RS51232B - Novi postupak sinteze derivata 1,3,4,5-tetrahidro-2h-3benzazepin-2-on-a i primena u sintezi ivabradina i njegovih adicionih soli sa farmaceutski prihvatljivom kiselinom - Google Patents
Novi postupak sinteze derivata 1,3,4,5-tetrahidro-2h-3benzazepin-2-on-a i primena u sintezi ivabradina i njegovih adicionih soli sa farmaceutski prihvatljivom kiselinomInfo
- Publication number
- RS51232B RS51232B RSP-2010/0006A RSP20100006A RS51232B RS 51232 B RS51232 B RS 51232B RS P20100006 A RSP20100006 A RS P20100006A RS 51232 B RS51232 B RS 51232B
- Authority
- RS
- Serbia
- Prior art keywords
- formula
- synthesis
- compound
- ivabradine
- synthesis method
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D223/00—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D223/14—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D223/16—Benzazepines; Hydrogenated benzazepines
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/06—Antiarrhythmics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
- C07D405/06—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
- Other In-Based Heterocyclic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Abstract
Postupak za sintezu jedinjenja formule (I):u kojoj R1 i R2, isti ili različiti, svaki predstavlja linearnu ili razgranatu alkoksi(C1-C8)grupu ili obrazuju, zajedno sa ugljenikovim atomom koji ih nosi, 1,3-dioksanski, 1,3-dioksolanski ili 1,3-dioksepanski prsten, naznačen time što se jedinjenje formule (VI):u kojoj su R1 i R2, kao što su prethodno definisani, podvrgava reakciji katalitičke hidrogenacije, u ne-kiselom rastvaraču, zatim se reakciona mešavina filtrira da bi se dobilo jedinjenje formule (I).Prijava sadrži još 8 patentnih zahteva.
Description
Ovaj pronalazak se odnosi na postupak sinteze derivata 1,3,4,5-tetrahidro-2/-/-3-benzazepin-2-ona i na njihovu primenu u sintezi ivabradina, kao i na njegove adicione soli sa farmaceutski prihvatljivom kiselinom.
Preciznije, ovaj se pronalazak odnosi na postupak sinteze jedinjenja formule
(I):
u kojoj Pmi R2, isti ili različiti, svaki predstavlja linearnu ili razgranatu alkoksi(C1-C8)grupu ili obrazuju, zajedno sa ugljenikovim atomom koji ih nosi, 1,3-dioksanski, 1,3-dioksolanski ili 1,3-dioksepanski prsten.
Jedinjenja formule (I) dobijena u skladu sa postupkom pronalaska se koriste u sintezi ivabradina formule (II):
ili 3-{3-[{[(7S)-3,4-dimetoksibiciklo[4.2.0]okta-1,3,5-trien-7-il]metil}(metil)amino]propil}-7,8-dimetoksi-1,3,4,5-tetrahidro-2H-3-benzazepin-2-on,
njegovih adicionih soli sa farmaceutski prihvatljivom kiselinom i njegovih hidrata.
Ivabradin, kao i njegove adicione soli sa farmaceutski prihvatljivom kiselinom i, naročito njegov hidrohlorid, poseduju veoma korisna farmakološka i terapeutska svojstva, pre svega bradikardijačna svojstva, koja ova jedinjenja čine upotrebljivim u tretmanu ili prevenciji raznih kliničkih stanja ishemije miokarda, kao što su angina pektoris, infarkt miokarda i pridruženi poremećaji ritma, kao i različitih patologija koje obuhvataju poremećaje ritma, pre svega supra-ventrikularne.
Proizvodnja i korišćenje u terapiji ivabradina i njegovih adicionih soli sa farmaceutski prihvatljivom kiselinom i, naročito njegovog hidrohlorida, opisani su u evropskom patentu EP 0534859.
Ovaj patent opisuje sintezu ivabradin hidrohlorida reakcijom jedinjenja formule (III):
sa jedinjenjem formule (IV): da bi se dobilo jedinjenje formule (V):
od koga se katalitičkom hidrogenacijom dobija ivabradin, koji se onda transformiše u svoj hidrohlorid.
Ovaj postupak ima nepogodnost da ne proizvodi ivabradin hidrohlorid osim sa jednim veoma slabim prinosom, manjim od 17% u 3 etape zajedno.
Ovaj veoma slab prinos je delimično posledica osrednjeg prinosa u etapi katalitičke hidrogenacije funkcije 1,3-dihidro-2H-3-benzazepin-2-ona jedinjenja formule (V) u odgovarajući 1,3,4,5-tetrahidro-2H-3-benzazepin-2-on.
Naime, u korišćenim uslovima (hidrogenacija katalizovana paladijum hidroksidom od 10%, na temperaturi sredine, u glacijalnoj sirćetnoj kiselini), prinos takve reakcije redukcije je samo do 40%.
Dakle, računajući farmaceutsku korist od ivabradina i njegovih soli, imperativ je moći pristupiti dobijanju 1,3,4,5-tetrahidro-2H-3-benzazepin-2-ona formule (I) putem izvođenja industrijskim postupkom i pre svega sa jednim dobrim prinosom.
U pogledu osrednjeg prinosa koji je opisan u EP 0534859 zbog redukcije funkcije 1,3-dihidro-2/-/-3-benzazepin-2-ona, ne čini se da katalitička hidrogenacija može vratiti takvu raspodelu naboja.
Zahtevalac je, međutim našao da na iznenađujući način, izbor specifičnih reakcionih uslova, posebno rastvarača, omogućava pristupanje izvođenju 1,3,4,5-tetra-hidro-2H-3-benzazepin-2-ona formule (I) putem katalitičke hidrogenacije odgovarajućeg 1,3-dihidro-2H-3-benzazepin-2-ona sa jednim vrlo dobrim prinosom.
Preciznije, ovaj pronalazak se odnosi na postupak sinteze jedinjenja formule
(I):
u kojojRii R2, isti ili različiti, svaki predstavlja linearnu ili razgranatu alkoksi(C-|-C8)grupu ili obrazuju, zajedno sa ugljenikovim atomom koji ih nosi, 1,3-dioksanski, 1,3-dioksolanski ili 1,3-dioksepanski prsten,
koji je naznačen time što se jedinjenje formule (VI):
u kojoj su Fmi R2, kao što su prethodno definisani,
podvrgava reakciji katalitičke hidrogenacije,
u ne-kiselom rastvaraču,
zatim se reakciona mešavina filtrira
da bi se dobilo jedinjenje formule (I).
Među ne-kiselim rastvaračima koji se mogu koristiti za postupak pronalaska, mogu se navesti na način koji ne ograničava: acetati, alkoholi, prednost imaju etanol, metanol ili izopropanol, tetrahidrofuran, toluen, dihlorometan i ksilen.
Među katalizatorima koji se mogu koristiti za postupak pronalaska, mogu se navesti na način koji ne ograničava: paladijum, platina, nikl, rutenijum, rodijum, kao i njihovi derivati, pre svega njihovi oblici na potporama ili njihove forme oksida. Katalizator koji ima prednost je paladijum na ugljenu.
Temperatura reakcije hidrogenacije jedinjenja formule (VI) je poželjno između 20 i 100°C, bolje između 40°C i 80°C, još bolje između 45 i 65°C.
Pritisak vodonika tokom reakcije hidrogenacije jedinjenja formule (VI) je poželjno između 1 i 220 bara, poželjnije između 1 i 100 bara, a još bolje između 1 i 30 bara.
Tokom postupka koji je u skladu sa pronalaskom, jedinjenja formule (VI) koja se poželjno koriste su jedinjenja formule (Via), poseban slučaj jedinjenja formule (VI) u kojima R- i i R2formiraju, zajedno sa atomom ugljenika koji ih nosi 1,3-dioksanski, 1,3-dioksolanski ili 1,3-dioksepanski prsten.
Jedinjenja formule (I) su proizvodi koji su korisni kao sintetski intermedijeri u hemijskoj ili farmaceutskoj industriji, pre svega u sintezi ivabradina i njegovih adicionih soli sa farmaceutski prihvatljivom kiselinom.
Primera radi, uklanjanje zaštite diacetala u formuli (I) proizvodi aldehid formule (VII):
koji se stavlja u reakciju sa (7S)-3,4-dimetoksibiciklo[4.2.0]okta-1,3,5-trien-7-il]-N-metilmetanaminom u uslovima reduktivne aminacije kako bi se dobio ivabradin.
Poželjna jedinjenja formule (I) su ona u kojima Rti R2formiraju, zajedno sa atomom ugljenika koji ih nosi 1,3-dioksanski, 1,3-dioksolanski ili 1,3-dioksepanski prsten.
Primeri u nastavku ilustruju pronalazak.
PRIMER :3-[2-(1,3-dioksolan-2-il)-etil]-7,8-dimetoksi-1,3,4,5-tetrahidro-2H-3-
benzazepin-2-on
U hidrogenator se stavi : 3-[2-(1,3-dioksolan-2-il)-etil]-7,8-dimetoksi-1,3-dihidro-2H-3-benzazepin-2-on 100 g, izopropanol 500 ml i Pd/C 10 g. Pročisti se azotom zatim, vodonikom, greje na 60°C i onda se na toj temperaturi propušta vodonik pod pritiskom od 1 bara u toku 4 h.
Na kraju se na 60°C filtrira reakciona smeša kako bi se uklonio katalizator.
Ispira se 2 x sa po 50 ml izopropanola.
Ohladi se do 50°C i doda 200 ml terc-butil metil etra (MTBE).
Ohladi se do 20°C zatim rashladi na 5°C u toku 1 hOO.
Dobijeni kristali se filtriraju na 5°C. Suši se do konstantne težine.
Očekivani proizvod se dobija sa prinosom od 88% i nadmoćnom hemijskom čistoćom od 98%.
Claims (9)
1. Postupak za sintezu jedinjenja formule (I):
u kojoj Rii R2, isti ili različiti, svaki predstavlja linearnu ili razgranatu alkoksi(d-C8)grupu ili obrazuju, zajedno sa ugljenikovim atomom koji ih nosi, 1,3-dioksanski, 1,3-dioksolanski ili 1,3-dioksepanski prsten,
naznačen timeštose jedinjenje formule (VI):
u kojoj su Rii R2, kao što su prethodno definisani,
podvrgava reakciji katalitičke hidrogenacije,
u ne-kiselom rastvaraču,
zatim se reakciona mešavina filtrira
da bi se dobilo jedinjenje formule (I).
2. Postupak sinteze, kao u patentnom zahtevu 1, naznačen time što je katalizator u reakciji hidrogenacije jedinjenja formule (VI) paladijum na ugljenu.
3. Postupak sinteze, kao u ma kom od patentnih zahteva 1 ili 2, naznačen time što je pritisak vodonika tokom reakcije hidrogenacije jedinjenja formule (VI) između 1 i 220 bara.
4. Postupak sinteze, kao u ma kom od patentnih zahteva 1 do 3, naznačen time što se reakcija hidrogenacije jedinjenja formule (VI) izvodi u alkoholnom rastvaraču.
5. Postupak sinteze, kao u patentnom zahtevu 4, naznačen time što je alkoholni rastvarač etanol, metanol ili izopropanol.
6. Postupak sinteze, kao u ma kom od patentnih zahteva1 do 5, naznačentimešto jetemperatura između 20 i 100°C.
7. Postupak sinteze, kao u patentnom zahtevu 6, naznačentime štoje temperatura između 40 i 80°C.
8. Postupak sinteze, kao u ma kom od patentnih zahteva1 do 7, naznačen time štokoristi kao polazni materijal jedinjenje formule (Via), poseban slučaj jedinjenja formule (VI), u kome Pmi R2obrazuju zajedno sa atomom ugljenika koji ih nosi 1,3-dioksanski, 1,3-dioksolanski ili 1,3-dioksepanski prsten.
9. Postupak za sintezu ivabradina, njegovih farmaceutski prihvatljivih soli i njegovih hidrata, u kome se jedinjenje formule (VI) transformiše u intermedijer formule (I) sledeći postupak kao u patentnom zahtevu 1, a zatim se intermedijer formule (I) transformiše u ivabradin.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR0403828A FR2868775B1 (fr) | 2004-04-13 | 2004-04-13 | Nouveau procede de synthese de derives de la 1,3,4,5- tetrahydro-2h-3-benzazepin-2-one, et application a la synthese de l'ivabradine et de ses sels d'addition a un acide pharmaceutiquement acceptable |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RS51232B true RS51232B (sr) | 2010-12-31 |
Family
ID=34941961
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RSP-2010/0006A RS51232B (sr) | 2004-04-13 | 2005-02-21 | Novi postupak sinteze derivata 1,3,4,5-tetrahidro-2h-3benzazepin-2-on-a i primena u sintezi ivabradina i njegovih adicionih soli sa farmaceutski prihvatljivom kiselinom |
Country Status (32)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US7064200B2 (sr) |
| EP (1) | EP1614687B1 (sr) |
| JP (2) | JP4515933B2 (sr) |
| KR (1) | KR100636499B1 (sr) |
| CN (1) | CN100348585C (sr) |
| AR (1) | AR047707A1 (sr) |
| AT (1) | ATE448221T1 (sr) |
| AU (1) | AU2005200884B2 (sr) |
| BR (1) | BRPI0500590B8 (sr) |
| CA (1) | CA2496712C (sr) |
| CY (1) | CY1109740T1 (sr) |
| DE (1) | DE602005017541D1 (sr) |
| DK (1) | DK1614687T3 (sr) |
| EA (1) | EA007743B1 (sr) |
| EG (1) | EG25619A (sr) |
| ES (1) | ES2336461T3 (sr) |
| FR (1) | FR2868775B1 (sr) |
| GE (1) | GEP20074136B (sr) |
| HR (1) | HRP20100024T1 (sr) |
| MA (1) | MA27598A1 (sr) |
| MX (1) | MXPA05003696A (sr) |
| MY (1) | MY140904A (sr) |
| NO (1) | NO329861B1 (sr) |
| NZ (1) | NZ538328A (sr) |
| PL (1) | PL1614687T3 (sr) |
| PT (1) | PT1614687E (sr) |
| RS (1) | RS51232B (sr) |
| SG (1) | SG116574A1 (sr) |
| SI (1) | SI1614687T1 (sr) |
| UA (1) | UA81773C2 (sr) |
| WO (1) | WO2005111027A1 (sr) |
| ZA (1) | ZA200501468B (sr) |
Families Citing this family (12)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2868777B1 (fr) * | 2004-04-13 | 2006-05-26 | Servier Lab | Nouveau procede de synthese de l'ivabradine et de ses sels d'addition a un acide pharmaceutiquement acceptable |
| FR2868775B1 (fr) * | 2004-04-13 | 2008-04-11 | Servier Lab | Nouveau procede de synthese de derives de la 1,3,4,5- tetrahydro-2h-3-benzazepin-2-one, et application a la synthese de l'ivabradine et de ses sels d'addition a un acide pharmaceutiquement acceptable |
| GT200500185A (es) * | 2004-08-09 | 2006-04-10 | Moduladores del receptor de progesterona que comprenden derivados de pirrol-oxindol y sus usos | |
| EP2162438A4 (en) | 2007-05-30 | 2011-07-06 | Ind Swift Lab Ltd | PROCESS FOR THE PREPARATION OF IVABRADINE HYDROCHLORIDE AND CORRESPONDING POLYMORPHIDE |
| CN102264689B (zh) | 2008-12-22 | 2014-12-31 | 新梅斯托克尔卡公司 | 制备伊伐布雷定的方法 |
| FR2940287B1 (fr) * | 2008-12-24 | 2010-12-24 | Servier Lab | Nouveau procede de synthese de l'ivabradine et de ses sels d'addition a un acide pharmaceutiquement acceptable. |
| SI23290A (sl) | 2010-02-12 | 2011-08-31 | Krka D.D., Novo Mesto | Nove oblike ivabradin hidroklorida |
| FR2956401B1 (fr) * | 2010-02-17 | 2012-02-03 | Servier Lab | Nouveau procede de synthese de l'ivabradine et de ses sels d'addition a un acide pharmaceutiquement acceptable |
| FR2971507B1 (fr) * | 2011-02-14 | 2013-01-18 | Servier Lab | Nouveau procede de synthese de l'ivabradine et de ses sels d'addition a un acide pharmaceutiquement acceptable |
| FR2984320B1 (fr) * | 2011-12-20 | 2013-11-29 | Servier Lab | Nouveau procede de synthese de l'ivabradine et de ses sels d'addition a un acide pharmaceutiquement acceptable |
| FR2993561B1 (fr) * | 2012-07-17 | 2014-10-31 | Servier Lab | Procede de synthese enzymatique de la (7s)-1-(3,4-dimethoxy bicyclo[4.2.0]octa-1,3,5-triene 7-yl) n-methyl methanamine, et application a la synthese de l'ivabradine et de ses sels |
| FR3003859B1 (fr) * | 2013-03-26 | 2015-03-13 | Servier Lab | "procede de synthese de derives de la 7,8-dimethoxy-1,3-dihydro-2h-3-benzazepin-2-one et application a la synthese de l'ivabradine" |
Family Cites Families (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE3119874A1 (de) * | 1981-05-19 | 1982-12-09 | Dr. Karl Thomae Gmbh, 7950 Biberach | "benzazepinderivate, ihre herstellung und ihre verwendung als arzneimittel" |
| DE3418270A1 (de) * | 1984-05-17 | 1985-11-21 | Dr. Karl Thomae Gmbh, 7950 Biberach | Neue aminotetralinderivate, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und verfahren zu ihrer herstellung |
| DE3519735A1 (de) * | 1985-06-01 | 1986-12-04 | Dr. Karl Thomae Gmbh, 7950 Biberach | Neue heteroaromatische aminderivate, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und verfahren zu ihrer herstellung |
| EP0204349A3 (de) * | 1985-06-01 | 1990-01-03 | Dr. Karl Thomae GmbH | Neue heteroaromatische Aminderivate, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und Verfahren zu ihrer Herstellung |
| FR2681862B1 (fr) * | 1991-09-27 | 1993-11-12 | Adir Cie | Nouvelles (benzocycloalkyl)alkylamines, leur procede de preparation, et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent. |
| FR2868777B1 (fr) * | 2004-04-13 | 2006-05-26 | Servier Lab | Nouveau procede de synthese de l'ivabradine et de ses sels d'addition a un acide pharmaceutiquement acceptable |
| FR2868775B1 (fr) * | 2004-04-13 | 2008-04-11 | Servier Lab | Nouveau procede de synthese de derives de la 1,3,4,5- tetrahydro-2h-3-benzazepin-2-one, et application a la synthese de l'ivabradine et de ses sels d'addition a un acide pharmaceutiquement acceptable |
-
2004
- 2004-04-13 FR FR0403828A patent/FR2868775B1/fr not_active Expired - Fee Related
-
2005
- 2005-02-07 CA CA2496712A patent/CA2496712C/fr not_active Expired - Lifetime
- 2005-02-15 SG SG200500770A patent/SG116574A1/en unknown
- 2005-02-17 US US11/060,043 patent/US7064200B2/en not_active Expired - Lifetime
- 2005-02-18 GE GEAP8647A patent/GEP20074136B/en unknown
- 2005-02-18 MY MYPI20050621A patent/MY140904A/en unknown
- 2005-02-18 UA UAA200501524A patent/UA81773C2/uk unknown
- 2005-02-18 AU AU2005200884A patent/AU2005200884B2/en not_active Expired
- 2005-02-18 MA MA28112A patent/MA27598A1/fr unknown
- 2005-02-18 AR ARP050100586A patent/AR047707A1/es active IP Right Grant
- 2005-02-18 NZ NZ538328A patent/NZ538328A/en not_active IP Right Cessation
- 2005-02-18 CN CNB2005100542167A patent/CN100348585C/zh not_active Expired - Lifetime
- 2005-02-18 BR BRPI0500590A patent/BRPI0500590B8/pt not_active IP Right Cessation
- 2005-02-18 NO NO20050888A patent/NO329861B1/no unknown
- 2005-02-18 JP JP2005041810A patent/JP4515933B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 2005-02-18 ZA ZA2005/01468A patent/ZA200501468B/en unknown
- 2005-02-19 KR KR1020050013860A patent/KR100636499B1/ko not_active Expired - Lifetime
- 2005-02-19 EG EG2005020086A patent/EG25619A/xx active
- 2005-02-21 RS RSP-2010/0006A patent/RS51232B/sr unknown
- 2005-02-21 EA EA200500240A patent/EA007743B1/ru unknown
- 2005-02-21 DE DE602005017541T patent/DE602005017541D1/de not_active Expired - Lifetime
- 2005-02-21 SI SI200530864T patent/SI1614687T1/sl unknown
- 2005-02-21 AT AT05290383T patent/ATE448221T1/de active
- 2005-02-21 PT PT05290383T patent/PT1614687E/pt unknown
- 2005-02-21 ES ES05290383T patent/ES2336461T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2005-02-21 PL PL05290383T patent/PL1614687T3/pl unknown
- 2005-02-21 DK DK05290383.8T patent/DK1614687T3/da active
- 2005-02-21 WO PCT/FR2005/000396 patent/WO2005111027A1/fr not_active Ceased
- 2005-02-21 EP EP05290383A patent/EP1614687B1/fr not_active Expired - Lifetime
- 2005-04-07 MX MXPA05003696A patent/MXPA05003696A/es active IP Right Grant
-
2009
- 2009-09-25 JP JP2009220529A patent/JP5277130B2/ja not_active Expired - Lifetime
-
2010
- 2010-01-13 HR HR20100024T patent/HRP20100024T1/hr unknown
- 2010-01-19 CY CY20101100053T patent/CY1109740T1/el unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP5277130B2 (ja) | １，３，４，５−テトラヒドロ−２ｈ−３−ベンゾアゼピン−２−オン化合物の新規な合成方法、並びにイバブラジン及び薬学的に許容され得る酸とのその付加塩の合成への適用 | |
| AU2009245875B2 (en) | New process for the synthesis of ivabradine and addition salts thereof with a pharmaceutically acceptable acid | |
| AU2010210054A1 (en) | Novel method for the synthesis of ivabradine and the pharmaceutically acceptable acid addition salts thereof | |
| AU2010297176B2 (en) | Novel method for synthesizing ivabradine and the addition salts thereof with a pharmaceutically acceptable acid | |
| EP2487158B1 (fr) | Nouveau procédé de synthèse de l'ivabradine et de ses sels d'addition à un acide pharmaceutiquement acceptable | |
| JP5531084B2 (ja) | イバブラジン及びその薬学的に許容され得る酸との付加塩の新規な合成方法 | |
| HK1079777B (en) | Process for the synthesis of 1,3,4,5-tetrahydro-2h-3-benzazepin-2-one compounds, and application thereof | |
| HK1174616B (en) | Process for the synthesis of ivabradine and addition salts thereof with a pharmaceutically acceptable acid |