[go: up one dir, main page]

RS51902B - Derivati indola ili benzimidazola za modulaciju ikb-kinaze - Google Patents

Derivati indola ili benzimidazola za modulaciju ikb-kinaze

Info

Publication number
RS51902B
RS51902B YU20050104A YUP20050104A RS51902B RS 51902 B RS51902 B RS 51902B YU 20050104 A YU20050104 A YU 20050104A YU P20050104 A YUP20050104 A YU P20050104A RS 51902 B RS51902 B RS 51902B
Authority
RS
Serbia
Prior art keywords
alkyl
hydrogen atom
amino
pyrimidin
formula
Prior art date
Application number
YU20050104A
Other languages
English (en)
Inventor
Gerhard Jaehne
Olaf Ritzeler
Original Assignee
Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh. filed Critical Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh.
Priority to MEP-606/08A priority Critical patent/MEP60608A/xx
Publication of RS20050104A publication Critical patent/RS20050104A/sr
Publication of RS51902B publication Critical patent/RS51902B/sr

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/02—Stomatological preparations, e.g. drugs for caries, aphtae, periodontitis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/04—Drugs for skeletal disorders for non-specific disorders of the connective tissue
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/06—Antigout agents, e.g. antihyperuricemic or uricosuric agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P33/00—Antiparasitic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/02—Non-specific cardiovascular stimulants, e.g. drugs for syncope, antihypotensives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Transplantation (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • AIDS & HIV (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Hematology (AREA)

Description

Pronalazak se odnosi na derivate indola ili benzimidazola, koji inhibiraju IkB-kinazu, postupak za njihovu proizvodnju i njihova primena kao lekova.
U patentnoj prijavi WO 94/12478 između ostalog opisani su derivati indola, koji inhibiraju agregaciju krvnih pločica. U patentnim prijavama WO 01/00610 i WO 01/30774 opisani su derivati indola i benzimidazola, koji mogu da moduliraju NFkB. NFkB je heterodimerni transkripcioni faktor, koji može da aktivira veliki broj gena, koji između ostalog kodiraju za proinflamatorne citokine kao što su IL-1, IL-2, TNFa ili IL-6. NFkB se nalazi u citoplazmi ćelija kompleksiran sa svojim prirodnim inhibitorom IkB. Stimulacija ćelija, primera radi pomoću citokina, vodi ka fosforilaciji na koju se nadovezuje proteolitička razgradnja IkB. Ova proteolitička razgradnja dovodi do aktiviranja NFkB, koji se potom seli u jezgro ćelije i tamo aktivira mnoštvo proinflamatornih gena.
U oboljenjima kao što su reumatoidni artritis (pri inflamaciji), osteoartritis, astma, srčani infarkt, alzheimerove bolesti ili ateroskleroza je NFkB aktiviran iznad normalne mere. Suzbijanje NFkB je isto tako od koristi i u terapiji kancera, pošto se tamo upotrebljava samostalno ili radi pojačanja citostatičkog lečenja. Moglo je da se pokaže,
da lekovi kao što su glukokortikoidi, salicilati ili soli zlata, koji se koriste pri lečenju reume, se hvataju na različitim mestima u NFkB aktivirajućem signalnom lancu delujući inhibirajuće ili direktno interferiraju sa transkripcijom gena.
Prvi korak u navedenoj signalnoj kaskadi je razgradnja IkB. Ova fosforilizacija se reguliše pomoću specifične hcB-kinaze. Do sada nisu poznati inhibitori, koji specifično inhibiraju hcB-kinazu.
Nedostatak poznatih inhibitora hcB-kinaze je najčešće nedovoljna specifičnost inhibiranja šarao jedne kinaze od kinaza. Primera radi najveći broj inhibitora IicB-kinaze inhibiraju istovremeno više različitih kinaza, jer katalitički dometi ovih kinaza imaju iste strukture. Sledstveno tome deluju inhibitori na različite načine na mnoge enzime, isto tako i na takav sa vitalnom funkcijom.
U patentnoj prijavi WO 01/30774 već su opisani derivati indola, koji mogu da moduliraju NFkB i imaju jako inhibirajuće dejstvo na hcB-kinazu. Jedinjenja koja su obelodanjena u WO 01/30774, koja su opisana u primerima, imaju međutim i jako inhibirajućr dejstvo na druge kinaze kao na cAMP-zavisnu protein-kinazu, protein-kinazu C ili kazein-kinazu II. Neki od ovih derivata indola pri poboljšanoj specifičnoj aktivnosti imaju međutim smanjeno inhibirajuće dejstvo na iKB-kinazu. Nadalje nivo krvne plazme koji može da se dostigne sa jedinjenjima objavljenim u WO 01/30774 nije dovoljan za oralnu aplikaciju ovih derivata.
U nastojanju da se dobiju jedinjenja koja su delotvorna za lečenje reumatskog artritisa ( pri inflamaciji), osteoartritisa, astme, srčanog infarkta, Alzhajmerovih bolesti, kanceroznih oboljenja (pojačanje dejstva cito-terapije) ili ateroskleroze, utvrđeno je sada, da derivati indola i benzimidazola, koji su definisani prema ovom pronalasku, nemaju gore navedene nedostatke. Derivati indola i benzimidazola, koji su definisani prema ovom pronalsku, su jaki inhibitori IkB-kinaze, pri tome inhibiraju kinaze vrlo selektivno i pokazuju visok nivo krvne plazme posle oralnog doziranja.
Pronalazak se odnosi zbog toga na jedinjenje formule I
i/ili na jedan stereoizomerni oblik jedinjenja formule I i/ili na jednu fiziološki prihvatljivu so jedinjenja formule I, pri čemu
X i M su isti ili različiti i nezavisno jedan od drugog su N-atom ili CH,
Rl i Rl 1 su isti ili različiti i nezavisno jedan od drugog predstavljaju:
1. atom vodonika,
2. F, Cl, .1 ili Br,
3. -(Ci-C4)-alkil,
4. -CN,
5. -CF3,
6. -OR<5>, gde R<5>označava atom vodonika ili -(Ci-CO-alkil,
7. -N(R<5>)-R<6>, pri čemu su R<5>i R<6>nezavisno jedan atoma vodonika ili -(Ci-C4)-alkil,
8. -C(0)-R<5>, gde R<5>označava atom vodonika ili -(C|-C4)-alkil, ili
9. -S(0)x-R<s>, gde x označava ceo broj nula, 1 ili 2, i R5 je atom vodonika ili -
(Ci-C4)-alkil,
R2je
1. heteroaril radikal odabran iz grupe 3-hidroksipiro-2,4-dion, imidazol, imidzolidin, imidazolin, indazol, izotiazol, izotiazolidin, izoksazol, 2-izoksazolidin, izoksazolidin, izoksazolon, morfolin, oksazol, 1,3,4-oksadiazol, oksadiazolidindion, oksadiazolon, l,2,3,5-oksatiadiazol-2-oksid, 5-okso-4,5-dihidro-[l,3,4]oksa-diazol, 5-okso-1,2,4-tiadiazol, piperazin, pirazin, pirazol, pirazolin, pirazolidin, piridazin, pirimidin, tetrazol, tiadiazol, tiazol, tiomorfolin, triazol ili triazolon, i
heteroarilni ostatak nije supstiruisan ili je supstituisan jedan, dva ili tri puta, nezavisno jedno od drugog, sa:
1.1 -C(0)-R<5>, gde R<5>je atom vodonika ili -(C t-C4)-alkil,
1.2 -(C,-C4)-alkil,
1.3 -O-R<5>, u kojem R<5>je atom vodonika ili -(Ci-C4)-alkil,
1.4 -N(R5)-R6, pri čemu su R5 i R6 nezavisno jedan od drugog atom vodonika ili -(Ci-C4)-alkil,
1.5 halogenom ili
1.6 keto- radikalom,
2. -C(0)-R<5>, u koj em R<5>označava atom vodonika ili -(Ci-Ci)-alkil,
3. -C(0)-OR<5>, gde R<5>označava atom vodonika ili -(C|-C4)-alkil, ili
4. -C(O) -N(R7)-R8, pri čemu su R7 i R8 nezavisno jedan od drugog, atom vodonika ili -(d-C^-alkill-OH, -0-(C,-C4)-alkil ili -(d-C4)-alkil,
R3 je atom vodonika ili -(Ci-C4)-alkil,
R4 je
1. heteroaril radikal iz grupe koju čine: pirol, furan, tiofen, imidazol, pirazol, oksazol, izoksazol, tiazol, izotiazol, tetrazol, l,2,3,5-oksatiadiazol-2-ksid, triazolon, oksadiazolon, izoksazolon, oksadiazolidindion, triazol, 3-hidroksipiro-2,4-dion, 5-okso-l,2,4-tiadiazol, piridin, pirazin, pirimidin, indol, izoindol, indazol, ftalazin, hinolin, izohinolin, hinoksalin, hinazolin, kinolin, (3-karbolin i benzokondenzovani ciklopenta- ili cikloheksa derivati ovih heteroaril radikala, pri čemu je heteroarilni supstituisan ili je supstituisan jedan, dva ili tri puta nezavisno jedno od drugog , sa -(Ci-C5)-alkil, -(Cj-Csj-alkoksi, halogen, nitro, amino, trifluormetil, hidroksil, hidroksi-(Ci-C4)-alkil, metilendioksi, etilendioksi, formil, acetil, cijano, hidroksikarbonil, aminokarbonil ili -(Ci-C4)-alkoksikarbonil, ili 2. aril radikal iz grupe koju čine: fenil, neftil, 1-naftil, 2-naftil, bifenilil, 2-bifenilil, 3-bifenilil i 4-bifenilil, antril ili fluorenil, i aril radikal nije supstituisan ili je supstituisan jedan, dva ili tri puta, nezavisno jedno drugog supstituisan, sa -(Ci-C5)-alkil, -(C1-C5)-alkoksi, halogen, nitro, amino, trifluormetil, hidroksil, hidroksi-(C|-C4)-alkil, metilendioksi, etilendioksi, formil, acetil, cijano, hidroksi-karbonil, aminokarbonil ili -
(Ci-C4)-alkoksikarbonil.
Ovaj pronalazak se dalje odnosi na jedinjenja formule I, pri čemu
X i M su isti ili različiti i nezavisno jedan od drugog su N-atom ili CH,
Rl i Rl 1 imaju značenja koja su definisana gore pod 1. do 9.,
R2je
1. heteroaril radikal iz grupe koju čine imidazol, izotiazol, izoksazol, 2-izoksazolidin, izoksazolidin, izoksazolon, 1,3,4-oksadiazol, oksadiazolidindion, 1,2,3,5-oksatiadiazolon, oksazol, 5-okso-4,5-dihidro-[l,3,4]oksadiazol, tetrazol, tiadiazol, tiazol, triazol ili triazolon, i heteroaril radikal nije supstituisan ili je supstiuisan jedan, dva ili tri puta, nezavisno jedno od drugog, sa
1.1 keto- radikalom,
1.2 halogenom ili
1.3 -(Ci-C2)-alkilom, ili
2. -C(O) -N(R<7>)-R<8>, pri čemu R<7>i R<8>nezavisno jedan od drugogsu atom vodonika,
-(d-C^-alkil-OH, -0-(C,-C4)-alkil ili -(C,-C4)-alkil,
R3 je atom vodonika, metil ili etil,
R4je
1. heteroaril radikal iz grupe nezasićenih, delimično zasićenih ili potpuno zasićenih prstenova koji se dobijaju od piridina, pirazina, pirimidina, piridazina, pirola, furana, tiofena, imidazola, pirazola, oksazola, izoksazola, tiazola, triazolon ili izotiazola, pri čemu heteroarilni ostatak nije supstituisan ili je supstituisan jeda dva ili tri puta,nezavisno jedno od drugog, sa : -(C|-C4)-alkil, -(Ci-C4)-alkoksi, F, Cl, J, Br, nitro, amino, trifluormetil, hidroksil, hidroksi-(Ci-C4)-alkil, metilendioksi, etilendioksi, formil, acetil, cijano, hidroksikarbonil, aminokarbonil ili -(CrC4)-alkoksikarbonil, ili 2. fenil, i fenil nije supstituisan ili je jednom, dva ili tri puta nezavisno jedno od drugog supstituisan sa F, Cl, J, Br, CF3, -OH, -(C,-C4)-alkil ili -(C,-C4)-alkoksi.
Pronalazak se odnosi nadalje na jedinjenje
[(S)-2-difenilamino -l-(5-okso-4,5-dihidro-[l,3,4]oksadiazol-2-il)-etil]-amid 2-(2-metilamino- pirimidin-4-il)-lH-indol-5-karboksilne kiseline,
{l-karbamoil-2-[(4-fluoro-fenil)-piridin-2-il-amino]-etil}-amid 2-(2-metilamino-pirimidin-4-il)-1 H-indol-5-karboksilne kiseline,
[(S) -l-(5-okso-4,5-dihidro-[l,3,4]oksadiazol-2-il)-2-(fenil-piridin-2-il-amino)-etil]-amid 2-(2-metilamino- pirimidin-4-il)-1 H-indol-5-karboksilne kiseline,
{l-karbamoil-2-[(4-fluoro- fenil)-piridin-2-il-amino]-etil}-amid 2-(2-amino- pirimidin-4-il)-lH-indol-5-karboksilne kiseline,
[2-[(4-fluoro-fenil)-piridin- 2-il-amino]-l-(4H-[l,2,4]triazol-3-il) -etil]-amid 2-(2-metilaraino- pirimidin-4-il)-lH-indol-5-karboksilne kiseline,
[l-karbamoil-2-(fenil -tiazol-2-il-amino)-etil]-amid (S)-2-(2-metilamino- pirimidin-4-il)-lH-indol-5-karboksilne kiseline,
[ 1 -metoksikarbamoil-2-(fenil- piridin-2-il-amino)-etil]-amid (S)-2-(2-metilamino-pirimidin-4-il)-lH-indol-5- karboksilne kiseline,
{l-karbamoil-2-[(fenil)-piridin-2-il- amino]-etil}-amid 2-(2-amino- pirimidin-4-il)-lH-indol-5- karboksilne kiseline,
{l-karbamoil-2-[(fenil)-pirimidil-2-il-amino]-etil}-amid 2-(2-metilamino- pirimidin-4-il)-lH-indol-5- karboksilne kiseline,
[l-(hidroksi-etilkarbamoil)-2-(fenil -piridin-2-il-amino)-etil]-amid 2-(2-metilamino-pirimidin-4-il)-lH- indol-5-karboksilne kiseline,
(S)-2-{[2-(2-metilamino- pirimidin-4-il)-lH-indol-5-karbonil]-amino}-3- [fenil-(4-trifluorometil-pirimidin-2-iI)-amino]- propionske kiseline,
{l-karbamoil-2-[(4- fluoro-fenil)-(5-metil -pirimidin-2-il)-amino]-etil}-amid 2-(2-metilamino- pirimidin-4-il)-lH-indol-5- karboksilne kiseline,
((S)-l-karbamoil-2- difenilamin-etil)-amid 2-(2 -metilamino- pirimidin-4-il)-lH-benzimidazol-5-karboksilne kiseline,
{l-karbamoil-2- [(fenil) -pirimidil-2-il)-amino]-etil}-amid 2-(2 -metilamino- pirimidin-4-il)-lH-benzimidazol-5-karboksilne kiseline ili
{l-karbamoil-2- [(fenil) -piridin-2-il)-amino]-etil}-amid 2-(2 -metilamino- pirimidin-4-il)- lH-benzimidazol-5-karboksilne kiseline.
Pod pojmom "halogen" podrazumeva se fluor, hlor, brom ili jod. Pod pojmom "-(C|-C5)-alkil" ili "-(Ci-C5)-alkoksi" podrazumevaju se ugljovodonični ostaci, čiji ugljenični lanci mogu da budu linearni ili razgranati i da sadrže 1 do 5 atoma ugljenika kao što su metil, etil, propil, n-butil, pentil ili t.-butil. Pod pojmom "heteroarilni ostatak iz grupe nezasićenih, delimično zasićenih ili potpuno zasićenih prstenova, koji se dobijaju od piridina, pirazina, piramidina, piridazina, pirola, flirana, tiofena, imidazola, pirazola, oksazola, izoksazola, tiazola, izotiazola" podrazumevaju se primera radi jedinjenja kao što su piperazin, pirazolin, imidazolin, pirazolidin, imidazolidin, tetrahidropiridin, izoksazolin, izoksazolidin, morfolin, izotiazolin, izotiazolidin, tetrahidro-l,4-tiazin ili piperidin.
Proizvodnja jedinjenja formule I odvija se primera radi na način koji je opisan u patentnim prijavama WO 01/00610 i WO 01/30774. Polazne supstance za hemijske konverzije su poznate ili mogu lako da se proizvedu po metodama koje su poznate iz literature.
Pronalazak se dalje odnosi na postupak za proizvodnju nekog jedinjenja formule I i/ili nekog stereoizomernog oblika jedinjenja formule I i/ili fiziološki pogodne soli jedinjenja formule I, koji je time naznačen, što
a) jedno jedinjenje formule IV,
u kojoj su ostaci Rl, R2 i R4 definisani isto kao u formuli I, reaguje sa hloridom
kiseline ili nekim aktiviranim estrom jedinjenja formule III
gde Dl oje -COOH i Rl 1, X, M i R3 su definisani kao u formuli I, u prisustvu baze ili u datom slučaju u prisustvu nekog dehidratacionog sredstva u rastvoru, i prelazi ujedinjenje formule I,
b) razdvajanje jedinjenja formule I, koje je dobijeno prema postupku a), i koje se na osnovu svoje strukture javlja u enantiomernim oblicima u čiste
enantiomere formiranjem soli sa enantiomerno čistim kiselinama ili bazama,
hromatografijom na hiralnim stacionarnim fazama ili derivatizacijom hiralnih enantiomerno čistih jedinjenja kao što su aminokiseline, razdvajanjem tako dobijenih diastereomera, i eliminacijom hiralnih pomoćnih grupa, ili
c) izolovanje jedinjenje formule I, koje je dobijeno po postupcima a) ili b) u slobodnom obliku ili u slučaju prisustva kiselinskih ili baznih grupa, se
prevodi u fiziološki prihvatljivu so.
Sinteza derivata indol- ili benzimidazol-karboksilnih kiselina odvija se po jednoj metodi kako je ona opisana u Houben-Weyl "Methoden der Org. Chemie", knjiga E6-2A odnosno E6-2B. Tako u cilju dobijanja derivata indol- ili benzimidazol-karboksilne kiseline formule III mogu da se prvenstveno konvertuju hidrazino-benzojeve kiseline i aril- ili heteroaril-ketoni, u prisustvu polifosfome kiseline kao rastvarača pri temperaturi 145 °C. Sinteza potrebne hidrazino-benzojeve kiseline odvija se po metodama, koje stručnjak dobro poznaje, na primer proizvodi se od odgovarajućih anilina benzojeve kiseline, aril- ili heteroaril-ketona isto tako po metodama, koje su poznate stručnjaku, na primer od odgovarajućih hlorida kiselina ili nitrila tretiranjem sa na primer metaloorganskim jedinjenjima.
U cilju kondenzacije jedinjenja formule IV sa jedinjenjima formule III koriste se na povoljan način metode kuplovanja iz hernije peptida koje stručnjaci u potpunosti poznaju (pogledati na primer Houben-Weyl "Methoden der Org. Chemie", knjiga 15/1 i 15/2, Georg Thieme Verlag, Stuttgart, 1974). Kao kondenzaciona sredstva ili reagenti kuplovanja dolaze u obzir jedinjenja kao karbonil-diimidazol, karbodiimidi kao dicikloheksilkarbodiimid ili diizopropilkarbodiimid (DIC), 0-((cijano(etoksi-karbonil)-metilen)amino)-N,N,N,N-tetrametil-uronijum-tetrafluoroborat (TOTU) ili anhidrid propilfosfonske kiseline (PPA).
Ove kondenzacije mogu da se izvode pod standarnim uslovima. Kod kondenzacija po pravilu je potrebno, da prisutne amino grupe, koje ne treba da reaguju, budu zaštićene sa reverzibilnim zaštitnim grupama. Isto važi i za one karboksilne grupe, koje ne treba da učestvuju u reakciji, koje za vreme kondenzacije treba da su prisutne prvenstveno kao -
(Ci-C6)-alkilester, benzilester ili t.-butilester. Zaštitnik amino grupa je suvišan, kada su
amino grupe prisutne još u obliku predhodnih stupnjeva kao nitro-grupe ili cijano grupe i stvaraju se tek posle kondenzacije putem hidriranja. Posle kondenzacije se prisutne zaštitne grupe na podesan način otcepljuju. Primera radi mogu NCVgrupe (guanidinski zaštitnik u aminokiselinama), benziloksikarbonilne grupe i benzilne grupe u benzilestrima da se izhidriraju. Zaštitne grupe tipa t.-butila kiselinski se odvajaju, dok se 9-fluorenilmetiloksikarbonilni ostatak odstranjuje pomoću sekundarnih amina.
Pronalazak se odnosi i na lekove, naznačeni time, što sadrže delotvornu količinu najmanje jednog jedinjenja formule I i/ili jedne fiziološki podesne soli jedinjenja formule I i/ili u datom slučaju nekog stereoizomernog oblika jedinjenja formule I, zajedno sa nekim farmaceutski podesnim i fiziološki prihvatljivim nosačem, dodatkom i/ili drugim aktivnim i pomoćnim supstancama.
Na osnovu svojih farmakoloških karakteristika jedinjenja definisana po ovom pronalasku su pogodna za preventivu i lečenje svih takvih bolesti, na čiji tok utiče pojačana akivnost hcB-kinaze. U tu grupu spadaju, primera radi, hronična oboljenja sistema za kretanje kao što su inflamatorne, imuinološke i metabolizmom uzrokovane aktune i hronične artritide , artropatije, reumatski artritis, ili degenerativne bolesti zglobova kao osteoartrozea, spondiloza, diabetes tip II, inflamatorna bolest creva, atrofija hrskavice nakon traume zgloba ili dužeg vremena mirovanja zglobova nakon povrede meniskusa ili patele ili kidanja ligamenata ili oboljenja vezivnog tkiva, kao kolagenoze ili periodontalna oboljenja, mijalgija i poreme'aja metabolizma kostiju, ili bolesti koje su uslovljene preteranom ekspresijom tumor nekrozis faktor alfa (TNFa) ili povećanom koncentracijom TNFa kao što su kaheksija, multipleks skleroza, trauma lobanje-mozga, Crohnova bolest i čir u crevu, ili bolesti kao što su arterioskleroze, stenoze, ulceracija, Alzheimerova bolest, razgradnja mišića, kancerogene bolesti, srčani infarkt, giht, sepsa, septični šok, endotoksični šok, virusne infekcije kao što su grip, hepatitis, HIV-infekcije, AIDS, ili bolesti uvrokovane adeno virusima ili virusom herpesa, infekcije prouzrokovane parazitima kao što je malarija ili lepra, gljivične infekcije ili mikoze, meningitisi, hronična inflamatorna bolest pluća kao stoje hronični bronhitis ili astma, sindrom akutnih respiratornih smetnji, akutni sinovitis, tuberkuloza, psorijaza, diabetes, lečenje akutnih ili hroničnih reakcija odbacivanja presađenih organa, hronične graft-versus-host bolesti i inflamatorna vaskularna oboljenja.
Navedena oboljenja mogu upotrebom jedinjenja prema ovom pronalasku da se lece selektivnije i sa manjim spektrom sporednih dejstava, jer u suštini inhibira se samo IkB-kinaza.
Lekovi, koji su u skladu sa ovim pronalaskom, aplikuju se oralno, inhalaciono, rektalno ili transdermalno ili preko subkutane, intraartikularne, intraperitonalne ili intravenozne injekcije. Prednost ima oralna aplikacija.
Pronalazak se odnosi isto tako na postupak za proizvodnju nekog leka, koji je okarakterisan time što se najmanje jedno jedinjenje formule I zajedno sa nekim farmaceutski podesnim i fiziološki prihvatljivim nosačem i u ovom slučaju drugim podesnim aktivnim supstancama, dodacima ili pomoćnim supstancama oblikuje tako da bude podesan za doziranje.
Podesni čvrsti ili galenski oblici preparata u kojima se lek priprema su granulati, prašak, dražeje, tablete, (mikro)kapsule, supozitoriji, sirupi, sokovi, suspenzije, emulzije, kapi ili rastvori za injekcije kao i preparati sa razblaženom aktivnom supstancom za slobodnu administraciju (davanje), pri čijoj proizvodnji se primenjuju uobičajena pomoćna sredstva, kao što su nosači, sredstva za razlaganje tableta, veziva, sredstva za oblaganje, sredstva za bubrenje, sredstva za poboljšanje klizavosti ili maziva, supstance koje daju ukus, zaslađivači i sredstva za poboljšanje rastvaranja. Kao najčešće primenjivana pomoćna sredstva mogla bi da se navedu magnezij um-karbonat, titan-dioksid, laktoza, manit i drugi šećeri, talk, mlečne belančevine, želatin, škrob, celuloza i njeni derivati, životinjska i biljna ulja kao što su riblje ulje, suncokretovo ulje, orahovo ulje ili susamovo ulje, polietilenglikol i rastvarači kao sterilna voda ili jedno- ili višefunkcionalni alkoholi kao što je glicerin. Farmaceutski preparati se prvenstveno proizvode u dozirajućim jedinicama spremnim za davanje, pri čemu svaka jedinica sadrži kao aktivnu komponentu određenu količinu jedinjenja formule I, definisanog po ovom otkriću. Kod čvrstih dozirajućih jedinica, kao što su to tablete, kapsule, dražeje ili supozitoriji, ova doza može da iznosi i sve do 1000 mg, ali prednost imaju količine od oko 50 do 300 mg, a u slučaju rastvora koji se daju injekcijama u jednoj ampuli može da bude i do oko 300 mg, ali su optimalne količine od 10 do 100 mg. Za lečenje neke odrasle osobe, jednog pacijenta sa težinom od oko 70 kg, u zavisnosti od aktivnosti jedinjenja definisanog formulom I, dnevne doze mogu biti od oko 20 mg do 1000 mg aktivne supstance, ali prednost su pokazale doze od 100 do 500 mg. Pod specifičnim okolnostima moguće je da se ipak daju kako veće, tako i manje dnevne doze. Dnevne doze je moguće ostvariti kako sa jednim davanjem u obliku pojedinačne doze ili pak sa više manjih jediničnih doza, kao i davanjem delova podeljene doze u više navrata u određenim intervalima vremena.
Krajnji proizvodi se po pravilu ispituju primenom spektrofotometrijskih metoda (FAB, ESI-MS). Temperatura se navodi u stepenima celzijusa, RT označava sobnu temperaturu (22 °C do 26 °C). Primenjene skraćenice su ili već objašnjene ili odgovaraju uobičajenim konvencijama.U daljem tekstu je pomoću primera bliže objašnjen pronalazak.
Primeri dobijanja:
A) Dobijanje anilina
A.l.) 2-(p-fluoranilino)-piridin (3)
Smeša koja sadrži 29,34 g (0,264 mol) 4-fluoranilina (1) i 29,98 g (0,264 mol) 2-hlorpiridina (2) zagrevana je u toku 2 h pri temperaturi 150 °C. Posle hlađenja na RT raspodeljena je između 500 mL 1 N NaOH i 500 mL estra sirćetne kiseline. Vodena faza je 2 puta ekstrahovana sa po 300 mL estra sirćetne kiseline i objedinjene organske faze su osušene pomoću magnezijum-sulfata. Posle otparavanja rastvarača ostatak je izmešan u 500 mL estra sirćetne kiseline i dodato je oko 40 g aktivnog uglja. Ostavljeno je da se u toku 10 min meša pri RT i onda je filtrirano preko silika gela. Aktivni ugalj je još 4 puta ispran sa po 1 L estra sirćetne kiseline. Rastvarač je odstranjen u vakuumu (i, V.) i ostatak istaložen mešanjem iz 120 mL estra sirćetne kiseline. Čvrsta supstanca je odvojena filtriranjem u vakuumu i osušena je i. V. pri temperaturi 50 °C. Dobijen je 41 g 2-(p-fluoranilino)-piridin (3); Prinos 83 %.
Bruto formula CiiH9N2; Molarna masa = 188,21; MS (M + H) 189,1.
'H NMR (CDC13) 6,68 - 6,75 (m, 2 H0, 6,88 s, 1 H), 7,05 (t, 2 H) 7,24 - 7,32 (m, 2 H), 7,43 - 7,49 (m, 1 H), 8,18 (d, 1 H).
A.2.) 2-anilino-pirimidin (6)
Od 16,2 g anilina (4) analognom konverzijom kao što je opisana pod A.I.), primenom 2-hlorpirimidina (5) dobijeno je 9,15 g (31 %) anilinopirimidina (6).
Bruto formula Ci0H9N3; Molarna masa = 171,08; MS (M + H) 172,2.
B.) Sinteza aminokiseline preko Z-serin laktona (8)
B.l.) -metilestar (S)-2-amino -3-difenilamino- propionske kiseline (11)
B.l.l.) N-benziloksi-karbonil-L-serin-<p->lakton (8)
Napravljena je suspenzija od 54,8 g (0,209 mol) trifenilfosfina u 600 mL acetonitrila i u odsustvu vlage ohlađena je na temperaturu -35 °C do -45 °C. Pri toj temperaturi u toku 50 min ukapano je 36,4 g (0,209 mol) azodikarboksilne kiseline-dietilestra. Mešano je još u toku 15 min pri temperaturi -35 °C. U ovu smešu je tada polako ukapan rastvor koji sadrži 50 g (0,209 mol) N-benziloksikarbonil-L-serina (7) u 500 mL acetonitrila, tako da temperatura ne bude veća od -35 °C. Zatim je u toku 12 h mešano pri temperaturi 5 °C. U cilju prekida reakcije reakcioni rastvor je pri smanjenom pritisku oslobođen od rastvarača i sirovi proizvod je prečišćen pomoću hromatografije srednjeg pritiska na silika gelu.
(DCM/AcCN : 25/1). Po udaljavanju rastvarača dobijeno je 20,8 g N-benziloksi-karbonil-L-serin-p-laktona (8); Prinos 45 %; (videti i Org. Synth. 1991 (70) lff.) u obliku finih iglica.
Bruto formula CnHnN04; Molarna masa = 221,2; MS (M + H) 222,1;
'H NMR (DMSO-d6) 4,30 (m, IH), 4,45 (m, IH), 5,10 (s, 2H), 5,22 (m, 2H), 7,45 (m, 5H), 8,20 (d, J = 9,8Hz, IH)
B.1.2) (S)-2-benziloksikarbonilamino-3 -difenilamino-propionska kiselina (9) Pomešano je 5,0 g (22,6 mmol) serinlaktona (5) sa 20 g (118,2 mmol) difenilamina i
u toku 2 h zagrevano je pri temperaturi 100 °C. Sirovi proizvod je prečišćen pomoću hromatografije srednjeg pritiska na silika gelu. (DCM/metanol : 9/1, potom EE/n-heptan : 4/1). Po uklanjanju rastvarača dobijeno je 3,65 g (prinos 42 %) čiste (S)-2-benziloksikarbonilamino-3-difenilamino-propionske kiseline (9).
Bruto formula C23H22N2O4; Molarna masa = 390,44; MS (M + H) 391,2;<!>H NMR (DMSO-d6) 3,85 (m, IH), 4,18 (m, IH), 4,3 (m, IH), 4,9 (m, 2H), 6,9 (m, 5H), 7,25 (m, 10H)
B.1.3.) metilestar (S)-2-benziloksikarbonilamino-3-difenilamino-propionske kiseline (10) U 75 mL metanola pri temperaturi -5 °C ukapano je 6,5 mL (89,1 mmol) tionil-hlorida i mešano je u toku 15 minuta. Zatim je dodato 3,6 g (9,22 mmol) 2-benzil-oksi-karbonilamino-3-difenilamino -propionske kiseline (9) rastvorene u 75 mL metanola i još u toku 3 sata (h) je mešano pri sobnoj temperaturi. Posle uparavanja rastvarača ostatak je pomešan sa estrom sirćetne kiseline i ekstrahovan je primenom rastvora natrijum-karbonata. Prečišćavanje pomoću Flash-hromatografije (n-heptan/estar sirćetne kiseline : 7/3) dalo je 2,76 g (prinos 50 %) 2-benziloksikarbonilamino-3-difenilamino-propionske kiseline-metilestra (10).
Bruto fonnula C24H24N2O4; Molarna masa = 404,47; MS (M + H) 405,2;
'HNMR (DMSO-d6) 3,58 (s, 3H), 3,95 (m, IH), 4,18 (m, IH), 4,4 (m, IH), 4,95 (m, 2H), 6,9 (m, 6H), 7,3 (m, 9H), 7,85 (d, J = 9,8 Hz, IH).
B.1.4.) metilestar (S)-2-amino-3-difenilamino-propionske kiseline (11)
U cilju otcepljenja Z-zaštitne grupe rastvoreno je 2,7 g (6,68 mmol) Z-zaštićenog derivata (10) u 500 mL metanola i u zaštitnoj atmosferi pod azotom dodato je 100 mg katalizaora (10 % Pd(OH)2-C). Potom je inertni gas zamenjen u velikom višku sa vodonikom i u toku 2 h mućkano je u atmosferi vodonika. Da bi se prekinula reakcija katalizator je profiltriran i filtrat je proceđen. Dobijeno je 1,65 g (prinos 91 %) 2-amino-3-difenilamino-propionske kiseline - metilestra (11).
Bruto formula Ci6Hi8N202; Molarna masa = 270,32; MS (M + H) 271,2;<*>H NMR (DMSO-d6) 3,45 (s, 3H), 3,58 (m, IH), 3,8 (m, IH), 3,95 (m, IH), 6,9 (m, 6H), 7,3 (m, 4H).
B.2.) Sinteza aminokiseline preko akrilne kiseline 13
B.2.1.) Razdvajanje enantiomera
Aminokiseline koje su proizvedene u obliku racemata preko akrilne kiseline mogle su da se razdvoje u enantiomere pomoću preparativne HPLC sa hiralnim fazama kao na primer Chiralpak AD (Daicel) 100x380, RT, protok 300 mL/min. Čistoća enantiomera mogla je da se odredi primenom analitičke HPLC kao stoje Chiralpak-AD-H (Diacel) 4,6x250, 30 °C, protok 1 mL/min, sobna temperatura).
B.2.2.) metilestar (3-(N-4-fluorfenil-N-2-piridil) - amino)-2-(di-t-butiloksikarbonil)-amino-propionske kiseline (14)
B.2.2.1) metilestar 2-(di-t.butiloksikarbonil)-amino-akrilne kiseline (13)
50 g (0,228 mol) boc-serina (12) rastvoreno je u 300 mL acetonitrila. U taj rastvor je dodato 107 g (0,493 mol) boc-anhidrida i 2,64 g (22 mmol) DMAP. Ostavljeno je preko noći da se mesa, odstranjenje onda rastvarač i. V. i ostatak je izmešan u 500 mL estra-sirćetne kiseline. Organska faza je isprana sa 500 mL 1 N HC1 i osušena sa magnezijum-sulfatom. Primenom kristalizacije iz 200 mL heptana pri -30 °C posle filtriranja dobijeno je 23 g akrilne kiseline 13. Filtrat je proceđen i ostatak rastvoren u 140 mL acetonitrila. Dodato je u to 31 g (0,142 mol) boc-anhidrida i 1,26 g (10 mmol) DMAP. Posle zagrevanja u toku 8 h pri temperaturi 50 °C odstranjenje rastvarač i. V. I ostatak izmešan u 500 mL estra sirćetne kiseline. Organska faza je isprana sa 400 mL 1 N HC1 i osušena pomoću magnezijum-sulfata. Posle udaljavanja rastvarača i. V. Kristalizacijom iz heptana dobijeno je još 31,5 g akrilata 13. Prinos 54,5 g (0,0181 mol) 79 %.
Bruto formula ChH23N06; Molar. masa = 301,34; MS ((M<*>2) + Na<+>) 625,7;
'H NMR (DMSO-d6) 1,40 (s, 18 H), 3,74 (s, 3 H), 5,85 (s, 1 H), 6,28 (s, 1 H).
B.2.2.2.) metilestar (3-(N-4-fluorfenil- N-2-piridil)-amino)-2-(di-t.-butiloksikarbonil)-amino-propionske kiseline (14)
Izmešano je 11,5 g (38,2 mmol) akrilata 13 sa 7,2 g (38,2 mmol) anilina 3 i 37,3 g (114 mmol) cezijum-karbonata. U tu smešu je dodato 100 mL acetonitrila i ostavljeno je da se meša u toku 2 dana pri temperaturi 55 °C. Potom je ostavljeno da se meša još u toku 2 dana pri sobnoj temperaturi. Čvrsta supstanca je profiltrirana preko silika gela i 3 puta je isprana sa po 100 mL acetonitrila. Objedinjene organske faze su u vakuumu oslobođene od rastvarača i ostatak je hromatografisan na silika gelu pomoću smeše heptan/estar sirćetne kiseline 4:1. Prinos: 14 g (75 %) jedinjenja 14.
Bruto formula C25H32FN3O6; Molararna masa = 489,55; MS (M + H<+>) 490,6;
'H NMR (CDCI3) 1,28 (s, 18 H), 3,72 (s, 3 H), 4,25 (dd, 1 H), 4,75 (dd, 1 H), 5,83 dd, 1 H), 6,22 (d, 1 H), 6,56 - 6,61 (m, 1 H), 7,05 - 7,12 (m, 2 H), 7,19 - 7,26 (m, 3 H), 8,18 (d,
IH).
B.2.3.) metilestar (3-(N-fenil-N-2-pirimidil)-amino)-2-(di-t.-butiloksikarbonil)-amino-propionske kiseline (15)
Od 35 g jedinjenja 6 na sličan način izvođenja kao što je opisano pod B.2.2.2.), dobijeno je 3 g (7 %) aminokiseline 15.
Bruto formula C24H32N406; Molarna masa = 472,23; MS (M + H) 473,1.
C.) Sinteza heterociklične osnovne strukture
Cl.) Sinteza osnovne strukture indola:
2-(2-metilamino-pirimidin- 4-il)-lH-indol-5-karboksilna kiselina (20)
C.l.l.) 1-dimetilamino- 4,4-dimetoksi-pent-l-en-3-on (18)
Mešano je 100 g (0,76 mol) 3,3-dimetiloksi-2-butanona (16) sa 90,2 g (0,76 mol) N,N-dimetilformamid-dimetilacetala (17) u toku 48 h pri temperaturi 120 °C Metanol koji nastaje u toku reakcije neprestano je udaljavan iz reakcionog rastvora putem destilacije. Pri hlađenju rastvora nastupala je spontana kristalizacija, koja je uz dodatak malo heptana bila potpuna. Dobijeno je tako 128,24 g sirovog proizvoda 18 (prinos 90 %), koji se bez dodatnog prečišćavanja dalje koristio za konverzije.
Bruto formula C9Hi7N03; Molarna masa = 187,24; MS (M + H) 188,2;
'H NMR (DMSO-d6) 1,22 (s, 3 H), 2,80 (s, 3 H), 3,10 (s, 9 H), 5,39 (d, J = 15 Hz, IH), 7,59 (d,J= 15 Hz, IH).
Cl.2.) [4-(l,l-dimetoksi -etil)-pirimidin-2-il]-metil-amin (19)
Rastvoreno je 1,22 g (53 mmol) natrijuma u 100 mL apsolutnog etanola. U taj rastvor je dodato uz mešanje 5,8 g (53 mmol) metilgvanidinhidro-hlorida i 10 g (53 mmol) jedinjenja l-dimetilamino-4,4-dimetoksi-pent-l-en-3-on (18) i u toku 4 h zagrevana je reakciona smeša pri temperaturi ključanja. Da bi se prekinula reakcija odestilisan je etanol. Tako dobijeni proizvod (19) bez dodatnog prečišćavanja korišćen je za sledeću reakciju. Prinos: 11,5 g (58 mmol, kvantitativan).
Bruto formula CgH^Oa; Molarna masa = 197,24; MS (M + H) 198,2;
'H NMR (DMSO-d6) 1,45 (s, 3 H), 2,78 (s, 3 H), 3,10 (s, 6 H), 6,75 (d, J = 3 Hz, IH), 7,0
- 7,1 (s(b), 1 H), 8,30 (d, J = 3 Hz, 1 H).
C.1.3.) 2-(2-metilamino- pirimidin-4-il)-lH-indol-5-karboksilna kiselina (20)
U 150 mL 50 % sumporne kiseline pri sobnoj temperaturi dodato je uz mešanje 5 g (25 mmol) [4-(l,l-dimetoksi -etil)-pirimidin-2-il]-metil-amina (19) i 3,85 g 4-hidrazinobenzojeve kiseline i u toku 4 h zagrevano je pri temperaturi 130 °C Metanol koji nastaje u toku reakcije neprestano je udaljavan iz reakcionog rastvora putem destilacije. Posle hlađenja na temperaturu 10 °C reakciona smeša je sipana na 200 mL leda i primenom koncentrovanog rastvora natrijum-hidroksida podešena je pH vrednost na oko 5,5. Talog koji je pri tome nastao od natrijum-sulfata i smeše proizvoda je odfiltriran i ostatak na filtru je više puta ekstrahovan pomoću metanola. Objedinjeni metanolni ekstrakti su proceđeni i proizvod 20 je prečišćen pomoću Flash-hromatografije (DCM/metanol : 9/1). Prinos: 0,76 g (11 %).
Bruto formula C14H13N4O2; Molarna masa = 268,28; MS (M + H) 269,1;
'HNMR (DMSO-d6) 2,95 (s, 3H), 6,90 - 7,10 (s(b), IH), 7,18 (d, J = 3 Hz, IH), 7,4 (s, IH), 7,58 (d, J = 4,5 Hz, IH), 7,8 (d, J = 4,5 Hz, IH), 8,30 (s, 1H), 7,8 (d, J = 4,5 Hz, IH), 8,38 (d, J = 3Hz, IH), 11,85 (s, IH), 12,40- 12,60 (s(b), IH).
C.2.) Sinteza osnovne strukture benzimidazola:
(2-(2-metilamino- pirimidin-4-il)-lH-benzimidazol-5 -karboksilna kiselina (25)
C.2.1.) 4-dimetilamin-l,l-dimetoksi-but-3-en-2-on (22)
300 g (307 mL, 2,54 mol) metilglioksaldimetilacetala (21) zajedno sa 303 g (337 mL, 2,54 mol) N,N-dimetilformamid-dimetilacetala (17) je mešano pri temperaturi 110 °C u toku 4 sata. Metanol koji se stvarao u toku reakcije je neprestano udaljavan putem destilacije iz reakcionog rastvora. Posle hlađenja rastvor je ekstrahovan primenom heptana i rastvarač je uparen. Dobijeno je tako 303 g sirovog proizvoda 22 (prinos 70 %) koji je bez dodatnog prečišćavanja korišćen za sledeće reakcije.
Bruto formula C8H15N03; Molarna masa = 173,21; MS (M + H) 174,1;
'H NMR (DMSO-d6) 2,10 (s, IH), 2,80 (3, 3H), 3,10 (s, 3H), 3,25 (s, 3H), 3,3 (s, 3H), 4,42 (s, IH), 5,19 (d(b), J = 12,8 Hz, IH), 7,60 (d, J = 15 Hz, IH).
C.2.2.) (4-dimetoksimetil -pirimidin-2-il)-metil-amin (23)
0,33 g (14,4 mmol) natrijuma je rastvoreno u 50 mL absolutnog etanola. U rastvor je dodano uz mešanje 1,57 g (14,4 mmol) metilgvanidinhidro-hlorida i 2,48 g (14,4 mmol) jedinjenja 4-dimetilamin-l,l-dimetoksi-but-3-en-2-on (22) i u toku 3 h zagrevano je pri temperaturi ključanja. U cilju prekida reakcije etanol je uparen. Tako dobijeni proizvod 23 korišćen je bez dodatnog prečišćavanja. Prinos 2,6 g (kvantitativan). Bruto formula C8H13N3O2; Molarna masa = 183,21; MS (M + H) 184,1;
'H NMR (DMSO-d6) 2,78 (s, 6H), 3,10 (s, 3H), 5,02 (s, IH), 6,62 (d, J = 3 Hz, IH), 8,30 (d, J = 3 Hz, IH).
C.2.3.) 2-metilamin -pirimidin-4-karbaldehid (24)
10 g (54 mmol) (4-dimetoksimetil-pirimidin-2-il)-metil-amina (23) je rastvoreno u 54 mL 2N sumporne kiseline i uz mešanje zagrevan je rastvor u toku 3 h pri temperaturi 80 °C. Posle hlađenja reakcioni rastvor je pažljivo primenom čvrstog Na2C03podešen na pH oko 9 i primenom etanola tri puta je ekstrahovan. Od objedinjenih osušenih ekstrakata posle otparavanja rastvarača dobijen je aldehid naveden u naslovu 24 sa prinosom od 60 %(4,47 g). Bruto formula C6H7N30; Molarna masa = 137,12; MS (M + H) 138,2; 'H NMR (DMSO-d6) 2,6 - 2,80 (s(B), 3H), 6,95 (d, J = 3 Hz, IH), 7,40 - 7,60 (s(b), IH), 8,55 (d, J = 3 Hz, IH). C.2.4.) 2-(2-metilamin-pirimidin-4-il)-lH- benzoimidazol-5-karboksilna kiselina (25) 4,3 g (31,3 mmol) 2-metilamin-pirimidin-4-karbaldehida (24) i 4,8 g (31,1 mmol) 3,4-diamino-benzojeve kiseline u 300 mL nitrobenzena zagrevano je u toku 2 h pri temperaturi 150 °C. Posle hlađenja na temperaturu 0 °C talog benzimidazola je putem filtriranja odvojen od nitrobenzena i proizvod 25 je prečišćen pomoću flash-hromatografije (DCM/metanol = 4:1). Prinos: 2,66 g (32 %).
Bruto formula C13H11N5O2; Molarna masa = 269,28; MS (M + H) 270,2;
'H NMR (DMSO-d6) 2,95 (s, 3H), 7,50 (d, J = 3 Hz, IH), 7,75 (d, J = 4,5 Hz, IH), 7,90 (d, J = 4,5 Hz, IH), 8,35 (s, IH), 8,55 (d, J = 3 Hz, IH), 8,70 - 9,05 (s(b), IH).
D.) Krajnji proizvod indola
D.l.) [(S)-2-difenilamino-l-(5-okso- 4,5-dihidro-[l,3,4]oksadiazol-2-il)- etil]-amid (2-(2-metilamino- pirimidin-4-il)-lH-indol-5-karboksilne kiseline (28)
D.l.l.) metilestar 3-difenilamino-2-{[2-(2-metilamino- pirimidin-4-il)-lH-indol-5-karbonil]- (S)-amino}-propionske kiseline (26)
Rastvoreno je 5,0 g (18,64 mmol) 2-(2-metilamino- pirimidin-4-il)-lH-indol-5-karboksilne kiseline (20) u 1,2 L DMF i jedno za drugim dodato je 7,9 g (24,08 mmol) TOTU i 7,9 mL (46,45 mmol) etildiizopropilamina. Mešano je u toku 20 min pri temperaturi 5 °C i u taj rastvor dodato je 0,73 g metilestra (3,28 mmol) (S)-2-amino-3-difenilamino-propionske kiseline (11). Posle mešanja koje je trajalo 15 sati proceđen je rastvor pri sniženom pritisku, ostatak je izmešan u n-butanolu i u cilju razdvajanja od sporednih produkata izvršena je ekstrakcija organske faze sa zasićenim rastvorom natrijumhidro-karbonata. Posle sušenja pomoću MgSCMi proceđivanja organske faze izolovan je primenom flash-hromatografije na silika gelu (DCM : MeOH = 19 : 1) metilestar jedinjenja iz naslova 26. Prinos: 4,3 g (98 %).
Bruto formula C30H28N6O3; Molarna masa = 520,22; MS (M + H) 521,3;
'HNMR(DMSO-d6) 2,95 (s(b), 3H), 3,60 (s, 3H), 4,19 - 4,58 (m, 2H), 4,85 (q, IH), 6,90 - 7,10 (m, 7H), 7,18 (d, J = 3 Hz, IH), 7,25 - 7,40 (m, 5H), 7,50 (d, J = 4,5 Hz, IH), 7,65 (d, J = 4,5 Hz, IH), 8,05 (s, IH), 8,35 (d, J = 3 Hz, IH), 8,70 (d, J = 3,75 Hz, IH), 11,85 (s, IH).
D.1.2.) ((S)-2-difenilamin-l-hidrazin-karbonil -etil)-amid 2-(2-metilamino- pirimidin- 4-il)-lH-indol-5-karboksilne kiseline (27)
I, 0 g (1,92 mmol) metilestra 3-difenilamino-2-{[2-(2-metilamin -pirimidin-4-il)-lH-indol-5-karbonil]- (S)-amino}-propionske kiseline (26) je rastvoreno u 10 mL metanola, dodato je 0,48 g (9,95 mmol) hidrazin-hidrata i u toku 15 h mešano je pri sobnoj temperaturi. Staloženi proizvod (0,3 g) odvojen je filtriranjem od matičnog rastvora. Iz uparenog matičnog rastvora primenom flash-hromatografije na silika gelu (DCM : MeOH = 19:1) izolovan je preostali hidrazid (27) (0,1 g). Prinos: 0,4 g (40 %). Bruto formula C29H28N802; Molar. masa = 520,6; MS (M + H) 521,4;
'H NMR (DMSO-d6) 2,95 (s(b), 3H), 4,02 - 4,58 (m, 2H), 4,4 (s, 2H), 4,85 (q, IH), 6,90 - 7,10 (m, 7H), 7,18 (d, J = 3 Hz, IH), 7,20 - 7,45 (m, 5H), 7,50 (d, J = 4,5 Hz, IH), 7,62 (d, J = 4,5 Hz, IH), 7,99 (s, IH), 8,25 (d, J = 3 Hz, IH), 8,35 (s(b), IH), 9,30 (s, IH), II, 70 (s, IH).
D.1.3.) [(S)-2-difenilamin-l-(5-okso-4,5-dihidro-[l,3,4]oksadiazol -2-il)-etil]-amid 2-(2-metilamin- pirimidin-4-il)-lH-indol-5-karboksilne kiseline (28)
Napravljena je suspenzija od 200 mg (0,384 mmol) ((S)-2-difenilamin -1-hidrazin-karbonil-etil)-amida 2-(2-metilamin -pirimidin-4-il)-lH-indol-5-karboksilne kiseline (27) u 20 mL metilen-hlorida i pri temperaturi 0 °C ukapanje uz mešanje rastvor 20 % fosgena u toluenu (0,398 mmol). Mešano je još u toku 15 h pri sobnoj temperaturi i potom je rastvarač uparen. Oksadiazolon 28 je na kraju izdvojen primenom flash-hromatografije na silika gelu (DCM : MeOH = 9:1). Prinos: 160 mg (76 %).
Bruto formula C3oH26N803; Molarna masa = 546,6; MS (M + H) 547,3;
'H NMR (DMSO-dć) 2,95 (s(b), 3H), 4,02 - 4,58 (m, 2H), 4,85 (q, IH), 6,90 - 7,10 (m, 7H), 7,15 (d, J = 3 Hz, IH), 7,20 - 7,40 (m, 6H), 7,52 (d, J = 4,5 Hz, IH), 7,68 (d, J = 4,5 Hz, 1H), 8,10 (s, 1H), 8,92 (d, J = 3 Hz, 1H), 11,78 (s, 1H), 12,15 - 12,40 (s(b), 1H).
D.2.) {l-karbamoil-2-[(4-fluoro -fenil)-piridin-2-il-amino] -etil}-amid 2-(2-metilamino - pirimidin-4-il)-lH-indol-5-karboksilne kiseline (30)
D.2.1.) metilestar 3-[(4-fluoro -fenil)-piridin 2-il-amino]-2-{[2-(2-metilamino -pirimidin-4-il)-lH-indol -5-karbonil]-amino}-propionske kiseline (29)
0,75 g (1,53 mmol) jedinjenja14je rastvoreno u 10 mL dioksana i ohlađeno je na 0 °C. U to je dodato 10 mL 4 N HC1 u dioksanu i ostavjeno je da u toku 2 h postigne sobnu temperaturu i mešano je još u toku 12 h. Rastvarač je odstranjen u vakuumu. Ostatak je izmešan u 10 mL DMF(rastvorA). 617 mg kiseline 20 je rastvoreno u 20 mL DMF i ohlađeno na 0 °C. Dodato je tome 1,05 g HATU kao i 1,6 mL DIEA. Posle mešanja koje je trajalo 40 min pri 0 °C dodat je u to rastvor A. Ostavljeno je da se zagreje na sobnu temperaturu i mešano je još u toku 4 h. Rastvarač je onda odstranjen u vakuumu i ostatak
je raspodeljen između 100 mL zasićenog rastvora NaHCO} i 100 mL estra sirćetne kiseline. Vodena faza je 3 puta ekstrahovana primenom po 50 mL estra sirćetne kiseline i objedinjene organske faze su isprane sa 100 mL zasićenog rastvora NaCl. Organske faze su osušene pomoću magnezijum-sulfata. Rastvarač je odstranjen u vakuumu i ostatak je hromatografiran na silika gelu sa smešom heptan/estar sirćetne kiseline 1:3. Dobijeno je 560 mg (68 %) estra 29.
Bruto formula C29H26FN7O3; Molarna masa = 539,57; MS (M + H) 540,2;
D.2.2.) {l-karbamoil-2-[(4-fluoro -fenil)-piridin-2-il-amino]-etil}-amid 2-(2-metilamino - pirimidin-4-il)-lH-indol-5 -karboksilne kiseline (30)
320 mg (0,593 mmol) estra 29 rastvoreno je pri temperaturi 0 °C u 50 mL metanola, koji je bio zasićen amonijakom. Ostavljeno je da se meša u toku 24 h pri sobnoj temperaturi. Potom je rastvarač odstranjen u vakuumu i ostatak istaložen pri mešanju u 5 mL estra sirćetne kiseline. Čvrsta supstanca je izdvojena filtriranjem i osušena je pri temperaturi 50 °C u vakuumu. Dobijeno je 270 mg (87 %) amida 30.
Bruto formula C28H25FN802; Molarna masa = 524,56; MS (M + H) 525,2;
'H NMR (DMSO-d6) 2,45 (s, 3 H), 4,10 (d, 1 H), 4,52- 4,66 (m, 2 H), 6,26 (d, 1 H), 6,77 (t, 1 H), 7,02 (bs, 1 H), 7,09 - 7,17 (m, 2 H), 7,22 -7,32 (m, 5 H), 7,38 -7,46 (m, 1 H), 7,47 -7,58 (m, 3 H), 7,92 (s, 1 H), 8,27 -8,36 (m, 2 H), 8,59 (d, 1 H), 11,70 (s, 1 H).
D.3.) [(S)-l-(5-okso-4,5-dihidro-l,3,4-oksadiazol-2-il)-2-(fenil-piridin-2-il-amino)-etil]-amid 2-(2-metilamino -pirimidin-4-il)-lH-indol -5-karboksilne kiseline (33)
D.3.1.) metilestar (3-(N-fenil-N-2-piridil) -amino)-2-(di-t.-butiloksikarbonil)-amino-propionske kiseline (31)
4,96 g (16,5 mmol) akrilata 13 pomešano je sa 5,6 g (32,9 mmol) 2-anilinopiridina i 32,16 g (98,7 mmol) cezijum-karbonata. Dodato je u to 50 mL acetonitrila i ostavljeno je da se meša u toku 2 dana pri temperaturi 45 °C. Čvrsta supstanca je profiltrirana preko silika gela i 3 puta je isprana sa po 100 mL acetonitrila. Objedinjene organske faze su uparene i ostatak je hromatografiran na silika gelu sa smešom heptan/dietiletar 1:1. Dobijeno je 5,66 g (73 %) estra 31.
Bruto formula C25H33N3O6; Molarna masa = 471,56; MS (M + H) 472,2;
D.3.2.) Razdvajanje enantiomera odvijalo se kako je opisano pod B.2.I.).
D.3.3.) metilestar {[2-(2-metilamino-pirimidin-4-il)-lH-indol-5-karbonil]-amino}-3-(fenil-piridin-2-il-amino)-propionske kiseline (32)
2,9 g S-enantiomera jedinjenja 31 je rastvoreno u 30 mL dioksana i ohlađeno je na 0 °C. U rastvor je dodato 30 mL 4 N HC1 u dioksanu, ostavljeno je da postigne sobnu temperaturu i mešano je još u toku 12 h. Rastvarač je odstranjen u vakuumu. Ostatak je izmešan u 30 mL DMF (rastvor A). 2,47 g (9,2 mmol) kiseline 20 je rastvoreno u 50 mL
DMF i ohlađeno na 0 °C. U taj rastvor dodato je 4,21 g HATU kao i 6,4 mL DIEA. Posle mešanja koje je trajalo 45 min pri 0 °C ostavljeno je da postigne sobnu temperaturu i dodat je u to rastvor A. Ostavljeno je da se na sobnoj temperaturi meša još u toku 12 h. Rastvarač je onda odstranjen u vakuumu i ostatak je raspodeljen između 300 mL zasićenog rastvora NaHC03i 300 mL estra sirćetne kiseline. Vodena faza je 3 puta ekstrahovana primenom po 100 mL estra sirćetne kiseline i objedinjene organske faze su isprane sa 400 mL zasićenog rastvora NaCl. Organske faze su osušene pomoću magnezijum-sulfata. Rastvarač je odstranjen u vakuumu i ostatak je hromatografiran na silika gelu sa smešom heptan/estar sirćetne kiseline 1:3. Dobijeno je 1,78 g (55 %) estra 32.
Bruto formula C29HnW3; Molarna masa = 521,58; MS (M + H) 522,2.
D.3.4.) [(S)-l-(5-okso-4,5-dihidro-l,3,4-oksadiazol-2-il)-2-(fenil -piridin-2-il-amino)-etil]-amid 2-(2-metilamino -pirimidin-4-il)-lH-indol-5 -karboksilne kiseline (33)
1,78 g (3,4 mmol) estra 32 je rastvoreno u 30 mL MeOH. U rastvor je dodato 0,83 mL hidrazin-hidrata i ostavljeno je da se meša u toku 5 h pri temperaturi 40 °C. Zatim je dodato još 1,6 mL hidrazin-hidrata i mešano je u toku 15 h pri sobnoj temperaturi. Rastvarač je odstranjen u vakuumu i ostatak izmešan u 80 mL dihlormetana. Dodat je u to rastvor 20 % fosgena u toluenu i ostavljeno je da se meša tokom 3 dana. Zatim je odstranjen rastvarač u vakuumu i ostatak raspodeljen između 80 mL vode i 80 mL estra sirćetne kiseline. Pri tome se istaložila čvrsta supstanca koja je odvojena filtriranjem. Organska faza je uparena i ostatak je sjedinjen sa čvrstom supstancom i hromatografiran na silika gelu pomoću smeše heptan/estar sirćetne kiseline 1:5. Dobijeno je 390 mg (21 %) oksadiazolona 33.
Bruto formula C29H25N9O3; Molarna masa = 547,58; MS (M + H) 548,2.
'H NMR (DMSO-d6) 2,96 (s, 3 H), 4,30 (dd, 1 H), 4,67 (dd, 1 H), 5,40 (dd, 1 H), 6,32 (d, 1 H), 6,70 - 6,75 (m, 1 H), 6,98 (bs, 1 H), 7,16 (d, 1 H), 7,22 -7,32 (m, 4 H), 7,52 (d, 1 H), 7,63 (d, 1 H), 8,08 (s, 1 H), 8,31 -8,35 (m, 1 H), 9,00 (d, 1 H), 11,72 (s, 1 H), 12,15 (s, 1 H).
D.4) {l-karbamoil-2-[(4-fluoro-fenil)-piridin -2-il-amino]-etil}-amid 2-(2-amino - pirimidin-4-il)-lH-indol-5-karboksilne kiseline (35)
D.4.1.) metilestar 3-[(4-fluoro -fenil)-piridin-2-il -amino]-2-{[2-(2-amino -pirimidin-4-il)-lH-indol-5-karbonil]-amino}-propionske kiseline (34)
Od 750 mg jedinjenja 14 prema postupku slično onom opisanom pod D.2.I.), dobijeno je 370 mg (46 %) metilestra 34.
Bruto formula C28H24FN7O3; Molarna masa = 525,55; MS (M + H) 526,2.
D.4.2.) {l-karbamoil-2-[(4-fluoro-fenil)-piridin-2-il-amino]-etil}-amid 2-(2-amino - pirimidin-4-il)-lH-indol -5-karboksilne kiseline (35)
Od 150 mg jedinjenja 34 na način sličan onome opisanom pod D.2.2.), dobijeno je 95 mg (65 %) amida 35.
Bruto formula C27H23FN802; Molarna masa = 510,54; MS (M + H) 511,2.
'H NMR (DMSO-d6) 4,08- 4,17 (m, 1 H), 4,54- 4,65 (m, 2 H), 6,29 (d, 1 H), 6,54 (s, 2 H), 6,74-6,80 (m, 1 H), 7,10 (s, 1 H), 7,18 (d, 1 H), 7,22- 7,31 (m, 4 H), 7,38 - 7,56 (m, 6 H), 7,92 (s, 1 H), 8,29 -8,35 (m, 2 H), 8,74 (d, l H), 11,80 (s, 1 H).
D.5.) [2-[(4-fluoro-fenil)-piridin-2-il -amino]-l-(4H-[l,2,4]triazol-3-il)-etil]-amid 2-(2-amino -pirimidin- 4-il)-lH-indol-5-karboksilne kiseline (36)
30 mg (0,25 mmol) amida 35 je rastvoreno u 10 mL DMF. U rastvor je dodato 40 uL DMF-dimetilacetala i zagrevano je u toku 4 h pri temperaturi 90 °C. Rastvarač je zatim odstranjen u vakuumu i ostatak je izmešan u 3,5 mL sirćetne kiseline. Posle dodavanja 27\ xLhidrazin-hidrata ostavljeno je da se meša u toku 18 h. Rastvarač je odstranjen u vakuumu i ostatak je prečišćen pomoću preparativne HPLC. Dobijeno je 84 mg (50 %) triazola 36.
Bruto formula C29H25FN10O; Molarna masa = 548,59; MS (M + H) 549,2.
'H NMR (DMSO-d6) 3,04 (s, 3 H), 4,36 - 4,43 (m, 1 H), 4,49- 4,59 (m, 1 H), 5,60- 5,67 (m, 1 H), 6,50 (d, 1 H), 6,78 (t, 1 H), 7,17- 7,37 (m, 7 H), 7,45- 7,65 (m, 4 H), 8,02 (s, 1 H), 8,19 (d, 1 H), 8,35 (d, 1 H), 8,39 (d, 1 H), 11,85 (s, 1 H).
D.6.) [l-karbamoil-2-(fenil-tiazol-2-il-amino) -etil]-amid S-2-(2-metilamino -pirimidin-4-il)-lH -indol-5-karboksilne kiseline (42)
D.6.1.) fenil-tiazol-2-il-amin (39)
10 g (65,7 mmol) feniltiokarbamida 37 rastvoreno je u 100 mL sirćetne kiseline. Dodato je u to 9,9 mL acetala 38 i zagrevano je u toku 2 sata na temperaturi 100 °C. Rastvarač je odstranjen u vakuumu i ostatak raspodeljen između 300 mL 1 N NaOH i 300 mL estra sirćetne kiseline. Vodena faza je ekstrahovana dva puta sa po 100 mL estra sirćetne kiseline i objedinjene organske faze su osušene pomoću magnezijum-sulfata. Rastvarač je odstranjen i ostatak istaložen iz 50 mL diizopropiletra. Čvrsta supstanca je odvojena filtriranjem i osušena je pri 50 °C u vakuumu. Dobijeno je 2,5 g anilina 39. Diizopropiletarski matični rastvor je proceđen i ostatak je hromatografiran na silika gelu pomoću smeše heptan/estar sirćetne kiseline 2:1. Na taj način dobijeno je još 3,5 g jedinjenja 39. Prinos 6,0 g (52 %).
Bruto formula C9H8N2S; Molarna masa = 176,24; MS (M + H) 177,1
D.6.2) metilestar (3-(N-fenil-N-2-tiazolil)-amino)-2-(di-t.-butiloksikarbonil)-amino-propionske kiseline (40)
Od 3,8 g (12,5 mmol) akrilata 13, 2,2 g (12,5 mmol) anilina 39 i 20 g cesijum-karbonata na sličan način onome koji je opisan pod D.3.1.) dobijeno je 4,5 g (75 %) estra 40. Bruto formula C23H31N306S; Molarna masa = 477,58; MS (M + H) 478,2.
D.6.3.) Razdvajanje enantiomera odvijalo se kako je opisano pod B.2.I.).
D.6.4.) metilestar S-2-{[2-(2-metilamino -pirimidin-4-il)-lH-indol-5-karbonil]-amino}-3-(fenil-tiazol-2-il-amino)-propionske kiseline (41)
Od 1,07 g (2,2 mmol) estra40i 901 mg (3,3 mmol) kiseline 20 na sličan način kako je opisano pod D.3.3.) dobijeno je 640 mg (55 %) jedinjenja 41.
Bruto formula C27H25N703S; Molarna masa = 527,61; MS (M + H) 528,1.
D.6.4.) [l-karbamoil-2-(fenil-tiazol-2-il-amino)-etil]-amid S-2-(2-metilamino-pirimidin-4-il)-lH-indol-5-karboksilne kiseline (42)
Od 500 mg (0,95 mmol) jedinjenja41na sličan način koji je opisan pod D.2.2.) dobijeno je 340 mg (70 %) amida 42.
Bruto formula C26H24N802S; Molarna masa = 512,60; MS (M + H) 513,3.
'H NMR (DMSO-d6) 2,97 (s, 3 H), 4,23 - 4,30 (M, 1 H), 4,39- 4,48 (M, 1 H), 471 - 4,78 (m, 1 H), 6,78 (d, 1 H), 7,16 (d, 1 H), 7,28- 7,35 (m, 3 H), 7,37- 7,60 (m, 7 H), 7,98 (s, 1 H), 8,33 (d, 1 H), 8,62 (d, 1 H), 11,70 (s, 1 H).
D.7.) [l-metoksikarbamoil-2-(fenil -piridin-2-il-amino)-etil]-amid S-2-(2-metilamino - pirimidin-4-il)-lH-indol-5-karboksilne kiseline (43)
80 mg (0,95 mmol) O-metilhidroksilamin hidrohlorida je rastvoreno u 10 mL THF i ohladi se na -40 °C. U taj rastvor je ukapano 0,95 mL (1,9 mmol) rastvora 2 M
izopropilmagnezijum-hlorida u THF. U toku od 1 h pusti se da se dostigne -20 °C. Onda je ukapan jedan rastvor od 100 mg (0,19 mmol) estra 32 u 3 mL THF. Tada je ostavljeno da u toku od 4 h postigne sobnu temperaturu i završi se reakcija dodavanjem 5 mL vode. THF se odstrani u vakuumu i ostatak raspodeli između 20 mL zasićenog rastvora amonijum-hlorida i 20 mL estra sirćetne kiseline. Vodena faza se ekstrahuje tri puta sa po 20 mL estra sirćetne kiseline i objedinjene organske faze su osušene primenom magnezijum-sulfata. Rastvarač je odstranjen u vakuumu i ostatak je prečišćen pomoću preparativne HPLC. Dobijeno je 60 mg (61 %) jedinjenja 43.
Bruto formula C29H28N8O3; Molarna masa = 536,60; MS (M + H) 537,2.
'H NMR (DMSO-d6) 2,95 (s, 3 H), 4,09 - 4,18 (m, 1 H), 5,51- 4,62 (m, 2 H), 6,33 (d, 1 H), 6,78 (t, 1 H), 7,00 (bs, 1 H), 7,18 (d, 1 H), 7,25- 7,33 (m, 4 H), 7,49 - 7,61 (m, 5 H), 7,98 (s, 1 H), 8,29 - 8,36 (m, 2 H), 8,79 (d, 1 H), 11,31 (s, 1 H), 11,75 (s, 1 H).
D.8.) {l-karbamoil-2-[(fenil -piridin-2-il-amino]-etil}-amid 2-(2-amino -pirimidin -4-il)-1H- indol-5-karboksilne kiseline (45)
D.8.1.) metilestar 3-[(fenil -piridin-2-il-amino]-2-{[2-(2-amino -pirimidin-4-il)-lH-indol-5-karbonil]-amino} - propionske kiseline(44)
Od 540 mgrac-10na sličan način kako je opisano pod B.1.4.) i D. 1.1.) dobijeno je 816 mg (80 %) metilestra 44.
Bruto formula C29H26N6O3; Molarna masa = 506,56; MS (M + H) 507,37.
D.8.2.) {l-karbamoil-2-[(fenil -piridin-2-il-amino]-etil}-amid 2-(2-amino -pirimidin -4-il)-lH indol-5-karboksilne kiseline (45)
Od 150 mg jedinjenja44na sličan način kako je opisano pod D.2.2.) dobijeno je 162 mg (67 %) amida 45.
Bruto formula C28H25N7O2; Molarna masa = 491,56; MS (M + H) 492,32.
'H NMR (DMSO-d6) 3,18 (s(b), 3H), 4,05 -4,13 (m, 2H), 4,85 (q, IH), 6,58 (s(b), 2H), 6,88 -7,59 (m, 19H), 7,98 (s, IH), 8,25 (d, J = 3 Hz, IH), 8,35 (d, J = 2 Hz, IH), 11,78 (s,
IH).
D.9.) {l-karbamoil-2-[(fenil) -pirimidil-2-il-amino]-etil}-amid 2-(2-metilamino - pirimidin -4-il)-lH- indol-5- karboksilne kiseline (47)
D.9.1.) metilestar 3-[(fenil -pirimidil-2-il-amino]-2-{[2-(2-metilamino -pirimidin-4-il)-lH-indol-5-karbonil]-amino}-propionske kiseline (46)
Od 2,36 g jedinjenja 15 na sličan način kako je opisano pod D.2.1.) dobijeno je 1,75 g (67 %) metilestra 46.
Bruto formula C28H26N8O3; Molarna masa = 522,57; MS (M + H) 523,3.
D.9.2.) {l-karbamoil-2-[(fenil)-pirimidil-2-ii-araino]-etil}-amid 2-(2-metilamino-pirimidin -4-il)-lH- indol-5-karboksilne kiseline (47)
Od 700 mg jedinjenja 46 na sličan način kako je opisano pod D.2.2.) dobijeno je 440 mg (65 %) amida 47.
Bruto formula C27H25N902; Molarna masa = 507,21; MS (M + H) 508,4.
'H NMR (DMSO-d6) 3,0 (s(b), 311), 4,20 -4,32 (m, IH), 4,45- 4,59 (m, 2H), 4,75- 4,90 (m, IH), 6,75 (m, IH), 7,10 -7,60 (m, 12 H), 7,95 (s, IH), 8,35 - 8,45 (m, 4 H), 11,85 (s(b), IH).
D.10) [l-(2-hidroksi-etilkarbamoil)-2- (fenil -pirimidin-2-il-amino) -etil]-amid 2-(2-metilamino -pirimidin -4-il)-lH- indol-5-karboksilne kiseline (49)
D.10.1.) 2-{[2-(2-metilamino -pirimidin -4-il)-lH- indol-5-karbonil]-amino}-3-(fenil-pirimidin-2-il -amino)-propionska kiselina (48)
4,0 g metilestra 46 rastvoreno je u 400 mL metanola. U to je dodato 40 mL vodenog rastvora 2 N NaOH i mešano je u toku 12 h pri sobnoj temperaturi. Posle uparavanja rastvarača ostatak je rastvoren u vodi i pomoću zasićenog rastvora NaH2P04podešen na pH~5. Stvoreni talog je odvojen filtriranjem i ispran vodom. Dobijeno je tako 1,3 g (prinos 93 %) kiseline 48.
Bruto formula C29H26N603; Molarna masa = 506,21; MS (M + H) 507,3.
D.10.2.) [l-(2-hidroksi-etilkarbamoil)-2- (fenil-pirimidin-2-il-amino) -etil]-amid 2-(2-metilamino -pirimidin -4-il)-lH- indol-5-karboksilne kiseline (49)
200 mg kiseline 48 je rastvoreno u 2 mL apsolutnog DMF. U to je dodato 94 mg HOAt i 158 (iL DIEA. Potom je ukapano 56 uL etanolamina, ohlađeno je na 0 °C i dodato 195 mg EDC. Posle mešanja koje je trajalo 2 dana na sobnoj temperaturi uparen je rastvarač i sirovi proizvod je prečišćen pomoću MPLC (eluaciono sredstvo: DCM : MeOH = 9:1). Prinos: 108 mg (50 %) naslovnog amida 49.
Bruto formula C31H31N8O2; Molarna masa = 549,64; MS (M + H) 550,4.
'H NMR (DMSO-d6) 1,2 (t, 2H), 3,0 (s(b), 3H), 3,35 (t, IH), 4,00 - 4,32 (m, 2H), 4,80-4,99 (m, IH), 6,95 (m, IH), 7,00 - 7,65 (m, 7H), 7,90 (m, IH), 8,35-8,40 (m, IH), 11,90 (s(b), IH).
D.l 1.) (S)-2-{[2-(2-metilamino -pirimidin -4-il)-lH- indol-5-karbonil]-amino}-3-[ fenil-(4-trifiuormetil -pirimidin-2-il)-amino]- propionska kiselina (54)
D.l 1.1.) fenil-(4-trifluormetil -pirimidin-2-il)-amin (51)
Od 5,1 g anilina (4) i 5 g hlorpirimidina 50 na način kako je opisano pod A.l.) dobijeno je 5,1 g (78 %) anilina 51.
Bruto formula CiiH8F3N3; Molarna masa = 239,20; MS (M + H) 240,1.
D.l 1.2.) metilestar (3-(N-fenil-N-4-trifluormetil -pirimidin-2-il)-amino)-2-di-t.-butiloksikarbonil)-amino- propionske kiseline (52)
Od 2,5 g (8,4 mmol) akrilata 13, 3 g (12,5 mmol) anilina 51 i 16 g (50 mmol) cezijum-karbonata na sličan način kako je opisano pod D.3.I.), dobijeno je 3,9 g (86 %) estra 52. Bruto formula C25H31F3N4O6; Molarna masa = 540,54; MS (M + H) 541,2.
D.l 1.3.) Razdvajanje enantiomera odvijalo se kako je opisano pod B.2.I.).
D.l 1.4.) metilestar S-2-{[2-(2-metilamino -pirimidin-4-il)-IH- indol-5-karbonil]-amino}-3-[ fenil-(4-trifluormetil -pirimidin-2-il)-amino]- propionske kiseline (53)
Od 743 mg (1,375 mmol) S-enantiomera estra 52 i 550 mg (1,436 mmol) kiseline 20 na sličan način kako je opisano u D.3.3. dobijeno je 467 mg (58 %) jedinjenja 53.
Bruto formula C29H25F3N803; Molarna masa = 590,57; MS (M + H) 591,7.
D.11.5.) (S)- 2-{[2-(2-metilamino-pirimidin -4-il)-lH- indol-5-karbonil]-amino}-3-[ fenil-(4-trifluormetil -pirimidin-2-il)-amino]- propionska kiselina (54)
Od 97 mg (0,164 mmol) estra 53 na sličan način kako je opisano pod D.l 0.1.) dobijeno je 38 mg (40 %) kiseline 54.
Bruto formula C28H23F3N803; Molarna masa = 576,54; MS (M + H) 577,7.
'H NMR (DMSO-d6) 2,95 (s, 3 H), 4,27 - 4,34 (m, 1 H), 4,54- 4,63 (m, 1 H), 4,83- 4,92 (m, 1 H), 6,90 (bs, IH), 7,15 (d, 2 H), 7,19 - 7,23 (m, 1 H), 7,27 -7,36 (m, 5 H), 7,45 - 7,55 (m, 2 H), 7,96 (s, 1 H), 8,32 (s, 1 H), 8,41 (bs, 1 H), 8,66 (d, 1 H), 11,70 (s, 1 H).
D.12.) {l-karbomoil-2-[(4-fluoro -fenil)-(5-metil -pirimidin-2-il)-amino]-etil}-amid 2-(2-metilamino -pirimidin -4-il)-IH- indol-5-karboksilne kiseline (61)
D.12.1.) pentalfuorofenilestar 2-(2-metilamino -pirimidin -4-il)-1H- indol-5-karboksilne kiseline (55)
Napravljena je suspenzija od 6,38 g (23,78 mmol) kiseline 20 u 100 mL THF. U nju je dodato 5,25 g (28,54 mmol) pentafluorfenola i 5,47 g (28,54 mmol) l-etil-3-(3-dimetilaminopropil)-karbodiimid hidro-hlorida (EDC<*>HC1). Ostavljeno je da se meša u toku 15 h pri sobnoj temperaturi, onda je odstranjen rastvarač u vakuumu i ostatak je raspodeljen između 300 mL zasićenog rastvora NaHC03 i 300 mL estra sirćetne kiseline. Čvrsta supstancaje odfiltrirana preko silika gela i ostatak je 2 puta ispran sa po 100 mL estra sirćetne kiseline. Faze su razdvojene i vodena faza je ekstrahovana 2 puta sa po 100 mL estra sirćetne kiseline. Objedinjene organske faze isprane su sa 200 mL zasićenog rastvora NaCl i onda su osušene pomoću MgSO-t. Po odstranjivanju rastvarača u vakuumu ostatak je hromatografiran na silika gelu pomoću smeše heptan/estar sirćetne kiseline 1:1. Dobijeno je 4,7 g (46 %) pentafluorfenilestra 55.
Bruto formula C20H11F5N4O2; Molarna masa = 434,33; MS (M + H) 435,4.
D.12.2.) 2-hloro-5-metil-pirimidin (57)
10,0 g (61,35 mmol) 2,4-dihlor-5-metilpirimidin (56) je rastvoreno u 50 mL THF. U rastvor je dodato 12,93 g (184 mmol) cinka i zagrejano je do refluksa. Tada je polako ukapan rastvor koji sadrži 3,51 mL (61,35 mmol) sirćetne kiseline u 10 mL THF. Po završetku dodavanja zagrevan je još u toku 1 h uz refluks. Ukapano je tada još 1,5 mL sirćetne kiseline u 5 mL THF i zagrevano je još u toku 1 h uz refluks. Ohlađena je onda reakciona smeša do sobne temperature, profiltrirana je preko silika gela i još je isprana 2 puta sa po 20 mL THF. Rastvarač je odstranjen u vakuumu i ostatak hromatografiran na silika gelu. Dobijeno je 4,7 g (60 %) hlor-pirimidina 57.
Bruto formula C5H5C1N2; Molarna masa = 128,56; MS (M + H) 129,2.
D.l2.3.) (4-fluoro- fenil)-(5- metil- pirimidin-2-il)-amin (58)
Od 2,5 g (19,45 mmol) 2-hlor-5-metil-pirimidina (57) i 2,7 g (24,31 mmol) 4-fluoranilina (1) na sličan način kako je opisano pod A.l.) dobijeno je 1,8 g (45 %) anilina (58). Bruto formula Ci iH,0FN3; Molarna masa = 203,22; MS (M + H) 204,2.
D.l2.4.) metilestar (3-(N-4-fluor- fenil-N-5-metil- pirimidin-2-il)-amino)-2-di-t.-butiloksikarbonil)- amino-propionske kiseline (59)
Od 2,67 g (8,86 mmol) akrilata 10, 1,8 g (8,86 mmol) anilina 58 i 8,66 g (26,58 mmol) cezijum-karbonata na sličan način kako je opisano pod D.3.1.) dobijeno je 2,88 g (64 %) estra 59.
Bruto formula C25H33FN406; Molarna masa = 504,56; MS (M + H) 505,6.
D.12.5.) metilestar 3-[(4-fluoro -fenil)-5-metil- pirimidin-2-il)-amino]-2-{[2-(2-metilamino-pirimidin-4-il)-lH-indol-5-karbonil] -amino}-propionske kiseline (60)
500 mg (0,991 mmol) estra 59 je rastvoreno u 10 mL dihlormetana i ohlađeno je na temperaturu 0 °C. U rastvor je dodato 5 mL TFA, ostavljeno je da postigne sobnu temperaturu i još je tokom 1 h mešano. Rastvarač je odstranjen u vakuumu. Ostatak je pomešan u 10 mL DMF i dodato je 430 mg (0,991 mmol) jedinjenja 55 kao i 1,38 mL (7,93 mmol) D1EA. Ostavljeno je da se meša u toku 15 h pri sobnoj temperaturi, odstranjenje rastvarač u vakuumu i ostatak je hromatografiran na silika gelu pomoću smeše heptan/estar sirćetne kiseline 1:3. Dobijeno je 423 mg (77 %) jedinjenja 60.
Bruto formula C29H27FN8O3; Molarna masa = 554,59; MS (M + H) 555,2.
D.12.6.) {l-karbomoil-2-[(4-fluoro -fenil)-(5-metil -pirimidin-2-il)-amino]-etil}-amid 2-(2-metilamino -pirimidin -4-il)-IH- indol-5-karboksilne kiseline (61)
Od 260 mg (0,469 mmol) estra 60 na sličan način kako je opisano pod D.2.2.) dobijeno je 250 mg (99%) amida 61.
Bruto formula C28H26FN9O2; Molarna masa = 539,58; MS (M + H) 540,2.
'H NMR (DMSO-d6) 2,11 (s, 3 H), 2,95 (s, 3 H), 4,21 (dd, 1 H), 4,48 (dd, 1 H), 4,75-4,80 (m, 1 H), 7,01 (bs, 1 H), 7,10 - 7,16 (m, 4 H), 7,22 -7,30 (m, 3 H), 7,43 (s, 1 H), 7,47 - 7,53 (m, 2 H), 7,91 (s, 1 H), 8,26 (s, 2 H), 8,29 - 8,34 (m, 2 H), 11,70 (s, 1 H).
F.) Krajnji proizvodi benzimidazola
F.l.) ((S)l-karbamoil-2-di-fenilamino-etil)-amid 2-(2-metilamino-pirimidin-4-il)-lH-benzoimidazol-5-karboksilne kiseline (63)
F.l.l.) metilestar 3-difenilamino-2-{[2-(2- metilamino- pirimidin-4-il)-lH-benzimidazil-5-karbonil]-(S)-amino} -propionske kiseline (62)
Rastvoreno je 2,6 g (9,6 mmol) 2-(2-metilamin-pirimidin -4-il)-lH-benzimidazol-5-karboksilne kiseline (25) u 300 mL DMF ijedno za drugim dodato je 3,17 g (9,6 mmol) TOTU i 1,6 mL (11,6 mmol) etildiizopropilamina. Mešano je u toku 20 min pri temperaturi 5 °C i dodato je u rastvor 2,6 g (9,6 mmol) metilestra (S)-2-amino-3-difenilamino-propionske kiseline (11). Posle mešanja koje je trajalo 16 h upari se pri sniženom pritisku, potom je metilestar 62 izdvojen primenom flash-hromatografije na silika gelu (DCM:MeOH = 9:1). Prinos: 1,61 g (32 %).
Bruto formula C^r^N^; Molarna masa = 521,58; MS (M + H) 522,3.
'H NMR (DMSO-de) 2,95 (s(b), 3 H), 3,60 (s, 3 H), 4,19- 4,40 (m, 2 H), 4,90 (q, IH), 6,90 - 7,10 (m, 6 H), 7,25 -7,35 (m, 6 H), 7,40 (d, J = 4,5 Hz, IH), 7,60 - 7,80 (d(b), IH), 8,05 - 8,25 (d(b), IH), 8,45 (d, J = 3 Hz, IH), 8,90 (s(b), 1 H), 11,85 (s(b), IH).
F.1.2.) - ((S)l-karbamoil-2 -difenilamino-etil)-amid 2-(2-metilamino- pirimidin-4-il)-lH-benzoimidazol-5-karboksilne kiseline (63) 50 mL metanola (apsolutni) je pri 0 °C zasićeno amonijakom. U to je dodato 0,5 g (0,959 mmol) metilestra 3-difenilamin-2-{[2-(2- metilamino- pirimidin-4-il)-lH -benzimidazil-5-karbonil]-(S)-amin}-propionske kiseline (62) i u toku 24 h mešano je pri sobnoj temperaturi. Posle otparavanja rastvarača i preostalog amonijaka izoluje se amid 63 pomoću flash-hromatografije na silika gelu (DCM:MeOH = 19:1). Prinos: 0,43 g (89 %). Bruto formula Ca^NgOz; Molarna masa = 506,57; MS (M + H) 507,2.
<!>H NMR (DMSO-d6) 2,95 (s(b), 3 H), 4,02- 4,35 (m, 2 H), 4,85 (q, IH), 6,80 - 7,10 (m, 6 H), 7,15 -7,25 (m, 5 H), 7,40 (d, J = 4,5 Hz, IH), 7,58 (s(b), IH), 7,68 (s(b), IH), 8,06 - 8,19 (d(b), IH), 8,40 - 8,58 (m, 2H), 13,10 (s, IH).
F.2.) {l-karbamoil-2-[(-fenil) -pirimidin-2-il-amino]- etil}-amid 2-(2-metilamino - pirimidin-4-il)-lH- benzimidazol-5-karboksilne kiseline (65)
F.2.1.) metilestar 3-[(fenil) -pirimidin-2-il-amino]-2-{[2-(2-metilamino -pirimidin-4-il)-lH-benzimidazol-5-karbonil]-amino}-propionske kiseline (64)
Od 657 mg jedinjenja 15 na sličan način kako je opisano pod D.2.1.) dobijeno je 210 mg (29 %) metilestra 64.
Bruto formula C27H25N9O3; Molarna masa - 523,56; MS (M + H) 524,2.
F.2.2.) {l-karbamoil-2-[(fenil) -pirimidin-2-il-amino]- etil}-amid 2-(2-metilamino - pirimidin-4-il)-lH-benzimidazol-5-karboksilne kiseline (65)
Od 200 mg jedinjenja 64 na sličan način kako je opisano pod D.2.2.) dobijeno je 110 mg (65 %) amida 65.
Bruto formula C26H24FN10O2; Molarna masa = 508,55; MS (M + H) 509,3.
'H NMR (DMSO-d6) 3,0 (s(b), 3 H), 4,20- 4,32 (m, IH), 4,41 - 4,55 (m, 2H), 4,80 - 4,90 (m, 1 H), 6,75 (m, 1 H), 7,10 -7,50 (m, 10 H), 7,65 (q, 2 H), 8,10 (s, 1 H), 8,45 (d, 2 H), 8,50 (d, 1 H), 8,58 (d, 1 H), 12,95 (s(b), IH).
F.3.) {l-karbamoil-2-[(fenil)-piridil-2-il-amino]- etil}-amid 2-(2-metilamino -pirimidin-4-il)-lH-benzimidazol-5-karboksilne kiseline (67)
F.3.1.) metilestar 3-[(fenil) -piridil-2-il-amino]-2-{[2-(2-metilamino -pirimidin-4-il)-lH-benzimidazol-5-karbonil]-amino}-propionske kiseline (66)
Od 3,44 g jedinjenja 31 na sličan način kako je opisano pod D.2.1.) dobijeno je 0,85 g (22 %) metilestra 66.
Bruto formula C28H26N803; Molarna masa = 522,57; MS (M + H) 523,3.
F.3.2.) {l-karbamoil-2-[(fenil)-piridil-2-il-amino]- etil}-amid 2-(2-metilamino -pirimidin-4-il)-lH-benzimidazol-5-karboksilne kiseline (67)
Od 200 mg jedinjenja 66 na sličan način kako je opisano pod D.2.2.) dobijeno je 160 mg (98 %) amida 67.
Bruto formula C27H25N9O2; Molarna masa = 507,56; MS (M + HCOO") 552,3.
'H NMR (DMSO-d6) 3,0 (s(b), 3 H), 4,20- 4,32 (m, IH), 4,41 - 4,55 (m, 2H), 4,70 - 4,80 (m, 1 H), 6,63 (m, 1 H), 6,85 (m, 1 H), 7,20- 7,75 (m, 14 H), 8,10 (s, 1 H), 8,20 (d, 2 H), 8,50 (d, 1 H), 8,88 (d, 1 H).
Farmakološki primeri
IkB-kinaza ELISA:
Aktivnost IkB-kinaze je određena pomoću ELISA, koja se sastoji od jednog biotinovanog peptidnog supstrata, koji sadrži u proteinu IkB sekvencu aminokiselina serina 32 do 36, i jednog specifičnog poli- ili monoklonalnog antitela (na primer iz New England Biolabs, Beverlv, MA, USA, Kat.: 9240), koje se vezuje samo na fosforilovan oblik peptida IkB. Ovaj kompleks se imobilizuje na jednu ploču sposobnu da veže antitela ( obložena proteinom A) i detektuje se pomoću konjugata proteina koji vezuje biotin i HRP (na primer streptavidin-HRP). Bilo je moguće da se preko standardne krive sa fosfopeptidnim supstratom odredi kvantitativno aktivnost.
Izvođenje:
Da bi se napravio kompleks kinaze razblaženo je 10 mL HeLa S3- ćelijskog ekstrakta SI00 sa 40 mL 50 mM HEPES, pH 7,5, preneto je na 40% amonijum-sulfat i izvršena je inkubacija na ledu u toku 30 minuta. Staložena pastila je rastvorena u 5 mL SEC pufera (50 mM HEPES, pH 7,5, 1 mM DTT, 0,5 mM EDTA, 10 mM 2-glicerofosfat), pri 20,000 x g je centrifugirano u toku 15 minuta i profiltrirano kroz filter od 0,22 um. Uzorak je nanet na FPLC punjenje kolone od 320 mL Superose-6 (Amersham Pharmacia Biotech AB, Uppsala, Švedska), koje je bilo uravnoteženo sa SEC puferom i radilo se pri zapreminskoj brzini od 2 mL/min pri temperaturi od 4°C. Frakcije, koje su imale isto vreme protoka kao što je imao standard molarne mase od 670 kDa sakupljene su za aktivaciju. Aktivacija je postignuta 45-minutnom inkubacijom sa 100 nM MEKK1A, 250 uM MgATP, 10 mM MgCl2, 5 mM ditiotreitol (DTT), 10 mM 2-glicerofosfat, 2,5 uM mikrocistin-LR pri temperaturi od 37°C. Aktivirani enzim je čuvan pri temperaturi -80°C.
Predinkubacija supstance za testiranje, koja je bila rastvorena u DMSO (2^L), izvršena je u toku 30 minuta pri temperaturi od 25°C sa 43 uL aktiviranog enzima (1:25 razblažen u reakcionom puferu 50 mM HEPES, pH 7,5, 10 mM MgCl2, 5 mM DTT, 10 mM (3-glicerofosfata, 2,5 uM mikrocistin-LR). Onda je dodato 5 uL peptidnog substrata (biotin-(CH2)6-DRHDSGLDSMKD-CONH2) (200 uM), jedan sat je vršena inkubacija, koja je onda naglo zaustavljena dodavanjem 150 uL 50 mM HEPES pH 7,5, 0,1 % BSA, 50 mM EDTA, antitela [1:200]. Po 100 uL reakcione smeše posle zaustavljanja inkubacije, odnosno jednog niza razblaženja standardnog fosforpeptida (biotin-(CH2)6-DRHDS[P03]GLDSMKD-CONH2) naneti su na ploču prevučenu proteinom A (Pierse Chemical Co., Rockford, IL, USA) i tokom dva sata su inkubirani uz mućkanje. Posle trostrukog pranja sa PBS, dodato je 100 uL 0,5 ug/mL streptavidin-HRP (peroksidaza iz rena) (razblaženo u 50 mM HEPES/ 0,1 % BSA) za 30 minuta. Posle petostrukog pranja sa PBS dodato je 100 uL TMB-substrata (Kirkegaard & Perry Laboratories, Gaithersburg, MD, USA) i dodavanjem 100 uL 0,18 M sumporne kiseline naglo je zaustavljen razvoj boje. Absorpcija je merena pri 450 nm. Standardna kriva je napravljena primenom linearne regresije koja odgovara zavisnosti 4-parametra količina - dejstvo. Na osnovu ove standardne krive određena je kvantitativno aktivnost enzima odnosno njihovo inhibiranje pod dejstvom testiranih supstanci.
IC50za [(S)-2-difenil-amin-l-(5-okso-4,5-dihidro-[l,3,4]oksadiazol-2-il)-etil]-amid 2-(2-metilamin-pirimidin-4-il)-lH-indol-5-karboksilne kiseline je iznosio 0,050 uM.
Nivo krvne plazme jedinjenja [(S)-2-difenil-amin-l-(5-okso-4,5-dihidro-[l,3,4]oksadiazol-2-il)-etil]-amida 2-(2-metilamin-pirimidin-4-il)-lH-indol-5-karboksilne kiseline
Jedinjenje [(S)-2-difenil-amin-l-(5-okso-4,5-dihidro-[l,3,4]oksadiazol-2-il)-etil]-amid 2-(2-metilamin -pirimidin-4-il)-lH-indol-5-karboksilnea kiseline, nadalje naznačeno kao jedinjenje 28, dato je muškim C57/BL6-miševima. U tu svrhu je uvek oko 25 mg jedinjenja 28 po kg težine miša, koje je samleveno na mokro, u 0,5 % hidroksi-etil-celuloze (HEC) kao suspenzija dozirano oralno (preko jednjačke sonde). Uzimanje uzorka krvi sledilo je posle 0,25; 0,5; 1; 2; 4; 6 i 8 časova (u svakoj od navedenih vremenskih tačaka uzimana je krv od uvek 2 usmrćene životinje). Uzorci krvi su prevedeni u heparin-plazma. Uzorci plazme čuvani su pri temperaturi od -20 °C sve do analize.
Analitika:
Uzorci plazme su odmrznuti. Potom su plazmaproteini koji ometaju analitiku trenutno staloženi pomoću acetonitrila.
Priprema: 50 uL plazme + 20 uL internog standarda (5 uL/mL) + 50 uL pufera (2 mMol rastvora amonijumformijata, pH 2,6/acetonitril, 40:60, v/v) mešano je u toku oko 10 sec u jednom Whirl-ovom mikseru. Potom je dodato 150 uL acetonitrila i opet mešano oko 10 sec. Uzorci su potom centrifugirani (Hettich, EBA 12, oko 12000 obrta u minuti). Ostatak (oko 200 uL) je prenet u stakleni sud. 70 uL od ostatka je injektirano.
Iz svakog ostataka je određivan nivo plazme jedinjenja 13 primenom LC-MS/MS prema sledećoj metodi:
HPLC - sistem: Agilent 1100
softver: Analvst
kolona: 125x4 mm Nucleosil 120 5 Cl8 (Macherv&Nagel)
dužina kolone: 125 mm
detekcija: LC-MS/MS
MS-uređaj: PE - Sciex API 365 (Triple Quadrupole Massespektrometer)
softver: MacQuan Softvvare (PE-Sciex)
Detekcija: MS/MS (MRM)
protok: 0,5 mL/min
injekciona zapremina: 70 uL
interni standard: SK-7 u acetonitrilu
mobilna faza: acetonitril/2 mMol rastvora amonijumformijata, pH 2,6 (70:30, v/v) retenciona vremena (Rt) :
interni standard: 4,4 min
jedinjenje 28: 3,9 min
Donja granica detekcije metode nalazi se pri 0,01 ug/mL.
Rezultati:
Nivo plazme jedinjenja 28 iznosilo je maksimalno 4,3 ug/mL. Ekspozicija određivana kao AUC = površina ispod krive iznosila je 5,4 ug/mLxh.
Proteintirozin-kinaza
Kao primeri za specifičnost pronađenih inhibitora IkB-kinaze određivana je IC5o-vrednost pri kinazi - enzim proteintirosin-kinazi.
Aktivnost proteintirozin-kinaze određivana je primenom odgovarajućih test-supstanci firme Upstate Biotechnologie prema propisima proizvođača pri ATP - koncentraciji od 50 uM. Odstupljeno je u tom pogledu što su umesto fosfoceluloznih filtera korišćenemulti-screen- ploče(Millipore; fosfoceluloze MS-PH, Kat. MAPHNOB10 ili Durapore PVDF, Kat. MADVNOB 50) sa odgovarajućim sistemom za isisavanje. Kao test-supstrat korišen je Poly (Glu, Tyr 4:1) (Sigma Kat. P0275) testirana koncentracija 1 mg/mL. Ploče su na kraju premerene u jednom WallacMicroBeta scintigrafskom brojaču. Uvek je korišćeno po 100 uM supstance koja se testira. Svaka supstanca je dva puta testirana. Proračuni ICso-vrednosti izvedeni su softver paketom GraFit 3.0.
IC50za jedinjenje [(S)-2-difenilamin-l-(5-okso-4,5-dihidro-[l,3,4]oksadiazol-2-il)-etil]-amid 2-(2-metilamin-pirimidin-4-il)-lH-indol-5-karboksilne kiseline (jedinjenje 28) pri ispitivanju proteintirozin-kinaze iznosio je 82,5 uM.
Komparativni primer:
Jedinjenje
dobijeno je na način kako je opisano u WO 01/30774 i nadalje je označeno kao jedinjenje za poređenje. Jedinjenje za poređenje je dozirano mužjacima NMRI-miševa. U tu svrhu je oralno dozirano oko 50 mg jedinjenja za poređenje po kg težine miša u 0,5 % hidroksi-etil-celuloze (HEC) kao suspenzija (preko sonde). Uzimanje uzoraka krvi sledilo je posle 0,25; 0,5; 1; 2; 4; 6 i 8 časova (u svakoj od navedenih vremenskih tačaka uzimana je krv od uvek 2 usmrćene životinje). Uzorci krvi su prevedeni u heparin-plazma. Uzorci plazme čuvani su sve do analize pri temperaturi od -20 °C.
Analitika: analiza je izvođena primenom HPLC/UV.
Priprema: 50 uL plazme + 20 uL internog standarda (5 ug/mL) + 50 uL pufera (1 % mravlje kiseline /acetonitril, 40:60, v/v) mešano je u toku oko 10 sec u jednom VVhirl-ovom mikseru. Potom je dodato 150 uL acetonitrila i opet mešano oko 10 sec. Uzorci su potom centri fugi rani (Hettich, EBA 12, oko 12000 obrta u minuti). Ostatak (oko 200 uL) je prenet u stakleni sud. 100 uL od ostatka je injektirano.
Iz svakog ostataka određivanje nivo plazme jedinjenja za poređenje primenom HPLC/UV prema sledećoj metodi: HPLC-sistem: Gvnkoteck P580 HPG-pumpa + Gilson Abimed XL-231 automatski uređaj za uzorkovanje
softver: Mass-chrom
kolona: 125x4 mm Protosil 120 3 ODS AQ 3 (Fa. Bischoff)
dužina kolone: 125 mm
detekcija: LC-MS/MS
MS-uređaj: PE - Sciex API 365 (Triple Quadrupole Massespektometer)
softver: MacQuan Software (PE-Sciex)
Detekcija: MS/Ms (MRM)
protok: 0,5 mL/min
injekciona zapremina: 100 uL
interni standard: SK-7 (jedinjenje firme Aventis) u acetonitrilu
mobilna faza: acetonitril/2 mMol rastvora amonijumformijata, pH 2,6 (70:30, v/v) retenciona vremena (Rt):
interni standard: 4 min
jedinjenje za poređenje: 1,5 min
Donja granica detekcije pri 0,01 ug/mL je bila identična onoj primenom LC-MS/MS u primeru sa jedinjenjem 28.
Rezultati: Nivo plazme jedinjenja za poređene je iznosio maksimalno 1,5 ug/mL. Ekspozicija izmerena kao AUC = area under the curve, je iznosila 1,7 ug/mLxh.
Pri poređenju u odnosu na primer sa jedinjenjem 28 maksimalni nivo krvne plazme bio je oko 60 % niži u uporednom eksperimentu, ma da je jedinjenje za poređenje sa 50 mg/kg dozirano sa duplo većom koncentracijom nego jedinjenje 28. Isti rezultat pokazuju i dobijene AUC- vrednosti za jedinjenje za poređenje.
IC50za jedinjenje za poređenje je iznosio pri gore opisanim ispitivanjima proteintirozin-kinaze 46,35 uM. Stoga je IC50znatno bolje nego za jedinjenje 28.
Još uočljivije je poboljšanje specifičnosti u odnosu na IicB-kinazu, ako se uporedi odnos vrednosti IC50od proteintirozin-kinaze prema IicB-kinaze. Ovaj odnos za jedinjenje 28 iznosi 1650 (82,5/0,05) i za jedinjenje za poređenje 46,35 (46,35/1,0 prema podacima iz WO 01/30774).
Na sličan način su određeni specifičnosti-odnosi aktivnosti odnosno nivo plazme i ekspozicije ostalih primera.

Claims (7)

1. Jedinjenje formule I i/ili stereoizomerni oblik jedinjenja formule I i/ili fiziološki prihvatljiva so jedinjenja formule I, naznačeno time, što : X i M su isti ili različiti i nezavisno jedan od drugog suN-atom ili CH, Rl i Rl 1 su isti ili različiti i nezavisno jedan od drugog su: 1. atom vodonika, 2. F, Cl, J ili Br, 3. -(Ci-C4)-alkil, 4. -CN, 5. -CF3, 6. -OR<5>, gde R5 je atom vodonika ili -(Ci-C4)-alkil, 7. -N(R<5>)-R<6>, pri čemu R<5>i R<6>nezavisno jedan od drugog su atom vodonika ili -(Ci-C4)-alkil, 8. -C(0)-R<5>, gde R<5>označava atom vodonika ili -(Ci-C4)-alkil, ili 9. -S(0)x-R5, gde x je ceo broj nula, 1 ili 2, i R<5>označava atom vodonika ili - (C,-C4)-alkil, R2je 1. heteroaril radikal iz grupe 3-hidroksipiro-2,4-dion, imidazol, imidazolidin, imidazolin, indazol, izotiazol, izotiazolidin, izoksazol, 2-izoksazolidin, izoksazolidin, izoksazolon, morfolin, oksazol, 1,3,4-oksadiazol, oksadiazolidindion, oksadiazolon, l,2,3,5-oksatiadiazol-2-oksid, 5-okso-4,5-dihidro-[l,3,4]oksadiazol, 5-okso-l,2,4-tiadiazol, piperazin, pirazin, pirazol, pirazolin, pirazolidin, piridazin, pirimidin, tetrazol, tiadiazol, tiazol, tiomorfolin, triazol ili triazolon, i heteroaril radikal nije supstituisan ili je supstituisan jednom, dva ili tri puta nezavisno jedno od drugog, sa 1.1 -C(0)-R<5>, gde R5 je atom vodonika ili -(d-C4)-alkil, 1.2 -(Ci-C4)-alkilom, 1.3 -O-R<5>, u kojem R<5>je atom vodonika ili -(Ci-C4)-alkiI, 1.4 -N(R<5>)-R<6>, pri čemu su R<5>i R<6>nezavisno jedan od drugog atom vodonika ili -(Ci-C4)-alkil, 1.5 halogenom ili 1.6 keto- radikalom, 2. -C(0)-R<5>, u kojem R<5>je atom vodonika ili -(Ci-C4)-alkil, 3. -C(0)-OR<5>, gde R5 je atom vodonika ili -(CrC4)-alkil, ili 4. -C(O) -N(R<7>)-R<8>, pri čemu R<7>i R<8>nezavisno jedan od drugog su atom vodonika ili -(C,-C4)-alkil-OH, -0-(Ci-C4)-alkil ili -(C,-C4)-alkil, R3 je atom vodonika ili -(Ci-C4)-alkil, R4je 1. heteroaril radikal iz grupe pirol, furan, tiofen, imidazol, pirazol, oksazol, izoksazol, tiazol, izotiazol, tetrazol, l,2,3,5-oksatiadiazol-2-oksid, triazolon, oksadiazolon, izoksazolon, oksadiazolidindion, triazol, 3-hidroksipiro-2,4-dion, 5-okso-l,2,4-tiadiazol, piridin, pirazin, pirimidin, indol, izoindol, indazol, ftalazin, hinolin, izohinolin, hinoksalin, hinazolin, kinolin, p-karbolin i benzokondenzovani ciklopenta- ili cikloheksa derivati ovih heteroarilnih radikala, pri čemu heteroaril radikal nije supstituisan ili je jedn, dva ili tri puta nezavisno jedno od drugog, sa -(C1-C5)- alkil, -(Ci-Cs)-alkoksi, halogen, nitro, amino, trifluormetil, hidroksil, hidroksi-(C|-C4)-alkil, metilendioksi, etilendioksi, formil, acetil, cijano, hidroksikarbonil, aminokarbonil ili -(Ci-C4)-alkoksikarbonil, ili 2. aril radikal iz grupe fenil, naftil, 1-naftil, 2-naftil, bifenilil, 2-bifenilil, 3-bifenilil i 4-bifenilil, antril ili fluorenil, i aril radikal nije supstituisan ili je supstituisan jedan, dva ili tri puta nezavisno jedno od drugog, sa -(Ci-Cs)-alkil, -(Ci-C5)-alkoksi, halogen, nitro, amino, trifluormetil, hidroksil, hidroksi-(Ci-C4)-alkil, metilendioksi, etilendioksi, formil. acetil, cijano, hidroksikarbonil, aminokarbonil ili -(C|-C4)-alkoksikarbonil. 2. Jedinjenje formule I prema zahtevu 1, naznačeno time, što X i M su isti ili različiti i nezavisno jedan od drugog stoje za N-atom ili CH, Rl i Rl 1 su isti ili različiti i nezavisno jedan od drugog su 1. atom vodonika, 2. F, Cl, J ili Br, 3. -(Ci-C4)-alkil, 4. -CN, 5. -CF3, 6. -OR<5>, gde R<5>je atom vodonika ili -(d-C4)-alkil, 7. -N(R5)-R<6>, pri čemu su R<5>i R<6>nezavisno jedan od drugog atoma vodonik ili -(C,-C4)-alkil, 8. -C(0)-R<5>, gde R<5>označava atom vodonika ili -(Ci-C4)-alkil, ili 9. -S(0)x-R<5>, gde x označava ceo broj nula, 1 ili 2, i R<5>označava atom vodonika ili -(CrC4)-alkil, R2je:
1. heteroaril radikal iz grupe imidazol, izotiazol, izoksazol, 2-izoksazolidin, izoksazolidin, izoksazolon, 1,3,4-oksadiazol, oksadiazolidindion, 1,2,3,5-oksatiadiazolon, oksazol, 5-okso-4,5-dihidro-[l,3,4]oksadiazol, tetrazol, tiadiazol, tiazol, triazol ili triazolon, i heteroaril radikal nije supstituisan ili je supstituisan jedan, dva ili tri puta sa 1.1 keto-radikalom, 1.2 F,C1, JiliBr ili 1.3 -(C,-C2)-alkilom, ili
2. -C(O) -N(R<7>)-R<8>, pri čemu su R<7>i R<8>nezavisno jedan od drugog atom vodonika, - (C,-C4)-alkil-OH, -0-(Ci-C4)-alkil ili -(C,-C4)- alkil, R3 je atom vodonika, metil ili etil, R4je
1. heteroaril radikal iz grupe nezasićenih, delimično zasićenih ili potpuno zasićenih prstenova koji potiču od piridina, pirazina, pirimidina, piridazina, pirola, furana, tiofena, imidazola, pirazola, oksazola, izoksazola, tiazola, triazolon ili izotiazola, pri čemu heteroaril radikal radikal nije supstituisan ili je supstituisan jedan, dva ili tri puta sa -(C|-C^-alkil, -(Ci-C4)-alkoksi, F, Cl, J, Br, nitro, amino, trifluormetil, hidroksil, hidroksi-(Ci-C4)-alkil, metilendioksi, etilendioksi, formil, acetil, cijano, hidroksikarbonil, aminokarbonil ili -(Ci-C4)-alkoksikarbonil, ili
2. fenil, i fenil nije supstituisan ili je supstituisan jedan, dva ili tri puta sa F, Cl, J, Br, CF3, -OH, -(C,-C4)-alkil ili -(CrC4)-alkoksi.
3. Jedinjenje formule I prema zahtevima 1 ili 2, naznačeno time, stoje jedinjenje formule I: [(S)-2-difenilamino -l-(5-okso-4,5-dihidro-[l,3,4]oksadiazol-2 -il)-etil]-amid2-(2-metilamino- pirimidin- 4-il)-lH-indol-5-karboksilne kiseline, {l-karbamoil-2-[(4-fluoro -fenil)-piridin-2-il-amino]-etil}-amid 2-(2-metilamino-pirimidin-4-il)-l H-indoI-5-karboksilne kiseline, [(S) -l-(5-okso-4,5-dihidro-[l,3,4]oksadiazol-2-il)-2-(fenil-piridin-2-il-amino)-etiij-amid 2-(2-metilamino- pirimidin-4-il)-lH-indol-5-karboksilne kiseline, {l-karbamoil-2-[(4-fluoro -fenil)-piridin-2-il-amino]-etil}-amid 2-(2-amino-pirimidin-4-il)-1 H-indol-5-karboksilne kiseline, [2-[(4-fluoro-fenil)- piridin-2-il-amino]-l-(4H-[l,2,4]triazol-3-il) -etil]-amid 2-(2-metilamino- pirimidin-4-iI)-lH-indol-5-karboksilne kiseline, [ 1 -karbamoil-2-(fenil- tiazol-2-il-amino)-etil]-amid, (S)-2-(2-metilamino-pirimidin-4-il)-1 H-indol-5-karboksilne kiseline [l-metoksikarbamoil-2-(fenil- piridin-2-il-amino)-etil]-amid (S)-2-(2-metilamino-pirimidin-4-il)-lH-indol-5- karboksilne kiseline, {l-karbamoil-2-[(fenil)-piridin-2-il-amino]-etil}-amid 2-(2-amino- pirimidin-4-il)-lH-indol-5- karboksilne kiseline, {l-karbamoil-2-[(fenil)- pirimidil-2-il-amino]-etil}-amid 2-(2-metilamino-pirimidin-4-il)-lH-indol-5- karboksilne kiseline, [l-(hidroksi-etilkarbamoil)-2-(fenil-pirimidin-2-il-amino)-etil]-amid 2-(2-metilamino- pirimidin-4-il)-lH- indol-5-karboksilne kiseline, (S)-2-{[2-(2-metilamino- pirimidin-4-il)-1 H-indol-5-karbonil]-amino}-3-[fenil-(4-trifluorometil - pirimidin-2-il)-amino]- propionska kiselina, {l-karbamoil-2-[(4- fluoro-fenil)-(5-metil-pirimidin-2-il)-amino]-etil}-amid 2-(2-metilamino- pirimidin-4-il)-lH-indol-5- karboksilne kiseline, ((S)- 1 -karbamoil-2-difenilamin-etil)-amid 2-(2 -metilamino- pirimidin-4-il)-1H-benzimidazol-5-karboksilne kiseline, {1- karbamoil-2- [(fenil) -pirimidil-2-il)-amino]-etil}-amid 2-(2 -metilamino-pirimidin-4-il)-lH-benzimidazol-5-karboksilne kiseline ili {1- karbamoil-2- [(fenil) -piridil-2-il-amino]-etil}-amid 2-(2 -metilamino-pirimidin-4-il)- lH-benzimidazol-5-karboksilne kiseline.
4. Postupak za proizvodnju jedinjenja formule I prema jednom ili višezahteva 1 do 3, naznačen time, što a) jedinjenje formule IV gde su Rl, R2 i R4 definisani isto kao u formuli I, reaguje sa hloridom kiseline ili aktiviranim estrom jedinjenja formule gde Dl označava -COOH i Rl 1, X, M i R3 kao što su definisani u formuli 1, u prisustvu baze ili u datom slučaju u prisustvu nekog dehidratacionog sredstva u rastvoru i prelazi u jedinjenje formule I, b) razdvajanje jedinjenja formule I, koje je dobijeno prema postupku a), i koje se na osnovu svoje strukture javlja u enantiomernim oblicima u čiste enantiomere formiranjem soli sa enantiomerno čistim kiselinama ili bazama, hromatografijom na hiralnim stacionarnim fazama ili derivatizacijom hiralnih enantiomerno čistih jedinjenja kao što su aminokiseline, razdvajanjem tako dobijenih diastereomera, i eliminacijom hiralnih pomoćnih grupa, ili c) izolovanje jedinjenje formule I, koje je dobijeno po postupcima a) ili b) u slobodnom obliku ili u slučaju prisustva kiselinskih ili baznih grupa, se prevodi u fiziološki prihvatljivu so.
5. Lek, naznačen time, što sadrži delotvornu količinu najmanje jednog jedinjenja formule I i/ili jedne fiziološki pogodne soli jedinjenja formule I i/ili po izboru stereoizomernog oblika jedinjenja formule I, zajedno sa farmaceutski pogodnim i fiziološki prihvatljivim nosačem, dodatkom i/ili drugim aktivnim i pomoćnim supstancama.
6. Upotreba jedinjenja formule I definisanog prema jednom ili više zahteva 1 do 3 za proizvodnju leka za profilaksu i lečenje svih onih oboljenja, na čiji tok utiče povećana aktivnost ItcB-kinaze.
7. Upotreba prema zahtevu 6, naznačena time, što u oboljenja spadaju hronična oboljenja sistema za kretanje kao što su inflamatorne, imuinološke i metabolizmom uzrokovane aktune i hronične artritide , artropatije, reumatski artritis, ili degenerativne bolesti zglobova kao osteoartrozea, spondiloza, diabetes tip II, inflamatorna bolest creva, atrofija hrskavice nakon traume zgloba ili dužeg vremena mirovanja zglobova nakon povrede meniskusa ili patele ili kidanja ligamenata ili oboljenja vezivnog tkiva, kao kolagenoze ili periodontalna oboljenja, mijalgija i poreme'aja metabolizma kostiju, ili bolesti koje su uslovljene preteranom ekspresijom tumor nekrozis faktor alfa (TNFa) ili povećanom koncentracijom TNFa kao što su kaheksija, multipleks skleroza, trauma lobanje-mozga, Crohnova bolest i čir u crevu, ili bolesti kao što su arterioskleroze, stenoze, ulceracija, Alzheimerova bolest, razgradnja mišića, kancerogene bolesti, srčani infarkt, giht, sepsa, septični šok, endotoksični šok, virusne infekcije kao što su grip, hepatitis, HIV-infekcije, AIDS, ili bolesti uvrokovane adeno virusima ili virusom herpesa, infekcije prouzrokovane parazitima kao što je malarija ili lepra, gljivične infekcije ili mikoze, meningitisi, hronična inflamatorna bolest pluća kao stoje hronični bronhitis ili astma, sindrom akutnih respiratornih smetnji, akutni sinovitis, tuberkuloza, psorijaza, diabetes, lečenje akutnih ili hroničnih reakcija odbacivanja presađenih organa, hroničnegraft- versus- hostbolesti i inflamatorna vaskularna oboljenja.
YU20050104A 2002-08-17 2003-08-05 Derivati indola ili benzimidazola za modulaciju ikb-kinaze RS51902B (sr)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
MEP-606/08A MEP60608A (en) 2002-08-17 2003-08-05 INDOLE OR BENZIMIDAZOLE DERIVATIVES FOR MODULATING IkappaB KINASE

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE10237722A DE10237722A1 (de) 2002-08-17 2002-08-17 Indol- oder Benzimidazolderivate zur Modulation der IKappaB-Kinase
PCT/EP2003/008629 WO2004022553A1 (de) 2002-08-17 2003-08-05 INDOL-ODER BENZIMIDAZOLDERIVATE ZUR MODULATION DER IλB-KINASE

Publications (2)

Publication Number Publication Date
RS20050104A RS20050104A (sr) 2007-06-04
RS51902B true RS51902B (sr) 2012-02-29

Family

ID=31968974

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
YU20050104A RS51902B (sr) 2002-08-17 2003-08-05 Derivati indola ili benzimidazola za modulaciju ikb-kinaze

Country Status (42)

Country Link
US (2) US7285560B2 (sr)
EP (2) EP1530568B1 (sr)
JP (1) JP4504812B2 (sr)
KR (1) KR101162046B1 (sr)
CN (1) CN1314683C (sr)
AR (1) AR040975A1 (sr)
AT (2) ATE493402T1 (sr)
AU (1) AU2003263196B2 (sr)
BR (1) BR0313562A (sr)
CA (1) CA2498559C (sr)
CO (1) CO5690586A2 (sr)
CR (1) CR7668A (sr)
CY (2) CY1111692T1 (sr)
DE (2) DE10237722A1 (sr)
DK (2) DK1530568T3 (sr)
EC (1) ECSP055612A (sr)
ES (2) ES2387954T3 (sr)
HN (1) HN2003000249A (sr)
HR (1) HRP20050042B1 (sr)
IL (1) IL166785A0 (sr)
JO (1) JO2764B1 (sr)
MA (1) MA27382A1 (sr)
ME (1) MEP60608A (sr)
MX (1) MXPA05001314A (sr)
MY (1) MY140074A (sr)
NO (1) NO330981B1 (sr)
NZ (1) NZ538296A (sr)
OA (1) OA12908A (sr)
PA (1) PA8580501A1 (sr)
PE (1) PE20040893A1 (sr)
PL (1) PL374229A1 (sr)
PT (2) PT2233483E (sr)
RS (1) RS51902B (sr)
RU (1) RU2318820C2 (sr)
SI (2) SI1530568T1 (sr)
SV (1) SV2004001599A (sr)
TN (1) TNSN05045A1 (sr)
TW (1) TWI290552B (sr)
UA (1) UA78591C2 (sr)
UY (1) UY27941A1 (sr)
WO (1) WO2004022553A1 (sr)
ZA (1) ZA200500322B (sr)

Families Citing this family (72)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE19951360A1 (de) * 1999-10-26 2001-05-03 Aventis Pharma Gmbh Substituierte Indole
DE10237723A1 (de) * 2002-08-17 2004-07-08 Aventis Pharma Deutschland Gmbh Verwendung von IKappaB-Kinase Inhibitoren in der Schmerztherapie
DE10237722A1 (de) * 2002-08-17 2004-08-19 Aventis Pharma Deutschland Gmbh Indol- oder Benzimidazolderivate zur Modulation der IKappaB-Kinase
EP1599468B1 (en) 2003-01-14 2007-10-03 Arena Pharmaceuticals, Inc. 1,2,3-trisubstituted aryl and heteroaryl derivatives as modulators of metabolism and the prophylaxis and treatment of disorders related thereto such as diabetes and hyperglycemia
AR045047A1 (es) * 2003-07-11 2005-10-12 Arena Pharm Inc Derivados arilo y heteroarilo trisustituidos como moduladores del metabolismo y de la profilaxis y tratamiento de desordenes relacionados con los mismos
AU2005245834A1 (en) * 2004-05-12 2005-12-01 Aventis Pharmaceuticals Inc. Substantially pure 2-{[2-(2-methylamino-pyrimidin-4-yl)-1h-indole-5-carbonyl]-amino}-3-(phenylpyridin-2-yl-amino)-propionic acid as an ikB kinase inhibitor
TW200616967A (en) 2004-06-24 2006-06-01 Smithkline Beecham Corp Novel indazole carboxamides and their use
DE102004033406A1 (de) 2004-07-10 2006-02-16 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Verfahren zur Herstellung der enantiomeren Formen von 2,3-Diaminopropionsäurederivaten
PE20060748A1 (es) 2004-09-21 2006-10-01 Smithkline Beecham Corp Derivados de indolcarboxamida como inhibidores de quinasa ikk2
DOP2006000010A (es) * 2005-01-10 2006-07-31 Arena Pharm Inc Procedimiento para preparar eteres aromáticos
AR053114A1 (es) * 2005-01-12 2007-04-25 Aventis Pharma Inc Sal monopotasica del acido 2-{[2-(-2-metilamino-pirimidin-4-il)-1h-indol-5-carbonil]-amino}-3-(fenilpiridin-2-il-amino)-propionico,inhibidora de ikk-2 quinasa
US20070142417A1 (en) * 2005-05-11 2007-06-21 Aventis Pharmaceuticals Inc Substantially Pure 2-{[2-(2-Methylamino-Pyrimidin-4-YL)-1H-Indole-5-Carbonyl]-Amino}-3-Phenylpyridin-2-YL-Amino)-Propionic Acid as an IkB Kinase Inhibitor
DE102005025225A1 (de) * 2005-06-01 2006-12-07 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Verfahren zur Herstellung von 2-(2-Amino-pyrimidin-4-yl)-1H-indol-5-carbonsäure-derivaten
US8063071B2 (en) 2007-10-31 2011-11-22 GlaxoSmithKline, LLC Chemical compounds
UA99699C2 (ru) 2005-06-30 2012-09-25 Смитклайн Бичам Корпорейшн Производные индолкарбоксамида и фармацевтическая композиция, которая их содержит
US8093401B2 (en) * 2005-08-04 2012-01-10 Sirtris Pharmaceuticals, Inc. Sirtuin modulating compounds
US7855289B2 (en) * 2005-08-04 2010-12-21 Sirtris Pharmaceuticals, Inc. Sirtuin modulating compounds
US8088928B2 (en) * 2005-08-04 2012-01-03 Sirtris Pharmaceuticals, Inc. Sirtuin modulating compounds
US20070037865A1 (en) 2005-08-04 2007-02-15 Sirtris Pharmaceuticals, Inc. Sirtuin modulating compounds
CN101304736A (zh) 2005-09-07 2008-11-12 雪兰诺实验室公司 治疗子宫内膜异位症的ikk抑制剂
JP2009001495A (ja) * 2005-10-13 2009-01-08 Taisho Pharmaceutical Co Ltd ２−アリール−ベンゾイミダゾール−５−カルボキサミド誘導体
AU2007283113A1 (en) 2006-08-08 2008-02-14 Sanofi-Aventis Arylaminoaryl-alkyl-substituted imidazolidine-2,4-diones, processes for preparing them, medicaments comprising these compounds, and their use
PE20081889A1 (es) 2007-03-23 2009-03-05 Smithkline Beecham Corp Indol carboxamidas como inhibidores de ikk2
CL2008001822A1 (es) * 2007-06-20 2009-03-13 Sirtris Pharmaceuticals Inc Compuestos derivados de tiazolo[5,4-b]piridina; composicion farmaceutica que comprende a dichos compuestos; y uso del compuesto en el tratamiento de la resistencia a la insulina, sindrome metabolico, diabetes, entre otras.
EP2025674A1 (de) 2007-08-15 2009-02-18 sanofi-aventis Substituierte Tetrahydronaphthaline, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
WO2009025477A1 (en) * 2007-08-17 2009-02-26 Lg Life Sciences Ltd. Indole compounds as an inhibitor of cellular necrosis
CA2704336A1 (en) * 2007-11-01 2009-05-07 Sirtris Pharmaceuticals, Inc. Amide derivatives as sirtuin modulators
BRPI0820377A2 (pt) * 2007-11-08 2015-05-19 Sirtris Pharmaceutical Inc Tiazolopiridinas solubilizadas
UY31968A (es) 2008-07-09 2010-01-29 Sanofi Aventis Nuevos derivados heterocíclicos, sus procesos para su preparación, y sus usos terapéuticos
WO2010068601A1 (en) 2008-12-08 2010-06-17 Sanofi-Aventis A crystalline heteroaromatic fluoroglycoside hydrate, processes for making, methods of use and pharmaceutical compositions thereof
MX2011006555A (es) 2008-12-19 2011-08-03 Sirtris Pharmaceuticals Inc Compuestos de tiazolopiridina moduladores de sirtuina.
CA2753382C (en) * 2009-02-27 2014-12-23 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Hepatitis c virus inhibitors
JP2012520257A (ja) 2009-03-10 2012-09-06 グラクソ グループ リミテッド Ｉｋｋ２阻害剤としてのインドール誘導体
BR112012003973A2 (pt) 2009-08-26 2015-09-08 Sanofi Sa hidratos de fluoroglicosídeo heteroaromático cristalinos, produtos farmacêuticos compreendendo estes compostos e seu uso
SG10201500639TA (en) 2010-01-27 2015-03-30 Arena Pharm Inc Processes for the preparation of (r)-2-(7-(4-cyclopentyl-3-(trifluoromethyl)benzyloxy)-1,2,3,4-tetrahydrocyclopenta[b]indol-3-yl)acetic acid and salts thereof
WO2011107494A1 (de) 2010-03-03 2011-09-09 Sanofi Neue aromatische glykosidderivate, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und deren verwendung
NZ603802A (en) * 2010-04-27 2014-05-30 Hutchison Medipharma Ltd Pyrimidinyl indole compounds
US8933024B2 (en) 2010-06-18 2015-01-13 Sanofi Azolopyridin-3-one derivatives as inhibitors of lipases and phospholipases
TW201215388A (en) 2010-07-05 2012-04-16 Sanofi Sa (2-aryloxyacetylamino)phenylpropionic acid derivatives, processes for preparation thereof and use thereof as medicaments
TW201221505A (en) 2010-07-05 2012-06-01 Sanofi Sa Aryloxyalkylene-substituted hydroxyphenylhexynoic acids, process for preparation thereof and use thereof as a medicament
TW201215387A (en) 2010-07-05 2012-04-16 Sanofi Aventis Spirocyclically substituted 1,3-propane dioxide derivatives, processes for preparation thereof and use thereof as a medicament
RU2013110525A (ru) 2010-08-12 2014-09-20 Санофи Способ получения энантиомерных форм производных 2,3-диаминопропионовой кислоты
AU2011305525B2 (en) 2010-09-22 2016-08-18 Arena Pharmaceuticals, Inc. Modulators of the GPR119 receptor and the treatment of disorders related thereto
TW201242962A (en) * 2010-12-01 2012-11-01 Sumitomo Chemical Co Pyrimidine compound and use for pest control thereof
US8895547B2 (en) 2011-03-08 2014-11-25 Sanofi Substituted phenyl-oxathiazine derivatives, method for producing them, drugs containing said compounds and the use thereof
WO2012120050A1 (de) 2011-03-08 2012-09-13 Sanofi Neue substituierte phenyl-oxathiazinderivate, verfahren zu deren herstellung, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und deren verwendung
WO2012120056A1 (de) 2011-03-08 2012-09-13 Sanofi Tetrasubstituierte oxathiazinderivate, verfahren zu deren herstellung, ihre verwendung als medikament sowie sie enthaltendes arzneimittel und deren verwendung
WO2012120053A1 (de) 2011-03-08 2012-09-13 Sanofi Verzweigte oxathiazinderivate, verfahren zu deren herstellung, ihre verwendung als medikament sowie sie enthaltendes arzneimittel und deren verwendung
WO2012120052A1 (de) 2011-03-08 2012-09-13 Sanofi Mit carbozyklen oder heterozyklen substituierte oxathiazinderivate, verfahren zu deren herstellung, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und deren verwendung
US8809325B2 (en) 2011-03-08 2014-08-19 Sanofi Benzyl-oxathiazine derivatives substituted with adamantane and noradamantane, medicaments containing said compounds and use thereof
US8710050B2 (en) 2011-03-08 2014-04-29 Sanofi Di and tri- substituted oxathiazine derivatives, method for the production, method for the production thereof, use thereof as medicine and drug containing said derivatives and use thereof
EP2683705B1 (de) 2011-03-08 2015-04-22 Sanofi Di- und trisubstituierte oxathiazinderivate, verfahren zu deren herstellung, ihre verwendung als medikament sowie sie enthaltendes arzneimittel und deren verwendung
EP2683701B1 (de) 2011-03-08 2014-12-24 Sanofi Mit benzyl- oder heteromethylengruppen substituierte oxathiazinderivate, verfahren zu deren herstellung, ihre verwendung als medikament sowie sie enthaltendes arzneimittel und deren verwendung
ME02887B (me) * 2011-07-27 2018-04-20 Astrazeneca Ab 2-(2,4,5-supstituisani-anilino) pirimidinski derivati kao egfr modulatori korisni za tretman raka
CN103930404B (zh) 2011-08-25 2016-08-24 圣朱德儿童研究医院 用于抗疟疾治疗方法的取代的2-烷基-1-氧代-n-苯基-3-杂芳基-1,2,3,4-四氢异喹啉-4-酰胺
WO2013045413A1 (en) 2011-09-27 2013-04-04 Sanofi 6-(4-hydroxy-phenyl)-3-alkyl-1h-pyrazolo[3,4-b]pyridine-4-carboxylic acid amide derivatives as kinase inhibitors
CA2856607C (en) * 2011-12-06 2020-03-10 Sanofi Crystalline forms of 2-(2-methylamino-pyrimidin-4-yl)-1h-indole-5-carboxylic acid [(s)-1-carbamoyl-2-(phenyl-pyrimidin-2-yl-amino)-ethyl]-amide
EA036521B1 (ru) * 2012-01-27 2020-11-19 Астразенека Аб Производные 2-(2,4,5-замещенного анилино)пиримидина в качестве модуляторов egfr, полезных для лечения рака
KR101493877B1 (ko) 2013-03-29 2015-02-16 농업회사법인 주식회사 생명의나무 스피나스테롤 당 유도체를 포함하는 골 질환 예방 또는 치료용 약학 조성물
EP3184095A1 (en) 2013-05-23 2017-06-28 IP Gesellschaft für Management mbH Administration units comprising polymorph 1 of 2-(2-methylamino-pyrimidin-4-yl]-1h-indole-5-carboxylic acid [(s)-1-carbamoyl-2-(phenyl-pyrimidin-2-yl-amino)-ethyl]-amide
EP2905282A1 (en) * 2014-02-05 2015-08-12 AXXAM S.p.A. Substituted thiazole or oxazole as P2X7 receptor antagonists
WO2016001197A1 (en) * 2014-07-03 2016-01-07 Sanofi 2-(2-methylamino-pyrimidin-4-yl)-1h-indole-5-carboxylic acid [(s)-1-carbamoyl-2-(phenyl-pyrimidin-2-yl-amino)-ethyl]-amide for use in the treatment of pain associated to osteoarthritis
CN116850181A (zh) 2015-01-06 2023-10-10 艾尼纳制药公司 治疗与s1p1受体有关的病症的方法
AU2016284162A1 (en) 2015-06-22 2018-02-01 Arena Pharmaceuticals, Inc. Crystalline L-arginine salt of (R)-2-(7-(4-cyclopentyl-3-(trifluoromethyl)benzyloxy)-1,2,3,4-tetrahydrocyclo-penta[b]indol-3-yl)acetic acid(Compound1) for use in SIP1 receptor-associated disorders
EP3290416A1 (en) * 2016-08-31 2018-03-07 AXXAM S.p.A. Substituted n-[2-(4-phenoxypiperidin-1-yl)-2-(1,3-thiazol-5-yl)ethyl]benzamide and n-[2-(4-benzyloxypiperidin-1-yl)-2-(1,3-thiazol-5-yl)ethyl]benzamide derivatives and their use as p2x7 receptor antagonist
CN106588803A (zh) * 2016-11-16 2017-04-26 西南科技大学 一种制备5‑乙酰基异噁唑的新方法
CN108299302A (zh) * 2017-01-11 2018-07-20 西南科技大学 一种制备3-乙酰基吡唑的新方法
AU2018220521A1 (en) 2017-02-16 2019-09-05 Arena Pharmaceuticals, Inc. Compounds and methods for treatment of primary biliary cholangitis
WO2019236757A1 (en) 2018-06-06 2019-12-12 Arena Pharmaceuticals, Inc. Methods of treating conditions related to the s1p1 receptor
AU2020250832A1 (en) 2019-03-29 2021-11-11 Astrazeneca Ab Osimertinib for use in the treatment of non-small cell lung cancer
JP2023512647A (ja) * 2020-01-30 2023-03-28 アニマ バイオテック インコーポレイテッド コラーゲン１翻訳阻害剤およびその使用方法
CN115974849B (zh) * 2022-12-28 2024-06-21 中国药科大学 一种吲哚氧乙酰胺类衍生物、包含其的药物组合物及其应用

Family Cites Families (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DK0486666T3 (da) * 1990-06-07 1998-03-30 Zeneca Ltd Terapeutisk heterocykliske forbindelser
US5559127A (en) 1992-10-14 1996-09-24 Merck & Co., Inc. Fibrinogen receptor antagonists
GB9225141D0 (en) 1992-12-01 1993-01-20 Smithkline Beecham Corp Chemical compounds
IT1275433B (it) * 1995-05-19 1997-08-07 Smithkline Beecham Farma Derivati di diarildiammine
FR2763337B1 (fr) * 1997-05-13 1999-08-20 Sanofi Sa Nouveaux derives du triazole, un procede pour leur preparation et compositions pharmaceutiques les contenant
HRP20010944B1 (hr) * 1999-06-23 2010-08-31 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Supstituirani benzimidazoli
DE19951360A1 (de) 1999-10-26 2001-05-03 Aventis Pharma Gmbh Substituierte Indole
EP1363993A4 (en) 2001-02-01 2008-11-12 Bristol Myers Squibb Co METHOD FOR THE TREATMENT OF INFLAMMATORY AND IMMUNE DISEASES USING I KAPPA B KINASE (IKK)
DE10237723A1 (de) * 2002-08-17 2004-07-08 Aventis Pharma Deutschland Gmbh Verwendung von IKappaB-Kinase Inhibitoren in der Schmerztherapie
US7462638B2 (en) * 2002-08-17 2008-12-09 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Use of IκB-kinase inhibitors in pain therapy
DE10237722A1 (de) * 2002-08-17 2004-08-19 Aventis Pharma Deutschland Gmbh Indol- oder Benzimidazolderivate zur Modulation der IKappaB-Kinase
US7046741B2 (en) * 2004-04-16 2006-05-16 Data Flow Technologies, Inc. Single and multiple sinewave modulation and demodulation techniques, apparatus, and communications systems

Also Published As

Publication number Publication date
HN2003000249A (es) 2008-08-06
HRP20050042B1 (hr) 2013-09-30
CR7668A (es) 2009-03-11
CA2498559A1 (en) 2004-03-18
HK1079509A1 (en) 2006-04-07
DE10237722A1 (de) 2004-08-19
PE20040893A1 (es) 2004-12-21
OA12908A (en) 2006-10-13
JP4504812B2 (ja) 2010-07-14
IL166785A0 (en) 2006-01-15
AU2003263196B2 (en) 2009-01-22
EP2233483B1 (de) 2012-05-09
RU2005107418A (ru) 2005-08-27
PA8580501A1 (es) 2004-04-23
US8778955B2 (en) 2014-07-15
MXPA05001314A (es) 2005-04-28
US20050197353A1 (en) 2005-09-08
KR20050058338A (ko) 2005-06-16
EP1530568A1 (de) 2005-05-18
MEP60608A (en) 2011-05-10
JP2005539054A (ja) 2005-12-22
US20070244139A1 (en) 2007-10-18
RU2318820C2 (ru) 2008-03-10
US7285560B2 (en) 2007-10-23
EP1530568B1 (de) 2010-12-29
CN1675196A (zh) 2005-09-28
DE50313372D1 (de) 2011-02-10
ECSP055612A (es) 2005-04-18
ATE493402T1 (de) 2011-01-15
DK2233483T3 (da) 2012-08-20
EP2233483A1 (de) 2010-09-29
ES2358795T3 (es) 2011-05-13
NO330981B1 (no) 2011-08-29
AR040975A1 (es) 2005-04-27
ZA200500322B (en) 2006-07-26
JO2764B1 (en) 2014-03-15
HRP20050042A2 (en) 2006-03-31
TWI290552B (en) 2007-12-01
BR0313562A (pt) 2006-06-13
PT2233483E (pt) 2012-07-20
AU2003263196A1 (en) 2004-03-29
MA27382A1 (fr) 2005-06-01
ATE557018T1 (de) 2012-05-15
MY140074A (en) 2009-11-30
CY1112991T1 (el) 2016-04-13
SI2233483T1 (sl) 2012-08-31
DK1530568T3 (da) 2011-04-18
NO20051337L (no) 2005-05-03
PL374229A1 (en) 2005-10-03
TW200418832A (en) 2004-10-01
RS20050104A (sr) 2007-06-04
CO5690586A2 (es) 2006-10-31
CY1111692T1 (el) 2015-10-07
UY27941A1 (es) 2004-03-31
UA78591C2 (en) 2007-04-10
SV2004001599A (es) 2004-02-26
PT1530568E (pt) 2011-02-23
CA2498559C (en) 2012-01-24
ES2387954T3 (es) 2012-10-04
NZ538296A (en) 2007-03-30
TNSN05045A1 (en) 2007-05-14
CN1314683C (zh) 2007-05-09
SI1530568T1 (sl) 2011-05-31
WO2004022553A1 (de) 2004-03-18
KR101162046B1 (ko) 2012-07-04

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RS51902B (sr) Derivati indola ili benzimidazola za modulaciju ikb-kinaze
ES2329871T3 (es) Indoles sustituidos para la modulacion de la actividad de nfkb.
TW201311658A (zh) 有益於治療關節炎之新穎咪唑衍生物
JP2003503400A (ja) 置換されたベンゾイミダゾール
CN114258391A (zh) 吡咯化合物
WO2019157959A1 (zh) 一种嘧啶类化合物、其制备方法及其医药用途
FR2947547A1 (fr) Nouveaux derives de (6-oxo-1,6-dihydro-pyrimidin-2-yl)-amide, leur preparation et leur utilisation pharmaceutique comme inhibiteurs de phosphorylation d&#39;akt (pkb)
FR2951169A1 (fr) Nouveaux derives de (6-oxo-1,6-dihydro-pyrimidin-2-yl)-amide, leur preparation et leur utilisation pharmaceutique comme inhibiteurs de phosphorylation d&#39;akt(pkb)
FR2947548A1 (fr) Nouveaux derives de 1h-pyrimidin-2-one, leur preparation pharmaceutique comme inhibiteurs de phosphorylation d&#39;akt(pkb)
FR2951170A1 (fr) Nouveaux derives de 1h-pyrimidin-2-one, leur preparation et leur utilisation pharmaceutique comme inhibiteurs de phosphorylation d&#39;akt(pkb)