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ES2583682T3 - Procedimiento e intermedios de síntesis de agomelatina - Google Patents

Procedimiento e intermedios de síntesis de agomelatina Download PDF

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ES2583682T3
ES2583682T3 ES12703858.6T ES12703858T ES2583682T3 ES 2583682 T3 ES2583682 T3 ES 2583682T3 ES 12703858 T ES12703858 T ES 12703858T ES 2583682 T3 ES2583682 T3 ES 2583682T3
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Laboratoires Servier SAS
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Abstract

Procedimiento de síntesis industrial del compuesto de fórmula (I):**Fórmula** caracterizado porque un cianuro de alilo de fórmula (II):**Fórmula** se somete a reacción con un compuesto de fórmula (III) en presencia de un iniciador radicalario:**Fórmula** donde Xa representa un grupo -S-C(S)-OR, siendo R un grupo alquilo(C1- C6) lineal o ramificado, para obtener el compuesto de fórmula (IV):**Fórmula** donde Xa tiene el significado arriba definido, pudiendo aislarse opcionalmente este último compuesto antes de someterlo a una reacción de ciclación en presencia de un iniciador radicalario para obtener el compuesto de fórmula (V):**Fórmula** compuesto de fórmula (V) que opcionalmente también se puede aislar, que se somete a una reacción de reducción/deshidratación para obtener el compuesto de fórmula (VI):**Fórmula** que a continuación se somete a una reacción de aromatización, para obtener el compuesto de fórmula (VII):**Fórmula** que se somete a una reducción con hidrógeno en presencia de níquel de Raney en un medio prótico polar y a una reacción con anhídrido acético para obtener el compuesto de fórmula (I), que se aísla en forma de un sólido.

Description

Descripcion
Procedimiento e intermedios de slntesis de agomelatina
La presente invencion se refiere a un nuevo procedimiento de smtesis industrial 5 de agomelatina o W-[2-(7-metoxi-1-naftil)etil]acetamida, de formula (I):
imagen1
La agomelatina, o W-[2-(7-metoxi-1-naftil)etil]acetamida, tiene propiedades farmacologicas interesantes.
En efecto, presenta la doble particularidad de ser, por una parte, agonista con 10 respecto a los receptores del sistema melatoninergico y, por otra parte, antagonista del receptor 5-HT2C. Estas propiedades le confieren actividad en el sistema nervioso central y mas particularmente en el tratamiento de la depresion mayor, depresiones estacionales, trastornos del sueno, patologfas cardiovasculares, patologfas del sistema digestivo, insomnios y fatigas debidas a 15 desfases horarios, problemas del apetito y obesidad.
La agomelatina, su preparacion y su utilizacion terapeutica se describen en las patentes europeas EP 0 447 285 y EP 1 564 202.
Teniendo en cuenta el interes farmaceutico de este compuesto, era importante poder acceder al mismo con un proceso de smtesis industrial eficiente, facilmente 20 trasladable a la escala industrial, para producir agomelatina con buen rendimiento y una pureza excelente.
La patente EP 0 447 285 describe el acceso a la agomelatina en ocho etapas a partir de 7-metoxi-1-tetralona. En la patente EP 1 564 202, la solicitante ha perfeccionado una nueva vfa de smtesis mucho mas eficiente e industrializable, 25 en solo cuatro etapas, a partir de 7-metoxi-1-tetralona, que permite obtener agomelatina de forma muy reproducible en una forma cristalina bien definida. Sin embargo, actualmente se siguen buscando nuevas vfas de smtesis, en particular a partir de materias primas menos costosas que la 7-metoxi-1-tetralona.
La solicitante ha proseguido sus investigaciones y ha puesto a punto un nuevo procedimiento de smtesis de agomelatina a partir de cianuro de alilo y un derivado de xantato: estas nuevas materias primas tienen la ventaja de ser simples y facilmente accesibles en grandes cantidades y a menor coste. Esta vfa de smtesis 5 se basa en llevar a cabo reacciones radicalarias poco frecuentes y, sin embargo, muy eficaces. La transposicion de estas reacciones a escala industrial en reactores de flujo continuo es prometedora en la medida en que resulta mas facil controlar la propagacion de la reaccion en cadena. Por otro lado, este nuevo procedimiento permite obtener agomelatina de forma reproducible y sin necesidad 10 de una purificacion laboriosa, con una pureza compatible con su utilizacion como principio activo farmaceutico. En efecto, la agomelatina se puede sintetizar de este modo en 6 etapas, durante las cuales solo se afslan dos de sus productos intermedios.
15
Mas espedficamente, la presente invencion se refiere a un procedimiento de smtesis industrial del compuesto de formula (I):
imagen2
caracterizado porque un cianuro de alilo de formula (II):
(10
se somete a reaccion con un compuesto de formula (IN) en presencia de un 20 iniciador radicalario:
imagen3
imagen4
donde Xa representa un grupo -S-C(S)-OR, siendo R un grupo alquilo(C1-C6) lineal o ramificado,
para obtener el compuesto de formula (IV):
imagen5
donde Xa tiene el significado arriba definido,
pudiendo aislarse opcionalmente este ultimo compuesto antes de someterlo a una reaccion de ciclacion en presencia de un iniciador radicalario para formar el 5 compuesto de formula (V):
imagen6
compuesto de formula (V) que opcionalmente tambien se puede aislar,
10
que se somete a una reaccion de reduccion/deshidratacion para obtener el compuesto de formula (VI):
imagen7
que a continuacion se somete a una reaccion de aromatizacion, para obtener el compuesto de formula (VII):
imagen8
que se somete a una reduccion con hidrogeno en presencia de mquel de Raney en un medio protico polar y a una reaccion con anhfdrido acetico, para obtener el compuesto de formula (I), que se afsla en forma de un solido.
En una forma de realizacion preferente de la invencion, el compuesto de formula 5 (VII) se somete a continuacion a una reduccion con hidrogeno en presencia de mquel de Raney en un medio de etanol amoniacal, y despues se salifica con acido clorhfdrico para obtener el compuesto de formula (VIII):
HCI
imagen9
que se somete sucesivamente a la accion de acetato de sodio y despues 10 anhfdrido acetico para obtener el compuesto de formula (I), que se afsla en forma de un solido.
Alternativamente, el compuesto de formula (VII) se puede someter a una reduccion con hidrogeno en presencia de mquel de Raney en un medio que contiene anhfdrido acetico en un medio protico polar, para obtener el compuesto 15 de formula (I), que se afsla en forma de un solido.
En el compuesto de formula (III) preferente, Xa representa un grupo -S-C(S)- OC2H5.
En los procedimientos segun la invencion, la iniciacion de las reacciones radicalarias se realiza por vfa termica. Preferentemente, el medio de reaccion se 20 lleva a una temperatura entre 50°C y 140°C. De forma especialmente preferente, la ciclacion se realiza a una temperatura entre 130 y 135°C.
Los peroxidos son iniciadores radicalarios particularmente adecuados para efectuar la etapa de adicion del compuesto de formula (II) al compuesto de formula (III), o para la ciclacion del compuesto de formula (IV) en el compuesto de 25 formula (V). Como ejemplos se pueden mencionar en particular peroxido de diisobutirilo, peroxineodecanoato de cumilo, peroxineodecanoato de ferc-amilo, peroxidicarbonato de di(2-etilhexilo), peroxineodecanoato de ferc-butilo, peroxidicarbonato de dibutilo, peroxidicarbonato de dicetilo, peroxidicarbonato de dimiristilo, peroxineoheptanoato de ferc-butilo, peroxipivalato de ferc-amilo, 30 peroxido de didecanoflo, peroxi-2-etilhexanoato de ferc-amilo, peroxiisobutirato de
terc-butilo, 1,4-di(terc-butilperoxicarbo)ciclohexano, peroxiacetato de terc-butilo, peroxibenzoato de terc-butilo, peroxido de di-terc-amilo, peroxido de terc-butilo cumilo, peroxido de bis-terc-butilo, peroxido de dicumilo, peroxido de dilauroflo (DLP) o peroxidicarbonato de di(4-terc-butilciclohexilo).
5 Preferentemente, la reaccion se inicia en presencia de peroxido de dilauroflo.
La cantidad de peroxido de dilauroflo utilizada en la ciclicion oscila preferentemente entre 1 y 2,5 equivalentes. En un modo de realizacion preferente de la invencion, el peroxido de dilauroflo se anade de forma fraccionada en el medio.
10 Las reacciones de adicion y/o ciclacion tienen lugar en un disolvente utilizado de forma clasica en la qufmica radicalaria, como 1,2-dicloroetano, diclorometano, benceno, tolueno, trifluorometilbenceno, clorobenceno, hexano, ciclohexano, heptano, octano, acetato de etilo, alcohol terc-butflico y sus mezclas. Preferentemente, en la etapa de adicion del compuesto de formula (II) al 15 compuesto de formula (III) se utiliza acetato de etilo, mientras que la ciclacion del compuesto de formula (IV) en el compuesto de formula (V) se realiza ventajosamente en clorobenceno, acetato de etilo o butirato de etilo. En este ultimo caso, el clorobenceno es particularmente preferente.
La transformacion del compuesto de formula (V) en el compuesto de formula (VI) 20 se realiza ventajosamente en presencia de un acido de Lewis, tal como isopropoxido de aluminio o isopropoxido de samario. Ademas, esta transformacion tiene lugar preferentemente en un alcohol (primario o secundario) y de forma especialmente preferente en isopropanol.
Preferiblemente una vez consumida toda la tetralona (V) al final de la 25 transformacion del compuesto de formula (V) en el compuesto de la formula (VI), se anade a la mezcla una cantidad catalrtica de acido p-toluensulfonico.
La aromatizacion del compuesto (VI) se realiza en presencia de una quinona, preferentemente en presencia de 2,3-dicloro-5,6-diciano-1,4-benzoquinona (DDQ) o de tetraclorobenzoquinona (TCQ). De forma especialmente preferente, la 30 aromatizacion se realiza en presencia de TCQ a reflujo del tolueno.
Los especialistas en la tecnica pueden acceder al compuesto de la formula (II) por reacciones qufmicas clasicas y/o descritas en la literatura.
Este procedimiento es particularmente interesante por las siguientes razones:
- permite obtener el compuesto de formula (I) a escala industrial con buenos rendimientos a partir de una materia prima simple y poco costosa;
- unicamente los intermedios de formulas (VI) y (VII) requieren una etapa de 5 purificacion y aislamiento.
Los compuestos de formulas (V) y (VI) obtenidos segun el procedimiento de la invencion son nuevos y utiles como intermedios de sfntesis de agomelatina.
Los siguientes ejemplos ilustran la invencion, pero no la limitan en forma alguna.
Los intermedios de smtesis se afslan y caracterizan sistematicamente para validar 10 correctamente la vfa de reaccion. No obstante, los procedimientos se pueden optimizar considerablemente limitando el numero de intermedios aislados. De este modo, el ejemplo 2 detallado mas abajo corresponde a la misma vfa de reaccion que la tomada en el ejemplo 1, con la diferencia de que unicamente se afsla (7- metoxi-1,2-dihidro-1 -naftalenil)acetonitrilo y (7-metoxi-1 -naftil)acetonitrilo.
15 Ejemplo 1: W-[2-(7-metoxM-naftil)etil]acetamida
Etapa A: Ditiocarbonato de S-[1-(cianometil)-4-(4-metoxifenil)-4-oxobutil]-O-etilo
Una solucion de cianuro de alilo (4,8 ml, 60,0 mmol) y ditiocarbonato de S-[2-(4- metoxifenil)-2-oxoetil]-O-etilo1 (8,1 g, 30,0 mmol) en acetato de etilo (30 ml) se lleva a reflujo durante 15 minutos bajo atmosfera de nitrogeno. Inicialmente se 20 anade una cantidad de peroxido de dilauroflo (10 mol%) a la solucion bajo reflujo. Al cabo de 1h 30 se introduce tambien otra cantidad de peroxido de dilauroflo (5 mol%). Una vez consumidos por completo los reactivos, la mezcla se enfna a temperatura ambiente y se concentra bajo presion reducida. A continuacion, la mezcla bruta se purifica por cromatografia flash en columna (eter de petroleo - 25 acetato de etilo: 95-5 a 80-20) para obtener el compuesto indicado en el trtulo en forma de un aceite con un rendimiento de un 98%.
1 El ditiocarbonato de S-[2-(4-metoxifenil)-2-oxoetil]-O-etilo se obtiene de acuerdo con el procedimiento descrito en Batanero, B y col., J. Org. Chem. 2001, 66, 320.
1H RMN (5, ppm) 7,93 (m, 2H, CH-4), 6,93 (m, 2H, CH-3), 4,67-4,57 (m,
(CDCl3, 400 MHz) 2H, CH2-13), 3,99 (m, 1H, CH-9), 3,87 (s, 3H, CH3-1),
3,15 (t, 2H, J = 7,3 Hz, CH2-7), 2,95 (dd, 2H, J = 17,0, 6,0
Hz, CH2-IO), 2,41-2,31 (m, 1H, CH2-8), 2,19-2,08 (m, 1H, CH2-8), 1,41 (t, 3H, J = 7,1 Hz, CH3-14).
Etapa B: (7-metoxi-4-oxo- 1,2,3,4-tetrahidro- 1-naftalenil)acetonitrilo
El compuesto de la etapa A, utilizado a continuacion sin purificacion, se redisuelve en clorobenceno (900 ml) y la solucion se lleva a reflujo durante 15 minutos bajo atmosfera de nitrogeno. Despues se anade progresivamente peroxido de 5 dilauroflo a la solucion bajo reflujo (10 mol% cada 10 minutos). Al final de la reaccion, la mezcla se enfffa a temperatura ambiente y se concentra bajo presion reducida. Luego se anade acetonitrilo para provocar la precipitacion de una gran parte de los derivados del peroxido de dilauroflo. A continuacion, la mezcla se filtra, se concentra bajo presion reducida y se purifica por cromatograffa flash en 10 columna (eter de petroleo - acetato de etilo: 60-40) para obtener el compuesto indicado en el fftulo en forma de un solido con un rendimiento de un 40%.
HRMS (EI, m/z) Calculado para C13H13NO2: 215,0946; Hallado: 215,0946.
Etapa C: (7-metoxi-1,2-dihidro-1-naftalenil)acetonitrilo
A una solucion del compuesto obtenido en la etapa B (680 mg, 3,15 mmol) en 15 isopropanol (15 ml) a temperatura ambiente se anade isopropoxido de aluminio (2,05 g, 10,0 mmol). La mezcla de reaccion se lleva a reflujo. Una vez consumidos por completo los reactivos, se anaden cristales de acido p-toluensulfonico monohidratado y en la parte superior del matraz se instala un aparato Dean-Stark. La mezcla se lleva de nuevo a reflujo durante 1 hora, a lo largo de la cual el 20 isopropanol se sustituye progresivamente por tolueno con ayuda del aparato de Dean-Stark. A continuacion, se anade una solucion de HCl 1N y las fases resultantes se separan. La fase acuosa se extrae con acetato de etilo, mientras que las fases organicas se lavan con una disolucion saturada de NaHCO3, con una disolucion saturada de NaCl, despues se secan sobre MgSO4, se filtran y se 25 concentran bajo presion reducida. El residuo se purifica por cromatograffa en columna (eter de petroleo - acetato de etilo: 80-20) para obtener el producto indicado en el fftulo en forma de un aceite con un rendimiento de un 85%.
HRMS (EI, m/z) Calculado para C13H13NO: 199,0997; Hallado: 199,1001.
Etapa D: (7-metoxi-1-naftil)acetonitrilo
30 Metodo A:
A una solucion del compuesto obtenido en la etapa C (1,0 g, 5,0 mmol) en diclorometano (50 ml) a temperatura ambiente se le anade DDQ (1,4 g, 6,0 mmol). La mezcla de reaccion se agita durante 2 dfas, despues se lava con una disolucion saturada de NaHCO3. La fase acuosa se extrae con acetato de etilo, 5 mientras que la fase organica se lava con una disolucion saturada de NaCl, se seca sobre MgSO4, se filtra y se concentra bajo presion reducida. El residuo se purifica por cromatograffa en columna (eter de petroleo - acetato de etilo: 80-20) para obtener el producto indicado en el fftulo en forma de un solido con un rendimiento de un 55%.
10 Metodo B:
A una solucion de TCQ (615 mg, 2,5 mmol) en tolueno (1,5 ml) calentada a 80°C se le anade el compuesto obtenido en la etapa C (472 mg, 2,3 mmol) disuelto en tolueno (3,5 ml). A continuacion, la mezcla se lleva a reflujo durante 2,5 horas, despues se diluye en agua y se extrae con eter de petroleo. La fase organica se 15 lava con una disolucion de NaOH (30% en peso) y con agua, despues se seca sobre MgSO4, se filtra y se concentra bajo presion reducida. El residuo se purifica por cromatograffa en columna (eter de petroleo - acetato de etilo: 80-20) para obtener el producto indicado en el fftulo en forma de un solido con un rendimiento de un 61%.
20 HRMS (EI, m/z) Calculado para C13H11NO: 197,0841; Hallado: 197,0838.
Etapa E: N-[2-(7-metoxi-1-naftil)etil]acetamida
La reaccion se realiza en una carga mas grande con el fin de optimizar el rendimiento obtenido:
En un reactor de 8 litros se introducen 136 g de mquel de Raney, 2,06 l de etanol 25 y 0,23 l de agua. Despues se anade lentamente el compuesto obtenido en la etapa D (0,8 kg) en solucion en anhfdrido acetico (2,4 l), bajo agitacion a 70°C y bajo 30 bares de hidrogeno. Al finalizar la adicion, el medio de reaccion se agita durante 1 hora bajo hidrogeno a 30 bar, despues se descomprime el reactor y los jugos se filtran. Despues de concentrar el medio, el residuo se cristaliza en una 30 mezcla etanol/agua 35/65 para obtener el producto indicado en el fftulo con un rendimiento de un 89% y una pureza qufmica superior al 99%.
Punto de fusion: 108°C
Ejemplo 2: N-[2-(7-metoxM-naftil)etM]acetamida
Etapa A: (7-metoxi-1,2-dihidro-1-naftalenil)acetonitrilo
Una solucion de cianuro de alilo (6,75 ml, 84,0 mmol) y ditiocarbonato de S-[2-(4- metoxifenil)-2-oxoetil]-0-etilo1 (11,3 g, 42,0 mmol) en acetato de etilo (45 ml) se lleva a reflujo durante 15 minutos bajo atmosfera de nitrogeno. Inicialmente se 5 anade una cantidad de peroxido de dilauroflo (10% en moles) a la solucion a reflujo. Al cabo de 1h 30, se anade tambien otra cantidad de peroxido de dilauroflo (5 mol%). Una vez consumidos por completo los reactivos, la mezcla se enfna a temperatura ambiente y se concentra bajo presion reducida. La mezcla bruta se redisuelve en clorobenceno (640 ml) y la solucion se lleva a reflujo durante 15 10 minutos bajo atmosfera de nitrogeno. Despues se anade progresivamente peroxido de dilauroflo a la solucion a reflujo (10 mol% cada 10 minutos). Al finalizar la reaccion, la mezcla se enfna a temperatura ambiente y se concentra bajo presion reducida. Luego se anade acetonitrilo para provocar la precipitacion de una gran parte de los derivados del peroxido de dilauroflo. A continuacion, la 15 mezcla se filtra y se concentra bajo presion reducida. La fraccion de aceite bruto asf obtenida se redisuelve en isopropanol (100 ml) a temperatura ambiente en presencia de isopropoxido de aluminio (13,6 g, 66,6 mmol). La mezcla de reaccion se lleva a reflujo. Una vez consumidos por completo los reactivos, se anaden cristales de acido p-toluensulfonico monohidratado y en la parte superior del 20 matraz se instala un aparato Dean-Stark. La mezcla se lleva de nuevo a reflujo durante 2 horas, a lo largo de las cuales el isopropanol se sustituye progresivamente por tolueno con ayuda del aparato Dean-Stark. A continuacion, se anade una solucion de HCl 1N y las fases resultantes se separan. La fase acuosa se extrae con acetato de etilo, mientras que las fases organicas se lavan 25 con una disolucion saturada de NaHCO3, con una disolucion saturada de NaCl, despues se secan sobre MgSO4, se filtran y se concentran bajo presion reducida. El residuo se purifica por cromatografia en columna (eter de petroleo - acetato de etilo: 80-20) para obtener el producto indicado en el trtulo en forma de un aceite con un rendimiento de un 24%.
30 HRMS (EI, m/z) Calculado para C13H13NO: 199,0997; Hallado: 199,1001.
Etapa B: (7-metoxi-1-naftil)acetonitrilo
Se procede de forma analoga a la etapa D del Ejemplo 1.
Etapa C: N-[2-(7-metoxi-1-naftil)etil]acetamida
Se procede de forma analoga a la etapa E del Ejemplo 1.
-10 -

Claims (15)

1.
5
10
15
Reivindicaciones
Procedimiento de smtesis industrial del compuesto de formula (I):
imagen1
caracterizado porque un cianuro de alilo de formula (II):
imagen2
se somete a reaccion con un compuesto de formula (III) en presencia de un iniciador radicalario:
imagen3
donde Xa representa un grupo -S-C(S)-OR, siendo R un grupo alquilo(C1- C6) lineal o ramificado,
para obtener el compuesto de formula (IV):
imagen4
donde Xa tiene el significado arriba definido,
pudiendo aislarse opcionalmente este ultimo compuesto antes de someterlo a una reaccion de ciclacion en presencia de un iniciador radicalario para obtener el compuesto de formula (V):
5
10
2.
15
imagen5
compuesto de formula (V) que opcionalmente tambien se puede aislar,
que se somete a una reaccion de reduccion/deshidratacion para obtener el compuesto de formula (VI):
imagen6
que a continuacion se somete a una reaccion de aromatizacion, para obtener el compuesto de formula (VII):
imagen7
que se somete a una reduccion con hidrogeno en presencia de mquel de Raney en un medio protico polar y a una reaccion con anhfdrido acetico para obtener el compuesto de formula (I), que se afsla en forma de un solido.
Procedimiento de smtesis del compuesto de la formula (I) segun la reivindicacion 1, caracterizado porque el compuesto de formula (VII) se somete a continuacion a una reduccion con hidrogeno en presencia de mquel de Raney en un medio de etanol amoniacal y despues se salifica con acido clorhfdrico para obtener el compuesto de formula (VIII):
imagen8
que se somete sucesivamente a la accion de acetato de sodio y despues anhfdrido acetico para obtener el compuesto de formula (I), que se afsla en forma de un solido.
5 3. Procedimiento de smtesis del compuesto de la formula (I) segun la
reivindicacion 1, caracterizado porque el compuesto de formula (VII) se somete a una reduccion con hidrogeno en presencia de mquel de Raney en un medio que contiene anhfdrido acetico en un medio protico polar, para obtener el compuesto de formula (I), que se afsla en forma de un solido.
10 4. Procedimiento de smtesis del compuesto de formula (I) segun la
reivindicacion 1, caracterizado porque el grupo Xa = -S-C(S)-OC2H5.
5. Procedimiento de smtesis del compuesto de formula (I) segun la reivindicacion 1, caracterizado porque las reacciones radicalarias se inician por vfa termica a una temperatura entre 50°C y 140°C.
15 6. Procedimiento de smtesis del compuesto de formula (I) segun la
reivindicacion 1, caracterizado porque la ciclacion del compuesto de formula (IV) se realiza a una temperatura entre 130 y 135°C.
7. Procedimiento de smtesis del compuesto de formula (I) segun la
reivindicacion 1, caracterizado porque la etapa de adicion del compuesto
20 de formula (II) al compuesto de formula (III) y la etapa de ciclacion del
compuesto de formula (IV) se inician en presencia de peroxido de dilauroflo.
8. Procedimiento de smtesis del compuesto de formula (I) segun la
reivindicacion 1, caracterizado porque la etapa de adicion del compuesto
25 de formula (II) al compuesto de formula (III) tiene lugar en clorobenceno.
9. Procedimiento de smtesis del compuesto de formula (I) segun la
reivindicacion 1, caracterizado porque la etapa de ciclacion del aducto de formula (IV) en el compuesto de formula (V) tiene lugar en acetato de etilo.
5
10
15
20
25
10. Procedimiento de smtesis segun la reivindicacion 1, caracterizado porque la transformacion del compuesto de formula (V) en el compuesto de formula (VI) se realiza en presencia de isopropoxido de aluminio.
11. Procedimiento de smtesis segun la reivindicacion 1, caracterizado porque la transformacion del compuesto de formula (V) en el compuesto de formula (VI) se realiza en isopropanol.
12. Procedimiento de smtesis segun la reivindicacion 1, caracterizado porque a la mezcla resultante de la transformacion del compuesto de formula (V) en el compuesto de formula (VI) se anade una cantidad catalrtica de acido p- toluensulfonico.
13. Procedimiento de smtesis segun la reivindicacion 1, caracterizado porque la aromatizacion del compuesto de formula (VI) se realiza en presencia de una quinona.
14. Procedimiento de smtesis segun la reivindicacion 1, caracterizado porque la aromatizacion del compuesto de formula (VI) se realiza en presencia de tetraclorobenzoquinona TCQ a reflujo de tolueno.
15. Compuesto de formula (V) segun la reivindicacion 1, util como intermedio de smtesis de la agomelatina de formula (I) segun la reivindicacion 1.
16. Utilizacion del compuesto de formula (V) segun la reivindicacion 15 en la smtesis de la agomelatina de formula (I) segun la reivindicacion 1.
17. Compuesto de la formula (VI) segun la reivindicacion 1, util como intermedio de smtesis de la agomelatina de formula (I) segun la reivindicacion 1.
18. Utilizacion del compuesto de la formula (VI) segun la reivindicacion 17 en la smtesis de la agomelatina de formula (I) segun la reivindicacion 1.
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