CN105079815A - 一种阿齐沙坦酯钾组合物及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明一种阿齐沙坦酯钾组合物及其制备方法，提供了一种包含具有血管紧张素Ⅱ受体拮抗作用的阿齐沙坦酯钾组合物，通过在组合物中加入pH控制剂使得阿齐沙坦酯钾具有良好的稳定性和溶出性。本发明还提供了制备上述组合物的方法。

Description

一种阿齐沙坦酯钾组合物及其制备方法

技术领域

本发明涉及制药领域，具体涉及一种包含阿齐沙坦酯钾、pH控制剂和药学可接受的辅料的组合物及其制备方法。

背景技术

阿齐沙坦酯钾，其化学命名为(5-甲基-2-氧代-1,3-二氧杂环戊烯-4-基)甲基2-乙氧基-1-[(2'-(5-氧代-4，5-二氢-1,2,4-恶二唑-3-基)联苯-4-基]甲基)-1H-苯并咪唑-7-羧酸乙酯钾盐。其结构如下：

阿齐沙坦酯钾在专利文献(WO2005/080384，其中相关技术作为对比引用)中公开，具有血管紧张素Ⅱ受体拮抗作用，是治疗高血压的药物。

阿齐沙坦酯钾在中性条件下不稳定，且在其稳定的pH条件下其在固体药物制剂中溶解性又比较低。阿齐沙坦酯钾在固体药物制剂中同时具有良好的稳定性和溶出性是其安全、有效的要求。在通常的中性条件下制备制剂的方法下，制备符合上述要求的阿齐沙坦酯钾药物制剂是比较困难的事。

中国专利CN101677961公开了包括苯并咪唑-7-羧酸酯衍生物、作为PH控制剂的富马酸和氢氧化钠或富马酸单钠及其他辅料制备的固体药物制剂，pH范围控制在2-5之间。通过上述现有技术苯并咪唑-7-羧酸酯衍生物在其固体药物制剂中同时具有优异稳定性和溶出性。

发明内容

本发明提供另外一种pH控制剂，在有别于现有技术(CN101677961B，其中相关技术作为对比引用)的pH条件下制备阿齐沙坦酯钾组合物，使得阿齐沙坦酯钾在所制备的固体制剂中同时具有优异稳定性和溶出性。

发明概述

本发明的第一方面提供稳定性和溶出性都优异的阿齐沙坦酯钾组合物。

本发明另一个方面是提供一种稳定性和溶出性都优异的阿齐沙坦酯钾组合物的制备方法。

术语定义

本发明中，室温是指温度在大约18℃至大约35℃，或大约20℃至30℃，或大约25℃。

本发明中，pH控制剂的pH值：将pH控制剂加入纯化水中搅拌至澄清，搅拌至澄清，即得的溶液。上述溶液在25℃下用pH计测定。

本发明中，w/w是指质量与质量比。

本发明中，w/v是指每1g物质溶解于100ml溶液中。

本发明中，mg表示毫克，ml表示毫升，μl表示微升。

在本发明的上文中，无论是否使用“大约”或“约”等字眼，所有在此公开了的数字均为近似值。每一个数字的数值根据本领域技术人员公知常识有可能会出现10％以下的差异，如1％、2％、3％、4％或5％的差异。

发明详述

本发明人在长期的开发研究中，通过不断尝试不同pH控制剂和筛选不同的辅料，试图使得阿齐沙坦酯钾在组合物中具有优异的稳定性和溶出性。

因此本发明第一方面提供了一种阿齐沙坦酯钾的组合物，该组合物包括阿齐沙坦酯钾、pH控制剂和药学上可接受的辅料。

本发明中，所述PH控制剂是有机酸性物质所述有机酸可以选自酒石酸、柠檬酸、乳酸、富马酸、苹果酸、抗坏血酸、乙酸、酸性氨基酸中的一种或几种。一些实施例中，所述PH控制剂为枸橼酸。所述PH控制剂的用量为占整个组合物中的质量百分比约为0.20％至约0.76％；在一些实施例中，约0.20％至约0.38％；在一些实施例中约0.28％。

所述PH控制剂，使用时需要配置成pH值为约2至3的水溶液喷洒至制剂体系中。

在一些实施例中，所述PH控制剂是枸橼酸，其中枸橼酸的用量为占整个组合物中的质量百分比约0.20％至约0.76％；在一些实施例中，约0.20％至约0.38％；在一些实施例中，约0.28％。

本发明中，所述药学上可接受的辅料包括崩解剂、粘合剂、润滑剂和赋形剂。其中所述崩解剂可选自氨基酸，淀粉，玉米淀粉，碳酸钙，羧甲基纤维素钠，羧甲基纤维素钙，交联羧甲基纤维素钠，低取代羟丙基纤维素中的一种或几种；所述粘合剂可选自轻丙基纤维素，羟基丙基甲基纤维素，聚乙烯吡咯烷酮，明胶，淀粉，阿拉伯胶，黄蓍胶，羧基甲基纤维素，藻酸钠，支链淀粉中的一种或几种；所述润滑剂可选自硬脂酸镁，硬脂酸，硬脂酸钙，纯化滑石等；所述赋形剂可选自乳糖，蔗糖，葡萄糖，淀粉，玉米淀粉，蔗糖，微晶纤维素，粉末化甘草，甘露醇，山梨醇，碳酸氢钠，磷酸钙，硫酸钙，硅酸钙中的一种或几种。一些实施例中，所述药学可接受的辅料选自甘露醇、羟丙基纤维素、交联羧甲基纤维素钠、微晶纤维素和硬质酸镁中的一种或几种。

在一些实施例中，阿齐沙坦酯钾组合物，按重量百分比计算，各组分的在整个组合物中的质量百分比分别是阿齐沙坦酯钾为约23.0％至约24.0％，甘露醇为约50.0％至约60.0％，羟丙基纤维素为约2.0％至约6.0％，微晶纤维素为约5.0％至约15.0％，交联羧甲基纤维素钠为约2.0％至约8.0％，硬脂酸镁为约0.5％至约2.0％，枸橼酸为约0.20％至约0.76％。

在一些实施例中，阿齐沙坦酯钾组合物，按重量百分比计算，各组分的在整个组合物中的质量百分比分别是阿齐沙坦酯钾为约23.0％至约24.0％，甘露醇为约55.0％，羟丙基纤维素为约2.0％至约4.0％，微晶纤维素为约10.0％，交联羧甲基纤维素钠为约5.0％至约8.0％，枸橼酸为约0.20％至约0.76％。其中枸橼酸的含量优选为约0.20％至约0.38％，更优选为约0.28％。

本发明中获得组合物，以含有0.6％(w/v)的十二烷基硫酸钠的0.1M的盐酸溶液作为溶出介质，37±0.5℃，900ml，篮法，100rpm，在开始试验的前5分钟内，阿齐沙坦酯钾在组合物中的总含量溶出度至少为34.7±7.7％；在开始试验的前10分钟内，阿齐沙坦酯钾在组合物中的总含量溶出度至少为52.6±10.3％；在开始试验的前15分钟内，阿齐沙坦酯钾在组合物中的总含量溶出度至少为62.8±10.4％；在开始试验的前30分钟内，阿齐沙坦酯钾在组合物中的总含量溶出度至少为78.6±8.7％；在开始试验的前45分钟内，阿齐沙坦酯钾在组合物中的总含量溶出度至少为90.3±4.6％。

本发明提供的阿齐沙坦酯钾组合物，由于采用了枸橼酸作为pH控制剂，限定pH约2至约3的条件下，使得阿齐沙坦酯钾在组合物中获得非常好的稳定性，参见本说明书稳定性测试2中的结果。

本发明提供的阿齐沙坦酯钾组合物，可以用于治疗高血压。

本发明所提供的阿齐沙坦酯钾组合物可以制成药用片剂、颗粒剂和胶囊剂等剂型。

本发明另一方面提供了制备第一方面所述的一种阿齐沙坦酯钾的组合物方法。该方法包括以下步骤：

1)称量PH调节剂加入适量纯化水中搅拌至澄清，测定pH值约2至约3；然后加入粘合剂，制成溶液；

2)取适量赋形剂过30目筛网，备用；

3)将阿齐沙坦酯钾、适量崩解剂和适量2)所获得赋形剂，混合均匀，得到预混物；

4)取适量2)所获得赋形剂倒入流化床中预热2分钟，再将上述预混物倒入流化床中，预热，物料温度达到40℃后，在35±3℃条件下喷雾1)所获得的溶液；

5)干燥，待流化床内颗粒水分小于1.0％，出料；

6)用整粒机对上述物料整粒，过筛网；

7)将6)所述制备颗粒与适量的润滑剂和适量赋形剂混合均匀，得到终混合物；

8)将上述终混合物制成片剂、颗粒剂和胶囊剂等剂型。

在一些实施例中，1)中加入PH调节剂是枸橼酸；

在一些实施例中，1)中加入粘合剂是羟丙基纤维素；

在一些实施例中2)、3)和4)中加入的赋形剂是甘露醇；

在一些实施例中7)加入的润滑剂是硬脂酸镁，加入的赋形剂是微晶纤维素；

在一些实施例中8)制备的剂型是片剂。

具体实施方式

为了使本领域的技术人员更好地理解本发明的技术方案，下面进一步披露一些非限制实施例对本发明作进一步的详细说明。

本发明所使用到的甘露醇、微晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠、羟丙基纤维素和硬脂酸镁符合中国药典2010版药用辅料标准。

实施例1

称取335g的甘露醇、44.8g交联羧甲基纤维素钠和142.2g阿齐沙坦酯钾混合均匀后置于重庆子龙流化床上预热至40℃，然后开始在35±3℃条件下喷雾12.2g羟丙基纤维素、1.2g枸橼酸和适量水制成的混合溶液，pH值约为2.53，并在流化床上干燥，然后在QUADRO整粒机上进行整粒，过055R筛网。加入3.3g的硬脂酸镁和62.4g的微晶纤维素，一起混合均匀，获得混合物。最后将所得混合物压成硬度为90N的组合物。

制剂的组成(每片370.1mg)

实施例2

称取329.0g的甘露醇、29.0g交联羧甲基纤维素钠和144.7g阿齐沙坦酯钾混合均匀后置于重庆子龙流化床上预热至40℃，然后开始在35±3℃条件下喷雾24.1g羟丙基纤维素、1.7g枸橼酸和适量水制成的混合溶液，pH值约为2.46，并在流化床上干燥，然后在QUADRO整粒机上进行整粒，过055R筛网。加入12.1g的硬脂酸镁和59.6g的微晶纤维素，一起混合均匀，获得混合物。最后将所得混合物压成硬度为90N的片。

组合物的组成(每片359.5mg)

实施例3

称取325.6g的甘露醇、53.3g交联羧甲基纤维素钠和135.8g阿齐沙坦酯钾混合均匀后置于重庆子龙流化床上预热至40℃，然后开始在35±3℃条件下喷雾17.0g羟丙基纤维素、2.3g枸橼酸和适量水制成的混合溶液，pH值约为2.38，并在流化床上干燥，然后在QUADRO整粒机上进行整粒，过055R筛网。加入6.1g的硬脂酸镁和60.0g的微晶纤维素，一起混合均匀，获得混合物。最后将所得混合物压成硬度为90N的片。

组合物的组成(每365.0mg)

实施例4

称取329.8g的甘露醇、37.2g交联羧甲基纤维素钠和145.1g阿齐沙坦酯钾混合均匀后置于重庆子龙流化床上预热至40℃，然后开始在35±3℃条件下喷雾21.1g羟丙基纤维素、3.2g枸橼酸和适量水制成的混合溶液，pH值约为2.30，并在流化床上干燥，然后在QUADRO整粒机上进行整粒，过055R筛网。加入6.7g的硬脂酸镁和57.1g的微晶纤维素，一起混合均匀，获得混合物。最后将所得混合物压成片。

组合物的组成(每353.3mg)

实施例5

称取330.1g的甘露醇、43.3g交联羧甲基纤维素钠和158.9g阿齐沙坦酯钾混合均匀后置于重庆子龙流化床上预热至40℃，然后开始在35±3℃条件下喷雾11.8g羟丙基纤维素、4.6g枸橼酸和适量水制成的混合溶液，pH值约为2.22并在流化床上干燥，然后在QUADRO整粒机上进行整粒，过055R筛网。加入9.7g的硬脂酸镁和57.3g的微晶纤维素，一起混合均匀，获得混合物。最后将所得混合物压成硬度为90N的片。

组合物的组成(每362.1mg)

溶出度测试1

将实施例1-5所得组合物进行体外溶出实验考查，溶出条件如下：以含有0.6％(w/v)的十二烷基硫酸钠的0.1M的盐酸溶液作为溶出介质，37±0.5℃，900ml，篮法，100rpm。该实验根据中国药典2010版二部附录XC溶出度测定第一法(篮法)进行。在不同的时间点对实验溶液进行抽检，通过测定抽检的溶液的阿齐沙坦酯钾的含量，计算组合物在溶出条件下溶出情况。

在相应抽样时间点于溶出杯移取适当溶液配制含阿齐沙坦酯钾约为0.044mg/ml供试品溶液，采用UV法进行检测，按中国药典2010版二部附录VD高效液相色谱法进行。色谱条件如下：

仪器：AgilentHPLC1260series

色谱柱：YMC-PackProC18,4.6×150mm，5μm

流动相：0.025mol/L磷酸二氢钾溶液(用磷酸调节pH至2.0)-乙腈(35:65，v/v)的混合溶液

柱温：30℃

流速：1.0ml/min

检测波长：260nm

进样体积：10ul

运行时间：阿齐沙坦主峰保留时间的1.5倍(约6min)

检测结果见表1，证明由实施例1-5制备的组合物具有优异的溶出性。

表1

抽检时间	实施例1	实施例2	实施例3	实施例4	实施例5
						5min	34.7±7.7	38.7±6.3	46.4±2.1	44.8±1.1	44.0±2.9
10min	52.6±10.3	59.7±3.4	65.6±1.7	65.4±0.9	65.0±3.5
						15min	62.8±10.4	69.7±3.4	75.2±1.3	76.3±0.9	76.4±3.1
30min	78.6±8.7	81.8±3.7	87.8±1.5	90.0±1.7	89.9±2.7
						45min	92.2±7.8	90.3±4.6	93.8±1.5	98.8±2.7	99.0±3.6

稳定性测试2

将将实施例1-5所得组合物进行按照中国药典2010版附录XIX原料药与药物制剂稳定性指导原则进行稳定性实验考查，实验条件如下：样品封装于高密度聚乙烯(HDPE)瓶中，内加干燥剂；在温度40℃，相对湿度75％；放置1个月后抽检，考察样品的杂质情况，并与中国专利CN101677961中公开的处方剂型比较相似的对比例1、实施例1、6、16、17相比较，(为了便于区别，以下对公开的上述实施例以实施例1A、实施例6A、实施例16A、实施例17A表示)进一步考察阿齐沙坦酯钾组合物的稳定性。

取上述加速稳定实验抽检的组合物，以乙腈-水-冰醋酸(80:20:1，v/v/v)为稀释剂，制备阿齐沙坦酯钾浓度约为1mg/ml的供试品溶液，根据中国药典2010版二部附录VD高效液相色谱法对定期抽检的样品进行检测，色谱条件如下：

仪器：AgilentHPLC1260series

色谱柱：AgilentZORBAXSB-C18，4.6×250mm，5μm

柱温：25℃

进样盘温度：8℃

流速：1.0ml/min

检测波长：240nm

进样体积：10ul

运行时间：50min

后运行时间：5min

梯度洗脱

运行时间(min)	流动相A％(v/v)	流动相B％(v/v)
			0	68.5	31.5
10	68.5	31.5
			22	52.5	47.2
30	52.5	47.5
			40	22.0	78.0
50	22.0	78.0

流动相A：0.050mol/L磷酸二氢钾溶液(用磷酸调节pH值为3.5)-乙腈(19:1，v/v)的混合溶液

流动相B：乙腈

中国专利CN101677961公开的实施例的稳定性数据见表2(详细实验方法参见CN101677961B)，本发明实例稳定性数据见表3。经稳定性数据对比可知，实施例1-5所获得的组合物在稳定实验考察期内具有优异的稳定性。

表2

	对比例1	实施例1A	实施例6A	实施例16A	实施例17A
						分解产物增加量(％)	3.84	0.52	1.28	0.56	0.84

表3

	实施例1	实施例2	实施例3	实施例4	实施例5
						0天总杂含量(％)	0.72	0.64	0.81	0.79	0.79
1个月后总杂含量(％)	1.73	0.81	1.42	1.39	1.39
						分解产物增加量(％)	1.01	0.17	0.61	0.60	0.60

综上所述，本发明所给出的阿齐沙坦酯钾组合物具有优异的稳定性或溶出度。

本发明的方法已经通过较佳实施例进行了描述，相关人员明显能在本发明内容、精神和范围内对本文所述的方法和应用进行改动或适当变更与组合，来实现和应用本发明技术。本领域技术人员可以借鉴本文内容，适当改进工艺参数实现。特别需要指出的是，所有类似的替换和改动对本领域技术人员来说是显而易见的，它们都被视为包括在本发明内。

Claims (12)

1.一种阿齐沙坦酯钾的组合物，所述组合物包括阿齐沙坦酯钾、pH控制剂和药学上可接受的辅料；所述PH控制剂是有机酸性物质，所述有机酸可以选自酒石酸、柠檬酸、乳酸、富马酸、苹果酸、抗坏血酸、乙酸、酸性氨基酸中的一种或几种；所述PH控制剂，使用时需要配置成pH值为约2至3的水溶液喷洒至制剂体系中。

2.根据权利要求1所述的组合物，所述PH控制剂为枸橼酸。

3.根据权利要求1或2所述的组合物，所述PH控制剂的用量为占整个组合物中的质量百分比约为0.20％至约0.76％；或者约0.20％至约0.38％；或者约0.28％。

4.根据权利要求1-3任一所述的组合物，所述药学上可接受的辅料包括崩解剂、粘合剂、润滑剂和赋形剂。

5.根据权利要求4所述的组合物，所述崩解剂可选自氨基酸，淀粉，玉米淀粉，碳酸钙，羧甲基纤维素钠，羧甲基纤维素钙，交联羧甲基纤维素钠，低取代羟丙基纤维素中的一种或几种；所述粘合剂可选自轻丙基纤维素，羟基丙基甲基纤维素，聚乙烯吡咯烷酮，明胶，淀粉，阿拉伯胶，黄蓍胶，羧基甲基纤维素，藻酸钠，支链淀粉中的一种或几种；所述润滑剂可选自硬脂酸镁，硬脂酸，硬脂酸钙，纯化滑石等；所述赋形剂可选自乳糖，蔗糖，葡萄糖，淀粉，玉米淀粉，蔗糖，微晶纤维素，粉末化甘草，甘露醇，山梨醇，碳酸氢钠，磷酸钙，硫酸钙，硅酸钙中的一种或几种。

6.根据权利要求1-3任一所述的组合物，所述药学上可接受的辅料选自甘露醇、羟丙基纤维素、交联羧甲基纤维素钠、微晶纤维素和硬脂酸镁中的一种或几种。

7.根据权利要求6所述的组合物，按重量百分比计算，各组分的在整个组合物中的质量百分比分别是阿齐沙坦酯钾为约23.0％至约24.0％，甘露醇为约50.0％至约60.0％，羟丙基纤维素为约2.0％至约6.0％，微晶纤维素为约5.0％至约15.0％，交联羧甲基纤维素钠为约2.0％至约8.0％，硬脂酸镁为约0.5％至约2.0％，枸橼酸为约0.20％至约0.76％。

8.根据权利要求7所述的组合物，按重量百分比计算，各组分的在整个组合物中的质量百分比分别是阿齐沙坦酯钾为约23.0％至约24.0％，甘露醇为约55.0％，羟丙基纤维素为约2.0％至约4.0％，微晶纤维素为约10.0％，交联羧甲基纤维素钠为约5.0％至约8.0％，枸橼酸为约0.20％至约0.76％。

9.根据权利要求1-8任一所述的组合物，可以制成药用片剂、颗粒剂和胶囊剂等剂型。

10.如权利要求1-9任一所述的组合物在治疗高血压中的用途。

11.一种制备根据权利要求1-9任一所述的组合物方法，该方法包括以下步骤：

1)称量PH调节剂加入适量纯化水中搅拌至澄清，测定pH值约2至约3；然后加入粘合剂，制成溶液；

2)取适量赋形剂过30目筛网，备用；

3)将阿齐沙坦酯钾、适量崩解剂和适量2)所获得赋形剂，混合均匀，得到预混物；

4)取适量2)所获得赋形剂倒入流化床中预热2分钟，再将上述预混物倒入流化床中，预热，物料温度达到40℃后，在35±3℃条件下喷雾1)所获得的溶液；

5)干燥，待流化床内颗粒水分小于1.0％，出料；

6)用整粒机对上述物料整粒，过筛网；

7)将6)所述制备颗粒与适量的润滑剂和适量赋形剂混合均匀，得到终混合物；

8)将上述终混合物制成片剂、颗粒剂和胶囊剂等剂型。

12.根据权利要求11所述的方法，其中PH调节剂是枸橼酸；粘合剂是羟丙基纤维素；赋形剂是甘露醇；润滑剂是硬脂酸镁，赋形剂是微晶纤维素；制备的剂型是片剂。