[go: up one dir, main page]

MD4582C1 - Derivaţi ai 1-fenil-1H-benzimidazolului ca inhibitori ai protein kinazei - Google Patents

Derivaţi ai 1-fenil-1H-benzimidazolului ca inhibitori ai protein kinazei Download PDF

Info

Publication number
MD4582C1
MD4582C1 MDA20140047A MD20140047A MD4582C1 MD 4582 C1 MD4582 C1 MD 4582C1 MD A20140047 A MDA20140047 A MD A20140047A MD 20140047 A MD20140047 A MD 20140047A MD 4582 C1 MD4582 C1 MD 4582C1
Authority
MD
Moldova
Prior art keywords
mmol
compound
alkyl
mixture
room temperature
Prior art date
Application number
MDA20140047A
Other languages
English (en)
Russian (ru)
Other versions
MD20140047A2 (ro
MD4582B1 (ro
Inventor
Теро Линнанен
Ярд ВОЛЬФАРТ
Сринивас Нандури
Рави УДДЖИНАМАТАДА
Сринивасан РАДЖАГОПАЛАН
Субхенду Мукхерджи
Original Assignee
Orion Corporation
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=54261175&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=MD4582(C1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Orion Corporation filed Critical Orion Corporation
Publication of MD20140047A2 publication Critical patent/MD20140047A2/ro
Publication of MD4582B1 publication Critical patent/MD4582B1/ro
Publication of MD4582C1 publication Critical patent/MD4582C1/ro

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4164—1,3-Diazoles
    • A61K31/4184—1,3-Diazoles condensed with carbocyclic rings, e.g. benzimidazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4192—1,2,3-Triazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4196—1,2,4-Triazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/42—Oxazoles
    • A61K31/422—Oxazoles not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4245—Oxadiazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/425—Thiazoles
    • A61K31/427—Thiazoles not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/433—Thidiazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/437—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system containing a five-membered ring having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. indolizine, beta-carboline
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4439—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. omeprazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/444—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a six-membered ring with nitrogen as a ring heteroatom, e.g. amrinone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/454—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pimozide, domperidone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4545—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems containing a six-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pipamperone, anabasine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/496—Non-condensed piperazines containing further heterocyclic rings, e.g. rifampin, thiothixene or sparfloxacin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/4965—Non-condensed pyrazines
    • A61K31/497—Non-condensed pyrazines containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/506—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A61K31/5377—1,4-Oxazines, e.g. morpholine not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. timolol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
    • C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D235/04—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles
    • C07D235/06—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 2
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
    • C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D235/04—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles
    • C07D235/20—Two benzimidazolyl-2 radicals linked together directly or via a hydrocarbon or substituted hydrocarbon radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D407/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00
    • C07D407/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Abstract

Invenţia se referă la compusul cu formula (I):în care R3, R4, G, B, M şi Z au semnificaţiile definite în revendicări, şi la sărurile farmaceutic acceptabile ale acestuia. Compuşii cu formula (I) acţionează ca inhibitori ai FGFR kinazei şi sunt utili în tratamentul stării, în care este dezirabilă inhibarea FGFR kinazei, cum ar fi cancerul.Revendicări: 17

Description

Prezenta invenţie se referă la compuşi terapeutic activi şi la sărurile farmaceutic acceptabile ale acestora, care sunt utile, de exemplu, în tratamentul cancerului.
Protein-kinazele sunt o clasă de proteine (enzime) care reglează diverse funcţii celulare. Aceasta se realizează prin fosforilarea aminoacizilor specifici pe substraturi proteice, rezultând cu alterarea conformaţională a substratului proteic. Schimbarea conformaţională modulează activitatea substratului sau capacitatea acestuia de a interacţiona cu alţi parteneri de cuplare. Tirozin-kinazele reprezintă un subset de protein-kinaze care catalizează transferul de fosfat terminal al adenozin trifosfatului (ATP) la reziduurile de tirozină pe substraturi proteice. Genomul uman conţine aproximativ 90 de tirozin-kinaze şi 43 tirozin kinaze, asemenea genelor, produse care reglează proliferarea, supravieţuirea, diferenţierea, funcţia şi motilitatea celulară.
Tirozin-kinazele sunt de două tipuri, şi anume tirozin-kinaze receptori şi nereceptori. Tirozin-kinazele receptori (de exemplu, FGFR) sunt proteine trans-membranare cu un domeniu extracelular de ataşare a ligandului şi un domeniu kinazic intracelular catalitic, în timp ce în tirozin-kinazele nereceptori (de exemplu, c-ABL) lipsesc domeniile trans-membranare şi se găsesc în citosol, nucleu şi suprafaţa internă a membranei celulare. Domeniile kinazei din toate tirozin-kinazele au o arhitectură bilobată, cu un lob N-terminal care leagă ATP şi magneziu, iar lobul C-terminal conţine o ansă de activare şi un clivaj între lobii la care se leagă substraturi de polipeptide.
Tirozin-kinazele receptor sunt activate atunci când ligandul se ataşează la domeniul extracelular, rezultând cu oligomerizarea şi autofosforilarea receptorului unei tirozine regulatorii în ansa de activare a domeniului kinazei. Aceste fenomene reorientează reziduurile aminoacide importante, amplificând activitatea catalitică a enzimei.
Factorul de creştere a fibroblastelor (FGF) a fost recunoscut ca un mediator important al multiplelor procese fiziologice, cum ar fi migrarea, proliferarea, supravieţuirea şi diferenţierea celulelor în timpul dezvoltării şi angiogenezei. În prezent, există peste 25 de membri cunoscuţi ai familiei FGF. Familia receptorului factorului de creştere la fibroblastelor (FGFR) constă din patru membri, fiecare constând dintr-un domeniu extracelular ataşat la ligand, un singur domeniu transmembranar şi un domeniu tirozin-kinazic citoplasmatic intracelular. La stimularea cu FGF, FGFR sunt expuse dimerizării şi transfosforilării. În cadrul dimerizării, FGFR activează o serie de cai de semnalizare ulterioare, cum ar fi căile MAPK şi PKB/Akt [1]. Semnalizarea FGFR anormală a fost raportată în mai multe tipuri de tumori, inclusiv în mielom multiplu, tumoră gastrică, endometrială, mamară şi de prostată [2]. FGF, de asemenea, au un rol în angiogeneza tumorii şi mediază rezistenţa la inhibitorii receptorului 2 al factorului de creştere a endoteliului vascular (VEGFR2) [3]. Prin urmare, FGF şi FGFR au un potenţial de a iniţia şi/sau de a promova tumorigeneza. Datorită acestui fapt, sistem de semnalizare FGF se întâmplă să fie o ţintă terapeutică atractivă, în general pentru că terapiile direcţionate spre semnalizarea FGFR şi/sau FGF pot afecta atât celulele tumorale cât şi, de asemenea, angiogeneza tumorală [4]. Prin urmare, FGF şi FGFR au un potenţial de a iniţia şi/sau de a promova tumorigeneza.
Mai sunt cunoscuţi compuşi, apropiaţi după structură de compuşii prezentei invenţii [5]. În acelaşi document se prevede o metodă de tratare a bolilor proliferative, în particular a cancerului, prin administrarea compuşilor revendicaţi. Însă, în documentul menţionat nu sunt propuşi compuşi, în care R12 în formula (I) în direct ar fi legat cu grupa benzimidazol. În cazul, în care problema constă în cătarea unor compuşi noi, utili în calitate de inhibitori ai kinazei FGFR, documentul menţionat nu poate fi examinat ca relevant, deoarece în acesta nu sunt propuşi compuşi cu o formulă de structură (I) asemănătoare cu formula de structură a compuşilor, conform prezentei invenţii.
S-a constatat că compuşii cu formula (I) inhibă sau modulează activitatea anumitor protein kinaze, mai precis a proteintirozinkinazelor. În particular, s-a constatat că compuşii cu formula (I) sunt inhibitori puternici şi selectivi ai kinazelor FGFR. Compuşii, conform invenţiei, posedă activitate antiproliferativă şi sunt deosebit de utili în tratamentul cancerului.
Compuşii prezentei invenţii au o structură reprezentată prin formula (I)
(I)
în care,
Z reprezintă CH sau N;
G reprezintă cian, -C(O)NR15R16, -C(O)OR17, -C(O)R21, -C(CH3)=NOR22 sau o grupă cu formula
în care A reprezintă un inel fenil sau un inel heterociclic cu 5-12 membri şi
R1 reprezintă H, C1-7 alchil, C3-7 cicloalchil, C3-7 cicloalchil C1-7 alchil, C1-7 alcoxi, C1-7 alchil carbonil, amino, hidroxi, hidroxi C1-7 alchil, C1-7 alchilamino C1-7 alchil, fenil C1-7 alcoxi, -NHC(O)-R21, -R12-C(O)-R13, -SO2-R14 or -E-R6 şi
R2 reprezintă H, halogen, C1-7 alchil sau oxo;
B reprezintă un inel carbociclic sau heterociclic cu 5-12 membri;
R3 reprezintă H, halogen, C1-7 alchil, C1-7 alcoxi, cian sau un inel heterociclic cu 5-6 membri opţional substituit;
R4 reprezintă H, halogen, C1-7 alchil sau oxo;
M reprezintă hidroxil, C1-7 alchil sau -NHR5;
R5 reprezintă H, -C(O)R7, -SO2R8, -C(O)-D-R9 sau un inel heterociclic cu 5-6 membri opţional substituit;
R6 reprezintă un inel heterociclic cu 5-6 membri opţional substituit;
R7 reprezintă C1-7 alchil, C2-7 alchenil, C3-7 cicloalchil, C1-7 alcoxi, C1-7 alcoxi C1-7 alchil, carboxi C1-7 alchil, C1-7 alcoxi carbonil C1-7 alchil, C1-7 alchilamino C1-7 alchil, -NH-R10 sau -NH-X1-R11;
R8 reprezintă C1-7 alchil, C2-7 alchenil, C3-7 cicloalchil, hidroxi C1-7 alchil, -NR18R19, -NH-X2-R20, fenil sau un inel heterociclic cu 5-6 membri opţional substituit;
R9 reprezintă fenil sau un inel heterociclic cu 5-6 membri opţional substituit;
R10 reprezintă C1-7 alchil sau C3-7 cicloalchil;
R11 reprezintă fenil sau un inel heterociclic cu 5-6 membri opţional substituit;
R12 şi R21 reprezintă C1-7 alchil;
R13 reprezintă C1-7 alcoxi, amino sau hidroxi;
R14 reprezintă C1-7 alchil sau C3-7 cicloalchil;
R15, R16, R17, R18 şi R19 reprezintă independent H, C1-7 alchil sau C3-7 cicloalchil;
R20 reprezintă fenil sau un inel heterociclic cu 5-6 membri opţional substituit;
R21 reprezintă un inel heterociclic cu 5-6 membri opţional substituit; R22 reprezintă H sau C1-7 alchil;
E este o legătură sau C1-7 alchil;
D este o legătură sau C1-7 alchil;
X1 şi X2 independent sunt o legătură sau C1-7 alchil;
şi săruri farmaceutic acceptabile ale acestora.
O clasă de compuşi preferaţi cuprinde compuşii cu formula (I), în care inelul A este oricare dintre următoarele grupe sau tautomerii acestora:
R1 şi R2, având semnificaţiile definite mai sus, sunt ataşaţi la inelele A menţionate.
O altă clasă de compuşi preferaţi cuprinde compuşii cu formula (I), în care inelul B este oricare din următoarele grupe sau tautomerii acestora:
R3 şi R4, având semnificaţiile definite mai sus, sunt ataşaţi la inelele B menţionate.
O altă clasă de compuşi preferaţi cuprinde compuşii cu formula (I), în care Z reprezintă CH. Într-o altă clasă de compuşi preferaţi sunt incluşi compuşii cu formula (I), în care Z reprezintă N.
O subclasă a claselor preferate menţionate este formată de compuşii în care G reprezintă o grupă cu formula
în care A este un inel cu formula (1 '), (2'), (3'), (4'), (5'), (7'), (10'), (12'), (14'), (16') sau (20');
R1 reprezintă H, C1-7 alchil, C1-7 alcoxi, hidroxi C1-7 alchil, C1-7 alchilamino C1-7 alchil sau -E-R6;
R2 reprezintă H;
B reprezintă un inel cu formula (1"), (2"), (3"), (4") sau (6");
E reprezintă o legătură sau C1-7 alchil;
R6 reprezintă oricare din următoarele grupe
R3 reprezintă H, halogen, C1-7 alchil, C1-7 alcoxi;
R4 reprezintă H sau halogen;
M reprezintă -NHR5;
R5 reprezintă -C(O)R7, -SO2R8 sau -C(O)-D-R9, sau oricare din următoarele grupe
R7 reprezintă C1-7 alchil, C2-7 alchenil, -NH-R10 sau -NH-X1-R11;
R8 reprezintă C1-7 alchil, C2-7 alchenil, C3-7 cicloalchil, hidroxi C1-7 alchil, -NR18R19, -NH-X2-R20, fenil sau o grupă
R9 reprezintă fenil sau una din următoarele grupe
R10 reprezintă C1-7 alchil sau C3-7 cicloalchil;
R11 reprezintă fenil, 4-fluorfenil sau una din următoarele grupe
R18 şi R19 reprezintă independent H, C1-7 alchil sau C3-7 cicloalchil;
R20 reprezintă grupa
X1 şi X2 reprezintă independent o legătură sau C1-7 alchil şi
D reprezintă o legătură sau C1-7 alchil.
O altă clasă cuprinde compuşii cu formula (I), în care M reprezintă -NHC(O)R7, în care R7 reprezintă C1-7 alchil, C2-7 alchenil, C3-7 cicloalchil, -NH-R10 sau -NH-X1-R11, în care R10 reprezintă C1-7 alchil sau C3-7 cicloalchil, X1 este o legătură sau reprezintă C1-7 alchil şi R11 reprezintă un inel heterociclic cu 5-6 membri opţional substituit cu una sau două grupe C1-7 alchil.
Prezenta invenţie se referă, de asemenea, la o compoziţie farmaceutică care conţine un compus cu formula (I) sau o sare farmaceutic acceptabilă a acestuia împreună cu un purtător farmaceutic acceptabil.
Adiţional prezenta invenţie se referă la utilizarea unui compus cu formula (I) sau a unei sări farmaceutic acceptabile a acestuia în fabricarea unui medicament pentru tratamentul unei afecţiuni, în care este dezirabilă inhibarea kinazei FGFR.
Prezenta invenţie se mai referă la utilizarea unui compus cu formula (I) sau a unei sări farmaceutic acceptabile a acestuia în fabricarea unui medicament pentru tratamentul cancerului.
Prezenta invenţie se referă, de asemenea, la un compus cu formula (I) sau la o sare farmaceutic acceptabilă a acestuia pentru aplicare în tratamentul unei afecţiuni, în care este dezirabilă inhibarea kinazei FGFR.
Prezenta invenţie se referă la un compus cu formula (I) sau la o sare farmaceutic acceptabilă a acestuia pentru aplicare în tratamentul cancerului.
Prezenta invenţie mai prevede o metodă de tratare a unei afecţiuni, în care este dezirabilă inhibarea kinazei FGFR, care prevede administrarea la un subiect, care necesită aceasta, a unei cantităţi terapeutic eficiente de un compus cu formula (I).
Prezenta invenţie mai prevede o metodă de tratament al cancerului, care prevede administrarea la un subiect, care necesită aceasta, a unei cantităţi terapeutic eficiente de un compus cu formula (I).
Compuşii, conform prezentei invenţii, pot fi preparaţi printr-o diversitate de căi de sinteză analoage cu metodele cunoscute din literatura de specialitate, folosind materii prime adecvate. Compuşii cu formula (I) pot fi preparaţi, de exemplu, prin scheme analoage sau prin Schemele de reactive care urmează. Unii compuşi cu formula (I) pot fi obţinuţi prin transformarea grupelor funcţionale ale celorlalţi compuşi cu formula (I), obţinute în conformitate cu următoarele scheme, prin etape de reacţie bine cunoscute, cum ar fi oxidarea, reducerea, hidroliza, acilarea, alchilarea, amidarea, aminarea, sulfonarea, etc. Trebuie remarcat faptul, că oricare grupă potrivită care pleacă, de exemplu grupele N-protectoare, cum ar fi t-butoxicarbonil (t-BOC) sau o grupă fenilsulfonil, poate fi utilizată într-un mod bine cunoscut în timpul sintezei, în scopul ameliorării selectivităţii etapelor de reacţie.
Compuşii cu formula (I), în care G reprezintă un inel A substituit opţional şi R5 reprezintă -C(O)CH3, pot fi preparaţi, de exemplu, conform Schemei 1, în care R1, R2, R3, R4, inelul A, inelul B şi Z au semnificaţiile definite anterior, iar R reprezintă hidrogen sau alchil. În metoda din Schema 1, N-(3-brom-5-nitrofenil) acetamida [1] este cuplată într-un solvent potrivit, cum ar fi 1,2-dimetoxietan, cu un derivat de acid boric [2] sau un ester potrivit al acestuia în prezenţă de Pd(dppf)Cl2 şi carbonat de sodiu apos la o temperatură înaltă. Grupa nitro a compusului obţinut [3] este redusă, de exemplu cu hidrogen şi catalizatorul Pd/C, pulbere de fier şi clorură de calciu sau zinc şi soluţie apoasă de clorură de amoniu, iar amina care rezultă [4] este reacţionată cu compusul [5] într-un solvent potrivit, cum ar fi DMF, în prezenţă de fluorură de potasiu la o temperatură ridicată, se obţine compusul [6]. În cazul în care Z reprezintă CH în compusul [5], X" este corespunzător fluor şi în cazul, în care Z reprezintă N, X'" este corespunzător clor. Grupa nitro din compusul [6] se reduce, de exemplu, prin utilizarea zincului şi clorurii de amoniu apoase sau pulberii de fier şi clorurii de calciu apoase, iar amina rezultată [7] se încălzeşte cu acid formic pentru a produce compusul [8] printr-o reacţie de închidere a ciclului. În final, compusul [10] se obţine prin cuplarea Suzuki între compusul [8] şi un derivat de acid boric [9] sau un ester potrivit al acestuia într-un solvent potrivit, cum ar fi 1,2-dimetoxietan, în prezenţa Pd(dppf)Cl2 şi carbonatului de sodiu apos la temperatură înaltă.
Schema 1.
În mod alternativ, compusul cu formula [3] poate fi preparat conform Schemei 2, în care R3, R4, inelul B şi R au semnificaţiile definite anterior, folosind derivatul de acid boric [11] sau un ester potrivit al acestuia în prezenţa Pd(dppf)CI2 şi carbonatului de sodiu apos. Compusul [11] poate fi preparat, de exemplu, prin tratarea N-(3-brom-5-nitrofenil)-acetamidei cu bis(pinacolato)dibor în prezenţa Pd(dppf)Cl2 şi acetatului de potasiu.
Schema 2.
În cazul în care inelul B în compusul [3] este un heterociclu cuplat la fenil printr-un heteroatom de azot, compusul [3] poate fi preparat, de asemenea, utilizând un catalizator de cupru de aminare Buchwald în prezenţa unei baze, cum ar fi carbonat de cesiu sau carbonat de potasiu, conform Schemei 3, în care R3 şi R4 au semnificaţiile definite anterior.
Schema 3.
În cazul în care inelul B în compusul [3] este un inel pirolic cuplat la fenil printr-un atom de azot, compusul [3] poate fi preparat, de asemenea, din 3,5-dinitroanilină [15] şi 2,5 dimetoxitetrahidrofuran, conform Schemei 4. Derivatul de pirol [16] format se reduce folosind sulfură de amoniu, se obţine compusul [17], care ulterior interacţionează cu anhidrida acetică pentru a obţine compusul [18].
Schema 4
În cazul în care inelul A în compusul [10] este un inel oxazol-5-il, compusul [10] poate fi preparat, de asemenea, conform Schemei 5, în care inelul B, R3 şi R4 au semnificaţiile prezentate anterior. În această metodă compusul [4] este tratat cu 4-fluor-3-nitro-benzaldehidă şi compusul rezultat [20] este apoi pus în reacţie cu toluen-sulfonilmetil izocianură pentru a produce compusul oxazol-5-il [21] într-o reacţie de închidere a inelului. Grupa nitro a compusului [21] poate fi redusă în continuare, de exemplu, prin hidrogenare, pentru a produce amina respectivă, care poate fi apoi tratată cu acid formic, conform Schemei 1, pentru a obţine produsul final în reacţia de închidere a inelului.
Schema 5.
În cazul în care inelul A în compusul [10] este un heterociclu cuplat la atomul de carbon al unui inel biciclic printr-un heteroatom de azot, compusul [10] poate fi, de asemenea, preparat folosind cuplarea Buchwald, conform Schemei 6, în care X', inelul B, R1, R2, R3 şi R4 au semnificaţiile definite anterior.
Schema 6.
În cazul în care inelul A în compusul [10] este un inel 1H-1,2,3-triazol-4-il şi R2 reprezintă hidrogen, compusul [10] poate fi preparat, de asemenea, conform Schemei 7, în care X', Z, R1, R3, R4 şi inelul B au semnificaţiile definite anterior. Compusul iniţial [8] este sililat prin reacţia cu etiniltrimetilsilan în prezenţă de tetrakis(trifenil-fosfin)paladiu(0) (Pd(PF3)4) şi iodură de Cu(l), se obţine compusul [32].
Tratarea cu TBAF rezultă cu compusul etinil [33], care poate intra în reacţie cu azido compusul R1-N3 într-un solvent potrivit, cum ar fi DMSO:THF:apă (1:1:1) sau DMSO:DCM:apă (1:1:1 ), se obţine compusul [34].
Schema 7
În cazul, în care inelul A în compusul [10] este un inel de 1-metil-1H-pirazol-3-il, compusul [10] poate fi preparat, de asemenea, conform Schemei 8, în care R3, R4 şi inelul B, au semnificaţiile definite anterior. În această metodă compusul [4] se tratează cu 1-(4-fluor-3-nitrofenil)etanonă şi compusul rezultat [36] este apoi reacţionat cu DMF dimetilacetal pentru a produce compusul oxazol-5-il [37]. Tratarea ulterioară cu metil hidrazină produce compusul [38] într-o reacţie de închidere a ciclului. Grupa nitro a compusului [38] poate fi redusă ulterior, de exemplu cu amoniu apos şi zinc, pentru a obţine amina respectivă, care poate fi apoi tratată cu acid formic, conform Schemei 1, se obţine produsul final în reacţia de închidere a ciclului.
Schema 8
În cazul, în care inelul A în compusul [10] este un inel 1H-imidazol-2-il, compusul [10] poate fi preparat, de asemenea, conform Schemei 9, în care R3, R4 şi ciclul B au semnificaţiile definite anterior. În această metodă compusul [20] din Schema 5 este tratat cu etilen diamină şi N-bromsuccinimidă producând compusul [39] într-o reacţie de închidere a ciclului. Grupa nitro a compusului [39] poate fi redusă în continuare, de exemplu cu amoniu apos şi zinc, pentru a produce amina respectivă, care poate fi apoi tratată cu acid formic, conform Schemei 1, pentru a obţine produsul final în reacţia de închidere a ciclului.
Schema 9.
Diferiţi compuşi cu formula (I), în care R5 este diferit decât -C(0)CH3, pot fi preparaţi, de exemplu, conform Schemei 10, în care R1, R2, R3, R4, R7, R8, R9, Z, D, inelul A şi inelul B au semnificaţiile definite anterior. Acetamida compusului [10] poate fi convertită în amina sa respectivă [24], de exemplu, prin încălzire în etanol, în prezenţa unei baze, cum ar fi hidroxidul de sodiu sau hidroxidul de potasiu, sau a unui acid, cum ar fi HCl apos. Amina obţinută [24] poate fi folosită ca materie primă pentru etapele ulterioare de reacţie. Compuşii cu formula (I), în care R5 reprezintă -S02R8 se pot prepara, de exemplu, prin tratarea aminei [24] cu Cl-S02R8 într-un solvent potrivit, cum ar fi DCM, în prezenţa piridinei. Compuşii cu formula (I), în care R5 reprezintă -C(0)R7 şi R7 reprezintă C1-7 alchil sau C1-7 alchilamino C1-7 alchil, pot fi preparaţi, de exemplu, prin reacţia aminei [24] cu HOOC-R7 într-un solvent potrivit, cum ar fi DMF, în prezenţa a 2-(1H-7-azabenzotriazol-1-il)-1,1,3,3-tetrametil uroniu hexafluorfosfat metanaminiu (HATU) şi DIPEA. Compuşii cu formula (I), în care R5 reprezintă -C(0)-DR9, pot fi preparaţi, de exemplu, prin reacţia aminei [24] cu HOOC-D-R9 într-un solvent potrivit, cum ar fi DMF, în prezenţa EDC, HOBt şi DIPEA. Compuşii cu formula (I), în care R5 reprezintă -C(0)-DR9, D este o legătură şi R9 reprezintă un inel heterociclic legat de atomul de carbon carbonil printr-un heteroatom de azot, pot fi preparaţi prin reacţia aminei [24 ] cu fosgen şi apoi cu compusul [29] aşa cum este prezentat în Schema 10.
Schema 10
Compuşii cu formula (I), în care R7 reprezintă -NH-R10 sau -NH-X-Rn, pot fi preparaţi, de exemplu, conform Schemei 11, prin reacţia aminei [24] într-un solvent potrivit, cum ar fi n-butanol, cu derivaţi de izocianat O=C=NR10 sau O=С=N-X-R11 în prezenţa unei baze potrivite, cum ar fi trietilamină (TEA). Alternativ, compuşii în care R7 reprezintă -NH-X-R11 pot fi preparaţi prin tratarea aminei [24] într-un solvent potrivit, cum ar fi DCM, cu fosgen şi apoi cu H2N-X-R11, conform Schemei 11.
Schema 11
Compuşii în care G este altul, decât un inel A opţional substituit, pot fi preparaţi în mod similar, folosind metodele din Schema 1, în care X' se înlocuieşte cu G. Compuşii cu formula (I) în care G reprezintă -C(0)NH2 pot fi, de asemenea, preparaţi prin încălzirea compusului [8], în care X' reprezintă cian, într-o soluţie apoasă de hidroxid de potasiu.
Compuşii, în care M este o grupă hidroxi, pot fi preparaţi în mod adecvat dintr-un compus cu formula [42], urmată de închiderea inelului biciclic ca în Schema 1 şi adiţia inelului B prin, de exemplu, cuplarea Suzuki ca în Schema 1. Grupul alcoxi a compusului obţinut poate fi transformată într-o grupă hidroxi, de exemplu, prin încălzirea compusului alcoxi în prezenţa tioureei/AlCl3 reactivului par.
În final, compuşii în care R5 reprezintă un inel heterociclic substituit opţional cu 5-6 atomi, pot fi preparaţi, conform Schemei 12 sau 13, pornind de la compusul [40] sau [42], în care R3, R4, Z, ciclul B şi G au semnificaţiile definite anterior, folosind paladiu (de exemplu, Pd2(dba)3) catalizat de combinarea C-N în prezenţa unui ligand chelat metalic, cum ar fi Xantfos.
Schema 12
Schema 13
Sărurile farmaceutic acceptabile, de exemplu săruri acide de adiţie atât cu acizi organici, cât şi cu acizi anorganici sunt bine cunoscute în domeniul farmaceutic. Exemplele nelimitative de astfel de săruri includ cloruri, bromuri, sulfaţi, nitraţi, fosfaţi, sulfonaţi, formiaţi, tartraţi, maleaţi, citraţi, benzoaţi, salicilaţi şi ascorbaţi.
Esterii farmaceutic acceptabili, atunci când este cazul, pot fi preparaţi prin metode cunoscute, utilizând acizi farmaceutic acceptabili uzuali în domeniul farmaceutic şi care păstrează proprietăţile farmacologice ale formei libere. Exemplele nelimitative de asemenea esteri includ esteri ai alcoolilor alifatici sau aromatici, de exemplu esterul metilic, etilic, propilic, izopropilic, butilic, izobutilic, sec-butilic, terţ-butilic. Esterii fosfaţi şi esterii carbonaţi se includ, de asemenea, în scopul invenţiei.
Termenii folosiţi în această descriere au următoarele semnificaţii:
Termenul "halo" sau "halogen", în contextul acestei descrieri, folosit înseşi sau ca parte a unei alte grupe, se referă la clor, brom, fluor sau iod. Fluorul fiind un halogen preferat.
Termenul "C1-7 alchil", folosit în această descriere solitar sau ca parte a altei grupe, se referă la o grupă de hidrocarbură saturată cu o catenă liniară sau ramificată, având 1, 2, 3, 4, 5, 6 sau 7 atomi de carbon. Exemple reprezentative de C1-7 alchil includ, nefiind exhaustive, metil, etil, n-propil, izo-propil, n-butii, izo-butil, sec-butil, terţ-butil, n-pentil, izo-pentil şi n-hexil. O realizare preferată de "C1-7 alchil" este C1-3 alchil. Termenul "C1-3 alchil" se referă la o realizare preferată de "C1-7 alchil" cu 1, 2 sau 3 atomi de carbon.
Termenul "C3-7 cicloalchil", în contextul prezentei descrieri, folosit înseşi sau ca parte a unei alte grupe, se referă la o grupă de hidrocarbură ciclică saturată conţinând 3, 4, 5, 6 sau 7 atomi de carbon. Exemplele reprezentative de cicloalchil includ, nefiind exhaustive, ciclo-propil, ciclobutil, ciclopentil şi ciclohexil.
Termenul "C3-7 cicloalchil C1-7 alchil", în contextul prezentei descrieri se referă la o grupă C3-7 cicloalchil, având semnificaţiile definite anterior, ataşată la fragmentul molecular iniţial prin grupa C1-7 alchil, având semnificaţiile definite anterior.
Termenul "C2-7 alchenil", în contextul prezentei descrieri, folosit înseşi sau ca parte a unei alte grupe, se referă la o grupă de hidrocarbură alifatică având 2 până la 7 atomi de carbon şi care conţine una sau mai multe legături duble. Exemple reprezentative includ, nefiind exhaustive, etinil, propenil şi ciclohexenil.
Termenul "hidroxi", în contextul prezentei descrieri, folosit înseşi sau ca parte a unei alte grupe, se referă la o grupă -OH. Termenul "cian", în contextul prezentei descrieri, folosit înseşi sau ca parte a unei alte grupe, se referă la o grupă -CN. Termenul "amino", în contextul prezentei descrieri, folosit înseşi sau ca parte a unei alte grupe, se referă la o grupă -NH2. Termenul "carboxi", în contextul prezentei descrieri, folosit înseşi sau ca parte a unei alte grupe, se referă la o grupă -COOH. Termenul "carbonil", în contextul prezentei descrieri, folosit înseşi sau ca parte a unei alte grupe, se referă la un atom de carbon dublu legat la un atom de oxigen (C=0). Termenul "oxo", în contextul prezentei descrieri, folosit înseşi sau ca parte a unei alte grupe, se referă la un atom de oxigen legat la un alt atom printr-o legătură dublă (=0).
Termenul "C1-7 alcoxi", în contextul prezentei descrieri, folosit înseşi sau ca parte a unei alte grupe, se referă la C1-7 alchil, având semnificaţiile definite aici, ataşat la radicalul molecular iniţial printr-un atom de oxigen. Exemplele reprezentative de C1-7 alcoxi includ, nefiind exhaustive, metoxi, etoxi, propoxi, butoxi, izobutoxi, sec-butoxi şi terţ-butoxi.
Termenul "hidroxil C1-7 alchil" în contextul prezentei descrieri se referă la cel puţin o grupă hidroxi, având semnificaţiile definite anterior, ataşată la radicalul molecular iniţial printr-o grupă C1-7 alchil, având semnificaţiile definite anterior. Exemple reprezentative de hidroxil C1-7 alchil includ, nefiind exhaustive, hidroximetil, 2,2-dihidroxietil, 1-hidroxietil, 3-hidroxipropil, 1-hidroxipropil, 1-metil-1-hidroxietil şi 1-metil-1 -hidroxi-propil.
Termenul "halo C1-7 alchil" în contextul prezentei descrieri se referă la cel puţin un halogen, cu semnificaţia definită anterior, ataşat la radicalul molecular iniţial printr-o grupă C1-7 alchil, cu semnificaţiile definite anterior. Exemplele reprezentative de halo C1-7 alchil includ, nefiind exhaustive, fluormetil, difluormetil, trifluormetil, 2-cloretil şi 3-brompropil.
Termenul "cian C1-7 alchil" în contextul prezentei descrieri se referă la o grupă cian, având semnificaţiile definite anterior, ataşată la radicalul molecular iniţial printr-o grupă C1-7 alchil, cu semnificaţiile definite aici. Exemplele reprezentative de cian C1-7 alchil includ, nefiind exhaustive, cianmetil, 1-cianetil, 1-cianpropil şi 2-cianpropil.
Termenul "carboxi C1-7 alchil", în contextual prezentei descrieri, folosit înseşi sau ca parte a unei alte grupe, se referă la o grupă carboxi, având semnificaţiile definite aici, ataşată la radicalul molecular iniţial printr-o grupă C1-7 alchil, având semnificaţiile definite aici.
Termenul "halogen C1-7 alcoxi" în contextul prezentei descrieri se referă la cel puţin un halogen, având semnificaţiile definite aici, ataşată la radicalul molecular iniţial printr-o grupă C1-7 alcoxi, având semnificaţiile definite aici.
Termenul "fenil C1-7 alcoxi" în contextul prezentei descrieri se referă la cel puţin o grupă fenil anexată la radicalul molecular iniţial printr-o grupă C1-7 alcoxi, având semnificaţiile definite aici.
Termenul "C1-7 alchilcarbonil" în contextul prezentei descrieri, folosit înseşi sau ca parte a unei alte grupe, se referă la o grupă C1-7 alchil, având semnificaţiile definite ca aici, ataşată la radicalul molecular iniţial printr-o grupă carbonil, având semnificaţiile definite aici.
Termenul "C1-7 alcoxicarbonil" în contextul prezentei descrieri, folosit înseşi sau ca parte a unei alte grupe, se referă la o grupă C1-7 alcoxi, având semnificaţiile definite aici, ataşată la radicalul molecular iniţial printr-o grupă carbonil, având semnificaţiile definite aici.
Termenul "C1-7 alcoxicarbonil C1-7 alchil", folosit în prezenta descriere singur sau ca parte a unei alte grupe, se referă la o grupă C1-7 alcoxicarbonil, având semnificaţiile definite aici, ataşată la radicalul molecular iniţial printr-o grupă C1-7 alchil, având semnificaţiile definite aici.
Termenul "aminocarbonil", folosit în prezenta descriere singur sau ca parte a unei alte grupe, se referă la o grupă amino, având semnificaţiile definite aici, ataşată la radicalul molecular iniţial printr-o grupă carbonil, având semnificaţiile definite aici.
Termenul "amino C1-7 alchil", în contextul prezentei descrieri, se referă la cel puţin o grupă amino, având semnificaţiile definite aici, ataşată la radicalul molecular iniţial printr-o grupă C1-7 alchil, având semnificaţiile definite aici. Exemplele reprezentative de amino C1-7 alchil includ, nefiind exhaustive, aminometil, 2-aminoetil, 1-aminoetil, 2,2-diaminoetil, 3-aminopropil, 2-aminopropil, 4-aminobutil şi 1-metil-1 -aminoetil.
Termenul "C1-7 alchilamino", folosit în prezenta descriere solitar sau ca parte a unei alte grupe, se referă la cel puţin o grupă C1-7 alchil, având semnificaţiile definite aici, ataşată la radicalul molecular iniţial printr-o grupă amino, având semnificaţiile definite aici. Exemplele reprezentative de C1-7 alchilamino includ, nefiind exhaustive, metilamino, etilamino, propilamino, butilamino, dimetilamino, dietilamino şi N-etil-N-metilamino.
Termenul "C1-7 alchilamino C1-7 alchil ", folosit aici singur sau ca parte a unei alte grupe, se referă la cel puţin o grupă C1-7 alchilamino, având semnificaţiile definite aici, ataşată la radicalul molecular iniţial printr-o grupă C1-7, având semnificaţiile definite aici.
Termenul "carboxi C1-7 alchilamino", folosit în prezenta descriere singur sau ca parte a unei alte grupe, se referă la cel puţin o grupă carboxi, având semnificaţiile definite aici, ataşată la radicalul molecular iniţial printr-o grupă C1-7 alchilamino, având semnificaţiile definite aici
Termenul "C1-7 alcoxi C1- alchil", în contextul prezentei descrieri se referă la cel puţin o grupă C1-7 alcoxi, având semnificaţiile definite aici, ataşată la radicalul molecular iniţial printr-o grupă C1-7 alchil, având semnificaţiile definite aici.
Termenul "C1-7 alcoxicarbonil C1-7 alchil", în contextul prezentei descrieri, se referă la cel puţin o grupă C1-7 alcoxi, având semnificaţiile definite aici, ataşată la radicalul molecular iniţial printr-o grupă C1-7 alchil, având semnificaţiile definite aici.
Termenul "substituit", în contextul prezentei descrieri, utilizat în asociere cu diverse reziduuri se referă la substituenţi de halogen, cum ar fi fluor, clor, brom, iod sau C1-7 alchil, C3-7 cicloalchil, halo C1-7 alchil, hidroxi, amino, C1-7 alcoxi, C1-7 acil C 1-7 alchilamino, amino C1-7 alchil, nitro, cian, tiol sau metilsulfonil substituenţi. Mai preferaţi sunt substituenţii: halogen, C1-7 alchil, halo C1-7 alchil, hidroxi, amino, C1-7 alcoxi şi metilsulfonil. Într-o grupă de substituenţi preferaţi sunt incluşi unul sau doi substituenţi C1-7 alchil, în special unul sau doi substituenţi C1-3 alchil, în special selectaţi dintre metil şi etil substituenţi.
Grupele "substituite" pot conţine 1 până la 3, de preferinţă 1 sau 2 din substituenţii menţionaţi anterior.
Termenul "inel heterociclic cu 5-6 membri" în contextul prezentei descrieri se referă la un ciclu saturat, parţial saturat sau aromatic cu 5 sau 6 atomi în ciclu, dintre care 1-4 atomi sunt heteroatomi selectaţi dintr-o grupă constând din N, O şi S. Exemplele reprezentative de inel heterociclic cu 5-6 atomi includ, nefiind exhaustive, inele de pirazolil, 1,2,4-triazol-1-il, 1,2,3-triazol-1-il, pirimidinil, piridinil, tetrazolil, piperazinil, furanil, morfolinil, piperidinil, pirolidinil, tiazolil, izoxazolil, pirazinil tetrahidropiranil, 1,2,4-oxadiazolil, oxazolil, imidazolil, indolil şi 4,5-dihidroimidazolil.
Termenul "inel heterociclic cu 5-12 membri" în contextul prezentei invenţii se referă la un inel monociclic sau biciclic saturat, parţial saturat sau aromatic cu 5 până la 12 atomi în ciclu, dintre care 1-5 atomi sunt heteroatomi selectaţi din grupa constând din N, O şi S. Exemplele reprezentative de inel heterociclic cu 5-12 atomi, includ exemplele prezentate anterior şi adiţional, dar nefiind exhaustive, inele de indazolil, pirazol[1,5-a]pirimidinil, benzo[d]imidazolil, imidazo[4,5-b]piridinil, 4,5,6,7-tetrahidrobenzo[d]imidazolil şi benzofuranil.
Termenul "inel carbociclic cu 5-12 atomi" în contextul prezentei descrieri se referă la un ciclu saturat, parţial saturat sau aromatic cu 5 până la 12 atomi în ciclu constând doar din atomi de carbon. Exemplele reprezentative de inel carbociclic cu 5-12 atomi includ, nefiind exhaustive, inele de fenil, naftil şi ciclohexil.
Definiţia formulei (I), prezentate anterior, include toţi stereoizomerii posibili ai compuşilor, inclusiv izomerii geometrici, de exemplu, izomerii Z şi E (izomeri cis şi izomeri trans) şi izomerii optici, de exemplu, diastereomerii şi enantiomerii, precum şi toţi esterii promedicamente, de exemplu, esterii fosfat şi esterii carbonat, şi izotopii. Mai mult decât atât, invenţia include în domeniul său atât izomerii individuali, cât şi orice amestecuri ale acestora, de exemplu, amestecuri racemice. Izomerii individuali pot fi obţinuţi folosind formele izomere corespunzătoare ale materialului iniţial sau pot fi separaţi după prepararea compusului final prin metode uzuale de separare. Pentru separarea izomerilor optici, de exemplu a enantiomerilor, din amestec pot fi utilizate metodele uzuale de separare, de exemplu, cristalizarea fracţionată.
Compuşii, conform invenţiei, pot fi administraţi la un pacient în cantităţi terapeutic eficiente, care variază de obicei de la circa 0,1 până la circa 2000 mg pe zi în funcţie de vârstă, greutate, etnie, starea pacientului, boala care urmează a fi tratată, calea de administrare şi de ingredientul activ folosit. Compuşii, conform prezentei invenţii, pot fi formulaţi în forme de dozare folosind principiile cunoscute în domeniu Compusul poate fi administrat la un pacient solitar sau în combinaţie cu excipienţi farmaceutici adecvaţi sub formă de tablete, granule, capsule, supozitoare, emulsii, suspensii sau soluţii. Selectarea ingredientelor potrivite pentru compoziţie este o rutină pentru un specialist în domeniu. De asemenea pot fi utilizaţi purtători, solvenţi, ingrediente pentru formare de geluri, ingrediente pentru formarea dispersiilor, antioxidanţi, culori, edulcoranţi, compuşi de umectare si alte ingrediente folosite în mod normal în acest domeniu tehnologic. Compoziţiile cu conţinut de compus activ pot fi administrate enteral sau parenteral, fiind preferată calea orală. Conţinutul de compus activ în compoziţie constituie de la circa 0,5 până la 100% , de preferinţă de la circa 0,5 până la aproximativ 20% din greutatea totală a compoziţiei.
Compuşii, conform prezentei invenţii, pot fi administraţi la un subiect ca ingredient activ unic sau în combinaţie cu unul sau mai multe alte ingrediente active pentru tratamentul unei anumite boli, de exemplu, al cancerului.
Prezenta invenţie va fi explicată mai detaliat prin următoarele experimente şi Exemple. Experimentele şi exemplele sunt prezentate doar în scopuri ilustrative şi nu limitează scopul invenţiei definit în revendicări.
Experimente
1. Inhibarea FGFR1 şi altor kinaze
Metode
Testul FGFR1
Compuşii au fost studiaţii în testul TR-FRET cu FGFR1 kinază. Pentru testare s-au utilizat 5 ng de FGFR1 [Upstate, SUA] kinază. Compusul a fost incubat cu kinaza pentru 30 de minute la temperatura camerei. După incubare se adaugă amestecul de substrat [40 nM Ultra light poli GT (Perkin Elmer, SUA ) şi 13 µM ATP (Sigma)]. Reacţia menţionată se stopează prin adiţia a 40 mM EDTA după 30 min de reacţie a kinazei. Anticorpul antifosfo-tirozină [Perkin Elmer, SUA ] Eu-marcat se adaugă în cantitate de 0,5 nM şi se măsoară emisia de fluorescenţă la 615 nm/665 nm [excitaţie la 340 nm]. Compuşii au fost iniţial studiaţi la concentraţii de 100 nM şi 1 µM. Compuşii cu inhibare >50% la 100 nM de FGFR1 au fost luaţi pentru studiile complete de influenţă a dozei asupra eficienţei. Concentraţia finală de DMSO în test a constituit 1%. Pentru determinarea IC50, 1/3 de diluţie în serie s-a obţinut din soluţia iniţială de 20 mM DMSO. 2 µl din această soluţie au fost transferate în godeurile de testare conţinând 20 µl de amestec de reacţie [ volumul total de reacţie 20 µl]. Fluorescenţa s-a măsurat în Perkin Elmer Wallac 1420 Multilabel Counter Victor 3. IC50 s-a determinat prin introducerea datelor privind relaţia doză-răspuns pe curbă sigmoidă ajustată utilizând GrafPad Prism Software V5.
Testul c-Met
Compuşii au fost studiaţii în testul TR-FRET cu c-Met kinază. Pentru testare s-au utilizat 0,1 ng de c-Met kinază [preparată în laborator]. Compusul a fost incubat cu kinaza pentru 60 min la temperatura camerei. După incubare se adaugă amestecul de substratl [40 nM Ultra light poli GT (Perkin Elmer, USA) şi 10 µM ATP (Sigma)]. Reacţia menţionată se stopează prin adiţia a 40 mM EDTA după 30 min de reacţie a kinazei. Anticorpul antifosfo-tirozină [Perkin Elmer, USA] se adaugă în cantitate de 0.5 nM şi se măsoară emisia de fluorescenţă la 615 nm/665 nm [excitaţie la 340 nm]. Compuşii au fost iniţial studiaţi la concentraţii de 100 nM şi 1 µM. Compuşii cu inhibare >50% la 100 nM de c-Met au fost luaţi pentru studiile complete privind relaţia doză răspuns. Concentraţia finală de DMSO în test a constituit 1%. Pentru determinarea IC50, 1/3 de diluţie în serie s-a obţinut din soluţia iniţială de 20 mM DMSO. 2 µl din această soluţie au fost transferate în godeurile de testare conţinând 20 µl de amestec de reacţie [volumul total de reacţie 20 µl]. Fluorescenţa s-a măsurat în Perkin Elmer Wallac 1420 Multilabel Counter Victor 3. IC50 s-a determinat prin introducerea datelor privind relaţia doză răspuns pe curbă sigmoidă ajustată, utilizând GrafPad Prism Software V5
Rezultate
Activitatea enzimatică şi selectivitatea compuşilor selectaţi ai prezentei invenţii pe diferite kinaze este prezentată în Tabelul 1. Compuşii, conform prezentei invenţii, s-au dovedit a fi inhibitori puternici şi selectivi ai kinazei FGFR.
Tabelul 1. Inhibarea FGFR1 şi c-Met kinazei
Compusul Inhibarea (%) FGFR1 la 1000 nM IC50 la inhibarea FGFR1 (nM) Inhibarea (%) c-Met la 1000 nM Exemplul 5 95 12 7 Exemplul 22 99 3.8 5 Exemplul 25 93 34 12 Exemplul 26 93 21 2 Exemplul 30 94 16 1 Exemplul 38 88 33 0 Exemplul 47 99 7 10 Exemplul 49 98 3.4 9 Exemplul 69 87 22 -2 Exemplul 70 99 10 0 Exemplul 72 98 32 11 Exemplul 82 96 16 15 Exemplul 83 95 37 5 Exemplul 112 97 1.8 0 Exemplul 119 94 83 23 Exemplul 123 94 61 0 Exemplul 127 91 62 10 Exemplul 131 99 1.3 15 Exemplul 133 97 14 0 Exemplul 134 92 98 0 Exemplul 142 91 48 0 Exemplul 152 79 7.3 0 Exemplul 155 89 62 1 Exemplul 158 95 22 12 Exemplul 169 89 94 nd Exemplul 170 92 59 nd Exemplul 178 86 14.9 nd Exemplul 190 96 4.3 nd Exemplul 204 98 20 nd Exemplul 217 91 10,4 nd Exemplul 241 97 2,9 nd Exemplul 244 98 14 nd Exemplul 280 80 90 nd Exemplul 281 96 9 nd Exemplul 220 97 3,4 nd Exemplul 289 94 32 nd Exemplul 294 99 9,3 nd Exemplul 319 97 18 nd Exemplul 322 92 65,8 nd Exemplul 259 92 45 nd
nd = nu s-a determinat
Prepararea compuşilor prezentei invenţii este ilustrată în exemplele ce urmează.
Exemple
Datele CLMS au fost înregistrate în modul +ve, cu excepţia cazului în care s-a menţionat altfel.
Exemplul intermediar 1.
N,N-dimetil-2-(4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol-1-il)etanamină
a) 2-(4-Brom-1H-pirazol-1-il)-N,N-dimetiltanamină
La o soluţie de 4-brom-1H-pirazol (5 g, 34 mmol) în DMF se adaugă K2CO3 (11.75 g, 85.03 mmol, 2.5 eq.) şi 2-clor-N,N-dimetiltanamină HCl (7.35 g, 51 mmol, 1.5 eq) şi amestecul se agită la temperatura camerei timp de 12 h. Amestecul se stinge cu apă şi se extrage cu DCM (3 × 150 ml). Stratul organic combinat se spală cu apă, o soluţie salină saturată şi se usucă deasupra sulfatului de sodiu. Solventul se elimină prin distilare, se obţine un reziduu brut, care se purifică prin cromatografie pe coloană (60-120 silica gel, 1% metanol în DCM), se obţine produsul cu un randament de 86% (6,4 g).
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 7.95 (s, 1H), 7.25 (s, 1H), 4.18 (t, 2H), 2.61 (t, 2H), 2.15 (s, 6H); CL-MS (ESI): Masa calculată: 218.09; Masa observată: 219.8[M+H]+ (temperatura camerei: 0.439 min).
b) N,N-dimetil-2-(4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol-1-il)etanamină
La o soluţie degazată (barbotare cu N2) de compus intermediar din Exemplul 1(a) (10 g, 45.85 mmol) în 1,4-dioxan (50 ml) se adaugă 4,4,4',4',5,5,5',5'-octametil-2,2'-bi(1,3,2-dioxaborolan) (17.47 g, 68.78 mmol, 1.5 eq.), Pd(dppf)Cl2 (1.87 g, 2.29 mmol, 0.05 eq.) şi acetat de potasiu (11.23 g, 114.6 mmol, 2.5 eq.). Amestecul se încălzeşte la 100° C într-un tub închis etanş timp de 12 ore. Amestecul se diluează cu acetat de etil şi se filtrează pe un strat de Celite. Solventul se elimină prin distilare, se obţine produsul (7.0 g). CL-MS (ESI): Masa calculată: 265.16; Masa observată: 266.2 [M+H]+ (temperatura camerei: 0.09 min).
Exemplul intermediar 2.
4-(2-(4-(4,4,5,5-Tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol-1-il)etil)morfolină
Compusul se sintetizează utilizând metoda descrisă în Exemplul 1.
CL-MS (ESI): Masa calculată: 307.2; Masa observată: 308.1 [M+H]+ (temperatura camerei: 0.11 min).
Exemplul intermediar 3.
1-Fluor-4-iod-2-nitrobenzen
La o soluţie de 1-fluor-2-nitrobenzen (5 g, 35.43 mmol) în acid triflic (15.6 ml, 177.15 mmol, 5 eq.) la 0°C se adaugă în porţii N-iodsuccinimidă (9.57 g, 42.5 mmol, 1.2 eq.) şi amestecul se agită la temperatura camerei timp de 1 h. Amestecul se stinge prin adiţia apei şi se extrage cu dietilter (3 × 150 ml). Stratul organic combinat se spală cu apă, tiosulfat de sodiu apos, o soluţie salină saturată şi se usucă deasupra sulfatului de sodiu. Solventul se elimină prin distilare şi reziduul brut se purifică prin cromatografie pe coloană (60-120 silica gel, 5% acetat de etil în hexan), se obţine compusul cu un randament de 66% (6.2 g).
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 8.42 (dd, 1H), 8.18-8.13 (m, 1H), 7.46-7.39 (m, 1H).
Exemplul intermediar 4.
4-Fluor-3-nitrobenzaldehidă
Un amestec de nitrare (acid sulfuric 40 ml + acid azotic 5.5 ml) se adaugă în picături la 4-fluorbenzaldehidă (10 g, 80.57 mmol) la o temperatură de 0°C şi amestecul se agită la 5°C timp de 20 min şi la temperatura camerei timp de 1 h. Amestecul se stinge prin adiţie de gheaţă pisată. Precipitatul format se filtrează şi se spală repetat cu apă, se obţine o substanţă substanţa solidă. Substanţa solidă se usucă în vid, se obţine produsul cu un randament de 77% (10.5 g).
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 10.04 (s, 1H), 8.58 (dd, 1H), 8.22-8.18 (m, 1H), 7.5 (t, 1H).
Exemplul intermediar 5.
terţ-Butil 4-(4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol-1-il)piperidin-1-carboxilat
a) terţ-Butil 4-hidroxipiperidin-1-carboxilat
La o soluţie de piperidin-4-ol (3.5 g, 34.6 mmol) în CH2Cl2 (50 ml) la temperatura de 0°C se adaugă Boc2O (11.3 g, 51.9 mmol, 1.5 eq) şi Et3N (7.2 ml, 51.9 mmol, 1.5 eq). Amestecul se agită la temperatura camerei timp de 1 h, se stinge şi se extrage analogic Compusului intermediar Exemplul 1(a). Solventul se elimină prin distilare, se obţine produsul brut (7.0 g).
b) terţ-Butil 4-(metilsulfoniloxi)piperidin-1-carboxilat
Compusul din Exemplul intermediar5(a) (7 g, 34.7 mmol) se dizolvă în CH2Cl2 (70 ml) la temperatura de 0°C şi se adaugă Et3N (10 ml, 69.4 mmol, 2 eq.) şi clorură de metansulfonil (2.7 ml, 34.7 mmol, 1 eq.). Amestecul se agită la temperatura camerei timp de 3 h, se stinge şi se extrage ca în Exemplul anterior. Solventul se elimină prin distilare, se obţine produsul brut (6.7 g).
c) terţ-Butil 4-(4-brom-1H-pirazol-1-il)piperidin-1-carboxilat
La o soluţie răcită de compus din Exemplul intermediar5(b) (6.7 g, 23.9 mmol) în DMF (50 ml) se adaugă NaH (2.8 g, 119 mmol, 5 eq.) şi 4-brom-1H-pirazol (2.8 g, 19.1 mmol, 0.8 eq.) şi se agită la o temperatură de 80°C timp de 12 h. Amestecul se stinge şi se extrage cu acetat de etil (3 × 100 ml). Stratul organic combinat se spală cu apă, cu o soluţie salină saturată şi se usucă deasupra sulfatului de sodiu. Solventul se elimină prin distilare, se obţine produsul brut (8.0 g).
d) terţ-Butil 4-(4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol-1-il)piperidin-1-carboxilat
La o soluţie (barbotată cu N2) de compus din Exemplul intermediar 5(c) (8 g, 24.2 mmol) în 1,4-dioxan (100 ml) se adaugă 4,4,4',4',5,5,5',5'-octametil-2,2'-bi(1,3,2-dioxaborolan) (7.36 g, 29 mmol, 1.2 eq.), Pd(dppf)Cl2 (2 g, 2.42 mmol, 0.1 eq.) acetat de potasiu (8 g, 82.4 mmol, 3.4 eq.), utilizând metoda din Exemplul intermediar1(b). Solventul se elimină prin distilare şi reziduul se purifică prin cromatografia pe coloană (60-120 silica gel, 10% acetat de etil în hexan), se obţine produsul cu un randament de 59% (5.4 g).
CL-MS (ESI): Masa calculată: 377.29; Masa observată: 378.3 [(M+H]+ (temperatura camerei: 1.83 min).
Exemplul intermediar 6.
4-Azido-2-metilbutan-2-ol
a) 4-Brom-2-metilbutan-2-ol
La o soluţie răcită de etil 3-brompropanoat (0.5 g, 2.8 mmol) în dietil eter (50 ml) la o temperatură de 0°C se adaugă în picături bromură de metil magneziu (0.98 g, 8.3 mmol, 3 eq.) timp de 5 min şi amestecul se lasă sub agitare până când CSS arată absenţa completă a materialului iniţial. Amestecul se stinge şi se extrage analogic Compusului intermediar Exemplul 5(c). Solventul se elimină prin distilare, se obţine produsul brut (0.4 g).
b) 4-Azido-2-metilbutan-2-ol
La un amestec de 4-brom-2-metilbutan-2-ol (0.4 g, 2.4 mmol) şi trietilamină (1 ml, 7 mmol, 3 eq.) în CH2Cl2 (15 ml) se adaugă azidă de sodiu (0.47 g, 7 mmol, 3 eq.) în H2O (5 ml) şi amestecul se lasă peste noapte. Amestecul se stinge cu apă şi se extrage cu CH2Cl2 (3 × 50 ml). Stratul organic combinat se spală cu apă, cu o soluţie salină saturată şi se usucă deasupra sulfatului de sodiu. Solventul se elimină prin distilare, se obţine produsul brut cu un randament de 65% (0.2 g).
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 4.39 (br s, 1H), 3.40-3.32 (m, 2H), 1.15 (t, 2H), 1.23-1.04 (m, 6H).
Exemplul intermediar 7.
Azidociclopentan
La o soluţie de iodciclopentan (0.5 g, 2.55 mmol) în DMF (2 ml) se adaugă azidă de sodiu apoasă (0.33 g, 5.1 mmol). Amestecul se agită la temperatura camerei timp de 10 min şi apoi se agită la o temperatură de 80°C peste noapte. Amestecul se extrage cu dietil eter (3 × 50 ml) şi stratul organic combinat se spală cu apă, cu o soluţie salină saturată şi se usucă deasupra sulfatului de sodiu. Solventul se elimină prin distilare, se obţine produsul brut cu un randament de 64% (0.18 g), care se utilizează direct în etapa următoare. FTIR (pur): ν 3448, 2471, 2100, 1671, 1498, 1438, 1383, 1256, 1094, 865 cm-1.
Exemplul intermediar 8.
(Azidometil)ciclobutan
La o soluţie de (brommetil)ciclobutan (0.5 g, 3.35 mmol) în DMF (2 ml) se adaugă azidă de sodiu apoasă (0.43 g, 6.7 mmol). Amestecul se agită la temperatura camerei timp de 10 min, urmată de agitare la o temperatură de 80°C peste noapte. Amestecul se extrage analogic Exemplului anterior. Solventul se elimină prin distilare, se obţine produsul cu un randament de 54% (0.2 g).
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 3.66-3.53 (m, 2H), 2.66-2.21 (m, 1H), 2.06-2.00 (m, 2H), 1.84-1.66 (m, 4H).
Exemplul intermediar 9.
1-(Ciclopropilmetil)-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol
a) 4-Brom-1-(ciclopropilmetil)-1H-pirazol
La o soluţie de 4-brom-1H-pirazol (0.1 g, 0.68 mmol) în DMF (20 ml) se adaugă K2CO3 (0.19 g, 1.36 mmol, 2 eq.) şi (brommetil)ciclopropan (92 mg, 0.68 mmol, 1 eq.). Amestecul se agită la temperatura camerei timp de 4 h. Amestecul se stinge şi se extrage analogic Compusului intermediar Exemplul 5(c). Solventul se elimină prin distilare, se obţine produsul brut (0.15 g).
b) 1-(Ciclopropilmetil)-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol
La o soluţie degazată (barbotare cu N2) de compus din Exemplul intermediar 9(a) (0.15 g, 0.75 mmol) în 1,4-dioxan (10 ml) se adaugă 4,4,4',4',5,5,5',5'-octametil-2,2'-bi(1,3,2-dioxaborolan) (0.23 g, 0.9 mmol, 1.2 eq.), Pd(dppf)Cl2 (0.12 g, 0.15 mmol, 0.2 eq.) şi acetat de potasiu (0.25 g, 2.55 mmol, 3.4 eq.) utilizând metoda din Exemplul intermediar 1(b). Solventul se elimină prin distilare, se obţine un reziduu brut, care se purifică prin cromatografie pe coloană (60-120 silica gel, 30% acetat de etil în hexan), se obţine produsul brut cu un randament de 81% (0.15 g).
CL-MS (ESI): Masa calculată: 248.13; Masa observată: 249.2 [(M+H]+ (temperatura camerei: 1.58 min).
Exemplul intermediar 10.
Acidul 2-morfolinacetic
a) Etil 2-morfolinacetat
La o soluţie de etil 2-cloracetat (0.5 g, 5.74 mmol) în DMF (70 ml) la o temperatură de 10°C se adaugă K2CO3 (1.98 g, 14.34 mmol, 2.5 eq.) şi 1-metilpiperazină (1.05 g, 8.6 mmol, 1.5 eq.) şi amestecul se agită la temperatura camerei timp de 2 h. Amestecul se stinge şi se extrage ca în Exemplul intermediar 5(c). Solventul se elimină prin distilare şi reziduul brut se purifică prin cromatografie pe coloană (60-120 silica gel, 40% acetat de etil în hexan), se obţine produsul brut cu un randament de 74% (0.74 g).
CL-MS (ESI): Masa calculată: 173.2, Masa observată: 174.0 [M+H]+ (temperatura camerei: 0.20 min).
b) Acidul 2- morfolinacetic
O soluţie de etil 2-morfolinacetat (1.8 g, 11.44 mmol) în 8 N HCl (5 ml) se încălzeşte la o temperatură de 90°C timp de 12 h. Amestecul se concentrează, se obţine produsul cu un randament de 64% (0.9 g).
CL-MS (ESI): Masa calculată: 145.16; Masa observată: 146.3 [M+H]+ (temperatura camerei: 0.21 min).
Exemplul intermediar 11.
4-Azido-1-metilpiperidină
a) 1-Metilpiperidin-4-il metansulfonat
1-Metilpiperidin-4-olul (4 g, 34.7 mmol) se dizolvă în CH2Cl2 (70 ml) la 0°C, urmată de adiţia Et3N (10 ml, 69.4 mmol, 2 eq.) şi clorurii de metansulfonil (2.7 ml, 34.7 mmol, 1 eq.). Amestecul se agită la temperatura camerei timp de 3 h, se stinge şi se extrage ca în Exemplul intermediar 5(a). Solventul se elimină prin distilare, se obţine produsul brut (6.7 g).
b) 4-Azido-1-metilpiperidină
La o soluţie de compus din Exemplul intermediar11(a) (2.1 g, 10.9 mmol) în DMF (30 ml) se adaugă azidă de sodiu (1 g, 16.32 mmol, 1.5 eq.). Amestecul se agită la o temperatură de 60°C timp de 12 h. Amestecul apoi se stinge cu apă şi se extrage cu dietilter (3 × 100 ml). Stratul organic combinat se spală cu apă, cu o soluţie salină saturată şi se usucă deasupra sulfatului de sodiu. Solventul se elimină prin distilare, se obţine produsul (1.3 g).
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 3.49-3.37 (m, 1H), 2.71-2.67 (m, 2H) 2.24 (s, 3H) 2.18-2.09 (m, 2H) 1.93-1.85 (m, 2H) 1.72-1.60 (m, 2H); CL-MS (ESI); Masa calculată: 140.1: Masa observată: 141.1 [M+H]+ (temperatura camerei: 0.13 min).
Exemplul intermediar 12.
1-Izopropil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol
a) 4-Brom-1-izopropil-1H-pirazol
La o soluţie de 4-brom-1H-pirazol (5 g, 34 mmol) în DMF (70 ml) se adaugă K2CO3 (11.83 g, 85.6 mmol, 2.5 eq.) şi 2-brompropan (6.3 g, 51.36 mmol, 1.5 eq.) şi amestecul se agită la temperatura camerei timp de 12 h. Amestecul se stinge şi se extrage ca în Exemplul intermediar 5(a). Solventul se elimină prin distilare şi reziduul brut se purifică prin cromatografie pe coloană (60-120 silica gel, 20% acetat de etil în hexan), se obţine produsul cu un randament de 89% (5.8 g).
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 8.01 (s, 1H), 7.50 (s, 1H), 4.49-4.43 (m, 1H), 1.38 (d, 6H).
b) 1-Izopropil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol
La o soluţie degazată (barbotare cu N2) de compus din Exemplul intermediar12(a) 4-brom-1-izopropil-1H-pirazol (1.5 g, 7.9 mmol) în 1,4-dioxan (30 ml) se adaugă 4,4,4',4',5,5,5',5'-octametil-2,2'-bi(1,3,2-dioxaborolan) (3 g, 11.84 mmol, 1.5 eq.), Pd(dppf)Cl2 (0.64 g, 0.79 mmol, 0.1 eq.) şi acetat de potasiu (1.93 g, 19.74 mmol, 2.5 eq.), utilizând metoda din Exemplul intermediar 1(b). Solventul se elimină prin distilare, se obţine produsul cu un randament de 67% (1.2 g). CL-MS (ESI): Masa calculată: 236.12; Masa observată: 237.1 [M+H]+ (temperatura camerei: 1.41 min).
Exemplul intermediar 13.
1-Etil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol
a) 4-Brom-1-etil-1H-pirazol
La o soluţie de 4-brom-1H-pirazol (5 g, 34 mmol) în DMF se adaugă K2CO3 (11.75 g, 85.03 mmol, 2.5 eq.) şi iodetan (8 g, 51 mmol, 1.5 eq.) şi amestecul se agită la temperatura camerei timp de 12 h. Amestecul se stinge şi se extrage ca în Exemplul intermediar 5(c). Solventul se elimină prin distilare şi reziduul brut se purifică prin cromatografie pe coloană (60-120 silica gel, 40% acetat de etil în hexan), se obţine produsul cu un randament de 84% (5 g).
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 8.02 (s, 1H), 7.55 (s, 1H), 4.15 (q, 2H), 1.37 (t, 3H); LC-MS (ESI): Masa calculată: 175.03; Masa observată: 177.0 [M+H]+ (temperatura camerei: 0.56 min).
b) 1-Etil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol
La o soluţie degazată (barbotare cu N2) de 4-brom-1-etil-1H-pirazol (2 g, 11.42 mmol) în 1,4-dioxan (30 ml) se adaugă 4,4,4',4',5,5,5',5'-octametil-2,2'-bi(1,3,2-dioxaborolan) (4.35 g, 17.14 mmol, 1.5 eq.), Pd(dppf)Cl2 (0.93 g, 1.14 mmol, 0.1 eq.) şi acetat de potasiu (2.79 g, 28.55 mmol, 2.5 eq.), utilizând metoda din Exemplul intermediar 1(b). Solventul se elimină prin distilare, se obţine produsul cu un randament de 88% (2.2 g). CL-MS (ESI): Masa calculată: 222.09; Masa observată: 223.3 [M+H]+ (temperatura camerei: 0.83 min).
Exemplul intermediar 14.
2-Clor-5-iod-3-nitropiridină
a) 5-Iod-3-nitropiridin-2-amină
La o soluţie de 3-nitropiridin-2-amină (1.2 g, 8.63 mmol) în acid acetic (5 ml), apă (1 ml) şi acid sulfuric (0.2 ml) se adaugă periodic acid (0.4 g, 1.72 mmol, 0.2 eq.) şi amestecul se agită la temperatura de 90°C timp de 15 min. Se adaugă în porţii iod (0.87 g, 3.45 mmol, 0.4 eq.) şi amestecul se încălzeşte la o temperatură de 90°C timp de 1 h. Amestecul se stinge prin adiţia apei şi se extrage cu etil acetat (3 × 150 ml). Stratul organic combinat se spală cu apă, cu tiosulfat de sodiu apos, cu o soluţie salină saturată şi se usucă deasupra sulfatului de sodiu. Solventul se elimină prin distilare, se obţine produsul cu un randament de 57% (1.3 g).
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 8.58 (d, 1H), 8.54 (d, 1H) 8.04 (br s, 2H); LC-MS (ESI); Masa calculată: 265.01: Masa observată: 265.9 [M+H]+ (temperatura camerei: 1.36 min).
b) 2-Chlor-5-iod-3-nitropiridină
La o soluţie de 5-iod-3-nitropiridin-2-amină (1.3 g, 4.9 mmol) în HCl concentrat la 0°C se adaugă nitrit de sodiu (6.73 g, 97.13 mmol, 20 eq.) urmată de adiţia în etape a clorurii de cupru(I) (0.5 g, 4.9 mmol, 1 eq.) şi amestecul se agită la temperatura camerei timp de 12 h. Amestecul de reacţie se toarnă apoi într-un amestec de hidroxid de amoniu şi apă (1:1) şi se extrage cu etil acetat (3 × 150 ml). Stratul organic combinat se spală cu apă, cu tiosulfat de sodiu apos, cu o soluţie salină saturată şi se usucă deasupra sulfatului de sodiu. Solventul se elimină prin distilare, se obţine produsul cu un randament de 43% (0.6 g).
Exemplul intermediar 15.
Acidul 2-(4-etilpiperazin-1-il) acetic
a) Etil 2-(4-metilpiperazin-1-il)acetat
La o soluţie of 1-metilpiperazină (1 g, 8.771 mmol, 1.0 eq) în DMF se adaugă K2CO3 (265 m g, 21.927 mmol, 2.5 eq) şi etil 2-bromoacetat (167 mg, 13.15 mmol, 1.5 eq). Amestecul se agită la temperatura camerei timp de 16 h, se stinge şi extrage ca în Exemplul intermediar 5(a). Solventul se elimină prin distilare, se obţine produsul cu un randament de 76,4% (1.3 g).
b) Acidul 2-(4-etilpiperazin-1-il) acetic
O soluţie de metil 2-(4-etilpiperazin-1-il)acetat (1.3 g, 6.50 mmol, 1.0 eq) în 8 N HCl se agită la o temperatură de 95° C timp de 16 h şi se concentrează cu o pompă de vid. Amestecul se stinge cu o soluţie de bicarbonat de sodiu şi se extrage cu acetat de etil (3 × 150 ml). Stratul organic combinat se spală cu apă, cu o soluţie salină saturată şi se usucă deasupra sulfatului de sodiu. Solventul se elimină prin distilare, se obţine produsul cu un randament de 54,5% (0.6 g).
CL-MS (ESI): Masa calculată: 158.0; Masa observată: 159.1 [M+H] + (temperatura camerei: 0.102 min).
Exemplul intermediar 16.
N-ciclopropil-2-oxooxazolidin-3-sulfonamida
La o soluţie de bromoetanol (1 g, 8.06 mmol) în DCM se adaugă clor sulfonil izocianat (1.13 g, 8.06 mmol) în DCM şi această soluţie se adaugă în picături timp de 2 min la ciclopropil amină (0.552 g, 0.009 mmol) şi trietilamină (1 ml, 0.007 mmol) în DCM şi se agită la temperatura camerei timp de 1 h. Amestecul se stinge cu o soluţie 0,2 M HCl şi se extrage cu DCM (3 ×150 ml). Stratul organic combinat se spală cu apă, cu o soluţie salină saturată şi se usucă deasupra sulfatului de sodiu. Solventul se elimină prin distilare, se obţine produsul cu un randament de 48% (0,8 g).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.15-8.14 (d, 1H), 4.42 (t, 2H), 3.70 (t, 2H), 2.35 (m, 1H), 0.58-0.53 (m, 4H).
Exemplul intermediar 17.
N-(1H-pirazol-4-il)acetamidă
Anhidrida acetică (0.7 ml, 8.433 mmol.) se adaugă în picături la o temperatură de 0°C la 1H-pirazol-4-amină (0.7 g, 8.433 mmol). Amestecul se agită timp de 30 min la temperatura camerei şi se stinge prin adiţia gheţii fărâmiţate. Amestecul se extrage cu acetat de etil. Stratul organic combinat se spală cu apă, cu o soluţie salină saturată şi se usucă deasupra sulfatului de sodiu. Solventul se elimină prin distilare, se obţine produsul cu un randament de 54%. (0.6 g).
CL-MS (ESI): Masa calculată: 125.0; Masa observată126.0 [M+H] + (temperatura camerei: 0.115 min).
Exemplul intermediar 18.
Acidul 2-(1H-1, 2, 4-triazol-1-il) acetic
a) Etil 2-(1H-1, 2, 4-triazol-1-il) acetat
La o soluţie of 1H-1, 2,4-triazol (2 g, 29.9 mmol, 1.0 eq) în DMF se adaugă K2CO3 (12.3 g, 88.9 mmol, 3eq.) şi etil 2-bromoacetat (4.8 g, 29.9 mmol, 1 eq). Amestecul se agită la temperatura camerei timp de 16 h. Amestecul se stinge şi se extrage ca în Exemplul intermediar 5(a). Solventul se elimină prin distilare, se obţine produsul cu un randament de 65% (3 g).
CL-MS (ESI): Masa calculată: 155.0; Masa observată: 156.1 [M+H]+ (temperatura camerei: 0.113 min).
b) Acidul 2-(1H-1, 2, 4-triazol-1-il) acetic
O soluţie de compus din Exemplul intermediar 18(a) (3 g, 19.35 mmol, 1.0 eq) în 8 N HCl se agită la o temperatură de 95° C timp 16 h şi se concentrează cu o pompă de vid. Amestecul se stinge şi se extrage ca în Exemplul intermediar 15(b). Solventul se elimină prin distilare, se obţine produsul cu un randament de 62%. (1,5 g).
CL-MS (ESI): Masa calculată: 127.0; Masa observată: 128.0 [M+H]+ (temperatura camerei: 0.24 min).
Exemplul intermediar 19.
a) Etil 2-(pirolidin-1-il) acetat
La o soluţie de pirolidină (1.2 g, 16.3 mmol, 1.0 eq) în DMF se adaugă K2CO3 (5.63 g, 40.7 mmol, 2.5 eq.) şi etil 2-bromoacetat (1.73 g, 24.4 mmol, 1.5 eq.). Amestecul se agită la temperatura camerei timp 16 h, se stinge şi se extrage ca în Exemplul intermediar 5(a). Solventul se elimină prin distilare, se obţine produsul cu un randament de 80% (2 g).
CL-MS (ESI): Masa calculată: 157.2; Masa observată158.1 [M+H]+ (temperatura camerei: 0.2 min).
b) Acidul 2-(pirolidin-1-il) acetic
O soluţie of etil 2-(pirolidin-1-il)acetat (2 g, 12.7 mmol, 1.0 eq) în 8 N HCl se agită la o temperatură de 95° C timp 16 h. Amestecul se concentrează, se stinge şi se extrage ca în Exemplul intermediar 15(b). Solventul se elimină prin distilare, se obţine produsul cu un randament de 91% (1,5 g).
CL-MS (ESI): Masa calculată: 129.1; Masa observată130.1 [M+H] + (temperatura camerei: 0.26 min).
Exemplul intermediar 20.
Acidul 2-morfolinacetic
a) Etil 2-morfolinacetat
La o soluţie de morfolină (1.4 g, 16.3 mmol, 1.0 eq) în DMF se adaugă K2CO3 (5.63 g, 40.7 mmol, 2.5 eq.) şi etil 2-bromoacetat (4.07 g, 24.4 mmol, 1.5 eq.). Amestecul se agită la temperatura camerei timp de 16 h, se stinge şi se extrage ca în Exemplul intermediar 5(a). Solventul se elimină prin distilare, se obţine produsul cu un randament de 71,4% (2 g).
CL-MS (ESI): Masa calculată: 173.2; Masa observată: 174.0 [M+H] + (temperatura camerei: 0.20 min).
b) Acidul 2- morfolinacetic
O soluţie de etil 2-morfolinacetat (1 g, 57.8 mmol, 1.0 eq) în 8 N HCl se agită la o temperatură de 95° C timp de 16 h. Amestecul se concentrează, se stinge şi se extrage ca în Exemplul intermediar 15(b). Solventul se elimină prin distilare, se obţine produsul cu un randament de 96,3%d (0,8 g).
CL-MS (ESI): Masa calculată: 145.16; Masa observată: 146.3 [M+H] + (temperatura camerei: 0.21 min).
Exemplul intermediar 21.
Acidul 2-(piperidin-1-il) acetic
a) Etil 2-(piperidin-1-il) acetat
La o soluţie de piperidină (3.4 g, 40.7 mmol, 1.0 eq) în DMF se adaugă K2CO3 (14 g, 101.0 mmol, 2.5 eq.) şi etil 2-cloracetat (4.83 ml, 48.9 mmol, 1.2 eq). Amestecul se agită la temperatura camerei timp de 16 h. Amestecul se stinge şi se extrage ca în Exemplul intermediar 5(a). Solventul se elimină prin distilare, se obţine produsul cu un randament de 72% (5 g).
CL-MS (ESI): Masa calculată: 171.1; Masa observată 172.3 [M+H] + (temperatura camerei: 0.1 min).
b) Acidul 2-(piperidin-1-il) acetic
O soluţie de etil 2-(piperidin-1-il)acetat (1 g, 5.84 mmol, 1.0 eq) în 8 N HCl se agită la o temperatură de 95° C timp de 16 h. Amestecul se concentrează, se stinge şi se extrage Exemplul intermediar 15(b). Solventul se elimină prin distilare se obţine produsul cu un randament de 95% (0,8 g).
CL-MS (ESI): Masa calculată: 143.1; Masa observată144.4 [M+H] + (temperatura camerei: 0.21 min).
Exemplul intermediar 22.
Acidul 2-(3, 5-dimetilpiperazin-1-il) acetic
a) Etil 2-(3, 5-dimetilpiperazin-1-il) acetat
La o soluţie de 2, 6-dimetilpiperazină (500 mg, 4.378 mmol, 1.0 eq) în THF se adaugă K2CO3 (1.2 g, 8.75 mmol, 2.2 eq.) şi etil 2-bromoacetat (731 mg, 4.378 mmol, 1 eq). Amestecul se agită la temperatura camerei timp de 4 h şi apoi se stinge şi se extrage ca în Exemplul intermediar 5(a). Solventul se elimină prin distilare, se obţine produsul cu un randament de 34% (0.3 g).
CL-MS (ESI): Masa calculată: 200.0; Masa observată: 201.0 [M+H] + ( temperatura camerei: 0.102 min).
b) Acidul 2-(3, 5-Dimetilpiperazin-1-il) acetic
Te soluţie of te compus of Exemplul intermediar 22(a) (300 mg, 1.5 mmol, 1.0 eq) în 8 N HCl se agită la 95° C timp de 16 h. Amestecul se concentrează, se stinge şi se extrage ca în Exemplul intermediar 15(b). Solventul se elimină prin distilare, se obţine produsul cu un randament de 96% (250 mg).
CL-MS (ESI): Masa calculată: 172.0; Masa observată: 173.1 [M+H] + ( temperatura camerei: 0.094 min).
Exemplul intermediar 23.
Acidul 2-(4-(terţ-butoxicarbonil) piperazin-1-il) acetic
a) terţ-Butil 4-(2-etoxi-2-oxoetil) piperazine-1-carboxilat
La o soluţie de terţ-butil piperazine-1-carboxilat (2.9 g, 10.7 mmol, 1.0 eq) în THF se adaugă carbonat de potasiu (2.96 g, 21.0 mmol, 2 eq) şi etil 2-bromacetat (1.58 g, 10.7 mmol, 1 eq). Amestecul se agită la temperatura camerei timp de 16 h. Amestecul se stinge şi se extrage ca în Exemplul intermediar 5(a). Solventul se elimină prin distilare, se obţine produsul cu un randament de 51% (1.5 g).
b) Acidul 2-(4-(terţ-butoxicarbonil) piperazin-1-il) acetic
La o soluţie de compus din Exemplul intermediar23(a) (1.5 g, 5.51 mmol) în metanol (10 ml) se adaugă o soluţie apoasă de NaOH (0.8 g, 22.0 mmol, 4 eq). Amestecul se agită la temperatura camerei timp de 2 h. Amestecul se concentrează şi se extrage ca în Exemplul intermediar 5(c). Solventul se elimină prin distilare, se obţine produsul cu un randament de 76% (1 g).
CL-MS (ESI): Masa calculată: 244.29; Masa observată: 145.1 [M-Boc+H] + ( temperatura camerei: 0.102 min).
Exemplul intermediar 24.
a) Etil 2-(4-etilpiperazin-1-il)acetat
La o soluţie de 1-etilpiperazină (1 g, 8.771 mmol, 1.0 eq) în DMF se adaugă K2CO3 (3 g, 21.927 mmol, 2.5 eq.) şi etil 2-brom acetat (2.19 g, 13.156 mmol, 1.5 eq.). Amestecul se agită la temperatura camerei timp de 16 h. Amestecul se stinge şi se extrage ca în Exemplul intermediar 5(a). Solventul se elimină prin distilare se obţine produsul cu un randament de 76,4% (1.3g).
b) Acidul 2-(4-etilpiperazin-1-il)acetic
O soluţie of etil 2-(4-etilpiperazin-1-il)acetat (1.3 g, 6.50 mmol, 1.0 eq) în 8 N HCl se agită la o temperatură de 95° C timp de 16 h. Amestecul se concentrează cu o pompă de vid, se stinge şi se extrage ca în Exemplul intermediar 15(b). Solventul se elimină prin distilare, se obţine produsul cu un randament de 54,5% (0.6 g).
Exemplul intermediar 25.
1-Izopropil-4-(4, 4, 5, 5-tetrametil-1, 3, 2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol
a) 4-Brom -1-izopropil-1H-pirazol
La o soluţie de 4-brom-1H-pirazol (5 g, 34.24 mmol, 1.0 eq) în DMF se adaugă K2CO3 (11.83 g, 85.60 mmol, 2.5 eq.) şi 2-brom propan (6.31 g, 51.36 mmol, 1.5 eq.) Amestecul se agită la temperatura camerei timp de 12 h. Amestecul se stinge şi se extrage ca în Exemplul intermediar 5(a). Solventul se elimină prin distilare, se obţine produsul cu un randament de 76,9% (5,0 g).
b) 1-Izopropil-4-(4, 4, 5, 5-tetrametil-1, 3, 2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol
La o soluţie (barbotare cu N2) de 4- brom-1-izopropil-1H-pirazol (1,5 g, 7.894 mmol) în 1,4 dioxan (15 ml) se adaugă 4,4,4',4',5,5,5',5'-octametil-2,2'-bi(1,3,2-dioxaborolan) (3.0 g, 11.84 mmol, 1.5 eq.), Pd(dppf)Cl2 (0.644 g, 0.784 mmol, 0.1 eq.) şi acetat de potasiu (1.93 g, 19.73 mmol, 2.5 eq.), utilizând metoda din Exemplul intermediar 1(b). Solventul se elimină prin distilare şi reziduul se purifică prin cromatografia pe coloană (60-120 silica gel, 15% acetat de etil în hexan), se obţine produsul cu un randament de 66,6% (1.2 g).
CL-MS (ESI): Masa calculată: 236.17; Masa observată: 237.1 [M+H]+ ( temperatura camerei: 1.4 min).
Exemplul intermediar 26.
Acidul 2-(piperidin-1-il) acetic
a) Etil 2-(piperidin-1-il) acetat
La o soluţie de piperidină (1.5 g, 17.61 mmol, 1.0 eq) în DMF se adaugă K2CO3 (6.08 g, 44.02 mmol, 2.5 eq.) şi etil 2-cloracetat (3.23 g, 26.42 mmol, 1.5 eq.). Amestecul se agită la temperatura camerei timp de 12 h, se stinge şi se extrage ca în Exemplul intermediar 5(a). Solventul se elimină prin distilare, se obţine produsul cu randamentul de 80% (2,4 g).
CL-MS (ESI): Masa calculată: 171.1; Masa observată172.3 [M+H]+ ( temperatura camerei: 0.1-0.2 min).
b) Acidul 2-(piperidin-1-il) acetic
O soluţie de etil 2-(piperidin-1-il) acetat (2.4 g, 14.0 mmol, 1.0 eq) în 8 N HCl se agită la o temperatură de 95° C timp de 16 h. Amestecul se concentrează cu o pompă de vid, se stinge şi se extrage ca în Exemplul intermediar 15(b). Solventul se elimină prin distilare se obţine produsul cu un randament de 60% (1,2 g).
CL-MS (ESI): Masa calculată: 143.1; Masa observată144.4 [M+H]+ ( temperatura camerei: 0.21 min).
Exemplul intermediar 27.
Acidul 2-morfolinacetic
a) Etil 2-morfolinacetat
La o soluţie de morfolină (0.5 g, 5.739 mmol, 1.0 eq) în DMF se adaugă K2CO3 (1.98 g, 14.34 mmol, 2.5 eq.) şi etil 2-cloracetat (1.05 g, 8.60 mmol, 1.5 eq.). Amestecul se agită la temperatura camerei timp de 12 h. Amestecul se stinge şi se extrage ca în Exemplul intermediar 5(a). Solventul se elimină prin distilare, se obţine produsul cu un randament de 73,9% (0.735g).
CL-MS (ESI): Masa calculată: 173.21; Masa observată174.0 [M+H]+ ( temperatura camerei: 0.1-0.4 min).
b) Acidul 2-morfolinacetic
O soluţie de etil 2-morfolinacetat (0.73 g, 4.24 mmol, 1.0 eq) în 8 N HCl se agită la o temperatură de 95° C timp de 16 h. Amestecul se concentrează cu o pompă de vid, se stinge şi se extrage ca în Exemplul intermediar 15(b). Solventul se elimină prin distilare, se obţine produsul cu un randament de 60% (0,37 g).
CL-MS (ESI): Masa calculată: 145.1; Masa observată146.3 [M+H]+ ( temperatura camerei: 0.28 min).
Exemplul intermediar 28.
Acidul 2-(pirolidin-1-il) acetic
a) Etil 2-(pirolidin-1-il) acetat
La o soluţie de pirolidină (0.9 g, 12.65 mmol, 1.0 eq) în DMF se adaugă K2CO3 (4.37 g, 31.62 mmol, 2.5 eq.) şi etil 2-cloracetat (2.32 g, 18.98 mmol, 1.5 eq.). Amestecul se agită la temperatura camerei timp de 12 h. Amestecul se stinge şi se extrage ca în Exemplul intermediar 5(a). Solventul se elimină prin distilare, se obţine produsul cu un randament de 94,7% (1,8 g).
CL-MS (ESI): Masa calculată: 157.2; Masa observată158.1 [M+H]+ ( temperatura camerei: 0.2-0.3 min).
b) Acidul 2-(pirolidin-1-il) acetic
O soluţie de etil 2-(pirolidin-1-il) acetat (1.8 g, 11.95 mmol, 1.0 eq) în 8 N HCl se agită la o temperatură de 95° C timp de 16 h. Amestecul se concentrează cu o pompă de vid, se stinge şi se extrage ca în Exemplul intermediar 15(b). Solventul se elimină prin distilare, se obţine produsul cu un randament de 54% (1,4 g).
CL-MS (ESI): Masa calculată: 129.1; Masa observată130.1 [M+H]+ ( temperatura camerei: 0.26 min).
Exemplul intermediar29.
2-Metil-4-(4-(4, 4, 5, 5-tetrametil-1, 3, 2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol-1-il) butan-2-ol
a) 4- brom -2-metilbutan-2-ol
La o soluţie de metil 3-brom propanoat (5.0 g, 29.94 mmol şi 1.0 eq) în THF uscat se adaugă bromură de metil magneziu la 0° C. Amestecul se agită la temperatura camerei timp de 16 h, se stinge şi se extrage ca în Exemplul intermediar5(c). Solventul se elimină prin distilare, reziduul brut obţinut se purifică prin cromatografia pe coloană (60-120 silica gel, 50% acetat de etil în hexan). Randamentul constituie 48,9% (2.4 g).
CL-MS (ESI): Masa calculată: 167.0; Masa observată167.1[M+H]+ ( temperatura camerei: 0.8-1.0 min).
b) 4-(4- brom -1H-pirazol-1-il)-2-metilbutan-2-ol
La o soluţie de 4-brom-1H-pirazol (1 g, 6.84 mmol, 1.0 eq) în DMF se adaugă K2CO3 (2.3 g, 17.1 mmol, 2.5 eq.) şi 4-brom-2-metilbutan-2-ol (1,7 g, 10,27 mmol, 1.5 eq.). Amestecul se agită la temperatura camerei timp de 16 h. Amestecul se stinge şi se extrage ca în Exemplul intermediar 5(a). Solventul se elimină prin distilare se obţine produsul cu un randament de 60% (0.9 g).
CL-MS (ESI): Masa calculată 233.0; Masa observată 235.0.[M+H]+ ( temperatura camerei: 0.64 min).
c) 2-Metil-4-(4-(4, 4, 5, 5-tetrametil-1, 3, 2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol-1-il) butan-2-ol
La o soluţie degazată (barbotare cu N2) de compus din Exemplul intermediar29(b) (0.5 g, 2.16 mmol) în 1,4-dioxan (5 ml) se adaugă 4,4,4',4',5,5,5',5'-octametil-2,2'-bi(1,3,2-dioxaborolan) (0.824 g, 3.24 mmol, 1.5 eq.), Pd(dppf)Cl2 (0.1766 g, 0.216 mmol, 0.1 eq.) şi acetat de potasiu (0.529 g, 5.40 mmol, 2.5 eq.), utilizând metoda din Exemplul intermediar 1(b). Solventul se elimină prin distilare, se purifică prin cromatografia pe coloană (60-120 silica gel, 15% acetat de etil în hexan), rezultă produsul cu un randament de 49.6% (0.3 g).
CL-MS (ESI): Masa calculată: 280.1; Masa observată: 281.2 [M+H]+ ( temperatura camerei: 0.8 min).
Exemplul intermediar 30.
terţ-Butil 3-(4-(4, 4, 5, 5-tetrametil-1, 3, 2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol-1-il) pirolidin-1-carboxilat
a) terţ-Butil 3-(metilsulfonil) pirolidin-1-carboxilat
La o soluţie de terţ-butil 3-hidroxipirolidin-1-carboxilat (1.0 g, 5.34 mmol, 1.0 eq) în DCM (10 ml) se adaugă TEA (1.08 g ,10.68 mmol, 2.0 eq) şi DMAP (65 mg, 0.53 mmol). Amestecul se agită la temperatura camerei timp de 15 min. Apoi se adaugă clorură de metansulfonil (0.730g, 6.41 mmol, 1.2eq) şi amestecul se agită peste noapte. Amestecul se stinge şi se extrage ca în Exemplul intermediar5(a). Solventul se elimină prin distilare se obţine produsul cu un randament de 71.4% (1.0 g).
b) terţ-Butil 3-(4- brom -1H-pirazol-1-il) pirolidin-1-carboxilat
La o soluţie de 4-brom-1H-pirazol (0.65 g, 4.42 mmol) în DMF se adaugă hidrură de sodiu la temperatura de 0° C (0.159 g, 6.6 mmol, 1.5 eq.) şi compusul din Exemplul intermediar 30(a) (1.1 g, 4.42 mmol, 1.0 eq.). Amestecul se agită la temperatura camerei timp de 16 h, se stinge şi se extrage ca în Exemplul intermediar 5(a). Solventul se elimină prin distilare, reziduul brut se purifică prin cromatografia pe coloană (60-120 silica gel, 1% metanol în DCM) se obţine produsul cu un randament de 61,5% (0.85 g).
c) terţ-Butil 3-(4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol-1-il) pirolidin-1-carboxilat
La o soluţie degazată (barbotare cu N2) de compus din Exemplul intermediar 30 (b) (0.850 g, 2.68 mmol) în 1,4-dioxan (10 ml) se adaugă 4,4,4',4',5,5,5',5'-octametil-2,2'-bi(1,3,2-dioxaborolan) (0.819 g, 3.22 mmol, 1.2 eq.), Pd(dppf)Cl2 (0.218 g, 0.268 mmol, 0.1 eq.) şi acetat de potasiu (0.788 g, 8.04 mmol, 3.0 eq.), utilizând metoda din Exemplul intermediar 1(b). Solventul se elimină prin distilare, se obţine produsul cu un randament de 84.5% (0.82 g).
CL-MS (ESI): Masa calculată: 363.2; Masa observată: 364.2 [M+H]+ (temperatura camerei: 1.73 min).
Exemplul intermediar 31.
4-(4-Fluor-3-nitrofenil)-1-metil-1H-pirazol
O soluţie de 4- brom-1-fluor-2-nitrobenzen (2 g, 9.095 mmol) în 1,4-dioxane (20 ml) se degazează prin barbotare cu N2 timp de 5 min. Se adaugă 1-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol (2.27 g, 10.91 mmol, 1.2 eq.) şi carbonat de sodiu apos (2.89 g, 27.27 mmol, 3.0 eq.) şi amestecul se degazează timp de încă 15 min. Se adaugă succesiv Pd(PF3)2Cl2 (0.638 g, 0.909 mmol, 0.1 eq.) şi amestecul se degazează ulterior timp de 15 min şi apoi se încălzeşte la o temperatură de 90° C timp de 2 h. Amestecul se stinge şi se extrage ca în Exemplul intermediar 5(c). Solventul se elimină prin distilare, reziduul brut obţinute se purifică prin cromatografia pe coloană (60-120 silica gel, 40-50% acetat de etil în hexan), se obţine produsul cu un randament de 79% (1.6 g).
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 8.32-8.26 (m, 2H), 8.0-7.97 (m, 2H), 7.62-7.55 (m, 1H).
Exemplul intermediar 32.
1-Ciclopentil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol
a) 1-Ciclopentil-4-iodo-1H-pirazol
La o soluţie de 4-iod-1H-pirazol (5 g, 25.78 mmol, 1.0 eq.) în DMF (25 ml) se adaugă K2CO3 (8.908 g, 64.45 mmol, 2.5 eq.) şi brom ciclopentan (4.96 g, 33.51 mmol, 1.3 eq.). Amestecul se agită la temperatura camerei timp de 12 h. Amestecul se stinge şi se extrage ca în Exemplul intermediar5(a). Solventul se elimină prin distilare, rezultă produsul cu un randament de 89.5%.
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.49 (s, 1H), 7.45 (s, 1H), 4.66-4.62 (m, 1H), 2.17-2.02 (m, 1H), 2.00-1.96 (m, 2H), 1.93-1.78 (m, 2H), 1.73-1.67 (m, 2H). LC-MS (ESI): Masa calculată: 262; Masa observată: 263 [M+H]+ (temperatura camerei: 1.57 min).
b) 1-Ciclopentil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol
La o soluţie degazată (barbotare cu N2) de 1-ciclopentil-4-iod-1H-pirazol (6.0 g, 22.90 mmol) în DMSO (60 ml) se adaugă 4,4,4',4',5,5,5',5'-octametil-2,2'-bi(1,3,2-dioxaborolan) (8.312 g, 34.35 mmol, 1.5 eq.), Pd(dppf)Cl2 (0.529 g, 0.45 mmol, 0.02 eq.) şi acetat de potasiu (4.494 g, 45.80 mmol, 2.0 eq.), utilizând metoda din Exemplul intermediar 1(b). Solventul se elimină prin distilare, se purifică prin cromatografia pe coloană (60-120 silica gel, 15% acetat de etil în hexan), rezultă produsul cu un randament de 48% (2.89 g).
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.77 (s, 1H), 7.72 (s, 1H), 4.65 (m, 1H), 2.17-2.02 (m, 1H), 2.00-1.96 (m, 2H), 1.93-1.78 (m, 2H), 1.73-1.67 (m, 2H), 1.30-1.24 (m, 12H).
CL-MS (ESI): Masa calculată: 262; Masa observată: 262.92 [M+H]+ ( temperatura camerei: 1.54 min).
Exemplul intermediar 33.
terţ-Butil (5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)piridin-2-il)carbamat
La o soluţie de 5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)piridin-2-amină (0.33 g, 1.5 mmol) în CH2Cl2 (5 ml) la o temperatură de 0°C se adaugă Boc2O (0.33 g, 1.5 mmol, 1 eq.) şi Et3N (0.62 ml, 4.5 mmol, 3 eq.). Amestecul se agită la temperatura camerei timp de 1 h şi apoi se stinge şi se extrage ca în Exemplul intermediar 5(a). Solventul se elimină prin distilare, se obţine produsul brut (0.48 g).
Exemplul 1
N-(2',4'-difluor-5-(5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)bifenil-3-il)acetamidă
a) 1- brom-3,5-dinitrobenzen
La o soluţie de 1,3-dinitrobenzen (25 g, 0.149 mol) în acid sulfuric concentrat (100 ml) at 0° C se adaugă în porţii timp de 30 min 1,3-dibrom-5,5-dimetilhidantoină (31.75 g, 0.111 mol, 0.75 eq). Amestecul se agită timp de 12 la temperatura camerei şi se stinge prin adiţia gheţii mărunţite. Precipitatul format se filtrează şi se spală repetat cu apă, se obţine o substanţă substanţa solidă. Substanţa solidă se usucă în vid, se obţine produsul cu un randament de 87% (32 g).
b) 3- brom -5-nitroanilină
La o soluţie de 1-brom-3,5-dinitrobenzen (20 g, 80.97 mmol) în acid acetic (120 ml) la o temperatură de 90° C se adaugă treptat în porţii timp de 30 min pulbere de fier (11.3 g, 202.4 mmol, 2.5 eq) (atenţie: reacţie puternic exotermă). După adiţie completă, amestecul se stinge prin adiţia gheţii mărunţite. Precipitatul format se filtrează şi se spală cu apă rece, se obţine o substanţă substanţa solidă de culoare portocalie. Substanţa solidă se usucă sub vid, rezultă produsul cu un randament de 80% (14 g).
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 10.55 (br s, 2H), 8.46 (s, 1H), 8.19 (s, 1H), 8.02 (s, 1H).
c) N-(3-brom-5-nitrofenil)acetamidă
Anhidrida acetică (14 ml) se adaugă în picături la 0° C la 3-brom-5-nitroanilină (14 g, 64.5 mmol). Amestecul se agită timp de 30 min temperatura camerei şi apoi se stinge prin adiţia de gheaţă mărunţită. Precipitatul format se filtrează şi se spală cu apă rece, rezultă o substanţă substanţa solidă de culoare albă. Substanţa solidă se usucă sub vid, se obţine produsul cu un randament de 78% (13 g).
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 10.54 (br s, 1H), 8.45 (s, 1H), 8.2 (s, 1H), 8.03 (s, 1H), 2.11 (s, 3H).
d) N-(2',4'-difluor-5-nitrobifenil-3-il)acetamidă
O soluţie de N-(3-brom-5-nitrofenil)acetamidă (1 g, 3.86 mmol) în 1,2-dimetoxietan (15 ml) se degazează prin barbotare cu N2 timp de 5 min. Se adaugă acidul 2,4-difluorfenilboronic (0.727 g, 4.63 mmol, 1.2 eq.) şi amestecul se degazează timp de încă 5 min. Se adaugă succesiv Pd(dppf)Cl2 (0.627g, 0.769 mmol, 0.2 eq.) şi carbonat de sodiu apos (1.22 g, 11.5 mmol, 3.0 eq.) şi amestecul se degazează ulterior timp de 5 min şi apoi se încălzeşte la o temperatură de 90° C timp de 2 h. Amestecul se stinge cu apă şi se extrage cu acetat de etil (3 × 50 ml). Stratul organic combinat se spală cu apă, cu o soluţie salină saturată şi se usucă deasupra sulfatului de sodiu. Solventul se elimină prin distilare sub o presiune redusă şi reziduul brut se purifică prin cromatografia pe coloană (60-120 silica gel, 30% acetat de etil în hexan), rezultă produsul cu un randament de 80% (0.9 g).
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 10.63 (s, 1H), 8.7-8.69 (m, 1H), 8.16 (d, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.8-7.67 (m, 1H), 7.53 (m, 1H), 7.34 (m, 1H), 2.19 (s, 3H).
e) N-(5-amino-2',4'-difluorbifenil-3-il)acetamidă
La o soluţie of N-(2',4'-difluor-5-nitrobifenil-3-il)acetamidă (4 g, 13.7 mmol) în metanol (30 ml) şi acetat de etil (15 ml) se adaugă 10% Pd/C (400 mg, 0.1 eq.) şi vasul de reacţie se purjează cu azot timp de 5 min. Amestecul apoi se hidrogenizează cu H2 din balon timp de 12 h. Amestecul se filtrează printr-un strat de Celite şi filtratul se concentrează sub presiune redusă, rezultă compusul cu un randament de 89% (3.2g).
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 9.77 (br s, 1H), 7.46-7.42 (m, 1H), 7.35-7.28 (m, 1H), 7.2-7.15 (m, 1H), 6.99 (br s, 1H), 8.86 (d, 1H), 6.39 (d, 1H), 5.45 (br s, 2H), 2.02 (s, 3H).
f) N-(5-(4- brom-2-nitrofenilamino)-2',4'-difluorbifenil-3-il)acetamidă
O soluţie de N-(5-amino-2',4'-difluorbifenil-3-il)acetamidă (3.0 g, 11.44 mmol), 4- brom-1-fluor-2-nitrobenzen (2.52 g, 11.44 mmol, 1.0 eq.) şi fluorură de potasiu (0.663 g, 11.44 mmol, 1.0 eq.) în DMF se încălzeşte la o temperatură de 130° C timp de 5 h. Amestecul se stinge şi se extrage ca în Exemplul 1(d). Solventul se elimină prin distilare sub presiune redusă şi reziduul brut se purifică prin cromatografia pe coloană (60-120 silica gel, 40% acetat de etil în hexan), se obţine produsul cu un randament de 45% (2.4 g).
g) N-(5-(2-amino-4- bromfenilamino)-2',4'-difluorbifenil-3-il)acetamidă
La o soluţie de N-(5-(4- brom-2-nitrofenilamino)-2',4'-difluorbifenil-3-il)acetamidă (3.2 g, 6.92 mmol) în THF (30 ml) se adaugă o soluţie de clorură de amoniu (3.7 g, 69.22 mmol, 10 eq.) în apă (15 ml) şi zinc (4.53 g, 69.22 mmol, 10 eq.). Amestecul se agită la temperatura camerei timp de 6 h şi se filtrează. Filtratul se diluează cu şi se extrage ca în Exemplul 1(d). Solventul se elimină prin distilare sub presiune redusă, se obţine produsul cu un randament de 87% (2.6 g).
h) N-(5-(5- brom-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-2',4'-difluorbifenil-3-il)acetamidă
Un amestec de compus din Exemplul 1(g) (2.6 g, 6.01 mmol) şi acid formic (10 ml) se încălzeşte la 100 °C timp de 30 min. Acidul formic se elimină prin distilare sub presiune redusă şi produsul brut se dizolvă în acetat de etil. Stratul de acetat de etil se spală cu apă, cu o soluţie salină saturată şi se usucă deasupra sulfatului de sodiu. Solventul se elimină prin distilare sub presiune redusă, se obţine produsul cu un randament de 60% (1.6 g).
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 10.41 (s, 1H), 8.72 (s, 1H), 8.02 (d, 2H), 7.82 (s, 1H), 7.75-7.66 (m, 2H), 7.53-7.41 (m, 3 H), 7.27 (m, 1H), 2.11 (s, 3H).
i) N-(2',4'-difluor-5-(5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)bifenil-3-il)acetamidă
O soluţie de compus din Exemplul 1(h) (1.5 g, 3.39 mmol) în 1,2-dimetoxietan (15 ml) se degazează prin barbotare cu N2 timp de 5 min. Se adaugă 1-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol (0.847 g, 4.07 mmol, 1.2 eq.) şi amestecul se degazează timp de încă 5 min. Se adaugă Pd(dppf)Cl2 (0.553g, 0.678 mmol, 0.2 eq.) şi carbonat de sodiu apos (1.08 g, 10.18 mmol, 3.0 eq.), conform metodei din Exemplul 1(d). Reziduul brut al produsului se purifică prin cromatografia pe coloană (60-120 silica gel, 80% acetat de etil în hexan), se obţine produsul cu un randament de 67% (1.0 g).
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 10.4 (s, 1H), 8.64 (s, 1H), 8.2 (1H, s), 8.07 (s, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.8-7.68 (m, 2 H), 7.6-7.45 (m, 4 H), 7.27 (t, 1H), 3.88 (s, 3H), 2.12 (s, 3H); CL-MS (ESI): Masa calculată: 443.45; Masa observată: 444.1 [M+H]+ ( temperatura camerei: 1.2 min).
Exemplul 2.
N-(2',4'-difluor-5-(5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)bifenil-3-il)metansulfonamidă
a) 2',4'-Difluor-5-(5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)bifenil-3-amină
La o soluţie de N-(2',4'-difluor-5-(5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)bifenil-3-il)acetamidă din Exemplul 1 (1.0 g, 2.26 mmol) în etanol (10 ml) se adaugă o soluţie apoasă de NaOH (800 mg, 20 mmol, 8.9 eq.) şi amestecul se încălzeşte la 85°C timp de 5 h. Amestecul se stinge şi se extrage ca în Exemplul 1(d). Solventul se elimină prin distilare sub presiune redusă, rezultă produsul cu un randament de 66% (0.6 g).
CL-MS (ESI): Masa calculată: 401.41; Masa observată: 402.1 [M+H]+ ( temperatura camerei: 1.198 min).
b) N-(2',4'-difluor-5-(5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)bifenil-3-il)metansulfonamidă
La o soluţie de compus din Exemplul 2(a) (50 mg, 0.125 mmol) în DCM se adaugă piridină (20 mg, 0.249 mmol, 2.0 eq.), urmată de clorura de metansulfonil (17 mg, 0.15 mmol, 1.2 eq.). Amestecul se agită timp de 1 h, se stinge cu apă şi se extrage cu DCM (3 × 50 ml). Stratul organic combinat se spală cu apă, cu o soluţie salină saturată şi se usucă deasupra sulfatului de sodiu. Solventul se elimină prin distilare sub presiune redusă şi reziduul brut se purifică prin CLÎP preparativă, rezultă produsul cu un randament de 33% (20 mg).
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 10.26 (s, 1H), 8.66 (s, 1H), 8.2 (s, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.75-7.67 (m, 2 H), 7.57 (t, 3 H), 7.45-7.43 (m, 2 H), 7.29-7.25 (m, 1H), 3.87 (s, 3H), 3.17 (s, 3H); LC-MS (ESI): Masa calculată: 479.5; Masa observată: 480.2 [M+H]+ ( temperatura camerei: 1.34 min).
Exemplul 3.
N-(2',4'-difluor-5-(5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)bifenil-3-il)etansulfonamidă
Compusul se prepară din compusul din Exemplul 1, utilizând metodele din Exemplul 2.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 10.29 (s, 1H), 8.84 (s, 1H), 8.22 (s, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.78-7.62 (m, 3H), 7.57 (br s, 2H), 7.48-7.43 (m, 2H), 7.29-7.25 (m, 1H), 3.88 (s, 3H), 3.29 (cvartet, 2H), 1.25 (t, 3H); LC-MS (ESI): Masa calculată: 493.53; Masa observată: 494.2 [M+H]+ (temperatura camerei: 1.41 min).
Exemplul 4.
N-(2',4'-difluor-5-(5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)bifenil-3-il)propane-2-sulfonamidă
Compusul se prepară din compusul din Exemplul 1, utilizând metodele din Exemplul 2.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 10.29 (s, 1H), 8.81 (s, 1H), 8.22 (s, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.75-7.56 (m, 5 H), 7.48-7.43 (m, 2 H), 7.27 (m, 1H), 3.88 (s, 3H), 3.48-3.44 (m, 1H), 1.3 (d, 6H); LC-MS (ESI): Masa calculată: 507.55; Masa observată: 508.2 [M+H]+ (temperatura camerei: 1.47 min).
Exemplul 5.
N-(2',4'-difluor-5-(5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)bifenil-3-il)ciclopropansulfonamidă
Compusul se prepară din compusul din Exemplul 1, utilizând metodele din Exemplul 2 şi ciclopropan sulfonil clorură.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 10.29 (s, 1H), 8.88 (s, 1H), 8.23 (s, 1H), 8.0 (s, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.76-7.64 (m, 3H), 7.6 (s, 2H), 7.5-7.46 (m, 2H), 7.3-7.25 (m, 1H), 3.88 (s, 3H), 2.88-2.85 (m, 1H), 1.02-1.0 (m, 4H); LC-MS (ESI): Masa calculată: 505.54; Masa observată: 506.1 [M+H]+ ( temperatura camerei: 1.517 min).
Exemplul 6.
N-(2',4'-difluor-5-(5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)bifenil-3-il)ciclopentansulfonamidă
Compusul se prepară din compusul din Exemplul 1, utilizând metodele din Exemplul 2.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 10.25 (s, 1H), 8.96 (s, 1H), 8.24 (s, 1H), 8.0 (s, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.77-7.66 (m, 3 H), 7.6-7.59 (m, 2 H), 7.49 (m, 1 H), 7.46-7.43 (m, 1H), 7.3-7.25 (m, 1H), 3.88 (s, 3H), 3.83-3.78 (m, 1H), 1.99-1.93 (m, 4H), 1.69-1.64 (m, 2H), 1.63-1.52 (m, 2H); LC-MS (ESI): Masa calculată: 533.59; Masa observată: 534.3 [M+H]+ ( temperatura camerei: 1.57 min).
Exemplul 7.
N-(2',4'-difluor-5-(5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)bifenil-3-il)benzensulfonamidă
Compusul se prepară din compusul din Exemplul 1, utilizând metodele din Exemplul 2.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 8.57 (s, 1H), 8.21 (s, 1H), 7.96-7.95 (m, 2H), 7.88-7.86 (m, 2H), 7.72-7.61 (m, 4 H), 7.57-7.55 (m, 2 H), 7.5 (br s, 1H), 7.45-7.32 (m, 4 H), 7.26-7.22 (m, 1H), 3.88 (s, 3H); LC-MS (ESI): Masa calculată: 541.57; Masa observată: 542.1 [M+H]+ (temperatura camerei: 1.642 min).
Exemplul 8.
N-(5-(5-(1-(2-(dimetilamino)etil)-1H-pirazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-2',4'-difluorbifenil-3-il)acetamidă
O soluţie de compus din Exemplul 1(h) (7 g, 15.83 mmol) în 1,2-dimetoxietan (200 ml) se degazează prin barbotare cu N2 timp de 5 min. Se adaugă N,N-dimetil-2-(4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol-1-il)etanamină din Exemplul intermediar1 (6.3 g, 23.74 mmol, 1.5 eq.) şi amestecul se degazează pentru încă 5 min. Se adaugă Pd(PF3)4 (1.83 g, 1.583 mmol, 0.1 eq.) şi carbonat de sodiu apos (5.03 g, 47.5 mmol, 3.0 eq.), conform metodei din Exemplul 1(d). Reziduul brut al produsului se purifică prin cromatografia pe coloană (oxid de alumina neutru, 80% acetat de etil în hexan), se obţine produsul cu un randament de 19% (1.5 g).
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ; 10.45 (s, 1H), 8.8 (s, 1H), 8.35 (s, 1H), 8.15 (s, 2H), 8.05 (s, 1H), 7.6-7.7 (m, 4H), 7.4-7.55 (m, 2H), 7.2-7.3 (m, 1H), 4.56 (t, 2H), 3.65-3.63 (m, 2H), 2.85 (s, 6H), 2.12 (s, 3H); CL-MS (ESI): Masa calculată: 500.54; Masa observată: 501.2 [M+H]+ (temperatura camerei: 0.277 min).
Exemplul 9.
N-(5-(5-(1-(2-(dimetilamino)etil)-1H-pirazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-2',4'-difluorbifenil-3-il)metansulfonamidă
a) 5-(5-(1-(2-(dimetilamino)etil)-1H-pirazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-2',4'-difluorbifenil-3-amină
La o soluţie de compus din Exemplul 8 (1.5 g, 3.0 mmol) în etanol (30 ml) se adaugă o soluţie apoasă de NaOH (1.5 g, 37.5 mmol, 12.5 eq.) şi amestecul se încălzeşte la 100°C timp de 4 h. Amestecul se stinge şi se extrage ca în Exemplul 1(d). Solventul se elimină prin distilare, se obţine produsul cu un randament de 58% (0.8 g).
b) N-(5-(5-(1-(2-(dimetilamino)etil)-1H-pirazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-2',4'-difluorbifenil-3-il)metansulfonamidă
La o soluţie de compus din Exemplul 9(a) (200 mg, 0.436 mmol) în DCM se adaugă piridină (69 mg, 0.872 mmol, 2.0 eq.), urmată de clorură de metansulfonil (75 mg, 0.654 mmol, 1.5 eq.). Amestecul se agită timp de 1 h, se stinge şi se extrage ca în Exemplul 2(b). Solventul se elimină prin distilare şi reziduul brut se purifică prin CLÎP preparativă, se obţine produsul cu un randament de 13% (30 mg).
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 8.66 (s, 1H), 8.26 (s, 1H), 7.99 (d, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.81-7.7 (m, 2H), 7.68 (s, 1H), 7.62-7.57 (m, 3H), 7.5-7.44 (m, 2H), 7.3-7.25 (m, 1H), 4.23 (t, 2H), 3.18 (s, 3H), 2.75-2.73 (m, 2H), 2.12 (s, 6H); LC-MS (ESI): Masa calculată: 536.6; Masa observată: 537.3 [M+H]+ (temperatura camerei: 0.26 min).
Exemplul 10.
N-(5-(5-(1-(2-(dimetilamino)etil)-1H-pirazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-2',4'-difluorbifenil-3-il)etansulfonamidă
Compusul se prepară din compusul din Exemplul 8, utilizând metodele din Exemplul 9.
1H NMR (300MHz, DMSO-d6): δ 10.35 (s, 1H), 9.2- 9.4 (br s, 1H), 8.8 (s, 1H), 8.4 (s,1H), 8.15 (s, 1H), 8.0 (s, 1H), 7.6-7.8 (m, 2H), 7.6 (s, 2H), 7.4-7.5 (m, 2H), 7.2-7.3 (m, 1H), 4.55 (t, 2H), 3.65-3.63 (m, 2H), 3.3 (cvartet, 2H), 2.85 (s, 6H), 1.26 (t, 3H); LC-MS (ESI): Masa calculată: 550.62; Masa observată: 551.2 [M+H]+ (temperatura camerei: 0.365 min).
Exemplul 11.
N-(5-(5-(1-(2-(dimetilamino)etil)-1H-pirazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-2',4'-difluorbifenil-3-il)propane-2-sulfonamide
Compusul se prepară din compusul din Exemplul 8, utilizând metodele din Exemplul 9.
1H NMR (300 MHz, CD3OD): δ 8.5 (s, 1H), 8.1 (s, 1H), 7.9-7.95 (d, 2H), 7.55-7.7 (m, 5H), 7.45-7.5 (m, 2H), 7.05-7.1 (m, 2H), 4.32 (t, 2H), 3.44-3.39 (m, 1H), 2.85 (t, 2H), 2.3 (s, 6H), 1.4 (d, 6H); LC-MS (ESI): Masa calculată: 564.65; Masa observată:565.2 [M+H]+ (temperatura camerei: 0.507 min).
Exemplul 12.
N-(2',4'-difluor-5-(5-(1-(2-morfolinetil)-1H-pirazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)bifenil-3-il)acetamidă
Compusul se prepară din compusul din Exemplul 8, utilizând metodele din Exemplul intermediar2.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 10.43 (s, 1H), 8.82 (s, 1H), 8.35 (s, 1H), 8.13 (s, 2H), 8.05 (s, 1H), 7.79-7.73 (m, 3H), 7.67-7.63 (m, 1H), 7.51-7.44 (m, 2H), 7.31-7.27 (m, 1H), 4.6 (t, 2H), 3.93-3.88 (m, 4H), 3.67-3.63 (m, 4H), 3.82-3.78 (m, 2H), 2.1 (s, 3H); LC-MS (ESI): Masa calculată: 542.58; Masa observată: 543.2 [M+H]+ (temperatura camerei: 0.24 min).
Exemplul 13.
N-(2',4'-difluor-5-(5-(1-(2-morfolinetil)-1H-pirazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)bifenil-3-il)metansulfonamidă
Compusul se prepară din compusul din Exemplul 12, utilizând metodele din Exemplul 9.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 10.3 (s, 1H), 8.8 (s, 1H), 8.35 (s, 1H), 8.15 (s, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.7-7.8 (m, 2H), 7.6-7.7 (m, 1H), 7.55-7.6 (m, 2H), 7.4-7.5 (m, 2H), 7.25-7.35 (m, 1H), 4.59 (t, 2H), 4.0 (m, 4H), 3.82-3.78 (m, 2H), 3.5 (m, 4H), 3.18 (s, 3H); LC-MS (ESI): Masa calculată: 578.63; Masa observată: 579.2 [M+H]+ (temperatura camerei: 0.383 min).
Exemplul 14.
N-(2',4'-difluoro-5-(5-(1-(2-morpholinoethyl)-1H-pyrazol-4-yl)-1H-benzo[d]imidazol-1-yl)biphenyl-3-yl)ethanesulfonamide
Compusul se prepară din compusul din Exemplul 12, utilizând metodele din Exemplul 9.
1H NMR (300MHz, DMSO-d6): δ 10.35 (s, 1H), 8.85 (s, 1H), 8.35 (s, 1H), 8.15 (s, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.77-7.68 (m, 3H), 7.58 (s, 2H), 7.48-7.45 (m, 2H), 7.31-7.27 (m, 1H), 4.59 (t, 2H), 4.0-3.92 (m, 4H), 3.82-3.78 (m, 2H), 3.5-3.41 (m, 4H), 3.29 (cvartet, 2H), 1.25 (t, 3H); CL-MS (ESI): Masa calculată: 592.66; Masa observată: 593.2 [M+H]+ (temperatura camerei: 0.419 min).
Exemplul 15.
N-(2',4'-difluor-5-(5-(1-(2-morfolinetil)-1H-pirazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)bifenil-3-il)propan-2-sulfonamidă
Compusul se prepară din compusul din Exemplul 12, utilizând metodele din Exemplul 9.
1H NMR (300 MHz, CD3OD): δ 8.5 (s, 1H), 8.1 (s, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.9 (s, 1H), 7.6-7.7 (m, 4H), 7.5 (s, 2H), 7.1-7.15 (m, 2H), 4.33 (t, 2H), 3.67 (t, 4H), 3.46-3.39 (m, 1H), 2.85 (t, 2H), 2.52 (t, 4H), 1.4 (d, 6H); CL-MS (ESI): Masa calculată: 606.69; Masa observată: 607.3 [M+H]+ ( temperatura camerei: 0.62 min).
Exemplul 16.
N-(2',4'-difluor-5-(5-(1-(2-morfolinetil)-1H-pirazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)bifenil-3-il)ciclopropansulfonamidă
Compusul se prepară din compusul din Exemplul 12, utilizând metodele din Exemplul 9 şi clorură de ciclopropansulfonil.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 8.6 (s, 1H), 8.25 (s, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.74-7.65 (m, 2H), 7.59-7.55 (m, 1H), 7.45-7.38 (m, 2H), 7.28-7.24 (m, 4H), 4.24 (t, 2H), 3.56 (t, 4H), 2.75 (t, 2H), 2.67-2.64 (m, 1H), 2.42 (t, 4H), 0.91-0.88 (m, 4H); CL-MS (ESI): Masa calculată: 604.67; Masa observată: 605.4 [M+H]+ (temperatura camerei: 0.68 min).
Exemplul 17.
N-(2',4'-difluor-5-(5-(1-metil-1H-1,2,3-triazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)bifenil-3-il)acetamidă
a) N-(2',4'-difluor-5-(4-iodo-2-nitrofenilamino)bifenil-3-il)acetamidă
O soluţie de compus din Exemplul 1(e) (4.6 g, 17.54 mmol), 1-fluor-4-iod-2-nitrobenzen din Exemplul intermediar3 (4.683 g, 17.54 mmol, 1.0 eq.) şi fluorură de potasiu (1.22 g, 21.05 mmol, 1.2 eq.) în DMF se încălzeşte la 130°C timp de 5 h. Amestecul se stinge şi se extrage ca în Exemplul 1(d). Solventul se elimină prin distilare şi reziduul brut se purifică prin cromatografia pe coloană (60-120 silica gel, 50% acetat de etil în hexan), se obţine produsul cu un randament de 76% (6.8 g).
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 10.15 (br s, 1H), 9.41 (s, 1H), 8.35 (d, 1H), 7.78 (dd, 1H), 7.66-7.54 (m, 3 H), 7.39 (m, 1H), 7.22 (m, 1H), 7.14-7.11 (m, 2H), 2.06 (s, 3H).
b) N-(5-(2-amino-4-iodfenilamino)-2',4'-difluorbifenil-3-il)acetamidă
La o soluţie de compus din Exemplul 17(a) (3.0 g, 5.89 mmol) în THF (30 ml) se adaugă soluţia de clorură de amoniu (1.26 g, 23.56 mmol, 4 eq.) în apă (5 ml) şi zinc (1.54 g, 23.56 mmol, 4 eq.). Amestecul se agită la temperatura camerei timp de 0.5 h şi se filtrează. Filtratul se diluează cu apă şi se extrage ca în Exemplul 1(d). Solventul se elimină prin distilare, se obţine produsul cu un randament de 77% (2.18 g).
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 9.85 (br s, 1H), 7.44 (cvartet, 1H), 7.36-7.31 (m, 2H), 7.19-7.14 (m, 2H), 7.07 (s, 1H), 7.02 (s, 1H), 6.82 (s, 2H), 6.53 (br s, 1H), 5.03 (br s, 2H), 2.0 (s, 3H).
c) N-(2',4'-difluor-5-(5-iod-1H-benzo[d]imidazol-1-il)bifenil-3-il)acetamidă
Un amestec de compus din Exemplul 17(b) (2.18 g, 4.55 mmol) şi acid formic (10 ml) se încălzeşte la o temperatură de 100°C timp de 30 min. Acidul formic se elimină prin distilare şi produsul brut se dizolvă în acetat de etil. Stratul de acetat de etil se spală cu apă, cu o soluţie salină saturată şi se usucă deasupra sulfatului de sodiu. Solventul se elimină prin distilare, se obţine produsul cu un randament de 47% (1.05 g).
d) N-(2',4'-difluor-5-(5-((trimetilsilil)etinil)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)bifenil-3-il)acetamidă
O soluţie de compus din Exemplul 17(c) (0.7 g, 1.43 mmol) în DMF-Et3N (1:1; 20 ml) se degazează prin barbotare cu N2 timp de 15 min. Se adaugă succesiv Pd(PF3)4 (0.165g, 0.143 mmol, 0.1 eq.), iodură de cupru (I) (0.027g, 0.143 mmol, 0.1 eq.) şi etiniltrimetilsilan (0.4 ml, 2.86mmol, 2 eq.) şi amestecul se agită timp de 12 h la temperatura camerei. Amestecul se stinge şi se extrage ca în Exemplul 1(d). Solventul se elimină prin distilare şi reziduul brut se purifică prin cromatografia pe coloană (60-120 silica gel, 60% acetat de etil în hexan), rezultă produsul cu un randament de 68% (0.45 g).
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 10.42 (s, 1H), 8.79 (br s, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.89-7.84 (m, 2H), 7.78-7.7 (m, 2H), 7.51-7.41 (m, 3H), 7.29-7.24 (m, 1H), 2.12 (s, 3H), 0.23 (s, 9H).
e) N-(5-(5-etinil-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-2',4'-difluorbifenil-3-il)acetamidă
La o soluţie de compus din Exemplul 17(d) (0.41g, 0.9 mmol) în THF la o temperatură de 0°C se adaugă TBAF (1M în THF; 0.28 ml, 1.07 mmol, 1.2 eq.) şi amestecul se agită timp de 0.5 h. Amestecul se filtrează printr-un strat de silice, rezultă produsul cu un randament de 89% (0.31 g).
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 10.3 (br s, 1H), 8.79 (s, 1H), 8.1 (s, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.82-7.73 (m, 2H), 7.54-7.45 (m, 3H), 7.34-7.27 (m, 1H), 4.2 (s, 1H), 2.16 (s, 3H).
f) N-(2',4'-difluor-5-(5-(1-metil-1H-1,2,3-triazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)bifenil-3-il)acetamidă
Amestecul de compus din Exemplul 17(e) (115 mg, 0.297 mmol), azidă de sodiu (19 mg, 0.297 mmol, 1.0 eq.), iodură de metil (42 mg, 0.297 mmol, 1.0 eq.), ascorbat de sodiu (59 mg, 0.297 mmol, 1.0 eq.) şi sulfat pentahidrat de cupru (37 mg, 0.149 mmol, 0.5 eq.) în DMSO, THF şi apă (1:1:1, 3 ml) se agită timp de 12 h la temperatura camerei. Amestecul se stinge cu apă şi precipitatul format se filtrează şi se usucă. Produsul brut se purifică prin CLÎP preparativă, se obţine produsul cu un randament de 15% (20 mg).
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 10.4 (s, 1H), 8.7 (s, 1H), 8.6 (s, 1H), 8.25 (s, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.7-7.95 (m, 4H), 7.4-7.55 (m, 2H), 7.2-7.3 (m, 1H), 4.1 (s, 3H), 2.1 (s, 3H); LC-MS (ESI): Masa calculată: 444.44; Masa observată: 445.1 [M+H]+ (temperatura camerei: 1.039 min).
Exemplul 18.
N-(2',4'-difluor-5-(5-(1-metil-1H-1,2,3-triazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)bifenil-3-il)metansulfonamidă
a) 2',4'-difluor-5-(5-(1-metil-1H-1,2,3-triazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)bifenil-3-amină
La o soluţie de compus din Exemplul 17 (300 mg, 0.675 mmol) în etanol (10 ml) se adaugă o soluţie apoasă de NaOH (338 mg, 8.44 mmol, 12.5 eq.) şi amestecul se încălzeşte la temperatura de 85°C timp de 5 h. Amestecul se stinge şi se extrage ca în Exemplul 1(d). Solventul se elimină prin distilare, rezultă produsul cu un randament de 44% (0.12 g).
CL-MS (ESI): Masa calculată: 402.4; Masa observată: 403.4 [M+H]+ (temperatura camerei: 1.03 min).
b) N-(2',4'-difluor-5-(5-(2-metil-2H-1,2,3-triazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)bifenil-3-il)metansulfonamidă
La o soluţie de compus din Exemplul 18(a) (90 mg, 0.224 mmol) în DCM se adaugă piridină (35 mg, 0.447 mmol, 2.0 eq.), urmată de clorură de metansulfonil (26 mg, 0.224 mmol, 1.0 eq.). Reacţia se monitorizează prin CLMS. După terminarea reacţiei solventul se elimină şi produsul brut se purifică prin CLÎP preparativă, se obţine produsul cu un randament de 13% (14 mg).
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 10.31 (s, 1H), 8.84 (br s, 1H), 8.61 (s, 1H), 8.25 (s, 1H), 7.92 (d, 1H), 7.8-7.74 (m, 2H), 7.59 (d, 2H), 7.49-7.43 (m, 2H), 7.31-7.26 (m, 1H), 4.11 (s, 3H), 3.18 (s, 3H); CL-MS (ESI): Masa calculată: 480.49; Masa observată: 481.1 [M+H]+ (temperatura camerei: 1.357min).
Exemplul 19.
N-(2',4'-difluor-5-(5-(2-metil-2H-1,2,3-triazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)bifenil-3-il)benzensulfonamidă
Compusul se prepară din compusul din Exemplul 17, utilizând metodele din Exemplul 18.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 10.9 (s, 1H), 8.73 (s, 1H), 8.62 (s, 1H), 8.22 (s, 1H), 7.9-7.87 (m, 3H), 7.71-7.62 (m, 4H), 7.55 (s, 1H), 7.47-7.39 (m, 4H), 7.28-7.24 (m, 1H), 4.12 (s, 3H); CL-MS (ESI): Masa calculată: 542.56; Masa observată: 543.2 [M+H]+ (temperatura camerei: 1.52 min).
Exemplul 20.
N-(5-(5-(1-(2-(dimetilamino)etil)-1H-1,2,3-triazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-2',4'-difluorbifenil-3-il)acetamidă
Un amestec de compus din Exemplul 17(e) (115 mg, 0.297 mmol), 2-azido-N,N-dimetiltanamină (34 mg, 0.297 mmol, 1.0 eq.), ascorbat de sodiu (59 mg, 0.297 mmol, 1.0 eq.) şi sulfat pentahidrat de cupru (37 mg, 0.149 mmol, 0.5 eq.) în DMSO, THF şi apă (1:1:1, 3 ml) se agită timp de 12 h la temperatura camerei. Amestecul se stinge cu apă şi precipitatul format se filtrează şi se usucă. Produsul brut se purifică prin CLÎP preparativă, se obţine produsul cu un randament de 27% (40 mg).
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 10.45 (s, 1H), 8.71 (s, 2H), 8.25 (s, 1H), 8.1 (s, 1H), 7.9 (d, 1H), 7.81-7.72 (m, 3H), 7.52 (s, 1H), 7.48-7.42 (m, 1H), 7.3-7.25 (m, 1H), 4.82 (br s, 2H), 3.59 (br s, 2H), 2.78 (br s, 6H), 2.1 (s, 3H); CL-MS (ESI): Masa calculată: 501.53; Masa observată: 502.2 [M+H]+ (temperatura camerei: 0.259 min).
Exemplul 21.
N-(2',4'-difluor-5-(5-(1-(2-morfolinoetil)-1H-1,2,3-triazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)bifenil-3-il)acetamidă
Compusul se prepară din compusul din Exemplul 17(e), utilizând metodele din Exemplul 20.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 10.42 (s, 1H), 8.79 (s, 1H), 8.72 (s, 1H), 8.27 (s, 1H), 8.12 (s, 1H), 7.94-7.92 (m, 1H), 7.82-7.72 (m, 3H), 7.54 (s, 1H), 7.48-7.42 (m, 1H), 7.3-7.25 (m, 1H), 4.89 (t, 2H), 4.09 (m, 4H), 3.76 (m, 2H), 2.54-2.46 (m, 4H), 2.1 (s, 3H); CL-MS (ESI): Masa calculată: 543.57; Masa observată: 544.2 [M+H]+ (temperatura camerei: 0.277 min).
Exemplul 22.
N-(2',4'-difluor-5-(5-(oxazol-5-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)bifenil-3-il)acetamidă
a) N-(2',4'-difluor-5-(4-formil-2-nitrofenilamino)bifenil-3-il)acetamidă
O soluţie de compus din Exemplul 1(e) (4.3 g, 16.4 mmol), 4-fluor-3-nitrobenzaldehidaă din Exemplul intermediar 4 (2.46 g, 16.4 mmol, 1.0 eq.) şi fluorură de potasiu (0.95 g, 16.4 mmol, 1.0 eq.) în DMF se încălzeşte la o temperatură de 130°C timp de 5 h. Amestecul se stinge şi se extrage ca în Exemplul 1(d). Solventul se elimină prin distilare şi reziduul brut se purifică prin cromatografia pe coloană (60-120 silica gel, 50% acetat de etil în hexan), rezultă produsul cu un randament de 45% (3.0 g).
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 10.22 (s, 1H), 9.85 (s, 1H), 8.7 (s, 1H), 7.93-7.9 (m, 1H), 7.73-7.58 (m, 3H), 7.43-7.2 (m, 5H), 2.07 (s, 3H).
b) N-(2',4'-difluor-5-(2-nitro-4-(oxazol-5-il)fenilamino)bifenil-3-il)acetamidă
La o soluţie de compus din Exemplul 22(a) (2.0 g, 4.86 mmol) în metanol se adaugă carbonat de potasiu (0.74 g, 5.35 mmol, 1,1 eq.) şi amestecul se agită timp de 10 min la temperatura camerei. Se adaugă toluensulfonilmetil izocianură (1.044 g, 5.35 mmol, 1,1 eq.) şi amestecul se conduce în reflux timp de 4 h. Metanolul se elimină prin distilare şi la produsul brut se adaugă apă. Amestecul se extrage ca în Exemplul 1(d). Solventul se elimină prin distilare şi reziduul se purifică prin cromatografia pe coloană (60-120 silica gel, 40% acetat de etil în hexan), se obţine produsul cu un randament de 64% (1.4 g).
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 10.17 (s, 1H), 9.59 (s, 1H), 8.45 (s, 1H), 8.4 (d, 1H), 7.91-7.87 (m, 1H), 7.71 (s, 2H), 7.61-7.56 (m, 2H), 7.44-7.37 (m, 2H), 7.23-7.17 (m, 2H), 2.07 (s, 3H).
c) N-(5-(2-amino-4-(oxazol-5-il)fenilamino)-2',4'-difluorbifenil-3-il)acetamidă
La o soluţie de compus din Exemplul 22(b) (1 g, 2.22 mmol) în metanol (35 ml) şi acetat de etil (15 ml) se adaugă 10% Pd/C (200 mg, 0.2 eq.) şi vasul de reacţie se purjează cu gaz de azot timp de 5 min. Amestecul se hidrogenizează apoi cu H2 din balon timp de 12 h. Amestecul se filtrează printr-un strat de Celite şi filtratul se concentrează, se obţine compusul cu un randament de 86% (0.8 g).
d) N-(2',4'-difluor-5-(5-(oxazol-5-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)bifenil-3-il)acetamidă
Un amestec de compus din Exemplul 22(c) (1.5 g, 3.57 mmol) şi acid formic (6 ml) se încălzeşte la o temperatură de 100°C timp de 30 min. Acidul formic se elimină prin distilare şi produsul brut se dizolvă în acetat de etil. Stratul de acetat de etil se spală cu apă, cu o soluţie salină saturată şi se usucă deasupra sulfatului de sodiu. Solventul se elimină prin distilare, se obţine produsul cu un randament de 52% (0.8 g).
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 10.44 (s, 1H), 8.74 (s, 1H), 8.45 (s, 1H), 8.15 (s, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.82-7.73 (m, 5H), 7.52 (s, 1H), 7.5-7.2 (m, 1H), 7.27-7.23 (m, 1H), 2.11 (s, 3H); LC-MS (ESI): Masa calculată: 430.41; Masa observată: 431.2 [M+H]+ (temperatura camerei: 1.42 min).
Exemplul 23.
N-(2',4'-difluor-5-(5-(oxazol-5-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)bifenil-3-il)metansulfonamidă
a) 2',4'-difluor-5-(5-(oxazol-5-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)bifenil-3-amină
La o soluţie de compus din Exemplul 22 (800 mg, 1.86 mmol) în etanol (10 ml) se adaugă o soluţie apoasă de NaOH (640 mg, 16 mmol, 8.6 eq.) şi amestecul se încălzeşte la temperatura de 85°C timp de 5 h. Amestecul se stinge şi se extrage ca în Exemplul 1(d). Solventul se elimină prin distilare, se obţine produsul cu un randament de 69% (0.5 g).
CL-MS (ESI): Masa calculată: 388.37; Masa observată: 389.1 [M+H]+ (temperatura camerei: 1.517 min).
b)N-(2',4'-difluor-5-(5-(oxazol-5-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)bifenil-3-il)metansulfonamidă
La o soluţie de compus din Exemplul 23(a) (100 mg, 0.258 mmol) în DCM se adaugă piridină (40 mg, 0.515 mmol, 2.0 eq.), urmată de metansulfonil clorură (35 mg, 0.309 mmol, 1.2 eq.). Amestecul de reacţie se agită timp de 1 h, se stinge şi se extrage ca în Exemplul 2(b). Solventul se elimină prin distilare şi reziduul brut se purifică prin CLÎP preparativă, se obţine produsul cu un randament de 10% (12 mg).
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 10.3 (s, 1H), 8.78 (s, 1H), 8.46 (s, 1H), 8.16 (s, 1H), 7.8-7.76 (m, 4 H), 7.6-7.56 (m, 2H), 7.46 (m, 2H), 7.34-7.27 (m, 1H), 3.18 (s, 3H); CL-MS (ESI): Masa calculată: 466.46; Masa observată: 467 [M+H]+ (temperatura camerei: 1.553 min).
Exemplul 24.
N-(2',4'-difluor-5-(5-(oxazol-5-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)bifenil-3-il)etansulfonamidă
Compusul se prepară din compusul din Exemplul 22, utilizând metodele din Exemplul 23.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 10.33 (s, 1H), 8.78 (s, 1H), 8.46 (s, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.8-7.73 (m, 4H), 7.58-7.55 (m, 2H), 7.48-7.43 (m, 2H), 7.29-7.25 (m, 1H), 3.29 (cvartet, 2H), 1.25 (t, 3H); CL-MS (ESI): Masa calculată: 480.49; Masa observată: 481.1 [M+H]+ (temperatura camerei: 1.517 min).
Exemplul 25.
N-(2',4'-difluor-5-(5-(oxazol-5-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)bifenil-3-il)propan-2-sulfonamidă
Compusul se prepară din compusul din Exemplul 22, utilizând metodele din Exemplul 23.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 10.31 (s, 1H), 8.8 (s, 1H), 8.46 (s, 1H), 8.16 (s, 1H), 7.78 (d, 4H), 7.58 (m, 2H), 7.5-7.43 (m, 2H), 7.3-7.25 (m, 1 H), 3.49-3.47 (m, 1H), 1.3 (d, 6H); CL-MS (ESI): Masa calculată: 495.41; Masa observată: 496.1 [M+H]+ (temperatura camerei: 1.66 min).
Exemplul 26.
N-(2',4'-difluor-5-(5-(oxazol-5-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)bifenil-3-il)benzensulfonamidă
Compusul se prepară din compusul din Exemplul 22, utilizând metodele din Exemplul 23.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 10.9 (s, 1H), 8.77 (s, 1H), 8.47 (s, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.88 (d, 2H), 7.78-7.74 (m, 2H), 7.72-7.61 (m, 4H), 7.54 (s, 1H), 7.49-7.45 (m, 1H), 7.43-7.39 (m, 3H), 7.27-7.22 (m, 1H); CL-MS (ESI): Masa calculată: 528.53; Masa observată: 529.1 [M+H]+ (temperatura camerei: 1.641 min).
Exemplul 27.
N-(5-(5-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-2',4'-difluorbifenil-3-il)acetamidă
Compusul se prepară din compusul din Exemplul 1(h), utilizând metodele din Exemplul 1.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 12.15 (br s, 1H), 10.24 (s, 1H), 8.67 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.78-7.73 (m, 2H), 7.65 (s, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.48-7.43 (m, 1H), 7.3-7.25 (m, 2H), 2.23 (s, 6H), 2.12 (s, 3H); CL-MS (ESI): Masa calculată: 457.47; Masa observată: 458 [M+H]+ (temperatura camerei: 0.75 min).
Exemplul 28.
N-(5-(5-(1H-pirazol-1-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-2',4'-difluorbifenil-3-il)acetamidă
La o soluţie de compus din Exemplul 1(h) (5 g, 11.31 mmol) în DMF (20 ml) se adaugă pirazol (5 g, 73.49 mmol, 6.5 eq.), oxid de cupru(I) (4.86 g, 33.92 mmol, 3.0 eq.) şi carbonat de cesiu (14.73 g, 45.22 mmol, 4.0 eq.) şi amestecul se încălzeşte la o temperatură de 90°C timp de 48 h. Amestecul se stinge şi se extrage ca în Exemplul 1(d). Solventul se elimină prin distilare şi reziduul brut se purifică prin cromatografia pe coloană (oxid de alumină neutru, 1% metanol în DCM), se obţine produsul cu un randament de 49% (2.4 g).
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 10.43 (s, 1H), 8.8 (s, 1H), 8.6 (d, 1H), 8.25 (s, 1H), 8.1 (s, 1H), 7.9-8.0 (m, 1H), 7.7-7.9 (m, 4H), 7.4-7.6 (m, 2H), 7.2-7.3 (m, 1H), 6.6 (m, 1H), 2.1 (s, 3H); CL-MS (ESI): Masa calculată: 429.42; Masa observată: 430.4 [M+H]+ (temperatura camerei: 1.46 min).
Exemplul 29.
N-(5-(5-(1H-pirazol-1-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-2',4'-difluorbifenil-3-il)metansulfonamidă
a) 5-(5-(1H-pirazol-1-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-2',4'-difluorbifenil-3-amină
La o soluţie de compus din Exemplul 28 (2.4 g, 5.59 mmol) în etanol (40 ml) se adaugă o soluţie apoasă de NaOH (2.4 g, 60 mmol, 10.7 eq.) şi amestecul se încălzeşte la o temperatură de 85°C timp de 5 h. Amestecul se stinge şi se extrage ca în Exemplul 1(d). Solventul se elimină prin distilare, se obţine produsul cu un randament de 69% (1.5 g).
b) N-(5-(5-(1H-pirazol-1-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-2',4'-difluorbifenil-3-il)metansulfonamidă
La o soluţie de compus din Exemplul 29(a) (250 mg, 0.645 mmol) în DCM se adaugă piridină (102 mg, 1.29 mmol, 2.0 eq.), urmată de metansulfonil clorură (100 mg, 0.877 mmol, 1.4 eq.). Amestecul se agită timp de 1 h, se stinge şi se extrage ca în Exemplul 2(b). Solventul se elimină prin distilare şi reziduul se purifică prin CLÎP preparativă, se obţine produsul cu un randament de 33% (100 mg).
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 10.31 (s, 1H), 8.85 (s, 1H), 8.62 (d, 1H), 8.25 (d, 2H), 7.95-7.92 (m, 1H), 7.84-7.77 (m, 3H), 7.62 (s, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.51-7.44 (m, 2H), 7.33-7.27 (m, 1H), 3.19 (s, 3H); CL-MS (ESI): Masa calculată: 465.48; Masa observată: 466.1 [M+H]+ (temperatura camerei: 1.606 min).
Exemplul 30.
N-(5-(5-(1H-pirazol-1-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-2',4'-difluorbifenil-3-il)etansulfonamidă
Compusul se prepară din compusul din Exemplul 28, utilizând metodele din Exemplul 29.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 10.3-10.4 (Br s, 1H), 8.75 (s, 1H), 8.6 (d,1H), 8.25(d, 1H), 7.9-7.95 (dd, 1H), 7.7-7.8 (m, 3H), 7.55 (m, 2H), 7.4-7.5 (m, 2H), 7.3 (m, 1H), 6.55 (m, 1H), 4.1 (q, 2H), 1.2-1.3 (t, 3H); CL-MS (ESI): Masa calculată: 479.5; Masa observată: 480.1 [M+H]+ ( temperatura camerei: 1.641 min).
Exemplul 31.
N-(5-(5-(1H-pirazol-1-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-2',4'-difluorbifenil-3-il)propan-2-sulfonamidă
Compusul se prepară din compusul din Exemplul 28, utilizând metodele din Exemplul 29.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 10.3 (s, 1H), 8.78 (s, 1H), 8.61 (d, 1H), 8.25 (d, 1H), 7.94 (dd, 1H), 7.78-7.75 (m, 3H), 7.61-7.57 (m, 2H), 7.5-7.48 (m, 1H), 7.46-7.43 (m, 1H), 7.29-7.25 (m, 1H), 6.6 (s, 1H), 3.5-3.46 (m, 1H), 1.31 (d, 6H); CL-MS (ESI): Masa calculată: 493.53; Masa observată: 494.1 [M+H]+ (temperatura camerei: 1.61 min).
Exemplul 32.
N-(5-(5-(1H-pirazol-1-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-2',4'-difluorbifenil-3-il)ciclopropansulfonamidă
Compusul se prepară din compusul din Exemplul 28, utilizând metodele din Exemplul 29 şi ciclopropan sulfonil clorură.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 10.34 (s, 1H), 9.0 (s, 1H), 8.64 (d, 1H), 8.27 (d, 1H), 7.99 (dd, 1H), 7.85-7.76 (m, 3H), 7.65-7.62 (m, 2H), 7.54-7.45 (m, 2H), 7.33-7.27 (m, 1H), 6.59-6.57 (m, 1H), 2.95-2.93 (m, 1H), 1.04-1.02 (m, 4H); CL-MS (ESI): Masa calculată: 491.51; Masa observată:492.1 [M+H]+ (temperatura camerei: 1.659 min).
Exemplul 33.
1-(5-(5-(1H-pirazol-1-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-2',4'-difluorbifenil-3-il)-3-(furan-2-ilmetil)uree
La o soluţie de compus din Exemplul 29(a) (250 mg, 0.645 mmol) în n-butanol se adaugă TEA (200 mg, 1.98 mmol, 3.05 eq.), urmată de 2-(izocianatometil) furan (160 mg, 1.3 mmol, 2.0 eq.). Amestecul se agită timp de 1 h şi apoi se stinge şi se extrage ca în Exemplul 1(d). Solventul se elimină prin distilare şi reziduul se purifică prin CLÎP preparativă, rezultă produsul cu un randament de 18% (60 mg).
1H NMR (300MHz, DMSO-d6): δ 9.07 (s, 1H), 8.84 (s, 1H), 8.61 (d, 1H), 8.24 (d, 1H), 7.96-7.93 (m, 2H), 7.84-7.71 (m, 3H), 7.64-7.6 (m, 2H), 7.46-7.41 (m, 2H), 7.27-7.23 (m, 1H), 6.82 (t, 1H), 6.58-6.56 (m, 1H), 6.41-6.4 (m, 1H), 6.28-6.27 (m, 1H), 4.32 (d, 2H); CL-MS (ESI): Masa calculată: 510.49; Masa observată: 511.1 [M+H]+ (temperatura camerei: 1.59 min).
Exemplul 34.
N-(5-(5-(1H-imidazol-1-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-2',4'-difluorbifenil-3-il)acetamidă
Compusul se prepară din compusul din Exemplul 1(h), utilizând metodele din Exemplul 28.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ; 10.44 (s, 1H), 8.86 (s, 1H), 8.29 (s, 2H), 8.14 (s, 1H), 7.92 (d, 2H), 7.79-7.71 (m, 4H), 7.55 (s, 1H), 7.47-7.43 (m, 1H), 7.29-7.26 (m, 1H), 2.1 (s, 3H); LC-MS (ESI): Masa calculată: 429.42; Masa observată: 430.2 [M+H]+ (temperatura camerei: 0.21 min).
Exemplul 35.
N-(2',4'-difluor-5-(4,5,6,7-tetrahidro-1'H-1,5'-bibenzo[d]imidazol-1'-il)bifenil-3-il)acetamidă
Compusul se prepară din compusul din Exemplul 1(h), utilizând metodele din Exemplul 28.
1H NMR (300 MHz, CD3OD): δ 8.66 (s, 1H), 8.15 (t, 1H), 7.86-7.75 (m, 4H), 7.69-7.62 (m, 1H), 7.55 (d, 1H), 7.43 (dd, 1H), 7.18-7.1 (m, 2H), 2.67-2.57 (m, 4H), 2.2 (s, 3H), 1.91-1.85 (m, 4H); LC-MS (ESI): Masa calculată: 483.51; Masa observată: 484.2 [M+H]+ (temperatura camerei: 0.632 min).
Exemplul 36.
N-(5-(5-(1-ciclopentil-1H-pirazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-2',4'-difluorbifenil-3-il)acetamidă
O soluţie de compus din Exemplul 17(c) (60 mg, 0.123 mmol) în 1,2-dimetoxietan (10 ml) se degazează prin barbotare cu N2 timp de 5 min. Se adaugă 1-ciclopentil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol (35 mg, 0.135 mmol, 1.1 eq.) şi amestecul se degazează timp de încă 5 min. Se adaugă Pd(dppf)Cl2 (20 mg, 0.025 mmol, 0.2 eq.) şi carbonat de sodiu apos (39 mg, 0.369 mmol, 3.0 eq.), conform metodei din Exemplul 1(d). Reziduul brut de produs se purifică prin CLÎP preparativă, se obţine produsul cu un randament de 25% (15 mg).
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 10.4 (s, 1H), 8.63 (s, 1H), 8.30 (s, 1H), 8.07 (s, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.8 (s, 1H), 7.78-7.76 (m, 2H), 7.63-7.61 (m, 1H), 7.51 (s, 1H), 7.45-7.40 (m, 1H); 7.27 (dt, 1H), 4.73-4.69 (m, 1H), 2.12-2.01 (m, 5H), 2.01-1.96 (m, 2H), 1.85-1.81 (m, 2H), 1.69-1.66 (m, 2H); LC-MS (ESI): Masa calculată: 497.54; Masa observată: 498.5 [M+H]+ (temperatura camerei: 1.59 min).
Exemplul 37.
N-(2',4'-difluor-5-(5-(1-(piperidin-4-il)-1H-pirazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)bifenil-3-il)acetamidă
a) terţ-butil 4-(4-(1-(5-acetamido-2',4'-difluorbifenil-3-il)-1H-benzo[d]imidazol-5-il)-1H-pirazol-1-il)piperidin-1-carboxilat
O soluţie de compus din Exemplul 17(c) (150 mg, 0.306 mmol) în 1,2-dimetoxietan (5 ml) se degazează prin barbotare cu N2 timp de 5 min. Se adaugă terţ-butil 4-(4(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol-1-il)piperidin-1-carboxilat din Exemplul intermediar5 (173 mg, 0.460 mmol, 1.5 eq.) şi amestecul se degazează timp de încă 5 min. Se adaugă Pd(PF3)4 (50 mg, 0.0613 mmol, 0.2 eq.) şi carbonat de sodiu apos (97 mg, 0.92 mmol, 3.0 eq.), conform metodei din Exemplul 1(d). Se obţine reziduul brut de produs cu un randament de 64% (120 mg).
b) N-(2',4'-difluor-5-(5-(1-(piperidin-4-il)-1H-pirazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)bifenil-3-il)acetamidă
La o soluţie de compus din Exemplul 37(a) (120 mg, 0.2 mmol) în 1,4-dioxan (8 ml) la o temperatură de 0°C se adaugă HCl în dioxan şi se agită la temperatura camerei timp de 30 min. Solventul se elimină prin distilare şi reziduul se purifică prin CLÎP preparativă, rezultă produsul cu un randament de 24% (25 mg).
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 10.42 (s, 1H), 8.83 (br s, 1H), 8.70-8.68 (m, 1H), 8.45-8.43 (m, 1H) 8.34 (s, 1H), 8.14-8.13 (m, 1H), 8.06 (s, 2H), 7.78 (m, 1H), 7.76-7.72 (m, 2H), 7.68 (dd, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.43-7.40 (m, 1H), 7.27 (dt, 1H), 4.55-4.45 (m, 1H), 3.17-3.08 (m, 4H), 2.28-2.17 (m, 4H), 2.12 (s, 3H); LC-MS (ESI): Masa calculată: 512.55; Masa observată: 513.2 [M+H]+ (temperatura camerei: 0.22 min).
Exemplul 38.
1-(5-(5-(1H-pirazol-1-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-2',4'-difluorbifenil-3-il)-3-ciclopentiluree
La o soluţie de compus din Exemplul 29(a) (200 mg, 0.52 mmol) în n-butanol (10 ml) se adaugă trietilamină (157 mg, 1.56 mmol, 3 eq.), urmată de izocianatociclopentan (115 mg, 1.3 mmol, 1.04 eq.). Amestecul se agită timp de 1 h şi apoi se stinge şi se extrage ca în Exemplul 1(d). Solventul se elimină prin distilare şi reziduul se purifică prin CLÎP preparativă, rezultă produsul cu un randament de 15% (39 mg).
1H NMR (300MHz, DMSO-d6): δ 8.83 (s, 1H), 8.72 (s, 1H), 8.60 (d, 1H), 8.23 (d, 1H), 7.90 (dd, 2H), 7.82-7.70 (m, 3H), 7.60 (d, 1H), 7.45 (dt, 1H), 7.34 (br s, 1H), 7.25 (dt, 1H), 6.57-6.56 (m, 1H), 6.46 (d, 1H), 4.0-3.93 (m, 1H), 1.87-1.82 (m, 2H), 1.65-1.54 (m, 4H), 1.43-1.39 (m, 2H); LC-MS (ESI): Masa calculată: 498.53; Masa observată: 499.3 [M+H]+ (temperatura camerei: 1.66 min).
Exemplul 39.
N-(5-(5-(1-(2-(dimetilamino)etil)-1H-1,2,3-triazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-2',4'-difluorbifenil-3-il)metansulfonamidă
a) 5-(5-(1-(2-(dimetilamino)etil)-1H-1,2,3-triazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-2',4'-difluorbifenil-3-amină
La o soluţie de compus din Exemplul 20 (450 mg, 0.9 mmol) în etanol (10 ml) se adaugă o soluţie apoasă de NaOH (450 mg, 11.25 mmol, 12.5 eq.) şi amestecul se încălzeşte la temperatura de 85°C timp de 2 h. Amestecul se stinge şi se extrage ca în Exemplul 1(d). Solventul se elimină prin distilare, se obţine produsul cu un randament de 77% (0.32 g).
b) N-(5-(5-(1-(2-(dimetilamino)etil)-1H-1,2,3-triazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-2',4'-difluorbifenil-3-il)metansulfonamidă
La o soluţie de compus din Exemplul 39(a) (80 mg, 0.174 mmol) în DCM (10 ml) se adaugă piridină (28 mg, 0.35 mmol, 2 eq.), urmată de metansulfonil clorură (22 mg, 0.19 mmol, 1.1 eq.). Amestecul se agită timp de 2 h, se stinge şi se extrage ca în Exemplul 2(b). Solventul se elimină prin distilare şi reziduul se purifică prin CLÎP preparativă, se obţine produsul cu un randament de 11% (10 mg).
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 10.32 (s, 1H), 8.79 (s, 1H), 8.73 (s, 1H), 8.27 (s, 1H), 7.92 (dd, 1H), 7.82-7.77 (m, 2H), 7.60 (d, 2H), 7.49-7.44 (m, 2H), 7.30-7.27 (m, 1H), 4.88 (t, 2H), 3.73 (m, 2H), 3.19 (s, 3H), 2.89 (s, 6H); CL-MS (ESI): Masa calculată: 537.58; Masa observată: 538.2 [M+H]+ (temperatura camerei: 0.243 min).
Exemplul 40.
N-(5-(5-(1-(2-(dimetilamino)etil)-1H-1,2,3-triazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-2',4'-difluorbifenil-3-il)etansulfonamidă
Compusul se prepară din compusul din Exemplul 20, utilizând metodele din Exemplul 39.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 10.37 (s, 1H), 8.85 (s, 1H), 8.73 (s, 1H), 8.28 (s, 1H), 8.83 (d, 1H), 7.82-7.76 (m, 2H), 7.59 (s, 2H), 7.48-7.47 (m, 2H), 7.29 (dt, 1H), 4.89-4.86 (m, 2H), 3.73 (m, 2H), 3.30 (cvartet, 2H), 2.90 (s, 6H), 1.26 (t, 3H); CL-MS (ESI): Masa calculată: 551.61; Masa observată: 552.2 [M+H]+ (temperatura camerei: 0.282 min).
Exemplul 41.
N-(5-(5-(1-(2-(dimetilamino)etil)-1H-1,2,3-triazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-2',4'-difluorbifenil-3-il)propan-2-sulfonamidă
Compusul se prepară din compusul din Exemplul 20, utilizând metodele din Exemplul 39.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 10.32 (s, 1H), 8.79 (s, 1H), 8.73 (s, 1H), 8.27 (s, 1H), 7.93 (d, 1H), 7.80-7.75 (m, 2H), 7.59 (d, 2H), 7.50-7.47 (m, 2H), 7.29 (dt, 1H), 4.88 (t, 2H), 3.74 (m, 2H), 3.50-3.46 (m, 1H), 2.89 (s, 6H), 1.31 (d, 6H); CL-MS (ESI): Masa calculată: 565.64; Masa observată: 566.2 [M+H]+ (temperatura camerei: 0.402 min).
Exemplul 42.
N-(5-(5-(1-(2-(dimetilamino)etil)-1H-1,2,3-triazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-2',4'-difluorbifenil-3-il)ciclopropansulfonamidă
Compusul se prepară din compusul din Exemplul 20, utilizând metodele din Exemplul 39 şi ciclopropan sulfonil clorură.
1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 8.93 (s, 1H), 8.53 (s, 1H), 8.32 (s, 1H), 7.80 (d, 1H), 7.82 (d, 1H), 7.68-7.58 (m, 4H), 7.17-7.10 (m, 2H), 4.95 (t, 2H), 3.85 (t, 2H), 3.02 (s, 6H), 2.78-2.71 (m, 1H), 1.16-1.09 (m, 2H), 1.05-1.01 (m, 2H); LC-MS (ESI): Masa calculată: 563.62; Masa observată: 564.2 [M+H]+ (temperatura camerei: 0.412 min).
Exemplul 43.
N-(5-(5-(1-(2-(dimetilamino)etil)-1H-1,2,3-triazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-2',4'-difluorbifenil-3-il)benzensulfonamidă
Compusul se prepară din compusul din Exemplul 20, utilizând metodele din Exemplul 39.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 10.92 (s, 1H), 8.73 (d, 2H), 8.25 (s, 1H), 7.90-7.88 (m, 3H), 7.70-7.62 (m, 4H), 7.55-7.38 (m, 5H), 7.26-7.20 (m, 1H), 4.90-4.87 (m, 2H), 3.73 (t, 2H), 2.89 (s, 6H); CL-MS (ESI): Masa calculată: 599.65; Masa observată: 600.2 [M+H]+ (temperatura camerei: 0.75 min).
Exemplul 44.
N-(2',4'-difluor-5-(5-(1-(3-hidroxi-3-metilbutil)-1H-1,2,3-triazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)bifenil-3-il)acetamidă
Un amestec de compus din Exemplul 17(e), 4-azido-2-metilbutan-2-ol din Exemplul intermediar6 (0.16 g, 1.25 mmol, 1.0 eq.), ascorbat de sodiu (0.25 g, 1.25 mmol, 1.0 eq.) şi sulfat pentahidrat de cupru (0.155 g, 0.62 mmol, 0.5 eq.) în CH2Cl2 (5 ml), DMSO (2 ml) şi apă (2 ml) se agită timp de 12 h la temperatura camerei. Amestecul se stinge cu apă şi precipitatul format se filtrează şi se usucă. Produsul brut se purifică prin CLÎP preparativă, se obţine produsul cu un randament de 62% (0.4 g).
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 10.43 (s, 1H), 8.86 (s, 1H), 8.70 (s, 1H), 8.25 (s, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.93 (d, 1H), 7.84-7.81 (m, 3H), 7.55 (s, 1H), 7.50-7.43 (m, 1H), 7.30-7.25 (m, 1H), 4.51-4.56 (m, 2H), 2.13 (s, 3H), 2.05-1.99 (t, 2H), 1.18 (s, 6H); LC-MS (ESI): Masa calculată: 516.54; Masa observată: 517.2 [M+H]+ (temperatura camerei: 1.226 min).
Exemplul 45.
N-(2',4'-difluor-5-(5-(1-(3-hidroxi-3-metilbutil)-1H-1,2,3-triazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)bifenil-3-il)metansulfonamidă
a) 4-(4-(1-(5-amino-2',4'-difluorbifenil-3-il)-1H-benzo[d]imidazol-5-il)-1H-1,2,3-triazol-1-il)-2-metilbutan-2-ol
La o soluţie de compus din Exemplul 44 (400 mg, 0.77 mmol) în etanol (20 ml) se adaugă o soluţie apoasă de NaOH (385 mg, 9.63 mmol, 12.5 eq.) şi amestecul se încălzeşte la 90°C timp de 3 h. Amestecul se stinge şi se extrage ca în Exemplul 1(d). Solventul se elimină prin distilare, se obţine produsul cu un randament de 38% (140 mg).
b) N-(2',4'-difluor-5-(5-(1-(3-hidroxi-3-metilbutil)-1H-1,2,3-triazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)bifenil-3-il)metansulfonamidă
La o soluţie de compus din Exemplul 45(a) (70 mg, 0.15 mmol) în DCM (10 ml) se adaugă piridină (24 mg, 0.3 mmol, 2 eq.), urmată de metansulfonil clorură (19 mg, 0.165 mmol, 1.1 eq.). Amestecul se agită timp de 2 h, se stinge şi se extrage ca în Exemplul 2(b). Solventul se elimină prin distilare şi reziduul se purifică prin CLÎP preparativă, se obţine produsul cu un randament de 1.2% (1 mg).
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 10.30 (s, 1H), 8.83 (s, 1H), 8.30 (s, 1H), 8.25 (s, 1H), 7.92 (d, 1H), 7.82-7.80 (m, 2H), 7.60 (d, 2H), 7.47 (s, 2H), 7.29-7.21 (m, 1H), 4.49 (m, 2H), 3.19 (s, 3H), 2.02 (m, 2H), 1.18 (s, 6H); LC-MS (ESI): Masa calculată: 552.60; Masa observată: 553.1 [M+H]+ (temperatura camerei: 1.352 min).
Exemplul 46.
N-(2',4'-difluor-5-(5-(1-(3-hidroxi-3-metilbutil)-1H-1,2,3-triazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)bifenil-3-il)etansulfonamidă
Compusul se prepară din compusul din Exemplul 44, utilizând metodele din Exemplul 45.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 10.34 (s, 1H), 8.87 (s, 1H), 8.70 (s, 1H), 8.25 (s, 1H), 7.93 (dd, 1H), 7.84-7.80 (m, 2H), 7.59 (s, 2H), 7.49-7.44 (m, 2H), 7.29 (dt, 1H), 4.51-4.47 (m, 2H), 3.30 (cvartet, 2H), 2.04-2.00 (m, 2H), 1.26 (t, 3H), 1.16 (s, 6H); CL-MS (ESI): Masa calculată: 566.62; Masa observată: 567.2 [M+H]+ (temperatura camerei: 1.42 min).
Exemplul 47.
N-(2',4'-difluor-5-(5-(1-(3-hidroxi-3-metilbutil)-1H-1,2,3-triazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)bifenil-3-il)ciclopropansulfonamidă
Compusul se prepară din compusul din Exemplul 44, utilizând metodele din Exemplul 45 şi ciclopropan sulfonil clorură.
1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 9.09 (s, 1H), 8.47 (s, 1H), 8.30 (s, 1H), 8.0 (d, 1H), 7.83 (d, 1H), 7.69-7.60 (m, 4H), 7.17-7.10 (m, 2H), 4.62-4.58 (m, 2H), 2.78-2.69 (m, 1H), 2.17-2.13 (m, 2H), 1.29-1.15 (m, 8H), 1.10-1.02 (m, 2H); CL-MS (ESI): Masa calculată: 578.63; Masa observată: 579.2 [M+H]+ (temperatura camerei: 1.449 min).
Exemplul 48.
N-(2',4'-difluor-5-(5-(1-(2-morfolinoetil)-1H-1,2,3-triazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)bifenil-3-il)metansulfonamidă
a) 2',4'-difluor-5-(5-(1-(2-morfolinetil)-1H-1,2,3-triazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)bifenil-3-amină
La o soluţie de compus din Exemplul 21 (1 g, 1.9 mmol) în etanol (15 ml) se adaugă o soluţie apoasă ce NaOH (0.95 g, 23.8 mmol, 12.5 eq.) şi amestecul se încălzeşte la o temperatură de 90°C timp 4 h. Amestecul se stinge şi se extrage ca în Exemplul 1(d). Solventul se elimină prin distilare, se obţine produsul cu un randament de 63% (600 mg).
b) N-(2',4'-difluor-5-(5-(1-(2-morfolinoetil)-1H-1,2,3-triazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)bifenil-3-il)metansulfonamidă
La o soluţie de compus din Exemplul 48(a) (80 mg, 0.159 mmol) în DCM (10 ml) se adaugă piridină (25 mg, 0.318 mmol, 2 eq.), urmată de metansulfonil clorură (21 mg, 0.191 mmol, 1.2 eq.). Amestecul se agită timp de 2 h, se stinge şi se extrage ca în Exemplul 2(b). Solventul se elimină prin distilare şi reziduul se purifică prin CLÎP preparativă, rezultă produsul cu un randament de 13% (12 mg).
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 10.32 (s, 1H), 8.80 (s, 1H), 8.73 (s, 1H), 8.28 (s, 1H), 7.94-7.92 (d, 1H), 7.82-7.72 (m, 2H), 7.60 (d, 2H), 7.46-7.40 (m, 2H), 7.27 (dt, 1H), 4.89 (m, 2H), 3.96-3.94 (m, 6H), 3.77 (m, 4H), 3.19 (s, 3H); CL-MS (ESI): Masa calculată: 579.62; Masa observată: 580.2 [M+H]+ (temperatura camerei: 0.29 min).
Exemplul 49.
N-(2',4'-difluor-5-(5-(1-(2-morfolinetil)-1H-1,2,3-triazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)bifenil-3-il)etansulfonamidă
Compusul se prepară din compusul din Exemplul 21, utilizând metodele din Exemplul 48.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 10.41 (s, 1H), 8.83 (s, 1H), 8.80 (s, 1H), 8.32 (s, 1H), 7.97 (d, 1H), 7.85-7.80 (m, 2H), 7.63 (s, 2H), 7.52-7.50 (m, 2H), 7.33 (d, 1H), 4.93 (m, 2H), 4.0 (m, 6H), 3.70 (m, 4H), 3.34 (cvartet, 2H), 1.30 (t, 3H); CL-MS (ESI): Masa calculată: 593.65; Masa observată: 594.2 [M+H]+ (temperatura camerei: 0.36 min).
Exemplul 50.
N-(2',4'-difluor-5-(5-(1-(2-morfolinetil)-1H-1,2,3-triazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)bifenil-3-il)ciclopropansulfonamidă
Compusul se prepară din compusul din Exemplul 21, utilizând metodele din Exemplul 48 şi ciclopropan sulfonil clorură.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 10.9 (s, 1H), 8.73 (s, 1H), 8.62 (s, 1H), 8.22 (s, 1H), 7.9-7.87 (m, 3H), 7.71-7.62 (m, 4H), 7.55 (s, 1H), 7.47-7.39 (m, 4H), 7.28-7.24 (m, 1H), 4.12 (s, 3H); CL-MS (ESI): Masa calculată: 605.6; Masa observată: 606.2 [M+H]+ (temperatura camerei: 0.367 min).
Exemplul 51.
N-(5-(5-(1-ciclopentil-1H-1,2,3-triazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-2',4'-difluorbifenil-3-il)acetamidă
A soluţie de compus din Exemplul 17(e) (100 mg, 0.258 mmol) în DMF uscat (10 ml) într-un tub sigilat se purjează cu N2 timp de 20 min, urmată de adiţia azidociclopentanului din Exemplul intermediar7 (34 mg, 0.3 mmol, 1.2 eq.) şi iodurii de cupru (5 mg, 0.0258 mmol, 0.1 eq.) şi se agită la o temperatură de 90°C timp de 12 h. Solventul se elimină prin distilare şi reziduul se purifică prin CLÎP preparativă, rezultă produsul cu un randament de 14% (18 mg).
1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 8.55 (s, 1H), 8.43 (s, 1H), 8.36 (s, 1H), 8.23 (br s, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.92-7.88 (m, 1H), 7.74 (d, 2H), 7.68-7.61 (m, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.15-7.09 (m, 1H), 5.09-5.03 (m, 1H), 2.35-2.30 (m, 2H), 2.19-2.12 (m, 5H), 1.96-1.90 (m, 4H); CL-MS (ESI): Masa calculată: 498.53; Masa observată: 499.2 [M+H]+ (temperatura camerei: 1.55 min).
Exemplul 52.
N-(5-(5-(1-(ciclobutilmetil)-1H-1,2,3-triazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-2',4'-difluorbifenil-3-il)acetamidă
Compusul se prepară din compusul din Exemplul 17(e), utilizând compusul din Exemplul intermediar8 şi metoda din Exemplul 51.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 10.34 (s, 1H), 8.13 (s, 1H), 8.61 (s, 1H), 8.24 (s, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.92-7.90 (d, 1H), 7.82-7.71 (m, 3H), 7.52 (s, 1H), 7.42 (m, 1H), 7.24-7.20 (m, 1H), 4.42 (d, 2H), 2.10 (s, 3H), 2.05 (m, 3H), 1.90-1.83 (m, 4H); CL-MS (ESI): Masa calculată: 498.53; Masa observată: 499.2 [M+H]+ (temperatura camerei: 1.55 min).
Exemplul 53.
N-(4'-fluor-5-(5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)bifenil-3-il)acetamidă
a) N-(4'-fluor-5-nitrobifenil-3-il)acetamidă
Compusul se prepară din compusul din Exemplul 1(c) (10.0 g, 38.6 mmol), utilizând metoda din Exemplul 1(d) şi acidul 4-fluorfenilboric (6.48 g, 46.3 mmol, 1.2 eq.), se obţine produsul cu un randament de 86% (9.1 g).
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 10.53 (s, 1H), 8.57 (t, 1H), 8.17 (s, 1H), 8.09 (t, 1H), 7.86-7.74 (m, 2H), 7.41 (t, 2H), 7.15 (t, 1H), 2.13 (s, 3H); CL-MS (ESI): Masa calculată: 274.25; Masa observată: 274.8 [M+H]+ (temperatura camerei: 1.52 min).
b) N-(5-amino-4'-fluorbifenil-3-il)acetamidă
Compusul se prepară din compusul din Exemplul 53(a) (11.0 g, 40.1 mmol), utilizând metoda din Exemplul 1(e), se obţine compusul cu un randament de 92% (9.0 g).
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 9.73 (s, 1H), 8.11 (s, 1H), 7.53-7.48 (m, 2H), 7.26 (t, 1H), 6.94-6.92 (m, 2H), 6.47 (s, 1H), 5.22 (s, 2H), 2.02 (s, 3H); CL-MS (ESI): Masa calculată: 244.26; Masa observată: 245.1 [M+H]+ (temperatura camerei: 0.312 min).
c) N-(5-(4- brom -2-nitrofenilamino)-4'-fluorbifenil-3-il)acetamidă
Compusul se prepară din compusul din Exemplul 53(b) (9.0 g, 36.85 mmol), utilizând metoda din Exemplul 1(f). Reacţia se stinge cu apă. Precipitatul format se filtrează, se spală cu apă rece şi hexan şi se usucă sub vid înalt, se obţine produsul în formă de substanţă solidă de culoare portocalie cu un randament de 92% (15.0 g).
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 10.14 (s, 1H), 9.45 (s, 1H), 8.25 (d, 1H), 7.69-7.62 (m, 5H), 7.35-7.24 (m, 4H), 2.07 (s, 3H); CL-MS (ESI): Masa calculată: 444.25; Masa observată: 446.1 [M+H]+ (temperatura camerei: 1.84 min).
d) N-(5-(2-amino-4- brom fenilamino)-4'-fluorbifenil-3-il)acetamidă
Compusul se prepară din compusul din Exemplul 53(c) (15 g, 33.77 mmol), utilizând metoda din Exemplul 1(g), se obţine produsul cu un randament de 93% (13.0 g).
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 9.84 (1H, s), 7.53-7.49 (m, 3H), 7.31-7.25 (m, 4H), 6.98-6.91 (m, 2H), 6.88-6.62 (m, 2H), 5.11 (s, 2H), 2.01 (s, 3H); CL-MS (ESI): Masa calculată: 414.27; Masa observată: 416 [M+H]+ (temperatura camerei: 1.73 min).
e) N-(5-(5- brom -1H-benzo[d]imidazol-1-il)-4'-fluorbifenil-3-il)acetamidă
Compusul se prepară din compusul din Exemplul 53(d) (13.0 g, 31.38 mmol) utilizând metoda din Exemplul 1(h), se obţine produsul în 68% (9.0 g). 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 10.38 (s, 1H), 8.77 (s, 1H), 8.14 (s, 1H), 8.02-7.97 (m, 1H), 7.9 (s, 1H), 7.82-7.77 (m, 2H), 7.7-7.67 (m, 1H), 7.63-7.62 (m, 1H), 7.54-7.5 (m, 1H), 7.36 (t, 2H), 2.12 (s, 3H); LC-MS (ESI): Masa calculată: 424.27; Masa observată: 425.1 [M+H]+ ( temperatura camerei: 1.925 min).
f) N-(4'-fluor-5-(5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)bifenil-3-il)acetamidă
Compusul se prepară din compusul din Exemplul 53(e) (1.3 g, 3.06 mmol), utilizând metoda din Exemplul 1(i) şi 1-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol (0.765 g, 3.68 mmol, 1.2 eq.), se obţine produsul cu un randament de 46% (0.6 g).
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 10.4 (s, 1H), 9.0 (s, 1H), 8.25 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 8.0 (d, 2H), 7.90 (s, 1H), 7.8 (m, 3H), 7.65 (m, 2H), 7.4 (t, 2H), 3.9 (s, 3H), 2.1 (s, 3H); CL-MS (ESI): Masa calculată: 425.46; Masa observată: 425.9 [M+H]+ (temperatura camerei: 1.13 min).
Exemplul 54.
N-(4'-fluor-5-(5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)bifenil-3-il)metansulfonamidă
a) 4'-fluor-5-(5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)bifenil-3-amină
La o soluţie de compus din Exemplul 53 (0.6 g, 1.41 mmol) în etanol (20 ml) se adaugă o soluţie apoasă de NaOH (451 mg, 11.3 mmol, 8.0 eq.) şi amestecul se încălzeşte la o temperatură de 85°C timp de 4 h. Amestecul se stinge şi se extrage ca în Exemplul 1(d). Solventul se elimină prin distilare, se obţine produsul cu un randament de 44% (0.24 g). CL-MS (ESI): Masa calculată: 383.42; Masa observată: 384.1 [M+H]+ (temperatura camerei: 1.004 min).
b) N-(4'-fluor-5-(5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)bifenil-3-il)metansulfonamidă
La o soluţie de compus din Exemplul 54(a) (50 mg, 0.125 mmol) în DCM se adaugă piridină (20 mg, 0.249 mmol, 2.0 eq.), urmată de metansulfonil clorură (17 mg, 0.15 mmol, 1.2 eq.). Amestecul se agită timp de 1 h, se stinge şi se extrage ca în Exemplul 2(b). Solventul se elimină prin distilare şi reziduul se purifică prin CLÎP preparativă, se obţine produsul cu un randament de 33% (20 mg).
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 10.23 (br s, 1H), 8.71 (s, 1H), 7.97 (d, 2H), 7.85-7.8 (m, 2H), 7.69 (m, 2H), 7.61-7.58 (m, 2H), 7.52 (d, 2H), 7.38 (t, 2H), 3.89 (s, 3H), 3.19 (s, 3H); CL-MS (ESI): Masa calculată: 461.51; Masa observată: 461.9 [M+H]+ (temperatura camerei: 1.3 min).
Exemplul 55.
N-(4'-fluor-5-(5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)bifenil-3-il)etansulfonamidă
Compusul se prepară din compusul din Exemplul 53, utilizând metoda din Exemplul 54.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 10.36 (br s, 1H), 9.35 (br s, 1H), 8.28 (s, 1H), 8.02 (d, 2H), 7.85-7.79 (m, 2H), 7.76-7.7 (m, 3H), 7.6-7.57 (m, 2H), 7.39 (t, 2H), 3.89 (s, 3H), 3.31 (cvartet, 2H), 1.27 (t, 3H); CL-MS (ESI): Masa calculată: 475.54; Masa observată: 475.9 [M+H]+ (temperatura camerei: 1.38 min).
Exemplul 56.
N-(4'-fluor-5-(5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)bifenil-3-il)propan-2-sulfonamidă
Compusul se prepară din compusul din Exemplul 53, utilizând metoda din Exemplul 54.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 10.28 (br s, 1H), 8.92 (br s, 1H), 8.24 (s, 1H), 7.99 (d, 2H), 7.83-7.78 (m, 2H), 7.71-7.67 (m, 3H), 7.56 (d, 2H), 7.38 (t, 2H), 3.88 (s, 3H), 3.52-3.48 (m, 1H), 1.31 (d, 6H); CL-MS (ESI): Masa calculată: 489.56; Masa observată: 490.2 [M+H]+ (temperatura camerei: 1.46 min).
Exemplul 57.
N-(4'-fluor-5-(5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)bifenil-3-il)ciclopropansulfonamidă
Compusul se prepară din compusul din Exemplul 53, utilizând metoda din Exemplul 54 şi ciclopropan sulfonil clorură.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 10.28 (s, 1H), 9.1 (br s, 1H), 8.26 (s, 1H), 8.01 (d, 2H), 7.84-7.81 (m, 2H), 7.74-7.71 (m, 3H), 7.59 (s, 2H), 7.39 (t, 2H), 3.89 (s, 3H), 2.91-2.89 (m, 1H), 1.03 (d, 4H); CL-MS (ESI): Masa calculată: 487.55; Masa observată: 488.1 [M+H]+ (temperatura camerei: 1.42 min).
Exemplul 58.
1-ciclopentil-3-(4'-fluor-5-(5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)bifenil-3-il)uree
La o soluţie de compus din Exemplul 54(a) (100 mg, 0.261 mmol) în n-butanol se adaugă trietilamină (79 mg, 0.783 mmol, 3.0 eq.), urmată de izocianatociclopentan (58 mg, 0.522 mmol, 2.0 eq.). Amestecul se agită timp de 1 h şi apoi se stinge şi se extrage ca în Exemplul 1(d). Solventul se elimină prin distilare şi reziduul se purifică prin CLÎP preparativă, se obţine produsul cu un randament de 31% (40 mg).
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 8.84 (br s, 1H), 8.71 (s, 1H), 8.22 (s, 1H),7.99 (d, 2H),7.88 (s, 1H), 7.82-7.78 (m, 2H), 7.73 (d, 1H), 7.68-7.63 (m, 2H), 7.48 (s, 1H), 7.36 (t, 2H), 6.4 (d, 1H), 4.1-3.8 (m, 1H), 3.88 (s, 3H), 1.89-1.83 (m, 2H), 1.69-1.5 (m, 4H), 1.45-1.38 (m, 2H); CL-MS (ESI): Masa calculată: 494.56; Masa observată: 494.8 [M+H]+ (temperatura camerei: 1.51 min).
Exemplul 59.
1-(4'-fluor-5-(5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)bifenil-3-il)-3-(1-metilpiperidin-4-il)uree
La o soluţie de compus din Exemplul 54(a) (50 mg, 0.13 mmol) în DCM la temperatura de 0°C se adaugă fosgen (20% în toluen) (0.1 ml, 0.195 mmol, 1.5 eq.) şi amestecul se agită timp de 15 min la temperatura de 0°C şi 30 min la temperatura camerei. Se adaugă 1-metilpiperidin-4-amină (18 mg, 0.156 mmol, 1.2 eq.) şi amestecul se agită timp de 16 h. Amestecul se stinge prin adiţia apei şi se extrage cu 8% metanol/DCM (3 × 50 ml). Stratul organic combinat se spală cu apă, cu o soluţie salină saturată şi se usucă deasupra sulfatului de sodiu. Solventul se elimină prin distilare şi reziduul se purifică prin CLÎP preparativă, se obţine produsul cu un randament de 44% (30 mg).
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 8.48 (s, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.89-7.85 (m, 4H), 7.72-7.55 (m, 6H), 7.39 (s, 1H), 7.2 (t, 2H), 3.94 (s, 3H), 3.89-3.84 (m, 1H), 3.42-3.33 (m, 2H), 3.05-3.0 (m, 2H), 2.78 (s, 3H),2.17-2.13 (m, 2H), 1.85-1.81 (m, 2H); CL-MS (ESI): Masa calculată: 523.6; Masa observată: 524 [M+H]+ (temperatura camerei: 0.2 min).
Exemplul 60.
1-(4'-fluor-5-(5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)bifenil-3-il)-3-(furan-2-ilmetil)uree
Compusul se prepară din compusul din Exemplul 54(a), utilizând metoda din Exemplul 58.
1H NMR (300 MHz, CD3OD): δ 9.1 (s, 1H), 8.1 (s, 1H), 8.02 (s, 2H), 7.93 (s, 1H), 7.85-7.81 (m, 2H), 7.74-7.67 (m, 3H), 7.53 (d, 1H), 7.44 (d, 1H), 7.22 (t, 2H), 6.37-6.34 (m ,1H), 6.3-6.29 (m, 1H), 4.42 (s, 2H), 3.95 (s, 3H); CL-MS (ESI): Masa calculată: 506.53; Masa observată: 507.1 [M+H]+ (temperatura camerei: 1.44 min).
Exemplul 61.
1-(4'-fluor-5-(5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)bifenil-3-il)-3-((5-metilfuran-2-il)metil)uree
Compusul se prepară din compusul din Exemplul 54(a), utilizând metoda din Exemplul 58.
1H NMR (300 MHz, CD3OD): δ 9.51 (s, 1H), 8.1 (s, 1H), 8.02 (s, 2H), 7.93 (s, 1H), 7.85-7.73 (m, 4H), 7.65 (m, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.22 (t, 2H), 6.2-6.14 (m ,1H), 5.9-5.81 (m, 1H), 4.38 (s, 2H), 3.95 (s, 3H), 2.26 (s, 3H); CL-MS (ESI): Masa calculată: 520.56; Masa observată: 521.1 [M+H]+ ( temperatura camerei: 1.51 min).
Exemplul 62.
N-(5-(5-(1-(2-(dimetilamino)etil)-1H-pirazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-4'-fluorbifenil-3-il)acetamidă
Compusul se prepară din compusul din Exemplul 53(e), utilizând metoda din Exemplul 53.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 10.42 (s, 1H), 8.98 (s, 1H), 8.37 (s, 1H), 8.14-8.06 (m, 3H), 7.85-7.75 (m, 4H), 7.68-7.66 (m, 2H), 7.38 (t, 2H), 4.57 (t, 2H), 3.65-3.63 (m, 2H), 2.85 (d, 6H), 2.13 (s, 3H); CL-MS (ESI): Masa calculată: 482.55; Masa observată: 483.1 [M+H]+ (temperatura camerei: 0.19 min).
Exemplul 63.
N-(5-(5-(1-(2-(dimetilamino)etil)-1H-pirazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-4'-fluorbifenil-3-il)metansulfonamidă
Compusul se prepară din compusul din Exemplul 62, utilizând metoda din Exemplul 54.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 10.27 (s, 1H), 8.87 (s, 1H), 8.37 (s, 1H), 8.14 (s, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.84-7.8 (m, 2H), 7.76-7.64 (m, 3H), 7.55-7.52 (m, 2H), 7.38 (t, 2H), 4.57 (t, 2H), 3.65-3.62 (m, 2H), 3.19 (s, 3H), 2.86 (d, 6H); CL-MS (ESI): Masa calculată: 518.61; Masa observată: 519 [M+H]+ (temperatura camerei: 0.22 min).
Exemplul 64.
N-(5-(5-(1-(2-(dimetilamino)etil)-1H-pirazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-4'-fluorbifenil-3-il)etansulfonamidă
Compusul se prepară din compusul din Exemplul 62, utilizând metoda din Exemplul 54.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 10.29 (s, 1H), 8.77 (s, 1H), 8.35 (s, 1H), 8.13 (s, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.83-7.78 (m, 2H), 7.72-7.63 (m, 3H), 7.54-7.51 (m, 2H), 7.38 (t, 2H), 4.57 (t, 2H), .65-3.62 (m, 2H), 3.3 (cvartet, 2H), 2.86 (d, 6H), 1.27 (t, 3H); CL-MS (ESI): Masa calculată: 532.63; Masa observată: 533 [M+H]+ (temperatura camerei: 0.25 min).
Exemplul 65.
N-(5-(5-(1-(2-(dimetilamino)etil)-1H-pirazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-4'-fluorbifenil-3-il)propan-2-sulfonamidă
Compusul se prepară din compusul din Exemplul 62, utilizând metoda din Exemplul 54.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 10.27 (s, 1H), 8.82 (s 1H), 8.36 (s, 1H), 8.14 (s, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.83-7.79 (m, 2H), 7.71-7.65 (m, 3H), 7.56-7.53 (m, 2H), 7.38 (t, 2H), 4.57 (t, 2H), 3.67-3.64 (m, 2H), 3.52-3.49 (m, 1H), 2.85 (d, 6H), 1.32 (d, 6H); CL-MS (ESI): Masa calculată: 546.66; Masa observată: 547.2 [M+H]+ (temperatura camerei: 0.507 min).
Exemplul 66.
N-(5-(5-(1-(2-(dimetilamino)etil)-1H-pirazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-4'-fluorbifenil-3-il)ciclopropansulfonamidă
Compusul se prepară din compusul din Exemplul 62, utilizând metoda din Exemplul 54 şi ciclopropan sulfonil clorură.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 10.26 (s, 1H), 8.84 (s, 1H), 8.36 (s, 1H), 8.14 (s, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.82-7.79 (m, 2H), 7.73-7.67 (m, 3H), 7.56 (d, 2H), 7.39 (t, 2H), 4.57 (t, 2H), 3.65-3.62 (m, 2H), 2.9-2.87 (m, 1H), 2.86 (d, 6H), 1.02 (d, 4H); CL-MS (ESI): Masa calculată: 544.64; Masa observată: 546.2 [M+H]+ (temperatura camerei: 0.401 min).
Exemplul 67.
N-(5-(5-(1-(2-(dimetilamino)etil)-1H-pirazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-4'-fluorbifenil-3-il)benzensulfonamidă
Compusul se prepară din compusul din Exemplul 62, utilizând metoda din Exemplul 54.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 10.9 (s, 1H), 8.78 (s, 1H), 8.37 (s, 1H), 8.14 (s, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.89 (d, 2H), 7.72-7.68 (m, 3H), 7.66-7.61 (m, 4H), 7.41-7.33 (m, 5H), 4.57 (t, 2H), 3.66-3.63 (m, 2H), 2.85 (d, 6H); CL-MS (ESI): Masa calculată: 580.68; Masa observată: 581.1 [M+H]+ (temperatura camerei: 0.781 min).
Exemplul 68.
1-ciclopentil-3-(5-(5-(1-(2-(dimetilamino)etil)-1H-pirazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-4'-fluorbifenil-3-il)uree
Compusul se prepară din compusul din Exemplul 62, utilizând metoda din Exemplul 58.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 9.33 (br s, 1H), 8.87 (s, 1H), 8.76 (s, 1H), 8.36 (s, 1H), 8.14 (s, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.39 (m, 1H), 7.82-7.75 (m, 3H), 7.68-7.6 (m, 2H), 7.48 (m, 1H), 7.36 (t, 2H), 4.57 (t, 2H), 3.99-3.97 (m, 1H), 3.65-3.62 (m, 2H), 2.86 (d, 6H), 1.89-1.82 (m, 2H), 1.7-1.53 (m, 4H), 1.45-1.37 (m, 2H); CL-MS (ESI): Masa calculată: 551.66; Masa observată: 552.2 [M+H]+ (temperatura camerei: 0.61 min).
Exemplul 69.
N-(4'-fluor-5-(5-(6-metoxipiridin-3-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)bifenil-3-il)acetamidă
Compusul se prepară utilizând metodele din Exemplul 53.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 10.41 (s, 1H), 8.96 (s, 1H), 8.58 (d, 1H), 8.15-8.07 (m, 3H), 7.91-7.89 (m, 1H), 7.85-7.79 (m, 3H), 7.74-7.67 (m, 2H), 7.38 (t, 2H), 6.95 (d, 1H), 3.92 (s, 3H), 2.14 (s, 3H); CL-MS (ESI): Masa calculată: 452.48; Masa observată: 453.1 [M+H]+ (temperatura camerei: 1.571 min).
Exemplul 70.
N-(5-(5-(1H-pirazol-1-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-4'-fluorbifenil-3-il)acetamidă
La o soluţie de compus din Exemplul 53(e) (1.0 g, 2.36 mmol) în DMF (5 ml) se adaugă pirazol (1.0 mg, 14.87 mmol, 6.3 eq.), oxid de cupru(I) (1.0 g, 7.08 mmol, 3.0 eq.) şi carbonat de cesiu (3.0 g, 9.204 mmol, 3.9 eq.) şi amestecul se încălzeşte la o temperatură de 90°C timp de 48 h. Amestecul se stinge şi se extrage ca în Exemplul 1(d). Solventul se elimină prin distilare şi reziduul se purifică prin CLÎP preparativă, se obţine produsul cu un randament de 62% (0.6 g).
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 10.39 (s, 1H), 8.8 (s, 1H), 8.6 (d, 1H), 8.24 (d, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.93-7.9 (m, 2H), 7.82-7.56 (m, 4H), 7.65 (d, 1H), 7.37 (t, 2H), 6.56 (t, 1H), 2.13 (s, 3H); CL-MS (ESI): Masa calculată: 411.43; Masa observată: 412.3 [M+H]+ (temperatura camerei: 1.43 min).
Exemplul 71.
N-(5-(5-(1H-pirazol-1-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-4'-fluorbifenil-3-il)metansulfonamidă
a) 5-(5-(1H-pirazol-1-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-4'-fluorbifenil-3-amină
La o soluţie de compus din Exemplul 70 (0.6 g, 1.46 mmol) în etanol (40 ml) se adaugă o soluţie apoasă de of NaOH (1.0 g, 25 mmol, 17.1 eq.) şi amestecul se încălzeşte la o temperatură de 85°C timp de 5 h. Amestecul se stinge şi se extrage ca în Exemplul 1(d). Stratul organic combinat se spală cu apă, cu o soluţie salină saturată şi se usucă deasupra sulfatului de sodiu. Solventul se elimină prin distilare, se obţine produsul cu un randament de 84% (0.45 g).
b) N-(5-(5-(1H-pirazol-1-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-4'-fluorbifenil-3-il)metansulfonamidă
La o soluţie de compus din Exemplul 71(a) (150 mg, 0.406 mmol) în DCM se adaugă piridină (0.5 ml, 6.21 mmol, 15.3 eq.), urmată de metansulfonil clorură (70 mg, 0.609 mmol, 1.5 eq.). Amestecul se agită timp de 1 h, se stinge şi se extrage ca în Exemplul 2(b). Solventul se elimină prin distilare şi reziduul se purifică prin CLÎP preparativă, rezultă produsul cu un randament de 17% (30 mg).
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 10.23 (s, 1H), 8.82 (s, 1H), 8.6 (d, 1H), 8.24 (d, 1H), 7.92 (dd, 1H), 7.85-7.8 (m, 3H), 7.76-7.71 (m, 2H), 7.54-7.53 (m, 2H), 7.38 (t, 2H), 6.56 (t, 1H), 3.19 (s, 3H); CL-MS (ESI): Masa calculată: 447.48; Masa observată: 449.1 [M+H]+ (temperatura camerei: 1.575 min).
Exemplul 72.
N-(5-(5-(1H-pirazol-1-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-4'-fluorbifenil-3-il)etansulfonamidă
Compusul se prepară din compusul din Exemplul 70, utilizând metodele din Exemplul 71.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 10.3 (s, 1H), 8.81 (s, 1H), 8.6 (d, 1H), 8.24 (s, 1H), 7.93 (dd, 1H), 7.84-7.76 (m, 4H), 7.7-7.69 (m, 1H), 7.55-7.53 (m, 2H), 7.4-7.36 (m, 2H), 6.57-6.56 (m, 1H), 3.3 (cvartet, 2H), 1.27 (t, 3H); CL-MS (ESI): Masa calculată: 461.51; Masa observată: 462.1 [M+H]+ (temperatura camerei: 1.563 min).
Exemplul 73.
N-(3-(5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-5-(5-metilfuran-2-il)fenil)acetamidă
a) N-[3-(5-Metil-furan-2-il)-5-nitro-fenil]-acetamidă
La o soluţie de N-(3-brom-5-nitrofenil)acetamidă din Exemplul 1(c) (5 g, 19.23 mmol) în 1,2-dimetoxietan (200 ml) se adaugă 4,4,5,5-tetrametil-2-(5-metilfuran-2-il)-1,3,2-dioxaborolan (5.9 g, 28.85 mmol), carbonat de sodiu (8.15 g, 76.92 mmol) şi apă (20 ml) şi amestecul se degazează prin barbotare cu N2 timp de 15 min. Se adaugă Pd(dppf)Cl2 (3.2 g, 3.846 mmol) şi amestecul se încălzeşte la o temperatură de 100°C timp de 2 h. Amestecul se aduce până la temperatura camerei, se stinge şi se extrage ca în Exemplul 1(d). Solventul se elimină prin distilare şi reziduul se purifică prin flash-cromatografia pe coloană (40% acetat de etil în hexani), se obţine produsul cu un randament de 80% (4.0 g).
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 10.45 (s, 1H), 8.4 (s, 1H), 8.2 (d, 2H), 7.1 (s, 1H), 6.2 (s, 1H), 2.4 (s, 3H), 2.15 (s, 3H), Masa calculată: 260.25; Masa observată: 259.1 [M+H]+ (temperatura camerei:1.578 min).
b) N-[3-Amino-5-(5-metil-furan-2-il)-fenil]-acetamidă
La o soluţie de compus din Exemplul 73(a) (4.0g, 15.384 mmol) în metanol (50 ml) se adaugă 10% paladiu în carbon (500 mg) şi amestecul se agită la temperatura camerei sub o atmosferă de hidrogen (presiune de balon) timp de 6 h. Amestecul se filtrează printr-un strat de Celite şi se spală cu metanol. Solventul se evaporă, se obţine compusul cu un randament de 95% (3.3 g).
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 9.6 (s, 1H), 7.0 (d, 2H), 6.45 (d, 2H), 6.2 (s, 1H), 5.2 (s, 2H), 2.4 (s, 3H), 2.15 (s, 3H), Masa calculată: 230.26; Masa observată: 231.2 [M+H]+ (temperatura camerei: 0.212 min).
c) N-[3-(4- brom-2-nitro-fenilamino)-5-(5-metil-furan-2-il)-fenil]-acetamidă
La o soluţie de compus din Exemplul 73(b) (5 g, 22.73 mmol) în DMF anhidru (25 ml) se adaugă 4-brom-1-fluor-2-nitrobenzen (7.09 g, 27.3 mmol) şi fluorură de potasiu (1.32g, 22.73 mmol). Amestecul se agită la o temperatură de 100°C peste noapte. Amestecul se aduce până la temperatura camerei şi DMF se elimină sub presiune redusă. Reziduul se purifică prin flash-cromatografia pe coloană (50% acetat de etil în hexani), se obţine compusul cu un randament de 65% (6 g).
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 10.2 (s, 1H), 9.6 (s, 1H), 8.2 (s, 1H), 7.7 (s, 2H), 7.5 (m, 1H), 7.30 (s, 1H), 7.2 (s, 1H), 6.7 (d, 1H), 2.9 (s, 1H), 2.33 (s, 3H), 2.15 (s, 3H), Masa calculată: 430.25; Masa observată: 432 [M+H]+ (temperatura camerei: 1.85 min).
d) N-[3-(2-Amino-4- brom-fenilamino)-5-(5-metil-furan-2-il)-fenil]-acetamidă
La o soluţie de compus din Exemplul 73(c) (6.0 g, 13.945 mmol) în etanol (100 ml) se adaugă pulbere de fier (500 mg) şi 50% soluţie apoasă de clorură de calciu (10 ml). Amestecul se agită la temperatura de 80°C timp de 2 h şi se filtrează printr-un strat de Celite. Stratul de Celite se spală cu acetat de etil (200 ml). Stratul organic combinat se spală cu apă, cu o soluţie salină saturată şi se usucă deasupra sulfatului de sodiu. Solventul se elimină prin distilare şi reziduul se purifică prin flash-cromatografie pe coloană (20% acetat de etil în hexani), se obţine compusul cu un randament de 98% (5.5 g).
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 9.8 (s, 1H), 7.30 (d, 1H), 6.9 (m, 3H), 6.7 (m, 2H), 6.5 (d, 1H), 5.2 (s, 2H), 2.33 (s, 3H), 2.15 (s, 3H), Masa calculată: 400.27; Masa observată: 402 [M+H]+ (temperatura camerei: 1.695 min).
e) N-(3-(5-brom-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-5-(5-metilfuran-2-il)fenil)acetamidă
Acidul formic (10 ml) se adaugă la compusul din Exemplul 73(d) (5 g, 12.49 mmol) la temperatura camerei şi apoi amestecul se încălzeşte la temperatura de 100°C timp de 2 h. Se elimină acidul formic şi reziduul se purifică prin flash-cromatografie pe coloană (3% metanol în cloroform), se obţine compusul cu un randament de 58% (3.0 g).
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 10.3 (s, 1H), 8.7 (s, 1H), 8.0 (s, 1H), 7.9 (s, 2H), 7.6 (m, 2H), 7.5 (m, 1H), 7.0 (s, 1H), 6.3 (d, 1H), 2.33 (s, 3H), 2.15 (s, 3H), Masa calculată: 410.26; Masa observată: 410.2 [M+H]+ (temperatura camerei:1.616 min).
f) N-(3-(5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-5-(5-metilfuran-2-il)fenil)acetamidă
La o soluţie de compus din Exemplul 73(e) (100 mg, 0.244 mmol) în 1,2-dimetoxietan (10 ml) se adaugă 1-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol (0.043 g, 0.341 mmol), carbonat de sodiu (0.0755 g, 0.731 mmol) şi apă (2.0 ml) şi amestecul se degazează timp de 15 min prin barbotare cu N2. Se adaugă Pd(PF3)4 (0.0563 g, 0.0487 mmol) şi amestecul se încălzeşte la temperatura de 100°C timp de 2 h. Amestecul se aduce până la temperatura camerei şi apoi se stinge şi se extrage ca în Exemplul 1(d). Solventul se elimină prin distilare şi reziduul se purifică prin CLÎP preparativă, se obţine compusul cu un randament de 10% (10 mg).
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 10.2 (s, 1H), 8.6 (s, 1H), 8.4 (s, 1H), 7.8-8.1 (s, 4H), 7.6-7.7 (m, 4H), 7.0 (s, 1H), 6.3 (s, 1H), 3.9 (m, 1H), 2.4 (s, 3H), 2.15 (s, 4H), Masa calculată: 411.46; Masa observată: 412.1 [M+H]+ (temperatura camerei: 0.809 min).
Exemplul 74.
N-(3-(5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-5-(5-metilfuran-2-il)fenil)etansulfonamidă
a) 3-(5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-5-(5-metilfuran-2-il)anilină
Un amestec de KOH (0.614 g,10.94 mmol) şi de compus din Exemplul 73 (3.0 g,7.29 mmol) în etanol (5 ml) şi apă (2 ml) se încălzeşte la o temperatură de 60°C timp de 2 h. Amestecul se diluează cu acetat de etil (100 ml) şi se spală cu apă (50 ml) şi cu o soluţie salină saturată (25 ml). Faza organică usucă deasupra sulfatului de sodiu şi se concentrează sub vid şi reziduul se purifică prin cromatografia pe coloană, se obţine produsul cu un randament de 92% (2.5 g).
b) N-(3-(5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-5-(5-metilfuran-2-il)fenil)etansulfonamidă
La o soluţie de compus din Exemplul 74(a) (0.1g,0.27 mmol) în piridină (1 ml) şi DCM (2 ml) se adaugă etansulfonil clorură (0.1 ml) şi amestecul se agită la temperatura camerei timp de 12 h. Solventul se elimină şi produsul brut se purifică prin CLÎP preparativă, se obţine produsul cu un randament de 24% (0.03 g).
1H NMR (300 MHz, CD3OD): δ 9.2 (s, 1H), 8.1 (s, 1H), 8.0 (s, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.6-7.7 (m, 4H), 7.5 (s, 1H), 6.8 (d, 1H), 6.2 (s, 1H), 4.0 (s, 3H), 3.3 (m, 2H), 2.4 (s, 3H), 1.4 (t, 3H). CL-MS (ESI): Masa calculată: 461.54; Masa observată: 462.1 [M+H]+ (temperatura camerei: 1.315 min).
Exemplul 75.
N-(3-(5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-5-(5-metilfuran-2-il)fenil)propan-2-sulfonamidă
Compusul se prepară din compusul din Exemplul 73 utilizând metodele din Exemplul 74.
1H NMR (300 MHz, CD3OD): δ ; 8.5 (s, 1H), 8.0 (s, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.9 (s, 1H), 7.6-7.7 (m, 5H), 7.5 (s, 1H), 6.8 (d, 1H), 6.2 (s, 1H), 4.0 (s, 3H), 3.5 (m, 1H), 2.4 (s, 3H), 1.5 (d, 6H). CL-MS (ESI): Masa calculată: 475.56; Masa observată: 475.9 [M+H]+ (temperatura camerei: 1.415 min).
Exemplul 76.
N-(3-(5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-5-(5-metilfuran-2-il)fenil)ciclopropansulfonamidă
Compusul se prepară din compusul din Exemplul 73 utilizând metodele din Exemplul 74 şi ciclopropan sulfonil clorură.
1H NMR (300 MHz, CD3OD): δ 8.5 (s, 1H), 8.0 (s, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.9 (s, 1H), 7.6-7.7 (m, 4H), 7.5 (s, 1H), 6.8 (d, 1H), 6.2 (s, 1H), 4.0 (s, 3H), 2.4 (s, 3H), 1.0-1.5 (m, 4H). CL-MS (ESI): Masa calculată: 473.55; Masa observată: 474.0 [M+H]+ (temperatura camerei: 1.382 min).
Exemplul 77.
N-(3-(5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-5-(5-metilfuran-2-il)fenil)benzensulfonamidă
Compusul se prepară din compusul din Exemplul 73 utilizând metodele din Exemplul 74. Randamentul 0.03 g, (25%).
1H NMR (300 MHz, CD3OD): δ ; 8.55 (s, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.9 (m, 4H), 7.6-7.7 (m, 5H), 7.5 (s, 2H),7.4 (d, 1H), 7.2 (t, 1H), 6.8 (d, 1H), 6.2 (s, 1H), 4.0 (s, 3H), 2.4 (s, 3H). CL-MS (ESI): Masa calculată: 509.58; Masa observată: 509.9 [M+H]+ (temperatura camerei: 1.482 min).
Exemplul 78.
1-(furan-2-ilmetil)-3-(3-(5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-5-(5-metilfuran-2-il)fenil)uree
La o soluţie de compus din Exemplul 74(a) (0.1 g, 0.271 mmol) în DCM (10 ml) la o temperatură de 0°C se adaugă fosgen (0.04 g, 0.406 mmol) şi furfuril amină (0.029 g, 0.2977 mmol) consecutiv. Amestecul se încălzeşte la 60°C timp de 2 h, solventul se evaporă şi reziduul se purifică prin CLÎP preparativă, se obţine compusul cu un randament de 15% (20 mg).
1H NMR (300 MHz, CD3OD): δ 9.6 (s, 1H), 8.2 (s, 1H), 8.0 (s, 1H), 7.95 (s, 2H), 7.6-7.7 (m, 5H), 7.7 (s, 1H), 7.6 (s, 1H), 6.4 (s, 1H), 6.3 (d, 1H), 6.2 (s, 1H), 4.5 (s, 2H), 4.0 (s, 3H), 2.4 (s, 3H), CL-MS (ESI): Masa calculată: 492.53; Masa observată: 493.1 [M+H]+ (temperatura camerei: 1.415 min).
Exemplul 79.
1-ciclopentil-3-(3-(5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-5-(5-metilfuran-2-il)fenil)uree
Compusul se prepară din compusul din Exemplul 74(a) utilizând metodele din Exemplul 78.
1H NMR (300 MHz, CD3OD): δ 8.7 (s, 1H), 8.6 (s, 1H), 8.2 (s, 1H), 8.0 (s, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.6-7.7 (m, 5H), 7.5 (s, 1H), 6.9 (d, 1H), 6.3 (s, 2H), 4.0 (s, 3H), 2.4 (s, 3H), 1.4-1.9 (m, 8H). CL-MS (ESI): Masa calculată: 480.56; Masa observată: 481.2 [M+H]+ (temperatura camerei: 1.517 min).
Exemplul 80.
N-(3-(5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-5-(5-metilfuran-2-il)fenil)morfolin-4-carboxamidă
Compusul se prepară din compusul din Exemplul 74(a) utilizând metodele din Exemplul 78.
1H NMR (300 MHz, CD3OD): δ 8.5 (s, 1H), 8.0 (s, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.9 (s, 1H), 7.8 (s, 2H), 7.6-7.7 (m, 3H), 7.5 (s, 1H), 6.8 (d, 1H), 6.2 (s, 1H), 4.0 (s, 3H), 2.4 (s, 3H), 3.6 (t, 4H), 3.8 (t, 4H). CL-MS (ESI): Masa calculată: 482.53; Masa observată: 483.1 [M+H]+ (temperatura camerei: 0.814 min).
Exemplul 81.
N-(3-(5-(1-(2-hidroxietil)-1H-pirazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-5-(5-metilfuran-2-il)fenil)acetamidă
Compusul se prepară din compusul din Exemplul 73(e) utilizând metodele din Exemplul 73.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 10.1 (s, 1H), 8.6 (s, 1H), 8.4 (s, 1H), 7.7-8.0 (m, 4H), 7.6 (m, 3H), 7.0 (d, 1H), 6.8 (d, 1H), 6.2 (d, 1H), 4.2 (t, 2H), 3.8 (t, 2H), 2.4 (s, 3H), 2.2 (s, 3H). CL-MS (ESI): Masa calculată: 441.48; Masa observată: 442.1[M+H]+ (temperatura camerei: 0.436 min).
Exemplul 82.
N-(3-(5-(1-(2-(dimetilamino)etil)-1H-pirazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-5-(5-metilfuran-2-il)fenil)acetamidă
Compusul se prepară din compusul din Exemplul 73(e) utilizând metodele din Exemplul 73.
1H NMR (300 MHz, CD3OD): δ ; 9.5 (s, 1H), 8.3 (s, 1H), 8.1 (m, 3H), 7.95 (m, 4H), 7.7 (m, 1H), 6.8 (d, 1H), 6.2 (s, 1H), 4.20 (m, 2H), 3.7 (m, 2H), 3.0 (s, 6H), 2.4 (s, 3H), 2.2 (s, 3H). CL-MS (ESI): Masa calculată: 468.55; Masa observată: 469.5 [M+H]+ (temperatura camerei: 0.179 min).
Exemplul 83.
N-(3-(5-metilfuran-2-il)-5-(5-(1-(2-morfolinoetil)-1H-pirazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)fenil)acetamidă
Compusul se prepară din compusul din Exemplul 73(e) utilizând metodele din Exemplul 73.
1H NMR (300 MHz, CD3OD): δ ; 9.5 (s, 1H), 8.3(s, 1H), 8.1 (m, 3H), 7.95 (m, 3H), 7.7 (m, 1H), 6.8 (d, 1H), 6.2 (d, 1H), 4.70 (t, 2H), 4.0 (m, 3H), 3.7 (t, 2H), 3.50 (m, 3H), 2.4 (s, 4H), 2.2 (s, 4H). CL-MS (ESI): Masa calculată: 510; Masa observată: 511.2[M+H]+ (temperatura camerei: 0.277min).
Exemplul 84.
N-(3-(5-(1H-pirazol-1-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-5-(5-metilfuran-2-il)fenil)acetamidă
La o soluţie de compus din Exemplul 73(e) (0.1 g, 0.243 mmol) în DMF (5 ml) se adaugă pirazol (0.022 g, 0.0317 mmol, 1.3 eq.), oxid de cupru(I) (0.01g, 0.1 eq.) şi carbonat de cesiu (0.158g, 0.0487 mmol, 2.0 eq.) şi amestecul se încălzeşte la o temperatură de 110°C timp de 48 h. Amestecul se stinge şi se extrage ca în Exemplul 1(d). Solventul se elimină prin distilare şi reziduul se purifică prin CLÎP preparativă, se obţine produsul cu un randament de 68% (0.02 g).
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ ; 9.3 (s, 1H), 8.4 (s, 1H), 8.3 (s, 1H), 7.8-8.1 (m, 4H), 7.6-7.7 (m, 3H), 6.80 (d, 1H), 6.6 (t, 1H), 6.2 (d, 1H), 2.4 (s, 3H), 2.2 (s, 3H), CL-MS (ESI): Masa calculată: 397.43; Masa observată: 398.3 [M+H]+ (temperatura camerei: 1.382 min).
Exemplul 85.
N-(3-(5-(1H-imidazol-1-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-5-(5-metilfuran-2-il)fenil)acetamidă
Compusul se prepară din compusul din Exemplul 73(e) utilizând metodele din Exemplul 84.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 9.5 (s, 1H), 9.0 (m, 1H), 8.2 (m, 2H), 8.0 (s, 2H), 7.8 (m, 4H), 7.6 (s, 1H), 6.80 (d, 1H), 6.2 (d, 1H), 2.4 (s, 3H), 2.2 (s, 3H), CL-MS (ESI): Masa calculată: 397.43; Masa observată: 398.3 [M+H]+ (temperatura camerei: 0.179 min).
Exemplul 86.
N-(3-(5-(4H-1,2,4-triazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-5-(5-metilfuran-2-il)fenil)acetamidă
Compusul se prepară din compusul din Exemplul 73(e) utilizând metodele din Exemplul 84.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ ; 10.4 (s, 1H), 9.3 (s, 1H), 8.8 (s, 1H), 8.4 (d, 2H), 7.8-8.1 (m, 4H), 7.6 (s, 1H), 6.80 (d, 1H), 6.2 (d, 1H), 2.4 (s, 3H), 2.2 (s, 3H), CL-MS (ESI): Masa calculată: 398.42; Masa observată: 399.2 [M+H]+ (temperatura camerei: 0.914 min).
Exemplul 87.
N-(3-(5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-5-(1H-pirol-1-il)fenil)acetamidă
a) 1-(3, 5-Dinitro-fenil)-1H-pirol
O soluţie de 3,5-dinitroanilină (10 g, 54.644 mmol) şi 2,5-dimetoxitetrahidrofuran (18.05 g, 136.61 mmol, 2.5 eq.) în acetic acid (122 ml) se încălzeşte până la o temperatură de 100°C timp de 16 h. Finalizarea reacţiei se monitorizează prin CSS. Amestecul se aduce până la temperatura camerei şi se toarnă într-un amestec de gheaţă-apă rece. Precipitatul se filtrează, se spală cu apă (150 ml) şi se usucă, se obţine produsul cu un randament de 54% (8.2 g).
CL-MS (ESI): Masa calculată: 233.18; Masa observată: 233.04 [M+H]+ ( temperatura camerei: 1.667 min).
b) 3-Nitro-5-pirol-1-il-fenilamină
La o soluţie de 1-(3, 5-dinitro-fenil)-1H-pirol (8.2 g, 35.19 mmol) şi piridină (10 ml) în etanol (100 ml) la o temperatură de 80°C se adaugă o soluţie apoasă de 20% desulfură de amoniu (38.4 ml, 140.76 mmol, 4.0 eq.) în apă (10 ml). Amestecul se agită ulterior la aceeaşi temperatură timp de 4 h. Amestecul se stinge cu apă cu gheaţă (200 ml) şi substanţa solidă precipitată se filtrează. Substanţa solidă filtrată se usucă sub vid, se obţine produsul cu un randament de 98% (7.0 g).
c) N-(3-Nitro-5-pirol-1-il-fenil)-acetamidă
Anhidrida acetică (7.0 ml) se adaugă la 3-nitro-5-pirol-1-il-fenilamină (7.0 g, 34.48 mmol). Amestecul se agită timp de 30 min la temperatura camerei şi consecutiv se stinge prin adiţia gheţii mărunţite. Precipitatul format se filtrează şi se spală cu apă rece, se obţine o substanţă solidă aproape albă. Substanţa solidă se usucă sub vid înalt, se obţine produsul cu un randament de 89% (7.52 g). CL-MS (ESI): Masa calculată: 245.23; Masa observată: 244.1 [M-H]+ (temperatura camerei: 0.24 min).
d) N-(3-Amino-5-pirol-1-il-fenil)-acetamidă
La o soluţie de N-(3-nitro-5-pirol-1-il-fenil)acetamidă (7.51 g, 30.61 mmol) în etanol (100 ml) se adaogă o pulbere de fier (4.273 g, 76.53 mmol, 2.5 eq.) şi o soluţie de clorură de calciu (8.49 g, 76.53 mmol, 2.5 eq.) în apă (100 ml). Amestecul se agită la o temperatură de 80°C timp de 2 h şi apoi se filtrează printr-un strat Celite. Stratul de Celite se spală cu acetat de etil (200 ml) şi stratul organic combinat se spală cu apă (100 ml) şi cu o soluţie salină saturată (25 ml). Solventul se evaporă şi reziduul se purifică prin cromatografia pe coloană (20% acetat de etil în hexani), se obţine compusul cu un randament de 87% (5.7 g).
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 9.9 (s, 1H), 8.25 (s, 1H), 7.8 (d, 1H), 7.6 (s, 1H), 7.05 (d, 1H), 6.8 (s, 1H), 6.5 (m, 1H), 6.3 (m, 1H), 5.15 (s, 2H), 2.02 (s, 3H).
e) N-(3-(4-brom-2-nitrofenilamino)-5-(1H-pirol-1-il) fenil) acetamidă
La o soluţie de N-(3-amino-5-pirol-1-il-fenil)acetamidă (5 g, 23.23 mmol) în DMF anhidru (5 ml) se adaugă 4-brom-1-fluor-2-nitrobenzen (5.11 g, 23.23 mmol) şi fluorură de (1.35 g, 23.23 mmol). Amestecul se agită la o temperatură de 110°C peste noapte. Apoi amestecul se aduce până la temperatura camerei şi se elimină DMF sub vid. Reziduul se expune flash-cromatografiei pe coloană (50% acetat de etil în hexani), se obţine compusul cu un randament de 63% (6.1 g).
f) N-(3-(2-amino-4- bromfenilamino)-5-(1H-pirol-1-il) fenil) acetamidă
La o soluţie de compus din Exemplul 87(e) (6.0 g, 14.45 mmol) în etanol (50 ml) se adaugă pulbere de fier (2.02 g, 36.12 mmol, 2.5 eq.) şi clorură de calciu (4.01 g, 36.12 mmol, 2.5 eq.) cu 50 ml de apă. Amestecul se agită la o temperatură de 80°C timp de 2 h şi apoi se filtrează printr-un strat de Celite. Stratul de Celite se spală cu acetat de etil (100 ml) şi stratul organic combinat se spală cu apă (50 ml) şi cu o soluţie salină saturată (25 ml). Solventul se evaporă şi reziduul se purifică prin cromatografia pe coloană (20% acetat de etil în hexani), se obţine compusul cu un randament de 86% (4.8 g).
CL-MS (ESI): Masa calculată: 385.26; Masa observată: 385 [M+H]+ (temperatura camerei: 1.659 min).
g) N-(3-(5-brom-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-5-(1H-pirol-1-il) fenil) acetamidă
Acidul formic (12 ml) se adaugă la compusul din Exemplul 87(f) (4 g, 10.38 mmol) la temperatura camerei şi amestecul se încălzeşte la o temperatură de 100°C timp de 2 h. Acidul formic se elimină sub presiune redusă şi reziduul se purifică prin flash cromatografie pe coloană (3% metanol în cloroform), se obţine produsul cu un randament de 76% (3.1 g).
CL-MS (ESI): Masa calculată: 395.25; Masa observată: 396.8 [M+H]+ (temperatura camerei: 1.55 min).
h) N-(3-(5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-5-(1H-pirol-1-il)fenil) acetamidă
La o soluţie de compus din Exemplul 87(g) (2.0 g, 5.06 mmol) în 1,2-metoxietan (50 ml) se adaugă 1-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol (1.58 g, 7.59 mmol, 1.5 eq.), carbonat de sodiu (1.34 g, 12.65 mmol, 2.5 eq.) şi apă (5.0 ml). Amestecul se degazează timp de 15 min (barbotare cu N2). Se adaugă Pd(PF3)4 (2.92 g, 2.53 mmol, 0.5 eq.) şi amestecul se încălzeşte la o temperatură de 100°C timp de 2 h. Amestecul se stinge şi se extrage ca în Exemplul 1(d). Solventul se elimină prin distilare şi reziduul se purifică prin cromatografia pe coloană. Se obţine compusul cu un randament de 60% (1.2 g).
1H- NMR (300 MHz, CD3OD): δ 8.53 (s, 1H), 8.0 (s, 1H), 7.9 (s, 1H), 7.82 (m, 2H), 7.79 (m, 1H), 7.7 (d, 1H), 7.6 (m, 1H), 7.48 (m, 1H), 7.29 (m, 2H), 6.31 (m, 2H), 3.95 (s, 3H), 2.15 (s, 3H); LC-MS (ESI): Masa calculată: 396.44; Masa observată: 396.8 [M+H]+ (temperatura camerei: 0.63 min).
Exemplul 88.
N-(3-(5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-5-(1H-pirol-1-il)fenil)metansulfonamidă
a) 3-(5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-5-(1H-pirol-1-il)anilină
Un amestec din 20% hidroxid de sodiu (5 ml) şi compus din Exemplul 87 (1.15 g, 2.9 mmol) în 25 ml etanol se încălzeşte la o temperatură de 100°C timp de 2 h. Amestecul se diluează cu acetat de etil (100 ml) şi stratul organic se spală cu apă (50 ml) şi cu o soluţie salină saturată (25 ml). Solvent se elimină sub presiune redusă şi produsul brut se purifică prin cromatografia pe coloană pe silica gel, se obţine produsul cu un randament de 68% (0.7 g).
b) N-(3-(5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-5-(1H-pirol-1-il) fenil)metansulfonamidă
La o soluţie de compus din Exemplul 88(a) (70 mg, 0.198 mmol) în DCM (1 ml) se adaugă piridină (0.5 ml) şi metansulfonil clorură (27 mg, 0.237 mmol, 1.2 eq.) şi amestecul se agită la temperatura camerei timp de 12 h. Piridina se elimină sub presiune redusă şi produsul brut se purifică prin CLÎP preparativă, se obţine produsul cu un randament de 12% (10 mg).
1H- NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ: 10.2 (s, 1H), 8.7 (s, 1H), 8.21 (s, 1H), 7.99 (d, 2H), 7.7-7.61 (m, 3H), 7.45 (t, 2H), 7.38 (d, 2H), 6.33 (t, 2H), 3.88 (s, 3H), 3.2 (s, 3H); CL-MS (ESI): Masa calculată: 432.5; Masa observată: 433.1[M+H]+ (temperatura camerei: 0.88 min).
Exemplul 89.
N-(3-(5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-5-(1H-pirol-1-il)fenil)ciclopropansulfonamidă
Compusul se prepară din compusul din Exemplul 87 utilizând metodele din Exemplul 88 şi ciclopropan sulfonil clorură.
1H- NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 10.2 (s, 1H), 8.71 (s, 1H), 8.2 (s, 1H), 7.99 (m, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.68-7.59 (m, 3H), 7.44-7.41 (m, 4H), 6.31 (m, 2H), 3.95 (s, 3H), 2.95 (m, 1H), 1.0 (m, 4H); LC-MS (ESI): Masa calculată: 458.54; Masa observată: 459.2 [M+H]+ (temperatura camerei: 1.29 min).
Exemplul 90.
N-(3-(5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-5-(1H-pirol-1-il)fenil)benzensulfonamidă
Compusul se prepară din compusul din Exemplul 87 utilizând metodele din Exemplul 88.
1H- NMR (300 MHz, CD3OD): δ 8.35 (s, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.83-7.78 (m, 4H), 7.58-7.55 (m, 1H), 7.51-7.47 (m, 3H), 7.36 (t, 1H), 7.32 (d, 1H), 7.21 t, 1H), 7.14 (t, 1H), 7.12-7.11 (m, 2H), 6.22 (t, 2H), 3.9 (s, 3H); CL-MS (ESI): Masa calculată: 494.57; Masa observată: 495 [M+H]+ (temperatura camerei: 1.71 min).
Exemplul 91.
1-(furan-2-ilmetil)-3-(3-(5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-5-(1H-pirol-1-il)fenil)uree
La o soluţie de compus din Exemplul 88(a) (70 mg, 0.198 mmol) în DCM (1 ml) la o temperatură de 0°C se adaugă TEA (trietilamină) (0.055 ml, 0.396 mmol, 2.0 eq.) şi 2-(izocianatometil)furan (29 mg, 0.237 mmol, 1.2 eq.). Amestecul se agită la temperatura camerei timp de 16 h. Solventul se elimină sub presiune redusă şi reziduul se purifică prin CLÎP preparativă, se obţine compusul cu un randament de 40% (38 mg).
1H- NMR (300 MHz, CD3OD): δ 9.0 (s, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.81-7.74 (m, 3H), 7.63 (s, 1H), 7.44 (m, 2H), 7.3 (m, 2H), 6.36-6.31 (m, 4H), 4.41 (s, 2H), 3.96 (s, 3H); CL-MS (ESI): Masa calculată: 477.52; Masa observată: 478.1 [M+H]+ (temperatura camerei: 1.393 min).
Exemplul 92.
1-ciclopentil-3-(3-(5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-5-(1H-pirol-1-il)fenil)uree
Compusul se prepară din compusul din Exemplul 87 utilizând metodele din Exemplul 91.
1H- NMR (300 MHz, CD3OD): δ 9.52 (s, 1H), 8.16 (s, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.88-7.84 (m, 3H), 7.65 (s, 1H), 7.47 (s, 1H ), 7.3 (m, 2H), 6.35 (m, 2H), 4.1 (m, 1H), 3.95 (s, 3H), 2.05 (m, 2H), 1.8-1.6 (m, 4H), 1.51-1.48 (m, 2H); CL-MS (ESI): Masa calculată: 465.55; Masa observată: 466.1 [M+H]+ (temperatura camerei: 1.45 min).
Exemplul 93.
N-(3-(5-(1-(2-(dimetilamino)etil)-1H-pirazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-5-(1H-pirol-1-il)fenil)acetamidă
Compusul se prepară din compusul din Exemplul 87(g) utilizând metodele din Exemplul 87.
1H- NMR (300 MHz, CD3OD): δ 8.42 (s, 1H), 8.0 (s, 1H), 7.82-7.8 (m, 2H), 7.75 (s, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.6 (d, 1H), 7.51 (d, 1H), 7.38 (s, 1H), 7.19 (m, 2H), 6.21 (m, 2H), 4.32 (t, 2H), 3.0 (t, 2H), 2.4 (s, 6H), 2.08 (s, 3H); CL-MS (ESI): Masa calculată: 453.23; Masa observată: 453.9 [M+H]+ (temperatura camerei: 0.112 min).
Exemplul 94.
N-(3-(5-(1-(2-(dimetilamino)etil)-1H-pirazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-5-(1H-pirol-1-il)fenil)benzenesulfonamidă
Compusul se prepară din compusul din Exemplul 93 utilizând metodele din Exemplul 88.
1H- NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 10.91 (s, 1H), 8.66 (s, 1H), 8.36 (s, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.91-7.89 (m, 2H), 7.7-7.59 (m, 5H), 7.36-7.29 (m, 4H), 7.22 (m, 1H), 6.32 (t, 2H), 4.57 (t, 2H), 3.64 (m, 2H), 2.86 (d, 6H); CL-MS (ESI): Masa calculată: 551.66; Masa observată: 552.2 [M+H]+ (temperatura camerei: 0.54 min).
Exemplul 95.
N-(3-(5-(6-metoxipiridin-3-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-5-(1H-pirol-1-il)fenil)acetamidă
Compusul se prepară utilizând metodele din Exemplul 87.
1H- NMR (300 MHz, CD3OD): δ 9.0 (s, 1H), 8.37 (d, 1H), 7.96 (dd, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.89-7.87 (m, 1H), 7.78 (d, 1H), 7.71 (t, 2H), 7.68-7.65 (m, 1H), 7.49 (t, 1H), 7.2 (t, 2H), 6.85 (d, 1H), 6.25 (t, 2H), 3.89 (s, 3H), 2.1 (s, 3H); CL-MS (ESI): Masa calculată: 423.47; Masa observată: 424.1[M+H]+ (temperatura camerei: 1.518 min).
Exemplul 96.
N-(3-(5-(1H-pirazol-1-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-5-(1H-pirol-1-il)fenil)acetamidă
La o soluţie de compus din Exemplul 87(g) (2.0 g, 5.06 mmol) în DMF (50 ml) se adaugă pirazol (0.69 g, 10.12 mmol, 2.0 eq.), oxid de cupru(I) (0.145 g, 1.01 mmol, 0.2 eq.) şi carbonat de cesiu (3.3 g, 10.12 mmol, 2.0 eq.) şi amestecul se încălzeşte la o temperatură de 110°C timp 16 h. Amestecul se stinge şi se extrage ca în Exemplul 1(d). Solventul se elimină prin distilare şi reziduul se purifică prin cromatografia pe coloană, se obţine produsul cu un randament de 78% (1.5 g).
1H- NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 10.2 (s, 1H), 8.79 (s, 1H), 8.61 (d, 1H), 8.24 (d, 1H), 7.94-7.91 (m, 1H), 7.87-7.81 (m, 3H), 7.76 (d, 1H), 7.64-7.63 (m, 1H), 7.43-7.42 (m, 2H), 6.57 (t, 1H), 6.33 (m, 2H), 2.13 (s, 3H); CL-MS (ESI): Masa calculată: 382.42; Masa observată: 383.1 [M+H]+ (temperatura camerei: 1.376 min).
Exemplul 97.
N-(3-(5-(1H-pirazol-1-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-5-(1H-pirol-1-il)fenil)etansulfonamidă
a) 3-(5-(1H-pirazol-1-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-5-(1H-pirol-1-il)anilină
Amestecul din 10% NaOH (5 ml) şi compus din Exemplul 96 (1.45 g, 3.79 mmol) în 25 ml etanol se încălzeşte la o temperatură de 100°C timp 2 h. Amestecul se diluează cu acetat de etil (100 ml) şi stratul organic se spală cu apă (50 ml) şi cu o soluţie salină saturată (25 ml). Solventul se elimină sub presiune redusă şi reziduul se purifică prin cromatografia pe coloană pe silica gel, se obţine produsul cu un randament de 85% (1.1 g).
b) N-(3-(5-(1H-pirazol-1-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-5-(1H-pirol-1-il)fenil)etan
sulfonamidă
La o soluţie de compus din Exemplul 97(a) (70 mg, 0.206 mmol) în DCM (2 ml) se adaugă piridină (0.033 ml, 0.411 mmol, 2.0 eq.) şi etansulfonil clorură (32 mg, 0.247 mmol, 1.2 eq.) şi amestecul se agită la temperatura camerei timp de 12 h. Piridina se elimină sub presiune redusă şi reziduul se purifică prin CLÎP preparativă, se obţine produsul cu un randament de 63% (56 mg).
1H- NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 10.35 (s, 1H), 8.83 (s, 1H), 8.62 (d, 1H), 8.26 (d, 1H), 7.95 (dd, 1H), 7.82-7.78 (m, 2H), 7.69 (s, 1H), 7.46-7.42 (m, 4H), 6.58 (t, 1H), 6.35 (t, 2H), 3.34-3.32 (m, 2H), 1.28 (t, 3H); CL-MS (ESI): Masa calculată: 432.5; Masa observată: 433.2 [M+H]+ (temperatura camerei: 1.43 min).
Exemplul 98.
N-(3-(5-(1H-pirazol-1-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-5-(1H-pirol-1-il)fenil)propan-2-sulfonamidă
Compusul se prepară din compusul din Exemplul 96 utilizând metodele din Exemplul 87.
1H- NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 10.3 (s, 1H), 8.81 (s, 1H), 8.6 (d, 1H), 8.25 (d, 1H), 7.95-7.92 (m, 1H), 7.79-7.76 (m, 2H), 7.66 (m, 1H), 7.43 (m, 4H), 6.57-6.56 (m, 1H), 6.34-6.33 (m, 2H), 3.53-3.5 (m, 1H), 1.31 (d, 6H); CL-MS (ESI): Masa calculată: 446.52: Masa observată: 447.2 [M+H]+ (temperatura camerei: 1.5 min).
Exemplul 99.
N-(3-(5-(1-metil-1H-1,2,3-triazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-5-(1H-pirol-1-il)fenil)acetamidă
a) N-(3-(4-iodo-2-nitrofenilamino)-5-(1H-pirol-1-il)fenil)acetamidă
O soluţie de N-(3-amino-5-pirol-1-il-fenil)acetamidă din Exemplul 87(d) (5.0 g, 18.72 mmol), 1-fluor-4-iod-2-nitrobenzen (4.02 g, 18.72 mmol, 1.0 eq.) şi fluorură de potasiu (1.08 g, 18.72 mmol, 1.0 eq.) în DMF (30 ml) se încălzeşte la o temperatură de 130°C timp de 5 h. Amestecul se stinge şi se extrage ca în Exemplul 1(d). Solventul se elimină prin distilare şi reziduul se purifică prin cromatografia pe coloană (60-120 silica gel, 50% acetat de etil în hexan), se obţine produsul cu un randament de 49% (4.3 g).
b) N-(3-((2-amino-4-iodofenil)amino)-5-(1H-pirol-1-il)fenil)acetamidă
La o soluţie de compus din Exemplul 99(a) (0.5 g, 1.08 mmol) în THF (30 ml) se adaugă o soluţie de clorură de amoniu (0.289 g, 5.41 mmol, 5 eq.) în apă (5 ml) şi zinc (0.354 g, 5.41 mmol, 5 eq.). Amestecul se agită la temperatura camerei timp de 0.5 h şi se filtrează. Filtratul se diluează cu apă şi se extrage ca în Exemplul 1(d). Solventul se elimină prin distilare se obţine produsul cu un randament de 75% (0.35 g).
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 9.88 (s, 1H), 7.38 (s, 1H), 7.19 (s, 1H), 7.09-7.06 (m, 3H), 6.84-6.8 (m, 3H), 6.51 (m, 1H), 6.22 (t, 2H), 5.04 (br s, 2H), 2.0 (s, 3H).
c) N-(3-(5-iod-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-5-(1H-pirol-1-il) fenil) acetamidă
Un amestec de compus din Exemplul 99(b) (0.35 g, 0.81 mmol) şi acid formic (10 ml) se încălzeşte la o temperatură de 100°C timp de 30 min. Acidul formic se distilează sub presiune redusă şi reziduul se dizolvă în acetat de etil. Stratul de acetat de etil se spală cu apă, cu o soluţie salină saturată şi se usucă deasupra sulfatului de sodiu. Solventul se elimină prin distilare, se obţine produsul cu un randament de 84% (0.3 g).
1H NMR, 300 MHz: (DMSO-d6): δ 10.4 (s, 1H), 8.7 (s, 1H), 8.18 (s, 1H), 7.82 (s, 2H), 7.67-7.54 (m, 3H), 7.4 (s, 2H), 6.32 (m, 2H), 2.05 (s, 3H).
d) N-(3-(1H-pirol-1-il)-5-(5-((trimetilsilil)etinil)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)fenil) acetamidă
O soluţie de compus din Exemplul 99(c) (3.0 g, 7.4 mmol) în DMF-Et3N (1:1; 60 ml) se degazează prin barbotare cu N2 timp de 15 min. Se adaugă consecutiv Pd(PF3)4 (1.2g, 11.9 mmol, 0.1 eq.), iodură de cupru(I) (0.2 g, 11.9 mmol, 0.1 eq.) şi etiniltrimetilsilan (2.2 ml, 49.2 mmol, 2 eq.) şi amestecul se agită timp de 12 h la temperatura camerei. Amestecul se stinge şi se extrage ca în Exemplul 1(d). Solventul se elimină prin distilare şi reziduul se purifică prin cromatografia pe coloană (60-120 silica gel, 60% acetat de etil în hexan), se obţine produsul cu un randament de 71% (2.0 g).
1H NMR, 300 MHz: (DMSO-d6): δ?10.4 (s, 1H), 8.85 (s, 1H), 7.9-7.8 (m, 2H), 7.75-7.5 (m, 6H), 7.45 (t, 2H), 2.05 (s, 3H), 0.2 (s, 9H); LC-MS (ESI): Masa calculată: 412.56; Masa observată: 413 [M+H]+ (temperatura camerei: 1.55 min).
e) N-(3-(5-etinil-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-5-(1H-pirol-1-il)fenil)acetamidă
La o soluţie de compus din Exemplul 99(d) (2.0g, 4.85 mmol) în THF la o temperatură de 0°C se adaugă TBAF (1M în THF; 2.0 ml, 9.7 mmol, 2 eq.) şi amestecul se agită timp de 0.5 h. Amestecul se filtrează pe un strat de silica şi se distilează, se obţine produsul cu un randament de 96% (1.6 g).
CL-MS (ESI): Masa calculată: 340.38; Masa observată: 341.1 [M+H]+ (temperatura camerei: 1.518 min).
f) N-(3-(5-(1-metil-1H-1,2,3-triazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-5-(1H-pirol-1-il)fenil)acetamidă
Un amestec de compus din Exemplul 99(e) (1.0g, 29.4 mmol), azidă de sodiu (0.19 g, 29.4 mmol, 1.0 eq.), iodură de metil (0.4 g, 29.4 mmol, 1.0 eq.), ascorbat de sodiu (0.6g, 29.4 mmol, 1.0 eq.) şi sulfat pentahidrat de cupru (0.36 g, 14.7 mmol, 0.5 eq.) în DMSO, DCM şi apă (1:1:1, 15:12:12 ml) se agită timp de 12 h la temperatura camerei. Amestecul se stinge cu apă şi precipitatul format se filtrează şi se usucă, se obţine produsul brut care se purifică prin CLÎP preparativă, rezultă produsul cu un randament de 15% (0.02 g).
CL-MS (ESI): Masa calculată: 397.43; Masa observată: 398.1 [M+H]+ (temperatura camerei: 0.453 min).
Exemplul 100.
N-(3-(5-(1-metil-1H-1,2,3-triazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-5-(1H-pirol-1-il)fenil)metansulfonamidă
a) 3-(5-(1-metil-1H-1,2,3-triazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-5-(1H-pirol-1-il)anilină
Un amestec de 20% hidroxid de sodiu (5 ml) şi compus din Exemplul 99 (1.0 g, 2.52 mmol) în 10 ml etanol se încălzeşte la o temperatură de 100°C timp de 3 h. Amestecul se diluează cu acetat de etil (100 ml) şi stratul organic se spală cu apă (50 ml) şi cu o soluţie salină saturată (25 ml). Solventul se elimină sub o presiune redusă şi reziduul se purifică prin cromatografia pe coloană pe silica gel, rezultă produsul cu un randament de 73% (0.65 g).
CL-MS (ESI): Masa calculată: 355.4; Masa observată: 356.3 [M+H]+ (temperatura camerei: 0.49 min).
b) N-(3-(5-(1-metil-1H-1,2,3-triazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-5-(1H-pirol-1-il)fenil)metansulfonamidă
La o soluţie de compus din Exemplul 100(a) (100 mg, 0.281 mmol) în DCM (5 ml) se adaugă piridină (45 mg, 0.563 mmol, 2.0 eq.) şi metansulfonil clorură (26 mg, 0.225 mmol, 0.8 eq.) şi amestecul se agită la temperatura camerei timp de 12 h. Piridina se elimină sub presiune redusă şi reziduul se purifică prin CLÎP preparativă, se obţine produsul cu un randament de 7% (8 mg).
1H NMR, 300 MHz: (DMSO-d6): δ10.33 (s, 1H), 9.01 (s, 1H), 8.64 (s, 1H), 8.27 (s, 1H), 7.97-7.94 (m, 1H), 7.83 (d, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.46-7.42 (m, 4H), 6.35-6.34 (m, 2H), 4.12 (s, 3H), 3.21 (s, 3H); CL-MS (ESI): Masa calculată: 433.49; Masa observată: 434.3 [M+H]+ (temperatura camerei: 0.67 min).
Exemplul 101.
N-(3-(5-(1-metil-1H-1,2,3-triazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-5-(1H-pirol-1-il)fenil)etansulfonamidă
Compusul se prepară din compusul din Exemplul 99 utilizând metodele din Exemplul 100. 1H NMR, 300 MHz: (DMSO-d6):? δ10.37 (s, 1H), 8.97 (s, 1H), 8.63 (s, 1H), 8.26 (s, 1H), 7.95-7.93 (m, 1H), 7.8 (d, 1H), 7.67 (m, 1H), 7.45-7.42 (m, 4H), 6.34 (t, 2H), 4.2 (s, 3H), 2.4 (m, 2H), 1.2 (d, 3H); CL-MS (ESI): Masa calculată: 447.51; Masa observată: 449.1 [M+H]+ ( temperatura camerei: 0.97 min).
Exemplul 102.
N-(3-(5-(1-metil-1H-1,2,3-triazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-5-(1H-pirol-1-il)fenil)ciclopropansulfonamidă
Compusul se prepară din compusul din Exemplul 99 utilizând metodele din Exemplul 100 şi ciclopropan sulfonil clorură.
1H NMR, 300MHz: (DMSO-d6): δ10.3 (s, 1H), 8.8 (s, 1H), 8.61 (s, 1H), 8.25 (s, 1H), 7.91 (d, 1H), 7.78 (d, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.46-7.43 (m, 4H), 6.34 (t, 2H), 4.12 (s, 3H), 2.94 (m, 1H), 1.04-1.02 (m, 4H); CL-MS (ESI): Masa calculată: 459.52; Masa observată: 460.1 [M+H]+ (temperatura camerei: 1.22 min).
Exemplul 103.
N-(3-(5-(1-metil-1H-1,2,3-triazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-5-(1H-pirol-1-il)fenil)benzenesulfonamide
Compusul se prepară din compusul din Exemplul 99 utilizând metodele din Exemplul 100.
1H NMR, 300 MHz: (DMSO-d6): δ?10.91 (s, 1H), 8.69 (s, 1H), 8.61 (s, 1H), 8.21 (s, 1H), 7.92-7.89 (m, 3H), 7.67-7.62 (m, 4H), 7.37-7.32 (m, 4H), 7.20 (s, 1H), 6.32 (d, 2H), 4.11 (s, 3H); CL-MS (ESI): Masa calculată:495.56; Masa observată: 496.1 [M+H]+ (temperatura camerei: 1.42 min).
Exemplul 104.
1-(furan-2-ilmetil)-3-(3-(5-(1-metil-1H-1,2,3-triazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-5-(1H-pirol-1-il)fenil)uree
La o soluţie de compus din Exemplul 100(a) (100 mg, 0.281 mmol) în DCM (10 ml) la o temperatură de 0°C se adaugă 2-(izocianatmetil)furan (35 mg, 0.281 mmol, 1.0 eq.) şi amestecul se agită la temperatura camerei timp de 16 h. Solventul se elimină sub presiune redusă şi reziduul se purifică prin CLÎP preparativă, se obţine compusul un randament de 13% (18 mg).
1H NMR, 300 MHz: (DMSO-d6): δ?9.05 (s, 1H), 8.8 (s, 1H), 8.6 (s, 1H), 8.24 (s, 1H), 7.92-7.9 (m, 1H), 7.81 (d, 1H), 7.72-7.60 (m, 4H), 7.48-7.41 (m, 3H), 6.89 (t, 1H), 6.41 (m, 1H), 6.32-6.28 (m, 2H), 4.33 (d, 2H), 4.12 (s, 3H); CL-MS (ESI): Masa calculată:478.51 ; Masa observată: 479.2 [M+H]+ (temperatura camerei: 1.39 min).
Exemplul 105.
N-(3-(5-(1-(2-morfolinetil)-1H-1,2,3-triazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-5-(1H-pirol-1-il)fenil)acetamidă
Un amestec de compus din Exemplul 99(e) (100 mg, 0.294 mmol), 4-(2-azidoetil)morfolină (55 mg, 0.353 mmol, 1.2 eq.), ascorbat de sodiu (58 mg, 0.294 mmol, 1.0 eq.) şi sulfat pentahidrat de cupru (37 mg, 0.147 mmol, 0.5 eq.) în DMSO, DCM şi apă (1:1:1, 3 ml) se agită timp de 12 h la temperatura camerei. Amestecul se stinge cu apă şi precipitatul format se filtrează şi se usucă, se obţine produsul brut care se purifică prin CLÎP preparativă, rezultă produsul cu un randament de 7% (10 mg).
1H NMR, 300 MHz: (DMSO-d6): δ10.46 (s, 1H), 8.83 (s, 1H), 8.73 (s, 1H), 8.28 (s, 1H), 7.92 (m, 2H), 7.84-7.81 (m, 2H), 7.63 (s, 1H), 7.43-7.42 (m, 2H), 6.34 (m, 2H), 4.82 (t, 2H), 4.01 (m, 4H), 3.7 (m, 2H), 2.51-2.43 (m, 4H), 2.05 (s, 3H); CL-MS (ESI): Masa calculată: 496.56; Masa observată: 497 [M+H]+ (temperatura camerei: 0.08 min).
Exemplul 106.
N-(3-(5-(oxazol-5-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-5-(1H-pirol-1-il)fenil)acetamidă
a) N-(3-(4-formil-2-nitrofenilamino)-5-(1H-pirol-1-il)fenil)acetamidă
O soluţie de compus din Exemplul 87(d) (5.5 g, 25.7 mmol), 4-fluor-3-nitrobenzaldehidă din Exemplul intermediar4 (3.86 g, 25.7 mmol, 1.0 eq.) şi fluorură de potasiu (1.49 g, 25.7 mmol, 1.0 eq.) în DMF (5 ml) se încălzeşte la o temperatură de 130°C timp de 4 h. Amestecul se stinge şi se extrage ca în Exemplul 1(d). Solventul se elimină prin distilare şi reziduul se purifică prin cromatografia pe coloană (60-120 silica gel, 40% acetat de etil în hexan), se obţine produsul cu un randament de 38% (3.58 g).
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 10.05 (s, 1H), 9.86 (s, 1H), 8.71 (s, 1H), 7.95 (d, 1H), 7.67 (m, 2H), 7.50 (s, 1H), 7.32-7.29 (m, 5H), 6.29 (s, 1H), 2.08 (s, 3H).
b) N-(3-(2-nitro-4-(oxazol-5-il)fenilamino)-5-(1H-pirol-1-il)fenil)acetamidă
La o soluţie de compus din Exemplul 106(a) (2.5 g, 6.88 mmol) în metanol (15 ml) se adaugă carbonat de potasiu (1.04 g, 7.57 mmol, 1,1 eq.) şi amestecul se agită timp de 10 min la temperatura camerei. Se adaugă toluenesulfonilmetil izocianură (1.48 g, 7.57 mmol, 1.1 eq.) şi amestecul se conduce în reflux timp de 4 h. Solventul se elimină prin distilare şi la produsul brut se adaugă apă. Amestecul se extrage ca în Exemplul 1(d). Solventul se elimină prin distilare şi reziduul se purifică prin cromatografia pe coloană (60-120 silica gel, 70% acetat de etil în hexan), se obţine produsul cu un randament de 57% (1.58 g).
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 10.05 (d, 1H), 10.32 (d, 1H), 9.87 (s, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.98-7.92 (m, 1H), 7.85-7.60 (m, 3H), 7.55 (s, 1H), 7.32-7.29 (m, 4H), 7.29 (s, 1H), 2.08 (s, 3H).
c) N-(3-(2-amino-4-(oxazol-5-il)fenilamino)-5-(1H-pirol-1-il)fenil)acetamidă
La o soluţie de compus din Exemplul 106(b) (1.58 g, 3.9 mmol) în metanol (30 ml) şi etil acetat (15 ml) se adaugă 10% Pd/C (300 mg, 0.2 eq.) şi vasul de reacţie se purjează cu azot gazos timp de 5 min. Amestecul apoi se hidrogenizează cu H2 din balon timp de 12 h. Amestecul se filtrează printr-un strat de Celite şi filtratul se concentrează, rezultă compusul cu un randament de 68% (1.0 g).
d) N-(3-(5-(oxazol-5-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-5-(1H-pirol-1-il)fenil)acetamidă
Un amestec de compus din Exemplul 106(c) (0.4 g, 1.07 mmol) şi acid formic (4 ml) se încălzeşte la o temperatură de 100°C timp de 30 min. Acidul formic se elimină prin distilare şi reziduul se dizolvă în acetat de etil. Stratul de acetat de etil se spală cu apă, cu o soluţie salină saturată şi se usucă deasupra sulfatului de sodiu. Solventul se elimină prin distilare şi reziduul se purifică prin CLÎP preparativă, rezultă produsul cu un randament de 12% (50 mg).
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 10.43 (s, 1H), 8.84 (s, 1H), 8.47 (s, 1H), 8.17 (s, 1H), 7.87-7.77 (m, 5H), 7.63 (s, 1H), 7.42 (t, 2H), 6.34 (t, 2H), 2.13 (s, 3H); CL-MS (ESI): Masa calculată: 383.40; Masa observată: 384.1 [M+H]+ (temperatura camerei: 1.108 min).
Exemplul 107.
N-(3-(5-(oxazol-5-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-5-(1H-pirol-1-il)fenil)propan-2-sulfonamidă
a) 3-(5-(oxazol-5-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-5-(1H-pirol-1-il)anilină
La o soluţie de compus din Exemplul 106 (800 mg, 2.1 mmol) în etanol (15 ml) se adaugă o soluţie apoasă de NaOH (0.72 g, 18.06 mmol, 8.6 eq.) şi amestecul se încălzeşte la o temperatură de 85°C timp de 5 h. Amestecul se stinge şi se extrage ca în Exemplul 1(d). Solventul se elimină prin distilare, se obţine produsul cu un randament de 70% (0.5 g).
b) N-(3-(5-(oxazol-5-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-5-(1H-pirol-1-il)fenil)propan-2-sulfonamidă
La o soluţie de compus din Exemplul 107(a) (80 mg, 0.23 mmol) în DCM (2 ml) se adaugă piridină (37 mg, 0.47 mmol, 2.0 eq.), urmată de propan-2-sulfonil clorură (39 mg, 0.28 mmol, 1.2 eq.). Amestecul se agită timp de 1 h, se stinge şi se extrage ca în Exemplul 2(b). Solventul se elimină prin distilare şi reziduul se purifică prin CLÎP preparativă, rezultă produsul cu un randament de 14% (14 mg).
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 10.29 (s, 1H), 8.80 (s, 1H), 8.46 (s, 1H), 8.17 (s, 1H), 7.82-7.86 (m, 3H), 7.68 (s, 1H), 7.46-7.40 (m, 4H), 6.34 (t, 2H), 3.30 (m, 1H), 2.51-2.50 (m, 6H); CL-MS (ESI): Masa calculată: 447.51; Masa observată: 448.1 [M+H]+ (temperatura camerei: 2.001 min).
Exemplul 108.
N-(3-(5-(oxazol-5-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-5-(1H-pirol-1-il)fenil)ciclopropan sulfonamidă
Compusul se prepară din compusul din Exemplul 106 utilizând metodele din Exemplul 107 şi ciclopropan sulfonil clorură.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 10.35 (s, 1H), 8.87 (s, 1H), 8.52 (s, 1H), 8.22 (s, 1H), 7.82 (d, 3H), 7.74-7.35 (m, 1H), 7.5-7.45 (m, 4H), 6.39 (t, 2H), 3.04-2.95 (m, 1H), 1.08-1.07 (m, 4H); CL-MS (ESI): Masa calculată: 445.49; Masa observată: 446.1 [M+H]+ (temperatura camerei: 1.43 min).
Exemplul 109.
N-(3-(5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-5-(1H-pirol-1-il)fenil)etanesulfonamide
Compusul se prepară din compusul din Exemplul 87 utilizând metodele din Exemplul 88.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 10.3 (s, 1H), 8.67 (s, 1H), 8.2 (s, 1H), 8.0 (s, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.67-7.61 (m, 3H), 7.43-7.39 (m, 4H), 6.38 (s, 2H), 3.88 (s, 3H), 3.32 (cvartet, 2H), 1.27 (t, 3H); CL-MS (ESI): Masa calculată: 446.52; Masa observată: 447.1 [M+H]+ (temperatura camerei: 1.25 min).
Exemplul 110.
N-(3-(5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-5-(1H-pirol-1-il)fenil)
propan-2-sulfonamidă
Compusul se prepară din compusul din Exemplul 87 utilizând metodele din Exemplul 88.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10.34 (s, 1H), 8.89 (s, 1H), 8.23 (s, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.69-7.65 (m, 3H), 7.44-7.41 (m, 4H), 7.64 (d, 2H), 3.89 (s, 3H), 3.51-3.50 (m, 1H), 1.31 (d, 6H); CL-MS (ESI): Masa calculată: 460.55; Masa observată: 461.1 [M+H]+ (temperatura camerei: 1.377 min).
Exemplul 111.
N-(3-(5-(1-ciclopentil-1H-pirazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-5-(1H-pirol-1-il)fenil)acetamidă
Compusul se prepară utilizând metodele din Exemplul 87.
1H NMR (300 MHz DMSO-d6): δ 10.45 (s, 1H), 8.96 (s, 1H), 8.34 (s, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.72-7.68 (m, 2H), 7.64 (s, 1H), 7.42 (t, 2H), 6.34 (t, 2H), 4.68-4.57 (m, 1H), 2.14 (s, 3H), 2.08-1.93 (m, 4H), 1.87-1.73 (m, 2H), 1.72-1.60 (m, 2H); CL-MS (ESI): Masa calculată: 450.53; Masa observată: 451.2 [M+H]+ (temperatura camerei: 1.509 min).
Exemplul 112.
N-(3-(5-(1-(3-hidroxi-3-metilbutil)-1H-1,2,3-triazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-5-(1H-pirol-1-il)fenil)acetamidă
Un amestec de compus din Exemplul 99(e) (0.3 g, 0.88 mmol), 4-azido-2-metilbutan-2-ol din Exemplul intermediar6 (0.17 g, 1.06 mmol, 1.2 eq.), sodiu-(L)-ascorbat (0.17 g, 0.88 mmol, 1.0 eq.) şi sulfat pentahidrat de cupru (0.11 g, 0.44 mmol, 0.5 eq.) în DCM (2 ml), DMSO (2 ml) şi apă (2 ml) se agită timp de 12 h la temperatura camerei. Amestecul se stinge cu apă şi precipitatul se filtrează şi se usucă. Produsul brut se purifică prin CLÎP preparativă, rezultă produsul cu un randament de 48% (0.2 g).
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 10.42 (s, 1H), 8.86 (s, 1H), 8.68 (s, 1H), 8.23 (s, 1H), 7.93-7.77 (m, 4H), 7.62 (s, 1H), 7.40 (t, 2H), 6.31 (t, 2H), 4.70 (t, 2H), 3.40 (br s, 1H), 2.48 (t, 2H), 2.11 (s, 3H), 1.16 (s, 6H); CL-MS (ESI): Masa calculată: 469.54; Masa observată: 470.2 [M+H]+ (temperatura camerei: 0.666 min).
Exemplul 113.
N-(3-(5-(1-(3-hidroxi-3-metilbutil)-1H-1,2,3-triazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-5-(1H-pirol-1-il)fenil)etansulfonamidă
a) 4-(4-(1-(3-amino-5-(1H-pirol-1-il)fenil)-1H-benzo[d]imidazol-5-il)-1H-1,2,3-triazol-1-il)-2-metilbutan-2-ol
La o soluţie de compus din Exemplul 112 (150 mg, 0.32 mmol) în etanol (10 ml) se adaugă o soluţie apoasă de NaOH (160 mg, 4 mmol, 12.5 eq.) şi amestecul se încălzeşte la o temperatură de 80°C timp de 2 h. Amestecul se stinge şi se extrage ca în Exemplul 1(d). Solventul se elimină prin distilare, se obţine produsul cu un randament de 58% (80 mg).
b) N-(3-(5-(1-(3-hidroxi-3-metilbutil)-1H-1,2,3-triazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-5-(1H-pirol-1-il)fenil)etansulfonamidă
La o soluţie de compus din Exemplul 113(a) (100 mg, 0.234 mmol) în DCM (5 ml) se adaugă piridină (36 mg, 0.47 mmol, 2 eq.), urmată de etansulfonil clorură (23 mg, 0.187 mmol, 0.8 eq.). Amestecul se agită timp de 2 h, se stinge şi se extrage ca în Exemplul 2(b). Solventul se elimină prin distilare şi reziduul se purifică prin CLÎP preparativă, se obţine produsul cu un randament de 10% (12 mg).
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 10.35 (s, 1H), 8.88 (s, 1H), 8.70 (s, 1H), 8.25 (s, 1H), 7.93 (dd, 1H), 7.78 (d, 1H), 7.68 (m, 1H), 7.45-7.41 (m, 4H), 6.34 (t, 2H), 4.52-4.46 (m, 2H) 3.37-3.30 (m, 5H), 1.27 (t, 3H), 1.18 (s, 6H); CL-MS (ESI): Masa calculată: 519.62; Masa observată: 520.2 [M+H]+ (temperatura camerei: 1.17 min).
Exemplul 114.
N-(3-(5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-5-(1H-pirazol-1-il)fenil)acetamidă
a) N-(3-nitro-5-(1H-pirazol-1-il)fenil)acetamidă
La o soluţie de N-(3-brom-5-nitrofenil)acetamidă din Exemplul 1(c) (10 g, 38.6 mmol) în DMF (100 ml) se adaugă pirazol (5.26 g, 77.2 mmol, 2.0 eq.), oxid de cupru(I) (1.104 g, 7.72 mmol, 0.2 eq.) şi carbonat de cesiu (25.15 g, 77.2 mmol, 2.0 eq.) şi amestecul se încălzeşte la o temperatură de 120°C timp de 16 h. Amestecul se stinge şi se extrage ca în Exemplul 1(d). Solventul se elimină prin distilare şi reziduul se purifică prin cromatografia pe coloană pe silica gel (30% acetat de etil în hexan), se obţine compusul cu un randament de 86% (8.2 g).
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 10.62 (s, 1H), 8.7 (d, 1H), 8.5-8.48 (m, 2H), 8.32 (t, 1H), 7.84 (d, 1H), 6.62 (t, 1H), 2.08 (s, 3H); CL-MS (ESI): Masa calculată: 246.22; Masa observată: 247.1 [M+H]+ (temperatura camerei: 0.6 min).
b) N-(3-amino-5-(1H-pirazol-1-il)fenil)acetamidă
La o soluţie de compus din Exemplul 114(a) (8.2 g, 33.3 mmol) în etanol (70 ml) se adaugă pulbere de fier (3.72 g, 66.6 mmol, 2.0 eq.) şi 50% soluţie apoasă de clorură de calciu (15 ml). Amestecul se agită la 100°C timp de 4 h. Amestecul se stinge şi se extrage ca în Exemplul 1(d). Solventul se elimină prin distilare şi reziduul se purifică prin cromatografia pe coloană pe silica gel, se obţine compusul cu un randament de 99% (7.1 g). CL-MS (ESI): Masa calculată: 216.24; Masa observată: 217 [M+H]+ (temperatura camerei: 0.12 min).
c) N-(3-((4- brom -2-nitrofenil)amino)-5-(1H-pirazol-1-il)fenil)acetamidă
O soluţie de compus din Exemplul 114(b) (6.97 g, 32.23 mmol), 4-brom-1-fluor-2-nitrobenzen (7.09 g, 32.23 mmol, 1.0 eq.) şi fluorură de potasiu (1.87 g, 32.23 mmol, 1.0 eq.) în DMF se încălzeşte la o temperatură de 150°C timp de 4 h. Amestecul se stinge şi se extrage ca în Exemplul 2(b). Solventul se elimină prin distilare, se obţine reziduul brut, care se purifică prin cromatografia pe coloană pe silica gel, rezultă compusul cu un randament de 75% (10 g). CL-MS (ESI): Masa calculată: 416.23; Masa observată: 417 [M+H]+ (temperatura camerei: 1.65 min).
d) N-(3-((2-amino-4- bromfenil)amino)-5-(1H-pirazol-1-il)fenil)acetamidă
La o soluţie de compus din Exemplul 114(c) (10 g, 24.03 mmol) în etanol (70 ml) se adaugă pulbere de fier (2.68 g, 48.05 mmol, 2.0 eq.) şi 50% soluţie apoasă de clorură de calciu (20 ml). Amestecul se agită la o temperatură de 100°C timp de 4 h. Amestecul se stinge şi se extrage ca în Exemplul 1(d). Solventul se elimină prin distilare şi reziduul se utilizează fără purificare în etapa următoare.
e) N-(3-(5-brom-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-5-(1H-pirazol-1-il)fenil)acetamidă
Un amestec de compus din Exemplul 114(d) (produsul brut din etapa precedentă) şi acid formic (20 ml) se încălzeşte la o temperatură de 100°C timp de 30 min. Acidul formic se elimină prin distilare şi produsul brut se dizolvă în acetat de etil. Stratul de acetat de etil se spală cu apă, cu o soluţie salină saturată şi se usucă deasupra sulfatului de sodiu. Solventul se elimină prin distilare se obţine produsul cu un randament de 84% (8.0 g).
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 8.72 (s, 1H), 8.57 (d, 1H), 8.22 (m, 1H), 8.11 (s, 1H), 8.01 (d, 1H), 7.87-7.79 (m, 3H), 7.66 (d, 1H), 7.51 (dd, 1H), 6.58 (t, 1H), 2.1 (s, 3H); CL-MS (ESI): Masa calculată: 396.24; Masa observată: 397 [M+H]+ (temperatura camerei: 1.38 min).
f) N-(3-(5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-5-(1H-pirazol-1-il)fenil)acetamidă
O soluţie de compus din Exemplul 114(e) (8.0 g, 20.19 mmol) în 1,2-dimetoxietan (100 ml) se degazează prin barbotare cu N2 timp de 5 min. Se adaugă 1-Metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol (6.3 g, 30.29 mmol, 1.5 eq.) şi amestecul se degazează timp de încă 5 min. Se adaugă Pd(PF3)4 (4.67 g, 4.04 mmol, 0.2 eq.) şi carbonat de sodiu apos (5.35 g, 50.5 mmol, 2.5 eq.) şi urmează metoda din Exemplul 1(d). Reziduul produsului se purifică prin cromatografia pe coloană pe silica gel, se obţine compusul cu un randament de 62% (5.0 g).
1H NMR (300 MHz, CD3OD): δ 9.21 (s, 1H), 8.35 (d, 1H), 8.13-8.08 (m, 3H), 8.0 (s, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.88-7.76 (m, 4H), 6.73-6.69 (m, 1H), 3.98 (s, 3H), 2.23 (s, 3H), CL-MS (ESI): Masa calculată: 397.43; Masa observată: 398.1 [M+H]+ (temperatura camerei: 0.26 min).
Exemplul 115.
N-(3-(5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-5-(1H-pirazol-1-il)fenil)
metansulfonamidă
a) 3-(5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-5-(1H-pirazol-1-il)anilină
La o soluţie de compus din Exemplul 114 (4.0 g, 10.06 mmol) în etanol (25 ml) se adaugă 20% soluţie apoasă de NaOH (5 ml) şi reacţia se încălzeşte la o temperatură de 100°C timp de 2 h. Amestecul se stinge şi se extrage ca în Exemplul 1(d). Solventul se elimină prin distilare, se obţine produsul cu un randament de 78% (2.8 g).
b) N-(3-(5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-5-(1H-pirazol-1-il)fenil)
metansulfonamidă
La o soluţie de compus din Exemplul 115(a) (50 mg, 0.14 mmol) în DCM se adaugă piridină (22 mg, 0.28 mmol, 2.0 eq.), urmată de metansulfonil clorură (19 mg, 0.169 mmol, 1.2 eq.). Amestecul se agită timp de 1 h, se stinge şi se extrage ca în Exemplul 2(b). Solventul se elimină prin distilare şi reziduul se purifică prin CLÎP preparativă, rezultă produsul cu un randament de 20% (12 mg).
1H NMR (300 MHz, CD3OD): δ 8.68 (s, 1H), 8.35 (d, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.84-7.81 (m, 1H), 7.77-7.73 (m, 2H), 7.71 (s, 1H), 7.67-7.63 (m, 1H), 7.5-7.48 (m, 1H), 6.58-6.55 (m, 1H), 3.93 (s, 3H), 3.12 (s, 3H); CL-MS (ESI): Masa calculată: 433.49; Masa observată: 434.1 [M+H]+ (temperatura camerei: 0.35 min).
Exemplul 116.
N-(3-(5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-5-(1H-pirazol-1-il)fenil)
propan-2-sulfonamidă
Compusul se prepară din compusul din Exemplul 114 utilizând metodele din Exemplul 115.
1H NMR (300 MHz, CD3OD): δ 8.65 (s, 1H), 8.37 (d, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.81 (m, 3H), 7.76-7.74 (m, 1H), 7.69-7.67 (m, 1H), 7.55-7.54 (m, 1H), 6.61-6.6 (m, 1H), 3.95 (s, 3H), 3.54-3.49 (m, 1H), 1.43 (d, 6H); CL-MS (ESI): Masa calculată: 461.54; Masa observată: 462.1 [M+H]+ (temperatura camerei: 0.7 min).
Exemplul 117.
N-(3-(5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-5-(1H-pirazol-1-il)fenil)
ciclopropansulfonamidă
Compusul se prepară din compusul din Exemplul 114 utilizând metodele din Exemplul 115 şi ciclopropan sulfonil clorură.
1H NMR (300 MHz, CD3OD): δ 8.54 (s, 1H), 8.37 (d, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.93 (d, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.82-7.8 (m, 3H), 7.72 (d, 1H), 7.65-7.62 (m, 1H), 7.53-7.52 (m, 1H), 6.6-6.59 (m, 1H), 3.95 (s, 3H), 2.81-2.78 (m, 1H), 1.18-1.15 (m, 2H), 1.09-1.04 (m, 2H); CL-MS (ESI): Masa calculată: 459.52; Masa observată: 460.1 [M+H]+ (temperatura camerei: 0.58 min).
Exemplul 118.
N-(3-(5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-5-(1H-pirazol-1-il)fenil)
benzensulfonamidă
Compusul se prepară din compusul din Exemplul 114 utilizând metodele din Exemplul 115.
1H NMR (300 MHz, CD3OD): δ 9.2 (s, 1H), 8.29 (d, 1H), 8.12 (s, 1H), 8.0 (s, 1H), 7.96-7.93 (m, 3H), 7.83-7.75 (m, 4H), 7.69-7.65 (m, 1H), 7.61-7.54 (m, 3H), 7.45 (t, 1H), 6.58 (m, 1H), 3.98 (s, 3H); CL-MS (ESI): Masa calculată: 495.56; Masa observată: 496.2 [M+H]+ (temperatura camerei: 1.28 min).
Exemplul 119.
N-(3-(5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-5-(1H-pirazol-1-il)fenil)
piperidin-1-sulfonamidă
Compusul se prepară din compusul din Exemplul 114 utilizând metodele din Exemplul 115.
1H NMR (300 MHz, CD3OD): δ 8.92 (s, 1H), 8.3 (d, 1H), 8.06 (s, 1H), 8.0 (s, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.77-7.69 (m, 5H), 7.45 (m, 1H), 6.56 (m, 1H), 3.92 (s, 3H), 3.28-3.27 (m, 4H), 1.6-1.49 (m, 6H); CL-MS (ESI): Masa calculată: 502.59; Masa observată: 503.1 [M+H]+ (temperatura camerei: 0.1.33 min).
Exemplul 120.
1-(furan-2-ilmetil)-3-(3-(5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-5-(1H-pirazol-1-il)fenil)uree
La o soluţie de compus din Exemplul 115(a) (50 mg, 0.141 mmol) în DCM (1 ml) la o temperatură de 0°C se adaugă TEA (29 mg, 0.281 mmol, 2.0 eq.) şi 2-(izocianatmetil)furan (21 mg, 0.169 mmol, 1.2 eq.) şi amestecul se agită la temperatura camerei timp de 16 h. Solventul se elimină sub presiune redusă şi reziduul se purifică prin CLÎP preparativă, se obţine compusul cu un randament de 15% (10 mg).
1H NMR (300 MHz, CD3OD): δ 9.16 (s, 1H), 8.35 (d, 1H), 8.1 (s, 1H), 8.0 (s, 1H), 7.95-7.94 (m, 2H), 7.91 (m, 1H), 7.87 (d, 1H), 7.8-7.78 (m, 2H), 7.75-7.74 (m, 1H), 7.46 (d, 1H), 6.6-6.59 (m, 1H), 6.38-6.37 (m, 1H), 6.31-6.3 (m, 1H), 4.43 (s, 2H), 3.98 (s, 3H); CL-MS (ESI): Masa calculată: 478.51; Masa observată: 479.0 [M+H]+ (temperatura camerei: 0.72 min).
Exemplul 121.
1-(4-fluorfenil)-3-(3-(5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-5-(1H-pirazol-1-il)fenil)uree
Compusul se prepară utilizând metodele din Exemplul 120.
1H NMR (300 MHz, CD3OD): δ 9.7 (s, 1H), 9.3 (s, 1H), 8.67 (s, 1H), 8.62 (d, 1H), 8.21 (s, 1H), 8.06 (s, 1H), 8.0 (s, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.83-7.81 (m, 2H), 7.75-7.71 (m, 2H), 7.63-7.6 (m, 1H), 7.52-7.49 (m, 2H), 7.15 (t, 2H), 6.61-6.6 (m, 1H), 3.88 (s, 3H); CL-MS (ESI): Masa calculată: 492.51; Masa observată: 493.2 [M+H]+ (temperatura camerei: 1.37 min).
Exemplul 122.
N-(3-(5-(1H-pirazol-1-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-5-(1H-pirazol-1-il)fenil)acetamidă
La o soluţie de compus din Exemplul 114(e) (200 mg, 0.505 mmol) în DMF (20 ml) se adaugă pirazol (41 mg, 0.606 mmol, 1.2 eq.), oxid de cupru(I) (0.7 mg, 0.0051 mmol, 0.01 eq.) şi carbonat de cesiu (329 mg, 1.01 mmol, 2.0 eq.) şi amestecul se încălzeşte la o temperatură de 110°C timp de 12 h. Amestecul se stinge şi se extrage ca în Exemplul 1(d). Solventul se elimină prin distilare şi reziduul se purifică prin CLÎP preparativă, se obţine produsul cu un randament de 20% (37 mg).
1H NMR (300 MHz, CD3OD): δ 8.9 (br s, 1H), 8.37-8.33 (m, 2H), 8.19 (s, 1H), 8.13-8.12 (m, 1H), 8.06-8.05 (m, 1H), 7.92 (m, 2H), 7.86-7.85 (m, 1H), 7.8-7.78 (m, 2H), 6.61-6.57 (m, 2H), 2.22 (s, 3H); CL-MS (ESI): Masa calculată: 383.41; Masa observată: 384.3 [M+H]+ (temperatura camerei: 0.52 min).
Exemplul 123.
1-(3-(5-(1H-pirazol-1-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-5-(1H-pirazol-1-il)fenil)-3-(furan-2-ilmetil)uree
a) 3-(5-(1H-pirazol-1-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-5-(1H-pirazol-1-il)anilină
La o soluţie de compus din Exemplul 122 (230 mg, 0.6 mmol) în etanol (20 ml) se adaugă o soluţie apoasă de hidroxid de sodiu (192 mg, 4.8 mmol, 8.0 eq.) şi amestecul se încălzeşte la o temperatură de 90°C timp de 3 h. Amestecul se stinge şi se extrage ca în Exemplul 1(d). Solventul se elimină prin distilare, se obţine produsul cu un randament de 73% (150 mg).
b) 1-(3-(5-(1H-pirazol-1-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-5-(1H-pirazol-1-il)fenil)-3-(furan-2-ilmetil)uree
La o soluţie de compus din Exemplul 123(a) (50 mg, 0.146 mmol) în DCM se adaugă TEA (45 mg, 0.439 mmol, 3.0 eq.), urmată de 2-(izocianatmetil)furan (23 mg, 0.19 mmol, 1.3 eq.). Amestecul se agită timp de 1 h şi apoi se stinge şi se extrage ca în Exemplul 1(d). Solventul se elimină prin distilare şi reziduul se purifică prin CLÎP preparativă, rezultă produsul cu un randament de 8% (5 mg).
1H NMR (300 MHz, CD3OD): δ 8.92 (br s, 1H), 8.34-8.31 (m, 2H), 8.16 (s, 1H), 7.92-7.89 (m, 4H), 7.77 (m, 2H), 7.71 (m, 1H), 7.44 (m, 1H), 6.57 (m, 2H), 6.36-6.35 (m, 1H), 6.29-6.28 (m, 1H), 4.41 (s, 2H); CL-MS (ESI): Masa calculată: 464.48; Masa observată: 465.2 [M+H]+ (temperatura camerei: 1.35 min).
Exemplul 124.
1-(3-(5-(1H-pirazol-1-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-5-(1H-pirazol-1-il)fenil)-3-ciclopentiluree
Compusul se prepară din compusul din Exemplul 122 utilizând metodele din Exemplul 123.
1H NMR (300 MHz, CD3OD): δ 9.21 (br s, 1H), 8.35-8.33 (m, 2H), 8.22 (s, 1H), 7.98 (s, 2H), 7.93-7.88 (m, 2H), 7.78-7.77 (m, 2H), 7.73-7.72 (m, 1H), 6.59-6.58 (m, 2H), 4.08 (m, 1H), 1.99-1.96 (m, 2H), 1.75-1.71 (m, 2H), 1.68-1.33 (m, 2H), 1.52-1.49 (m, 2H); CL-MS (ESI): Masa calculată: 452.51; Masa observată: 453.3 [M+H]+ (temperatura camerei: 1.42 min).
Exemplul 125.
N-(3-(5-(1H-imidazol-1-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-5-(1H-pirazol-1-il)fenil)acetamidă
Compusul se prepară din compusul din Exemplul 114(e) utilizând metodele din Exemplul 122.
1H NMR (300 MHz, CD3OD): δ 9.43 (s, 1H), 8.77 (s, 1H), 8.35 (d, 2H), 8.16 (m, 1H), 8.12 (s, 1H), 8.09-8.08 (m, 1H), 8.03-8.02 (m, 1H), 8.0 (s, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.83-7.82 (m, 1H), 7.79-7.72 (m, 3H), 6.59-6.58 (m, 1H), 2.21 (s, 3H); CL-MS (ESI): Masa calculată: 383.41; Masa observată: 384.1 [M+H]+ (temperatura camerei: 0.12 min).
Exemplul 126.
N-(3-(5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-5-(1H-pirazol-1-il)fenil)
etansulfonamidă
Compusul se prepară din compusul din Exemplul 114 utilizând metodele din Exemplul 115.
1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 9.13 (s, 1H), 8.36 (d, 1H), 8.10 (s, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.88-7.78 (m, 5H), 7.58 (s, 1H), 6.61-6.50 (m, 1H), 3.97 (s, 3H), 3.31 (cvartet, 2H) 1.40 (t, 3H); CL-MS (ESI): Masa calculată: 447.51; Masa observată: 448.1 [M+H]+ (temperatura camerei: 0.49 min).
Exemplul 127.
N-(3-(5-(1-(ciclopropilmetil)-1H-pirazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-5-(1H-pirazol-1-il)fenil)acetamidă
O soluţie de compus din Exemplul 114(e) (0.5 g, 1.26 mmol) în 1,2-dimetoxietan (10 ml) se degazează prin barbotare cu N2 timp de 5 min. Se adaugă Compusul din Exemplul intermediar9 (0.47 g, 1.89 mmol, 1.5 eq.) şi amestecul se degazează pentru încă 5 min. Se adaugă Pd(dppf)Cl2 (0.2 g, 0.25 mmol, 0.2 eq.) şi carbonat de sodiu apos (0.27 g, 2.52 mmol, 2 eq.) şi urmează metoda din Exemplul 1(d). Reziduul brut al produsului se purifică prin CLÎP preparativă, rezultă produsul cu un randament de 11% (60 mg).
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 10.52 (s, 1H), 8.82-8.73 (m, 1H), 8.59 (d, 1H), 8.23-8.15 (m, 3H), 8.03-7.92 (m, 2H), 7.83-7.74 (m, 2H), 7.72-7.59 (m, 2H), 6.59 (s, 1H), 4.23 (d, 2H), 2.12 (s, 3H), 1.25-0.78 (m, 5H); CL-MS (ESI): Masa calculată: 437.50; Masa observată: 438.2 [M+H]+ (temperatura camerei: 0.812 min).
Exemplul 128.
N-(3-(5-(1-(piperidin-4-il)-1H-pirazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-5-(1H-pirazol-1-il)fenil)acetamidă
a) terţ-butil 4-(4-(1-(3-acetamido-5-(1H-pirazol-1-il)fenil)-1H-benzo[d]imidazol-5-il)-1H-pirazol-1-il)piperidin-1-carboxilat
O soluţie de compus din Exemplul 114(e) (0.6 g, 1.51 mmol) în 1,2-dimetoxietan (20 ml) se degazează prin barbotare cu N2 timp de 5 min. Se adaugă compusul din Exemplul intermediar5 (0.85 g, 2.27 mmol, 1.5 eq.) şi amestecul se degazează timp de încă 5 min. Se adaugă Pd(dppf)Cl2 (0.25g, 0.302 mmol, 0.2 eq.) şi carbonat de sodiu apos (0.5 g, 4.53 mmol, 3.0 eq.) şi urmează metoda din Exemplul 1(d). Reziduul brut al produsului se purifică prin CLÎP preparativă, rezultă produsul cu un randament de 35% (0.3 g).
b) N-(3-(5-(1-(piperidin-4-il)-1H-pirazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-5-(1H-pirazol-1-il)fenil)acetamidă
La o soluţie de compus din Exemplul 128(a) (300 mg, 0.53 mmol) în DCM (4 ml) la o temperatură de 0°C se adaugă acid trifluoracetic (0.6 ml) şi amestecul se agită la temperatura camerei timp de 6 h. Solventul se elimină prin distilare şi reziduul se purifică prin CLÎP preparativă, se obţine produsul cu un randament de 89% (220 mg).
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 10.50 (s, 1H), 8.84 (s, 1H), 8.73 -8.63 (m, 1H), 8.61 (d, 1H), 8.52-8.38 (m, 1H), 8.35 (s, 1H), 8.20 (s, 1H), 8.07 (d, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.87-7.83 (m, 2H), 7.73-7.65 (m, 2H), 6.62 (t, 1H), 4.36 (m, 1H), 3.50-3.35 (m, 2H), 3.17-3.10 (m, 2H), 2.32-2.21 (m, 4H), 2.14 (s, 3H); CL-MS (ESI): Masa calculată: 466.54; Masa observată: 467.2 [M+H]+ (temperatura camerei: 0.128 min).
Exemplul 129.
N-(3-(5-(1-(1-(metilsulfonil)piperidin-4-il)-1H-pirazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-5-(1H-pirazol-1-il)fenil)acetamidă
La o soluţie de compus din Exemplul 128 (80 mg, 0.171 mmol) în DCM (10 ml) se adaugă piridină (27 mg, 0.34 mmol, 2 eq.) şi metansulfonil clorură (19 mg, 0.171 mmol, 1 eq.). Amestecul se agită timp de 4 h, se stinge şi se extrage ca în Exemplul 2(b). Solventul se elimină prin distilare şi reziduul se purifică prin CLÎP preparativă, rezultă produsul cu un randament de 19% (18 mg).
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 10.52 (s, 1H), 10.06 (s, 1H), 8.58 (d, 1H), 8.43 (s, 1H), 8.24 (s, 1H), 8.06-8.00 (m, 3H), 7.89 (s, 1H), 7.83 (d, 1H), 7.78-7.74 (m, 2H), 6.62 (t, 1H), 4.36 (m, 1H), 3.01-2.94 (m, 6H), 2.30 (s, 3H), 2.13 (s, 3H), 2.10-2.01 (m, 2H); CL-MS (ESI): Masa calculată: 544.63; Masa observată: 545.2 [M+H]+ (temperatura camerei: 0.40 min).
Exemplul 130.
N-(3-(5-(oxazol-5-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-5-(1H-pirazol-1-il)fenil)acetamidă
a) N-(3-(4-formil-2-nitrofenilamino)-5-(1H-pirazol-1-il)fenil)acetamidă
O soluţie de compus din Exemplul 114(b) (0.35 g, 1.62 mmol), 4-fluor-3-nitrobenzaldehidă (0.24 g, 1.62 mmol, 1.0 eq.) şi fluorură de potasiu (94 mg, 1.62 mmol, 1.0 eq.) în DMF (2 ml) se încălzeşte la 130°C timp de 4 h. Amestecul se stinge şi se extrage ca în Exemplul 1(d). Solventul se elimină prin distilare şi reziduul se purifică prin cromatografia pe coloană (60-120 silica gel, 40% acetat de etil în hexan), se obţine produsul cu un randament de 51% (0.3 g).
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 10.29 (s, 1H), 10.03 (s, 1H), 9.87 (s, 1H), 8.71 (m, 1H), 8.43 (d, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.92 (d, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.27 (s, 1H), 6.55 (s, 1H), 2.10 (s, 3H).
b) N-(3-(2-nitro-4-(oxazol-4-il)fenilamino)-5-(1H-pirazol-1-il)fenil)acetamidă
La o soluţie de compus din Exemplul 130(a) (0.3 g, 0.824 mmol) în metanol (8 ml) se adaugă carbonat de potasiu (0.18 g, 0.904 mmol, 1.1 eq.) şi amestecul se agită timp de 10 min la temperatura camerei. Se adaugă toluensulfonilmetil izocianură (0.124 g, 0.904 mmol, 1.1 eq.) şi amestecul se conduce în reflux timp de 4 h. Solventul se elimină prin distilare şi la produsul brut se adaugă apă. Amestecul se extrage ca în Exemplul 1(d). Solventul se elimină prin distilare şi reziduul se purifică prin cromatografia pe coloană (60-120 silica gel, 40% acetat de etil în hexan), se obţine produsul cu un randament de 75% (0.25 g).
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 10.23 (s, 1H), 9.57 (s, 1H), 8.46-8.40 (m, 3H), 7.94-7.89 (m, 2H), 7.76-7.72 (m, 2H), 7.57 (s, 1H), 7.49 (s, 1H), 7.42 (d, 1H), 6.55 (t, 1H), 2.01 (s, 3H).
c) N-(3-(2-amino-4-(oxazol-4-il)fenilamino)-5-(1H-pirazol-1-il)fenil)acetamidă
La o soluţie de compus din Exemplul 130(b) (0.25 g, 0.62 mmol) în metanol (15 ml) şi acetat de etil (7 ml) se adaugă 10% Pd/C (30 mg) şi vasul de reacţie se purjează cu azot gazos timp de 5 min. Amestecul apoi se hidrogenează cu H2 din balon timp de 4 h. Amestecul se filtrează printr-un stat de Celite şi filtratul se concentrează, se obţine compusul cu un randament de 86% (0.2 g).
d) N-(3-(5-(oxazol-5-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-5-(1H-pirazol-1-il)fenil)acetamidă
Un amestec de compus din Exemplul 130(c) (0.2 g, 0.54 mmol) şi acid formic (3 ml) se încălzeşte la o temperatură de 100°C timp de 30 min. Acidul formic se elimină prin distilare şi reziduul se dizolvă în acetat de etil. Stratul de acetat de etil se spală cu apă, cu o soluţie salină saturată şi se usucă deasupra sulfatului de sodiu. Solventul se elimină prin distilare şi reziduul se purifică prin CLÎP preparativă, rezultă produsul cu un randament de 6% (12 mg).
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 10.47 (s, 1H), 8.80 (br s, 1H), 8.60 (d, 1H), 8.46 (s, 1H), 8.24 (s, 1H), 8.17 (s, 1H), 8.94 (s, 1H), 7.86-7.81 (m, 3H), 7.78-7.76 (m, 2H), 6.60 (t, 1H) 2.12 (s, 3H); CL-MS (ESI): Masa calculată: 384.39; Masa observată: 385.1 [M+H]+ (temperatura camerei: 0.39 min).
Exemplul 131.
N-(2',4'-difluor-5-(6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-il)bifenil-3-il)acetamidă
a) N-(5-(5-brom-3-nitropiridin-2-ilamino)-2',4'-difluorbifenil-3-il)acetamidă
O soluţie de compus din Exemplul 1(e) (1.07 g, 4.08 mmol), 5-brom-2-clor-3-nitropiridină (0.97 g, 4.08 mmol, 1.0 eq.) şi fluorură de potasiu (0.24 g, 4.08 mmol, 1.0 eq.) în DMF (30 ml) se încălzeşte la o temperatură de 130°C timp de 5 h. Amestecul se stinge şi se extrage ca în Exemplul 1(d). Solventul se elimină prin distilare, se obţine produsul brut (1.8 g).
b) N-(5-(3-amino-5-brom-piridin-2-ilamino)-2',4'-difluorbifenil-3-il)acetamidă
La o soluţie de compus din Exemplul 131(a) (1.8 g, 3.8 mmol) în THF (30 ml) se adaugă o soluţie de clorură de amoniu (0.83 g, 15.5 mmol, 4 eq.) în apă (15 ml) şi zinc (1.02 g, 15.5 mmol, 10 eq.). Amestecul se agită la temperatura camerei timp de 3 h şi se filtrează. Amestecul se stinge şi se extrage ca în Exemplul 1(d). Solventul se elimină prin distilare, se obţine produsul cu un randament de 97% (1.6 g).
c) N-(5-(6-brom-3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-il)-2',4'-difluorbifenil-3-il)acetamidă
Un amestec de compus din Exemplul 131(b) (1.6 g, 3.7 mmol) şi acid formic (15 ml) se încălzeşte la 90°C timp de 1 h. Acidul formic se elimină apoi prin distilare şi produsul brut se dizolvă în acetat de etil. Stratul de acetat de etil se spală cu apă, cu o soluţie salină saturată şi se usucă deasupra sulfatului de sodiu. Solventul se elimină prin distilare, se obţine produsul cu un randament de 79% (1.3 g).
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 10.43 (s, 1H), 9.0 (s, 1H), 8.55 (s, 1H), 8.24 (s, 1H), 7.89 (d, 1H), 7.75-7.65 (m, 2H), 7.48-7.41 (m, 2 H), 7.27-7.26 (dt, 1H), 2.1 (s, 3H).
d) N-(2',4'-difluor-5-(6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-il)bifenil-3-il)acetamidă
O soluţie de compus din Exemplul 131(c) (75 mg, 0.17 mmol) în 1,2-dimetoxietan (10 ml) se degazează prin barbotare cu N2 timp de 5 min. Se adaugă 1-Metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol (42 mg, 0.203 mmol, 1.2 eq.) şi amestecul se degazează timp de încă 5 min. Se adaugă Pd(dppf)Cl2 (28 mg, 0.033 mmol, 0.2 eq.) şi carbonat de sodiu apos (54 mg, 0.507 mmol, 3.0 eq.) şi urmează metoda din Exemplul 1(d). Reziduul brut de produs se purifică prin CLÎP preparativă, se obţine produsul cu un randament de 20% (15 mg).
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 10.39 (s, 1H), 8.94 (s, 1H), 8.71 (d, 1H), 8.41 (d, 1H), 8.3 (s, 2H), 8.05 (s, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.75-7.68 (m, 2H), 7.48-7.42 (dt, 1H), 7.29-7.25 (dt, 1H), 3.89 (s, 3H), 2.1 (s, 3H); CL-MS (ESI); Masa calculată: 444.15: Masa observată: 445.1 [M+H]+ (temperatura camerei: 1.39 min).
Exemplul 132.
N-(2',4'-difluor-5-(6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-il)bifenil-3-il)metansulfonamidă
a) 2',4'-difluor-5-(6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-il)bifenil-3-amină
La o soluţie de compus din Exemplul 131 (0.5 g, 1.1 mmol) în etanol (10 ml) se adaugă o soluţie apoasă de NaOH (392 mg, 9.79 mmol, 8.9 eq.) şi amestecul se încălzeşte la o temperatură de 85°C timp de 2 h. Amestecul se stinge şi se extrage ca în Exemplul 1(d). Solventul se elimină prin distilare, se obţine produsul cu un randament de 79% (0.35 g).
b) N-(2',4'-difluor-5-(6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-il)bifenil-3-il)metansulfonamidă
La o soluţie de compus din Exemplul 132(a) (70 mg, 0.174 mmol) în DCM (5 ml) se adaugă piridină (28 mg, 0.348 mmol, 2.0 eq.), urmată de metansulfonil clorură (22 mg, 0.192 mmol, 1.1 eq.). Amestecul de reacţie se agită timp de 1 h, se stinge şi se extrage ca în Exemplul 2(b). Solventul se elimină prin distilare şi reziduul se purifică prin CLÎP preparativă, se obţine produsul cu un randament de 8% (7 mg).
1H-NMR (300MHz,CD3OD): δ 8.8 ( br s, 1H), 8.7 (s, 1H), 8.32-8.28 (m, 1H), 8.12 (s, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.9-7.85( m, 1H), 7.8-7.77 (s, 1H), 7.7-7.6 (m, 1H), 7.53-7.49 (m, 2H), 7.18-7.05 (m, 2H), 3.96 (s, 3H), 3.13 (s, 3H); CL-MS (ESI): Masa calculată: 480.12; Masa observată: 481.3 [M+H]+ (temperatura camerei: 1.38 min).
Exemplul 133.
N-(2',4'-difluor-5-(6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-il)bifenil-3-il)etansulfonamidă
Compusul se prepară din compusul din Exemplul 131 utilizând metodele din Exemplul 132.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 8.8 (s, 1H), 8.7 (d, 1H), 8.29 (d, 1H), 8.11 (s, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.86 (t, 1H), 7.8-7.77 (m, 1H), 7.7-7.49 (m, 4H), 7.05-7.18 (m, 1H), 3.96 (s, 3H), 3.29 (cvartet, 2H), 1.37 (t, 3H); CL-MS (ESI): Masa calculată: 494.13; Masa observată: 495.1 [M+H]+ (temperatura camerei: 1.46 min).
Exemplul 134.
N-(2',4'-difluor-5-(6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-il)bifenil-3-il)benzensulfonamidă
Compusul se prepară din compusul din Exemplul 131 utilizând metodele din Exemplul 132.
CL-MS (ESI): Masa calculată: 542.13; Masa observată: 543.1 [M+H]+ (temperatura camerei: 1.64 min).
Exemplul 135.
N-(5-(6-(1-ciclopentil-1H-pirazol-4-il)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-il)-2',4'-difluorbifenil-3-il)acetamidă
Compusul se prepară din compusul din Exemplul 131(c) utilizând metodele din Exemplul 131(d).
1H- NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 10.43 (s, 1H), 8.92 (s, 1H), 8.73-8.74 (d, 1H), 8.44-8.40 (m, 1H), 8.30-8.25 (m, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.25-7.9 (m, 6H), 3.59-3.50 (m, 1H), 2.11 (s, 3H), 2.02-1.93 (m, 2H), 1.88-1.83 (m, 4H), 1.71-1.66 (m, 2H); CL-MS (ESI): Masa calculată: 498.20; Masa observată: 499.2 [M+H]+ (temperatura camerei: 1.63 min).
Exemplul 136.
N-(2',4'-difluor-5-(6-(1-(piperidin-4-il)-1H-pirazol-4-il)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-il)bifenil-3-il)acetamidă
a) terţ-butil 4-(4-(3-(5-acetamido-2',4'-difluorbifenil-3-il)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-6-il)-1H-pirazol-1-il)piperidin-1-carboxilat
O soluţie de compus din Exemplul 131(c) (150 mg, 0.338 mmol) în 1,2-dimetoxietan (20 ml) se degazează prin barbotare cu N2 timp de 5 min. Se adaugă terţ-butil 4-(4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol-1-il)piperidin-1-carboxilat (153 mg, 0.406 mmol, 1.2 eq.) şi amestecul se degazează timp de încă 5 min. Se adaugă Pd(PF3)4 (55 mg, 0.068 mmol, 0.2 eq.) şi carbonat de sodiu apos (107 mg, 1.01 mmol, 3.0 eq.) şi urmează metoda din Exemplul 1(d). Se obţine reziduul brut al produsului cu un randament de 48% (100 mg).
b) N-(2',4'-difluor-5-(6-(1-(piperidin-4-il)-1H-pirazol-4-il)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-il)bifenil-3-il)acetamidă
La o soluţie de compus din Exemplul 136(a) (100 mg, 0.16 mmol) în 1,4-dioxan (5 ml) la o temperatură de 0°C se adaugă HCl în dioxan şi se agită la temperatura camerei timp de 2 h. Solventul se elimină prin distilare şi reziduul se purifică prin CLÎP preparativă, rezultă produsul cu un randament de 30% (25 mg).
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 10.2 (s, 1H), 8.95-8.91(m, 1H), 8.78-8.75 (m, 2H), 8.48-8.30 (m, 3H), 8.15-8.10 (m, 1H), 7.84-7.64 (m, 3H), 7.48-7.38 (m, 1H), 7.30-7.20 (m, 1H), 4.6-4.45 (m, 1H), 3.2-3.0 (m, 4H), 2.3-2.05 (m, 7H); CL-MS (ESI): Masa calculată: 513.21; Masa observată: 514.2 [M+H]+ (temperatura camerei: 0.21 min).
Exemplul 137.
N-(5-(6-(1H-pirazol-1-il)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-il)-2',4'-difluorbifenil-3-il)acetamidă
La o soluţie de compus din Exemplul 131(c) (1.5 g, 3.3 mmol) în DMF (20 ml) se adaugă pirazol (0.22 g, 3.3 mmol, 1 eq.), oxid de cupru(I) (0.243 g, 1.69 mmol, 0.5 eq.) şi carbonat de cesiu (1.73 g, 5.3 mmol, 1.6 eq.) şi apoi se încălzeşte la o temperatură de 90°C timp de 12 h. Amestecul se stinge şi se extrage ca în Exemplul 1(d). Solventul se elimină prin distilare şi reziduul se purifică prin cromatografia pe coloană (60-120 silica gel, 70% acetat de etil în hexan), se obţine produsul cu un randament de 35% (0.5 g).
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 10.4 (s, 1H), 9.05-8.97 (m, 2H), 8.68-8.60 (m, 2H), 8.32-825 (br s, 1H), 7.92-7.8 (m, 2H), 7.75-7.65 (m, 2H), 7.48-7.38 (m, 1H), 7.30-7.20 (m, 1H), 6.63-6.60 (m, 1H), 2.1 (s, 3H); CL-MS (ESI): Masa calculată: 430.14; Masa observată: 431.1 [M+H]+ (temperatura camerei: 1.46 min).
Exemplul 138.
N-(2',5'-difluor-5-(5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)bifenil-3-il)acetamidă
a) N-(2',5'-difluor-5-nitrobifenil-3-il)acetamidă
O soluţie de N-(3-brom-5-nitrofenil)acetamidă din Exemplul 1(c) (0.8 g, 3.07 mmol) în 1,2-dimetoxietan (15 ml) se degazează prin barbotare cu N2 timp de 5 min. Se adaugă acid 2,5-Difluorfenilboric (0.58 g, 3.69 mmol, 1.2 eq.) şi amestecul se degazează timp de încă 5 min. Se adaugă Pd(dppf)Cl2 (0.5 g, 0.615 mmol, 0.2 eq.) şi carbonat de sodiu apos (0.98 g, 9.23 mmol, 3.0 eq.) şi urmează metoda din Exemplul 1(d). Reziduul brut al produsului se purifică prin cromatografia pe coloană (60-120 silica gel, 25% acetat de etil în hexan), se obţine produsul cu un randament de 67% (0.6 g).
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 10.56 (s, 1H), 8.65 (t, 1H), 8.14 (s, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.56-7.52 (m, 1H), 7.47-7.37 (m, 2H), 2.12 (s, 3H).
b) N-(5-amino-2',5'-difluorbifenil-3-il)acetamidă
La o soluţie de compus din Exemplul 138(a) (0.6 g, 2.05 mmol) în metanol (10 ml) şi acetat de etil (3 ml) se adaugă 10% Pd/C (100 mg) şi vasul de reacţie se purjează cu azot gazos timp de 5 min. Amestecul apoi se hidrogenează cu H2 din balon timp de 12 h. Amestecul se filtrează printr-un strat de Celite şi filtratul se concentrează, se obţine compusul cu un randament de 93% (0.5 g).
c) N-(5-(4-brom-2-nitrofenilamino)-2',5'-difluorbifenil-3-il)acetamidă
O soluţie de compus din Exemplul 138(b) (0.5 g, 1.9 mmol), 4-brom-1-fluor-2-nitrobenzen (0.42 g, 1.9 mmol, 1.0 eq.) şi fluorură de potasiu (0.11 g, 1.9 mmol, 1.0 eq.) în DMF (2 ml) se încălzeşte la o temperatură de 130°C timp de 5 h. Amestecul se stinge şi se extrage ca în Exemplul 1(d). Solventul se elimină prin distilare şi reziduul se purifică prin cromatografia pe coloană (60-120 silica gel, 30% acetat de etil în hexan), rezultă produsul cu un randament de 57% (0.5 g).
d) N-(5-(2-amino-4-brom-fenilamino)-2',5'-difluorbifenil-3-il)acetamidă
La o soluţie de compus din Exemplul 138(c) (0.5 g, 1.08 mmol) în THF (10 ml) se adaugă o soluţie de clorură de amoniu (0.46 g, 8.67 mmol, 8 eq.) în apă (2 ml) şi zinc (0.57 g, 8.67 mmol, 8 eq.). Amestecul se agită la o temperatură de 45°C timp de 2 h şi se filtrează. Filtratul se diluează cu apă şi se extrage ca în Exemplul 1(d). Solventul se elimină prin distilare, se obţine produsul cu un randament de 86% (0.4 g).
e) N-(5-(5- brom-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-2',5'-difluorbifenil-3-il)acetamidă
Un amestec de compus din Exemplul 138(d) (0.4 g, 0.93 mmol) şi acid formic (4 ml) se încălzeşte la o temperatură de 100°C timp de 30 min. Acidul formic se elimină prin distilare şi reziduul se dizolvă în acetat de etil. Stratul de acetat de etil se spală cu apă, cu o soluţie salină saturată şi se usucă deasupra sulfatului de sodiu. Solventul se elimină prin distilare, se obţine produsul cu un randament de 85% (0.35 g).
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 10.42 (s, 1H), 8.75 (s, 1H), 8.04 (d, 2H), 7.86 (s, 1H), 7.69 (d, 1H), 7.64-7.56 (m, 3H), 7.54-7.38 (m, 1H), 7.37-7.31 (m, 1H), 2.12 (s, 3H).
f) N-(2',5'-difluor-5-(5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)bifenil-3-il)acetamidă
O soluţie de compus din Exemplul 138(e) (100 mg, 0.226 mmol) în 1,2-dimetoxietan (10 ml) se degazează prin barbotare cu N2 timp de 5 min. Se adaugă 1-Metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol (57 mg, 0.27 mmol, 1.2 eq.) şi amestecul se degazează timp de încă 5 min. Se adaugă Pd(dppf)Cl2 (37 mg, 0.045 mmol, 0.2 eq.) şi carbonat de sodiu apos (71 mg, 0.678 mmol, 3.0 eq.) şi urmează metoda din Exemplul 1(d). Reziduul brut al produsului se purifică prin CLÎP preparativă, se obţine produsul cu un randament de 20% (20 mg).
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 10.4 (s, 1H), 8.64 (s, 1H), 8.20 (s, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.8-7.68 (m, 2H), 7.6-7.45 (m, 4H), 7.27 (t, 1H), 3.88 (s, 3H), 2.12 (s, 3H); CL-MS (ESI): Masa calculată: 443.45; Masa observată: 444.1 [M+H]+ (temperatura camerei: 1.147 min).
Exemplul 139.
N-(2',5'-difluor-5-(5-(1-(2-morfolinoetil)-1H-pirazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)bifenil-3-il)acetamidă
O soluţie de compus din Exemplul 138(e) (5 g, 11.34 mmol) în 1,2-dimetoxietan (100 ml) se degazează prin barbotare cu N2 timp de 5 min. Se adaugă 4-(2-(4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol-1-il)etil)morfolină (4.2 g, 13.61 mmol, 1.2 eq.) şi amestecul se degazează timp de încă 5 min. Se adaugă Pd(PF3)4 (1.3 g, 1.13 mmol, 0.1 eq.) şi carbonat de sodiu apos (2.4 g, 22.67 mmol, 2.0 eq.) şi urmează metoda din Exemplul 1(d). Reziduul brut al produsului se purifică prin CLÎP preparativă, se obţine produsul cu un randament de 37% (2.3 g).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10.42 (s, 1H), 8.87 (s, 1H), 8.34 (s, 1H), 8.17 (s, 1H), 8.13 (s, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.80-7.53 (m, 2H), 7.66-7.58 (m, 3H), 7.46-7.44 (m, 1H), 7.38-7.32 (m, 1H), 4.59 (t, 2H), 3.76-3.67 (m, 4H), 3.43-3.39 (m, 2H), 2.54-2.44 (m, 4H), 2.07 (s, 3H); CL-MS (ESI): Masa calculată: 542.58; Masa observată: 543.3 [M+H]+ (temperatura camerei: 0.22 min).
Exemplul 140.
N-(2',5'-difluor-5-(5-(1-(2-morfolinoetil)-1H-pirazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)bifenil-3-il)metansulfonamidă
a) 2',5'-difluor-5-(5-(1-(2-morfolinoetil)-1H-pirazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)bifenil-3-amină
La o soluţie de compus din Exemplul 139 (2.2 g, 4.0 mmol) în etanol (100 ml) se adaugă o soluţie apoasă de NaOH (2.0 g, 50 mmol, 12.5 eq.) şi amestecul se încălzeşte la o temperatură de 100°C timp de 4 h. Amestecul se stinge şi se extrage ca în Exemplul 1(d). Solventul se elimină prin distilare, se obţine produsul cu un randament de 90% (1.8 g).
b) N-(2',5'-difluor-5-(5-(1-(2-morfolinoetil)-1H-pirazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)bifenil-3-il)metansulfonamidă
La o soluţie de compus din Exemplul 140(a) (100 mg, 0.2 mmol) în DCM (2 ml) se adaugă piridină (32 mg, 0.4 mmol, 2.0 eq.), urmată de metansulfonil clorură (30 mg, 0.26 mmol, 1.3 eq.). Amestecul se agită timp de 1 h, se stinge şi se extrage ca în Exemplul 2(b). Solventul se elimină prin distilare şi reziduul se purifică prin CLÎP preparativă, se obţine produsul cu un randament de 26% (30 mg).
1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 9.34 (s, 1H), 8.25 (s, 1H), 8.06-8.05 (m, 2H), 7.86.7.80 (s, 2H), 7.74-7.73 (m, 1H), 7.68 (m, 1H), 7.60-7.59 (m, 1H), 7.44-7.39 (m, 1H), 7.33-7.27 (m, 1H), 7.24-7.19 (m, 1H), 4.69 (t, 2H), 3.94-3.88 (m, 4H), 3.76 (t, 2H), 3.54-3.40 (m, 4H), 3.19 (s, 3H); CL-MS (ESI): Masa calculată: 578.63; Masa observată: 579.3 [M+H]+ (temperatura camerei: 0.26 min).
Exemplul 141.
N-(2',5'-difluor-5-(5-(1-(2-morfolinoetil)-1H-pirazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)bifenil-3-il)etansulfonamidă
Compusul se prepară din compusul din Exemplul 139 utilizând metodele din Exemplul 140.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10.34 (s, 1H), 8.69 (s, 1H), 8.27 (s, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.72-7.61 (m, 5H), 7.51-7.44 (m, 2H), 7.39-7.35 (m, 1H), 4.27 (t, 2H), 3.58 (t, 4H), 3.32-3.28 (m, 2H), 2.77 (t, 2H), 2.45 (m, 4H), 1.22 (t, 3H); CL-MS (ESI): Masa calculată: 592.66; Masa observată: 593.2 [M+H]+ (temperatura camerei: 0.332 min).
Exemplul 142.
N-(2',5'-difluor-5-(5-(1-(2-morfolinoetil)-1H-pirazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)bifenil-3-il)propan-2-sulfonamidă
Compusul se prepară din compusul din Exemplul 139 utilizând metodele din Exemplul 140.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10.35 (s, 1H), 8.79 (s, 1H), 8.37 (s, 1H), 8.15 (s, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.74-7.62 (m, 5H), 7.54 (s, 1H), 7.51-7.45 (m, 1H), 7.41-7.35 (m, 1H), 4.61 (t, 2H), 3.70-3.63 (m, 6H), 3.52-3.42 (m, 3H), 3.40-3.28 (m, 2H), 1.43 (d, 6H); CL-MS (ESI): Masa calculată: 606.69; Masa observată: 607.4 [M+H]+ (temperatura camerei: 0.55 min).
Exemplul 143.
N-(2',5'-difluor-5-(5-(1-(2-morfolinoetil)-1H-pirazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)bifenil-3-il)ciclopropansulfonamidă
Compusul se prepară din compusul din Exemplul 139 utilizând metodele din Exemplul 140 şi ciclopropan sulfonil clorură.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10.31 (s, 1H), 8.76 (s, 1H), 8.36 (s, 1H), 8.14 (s, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.73 (d, 1H), 7.67-7.63 (m, 4H), 7.55 (s, 1H), 7.50-7.45 (m, 2H), 4.60 (t, 2H), 3.99-3.79 (m, 2H), 3.69-3.63 (m, 6H), 3.20-3.17 (m, 2H), 2.91-2.88 (m, 1H), 1.1-1.0 (d, 4H); CL-MS (ESI): Masa calculată: 604.67; Masa observată: 605.4 [M+H]+ (temperatura camerei: 0.48 min).
Exemplul 144.
N-(5-(5-(1-(2-(dimetilamino)etil)-1H-pirazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-2',5'-difluorbifenil-3-il)acetamidă
Compusul se prepară din compusul din Exemplul 138(e) utilizând metodele din Exemplul 139.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10.42 (s, 1H), 8.74 (s, 1H), 8.34 (s, 1H), 8.16 (s, 1H), 8.12 (s, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.79-7.73 (m, 2H), 7.64-7.57 (m, 3H), 7.45-7.42 (m, 1H), 7.36-7.34 (m, 1H), 4.56 (t, 2H), 3.62 (t, 2H), 3.84 (s, 6H), 2.12 (s, 3H); CL-MS (ESI): Masa calculată: 500.54; Masa observată: 501.2 [M+H]+ (temperatura camerei: 0.22 min).
Exemplul 145.
N-(5-(5-(1H-pirazol-1-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-2',5'-difluorbifenil-3-il)acetamidă
La o soluţie de compus din Exemplul 138(e) (2.5 g, 5.67 mmol, 1 eq.) în DMF (10 ml) se adaugă pirazol (0.77 g, 11.3 mmol, 2 eq.), oxid de cupru(I) (1.62 g, 11.3 mmol, 2.0 eq.) şi carbonat de cesiu (3.67 g, 11.3 mmol, 2.0 eq.) şi amestecul se încălzeşte la o temperatură de 90°C timp de 48 h. Amestecul se stinge şi se extrage ca în Exemplul 1(d). Solventul se elimină prin distilare şi reziduul se purifică prin CLÎP preparativă, rezultă produsul cu un randament de 79% (1.92 g).
1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 10.43 (s, 1H), 8.84 (s, 1H), 8.60 (d, 1H), 8.24 (s, 1H), 8.12 (s, 1H), 7.97-7.82 (m, 3H), 7.76 (s, 1H), 7.63-7.60 (m, 2H), 7.49-7.32 (m, 1H), 6.56 (s, 1H), 2.10 (s, 3H); CL-MS (ESI): Masa calculată: 429.42; Masa observată: 430.2 [M+H]+ (temperatura camerei: 1.45 min).
Exemplul 146.
N-(5-(5-(1H-pirol-1-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-2',5'-difluorbifenil-3-il)acetamidă
La o soluţie de compus din Exemplul 138(e) (250 mg, 0.57 mmol, 1 eq.) în DMF (1 ml) se adaugă pirazol (77 mg, 1.13 mmol, 2 eq.), oxid de cupru(I) (162 mg, 1.13 mmol, 2.0 eq.) şi carbonat de cesiu (367 mg, 1.13 mmol, 2.0 eq.) şi amestecul se încălzeşte la o temperatură de 90°C timp de 48 h. Amestecul se stinge şi se extrage ca în Exemplul 1(d). Solventul se elimină prin distilare şi reziduul se purifică prin CLÎP preparativă, se obţine produsul cu un randament de 45% (110 mg).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10.45 (s, 1H), 8.81 (s, 1H), 8.15 (s, 1H), 8.00 (d, 1H), 7.86-7.80 (m, 2H), 7.66-7.62 (m, 3H), 7.46-7.44 (m, 4H), 6.29 (t, 2H), 2.13 (s, 3H); CL-MS (ESI): Masa calculată: 428.43; Masa observată: 429.1 [M+H]+ (temperatura camerei: 1.647 min).
Exemplul 147.
N-(3-(benzofuran-2-il)-5-(5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)fenil) acetamidă
a) N-(3-(benzofuran-2-il)-5-nitrofenil)acetamidă
O soluţie de N-(3-brom-5-nitrofenil)acetamidă din Exemplul 1(c) (2 g, 7.7 mmol) în 1,2-dimetoxietan (25 ml) se degazează prin barbotare cu N2 timp de 5 min. Se adaugă 2-(benzofuran-2-il)-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan (2.45 g, 10 mmol, 1.3 eq.) şi amestecul se degazează timp de încă 5 min. Se adaugă Pd(dppf)Cl2 (0.63 g, 0.77 mmol, 0.1 eq.) şi carbonat de sodiu apos (2.45 g, 23.1 mmol, 3.0 eq.) şi urmează metoda din Exemplul 1(d). Reziduul brut al produsului se utilizează direct în etapa următoare.
b) N-(3-amino-5-(benzofuran-2-il)fenil)acetamidă
La o soluţie de compus din Exemplul 147(a) (1.8 g, 6.08 mmol) în etanol (30 ml) se adaugă clorură de calciu (1.35 g, 12.16 mmol, 2 eq.) şi pulbere de fier (0.7 g, 12.16 mmol, 2 eq.) şi amestecul se încălzeşte la o temperatură de 100°C timp de 2 h şi se filtrează. Filtratul se diluează cu apă şi se extrage ca în Exemplul 1(d). Solventul se elimină prin distilare şi reziduul se purifică prin cromatografia pe coloană (100-200 oxid de alumină neutru, 4% metanol în cloroform), se obţine produsul cu un randament de 90% (1.45 g).
c) N-(3-(benzofuran-2-il)-5-(4-brom-2-nitrofenilamino)fenil)acetamidă
O soluţie de compus din Exemplul 147(b) (1.45 g, 5.45 mmol), 4-brom-1-fluor-2-nitrobenzen (1.2 g, 5.45 mmol, 1.0 eq.) şi fluorură de potasiu (0.32 g, 5.45 mmol, 1.0 eq.) în DMF (5 ml) se încălzeşte la o temperatură de 100°C timp de 12 h. Amestecul se stinge şi se extrage ca în Exemplul 1(d). Solventul se elimină prin distilare şi reziduul se purifică prin cromatografia pe coloană (60-120 silica gel, 40% acetat de etil în hexan), se obţine produsul cu un randament de 59% (1.5 g).
d) N-(3-(2-amino-4-brom-fenilamino)-5-(benzofuran-2-il)fenil)acetamidă
La o soluţie de compus din Exemplul 147(c) (1.45 g, 3.12 mmol) în etanol (35 ml) se adaugă clorură de calciu (0.69 g, 6.24 mmol, 2 eq.) şi pulbere de fier (0.36 g, 6.24 mmol, 2 eq.) şi amestecul se încălzeşte la o temperatură de 100°C timp de 2 h şi se filtrează. Filtratul se diluează cu apă şi se extrage ca în Exemplul 1(d). Solventul se elimină prin distilare şi reziduul se utilizează direct în etapa următoare.
e) N-(3-(benzofuran-2-il)-5-(5- brom-1H-benzo[d]imidazol-1-il)fenil)acetamidă
Un amestec de compus din Exemplul 147(d) (1.36 g, 3.2 mmol) şi acid formic (2 ml) se încălzeşte la o temperatură de 100°C timp de 30 min. Acidul formic se elimină prin distilare şi reziduul se dizolvă în acetat de etil. Stratul de acetat de etil se spală cu apă, cu o soluţie salină saturată şi se usucă deasupra sulfatului de sodiu. Solventul se elimină prin distilare, se obţine produsul cu un randament de 61% (0.85 g).
f) N-(3-(benzofuran-2-il)-5-(5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)fenil)acetamidă
O soluţie de compus din Exemplul 147(e) (0.8 g, 1.8 mmol) în 1,2-dimetoxietan (20 ml) se degazează prin barbotare cu N2 timp de 5 min. Se adaugă 1-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol (0.56 g, 2.7 mmol, 1.5 eq.) şi amestecul se degazează timp de încă 5 min. Se adaugă Pd(PF3)4 (0.207 g, 0.18 mmol, 0.1 eq.) şi carbonat de sodiu apos (3.8 g, 3.6 mmol, 2.0 eq.) şi urmează metoda din Exemplul 1(d). Reziduul brut al produsului se purifică prin CLÎP preparativă, rezultă produsul pur cu un randament de 75% (0.6 g).
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 10.46 (s, 1H), 8.78 (s, 1H), 8.21 (m, 2H), 8.06 (s, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.96 (s, 2H), 7.74-7.64 (m, 3H), 7.63-7.59 (m, 2H), 7.34-7.31 (m, 2H), 3.89 (s, 3H), 2.15 (s, 3H); CL-MS (ESI): Masa calculată: 447.49; Masa observată: 448.1 [M+H]+ (temperatura camerei: 1.397 min).
Exemplul 148.
N-(5-(5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)bifenil-3-il)acetamidă
a) N-(5-nitrobifenil-3-il)acetamidă
O soluţie de N-(3-brom-5-nitrofenil)acetamidă din Exemplul 1(c) (1 g, 3.87 mmol) în 1,2-dimetoxietan (20 ml) se degazează prin barbotare cu N2 timp de 5 min. Se adaugă acid fenilboric (0.61 g, 5.04 mmol, 1.3 eq.) şi amestecul se degazează timp de încă 5 min. Se adaugă Pd(dppf)Cl2 (0.63 g, 0.77 mmol, 0.2 eq.) şi carbonat de sodiu apos (1.23 g, 11.6 mmol, 3.0 eq.) şi urmează metoda din Exemplul 1(d). Reziduul brut al produsului se purifică prin cromatografia pe coloană (60-120 silica gel, 50% acetat de etil în hexan), rezultă produsul cu un randament de 61% (0.6 g).
b) N-(5-aminobifenil-3-il)acetamidă
La o soluţie de N-(5-nitrobifenil-3-il)acetamidă (1.2 g, 4.68 mmol) în THF (10 ml) se adaugă o soluţie de clorură de amoniu (2 g, 37.4 mmol, 8 eq.) în apă (2 ml) şi zinc (2.36 g, 37.4 mmol, 8 eq.). Amestecul se agită la o temperatură de 45°C timp de 2 h şi se filtrează. Filtratul se diluează cu apă şi se extrage ca în Exemplul 1(d). Solventul se elimină prin distilare, se obţine produsul cu un randament de 94% (1 g).
c) N-(5-(4- brom -2-nitrofenilamino)bifenil-3-il)acetamidă
O soluţie de N-(5-aminobifenil-3-il)acetamidă (1 g, 4.54 mmol), 4-brom-1-fluor-2-nitrobenzen (1.03 g, 4.54 mmol, 1.0 eq.) şi fluorură de potasiu (0.26 g, 4.54 mmol, 1.0 eq.) în DMF (5 ml) se încălzeşte la o temperatură de 100°C timp de 12 h. Amestecul se stinge şi se extrage ca în Exemplul 1(d). Solventul se elimină prin distilare şi reziduul se purifică prin cromatografia pe coloană (60-120 silica gel, 50% acetat de etil în hexan), se obţine produsul cu un randament de 52% (1 g).
d) N-(5-(2-amino-4-brom-fenilamino)bifenil-3-il)acetamidă
La o soluţie de compus din Exemplul 148(c) (1.0 g, 2.35 mmol) în THF (10 ml) se adaugă o soluţie de clorură de amoniu (1.18 g, 18.8 mmol, 8 eq.) în apă (2 ml) şi zinc (1 g, 18.8 mmol, 8 eq.). Amestecul se agită la o temperatură de 45°C timp de 2 h şi se filtrează. Filtratul se diluează cu apă şi se extrage ca în Exemplul 1(d). Solventul se elimină prin distilare, se obţine produsul cu un randament de 43% (0.4 g).
e) N-(5-(5-brom-1H-benzo[d]imidazol-1-il)bifenil-3-il)acetamidă
Un amestec de compus din Exemplul 148(d) (0.4 g, 1.01 mmol) şi acid formic (10 ml) se încălzeşte la o temperatură de 100°C timp de 2 h. Acidul formic se elimină prin distilare şi produsul brut se dizolvă în acetat de etil. Stratul de acetat de etil se spală cu apă, cu o soluţie salină saturată şi se usucă deasupra sulfatului de sodiu. Solventul se elimină prin distilare şi reziduul se purifică prin cromatografia pe coloană (60-120 silica gel, 50% acetat de etil în hexan), se obţine produsul cu un randament de 85% (0.35 g).
f) N-(5-(5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)bifenil-3-il)acetamidă
O soluţie de compus din Exemplul 148(e) (400 mg, 0.99 mmol) în 1,2-dimetoxietan (10 ml) se degazează prin barbotare cu N2 timp de 5 min. Se adaugă 1-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol (220 mg, 1.05 mmol, 1.2 eq.) şi amestecul se degazează timp de încă 5 min. Se adaugă Pd(PF3)4 (230 mg, 0.197 mmol, 0.2 eq.) şi carbonat de sodiu apos (320 mg, 3.01 mmol, 3.0 eq.) şi urmează metoda din Exemplul 1(d). Reziduul brut al produsului se purifică prin CLÎP preparativă, rezultă produsul cu un randament de 12% (50 mg).
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 10.36 (s, 1H), 8.68 (s, 1H), 8.18 (s, 1H), 8.02-7.97 (m, 2H), 7.93-7.88 (m, 2H), 7.75-7.67 (s, 3H), 7.61-7.49 (m, 4H), 7.43 (t, 1H), 3.87 (s, 3H), 2.12 (s, 3H); CL-MS (ESI): Masa calculată: 407.47; Masa observată: 408.1 [M+H]+ (temperatura camerei: 1.67 min).
Exemplul 149.
N-(4'-metoxi-5-(5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)bifenil-3-il)acetamidă
a) N-(4'-metoxi-5-nitrobifenil-3-il)acetamidă
O soluţie de N-(3-brom-5-nitrofenil)acetamidă din Exemplul 1(c) (1 g, 3.8 mmol) în 1,2-dimetoxietan (20 ml) se degazează prin barbotare cu N2 timp de 5 min. Se adaugă acidul 4-metoxifenilboric (0.69 g, 4.4 mmol, 1.1 eq.) şi amestecul se degazează timp de încă 5 min. Se adaugă Pd(dppf)Cl2 (0.31 g, 0.38 mmol, 0.1 eq.) şi carbonat de sodiu apos (1 g, 9.5 mmol, 2.5 eq.) şi urmează metoda din Exemplul 1(d). Reziduul brut al produsului se purifică prin cromatografia pe coloană (60-120 silica gel, 40% acetat de etil în hexan), se obţine produsul cu un randament de 73% (0.8 g).
b) N-(5-amino-4'-metoxibifenil-3-il)acetamidă
La o soluţie de N-(4'-metoxi-5-nitrobifenil-3-il)acetamidă (4 g, 13.98 mmol) în etanol (50 ml) se adaugă clorură de calciu (3.1 g, 27.96 mmol, 2 eq.) şi pulbere de fier (1.45 g, 27.96 mmol, 2 eq.) şi amestecul se încălzeşte la o temperatură de 100°C timp de 2 h şi se filtrează. Filtratul se diluează cu apă şi se extrage ca în Exemplul 1(d). Solventul se elimină prin distilare, se obţine produsul cu un randament de 87% (3.1 g).
c) N-(5-(4- brom -2-nitrofenilamino)-4'-metoxibifenil-3-il)acetamidă
Compusul se prepară din compusul din Exemplul 149(b) (3.1 g, 12.11 mmol) utilizând metoda din Exemplul 148(c), rezultă produsul din titlu cu un randament de 52% (2.9 g).
d) N-(5-(2-amino-4-brom-fenilamino)-4'-metoxibifenil-3-il)acetamidă
La o soluţie de compus din Exemplul 149(c) (2.9 g, 6.37 mmol) în etanol (30 ml) se adaugă clorură de calciu (1.4 g, 12.74 mmol, 2 eq.) şi pulbere de fier (0.66 g, 12.74 mmol, 2 eq.) şi amestecul se încălzeşte la o temperatură de 100°C timp de 2 h şi se filtrează. Filtratul se diluează cu apă şi se extrage cum se descrie în Exemplul 1(d). Solventul se elimină prin distilare, se obţine reziduul brut, care se utilizează direct în etapa următoare.
e) N-(5-(5-brom-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-4'-metoxibifenil-3-il)acetamidă
Compusul se prepară din compusul din Exemplul 149(d) (2.7 g, 6.37 mmol) utilizând metoda din Exemplul 148(e), se obţine produsul cu un randament de 79% (2.2 g).
f) N-(4'-metoxi-5-(5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)bifenil-3-il)acetamidă
Compusul se prepară din compusul din Exemplul 149(e) utilizând metoda din Exemplul 148(f), se obţine produsul cu un randament de 67% (0.54 g).
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 8.48 (s, 1H), 7.96-7.84 (m, 4H), 7.74-7.45 (m, 7H), 7.01 (d, 2H), 3.93 (s, 3H), 3.83 (s, 3H), 2.19 (s, 3H); CL-MS (ESI): Masa calculată: 437.49; Masa observată: 437.9 [M+H]+ (temperatura camerei: 0.89 min).
Exemplul 150.
N-(3',4'-difluor-5-(5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)bifenil-3-il)acetamidă
a) N-(3',4'-difluor-5-nitrobifenil-3-il)acetamidă
O soluţie de N-(3-brom-5-nitrofenil)acetamidă din Exemplul 1(c) (0.7 g, 2.69 mmol) în 1,2-dimetoxietan (15 ml) se degazează prin barbotare cu N2 timp de 5 min. Se adaugă acid 3,4-difluorfenilboric (0.5 g, 3.23 mmol, 1.2 eq.) şi amestecul se degazează timp de încă 5 min. Se adaugă Pd(dppf)Cl2 (0.44 g, 0.54 mmol, 0.2 eq.) şi carbonat de sodiu apos (0.86 g, 8.07 mmol, 3.0 eq.) şi urmează metoda din Exemplul 1(d). Reziduul brut al produsului se purifică prin cromatografia pe coloană (60-120 silica gel, 25% acetat de etil în hexan), se obţine produsul cu un randament de 76% (0.6 g).
b) N-(5-amino-3',4'-difluorbifenil-3-il)acetamidă
La o soluţie de compus din Exemplul 150(a) (0.6 g, 2.05 mmol) în metanol (10 ml) şi acetat de etil (2 ml) se adaugă 10% Pd/C (100 mg) şi vasul de reacţie se purjează cu azot gazos timp de 5 min. Amestecul se hidrogenează apoi cu H2 din balon timp de 12 h. Amestecul se filtrează printr-un strat de Celite şi filtratul se concentrează sub presiune redusă, se obţine compusul cu un randament de 93% (0.5 g).
c) N-(5-(4-brom-2-nitrofenilamino)-3',4'-difluorbifenil-3-il)acetamidă
Compusul se prepară din compusul din Exemplul 150(b) (3.1 g, 12.11 mmol) utilizând metoda din Exemplul 148(c), se obţine produsul cu un randament de 57% (0.5 g).
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 10.16 (s, 1H), 9.43 (s, 1H), 8.23 (d, 1H), 7.69-7.58 (m, 3H), 7.41-7.38 (m, 2H), 7.29-7.26 (m, 2H), 7.19 (s, 1H), 2.04 (s, 3H).
d) N-(5-(2-amino-4- brom fenilamino)-3',4'-difluorbifenil-3-il)acetamidă
Compusul se prepară din compusul din Exemplul 150(c) (0.5 g, 1.08 mmol) utilizând metoda din Exemplul 148(d), se obţine produsul cu un randament de 86% (0.4 g).
e) N-(5-(5-brom-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-3',4'-difluorbifenil-3-il)acetamidă
Compusul se prepară din compusul din Exemplul 150(d) (0.4 g, 0.93 mmol) utilizând metoda din Exemplul 148(e), se obţine produsul cu un randament de 97%(0.4 g).
f) N-(3',4'-difluor-5-(5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)bifenil-3-il)acetamidă
Compusul se prepară din compusul din Exemplul 150(e) (0.1 g, 0.226 mmol) utilizând metoda din Exemplul 148(f), se obţine produsul cu un randament de 30% (30 mg).
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 10.43 (s, 1H), 9.03 (s, 1H), 8.24 (s, 1H), 8.09 (s, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.90-7.85 (s, 2H), 7.76-7.74 (m, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.68-7.66 (m, 1H), 7.61-7.59 (m, 2H), 3.88 (s, 3H), 2.13 (s, 3H); CL-MS (ESI): Masa calculată: 443.45; Masa observată: 444.1 [M+H]+ (temperatura camerei: 1.3 min).
Exemplul 151.
N-(2',6'-difluor-5-(5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)bifenil-3-il)acetamidă
a) N-(2',6'-difluor-5-nitrobifenil-3-il)acetamidă
O soluţie de N-(3-brom-5-nitrofenil)acetamidă din Exemplul 1(c) (20 g, 77 mmol) în 1,2-dimetoxietan (250 ml) se degazează prin barbotare cu N2 timp de 5 min. Se adaugă acid 2,6-difluorfenilboric (14.6 g, 92.4 mmol, 1.2 eq.) şi amestecul se degazează timp de încă 5 min. Se adaugă Pd(dppf)Cl2 (6.28 g, 7.7 mmol, 0.1 eq.) şi carbonat de sodiu apos (24.49 g, 231 mmol, 3.0 eq.) şi urmează metoda din Exemplul 1(d). Reziduul brut al produsului se purifică prin cromatografia pe coloană (60-120 silica gel, 30% acetat de etil în hexan), se obţine produsul cu un randament de 94% (21.2 g).
CL-MS (ESI): Masa calculată: 292.24; Masa observată: 293.1 [M+H]+ (temperatura camerei: 1.49 min).
b) N-(5-amino-2',6'-difluorbifenil-3-il)acetamidă
Compusul se prepară din compusul din Exemplul 151(a) (21 g, 72 mmol) utilizând metoda din Exemplul 148(b), rezultă produsul cu un randament de 95% (18 g).
c) N-(5-(4- brom -2-nitrofenilamino)-2',6'-difluorbifenil-3-il)acetamidă
Compusul se prepară din compusul din Exemplul 151(b) (8 g, 30.5 mmol) utilizând metoda din Exemplul 148(c), se obţine produsul cu un randament de 96% (13.5 g).
d) N-(5-(2-amino-4-brom-fenilamino)-2',6'-difluorbifenil-3-il)acetamidă
Compusul se prepară din compusul din Exemplul 151(c) (13.5 g, 29.22 mmol) utilizând metoda din Exemplul 148(d), se obţine produsul cu un randament de 95% (12 g).
e) N-(5-(5- brom-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-2',6'-difluorbifenil-3-il)acetamidă
Compusul se prepară din compusul din Exemplul 151(d) (12 g, 27.84 mmol) utilizând metoda din Exemplul 148(e), se obţine produsul cu un randament de 96% (11.8 g).
f) N-(2',6'-difluor-5-(5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)bifenil-3-il)acetamidă
Compusul se prepară din compusul din Exemplul 151(e) (2.5 g, 5.67 mmol) utilizând metoda din Exemplul 148(f), se obţine produsul cu un randament de 84% (2.1 g).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10.39 (s, 1H), 8.56 (s, 1H), 8.18 (s, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.71-7.47 (m, 5H), 7.27 (t, 2H), 3.85 (s, 3H), 2.09 (s, 3H); CL-MS (ESI): Masa calculată: 443.45; Masa observată: 444.0 [M+H]+ (temperatura camerei: 1.34 min).
Exemplul 152.
N-(5-(5-(1H-pirazol-1-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-2',6'-difluorbifenil-3-il)acetamidă
La o soluţie de compus din Exemplul 151(e) (2.5 g, 5.67 mmol) în DMF (20 ml) se adaugă pirazol (0.96 g, 14.18 mmol, 2.5 eq.), oxid de cupru(I) (0.81 g, 5.67 mmol, 1 eq.) şi carbonat de cesiu (4.6 g, 14.18 mmol, 2.5 eq.) şi amestecul se încălzeşte la o temperatură de 90°C timp de 48 h. Amestecul se stinge şi se extrage ca în Exemplul 1(d). Solventul se elimină prin distilare şi reziduul se purifică prin CLÎP preparativă, se obţine produsul cu un randament de 91% (2.2 g).
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 10.43 (s, 1H), 8.67 (s, 1H), 8.57 (d, 1H), 8.20 (d, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.92-7.88 (m, 1H), 7.77-7.74 (m, 3H), 7.53-7.49 (m, 2H), 7.30-7.25 (m, 2H), 6.54 (t, 1H), 2.1 (s, 3H); CL-MS (ESI): Masa calculată: 429.42; Masa observată: 430.1 [M+H]+ (temperatura camerei: 1.50 min).
Exemplul 153.
N-(3-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-5-(5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)fenil)acetamidă
a) N-(3-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-5-nitrofenil)acetamidă
O soluţie de N-(3-brom-5-nitrofenil)acetamidă (0.5 g, 1.9 mmol) în 1,2-dimetoxietan (20 ml) se degazează prin barbotare cu N2 timp de 5 min. Se adaugă 1-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol (0.513 g, 2.47 mmol, 1.3 eq.) şi amestecul se degazează timp de încă 5 min. Se adaugă Pd(dppf)Cl2 (0.155 g, 0.19 mmol, 0.1 eq.) şi carbonat de sodiu apos (0.5 g, 4.75 mmol, 2.5 eq.) şi urmează metoda din Exemplul 1(d). Reziduul brut al produsului se purifică prin cromatografia pe coloană (60-120 silica gel, 30% acetat de etil în hexan), se obţine produsul cu un randament de 81% (0.4 g).
b) N-(3-amino-5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)fenil)acetamidă
La o soluţie de compus din Exemplul 153(a) (0.4 g, 1.54 mmol) în etanol (25 ml) se adaugă clorură de calciu (0.34 g, 3.08 mmol, 2 eq.) şi pulbere de fier (0.16 g, 3.08 mmol, 2 eq.) şi amestecul se încălzeşte la o temperatură de 100°C timp de 2 h şi se filtrează. Filtratul se diluează cu apă şi se extrage ca în Exemplul 1(d). Solventul se elimină prin distilare, se obţine produsul cu un randament de 85% (0.3 g).
CL-MS (ESI): Masa calculată: 230.27; Masa observată: 231.1 [M+H]+ (temperatura camerei: 0.225 min).
c) N-(3-(4- brom-2-nitrofenilamino)-5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)fenil)acetamidă
O soluţie de compus din Exemplul 153(b) (0.3 g, 1.3 mmol), 4-brom-1-fluor-2-nitrobenzen (0.29 g, 1.3 mmol, 1.0 eq.) şi fluorură de potasiu (0.075 g, 1.3 mmol, 1.0 eq.) în DMF (5 ml) se încălzeşte la o temperatură de 100°C timp de 12 h. Amestecul se stinge şi se extrage ca în Exemplul 1(d). Solventul se elimină prin distilare şi reziduul se utilizează direct în etapa următoare.
d) N-(3-(2-amino-4-brom-fenilamino)-5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)fenil)acetamidă
La o soluţie de compus din Exemplul 153(c) (0.6 g, 1.3 mmol) în etanol (20 ml) se adaugă clorură de calciu (0.29 g, 2.6 mmol, 2 eq.) şi pulbere de fier (0.14 g, 2.6 mmol, 2 eq.) şi amestecul se încălzeşte la o temperatură de 100°C timp de 2 h şi se filtrează. Filtratul se diluează cu apă şi se extrage ca în Exemplul 1(d). Solventul se elimină prin distilare şi reziduul se utilizează direct în etapa următoare.
e) N-(3-(5- brom-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)fenil)acetamidă
Un amestec de compus din Exemplul 153(d) (0.52 g, 1.3 mmol) şi acid formic (2 ml) se încălzeşte la o temperatură de 100°C timp de 30 min. Acidul formic se elimină prin distilare şi reziduul se dizolvă în acetat de etil. Stratul de acetat de etil se spală cu apă, cu o soluţie salină saturată şi se usucă deasupra sulfatului de sodiu. Solventul se elimină prin distilare, se obţine produsul cu un randament de 54% (0.28 g). CL-MS (ESI): Masa calculată: 410.27; Masa observată: 411.0 [M+H]+ (temperatura camerei: 0.84 min).
f) N-(3-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-5-(5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)fenil)acetamidă
O soluţie de compus din Exemplul 153(e) (0.15 g, 0.365 mmol) în 1,2-dimetoxietan (10 ml) se degazează prin barbotare cu N2 timp de 5 min. Se adaugă 1-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol (0.091 g, 0.439 mmol, 1.2 eq.) şi amestecul se degazează timp de încă 5 min. Se adaugă Pd(PF3)4 (0.043 g, 0.037 mmol, 0.1 eq.) şi carbonat de sodiu apos (0.077 g, 0.73 mmol, 2.0 eq.) şi urmează metoda din Exemplul 1(d). Reziduul brut al produsului se purifică prin CLÎP preparativă, se obţine produsul cu un randament de 12% (18 mg).
1H NMR (300 MHz, CD3OD): δ 9.39 (s, 1H), 8.10-7.91 (m, 6H), 7.80-7.77 (m, 3H), 7.63 (s, 1H), 3.96 (s, 6H), 2.20 (s, 3H); CL-MS (ESI): Masa calculată: 443.45; Masa observată: 411.46 [M+H]+ (temperatura camerei: 0.28 min).
Exemplul 154.
N-(3-(5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-5-(2-oxopiridin-1(2H)-il)fenil)acetamidă
a) N-(3-nitro-5-(2-oxopiridin-1(2H)bil)fenil)acetamidă
La o soluţie de N-(3-brom-5-nitrofenil)acetamidă (1 g, 3.85 mmol), piridin-2-ol (0.4 g, 4.24 mmol, 1.1 eq.), carbonat de potasiu (1 g, 1.3 mmol, 1.0 eq.) şi iodură de cupru(I) (10 mg) în toluen (20 ml) se adaugă trans ciclohexil diamină ( 5 mg, 0.039 mmol, 0.01 eq.) şi amestecul se încălzeşte la o temperatură de 100°C timp de 16 h. Amestecul se stinge şi se extrage ca în Exemplul 1(d). Solventul se elimină prin distilare şi reziduul se purifică prin cromatografia pe coloană (60-120 silica gel, 50% acetat de etil în hexan), rezultă produsul cu un randament de 95% (1 g).
b) N-(3-amino-5-(2-oxopiridin-1(2H)-il)fenil)acetamidă
La o soluţie de compus din Exemplul 154(a) (1.2 g, 4.4 mmol) în etanol (20 ml) şi apă (2 ml) se adaugă clorură de calciu (0.98 g, 8.8 mmol, 2 eq.) şi pulbere de fier (0.46 g, 8.8 mmol, 2 eq.) şi amestecul se încălzeşte la o temperatură de 100°C timp de 4 h şi se filtrează. Filtratul se diluează cu apă şi se extrage ca în Exemplul 1(d). Solventul se elimină prin distilare, rezultă produsul cu un randament de 89% (0.95 g).
CL-MS (ESI): Masa calculată: 243.26; Masa observată: 244.1 [M+H]+ (temperatura camerei: 0.19 min)
c) N-(3-(4- brom-2-nitrofenilamino)-5-(2-oxopiridin-1(2H)-il)fenil)acetamidă
O soluţie de compus din Exemplul 154(b) (0.95 g, 3.9 mmol), 4-brom-1-fluor-2-nitrobenzen (0.86 g, 3.9 mmol, 1.0 eq.) şi fluorură de potasiu (0.23 g, 3.9 mmol, 1.0 eq.) în DMF (1 ml) se încălzeşte la o temperatură de 150°C timp de 2 h. Amestecul se stinge şi se extrage ca în Exemplul 1(d). Solventul se elimină prin distilare şi reziduul se purifică prin cromatografia pe coloană (100-200 silica gel, 1% metanol în DCM), se obţine produsul cu un randament de 69% (1.2 g).
d) N-(3-(2-amino-4-brom-fenilamino)-5-(2-oxopiridin-1(2H)-il)fenil)acetamidă
La o soluţie de compus din Exemplul 154(c) (1.2 g, 2.7 mmol) în etanol (20 ml) se adaugă clorură de calciu (0.6 g, 5.4 mmol, 2 eq.) şi pulbere de fier (0.28 g, 5.4 mmol, 2 eq.) şi amestecul se încălzeşte la o temperatură de 100°C timp de 4 h şi se filtrează. Amestecul se stinge şi se extrage ca în Exemplul 1(d). Solventul se elimină prin distilare şi reziduul brut se utilizează direct în etapa următoare.
e) N-(3-(5-brom-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-5-(2-oxopiridin-1(2H)-il)fenil)acetamidă
Un amestec de compus din Exemplul 154(d) (1.12 g, 2.7 mmol) şi acid formic (1 ml) se încălzeşte la o temperatură de 100°C timp de 2 h. Acidul formic se elimină prin distilare şi reziduul se dizolvă în acetat de etil. Stratul de acetat de etil se spală cu apă, cu o soluţie salină saturată şi se usucă deasupra sulfatului de sodiu. Solventul se elimină prin distilare, se obţine produsul cu un randament de 61% (0.7 g).
CL-MS (ESI): Masa calculată: 423.26; Masa observată: 424.9 [M+H]+ (temperatura camerei: 1.065 min).
f) N-(3-(5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-5-(2-oxopiridin-1(2H)-il)fenil)acetamidă
O soluţie de compus din Exemplul 154(e) (0.7 g, 1.65 mmol) în 1,2-dimetoxietan (10 ml) se degazează prin barbotare cu N2 timp de 5 min. Se adaugă 1-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol (0.41 g, 1.98 mmol, 1.2 eq.) şi amestecul se degazează timp de încă 5 min. Se adaugă Pd(PF3)4 (0.19 g, 0.165 mmol, 0.1 eq.) şi carbonat de sodiu apos (0.35 g, 3.3 mmol, 2.0 eq.) şi urmează metoda din Exemplul 1(d). Reziduul brut al produsului se purifică prin CLÎP preparativă, se obţine produsul cu un randament de 64% (0.45 g).
1H NMR (300 MHz, CD3OD-d6): δ 9.35 (s, 1H), 8.29-8.28 (m, 1H), 8.11 (s, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.94 (d, 1H), 7.86-7.83 (m, 2H), 7.77-7.73 (m, 2H), 7.67-7.63 (m, 1H), 7.59 (t, 1H), 6.70-6.67 (m, 1H), 6.55 (dt, 1H), 3.96 (s, 3H), 2.20 (s, 3H); CL-MS (ESI): Masa calculată: 424.45; Masa observată: 425.2 [M+H]+ (temperatura camerei: 0.23 min).
Exemplul 155.
N-(3-(5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-5-(1H-1,2,4-triazol-1-il)fenil)acetamidă
a) N-(3-nitro-5-(1H-1,2,4-triazol-1-il)fenil)acetamidă
La o soluţie de N-(3-brom-5-nitrofenil)acetamidă (5 g, 19.3 mmol) în DMF (50 ml) se adaugă 1,2,4-triazole (3.3 g, 48.25 mmol, 2.5 eq.), oxid de cupru(I) (0.56 g, 3.86 mmol, 0.2 eq.) şi carbonat de cesiu (12.5 g, 38.6 mmol, 2 eq.) şi amestecul se încălzeşte la o temperatură de 90°C timp de 48 h. Amestecul se stinge şi se extrage ca în Exemplul 1(d). Solventul se elimină prin distilare şi reziduul se purifică prin cromatografia pe coloană (60-120 silica gel, 30% acetat de etil în hexan), rezultă produsul cu un randament de 86% (4.1 g).
CL-MS (ESI): Masa calculată: 247.21; Masa observată: 248.0 [M+H]+ (temperatura camerei: 0.257 min).
b) N-(3-amino-5-(1H-1,2,4-triazol-1-il)fenil)acetamidă
La o soluţie de compus din Exemplul 155(a) (4.1 g, 16.6 mmol) în THF (50 ml) şi metanol (10 ml) se adaugă clorură de amoniu (0.88 g, 16.6 mmol) şi zinc (1.08 g, 16.6 mmol). Amestecul se agită la temperatura camerei peste noapte şi se filtrează. Filtratul se diluează cu apă şi se extrage ca în Exemplul 1(d). Solventul se elimină prin distilare şi reziduul se purifică prin cromatografia pe coloană (60-120 silica gel, 3% metanol în DCM), se obţine produsul cu un randament de 94% (3.4 g).
c) N-(3-(4-brom-2-nitrofenilamino)-5-(1H-1,2,4-triazol-1-il)fenil)acetamidă
O soluţie de compus din Exemplul 155(b) (3.43 g, 15.67 mmol), 4-brom-1-fluor-2-nitrobenzen (3.4 g, 15.67 mmol, 1.0 eq.) şi fluorură de potasiu (0.91 g, 15.67 mmol, 1.5 eq.) în DMF (5 ml) se încălzeşte la o temperatură de 80°C timp de 7 h. Amestecul se stinge şi se extrage ca în Exemplul 1(d). Solventul se elimină prin distilare şi reziduul se purifică prin cromatografia pe coloană (60-120 silica gel, 4% metanol în DCM), se obţine produsul cu un randament de 80% (5.2 g).
d) N-(3-(2-amino-4-brom-fenilamino)-5-(1H-1,2,4-triazol-1-il)fenil)acetamidă
La o soluţie de compus din Exemplul 155(c) N-(3-(4-brom-2-nitrofenilamino)-5-(1H-1,2,4-triazol-1-il)fenil)acetamidă (5.2 g, 12.5 mmol) în etanol (100 ml) se adaugă clorură de calciu (2.78 g, 25 mmol, 2 eq.) şi pulbere de fier (1.3 g, 25 mmol, 2 eq.) şi amestecul se încălzeşte la o temperatură de 100°C timp de 4 h şi se filtrează. Filtratul se diluează cu apă şi se extrage ca în Exemplul 1(d). Solventul se elimină prin distilare şi reziduul brut se utilizează direct în etapa următoare.
e) N-(3-(5- brom-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-5-(1H-1,2,4-triazol-1-il)fenil)acetamidă
Un amestec de compus din Exemplul 155(d) (4.84 g, 12.5 mmol) şi acid formic (10 ml) se încălzeşte la o temperatură de 80°C timp de 2 h. Acidul formic se elimină prin distilare şi reziduul se dizolvă în acetat de etil. Stratul de acetat de etil se spală cu apă, cu o soluţie salină saturată şi se usucă deasupra sulfatului de sodiu. Solventul se elimină prin distilare, se obţine produsul cu un randament de 85% (4.2 g).
f) N-(3-(5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-5-(1H-1,2,4-triazol-1-il)fenil)acetamidă
O soluţie de compus din Exemplul 155(e) (100 mg, 0.25 mmol) în 1,2-dimetoxietan (10 ml) se degazează prin barbotare cu N2 timp de 5 min. Se adaugă 1-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol (62 mg, 0.3 mmol, 1.2 eq.) şi amestecul se degazează timp de încă 5 min. Se adaugă Pd(PF3)4 (35 mg, 0.03 mmol, 0.12 eq.) şi carbonat de sodiu apos (0.53 g, 0.5 mmol, 2.0 eq.) şi urmează metoda din Exemplul 1(d). Reziduul brut al produsului se purifică prin CLÎP preparativă, se obţine produsul cu un randament de 50% (50 mg).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10.50 (s, 1H), 9.36 (s, 1H), 8.77 (s, 1H), 8.28 (s, 1H), 8.19-8.18 (m, 2H), 8.00-7.93 (m, 4H), 7.72 (d, 1H), 7.60 (dd, 1 H), 3.86 (s, 3H), 2.11 (s, 3H); CL-MS (ESI): Masa calculată: 398.42; Masa observată: 399.4 [M+H]+ (temperatura camerei: 0.13 min).
Exemplul 156.
N-(3-(5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-5-(tiazol-2-il)fenil)acetamidă
a) N-(3-nitro-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)acetamidă
O soluţie de N-(3-brom-5-nitrofenil)acetamidă (2.1 g, 8.1 mmol) în 1,2-dimetoxietan (25 ml) se degazează prin barbotare cu N2 timp de 5 min. Se adaugă Bis(pinacolato)dibor (3.09 g, 12.15 mmol, 1.3 eq.) şi amestecul se degazează timp de încă 5 min. Se adaugă Pd(dppf)Cl2 (0.066 g, 0.081 mmol, 0.1 eq.) şi acetat de potasiu (2.38 g, 24.3 mmol, 3 eq.) şi urmează metoda din Exemplul 1(d). Reziduul brut al produsului se purifică prin cromatografia pe coloană (60-120 silica gel, 30% acetat de etil în hexan), rezultă produsul cu un randament de 60% (1.5 g).
b) N-(3-nitro-5-(tiazol-2-il)fenil)acetamidă
O soluţie de compus din Exemplul 156(a) (2.8 g, 9.14 mmol) în 1,2-dimetoxietan (10 ml) se degazează prin barbotare cu N2 timp de 5 min. Se adaugă 2-brom tiazol (1 g, 9.14 mmol, 1 eq.) şi amestecul se degazează timp de încă 5 min. Se adaugă Pd(dppf)Cl2 (0.74 g, 0.91 mmol, 0.1 eq.) şi carbonat de sodiu apos (1.9 g, 18.2 mmol, 2 eq.) şi urmează metoda din Exemplul 1(d). Reziduul brut al produsului se purifică prin cromatografia pe coloană (60-120 silica gel, 40% acetat de etil în hexan), rezultă produsul cu un randament de 33% (0.8 g).
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 10.64 (s, 1H), 8.65 (t, 1H), 8.55 (t, 1H), 8.34 (t, 1H), 8.04 (d, 1H), 7.94 (d, 1H), 2.13 (s, 3H).
c) N-(3-amino-5-(tiazol-2-il)fenil)acetamidă
La o soluţie de compus din Exemplul 156(b) (0.8 g, 3.03 mmol) în metanol (25 ml) şi acetat de etil (10 ml) se adaugă 10% Pd/C (300 mg, 0.1 eq.) şi vasul de reacţie se purjează cu azot gazos timp de 5 min. Amestecul se hidrogenizează cu H2 din balon timp de 12 h. Amestecul se filtrează printr-un strat de Celite şi filtratul se concentrează, se obţine compusul cu un randament de 71% (0.5 g).
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 9.83 (s, 1H), 7.86-7.85 (m, 1H), 7.71-7.70 (m, 1H), 7.35 (s, 1H), 7.04 (s, 1H), 6.88 (s, 1H), 5.45 (br s, 2H), 2.03 (s, 3H).
d) N-(3-(4-brom-2-nitrofenilamino)-5-(tiazol-2-il)fenil)acetamidă
O soluţie de compus din Exemplul 156(c) (0.5 g, 2.14 mmol), 4-brom-1-fluor-2-nitrobenzen (0.47 g, 2.14 mmol, 1.0 eq.) şi fluorură de potasiu (0.19 g, 3.21 mmol, 1.5 eq.) în DMF se încălzeşte la o temperatură de 80°C timp de 7 h. Amestecul se stinge şi se extrage ca în Exemplul 1(d). Solventul se elimină prin distilare şi reziduul se purifică prin cromatografia pe coloană (60-120 silica gel, 40% acetat de etil în hexan), rezultă produsul cu un randament de 24% (0.22 g).
e) N-(3-(2-amino-4-brom fenilamino)-5-(tiazol-2-il)fenil)acetamidă
La o soluţie de compus din Exemplul 156(d) (0.22 g, 0.507 mmol) în THF (15 ml) se adaugă o soluţie of clorură de amoniu (0.11 g, 2.02 mmol, 4 eq.) în apă (5 ml) şi zinc (0.13 g, 2.02 mmol, 4 eq.). Amestecul se agită la temperatura camerei peste noapte şi se filtrează. Filtratul se diluează cu apă şi se extrage ca în Exemplul 1(d). Solventul se elimină prin distilare, se obţine produsul cu un randament de 83% (0.17 g).
f) N-(3-(5-brom-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-5-(tiazol-2-il)fenil)acetamidă
Un amestec de compus din Exemplul 156(e) (0.17 g, 0.42 mmol) şi acid formic (3 ml) se încălzeşte la o temperatură de 80°C timp de 2 h. Acidul formic se elimină prin distilare şi produsul brut se dizolvă în acetat de etil. Stratul de acetat de etil se spală cu apă, cu o soluţie salină saturată şi se usucă deasupra sulfatului de sodiu. Solventul se elimină prin distilare, se obţine produsul cu un randament de 86% (0.15 g).
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 10.52 (s, 1H), 8.77 (s, 1H), 8.32 (s, 1H), 8.07-8.00 (m, 3H), 7.90-7.87 (m, 2H), 7.66-7.63 (m, 1H), 7.55 (s, 1H), 2.13 (s, 3H).
g) N-(3-(5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-5-(tiazol-2-il)fenil)
acetamidă
O soluţie de compus din Exemplul 156(f) (0.2 g, 0.48 mmol) în 1,2-dimetoxietan (15 ml) se degazează prin barbotare cu N2 timp de 5 min. Se adaugă 1-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol (0.15 g, 0.73 mmol, 1.5 eq.) şi amestecul se degazează timp de încă 5 min. Se adaugă Pd(PF3)4 (0.11 g, 0.096 mmol, 0.2 eq.) şi carbonat de sodiu apos (0.1 g, 0.96 mmol, 2.0 eq.) şi urmează metoda din Exemplul 1(d). Reziduul brut al produsului se purifică prin CLÎP preparativă, rezultă produsul cu un randament de 1.5% (3 mg).
1H NMR (300 MHz, CD3OD): δ 8.20-8.11(m, 2H), 8.05-7.82 (m, 5H), 7.68-7.61 (m, 3H), 7.55-7.45 (m, 1H), 3.88 (s, 3H), 2.12 (s, 3H); LC-MS (ESI): Masa calculată: 414.48; Masa observată: 415.0 [M+H]+ (temperatura camerei: 0.31 min).
Exemplul 157.
N-(3-(1H-indol-3-il)-5-(5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)fenil)
acetamidă
a) N-(3-nitro-5-(1-(fenilsulfonil)-1H-indol-3-il)fenil)acetamidă
O soluţie de N-(3-brom-5-nitrofenil)acetamidă (0.38 g, 1.48 mmol) în 1,2-dimetoxietan (15 ml) se degazează prin barbotare cu N2 timp de 5 min. Se adaugă 1-(fenilsulfonil)-3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-indol (0.68 g, 1.77 mmol, 1.2 eq.) şi amestecul se degazează timp de încă 5 min. Se adaugă Pd(dppf)Cl2 (0.12 g, 0.148 mmol, 0.1 eq.) şi carbonat de sodiu apos (0.47 g, 4.45 mmol, 3.0 eq.) şi urmează metoda din Exemplul 1(d). Reziduul brut al produsului se purifică prin cromatografia pe coloană (60-120 silica gel, 30% acetat de etil în hexan), se obţine produsul cu un randament de 77% (0.5 g).
b) N-(3-amino-5-(1-(fenilsulfonil)-1H-indol-3-il)fenil)acetamidă
La o soluţie de compus din Exemplul 157(a) (1 g, 2.29 mmol) în metanol (10 ml) se adaugă 10% Pd/C (100 mg, 0.1 eq.) şi vasul de reacţie se purjează cu azot gazos timp de 5 min. Amestecul se hidrogenează cu H2 din balon timp de 12 h. Amestecul se filtrează printr-un strat de Celite şi filtratul se concentrează, se obţine compusul cu un randament de 89% (0.83 g).
c) N-(3-(4-brom-2-nitrofenilamino)-5-(1-(fenilsulfonil)-1H-indol-3-il)fenil)acetamidă
O soluţie de compus din Exemplul 157(b) (0.83 g, 2.04 mmol), 4-brom-1-fluor-2-nitrobenzen (0.45 g, 2.04 mmol, 1.0 eq.) şi fluorură de potasiu (0.12 g, 2.04 mmol, 1.0 eq.) în DMF (10 ml) se încălzeşte la o temperatură de 130°C timp de 5 h. Amestecul se stinge şi se extrage ca în Exemplul 1(d). Solventul se elimină prin distilare şi reziduul se purifică prin cromatografia pe coloană (60-120 silica gel, 30% acetat de etil în hexan), se obţine produsul cu un randament de 48% (0.6 g).
d) N-(3-(2-amino-4-brom fenilamino)-5-(1-(fenilsulfonil)-1H-indol-3-il)fenil)acetamidă
La o soluţie de compus din Exemplul 157(c) (0.61 g, 1 mmol) în THF (10 ml) şi metanol (10 ml) se adaugă o soluţie de clorură de amoniu (0.53 g, 10 mmol, 10 eq.) în apă (5 ml) şi zinc (0.63 g, 10 mmol, 10 eq.). Amestecul se agită la temperatura camerei timp de 6 h şi se filtrează. Filtratul se diluează cu apă şi se extrage ca în Exemplul 1(d). Solventul se elimină prin distilare, rezultă produsul cu un randament de 70% (0.4 g).
e) N-(3-(5-brom-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-5-(1-(fenilsulfonil)-1H-indol-3-il)fenil)
acetamidă
Un amestec de compus din Exemplul 157(d) (0.4 g, 0.7 mmol) şi acid formic (10 ml) se încălzeşte la o temperatură de 100°C timp de 30 min. Acidul formic se elimină prin distilare şi produsul brut se dizolvă în acetat de etil. Stratul de acetat de etil se spală cu apă, cu o soluţie salină saturată şi se usucă deasupra sulfatului de sodiu. Solventul se elimină prin distilare, se obţine produsul cu un randament de 73% (0.3 g).
f) N-(3-(5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-5-(1-(fenilsulfonil)-1H-indol-3-il)fenil)acetamidă
O soluţie de compus din Exemplul 157(e) (0.3 g, 0.5 mmol) în 1,2-dimetoxietan (15 ml) se degazează prin barbotare cu N2 timp de 5 min. Se adaugă 1-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol (0.13 g, 0.62 mmol, 1.2 eq.) şi amestecul se degazează timp de încă 5 min. Se adaugă Pd(PF3)4 (0.057 g, 0.05 mmol, 0.1 eq.) şi carbonat de sodiu apos (0.16 g, 1.54 mmol, 3.0 eq.) şi se aplică metoda din Exemplul 1(d). Reziduul brut al produsului se purifică prin cromatografia pe coloană (60-120 silica gel, 50% acetat de etil în hexan), rezultă produsul cu un randament de 100% (0.29 g).
CL-MS (ESI): Masa calculată: 586.66; Masa observată: 587.2 [M+H]+ ( temperatura camerei: 1.53 min).
g) N-(3-(1H-indol-3-il)-5-(5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)fenil)acetamidă
La o soluţie de compus din Exemplul 157(f) (0.3 g, 0.5 mmol, 1 eq.) în THF (10 ml) şi metanol (10 ml) se adaugă carbonat de cesiu (0.33 g, 1 mmol, 2 eq.) şi amestecul se agită la temperatura camerei timp de 12 h. Amestecul se stinge şi se extrage ca în Exemplul 1(d). Solventul se elimină prin distilare, se obţine produsul cu un randament de 7% (15 mg).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 11.52 (s, 1H), 10.33 (s, 1H), 8.65 (s, 1H), 8.19 (s, 1H), 8.04-7.89 (m, 4H), 7.68 (d, 1H), 7.60-7.58 (m, 2H), 7.49-7.47 (m, 3H), 7.21-7.13 (m, 2H), 3.88 (s, 3H), 2.13 (s, 3H); CL-MS (ESI): Masa calculată: 446.50; Masa observată: 447.1 [M+H]+ ( temperatura camerei: 0.55 min).
Exemplul 158.
N-(3-(6-metoxipiridin-3-il)-5-(5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)fenil)acetamidă
a) N-(3-(6-metoxipiridin-3-il)-5-nitrofenil)acetamidă
O soluţie de N-(3-brom-5-nitrofenil)acetamidă (1 g, 3.86 mmol) în 1,2-dimetoxietan (20 ml) se degazează prin barbotare cu N2 timp de 5 min. Se adaugă acid (6-Metoxipiridin-3-il)boric (0.77 g, 5.0 mmol, 1.3 eq.) şi amestecul se degazează timp de 5 min. Se adaugă Pd(dppf)Cl2 (0.630 g, 0.77 mmol, 0.2 eq.) şi carbonat de sodiu apos (1.23 g, 11.58 mmol, 3.0 eq.) şi se aplică metoda din Exemplul 1(d). Reziduul brut al produsului se purifică prin cromatografia pe coloană (60-120 silica gel, 40% acetat de etil în hexan), rezultă produsul cu un randament de 81% (0.9 g).
b) N-(3-amino-5-(6-metoxipiridin-3-il)fenil)acetamidă
La o soluţie de compus din Exemplul 158(a) (0.9 g, 3.13 mmol) în metanol (50 ml) se adaugă 10% Pd/C (250 mg) şi vasul de reacţie se purjează cu azot gazos timp de 5 min. Amestecul apoi se hidrogenează cu balonul de H2 timp de 4 h. Amestecul se filtrează printr-un strat de Celite şi filtratul se concentrează, se obţine compusul cu un randament de 99% (0.8 g).
c) N-(3-((4-brom-2-nitrofenil)amino)-5-(6-metoxipiridin-3-il)fenil)acetamidă
O soluţie de compus din Exemplul 158(b) (0.8 g, 3.11 mmol), 4-brom-1-fluor-2-nitrobenzen (0.68 g, 3.11 mmol, 1.0 eq.) şi fluorură de potasiu (0.18 g, 3.111 mmol, 1.0 eq.) în DMF (5 ml) se încălzeşte la o temperatură 90°C timp de 20 h. Amestecul se stinge şi se extrage ca în Exemplul 1(d). Solventul se elimină prin distilare şi reziduul se purifică prin cromatografia pe coloană (60-120 silica gel, 40% acetat de etil în hexan), rezultă produsul cu un randament de 42% (0.6 g).
CL-MS (ESI): Masa calculată: 457.28; Masa observată: 458.9 [M+H]+ (temperatura camerei: 1.71 min).
d) N-(3-((2-amino-4- brom fenil)amino)-5-(6-metoxipiridin-3-il)fenil)acetamidă
La o soluţie de compus din Exemplul 158(c) (0.3 g, 0.66 mmol) în etanol (20 ml) şi apă (5 ml) se adaugă clorură de calciu (0.73 g, 6.6 mmol, 10 eq.) şi pulbere de fier (0.36 g, 6.6 mmol, 10 eq.) şi amestecul se încălzeşte la o temperatură de 90°C timp de 6 h şi se filterează. Filtratul se diluează cu apă şi se extrage ca în Exemplul 1(d). Solventul se elimină prin distilare şi reziduul brut se utilizează direct în etapa următoare.
e) N-(3-(5-brom-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-5-(6-metoxipiridin-3-il)fenil)acetamidă
Un amestec de compus din Exemplul 158(d) (0.26 g, 0.61 mmol) şi acid formic (5 ml) se încălzeşte la o temperatură de 100°C timp de 2 h. Acidul formic se elimină prin distilare şi produsul brut se dizolvă în acetat de etil. Stratul de acetat de etil se spală cu apă, cu o soluţie salină saturată şi se usucă deasupra sulfatului de sodiu. Solventul se elimină prin distilare şi reziduul se purifică prin cromatografia pe coloană (60-120 silica gel, 10% metanol în clorform), rezultă produsul cu un randament de 86% (0.23 g).
CL-MS (ESI): Masa calculată: 437.29; Masa observată: 438.0 [M+H]+ ( temperatura camerei: 1.52 min).
f) N-(3-(6-metoxipiridin-3-il)-5-(5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)fenil)acetamidă
O soluţie de compus din Exemplul 158(e) (0.22 g, 0.5 mmol) în 1,2-dimetoxietan (20 ml) se degazează prin barbotare cu N2 timp de 5 min. Se adaugă 1-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol (0.11 g, 0.55 mmol, 1.1 eq.) şi amestecul se degazează timp de încă 5 min. Se adaugă Pd(PF3)4 (0.116 g, 0.1 mmol, 0.2 eq.) şi carbonat de sodiu apos (0.16 g, 1.5 mmol, 3.0 eq.) şi se aplică metoda din Exemplul 1(d). Reziduul brut al produsului se purifică prin CLÎP preparativă, se obţine produsul cu un randament de 18% (40 mg).
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 10.4 (s, 1H), 8.82 (s, 1H), 8.55 (s, 1H), 8.23 (s, 1H), 8.1-8.04 (m, 2H), 7.98-7.91 (m, 2H), 7.85 (s, 1H), 7.74-7.65 (m, 3H), 6.97 (d, 1H), 3.92 (s, 3H), 3.88 (s, 3H), 2.12 (s, 3H); CL-MS (ESI): Masa calculată: 438.48; Masa observată: 439.1 [M+H]+ (temperatura camerei: 0.4 min).
Exemplul 159.
N-(5-(5-(1H-pirazol-1-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-2',4'-difluor-[1,1'-bifenil]-3-il)propionamidă
La o soluţie de compus din Exemplul 29(a) (0.5 g, 1.3 mmol) în DMF (10 ml) se adaugă HATU (0.98 g, 2.6 mmol, 2.0 eq.), urmată de DIPEA (0.5 g, 3.9 mmol, 3 eq.) şi acid propionic (0.19 g, 2.6 mmol, 2.0 eq.). Amestecul se agită timp de 4 h şi apoi se stinge şi se extrage ca în Exemplul 1(d). Solventul se elimină prin distilare şi reziduul se purifică prin CLÎP preparativă, se obţine produsul cu un randament de 9% (50 mg).
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 10.12 (s, 1H), 8.9-8.8 (s, 1H ), 8.6 (d, 1H), 8.2 (s, 1H), 8.12 (s, 1H), 7.95 (d, 1H), 7.89-7.82 (m, 2H), 7.8-7.7 (m, 2H), 7.55 (s, 1H), 7.45-7.40 (m, 1H), 7.3-7.22 (m, 1H), 6.6-6.52 (s, 1H), 2.4 (cvartet, 2H), 1.15 (t, 3H); CL-MS (ESI): Masa calculată: 443.45; Masa observată: 444.1 [M+H]+ (temperatura camerei: 1.58 min).
Exemplul 160.
N-(5-(5-(1H-pirazol-1-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-2',4'-difluor-[1,1'-bifenil]-3-il)isobutiramidă
Compusul se prepară din compusul din Exemplul 29(a) utilizând metodele din Exemplul 159.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 10.28 (s, 1H), 8.8 (s, 1H), 8.58 (d, 1H), 8.22 (d, 1H), 8.11 (s, 1H), 7.95 (d, 1H), 7.92 (d, 1H), 7.87 (d, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.45 (d, 1H), 7.25 (s, 1H), 6.55-6.54 (m, 1H), 2.67-2.58 (m, 1H), 1.12 (d, 6H); CL-MS (ESI): Masa calculată: 457.47; Masa observată: 458.1 [M+H]+ (temperatura camerei: 1.6 min).
Exemplul 161.
N-(5-(5-(1H-pirazol-1-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-2',4'-difluor-[1,1'-bifenil]-3-il)ciclopropanecarboxamidă
Compusul se prepară din compusul din Exemplul 29(a) utilizând metodele din Exemplul 159.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 10.63 (s, 1H), 8.72 (s, 1H), 8.57 (d, 1H), 8.21 (d, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.93-7.74 (m, 5H), 7.52 (s, 1H), 7.46-7.39 (m, 1H), 7.29-7.23 (m, 1H), 6.55 (s, 1H), 1.85-1.79 (m, 1H), 0.87 (d, 4H); CL-MS (ESI): Masa calculată: 455.46; Masa observată: 456.1 [M+H]+ ( temperatura camerei: 1.58 min).
Exemplul 162.
N-(5-(5-(1H-pirazol-1-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-2',4'-difluor-[1,1'-bifenil]-3-il)pivalamidă
Compusul se prepară din compusul din Exemplul 29(a) utilizând metodele din Exemplul 159.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.65 (s, 1H), 8.74 (s, 1H), 8.0 (d, 1H), 8.23 (d, 1H), 8.17 (s, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.95-7.92 (m, 1H), 7.84-7.81 (m, 1H), 7.78-7.72 (m, 2H), 7.54 (s, 1H), 7.48-7.42 (m, 1H), 7.29-7.25 (m, 1H), 6.57-6.56 (m, 1H), 1.27 (s, 9H); CL-MS (ESI): Masa calculată: 471.5; Masa observată: 472.2 [M+H]+ (temperatura camerei: 1.68 min).
Exemplul 163.
N-(5-(5-(1H-pirazol-1-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-2',4'-difluor-[1,1'-bifenil]-3-il)-2-morfolinacetamidă
La o soluţie de compus din Exemplul 29(a) (0.1 g, 0.26 mmol) în DMF (3 ml) se adaugă EDC (74 mg, 0.39 mmol, 1.5 eq.), HOBt (70 mg, 0.52 mmol, 2 eq.), urmată de DIPEA (0.1 g, 0.77 mmol, 3 eq.) şi acidul 2-morfolinoacetic (Exemplul intermediar10) (56 mg, 0.39 mmol, 1.5 eq.). Amestecul se agită timp de 2 h şi apoi se stinge şi se extrage ca în Exemplul 1(d). Solventul se elimină prin distilare şi reziduul brut se purifică prin CLÎP preparativă, se obţine produsul cu un randament de 27% (36 mg).
1H NMR (400 MHz, D2O): δ 8.74 (s, 1H), 8.60 (d, 1H), 8.24 (d, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.96-7.91 (m, 2H), 7.84-7.76 (m, 3H), 7.57 (s, 1H),7.49-7.40 (m, 1H), 7.35-7.22 (m, 1H), 6.56 (m, 1H), 3.66 (t, 4H), 3.61-3.59 (m, 4H), 3.21 (s, 2H); CL-MS (ESI): Masa calculată: 514.53; Masa observată: 515.1 [M+H]+ (temperatura camerei: 0.53 min).
Exemplul 164.
N-(2',4'-difluor-5-(5-(1-(1-metilpiperidin-4-il)-1H-1,2,3-triazol-4-il)-1H-benzo[d]
imidazol-1-il)-[1,1'-bifenil]-3-il)acetamidă
Un amestec de compus din Exemplul 17(e) (0.7 g, 1.8 mmol), 4-azido-1-metilpiperidină (0.3 g, 2.17 mmol, 1.2 eq.), ascorbat de sodiu (0.35 g, 1.8 mmol, 1.0 eq.) şi sulfat pentahidrat de cupru (0.22 g, 0.9 mmol, 0.5 eq.) în DMSO, DCM şi apă (1:1:1,3 ml) se agită timp de 12 h la temperatura camerei. Amestecul se stinge cu apă şi precipitatul format se filtrează şi se usucă, se obţine produsul brut, care se recristalizează din dietil eter, rezultă produsul cu un randament de 71% (0.67 g).
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 10.41 (s, 1H), 8.75 (s, 2H), 8.28 (d, 1H), 8.11 (s, 1H), 7.95-7.92 (m, 1H), 7.81-7.74 (m, 2H), 7.53 (s, 1H), 7.45 (m, 1H), 7.27 (m, 1H), 3.66-3.62 (m, 1H), 3.26-3.22 (m, 4H), 2.87 (s, 3H), 2.27-2.22 (m, 4H), 2.12 (m, 3H); CL-MS (ESI): Masa calculată: 527.57; Masa observată: 528.2 [M+H]+ (temperatura camerei: 0.19 min).
Exemplul 165.
N-(2',4'-difluor-5-(5-(1-(1-metilpiperidin-4-il)-1H-1,2,3-triazol-4-il)-1H-benzo[d]
imidazol-1-il)-[1,1'-bifenil]-3-il)etansulfonamidă
a) 2',4'-difluor-5-(5-(1-(1-metilpiperidin-4-il)-1H-1,2,3-triazol-4-il)-1H-benzo[d]
imidazol-1-il)-[1,1'-bifenil]-3-amină
O soluţie de compus din Exemplul 164 (0.48 g, 0.91 mmol) în 6N HCl (10 ml) se încălzeşte la o temperatură de 70°C timp de 3 h. Amestecul se stinge cu o soluţie de NaHCO3 şi se extrage ca în Exemplul 1(d). Solventul se elimină prin distilare, rezultă produsul cu un randament de 27% (0.12 g).
b) N-(2',4'-difluor-5-(5-(1-(1-metilpiperidin-4-il)-1H-1,2,3-triazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-[1,1'-bifenil]-3-il)etansulfonamidă
La o soluţie de compus din Exemplul 165(a) (60 mg, 0.123 mmol) în DCM (2 ml) se adaugă piridină (19 mg, 0.246 mmol, 2.0 eq.), urmată de etansulfonil clorură (19 mg, 0.148 mmol, 1.2 eq.). Reacţia se monitorizează prin LCMS. După finisarea reacţiei solventul se elimină sub presiune redusă şi produsul brut se purifică prin flash cromatografie (utilizând 2% metanol în cloroform), se obţine produsul cu un randament de 13% (9 mg).
CL-MS (ESI): Masa calculată: 577.65; Masa observată: 578.2 [M+H]+ (temperatura camerei: 0.42 min).
Exemplul 166.
N-(2',4'-difluor-5-(5-(1-(1-metilpiperidin-4-il)-1H-1,2,3-triazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-[1,1'-bifenil]-3-il)ciclopropansulfonamidă
Compusul se prepară din compusul din Exemplul 164 utilizând metodele din Exemplul 165 şi ciclopropan sulfonil clorură.
CL-MS (ESI): Masa calculată: 553.61; Masa observată: 554.2 [M+H]+ (temperatura camerei: 0.57 min).
Exemplul 167.
N-(2',4'-difluor-5-(5-(1-isopropil-1H-pirazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-[1,1'-bifenil]-3-il)acetamidă
Compusul se prepară din compusul din Exemplul intermediar 12 utilizând metoda din Exemplul 8.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 10.43 (s, 1H), 9.12 (s, 1H), 8.34 (s, 1H), 8.12 (s, 1H), 8.02-7.97 (m, 2H), 7.81 (s, 1H), 7.75-7.67 (m, 3H), 7.55 (s, 1H), 7.47-7.41 (m, 1H), 7.29-7.22 (m, 1H), 4.52-4.45 (m, 1H), 2.10 (s, 3H), 1.45 (d, 6H); CL-MS (ESI): Masa calculată: 471.5; Masa observată: 471.6 [M+H]+ (temperatura camerei: 1.4 min).
Exemplul 168.
N-(2',4'-difluor-5-(5-(1-metil-1H-pirazol-3-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-[1,1'-bifenil]-3-il)acetamidă
a) N-(5-((4-acetil-2-nitrofenil)amino)-2',4'-difluor-[1,1'-bifenil]-3-il)acetamidă
O soluţie de compus din Exemplul 1(e) (0.6 g, 2.28 mmol), 1-(4-fluor-3-nitrofenil)etanonă (0.4 g, 2.28 mmol, 1.0 eq.) şi fluorură de potasiu (0.26 g, 4.56 mmol, 2.0 eq.) în DMF se încălzeşte la o temperatură de 80°C timp de 7 h. Amestecul se stinge şi se extrage ca în Exemplul 1(d). Solventul se elimină prin distilare şi reziduul se purifică prin cromatografia pe coloană (60-120 silica gel, 1% metanol în cloroform), se obţine produsul cu un randament de 68% (0.66 g).
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 10.18 (s, 1H), 9.83 (s, 1H), 8.63 (d, 1H), 8.01 (m, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.59 (m, 2H), 7.35 (m, 1H), 7.27-7.16 (m, 3H), 2.52 (s, 3H), 2.05 (s, 3H).
b) (E)-N-(5-((4-(3-(dimetilamino)acriloil)-2-nitrofenil)amino)-2',4'-difluor-[1,1'-bifenil]-3-il)acetamidă
La o soluţie de compus din Exemplul 168(a) (0.66 g, 1.55 mmol) în DMF (4 ml) şi etanol (4 ml) se adaugă DMF dimetilacetal (7 ml) şi se agită la o temperatură de 110°C timp de 12 h. Amestecul se extrage ca în Exemplul 1(d). Solventul se elimină prin distilare, se obţine produsul cu un randament de 89% (0.66 g), care se utilizează direct în etapa următoare.
c) N-(2',4'-difluor-5-((4-(1-metil-1H-pirazol-3-il)-2-nitrofenil)amino)-[1,1'-bifenil]-3-il)acetamidă
La o soluţie de compus din Exemplul 168(b) (0.66 g, 1.37 mmol) în etanol (15 ml) se adaugă metil hidrazină (7 ml) şi se agită la temperatura camerei peste noapte. Amestecul se stinge cu apă răcită şi substanţa solidă format se filtrează, se spală cu apă şi se utilizează în etapa următoare.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 10.12 (s, 1H), 9.52 (s, 1H), 8.19 (d, 1H), 7.73-7.60 (m, 2H), 7.59-7.54 (m, 2H), 7.46-7.35 (m, 3H), 7.30-7.14 (m, 2H), 6.44 (d, 1H), 3.85 (s, 3H), 2.05 (s, 3H).
d) N-(5-((2-amino-4-(1-metil-1H-pirazol-3-il)fenil)amino)-2',4'-difluor-[1,1'-bifenil]-3-il)acetamidă
La o soluţie de compus din Exemplul 168(c) (0.5 g, 1.07 mmol) în THF (20 ml) se adaugă o soluţie de clorură de amoniu (0.23 g, 4.28 mmol, 4 eq.) în apă (10 ml) şi zinc (0.28 g, 4.28 mmol, 4 eq.). Amestecul se agită la temperatura camerei timp de 4 h şi se filtrează. Filtratul se diluează cu apă şi se extrage ca în Exemplul 1(d). Solventul se elimină prin distilare, se obţine produsul cu un randament de 65% (0.3 g).
CL-MS (ESI): Masa calculată: 433.45; Masa observată: 434.1 [M+H]+ (temperatura camerei: 0.49 min).
e) N-(2',4'-difluor-5-(5-(1-metil-1H-pirazol-3-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-[1,1'-bifenil]-3-il)acetamidă
Un amestec de compus din Exemplul 168(d) (0.3 g, 0.69 mmol) şi acid formic (3 ml) se încălzeşte la o temperatură de 100°C timp de 2 h. Acidul formic se elimină prin distilare şi produsul brut se extrage cu acetat de etil. Solventul se elimină prin distilare şi reziduul se purifică prin CLÎP preparativă, se obţine produsul cu un randament de 9% (28 mg).
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 10.42 (s, 1H), 8.81 (s, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.83-7.72 (m, 3H), 7.54-7.42 (m, 4H), 7.30-7.25 (m, 1H), 6.45 (d, 1H), 3.9 (s, 3H), 2.13 (s, 3H); LC-MS (ESI): Masa calculată: 443.45; Masa observată: 443.7 [M+H]+ (temperatura camerei: 1.37 min).
Exemplul 169.
N-(5-(5-(4,5-dihidro-1H-imidazol-2-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-2',4'-difluor-[1,1'-bifenil]-3-il)acetamidă
a) N-(5-((4-(4,5-dihidro-1H-imidazol-2-il)-2-nitrofenil)amino)-2',4'-difluor-[1,1'-bifenil]-3-il)acetamidă
La o soluţie de compus of Exemplul 22(a) (200 mg, 0.49 mmol) în DCM (10 ml) la 0°C se adaugă etilen diamină (0.036 ml, 0.54 mmol, 1.1 eq.), urmată de N-bromsuccinimidă (95 mg, 0.54 mmol, 1.1 eq.). Amestecul se agită timp de 12 h, se stinge cu apă şi se extrage ca în Exemplul 2(b). Solventul se elimină prin distilare şi reziduul se purifică prin cromatografia pe coloană (60-120 silica gel, 20% metanol în cloroform), rezultă produsul cu un randament de 50% (0.11 g).
CL-MS (ESI): Masa calculată: 451.43; Masa observată: 452.1 [M+H]+ (temperatura camerei: 0.63 min).
b) N-(5-((2-amino-4-(4,5-dihidro-1H-imidazol-2-il)fenil)amino)-2',4'-difluor-[1,1'-bifenil]-3-il)acetamidă
La o soluţie de compus din Exemplul 169(a) (0.11 g, 0.23 mmol) în THF (10 ml) se adaugă o soluţie of clorură de amoniu (50 mg, 0.93 mmol, 4 eq.) în apă (10 ml) şi zinc (60 mg, 0.93 mmol, 4 eq.). Amestecul se agită la temperatura camerei timp de 4 h şi se filtrează. Filtratul se diluează cu apă şi se extrage ca în Exemplul 1(d). Solventul se elimină prin distilare, se obţine produsul cu un randament de 88% (85 mg).
CL-MS (ESI): Masa calculată: 421.44; Masa observată: 422.2 [M+H]+ (temperatura camerei: 0.49 min).
c) N-(5-(5-(4,5-dihidro-1H-imidazol-2-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-2',4'-difluor-[1,1'-bifenil]-3-il)acetamidă
Un amestec de compus din Exemplul 169(b) (80 mg, 0.19 mmol) şi acid formic (3 ml) se încălzeşte la o temperatură de 100°C timp de 4 h. Acidul formic se elimină prin distilare şi produsul brut se extrage cu acetat de etil. Solventul se elimină prin distilare şi reziduul se purifică prin CLÎP preparativă, rezultă produsul cu un randament de 12% (10 mg).
1H NMR (400 MHz, D2O): δ 8.75 (s, 1H), 8.33 (s, 1H),7.96 (s, 1H), 7.84-7.79 (m, 2H), 7.74 (s, 1H), 7.66-7.6 (m, 1H), 7.47 (s, 1H), 7.29-7.23 (m, 1H), 7.19-7.14 (m, 1H), 3.99 (m, 4H), 2.06 (s, 3H); LC-MS (ESI): Masa calculată: 431.44; Masa observată: 432.1 [M+H]+ (temperatura camerei: 0.36 min).
Exemplul 170.
N-(4'-fluor-5-(5-(6-fluorpiridin-3-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-[1,1'-bifenil]-3-il)acetamidă
Compusul se sintetizează utilizând metodele din Exemplul 53.
CL-MS (ESI): Masa calculată: 440.44; Masa observată: 441.1 [M+H]+ (temperatura camerei: 1.57 min).
Exemplul 171.
N-(3-(5-(1-Etil-1H-pirazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-5-(1H-pirol-1-il)fenil)acetamidă
La o soluţie de compus din Exemplul 87(g) (1.5 g, 3.8 mmol) în 1,2-dimetoxietan (40 ml), se adaugă compusul din Exemplul intermediar13 (1.68 g, 7.59 mmol, 2 eq.), carbonat de sodiu (1 g, 9.5 mmol, 2.5 eq.) şi apă (4 ml) şi amestecul se degazează timp de 15 min (barbotare cu N2). Se adaugă Pd(PF3)4 (0.9 g, 0.76 mmol, 0.2 eq.) şi amestecul se încălzeşte la o temperatură de 100°C timp de 2 h. Amestecul se stinge şi se extrage ca în Exemplul 1(d). Solventul se elimină prin distilare şi reziduul se purifică prin cromatografia pe coloană, se obţine compusul cu un randament de 74% (1.15 g).
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 8.86 (m, 1H), 8.26 (m, 1H), 7.99-7.94 (m, 2H), 7.87-7.80 (m, 2H), 7.72-7.60 (m, 3H), 7.39 (s, 2H), 6.31 (s, 2H), 4.15 (cvartet, 2H), 2.10 (s, 3H), 1.40 (t, 3H); CL-MS (ESI): Masa calculată: 410.47; Masa observată: 411.2 [M+H]+ (temperatura camerei: 1.11 min).
Exemplul 172.
N-(3-(5-(1-Etil-1H-pirazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-5-(1H-pirol-1-il)fenil)etansulfonamidă
a) 3-(5-(1-Etil-1H-pirazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-5-(1H-pirol-1-il)anilină
Un amestec din 20% NaOH (5 ml) şi compus din Exemplul 171 (0.9 g, 2.12 mmol) în 25 ml of etanol se încălzeşte la o temperatură de 90°C timp de 2 h. Amestecul se diluează cu acetat de etil (100 ml) şi stratul organic se spală cu apă (50 ml) şi cu o soluţie salină saturată (25 ml). Solventul se elimină prin distilare şi reziduul se purifică prin cromatografia pe coloană pe silica gel, se obţine compusul cu un randament de 78% (0.7 g).
c) N-(3-(5-(1-Etil-1H-pirazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-5-(1H-pirol-1-il)fenil)etansulfonamidă
La o soluţie de compus din Exemplul 172(a) (75 mg, 0.2 mmol) în DCM (1 ml) se adaugă piridină (0.5 ml) şi etansulfonil clorură (52 mg, 0.4 mmol, 2 eq.) şi amestecul se agită la temperatura camerei timp de 12 h. Piridina se elimină prin distilare şi reziduul se purifică prin CLÎP preparativă, se obţine compusul cu un randament de 25% (23 mg).
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 10.31 (s, 1H), 8.74 (s, 1H), 8.26 (s, 1H), 7.98 (d, 2H),7.69-7.61 (m, 3H), 7.42-7.38 (m, 4H), 6.33 (s, 2H), 4.15 (cvartet, 2H), 3.16 (cvartet, 2H), 1.43 (t, 3H), 1.25 (t, 3H); CL-MS (ESI): Masa calculată: 460.55; Masa observată: 461.18 [M+H]+ (temperatura camerei: 1.38 min).
Exemplul 173.
N-(3-(5-(1-Isopropil-1H-pirazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-5-(1H-pirol-1-il)fenil)acetamidă
Compusul se prepară din compusul din Exemplul intermediar12, utilizând metoda din Exemplul 171.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 10.40 (s, 1H), 8.67 (s, 1H), 8.29 (s, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.86-7.81 (m, 2H), 7.70-7.59 (m, 3H), 7.41 (s, 2H), 6.32 (s, 2H), 4.53-4.49 (m, 1H), 2.12 (s, 3H), 1.46 (d, 6H); CL-MS (ESI): Masa calculată: 424.5; Masa observată: 425.2 [M+H]+ (temperatura camerei: 1.34 min).
Exemplul 174.
N-(3-(5-(1-Isopropil-1H-pirazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-5-(1H-pirol-1-il)fenil)metansulfonamidă
a) 3-(5-(1-Isopropil-1H-pirazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-5-(1H-pirol-1-il)anilină
Un amestec din 20% NaOH (5 ml) şi compus din Exemplul 173 (1 g, 2.43 mmol) în 25 ml etanol se încălzeşte la o temperatură de 90°C timp de 2 h. Amestecul se diluează cu acetat de etil (100 ml) şi stratul organic se spală cu apă (50 ml) şi cu o soluţie salină saturată (25 ml). Solventul se elimină prin distilare şi produsul brut se purifică prin cromatografia pe coloană pe silica gel, se obţine compusul cu un randament de 93% (0.75 g).
b) N-(3-(5-(1-Isopropil-1H-pirazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-5-(1H-pirol-1-il)fenil)metansulfonamidă
La o soluţie de compus din Exemplul 174(a) (100 mg, 0.26 mmol) în DCM (1 ml) se adaugă piridină (0.5 ml) şi etansulfonil clorură (60 mg, 0.52 mmol, 2 eq.) şi amestecul se agită la temperatura camerei timp de 12 h. Piridina se elimină prin distilare şi reziduul se purifică prin CLÎP preparativă, se obţine compusul cu un randament de 8% (10 mg).
1H NMR (300 MHz, CD3OD): δ 9.20 (s, 1H), 8.18 (s, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.80 (s, 2H), 7.62 (s, 1H), 7.49 (m, 2H), 7.31 (m, 2H), 6.35 (m, 2H), 4.65-4.51 (m, 1H), 3.14 (s, 3H), 1.55 (d, 6H); CL-MS (ESI): Masa calculată: 461.0; Masa observată: 460.55 [M+H]+ (temperatura camerei: 1.44 min).
Exemplul 175.
N-(3-(5-(1-isopropil-1H-pirazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-5-(1H-pirol-1-il)fenil)etansulfonamidă
Compusul se prepară din compusul din Exemplul 173, utilizând metoda din Exemplul 174.
1H NMR (300 MHz, CD3OD): δ 9.05 (s, 1H), 8.16 (s, 1H), 7.99-7.93 (m, 2H), 7.77 (s, 2H), 7.58 (s, 1H), 7.47 (m, 2H), 7.30 (m, 2H), 6.35 (m, 2H), 4.60-4.51 (m, 1H), 3.30 (cvartet, 2H), 1.56-1.54 (d, 6H), 1.38 (t, 3H); CL-MS (ESI): Masa calculată: 474.58; Masa observată: 475.1 [M+H]+ (temperatura camerei: 1.50 min).
Exemplul 176.
N-(2',4'-difluor-5-(6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-il)-[1,1'-bifenil]-3-il)propionamidă
La o soluţie de acid propionic (20 mg, 0.274 mmol) în DMF (2 ml) se adaugă HATU (155 mg, 0.41 mmol, 1.5 eq.) şi amestecul se agită la temperatura camerei timp de 0.5 h. Se adaugă compusul din Exemplul 132(a) (110 mg, 0.274 mmol) şi DIPEA (0.15 ml, 0.821 mmol, 3 eq.) şi amestecul se agită timp de 12 h, se stinge cu apă şi se extrage cu DCM (3 × 50 ml). Stratul organic combinat se spală cu apă, se obţine un precipitat, care se filtrează. Produsul brut se purifică prin CLÎP preparativă, se obţine produsul (14 mg).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10.23 (s, 1H), 8.92 (s, 1H), 8.72 (d, 1H), 8.41 (d, 1H), 8.33-8.31 (m, 2H), 8.04 (d, 1H), 7.89 (d, 1H), 7.75-7.69 (m, 2H), 7.48-7.42 (m, 1H), 7.29-7.25 (m, 1H), 3.90 (s, 3H), 2.40 (cvartet, 2H), 1.11 (t, 3H); CL-MS (ESI): Masa calculată: 458.46; Masa observată: 459.1 [M+H]+ (temperatura camerei: 1.44 min).
Exemplul 177.
N-(2',4'-difluor-5-(6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-il)-[1,1'-bifenil]-3-il)ciclopropancarboxamidă
Compusul se prepară utilizând metoda din Exemplul 176.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10.62 (s, 1H), 8.94 (s, 1H), 8.72 (d, 1H), 8.41 (d, 1H), 8.31 (d, 2H), 8.04 (s, 1H), 7.88 (br s, 1H), 7.72-7.68 (m, 2H), 7.47-7.41 (m, 1H), 7.29-7.25 (m. 1H), 3.89 (s, 3H), 1.85 (m, 1H), 0.84 (d, 4H); CL-MS (ESI): Masa calculată: 470.4; Masa observată: 471.1 [M+H]+ (temperatura camerei: 1.52 min).
Exemplul 178.
N-(2',4'-difluor-5-(6-(6-fluorpiridin-3-il)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-il)-[1,1'-bifenil]-3-il)acetamidă
O soluţie de compus din Exemplul 131(c) (330 mg, 0.75 mmol) în 1,2-dimetoxietan (10 ml) se degazează prin barbotare cu N2 timp de 5 min. Se adaugă acidul (6-fluorpiridin-3-il)boric (130 mg, 0.9 mmol, 1.2 eq.) şi amestecul se degazează timp de încă 5 min. Se adaugă Pd(dppf)Cl2 (120 mg, 0.15 mmol, 0.2 eq.) şi carbonat de sodiu apos (290 mg, 2.7 mmol, 3.0 eq.) şi urmează metoda din Exemplul 1(d). Reziduul brut al produsului se purifică prin CLÎP preparativă, rezultă produsul.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10.40 (s, 1H), 9.03 (s, 1H), 8.79 (d, 1H), 8.68 (s, 1H), 8.60 (s, 1H), 8.43 (dt, 1H), 8.30 (s, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.70 (s, 2H), 7.47-7.26 (m, 3H), 2.07 (s, 3H); CL-MS (ESI): Masa calculată: 459.4; Masa observată: 460.1 [M+H]+ (temperatura camerei: 1.53 min).
Exemplul 179.
N-(5-(6-(1H-pirazol-1-il)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-il)-2'-fluor-4'-metoxi-[1,1'-bifenil]-3-il)acetamidă
Compusul se prepară utilizând metodele din Exemplul 148 pornind de la N-(3- brom -5-nitrofenil)acetamidă (0.8 g, 3.089 mmol) şi acidul 2-fluor-4-metoxifenil)boric (0.63 g, 3.71 mmol, 1.2 eq.).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10.39 (s, 1H), 9.05 (s, 1H), 9.02 (d, 1H), 8.67 (d, 2H), 8.26 (s, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.84 (d, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.59 (t, 1H), 7.04-6.95 (m, 2H), 6.64 (t, 1H), 3.85 (s, 3H), 2.13 (s, 3H); CL-MS (ESI): Masa calculată: 442.45; Masa observată: 443.1 [M+H]+ (temperatura camerei: 1.42 min).
Exemplul 180.
N-(2'-fluor-4'-metoxi-5-(6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-il)-[1,1'-bifenil]-3-il)acetamidă
O soluţie de compus din Exemplul 179(e) (250 mg, 0.549 mmol) în 1,2-dimetoxietan (10 ml) se degazează prin barbotare cu N2 timp de 5 min. Se adaugă 1-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol (137 mg, 0.66 mmol, 1.2 eq.) şi amestecul se degazează timp de încă 5 min. Se adaugă Pd(PF3)4 (63 mg, 0.0549 mmol, 0.1 eq.) şi carbonat de sodiu apos (117 mg, 1.1 mmol, 2.0 eq.) şi urmează metoda din Exemplul 1(d). Reziduul brut al produsului se purifică prin CLÎP preparativă, se obţine produsul cu un randament de 90% (225 mg).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10.39 (s, 1H), 8.92 (s, 1H), 8.71 (d, 1H), 8.41 (d, 1H), 8.30 (s, 1H), 8.25 (t, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.84 (d, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.58 (t, 1H), 7.03-6.93 (m, 2H), 3.90 (s, 3H), 3.84 (s, 3H), 2.11 (s, 3H); CL-MS (ESI): Masa calculată: 456.47; Masa observată: 456.6 [M+H]+ (temperatura camerei: 1.07 min).
Exemplul 181.
N-(2',4'-difluor-5-(6-(1-(1-metilpiperidin-4-il)-1H-1,2,3-triazol-4-il)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-il)-[1,1'-bifenil]-3-il)acetamidă
a) N-(2',4'-difluor-5-((5-iod-3-nitropiridin-2-il)amino)-[1,1'-bifenil]-3-il)acetamidă
O soluţie de compus din Exemplul 1(e) (2.58 g, 9.85 mmol), 2-clor-5-iodo-3-nitropiridină din Exemplul intermediar14 (2.8 g, 9.85 mmol, 1.0 eq.) şi fluorură de potasiu (0.57 g, 9.85 mmol, 1.0 eq.) în DMF (30 ml) se încălzeşte la o temperatură de 130°C timp de 5 h. Amestecul se stinge şi se extrage ca în Exemplul 1(d). Solventul se elimină prin distilare şi reziduul se purifică prin cromatografia pe coloană (60-120 silica gel, 30% acetat de etil în hexan), se obţine produsul cu un randament de 40% (2.0 g).
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 10.10 (s, 1H), 9.95 (s, 1H), 8.74 (d, 1H), 8.66 (d, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.60-7.52 (m, 2H), 7.42-7.34 (m, 2H), 7.24-7.21 (m, 1H), 2.07 (s, 3H), CL-MS (ESI): Masa calculată: 510.2; Masa observată: 510.9 [M+H]+ (temperatura camerei: 1.75 min).
b) N-(5-((3-amino-5-iodpiridin-2-il)amino)-2',4'-difluor-[1,1'-bifenil]-3-il)acetamidă
La o soluţie de compus din Exemplul 181(a) (0.5 g, 0.98 mmol) în THF (30 ml) se adaugă o soluţie de clorură de amoniu (0.2 g, 3.92 mmol, 4 eq.) în apă (15 ml) şi zinc (0.25 g, 3.92 mmol, 4 eq.). Amestecul se agită la temperatura camerei timp de 3 h şi se filtrează. Filtratul se diluează cu apă şi se extrage ca în Exemplul 1(d). Solventul se elimină prin distilare, rezultă produsul cu un randament de 64% (0.3 g).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.96 (s, 1H), 7.99 (s ,1H), 7.90 (s, 1H), 7.61 (d, 1H), 7.50 (cvartet, 1H) 7.43 (s, 1H), 7.39-7.33 (m, 1H), 7.28 (s, 1H), 7.22-7.18 (m, 2H), 5.39 (s, 2H), 2.05 (s, 3H); CL-MS (ESI): Masa calculată: 480.2; Masa observată: 481.1 [M+H]+ (temperatura camerei: 1.53 min).
c) N-(2',4'-difluor-5-(6-iodo-3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-il)-[1,1'-bifenil]-3-il)acetamidă
Un amestec de compus din Exemplul 181(b) (3.12 g, 1.5 g) şi acid formic (15 ml) se încălzeşte la o temperatură de 90°C timp de 1 h. Acid formic se elimină apoi prin distilare şi reziduul se dizolvă în acetat de etil. Stratul de acetat de etil se spală cu apă, cu o soluţie salină saturată şi se usucă deasupra sulfatului de sodiu. Solventul se elimină prin distilare, se obţine produsul cu un randament de 92% (1.4 g).
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 10.38 (s, 1H), 8.93 (s, 1H), 8.63 (s, 2H), 8.21 (s, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.74-7.64 (m, 2H), 7.42 (t, 1H), 7.26 (t, 1H), 2.11 (s, 3H); LC-MS (ESI): Masa calculată: 490.2; Masa observată: 491.1 [M+H]+ (temperatura camerei: 1.60 min).
d) N-(2',4'-difluor-5-(6-((trimetilsilil)etinil)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-il)-[1,1'-bifenil]-3-il)acetamidă
O soluţie de compus din Exemplul 181(c) (1.6 g, 3.265 mmol) în DMF-Et3N (1:1; 60 ml) se degazează prin barbotare cu N2 timp de 15 min. Se adaugă consecutiv Pd(PF3)4 (0.18 g, 0.163 mmol, 0.05 eq.), iodură de cupru(I) (62 mg, 0.326 mmol, 0.1 eq.) şi etiniltrimetilsilan (0.38 g, 3.91 mmol, 1.2 eq.) şi amestecul se agită timp de 12 h la temperatura camerei. Amestecul se stinge şi se extrage ca în Exemplul 1(d). Solventul se elimină prin distilare şi reziduul se purifică prin cromatografia pe coloană (60-120 silica gel, 40% acetat de etil în hexan), se obţine produsul cu un randament de 73% (1.1 g).
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 10.41 (s, 1H), 9.02 (s, 1H), 8.52 (d, 1H), 8.33 (d, 1H), 8.21 (s, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.73-7.64 (m, 2H), 7.43 (m, 1H), 7.26 (m, 1H), 2.11 (s, 3H), 0.27 (s, 9H); CL-MS (ESI): Masa calculată: 460.55; Masa observată: 461.2 [M+H]+ (temperatura camerei: 1.83 min).
e) N-(5-(6-etinil-3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-il)-2',4'-difluor-[1,1'-bifenil]-3-il)acetamidă
La o soluţie de compus din Exemplul 181(d) (1.1 g, 2.4 mmol) în THF la o temperatură de 0°C se adaugă TBAF (1 M în THF; 0.6 ml, 2.4 mmol, 1.0 eq.) şi amestecul se agită timp de 0.5 h. Amestecul se filtrează pe un strat de siliciu şi se distilează, rezultă reziduul brut, care se purifică prin cromatografia pe coloană (60-120 silica gel, 5% metanol în cloroform), se obţine produsul cu un randament de 86% (0.8 g).
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 10.39 (s, 1H), 9.03 (s, 1H), 8.56 (d, 1H), 8.38 (d, 1H), 8.23 (s, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.75-7.66 (m, 2H), 7.48-7.41 (m, 1H), 7.30-7.24 (m, 1H), 4.39 (s, 1H), 2.07 (s, 3H); CL-MS (ESI): Masa calculată: 388.3; Masa observată: 389.2 [M+H] + (temperatura camerei: 1.49 min).
f) N-(2',4'-difluor-5-(6-(1-(1-metilpiperidin-4-il)-1H-1,2,3-triazol-4-il)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-il)-[1,1'-bifenil]-3-il)acetamidă
Un amestec de compus din Exemplul 181(e) (0.5 g, 1.28 mmol), 4-azido-1-metilpiperidină din Exemplul intermediar11 (0.21 g, 1.54 mmol, 1.2 eq.), ascorbat de sodiu (0.25 g, 1.28 mmol, 1.0 eq.) şi sulfat pentahidrat de cupru (0.16 g, 0.6 mmol, 0.5 eq.) în DMSO, DCM şi apă (2:5:2, 9 ml) se agită timp de 12 h la temperatura camerei. Amestecul se stinge cu apă şi precipitatul format se filtrează şi se usucă, se obţine produsul brut, care se purifică prin CLÎP preparativă, se obţine produsul cu un randament de 74% (0.5 g).
1H NMR (300 MHz, CDCI3): δ 8.94 (d, 1H), 8.56 (d, 1H), 8.43 (s, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.65 (s, 2H), 7.53-7.45 (m, 1H), 7.05-7.49 (m, 1H), 4.68-4.59 (m, 1H), 3.18-3.13 (m, 4H), 2.62 (s, 3H), 2.44-2.39 (m, 4H), 2.24 (s, 3H); CL-MS (ESI): Masa calculată: 558.50; Masa observată: 529.2 [M+H] + (temperatura camerei: 0.39 min).
Exemplul 182.
N-(2',4'-difluor-5-(6-(1-(1-metilpiperidin-4-il)-1H-1,2,3-triazol-4-il)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-il)-[1,1'-bifenil]-3-il)etansulfonamidă
a) 2',4'-difluor-5-(6-(1-(1-metilpiperidin-4-il)-1H-1,2,3-triazol-4-il)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-il)-[1,1'-bifenil]-3-amină
Compusul din Exemplul 181 (0.4 g, 0.757 mmol) se adaugă 6 N HCl apos(10 ml) la o temperatură de 0°C şi amestecul se agită la temperatura de 70°C timp de 3 h. Amestecul se stinge cu o soluţie apoasă saturată de bicarbonat de sodiu şi se extrage cu acetat de etil (3 × 50 ml). Stratul organic combinat se spală cu apă, cu o soluţie salină saturată şi se usucă deasupra sulfatului de sodiu şi reziduul se purifică prin cromatografia pe coloană (60-120 silica gel, 10% metanol în DCM), se obţine produsul cu un randament de 30% (0.11 g). CL-MS (ESI): Masa calculată: 486.52; Masa observată: 487.3 [M+H]+ (temperatura camerei: 0.22 min).
b) N-(2',4'-difluor-5-(6-(1-(1-metilpiperidin-4-il)-1H-1,2,3-triazol-4-il)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-il)-[1,1'-bifenil]-3-il)etansulfonamidă
La o soluţie de compus din Exemplul 182(a) (55 mg, 0.113 mmol) în DCM se adaugă piridină (17 mg, 0.226 mmol, 2.0 eq.), urmată de etansulfonil clorură (17 mg, 0.135 mmol, 1.2 eq.). Reacţia se monitorizează prin CLMS. La sfârşitul reacţiei solventul se elimină prin distilare şi produsul brut se purifică prin CLÎP preparativă, rezultă produsul cu un randament de 46% (30 mg).
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 10.31 (s, 1H), 9.01 (s, 1H), 8.97 (d, 1H), 8.84 (s, 1H), 8.62 (s, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.75-7.71 (m, 2H), 7.48-7.41 9 (m, 2H), 7.27 (m, 1H), 3.45 (m, 1H), 2.79 (s, 3H), 2.41-2.34 (m, 4H), 2.28-2.24 (cvartet, 2H), 1.27-1.22 (m, 4H), 1.03 (t, 3H); CL-MS (ESI): Masa calculată: 578.64; Masa observată: 578.9 [M+H]+ (temperatura camerei: 0.11 min).
Exemplul 183.
N-(2',4'-difluor-5-(6-(1-(1-metilpiperidin-4-il)-1H-1,2,3-triazol-4-il)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-il)-[1,1'-bifenil]-3-il)ciclopropancarboxamidă
La o soluţie de acid ciclopropancarboxilic (14 mg, 0.169 mmol, 1.5 eq.) în DMF (2 ml) se adaugă HATU (90 mg, 0.226 mmol, 2.0 eq.) şi amestecul se agită la temperatura camerei timp de 0.5 h. Se adaugă compusul din Exemplul 182(a) (55 mg, 0.113 mmol) şi DIPEA (45 mg, 0.339 mmol, 3 eq.) şi amestecul se agită timp de 12 h, se stinge cu apă şi se extrage cu DCM (3 × 50 ml). Stratul organic combinat se spală cu apă, se obţine un precipitat, care se filtrează. Produsul brut se purifică prin CLÎP preparativă, se obţine produsul cu un randament de 13% (12 mg).
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 10.68 (s, 1H), 8.98 (s, 2H), 8.83 (s, 1H), 8.62 (s, 1H), 8.33 (s, 1H), 8.88 (s, 1H), 7.71-7.66 (m, 2H), 7.46-7.39 (m, 1H), 7.28-7.23 (m, 1H), 4.83 (m, 1H), 3.62-3.52 (m, 4H), 2.81 (s, 3H), 2.30-2.26 (m, 4H), 1.85 (m, 1H), 0.83 (d, 4H); CL-MS (ESI): Masa calculată: 554.59; Masa observată: 554.9 [M+H]+ (temperatura camerei: 0.183 min).
Exemplul 184.
N-(5-(5-(1H-pirazol-1-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-2',6'-difluor-[1,1'-bifenil]-3-il)metansulfonamidă
a) 5-(5-(1H-pirazol-1-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-2',6'-difluor-[1,1'-bifenil]-3-amină
La o soluţie de compus din Exemplul 152 (2.1 g, 4.895 mmol) în etanol (50 ml) se adaugă 10% soluţie apoasă de NaOH (10 ml) şi amestecul se încălzeşte la o temperatură de 100°C timp de 2 h. Amestecul se stinge şi se extrage ca în Exemplul 1(d). Solventul se elimină prin distilare, se obţine produsul cu un randament de 89% (1.6 g).
b) N-(5-(5-(1H-pirazol-1-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-2',6'-difluor-[1,1'-bifenil]-3-il)metansulfonamidă
La o soluţie de compus din Exemplul 184(a) (50 mg, 0.129 mmol) în DCM se adaugă piridină (20 mg, 0.258 mmol, 2.0 eq.), urmată de metansulfonil clorură (18 mg, 0.155 mmol, 1.2 eq.). Reacţia se monitorizează prin CLMS. După finalizarea reacţiei solventul se elimină prin distilare şi produsul brut se purifică prin CLÎP preparativă, rezultă produsul cu un randament de 50% (30 mg).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10.32 (s, 1H), 8.76 (s, 1H), 8.61 (d, 1H), 8.24 (d, 1H), 7.93 (dd, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.76 (d, 1H), 7.61-7.57 (m, 4H), 7.37 (s, 1H), 7.31 (t, 2H), 3.19 (s, 3H); CL-MS (ESI): Masa calculată: 465.48; Masa observată: 466.1 [M+H]+ (temperatura camerei: 1.47 min).
Exemplul 185.
N-(5-(5-(1H-pirazol-1-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-2',6'-difluor-[1,1'-bifenil]-3-il)etansulfonamidă
Compusul se prepară din compusul din Exemplul 152, utilizând metoda din Exemplul 184.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10.35 (s, 1H), 8.72 (s, 1H), 8.60 (d, 1H), 8.24 (d, 1H), 7.93 (dd, 1H), 7.76 (t, 2H), 7.61-7.54 (m, 3H), 7.39 (s, 1H), 7.31 (t, 2H), 6.56 (t, 1H), 2.40 (cvartet, 2H), 1.26 (t, 3H); CL-MS (ESI): Masa calculată: 479.5; Masa observată: 480.0 [M+H]+ (temperatura camerei: 1.51 min).
Exemplul 186.
N-(2',6'-difluor-5-(5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-[1,1'-bifenil]-3-il)metansulfonamidă
a) 2',6'-difluor-5-(5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-[1,1'-bifenil]-3-amină
La o soluţie de compus din Exemplul 151 (2.0 g, 4.514 mmol) în etanol (50 ml) se adaugă 10% soluţie apoasă de NaOH (2.5 ml) şi amestecul se încălzeşte la o temperatură de 100°C timp de 2 h. Amestecul se stinge şi se extrage ca în Exemplul 1(d). Solventul se elimină prin distilare, rezultă produsul cu un randament de 99% (1.8 g).
b) N-(2',6'-difluor-5-(5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-[1,1'-bifenil]-3-il)metansulfonamidă
La o soluţie de compus din Exemplul 186(a) (50 mg, 0.124 mmol) în DCM se adaugă piridină (20 mg, 0.258 mmol, 2.0 eq.), urmată de metansulfonil clorură (29 mg, 0.155 mmol, 2.0 eq.). Reacţia se monitorizează prin LCMS. După finalizarea reacţiei solventul se elimină prin distilare şi produsul brut se purifică prin CLÎP preparativă, se obţine produsul cu un randament de 42% (25 mg).
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 10.34 (s, 1H), 8.76 (s, 1H), 8.22 (s, 1H), 7.97 (d, 2H), 7.66-7.57 (m, 5H), 7.36-7.30 (m, 3H), 3.88 (s, 3H), 3.19 (s, 3H); CL-MS (ESI): Masa calculată: 479.50; Masa observată: 480.2 [M+H]+ (temperatura camerei: 1.27min).
Exemplul 187.
N-(2',6'-difluor-5-(5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-[1,1'-bifenil]-3-il)etansulfonamidă
Compusul se prepară din compusul din Exemplul 151, utilizând metoda din Exemplul 186.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10.37 (s, 1H), 8.80 (s, 1H), 8.23 (s, 1H), 7.98 (d, 2H), 7.67 (s, 2H), 7.61 (s, 1H), 7.56 (s, 2H), 7.38 (s, 1H), 7.30 (t, 2H), 3.88 (s, 3H), 3.30 (cvartet, 2H), 1.26 (t, 3H); LC-MS (ESI): Masa calculată: 493.3; Masa observată: 494.1 [M+H]+ (temperatura camerei: 1.38 min).
Exemplul 188.
N-(4'-fluor-2'-metoxi-5-(5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-[1,1'-bifenil]-3-il)acetamidă
Compus se prepară utilizând metodele din Exemplul 148 pornind de la N-(3- brom -5-nitrofenil)acetamidă (0.8 g, 3.089 mmol) şi acid 4-fluor-2-metoxifenil)boric (0.63 g, 3.71 mmol, 1.2 eq.).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10.35 (s, 1H), 8.93 (s, 1H), 8.24 (s, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.98 (d, 2H), 7.71-7.69 (m, 3H), 7.47 -7.44 (m, 2H), 7.08 (dd, 1H), 6.93 (dt, 1H), 3.88 (s, 3H), 3.17 (s, 3H), 2.08 (s, 3H); CL-MS (ESI): Masa calculată: 455.48; Masa observată: 456.1 [M+H]+ (temperatura camerei: 1.13 min).
Exemplul 189.
N-(5-(5-(1H-pirazol-1-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-2'-fluor-4'-metoxi-[1,1'-bifenil]-3-il)acetamidă
a) N-(2'-fluor-4'-metoxi-5-nitro-[1,1'-bifenil]-3-il)acetamidă
Compusul se prepară din compusul din Exemplul 1(c) (0.8 g, 3.089 mmol) şi acidul (2-fluor-4-metoxifenil)boric (0.63 g, 3.71 mmol, 1.2 eq.), utilizând metoda din Exemplul 148(a), se obţine produsul cu un randament de 97% (0.91 g).
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 10.52 (s, 1H), 8.59 (s, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.55 (t, 1H), 7.05-6.93 (m, 2H), 3.84 (s, 3H), 2.11 (s, 3H).
b) N-(5-amino-2'-fluor-4'-metoxi-[1,1'-bifenil]-3-il)acetamidă
Compusul se prepară din compusul din Exemplul 189(a) (0.9 g, 2.96 mmol), utilizând metoda din Exemplul 148(b), rezultă produsul cu un randament de 97% (790 mg).
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 9.74 (s, 1H), 7.28 (t, 1H), 6.91-6.78 (m, 4H), 6.34 (s, 1H), 5.15 (br s, 2H), 3.77 (s, 3H), 1.98 (s, 3H); CL-MS (ESI): Masa calculată: 274.3; Masa observată: 275.2 [M+H]+ (temperatura camerei: 0.35 min).
c) N-(5-((4- brom -2-nitrofenil)amino)-2'-fluor-4'-metoxi-[1,1'-bifenil]-3-il)acetamidă
Compusul se prepară din compusul din Exemplul 189(b) (3 g, 10.95 mmol), utilizând metoda din Exemplul 148(c), se obţine produsul brut cu un randament de 93% (4.82 g).
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 10.13 (s, 1H), 9.43 (s, 1H), 8.23 (d, 1H), 7.68-7.64 (m, 2H), 7.53 (s, 1H), 7.44 (t, 1H), 7.24 (d, 1H), 7.11 (s, 1H), 6.98-6.88 (m, 2H), 3.81 (s, 3H), 2.06 (s, 3H); CL-MS (ESI): Masa calculată: 474.3; Masa observată: 476.01 [M+H]+ (temperatura camerei: 1.85 min).
d) N-(5-((2-amino-4- brom fenil)amino)-2'-fluor-4'-metoxi-[1,1'-bifenil]-3-il)acetamidă
Compusul se prepară din compusul din Exemplul 189(c) (4.8 g, 10.13 mmol), utilizând metoda din Exemplul 148(d), rezultă produsul cu un randament de 93% (4.12 g).
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 10.80 (s, 1H), 7.30 (t, 2H), 7.11 (d, 1H), 6.98-6.82 (m, 5H), 6.63 (dd, 1H), 6.52 (s, 1H), 5.09 (br s, 2H), 3.77 (s, 3H), 1.98 (s, 3H); LC-MS (ESI): Masa calculată: 444.30; Masa observată: 441.0 [M+H]+ (temperatura camerei: 1.66 min).
e) N-(5-(5-brom-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-2'-fluor-4'-metoxi-[1,1'-bifenil]-3-il)acetamidă
Compusul se prepară din compusul din Exemplul 189(d) (4 g, 9 mmol), utilizând metoda din Exemplul 148(e), se obţine produsul cu un randament de 95% (3.8 g).
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 10.38 (s, 1H), 8.69 (s, 1H), 7.99 (t, 2H), 7.77 (d, 1H), 7.65-7.44 (m, 4H), 7.01-6.89 (m, 2H), 3.81 (s, 3H), 2.09 (s, 3H); CL-MS (ESI): Masa calculată: 454.3.30; Masa observată: 456.0 [M+H]+ (temperatura camerei: 1.68 min).
f) N-(5-(5-(1H-pirazol-1-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-2'-fluor-4'-metoxi-[1,1'-bifenil]-3-il)acetamidă
Compusul se prepară din compusul din Exemplul 189(e) (0.8 g, 1.76 mmol), utilizând metoda din Exemplul 148(f), se obţine produsul cu un randament de 71% (0.55 g).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10.34 (s, 1H), 8.84 (s, 1H), 8.61 (d, 1H), 8.24 (d, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.95-7.93 (m, 1H), 7.82-7.77 (m, 3H), 7.61 (t, 1H), 7.51 (s, 1H), 7.04-6.94 (m, 2H), 6.57 (t, 1H), 3.84 (s, 3H), 2.12 (s, 3H); CL-MS (ESI): Masa calculată: 441.4; Masa observată: 442.1 [M+H]+ (temperatura camerei: 1.44 min).
Exemplul 190.
N-(2'-fluor-4'-metoxi-5-(5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-[1,1'-bifenil]-3-il)acetamidă
O soluţie de compus din Exemplul 189(e) (0.25 g, 0.55 mmol) în 1,2-dimetoxietan (10 ml) se degazează prin barbotare cu N2 timp de 5 min. Se adaugă 1-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol (0.14 g, 0.66 mmol, 1.2eq.) şi amestecul se degazează timp de încă 5 min. Se adaugă Pd(PF3)4 (63 mg, 0.055 mmol, 0.1 eq.) şi carbonat de sodiu apos (0.12 g, 1.1 mmol, 2.0 eq.) şi urmează metoda din Exemplul 1(d). Reziduul brut al produsului se purifică prin CLÎP preparativă, se obţine produsul cu un randament de 90% (0.23 g).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10.42 (s, 1H), 9.08 (s, 1H), 8.26 (s, 1H), 8.11 (s, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.75-7.68 (m, 2H), 7.58 (t, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.04-6.94 (m, 2H), 3.89 (s, 3H), 3.84 (s, 3H), 2.12 (s, 3H); CL-MS (ESI): Masa calculată: 445.4; Masa observată: 455.7 [M+H]+ (temperatura camerei: 0.75 min).
Exemplul 191.
N-(2'-fluor-4'-metoxi-5-(5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-[1,1'-bifenil]-3-il)ciclopropansulfonamidă
a) 5-(5- brom -1H-benzo[d]imidazol-1-il)-2'-fluor-4'-metoxi-[1,1'-bifenil]-3-amină
La o soluţie de compus din Exemplul 189(e) (2.5 g, 5.5 mmol) în etanol (50 ml) se adaugă o soluţie apoasă de NaOH (2 g, 50 mmol, 9 eq.) şi amestecul se încălzeşte la o temperatură de 90°C timp de 2 h. Amestecul se stinge şi se extrage ca în Exemplul 1(d). Solventul se elimină apoi prin distilare, se obţine compusul cu un randament de 92% (2.1 g).
b) N-(5-(5-brom-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-2'-fluor-4'-metoxi-[1,1'-bifenil]-3-il)ciclopropansulfonamidă
La o soluţie de compus din Exemplul 191(a) (0.8 g, 1.94 mmol) în DCM se adaugă piridină (0.8 ml, 10.12 mmol), urmată de ciclopropan sulfonil clorură (0.326 g, 2.33 mmol, 1.2 eq.). Amestecul se agită timp de 16 h, se stinge şi se extrage ca în Exemplul 2(b). Solventul se elimină prin distilare, se obţine un reziduu brut, care se purifică prin cromatografia pe coloană (60-120 silica gel, 4% metanol în DCM), rezultă produsul cu un randament de 80% (0.8 g).
c) N-(2'-fluor-4'-metoxi-5-(5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-[1,1'-bifenil]-3-il)ciclopropansulfonamidă
Compusul se prepară din compusul din Exemplul 191(b) (150 mg, 0.295 mmol), utilizând metoda din Exemplul 148(f), se obţine produsul cu un randament de 41% (45 mg).
H-NMR (400 MHz, DMSO-D6) δ = 8.94 (bs, 1H), 8.25 (s, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.72-7.66 (m, 2H), 7.64-7.560 (m, 3H), 7.51 (s, 1H), 7.03 (d, 1H), 6.95 (dd, 1H), 3.89 (s, 3H), 3.84 (s, 3H), 2.87 (m, 1H), 1.02 (d, 4H); CL-MS (ESI); Masa calculată: 517.57: Masa observată: 518.1 [M+H]+ (temperatura camerei: 1.39 min).
Exemplul 192.
Amida acidului {2'-fluor-4'-metoxi-5-[5-(1H-pirazol-4-il)-benzoimidazol-1-il]-bifenil-3-il}- ciclopropansulfonic
Compusul se prepară din compusul din Exemplul 189(e), utilizând metoda din Exemplul 2 şi ciclopropan sulfonil clorură şi metoda din Exemplul 148(f).
1H-NMR (400 MHz, DMSO-D6) δ = 10.22 (s, 1H), 8.83 (s, 1H), 8.17 (s, 2H), 8.07 (s, 1H), 7.70 (s, 2H), 7.64-7.60 (t, 1H), 7.56 (s, 2H), 7.50 (s, 1H), 7.03 (d, 1H), 6.96 (d, 1H), 3.85 (s, 3H), 2.90-2.80 (m, 1H), 1.10 (t, 3H), 1.02 (d, 4H); CL-MS (ESI): Masa calculată: 503.55; Masa observată: 503.9 [M+H]+ (temperatura camerei: 1.24 min).
Exemplul 193.
N-(2',4'-difluor-5-(5-(1-metil-1H-pirazol-3-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-[1,1'-bifenil]-3-il)metansulfonamidă
a) 2',4'-difluor-5-(5-(1-metil-1H-pirazol-3-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-[1,1'-bifenil]-3-amină
Compusul se prepară din compusul din Exemplul 168(e) (0.6 g, 1.35 mmol), utilizând metoda din Exemplul 186(a), rezultă produsul cu un randament de 70% (0.38 g).
CL-MS (ESI): Masa calculată: 401.41; Masa observată: 402.1 [M+H]+ (temperatura camerei: 1.198 min).
b) N-(2',4'-difluor-5-(5-(1-metil-1H-pirazol-3-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-[1,1'-bifenil]-3-il)metansulfonamidă
Compusul se prepară din compusul din Exemplul 193(a) (85 mg, 0.211 mmol), utilizând metoda din Exemplul 186(b), se obţine produsul cu un randament de 35% (34 mg).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.73 (s, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.79-7.69 (m, 2H), 7.51-7.49(m, 1H), 7.42 (m, 2H), 7.34 (s, 1H), 7.31 (s, 1 H), 7.25 (m, 1 H), 6.44 (s, 1H), 3.89 (s, 3H), 3.00 (s, 3H); CL-MS (ESI): Masa calculată: 479.5; Masa observată: 480.1 [M+H]+ (temperatura camerei: 1.34 min).
Exemplul 194.
N-(5-(5-(1H-1,2,4-triazol-1-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-2',4'-difluor-[1,1'-bifenil]-3-il)acetamidă
a) N-(2',4'-difluor-5-((2-nitro-4-(1H-1,2,4-triazol-1-il)fenil)amino)-[1,1'-bifenil]-3-il)acetamidă
La o soluţie de compus din Exemplul 17(c) (0.67 g, 1.31 mmol) în DMF (2 ml) se adaugă 1,2,4-triazol (0.136 g, 1.95 mmol, 1.5 eq.), oxid de cupru(I) (0.188 g, 1.31 mmol, 1 eq.) şi carbonat de cesiu (0.85 g, 2.62 mmol, 2 eq.) şi apoi amestecul se încălzeşte la o temperatură de 90°C timp de 12 h. Amestecul se stinge şi se extrage ca în Exemplul 1(d). Solventul se elimină prin distilare, reziduul brut obţinut se purifică prin cromatografia pe coloană (60-120 silica gel, 70% acetat de etil în hexan), rezultă produsul cu un randament de 68% (0.4 g).
b) N-(5-((2-amino-4-(1H-1,2,4-triazol-1-il)fenil)amino)-2',4'-difluor-[1,1'-bifenil]-3-il)acetamidă
La o soluţie de compus din Exemplul 194(a) (0.4g, 0.88 mmol) în acid acetic (10 ml) la o temperatură de 80°C se adaugă lent în porţii pulbere de fier (0.12 g, 2.2 mmol, 2.5 eq) timp de 10 min (atenţie: reacţie exotermică puternică). După finalizarea adiţiei, amestecul se încălzeşte la o temperatură de 80°C timp de 1 h şi se stinge prin adiţia gheţii fărâmiţate. Precipitatul format se filtrează şi se spală cu apă rece, se obţine o substanţă solidă care se usucă sub vid înalt, rezultă produsul cu un randament de 67.5% (0.25 g).
c) N-(5-(5-(1H-1,2,4-triazol-1-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-2',4'-difluor-[1,1'-bifenil]-3-il)acetamidă
Un amestec de compus din Exemplul 194(b) (0.250g , 0.595 mmol) şi acid formic (3 ml) se încălzeşte la o temperatură de 80°C timp de 1 h. Acidul formic se elimină prin distilare şi produsul brut se dizolvă în acetat de etil. Materialul brut se purifică prin CLÎP preparativă, se obţine produsul cu un randament de 29% (75 mg).
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 10.41 (s, 1H), 9.36 (s, 1H), 8.81 (s, 1H), 8.3 (s, 1H), 8.26 (s, 1H), 8.08 (m, 1 H), 7.88-7.87 (m, 3H), 7.8-7.7(m, 3H), 7.55(s,1H), 7.5-7.4(m,1H), 7.32-7.24(m,1H), 2.12(s,3H); LC-MS (ESI): Masa calculată: 430.41; Masa observată: 430.8 [M+H]+ (temperatura camerei: 1.17 min).
Exemplul 195.
N-(5-(5-(1H-1, 2, 4-triazol-1-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-2',4'-difluor-[1,1'-bifenil]-3-il)etansulfonamidă
a) 5-(5-(1H-1,2,4-triazol-1-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-2',4'-difluor-[1,1'-bifenil]-3-amină
La o soluţie de compus din Exemplul 194(c) (0.26 g, 0.6 mmol) în etanol (5 ml) se adaugă o soluţie 1:1 de HCl (3 ml) şi amestecul se încălzeşte la o temperatură de 80°C timp de 1 h. Amestecul se neutralizează cu o soluţie de bicarbonat de sodiu şi se extrage ca în Exemplul 2(b). Solventul se elimină prin distilare, se obţine produsul cu un randament de 56% (0.13 g).
CL-MS (ESI): Masa calculată: 388.37; Masa observată: 388.8 [M+H]+ (temperatura camerei: 0.5 min).
b) N-(5-(5-(1H-1, 2, 4-triazol-1-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-2',4'-difluor-[1,1'-bifenil]-3-il)etansulfonamidă
Compusul se prepară din compusul din Exemplul 195(a) (65 mg, 0.167 mmol), utilizând metoda din Exemplul 186(b) şi etansulfonil clorură (32 mg, 0.15 mmol, 1.5 eq.), se obţine produsul cu un randament de 15% (12 mg).
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 10.50 (br s, 1H), 9.15 (m, 1H), 8.85 (s, 1H), 8.30-8.25 (m, 2H), 7.83-7.76 (m, 3H), 7.60-7.48 (m, 4H), 7.22 (m, 1H), 3.32 (q, 2H),1.27-1.24 (t,3H); CL-MS (ESI): Masa calculată: 480.49; Masa observată: 480.8 [M+H]+ (temperatura camerei: 1.41 min).
Exemplul 196.
N-(5-(5-(1H-1,2,4-triazol-1-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-2',4'-difluor-[1,1'-bifenil]-3-il)metansulfonamidă
Compusul se prepară din compusul din Exemplul 195(a), utilizând metodele din Exemplul 195.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 10.30 (br s, 1H), 9.35 (m, 1H), 8.82 (s, 1H), 8.29-8.25 (m, 2H), 7.87-7.76 (m, 3H), 7.61-7.46 (m, 4H), 7.27 (m, 1H), 3.18 (s, 3H); CL-MS (ESI): Masa calculată: 466.46; Masa observată: 467.8 [M+H]+ (temperatura camerei: 0.71 min).
Exemplul 197.
N-(5-(5-(1H-1,2,4-triazol-1-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-2',4'-difluor-[1,1'-bifenil]-3-il)ciclopropansulfonamidă
Compusul se prepară din compusul din Exemplul 195(a), utilizând metodele din Exemplul 195 şi ciclopropan sulfonil clorură.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 10.40 (br s, 1H), 9.45 (m, 1H), 8.80 (s, 1H), 8.35-8.25 (m, 2H), 7.88-7.76 (m, 3H), 7.65-7.48 (m, 4H), 7.21 (m, 1H), 2.96-2.9(m,1H), 1.04-1.0(m,4H); CL-MS (ESI): Masa calculată: 492.5; Masa observată: 493.1 [M+H]+ (temperatura camerei: 1.43 min).
Exemplul 198.
N-(5-(5-(1H-1,2,4-triazol-1-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-2',4'-difluor-[1,1'-bifenil]-3-il)propionamidă
La o soluţie de compus din Exemplul 195(a) (50 mg, 0.128 mmol) în DMF (2 ml) se adaugă acid propionic (14 mg, 0.192 mmol, 1.5 eq.). Se adaugă HATU (73 mg, 0.192 mmol, 1.5 eq.) şi amestecul se agită la temperatura camerei timp de 6 h. Amestecul se stinge cu apă răcită şi precipitatul se colectează, se obţine produsul cu un randament de 26% (15 mg).
1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 9.17 (s, 1H), 8.67 (s, 1H), 8.24-8.22 (m, 2H), 8.17 (m, 1H), 7.89 (s, 2H), 7.7-7.64 (m, 1H), 7.55 (m, 1H), 7.17-7.11 (m, 2H), 2.52-2.46(q,2H), 1.27-1.23(t,3H); CL-MS (ESI): Masa calculată: 444.44; Masa observată: 445.2 [M+H]+ (temperatura camerei: 1.35 min).
Exemplul 199.
N-(5-(5-(1H-1,2,3-triazol-1-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-2',4'-difluor-[1,1'-bifenil]-3-il)acetamidă
Compusul se prepară din compusul din Exemplul 17(c), utilizând metodele din Exemplul 194 şi 1,2,3-triazol.
1H NMR, 300 MHz: (DMSO-d6):???10.37 (s, 1H), 8.24 (m,3H), 8.11-8.08(m, 3H), 7.98-7.9 (m, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.8-7.7 (m, 1H), 7.55 (m, 1H),7.5-7.42(m, 1H), 7.32-7.24 (m, 1H), 2.1 (s, 3H); CL-MS (ESI): Masa calculată: 430.41; Masa observată: 431.1 [M+H]+ (temperatura camerei: 1.53 min).
Exemplul 200.
N-(5-(5-(1-(ciclopropilsulfonil)-1H-pirazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-2',4'-difluor-[1,1'-bifenil]-3-il)etansulfonamidă
a) 5-(5-brom-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-2',4'-difluor-[1,1'-bifenil]-3-amină
La o soluţie de compus din Exemplul 1(h) (20 g, 45.2 mmol) în etanol (250 ml) se adaugă o soluţie apoasă de NaOH (5 g, 125 mmol, 2.75 eq.) şi amestecul se încălzeşte la o temperatură de 85°C timp de 5 h. Amestecul se stinge şi se extrage ca în Exemplul 1(d). Solventul se elimină prin distilare, se obţine produsul cu un randament de 99% (18 g).
b) N-(5-(5-brom-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-2',4'-difluor-[1,1'-bifenil]-3-il)etansulfonamidă
Compusul se prepară din compusul din Exemplul 200(a) (3.0 g, 7.5 mmol), utilizând metoda din Exemplul 186(b) şi etansulfonil clorură (4 g, 30.7 mmol, 4 eq.), se obţine produsul cu un randament de 95% (3.5g).
c) N-(5-(5-(1H-pirazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-2',4'-difluor-[1,1'-bifenil]-3-il)etansulfonamidă
O soluţie de compus din Exemplul 200(b) (2.5 g, 5.08 mmol) în 1,2-dimetoxietan (75 ml) se degazează prin barbotare cu N2 timp de 5 min. Se adaugă 4-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol (1.18 g, 6.1 mmol, 1.2 eq.) şi amestecul se degazează timp de încă 5 min. Se adaugă Pd(PF3)4 (0.28g, 0.254 mmol, 0.05 eq.) şi carbonat de sodiu apos (1.0 g, 9.48 mmol, 2.0 eq.) şi urmează metoda din Exemplul 1(d). Reziduul brut al produsului se purifică prin cromatografia pe coloană (60-120 silica gel, 80% acetat de etil în hexan), rezultă produsul cu un randament de 30% (0.7 g).
1H-NMR (300 MHz, DMSO-D6) δ = 8.20 (bs, 2H), 8.08 (bs, 1H), 7.75 (m, 3H), 7.62 (s, 2H), 7.50 (m, 2H), 7.30 (m, 1H), 3.31 (q, 2H), 1.27 (t, 3H); CL-MS (ESI): Masa calculată: 479.5; Masa observată: 480.1 [M+H]+ (temperatura camerei: 1.22 min).
d) N-(5-(5-(1-(ciclopropilsulfonil)-1H-pirazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-2',4'-difluor-[1,1'-bifenil]-3-il)etanesulfonamide
La o soluţie de compus din Exemplul 200(c) (50 mg, 0.104 mmol) în DCM se adaugă piridină (0.5 ml, 6.32 mmol), urmată de ciclopropan sulfonil clorură (22 mg, 0.139 mmol, 1.5 eq.). Amestecul de reacţie se agită timp de 1 h, se stinge şi se extrage ca în Exemplul 2(b). Solventul se elimină prin distilare, reziduul brut format se purifică prin CLÎP preparativă, rezultă produsul cu un randament de 89% (40 mg).
1H-NMR (400 MHz, DMSO-D6) δ = 10.36 (s, 1H), 8.89 (d, 1H), 8.61 (s, 1H), 8.28 (s, 1H), 7.86 (d, 1H), 7.77-7.74 (m, 2H), 7.60 (s, 2H), 7.48-7.46 (m, 2H), 7.29 (t, 1H), 3.30 (q, 2H), 3.20-3.18 (m, 1H), 1.33-1.32 (m, 2H), 1.26-1.23 (m, 7H); CL-MS (ESI): Masa calculată: 583.63; Masa observată: 584.1 [M+H]+ (temperatura camerei: 1.62 min).
Exemplul 201.
N-(2',4'-difluor-5-(5-(pirimidin-5-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-[1,1'-bifenil]-3-il)etansulfonamidă
Compusul se prepară din compusul din Exemplul 200(b), utilizând metodele din Exemplul 200(c).
H-NMR (300 MHz, CD3OD) δ = 9.10 (bs, 4H), 8.14-8.10 (m, 1H), 7.97-7.82 (m, 1H), 7.80 (d, 1H), 7.60-7.52 (m, 3H), 7.46 (s, 1H), 7.06-7.04 (m, 2H),3.25(m,2H), 1.28 (t, 3H); CL-MS (ESI): Masa calculată: 419.51; Masa observată: 492.1 [M+H]+ (temperatura camerei: 1.43 min).
Exemplul 202.
N-(2',4'-difluor-5-(5-(piridin-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-[1,1'-bifenil]-3-il)etanesulfonamide
Compusul se prepară din compusul din Exemplul 200(b), utilizând metodele din Exemplul 200(c).
H-NMR (300 MHz, CD3OD) δ = 8.95 (s, 1H), 8.84 (d, 2H), 8.44 (d, 3H), 8.04 (d, 1H), 7.79 (d, 1H), 7.64-7.56 (m, 1H), 7.51 (d, 2H), 7.11-7.04 (dt, 1H), 3.21 (q, 2H), 1.33 (t, 3H); CL-MS (ESI): Masa calculată: 490.52; Masa observată: 490.9 [M+H]+ (temperatura camerei: 0.37 min).
Exemplul 203.
N-(5-(5-(1H-pirazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-2',4'-difluor-[1,1'-bifenil]-3-il)ciclopropansulfonamidă
Compus se prepară din compusul din Exemplul 200(a) (15 g, 37.5 mmol), utilizând metoda din Exemplul 186(b) şi ciclopropan sulfonil clorură (10 ml, 56.25 mmol, 1.5 eq.), urmată de metoda din Exemplul 200(c), se obţine produsul cu un randament de 40% (36 mg).
1H-NMR (400 MHz, DMSO-D6) δ = 10.33 (s, 1H), 8.88 (s, 1H), 8.20 (s, 2H), 8.09 (s, 1H), 7.80-7.77 (m, 1H), 7.73 (s, 2H), 7.63 (d, 2H), 7.53 (d,1H), 7.52-7.49 (m, 1H), 7.32-7.31 (m, 1H), 1.05 (d, 5H) ppm. CL-MS (ESI): Masa calculată: 491.51; Masa observată: 492.4 [M+H]+ (temperatura camerei: 1.34 min).
Exemplul 204.
N-(2',4'-difluor-5-(5-(1-isopropil-1H-pirazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-[1,1'-bifenil]-3-il)ciclopropansulfonamidă
Compusul se prepară din compusul din Exemplul 167, utilizând metodele din Exemplul 2 şi ciclopropan sulfonil clorură.
H-NMR (300 MHz, DMSO-D6) δ = 8.64 (s, 1H), 8.30 (s, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.80-7.72 (m, 1H), 7.65 (d, 2H), 7.55-7.52 (m, 3H), 7.45 (m, 2H), 7.32-7.22 (m, 1H), 4.52 (m, 1H), 2.82 (m, 1H), 1.48 (s, 3H), 1.46 (s, 3H), 1.01-0.99 (m, 4H);LC-MS (ESI): Masa calculată: 533.59; Masa observată: 534.1 [M+H]+ (temperatura camerei: 1.59 min).
Exemplul 205.
N-(2',4'-difluor-5-(5-(1-isopropil-1H-pirazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-[1,1'-bifenil]-3-il)-2-metoxiacetamidă
a) N-(5-(5-brom-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-2',4'-difluor-[1,1'-bifenil]-3-il)-2-metoxiacetamidă
La o soluţie de compus din Exemplul 200(a) (250 mg, 0.625 mmol) în DCM se adaugă TEA (0.5 ml, 3.46 mmol, 5.5 eq.), apoi 2-metoxiacetil clorură (81 mg, 0.75 mmol, 1.2 eq.). Amestecul se agită timp de 2 h, se stinge şi se extrage ca în Exemplul 1(d). Solventul se elimină prin distilare, reziduul brut format se purifică prin cromatografia pe coloană (60-120 silica gel, 20% acetat de etil în hexan, 68% (200 mg).
b) N-(2',4'-difluor-5-(5-(1-isopropil-1H-pirazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-[1,1'-bifenil]-3-il)-2-metoxiacetamidă
Compusul se prepară din compusul din Exemplul 205(a) (100 mg, 0.212 mmol), utilizând metoda din Exemplul 200(c) şi 1-izopropil-4-(4,4,5,5-tetra-metil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol (70 mg, 0.297mmol, 1.4 eq.), se obţine produsul din titlu cu un randament de 57% (60 mg).
H-NMR (300 MHz, DMSO-D6) δ = 8.64 (s, 1H), 8.30 (s, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.80-7.72 (m, 1H), 7.65 (d, 2H), 7.55-7.52 (m, 3H), 7.45 (m, 2H), 7.32-7.22 (m, 1H), 4.52 (m, 1H), 2.82 (m, 1H), 1.48 (s, 3H), 1.46 (s, 3H), 1.01-0.99 (m, 4H); CL-MS (ESI): Masa calculată: 501.53; Masa observată: 502.1 [M+H]+ (temperatura camerei: 1.55 min).
Exemplul 206.
N-(5-(5-(1-acetil-1H-pirazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-2',4'-difluor-[1,1'-bifenil]-3-il)ciclopropansulfonamidă
La o soluţie de compus din Exemplul 203 (50 mg, 0.101 mmol) în DCM (1 ml) se adaugă TEA (0.1 ml, 0.69 mmol, 6.9 eq.), urmată de acetil clorură (12 mg, 0.142 mmol, 1.4 eq.). Amestecul se agită timp de 2 h, se stinge şi se extrage ca în Exemplul 1(d). Solventul se elimină prin distilare, reziduul brut format se purifică prin CLÎP preparativă, rezultă produsul cu un randament de 74% (40 mg).
H-NMR (300 MHz, DMSO-D6) δ = 8.93 (bs, 1H), 8.72 (s, 1H), 8.50 (s, 1H), 8.24 (s, 1H), 7.83 (d, 1H), 7.76-7.70 (m, 2H), 7.58 (bs, 2H), 7.50-7.40 (m, 2H), 7.30-7.20 (m, 1H), 3.15 (s, 3H), 2.90-2.80 (m, 1H), 2.67 (s, 3H), 1.01 (d, 4H); CL-MS (ESI): Masa calculată: 533.55; Masa observată: 534.1 [M+H]+ (temperatura camerei: 1.55 min).
Exemplul 207.
N-(2',4'-difluor-5-(5-(1-(metilsulfonil)-1H-pirazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-[1,1'-bifenil]-3-il)ciclopropansulfonamidă
La o soluţie de compus din Exemplul 203 (50 mg, 0.101 mmol) în DCM se adaugă piridină (16 mg, 0.202 mmol, 2.0 eq.), urmată de metansulfonil clorură (14 mg, 0.122 mmol, 1.2 eq.). Amestecul se agită timp de 1 h, se stinge şi se extrage ca în Exemplul 2(b). Solventul se elimină prin distilare, reziduul brut format se purifică prin CLÎP preparativă, se obţine produsul cu un randament de 60% (40 mg).
H-NMR (400 MHz, DMSO-D6) δ = 10.32 (s, 1H), 8.95 (s, 1H), 8.90 (s, 1H), 8.62 (s, 1H), 8.29 (s, 1H), 7.88 (d, 1H), 7.76 (dd, 2H), 7.63 (d, 2H), 7.52 (s, 1H), 7.50-7.47 (m, 1H), 7.30-7.29 (dt, 1H), 3.61 (s, 3H), 2.90-2.86 (m, 1H), 1.04-1.02 (d, 4H); CL-MS (ESI): Masa calculată: 569.6; Masa observată: 569.9 [M+H]+ (temperatura camerei: 0.64 min).
Exemplul 208.
N-(5-(5-(1-ciclopentil-1H-pirazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-2',4'-difluor-[1,1'-bifenil]-3-il)metansulfonamidă
a) N-(5-(5-brom-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-2',4'-difluor-[1,1'-bifenil]-3-il)metansulfonamidă
La o soluţie de compus se prepară din compus din Exemplul 200(a) (3.0 g, 7.5 mmol) în DCM se adaugă piridină (5 ml, 63.2 mmol, 8.4 eq.), urmată de metansulfonil clorură (1.3 g, 11.25 mmol, 1.5 eq.). Amestecul se agită timp de 1 h, se stinge şi se extrage ca în Exemplul 2(b). Solventul se elimină prin distilare, reziduul brut format se purifică prin CLÎP preparativă, rezultă produsul cu un randament de 95% (3.5g).
b) N-(5-(5-(1-ciclopentil-1H-pirazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-2',4'-difluor-[1,1'-bifenil]-3-il)metansulfonamidă
Compus se prepară din compusul din Exemplul 208(a) (100 mg, 0.209 mmol), utilizând metoda din Exemplul 200(c) şi 1-ciclopentil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol (82 mg, 0.313 mmol, 1.5 eq.), se obţine produsul din titlu cu un randament de 33% (30 mg).
H-NMR (300 MHz, DMSO-D6) δ = 10.28 (s, 1H), 8.63 (s, 1H), 8.28 (s, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.80-7.70 (m, 1H), 7.70-7.60 (m, 2H), 7.54 (d, 2H), 7.50-7.40 (m, 2H), 7.30-7.20 (dt, 1H), 4.72-4.65 (m, 1H), 3.94 (s, 1H), 3.16 (s, 3H), 2.15-2.05 (m, 2H), 2.00-1.90 (m, 2H), 1.85-1.75 (m, 2H), 1.70-1.60 (m, 2H); LC-MS (ESI): Masa calculată: 533.59; Masa observată: 534.3 [M+H]+ (temperatura camerei: 1.12 min).
Exemplul 209.
N-(2',6'-difluor-5-(6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-il)-[1,1'-bifenil]-3-il)ciclopropancarboxamidă
a) N-(5-((5-brom-3-nitropiridin-2-il)amino)-2',6'-difluor-[1,1'-bifenil]-3-il)acetamidă
O soluţie de N-(5-amino-2',6'-difluor-[1,1'-bifenil]-3-il)acetamidă (1.4 g, 6.1 mmol), 5- brom-2-clor-3-nitropiridină (1.6 g, 6.1 mmol, 1.0 eq.) şi fluorură de potasiu (0.53 g, 9.0 mmol, 1.5 eq.) în DMF (8 ml) se încălzeşte la o temperatură de 110°C timp de 4 h. Amestecul se stinge şi se extrage ca în Exemplul 1(d). Solventul se elimină prin distilare, produsul brut format se purifică prin cromatografia pe coloană (60-120 silica gel, 30% acetat de etil în hexan), se obţine produsul din titlu cu un randament de 28% (0.8 g).
b) N-(5-((5-brom-3-nitropiridin-2-il)amino)-2',6'-difluor-[1,1'-bifenil]-3-il)acetamidă
La o soluţie de compus din Exemplul 209(a) (0.8 g, 1.73 mmol) în THF (25 ml) şi metanol (5 ml) se adaugă o soluţie of clorură de amoniu (0.37 g, 6.92 mmol, 4 eq.) în apă (5 ml) şi zinc (0.45 g, 6.92 mmol, 4 eq). Amestecul se agită la temperatura camerei timp de 1 h şi se filtrează. Filtratul se diluează cu apă şi se extrage ca în Exemplul 1(d). Solventul se elimină prin distilare, se obţine produsul cu un randament de 80% (0.6 g).
c) N-(5-(6-brom-3H-imidazo [4,5-b]piridin-3-il)-2',6'-difluor-[1,1'-bifenil]-3-il)acetamidă
Un amestec de compus din Exemplul 209(b) (0.6 g, 1.38 mmol) şi acid formic (3 ml) se încălzeşte la o temperatură de 80°C timp de 1 h. Acidul formic se elimină apoi prin distilare şi produsul brut se dizolvă în acetat de etil. Stratul de acetat de etil se spală cu apă, cu o soluţie salină saturată şi se usucă deasupra sulfatului de sodiu. Solventul se elimină prin distilare şi spălarea cu hexan a materialului brut rezultă cu produsul din titlu cu un randament de 98% (0.5 g).
d) N-(2',6'-difluor-5-(6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-il)-[1,1'-bifenil]-3-il)acetamidă
Compusul se prepară din compusul din Exemplul 209(c) (1.3 g, 2.94 mmol), utilizând metoda din Exemplul 200(c) şi 1-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol (0.91g, 4.41 mmol, 1.5 eq.), se obţine produsul din titlu cu un randament de 61% (0.8 g).
e) 2',6'-difluor-5-(6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-il)-[1,1'-bifenil]-3-amină
La o soluţie de compus din Exemplul 209(d) (0.8 g, 1.8 mmol) în etanol (10 ml) se adaugă o soluţie apoasă de NaOH (0.2g, 5.4 mmol, 3 eq.) şi amestecul se încălzeşte la o temperatură de 80°C timp de 12 h. Amestecul se stinge cu apă, până când se precipită o substanţa solidă. Aceasta se purifică utilizând alumină bazică pentru cromatografia pe coloană utilizând 2% metanol în cloroform ca eluant, se obţine produsul cu un randament de 20% (0.15 g ).
f) N-(2',6'-difluor-5-(6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-il)-[1,1'-bifenil]-3-il)ciclopropancarboxamidă
La o soluţie de compus din Exemplul 209(e) (15 mg, 0.37 mmol) în DMF (2 ml) se adaugă acid ciclopropan carboxilic (40 mg, 0.55 mmol). Se adaugă HATU (200 mg, 0.55 mmol) şi se agită la temperatura camerei timp de 4 h. Amestecul se stinge cu apă răcită şi precipitatul se colectează şi se purifică prin CLÎP preparativă, se obţine produsul din titlu cu un randament de 10% (17 mg).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10.7 (s, 1H), 8.89 (s, 1H), 8.73-8.72 (d, 1H), 8.42 (d, 1H), 8.35-8.34 (t, 1H), 8.31 (s, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.57-7.51 (m 1H), 7.31-7.27(t,2H), 3.89(s,3H),1.86-1.83 (m,1H), 0.85-0.84 (d,4H); CL-MS (ESI): Masa calculată: 470.47; Masa observată: 471.2 [M+H]+ (temperatura camerei: 1.43 min).
Exemplul 210.
Diamidă 3-(2',4'-difluor-5-(5-(1-isopropil-1H-pirazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-[1,1'-bifenil]-3-il) - N,N'- dimetilsulfurică
a) Diamidă 3-(5-(5- brom -1H-benzo[d]imidazol-1-il)-2',4'-difluor-[1,1'-bifenil]-3-il)-N,N'-dimetilsulfurică
La o soluţie de compus din Exemplul 200(a) (4.0g, 10.0 mmol) în DCM (50 ml) se adaugă piridină (5 ml, 63.29 mmol, 6.3 eq.), urmată de dimetilsulfamoil clorură (2.0 g, 14.0 mmol, 1.4 eq.). Amestecul se agită timp de 16 h, se stinge şi se extrage ca în Exemplul 1(d). Solventul se elimină prin distilare, produsul brut obţinut se purifică prin cromatografia pe coloană (60-120 silica gel, 2% metanol în DCM), rezultă produsul din titlu dezirabil cu un randament de 81% (4.1 g).
b) Diamidă 3-(2',4'-difluor-5-(5-(1-isopropil-1H-pirazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-[1,1'-bifenil]-3-il) - N,N'-dimetilsulfurică
Compusul se prepară din compusul din Exemplul 210(a) (200 mg, 0.394 mmol), utilizând metoda din Exemplul 200(c) şi 1-izopropil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol (121 mg, 0.383 mmol, 1.3 eq.), rezultă produsul din titlu cu un randament de 23% (50 mg).
H-NMR (300 MHz, DMSO-D6) δ = 10.45 (s, 1H), 8.95 (s, 1H), 8.35 (s, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.78-7.68 (m, 3H), 7.57 (s, 2H), 7.47 (m, 2H), 7.34-7.24 (dt, 1H), 2.80 (s, 6H), 1.47 (d, 6H); CL-MS (ESI); Masa calculată: 536.6: Masa observată: 537.1 [M+H]+ (temperatura camerei: 1.57 min).
Exemplul 211.
Diamidă 3-(5-(5-(6-(benziloxi)piridin-3-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-2',4'-difluor-[1,1'-bifenil]-3-il)-N,N'-dimetilsulfurică
Compusul se prepară din compusul din Exemplul 210(a), utilizând metodele din Exemplul 200(c) şi 2-(benziloxi)-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)piridină.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 10.29 (s, 1H), 8.81 (s, 1H), 8.22 (s, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.75-7.56 (m, 5 H), 7.48-7.43 (m, 2 H), 7.27 (m, 1H), 3.88 (s, 3H), 3.48-3.44 (m, 1H), 1.3 (d, 6H); CL-MS (ESI): Masa calculată: 611.66; Masa observată: 612.1 [M+H]+ (temperatura camerei: 1.87 min).
Exemplul 212.
Diamidă 3-(2',4'-difluor-5-(5-(6-oxo-1,6-dihidropiridin-3-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-[1,1'-bifenil]-3-il)-N,N'-dimetilsulfurică
La o soluţie de compus din Exemplul 211 (250 mg, 0.391 mmol) în 1,4-dioxan (10 ml), se adaugă TFA (0.2 ml) şi se încălzeşte până la o temperatură de 70°C timp de 2 h. Masa de reacţie se concentrează complet şi materialul brut se purifică prin CLÎP preparativă, se obţine produsul din titlu cu un randament de 70% (80 mg).
1H-NMR (300 MHz, DMSO-D6) δ = 8.96 (s, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.80 (dd, 1H), 7.82 (d, 1H), 7.80-7.70 (m, 2H), 7.70-7.62 (d, 1H), 7.57 (s, 2H), 7.51-7.44 (m, 2H), 7.29 (dt, 1H), 6.47 (d, 1H), 2.80 (s, 6H); CL-MS (ESI): Masa calculată: 521.54; Masa observată: 522.2 [M+H]+ (temperatura camerei: 0.87min).
Exemplul 213.
N-(5-(6-(1-(ciclopropilsulfonil)-1H-pirazol-4-il)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-il)-2',4'-difluor-[1,1'-bifenil]-3-il)acetamidă
a) N-(5-(6-(1H-pirazol-4-il)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-il)-2',4'-difluor-[1,1'-bifenil]-3-il)acetamidă
Compusul se prepară din N-(5-(6-brom -3H-imidazo [4,5-b]piridin-3-il)-2',4'-difluorbifenil-3-il)acetamidă (2.1 g, 4.74 mmol), utilizând metoda din Exemplul 200(c), se obţine produsul din titlu dezirabil cu un randament de 95% (1.9 g).
b) N-(5-(6-(1-(ciclopropilsulfonil)-1H-pirazol-4-il)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-il)-2',4'-difluor-[1,1'-bifenil]-3-il)acetamidă
Compusul se prepară din compusul din Exemplul 213(a) (50 mg, 0.125 mmol), utilizând metoda din Exemplul 200(d), rezultă produsul cu un randament de 33% (20 mg).
H-NMR (400 MHz, CD3OD) δ = 8.80 (dd, 2H), 8.73 (s, 1H), 8.44 (d, 1H), 8.40 (s, 1H), 8.27 (t, 1H), 7.81 (d, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.66-7.64 (m, 1H), 7.14-7.09 (m, 2H), 3.03-2.99 (m, 1H), 2.20 (s, 3H), 1.47-1.44 (m, 2H), 1.25-1.23 (m, 2H) ppm: Masa calculată:534.54; Masa observată: 534.8 [M+H]+ (temperatura camerei: 1.55 min).
Exemplul 214.
N-(2',4'-difluor-5-(6-(1-(metilsulfonil)-1H-pirazol-4-il)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-il)-[1,1'-bifenil]-3-il)acetamidă
Compusul se prepară din compusul din Exemplul 213(a), utilizând metodele din Exemplul 200(d).
H-NMR (400 MHz, DMSO-D6+D2O) δ = 9.01 (s, 1H), 8.99 (s, 1H), 8.92 (d, 1H), 8.69-8.68 (m, 2H), 8.31 (t, 1H), 7.90 (m, 1H), 7.73 (m, 2H), 7.46 (dt, 1H), 7.29 (dt, 1H), 3.63 (s, 3H), 2.14 (s, 3H); CL-MS (ESI): Masa calculată: 508.5; Masa observată: 508.7 [M+H]+ (temperatura camerei: 1.46 min).
Exemplul 215.
N-(5-(6-(1-(etilsulfonil)-1H-pirazol-4-il)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-il)-2',4'-difluor-[1,1'-bifenil]-3-il)acetamidă
Compusul se prepară din compusul din Exemplul 213(a), utilizând metodele din Exemplul 200(d).
1H-NMR (400 MHz, DMSO-D6) δ = 10.41 (s, 1H), 9.03 (s, 1H), 8.98 (s, 1H), 8.92 (d, 1H), 8.69 (s, 1H), 8.31 (s, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.71 (m, 2H), 7.47 (dt, 1H), 7.28 (dt, 1H), 3.77 (q, 2H), 1.16 (t, 3H), 2.12 (s, 3H); CL-MS (ESI): Masa calculată: 522.53; Masa observată: 523.2 [M+H]+ (temperatura camerei: 1.56 min).
Exemplul 216.
Diamidă N-(2', 4'-difluor-5-(6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-3H-imidazo [4, 5-b] piridin-3-il)-[1, 1'-bifenil]-3-il)- N,N'-dimetilsulfurică
a) Diamidă N-(2', 4'-difluor-5-((6- brom )-3H-imidazo [4, 5-b] piridin-3-il)-[1, 1'-bifenil]-3-il)- N,N'-dimetilsulfurică
La o soluţie de N-(2',4'-difluor-5-((6-brom)-3H-imidazo[4,5-b] piridin-3-il)-[1,1'-bifenil]-3-il)amină (3.0 g, 7.48 mmol) în DCM (10 ml) se adaugă piridină (3 ml, 37.9 mmol, 2 eq.), urmată de dimetilsulfamoil clorură (1.6g, 11.22 mmol, 1.5 eq.). Amestecul se agită timp de 16 h, se stinge şi se extrage ca în Exemplul 1(d). Solventul se elimină prin distilare, rezultă produsul brut, care se purifică prin CLÎP preparativă, se obţine produsul din titlu cu un randament de 55% (2.1 g).
b) Diamidă N-(2', 4'-difluor-5-(6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-3H-imidazo [4, 5-b] piridin-3-il)-[1, 1'-bifenil]-3-il)- N,N'-dimetilsulfurică
Compusul se prepară din compusul din Exemplul 216(a) (150 mg, 0.295 mmol), utilizând metoda din Exemplul 200(c) şi 1-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol, rezultă produsul din titlu cu un randament de 41% (45 mg).
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 8.95 (s, 1H), 8.72 (s, 1H), 7.41 (d, 1H), 8.32 (s, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.98 (m, 1H), 7.72 (m, 1H), 7.50-7.42 (m, 2H), 7.32-7.24 (m, 2H), 3.90 (s, 3H), 2.81 (s, 6H); CL-MS (ESI); Masa calculată: 509.53: Masa observată: 510.1 [M+H]+ (temperatura camerei: 1.49 min).
Exemplul 217.
Diamidă N-(2',4'-difluor-5-(6-(1-isopropil-1H-pirazol-4-il)-3H-imidazo[4,5-b] piridin-3-il)-[1,1'-bifenil]-3-il)-N,N'-dimetilsulfurică
Compusul se prepară din compusul din Exemplul 216(a), utilizând metodele din Exemplul 200(c) şi 1-izopropil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol.
1H-NMR (300 MHz, DMSO-D6) δ = 10.40 (s, 1H), 8.94 (s, 1H), 8.75 (d, 1H), 8.40 (m, 2H), 8.06 (s, 1H), 7.99 (t, 1H), 7.76-7.68 (m, 2H), 7.50-7.40 (m, 2H), 7.32-7.24 (dt, 1H), 4.60-4.50 (m, 1H), 2.81 (s, 6H), 1.48 (s, 6H); CL-MS (ESI): Masa calculată: 537.58; Masa observată: 538.1 [M+H]+ (temperatura camerei: 1.62 min).
Exemplul 218.
Diamidă N-(2',4'-difluor-5-(6-oxo-1,6-dihidropiridin-3-il)-3H-imidazo [4,5-b] piridin-3-il)-[1,1'-bifenil]-3-il)-N,N'-dimetilsulfurică
a) Diamidă N-(2', 4'-difluor-5-(6-(benziloxi)piridin-3-il)-3H-imidazo [4, 5-b] piridin-3-il)-[1, 1'-bifenil]-3-il)- N,N'-dimetilsulfurică
O soluţie de compus din Exemplul 216(a) (300 mg, 0.59 mmol) în 1,2-dimetoxietan (10 ml) se degazează prin barbotare cu N2 timp de 5 min. Se adaugă 2-(benziloxi)-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)piridină (220 mg, 0.708 mmol, 1.2 eq.) şi amestecul se degazează timp de încă 5 min. Se adaugă Pd(PF3)4 (34 mg, 0.0295 mmol, 0.05 eq.) şi carbonat de sodiu apos (125 mg, 1.179 mmol, 2.0 eq.) şi se aplică metoda din Exemplul 1(d). Reziduul brut al produsului se purifică prin CLÎP preparativă, se obţine produsul din titlu cu un randament de 69% (250 mg).
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 10.39 (s, 1H), 9.03 (s, 1H), 8.78 (s, 1H), 8.64 (s, 1H), 8.55 (s, 1H), 8.25-8.2 (m, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.74 (m, 2H), 7.7-7.5 (m, 2H), 7.5-7.25 (m, 1H), 7.08-7.0 (d, 1H), 5.43 (s, 2H), 2.81(s, 6H); CL-MS (ESI); Masa calculată: 614.2: Masa observată: 613.2 [M-H]+ (temperatura camerei: 1.4 min).
b) Diamidă N-(2',4'-difluor-5-(6-oxo-1,6-dihidropiridin-3-il)-3H-imidazo [4,5-b] piridin-3-il)-[1,1'-bifenil]-3-il)-N,N'-dimetilsulfurică
La o soluţie din compusul din Exemplul 218(a) (240 mg, 0.391 mmol) în 1,4-dioxan (10 ml) se adaugă TFA (0.8 ml) şi se încălzeşte până la 70° C timp de 2 h. Masa de reacţie se concentrează complet şi materialul brut se purifică prin CLÎP preparativă, se obţine produsul din titlu cu un randament de 50% (80 mg).
H-NMR (300 MHz, DMSO-D6) δ = 10.40 (s, 1H), 8.99 (s, 1H), 8.67 (d, 1H), 8.42 (d, 1H), 8.00-7.95 (m, 2H), 7.88 (s, 1H), 7.73 (m, 2H), 7.50-7.43 (m, 2H), 7.32-7.26 (dt, 1H), 6.48 (d, 1H), 2.81 (s, 6H); CL-MS (ESI); Masa calculată: 522.53: Masa observată: 523.1 [M+H]+ (temperatura camerei: 1.39 min).
Exemplul 219.
N-(2',4'-difluor-5-(5-(1-(3-hidroxi-3-metilbutil)-1H-pirazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-[1,1'-bifenil]-3-il)acetamidă
Compusul se prepară din compusul din Exemplul 1(h) (0.2 g, 0.452 mmol), utilizând metoda din Exemplul 200(c) şi 2-metil-4-(3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol-1-il)butan-2-ol, se obţine produsul din titlu cu un randament de 55.79% (0.13 g).
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 10.42 (s, 1H), 8.96 (s, 1H), 8.11 (s, 1H), 8.01 (s, 2H), 7.82 (s, 1H), 7.71 (m, 3H), 7.54-7.41 (m, 2H), 7.29-7.25 (m, 1H), 4.24-4.18 (t, 2H),2.155 (s, 3H), 1.98-1.92 (s, 2H), Masa calculată: 515.55; Masa observată: 516.3 [M+H]+ (temperatura camerei: 1.2 min).
Exemplul 220.
N-(4'-fluor-5-(5-(1-(3-hidroxi-3-metilbutil)-1H-pirazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-[1,1'-bifenil]-3-il) acetamidă
Compusul se prepară din N-(5-(5- brom -1H-benzo[d]imidazol-1-il)-4'-fluor-[1,1'-bifenil]-3-il)acetamidă (0.07 g, 0.164 mmol), utilizând metoda din Exemplul 200(c) şi 2-metil-4-(3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol-1-il)butan-2-ol (0.092 g, 0.329 mmol, 2.0 eq.), rezultă produsul din titlu cu un randament de 22.2% (0.018 g).
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 10.42 (s, 1H), 8.68 (s, 1H), 8.25 (s, 1H), 7.99 (d, 2H), 7.93 (s, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.69 (m, 2H), 7.65 (m, 1H), 7.61 (m, 2H), 7.36 (t, 2H), 4.48 (s, 1H); 4.26 (m,2H); 2.12 (s,3H); 1.91 (m,2H);1.15(s,6H); CL-MS (ESI): Masa calculată: 497.56 Masa observată: 497.9 [M+H]+ (temperatura camerei: 0.9 min).
Exemplul 221.
N-(2',4'-difluor-5-(5-(3-fluorpiridin-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-[1,1'-bifenil]-3-il)acetamidă
Compusul se prepară din compusul din Exemplul 1(h), utilizând metodele din Exemplul 200(c).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10.42 (s, 1H), 8.85 (s, 1H), 8.70 (s, 1H), 8.541-8.53 (d, 1H), 8.14-8.11 (d, 2H), 7.88-7.84 (m, 2H), 7.79-7.69 (m, 3H), 7.56(s, 1H), 7.48-7.46 (t, 1H),2.155 (s, 3H), 2.12(s, 3H), Masa calculată: 458.43; Masa observată: 459.2[M+H]+ (temperatura camerei: 1.55 min).
Exemplul 222.
N-(2',4'-difluor-5-(5-(3-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-[1, 1'-bifenil]-3-il) acetamidă
Compusul se prepară din compusul din Exemplul 1(h), utilizând metodele din Exemplul 220.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 10.32 (s,1H) 8.80 (s, 1H), 8.40 (s, 1H), 8.37 (s, 1H), 8.16 (s, 1H), 7.97-7.91 (d, 1H), 7.90-7.76 (m,3H), 7.56 (d,1H), 7.47 (m, 1H), 7.30 (m, 1H),2.25(s, 3H), 2.10 (s, 3H); CL-MS (ESI): Masa calculată: 443.45; Masa observată: 444.2 [M+H]+ (temperatura camerei: 0.69 min).
Exemplul 223.
Etil 3-((2',4'-difluor-5-(5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-[1, 1'-bifenil]-3-il) amino)-3-oxopropanoat
La o soluţie de compus din Exemplul 2(a) (80 mg, 0.1995 mmol) în DCM se adaugă TEA (40 mg, 0.399 mmol, 2.0 eq.), urmată de etil 3-clor-3-oxopropanoat (32.9 mg, 0.219 mmol, 1.1 eq). Amestecul se agită timp de 2 h, se stinge şi se extrage ca în Exemplul 1(d). Solventul se elimină prin distilare, reziduul brut format se purifică prin CLÎP preparativă, rezultă produsul pur cu un randament de 20% (20 mg).
1H NMR (400 MHz, DMSO- d6): δ 10.7(s, 1H), 8.77 (s, 1H), 8.23 (s, 1H), 8.10 (s, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.78 (d, 1H), 7.73 (d, 1H), 7.65 (d, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.49 (t, 1H),7.3(t,1H),3.90(s,3H),3.82(q, 2H),1.4(t,3H),3.45(s,2H); CL-MS (ESI): Masa calculată: 515.51; Masa observată: 516.4 [M+H]+ (temperatura camerei: 0.96 min).
Exemplul 224.
Acidul 3-((2', 4'-difluor-5-(5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-[1, 1'-bifenil]-3-il) amino)-3-oxopropanoic
La o soluţie de compus din Exemplul 223 (20 mg, 0.0388 mmol) în THF (10 ml) se adaugă o soluţie apoasă de hidroxid de litiu (4 mg, 0.0776 mmol, 2 eq) şi amestecul se agită la temperatura camerei timp de 2 h. Amestecul se stinge şi se extrage ca în Exemplul 1(d). Solventul se elimină prin distilare, reziduul brut format se purifică prin CLÎP preparativă, rezultă produsul pur cu un randament de 90% (25 mg).
1H NMR (400 MHz, DMSO- d6): δ 10.7(s, 1H), 8.77 (s, 1H), 8.23 (s, 1H), 8.10 (s, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.78 (d, 1H), 7.73 (d, 1H), 7.65(d, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.49 (t,1H), 7.3 (t,1H), 3.90 (s,3H), 3.45 (s,2H); CL-MS (ESI): Masa calculată: 487.15; Masa observată: 488.0 [M+H]+ (temperatura camerei: 0.638 min).
Exemplul 225.
N-(2',4'-difluor-5-(5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-[1,1'-bifenil]-3-il)-2-(1H-1,2,4-triazol-1-il) acetamidă
La o soluţie de compus din Exemplul 2(a) (100 mg, 0.249 mmol) în DMF se adaugă acid 2-(1H-1,2,4-triazol-1-il)acetic (47 mg, 0.374, mmol,1.5 eq.), urmat de HATU (189 mg, 0.498 mmol, 2.0 eq) şi DIPEA (96.5 mg, 0.74 mmol, 3.0 eq). Amestecul se agită timp de 16 h, se stinge şi se extrage ca în Exemplul 1(d). Solventul se elimină prin distilare, reziduul brut format se purifică prin CLÎP preparativă, rezultă produsul cu un randament de 71.4% (90 mg).
1H NMR (400 MHz, DMSO- d6): δ 10.9(s, 1H), 8.66 (s, 1H), 8.59 (s, 1H), 8.19 (s, 1H), 8.06 (s, 1H), 8.02 (s, 1H), 8.00 (d, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.80-7.75 (m, 2H), 7.7 (d, 1H), 7.61-7.59 (m, 2H), 7.48-7.42 (m, 1H), 7.3 (m, 1H) 4.12 (s, 1H), 3.87 (s, 3H); CL-MS (ESI): Masa calculată: 510.17; Masa observată: 511.2 [M+H]+ (temperatura camerei: 0.386 min).
Exemplul 226.
N-(2', 4'-difluor-5-(5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-[1, 1'-bifenil]-3-il)-2-(2H-tetrazol-5-il) acetamidă
a) 2-Cian-N-(2', 4'-difluor-5-(5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-[1, 1'-bifenil]-3-il) acetamidă
La o soluţie de compus din Exemplul 2(a) (100 mg,0.249 mmol) în DMF se adaugă acid cianoacetic (25.6 mg, 0.299 mmol,1.2 eq), urmat de HATU (184 mg, 0.485 mmol, 2.0 eq) şi DIPEA (0.15ml, 0.74 mmol, 3.0 eq). Amestecul se agită timp de 16 h, se stinge şi se extrage ca în Exemplul 1(d). Solventul se elimină prin distilare, reziduul brut format se purifică prin cromatografia pe coloană, se obţine produsul cu un randament de 19% (80 mg).
CL-MS (ESI): Masa calculată: 468; Masa observată: 469.3 [M+H]+ (temperatura camerei: 0.88 min).
b) N-(2',4'-difluor-5-(5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-[1,1'-bifenil]-3-il)-2-(2H-tetrazol-5-il) acetamidă
La o soluţie de compus din Exemplul 226(a) (80 mg,0.170 mmol) în DMF se adaugă azidă de sodiu (11 mg, 0.170 mmol, 1.eq), urmată de clorură de amoniu (10 mg, 0.188 mmol, 1.1eq). Amestecul se agită la o temperatură de 80°C timp de 16 h, se stinge şi se extrage ca în Exemplul 1(d). Solventul se elimină prin distilare, reziduul brut format se purifică prin CLÎP preparativă, se obţine produsul cu un randament de 6.8% (6 mg).
1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 8.51(s, 1H), 8.16 (s, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.92(s, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.73-7.60 (m, 3H), 7.53 (s, 1H), 7.16-7.10 (m, 2H), 4.12(s, 2H), 3.96 (s, 3H); CL-MS (ESI): Masa calculată: 511.17; Masa observată: 512.1 [M+H]+ (temperatura camerei: 0.874 min).
Exemplul 227.
(3S,5R)-N-(2',4'-difluor-5-(5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-[1,1'-bifenil]-3-il)-3,5-dimetilpiperazin-1-carboxamidă
La o soluţie de compus din Exemplul 2(a) (80 mg, 0.2 mmol) în DCM se adaugă 20% fosgen în toluen (0.2 ml, 0.4 mmol, 2 eq.) la o temperatură de 0°C. Amestecul se agită timp de 1 h şi excesul de fosgen se elimină prin purjare cu azot, apoi se adaugă 2,6-dimetilpiperazină (34 mg, 0.3 mmol, 1.5 eq.). Amestecul se agită peste noapte, se stinge şi se extrage ca în Exemplul 1(d). Solventul se elimină prin distilare, reziduul brut format se purifică prin CLÎP preparativă, se obţine produsul pur cu un randament de 7% (7 mg).
1H NMR (300 MHz, CD3OD): δ 8.48 (s, 1H), 8.0 (s, 1H), 7.9 (s, 1H), 7.86-7.85 (m, 2H), 7.72-7.65 (d, 1H), 7.65-7.59 (m, 4H), 7.43 (s, 1H), 7.11 (m, 1H), 4.2 (d, 2H), 3.1-3.0 (br, 2H),2.7-2.6 (t, 1H), 1.23-1.17 (d, 6H); CL-MS (ESI): Masa calculată: 541.59; Masa observată: 542.2 [M+H]+ (temperatura camerei: 0.632 min).
Exemplul 228.
N-(2',4'-difluor-5-(5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-[1,1'-bifenil]-3-il)-4-metilpiperazin-1-carboxamidă
Compusul se prepară din compusul din Exemplul 2(a), utilizând metoda din Exemplul 227.
1H NMR (300 MHz, CD3OD): δ 8.48 (s, 1H), 8.0 (s, 1H), 7.9 (s, 1H), 7.86-7.85 (m, 2H), 7.72-7.65 (d, 1H), 7.65-7.59 (m, 4H), 7.43 (s, 1H), 7.11-7.09 (m, 2H), 3.94 (s, 3H), 3.63-3.60 (m, 4H), 2.55-2.53 (m, 4H), 2.36 (s, 3H); CL-MS (ESI): Masa calculată: 527.57; Masa observată: 528.1 [M+H]+ (temperatura camerei: 0.632 min).
Exemplul 229.
N-(2',4'-difluor-5-(5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-[1,1'-bifenil]-3-il)-2-((3S,5R)-3,5-dimetilpiperazin-1-il)acetamidă
Compusul se prepară din compusul din Exemplul 2(a), utilizând metoda din Exemplul 226.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 8.4 (br s, 1H), 8.14 (m, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.83 (m, 1H), 7.72-7.70 (d, 1H), 7.66-7.59 (m, 2H), 7.55 (s, 1H), 7.15-7.11 (m, 2H), 3.94 (s, 3H), 3.37 (s, 2H), 2.269 (m,2H),1.27 (s,3H), 1.25 (s,3H); CL-MS (ESI): Masa calculată: 555.62; Masa observată: 556.2 [M+H]+ (temperatura camerei: 0.75 min).
Exemplul 230.
1-(2',4'-difluor-5-(5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-[1,1'-bifenil]-3-il)-3-(furan-2-ilmetil)uree
La o soluţie de compus din Exemplul 2(a) (20 mg, 0.049 mmol) în DCM se adaugă furfuril izocianat (7 mg, 0.059 mmol, 1.2 eq.), urmat de DIPEA (0.01 ml, 0.0747 mmol, 1.5 eq.). Amestecul se agită peste noapte, se stinge şi se extrage ca în Exemplul 1(d). Solventul se elimină prin distilare, reziduul brut format se purifică prin CLÎP preparativă, se obţine produsul cu un randament de 92% (24 mg).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.07 (s, 1H), 8.95 (brS, 1H), 8.24(s, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.97-7.96 (m, 2H), 7.75-7.59 (m, 5H), 7.40 (m, 2H), 7.26(m, 1H), 6.82 (t, 1H), 6.4 (m, 1H), 6.27 (m, 1H), 4.32-4.31 (d, 2H), 3.88 (s,3H); CL-MS (ESI): Masa calculată: 524.52; Masa observată: 525.1 [M+H]+ (temperatura camerei: 0.75 min).
Exemplul 231.
N-(2',4'-difluor-5-(5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-[1,1'-bifenil]-3-il)-2-(piperazin-1-il)acetamidă
a) terţ-butil 4-(2-((2',4'-difluor-5-(5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-[1,1'-bifenil]-3-il)amino)-2-oxoetil)piperazin-1-carboxilat
La o soluţie de compus din Exemplul 2(a) (100 mg, 0.249 mmol) în DMF se adaugă acidul 2-(4-(terţi-butoxicarbonil)piperazin-1-il)acetic (121 mg, 0.498 mmol, 2 eq.), urmat de HATU (190 mg, 0.498 mmol, 2 eq.) şi DIPEA (0.17 ml, 0.996 mmol, 4 eq.). Amestecul se agită timp de 16 h, se stinge şi se extrage ca în Exemplul 1(d). Solventul se elimină prin distilare, reziduul brut format se purifică prin CLÎP preparativă, rezultă produsul cu un randament de 25% (25 mg).
b) N-(2',4'-difluor-5-(5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-[1,1'-bifenil]-3-il)-2-(piperazin-1-il)acetamidă
La o soluţie de compus din Exemplul 231(a) (23 mg, 0.038 mmol) în DCM (1 ml) la o temperatură de 0°C se adaugă TFA (1 ml) şi amestecul se agită la temperatura camerei peste noapte. Solventul se elimină prin distilare, reziduul brut format se recristalizează din dietil eter, se obţine produsul cu un randament de 70% (18 mg).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10.29 (s, 1H), 8.75 (s, 1H), 8.62 (br s, 2H), 8.21 (s, 1H), 8.14 (s, 1H), 8.0 (s, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.9(s, 1H),7.75-7.7(m,2H), 7.63-7.58(m,2H), 7.48-7.44(t,1H),7.3-7.26 (t,1H); CL-MS (ESI): Masa calculată: 527.22; Masa observată: 528.1 [M+H]+ (temperatura camerei: 0.632 min).
Exemplul 232.
Metil(2',4'-difluor-5-(5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-[1,1'-bifenil]-3-il)carbamat
La o soluţie de compus din Exemplul 2(a) (60 mg, 0.15 mmol) în cloroform (5 ml) la o temperatură de 0°C se adaugă metil clorformat (14 mg, 0.15 mmol, 1 eq.) şi piridină (0.024 ml, 0.3 mmol, 2 eq.). Amestecul se agită la temperatura camerei timp de 1 h şi apoi se stinge cu apă şi se extrage cu cloroform (3 × 50 ml). Stratul organic combinat se spală cu apă, cu o soluţie salină saturată şi se usucă deasupra sulfatului de sodiu. Solventul se elimină prin distilare, rezultă compusul din titlu cu un randament de 37% (25 mg).
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 10.13 (s, 1H), 8.63 (s, 1H), 8.20 (s, 1H), 7.98-7.92 (m, 3H), 7.70-7.67 (m, 3H), 7.60 (m, 1H), 7.46 (m, 2H), 7.27 (m, 1H), 3.87 (m, 3H), 3.72 (s, 3H); CL-MS (ESI): Masa calculată: 459.15; Masa observată: 460.2 [M+H]+ (temperatura camerei: 0.94 min).
Exemplul 233.
N-(2', 4'-difluor-5-(5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-[1, 1'-bifenil]-3-il)-2-morfolinoacetamidă
Compusul se prepară din compusul din Exemplul 2(a) (100 mg, 0.249 mmol), utilizând metoda din Exemplul 225 şi acid 2-morfolinoacetic (54 mg, 0.373, mmol, 1.5 eq.), se obţine produsul cu un randament de 19% (25 mg).
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 10.42 (s, 1H), 8.91(s, 1H), 8.20 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.77-7.71 (m, 2H), 7.66-7.64 (m, 2H), 7.46-7.40 (m, 1H), 7.29-7.25 (m, 1H); 4.25 (s,2H), 3.9 (s, 3H), 3.87-3.15 (m, 8H); CL-MS (ESI): Masa calculată: 528.55 Masa observată: 529.3 [M+H]+ (temperatura camerei: 0.38 min).
Exemplul 234.
N-(2',4'-difluor-5-(5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-[1,1'-bifenil]-3-il)-2-(piperidin-1-il)acetamidă
Compusul se prepară din compusul din Exemplul 2(a), utilizând metoda din Exemplul 225.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.91 (s, 1H), 8.18 (s, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.75-7.70 (m, 2H), 7.67-7.63 (m, 2H), 7.42-7.37 (t, 1H), 7.27-7.23(t, 1H), 4.12 (s, 2H), 3.86 (s,3H), 3.50-3.35 (m, 2H), 3.05-2.99 (t, 2H), 1.79-1.68 (m, 5H), 1.40 (s, 1H); CL-MS (ESI): Masa calculată: 526.58; Masa observată: 527.1 [M+H]+ (temperatura camerei: 0.36 min).
Exemplul 235.
N-(2', 4'-difluor-5-(5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-[1, 1'-bifenil]-3-il)-2-(pirolidin-1-il) acetamidă
Compusul se prepară din compusul din Exemplul 2(a), utilizând metoda din Exemplul 225.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 11.02 (s, 1H), 10.31 (s, 1H), 8.80 (s, 1H), 8.22. (s, 1H), 8.10 (s, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.79-7.73 (m, 2H), 7.70 (d, 1H),7.63-7.61 (m, 2H), 7.49-7.47 (t, 1H),7.31-7.29(t,1H),4.34-4.32 (d,2H), 3.88 (s,3H), 3,16 (m,1H), 2.03-1.91 (m,4H); Masa calculată: 512.55; Masa observată: 513.5 [M+H]+ (temperatura camerei: 0.28 min).
Exemplul 236.
N-(2',4'-difluor-5-(5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-2',3'-dihidro-[1,1'-bifenil]-3-il)-4-etilpiperazin-1-carboxamidă
Compusul se prepară din compusul din Exemplul 2(a), utilizând metoda din Exemplul 227.
NMR (400 MHz, DMSO-D6): δ 9.53 (brs,1H), 9.22(s,1H), 8.75 (s,1H), 8.22 (s,1H), 7.98 (t,2H). 7.77-7.72 (m,3H), 7.63 (dd,1H), 7.49-7.44 (m,2H), 7.283 (dt,1H), 4.35 (d,2H), 3.89 (s,3H), 3.57 (d,3H), 3.24-3.18 (m,3H), 3.07-3.02 (m,2H), 1.26 (t,3H): LC-MS (ESI): Masa calculată: 543.6; Masa observată: 543.2 M+H]+ (temperatura camerei: 0.224 min).
Exemplul 237.
N-(2',4'-difluor-5-(6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-il)-[1,1'-bifenil]-3-il)-2-(pirolidin-1-il)acetamidă
Compusul se prepară din compusul din Exemplul 132(a) (100 mg, 0.248 mmol), utilizând metoda din Exemplul 225 şi acidul 2-(pirolidin-1-il)acetic (35 mg,0.273 mmol, 1.1 eq), rezultă produsul cu un randament de 7.08% (9 mg).
1H NMR (400 MHz, DMSO- d6): δ 8.89 (s, 1H), 8.6 (s, 1H), 8.29 (s, 2H), 8.10 (s, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.67-7.61 (m, 1H), 7.14-7.08 (m, 2H), 4.29 (s, 2H), 3.95 (s, 3H), 3.80(s,2H),3.29(t,2H),2.14(t,4H) ; CL-MS (ESI): Masa calculată: 513.21; Masa observată: 514.4 [M+H]+ (temperatura camerei: 0.27 min).
Exemplul 238.
N-(2',4'-difluor-5-(6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-il)-[1,1'-bifenil]-3-il)-2-morfolinacetamidă
Compusul se prepară din compusul din Exemplul 132(a), utilizând metoda din Exemplul 225.
1H NMR (400 MHz, DMSO- d6): δ 11.1 (s, 1H), 8.99 (s, 1H), 8.70 (s, 1H), 8.42 (d, 2H), 8.31 (s, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.77-7.75 (m, 1H), 7.47 (t, 1H), 7.30 (t, 1H), 4.27 (s,2H), 3.90 (s,3H), 3.82 (t,4H), 2.50 (t,4H); CL-MS (ESI): Masa calculată: 529.20; Masa observată: 530.4 [M+H]+ (temperatura camerei: 0.23 min).
Exemplul 239.
N-(2',4'-difluor-5-(6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-il)-[1,1'-bifenil]-3-il)-2-(piperidin-1-il)acetamidă
Compusul se prepară din compusul din Exemplul 132(a), utilizând metoda din Exemplul 225.
1H NMR (400 MHz, DMSO- d6): δ 11.0 (s, 1H), 9.73 (s, 1H), 8.99 (s, 1H), 8.70 (d, 1H), 8.43 (t, 2H), 8.31 (s, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.79-7.73 (m, 1H), 7.49-7.44 (m, 1H), 7.30 (t, 1H), 4.20 (s,2H), 3.90 (s,3H), 3.37 (t,4H), 1.80-1.69 (m,6H); CL-MS (ESI): Masa calculată: 527.57;Masa observată: 528.6 [M+H]+ (temperatura camerei: 0.32 min).
Exemplul 240.
N-(2', 4'-difluor-5-(6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-3H-imidazo [4, 5-b] piridin-3-il)-[1, 1'-bifenil]-3-il) piperidin-4-carboxamidă
a) terţ-butil 4-((2', 4'-difluor-5-(6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-3H-imidazo [4, 5-b] piridin-3-il)-[1, 1'-bifenil]-3-il) carbamoil) piperidin-1-carboxilat
Compusul se prepară din compusul din Exemplul 132(a) (100 mg, 0.248 mmol), utilizând metoda din Exemplul 225 şi acidul 1-(terţ-butoxicarbonil)piperidin-4-carboxilic (56 mg, 0.248 mmol, 2 eq), rezultă produsul cu un randament de 26.3% (40 mg).
CL-MS (ESI): Masa calculată: 513.21; Masa observată: 514.4 [M+H]+ (temperatura camerei: 0.68 min).
b) N-(2', 4'-difluor-5-(6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-3H-imidazo [4, 5-b] piridin-3-il)-[1, 1'-bifenil]-3-il) piperidin-4-carboxamidă
La o soluţie de compus din Exemplul 240(a) (30 mg,0.0489 mmol) în DCM se adaugă TFA (1 ml) şi se agită la temperatura camerei timp de 16 h. Amestecul se concentrează, se obţine produsul cu un randament de 98% (25 mg).
1H NMR (400 MHz, DMSO- d6): δ 10.50 (s, 1H), 8.94 (s, 1H), 8.72-8.66 (m, 2H), 8.40-8.35 (m, 3H), 8.29 (s, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.90-7.89 (d, 1H), 7.73-7.67 (m, 2H), 7.46-7.41 (m, 1H), 7.28-7.23 (m, 1H), 3.88 (s, 3H), 3.37-3.34 (d, 2H), 2.99-2.90 (m,2H), 2.73-2.68 (m,1H), 2.01-1.98 (d,2H), 1.85-1.77 (m,2H); CL-MS (ESI): Masa calculată: 513.21; Masa observată: 514.4 [M+H]+ (temperatura camerei: 0.68 min).
Exemplul 241.
N-(2', 4'-difluor-5-(5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-[1, 1'-bifenil]-3-il)-2-(1H-1, 2, 4-triazol-1-il) acetamidă
Compusul se prepară din compusul din Exemplul 132(a), utilizând metoda din Exemplul 225.
1H NMR (400 MHz, DMSO- d6): δ 10.9 (s, 1H), 9.0 (s, 1H), 8.73(s, 1H), 8.6 (s, 1H), 8.3 (s, 1H), 8.4 (d, 1H), 8.03 (d, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.75 (m, 1H), 7.48 (m, 1H), 7.29 (m, 1H), 5.23 (s, 1H), 3.95 (s, 3H); CL-MS (ESI): Masa calculată: 511.49; Masa observată: 512.1 [M+H]+ (temperatura camerei: 1.01min).
Exemplul 242.
N-(2', 4'-difluor-5-(6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-3H-imidazo [4, 5-b] piridin-3-il)-[1,1'-bifenil]-3-il)-3, 5-dimetilpiperazin-1-carboxamidă
La o soluţie de compus din Exemplul 132(a) (100 mg,0.248 mmol) în DCM se adaugă 20% fosgen (73.4 mg, 0.748 mmol, 3eq), apoi 1-etilpiperazină (28.3 mg, 0.248 mmol, 1 eq.). Amestecul se agită timp de 16 h, se stinge şi se extrage ca în Exemplul 2(b). Solventul se elimină prin distilare, reziduul brut format se purifică prin CLÎP preparativă, se obţine produsul cu un randament de 5.9% (8 mg).
1H NMR (400 MHz, DMSO- d6): δ 9.13 (s, 2H), 8.90 (1, 1H), 8.70-8.69 (d, 1H), 8.40-8.39(d, 1H), 8.29(s, 1H), 8.18 (t, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.74-7.63 (m, 3H), 7.46-7.40 (m, 1H), 7.28-7.22 (m 1H), 4.32-4.29 (d, 2H), 3.88 (s, 3H), 3.34 (m,2H), 2.80 (t,2H), 1.24 (s,3H), 1.22 (s,3H); CL-MS (ESI): Masa calculată: 542.24; Masa observată: 543.3 [M+H]+ (temperatura camerei: 0.67 min).
Exemplul 243.
N-(2',4'-difluor-5-(5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-[1, 1'-bifenil]-3-il) acril amidă
La o soluţie de compus din Exemplul 132(a) (60 mg, 0.1492 mmol) în DCM se adaugă TEA (30 mg, 0.298 mmol, 2.0 eq), apoi clorură de acriloil (16.1 mg, 0.179 mmol, 1.2 eq). Amestecul se agită timp de 4 h, se stinge şi se extrage ca în Exemplul 2(b). Solventul se elimină prin distilare, reziduul brut format se purifică prin CLÎP preparativă, se obţine produsul cu un randament de 41% (28 mg).
1H NMR (400 MHz, DMSO- d6): δ 10.7 (s, 1H), 8.97 (s, 1H), 8.754 (d, 1H), 8.44 (t, 1H), 8.33 (s, 1H), 8.069 (d, 2H), 7.79-7.75 (m, 2H), 7.48 (t, 1H), 7.30 (t, 1H), 6.55-6.51 (m, 1H), 6.32 (d, 1H), 5.84 (d, 1H), 3.92 (s,3H); CL-MS (ESI): Masa calculată: 456.15; Masa observată: 457.1 [M+H]+ (temperatura camerei: 1.456 min).
Exemplul 244.
Diamidă N-ciclopropil-N'-(2',4'-difluor-5-(6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-3H-imidazo [4,5-b] piridin-3-il)-[1,1'-bifenil]-3-il)-sulfurică
La o soluţie de compus din Exemplul 132(a) (60 mg,0.149 mmol) în piridină se adaugă N-ciclopropil-2-oxooxazolidin-3-sulfonamidă (49 mg, 0.238 mmol, 1.6 eq). Amestecul se agită la o temperatură de 50°C timp de 16 h, se stinge şi se extrage ca în Exemplul 1(d). Solventul se elimină prin distilare, reziduul brut format se purifică prin CLÎP preparativă, rezultă produsul cu un randament de 19.4% (15 mg).
1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 8.89 (s, 1H), 8.71 (s, 1H), 8.32 (s, 1H), 8.14(s, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.77(t, 1H), 7.71 (d, 1H), 7.71-7.63 (m, 1H), 7.47 (t, 1H), 7.15-7.09 (m, 2H), 3.98 (s, 3H), 2.48-2.44 (m, 1H), 0.65-0.55 (m,4H); CL-MS (ESI): Masa calculată: 521.14; Masa observată: 522.1 [M+H]+ (temperatura camerei: 1.480 min).
Exemplul 245.
Diamidă N-(2',4'-difluor-5-(6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-3H-imidazo[4,5-b] piridin-3-il)-[1,1'-bifenil]-3-il)-N'-(furan-2-ilmetil)sulfurică
La o soluţie de compus din Exemplul 132(a) (100 mg, 0.248 mmol) în piridină se adaugă N-(furan-2-ilmetil)-2-oxooxazolidine-3-sulfonamidă (97 mg, 0.398 mmol, 1.6 eq). Amestecul se agită la o temperatură de 50°C timp de 16 h, se stinge şi se extrage ca în Exemplul 1(d). Solventul se elimină prin distilare, reziduul brut format se purifică prin CLÎP preparativă, rezultă produsul cu un randament de 18% (25 mg).
1H NMR (400 MHz, DMSO- d6): δ 10.24 (s, 1H), 8.89 (s, 1H), 8.70 (d, 1H), 8.40 (d, 1H), 8.31-8.28 (m, 2H), 8.03 (d, 1H), 7.71-7.64 (m, 3H), 7.46-7.43 (m, 2H), 7.32 (d, 1H), 7.29-7.24 (m, 1H), 6.28-6.27 (m, 1H), 6.23 (d 1H), 4.10-4.09 (d,2H), 3.88 (s,3H); CL-MS (ESI): Masa calculată: 561.14; Masa observată: 562.1 [M+H]+ (temperatura camerei: 1.513 min).
Exemplul 246.
N-(5-(6-(2-aminopiridin-4-il)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-il)-2',4'-difluor-[1,1'-bifenil]-3-il)acetamidă
a) terţ-butil (4-(3-(5-acetamido-2',4'-difluor-[1,1'-bifenil]-3-il)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-6-il)piridin-2-il)carbamat
Compusul se prepară din compusul din Exemplul 131(c), utilizând metoda din Exemplul 131(d).
b) N-(5-(6-(2-aminopiridin-4-il)-3H-imidazo [4, 5-b] piridin-3-il)-2', 4'-difluor-[1, 1'-bifenil]-3-il) acetamidă
La o soluţie de compus din Exemplul 246(a) (0.2 g, 0.359 mmol) în DCM (5 ml) se adaugă (1.2 ml) TFA la o temperatură de 0° C. Amestecul se agită la temperatura camerei timp de 16 h. Amestecul se concentrează sub vid, se stinge cu bicarbonat de sodiu şi se extrage ca în Exemplul 1(d). Solventul se elimină prin distilare, rezultă produsul cu un randament de 17.7% (0.29 g).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10.41 (s, 1H), 9.09 (s, 1H), 8.87 (d, 1H), 8.70-8.69. (d, 2H), 8.34 (s, 1H), 8.10-8.08 (d, 1H), 8.12 (s, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.71 (m, 2H),7.52 (m, 1H), 7.41-7.39 (d, 1H), 7.31 (m,2H), 2.12 (s,3H); Masa calculată: 456.48; Masa observată: 457.3 [M+H]+ (temperatura camerei: 0.19 min).
Exemplul 247.
N-(2',4'-difluor-5-(6-(tiazol-2-il)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-il)-[1,1'-bifenil]-3-il)acetamidă
Compusul se prepară din compusul din Exemplul 131(c) (100 mg, 0.225 mmol) în THF (6 ml), utilizând metoda din Exemplul 200(c) şi bromură de tiazol-2-il zinc(II) (155m g, 0.677 mmol, 3.0 eq.), rezultă produsul cu un randament de 25% (25 mg).
1H NMR (400 MHz, DMSO-D6): δ 10.42 (s,1H), 9.08 (d,2H), 8.72 (d,1H), 8.30 (s,1H), 8.01 (d,1H), 7.93 (s,1H), 7.90 (d,1H), 7.75-7.72 (m,2H), 7.46 (t,1H), 7.28 (t,1H), 2.13 (s,3H); CL-MS (ESI): Masa calculată: 447.46; Masa observată: 448.0 [M+H]+
Exemplul 248.
N-(5-(6-(6-aminopiridin-3-il)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-il)-2',4'-difluor-[1,1'-bifenil]-3-il)acetamidă
Compusul se prepară din compusul din Exemplul 131(c), utilizând metoda din Exemplul 246.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 10.43 (s, 1H), 9.02 (s, 1H), 8.76 (d, 1H), 8.55 (d, 1H), 8.44-8.34 (m, 3H), 8.04 (br s, 2H), 7.84 (s, 1H), 7.75-7.67 (m, 2H), 7.49-7.42 (m, 1H), 7.30-7.25 (m, 1H), 7.10-7.07 (m, 1H), 2.12 (s, 3H); CL-MS (ESI): Masa calculată: 456.15; Masa observată: 457.2 [M+H]+ (temperatura camerei: 0.20 min).
Exemplul 249.
N-(5-(5-(4-aminofenil)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-2',4'-difluor-[1,1'-bifenil]-3-il)acetamidă
Compusul se prepară din compusul din Exemplul 131(c), utilizând metoda din Exemplul 246.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 10.41 (s, 1H), 8.98 (s, 1H), 8.68 (s, 1H), 8.37 (s, 1H), 8.31 (s, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.71-7.68 (m, 1H), 7.62-7.59 (m, 2H), 7.48-7.42 (m, 1H), 7.29-7.24 (m, 2H), 7.12 (s, 1H), 6.95-6.90 (m, 3H), 2.12 (s, 3H); CL-MS (ESI): Masa calculată: 455.16; Masa observată: 456.3 [M+H]+ (temperatura camerei: 0.78 min).
Exemplul 250.
N-(5-(5-(2-aminopiridin-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-2',4'-difluor-[1,1'-bifenil]-3-il)acetamidă
Compusul se prepară din compusul din Exemplul 1(h), utilizând metoda din Exemplul 246, rezultă produsul cu un randament de 97.6% (0.40 g).
1H NMR (400 MHz CD3OD): 8.68 (s, 1H), 8.21-8.20 (d, 2H7.91-7.88. (t, 2H), 7.84-7.81 (dd, 1H), 7.70-7.68 (d, 1H), 7.66-7.64 (m, 1H), 7.54 (d, 1H), 7.34-7.30 (m, 2H), 7.15-7.10 (m, 2H), 3.33 (s, 1H), 2.19 (s,3H); Masa calculată: 455.46; Masa observată: 456.3 [M+H]+ (temperatura camerei: 0.29 min).
Exemplul 251.
N-(2',4'-difluor-5-(5-(tiazol-2-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-[1,1'-bifenil]-3-il)acetamidă
Compusul se prepară din compusul din Exemplul 1(h) (200 mg, 0.452 mmol) în THF (6 ml), utilizând metoda din Exemplul 200(c) şi bromură de tiazol-2-ilzinc(II) (310 mg, 1.35 mmol, 3.0 eq), rezultă produsul cu un randament de 25% (50 mg).
Exemplul 252.
N-(5-(5-(6-aminopiridin-3-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-2',4'-difluor-[1,1'-bifenil]-3-il)acetamidă
Compusul se prepară din compusul din Exemplul 1(h), utilizând metoda din Exemplul 1(i).
1H NMR (300 MHz, CD3OD): δ 8.25 (d, 1H), 8.08 (s, 2H), 7.96 (s, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.59-7.51 (m, 3H), 7.42 (s, 1H), 7.05-6.99 (m, 4H), 2.1 (s, 3H); CL-MS (ESI): Masa calculată: 455.16; Masa observată: 456.1 [M+H]+ (temperatura camerei: 0.21 min).
Exemplul 253.
N-(5-(5-(3-amino-1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-2',4'-difluor-[1,1'-bifenil]-3-il)acetamidă
a) terţ-butil (4-(1-(5-acetamido-2',4'-difluor-[1,1'-bifenil]-3-il)-1H-benzo[d]imidazol-5-il)-1-metil-1H-pirazol-5-il)carbamat
Compusul se prepară din compusul din Exemplul 1(h), utilizând metoda menţionată în Exemplul 1(i).
b) N-(5-(5-(3-amino-1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-2',4'-difluor-[1,1'-bifenil]-3-il)acetamidă
La o soluţie de compus din Exemplul 253(a) (15 mg, 0.02 mmol) în DCM se adaugă TFA (1 ml). Amestecul se agită la temperatura camerei timp de 16 h şi se concentrează, se obţine produsul cu un randament de 50.4% (6 mg).
1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 8.49(s, 1H), 8.11-8.10 (d, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.73-7.60 (m, 4H), 7.53-7.49 (m, 2H), 7.16-7.09 (m, 2H), 3.76 (s, 3H), 2.20 (s, 3H), 1.97 (s, 2H). CL-MS (ESI): Masa calculată: 458.46; Masa observată: 459.0 [M+H] + (temperatura camerei: 0.43 min).
Exemplul 254.
N-(5-(5-(2-aminotiazol-5-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-2',4'-difluor-[1,1'-bifenil]-3-il)acetamidă
La o soluţie de N-(5-(5-(2- brom acetil)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-2',4'-difluor-[1,1'-bifenil]-3-il)acetamidă (100 mg, 0.20 mmol) în etanol se adaugă tiouree (20 mg, 0.30 mmol, 1.5 eq). Amestecul se agită la temperatura de 60° C timp de 3 h. Amestecul se stinge şi se extrage ca în Exemplul 1(d). Solventul se elimină prin distilare, reziduul brut obţinut se purifică prin CLÎP preparativă, rezultă produsul cu un randament de 14.7% (14 mg).
1H NMR (300 MHz, CD3OD): δ 8.73 (s, 1H), 8.11 (s, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.73-7.69 (m, 2H), 7.62-7.50 (m, 2H), 7.45 (d, 1H), 7.10-6.99 (m, 3H),2.10 (s, 3H); CL-MS (ESI): Masa calculată: 461.4; Masa observată: 462.1 [M+H]+ (temperatura camerei: 0.80 min).
Exemplul 255.
N-(5-(5-(2-aminopirimidin-5-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-2',4'-difluor-[1,1'-bifenil]-3-il)acetamidă
Compusul se prepară din compusul din Exemplul 1(h), utilizând metoda din Exemplul 246.
1H NMR (300 MHz, CD3OD): δ 8.84 (s, 1H), 8.70 (s, 1H), 8.18 (s, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.86-7.83 (m, 1H), 7.72-7.61 (m, 3H), 7.53 (d, 1H), 7.13-7.01 (m, 2H), 2.13 (s, 3H); CL-MS (ESI): Masa calculată: 456.4; Masa observată: 457.1 [M+H]+ (temperatura camerei: 0.56 min).
Exemplul 256.
N-(5-(5-(1H-pirazol-1-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-2',4'-difluor-[1,1'-bifenil]-3-il)-1-metilpiperidine-4-carboxamidă
Compusul se prepară din compusul din Exemplul 29(a) (50 mg, 0.128 mmol), utilizând metoda din Exemplul 225 şi utilizând acid 1-metilpiperidinecarboxilic (22 mg, 0.154 mmol, 1.2 eq.), se obţine produsul cu un randament de 30% (20 mg).
1H NMR (300 MHz, CD3OD): δ 8.59 (s, 1H), 8.27 (d, 1H), 8.15-8.14 (t, 1H), 8.11 (m, 1H), 7.82-7.75 (m, 4H), 7.66-7.56 (m,1H), 7.56 (m,1H), 7.13-7.11 (m,1H), 6.56 (t,1H), 3.53-3.47 (m,2H), 3.0 (m,2H), 2.82 (s,3H), 2.7 (m,1H), 2.14-2.0 (m,4H). CL-MS (ESI): Masa calculată: 512.55; Masa observată: 513.1 [M+H]+ (temperatura camerei: 1.245 min).
Exemplul 257.
N-(5-(5-(1H-pirazol-1-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-2', 4'-difluor-[1, 1'-bifenil]-3-il)-2-(4-metilpiperazin-1-il) acetamidă
Compusul se prepară din compusul din Exemplul 29(a), utilizând metoda din Exemplul 225.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10.12 (s, 1H), 8.73 (s, 1H), 8.58 (d, 1H), 8.22 (d, 1H), 8.13(t, 1H), 7.95-7.9 (m, 2H), 7.82-7.71(m, 3H), 7.55 (s, 1H), 7.47-7.41(m, 1H), 7.28-7.23(dt, 1H), 6.55-6.54(m, 1H), 3.45(s,2H), 3.17(s, 3H), 2.48-2.32 (m, 8H); CL-MS (ESI): Masa calculată: 527.57; Masa observată: 528.2 [M+H] + (temperatura camerei: 0.36 min).
Exemplul 258.
N-(5-(5-(1H-pirazol-1-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-2',4'-difluor-[1,1'-bifenil]-3-il)-2-(1H-1,2,4-triazol-1-il)acetamidă
Compusul se prepară din compusul din Exemplul 29(a), utilizând metoda din Exemplul 225.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 11.2 (s, 1H), 8.75 (s, 1H), 8.57 (s, 1H), 8.22 (d, 1H), 8.07(t, 1H), 8.0 (s, 1H), 7.92-7.85(m, 2H), 7.8-7.73(m, 3H), 7.59(s, 1H), 7.47-7.41(dt, 1H), 7.28-7.23(dt, 1H), 6.54(m,1H), 5.24(s, 2H): CL-MS (ESI): Masa calculată: 496.47; Masa observată: 497.0 [M+H] + (temperatura camerei: 0.17min).
Exemplul 259.
N-(5-(5-(1H-pirazol-1-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-2',4'-difluor-[1,1'-bifenil]-3-il)-2-(piperidin-1-il)acetamidă
Compusul se prepară din compusul din Exemplul 29(a), utilizând metoda din Exemplul 225 şi acidul 2-(piperidin-1-il) acetic (41 mg, 0.290 mmol, 1.5eq.), se obţine produsul cu un randament de 10.1% (10 mg).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10.11 (s, 1H), 8.75 (s, 1H), 8.60 (d, 1H), 8.24-8.21 (d, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.94-7.92 (dd, 1H), 7.84-7.82 (d, 1H), 7.79-7.77(m, 2H), 7.56 (s, 1H), 7.49-7.43 (t, 1H),6.57-6.56 (t, 1H),3.14(s,2H); 2.67(s,1H); 2.33 (s,1H); 1.90 (s,1H); 1.60-1.59 (t, 5H); 1.40 (s,2H): CL-MS (ESI): Masa calculată: 512.55; Masa observată: 513.2[M+H]+ (temperatura camerei: 0.3 min).
Exemplul 260.
N-(5-(5-(1H-pirazol-1-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-2',4'-difluor-[1,1'-bifenil]-3-il)-2-(pirolidin-1-il)acetamidă
Compusul se prepară din compusul din Exemplul 29(a), utilizând metoda din Exemplul 225.
1H NMR (600 MHz, CD3OD): δ 8.62 (s, 1H), 8.29-8.28 (d, 1H), 8.17-8.16 (t, 1H), 8.12 (s, 1H), 7.85-7.83 (dd, 3H), 7.77-7.76 (d, 1H), 7.68-7.67 (m, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.15-7.12 (m, 2H), 6.58-6.57 (t, 1H), 3.73 (s, 2H); 3.02 (t,4H); 2.00-1.94 (m,7H); CL-MS (ESI): Masa calculată: 498.53, Masa observată: 499.6 [M+H]+ (temperatura camerei: 0.6 min).
Exemplul 261.
N-(2',4'-difluor-5-(5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-[1,1'-bifenil]-3-il)-1-etilpiperidin-3-carboxamidă
Compusul se prepară din compusul din Exemplul 2(a), utilizând metoda din Exemplul 225.
1H NMR (300 MHz, DMSO): δ 10.6 (d, 1H), 9.50 (s, 1H), 8.79 (d, 1H), 8.22(s, 1H), 8.10 (s, 1H), 8.00-7.96 (d, 2H), 7.80-7.70 (m, 3H), 7.64-7.59 (m, 1H), 7.46 (m, 1H), 7.28 (m, 1H), 3.81 (s, 3H), 3.60-3.56 (d, 3H), 3.43-3.37 (m, 1H), 3.14-3.04 (d, 2H),3.0-2.89 (t, 2H), 2.13 (d, 1H), 2.00-1.95 (d, 1H), 1.73-1.69 (d, 1H), 1.55 (d, 1H); CL-MS (ESI): Masa calculată: 540.6; Masa observată: 541.2 [M+H]+ (temperatura camerei: 0.22 min).
Exemplul 262.
N-(2',4'-difluor-5-(5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-[1,1'-bifenil]-3-il)-1-metilpiperidin-3-carboxamidă
Compusul se prepară din compusul din Exemplul 2(a), utilizând metoda din Exemplul 255.
1H NMR (300 MHz, DMSO): δ 10.6 (d, 1H), 9.50 (s, 1H), 8.79 (d, 1H), 8.22(s, 1H), 8.10 (s, 1H), 8.00-7.96 (d, 2H), 7.80-7.70 (m, 3H), 7.64-7.59 (m, 1H), 7.46 (m, 1H), 7.28 (m, 1H), 3.81 (s, 3H), 3.60-3.56 (d, 3H), 3.43-3.37 (m, 1H), 3.14-3.04 (d, 2H),3.0-2.89 (t, 2H), 2.13 (d, 1H), 2.00-1.95 (d, 1H), 1.73-1.69 (d, 1H), 1.55 (d, 1H); CL-MS (ESI): Masa calculată: 526.58; Masa observată: 527.2 [M+H]+ (temperatura camerei: 0.15 min).
Exemplul 263.
N-(2',4'-difluor-5-(5-(1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-1,2,3-triazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-[1,1'-bifenil]-3-il)acetamidă
Un amestec de compus din Exemplul 17(e) (250 mg, 0.644 mmol), 4-azidotetrahidro-2H-piran (90 mg, 0.77 mmol, 1.2 eq.), iodură de cupru (12 mg, 0.06 mmol, 0.1 eq.) în DMF se agită la o temperatură de 90° C timp de 16 h. Amestecul se stinge cu apă şi precipitatul format se filtrează şi se usucă, produsul brut obţinut se purifică prin CLÎP preparativă, rezultă produsul cu un randament de 45% (150 mg).
1H NMR (300 MHz, DMSO): δ 10.4 (s,1H) 8.77 (s, 1H), 8.69 (s, 1H), 8.25 (s, 1H), 8.06 (d, 1H), 7.94-7.90 (m, 1H), 7.83-7.76 (m,3H), 7.53 (s,1H), 7.40-7.52 (m, 1H), 7.34-7.22 (m, 1H), 4.80 (m, 1H), 4.02 (m, 2H), 3.50-3.52 (m, 2H), 2.10 (s,3H), 2.0-2.12 (m,4H); CL-MS (ESI): Masa calculată: 514.5; Masa observată: 514.8 [M+H]+ (temperatura camerei: 1.32 min).
Exemplul 264.
N-(5-(5-(1H-1,2,3-triazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-2',4'-difluor-[1,1'-bifenil]-3-il)acetamidă
Un amestec de compus din Exemplul 17(e) (300 mg, 0.77 mmol), azidă de sodiu (150 mg, 2.32 mmol, 3.0 eq.), iodură de cupru (14 mg, 0.07 mmol, 0.1 eq.) în DMF se agită timp de 16 h la temperatura camerei. Amestecul se stinge cu apă şi precipitatul format se filtrează şi se usucă, produsul brut obţinut se purifică prin CLÎP preparativă, se obţine produsul cu un randament de 64.3% (200 mg).
1H NMR (300 MHz, DMSO): δ 10.4 (s,1H) 8.80 (s, 1H), 8.40 (s, 1H), 8.32 (s, 1H), 8.11 (s, 1H), 7.97-7.94 (d, 1H), 7.85-7.76 (m,3H), 7.56 (d,1H), 7.47 (m, 1H), 7.30 (m, 1H), 2.10 (s, 3H); CL-MS (ESI): Masa calculată: 430.4; Masa observată: 431.2 [M+H]+ (temperatura camerei: 0.69 min).
Exemplul 265.
N-(5-(5-(1-(ciclopropilmetil)-1H-1,2,3-triazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-2',4'-difluor-[1,1'-bifenil]-3-il)acetamidă
Un amestec de compus din Exemplul 17(e) (100 mg, 0.25 mmol), azidă de sodiu (25mg, 0.387 mmol, 1.5 eq.), (brommetil)ciclopropan (41 mg, 0.310 mmol, 1.2 eq.), iodură de cupru (5 mg, 0.025 mmol, 0.1 eq.) în DMF se agită timp de 16 h la temperatura camerei. Amestecul se stinge cu apă şi precipitatul format se filtrează şi se usucă, produsul brut obţinut se purifică prin CLÎP preparativă, se obţine produsul cu un randament de 80.6% (100 mg).
1H NMR (300 MHz, CD3OD): δ 10.4 (s,1H) 8.68 (d, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.90-7.88 (m, 2H), 7.81-7.69 (m, 3H), 7.51-7.39 (m, 3H), 7.28-7.22 (m, 1H), 4.25 (d,2H), 2.10 (s, 3H), 1.34 (m, 1H), 0.63-0.56 (2H,d), 0.50-0.46 (2H,d); CL-MS (ESI): Masa calculată: 484.5; Masa observată: 484.8 [M+H]+ (temperatura camerei: 1.42 min).
Exemplul 266.
N-(2',4'-difluor-5-(5-(1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-1,2,3-triazol-4-il)-1H-benzo[d] imidazol-1-il)-[1,1'-bifenil]-3-il)etansulfonamidă
La o soluţie de 2',4'-difluor-5-(5-(1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-1,2,3-triazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-[1,1'-bifenil]-3-amină (60 mg, 0.126 mmol) în DCM se adaugă piridină (19 mg, 2.52 mmol, 2.0 eq.), urmată de etansulfonil clorură (19 mg, 0.152 mmol, 1.2 eq). După finalizarea reacţiei solventul se elimină prin distilare şi produsul brut se purifică prin CLÎP preparativă, se obţine produsul cu un randament de 42% (30 mg).
1H NMR (300 MHz, CD3OD): δ 8.92 (s, 1H), 8.3 (d, 1H), 8.06 (s, 1H), 8.0 (s, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.77-7.69 (m, 5H), 7.45 (m, 1H), 6.56 (m, 1H), 3.92 (s, 3H), 3.28-3.27 (m, 4H), 1.6-1.49 (m, 6H); CL-MS (ESI): Masa calculată: 564.6; Masa observată: 565.4 [M+H]+ (temperatura camerei: 1.46 min).
Exemplul 267.
N-(5-(5-(1H-1,2,3-triazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-2',4'-difluor-[1,1'-bifenil]-3-il)etansulfonamidă
La o soluţie de 5-(6-(1H-1,2,3-triazol-4-il)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-il)-2',4'-difluor-[1,1'-bifenil]-3-amină (70 mg, 0.18 mmol) în DCM se adaugă piridină (42 mg, 0.54 mmol, 3.0 eq.), urmată de etansulfonil clorură (27 mg, 0.216 mmol, 1.2 eq.). Reacţia se monitorizează prin LCMS. După finalizarea reacţiei solventul se elimină prin distilare şi produsul brut se purifică prin CLÎP preparativă, rezultă produsul cu un randament de 2.3% (2 mg).
Exemplul 268.
N-(5-(6-(1-(ciclopropilmetil)-1H-1,2,3-triazol-4-il)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-il)-2',4'-difluor-[1,1'-bifenil]-3-il)acetamidă
Un amestec de N-(5-(6-etinil-3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-il)-2',4'-difluor-[1,1'-bifenil]-3-il)acetamidă (300 mg, 0.77 mmol), azidă de sodiu (76 mg, 1.15 mmol, 1.5 eq.), (brommetil)ciclopropan (125 mg, 0.92 mmol, 1.2 eq.), iodură de cupru (14 mg, 0.07 mmol, 0.1 eq.) în DMF se agită timp de 16 h la temperatura camerei. Amestecul se stinge cu apă şi precipitatul format se filtrează şi se usucă, produsul brut format se purifică prin CLÎP preparativă, rezultă produsul cu un randament de 82.6% (310 mg).
1H NMR (300 MHz, DMSO): δ 10.4 (s,1H) 8.99 (d, 2H), 8.80 (s, 1H), 8.63 (d, 1H), 8.30 (s, 1H), 7.91 (d, 1H),7.76-7.68 (m, 2H), 7.49-7.41 (m, 1H), 7.30-7.25 (m, 1H), 4.21 (m,2H), 2.12 (s, 3H), 1.23 (m, 1H), 0.63-0.60 (2H,d) 0.50-0.48 (2H,d) ; CL-MS (ESI): Masa calculată: 485.4; Masa observată: 486.1 [M+H]+ (temperatura camerei: 1.52 min).
Exemplul 269.
N-(2',4'-difluor-5-(6-(1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-1,2,3-triazol-4-il)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-il)-[1,1'-bifenil]-3-il)acetamidă
Un amestec de N-(5-(6-etinil-3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-il)-2',4'-difluor-[1,1'-bifenil]-3-il)acetamidă (250 mg, 0.644 mmol), 4-azidotetrahidro-2H-piran (90 mg, 0.77 mmol, 1.2 eq.), iodură de cupru (12 mg, 0.06 mmol, 0.1 eq.) în DMF se agită la o temperatură de 90°C timp de 16 h. Amestecul se stinge cu apă şi precipitatul format se filtrează şi se usucă, produsul brut obţinut se purifică prin CLÎP preparativă, rezultă produsul cu un randament de 45% (150 mg).
1H NMR (300 MHz, DMSO): δ 10.4 (s,1H), 8.99-8.97 (m,2H), 8.88 (s, 1H), 8.61-8.60 (m,1H), 8.32-8.29 (m, 1H), 7.91 (d, 1H), 7.76-7.68 (m, 2H), 7.48-7.41 (m,1H), 7.3-7.24 (m,1H), 4.80 (m, 1H), 4.02 (m, 2H), 3.50-3.60 (m, 2H), 2.10 (s,3H), 2.0-2.12 (m,4H); CL-MS (ESI): Masa calculată: 515.5; Masa observată: 516.5 [M+H]+ (temperatura camerei: 1.37 min).
Exemplul 270.
Etil 2-(4-(3-(5-acetamido-2', 4'-difluor-[1,1'-bifenil]-3-il)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-6-il)-1H-1,2,3-triazol-1-il)acetat
Un amestec din N-(5-(5-etinil-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-2',4'-difluorbifenil-3-il)acetamidă (200 mg, 0.51 mmol), azidă de sodiu (90 mg, 1.5 mmol, 3.0 eq.), etil 2- brom acetat (100 mg, 0.61 mmol, 1.2 eq.), ascorbat de sodiu (100 mg, 0.51 mmol, 1.0 eq.) şi sulfat pentahidrat de cupru (45.9 mg, 0.255 mmol, 0.5 eq.) în DMSO, THF şi apă (1:1:1, 3 ml) se agită timp de 12 h la temperatura camerei. Amestecul se stinge cu apă şi precipitatul format se filtrează şi se usucă, produsul brut format se purifică prin CLÎP preparativă, rezultă produsul cu un randament de 76% (200 mg).
1H NMR (300 MHz, DMSO): δ 10.4 (s,1H) 9.02-8.99 (d, 2H), 8.75 (s, 1H), 8.64 (d, 1H), 8.29 (s, 1H), 7.92 (d, 1H),7.71-7.70(m, 2H), 7.50-7.40 (m,1H), 7.27 (m, 1H), 5.55(s, 2H), 4.22 (q,2H), 2.10 (s, 3H), 1.24 (t, 3H); CL-MS (ESI): Masa calculată: 517.45; Masa observată: 517.8 [M+H]+ (temperatura camerei: 1.47 min).
Exemplul 271.
2-(4-(3-(5-acetamido-2', 4'-difluor-[1, 1'-bifenil]-3-il)-3H-imidazo [4, 5-b] piridin-6-il)-1H-1, 2, 3-triazol-1-il) acetamidă
La un amestec de compus din Exemplul 270 (100 mg, 0.19 mmol) în metanol se adaugă amoniu metonalic la o temperatură de 0°C şi amestecul se agită la temperatura camerei timp de 16 h. Amestecul se distilează complet şi produsul brut se purifică prin CLÎP preparativă, se obţine produsul cu un randament de 13% (12 mg).
δ 10.5 (s,1H) 9.14-8.97 (d, 2H), 8.82 (s, 1H), 8.76 (d, 1H), 8.35 (s, 1H), 7.89 (d, 1H),7.81-7.80(m, 2H), 7.65-7.55 (m, 1H) , 7.27 (m, 1H), 5.55(s, 2H), 2.8(s,2H),2.10 (s, 3H); CL-MS (ESI): Masa calculată: 515.5; Masa observată: 516.5 [M+H]+ (temperatura camerei: 1.37 min).
Exemplul 272.
N-(5-(6-(1H-1,2,3-triazol-4-il)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-il)-2',4'-difluor-[1,1'-bifenil]-3-il)acetamidă
Un amestec de N-(5-(6-etinil-3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-il)-2',4'-difluor-[1,1'-bifenil]-3-il)acetamidă (300 mg, 0.77 mmol), azidă de sodiu (75 mg, 1.15 mmol, 1.5 eq.), iodură de cupru (14 mg, 0.07 mmol, 0.1 eq.) în DMF se agită timp de 16 h la temperatura camerei. Amestecul se stinge cu apă şi precipitatul format se filtrează şi se usucă, produsul brut obţinut se purifică prin CLÎP preparativă, rezultă produsul cu un randament de 90% (300 mg).
Exemplul 273.
N-(5-(6-(1H-1,2,3-triazol-4-il)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-il)-2',4'-difluor-[1,1'-bifenil]-3-il)etansulfonamidă
La o soluţie de 5-(6-(1H-1,2,3-triazol-4-il)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-il)-2',4'-difluor-[1,1'-bifenil]-3-amină (70 mg, 0.179 mmol) în DCM se adaugă piridină (42 mg, 0.53mmol, 3.0 eq.), urmată de etansulfonil clorură (20 mg, 0.179 mmol, 1.0 eq.). Reacţia se monitorizează prin CLMS. După finalizarea reacţiei solventul se elimină prin distilare şi produsul brut se purifică prin CLÎP preparativă, se obţine produsul cu un randament de 9.3% (8 mg).
1H NMR (300 MHz, DMSO): δ 10.4 (s, 1H) 9.0-8.97 (m, 2H), 8.64 (d, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.75-7.64 (m, 3H), 7.47-7.43 (m, 3H), 3.31-3.24 (q, 2H), 1.39-1.34 (t, 3H); CL-MS (ESI): Masa calculată: 481.4; Masa observată: 481.8 [M+H]+ (temperatura camerei: 1.36 min).
Exemplul 274.
N-(2',4'-difluor-5-(6-(1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-1,2,3-triazol-4-il)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-il)-[1,1'-bifenil]-3-il)etansulfonamidă
La o soluţie de 2',4'-difluor-5-(6-(1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-1,2,3-triazol-4-il)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-il)-[1,1'-bifenil]-3-amină (65 mg, 0.136 mmol) în DCM se adaugă piridină (21 mg, 2.72 mmol, 2.0 eq.), apoi etansulfonil clorură (21 mg, 0.164 mmol, 1.2 eq.). După constatarea, că reacţia este completă, solventul se elimină prin distilare şi produsul brut se purifică prin CLÎP preparativă, rezultă produsul cu un randament de 42% (30 mg).
1H NMR (300 MHz, DMSO): δ 10.4 (s, 1H) 9.04 (s, 1H), 8.99-8.98 (d, 1H), 8.90 (d, 1H), 8.63-8.61 (d, 1H) 7.95 (d, 1H), 7.76-7.70 (m, 2H), 7.49 (m, 2H), 7.35 (d, 1H),4.82 (m, 1H),3.95 (d, 2H), 3.58-3.55 (t, 2H),3.36-3.28 (m,2H),2.12 (m,2 H), 1.29-1.24 (t, 3H), 1.08-1.06 (t, 2H); CL-MS (ESI): Masa calculată: 565.5; Masa observată: 565.9 [M+H]+ (temperatura camerei: 1.44 min).
Exemplul 275.
N-(5-(6-(1-(ciclopropilmetil)-1H-1,2,3-triazol-4-il)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-il)-2',4'-difluor-[1,1'-bifenil]-3-il)etansulfonamidă
La o soluţie de 5-(6-(1-(ciclopropilmetil)-1H-1,2,3-triazol-4-il)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-il)-2',4'-difluor-[1,1'-bifenil]-3-amină (50 mg, 0.112 mmol) în DCM se adaugă piridină (26 mg, 0.33 mmol, 3.0 eq.) şi etansulfonil clorură (17 mg, 0.135 mmol, 1.2 eq.). După ce reacţia este completă, solventul se elimină prin distilare şi produsul brut se purifică prin CLÎP preparativă, se obţine produsul cu un randament de 33% (20 mg).
1H NMR (300 MHz, DMSO): δ 10.3 (s, 1H) 9.02-8.99 (m, 2H), 8.81 (d, 1H), 8.63-8.61 (d, 1H) 7.95 (d, 1H), 7.77-7.69 (m, 2H), 7.49-7.42 (m, 2H), 7.31-7.25 (d, 1H),4.33 (d, 2H),3.42-3.26 (m, 2H), 1.34-1.24 (t, 3H), 0.63-0.60 (t, 2H), 0.49-0.48 (t, 2H); LC-MS (ESI): Masa calculată: 535.5; Masa observată: 535.8 [M+H]+ (temperatura camerei: 0.1.33 min).
Exemplul 276.
N-(5-(6-(1-(ciclopropilmetil)-1H-1,2,3-triazol-4-il)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-il)-2',4'-difluor-[1,1'-bifenil]-3-il)ciclopropancarboxamidă
La o soluţie de 5-(6-(1-(ciclopropilmetil)-1H-1,2,3-triazol-4-il)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-il)-2',4'-difluor-[1,1'-bifenil]-3-amină (50 mg, 0.11 mmol) în DMF se adaugă acid ciclopropancarboxilic (11 mg, 0.13, mmol, 1.2eq.), urmat de HATU (91 mg, 0.24 mmol, 2.0 eq.) şi DIPEA (43 mg, 0.33mmol, 3.0 eq). Amestecul se agită timp de 16 h, se stinge şi se extrage ca în Exemplul 1(d). Solventul se elimină prin distilare, reziduul brut format se purifică prin cromatografia pe coloană, rezultă produsul cu un randament de 51% (25 mg).
1H NMR (300 MHz, DMSO): δ 10.6 (s, 1H) 8.99 (d, 2H), 8.88 (d, 1H), 8.62 (d, 1H),8.31 (d, 1H), 7.92 (d, 1H), 7.76-7.71 (m, 2H), 7.47-7.40 (m, 1H), 7.29-7.24 (m, 1H),4.33-4.30 (d, 2H), 3.64-3.62 (m, 2H), 3.12-3.09 (m, 2H), 1.87-1.83 (m, 1H), 0.63-0.61(t, 2H), 0.49-0.48 (t, 2H); CL-MS (ESI): Masa calculată: 511.5; Masa observată: 511.8 [M+H]+ (temperatura camerei: 1.63 min).
Exemplul 277.
N-(3-(3-fluorpiridin-4-il)-5-(5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-il) fenil) acetamidă
a) N-(3- brom -5-((4-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-2-nitrofenil) amino) fenil) acetamidă
O soluţie de 4-(4-fluor-3-nitrofenil)-1-metil-1H-pirazol (1.6 g, 7.239 mmol), N-(3-amino-5- brom fenil)acetamidă (1.98 g, 8.687 mmol) şi fluorură de potasiu (0.503 g, 8.687 mmol) în DMF se încălzeşte la o temperatură de 130°C timp de 48 h. Amestecul se stinge şi se extrage ca în Exemplul 1(d). Solventul se elimină prin distilare, reziduul brut format se purifică prin cromatografia pe coloană (60-120 silica gel, 50% acetat de etil în hexan), se obţine produsul din titlu cu un randament de 35% (1.1 g); CL-MS (API): Masa calculată: 430.1; Masa observată: 432 [M+H]+ (temperatura camerei: 1.50 min).
b) N-(3-((2-amino-4-(1-metil-1H-pirazol-4il)-fenil)amino)-5- brom fenil) acetamidă
La o soluţie de compus din Exemplul 277(a) (1.0 g, 2.32 mmol) în THF (20 ml) şi metanol (20 ml) se adaugă o soluţie of clorură de amoniu (1.24 g, 23.20 mmol, 10 eq.) în apă (15 ml) şi zinc (1.5 g , 23.20 mmol, 10 eq.). Amestecul se agită la temperatura camerei timp de 4 h şi se filtrează. Filtratul se diluează cu apă şi se extrage ca în Exemplul 1(d). Solventul se elimină prin distilare, rezultă produsul din titlu cu un randament de 90% (0.9 g); CL-MS (API): Masa calculată: 399.1; Masa observată: 400.0 [M+H]+ (temperatura camerei: 0.61 min).
c) N-(3-brom-5-(5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)fenil)acetamidă
Un amestec de compus din Exemplul 277(b) (1.0 g, 2.50 mmol) şi acid formic (10 ml) se încălzeşte la 90°C timp de 2 h. Acidul formic se elimină prin distilare şi reziduul se dizolvă în acetat de etil. Stratul de acetat de etil se spală cu apă, cu o soluţie salină saturată şi se usucă deasupra sulfatului de sodiu. Solventul se elimină prin distilare, se obţine produsul cu un randament de 85% (0.9 g); CL-MS (ESI): Masa calculată: 410.1 ; Masa observată: 412.1 [M+H]+ (temperatura camerei: 0.403 min).
d) N-(3-(3-fluorpiridin-4-il)-5-(5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-il) fenil) acetamidă
O soluţie de compus din Exemplul 277(c) (0.1 g, 0.243 mmol) în 1,2-dimetoxietan (4 ml) se degazează prin barbotare cu N2 timp de 5 min. Se adaugă acid (3-fluorpiridin-4-il)boric (0.041 g, 0.292 mmol, 1.2 eq.) şi amestecul se degazează timp de încă 5 min. Se adaugă Pd(dppf)Cl2 (0.020 g, 0.024 mmol, 0.1 eq.) şi carbonat de sodiu apos (0.077 g, 0.731 mmol, 3.0 eq.) şi se aplică metoda din Exemplul 1(d). Reziduul brut al produsului se purifică prin CLÎP preparativă, se obţine produsul cu un randament de 21%.
1HNMR (300MHz, DMSO-d6): δ 10.5 (s, 1H) , 8.97 (s, 1H), 8.75 (s, 1H), 8.59 (d, 1H), 8.24 (s, 1H), 8.20 (s, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.97 (d, 2H), 7.80-7.65 (m, 4H), 3.89 (s, 3H), 2.13 (s, 3H); CL-MS (ESI) : Masa calculată: 426.16; Masa observată: 427.1 [M+H]+ (temperatura camerei: 0.20 min).
Exemplul 278.
N-(3-(3-fluorpiridin-4-il)-5-(5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)fenil)etansulfonamidă
Compusul se prepară din compusul din Exemplul 277 (0.9 g, 2.11 mmol, 1 eq.), utilizând metoda din Exemplul 2 şi etansulfonil clorură (60 mg, 0.46 mmol, 1.2 eq.), se obţine produsul cu un randament de 15.13% (28 mg).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.69-8.68 (d, 1H), 8.58 (s, 1H), 8.54-8.52 (d, 1H), 8.18 (s, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.93(s, 1H), 7.74-7.71 (t, 1H), 7.67-7.64 (d, 1H), 7.58-7.56 (d, 1H), 7.44-7.43 (t, 1H), 7.36-7.33 (d, 2H), 3.87 (s, 3H), 3.07-3.02 (cvartet, 2H), 1.22-1.18 (t, 3H); CL-MS (ESI): Masa calculată: 476.14; Masa observată: 476.9 [M+H]+ (temperatura camerei: 0.36 min).
Exemplul 279.
N-(3-(3-clorpiridin-4-il)-5-(5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)fenil)acetamidă
Compusul se prepară din compusul din Exemplul 277(c), utilizând metoda din Exemplul 277(d).
1HNMR (400 MHz, DMSO- d6) : δ 10.5 (s, 1H), 8.80 (m, 2H) , 8.66 - 8.63 (m, 2H), 8.20 (s, 1H), 8.13 (s, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.72 (d, 1H), 7.65 (d, 1H), 7.60 (d, 1H), 7.53 (s, 1H), 3.88 (s, 3H), 2.13 (s, 3H); CL-MS (ESI): Masa calculată: 442.13 ; Masa observată: 443.1 [M+H]+ (temperatura camerei: 0.28 min).
Exemplul 280.
N-(2', 4'-difluor-5-(5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-[1,1'-bifenil]-3-il)pirimidin-2-amină
O soluţie de 1-(5-brom-2',4'-difluor-[1,1'-bifenil]-3-il)-5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol (0.075 g, 0.161 mmol) în 1,4-dioxan (3 ml) se degazează prin barbotare cu N2 timp de 5 min. Se adaugă pirimidin-2-amină (0.018 g, 0.193 mmol, 1.2 eq.) şi amestecul se degazează timp de încă 5 min. Se adaugă Pd2(dba)3 (0.014g, 0.016 mmol, 0.1 eq.), xantfos (0.037 g, 0.064 mmol, 0.4 eq.) şi Cs2CO3 (0.209g, 0.644 mmol, 4.0 eq) consecutive şi amestecul se degazează adiţional încă 5 min şi apoi se încălzeşte la temperatura de 110°C timp de 16 h. Amestecul se filtrează pe un strat de Celite, se stinge şi se extrage ca în Exemplul 1(d). Solventul se elimină prin distilare, reziduul brut format se purifică prin cromatografia pe coloană (60-120 silica gel, 2% metanol în acetat de etil) până la produsul din titlu cu un randament de 11.6% (0.09 g).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10.15 (s, 1H), 8.83 (S, 1H), 8.57-8.56 (D, 2H), 8.35 (s, 1H), 8.24 (s, 1H), 8.01-7.97 (s, 3H), 7.84-7.81 (d, 1H), 7.70-7.68 (m, 2H), 7.46-7.432(m, 2H), 7.280-7.286 (m, 1H), 6.95-6.32 (t, 1H),3.88 (s, 1H), CL-MS (ESI): Masa calculată: 479.48; Masa observată: 480.1 [M+H]+ (temperatura camerei: 1.52 min).
Exemplul 281.
N-(2',4'-difluor-5-(5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-[1, 1'-bifenil]-3-il) tiazol-2-amină
Compusul se prepară din1-(5-brom-2',4'-difluor-[1,1'-bifenil]-3-il)-5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol (0.05 g, 0.107 mmol), utilizând metoda din Exemplul 280 şi tiazol-2-amină (0.01 g, 0.10 mmol, 1.0 eq.), până la produsul din titlu cu un randament de 11.7% (0.06 g).
1H NMR (400 MHz CD3OD): δ 9.45 (s, 1H), 8.39 (s, 1H), 8.11 (s, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.86-7.83 (m, 2H), 7.74 (s, 1H), 7.67-7.65 (m, 1H), 7.45(s, 1H), 7.28-7.27 (d, 1H), 7.16-7.11 (m, 2H),6.89 (d, 1H), 3.95(s,3H). CL-MS (ESI): Masa calculată: 484.52; Masa observată: 485.2 [M+H]+ (temperatura camerei: 1.01 min).
Exemplul 282.
N-(2', 4'-difluor-5-(5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-[1,1'-bifenil]-3-il)-1-metil-1H-pirazol-3-amină
Compusul se prepară din 1-(5-brom-2',4'-difluor-[1,1'-bifenil]-3-il)-5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol, utilizând metoda din Exemplul 280.
1H NMR (400 MHz CD3OD): δ 8.72 (s, 1H), 8.19 (s, 1H), 7.97-7.90 (m, 3H), 7.79-7.77 (d, 1H), 7.70 (m, 1H), 7.63-7.61 (d, 1H), 7.56-7.55 (d, 1H), 7.45-7.40 (m, 2H), 7.23(m, 1H), 7.13 (s, 1H), 5.86-5.85 (d, 1H),3.87 (s, 3H), 3.74(s,3H). CL-MS (ESI): Masa calculată: 481.50; Masa observată: 482.1 [M+H]+ (temperatura camerei: 1.45 min).
Exemplul 283.
N-(2',4'-difluor-5-(5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-[1,1'-bifenil]-3-il)-1-metil-1H-pirazol-4-amină
Compusul se prepară din 1-(5-brom-2',4'-difluor-[1,1'-bifenil]-3-il)-5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol, utilizând metoda din Exemplul 280.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.13 (s, 1H), 8.27 (s, 1H), 8.11 (s, 1H), 8.02-8.00. (d, 2H), 7.821 (s, 1H), 7.74-7.70 (m, 3H), 7.48 (m, 2H), 7.29 (m, 1H), 7.09-7.04 (m, 3H), 3.92 (s, 3H), 3.84 (s, 3H), Masa calculată: 481.50 Masa observată: 482.1 [M+H]+ (temperatura camerei: 1.36 min).
Exemplul 284.
N-(2',4'-difluor-5-(5-(1-(3-hidroxi-3-metilbutil)-1H-pirazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-[1,1'-bifenil]-3-il)etansulfonamidă
Compusul se prepară din 4-(4-(1-(5-amino-2',4'-difluor-[1,1'-bifenil]-3-il)-1H-benzo[d]imidazol-5-il)-1H-pirazol-1-il)-2-metilbutan-2-ol (88 mg, 0.185 mmol), utilizând metoda din Exemplul 2(b) şi etansulfonil clorură (28.6 mg, 0.370 mmol, 1.2 eq.), se obţine produsul cu un randament de 33.6% (35 mg).
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 10.42 (s, 1H), 8.92 (s, 1H), 8.30 (s, 1H), 8.01.-7.97 (d, 2H), 7.69 (m, 3H), 7.59 (d, 2H), 7.56 (m, 2H), 7.32 (m, 1H), 4.30 (m, 2H),3.31-3.28 (m, 4H), 1.8 (m, 2H), 1.28-1.24 (t, 3H), 1.15 (s, 6H), Masa calculată: 565.63; Masa observată: 566.2 [M+H]+ (temperatura camerei: 1.40 min).
Exemplul 285.
N-(2',4'-difluor-5-(6-(6-oxo-1,6-dihidropiridin-3-il)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-il)-[1,1'-bifenil]-3-il)acetamidă
O soluţie de N-(5-(6-(6-(benziloxi)piridin-3-il)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-il)-2',4'-difluor-[1,1'-bifenil]-3-il)acetamidă (0.10 g, 0.182 mmol) în TFA (4 ml) se agită la temperatura camerei timp de 16 h. Amestecul se concentrează sub vid, se stinge cu bicarbonat de sodiu şi se extrage ca în Exemplul 1(d). Solventul se elimină prin distilare , se obţine produsul cu randament de 84.3% (0.70 g).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10.42 (s, 1H), 8.98 (s, 1H), 8.68-8.67 (D, 1H), 8.43 (d, 1H), 8.31 (s, 1H), 7.99-7.96 (dd, 1H), 7.89 (s, 2H), 7.76-7.70 (m, 2H), 7.49-7.43 (m, 1H), 7.31-7.26 (m, 1H), 6.51-6.48 (d, 1H), 2.13 (s, 3H); CL-MS (ESI): Masa calculată 457.43: Masa observată: 458.1[M+H]+ (temperatura camerei: 0.68 min).
Exemplul 286.
N-(2',4'-difluor-5-(6-(6-oxo-1,6-dihidropiridin-3-il)-3H-imidazo [4,5-b]piridin-3-il)-[1,1'-bifenil]-3-il)etansulfonamidă
O soluţie de N-(5-(6-(6-(benziloxi)piridin-3-il)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-il)-2',4'-difluor-[1,1'-bifenil]-3-il)etansulfonamidă (0.140 g, 0.234 mmol) în TFA (5 ml) se agită la temperatura camerei timp de 16 h. Amestecul se concentrează sub vid, se stinge cu bicarbonat de sodiu şi se extrage ca în Exemplul 1(d). Solventul se elimină prin distilare, se obţine produsul cu un randament de 23.7% (0.028 g).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10.35 (s, 1H), 9.07 (s, 1H), 8.70 (s, 1H), 8.44 (s, 1H), 8.01 (d, 1H), 7.93 (s, 2H), 7.78-7.72 (m, 2H), 7.48-7.45 (d, 2H), 7.30-7.26 (t, 1H), 6.52-6.50 (d, 1H), 3.30-3.28(q, 2H), 1.28-1.25 (t, 3H); CL-MS (ESI): Masa calculată: 507.51; Masa observată: 508.1 [M+H]+ (temperatura camerei: 0.1 min).
Exemplul 287.
N-(2',4'-difluor-5-(5-(6-oxo-1,6-dihidropiridin-3-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-[1,1'-bifenil]-3-il)acetamidă
Compusul se prepară din N-(5-(5-(6-(benziloxi)piridin-3-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-2',4'-difluor-[1,1'-bifenil]-3-il)acetamidă (0.15 g, 0.274 mmol), utilizând metoda din Exemplul 286, rezultă produsul cu un randament de 11.2% (0.014 g).
1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 8.92 (s, 1H), 8.20-8.19 (s, 1H), 8.05-8.02 (dd, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.83-7.78 (m, 2H), 7.74(s, 1H), 7.67-7.61 (m, 2H), 7.55 (s, 1H), 7.16-7.09(m, 2H), 6.69-6.67 (d, 1H), 2.65(s, 5H), 2.19 (s, 3H); CL-MS (ESI): Masa calculată 456.44: Masa observată: 457.1[M+H]+ (temperatura camerei: 0.68 min).
Exemplul 288.
N-(2',4'-difluor-5-(5-(6-oxo-1,6-dihidropiridin-3-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-[1, 1'-bifenil]-3-il)etansulfonamidă
Compusul se prepară din N-(5-(5-(6-(benziloxi)piridin-3-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-2',4'-difluor-[1,1'-bifenil]-3-il)etansulfonamidă (0.25 g, 0.419 mmol), utilizând metoda din Exemplul 286, rezultă produsul cu un randament de 82.5% (0.175 g).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10.38 (s, 1H), 9.06 (S, 1H), 8.025-7.954 (m, 2H), 7.83-7.84 (d, 1H), 7.82-7.72 (m, 2H), 7.68-7.66 (d, 1H), 7.61 (s, 2H), 7.50-7.43 (m, 2H), 7.31-7.26 (t, 1H), 6.50-6.47 (d, 1H), 3.33-3.27 (q, 2H),1.28-1.24 (t, 3H), CL-MS (ESI): Masa calculată: 506.52; Masa observată: 507.0 [M+H]+ (temperatura camerei: 0.085 min).
Exemplul 289.
N-(2',4'-difluor-5-(5-(6-oxo-1,6-dihidropiridin-3-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-[1,1'-bifenil]-3-il)ciclopropansulfonamidă
Compusul se prepară din N-(5-(5-(6-(benziloxi)piridin-3-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-2',4'-difluor-[1,1'-bifenil]-3-il)ciclopropansulfonamidă (0.145 g, 0.238 mmol), utilizând metoda din Exemplul 286, rezultă produsul cu un randament de 6.1% (0.09 g).
1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 9.19 (s, 1H), 8.07-8.04 (dd, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.85-7.82 (dd,2H), 7.76-7.71 (m, 2H), 7.90 (m, 2H), 7.64-7.59 (m, 1H),7.15-7.13 (m,2H), 6.71-7.68 (d, 1H), 2.76-2.72 (m, 1H), 1.17-1.12 (m, 2H), 1.06-1.02 (m, 2H), Masa calculată: 518.53; Masa observată: 519.3 [M+H]+ (temperatura camerei: 0.8 min).
Exemplul 290.
N-(5-(6-(2-aminopiridin-4-il)-3H-imidazo[4,5-b] piridin-3-il)-2',4'-difluor-[1, 1'-bifenil]-3-il)ciclopropansulfonamidă
La o soluţie de terţ-butil (5-(3-(5-(ciclopropansulfonamido)-2',4'-difluor-[1,1'-bifenil]-3-il)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-6-il)piridin-2-il)carbamat (0.2 g, 0.32 mmol) în DCM (5 ml) se adaugă TFA (1.2 ml) la o temperatură de 0°C. Amestecul se agită la temperatura camerei timp de 16 h. Amestecul se concentrează sub vid, se stinge cu bicarbonat de sodiu şi se extrage ca în Exemplul 1(d). Solventul se elimină prin distilare, se obţine produsul cu un randament de 17.9% (0.30 g).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10.15 (s, 1H), 9.09 (S, 1H), 8.90 (s, 1H), 8.69 (s, 1H), 8.04-8.03 (d, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.74-7.72 (d, 1H), 7.50(s, 1H), 7.45-7.38 (m, 2H), 7.34 (s, 1H),7.30-7.26 (t, 1H), 2.76-2.72 (m, 1H), 1.17-1.12 (m, 2H), 1.06-1.02 (m, 2H); CL-MS (ESI): Masa calculată: 518.54; Masa observată: 519.2 [M+H]+ (temperatura camerei: 0.71 min).
Exemplul 291.
N-(5-(5-(2-aminopiridin-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-2',4'-difluor-[1,1'-bifenil]-3-il)ciclopropansulfonamidă
Compusul se prepară din terţ-butil (5-(1-(5-(ciclopropansulfonamido)-2',4'-difluor-[1,1'-bifenil]-3-il)-1H-benzo[d]imidazol-5-il)piridin-2-il)carbamat (0.2 g, 0.32 mmol), utilizând metoda din Exemplul 290, rezultă produsul cu un randament de 9.0% (0.18 g).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10.32 (s, 1H), 8.84 (s, 1H), 8.30 (s, 1H), 8.05-8.03. (s, 3H), 7.88-7.86 (d, 1H), 7.82-7.79 (m, 2H), 7.62-7.60 (d, 2H), 7.52-7.47 (m, 2H), 7.39-7.38 (d, 1H), 7.31-7.29 (m, 2H), 1.03-1.01 (d, 4H), Masa calculată: 517.55; Masa observată: 518.1 [M+H]+ (temperatura camerei: 0.41 min).
Exemplul 292.
N-(2',4'-difluor-5-(5-(5-metil-1,3,4-tiadiazol-2-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-[1,1'-bifenil]-3-il)ciclopropansulfonamidă
O soluţie de N-(2',4'-difluor-5-(5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-[1,1'-bifenil]-3-il)ciclopropansulfonamidă (0.15 g, 0.272 mmol) în 1,2-dimetoxietan (5 ml) se degazează prin barbotare cu N2 timp de 5 min. Se adaugă 2-brom-5-metil-1,3,4-tiadiazol (0.058 g, 0.326 mmol, 1.2 eq.) şi amestecul se degazează timp de încă 5 min. Se adaugă Pd(dppf)Cl2 (0.011, 0.013 mmol, 0.05 eq.) şi carbonat de sodiu apos (0.072, 0.680 mmol, 2.5 eq.) şi se aplică metoda din Exemplul 1(d). Reziduul brut al produsului se purifică prin cromatografia pe coloană (60-120 silica gel, 80% acetat de etil în hexan), se obţine produsul din titlu dezirabil cu un randament de 4.2% (0.006 g).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10.21 (s, 1H), 8.81 (s, 1H), 8.34-8.33 (s, 1H), 8.00-7.98 (dd, 1H), 7.84(d, 1H), 7.79-7.73 (m, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.49-7.42 (m, 2H), 7.29-7.24(m, 1H), 3.17-3.16(d, 2H), 2.85-2.84 (m, 1H), 2.79(s, 3H), 1.01-0.99 (m, 4H); CL-MS (ESI): Masa calculată: 523.58; Masa observată: 523.7 [M+H]+ (temperatura camerei: 1.50 min).
Exemplul 293.
N-(2',4'-difluor-5-(5-(5-fluorpiridin-2-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-[1,1'-bifenil]-3-il)ciclopropansulfonamidă
O soluţie de N-(2',4'-difluor-5-(5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-[1,1'-bifenil]-3-il)ciclopropansulfonamidă (0.15 g, 0.272 mmol) în 1,2-dimetoxietan (5 ml) se degazează prin barbotare cu N2 timp de 5 min. Se adaugă 2- brom -5-fluorpiridină (0.057 g, 0.326 mmol, 1.2 eq.) şi amestecul se degazează timp de încă 5 min. Se adaugă Pd(dppf)Cl2 (0.011, 0.013 mmol, 0.05 eq.) şi carbonat de sodiu apos (0.072, 0.680 mmol, 2.5 eq.) şi se aplică metoda din Exemplul 1(d). Reziduul brut al produsului se purifică prin cromatografia pe coloană (60-120 silica gel, 80% acetat de etil în hexan), rezultă produsul din titlu cu un randament de 14.1% (0.02 g).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10.23 (s, 1H), 8.75 (s, 1H), 8.68-8.67 (d, 1H), 8.48 (d, 1H), 8.20-8.13 (m, 2H), 7.86-7.743 (m, 3H), 7.61-7.60 (d, 2H), 7.51-7.43 (m, 2H), 7.30-7.25(m, 1H), 2.89-2.86(t, 1H), 1.03-1.02 (d, 4H); CL-MS (ESI): Masa calculată: 520.53; Masa observată: 521.2 [M+H]+ (temperatura camerei: 1.64 min).
Exemplul 294.
N-(3-(3-fluorpiridin-2-il)-5-(5-(1-(2-morfolinoetil)-1H-pirazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)fenil)metansulfonamidă
a) N-(3-nitro-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)acetamidă
La o soluţie degazată (barbotare cu N2) de N-(3- brom-5-nitrofenil)acetamidă (25 g, 96.89 mmol) în 1,4-dioxan (150 ml) se adaugă 4,4,4',4',5,5,5',5'-octametil-2,2'-bi(1,3,2-dioxaborolan) (29.5 g, 116.27 mmol, 1.2eq), Pd(dppf)Cl2 (7.9 g, 9.68 mmol, 0.1 eq.) şi acetat de potasiu (28.5 g, 290.69 mmol, 3 eq.). Amestecul se încălzeşte la o temperatură de 100°C într-un tub închis timp de 6 h. Amestecul se diluează cu acetat de etil şi se filtrează printr-un strat de Celite. Solventul se elimină prin distilare, se obţine produsul (24 g).
1HNMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 10.44 (s, 1H), 8.72 (t, 1H), 8.18-8.15 (m, 1H), 8.03 (d, 1H), 2.08 (s, 1H), 1.30 (s, 9H).
b) N-(3-(3-fluorpiridin-2-il)-5-nitrofenil)acetamidă
O soluţie de N-(3-nitro-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenilacetamidă (10 g, 32.67 mmol) în 1,2-dimetoxietan (100 ml) se degazează prin barbotare cu N2 timp de 5 min. Se adaugă 2-clor-3-fluorpiridină (4.29 g, 32.67 mmol) şi amestecul se degazează timp de încă 5 min. Se adaugă Pd(dppf)cl2 (2.6 g, 3.26 mmol) şi carbonat de sodiu apos (10.39 g, 98.03 mmol) şi se aplică metoda din Exemplul 1(d). Reziduul brut al produsului se purifică prin cromatografia pe coloană (60-120 silica gel, 3% metanol în cloroform), se obţine produsul din titlu cu un randament de 70% (6.3 g).
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ10.64 (s, 1H), 8.74 (m, 1H), 8.62 (m, 1H), 8.55 (brs, 1H), 8.44 (brs, 1H), 7.93 (m, 1H), 7.60 (m, 1H), 2.12 (s, 3H).
c) N-(3-amino-5-(3-fluorpiridin-2-il)fenil)acetamidă
La o soluţie de N-(3-(3-fluorpiridin-2-il)-5-nitrofenil)acetamidă (5 g, 18.18 mmol) în THF (50 ml), Zn (11.8 g, 181.18 mmol) se adaugă urmată de adiţia lentă a NH4Cl (9.7 g, 181.18 mmol) în 20 ml de apă. Amestecul se agită la temperatura camerei timp de 1 h. Amestecul se filtrează prin Celite şi filtrul se spală cu acetat de etil. Amestecul se diluează cu acetat de etil şi se spală cu apă şi cu o soluţie salină saturată, se usucă deasupra sulfatului de sodiu şi se distilează, se obţine produsul cu un randament de 90% (4.2 g). CL-MS (ESI): Masa calculată: 245; Masa observată: 246.1 [M+H]+ (temperatura camerei: 0.21 min).
d) N-(3-((4-brom-2-nitrofenil)amino)-5-(3-fluorpiridin-2-il)fenil)acetamidă
Soluţia de 4-brom-1-fluor-2-nitrobenzen (3.0 g, 13.63 mmol), N-(3-amino-5-(3-fluorpiridin-2-il)fenil)acetamidă (4.0 g, 16.36 mmol) şi fluorură de potasiu (0.95 g, 16.36 mmol) în DMF se încălzeşte la o temperatură de 130°C timp de 16 h. Amestecul se stinge şi se extrage ca în Exemplul 1(d). Solventul se elimină prin distilare, reziduul brut format se purifică prin cromatografia pe coloană (60-120 silica gel, 30% acetat de etil în hexan), se obţine produsul din titlu cu un randament de 50% (3.4 g).
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 8.55 (brs, 1H), 8.23 (brs, 1H), 7.96 (m, 2H), 7.85 (m, 2H), 7.67 (d, 1H), 7.51 (m, 2H), 7.21 (d, 1H), 2.07 (s, 3H).
e) N-(3-((2-amino-4-brom fenil)amino)-5-(3-fluorpiridin-2-il)fenil)acetamidă
La o soluţie de compus din Exemplul 294(d) (3.4g, 7.64 mmol) în THF (35 ml) se adaugă o soluţie de clorură de amoniu (4.08 g, 76.40 mmol, 10 eq.) în apă (15 ml) şi zinc (4.98 g, 76.40 mmol, 10 eq.). Amestecul se agită la temperatura camerei timp de 4 h şi se filtrează. Filtratul se diluează cu apă şi se extrage ca în Exemplul 1(d). Solventul se elimină prin distilare, rezultă produsul din titlu cu un randament de 75% (2.4 g).
CL-MS (API): Masa calculată: 415.2, Masa observată: 417.1 [M+H]+ (temperatura camerei: 1.35 min).
f) N-(3-(5- brom -1H-benzo[d]imidazol-1-il)-5-(3-fluorpiridin-2-il)fenil)acetamidă
Un amestec de compus din Exemplul 294(e) (2.4 g, 5.78 mmol) şi acid formic (24 ml) se încălzeşte la o temperatură de 90°C timp de 6 h. Acidul formic se elimină prin distilare şi produsul brut se dizolvă în acetat de etil. Stratul de acetat de etil se spală cu apă, cu o soluţie salină saturată şi se usucă deasupra sulfatului de sodiu. Solventul se elimină prin distilare, rezultă produsul din titlu cu un randament de 73% (1.8 g).
CL-MS (ESI): Masa calculată: 425.2; Masa observată: 426.7 [M+H]+ (temperatura camerei: 1.38 min).
g) 3-(5-brom-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-5-(3-fluorpiridin-2-il)anilină
La o soluţie de compus din Exemplul 294(f) (0.6 g, 1.41 mmol) în etanol (20 ml) se adaugă o soluţie de NaOH (0.56 g, 14.11 mmol) în 5 ml de apă şi amestecul se încălzeşte la o temperatură de 90°C timp de 2 h. Amestecul se concentrează şi reziduul brut se stinge cu apă şi se extrage ca în Exemplul 1(d). Solventul se elimină prin distilare, se obţine produsul cu un randament de 55% (0.3 g).
CL-MS (API): Masa calculată: 382.0; Masa observată: 385.1 [M+H]+ (temperatura camerei: 1.32 min).
h) N-(3-(5-brom-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-5-(3-fluorpiridin-2-il)fenil metan sulfonamidă
La o soluţie de compus din Exemplul 294(g) (0.15 g, 0.39 mmol) în DCM se adaugă piridină (0.093 g, 1.17 mmol), apoi metan sulfonil clorură (0.054 g, 0.47 mmol). Amestecul se agită timp de 3 h, se stinge cu apă şi se extrage ca în Exemplul 2(b). Solventul se elimină prin distilare, se obţine reziduul brut care se purifică cu silicagel de 60-120 ţol, se obţine produsul cu un randament de 60% (120 mg).
CL-MS (ESI): Masa calculată: 460.1; Masa observată: 460.2 [M+H]+ (temperatura camerei: 1.54 min).
i) N-(3-(3-fluorpiridin-2-il)-5-(5-(1-(2-morfolinoetil)-1H-pirazol-4-il)-1H-benzo[d]
imidazol-1-il)fenil)metan sulfonamidă
O soluţie de compus din Exemplul 294(h) (0.12 g, 0.260 mmol) în 1,2-dimetoxietan (8 ml) se degazează prin barbotare cu N2 timp de 5 min. Se adaugă 4-(2-(4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol-1-il)etil) morfolină (0.096 g, 0.313 mmol) şi amestecul se degazează timp de încă 5 min. Se adaugă carbonat de sodiu apos (0.083 g, 0.782 mmol) şi Pd(dppf)Cl2 (0.021g, 0.026 mmol) şi se aplică metoda din Exemplul 1(d). Reziduul brut al produsului se purifică prin CLÎP preparativă, rezultă produsul din titlu cu un randament de 10% (15 mg).
1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 8.56 (d, 2H), 8.11 (s, 1H), 7.94-7.90 (m, 4H), 7.80- 7.72 (m, 2H), 7.66-7.62 (m, 2H), 7.52-7.50 (m, 1H), 4.33 (t, 2H), 3.68-3.64 (m, 4H), 3.12 (s, 3H), 2.85 (m, 2H), 2.52 (m, 4H); CL-MS (ESI): Masa calculată: 561.2 ; Masa observată: 561.8 [M+H]+ (temperatura camerei: 0.10 min).
Exemplul 295.
N-(3-(3-fluorpiridin-2-il)-5-(5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)fenil)ciclopropansulfonamidă
Compusul se prepară din N-(3-(5-brom-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-5-(3-fluorpiridin-2-il)fenil)ciclopropansulfonamidă (150 mg, 0.30 mmol), utilizând metoda din Exemplul 1(i), se obţine produsul cu un randament de 15% (10 mg).
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.53 (d, 1H), 7.92 (d, 3H), 7.80 (s, 1H), 7.72 (d, 2 H), 7.6.3-7.55 (m, 4H), 7.41-7.28 (m, 1H), 3.92 (s, 3H), 2.85-2.80 (m, 1H), 1.31-1.17 (m, 2H) 1.03-1.01 (m, 2H); CL-MS (ESI): Masa calculată: 488.5; Masa observată: 489.0 [M+H]+ (temperatura camerei: 0.59 min).
Exemplul 296.
N-(3-(3-metoxipiridin-2-il)-5-(5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)fenil)ciclopropansulfonamidă
Compusul se prepară din N-(3-(5-brom-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-5-(3-metoxipiridin-2-il)fenil)ciclopropansulfonamidă (200 mg, 0.40 mmol), utilizând metoda din Exemplul 1(i), se obţine produsul din titlu cu un randament de 20% (20 mg).
1H NMR (400 MHz, DMSO): δ 10.3 (s, 1H),8.60 (d, 1H), 8.32-8.31 (d, 1H), 8.20 (s, 1H) 7.99 (d, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.92-7.89 (d, 2H),7.66-7.63 (m,3H), 7.54 (d, 1H),7.47-7.43 (m, 1H), 4.33 (d, 2H),3.42-3.26 (m, 2H), 1.34-1.24 (t, 3H), 0.63-0.60(t, 2H), 0.49-0.48 (t, 2H); CL-MS (ESI): Masa calculată: 500.5; Masa observată: 500.8 [M+H]+ (temperatura camerei: 0.45 min).
Exemplul 297.
N-(2',4'-difluor-5-(5-(1-metil-1H-imidazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-[1,1'-bifenil]-3-il)acetamidă
a) N-(2',4'-difluor-5-(5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-benzo[d]
imidazol-1-il)-[1,1'-bifenil]-3-il)acetamidă
La o soluţie degazată (barbotare cu N2) de compus din Exemplul 1(h) (0.3 g, 0.68 mmol) în 1,2-dimetoxietan (10 ml) se adaugă 4,4,4',4',5,5,5',5'-octametil-2,2'-bi(1,3,2-dioxaborolane) (0.26 g, 1.02 mmol, 1.5 eq.), Pd(dppf)Cl2 (55 mg, 0.068 mmol, 0.1 eq.) şi acetat de potasiu (0.2 g, 2.04 mmol, 3 eq.) şi amestecul se încălzeşte la o temperatură de 80°C într-un tub închis timp de 3 h. Amestecul se diluează cu acetat de etil şi se filtrează printr-un strat de Celite. Solventul se elimină prin distilare, reziduul brut format se purifică prin cromatografia pe coloană (60-120 silica gel, 70% acetat de etil în hexan), se obţine produsul din titlu cu un randament de 60% (0.2 g).
CL-MS (ESI): Masa calculată: 489.32; Masa observată: 490.5 [(M+H]+ (temperatura camerei: 1.83 min).
b) N-(2',4'-difluor-5-(5-(1-metil-1H-imidazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-[1,1'-bifenil]-3-il)acetamidă
O soluţie de compus din Exemplul 297(a) (0.1 g, 0.204 mmol) în 1,2-dimetoxietan (15 ml) se degazează prin barbotare cu N2 timp de 5 min. Se adaugă 4-brom-1-metil imidazol (49 mg, 0.306 mmol, 1.5 eq.) şi amestecul se degazează timp de încă 5 min. Se adaugă Pd(dppf)Cl2 (16 mg, 0.0204 mmol, 0.1 eq.) şi carbonat de sodiu apos (65 mg, 0.612 mmol, 3.0 eq.) şi se aplică metoda din Exemplul 1(d). Reziduul brut al produsului se purifică prin cromatografia pe coloană (60-120 silica gel, 5% metanol în cloroform) până la produsul din titlu cu un randament de 11% (10 mg).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10.5 (s, 1H), 9.05-9.0(br S, 1H), 8.8 (s, 1H), 8.26 (s, 1H), 8.18 (s, 1H), 8.13 (s, 1H), 7.87-7.76 (m, 5H), 7.56 (s, 1H), 7.48 (dt, 1H), 7.3-7.29 (dt, 1H),3.9(s,3H), 2.15(s,3H); CL-MS (ESI): Masa calculată: 443.45; Masa observată: 444.1 [M+H]+ (temperatura camerei: 0.632 min).
Exemplul 298.
1-(2',4'-difluor-5-(5-(1-metil-1H-imidazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-[1,1'-bifenil]-3-il)-3-(furan-2-ilmetil)uree
a) 2',4'-difluor-5-(5-(1-metil-1H-imidazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-[1,1'-bifenil]-3-amină
Compusul se prepară din compusul din Exemplul 297 (0.4 g, 2.26 mmol), utilizând metoda din Exemplul 2(a), rezultă produsul cu un randament de 27% (0.1 g).
CL-MS (ESI): Masa calculată: 401.41; Masa observată: 402.1 [M+H]+ (temperatura camerei: 1.198 min).
b) 1-(2',4'-difluor-5-(5-(1-metil-1H-imidazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-[1,1'-bifenil]-3-il)-3-(furan-2-ilmetil)uree
La o soluţie de compus din Exemplul 298(a) (50 mg, 0.124 mmol) în DCM se adaugă furfuril izocianat (0.01 ml, 0.149 mmol, 1.2 eq.), apoi DIPEA (0.06 ml, 0.37 mmol, 3 eq.). Amestecul se agită peste noapte, se stinge şi se extrage ca în Exemplul 1(d). Solventul se elimină prin distilare, reziduul brut format se purifică prin CLÎP preparativă, se obţine produsul cu un randament de 40% (20 mg).
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 9.16 (s, 1H), 9.14 (s, 1H), 8.8 (s, 1H), 8.27-8.22 (d, 2H), 7.99 (s, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.81-7.73 (m, 2H), 7.62 (s, 2H), 7.49-7.42 (m, 2H), 7.31-7.26 (dt,1H), 6.91-6.88 (t,1H), 6.44-6.42 (m,1H), 6.3-6.29 (m,1H), 4.35-4.33 (d,2H), 3.94 (s,3H). CL-MS (ESI): Masa calculată: 524.52; Masa observată: 525 [M+H]+ (temperatura camerei: 0.632 min).
Exemplul 299.
N-(2',4'-difluor-5-(5-(1-metil-1H-imidazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-[1,1'-bifenil]-3-il)etansulfonamidă
Compusul se prepară din compusul din Exemplul 298(a), utilizând metodele din Exemplul 294(h).
1H NMR (300 MHz, CD3OD): δ 8.4 (s, 1H), 8.0 (s, 1H), 7.71-7.69 (dd, 1H), 7.59-7.41 (m, 6H), 7.04-7.01 (m, 2H), 3.69 (S, 3H), 3.22-3.13 (q, 2H), 1.29-1.26 (t, 3H); CL-MS (ESI): Masa calculată: 493.53; Masa observată: 494 [M+H]+ (temperatura camerei: 0.632 min).
Exemplul 300.
N-(2',4'-difluor-5-(5-(1-metil-1H-imidazol-5-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-[1,1'-bifenil]-3-il)etansulfonamidă
Compusul se prepară din compusul din Exemplul 200(b) (0.5 g, 1.02 mmol), utilizând metodele din Exemplul 297, rezultă produsul din titlu cu un randament de 16% (15 mg).
1H NMR (300 MHz, CD3OD): δ 9.01 (s, 1H), 8.73 (s, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.88-7.86 (d, 1H), 7.71-7.70 (m, 1H), 7.65-7.56 (m, 4H), 7.51-7.5 (m, 1H), 7.13-7.09 (m, 2H), 3.91 (s, 3H), 3.28-3.22 (m, 2H), 1.38-1.35(t,3H); LC-MS (ESI): Masa calculată: 493.53; Masa observată: 493.9 [M+H]+ (temperatura camerei: 1.232 min).
Exemplul 301.
N-(3-(3-fluorpiridin-2-il)-5-(5-(1-(2-morfolinoetil)-1H-pirazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)fenil)metansulfonamidă
Compusul din titlu se prepară din compusul din titlu din Exemplul 294(f), utilizând metodele din Exemplul 294(i).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10.43 (s, 1H), 8.25 (s, 1H), 8.21 (s, 1H), 8.16 (s, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.94-7.88 (m, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.67-7.65 (m, 1H), 7.61-7.57 (m, 2H), 4.26-4.23 (t, 2H), 3.57-3.55 (t, 4H), 2.77-2.67 (t, 2H), 2.43 (m,4H), 2.13 (s, 3H): CL-MS (ESI): Masa calculată: 525.58; Masa observată: 526.3 [M+H] + (temperatura camerei: 0.11 min).
Exemplul 302.
N-(5-(5-(4-acetamido-1H-pirazol-1-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-2',4'-difluor-[1,1'-bifenil]-3-il)acetamidă
La o soluţie de compus din Exemplul 1(h) (120 mg, 0.271 mmol) în DMF (20 ml) se adaugă N-(1H-pirazol-4-il)acetamidă (50 mg, 0.407 mmol, 1.5 eq), oxid de cupru(I) (4.9 mg, 0.027 mmol, 0.1 eq) şi carbonat de cesiu (176 mg, 0.5429 mmol, 2.0 eq) şi apoi se încălzeşte la o temperatură de 110 °C timp de 48 h. Amestecul se stinge şi se extrage ca în Exemplul 1(d). Solventul se elimină prin distilare, reziduul brut format se purifică prin CLÎP preparativă, se obţine produsul din titlu cu un randament de 12.8% (16 mg).
1H NMR (400 MHz, DMSO- d6): δ 10.41 (s, 1H), 10.15 (s, 1H), 8.85 (s, 1H), 8.54 (s, 1H), 8.14 (d, 1H), 8.07 (t, 1H), 7.87-7.71 (m, 5H), 7.53(s, 1H), 7.47-7.41 (m, 1H), 7.28-7.23 (m, 1H), 2.11 (s, 3H), 2.02 (s, 3H), CL-MS (ESI): Masa calculată: 461.54; Masa observată: 462.1 [M+H]+ (temperatura camerei: 0.7 min).
Exemplul 303.
Etil 2-(4-(3-(5-acetamido-2',4'-difluor-[1,1'-bifenil]-3-il)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-6-il)-1H-1,2,3-triazol-1-il)acetat
Compusul din titlu se prepară din compusul din titlul din Exemplul 131(c), utilizând metodele din Exemplul 131(d).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 8.71 (s, 1H), 8.64 (s, 1H), 8.26 (s, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.84(s, 1H), 7.78-7.73 (m, 2H), 7.54 (s, 1H), 7.48-7.42 (m, 1H), 7.29-7.24(dt, 1H), 5.48 (s, 2H),4.25-4.19 (q, 2H), 2.13 (s, 3H), 1.27-1.24 (t, 3H): CL-MS (ESI): Masa calculată: 517.49; Masa observată: 518.4 [M+H] + (temperatura camerei: 1.37min).
Exemplul 304.
N-(4'-fluor-5-(6-(tiazol-2-il)-3H-imidazo [4, 5-b] piridin-3-il)-[1,1'-bifenil]-3-il)acetamidă
O soluţie de N-(5-(6-brom-3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-il)-4'-fluor-[1,1'-bifenil]-3-il)acetamidă (300 mg, 0.705 mmol) în THF (8 ml) se degazează prin barbotare cu N2 timp de 5 min. Se adaugă bromură de tiazol-2-il zinc(II) (485 mg, 2.11 mmol, 3.0 eq.) şi amestecul se degazează timp de încă 5 min. Se adaugă Pd(dppf)Cl2 (57 mg, 0.070 mmol, 0.1 eq.), carbonat de sodiu apos şi se aplică metoda din Exemplul 1(d). Reziduul brut al produsului se purifică prin CLÎP preparativă, rezultă produsul din titlu cu un randament de 40% (120 mg).
1H NMR (400 MHz, DMSO-D6): δ10.43 (s,1H), 8.78 (s,1H), 8.45 (s,1H), 8.08 (s,1H), 8.01 (d,1H), 7.94 (d,1H), 7.85-7.73 (m,4H), 7.55 (s,1H), 7.45 (t,1H), 7.27 (t,1H), 2.13 (s,3H), CL-MS (ESI): Masa calculată: 429.47; Masa observată: 430.00 [M+H]+ (temperatura camerei: 1.33 min).
Exemplul 305.
N-(2',4'-difluor-5-(5-(tiazol-2-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-[1,1'-bifenil]-3-il)metansulfonamidă
Compusul se prepară utilizând metoda din Exemplul 304 pornind de la compusul din Exemplul 208(a), se obţine produsul cu un randament de 10.4% (12 mg).
1H NMR (400 MHz, DMSO-D6): δ10.31(s,1H), 8.80 (s,1H), 8.35 (s,1H), 8.02 (d,1H), 7.94 (d,1H), 7.83-7.75 (m,3H), 7.61 (s,1H), 7.57 (d,1H), 7.49-7.43 (m,2H), 7.28 (dt,1H), 3.19 (s,3H), CL-MS (ESI): Masa calculată: 482.53; Masa observată: 483.2.
Exemplul 306.
N-(2',4'-difluor-5-(5-(tiazol-2-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-[1,1'-bifenil]-3-il)etansulfonamidă
Compusul se prepară din compusul din Exemplul 200(b), utilizând metoda din Exemplul 304, rezultă produsul cu un randament de 9.6% (15 mg).
1H NMR (400 MHz, DMSO-D6): δ10.35 (s,1H), 8.81 (s,1H), 8.35 (s,1H), 8.01 (d,1H), 7.93 (s,1H), 7.81-7.76 (m,3H), 7.58 (d,2H), 7.49-7.44 (m,2H), 7.29 (t,1H), 3.30 (q,2H), 1.26 (t,3H), CL-MS(ESI): Masa calculată: 496.55; Masa observată: 497.0 [M+H]+ (temperatura camerei: 1.12 min).
Exemplul 307.
N-(2',4'-difluor-5-(5-(1-isopropil-1H-pirazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-[1,1'-bifenil]-3-il)metan sulfonamidă
Compusul se prepară din compusul din Exemplul 208(a), utilizând metoda din Exemplul 208(b) şi 1-izopropil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol, se obţine produsul cu un randament de 9% (18 mg).
1H NMR (300 MHz, DMSO- d6): δ 10.28 (s, 1H), 8.63 ( s, 1H), 8.28 (s, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.77 (d, 1H), 7.70-7.61 (m, 2H), 7.60 -7.51 (m, 2H), 7.50-7.38 (m, 2H), 7.30-7.29 (m, 1H), 4.60-4.40 (m, 1H), 3.15 (s, 3H), 1.44 (d, 6H); CL-MS (API): Masa calculată: 507.15 ; Masa observată: 508.0 [M+H]+ (temperatura camerei: 1.00 min).
Exemplul 308.
N-(2',4'-difluor-5-(5-(1-isopropil-1H-pirazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-[1,1'-bifenil]-3-il)etan sulfonamidă
Compusul se prepară din compusul din Exemplul 200(b), utilizând metoda din Exemplul 200(c).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10.31 (s, 1H), 8.64 (s,1H), 8.30 (s, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.75 (q, 1H), 7.65 (q, 2H), 7.56 (m,2H), 7.46 (m, 2H), 7.27(m, 1H), 4.51(m, 1H), 3.28 (q, 2H), 1.46 (d, 6H), 1.25 (t, 3H). CL-MS (ESI): Masa calculată: 521.17; Masa observată: 522.1 [M+H]+ (temperatura camerei: 1.55 min).
Exemplul 309.
N-(2',4'-difluor-5-(6-(1-isopropil-1H-pirazol-4-il)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-il)-[1,1'-bifenil]-3-il)etansulfonamidă
O soluţie de N-(5-(6-brom-3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-il)-2',4'-difluor-[1,1'-bifenil]-3-il)etansulfonamidă (0.2 g, 0.405 mmol) în 1,2-dimetoxietan (5 ml) se degazează prin barbotare cu N2 timp de 5 min. Se adaugă 1-izopropil-3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol (0.191 g, 0.810 mmol, 2.0 eq.) şi amestecul se degazează timp de încă 5 min. Se adaugă Pd(dppf)Cl2 (0.032 g, 0.040 mmol, 0.1 eq.) şi carbonat de sodiu apos (0.17 g, 1.012 mmol, 2.5 eq.) şi se aplică metoda din Exemplul 1(d). Reziduul brut al produsului se purifică prin cromatografia pe coloană (60-120 silica gel, 80% acetat de etil în hexan), rezultă produsul cu un randament de 52.1% (0.11 g).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10.42 (s, 1H), 8.94 (s, 1H), 8.75 (d, 1H), 8.44-8.42 (dd, 2H), 8.05 (s, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.77-7.70 (m, 2H), 7.48-7.43 (m, 2H), 7.30-7.26 (m, 1H), 4.54-4.51(m,1H), 4.13-4.11 (m, 1H); 3.28-3.26 (m,2H), 3.17-3.16 (d, 1H), 1.48-1.46 (d,6H), 1.28-1.25 (t,3H), CL-MS (ESI): Masa calculată: 522.57 Masa observată: 523.0 [M+H]+ (temperatura camerei: 1.52 min).
Exemplul 310.
N-(5-(5-(6-aminopiridin-3-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-2',4'-difluor-[1,1'-bifenil]-3-il)metansulfonamidă
Compusul din titlu se prepară din compusul din titlu din Exemplul 208(a), utilizând metodele din Exemplul 246.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 10.43 (s, 1H), 9.05 (s, 1H), 8.42 (s, 2H), 8.17 (s, 2H), 7.84 (s, 1H), 7.78-7.73 (m, 3H), 7.62 (m, 2H), 7.49 (m, 2H), 7.31-7.27 (m, 1H), 7.15-7.12 (m, 1H), 3.19 (s, 3H); CL-MS (ESI): Masa calculată: 491.12; Masa observată: 492.2 [M+H]+ (temperatura camerei: 0.28 min).
Exemplul 311.
N-(5-(5-(6-aminopiridin-3-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-2',4'-difluor-[1,1'-bifenil]-3-il)etansulfonamidă
Compusul se prepară din compusul din Exemplul 200(b), utilizând metodele din Exemplul 246.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 10.43 (s, 1H), 8.75 (s, 1H), 8.38-8.36 (m, 2H), 8.12 (s, 1H), 7.80-7.42 (m, 3H), 7.72-7.66 (m, 2H), 7.58-7.57 (m, 2H), 7.49-7.42 (m, 2H), 7.31-7.27 (m, 1H), 7.06-7.02 (m, 1H), 3.29 (quartet, 2H), 1.26 (s, 3H); CL-MS (ESI): Masa calculată: 505.14; Masa observată: 506.3 [M+H]+ (temperatura camerei: 0.37 min).
Exemplul 312.
1-(5-Acetamido-2',4'-difluor-[1,1'-bifenil]-3-il)-1H-benzo[d]imidazol-5-carboxamidă
a) 1-(5-Amino-2',4'-difluor-[1,1'-bifenil]-3-il)-1H-benzo[d]imidazol-5-carboxamidă
La o soluţie de N-(5-(5-ciano-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-2',4'-difluor-[1,1'-bifenil]-3-il)acetamidă (0.5 g, 1.28 mmol, 1 eq.) în etanol (10 ml) se adaugă 20% soluţie apoasă de hidroxid de potasiu (0.721 g, 12.88 mmol, 10 eq.) şi amestecul se încălzeşte la o temperatură de 85°C timp de 5 h. Amestecul se stinge şi se extrage ca în Exemplul 1(d). Solventul se elimină prin distilare, se obţine produsul din titlu cu un randament de 71% (0.32 g).
CL-MS (ESI): Masa calculată: 364.11; Masa observată: 365.1 [M+H]+ (temperatura camerei: 0.59 min).
b) 1-(5-Acetamido-2',4'-difluor-[1,1'-bifenil]-3-il)-1H-benzo[d]imidazol-5-carboxamidă
Anhidrida acetică (0.1 ml, 1 vol.) se adaugă în picături la o temperatură de 0°C la compusul din Exemplul 312(a) (0.1 g). Amestecul se agită timp 30 min la temperatura camerei şi succesiv se stinge prin adiţia gheţii fărâmiţate. Precipitatul format se filtrează şi se spală cu apă rece, se obţine o substanţa solidă aproape albă. Substanţa solidă se usucă sub vid, se obţine produsul cu un randament de 28.8% (32 mg).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10.48 ( s, 1H), 8.80 (s, 1H), 8.42 (s, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.99-7.97 (d, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.80-7.76 (m, 2H), 7.57 (s, 1H), 7.49 (t, 1H), 7.41 (s, 1H), 7.31-7.29 (t, 1H), 2.18 (s, 3H); CL-MS (ESI): Masa calculată: 406.12; Masa observată: 407.2 [M+H]+ (temperatura camerei: 0.47 min).
Exemplul 313.
N-(2',4'-difluor-5-(5-(5-metil-1,2,4-oxadiazol-3-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-[1,1'-bifenil]-3-il)acetamidă
a) N-(5-((4-cian-2-nitrofenil)amino)-2',4'-difluor-[1,1'-bifenil]-3-il)acetamidă
O soluţie de N-(5-aminobifenil-3-il)acetamidă (1.5 g, 5.72 mmol), 4-fluor-3-nitrobenzonitril (0.95 g, 5.72 mmol, 1.0 eq.) şi fluorură de potasiu (0.33 g, 5.72 mmol, 1.0 eq.) în DMF (15 ml) se încălzeşte la o temperatură de 130°C timp de 12 h. Amestecul se stinge şi se extrage ca în Exemplul 1(d). Solventul se elimină prin distilare, reziduul brut format se purifică prin cromatografia pe coloană (60-120 silica gel, 50% acetat de etil în hexan), rezultă produsul din titlu cu un randament de 43% (1 g).
b) N-(5-((2-amino-4-cianfenil)amino)-2',4'-difluor-[1,1'-bifenil]-3-il)acetamidă
La o soluţie de compus din Exemplul 313(a) (1.0 g, 2.45 mmol) în THF (15 ml) se adaugă o soluţie of clorură de amoniu (0.52 g, 9.8 mmol, 4 eq.) în apă (5 ml) şi zinc (0.64 g, 9.8 mmol, 4 eq.). Amestecul se agită la o temperatură de 45°C timp de 2 h şi se filtrează. Filtratul se diluează cu apă şi se extrage ca în Exemplul 1(d). Solventul se elimină prin distilare, se obţine produsul din titlu cu un randament de 86% (0.8 g).
c) N-(5-(5-cian-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-2',4'-difluor-[1,1'-bifenil]-3-il)acetamidă
Un amestec de compus din Exemplul 313(b) (0.8 g, 2.11 mmol) şi acid formic (10 ml) se încălzeşte la o temperatură de 100°C timp de 4 h. Acidul formic se elimină prin distilare şi substanţa brută se dizolvă în acetat de etil. Stratul de acetat de etil se spală cu apă, cu o soluţie salină saturată şi se usucă deasupra sulfatului de sodiu. Solventul se elimină prin distilare, rezultă reziduul brut cu un randament de 97% (0.8 g).
d) N-(2',4'-difluor-5-(5-(N-hidroxicarbamimidoil)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-[1,1'-bifenil]-3-il)acetamidă
La o soluţie de compus din Exemplul 313(c) (0.1 g, 0.25 mmol) în etanol se adaugă hidroclorură de hidroxilamină (20 mg, 0.28 mmol, 1.1 eq.) şi Et3N (0.1 ml, 0.75 mmol, 3 eq.) şi amestecul se încălzeşte la o temperatură de 80°C timp de 3 h. Substanţele volatile se elimină prin distilare şi substanţa solidă brută obţinută se spală de câteva ori cu dietil eter, se obţine compusul din titlu cu un randament de 100% (0.11 g).
e) N-(2',4'-difluor-5-(5-(5-metil-1,2,4-oxadiazol-3-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-[1,1'-bifenil]-3-il)acetamidă
La o soluţie de compus din Exemplul 313 (d) (0.1 g, 0.237 mmol) în TFA (1 ml) se adaugă trimetilorto acetat (5 ml) şi amestecul se încălzeşte la o temperatură de 100°C timp de 4 h. Substanţele volatile se elimină prin distilare şi produsul brut obţinut se extrage cu acetat de etil şi apă şi se usucă deasupra sulfatului de sodiu, reziduul se purifică prin CLÎP preparativă, se obţine produsul pur cu un randament de 6.6% (6.6 mg).
CL-MS (ESI): Masa calculată: 445.14; Masa observată: 446.1 [M+H]+ (temperatura camerei: 1.15 min).
Exemplul 314.
N-(2',4'-difluor-5-(6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-il)-[1,1'-bifenil]-3-il)-2-(3,5-dimetilpiperazin-1-il) acetamidă
Compusul se prepară din compusul din Exemplul 132(a) (60 mg, 0.149 mmol), utilizând metoda din Exemplul 225 şi acid 2-(3,5-dimetilpiperazin-1-il)acetic (30 mg, 0.179 mmol, 1.2 eq), rezultă produsul cu un randament de 21.9% (18 mg).
CL-MS (ESI): Masa calculată: 556.25; Masa observată: 557.2 [M+H]+ (temperatura camerei: 0.67 min).
Exemplul 315.
N-(2',4'-difluor-5-(6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-il)-2',3'-dihidro-[1,1'-bifenil]-3-il)-2-(4-etilpiperazin-1-il)acetamidă
Compusul se prepară din N-(5-(6-brom-3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-il)-2',4'-difluor-[1,1'-bifenil]-3-il)-2-(4-etilpiperazin-1-il)acetamidă (300 mg, 0.540 mmol), utilizând metoda din Exemplul 1(i), rezultă produsul cu un randament de 11.6% (35 mg ).
NMR (400 MHz, DMSO-D6): δ 9.40 (brs,1H), 8.96 (s,1H), 8.740 (d,1H), 8.44 (d,1H), 8.38 (s,1H), 8.33 (s,1H), 8.07 (s,1H), 8.97 (s,1H), 7.794-7.713 (m,2H), 7.48 (t,1H), 7.31 (t,1H), 3.93 (s,3H), 3.44 (s,2H), 3.19-3.12 (m,8H), 2.71 (q,2H), 1.24 (t,3H), CL-MS (ESI): Masa calculată: 558.6; Masa observată: 557.0 [M-H]- (temperatura camerei: 0.21 min).
Exemplul 316.
N-(2',4'-difluor-5-(6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-il)-[1,1'-bifenil]-3-il)-2-(4-metilpiperazin-1-il)acetamidă
Compusul se prepară din compusul din Exemplul 132(a) (75 mg, 0.186 mmol), utilizând metoda din Exemplul 225 şi acid 2-(4-metilpiperazin-1-il)acetic (44.2 mg, 0.279 mmol, 1.5 eq), se obţine produsul cu un randament de 34.6% (35 mg).
1H NMR (400 MHz, DMSO- d6): δ 10.29 (s, 1H), 8.94 (s, 1H), 8.72 (d, 1H), 8.42-8.31 (d, 3H), 8.05 (s, 1H), 7.93(s, 1H), 7.77-7.71 (m, 2H), 7.49-7.43 (m, 1H), 7.29 (t, 1H), 3.90 (s, 3H), 3.17-3.11 (m, 4H), 2.80 (s, 3H), 2.67 (m,2H), 2.50 (m,4H); CL-MS (ESI): Masa calculată: 542.58; Masa observată: 543.1 [M+H]+ (temperatura camerei: 0.252 min).
Exemplul 317.
1-Ciclopentil-3-(2',4'-difluor-5-(6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-il)-[1,1'-bifenil]-3-il)uree
La o soluţie de compus din Exemplul 132(a) (65 mg, 0.1616 mmol) în DCM se adaugă diizopropilamină (89 mg, 0.485 mmol, 3 eq) şi ciclopentil izocianat (19.7 mg, 0.1778 mmol, 1.1 eq). Amestecul se agită timp de 16 h, se stinge şi se extrage ca în Exemplul 2(b). Solventul se elimină prin distilare, reziduul brut format se purifică prin CLÎP preparativă, rezultă produsul cu un randament de 12% (10 mg).
1H NMR (400 MHz, DMSO- d6): δ8.92 (s, 1H), 8.71 (t, 1H), 8.41 (d, 1H), 8.30 (s, 1H), 8.05 (t, 1H), 7.72-7.66 (m, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.46-7.40 (m, 1H), 7.27-7.24 (m, 2H), 6.30 (s, 1H), 3.93 (s, 3H), 3.10 (m, 1H), 1.87-1.81 (m,2H), 1.65-1.53 (m,4H), 1.43-1.37 (m,2H); CL-MS (ESI): Masa calculată: 513.54; Masa observată: 514.5 [M+H]+ (temperatura camerei: 1.56 min).
Exemplul 318.
N-(2',4'-difluor-5-(6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-3H-imidazo[4,5-b] piridin-3-il)-[1,1'-bifenil]-3-il)-2-(piperazin-1-il)acetamidă
a) terţ-butil 4-(2-((2',4'-difluor-5-(6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-3H-imidazo [4,5-b] piridin-3-il)-[1, 1'-bifenil]-3-il)amino)-2-oxoetil)piperazin-1-carboxilat
Compusul se prepară din compusul din Exemplul 132(a) (120 mg, 0.298 mmol), utilizând metoda din Exemplul 225 şi acid 2-(4-(terţ-butoxicarbonil)piperazin-1-il)acetic (145 mg, 0.597 mmol, 2 eq), rezultă produsul cu un randament de 10.6% (20 mg).
CL-MS (ESI): Masa calculată: 628; Masa observată: 629.1 [M+H]+ (temperatura camerei: 1.056 min).
b) N-(2', 4'-difluor-5-(6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-3H-imidazo[4,5-b] piridin-3-il)-[1,1'-bifenil]-3-il)-2-(piperazin-1-il)acetamidă
La o soluţie de compus din Exemplul 318(a) (12 mg,0.0191 mmol) în DCM se adaugă TFA (1 ml) şi amestecul se agită la temperatura camerei timp de 16 h. Amestecul se concentrează, se obţine produsul cu un randament de 98% (10 mg).
1H NMR (400 MHz, DMSO- d6): δ 10.3 (s, 1H), 8.93 (s, 1H), 8.70 (d, 2H), 8.41-8.07 (d, 1H), 8.35 (t, 1H), 8.29 (s, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.94-7.93 (d, 1H), 7.76-7.68 (m, 2H), 7.47-7.42 (m, 1H), 7.30-7.25 (m, 1H), 3.89 (s,3H), 3.50 (s,2H), 3.21 (s,4H), 2.92 (s,4H); CL-MS (ESI): Masa calculată: 528.22; Masa observată: 529.2[M+H]+ (temperatura camerei: 0.182 min).
Exemplul 319.
N-(2', 4'-difluor-5-(6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-3H-imidazo [4, 5-b] piridin-3-il)-[1, 1'-bifenil]-3-il)-1-metilpiperidin-4-carboxamidă
Compusul se prepară din compusul din Exemplul 132(a) (75 mg, 0.1865 mmol), utilizând metoda din Exemplul 225 şi acid 1-metilpiperidin-4-carboxilic (40 mg, 0.27 mmol, 1.5 eq), rezultă produsul cu un randament de 15% (15 mg).
1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 8.97(s, 1H), 8.67 (s, 1H), 8.31 (t, 1H), 8.28 (s, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.81 (t, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.65-7.59 (m, 1H), 7.13-7.07 (m, 2H), 3.96 (s, 3H), 3.66-3.63 (m, 2H), 3.14-3.07 (m,2H), 2.92 (s,3H), 2.79-2.73 (m,1H), 2.24-2.01 (m,4H); CL-MS (ESI): Masa calculată: 527.22; Masa observată: 528.0 [M+H]+ (temperatura camerei: 0.20 min).
Exemplul 320.
N-(2',4'-difluor-5-(5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-2',3'-dihidro-[1,1'-bifenil]-3-il)-2-(4-etilpiperazin-1-il)acetamidă
Compusul se prepară din compusul din Exemplul 132(a) (100 mg, 0.249 mmol), utilizând metoda din Exemplul 225 şi acid 2-(4-etilpiperazin-1-il)acetic (85 mg, 0.498, mmol, 2.0 eq.), rezultă produsul cu un randament de 38% (40 mg).
Exemplul 321.
N-(5-(5-(4-etilpiperazin-1-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-2',4'-difluor-[1,1'-bifenil]-3-il)ciclopropansulfonamidă
La o soluţie de compus N-(5-(5- brom -1H-benzo[d]imidazol-1-il)-2',4'-difluor-[1,1'-bifenil]-3-il)ciclopropansulfonamidă (110 mg, 0.198 mmol) în DMSO se adaugă carbonat de potasiu (54 mg, 0.391 mmol, 2.0 eq.). Amestecul se degazează prin barbotare cu N2 timp de 10 min, urmată de adiţia 1-etilpiperazinei (68 mg, 0.595 mmol, 3.0 eq.) şi L-prolinei (4.5 mg) şi CuI (3 mg). Apoi tubul de etanşare se închide şi amestecul se menţine la o temperatură de 95°C pentru 24 h. Amestecul se stinge şi se extrage ca în Exemplul 1(d). Solventul se elimină prin distilare, reziduul brut format se purifică prin CLÎP preparativă, se obţine produsul cu un randament de 18% (20 mg).
1H NMR (400 MHz, DMSO-D6): δ10.3 (s,1H), 8.98 (s,1H), 7.77 (m,1H), 7.66 (s,1H), 7.60 (brs,2H), 7.50 (brs,2H), 7.41 (s,1H), 7.33-7.27 (m,2H), 3.60 (m,4H), 3.29-3.20 (m,4H), 3.02 (q,2H), 2.90 (t,1H), 1.30 (t,3H), 1.04 (q,4H), CL-MS (ESI): Masa calculată: 537.62; Masa observată: 538.1 [M+H]+
Exemplul 322.
N-(2',4'-difluor-5-(5-(3-hidroxipirolidin-1-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-2',3'-dihidro-[1,1'-bifenil]-3-il)ciclopropansulfonamidă
Compusul se prepară ca în Exemplul 321, utilizând (S)-pirolidin-3-ol, rezultă produsul pur cu un randament de 12% (12 mg).
NMR (400 MHz, DMSO-D6): δ 8.52 (s,1H), 7.77 (q,1H), 7.56 (d,3H), 7.51-7.46 (m,2H), 7.29 (t,1H), 6.82 (s,1H), 6.73 (d,1H), 5.01 (d,1H), 4.45 (s,1H), 3.52 (q,1H), 3.35 (s,1H), 3.14 (d,1H), 2.87 (q,1H), 2.12-2.09 (m,1H), 1.96-1.94 (m,1H), 1.03 (d,4H), CL-MS (ESI): Masa calculată: 512.1; Masa observată: 510 [M-H]- (temperatura camerei: 0.42 min).
Exemplul 323.
N-(5-(5-(1-ciclopentil-1H-pirazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-2',4'-difluor-[1,1'-bifenil]-3-il)etan sulfonamidă
Compusul din titlu se prepară din compusul din titlu din Exemplul 200(b), utilizând metodele din Exemplul 1(i).
1H NMR (400 MHz, CD3OD) : δ 8.51 (s, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.68-7.62 (m, 3H), 7.58 (d, 1H), 7.51 (dd, 2H), 7.15-7.10 (m, 2H), 4.75-4.72 (m, 1H), 3.24 (cvartet, 2H), 2.23-2.19 (m, 2H), 2.06-2.01 (m, 2H), 1.94-1.90 (m, 2H), 1.77-1.73 (m, 2H), 1.36 (t, 2H); CL-MS (ESI): Masa calculată: 547.19 ; Masa observată: 548.1 [M+H]+ (temperatura camerei: 1.66 min).
Exemplul 324.
N-(5-(6-(1-ciclopentil-1H-pirazol-4-il)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-il)-2',4'-difluor-[1,1'-bifenil]-3-il)etansulfonamidă
a) N-(5-(6-brom-3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-il)-2',4'-difluor-[1,1'-bifenil]-3-il)etan
sulfonamidă
La o soluţie de 5-(6-brom-3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-il)-2',4'-difluor-[1,1'-bifenil]-3-amină (133 mg, 0.33 mmol) în DCM se adaugă piridină (52 mg, 0.66 mmol, 2.0 eq.), apoi etansulfonil clorură (76 mg, 0.66 mmol, 2.0 eq.). Amestecul se agită timp de 1 h, se stinge şi se extrage ca în Exemplul 2(b). Solventul se elimină prin distilare, reziduul brut format se foloseşte în etapa următoare fără purificare ulterioară, 76.68% (125 mg); CL-MS (ESI): Masa calculată: 492.01; Masa observată: 493.0 [M+H]+ (temperatura camerei: 1.72 min).
b) N-(5-(6-(1-ciclopentil-1H-pirazol-4-il)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-il)-2',4'-difluor-[1,1'-bifenil]-3-il)etansulfonamidă
Compusul se prepară din compusul din Exemplul 324(a) (125 mg, 0.25 mmol), utilizând metoda din Exemplul 200(c) şi 1-ciclopentil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol (136 mg, 0.50 mmol, 2.0 eq.), rezultă produsul cu un randament de 21.73% (30 mg).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10.32 (s, 1H), 8.96 (s, 1H), 8.76-8.75 (d, 1H), 8.45-8.42 (t, 2H), 8.06 (s, 1H), 7.95-7.94 (t, 1H), 7.77-7.70 (m, 2H), 7.49-7.43 (m, 2H), 7.28 (t, 1H), 4.74-4.70 (t, 1H), 3.31-3.26 (q, 2H), 2.14-2.09 (m, 2H), 2.00-1.95 (m, 2H), 1.84-1.81 (m, 2H), 1.68-1.65 (m, 2H), 1.28-1.24 (t, 3H ); CL-MS (ESI): Masa calculată: 548.18; Masa observată: 549.1 [M+H]+ (temperatura camerei: 1.70 min).
Exemplul 325.
2-(4-(1-(5-amino-2',4'-difluor-[1,1'-bifenil]-3-il)-1H-benzo[d]imidazol-5-il)-1H-pirazol-1-il)etanol
La o soluţie de N-(2',4'-difluor-5-(5-(1-(2-((tetrahidro-2H-piran-2-il)oxi)etil)-1H-pirazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-[1,1'-bifenil]-3-il)acetamidă (0.12 g, 0.125 mmol) în metanol (5 ml) se adaugă (1 ml) clorură de acetil la 0°C. Amestecul se agită la temperatura camerei timp de 16 h. Amestecul se stinge şi se extrage ca în Exemplul 1(d). Solventul se elimină prin distilare, se obţine produsul cu un randament de 28% (0.026 g).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.53 (s, 1H), 8.20 (s, 1H), 7.97-7.95 (d, 2H), 7.69-7.64 (m, 2H), 7.59-7.56 (dd, 1H), 7.39-7.36 (m, 1H), 6.88 (s, 2H), 6.82 (d, 1H), 5.70 (s, 2H), 4.95 (s, 1H), 4.19-4.16 (t, 2H), 3.81-3.78 (t, 2H); CL-MS (ESI): Masa calculată: 431.44; Masa observată: 432.2 [M+H]+ (temperatura camerei: 0.4 min).
Exemplul 326.
N-(5-(5-(1H-pirazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-2',4'-difluor-[1,1'-bifenil]-3-il)acetamidă
Compusul se prepară din compusul din titlu din Exemplul 1(h), utilizând metodele din Exemplul 1(i).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10.43 (s, 1H), 9.0 (s, 1H), 8.17 (s, 2H), 8.13 (m, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.74-7.73(m, 3H), 7.55(s, 1H), 7.5-7.42(m, 1H), 7.3-7.26(dt, 1H), 2.12(s, 3H): CL-MS (ESI): Masa calculată: 429.42; Masa observată: 429.8 [M+H] + (temperatura camerei: 0.6 min).
Exemplul 327.
N-(5-(5-(1H-pirazol-3-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-2',4'-difluor-[1,1'-bifenil]-3-il)acetamidă
Compusul din titlu se prepară dinte compusul din titlu din Exemplul 1(h), utilizând metodele din Exemplul 1(i).
Exemplul 328.
N-(2',4'-difluor-5-(5-(6-oxo-1,6-dihidropiridin-3-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-[1,1'-bifenil]-3-il)-2-(1H-1, 2, 4-triazol-1-il) acetamidă
a) N-(5-(5-(6-(benziloxi)-1,6-dihidropiridin-3-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-2',4'-difluor-[1,1'-bifenil]-3-il)acetamidă
Compusul se prepară din compusul din Exemplul 1(h) (2 g, 4.5 mmol), utilizând metodele din Exemplul 200(c) şi 2-(benziloxi)-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1,2-dihidropiridină (1.68 g, 5.4 mmol, 1.2 eq), rezultă produsul cu un randament de 50% (1.2 g).
CL-MS (ESI): Masa calculată: 548.2; Masa observată: 549.4 [M+H] + (temperatura camerei: 0.302 min).
b) 5-(5-(6-(benziloxi)-1, 6-dihidropiridin-3-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-2', 4'-difluor-[1, 1'-bifenil]-3-amină
Compusul se prepară din compusul din Exemplul 328(a) (1.1 g, 2.00 mmol), utilizând metoda din Exemplul 2(a), rezultă produsul cu un randament de 50% (0.7 g).
c) N-(5-(5-(6-(benziloxi)-1,6-dihidropiridin-3-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-2',4'-difluor-[1,1'-bifenil]-3-il)-2-(1H-1,2,4-triazol-1-il)acetamidă
Compusul se prepară din compusul din Exemplul 328(b) (100 mg, 0.1984 mmol), utilizând metoda din Exemplul 225, se obţine produsul cu un randament de 65% (80 mg).
CL-MS (ESI): Masa calculată: 613; Masa observată: 614 [M+H] + (temperatura camerei: 1.681 min).
d) N-(2', 4'-difluor-5-(5-(6-oxo-1, 6-dihidropiridin-3-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-[1, 1'-bifenil]-3-il)-2-(1H-1, 2, 4-triazol-1-il) acetamidă
O soluţie de compus din Exemplul 328(c) (60 mg,0.0975 mmol) în TFA se încălzeşte la o temperatură de 50°C timp de 16 h. Amestecul se concentrează, se obţine produsul cu un randament de 50% (30 mg).
1H NMR (400 MHz, DMSO- d6): δ 8.94 (s, 1H), 8.61 (s, 1H), 8.11 (s, 1H), 8.04-7.94 (m, 3H), 7.81-7.75 (m, 4H), 7.63 (d, 2H), 7.49-7.44 (m, 1H), 7.28 (t, 1H), 6.46 (d, 1H), 5.24 (s, 2H), CL-MS (ESI): Masa calculată: 523.16; Masa observată: 524.1 [M+H]+ (temperatura camerei: 0.343 min).
Exemplul 329.
1-(2',4'-difluor-5-(5-(6-oxo-1,6-dihidropiridin-3-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-[1,1'-bifenil]-3-il)-3-(furan-2-ilmetil)uree
a) 1-(5-(5-(6-(benziloxi)piridin-3-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-2',4'-difluor-[1,1'-bifenil]-3-il)-3-(furan-2-ilmetil)uree
La o soluţie de 5-(5-(6-(benziloxi)-1,6-dihidropiridin-3-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-2',4'-difluor-[1,1'-bifenil]-3-amină (75 mg, 0.148 mmol) în DCM se adaugă furfuril izocianat (19 mg, 0.163 mmol, 1.1 eq.). Amestecul se agită peste noapte, se stinge şi se extrage ca în Exemplul 2(b). Solventul se elimină prin distilare, reziduul brut format se recristalizează în eter, se obţine compusul din titlu cu un randament de 86% (80 mg).
b) 1-(2',4'-difluor-5-(5-(6-oxo-1,6-dihidropiridin-3-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-[1,1'-bifenil]-3-il)-3-(furan-2-ilmetil)uree
La o soluţie de compus din Exemplul 329(a) (80mg) în THF (5 ml) şi etanol (5 ml) se adaugă 10% paladiu pe carbon (10 mg), apoi 20% hidroxid de paladiu (10 mg). Amestecul se agită sub o atmosferă de hidrogen timp de 2 h. Masa de reacţie se filtrează printr-un strat de Celite şi se concentrează, produsul brut obţinut se purifică prin cromatografia pe coloană pe silica gel (60-120), utilizând 6% MeOH în cloroform ca eluant, rezultă produsul cu un randament de 58% (40 mg).
Exemplul 330.
N-(2',4'-difluor-5-(5-(1-(2-hidroxietil)-1H-pirazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-[1,1'-bifenil]-3-il) metan sulfonamidă
La o soluţie de N-(2',4'-difluor-5-(5-(1-(2-((tetrahidro-2H-piran-2-il)oxi)etil)-1H-pirazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-[1,1'-bifenil]-3-il)metanesulfonamidă (0.15 g, 0.252 mmol) în metanol (5 ml) se adaugă clorură de acetil (1 ml) la 0°C ca în Exemplul 1(d). Solventul se elimină prin distilare, rezultă produsul (0.063 g).
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 8.64 (s, 1H), 8.22 (s, 1H), 8.00-7.97 (d, 2H), 7.80-7.69 (m, 2H), 7.67-7.61 (m, 1H), 7.59-7.60 (d, 1H), 7.53 (s, 2H), 7.47-7.41 (m, 2H), 7.29-7.25 (t, 1H), 4.97-4.95 (t, 1H), 4.18-4.15 (m,2H), 3.80-3.78 (m,2H), 3.14 (s,3H) Masa calculată: 509.1; Masa observată: 510.3 [M+H]+ (temperatura camerei: 1.18 min).
Exemplul 331.
N-(2',6'-difluor-5-(6-(1-(piperidin-4-il)-1H-pirazol-4-il)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-il)-[1,1'-bifenil]-3-il)acetamidă
a) terţ-butil 4-(4-(3-(5-acetamido-2',6'-difluor-[1,1'-bifenil]-3-il)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-6-il)-1H-pirazol-1-il)piperidin-1-carboxilate
Compusul din titlu se prepară din compusul din titlu din Exemplul 209(c), utilizând metodele din Exemplul 209(d).
b) N-(2',6'-difluor-5-(6-(1-(piperidin-4-il)-1H-pirazol-4-il)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-il)-[1,1'-bifenil]-3-il)acetamidă
O soluţie de compus din Exemplul 331(a) (180 mg,0.293 mmol) în TFA se agită la temperatura camerei timp de 16 h. Amestecul se concentrează, produsul brut obţinut se purifică prin CLÎP preparativă, se obţine produsul cu un randament de 13% (20 mg).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10.41 (s, 1H), 8.87 (s, 1H), 8.77-8.76 (d, 1H), 8.7-8.5 (br, 1H), 8.42 (s, 1H), 8.36 (m, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.75 (s, 1H),7.69 (s, 1H), 7.55 (m, 1H),7.31-7.27 (t, 2H),4.58-4.44 (m,1H),3.17-3.09 (m,4H), 2.32-2.16(m, 4H), 2.11(s,3H) Masa calculată: 513.54; Masa observată: 514.3 [M+H]+ (temperatura camerei: 1.32 min).
Exemplul 332.
Acidul 1-(5-acetamido-2',4'-difluor-[1,1'-bifenil]-3-il)-1H-benzo[d]imidazole-5-carboxilic
a) Metil 4-((5-acetamido-2',4'-difluor-[1,1'-bifenil]-3-il)amino)-3-nitrobenzoat
O soluţie de N-(5-amino-2',4'-difluor-[1,1'-bifenil]-3-il)acetamidă (1.0 g, 3.813 mmol), metil 4-fluor-3-nitrobenzoat (0.835 g, 4.194 mmol, 1.1 eq.) şi fluorură de potasiu (0.265 g, 4.457 mmol, 1.2 eq.) în DMF se încălzeşte la o temperatură de 130°C timp de 16 h. Amestecul se stinge şi se extrage ca în Exemplul 1(d). Solventul se elimină prin distilare, reziduul brut format se purifică prin cromatografia pe coloană (60-120 silica gel, 40% acetat de etil în hexan), se obţine produsul cu un randament de 48.78% (0.82 g).
b) Metil 1-(5-acetamido-2',4'-difluor-[1,1'-bifenil]-3-il)-1H-benzo[d]imidazole-5-carboxilat
Compusul se prepară din compusul din Exemplul 332(a), utilizând metodele din Exemplul 1(g) şi 1(h), se obţine produsul cu un randament de 91.3% (0.58 g).
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 10.21 (s, 1H), 8.89 (s, 1H), 8.38 (s, 1H), 8.14 (s, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.86-7.83 (d, 2 H), 7.79-7.75 (m, 2H), 7.53 (s, 2H), 7.26-7.25 (m, 1H), 2.10 (s, 3H); CL-MS (ESI): Masa calculată: 421.4; Masa observată: 422 [M+H]+ (temperatura camerei: 1.52 min).
c) Acidul 1-(5-acetamido-2',4'-difluor-[1,1'-bifenil]-3-il)-1H-benzo[d]imidazole-5-carboxilic
La o soluţie de compus din Exemplul 332(b) (0.1 g, 0.24 mmol, 1 eq.) în THF (10 ml), metanol (6 ml) şi apă (4 ml) se adaugă LiOH (0.049 g, 1.18 mmol, 5 eq.) Amestecul se agită la temperatura camerei peste noapte. Masa de reacţie se diluează cu apă şi se extrage ca în Exemplul 1(d). Solventul se elimină prin distilare, se obţine produsul cu un randament de 26% (0.025 g).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 12.92 (s, 1H), 10.38 (s, 1H), 8.79 (s, 1H), 8.34 (s, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.98-7.96 (d, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.78-7.73 (m, 2H), 7.52-7.41 (m, 2H), 7.28-7.24 (t, 1H), 2.11 (s, 3H); CL-MS (ESI): Masa calculată: 407.11; Masa observată: 408.4 [M+H]+ (temperatura camerei: 1.01 min).
Exemplul 333.
N-(5-(5-(4-brom-1H-pirazol-1-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-4'-fluor-[1,1'-bifenil]-3-il)acetamidă
La o soluţie de compus din Exemplul 70 (4 g, 9.73 mmol) în acetic acid (40 ml) se adaugă în picături la temperatura camerei brom (1.53 g, 9.73 mmoles) în acetic acid (10 ml). Amestecul de reacţie se agită la temperatura camerei timp de 1 h, se adaugă apă rece şi substanţa solidă obţinută se filtrează şi se usucă, rezultă produsul din titlu cu un randament de 63.15% (3 g).
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 10.42 (s, 1H), 8.88 (s, 2H), 8.24 (s, 1H), 8.23 (s, 1H), 8.0 (s, 1H), 7.92-7.85 (m, 3H), 7.85-7.78 (m, 3H), 7.66 (s, 1H), 7.4-7.3 (m, 2H), 2.13 (s, 3H); CL-MS (ESI): Masa calculată: 490.33; Masa observată: 491.7 [M+H]+ (temperatura camerei: 1.66 min).
Exemplul 334.
N-(5-(6-(1-ciclopentil-1H-pirazol-4-il)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-il)-2',4'-difluor-[1,1'-bifenil]-3-il)metansulfonamidă
a) N-(5-(6-brom-3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-il)-2',4'-difluor-[1,1'-bifenil]-3-il)metansulfonamidă
La o soluţie de 5-(6-brom-3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-il)-2',4'-difluor-[1,1'-bifenil]-3-amină (133 mg, 0.33 mmol) în DCM se adaugă piridină (52 mg, 0.66 mmol, 2.0 eq.), apoi metansulfonil clorură (76 mg, 0.66 mmol, 2 eq.). Amestecul de reacţie se agită timp de 1 h, se stinge şi se extrage ca în Exemplul 2(b). Solventul se elimină prin distilare, reziduul brut format se utilizează în etapa următoare fără purificare ulterioară. 75.0% (120 mg) .
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 10.30 (s, 1H), 9.30 (s, 1H), 8.56 (s, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.45 (s, 1H), 7.44 (s, 2 H), 3.16 (s, 3H); CL-MS (ESI): Masa calculată: 479.5; Masa observată: 480.2 [M+H]+ (temperatura camerei: 1.59 min).
b) N-(5-(6-(1-ciclopentil-1H-pirazol-4-il)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-il)-2',4'-difluor-[1,1'-bifenil]-3-il)metansulfonamidă
Compusul se prepară din compusul din Exemplul 334(a) (0.120 g, 0.25 mmol), utilizând metoda din Exemplul 200(c) şi 1-ciclopentil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol (0.253 g, 0.50 mmol, 2.0 eq), reziduul brut format se purifică prin CLÎP preparativă, rezultă produsul cu un randament de 19% (0.026 g).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10.29 (s, 1H), 8.96 (s, 1H), 8.75 (d, 1H), 8.44-8.41 (d, 2H), 8.05 (s, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.74-7.72 (m, 1H), 7.46-7.41 (m, 2H), 7.28 (t, 1H), 4.74-4.70 (t, 1H), 3.17 (s, 3H), 2.14-2.09 (m, 2H), 2.00-1.95 (m, 2H), 1.84-1.80 (m, 2H), 1.68-1.65(m, 2H); CL-MS (ESI): Masa calculată: 534.16; Masa observată: 535.1 [M+H]+ (temperatura camerei: 1.70 min).
Exemplul 335.
N-(5-(6-(1-ciclopentil-1H-pirazol-4-il)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-il)-2',4'-difluor-[1,1'-bifenil]-3-il)ciclopropansulfonamidă
Compusul se prepară utilizând metodele din Exemplul 334 pornind de la 5-(6- brom -3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-il)-2',4'-difluor-[1,1'-bifenil]-3-amină (133 mg, 0.33 mmol) şi utilizând ciclopropansulfonil clorură (20 mg, 0.66 mmol, 2.0 eq.) şi 1-ciclopentil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol (0.115 g, 0.43 mmol, 2.0 eq.), se obţine reziduul brut, care se purifică prin CLÎP preparativă, rezultă produsul cu un randament de 27.86% (34 mg).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10.26 (s, 1H), 8.96 (s, 1H), 8.76-8.75 (d, 1H), 8.45-8.42 (t, 2H), 8.06 (s, 1H), 8.00-7.99 (d, 1H), 7.78-7.70 (m, 2H), 7.49-7.43 (m, 2H), 7.31-7.26 (t, 1H), 4.74-4.70 (t, 1H), 2.84 (m, 1H), 2.14-2.08 (m, 2H), 2.00-1.96 (m, 2H), 1.84-1.81 (m, 2H), 1.69-1.65 (m, 2H), 1.09-1.02 (m, 4H); CL-MS (ESI): Masa calculată: 560.18; Masa observată: 561.2 [M+H]+ (temperatura camerei: 1.70 min).
Exemplul 336.
N-(2',4'-difluor-5-(5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-[1,1'-bifenil]-3-il)-2-metoxiacetamidă
Compusul din titlu se prepară din compusul din Exemplul 2(a), utilizând metodele din Exemplul 205.
1H NMR (300 MHz, DMSO- d6): δ 10.28 (s, 1H), 8.99 (s, 1H), 8.23 (d, 2H), 8.03-7.98 (m, 3H), 7.80-7.67 (m, 3H), 7.60 (s, 1H), 7.47 (t, 1H), 7.29 (t, 1H), 4.09 (s, 3H), 3.89 (s, 3H), 3.42 (s, 2H); CL-MS (API): Masa calculată: 473.17; Masa observată: 474.1 [M+H]+ (temperatura camerei: 0.90 min).
Exemplul 337.
N-(5-(5-(1H-pirazol-3-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-2',4'-difluor[1,1'-bifenil]-3-il)etansulfonamidă
a) N-(2',4'-difluor-5-((2-nitro-4-(1H-pirazol-3-il)fenil)amino)-[1,1'-bifenil]-3-il)acetamidă
La o soluţie de compus din Exemplul 168(b) (0.8 g, 1.66 mmol) în etanol (15 ml) se adaugă hidrazină (7 ml) şi se agită la temperatura camerei peste noapte. Amestecul se purifică prin cromatografia cu silica gel, utilizând 1% MeOH în clorform ca eluant, se obţine produsul cu un randament de 62% (0.46 g).
b) N-(5-((2-amino-4-(1H-pirazol-3-il)fenil)amino)-2',4'-difluor-[1,1'-bifenil]-3-il)acetamidă
La o soluţie de compus din Exemplul 337(a) (0.46g, 1.02 mmol) în THF (3 ml) şi metanol (3 ml) se adaugă 10% paladiu pe carbon. Amestecul se agită într-o atmosferă de hidrogen timp de 4 h. Amestecul se filtrează pe un strat de Celite şi se concentrează, rezultă produsul cu un randament de 66% (0.28 g).
c) N-(5-(5-(1H-pirazol-3-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-2',4'-difluor-[1,1'-bifenil]-3-il)acetamidă
Un amestec de compus din Exemplul 337(b) (0.3 g, 0.69 mmol) şi acid formic (3 ml) se încălzeşte la o temperatură de 80°C timp de 2 h. Acidul formic se elimină prin distilare şi produsul brut se extrage cu DCM. Solventul se elimină prin distilare, rezultă produsul cu un randament de 95% (0.3 g).
d) 5-(5-(1H-pirazol-3-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-2',4'-difluor-[1,1'-bifenil]-3-amină
O soluţie de compus din Exemplul 337(c) (0.26 g, 0.465 mmol) în etanol (3 ml) se adaugă 1:1 soluţie de HCl şi se încălzeşte la 80°C timp de 1 h. Amestecul se alcalinizează cu o soluţie saturată de NaHCO3 şi se extrage cu DCM (2x15 ml). Stratul de DCM se concentrează, se obţine produsul cu un randament de 80% (0.28 g).
e) N-(5-(5-(1H-pirazol-3-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-2',4'-difluor-[1,1'-bifenil]-3-il)etansulfonamidă
La o soluţie de compus din Exemplul 337(d) (100 mg, 0.25 mmol) în DCM se adaugă piridină (0.2 ml), apoi etansulfonil clorură (33 mg, 0.25 mmol, 1.0 eq.). Amestecul se agită timp de 1 h, se stinge cu apă şi se extrage cu DCM (3 × 10 ml). Stratul organic combinat se concentrează şi materialul brut se agită cu 10% soluţie de NaOH (3 ml) timp de 1 h şi se spală cu apă, cu o soluţie salină saturată şi se usucă deasupra sulfatului de sodiu. Stratul apos se extrage cu DCM (2x10 ml). Solventul se elimină prin distilare, materialul brut obţinut se purifică prin CLÎP preparativă, rezultă produsul din titlu.
1H NMR (400 MHz, DMSO- d6): δ 13 -12.5 (brs, 1H), 10.4-10.2 (brs, 1H), 8.69 (s, 1H), 8.21 (s, 1H), 7.87-7.86 (m, 1H), 7.79-7.71 (m, 3H), 7.56 (m, 2), 7.42-7.42 (m, 2H), 7.3-7.25 (dt, 1H), 6.81 (d, 1H), 3.35-3.25(q,2H),1.27-1.24 (t, 3H); CL-MS (API): Masa calculată: 479.5; Masa observată: 480.3 [M+H]+ (temperatura camerei: 1.32 min).
Exemplul 338.
N-(5-(5-(1H-pirazol-3-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-2',4'-difluor-[1,1'-bifenil]-3-il)metansulfonamidă
Compusul se prepară din compusul din Exemplul 208(a), utilizând metodele din Exemplul 208(b).
1H NMR (400 MHz, DMSO- d6): δ 8.68 (s, 1H), 8.2 (s, 1H), 7.87-7.85 (m, 1H), 7.76-7.72 (m, 3H), 7.51-7.49 (m, 2H), 7.44-7.4 (m, 2H), 7.3-7.22 (dt, 1H), 6.81-6.8 (d, 1H), 3.11 (s, 3H); CL-MS (API): Masa calculată: 465.48 ; Masa observată: 466.32 [M+H]+ (temperatura camerei: 1.4min).
Exemplul 339.
N-(5-(6-(6-aminopiridin-3-il)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-il)-2',4'-difluor-[1,1'-bifenil]-3-il)metansulfonamidă
Compusul se prepară din compusul din Exemplul 334(a), utilizând metodele din Exemplul 246.
1H NMR (300 MHz, CD3OD): δ 8.73 (s, 1H), 8.56 (s, 1H), 8.17 (d, 2H), 7.79-7.71 (m, 3H), 7.59-7.57 (m, 1H), 7.42 (m, 1H), 7.08-7.03 (m, 2H), 6.65-6.62 (m, 1H), 3.04 (s, 3H); CL-MS (ESI): Masa calculată: 492.12; Masa observată: 493.0 [M+H]+ (temperatura camerei: 0.20 min).
Exemplul 340.
N-(2',5'-difluor-5-(5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-[1,1'-bifenil]-3-il)etansulfonamidă
Compusul se prepară din 2',5'-difluor-5-(5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-[1,1'-bifenil]-3-amină (70 mg, 0.175 mmol), utilizând metoda din Exemplul 2(b) şi etansulfonil clorură (26 mg, 0.21 mmol, 1.2 eq.), se obţine produsul pur cu un randament de 16.2% (14 mg).
NMR (400 MHz, DMSO-D6): δ10.35 (s,1H), 8.80 (s,1H), 8.23 (s,1H), 8.00 (s,1H), 7.96 (s,1H), 7.70 (d,1H), 7.65-7.60 (m,4H), 7.51 (s,2H), 7.49-7.39 (m,1H), 3.88 (s,3H), 3.30 (q,2H), 1.26 (t,3H), CL-MS (ESI): Masa calculată: 493.53; Masa observată: 494.2 [M+H]+ (temperatura camerei: 0.1.33 min).
Exemplul 341.
N-(5-(6-(2-aminopiridin-4-il)-3H-imidazo[4,5-b] piridin-3-il)-2',4'-difluor-[1,1'-bifenil]-3-il) metan sulfonamidă
La o soluţie terţ-butil (5-(3-(2',4'-difluor-5-(metilsulfonamido)-[1,1'-bifenil]-3-il)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-6-il)piridin-2-il)carbamat (0.2 g, 0.33 mmol) în DCM (5 ml) se adaugă TFA (1.2 ml) at o temperatură de 0°C. Amestecul se agită la temperatura camerei timp de 16 h. Amestecul se concentrează în vid, se stinge cu bicarbonat de sodiu şi se extrage ca în Exemplul 1(d). Solventul se elimină prin distilare, se obţine produsul cu un randament de 16.9% (0.28 g).
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 10.30 (s, 1H), 9.04 (s, 1H), 8.73 (s, 1H), 8.46 (s, 1H), 8.00 (d, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.79 (m, 2H), 7.44 (m, 2H), 7.30 (m, 1H), 6.95 (d, 1H), 6.82 (s, 1H), 6.06 (s, 2H), 3.17 (s,3H); CL-MS (ESI): Masa calculată: 492.50; Masa observată: 493.1 [M+H]+ (temperatura camerei: 0.39 min).
Exemplul 342.
N-(5-(5-(1H-pirazol-1-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-2', 4'-difluor-[1,1'-bifenil]-3-il)-2-(pirolidin-1-il) acetamidă
Compusul se prepară din compusul din Exemplul 29(a) (75 mg, 0.193 mmol), utilizând metoda din Exemplul 225 şi acid 2-(pirolidin-1-il)acetic (37.3 mg, 0.289 mmol, 1.5 eq.), rezultă produsul cu un randament de 31.18% (30 mg).
1H NMR (600 MHz, CD3OD): δ 8.62 (s, 1H), 8.29-8.28 (d, 1H), 8.17-8.16 (t, 1H), 8.12 (s, 1H), 7.85-7.83 (dd, 3H), 7.77-7.76 (d, 1H), 7.68-7.67 (m, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.15-7.12 (m, 2H), 6.58-6.57 (t, 1H), 3.73 (s, 2H); 3.02 (t,4H); 2.00-1.94 (m,4H); CL-MS (ESI): Masa calculată: 498.53, Masa observată: 499.6 [M+H]+ (temperatura camerei: 0.6 min).
Exemplul 343.
N-(5-(5-(2-aminopiridin-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-2',4'-difluor-[1,1'-bifenil]-3-il) metan sulfonamidă
Compusul se prepară din 5-(1-(5-amino-2',4'-difluor-[1,1'-bifenil]-3-il)-1H-benzo[d]imidazol-5-il)piridin-2-amină (50 mg, 0.121 mmol), utilizând metoda din Exemplul 2(b) şi metansulfonil clorură (27.7 mg, 0.242 mmol, 2.0 eq), se obţine produsul cu un randament de 37.2% (22 mg).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10.42 (s, 1H), 8.84 (s, 1H), 8.29 (s, 1H), 8.04-8.20 (d, 3H), 7.89-7.87 (d, 1H), 7.81-7.74 (m, 2H), 7.61 (s, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.47-7.44 (d, 2H), 7.39-7.38 (d, 1H), 7.31-7.26 (m,1H), 3.19 (s, 3H); CL-MS (ESI): Masa calculată: 491.51 Masa observată: 492.2 [M+H]+ (temperatura camerei: 0.24 min).
Exemplul 344.
N-(5-(5-(4-amino-3-fluorfenil)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-2',4'-difluor-[1,1'-bifenil]-3-il)acetamidă
Compusul se prepară din compusul din Exemplul 1(h), utilizând metodele din Exemplul 246.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 10.46 (s, 1H), 8.86 (s, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.81-7.71 (m, 3H), 7.59 (d, 1H), 7.51-7.40 (m, 3H), 7.33-7.24 (m, 2H), 6.88-6.82 (m, 1H), 5.25 (brs, 2H), 2.12 (s, 3H); CL-MS (ESI): Masa calculată: 472.15; Masa observată: 473.5 [M+H]+ (temperatura camerei: 1.47 min).
Exemplul 345.
N-(5-(5-(2-aminopiridin-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-2',4'-difluor-[1,1'-bifenil]-3-il) etan sulfonamidă
Compusul se prepară ca în Exemplul 343, utilizând etansulfonil clorură (46.8 mg, 0.363 mmol, 2.0 eq.), se obţine produsul cu un randament de 36.1% (33 mg).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10.35 (s, 1H), 8.84 (s, 1H), 8.29 (s, 1H), 8.04-7.99 (t, 3H), 7.88-7.86 (d, 1H), 7.81-7.73 (m, 2H), 7.59-7.58 (d, 1H), 7.48-7.44 (m, 2H), 7.39-7.31(d, 1H), 7.31-7.26 (m, 2H), 3.32-3.27 (q, 2H), 1.28-1.24 (t, 3H), CL-MS (ESI): Masa calculată: 505.54; Masa observată: 506.3 [M+H]+ (temperatura camerei: 0.2 min).
Exemplul 346.
N-(5-(6-(2-aminopiridin-4-il)-3H-imidazo[4,5-b] piridin-3-il)-2',4'-difluor-[1,1'-bifenil]-3-il) etansulfonamidă
Compusul se prepară din terţ-butil (5-(3-(5-(etilsulfonamido)-2',4'-difluor-[1,1'-bifenil]-3-il)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-6-il)piridin-2-il)carbamat (0.2 g, 0.33 mmol) cu aplicarea metodei din Exemplul 290, se obţine produsul cu un randament de 17.9% (0.30 g).
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 10.42 (s, 1H), 9.01 (s, 1H), 8.85 (s, 1H), 8.64. (s, 1H), 7.96 (d, 1H), 7.81-7.73 (m, 3H), 7.44-7.32 (m, 4H), 7.21 (m, 2H), 3.25-3.23 (q, 2H),1.26-1.23 (t, 3H), Masa calculată: 506.53; Masa observată: 507.3 [M+H]+ (temperatura camerei: 0.2 min).
Exemplul 347.
N-(5-(6-(6-aminopiridin-3-il)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-il)-2',4'-difluor-[1,1'-bifenil]-3-il)etansulfonamidă
Compusul din titlu se prepară ca în Exemplul 340, pornind de la N-(5-(6-brom-3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-il)-2',4'-difluor-[1,1'-bifenil]-3-il)etansulfonamidă.
1H NMR (300 MHz, CD3OD): δ 8.73 (s, 1H), 8.56 (s, 1H), 8.17 (d, 2H), 7.79-7.71 (m, 3H), 7.59-7.57 (m, 1H), 7.42 (m, 1H), 7.08-7.03 (m, 2H), 6.65-6.62 (m, 1H), 3.04 (s, 3H); CL-MS (ESI): Masa calculată: 492.12; Masa observată: 493.0 [M+H]+ (temperatura CAMEREI: 0.20 min).
Exemplul 348.
1-(2',4'-difluor-5-(6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-il)-[1,1'-bifenil]-3-il)-3-(furan-2-ilmetil)uree
La o soluţie de compus din Exemplul 132(a) (60 mg, 0.149 mmol) în DCM se adaugă DIPEA (0.1 ml, 0.447 mmol, 3 eq.), apoi bi 2-(izocianatometil)furan (22 mg, 0.179 mmol, 1.2 eq). Amestecul se agită timp de 16 h, se stinge şi se extrage ca în Exemplul 2(b). Solventul se elimină prin distilare, reziduul brut format se purifică prin CLÎP preparativă, rezultă produsul cu un randament de 44.87% (35 mg).
1H NMR (400 MHz, DMSO- d6): δ 9.02 (s, 1H), 8.92 (s, 1H), 8.71 (s, 1H), 8.4 (s, 1H), 8.30 (s, 1H), 8.10 (s, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.72-7.67 (m,2H), 7.60 (d,2H), 7.43 (t, 1H), 7.25 (t, 1H), 6.73 (t,1H), 6.41 (s,1H), 6.3 (d,2H), 4.3 (d,2H), 3.90 (s,3H); CL-MS (ESI): Masa calculată: 525.17; Masa observată: 526.3 [M+H]+ (temperatura camerei: 1.49 min).
Exemplul 349.
N-(2',4'-difluor-5-(5-(1-metil-1H-imidazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-[1,1'-bifenil]-3-il)ciclopropansulfonamidă
Compusul se prepară din compusul din Exemplul 203(a), utilizând metodele din Exemplul 203(b).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10.3 (s, 1H), 8.96 (s, 1H), 8.25 (s, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.77-7.66 (m, 2H), 7.62 (s, 2H), 7.52-7.44 (m, 2H), 1.0 (s,4H); CL-MS (ESI): Masa calculată: 505.14; Masa observată: 506.0 [M+H]+ (temperatura camerei: 0.632 min).
Exemplul 350.
N-(2',4'-difluor-5-(5-(piridin-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-[1,1'-bifenil]-3-il)ciclopropansulfonamidă
Compusul se prepară din compusul din titlu din Exemplul 203(a), utilizând metodele din Exemplul 203(b).
1H NMR (300 MHz, DMSO- d6): δ 8.62-8.59 (m, 3H), 8.18 (s, 1H), 7.84-7.81 (m, 4H), 7.67-7.56 (m, 4H), 7.15-7.1 (m, 2H), 2.7 (m, 1H), 1.2-1.1 (m, 4H); CL-MS (API): Masa calculată: 502.54 ; Masa observată: 503.2 [M+H]+ (temperatura camerei: 1.15 min).
Exemplul 351.
1-(5-(Ciclopropansulfonamido)-2',4'-difluor-[1,1'-bifenil]-3-il)-1H-benzo[d]imidazole-5-carboxamidă
Compusul se prepară din compusul din Exemplul 312(a) (100 mg, 0.27 mmol), utilizând metoda din Exemplul 2(b) şi ciclopropansulfonil clorură (42 mg, 0.30 mmol, 2.0 eq.), rezultă produsul cu un randament de 27.34% (35 mg).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10.35 (s, 1H), 8.82 (s, 1H), 8.37 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.96-7.94 (d, 1H), 7.77-7.72 (m, 2H), 7.60-7.58 (d, 2H), 7.51 (s, 1H), 7.48-7.43 (m, 1H), 7.38 (s, 1H), 7.29-7.24 (m, 1H), 2.89-2.86 (t, 1H), 1.02-1.01 (d, 4H); CL-MS (ESI): Masa calculată: 468.11; Masa observată: 469.1 [M+H]+ (temperatura camerei: 1.23 min).
Exemplul 352.
N-(2', 4'-difluor-5-(5-(1-(2-hidroxietil)-1H-pirazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-[1,1'-bifenil]-3-il) ciclopropansulfonamidă
Compusul se prepară din N-(2',4'-difluor-5-(5-(1-(2-((tetrahidro-2H-piran-2-il)oxi)etil)-1H-pirazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-[1,1'-bifenil]-3-il)ciclopropansulfonamidă (0.15 g, 0.242 mmol), utilizând metoda din Exemplul 330, rezultă produsul cu un randament de 78% (0.063 g).
1H +NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10.15 (s, 1H), 8.65 (S, 1H), 8.22 (s, 1H), 8.00-7.97 (d, 2H), 7.75 (s, 1H), 7.76-7.62(d, 2H), 7.56 (m, 2H), 7.47 (s, 3H), 7.27 (s, 1H), 4.95 (s, 1H), 4.17 (s, 1H), 3.79 (s, 1H), 1.01 (m, 5H); CL-MS (ESI): Masa calculată: 535.57; Masa observată:536.4[M+H]+ (temperatura camerei: 1.0 min).
Exemplul 353.
Diamida N-(2',4'-difluor-5-(5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-[1,1'-bifenil]-3-il)-N,N'-dimetilsulfurică
Compusul se prepară din compusul din titlu din Exemplul 210(a), utilizând metodele din Exemplul 210(b).
1H NMR (300 MHz, CD3OD): δ 9.4 (s, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.78-7.67 (m, 3H), 7.55-7.46 (m, 4H), 7.06-7.03 (d, 2H), 3.86 (s, 3H), 2.77 (s, 6H); CL-MS (ESI): Masa calculată: 508.54; Masa observată: 509.0 [M+H]+ (temperatura camerei: 0.96 min).
Exemplul 354.
N-(2',4'-difluor-5-(6-(1-isopropil-1H-pirazol-4-il)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-il)-[1,1'-bifenil]-3-il)acetamidă
Compusul se prepară din compusul din titlu din Exemplul 131(c), utilizând metodele din Exemplul 131(d).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 13.0 (br, 1H), 10.2 (br, 1H), 8.69 (s, 1H), 8.20 (s, 1H), 7.87-7.71 (m, 4H), 7.56 (m, 2H), 7.48-7.42 (s, 1H), 7.3-7.25 (dt, 1H), 6.81 (d, 1H), 3.35-3.25 (q, 2H), 1.27-1.24 (t, 3H): CL-MS (ESI): Masa calculată: 479.5; Masa observată: 480.2 [M+H] + (temperatura camerei: 1.42 min).
Exemplul 355.
Diamida N-(2'-fluor-4'-metoxi-5-(5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-[1,1'-bifenil]-3-il)-N,N'-dimetilsulfurică
Compusul se prepară din compusul din Exemplul 191(c), utilizând metodele din Exemplul 210 (a) şi (b).
1H NMR, 400 MHz: (DMSO-d6): 10.42 (s, 1H), 8.95 (s, 1H), 8.25 (s, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.68 (s, 2H), 7.6 (t, 1H), 7.52-7.47 (m, 3H), 7.04-7.00 (dd, 1H), 6.97-6.94 (s, 1H), 3.88 (s, 3H), 3.84 (s, 3H), 2.8 (s, 6H); CL-MS (ESI): Masa calculată: 520.58; Masa observată: 521 [M+H]+ (temperatura camerei: 1.38 min).
Exemplul 356.
N-(2',4'-difluor-5-(6-(1-isopropil-1H-pirazol-4-il)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-il)-[1,1'-bifenil]-3-il)metan sulfonamidă
Compusul se prepară din compusul din Exemplul 334(a) (0.2 g, 0.417 mmol), utilizând metoda din Exemplul 200(c) şi 1-isopropil-3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol (0.196 g, 0.834 mmol, 2.0 eq.), rezultă produsul cu un randament de 45% (0.095 g).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10.30 (s, 1H), 8.97 (s, 1H), 8.766-8.762 (d, 1H), 8.44-8,42 (dd, 2H), 8.06 (s, 1H), 7.942-7.93 (s, 1H), 7.80-7.71 (m, 2H), 7.49-7.42 (m, 2H), 7.31-7.27 (m, 1H), 4.53 (m, 1H), 3.18(s, 1H), 1.48-1.47 (d, 6H ); CL-MS (ESI): Masa calculată: 508.54; Masa observată: 509.1 [M+H]+ (temperatura camerei: 1.55 min).
Exemplul 357.
N-(5-(5-(4-aminofenil)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-2',4'-difluor-[1,1'-bifenil]-3-il)acetamidă
Compusul se prepară din compusul din Exemplul 1(h), utilizând metodele din Exemplul 246.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 10.41 (s, 1H), 8.83 (s, 1H), 8.11 (s, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.79-7.75 (m, 3H), 7.65.7.63 (m, 4H), 7.52 (s, 1H), 7.49-7.39 (m, 2H), 7.29-7.22 (m, 1H), 7.04-7.02 (m, 2H), 2.1 (s, 3H); Masa calculată: 454.16; Masa observată: 454.8 [M+H]+ (temperatura camerei: 0.58 min).
Exemplul 358.
N-(5-(6-(4-amino-3-fluorfenil)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-il)-2',4'-difluor-[1,1'-bifenil]-3-il)acetamidă
Compusul se prepară din compusul din Exemplul 131(c), utilizând metodele din Exemplul 246.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 10.39 (s, 1H), 8.94 (s, 1H), 8.68 (s, 1H), 8.37 (d, 1H), 8.29 (s, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.71 (m, 2H), 7.55-7.25 (m, 4H), 6.85 (m, 1H), 5.35 (brs, 2H), 2.12 (s, 3H); CL-MS (ESI): Masa calculată: 473.15; Masa observată: 474.4 [M+H]+ (temperatura camerei: 1.51 min).
Exemplul 359.
Diamidă 1-ciclopropil-3-(2',4'-difluor-5-(5-(6-oxo-1,6-dihidropiridin-3-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-[1,1'-bifenil]-3-il)sulfurică
a) Diamidă 1-(5-(5-(6-(benziloxi)piridin-3-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-2',4'-difluor-[1,1'-bifenil]-3-il)-3-ciclopropil sulfurică
La o soluţie de 5-(5-(6-(benziloxi)-1,6-dihidropiridin-3-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-2',4'-difluor-[1,1'-bifenil]-3-amină (120 mg, 0.2380 mmol) în piridină se adaugă N-ciclopropil-2-oxooxazolidin-3-sulfonamidă (78 mg, 0.380 mmol, 1.6 eq.). Amestecul se agită la temperatura de 50° C timp de 16 h, se stinge cu apă şi se extrage cu acetat de etil (3 × 50 ml). Stratul organic combinat se spală cu 1 N HCl şi 1N NaOH, cu apă, cu o soluţie salină saturată şi se usucă deasupra sulfatului de sodiu. Solventul se elimină prin distilare, reziduul brut format se purifică prin CLÎP preparativă, rezultă produsul cu un randament de 10% (15 mg).
b) Diamidă 1-Ciclopropil-3-(2',4'-difluor-5-(5-(6-oxo-1,6-dihidropiridin-3-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-[1,1'-bifenil]-3-il)sulfurică
O soluţie de compus din Exemplul 359(a) (14 mg, 0.0224 mmol) în TFA (1 ml) se încălzeşte la o temperatură de 50°C timp de 16 h. Amestecul se concentrează, rezultă produsul cu un randament de 83% (10 mg).
1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 11.8 (s, 1H), 10.37 (s, 1H), 8.73 (s, 1H), 8.16 (d, 1H), 7.97-7.91 (m, 2H), 7.76-7.68 (m, 3H), 7.58-7.55 (m, 1H), 7.50 (t, 1H), 7.46-7.38 (m, 3H), 7.28-7.22 (m, 1H), 6.44 (d, 1H), 2.31 (m, 1H),0 .56-0.53 (m,2H), 0.45-0.42 (m,2H); CL-MS (ESI): Masa calculată: 533.13; Masa observată: 534.1 [M+H]+ (temperatura camerei: 1.195min).
Exemplul 360.
Diamidă 1-Ciclopropil-3-(2',4'-difluor-5-(5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-[1,1'-bifenil]-3-il)sulfurică
Compus se prepară din compusul din Exemplul 2(a) (50 mg, 0.1246 mmol), utilizând metoda din Exemplul 359(a), se obţine produsul cu un randament de 9.3% (6 mg).
1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 9.06 (s, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.77 (s, 2H), 7.69-7.49 (m, 4H), 7.18-7.11 (m, 2H), 3.97 (s, 3H), 2.48-2.44 (m, 1H), 0.66-0.53 (m,4H); CL-MS (ESI): Masa calculată: 520.0; Masa observată: 521.2 [M+H]+ (temperatura camerei: 0.94 min).
Exemplul 361.
N-(2',4'-difluor-5-(6-(3-fluorpiridin-4-il)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-il)-[1,1'-bifenil]-3-il)acetamidă
Compusul se prepară din compusul din titlu din Exemplul 131(c), utilizând metodele din Exemplul 131(d).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10.41 (s, 1H), 9.08 (s, 1H), 8.75 (s, 2H), 8.57 (s, 2H), 8.31 (s, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.71 (s, 2H), 7.47-7.42 (t, 1H), 7.29-7.25 (t, 1H), 2.12 (s, 3H); CL-MS (ESI): Masa calculată: 459.13; Masa observată: 460.1 [M+H]+ (temperatura camerei: 1.50 min).
Exemplul 362.
N-(5-(5-(3-amino-1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-2',4'-difluor-[1,1'-bifenil]-3-il)ciclopropansulfonamidă
O soluţie de N-(2',4'-difluor-5-(5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-[1,1'-bifenil]-3-il)ciclopropansulfonamidă (100 mg, 0.181 mmol) în THF/EtOH/apă (5:5:2) se degazează prin barbotare cu N2 timp de 5 min. Se adaugă 4- brom-1-metil-1H-pirazol-3-amină (35 mg, 0.19 mmol, 1.1 eq.) şi amestecul se degazează timp de încă 5 min. Se adaugă consecutiv bis(tri-terţ-butilfosfin)palladiu(0) (5 mg, 0.009 mmol, 0.05 eq.) şi carbonat de cesiu (170 mg, 0.54 mmol, 3.0 eq.) şi amestecul degazează timp de încă 5 min şi se încălzeşte la temperatura de 90°C timp de 16 h. Amestecul se stinge şi se extrage ca în Exemplul 1(d). Solventul se elimină prin distilare, reziduul brut format se purifică prin CLÎP preparativă, rezultă produsul cu un randament de 27% (25 mg).
1H NMR (300 MHz, DMSO): δ 10.3 (s,1H) 8.79 (s, 1H), 7.95-7.92 (m, 2H), 7.77-7.07 (m, 2H), 7.59 (s, 2H), 7.53-7.47 (m, 3H), 7.29 (m,1H ), 3.75 (s, 3H), 2.91 (m, 1H), 1.5-1.49 (d, 2H), 1.30-1.26 (t, 2H), 1.03-1.01 (t, 2H); CL-MS (ESI): Masa calculată: 520.5; Masa observată: 521.0 [M+H]+ (temperatura camerei: 0.676 min).
Exemplul 363.
N-(5-(5-(3-amino-1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-2',4'-difluor-[1,1'-bifenil]-3-il)etansulfonamidă
Compusul se prepară din compusul din Exemplul 200(b), utilizând metoda din Exemplul 200(c), se obţine produsul din titlu cu un randament de 12% (8 mg).
1H NMR (300 MHz, CD3OD): δ 8.89 (s, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.78-7.74 (m, 2H), 7.65-7.54 (m, 4H), 7.51 (d, 1H), 7.15-7.05 (m, 2H), 3.81 (s, 3H), 3.31-3.24 (q, 2H), 1.39-1.34 (t, 3H); CL-MS (ESI): Masa calculată: 508.54; Masa observată: 509.0 [M+H]+ (temperatura camerei: 0.85 min).
Exemplul 364.
(Z)-N-(',4'-difluor-5-(5-(1-(hidroxiimino)etil)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-[1,1'-bifenil]-3-il)ciclopropansulfonamidă
La o soluţie de N-(5-(5-acetil-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-2',4'-difluor-[1,1'-bifenil]-3-il)ciclopropansulfonamidă (110 mg, 0.235 mmol) în etanol se adaugă hidroclorură de hidroxil amină (24.7 mg, 0.353 mmol) şi amestecul se încălzeşte la o temperatură de 80° C timp de 2 h. Amestecul se concentrează sub vid şi se spală cu eter, se obţine produsul cu un randament de 49% (55 mg).
1H NMR (400 MHz, DMSO- d6): δ 9.00 (s, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.82-7.70 (m, 3H), 7.60-7.58 (d, 2H), 7.52 (s, 1H), 7.46-7.40 (m, 1H), 7.27-7.24 (m, 1H), 2.86-2.83 (m, 1H), 2.25(s,3H), 1.01-1.00 (m,4H); CL-MS (ESI): Masa calculată: 482.5; Masa observată: 483.1 [M+H]+ (temperatura camerei: 1.475 min).
Exemplul 365.
2-(5-(1-(5-Acetamido-2',4'-difluor-[1,1'-bifenil]-3-il)-1H-benzo[d]imidazol-5-il)-1H-1,2,3-triazol-1-il)acetamidă
a) Etil 2-(5-(1-(5-acetamido-2',4'-difluor-[1,1'-bifenil]-3-il)-1H-benzo[d]imidazol-5-il)-1H-1,2,3-triazol-1-il)acetat
Un amestec din N-(5-(5-etinil-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-2',4'-difluorbifenil-3-il)acetamidă (258 mg, 0.6 mmol), etil-2-azidoacetat (180 mg, 0.8 mmol, 1.3 eq.), ascorbat de sodiu (125 mg, 0.6 mmol, 1.0 eq.) şi sulfat de pentahidrat de cupru (80 mg, 0.32 mmol, 0.5 eq.) în t-butanol şi apă (1:1, 3 ml) se agită timp de 12 h la temperatura camerei. Amestecul se stinge cu apă şi precipitatul format se filtrează şi se usucă, se obţine produsul cu un randament de 75% (250 mg).
b) Acidul 2-(5-(1-(5-acetamido-2',4'-difluor-[1,1'-bifenil]-3-il)-1H-benzo[d]imidazol-5-il)-1H-1,2,3-triazol-1-il)acetic
La o soluţie de compus din Exemplul 365(a) (250 mg, 0.48 mmol) în THF/metanol/apă (1:1:0.5, 5 ml) se adaugă LiOH.H2O (40 mg, 0.968 mmol, 2 eq.) şi amestecul se agită la temperatura camerei timp de 12 h. Amestecul se concentrează şi produsul brut obţinut se extrage cu acetat de etil şi apă şi se usucă deasupra sulfatului de sodiu, se obţine produsul cu un randament de 42% (100 mg).
c) 2-(5-(1-(5-acetamido-2',4'-difluor-[1,1'-bifenil]-3-il)-1H-benzo[d]imidazol-5-il)-1
La o soluţie de compus din Exemplul 365(b) (100 mg, 0.2 mmol) în DMF se adaugă HOBt (30 mg, 0.224 mmol, 1.1 eq.), apoi EDC (40 mg, 0.224 mmol, 1.1 eq.). Amestecul se agită la temperatura camerei timp de 12 h, apoi la amestecul de reacţie răcit în prealabil se adaugă 25% soluţie de amoniac şi se agită timp de 4 h. Amestecul apoi se stinge şi se extrage ca în Exemplul 1(d). Solventul se elimină prin distilare, reziduul brut obţinut se purifică prin CSS preparativă, rezultă produsul cu un randament de 5% (5 mg).
Exemplul 366.
N-(2',4'-Difluor-5-(5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-[1,1'-bifenil]-3-il)etensulfonamidă
Compusul se prepară din compusul din Exemplul 2(a) (50 mg, 0.125 mmol) în THF, utilizând metoda din Exemplul 2(b) şi 2-cloretansulfonil clorură (30 mg, 0.187 mmol, 1.5 eq.), se obţine produsul cu un randament de 29% (18 mg).
1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 9.1 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.76-7.74 (m, 2H), 7.63-7.59 (m, 3H), 7.50 (s, 1H), 7.14-7.12 (m, 2H), 6.80-6.78 (m, 1H), 6.31-6.27 (d, 1H), 6.09-6.06 (d, 1H), 3.95 (s,3H); CL-MS (ESI): Masa calculată: 491.5; Masa observată: 492.1 [M+H]+ (temperatura camerei: 1.413 min).
Exemplul 367.
N-(2',4'-difluor-5-(5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-[1,1'-bifenil]-3-il)-2-hidroxietansulfonamidă
a) 2-(Benziloxi)-N-(2',4'-difluor-5-(5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-[1,1'-bifenil]-3-il)etansulfonamidă
Compusul se prepară din compusul din Exemplul 2(a) (100 mg, 0.249 mmol) în THF, utilizând metoda din Exemplul 2(b) şi 2-(benziloxi)etansulfonil clorură (87 mg, 0.374 mmol, 1.5 eq.), se obţine produsul cu un randament de 69% (100 mg). CL-MS (ESI): Masa calculată: 512.55; Masa observată: 513.1 [M+H]+ (temperatura camerei: 0.632 min).
b) N-(2',4'-difluor-5-(5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-[1,1'-bifenil]-3-il)-2-hidroxietansulfonamidă
La o soluţie de compus din Exemplul 367(a) (100 mg, 0.17 mmol) în metanol (2 ml) şi THF (1 ml) se adaugă 10% Pd/C (10 mg, 0.1 eq.) şi hidroxid de palladiu pe carbon (10 mg, 0.1 eq). Vasul de reacţie se purjează cu N2 timp de 5 min. Apoi amestecul se hidrogenează cu H2 timp de 12 h. Amestecul se filtrează printr-un strat de Celite şi filtratul se concentrează, se obţine compusul cu un randament de 13% (11 mg).
1H NMR (400 MHz, DMSO- d6): δ 10.3 (s, 1H), 8.9 (s, 1H), 8.23 (s, 1H), 8.00-7.97 (d, 2H), 7.76-7.58 (m, 5H), 7.48 (s, 2H), 7.29 (d, 1H), 3.88 (s, 3H), 3.81 (t, 4H). CL-MS (ESI): Masa calculată: 509.53; Masa observată: 510.1 [M+H] + (temperatura camerei: 0.853 min).
Exemplul 368.
N-(2',4'-difluor-5-(5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-[1,1'-bifenil]-3-il)piperidin-4-carboxamideă
Compusul din titlu se prepară din compusul din Exemplul 2(a), utilizând metodele din Exemplul 240.
1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 8.49 (s, 1H), 8.11 (s, 1H), 8.0 (s, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.65-7.59 (m, 2H), 7.52 (m, 1H), 7.14-7.1 (m, 2H), 3.94 (s, 1H), 2.89 (t, 4H), 2.7 (m, 1H), 2.04-1.84 (m, 4H): CL-MS (ESI): Masa calculată: 512.55; Masa observată: 513.2 [M+H] + (temperatura camerei: 1.0 min).
Exemplul 369.
N-(5-(5-(4,5-dihidrooxazol-2-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-2',4'-difluor-[1,1'-bifenil]-3-il)acetamidă
a) N-(5-((4-(4,5-dihidrooxazol-2-il)-2-nitrofenil)amino)-2',4'-difluor-[1,1'-bifenil]-3-il)acetamidă
La o soluţie de compus din Exemplul 22(a) (0.25 g, 0.608 mmol) în terţ-butanol se adaugă 2-amino etanol (0.05 ml, 0.912 mmol, 1.5 eq.) şi se agită la temperatura camerei timp de 30 min. se adaugă iod (0.25 g, 1.82 mmol, 3 eq.) şi K2CO3 (0.25 g, 1.82 mmol, 3 eq.) şi amestecul se agită la temperatura de 75° C timp de 24 h. Amestecul se stinge cu soluţie de tiocianat de sodiu şi se extrage cu acetat de etil (3 × 50 ml). Solventul se elimină prin distilare, reziduul brut format se purifică prin flash cromatografia combinată (5% metanol în cloroform), se obţine produsul cu un randament de 60% (0.15 g).
b) N-(5-((2-amino-4-(4,5-dihidrooxazol-2-il)fenil)amino)-2',4'-difluor-[1,1'-bifenil]-3-il)acetamidă
La o soluţie de compus din Exemplul 369(a) (150 mg, 0.33 mmol) în THF (3 ml) se adaugă o soluţie de clorură de amoniu (70 mg, 1.32 mmol, 4 eq.) în apă (1 ml) şi zinc (86 mg, 1.32 mmol, 4 eq.). Amestecul se agită la temperatura camerei timp de 2 h şi se filtrează. Filtratul se diluează cu apă şi se extrage ca în Exemplul 1(d). Solventul se elimină prin distilare, rezultă produsul cu un randament de 78% (0.11 g).
c) N-(5-(5-(4,5-dihidrooxazol-2-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-2',4'-difluor-[1,1'-bifenil]-3-il)acetamidă
Compusul se prepară din compusul din Exemplul 369(b), utilizând metoda din Exemplul 22(d), se obţine produsul cu un randament de 78% (0.11 g).
1H NMR (400 MHz, DMSO- d6): δ 10.5 (s, 1H), 8.84 (s, 1H), 8.7(d, 1H), 8.13 (t, 1H), 8.10-8.05 (m, 3H), 7.85-7.72 (m, 3H), 7.54 (s, 1H), 7.49-7.43 (m,1H), 4.47 (t,2H), 3.31 (t,2H), 2.12 (s,3H). CL-MS (ESI): Masa calculată: 432.4; Masa observată: 432.8 [M+H] + (temperatura camerei: 0.288 min).
Exemplul 370.
N-(5-(5-(1,2,4-oxadiazol-3-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-2',4'-difluor-[1,1'-bifenil]-3-il)acetamidă
Compusul se prepară din compusul din Exemplul 313(d), utilizând metodele din Exemplul 313(e).
1H NMR (400 MHz, DMSO- d6): δ 10.49 (s, 1H), 9.73 (s, 1H), 8.83 (s, 1H), 8.43 (s, 1H), 8.06 (t, 2H), 7.88 (t, 2H), 7.79-7.73 (m, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.49-7.43 (m,1H), 7.29-7.25 (m,1H), 2.12 (s,3H); CL-MS (ESI): Masa calculată: 431.4; Masa observată: 432.8 [M+H]+ (temperatura camerei: 1.485 min).
Exemplul 371.
N-(5-(5-(4,5-dihidrooxazol-2-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-2',4'-difluor-[1,1'-bifenil]-3-il)etansulfonamidă
Compusul se prepară din compusul din Exemplul 369, utilizând metodele din Exemplul 2.
1H NMR (300 MHz, CD3OD): δ 8.59 (s, 1H), 8.27 (d, 1H), 8.15-8.14 (t, 1H), 8.11 (m, 1H), 7.82-7.75 (m, 4H), 7.66-7.56 (m,1H), 7.56 (m,1H), 7.13-7.11 (m,1H), 6.56 (t,1H), 3.53-3.47 (m,2H), 3.0 (m,2H), 2.82 (s,3H), 2.7 (m,1H), 2.14-2.0 (m,4H). CL-MS (ESI): Masa calculată: 512.55; Masa observată: 513.1 [M+H]+ (temperatura camerei: 0.632 min).
Exemplul 372.
Diamida 1-(2',4'-Difluor-5-(5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-[1,1'-bifenil]-3-il)-3-(furan-2-ilmetil)sulfurică
Compusul se prepară din compusul din Exemplul 2(a), utilizând metoda din Exemplul 245, se obţine produsul cu un randament de 10% (7 mg).
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 10.26 (s, 1H), 8.66 (s, 1H), 8.2 (s, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.75-7.67 (m, 2 H), 7.57 (t, 3 H), 7.45-7.43 (m, 2 H), 7.29-7.25 (m, 2H), 7.22 (m, 2H), 3.87 (s, 3H), 3.17 (s, 2H); CL-MS (ESI): Masa calculată: 479.5; Masa observată: 480.2 [M+H]+ (temperatura camerei: 1.34 min).
Exemplul 373.
N-(2',4'-difluor-5-(5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-[1,1'-bifenil]-3-il)-1-metilpiperidin-4-carboxamidă
Compusul se prepară din compusul din Exemplul 2(a), utilizând metodele din Exemplul 233.
1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 9.11(s, 1H), 8.23 (t, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.80-7.77 (m, 3H), 7.65-7.61 (m, 2H), 7.14-7.12 (m, 2H), 3.96 (s, 3H), 3.63-3.60 (m, 2H), 3.088-3.082 (m,2H), 2.90 (s,3H), 2.79-2.73 (m,1H), 2.24-2.01 (m,4H); CL-MS (ESI): Masa calculată: 526.58; Masa observată: 527.2 [M+H]+ (temperatura camerei: 0.183 min).
Exemplul 374.
2',4'-difluor-5-(5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-[1,1'-bifenil]-3-ol
a) 1- brom -3-metoxi-5-nitrobenzen
La o soluţie de 1-brom-3,5-dinitrobenzen (5 g, 20.2 mmol) în metanol (50 ml) se adaugă metoxid de sodiu (1.3 g, 24.3 mmol, 1.2 eq.) şi amestecul se încălzeşte în reflux timp de 12 h şi apoi se stinge cu 10% HCl. Substanţa solidă formată se filtrează şi se usucă, se obţine compusul cu un randament de 65% (3 g).
b) 3-brom-5-metoxianilină
La o soluţie de 1-brom-3-metoxi-5-nitrobenzen (1 g, 4.33 mmol) în THF (10 ml) se adaugă o soluţie de clorură de amoniu (1.83 g, 34.6 mmol, 8 eq.) în apă (5 ml) şi zinc (1.93 g, 34.6 mmol, 8 eq.). Amestecul se agită la temperatura camerei timp de 30 min şi se filtrează. Filtratul se diluează cu apă şi se extrage ca în Exemplul 1(d). Solventul se elimină prin distilare, se obţine produsul cu un randament de 92% (0.8 g).
c) N-(3-brom-5-metoxifenil)-4-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-2-nitroanilină
O soluţie de compus din Exemplul 374(b) (1 g, 4.78 mmol, 1.2 eq.), 3-brom-5-metoxianilină (0.8 g, 3.98 mmol) şi fluorură de potasiu (0.23 g, 3.98 mmol, 1 eq.) în DMF se încălzeşte la o temperatură de 120°C timp de 12 h. Amestecul se stinge şi se extrage ca în Exemplul 1(d). Solventul se elimină prin distilare, reziduul brut format se purifică prin cromatografia pe coloană (60-120 silica gel, 50% acetat de etil în hexan), se obţine produsul cu un randament de 42% (0.81 g).
d) 1-(3-brom-5-metoxifenil)-5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol
Compusul se prepară utilizând metodele din Exemplul 1(g) şi 1(h), pornind de la compusul din Exemplul 374(c) (0.81 g, 2.02 mmol), se obţine produsul cu un randament de 52% (0.35 g).
e) 1-(2',4'-Difluor-5-metoxi-[1,1'-bifenil]-3-il)-5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol
Compusul se prepară din compusul of Exemplul 374(d) (0.35 g, 0.92 mmol), utilizând metoda din Exemplul 277(d) şi acid 2,4-difluorfenil boric (0.17 g, 1.09 mmol, 1.2 eq.), se obţine produsul cu un randament de 25% (95 mg).
f) 2',4'-difluor-5-(5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-[1,1'-bifenil]-3-ol
La o o suspensie de clorură de aluminiu (77mg, 0.576 mmol) şi tiouree (15 mg, 0.192 mmol) în DCM (5 ml) se adaugă o soluţie de compus of Exemplul 374(e) (80 mg, 0.192 mmol) în DCM (3 ml). Amestecul se încălzeşte la o temperatură de 50° C timp de 5 h. Amestecul se stinge, se extrage ca în Exemplul 2(d) şi se usucă deasupra Na2SO4 anhidru şi se concentrează, rezultă produsul cu un randament de 17% (15 mg).
1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 9.2 (s, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.91(s, 1H), 7.77 (s, 2H), 7.64-7.58 (m, 1H), 7.30(s, 1H), 7.17-7.07 (m, 4H), 3.95 (s, 3H). CL-MS (ESI): Masa calculată: 402.4; Masa observată: 403.1 [M+H] + (temperatura camerei: 1.282 min).
Exemplul 375.
N-(2',4'-difluor-5-(5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-[1,1'-bifenil]-3-il)pirazin-2-amină
O soluţie de compus din Exemplul 2(a) (100 mg, 0.24 mmol) în toluen (6 ml) se degazează prin barbotare cu N2 timp de 5 min. Se adaugă 2-clor pirazină (34 g, 0.29 mmol, 1.2 eq.) şi amestecul se degazează timp de încă 5 min. Se adaugă consecutiv Pd2(dba)3 (22 mg, 0.02 mmol, 0.1 eq.), xantfos (28 mg, 0.04 mmol, 0.2eq.) şi Cs2CO3 (242 mg, 0.74 mmol, 3.0 eq) şi amestecul se dehazează ulterior timp de 5 min şi apoi se încălzeşte la o temperatură de 110°C timp de 16 h. Amestecul se filtrează printr-un strat Celite, se stinge şi se extrage ca în Exemplul 1(d). Solventul se elimină prin distilare, reziduul brut format se purifică prin CLÎP preparativă, se obţine produsul cu un randament de 10% (11 mg).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.99 (s, 1H), 8.65 (s, 1H), 8.31 (s, 1H), 8.26-8.25(m, 1H), 8.19 (m, 2H), 8.00-7.98 (m, 3H), 7.93(s, 1H), 7.85 (d, 1H), 7.79-7.34 (m, 2H), 7.62-7.59(dd,1H), 7.47-7.4(m,2H), 7.28-7.24(dt, 1H), 3.87(s, 3H). CL-MS (ESI): Masa calculată: 479.48; Masa observată: 480.1 [M+H] + (temperatura camerei: 1.54 min).
Exemplul 376.
N-(2',4'-difluor-5-(5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-[1,1'-bifenil]-3-il)isoxazol-3-amină
a) 1-(5-brom-2',4'-difluor-[1,1'-bifenil]-3-il)-5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol
La o soluţie de compus din Exemplul 2(a) (0.80 g, 1.995 mmol) în HBr (8 ml) se adaugă o soluţie apoasă de NaNO2 (0.26 g în 2 ml of apă) şi Amestecul se agită la o tempoeratură de 0°C timp de 20 min. Apoi la o temperatură de 0°C se adaugă CuBr în HBr (0.572 g, 3.99 mmol, 2.0 eq în 3 ml of HBr) şi amestecul se agită la temperatura de 50°C timp de 10 min. Amestecul se stinge şi se extrage ca în Exemplul 1(d). Solventul se elimină prin distilare sub o presiune redusă, se obţine produsul cu un randament de 80.9% (0.750 g). CL-MS (ESI): Masa calculată: 465.2; Masa observată: 467.0 [M+H]+ (temperatura camerei: 1.75 min).
b) N-(2',4'-difluor-5-(5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-[1,1'-bifenil]-3-il)isoxazol-3-amină
Compusul se prepară din compusul din Exemplul 376(a), utilizând metoda din Exemplul 280.
1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 8.53 (s, 1H), 8.43-8.42 (d, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.95-7.93(m, 2H), 7.89 (s, 1H), 7.76-7.45 (d, 1H), 7.68-7.62 (m, 3H), 7.33-7.32 (d, 1H), 7.16-7.11 (m, 2H), 6.23-6.22 (d,1H), 6.23-6.27 (m,1H), 3.97 (s, 3H). CL-MS (ESI): Masa calculată: 468.46; Masa observată: 468.46 [M+H] + (temperatura camerei: 1.282 min).
Exemplul 377.
N-(2',4'-difluor-5-(5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-[1,1'-bifenil]-3-il)piridazin-3-amină
Compusul se prepară din compusul din Exemplul 376(a), utilizând metoda descrisă în Exemplul 280.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.75 (s, 1H), 8.74-8.73 (d, 2H), 8.65 (s, 1H), 8.34-8.33(m, 1H), 8.19 (s, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.94 (m, 2H), 7.78-7.75 (m, 2H), 7.6-7.57 (dd, 1H), 7.53-7.4 (m, 3H), 7.4-7.2 (m, 2H), 3.87 (s, 3H). CL-MS (ESI): Masa calculată: 479.48; Masa observată: 403.1 [M+H] + (temperatura camerei: 1.282 min).
Exemplul 378.
N-(4'-ciano-5-(5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-[1,1'-bifenil]-3-il)ciclopropansulfonamidă
a) 3- brom-5-(5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)anilină
La o soluţie de compus din Exemplul 277(c) (1.6 g, 3.89 mmol) în etanol (15 ml) se adaugă o soluţie apoasă de NaOH (1.56 g, 38.9 mmol,10.0 eq.) şi amestecul se încălzeşte la o temperatură de 85°C timp de 5 h. Amestecul se stinge şi se extrage ca în Exemplul 1(d). Solventul se elimină prin distilare sub o presiune redusă, se obţine produsul cu un randament de 90% (1.3 g).
b) N-(3-brom-5-(5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)fenil)ciclopropansulfonamidă
La o soluţie de compus din Exemplul 378(a) (200 mg, 0.54 mmol) în DCM se adaugă piridină (86 mg, 1.08 mmol, 2.0 eq.) şi apoi clorură de ciclopropan sulfonil (93 mg, 0.65 mmol, 1.2 eq.). Amestecul se agită timp de 1 h, se stinge şi se extrage ca în Exemplul 2(b). Solventul se elimină prin distilare sub o presiune redusă, se obţine produsul cu un randament de 59% (75 mg).
c) N-(4'-ciano-5-(5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-[1,1'-bifenil]-3-il)ciclopropansulfonamidă
Compusul se prepară din compusul din Exemplul 378(b) (100 mg, 0.21 mmol), utilizând metoda din Exemplul 200(c) şi acid 4-cian fenil boric (38 mg, 0.32 mmol, 2.5 eq.), se obţine produsul cu un randament de 24% (25 mg).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10.2-10.3 (brS, 1H), 8.71 (s, 1H), 8.19 (s, 1H), 8.02-7.94(m, 6H), 7.77 (s, 1H), 7.69-7.67 (d, 1H), 7.6-7.58 (m, 3H), 3.87 (s, 3H), 2.91-2.88 (m, 1H), 1.0 (d, 4H). CL-MS (ESI): Masa calculată: 494.59; Masa observată: 495.15 [M+H] + (temperatura camerei: 1.4 min).
Exemplul 379.
N-(2',4'-difluor-5-(5-(4-metilpiperazine-1-carbonil)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-[1,1'-bifenil]-3-il)acetamidă
La o soluţie de compus din Exemplul 332(b) (100 mg, 0.23 mmol, 1.0 eq.) în 1,4-dioxan (5 ml) se adaugă trimetil aluminiu (49 mg, 0.59 mmol, 2.5 eq). Amestecul se agită timp de 10 min, apoi se adaugă N-metil piperazină (35 mg, 0.35 mmol, 1.5 eq.) şi amestecul se încălzeşte la o temperatură de 110°C într-un tub închis etanş timp de 12 h. Amestecul se răceşte până la temperatura camerei, se filtrează prin Celite şi filtratul se concentrează, produsul brut format se purifică prin CLÎP preparativă, rezultă produsul cu un randament de 21% (24 mg).
1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 8.61 (s, 1H), 8.1 (s, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.79.7.77(d, 1H), 7.75 (d, 1H), 7.68-7.6 (m, 1H), 7.51 (d, 1H), 7.48-7.46 (d, 1H), 7.14-7.08 (m, 2H), 3.8-3.5 (br, 4H), 2.6-2.4 (br, 4H), 2.35 (s, 3H), 2.18 (s, 3H). CL-MS (ESI): Masa calculată: 489.52; Masa observată: 489.8 [M+H] + (temperatura camerei: 0.15 min).
Exemplul 380.
N-(5-(5-ciano-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-2',4'-difluor-[1,1'-bifenil]-3-il)etansulfonamidă
a) 1-(5-amino-2',4'-difluor-[1,1'-bifenil]-3-il)-1H-benzo[d]imidazole-5-carbonitril
La o soluţie de compus din Exemplul 313(c) (1.0 g, 2.88 mmol, 1.0 eq.) în etanol (20 ml) se adaugă KOH (0.486 g, 8.66 mmol, 3.0 eq.) în formă de soluţie apoasă de 20% şi amestecul se încălzeşte la o temperatură de 80°C timp de 6 h. Solventul se elimină prin distilare sub o presiune redusă şi materialul brut se agită cu apă şi acetat de etil. Acetat de etil se usucă deasupra sulfatului de sodiu şi se concentrează, se obţine produsul cu un randament de 78% (0.7g).
b) N-(5-(5-ciano-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-2',4'-difluor-[1,1'-bifenil]-3-il)etansulfonamidă
Compusul se prepară din compusul din Exemplul 380(a) (100 mg, 0.28 mmol) şi clorură de etansulfonil (40 mg, 0.31 mmol, 1.1 eq.), utilizând metoda din Exemplul 2(b), se obţine produsul cu un randament de 16% (22 mg).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.91 (s, 1H), 8.4 (s, 1H), 7.86-7.73 (m, 3H), 7.58-7.45(m, 4H), 7.29-7.25 (t, 1H), 3.3 (m, 2H), 1.27-1.24 (t, 3H). CL-MS (ESI): Masa calculată: 438.45; Masa observată: 438.9 [M+H] + (temperatura camerei: 1.5 min).
Exemplul 381.
1-(2',4'-difluor-5-metil-[1,1'-bifenil]-3-il)-5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol
a) 2,4-Difluor-5'-metil-3'-nitro-bifenil
Compusul se prepară din1-brom-3-metil-5-nitro-benzen (1.5g, 6.94 mmol) şi acid difluorfenil boric (1.3g, 8.33 mmol, 1.2 eq.), utilizând metoda din Exemplul 1(d), rezultă produsul cu un randament de 27% (0.65g).
b) 2',4'-difluor-5-metil-[1,1'-bifenil]-3-amină
La o soluţie de compus din Exemplul 381(a) (1.4 g, 5.62 mmol) în THF (20 ml) se adaugă o soluţie de clorură de amoniu (2.4 g, 44.9 mmol, 8 eq.) în apă (8 ml) şi zinc (2.92 g, 44.9 mmol, 8 eq.). Amestecul se agită la temperatura camerei timp de 2 h şi se filtrează. Filtratul se diluează cu apă şi se extrage ca în Exemplul 1(d). Solventul se elimină prin distilare, rezultă produsul cu un randament de 92% (1.3 g).
c) 1-(2',4'-difluor-5-metil-[1,1'-bifenil]-3-il)-5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol
Compusul se prepară din compusul din Exemplul 381(b) (1.3 g, 5.93 mmol), utilizând metodele din Exemplul 1 etapele de la (f) până la (i), se obţine produsul cu un randament de 10% (20 mg).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.96 (s, 1H), 8.24 (s, 1H), 8.00-7.97 (d, 2H), 7.77-7.72(m, 2H), 7.67-7.62 (m, 3H), 7.53 (s, 1H), 7.5-7.4 (t, 1H), 7.3-7.2(t, 1H), 3.9(s, 6H). CL-MS (ESI): Masa calculată: 400.42; Masa observată: 401.1 [M+H] + (temperatura camerei: 1.6 min).
Exemplul 382.
N-(5-(5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-3'-(1H-pirazol-1-il)-[1,1'-bifenil]-3-il)acetamidă
Compusul se prepară din compusul din Exemplul 277(c), utilizând metoda descrisă în Exemplul 277(d).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.1 (s, 1H), 8.65 (d, 1H), 8.25 (s, 1H), 8.22(s, 1H), 8.17 (s, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.98 (s, 2H), 7.94-7.92 (d, 1H), 7.81-7.8 (d, 1H), 7.77-7.5 (d,1H), 7.7-7.64 (m,4H), 6.59 (s,1H), 2.1 (s,1H). CL-MS (ESI): Masa calculată: 473.53; Masa observată: 474.2 [M+H] + (temperatura camerei: 0.47 min).
Exemplul 383.
N-(5-(5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-4'-(1H-pirol-1-il)-[1,1'-bifenil]-3-il)acetamidă
Compus se prepară din compusul din Exemplul 277(c), utilizând metoda descrisă în Exemplul 277(d).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.71 (s, 1H), 8.2 (s, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.99(s, 1H), 7.94-7.93 (m, 2H), 7.86-7.83 (m, 2H), 7.76-7.68 (m, 4H), 7.6-7.48(m, 3H), 6.3(d, 1H), 3.88(s, 3H), 2.14(s, 3H): CL-MS (ESI): Masa calculată: 472.54; Masa observată: 473.1 [M+H] + (temperatura camerei: 1.39 min).
Exemplul 384.
N-(2',4'-difluor-5-(5-morfolino-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-[1,1'-bifenil]-3-il)ciclopropansulfonamidă
Compusul se prepară din N-(5-(5-brom-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-2',4'-difluor-[1,1'-bifenil]-3-il)ciclopropansulfonamidă, utilizând metoda din Exemplul 321.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10.38 (s, 1H), 9.0 (s, 1H), 7.79-7.73 (m, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.61 (s, 1H), 7.53-7.46 (m, 2H), 7.33-7.26 (m, 3H), 3.9 (s, 4H), 3.2 (s, 4H), 2.9 (m 1H), 1.05 (d, 4H): CL-MS (ESI): Masa calculată: 510.56; Masa observată: 473.1 [M+H] + (temperatura camerei: 1.39 min).
Exemplul 385.
(E)-N-(2',4'-difluor-5-(5-(1-(metoxiimino)etil)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-[1,1'-bifenil]-3-il)ciclopropansulfonamidă
Compusul se prepară din N-(5-(5-acetil-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-2',4'-difluor-[1,1'-bifenil]-3-il)ciclopropansulfonamidă, utilizând metoda descrisă în Exemplul 364.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.69 (s, 1H), 9.0 (s, 1H), 8.03 (d, 1H), 7.76-7.67 (m, 3H), 7.54 (m, 2H), 7.47 (m, 1H), 7.45-7.42(m, 2H), 7.28-7.22 (m, 3H), 7.25-7.24 (dt, 1H), 3.92 (s, 3H), 2.84-2.81 (m, 1H), 2.26 (s, 3H), 1.0 (d, 4H): CL-MS (ESI): Masa calculată: 496.53; Masa observată: 497.0 [M+H] + (temperatura camerei: 1.68 min).
Exemplul 386.
N-(5-(5-(1-ciclopentil-1H-pirazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-2',4'-difluor-[1,1'-bifenil]-3-il)ciclopropansulfonamidă
Compusul se prepară din N-(5-(5-brom-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-2',4'-difluor-[1,1'-bifenil]-3-il)ciclopropansulfonamidă, utilizând metoda descrisă în Exemplul 200(c).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.4 (s, 1H), 8.33 (s, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.8-7.7 (m, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.61 (m, 2H), 7.5-7.4 (m, 2H), 7.32-7.25 (dt, 1H), 4.8-4.65 (m, 1H), 2.95-2.15-1.6 (m, 8H), 1.02 (d, 4H): CL-MS (ESI): Masa calculată: 559.63; Masa observată: 560.3 [M+H] + (temperatura camerei: 1.19 min).
Exemplul 387.
N-(2',4'-difluor-5-(5-(2-oxopirolidin-1-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-[1,1'-bifenil]-3-il)ciclopropansulfonamidă
A soluţie de N-(5-(5-brom-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-2',4'-difluor-[1,1'-bifenil]-3-il)ciclopropansulfonamidă (50 mg, 0.099 mmol, 1eq.) în DMSO (2 ml) se degazează prin barbotare cu azot timp de 10 min. Se adaugă iodură de cupru(I) (11.3 mg, 0.059 mmol, 0.6 eq.), K2CO3 (42 mg, 0.298 mmol, 3 eq.), N,N-dimetil glicină HCl (11 mg, 0.079 mmol) şi 2-pirolidonă (42 mg, 0.49 mmol, 5 eq.) şi amestecul se degazează ulterior timp de 10 min şi apoi se încălzeşte la o temperatură de 110°C timp de 16 h. Amestecul se răceşte până la temperatura camerei şi se diluează cu acetat de etil, se filtrează printr-un strat de Celite, se spală cu apă şi cu o soluţie salină saturată. Stratul de acetat de etil se usucă deasupra sulfatului de sodiu. Solventul se elimină prin distilare, reziduul brut format se purifică prin CLÎP preparativă, se obţine produsul cu un randament de 90% (45mg).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.65 (s, 1H), 7.96 (d, 1H), 7.78-7.65 (m, 3H), 7.54 (m, 2H), 7.45-7.42 (m, 2H), 7.28-7.24 (dt, 1H), 3.9 (t, 2H), 2.88-2.8 (m, 1H), 2.12-2.02 (m, 2H), 1.0 (m, 4H): CL-MS (ESI): Masa calculată: 508.54; Masa observată: 508.7 [M+H] + (temperatura camerei: 1.46 min).
Exemplul 388.
N-(3-(5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-5-(1H-pirazol-4-il)fenil)acetamidă
Compusul se prepară din compusul din Exemplul 277(c), utilizând metoda descrisă în Exemplul 277(d).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10.3(s,1H), 8.61 (s, 1H), 8.2 (s, 1H), 8.11 (br, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.66-7.57 (m, 3H), 3.88 (s, 3H), 1.84 (s, 3H): CL-MS (ESI): Masa calculată: 397.43; Masa observată: 398.22 [M+H] + (temperatura camerei: 1.46 min).
Exemplul 389.
N-(3-(3-fluorpiridin-4-il)-5-(5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)fenil)acetamidă
Compusul se prepară din compusul din Exemplul 277(c), utilizând metoda descrisă în Exemplul 277(d).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10.5 (s, 1H), 8.97 (s, 1H), 8.76 (s, 1H), 8.59 (s, 1H), 8.58 (s, 1H), 8.24 (s, 1H), 8.2 (s, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.97-7.96 (m, 2H), 7.8-7.65 (m, 4H), 3.89 (s, 3H), 2.13 (s, 3H); CL-MS (ESI): Masa calculată: 426.45; Masa observată: 427.1 [M+H] + (temperatura camerei: 0.26 min).
Exemplul 390.
N-(5-(5-(1-(ciclopropilsulfonil)-1H-pirazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-2',4'-difluor-[1,1'-bifenil]-3-il)acetamidă
La o soluţie de compus din Exemplul 326 (50 mg, 0.116 mmol) în DCM se adaugă piridină (0.5 ml), apoi clorură de ciclopropanesulfonil (20 mg, 0.139 mmol, 1.2 eq.). Amestecul se agită timp de 1 h, se stinge şi se extrage ca în Exemplul 2(b). Solventul se elimină prin distilare, reziduul brut format se purifică prin CLÎP preparativă, se obţine produsul cu un randament de 90% (42 mg).
1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 8.58 (s, 1H), 8.52 (s, 1H), 8.33 (s, 1H), 8.09 (s, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.74-7.62 (m, 4H), 7.49 (s, 1H), 7.17-7.08 (m, 2H), 3.0 (m, 1H), 2.2 (s, 3H), 1.1 (d, 4H); CL-MS (ESI): Masa calculată: 533.5; Masa observată: 534.1 [M+H] + (temperatura camerei: 1.61 min).
Exemplul 391.
N-(2'-fluor-5-(5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-[1,1'-bifenil]-3-il)ciclopropansulfonamidă
Compusul se prepară din N-(2'-fluor-5-nitro-[1,1'-bifenil]-3-il)acetamidă, utilizând metodele din Exemplele 1, 2 şi 200(c), se obţine produsul cu un randament de 26.6% (20 mg).
1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 8.52 (s, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.71-7.69 (m, 1H), 7.65-7.6 (m, 5H), 7.53-7.49 (m, 2H), 7.35-7.25 (m, 2H), 3.96 (s, 3H), 2.78-2.73 (m, 1H), 1.17-1.0 (m, 4H); CL-MS (ESI): Masa calculată: 487.55; Masa observată: 488.6 [M+H]+ (temperatura camerei: 1.45 min).
Exemplul 392.
N-(2',4'-difluor-5-(5-(1-(piperidin-4-il)-1H-pirazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-[1,1'-bifenil]-3-il)ciclopropansulfonamidă
a) terţ-butil 4-(4-(1-(5-(ciclopropanesulfonamido)-2',4'-difluor-[1,1'-bifenil]-3-il)-1H-benzo[d]imidazol-5-il)-1H-pirazol-1-il)piperidin-1-carboxilat
Compusul se prepară din N-(5-(5-brom-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-2',4'-difluor-[1,1'-bifenil]-3-il)ciclopropansulfonamidă (100 mg, 0.19 mmol), utilizând metoda din Exemplul 200(c), se obţine produsul din titlu cu un randament de 26.6% (20 mg).
b) N-(2',4'-difluor-5-(5-(1-(piperidin-4-il)-1H-pirazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-[1,1'-bifenil]-3-il)ciclopropansulfonamidă
Compusul se prepară din compusul din Exemplul 392(a) (60 mg, 0.08 mmol), utilizând metoda din Exemplul 331(b), se obţine produsul cu un randament de 40% (0.020 g).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.64 (s, 1H), 8.30 (s, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.76-7.74 (m, 1H), 7.69-7.62 (m, 2H), 7.54-7.53 (t, 1H), 7.49 (s, 1H), 7.46-7.43 (m, 1H), 7.27 (t, 3H), 4.23 (m, 1H), 3.12-3.09 (d, 2H), 2.81 (m, 1H), 2.70-2.64 (t, 2H), 2.04-2.01 (d, 2H), 1.88-1.84 (m, 2H), 1.23 (s, 2H), 1.00-0.99 (m, 2H), 0.97 (s, 1H); CL-MS (ESI): Masa calculată: 574.20; Masa observată: 574.8 [M+H]+ (temperatura camerei: 0.27 min).
Exemplul 393.
N-(2',4'-difluor-5-(5-(1-(pirolidin-3-il)-1H-pirazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-[1,1'-bifenil]-3-il)ciclopropansulfonamidă
Compusul se prepară utilizând metodele din Exemplul 392.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.64 (s, 1H), 8.33 (s, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.78-7.72 (q, 1H), 7.69-7.62 (q, 2H), 7.55-7.52 (d, 2H), 7.48-7.42(m, 2H), 7.30-7.25 (m, 1H), 4.87-4.82 (m, 1H), 3.34-3.16 (m, 2H), 3.14-2.94 (m, 3H), 2.93-2.80(m, 2H), 2.26-2.21 (m, 1H), 2.14-2.07 (m, 1H), 1.01-0.98 (d, 4H); CL-MS (ESI): Masa calculată: 560.62; Masa observată: 561.3 [M+H]+ (temperatura camerei: 0.39 min).
Exemplul 394.
N-(5-(5-(4-amino-3-fluorfenil)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-2',4'-difluor-[1,1'-bifenil]-3-il)acetamidă
Compusul se prepară din compusul din Exemplul 1(h), utilizând metoda din Exemplul 253.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 10.46 (s, 1H), 8.86 (s, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.81-7.71 (m, 3H), 7.59 (d, 1H), 7.51-7.40 (m, 3H), 7.33-7.24 (m, 2H), 6.88-6.82 (m, 1H), 5.25 (brs, 2H), 2.12 (s, 3H); CL-MS (ESI): Masa calculată: 472.15; Masa observată: 473.5 [M+H]+ (temperatura camerei: 1.47 min).
Exemplul 395.
N-(2',4'-difluor-5-(5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-[1,1'-bifenil]-3-il)-2-(4-metilpiperazin-1-il)acetamidă
Compusul se prepară din compusul din Exemplul 2(a), utilizând metoda din Exemplul 233.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 10.37 (s, 1H), 8.89 (s, 1H), 8.23 (s, 1H), 8.14 (s, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.76-7.72 (m, 2H), 7.66-7.64 (m, 2H), 7.6 (s, 1H), 7.49-7.44 (m, 1H), 7.31-7.26 (dt, 1H), 3.88 (s, 3H), 3.46 (s, 3H), 3.5-3.4 (br, 2H), 3.16 (s, 4H), 2.8 (s, 4H); CL-MS (ESI): Masa calculată: 541.59; Masa observată: 542.1 [M+H]+ (temperatura camerei: 0.1 min).
Exemplul 396.
N-(3-(5-fluorpiridin-2-il)-5-(5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)fenil)ciclopropansulfonamidă
a) N-(3-(5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)acetamidă
O soluţie de compus din Exemplul 277(c) (0.9 g, 2.2 mmol) în 1,4-dioxan (20 ml) se degazează prin barbotare cu N2 timp de 5 min. Se adaugă bis(pinacolato)dibor (0.67 g, 0.1855 mmol, 1.2 eq.) şi amestecul se degazează timp de încă 5 min. Se adaugă consecutiv Pd(dppf)Cl2 (0.0107g, 0.0131 mmol, 0.05 eq.) şi acetat de potasiu (0.539 g, 5.49 mmol, 2.5 eq.) şi amestecul se degazează ulterior timp de 5 min şi apoi se încălzeşte la 100°C timp de 12 h. Amestecul se stinge şi se extrage ca în Exemplul 1(d). Solventul se elimină prin distilare, reziduul brut format se spală cu hexan, se obţine produsul din titlu brut (1.1 g).
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 10.31 (s, 1H), 8.58 (s, 1H), 8.19-8.18 (m, 1H), 7.98-7.94 (m, 3H), 7.58 (m, 2H), 7.49 (m, 1 H), 3.89 (s, 3H), 2.10 (s, 3H), 1.33 (s, 6H), 1.17 (s, 6H); CL-MS (ESI): Masa calculată: 457.23; Masa observată: 457.90 [M+H]+ (temperatura camerei: 0.480-0.493 min).
b) N-(3-(5-fluorpiridin-2-il)-5-(5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)fenil)acetamidă
O soluţie de 2-brom-5-fluorpiridină (0.2 g, 1.136 mmol) în 1,2-dimetoxietan (16 ml) se degazează prin barbotare cu N2 timp de 5 min. Compusul din Exemplul 396(a) (1.03 g, 2.253 mmol, 2.0 eq.) se adaugă şi amestecul se degazează timp de încă 5 min. Se adaugă consecutiv Pd(dppf)Cl2 (0.0463 g, 0.0567mmol, 0.05 eq.) şi carbonat de sodiu apos (0.3 g, 2.83 mmol, 2.5 eq.) şi amestecul se degazează ulterior timp de încă 5 min şi apoi se încălzeşte la o temperatură de 90°C timp de 3 h. Amestecul se stinge şi se extrage ca în Exemplul 1(d). Solventul se elimină prin distilare, reziduul brut format se purifică prin cromatografia pe coloană (60-120 silica gel, 3% metanol în DCM), se obţine produsul din titlu cu un randament de 52% (250 mg).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.59 (m, 1H), 8.53 (s, 1H), 8.19 (m, 1H), 8.13 (m, 1H), 8.03-8.01 (m, 1H), 7.96-7.91 (m, 1H), 7.88 (m, 1H), 7.76-7.71 (m, 1H), 7.65-7.57 (m,3H), 7.56-7.48 (m, 1 H), 3.89 (s, 3H), 2.10 (s, 3H). CL-MS (ESI): Masa calculată 426.16; Masa observată: 427.1 [M+H]+ (temperatura camerei: 0.491 min).
c) 3-(5-Fluorpiridin-2-il)-5-(5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-il) anilină
La o soluţie de compus din Exemplul 396(b) (250 mg, 0.586 mmol) în etanol (30 ml) se adaugă o soluţie apoasă de NaOH (230 mg, 5.75 mmol, 10 eq.) şi amestecul se încălzeşte la 85°C timp de 16 h. Amestecul se stinge şi se extrage ca în Exemplul 1(d). Solventul se elimină prin distilare, reziduul brut obţinut se utlizezază în etapa următoare fără purificare. Randamentul constituie 250 mg.
CL-MS (API): Masa calculată: 384.15; Masa observată: 385.2 [M+H]+ (temperatura camerei: 0.312 până la 0.413 min).
d) N-(3-(5-fluorpiridin-2-il)-5-(5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)fenil)ciclopropansulfonamidă
La o soluţie de compus din Exemplul 396(c) (250 mg, 0.651 mmol) în THF (15 ml) se adaugă piridină (0.154 g, 1.946 mmol, 3.0 eq.), apoi clorură de ciclopropansulfonil (0.11 g, 0.7746 mmol, 1.2 eq.). Amestecul de reacţie se agită la temperatura camerei timp de 12 h, se stinge şi se extrage ca în Exemplul 1(d). Solventul se elimină prin distilare, reziduul brut format se purifică prin CLÎP preparativă, se obţine produsul cu un randament de 5% (15.6 mg).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10.25 (s, 1H), 8.74-8.73 (d, 1H), 8.70 (s, 1H), 8.22-8.18 (m, 2H), 8.07-8.00 (m, 3H), 7.94-7.91 (m, 2 H), 7.67-7.65 (m, 1H), 7.61-7.59 (m, 2H), 3.87 (s, 3H), 2.84 (m, 1H), 1.01-0.996 (m, 4H); CL-MS (ESI): Masa calculată: 488.14; Masa observată: 489.1 [M+H]+ (temperatura camerei: 0.847 până la 1.048 min).
Abrevieri:
BINAP - 2,2'-bis(difenilfosfino)-1,1'-binaftil
DMF - N,N-dimetilformamide
THF - Tetrahidrofuran
TEA - Trietil amină
DCM - Diclormetan
DMSO - Dimetilsulfoxid
EDC - 1-Etil-3-(3-dimetilaminopropil) carbodiimid hidroclorură
HATU - 2-(1H-7-azabenzotriazol-1-il)-1,1,3,3-tetrametil uroniu hexafluorfosfat metanaminiu
HOBt - Hidroxibenzotriazol
DIPEA - N,N-diisopropiletilamină
TBAF - tetra-n-butilammoniu fluorură
Pd(dppf)Cl2 - 1,1'-Bis(difenilfosfino)ferocen-paladiu(II)diclorură
Pd(PF3)4 - Tetrakis(trifenilfosfin)paladiu(0)
Pd2(dba)3 - Tris(dibenzilidenaceton)dipaladiu(0).
1. WenjunZhou et al. A Structure-Guided Approach to Creating Covalent FGFR Inhibitors. Chemistry & Biology, 2010, vol. 17, nr. 3, p. 285-295 (regăsit în internet la 2017.08.29 URL: <<http://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S1074552110000761>>)
2. Matthew Squires et al. Potent, Selective Inhibitors of Fibroblast Growth Factor Receptor Define Fibroblast Growth Factor Dependence in Preclinical Cancer Models. Molecular Cancer Therapeutics, 2011, vol. 10, nr. 9, p. 1542-1552 (regăsit în internet la 2017.08.29 URL: <<http://mct.aacrjournals.org/content/10/9/1542>>)
3. Oriol Casanovas et al. Drug resistance by evasion of antiangiogenic targeting of VEGF signaling in late-stage pancreatic islet tumors. Cancer Cell, 2005, vol. 8, nr. 4, p. 299-309 (regăsit în internet la 2017.08.29 URL: <<http://www.cell.com/cancer-cell/fulltext/S1535-6108(05)00298-9>>)
4. WO 2009019518 A1 2009.02.12
5. WO 2005021531 A1 2005.03.10

Claims (17)

1. Compus cu formula (I):
în care, Z reprezintă CH sau N; G reprezintă o grupă cu formula
în care A reprezintă un inel fenil sau un inel heterociclic cu 5-12 membri; R1 reprezintă H, C1-7 alchil, C3-7 cicloalchil, C3-7 cicloalchil C1-7 alchil, C1-7 alcoxi, C1-7 alchil carbonil, amino, hidroxi, hidroxi C1-7 alchil, C1-7 alchilamino C1-7 alchil, fenil C1-7 alcoxi, -NHC(O)-R21, -R12-C(O)-R13, -SO2-R14 sau -E-R6; R2 reprezintă H, halogen, C1-7 alchil sau oxo; B reprezintă un inel carbociclic sau heterociclic cu 5-12 membri; R3 reprezintă H, halogen, C1-7 alchil, C1-7 alcoxi, ciano sau un inel heterociclic cu 5-6 membri opţional substituit; R4 reprezintă H, halogen, C1-7 alchil sau oxo; M reprezintă hidroxil, C1-7 alchil sau -NHR5; R5 reprezintă H, -C(O)R7, -SO2R8, -C(O)-D-R9 sau un inel heterociclic cu 5-6 membri opţional substituit; R6 reprezintă un inel heterociclic cu 5-6 membri opţional substituit; R7 reprezintă C1-7 alchil, C2-7 alchenil, C3-7 cicloalchil, C1-7 alcoxi, C1-7 alcoxi C1-7 alchil, carboxi C1-7 alchil, C1-7 alcoxi carbonil C1-7 alchil, C1-7 alchilamino C1-7 alchil, -NH-R10 sau -NH-X1-R11; R8 reprezintă C1-7 alchil, C2-7 alchenil, C3-7 cicloalchil, hidroxi C1-7 alchil, -NR18R19, -NH-X2-R20, fenil sau un inel heterociclic cu 5-6 membri opţional substituit; R9 reprezintă fenil sau un inel heterociclic cu 5-6 membri opţional substituit; R10 reprezintă C1-7 alchil sau C3-7 cicloalchil; R11 reprezintă fenil sau un inel heterociclic cu 5-6 membri opţional substituit; R12 şi R21 reprezintă C1-7 alchil; R13 reprezintă C1-7 alcoxi, amino sau hidroxi; R14 reprezintă C1-7 alchil sau C3-7 cicloalchil; R18 şi R19 reprezintă independent H, C1-7 alchil sau C3-7 cicloalchil; R20 reprezintă fenil sau un inel heterociclic cu 5-6 membri opţional substituit; E este o legătură sau C1-7 alchil; D este o legătură sau C1-7 alchil; X1 şi X2 independent sunt o legătură sau C1-7 alchil; şi săruri farmaceutic acceptabile ale acestora.
2. Compus, conform revendicării 1, în care M reprezintă -NHR5.
3. Compus, conform oricăreia dintre revendicările 1-2, în care inelul A reprezintă una dintre grupele următoare sau tautomerii acestora:
.
4. Compus, conform oricăreia dintre revendicările 1-3, în care inelul B reprezintă oricare dintre grupele următoare sau tautomerii acestora: .
5. Compus, conform oricăreia dintre revendicările 1-4, în care Z reprezintă CH.
6. Compus, conform oricăreia dintre revendicările 1-4, în care Z reprezintă N.
7. Compus, conform oricăreia dintre revendicările 1-6, în care G reprezintă o grupă cu formula
în care A reprezintă un inel cu formula (1'), (2'), (3'), (4'), (5'), (7'), (10'), (12'), (14'), (16') sau (20') aşa cum sunt definite în revendicarea 3; R1 reprezintă H, C1-7 alchil, C1-7 alcoxi, hidroxi C1-7 alchil, C1-7 alchilamino C1-7 alchil sau -E-R6; R2 reprezintă H; B reprezintă un inel cu formula (1"), (2"), (3"), (4") sau (6") aşa cum sunt definite în revendicarea 4; E reprezintă o legătură sau C1-7 alchil; R6 reprezintă una dintre următoarele grupe
R3 reprezintă H, halogen, C1-7 alchil, C1-7 alcoxi sau ciano; R4 reprezintă H sau halogen; M reprezintă -NHR5; R5 reprezintă -C(O)R7, -SO2R8 sau -C(O)-D-R9 sau oricare dintre grupele următoare
R7 reprezintă C1-7 alchil, C2-7 alchenil, -NH-R10 sau -NH-X1-R11; R8 reprezintă C1-7 alchil, C2-7 alchenil, C3-7 cicloalchil, hidroxi C1-7 alchil, -NR18R19, -NH-X2-R20, fenil sau o grupă ; R9 reprezintă fenil sau una dintre următoarele grupe
R10 reprezintă C1-7 alchil sau C3-7 cicloalchil; R11 reprezintă fenil, 4-fluorfenil sau una din grupele următoare ; R18 şi R19 reprezintă independent H, C1-7 alchil sau C3-7 cicloalchil; R20 reprezintă grupa ; X1 şi X2 reprezintă independent o legătură sau C1-7 alchil, şi D reprezintă o legătură sau C1-7 alchil.
8. Compus, conform oricăreia dintre revendicările 1-7, în care B reprezintă un inel cu formula (1") sau (6") aşa cum sunt definite în revendicarea 4.
9. Compus, conform oricăreia dintre revendicările 1-8, în care A reprezintă un inel cu formula (1'), (2'), (4'), (7'), (10'), (14'), (16') sau (20') aşa cum sunt definite în revendicarea 3.
10. Compus, conform oricăreia dintre revendicările 1-9, în care B reprezintă fenil, R3 reprezintă un halogen şi R4 reprezintă H sau un halogen.
11. Compus, conform oricăreia dintre revendicările 1-10, în care M reprezintă -NHC(O)R7, în care R7 reprezintă C1-7 alchil, C2-7 alchenil, C3-7 cicloalchil, -NH-R10 sau -NH-X1-R11, în care R10 reprezintă C1-7 alchil sau C3-7 cicloalchil, X1 reprezintă o legătură sau C1-7 alchil şi R11 reprezintă un inel heterociclic cu 5-6 membri opţional substituit cu una sau două grupe C1-7 alchil.
12. Compus, conform oricăreia dintre revendicările 1-10, în care M reprezintă -NHSO2R8, în care R8 reprezintă C1-7 alchil, C2-7 alchenil, C3-7 cicloalchil, fenil sau NR18R19 şi în care R18 şi R19 reprezintă independent H, C1-7 alchil sau C3-7 cicloalchil.
13. Compus, conform oricăreia dintre revendicările 1-10, în care M reprezintă -NHC(O)-D-R9, în care D reprezintă o legătură sau C1-7 alchil şi R9 reprezintă un inel heterociclic cu 5-6 membri opţional substituit cu una sau două grupe C1-7 alchil.
14. Compus, conform oricăreia dintre revendicările 1-10, în care R5 reprezintă un inel heterociclic cu 5-6 membri opţional substituit cu una sau două grupe C1-7 alchil.
15. Compoziţie farmaceutică cu conţinut de un compus cu formula (I) sau o sare farmaceutic acceptabilă a acestuia împreună cu un purtător farmaceutic acceptabil.
16. Compus cu formula (I) sau o sare farmaceutic acceptabilă a acestuia pentru utilizare în tratamentul unei stări în care este dezirabilă inhibarea FGFR kinazei.
17. Compus cu formula (I) sau o sare farmaceutic acceptabilă a acestuia pentru utilizare în tratamentul cancerului.
MDA20140047A 2011-10-10 2012-10-09 Derivaţi ai 1-fenil-1H-benzimidazolului ca inhibitori ai protein kinazei MD4582C1 (ro)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
IN1306KO2011 2011-10-10
PCT/FI2012/000040 WO2013053983A1 (en) 2011-10-10 2012-10-09 Protein kinase inhibitors

Publications (3)

Publication Number Publication Date
MD20140047A2 MD20140047A2 (ro) 2014-09-30
MD4582B1 MD4582B1 (ro) 2018-07-31
MD4582C1 true MD4582C1 (ro) 2019-02-28

Family

ID=54261175

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
MDA20140047A MD4582C1 (ro) 2011-10-10 2012-10-09 Derivaţi ai 1-fenil-1H-benzimidazolului ca inhibitori ai protein kinazei

Country Status (35)

Country Link
US (3) US9447091B2 (ro)
EP (1) EP2766354B1 (ro)
JP (1) JP5890027B2 (ro)
CN (1) CN103958500B (ro)
AR (1) AR088293A1 (ro)
AU (1) AU2012322572B2 (ro)
BR (1) BR112014008495B8 (ro)
CA (1) CA2848197C (ro)
CL (1) CL2014000887A1 (ro)
CO (1) CO6950481A2 (ro)
CY (1) CY1117905T1 (ro)
DK (1) DK2766354T3 (ro)
EA (1) EA026183B1 (ro)
ES (1) ES2587873T3 (ro)
GE (1) GEP20166484B (ro)
HR (1) HRP20160623T1 (ro)
HU (1) HUE030366T2 (ro)
IL (1) IL231484A (ro)
IN (1) IN2014CN03159A (ro)
MD (1) MD4582C1 (ro)
ME (1) ME02453B (ro)
MX (1) MX344025B (ro)
MY (1) MY170823A (ro)
PE (1) PE20141827A1 (ro)
PH (1) PH12014500599B1 (ro)
PL (1) PL2766354T3 (ro)
PT (1) PT2766354T (ro)
RS (1) RS54940B1 (ro)
SG (1) SG11201400792YA (ro)
SI (1) SI2766354T1 (ro)
SM (1) SMT201600238B (ro)
TW (1) TWI567066B (ro)
UA (1) UA111382C2 (ro)
WO (1) WO2013053983A1 (ro)
ZA (1) ZA201402164B (ro)

Families Citing this family (40)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2012088266A2 (en) 2010-12-22 2012-06-28 Incyte Corporation Substituted imidazopyridazines and benzimidazoles as inhibitors of fgfr3
UA125503C2 (uk) 2012-06-13 2022-04-13 Інсайт Холдинґс Корпорейшн Заміщені трициклічні сполуки як інгібітори fgfr
US9388185B2 (en) 2012-08-10 2016-07-12 Incyte Holdings Corporation Substituted pyrrolo[2,3-b]pyrazines as FGFR inhibitors
US9266892B2 (en) 2012-12-19 2016-02-23 Incyte Holdings Corporation Fused pyrazoles as FGFR inhibitors
TWI628176B (zh) * 2013-04-04 2018-07-01 奧利安公司 蛋白質激酶抑制劑
MY181497A (en) 2013-04-19 2020-12-23 Incyte Holdings Corp Bicyclic heterocycles as fgfr inhibitors
US10202373B2 (en) 2014-01-14 2019-02-12 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Heteroaryls and uses thereof
WO2015108861A1 (en) 2014-01-14 2015-07-23 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Heteroaryls and uses thereof
US10851105B2 (en) 2014-10-22 2020-12-01 Incyte Corporation Bicyclic heterocycles as FGFR4 inhibitors
CR20170390A (es) 2015-02-20 2017-10-23 Incyte Holdings Corp Heterociclos biciclicos como inhibidores de fgfr
MA41551A (fr) 2015-02-20 2017-12-26 Incyte Corp Hétérocycles bicycliques utilisés en tant qu'inhibiteurs de fgfr4
US9580423B2 (en) 2015-02-20 2017-02-28 Incyte Corporation Bicyclic heterocycles as FGFR4 inhibitors
US10269617B2 (en) * 2016-06-22 2019-04-23 Globalwafers Co., Ltd. High resistivity silicon-on-insulator substrate comprising an isolation region
CN110446704B (zh) * 2017-03-23 2022-07-05 奥赖恩公司 用于制备磺酰胺结构化的激酶抑制剂的方法
AR111960A1 (es) 2017-05-26 2019-09-04 Incyte Corp Formas cristalinas de un inhibidor de fgfr y procesos para su preparación
WO2019030355A1 (en) 2017-08-11 2019-02-14 Syngenta Participations Ag ACTIVE PYRAZOLE DERIVATIVES ON THE PESTICIDE PLAN
BR112020022392A2 (pt) 2018-05-04 2021-02-02 Incyte Corporation formas sólidas de um inibidor de fgfr e processos para preparação das mesmas
PE20210919A1 (es) 2018-05-04 2021-05-19 Incyte Corp Sales de un inhibidor de fgfr
MA53546A (fr) * 2018-09-06 2021-12-15 Orion Corp Nouvelles formes salines de chlorhydrate d'un inhibiteur de kinase à structure sulfamide
WO2020135878A1 (zh) * 2018-12-29 2020-07-02 南京明德新药研发有限公司 作为fgfr和vegfr双重抑制剂的咪唑并吡啶衍生物
US11628162B2 (en) 2019-03-08 2023-04-18 Incyte Corporation Methods of treating cancer with an FGFR inhibitor
CN109776436B (zh) * 2019-03-14 2020-12-18 帕潘纳(北京)科技有限公司 一种三唑类化合物的制备方法
JP2022526713A (ja) 2019-03-21 2022-05-26 オンクセオ がんの処置のための、キナーゼ阻害剤と組み合わせたＤｂａｉｔ分子
EP3985005A4 (en) * 2019-06-14 2023-07-19 CGeneTech (Suzhou, China) Co., Ltd. FUSED RING COMPOUND AS DUAL FGFR AND VEGFR INHIBITOR
US11591329B2 (en) 2019-07-09 2023-02-28 Incyte Corporation Bicyclic heterocycles as FGFR inhibitors
US12122767B2 (en) 2019-10-01 2024-10-22 Incyte Corporation Bicyclic heterocycles as FGFR inhibitors
GEP20247679B (en) 2019-10-14 2024-10-10 Incyte Corp Bicyclic heterocycles as fgfr inhibitors
WO2021076728A1 (en) 2019-10-16 2021-04-22 Incyte Corporation Bicyclic heterocycles as fgfr inhibitors
KR20220098759A (ko) 2019-11-08 2022-07-12 인쎄름 (엥스띠뛰 나씨오날 드 라 쌍떼 에 드 라 흐쉐르슈 메디깔) 키나제 억제제에 대해 내성을 획득한 암의 치료 방법
PE20221504A1 (es) 2019-12-04 2022-09-30 Incyte Corp Derivados de un inhibidor de fgfr
JP7720840B2 (ja) 2019-12-04 2025-08-08 インサイト・コーポレイション Ｆｇｆｒ阻害剤としての三環式複素環
WO2021146424A1 (en) 2020-01-15 2021-07-22 Incyte Corporation Bicyclic heterocycles as fgfr inhibitors
WO2021148581A1 (en) 2020-01-22 2021-07-29 Onxeo Novel dbait molecule and its use
US20230119355A1 (en) * 2020-03-05 2023-04-20 Aurigene Discovery Technologies Limited Pharmaceutical compositions of a kinase inhibitor
TW202304459A (zh) 2021-04-12 2023-02-01 美商英塞特公司 包含ｆｇｆｒ抑制劑及ｎｅｃｔｉｎ－４靶向劑之組合療法
TW202313611A (zh) 2021-06-09 2023-04-01 美商英塞特公司 作為ｆｇｆｒ抑制劑之三環雜環
CA3220155A1 (en) 2021-06-09 2022-12-15 Incyte Corporation Tricyclic heterocycles as fgfr inhibitors
CN114671810B (zh) * 2022-03-21 2024-03-22 济南鸿湾生物技术有限公司 一种咪唑苯脲的制备方法
WO2024246852A2 (en) * 2023-06-01 2024-12-05 Aurigene Oncology Limited Method of treating fibrotic diseases using protein kinase inhibitor
CN117069696B (zh) * 2023-08-17 2024-04-26 中国药科大学 一种双靶点小分子抑制剂及其制备方法和应用

Family Cites Families (16)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6465484B1 (en) 1997-09-26 2002-10-15 Merck & Co., Inc. Angiogenesis inhibitors
US6162804A (en) 1997-09-26 2000-12-19 Merck & Co., Inc. Tyrosine kinase inhibitors
WO2001000207A1 (en) * 1999-06-30 2001-01-04 Merck & Co., Inc. Src kinase inhibitor compounds
UA75055C2 (uk) * 1999-11-30 2006-03-15 Пфайзер Продактс Інк. Похідні бензоімідазолу, що використовуються як антипроліферативний засіб, фармацевтична композиція на їх основі
CA2535896A1 (en) * 2003-08-21 2005-03-10 Osi Pharmaceuticals, Inc. N-substituted benzimidazolyl c-kit inhibitors
WO2006050162A2 (en) 2004-10-28 2006-05-11 Phenomix Corporation Imidazole derivatives
ATE521604T1 (de) * 2004-12-01 2011-09-15 Osi Pharm Inc N-substituierte benzimidazolyl-c-kit-inhibitoren und kombinatorische benzimidazolbibliothek
JP5442449B2 (ja) * 2006-12-22 2014-03-12 アステックス、セラピューティックス、リミテッド 新規化合物
HRP20150642T1 (hr) * 2006-12-22 2015-08-14 Astex Therapeutics Limited BICIKLIÄŚKE HETEROCIKLIÄŚKE TVARI KAO INHIBITORI FGFR-a
AR067326A1 (es) 2007-05-11 2009-10-07 Novartis Ag Imidazopiridinas y pirrolo -pirimidinas sustituidas como inhibidores de cinasa de lipido
WO2009019518A1 (en) 2007-08-09 2009-02-12 Astrazeneca Ab Pyrimidine compounds having a fgfr inhibitory effect
GB0810902D0 (en) 2008-06-13 2008-07-23 Astex Therapeutics Ltd New compounds
GB0906472D0 (en) 2009-04-15 2009-05-20 Astex Therapeutics Ltd New compounds
GB0906470D0 (en) 2009-04-15 2009-05-20 Astex Therapeutics Ltd New compounds
WO2012088266A2 (en) 2010-12-22 2012-06-28 Incyte Corporation Substituted imidazopyridazines and benzimidazoles as inhibitors of fgfr3
WO2012131501A1 (en) * 2011-03-28 2012-10-04 Glenmark Pharmaceuticals S.A. Substituted benzimidazole compounds as cot kinase inhibitors

Also Published As

Publication number Publication date
DK2766354T3 (en) 2016-06-27
EP2766354B1 (en) 2016-05-18
EP2766354A1 (en) 2014-08-20
CN103958500B (zh) 2016-04-27
IN2014CN03159A (ro) 2015-07-03
MD20140047A2 (ro) 2014-09-30
MD4582B1 (ro) 2018-07-31
NZ623627A (en) 2015-04-24
ZA201402164B (en) 2015-04-29
HRP20160623T1 (hr) 2016-07-01
BR112014008495B1 (pt) 2020-12-29
BR112014008495A2 (pt) 2017-04-11
PT2766354T (pt) 2016-08-17
CO6950481A2 (es) 2014-05-20
JP2014528469A (ja) 2014-10-27
CL2014000887A1 (es) 2014-07-25
MY170823A (en) 2019-09-01
HUE030366T2 (en) 2017-05-29
GEP20166484B (en) 2016-05-25
EA026183B1 (ru) 2017-03-31
BR112014008495B8 (pt) 2023-01-31
US9447091B2 (en) 2016-09-20
WO2013053983A8 (en) 2014-04-03
US20180250272A1 (en) 2018-09-06
IL231484A (en) 2017-04-30
RS54940B1 (sr) 2016-11-30
ES2587873T3 (es) 2016-10-27
EA201490759A1 (ru) 2014-08-29
IL231484A0 (en) 2014-04-30
JP5890027B2 (ja) 2016-03-22
US20160346254A1 (en) 2016-12-01
MX2014004307A (es) 2014-12-05
PH12014500599A1 (en) 2014-05-12
TW201332990A (zh) 2013-08-16
ME02453B (me) 2016-09-20
PH12014500599B1 (en) 2019-01-18
TWI567066B (zh) 2017-01-21
AU2012322572A1 (en) 2014-04-03
CA2848197C (en) 2020-07-07
MX344025B (es) 2016-12-01
CN103958500A (zh) 2014-07-30
US10391082B2 (en) 2019-08-27
PL2766354T3 (pl) 2016-11-30
PE20141827A1 (es) 2014-12-03
US20150011548A1 (en) 2015-01-08
CY1117905T1 (el) 2017-05-17
HK1200451A1 (zh) 2015-08-07
UA111382C2 (uk) 2016-04-25
AR088293A1 (es) 2014-05-21
SI2766354T1 (sl) 2016-08-31
SG11201400792YA (en) 2014-09-26
SMT201600238B (it) 2016-08-31
WO2013053983A1 (en) 2013-04-18
AU2012322572B2 (en) 2016-11-10
CA2848197A1 (en) 2013-04-18

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US10391082B2 (en) Protein kinase inhibitors
EP2981533B1 (en) Protein kinase inhibitors
TW201016676A (en) Heterocyclic derivatives and methods of use thereof
EP2604602A1 (en) Heteroaryl-pyrazole derivative
NZ623627B2 (en) Protein kinase inhibitors
HK1200451B (en) Protein kinase inhibitors
EP4558485A1 (en) Tead inhibitors and methods of use

Legal Events

Date Code Title Description
FG4A Patent for invention issued
KA4A Patent for invention lapsed due to non-payment of fees (with right of restoration)