RS54753B1 - Postupak i intermedijerni proizvodi za sintezu agomelatina - Google Patents
Postupak i intermedijerni proizvodi za sintezu agomelatinaInfo
- Publication number
- RS54753B1 RS54753B1 RS20160320A RSP20160320A RS54753B1 RS 54753 B1 RS54753 B1 RS 54753B1 RS 20160320 A RS20160320 A RS 20160320A RS P20160320 A RSP20160320 A RS P20160320A RS 54753 B1 RS54753 B1 RS 54753B1
- Authority
- RS
- Serbia
- Prior art keywords
- formula
- compound
- synthesis
- reaction
- isolated
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C231/00—Preparation of carboxylic acid amides
- C07C231/06—Preparation of carboxylic acid amides from nitriles by transformation of cyano groups into carboxamide groups
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
- A61P15/18—Feminine contraceptives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/06—Antimigraine agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
- A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C231/00—Preparation of carboxylic acid amides
- C07C231/02—Preparation of carboxylic acid amides from carboxylic acids or from esters, anhydrides, or halides thereof by reaction with ammonia or amines
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C233/00—Carboxylic acid amides
- C07C233/01—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
- C07C233/16—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by singly-bound oxygen atoms
- C07C233/17—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by singly-bound oxygen atoms with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by an acyclic carbon atom
- C07C233/18—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by singly-bound oxygen atoms with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by an acyclic carbon atom having the carbon atom of the carboxamide group bound to a hydrogen atom or to a carbon atom of an acyclic saturated carbon skeleton
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C253/00—Preparation of carboxylic acid nitriles
- C07C253/30—Preparation of carboxylic acid nitriles by reactions not involving the formation of cyano groups
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
- C07C255/01—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to acyclic carbon atoms
- C07C255/32—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to acyclic carbon atoms having cyano groups bound to acyclic carbon atoms of a carbon skeleton containing at least one six-membered aromatic ring
- C07C255/37—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to acyclic carbon atoms having cyano groups bound to acyclic carbon atoms of a carbon skeleton containing at least one six-membered aromatic ring the carbon skeleton being further substituted by etherified hydroxy groups
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
- C07C255/01—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to acyclic carbon atoms
- C07C255/32—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to acyclic carbon atoms having cyano groups bound to acyclic carbon atoms of a carbon skeleton containing at least one six-membered aromatic ring
- C07C255/40—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to acyclic carbon atoms having cyano groups bound to acyclic carbon atoms of a carbon skeleton containing at least one six-membered aromatic ring the carbon skeleton being further substituted by doubly-bound oxygen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C2602/00—Systems containing two condensed rings
- C07C2602/02—Systems containing two condensed rings the rings having only two atoms in common
- C07C2602/04—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring
- C07C2602/10—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring the other ring being six-membered, e.g. tetraline
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Neurology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Psychology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Gynecology & Obstetrics (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Reproductive Health (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Catalysts (AREA)
- Inorganic Compounds Of Heavy Metals (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Abstract
Postupak industrijske sinteze jedinjenja formule (I):naznačen time što alil cijanid formule (II) :reaguje, u prisustvu inicijatora radikala, sa jedinjenjem formule (III):gde Xa predstavlja grupu -S-C(S)-OR u kojoj R predstavlja linearnu ili razgranatu (C1-C6) alkil grupu, kako bi se dobilo jedinjenje formule (IV):u kom je Xa, kao što je prethodno definisano,pri čemu je moguće ovo poslednje jedinjenje opciono izolovati pre podvrgavanja reakciji ciklizacije u prisustvu inicijatora radikala kako se obrazuje jedinjenje formule (V):gde jedinjenje formule (V), takođe, opciono može biti izolovano,a koje se podvrgava reakciji redukcije-dehidratacije kako se dobija jedinjenje formule (VI) :koje zatim podleže reakciji aromatizacije, da bi se dobilo jedinjenje formule (VII) :koje podleže redukciji pomoću vodonika u prisustvu Raney nikla u polarnoj protičnoj sredini i reakciji sa anhidridom sirćetne kiseline da bi se dobilo jedinjenje formule (I) koje se izoluje u obliku čvrste supstance.Prijava sadrži još 17 patentnih zahteva.
Description
[0001] Ovaj pronalazak se odnosi na novi postupak industrijske sinteze agomelatina iliW-[2-(7-metoksi-1-naftil)etil]acetamida formule (I):
[0002] Agomelatin ili A/-[2-(7-metoksi-1-naftil)etil]acetamid, poseduje korisna farmakološka svojstva.
[0003] Ispoljava dejstvo dvostruke osobenosti. da je sa jedne strane agonist na receptorima melatoninergičnog sistema, a sa druge strane je antagonist receptora 5-HT2c Ova svojstva mu daju aktivnost u centralnom nervnom sistemu i, preciznije, u lečenju opšte depresije, sezonskih depresija, poremećaja spavanja, kardiovaskularnih patologija, patologija digestivnog sistema, nesanica i umora kao posledica vremenske razlike, poremećaja apetita i gojaznosti.
[0004] Agomelatin, njegova proizvodnja i njegova upotreba u terapeutske svrhe, opisani su u evropskom patentu EP 0 447 285 i EP 1 564 202.
[0005] Za procenu farmaceutske koristi od ovog jedinjenja, važno je i da se sa njim može pristupiti u proces izvođenja industrijske sinteze, koji se lako postavlja u industrijski postupak, koji proizvodi agomelatin u dobrom prinosu i odlične čistoće.
[0006] Patent EP 0 447 285 opisuje pristup od osam koraka do agomelatina, počevši od 7-metoksi-1-tetralona.
[0007] U patentu EP 1 564 202, podnosilac zahteva nudi novi postupak sinteze koji je lakše izvodljiv i industrijski povoljniji, sa samo četiri koraka, koji polazi od 7-metoksi-1-tetralona i koji omogućava dobijanje agomelatina na veoma reproducibilan način u obliku dobro definisane kristalne forme.
[0008] Međutim, uvek ostaje aktuelno istraživanje novih sintetskih puteva, posebno onih koji polaze od materijala koji su jeftiniji od 7-metoksi-1-tetralona.
[0009] Podnosilac zahteva nastavlja ova istraživanja i predstavlja novi postupak sinteze agomelatina polazeći od alil cijanida i jednog derivata ksantata: ovi novi polazni materijali imaju prednost što su jednostavniji, lako pristupačni u velikim količinama sa nižim troškovima.
[0010] Ovaj put sinteze se oslanja na reakcije sa radikaiima koji se malo rasipaju i, zbog toga, veoma efikasne. Prestrojavanje ovih reakcija u industrijski pogon sa reagenasima u stalnom prilivu je obećavajuće u meri daje daleko jednostavnije kontrolisati razvijanje lančane reakcije.
[0011] Ovaj novi postupak omogućava dobijanje agomelatina drugim putem na reproducibilan način i bez potrebe mukotrpnog prečišćavanja, sa čistoćom koja je kompatibilna sa njegovim korišćenjem kao aktivnog farmaceutskog principa. Naime, agomelatin se tako može sintetisati u 6 koraka, na način da se samo jedan od intermedijera izoluje.
[0012] Preciznije, ovaj pronalazak se odnosi na postupak industrijske sinteze jedinjenja formule (I) :
[0013]
koji se sastoji od reakcije alil cijanida, koji ima formulu (II):
sa jedinjenjem formule (III) u prisustvu inicijatora radikala :
gde Xa predstavlja grupu -S-C(S)-OR u kojoj R predstavlja linearnu ili razgranatu (CrCg) alkil grupu, kako se dobija jedinjenje formule (IV) :
[0014] u kom je Xa, kao što je prethodno definisano,
[0015] ovo poslednje jedinjenje se opciono može izolovati pre podvrgavanja reakciji ciklizacije u prisustvu inicijatora radikala kako se obrazuje jedinjenje formule (V):
[0016]
[0017] jedinjenje formule (V) može, takođe, opciono da se izoluje,
[0018] a koje se podvrgava reakciji redukcije/dehidratacije kako se dobija jedinjenje formule (VI) :
[0019]
koje zatim podleže reakciji aromatizacije, da bi se dobilo jedinjenje formule (VII):
[0020] koje podleže redukciji pomoću vodonika u prisustvu Raney nikla u polarnom protičnom medijumu i reakciji sa anhidridom sirćetne kiseline da bi se dobilo jedinjenje formule (I) koje se izoluje u obliku čvrste supstance.
[0021] U jednom poželjnom načinu ostvarivanja pronalaska, jedinjenje formule (VII) podleže redukciji pomoću vodonika uz prisustvo Raney nikla u amonijačnoj etanolnoj sredini, zatim se prevodi u so sa hlorovodoničnom kiselinom kako se dobija jedinjenje formule (VIII) :
[0022] koje se sukcesivno podvrgava dejstvu natrijum acetata, a zatim anhidrida sirćetne kiseline kako bi se dobilo jedinjenje formule (I), koje se izoluje u vidu čvrste supstance.
[0023] Alternativno, jedinjenje formule (VII) može da se podvrgne redukciji pomoću vodonika u prisustvu Raney nikla u sredini koja sadrži anhidrid sirćetne kiseline u polarnom protičnom medijumu, kako bi se dobilo jedinjenje formule (I), koje se izoluje u vidu čvrste supstance.
[0024] U jedinjenju formule (III) poželjno, Xa predstavlja -S-C(S)-OC<2>H<5>grupu.
[0025] U postupcima prema pronalasku, iniciranje reakcija slobodnim radikalima se izvodi termičkim putem. Poželjno, reakciona sredina se dovede na temperaturu između 50°C i 140°C. Još bolje, ciklizacija se izvodi na temperaturi između 130 i 135°C.
[0026] Peroksidi su slobodni radikali naročito prilagođeni izvođenju koraka adicije jedinjenja formule (II) na jedinjenje formule (III), ili izvođenje ciklizacije jedinjenja formule (IV) u jedinjenje formule (V). U smislu primera, mogu se posebno navesti diizobutiril peroksid, kumil peroksineodekanoat, fe</>r-amil peroksineodekanoat, di(2-etilheksil) peroksidikarbonat, /erc-butil peroksineodekanoat, dibutil peroksidikarbonat, dicetil peroksidikarbonat, dimiristil peroksidikarbonat, ferc-butil peroksineoheptanoat, ferc-amil peroksipivalat, didekanoil peroksid, ferc-amil peroksi-2-etilheksanoat, ferc-butil peroksiizobutirat, 1,4-di(ferc-butilperoksikarbo)cikloheksan, ferc-butil peroksiacetat, ferc-butil peroksibenzoat, di-terc-amil peroksid, ferc-butil kumil peroksid, bis-terc-butil peroksid, dikumil peroksid, dilauroil peroksid (DLP) ili di(4-ferc-butilcikloheksi!)peroksidikarbonat.
[0027] Na poželjan način, reakcija započinje prisustvom dilauroil peroksida.
[0028] Količina korišćenog dilauroil peroksida tokom ciklizacije je poželjno između 1 i 2,5 ekvivalenta.
[0029] U jednom poželjnom načinu realizovanja pronalaska, dilauroil peroksid se u reakcionu sredinu dodaje, deo po deo.
[0030] Reakcije adicije i/ili ciklizacije se odvijaju u rastvaraču koji se uobičajeno koristi u herniji sa radikalima, kao što je: 1,2-dihloroetan, dihlorometan, benzen, toluen, trifluorometilbenzen, hlorobenzen, heksan, cikloheksan, heptan, oktan, etil acetat, tercbutilni alkohol, kao i njihovim mešavinama.
[0031] Poželjno se koristi etil acetat u koraku dodavanja jedinjenja formule (II) na jedinjenje formule (III), dok se ciklizacija jedinjenja formule (IV) u jedinjenje formule (V) korisno odvija u hlorobenzenu, etil acetatu, ili etil butiratu. U ovom poslednjem slučaju, hlorobenzen je posebno najpoželjniji.
[0032] Transformacija jedinjenja formule (V) u jedinjenje formule (VI) se korisno izvodi u prisustvu Lewisove kiseline kao što je aluminijum izopropoksid ili samarijum izopropoksid. Osim toga, ova transformacija se poželjno odvija u alkoholu (primarnom ili sekundarnom), a najpoželjnije u izopropanolu.
[0033] Poželjno, jedna katalitička količina p-toluensulfonske kiseline se dodaje u smešu da je sav tetralon (V) potrošen na kraju transformacije jedinjenja formule (V) u jedinjenje formule
[0034] (VI).
[0035] Aromatizacija jedinjenja (VI) se odvija u prisustvu hinona, a na poželjan način u prisustvu 2,3-dihloro-5,6-dicijano-1,4-benzohinona (DDQ) ili tetrahlorobenzohinona (TCQ). Najpoželjnije, aromatizacija u prisustvu TCG na refluksu toluena.
[0036] Jedinjenje formule (II) može dobiti stručno lice putem klasičnih hemijskih reakcija i/ili onih opisanih u literaturi.
[0037] Ovaj postupak je naročito koristan iz sledećih razloga :
[0038] - omogućava dobijanje jedinjenja formule (I) industrijskim putem sa odličnim dobicima, polazeći od jednostavnog i jeftinog polaznog materijala ; - samo intermedijeri formula (VI) i (VII) zahtevaju korak prečišćavanja i izolovanja.
[0039] Jedinjenja formule (V) i (VI), dobijena prema postupku pronalaska, nova su i korisna kao intermedijeri u sintezi agomelatina.
[0040] Primeri u nastavku ilustruju pronalazak, ali ga ni na jedan način ne ograničavaju.
[0041] Na kraju validacije hemijske reakcije, sintetski intermedijeri su sistematično izolovani i opisani. Pri svemu tome, moguće je znatno optimizovati postupke u ograničenju broja izolovanih intermedijera. Tako, Primer 2 prikazuje u nastavku odgovarajuću istu hemijsku reakciju koja je poslužila u Primeru 1, s tom razlikom što se izoluju samo (7-metoksi-1,2-dihidro-1-naftalenil) acetonitril i (7-metoksi-1-naftil)acetonitril.
[0042] Primer 1 :N-[2-(7-metoksi-1-naftil)etil]acetamid
[0043] Korak A: S-[ 1-( cijanometil)- 4~( 4- metoksifenH)- 4- oksobutil- 0- etil ditiokarbonat
[0044] Rastvor alil cijanida (4,8 mL, 60,0 mmol) i S-[2-(4-metoksifenil)-2-oksoetil]-0-etil ditiokarbonata<1>(8,1 g, 30,0 mmol) u etil acetatu (30 mL) se tokom 15 minuta refluksuje u atmosferi azota. Prvo se dodaje određena količina dilauroil peroksida (10 mol%) u rastvor pod refluksom. Nakon 1h30, uvodi se druga količina dilauroil peroksida (5 mol%). Kada se reagensi u potpunosti potrošeni, smeša je ohlađena do sobne temperature i koncentrovana pod sniženim pritiskom. Sirova smeša se zatim prečišćava fleš hromatografijom na koloni (petrol etar - etil acetat : 95-5 do 80-20) kako se dobija naslovljeno jedinjenje u vidu ulja sa prinosom od 98%.<1>S-[2-(4-metoksifenil)-2-oksoetil]-0-etil ditiokarbonat se dobija prema protokolu, koji je opisao Batanero, B et al, J. Org. Chem. 2001, 66, 320,
[0045] <1>H NMR (5, ppm) 7.93 (m, 2H, CH-4), 6.93 (m, 2H, CH-3), 4.67-4.57 (m, 2H, CH<2>-13), (CDCb, 400 MHz) 3.99 (m, 1H, CH-9), 3.87 (s, 3H, CH<3>-1), 3.15 (t, 2H, J= 7.3 Hz, CH<2>-7). 2.95 (dd, 2H, J - 17.0, 6.0 Hz, CH<2>-10), 2.41-2.31 (m, 1H, CH<2>-8), 2.19-2.08 (m, 1H, CH<2>-8), 1.41 (t, 3H, J= 7.1 Hz, CH<3>-t4).
[0046] Korak B: ( 7- metoksi- 4- okso- 1, 2, 3, 4- tetrahidro- 1- naftaleni!) acetonitril
[0047] Jedinjenje iz Koraka A, koje se dalje koristi bez prethodnog prečišćavanja, rastvori se u hlorobenzenu (900 mL) i, rastvor se tokom 15 minuta refluksuje u atmosferi azota. Zatim, progresivno se dodaje dilauroil peroksid u rastvor pod refluksom (10 mol% tokom 10 min). Na kraju reakcije, smeša je ohlađena do sobne temperature i koncentrovana pod sniženim pritiskom. Zatim se unosi acetonitril da bi se istaložio najveći deo derivata dilauroil peroksida. Smeša se zatim filtrira, koncentriše pod sniženim pritiskom i prečišćava fleš hromatografijom na koloni (petrol etar - etil acetat : 60-40) kako se dobija naslovljeno jedinjenje u čvrstom obliku sa prinosom od 40%.
[0048] HRNIS(El, m/z) Izrač. za C<i3>H,<3>N0<2>: 215.0946 ; Nađeno :215.0946.
[0049] Korak C: ( 7- metoksi- 1, 2- dihidro- 1- naftalenU) acetonitril
[0050] Aluminijum izopropoksid (2,05 g, 10,0 mmol) je dodat u rastvor jedinjenja dobijenog u Koraku B (680 mg, 3,15 mmol) u izopropanolu (15 mL) na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša je refluksovana. Kada su reagensi u potpunosti potrošeni, dodaje se nekoliko kristala monohidrata p-toluensulfonske kiseline i, instalira se Dean-Starkov aparat na vrhu balona. Smeša je ponovo refluksovana tokom 1 sata, pri čemu se izopropanol progresivno zamenjuje toluenom uz pomoć Dean-Stark-a. Zatim se dodaje 1N rastvor HCI i, nastale faze se razdvajaju. Vodena faza se ekstrahuje sa etil acetatom, zatim se organske faze ispiraju zasićenim rastvorom NaHC0<3>, zasićenim rastvorom NaCI, zatim se suše preko MgS0<4>, filtriraju i koncentruju pod sniženim pritiskom. Ostatak se prečišćava hromatografijom na koloni (petrol etar - etil acetat: 80-20) da bi se dobio naslovljeni proizvod u vidu ulja sa prinosom od 85%.
[0051] Korak D :( 7- metoksi- 1- naftil) acetonitril
[0052] Po stupak A:
[0053] U rastvor jedinjenja dobijenog u Koraku C (1,0 g, 5,0 mmol) u dihlorometanu (50 mL) na sobnoj temperaturi, dodat je DDQ (1,4 g, 6,0 mmol). Reakciona smeša je mešana tokom 2 dana, zatim pročišćena uz pomoć zasićenog rastvora C0<3>- Vodena faza je ekstrahovana sa etil acetatom, a organska faza je pročišćena sa zasićenim rastvorom NaCI, osušena preko MgS0<4>, filtririana i koncentrovana pod sniženim pritiskom Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni (petrol etar - etil acetat : 80-20) kako se dobio naslovljeni proizvod u čvrstom obliku sa prinosom od 55%.
[0054] Postupak B :
[0055] U rastvor TCQ (615 mg, 2,5 mmol) u toluenu (1,5 mL), koji je grejan na 80°C, dodato je jedinjenje dobijeno u Koraku C (462 mg, 2,3 mmol) rastvoreno u toluenu (3,5 mL). Mešavina je onda refluksovana u toku 2.5 h, zatim, razblažena vodom i ekstrahovana sa petrol etrom. Organska faza je pročišćena rastvorom NaOH (30% tež) i vodom, zatim osušena preko MgS0<4>, filtrirana i koncentrovana pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni (petrol etar - etil acetat : 80-20) kako se dobio naslovljeni proizvod u čvrstom obliku sa prinosom od 61%.
[0056] HRMS(El, m/z) Izrač.za Ci3HnNO : 197.0841 ; Nađeno : 197.0838
[0057] Korak E;N-[ 2-( 7- metoksi- 1- naftil) etil] acetamid
[0058] Reakcija je izvedena sa velikom količinom kako bi se optimizirao dobijeni prinos : u reaktor od 8 L stavljeno je 136 g Raney nikla, 2,06 L etanola i 0,23 L vode. Uz mešanje na 70°C i pod 30 bara vodonika, polako je dodato dobijeno jedinjenje iz Koraka D (0,8 kg) rastvoreno u anhidridu sirćetne kiseline (2,4 L). Na kraju dodavanja, reakciona smeša je mešana 1 sat pod vodonikom od 30 bara, zatim je reaktor dekompresovan i, tečnost je filtrirana. Posle koncentrovanja reakcione mešavine, ostatak je kristalisao u smeši etanol/voda 35/65 na koji način se dobio naslovljeni proizvod sa prinosom od 89% i hemijskom čistoćom većom od 99%.
[0059] Tačka t opljenja:108°C
[0060] Primer 2 : W-[2-(7-metoksi-1-naftil)etil]acetamid
[0061] Korak A: ( 7- metoksi- 1, 2- dihidro- 1- naftalenil acetonitril
[0062] Rastvor alil cijanida {6.75 mL, 84.0 mmol) i S-[2-(4-metoksifenil)-2-oksoetil]-0-etil ditiokarbonata<1>(11,3 g, 42.0 mmol) u etil acetatu (45 mL) se podvrgne refluksu u toku 15 minuta u atmosferi azota. Prvo se doda izvesna količina dilauroil peroksida (10 mol%) u rastvoru pri refluksu. Posle 1h30, takođe, unese se druga količina dilauroil peroksida (5 mol%). Kada se reagensi u potpunosti potroše, smeša se ohaldi do sobne temperature i koncentruje pod sniženim pritiskom. Sirova smeša se ponovo rastvara u hlorobenzenu (640 mL) i, rastvor se refluksuje u toku 15 minuta u atmosferi azota. Zatim, progresivno se dodaje dilauroil peroksid u rastvor pod refluksom (10 mol% tokom 10 min). Na kraju reakcije, smeša se ohladi do sobne temperature i koncentruje pod sniženim pritiskom. Dalje se dodaje acetonitril radi taloženja najvećeg dela derivata dilauroil peroksida. Smeša se onda filtrira, koncentruje pod sniženim pritiskom. Sirovi uljani deo, koji je tako dobijen se rastvara u izopropanolu (100 mL) na sobnoj temperaturi i u prisustvu aluminijum izopropoksida (13.6 g, 66,6 mmol). Reakciona smeša je refluksovana. Kada su reagensi u potpunosti potrošeni, u reakcionu smešu se dodaje nekoliko kristala monohidrata p-toluensulfonske kiseline i, instalira se Dean-Starkov aparat na vrhu balona. Smeša je ponovo refluksovana u toku 2 sata, tokom tog perioda se izopropanol progresivno zamenjuje sa toluenom uz pomoć Dean-Stark-a. Zatim se dodaje rastvor 1N HCI i nastale faze se razdvajaju. Vodena faza se ekstrahuje sa etil acetatom, a organske faze se čiste zasićenim rastvorom NaHC0<3>, zasićenim rastvorom NaCI, zatim suše preko MgS0<4>,
filtriraju i koncentrišu pod sniženim pritiskom. Ostatak se prečišćava na koloni hromatografijom (petrol etar - etil acetat : 80-20) kako se dobija naslovljeni proizvod u vidu ulja sa prinosom od 24%.
[0063] HRNIS(El, m/z) Izrač.za C,<3>H<13>NO: 199.0997 , Nađeno : 199.1001.
[0064] Korak B:(7-metoksi- 1 - naftil) acetonitril
[0065] Postupa se analogno Koraku D u Primeru 1.
[0066] Korak C :N-[ 2-( 7- metoksi- 1- naftil) etil] acetamid
[0067] Postupa se analogno Koraku E u Primeru 1.
Claims (18)
1. 1.Postupak industrijske sinteze jedinjenja formule (l):
naznačen time štoalil cijanid formule (II) :
reaguje, u prisustvu inicijatora radikala, sa jedinjenjem formule (III):
gde Xa predstavlja grupu -S-C(S)-QR u kojoj R predstavlja linearnu ili razgranatu (CrC6) alkil grupu, kako bi se dobilo jedinjenje formule (IV) :
u kom je Xa, kao što je prethodno definisano,
pri čemu je moguće ovo poslednje jedinjenje opciono izolovati pre podvrgavanja reakciji ciklizacije u prisustvu inicijatora radikala kako se obrazuje jedinjenje formule (V):
gde jedinjenje formule (V), takođe, opciono može biti izolovano,
a koje se podvrgava reakciji redukcije-dehidratacije kako se dobija jedinjenje formule (VI) :
koje zatim podleže reakciji aromatizacije, da bi se dobilo jedinjenje formule (VII) :
koje podleže redukciji pomoću vodonika u prisustvu Raney nikla u polarnoj protičnoj sredini i reakciji sa anhidridom sirćetne kiseline da bi se dobilo jedinjenje formule (I) koje se izoluje u obliku čvrste supstance
2. Postupak za sintezu jedinjenja formule (I) prema zahtevu 1,naznačen time štose jedinjenje formule (VII) zatim podvrgava redukciji korišćenjem vodonika u prisustvu Raney nikla u sredini amonijačnog etanola i, zatim prevodi u so korišćenjem hlorovodonične kiseline kako bi se dobilo jedinjenje formule (VIII);
koje se sukcesivno podvrgava dejstvu natrijum acetata i zatim, anhidrida sirćetne kiseline da bi se dobilo jedinjenje formule (I), koje se izoluje u vidu čvrste supstance.
3. Postupak sinteze jedinjenja formule (I) prema zahtevu 1,naznačen timešto se jedinjenje formule (VII) podvrgava redukciji korišćenjem vodonika u prisustvu Raney nikla u medijumu koji sadrži anhidrid sirćetne kiseline, u polarnom protičnom medijumu, kako se dobija jedinjenje formule (I), koje se izoluje u vidu čvrste supstance.
4. Postupak sinteze jedinjenja formule (I) prema zahtevu 1,naznačen time štoje grupa Xa = -S-C{S)-OC<2>H<5>.
5. Postupak sinteze jedinjenja formule (I) prema zahtevu 1,naznačen timešto se reakcije slobodnih radikala iniciraju termičkim sredstvima na temperaturi od 50 do 140°C.
6. Postupak sinteze jedinjenja formule (I) prema zahtevu 1,naznačen time štose ciklizacija jedinjenja formule (IV) izvodi na temperaturi od 130 do 135°C.
7. Postupak sinteze jedinjenja formule (I) prema zahtevu 1,naznačen time štokorak dodavanja jedinjenja formule (II) jedinjenju formule (III) i, ciklizacije jedinjenja formule (IV) su inicirani u prisustvu dilauroil peroksida.
8. Postupak sinteze jedinjenja formule (I) prema zahtevu 1,naznačen timeŠto se korak dodavanja jedinjenja formule (II) jedinjenju formule (III), izvodi u hlorobenzenu.
9. Postupak sinteze jedinjenja formule (I) prema zahtevu 1,naznačen time štose korak ciklizacije adukta formule (IV) da bi se obrazovalo jedinjenje formule (V), izvodi u etil acetatu.
10. Postupak sinteze prema zahtevu 1,naznačen time štose konverzija jedinjenja formule (V) ujedinjenje formule (VI) izvodi u prisustvu aluminijum izopropoksida.
11. Postupak sinteze prema zahtevu 1,naznačen time štose konverzija jedinjenja formule (V) u jedinjenje formule (VI) izvodi u izopropanolu.
12. Postupak sinteze prema zahtevu 1,naznačentimeštose katalitička količinap-toluensulfonske kiseline dodaje u smešu na kraju konverzije jedinjenja formule (V) u jedinjenje formule (VI).
13. Postupak sinteze prema zahtevu 1,naznačen time štose aromatizacija jedinjenja formule (VI) izvodi u prisustvu hinona.
14. Postupak sinteze prema zahtevu 1,naznačen time štose aromatizacija jedinjenja formule (VI) izvodi u prisustvu tetrahlorobenzohinona TCQ pri refluksu toluena.
15. Jedinjenje formule (V) prema zahtevu 1, za korišćenje kao intermedtjernog proizvoda u sintezi agomelatina formule (I), prema zahtevu 1.
16. Upotreba jedinjenja formule (V) prema zahtevu 15, u sintezi agomelatina formule (I), prema zahtevu 1.
17. Jedinjenje formule (VI) prema zahtevu 1, za korišćenje kao intermedijernog proizvoda u sintezi agomelatina formule (I), prema zahtevu 1.
18. Upotreba jedinjenja formule (VI) prema zahtevu 17, u sintezi agomelatina formule (I), prema zahtevu 1.
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR1100024A FR2970000B1 (fr) | 2011-01-05 | 2011-01-05 | Nouveau procede de synthese de l'agomelatine |
| EP12703858.6A EP2661422B9 (fr) | 2011-01-05 | 2012-01-04 | Procédé et intermédiaires de synthèse de l'agomélatine |
| PCT/FR2012/000005 WO2012113999A1 (fr) | 2011-01-05 | 2012-01-04 | Procede et intermediaires de synthese de l ' agomelatine |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RS54753B1 true RS54753B1 (sr) | 2016-10-31 |
| RS54753B9 RS54753B9 (sr) | 2019-09-30 |
Family
ID=44088993
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RS20160320A RS54753B9 (sr) | 2011-01-05 | 2012-01-04 | Postupak i intermedijerni proizvodi za sintezu agomelatina |
Country Status (43)
Families Citing this family (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN103058879B (zh) * | 2012-12-20 | 2015-09-09 | 安徽悦康凯悦制药有限公司 | 阿戈美拉汀的制备方法 |
| CN104803882B (zh) * | 2014-01-26 | 2017-02-01 | 江西同和药业股份有限公司 | 一种化合物及其制备方法和应用 |
| CN107353229B (zh) * | 2017-08-08 | 2019-04-30 | 许昌恒生制药有限公司 | 一种阿戈美拉汀中间体的制备方法 |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2658818B1 (fr) * | 1990-02-27 | 1993-12-31 | Adir Cie | Nouveaux derives a structure naphtalenique, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent. |
| FR2866334B1 (fr) | 2004-02-13 | 2006-05-26 | Servier Lab | Nouveau procede de synthese du (7-methoxy-1-naphtyl) acetonitrile et application a la synthese de l'agomelatine |
| FR2866335B1 (fr) * | 2004-02-13 | 2006-05-26 | Servier Lab | Nouveau procede de synthese de l'agomelatine |
| CN101486665B (zh) | 2009-03-03 | 2013-04-17 | 上海医药工业研究院 | 阿戈美拉汀中间体2-(7-甲氧基-1-萘基)乙酰胺的制备方法 |
-
2011
- 2011-01-05 FR FR1100024A patent/FR2970000B1/fr not_active Expired - Fee Related
- 2011-12-20 JO JOP/2011/0392A patent/JO3200B1/ar active
- 2011-12-30 UY UY0001033845A patent/UY33845A/es unknown
-
2012
- 2012-01-03 SA SA112330134A patent/SA112330134B1/ar unknown
- 2012-01-04 WO PCT/FR2012/000005 patent/WO2012113999A1/fr not_active Ceased
- 2012-01-04 HU HUE12703858A patent/HUE028471T2/en unknown
- 2012-01-04 US US13/977,799 patent/US8853449B2/en not_active Ceased
- 2012-01-04 RS RS20160320A patent/RS54753B9/sr unknown
- 2012-01-04 JP JP2013547894A patent/JP5837616B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2012-01-04 RU RU2013136344/04A patent/RU2550812C2/ru not_active IP Right Cessation
- 2012-01-04 GE GEAP201213180A patent/GEP20156365B/en unknown
- 2012-01-04 HR HRP20160713TT patent/HRP20160713T1/hr unknown
- 2012-01-04 PH PH1/2013/501278A patent/PH12013501278A1/en unknown
- 2012-01-04 US US14/619,284 patent/USRE46218E1/en active Active
- 2012-01-04 AR ARP120100020A patent/AR084780A1/es unknown
- 2012-01-04 ES ES12703858.6T patent/ES2583682T3/es active Active
- 2012-01-04 CU CUP2013000092A patent/CU24289B1/xx unknown
- 2012-01-04 BR BR112013017307A patent/BR112013017307A2/pt not_active IP Right Cessation
- 2012-01-04 SI SI201230629A patent/SI2661422T1/sl unknown
- 2012-01-04 MX MX2013007837A patent/MX2013007837A/es active IP Right Grant
- 2012-01-04 CA CA2823587A patent/CA2823587C/fr active Active
- 2012-01-04 ME MEP-2016-99A patent/ME02408B/me unknown
- 2012-01-04 TW TW101100368A patent/TWI438180B/zh not_active IP Right Cessation
- 2012-01-04 EP EP12703858.6A patent/EP2661422B9/fr active Active
- 2012-01-04 PE PE2013001435A patent/PE20140037A1/es active IP Right Grant
- 2012-01-04 AU AU2012220474A patent/AU2012220474B2/en not_active Ceased
- 2012-01-04 EA EA201300794A patent/EA022077B1/ru unknown
- 2012-01-04 CN CN201280004746.9A patent/CN103313965B/zh not_active Expired - Fee Related
- 2012-01-04 KR KR1020137020469A patent/KR101543432B1/ko not_active Expired - Fee Related
- 2012-01-04 PL PL12703858.6T patent/PL2661422T3/pl unknown
- 2012-01-04 DK DK12703858.6T patent/DK2661422T3/en active
- 2012-01-04 SG SG2013046370A patent/SG191733A1/en unknown
- 2012-01-04 MY MYPI2013701043A patent/MY162977A/en unknown
- 2012-01-04 AP AP2013007022A patent/AP3609A/xx active
- 2012-04-01 UA UAA201309590A patent/UA104122C2/uk unknown
-
2013
- 2013-06-19 CR CR20130301A patent/CR20130301A/es unknown
- 2013-06-25 CL CL2013001882A patent/CL2013001882A1/es unknown
- 2013-06-25 TN TNP2013000274A patent/TN2013000274A1/fr unknown
- 2013-07-01 IL IL227281A patent/IL227281A/en active IP Right Grant
- 2013-07-03 CO CO13156552A patent/CO6731101A2/es unknown
- 2013-07-03 NI NI201300062A patent/NI201300062A/es unknown
- 2013-07-04 ZA ZA2013/05027A patent/ZA201305027B/en unknown
- 2013-07-05 EC ECSP13012735 patent/ECSP13012735A/es unknown
-
2016
- 2016-07-11 CY CY20161100655T patent/CY1117774T1/el unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| AU2011264206B2 (en) | Agomelatine intermediates and preparation method thereof | |
| AU2005200620A1 (en) | New process for the synthesis of (7-methoxy-1-naphthyl)acetonitrile and application in the synthesis of agomelatine | |
| RS54753B1 (sr) | Postupak i intermedijerni proizvodi za sintezu agomelatina | |
| CN1898194B (zh) | 合成烯基酰胺衍生物的新方法 | |
| HK1189571B (en) | Process and intermediates for synthesizing agomelatine | |
| NZ612173B2 (en) | Process and intermediates for synthesizing agomelatine | |
| OA16477A (fr) | Nouveau procédé de synthèse de l'agomélatine. | |
| AU2012204817B2 (en) | Novel process for synthesizing agomelatine | |
| HK1184136B (en) | Agomelatine intermediates and preparation method thereof | |
| HK1184136A (en) | Agomelatine intermediates and preparation method thereof | |
| OA16423A (en) | Agomelatine intermediates and preparation method thereof. | |
| NZ612163B2 (en) | New process for the synthesis of agomelatine |