RS51137B - Derivat benzimidazola i njegova upotreba kao antagonista receptora aii - Google Patents

Abstract

Lek koji sadrži jedinjenje predstavljeno formulom (I)gde R1 je grupa predstavljena formulomilipri čemu je svaki od R2, R3, R4, R5, R6, R7 i R8 nezavisno atom vodonika ili d.6 alkil, ili njegova so, za profilaksu ili lečenje oboljenja u koje je uključena insulinska rezistencija.Prijava sadrži još 33 zavisna patentna zahteva.

Description

DERIVAT BENZIMIDAZOLA I

NJEGOVA UPOTREBA KAO

ANTAGONISTA RECEPTORA Ali

Oblast tehnike

Predmetni pronalazak se odnosi na nove derivate benzimidazola koji imaju bolje osobine kao farmaceutska sredstva. Posebno, predmetni pronalazak se odnosi na proiek derivata benzimidazola koji ima naročitu strukturu, i koji ima jaku i dugotrajnu angiotenzin II antagonističku aktivnost i hipotenzivno dejstvo, i aktivnost kao senzitajzer insulina, i koji je od koristi kao sredstvo za profilaksu i lečenje cirkulacionih oboljenja kao što je hipertenzija, srčanih oboljenja (srčana hipertrofija, srčani zastoj, infarkt srca i slično), nefritis, šlog i slično i metaboličkih oboljenja kao što je dijabetes i slično, i na njegovu upotrebu.

Stanje tehnike

Angiotenzin II izaziva preko receptora angiotenzin II vazokonstrikciju membrane ćelije i povećava krvni pritisak. Prema tome, antagonist receptora angiotenzina II može biti efektivan herapeutski lek za cirkulaciona oboljenja kao što hipertenzija i slično.

Kao prioriteta hemijska struktura koje pokazuje jaku antagonističku aktivnost angiotenzina II, poznata je struktura koje ima kiselinsku grupu kao što je tetrazolil grupa, karboksilna grupa i slične na bifenilnom kraju lanca, i kao farmaceutsko jedinjenje koje inui takve strukturne karakteristike klinički su upotrebljavani lozartan, kandezartan cileksetil, olmezartan, medoksomil i slični (Ruth R. Wexler et al., Journal of Medicinal Chemistrv, vol. 39, p. 625 (1996), JP-A-4-364171, JP-A-5-78328 i slični). JP-A-5-271228 opisuje da jedinjenje gde je kiselinska grupa na bifenilnom kraju lanca 5- okso-4,5-dihidro-1,2,4-oksadiazol-3-il grupa pokazuje dugotrajnu i jaku antagonistčku angiotenzin II aktivnost i hipotenzivno dejstvo pri oralnoj administraciji. Osim toga, VVO 03/047573 opisuje da, od derivata benzimidazola opisanih u JP-A-5-271228, naročito jedinjenje (2-etoksil- {[2'-(5-okso-4,5-dihidro -1,2,4-oksadiazol-3-il)bifenil-4-il]metil}-1H-benzimidazol-7-carboksilna kiselina: jedinjenje A) osim angiotenzin II antagonističke aktivnosti ima aktivnost kao insulunski senzitajzer.

Kao jedan od načina za pojačavanje praktične upotrebe farmaceutskog sredstva, poznato je pretvaranje jedinjenja koje ima određenu farmakološku aktivnost u proiek. Na primer, do sada su u razvoju farmaceutskih proizvoda, kao proiek karboksilne kiseline, široko korišćeni alkilkarboniloksimetil estar, 1-alkilkarboniloksietil estar, alkiloksikarboniloksimetii estar, 1-alkiloksikarboniloksietil estar i (5-metil-2-okso-1,3-dioksol-4-il)metil umesto jedinjenja koje ima nedovoljnu izraženu aktivnosti pri oralnoj administraciji. Osim toga, poznato je da Farnesol estar, koji je liporastvorljiva supstanca indometacina, i etil estar kao ACE inhibitor doprinose održivoj aktivnlsti i si.

Kao estri jedinjenja A, metil estar (jedinjenje B), 1-(cikloheksiloksikarboniloksi)etil estar (jedinjenje C) i acetoksimetil estar (jedinjenje D) su posebno opisani u JP-A-5-271228. Predmetni pronalazak je usmeren ka obezbeđivanju novog jedinjenja koje je bolje kao sredstvo za profilaksu i lečenje cirkulacionih oboljenja kao što je hipertenzija i slično i metaboličkih oboljenja kao što je dijabetes i slično.

Opis pronalaska

Saradnici na predmetnom pronalasku su izveli intenzivna ispitivanja da bi našli novo jedinjenje koje je jače i bollje u trajanju dejstva pri oralnoj administraciji , i na taj način obezbede farmaceutsko sredstvo koje je klinički korisnije kao sredstvo za profilaksu i lečenje cirkulacionih oboljenja kao što je hipertenzija i slično i metaboličkih oboljenja kao što je dijabetes i slično.

Kao rezultat, oni su našli da je proiek jedinjenja koje ima posebnu strukturu, a koje se pretvara u jedinjenje A u živom organizmu, bezbedniji i ima mnogo bolje osobine kao farmaceutsko sredstvo, što je dokazano neočekivano jakim i dugotrajnim hipotenzivnim dejstvom, mogućom stabilnom kontrolom krvnog pritiska tokom dugo vremena i slično, i okončali predmetni pronalazak.

Prema tome, predmetni pronalazak se odnosi na

(1) jedinjenje predstavljeno fomulom (I)

gde R<1>je grupa predstavljena formulom pri čemu je svaki od R<2>, R<3>, R4,R5,R6, R7 i R<8>nezavisno atom vodonika ili C-|_6alkil; ili njegova so; (2) jedinjenje gore navedenog (1), koje je so;

(3) jedinjenje gore navedenog (1), gde R<1>je grupa predstavljena formulom

pri čemu R<2>je kao što je gore definisano

(4) jedinjenje odabrano iz grupe koja se sastoji od (5-metil- 2-okso-1,3-dioksol-4-il)metil 2-etoksi-1- {[2'-(5-okso-4,5-dihidro- 1,2,4-oksadiazol-3-il)bifenil-4-il]metil}-1 H-benzimidazol-7-karboksilata, 2-okso- 1,3-dioksolan-4-il 2-etoksi-1-{[2'-(5-okso-4,5-dihidro-1,2,4-oksadiazol-3-il)bifenil-4-il]metil}-1H-benzimidazol-7-karboksilata, 4- metil-2-okso-1,3-dioksolan-4-il 2-etoksi-1- {[2'-(5-okso-4,5-dihidro- 1,2,4-oksadiazol-3-il)bifenil-4-il]metil}-1 H-benzimidazol-7-karboksilata i 5- oksotetrahidro-2-furanil 2-etoksi-1- {[2'-(5-okso-4,5-dihidro-1,2,4-oksadiazol-3-il)bifenil-4-il]metil}- 1H-benzimidazol-7-karboksilata, ili njegove soli; (5) kalijumove soli (5-metil-2-okso- 1,3-dioksol-4-il)metil 2-etoksi-1- {[2'-(5-okso-4,5-dihidro-1,2,4- oksadiazol-3-il)bifenil-4-il]metil}- 1H-benzimidazol-7-karboksilata;

(6) proces za dobijanje jedinjenja predstavljenog formulom

pri čemu R2 je atom vodonika ili C-, 6 alkil, ili njegova so, koji sadrži reagovanje

reaktivnog derivata 2-etoksi-1- {(2'-(5'-okso-4,5-dihidro- 1,2,4-oksadiazol-3-il)bifenil-4-iljmetil}- 1H-benzimidazol-7-karboksilne kiseline ili njene soli sa jedinjenjem predstavljenim formulom

pri čemu R2 je kao što je gore definisano, ili njegovom soli; (7) lek koji sadrži jedinjenje prethodno navedeno pod (1); (8) lek prethodno naveden pod (7), koji je antagonist angiotenzina II; (9) lek prethodno naveden pod (7), koji je senzitajzer insulina; (10) lek prethodno naveden pod (7), koji je sredstvo za profilaksu ili lečenje cirkulacionih oboljenja; (11) lek koji sadrži jedinjenje prethodno navedeno pod (1) u kombinaciji sa antagonistom kalcijuma ili diuretičkim sredstvom (12) lek prethodno naveden pod (11), koji je sredstvo za profilaksu ili lečenje cirkulacionih oboljenja; (13) metod za antagonizaciju angiotenzina II kod sisara, koji sadrži administraciju navedenim sisarima efektivne količine jedinjenja prethodno navedenog pod (1). (14) metod za poboljšanje insulinske rezistencije kod sisara, koji sadrži administraciju navedenim sisarima efektivne količine jedinjenja prethodno navedenog pod (1). (15) metod za prevenciju cirkulacionih oboljenja kod sisara, koji sadrži administraciju navedenim sisarima efektivne količine jedinjenja prethodno navedenog pod (1). (16) metod za prevenciju ili lečenje cirkulacionih oboljenja kod sisara, koji sadrži administraciju navedenim sisarima efektivne količine jedinjenja prethodno navedenog pod (1) u kombinaciji sa antagonistima kalcijuma ili diuretičkin sredstvima. (17) upotreba jedinjenja prethodno navedenog pod (1) za proizvodnju antagonista angiotensina II (18) upotreba jedinjenja prethodno navedenog pod (1) za proizvodnju senzitajzera insulina; (19) upotreba jedinjenja prethodno navedenog pod (1) za proizvodnju sredstva za profilaksu ili lečenje cirkulacionih oboljenja; (20) upotreba jedinjenja prethodno navedenog pod (1) u kombinaciji sa antagonistom kalcijuma ili diuretičkim sredstvom za proizvodnju sredstva za profilaksu ili lečenje cirkulacionih oboljenja

i slično.;

Opis pronalaska

U prethodno navedenoj formuli, R<1>je grupa predstavljena sa

pri čemu je svaki odR<2>,R<3>,R<4>,R<5>,R<6>,R<7>iR<8>nezavisno atom voodonika ili d.6alkil, i kao Ci-Balkil, na prirner, mogu se pomenuti metil, etil, n-propil, izopropil, n-butl, izobutil, sek-butil, terc-butil, n-pentil, izopentil, neopentil, n-heksil, izoheksil, 1,1-dimetilbutil, 2, 2-dimetilbutil, 3, 3-dimetilbutil, 2-etilpropiyl i slični.

Za R<1>, grupa predstavljena formulom

pri čemu R2 je kao što je gore definisano, je prioritetna, i za R<2>, prioritetni je metil ..

U prehodno navedenoj formuli, grupa predstavljena formulom

(5-okso-4,5-dihidro- 1,2,4-oksadiazol-3-il grupa), uključuju tri tautomera (a', b' i c') predstavljene formulama

i 5-okso-4,5-dihidro- 1,2,4-oksadiazol-3-il grupa obuhvata sve gore pomenute a', b' i c'.

Kao jedinjenje predstavljeno formulom (I) predmetnog pronalaska, (5-metil-2-okso-1,3-dioksol-4-il)metil 2-etoksi-1- {[2'-(5-okso-4,5-di hidro-1,2,4-oksadiazol-3-il)bifenil-4-il]metil}-1H-benzimidazol-7-karboksilat,

2-okso- 1,3-dioksolan-4-il 2-etoksi-1-{ [2'-(5-okso-4,5-dihidro-1,2,4-oksadiazol-3-il)bifenil-4-il]metil}-1H-benzimidazol-7-karboksilat,

4- metil-2-okso- 1,3-dioksolan-4-il 2-etoksi-1- {[2'-(5-okso-4,5-dihidro-1,2, 4-oksadiazol-3-il)bifenil-4-il]metil}-1 H-benzimidazole-7-karboksilat,

5- oksotetrahidro-2-furanil 2-etoksi-1 - {[2'-(5-okso-4,5-dihidro-1,2,4-oksadiazol-3Hl)bifenil-4-il]metil}-1H-benzimidazol-7-karboksilat i slični su prioritetno upotrebljeni. Među njima, (5-metil-2-okso-1,3-dioksol-4-il)metil 2-etoksi-1- {[2'-(5-okso-4, 5-dihidro-1, 2, 4 - oksadiazol-3-il)bifenif-4-il]metil}-1H -benzimidazol-7-karboksilat je naročito prioritetno upotrebljen.

So jedinjenja predstavljenog formulom (I) može biti bilo koja, ukoliko je to farmakološki prihvatrljiva so.. Kao takva so, mogu se pomenuti jedinjenje predstavljeno formulom (I) sa neorganskom bazom (na pr., alkalni metali kao što su natrijum, kalijum i si. zemnoalkalni metali kao kao što su kalcijum, magnezijum i i si. itd.), sa organskom bazom (na pr., organski amini kao što je trometamin[tris( hidroksimetil)metilamin], etanolamin, trimetilamin, trietilamin, t-butilamin, piridin, pikolin, dietanolamin, trietanolamin, dicikloheksilamin, N,N'- dibenziletilendiamin i si.; bazne amino kiseline kao što je arginin, lizin, ornitin i si., itd.), amonijak i si.

Kao so jedinjenja predstavljenog formulom (I), prioritetne su soli alkalnih metala jedinjenja predstavljenog formulom (I). Od ovih, naročito je prioritetna kalijumova so.

Jedinjenje predstavljeno formulom (I) se može označiti izotopom (na pr.,3H, UC,35S, 125l i si) i si.

Kao jedinjenje predstavljeno formulon (1) ili njegova so (na koje se ovde ponekad poziva kao na jedinjenje (I) ili jedinjenje predmetnog pronalaska), kalijumova so (5-metil-2-okso- 1,3-dioksol-4-il)metil 2-etoksi-1- {[2'-(5-okso-4,5-di hidro- 1,2,4-oksadiazol-3-il)bifenil-4-il]metil}-1H- benzimidazol-7-karboksilata je naročito prioritetna.

Postupci proizvodnje

Jedinjenje (I) se može proizvesti, na primer, postupkom koji je prikazan u tekstu koji sledi, ili postupkom analognim ovome i sličnim.

Dok prinos jedinjenja (I) dobijenog postupkom koji sledi može da varira u zavisnosti od upotrebljenih uslova reakcije, jedinjenje (I) se lako može dobiti sa velikom čistoćom od proizvoda dobijenih takvim postupcima, konvenacionalnim načinima izdvajanja i prečišćavanja (na pr., rekristallizacijom, hromatografijom na koloni i si.)

Jedinjenje (l) se može proizvesti reakcijom reaktivnog derivata (na primer, mešovitog anhidrida kiseline, halida kiseline i si.) jedinjenja predstavljenog formulom (II) (jedinjenje A) ili njegove soli (na koje se ovde ponekad poziva kao na jedinjenje (II)) sa odgovarajućim alkoholom (IV) (HO-R1) ili njegovom soli.

Postupak _a

pri čemu X je atom halogena (hlor, brom, jod itd.), Et je etil, R12 je alkil (na pr., Ci_6alkil kao što je metil, etil, propil, t-butil i si.), alkoksi (na pr., C^g alkoksi kao što je metoksi, etoksi, isobutiloksi i si.) ili fenil po izboru supstituisan sa atomom halogena, Ci_6alkilom

ili nitro grupom i si., R<1>je kao što je gore definisano.

Postupak obuhvata reagovanje jedinjenja (II) sa sredstvom za acilaciju (III) u prisustvu baze da bi se dobio mešoviti anhidrid kiseline i reagovanjem dobijenog jedinjenja sa odgovarajućim alkoholom (IV) (HO-R<1>) u prisustvi baze da bi se omogućila esterifikacija.

Mešoviti anhidrid kiseline je dobijen upotrebom oko 1 - 3 mola baze i oko 1 - 3 mola sredstva za acilaciju u odnosu na 1 mol jedinjenja (II) u rastvaraču. Potom, dodan je odgovarajući alkohol da se omogući reakcija, ili pošto je otfiltrirana so (so baze sa H-X), koncentrovanje filtrata, razblaživanje ostatka sa rastvaračem i dodavanje odgovarajućeg alkohola i baze da bi se omogućila reakcija esterifikacije.

Kao baza, mogu se upotrebiti trietilamin, diizopropiletilamin, DBU, 4- dimetilaminopiridin, natrijum hidrid, kalijum t-butoksid, kalijum karbonat i natrijum karbonat i si.

Kao sredstvo za acilaciju, upotrebljeni su pivaloil hlorid, etil hlorokarbonat, izobutil hlorokarbonat, ili 2,4,6- trihlorobenzoil hlorid, 2,6- dihlorobenzoil hlorid, 2,4,6-tribromobenzoil hlorid, 2,3,6-t rimetil-4,5- dinitrobenzoil hlorid i si., opisani u Bulletin of the Chemical Societv of Japan, vol. 52, str. 1989 - 1993 (1979).

Kao rastvarač, u opštem slučaju mogu se upotrebiti dihlorometan, hloroform, 1,2-dihloroetan, etil acetat, tetrahidrofuran, toluen, acetonitril, aceton, etil metil keton, dioksan, dimetilformamid, dimetilacetamid, dimetil sulfoksid i si.

Mada uslovi reakcije za dobijanje mešovitog anhidrida kiseline variraju u zavisnosti od kombinacije baze, reakcija je u opštem slučaju izvedena na oko -30 °C do sobne temperature za oko 1-10 sati. Mada reakcioni uslovi za esterifikasiju variraju u zavisnosti od kombinacije dobijenog mešovitog anhidrida kiseline i rastvarača, reakcija je u opštem slučaju prioritetno izvedena na oko -30 °C do temperature refluksa rasatvarača za oko 1-10 sati.

Postupak b

pri čemu R<1>je kao što je gore definisano.

Postupak b sadrži reagovanje jedinjenja predstavljenog formulom (II) ili njegove soli sa tionil hloridom ili oksalil hloridom u prisustvu katalizatora kao što je DMF i si. da bi se dobio hlorid kiseline, i reakcije hlorida kiseline sa odgovarajućim alkoholom (IV) u prisustvu baze da bi se omogućila esterifikacija.

Hlorid kiseline je dobijen upotrebom oko 1 - 3 mola tionil hlorida ili oksalil hlorida u odnosu na 1 mol jedinjenja (II) u prisustvu katalitičke količine DMF, u rastvaraču gde je potrebno. Posle koncentrovanja, dodan je rastvarač i zatim odgovarajući alkohol (HO-R<1>) i baze da bi se omogućila reakcija esterifkacije.

Kao baza, upotrebljene su one slične bazama koje su upotrebljene u Postupku a i si.

Kao rastvarač, upotrebljeni su oni slični bazama koje su upotrebljene u Postupku a i si.

Mada uslovi reakcije za dobijanje hlorida kiseilna variraju u zavisnosti od kombinacije baze, reakcija je u opštem slučaju izvedena na oko -30 °C do temperature refluksa za oko 10 min. do 5 sati. Reakcioni uslovi za esterifikaciju variraju u zavisnosti od kombinacije dobijenog hlorida kiseline i rastvarača, reakcija je u opštem slučaju prioritetno izvedena na oko -30 °C do temperature refluksa rastvarača za oko 1-10 sati.

Postupak c

gde je X' atom halogena (hlor, brom, jod itd.) i R<1>je kao [to je gore definisano.

Postupak c obuhvata reagovanje jedinjenja predstavljenog formulom (II) ili njegove soli (na pr., soli alkalnog metala kao što je natrijum, kalijum i si., soli zemnoalkalnog metala kao što je kalcijum, magnezijum i si.; itd.) sa sredstvom za alkilaciju (X'-R1), u prisustvu baze ako je potrebno, da bi se omogućila esterifikacija.

Esterifikacija je izvedena upotrebom oko 1 - 3 mola baze i oko 1 - 3 mola sredstva za alkilaciju u odnosu na 1 mol jedinjenja (II) u rastvaraču..

Kao baza, upotrebljene su one, koje su slične bazama upotrebljenim u postupku a i slične.

Kno rastvarač, upotrebljeni su oni, koji su slični rastvaračima upotrebljenim u postupku a i slični.

Mada uslovi reakcije za esterifikaciju variraju u zavisnosti od kombinacije baze, sredstva za alkilaciju i rastvarača koji su upotrebljeni, reakcija je u opštem slučaju izvedena na oko -30 °C do temperature refluksa za oko 30 min. do 10 sati.

Postupak d

pri čemu R<1>je kao što je gore definisano.

Postrupak d obuhvata reagovanje jedinjenja (II) sa odgovarajućim alkoholom (IV) u prisusrvu sredstva za kondenzovanje da bi se izvela esterifikacija.

Esterifikacija je izvedena upotrebom oko 1-3 mola sredstva za kondenzovanje i oko 1 - 3 mola oodgovarajućeg alkohola (IV) u odnosu na 1 mol jedinjenja (II) u rastvaraču.

Kao sredstvo za kondentovanje, upotrebljeni su DCC, WSC, Mitsunobu reagensi i slični..

Kao rastvarači, upotrebljeni su oni koji su slični rastvaračima upotrebljenim u postupku a i slični.

Mada uslovi reakcije za esterifikaciju variraju u zavisnosti od kombinacije sredstva za kondenzovanje i rastvarača koji su upotrebljeni, reakcija je u opštem slučaju prioritetno izvedena na oko -30 °C do temperature refluksa za oko 30 min. do 24 sata.

Jedinjenje (II) se može dobiti postupkom opisanim JP-A-5-271228 i sličnim.

Kad je jedinjenje (I) dobijeno u slobodnom obliku, ono se može pretvoriti u so postupkom poznatimper seili njemu analognim postupkom. Obrnuto, kad je dobijeno kao so, ono se može pretvoriti u slobodni oblik ili različitu so postupkom poznatimper seili njemu analognim postupkom..

Kad postoje optički izomeri jedinjenja (I), takvi individualni optički izomeri i njihova smeša su prirodno obuhvaćeni okvirom predmetnog pronalaska..

Jedinjenje (I) može biti kristal, i može imati oblik monokristala ili oblik smeše više kristala. Kristalu se mogu dobiti kristallizacijom prema metodama kristalizacije poznatimper se.Jedinjenje (I) je prioritetno kristal.

Jedinjenje (I) može biti solvat (na pr., hidrat itd.) i kako solvat tako i ne-solvat (na pr., ne-hidrat itd.) su obuhvaćeni okvirom predmetnog pronalaska..

Jedinjenje predmetnog pronalaska tako dobijeno pokazuje nisku toksičnost i bezbedno je (drugim rečim, bolje je kao farmaceutsko sredstvo sa aspekata akutne toksičnosti, hronične toksičnosti, genetske toksičnosti, reproduktivne toksičnosti, kardijačne toksičnosti, interakcije sa lekovima, karcinogeničnosti i si.), i brzo se pretvara u jedinjenje A u živom organiizmu živih bića, naročito sisara (na pr., ljudi, majmuna, mačke, svinje, konja, goveda, miša, pacova, zamorca, psa, zeca itd..).

Pošto jedinjenje A normalizuje mehanizam transdukcije intracelularnog signala insulina, koji uglavnom izaziva insulinsku rezistanciju, na taj način redukuje insulinsku rezistanciju i pojačava dejstvo insulina, i ima dejstvo povećanja tolerancije glukoze. Prema tome, jedinjenje predmetnog pronalaska se može koristiti za sisare (na pr., ljude, majmuna, mačku, svinju, konja, govedo, miša, pacova, zamorca, psa, zeca itd..).kao sredstvo za poboljšanje ili kao sredstvo za profilaksu i/ili lečenje oboljenja u koje je uključena insulinska rezistancija. Kao takva oboljenja, na primer, mogu se pomenuti insulinska rezistancija, oslabljena tolerancija glukoze, dijabetes kao što je insulin nezavisni dijabetes, tip II dijabetes, tip II dijabetes povezan sa insulinskom rezistencijom, tip II dijabetes povezan sa oslabljenom tolerancijom glukoze itd., razne komplikacije kao što je hiperinsulinemija, hipertenzija povezana sa sa insulinskom rezistencijom, hipertenzija povezana sa oslabljenom tolerancijom glukoze, hipertenzija povezana sa dijabetesom (na pr., tip II dijabetes itd.), hipertentija koja nastaje u vezi sa hiperinsulinemijom, insulinska resistencija koja nastaje u vezi sa hipertenzijom, oslabljena tolerancija glukoze koja nastaje u vezi sa hipertenzijom, dijabetes koji nastaje u vezi sa hipertenzijom, hiperinsulinemija koja nastaje u vezi sa hipertenzijom, komplikacije dijabetesa [na pr., mikroangiopatija, dijabetska neuropatija, dijabetska nefropatija, dijabetična retinopatija, dijabetična katarakta, oboljenje velikih krvnih sudova, osteopenija, dijabetična hiperosmolarna neketonska koma, infektivna oboljenja (na pr., respiratorno infekciono oboljenje, infekciono oboljenje urinarnog trakta, digestivno infekciono oboljenje, infekciono oboljenje dermalnih mekih tkiva, infekciono oboljenje nižih ekstremiteta itd.), dijabetska gangrega, suva usta, oslabljeni sluh, dijabetični cerebrovaskulami poremećaj, dijabetični periferni hematogeni poremećaj, dijabetska hipertenzija i si.], dijabetična kakeksija i si.; i slične. Jedinjenje predmetnog pronalaska se takođe može upotrebiti za lečenje visokog krvnog pritiska kod pacijenata sa dijabetesom.

Pošto jedinjenje A ima jaku antagonističku aktivnost angiotenzina II, jedinjenje predmetnog pronalaska je od koristi kao sredstvo za profilaksu ili lečenje oboljenja (ili oboljenja koje započinje) koje se razvilo kontrakcijom ili rastom krvnih sudova ili poremećajem organa, koje se eksprimira preko receptora angiotenzina II, ili usled prisustva angiotenzina II, ili faktora koji je uveden prisustvom angiotenzina II, kod sisara (na pr., ljudi, majmuna, mačke, svinje, konja, goveda, miša, pacova, zamorca, psa, zeca itd..).

Kao takva oboljenja, na primer, mogu se pomenuti, hipertenzija, abnormalnost krvnog pritiska biološkog ritma organizma, oboljenja srca (na pr., kardijačna hipertrofija, akutna insuficijencija srca i hronična insuficijencija srca, uključujući kongestivnu insuficijenciju srca, kardijačna miopatija, angina pektoris, miokarditis, atrialna fibrillacija, aritmija, tahikardija, infarkt srca itd.), cerebrovaskulami poremećaji (na pr., asimptomatični cerebrovaskulami poremećaj, prolazna cerebralna ishemija, apopleksija, cerebrovaskularna demencija, hipertenzivna encefalopatija, cerebralni infarkt itd.), cerebranil edem, cerebralni cirkulatorni poremećaj, ponovno javljanje i posledice cerebrovaskularnih poremećaja (na pr., neurotični simptom, psihički simptom, subjektivni simptom, poremećaj u svakodnevnim aktivnostima itd.), ishemiijski perifernil cirkulacioni poremećaj, miokardijalna ishemija, venska insuficiencija, progresija kardijačne insuficijencije posle infarkta srca, renalna oboljenja (na pr., nefritis, glomerulonefritis, glomeruloskleroza, renalna insuficijencija, trombotična vaskulopatija, komplikacije dijalize, disfunkcija organa, uključujući nefropatiju usled povrede zračenjem itd.), arteriosklerozu uključujući aterosklerozi (na pr., aneurizmu, koronarnu arteriosklerozu, cerebralnu arteriosklerozu, periferalnu arteriosklerozu itd.), vaskularna hipertrofija, vaskularna hipertrofija ili uklanjanje i poremećaj organa posle intervencije (na pr., perkutana transluminalna koronarna angioplastija, stavljaje stenta, koronama angioskopija, intravaskularni ultrazvuk, trombolitička terapija itd.), vaskularna re-obliteracija i restenoza posle bajpasa, policitemija, hipertenzija, poremećaj organa i vaskuiama hipertrofija posla transplantacije, odbacivanje posle transplantacije, okularna oboljenja (na pr., glaukoma okularna hipertenzoja itd.), tromboza, poremećaj više organa, endotelijalna disfunkcija, hipertenzivni tinitus, druga kardiovaskularna oboljenja (na pr., tromboza dubokih vena, obstruktivni periferalni circulatorni poremećaj, arteriosklerozaobliterans,obstruktivni tromboangiitis, ishemijski cerebralni circulatorni poremećaj, Raynaud-ovo oboljenje, Bergerovo oboljenje itd.), metabolički i/ili nutricioni poremećaji (na pr., gojaznost, hiperlipidemija, hiperholestarolemija, hiperurikacidemija, hiperkalemija, hipernatremija itd.), degeneraciona oboljenja nerva (na pr., Alzheimer-ovo obolčjenje, Parkinsonov sindrom, amiotrofična lateralna skleroza, AIDS encefalopatija itd.), poremećaji centralnog nervnog sistema (na pr., cerebralna hemoragija, cerebralni infarkt, njihove posledice i komplikacije, povreda glave, povreda kičme, cerebralni edem, abnormalna funkcija čula, poremećaj funkcije čula, poremećaj autonomnog nervnog sistema, abnormalna funkcija autonomnog nervnog sistema, multipla skleroza itd.), demencija, nedostatak pamćenja, poremećaj svesti, amnezija, simptom anksioznosti, katatonični simptom, stanje mentalne uznemirenosti, psihopatije (na pr., depresija, epilepsija, alkoholizam itd.), inflamatorna oboljenja (na pr., artritis kao što je reumatoidni artritis, osteoartritis, reumatoidni mijelitis, periostitis itd.; inflamacija posle operacije i povrede; smanjenje otoka; faringitis; cistitis; pneumonija; atopični dermatitis; inflamatorna intestinalna oboljenja kao što je Crohn-ovo oboljenje, ulcerativni kolitis itd. ; meningitis; inflamatorna okularna oboljenja; inflamatorno pulmonarno oboljenje kao što je pneumonija, pulmonarna silikoza, pulmonarna sarkoidoza, pulmonarna tuberkuloza itd.), allergijska oboljenja (na pr., allergijski rinitis, konjuktivitis, gastrointestinalna alergija, pollinoza, anafilaksija itd.), hronično opstruktivno pulmonarno oboljenje, intersticijalna pneumoniia, pneumocitoza( carinnipneumonija),oboljenja kolagena (na pr., sistemski lupus eritematodes, skleroderma, poliarteritis itd.), hepatična oboljenj (na pr., hepatitis uključujući hronični hepatitis, hepatična ciroza itd.), portalna hipertenzija, poremećaji digestivnog sistema (na pr., gastritis, čir na želucu, rak želica, poremećaj želuca posle operacije, dispepsija, ezofagealni ulcer, pankreatitis, polip debelog creva, holelitiaza, hemoroidna oboljenja, prskanje uvećanih krvnih sudova ezofagusa i želuca itd.), krvna i/ili mijelopoezna oboljenja (na pr., eritrocitoza, vaskularna purpura, autoimmuna hemolitička anemija, sindrom rasejane intravaskularne koagulacije, multipla mijelopatija itd.),oboljenja kostiju (na pr., prelom, ponovni prelom, osteoporoza, osteomalacija, Paget-ovo oboljenje kostiju, sklerozirajući mijelitis, reumatoidni artritis, osteoartritis kolena i disfunkcija tkiva zgloba i slično uzrokovano bolestima koje su slične ovima itd.), čvrsti tumor, tumori (na pr., maligni melanom, maligni limfom, kancer digestivnih organa (na pr., želuca, creva itd.) itd.), kancer i kakeksija posle kancera, metastaza kancera, endokrinopatija (na pr., Addison-ovo oboljenje, Cushing-ov sindrom, feohromocitom, primami aldosteronizam itd.), Creutzfeldt-Jakob oboljene, oboljenja urinarnih organa i/ili muških genitalija (na pr., cistitis, prostatna hipertrofija, kancer prostate, seksualna infektivna oboljenja itd ), poremećaji kod žena (na pr., klimakterični poremećaj, gestoza, endometrioza, histeromioma, oboljenje jajnika, oboljenje grudi, seksualna infektivna oboljenja itd.), oboljenje koje se odnosi na faktore okoline i zanimanja (na pr., rizik od zračenja,, rizik od ultravioletnog, infracrvenog ili laerskog snopa, visinska bolest itd.), respiratorna oboljenja (na pr., sindrom prehlade gornjih disajnih puteva, pneumonija, astma, pulmonarna hipertenzija, pulmonarna tromboza i pulmonarni embolizam itd.), infektivna oboljenja (na pr., viralna infektivna oboljenja citomegalovirusom, virusom influensce, herpes virusom itd., rikecioza, bakterijsko infekciono oboljenje, toksemije, (na pr., sepsa, septični šok, endotoksinski šok, Gram-negativna sepsa, sindrom toksičnog šoka, itd.), otorinolaringološka oboljenja (na pr., Meniere-ov sindrom, tinitus, disgeuzija, vertigo, gubitak ravnoteže, disfagija itd.), oboljenja kože (na pr., keloid, hemangiom, psorijaza itd.), intradialitička hipotenzija, mijastenija gravis, sistemska oboljenja kao što je sindrom hroničnog umora i slični.

Pošto jedinjenje predmetnog pronalaska može da održava konstantno hipotenzivno dejstvo kako danju tako i noću, moguća je redukcija doze i učestanost u poređenju sa administracijom jedinjenja A. Osim toga ono može efektivno da potisne naročito problematično povećanje krvnog pritiska pre i posle povećanja kod pacijenata sa hipertenzijom.

Osim toga, dugotrajnim potiskivanjem dejstva angiotenzina II, jedinjenje predmetnog ponalaska poboljšava njegov poremećaj ili nenormalnost iii potiskuje njegovo unapređenje u biofunkcionalnom i fiziološkom dejstvu, koje izaziva poremećaj kod odraslih i različlita oboljenja povezana sa starenjem i slično, što zauzvrat vodi primarnoj i sekundarnoj profilaksi oboljenja ili njima izazvanih kliničkih stanja ili potiskivanju njihove progresije.. Kao poremećaj ili nenormalnost u biofunkcionalnom i fiziološkom dejstvu, mogu se pomenuti, na primer, poremećaj ili nenormalnost u sposobnosti automatskog kontrolisanja cerebralne cirkulacije i/ili renalne cirkulacije, poremećaj cirkulacije (na pr., periferalne, cerebralne, mikrocirkulacije itd.), poremećaj krvno-moždane barijere, susceptibinosti soli, nenormano stanje sistema koagulacije i fibrinolize, nenormalno stanje komponenata krvi i krvnih ćelija (na pr., isticanje aktivnosti trombocita, deformisanost eritrocita , isticanje adhezivnosti leukocita, povećanje viskoziteta krvi itd.), stvaranje i isticanje funkcije faktora rasta i citokina (na pr., PDGF, VEGF, FGF, interleukin, TNF-a, MCP-1 itd.), isticanje proliferacije i infiltracije inflamatomih ćelija, isticanje stvaranja slobodnih radikala, isticanje liposteatoze, poremaćaj endotelijalne funkcije, disfunkcija endotelijuma, ćelije i organa, edem, promena morfogeneze ćelija glatkih mišića itd. (morfogeneza u tip proliferacije itd.), stvaranje i isticanje funkcije vazoaktivne supstance i izazivača tromboze (na pr., endotelin, tromboksan A2 itd.), nenormalna konstrikcija krvnih sudova itd., metabolički poremećaj (na pr., nenormalnosti lipida seruma, disglikemija itd.), nenormalni rast ćelija itd.. angiogeneza (uključujući nenormalnul vaskulogenezu tokom nenormalnog retikularnog stvaranja kapilara u spoljnim naslagama arterioskleroze) i slično. Od ovih, predmetni pronalazak se može upotrebiti kao sredstvo za primarnu i sekundarnu profilaksu ili lečenje poremećaja organa koji su povezani sa različitim oboljenjima (na pr., cerebrovaskulami poremećaj i poremaćaj organa sa njim povezan, poremećaj organa povezan sa kardiovaskularnim oboljenjem, poremećaj organa povezan sa dijabetesom, poremećaj organa posle intervencije itd.). Posebno, pošto jedinjenje A ima dejstvo inhibiranja proteinurije, jedinjenje predmetnog pronalaska se može upotrebiti kao sredstvo za zaštitu bubrega. Prema tome, jedinjenje predmetnog pronalaska se može korisno upotrebiti kod pacijenata sa insulinskom rezistencijom, smanjenom tolerancom glukoze, dijabetesom ili hiperinsulinemijom kod kojih su se istovremenio razvila gore pomenuta oboljenja ili klinička stanja.

Pošto jedinjenja A ima dejstvo inhibicije povećanja telesne težine, jedinjenje predmetnog pronalaska se može upotrebiti kao inhibitor povećanja telesne težine kod sisara. Ciljni sisari mogu biti bilokoji sisah kod kojih se treba da izbegne povećanje telesne težine. Sisari mogu imati rizik povećane telesne težine genetetski ili mogu da pate od oboljenja povezanih sa načinom života kao što je dijabetes, hipertenzija i/ili hiperlipidemija itd. Povećanje telesne težine može biti posledica preteranog uzimanja hrane ili dijete bez nutricione ravnoteže, ili može biti izvedeno od kombinacije leka, na primer, insulinskih senzitajzera koji imaju PPARY-agonističko dejstvo kao što je troglitazon, roziglitazon, englitazon, ciglitazon, pioglitazon itd. i sličnih. Osim toga, povećanje telesne težine može biti prethodnica gojaznosti, ili može biti pobećanje telesne težine gojaznih pacijenata. Ovde, gojaznost je definisana tako da je BMI (indeks telesne mase (od engleskog body mass index); telesna težina (kg) / [visina (m) ]<2>) je najmanje dvadeset pet za Japance (kriterijum Japan Society for the Study of Obesity), ili najmanje trideset za zapadnjake (kriterijim WHO).

Japan Diabetes Society je 1998 objavio nove kriterijume za dijabetes.

Prema ovom izveštaju, dijabetes je stanje gde nivo glukoza u krvi pre jela (koncentracija glukoze u plazmi vene) nije manji od 126 mg/dl, 2-časovna vrednost (koncentracija glukoze u plazmi vene) 75 g oralnog testa tolerancije glucoze (75 g CGTT) nije manja od 200 mg/dl, ili slučajni nivo glukoze u krvi (koncentracija glukoze u plazmi vene) nije manji od 200 mg/dl. Osim toga, stanje koje ne spada u gore navedeni dijabetes, i koje nije "stanje gde nivo glukoza u krvi pre jela (koncentracija glukoze u plazmi vene) je manji od 110 mg/dl ili 2-časovna vrednost (koncentracija glukoze u plazmi vene) 75 g oralnog testa tolerancije glucoze (75 g OGTT) je manja od 140 mg/dl" (normalni tip), naziva se "granični tip".

Osim toga, što se tiče dijagnostičkih kriterijuma za dijabetes, ADA (The American Diabetes Association) 1997 i WHO i1998.objavlili su nove dijagnostičke kriterijume.

Prema ovim izveštajima, dijabetes je stanje gde nivo glukoza u krvi pre jela (koncentracija glukoze u plazmi vene) nije manji od 126 mg/dl i 2-časovna vrednost (koncentracija glukoze u plazmi vene) 75 g oralnog testa tolerancije glucoze nije manja od 200 mg/dl.

Osim toga, prema ovim izveštajima, pogoršana tolerancija glukoze je stanje gde nivo glukoza u krvi pre jela (koncentracija glukoze u plazmi vene) je manji od 126 mg/dl i 2-časovna vrednost (koncentracija glukoze u plazmi vene) 75 g oralnog testa tolerancije glucoze nije manja od 140 mg/dl i manji je od 200 mg/dl.

Dalje, prema ADA uzveštaju, stanje gde nivo glukoza u krvi pre jela (koncentracija glukoze u plazmi vene) nije manji od 110 mg/dl i manji je od 126 mg/dl, naziva se iFG (Impaired Fasting Glucose, pogoršana glukoza pre jela). S druge strane, prema VVHO izveštaju, od stanja IFG( Impaired Fasting Glucose),stanje gde je 2-časovna vrednost (koncentracija glukoze u plazmi vene) 75 g oralnog testa tolerancije glukoze manja od 140 mg/dl, naziva se IFG( Impaired Fasting Glycemia,pogoršana glicemija pre jela).

Jedinjenje predmetnog pronalaska se može upotrebiti kao sredstvo za za poboljšavanje ili sredstvo za profilaksu ili lečenje dijabetesa, graničnog tipa, pogoršane tolerancije glukoze, IFG (Impaired Fasting Glucose) i IFG (Impaired Fasting Glvcemia) kako su definisani gore navedenim novim dijagnostičkim kriterijumima. Osim toga, jedinjenje predmetnog pronalaska se takođe može upotrebiti kao terapeutsko sredstvo za hipertenziju kod pacijenata sa hipertenzijom koji pokazuju nivo koji nije manji od gore navedenih dijagnostičkih kriterijuma (na pr., nivo glukoze u krvi pre jela od 126 mg/dl). Štaviše, jedinjenje predmetnog pronalaska sa takođe može koristiti za prevenciju napredovanja graničnog tipa, pogoršane tolerancije glukoze, IFG (Impaired Fasting Glucose) ili IFG (Impaired Fasting Glvcemia) u dijabetes.

Jedinjenje predmetnog pronalaska je korisno kao sredstvo za profilaksu ili lečenje metaboličkog sundroma. Pošto pacijenti sa metaboličkim sindromom imaju ekstremno visoku pojavu kardiovaskularnih oboljenja u poređenju sa pacijentima sa oboljenjima povezanim sa samačkim životom, profilaksa ili lečenje metaboličkog sindroma je vrlo važno za prevenciju kardiovaskularnih oboljenja

Kriterijume za dijagnozu metaboličkog sindroma objavila je VVHO 1999., i NCEP u 2001. Prema kriterijumima VVHO, pacijenti sa najmanje dve od abdominalih gojaznosti, dislipidemijom (visoki trigliceridi u serumu ili nizak HDL holestarol), hipertenzijom uz prisutvo hiperinsulinemije ili glukoze u krvi pre jela imaju dijagnozu metaboličkog sindroma (VVorld Health Organization: Definition, Diagnosis i Classification of Diabetes Mellitus i Its Complications. Part I: Diagnosis i Classification of Diabetes Mellitus, VVorld Health Organization, Geneva, 1999). Prema kriterijumima Adult Treatment Panel III of National Cholestaro! Education Program, to je indikator koji upravlja ishemijskim oboljenjima srca u Americi, pacijenti sa najmanje tri od abdominalnih gojaznosti, visokim trigliceridima, niskim HDL holesterolom, hipertenzijom i glukozom u krvi pre jela imaju dijagnozu metaboličkog sindroma ( National Cholestarol Education Program: Executive Summarv of the Third Report of National Cholestarol Education Program (NCEP) Expert Panel on Detection, Evaluation, i Treatment of High Blood Cholestarol in Adults (Adults Treatment Panel III). The Journal of the American Medical Association, Vol. 285, 2486-2497, 2001).

Jjedinjenje predmetnog pronalaska se može upotrebiti za lečenje pacijenata koji imaju visok krvni pritisak i pate od metaboličkog sindroma.

Pošto jedinjenje A ima anti-inflamatorno dejstvo, jedinjenje predmetnog pronalaska se može upotrebiti kao an anti-inflamatorno sredstvo za prevenciju ili lečenje inflamatornih oboljenja. Primeri inflamatornih oboljenja uključuju inflamatorna oboljenja usled raznih oboljenja kao što je (na pr.,. reumatoidni artritis, osteoartritis, reumatoidni mijelitis, gihtični artritis, sinovitis), astma, allergijska oboljenja, arterioskleroza uključujući aterosklerozus (aneurizma, koronarna skleroza, cerebralna arterijska skleroza, periferalna arterijskal skleroza itd.), oboljenje digestivnog trakta kao što je inflamatomo oboljenje creva (na pr. Crohn-ovo oboljenje, ulcerativni kolitis), dijabetske komplikacije (diabetski nervni poremećaj, diabetski vaskularni poremećaj), atopični dermatitis, hronično opstruktivno pulmonarno oboljenje, sistemski lupus eritematozus, viceralno inflamatomo oboljenje (nefritis, hepatitis), autoimuna hemolitička anemija, psoriaza, nervno degenerativno oboljenje (na pr.. Alzheimer-ovo oboljenje, Parkinson-ovo oboljenje, amiotrofična lateralna skleroza, AIDS encefalopatija), poremećaj centralnog nervnog sistema (na pr., cerebrovaskulami poremećaj kao što je cerebralna hemoragija i cerebralni infarkt, povreda glave, povreda kičme, cerebralni edem, multipla skleroza), meningitis, angina, infarkt srca, kongestivna ishemija srca, vaskularna hipertrofija ili okluzija i poremećaj organa posle intervencije (transdermalna koronarna plastika, ugradnja stenta, koronarni endoskop, intravaskularni ultrazvuk, intrakoronarna tromboliza itd ), vaskularna reokuluzija ili restenoza posle operacije bajpasa, endotelialni funkcionalni poremećaj, druga cirkulatorna oboljenja (bol u nogama posle kraće vežbe, opstruktivni periferni cirkulacioni poremećaj, opstruktivna arterioslleroza, opstruktivni trombotični angitis, ishemijski cerebranil cirkulatorni poremećaj, Raynaud-ovo oboljenje, Berger-ovo oboljenje ), inflamatomo okulamo oboljenje , inflamatomo pulmonarno oboljenje (na pr. hronična pneumonija, silikoza, pulmonarna sarkoidoza, pulmonarna tuberkuloza), endometritis, toksemija (na pr. sepsa, septični šok, endotoksinski šok, gram negativna sepsa, sindrom toksinskog šoka), kakeksija (na pr. kakeksija usled infekcije, karcinomatozna kakeksija, kakeksija usled stečnog sindroma imunodeficijenije, kancer, Addison- ovo oboljenje , Creutzfeldt-Jakob oboljenje , virusna infekcija (na pr. Infekcija virusom kao što je citomegalovirus, virus influence, herpes itd.), rasprostranjena intravaskularna koagulacija.

Osim toga, pošto jedinjenje A ima analgetičko dejstvo, jedinjenje predmetnog pronalaska se takođe može koristiti kao sredstvo za prevenciju ilil lečenje bola. Primeri oboljenja sa bolom uključuju akutni bol usled inflamacije, bol povezan sa hroničnom inflamacijom , bol povezan sa akutnmm inflamacijom, bol posle operacije (bol incizija, duboki bol, bol organa, hronični bol aposle operacije itd.), mišićni bol (mišićni bol povezan sa hroničnim bolnim oboljenjem , ukočenost ramena itd.), artralgija, zubobolja, gnatikartralgija, glavobolja (migrena, katatonična glavobolja, glavobolja povezana sa groznicom, glavobolja povezana sa hipertenziom), bol organa (kardijačni bol, anginski bol, abdominalni bol, renalni bol, ureteralni bol, bol bešike), bol u oblasti akušerstva (ovulatroni sindrom( mittelschmerz),bolne menstruacijel, porođajni bol), neuralgija, (discus hernia, bol nervnog korena, neuralgija posle herpes zostera, trigeminalna neuralgija), karcinomatozni bol, refleksna simpatetička distrofija, sindrom kompleksnog lokalnog bola, i slično. Jedinjenje predmetnog pronalaska je efektvino u direktnom i brzom ublažavanju različitih bolova, kao što je nervni bol, karcinomatozni bol i inflamatorni bol, i pokazuje naročito izvrstan analgezijski efekat kod pacijenta i patologija u kojima je snižen prag osetljivosti bola.

Jedinjenje predmetnog pronalaska je naročito korisno analgetsko sredstvo zar bol povezan sa hroničnom inflamacijom ili za bol povezan sa hipertenzijom, ili kao sredstvo za prevenciju ili lečenje inflamatornog oboljenja ili bol usled (1) arterioskleroze uključujući aterosklerozu, (2) vaskularne hipertrofije, okluzije ili poremećaja organa posle intervenije, (3) reokluzije, restenoze ili endotelijalnog funkctionalnog poremećaja posle operacije bajpasa, (4) bola u nogama posle kraće vežbe, (5) okluzivnog periferalnog cirkulatornog poremećaja, (6) okluzivne arterioskleroze.

Jedinjenje predmenog ppronalaska se može upotrebiti kao bezbedno farmaceutsko sredstvo za sisare (na pr., ljude, majmuna, mačku, svinju, konja, goveda, miša, pacova, zamorca, psa, zeca i si.) u obliku jedinjenje kao takvog ili farmaceutske kompozicije posle mešanja sa farmakološki prihvatlivim nosačem prema metodama poznatimper se.

Kako je ovde korišćeno, kao farmakološki prihvatljiv nosač mogu se upotrebiti različitie organske ili neorganske supstance koje se konvencionalno koriste kao materijali za preparate. Na primer, mogu se pomenuti ekscipijent, mazivo, vezivo i dezintegrator za čvrste preparate, rastvarač, pomoćna sredstva za rastvaranje, sredstvo za suspendovanje, sredstvo za izotonizaciju i pufer za tečne preparate, i slični. Gde je potrebno, mogu se takođe upotrebiti aditivi za preparate, kao što su konzervans, antioksidant, boja, zaslađivač i slično.

Prioritetni primeri ekscipijenata uključuju laktozu, sukrozu, D-manitol, D-sorbitol, škrob, preželatinizirani škrob, dekstrin, cristalnu celulozu, malo supstituisanu hidroksipropil celulozu, natrijum karboksimetil celulozu, gumi arabiku, pululan, laki anhdrid silicijum dioksida, sintetički aluminum silikat, magnezijum aluminometasilikat i slično.

Prioritetni primeri maziva uključuju magnezijum stearat, kalcijum stearat, talk, koloidnu siliku i slično.

Prioritetni primeri veziva uključuju preželatinizirani škrob, saharozu, želatin, gumu arabik, metil celulozu, karboksimetil celulozuzu, natrijum karboksimetil celulozu, kristalnu celulozu, saharozu, D-manitol, trehalozu, dekstrin, pululan, hidroksipropil celulozu, hidroksipropilmetil celulozu, polivinilpirolidon i slično.

Prioritetni primeri dezintegratora uključuju laktozu, saharozu, škrob, karboksimetil celulozu, kalcijum karboksimetil celulozu, natrijum kroskarmelozu, natrijum karboksimetil škrob, laki anhidrid silicijum dioksida, malo supstituisanu hidroksipropil celulozu i slično.

Prioritetni primeri rastvarača uključuju vodu za injekcije, fiziološku solanu, Ringer-ov rastvor, alkohol, propilen glikol, polietilen glikol, sezamovo ulje, kukuruzno ulje, maslinovo ulje, ulje semena pamuka i slično.

Prioritetni primeri pomoćnog sredstva za rastvaranje uključuju polietilen glikol, proplen glikol, D-manitol, trehalozu, benzil benzoat, etanol, trisaminometan, holesterol, trietanolamin, natrijum karbonat, natrijum citrat, natrijum salikilat, natrijum acetat i slično. Prioritetni primeri sredstva za suspendovanje uključuju površinski aktivne materije kao što je steariltrietanolamin, natrijum lauril sulfat, lauril aminopropionat, lecitin, benzalkonium hlorid, benzetonijum hlorid, glicerol monostearat itd.; hidrofilne polimere kao stoje polivinil alkohol, polivinilpirolidon, natrijum karboksimetilceluloza, metilceluloza, hidroksimetilceluloza, hidroksietilcelluloza, hidroksipropilceluloza itd.; polisorbat, polioksietilen hidrogenovano riicinusovo ulje i slično.

Prioritetni primeri izotonizirajućih sredstava maziva uključuju natrijum hlorid, glicerin, D-manitol, D-sorbitol, glukozu i slično.

Prioritetni primeri pufera uključuju pufere kao što su fosfat, acetat, karbonat, citrat itd., i slične.

Prioritetni primeri konzervanasa uključuju p-oksibenzoat, hlorobutanol, benzii alkohol, fenetil alkohol, dehidrosirćetnu kiselinu, sorbinsku kiselinu i slično.

Prioritetni primeri antioksidanata sulfit, askorbat i slične.

Prioritetni primeri boja uključuju u vodi rastvorljive jestive katranske boje (na pr., boje za hranu kao što je Food Red Nos. 2 i 3, Food Yellow Nos. 4 i 5, Food Blue Nos. 1 i 2 itd.), u vodi nerastvorljiveLakeboje (na pr., aluminum soli prethodno pomenutih u vodi rastvorljivih jestivih katranskih boja itd.), prirodne boje (na pr., B-karoten, hlorofil, gvožđe oksid crveno itd.) i slične.

Prioritetni primeri zaslađivača uključuju natrijum saharin, dikalijum glicirhizinat, aspartam, stevia i slično.

Dozni oblik farmaceutskih komposicija uključuje, na primer, oralna sredstva kao što su

tableta, kapsula (uključujući meke kapsule i mikrokapsule), granule, prah, sirup, emulzija, suspenzija, preparati sa odloženim dejstvom i slični, od kojih se svaki može bezbedno oralno administrirati.

Farmaceutska kompozicija se može pripremiti konvencionalnim metodama na polju tehnike farmaceutske proizvodnje, kao što su metode opisane u Japanese Pharmacopoeia, i slične. Specifične metode proizvodnje za takve preparate će ovde kasnije biti detaljno opisane.

Na primer, tableta je proizvedena dodavanjem aktivnom sastojku, na primer, ekscipijenata (na pr., laktoze, saharoze, škroba, D-manitola itd.), dezintegratora (na pr., kalcijum karboksimetil celuloze itd.), veziva (na pr., preželatiniziranog škroba, gume arabik, karboksimetil celuloze, hidroksipropil celuloze, polivinilpirolidona itd.), maziva (na pr., talk, magnezijum stearat, polietilen glikol 6000 itd.) i sličnog, formiranjem i presovanjem i, kad je potrebno, oblaganjem metodom poznatomper seda bi se postiglo maskiranje ukusa, enterično rastvaranje i odloženo oslobađanje.

Kapsula se može načiniti kao tvrda kapsula ispunjena prahom ili granularnim farmaceutskim sredstvom, ili kao meka kapsula ispunjena tečnošću ili suspenzijom. Tvrda kapsula je proizvedena mešanjem i/ili granulacijom aktivnog sastojka sa, na primer, ekscipijentom (na pr., laktozom, sukrozom, škrobom, kristalnom celulozom, D-manitolom i sličnim), dezintegratorom (malo spbstituisanom hidroksipropil celulozom, kalcijum karmelozom, kukuruznim škrobom, natrijum kroskarmelozom i sličnim), vezivom ( hidroksipropil celuloza, poivinilpirolidon, hidroksipropilmetil celuloza i slično), vezivom (magnezijum stearat i slično) i sličnim, i punjenjem smeše ili granula u kapsulu načinjenu od napred pomenutog želatina, hidroksipropilmetil celuloze i sličnog. Meka kapsula je proizvedena rastvaranjem ili suspendovanjem aktvinog sastojka u bazi (sojino ulje, ulje semena pamuka, triciglerrid masne kiseline srednjeg lanca, pčelinji vosak i slično) i zatvaranje pripremljenjog rastvora ili suspenzije u želatinsku oblogu upotrebom, na primer, rotacione mašine za punjenje i sličnog..

Kad je jedinjenje (I) so i izbegavanje kontakta jedinjenja (I) u obliku soli je prioritetno, jedinjenje (I) je prioritetno suvo mešano sa ekscipijentom i sličnim da bi se dobilla tvrda kapsula.

Sadržaj jedinjenja (I) u farmaceutskoj kompoziciji je u opštem slučaju oko 0.01 - oko 99.9 tež. %, prioritetno oko 0.1 - oko 50 tež. %, u odnosu na ceo preparat Doza jedinjenja (I) je određena uzimanjem u obzir starost, telesnu težinu, opšte zdravstveno stanje, pol, dijetu, vreme administracije, metod administracije, brzinu uklanjanja, kombinaciju lekova, nivo oboljenja od koga se pacijent leči, i drugi faktori. Pošto doza varira u zavisnosti od ciljnog oboljenja, stanja, subjekta administracije, metode administracije i sličnog, za oralnu administraciju kao terapeutsko sredstvo za osnovnu hipertenziju kod odraslih, prioritetno se administrira dnevna doza od 0.1-100 mg kao pojedinačna doza ili u 2 ili 3 porcije.

Osim toga, pošto jedinjenje predmetnog pronalaska ima veću bezbedost, može se administrirati tokom dužeg perioda

Jedinjenje predmetnog pronalaska se može koristiti u kombinaciji sa farmaceutskim sredstvima kao što je terapeutsko sredstvo za dijabetes, terapeutsko sredstvo za komplikacije dijabetesa, sredstvo protiv hiperlipidemije, anti-arteriosklerotično sredstvo , anti-hipertenzivno sredstvo, sredstvo protiv gojaznosti , diuretik, antigihtićno sredstvo, antitrombotično sredstvo, anti-inflamatorno sredstvo, hemoterapeutsko sredstvo, imunoterapeutsko sredstvo, terapeutsko sredstvo za osteoporozu, sredstvo protiv demencije , sredstvo za poboljšanje erektilne disfunkcije, terapeutsko sredstvo za urinarnu inkontinenciju i urinarnu učestalost i slično (ovde će dalje biti označeno kao lek za kombinovanje) U takvim slučajevima, usklađivanje vremena administracije jedinjenja predmetnog pronalaska i leka za kombinovanje nije ograničeno, sve dok se jedinjenje predmetnog pronalaska i lek za kombinovanje kombinuju. Kao način takve administracije, na primer, mogu se pomenuti (1) administracija pojedinačnog preparata dobijenog istovremenom formulacijom jedinjenja predmetnog pronalaska i leka za kombinovanje, (2) istovremena administracija dve vrste preparata dobijenih odvojenom formulacijom jedinjenja predmetnog pronalaska i leka za kombinovanje, pojedinačnim administracionim putem, (3) stepenasta administracija dve vrste preparata dobijenih odvojenom formulacijom jedinjenja predmetnog pronalaska i leka za kombinovanje, istim administracionim putem, (4) istovremena administracija dobijenih odvojenom formulacijom jedinjenja predmetnog pronalaska i leka za kombinovanje, različitim administracionim putem, (5) stepenasta administracija dobijenih odvojenom formulacijom jedinjenja predmetnog pronalaska i leka za kombinovanje, različittim putem administracije, kao što je administracija prvo jedinjenja predmetnog pronalaska pa zatim leka za kombinovanje, ili administracija obrnutim putem, i skično. Doza leka za kombinovanje se može na odgovarajući način odrediti na osnovu doze koja se klinički primenjuje. Odnos mešanja jedinjenja predmetnog pronalaska i leka za kombinovanje se može na odgovarajući način izabrati prema subjektu administracije, načinu administracije ciljnom oboljenju, stanju, kombinaciji i drugim faktorima. U sličajevima gde je subjekt administracije čovek, na primer, lek za kombinovanje može biti upotrebljen u količini od 0.01 do 100 težinskih delova u odnosu na težinu jedinjenja predmetnog pronalaska.

Kao terapeutsko sredstvo za dijabetes, mogu se pomenuti, na primer, preparati insulina (na pr., preparati životinjskogl insulina ekstrahovani iz pankreasa goveda ili svinja; humani preparati insulina sintetizovani tehnikom genetskog inžinjeringa upotrebom E. coli ili kvasca, i sličnih), drugi senzitajzeri insulina (na pr., pioglitazon hidrohlorid, troglitazon, rosiglitazon, GI-262570, JTT-501, MCC-555, YM-440, KRP-297, CS-011, FK-614 itd.), inhibitori a-glukosidaze (na pr., vogliboza, akarboza, miglitol, emiglitat itd.), bigvanidini (na pr., fenformin, metformin, buformin itd.), sekretagozi insulina [na pr., sulfoniluree (na pr., tolbutamid, glibenklamid, gliklazid, hlorpropamid, tolazamid, acetoheksamid, gliklopiramid, glimepirid, glipizid, glibuzol itd.), repaglinid, senaglinid, nateglinid, mitiglinid ili njegov hidrat kalcijumove soli, GLP-1 itd.], agonisti amirina (na pr., pramlintid itd.), inhibitori fosfotirozin fosfataze (na pr., vanadijumska kiselina itd.), inhibitori dipeptidilpeptidaze IV (na pr., NVP-DPP-278, PT-100, P32/98 itd.), 83 agonisti (na pr., CL-316243, SR-58611-A, UL-TG-307, SB-226552, AJ-9677, BMS-196085, AZ40140 itd.), inhibitori giukoneogeneze (na pr., inhibitor glikogen fosforilaze, inhibitor glukoze-6-fosfataze, glukagon antagonist itd.), inhibitori SGLT (kotransporter natrijum-glukoze) (na pr., T-1095 itd.) i slični.

Kao terapeutska sredstva za komplikacije dijabetesa, na primer, mogu se pomenuti, inhibitori reduktaze aldoze (na pr., tolrestat, epalrestat, zenarestat, zopolrestat, minalrestat, fidarestat, SNK-860, CT-112 itd.), neurotrofični factori (na pr., NGF, NT-3, BDNF itd.), PKC inhibitori (na pr., LY-333531 itd.), AGE inhibitori (na pr., ALT946, pimagedin, piratoksatiin, N-fenaciltiazolium bromid (ALT766), EXO-226 itd.), aktivni sakupljači( scavengers)kiseonika (na pr., tioctična kiselina itd.), cerebralni vazodilatori (na pr., tiaprid, meksiletin itd.) i slični.

Kao anti-heperlipidemijska sredstva, mogu se pomenuti, na primer, jedinjanja statina koji su inhibitori sinteze holestarola (na pr., cerivastatin, pravastatin, simvastatin, lovastatin, atorvastatin, fluvastatin, itavastatin ili njihove soli (na pr., natrijumova so itd.) itd ), inhibitori skvalen sintetaze (e.g. TAK-475 itd.) ili fibratna jedinjenja koja imaju efekat smanjenja triglicerida (na pr., bezafibrat, klofibrat, simfibrat, klinofibrat itd.) i slična..

Kao anti-arteriosklerotična sredstva, mogu se pomenuti, na primer, inhibitor acil-Koenzim A holestarol aciltransferaze (ACAT) (e.g. melinamid, CS-505 itd.) i sredstvo za regresiju naslaga bogatih lipidom (na pr.. jedinjenja opisana u WO 02/06264, WO 03/059900 itd.) i slična.

Kao antihipertenzivna sredstva mogu se pomenuti, na primer, inhibitori enzima pretvaranja angiotenzina (na pr., kaptopril, enalapril, delapril itd.), antagonisti angiotenzina II (na pr., kandesartan cileksetil, kandesartan, losartan, kalijum losartan, eprosartan, valsartan, termisartan, irbesartan, tasosartan, olmesartan, olmesartan medoksomil itd.), antagonisti kalcijuma (na pr., manidipin, nifedipin, amlodipin, efonidipin, nikardipin itd.), B-blokatori (na pr., metoprolol, atenolol, propranolol, carvedilol, pindolol itd.), klonidin i slični.

Kao sredstva protiv gojaznosti, mogu se pomenuti, na primer, centralno delujuće sredstvo protiv gojaznost (na pr., deksfenfluramin, fenfluramin, fentermin, sibutramin, amfepramon, deksamfetamin, mazindol, fenilpropanolamin, klobenzoreks itd.), inhibitori pankreatske lipaze (na pr., orlistat itd.), £3 agonisti (na pr., CL-316243, SR-58611-A, UL-TG-307, SB-226552, AJ-9677, BMS-196085, AZ40140 itd.), anorektični peptidi (na pr., leptin, CNTF (ciliarni neurotropični faktor) itd.), agonisti holecistokinina (na pr., lintitript, FPL-15849 itd.) islični.

Kao diuretici, mogu se pomenuti, na primer, derivati ksantina (na pr., teobromin i natrijum salicilat, teobromin i kalcijum salicilat itd.), preparati tiazida (na pr., etiazid, ciklopentiazid, trihlormetiazid, hidrohlorotiazid, hidroflumetiazid, benzil hidrohlorotiazid, penflutiazid, poli 5 tiazid, metiklotiazid itd.), preparati anti-aldosterona (na pr., spironolakton, triamteren itd.), inhibitor karbonske anhidraze (na pr., acetazolamid itd.), preparati hlorobenzensulfonamida (na pr., hlortalidon, mefrusid, indapamid itd.), azosemid, izosorbid, etakriniska kiselina, piretanid, bumetanid, furosemid i slični.

Kao antigihtična sredstv, mogu se pomenuti, na primer, alopurinol, probenecid, kolchicin, benzbromaron, febuksostat, citrat i slični.

Kao antitrombotična sredstva, mogu se pomenuti, na primer, antikoaguciono sredstvo [na pr., natrijum heparin, kalijum heparin, kalijum vvarfarin (warfarin), inhibitor aktivatiranog faktora koagulacije krvi X (na pr., jedinjenja opisana u WO 2004/048363 itd.)], trombolitičko sredstvo [na pr., tPA, urokinaza], antitrombocitna sredstva [na pr., aspirin, sulfinpirazon (anturan), dipridamol (persantin), tiklopidin (panaldin), cilostazol (pletal), GPIIb/llla antagonist (ReoPro), clopidogrel etc], i slični.

Kao antiinflamatorna sredstva mogu se pomenuti, na primer, ne-steroidna antiinflamatorna sredstva, kao što je acetaminlofen, fenasetin, etenzamid, sulpirin, antipirin, migrenin, aspirin, mefenamična kiselina, flufenamična kiselina, natrijum diklofenak, natrijum loksoprofen, fenilbutazon, indometacin, ibuprofen, ketoprofen, naproksen, oksaprozin, flurbiprofen, fenbufen, pranoprofen, floctafenin, epirizol, tiaramid hidrohlorid, zaltoprofen, gabeksat mezilat, kamostat mezilat, ulinastatin, coichicin, probenecid, sulfinpirazon, benzbromaron, alopurinol, natrijum zlato tiomalat, natrijum hijaluronat, natrijum salicilat, morfin hidrohlorid, salicilina kiselina, atropin, skopolamin, morfin, petidin, levorfanol, ketoprofen, naproksen, oksimorfon i njihove soli itd., i slični.

ao hemoterapeutska sredstva, mogu se pomenuti, na primer, alkilaciona sredstva (na pr., ciklofosfamid, ifosfamid itd.), metabolički antagonisti (na pr., metotreksat, 5-fluorouracil itd.), antikancerni antibiotici (na pr., mitomicin, adriamicin itd.), antikancerna sredstvqa biljnog porekla (na pr., vinkristin, vindezin, taksol itd.), cisplatin, karboplatin, etoposide i slični. Od ovih, prioritetni su furtulon, neofurtulon itd., koji predstavljaju derivate 5-fluorouracila, i slični.

Kao imunoterapeutska sredstv, mogu se pomenuti, na primer, komponente mikroorganizama ili bakterija (na pr., muramil dipeptid derivat, picibanil itd.), polisaharidi koji imaju imunostimulaciono dejstvo (na pr., lentinan, shizofillan, krestin itd.), citokini dobijeni tehnikama genetskog inžinjeringa (na pr., interferon, interleukin (IL) itd.), stimulacioni faktor kolonija(na pr., stimulatcioni faktor granulocitnih kolonija, eritropoietin itd.) i slični, pri čemu je prioritet dat IL-1, IL-2, IL-12 i sličnim.

Kao terapeutska sredstva za osteoporozu, mogu se pomenuti, na primer, alfakalcidol, kalcitriol, elkatonin, kalcitonin salmon, estriol, ipriflavon, dinatrijum pamidronat, alendronat natrijum hidrat, inkadronat dinatrijum i slični.

Kao sredstva protiv demencije, mogu se pomenuti, na primer, takrin, donepezil, rivastigmin, galantamin i slična.

Kao sredstva za poboljšanje erektilne disfunkcije mogu se pomenuti, na primer, apomorfin, sildenafil citrat i slični

Kao terapeutsko sredstvo zar urinarnu inkontinenciju/urinarnu učestalost mogu se pomenuti, na primer, flavoksat hidrohlorid, oksibutnin hidrohlorid, propiverin hidrohlorid i slični.

Osim toga, farmaceutska sredstva koja imaju efekat poboljšanja kakeksije potvrđen kod modela na živim bićima i kliničkim situacijama, a koja uključuju inhibitore ciklooksigenaze (na pr., indometacin itd.) (Cancer Research, Vol. 49, 5935-5939 pages, 19. 9], derivate progestarona (na pr., megestrol acetat) [Journal of Clinical Oncologv, Vol. 12, 213-225 pages, 1994], glcksteroid (na pr., deksametazon itd ), metoklopramid farmaceutska sredstva, tetra hidrokannabinol farmaceutsko sredstvo (publikacije su iste kao gore), sredstvo za poboljšanje metabolizma masti (na pr., eikosapenanoična kiselina itd.) [British Journal of Cancer, Vol. 68, pp. 314-318, 1993], hormon rasta, IGF-1, i antitela protivt TNF-a, LIF, IL-6 i onkostatin M, koji izazivaju kakeksiju i slična, mogu se koristiti u kombinaciji sa farmaceutskim sredstvima predmetnog pronalaska.

Lek za kombinovanje prioritetno uključuje diuretik, preparat insulina, senzitajzer insulina, inhibitor a-glukosidaze, bigvanidin sredstvo, sekretagozi insulina (prioriteno sulfonilurea sredstvo ) i slične. Naročito, diuretik kao što je hidrohlorotiazid i slični i senzitajzeru insulina kao što je pioglitazon hidrohlorid i slični su prioritetni.

Gore navedeni lek za kombinovanje može biti kombinacija dve ili više vrsta ovih kombinovanih u odgovarajućim odnosima..

Pošto jedinjenje predmetnog pronalaska potencira hipoglicemijsku aktivnost drugih senitajzera insulina, kombinovana upotreba jedinjenja predmetnog pronalaska i drugih senzitajzera insulina (prioritetno pioglitazon hidrohlorida) značajno pojačava profilaktički i/ili terapeutski efekat protiv oboljenja u koje je uklučena insulinska rezistencija, kao što je tip II dijabetes i slična.

Jedinjenje predmetnog pronalaska pokazuje bolji profilaktički ili terapeutski efekat protiv cirkulatornih oboljenja kao što je hipertenzija i slična i metaboličkih oboljenja kao što je dijabetes i slična.

Primeri

Predmetni pronalazak je detaljno objašnjen Primerima, Primerima dobijanja i Eksperimentalnim primerima koji slede. Međutim, ovi Primeri su više praktične realizacije i ne ograničavaju predmetni pronalazak. Predmetni pronalazak se može modifikovati sve dok se ne odstupi od okvira pronalaska..

Eluiranje hromatografijom na koloni u Primerima je izvedeno u okviru TLC (thin-layer chromatography, hromatografija na tankom sloju). U TLC analizama, 60F254 (Merck) je upotrebljen kao TLC ploča, rastvarač upotrebljen kao rastvarač za eluiranje u hromatografiji na koloni je upotrebljen kao rastvarač za razvijanje, i UV detektor je upotrebljen za detekciji. Kao silika gel za kolonu, korišćen je Kieselgel 60 (70-230 mesh) ili Kieselgel 60 (230-400 meša) Merck proizvodnje. NMR spektar je meren korišćenjem tetrametilsilana kao unutrašnjeg ili spoljnjeg standarda, i hemijski pomaci su izraženi u vrednostima 5 i konstanta kuplovanja je izražena u Hz. Simboli u Primerima znače sledeće.

s : singlet

d : dublet

t: triplet

q : kvartet

dd : dupli dublet

m : multiplet

J : konstanta kuplovanja

THF :tetrahidrofuran

DMF :dimetilformamid

DMSO idimetil sulfoksid

DBU :1,8-diazabiciklo[5.4.0]-7-undekan

Primer 1

(5-metil-2-okso- 1,3-dioksol-4-il)metil 2-etoksi-1- {[2'-(5-okso-4,5-di hidro-1,2,4-oksadiazol-3-il)bifenil-4-il]metil}- 1H-benzimidazol-7-karboksilat

Rastvoru dinatrijum 2-etoksi-1- {[2'-(5-okso-4,5-di hidro- 1,2,4-oksadiazol-3-il)bifenil-4-il]metil-1H-benzimidazol-7-karboksilata (2.0 g) u DMF (20 mL) dodan je 4-hlorometil-5-metil-1,3-dioksol-2-on (0.99 g) i smeša je mešana n sobnoj temperaturi tokom 12 sati. Reakciona smeša je koncentrovana i ostatak je rastvoren uhloroformu i 1N hlorovodoničnoj kiselini. Organski sloj je izdvojen, sušen iznad hidratisanog natrijum sulfata i koncentrovan. Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni od silika gela da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (0.26 g, 14%) kao bezbojna čvrsta supstanca.

<1>H NMR (300 MHz, CDCI3) 5: 1.43 (3H, t, J = 7.1 Hz), 2.14 (3H, s), 4.46 (2H, q, J = 7.1 Hz), 4.87 (2H, s), 5.63 (2H, s), 6.93 (2H, d, J = 8.3 Hz), 7.07 (1H, t, J = 7.9 Hz), 7.16 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.32 - 7.37 (2H, m), 7.53 - 7.64 (3H, m), 7.83 (1H, dd, J = 1.4Hz, 7.6 Hz)

Primer 2

(5-metil-2-okso- 1,3-dioksol-4-il)metil 2-etoksi-1- {[2'-(5-okso-4,5-di hidro-1,2,4-oksadiazol-3-ii)bifenil-4-il]metil}-1H-benzimidazol-7-karboksilat

Rastvoru 2-etoksi-1- {[2'-(5-okso-4,5-di hidro- 1,2,4-oksadiazol-3-il)bifenil-4-il]metil}-1 H-benzimidazol-7-karboksilne kiseline (5.0 g) i trietilamina (1.69 mL) u THF (50 mL) dodan je u kapima 2,4,6-trihlorobenzoil hlorid (1.81 mL) uz hlađenje ledom. Posle mešanja smeše na sobnoj temperaturi tokom 12 sati, nerastvorljivi materijal je otfiltriran i filtrat koncentrovan. Ostatak je rastvoren u metilen chloridu (50 mL), i dodani su 4-hidroksimetil-5-metil- 1,3-dioksol-2-on (1.72 g) i N,N-dimetilaminopiridin (1.61 g) uz hlađenje ledom. Posle mešanja smeše na sobnoj temperaturi tokom 4 sata, reakciona smeša je razblažena hloroformom (150 mL), isprana vodom, zasićenim vodenim rastvorom natrijum hidrogen karbonata, 1N hlorovodoničnom kiselinom i zasićenim rastvorom natrijum hlorida, sušena iznad hidratisanog natrijum szlfata i koncentrovana. Ostatak je kristalisao iz diizopropl etra da bi se dobili sirovi kristali. Sirovi kristali su rastvoreni u etanolu (18 mL) sa refluksom. Aktivni ugljenik (0.1 g) je dodan rastvoru i smeša je mešana na refluksu tokom 30 min. Nerastvorljivi materijal je otfiltriran i filtrat ostavljen da se ohladi do sobne temperature. Posle 12 sati., istaloženi kristali su sakupljeni filtriranjem i kristali isprani ledeno hladnim etanolom i sušeni pod sniženiim pritiskom na sobnoj temperaturi da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (3.0 g, 50%). 4-hidroksimetil-5-metil-1,3-dioksol-2-on je sintetizovan prema metodi opisanoj u Alpegiani, M.; Zarini, F.; Perrone, E. Svnthetic Communication, Vol. 22, pp. 1277 - 1282 (1992).<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) 6: 1.37 (3H, t, J = 7.2 Hz), 2.14 (3H, s), 4.58 (2H, q, J = 7.2 Hz), 5.10 (2H, s), 5.53 (2H, s), 6.97 (2H, d, J = 7.8 Hz), 7.17 - 7.22 (3H, m), 7.44 - 7.53 (3H, m), 7.61 -7.73 (3H, m).

Primer 3

2-okso- 1,3-dioksolan-4-il 2-etoksi-1-{[2'-(5-okso-4,5-di hidro-1,2,4-oksadiazol-3-il)bifenii-4-il]metil}-1H-benzimidazol-7-karboksilat

Rastvor 2-etoksi-1- {[2'-(5-okso-4,5-dihidro-1,2,4-oksadiazol-3-il)bifenil-4-il]metil}-1H-benzimidazol-7-karboksilne kiseline (1.0 g), 4-hloro-1,3-dioksolan- 2-ona (0.41 g) i trietilamina u DMF su mešani na 90 °C tokom 12 sati. Reakciona smeša je koncentrovana, i ostatak je rastvoren u hloroformu i 1N hlorovodoničnoj kiselini. Organski sloj je izdvojen, sušen izna hidratisanog natrijum sulfata i koncentrovan. Ostatak je prečišćen hromatografijom na slika gel koloni da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (0.20 g, 22%) kao bezbojna čvrsta supstanca.

<1>H NMit (300 MHz, DMSO-d6) 5: 1.39 (3H, t, J = 7.1 Hz), 4.52 - 4.65 (3H, m), 4.78 (1H, dd, J = 5.8 Hz, 10.1 Hz), 5.55 (2H, d, J = 2.6 Hz), 6.84 (1H, dd, J = 2.1Hz, 5.6 Hz), 7.03 (2H, d, J = 8.3 Hz), 7.20 - 7.25 (3H, m), 7.43 - 7.57 (2H, m), 7.60 - 7.69 (3H, ml, 7.77 (1H, dd, J = 1.0 Hz, 7.8 Hz).

Primer 4

4-metil-2-okso- 1,3-dioksolan-4-il 2-etoksi-1- {[2'-(5-okso-4,5-di hidro-1,2,4-oksadiazol-3-il)bifenil-4-il]metil}-1H-benzimidazol-7-karboksilat

Jedinjenje iz naslova (0.21 g, 11%) je dobijevvno od 2-etoksi-1- {[2'-(5-okso-4,5-dihidro-1,2,4-oksadiazol-3-il)bifenil-4-il]metil}- 1H-benzimidazol-7-karboksilne kiseline (2.0 g) i 4-hloro-4-metil-1,3-dioksolan-2-ona (1.2 g) prema metodi sličnoj onoj iz Primera 3; 4-hloro-4-metil-1,3-dioksolan-2-on je sintetizovan prema metodi opisanoj u JP-A-62-290071.

1H NMR (300 MHz, CDCI3) 6: 1.41 (3H, t, J - 7.1 Hz), 1.81 (3H, s), 4.53 (2H, d, J = 3.6 Hz), 4.63 (2H, q, J = 7.1 Hz), 5.57 (2H, d. J = 6.4 Hz), 6.96 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.20 - 7.28 (3H, m), 7.46 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.54 - 7.69 (4H, m), 7.78 (1H, d, J = 7.9 Hz).

Primer 5

Kalijumova so (5-metil-2-okso- 1,3-dioksol-4-il)metil 2-etoksi-1- {[2'-(5-okso-4,5-di hidro-1,2,4- oksadiazol-3-il)bifenil-4-il]metil}- 1H-benzimidazol-7-karboksilata

Jedinjenje dobijeno u Primerul ili 2 (0.55 g) je rastvoreno u acetonu (10 mL) na 50 °C. Rastvor je hlađen ledom i u kapima dodan rastvor kalijum 2-etilheksanoata (0.17 g) u acetonu (2 mL). Ostavljeno je da smeša stoji preko noći u frižideru, i istaloženi kristrali su sakupljeni filtriranjem i sušeni pod sniženim pritiskom na sobnoj temperaturi da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (0.37 g, 63%).tačka topljenja: 196 °C (dek.)

<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) 5: 1.42 (3H, t, J = 7.1 Hz), 2.17 (3H, s), 4.62 (2H, q, J = 7.1 Hz), 5.11 (2H, s), 5.51 (2H, s), 6.85 (2H, d, J = 8.3 Hz), 7.16-7.27 (4H, m), 7.30-7.42 (2H, m), 7.44-7.52 (2H, m), 7.72 (1H, dd, J = 1.1 Hz, 7.9 Hz).

Primer 6

Natrijumova so (5-metil-2-okso- 1,3-dioksol-4-il)metil 2-etoksi- 1{[2'-(5-okso-4,5-di hidro-1,2,4-oksadiazol-3-il)bifenil-4-il]metil)-1H-berzimidazol-7-karboksilata

Jedinjenje dobijeno u Primeru 1 ili 2 (10 g) je rastvoreno u THF (200 mL) na 50 °C. Rastvor je hlađen ledom i u kapima je dodan rastvor natrijum 2- etilheksanoata (2.93 g) u THF (2 mL). Reakciona smeša je koncentrovana i ostatak je ispran dietil etrom i kristali sakupljeni filtriranjem. Kristali su sušeni pod sniženim pritiskom na 50 °C da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (8.52 g, 82%) kao bezbojna čvrsta supstanca.

<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) 5: 1.41 (3H, t, J = 7.1Hz), 2.16 (3H, s), 4.61 (2H, q, J = 7.1 Hz), 5.11 (2H, s), 5.53 (2H, s), 6.91 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.19-7.28 (4H, m), 7.29-7.68 (4H, m), 7.76 (1H,m).

Primer 7

Adukt kalcijumove soli (5-metil-2-okso- 1,3-dioksol-4-il)metil 2-etoksi-1- {[2'-(5-okso-4,5-di hidro- 1,2,4-oksadiazol-3-il)bifenil-4-il]metil}- 1H-benzimidazol-7-karboksilata sa kalcijum acetatom

Jedinjenje dobijeno u Primeru 6 (1.0 g) je rastvoreno u acetonitrilu (10 mL) na sobnoj temperaturi. Ovom rastvoru na sobnoj temperaturi dodan je u kapima rastvor kalcijum acetata monohidrata (0.26 g) u acetonitrilu (10 mL). Reakciona smeša je mešana preko noći i istaloženi kristali su sakupljeni filtriranjem. Kristali su sušeni pod sniženim pritiskom na 50 °C da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao bezbojna čvrsta supstanca (0.78 g, 56%)..

<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) 5:1.42 (3H, t, J = 7.2 Hz), 1.78 (9H, s), 2.17 (3H, s), 4.62 (2H, q, J = 7.2H z), 5.11 (1H, s), 5.51 (1H, s), 6.84 (2H, d, J = 7.4 Hz), 7.18-7.23 (4H, m), 7.28 - 7.40 (2H, m), 7.47 - 7.50 (2H, m), 7.69 - 7.74 (1H, m).

Primer 8

5-oksotetrahidro- 2-furanil 2-etoksi-1- {[2'-(5-okso-4, 5-dihidro-1, 2, 4-oksadiazol-3-il)bifenil-4-il]metil)-1 H-benzimidazol-7-karboksilat

Rastvoru 2-etoksi-1- {[2'-(5-okso-4,5-dihidro- 1,2, 4-oksadiazol-3-il)bifenil-4-il]metil)-1H-benzimidazol-7-karboksilne kiseline (4.0 g) i trietilamina (1.3 mL) u THF (50 mL) u kapima je dodan, uz hlađenje ledom, 2,4,6-trihlorobenzoil hlorid (1.4 mL) . Posle mešanja na sobnoj temperaturi tokom 12 sati., nerastvorljivi materijal je otfiltriran i filtrat je koncentrovan. Ostatak je rastvoren u metilen hloridu (50 mL) i dodani su 5-oksotetrahidro-2-furanil (0.67 g) i N,N- dimetilaminopridin (1.0 g) uz hlađenje ledom. Posle mešanja na sobnoj temperaturi tokom 4 sata., reakciona smeša je razblažena hloroformom (150 mL), isprana vodom, zasićenim vodenim rastvorom natrijum hidrogen karbonata, 1 N hlorovodoničnom kiselinom i zasićenim rastvorom natrijum hlorida, sušena iznad hidratisanog natrijum sulfata i koncentrovana. Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni od silika gela da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (0.16 g, 3.3%) kao bezbojna čvrsta supstanca.

'H NMR (300 MHz, CDCI3) 5:1.48 (3H, t, J = 7.1 Hz), 2.31-2.39 (1H, m), 2.45 - 2.66 (2H, m), 2.67-2.79 (1H, m), 4.63 (2H, q, J = 7.1 Hz), 5.61 (1H, d, J = 18 Hz), 5.81 (1H, d, J = 18 Hz), 6.71 - 6.73 (1H, m), 6.98 - 7.01 (2H, m), 7.16 - 7.25 (3H, m), 7.36 - 7.38 (1H, m), 7.48 -7 .59 (3H, m), 7.69 - 7.80 (2H, m).

Primer 9

(5-metil-2-okso- 1,3-dioksol-4-il)metil 2-etoksi-1-{ [2'-(5-okso-4,5-di hidro-1,2,4-oksadiazol-3-il)bifenil-4-il]metil}-1H-benzimidazol-7-karboksilat

Rastvoru 2-etoksi-1- {[2'-(5-okso-4,5-di hidro- 1,2,4-oksadiazol-3-il)bifenil-4-il]metil}-1 H-benzimidazol-7-karboksilne kiseline (9.0 g) i 4- hidroksimetil-5-metii- 1,3-dioksol-2-ona (3.08 g) u N,N- dimetilacetamidu (100 mL) dodani su p-toluenesulfonil hlorid (4.13 g), N,N- dimetilaminopiridin (0.48 g) i kalijum karbonat (3.54 g) uz hlađenje ledom i smeša je mešana na oko 10 °C tokom 3 sata. Posle podešavanja pH smeše na oko 5, smeša je kristalisala dodatkom vode (72 mL) da bi se dobili kristali kao solvat. Izolovani kristali su suspendovani u smeši vode (63 mL) i acetona (27 mL) i suspenzija je mešana na oko 35 °C tokom 2 sata. Pole mešanja uz hlađenje ledom tokom 2 sata, kristali su sakupljeni filtriranjem, i isprani vodom (18 mL) i sušeni pod sniženim pritiskom na 40 °C da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (10.6 g, 95%).

<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6)5: 1.39 (3H, t, J - 6.4Hz), 2.17 (3H, s), 4.60 (2H, q, J = 6.4 Hz), 5.12 (2H, s), 5.56 (2H, s), 7.00 (2H, d, J = 7.0 Hz), 7.22 - 7.24 (3H, m), 7.46 - 7.57 (3H, m), 7.64 - 7.75 (3H, m).

Primeri formulacija

Kad se jedinjenje predmetnog pronalaska upotrebljava kao terapeutsko sredstvo za cirkulaciona oboljenja kao što je hipertenzija, kardijačno oboljenje , šlog, nefritis i slično, može se upotrebiti, na primer, sledeća formulacija.

U formulaciji koja sledi, kao komponente (aditivi) koje nisu aktivni sastojak, mogu se upmtrebiti one koje su navedene u Japanese Pharmacopoeia, Japanese Pharmacopoeia quasi drugs or the pharmaceutical product additive standard, i slični.

Experimentalni Primer 1

Inhibitorni efekti jedinjenja predmetnog pronalaska protiv angiotenzina li koji izaziva povećanje krvnog pritiska kod pacova

Mužjaci Sprague-Dawley pacova (stari 9-11 nedelja, CLEA Japan, Inc.) su anestetizirani pentobarbitalom (50 mg/kg, i.p.) i femoralna arterija i vena su izolovani i kanulirani sa polietilenskim cevima ispunjenim solanom koja sadrži heparin (200 U/mL). Kateteri su supkutano ubačeni na mesto iza vrata. Posle perioda oporavka, pacov je podvrgnut eksperimentu. Arterijski kateter je povezan sa transduktorom pritiska kuplovanim sa zvučnikom monitora krvnog pritiska (2238, NEC San-ei Instruments) i pritisak meren na rekorderu (RECTI-HORIZ 8K, NEC San-ei Instruments). Posle utvrđivanja povećanja krvnog pritiska izazvanog angiotensinom II (AH, 100 ng/kg, i.v.), administrirano je test jedinjenje dozom koja odgovara ekvimolarnoj količini jedinjenja A (2- etoksi-1- {[2'-(5-okso-4,5-di hidro- 1,2,4-oksadiazol-3-il)bifenil-4-il]metil}-1H-benzimidazole-7- karboksilna kiselina). Ali je administriran 24 sata kasnije i mereno povećanje krvnog pritiska, na osnovu koga je izračunata brzina inhibicije od vrednosti pre administracije. AH jedinjenja su bila suspendovana u 0.5% metilcelulozi i oralno administrirana pri zapremini od 2 mL/kg.

Rezultati su prikazani kao srednja vrednost ± SEM (Tabela 1). Značaj razlike između grupe kojoj je administrirano jedinjenje dobijeno u Primeru 5 i drugih grupa je analizirano upotrebpm Student t-testa (<**>: p > 0.01,<*>: p > 0.05).

jedinjenje B: metil 2-etoksi-1- {[2'-(5-okso-4,5-dihidro-1,2,4-oksadiazol-3-il)bifenil-4-il]metil}-1H-benzimidazol-7-karboksilat

jedinjenje C: 1-(cikloheksiloksikarboniloksi)etil 2-etoksi-1-{ [2'-(5-okso-4,5-di hidro- 1,2,4-oksadiazol-3-il)bifenil-4-il]metil}-1H-benzimidazol-7-karboksilat

jedinjenje D: acetoksimetil 2-etoksi-1- ([2'-(5-okso-4,5-dihidro-1,2,4-oksadiazol-3-il)bifeni]-4-il]metil}-1 H-benzimidazol-7-karboksilat

Kao što je jasno iz rezultata, jedinjenje predmetnog pronalaska pokazuje značajno duže trajanje i jače farmakološko dejsvo pri oralnoj administraciji, u poređenju sa onima opisanim u JP-A-5-271228.

Eksperimentalni Primer 2

inhibitorni efekti jedinjenja predmetnog pronalaska protiv angiotenzina li koji izaziva povećanje krvnog pritiska kod pasa

Za eksperiment, korišćeni su bigl mužjaci (tel. tež. 12.0 - 14.7 kg, KITAYAMA LABES, CO., LTD.). Oni su anestetizirani natrijum pentobarbitalom (50 mg/kg, i.p.), i ubačena je trahealna cev za upravljanje puta vazduha. Femoralna oblast i zadnji do vrata su obrijani, i dezinfikovani (rastvor joda, MEIJI SEIKA KAISHA, LTD.). Pas je fiksiran u dorsalnom položaju i desna femoralna oblast zasečena. Kateter sa ogledalom (5F, MILLER INDUSTRIES) je ubačen i stavljen u femoralnu arteriju i poliuretanska cev u femoralnu venu. Kateter i cev su provučeni supkutano i fiksirani u oblasti leđa. Zasečena oblast je zašivena posle toga i penicillin G kalijum (MEIJI SEIKA KAISHA, LTD., 40000 jedinica ) je intramuskularno administriran da bi se sprečila infekcija. Počev od sledećeg dana, penicillin G kalijum (40000 jedinica) je administriran jedanput dnevno tokom 3

dana. Posle 3 dana oporavka, pas je podvrgnut eksperimentu.

Tokom eksperimenta, pas je stavljen u mali metabolički kavez. Za merenje, kateter sa ogledalom koji je stavljen u femoralnu arteriju je povezan sa transduktorskom jedinicom (MILLER INDUSTRIES), i sistemski krvni pritisak (srednji krvni pritisak) je meren na rekorderu (RECTI-HORIZ 8K, NEC San-ei Instruments) preko DC zvučnika (N4777, NEC San-ei Instruments) i zvučnika monitora krvnog pritiska (N4441, NEC San-ei Instruments). Poliuretanska cev stavljena u femoralnu venu je fiksirana izvan kaveza i korišćena za administraciju AH (PEPTIDE INSTITUTE, INC.). Eksperiment je izveden pre jela i Ali (100 ng/kg, i.v.) je administriran 3 ili 4 puta pre administracije test jedinjenja da bi se potvrdila stabilizacija odgovora sredstva za sužavanje krvnih sudova. Doza test jedinjenja koja odgovara ekviimolarnoj količini jedinjenja A je suspendovana u 0.5% metilcelulozi i oralno administrirana pri zapremini od 2 mL/kg. Posle administracije leka, AH je administriran u svakoj vremenskoj tački merenja i mereno povećanje krvnog pritiska, na osnovu koga je izračunata brzina inhibicije od vrednosti pre administracije..

Rezultati su prikazani kao srednja vrednost ± SEM (Tabela 2). Značaj razlike između grupe kojoj je administrirano jedinjenje dobijeno u Primeru 5 i grupe kojoj je administrirano jedinjenje A je analiziran upotrebom Student t-testa sa Bonferroni korekcijom (**: p > 0.01,<*>:p > 0.05).

Kao što je iz rezultata jasno, jedinjenje predmetnog pronalaska pokazuje značajno duže trajanje i jače farmakološko dejsvo pri oralnoj administraciji.

Industrijska primenljivost

Jedinjenje predmetnog pronalaska je od koristi kao sredstvo za profilaksu ili lečenje cirkulatornih oboljenja kao što je hipertenzija i slična i metaboličkih oboljenja kao što je dijabetes i slična.

Ova prijava je zasnovana na patentnoj prijavi No. 2004-048928 predatoj u Japanu i US patentnoj prijavi. 11/031057, čiji su sadržaji ovde uključeni kao referenca.

REFERENCECITIRANEUOPISU

Ovaj spisak referenci koje citira Prijavilac je samo za čitaoca. On ne predstavlja deo ovog

Evropskog patenta, lako su reference prikupljene s velikom pažnjom, nemoguće je isključiti

greške ili propuste, te se EPO ograđuje od svake odgovornosti u tom pogledu.

Patentna dokumenta citirana u tekstu opisa

• JP4364171Af0003] • JP5078328A[ 00031•JP5271228Ar00031 r00031 r00051r00461 [ 01311 • VVO03047573Af00031• WO0206264A[ 00981• WO030599G0Af00981• WO2004048363Af01031• JP62290071A[ 01211• JP2004048928A [ 01371 •US031057A [ 01371

Nepatentna literatura citirana u tekstu opisa

•RUTH R. WEXLER etal.Journal of Medicinal Chemistrv, 1996, vol. 39, 625- [ 00031

• Bulletin of the Chemical Societv of Japan, 1979, vol. 52, 1989-1993[ 00251

• ADA (The American Diabetes Association), 1997,[ 00601

• VVHO, 1998,[ 00601• VVorld Health Organization: Definition, Diagnosis and Classification of Diabetes Mellitus and Its Complications.Diagnosis and Classification of Diabetes MellitusVVorld Health Organization 19990000[00651• National Cholesterol Education Program: Executive Summarv of the Third Report of National Cholesterol Education Program (NCEP) Expert Panel on Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Cholesterol in Adults (Adults Treatment Panel IIIThe Journal of the American Medical Association, 2001, vol. 285, 2486-2497[ 00651

• Cancer Research, vol. 49, 5935-5939 [01111

• Journal of Clinical Oncology, 1994, vol. 12,213-225 r/ 01111

• British Journal of Cancer, 1993, vol. 68, 314-318 [ 01111

•ALPEGIANI, M.ZARINI, F.PERRONE,E.Synthetic Communication, 1992, vol. 22, 1277-128210119]

Claims (34)

1. Lek koji sadrži jedinjenje predstavljeno formulom (I) gde R<1>je grupa predstavljena formulom pri čemu je svaki od R<2>, R<3>, R4,R5,R6, R7 i R<8>nezavisno atom vodonika ili Ci_6alkil, ili njegova so, za profilaksu ili lečenje oboljenja u koje je uključena insulinska rezistencija.

2. Lek koji sadrži jedinjenje predstavljeno formulom (I) gde R<1>je kao što je definisano u Zahtevu 1, ili njegova so, za profilaksu ili lečenje nervnih degeneracionih oboljenja.

3. Lek koji sadrži jedinjenje predstavljeno formulom (I) gde R<1>je kao što je definisano u Zahtevu 1, ili njegova so, u kombinaciji sa antagonistom kalcijuma za profilaksu ili lečenje oboljenja u koje je uključena insulinska rezistencija.

4. Lek koji sadrži jedinjenje predstavljeno formulom (I) gde R<1>je kao što je definisano u Zahtevu 1, ili njegova so, u kombinaciji sa antagonistom kalcijuma za profilaksu ili lečenje oboljenja nervnih degeneracionih oboljenja.

5. Lek koji sadrži jedinjenje predstavljeno formulom (I) gde R<1>je kao što je definisano u Zahtevu 1, ili njegova so, u kombinaciji insulinskim senzitajzerom.

6. Lek prema Zahtevu 5 za profilaksu ili lečenje ciirkulacionih oboljenja.

7. Lek prema Zahtevu 5 za profilaksu ili lečenje oboljenja u koje je ukljkučena insulinska rezistencija

8. Lek prema Zahtevu 5 za profilaksu ili lečenje nervnih degeneracionih oboljenja.

9. Lek koji sadrži jedinjenje predstavljeno formulom (I) gde R1 je kao što je definisano u Zahtevu 1, ili njegova so, u kombinaciji sa bigvanidinom.

10. Lek prema Zahtevu 9 za profilaksu ili lečenje cirkulacionih oboljenj

11. Lek prema Zahtevu 9 za profilaksu ili lečenje oboljenja u koje je uključena insulinska rezistencija.

12. Lek prema Zahtevu 9 za profilaksu ili lečenje nervnih degeneracionih oboljenja.

13. Upotreba jedinjenja predstavljenog formulom (I) gde R<1>je kao što je definisano u Zahtevu 1, ili njegove soli, u kombinaciji insulinskim senzitajzerom, za proizvodnju sredstva za profilaksu ili lečenje cirkulacionih oboljenja

14. Upotreba jedinjenja predstavljenog formulom (I) gde R<1>je kao što je definisano u Zahtevu 1, ili njegove soli, u kombinaciji sa bigvanidinom, za proizvodnju sredstva za profilaksu ili lečenje cirkulacionih oboljenja

15. Upotreba jedinjenja predstavljenog formulom (I) gde R<1>je kao što je definisano u Zahtevu 1, i!i njegove soli, za proizvodnju sredstva za profilaksu ili lečenje oboljenja u koje je uključena insulinska rezistencija

16. Upotreba jedinjenja predstavljenog formulom (I) gde R<1>je kao što je definisano u Zahtevu 1, ili njegove soli, u kombinaciji sa antagonistom kalcijuma, za proizvodnju sredstva za profilaksu ili lečenje oboljenja u koje je uključena insulinska rezistencija.

17. Upotreba jedinjenja predstavljenog formulom (I) gde R<1>je kao što je definisano u Zahtevu 1, ili njegove soli, u kombinaciji insulinskim senzitajzerom, za proizvodnju sredstva za profilaksu ili lečenje oboljenja u koje je uključena insulinska rezistencija.

18. Upotreba jedinjenja predstavljenog formulom (I) gde R<1>je kao što je definisano u Zahtevu 1, ili njegove soli, u kombinaciji sa bigvanidinom, za proizvodnju sredstva za profilaksu ili lečenje oboljenja u koje je uključena insulinska rezistencija.

19. Upotreba jedinjenja predstavljenog formulom (I) gde R<1>je kao što je definisano u Zahtevu 1, ili njegove soli, za proizvodnju sredstva za prevenciju ili lečenje nervnih degeneracionih jođi; ljenja.

20. Upotreba jedinjenja predstavljenog formulom (I) gde R<1>je kao što je definisano u Zahtevu 1, ili njegove soli, u kombinaciji sa antagonistom kalcijuma, za proizvodnju sredstva za profilaksu ili lečenje nervnih degeneracionh oboljenja.

21. Upotreba jedinjenja predstavljenog formulom (I) gde R<1>je kao što je definisano u Zahtevu 1, ili njegove soli, u kombinaciji insulinskim senzitajzerom, za proizvodnju sredstva za profilaksu ili lečenje nervnih degeneracionih oboljenja

22. Upotreba jedinjenja predstavljenog formulom (i) gde R<1>je kao što je definisano u Zahtevu 1, ili njegove soli, u kombinaciji sa bigvanidinom, za proizvodnju sredstva za profilaksu ili lečenje nervnih dgeneracionih oboljenja

23. Lek koji sadrži kalijumovu so (5-metil-2-okso-1,3-dioksol-4-il)metil 2-etoksi-1- {[2-(5-okso-4,5- dihidro-1,2,4-oksadiazol-3-il)bifenii-4-il]metil}-1 H-benzimidazol-7-karboksilata za profilaksu ili lečenje oboljenja u koje je uključena insulinska rezistencija.

24. Lek koji sadrži kalijumovu so (5-metil-2-okso- 1,3-dioksol-4-il)metil 2-etoksi-1- {[2'-(5-okso-4,5- dihidro-1,2,4-oksadiazol-3-il)bifenil-4-il]metil}- 1 H-benzimidazole-7-karboksilata za proizvodnju sredstva za profilaksu ili lečenje nervnih dgeneracionih oboljenja

25. Lek koji sadrži kalijumovu so (5-metil-2-okso-1,3-dioksol-4-il)metii 2-etoksi-1- {[2'-(5-okso- 4,5-dihidro-1,2,4-oksadiazol-3-il)bifenil-4-il]metil}-1 H-benzimidazol-7-karboksilata u kombinaciji sa antagonistom kalcijuma, za proizvodnju sredstva za profilaksu ili lečenje oboljenja u koje je uključena insulinska rezistencija.

26. Lek koji sadrži kalijumovu so (5-metil-2-okso- 1,3-dioksol-4-il)metil 2-etoksi-1- {[2'-(5-okso- 4,5-di hidro-1,2,4-oksadiazol-3-il)bifenil-4-il]metil}- 1H-benzimidazol-7-karboksilata u kombinaciji sa antagonistom kalcijuma, za proizvodnju sredstva za profilaksu ili lečenje nervnih degeneracionih oboljenja.

27. Lek koji sadrži kalijumovu so (5-metil-2-okso-1,3-dioksol-4-il)metil 2-etoksi-1-{[2'-(5-okso-4,5-di hidro-1,2,4-oksadiazol-3-il)bifenil-4-il]metil}-1 H-benzimidazole-7-karboksilata u kombinaciji insulinskim senzitajzerom

28. Lek prema Zahtevu 27 za profilaksu ili lečenje cirkulacionih oboljenja

29. Lek prema Zahtevu 27 za profilaksu ili lečenje oboljenja u koje je uključena insulinska rezsistancija.

30. Lek prema Zahtevu 27 za profilaksu ili lečenje nervnih degeneracionih oboljenja.

31. Lek koji sadrži kalijumovu so (5-metil-2-okso- 1,3-dioksol-4-il)metil 2-etoksi-1- {[2'-(5-okso-4,5-di hidro- 1,2,4-oksadiazol-3-il)bifenil-4-il]metil}-1 H-benzimidazol-7-karboksilata u kombinaciji sa bigvanidinom.

32. Lek prema Zahtevu 31 za profilaksu ili lečenje cirkulacionih oboljenja

33. Lek prema Zahtevu 31 za profilaksu ili lečenje oboljenja u koje je uključena insulinska rezsistancija.

34. Lek prema Zahtevu 31 za profilaksu ili lečenje nervnih degeneracionih oboljenja.