RS50821B - Derivati pirazolopiridina kao inhibitori beta-adrenergičnog receptora kinaze 1 - Google Patents

Description

[00011Simpatikusni nervni sistem koji je kritični regulator kardijačne funkcije, umešan je u nemogućnost slabog srca da odgovori na stres ili oštećenje. U odgovoru na stres, kateholaminimi (to jest, simpatikusni neurotransmiter norepinefrina i adrenalnog hormona epinefrina) se vezuju za adrenergične receptore (ARs) miokarda. Ovi receptori, gde spadaju pi i p2 Ars, moduliraju

srčanu funkciju udvajanjem sa i aktiviranjem G proteina i stoga spadaju u veliku superfamiliju G

protein udvojenih receptora (GPCRs). Agonist koji se vezuje za pAR generiše promenu u sastavu receptora. Ova pramena u sastavu dozvoljava da PAR stupe u interakciju sa G-proteinom vezanim za membranu. Ova interakcija dovodi do disocijacije G-protein heterotrimera u dve komponente, to jest Ga- i Gpy podgrupe. Ove dve podgrupe mogu da moduliraju citozolične efektore proteina koji za uzvrat mogu da regulišu produkciju intracelularnih molekula prenosilaca. U slučaju kada kateholamin aktivira pAR miokarda, specifični G-protein, Gs, stimuliše adenilil ciklazu da produkuje cAMP unutar ćelije, što povećava kardiačnu hronotropiju i inotropiju (Petrofski i Koch, J. Mol. Cell. Cardiol. 2003,35,1167-1174).

[0002]Desenzitizacija homologaPARs se dešava preko familije serin/treonin kinaza poznatih

kao G-protein udvojeni receptor kinaza (GRKs). Do danas je identifikovano sedam članova GRK familije. Dve (GRKI ili rodopsin kinaza i GRK7) su u najvećem broju lokalizovani u retini, dok se preostalih pet (GRK2-7) pojavljuje u više tkiva uključujući srčano. GRKs ima trodimenzionalni) strukturu sa centralnom katalitičkom oblašću, a sa strane su oblasti amino-završetka (NT) i karboksi-završetka (CT) koji sadrže položaje specifične regulacije (Laccarino i Koch, Assay i Drug Develop. Technol. 2003, 1(2), 347-355). Interakcija između GPy podgrupe i CT citozolnog GRK dovodi do translokacije GRK u membranu, gde može da fosforiliše aktivirani receptor. Gpy koji se vezuje zauzima mesto sa aproksimativno 100 delova amino kiseline koja je deo plekstrin homologne (PH) oblasti nađene u CT GRK2. Desenzitizacija u

obliku stalnog prisustva agonista se naziva homologna desenzitizacija i ne zahteva samo GRK već takođe i dodatni protein, p-arestin. P-arestini stehiometrijski sprečavaju Gs koji je udvojen . katehc4amincmrdase veže zap<*>AR(Petrofski-i KochrJ~M©l.-Gelk Gardiol; 2003, 35,1167-1174).

[0003] Desenzitizacija može da bude adaptivni odgovor na GPCR stimulaciju, ali može takođe

da dovede do patološkog gubitka signalizacije receptora. Važno je naglasiti da u oštećenju ljudsksog srca, hronična aktivacija simpatikusnog nervnog sistema ima nepovoljne implikacije i može da ubrza kardijačnu patologiju. Konstantna stimulacija adrenergičnih receptora kateholaminima dovodi do selektivne plAR opadajuće regulacije (Bristowetal., New Engl. J. Med. 1982, 307(4), 205-211). U poslednjem stadijumu oštećenja ljudskog srca, aktivnost GRK2 mRNA i proteina je povećana aproskimativno tri puta a ovo dovodi do disfunkcionalne PAR signalizacije i do gubitka inotropne rezerve u oštećenom srcu (Ungerer i saradnici, Circulation 1993, 87,454-463). Osim toga, ishemija miokarda i hipertenzija, obe važni uzroci oštećenja srca, su takođe u korelaciji sa povećanim vređnostima GRK2 (Petrofski i Koch, J. Mol. Cell. Cardiol. 2003,35,1167-1174).

[0004]Rockman i saradnici (Nature 2002,415,206-212) su pokazali da GRK2 ima važnu ulogu

u patofiziologiji oštećenja srca. Ciljana inhibicija GRK2 stoga predstavlja terapeutski pristup za tretman oštećenja srca.

[0005]Osim kod hroničnog oštećenja srca, GRK2 inhibitori mogu da budu korisni u tretmanu

hipertenzije pošto se povećane vrednosti GRK2 javljaju u limfocitima periferne krvi kod grupe pacijenata sa hipertenzijom kod kojih je umanjena vazodilatacija pomoću P2AR. Zbog toga što je regulacija P1AR i limfocita paralelna sa regulacijom uočenom u vaskularnim ćelijama glatkih mišića kod subjekata sa hipertenzijom, pojava povećane regulacije GRK2 u ovim limfocitima ukazuje daje u osnovi smanjenje vazodilatacije uzrokovano P2AR kod ispitanih subjekata sa hipertenzijom (Gros R i saradnici, J. Clin. Invest. 1997,99,2087-2093).

[0006]GRK2 inhibitori mogu takođe da se primene u tretmanu miokardične ishemije zato što povećane vrednosti GRK2 mogu da se jave u mišiću srca pacova koji je ostao bez kiseonika duži period i ova povećana regulacija je u privremenoj korelaciji sa slabljenjem odgovora P-adrenergičnog receptora koji stimuliše aktivnost ciklaze (Ungerer i saradnici, Circ. Res. 1996, 79,455-460).

[0007]Zaključak da povećane vrednosti GRK2 mogu da se registruju u locus coerulus pacova nakon dugotrajnog tretmana sa morfinom, sugeriše da inhibitori GRK2 mogu da se koriste u prevenciji stvaranja zavisnosti na opijate. Povećana aktivnost GRK2 može da kompenzira hiperstimulaciju receptora centralnog nervnog sistema opioidima i doprinese problemu

tolerancije na opijate (Terwilliger i saradnici, J.Neurochem 1994,63, 1983-1986).

10008} WQ 2GOJ054228 (Axxima Phamiaceuticals AG) otkriva daje GRK2 (između drugih —proteina-kinaza^nietatoprotease^ za medicinsku intervenciju protiv infekcija virusom hepatitisa C (HCV).

(0009JNazivi G-protein udvojen receptor kinaze 2 (GRK2) i (3-adrenergični Receptor Kinazc 1 (0ARK-1) se koriste kao sinonimi.

(0010]WO 2004/076450 opisuje derivate 6-heterociklila ili fenil supstituisanog pirazolopiridina korisne kao inhibitore p38 kinaze.

(0011]WO 03/068773 opisuje derivate pirazolopiridina kao inhibitore GSK-3 korisne za različite indikacije, pri čemu je položaj 6 opciono supstituisan sa (C3-Cg)cikloalkil, heterociklil, heteroaril ili aril grupom.

(0012]WO 03/045949 opisuje derivate pirazolopiridina kao inhibitore GSK-3 pri čemu je položaj 6 nesupstituisan.

[0013]WO 95/34563 i EP 1149583 opisuju generički opisane derivate pirazolopiridina korisne

kao antagoniste CRF pri čemu je položaj 6 supstituisan sa (C|-C4) alkil, fluor, hlor, brom, jod,

-CH2OH, -CH2OCH3, -0(Ci-C3)alkil, -S(Ci-C3)alkil, ili -S02(C,-C3)alkil grupom.

[0014]Ovaj pronalazak se odnosi na jedinjenja formule (I)

pri čemu

Rije H ili (Ci-C6)alkil grupa, gde je (C|-C6)alkil grupa nesupstituisana ili supstituisana sa jednom ili više OH, halogen ili NH2grupa; i

R2je fenil, (C3-Cio)cikloalkil ili (C4-Cio)heterociklil grupa koja je nesupstituisana ili supstituisana sa 1, 2 ili 3 ostatka nezavisno izabrana od

1. (C,-C6)alkil,

2. (C2-C6)alkenil,

3. (C2-C6)alkinil,

4. (CrC6)alkilen-COOH,

5. (C,-C6)alkilen-C(0)0-(C,-C6)alkil,

:-. 6,(CrC6)alkilen-GtO)NH2, , , ,7. g:,-G6)alkH€n-G(0)NH-(Ci-Gr6)alkiI, /

9. (C,-C6)alkilen-OH,

10. (C,-C6)alkilen-NH2,

11. (Ci-Cfi)alkilen-NH-(CrC6)alkil,

12. (Ci-C6)alkilen-N[(Ci-C6)alkil]2,

13. CN,

14. COOH,

15. C(0)0-(C,-C6)alkil,

16. C(0)NH2,

17. C(0)NH-(Ci-C6)alkil,

18. C(0)N[(C,-C6)alkil]2,

19. C(0)-(CrC6)alkil,

20. halogen,

21. NH2,

22. NHfCi^alkil,

23. N[(CrC6)alkiI]2,

24. NH-C(OHC,-C6)alka,

25. OH,

26. 0-(C,-C6)alkil,

27. 0-(C2-C6)alkenil,

28. 0-(C2-C6)alkinil,

29.0-(C,-C6)alkilen-C(0)OH,

30.O-(C|-C6)alkilen-C(O)O-(Ci-C6)alkil,

31. 0-(C,-C6)alkilen-C(0)NH2,

32. 0-(C,-C6)aIkilen-C(0)NH-(C,-C6)alkil,

33. 0-(C,-C6)alkilen-OH,

34. 0-(C,-C6)alkilen-0-(C,-C6)alkil,

35. 0-(C,-C6)alkilen-NH2,

36.0-(C,-C6)alkilen-NH-(Ci-C6)alkil,

37. 0-C(0)-(Cj-C6)alkil,

38. S-(C,-Q)alkiU

39. S(0)2-(C,-C4)alkil,

40. (C6-Cio)ariI, r 4h (€4-Cio)heterQeikliU . 42; ((^-e^alkilert^eto)^!, - "~— - .. - 43. (C|-C6)alkilen-(C4-Cio)heterociklil,

44.(CrC6)alkilen-0-(C6-C,o)aril,

45. (CrC6)alkiIen-0-(C4-Cio)heterocikIil,

46. 0-(C6-C,o)aril,

47. 0-(C4-Cio)heterociklil,

48.0-(C1-C6)alkilen-(C6-Cio)aril,

49.0-(CrC6)alkilen-(C4-Cio)heterociklil grupe,

gde su (C6-C|0)aril i (C4-Cio)heterociklil grupe u ostacima 40. do 49. nesupstituisane ili supstituisane sa 1,2 ili 3 ostatka nezavisno izabranih od OH, halogen, NH2,0-(C|-C6)alkil, (Ci-C6)alkil, S(0)2-(CrC4) alkil ili (C3-C|0)ciklolkil grupe;

i/ili su supstituisane sa ostatkom formule -0-(CH2)„-0-, gde je n = 1, 2 ili 3 i gde jedan ili više atoma vodonika može da bude zamenjeno sa atomima halogena; i

R3je H; (Ci-C6)alkil ili 0-(Cj-C6)alkil grupa, gde je (Ci-C6)alkil grupa nesupstituisana ili supstituisana sa OH, halogen, NH2, NH(Ci-C6)alkil ili N[(C,-C6)alkil]2grupom; ili (C3-Cio)cikloalkil grupa, pri čemu je (C3-Cio)cikloalkil grupa nesupstituisana ili supstituisana sa jednim ili više atoma fluora;

ili njihova fiziološki prihvatljiva so.

[0015]Jasno je da su nazivi (C|-C4)alkil, (C|-C6>alkil ili (Ci-C6)alkilen ugljovodonični ostatak

koji može da bude linearan, to jest ravan lanac ili račvast i da ima 1,2, 3 ili 4, ili 1,2, 3,4,5 ili 6 atoma ugljenika, tim redom. Ovo se takođe odnosi i na alkil grupu koja se nalazi kao supstituent na nekoj drugoj grupi, na primer u alkoksi grupi (O-alkil), tio grupi (S-alkil) ili -0(CH2)n-0-grupi, alkoksikarbonil grupi ili arilalkil grupi. Primeri alkil grupa su metil, etil, propil, butil, pentil ili heksil grupe, n-izomeri svih ovih grupa, izopropil, izobutil, 1-metilbutil, izopentil, neopentil, 2,2-dimetilbutil, 2-metilpentil, 3-metilpentil, izoheksil, sek-butil, terc-butil ili terc-pentil grupa. Alkil grupe mogu, ukoliko nije drugačije navedeno, da budu jedanput ili više puta halogenizovane, to jest, alkil grupe mogu da bude fluorisane, to jest perfluorisane. Primeri halogenizovanih alkil grupa su CF3i CH2CF3, OCF3, S-CF3, -0-(CF2)2-0- grupe.

[0016] Alkenil grupe su, na primer, vinil, 1-propenil, 2-propenil (= alil), 2-butenil, 3-butenil, 2-metil-2-butenil, 3-metil-2-butenil, 5-heksenil ili 1,3-pentadienil.

[0017]Alkinil grupe su, na primer, etinil, 1-propinil, 2-propinil (= propargil) ili 2-butinil.

[uvioj ^J'^IO/^^^oiiui giujic »u ujtump autu giupc kajjc saune j, n, vy u,/, o,7111iv aiuiuaugljenika u prstenulcao što su ciklppropil, eiklobutil. ciklopentil, ciklohekšil ili ciklooktil, koji takođe mogu de bu^ ? cikloalkil grupe kao što su, na primer, tetrahidronaftil, ciklopentenil ili cikloheksenil, mogu da budu vezane preko bilo kog atoma ugljenika. Naziv alkil, kako sc ovde koristi, takođe obuhvata cikloalkil-supstituisane alkil grupe kao što su ciklopropilmetil-, ciklobutitmetil-, ciklopentilmetil-, 1-ciklopropiletil-, 1-ciklobutiletil-, 1 -ciklopentiletil-, 2-ciklopropiletil-, 2-ciklobutiletil-, 2-ciklopentiletil-, 3-ciklopropilpropil-, 3-ciklobutilpropil-, itd., u ovim grupama cikloalkil podgrupa kao i aciklična podgrupa mogu da budu nezasićene i/ili supstituisane. Naravno, ciklična alkil grupa treba da sadrži najmanje tri atoma ugljenika, a nezasićena alkil grupa treba da sadrži najmanje dva atoma ugljenika. Prema tome, jasno da grupa kao što je (C|-C4)-alkil, između ostalog, uključuje zasićenu acikličnu (C|-C4)-alkil, (C3-C4)-cikloalkil, ciklopropil-metil grupu.

[0019](C6-Cjo)aril grupa označava aromatični prsten ili sistem prstenova koji uključuje dva aromatična prstena koji su spojeni ili na drugi način vezani, na primer fenil, naftil, bifenil, tetrahidronaftil, alfa- ili beta-tetralon-, indanil- ili indan-1 -on-il grupa. Fenil je preferirana (C6-Cio)aril grupa. [0020|(C4-Cio)heterociklil grupa označava 4-10 člani mono- ili biciklični sistem prstenova koji pored ugljenika uključuju jedan ili više heteroatoma kao što su, na primer, 1,2, 3 ili 4 atoma azota, 1 ili 2 atoma kiseonika, 1 ili 2 atoma sumpora ili kombinacije različitih heteroatoma. Na primer, C6-heterociklil može da sadrži 5 atoma ugljenika i 1 atom azota, kao u slučaju piridila ili piperidinila. Heterociklil ostaci mogu da budu vezani na bilo kom položaju, na primer na položaju 1, položaju 2, položaju 3, položaju 4, položaju 5, položaju 6, položaju 7 ili položaju 8. Heterociklil uključuje (1) aromatične (Cs-C|0)heterociklil grupe [(C5-Cio)heteroaril grupe] ili (2) zasićene (C4-Cio)heterociklil grupe ili (3) mešavinu aromatičnih/zasićenih spojenih (C8-Cio)heterociklil grupa.

[0021] (Cs-Cio)heteroaril grupe su preferirane kao (C4-Cjo)heterociklil grupa.

[0022] U pogodne (C4-Ci0)heterociklil grupe spadaju akridinil, azetidin, benzimidazolil, benzofuril, benzomorfolinil, benzotienil, benzotiofenil, benzoksazolil, benzotiazolil, benzotriazolil, benzotetrazolil, benzoizoksazolil, benzizotiazolil, karbazolil, 4H-karbazolil, karbolinil, furanil, kvinazolinil, kvinolinil, 4H-kvinolizinil, kvinoksalinil, kvinuklidinil, hromanil, hromenil, cinolinil, dekahidrokvinolinil, 2H,6H-l,5,2-ditiazolinil, dihidrofuro[2,3-b]-tctrahidrofuran, furil, furazanil, homomorfolinil, homopiperazinil, imidazolidinil, imidazolinil, imidazolil, lH-indazolil, indolinil, indolizinil, indolil, 3H-indolil, izobenzofuranil, izohromanil,

izoindazalil, izoindolinil, izoinđolil, izokvinolinil (benzimidazolil), izotiazolil, izoksazolil,

.mprfolfrul/naffiridihilioktarudroizokvmplinil, okšadiazolil,. U2,3-oksadiazoIil, 1,2,4-oksadi---az©ftlrH2;^k«adiazol^ pirim?idinil, fenantridinil, fenantrolinil, fenazinil, fenotiazolinil, fenoksatinil, phenoksazinil, ftalazinil, piperazinil, piperidinil, prolinil, pteridinil, purinil, piranil, pirazinil, pirazolidinil, pirazolinil, pirazolil, piridazinil, piridonil, piridooksazoli, piridoimidazoli, piridotiazoli, piridinil, piridil, pirimidinil, pirolidinil, pirolinil, 2H-pirolil, pirolil, tetrahidrofuranil, tetrahidroizokvinolinil, tetrahidrokvinolinil, 6H-l,2,5-tiadazinil, tiazolil, 1,2,3-tiadiazolil, 1,2,4-tiadiazolil, 1,2,5-tiadiazolil, 1,3,4-tiadiazolil, tienil, triazolil, tetrazolil i ksantenil. Piridil se odnosi i na 2-, 3- i 4-piridil. Tienil se odnosi i na 2- i 3-tienil. Furil se odnosi i na 2- i 3-furil. Takođe su uključeni odgovarajući N-oksidi ovih jedinjenja, na primer, l-oksi-2-, 3- ili 4-piridil.

{0023)Supstitucije na (C4-Cio)heterociklil ostacima mogu da se vrše na slobodnim atomima ugljenika ili na atomima azota.

[0024]Preferirani primeri (C4-Cio)heterociklil ostataka su 2- ili 3-tienil, 2 ili 3-furil, 1-, 2- ili 3-pirolil, 1-, 2-, 4- ili 5-imidazolil, 1-, 3-, 4- ili 5-pirazolil, 1,2,3-tirazol-l-, -4 ili -5-il, 1,2,4-triazol-1-, -3 ili -5-il, 1- ili 5-tetrazolil, 2-, 4- ili 5-oksazolil, 3-, 4- ili 5-izoksazolil, l,2,3-oksadiazol-4 ili

-5-il, l,2,4-oksadiazol-3 ili -5-il, l,3,4-oksadiazol-2-il ili -5-il, 2-, 4- ili 5-tiazolil, 3-, 4- ili 5-izotiazolil, l,3,4-tiadiazol-2 ili -5-il, l,2,4-tiadiazol-3 ili -5-il, l,2,3-tiadiazol-4 ili -5-il, 2-, 3- ili 4-piridil, 2-, 4-, 5- ili 6-pirimidinil, 3- ili 4-piridazinil, pirazinil, 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- ili 7-indoIil, 1- , 2-, 4- ili 5-benzimidazolil, 1-, 3-, 4-, 5-, 6- ili 7-indazolil, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- ili 8-kinolinil, 1-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- ili 8-izokinolinil, 2-, 4-, 5-, 6-, 7- ili 8-kinazolinil, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- ili 8-cinolinil, 2- , 3-, 5-, 6-, 7- ili 8-chinoksalinil, 1-, 4-, 5-, 6-, 7- ili 8-ftalazinil. Obuhvaćeni su takođe

respektivni n-oksidi, na primer l-oksi-2 -, -3 ili -4-piridil. Kao posebno preferirani (Q-Cio)heterociklil ostaci su 2- ili 3-furil, 2- ili 3-pirolil, 3 -, 4- ili 5-pirazolil i 2-, 3- ili 4-piridil.

[0025]U monosupsittuisanim fenil grupama, supstituent može da se nalazi na položaju 2, položaju 3 ili položaju 4, pri čemu su preferirani položaj 3 i položaj 4. Ukoliko fenil grupa ima dva supstituenta, oni mogu da se nalaze na položaju 2,3; položaju 2,5; položaju 2,6; položaju 3,4; ili položaju 3,5. Ukoliko fenil grupe imaju tri supstituenta, supstituenti mogu da se nalaze na položaju 2,3,4; na položaju 2,3,5; na položaju 2,3,6; na položaju 2,4,5; na položaju 2,4,6 ili na položaju 3,4,5.

[0026]Prethodni zaključci koji se odnose na fenil grupe mogu odgovarajuće da se primene na dvovalentne grupe dobijene od fenil grupa, to jest, fenilen grupu koja može da bude nesupstituisana ili supstituisana 1,2-fenilen, 1,3-fenilen ili 1,4-fenilen grupu. Prethodni zaključci se na odgovarajući način primenjuju na aril podgrupu u arilalkilen grupama. Primeri arilalkilengrupa, koje takođe mogu dabudu.nesupstituisane ilisupstituisane u aril podgrupi, kaoi ualkilen :pođgriipi,š^ hiex^^ fi^€^^ 2-^ m\^ leni3-fenilprdpilen, 4-fenilbutilen,l-metil-3-fenil-

|0027] "Halogen" označava fluor, hlor, brom ili jod.

[0028] Mesta moguće supstitucije pirazolopiridina su označena brojevima u skladu sa IUPAC

pravilima:

[0029]Preferirani aspekt ovog pronalaska je jedinjenje formule (I) gde su Rti R3kako je

prethodno definisano; a

R2 je fenil ili (C4-Cio)heterociklil grupa koje su nesupstituisane ili supstituisane kako je

prethodno definisano.

[0030]Još jedan preferirani aspekt ovog pronalaska je jedinjenje formule (I) gde Rije H;

R2je fenil ili (C4-Cio)heterociklil grupa koje su nesupstituisane ili supstituisane kako je prethodno definisano; i

R3je H; (C|-C6)alkil grupa koja je nesupstituisana ili supstituisana sa OH, halogen, NH2, NH(C|-C6)alkil ili N[(Ci-C6)alkil]2grupom; ili (C3-C|0)cikloalkil grupa koja je nesupstituisana ili supstituisana sa jednim ili više atomom fluora;

ili njegova fiziološki prihvatljiva so.

[0031]Još jedan preferirani aspekt ovog pronalaska je jedinjenje formule (I) gde: RijeH;

R2je fenil ili (C4-Cio)heterociklil grupa koje su nesupstituisane ili supstituisane kako je prethodno definisano; i

Rj jeH;

ili njegova fiziološki prihvatljiva so.

[0032] Još jedan preferirani aspekt ovog pronalaska je jedinjenje formule (I) gde: RijeH; R.2je fenil ili (Cs-C]6)heteroaril grupa koje su nesupsittuisane ili supstituisane kako je prethodno deifnisano ili; i R3jeH;

ili njegova fiziološki prihvatljiva so.

10033| Još jedan preferirani aspekt ovog pronalaska je jedinjenje formule (I) gde:

RijeH;

R2je (Cj-Cio)heteroaril grupa koja je nesupstituisana ili supstituisana kako je prethodno definisano; i

R3jeH;

ili njegova fiziološki prihvatljiva so.

[0034J Preferirane (Cs-Cio)heteroaril grupe, kao R2grupa su benzofuranil, indolil, furanil, piridil, pirolil, pirazolil, pirazinil, pirimidil, kvinolinil, tienil, tetrazolil, triazolil. Posebno su preferirane benzofuranil, indolil, furanil, piridil, pirolil i pirazolil grupa.

[0035] Još poželjnije, R2grupa je (C5-C io)heteroaril formule (II),

pri čemu

X jeN-R4iliO,

Raje H, (CrC4)alkil, (C2-C4)alkenil, (C2-C4)alkinil, (Ci-C4)alkilen-fenil ili C(0)-(C|-C4)alkil grupa;

Rs je

1. H,

2. (Ci-C4)alkil,

3. (C2-C4)alkenil,

4. (C2-C4)alkinil,

5. (CrC4)alkilen-feniI, 6. C(0)-(C,-C4)alkil, 7. COOH, 9. c(0)nh2, ~ -: -<->- - ................: .......... ? 10; halogen, - ——-~—-—— ™'—<......>

11. OH,

12.0-(C,-C4)alkil,

13. 0-(Ci-C4)alkilen-OH,

14. 0-(C,-C4)alkilen-NH2,

15. 0-(C,-C4)alkilen-0-(C,-C4)alkil,

16.0-(Ci-C4)alkiIen-feml,

17.0-(Ci-C4)alkilen-<Cs-C6)heterociklil,

18.0-(C,-C4)alkilen-C(0)OH,

19. 0-(CrC4)alkilen-C(0)0-(CrC6)alkil ili

20.0-(C,-C4)alkilen-C(0)NH2grupa;

m je 1 ili 2;

ili furanil grupa;

ili piridil grupa;

ili pirolil grupa koja je nesupstituisana ili supstituisana sa (Ci-C6)alkil grupom;

ili pirazolil grupa koja je nesupstituisana ili supstituisana sa fenil grupom.|0036]Još jedan preferirani aspekt ovog pronalaska je jedinjenje formule (I) gde:

RijeH; i

R2je (C5-C io)heteroaril grupa formule (II),

pri čemu

X je N- R4 grupa,

R4 je H, CH3, CH(CH3)2, benzil, C(=0)CH3, CH2CH=CH2ili CH2C=CH grupa,

R5 je H, CH3, OCH3, COOH, C(0)OCH3, C(0)NH2, O-benzil, F, Cl, Br, OH, 0(CH2)2OH, 0(CH2)2OCH3,0(CH2)2NH2, OCH2C(0)OH, OCH2C(0)NH2, OCH2C(0)0-(terc-butil),

i

m je 1 ili 2;

ili R2 je piridil grupa;

ili R2je furanil grupa;

ili R2 je pirolil grupa formule (VII)

pri čemu je R8H ili (Ci-C6)alkil grupa; ili R2je pirazolil grupa formule (VIII)

pri čemu je R9fenil grupa; a

R3jeH;

ili njegova fiziološki prihvatljiva so.

|0037jOptički aktivni atomi ugljenika prisutni ujedinjenjima formule (I) mogu, nezavisno jedan od drugog, da imaju R konfiguraciju ili S konfiguraciju. Jedinjenja formule (I) mogu da budu u obliku čistih enantiomera ili čistih diastereomera ili u obliku mešavina enantiomera i/ili diastereomera, na primer u obliku racemata. Ovaj pronalazak se odnosi na čiste enantiomere i mešavine enantiomera, kao i na čiste diastereomere i mešavine diastereomera. Pronalazak uključuje mešavine dva ili više od dva stereoizomera formule (1) i uključuje sve odnose stereoizomera u mešavinama. U slučaju kada su jedinjenja formule (I) prisutna kao E izomeri ili

Z izomeri (ili cis izomeri ili trans izpmeri) pronalazak se odnosi i na čiste E izomere i na čiste Z

"Tzftiherel naTSfZjb^avirie uYvfm odnosima. Pronalazak takođe uključuje sve tautomerne oblike

&

■ jedinjenja fem«ile=(I>;-'—^———~ -— - •••—-

{0038|Diastereomeri, uključujući E/Z izomere, mogu da se razdvoje u pojedinačne izomere, na primer, hromatografijom. Racemati mogu da se razdvoje u dva enantiomera uobičajenim postupcima, na primer, hromatografijom na asimetičnoj fazi ili rezolucijom, na primer, kristalizacijom diastereomernih soli dobijenih sa optički aktivnim kiselinama ili bazama. Stereohemijski ista jedinjenja formule (I) mogu takođe da se dobiju korišcenjem stereohemijski istih početnih materijala ili korišcenjem stereoselektivnih reakcija.

[0039]Fiziološki prihvatljive soli jedinjenja formule (1) su netoksične soli koje su fiziološki

prihvatljive, posebno farmaceutski prihvatljive soli. Ovakve soli jedinjenja formule (I) koje sadrže kisele grupe, na primer, karboskilnu grupu COOH, su, na primer soli alkalnih metala ili soli zemno alkalnih metala, kao što su soli natrijuma, soli kalijuma, soli magnezijuma i soli kalcijuma, i takođe soli sa fiziološki prihvatljivim kvaternernim amonijum jonima, kao što su tetrametilamonijum ili tctraetUamonijum, i soli sa dodatkom kiseline sa amonijakom i fiziološki prihvatljivim organskim aminima, kao što su metilamin, dimetilamin, trimetilamin, etilamin, trietilamin, etanolamin ili tris-(2-hidroksietil)-amin. Bazne grupe koje se nalaze ujedinjenjima formule I, na primer amino grupe ili amidino grupe, grade soli dodavanjem kiseline, na primer, sa neorganskim kiselinama kao što su hidrohloridna kiselina, hidrobromidna kiselina, sumporna kiselina, azotna kiselina ili fosforna kiselina, ili sa organskim karboksilnim kiselinama i sulfonatnim kiselinama kao što su formijatna kiselina, acetatna kiselina, oksalatna kiselina, citratna kiselina, mlečna kiselina, malima kiselina, sukcinatna kiselina, malonitna kiselina, benzoatna kiselina, maleatna kiselina, fumaratna kiselina, tartaratna kiselina, metansulfonatna kiselina ili p-toluensulfonatna kiselina. Ovaj pronalazak takođe obuhvata sve soli nastale dodavanjem kiseline ujedinjenja formule (I) koje sadrže, na primer, dve bazne grupe, sa jednim ili dva kisela ekvivalenta.

[0040]Soli jedinjenja formule (I) mogu da se dobiju uobičajenim postupcima koji su poznati

stručnjaku sa iskustvom u tehnici, na primer, kombinacijom jedinjenja formule (i) sa neorganskom ili organskom kiselinom ili bazom, u rastvaraču ili razblaživaČu, ili od drugih soli izmenom katjona ili izmenom anjona. Ovaj pronalazak takođe obuhvata sve soli jedinjenja formule (I) koje, zbog male fiziološke tolerancije, nisu direktno pogodne za upotrebu u lekovitim preparatima, ali su pogodne, na primer, kao međuproizvodi za vršenje daljih hemijskih modifikacija jedinjenja formule (I) ili kao početni materijali za izradu fiziološki prihvatljivih soli.A

[0041] Anjoni pomenutihkiselina koji mogu daše nalaze u solima nastalim dodavanjem kiseline ~ jedinjeirja"formuleri, šVtakođe~prilfleii jihjona koji mogu da budu prisutni ujedinjenjima formule ^ ^)-ufe»lS^©na«tdrže:pozitivnp naelektrtsan& grupe kao trialkilamenijum-supstituenti, to jest grupe formule (alkil)3N vezane preko pozitivno naelektrisanog atoma azota, koji predstavlja R, ili kvaternizovanog prstena atoma azota u heterocikličnim grupama. Generalno, jedinjenje formule (I) sadrži jedan ili više fiziološki prihvatljivih anjona ili anjonskih ekvivalenata kao kaunterjona ukoliko sadrži jednu ili više permanentno pozitivno naelektrisanih grupa, kao što je trialkilamonijum grupa. Jedinjenja formule (I) koja istovremeno sadrže baznu grupu ili pozitivno naelektrisanu grupu i kiselu grupu, na primer, amidino grupu i karboskilnu grupu, mogu takođe da budu prisutna kao cviterjoni (betaini) koji su takođe obuhvaćeni ovim pronalaskom.

[0042] Osim toga, ovaj pronalazak uključuje sve solvate jedinjenja formule (I), na primer hidrate

ili komplekse sa alkoholima.

[0043] Jedinjenja formule (I) koja se zbog svoje hemijske strukture pojavljuju u enantiomernim

oblicima, mogu ponovo da se rastvore u čistim enantiomerima formiranjem soli sa enantiomerno čistim kiselinama ili bazama, hromatografijom na koloni sa stacionarnim fazama ili razdvajanjem pomoću asimetričnih enantiomerno čistih jedinjenja, kao što su amino kiseline, razdvajanjem tako dobijenih diastereomera i uklanjanjem asimetričnih pomoćnih grupa.

[0044] Jedinjenja formule (I) mogu da se izoluju ili u slobodnom obliku ili, u slučaju prisustva

kiselih ili baznih grupa, konverzijom u fiziološki prihvatljive soli. Izrada fiziološki prihvatljivih soli jedinjenja formule (I) koja su sposobna da formiraju so, uključujući njihove stereoizomerne oblike, se izvodi na način koji je poznat kao takav. Sa baznim reagensima kao što su hidroksidi, karbonati, hidrogenkarbonati, alkoksidi i takođe amonijak ili organske baze, na primer trimetil-ili trietilamin, etanolamin ili trietanolamin ili alternativne bazne amino kiseline, na primer lizin, omitin ili arginin, karboksilne kiseline grade stabilne soli alkalnog metala, zemno alkalnog metala ili opciono supstituisane amonijum soli. Ukoliko jedinjenja formule (I) sadrže bazne grupe, takođe mogu da se izrade stabilne soli nastale dodavanjem kiseline upotrebom jakih kiselina. Za ovo su pogodne i organske i neorganske kiseline, kao što su hidrohloridna, hidrobromidna, sumporna, fosforna, metansulfonatna, benzensulfonatna, p-toluensulfonatna, 4-bromobenzensulfonatna, cikloheksilamidosulfonatna, trifluorometilsulfonatna, acetatna, oksalatna, tartaratna, sukcinatna ili trifluoroacetatna kiselina.

[0045] Ovaj pronalazak se stoga takođe odnosi na jedinjenja formule (I) i/ili njihove fiziološki prihvatljive soli za upotrebu kao lekova (ili medikamenata), za upotrebu jedinjenja formule (I) i/ili njihovih fiziološki prihvatljivih soli za izradu lekova za tretman i prevenciju hroničnog oštećenja srca, hipertenzije, ishemije miokarda i infekcije virusom hepatitisa C (HCV) i za prevenciju zavisnosti od opijata.. 10046J-Ovaj. pjronalazak še tako^eodnoia na farmpreparate fačcnaceufi.?ke feompoz4eij&);fa^ (I) i/ili njegovih fiziološki prihvatljivih soli i farmaceutski prihvatljiv nosač, to jest, jednu ili više farmaceutski prihvatljivih nosećih supstanci (ili vehikuluma) i/ili aditiva (ili ekscipijenata).

[0047]Lekovi mogu da se primene oralno, na primer u obliku pilula, tableta, film tableta,

obloženih tableta, granula, čvrstih i mekih želatinskih kapsula, rastvora, sirupa, emulzija, suspenzija ili aerosol mešavina. Međutim, primena može takođe da bude rektalno, na primer, u obliku supozitorije, ili parenteralno, na primer, intravenozno, intrarnuskularno ili subkutano, u obliku injekcionih rastvora ili infuzionih rastvora, mikrokapsula, implanta ili štapića, ili perkutano ili topično, na primer u obliku masti, rastvora ili tinktura, ili na druge načine, u obliku aerosola ili nazalnih sprejova.

[0049]Farmaceutski preparati u skladu sa pronalaskom se izrađuju na način koji je poznat kao

takav i blizak stručnjaku sa iskustvom u tehnici, a farmaceutski prihvatljive inertne neorganske i/ili organske supstance nosači i/ili aditivi se koriste kao dodatak jedinjenju(ima) formule (I) i/ili njegovim (njihovim) fiziološki prihvatljivim solima. Za izradu pilula, tableta, obloženih tableta i čvrstih želatinskih kapsula, moguće je, na primer, koristiti laktozu, kukuruzni škrob ili njegove derivate, talk, stearinsku kiselinu ili njene soli, itd. Supstance nosači za meke želatinske kapsule i supozitorije su, na primer, masti, voskovi, polu čvrsti i tečni polioli, prirodna i očvrsla ulja, itd. Pogodne supstance nosači za rastvore, na primer, injekcione rastvore, ili emulzije ili sirupe, su na primer, voda, slani rastvor, alkoholi, glicerol, polioli, saharoza, invertni šećer, glukoza, biljna ulja, itd. Pogodne supstance nosači za mikrokapsule, implante ili štapiće su, na primer, kopolimeri glikolatne kiseline i laktatne kiseline. Farmaceutski preparati uobičajeno sadrže približno 0.5 do približno 90 % težine jedinjenja formule (I) i/ili njihove fiziološki prihvatljive soli. Količina aktivnog sastojka formule (I) i/ili njegovih fiziološki prihvatljivih soli i/ili njegovih prolekova u farmaceutskim preparatima je uobičajeno od približno 0.S do približno 1000 mg, preferirano od približno 1 do približno 500 mg.

[0049]Kao dodatak aktivnim sastojcima formule (I) i/ili njihovim fiziološki prihvatljivim solima

i supstancama nosačima, farmaceutski preparati mogu da sadrže jedan ili više aditiva kao što su, na primer, punioci, sredstva za raspadanje, sredstva za vezivanje, lubrikansi, sredstva za vlaženje, stabilizatori, emulgatori, konzervansi, zaslađivači, sredstva za bojenje, sredstva za korigovanje ukusa, sredstva za korekciju mirisa, učvršćivači, razblaživači, puferne supstance, rastvarači, solubilizatori, sredstva za postizanje depo efekta, soli za podešavanje osmotskog pritiska, sredstva za oblaganje ili antioksidansi. Preparati mogu takođe da sadrže dva ili više

jedinjenja formule (I) i/ili njihovih fiziološki prihvatljivih soli. U slučaju kada farmaceutski

. preparat sadrži dva ili više je^injerifaTormule (I), izbor pojeđihačnirfjedinjenja mpže"đa ima za ? ^Ij:3rjee>if&ut ukupan vtsoko potentno jedinjenje sa kratkim trajanjem delovanja može da se kombinuje sa jedinjenjem manje potencije ali dugotrajnog delovanja. Fleksibilnost koja je dozvoljena u vezi sa izborom supstituenata u jedinjenjima formule (I) omogućava u velikoj meri kontrolu nad biološkim i fiziko-hemijskim osobinama jedinjenja i na taj način dozvoljava izbor ovako željenih jedinjenja. Osim toga, pored najmanje jednog jedinjenja formule (I) i/ili njegovih fiziološki prihvatljivih soli, farmaceutski preparati mogu takođe da sadrže jedan ili više drugih terapeutskih ili profilaktički aktivnih sastojaka.

[0050]Kao inhibitori GRK2, jedinjenja formule (1) i njihove fiziološki prihvatljive soli su

generalno pogodni za terapiju i profilaksu stanja u kojima aktivnost GRK2 ili 0ARK-1 igra ulogu ili ima neželjeni nivo, ili koji povoljno mogu da utiču inhibiranjem GRK2 ili (3ARK-1 ili smanjivanjem njihove aktivnosti, ili za prevenciju, olakšavanje ili lečenje kojima se želi inhibicija GRK2 ili p*ARK-l ili smanjenje njihove aktivnosti od strane lekara.

(0051]Kada se koriste jedinjenja formule (I), doza može da varira u okviru širokih ograničenja i, kako je uobičajeno i poznato lekarima, zavisi od pojedinačnih stanja u svakom individualnom slučaju. Doza zavisi, na primer, od specifičnog jedinjenja koje se koristi, od prirode i ozbiljnosti oboljenja koje se tretira, od načina i šeme primene ili da li se tretira akutno ili hronično stanje i da li se sprovodi profilaksa. Odgovarajuća doza može da se ustanovi pomoću kliničkih ispitivanja koja su dobro poznata u medicinskoj tehnici. Generalno, dnevna doza za postizanje željenih rezultata kod odrasle osobe težine približno 75 kg je od približno 0.01 do približno 100 mg/kg, preferirano od približno 0.1 do približno 50 mg/kg, a posebno od približno 0.1 do približno 10 mg/kg, (u svakom slučaju u mg po kg telesne težine). Dnevna doza može da se podeli, posebno u slučaju primene relativno velikih količina, u nekoliko, na primer, 2, 3 ili 4 dela primene. Kao uobičajeno, u zavisnosti od pojedinačnog stanja, može da bude neophodno da se indikovana dnevna doza poveća ili smanji.

[0052]Osim toga, jedinjenja formule (I) mogu da se koriste kao međuproizvodi sinteze za izradu drugih jedinjenja, posebno drugih farmaceutski aktivnih sastojaka, koja mogu da se dobiju od jedinjenja formule (I), na primer, uvođenjem supstituenata ili modifikacijom funkcionalnih grupa.

[0053] Jedinjenja formule (I) mogu generalno da se izrade u skladu sa sledećom šemom:

[0054]U prvom načinu, R2-aldehid (II), 3-aminopirazol (III) i Rj-koji sadrži metil piruvijat (IV) se izmešaju u dihloroetanu (DCE) u prisustvu kiseline, preferirano acetatne kiseline, i mešavina se zagreje na 50-120°C, preferirano 60-100°C, a nakon toga se reaktivna mešavina oksiduje, preferirano izlaganjem vazduhu, pri čemu se formira aromatični lH-pirazolo[3,4-b]piridin sistem (VI).

|0055| U alternativnom načinu, R.2-aldehid (II), 3-aminopirazol (III) i R3koji sadrži piruvijatnu kiselinu (V) se mešaju u etanolu i zagrevaju na 50-120°C, preferirano 60-100°C. Nakon

oksidacije, preferirano izlaganjem vazduhu, dobija se kiseli derivat lH-Pirazolo[3,4-b]piridina , (vn). "" '." " ' • [0056|- ^G^atge«stetmože da se izvrši standardnim postupcima, na primer, izlaganjem estra (VI) bazi. Detalji postupaka za izradu su dati u različitim standardnim referencama, kao što su, na primer, J. March, Advanced Organic Chemistrv, 4th ed., John Wiley & Sons, 1992. [0057] Odgovarajući amidi formule (I), gde je Rivodonik, mogu da se formiraju reakcijom estra (VI) sa pogodnim reagensom kao što je, na primer, amonijak u metnolu, ili aktivacijom derivata karboksilne kiseline (VII) sa Boc20 i tretiranjem nastalog terc-butil estra sa NH4HCO3. U slučaju formiranja terc-butil estra na NI ili N2 pirazolopiridina, on može da se ukloni tretmanom sa TFA. Jedinjenja formule (I), gde je Rtopciono supstituisana (C|-C6)alkil grupa, mogu da se dobiju udvajanjem odgovarajućih (Ci-C6)alkil-NH2derivata (VIII) do (VII) u prisustvu standardnih reagenasa za uđvajanaje, kao što su na primer, DIC, dicikloheksil karbodiimid, EDC, HOBT, itd.

[0058] Zaštitne grupe, koje takođe mogu da budu prisutne u produktima dobijenih reakcijom

udvajanja, mogu nakon toga da se uklone standardnim procedurama. Na primer, terc-butil zaštitne grupe, posebno terc-butoksikarbonil grupa koja je zaštićeni oblik amidino grupe, može da se deprotektuje, to jest, konvertuje u amidino grupu, tretmanom sa trifluoroacetatnom kiselinom. Kako je već objašnjeno, nakon reakcije udvajanja i druge funkcionalne grupe mogu da se generišu od pogodnih grupa prekursora. Dodatno, konverzija u fiziološki prihvatljivu so ili prolek jedinjenja formule (I) može nakon toga da se izvrši poznatim procesima.

[0059] Generalno, dobija se reaktivna mešavina koja sadrži finalno jedinjenje formule (1) ili

međuproizvod i, ukoliko se želi, produkt se nakon toga prečisti uobičajenim procesima koji su poznati stručnjaku sa iskustvom u tehnici. Na primer, sintetizovano jedinjenje može da se prečisti pomoću dobro poznatih postupaka kao što su kristalizacija, hromatografija ili visoko efikasna reverzno fazna tečna hromatografija (RP-HPLC) ili drugi postupci na bazi razdvajanja, na primer, na bazi veličine, naelektrisanja ili hidrofobnosti jedinjenja. Slično tome, za karakterizaciju jedinjenja iz pronalaska, mogu da se koriste dobro poznati postupci kao što su analiza sekvence amino kiseline, NMR, IR i masena spektrometrija (MS).

[0060] Razumljivo je da su izvršene modifikacije koje značajno ne utiču na aktivnost različitih

aspekata ovog pronalaska obuhvaćene ovde otkrivenim pronalaskom. U skladu sa tim, naredni primeri imaju za cilj da ilustruju a ne da ograniče ovaj pronalazak.

Skraćenice:

10061]

ACN acetonitril

? anh. ? anhidrovani ? ? cpd. jedinjenje : ........ __ _

. ĐIAI> : diiaepropiKazodikttto -■= - DIC diizopropil karbodiimid

DMSO dimetil sulfoksiđ

Et20 etil etar

MeOH metanol

DMF dimetilformamid

DCM dihlorometan

DCE 1,2-dihloroetan

eq ekvivalenti)

HPLC visoko efikasna tečna hromatografija

r.t. sobna temperatura

THF tetrahidrofuran

TFA trifluoroacetatna kiselina

TLC hromatografija na tankom sloju

h sat(i)

Rt vreme retencije

Sintezemeđu<p>roizvoda:4-Hidroksi-l-meriMH-indol-3-karbaldehid(M)

[0062]

Faza 1:

Sinteza 4-Hidroksi-1 -metil-N-metil-indol-3-karbaldehida

|0063]U rastvor 4-benziloksi-III-indol-3-karbaldehida (0.5g, 2.0mmol) u anhidrovanom DMF (8.0mL) se uz snažno mešanje dodaju metil jodid (0.148mL, 2.40mmol) i kalijum karbonat (0.552g, 4.0mmol). Ovaj rastvor se ostavi da se meša 36h na sobnoj temperaturi. Rastvarao se

upari da se dobije bela čvrsta supstanca. čvrsta supstanca se rastvori u etil acetatu (lOOmL), filtrira i uparavanjem rastvarača dbbfja se svetio siva čvrsta supstanca. Čvrsta supstanca se

—tnturira sa Et20 da se ukloni zaostali-ĐMF i filtrira da se dobije 0.40g {prinos: 75%) produkta u obliku paperjasto svetio sive čvrste supstance;<l>H NMR (DMSO d*) 3.85 (s, 3H), 5.35 (s, 2H), 6.9 (dd, IH), 7.20 (m, 2H), 7.40 (m, 3H), 7.55 (m, 2H), 8.1 (s, 1 H), 10.3 (s, 1 H); MS m/e 265

(M').

Faza 2:

[0064| Jedinjenje dobijeno u fazi 1 (0.5g, 1.9mmol) se rastvori u DCM (lOmL) i u rastvor se doda 48% HBr (3.0mL). Ovaj rastvor se ostavi, uz mešanje u toku noći, na sobnoj temperaturi. Rastvarač se upari da se dobije tamno ljubičasto Čvrsta supstanca. Sirovi materijal se triturira dva puta sa etil acetatom, (etil acetat se nakon toga ukloni pod sniženim pritiskom). Sirovi materijal se prečisti hromatografijom na koloni, Uslovi: 0.75g sirovog jedinjenja na 25g silika gela kvaliteta za gasnu hromatografiju; mešavina heksani/etil acetat (50/50). Odgovarajuće frakcije se sakupe i upare da se dobije produkt kao svetio zelena čvrsta supstanca 0.275g (prinos: 82%) 'H NMR (DMSO d6) 3.85 (s, 3H,), 6.60 (d, IH), 7.00 (d, IH), 7.20 (t, IH), 8.35 (s, IH), 9.6 (s, 1 H), 10.6 (s, IH); MS m/e 175 (M<+>).

5-Hidroksi-l-metiMH-mdoI-3-karbaldehid(I-2)

[0065]

[0066]U rastvor 5-metoksi-1 -metil-lH-indol-3-karbaldehida (4.5g, 23.8 mmol, u 150 ml DCM)

se na -10°C, uz mešanje u toku 5 min dodaje BBr3rastvor (2 M u DCM, 60 ml, 5 eq). Kupatilo za hlađenje se ukloni, a reaktivna mešavina se polako zagreva do sobne temperature. Reakcija se prati pomoću TLC (2% MeOH u DCM) i LCMS (nakon 3.5 h, nema zaostalog početnog materijala). Reaktivna mešavina se nakon toga ohladi na -10 °C i polako se doda 16 ml MeOH. pH Mešavine se podesi na 8 dodavanjem zasićenog rastvora NaHC03i/ili 4 N rastvora NaOH. Organski rastvarači se uklone pod sniženim pritiskom, a preostala vodena mešavina se ekstrahuje sa etil acetatom (30 ml x 5). Organski slojevi se spoje, isperu sa slanim rastvorom

( lOml x" l ), suše;piteto i susepod smž?iim pritiskom dase dobije naslovljenojedinjenjekao4J06 g ljubičastog praFia7(<p>nnost97%) koji se koristibez.daljeg prečišćavanja.heMS{ 2mM AGmh&^(2%MeOH u DCM).

4-I2-(2-piridiloksi)etilJ-l-metil-lH-indol-3-karbaldehid(I-3)

[0067]

[0068]Rastvor 88 mg (0.5 mmol) 1-1, -262 mg (1 mmol) PPh3i 123 mg (lmmol) bezvodnog 2

piridil- 1-etanola u 4 ml bezvodnog THF i rastvor 202 mg (1 mmol) DIAD u 1 ml bezvodnog THF se ohlade na -10°C i brzo izmešaju. Mešavina se zagreje na sobnu temperaturu i meša 2 sata. Reakcija se prati pomoću LCMS, upari i prečisti na HPLC (RP YMC-Pack ODS-AM, AM12S05-2520WT, S-5um, 12nm, gradijent C / voda (+0.1 % TFA), 10-100 % u 20 min, 1 Omi/min, UV detekcija 280nm). Relevantne frakcije se liofiliziraju u toku noći. LCMS (2 do

85% ACN/H20): pokazuje MH<+>jon m/z = 281 (100%). Prinos: 90mg (64%).

5-(N-piperidinoetiIoksi)-l-meril-lH-indol-3-karbaldehid(I-4)

[0069]

[0070]Analogno sa izradom 1-3, počevši od 88 mg (0.5 mmol) 1-2 i 129 mg (1 mmol) 2-(N-piperidino)-etanola, LCMS pokazuje MH+jon m/z = 287 (100%). HPLC prečišćavanjem dobija se prinos 65mg (prinos: 45 %) od HPLC/liofilizacija.

terc-butil estar 3-(3-formil-l-metil-lH-indol-5-iloksimetil)-piperidui-l-karboksilne kiseline

(1-5) —-■.•

[0072JU rastvor aldehida 1-2 (400 mg, 2.3 mmol) u DMF (10 ml), dodaju se terc-butil estar 3-bromometil-piperidin-l-karboksilne kiseline (760 mg, 2.7 mmol) i N"'-terc-butil-N,N,N,,N,,NII,N,,-heksametil-fosforimidintriamid (1.16 ml, 4.6 mmol). Nakon 6 sati zagrevanja na 100°C, uparavanja i prečišćavanja hromatografijom na silika gelu (mešavina etil acetat.'heksan 6:4) i nakon uparavanja do sušenja može da se dobije 350 mg (Prinos: 21 %) naslovljenog jedinjenja. LC/MS (M+H)<+>373.

2-(3-formil-l-metU-lH-indol-5-iloksi)-acetamid(I-6)

[00731

[0074J 5-Hidroksi-l-metil-lH-indol-3-karbaldehid(1-2) (0.5 g, 2.86 mmol), 2-Bromo-acetamid (0.43g, 3.1 mmol) i N,"-terc-butU-N,N,N,,N',N,,,N"-heksametil-fosforimidin triamid (2.18 mL, 8.6 mmol) se rastvore u zatvorenoj epruveti u anhidrovanom DMF (3 mL). Dobijeni rastvor se nakon toga zatvori i zagreje na 120 °C (prati se pomoću LCMS). Reakcija je završena nakon 3.5 h. Mešavina se ohladi na sobnu temperaturu, doda se 20 mL vode i 6 N rastvor HC1 do pH 2-3. Mešavina se nakon toga ekstrahuje sa etil acetatom (20 mL x 6). Organski slojevi se spoje, isperu sa slanim rastvorom (lOmL x 2), suše preko M&SO4, filtriraju i suše pod sniženim pritiskom da se dobije naslovljeno jedinjenje kao 0.5 g narandžastog praha (prinos sirovog produkta: 76%, koristi se bez daljeg prečišćavanja). LCMS (2-85 % ACN/H20 u 7 min): M<+>233.1 (100%); 95% čistoća (na 220 nM).

Sinteza primernih iedinienia:4-{-4-I2-(2-piirduoksi)etilH^ 1) i (00751-■<:>'' —— ' — ? " ? -<->

Faza 1:Sinteza4-{-4-[2-(2-piridiloksi)etil]-l-metil-lH-indolil}-6-metoksik^rbonil-7-aza-indazola:

[0076] Rastvor 86mg aldehida 1-3 (0.2mmol), 18 mg metil piruvijata (0.2 mmol) i 20mg 3-aminopirazola (0.2 mmol) u DCE (2 ml, 1% acetatna kiselina) se zagreva 12 sati u zatvorenoj epruveti na 90 °C i ohladi na sobnu temperaturu. Reaktivna mešavina se upari pod sniženim pritiskom, a ostatak se izdvoji preparativnom HPLC (RP YMC-Pack ODS-AM, AM12S05-2520WT, S-5um, 12nm, gradijent ACN/voda (+.0.1% TFA), 10-100 % u 20 min, lOml/min, UV detekcija 280nm) Prinos sirovog produkta 32 mg (39 %),

Faza 2:

[0077] Sirovi produkt iz faze 1 se rastvori u 2ml 7 N rastvora NH3/MeOH, zatvori i zagreva 6 h

na 80 °C i rastvarač se ukloni pod sniženim pritiskom. Ostatak se prečisti preparativnom HPLC (RP YMC-Pack ODS-AM, AM12S05-2520WT, S-5um, 12nm, gradijent ACN/voda(+0.1 % TFA), 10-100 % u 20 min, 1 Omi/min, UV detekcija 280nm), a nakon liofilizacije dobija se 1 mg čistog produkta (1 % ukupan prinos).

'H NMR (600MHz, DMSO-dt, SM 6425) 5 (ppm): 13.63 (bs, IH), 8.41 (d, J=5.0, IH). 8.23 (s, IH), 8.09 (s, IH), 7.97 (bs, IH), 7.84(s, IH), 7.65 (bs, IH), 7.52 (m, IH), 7.23 (m, IH), 7.19 (dd,J= 8.1,7,1Hz, 1H), 7.14(d, J=8.1 Hz, 1 H), 6.87 (bd, 1 H), 6.71(d, J= 7.1Hz, 1 H), 4.37 (t, 2H), 3.84 (s,3H),3.13(t, 2H).

LCMS (2 do 85% ACN/H20): pokazuje MH<+>jon m/z = 413 (100%), Rt = 3,27.

5-[(N-piperidinoetiIoksi)-l-metU -lH-indol-3-il|-7-aza-indazol-6-karboksamid (Primer2)

[0078]

Faza1:

Sinteza 5-(N-piperidinoetiloksi)-1 -metil-1 H-indol-3-il} -6-metoksikarbonil-7-aza-indazola

[0079]Izrađuje se analogno sa fazom 1 primera 1, počevši od 65 mg 1-4. Prečišćavanjem preparativnom HPLC dobija se 17 mg (prinos: 18 %) koji se koristi u sledećoj fazi.

Faza 2:

[0080]Izrađuje se analogno sa fazom 2 primera 1, počevši od 17 mg prethodno opisanog

jedinjenja. Prečišćavanjem preparativnom HPLC dobija se 7 mg čvrste supstance (prinos: 7%)

'H NMR(600 MHz, DMSO-d* SM_6425) 8 (ppm): 13.77 (bs, 1 H) 8.50 (s, IH), 8.26 (s, IH), 8.11 (s. IH), 8.00 (bs, IH), 7.71 (bs, IH),7.56 (d, J= 9.0Hz,IH), 7.49(d, J= 2.4Hz, IH), 7.07 (dd,.7=9.0,2.4 Hz, IH),4.36(t, 2H),3.90(s, 3H), 3.40-3.58 (m,6H), 1.58-1.75 (m,6H).

(LCMS glavni pik: 287mmu). Rt = 3.31.

amid4-(l-metil-5-(piperidin-3-Umetoksi)-lH-indol-3-U)-lH-pirazolo(3,4-b)piridin-6-

karboksitne kiseline (Primer3)

[0081]

Faza 1:? ? . "

- Sinteza metil estra 4-(5-(terc-butoteikaibonil-piperid^ pirazolo(3,4-b)piridin-6-karboksilne kiseline

[0082]U rastvor 1-5 (350 mg, 946 umol) u DCE (4ml) se dodaju rastvor 1 H-pirazol-3-ilamina

(83 mg, 1 mmol) u DCE (4 ml), rastvor metil piruvijata (102 mg, 1 mmol) u DCM (4 ml) i acetatna kiselina (500 ml). Rastvor se meša 8h na 80°C, upari i prečisti preparativnom HPLC (u vodi sa 0.1 % TFA koristeći gradijent 25 do 85 % ACN u toku 9 minuta.). Uparavanjem do sušenja dobija se 108 mg (prinos: 22%) jedinjenja u čvrstom obliku. LC/MS (M+H)<+>520

Faza 2:

[0083]Produkt dobijen u fazi 1 (200 mg, 385 mmol) se tretira 3 h na 70 °C sa 20 ml 7N

rastvorom amonijaka u metanolu i upari do sušenja. Čvrsta supstanca se tretira 2 h sa 50% TFA u DCM (6 ml) i upari do sušenja. Prečišćavanajem preparativnom HPLC (u vodi sa 0.1 % TFA koristeći gradijent 5 do 45 % ACN u toku 3 minuta) dobija se 40 mg (prinos: 48 %) produkta u čvrstom obliku.

'H NMR 600 MHz (DMSO-d*) 8 (ppm): 3.90 (IH, m), 3.86 (3H, s), 6.92 (IH, d), 7.41 (IH, s), 7.46 (IH, d), 7.69 (IH, s), 7.99 (IH, m), 8.12(1 H, s), 8.23 (IH (s), 8.51 (IH, s), 13.82 (IH, s);

NOE potvrđuje naznačenu strukturu. LC/MS (M+H)<+>405. R, = 3,38.

amid 4-(l -Metil- lH-indol-3-iI)-lH-indazol-6-karboksilne kiseline (Primer 4)

[0084] Faza 1: Sinteza metil estra 4-(l -Metil- lH-indol-3-il)-lH-indazol-6-karboksilne kiseline ]0085] Rastvor 1 -Metil-lH-indol-3-karbaIdchida (4 mmol, 0.636 g), metil piruvijata (4 mmol, 0.361 ml) i 3-aminopirazola (4 mmol, 0.388 g) u DCE (12 ml, 1% acetatna kiselina) se zagreva

17.5 sati u zatvorenoj kiveti na 100 °C. Nakon toga, mešavina se ohladi do sobne temperature i

? upari pod sružerum~pntisk6mr "" ". - Nakon toga'se u^tatak^oda lO'nAEt;^ izbijeni precipitat se filtrira, ispere sa Et20 (lOmi x 2) i suši. Novi precipitat iz osnovnog rastvora (smanjen na 20mL) se filtrira i ponovo ispere.

Nakon 2 dodatna ciklusa, dobija se 0.8 g sirovog produkta. Preostali rastvor se ponovo kondenzuje, doda se 10 ml MeOH i novi precipitat se filtrira i ispere dva puta sa 1 ml E12O. Nakon dva ponavljanja može da se dobije 1.3 g sirovog produkta (LCMS: >90% čistoće @ 220 nM) koji se bez daljeg prečišćavanja koristi u sledećoj fazi. 70 mg ovog sirovog produkta se dalje prečisti pomoću MS pokrenutim sa HPLC, da se dobije 21 mg čistog naslovljenog jedinjenja u obliku crvenog praška. (LCMS glavni pik: 307mmu).

Faza2:

[0086]0.67 g prethodno pomenutog sirovog produkta se rastvori u 7 N rastvoru NH3/MeOH (25

ml), zatvori i zagreva 18 h na 70-80 °C. Rastvarač se ukloni pod sniženim pritiskom. Ostatak se prečisti hromatografijom na silika gelu (mešavina etil acetat/heksan) da se dobije 0.2 g sirovog produkta koji se ponovo prečisti pomoću MS pokrenutim sa HPLC. Konačno se dobija 7 mg čistog jedinjenja (ukupan prinos: 10 %).

'H NMR (600MHz, DMSO-tfc) 8 (ppm): 13.80 (br, IH), 8.56 (s, IH), 8.29 (s, IH), 8.22 (s IH), 8.13(s, lH),8.00(d,./ = 8.I Hz, IH), 7.73 (s, IH),7.62 (d, ./= 8.1 Hz,IH), 7.34(dd, J= 8.1,8.1Hz, IH), 7.29 (dd, J=8.1,8.1 Hz, IH), 3.94 (s, 3H), NOE proverom (DMSO-d6) potvrđuje naznačenu strukturu. (LCMS glavni pik: 292.2 mmu). Rt = 4,10.

amid 4-(5-Bromo-lH-indol-3-il)-lH-pirazolo(3,4-b)piridin-6-karboksilne kiseline (Primer

5)

[0087]

[0088]U rastvor 5-brom-l-H-indol-3-karbaldehida (1220 mg, 5.4 mmol) u bezvodnom etanolu

(18 mr) sedodarastvorpinivijatileidseline (475 mg, 5.4 mmol) u bezvodnom etanolu (18 ml). ? Mešavina se zagreva 1 h na 80°C i doda se rastvor 1 H-pirazol-3-ilarnina (448 mg, 5.4 mmol) u ^- bezve^c^elftf»lur(Jr8:ttd^). Reakcija sezagreva 24hna-80°G, izloži vazduhu na sobnoj temperaturi u toku 24 h i upari do sušenja da se dobije sirova čvrsta supstanca. Čvrsta supstanca se rastvori u mešavini piridin/etil acetat 1:1 (60 ml) i tretira 16h na sobnoj temperaturi sa amonijum bikarbonatom (948 mg, 12 mmol) i di-terc-butil dikarbonatom (2.19g, 12 mmol). Mešavina se nakon toga upari do sušenja, ponovo rastvori u etil acetatu (100 ml) i ispere sa mešavinom voda/slani rastvor (3x), suši (Na2S04), filtrira i upari do sušenja. Čvrsta supstanca se tretira 2h sa TFA (50% u DCM) na sobnoj temperaturi, pažljivo neutrališe sa vodenim rastvorom N»2CC>3, ekstrahuje sa etil acetatom, suši (Na2SC>4), filtrira, upari i prečisti hromatografijom na silika gelu (gradijent mešavina etil acetat:heksan 8:2 do čistog etil acetata). Produkt se nakon

toga ponovo prečisti preparativnom HPLC hromatografijom u vodi sa 0.1 % TFA, koristeći gradijent 15 do 85 % CAN, u toku 9 minuta. Može da se dobije 3.3 mg (<1 % prinosa) produkta kao čvrste supstance.

'H NMR(600MHz, DMSO-ck) 5 (ppm): 7.37. (d, IH), 7.51 (d, IH), 7.63 (s, IH), 8.01 (s, IH), 8.09 (s, IH), 8.29 (s,lH), 8.48 (s, IH), 12.12 (s, IH), 13.80 (s,lH). NOE potvrđuje naznačenu strukturu. LC/MS (M+H)<+>356. Rt = 4,11.

amid 4-(4-metil-lH-mdoK3*U)-lH-pirazolo(3,4-b)piridui--6-karboksilne kiseline (Primer 6)

[0089]

[0090]Analogno sa izradom primera 5,4-metil-l-H-indol-3-karbaldehid (477 mg, 3 mmol) se

konvertuje dajući 11 mg (prinos: l %) čvrstog produkta.

'H NMR 600 MHz (DMSO-d6) S ppm: 2.20 (s, 3H), 6.87 (d, IH), 7.09 (dd, IH), 7.33 (d, IH), 7.71, (s, IH), 7.72 (s, IH), 7.78 (s, IH), 8.01 (s, IH), 8.12 (s, IH), 11.72 (s, IH), 13.79 (s, IH); NOE potvrđuje naznačenu strukturu. LC/MS (M+H)<+>292. Rt = 3,86.

amid4-(4,6-dimetoksi-l-metil-lH-indol-3-il)-lH-pirazoIo(3,4-b)piridin-6-karboksiIne

kiseline(Primer7)

I0091J

[0092|Analogno sa izradom primera 5, 4,6-dimetoksi-l -metil-1 H-indol-3-karbaldehid (657 mg, 3 mmol) se konvertuje dajući 11 mg (prinos: 1 %) čvrstog produkta.

LC/MS (M+H)<+>352.<*>H NMR 600 MHz (DMSO-d6) 8 (ppm): 3.71 (s, 3H), 3.79 (s, 3H), 3.82 (s, 3H), 6.32 (s, IH), 6.68 (s, IH), 7.59 (s, 1 H), 7.74 (s, IH), 7. 90 (s, 1 H), 8.11 (s, 1 H), 8.23 (s, 1 H), 13.66 (s, 1 H); NOE potvrđuje naznačenu strukturu.

ainid4-(5-atr)amoilmetoksi-l-metil-lH-todol-3-U)-lH-pirazolof3,4-b]piridin-6-karboksilne

kiseline (Primer8)

10093]

Faza 1:

Sinteza metil estra 4-(5-karbamiolmetoksi-l-meto-l H-indol-3-il)-lH-pirazoIo[3,4-b]piridin-6-karboksilne kiseline

[0094]Mešavina 2-(3-formil-l-metil-lH-indol-5-iloksi)acetamida (1-6, sirov,~3 mmol, 0.7 g), metil piruvijata-(3- mmol, 0.3 mL), 3-aminopirazola (3 mmol, 0.29 g) i Na^SOj(anh: 0.5 g) u DCE (,l:0mL)"š^ uz snažno meSanje"17 satf zagreva u zatvorenoj ktvetf na 100 °C. Nakon toga, rnešavm&s&o^ sobnu temperaturu i upari pod sniženim pntiskomrNakon^toga se u

ostatak doda 12 ml H20,12 ml DMF i 15 ml MeOH. Mešavina se sonira 5 minuta i meša dodatnih 10 minuta. Dobijeni precipitat se filtrira, ispere sa H20 (2 mL x 5) i suši (0.3 g). Oba tečna sloja i precipitat se ispituju pomoću LCMS i analiza pokazuje da precipitat sadrži najveći deo očekivanog naslovljenog jedinjenja (M<+>: 380.2 (100%); LCMS: 90% čistoće @ 220 nM). Sirovi produkt se u narednoj fazi koristi bez daljeg prečišćavanja.

Faza 2: Sinteza amida4-(5-karbamoilmetoksi-l-metil-lH-indol-3-il)-lH-pirazolo[3,4-b]piridin-6-karboksilne kiseline

[0095)Prethodno dobijeni sirovi produkt (0.3 g) se rastvori u 7 N rastvoru NH3/MeOH (60

ml), zatvori i zagreva na 80 °C u toku noći. Rastvarač se ukloni pod sniženim pritiskom. Ostatak se rastvori u DMSO (5 ml), filtrira i prečisti pomoću MS izazvanog sa HPLC i dobija se 0.1 g čistog jedinjenja (ukupan prinos: 10%). LCMS (2 do 85% ACN/H2O): 365.2 (100%); 100 % čistoće na 220 nM. Rt= 3,38.

'H NMR (600M Hz,DMSO-d6) 5 (ppm): 13.81 (s, IH), 8.52 (s, IH), 8.27 (s, IH), 8.15 (s, 1 H), 8.01 (s, IH), 7.74 (s, IH), 7.62 (s, IH), 7.57 (d, J=9.0Hz, IH), 7.50 (d, /= 2.3 Hz, IH), 7.39 (s, 1H), 7.07 (dd,J=2.3,9.0 Hz, IH), 4.47 (s, 2H), 3.93 (s, 3H). NOE analiza (DMSO-d6)

potvrđuje naznačenu strukturu.

[0096]Primeri u narednoj Tabeli 1 mogu da se dobiju analogno sa prethodno datim

procedurama. MS pikovi su dati kao osnovni glavni pikovi. Delimično izmenjena procedura je primenjena za Primer 55, koji je izrađen analogno sa primerom, 5 da se dobije odgovarajuća karboksilna kiselina, a nakon toga se spaja sa aminoetanolom u skladu sa standardnim uslovima spajanja amida, koristeći DIC kao reagens za spajanje.

[0097]LC/MS sistem korišćen za vrednosti na sobnoj temperaturi i za vrednosti MS glavnog

pika je dobijen pomoću Waters 2790-ZQ, kolona YMC ProC18 S-5120A 2x50 mm, postupka sa 0.1% TFA u vodi sa gradijentom ACN 2-85%, u toku 6.85 minuta. Postupak MS jonizacije je ESI tehnika.

Materijali i postupci:

[0098]Ispitivanje određuje fosforilaciju biotinilovanih dimera tubula govečeta (250 nM; TEBU-BIO, # T333) na StreptaWell pločama sa 384 otvora obloženih sa 100 nM GRK2, koji je prethodno*3frmirm£a pre^inkubiran sa inhibitorom cpd na sobnoj temperaturi, u puferu za ;

ispitivanje (20 mM.Tris=HCl pH 7.4,2 mM E<p>TA) koji sadrži 2.25% DMSO. Reakcija fosfbrilaeijese^apočinj^dodavanjem rabuliria^MgCh (10 mM), ATP (3 mM), [y-33P]-ATP (0.4 mCi/40 ml) u preinkubirani kompleks GRK2/jedinjenje. Nakon toga se mešavina za ispitivanje inkubira 30 min na sobnoj temperaturi, pre nego što se reakcija kinaze zaustavi dodavanjem 0.8% BSA, 0.8% Triton X 100, 80 mM EĐTA i 400 mM ATP, a nakon toga inkubiranjem 2-24 h na +4 °C. Zbog velike energijeY-čestica, slobodni<33>P-ATP se ukloni ispiranjem (3 x sa 100 u 1, 1 x PBS, pH 8.0), koristeći Tečan Power ispirač 384 da se smanji zaostala aktivnost. Vezivanje

<33>P se određuje brojanjem sćintilacije (60 ul scintilatora, Ultimagold MV, 30 sekundi miks) koristeći Microbeta-brojač (vreme odlaganja 30 min).

Claims (13)

1. Jedim'enje^formule^^r) pri čemu Rije H ili (Ci-Cejalkil grupa, gde je (Ci-C6>alkil grupa nesupstituisana ili supstituisana sa jednom ili više OH, halogen ili NH2grupa; i R2je fenil, (C3-C|o)cikloalkil ili (C4-Cio)heterociklil grupa koja je nesupstituisana ili supstituisana sa 1,2 ili 3 ostatka nezavisno izabrana od 1. (C,-C6)alkil, 2. (C2-C6)alkenil, 3. (C2-C6)alkinil, 4. (C|-C6)alkilen-COOH, 5. (C,-C6)alkilen-C(0)0-(C,-C6)alkil, 6. (C,-C6)alkilen-C(0)NH2, 7. (C,-C6)alkilen-C(0)NH-(Ci-C6)alkil, 8. (C,-C6)alkilen-0-(Ci-C6)alkil, 9. (C,-C6)alkiIen-OH, 10. (Ci-C6)alkilen-NH2, 11. (C|-C6)alkilen-NH-(C|-C6)alkil,12. (C, -C6)alkilen-N[(CrC6)aIkil]2,13. CN, 14. COOH, 15. C(0)0-(C,-C6)alkil, 16. C(0)NH2, 17. C(0)NH-(C,-C6)alkil, 18. C(0)N[(C,-C6)alkil]2,19. C(0)-(C,-C6)alkil,- 20. halogen, -24.NH25"- -■—-22. NH(CrC6)alkil,23. N[(C,-C6)alkil]2,24. NH-C(0)-(C,-C6)alkil,25. OH, 26.0-(C,-C6)alkil,27. a(C2-C6)alkenil,28. CKC2-C6)alkinil, 29.0-(C,-C6)alkiIen-C(0)OH,30.O-(Ci-C6)alkilen-C(O)O-(C,-C6)alkil, 31.0-(C,-C6)alkilen-C(0)NH2, 32.0-(Ci-C6)alkilen-C(0)NH-(Ci-C6)alkil, 33.0-(Ci-C6)alkilen-OH,34.CKC!-C6)alkilen-0-(C,-C6)alkil, 35.0-(C,-C6)alkilen-NH2, 36.0-(Ci-C6)alkilen-NH-(Cl-C6)alkil, 37.0-C(0)-(CrC6)alkil,

38. S-(CrC6)alkil,

39. S(0)2-(Ci-C4)alkil,

40. (C6-Cio)aril,

41. (C4-C|0)heterociklil,

42. (Ci-C6)alkilen-(C6-Cio)aril,

43. (C,-C6)alkilen-(C4-C,o)heterociklil,

44. (C,-C6)alkilen-0-(C6-C,o)aril,

45. (C|-C6)alkilen-O-(C4-C|0)heterociklil, 46.0-(C6-Cio)aril, 47.0-(C4-Cio)heterociklil,

48. 0-(C|-C6)alkilen-(C6-Cio)aril,

49. 0-(Ci-C6)alkilen-(C4-Cio)heterociklil grupe, gđe su (C6-Cio)aril i (C4-C|0)heterociklil grupe u ostacima 40 do 49 nesupstituisane ili supstituisane sa 1,2 ili 3 ostatka nezavisno izabranih od OH, halogen, NH2,0-(Ci-Cć)alkil, (C|-C6)alkil, S(0)2-(C,-C4) alkil ili ( C3- C 10)ciklolkil grupe; i/ili su supstituisane sa ostatkom formule -0-(CH2)„-0-, gde je n = 1,2 ili 3 i gde jedan ili više atoma vodonika može da bude zamenjeno sa atomima halogena; i R3je H; (Ci-C6)alkil ili Q-(Ci-C6)alkil grupa, gde je (CrC6)alkil grupa nesupstituisana ili supstituisana sa OH, halogen, NH2, NH(C|-C6)alkil ili N[(Ci-C6)alkil]2grupom; ili (Cj-Cio)cikloalkil grupa, pri čemu je (C3-Cio)cikloalkil grupa nesupstituisana ili supstituisana sa jednim ili više atoma fluora; ili njegova fiziološki prihvatljiva so.

2. Jedinjenje u skladu sa patentnim zahtevom 1, naznačeno time što je R2fenil ili (CU-Cio)heterociklil grupa.

3. Jedinjenje u skladu sa patentnim zahtevom 2, naznačeno time što je Ri = H;i Rj je H; (CrC6)alkil grupa koja je nesupstituisana ili supstituisana sa OH, halogen, NH2, NH(C,-C6)alkil ili N[(C,-C6)alkil]2grupom; ili (C3-Cio)cikloalkil grupa koja je nesupstituisana ili supstituisana sa jednim ili više atoma fluora.

4. Jedinjenje u skladu sa bilo kojim patentnim zahtevom 2 ili 3, naznačeno time što je R3 = H.

5. Jedinjenje u skladu sa bilo kojim patentnim zahtevom 2 do 4, naznačeno time što je Ri = H; R2 je fenil ili (Cs-Cio)heteroaril grupa; i R3jeH.

6. Jedinjenje u skladu sa bilo kojim patentnim zahtevom 1 do S, naznačeno time što je R2(Cs-Cio)heteroaril grupa.

7. Jedinjenje u skladu sa bilo kojim patentnim zahtevom 1 do 6, naznačeno time što je (C5-Cio)heteroaril grupa, benzofuranil, indolil, furanil, piridil, pirolil, pirazolil, pirazinil, pirimidil, kvinolinil, tienil, tetrazolil ili triazolil grupa.

8. Jedinjenje u skladu sa bilo kojim patentnim zahtevom 1 do 7, naznačeno time što je R2(C5-Cjo)heteroaril grupa, grupa formule (II), pri čemu X jeN-R4iliO, R4je H, (C,-C4)alkil, (C2-C4)alkenil, (C2-C4)alkinil, (C,-C4)alkilen-fenil ili C(0)-(CrC4)alkil grupa; Rs je1. H,2. (Ci-C4)alkil,3. (C2-C4)alkenil,4.(C2-C4)alkinil,5. (C|-C4)alkilen-feml,6. C(0)-(C|-C4)alkil,7. COOH, 8. C(0)0-(C,-C4)alkil,9. C(0)NH2,10. halogen, 11. OH, 12.0-CC-C^jalkil,13. 0-(C,-C4)alkilen-OH, 14.0-(C,-C4)alkilen-NH2, 15.0-(C,-C4)alkilen-0-(C,-C4)alkil,16.0-(C|-C4)alkilen-fenil, 17.0-(Ci-C4)alkilen-(C5-C6)heterociklil, 18.0-(C,-C4)alkilen-C(0)OH, 19. O-(C,-C4)alkilen-C(O)O-(C|-C0)alkil ili20.0-(CrC4)alkilen-C(0)NH2 grupa; im je 1 ili 2; ili furanil grupa; ili piridil grupa; ili pirolil grupa koja je nesupstituisana ili supstituisana sa (Ci-C6)alkil grupom; - ili pirazolil grupa koja je nesupstituisana ili supstituisana sa fenil grupom. ,

9. Jedinjenje u skladu sa bilo kojim patentnim zahtevom 1 do 8, naznačeno time što je R, =H;i R2je (C5-Cio)heteroaril grupa formule (II), pri čemu Xje N-R4 grupa, R4 je H, CH3, CH(CH3)2, benzil, C(=0)CH3, CH2CH=CH2ili CH2C=€H grupa, R5 je H, CH3, OCH3, COOH, C(0)OCH3, C(0)NH2,0-benzil, F, Cl, Br, OH,0(CH2)2OH, 0(CH2)2OCH3,0(CH2)2NH2,OCH2C(0)OH, OCH2C(0)NH2, OCH2C(0)0-(terc-butil),

1 m je 1 ili 2; ili R2 je piridil grupa; ili R2 je furanil grupa; ili R2 je pirolil grupa formule (VII) pri čemu je R«= H ili (C|-C6)alkil grupa; iliR2 jepirazolil grupa formule (VIII) pri čemu je R«fenil grupa; a R3jeH

10. Postupak za izradu jedinjenja formule (I) u skladu sa patentnim zahtevom 1, naznačen time što u prvoj fazi u prvoj alternativi (1.1) R2-aldehid (II), 3-aminopirazol (III) i R3-supstituisani metil piruvijat (IV) se izmešaju u dihloroetanu u prisustvu kiseline i mešavina se zagreva na 50-120°C, a zatim se oksidiše, preferirano izlaganjem vazduhu, pri čemu se formira aromatični lH-Pirazolo[3,4-bjpiridin sistem (VI) ili (1.2) R2-aldehid(II), 3-aminopirazol (III) i R3koji sadrži piruvijatnu kiselinu (V) se izmešaju u etanolu i zagreju na 50-120°C, nakon toga se oksidišu da se dobije kiseli derivat lH-Pirazolo[3,4-b]piridina (VII) i u drugoj fazi u prvoj alternativi (2.1) estar (VI) reaguje sa pogodnim reagensom, kao stoje, na primer, amonijak u metanolu, da se dobije jedinjenje formule (I), gde je R| vodonik, ili (2.2) derivat karboksilne kiseline (VII) se aktivira sa B0C2O i tretira sa NH4HCO3da se dobije jedinjenje formule (I), gde je Rivodonik, ili (2.3) derivat karboksilne kiseline (VII) reaguje sa udvajajućim reagensom i R1-NH2derivatom (VIII) da se dobije jedinjenje formule (I), gde je Riopciono supstituisana (C|-C6)alkil grupa; i pri čemu se derivat karboksilne kiseline (VII) opciono dobija izlaganjem estra (VI) bazi.

11. Upotreba najmanje jednog jedinjenja formule (I) i/ili njegove fiziološki prihvatljive soli, u skladu sa jednim od patentnih zahteva 1 do 9, za produkciju medikamenta.

12. Upotreba najmanje jednog jedinjenja formule (I) i/ili njegove fiziološki prihvatljive soli, u skladu sa jednim od patentnih zahteva 1 do 9, za produkciju medikamenta za tretman i prevenciju hroničnog oštećenja srca, hipertenzije, miokardične ishemije i infekcije virusom hepatitisa C (HCV) i za prevenciju zavisnosti od opijata.

13. Medikament koji uključuje efektivnu količinu najmanje jednog jedinjenja, u skladu sa bilo kojim patentnim zahtevom 1 do 9, i/ili njegove fiziološki prihvatljive soli, fiziološki prihvatljive ekscipijente i nosače i, kada je potrebno, druge aditive i/ili druge aktivne sastojke. Izdaje i štampa: Zavod za intelektualnu svojinu, Beograd, Kneginje Ljubice S