4-(4-fluorofenil)piridin

[0131] Rastvor 2,6-dihloro-4-jodopiridina (2,18 g, 8 mmol) u 1,2-dimetoksietanu (15 ml) je degaziran mehuranjem N2tokom 5 min.4-fluorofenilbornna kiselina (1,34 g, 9,6 mmol, 1,2 ekv.) je dodata i mešavina je degazirana tokom još 5 min. Pd(dppf)Cl2(1,3 g, 1,6 mmol, 0,2 ekv.) i vodeni rastvor natrijum karbonata (2,54 g, 24 mmol, 3 ekv.) su dodati jedan za drugim korišćenjem postupka Primera međuproizvoda 1 i mešavina je zatim zagrejana na 90 °C tokom 2 sata. Reakciona mešavina je brzo ohlađena i ekstrahovana kao Primer međuproizvoda 1. Rastvarač je izdestilovan da bi se dobio sirovi ostatak koji je prečišćen hromatografijom na koloni (60-120 silika gela, 1 % etil acetata u heksanu) da bi se dobio proizvod iz naslova u 77 % prinosa (1,5 g). LC-MS (ESI): Izračunata masa: 240,99; Primećena masa: 242,0 [M+H]<+>(rt (vreme zadržavanja)): 1,95 min).

b) 6-hloro-4-(4-fluorofenil)-N-(4-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-2-nitrofenil) piridin-2-amin

[0132] Rastvor jedinjenja iz Primera 14(a) (0,97 g, 4 mmol) u toluenu (5 ml) je degaziran mehuranjem N2tokom 5 min. Jedinjenje iz Primera međuproizvoda 1 (0,96 g, 4,4 mmol, 1,1 ekv.) je dodato i mešavina je degazirana tokom još 5 min. Paladijum acetat (36 mg, 0,16 mmol, 0,04 ekv.) i BINAP (99 mg, 0,16 mmol, 0,04 ekv.) i kalijum tert-butoksid (0,67 g, 6 mmol, 1,5 ekv.) su dodati jedan za drugim pridržavajući se postupka iz Primera 1(a). Sirovi ostatak proizvoda je prečišćen hromatografijom u koloni (60-120 silika gel, 50 % etil acetat u heksanu) u 15 % prinos (0,25 g).

c) N1-(6-hloro-4-(4-fluorofenil)piridin-2-il)-4-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-benzen-1,2-diamin

[0133] U rastvor jedinjenja iz Primera 14(b) (0,25 g, 0,6 mmol) u THF (10 ml) su dodati rastvor amonijak hlorida (0,26 g, 4,8 mmol, 8 ekv.) u vodi (2 ml) i cink (0,31 g, 4,8 mmol, 8 ekv.). Mešavina je mešana na RT (sobnoj temperaturi) tokom 6 sati i filtrirana. Filtrat je razblažen vodom i ekstrahovan kao za Primer međuproizvoda 1. Rastvarač je izdestilovan da bi se dobio proizvod iz naslova u 100 % prinosa (0,24 g). LC-MS (ESI): Izračunata masa: 393,12; Primećena masa: 394,5 [M+H]<+>(rt (vreme zadržavanja)): 1,59 min).

d) 1-(6-hloro-4-(4-fluorofenil) piridin-2-il)-5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol

[0134] Rastvor jedinjenja iz Primera 14(c) (0,24 g, 0,6 mmol) i mravlje kiseline (5 ml) je zagrejan na 100 °C tokom 16 sati. Mravlja kiselina je destilovana i sirovi proizvod je ekstahovan kao u Primeru 8(c). Rastvarač je izdestilovan da bi se dobio proizvod iz naslova u 38 % prinosa (90 mg). LC-MS (ESI): Izračunata masa: 403,1; Primećena masa: 404,2 [M+H]<+>(rt (vreme zadržavanja)): 1,68 min).

e) N-(4-(4-fluorofenil)-6-(5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)piridin-2il)ciklopropansulfonamid

[0135] Rastvor jedinjenja iz Primera 14(d) (40 mg, 01 mmol) u dioksanu (1 ml) je degaziran mehuranjem N2tokom 5 min. Ciklopropan sulfonamid (12 mg, 0,1 mmol, 1 ekv.) je dodat i mešavina je degazirana tokom još 5 min. Paladijum acetat (2 mg, 0,008 mmol, 0,08 ekv.) i ksantfos (5 mg, 0,008 mmol, 0,08 ekv.) i Cs2CO3(0,1 g, 0,3 mmol, 3,0 ekv.) su dodati i mešavina je dodatno degazirana tokom 5 min i zatim je zagrejana na 100 °C tokom 16 sati. Mešavina je filtrirana kroz celit i ekstrahovana kao u Primeru 1. Rastvarač je izdestilovan da bi se dobio sirovi ostatak koji je prečišćen pripremnom HPLC (tečna hromatografija visokih performansi) da bi se dobio proizvod iz naslova u 20 % prinosa (10 mg).<1>H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 8.97 (s, 1H), 8.68 (d, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.92-7.89 (m, 4H), 7.73 (m, 1H), 7.69-7.67 (m, 1H), 7.34-7.29 (m, 2H), 7.21 (m, 1H), 3.97 (s, 3H), 3.16-3.09 (m, 1H), 1.30-1.26 (m, 2H), 1.05-1.03 (m, 2H); LC-MS (ESI): Izračunata masa: 488,14; Primećena masa: 489.1 [M+H]<+>(rt (vreme zadržavanja)): 1,5 min).

Primer 15.

N-(4-(4-fluorofenil)-6-(5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)piridin-2-il)acetamid

[0136] Jedinjenje je pripremljeno iz jedinjenja iz Primera 14(d) korišćenjem postupka iz Primera 14.<1>H NMR (400 MHz, DMSO- d6): δ 10.75 (s, 1H), 9.13 (s, 1H), 8.59 (d, 1H), 8.29 (d, 1H), 7.93-7.89 (m, 5H), 7.56 (d, 2H), 7.43-7.4 (m, 2H), 3.86 (s, 3H), 2.19 (m, 3H); LC-MS (ESI): Izračunata masa: 426,16; Primećena masa: 427,5 [M+H]<+>(rt (vreme zadržavanja)): 1,47 min).

Primer 16.

N-(4-(4-fluorofenil)-6-(5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)piridin-2-il)metansulfonamid

[0137] Jedinjenje je pripremljeno iz jedinjenja iz Primera 14(d) korišćenjem postupka iz Primera 14.<1>H NMR (400 MHz, DMSO- d6): δ 11.2 (s, 1H), 9.12 (s, 1H), 8.63 (d, 1H), 8.22 (s, 1H), 7.96-7.92 (m, 4H), 7.86 (s, 1H), 7.59-7.57 (m, 1H), 7.46-7.42 (m, 2H), 7.11 (s, 1H), 3.88 (s, 3H), 3.38 (s, 3H); LC-MS (ESI): Izračunata masa: 462,13; Primećena masa: 462,8 [M+H]<+>(rt (vreme zadržavanja)): 1,43 min).

Primer 17.

N-(4-(4-fluorofenil)-6-(5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)piridin-2-il)propan-2-sulfonamid

[0138] Jedinjenje je pripremljeno iz jedinjenja iz Primera 14(d) korišćenjem postupka iz Primera 14(e).<1>H NMR (300 MHz, DMSO- d6): δ 11.0 (s, 1H), 9.13 (s, 1H), 8.68 (d, 1H), 8.22 (s, 1H), 7.96-7.87 (m, 5H), 7.62-7.58 (m, 1H), 7.47-7.41 (m, 2H), 7.12(s, 1H), 3.99-3.93 (m, 1H), 3.87 (s, 3H), 1.34 (d, 6H); LC-MS (ESI): Izračunata masa: 490,16; Primećena masa: 491,05 [M+H]<+>(rt (vreme zadržavanja)): 1,58 min).

Primer 17 (imido).

Natrijum so imido oblika iz N-(4-(4-fluorofenil)-6-(5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)piridin-2- il)propan-2-sulfonamida

[0139] U jedinjenje iz Primera 17 (37 mg) izopropil alkohol (1 ml) i natrijum tert-butoksid (7 mg) su dodati i posle refluksovanja tokom noći ova mešavna je ispravana da bi se dobio prinos 32 mg jedinjenja iz naslova.<1>H NMR (300 MHz, DMSO- d6): δ 8.9 (s, 1H), 8.87-8.84 (d, 1H), 7.9 (s, 1H), 7.85-7.8 (m, 3H), 7.49-7.46 (d, 1H), 7.35-7.29 (t, 2H), 7.08 (s, 1H), 6.6 (s, 1H), 3.86(s, 3H), 3.73-3.69 (m, 1H), 1.15-1.31 (d, 6H): Izračunata masa: 490,16; Primećena masa: 491,45 [M+H]<+>(rt (vreme zadržavanja)): 1,52 min).

Primer 18.

N-(3-fluoro-6’-(5-(1=metil-1H-pirazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-[2,4’-bipiridin]-2’-il)ciklopropansulfonamid

a) 2,6-Dihloro-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)piridin

[0140] Rastvor 2,6-dihloro-4-jodopiridina (15 g, 54,9 mmol) u DMF (150 ml) je degaziran mehuranjem N2tokom 5 min. Bispinakolato diboran (17,63 g, 82,4 mmol, 1,5 ekv.) je dodat i mešavina je degazrana tokom još 5 min. Pd(dppf)Cl2(2,24 g, 2,7 mmol, 0,05 ekv.) i kalijum acetat (8,07 g, 82,4 mmol, 1,5 ekv.) su dodati jedan za drugim korišćenjem postupka iz Primera međuproizvoda 1 i mešavina je zatim zagrejana na 90 °C tokom 3 sata. Reakciona mešavina je zatim ohlađena i ekstrahovana kao u Primeru međuproizvoda 1. Rastvarač je izdestilovan da bi se dobio sirovi ostatak koji je prečišćen hromatografijom na koloni (60-120 silika gela, 50 % etil acetata u heksanu) da bi dao proizvod iz naslova u 67 % prinosa (10 g).<1>H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.59 (s, 2H), 1.35 (s, 6H), 1.26 (s, 6H).

b) 2’,6’-dihloro-3-fluoro-2,4’-bipiridin

[0141] Rastvor 2-bromo-3-fluoropiridina (3 g, 17 mmol) u 1,2-dimetoksietanu (30 mL) je degaziran mehuranjem N2tokom 5 min. Jedinjenje iz Primera 18(a) (9,3 g, 34 mmol, 2 ekv.) je dodat i mešavina je degazirana tokom još 5 min. Pd(dppf)Cl2(1,39 g, 1,7 mmol, 0,1 ekv.) i vodenog rastvora natrijum karbonata (4,5 g, 42 mmol, 2,5 ekv.) su dodati u sledu korišćenjem postupka iz Primera međuproizvoda 1 i ta mešavina je zatim zagejana na 110 °C tokom 4 sata. Reakciona mešavina je zatim ohlađena i ekstrahovana kao Primer međuproizvoda 1. Rastvarač je izdestilovan da bi se dobio sirovi ostatak koji je prečišćen hromatografijom na koloni (60-120 silika gel, 10 % etil acetat u heksanu) da bi se dobio proizvod iz naslova u 30 % prinosa (1,2 g).<1>H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.61-7.55 (m, 2H), 7.42-7.31 (m, 3H).

c) 6’-hloro-3-fluoro-N-(4-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-2-nitrofenil)-[2,4’-bipiridin]-2’-amin

[0142] Rastvor jedinjenja iz Primera 18(b) (1,2 g, 5 mmol) u dioksanu (12 ml) je degaziran mehuranjem N2tokom 5 min. Jedinjenje iz Primera međuproizvoda 1 (1,29 g, 6 mmol, 1,2 ekv.) je dodato i mešavina je degazirana tokom još 5 min. Paladijum acetat (110 mg, 0,5 mmol, 0,1 ekv.) i BINAP (610 mg, 1 mmol, 0,2 ekv.) i cezijum karbonat (4,07 g, 12,4 mmol, 2,5 ekv.) su dodati u sledu prema postupku iz Primera 1(a). Sirovi ostatak proizvoda je prečišćen hromatografijom na koloni (60-120 silika gela, 70 % etil acetata u heksanu) da bi se dobio proizvod iz naslova u 38 % prinosa (0,8 g).

d) N1-(6’-hloro-3-fluoro-[2,4’-bipiridin]-2’-il)-4-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-benzen-1,2-diamin

[0143] U rastvor jedinjenja iz Primera 18(c) (0,8 g, 1,9 mmol) u THF (15 ml) su dodati rastvor amonijak hlorida (0,8 g, 15,1 mmol, 8 ekv.) u vodi (5 ml) i cink (0,97 g, 15,1 mmol, 8 ekv.). Mešavina je mešana na RT (sobnoj temperaturi) tokom 6 sati i filtrirana. Filtrat je razblažen vodom i ekstrahovan kao za Primer međuproizvoda 1. Rastvarač je izdestilovan da bi se dobio proizvod iz naslova u 100 % prinosa (0,8 g). LC-MS (ESI): Izračunata masa: 394,11; Primećena masa: 395,0 [M+H] (vreme zadržavanja: 1,34 min).

e) 1-(6’-hloro-3-fluoro-[2,4’-bipiridin]-2’-il)-5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol

[0144] Rastvor jedinjenja iz Primera 18(d) (0,4 g, 1 mmol) i mravlje kiseline (5 ml) je zagrejan na 110°C tokom 12 sati. Mravlja kiselina je destilovana i sirovina je ekstrahovana kao u Primeru 8(c). Rastvarač je izdestilovan da bi se dobio proizvod iz naslova u 100 % prinosa (0,4 g).<1>H NMR (300 MHz, CD3OD): δ 8.95 (s, 1H), 8.64 (m, 1H), 8.38 (s, 1H), 8.29-8.27 (m, 2H), 8.03-8.02 (m, 2H), 7.92-7.81 (m, 2H), 7.69-7.64 (m, 2H), 3.95 (s, 3H).

f) N-(3-fluoro-6’-(5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-[2,4’-bipiridin]-2’-il)ciklopropansulfonamid

[0145] Rastvor jedinjenja iz Primera 18(e) (40 mg, 0,1 mmol) u dioksanu (1 ml) je degaziran mehuranjem N2tokom 5 min. Ciklopropan sulfonamid (12 mg, 0,1 mmol, 1 ekv.) je dodat i mešavina je degazirana tokom još 5 min. Pd2(dba)3(9 mg, 0,01 mmol, 0,1 ekv.) i ksantfos (6 mg, 0,01 mmol, 0,1 ekv.) i Cs2CO3(80 mg, 0,25 mmol, 2,5 ekv) su dodati i mešavina je dalje degazirana još 5 min i zatim je zagrejana na 110 °C tokom 16 sati. Mešavina je filtrirana kroz celit i ekstrahovana kao u Primeru 1. Rastvarač je destilovan da se dobije sirovi ostatak koji je prečišćen hromatografijom u koloni (60-120 silika gel, 10 % metanol u CHCl3) da bi se dobio proizvod iz naslova u 50 % prinosa (15 mg).<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 11.22 (s, 1H), 9.0 (s, 1H), 8.69-8.63 (m, 2H), 8.24 (s, 1H), 8.04-7.98 (m, 4H), 7.71-7.6 (m, 2H), 7.49 (s, 1H), 3.88 (s, 3H), 3.17-3.15 (m, 1H), 1.13-1.12 (m, 2H), 1.05-1.02 (m, 2H); LC-MS (ESI): Izračunata masa: 489,14; Primećena masa: 490,01 [M+H]<+>(rt (vreme zadržavanja)): 0,57 min).

Primer 19.

N-(3-fluoro-6’-(5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-[2,4’-bipiridin]-2’-il)acetamid

[0146] Jedinjenje je pripremljeno iz jedinjenja iz Primera 18(e) korišćenjem postupka iz Primera 18.<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 11.1 (s, 1H), 9.34 (s, 1H), 8.84 (s, 1H), 8.62 (d, 1H), 8.45 (d, 1H), 8.12 (s, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.94-7.92 (m, 2H), 7.86-7.74 (m, 2H), 7.63-7.57 (m, 1H), 3.89 (s, 3H), 2.22 (m, 3H); LC-MS (ESI): Izračunata masa: 427,16; Primećena masa: 428,3 [M+H]<+>(rt (vreme zadržavanja)): 0,7 min).

Primer 20.

N-(3-fluoro-6’-(6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-il)-[2,4’-bipiridin]-2’-il)ciklopropansulfonamid

a) 6’-hloro-3-fluoro-N-(5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-3-nitropiridin-2-il)-[2,4’-bipiridin]-2’-amin

[0147] Rastvor 2’,6’-dihloro-3-fluoro-2,4’-bipiridina (0,5 g, 2,1 mmol) u dioksanu (12 ml) je degaziran mehuranjem N2tokom 5 min. Jedinjenje iz Primera međuproizvoda 7 (0,55 g, 2,5 mmol, 1,2 ekv.) je dodato i mešavina je degazirana još 5 min. Pd2(dba)3(0,19 g, 0,21 mmol, 0,1 ekv.) i ksantfos (0,24 g, 0,42 mmol, 0,2 ekv.) i cezijum karbonat (1,68 g, 5,2 mmol, 2,5 ekv.) su dodati jedan za drugim sledeći postupak iz Primera 1(a). Sirovi ostatak proizvoda je prečišćen hromatografijom na koloni (60-120 silika gela, 70 % etil acetata u heksanu) da bi se dobio proizvod iz naslova u 32 % prinosa (0,28 g). LC-MS (ESI):

Izračunata masa: 425.08; Primećena masa: 426,3 [M+H]<+>(rt (vreme zadržavanja): 1,72 min).

b) N2-(6’-hloro-3-fluoro-[2,4’-bipiridin]-2’-il)-5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)piridin-2,3-diamin

[0148] U rastvor jedinjenja iz Primera 20(a) (0,28 g, 0,7 mmol) u THF (10 ml) su dodati rastvor amonijak hlorida (0,28 g, 5,6 mmol, 8 ekv.) u vodi (5 ml) i cink (0,33 g, 5,6 mmol, 8 ekv.). Mešavina je mešana na RT (sobnoj temperaturi) tokom 2 sata i filtrirana. Filtrat je razblažen vodom i ekstrahovan kao za Primer međuproizvoda 1. Rastvarač je izdestilovan da bi se dobio proizvod iz naslova u 72 % prinosa (0,2 g).

c) 3-(6’-hloro-3-fluoro-[2,4’-bipiridin]-2’-il)-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-3H-imidazo[4,5-b]piridin

[0149] Rastvor jedinjenja iz Primera 20(b) (0,2 g, 0,5 mmol) i mravlje kiseline (5 ml) je zagrejan na 100°C tokom 16 sati. Mravlja kiselina je izdestilovana i sirovi proizvod je ekstrahovan kao u Primeru 8(c). Rastvarač je izdestilovan da bi se dobio proizvod iz naslova u 75 % prinosa (0,15 g).

d) N-(3-fluoro-6’-(6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-il)-[2,4’-bipiridin]-2’-il)ciklopropansulfon-amid

[0150] Rastvor jedinjenja iz Primera 20(c) (40 mg, 0,1 mmol) u dioksanu (1 ml) je degaziran mehuranjem N2tokom 5 min. Ciklopropan sulfonamid (14 mg, 0,12 mmol, 1,2 ekv.) je dodat i mešavina je degazirana tokom još 5 min. Pd2(dba)3(9 mg, 0,01 mmol, 0,1 ekv.) i ksantfos (6 mg, 0,01 mmol, 0,1 ekv.) i Cs2CO3(80 mg, 0,25 mmol, 2,5 ekv.) su dodati i mešavina je dodatno degazirana tokom 5 min i zatim je zagrejana na 110 °C tokom 16 sati. Mešavina je filtrirana kroz celit i ekstrahovana kao u Primeru 1. Rastvarač je izdestilovan da bi se dobio sirovi ostatak koji je prečišćen hromatografijom na koloni (60-120 silika gel, 10 % metanol u CHCl3) da bi se dobio proizvod iz naslova u 8 % prinosa (5 mg).<1>H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 9.24 (s, 1H), 9.16 (s, 1H), 8.69 (s, 1H), 8.64 (m, 1H), 8.3 (s, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.61-7.58 (m, 2H), 7.48-7.44 (m, 1H), 4.0 (s, 3H), 2.88 (m, 1H), 1.40-1.31 (m, 2H), 1.08-1.1 (m, 2H); LC-MS (ESI): Izračunata masa: 490.13; Primećena masa: 491.0 [M+H]<+>(rt (vreme zadržavanja)): 1,16 min).

Primer 21.

N-(4-(2,4-difluorofenil)-6-(5-(1-(2-(dimetilamino)etil)-1H-pirazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)piridin-2-il)ciklopropansulfonamid

a) 6-hloro-4-(2,4-difluorofenil)-N-(4-(1-(2-(dimetilamino)etil)-1H-pirazol-4-il)-2-nitrofenil)piridin-2-amin

[0151] Rastvor jedinjenja iz Primera međuproizvoda 5(a) (0,2 g, 0,8 mmol) u dioksanu (15 ml) je degazifikovan mehuranjem N2tokom 5 min. Jedinjenje iz Primera međuproizvoda 3 (0,23 g, 0,9 mmol, 1,1 ekv.) je dodato i mešavina je degazirana tokom još 5 min. Paladijum acetat (0,017 g, 0,08 mmol, 0,1 ekv.) i BINAP (0,1 g, 0,16 mmol, 0,2 ekv.) i cezijum karbonat (0,65 g, 2 mmol, 2,0 ekv.) su ddoati u sledu i mešavina je dalje degazovana tokom 5 min i zatim je zagrejana na 110 °C tokom 12 sati. Mešavina je filtrirana kroz celit i ekstrahovana kao u Primeru 1. Rastvarač je destilovan da bi se dobio sirovi ostatak koji je prečišćen hromatografijom u koloni (60-120 silika gel, 10 % metanol u CH2Cl2) da bi se dobio proizvod iz naslova u 55 % prinosa (0,1 g). LC-MS (ESI): Izračunata masa: 498,14; Primećena masa: 499,7 [M+H]<+>(rt (vreme zadržavanja)): 1,41 min).

b) N1-(6-hloro-4-(2,4-difluorofenil)piridin-2-il)-4-(1-(2-(dimetilamino)-etil)-1H-pirazol-4-il)benzen-1,2-diamin

[0152] U rastvor jedinjenja iz Primera 21(a) (0,1 g, 0,2 mmol) u THF (10 ml) su dodata u rastvor amonijak hlorida (85 mg, 1,6 mmol, 8 ekv.) u vodi (2 ml) i cink (0,1 g, 1,6 mmol, 8 ekv.). Mešavina je mešana na RT (sobnoj temperaturi) tokom 12 sati i filtriran. Filtrat je razblažen vodom i ekstrahovan kao za Primer međuproizvoda 1. Rastvarač je destilovan da bi se dobilo jedinjenje iz naslova u 100 % prinosa (93 mg).

c) 2-(4-(1-(6-hloro-4-(2,4-difluorofenil)piridin-2-il)-1H-benzo[d]imidazol-5-il)-1H-pirazol-1-il)-N,N-dimetiletan amin

[0153] Rastvor jedinjenja iz Primera 21(b) (93 mg, 0,2 mmol) i mravlje kiseline (5 ml) je zagrejan na 100 °C tokom 12 sati. Mravlja kiselina je izdestilovana i sirovina je ekstrahovana kao u Primeru 8(c). Rastvarač je izdestilovan da bi se dobio željeni proizvod iz naslova u 83 % prinosa (80 mg). LC-MS (ESI): Izračunata masa: 478.15; Primećena masa: 479.45 [M+H]<+>(rt (vreme zadržavanja)): 1,36 min).

d) N-(4-(2,4-difluorofenil)-6-(5-(1-(2-(dimetilamino) etil)-1H-pirazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)piridin-2- il)ciklopropansulfonamid

[0154] Rastvor jedinjenja iz Primera 21(c) (80 mg, 0,2 mmol) u dioksanu (5 ml) je degaziran mehuranjem N2tokom 5 min. Ciklopropan sulfonamid (29 mg, 0,24 mmol, 1,2 ekv.) je dodat i mešavina je degazirana tokom još 5 min. Pd(OAc)2(5 mg, 0,02 mmol, 0,1 ekv.) i ksantfos (23 mg, 0,04 mmol, 0,2 ekv.) i Cs2CO3(162 mg, 0,5 mmol, 2,5 ekv.) su dodati i mešavina je još degazirana tokom 5 min i zatim je zagrejana na 110°C tokom 12 sati. Mešavina je filtrirana kroz celit i ekstrahovana kao u Primeru 1. Rastvarač je destilovan da bi se dobio sirovi ostatak koji je prečišćen hromatografijom na koloni (60-120 silika gel, 10 % metanola u CH2Cl2) da bi se dobio željeni proizvod iz naslova u % prinosa (20 mg).<1>H NMR (400 MHz, CDCl3):δ 8.7 (s, 1H), 8.04 (m, 2H), 7.82 (d, 2H), 7.56(m, 2H), 7.41 (m, 2H), 7.07-7.02 (m, 2H), 4.29 (m, 2H), 2.89-2.84 (m, 3H), 2.33 (s, 6H), 1.39 (m, 2H), 1.08 (m, 2H); LC-MS (ESI): Izračunata masa: 563,19; Primećena masa: 564,25 [M+H]<+>(rt (vreme zadržavanja)): 0,59 min).

Primer 22.

N-(4-(2-fluorofenil)-6-(5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)pirimidin-2-il)ciklopropansulfonamid

a) 4-hloro-6-(2-fluorofenil)pirimidin-2-amin

[0155] Rastvor 4,6-dihloropirimidin-2-amina (5 g, 30,6 mmol) u 1,2-dimetoksietana (50 ml) je degaziran mehuranjem N2tokom 5 min.2-fluprofenilboronska kiselina (4,27 g, 30,6 mmol, 1,2 ekv.) je dodata i mešavina je degazirana još 5 min. Pd(dppf)Cl2(1,25 g, 1,53 mmol, 0,05 ekv.) i vodeni rastvor natrijum karbonata (8,12 g, 76,6 mmol, 2,5 ekv) su dodati u sledu korišćenjem postupka iz Primera međuproizvoda 1 i zatim su zagrejani na 90 °C tokom 3 sata. Reakciona mešavina je zatim ohlađena brzo i ekstrahovana kao u Primeru međuproizvoda 1. Rastvarač je izdestilovan da bi se dobio sirovi ostatak koji je prečišćen hromatografijom na koloni (60-120 silika gela, 30 % etil acetata u heksanu) da bi dao proizvod iz naslova u 15 % prinosa (1 g). LC-MS (ESI): Izračunata masa: 223,03; Primećena masa: 224,0 [M+H]<+>(rt (vreme zadržavanja)): 1,53 min).

b) N-(4-hloro-6-(2-fluorofenil)pirimidin-2-il)ciklopropansulfonamid

[0156] U ledeno hladni rastvor jedinjenja iz Primera 22(a) (1 g, 4,,48 mmol) u DMF (50 ml) je dodat NaH (0,16 g, 6,72 mmol, 1,5 ekv.). Mešavina je mešana tokom 10 min i ciklopropilsulfonil hlorid (0,76 g, 5,38 mmol, 1,2 ekv.) je dodat i mešavina je mešana na RT (sobnoj temperaturi) tokom 24 sata: Mešavina je zatim ohlađena vodom i ekstrahovana sa etil acetatom (3 x 100 ml). Kombinovani organski sloj je opran vodom, fiziološkim rastvorom i osušen iznad natrijum sulfata. Rastvarač je izdestilovan da bi se dobio sirovi proizvod koji je prečišćen hromatografijom na koloni (60-120 silika gel, 5 % etil acetat u heksanu) da bi se dobio proizvod iz naslova u 34 % prinosa (0,5 g). LC-MS (ESI): Izračunata masa: 327,02; Primećena masa: 327,8 [M+H]<+>(rt (vreme zadržavanja)): 1,61 min).

c) N-(4-(2-fluorofenil)-6-(5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)pirimidin-2-il)ciklopropansulfonamid

[0157] U ledenohladni rastvor jedinjenja iz Primera 22(b) (0,2 g, 0,61 mmol) u DMF (50 ml) u zaptivenoj epruveti je dodat NaH (22 mg, 0,9 mmol, 1,5 ekv). Mešavina je mešana tokom 10 minuta i dodato je jedinjenje iz Primera međuproizvoda 6 (0,12 g, 0,61 mmol, 1 ekv.). Mešavina je mešana na RT (sobnoj temperaturi) tokom 24 sata i zatim je ohlađena i ekstrahovana sa etil acetatom (3 x 100 ml). Kombinovani organski sloj je opran vodom, fiziološkim rastvorom i osušen iznad natrijum sulfata. Rastvarač je izdestilovan da bi se dobila mešavina sirovog proizvoda iz koje je izolovano jedinjenje iz naslova pripremnom TLC u 0,01% prinosa (3 mg).<1>H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.75 (s, 1H), 8.36 (d, 1H), 8.24-8.21 (m,2H), 7.99 (s, 1H), 7.85-7.81 (m, 2H), 7.69 (s, 1H), 7.63-7.55 (m, 3H), 7.39-7.37 (m, 1H), 3.99 (s, 3H), 3.3 (m, 1H), 1.12-1.10 (m, 2H), 0.88-0.84 (m, 2H); LC-MS (ESI): Izračunata masa: 489,14; Primećena masa: 490.4 [M+H]<+>(rt (vreme zadržavanja)): 1,43 min).

Primer 23.

N-(6-(5-(H-pirazol-1-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-4-(2,4-difluorofenil)-piridin-2-il)ciklopropansulfonamid

[0158] Rastvor jedinjenja iz naslova Primera međuproizvoda 5 (50 mg, 0,144 mmol) u dioksanu (5 ml) je degaziran mehuranjem N2tokom 5 min. Jedinjenje iz Primera međuproizvoda 4 (26 mg, 0,144 mmol, 1 ekv.) je dodato i mešavina je degazirana tokom još 5 min. CuI (1,3 mg, 0,0072 mmol, 0,05 eq), N,N-dimetil glicin (1,4 mg, 0,0144 mmol, 0,1 ekv.) i Cs2CO3(141 mg, 0,434 mmol, 3,0 ekv.) su dodati i reakciona mešavina je dodatno degazirana tokom 5 min i zatim je zagrejana na 100 °C tokom 24 sata. Reakciona mešavina je filtrirana kroz celit i oprana sa etil acetatom. Rastvarač je izdestilovan da bi se dobila mešavina sirovog proizvoda iz koje je izolovano jedinjenje iz naslova pripremnom HPLC da bi se dobilo jedinjenje iz naslova u 14 % prinosa (10 mg).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 11.2 (s, 1H), 9.18 (d, 1H), 8.86 (d, 1H), 8.66 (d, 1H), 8.23 (d, 1H), 7.96-7.86 (m, 2H), 7.83-7.78 (m, 2H); 7.59-7.51 (m, 1H), 7.39-7.34 (m, 1H), 7.16 (s, 1H), 6.59 (s, 1H), 3.19-3.14 (m, 1H), 1.24-1.12 (m, 2H), 1.06-1.03 (m, 2H); LC-MS (ESI): Izračunata masa: 492,12; Primećena masa: 493,4 [M+H]<+>(rt (vreme zadržavanja)): 1,71 min).

Primer 24.

N-(4-(2,4-difluorofenil)-6-(6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-il)piridin-2-il)ciklopropansulfonamid

a) 6-hloro-4-(2,4-difluorofenil)-N-(5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-3-nitropiridin-2-il)piridin-2-amin

[0159] Rastvor jedinjenja iz Primera međuproizvoda 5(a) (0,5 g, 1,92 mmol) u dioksanu (5 ml) je degaziran mehuranjem N2tokom 5 min. Jedinjenje iz Primera međuproizvoda 7 (0,42 g, 1,92 mmol, 1 ekv.) je dodato i mešavina je degazirana tokom još 5 min. Pd2(dba)3(0,087 g, 0,09 mmol, 0,05 ekv.) i ksantfos (0,11 g, 0,192 mmol, 0,1 ekv.) i cezijum karbonata (1,56 g, 4,8 mmol, 2,5 ekv.) su dodati jedan za drugim prema postupku iz Primera 1(a) i ta mešavina je zatim zagrejana na 110 °C tokom 16 sati. Mešavina je isfiltrirana kroz celit i ekstrahovana kao u Primeru 1. Rastvarač je izdestilovan da bi se dobio sirovi ostatak koji je prečišćen hromatografijom na koloni (60-120 silika gela, 20 % etil acetata u heksanu) da bi se dobio proizvod iz naslova u 46 % prinosa (0,4 g).

b) N2-(6-hloro-4-(2,4-difluorofenil)piridin-2-il)-5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)piridin-2,3-diamin

[0160] U rastvor jedinjenja iz Primera 24(a) (0,39 g, 0,88 mmol) u THF (10 ml) su dodati rastvor amonijak hlorida (0,37 g, 7 mmol, 8 ekv.) u vodi (2 ml) i cink (0,46 g, 7 mmol, 8 ekv.). Mešavina je mešana na RT (sobnoj temperaturi) tokom 6 sati i filtrirana. Filtrat je razblažen vodom i ekstrahovan kao za Primer međuproizvoda 1. Rastvarač je izdestilovan da bi se dobio proizvod iz naslova u 88 % prinosa (0,32 g).

c) 3-(6-hloro-4-(2,4-difluorofenil)piridin-2-il)-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-3H-imidazo[4,5b]piridin

[0161] Rastvor jedinjenja iz primera 24(b) (0,32 g, 0,77 mmol) i mravlje kiseline (10 ml) je zagrejan na 100 °C tokom 16 sati. Mravlja kiselina je izdestilovana i sirovina je ekstrahovana kao u Primeru 8(c). Rastvarač je izdestilovan da bi se dobio proizvod iz naslova u 70 % prinosa (0,23 g). LC-MS (ESI): Izračunata masa: 422,09; Primećena masa: 423,2 [M+H]<+>(vreme zadržavanja: 1,74 min).

d) N-(4-(2,4-diluorofenil)-6-(6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-il)piridin-2-il)ciklopropansulfonamid

[0162] Rastvor jedinjenja iz Primera 24(c) (150 mg, 0,35 mmol) u dioksanu (5 ml) je degaziran mehuranjem N2tokom 5 min. Ciklopropan sulfonamid (55 mg, 0,46 mmol, 1,3 ekv.)je dodat i mešavina je degazirana tokom još 5 min. Pd(OAc)2 (4 mg, 0,017 mmol, 0,05 ekv.) i ksantfos (20 mg, 0,03 mmol, 0,1 ekv.) i Cs2CO3(288 mg, 0,88 mmol, 2,5 ekv.) su dodati i mešavina je dodatno degazirana tokom 5 min i zatim je zagrejana na 110°C tokom 12 sati. Mešavina je filtrirana kroz celit i ekstrahovana kao u Primeru 1. Rastvarač je izdestilovan da bi se dobio sirov ostatak koji je prečišćen hromatografijom na koloni (60-120 silika gela, 3 % metanola u CH2Cl2) da bi se dobio proizvod iz naslova u 27 % prinosa (48 mg).<1>H NMR (300 MHz, DMSO- d6): δ 11.07 (s, 1H), 9.09 (s, 1H), 8.80 (d, 1H), 8.49-8.45 (m, 2H), 8.30 (s, 1H), 8.05 (d, 1H), 7.81-7.73 (m, 1H), 7.57-7.49 (m, 1H),7.38-7.32 (m, 1H), 7.11(s, 1H), 3.89 (s, 3H), 3.41-3.37 (m, 1H), 1.13-1.10 (m, 4H); LC-MS (ESI): Izračunata masa: 507,13; Primećena masa: 508,1 [M+H]<+>(rt (vreme zadržavanja)): 1,54 min).

Primer 25.

N-(3,5-difluoro-6’-(5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-[2,4’-bipiridin]-2’-il)ciklopropansulfonamid

a) 2’,6’-dihloro-3,5-difluoro-2,4’-bipiridin

[0163] Rastvor 2-bromo-3,5-difluoropiridina (1,6 g, 5,84 mmol) u 1,2-dimetoksietana (30 ml) je degaziran mehuranjem N2tokom 5 min. Jedinjenje iz Primera 18(a) (1,36 g, 7 mmol, 2 ekv.) je dodato i mešavina je degazirana tokom još 5 min. Pd(dppf)Cl2(0,47 g, 0,58 mmol, 0,1 ekv.) i vodenog rastvora natrijum karbonata (1,85 g, 17,5 mmol, 3 ekv.) su dodati jedan za drugim korišćenjem postupka iz Primera međuproizvoda 1 i mešavina je zatim zagrejana na 90 °C tokom 2 sata. Reakciona mešavina je ohlađena i ekstrahovana kao u Primeru međuproizvoda 1. Rastvarač je izdestilovan da bi se dobio sirovi ostatak koji je prečišćen hromatografijom na koloni (60-120 silika gel, 5 % etil acetata u heksanu) da bi se dobio proizvod iz naslova u 72 % prinosa (1,1 g).

b) 6’-hloro-3,5-difluoro-N-(4-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-2-nitrofenil)-[2,4’-bipiridin]-2’-amin

[0164] Rastvor jedinjenja iz Primera 25(a) (0,4 g, 1,5 mmol) u dioksanu (12 ml) je degaziran mehuranjem N2tokom 5 min. Jedinjenje iz Primera međuproizvoda 1 (0,4 g, 1,84 mmol, 1,2 ekv.) je dodato i mešavina je degazirana tokom još 5 min. Paladijum acetat (17 mg, 0,08 mmol, 0,05 ekv.) i BINAP (47 mg, 0,08 mmol, 0,05 ekv.) i kalijum tert-butoksid (0,26 g, 2,29 mmol, 1,5 ekv.) su dodati jedan zadrugim prema postupku iz Primera 1(a) i mešavina je zatim zagrejana na 110 °C tokom 72 sata. Sirovi ostatak proizvoda je prečišćen hromatografijom na koloni (60-120 silika gel, 50 % etil acetata u heksanu) da bi se dobio proizvod iz naslova u 18 % prinosa (0,12 g). LC-MS (ESI): Izračunat masa: 442,08; Primećena masa: 443,05 [M+H]<+>(rt (vreme zadržavanja)): 1,98 min).

c) N1-(6’-hloro-3,5-difluoro-[2,4’-bipiridin]-2’-il)-4-(1-metil-1H-pirazol-4-il)benzen-1,2-diamin

[0165] Rastvor jedinjenja iz Primera međuproizvoda 25(a) (0,12 g, 0,27 mmol) u THF (15 ml) je dodat u rastvor amonijak hlorida (0,15 g, 2,7 mmol, 8 ekv.) u vodi (2 ml) i cinku (0,18 g, 2,7 mmol, 8 ekv.). Mešavina je mešana na RT (sobnoj temperaturi) tokom 6 sati i filtrirana. Filtrat je razblažen vodom i ekstrahovan kao za Primer međuproizvoda 1. Rastvarač je izdestilovan da bi se dobio proizvod iz naslova u 90 % prinosa (0,1 g).

d) 1-(6’-hloro-3,5-difluoro-[2,4’-bipiridin]-2’-il)-5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1 H-benzo [d] imidazol

[0166] Rastvor jedinjenja iz Primera 25(c) (0,1 g, 0,242 mmol) i mravlje kiseline (10 ml) je zagrejan na 100°C tokom 16 sati. Mravlja kiselina je izdestilovana i sirovi proizvod je ekstrahovan kao u Primeru 8(c). Rastvarač je izdestilovan da bi se dobio proizvod iz naslova u 78 % prinosa (80 mg). LC-MS (ESI): Izračunata masa: 422,09; Primećena masa: 422,8 [M+H]<+>(rt (vreme zadržavanja)): 1,69 min).

e) N-(3,5-difluoro-6’-(5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-[2,4’-bipiridin]-2’-il)ciklopropansulfonamid

[0167] Rastvor jedinjenja iz Primera međuproizvoda 25(d) (80 mg, 0,19 mmol) u dioksanu (5 ml) je degazifikovan mehuranjem N2tokom 5 min. Ciklopropan sulfonamid (28 mg, 0,23 mmol, 1,2 ekv.) je dodat i mešavina je degazirana tokom još 5 min. Pd(OAc)2(4,2 mg, 0,019 mmol, 0,1 ekv.) i ksantfos (22 mg, 0,04 mmol, 0,2 ekv) i Cs2CO3(185 mg, 0,57 mmol, 3 ekv) su dodati i mešavina je dodatno degazirana tokom 5 min i zatim je zagrejana na 110 °C tokom 12 sati. Mešavina je filtrirana kroz celit i ekstrahovana kao u Primeru 1. Rastvarač je izdestilovan da bi se dobio sirovi ostatak koji je prečišćen pripremnom TLC (tečna hromatografija visokih performansi) da bi dao proizvod iz naslova u 5 % prinosa (5 mg).<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 8.98 (s, 1H), 8.76 (d, 1H), 8.61 (d, 1H), 8.25-8.18 (m, 2H), 7.96 (m, 3H), 7.62-7.59 (m, 1H), 7.47 (s, 1H), 3.88 (s, 3H), 3.12 (m, 1H), 1.14-1.12 (m, 2H), 1.04-1.02 (m, 2H); LC-MS (ESI): Izračunata masa: 507,13; Primećena masa: 508,1 [M+H]<+>(rt (vreme zadržavanja)): 1,27 min).

Primer 26.

N-(3,5-difluoro-6’-(5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-[2,4’-bipiridin]-2’-il)acetamid

[0168] Jedinjenje je pripremljeno iz jedinjenja iz Primera 25(d) korišćenjem postupka iz Primera 28.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10.85 (s, 1H), 9.0 (s, 1H), 8.76 (d, 1H), 8.58 (s, 1H), 8.50 (d, 1H), 8.23-8.21 (m, 2H), 8.0 (s, 1H), 7.95 (m, 2H), 7.62-7.59 (m, 1H), 3.88 (s, 3H), 2.21 (s, 3H); LC-MS (ESI): Izračunata masa: 445,15; Primećena masa: 446,1 [M+H]<+>(rt (vreme zadržavanja)): 1,08 min).

Primer 27.

N-(6-(5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-4-(1H-pirol-1-il)piridin-2-il)acetamid

a) 2,6-dihloro-4-(1H-pirol-1-il) piridin

[0169] Rastvor 2,6-dihloropiridin-4-amina (2 g, 12,3 mmol) i 2,5-dimetoksi-furana (1,94 g, 14,7 mmol, 1,2 ekv.) u sirćetnoj kiselini (10 ml) je zagrejan na 90 °C tokom 2 sata. Mešavina je ohlađena brzo vodom i ekstrahovana sa EtOAc (3 x 50 ml). Kombinovani organski sloj je opran vodom, fiziološkim rastvorom i osušen iznad natrijum sulfata. Rastvarač je izdestilovan da bi se dobio proizvod iz naslova u 80 % prinosa (2,1 g).

b) 6-hloro-N-(4-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-2-nitrofenil)-4-(1H-pirol-1-il)-piridin-2-amin

[0170] U ledenohladan rastvor jedinjenja iz Primera 27(a) (1 g, 4,58 mmol) u DMSO (20 ml) je dodat NaH (0,13 g, 5,5 mmol, 1,2 ekv.). Mešavina je mešana tokom 10 min i dodato je jedinjenje iz Primera međuproizovoda 1 (1,1 g, 5,525 mmol, 1,2 ekv.). Mešavina je mešana na sobnoj temperaturi (RT) tokom 16 sati i zatim je ohlađena brzo vodom i ekstrahovana sa etil acetatom (3 x 50 ml). Kombinovani organski sloj je opran vodom, fiziološkim rastvorom i osušen iznad natrijum sulfata. Rastvarač je izdestilovan da bi se dobio sirovi proizovd koji je prečišćen hromatografijom na koloni (60-120 silika gel, 50 % etil acetat u heksanu) da bi se dobio proizvod iz naslova u 25 % prinosa (0,45 g). LC-MS (ESI): Izračunata masa: 394,09; Primećena masa: 394,8 [M+H]<+>(rt (vreme zadržavanja)): 1,87 min).

c) N1-(6-hloro-4-(1H-pirol-1-il)piridin-2-il)-4-(1-metil-1H-pirazol-4-il)benzen-1,2-diamin

[0171] U rastvor jedinjenja iz Primera 27(b) (0.43 g, 1,1 mmol) u THF (30 ml) su dodati u rastvor amonijak hlorida (0,58 g, 10,9 mmol, 10 ekv) u vodi (5 ml) i cinku (0,71 g, 10,9 mmol, 10 ekv). Mešavina je mešana na RT (sobnoj temperaturi) tokom 6 sati i filtrirana. Filtrat je razblažen vodom i ekstrahovan kao za Primer međuproizvoda 1. Rastvarač je izdestilovan da bi se dobio proizvod u 90 % prinosa (0,36 g). LC-MS (ESI): Izračunata masa: 364,12; Primećena masa: 365,0 [M+H]<+>(rt (vreme zadržavanja)): 1,47 min).

d) 1-(6-hloro-4-(1H-pirol-1-il)piridin-2-il)-5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol [0172] Rastvor jedinjenja iz Primera 27(c) (0,35 g, 0,96 mmol) i mravlje kiseline (10 ml) je zagrejan na 100°C tokom 16 sati. Mravlja kiselina je izdestilovana i sirovina je ekstrahovana kao u Primeru 8(c). Rastvarač je izdestilovan da bi se dobio proizvod iz naslova u 97 % prinosa (350 mg). LC-MS (ESI): Izračunata masa: 374,10; Primećena masa: 375,1 [M+H]<+>(rt (vreme zadržavanja)): 1,59 min).

e) N-(6-(5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-4-(1H-pirol-1-il)piridin-2-il)acetamid

[0173] Rastvor jedinjenja iz Primera 27(d) (100 mg, 0,27 mmol) u dioksanu (5 ml) je degaziran mehuranjem N2tokom 5 min. Acetamid (19 mg, 0,32 mmol, 1,2 ekv.) je dodat i mešavina je degazirana tokom još 5 min. Pd(OAc)2(3 mg, 0,013 mmol, 0,05 ekv.) i ksantfos (15 mg, 0,026 mmol, 0,1 ekv.) i Cs2CO3(261 mg, 0,8 mmol, 3 ekv.) su dodati i mešavina je dalje degazirana tokom 5 min i zatim je zagrejana na 110 °C tokom 12 sati. Mešavina je izfiltrirana kroz celit i ekstrahovana kao u Primeru 1. Rastvarač je izdestilovan da bi se dobio sirovi ostatak koji je prečišćen pripremnom HPLC (tečna hromatografija visokih performansi) da bi dao proizvod iz naslova u 75 % prinosa (80 mg).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10.79 (s, 1H), 9.13 (s, 1H), 8.63 (d, 1H), 8.21 (s, 2H), 7.95-7.93 (m, 2H), 7.84 (d, 1H), 7.60-7.57 (m, 3H), 6.41-6.40 (m, 2H), 3.88 (s, 3H), 2.21 (s, 3H); LC-MS (ESI): Izračunata masa: 397,17; Primećena masa: 398,1 [M+H]<+>(rt (vreme zadržavanja)): 1,24 min).

Primer 28.

N-(4-(2-hlorofenil)-6-(5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)piridin-2-il)ciklopropansulfonamid

a) 2,6-dihloro-4-(2-hlorofenil)piridin

[0174] Rastvor 2,6-dihloro-4-jodopiridina (1 g, 3,65 mmol) u 1,2-dimetoksietanu (15 ml) je degaziran mehuranjem N2tokom 5 min. 2-hlorofenilboronska kiselina (0,68 g, 4,38 mmol, 1,2 ekv.) je dodata i mešavina je degazirana tokom još 5 min. Pd(dppf)Cl2(0,3 g, 0,37 mmol, 0,1 ekv.) i vodeni rastvor natrijum karbonata (1,16 g, 10,9 mmol, 3 ekv.) su dodati jedan za drugim korišćenjem postupka iz Primera međuproizvoda 1 i mešavina je zagrejana na 90 °C tokom 2 sata. Ta reakciona mešavina je ohlađena i ekstrahovana kao u Primeru međuproizvoda 1. Rastvarač je izdestilovan da bi se dobio sirovi ostatak koji je prečišćen hromatografijom na koloni (60-120 silika gela, 5 % etil acetata u heksanu) da bi dao proizvod iz naslova u 74 % prinosa (0,7 g).<1>H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.53-7.49 (m, 1H), 7.41-7.35 (m, 3H), 7.32-7.29 (m, 1H), 7.26 (m, 1H).

b) 6-hloro-4-(2-hlorofenil)-N-(4-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-2-nitrofenil)-piridin-2-amin

[0175] Rastvor jedinjenja iz Primera 28(a) (0,7 g, 2,7 mmol) u toluenu (10 ml) je degaziran mehuranjem N2tokom 5 min. Jedinjenje iz Primera međuproizvoda 1 (0,6 g, 2,7 mmol, 1 ekv.) je doato i mešavina je degazirana tokom još 5 min. Paladijum acetat (24 mg, 0,11 mmol, 0,04 ekv.) i BINAP (67 mg, 0,11 mmol, 0,04 ekv.) i kalijum tert-butoksid (0,3 g, 2,7 mmol, 1 ekv.) su dodati jedan za drugim pridržavajući se postupka iz Primera 1(a) i ta mešavina je zagrejana na 100 °C tokom noći. Sirovi ostatak proizvoda je prečišćen hromatografijom na koloni (60-120 silika gel, 30 % etil acetat u heksanu) da bi se dobio proizvod iz naslova u 71 % prinosa (0,5 g). LC-MS (ESI): Izračunata masa: 439,06; Primećena masa: 439,95 [M+H]<+>(rt (vreme zadržavanja)): 2,02 min).

c) 1-(6-hloro-4-(2-hlorofenil)piridin-2-il)-5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol

[0176] Rastvor jedinjenja iz Primera 28(b) (0,5 g, 1,13 mmol) u mravljoj kiselini (10 ml), gvožđe (0,63 g, 11,4 mmol) je dodat i zagrejan na 100 °C tokom 16 sati. Mravlja kiselina je izdestilovana i sirovina je rastvorena u etil acetatu. Sloj etil acetata je opran vodom, fiziološkim rastvorom i osušen iznad natrijum sulfata. Rastvarač je izdestilovan da bi se dobio proizvod iz naslova u 63 % prinosa (0,3 g). LC-MS (ESI): Izračunata masa: 419,07; Primećena masa: 421,8 [M+H] (rt (vreme zadržavanja)): 1,84 min).

d) N-(4-(2-hlorofenil)-6-(5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-benzo[d]-imidazol-1-il)piridin-2-il)ciklopropansulfona-mid

[0177] Rastvor jedinjenja iz Primera 28(c) (200 mg, 0,47 mmol) u dioksanu (5 ml) je degaziran pomoću N2mehuranjem tokom 5 min. Ciklopropansulfonamid (63 mg, 0,52 mmol, 1,1 ekv.) je dodat i mešavina je degazirana tokom još 5 min. Pd(OAc)2(5 mg, 0,023 mmol, 0,05 ekv.) i ksantfos (15 mg, 0,023 mmol, 0,05 ekv.) i Cs2CO3(450 mg, 1,41 mmol, 3 ekv.) su dodati i mešavina je dodatno degazirana tokom još 5 min i zatim je zagrejana na 110°C tokom 12 sati. Mešavina je filtrirana kroz celit i ekstrahovana kao u Primeru 1. Rastvarač je destilovan da bi se dobio sirovi ostatak koji je prečišćen hromatografijom u koloni (2 % metanola u CHCl3) da bi se dobio proizvod iz naslova u 15 % prinosa (30 mg).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 11.17 (s, 1H), 9.0 (s, 1H), 8.71 (d, 1H), 8.23 (s, 1H), 7.96-7.94 (m, 2H), 7.67-7.65 (m, 2H), 7.62-7.59 (m, 2H), 7.54-7.52 (m, 2H), 6.98 (s, 1H), 3.87 (s, 3H), 3.16 (m, 1H), 1.12-1.11 (m, 2H), 1.04-1.02 (m, 2H); LC-MS (ESI): Izračunata masa: 504,11; Primećena masa: 504,7 [M+H]<+>(rt (vreme zadržavanja)): 1,59 min).

Primer 29.

N-(3-hloro-6’-(5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-[2,4’-bipiridin]-2’-il)ciklopropansulfonamid

a) 2’,3,6’-Trihloro-2,4’-bipiridin

[0178] Rastvor (2,6-dihloropiridin-4-il)boronske kiseline (0,76 g, 4 mmol) u 1,2-dimetoksietanu (15 ml) je degaziran mehuranjem N2tokom 5 min. 2-bromo-3-hloropiridin (0,7 g, 3,63 mmol, 1,2 ekv.) je dodat i mešavina je degazirana tokom još 5 min. Pd(dppf)Cl2(0,3 g, 0,36 mmol, 0,1 ekv.) i vodeni rastvor natrijum karbonata (1,15 g, 10,9 mmol, 3 ekv.) su dodati jedan za drugim korišćenjem postupka iz Primera međuproizvoda 1 i zatim su zagrejani na 90 °C tokom 2 sata. Reakciona mešavina je ohlađena i ekstrahovana kao u Primeru međuproizvoda 1. Rastvarač je izdestilovan da bi se dobio sirovi ostatak koji je prečišćen hromatografijom na koloni (60-120 silika gela, 10 % etil acetata u heksanu) da bi se dobio prozivod iz naslova u 74 % prinosa (0,7 g).<1>H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 8.63 (dd, 1H), 7.86 (m, 1H), 7.68 (s, 2H), 7.37 (dd, 1H).

b) 3,6’-dihloro-N-(4-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-2-nitrofenil)-[2,4’-bi-piridin]-2’-amin

[0179] Rastvor jedinjenja iz Primera 29(a) (0,69 g, 3,17 mmol) u toluenu (10 ml) je degaziran mehuranjem N2tokom 5 min. Jedinjenje iz Primera međuproizvoda 1 (0,69 g, 3,17 mmol, 1,1 ekv.) je dodato i mešavina je degazirana tokom još 5 min. Paladijum acetat (25 mg, 0,115 mmol, 0,04 ekv.) i BINAP (71 mg, 0,115 mmol, 0,04 ekv.) i kalijum tert-butoksid (0,38 g, 3,46 mmol, 1,2 ekv.) su dodati jedan za drugim pridržavajući se postupka iz Primera 1(a) i mešavina je zagrejana na 100 °C tokom noći. Sirovi ostatak proizvoda je prečišćen hromatografijom na koloni (60-120 silika gel, 30 % etil acetata u heksanu) da bi se dobio proizvod iz naslova u 43 % prinosa (0,3 g).<1>H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 10.25 (s, 1H), 8.77 (d, 1H), 8.65-8.63 (m, 1H), 8.30 (d, 1H), 7.88-7.85 (m, 1H), 7.79-7.73 (m, 2H), 7.67 (s, 1H), 7.37-7.33 (m, 2H), 7.22 (m, 1H), 3.97 (s, 3H):

c) 1-(3,6’-dihloro-[2,4’-bipiridin]-2’-il)-5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol

[0180] Rastvor jedinjenja iz Primera 29(b) (0,3 g, 0,68 mmol) u mravljoj kiselini (10 ml), gvožđue (0,38 g, 6,8 mmol) je dodato i zagrejan na 100 °C tokom 16 sati. Mravlja kiselina je izdestilovana i sirovina je rastvorena u etil acetatu. Sloj etil acetata je opran vodom, fiziološkim rastvorom i osušen iznad natrijum sulfata. Rastvarač je izdestilovan da bi se dobio proizvod u 64 % prinosa (0,18 g). LC-MS (ESI): Izračunata masa: 420,07; Primećena masa: 421,2 [M+H]<+>(rt (vreme zadržavanja)): 1,56 min).

d) N-(3-hloro-6’-(5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-[2,4’-bipiridin]-2’-il)ciklopropansulfonamid

[0181] Rastvor jedinjenja iz Primera 29(c) (100 mg, 0,24 mmol) u dioksanu (5 ml) je degaziran mehuranjem N2tokom 5 min. Ciklopropansulfonamid (34 mg, 0,28 mmol, 1,2 ekv.) je dodat i mešavina je degazirana tokom još 5 min. Pd(OAc)2(3 mg, 0,011 mmol, 0,05 ekv.) i ksantfos (6 mg, 0,011 mmol, 0,05 ekv.) i Cs2CO3(230 mg, 0,71 mmol, 3 ekv.) su dodati i mešavina je još degazirana tokom 5 min i zatim je zagrejana na 110 °C tokom 12 sati. Ova mešavina je filtrirana kroz celit i ekstrahovana kao u Primeru 1. Rastvarač je izdestilovan da bi se dobio sirovi ostatak koji je prečišćen hromatografijom u koloni (2 % metanola u CHCl3) da bi se dobio proizvod iz naslova 15 % prinosa (17 mg).<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 11.22 (s, 1H), 8.98 (s, 1H), 8.74-8.67 (m, 2H), 8.23 (s, 1H), 8.19-8.16 (m, 1H), 7.97-7.95 (m, 2H), 7.85 (m, 1H), 7.62-7.58 (m, 2H), 7.19 (s, 1H), 3.87 (s, 3H), 3.16 (m, 1H), 1.13-1.12 (m, 2H), 1.06-1.02 (m, 2H); LC-MS (ESI): Izračunata masa: 505,11; Primećena masa: 506,00 [M+H]<+>(rt (vreme zadržavanja)): 1,52 min).

Primer 30.

N-(5-fluoro-6’-(5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-[2,4’-bipiridin]-2’-il)ciklopropansulfonamid

a) 2’,6’-dihloro-5-fluoro-2,4’-bipiridin

[0182] Rastvor 2-bromo-5-fluoropiridina (2 g, 11 mmol) u 1,2-dimetoksietanu (30 ml) je degaziran mehuranjem N2tokom 5 min. Jedinjenje iz Primera 18(a) (3,11 g, 11 mmol, 1 ekv.) je dodato i mešavina je degazirana tokom još 5 min. Pd(PPh3)4(1,31 g, 0,011 mmol, 0,1 ekv.) i vodeni rastvor natrijum karbonata (9,28 g, 28,5 mmol, 2,5 ekv.) su dodati jedan za drugim korišćenjem postupka iz Primera međuproizvoda 1 i zatim su ekstrahovani na 90 °C tokom 2 saa. Reakciona mešavina je zatim ohlađena i ekstrahovana kao u Primeru međuproizvoda 1. Rastvarač je izdestilovan da bi se dobio sirovi ostatak koji je prečišćen hromatografijom na koloni (60-120 silika gela, 5 % etil acetata u heksanu) da bi dao proizvod iz naslova u 39 % prinosa (1 g).

b) 6’-hloro-5-fluoro-N-(4-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-2-nitrofenil)-[2,4’-bipiridin]-2’-amin

[0183] Rastvor jedinjenja iz Primera 30(a) (0,2 g, 0,82 mmol) u toluenu (12 ml) je degaziran mehuranjem N2tokom 5 min. Jedinjenje iz Primera međuproizvoda 1 (0,2 g, 0,9 mmol, 1,1 ekv.) je dodato i mešavina je degazirana tokom još 5 min. Paladijum acetat (14,7 mg, ,065 mmol, 0,08 ekv.) i BINAP (40 mg, 0,065 mmol, 0,08 ekv.) i kalijum tert-butoksid (0,23 g, 2,06 mmol, 2,5 ekv.) su dodati jedan za drugim pridržavajući se postupka iz Primera 1(a) i zatim je zagrejan na 110 °C tokom 16 sati. Sirovi ostatak proizvoda je prečišćen hromatografijom na koloni (60-120 silika gel, 50 % etil acetata u heksanu da bi se dobio proizvod iz naslova u 29 % prinosa (0,1 g).

c) N1-(6’-hloro-5-fluoro-[2,4’-bipiridin]-2’-il)-4-(1-metil-1H-pirazol-4-il)benzen-1,2-diamin

[0184] U rastvor jedinjenja iz Primera 30(b) (0.28 g, 0.66 mmol) u THF (10 ml) su dodati u rastvor amonijak hlorida (0,29 g, 5,28 mmol, 8 ekv) u vodi (2 ml) i cinku (0,34 g, 5,28 mmol, 8 ekv). Mešavina je mešana na RT (sobnoj temperaturi) tokom 1 sati i filtrirana. Filtrat je razblažen vodom i ekstrahovan kao za Primer međuproizvoda 1. Rastvarač je izdestilovan da bi se dobio proizvod iz naslova u 96 % prinosa (0,25 g). LC-MS (ESI): Izračunata masa: 394,11; Primećena masa: 395,1 [M+H]<+>(rt (vreme zadržavanja)): 1,42 min).

d) 1-(6’-hloro-5-fluoro-[2,4’-bipiridin]-2’-il)-5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol

[0185] Rastvor jedinjenja iz Primera 30(c) (0,25 g, 0,63 mmol) i mravlje kiseline (10 ml) je zagrejan na 100 °C tokom 4 sata. Mravlja kiselina je izdestilovana i sirovina je ekstrahovana kao u Primeru 8(c). Rastvarač je izdestilovan da bi se dobio proizvod iz naslova u 55 % prinosa (150 mg). LC-MS (ESI): Izračunata masa: 404,1; Primećena masa: 404,8 [M+H]<+>(rt (vreme zadržavanja)): 1,7 min).

e) N-(5-fluoro-6’-(5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-[2,4’-bipiridin]-2’-il)ciklopropansulfonamid

[0186] Rastvor jedinjenja iz Primera međuproizvoda 30(d) (50 mg, 0,123 mmol) u dioksanu (5 ml) je degaziran mehuranjem N2tokom 5 min. Ciklopropansulfonamid (15 mg, 0,123 mmol, 1 ekv.) je dodat i mešavina je degazirana tokom još 5 min. Pd(OAc)2(2 mg, 0,009 mmol, 0,08 ekv.) i ksantfos (5,7 mg, 0,008 mmol, 0,08 ekv.) i Cs2CO3(120 mg, 0,37 mmol, 3 ekv) su dodati i mešavina je dodatno degazirana tokom 5 min i zatim je zagrejana na 100°C tokom 24 sati. Mešavina je filtrirana kroz celit i ekstrahovana kao u Primeru 1. Rastvarač je izdestilovan da bi se dobio sirovi ostatak koji je prečišćen pripremnom TLC (tečna hromatografija visokih performansi) da bi dao proizvod iz naslova u 25 % prinosa (15 mg).

<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 11.16 (s, 1H), 9.14 (s, 1H), 8.81 (d, 1H), 8.73 (d, 1H), 8.40-8.37 (m, 1H), 8.23 (s, 1H), 8.15 (s, 1H), 8.05-8.0 (m, 1H), 7.97-7.95 (m, 2H), 7.66 (s, 1H), 7.62-7.59 (m, 1H), 3.89 (s, 3H), 3.16-3.12 (m, 1H), 1.13-1.10 (m, 2H), 1.03-1.0 (m, 2H); LC-MS (ESI): Izračunata masa: 489,14; Primećena masa: 490,4 [M+H]<+>(rt (vreme zadržavanja)): 1,23 min).

Primer 31.

N-(5-fluoro-6’-(5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-[2,4’-bipiridin]-2’-il)acetamid

[0187] Jedinjenje je pripremljeno iz jedinjenja iz Primera 30(d).<1>H NMR (400 MHz, DMSOd6): δ 10.78 (s, 1H), 9.16 (s, 1H), 8.82-8.78 (m,2H), 8.62 (d, 1H), 8.39-8.37 (m, 1H), 8.22-8.20 (m, 2H), 8.04-7.99 (m, 1H), 7.96 (s, 2H), 7.62-7.59 (m, 1H), 3.89 (s, 3H), 2.23 (m, 3H); LC-MS (ESI): Izračunata masa: 427,16; Primećena masa: 428,3 [M+H]<+>(rt (vreme zadržavanja): 1,91 min).

Primer 32.

N-(6-(5-(1H-imidazol-1-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-4-(2,4-difluorofenil)-piridin-2-il)ciklopropansulfonamid

a) N-(4-(1H-imidazol-1-il)-2-nitrofenil)-6-hloro-4-(2,4-difluorofenil)-piridin-2-amin

[0188] Rastvor jedinjenja iz Primera međuproizvoda 5(a) (0,6 g, 2,94 mmol) u toluenu (5 ml) je degaziran mehuranjem N2tokom 5 min. Jedinjenje iz Primera međuproizvoda 9 (0,76 g, 2,94 mmol, 1 ekv.) je dodato i mešavina je degazirana još 5 min. Paladijum acetat (32 mg, 0,147 mmol, 0,05 ekv.) i BINAP (182 mg, 0,294 mmol, 0,1 ekv.) i kalijum tert-butoksid (0,9 g, 7,35 mmol, 2,5 ekv.) su dodati jedan za drugim i mešavina je dalje degazirana tokom 5 min i zatim je zagrejana na 100 °C tokom 12 sati. Mešavina je filtrirana kroz celit i ekstrahovana kao u Primeru 1. Rastvarač je izdestilovan da bi se dobio sirovi ostatak koji je prečišćen hromatografijom na koloni (60-120 silika gel, 50 % etil acetat u heksanu) da bi se dobio proizvod iz naslova u 12 % prinosa (150 mg).

b) N1-(6-hloro-4-(2,4-difluorofenil)piridin-2-il)-4-(1H-imidazol-1-il)-benzen-1,2-diamin

[0189] U rastvor jedinjenja iz Primera 32(a) (0,15 g, 0,35 mmol) u THF (10 ml) su dodati rastvor amonijak hlorida (0,15 g, 2,81 mmol, 8 ekv.) u vodi (2 ml) i cinku (0,18 g, 2,81 mmol, 8 ekv.). Mešavina je mešana na RT (sobnoj temperaturi) tokom 1 sati i filtrirana. Filtrat je razblažen vodom i ekstrahovan kao za Primer međuproizvoda 1. Rastvarač je izdestilovan da bi se dobio proizvod iz naslova u 72 % prinosa (0,1 g).

c) 1-(6-hloro-4-(2,4-difluorofenil)piridin-2-il)-5-(1H-imidazol-1-il)-1H-benzo[d]imidazol

[0190] Rastvor jedinjenja iz Primera 32(b) (0,1 g, 0,25 mmol) i mravlja kiselina (2 ml) je zagrejan na 90 °C tokom 4 sata. Mravlja kiselina je izdestilovana i sirovina je ekstrahovana kao u Primeru 8(c). Rastvarač je izdestilovan da bi se dobio proizvod iz naslova u 50 % prinosa (50 mg).

d) N-(6-(5-(1H-imidazol-1-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-4-(2,4-difluoro-fenil)piridin-2il)ciklopropansulfonamid

[0191] Rastvor jedinjenja iz Primera 32(c) (50 mg, 0.122 mmol) u dioksanu (5 ml) je degaziran mehuranjem N2tokom 5 min. Ciklopropansulfonamid (15 mg, 0,122 mmol, 1 ekv.) je dodat i mešavina je degazirana tokom još 5 min. Pd(OAc)2(2 mg, 0,009 mmol, 0,08 ekv.) i ksantfos (5,7 mg, 0,008 mmol, 0,08 ekv.) i Cs2CO3(120 mg, 0,37 mmol, 3 ekv) su dodati i mešavina je dodatno degazirana tokom 5 min i zatim je zagrejana na 100 °C tokom 12 sati. Mešavina je filtrirana kroz celit i ekstrahovana kao u Primeru 1. Rastvarač je izdestilovan da bi se dobio sirovi ostatak koji je prečišćen pripremnom TLC (tečna hromatografija visokih performansi) da bi dao proizvod iz naslova u 33 % prinosa (20 mg).<1>H NMR (400 MHz, DMSO- d6): δ 11.22 (s, 1H), 9.12 (s, 1H), 8.67 (d, 1H), 8.38 (s, 1H), 8.08 (d, 1H), 7.91-7.85 (m, 2H), 7.79 (s, 1H), 7.71-7.69 (m, 1H), 7.56-7.51 (m, 1H), 7.38-7.33 (m, 1H), 7.13 (s, 2H), 3.16-3.11 (m, 1H), 1.12-1.08 (m, 2H), 1.03-1.01 (m, 2H); LC-MS (ESI): Izračunata masa: 492,12; Primećena masa: 493,1 [M+H]<+>(rt (vreme zadržavanja)): 0,30 min).

Primer 33.

N-(4-(2,4-difluorofenil)-6-(5-(1-(2-morfolinoetil)-1H-pirazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)piridin-2-il)ciklopropansulfonamid

a) 6-hloro-4-(2,4-difluorofenil)-N-(4-(1-(2-morfolinoetil)-1H-pirazol-4-il)-2-nitrofenil)piridin-2-amin

[0192] Rastvor jedinjenja iz Primera međuproizvoda 5(a) (0,49 g, 1,89 mmol) u dioksanu (5 ml) je degaziran mehuranjem N2tokom 5 min. Jedinjenje iz Primera međuproizvoda 8 (0,6 g, 1,89 mmol, 1 ekv.) je dodato i mešavina je degazirana tokom još 5 min. Paladijum acetat (34 mg, 0,15 mmol, 0,08 ekv.) i BINAP (94 mg, 0,15 mmol, 0,08 ekv.) i kalijum tert-butoksid (0,53 g, 4,73 mmol, 2,5 ekv.) su dodati jedan za drugim i mešavina je dodatno degazirana tokom 5 min i zatim je zagrejana na 100 °C tokom 12 sati. Mešavina je filtrirana kroz celit i ekstrahovana kao u Primeru 1. Rastvarač je izdestilovan da bi se dobio sirovi ostatak koji je prečišćen hromatografijom na koloni (60-120 silika gela, 50 % etil acetata u heksanu) da bi se dobio proizvod iz naslova u 20 % prinosa (200 mg).

b) N1-(6-hloro-4-(2,4-difluorofenil)piridin-2-il)-4-(1-(2-morfolinoetil)-1H-pirazol-4-il)benzen-1,2-diamin

[0193] U rastvor jedinjenja iz Primera 33(a) (0,2 g, 0,37 mmol) u THF (10 ml) su dodati rastvor amonijak hlorida (0,16 g, 2,96 mmol, 8 ekv.) u vodi (2 ml) i cink (0,19 g, 2,96 mmol, 8 ekv.). Mešavina je mešana na RT (sobnoj temperaturi) tokom 1 sat i filtrirana. Filtrat je razblažen vodom i ekstrahovan kao za Primer međuproizvoda 1. Rastvarač je izdestilovan da bi se dobio proizvod iz naslova u 79 % prinosa (0,15 g). LC-MS (ESI): Izračunata masa: 510,17; Primećena masa: 511,1 [M+H]<+>(vreme zadržavanja: 0,66 min).

c) 4-(2-(4-(1-(6-hloro-4-(2,4-difluorofenil)piridin-2-il)-1H-benzo[d]-imidazol-5-il)-1H-pirazol-1-il)etil)morfolin

[0194] Rastvor jedinjenja iz Primera 33(b) (0,15 g, 0,29 mmol) i mravlje kiseline (2 ml) je zagrejan na 90°C tokom 12 sati. Mravlja kiselina je izdestilovana i sirovina je ekstrahovana kao u Primeru 8(c). Rastvarač je destilovan da bi se dobilo jedinjenje iz naslova u 50 % prinosa (75 mg). LC-MS (ESI): Izračunata masa: 520,16; Primećena masa: 521,2 [M+H]<+>(rt (vreme zadržavanja)): 1,03 min).

d) N-(4-(2,4-difluorofenil)-6-(5-(1-(2-morfolinoetil)-1H-pirazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)piridin-2-il)ciklopropansulfonamid

[0195] Rastvor jedinjenja iz Primera 33(c) (75 mg, 0,144 mmol) u dioksanu (5 ml) je degaziran pomoću N2mehuranjem tokom 5 min. Ciklopropansulfonamid (17 mg, 0,144 mmol, 1 ekv.) je dodat i mešavina je degazirana tokom još 5 min. Pd(OAc)2(2,5 mg, 0,011 mmol, 0,08 ekv.) i ksantfos (8,3 mg, 0,0144 mmol, 0,1 ekv.) i Cs2CO3(117 mg, 0,36 mmol, 2,5 ekv.) su dodati i mešavina je dalje degazirana tokom 5 min i zatim je zagrejana na 100 °C tokom 12 sati. Mešavina je filtrirana kroz celit i ekstrahovana kao u Primeru 1. Rastvarač je izdestilovan da bi se dobio sirovi ostatak koji je prečišćen pripremnom TLC (tečna hromatografija visokih performansi) da bi dao proizvod iz naslova u 29 % prinosa (25 mg).

<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 11.16 (s, 1H), 9.05 (s, 1H), 8.69 (d, 1H), 8.29 (s, 1H), 7.98-7.96 (m, 2H), 7.88-7.85 (m, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.62-7.59 (m, 1H), 7.56-7.49 (m, 1H), 7.37-7.32 (m, 1H), 7.09 (s, 1H), 4.27-4.24 (m, 2H), 3.58-3.55 (m, 4H), 3.18-3.13 (m, 1H), 2.78-2.74 (m, 2H), 2.53-2.49 (m, 4H), 1.15-1.07 (m, 2H), 1.05-1.01 (m, 2H); LC-MS (ESI): Izračunata masa: 605,2; Primećena masa: 605,8 [M+H]<+>(rt (vreme zadržavanja)): 0,44 min).

Primer 34.

N-(4-(2,4-difluorofenil)-6-(5-(1-(pirolidin-3-il)-1H-pirazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)piridin-2-il)ciklopropansulfonamid

a) tert-Butil 3-(4-(1-(6-(ciklopropansulfonamido)-4-(2,4-difluorofenil)-piridin-2-il)-1H-benzo[d]imidazol-5-il)-1H- pirazol-1-il)pirolidin-1-karboksilat

[0196] Rastvor jedinjenja iz Primera međuproizvoda 5 (113 mg, 0,347 mmol) u dioksanu (5 ml) je degaziran mehuranjem N2tokom 5 min. Jedinjenje iz Primera međuproizvoda 2 (120 mg, 0,347 mmol, 1 ekv.) je dodato i mešavina je degazirana još 5 min. CuI (3,3 mg, 0,0174 mmol, 0,05 ekv.), N,N-dimetil glicina (1,7 mg, 0,0174 mmol, 0,05 ekv.) i Cs2CO3(282 mg, 0,87 mmol, 2,5 ekv.) su dodati i mešavina je dalje degazirana tokom 5 min i zatim je zagrejana na 100 °C tokom 24 sata. Mešavina je filtrirana kroz celit i oprana etil acetatom. Rastvarač je izdestilovan da bi se dobila mešavina sirovog proizvoda koja je prečišćena pripremnom TLC (tečna hromatografija visokih performansi) da bi dao proizvod iz naslova u 10 % prinosa (20 mg). LC-MS (ESI): Izračunata masa: 661,23;

Primećena masa: 662,6 [M+H]<+>(rt (vreme zadržavanja)): 1,71 min).

b) N-(4-(2,4-difluorofenil)-6-(5-(1-(pirolidin-3-il)-1H-pirazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)piridin-2-il)ciklopropansulfonamid

[0197] U rastvor jedinjenja iz Primera 34(a) (15 mg, 0,028 mmol) u 1,4-dioksanu (5 ml) na 0°C je dodato HCl u dioksanu i mešano na RT (sobnoj temperaturi) tokom 1 sat. Rastvarač je izdestilovan i ostatak je opran nekoliko puta sa dietil etrom da bi se dobio proizvod iz naslova u 78 % prinosa (10 mg).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 11.23 (s, 1H), 9.38 (s, 1H), 9.28 (s, 1H), 9.22 (s, 1H), 8.76 (d, 1H), 8.49 (s, 1H), 8.16 (s, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.91-7.85 (m, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.71-7.69 (m, 1H), 7.57-7.52 (m, 1H), 7.37-7.34 (m, 1H), 7.14 (s, 1H), 5.20-5.18 (m, 1H), 3.62-3.37 (m, 3H), 3.19-3.15 (m, 2H), 2.43-2.33 (m, 2H), 1.19-1.12 (m, 2H), 1.05-1.02 (m, 2H); LC-MS (ESI): Izračunata masa: 561,18; Primećena masa: 562,6 [M+H]<+>(RT (Sobna temperatura): 0,40 min).

Primer 35.

N-(4-(2,4-difluorofenil)-6-(5-(1-etil-1H-1,2,3-triazol-4-il)-1H-benzo[d]-imidazol-1-il)piridin-2-il)ciklopropansulfonamid

[0198] Rastvor jedinjenja iz Primera međuproizvoda 5 (48 mg, 0,14 mmol) u dioksanu (5 ml) je degaziran mehuranjem N2tokom 5 min. Jedinjenje iz Primera međuproizvoda 10 (30 mg, 0,14 mmol, 1 ekv.) je dodato i mešavina je degazirana tokom još 5 min. CuI (2 mg, 0,014 mmol, 0,1 ekv.), N,N-dimetil glicin (1 mg, 0,014 mmol, 0,1 ekv.) i Cs2CO3(130 mg, 0,42 mmol, 3,0 ekv.) su dodati i mešavina je još degazirana tokom 5 min i zatim je zagrejana na 100 °C tokom 24 sata. Mešavina je filtrirana kroz celit i oprana sa etil acetatom. Rastvarač je izdestilovan da bi se dobila mešavina sirovog proizvoda koja je prečišćena pripremnom TLC da bi se dobio proizvod iz naslova u 33 % prinosa (24 mg).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 11.18 (s, 1H), 9.11 (s, 1H), 8.79 (d, 1H), 8.71 (s, 1H), 8.22 (s, 1H), 7.92-7.85 (m, 2H), 7.79 (s, 1H), 7.56-7.50 (m, 1H), 7.38-7.33 (m, 1H), 7.13 (s, 1H), 4.44 (kvartet, 2H), 3.18-3.13 (m, 1H), 1.51 (t, 3H), 1.14-1.09 (m, 2H), 1.07-1.02 (m, 2H); LC-MS (ESI): Izračunata masa: 521,14; Primećena masa: 522,1 [M+H]<+>(rt (vreme zadržavanja)): 1,52 min).

Primer 36.

N-(4-(2,4-difluorofenil)-6-(5-(1-metil-1H-1,2,3-triazol-4-il)-1H-benzo[d]-imidazol-1-il)piridin-2-il)ciklopropansulfonamid

a) N-(4-(2,4-difluorofenil)-6-(5-etinil-1H-benzo[d]imidazol-1-il)piridin-2-il)ciklopropnesulfonamid

[0199] Rastvor jedinjenja iz Primera intermedijara 5 (0,17 g, 0,51 mmol, 1,1 ekv.) u dioksanu (5 ml) je degaziran mehuranjem N2tokom 5 min. Jedinjenje iz Primera međuproizvoda 12 (100 mg, 0,46 mmol) je dodato tokom još 5 min. CuI (8 mg, 0,04 mmol, 0,1 ekv.), N,N-dimetil glicin (4 mg, 0,04 mmol, 0,1 ekv.) i Cs2CO3(450 mg, 1,4 mmol, 3,0 ekv.) su dodati i mešavina je još degazirana tokom 5 min i zatim su zagrejani na 100 °C tokom 24 sata. Mešavina je filtrirana kroz celit i oprana sa 3 %-metanol-om/hloroform-om da bi se dobio sirovi proizvod koji je rekristalizovan iz dietil etra da bi se dobila mešavina proizvoda u 40 % prinosa (80 mg) koja je direktno uzeta za sledeći korak. LC-MS (ESI): Izračunata masa: 450,1; Primećena masa: 451,3 [M+H]<+>(rt (vreme zadržavanja)): 1,65 min).

b) N-(4-(2,4-difluorofenil)-6-(5-(1-metil-1H-1,2,3-triazol-4-il)-1H-benzo[d]-imidazol-1-il)piridin-2-il)ciklopropansulfonamid

[0200] Mešavina iz Primera 36(a) (0,1 g, 0,22 mmol), natrijum azida (28 mg, 0,44 mmol, 2,0 ekv), metil jodid (31 mg, 0,22 mmol, 1,0 ekv.), natrijum askorbat (43 mg, 0,022 mmol, 0,1 ekv.) i bakar sulfat pentahidrat (5 mg, 0,022 mmol, 0,1 ekv.) u DMSO i vodi (1:0,5, 3 ml) je mešan tokom 12 sati na RT (sobnoj temperaturi). Mešavina je brzo ohlađena sa vodom i formirani talog je filtriran i osušen. Mešavina sirovog proizvoda je prečišćena hromatografijom na koloni (60-120 silika gela, 2 % metanola u CHCl3) da bi se dobio proizvod iz naslova za 6,3 % prinosa (7 mg).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 11.18 (s, 1H), 9.11 (s, 1H), 8.79 (d, 1H), 8.62 (s, 1H), 8.21 (d, 1H), 7.90-7.85 (m, 2H), 7.79 (s, 1H), 7.56-7.50 (m, 1H), 7.38-7.33 (m, 1H), 7.13 (s, 1H), 4.12 (s, 3H), 3.34-3.13 (m, 1H), 1.16-1.12 (m, 2H), 1.06-0.94 (m, 2H); LC-MS (ESI): Izračunata masa: 507,13; Primećena masa: 508,1 [M+H]<+>(rt (vreme zadržavanja)): 1,52 min).

Primer 37.

N-(4-(2,4-difluorofenil)-6-(5-(1-metil-1H-imidazol-4-il)-1H-benzo[d]-imidazol-1-il)piridin-2-il)ciklopropansulfonamid

[0201] Rastvor jedinjenja iz Primera međuproizvoda 5 (34 mg, 0,1 mmol) u DMF (5 ml) je degaziran mehuranjem N2tokom 5 min. Jedinjenje iz Primera međuprooizvoda 11 (20 mg, 0,1 mmol, 1 ekv.) je dodato i mešavina je degazirana tokom još 5 min. CuI (2 mg, 0,01 mmol), 0,1 ekv.), N,N-dimetil glicin (0,52 mg, 0,005 mmol, 0,05 ekv.) i Cs2CO3(82 mg, 0,25 mmol, 2,5 ekv.) su dodati i mešavina je dalje degazirana tokom 5 min i zatim je zagrejana na 100 °C tokom 24 sata. Mešavina je filtrirana kroz celit i oprana sa etil acetatom. Rastvarač je izdestilovan da bi se dobila mešavina sirovog proizvoda koja je prečišćena pripremnom TLC da bi se dobio prinos jedinjenja iz naslova u 10 % prinosa (5 mg).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 11.11 (s, 1H), 9.02 (s, 1H), 8.66 (d, 1H), 8.09 (d, 1H), 7.89-7.84 (m, 1H), 7.81-7.75 (m, 2H), 7.68-7.64 (m, 2H), 7.54-7.48 (m, 1H), 7.37-7.32 (m, 1H), 7.13 (s, 1H), 3.71 (s, 3H), 3.18-3.14 (m, 1H), 1.15-1.12 (m,2H), 1.06-1.02 (m, 2H); LC-MS (ESI): Izračunata masa: 506,13; Primećena masa: 507,35 [M+H]<+>(rt (vreme zadržavanja)): 0,18 min).

Primer 38.

N-(4-(2,4-difluorofenil)-6-(5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-benzo[d]-imidazol-1-il) pirimidin-2-il) acetamid

a) N-(4, 6-dihloropirimidin-2-il) acetamid

[0202] U rastvor 4, 6-dihloropirimidin-2-amina (5 g, 30,48 mmol) u toluenu (50 ml) je dodat anhidrid sirćetne kiseline (15 ml, 152,43 mmol) i mešavina je zagrejana na 120 °C tokom 16 sati. Rastvarač je ispario i sirovi proizvod je prenet u heksan (50 ml) i dihlorometan (6 ml) i filtriran da bi se dobio proizvod iz naslova u 80 % prinosa (5 g). LC- MS (ESI):

Izračunata masa: 206,0; Primećena masa: 208,0 [M+H]<+>(rt (vreme zadržavanja)): 0,245 min).

b) N-(4-((2-amino-4-(1-metil-1H-pirazol-4-il) fenil) amino)-6-hloro-pirimidin-2-il) acetamid

[0203] Rastvor jedinjenja iz Primera međuproizvoda 13 (1,4 g, 7,44 mmol), jedinjenje iz Primera 38(a) (1,53 g, 7,44 mmol,) i natrijum bikarbonata (1,56 g, 18,6 mmol, 2,5 ekv.) u etanolu je zagrejano na 80 °C tokom 16 sati. Mešavina je ohlađena sa vodomi i ekstrahovana sa etil acetatom (3 x 100 ml). Kombinovani organski sloj je opran vodom, fiziološkim rastvorom i osušen iznad natrijum sulfata. Rastvarač je destilovan da bi se dobio sirovi ostatak koji je prečišćen hromatografijom na koloni (60-120 silika gela, 3 % metanola u DCM) da bi se dobio proizvod iz naslova u 19,2 % prinos (0,5 g). LC-MS (ESI): Izračunata masa: 357,11; Primećena masa: 358,1 [M+H]<+>(rt (vreme zadržavanja)): 0,123 min).

c) N-(4-hloro-6-(5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-il) pirimidin-2-il) acetamid

[0204] Mešavina jedinjenja iz Primera 38(b) (0,15 g, 0,42 mmol) i mravlje kiseline (2 ml) je zagrejana na 80 °C tokom 2 sata. Mravlja kiselina je izdestilovana i sirovina je rastvorena u etil acetatu. Sloj etil acetata je opran vodom, fiziološkim rastvorom i osušen iznad natrijum sulfata. Rastvarač je izdestilovan da bi se dobio proizvod iz naslova u 97 % prinosa (0,15 g). LC-MS (ESI): Izračunata masa: 367,07; Primećena masa: 368,1 [M+H]<+>(rt (vreme zadržavanja)): 0,318 min).

d) N-(4-(2,4-difluorofenil)-6-(5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-benzo[d]-imidazol-1-il) pirimidin-2-il) acetamid

[0205] Rastvor jedinjenja iz Primera 38(c) (0,08 g, 0,217 mmol) u dioksanu (5 ml) je degaziran mehuranjem N2tokom 5 min. 2,4-difluorofenilboronska kiselina (0,04 g, 0,261 mmol, 1,2 ekv.) je dodata i mešavina je degazirana tokom još 5 min. Pd(PPh3)4(0,025 g, 0,021mmol), 0,1 ekv.) i vodeni rastvor cezijum karbonata (0,106 g, 0,326 mmol, 1,5 ekv.) su dodati jedan za drugim i mešavina je dalje degazirana tokom 5 min i zatim je zagrejana na 100 °C tokom 2 sata. Reakciona mešavina je ohlađena sa vodom i ekstrahovana sa etil acetatom (3 x 30 ml). Kombinovani organski sloj je opran sa vodom, fiziološkim rastvorom i osušen iznad natrijum sulfata. Rastvarač je izdestilovan da bi se dobio sirovi ostatak koji je prečišćen pripremnom HPLC (tečna hromatografija visokih performansi) da bi dao proizvod iz naslova u 10,4 % prinosa (10 mg).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 11.1 (s, 1H), 9.25 (s, 1H), 9.12 (d, 1H), 8.23 (s, 1H), 8.11-8.07 (m, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.96 (d, 2H), 7.63 (d, 1H), 7.54 (t, 1H), 7.36 (t, 1H), 3.88 (s, 3H), 2.27 (s, 3H); LC-MS (ESI): Izračunata masa: 445,15; Primećena masa: 445,9 [M+H]<+>(rt (vreme zadržavanja)): 1,33 min).

Primer 39.

Etil 1-(1-(6-(ciklopropansulfonamido)-4-(2,4-difluorofenil)piridin-2-il)-1Hbenzo[d]imidazol-5-il)-1H-1,2,3-triazol-4-karboksilat

[0206] Rastvor jedinjenja iz Primera međuproizvoda 5 (200 mg, 0,58 mmol) u DMF (5 ml) je degaziran mehuranjem N2tokom 5 min. Jedinjenje iz Primera međuproizvoda 14 (149 mg, 0,58 mmol, 1 ekv.) je dodato i mešavina je degazirana tokom još 5 min. CuI (11 mg, 0,05 mmol, 0,1 ekv.), N,N-dimetil glicin (8 mg, 0,05 mmol, 0,1 ekv.) i Cs2CO3(570 mg, 1,74 mmol, 3 ekv.) su dodati i mešavina je još degazirana tokom 5 min i zatim je zagrejana na 100 °C tokom 24 sata. Mešavina je filtrirana kroz celit i oprana sa etil acetatom. Rastvarač je izdestilovan da bi se dobila meavina sirovog proizvoda koja je prečišćena pripremnom HPLC da bi se dobio proizvod iz naslova u 5 % prinosa (18 mg).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 11.11 (s, 1H), 9.59 (d, 1H), 9.26 (s, 1H), 8.95 (d, 1H), 8.38 (s, 1H), 8.02-8.00 (m, 1H), 7.92-7.83 (m, 2H), 7.56-7.51 (m, 1H), 7.51-7.34 (m, 1H), 7.17 (s, 1H), 4.38 (kvartet, 2H), 3.17-3.13 (m, 1H), 1.36 (t, 3H), 1.13-1.12 (m, 2H), 1.04-1.02 (m, 2H); LC-MS (ESI): Izračunata masa: 565,13; Primećena masa: 566,2 [M+H]<+>(rt (vreme zadržavanja)): 1,63 min).

Primer 40.

N-(4-(2-(difluorometoksi)-4-fluorofenil)-6-(5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-benzo [d]imidazol-1-il)piridin-2-il)ciklopropansulfonamid

[0207] Rastvor jedinjenja iz Primera međuproizvoda 15 (300 mg, 0,75 mmol) u DMF (10 ml) je degaziran mehuranjem N2tokom 5 min. Jedinjenje iz Primera međuproizvoda 6 (149 mg, 0,75 mmol, 1 ekv.) je dodato i mešavina je degazirana tokom još 5 min. CuI (14 mg, 0,075 mmol, 0,1 ekv.), N,N-dimetil glicin (8 mg, 0,075 mmol, 0,1 ekv.) i Cs2CO3(730 mg, 2,25 mmol, 3 ekv.) su dodati i reakciona mešavina je dodatno degazirana tokom 5 min i zatim je zagrejana na 100 °C tokom 2 dana. Reakciona mešavina je filtrirana kroz celit i oprana sa etil acetatom. Rastvarač je izdestilovan da bi se dobila mešavina sirovog proizvoda koja je prečišćena hromatografijom na koloni (60-120 silika gel, 2 % metanol u hloroformu) da bi se dobio proizvod iz naslova u 2 % prinosa (8 mg).<1>H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 8.83 (s, 1H), 8.56 (d, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.89-7.87 (m, 2H), 7.69-7.63 (m, 2H), 7.57 (s, 1H), 7.22-7.15 (m, 2H), 7.15 (s, 1H), 6.97 (s, 0.5 H), 6.79 (s, 0.5 H), 3.94 (s, 3H), 3.15-3.05 (m, 1H), 1.28-1.15 (m, 2H), 1.00-0.87 (m, 2H); LC-MS (ESI): Izračunata masa: 554,13; Primećena masa: 555,5 [M+H]<+>(rt (vreme zadržavanja)): 1,66 min).

Primer 41.

N-(4-(2,4-difluorofenil)-6-(5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-benzo[d]-imidazol-1-il)pirimidin-2il)ciklopropansulfonamid

a) 4-hloro-6-(2,4-difluorofenil) pirimidin-2-amin

[0208] Rastvor 4,6-dihloropirimidin-2-amina (5 g, 30 mmol) u 1,2-dimetoksietanu (50 ml) je degaziran mehuranjem N2tokom 5 min.2,4-difluorofenilboronska kiselina (4,38 g, 27 mmol, 0,9 ekv.) je dodata i mešavina je degazirana tokom još 5 min. Pd(dppf)Cl2(1,38 g, 1,5 mmol, 0,05 ekv.) i vodenom rastvoru natrijum karbonata (4,9 g, 46 mmol, 1,5 ekv.) su dodati jedan za drugim korišćenjem postupka iz Primera međuproizvoda 1 i zagejani na 90 °C tokom 6 sati. Reakciona mešavina je ohlađena i ekstrahovana kao u Primeru međuproizvoda 1. Rastvarač je izdestilovan da bi se dobio sirovi ostatak koji je prečišćen hromatografijom na koloni (60-120 silika gela, 70 % etil acetata u heksanu) da bi dao proizvod iz naslova u 70 % prinosa (4 g). LC-MS (ESI): Izračunata masa: 241,02; Primećena masa: 242,05 [M+H]<+>(rt (vreme zadržavanja)): 1,58 min).

b) 6-(2,4-difluorofenil)-N4-(4-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-2-nitrofenil)-pirimidin-2,4-diamin

[0209] Rastvor jedinjenja iz Primera 41 (a) (0,5 g, 2,1 mmol) u dioksanu (5 ml) je degaziran mehuranjem N2tokom 5 min. Jedinjenje iz Primera međuproizvoda 1 (0,5 g, 2,3 mmol, 1,1 ekv.) je dodato i mešavina je degazirana tokom još 5 min. Pd2dba3(0,19 g, 0,2 mmol, 0,1 ekv.) i ksantfos (0,24 g, 0,4 mmol, 0,2 ekv.) i cezijum karbonat (1,68 g, 5,2 mmol, 2,5 ekv.) su dodati jedan za drugim i mešavina je dodatno degazirana tokom 5 min i zatim je zagrejana na 110 °C tokom 16 sati. Mešavina je filtrirana kroz celitnu podlogu i ekstrahovana sa etil acetatom (3 x 50 ml). Kombinovani organski sloj je opran vodom, fiziološkim rastvorom i osušen iznad natrijum sulfata. Rastvarač je izdestilovan da bi se dobio sirovi ostatak koji je prečišćen hromatografijom na koloni (60-120 silika gel, 70 % etil acetat u heksanu) u 22,5 % prinosa (0,2 g). LC-MS (ESI): Izračunata masa: 423,13; Primećena masa: 423,9 [M+H]<+>(rt (vreme zadržavanja)): 0,26 min).

c) N4-(2-amino-4-(1-metil-1H-pirazol-4-il)fenil)-6-(2,4-difluorofenil)-pirimidin-2,4-diamin

[0210] Rastvor jedinjenja iz Primera međuproizvoda 41(a) (0,12 g, 0,3 mmol) u THF (15 ml) je dodat u rastvor amonijak hlorid (0,12 g, 2,3 mmol, 8 ekv.) u vodi (5 ml) i cinku (0,145 g, 2,3 mmol, 8 ekv.). Mešavina je mešana na RT (sobnoj temperaturi) tokom 2 sati i filtrirana. Filtrat je razlažen sa vodom i ekstrahovan sa etil acetatom (3 x 100 ml). Kombinovani organski sloj je opran vodom, fiziološkim rastvorom i osušen iznad natrijum sulfata. Rastvarač je izdestilovan da bi se dobio sirov proizvod u 83 % prinosa (0,1 g). LC-MS (ESI): Izračunata masa: 393,15; Primećena masa: 394,3 [M+H]<+>(rt (vreme zadržavanja)): 0,14 min).

d) 4-(2,4-difluorofenil)-6-(5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-benzo[d]-imidazol-1-il) pirimidin-2-amin

[0211] Rastvor jedinjenja iz Primera 41(c) (0,1 g, 0,2 mmol) u mravljoj kiselini (5 ml) je tretiran na 100°C tokom 16 sati. Mravlja kiselina je izdestilovana i sirovi proizvod je rastvoren u etil acetatu. Sloj etil acetata je opran vodom, fiziološkim rastvorom i osušen iznad natrijum sulfata. Rastvarač je izdestilovan da bi se dobio proizvod iz naslova in 24 % prinos (20 mg).

e) N-(4-(2,4-difluorofenil)-6-(5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-benzo[d]-imidazol-1-il) pirimidin-2-il)ciklopropansulfonamid

[0212] U ledenohladan rastvor jedinjenja iz Primera 41 (d) (50 mg, 0,1 mmol) u DMF (50 ml) je dodat NaH (4 mg, 0,2 mmol, 2 ekv.). Mešavina je mešana tokom 10 min i ciklopropilsulfonil hlorid (26 mg, 0,2 mmol, 2 ekv.) je dodat i mešavina je mešana na RT (sobnoj temperaturi) tokom 12 sati. Mešavina je ohlađena vodom i ekstrahovana sa etil acetatom (3 x 100 ml). Kombinovani organski sloj je opran vodom, fiziološkim rastvorom i osušen iznad natrijum sulfata. Rastvarač je izdestilovan da bi se dobio sirovi proizvod koji je prečišćen pripremnom HPLC da bi se dobio proizvod iz naslova u 6 % prinos (3 mg).<1>H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.73 (s, 1H), 8.39 (d, 1H), 8.36-8.27 (m, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.93 (d, 1H), 7.87 (d, 1H), 7.74 (d, 1H), 7.67-7.64 (m, 1H), 7.20-7.01 (m, 2H), 3.83 (s, 3H), 3.30-3.26 (m, 1H), 1.51-1.42 (m, 2H), 1.16-1.12 (m, 2H); LC-MS (ESI): Izračunata masa: 507,13; Primećena masa: 508,2 [M+H]<+>(rt (vreme zadržavanja)): 1,48min).

Primer 42.

Etil 1-(1-(6-acetamido-4-(2,4-difluorofenil)piridin-2-il)-1H-benzo[d]-imidazol-5-il)-1H-1,2,3-triazol-4-karboksilat

[0213] Rastvor jedinjenja iz Primera međuproizvoda 16 (150 mg, 0,53 mmol) u DMF (5 ml) je degaziran mehuranjem N2tokom 5 min. Jedinjenje iz Primera međuproizvoda 6 (137 mg, 0,53 mmol, 1 ekv.) je dodato i mešavina je degazirana tokom još 5 min. CuI ( 10 mg, 0,05 mmol, 0,1 ekv.), N,N-dimetil glicin (7 mg, 0,05 mmol, 0,1 ekv.) i Cs2CO3(0,52 g, 1,59 mmol, 3 ekv.) su dodati i mešavina je dodatno degazirana tokom 5 min i zatim je zagrejana na 110 °C tokom 16 sati. Mešavina je filtrirana kroz celit i oprana sa etil acetatom. Rastvarač je izdestilovan da bi se dobila mešavina sirovog proizvoda koja je prečišćena pripremnom HPLC da bi se dobio prinos proizvoda iz naslova 4,5 % prinos (16 mg).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10.95 (s, 1H), 9.58 (d, 1H), 9.22 (s, 1H), 8.98 (d, 1H), 8.39 (s, 1H), 8.03-7.96 (m, 2H), 7.89-7.83 (m, 2H), 7.55-7.49 (m, 1H), 7.47-7.33 (m, 1H), 4.39 (kvartet, 2H), 2.22 (s, 1H), 1.36 (t, 3H); LC-MS (ESI): Izračunata masa: 503,15; Primećena masa: 504,1 [M+H]<+>(rt (vreme zadržavanja)): 1,63 min).

Primer 43.

N-(6-(2, 4-difluorofenil)-4-(5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-benzo[d]-imidazol-1-il) piridin-2-il) ciklopropansulfonamid

a) 4-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-2-nitroanilin

[0214] Rastvor 4-bromo-2-nitroanilina (6 g, 27,6 mmol) u 1, 2-dimetoksietanu (15 ml) je degaziran mehuranjem N2tokom 5 min.1-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)-1H-pirazol (6,90 g, 33,1 mmol, 1,2 ekv.) je dodat i ta mešavina je degazirana tokom još 5 min. Pd(dppf)Cl2(2,25 g, 27,6 mmol, 0,1 ekv.) i vodenog rastvora natrijum karbonata (8,79 g, 82,9 mmol, 3,0 ekv.) su ddoati jedan za drugim i ta mešavina je dodatno degazirana tokom 5 min i zatim je zagrejana na 90 °C tokom 2 sata. Mešavina je ohlađena vodom i ekstrahovana etil acetatom (3 x 50 ml). Kombinovani organski sloj je opran vodom, fiziološkim rastvorom i osušen iznad natrijum sulfata. Rastvarač je izdestilovan pod redukovanim pritiskom da bi se dobio sirovi ostatak koji je prečišćen hromatografijom u koloni (60-120 silika gel, 40 % etil acetat u heksanu) da bi se dao prinos proizvoda iz naslova u 75 % prinosa (4,5 g). LC-MS (ESI): Izračunata masa: 218,21; Primećena masa: 218,9 [M+H]<+>(rt (vreme zadržavanja)): 0,390 min).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.10-8.08 (m, 2H), 7.81 (s, 1H), 7.66-7.63 (m,1H), 7.44(s, 2H), 7.05-7.03(d, 1H), 3.84 (s, 3H).

b) 2,6-dihloro-N-(4-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-2-nitrofenil)piridin-4-amin

[0215] Rastvor 2,6-dihloro-4-jodopiridina (1 g, 3,66 mmol) u toluenu (15 ml) je degaziran mehuranjem N2tokom 5 min. Jedinjenje iz Primera 43(a) (0,958 g, 4,39 mmol, 1,2 ekv.) je dodato i mešavina je degazirana tokom još 5 min. Paladijum acetat (0,032 g, 0,146 mmol, 0,04 ekv) i BINAP (0,091 g, 0,146 mmol, 0,04 ekv.) i kalijum tert-butoksida (0,616 g, 5,49 mmol, 1,5 ekv.) su dodati jedan za drugim i mešavina je dalje degazirana tokom 5 min i zatim je zagrejana na 100°C tokom 5 sati. Mešavina je filtrirana kroz celit i ekstrahovana sa etil acetatom (3 x 100 ml). Kombinovani organski sloj je opran vodom, fiziološkim rastvorom i osušen iznad natrijum sulfata. Rastvarač je izdestilovan pod smanjenim pritiskom da bi se dobio sirovi ostatak koji je prečišćen hromatografijom na koloni (60-120 silika gela, 25 % etil acetata u heksanu) u 42,3 % prinosa (550 mg). LC-MS (ESI): Izračunata masa: 363,04; Primećena masa: 364,0 [M+H]<+>(rt (vreme zadržavanja)): 1,578 min).

c) 1-(2, 6-dihloropiridin-4-il)-5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-benzo[d]-imidazol

[0216] Rastvor jedinjenja iz Primera 43(b) (0,55 g, 1,51 mmol) u mravljoj kiselini (10 ml) i gvožđa (0,843 g, 15,1 mmol) je zagrejan na 100°C tokom 16 sati. Mravlja kiselina je izdestilovana pod smanjenim pritiskom i sirovi proizvod je rastvoren u etil acetatu. Sloj etil acetata je opran vodom, fiziološkim rastvorom i osušen iznad natrijum sulfata. Rastvarač je izdestilovan od smanjenim pritiskom da bi se dobilo jedinjenje iz naslova u 77 % prinosa (0,4 g). LC-MS (ESI): Izračunata masa: 343,04; Primećena masa: 344,05 [M+H]<+>(rt (vreme zadržavanja)): 1,169 min).

d) N-(6-hloro-4-(5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)piridin-2-il) ciklopropansulfonamid

[0217] Rastvor jedinjenja iz Primera 43(c) (0,54 g, 1,56 mmol) u dioksanu (15 ml) je degaziran pomoću N2mehuranjem tokom 5 min. Ciklopropan sulfonamid (0,189 g, 1,56 mmol, 1 ekv.) je dodat i ta mešavina je degazirana tokom još 5 min. Paladijum acetat (0,028 g, 0,125 mmol, 0,08 ekv.) i ksantfos (0,072 g, 0,125 mmol, 0,08 ekv.) i Cs2CO3(1,53 g, 4,7 mmol, 3,0 ekv.) su dodati i mešavina je dodatno degazirana tokom 5 min i zatim je zagrejana na 100°C tokom 16 sati. Mešavina je filtrirana kroz celit i ekstrahovana sa etil acetatom (3 x 50 ml). Kombinovani organski sloj je opran sa vodom, fiziološkim rastvorom i osušen iznad natrijum sulfata. Rastvarač je izdestilovan od smanjenim pritiskom da bi se dobio sirovi ostatak koji je prečišćen hromatografijom na koloni (60-120 silika gel, 3 % metanol u heksanu) da bi se dobio prinos proizvoda iz naslova u 37 % prinosa (250 mg). LC-MS (ESI): Izračunata masa: 428,08; Primećena masa: 429,2 [M+H]<+>(rt (vreme zadržavanja)): 0,854 min).

e) N-(6-(2,4-difluorofenil)-4-(5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-benzo[d]-imidazol-1-il) piridin-2-il) ciklopropansulfonamid

[0218] Rastvor jedinjenja iz Primera 43(d) (0,15 g, 0,350 mmol) u DME (4 ml) je degaziran mehuranjem N2tokom 5 min.2,4-difluorofenilboronska kiselina (0,06 g, 0,385 mmol, 1,1 ekv.) je dodat i mešavina je degazirana tokom još 5 min. Pd(PPh3)4(0,039 g, 0,035 mmol, 0,1 ekv.) i vodeni rastvor cezijum karbonata (0,341 g, 1,051 mmol, 3 ekv.) su dodati jedan za drugim i mešavina je dalje degazirana tokom 5 min i zatim je zagrejana na 100 °C tokom 16 sati. Reakciona mešavina je ohlađena sa vodom i ekstrahovana sa etil acetatom (3 x 30 ml).

Kombinovani organski sloj je opran sa vodom, fiziološkim rastvorom i osušena iznad natrijum sulfata. Rastvarač je izdestilovan pod smanjenim pritiskom da bi se dobio sirovi ostatak koji je prečišćen pripremnom TLC da bi se dobio proizvod iz naslova 11,2 % prinos (20 mg).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 11.0 (s, 1H), 8.78 (s, 1H), 8.21 (s, 1H), 8.08-8.04 (m, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.78-7.76 (d, 2H), 7.65-7.63 (d, 1H), 7.49-7.43 (m, 1H), 7.35-7.29 (m, 2H), 3.87 (s, 3H), 3.23 (m,1H), 1.13-1.06 (m,4H). LC-MS (ESI): Izračunata masa: 506,13; Primećena masa: 507,5 [M+H]<+>(rt (vreme zadržavanja)): 1,583 min).

Skraćenice: [0219]

RT - Sobna temperatura

rt - Vreme zadržavanja

BINAP - 2,2’-bis(difenilfosfino)-1,1’-binaftil

DMF - N,N-dimetilformamid

THF - Tetrahidrofuran

TEA - Trietil amin

TLC - Tankoslojna hromatografija

DCM - Dihlorometan

DME - Dimetoksietan

DMSO - Dimetilsulfoksid

EDC - 1-Etil-3-(3-dimetilaminopropil) karbodiimid hidrohlorid

HATU - 2-(1H-7-azabenzotriazol-1-il)-1,1,3,3-tetrametil uronijum heksafluorofosfat metanaminijum

HOBt - Hidroksibenzotriazol

DIPEA - N,N-diizopropiletilamin

TBAF - tetra-n-butilamonijak fluorid

Pd(dppf)Cl2- 1,1’-Bis(difenilfosfino)ferocen-paladijum(II)dihlorid

Pd(PPh3)4- Tetrakis(trifenilfosfin)paladijum(0)

Pd2(dba)3- Tris(dibenzilidenaceton)dipaladijum (0)

Claims (18)

1. Patentni zahtevi 1. Jedinjenje čija je formula (I)

   pri čemu Z1je N i Z2je CH, ili Z1je CH i Z2je N, ili Z1i Z2je N; Z je CH ili N; A je prsten fenila ili 5 -12-člani heterociklični prsten; R1je H, C1-7alkil, C3-7cikloalkil, C3-7cikloalkil C1-7alkil, C1-7alkoksi, C1-7alkil karbonil, amino, hidroksi, hidroksi C1-7alkil, halo C1-7alkil, C1-7alkilamino C1-7alkil, -R16-C(O)-R17ili -E- R6; R2je H, halogen ili C1-7alkil; B je 5-12 člani karbociklični prsten i R3je halogen, C1-7alkil, C1-7alkoksi, halo C1-7alkil ili halo C1-7alkoksi; ili B je 5-12-člani heterociklični prsten i R3je H, halogen, C1- 7alkil, C1-7alkoksi, halo C1-7alkil ili halo C1-7alkoksi; R4je H, halogen, C1-7alkil ili okso; R5je H, -C(O)R7, -SO2R8ili opciono supstituisan 5-6 člani heterociklični prsten; R6je opciono supstituisan 5-6 člani heterociklični prsten; R7je C1-7alkil, C2-7alkenil, C1-7alkoksi, C1-7alkoksi C1-7alkil, karboksi C1-7alkil, C1- 7alkoksi karbonil C1-7alkil, C1-7alkilamino C1-7alkil, -NH-R10ili -NH-X1-R11; R8je C1-7alkil, C2-7alkenil, C3-7cikloalkil, hidroksi C1-7alkil, -NR13R14, -NH-X2-R15, fenil ili opciono supstituisan 5-6-člani heterociklični prsten; R10je C1-7alkil ili C3-7cikloalkil; R11je fenil ili opciono supstituisan 5-6-člani heterociklični prsten; R13i R14su, nezavisno, H, C1-7alkil ili C3-7cikloalkil; R15je fenil ili opciono supstituisan 5-6 člani heterociklični prsten; R16je veza ili C1-7alkil; R17je C1-7alkil, C1-7alkoksi, C1-7alkilamino, amino ili hidroksi; E je veza ili C1-7alkil; X1i X2su, nezavisno, veza ili C1-7alkil; ili njihova farmaceutski prihvatljiva so.
2. 2. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 1, pri čemu Z jeste CH.
3. 3. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 1 ili 2, pri čemu Z1jeste N i Z2jeste CH.
4. 4. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 1 ili 2, pri čemu Z1jeste CH i Z2jeste N.
5. 5. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 1 ili 2, pri čemu Z1i Z2je N.
6. 6. Jedinjenje prema bilo kom od patentnih zahteva 1 do 5, pri čemu prsten A jeste bilo koja od sledećih grupa ili njenih tautomera
7. 7. Jedinjenje prema bilo kom od patentnih zahteva 1 do 6, pri čemu prsten B jeste bilo koja od sledećih grupa ili njenih tautomera
8. 8. Jedinjenje prema bilo kom od patentnih zahteva 1 do 7, pri čemu A jeste prsten iz formule (1’), (2’), (3’), (4’), (5’), (7’), (14’), (16’) ili (20’); R1je H, C1-7alkil, C1-7alkoksi, hidroksi C1-7alkil, C1-7alkilamino C1-7alkil ili –E-R6; R2je H; Z je CH; B jeste prsten iz formule (1 "), (2"), (3"), (4") ili (6"); E je veza ili C1-7alkil; R6je bilo koja od sledećih grupa

   R3je H, halogen, C1-7alkil, C1-7alkoksi; R4je H ili halogen; R5je -C(O)R7ili -SO2R8ili bilo koja od sledećih grupa

   R7je C1-7alkil, C2-7alkenil ili -NH-R10; R8je C1-7alkil, C2-7alkenil, C3-7cikloalkil, hidroksi C1-7alkil ili -NR13R14; i R10je C1-7alkil ili C3-7cikloalkil.
9. 9. Jedinjenje prema bilo kom od patentnih zahteva 1 do 8, pri čemu B jeste prsten iz formule (1") (3 ") ili (6").
10. 10. Jedinjenje prema bilo kom od patentnih zahteva 1 do 9, pri čemu A jeste prsten iz formule (1’), (2’), (4’), (5’) ili (20").
11. 11. Jedinjenje prema bilo kom od patentnih zahteva 1 do 10, pri čemu R5jeste -SO2R8.
12. 12. Jedinjenje prema bilo kom od patentnih zahteva 1 do 11, pri čemu Z jeste CH, Z1jeste N i Z2jeste CH, A jeste prsten iz formule (1’), B jeste prsten iz formule (1"), R1je C1-7alkil, R2jeste H, R3jeste halogen, R4jeste H ili halogen, R5jeste -SO2R8i R8jeste C1-7alkil ili C3-7cikloalkil.
13. 13. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 1, pri čemu B jeste 5-12-člani heterociklični prsten.
14. 14. Jedinjenje prema patentnom zahtev 1, pri čemu R3jeste halogen, C1-7alkil, C1-7alkoksi, halo C1-7alkil ili halo C1-7alkoksi.
15. 15. Jedinjenje prema bilo kom od patentnih zahteva 1 do 12, koje je 4-(2, 4-difluorofenil)-N-(1-metil-1H-pirazol-3-il)-6-(5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-1- il) piridin-2-amin; N-(4-(2,4-difluorofenil)-6-(5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-il) piridin-2-il) ciklopropansulfonamid; Natrijum so imido oblika N-(4-(2,4-difluorofenil)-6-(5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-1- il) piridin-2-il) ciklopropansulfonamid; N-(4-(2,4-difluorofenil)-6-(5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-il) piridin-2-il) metansulfonamid; N-(4-(2,4-difluorofenil)-6-(5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-il) piridin-2-il) etansulfonamid; Natrijum so imido oblika N-(4-(2,4-difluorofenil)-6-(5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-1- il) piridin-2-il) etansulfonamid; N-(4-(2,4-difluorofenil)-6-(5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-il) piridin-2-il) propan-2- sulfonamid; Imido oblik N-(4-(2,4-difluorofenil)-6-(5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-benzo[d]-imidazol-1-il) piridin-2-il) propan-2-sulfonamid; N-(4-(2-fluorofenil)-6-(5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-il) piridin-2-il) ciklopropansulfonamid; Natrijumova so imido oblika N-(4-(2-fluorofenil)-6-(5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-1- il) pyridin-2-il) ciklopropansulfonamid; N-(4-(2-fluorofenil)-6-(5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-il) piridin-2il) metansulfonamid; N-(4-(2-fluorofenil)-6-(5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-il) piridin-2-il) etansulfonamid; Natrijumova so imido oblika N-(4-(2-fluorofenil)-6-(5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-1- il) piridin-2-il) etansulfonamid; N-(4-(2-fluorofenil)-6-(5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-il) piridin-2-il) propan-2-sulfonamid; Natrijumova so imido oblika N-(4-(2-fluorofenil)-6-(5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-1- il) piridin-2-il) propan-2-sulfonamid; N-(4-(4-fluorofenil)-6-(5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-il) piridin-2-il) ciklopropansulfonamid; N-(4-(4-fluorofenil)-6-(5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-il) piridin-2-il) metansulfonamid; N-(4-(4-fluorofenil)-6-(5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-il) piridin-2-il) propan-2-sulfonamid; Natrijumova so imido oblika N-(4-(4-fluorofenil)-6-(5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-il) piridin-2-il) propan-2-sulfonamid; N-(3-fluoro-6’-(5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-[2,4’-bipiridin]-2’-il) ciklopropansulfonamid; N-(3-fluoro-6’-(5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-[2,4’-bipiridin]-2’-il) acetamid; N-(4-(2,4-difluorofenil)-6-(5-(1-(2-(dimetilamino) etil)-1H-pirazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-il) piridin-2-il) ciklopropansulfonamid; N-(4-(2-fluorofenil)-6-(5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-il) pirimidin-2-il) ciklopropansulfonamid; N-(6-(5-(1H-pirazol-1-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-4-(2,4-difluorofenil) piridin-2-il) ciklopropansulfonamid; N-(3,5-difluoro-6’-(5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-[2,4’-bipiridin]-2’-il) ciklopropansulfonamid; N-(3,5-difluoro-6’-(5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-[2,4’-bipiridin]-2’-il) acetamid; N-(4-(2-hlorofenil)-6-(5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)piridin-2-il)ciklopropansulfonamid; N-(3-hloro-6’-(5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-[2,4’-bipiridin]-2’-il) ciklopropansulfonamid; N-(5-fluoro-6’-(5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-[2,4’-bipiridin]-2’-il)ciklopropansul fonamid; N-(6-(5-(1H-imidazol-1-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-4-(2,4-difluorofenil)piridin-2-il)ciklopropansulfonamid; N-(4-(2,4-difluorofenil)-6-(5-(1-(2-morfolinoetil)-1H-pirazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)piridin-2- il)ciklopropansulfonamid; N-(4-(2,4-difluorofenil)-6-(5-(1-(pirolidin-3-il)-1H-pirazol-4-il)-1H-benzo[d]-imidazol-1-il)piridin-2-il)ciklopropansulfonamid; N-(4-(2,4-difluorofenil)-6-(5-(1-etil-1H-1,2,3-triazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)piridin-2-il)ciklopropansulfonamid; N-(4-(2,4-difluorofenil)-6-(5-(1-metil-1H-1,2,3-triazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)piridin-2-il)ciklopropanesulfonamid; N-(4-(2,4-difluorofenil)-6-(5-(1-metil-1H-imidazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)piridin-2-il)ciklopropansulfonamid; N-(4-(2, 4-difluorofenil)-6-(5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)pirimidin-2-il) acetamid; Etil 1-(1-(6-(ciklopropansulfonamido)-4-(2,4-difluorofenil)piridin-2-il)-1H-benzo[d]imidazol-5-il)-1H-1,2,3-triazol-4-karboksilat; N-(4-(2-(difluorometoksi)-4-fluorofenil)-6-(5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)piridin-2- il)ciklopropansulfonamid; N-(4-(2,4-difluorofenil)-6-(5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)pirimidin-2-il)ciklopropansulfonamid; N-(6-(2, 4-difluorofenil)-4-(5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-il) piridin-2-il) ciklopropansulfonamid; ili njegova farmaceutski prihvatljiva so ili tautomer.
16. 16. Farmaceuska supstanca koja obuhvata jedinjenje kako je definsano u bilo kom od patentnih zahteva 1 do 15 sa farmaceutski prihvatljivim nosačem.
17. 17. Jedinjenje kako je definisano u bilo kom od patentnih zahteva 1 do 15 za upotrebu u postupku lečenja stanja, gde je poželjna inhibicija FGFR kinaze.
18. 18. Jedinjenje kako je definisano u bilo kom od patentnih zahteva 1 do 15 za upotrebu u postupku lečenja kancera. Izdaje i štampa: Zavod za intelektualnu svojinu, Beograd, Kneginje Ljubice 5