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KR20060042117A - 1,3,4,5-테트라히드로-2ｈ-3-벤즈아제핀-2-온 화합물의 합성 방법, 및 이바브라딘 및 이의 약제학적으로 허용되는 산과의 부가염의 합성에서의 용도 - Google Patents

1,3,4,5-테트라히드로-2ｈ-3-벤즈아제핀-2-온 화합물의 합성 방법, 및 이바브라딘 및 이의 약제학적으로 허용되는 산과의 부가염의 합성에서의 용도 Download PDF

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KR20060042117A
KR20060042117A KR1020050013860A KR20050013860A KR20060042117A KR 20060042117 A KR20060042117 A KR 20060042117A KR 1020050013860 A KR1020050013860 A KR 1020050013860A KR 20050013860 A KR20050013860 A KR 20050013860A KR 20060042117 A KR20060042117 A KR 20060042117A
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Abstract

본 발명은 화학식(Ⅰ)의 화합물의 합성 방법 및 이바브라딘, 이의 약제학적으로 허용되는 산과의 부가염 및 이의 수화물의 합성에서의 용도에 관한 것이다:
Figure 112005008842269-PAT00001
상기 식에서, R1 및 R2는 동일하거나 상이할 수 있고, 각각은 선형 또는 분지형 (C1-C8)알콕시기이거나, 이들을 수반하는 탄소 원자와 함께, 1,3-디옥산, 1,3-디옥솔란, 1,3-디옥세판 고리를 형성한다.

Description

1,3,4,5-테트라히드로-2Ｈ-3-벤즈아제핀-2-온 화합물의 합성 방법, 및 이바브라딘 및 이의 약제학적으로 허용되는 산과의 부가염의 합성에서의 용도 {NEW PROCESS FOR THE SYNTHESIS OF 1,3,4,5-TETRAHYDRO-2H-3-BENZAZEPIN-2-ONE COMPOUNDS, AND APPLICATION IN THE SYNTHESIS OF IVABRADINE AND ADDITION SALTS THEREOF WITH A PHARMACEUTICALLY ACCEPTABLE ACID}
본 발명은 1,3,4,5-테트라히드로-2H-3-벤즈아제핀-2-온 화합물의 합성 방법, 및 이바브라딘 및 이의 약제학적으로 허용되는 산과의 부가염의 합성에서의 용도에 관한 것이다.
보다 구체적으로, 본 발명은 하기 화학식(Ⅰ)의 화합물의 합성 방법에 관한 것이다:
Figure 112005008842269-PAT00002
상기 식에서,
R1 및 R2는 동일하거나 상이할 수 있고, 각각은 선형 또는 분지형 (C1-C8)알콕시기이거나 이들을 수반하는 탄소 원자와 함께, 1,3-디옥산, 1,3-디옥솔란 또는 1,3-디옥세판 고리를 형성한다.
본 발명의 방법에 따라 수득된 화학식(Ⅰ)의 화합물은 하기 화학식(Ⅱ)의 이바브라딘, 또는 3-{3-[{[(7S)-3,4-디메톡시비시클로[4.2.0]옥타-1,3,5-트리엔-7-일]메틸}(메틸)아미노]-프로필}-7,8-디메톡시-1,3,4,5-테트라히드로-2H-3-벤즈아제핀-2-온, 이의 약제학적으로 허용되는 산과의 부가염, 및 이의 수화물의 합성에 유용하다:
Figure 112005008842269-PAT00003
이바브라딘, 및 약제학적으로 허용되는 산과의 부가염, 및 더욱 특히 이들의 염산염은 매우 유용한 약물학적 및 치료학적 특성, 특히 서맥(bradycardic) 특성을 지녀, 심근허혈, 예컨대, 협심증, 심근경색 및 관련 심박 장애의 다양한 임상 상태 및 심박 장애, 특히 상심실성(supraventricular) 심박 장애를 수반하는 다양한 병리의 치료 또는 예방에 유용하다.
이바브라딘 및 이의 약제학적으로 허용되는 산과의 부가염, 및 더욱 특히 이들의 염산염의 제조 및 치료학적 용도는 유럽 특허 명세서 EP 0 534 859에 기재되어 있다.
상기 특허 명세서는 하기 화학식(Ⅲ)의 화합물을 하기 화학식(Ⅳ)의 화합물과 반응시켜 하기 화학식(Ⅴ)의 화합물을 수득하고, 화학식(Ⅴ)의 화합물의 촉매 수소화반응후, 이의 염산염으로 전환시키는, 이바브라딘 염산염의 합성을 기재하고 있다.
Figure 112005008842269-PAT00004
Figure 112005008842269-PAT00005
Figure 112005008842269-PAT00006
상기 방법은 총괄적으로 3단계에 걸쳐, 17% 미만인 매우 낮은 수율의 이바브라딘 염산염을 수득하여 불리하다.
이러한 매우 낮은 수율은, 부분적으로 화학식(Ⅴ)의 화합물의 1,3-디히드로-2H-3-벤즈아제핀-2-온 작용기의, 상응하는 1,3,4,5-테트라히드로-2H-3-벤즈아제핀-2-온으로의 촉매 수소화반응 단계의 평범한 수율에 기인한다.
적용(빙초산 중, 주위 온도에서, 10% 수산화팔라듐을 사용하여 촉매작용되는 수소화반응)되는 조건 하에서, 이러한 환원 반응의 수율은 실제 단지 40%이다.
이바브라딘 및 이의 염의 약제학적 유용성으로 볼 때, 화학식(Ⅰ)의 1,3,4,5-테트라히드로-2H-3-벤즈아제핀-2-온 화합물을 효과적인 산업 공정에 의해, 특히 우수한 수율로 수득할 수 있는 것이 절실하다.
1,3-디히드로-2H-3-벤즈아제핀-2-온 작용기의 환원에 대해서 EP 0 534 859에 기재된 평범한 수율을 고려하면, 촉매 수소화반응은 이러한 일련의 요건에 부합할 수 없을 듯 하다.
그럼에도 불구하고, 본 출원인은, 놀랍게도 화학식(Ｉ)의1,3,4,5-테트라히드로-2H-3-벤즈아제핀-2-온 화합물을 상응하는 1,3-디히드로-2H-3-벤즈아제핀-2-온의 촉매 수소화반응에 의해 매우 우수한 수율로 수득하게 하는 매우 특정한 반응조건, 특히 용매의 선택을 발견하였다.
보다 구체적으로, 본 발명은 하기 화학식(Ｉ)의 화합물을 합성하는 방법으로서, 하기 화학식(Ⅵ)의 화합물을 비산성 용매 중에서 촉매 수소화반응으로 처리한 후, 반응 혼합물을 여과시켜 화학식(Ⅰ)의 화합물을 수득함을 특징으로 하는 방법에 관한 것이다:
Figure 112005008842269-PAT00007
Figure 112005008842269-PAT00008
상기 식에서,
R1 및 R2는, 동일하거나 상이할 수 있고, 각각은 선형 또는 분지형 (C1-C8)알콕시기이거나, 이들을 수반하는 탄소원자와 함께, 1,3-디옥산, 1,3-디옥솔란 또는 1,3-디옥세판 고리를 형성한다.
본 발명의 방법에 사용될 수 있는 바람직한 비산성 용매로는, 아세테이트, 알코올, 바람직하게는 에탄올, 메탄올 또는 이소프로판올, 테트라히드로푸란, 톨루엔, 디클로로메탄 및 크실렌이 언급될 수 있으며, 이로 제한되는 것은 아니다.
본 발명의 공정을 위해 사용될 수 있는 촉매는, 팔라듐, 백금, 니켈, 루테늄, 로듐, 및 이들의, 특히 지지된 형태 또는 산화물 형태의 화합물이 언급될 수 있으며, 이로 제한되는 것은 아니다.
바람직한 촉매는 탄소상 팔라듐이다.
수소화반응의 온도는, 바람직하게는 20℃ 내지 100℃, 더욱 바람직하게는 40℃ 내지 80℃, 더욱 더 바람직하게는 45℃ 내지 65℃이다.
화학식(Ⅵ)의 화합물의 수소화반응 동안의 수소 압력은, 바람직하게는 1 내지 220 바(bar), 더욱 바람직하게는 1 내지 100 바, 더욱 더 바람직하게는 1 내지 30 바이다.
본 발명에 따른 방법에서, 바람직하게 사용되는 화학식(Ⅵ)의 화합물은, 화학식(Ⅵ)의 화합물의 특별한 경우인 화학식(Ⅵa)의 화합물로, 여기서 R1 및 R2는 이들을 수반하는 탄소 원자와 함께, 1,3-디옥산, 1,3-디옥솔란 또는 1,3-디옥세판 고리를 형성한다.
화학식(Ｉ)의 화합물은 화학적 또는 약제학적 산업, 특히 이바브라딘 및 이의 약제학적으로 허용되는 산과의 부가염의 합성에서 합성 중간물로서 유용한 신규 생성물로, 이는 본 발명의 필수 구성요소를 형성한다.
실시예에 의해, 화학식(Ⅰ)의 디아세탈의 탈보호로 하기 화학식(Ⅶ)의 알데히드를 수득하고, 이를 환원적 아미노화의 조건하에서 (7S)-3,4-디메톡시비시클로[4.2.0]옥타-1,3,5-트리엔-7-일]-N-메틸메탄아민과 반응시켜 이바브라딘을 수득하였다:
Figure 112005008842269-PAT00009
화학식(Ⅰ)의 바람직한 화합물은, R1 및 R2가, 이들을 수반하는 탄소 원자와 함께, 1,3-디옥산, 1,3-디옥솔란 또는 1,3-디옥세판 고리를 형성하는 것들이다.
하기의 실시예는 본 발명을 예시한다.
실시예 : 3-[2-(1,3-디옥솔란-2-일)-에틸]-7,8-디메톡시-1,3,4,5-테트라히드로-2 H -3-벤즈아제핀-2-온
100g의 3-[2-(1,3-디옥솔란-2-일)-에틸]-7,8-디메톡시-1,3-디히드로-2H-3-벤즈아제핀-2-온, 500㎖의 이소프로판올 및 10g의 Pd/C를 하이드로게네이터(hydrogenator)에 주입하였다. 질소로 퍼어징한 후 수소로 퍼어징하고, 60℃로 가열한 후, 4시간 동안 1 바의 압력하에 상기 온도에서 수소화시켰다.
60℃에서 반응 혼합물을 여과하여 촉매를 제거하였다.
2 x 50㎖의 이소프로판올로 헹구었다.
50℃로 냉각시키고 200㎖의 3차-부틸 메틸 에테르(MTBE)를 첨가하였다.
20℃로 냉각시킨 후, 1시간 동안 5℃에서 냉각시켰다.
5℃에서 수득한 결정체를 여과하여 제거하였다. 일정 중량으로 건조시켰다.
표제 생성물이 88%의 수율로 수득되었으며, 화학적 순도가 98%를 넘었다.
본 발명의 방법에 따라 합성된 이바브라딘, 및 약제학적으로 허용되는 산과의 부가염, 및 더욱 특히 이들의 염산염은 매우 유용한 약물학적 및 치료학적 특성, 특히 서맥(bradycardic) 특성을 지녀, 심근허혈, 예컨대, 협심증, 심근경색 및 관련 심박 장애의 다양한 임상 상태 및 심박 장애, 특히 상심실성(supraventricular) 심박 장애를 수반하는 다양한 병리의 치료 또는 예방에 유용하다.

Claims (11)

  1. 하기 화학식(Ⅰ)의 화합물을 합성하는 방법으로서, 하기 화학식(Ⅵ)의 화합물을 비산성 용매 중에서 촉매 수소화반응으로 처리한 후, 반응 혼합물을 여과하여 화학식(Ⅰ)의 화합물을 수득하는 방법:
    Figure 112005008842269-PAT00010
    Figure 112005008842269-PAT00011
    상기 식에서,
    R1 및 R2는, 동일하거나 상이할 수 있고, 각각은 선형 또는 분지형 (C1-C8)알콕시기이거나, 이들을 수반하는 탄소원자와 함께, 1,3-디옥산, 1,3-디옥솔란, 1,3-디옥세판 고리를 형성한다.
  2. 제 1 항에 있어서, 화학식(Ⅵ)의 화합물의 수소화반응을 위한 촉매가 탄소상 팔라듐인 방법.
  3. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, 화학식(Ⅵ)의 화합물의 수소화반응 동안의 수소 압력이 1 내지 220 바인 방법.
  4. 제 1 항 내지 제 3 항중의 어느 한 항에 있어서, 화학식(Ⅵ)의 화합물의 수소화반응을 알코올성 용매에서 수행하는 방법.
  5. 제 4 항에 있어서, 알코올성 용매가 에탄올, 메탄올 또는 이소프로판올인 방법.
  6. 제 1 항 내지 제 5 항중의 어느 한 항에 있어서, 온도가 20℃ 내지 100℃인 방법.
  7. 제 6 항에 있어서, 온도가 40℃ 내지 80℃인 방법.
  8. 제 1 항 내지 제 7 항중의 어느 한 항에 있어서, 출발물질로서 화학식(Ⅵ)의 화합물의 특별한 경우인 화학식(Ⅵa)의 화합물(여기서, R1 및 R2는 이를 수반하는 탄소 원자와 함께, 1,3-디옥산, 1,3-디옥솔란 또는 1,3-디옥세판 고리임)을 사용하는 방법.
  9. 하기 화학식(Ⅰ)의 화합물:
    Figure 112005008842269-PAT00012
    상기 식에서,
    R1 및 R2가 동일하거나 상이할 수 있고, 각각이 선형 또는 분지형 (C1-C8)알콕시기이거나, 이들을 수반하는 탄소 원자와 함께, 1,3-디옥산, 1,3-디옥솔란 또는 1,3-디옥세판 고리를 형성한다.
  10. 제 9 항에 있어서, R1 및 R2가, 이들을 수반하는 탄소 원자와 함께, 1,3-디옥산, 1,3-디옥솔란 또는 1,3-디옥세판 고리를 형성하는 화학식(Ⅰ)의 화합물.
  11. 이바브라딘, 이의 약제학적으로 허용되는 염 및 이의 수화물을 합성하는 방법으로서, 제 1항의 방법에 따라 화학식(Ⅵ)의 화합물을 화학식(Ⅰ)의 중간물질 화합물로 전환시킨 후, 화학식(Ⅰ)의 중간물질 화합물을 이바브라딘으로 전환시키는 방법.
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