RS50126B - Hidrat 5-[4-[2-(n-metil-n-(2-piridil)amino)etoksi]benzil]tiazolidin -2,4-dion, so maleinske kiseline - Google Patents
Hidrat 5-[4-[2-(n-metil-n-(2-piridil)amino)etoksi]benzil]tiazolidin -2,4-dion, so maleinske kiselineInfo
- Publication number
- RS50126B RS50126B YUP-363/00A YU36300A RS50126B RS 50126 B RS50126 B RS 50126B YU 36300 A YU36300 A YU 36300A RS 50126 B RS50126 B RS 50126B
- Authority
- RS
- Serbia
- Prior art keywords
- hydrate
- methyl
- thiazolidine
- pyridyl
- ethoxy
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
- C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
- C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/425—Thiazoles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Obesity (AREA)
- Hematology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Abstract
Hidrat 5-[4-[2-(N-metil-N-(2-piridil)amino)etoksi] benzil]tiazolidin-2,4-dion, soli maleinske kiseline, naznačen time, što je to kristalno jedinjenje koje: (i) sadrži vodu u opsegu od 1,5 do 2,5 tež. % I dalje okarakterisan najmanje jednim od (ii) infracrveni spektar sadrži maksimume na 1749, 1703, 1645, 1623, 1365 i 736 cm-1; (iii) rendgenski dijagram praha (XRPD) kao što je dato na u tabeli 1. (iv) Raman-ov spektar sadrži pikova na 3106, 3069, 3002, 2961, 1750, 1718, 1684, 1385, 1335, 1229, 1078, 917, 428 i 349 cm-1; (iv) Spektar nuklerne magnetne rezonance čvrstog stanja (NMR) sadrži hemijska pomeranja kao što je dato u tabeli II. Prijava sadrži još 7 patentnih zahteva.
Description
OBLAST PRONALASKA
Predmetni pronalazak se odnosi na nov preparat, na postupak za dobivanje preparata i na upotrebu preparata u medicini.
Međunarodna patentna prijava, publikacioni broj WO 94/05659 opisuje izvesne tiazolidindionske derivate koji imaju hipoglikemisku i hipolipidemsku aktivnost koji uključuju 5-[4-[2-(N-metil-N-(2-piridil)amino)etoksi]benzil]tiazolidin-2,4-dion, so maleinske kiseline, (u daljem tekstu označen i kao "Jedinjenje I").
Jedinjenje (I) je opisano samo kao anhidrovan oblik. Sada je otkriveno da jedinjenje (I) postoji u novom hidratisanom obliku, koji je posebno podesan za proizvodnju i baratanje na veliko. Ovaj može da se dobije sa efikasnim, ekonomičnim i reproduktivnim postupkom koji je naročito prilagođen za proizvodnje na industrijskom nivou.
Novi hidrat ima takođe korisne farmaceutske osobine i posebno je naznačeno daje koristan za lečenje i/ili profilaksu dijabetes melitusa, stanja povezanih sa dijabetes melitusom i njihovih određenih komplikacija
OPIS REŠENJA TEHNIČKOG PROBLEMA
Tako, predmetni pronalazak obezbeđuje hidrat 5-(4-(2-N-metil-N-(2-piridil)amino)etoksi)benzil)tiazolidin-2,4-dion soli maleinske kiseline ("hidrat") okarakterisan time što hidrat:
(i) sadrži vodu u opsegu od 0,4 do 2,5 težinskih %; i
(ii) daje infracrveni spektar koji sadrži maksimuma (pikove) na 1749, 1703, 1645, 1623, 1365 i 736 cm"1; i/ili
(iii) daje rendgenski dijagram praha (XRPD) u suštini kako je dato u Tabeli I, i/ili
(iv) daje Raman-ov spektar koji sadrži pikove na 3106, 3069, 3002, 2961, 1750, 1718, 1684, 1385, 1335, 1229, 1078, 917, 428, i 349 cm"<1>; i/ili (v) daje spektar magnetne rezonance čvrstog stanja sa hemijskim pomeranjima suštinski kako je dato u tabeli II.
Podesno, sadržaj vode hidrata je u opsegu od 0,5 do 2 težinska %, ili od 1,5 do 2,0 težinska %, ili od 1,85 do 2,0 tež.%, na primer 1,85,1,86, 1,87 ili 1,88 tež.%.
U jednom poželjnom aspektu, hidrat obezbeduje infracrveni spektar suštinski u skladu sa slikom I.
U preferentnom apsketu, hidrat daje rendgenski dijagram praha (XRPD u suštini u skladu sa slikom II.
U jednom poželjnom aspektu, hidrat daje Raman-ov spektar suštinski u skladu sa slikom
III.
U jednom poželjnom aspektu, hidrat daje spektar magnetne rezonance čvrstog stanja suštinski u skladu sa slikom IV.
Tako u jednom aspektu obezbeđen je hidrat u izolovanom obliku.
U sledećem aspektu obezbeđen je hidrat u čistom obliku.
U narednom aspektu obezbeđen je hidrat u kristalnom obliku.
Pronalazak takođe obezbeduje postupak za dobijanje hidrata, okarakterisanog time što je 5-(4-(2-(N-metil-N-(2-piridil)amino)etoksi)benzil)tiazolidin-2,4-dion, so maleinske kiseline kristal isana iz vodenog etanola, podesno vodenog denaturisanog etanola.
Pronalazak takode obezbeduje postupak za dobivanje hidrata koji je okarakterisan time što 5-[4-[2-(N-metil-N-(2-piridil)amino)-etoksi]benzil]tiazolidin-2,4-dion, so maleinske kiseline se kristališe iz etanola, podesno iz denaturisanog etanola. koji sadrži 15 do 22 zapreminska % vode, na primer 17,5 zapr.%.
Drugi vodeni rastvarači mogu takođe da budu upotrebljeni u kristalizaciji hidrata, na primer metanol, acetonitril ili etil acetat ili njihove smeše. Precizna količina vode koja će da bude korišćena u svakom od alternativnih rastvarača će da zavisi od određenog rastvarača koji je upotrebljen, na primer približno 3 zapr.% u acetonitrilu ili etil acetatu. Pokazano je da metanol daje hidrat kada se kristalizacija vrši na vazduhu. Voda može takođe da bude korišćena kao kristalizacioni rastvarač.
Jedinejnje I se dobiva prema procedurama koje su poznate, takve kao one koje su opisane u WO94/05659. Opisi WO94/05659 su ovde dati referencom.
Kada se ovde koristi termin "profilaksa stanja povezanih dijabetes melitusom" uključuje lečenje stanja kao stoje smanjena tolerancija glukoze, hiperinsulinemia i trudnički dijabetes.
Dijabetes melitus poželjno označava dijabetes melitus tip II.
Stanja povezana sa dijabetesom uključuju hiperglikemiju i otpornost na insulin, posebno stečenu otpornost na insulin i gojaznost. Sledeća stanja povezana sa dijabetesom uključuju hipertenziju, kardiovaskularnu bolest, posebno aterosklerozu, određene poremećaje hranjenja, posebno regulaciju apetita i unošenja hrane kod subjekata koji pate od poremećaja povezanih sa nedovoljnom ishranom, kao što je neurotični gubitak apetita( anorexia nervosa),i poremećaje povezane sa prejedanjem, kao stoje gojaznost i anoreksija bulimija. Dodatna stanja povezana sa dijabetesom ukjučuju sindrom policističnih jajnika i otpornost na insulin indukovanu steroidima.
Komplikacije stanja povezanih sa dijabetes melitusom obuhvaćena ovde uključuju bolest bubrega , posebno bolest bubrega povezanu sa razvojem tipa II dijabetesa uključujući dijabetičku nefropatiju, glomerulonefritis, glomerularnu sklerozu, nefrotski sindrom, hipertenzivnu nefrosklerozu i bolest bubrega u krajnjem stadijumu.
Kako je pomenuto napred jedinjenje pronalaska ima korisne terapeutske osobine: Predmetni pronalazak je stoga hidrat za primenu u obliku terapeutski aktivne supstance. Još određenije, ovaj pronalazak obezbeduje hidrat za primenu u tretmanu i/ili profilaksi dijabetes melitusa, stanja povezanih sa dijabetes melitusom i njihovih određenih komplikacija.
Hidrat može da se administrira sam po sebi ili poželjno, kao farmaceutski preparat koji takođe sadrži farmaceutski prihvatljiv nosač. Formulacija hidrat i njegove doze su kako je generalno opisano za jedinjenje (I) u međunarodnoj patentnoj prijavi broj WO 94/05659.
Stoga, predmetni pronalazak takođe obezbeduje farmaceutski preparat koji obuhvata hidrat i njegov farmaceutski prihvatljiv nosač.
Hidrat se normalno primenjuje u jediničnom doznom obliku.
Aktivno jedinjenje može da se administrira bilo kojim podesnim putem ali obično oralnim ili parenteralnim putem. Za takvu administraciju, jedinjenje će normalno da bude korišćeno u obliku farmaceutskog preparata zajedno sa farmaceutskim nosačem, razblaživačem i/ili ekscipijensom, mada će tačan oblik preparata prirodno zavisiti od načina administracije.
Preparati se dobijaju sa mešanjem i podesno su adaptirani za oralno, parenteralno ili lokalnu (topikalnu) administraciju, i kao takvi mogu da budu u obliku tableta, kapsula, oralnih tečnih preparata, granula, bombona, pastila, praškovaza rekonstituciju, injekcijskih ili infuzionih rastvora ili suspenzija, supozitorija i transdermalnih uređaja. Poželjni su preparati koji se mogu oralno administrirati, posebno oblikovani oralni preparati, jer su oni podesniji za generalnu administraciju.
Tablete i kapsule za oralnu administraciju su obično predstavljene u jediničnoj dozi, i sadrže konvencionalne ekscipijense kao što su npr. agensi vezivanja, punila, razblaživači, sredstva za tabletiranje, lubrikanti, sredstva z raspadanje, boje, mirisi i okvašivači. Tablete se mogu obložiti u skladu sa dobro poznatim postupcima u tehnici.
Podesna punila za primenu uključuju celulozu, manitol, laktozu i druge slične agense. Podesni dezintegratori uključuju škrob, polivinilpirolidon i deerivate škroba kao npr. škrobni natrij um glikolat. Podesni lubrikanti uključuju , na primer. magnezijum stearat. Podesni farmaceutski prihvatljivi okvašivači uključuju natrijum lauril sulfat.
Čvrsti oralni preparati mogu da se dobiju sa konvencionalnim postupcima mešanja, punjenja, tabletiranja ili slično. Ponovljene operacije mešanja mogu se koristiti za raspodelu aktivnog agensa u onim preparatima koji koriste velike količine punila. Takve operacije su, naravno, konvencionalne u tehnici.
Oralni tečni preparati mogu da budu u obliku, na primer, vodenih ili uljnih suspenzija, rastvora, emulzija, sirupa ili eliksira, ili mogu biti u obliku suvog proizvoda za rekonstituciju vodom ili drugim podesnim nosačem pre upotrebe. Takvi tečni preparati mogu da sadrže uobičajene aditive kao što su sredstva za suspendovanje, na primer sorbitol, sirup, metil celuloza, želatin, hidroksietilceluloza, karboksimetil celuloza, aluminijum stearat gel ili hidrogenovane jestive masti, sredstva za emulgovanje, na primer lecitin, sorbitan monopleat ili akacia; ne-vodeni nosači (koji mogu da uključe jestiva ulja), na primer, bademovo ulje, frakcionisano kokosovo ulje, uljne estre kao npr. estre glicerina, propilen glikola ili etil alkohola; konzervanse, na primer metil ili propil p-hidroksibenzoat ili sorbinsku kiselinu, i po potrebi uobičajena sredstva za aromatizovanje i bojenje.
Za parenteralnu administraciju, tečni jedinični dozni oblici se dobijaju koji tako da sadrže jedinjenje predmetnog pronalaska i sterilni nosač, jedinjenje zavisno od nosača i koncentracije može ili da bude suspendovano ili rastvoreno. Parenteralni rastvori se normalno dobijaju rastvaranjem aktivnog jedinjenja u nosaču i sterilišu filtracijom pre punjenja u podesnu bočicu ili ampulu i hermetički zatvore. Podesno, pomoćna sredstva takva kao lokalni anestetici, konzervansi i agensi za puferovanje se takođe rastvaraju u nosaču. Za povećanje stabilnosti, preparat se može zamrznuti posle punjenja u bočicu i voda ukloni u vakuumu.
Parenteralne suspenzije se dobijaju uglavnom i na isti način osim što se aktivno jedinjenje suspenduje u nosaču umesto da bude rastvoreno i sterilisano izlaganjem u etilen oksidu pre suspendovanja u sterilnom nosaču. Podesno, surfaktant (površinski aktivno sredstvo) ili okvašivač je uključen u preparat, da se olakša uniformna raspodela aktivnog jedinjenja.
Dodatno, takvi preparati mogu da sadrže sledeće aktivne agense kao npr. antihipertenzivna sredstva i diuretike.
Kao sto je uobičajeno u praksi, preparate obično prate pisana ili štampana uputva za primenu u određenom medicinskom tretmanu (tečenju).
Kako je ovde korišćeno termin "farmaceutski prihvatljiv" obuhvata jedinjenja, preparate i sastojke za humanu i veterinarsku primenu: na primer termin "farmaceutski prihvatljiva so" obuhvata veterinarski prihvatljivu so.
Ovaj pronalazak dalje obezbeduje postupak za lečenje i/ili profilaksu dijabetes melitusa, stanja povezanih sa dijabetes melitusom i njihovih određenih komplikacija, kod ljudi ili sisara koji nije čovek, koji obuhvata administraciju efikasne, ne-toksične, količine hidrata čoveku ili sisaru koji nije čovek, kojem je to potrebno.
Podesno, aktivni sastojak može se administrirati kao farmaceutski preparat kako je ranije definisano, i točini određeni aspekt ovog pronalaska.
U lečenju i/ili profilaksi dijabetes melitusa, stanja povezanih sa dijabetes melitusom i njihovih određenih komplikacija, hidrat se može uzeti u dozama, kao npr. prethodno opisanim.
Slični režimi doziranja su podesni za lečenje i/ili profilaksu sisara koji nisu ljudi.
U sledećem aspektu ovaj pronalazak obezbeduje primenu hidrata za proizvodnju leka za le;enje i/ili profilaksu dijabetes melitusa. stanja povezanih sa dijabetes melitusom i njihovih određenih komplikacija.
Štetni toksikološki efekti nisu primećeni u gore pomenutim tretmanima za jedinjenje iz pronalaska.
Sledeći primeri ilustruju pronalazak, ali ga ne ograničavaju ni na koji način.
Primer 1:Pobijanje hidrata 5-[ 4-[ 2-( N- metil- N-( 2- piridil) amino) etoksi1benzil] tiazolidin-2, 4- diona, soli maleinske kiseline
5-[4-[2-(N-metil-N-(2-piridil)amino)-etoksi]benzil]tiazolidin-2,4-dion slobodna baza (6,0 g) i so maleinske kiseline (2,1 g, 1,05 molarnih ekvivalenata) su zagrevani u metanolu (40 ml) do 55°C i održavani na ovoj temperaturi tokom 30 minuta, tako da se dobija rastvor.
Rastvor je profiltriran, ponovo se zagrejan do 55°C i zatim ohlađen do 0 - 5°C i mešan dva sata. Proizvod je profiltriran i sušen na 52°C uvacuumutokom 18 sati radi dobivanja jedin jenja iz naslova (6,7 g, 84%). Sadržaj vode proizvoda je 0,54 mas.%.
Hhiđrat 5-[4-[2-(N-metil-N-(2-piridil)amino)etoksijbenzil]tiazolidin-2,4-dion, so maleinske kiseline je takođe dobijen prema sledećim procedurama:
Primer 2
5-[4-[2-(N-metil-N-(2-piridil)amino)-etoksi]benzil]tiaz.olidin-2,4-dion (1,5 g, 4,2 mmola) i maleinska kiselina (0,525 g, @ 97,6%,4.4 mmola, 1,05 molarnih ekvivalenata) se zagrevaju u metanolu (15 ml) i temperatura održava na 60°C. Dobijeni rastvor se profiltrira i tada se ohladi do 0°C kada počinje da se gradi gusta suspenzija. Proizvod, 5-[4-[2-(N-metil-N-(2-piridil)amino)etoksi]benzil]tiazolidin-2,4-dion maleat se izoluje, ispere metanolom i osušiu vakuumuna 52°C (Prinos 1,4 g, 70,5 %). Sadržaj vode proizvoda je 2,0 mas.%.
Primer 3
5-[4-[2-(N-metil-N-(2-piridil)amino)-etoksi]benzil]tiazolidin-2,4-dion slobodna baza (6,0 g) i maleinska kiselina (2,1 g, 1,05 molarnih ekvivalenata) se zagreju u acetonitrilu (2 ml) do 55°C i održavaju se na ovoj temperaturi tokom 30 minuta tako da se dobija rastvor.
Rastvor se profiltrira, ponovo zagreje do 55°C i zatim ohladi do 0 - 5°C i meša se dva sata. Proizvod se profiltrira i suši se na 52°Cu vakuumu18 sati radi dobijanja jedinjenja iz naslova (5,7 g, 72%). Sadržaj vode proizvoda je 1,86 mas.%.
Primer 4
Maleatna so 5-[4-[2-(N-metil-N-(2-piridil)amino)-etoksi]benzil]tiazolidin-2,4-dion anhidrata (3,0 g) se zagreje do 80°C u vodi (200 ml), zatim profiltrira i ohladi na 20 - 25°C uz mešanje na magnetnoj mešalici. Proizvod se profiltrira, ispere se denaturisanim alkoholom (20 ml) i osuši na 50°C radi dobijanja jedinjenja iz naslova (1,6 g, 53%). Sadržaj vode proizvoda je 1,87 mas.%.
Primer 5
Maleatna so 5-[4-[2-(N-metil-N-(2-piridil)amino)-etoksi]benzil]tiazolidin-2,4-dion anhidrata (2,0 g) se zagreva do 75°C u etil acetatu (100 ml) koji sadrži vodu (3 ml), tada se profiltrira na toplo i ohladi se uz mešanje na magnetnoj mešalici na 20 - 25°C. Proizvod se profiltrira i osuši se na 50°C radi dobivan ja jedinjenja iz naslova (1,43 g, 72%). Sadržaj vode proizvoda je 1,87%.
Primer 6
5-[4-[2-(N-metiI-N-(2-piridiJ)amino)-etoksi]benzil]tiazolidin-2,4i-dion slobodna baza (6,0
g) i maleinska kiselina (2,1 g. 1,05 molarnih ekvivalenata) se zagreju u denaturisanom etanolu (60 ml) do 60°C i održavaju na ovoj temperaturi tokom 30 minuta tako da se
dobiva rastvor. Rastvor se profiltrira, ponovo zagreje do 55°C i zatim ohladi do 0 - 5°C i meša se četiri sata. Proizvod se profiltrira i osuši na 52°C u vakuumu tokom 18 sati radi dobivanja jedinjenja iz naslova (5,05 g, 62%). Sadržaj vode proizvoda je 1,85 mas.%.
Podaci za karakterizaciju: Podaci za karakterizaciju koji slede su dati za hidrat iz primera 2.
A. Infracrveni spektri
Infracrveni apsorpcijski spektar disperzije hidrata u mineralnom ulju je dobijen Pomoću Nicolet 710 FT-IR apektrometra na 2 cm"<1>; rezolucije. Podaci su zabeleženi u intervalima od 1 cm'<1>. Dobijen spektar je pokazan na slici I. Položaji maksimuma (pikova) su:3428, 3139,3054, 1749, 1703, 1645, 1623, 1584, 1566, 1539, 1510. 1411, 1365. 1333, 1318, 1302. 1275, 1264, 1247, 1238, 1187, 1178, 1166, 1143, 1109, 1098, 1978. 1060, 1039, 1006, 979, 972, 956, 929, 924, 917, 896, 885, 864, 843. 810, 775. 764, 736, 718, 656, 604, 598, 587, 562 i 542 cm"<1>.
B. Rendgenski dijagram praha (XRPD)
Uzorak XRPD hidrata Novel oblika je pokazan na slici II i zbir XRPD uglova i izračunata karakteristična rastojanja u rešetci hidrata dati su u tabeli I.
Za dobijanje spektra upotrebljen je PW1710 rendgenski difraktometar praha (Cu kao izvor X-zraka) pod sledećim uslovima rada:
C: Ra manovi spektri
Raman-ov spektar hidrata je snimljen kroz staklene bočice pomoću Perkin Elmer 2000R spektrometra na rezoluciji 4 cm"<1>i pokazan je na slici II (1800-200 cm"<1>). Eksitacijaje postignuta upotrebom Md:YAG lasera (1064 nm) sa izlaznom snagom od 500 mVV. Podaci su zabeleženi u intervalima 1 cm"<1>. Položaji miaksimuma su: 3106, 3069, 3042, 3002, 2961,2939, 2914, 2872, 1750, 1718, 1684, 1645, 1612, 1586, 1546, 1468, 1445, 1434, 1410, 1385, 1364, 1335, 1304, 1277, 1263, 1246, 1229, 1208, 1192, 1181, 1150, 1121, 1100, 1078, 1039, 1000, 980, 953, 917, 896, 883, 864, 843, 827, 805, 777, 742, 724, 657, 637, 607, 561, 540, 525, 497, 467, 452, 428, 400, 349, 317 i 297 cm"<1>.
D: NMR spektar
90,55 MHz<13>C CP-MAS NMR spektar hidrata pokazan je niže na slici III. Hemijska
pomeranjai su tabelarno dati u tabeli I. Podaci su zabeleženi na temperaturi ambijenta i uz 10 kHzspinningfrekvenciju, bez prethodnog usitnjavanja uzorka na Bruker AMX360WB spektrometru, sa 1,6 ms unakrsnom polarizacijom, i brinom ponavljanja od 20 s. Hemijska pomeranja se odnose na rezonancu u visokom polju čvrstog adamantana (38,4 ppm u odnosu na tetrametilsilan), i procenjenjujr se da su tačno unutar ±0,5 ppm. Vrhovi nisu naznačeni.
Claims (8)
1. Hidrat 5-[4-[2-(N-metil-N-(2-piridil)amino)etoksi]benzil]tiazolidin-2,4-dion, soli maleinske kiseline, naznačen time, što je to kristalno jedinjenje koje: (i) sadrži vodu u opsegu od 1,5 do 2,5 tež. %
I dalje okarakterisan najmanje jednim od (ii) infracrveni spektar sadrži maksimume na 1749,1703, 1645, 1623,1365 i 736 cm"1; (iii) rendgenski dijagram praha (XRPD) kao što je dato na u tabeli 1. (iv) Raman-ov spekatr sadrži pikova na 3106,3069, 3002,2961, 1750, 1718, 1684, 1385, 1335, 1229, 1078, 917, 428 i 349 cm"<1>; (v) Spektar nuklerne magnetne rezonance čvrstog stanja (NMR) sadrži hemijska pomeranja kao što je dato u tabeli II.
2. Hidrat prema zahtevu 1, naznačen time, što je sadržaj vode u opsegu od 1,5 do 2,0 tež %.
3. Hidrat prema zahtevu 1, naznačen time, što ima infracrveni spektar u suštini u skladu sa slikom 1.
4. Hidrat prema zahtevu 1, naznačen time, što rendgenski dijagram praha (XRPD) u suštini kao Stoje dato na slici 2.
5. Hidrat prema zahtevu 1, naznačen time, što je izolovan u čistom obliku.
6. Postupak za dobijanje hidrata prema zahtevu 1, naznačen time, što 5-[4-[2-(N-metil-N-(2-piridil)amino)ethoksi]benziI]thiazolidine-2,4-dion, so maleinske kiseline je kristalisan iz vodenog etanola pri čemu vodeni etanol sadrži od 15% do 25 zapreminskih % vode
7. Farmaceutska kompozicija koja sadrži efikasnu količinu hidrata prema jednom od zahteva 1 do 5 i farmaceutski prihvatljiv nosač.
8. Upotreba hidrata prema jednom od zahteva 1 do 7 za proizvodnju leka za lečenje i/ili profilaksu diabetes melitusa, stanja povezanih sa diabetes melitusom i i određenih komplikacija odabranih od dijabetičke nefropatije, glomerulonefritisa, glomerularne skleroze, nefrotičnog sindroma, hipertenzivne nefroskleroze i bolesti bubrega u krajnjem stadij umu.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GBGB9726566.4A GB9726566D0 (en) | 1997-12-16 | 1997-12-16 | Novel pharmaceutical |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| YU36300A YU36300A (sh) | 2004-03-12 |
| RS50126B true RS50126B (sr) | 2009-03-25 |
Family
ID=10823692
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| YUP-363/00A RS50126B (sr) | 1997-12-16 | 1998-12-14 | Hidrat 5-[4-[2-(n-metil-n-(2-piridil)amino)etoksi]benzil]tiazolidin -2,4-dion, so maleinske kiseline |
Country Status (35)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (2) | EP1040110A1 (sr) |
| JP (1) | JP2002508373A (sr) |
| KR (1) | KR100549142B1 (sr) |
| CN (3) | CN1281453A (sr) |
| AP (1) | AP1365A (sr) |
| AR (1) | AR017214A1 (sr) |
| AU (1) | AU1967999A (sr) |
| BG (1) | BG64988B1 (sr) |
| BR (1) | BR9813600A (sr) |
| CA (1) | CA2314107A1 (sr) |
| CO (1) | CO4980880A1 (sr) |
| CZ (1) | CZ299965B6 (sr) |
| DZ (1) | DZ2681A1 (sr) |
| EA (1) | EA004260B1 (sr) |
| EG (1) | EG22337A (sr) |
| GB (1) | GB9726566D0 (sr) |
| HR (1) | HRP20000408B1 (sr) |
| HU (1) | HUP0100509A3 (sr) |
| IL (1) | IL136424A (sr) |
| IN (1) | IN192487B (sr) |
| MA (1) | MA26580A1 (sr) |
| MY (1) | MY135612A (sr) |
| NO (1) | NO317254B1 (sr) |
| OA (1) | OA11766A (sr) |
| PE (1) | PE20000058A1 (sr) |
| PL (1) | PL341146A1 (sr) |
| RS (1) | RS50126B (sr) |
| SA (1) | SA99191115B1 (sr) |
| SK (1) | SK286618B6 (sr) |
| TR (2) | TR200001799T2 (sr) |
| TW (1) | TW509690B (sr) |
| UA (1) | UA72198C2 (sr) |
| UY (2) | UY25304A1 (sr) |
| WO (1) | WO1999031095A1 (sr) |
| ZA (1) | ZA9811506B (sr) |
Families Citing this family (19)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB9726568D0 (en) | 1997-12-16 | 1998-02-11 | Smithkline Beecham Plc | Novel pharmaceutical |
| US6664278B2 (en) | 1997-12-16 | 2003-12-16 | Smithkline Beecham P.L.C. | Hydrate of 5-[4-[2-(N-methyl-N-(2-pyridil)amino)ethoxy]benzyl]thiazolidine-2,4-dione maleic acid salt |
| GB9909041D0 (en) * | 1999-04-20 | 1999-06-16 | Smithkline Beecham Plc | Novel pharmaceutical |
| CO5170419A1 (es) * | 1999-04-23 | 2002-06-27 | Smithkline Beecham Plc | Nuevo compuesto antidiabetico con base en sales del acido maleico |
| US6806280B1 (en) * | 1999-04-23 | 2004-10-19 | Smithkline Beecham P.L.C. | Polymorph of 5-[4-[2-(n-methyl-n(2-pyridyl)amino)ethoxy]benzyl]-thiazolidine-2,4-dione, maleic acid salt |
| CA2370258A1 (en) * | 1999-04-23 | 2000-11-02 | Paul David James Blackler | Thiazolidinedione derivative and its use as antidiabetic |
| WO2001081327A1 (en) * | 2000-04-25 | 2001-11-01 | Kyorin Pharmaceutical Co., Ltd. | Novel stable crystal of thiazolidinedione derivative and process for producing the same |
| GB0014005D0 (en) * | 2000-06-08 | 2000-08-02 | Smithkline Beecham Plc | Novel pharmaceutical |
| GB0021784D0 (en) * | 2000-09-05 | 2000-10-18 | Smithkline Beecham Plc | Novel pharmaceutical |
| GB0021978D0 (en) * | 2000-09-07 | 2000-10-25 | Smithkline Beecham Plc | Novel pharmaceutical |
| EP1322647A1 (en) * | 2000-09-26 | 2003-07-02 | Dr. Reddy's Research Foundation | Novel polymorphic forms of 5-[4-[2-[n-methyl-n-(2-pyridyl)amino]ethoxy]benzyl]thiazolidine-2,4-dione maleic acid salt and process for their preparation |
| AU2001291232B8 (en) * | 2000-09-26 | 2006-12-21 | Dr. Reddy's Laboratories Limited | Novel polymorphic forms of 5-[4-[2-[N-methyl-N-(2-pyridyl)amino]ethoxy]benzyl] thiazolidine-2,4-dione maleate and process for their preparation |
| GB0129872D0 (en) * | 2001-12-13 | 2002-02-06 | Smithkline Beecham Plc | Novel pharmaceutical |
| GB0129876D0 (en) * | 2001-12-13 | 2002-02-06 | Smithkline Beecham Plc | Novel pharmaceutical |
| AU2002350965A1 (en) * | 2001-12-13 | 2003-06-23 | Smithkline Beecham Plc | Toluenesulfonate hydrates of a thiazolidinedione derivative |
| GB2405403A (en) * | 2003-08-29 | 2005-03-02 | Cipla Ltd | Rosiglitazone maleate of particular polymorphic forms and methods of preparing rosiglitazone free base |
| ITMI20041537A1 (it) * | 2004-07-28 | 2004-10-28 | Chemi Spa | Nuova forma polimorfa del rosiglitazone maleato |
| CZ298424B6 (cs) * | 2005-05-24 | 2007-09-26 | Zentiva, A. S. | Zpusob krystalizace rosiglitazonu a jeho derivátuze smesných rozpouštedel |
| EP2184055A1 (en) | 2008-11-07 | 2010-05-12 | LEK Pharmaceuticals d.d. | Process for preparing solid dosage forms of rosiglitazone maleate |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| SG59988A1 (en) * | 1987-09-04 | 1999-02-22 | Beecham Group Plc | Substituted thiazolidinedione derivatives |
| GB8820389D0 (en) * | 1988-08-26 | 1988-09-28 | Beecham Group Plc | Novel compounds |
| GB9218830D0 (en) * | 1992-09-05 | 1992-10-21 | Smithkline Beecham Plc | Novel compounds |
| CN1083715C (zh) * | 1994-02-10 | 2002-05-01 | 史密丝克莱恩比彻姆有限公司 | 胰岛素敏化物治疗肾病的应用 |
-
1997
- 1997-12-16 GB GBGB9726566.4A patent/GB9726566D0/en not_active Ceased
-
1998
- 1998-12-14 AP APAP/P/2000/001831A patent/AP1365A/en active
- 1998-12-14 HU HU0100509A patent/HUP0100509A3/hu unknown
- 1998-12-14 UA UA2000063485A patent/UA72198C2/uk unknown
- 1998-12-14 CN CN98812089A patent/CN1281453A/zh active Pending
- 1998-12-14 HR HR20000408A patent/HRP20000408B1/xx not_active IP Right Cessation
- 1998-12-14 SK SK917-2000A patent/SK286618B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1998-12-14 KR KR1020007006515A patent/KR100549142B1/ko not_active Expired - Fee Related
- 1998-12-14 RS YUP-363/00A patent/RS50126B/sr unknown
- 1998-12-14 MA MA25389A patent/MA26580A1/fr unknown
- 1998-12-14 OA OA1200000178A patent/OA11766A/en unknown
- 1998-12-14 CN CNA2008100870305A patent/CN101302215A/zh active Pending
- 1998-12-14 TR TR2000/01799T patent/TR200001799T2/xx unknown
- 1998-12-14 EA EA200000654A patent/EA004260B1/ru not_active IP Right Cessation
- 1998-12-14 PL PL98341146A patent/PL341146A1/xx not_active Application Discontinuation
- 1998-12-14 JP JP2000539019A patent/JP2002508373A/ja not_active Withdrawn
- 1998-12-14 IL IL13642498A patent/IL136424A/xx unknown
- 1998-12-14 AU AU19679/99A patent/AU1967999A/en not_active Abandoned
- 1998-12-14 CN CNA200810087031XA patent/CN101381367A/zh active Pending
- 1998-12-14 EP EP98964510A patent/EP1040110A1/en not_active Withdrawn
- 1998-12-14 EP EP05077331A patent/EP1661895A1/en not_active Withdrawn
- 1998-12-14 BR BR9813600-3A patent/BR9813600A/pt not_active Application Discontinuation
- 1998-12-14 CA CA002314107A patent/CA2314107A1/en not_active Abandoned
- 1998-12-14 WO PCT/EP1998/008155 patent/WO1999031095A1/en not_active Ceased
- 1998-12-14 CZ CZ20002204A patent/CZ299965B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1998-12-15 UY UY25304A patent/UY25304A1/es unknown
- 1998-12-15 ZA ZA9811506A patent/ZA9811506B/xx unknown
- 1998-12-15 UY UY25308A patent/UY25308A1/es not_active IP Right Cessation
- 1998-12-15 EG EG155698A patent/EG22337A/xx active
- 1998-12-15 AR ARP980106370A patent/AR017214A1/es unknown
- 1998-12-15 MY MYPI98005674A patent/MY135612A/en unknown
- 1998-12-15 DZ DZ980291A patent/DZ2681A1/xx active
- 1998-12-16 TR TR1998/02625A patent/TR199802625A3/tr unknown
- 1998-12-16 CO CO98074834A patent/CO4980880A1/es unknown
- 1998-12-16 IN IN3772DE1998 patent/IN192487B/en unknown
- 1998-12-16 PE PE1998001233A patent/PE20000058A1/es not_active Application Discontinuation
- 1998-12-16 TW TW087121121A patent/TW509690B/zh not_active IP Right Cessation
-
1999
- 1999-02-27 SA SA99191115A patent/SA99191115B1/ar unknown
-
2000
- 2000-06-15 NO NO20003069A patent/NO317254B1/no not_active IP Right Cessation
- 2000-07-13 BG BG104603A patent/BG64988B1/bg unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| ES2203453T3 (es) | Polimorfo de sal del acido maleico de 5-(4-(2-(n-metil-n-(2-piridil)amino)etoxi)bentil)tiazolidina-2,4-diona. | |
| RS50126B (sr) | Hidrat 5-[4-[2-(n-metil-n-(2-piridil)amino)etoksi]benzil]tiazolidin -2,4-dion, so maleinske kiseline | |
| RS50080B (sr) | Hidrat 5-(4-(2-9n-metil-n-(2- piridil)amino)etoksi)benzil)tiazolidin-2,4-dion soli maleinske kiseline | |
| ES2204557T3 (es) | Derivado de tiazolidindiona y su uso como antidiabetico. | |
| HRP20000405A2 (en) | Hydrate of 5-/4-/2-(n-methyl-n-(2-pyridil)amino) ethoxy)benzyl/thiazolidine-2,4-dione, maleic acid salt | |
| HRP20010774A2 (en) | Thiazolidinedione derivative and its use as antidiabetic | |
| BG65864B1 (bg) | Фармацевтично средство | |
| BG107679A (bg) | Натриеви соли на 5-[4-[2-(n-метил-n-(2-пиридил)амино)етокси]бензил]тиазолидин-2,4-дион | |
| BG107356A (bg) | 5-(4-(2-(n-метил-n-(2-пиридил)амино)етокси)бензил)тиазолидин-2,4-дион хидройодид като фармацевтиченсъстав | |
| ZA200108722B (en) | Thiazolidinedione derivative and its use as antidiabetic. |