RS50114B - Novi polimorfni oblik 5-/4-/2-(n-metil- n-(2-piridil)amino/ etoksi/benzil/ tiazolidin-2,4-dion, soli maleinske kiseline - Google Patents
Novi polimorfni oblik 5-/4-/2-(n-metil- n-(2-piridil)amino/ etoksi/benzil/ tiazolidin-2,4-dion, soli maleinske kiselineInfo
- Publication number
- RS50114B RS50114B YUP-752/01A YUP75201A RS50114B RS 50114 B RS50114 B RS 50114B YU P75201 A YUP75201 A YU P75201A RS 50114 B RS50114 B RS 50114B
- Authority
- RS
- Serbia
- Prior art keywords
- polymorph
- polymorph according
- gives
- peaks
- compound
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
- C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
- C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/425—Thiazoles
- A61K31/427—Thiazoles not condensed and containing further heterocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Hematology (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Child & Adolescent Psychology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
- Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
Abstract
Polimorfni oblik 5-[4[2-(N-metil-N-(2-piridil) amino]etoksi]benzil]tiazolidin-2,4-dion , soli meleinske kiseline ("Polimorf), naznačen time, što: (i) daje infracrveni spektar sa pikovima na 1360, 1326, 1241, 714 i 669 cm-1; i/ili (ii) daje Raman-ov spektar sa pikovima na 1581, 768, 670, 271 i 226 cm-1; i/ili (iii) daje spektar nuklearne magnetne rezonance čvrstog stanja sa pikovim na hemijskim pomeranjima kao stoje dato u Tabeli I; i/ili (iv) daje rengenski dijagram praha (XRPD) sa pikovima kao što je dato u Tabeli II. Prijava sadrži još 12 patentnih zahteva.
Description
Ovaj pronazaka se odnosi na novi polimorfni oblik 5-[4-[2-(N-metil-N-(2-piridil)amino]etoksi]benzil]tiazolidin-2,4-dion soli meleinske kiseline , kao i na postupak za dobijanje ovog farmaceutskog proizvoda i na upotrebu ovog farmaceutskog proizvoda u medicini.
International Patent Application, Publication Number VVO94/05659 opisuje neke derivate tiazolidindiona koji imaju hipoglikemicko i hipolipidemicko dejstvo, uključujući 5-[4-[2-(N-metil-N-(2-piridil)amino)etoksi]benzil]tioazolidin-2,4-dion soli maleinske kiseline (ovde će se navoditi takođe kao "Jedinjenje (I)").
International Patent Applications, Publication Numbers W099/31 093, VV099/31 094 i VV099/31 095, svaka opisuje različite hidrate Jedinjenja (I).
Sada je pronađeno da Jedinjenje (I) postoji u novom polimorfnom obliku koji je naročito pogodan za masovno dobijanje i rukovanje. Novi oblik se može dobiti efikasnim, ekonomičnim i reproduktibiinim postupkom, koji je naročito pogodan za proizvodnju u velikim razmerama.
Novi polimorfni oblik (skraćeno "Polimorf) ima takođe korisna farmaceutska svojstva, a pokazalo se da je naročito koristan za tretman i/ili profilaksu dijabetes melitusa, stanja povezanih sa dijabetes melitusom i nekih njegovih komplikacija.
U skladu sa tim, ovaj pronalazak daje polimorfni oblik soli maleinske kiseline i 5-[^-(N-Metil-N^-piridiOaminoJetoksiJbenzilJtiadiazolidin^^-diona, za koji je karakteristično: (i) infracrveni spektar koji sadrži pikove 1360, 1326,1241, 714 i 669 cm"<1>; i/ili (ii) Raman-ov spektar koji sadrži pikove 1581, 768, 670, 271 i 226 cm"<1>; i/ili (iii) spektar nuklearne magnetene rezonance čvrste faze, koji sadrži pikove na hemijskim pomeranjima koja su data u Tabeli I; i/ili (iv) spektar difrakcije X-zraka praha (XRPD) koji sadrži pikove koji su suštinski
dati u Tabeli II.
U jednom poželjnom aspektu, ovaj Polimorf daje infracrveni spektar koji je u suštini saglasan sa Slikom I.
U jednom poželjnom aspektu, ovaj Polimorf daje Raman-ov spektar koji je u suštini saglasan sa Slikom II.
U jednom poželjnom aspektu, ovaj Polimorf daje spektar nuklearne magnetne rezonance čvrstog stanja koji je u suštini saglasan sa Slikom III.
U jednom poželjnom aspektu, ovaj Polimorf daje spektar difrakcije X-zraka praha (XRPD) koji je u suštini saglasan sa Slikom IV.
Ovaj pronalazak obuhvata Polimorf izolovan u čistom obliku ili kada je pomešan sa drugim materijalima, na primer sa poznatnim oblicima Jedinjenja I, ili sa bilo kojim drugim materijalom.
Dakle, u jednom aspektu daje se Polimorf u izolovanom obliku.
U sledećem aspektu daje se Polimorf u čistom obliku.
U sledećem aspektu daje se Polimorf u kristalnom obliku.
Ovaj pronalazak daje takođe postupak za dobijanje Polimorfa, koga karakteriše to što se gusta suspenzija Jedinjenja (I) u vodenom etanolu, koji sadrži do 2,5 m/V % vode, poželjno vodeni denaturisani alkohol koji sadrži do 2,5 m/V % vode, na primer 2,5 m/V % vode, se zagreva, pogodno na temperaturu u opsegu od 35°C do 6C<T>C, kao što je od 40°C do 50°C, na primer na 45°C, duži period vremena, na primer 65 h, nakon koga vremena se Polimorf izoluje iz denaturisanog etanola. Opciono, reakciona smeša se može zasejati sa Polimorfom.
U sledećem postupku ovog pronalaska, Jedinjenje (I) se pomeša sa denaturisanim etanolom, zagreva na povišenoj temperaturi, poželjno na temperaturi u opsegu od 35°C do 60°C, kao što je 40°C do 50°C, na primer od 45° do 47°C, tokom dužeg vremena, na primer 65 h, a' posle tog vremena Polimorf se izoluje iz rastvarača. Opciono, reakciona smeša se može zasejati sa Polimorfom.
U sledećem postupku rastvor Jedinjenja (I) u denaturisanom etanolu, koji sadrži do 2,5 m/V % vode, na primer 0,8 do 2,5 m/V % vode, na 55°C se zaseje Polimorfom i ohladi do temperature u opsegu od 20°C do 25°C, dajući Polimorf. Polimorf se zatim izoluje iz denaturisanog etanola.
Pogodno je da se rastvor Jedinjenja (I) u denaturisanom etanolu priprema rastvaranjem Jedinjenja (I) u potrebnoj količini denaturisanog etanola, na povišenoj temperaturi, na primer 60°C. U našem postupku ovaj poslednji proces se efikasno obavlja korišćenjem Jedinjenja (I) koje sadrži i do 25 mas% hidrata, opisanog u gore pomenutom VVO99/31093.
Pogodno je da se Polimorf izoluje iz reakcionog rastvarača, kao što je denaturisani etanol, filtriranjem i naknadnim sušenjem, poželjno na povišenj temperaturi, na primer na 45°C.
U sledećem aspektu ovog pronalaska daje se takođe postupak za dobijanje Jedinjenja (I) (takođe, pogodnosti radi naziva se "Originalni Polimorf') iz Polimorfa iz ovog pronalaska, postupak koji se sastoji prvo u pripremanju rastvora Polimorfa u smeši (100:1, VA/) apsolutnog etanola i metanola, na povišenoj temperaturi, u opsegu od 60° do 75°C, na primer na 68°C, a zatim ostavljanjem ovog rastvora da se hladi do temperature, okoline, na primer 20° do 25°C, pri čemu se omogućuje da Originalni Polimorf kristališe.
U poželjnom obliku pomenutog postupka za ddbijanje Originalnog Polimorfa, rastvor Polimorfa u smeši apsolutni etanol/metanol se filtrira, a dobijeni rastvor se zagreje na povišenu temperaturu, na primer na 65°C, pa se taj rastvor ostavi da se ohladi do temperature okoline, na primer, 20° do 25°C.
U gore pomenutim postupcima za dobijanje Originalnog Polimorfa, rastvor se može zasejati sa Originalnim Polimorfom, ali to nije bitno.
Jedinjenje (I) se dobija u skladu sa poznatim procedurama, kao što su one koje su opisane u VVO94/05659. Opis VVO94/05659 je ovde uključen kroz ovaj citat.
Da bi se izbegla sumnja, naziv "Jedinjenje (I)" ovde se koristi za oblik soli maleinske kiseline i 57[4-[2-(N-metil-N(2-piridil)amino)etoksi]benziljtiazolidin-2,24-diona, kako je opisan i karakterisan u International Patent Application, Publication Number VVO94/05659.
Kada se koristi naziv "denaturisani etanol", isti označava etanol koji sadrži male količine metanola, obično do 5 vol% metanola, kao što je od 0,9 vol% pa do 5 vol% metanola, na primer, etanol koji sadrži 4 vol% metanola.
Kada se ovde koristi naziv "profilaksa stanja povezanih sa dijabetes melitusom" isti obuhvata tretman stanja kao što su rezistencija prema insulinu, neusaglašena tolerancija prema glukozi, hiperinsulinemija i trudnički dijabetes.
Poželjno je da dijabetes melitus označava Tip II dijabetes melitusa.
Stanja koja su povezana sa dijabetesom obuhvataju hiperglikemiju i rezistenciju prema insulinu i gojaznost. Sledeća stanja koja su povezana sa dijabetesom su hipertenzija, kardiovaskularna bolest, naročito ateroskleroza, neki poremećaji u ishrani, a naročito regulisanje apetita i uzimanja hrane kod lica koja pate od poremećaja povezanih sa neishranjenošću, kao što je anoreksija neuroza, i od poremećaja povezanih sa prekomernim uzimanjem hrane, Rao što su gojaznost i anoreksija bulimija. Dodatna stanja, koja su povezana sa dijabetesom, su sindrom policističnih jajnika i rezistencija prema insulinu izazvana steroidima.
Komplikacije stanja povezanih sa dijabetes melitusom, a obuhvaćenih ovde, su bolest bubrega, naročito bolest bubrega koja je povezana sa razvojem Tipa II dijabetesa, uključujući dijabetičku nefropatiju, glomerulonefritis, glomerularnu sklerozu, nefrotički sindrom, hipertenzivnu nefrosklerozu i krajnji stadijum bolesti bubrega.
Kao što je gore pomenuto, jedinjenje iz ovog pronalaska ima korisna terapeutska svojstva: u skladu sa ovim pronalaskom Polimorf se upotrebljava kao aktivna terapeutska supstanca.
Određenije, ovaj pronalazak daje Polimorf za upotrebu u tretmanu i/ili profilaksi dijabetes melitusa, stanja povezanih sa dijabetes melitusom i sa nekim njegovim komplikacijama.
Polimorf se može ordiniratu sam po sebi, ili poželjno, kao farmaceutski preparat, koji takođe sadrži farmaceutski prihvatljiv nosač. Formulacija Polimorfa i njegove doze su obične, kao što je opisano za Jedinjenje (I) u International Patent Application, Publication Number VV094/95659 ili VV098/66122.
Prema tome, ovaj pronalazak daje takođe farmaceutski preparat koji se sastoji od Polimorfa i za njega farmaceutski prihvatljivog nosača.
Normalno, Polimorf se ordinira u obliku jedinične doze.
Aktivno jedinjenje se može ordinirati bilo kojim pogodnim putem, ali obično oralnim i parenteralnim putem. Za takvu upotrebu, normalno je da se ovo jedinjenje koristi u obliku farmaceutskog preparata zajedno sa farmaceutskim nosačem, razblaživačem i/ili dodatkom, mada će tačan oblik preparata, prirodno, zavisiti od načina orđiniranja.
Preparati se dobijaju kao smeša, koja se pogodno prilagođava za oralno, parenteralno ili površinsko ordiniranje, a kao takva može biti u obliku tableta, kapsula, tečnih oralnih preparata, prahova, granula, hostija, pastila, prahova za rekonstituisanje, rastvora ili suspenzija za injekcije i infuzije, supozitorija i transdermalnih peparata. Poželjni su pogodni preparati za oralno ordiniranje, a naročito oblikovani oralni preparati, zato što su pogodni za opštu upotrebu.
Tablete i kapsule za oralno ordiniranje se obično daju u obliku jedinične doze i sadrže konvencionalne dodatke, kao što su sredstva za vezivanje, punioci, razblaživači, sredstva za tabletiranje, sredstvaza podmazivanje, dezintegranti, sredstva za bojenje, arome i sredstva za vlaženje. Tablete se mogu obložiti u postupcima koji su dobro poznati u stanju tehnike.
Podesni punioci su celuloza, manitol, laktoza i druga slična sredstva. Podesni dezintegranti su škrob, polivinilpirolidon i derivati škroba, kao što je natrijum-skrobglikolat. Podesni lubrikanti su, na primer, magnezijum-stearat. Podesna farmaceutski prihvaljiva sredstva za kvašenje su, na primer, natrijum-laurilsulfat.
Čvrsti oralni preparati se mogu dobiti konvencionalnim postupcima mešanja, punjenja, tabletiranja i slično. Mogu se koristiti ponovljene operacije mešanja za raspodelu aktivnog agensa unutar onih preparata koji koriste velike količine punioca. Naravno, te operacije su konvencionalne u stanju tehnike.
Tečni oralni preparati mogu biti u obliku, na primer, vodenih ili uljanih suspenzija, rastvora, emulzija, sirupa ili eliksira, ili se mogu pripremiti kao suv proizvod, za rekonstituisanje sa vodom ili drugim podesnim tečnim nosačem, pre upotrebe. Takvi tečni preparati mogu da sadrže konvencionalne aditive, kao što su sredstva za suspendovanje, na primer, sorbitol, sirup, metilceluloza, želatin, hidroksietilceluloza, karboksimetilceluloza, gel aluminijum-stearata ili hidrogenovane jestive masnoće; sredstva za emulgovanje, na primer, lecitin, sorbitan-monooleat ili akacija; nevodeni tečni nosači (koji mogu da uključe i tečna jestiva ulja), na primer bademovo ulje, frakcionisano kokosovo ulje, uljani estri kao što su estri glicerina, propilenglikola ili etilakohola; prezervativi, na primer metil- ili propil-p-hidroksibenzoat ili sorbinska kiselina, a ukoliko se želi, konvencionalne arome ili sredstva za bojenje.
Za perenteralno ordiniranje, oblici fluidnih tečnih doza se pripemaju tako što sadrže jedinjenje iz ovog pronalaska i sterilni tečni nosač. Jedinjenje, zavisno od tečnog nosača i koncentracije, može biti ili suspendovano ili rastvoreno. Normalno se paranteralni rastvori dobijaju rastvaranjem aktivnog jedinjenja u tečnom nosaču i sterilišu filtriranjem, pre punjenja u podesne fiole ili ampule, i hermetičkog zatvaranja.
Podesno je da se u tečnom nosaču rastvore takođe i adjuvanti, kao što su lokalni anestetici, prezervativi i sredstva za puferovanje. Da bi se poboljšala stabilnost, preparat se može posle punjenja u fiolu smrznuti, a voda ukloniti pod vakuumom.
Parenteralne suspenzije se pripremaju u suštini na isti način, izuzev što se aktivno jedinjenje suspenduje u tečnom nosaču, umesto da se rastvara, a sterilizuje se pre suspendovanja u sterilnom nosaču izlaganjem etilenoksidu. Pogodno je da se u ovakav preparat dodaju surfaktant ili sredstvo za kvašenje, da se olakša uniformna raspodela aktivnog jedinjenja.
Pored toga, ovakvi preparati mogu da sadrže i druge aktivne agense, kao što su anti-hipertenzivni agensi i diuretici.
Pored toga, Polimorf se može koristiti u kombinaciji sa drugim antidijabetičkim agensima, kao što su promoteri lučenja insulina, na primer sulfoniluree, bigvanidini, kao što je metformin, inhibitori alfa-glukozidaze; kao što je akarboza, beta-agonisti i insulin, kao i oni koji su opisani u VV098/57649, VV098/57634, VV098/57635 ili VV098/57636. Druga antidijabetička sredstva, njihove količine i metodi ordiniranja, opisani su u gore pomenutim publikacijama. Formulacija Polimorfa i njegovo doziranje u pomenutim kombinacijama, obično su, kao što su opisani u gore pomenutim publikacijama za Jedinjenje (I). Kao što je uobičajena praksa, ovi preparati su obično praćeni pisanim ili štampanim uputstvima za upotrebu u odgovarajućem medicinskom tretmanu.
Kada se ovde koristi naziv "farmaceutski prihvatljiv" isti obuhvata jedinjenja, preparate i sastojke i za humanu i veterinarsku upotrebu: na primer, naziv "farmaceutski prihvatljiva so" obuhvata veterinarski prihvatljivu so.
Ovaj pronalazak dalje daje postupak za tretman i/ili profilaksu dijabetes melitusa, stanja koja su povezana sa dijabetes melitusom i nekih njegovih komplikacija, kod humanih i ne-humanih sisara, koji se sastoji u ordiniranju efikasne, netoksične količine Polimorfa humanom ili ne-humanom sisaru kome je isti potreban.
Pogodno je da se aktivno jedinjenje ordinira kao farmaceutski preparat definisan ranije, a to predstavlja poseban aspekt ovog pronalska.
Pri tretmanu i/ili profilaksi dijabetes melitusa, stanja povezanih sa dijabetes melitusom i nekih njegovih komplikacija, Polimorf se može uzimati u dozama, kao što su one koje su opisane gore.
Slični režimi doziranja su podesni za tretman i/ili profilaksu ne-humanih sisara.
U sledećem aspektu ovog pronalska daje se upotreba Polimorfa za proizvodnju medikamenta za tretman i/ili profilaksu dijabetes melitusa, stanja povezanih sa dijabetes melitusom i nekih njegovih komplikacija.
Pri gore pomentim tretmanima, nisu opaženi štetni toksikološki efekti za jedinjenja iz ovog pronalaska.
Sledeći primeri ilustruju ovaj pronalazak, ali ga ni na koji način ne ograničavaju.
Primer 1:
Gusta suspenzija Jedinjenja (I) (3,0 g, dobijenog prema VVO94/05659 u denaturisanom etanolu (30,5 ml_, sadržaj vode 2,5 m/V %) zagreva se 65 h na 45°C. Ovaj proizvod se filtrira na 45°C i suši na 50°C pod vakuumom, dajući Polimorf (1,15 g)..
Primer 2
U smešu apsolutnog etanola (30 mL, voda <0,1 m/V %) i metanola (1,2 mL) doda se Jedinjenje (I) (2,00 g). Dobijena suspenzija se zagreje do 45-7°C, pa se na toj temperaturi drži 65 h. Izoluje se čvrsta supstanca na 45° C, pa suši na 50° C pod vakuumom, dajući 0,83 g (41%) Polimorfa.
Primer 3
Jedinjenje (I) (6,0 g, koje sadrži približno 25 mas% hidrata opisanog u VVO88/31093) zagreva se na 60°C u denaturisanom alkoholu (60 mL, sadržaj vode 0,8 m/V %) sve dok ne dođe do potpunog rastvaranja. Nastali rastvor se ohladi na 55°C, zaseje sa naslovljenim jedinjenjem (0,06 g), pa ohladi na 20-25°C. Proizvod se filtrira, opere denaturisanim etanolom (10 mL) i suši na 50°C pod vakuumom, dajući Polimorf (4,8 g, 80%).
Primer 4: Konverzija Polimorfa u Jedinjenje ( I) ( Originalni Polimorf)
Polimorf (4,0 g) se zagreva na 68°C u smeši apsolutnog etanola (40 mL) i metanola (0,4 mL) dok se ne dobije potpuno rastvaranje. Nastali rastvor se filtrira, ponovo zagreje do 65°C, pa ohladi do 20-25°C. Proizvod se filtrira, opere apsolutnim etanolom (8 mL) i suši na 50°C pod vakuumom, dajući Jedinjenje (I), kao što je opisano u VVO94/05659 (3,32 g, 83%).
Podaci o karakteirzaciji:
Za karakterizaciju Polimorfa su dobijeni sledeći podaci:
A. Sadržaj vode
Koristeći Karl Fischr-ov aparat, određen je sadržaj vode od 0,8 mas%.
B.Infracrveni spektar
Spektar absorpcije u infracrvenoj oblasti za disperziju Polimorfa u mineralnom ulju dobijen je u spektrometru Nicolet 710 FT-IR, sa rezolucijom od 2 cm"<1>. Podaci su digitalizovani u intervale od 1 cm"<1.>Dobijeni spektar je pokazan na Slici I. Položaji pikova su kao što sledi: 2720, 1750, 1703, 1640, 1618, 1610, 1573, 1541, 1529, 1513, 1412, 1360, 1326,1309, 1300, 1265, 1241, 1213,1183, 1162, 1112, 1096, 1080, 1068, 1033, 1014, 989, 972, 933, 902, 866, 843, 832, 812, 774, 741, 734, 729, 669, 660, 636, 613, 605, 577, 558, 540, 527, 515, 508 i 473 cm"1.
C. Raman- ov spektar
Raman-ov spektar Polimorfa je registrovan kroz staklenu fiolu, koristeći spektrometar Perkin Elmer 2000R, sa rezolucijom od 4 cm"<1>, a pokazan je na Slici II (X-osa pokazuje intenzitet, a Y-osa pokazuje Raman-ovo pomeranje u cm"<1>, 1800-200 cm"<1>). Ekscitacija se postiže upotrebom Nd:YAG lasera (1064 nm), snage od 400 mW. Položaji pikova su kao što sledi: 1749, 1706, 1683, 1611, 1581, 1546, 1511, 1468, 1445, 1435, 1388,1361, 1327,1301, 1269,1250, 1229, 1210, 1179, 1149, 1103, 1056, 1036, 1024, 1005, 989, 920, 843, 827, 800, 782, 768, 744, 722, 670, 637, 605, 560, 541, 512, 473, 429, 408, 397, 347, 322, 298, 271 i 226 cm"<1>.
D. NMR spektar čvrstog stanja
Spektar Polimorfa na 90,56 MHz za<13>C CP-MAS NMR, pokazan je na Slici III. Hemijska pomeranja su data u Tabeli I. Podaci su registrovani na temperaturi okoline i frekvencijom spina od 10 kHz, na spektrometru Bruker AMX360, sa ukršetnom polarizacijom od 1,6 ms i vremenom ponavljanja od 15 s. Hemijska pomeranja su data prema spoljašnjem referentnom karbokstlatnom signalu test uzorka glicina, pri 176,4 ppm, relativno prema tetrametilsilanu, a smatraju se tačnim unutar ±0,5 ppm. Pikovi nisu označeni.
E. Spektar difrakcije X- zraka za prah ( XRPD)
Spektar XRPD za Polimorf je pokazan na Slici IV, a pregled XRP uglova i izračunatih rastojanja rešetke koja karakterišu Polimorf, dati su u Tabeli II.
Korišćen je aparat PVV1710 X-ray povvder difractometer (Cu izvor X-zraka) za generisanje spektra praha, sa sledećim uslovima akvizicije:
Claims (13)
1. Polimorfni oblik 5-[4-[2-(N-metil-N-(2-piridil)amino]etoksi]benzil]tiazolidin-2,4-dion , soli meleinske kiseline ("Polimorf), naznačen time, što: (i) daje infracrveni spektar sa pikovima na 1360, 1326, 1241, 714 i 669 cm'1; i/ili (ii) daje Raman-ov spektar sa pikovima na 1581, 768, 670, 271 i 226 cm"<1>; i/ili (i i i) daje spektar nuklearne magnetne rezonance čvrstog stanja sa pikovim na hemijskim pomeranjima kao što je dato u Tabeli I; i/ili (iv) daje rengenski dijagram praha (XRPD) sa pikovima kao što je dato u Tabeli II.
2. Polimorf prema zahtevu 1, naznačen time, što daje infracrveni spektar prikazan na Slici I.
3. Polimorf prema zahtevu 1 ili zahtevu 2, naznačen time, što daje Raman-ov spektar prikazan na Slici II.
4. Polimorf prema jednom od zahteva 1 do 3, naznačen time, što daje spektar nuklearne magnetne rezonance čvrstog stanja prikazan na Slici III.
5. Polimorf prema jednom od zahteva 1 do 4, naznačen time, što daje rendgenski dijagram praha (XRPD) prikazan na Slici IV.
6. Polimorf prema jednom od zahteva 1 do 5, naznačen time, što je u čistom obliku ili pomešan sa drugim materijalima.
7. Polimorf prema zahtevu 5, naznačen time, što je u čistom obliku.
8. Polimorf prema jednom od zahteva 1 do 7, naznačen time, što je u kristalnom obliku.
9. Postupak za dobijanje Polimorfa prema zahtevu 1, naznačen time, što se: (a) suspenzija 5-[4-[2-(N-metil-N-(2-piridil)amino)etoksi]-benzil]tiazolidin-2,4-dion soli maleinske kiseline ( u daljem tekstu "Jedinjenje I" ili "Originalni Polimorf) u vodenom etanolu koji sadrži do oko 2.5% t/z vode, je zagrevana duže vreme; nakon čega je Polimorf izolovan iz denaturisanog etanola; ili (b) Jedinjenje (I) pomeša sa denaturisanim etanolom, zagreva na povišenoj temperaturi duže vreme , nakon čega se polimof regeneriše iz rastvarača; ili (c) Jedinjenje (I) u denaturisanom alkoholu, koji sadrži do 2.5% t/z vode, na 55°C se zaseje sa Polimorfom, zatim se ohladi đo temperature u opsegu od 20°C do 25°C, dajući Polimorf;
polimorf se zatim regeneriše iz rastvarača.
10. Farmaceutska kompozicija koja sadrži efikasnu, ne-toksičnu količinu Polimorfa prema zahtevu 1 i njegov farmaceutski prihvatljiv nosač.
11. Polimorf prema zahtevu 1, za upotrebu kao aktivna terapeutska supstanca.
12. Polimorf prema zahtevu 1, za upotrebu u lečenju i/il profilaksi dijabetes melitusa, stanja povezanih sa dijabetes melitusom i nekih njihovih komplikacija.
13. Upotreba Polimorfa prema zahtevu 1, za dobijanje leka za lečenje i/ili profilaksu diajbetes melitusa, stanja koja su povezana sa dijabetes melitusom i nekih njihovih komplikacija.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GBGB9909472.4A GB9909472D0 (en) | 1999-04-23 | 1999-04-23 | Novel compounds |
| GBGB9912197.2A GB9912197D0 (en) | 1999-05-25 | 1999-05-25 | Novel pharmaceutical |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| YU75201A YU75201A (sh) | 2004-09-03 |
| RS50114B true RS50114B (sr) | 2009-03-25 |
Family
ID=26315460
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| YUP-752/01A RS50114B (sr) | 1999-04-23 | 2000-04-19 | Novi polimorfni oblik 5-/4-/2-(n-metil- n-(2-piridil)amino/ etoksi/benzil/ tiazolidin-2,4-dion, soli maleinske kiseline |
Country Status (40)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US6815457B1 (sr) |
| EP (3) | EP1284268B1 (sr) |
| JP (1) | JP2002543075A (sr) |
| KR (1) | KR100744359B1 (sr) |
| CN (1) | CN1208335C (sr) |
| AP (1) | AP1495A (sr) |
| AR (2) | AR023568A1 (sr) |
| AT (2) | ATE247653T1 (sr) |
| AU (1) | AU765498B2 (sr) |
| BG (1) | BG65427B1 (sr) |
| BR (1) | BR0009934A (sr) |
| CA (1) | CA2370258A1 (sr) |
| CO (1) | CO5170424A1 (sr) |
| CY (1) | CY1107238T1 (sr) |
| CZ (1) | CZ20013799A3 (sr) |
| DE (2) | DE60037602T2 (sr) |
| DK (2) | DK1284268T3 (sr) |
| DZ (1) | DZ3155A1 (sr) |
| EA (1) | EA004534B1 (sr) |
| ES (2) | ES2204557T3 (sr) |
| HK (1) | HK1045154B (sr) |
| HR (1) | HRP20010773B1 (sr) |
| HU (1) | HUP0200929A3 (sr) |
| IL (1) | IL146110A0 (sr) |
| MA (1) | MA26785A1 (sr) |
| MX (1) | MXPA01010820A (sr) |
| MY (1) | MY128007A (sr) |
| NO (1) | NO320589B1 (sr) |
| NZ (1) | NZ515163A (sr) |
| OA (1) | OA11871A (sr) |
| PE (1) | PE20010040A1 (sr) |
| PL (1) | PL351686A1 (sr) |
| PT (2) | PT1173434E (sr) |
| RS (1) | RS50114B (sr) |
| SK (1) | SK286423B6 (sr) |
| TR (1) | TR200103061T2 (sr) |
| TW (1) | TW591027B (sr) |
| UA (1) | UA67843C2 (sr) |
| UY (1) | UY26120A1 (sr) |
| WO (1) | WO2000064892A2 (sr) |
Families Citing this family (21)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB9726568D0 (en) | 1997-12-16 | 1998-02-11 | Smithkline Beecham Plc | Novel pharmaceutical |
| US6664278B2 (en) | 1997-12-16 | 2003-12-16 | Smithkline Beecham P.L.C. | Hydrate of 5-[4-[2-(N-methyl-N-(2-pyridil)amino)ethoxy]benzyl]thiazolidine-2,4-dione maleic acid salt |
| US20020137940A1 (en) * | 1997-12-16 | 2002-09-26 | Smithkline Beecham P.L.C. | 5-[4-[2-(N-methyl-N-(2-pyridyl)amino)ethoxy]benzyl]thiazolidine-2, 4-dione, maleic acid salt, hydrate as pharmaceutical |
| CO5170421A1 (es) | 1999-04-23 | 2002-06-27 | Smithkline Beecham Plc | Nuevo compuesto farmaceutico maleico |
| IL146110A0 (en) | 1999-04-23 | 2002-07-25 | Smithkline Beecham Plc | Thiazolidinedione derivative and its use as antidiabetic |
| US20040248945A1 (en) | 1999-04-23 | 2004-12-09 | Smithkline Beecham P.L.C. | Thiazolidinedione derivative and its use as antidiabetic |
| GB0006133D0 (en) | 2000-03-14 | 2000-05-03 | Smithkline Beecham Plc | Novel pharmaceutical |
| US7241895B2 (en) * | 2000-09-26 | 2007-07-10 | Dr. Reddy's Laboratories Limited | Polymorphic forms of 5-[4-[2-[n-methyl-n-(2-pyridyl)amino[ethoxy]benzyl] thiazolidine-2,4-dione maleate and process for their preparation |
| MXPA03002580A (es) * | 2000-09-26 | 2003-10-15 | Cord Janet I | Nuevas formas polimorficas de maleato de 5-(4-(2-(n-metil-n-(2-piridil) amino)etoxi)bencil) tiazolidin-2, 4-diona y proceso para su preparacion. |
| WO2003050116A1 (en) * | 2001-12-13 | 2003-06-19 | Smithkline Beecham Plc | A 5(-4-(2-(n-methyl-n-(2-pyridil)amino)ethoxy)benzyl)thiazolidine-2,4-dione (i) 10-camphorsulphonic acid salt and use against diabetes mellitus |
| WO2003053962A1 (en) * | 2001-12-20 | 2003-07-03 | Smithkline Beecham Plc | 5- (4- (2- (n-methyl-n- (2-pyridyl) amino) ethoxy) benzyl) thiazolidine-2, 4-dione malic acid salt and use against diabetes mellitus |
| GB0130511D0 (en) * | 2001-12-20 | 2002-02-06 | Smithkline Beecham Plc | Novel pharmaceutical |
| GB0307259D0 (en) * | 2003-03-28 | 2003-05-07 | Glaxo Group Ltd | Process |
| EP1468997A3 (en) * | 2003-04-18 | 2004-11-03 | CHEMI S.p.A. | Polymorphous forms of rosiglitazone maleate |
| GB2405403A (en) * | 2003-08-29 | 2005-03-02 | Cipla Ltd | Rosiglitazone maleate of particular polymorphic forms and methods of preparing rosiglitazone free base |
| EP1709038A2 (en) * | 2004-01-28 | 2006-10-11 | Usv Limited | A process for the preparation of 5- 4- 2- n-methyl -n-(2-pyridyl) amino ethoxy phenyl methyl thiaz olidine-2, 4-dione maleate |
| ITMI20041537A1 (it) * | 2004-07-28 | 2004-10-28 | Chemi Spa | Nuova forma polimorfa del rosiglitazone maleato |
| CZ298424B6 (cs) * | 2005-05-24 | 2007-09-26 | Zentiva, A. S. | Zpusob krystalizace rosiglitazonu a jeho derivátuze smesných rozpouštedel |
| US7435741B2 (en) | 2006-05-09 | 2008-10-14 | Teva Pharmaceutical Industries, Ltd. | 2-N{5-[[4-[2-(methyl-2-pyridinylamino) ethoxy] phenyl]methyl]-2,4-thiazolidinedione} butanedioic acid, methods of preparation and compositions with rosiglitazone maleate |
| US20090076093A1 (en) * | 2007-09-14 | 2009-03-19 | Protia, Llc | Deuterium-enriched rosiglitazone |
| EP2184055A1 (en) | 2008-11-07 | 2010-05-12 | LEK Pharmaceuticals d.d. | Process for preparing solid dosage forms of rosiglitazone maleate |
Family Cites Families (29)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6288095B1 (en) | 1987-09-04 | 2001-09-11 | Beecham Group P.L.C. | Compounds |
| EP0306228B1 (en) | 1987-09-04 | 1999-11-17 | Beecham Group Plc | Substituted thiazolidinedione derivatives |
| GB9124513D0 (en) | 1991-11-19 | 1992-01-08 | Smithkline Beecham Plc | Novel process |
| US5741803A (en) | 1992-09-05 | 1998-04-21 | Smithkline Beecham Plc | Substituted thiazolidinedionle derivatives |
| GB9218830D0 (en) * | 1992-09-05 | 1992-10-21 | Smithkline Beecham Plc | Novel compounds |
| US5478852C1 (en) * | 1993-09-15 | 2001-03-13 | Sankyo Co | Use of thiazolidinedione derivatives and related antihyperglycemic agents in the treatment of impaired glucose tolerance in order to prevent or delay the onset of noninsulin-dependent diabetes mellitus |
| CN1083715C (zh) | 1994-02-10 | 2002-05-01 | 史密丝克莱恩比彻姆有限公司 | 胰岛素敏化物治疗肾病的应用 |
| DE4404198A1 (de) | 1994-02-10 | 1995-08-17 | Henkel Kgaa | 2-Fluor-6-nitroaniline |
| US20010044458A1 (en) * | 1994-02-10 | 2001-11-22 | Smithkline Beechamp P.L.C. | Use of insulin sensitisers for treating renal diseases |
| TWI238064B (en) * | 1995-06-20 | 2005-08-21 | Takeda Chemical Industries Ltd | A pharmaceutical composition for prophylaxis and treatment of diabetes |
| US6153632A (en) * | 1997-02-24 | 2000-11-28 | Rieveley; Robert B. | Method and composition for the treatment of diabetes |
| GB9711683D0 (en) | 1997-06-05 | 1997-08-06 | Smithkline Beecham Plc | Composition |
| NZ501163A (en) | 1997-06-18 | 2002-02-01 | Smithkline Beecham P | Treatment of diabetes with thiazolidinedione and sulphonylurea (glibenclamide, glipizide, gliclazide, glimepiride, tolazamide and tolbutamide |
| US20020004515A1 (en) * | 1997-06-18 | 2002-01-10 | Smith Stephen Alistair | Treatment of diabetes with thiazolidinedione and metformin |
| GB9712866D0 (en) | 1997-06-18 | 1997-08-20 | Smithkline Beecham Plc | Novel method of treatment |
| US20010049380A1 (en) * | 1997-06-18 | 2001-12-06 | Smith Stephen Alistair | Treatment of diabetes with thiazolidinedione and sulphonylurea |
| AP1279A (en) | 1997-06-18 | 2004-05-20 | Smithkline Beecham Plc | Treatment of diabetes with thiazolidinedione and metformin. |
| US20020028768A1 (en) * | 1997-06-18 | 2002-03-07 | Smithkline Beecham P.L.C. | Treatment of diabetes with rosiglitazone and insulin |
| CN1274282A (zh) | 1997-06-18 | 2000-11-22 | 史密丝克莱恩比彻姆有限公司 | 用噻唑烷二酮和α－葡糖苷酶抑制剂治疗糖尿病 |
| US20020045649A1 (en) * | 1997-07-18 | 2002-04-18 | Smithkline Beecham P.L.C. | Treatment of diabetes with thiazolidinedione and sulphonylurea |
| US20020016287A1 (en) * | 1997-07-18 | 2002-02-07 | Smithkline Beecham P.L.C. | Treatment of diabetes with thiazolidinedione, insulin secretagogue and diguanide |
| GB9726566D0 (en) * | 1997-12-16 | 1998-02-11 | Smithkline Beecham Plc | Novel pharmaceutical |
| US20020137940A1 (en) | 1997-12-16 | 2002-09-26 | Smithkline Beecham P.L.C. | 5-[4-[2-(N-methyl-N-(2-pyridyl)amino)ethoxy]benzyl]thiazolidine-2, 4-dione, maleic acid salt, hydrate as pharmaceutical |
| GB9726563D0 (en) * | 1997-12-16 | 1998-02-11 | Smithkline Beecham Plc | Novel pharmaceutical |
| GB9726568D0 (en) * | 1997-12-16 | 1998-02-11 | Smithkline Beecham Plc | Novel pharmaceutical |
| AP1607A (en) | 1999-04-23 | 2006-05-03 | Smithkline Beecham Plc | Thiazolidinedione derivative and its use as antidiabetic. |
| IL146110A0 (en) | 1999-04-23 | 2002-07-25 | Smithkline Beecham Plc | Thiazolidinedione derivative and its use as antidiabetic |
| CO5170421A1 (es) | 1999-04-23 | 2002-06-27 | Smithkline Beecham Plc | Nuevo compuesto farmaceutico maleico |
| MXPA03002580A (es) | 2000-09-26 | 2003-10-15 | Cord Janet I | Nuevas formas polimorficas de maleato de 5-(4-(2-(n-metil-n-(2-piridil) amino)etoxi)bencil) tiazolidin-2, 4-diona y proceso para su preparacion. |
-
2000
- 2000-04-19 IL IL14611000A patent/IL146110A0/xx unknown
- 2000-04-19 EP EP02080320A patent/EP1284268B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2000-04-19 HU HU0200929A patent/HUP0200929A3/hu not_active IP Right Cessation
- 2000-04-19 US US10/030,323 patent/US6815457B1/en not_active Expired - Fee Related
- 2000-04-19 CA CA002370258A patent/CA2370258A1/en not_active Abandoned
- 2000-04-19 PT PT00920889T patent/PT1173434E/pt unknown
- 2000-04-19 PL PL00351686A patent/PL351686A1/xx not_active Application Discontinuation
- 2000-04-19 HR HR20010773A patent/HRP20010773B1/xx not_active IP Right Cessation
- 2000-04-19 EP EP07150378A patent/EP1903043A1/en not_active Withdrawn
- 2000-04-19 PT PT02080320T patent/PT1284268E/pt unknown
- 2000-04-19 EP EP00920889A patent/EP1173434B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2000-04-19 DZ DZ003155A patent/DZ3155A1/xx active
- 2000-04-19 DK DK02080320T patent/DK1284268T3/da active
- 2000-04-19 RS YUP-752/01A patent/RS50114B/sr unknown
- 2000-04-19 EA EA200101119A patent/EA004534B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2000-04-19 MX MXPA01010820A patent/MXPA01010820A/es unknown
- 2000-04-19 ES ES00920889T patent/ES2204557T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2000-04-19 AR ARP000101870A patent/AR023568A1/es unknown
- 2000-04-19 CO CO00028932A patent/CO5170424A1/es not_active Application Discontinuation
- 2000-04-19 AP APAP/P/2001/002333A patent/AP1495A/en active
- 2000-04-19 CN CNB008090572A patent/CN1208335C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2000-04-19 AT AT00920889T patent/ATE247653T1/de not_active IP Right Cessation
- 2000-04-19 AU AU41306/00A patent/AU765498B2/en not_active Ceased
- 2000-04-19 DE DE60037602T patent/DE60037602T2/de not_active Expired - Fee Related
- 2000-04-19 NZ NZ515163A patent/NZ515163A/xx unknown
- 2000-04-19 DK DK00920889T patent/DK1173434T3/da active
- 2000-04-19 TR TR2001/03061T patent/TR200103061T2/xx unknown
- 2000-04-19 CZ CZ20013799A patent/CZ20013799A3/cs unknown
- 2000-04-19 OA OA1200100275A patent/OA11871A/en unknown
- 2000-04-19 AT AT02080320T patent/ATE382046T1/de not_active IP Right Cessation
- 2000-04-19 HK HK02104882.1A patent/HK1045154B/en not_active IP Right Cessation
- 2000-04-19 ES ES02080320T patent/ES2298327T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2000-04-19 WO PCT/GB2000/001514 patent/WO2000064892A2/en not_active Ceased
- 2000-04-19 UA UA2001117938A patent/UA67843C2/uk unknown
- 2000-04-19 PE PE2000000364A patent/PE20010040A1/es not_active Application Discontinuation
- 2000-04-19 SK SK1491-2001A patent/SK286423B6/sk not_active IP Right Cessation
- 2000-04-19 KR KR1020017013557A patent/KR100744359B1/ko not_active Expired - Fee Related
- 2000-04-19 BR BR0009934-1A patent/BR0009934A/pt not_active Application Discontinuation
- 2000-04-19 DE DE60004658T patent/DE60004658T2/de not_active Expired - Fee Related
- 2000-04-19 AR ARP000101865A patent/AR023564A1/es unknown
- 2000-04-19 JP JP2000614244A patent/JP2002543075A/ja active Pending
- 2000-04-21 MY MYPI20001707A patent/MY128007A/en unknown
- 2000-04-24 UY UY26120A patent/UY26120A1/es not_active Application Discontinuation
- 2000-04-24 TW TW089107633A patent/TW591027B/zh not_active IP Right Cessation
-
2001
- 2001-10-22 NO NO20015149A patent/NO320589B1/no unknown
- 2001-10-22 MA MA26377A patent/MA26785A1/fr unknown
- 2001-11-20 BG BG106119A patent/BG65427B1/bg unknown
-
2003
- 2003-11-07 US US10/703,887 patent/US20040092555A1/en not_active Abandoned
-
2008
- 2008-03-12 CY CY20081100277T patent/CY1107238T1/el unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| RS50114B (sr) | Novi polimorfni oblik 5-/4-/2-(n-metil- n-(2-piridil)amino/ etoksi/benzil/ tiazolidin-2,4-dion, soli maleinske kiseline | |
| ES2203453T3 (es) | Polimorfo de sal del acido maleico de 5-(4-(2-(n-metil-n-(2-piridil)amino)etoxi)bentil)tiazolidina-2,4-diona. | |
| RS50080B (sr) | Hidrat 5-(4-(2-9n-metil-n-(2- piridil)amino)etoksi)benzil)tiazolidin-2,4-dion soli maleinske kiseline | |
| RS50126B (sr) | Hidrat 5-[4-[2-(n-metil-n-(2-piridil)amino)etoksi]benzil]tiazolidin -2,4-dion, so maleinske kiseline | |
| RS50079B (sr) | Hidrat 5-/4-/2-(n-metil-n-(2-piridil) amino)etoksi/benzil/tiazolidin-2,4-dion soli maleinske kiseline | |
| EP1277753A1 (en) | Thiazolidinedione derivative and its use as antidiabetic | |
| RS50136B (sr) | Derivati tiazolidindiona i njihova upotreba kao antidijabetika | |
| ZA200108722B (en) | Thiazolidinedione derivative and its use as antidiabetic. | |
| HK1110326A (en) | Novel pharmaceutical |