RS51141B

RS51141B - Supstituisani tiofeni, postupak za njihovu proizvodnju, njihova primena u svojstvu leka, kao i lek koji sadrži ova jedinjenja

Info

Publication number: RS51141B
Application number: YUP-1038/04A
Authority: RS
Inventors: Armin Hofmeister; Markus Bleich; Hans-Jochen Lang; Uwe Heinelt; Klaus Wirth; Michael Gekle
Original assignee: Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh.
Priority date: 2002-06-04
Filing date: 2003-05-26
Publication date: 2010-10-31
Also published as: MY129832A; JP2005533038A; RS103804A; TNSN04240A1; TW200406409A; HRP20041153A2; MEP27608A; AU2003273553B2; MXPA04011986A; NO20045504L; WO2003101984A1; AU2003273553A1; RU2004138812A; OA12827A; DE50302673D1; DK1513834T3; ZA200409095B; HK1076460A1; MA27204A1; RU2315766C2

Description

Pronalazak se odnosi na jedinjenja tipa derivata supstituisanog tiofena formule I. Lekovi, koji sadrže jedinjenja ovog tipa, su korisni pri prevenciji ili lečenju različitih bolesti. Tako se mogu ova jedinjenja između ostalog da koriste za lečenje disajnih smetnji i hrkanja kao i za poboljšanje disajnog nagona, za lečenje akutnih i hroničnih obolenja, obolenja koja su nastala usled ishemijskih i/ili reperfuzionih slučajeva isto tako i usled proliferacionih ili usled fibroznih slučajeva, za lečenje ili profilaksu oboljenja centralnog nervnog sistema, metabolizma i diabetesa, zgrušavanja krvi i napada parazita.

Pronalazak se odnosi na jedinjenja formule I

u kojima znače:

Rl iR2

nezavisno jedan ostatak od drugog H, F, Cl, Br, J, CN, N02, -(X)n-CqH2q-Z, cikloalkil sa 3, 4, 5 ili 6 C-atoma, alkenil sa 2, 3 ili 4 C-atoma, alkenilalkil sa 3 ili 4 C-atoma, etinil ili alkilalkinil sa 3 ili 4 C-atoma;

n nula ili 1;

X kiseonik, NH, N-CH3, S(0)k;

k nula, 1 ili 2;

q nula, 1, 2, 3, 4, 5 ili 6;

Z vodonik ili CmF2m+!;

m nula, 1, 2, 3 ili 4;

R3 vodonik, metil, F, Cl, Br, J, CN, S(0)k-CH3, -N02, -0-CH3;

k nula, 1 ili 2;

R4 vodonik, cikloalkil sa 3, 4, 5 ili 6 C-atoma, alkenil sa 2, 3 ili 4 C-atoma,

alkenilalkil sa 3 ili 4 C-atoma, etinil ili alkilalkinil sa 3 ili 4 C-atoma, -CrH2r-Y;

r nula, 1, 2, 3 ili 4;

Y vodonik ili trifluormetil;

R5 i R6 vodonik ili jednu zajedničku vezu;

R7 i R8

nezavisno jedan ostatak od drugog (C3-C5)-alkil-, (C2-C5)-alkenil, (C2-C5)-alkinil, (C3-C6)-cikloalkil ili (C4-C6)-cikloalkenil,

ili

R7 i R8

zajedno jedan lanac alkilena koji se sastoji od 3 do 8 C-atoma;

pri čemu njegovi atomi vodonika nisu zamenjeni ili mogu da budu delimično

ili potpuno zamenjeni atomima fluora;

ili

R7 iR8

zajedno jedan ostatak

pri tome R5 i R6 stvaraju zajedno jednu vezu;

RlOiRll

nezavisno jedan ostatak od drugog vodonik, fiuor, hlor, brom, metil, CN, OH, -O-CH3, N02, NH2ili -CF3;

R9 i R12

vodonik ili F;

ili

jedan od supstituenata R9 i R12

vodonik;

i drugi F, Cl, Br, J, CN, N02, COOH, CO-NR13R14, S02-NR13R14, alkenil sa 2, 3 ili 4 C-atoma, alkenilalkil sa 3 ili 4 C-atoma, etinil, alkilalkinil sa 3 ili 4 C-atoma ili -(X)n-CqH2q-Z;

R13 iR14

isto ili različito vodonik ili alkil sa 1, 2, 3 ili 4 C-atoma;

ili

R13 i R14 grade zajedno sa azotom, na koji su oni povezani, jedan zasićeni 5-, 6- ili 7-člani prsten;

n nula ili 1;

X kiseonik, NH, N-CH3, S(0)k;

k nula, 1 ili 2;

q nula, 1, 2, 3, 4, 5 ili 6;

i

Z vodonik ili CmF2m+i;

m nula, 1, 2, 3 ili 4;

isto tako i na njihove farmaceutski prihvatljive soli, kao i na njihove soli trifluor-sirćetne kiseline.

Jedan oblik izvođenja odnosi se na jedinjenja formule I, u kojima znače:

Rl i R2

nezavisno jedan ostatak od drugog H, F, Cl, Br, J, CN, N02, -(X)n-CqH2q-Z, cikloalkil sa 3, 4, 5 ili 6 C-atoma, alkenil sa 2, 3 ili 4 C-atoma, alkenilalkil

sa 3 ili 4 C-atoma, etinil ili alkilalkinil sa 3 ili 4 C-atoma;

n nula ili 1;

X kiseonik, NH, N-CH3, S(0)k;

k nula, 1 ili 2;

q nula, 1, 2, 3, 4, 5 ili 6;

Z vodonik ili CraF2m+i;

m nula, 1, 2, 3 ili 4;

R3 vodonik, metil, F, Cl, Br, J, CN, S(0)k-CH3, -N02, -0-CH3;

R4 vodonik, cikloalkil sa 3, 4, 5 ili 6 C-atoma, alkenil sa 2, 3 ili 4 C-atoma,

alkenilalkil sa 3 ili 4 C-atoma, etinil ili alkilalkinil sa 3 ili 4 C-atoma, -CqH2q-Y;

q nula, 1, 2, 3 ili 4;

Z vodonik ili trifluormetil;

R5 i R6 vodonik ili zajedno jednu vezu;

R7 i R8

ili

R7 iR8

zajedno jedan alkilen lanac koji se sastoji od 3 do 8 C-atoma;

pri čemu njegovi atomi vodonika nisu zamenjeni ili mogu da budu delimično

ili potpuno zamenjeni atomima fluora;

ili

R7 iR8

zajedno jedan ostatak

pri tome R5 i R6 stvaraju zajedno jednu vezu;

R9.R10 iRll

nezavisno jedan ostatak od drugog vodonik, fluor, hlor, brom, metil, CN, OH, -O-CH3, N02, NH2ili -CF3;

- R9iR12

vodonik;

ili

jedan od supstituenata R9 i R12

vodonik;

i drugi supstituent F, Cl, Br, J, CN, N02, COOH, CO-NR13R14, S02-NR13R14, alkenil sa 2, 3 ili 4 C-atoma, alkenilalkil sa 3 ili 4 C-atoma, etinil, alkilalkinil sa 3 ili 4 C-atoma ili -(X)n-CqH2q-Z;

R13 i R14

isto ili različito vodonik ili alkil sa 1, 2, 3 ili 4 C-atoma;

n nula ili 1;

X kiseonik, NH, N-CH3, S(0)k;

k nula, 1 ili 2;

q nula, 1, 2, 3, 4, 5 ili 6; i

Z vodonik ili CmF2m+i;

m nula, 1, 2, 3 ili 4;

Prednost imaju jedinjenja formule I, u kojima znače:

Rl iR2

nezavisno jedan ostatak od drugog H, F, Cl, Br, CH3, CF3S02CH3, S02NFI2,

pri tome međutim najviđe jedan od supstituenata Rl i R2 je vodonik;

R3 vodonik, F ili Cl;

R4 vodonik, alkil sa 1, 2, 3 ili 4 C-atoma ili ciklopropil:

R5 iR6

vodonik ili zajedno jednu vezu;

R7 i R8

zajedno jedan alkilen lanac koji se sastoji od 3, 4, 5, 6, 7 ili 8 C-atoma; ili

R7 iR8

zajedno jedan ostatak

pri tome R5 i R6 zajedno stvaraju jednu vezu;

RIO i Rl 1

nezavisno jedan ostatak od drugog vodonik, OH, fluor ili hlor;

R9iR12

vodonik; ili

jedan od supstituenata R9 i R12

vodonik;

i drugi F, Cl, Br, CN, COOH, CO-NR13R14, S02-NR13R14 ili -(X)n-CqH2q-Z;

R13 iR14

isti ili različiti ostaci vodonik ili metil;

n nula ili 1;

X kiseonik, NH, N-CH3ili S(0)k;

k nula, 1 ili 2;

q nula, 1, 2, 3 ili 4;

Z vodonik ili CF3;

isto tako i njihove farmaceutski prihvatljive soli, kao i njihovsoli trifluor-sirćetne kiseline.

Naročitu prednost imaju jedinjenja formule I, u kojima znače:

Rl i R2

nezavisno jedan ostatak od drugog F, Cl, Br, CH3ili CF3;

R3 vodonik;

R4 vodonik, metil, etil;

R5 iR6

vodonik ili zajedno jednu vezu;

R7 i R8

zajedno jedan lanac alkilena koji se sastoji od 3, 4, 5, 6, 7 ili 8 C-atoma; ili R7 i R8

zajedno jedan ostatak

pri tome R5 i R6 zajedno stvaraju jednu vezu;

RlOiRll

nezavisno jedan ostatak od drugog vodonik, OH ili fluor;

R9 i R12

vodonik; ili

jedan od supstituenata R9 i R12

vodonik;

i drugi F, Cl, Br ili -(X)n-CqH2q-Z;

n nula ili 1;

X kiseonik, NH, N-CFI3 ili S(0)k;

k nula, 1 ili 2;

q nula ili 1;

Z vodonik ili CF3;

isto tako i njihove farmaceutski prihvatljive soli, kao i njihove solii trifluor-sirćetne kiseline.

Sasvim posebnu prednost imaju sledeća jedinjenja formule I, izabrana iz grupe: trans-R,R-2-hlor-3N-(3a,4,5,6,7,7a-heksahidro-lH-2-benzimidazolil)-4-metil-3-ticnilamin, trans-R,R-2-brom-3N-(3a,4,5,6,7,7a-heksahidro-lH-2-benzimidazolil)-4-metil-3-tienilamin,

2-hlor-3N-(2-benzimidazolil)-4-metil-3-tienilamin, 2-brom-3N-(2-benzimidazolil)-4-metil-3-tienilamin,

2-hlor-3N-(4-metl-2-benzimidazolil)-4-metil-3-tienilamin,

2-hlor-3N-(5-fluor-2-benzimidazolil)-4-metil-3-tienilamin,

2-hlor-3N-(4-hlor-2-benzimidazolil-amino)-4-metiltiofen,

2-brom-3N-(4-hlor-2-benzimidazolil-amino)-4-metiltiofen,

2-brom-3N-(4-fluor-2-benzimidazolil-amino)-4-metiltiofen,

2-hlor-3N-(4-fluor-2-benzimidazolil-amino)-4-metiltiofen,

2-hlor-3N-(4- hidroksi-2-benzimidazolil-amino)-4-metiltiofen, (lH-benzimidazol-2-il)-(2-hlor-4-metil-tiofen-3-il)-metil-amin (2-brom-4-metil-tiofen-3-il)-(5-fluor-lH-benzimidazol-2-il)-amin, 2-hlor-3N-(2-benzimidazolilamino)-4-metiltiofen,

2,4-dihlor-3N-(2-benzimidazolilamino)tiofen,

2-brom-4-hlor-3N-(2-benzimidazolilamino)tiofen,

2,4-dihlor-3N-(4-metil-2-benzimidazolil-amino)tiofen,

trans-R,R-2,4-dihlor-3N-(3a,4,5,6,7,7a-heksahidro-lH-2-benzimidazolil)-3-tienilamin, ili

2,4-dihlor-3N-(4-hlor-2-benzimidazolil-amino)tiofen,

kao i njihove farmaceutski prihvatljive soli, na primer hidrohlorid ili hidrobromid ili metansulfonat svakog od ovih jedinjenja.

Jedinjenja formule I mogu da postoje u obliku svojih soli. Kao kiselinske adicione soli dolaze pri tome u obzir soli svih farmakološki prihvatljivih kiselina, na primer, halogenidi, naročito hidrohloridi, hidrobromidi, laktati, sulfati, citrati, tartarati, acetati, fosfati, metil-sulfonati, benzoil-sulfonati, p-toluol-sulfonati, adipinati, tumarati, glukonati, glutamati, glicerolfosfati, maleinati, benzoati, oksalati i pamoati. Ova grupa odgovara i fiziološki prihvatljivim anjonima; ali isto tako trifluoracetati. Ako ova jedinjenja poseduju neku kiselinsku grupu onda mogu ona da stvaraju soli sa bazama, primera radi, u vidu soli alkalnih metala, prvenstveno natrijumove ili kalijumove soli, ili u obliku amonijumove soli, na primer, kao soli sa amonijakom ili sa organskim aminima ili aminokiselinama. Ona mogu da budu prisutna i kao pokretni joni.

Ako jedinjenja formule I sadrže jedan ili više centara asimetrije, onda mogu ona nezavisno jedna od drugih da budu kako u S- tako i u R-konfiguraciji. Ova jedinjenja mogu da budu prisutna u obliku optičkih izomera, u obliku diastereomera, u obliku racemata ili u obliku smeše istih.

Jedinjenja formule I mogu nadalje da postoje kao tautomeri ili u obliku smeše tautomernh struktura. Pri tome se na primer misli na sledeće tautomere:

Alkilni ostaci mogu da budu linearni ili razgranati. Ovo važi isto tako kada oni imaju supstituente ili kada se pojavljuju kao supstituenti drugih ostataka, primera radi, u fluorovanim alkilnim ostacima ili alkoksi ostacima. Primeri za alkilne ostatke su metil, etil, n-propil, izopropil (= 1-metiletil), n-butil, izobutil (= 2-metilpropil), sec-butil (= 1-metilpropil), t-butil (= 1,1-dimetiletil), n-pentil, izopentil, t-pentil, neopentil i heksil. Prioritetni alkilni ostaci su metil, etil, n-propil, izopropil, n-butil, t.-butil, n-pentil, n-heksil. U alkilnim ostacima mogu jedan ili više, na primer 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 ili 9, atoma vodonika da budu supstituisani atomima fluora. Primeri za takve fluorovane alkilne ostatke su trifluormetil, 2,2,2-trifiuoretil, pentafluoretil heptafluorizopropil. Supstituisani alkilni ostaci mogu da budu supstituisani u bilo kojem položaju.

Alkenilni ostaci mogu da budu linearni ili razgranati. Ovo važi, isto tako, i kada se oni pojavljuju kao supstituenti, primera radi u alkenilalkilenima. Alkenilni ostaci mogu u različitim položajima da budu nezasićeni. Primeri za alkenilne ostatke su etenil, propenil ili butenil.

Alkinilni ostaci mogu da budu linearni ili razgranati. Ovo važi, isto tako, i kada se oni pojavljuju kao supstituenti, primera radi, u alkinilalkilenima. Alkinilni ostaci mogu u različitim položajima da budu nezasićeni. Primeri za alkinilne ostatke su etinil, propinil ili butinil.

Primeri za cikloalkilne ostatke su cikloprpil, ciklobutil, ciklopentil ili cikloheksil. Supstituisani cikloalkilni ostaci mogu da budu supstituisani u bilo kojem položaju. Cikloalkilni ostaci mogu da budu i razgranati kao što su alkil-cikloalkil ili cikloalkil-alkil.

Opisane su isto tako metode za proizvodnju jedinjenja definisanih ovim pronalaskom. Tako supstance opisane prema formuli I mogu da se proizvedu na način koji poznaju stručnjaci polazeći od izocijanata II, koji se nalaze u njihovoj osnovi, i odgovarajućih diamina III.

Derivat tiokarbamida, koji se pri tome stvara kao međuprodukt, pomoću metil-jođida (Svnthesis, 1974, 41 - 42) ili primenom karbodiimida (Svnthesis, 1977, 864 - 865) ili sa hloridom p-toluol-sulfonske kiseline se ciklizira u odgovarajuće jedinjenje formule I. Izocijanati koji su pri ovome primenjeni, ukoliko se ne mogu dobiti na tržištu, mogu da se proizvedu na način poznat u literaturi od odgovarajućih derivata aminotiofena primenom metoda koje stručnjaci poznaju, na primer primenom obrade sa tiofosgenom (J. Med. Chem. 1975, 18, 90 - 99) ili sa tiokarbonildiimidazolom (Justus Liebigs Ann. Chem., 1962, 657, 104).

Pored gore opisanih izotiocijanata II mogu isto tako izocijanati IV

sa aminima tipa formule III da se uspešno prevedu u jedinjenja formule I. Pri tome se intermedijarno stvoreni derivat karbamida pomoću fosfor-oksihlorida ciklizira u odgovarajuća jedinjenja formule I.

Pri ovom pronalasku moglo je iznenađujuće da bude pokazano, da opisana jedinjenja formule I predstavljaju potentne inhibitore izmene natrij um-vodonik (NHE), naročito izmene natrijum-protona subtipa 3 (NHE3).

Do sada poznati NHE3-inhibitora izvedeni su od jedinjenja tipa acilgvanidina (EP825178), tipa norbornilamina (DE 199 60 204), tipa 2-gvanidino-hinazolina

(WO 0179 186) ili tipa benzamidina (WO 0121582, WO 0172742). Skvalamin koji je upravo opisan kao NHE3-inhibitor (M. Donovvitz et al. AM. J. Phvsiol. 276 (Cell Phvsiol. 45): C136 - C144) prema sadašnjem stanju saznanja ne deluje neposredno kao jedinjenja formule I, već preko jednog indirektnog mehanizma i dostiže na taj način svoju maksimalnu jačinu delovanja tek posle jednog sata.

Takvi NHE3-inhibitori, koji deluju po mehanizmu drugog tipa, dolaze u obzir zbog toga da jedinjenjima definisanim po ovom pronalasku budu kombinacioni partneri.

Clonidin, koji je sličan ovde opisanim jedinjenjima, poznat je kao slabi NHE-inhibitor. Ustvari je njegovo dejstvo na NHE3 pacova sa koncentracijom, pri kojoj - se postiže inhibiranje na polovinu od maksimuma, (IC50) od 620 |iM, krajnje umereno. Umesto toga clonidin pokazuje određenu selektivnost za NHE2 (J. Orlovvski et al J. Biol. Chem. 268, 25536). On se zbog toga pre može da označi kao NHE2-inhibitor. Pored slabog dejstva na NHE ima clonidin veliki afinitet za adrenostimulišući alfa2-receptor i imidazolin Il-receptor, čime se izaziva jako dejstvo u pogledu sniženja krvnog pritiska (Ernsberger et al Eur. J. Pharmacol. 134, 1, 1987).

Jedinjenja koja su slična clonidinu, a imaju jedan tiofenski umesto fenilnog prstena, poznata su iz DE 1941761. Ova poznata jedinjenja razlikuju se od ovde opisanih struktura formule I po znatno manjim ostacima R7 i R8 i naročito po tome što R7 i R8 ne mogu da stvaraju zajednički prsten.

Na osnovu ovih razlika u supstituentima R7 i R8 mogu gore opisani clonidu slični, neželjeni, efekti srčanog krvotoka, koji su su prouzrokovani dejstvom alfa-adrenoceptora, ovih derivata tiofena da budu eliminisani. Istovremeno usled ovih razlika u supstituentima pojačavaju se NHE-inhibirajuća svojstva ovde opisanih jedinjenja sve do mikromolarnih i submikromolarnih oblasti, dok jedinjenja poznata iz DE 1941761 ne pokazuju nikakve ili pokazuju vrlo slabo izražene NHE-inhibirajuće efekte. Tako glavni predstavnik iz DE 1941761, kao razvojni preparat izabrani antihipertonikum tiamenidin, uvek pri 300 uM, ne poseduje inhibirajući efekat na ispitivane NHE-subtipove NHE1, NHE2, NHE3 i NHE5.

Jedinjenja formule I odlikuju se inhibiranjem ćelijske izmene natrijum-protona i naročito NHE3 -inhibitorskim dejstvom.

NHE3 je pronađen u telima različitih vrsta prvenstveno u žuči, u crevu i u bubrezima (Larry Fliegel et al, Biochem. Cell. Biol. 76: 735 -741, 1998), ali može da se dokaže iato tako u mozgu (E. Ma et al. Neuroscience 79: 591 - 603).

Na osnovu NHE-inhibitorskih osobina ova jedinjenja formule I dolaze u obzir da se koriste za prevenciju i lečenje obolenja, koja su prouzrokovana aktiviranjem NHE odnosno aktiviranom NHE, isto tako obolenja koja su sekundarno rezultirala od oštećenja uslovljenih NHE.

Pošto NHE inhibitori prevashodno deluju uticajem na regulaciju ćelijske pH-vrednosti, mogu ovi na pogodan način da se kombinuju sa drugim jedinjenjima koja isto tako regulišu intraćelijsku pH-vrednost, pri tome inhibitori enzimske grupe karboanhidrataze, inhibitori sistema koji transportuju bikarbonatne jone, kao što je natrijum-bikarbonat-kotransporter (NBC), ili od natrijuma zavisni izmenjivač natrijum-bikarbonata (NCBE), kao i NHE- inhibitori sa inhibitorskim dejstvom na druge NHE-subtipove, dolaze u obzir kao kombinacioni partneri, jer njihovom primenom farmakološki relevantni pH-regulišući efekat ovde opisanih NHE-inhibitora može da se pojača ili modulira.

Primena jedinjenja koja su definisana prema ovom pronalasku odnosi se na prevenciju i lečenje akutnih i hroničnih bolesti u veterinarskoj i u humanoj medicini.

Farmakološko dejstvo jedinjenja formule I je naznačeno time, što vode ka poboljšanju disajnih nagona. Ona mogu zbog toga da se uzimaju za lečenje disajnih smetnji koje mogu da se pojave kod sledećih kliničnih stanja i bolesti: oštećen centralni disajni nagon (naprimer centralno odsustvo disanja pri spavanju, iznenadna samrt deteta, postoperativna hipoksija), smetnje pri disanju prouzrokovane muskulaturom, smetnje pri disanju bolesnika posle dugotrajnog veštačkog disanja, smetnje pri disanju kod adaptacije na visokim planinama, opstruktivni i mešoviti oblik odsustva disanja pri spavanju, akutne i hronične plućne bolesti sa hipoksijom i hiperkapnijom.

Dodatno ova jedinjenja povećavaju mišićni tonus gornjih disajnih puteva, tako da potiskuju pojavu hrkanja. Navedena jedinjenja zbog toga nalaze povoljno primenu za proizvodnju nekog leka za prevenciju i lečenje odsustva disanja pri spavanju, smetnji pri disanju prouzrokovanih muskulaturom, za proizvodnju leka za prevenciju i lečenje hrkanja.

Kombinacija jednog NHE-inhibitora sa nekim karboanhidraze-inhibitorom (na primer acetazoamid), pri čemu poslednji doprinosi metaboličnoj acidozi i samim tim već povećava disajno delovanje, pokazalo se da ima prednost jer može da se postigne pojačano dejstvo i smanjenje količine aktivne supstance koja se dozira.

Jedinjenja definisana ovim pronalaskom usled svog NHE3-inhibitorskog dejstva čuvaju energetske rezerve ćelija, koje se pri toksičnim i patogenim slučajevima brzo iscrpe i tako dovode do oštećenja ćelija ili do propadanja ćelija. Pri tome resorpcija natrijuma u proksimalnim kanalčićima, koja je povezana sa ATP-iscpljujućom potrošnjom energije, pod uticajem jedinjenja formule I neprekidno se smiruje i ćelija može tako da preživi jednu akutnu patogenu, ishemijsku ili toksičnu situaciju. Ova jedinjenja zbog toga su pogodna, primera radi, kao lek za lečenje isheijskih uzročnika bolesti, na primer za lečenje akutnog slabljenja rada bubrega.

Nadalje pogodna su ova jedinjenja i za lečenje svih hroničnih obolenja bubrega i oblika nefritisa, koji usled povećanog izlučivanja proteina vode ka hroničnom stradanju bubrega. Odgovarajući tome podesna su ova jedinjenja formule I za proizvodnju jednog leka za lečenje diabetskih kasnijih komplikacija, diabetske nefropatije i hroničnih obolenja bubrega, naročito svih vrsta zapaljenja bubrega (nephritiden), koja su povezana sa uvećanim izdvajanjem proteina/ albumina; Pokazalo se, da primenjena jedinjenja kako je definisano po ovom pronalasku, poseduju blago purgativno dejstvo i zbog toga mogu da se koriste podesno kao purgativ ili kod uporne opstipacije.

Nadalje mogu jedinjenja definisana prema ovom pronalasku da se povoljno koriste za prevenciju i lečenje akutnih i hroničnih obolenja crevnog trakta, koja se javljaju usled ishemijskih stanja u intestinalnoj oblasti i/ili usled potonje reperfuzije ili usled zapaljenskih stanja i slučajeva. Takve komplikacije mogu, primera radi, da se zapaze usled nedovoljne peristaltike creva, kakva je na primer često posle hirurških zahvata, pri začepljenju creva ili pri jako smanjenom radu creva.

Sa jedinjenjima defmisanim ovim pronalaskom postoji nadalje mogućnost da se spreči stvaranje kamena u žučnoj kesi.

NHE-inhibitori definisani prema ovom pronalasku pogodni su za lečenje bolesti koje su prouzrokovane ishemijom i reperfuzijom.

Jedinjenja definisana ovim pronalaskom su usled svojih farmakoloških osobina podesna kao antiaritmijski lekovi.

Zbog njihove kardioprotektivne komponente NHE-inhibitori formule I su izrazito podesni za sprečavanje infarkta i lečenje infarkta, isto tako i za lečenje angine pektoris, pri tome ona takođe preventivno inhibiraju ili jako umanjuju patofiziološke procese pri nastajanjima bolesti koje su indukovane ishemijom, naročito pri pojavi ishemijski indukovane srčane aritmije. Zbog njihovog zaštitnog delovanja u odnosu na patološka hipoksična i ishemijska stanja mogu jedinjenja formule I, koja su definisana ovim pronalaskom, usled inhibiranja ćelijske Na7H<+->izmene, da budu primenjena kao lek za lečenje svih akutnih ili hroničnih oštećenja nastalih kao posledica ishemije ili time izazvanih primarnih ili sekundarnih bolesti. Ovo se odnosi i na njihovu primenu kao leka za operativne zahvate. Tako mogu jedinjenja, koja su definisana prema ovom pronalasku, da se primene pri transplantaciji organa, pri čemu se ova jedinjenja mogu da koriste kako za zaštitu organa kod davaoca pre i za vreme uzimanja, za zaštitu uzetog organa, primera radi, kod njegove obrade sa ili njegovog čuvanja u fiziološkom rastvoru, isto tako i pri prenošenju u organizam primaoca.

Jedinjenja koja su definisana ovim pronalaskom su isto tako dragoceni lekovi koji deluju zaštitno pri izvođenju angioplastičnih operativnih zahvata, primera radi, na srcu, kao i na perifernim organima i krvnim sudovima.

Pošto NHE-inhibitori ne čuvaju samo efektivno ljudsko tkivo i organe, naročito srce, od oštećenja koja su prouzrokovana ishemijom i reperfuzijom, već i od citotoksičnog dejstva lekova, kakvu primenu oni nalaze u terapiji kancera i terapiji autoimunoloških oboljenja, je kombinovano doziranje sa jedinjenjima formule I podesno da bi se citotoksični efekti terapije smanjili ili potisnuli. Smanjenjem citotoksičnih efekata, naročito kardiotoksičnosti, usled lečenja kombinacijom sa NHE-inhibitorima može osim toga da se poveća doza citotoksičnog terapeutika i/ili da se produži lečenje sa takvim lekovima. Terapeutsko iskorišćenje jedne takve citotoksične terapije može da se znatno poveća primenom kombinacije sa NHE-inhibitorima.

Jedinjenja formule I podesna su naročito za poboljšanje terapije sa lekovima, koji imaju neku neželjenu kardiotoksičnu komponentu.

Odgovarajuće njihovom zaštitnom delovanju od ishemijski indukovanih bolesti jedinjenja koja su definisana prema ovom pronalasku su podesna i kao lek za lečenje ishemija nervnog sistema, naročito centralnog nervnog sistema, pri tome ona dolaze u obzir, na primer, za lečenje moždanog udara ili edema mozga. Jedinjenja formule I dolaze u obzir da se koriste i za terapiju i profilaksu obolenja i smetnji, koje mogu da nastanu usled prenadraženosti centralnog nervnog sistema, naročito za lečenje bolesti u oblasti epilepsije, centralno nastalih kloničnih i toničnih spazmi, stanja psihičkih depresija, bolesti straha i psihoza. Pri tome mogu NHE -inhibitori, koji su definisani prema ovom pronalasku, da se koriste samostalno ili u kombinaciji sa drugim supstancama koje deluju antiepileptički ili sa antipsihotičnim aktivnim supstancama, ili sa inhibitorima karboanhidrataze, primera radi, sa acetazolamidom, isto tako i sa drugim inhibitorima NH-izmene ili sa inhibitorima izmenjivača hlorid-bikarbonat zavisnih od natrijuma (NCBE).

Nadalje pogodna su jedinjenja formule I, koja su definisana ovim pronalaskom, isto tako za lečenja raznih oblika šokova, kao primera radi, alergijskog, kardiogenog, hipovolemijskog i bakterijskog šoka.

Jedinjenja formule I mogu isto tako da se koriste za prevenciju i za lečenje trombotičnih obolenja, pošto ona kao NHE-inhibitori mogu sama da inhibiraju agregaciju pločica. Nadalje mogu ona da uspore ili da spreče prekomerno oslobađanje medijatora zapaljenja ili zgrušavanja koje se dešava usled ishemije ili usled reperfuzije, naročitoWillebrand faktorai trombogenih selectin-proteina. Time se može patogeno dejstvo trombogenih i za zapalenjske procese relevanti faktori da smanje i isključe. Zbog toga NHE-inhibitori priloženog pronalaska se mogu da kombinuju sa drugim antikoagulacionim i/ili trombolitičnim aktivnim supstancama kao, primera radi, sa rekombinacionim ili prirodnim tissui plazmogenim aktivatorom, streptokinazom, urokinazom, acetil-salicilnom kiselinom, antagonistima trombina, antagonistima faktora Xa, lekovima koji deluju fibrinolitično, antagonistima tromboksan receptora, inhibitorom fosfodiesteraze, antagonistima factor-Vlla, clopidogrelom, ticolopidinom itd. Jedna kombinovana primena prisutnih NHE-inhibitora sa NCBE-inhibitorima i/ili sa inhibitorima karboanhidrataze, kao primera radi sa acetazolamidom, je naročito povoljna. Nadalje jedinjenja formule I, koja su definisana ovim pronalaskom, odlikuju se jako inhibirajućim dejstvom na proliferaciju ćelija, primera radi, na ćelijsku proliferaciju fibroblasta i proliferaciju ćelija glatke muskulature krvnih sudova. Zbog toga dolaze u obzir da se jedinjenja formule I koriste kao dragocena terapeutska sredstva za obolenja, kod kojih proliferacija ćelija predstavlja primarni ili sekundarni uzrok i mogu sledstveno tome da se koriste kao antiaterosklerotici, sredstva protiv hroničnog obolenja bubrega, sredstva protiv kanceroznih obolenja. Ova jedinjenja mogu samim tim da se koriste za lečenje hipertrofije i hiperplazije organa, primera radi, srca i prostate. Jedinjenja formule I su zbog toga podesna i za prevenciju i za lečenje insuficijencije srca (congestive heart failure = CHF), kao i za lečenje i prevenciju hiperplazije prostate odnosno hipertrofije prostate.

Jedinjenja formule I odlikuju se nadalje sprečavanjem i smanjenjem fibroznih obolenja. Ona su zato pogodna kao odlična sredstva za lečenje fibroza srca, isto tako i za fibroze pluća, fibroze jetre, fibroze bubrega i drugih fibroznih obolenja.

Pošto je kod bolesnika sa esencijalnom hipertonijom znatno povećan NHE, podesna su jedinjenja formule I za prevenciju i za lečenje visokog krvnog pritiska i za lečenje obolenja srčanog krvotoka.

Pri tome mogu ona da se koriste pojedinačno ili sa nekim podesnim partnerom za kombinaciju ili za formulaciju za lečenje visokog krvnog pritiska i obolenja srčanog krvotoka. Tako mogu, primera radi, da se sa jedinjenjima formule 1 kombinuju jedan ili više diuretika koji deluju kao tiazid, Loop-diuretika, antagonista aldosterona i pseudoaldosterona, kao hidrohlorotiazid, indapamid, politiazid, furosemid, piretanid, torasemid, bumetanid, amilorid, triamteren, spironolacton ili epleron. Nadalje mogu NHE-inhibitori ovog pronalaska da se koriste u kombinaciji sa antagonistima kalcijuma, kao primera radi što su verapamil, diltiazem, amlodipin ili nifedipin, isto tako sa ACE-inhibitorima, kao što su primera radi ramipril, enalapril, lisinopril, fosinopril ili captopril. Dalji pogodni partneri za kombinacije su i P-blokatori kao što su metoprolol, albuterol idt., antagonisti angiotenzin-receptora i njegovih receptorskih subtipovi kao lozartan, irbesartan, valsartan, omapatrilat, gemopatrilat, endotelin-antagonisti, renin-inhibitori, adenozin-receptoragonisti, inhibitori i aktivatori kalijumovih kanala kao što su glibenćlamiđ, glimepirid, diazoksid, cromokalim, minoksidil i njihovi derivati, aktivatori mitohondrialnog ATP-senzitivnog kalijumovog kanala (mitoK(ATP) kanal), inhibitori drugih kalijumovih kanala, kao Kvl .5 itd.

Usled njihovog antiflogističnog delovanja mogu NHE-inhibitori da se koriste kao antiiflamatorna sredstva. Prema mehanizmu pada u oči pri tome inhibicija oslobađanja medijatora zapaljenskih procesa. Ova jedinjenja mogu zbog toga da se koriste samostalno ili u kombinaciji sa jednim antiflogističnim sredstvom pri prevenciji ili lečenju hroničnih i akutnih inflamatornih obolenja. Kao partner za kombinaciju mogu da se koriste povoljno steroidni i nesteroidni antiinflamatori.

Osim toga pronađeno je da jedinjenja formule I povoljno utiču na lipoproteine seruma. Ona mogu zbog toga da se koriste za profilaksu i za smanjenje arteriosklerotičnih promena, pošto ona uklanjaju jedan uzročni faktor rizika. Ovde se ne ubrajaju samo primarne hiperlipidemije, već i određene sekundarne hiperlipidemije, kakva na primer postoji kod diabetesa. Nadalje jedinjenja formule I vode i ka primetnoj redukciji infarkta koji su indukovani anomalijama u metabolizmu i naročito ka primetnom smanjenju indukovanog obima infarkta i stepena njegove težine.

Navedena jedinjenja nalaze zbog toga povoljno primenu za proizvodnju nekog medikamenta za prevenciju i lečenje hiperholesterinemije; za proizvodnju nekog leka za prevenciju ateroskleroze; za proizvodnju nekog leka za prevenciju i lečenje bolesti, koje nastaju usled endotelialne disfunkcije, za proizvodnju jednog leka za prevenciju i lečenje hipertonije izazvane aterosklerozom, za proizvodnju jednog leka za prevenciju i lečenje tromboza izazvanih aterosklerozom, za proizvodnju jednog leka za prevenciju i lečenje ishemijskih oštećenja prouzrokovanih hiperholesterinemijom i entotelialnom disfunkcijom i postishemijskih reperfuzionih oštećenja, za proizvodnju jednog leka za prevenciju i za lečenje kardialne hipertrofije i kardiomiopatije i congestiven srčane insuficijencije (CHF), za proizvodnju jednog leka za prevenciju i lečenje koronarnih spazmi prouzrokovanih hiperholesterinemijom i enditelialnom disfunkcijom i miokardialnog infarkta, za proizvodnju jednog leka za lečenje navedenih obolenja u kombinaciji sa supstancama za sniženje krvnog pritiska, prvenstveno sa inhibitorom angiotenzin converting enzima (ACE)-inhibitor i antagonistom angiotenzin-receptora. Kombinacija jednog NHE-inhibitora formule I sa nekom supstancom za sniženje nivoa lipida u krvi, prvenstveno sa nekim inhibitorom HMG-CoA-reduktaze ( na primer levastatin ili pravastatin) pri čemu poslednji daje svoj doprinos hipolipidemijskom dejstvu i na taj način povećava hipolipidemijska svojstva NHE - inhibitora Formule I, pokazuje se kao povoljna kombinacija sa pojačanim dejstvom i smanjenim unosom aktivne supstance.

Nadalje dovode jedinjenja formule I do delotvorne zaštite od oštećenja endotela različitog porekla. Zato što štite krvne sudove od sindroma endotelialne disfunkcije jedinjenja formule I su dragoceni medikamenti za prevenciju i za lečenje spazmi koronarnih krvnih sudova, obolenja perifernih krvnih sudova, naročito od claudicatio intermittens, aterogeneze i ateroskleroze, levoventrikularne hipertrofije i proširene kardiomiopatije, i tromboidnih obolenja.

Osim toga je pronađeno da su NHE-inhibitori formule I podesni za lečenje diabetesa koji nije zavisan od insulina (NIDDM), pri čemu se potiskuje rezistencija na insulin. Pri tome može da bude povoljno da se u cilju pojačanja antidiabetskog dejstva i kvaliteta dejstva jedinjenja definisanih ovim pronalaskom, ova kombinuju sa nekim bigvanidom kao što je metformin, sa nekim antidiabetskim sulfonilkarbanidom, kao što su gliburid, glimepirid, tolbutamid itd., sa nekim inhibitorom glukosidaze, sa nekim PPAP agonistom, kao što su rosiglitazon, pioglitazon itd., sa nekim insulinskim preparatom različitog oblika doziranja, sa nekim DB4 inhibitorom, sa nekim senzibilizatorom insulina ili sa meglitinidom.

Ne samo protiv akutnih antidiabetskih efekata, nego jedinjenja formule I deluju i protiv nastanka kasnijih diabetskih komplikacija i mogu zbog toga da se koriste kao lek za prevenciju i lečenje diabetskih kasnijih oštećenja, kao što su diabetska nefropatija, diabetska neuropatija, diabetska retinopatija, diabetska kardiomiopatija i drugih obolenja koja nastaju kao posledica diabetesa. Pri tome mogu ona da se povoljno kombinuju sa antidiabetskim lekovima upravo sad opisanim pod NIDDM-lečenje. Kombinacija sa nekim insulinom koji ima pogodan oblik za doziranje trebalo bi da dobije pri tome naročiti značaj.

NHE-inhibitori formule I, koji su definisani prema ovom pronalasku, pokazuju pored zaštitnih efekata u odnosu na akutne ishemijske slučajeve i zaštitne esfekte prema isto tako akutno opterećujućim sledećim reperfuzionim slučajevima, i još direktno terapeutsko cenjeno dejstvo u odnosu na obolenja i oštećenja celokupnog organizma sisara, koji su povezani sa pojavama hroničnog odvijanja procesa starenja i koji ne zavise od akutnih stanja nedostatka cirkulacije krvi i pojavljuju se pri normalnim neishemijskim uslovima. Pri ovim patološkim pojavama prouzrokovanim starenjem, koje se pojavljuju u toku dugog vremena starenja, kao što je bolest, nemoć i smrt, koje se odnedavno mogu lečiti primenom NHE-inhibitorima, radi se o bolestima i smetnjama, koje su u najvećem obimu prouzrokovane promenama životno važnih organa i njhovih funkcija kao posledica starosti i u organizmu koji stari dobija na značaju.

Obolenja, koja su povezana sa funkcionalnom smetnjom prouzrokovanom starenjem, sa pojavama istrošenosti organa, su primera radi, nedovoljan odgovor i reagovanje krvnih sudova na kontrakcione i relaksacione reakcije. Ovo smanjenje kao posledica starosti reagovanja krvnih sudova na kontrakcione i relaksirajuće stimulanse, koji predstavljaju esencijalni proces srčanog krvotoka i samim tim života i zdravlja, može da se ukloni odnosno znatno smanji primenom NHE-inhibitora. Jedna važna funkcija i mera za održavanje reagovanja krvnih sudova je blokada odnosno sputavanje endotelialne disfunkcije koja napreduje sa starenjem, koja može da se ukloni u velikoj meri primenom NHE-inhibitora. Jedinjenja formule I samim tim su izvanredno podesna za lečenje i prevenciju napredujuće endotelialne disfunkcije koja je prouzrokovana starenjem, naročito od claudicatio intermittens. Osim toga, jedinjenja formule I izvanredno su pogodna za lečenje i prevenciju srčane insuficijencije, congestive heart failure (CHF) isto tako za lečenje i naročito za prevenciju oblika kancera koji su uslovljeni starošću.

Osim toga može da se spomene jedna kombinacija sa lekovima za sniženje visokog krvnog pritiska, kao sa ACE-inhibitorima, angiotenzin-receptor- antagonistima, sa diureticima, sa Ca<+2>-antagonistima itd., ili sa lekovima za normalizaciju metabolizma, kao što su sredstva za smanjenje holesterina. Jedinjenja formule I podesna su samim tim za prevenciju promena tkiva prouzrokovanih starenjem i za produženje života uz zadržavanje dobrog kvaliteta življenja.

Jedinjenja, koja su definisana ovim pronalaskom, su delotvorni inhibitori ćelijskog natrijum-proton-antiporta ( Na<+>/H<+->izmenjivač ), koji je kod mnogobrojnih obolenja (esencijalna hipertonija, ateroskleroza, diabetes itd. ) povećan i u takvim ćelijama koje su lako dostupne za merenja, kao primera radi u eritrocitima, trombocitima ili leukocitima. Jedinjenja primenjena kako je definisano ovim pronalaskom su zbog toga podesna da se koriste kao izvanredno i jednostavno naučno sredstvo, primera radi pri njihovoj primeni kao dijagnostičkog reagensa za određivanje i razlikovanje određenih vrsta hipertonije, ali isto tako i ateroskleroze, diabetesa i diabetskih kasnijih komplikacija, proliferacionih oboljenja itd..

Nadalje su NHE3 inhibitori podesni za lečenje obolenja koja se pojavljuju dejstvom bakterija, kao i delovanjem protozoa (humana i veterinarska medicina). Kod obolenja koja se pojavljuju zbog dejstva protozoa, treba naročito da se misli na malarijska obolenja ljudi i pileću kokcidiozu.

Osim toga ova jedinjenja dolaze u obzir da se koriste kao sredstva za borbu protiv određenih vrsta parazita u humanoj i veterinarskoj medecini, kao i u zaštiti biljaka. Pri tome dolazi u obzir prvenstveno primena kao sredstva protiv parazita koji sisaju krv u humanoj i veterinarskoj medecini.

Jedinjenja formule I odlikuju pored njihovih potentnih NHE- inhibitorskih vrednosti, pored njihovih farmakoloških osobina i pored odsustva neželjenih bioloških dejstava isto tako i povoljna farmakinetička svojstva, koja na poseban način pružaju mogućnost njihove primene kao leka.

Pronalazak se samim tim odnosi na lek, koji je namenjen za humanu, veterinarsku ili fitoprotektivnu primenu, koji sadrži jednu delotvornu količinu jedinjenja formule I i/ili njihovih farmaceutski prihvatljivih soli samostalno ili u kombinaciji sa drugim farmakološki aktivnim supstancama ili lekovima.

Lekovi, koji sadrže neko jedinjenje formule I, mogu pri tome da budu primenjivani oralno, parenteralno, intramuskularno, intravenozno, rektalno, nazalno, putem inhaliranja, transdermalno ili putem nekog pogodnog transkutanog oblika doziranja, pri čemu optimalni način primene zavisi uvek od fenotipa oboljenja. Jedinjenja formule I mogu pri tome da budu primenjena samostalno ili zajedno sa galenskim pomoćnim supstancama, i to kako u veterini, tako isto i u humanoj medicini i u zaštiti bilja.

Koja pomoćna sredstva dolaze u obzir da se koriste za željenu formulaciju leka, treba da odluči stručnjak na osnovu svog predhodno stečenog stručnog znanja. Pored rastvarača, sredstava za geliranje, osnove za supozitorije, pomoćnih sredstava za tablete i drugih nosača aktivne supstance mogu, primera radi, da se koriste i antioksidansi, dispergujuća sredstva, emulgatori, antipenušavci, sredstva za korigovanje ukusa, konzervansi, rastvarački posrednici ili boje.

U cilju dobijanja oblika leka za oralnu upotrebu aktivna jedinjenja se zajedno sa u tu svrhu podesnim dodacima, kao što su nosači aktivne supstance, stabilizatori ili inertna sredstva za razblaživanje, mešaju i primenom uobičajenih metoda pripremaju se u oblike pogodne za doziranj-e, kao što su tablete, dražeje, kapsule, vodeni, alkoholni ili uljni rastvori. U svojstvu inertnog nosača mogu da budu primenjeni na primer gumiarabika, magnezijum-oksid, magnezij um-karbonat, kalijum-fosfat, laktoza, glukoza ili škrob, naročito kukuruzni škrob. Pri tome može preparat da se granulira kako na suvo, tako isto i na mokro. Kao uljni nosači ili kao rastvarači dolaze u obzir, primera radi, biljna ili životinjska ulja, kao što su suncokretovo ulje ili riblje ulje.

Za subkutani ili intravenozni način doziranja pravi se po želji rastvor, suspenzija ili emulzija od primenjenih aktivnih jedinjenja, po želji sa supstancama, koje su uobičajene za tu svrhu, kao što su rastvarački posrednici, emulgatori ili ostala pomoćna sredstva. Kao rastvarači dolaze u obzir, naprimer: voda, fiziološki rastvor natrijum-hlorida ili alkoholi, na primer etanol, propanol, glicerin, pored toga i rastvori šećera poput rastvora glukoze ili rastvora manita, ali isto tako mešavine različitih navedenih rastvarača.

U svojstvu farmaceutske formulacije za doziranje u obliku aerosola ili spreja pogodni su, na primer, rastvori, suspenzije ili emulzije aktivne supstance formule I u nekom rastvaraču, čija primena u farmaciji ne izaziva bilo kakvu sumnju, kao što su naročito etanol ili voda, ili smeša takvih rastvarača.

Ovakva formulacija prema potrebi može da sadrži i druga farmaceutska pomoćna sredstva, kao što su tenzidi, emulgatori, stabilizatori, kao i neki potisni gas. Takav jedan preparat sadrži aktivnu supstancu uobičajeno u koncentraciji od oko 0,1 do 10 mas. %, naročito od oko 0,3 do 3 mas.%.

Doziranje aktivne supstance formule I, koja se daje bolesniku kao lek, i učestalost davanja zavise od jačine dejstva i trajanja dejstva primenjenog jedinjenja; osim toga zavise i od vrste i od jačine bolesti, koju treba lečiti, isto tako i od pola, starosti, težine i od individualne reaktivnosti bolesnika kojeg treba lečiti.

U prošeku dnevna doza jednog jedinjenja formule I kod pacijenta teškog oko 75 kg iznosi najmanje 0,001 mg/kg telesne mase, prvenstveno 0,1 mg/kg, do najviše 30 mg/kg, prvenstveno 1 mg/kg telesne mase. Kod akutnih slučajeva, kao neposredno po doživljenom odsustvu disanja na visokim planinama, mogu da budu potrebne i još veće doze. Naročito pri intravenoznoj primeni, kao što je slučaj kod nekog pacijenta sa infarktom na intenzivnoj nezi, mogu da budu potrebne doze sve do 200 mg na dan.

Dnevna doza može da se daje odjedanput ili da bude podeljena na više, na primer sve do 4, pojedinačnih doza.

Opis eksperimenata i primeri:

Ukoliko se radi o jedinjenjima koja su čisti enantiomeri, onda je navedena konfiguracija i/ili predznak optičkog obrtanja. Ako nedostaju ovi podaci, onda se radi o racematima ili jedinjenjima koja nisu optički aktivna.

Retenciona vremena (Rt) koja su navedena u daljem tekstu odnose se na LCMS-merenja sa sledećim parametrima:

Analitičke metode:

A

stacionarna faza: Merck Purospher 3^i 2 x 55 mm

mobilna faza: 95 % H20 ( 0,1 % HCOOH) -> 95 % acetonitril (0,1 %

HCOOH); 5 min; -> 95 % acetonitril (0,1 % HCOOH); 2 min

-> 95 % H20 ( 0,1 % HCOOH); 1 min; 0,45 mL/min.

B

stacionarna faza: YMC, J'sphere H80~4u 2,1 x 33 mm

mobilna faza: 95 % H20 ( 0,1 % HCOOH) -?. 95 % acetonitril (0,08 %

HCOOH); 2,5 min; -> 95 % acetonitril (0,08 % HCOOH); 0,5

min -> 95 % H20 ( 0,1 % HCOOH); 0,5 min; 1,3 mL/min.

C

stacionarna faza: YMC, J'sphere H80 4u. 2,1 x 20 mm

mobilna faza: 90 % H20 (0,05 % TFA) -> 95 % acetonitril; 1,9 min; -> 95 %

acetonitril; 0,5 min; 1 mL/min.

D

stacionarna faza: Merck Purospher, 3u, 2x55 mm

mobilna faza: 95 % H20 ( 0,1 % HCOOH) -> 95 % acetonitril (0,1 %

HCOOH); 3,4 min; -» 95 % acetonitril (0,1 % HCOOH); 1

min -? 95 % H20 ( 0,1 % HCOOH); 0,2 min; 0,75 mL/min.

E

stacionarna faza: Merck Purospher, 3 u 2 x 55 mm

mobilna faza: 95 % H20 ( 0,05 % CF3COOH) -> 95 % acetonitril (0,05 %

CF3COOH); 3,4 min; -> 95 % acetonitril (0,05 % CF3COOH);

1 min; 0,75 mL/min.

F

stacionarna faza: YMC, J'sphere H80 4u, 2,1 x 20 mm

mobilna faza: 95 % FI20 ( 0,05 % CF3COOH) -> 95 % acetonitril; 2 min; ->

95 % acetonitril; 0,4 min; 1 mL/min.

Preparativna HPLC izvedena je pod sledećim uslovima:

stacionarna faza: Merck Purospher RP18 (10 uM) 250 x 25 mm mobilna faza: 90 % H20 (0,05 % TFA) -> 90 % acetonitril; 40 min;

25 mL/min.

Primer 1: 3N-(5- fluor-2- benzimidazolil)-4-metil-3-tienilamin hidrohlorid

a) 4-metil-3- tienil-izotiocijanat

Dobija se reagovanjem ekvimolarnih količina jedinjenja 3-amino-4-metiltiofena i

N,N'-tiokarbonildiimidazola u bezvodnom tetrahidrofuranu (THF) uz mešanje reakcione smeše duže od 5 sati pri sobnoj temperaturi i dalje ostavljanjem da stoji preko noći pri sobnoj temperaturi. Izolovanje 4-metil-3-tienil-izotiocijanata odvijalo se odstranjivanjem rastvarača putem destilacije pod sniženim pritiskom na rotavaporu, rastvaranjem ostatka u etilacetatu i višestrukim pranjem organske faze sa vodom. Posle sušenja organske faze pomoću natrijum-sulfata organski rastvarač se udalji destilacijom na rotavaporu pod sniženim pritiskom i dobija se 4-metil-3-tienil-izotiocijanat kao braon uljani ostatak. Dalje korišćenje jedinjenja 4-metil-3-tienil-izotiocijanata može da se odvija bez drugih mera prečišćavanja.

b) N-(2-amino-5-fluorfeniI)- N'- (4-metil-3-tienil)-karbamid

Ujedan rastvor koji sadrži 0,02 Mol 4-metil-3-tienil-izotiocijanata u 60 mL

bezvodnog THF doda se 0,02 Mol 4-fIuor-l,2-diaminobenzena. Posle mešanja reakcione smeše u trajanju duže od 2 sata pri sobnoj temperaturi ostavi se da stoji preko noći. Zatim se rastvarač udalji destilacijom na rotavaporu pri sniženom pritisku i uljani ostatak se prečisti na koloni sa silika-gelom primenom smeše od istih udela toluena i estra sirćetne kiseline

Braon obojena čvrsta kristalna supstanca. Temperatura topljenja 180 °C.

c) 3N-(5- fluor-2- benzimidazolil)-4-metil-3-tienilamin hidrohlorid 1,5 g (0,0053 mol) N-(2-amino-5-fluorfenil)- N'- (4-metil-3-tienil)-karbamida u 50

mL bezvodnog etanola reaguje sa višestruko molarnom količinom (oko 1,5 fo 5 mol) metil-jodida i kuva se u toku 5 sati uz refluks. Posle stajanja preko noći odestiliše se etanol na rotavaporu pri sniženom pritisku, ostatak se izmeša sa

vodom i pomoću zasićenog vodenog rastvora natrijum-hidrokarbonata podesi se na pH 8 do 9. Izvrši se zatim više puta ekstrakcija primenom etilacetata, opere organska faza sa vodom, suši se pomoću natrijum-sulfata, odestilira se rastvarač pri sniženom pritisku na rotavaporu i prečisti se ostatak primenom hromatografije na koloni sa silika-gelom, pri tome se kao sredstvo za eluiranje koristi smeša rastvarača od istih zapreminskih udela estra sirćetne kiseline i toluena (nadalje je označen kao "smeša 2" ). Uljani produkt, koji je dobijen posle udaljavanja organskog rastvarača pomoću destilacije, rastvara se u etilacetatu i primenom zasićenog rastvora hlorovodonika u suvom dietiletru podesi se da rastvor bude jako kiseo i talog, koji kristališe posle dužeg stajanja, se izdvoji primenom filtriranja. Kristalna čvrsta supstanca, temperatura topljenja 192 +/- 2 °C.

Primer 2: 2-hlor-3N-(5- fluor-2- benzimidazolil)- 4-metil-3-tienilamin hidrohlorid

i 2,5-dihlor- 3N-(5- fluor-2- benzimidazolil)- 4-metil-3-tienilamin hidrohlorid

U rastvor od 0,5 g (0,0018 mol) jedinjenja 3N-(5- fluor-2- benzimidazolil)-4-metil-3-tienilamin hidrohlorid u 25 mL glacijalne sirćetne kiseline ukapa se rastvor od 0,24 g (0,0018 mol) N-hlor-sukcinimida u 15 mL glacijalne sirćetne kiseline, meša se reakciona smeša u toku 2 do 3 sata pri sobnoj temperaturi, zatim se odestiliše rastvarač pri sniženom pritisku na rotavaporu. Posle mešanja ostatka sa vodom podesi se sa rastvorom 2N NaOH da bude smeša alkalna, izvrši se ekstrakcija primenom etilacetata, organska faza se opere sa vodom, osuši se pomoću natrijum-sulfata i rastvarač odestiliše pri sniženom pritisku na rotavaporu. Tako dobijeni uljani ostatak se razdvoji na koloni primenom hromatografije pri srednjem pritisku i pomoću smeše rastvarača od 20 delova etilacetata, 10 delova n-heptana i 3 dela glacijalne sirćetne kiseline ( u daljem tekstu označena kao "smeša 17") kao sredstva za eluiranje, i posle obrade sa jednim rastvorom gasovitog hlorovodonika u etru dobija se: 2-hlor-3N-(5- fluor-2- benzimidazolil)- 4-metil-3-tienilamin hidrohlorid iz frakcija 1 i 2: bezbojni do svetio žuti kristalni produkt, temperatura topljenja 200 - 202 °C, 2,5-dihlor- 3N-(5- fluor-2- benzimidazolil)- 4-metil-3-tienilamin hidrohlorid iz frakcije 3: bezbojni do svetio žuti kristalni produkt, čija temperatura topljenja iznosi 286 - 288 °C. Primer 3: 3N-(5;6- dihlor-2- benzimidazolil)- 4-metil-3-tienilamin hidrohlorid a) N-(2-amino-4,5-dihlorfenil)- N'- (4-metil-3-tienil)- tiokarbamid Dobija se po istom propisu koji je opisan u primeru 1, b) polazeći od jedinjenja 4-metil-3-tienil-izotiocijanata i 4,5-dihlor-l,2-diaminobenzena. Kristalna čvrsta supstanca, čija temperatura topljenja iznosi 310 - 320 °C. b) 3N-(5,6- dihlor-2- benzimidazolil)- 4-metil-3 -tienilamin hidrohlorid Dobija se po istom propisu koji je opisan u primeru 1, c) polazeći od jedinjenja N-(2-amino-4,5-dihlorfenil)- N'- (4-metil-3-tienil)- tiokarbamida i metil-jodida. Kristalna čvrsta supstanca, čija temperatura topljenja iznosi 290 - 294 °C.

Primer 4: 3N-(2- benzimidazolil)- 4- metil-3-tienilamin hidrohlorid

a) N-(2-aminofenil)- N'- (4-metil-3-tienil)- tiokarbamid

Dobija se prema analognim reakcijama koje su navedene u primeru 1, b) polazeći od jedinjenja 4-metil-3-tienil-izotiocijanata i 1,2-diaminobenzena. Kristalna čvrsta supstanca, čija 1. temperatura topljenja iznosi 177 - 182 °C, na kraju posle ponovljene kristalizacije 2. temperatura topljenja iznosi 285 - 290 °C.

b) 3N-(2- benzimidazolil)- 4- metil-3 -tienilamin hidrohlorid

Dobija se po istom propisu koji je opisan u primeru 1, c) polazeći od jedinjenja N-(2-aminofenil)- N'- (4-metil-3-tienil)- tiokarbamida i metil-jodida. Kristalna čvrsta supstanca posle prekristalizacije iz estra sirćetne kiseline / etanola ima temperaturu topljenja 194-200 °C.

Primer 5: 3N-(4- fluor-2- benzimidazolil)- 4- metil-3-tienilamin hidrohlorid

a) 3-fluor -1,2-diaminobenzen

Dobija se u obliku uljanog amorfnog produkta postupkom hidriranja 3-fluor-2-nitrofenilhidrazina (sintetizovan preko reakcije 2,6-difluornitrobenzena sa hidrazin hidratom) sa vodonikom uz 10 %-ni paladijumov katalizator na uglju u metanolu, pri sobnoj temperaturi i normalnom pritisku.

b) N-(2-amino-3- fluorfenil)- N'- (4-metil-3-tienil)- tiokarbamid Dobija se prema analognim reakcijama koje su navedene u primeru 1, b) polazeći

od jedinjenja 4-metil- 3-tienil-izotiocijanata i 3-fluor- 1,2-diaminobenzena. Kristalna čvrsta supstanca, temperatura razlaganja > 240 °C.

c) 3N-(4- fluor-2- benzimidazolil)- 4- metil-3 -tienilamin hidrohlorid Dobija se prema propisu koji je naveden u primeru 1, c) polazeći od N-(2-amino-3-fluorfenil)- N'- (4-metil-3-tienil)- tiokarbamida i metil-jodida. Amorfni talog, koji kristaliže u acetonu. Kristalna čvrsta supstanca, temperatura topljenja 220 - 230 °C. Primer 6: 3N-(4,6-difluor-2- benzimidazolil)- 4- metil-3-tienilamin hidrohlorid a) N-(2-amino-3,5-difluorfenil)- N'- (4-metil- 3-tienil)- tiokarbamid Dobija se prema reakcijama koje su navedene u primeru 1, b) polazeći od jedinjenja 4-metil-3-tienil-izotiocijanata i 3,5-difiuor-l,2- diaminobenzena. Kristalna čvrsta supstanca, čija 1. temperatura topljenja iznosi 178 - 182 °C, posle ponovljene kristalizacije 2. temperatura topljenja iznosi 299 - 301 °C. b) 3N-(4,6-difluor- 2- benzimidazolil)- 4- metil- 3-tienilamin hidrohlorid Dobija se po istom propisu koji je opisan u primeru 1, c) polazeći od jedinjenja N-(2-amino -3,5-difluorfenil)- N'- (4-metil- 3-tienil)- tiokarbamida i metil-jodida. Amorfni talog, koji kristališe iz etilacetata. Kristalna čvrsta supstanca, temperatura topljenja 232 - 234 °C. Primer 7: 3N-(3,4,5,6-tetrafluor -2- benzimidazolil)- 4- metil-3- tienilamin hidrohlorid

a) N-(2-amino-3,4,5,6-tetrafluorfenil)- N'- (4-metil- 3-tienil)- tiokarbamid Dobija se prema reakcijama koje su navedene u primeru 1, b) polazeći od

jedinjenja 4-metil-3-tienil-izotiocijanata i 3,4,5,6-tetrafluor-l,2- diaminobenzena.

Kristalna čvrsta supstanca, čija temperatura topljenja iznosi 286 - 290 °C.

b) 3N-(3,4,5,6-tetrafluor- 2- benzimidazolil)- 4- metil- 3-tienilamin hidrohlorid Dobija se po istom propisu koji je opisan u primeru 1, c) polazeći od jedinjenja N-(2-amino -3,4,5,6-tetrafluorfenil)- N'- (4-metil- 3-tienil)- tiokarbamida i metil-

jodida. Amorfni talog, koji kristališe iz etilacetata. Kristalna čvrsta supstanca, temperatura topljenja 225 - 228 °C. Primer 8: 3N-(4- metil-2- benzimidazolil)- 4- metil-3-tienilamin hidrohlorid a) N-(2-amino-3-metilfenil)- N'- (4-metil- 3-tienil)- tiokarbamid Dobija se prema reakcijama koje su navedene u primeru 1, b) polazeći od jedinjenja 4-metil-3-tienil-izotiocijanata i 3-metil-l,2- diaminobenzena. Kristalna čvrsta supstanca, temperatura topljenja 184 - 186 °C. b) 3N-(4-metil- 2- benzimidazolil)- 4- metil- 3-tienilamin hidrohlorid Dobija se po istom propisu koji je opisan u primeru 1, c) polazeći od jedinjenja N-(2-amino -3-metilfenil)- N'- (4-metil- 3-tienil)- tiokarbamida i metil-jodida. Amorfni talog, koji kristališe iz acetona. Kristalna čvrsta supstanca, temperatura razlaganja: 320 °C. Primer 9: trans-3N- (3a,4,5,6,7,7a -heksahidro- 1H-2- benzimidazolil)- 4-metil-3-tienilamin hidrohlorid (racemat) a) trans-N-(2-amino-cikloheksil)- N'-(4-metil-3-tienil)-tiokarbamid (racemat) Dobija se prema reakcijama koje su navedene u primeru 1, b) od 4-metil-3-tienilizocijanata i racematskog trans-1,2-diaminocikloheksana. Kristalna čvrsta supstanca, temperatura topljenja 205 - 210 °C. b) trans-3N- (3a,4,5,6,7,7a -heksahidro- 1H-2- benzimidazolil)- 4-metil-3-tienilamin hidrohlorid (racemat)

Napravi se suspenzija od 0,6 g trans-N-(2-amino-cikloheksil)- N'-(4-metil-3-tienil)-tiokarbamida, koji je u obliku racemata, u 60 mL toluola i zagrevanjem na temperaturu od 90 °C se rastvori. Ostavi se da se ohladi na temperaturu od 70 °C, ukapa se u to rastvor od 0,376 g dicikloheksilkarbodiimida u 5 mL bezvodnog toluena, mesa se ukupno u toku oko 10 sati pri temperaturi od 70 °C i tokom 2 - 3 dana pri sobnoj temperaturi. Kristalna čvrsta supstanca se odvoji filtriranjem, odstrani se rastvarač na rotavaporu pod sniženim pritiskom i tako dobijeni uljani ostatak rastvori se u malo etilacetata. Posle dodavanja bezvodnog rastvora hlorovodonika u dietiletru nastaje viskozni talog, koji kristališe posle dodavanja male količine etanola. Kristalna čvrsta supstanca, temperatura topljenja: 261 - 264

°C.

Primer 10: trans-R,R-3N- (3a,4,5,6,7,7a -heksahidro- 1H-2- benzimidazolil)- 4-metil-3-tienilamin hidrohlorid

a) trans-R,R-N-(2-amino-cikloheksil)- N'-(4-metil-3-tienil)-tiokarbamid Dobija se prema reakcijama koje su navedene u primeru 1, b) od 4-metil-3-tienilizocijanata i trans-R,R-l,2-diaminocikloheksana primenom razdvajanja na hromatografskoj koloni sa silika-gelom uz eluiranje sa smešom rastvarača koja se sastoji od 10 delova etilacetata, 5 delova n-heptana, 5 delova metilenhlorida, 5 delova metanola i 1 dela 26 % vodenog amonijaka (u daljem tekstu označeno kao "smeša 4") u obliku amorfnog uljanog produkta pored jednog visokomolekularnog kristalnog produkta čija je temperatura topljenja 94 - 100 °C.

Amorfni produkt se bez dodatnog prečišćavanja dalje koristi.

trans-R,R-N- (3a,4,5,6,7,7a -heksahidro- 1H-2- benzimidazolil)- 4-metil-3-tienilamin hidrohlorid

Dobija se prema propisu navedenom u primeru 1, c) reagovanjem R,R- N-(2-amino-cikloheksil)- N'- (4-metil- 3-tienil)- tiokarbamida i metil-jodida u bezvodnom etanolu kao rastvaraču i reakcionom medijumu. Amorfni talog, koji se hromatografira na silikagelu sa smešom 4 kao sredstvom za eluiranje, pod dejstvom acetona iskristališe. Kristalna čvrsta supstanca, temepratura topljenja 235

-238 °C. Primer 11: trans-S,S-3N- (3a,4,5,6,7,7a -heksahidro-1H-2- benzimidazolil)- 4-metil-3-tienilamin hidrohlorid a) trans-S,S-3N-(2-amino-cikloheksil)- N'-(4-metil-3-tienil)-tiokarbamid Dobija se prema reakcijama koje su navedene u primeru 1, b) od 4-metil-3-tienilizocijanata i trans-S,S-l,2-diaminocikloheksana primenom razdvajanja na hromatografskoj koloni sa silika-gelom korišćenjem smeše 4, kao sredstva za eluiranje, u obliku amorfnog uljanog produkta pored jednog visokomolekularnog produkta čija je temperatura topljenja 94 - 102 °C.

Amorfni produkt se bez dodatnog prečišćavanja dalje koristi u preradi.

b) trans-S,S-N- (3a,4,5,6,7,7a -heksahidro-1H-2- benzimidazolil)- 4-metil-3-tienilamin hidrohlorid

Dobija se prema propisu navedenom u primeru 1, c) reagovanjem S,S- N-(2-amino-cikloheksil)- N'- (4-metil- 3-tienil)- tiokarbamida i metil-jodida u

bezvodnom etanolu kao rastvaraču i reakcionom medijumu. Amorfni talog, koji se hromatografira na silikagelu sa smešom 4 kao redstvom za eluiranje, pod dejstvom acetona iskristališe. Kristalna čvrsta supstanca, temepratura topljenja 225 - 230 °C.

Primer 12: 2-hlor-3N-(2- benzimidazolil)- 4-metil-3- tienilamin hidrohlorid i 2,5-dihlor- 3N-(2- benzimidazolil)- 4-metil-3- tienilamin hidrohlorid

Dobija se prema propisu navedenom u primeru 2, polazeći od 3N-(2-benzimidazolil) -4-metil-3-tienil hidrohlorida i N-hlorsukcinimida u glacijalnoj sirćetnoj kiselini. Hromatografija na koloni sa silika-gelom pomoću smeše 17, kao sredstva za eluiranje, dovela je do razdvajanja jedinjenja 2,5-dihlor- 3N-(2-benzimidazolil)- 4-metil-3- tienilamin hidrohlorida (bezbojno kristalno jedinjenje, temperatura topljenja: 291 °C) od jedinjenja 2-hlor-3N-(2- benzimidazolil)- 4-metil-3- tienilamin hidrohlorida (bezbojno kristalno jedinjenje, temperatura topljenja: 257 - 259 °C).

Primer 13: 2-hlor-3N-(4-metil-2- benzimidazolil)- 4-metil-3- tienilamin hidrohlorid

Dobija se po propisu navedenom u primeru 2, polazeći od 3N-(4-metil-2-benzimidazolil) -4-metil-3-tienil hidrohlorida i N-hlorsukcinimida u glacijalnoj sirćetnoj kiselini. Hromatografijom na koloni sa silika-gelom pomoću smeše 17, kao sredstva za eluiranje, dobija se 2-hlor-3N-(4-metil-2- benzimidazolil)- 4-metil-3- tienilamin hidrohlorida u obliku bezbojnog do slabo žućkasto obojenog kristalnog produkta. Temperatura topljenja: 255 - 259 °C).

Primer 14: 2-hlor-3N-(4,5,6,7-tetrafluor -2- benzimidazolil)- 4-metil-3- tienilamin hidrohlorid

Dobija se po propisu koji je naveden u primeru 2, polazeći od 3N-(4,5,6,7-tetrafluor-2-benzimidazolil) -4-metil-3-tienil hidrohlorida i N-hlor-sukcinimida u glacijalnoj sirćetnoj kiselini. Kristalisani produkt. Temperatura topljenja: 233 - 235

°C).

Primer 15: trans- 2-hlor-3N-(3a,4,5,6,7,7a- heksahidro- 1H-2- benzimidazolil)- 4-metil-3- tienilamin hidrohlorid (racemat)

Dobija se po propisu koji je naveden u primeru 2, polazeći od 3N-(3a,4,5,6,7,7a-heksahidro-lH -2-benzimidazolil) -4-metil-3-tienil hidrohlorida (racemat) i N-hlor-sukcinimida u glacijalnoj sirćetnoj kiselini. Kristalisani produkt. Temperatura topljenja: 258 - 260 °C).

Primer 16: trans-R,R,- 2-hlor-3N-(3a,4,5,6,7,7a- heksahidro- 1H-2-benzimidazolil)- 4-metil-3- tienilamin hidrohlorid i trans-R,R,- 2,5-dihlor-3N-(3a,4,5,6,7,7a- heksahidro- 1H-2- benzimidazolil)- 4-metil-3- tienilamin hidrohlorid

Primenom propisa koji je naveden u-primeru 2, polazeći od trans-R,R-3N-(3a,4,5,6,7,7a-heksahidro-lH -2-benzimidazolil) -4-metil-3-tienil hidrohlorida i N-hlor-sukcinimida u glacijalnoj sirćetnoj kiselini posle hromatografskog razdvajanja dobijaju se oba kristalisana produkta po sledećem redosledu: a) trans-R,R,- 2,5-dihlor-3N-(3a,4,5,6,7,7a- heksahidro- 1H-2- benzimidazolil)- 4-metil-3- tienilamin hidrohlorid, razlaganje uz penušanje od 80 °C, b) trans-R,R,- 2-hlor-3N-(3a,4,5,6,7,7a- heksahidro- 1H-2- benzimidazolil)- 4-metiI-3- tienilamin hidrohlorid. Kristalisani produkt. Temperatura topljenja: 260 - 262 °C). Primer 17: trans-S,S- 2-hlor-3N-(3a,4,5,6,7,7a- heksahidro- 1H-2- benzimidazolil)-4-metil-3- tienilamin hidrohlorid

Dobija se primenom propisa koji je naveden u primeru 2, polazeći od trans-S,S-3N-(3a,4,5,6,7,7a- heksahidro-IH -2-benzimidazolil) -4-metil-3-tienil hidrohlorida i N-hlor-sukcinimida u glacijalnoj sirćetnoj kiselini posle hromatografskog razdvajanja. Bezbojni kristalisani produkt, temepratura topljenja: 258 - 260 °C).

Primer 18: 2-brom-3N-(2- benzimidazolil)- 4-metil-3- tienilamin hidrohlorid i 2,5-dibrom- 3N-(2- benzimidazolil)- 4-metil-3- tienilamin hidrohlorid

Dobija se prema propisu navedenom u primeru 2, polazeći od 3N-(2-benzimidazolil) -4-metil-3-tienil hidrohlorida i N-brom-sukcinimida (umesto N-hlor-sukcinimida) u glacijalnoj sirćetnoj kiselini. Hromatografijom na koloni sa silika-gelom pomoću jedne smeše koja sadrži 5 delova dihlormetana, 3 dela n-heptana, 1 deo glacijalne sirćetne kiseline i 1 deo etanola (nadalje je označena kao "smeša 1"), kao sredstva za eluiranje, i obradom sa rastvorom gasovitog hlorovodonika u etru dobija se putem frakcione kristalizacije u etil-acetatu jedinjenje 2-brom-3N-(2- benzimidazolil)- 4-metil-3- tienilamin hidrohlorida, kristalisani produkt sa temperaturom topljenja: 228 - 231 °C, i jedinjenje 2,5-dibrom- 3N-(2- benzimidazolil)- 4-metil-3- tienilamin hidrohlorid, kristalisani produkt sa temperaturom topljenja: 208 - 210 °C.

Primer 19: trans-R,R,-2-brom-3N-(3a,4,5,6,7,7a- heksahidro-1H-2-benzimidazolil)- 4-metil-3- tienilamin hidrohlorid i trans-R,R,- 2,5-dibrom-3N-(3a,4,5,6,7,7a- heksahidro- 1H-2- benzimidazolil)- 4-metil-3- tienilamin hidrohlorid

Dobijaju se po propisu koji je naveden u primeru 18, polazeći od trans-R,R-3N-(3a,4,5,6,7,7a-heksahidro-lH -2-benzimidazolil) -4-metil-3-tienil hidrohlorida i N-brom-sukcinimida u glacijalnoj sirćetnoj kiselini. Primenom hromatografije na koloni sa silika-gelom pomoću smeše 1 kao sredstva za eluiranje, i obrade sa jednim rastvorom gasovitog hlorovodonika u etru dobijaju se posle frakcione kristalizacije iz etil-acetata;

trans-R,R,- 2-brom-3N-(3a,4,5,6,7,7a- heksahidro- 1H-2- benzimidazolil)- 4-metil-3- tienilamin hidrohlorid, kristalisani produkt. Temperatura topljenja: 215 - 218 °C, i trans- R,R,- 2,5-dibrom-3N-(3a,4,5,6,7,7a- heksahidro- 1H-2- benzimidazolil)- 4

metil-3- tienilamin hidrohlorid, kristalisani produkt temperature topljenja 218 - 220

°C.

Primer 20: 3N-(4-hlor-2-benzimidazolil- amino)-4-metiltiofen hidrohlorid

a) N-(2-amino-3-hlorfenil)-N'-(4-metil-3- tienil)- tiokarbamid Dobija se prema reakcijama koje su navedene u primeru 1, b) polazeći od 4-metil-3-tienil-izotiocijanata i 3-hlor-l,2-diaminobenzena (dobija se putem katalitičkog hidriranja 3-hlor-2-nitranilina uz Pt na aktivnom uglju, pri normalnom pritisku i pri sobnoj temperaturi) Kristalisani produkt, temperatura topljenja 298 - 305 °C. b) 3N-(4-hlor-2-benzimidazolil- amino)-4-metiltiofen hidrohlorid Dobija se prema propisu navedenom u primeru 1, c) polazeći od N-(2-amino-3-hlorfenil)-N'-(4-metil-3- tienil)- tiokarbamida i metil-jodida. Amorfni talog, koji pod dejstvom etil-acetata kristališe. Kristalisana čvrsta supstanca, temperatura razlaganja 240 - 245 °C. Primer 21: 2-hlor- 3N-(4-hlor-2-benzimidazolil- amino)- 4-metiltiofen hidrohlorid

Dobija se prema propisu koji je naveden u primeru 2, polazeći od 3N-(4-hlor-2-benzimidazolil- amino)-4-metil-3-tienilamin hidrohlorida i N-hlor-sukcinimida u glacijalnoj sirćetnoj kiselini. Primenom hromatografije na koloni sa silika-gelom uz snešu od 10 delova metilenhlorida i 1 dela metanola kao sredstva za eluiranje i posle kristalisanja iz etil-acetata dobija se 2-hlor- 3N-(4-hlor-2- benzimidazolil-amino)- 4-metil-tiofen hidrohlorid u obliku bezbojne do slabo žućkasto obojene čvrste supstance. Temperatura topljenja 270 - 272 °C.

Primer 22: 2-brom- 3N-(4-hlor-2-benzimidazolil- amino)- 4-metiltiofen hidrohlorid

Dobija se prema propisu navedenom u primeru 2, polazeći od 3N-(4-hlor-2-benzimidazolil-amino) -4-metiltiofen hidrohlorida i N-brom-sukcinimida (umesto N-hlor-sukcinimida) u glacijalnoj sirćetnoj kiselini. Hromatografijom na koloni sa silika-gelom pomoću jedne smeše koja sadrži 20 delova etilacetata, 10 delova n-heptana i 3 dela glacijalne sirćetne kiseline kao sredstva za eluiranje, i obradom sa' rastvorom gasovitog hlorovodonika u etru, a zatim putem frakcione kristalizacije u etil-acetatu u prisustvu etra zasićenog hlorovodonikom dobija se jedinjenje 2-brom-3N-(4-hlor-2- benzimidazolil-amino)- 4-metiltiofen hidrohlorid. Kristalisani produkt sa temperaturom topljenja: 278 - 280 °C.

Primer 23: (2-brom- 4-metil-tiofen-3-il)- (5-fluor- lH-benzoimidazol-2-il)-amin hidrohlorid

(5-fluor- lH-benzoimidazol-2-il)-(4-metil-tiofen-3-il)-amin (300 mg) (primer 1) je rastvoren u glacijalnoj sirćetnoj kiselini. Pri sobnoj temperaturi uz snažno mešanje ukapavan je polako rastvor koji sadrži N-brom-sukcinimid (207 mg) u glacijalnoj sirćetnoj kiselini (10 mL). Posle zavšenog dodavanja mešano je još u toku 10 min, onda je glacijalna sirćetna kiselina odestilisana u vakuumu, ostatak je rastvoren u estru sirćetne kiseline i opran je pomoću zasićenog rastvora kalijum-karbonata. Ostatak je prečišćen pomoću preparativne hromatografije, frakcije koje sadrže produkt su objedinjene, oslobođene su od acetonitrila, podešene su da imaju alkalnu sredinu i tri puta su ekstrahovane primenom estra sirćetne kiseline. Organske faze su objedinjene, osušene su (MgS04) i profiltrirane. Posle odvajanja

rastvarača ostatak je izmešan sa vodom i 2 N hlorovodoničnom kiselinom i osušen postupkom liofilizacije. Dobijeno je 245 mg željenog produkta.

LCMS -Rt (B): 0,95 min

MS (ES<+>, M + H<+>): 326,09

Primer 24: 2-brom-3N-(4-fiuor-2- benzimidazolil- amino)-4- metiltiofen hidrohlorid i 2,5-dibrom-3N-(4-fluor-2- benzimidazolil- amino)-4- metiltiofen hidrohlorid

U rastvor od 214 g 3N-(4- fluor-2- benzimidazolil-amino)-4-metiltiofen hidrohlorida

u 6 mL glacijalne sirćetne kiseline dodaje se rastvor od 0,161 g N-brom-sukcinimida u 6 mL glacijalne sirćetne kiseline i smeša se meša pri sobnoj temperaturi u toku 30 min. Posle odestilisanja rastvarača ostatak se izmeša sa vodom, pomoću rastvora 2 N NaOH podesi se da bude alkalan i onda ekstrahuje pomoću etilacetata. Organska faza se suši, rastvarač se odstrani destilacijom, i ostatak se razdvoji hromatografijom na koloni sa silika-gelom primenom jedne smeše od 20 delova etilacetata, 10 delova n-heptana i 3 dela glacijalne sirćetne kiseline. Hidrohloridi oba jedinjenja dobijaju se destilacijom frakcionisanih rastvora, rastvaranjem u etilacetatu i taloženjem pri dodatku dietiletra koji je zasićen hlorovodonikom. Pri tome je kristalizacija izazvana blagim zagrevanjem. Primer 24a: 2-brom-3N-(4-fiuor-2- benzimidazolil- amino)-4- metiltiofen hidrohlorid : bezbojni kristali; temperatura topljenja 212 °C ( razlaganje). Primer 24b: 2,5-dibrom-3N-(4-fluor-2- benzimidazolil- amino)-4- metiltiofen hidrohlorid : bezbojni kristali; temperatura topljenja 242 - 244 °C ( razlaganje).

Primer 25: 3N-(5- metoksi -2- benzimidazolil- amino)-4- metiltiofen

a) N-(2 -arnino-4- metoksifenil)- N'-(4 - metil-3- tienil)- tiokarbamid

_Jedna smeša koja sadrži 5,89 g 4-metiltiofen -3-izotiocijanata i 5 g 4-metoksi-l,2-diaminobenzena u 60 mL bezvodnog THF meša se pri sobnoj temperaturi u toku 2 sata i rastvarač se odstrani destilacijom. Ostatak se pomeša sa vodom, ekstrahuje se pomoću etil-acetata, tamni rastvor se obradi sa aktivnim ugljem i ponovo otpari

organski rastvarač. Ostatak se pri blagom zagrevanju više puta obradi sa diizopropiletrom i čvrsta supstanca profiltrira. Braon obojena čvrsta supstanca, temperatura topljenja 143 - 146 °C

b) Smeša od 2,83 g N-(2 -amino-4- metoksifenil)- N'-(4 - metil-3- tienil)-tiokarbamid, 8,5 g metil-jodida i 100 mL bezvodnog etanola kuva se uz refluks u

toku 5 sati, potom se rastvarač odestiliše i ostatak izmeša sa vodom. Pomoću rastvora 2 N NaOH podesi se da bude alkalan, ekstrahuje se primenom etil-acetata, obradi se organska faza sa vodom i na kraju sa aktivnim ugljem i prečisti se primenom hromatografije na koloni sa silika-gelom pomoću smeše za eluiranje, koja sadrži 20 delova estra sirćetne kiseline, 10 delova n-heptana i 3 dela glacijalne sirćetne kiseline. Dobija se jedinjenje 3N-(5- metoksi -2- benzimidazolil- amino)-4-metiltiofen u vidu amorfnog produkta.

Primer 26: 3N-(5- metoksi -2- benzimidazolil- amino)-4- metiltiofen hidrohlorid

Taloženjem iz rastvora koji sadrži 0,2 g 3N-(5- metoksi -2- benzimidazolil-amino)-4- metiltiofena (primer 25) u 10 mL etil-acetata sa zasićenim rastvorom gasovitog hlorovodonika u dietiletru dobija se navedeno jedinjenje u obliku kristalisanog taloga. Temperatura topljenja 222 - 225 °C

Primer 27: 2-hlor-3N-(5- metoksi -2- benzimidazolil- amino)-4- metiltiofen hidrohlorid

Jedna smeša koja sadrži 0,519 g 3N-(5- metoksi -2- benzimidazolil- amino)-4-metiltiofen hidrohlorida, 0,048 g N-hlor-sukcinimida i 10 - 15 mL glacijalne sirćetne kiseline zagreva se u toku 2 do 2,5 sati pri temperaturi od 45 °C. Zatim se glacijalna sirćetna kiselina odstrani destilacijom, u ostatak se doda voda i primenom rastvora 2 N NaOH podesi se na pH 9 - 10. Izvrši se ekstrakcija primenom etil-acetata, otpari rastvarač i hromatografira ostatak na silika-gelu u jednoj koloni srednjeg pritiska primenom smeše koja sadrži 20 delova estra sirćetne kiseline, 10 delova n-heptana i 3 dela glacijalne sirćetne kiseline. Posle udaljavanja rastvarača putem destilacije, dobijena baza se u etil-acetatu pomoću zasićenog etarskog rastvora hlorovodonika prevodi u hidrohlorid i u etil-acetatu se vrši kristalizacija. Temperatura topljenja 182 - 186 °C Primer 28: 2,5-dihlor-3N-(5- metoksi -2- benzimidazolil- amino)-4- metiltiofen hidrohlorid

Pri analognoj obradi jedne reakcione smeše od 3N-(5- metoksi -2- benzimidazolil-amino)-4- metiltiofen hidrohlorida, N-hlor-sukcinimida i glacijalne sirćetne kiseline u toku od 2 do 2,5 sata pri temperaturi od 55 °C, dobijen je 2,5-dihlor-3N-

(5- metoksi -2- benzimidazolil- amino)-4- metiltiofen hidrohlorid. Kristalisana čvrsta supstanca, temperatura topljenja 278 - 282 °C

Primer 29: 3N-(4- metoksi -2- benzimidazolil- amino)-4- metiltiofen hidrohlorid

a) 3-metoksi-l,2-diaminobenzen

Dobija se u obliku braon ulja putem hidriranja jedinjenja 2-metoksi-6-nitroanilina

sa gasovitim vodonikom uz Raney-nikl katalizator, pri sobnoj temperaturi i pritisku od 3 bar. Produkt se bez dodatnog prečišćavanja prevodi u tiokarbamid. b) N-(2-amino-3- metoksifenil)- N'-(4 - metil-3- tienil)- tiokarbamid Ovo jedinjenje dobija se prema propisu opisanom u primeru 25 a) polazeći od 3-metoksi-l,2diaminobenzena i 4-metil-3-tienilizocijanata u bezvodnom THF uz primenu zatim hromatografije pri srednjem pritisku na silikagelu sa smešom koja je sastavljena od 1 dela toluena i ldela estra sirćetne kiseline. Kristalisana čvrsta supstanca, temperatura topljenja 148 - 153 °C. Očvršćavanje rastopa i sledeća temperatura topljenja pri 260 °C. c) 3N-(4- metoksi -2- benzimidazolil- amino)-4- metiltiofen hidrohlorid Dobija se prema propisima koji su opisani u primerima 25 i 26 polazeći od N-(2-amino-3- metoksifenil)- N'-(4 - metil-3- tienil)- tiokarbamida i zagrevanjem sa metil-jodidom u THF, dalje slična prerada i obrada benzimidazola sa HC1 u etru. Kristalisana čvrsta supstanca, temperatura topljenja 230 - 235 °C.

Primer 30: 2-hlor- 3N-(4- metoksi -2- benzimidazolil- amino)-4- metiltiofen hidrohlorid

Jedna smeša koja sadrži 0,1 g 3N-(5- metoksi -2- benzimidazolil- amino)-4-metiltiofen hidrohlorida, 0,046 g N-hlor-sukcinimida i 10 - 15 mL glacijalne sirćetne kiseline zagreva se u toku 2 do 2,5 sati pri temperaturi od 40 °C. Zatim se glacijalna sirćetna kiselina odstrani destilacijom, u ostatak se doda voda i pomoću rastvora 2~N NaOH podesi se na pH 9 - 10. Izvrši se ekstrakcija primenom etil-acetata, otpari rastvarač i hromatografira ostatak na silikagelu u jednoj koloni srednjeg pritiska primenom smeše koja sadrži 20 delova estra sirćetne kiseline, 10 delova n-heptana i 3 dela glacijalne sirćetne kiseline. Tako dobijena baza se u etil-acetatu pomoću zasićenog etarskog rastvora hlorovodonika prevodi u hidrohlorid. Bezbojna do svetio žuta kristalisana čvrsta supstanca. Temperatura topljenja 248 - 250 °C. Primer 31: 3N-(4-hlor- 6-trifluormetil -2- benzimidazolil- amino)-4- metiltiofen hidrohlorid a) N-(2 -amino-3- hlor-5- trifluormetilfenil)- N'-(4 - metil-3- tienil)- tiokarbamid Dobija se prema propisu opisanom u primeru 25 a) putem reakcije jedinjenja 3-hlor-5-trifluormetil-l,2-diaminobenzena i 4-metil-tienilizocijanata u bezvodnom THF u toku duže od 3 dana pri sobnoj temperaturi. Posle odestilisanja rastvarača i dodavanja vode u ostatak vrši se ekstrakcija sa etil-acetatom, ponovo odestiliše rastvarač i pod dejstvom diizopropiletra izazove kristalizacija amorfnog ostatka . Temperatura topljenja > 310 °C. b) 3N-(4-hlor- 6-trifluormetil -2- benzimidazolil- amino)-4- metiltiofen hidrohlorid Dobija se prema propisima opisanim u primerima 25 i 26 od N-(2 -amino-3- hlor-5- trifluormetilfenil)- N'-(4 - metil-3- tienil)- tiokarbamida sa metil-jodidom u THF, putem kuvanja uz rikflus u toku više od 5 sati. Analogna prerada i prečišćavanje pomoću hromatografije srednjeg pritiska na koloni sa silika-gelom primenom smeše za eluiranje koja sadrži iste zapreminske delove estra sirćetne kiseline i toluena. Posle otparavanja rastvarača ostatak se rastvori u etil-acetatu i posle dodavanja zasićenog rastvora hlorovodonika u dietiletru dobija se jedinjenje 3N-(4-hlor- 6-trifluormetil -2- benzimidazolil- amino)-4- metiltiofen hidrohlorid u obliku kristalisanog taloga. Kristalisana čvrsta supstanca, Fp: 210 - 213 °C. Primer 32: 2-hlor- 3N-(4-hlor- 6-trifluormetil -2- benzimidazolil- amino)-4-metiltiofen hidrohlorid

Jedna smeša koja sadrži 0,34 g 3N-(4- metoksi -2- benzimidazolil- amino)-4-metiltiofen hidrohlorida, 0,151 g N-hlor-sukcinimida i 20 mL glacijalne sirćetne kiseline zagreva se u toku 0,5 sata pri sobnoj temperaturi i u toku jednog sata pri temperaturi od 60 °C. Zatim se glacijalna sirćetna kiselina odstrani destilacijom, u ostatak se doda voda i pomoću rastvora 2 N NaOH podesi se na pH 9 - 10. Izvrši se ekstrakcija primenom etil-acetata, otpari rastvarač i hromatografira ostatak na silika-gelu u jednoj koloni srednjeg pritiska primenom smeše koja sadrži iste delove toluena i etil-acetata. Posle uklanjanja rastvarača putem destilacije tako dobijena baza se u etil-acetatu pod dejstvom zasićenog etarskog rastvora hlorovodonika prevodi u hidrohlorid. Bezbojna do svetio žuta čvrsta supstanca, temperature topljenja : 247 - 250 °C.

Primer 33: 3N-(4-karboksi -2- benzimidazolil- amino)-4- metiltiofen hidrohlorid

a) N-(2 -amino-3- karboksifenil)- N'-(4 - metil-3- tienil)- tiokarbamid Dobija se prema propisu opisanom u primeru 25 a) od jedinjenja 3-karboksi- 1,2-diaminobenzena i 4-metil-3-tienilizocijanata u bezvodnom THF i nadovezanom hromatografijom pri srednjem pritisku na silika-gelu sa jednom smešom za eluiranje koja sadrži 12 delova metilen-hlorida i 1 deo metanola. Amorfni produkt, b) 3N-(4-karboksi -2- benzimidazolil- amino)-4- metiltiofen hidrohlorid Ovo jedinjenje se dobija kuvanjem uz refluks jednog rastvora od 1,12 g N-(2 - amino-3- karboksifenil)- N'-(4 - metil-3- tienil)- tiokarbamida i 3,1 g metil-jodida u 60 mL etanola. Otpari se rastvarač, ostatak se izmeša sa vodom, podesi se pomoću vodenog rastvora 2 N Hcl na pH 5 i odfiltrira se stvoreni talog. Kristalisana čvrsta supstanca, temperature razlaganja: 265 - 285 °C. Primer 34: 2-hlor-3N-(4-karboksi -2- benzimidazolil- amino)-4- metiltiofen hidrohlorid

Dobija se prema propisu opisanom u primeru 32 od 0,2 g 3N-(4-karboksi -2-benzimidazolil- amino)-4- metiltiofen hidrohlorida i 0,103 g N-hlor-sukcinimida u 20 - 25 mL glacijalne sirćetne kiseline i taloženjem odgovarajućeg hidrohlorida pomoću dietiletra zasićenog sa HC1 na šta se nadovezuje kristalizacija pod dejstvom diizopropiletra i estra sirćetne kiseline. Temperatura razlaganja: 170 °C.

Primer 35: 3N-[4-(l-piperidinokarbonil)-2- benzimidazolil- amino]-4-metiltiofen hidrohlorid

U smešu koja sadrži 0,330 g 3N-(4-karboksi -2- benzimidazolil- amino)-4-metiltiofen hidrohlorida, 30 mL bezvodnog THF i 5 mL bezvodnog dimetilacetamida doda se 0,215 g N,N'-karbonildimidazoIa. Meša se u toku oko 4 sata pri sobnoj temperaturi, pri čemu je završeno izdvajanje ugljen-dioksida, i tada se doda 0,411 g piperidina. Rastvor se meša u toku 2 sata pri sobnoj temperaturi i posle stajanja još preko noći rastvarač se odstrani destilacijom pri smanjenom pritisku. Izmeša se ostatak sa vodom, odfiltrira se čvrsta supstanca, rastvori se ova u etil-acetatu, udalji se nerastvorni deo putem filtracije i odestiliše se rastvarač pri sniženom pritisku. Penasti amorfni produkt. Primer 36: 2-hlor-4- metil- 3N-[4-(l-piperidinokarbonil)-2- benzimidazolil-aminoj-tiofen hidrohlorid

Jedna smeša koja sadrži 0,2 g 3N-[4-(l-piperidinokarbonil)-2- benzimidazolil-amino]-4-metiltiofen hidrohlorida i 0,086 g N-hlor-sukcinimida i 20 mL glacijalne sirćetne kiseline meša se duže od 1,5 sata pri sobnoj temperaturi i u toku 30 min pri temperaturi od 35 °C. Zatim se rastvarač odstrani destilacijom, u ostatak se doda voda i pomoću rastvora 2 N NaOH podesi se da bude alkalna sredina. Posle ekstrakcije primenom etil-acetata, otpari se rastvarač i prečisti ostatak putem hromatografisanja na silika-gelu u jednoj koloni srednjeg pritiska pomoću smeše koja sadrži 20 delova etil-acetata, 10 delova n-heptana i 3 dela glacijalne siećetne kiseline. Posle uklanjanja rastvarača putem destilacije ostatak se rastvori u etil-acetatu primenom zasićenog etarskog rastvora hlorovodonika podesi se da rastvor bude kiseo. Amorfni ostatak može da kristališe pod dejstvom smeše estra sirćetne kiseline sa malo acetona i malo etanola. Amorfna čvrsta supstanca, temperature razlaganja: iznad 100 °C.

Primer 37: 2-hlor- 3N-(4-fluor -2- benzimidazolil- amino)-4- metiltiofen hidrohlorid

U smešu koja sadrži 0,234 g 3N-(4- fluor -2- benzimidazolil- amino)-4- metiltiofen hidrohlorida u oko 20 mL glacijalne sirćetne kiseline doda se 0,151 g N-hlor-sukcinimida i meša se u toku 0,5 sata pri sobnoj temperaturi i još u toku 1,5 sata pri temperaturi od 50 - 60 °C. Zatim se glacijalna sirćetna kiselina odstrani destilacijom pri sniženom pritisku, u ostatak se doda voda i pomoću rastvora 2 N NaOH podesi se otprilike na pH 10 - 11. Izvrši se ekstrakcija primenom etil-acetata koji se na kraju odstrani destilacijom. Ostatak se hromatografira na silika-gelu u jednoj koloni srednjeg pritiska primenom smeše koja sadrži 20 delova etil-acetata, 10 delova n-heptana i 3 dela glacijalne siećctne kiseline. Posle uguščivanja ostatak se rastvori u malo etil-acetata i dodatkom dietiletra, koji je zasićen hlorovodonikom, istaloži se hidrohlorid. Bezbojna do svetio žuta čvrsta supstanca, temperature topljenja : 268 - 270 °C.

Primer 38: 2-hlor- 3N-(4- hidroksi -2- benzimidazolil- amino)-4- metiltiofen hidrohlorid

U jednu suspenziju od 0,29 g aktivnog bezvodnog aluminijum-hlorida u 10 mL bezvodnog metilen-hlorida doda se suspenzija od 0,13 g 2-hlor-3N-(4- metoksi -2-benzimidazolil- amino)-4- metiltiofen hidrohlorida u oko 20 mL bezvodnog metilen-hlorida i meša se u toku 2 sata pri temperaturi od 55 °C. Posle hlađenja sipa se reakciona smeša u ledenu vodu, ekstrahuje se pomoću etil-acetata, suši se organska faza pomoću natrijum-sulfata i rastvarač odstrani putem destilacije. Ostatak se hromatografira na koloni sa silika-gelom pri uslovima srednjeg pritiska, sa smešom za eluiranje koja sadrži 20 delova estra sirćetne kiseline, 10 delova n-heptana i 3 dela glacijalne sirćetne kiseline, zatim se eluat upari pri sniženom pritisku. Ostatak se rastvori "sa etil-acetatom i istaloži hidrohlorid dodatkom dietiletra koji je zasićen hlorovodonikom. Kristalisana čvrsta supstanca, temperature topljenja: 246 - 248 °C.

Primer 39: 2-hlor- 3N-(2- benzimidazolilamino)-4- metiltiofen

Dobija se dodavanjem rastvora 2 N NaOH u rastvor koji sadrži 3 g 2-hlor- 3N-(2-benzimidazolilamino)-4- metiltiofen hidrohlorida u 200 mL vode, sve dok se ne postigne pH 10. Kristali se odvoje filtriranjem i još se peru više puta sa vodom. Prinos: 2,52 g. Bezbojni kristalni prah, temperature topljenja 182 - 185 °C. Primer 40: 2-hlor- 3N-(2- benzimidazolilamino)-4- metiltiofen hidrobromid

Rastvori se 0,25 g 2-hlor- 3N-(2- benzimidazolilamino)-4- metiltiofena u 10 mL etanola, tada se doda 0,1 mL 48 % HBr i u toku kratkog vremena meša se pri sobnoj temperaturi. Odstrani se rastvarač destilacijom i ostatak sa etil-acetatom dovede do kristalizacije. Prinos: 029 g. Bezbojni kristali, temperatura razlaganja 252-254 °C.

Primer 41: 2-hlor- 3N-(2- benzimidazolilamino)-4- metiltiofen so adipinske kiseline

Dobija se prema propisu koji je opisan u primeru 40, od 2-hlor- 3N-(2-benzimidazolilamino)-4- metiltiofena sa jednim ekvivalentom adipinske kiseline. Bezbojni kristali, temperatura topljenja 155 - 157 °C.

Primer 42: 2-hlor- 3N-(2- benzimidazolilamino)-4- metiltiofen so oksalne kiseline

Dobija se prema propisu koji je opisan u primeru 40, od 2-hlor- 3N-(2-benzimidazolilamino)-4- metiltiofena sa jednim ekvivalentom oksalne kiseline u etil-acetatu. Bezbojni kristali, temperatura topljenja 220 - 222 °C.

Primer 43: 2-hlor- 3N-(2- benzimidazolilamino)-4- metiltiofen so fosforne kiseline

Dobija se prema propisu koji je opisan u primeru 40, od 2-hlor- 3N-(2-benzimidazolilamino)-4- metiltiofena sa jednim ekvivalentom fosforne kiseline. Bezbojni kristali, oblast razlaganja 113 - 175 °C.

Primer 44: (IH- benzimidazol- 2-il)-(2- hlor-4- metil- tiofen-3- il)-metil-amin

U rastvor koji sadrži 2-hlor-3N-(2- benzimidazolil)- 4-metil-3-tienilamina (125 mg, iz primera 39) i osušeni metanol (20 mL) dodat je fino sprašeni, suvi kalijum-karbonat (66 mg). Na kraju je u odsustvu vlage i uz snažno mešanje ukapan metil-jodid (74 mg) i smeša je u toku tri dana držana uz refluks. Posle udaljavanja rastvarača ostatak je raspodeljen između estra sirćetne kiseline i vode, estarska faza je osušena sa magnezijum-sulfatom, magnezijum-sulfat je odvojen filtriranjem i filtrat je osušen. Na kraju je izvršeno prečišćavanje pomoću preparativne HPLC. Frakcije koje su sadržavale produkt su objedinjene i posle odstranjivanja acetonitrila osušene su postukom liofilizacije. U cilju daljeg prečišćavanja produkt je na kraju hromatografisan na silika-gelu pomoću smeše estar sirćetne kiseline/heptan (1/4). Posle objedinjavanja frakcija, koje sadrže produkt, sušenje produkt, sa HC1 absorbovan i osušen postupkom liofilizacije. Dobijeno je 5 mg čvrste supstance.

LCMS -Rt (A): 2,04 min

MS (ES<+>, M + H<+>): 278,05

Primer 45: (5,6- difluor- IH- benzimidazol- 2-il)-(4- metil- tiofen- 3-il)-amin- so trifluor-sirćetne kiseline

U rastvor koji sadrži l,2-diamino-4,5-difluorbenzena (1 g) u absolutnom tetrahidrofuranu (20 mL) ukapanje rastvor koji sadrži 3-izotiocijabato-4-metiltiofen (1,08 g) u absolutnom tetrahidrofuranu (30 mL). Potom je mešano u toku 2 sata pri sobnoj temperaturi i ostavljeno je da stoji preko noći. Posle dodavanja metil-jodida (0,44 mL) mešano je u toku 8 sati i ostavljeno da stoji preko noći. Zatim je tetrahidrofuran izdvojen, ostatak je raspodeljen između estra sirćetne kiseline i vode, faze su razdvojene i estarska faza je osušena sa magnezijum-sulfatom. Ostatak je nanet na silika-gel, i hromatokrafiran je preko silika-gela sa sredstvom za eluiranje n-heptan: estar sirćetne kiseline =1:1. Dobijeno je 229 mg željenog jedinjenja u obliku slobodne baze. Nečista frakcija iz gore navedene hromatografije prečišćena je pomoću preparativne HPLC. Pri tome se posle sušenja postupkom liofilizacije izolovalo 42,2 mg željenog jedinjenja u obliku soli trifluor-sirćetne kiseline.

LCMS -Rt (A): 1,98 min

MS(ES+,M + H+): 266,13

Primer 46: (2-hlor- 4-metil- tiofen-3il)-(5,6- difluor- IH- benzoimidazol- 2-il)-amin- hidrohlorid

U rastvor koji sadrži (5,6- difluor- IH- benzoimidazol- 2-il)-(4- metil- tiofen-3-il)-amin (225 mg) u glacijalnoj sirćetnoj kiselini (5 mL) ukapan je pri-sobnoj temperaturi rastvor od N-hlor-sukcinimida (124,6 mg) u glacijalnoj sirćetnoj kiselini (5 mL). Onda je mešano u toku 3,5 sati pri sobnoj temperaturi. Na kraju je odstranjena glacijalna sirćetna kiselina, ostatak pomešan sa vodom i pomoću rastvora 2 M NaOH podešen na pH 10. Vodena faza je tri puta ekstrahovana sa etil-acetatom, objedinjene organske faze su osušene pomoću magnezijum-sulfata i rastvarač je odstranjen. Ostatak je prečišćen primenom preparativne hromatografije, frakcije koje sadrže produkt su objedinjene, oslobođene su acetonitrila, podeđene su da budu bazne i tri puta su ekstrahovane sa estrom sirćetne kiseline. Organske faze su objedinjene, osušene su (MgS04), filtrirane i ugušćene. Ostatak je pomešan sa vodom, sa 10 % hlorovodoničnom kiselinom zakišeljen i usušen postupkom liofilizacije. Dobijen je 81 mg željenog produkta u obliku čvrste supstance.

LCMS -Rt (A): 2,15 min

MS (ES+,M + H+): 300,11

Primer 47: (2-brom- 4-metil- tiofen-3-il)-(5,6- difluor- IH- benzoimidazol- 2-il)-amin

Pri sobnoj temperaturi u jednom ReaktiVial u rastvor koji sadrži (5,6- difluor- 1H-benzoimidazol- 2-il)-(4- metil- tiofen-3-il)-amin- so trifluor-sirćetne kiseline (15 mg) u glacijalnoj sirćetnoj kiselini (0,5 mL) ukapanje rastvor od N-brom-sukcinimida (8 mg) u glacijalnoj sirćetnoj kiselini (0,5 mL) i mešano je u toku 0,5 sati pri sobnoj temperaturi. Na kraju je odstranjena sirćetna kiselina i ostatak pomešan sa zasićenim rastvorom kalijum-karbonata i estrom sirćetne kiseline. Posle odvajanja organske faze dva puta je izvršena ekstrakcija sa estrom sirćetne kiseline. Objedinjene organske faze su osušene pomoću magnezijum-sulfata i na kraju je sredstvo za sušenje odstranjeno filtriranjem. Posle odstranjivanja rastvarača ostatak je prečišćen primenom preparativne hromatografije. Frakcije koje sadrže produkt su objedinjene, oslobođene su acetonitrila, dodat je zasićeni rastvor natrijum-bikarbonata i tri puta je izvršena ekstrakcija sa estrom sirćetne kiseline. Organske faze su objedinjene, osušene su (MgS04) i filtrirane. Posle odstranjivanja estra sirćetne kiseline ostatak je pomešan sa toluenom i tada osušen u visokom vakuumu. Dobijeno je 8,1 mg željenog produkta.

LCMS -Rt(D): 1,45 min

MS (ES<+>, M + H<+>): 343,96

Primer 48: [(2- hlor- 4-metil- tiofen-3-il)-(4,5,6,7- tetrahidro- IH- benzoimidazol-2-il) ]-amin- hidrohlorid

a) l,4-dioksa-spiro[4.5]dec-6-ilamin

Amin koji je potreban u vidu prethodnog stupnja proizveden je prema GB 1131191.

Pri tome reaguje 2-hlor-cikloheksanon sa ftalimidom u 2-(2-okso-cikloheksil)-izoindol-l,3-dion, koji je sa etilenglikolom u prisustvu para-toluen-sulfonske kiseline

preveden u 2-(l,4-dioksa-spiro[4.5]dec-6-il)-izoindol-l,3 -dion. Posle obrade sa hidrazin-hidratom u cilju odcepljenja ostatka ftalimida dobijen je željeni 1,4-dioksa-spiro[4.5]dec-6-ilamin.

b) l-(l,4-dioksa-spiro[4.5]dec-6-il)-3-(4- metil- tiofen- 3-il)-tiokarbamid

U rastvor koji sadrži l,4-dioksa-spiro[4.5]dec-6-ilamin (300 mg ) u absolutnom tetrahidrofuranu (10 mL) ukapan je jedan rastvor koji sadrži 3-izotiocijanato-4-metil-tiofen (296,2 mg), videti primer 1 a) u absolutnom tetrahidrofuranu (10 mL), mešano je u toku 2 sata pri sobnoj temperaturi i na kraju je odstranjen rastvarač. Ostatak je prečišćen pomoću preparativne hromatografije, frakcije koje sadrže produkt su objedinjene, oslobođene su od acetonitrila, podešene su da budu bazne i onda su tri puta ekstrahovane sa estrom sirćetne kiseline. Organske faze su objedinjene, osušene (MgS04) i filtirane. Dobijeno je 428 mg željenog produkta.

'LCMS -Rt (A): 3,57 min

MS (ES+, M + H+): 313,19

c) l-(l,4-dioksa-spiro[4.5]dec-6-il)-2- metil-3-(4- metil- tiofen-3-il)-izotiokarbamid

Rastvoren je l-(l,4-dioksa-spiro[4.5]dec-6-il)-3-(4- metil- tiofen- 3-il)-tiokarbamid (393 mg) u absolutnom tetrahidrofuranu (8,5 mL) i doda se u to jedan rastvor metil-jodida (179 mg) u absolutnom tetrahidrofuranu (0,5 mL). Potom je u toku 2 dana mešano pri temperaturi od 70 °C na pešćanom kupatilu. Onda je u reakcionu smešu dodat estar sirćetne kiseline i dva puta je opran sa vodom. Organska faza je osušena pomoću magnezijum-sulfata i posle filtracije odstranjenje rastvarač. Ostatak je prečišćen primenom preparativne hromatografije, frakcije koje sadrže produkt su objedinjene, oslobođene su od acetonitrila, podešene su da budu bazne i onda su tri puta ekstrahovane sa estrom sirćetne kiseline. Organske faze su objedinjene, osušene (MgS04) i filtirane. Dobijeno je 59 mg željenog produkta.

LCMS -Rt(C): 1,05 min

MS (ES<+>, M + H<+>): 327,4

d) N-(l,4-dioksa-spiro[4.5]dec-6-il)- N'-(4- metil- tiofen-3-il)- gvanidin

U jednom ReaktiVial u rastvor koji sadrži l-(l,4-dioksa-spiro[4.5]dec-6-il)-2-metil-3-(4- metil- tiofen-3-il)- izotiokarbamid (58,8 mg) dodat je 7 M amonijačni rastvor metanola (2 mL) i u toku 16 sati zagrevana je smeša pri temperaturi oko 100 °C na pešćanom kupatilu. Posle odstranjivanja rastvarača ostao je 51 mg produkta u obliku ulja, koji može direktno da se dalje koristi u reakcijama.

LCMS -Rt(C): 1,00 min

MS (ES<+>, M + H<+>): 296,4

e) N-(2- hlor- 4- metil- tiofen-3-il)- N'-(l,4-dioksa-spiro[4.5jdec-6-il) - gvanidin

Rastvoren je N-(l,4-dioksa-spiro[4.5]dec-6-il)- N'-(4- metil- tiofen-3-il)- gvanidin (49 mg) u glacijalnoj sirćetnoj kiselini (3 mL) i polako je u to dodat rastvor od N-hlor-sukcinimida (20,3 mg) u glacijalnoj sirćetnoj kiselini (5 mL). Posle višečasovnog mešanja i stajanja preko vikenda pri sobnoj temperaturi odstranjena je glacijalna sirćetna kiselina, ostatak je pomešan sa vodom i pomoću rastvora 2 N natrijum-hidroksida podešen je na pH 10. Bazna faza je tri puta ekstrahovana sa estrom sirćrtne kiseline, objedinjene organske faze su osušene pomoću magnezijum-sulfata, profiltrirane su i ugušćene. Ostatak je prečišćen primenom . preparativne hromatografije, frakcije koje sadrže produkt su objedinjene, oslobođene su od acetonitrila, podešene da budu bazne i tri puta su ekstrahovane sa estrom sirćetne kiseline. Organske faze su objedinjene, osušene (MgS04) i profiltrirane. Posle odstranjivanja rastvarača dobijeno je 24 mg željenog produkta, koji je direktno korišćen u sledećim stupnjevima.

LCMS -Rt(C): 1,09 min

MS (ES<+>, M + H<+>): 330,4

f) ((2- hlor- 4- metil- tiofen-3-il)- (4,5,6,7-tetrahidro -lH-benzoimidazol- 2-il)-amin- hidrohlorid

Rastvoren je N-(2- hlor- 4- metil- tiofen-3-il)- N'-(l,4-dioksa-spiro[4.5]dec-6-il) - gvanidin (24 mg) u rastvoru 2 N hlorovodonične kiseline i u toku 30 min mešan je rastvor pri sobnoj temperaturi. Na kraju je dođata koncentrovana hlorovodonična kiselina (1 mL) i mešan je rastvor još u toku dva sata. Tada je razblažen sa malo vode i osušen postuplom liofilizacije. Ostatak je izmešan sa toluenom, koji je odestilisan u vakuumu. Kada je ovaj postupak dva puta ponovljen ostalo je 22 mg željenog produkta u obliku čvrste supstance.

LCMS -Rt (B): 0,95 min

MS (ES<+>, M + H<+>): 268,07

Primer 49: 2-hlor-3N- (2- benzimidazolilamino)- 4-metiltiofen benzolsulfonat

Rastvoren je 2-hlor-3N- (2- benzimidazolilamino)- 4-metiltiofen (250 mg) u THF (5 mL) i dodat je rastvor benzol-sulfonske kiseline (150 mL) u THF (5 mL) uz mešanje. Posle 3 h reakciona smeša je ostavljena da stoji preko noći u frižideru. Posle odvajanja taloga i sušenja u visokom vakuumu pri temperaturi od 75 °C dobijen je željeni produkt. Bezbojni kristali. Temperatura topljenja 235 °C.

Primer 50: 2-hlor-3N -(2- benzimidazolilamino)- 4-metiltiofen metan-sulfonat

Dobija se prema propisu opisanom u primeru 49 od 2-hlor-3N -(2-benzimidazolilamino)- 4-metiltiofen sa jednim ekvivalentom metan-sulfonske kiseline. Bezbojni kristali. Temperatura topljenja 227 °C.

Primer 51: 2-hlor-3N -(2- benzimidazolilamino)- 4-metiltiofen benzoat

Dobija se prema propisu koji je opisan u primeru 49 od 2-hlor-3N -(2-benzimidazolilamino)- 4-metiltiofen sa jednim ekvivalentom benzoeve kiseline. U cilju taloženja produkta reakciona smeša je uparena na polovinu i na kraju joj je dodat etar (30 mL). Bezbojni kristali. Temperatura topljenja 198 °C.

Primer 52: 2,4-dihlor-3N -(2- benzimidazolilamino)tiofen hidrohlorid

a) 3-acetilaminotiofen-2-karboksilne kiseline-metilestar

U jednu smešu koja sadrži 942 g 3-aminotiofen-2-karboksilne kiseline-metilestra i

1000 mL toluena ukapava se 567 mL acetanhidrida uz istovremeno zagrevanje u uljanom kupatilu. Tada se kuva tokom duže od 1,5 sati u uslovima refluksa i potom hladi u kupatilu sa ledom na temperaturu od oko 0 °C. Kristali se odvoje

filtriranjem, i peru se 2 puta sa malo hladnog izopropanola i 2 puta sa diizopropiletrom. Iz filtrata se može još daljim koncentrovanjem i kristalizacijom da dobije 3-acetilaminotiofen-2-karboksilne kiseline-metilestar. Temperatura topljenja 93 - 95 °C.

b) 3-acetilamino-4,5-dihlortiofen- 2-karboksilne kiseline-metilestar U rastvor koji sadrži 19,9 g 3-acetilaminotiofen-2-karboksilne kiseline-metilestra u

100 mL hloroforma uz magnetno mešanje pri reakcionoj temperaturi od 20 - 30 °C ukapava se 17,9 g sulfonil-hlorida S02C12. Potom se meša još u toku 2 sata pri temperaturi od 40 °C i kuva se u uslovima refluksa još 15 min. Pošto se odstrani rastvarač destilacijom pri sniženom pritisku ostatak se izmeša sa estrom sirćetne kiseline i posle stajanja odfiltriraju se kristali. Temperatura topljenja 136 - 138 °C.

c) 3-acetilamino-4- hlortiofen- 2-karboksilne kiseline-metilestar Jedna smeša koja sadrži 25 g 3-acetilamino-4,5-dihlortiofen- 2-karboksilne

kiseline-metilestra, oko 10 g trietilamina, 300 mL metanola i 1 g katalizatora paladijum na aktivnom uglju, hidrira se pri sobnoj temperaturi i normalnom pritisku sve do prestanka absorpcije vodonika. Posle odstranjivanja katalizatora preko filtracije koncentriše se rastvor uparavanjem pri sniženom pritisku sve dok ne počne kristalizacija, tada se doda voda i filtriranjem se odvoji čvrsta supstanca. Bezbojni kristali iz izopropanola. Temperatura topljenja 142 - 147 °C.

d) 3-amino-4- hlortiofen- 2-karboksilne kiseline-metilestar

7 g 3-acetilamino-4- hlortiofen- 2-karboksilne kiseline-metilestra rastvori se u

jednoj smeši koja sadrži 50 mL metanola i 50 mL koncentrovane hlorovodonične kiseline, i meša se u toku 4 sata pri temperaturi od 60 °C tokom 5 sati pri ključanju uz refluks i dalje u toku 3 dana pri sobnoj temperaturi. Eventualno nastali talog se odfiltrira i putem destilacije pri sniženom pritisku odstrani se oko 1/3 zapremine rastvarača. Posle dodavanja oko 100 mL vode meša se još 15 min pri sobnoj temperaturi, bezbojni kristali se odvoje filtriranjem i suše se u struji vazduha. Temperatura topljenja 62 - 64 °C.

e) 3-amino-4-hlortiofen

18,02 g 3-amino-4- hlortiofen- 2-karboksilne kiseline-metilestra doda se ujedan

rastvor koji sadrži 11,1 g KOH i 160 mL vode, potom se u toku 3 sata kuva sa postavljenim hladnjakom za refluks i posle hlađenja ukapava se ujedan rastvor koji sadrži 15 mL koncentrovane hlorovodonične kiseline i 30 mL vode i koji je zagrejan na temperaturu od 60 °C. Pri tome dolazi do primetnog razvijanja C02. Posle daljeg mešanja pri temperaturi od 60 °C u trajanju od oko 40 min ostavi se da se ohladi, prekrije se slojem od 40 - 100 mL metil-t-butil-etra i pomoću koncentrovanog rastvora natrijum-hidroksida podesi se da smeša bude alkalna i ekstrahuje se vodena faza u levku za razdvajanje. Vodena faza se još 2 puta ekstrahuje sa metil-t-butil-etrom i objedinjene organske ekstrakcione faze operu se jedan put sa vodom u levku za razdvajanje. Organska faza se osuši, odestiliše rastvarač i hromatografira se uljani-amorfni ostatak na jednoj koloni sa silika-gelom primenom smeše od 1 dela etil-acetata i 1 dela toluena.

f) 4-hlor-3-tienilizotiocijanat

U rastvor koji sadrži 1,1 g 3-amino-4-hlortiofena u 20 mL bezvodnog THF doda se

1,46 g tiokarbonildiimidazola i meša se u toku jednog sata pri sobnoj temperaturi. Rastvarač se odestiliše pri sniženom pritisku, ostatak se rastvori u etil-acetatu, organske faze se obrade dva puta sa vodom u levku za razdvajanje, osuše se i rastvarač opet odestiliše u vakuumu. Dobija se 4-hlor-3-tienilizotiocijanat u obliku tamnog ulja, koji može nadalje da se koristi bez naknadnih operacija prečišćavanja.

g) N-(2-aminofenil)- N'-(4- hlor-3- tienil)tiokarbamid

U rastvor koji sadrži 1,4 g 4-hlor-3-tienilizotiocijanata u 40 mL bezvodnog THE

doda se 0,86 g 1,2-diaminobenzena (o-fenilendiamin), meša se u toku 20 sati pri sobnoj temperaturi i rastvarač odestiliše pri sniženom pritisku. Ostatak se obradi vodom, ekstrahuje se sa etil-acetatom, rastvarač opet odestiliše i ostatak se prečisti pomoću hromatografije srednjeg pritiska na koloni sa silika-gelom sa smešom koja sadrži etil-acetat i toluen u donosu 1:1. Braonkasto žuta čvrsta supstanca .

h) 4-hlor-3N-(2 -benzimidazolilamino)tiofen

U rastvor koji sadrži 0,5 g N-(2-aminofenil)- N'-(4- hlor-3- tienil)tiokarbamida u 25 mL bezvodnog THF doda se rastvor koji sadrži 0,169 mg natrijum-hidroksida u 5 mL vode i zatim rastvor od 0,363 p-toluol-sulfonske kiseline-hlorida u 10 mL THF. Meša se u toku 3 sata pri sobnoj temperaturi, potom rastvarač odestiliše pri sniženom pritisku, obradi se ostatak vodom, ekstrahuje se sa etil-acetatom.Posle udaljavanja rastvarača putem destilacije prečisti se produkt pomoću hromatografije srednjeg pritiska na koloni sa silika-gelom sa smešom za eluiranje koja sadrži 20 delova etil-acetata, 10 delova n-heptana i 3 dela glacijalne sirćetne kiseline.

Jedan mali deo 4-hlor-3N-(2 -benzimidazolilamino)tiofena je u cilju karakterizacije u etilacetatu pod dejstvom etarskog rastvora hlorovodonika preveden u 4-hlor-3N-(2 -benzimidazolilaminojtiofen hidrohlorid i okarakterisan. Bezbojni kristali. Temperatura topljenja 256 - 260 °C.

f) 2,4-dihlor-3N- (2-benzimidazolilamino)tiofen hidrohlorid U rastvor koji sadrži 0,3 g 4-hlor-3N-(2 -benzimidazolilamino)tiofena u 10 mL

glacijalne sirćetne kiseline doda se rastvor od 0,16 g N-sukcinimida u 5 mL glacijalne sirćetne kiseline. Meša se reakciona smeša u toku 15 min pri temperaturi 40 °C i u trajanju od oko 4 sata pri sobnoj temperaturi, zatim se sirćetna kiselina odestiše pri sniženom pritisku i ostatak obradi sa vodom. Postoje pomoću rastvora natrijum-hidroksida podešeno da bude alkala, ekstrahuje se primenom etil-acetata, opere se vodom, suši organska faza i rastvarač odestiše pri sniženom pritisku. Ostatak se prečisti pomoću hromatografije srednjeg pritiska na koloni sa silika-gelom sa smešom za eluiranje koja sadrži 20 delova etil-acetata, 10 delova n-heptana i 3 dela glacijalne sirćetne kiseline i potom se iz etil-acetata dodavanjem etarskog rastvora hlorovodonika vrši taloženje. Bezbojni kristalisani produkt. Temperature topljenja 264 - 268 °C.

Primer 53:

2-brom-4-hlor-3N -(2- benzimidazolilamino)tiofen hidrohlorid

U rastvor koji sadrži 0,5 g 4-hlor-3N -(2- benzimidazolilamino)tiofena u 15 mL glacijalne sirćetne kiseline dodaje se u kapima rastvor od 0,56 g N-brom-sukcinimida u 6 mL glacijalne sirćetne kiseline i meša još u toku 15 min pri sobnoj temperaturi. Odestiliše se rastvarač, ostatak obradi sa vodom i podesi pomošu rastvora natrijum-hidroksida da bude alkalan. Posle ekstrakcije sa etil-acetatom' organska faza se opere sa vodom, osuši se i pri sniženom pritisku odestiliše. Ostatak se prečisti pomoću hromatografije srednjeg pritiska na koloni sa silika-gelom sa smešom za eluiranje koja sadrži 20 delova etil-acetata, 10 delova n-heptana i 3 dela glacijalne sirćetne kiseline. Posle destilacionog odstranjivanja rastvarača pomeša se ostatak sa etil-acetatom i taloži se 2-brom-4-hlor-3N -(2-benzimidazolilamino)tiofen hidrohlorid dodavanjem rastvora hlorovodonika u dietiletru. Bezbojni kristalisani produkt. Temperature topljenja 264 - 266 °C.

Primer 54: (2,4-dihlor- tiofen- 3-il)-(5- fluor- IH- benzoimidazol- 2-il)-amin-hidrohlorid

a) l-(2- amino-4- fluor- fenil)-3-(4- hlor- tiofen-3-il)-tiokarbamid

Rastvoren je 4-fluor-l,2-fenildiamin (900 mg) u THF (25 mL) i dodat je u kapima

rastvor 4-hlor-3-tienilizotiocijanata (primer 52 c) u TFIF (15 mL) uz mešanje. Rastvor je mešan u toku cea 3 sata pri sobnoj temperaturi i stajao je preko noći. Zatim je reakciona smeša ugušćena i ostatak je prečišćen pomoću preparativne HPLC. Frakcije koje sadrže produkt su objedinjene, oslobođene su od acetonitrila,

podešeno je da budu bazne i tri puta su ekstrahovane sa estrom sirćetne kiseline. Organske faze su objedinjene, osušene (MgS04) i profiltrirane. Posle odstranjivanja rastvarača dobijeno je 625 mg željenog produkta.

LCMS -Rt (F): 1,28 min; MS (ES<+>, M + H<+>): 302,0

b) (4-hlor- tiofen- 3-il)-(5-fluor- IH- benzoimidazol-2-il)-amin

Rastvoren je l-(2- amino-4- fluor- fenil)-3-(4- hlor- tiofen-3-il)-tiokarbamid (625

mg) u THF i dodat je rastvor koji je sadržao NaOH (0,207 g) u vodi (9 mL). U okviru 5 min ukapanje rastvor koji sadži p-toluolske kiseline-hlorid (0,395 g) u THF (10 mL). Posle završenog dodavanja mešana je reakciona smeša u toku jednog sata pri sobnoj temperaturi. U cilju dalje prerade dodati su u reakcionu smešu voda i estar sirćetne kiseline i u levku za razdvajanje razdvojene su faze. Vodena faza je ekstrahovana tri puta sa estrom sirćetne kiseline, objedinjene estarske faze su osušene sa magnezijum-sulfatom, sa aktivnim ugljem su izbistrene, profiltrirane su i ugušćene. Dobijeno je 135 mg željenog produkta.

LCMS -Rt (F): 0,90 min

MS (ES+, M + H+): 268,0

c) (2,4- dihlor- tiofen- 3-il)-(5-fluor- IH- benzoimidazol-2-il)-amin- hidrohlorid

Rastvoren je (4-hlor- tiofen- 3-il)-(5-fluor- 1FI- benzoimidazol-2-il)-amin (85 mg)

u glacijalnoj sirćetnoj kiselini (4 mL) i pri sobnoj temperaturi i uz snažno mešanje polako je dodat N-hlor-sukcinimid (42 mg) koji je bio rastvoren u glacijalnoj

sirćetnoj kiselini (4 mL). Posle završenog dodavanja mešan je rastvor u toku 45 min pri sobnoj temperaturi, zatim u toku 5 h pri temperaturi 50 °C. Posle dodavanja još N-hlor-sukcinimid (4 mg) mešano je još u toku jednog sata pri temperaturi 50 °C. Zatim je u reakcionu smešu dodat toluen (20 mL) i odestilisana je glacijalna sirćetna kiselina. Ostatak je rastvoren u estru sirćetne kiseline i opran je sa zasićenim rastvorom kalijum-karbonata. Estarska faza je osušena primenom magnezijum-sulfata, profiltrirana i ugušćena. Ostatak je prečišćen pomoću preparativne HPLC, frakcije koje sadrže produkt su objedinjene, oslobođene su od acetonitrila, podešeno je da budu bazne i tri puta su ekstrahovane sa estrom sirćetne kiseline. Organske faze su objedinjene, osušene (MgS04) i profiltrirane. Posle odstranjivanja rastvarača ostatak je pomešan sa vodom i 2 N hlorovodoničnom kiselinom i osušen postupkom liofilizacije. Dobijeno je 17 mg željenog produkta.

LCMS -Rt (E): 2,65 min; MS (ES<+>, M + H<+>): 301,93

Primer 55: (2-brom-4- hlor- tiofen- 3-il)-(5-fluor- IH- benzoimidazol-2-il)-amin-hidrohlorid

Rastvoren je (4-hlor- tiofen- 3-il)-(5-fluor-lH- benzoimidazol-2-il)-amin (50 mg, primer 54 b) u glacijalnoj sirćetnoj kiselini (4 mL) i pri sobnoj temperaturi i uz snažno mešanje polako je dodat N-brom-sukcinimid (33 mg) koji je bio rastvoren u glacijalnoj sirćetnoj kiselini (4 mL). Posle završenog dodavanja mešanje rastvor u toku 45 min pri sobnoj temperaturi, zatim je u reakcionu smešu dodat toluen (20 mL) i odestilisana je glacijalna sirćetna kiselina. Ostatak je rastvoren u estru sirćetne kiseline i opran je sa zasićenim rastvorom kalijum-karbonata. Estarska faza je osušena primenom magnezijum-sulfata, profiltrirana i ugušćena. Ostatak je prečišćen pomoću preparativne hromatografije, frakcije koje sadrže produkt su objedinjene, oslobođene su od acetonitrila, podešeno je da budu bazne i tri puta su ekstrahovane sa estrom sirćetne kiseline. Organske faze su objedinjene, osušene (MgS04) i profiltrirane. Posle odstranjivanja rastvarača ostatak je pomešan sa vodom i 2 N hlorovodoničnom kiselinom i osušen postupkom liofilizacije. Dobijeno je 27 mg željenog produkta.

LCMS -Rt (E): 2,29 min; MS (ES<+>, M + H<+>): 347,87

Primer 56: (2,4-dihlor- tiofen- 3-il)-(5,6-difluor- IH- benzoimidazol- 2-il)-amin-hidrohlorid

a) l-(2- amino-4,5-difluor- fenil)-3-(4- hlor- tiofen-3-il)-tiokarbamid

Rastvoren je 1,2-diamino- 4,5-difluorbenzol (1,02 g) u THF abs. (15 mL) i dodat je

u kapima rastvor 4-hlor-3-tienilizotiocijanata (1,25 g, primer 52 c) u THF abs. (15 mL). Dalje postupanje prema primeru 54 a) dalo je 773 mg željenog jedinjenja.

LCMS -Rt (F): 1,32 min

MS (ES<+>, M + H<+>): 320,0

b) (4-hlor- tiofen- 3-il)-(5,6-difluor- IH- benzoimidazol-2-il)-amin

Rastvoren je l-(2- amino-4,5- difluor- fenil)-3-(4- hlor- tiofen-3-il)-tiokarbamid

(773 mg) u THF i dodat je rastvor koji je sadržao NaOH (240 mg) u vodi (9 mL) i zatim je dodat rastvor tosil-hlorida (528 mg) u THF (10 mL). Dalje postupanje prema primeru 54 b) dalo je 275 mg željenog jedinjenja.

LCMS -Rt (F): 0,95 min

MS (ES+,M + H+): 286

c) (2,4- dihlor- tiofen- 3-il)-(5,6-difluor- IH- benzoimidazol-2-il)-amin-hidrohlorid

Rastvoren je (4-hlor- tiofen- 3-il)-(5,6-difluor- IH- benzoimidazol-2-il)-amin (125 mg) u glacijalnoj sirćetnoj kiselini (8 mL) i ukapanje rastvor Cl-sukcinimida (59 mg) u glacijalnoj sirćetnoj kiselini (2 mL). Dalje postupanje prema primeru 54 c) dalo je 58 mg željenog produkta.

LCMS -Rt (E): 2,97 min

MS (ES+,M + H+): 319,88

Primer 57: (2-brom-4-hlor- tiofen- 3-il)-(5,6-difluor- IH- benzoimidazol-2-il)-amin

-hidrohlorid

Rastvoren je (4-hlor- tiofen- 3-il)-(5,6-difluor- IH- benzoimidazol-2-il)-amin (125 mg, primer 56b) u glacijalnoj sirćetnoj kiselini (8 mL) i pri sobnoj temperaturi i uz snašno mešanje ukapanje polako rastvor N-brom-sukcinimida (78 mg) u glacijalnoj sirćetnoj kiselini (2 mL). Dalje postupanje prema primeru 55) dalo je 77 mg željenog produkta.

LCMS -Rt (E): 2,39 min

MS (ES<+>, M + H<+>): 365,86

Primer 58: 4-hlor-3N-(4-metil-2-benzimidazolil-amino)tiofen hidrohlorid a) N-(2 -amino-3- metilfenil)- N'-(4 - hlor-3- tienil)- tiokarbamid Dobija se prema propisu koji je naveden u primeru 52 g) od 4-hlor-3-tienilizotiocijanata i l,2-diamino-3-metil-benzena i primenom hromatografije pri srednjem pritisku na koloni sa silika-gelom pomoću smeše koja sadrži 20 delova estra sirćetne kiseline, 10 delova n-heptana i 1 deo glacijalne sirćetne kiseline. Braonkasto žuta čvrsta supstanca.

b) e) 4-hlor-3N-(4-metil-2-benzimidazolilamino)tiofen

Dobija se prema propisu koji je naveden u primeru 52 h) iz jedinjenja N-(2 -amino-3- metilfenil)- N'-(4 - hlor-3- tieniljtiokarbamida i primenom hromatografije pri srednjem pritisku na koloni sa silika-gelom pomoću smeše koja sadrži 10 delova dihlormetana i 1 deo metanola, u obliku amorfnog penastog produkta. Proizvodnja 4- hlor-3N-(4-metil-2-benzimidazolil-amino)tiofen hidrohlorida u etil-acetatu sa dietiletrom koji je zasićen gasovitim hlorovodonikom. Kristalisani produkt. Temperatura topljenja 325 - 327 °C.

Primer 59: 2,4-dihlor-3N-(4-metil-2-benzimidazolil-amino)tiofen hidrohlorid

Dobija se prema propisu koji je naveden u primeru 52 i) od 4-hlor-3N-(4-metil-2-benzimidazolil-amino)tiofena i N-hlor-sukcinimida u glacijalnoj sirćetnoj kiselini pri analognoj preradi. Kristalisani produkt. Temperatura topljenja 296 - 298 °C. Primer 60: trans-(3aS,7aS)- 4-hlor- 3N-(3a,4,5,6,7,7a-heksahidro-lH-2-benzimidazolil)-3- tienilamin hidrohlorid

a) trans-S,S-3N-(2- amino-cikloheksil)- N'-(4- hlor-3- tienil)-tiokarbamid Ovo jedinjenje dobija se prema reakcijama koje su navedene u primeru 1, b) od 4-hlor-tienilizotiocijaanata i trans-S,S-l,2-diaminocikloheksana primenom hromatografskog razdvajanja na koloni sa silika-gelom sa smešom koja sadrži 10 delova etilacetata, 5 delova dihlormctana, 5 delova n-heptana, 5 delova metanola i 1 deo amonijaka (35 - 37 %), u obliku amorfnog tamnog produkta, koji bez naknadnog prečišćavanja može dalje da se prerađuje. b) trans-(3aS,7aS)- 4-hlor- 3N-(3a,4,5,6,7,7a-heksahidro-lH-2-benzimidazolil)-3-tienilamin

Dobija se prema propisu koji je naveden u primeru 52, h) od trans-S,S-3N-(2-amino- cikloheksil)- N'-(4- hlor-3- tienil)-tiokarbamida, hlorida p-toluolsulfinske kiseline i zatim primenom hromatografije pri srednjem pritisku na koloni sa silika-gelom pomoću smeše koja sadrži 10 delova dihlormetana i 1 deo metanola, u obliku amorfnog penastog produkta. Proizvodnja trans-(3aS,7aS)- 4-hlor-3N-(3a,4,5,6,7,7a -heksahidro-lH-2-benzimidazolil)-3- tienilamin hidrohlorida u etil-acetatu i malo etanola sa dietiletrom koji je zasićen gasovitim hlorovodonikom. Kristalisani produkt. Temperatura topljenja 196 - 200 °C.

Primer 61: trans-(3aR,7aR)- 4-hlor- 3N-(3a,4,5,6,7,7a-heksahidro-lH-2-benzimidazolil)-3- tienilamin hidrohlorid

a) trans-(lR,2R)-3N-(2- amino-cikloheksil)- N'-(4- hlor-3- tienil)-tiokarbamid

Ovo jedinjenje dobija se prema reakcijama koje su navedene u primeru 1, b) od 4-hlor-tienilizotiocijaanata i trans-(lR,2R)-(-)-l ,2-diaminocikioheksana primenom hromatografskog razdvajanja na koloni sa silika-gelom sa smešom koja sadrži 10 delova etilacetata, 5 delova n-heptana, 5 delova dihlormetana, 5 delova metanola i 1 deo amonijaka (35 - 37 %), u obliku amorfnog tamnog produkta, koji bez naknadnog prečišćavanja može dalje da se prerađuje.

b) trans-(3aR,7aR)- 4-hlor- 3N-(3a,4,5,6,7,7a- heksahidro-lH-2-benzimidazolil)-3-tienilamin

Dobija se prema propisu koji je naveden u primeru 52, h) od trans-R,R-3N-(2-amino- cikloheksil)- N'-(4- hlor-3- tienil)-tiokarbamida, hlorida p-toluolsulfonske kiseline i zatim primenom hromatografije pri srednjem pritisku na koloni sa silika-gelom pomoću smeše koja sadrži 10 delova etilacetata, 5 delova n-heptana, 5 delova dihlormetana, 5 delova metanola i 1 deo amonijaka (35 - 37 %), u obliku amorfnog uljastog produkta. Proizvodnja trans-R,R- 4-hlor-3N-(3a,4,5,6,7,7a - heksahidro-lH-2-benzimidazolil)-3- tienilamin hidrohlorida u etil-acetatu i malo etanola sa dietiletrom koji je zasićen gasovitim hlorovodonikom. Kristalisani produkt. Temperatura topljenja 240 - 244 °C.

Primer 62: cis- 4-hlor- 3N-(3a,4,5,6,7,7a -heksahidro-lH-2-benzimidazolil)-3-tienilamin hidrohlorid

a) cis-3N-(2- amino-cikloheksil)- N'-(4- hlor-3- tienil)-tiokarbamid Ovo jedinjenje dobija se prema reakciji koja je navedena u primeru 1, b) od 4-hlor-tienilizotiocijaanata i cis-l,2-diaminocikloheksana primenom hromatografskog razdvajanja na koloni sa silika-gelom sa smešom koja sadrži 10 delova etilacetata, 5 delova n-heptana, 5 delova dihlormetana, 5 delova metanola i 1 deo amonijaka (35 - 37 %), u obliku amorfnog tamnog produkta, koji bez naknadnog prečišćavanja može dalje da se prerađuje. b) cis- 4-hlor- 3N-(3a,4,5,6,7,7a- heksahidro-lH-2-benzimidazolil)-3- tienilamin Dobija se prema propisu koji je naveden u primeru 52, h) od 3N-(cis-2-amino-cikloheksil)- N'-(4- hlor-3- tienil)-tiokarbamida, hlorida p-toluolsulfonske kiseline i zatim primenom hromatografije pri srednjem pritisku na koloni sa silika-gelom pomoću smeše koja sadrži 10 delova etilacetata, 5 delova n-heptana, 5 delova dihlormetana, 5 delova metanola i 1 deo amonijaka (35 - 37 %), u obliku braon uljastog produkta. Proizvodnja 4-hlor-3N-( cis-3a,4,5,6,7,7a -heksahidro-1H-2-benzimidazolil)-3- tienilamin hidrohlorida u etil-acetatu i malo etanola sa dietiletrom koji je zasićen gasovitim hlorovodonikom. Kristalisani produkt. Temperatura topljenja 228 - 231 °C. Primer 63: trans-R,R-2, 4-dihlor- 3N-(3a,4,5,6,7,7a- heksahidro-1H-2-benzimidazolil)-3- tienilamin hidrohlorid

Ovo jedinjenje se dobija prema propisu koji je naveden u primeru 52, i) reagovanjem trans-R,R-4-hlor-3N-(3a,4,5,6,7,7a-heksahidro-lH-2-benzimidazolil)-3- tienilamina sa N-hlor-sukcinimidom i analognom obradom. Kristalisani produkt. Sublimacija penušava iznad 165 °C.

Primer 64: cis-2, 4-dihlor- 3N-(3a,4,5,6,7,7a- heksahidro-lH-2-benzimidazolil)-3-tienilamin hidrohlorid

Dobija se prema propisu koji je naveden u primeru 52, i) reagovanjem cis-4-hlor-3N-(3a,4,5,6,7,7a- heksahidro- 1H-2- benzimidazolil)-3-tieni!amina sa N-hlor-sukcinimidom i analognom obradom. Kristalisani produkt. Temperatura topljenja 270 - 274 °C.

Primer 65: 4-hlor- 3N-(4-hlor-2-benzimidazolilamino)tiofen hidrohlorid

a) l-N-(2-amino-3-hlorfenil)- 3N-(4-hlor-3-tienil)tiokarbamid Dobija se od 3-hlor-l,2-diaminobenzena i 4-hlor-3tienilizocijanata prema propisu

opisanom u primeru l,b) i kristalizacijom pod dejstvom diizopropiletra, u obliku čvrste supstance sa dve temperature topljenja: temp. topljenja 1: 152 - 155 °C pre rekristalizacije; temperatura topljenja 2: > 310 °C.

b) 4-hlor-3N-(4- hlor-2 -benzimidazo!ilamino)tiofen

Dobija se prema propisu opisanom u primeru 52 h) reagovanjem jedinjenja l-N-(2-amino-3-hlorfenil)- 3-N-(4-hlor-3-tienil)tiokarbamida sa hloridom p-toluolsulfonske kiseline i primenom hromatografije na koloni sa silika-gelom sa smešom za eluiranje koja sadrži 3 dela toluola ijedan deo estra sirćetne kiseline i na kraju odstranjivanjem rastvarača destilacijom pri sniženom pritisku, u obliku penastog amorfnog produkta, koji se dalje prevodi u hidrohlorid.

c) 4-hlor-3N-(4- hlor-2-benzimidazolilamino)tiofen hidrohlorid Dobija se obradom rastvora 4-hlor-3N-(4- hlor-2-benzimidazolilamino)tiofena u

etil-acetatu sa zasićenim rastvorom gasovitog hlorovodonika u dietiletru, u obliku kristalisanog taloga. Temperatura topljenja: 276 - 280 °C

Primer 66: 2,4-dihlor- 3N-(4- hior-2- benzimidazolilamino)tiofen hidrohlorid

Dobija se po propisu navedenom u primeru 52 i) od 4-hlor-3N-(4- metil-2-benzimidazolilamino)tiofena i N-hlor-sukcinimida u glacijalnoj sirćetnoj kiselini pri analognoj obradi. Kristalisani produkt. Temperatura topljenja: 294 - 297 °C.

Analogno jedinjenjima izvedenim u predhodnim primerima mogu da se proizvedu i sledeći derivati tiofena: 2-brom-4-hlor-3N-(4-metil-2- benzimidazolil-amino)tiofen hidrohlorid, temperatura topljenja: 284 - 286 °C,

2-brom-4-hlor-3N-(4- hlor-2- benzimidazolil-amino)tiofen hidrohlorid, temperatura topljenja: 304 - 306 °C,

trans- R,R-2-brom-4- hlor-3N-(3a,4,5,6,7,7a- heksahidro-1H-2- benzimidazolil)-3-tienilamin hidrohlorid, temperatura razlaganja: 215 °C,

trans-(3aS ,7aS)-2-brom-4- hlor-3N-(3a,4,5,6,7,7a- heksahidro-II1-2-benzimidazolil)-3-tienilamin hidrohlorid, 243 - 254 °C,

2,4- dibrom-3N-(2- benzimidazolil)-3- tienilamin hidrohlorid,

2,4- dimetil-3N-(2- benzimidazolil)-3- tienilamin hidrohlorid,

2,4- dimetil-3N-(4- metil-2- benzimidazolil)-3- tienilamin hidrohlorid,

2,4- dimetil-3N-(5 -fluor- 2- benzimidazolil)-3- tienilamin hidrohlorid,

2- hlor- 3N-(4- butoksi-2- benzimidazolil)-4-metil-3- tienilamin hidrohlorid,

2- hlor- 3N-(4- trifluormetil-2- benzimidazolil)-4-metil-3- tienilamin hidrohlorid, 2- hlor- 3N-(4- metilsulfonil-2- benzimidazolil)-4-metil-3- tienilamin hidrohlorid.

Farmakološki podaci:

Opis testiranja:

Pri ovom testiranju utvrđeno je obnavljanje vrednosti pHs(pH;) unutar ćelije posle jednog zakišeljavanja, koje nastaje kod funkcionalno sposobnog NHE i u uslovima kada je odsutan bikarbonat. U tu svrhu određivana je pHj-vrednost primenom pH-osetljive fluorescentne boje BCECF (Calbiochem, stavlja se prvi stupanj BCECF-AM). Ćelije su najpre napunjene sa BCECF. BCECF-fluorescencija je određivana u uređaju" "Ratio Fluorescence Spectrometer" (Photon Technology International, South Brunswick, NJ., USA) pri talasnoj dužini pobuđivanja od 505 nm i 440 nm i talasnoj dužini emisije od 535 nm i pomoću kalibracione krive preračunata je u pH;

- vrednost. Izvršena je inkubacija ćelija već pri BCECF-punjenju u NH4Cl-puferu (pH 7,4) (NH4-pufer: 115 mM NaCl, 20 mM NH4C1, 5 mM KC1, 1 mM CaCl2, 1 raM MgS04, 1 mM Hepes, 5 mM glukoze, 1 mg/mL BSA; sa 1 M NaOH podesi se pH na vrednost od 7,4). Intraćelijsko zakišeljavanje se indukuje dodatkom od 975 pL pufera bez NH4C1 (videti dole) u 25 uL alikvota ćelija koje su inkubirane u NH4-puferu. Brzina obnavljanja pH-vrednosti, koje posle toga sledi, registrovana je kod NHE1 za 2 minuta, kod NHE2 za 5 minuta i kod NHE3 za 3 minuta. U cilju izračunavanja inhibitorskog potencijala testiranih supstanci, ćelije su najpre ispitivane u puferima, kod kojih se odvijalo potpuno obnavljanje pH-vrednosti odnosno u kojima ga uopšte nije bilo. Da bi se potpuno obnovila pH-vrednost (100%) inkubirane su ćelije u puferu koji sadrži Na<+>(133,8 mM NaCI, 4,7 mM KC1, 1,25 mM CaCl2, 1,25 mM MgCl2, 0,97 mM Na2HP04, 0,23 mM NaH2P04, 5 mM Hepes, 5 mM glukoze, sa IM NaOH podesi se pH na vrednost od 7,0 ). Da bi se odredila 0%-vrednost ćelije su bile inkubirane u puferu u kojem nema Na<+>

(133,8 mM holin-hlorida, 4,7 mM KC1, 1,25 mM CaCl2, 1,25 mM MgCl2, 0,97 mM K2HP04, 0,23 mM KH2P04, 5 mM Hepes, 5 mM glukoze, sa IM KOH podesi se pH na 7,0 ). Supstance, koje je trebalo da budu ispitivane, stavljene su u pufer koji je sadržavao Na<*.>Obnavljanje intraćelijske pHs-vrednosti pri svakoj

ispitivanoj koncentraciji neke supstance izražen je u procentima u odnosu na maksimalno obnavljanje. Iz vrednosti obnavljanja pH-vrednosti, koje su bile izražene u procentima, preračunata je primenom programa SIGMA-Plot vrednost IC50svake supstance za pojedinačne NHE-subtipove.

Rezultati:

Claims

1. Jedinjenja formule I, naznačena time, što u njima znače: Rl iR2 nezavisno jedan ostatak od drugog H, F, Cl, Br, J, CN, N02, -(X)n-CqH2q-Z, cikloalkil sa 3, 4, 5 ili 6 C-atoma, alkenil sa 2, 3 ili 4 C-atoma, alkenilalkil sa 3 ili 4 C-atoma, etinil ili alkilalkinil sa 3 ili 4 C-atoma; n nula ili 1; X kiseonik, NH, N-CH3, S(0)k; k nula, 1 ili 2; q nula, 1, 2, 3, 4, 5 ili 6; Z vodonik ili CmF2m+i; m nula, 1, 2, 3 ili 4; R3 vodonik, metil, F, Cl, Br, J, CN, S(0)k-CH3, -N02, -0-CH3; k nula, 1 ili 2; R4 vodonik, cikloalkil sa 3, 4, 5 ili 6 C-atoma, alkenil sa 2, 3 ili 4 C-atoma, alkenilalkil sa 3 ili 4 C-atoma, etinil ili alkilalkinil sa 3 ili 4 C-atoma, -CrH2r-Y; r nula, 1, 2, 3 ili 4; Y vodonik ili trifluormetil; R5 i R6 vodonik ili zajednio jednu vezu; R7 iR8 nezavisno jedan ostatak od drugog (C3-C5)-alkil-, (C2-C5)-alkenil, (C2-C5)-alkinil, (C3-C6)-cikloalkil ili (C4-C6)-cikloalkenil, ili R7 i R8 zajedno jedan lanac alkilena koji se sastoji od 3 do 8 C-atoma; pri čemu njegovi atomi vodonika nisu zamenjeni ili mogu da budu delimično ili potpuno zamenjeni atomima fluora; ili R7 i R8 zajedno jedan ostatak pri tome R5 i R6 zajedno stvaraju jednu vezu; RlOiRll nezavisno jedan ostatak od drugog vodonik, fluor, hlor, brom, metil, CN, OH, -O-CH3, N02, NH2ili -CF3; R9iR12 vodonik ili F; ili jedan od supstituenata R9 i R12 vodonik; i drugi F, Cl, Br, J, CN, N02, COOH, CO-NR13R14, S02-NR13R14, alkenil sa 2, 3 ili 4 C-atoma, alkenilalkil sa 3 ili 4 C-atoma, etinil, alkilalkinil sa 3 ili 4 C-atoma ili -(X)n-CqH2q-Z; R13 i R14 isto ili različito vodonik ili alkil sa 1, 2, 3 ili 4 C-atoma; ili R13 i R14 stvaraju zajedno sa azotom, na koji su oni povezani, jedan zasićeni 5-, 6- ili 7-člani prsten; n nula ili 1; X kiseonik, NH, N-CH3, S(0)k; k nula, 1 ili 2; q nula, 1, 2, 3, 4, 5 ili 6; i Z vodonik ili CmF2m+i; m nula, 1, 2, 3 ili 4; isto tako i njihove farmaceutski prihvatljive soli, kao i njihove soli trifluor-sirćetne kiseline.

2. Jedinjenja definisana prema zahtevu 1, naznačena time, što u njima znače: Rl iR2 nezavisno jedan ostatak od drugog H, F, Cl, Br, CH3, CF3, S02CH3, S02NH2, pri tome, međutim, najviše jedan od supstituenata Rl i R2 je vodonik; R3 vodonik, F ili Cl; R4 vodonik, alkil sa 1, 2, 3 ili 4 C-atoma ili ciklopropil; R5 iR6 vodonik ili zajedno jednu vezu; R7 i R8 zajedno jedan lanac alkilena, koji se sastoji od 3, 4, 5, 6, 7 ili 8 C-atoma; ili R7 i R8 zajedno jedan ostatak pri tome R5 i R6 zajedno stvaraju jednu vezu; RlOiRll nezavisno jedan ostatak od drugog vodonik, OH, fluor ili hlor; R9 i R12 vodonik; ili jedan od supstituenata R9 i R12 vodonik; a drugi F, Cl, Br, CN, COOH, CO-NR13R14, S02-NR13R14 ili -(X)n-CqH2q-Z; R13 i R14 isto ili različito vodonik ili metil; n nula ili 1; X kiseonik, NH, N-CH3ili S(0)k; k nula, 1 ili 2; q nula, 1, 2, 3 ili 4; Z vodonik ili CF3; isto tako i njihove farmaceutski prihvatljive soli, kao i njihove soli trifluor-sirćetne kiseline.

3. Jedinjenja definisana prema zahtevu 1 i/ili 2, naznačena time, što u njima znače: Rl i R2 nezavisno jedan ostatak od drugog F, Cl, Br, CH3ili CF3; R3 vodonik; R4 vodonik, metil, etil; R5 iR6 vodonik ili zajedno jednu vezu; R7 iR8 zajedno jedan lanac alkilena koji se sastoji od 3, 4, 5, 6, 7 ili 8 C-atoma; ili R7 iR8 zajedno jedan ostatak pri tome R5 i R6 zajedno stvaraju jednu vezu; RlOiRll nezavisno jedan ostatak od drugog vodonik, OH ili fluor; R9iR12 vodonik; ili jedan od supstituenata R9 i R12 vodonik; i drugi supstituent F, Cl, Br ili -(X)n-CqH2q-Z; n nula ili 1; X kiseonik, NH, N-CH3ili S(0)k; k nula, 1 ili 2; q nula ili 1; Z vodonik ili CF3; isto tako i njihove farmaceutski prihvatljive soli, kao i njihove soli trifluor-sirćetne kiseline.

4. Jedinjenja formule I definisana prema jednom ili više zahteva 1, 2 i 3, naznačena time, što su izabrana iz grupe: trans-R,R-2-hlor-3N-(3a,4,5,6,7,7a-heksahidro-lH-2- benzimidazolil)-4-metil-3-tienilamin, trans-R,R-2-brom-3N-(3a,4,5,6,7,7a-heksahidro-lH-2- benzimidazolil)-4-metil-3-tienilamin, 2-hlor-3N-(2- benzimidazolil)- 4-metil-3-tienilamin, 2-brom-3N-(2- benzimidazolil)- 4-metil-3-tienilamin, 2-hlor-3N-(4-metl-2- benzimidazolil)- 4-metil-3-tienilamin, 2-hlor-3N-(5-fluor-2- benzimidazolil)- 4-metil-3-tienilamin, 2-hlor-3N-(4-hlor -2- benzimidazolil- amino)-4-metiltiofen, 2-brom-3N-(4-hlor -2- benzimidazolil- amino)-4-metiltiofen, 2-brom-3N-(4-fluor -2- benzimidazolil- amino)-4-metiltiofen, 2-hlor-3N-(4-fluor -2- benzimidazolil- amino)-4-metiltiofen, 2-hlor-3N-(4-hidroksi -2- benzimidazolil- amino)-4-metiltiofen, (lH-benzimidazol-2-il)-(2-hlor -4-metil- tiofen-3-il)-metil-amin (2-brom -4-metil-tiofen-3-il)-(5-fluor -lH-benzimidazol-2-il)-amin, 2-hlor-3N-(2 - benzimidazolilamino)- 4-metiltiofen, 2,4-dihlor-3N-(2- benzimidazolilamino)tiofen, 2-brom-4-hlor-3N-(2- benzimidazolilamino)tiofen, 2,4-dihlor-3N-(4 -metil-2- benzimidazolil-amino)tiofen, trans-R,R-2,4-dihlor-3N-(3a,4,5,6,7,7a -heksahidro-1H-2- benzimidazolil)-3-tienilamin, i 2,4-dihlor-3N-(4-hlor -2- benzimidazolil- amino)tiofen, isto tako i njihove farmaceutski prihvatljive soli.

5. Jedinjenja formule I i/ili njihove farmaceutski prihvatljive soli, definisana prema jednom ili više zahteva 1 do 4 za upotrebu u vidu leka.

6. Primena jednog jedinjenja formule I i/ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, koje je definisano prema jednom ili više zahteva 1 do 4, za proizvodnju jednog leka za lečenje ili za profilaksu smetnji disajnog nagona, naročito smetnji u disanju izazvanih spavanjem, kao što je odsustvo disanja (apnoa) pri spavanju, ili hrkanje, za lečenje ili za profilaksu akutnih ili hroničnih obolenja bubrega, naročito akutnog otkazivanja rada bubrega ili hroničnog otkazivanja rada bubrega, ili smetnji u radu creva, za lečenje ili za profilaksu visokog krvnog pritiska, naročito esencijalne hipertonije, za lečenje ili profilaksu obolenja centralnog nervnog sistema, naročito obolenja, koja su posledica prenadraženosti centralnog nervnog sistema, kao što je epilepsija ili centralno nastali napadi, i obolenja centralnog nervnog sistema, naročito stanja straha, depresija i psihoza, za lečenje i profilaksu akutnih i hroničnih oštećenja, obolenja i indirektnih posledičnih obolenja organa i tkiva, koja su izazvana ishemijskim ili reperfuzionim slučajevima, aritmija, ateroskleroze, hiperholesteremije, obolenje, kod kojih proliferacija ćelija predstavlja primarni ili sekundarni uzrok, kancera, hipertrofije prostate odnosno hiperplazije prostate, fibroznih obolenja unutrašnjih organa, srčane insuficijencije ili od congestive heart failure, tromboza, smetnji u funkcionisanju žuči, napada ektoparazita, obolenja koja se javljaju usled endotelialne disfunkcije, od claudicatio intermittens, obolenja usled delovanja protozoa, naročito malarije, za lečenje stanja šoka, šećerne bolesti i diabetskih kasnijih oštećenja, akutnih ili hroničnih inflamatornih obolenja ili za proizvodnju nekog leka za konzerviranje ili čuvanje transplatanata za hirurške zahvate i transplantacije organa, za proizvodnju nekog leka za sprečavanje promena tkiva prouzrokovanih starenjem, za održavanje zdravlja i za produženje života, za smanjenje citotoksičnih efekata ili za upotrebu u vidu dijagnostičkog sredstva.

7. Primena jednog jedinjenja formule I i/ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, koje je definisano prema jednom ili više zahteva 1 do 4, u kombinaciji sa drugim lekovima ili aktivnim supstancama za proizvodnju jednog leka za lečenje ili za profilaksu smetnji disajnog nagona, naročito smetnji u disanju izazvanih spavanjem, kao što je odsustvo disanja (apnoa) pri spavanju, ili hrkanje, za lečenje ili za profilaksu akutnih ili hroničnih obolenja bubrega, naročito akutnog otkazivanja rada bubrega ili hroničnog otkazivanja rada bubrega, ili smetnji u radu creva, za lečenje ili za profilaksu visokog krvnog pritiska, naročito esencijalne hipertonije, za lečenje ili profilaksu obolenja centralnog nervnog sistema, naročito obolenja, koja su posledica prenadraženosti centralnog nervnog sistema, kao što je epilepsija ili centralno nastali napadi, i obolenja centralnog nervnog sistema, naročito stanja straha, depresija i psihoza, za lečenje ili profilaksu akutnih i hroničnih oštećenja, obolenja i indirektnih posledičnih obolenja organa i tkiva, koja su izazvana ishemijskim ili reperfuzionim slučajevima, aritmija, ateroskleroze, hiperholesteremije, obolenje, kod kojih proliferacija ćelija predstavlja primarni ili sekundarni uzrok, kancera, hipertrofije prostate odnosno hiperplazije prostate, fibroznih obolenja unutrašnjih organa, srčane insuficijencije ili od congestive heart failure, tromboza, smetnji u funkcionisanju žuči, napada ektoparazita, obolenja koja se javljaju usled endotelialne disfunkcije, od claudicatio intermittens, obolenja usled delovanja protozoa, naročito malarije, za lečenje stanja šoka, šećerne bolesti i diabetskih kasnijih oštećenja, akutnih ili hroničnih inflamatornih obolenja ili za proizvodnju nekog leka za konzerviranje ili čuvanje transplatanata za hirurške zahvate i transplantacije organa, za proizvodnju nekog leka za sprečavanje promena tkiva prouzrokovanih starenjem, za održavanje zdravlja i za produženje života, za smanjenje citotoksičnih efekata.

8. Primena jednog jedinjenja formule I i/ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, koje je definisano prema jednom ili više zahteva 1 do 4, samostalno ili u kombinaciji sa drugim lekovima ili aktivnim supstancama za proizvodnju jednog leka za lečenje ili za profilaksu smetnji disajnog nagona, naročito smetnji u disanju izazvanih spavanjem, kao stoje odsustvo disanja (apnoa) pri spavanju.

9. Primena jednog jedinjenja formule I i/ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, koje je definisano prema jednom ili više zahteva 1 do 4, samostalno ili u kombinaciji sa drugim lekovima ili aktivnim supstancama za proizvodnju jednog leka za lečenje ili za profilaksu hrkanja.

10. Primena jednog jedinjenja formule I i/ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, koje je definisano prema jednom ili više zahteva 1 do 4, samostalno ili u kombinaciji sa drugim lekovima ili aktivnim supstancama za proizvodnju jednog leka za lečenje ili za profilaksu akutnih ili hroničnih obolenja bubrega, naročito akutnog otkazivanja rada bubrega ili hroničnog otkazivanja rada bubrega.

11. Primena jednog jedinjenja formule I i/ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, koje je definisano prema jednom ili više zahteva 1 do 4, samostalno ili u kombinaciji sa drugim lekovima ili aktivnim supstancama za proizvodnju jednog leka za lečenje ili za profilaksu smetnji u funkcionisanju creva.

12. Lek za humanu, veterinarsku ili fitoprotektivnu primenu koji sadrži jednu delotvornu količinu jedinjenja formule I i/ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, koje je definisano prema jednom ili više zahteva 1 do 4, zajedno sa farmaceutski prihvatljivim nosačem i dodacima.

13. Lek za humanu, veterinarsku ili fitoprotektivnu primenu koji sadrži jednu delotvornu količinu jedinjenja formule I i/ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, koje je definisano prema jednom ili više zahteva 1 do 4, zajedno sa farmaceutski prihvatljivim nosačem i dodacima, u kombinaciji sa drugim farmakološki aktivnim supstancama ili lekovima.