RS50820B - Triciklični benzodiazepini kao antagonisti receptora vazopresina - Google Patents

Description

Ova patentna prijava se poziva na prioritet privremene patentne prijave serijski broj 69/116,358 podnete 19. januara 1999, koja je ovde uključena kroz ovaj citat.

Ovaj pronalazak se odnosi na nove triciklične antagoniste receptora vazopresina. Određenije, jedinjenja iz ovog pronalaska prekidaju vezivanje peptidnog hormona vazopresina za njegove receptore, pa su stoga korisna za tretiranje stanja koja obuhvataju povećanu vaskularnu rezistenciju i srčanu insuficijenciju.

Vazopresin je nepeptidni hormon koji se izlučuje prvenstveno iz zadnjeg dela hipofize. Ovaj hormon ostvaruje njegovo dejstvo preko podvrsta receptora V-1 i V-2 vezanih za membranu. Funkcije vazopresina su kontrakcije materice, bešike u glatkih mišića; stimulacija prekida glikogena u jetri; oslobađanje kortikotropina iz unutrašnjosti hipofize; indukcija agregacije trombocita; i modulacija ponašanja i odgovora na stres centralnog nervnog sistema. Receptor V-1 posreduje u kontrakciji glatkih mišića i u hepatitičko glikogenolitičkim efektima i efektima centralnog nervnog sistema koje izaziva vazopresin. Receptor V-2, po svoj prilici nađen samo u bubrezima, deluje na antidiuretička dejstva vazopresina preko stimulacije adenilat ciklaze.

Povišeni sadržaji vazopresina u plazmi izgleda da igraju ulogu u patogenezi kongestivnih srčanih smetnji (P.A. Van Zvvieten,Progr. Pharmacol. Clin. Pharmacol1990, 7, 49). Sa napretkom tretmana kongestivnih srčanih smetnji, nepeptidni antagonisti receptora vazopresina V-2 izazivaju akvarezu pri niskoj koncentraciji elektrolita i sniženje periferne rezistencije kod svesnih pasa sa kongestivnom srčanom smetnjom (H. Ogavva,J. Med. Chem.1996, 39, 3547). U nekim patološkim stanjima sadržaji vazopresina u plazmi mogu biti nepogodno povišeni pri datoj koncentraciji elektrolita, što dovodi do zadržavanja vode u bubrezima i hiponatremije. Hiponatremija, koja je povezana sa edematoznim stanjima (ciroza, kongestivna srčana smetnja, bubrežna smetnja), može biti praćena sindromom nepodesnog lučenja antidiuretičkog hormona (SIADH). Tretman pacova, ugroženih SlADH-om sa antagonistom vazopresina V-2, ispravio je njihovu postojeću hiponatremiju (G.Fujisavva,Kidney Int.1993, 44(1), 19). Zahvaljujući delimičnim kontraktivnim dejstvima vazopresina na receptor V-1 u vaskulaturi, antagonisti V-1 vazopresina snižavaju krvni pritisak, kao potencijalni tretman hipertenzije. Dakle, antagonisti receptora vazopresina mogu biti korisni terapeutici za stanja hipertenzije, kongestivnih srčanih smetnji/srčane insuficijencije, koronarnog vazospazma, srčane ishemije, ciroze jetre, bubrežnog vazospazma, bubrežnih smetnji, cerebralnih edema i ishemije, moždanog udara, tromboze i retencije vode.

Ovaj pronalazak je usmeren na jedinjenja predstavljena sledećim opštim formulama (I) i (II):

gdeje

m ceo broj od 0 do 1,

uz uslov da ukoliko je m 0 ili 1, tada

je "Het" u jedinjenju formule (II) stabilan peto- ili šesto-člani monociklični aromatični prstenasti sistem, sačinjen od atoma ugljenika i jednog heteroatoma, gde se heteroatom bira između N, O ili S, i može biti u bilo kom položaju prstena u kome je nastali prstenasti sistem stabilan;

A se bira između -C(O)-, S02i CH2,

Y se bira između CH2ili CH kao dela olefina;

X se bira između CH2, CH kao dela olefina, NR3, S i 0;

pod uslovom da ukoliko je Y CH kao deo olefina, tada je X CH kao deo olefina; Z se bira između N i CH,

R:se bira između vodonik, alkil, alkoksi, halogen, aminoalkil i nitro;

R2se bira iz grupe koju čine NR4COAr, NR4CO-heteroaril, NR4Ar, CH=CH-Ar, CF=CH-Ar, CH=CF-Ar, CCI=CH-Ar, CH=CCI-Ar, CH=CH-heteroaril, CF=CH-heteroaril, CH=CF-heteroaril, -CCI=CH-heteroaril, CH=CCI-heteroaril, OCH2-heteroaril, OCH2-Ar, OCH2-heteroaril, SCH2-Ar i NR4CH2Ar;

R3 je izabran iz grupe koju čine vodonik, acil, alkil, alkoksikarbonil, alkilsulfonil i arilsulfonil;

R4je izabran iz grupe koju čine vodonik i Ci-C4alkil;

R5se bira između vodonik, d-C4alkil, Ci-C4alkoksi, hlor, fluor, hidroksi, dialkilamino (gde alkil grupe na amino mogu biti iste ili različite), trifluorometil ili trifluorometoksi;

Ar se bira između naftil, pri čemu je naftil opciono supstituisan sa jedan do tri supstituenta koji se nezavisno biraju između Ci-CaalkiI, CrCsalkoksi, fluorovani CrC8alkil, fluorovani Ci-C8alkoksi, halogen, cijano, hidroksi, amino, nitro, C1-C4alkilamino ili C^C^ialkilamino (gde alkil grupe na amino mogu biti iste ili različite); ili fenil, pri čemu je fenil opciono supstituisan sa jedan do tri supstituenta koji se nezavisno biraju između Ci-C6alkil, CrCealkoksi, fluorovani Ci-C8alkil, fluorovani C-i-C8alkoksi, d-Csaralkil (gde su opciono alkil ili aril delovi nezavisno supstituisani, a alkil deo može biti supstituisan sa najmanje jednim fluorom i/ili aril deo može nezavisno da bude supstituisan sa jedan do dva supstituenta koji se biraju između halogen, Ci-C4alkil, d-C6alkiltio ili hidroksi), d-Csaralkoksi, (gde su opciono alkoksi ili aril delovi nezavisno supstituisani , a alkoksi deo može biti supstituisan sa najmanje jednim fluorom i/ili aril deo može nezavisno biti supstituisan sa jedan do dva supstituenta koji se biraju između halogen, Ci-C4alkil, CrC6alkiltio ili hidroksil), halogen, cijano, hidroksi, amino, nitro, d-C8alkilamino, d-C4dialkilamino (gde alkil grupe na amino mogu biti iste ili različite), Ci-C8alkilsulfonil, CrC8alkiltio, CrC8alkilsulfinil, hetroaril, drugi fenil (gde je drugi fenil opciono supstiuisan sa jedan do dva supstituenta koji se nezavisno biraju između Ci-C4alkil, d-dalkoksi, fluorovani Ci-C4alkil, fluorovani CrC4alkoksi, halogen, cijano, hidroksi, amino, nitro, CrC4alkilamino, d-C4dialkilamino (gde alkil grupe na amino mogu biti iste ili različite), d-C4alkilsulfonil, d-C4alkiltio ili d-dalkilsulfinil;

i njihove farmaceutski prihvatljive soli

gde

izraz 'alkil' i 'alkoksi' čine Ci-C8ravne ili razgranate grupe ili C3-C8ciklične grupe;

izraz 'aril' označava nesupstituisanu aromatičnu grupu ili aromatičnu grupu supstituisanu sa jednim do tri supstituenta; koji su nezavisno izabrani od d-C8 alkil, d-C8alkoksi, fluorovani Ci-C8alkil (na pr. trifluorometil), fluorovani CrC8alkoksi (na pr. trifluorometoksi), halogen, cijano, hidroksi, amino, nitro, CrC4alkilamino (tj. -NH-Ci-C4alkil), C1-C4dialkilamino (tj. -N-[CrC4alkil]2gde alkil grupe mogu biti iste ili različite) ili fenil, gde je fenil opciono supstituisan sa jedan do tri supstituenata nezavisno izabranih od d-C8alkil, d-C8 alkoksi, fluorovani d-C8 alkil, fluorovani d-C8 alkoksi, d-C8 aralkil (gde opciono alkil ili aril delovi su nezavisno supstituisani i alkil deo može biti supstituisan sa bar jednim fluorom i/ili aril deo može biti nezavisno supstituisan sa od jedan do dva supstituenta izabrana od halogena, d-C6alkiltio ili hidroksil), d-C8 aralkoksi u kome je opciono alkoksi ili aril delovi su nezavisno supstitusani i alkoksi deo može biti supstituisan sa bar jednim fluorom i/ili aril deo može biti nezavisno supstituisan sa jedan do dva supstituenta izabrana od halogena, d-C6alkilio ili hidroksil), halogen, cijano, hidroksi, amino, nitro, d-C8 alkilamino, d-d dialkilamino (gde

alkil grupe mogu biti iste ili različite), C^Caalkilsulfonil, Ci-C8alkiltio, Ci-C8alkilsulfinil, heteroaril, drugi fenil (gde drugi fenil je opciono supstituisan sa od jedan do dva susptituenta nezavisno izabrana od CrC4alkil, C-i-C4alkoksi, fluorvani CrC4alkil, fluorovani C1-C4alkoksi, halogen, cijano, hidroksi, amino, nitro, Ci-C4alkilamino, Ci-C4dialkilamino [gde alkil grupe mogu biti iste ili različite], C1-C4alkilsulfonil, C1-C4alkiltio ili Ci-C4alkilsulfinil;

izraz 'heteroaril' označava stabilan pet ili šest-očlani monociklični aromatični prsten ili devet- ili deset-očlani benzo spojeni heteroaromatični sistem prstenova koji se sastoji od ugljenikovih atoma i od jedan do tri heteroatoma izabranih od N, O ili S, pomenuta heteroaril grupa je ili nesupstituisana ili supstitusana sa 1-3 supstituenta koji su nezavisno izabrani od C-i-Csalkil, halogen, aril, heteroaril, alkoksi, alkilamino, dialkilamino, arilamino, nitro ili hidroksi; i

izraz 'acil' označava organski radikal koji ima od 2 do 6 ugljenikovih atoma (razgranatih ili ravnih lanaca) koji su izvedeni iz organske kiseline uklanjanjem hidroksilne grupe.

Jedinjenja ovog pronalaska su antagonisti receptora vazopresina korisni kao akvaretici i obično za tretiranje kardiovaskularnih bolesti.

Jedna realizacija ovog pronalaska je jedinjenje formule (III):

gde

Y je izabran iz grupe koju čine CH2i CH kao deo olefina; X se bira između CH2, CH kao dela olefina, NR3, S i O;

uz uslov da ukoliko Y je CH kao deo olefina, tada je X CH kao deo olefina;

Rise bira između vodonik, Ci-C4alkil, CrC4alkoksi, halogen, aminoCi-C4alkil ili nitro;

R2je NHCOAr;

R3se bira između vodonik, acil, Ci-C4alkil, Ci-C4alkilsulfonil i arilsulfonil; i R5se bira između vodonik, C1-C4alkil, Ci-C4alkoksi, hlor, fluor, hidroksi, dialkilamino(gde alkil grupe na amino mogu biti iste ili različite), trifluorometil ili trifluorometoksi;

a sve ostale varijable su ranije definisane;

i njegova farmaceutski prihvatljiva so.

U klasi ovog pronalaska je jedinjenje gde

Y je izabrano iz grupe koju čine CH2i CH kao deo olefina;

X je izabran iz grupe koju čine CH2, CH kao deo olefina, O i S;

uz uslov da ukoliko je Y CH kao deo olefina, tada je X CH kao deo olefina;

Z je CH;

Ar je fenil, pri čemu je fenil opciono supstituisan sa jedan do tri supstituenta koji se nezavisno biraju između Ci-C8alkil, d-Csalkoksi, fluorovani d-Csalkil, fluorovani Ci-Cfialkoksi, Ci-C8aralkil (gde su opciono alkil ili aril delovi nezavisno supstituisani, a alkil deo može biti supstituisan sa najmanje jednim fluorom i/ili aril deo može nezavisno da bude supstituisan sa jedan do dva supstituenta koji se biraju između halogen, C1-C4alkil, Ci-C6alkiltio ili hidroksi), Ci-C8aralkoksi, (gde su opciono alkoksi ili aril delovi nezavisno supstituisani, a alkoksi deo može biti supstituisan sa najmanje jednim fluorom i/ili aril deo može nezavisno biti supstituisan sa jedan do dva supstituenta koji se biraju između halogen, CrC4 alkil, Ci-C6alkiltio ili hidroksil), halogen, cijano, hidroksi, amino, nitro, CrC8alkilamino, d-ddialkilamino (gde alkil grupe na amino mogu biti iste ili različite), CrC8 alkilsulfonil, d-C8alkiltio, Ci-C8alkilsulfinil, hetroaril, drugi fenil (gde je drugi fenil opciono supstituisan sa jedan do dva supstituenta koji se nezavisno biraju između d-C4alkil, Ci-C4alkoksi, fluorovani Ci-C4alkil, fluorovani Ci-C4alkoksi, halogen, cijano, hidroksi, amino, nitro, d-dalkilamino, C1-C4dialkilamino (gde alkil grupe na amino mogu biti iste ili različite), Ci-C4alkilsulfonil, d-C4alkiltio ili CrC4alkilsulfinil;

dok su ostale varijable ranije definisane;

i njegova farmaceutski prihvatljiva so.

Jedna realizacija ovog pronalaska je jedinjenje formule (IV):

gde

X je izabran iz grupe koja se sastoji od CH2, S i O;

Rije nezavisno izabran iz grupe koju čine vodonik, Ci-C4alkil, d-dalkoksi, halogen, amino C1-C4 alkil i nitro;

R5je izabran iz grupe koju čine vodonik, C1-C4alkil, CrC4 alkoksi, hlor, fluor, trifluormetil i trifluorometoksi;

R6se bira iz grupe koju čine fenil (pri čemu je fenil opciono supstituisan sa jedan do dva supstituenta koji se nezavisno biraju između Ci-C4alkil, d-C4alkoksi, fluorovani d-C4alkil, fluorovani d-dalkoksi, halogen, cijano, hidroksi, amino, nitro, d-dalkilamino, d-ddialkilamino (gde alkil grupe na amino mogu biti iste ili različite), d-dalkilsulfonil, Ci-C4alkiltio ili CrC4alkilsulfinil); aralkil (pri čemu su alkil ili aril delovi nezavisno opciono supstituisani, a alkil deo može biti supstituisan sa najmanje jednim fluorom, i/ili aril deo može biti nezavisno supstituisan sa jednim do dva supstituenta koji se biraju između halogen, d-C4alkil, Ci-C6alkiltio ili hirdoksil) i aralkoksi (pri čemu su alkoksi ili aril delovi opciono nezavisno supstituisani, a alkoksi deo može biti supstituisan sa najmanje jednim fluorom, i/ili aril deo može biti nezavisno supstituisan sa jednim do dva supstituenta koji se biraju između halogen, CrC4alkil, CrC6alkiltio ili hidroksil); i R7se nezavisno bira iz grupe koju čine vodonik, fluor, hlor, hidroksil, Cr C6alkil, Ci-C6alkoksi i njihove kombinacije, gde R7može biti jedna do četiri nezavisno izabrane grupe;

i njegova farmaceutski prihvatljiva so;

gde

izraz 'alkil' i 'alkoksi' čine d-d ravne ili razgranate grupe ili C3-C8ciklične grupe; izraz 'aril' označava nesupstituisanu aromatičnu grupu ili aromatičnu grupu supstituisanu sa jednim do tri supstituenta; koji su nezavisno izabrani od C-|-C8alkil, Ci.C8alkoksi, fluorovani C-|.C8alkil (na pr. trifluorometil), fluorovani d-C8alkoksi (na pr. trifluorometoksi), halogen, cijano, hidroksi, amino, nitro, d-d alkilamino (tj. -NH-C1-C4alkil), d-d dialkilamino (tj. -N-[d-C4alkil]2gde alkil grupe mogu biti iste ili različite) ili fenil, gde je fenil opciono supstituisan sa jedan do tri supstituenata nezavisno iazbranih od d-C8alkil, d-C8alkoksi, fluorovani d-Ca alkil, fluorovani d-C8 alkoksi, d-d aralkil (gde opciono alkil ili aril delovi su nezavisno supstituisani i alkil deo može biti supstituisan sa bar jednim fluorom i/ili aril deo može biti nezavisno supstituisan sa od jedan do dva supstituenta izabrana od halogena, d-C6alkiltio ili hidroksil), d-C8 aralkoksi u kome su opciono alkoksi ili aril delovi nezavisno supstituisani i alkoksi deo može biti supstituisan sa bar jednim fluorom i/ili aril deo može biti nezavisno supstituisan sa jedan do dva susptituenta izabrana od halogena, d-C6alkiltio ili hidroksil), halogen, cijano, hidroksi, amino, nitro, d-C8 alkilamino, d-d dialkilamino (gde alkil grupe mogu biti iste ili različite), d-C8 alkilsulfonil, d-C8alkiltio, d-C8 alkilsulfinil, heteroaril, drugi fenil (gde je drugi fenil opciono susptituisan sa od

jedan do dva supstituenta nezavisno izabrana od Ci-C4alkil, C-i-C4alkoksi, fluorovani C1-C4alkil, fluorovani C1-C4alkoksi, halogen, cijano, hidroksi, amino, nitro, Ci-C4alkilamino, Ci-C4dialkilamino [gde alkil grupe mogu biti iste ili različite], CrC4alkilsulfonil, CrC4 alkiltio ili Ci-C4alkilsulfinil;

Sledeća jedinjenja su dodatne realizacije ovog pronalaska: 10-[4-[[(2-bifenil)karbonil]amino]benzoil]-10,11-dihidro-5H-piperidino[2,1-c][1,4]benzodiazepin;

10-[4-[[(2-bifenil)karbonil]amino]benzoil]-10,11-dihidro-5H-(tetrahidropiridino)[2,1-c][1,4]benzodiazepin;

(R,S)-2-fenil-/V-[4-(1,3,4,12a-tetrahidro-6H-[1,4]tiazino[4,3-a][1,4]-benzodiazepin-11 (12/-/)-il-karbonil)fenil]benzamid;

(S)-2-fenil-A/-[3-hloro-4-(1,3,4,12a-tetrahidro-6H-[1,4]oksazino[4,3-a][1,4]-benzodiazepin-11 (12H)-il-karbonil)fenil]benzamid;

(S)-2-(4-hidroksifenil)-A/-[3-hloro-4-(1,3,4,12a-tetrahidro-6H-[1,4]oksazino[4,3-a][1,4]-benzodiazepin-11(12H)-il-karbonil)fenil]benzamid; (S)-2-fenil-4-hidroksi-A/-[3-hloro-4-(1,3,4,12a-tetrahidro-6H-[1,4]oksazino[4,3-a][1,4]-benzodiazepin-11(12/-/)-il-karbonil)fenil]benzamid; (S)-2-(3-hidroksifenil)-A/-[3-hloro-4-(1,3,4,12a-tetrahidro-6H-[1,4]oksazino[4,3-a][1,4]-benzodiazepin-11 (12H)-il-karbonil)fenil]benzamid; (S)-2-fenil-5-hidroksi-A/-[3-hloro-4-(1,3,4,12a-tetrahidro-6H-[1,4]oksazino[4,3-a][1,4]-benzodiazepin-11 (12/-/)-il-karbonil)fenil]benzamid; (R,S)-2-(4-metil-tienil)-4-fluoro-A/-[3-hloro-4-(1,3,4,12a-tetrahidro-6H-[1,4]oksazino[4,3-a][1,4]-benzodiazepin-11(12H)-il-karbonil)fenil]benzamid; (R,S)-2,6-dimetil-A/-[3-hloro-4-(1,3,4,12a-tetrahidro-6H-[1,4]oksazino[4,3-a][1,4]-benzodiazepin-11 (12/^)-il-karbonil)fenil]benzamid; (f?,S)-2,3-dimetil-/V-[3-hloro-4-(1,3,4,12a-tetrahidro-6H-[1,4]oksazino[4,3-a][1,4]-benzodiazepin-11(12H)-il-karbonil)fenil]benzamid;( R,S)-2-(4-metil-fenil)-/V-[4-(1,3,4,12a-tetrahidro-6H-[1,4]oksazino[4,3-a][1,4]-benzodiazepin-11 (12H)-il-karbonil)fenil]benzamid; (R)-2-fenil-/V-[3-hloro-4-(1,3,4,12a-tetrahidro-6H-

[1,4]oksazino[4,3-a][1,4]-benzodiazepin-11 (12H)-il-karbonil)fenil]benzamid; (/?,S)-2-fenil-A/-[3-metoksi-4-(1,3,4,12a-tetrahidro-6H-[1,4]oksazino[4,3-a][1,4]-benzodiazepin-11 (12/V)-il-karbonil)fenil]benzamid; (R,S)-2-fenil-/V-[2-metoksi-4-(1,3,4,12a-tetrahidro-6H-[1,4]oksazino[4,3-a][1,4]-benzodiazepin-11(12/^-il-karbonil)fenil]benzamid;

( R, S)-2,3,4,5-tetrafluoro-A/-[3-hloro-4-(1,3,4,12a-tetrahidro-6tf-[1,4]oksazino[4,3-a][1,4J-benzodiazepin-11(12/-/)-il-karbonil)fenil]benzamid; (R,S)-2-hloro-5-trifluorometil-/V-[3-hloro-4-(1,3,4,12a-tetrahidro-6^

[1,4]oksazino[4,3-a][1,4]-benzodiazepin-11 (12H)-il-karbonil)fenil]benzamid; (R,S)-2-fluoro-3-hloro-A/-[3-hloro-4-(1,3,4,12a-tetrahidro-6H-[1,4]oksazino[4,3-a][1,4]-benzodiazepin-11 (12H)-il-karbonil)fenil]benzamid; (R,S)-2-(difluorometiltio)-/^

[1,4]oksazino[4,3-a][1,4]-benzodiazepin-11(12H)H'l-karbonil)fenil]benzami^

(RS)-2-fenil-A/-[4-(1,3,4,12a-tetrahidrc~6H-[1,4]oksazino[4,3-a][1,4]-benzodiazepin-11 (12/-0-il-karbonil)fenil]benzamid; (R,S)-2-fenil-/V-[3-h!oro-4-(1,3,4,12a-tetrahidro-6H-[1,4]oksazino[4,3-a][1,4j-5-okso-benzodiazepin-11 (12AY)-il-karbonil)fenil]benzamid; (RS)-2-fenil-A/-[2-hidroksi-4-(1,3,4,12a-tetrahidro-6H-[1,4]oksazino[4,3-a][1,4]-benzodiazepin-11(12H)-il-karbonil)fenil]benzamid;( R,S)-2-fenil-A/-[3-hidroksi-4-(1,3,4,12a-tetrahidro-6H-[1,4]oksazino[4,3-a][1,4]-benzodiazepin-11(12H)-il-karbonil)fenil]benzamid;

(R,S)-2-metil-/V-[3-hloro-4-(1,3,4,12a-tetrahidro-6H-[1,4]oksazino[4,3-a][1,4]-benzodiazepin-11(12H)-il-karbonil)fenil]benzamid;( R,S)-2-(4-metil-fenil)-A/-[3-hioro-4-(1,3,4,12a-tetrahidro-6H-[1,4]oksazino[4,3-a][1,4]-benzodiazepin-11(12/-0-il-karbonil)fenil]benzamid;

( R, S)-2-metil-A/-[4-( 1,3,4,12a-tetrahidro-6H-[1,4]oksazino[4,3-a][1,4]-benzodiazepin-11(12/^-il-karbonil)fenil]benzamid; (R,S)-2-metil-A/-[3-metil-4-(1,3,4,12a-tetrahidro-6H-[1,4]oksazino[4,3-a][1,4]-benzodiazepin-11(12H)-il-karbonil)fenil]benzamid; (/?,S)-2-(4-metil-fenil)-A/-[3-metil-4-(1,3,4,12a-tetrahidro-6H-[1,4]oksazino[4,3-a][1,4]-benzodiazepin-11(12H)-il-karbonil)fenil]benzamid;

(/?,S)-2-fenil-W-[3-metil-4-(1,3,4,12a-tetrahidro-6H-[1,4]oksazino[4,3-a][1,4]-benzodiazepin-11(12H)H'l-karbonil)fenil]benzamid; (R,S)-2-(4-metil-fenil)-/V-[3-fluoro-4-(1,3,4,12a-tetrahidro-6H-[1,4]oksazino[4,3-a][1,4]-benzodiazepin-11(12H)-il-karbonil)fenil]benzamid; (f?,S)-2-fenil-/V-[4-(8-metoksi-1,3,4,12a-tetrahidro-6H-[1,4]tiazino[4,3-a][1,4]-benzodiazepin-11 (12/-/)-il-karbonil)fenil]benzamid; (R,S)-2-fenil-/V-[4-(8-fIuoro-1,3,4,12a-tetrahidro-6H-[1,4]tiazino[4,3-a][1,4]-benzodiazepin-11 (12/-0-il-karbonil)fenil]benzamid; (R,S)-2-fenii-/V-[4-(8,9-dimetoksi-1,3,4,12a-tetrahidro-6H-[1,4]tiazino[4,3-a][1,4]-benzodiazepin-11(12H)-il-karbonil)fenil]benzamid; (RS)-2-fenil-W-[4-(9-hloro-1,3,4,12a-tetrahidro-6H-[1,4]tiazino[4,3-a][1,4)-benzodiazepin-11(12H)-il-karbonil)fenil]benzamid; (R,S)-2-fenil-A/-[4-(8,9-difluoro-1,3,4,12a-tetrahidro-6H-[1,4]tiazino[4,3-a][1,4]-benzodiazepin-11(12ri^-il-karbonil)fenil]benzamid; (R,S)-2-fenil-A/-[4-(8-metil-1,3,4,12a-tetrahidro-6H-[1,4]tiazino[4,3-a][1,4]-benzodiazepin-11(12/-/)-il-karbonil)fenil]benzamid; (RS)-2-fenil-A/-[4-(8-hioro-1,3,4,12a-tetrahidro-6H-[1,4]tiazino[4,3-a][1,4]-benzodiazepin-11(12H)-il-karbonil)fenil]benzamid;

( R, S)-2-fenil-A/-[3-hloro-4-(8-fluoro-1,3,4,12a-tetrahidro-6H-[1,4]tiazino[4,3-a][1,4]-benzodiazepin-11(12/-/)-il-karbonil)fenil]benzamid; (/?,S)-2-fenil-A/-[4-(10-metil-1,3,4,12a-tetrahidro-6H-[1,4]tiazino[4,3-a][1,4]-benzodiazepin-11(12H)-il-karbonil)fenil]benzamid; (R,S)-2-fenil-A/-[4-(10-metoksi-1,3,4,12a-tetrahidro-6H-[1,4]tiazino[4,3-a][1,4]-benzodiazepin-11(12H)-il-karbonil)fenil]benzamid; (R,S)-3,5-dimetil-/V-[3-hloro-4-(1,3,4,12a-tetrahidro-6H-[1,4]tiazino[4,3-a][1,4]-benzodiazepin-11 (12W)-il-karbonil)fenil]benzamid; (R)S)-2-jodo-3-metil-A/-[3-hloro-4-(1,3,4,12a-tetrahidro-6H-[1,4]tiazino[4,3-a][1,4]-benzodiazepin-11(12/V)-il-karbonil)fenil]benzamid; (/?,S)-3,5-dihloro-/V-[3-hloro-4-(1,3,4,12a-tetrahidro-6H-[1,4]tiazino[4,3-a][1,4]-benzodiazepin-11 (12H)-il-karbonil)fenil]benzamid; (R,S)-2-metil-3-jodo-A/-[3-hloro-4-(1,3,4,12a-tetrahidro-6H-

[1,4]tiazino[4,3-a][1,4]-benzodiazepin-11 (12H)-il-karbonil)fenil]benzamid; (R,S)-2-fluorofenil-/V-[4-(1,3,4,12a-tetrahidro-6H-[1,4]tiazino[4,3-a][1,4]-benzodiazepin-11(12r^-il-karbonil)fenif]benzamid; (S)-2-fenil-/V-[3-dimetilamino-4-(1,3,4,12a-tetrahidro~6H-[1,4]tiazino[4,3-a][1,4]-benzodiazepin-11 (12/-/)-il-karbonil)fenil]benzamid; (S)-2-fenil-A/-[3-hloro-4-(1,3,4,12a-tetrahidro-6H-[1,4]tiazino[4,3-a][1,4]-benzodiazepin-11 (12/-/)-il-karbonil)fenil]benzamid; i njihove farmaceutski prihvatljive soli.

Sledeća realizacija ovog pronalaska je intermedijarno jedinjenje formule (V):

Još jedna realizacija ovog pronalaska je intermedijarno jedinjenje formule (VI):

Ilustracija ovog pronalaska je farmaceutski preparat koji sadrži farmaceutski prihvatljiv nosač i bilo koje od jedinjenja opisanih gore. Ilustracija ovog pronalaska je farmaceutski preparat napravljen mešanjem bilo koga od jedinjenja opisanih gore i farmaceutski prihvatljivog nosača. Ilustracija ovog pronalaska je postupak za dobijanje farmaceutskog preparata koji se sastoji u mešanju jedinjenja opisanih gore i farmaceutski prihvatljivog nosača.

Primer ovog pronalaska je postupak za tretiranje kongestivne srčane smetnje kod subjekta kome je isto potrebno, koji se sastoji u ordiniranju tom subjektu terapeutski efikasne količine bilo kog od jedinjenja ili farmaceutskih preparata opisanih gore.

Sledeći tipičan primer ovog pronalaska je postupak za tretiranje kongestivne srčane smetnje u kome je terapeutski efikasna količina ovog jedinjenja oko 0,1 do oko 300 mg/kg/dan.

Sledeća ilustracija ovog pronalaska je postupak za tretiranje stanja koje se bira između hipertenzije, kongestivne srčane smetnje, srčane insuficijencije, koronarnog vazospazma, srčane ishemije, ciroze jetre, bibrežnog vazospazma, bubrežne smetnje, edema i ishemije mozga, moždanog udara, tromboze ili retencije vode kod subjekta kome je takav tretman potreban, koji se sastoji u ordiniranju tom subjektu terapeutski efikasne količine bilo koga od jedinjenja ili farmaceutskih preparata opisanih gore. Poželjno je da je terapeutski efikasna količina jedinjenja ordiniranog pri tretiranju bilo koga od ovih stanja oko 0,1 do oko 300 mg/kg/dan.

Ovim pronalaskom takođe je obuhvaćena upotreba bilo koga od jedinjenja opisanih gore za dobijanje medikamenta za tretiranje stanja koja se biraju između hipertenzije, kongestivne srčane smetnje, srčane insuficijencije, koronarnog vazospazma, srčane ishemije, ciroze jetre, bibrežnog vazospazma, bubrežne smetnje, edema i ishemije mozga, moždanog udara, tromboze ili retencije vode, kod subjekta kome je takav tretman potreban.

Ovaj pronalazak daje jedinjenja tricikličnih benzodiazepina koja se koriste kao antagonisti vazopresina. Određenije, jedinjenja formule (I) i (II) inhibiraju vezivanje vazopresina za receptore V-1 i V-2, pa su stoga korisna u tretiranju stanja sa povećanom vaskularnom rezistencijom. Primeri stanja sa povećanom vaskularnom rezistencijom su stanja, ali se njima ne ograničavaju, kongestivna srčana smetnja, edem, retencija vode itd. Određenije, ovaj pronalazak je usmeren na jedinjenja formule (I) i (II):

i njihove framceutski prihvatljive soli; gde su A, X, Y, Z, Ri, R2, R3i rn ranije definisani.

Jedinjenja tricikličnih benzodiazepina iz ovog pronalaska su antagonisti receptora vazopresina, a u poželjnoj realizaciji ova jedinjenja su oralno aktivna. Kao što pokazuju rezultati farmakoloških studija koje su ovde opisane kasnije, ova jedinjenja pokazuju sposobnost blokiranja vezivanja vazopresina za rekombinantne V-1 i V-2, i snižavaju arginin vazopresin-povećanje krvnog pritiska, na životinjskim modelima.

Jedinjenja ovog pronalaska mogu biti prisutna u obliku farmaceutski prihvatljivih soli. Za upotrebu u medicini, soli jedinjenja iz ovog pronalaska se odnose na netoksične "farmaceutski prihvatljive soli". Međutim, i druge soli mogu biti od koristi prilikom dobijanja jedinjenja u skladu sa ovim pronalaskom ili njihovih farmaceutski prihvatljivih soli. Reprezentativne organske ili neorganske kiseline su, ali se njima ne ograničavaju, hlorovodonična, bromovodonična, jodovodonična, perhlorna, sumporna, azotna, fosforna, sirćetna, propionska, glikolna, mlečna, ćilibarna, maleinska, fumarna, jabučna, vinska, limunska, benzoeva, pamoinska, 2-naftalinsulfonska, p-toluensulfonska, cikloheksansulfaminska, salicilna, saharinska ili trilfuorosirćetna kiselina.

Ukoliko jedinjenja u skladu sa ovim pronalskom imaju najmanje jedan hiralni centar, ona mogu postojati kao odgovarajući enantiomeri. Ukoliko ova jedinjenja poseduju dva ili više hiralnih centara, ona mogu dodatno da postoje kao dijastereomeri. Podrazumeva se da su svi ti oblici i njihove smeše obuhvaćeni obimom ovog pronalaska. Dalje, neki od kristalnih oblika u kojima ova jedinjenja mogu da postoje su polimorfni oblici, pa su i ti uključeni u ovaj pronalazak. Pored toga, neka od jedinjenja mogu da formiraju solvate sa vodom (tj. hidrate) ili uobičajenim organskim rastvaračima, pa su i ti solvati takođe obuhvaćeni obimom ovog pronalaska.

Naziv "subjekt", kako se ovde koristi, odnosi se na živo biće, poželjno sisara, a najpoželjnije humano biće, koje je objekt tretmana, opservacije ili eksperimenta.

Naziv "terapeutski efikasna količina", kako se ovde koristi, označava da količina aktivnog jedinjenja ili farmaceutskog agensa izaziva biološki ili medicinski odgovor u tkivu sistema životinje ili humanog bića koji se traži od strane istraživača, veterinara, lekara ili drugog kliničkog osoblja, a koji obuhvata ublažavanje simptoma bolesti ili poremećaja koji se tretira.

Ukoliko se drugačije ne ukaže, ovde se koristi alkil i alkoksi, bilo sam ili kao deo supstituenta grupe, obuhvatajući ravne i račvaste lance, ciklične (sa ili bez bočnih lanaca ugljenika) grupe koje imaju 1 do 8 atoma ugljenika, ili bilo koji broj iz ovog opsega. Na primer, alkil radikali su metil, etil, n-propil, izopropil, n-butil, izobutil,sek-butil, f-butil, n-pentil, 3-(2-meti!)butil, 2-pentil, 2-metilbutil, neopentil, n-heksil, 2-heksil i 2-metilpentil. Alkoksi radikali su kiseonični etri, formirani iz ranije opisanih alkil grupa ravnog i račvastog lanca ili cikličnih. Cikloalkil i cikloalkoksi grupe sadrže 3 do 8, poželjno 5 do 7 ugljenika u prstenu. Izraz 'Ar' koji je ovde korišćen je kao što dole definisano u zahtevu 1.

Naziv "aril", kako se vode koristi, odnosi se na nesupstituisane ili supstituisane aromatične grupe, kao što su fenil i naftil. Kada je Ar ili aril grupa supstituisana, ona može da ima jedan do tri supstituenta koji se nezavisno biraju između Ci-C8alkil, Ci-C8alkoksi, fluorovani d-C8alkil (npr. trifluorometil), fluorovani CrC8 alkoksi (npr. trifluorometoksi), halogen, cijano, hidroksi, amino, nitro, C1-C4alkilamino (npr. -NH-CrC4alkil), d-C4dialkilamino (npr. -N-[CrC4alkil]2, pri čemu alkil grupe mogu biti iste ili različite), ili fenil, pri čemu je fenil opciono supstituisan sa jedan do tri supstituenta koji se nezavisno biraju između d-d alkil, d-C8alkoksi, fluorovani d-C8alkil, fluorovani d-dalkoksi, d-daralkil (gde su opciono alkil ili aril delovi nezavisno supstituisani, a alkil deo može biti nezavisno supstituisan sa jedan do dva supstituenta koji se biraju između halogen, d-C6alkiltio ili hidroksil), d-d aralkoksi, gde su opciono alkoksi ili aril delovi nezavisno supstituisani, a alkoksi deo može biti supstituisan sa najmanje jednim fluorom i/ili aril deo može nezavisno biti supstituisan sa jedan do dva supstituenta koji se biraju između halogen, d-dalkiltio ili hidroksil), halogen, cijano, hidroksi, amino, nitro, d-dalkilamino, d-d dialkilamino (gde alkil grupe mogu biti iste ili različite), d-C8alkilsulfonil, d-C8alkiltio, d-C8alkilsulfinil, hetroaril, drugi fenil (gde je drugi fenil opciono supstiuisan sa jedan do dva supstituenta koji se nezavisno biraju između d-dalkil, d-dalkoksi, fluorovani d-dalkil, fluorovani d-dalkoksi, halogen, cijano, hidroksi, amino, nitro, d-d alkilamino, d-ddialkilamino (gde alkil grupe mogu biti iste ili različite), d-d alkilsulfonil, d-dalkiltio ili d-C4alkilsulfinil.

Izraz 'HET' koji je ovde korišćen je kao što je dole definisano u zahtevu 1.

Naziv "heteroaril" se ovde koristi da predstavi stabilan, nesupstituisan ili supstituisan peto- ili šesto-člani monociklični aromatični prstenasti sistem, ili deveto- ili deseto-člani benzo-pripojeni heteroaromatični prstenasti sistem, koji se sastoji od atoma ugljenika i od jedan do tri heteroatoma koji se biraju između N,

O ili S. Heteroaril grupa se može spojiti sa bilo kojim heteroatomom ili atomom ugljenika, koje vodi stvaranju stabilne strukture. Primeri heteroaril grupa su, ali nisu njima ograničeni, piridinil, pirazinil, piridazinil, pirimidinil, tiofenil, furani!, imidazolil, izoksazolil, oksazolil, pirazolil, pirolil, tiazolil, tiadiazolil, triazolil, benzmidazolil, benzofuranil, benzotienil, benzizoksazolil, benzopirazolil, indolil, benzotiazolil, benzotiadiazolil, benzotriazolil ili hinolinil. Poželjne heteroaril grupe su piridinil, tiofenil, furanil i hinolinil. Kada je heteroaril grupa supstituisana, heteroaril grupa može imati jedan do tri supstituenta koji se nezavisno biraju između Ci-Cealkil, halogen, aril, heteroaril, alkoksi, alkilamino, dialkilamino, arilamino, nitro, hidroksi.

Naziv "aralkil" označava alkil grupu supstituisanu sa aril grupom (npr. benzil, feniletil). Slično, naziv "aralkoksi" ukazuje na alkoksi grupu supstituisanu sa aril grupom (npr. benziloksi). Naziv aminoalkil se odnosi na alkil grupu supstituisanu sa amino grupom (tj. -alkil.NH2). Naziv "alkilamino" se odnosi na amino grupu supstituisanu sa alkil grupom (tj. -NH-alkil). Naziv "dialkilamino" se odnosi na amino grupu koja je disustituisana sa alkil grupama, pri čemu alkil grupe mogu biti iste ili različite (tj. -N-[alkil]2). Termin "alkiltio" označava alkil tioletarsku grupu (tj. -S-alkil).

Naziv "acil", kako se ovde koristi, označava organski radikal koji ima 2 do 6 atoma ugljenika (ravan ili račvast lanac) koji se izvodi iz organske kiseline uklanjanjem hidroksilne grupe.

Naziv "halogen" će obuhvatiti jod, brom, hlor i fluor.

Kadgod se naziv "alkil" ili "aril" ili bilo koji od njihovih prefiksa pojave u imenu substituenta (npr. aralkil, dialkilamino) on će se interpretirati tako da obuhvati gore data ograničenja za "alkil" i "aril". Naznačeni brojevi uz atome ugljenika (npr. CrC6) odnose se nezavisno na broj atoma ugljenika u alkil ili cikloalkil ostatku ili u aril delu većeg supstituenta u kome se alkil javlja kao prefiks.

Namera je da definicija bilo koga substituenta ili varijable na određenoj lokaciji u molekulu bude nezavisna od njene definicije bilo gde u istom molekulu. Podrazumeva se da supstituenti i sheme substitucije u jedinjenjima iz ovog pronalaska mogu da se biraju od strane uobičajeno verzirane osobe u stanju tehnike, da se dobiju jedinjenja koja su hemijski stabilna i da se mogu jednostavno sintetizovati tehnikama koje su pozante u stanju tehnike, kao što su metode koje su ovde opisane.

Jedna realizacija ovog pronalaska je jedinjenje formule (IV):

gde su

R6se bira iz grupe koju čine fenil (gde je fenil opciono supstituisan sa jednim do dva supstituenta koji se nezavisno biraju između Ci-C4alkil, d-dalkoksi, fluorovani Ci-C4alkil, fluorovani d-dalkoksi, halogen, cijano, hidroksi, amino, nitro, CrC4alkilamino, Ci-C4dialkilamino (pri čemu alkil grupe mogu biti iste ili različite), Ci-C4alkilsulfonil, Ci-C4alki(tio, Ci-C4alkilsulfini); aralkil (pri čemu su alkil ili aril delovi opciono nezavisno supstituisani, alkil deo može biti supstituisan sa najmanje jednim fluorom (poželjno jednim) i/ili aril deo može biti nezavisno supstituisan sa jednim do dva supstituenta koji se biraju između halogen

(poželjno flor ili hlor), d-dalkil (poželjno Ci-C2alkil, d-dalkiltio (poželjno d-d) ili hidroksil) i aralkoksi (pri čemu su alkoksi ili aril delovi opciono i nezavisno supstituisani, a alkoksi deo može biti supstiuisan sa najmanje jednim fluorom (poželjno jednim) i/ili aril deo može biti nezavisno supstituisan sa jednim do dva

supstituenta koji se biraju između halogen (poželjno fluor ili hlor), CrC4alkil (poželjno Ci-C2alkil), C-i-C6alkiltio (poželjno C1-C4) ili hidroksi); i R7se nezavisno bira iz grupe koju čine vodonik, fluor, hlor, hidroksil, C-i-Cealkil (poželjno CrC4, a poželjnije C1-C2), Ci-C6alkoksi (poželjno Ci-C4, a poželjnije C1-C2) i njihove kombinacije, gde R7može biti jedna do četiri nezavisno izabrane grupe.

Terminom "preparat", kako se ovde koristi, ima se namera da se obuhvati proizvod koji sadrži naznačene sastojke u naznačenim količinama, kao i bilo koji proizvod koji se dobija direktno ili indirektno iz kombinacija naznačenih sastojaka u naznačenim količinama.

Korist od ovih jedinjenja za tretiranje poremećaja povećane vaskularne rezistencije se može odrediti u skladu sa ovde opisanim procedurama. Ovaj pronalazak stoga daje postupak za tretiranje poremećaja vaskularne rezistencije kod subjekta kome je je tretiranje neophodno, u količini koja je efikasna za tretiranje poremećaja vaskularne rezistencije. Jedinjenje se može ordinirati pacijentu kome je potreban tretman bilo kojim konvencioalnim putem, uključujući, ali ne ograničavajući se njima, oralni, nazalni, sublingvalni, okularni, transdermalni, rektalni, vaginalni i parenteralni (potkožni, intramuskularni, intradermalni, intravenozni itd.).

Ovaj pronalazak takođe daje farmaceutske preparate koji sadrće jedno ili više jedinjenja iz ovog pronalaska povezano sa farmaceutski prihvatljivim nosačem.

Da bi se pripremili farmaceutski preparati iz ovog pronalaska, jedno ili više jedinjenja formule (I) ili (II) ili njihovih soli, kao aktivni sastojak, intimno se izmeša sa farmaceutskim nosačem, u skladu sa konvencionalnim farmaceutskim tehnikama formulacije, gde nosač može biti u veoma različitim oblicima, zavisno od oblika preparata koji se želi ordinirati (npr. oralno ili parenteralno, kao što je intramuskularno). Podesni farmaceutski prihvatljvi nosači su dobro poznati u stanju tehnike. Opisi nekih od ovih farmaceutski prihvatljivih nosača mogu se naći uThe Handbook of Pharmaceutical Excipients,izdavač American Pharmaceutical Association i Pharmaceutical Societv of Great Britan.

Metode formulisanja farmaceutskih preparata su opisane u brojnim publikacijama, kao što suPharmaceutical Dosage Forms: Tablets, Second Edition, Revised and Expanded,Vol. 1-3, urednik Lieberman et al;Pharmaceutical Dosage Forms: Parenteral Medications,Vol. 1.2, urednik Avis et al; iPharmaceutical Dosage Forms: Disperse Systems,Vol. 1.2, urednik Lieberman et al., izdavač Marcel Dekker, Inc.

Za pripremanje farmaceutskog preparata iz ovog pronalaska u tečnom obliku za doziranje za oralno, površinsko i parenteralno ordiniranje, može se koristiti bilo koji uobičajeni farmaceutski medijum ili dodaci. Dakle, za tečne oblike za doziranje, kao što su suspenzije (tj. koloidi, emulzije i disperzije) i rastvori, mogu se koristiti podesni nosači i aditivi, ali njima nisu ograničeni, farmaceutski prihvatljiva sredstva za vlaženje, disperzanti, sredstva za flokulaciju, zgušnjivači, sredstva za kontrolu pH (tj. puferi), osmotska sredstva, sredstva za bojenje, arome, mirisi, prezervativi (tj. za kontrolu rasta mikroba, itd.) i tečni nosači. U svakom tečnom obliku za doziranje nisu potrebne sve gore navedene komponente.

U čvrstim oralnim preparatima, kao što su na primer, prahovi, granule, kapsule, kalpete, želatinske kapsule, pilule i tablete (svaka obuhvata formulaciju za neposredno oslobađanje, vremenski određeno oslobađanje i odloženo oslobađanje), podesni nosači i aditivi su, ali ne i njima ograničeni, razblaživači, sredstva za granulaciju, lubrikanti, veziva, glidanti, sredstva za dezintegraciju i slčino. Zbog njihove jednostavnosti ordiniranja, tablete i kapsule predstavljaju najpodesniji oblik za oralno doziranje, i u tom slučaju očigledno se koriste čvrsti farmaceutski nosači. Ukoliko se želi, tablete mogu biti obložene šećerom, želatinom, filmom ili enteričkom prevlakom, koristeći standardne tehnike. Farmacetski preparat ovde će sadržati po jediničnoj dozi, npr. tableti, kapsuli, prahu, injekciji, kašičici i slično, potrebnu količinu aktivnog sastojka neophodnu da oslobodi efikasnu dozu, kao što je opisano gore. Farmaceutski preparati ovde će sadržati, po jediničnoj dozi, npr. tableti, kapsuli, prahu, injekciji, supozitoriji, kašičici i slično, od oko 0,03 mg do 100 mg/kg (poželjno od oko 0,1 do 30 mg/kg) i mogu se davati sa dozom od oko 0,1-300 mg/kg/dan (poželjno oko 1-50 mg/kg/dan, a poželjnije oko 0,03 do 10 mg/kg/dan). Poželjno je u postupku tretiranja poremećaja vaskularne rezistencije, koji je opisan u ovom pronalsku, da se koristi bilo koje od jedinjenja koja su ovde definisana, a oblik za doziranje će sadržati farmaceutski prihvatljiv nosač koji sadrži između 0,01 mg i 100 mg, poželjnije oko 5 do 50 mg jedinjenja, i može se konstituisati u bilo kom podesnom obliku za odabrani način ordiniranja. Međutim, doze mogu varirati zavisno od zahteva pacijenta, ozbiljnosti stanja koje se tretira i jedinjenja koje se koristi. Može se koristiti ili svakodnevno ordiniranje ili post-periodično doziranje.

Poželjno je da su ovi preparati u oblicima jediničnih doza, kao što su tablete, pilule, kapsule, prahovi, granule, pastile, sterilni parenteralni rastvori ili suspenzije, odmeravani aerosoli ili tečni sprejovi, kapi, ampule, uređaji za autoinjektiranje ili supozitorije; za ordiniranje oralnim, intranazalnim, sublingvalnim, intraokularnim, transdermalnim, parenteralnim, rektalnim, vaginalnim, inhalacionim ili insuflacionim načinima. Alternativno, preparat se može dati u obliku koji je podesan za ordiniranje jedanput nedeljno ili jedanput mesečno; na primer, nerastvorna so aktivnog jedinjenja, kao što je dekanoatna so, može se prilagoditi za davanje depo preparata intramuskularnom injekcijom.

Za dobijanje čvrstih farmaceutskih preparata, kao što su tablete, glavni aktivni sastojak se pomeša sa farmaceutskim nosačem, npr. konvencionalnim sastojcima za tabletiranje, kao što su razblaživači, veziva, adhezivi, dezintegranti, lubrikanti, antiadheranti i glidanti. Podesni razblaživači su, ali ne njima ograničeni, škrob (tj. skorb iz kukuruza, pšenice ili krompira, koji može biti hidrolizovan), laktoza (granulirana, sušena raspršivanjem ili bezvodna), saharoza, razlaživači na bazi saharoze (konditorski šećer, saharoza sa 7 do 10 mas% invertovanog šećera; saharoza i oko 3 mas% modifikovanih dekstrana; saharoza i invertovani šećer, oko 4mas% invertovanog šećera, oko 0,1 do 0,2 mas% kukuruznog škroba i magnezijum-stearat), dekstroza, inozitol, manitol, sorbitol, mikrokristalna celuloza (tj. AVICEL™, mikroksristalna celuloza dostupna iz fire FMC Corp.), dikalcijum-fosfat, kaclijum-sulfat dihidrat, kalcijumlaktat trihidrat i slično. Podesna veziva i adhezivi su, ne i njima ograničeni, guma akacije, guar guma, tragant guma, saharoza, želatin, glukoza, škrob i celuloza (tj. metilceluloza, natrijum-karboksimetilceluloza, etilceluloza, hidroksipropilmetil celuloza, hidroksipropilceluloza i slično), vodorastvorna ili disperzabilna veziva (tj. alginska kiselina i njene soli, magnezijum-aluminijum-silikat, hidroksietilceluloza (tj. TYLOSE™, dostupna iz firme Hoechst Celanese), polietilenglikol, polisaharidne kiseline, bentoniti, polivinilpirolidon, polimetakrilati i preželatinizirani škrob) i slično. Podesni dezintegranti su, ali ne i njima ograničeni, škrobovi (kukuruz, krompir, itd.), natrijum-skroglikolati, preželatinizirani škrobovi, gline (magnezijum-aluminijum-silikat), celuloze (kao što je umrežena natrijum-karboksimetilceluloza i mikrokristalna celuloza), alginati, preželatinizirani škrobovi (tj. kukuruzni škrob, itd.), gume (tj. agar, guar, mleveni rogač, karaja guma, pektin i tragant guma),umreženi polivinilpirolidon i slično Podesni lubrikanti i antiadheranti su, ali ne i njima ograničeni, stearati (magnezijum, kalcijum i natrijum), stearinska kiselina, voskovi talka, stearovvet, borna kiselina, natrijum-hlorid, DL-leucin, carbowax 4000, carbowax 6000, natrijum-oleat, natrijum-benzoat, natrijum-acetat, natrijum-laurilsulfat, magnezijum-laurilsulfat i slično. Podesni glidanti su, ali ne i njima ograničeni, talk, kukuruzni škrob, silicijum-dioksid (tj. CAB-O-SIL™, silicijum-dioksid dostupan iz firme Cabot, SYLOD™ silicijum-dioksid dostupan iz firme VV.R.Grace/Division, i AEROSIL™ silicijum-dioksid dostupan iz firme Degussa) i slično. Zaslađivači i arome se mogu dodati u čvrste oblike doziranja za žvakanje, da bi se poboljšala ukusnost oralnog oblika za doziranje. Pored toga, mogu se dodati boje i prevlake čvrstom obliku za doziranje radi lakše identifikacije leka ili u estetske svrhe. Ovi nosači se formulišu sa aktivnim farmaceutskim agensom da bi se dobila tačna i odgovarajuća doza aktivnog farmaceutskog agensa sa terapeutskim profilom oslobađanja.

Obično se ovi nosači mešaju sa aktivnim farmaceutskim agensom da bi se dobio čvrst oblik pred-formulacije, koji se sastoji od homogene smeše farmaceutski aktivnog agensa iz ovog pronalaska ili njegove farmaceutski prihvatljive soli. Obično se pred-formulacija oblikuje jednom od tri uobičajene metode: (a) vlažnom granulacijom, (b) suvom granulacijom, i (c) suvim mešanjem. Kada se poziva na ove pred-formulacije kao homogene, podrazumeva se da je aktivni sastojak ravnomerno dispergovan u preparatu, tako da se taj preparat može lako deliti na jednako efikasne oblike doziranja, kao što su tablete, pilule ili kapsule. Čvrst pred-formulisani preparat se zatim deli u oblike jedinične doze gore opisanih vrsta, koje sadže od 0,1 mg do oko 500 mg aktivnog sastojka iz ovog pronalaska. Tablete ili pilule koje sarže nove preparate mogu se takođe formulisati kao višeslojne tablete ili pilule, da bi se dobilo ili odloženo ili dvojno oslobađanje proizvoda. Na primer, tableta ili pilula za dvojno oslobađanje sadrži komponentu unutrašnje doze i spoljašnje doze, a poslednja je u obliku obloge oko prethodne. Ove dve komponente se mogu razdvojiti enteričkim slojem, koji služi da se odupre razgradnji u stomaku i omogući unutrašnjoj komponenti da dođe nedirnuta u duodenum, ili da se odloži njeno oslobađanje. Za ovakve enteričke prevlake ili obloge mogu se upotrebiti razni materijali, a ti materijali obuhvataju brojne polimerne materijale, kao što su šelak, acetat celuloze (tj. celuloza-acetat-ftalat, celuloza-acetat-trimetilftalat), polivinilacetat-ftalat, hidroksipropilmetilceluloza-ftalat, hidroksipropilmetilceluloza-acetat-sukcinat, kopolimeri metakrilata i etilakrilata, kopolimeri metakrilata i metilmetakrilata i slično. Tablete sa odloženim oslobađanjem se mogu takođe napraviti oblaganjem filmom ili vlažnom granulacijom koja koristi slabo rastvorne ili nerastvorne supstance u rastvoru (koje prilikom vlažne granulacije deluju kao sredstva za vezivanje) ili čvrste supstance niske temperature topljenja u rastopljenom obliku (koje pri vlažnoj granulaciji mogu da ugrade aktivni sastojak). Ovi materijali si prirodni i sintetski polimerni voskovi, hidrogenovana ulja, masne kiseline i alkoholi (tj. pčelinji vosak, karbnauba vosak, cetil alkohol, cetilstearil alkohol i slično), sapuni estara masnih kiselina i metala i drugi prihvatljivi materijali koji se mogu koristiti za granulaciju, oblaganje, obuhvatanjem ili drugačijim ograničavanjem rastvorljivosti aktivnog sastojka, kako bi se postiglo produženo ili odloženo oslobađanje proizvoda.

Tečni oblici u kojima se mogu ordinirati novi preparati iz ovog pronalaska oralno ili injekcijama su, ali ne i ograničeni njima, vodeni rastvori, pogodno aromatizovani sirupi, suspenzije u vodi ili ulju i aromatizovane emulzije sa jestivim uljima, kao što je ulje pamukovih semenki, susamovo ulje, ulje iz kokosa ili kikirikija, zatim eliksiri i slična farmaceutska tečna sredstva. Podesna sredstva za suspendovanje u vodenim suspenzijama su sintetske i prirodne gume, kao što su akacija, agar, alginat (tj. propilenalginat, natrijum-alginat i slično), guar, karaja guma, plod rogača, pektin, tragant i ksantan guma, derivati celuloze, kao što su natrijum-karboksimetilceluloza, metilceluloza, hidroksimetilceluloza, hidroksietil celuloza, hidroksipropilceluloza, hidroksipropilmetilceluloza i njihove kombinacije, sintetski polimeri kao što su polivinilpirolidon, karbomer (tj. karboksipolimetilen) i polietilenglikol; gline, kao što je bentonit, hektorit, atapulgit i spiolit; i druga farmaceutski prihvatljva sredstva za suspendovanje, kao što su lecitin, želatin i slično. Podesni surfaktanti si, ali ne i njima ograničeni, natrijum-dokuzat, natrijum-laurilsulfat, polisorbat, oktoksinol-9, nonoksinol-10, polisorbat 20, polisorbat 40, polisorbat 60, polisorbat 80, polioksamer 188, polioksamer 235 i njihove kombinacije. Podesna sredstva za deflokulaciju ili dispergovanje su lecitini farmaceutskog kvaliteta. Podesna sredstva za flukulaciju su, ali ne i njima ograničena, jednostavni neutralni elektroliti (tj. natrijum-hlorid, kalijum-hlorid i slično), nerastvorni polimeri visokog naboja i polielektroliti, dvovalentni i trovalentni joni koji su rastvorni u vodi (tj. kalcijumove soli, stipse ili sulfati, citrati i fosfati, koji mogu da se koriste kombinovano u formulacijama, kao pH puferi i sredstva za flokulaciju). Podesni prezervativi su, ali ne i njima ograničeni, parabeni (tj. metil, etil, propil i butil), sorbinska kiselina, timerosal, kvaternerne amonijumove soli, benzil alkohol, benzoeva kiselia, hlorheksidin glukonat, feniletanol i slično. Postoje mnogi tečni nosači koji se mogu koristiti u tečnim farmaceutskim oblicima za doziranje, ali tečni nosač koji se koristi u određenom obliku za doziranje mora biti kompatibilan sa sredstvima za suspendovanje. Na primer, nepolarni tečni nosači, kao što su masni estri i uljani tečni nosači su najbolji sa sredstvima za suspendovanje kao što su surfaktanti niske HLB (hidrofilno-lipofilni balans), stearalkonijum hektorit, smole nerastvorne u vodi, filmovi koji stvaraju polimere nerastvorne u vodi i slično. Nasuprot tome, polarne tečnosti, kao što su voda, alkoholi, polioli i glikoli se najbolje koriste sa sredstvima za suspendovanje kao što su surfaktanti sa voisokim HLB, silikatnim glinama, gumama, derivatima celuloze koji su rastvorni u vodi, polimerima koji su rastvorni u vodi i slično. Za parenteralno ordiniranje poželjne su sterilne suspenzije i rastvori. Tečni oblici korisni za parenteralno ordiniranje su sterilni rastvori, emulzije i suspenzije. Izotonični preparati koji obično sadrže podesne prezervative, koriste se kada je poželjno intravenozno ordiniranje.

Dalje, jedinjenja iz ovog pronalaska se mogu ordinirati u intranazalnom obliku površinskom upotrebom podesnog intranazalnog tečnog nosača, ili transdermalnim flasterima kroz kožu, čiji su sastavi dobro poznati uobičajeno verziranima u stanje tehnike. Da bi se ordinirao oblik sistema za oslobađanje kroz kožu, ordiniranje terapeutske doze će, naravno, biti kontinualno, a ne povremeno, putem odgovarajućeg režima doziranja.

Jedinjenja ovog pronalaska se mogu takođe ordinirati u obliku lipozomskih sistema za oslobađanje, kao što su male unilamelarne vezikule, velike unilamelarne vezikule, multilamelarne vezikule i slično. Lipozomi se mogu formirati iz raznih fosfolipida, kao što su holesterol, stearilamin, fosfatdiholini i slično.

Jedinjenja ovog pronalaska se mogu takođe oslobađati upotrebom monoklonalnih antitela kao individualnih nosača sa kojima su kuplovani molekuli ovih jedinjenja. Jedinjenja iz ovog pronalaska se mogu takođe kuplovati sa rastvornim polimerima, kao usmerenim nosačima leka. Takvi polimeri su, ali ne i njima ograničeni, polivinilpirolidon, kopolimeri pirana, polihidroksipropilmetakril-amid-fenol, polihidroksi-etilaspartamid-fenol ili poletileneoksipolilizin, supstituisani sa palmitoil ostatkom. Dalje, jedinjenja ovog pronalaska se mogu kuplovati u klasu biodegradabilnih polimera koji su korisni za ostvarivanje kontrolisanog oslobađanja leka, na primer, u homopolimere i kopolimere (što znači polimere koji sadrže dve ili više hemijski različitih jedinica koje se ponavljaju) laktide (koji obuhvataju d- i l-mlečnu kiselinu i mezolaktide), glikolide (obuvataju glikolnu kiselinu), s-karpolaktone, p-dioksanone (1,4-dioksan-2-on), trimetilkarbonate (1,3-dioksan-2-on), alkil derivate trimetilenkarbonata, 5-valerolakton, p-butirolakton, y-butirolakton, e-dekalakton, hidroksibutirat, hidroksivalerat, 1,4-dioksepan-2-on (uključujući njegov dimer 1,5,8,12-tetraoksaciklotetradekan-7,14-dion), 1,5-dioksepan-2-on, 6,6-dimetil-1,4-dioksan-2-on, poliortoestre, poliacetale, polihidropirane, policijanoakrilate i umrežene ili amfipatične blok kopolimere hidrogelova i njihove mešavine.

Ukoliko postupak dobijanja jedinjena u skladu sa ovim pronalaskom daje smeše stereoizomera, ovi izomeri mogu biti razdvojeni konvencionalnim tehnikama, kao što je preparativna hromatografija. Ova jedinjenja se mogu dobiti u racemskom obliku pojedinačnih enantiomera, a mogu se dobiti enantiospecifičnom sintezom ili razdvajanjem. Jedinjenja mogu, na primer, da se razdvoje na njihove enantiomerne komponente standardnim tehnikama, kao što je stvaranje dijastereomernih parova, formiranjem soli. Ova jedinjenja se mogu takođe razdvojiti stvaranjem dijastereomernih estara ili amida, nakon čega sledi hromatografsko razdvajanje i uklanjanje pomoćne hiralnosti. Alternativno, ova jedinjenja se mogu razdvojiti upotrebom hiralne HPLC na koloni.

Tokom bilo koga od postupaka dobijanja jedinjenja iz ovog pronalaska, može biti potrebno i/ili poželjno da se zaštite osetljive reaktivne grupe na bilo kome od posmatranih molekula. Ovo se može postići na konvencionalne načine zaštite grupa, kao što su ona koja su opisana uProtective Groups in Organic Chemistry,urdnik J.F.VV. McOmie, Plenum Press, 1973; i T.VV.Greene i P G M. VVuts,Protective Groups in Organic Synthesis,John Wiley &Sons, 1991. Zaštitne grupe se mogu ukloniti u podesnom naknadnom koraku, koristeći metode koje su poznate u stanju tehnike.

Jedinjenja iz ovog pronalaska se mogu ordinirati bilo kojim od prethodnih preparata u skladu sa režimom doziranja koji postoji u stanju tehnike, svaki put kada je potreban tretman poremećaja vaskularne rezistencije kod subjekta.

Dnevna doza farmaceutskog preparata iz ovog pronalaska varira u širokom opsegu od oko 0,01 do 30.000 mg po odraslom humanom biću na dan, ali je poželjno da ova doza bude u opsegu od oko 0,01 do oko 1.000 mg na dan po odraslom humanom biću. Za oralno ordiniranje, poželjno je da se ovi preparati daju u obliku tableta, koje sadrže 0,01, 0,05, 0,1, 0,5, 1,0, 2,5, 5,0, 10,0, 15,0, 25,0, 50,0, 100, 150, 200, 250 i 500 mg aktivnog sastojka za simptomatično podešavanje doze pacijentu koji se tretira. Efikasna količina leka se obično daje sa dozom od oko 0,01 mg/kg do oko 300 mg/kg telesne težine na dan. Poželjno je da je ovaj opseg od oko 0,03 do oko 100 mg/kg telesne težine na dan, najpoželjnije od oko 0,03 do oko 10 mg/kg telesne težine na dan. Ova jedinjenja se mogu ordinirati po režimu 1 do 4 puta na dan.

Optimalne doze koje treba da se ordiniraju lako određuju ini koji su verzirani u stanje tehnike, a variraće sa specifičnim jedinjenjem koje se koristi, načinom ordiniranja, jačinom preparata i napredovanjem bolesnog stanja. Pored toga, faktori koji su povezani sa samim subjektom koji se tretira, uključuju starost subjekta, težinu, dijetu i vreme ordiniranja, vode potrebi da se doza podešava na odgovarajući terapeutski nivo.

Skraćenice koje se koriste u ovoj prijavi, naročito u Shemama i Primerima, su kao što sledi.

Bn ili Bzl = benzil

Boe = f-butoksikarbonil

BOP-CI = bis(2-okso-3-oksazolidinil)fosfinhlorid

CBZ = benziloksikarbonil

CP = jedinjenje

DCM = dihiorometan

DIC = diizopropilkarbodiimid

DIEA = diizopropiletilamin

DMAP = 4-dimetilaminopiridin

DMF = N,N-dimetilformamid

DMSO = dimetilsulfoksid

EDC = etildimetilaminopropiikarbodiimid

Et20 = dietiletar

EtOAc = etilacetat

EtOH = etanol

HBTU = 2-(1H-benzotriazo!-1-iL)-1,1,3,3-tetrametiluronijum

Heksafluorofosfat

HOBT = hidroksibenzotriazol

HPLC = tečna hromatografija visoke performanse

/-Pr = izopropil

LAH = litijum-aluminijum-hidrid

Me = metil

MeOH = metanol

MPK = miligrama po kilogramu

NMM = N-metilmorflolin

NT = nije testirano

Ph = fenil

PPT = talog (precipitat)

Rt ili rt = sobna temperatura

TEA = trietilamin

THF = tetrahidrofuran

TFA = trifluorosirćetna kiselina

Z = benziloksikarbonil

Postupak davanja imena jedinjenjima iz ovog pronalaska sledi prihvaćena pravila nomenklature. Gde je to naznačeno, slova "R" ili "S" označavaju apsolutnu konfiguraciju (Cahn-Ingold-Prelog-ova pravila). Na primer, strukturna imena se obično izvode u skladu sa sledećim sistemom:

Dakle, ime koje predstavlja jedinjenje 4 je: (S)-2-fenil-A/-[3-hloro-4-(1,3,4,12a-tetrahidro-6H-[1,4]oksazino[4,3-a][1,4]benzodiazepin-11(12H)-il-karbonil)fenil]benzamid.

Naročito poželjna jedinjenja ovog pronalaska obuhvataju ona jedinjenja koja su pokazana u Tabeli I.

Jedinjenja ovog pronalaska u kojima X i Y predstavljaju metilen, mogu se dobiti kao što je prikazano u Shemi AA. Anhidrid izatoinske kiseline i pipekolinska kiselina se kondenzuju na visokoj temperaturi u DMF, dajući intermedijarni amid AA3. Amid AA3 se redukuje sa litijum-aluminijum-hidridom u THF pod refluksom, pa se zatim kupluju sa hloridom kiseline AA5, dajući 4-nitrobenzamid AA6. Nitro grupa se može redukovati u odgovarajući amin sa cinkom, pa zatim kuplovati sa hloridom kiseline AA8, dajući konačni proizvod AA9. Za jedinjenja u kojima X predstavlja O ili S, a Y je metilen, intermedijar ciklične aminokiseline koji odgovaraja AA1, se može pripremiti kao što je objavljeno (U. Larsson i R. Carlson,Acta Chimica Scandinavica1994, 48, 517-525). Za jedinjenja gde X predstavlja CH i Y je CH (olefin) intermedijar ciklične aminokiseline koji odgovara AA1 može se pripremiti kao što je publikovano (F. Rutjes,Tetrahedron Lett.1997, 38, 677-680).

Jedinjenja formule (II) se mogu dobiti sa (I), koristeći derivate antranilne kiseline, tj. 2-amino-3-tiofen-karboksilnu kiselinu ili 2-amino-3-piridin-karboksilnu kiselinu injihove regioizomere. Derivati antranilne kiseline se mogu konvertovati u odgovarajuće derivate anhidrida izatoinske kiseline pomoću standardnih metoda (kondenzacija sa karbonildiimidazolom), pa se zatim koristiti kao što je pokazano u Shemi AA.

Jedinjenja ovog pronalaska u kojima X predstavlja 0, a Y je metilen, mogu se dobiti kao što je pokazano u Shemi AB. Aziridin AB1 se zaštiti delovanjem benzilhloroformijata dajući AB2, pa zatim reaguje sa 2-hloroetanolom dajući derivat serina AB3. Jedinjenje AB3 se deprotektuje hidrogenolizom, pa zatim ciklizira u prisustvu trietilamina, dajući morfolin AB5. Acilovanjem AB5 sa 2-nitrobenzoilhloridom iza koga sledi redukciona ciklizacija posredovana jonima, daje benzodiazepindion ABT. Ovaj bis-laktam se redukuje litijum-aluminijum-hidridom, izdvoji kao njegova di-toluiltartaratna so, pa aciluje sa 2-hloro-4-nitrobenzoilhloridom, dajući AB9. Redukcija AB9 sa cinkom u prahu, iza čega sledi acilovanje sa 2-bifenilkarbonilhloridom, daje oksazin 4.

Jedinjeja ovog proalaska u kojima X predstavlja S, a Y je metilen, mogu se dobiti kao što je pokazano u Shemi AC. Aminoetantiol i 3-bromopiruvat se kondenzuju i ciklizuju, dajući Aca. Ovaj imin se redukuje sa natrijum-cijanoborohidridom, dajući tiazin AC2. Acilovanje AC2 sa 2-nitrobenzoilhloridom, posle koga sledi redukcija posredstvom gvožđa, daje bis-laktam AC4. Intermedijar AC4 se može tretirati dalje kao što je ilustrovano u Shemi AB, dajući konačno ciljana tiazinska jedinjenja.

Reagensi su nabavljeni iz firme Aldrich Chemical Companv. Spektri<1>H NMR u jakom polju su registrovani na spektrometru Bruker AC-360 pri 360 MHz, a konstante kuplovanja su date u hercima. Temperature topljenja su određivane u aparatu Mel-Temp melting point apparatus, i nisu korigovane. Mikroanalize su obavljene u firmi Robertson Microlit Laboratories, Ine, Madison, New Jersev, i iskazane su u masenim procentima za svaki element, u odnosu na ukupnu molarnu masu. U onim slučajevima kada se proizvod dobija kao so, slobodna baza se dobija metodama koje su poznate onima koji su verzirani u stanje tehnike, npr. perčišćavanjem josnkom izmenom. Spektri nuklearne magnetne rezonance (NMR) za atome vodonika su mereni u naznačenom rastvaraču, sa tetrametilsilanom (TMS) kao internim standardom, na spektrometru Bruker AM-360 (na 360 MHz). Vrednosti su iskazane u delovima na milion u silaznom smeru polja od TMS. Maseni spektri (MS) su određivani na spektrometru Micromass/Hevvlett Packard Series 1050 spectrometer (MH<+>), koristeći jonizaciju tehnikom elektro raspršivanja. Ukoliko se drugačije ne naglasi, materijali koji su korišćeni u primerima se dobijaju iz lako dostupnih komercijalnih izvora, ili su sintetizovani standardnim metodama koje su poznate svakome ko je verziran u stanje tehnike hemijskih sinteza. Supstituentske grupe, koje variraju između primera, su vodonične, ukoliko se drugačije ne naglasi.

Primer 1

10- r4- ff( 2- bifenil) karbonillaminolbenzoilM 0, 11 - dihidro- 5H-piperidi nof2, 1- c1f1, 41benzodiazepin- HCI ( 1)

Smeša anhidrida izatoinske kiseline (1,1 g, 0,0068 mol) i pipekolinske kiseline (1,0 g, 0,0078 mol) u dimetilformamidu (5 ml_), zagreva se 18 h na 150°C, ohladi so sobne temperatuire i prespe u ledenu vodu (10 ml_). Beli talog se filtrira, opere ledenom vodom i osuši pod vakuumom, dajući AA3 (1,0 g). Rastvor AA3 u THF (10 m!_) na sobnoj temperaturi se tretira sa litijumaluminijum-hidridom (13,4 ml_, 1,0 M u THF, 0,013 mol), zagreva se 4 h pod refluksom, pa ohladi do sobne temperature. Ova smeša se lagano tretira sa vodom (5 ml_) i natrijum-hidroksidom (5 ml_), a proizvod ekstrahuje sa EtOAc (50 mL). Organski sloj se opere zasićenim rastvorom natrijum-bikarbonata (20 mL), osuši (natrijum-sulfat) i ispari, dajući AA4 kao čvrstu supstancu (0,53 g). Rastvor AA4, DCM (15 mL) i TEA (0,34 g, 0,0034 mol), na sobnoj temperaturi, tretira se sa AA5 (0,54 g, 0,0029 mol), pa meša 18 h. Reakcija se razblaži sa DCM (50 mL), opere sa zasićenim natrijum-bikarbonatom (15 mL), osuši (natrijum-sulfat) i ispari, dajući AA6 kao staklo (0,83 g). Smeša AA6, MeOH (29 mL) i amonijum-hlorida (0,75 g) se tretira cinkom u prahu (5,2 g, 0,08 mol), pa se 2 h zagreva pod refluksom. Reakcija se ohladi do sobne temperature, filtrira kroz Celite, a filtrat koncentriše. Ostatak se tretira sa 10% sirćetnom kiselinom (1 mL), neutrališe sa zasićenim natrijum-biakrbonatom, a proizvod ekstrahuje sa EtOAc (50 mL). Organski sloj se opere vodom (15 mL), osuši (natrijum-sulfat) i ispari, dajući AA7 kao belu čvrstu supstancu (0,59 g). Rastvor AA7, DCM (9 mL) i TEA (0,24 g, 0,0024 mol), na sobnoj temperaturi, tretira se sa AA8 (0,44 g, 0,002 mol), pa meša 18 h. Reakcija se razblaži sa DCM (50 mL), opere zasićenim natrijum-bikarbonatom (20 mL), osuši (natrijum-sulfat) i ispari do žute čvrste supstance. Ova supstanca se prečisti HPLC sa reversnom fazom (0,01% TFA/MeCH, kolona C18), dajući belu čvrstu supstancu. Ova supstanca se tretira sa HCI (1,0M, 1,o mL) i ispari, dajući AA9, kao taman prah. T.toplj. 191-193°C.<1>H NMR (DMSO-d6) 1,2 (m, 2H), 1,6 (m, 5H), 2,3 (t, J=4, 1H), 2,4 (m, 1H), 2,7 (t, J=4, 1H), 2,9 (d, J=4, 1H), 3,4 (d, J=6, 1H), 3,8 (d, J=6, 1H), 4,8 (d, J=6, 1H), 6,4 (d, J=3, 1H), 6,7-7,0 (m, 7H), 7,1-7,4 (m, 8H), 7,8 (d, J=3, 1H). MS m/e 502,3 (MH<+>).

Primer 2

10- f4- f f( 2- bifenil) karboninamino1benzoin- 10. 11 - dihidro- 5H-( tetrahidropiridino) f2, 1 - cif 1, 41benzodiazepin ( 2)

<1>H NMR (CDCI3) 1,2 (m, 1H), 2,9 (m, 1H), 2,3 (m, 1H), 2,8 (m, 1H), 2,9 (m, 2H), 3,1 (m, 1H), 3,9 (m, 1H), 4,7 (m, 1H), 5,6 (bs, 2H), 6,7 (m, 1H), 7,1 (m, 4H), 7,2-7,6 (m, 12H), 10,31 (s, 1H); MS m/e 500,3 (MH<+>).

Primer 3

(RS)- 2- fenil- AH4-( 1, 3, 4, 12a- tetrahidro- 6H-f 1, 41tiazinof4, 3,- a1( 1, 41- benzodiazepin- 11 ( 12H)- il- karbonil) feniribenzamid ( 3)

<1>H NMR (DMSO-d6) 2,5 (m, 5H), 2,9 (m, 1H), 3,2 (m, 2H), 3,8 (d, J=6, 1H), 4,1 (d, J=6, 1H), 4,7 (m, 1H), 6,7 (m, 1H), 7,0-7,2 (m, 4H), 7,3-7,6 (m, 11H); MS m/z 520,5 (Mb<T>).

Primer 4

( S)- 2- fenil- A/- r3- hloro- 4-( 1, 3. 4, 12a- tetrahidro- 6H-f1. 41tiazinor4, 3.- a1( 1. 41- benzodiazepin- 11( 12/ Y)- il- karbonil) feninbenzamid HCI ( 4)

Tretira se rastvor AB1 (49 g, 0,48 mol), DCM (1,0 L) i Et3N (48,6 g, 1 ekv.), na 0°C, ukapavanjem rastvora benzilhloroformijata (96 g, 1ekv.) u DCM (!00 mL), tokom 1 h. Ukloni se ledeno kupatilo, a smeša se 20 h meša. Smeša se opere vodom (200 mL), 20% limunskom kiselinom (150 mL) i zasićenim rastvorom soli (100 mL). Organski sloj se osuši (Na2S04), ispari i osuši pod vakuumom, dajući AB2, kao ulje boje ćilibara (87,4 g, 77%). Rastvor AB2 (87,4 g), DCM (1,5 L) i 2-hloroetanol (225 mL, 10 ekv.), na sobnoj temperaturi, tretira se sa BF3ET20 (14 mL), meša 48 h i razblaži vodom (1 L). Razdvoje se slojevi, a organski sloj osuši (Na2S04), ispari i suši pod visokim vakuumom, dajući AB3 kao ulje boje ćilibara (114 g, 99%). Smeša AB3 (114 g, 0,36 mmol), MeOH (2 L), HCI (1M, 360 mL) i 10% Pd/C (10 g), hidrogenuje se 7 h pod 3,4 bar i na sobnoj temperaturi, u Parr-ovom aparatu. Smeša se filtrira kroz Celite, pa se filtrat ispari i osuši, dajući bele kristale AB4 (79,2 g, 99%). Smeša AB4 (79,2 g), MeOH (8 L) i Et3N (73 g, 2 ekv.) zagreva se 7 h pod relfuksom, ohladi do sobne temperature i ispari do suva. Ostatak se rastvori u DCM (1,2 L), a organski sloj opere zasićenim rastvorom soli (2><300 mL), osuši (Na2S04), ispari i osuši pod visokim vakuumom, dajući AB5 kao ulje boje tamnog ćilibara (29 g, 56%). Rastvor AB5 (29 g, 0,20 mol), DCM (3 L) i Et3N (26,3 g, 1,3 ekv.), na 0°C, tretira se ukapavanjem rastvora 2-nitrobenzoilhlorida (45,4 g, 1,1 ekv) u DCM (500 mL), u toku 1H. Ukloni se ledeno kupatilo, pa se smeša meša 18 h. Smeša se razblaži vodom (250 mL) i razdvoje slojevi. Organski sloj se osuši (Na2S04), ispari i prečisti fleš hromatografijom na silikagelu (EtOAc), dajući čvrst AB6 (53 g, 90%). Smeša AB6 (50 g, 0,17 mol), AcOH (1L) i gvožđe (60 g, 5 ekv.) se zagrevaju 20 h pod refluksom, ohlade do sobne temperature, filtriraju i ispiraju sa AcOH. Filtrat se ispari, a ohlađeni mrki ostatak se tretira smešom voda-led (150 mL). Ovaj mrki talog se filtrira i osuši, dajući AB7 kao tamnu čvstu supstancu (24,6 g, 62%). Rastvor AB7 (20 g, 0,087 mol) i THF (600 mL), na 0°C, tretira se tokom 1 h, u kapima, sa LAH (1M u THF, Fluka, 270 mL, 3,1 ekv.), pa se ukloni ledeno kupatilo. Smeša se 18 h meša, ohladi na 0°C, pa tretira redom, vodom (24 mL), NaOH (1M, 36 mL) i THF (500 mL). Ova smeša se filtrira, a filtrat osuši (Na2S04) i ispari dajući ulje boje ćilibara. Ovo ulje se prečisti fleš hromatografijom (1:1, heksan/AtOAc) dajući kao proizvod svetložute kristale racemskog tricikličnog diamina (10,9 g, 61%). U rastvor ovog diaminskog proizvoda (6,2 g, 0,030 mol) u MeOH (40 mL) doda se uz mešanje D-di-p-toluoilvinska kiselina (5,8 g, 1 ekv.). Posle rastvaranja doda se Et20 (80 mL) dajući zamućeni rastvor, pa se zatim u kapima dodaje MeOH, sve dok se ne povrati bistrina. Rastvor se poklopi i ostavi da stoji tri dana, dajući kristale. Ovi kristali se filtriraju, operu hladnim Et20 i osuše, dajući 3,4 oslobođene soli (58%). Ovaj materijal se raspodeli između EtOAc i NaOH (1M), dobro promeša i razdvoje slojevi. Organski sloj se opere zasićenim rastvorom soli, osuši (Na2S04) i ispari, dajući beli čvrsti AB8 (1,52 g, 52%; koristeći reagens za Pirkle-ovo pomeranje NMR, nije utvrđeno prisustvo pogrešnog enantiomera). Rastvor AB8 (2,0 g, 0,0099 mol), DCM (20 mL) i Et3N (1,8 mL, 1,3 ekv.), na 0°C, se tretira rastvorom 2-hloro-4-nitrobenzoilhlorida (2,4 g, 1,1 ekv.) u DCM (10 mL), zagreje do sobne temperature i 1,5 h meša. Reakcija se razblaži sa DCM, opere vodom, osuši (Na2S04), ispari i prečisti fleš hromatografijom na silikagelu (0,1% NH4OH/1%MeOH/DCM), dajući AB9 kao belu penu (3,8 g, 99%). Rastvor ove pene i MeOH (100 mL) se tretira sa NH4CI (2,6 g, 5 ekv.) i cinkom u prahu (22,7 g, 35 ekv.), zagreva 2 h pod refluksom i ohladi do sobne temperature. Ova smeša se filtrira kroz Celite, a filtrat ispari do suva. Ova čvrsta supstanca se raspodeli između EtOAc i vode, a vodena faza ekstrahuje jedanput sa EtOAc. Sjedinjeni organski slojevi se operu zasićenim rastvorom soli, osuše (Na2S04) i ispare, dajući beli čvrst AB10 (3,6 g, 99%). Rastvor 2-bifenilkarboksilne kiseline (2,2 g, 0,011 mol), DCM (15 mL), DMF (0,1 mL) i oksalilhlorida (1,0 mL, 1 ekv.) se 2,5 h meša, pa se zatim doda rastvoru AB10 (3,6), DCM (20 mL) i Et3N (1,8 mL). Ova smeša se 3 h meša, razblaži sa DCM (100 mL) i opere sa 10% NaHC03, vodom i zasićenim rastvorom soli. Organski sloj se osuši (Na2S04), ispari i prečisti fleš hromatografijom na silikagelu (0,1% NH4OH/1%MeOH/DCM), dajući belu čvrstu supstancu (oko 2 g). Ova čvrsta supstanca se rastvori u MeOH (25 mL), tretira sa H20/Et20 (1M, 15 mL), pa se razdvoje rastvarači, dajući 4 (1,0 HCM,3H2O-0,25Et2O) kao belu čvrstu supstancu (2,5 g); T. toplj. >210°C (razlag.); MS m/e 538 i 540 (MH<+>); [a]<D>23+215,5° (c 0,278, MeoH). Anal. Izračunato za C32H28CIN303-1,0HCI-1,3H2O 0,25Et2O (616,46): C, 64,30; H, 5,58; N, 6,82; Cl, 11,50. Nađeno: C, 64,40; H, 5,44; N.6,70; Cl, 11,90.

Primer 5

( S)- 2-( 4- hidroksifenil)- A/- f3- hloro- 4-( 1, 3. 4. 12a- tetrahidro- 6H-f 1, 41oksazino|" 4, 3,- al( 1, 41- benzodiazepin-11( 12H)- il- karbonil) feninbenzamid TFA ( 5)

Beli prah:<1>H NMR (CD3OD) 2.61 (s, 1H), 3,1 (m, 1H), 3,3 (m, 3H), 3,8 (dt, J=6Hz, 2H), 4,1 (m, 2H), 4,4 (d, J=9Hz, 1H), 4,9 (m, 4H), 6,7 (d, J=4Hz, 1H), 6,82 (s, 2H), 7,0-7,7 (m, 12H); MS m/e 554 i 556 (Mh<T>).

Primer 6

( S)- 2- fenil- 4- hidroksi-/ V- f3- hloro- 4-( 1, 3. 4, 12a- tetrahidro- 6H-f1, 41oksazino| 4, 3,- aK1, 41- benzodiazepin-11( 12H)- il- karbonil) fenil1benzamidTFA ( 6)

Beli prah:<1>H NMR (CD3OD) 2,59 (s, 1H), 3,1 (m, 1H), 3,3 (m, 3H), 3,8 (dt, J=6Hz, 2H), 4,1 (m, 2H), 4,4 (d, J=9Hz, 1H), 4,9 (m, 4H), 6,8 (m, 2H), 7,0-7,7 (m, 13H); MS m/e 554 i 556 (MH<+>).

Primer 7

( S)- 2-( 3- hidroksifenil)- A/- f3- hloro- 4-( 1, 3, 4, 12a- tetrahidro- 6H-[ 1, 41oksazinof4, 3,- a1( 1, 41- benzodiazepin-11( 12H)- il- karbonil) feninbenzamid TFA ( 7)

Beli prah:<1>H NMR (CD3OD) 2,60 (s, 1H), 3,1 (m, 1H), 3,3 (m, 3H), 3,8 (dt, J=6Hz, 2H), 4,1 (m, 2H), 4,3 (d, J=9Hz, 1H), 5,0 (m, 4H), 6,7 (d, J=4Hz, 1H), 6,9 (d, J=4Hz, 1H), 7,1-7,7 (m, 13H); MS m/e 554 i 556 (MH<+>).

Primer 8

( S)- 2- fenil- 5- hidroksi- A/-[ 3- hloro- 4-( 1, 3, 4, 12a- tetrahidro- 6H-f 1. 41oksazino[ 4, 3,- a1( 1, 41- benzodiazepin-11( 12rt)- il- karboninfeninbenzamid TFA ( 8)

Beli prah:<1>H NMR (CD3OD) 2,59 (s, 1H), 3,1 (m, 1H), 3,3 (m, 3H), 3,8 (dt, J=6Hz, 2H), 4,1 (m, 2H), 4,4 (d, J=9Hz, 1H), 5,0 (m, 4H), 6,9.1 (s, 2H), 7,0 (d, J=4Hz, 1H), 7,12 (s, 1H), 7,2-7,7 (m, 11H); MS m/e 554 i 556 (MH<+>).

Primer 9

( RS)- 2-( 4- metil- tienil)- 4- fluoro- A/- f3- hloro- 4-( 1. 3. 4. 12a- tetrahidro- 6H-f 1, 41oksazinof4, 3,- aK1, 4]- benzodiazepin-11 ( 12H)- il- karbonil) feninbenzamid- TFA ( 9)

Beli prah:<1>H NMR (CD3OD) 2,14 (s, 3H), 2,59 (s, 1H) 3,1 (m, 1H), 3,3 (m, 3H), 3,8 (dt, J=6Hz, 2H), 4,1 (m, 2H), 4,4 (d, J=9Hz, 1H), 4,9 (m, 3H), 6,9 (d, J=4Hz, 2H), 7,0-7,7 (m, 9H), 7,62 (s, 1H); MS m/e 576 i 578 (MH<+>).

Primer 10

( RS)- 2, 6- dimetil- A/-[ 3- hloro- 4-( 1, 3. 4, 12a- tetrahidro- 6H-[ 1, 41oksazino[ 4, 3,- a1( 1, 4]- benzodiazepin-11 ( 12H)- il- karbonil) feninbenzamid- TFA ( 10)

Beli prah:<1>H NMR (CD3OD) 1,4 (m, 1H), 2,30 (s, 6H), 3,2-4,1 (m, 7H), 4,2 (d, J=9Hz, 2H), 4,5 (m, 1H), 6,9 (d, J=4Hz, 2H), 7,0-7,7 (m, 7H), 7,83 (s, 1H); MS m/e 490 i 492 (MH<+>).

Primer 11

( RS)- 2, 3- dimetil-/ V- f3- hloro- 4-( 1. 3. 4, 12a- tetrahidro- 6H-[ 1, 41oksazinof4, 3,- a1( 1, 41- benzodiazepin-

11( 12H)- il- karbonil) fenillbenzamid- TFA ( 11)

Beli prah:<1>H NMR (CD3OD) 2,28 (s, 3H), 2,31 (s, 3H), 3,1 (m, 1H), 3,3-4,1 (m, 8H), 4,4 (d, J=9Hz, 1H), 5,0 (m, 2H), 7,0-7,5 (m, 8H), 7,5 (d, J=4Hz, 1H), 7,6 (d, J=4Hz, 1H), 7,82 (s, 1H); MS m/e 490 i 492 (Mh<f>).

Primer 12

(/ ?S)- 2-( 4- metil- fenil)- A^- f4-( 1. 3. 4. 12a- tetrahidro- 6H-f 1, 4] oksazino[ 4, 3,- aK1, 41- benzodiazepin-

11 ( 12H)- il- karbonil) fenillbenzamid TFA ( 12)

Beli prah:<1>H NMR (CD3OD) 2,30 (s, 3H), 3,0 (m, 1H), 3,5 (m, 4H), 3,8 (m, 2H), 4,1 (m, 2H), 4,5 (d, J=9Hz, 1H); 5,1 (m, 2H), 6,9 (d, J=4Hz, 1H), 7,2-7,7 (m, 16H); MS m/e 518 (MH<+>).

Primer 13

( R)- 2- fenil-/ V- r3- hloro- 4-( 1, 3. 4, 12a- tetrahidro- 6H-H , 41oksazino[ 4, 3,- a1( 1, 4]- benzodiazepin-11 ( 12H)- il- karbonil) fenillberizamid TFA ( 13)

Beli prah: MS m/e 538 i 540 (MH<+>).

Primer 14

( RS)- 2- fenil- A/- r3- metoksi- 4-( 1, 3, 4, 12a- tetrahidro- 6H-[ 1, 41oksazinof4, 3,- a1( 1, 41- benzodiazepin-11( 12H)- il- karbonil) fenillbenzamid HCI ( 14)

Beli prah: MS m/e 534,6 (MH<+>).

Primer 15

( RS)- 2- fenil- A/- f2- metoksi- 4-( 1, 3, 4, 12a- tetrahidro- 6H-[ 1, 41oksazinor4, 3,- al( 1, 41- benzodiazepin-11 ( 12H)- il- karbonil) fenil1benzamid HCI ( 15)

Tamni prah: MS m/e 534,6 (Mh<T>).

Primer 16

(/ ?S)- 2, 3, 4, 5- tetrafluoro-/ V- r3- hloro- 4-( 1. 3, 4, 12a- tetrahidro- 6H-[ 1, 41oksazino[ 4, 3,- a1( 1, 41- benzodiazepin-11( 12H)- il- karboninfenil1benzamid TFA ( 16)

Žuti prah: MS m/e 535 i 537 (MH<+>).

Primer 17

( RS)- 2- hloro- 5- trifluorometil-/ V- r3- hloro- 4-( 1, 3. 4. 12a- tetrahidro- 6/-/-

f 1, 41oksazirioi4, 3,- aK1, 41- benzodiazepin-11( 12H)- il- karbonil) fenillbenzamid TFA ( 17)

Beli prah: MS m/e 565 i 567 (MH<+>).

Primer 18

( RS)- 2- fluoro- 3- hloro- A/- f3- hloro- 4-( 1, 3, 4. 12a- tetrahidro- 6H-f1, 41oksazino[ 4, 3,- a1( 1, 41- benzodiazepin-11( 12H)- il- karbonil) feninbenzamid TFA ( 18)

Beli prah: MS m/e 514 i 516 (MH<+>).

Primer 19

( RS)- 2-( difluorometiltio)- A/- r3- hloro- 4-( 1, 3, 4, 12a- tetrahidro- 6H-f 1, 41oksazino[ 4, 3,- a|( 1, 41- benzodiazepin-11( 12H)- il- karbonil) feninbenzamid TFA ( 19)

Beli prah: MS m/e 544 i 546 (MH<+>).

Primer 20

( RS)- 2- fenil- N-[ 4-( 1, 3, 4, 12a- tetrahidro- 6H-M , 4bksazino[ 4, 3,- aK1, 41- benzodiazepin-11 ( 12H)- il- karbonil) fenillbenzamid- TFA ( 20)

Beli prah: MS m/e 504,6 (MH<+>).

Primer 21

( f?S)- 2- fenil- A/-[ 3- hloro- 4-( 1, 3, 4. 12a- tetrahidro- 6H-[ 1, 41oksazino[ 4, 3,- a1( 1, 41- benzodiazepin-

11 ( 12H)- il- karbonil) fenillbenzamid TFA ( 21)

Beli prah: MS m/e 552 i 554 (Mh<f>).

Primer 22

(/ ?S)- 2- fenil- A/- f2- hidroksi- 4-( 1, 3. 4, 12a- tetrahidro- 6H-f1, 41oksazinof4, 3,- aK1, 41- benzodiazepin-

11( 12H)- il- karbonil) feninbenzamid HCI ( 22)

Tamni prah: MS m/e 520,6 (MH<+>); T.toplj. 188-195°C (razlag.)

Primer 23

( RS)- 2- fenil-/\/- r3- hidroksi- 4-( 1, 3. 4. 12a- tetrahidro- 6H-[ 1, 41oksazinof4, 3,- a]( 1, 41- benzodiazepin-11( 12^/)- il- karbonil) feninbenzamid HCl ( 23)

Tamni prah: MS m/e 520,6 (Mh<T>); T.toplj. 185-188° (razlag.).

Primer 24

( RS)- 2- metil- A/-[ 3- hloro- 4-( 1, 3, 4. 12a- tetrahidro- 6/-/-

[ 1, 41oksazino[ 4, 3,- a1( 1, 4]- benzodiazepin-11( 12H)- il- karbonil) feninbenzamid TFA ( 24)

Beli prah: MS m/e 476 i 478 (Mh<T>).

Primer 25

( RS)- 2-( 4- metil- fenil)- A/- r3- hloro- 4-( 1, 3, 4, 12a- tetrahidro- 6H-[ 1, 41oksazino[ 4, 3,- a1( 1, 41- benzodiazepin-11( 12H)- il- karbonil) feninbenzamid- TFA ( 25)

Bele pahuljice: MS m/e 552 i 554 (MF<T>).

Primer 26

( RS)- 2- metil- A/- f4-( 1, 3, 4, 12a- tetrahidro- 6H-f 1, 41oksazinor4, 3.- aK1, 4j- benzodiazepin-

11 ( 12H)- il- karbonil) fenillbenzamid TFA ( 26)

Beli prah: MS m/e 442,5 (MH<+>).

Primer 27

( ftS)- 2- metil-/ V- r3- metil- 4-( 1. 3. 4. 12a- tetrahidro- 6H-[ 1, 41oksazino[ 4, 3,- a1( 1, 41- benzodiazepin-11( 12H)- il- karbonil) feninbenzamid TFA ( 27)

Beli prah: MS m/e 456,5 (MH<+>).

Primer 28

( RS)- 2-( 4- metil- fenil)-/ V- r3- metil- 4-( 1. 3, 4, 12a- tetrahidro- 6H-[ 1. 41oksazino[ 4, 3,- aK 1, 41- benzodiazepin-11( 12H)- il- karbonil) feninbenzamid TFA ( 28)

Prah krem boje: MS m/e 532,6 (MH<+>).

Primer 29

( RS)- 2- fenil-/ V- f3- metil- 4-( 1, 3, 4, 12a- tetrahidro- 6H-[ 1, 41oksazinor4, 3,- a1( 1, 41- benzodiazepin-11( 12H)- il- karboninfeninbenzamid TFA ( 29)

Beli prah: MS m/e 518,6 (MH<+>).

Primer 30

(/ ?S)- 2-( 4- metil- fenil)- A/- r3- fluoro- 4-( 1, 3, 4, 12a- tetrahidro- 6H-f 1, 41oksazinor4, 3,- a1( 1, 4]- benzodiazepin-11( 12H)- il- karbonil) feninbenzamid TFA ( 30)

Pahuljice krem boje: MS m/e 536,6 (MH<+>).

Sinteza AC4

Balon od 1 L sa okruglim dnom, napuni se sa 2-aminoetantiol hidrohloridom (5,24 g, 0,046 mol), natrijum-karbonatom (9,70 g, 2,5 ekv.), 4,0 g molekulskih sita 3A (aktiviranih u mikrotalasnoj pećnici) i 200 mL suvog etanola. Doda se indikator, bromokrezolcrveno, 50 mg, za praćenje pH, a reakciona smeša se produva azotom i drži u atmosferi azota. Dodaje se etilbromopiruvat (10 g, 0,051 mol) iz špric-pumpe, takvom brzinom da se pH reakcione smeše održava iznad 6 (tamno maslinasta boja reakcione smeše). Dodavanje traje oko 3 h. Reakcija se ostavi još 30 min, pa se u jednoj porciji doda natrijum-cijanoborohidrid (5,8 g, 2 ekv.).

Reakcija se zakiseli do pH 4, pa 3 h održava na ovom pH pažljivim dodavanjem 6,0 M HCI. Boja reakcione smeše je žuta, a pH se kontroliše sa indikatorskim papirom Panpeha<®>. Zatim se doda višak HCI, da se dobije pH 1-2, a pošto prestane izdvajanje gasa reakciona smeša se filtrira kroz Celite<®>i spari pod vakuumom. Ostatak se rastvori u 200 mL vode i ekstrahuje jedanput dietiletrom, pa se etarski rastvor odbaci. Vodeni rastvor se učini baznim (pH 8-9) dodavanjem 6M vodenog rastvora NaOH, pa se 5 puta ekstrahuje sa porcijama od 50 mL dietiletra. Sjedinjeni organski ekstrakti se osuše iznad magnezijum-sulfata i filtriraju. Zasićavanje ovog rastvora sa gasovitim HCI dovodi do stvaranja hidrohlorida estra aminokiseline, koji se izdvoji filtriranjem. Beli kristali se osuše u vakuum sušnici, dajući 7,9 g (0,037 mol) AC2 (spektralni podaci su u saglasnosti sa literaturom (U. Larsson i R. Carlson,Acta Chem. Scand.1994, 48, 517-525)). U balonu od 100 mL rastvori se AC2 (8,66 g, 0,041 mol) u 50 mL dioksana koji sadrži 5 mL vode. Doda se u jednoj porciji natrijum-bikarbonat (12,0 g, 0,14 mol), a 6,82 g (0,036 mol) 2-nitrobenzoilhlorida se dodaje u kapima, tako da dodavanje traje približno 45 min. Sistem se 4 h drži na sobnoj temperaturi, razblaži sa 200 mL zasićenog rastvora soli i ekstrahuje etrom (4*50 mL). Sjedinjene organske frakcije se osuše iznad bezvodnog magnezijum-sulfata i ispare, dajući 12,0 g (0,037 mol) viskoznog žutog ulja (AC3), kojeje korišćeno bez daljeg prečišćavanja. Napuni se balon od 200 mL, opremljen kondenzatorom za rfluksovanje, sa AC3 (12,0 g, 0,037 mol) i 10 g opiljaka gvožđa. Reakcija se 4 h refluksuje, pa se dekantira u 500 mL hladne vode. Posle 20 min mešanja nastane beli talog. Talog se filtrira, opere velikom količinom hladne vode i osuši u vakuum sušnici, dajući beli čvrsti AC4 (7,9 g, 0,028 mol).<1>H NMR (DMSO-d6) 2,65 (dd, J=14,4 i 5,8Hz, 1H), 2,74-2,91 (m, 2H), 3,16 (dt, J=12,6 i 4,7Hz, 1H), 3,33-3,41 (m, 1H), 4,19 (dd, J=9,9i 5,8Hz, 1H), 4,58 (dd, J=14.1 i 4,3Hz, 1H), 7,11 (d, J=8,0Hz, 1H), 7,25 t, J=7,7Hz, 1H), 7,54 (t, J=7,2Hz, 1H), 7,80 (d, J=8,0Hz, 1H); MS m/e 249 (MH<+>).

Primer 31

( RS)- 2- fenil-/ V- r4-( 8- metoksi- 1, 3, 4, 12a- tetrahidro- 6H-[ 1, 41tiazino[ 4, 3.- a1( 1, 41- benzodiazepin-11( 12H)- il- karbonil) feninbenzamid HCI ( 31)

Beli prah: MS m/e 550,7 (MH<+>).

Primer 32

( RS)- 2- fenil- AH4-( 8- fluoro- 1, 3, 4, 12a- tetrahidro- 6H-[ 1, 41tiazino| 4, 3,- al( 1, 41- benzodiazepin-11( 12H)- il- karbonil) feninbenzamid- HCI ( 32)

Bele pahuljice: MS m/e 538,6 (MH<+>); T.toplj. 177-180°C.

Primer 33

( RS)- 2- fenil- A/-[ 4-( 8, 9- dimetoksi- 1, 3, 4, 12a- tetrahidro- 6H-[ 1, 4) tiazinof4, 3,- a]( 1, 41- benzodiazepin-11 ( 12H)- il- karbonil) fenillbenzamid HCI ( 33)

Beli prah: MS m/e 550,7 (Mh<T>).

Primer 34

( RS)- 2- fenil- A/- f4-( 9- hloro- 1, 3, 4. 12a- tetrahidro- 6H-f 1, 41tiazino[ 4, 3,- a1( 1, 41- benzodiazepin-11( 12H)- il- karbonil) fenillbenzamid HCI ( 34)

Bele pahuljice: MS m/e 554 i 556 (MH<+>).

Primer 35

( RS)- 2- fenil- A/- f4-( 8. 9- difluoro- 1, 3, 4, 12a- tetrahidro- 6rt-

\ 1, 4jtiazinof4, 3,- al( 1, 4]- benzodiazepin-

11 ( 12H)- il- karbonil) feninbenzamid HCI ( 35)

Beli prah: MS m/e 556,6 (MH<+>); T.toplj. 194-199°C.

Primer 36

( ftS)- 2- fenH-/ V- f4-( 8- metil- 1. 3. 4. 12a- tetrahidro- 6H-f 1, 4] tiazinof4, 3,- al( 1, 41- benzodiazepin-11( 12H)- il- karbonil) fenil1benzamid HCI ( 36)

Bele pahuljice: MS m/e 534,7 (MH<+>); T.toplj. 191-196°C.

Primer 37

( RS)- 2- fenil- A/- f4-( 8- hloro- 1, 3. 4, 12a- tetrahidro- 6H-[ 1, 41tiazinor4, 3,- a]( 1, 41- benzodiazepin-11( 12H)- il- karbonil) feninbenzamid HCI ( 37)

Bele pahuljice: MSm/e554 (MH<+>).

Primer 38

( RS)- 2- fenil- A/- f3- hloro- 4-( 8- fluoro- 1, 3. 4, 12a- tetrahidro- 6H-[ 1, 41tiazino[ 4, 3,- al( 1, 41- benzodiazepin-11 ( 12H)- il- karbonil) fenillbenzamid HCI ( 38)

Bele pahuljice: MS m/e 572 i 574 (MH<+>).

Primer 39

( RS)- 2- fen il-/ V- f4-( 10- meti I- 1. 3, 4, 12a- tetra h id ro- 6H-[ 1, 41tiazino[ 4, 3,- aK1, 41- benzodiazepin-11( 12H)- il- karbonil) feninbenzamid HCI ( 39)

Beli prah: MS m/e 534,7 (Mh<T>).

Primer 40

(/ ?S)- 2- fenil-/ V- f4-( 10- metoksi- 1. 3. 4. 12a- tetrahidro- 6H-[ 1, 4ltiazinof4, 3,- a1( 1, 41- benzodiazepin-11( 12/ V)- il- karbonil) feninbenzamid- HCI ( 40)

Beli prah: MS m/e 550,7 (MH<+>).

Primer 41

(/ ?S)- 3. 5- dimetil-/ V- f3- hloro- 4-( 1. 3, 4, 12a- tetrahidro- 6H-H , 4Uiazinor4, 3,- al( 1, 41- benzodiazepin-11( 12H)- il- karbonil) fenillbenzamid HCI ( 41)

Beii prah: MS m/e 506 i 508 (MH<+>).

Primer 42

( RS)- 2- iodo- 3- metil-/ V- r3- hloro- 4-( 1, 3. 4, 12a- tetrahidro- 6H-[ 1, 41tiazino[ 4, 3,- a1( 1, 41- benzodiazepin-11( 12^- il- karbonH) feninbenzamid HCl ( 42)

Žuti prah: MS m/e 618 i 620 (MH<+>).

Primer 43

( RS)- 3, 5- dihloro- A/- r3- hloro- 4-( 1, 3, 4, 12a- tetrahidro- 6H-n , 41tiazino[ 4, 3,- al( 1, 41- benzodiazepin-

11 ( 12H)- il- karbonil) feninbenzamid HC) ( 43)

Beli prah: MS m/e 547 i 549 (MH<+>).

Primer 44

( ffS)- 2- metil- 3- jodo- A/- f 3- hloro- 4-( 1, 3, 4, 12a- tetrahidro- 6H-f 1, 41tiazino[ 4, 3,- aK1, 4]- benzodiazepin-11( 12H)- il- karbonil) feninbenzamid- HCI ( 44)

Tamni prah: MS m/e 618 i 620 (MH<+>).

Primer 45

( RS)- 2- fluorofenil- A/- r4-( 1. 3, 4, 12a- tetrahidro- 6H-f 1, 41tiazinof4, 3,- a1( 1, 4|- benzodiazepin-11( 12H)- il- karbonil) feninbenzamid- HCI ( 45)

Beli prah: MS m/e 538,6 (MH<+>).

Primer 46

( S)- 2- fenil- A/- r3- dimetilamino- 4-( 1, 3. 4. 12a- tetrahidro- 6H-[ 1, 41tiazinof4, 3.- a1( 1, 41- benzodiazepin-

11( 12H)- il- karbonil) feninbenzamid HCI ( 46)

Beli prah: MS m/e 563,7 (Mh<T>).

Primer 47

( S)- 2- fenil-/ V- r3- hloro- 4-( 1, 3, 4, 12a- tetrahidro- 6H-[ 1, 4jtiazino[ 4, 3,- a1( 1, 4)- benzodiazepin-

11( 12H)- il- karbonil) fenil1benzamidHCl ( 47)

Beli prah: T.toplj. 192-197°C; MS m/e 554 i 556 (MH<+>). [a]<D>23+173,4° (c 0,154, MeOH); T.toplj. 192-197°C. Anal. izračunato za C32H28CIN3O2S I ,0HCI-1,0H2O (608,58): C, 63,15; H, 5,13; N, 6,90; Cl, 11,65. Nađeno: C, 63,29; H, 4,99; N, 6,78; Cl, 11,40.

Primer 48

10- f4- fr( 2- bifenil) karboninaminolbenzoin- 10, 11-dihidro-1, 2- metanpirolidino[ 2, 1- c1[ 1, 4] benzodiazepin TFA ( 48)

Beli prah: MS m/e 500,3 (MH<+>).

Primer 49

Kao specifična realizacija oralnog preparata, formuliše se 100 mg jedinjenja 9 iz Primera 1, sa dovoljno fino ustnjene laktoze, dajući totalnu masu od 580 do 590 mg, kojom se pune tvrde želatinske kapsule veličine O.

Primer 50

In vitrotest vezivanja na rekombinantni receptor vazopresina

Jedinjenja su testirana u pogledu njihove sposobnosti da istisnu<3>H-arginin vazopresin iz humanog receptora V-1 ili V-2 u HEK-293-ćelijama. Pufer za testiranje je 50 nM Tris-CI, 5 mM MgCI2, 0,1% BSA (pH 7,5) koji sadrži 5 ug/mL aprotinina, leupeptina, pepstatina, 50 ug/mL bacitracina i 1 mM Pefabloc-a.<3>H-vazopresin je<3>H-arginin-8-vazopresin (68,5 Ci/mmol, konačna koncentracija u testu je 0,65-0,75 nM). U bazenčiće okrugle polipropilenske ploče sa 96 bazenčića, dodaju se pufer, jedinjenje koje se testira, membrana (koja sadrži klonirani humani receptor V-1 ili V-2) i<3>H-vazopresin. Ove reakcione ploče se ostave da stoje 1 h na sobnoj temperaturi. Uzorci se filtriraju kroz Unifilter GF/C ploče (prethodno natopljene u 0,3 polietileniminu). Ove ploče se 5 puta isperu hladnim fiziološkim slanim rastvorom koji sadrži 0,05% Tween 20. Posle sušenja, dno filter ploča se zaptije, pa se svakom filtru doda 0,025 mL Microscint-20. Zaptije se gornji deo ploče, pa se ploča stavi na brojanje. Odredi se nespecifično vezivanje dodavanjem 1,25 uM arginin-8-vazopresina u ove bazenčiće.

Primer 51

Obrt u hipertenziji, koja je indukovana vazopresinom, kod pacova

Anti-hipertenzivna aktivnost jedinjenja je ispitivana na anesteziranom modelu hipertenzije koja je indukovana vazopresinom. Mužjaci pacova soja Long Evans sa normalnim arterijskim krvnim pritiskom, između 350 i 450 g telesne težine, anestezirani su sa pentobarbitalom (35 mg/kg, i.p.), pa se održavaju tokom postupka i.p. infuzijom sa 10 mg/kg/h. Infuzijom se daje 30 ng/kg/min arginin vazopresina i.v. da bi se indukovalo stabilno stanje hipertenzije (porast srednjeg arterijskog krvnog pritiska od oko 67 mbar (50 mmHg )). Jedinjenja za koja postoji interesovanje se ordiiraju sa rastućom dozom, pa se registruje maksimalni pad srednjeg artrijskog krvnog pritiska. Iz linearnog dela krive doza-odgovor za svaku životinju određuje se ED50.

Ovaj model je blago modifikovan za ispitivanje bioupotrebljvosti jedinjenja za koja postoji interesovanje. Umesto doziranja životinja i.v. sa rastućom dozom, ordinira se svakoj životinji jedna doza direktno u duodenum. Antihipertenzivni efekti se prate 60 min, pa se izračunava maksimalni procenat obrta. lako pethodna prijava objašnjava principe ovog pronalska, sa primerima koji su dati samo u svrhu ilustracije, podrazumeva se da praksa ovog pronalska obuhvata sve uobičajene varijacije, prilagođavanja i/ili modifikacije koje ulaze u obim ovog pronalaska i priključenih zahteva i njihovih ekivalenata.

Claims (13)

1. Jedinjenje formule (I) ili (II): gde je m ceo broj od 0 do 1, uz uslov da ukoliko je m 0 ili 1, tada je "HET" u jedinjenju formule (II) stabilan peto- ili šesto-člani monociklični aromatični prstenasti sistem, sačinjen od atoma ugljenika i jednog heteroatoma, gde se heteroatom bira između N, 0 ili S, i može biti u bilo kom položaju prstena u kome je nastali prstenasti sistem stabilan; A se bira između -C(O)-, S02i CH2, Y se bira između CH2ili CH kao dela olefina; X se bira između CH2, CH kao dela olefina, NR3, S i O; pod uslovom da ukoliko je Y CH kao deo olefina, tada je X CH kao deo olefina; Z se bira između N i CH; R-i se bira između vodonik, alkil, alkoksi, halogen, aminoalkil i nitro; R2se bira iz grupe koju čine NR4COAr, NR4CO-heteroaril, NR^r, CH=CH-Ar, CF=CH-Ar, CH=CF-Ar, CCI=CH-Ar, CH=CCI-Ar, CH=CH-heteroaril, CF=CH-heteroaril, CH=CF-heteroaril, -CCI=CH-heteroaril, CH=CCI-heteroaril, OCH2-Ar, OCH2-heteroaril, SCH2-Ar i NR4CH2Ar; R3 je izabran iz grupe koju čine vodonik, acil, alkil, alkoksikarbonil, alkilsulfonil i arilsulfonil; R4je izabran iz grupe koju čine vodonik i CrC4alkil; R5se bira između vodonik, CrC4alkil, Ci-C4alkoksi, hlor, fluor, hidroksi, dialkilamino (gde alkil grupe na amino mogu biti iste ili različite), trifluorometil ili trifluorometoksi; Ar se bira između naftil, pri čemu je naftil opciono supstituisan sa jedan do tri supstituenta koji se nezavisno biraju između Ci-C8alkil, Ci-C8alkoksi, fluorovani CrC8alkil, fluorovani Ci-C8alkoksi, halogen, cijano, hidroksi, amino, nitro, Ci-C4alkilamino ili CrC4dialkilamino (gde alkil grupe na amno mogu biti iste ili različite); ili fenil, pri čemu je fenil opciono supstituisan sa jedan do tri supstituenta koji se nezavisno biraju između CrC8alkil, Ci-C8alkoksi, fluorovani CrC8alkil, fluorovani Ci-C8alkoksi, Ci-C8aralkil (gde su opciono alkil ili aril delovi nezavisno supstituisani, a alkil deo može biti supstituisan sa najmanje jednim fluorom i/ili aril deo može nezavisno da bude supstituisan sa jedan do dva supstituenta koji se biraju između halogen, Ci-C4alkil, Ct-C6alkiltio ili hidroksi), CrC8aralkoksi, (gde su opciono alkoksi ili aril delovi nezavisno supstituisani , a alkoksi deo može biti supstituisan sa najmanje jednim fluorom i/ili aril deo može nezavisno biti supstituisan sa jedan do dva supstituenta koji se biraju između halogen, C-|-C4alkil, d-Caalkiltio ili hidroksil), halogen, cijano, hidroksi, amino, nitro, C-i-C8alkilamino, d-ddialkilamino (gde alkil grupe na amino mogu biti iste ili različite), CrC8alkilsulfonil, Ci-C8alkiltio, Ci-C8alkilsuifinil, hetroaril, drugi fenil (gde je drugi fenil opciono supstiuisan sa jedan do dva supstituenta koji se nezavisno biraju između C1-C4alkil, d-C4alkoksi, fluorovani C1-C4alkil, fluorovani d-dalkoksi, halogen, cijano, hidroksi, amino, nitro, d-dalkilamino, d-C4dialkilamino (gde alkil grupe na amino mogu biti iste ili različite), Cr C4alkilsulfonil, CrC4alkiltio ili C1-C4alkifsulfinil); i njihove farmaceutski prihvatljive soli; gde izraz 'alkil' i 'alkoksi' čine Ci-C8ravne ili razgranate grupe ili C3-C3ciklične grupe; izraz 'aril' označava nesupstituisanu aromatičnu grupu ili aromatičnu grupu supstituisanu sa jednim do tri supstituenta; koji su nezavisno izabrani od CrC8alkil, d-dalkoksi, fluorovani Ci.C8alkil, fluorovani Ci-C8alkoksi, halogen, cijano, hidroksi, amino, nitro, CrC4alkilamino (tj. -NH-C1-C4alkil), d-d dialkilamino (gde alkil grupe mogu biti iste ili različite) ili fenil, gde je fenil opciono supstituisan sa jedan do tri supstituenata nezavisno iazbranih od Ci-C8alkil, d-d alkoksi, fluorovani C-i-C8 alkil, fluorovani Ci-C8alkoksi, d-d aralkil (gde opciono alkil ili aril delovi su nezavisno supstituisani i alkil deo može biti supstituisan sa bar jednim fluorom i/ili aril delo može biti nezavisno supstituisan sa jedan do dva supstituenta izabrana od halogena, Ci-C6alkiltio ili hidroksil), Ci-C8aralkoksi u kome opciono alkoksi ili aril delovi su nezavisno supstitusiani i alkoksi deo može biti supstituisan sa bar jednim fluorom i/ili aril deo može biti nezavisno supstituisan sa jedan do dva susptituenta izabrana od halogena, Ci-C6alkitio ili hidroksil), halogen, cijano, hidroksi, amino, nitro, d-d alkilamino, C1-C4dialkilamino (gde alkil grupe mogu biti iste ili različite), d-d alkilsulfonil, d-C8alkiltio, d-d alkilsulfinil, heteroaril, drugi fenil (gde drugi fenil je opciono supstituisan sa od jedan do dva supstituenta nezavisno izabrana od CrC4alkil, d-dalkoksi, fluorovani CrC4 alkil, fluorovani d-d alkoksi, halogen, cijano, hidroksi, amino, nitro, Ci-C4alkilamino, CrC4 dialkilamino [gde alkil grupe mogu biti iste ili različite], d-d alkilsulfonil, C1-C4alkiltio ili d-dalkilsulfinil; izraz 'heteroaril' označava stabilan pet ili šest-očlani monociklični aromatični prsten ili devet- ili deset-očlani benzo spojeni heteroaromatični sistem prstenova koji se sastoji od ugljenikovih atoma i jedan do tri heteroatoma izabranih od N, O ili S, pomenuta heteroaril grupa je ili nesupstituisana ili supstituisana sa 1-3 supstituenta koja su nezavisno izabrani od CrC8alkil, halogen, aril, heteroaril, alkoksi, alkilamino, dialkilamino, arilamino, nitro ili hidroksi; i izraz 'acil' označava organski radikal koji ima od 2 do 6 ugljenikovih atoma (razgranatih ili ravnih lanaca) koji su izvedeni iz organske kiseline uklanjanjem hidroksilne grupe.

2. Jedinjenje prema Zahtevu 1, gde se "Het" bira iz grupe koju čine tiofen, furan, pirol i piridin; A predstavlja -C(O)-; Ar je naftil, pri čemu je naftil opciono supstituisan sa jednim do tri supstituenta koji se nezavisno biraju između trifluorometil, trifluorometoksi, -NH-d-C4alkil ili -N-{Ci-C4alkil)2(gde alkil grupe na amino mogu biti iste ili različite); R2je NR4COAr; R4se bira iz grupe koju čine vodonik i metil; i njegove farmaceutski prihvatljive soli.

3. Jedinjenje prema Zahtevu 1, gde R4predstavlja vodonik; i njegove farmaceutski prihvatljive soli.

4. Jedinjenje prema Zahtevu 1 formule (III): z (III) gde Y je izabran iz grupe koju čine CH2i CH kao deo olefina; X se bira između CH2, CH kao dela olefina, NR3, S i O; uz uslov da ukoliko Y je CH kao deo olefina, tada je X CH kao deo olefina, Rise bira iz grupe koju čine vodonik, Ci-C4alkil, Ci-C4alkoksi, halogen, aminoCi-C4alkil i nitro; R2je NHCOAr; R3se bira iz grupe koju čine vodonik, acil, CrC4alkil, CrC4alkilsulfonil i arilsulfonil; R5se bira iz grupe koju čine vodonik, CrC4alkil, CrC4alkoksi, hlor, fluor, hidroksi, dialkilamino (gde alkil grupe na amino mogu biti iste ili različite), trifluorometil i trifluorometoksi; i njegove farmaceutski prihvatjive soli.

5. Jedinjenje prema Zahtevu 4, gde Y se bira iz grupe koju čine CH2i CH kao deo olefina; X se bira između CH2, CH kao dela olefina, O i S; uz uslov da ukoliko je Y CH kao deo olefina, tada je X CH kao deo olefina; Z jeCH; Ar je fenil, pri čemu je fenil opciono supstituisan sa jedan do tri supstituenta koji se nezavisno biraju između CrC8alkil, CrC8alkoksi, fluorovani Ci-C8alkil, fluorovani Ci-C8alkoksi, Ci-C8aralkil (gde su opciono alkil ili aril delovi nezavisno supstituisani, i alkil deo može biti supstituisan sa najmanje jednim fluorom i/ili da aril deo može nezavisno biti supstituisan sa jedan do dva supstituenta koji se biraju između halogen, CrC4alkil, Ci-C6alkiltio ili hidroksil), CrCsaralkoksi, (gde su opciono alkoksi ili aril delovi nezavisno supstituisani, i alkoksi deo može biti supstituisan sa najmanje jednim fluorom i/ili aril deo može nezavisno biti supstituisan sa jedan do dva supstituenta koji se biraju između halogen, Ci-C4alkil, Cr C6alkiltio ili hidroksil), halogen, cijano, hidroksi, amino, nitro, Ci-C8alkilamino, CrC4dialkilamino (gde alkil grupe na amino mogu biti iste ili različite), CrC8alkilsulfonil, Ci-C8alkiltio, Ci-C8alkilsulfinil, hetroaril, drugi fenil (gde je drugi fenil opciono supstiuisan sa jedan do dva supstituenta koji se nezavisno biraju od CrC4alkil, CrC4alkoksi, fluorovani CrC4 alkil, fluorovani Ci-C4alkoksi, halogen, cijano, hidroksi, amino, nitro, CrC4 alkilamino, Ci-C4dialkilamino (gde alkil grupe na amino mogu biti iste ili različite), Ci-C4alkilsulfonil, Ci-C4alkiltio ili CrC4alkilsulfinil; i njegove farmaceutski prihvatljive soli.

6. Jedinjenje formule (IV): gde X je izabran iz grupe koja se sastoji od CH2, S i O; R1se bira iz grupe koju čine vodonik, Ci-C4alkil, CrC4alkoksi, halogen, aminoCi-C4alkil i nitro; R5se bira iz grupe koju čine vodonik, Ci-C4alkil, CrC4alkoksi, hlor, fluor, trifluorometil i trifluorometoksi; R6se bira iz grupe koju čine fenil (gde je fenil opciono supstituisan sa jedan do dva supstituenta koji se nezavisno biraju između CrC4alkil, CrC4 alkoksi, fluorovani Ci-C4alkil, fluorovani Ci-C4alkoksi, halogen, cijano, hidroksi, amino, nitro, Ci-C4alkilamino, Ci-C4dialkilamino (gde alkil grupe na amino mogu biti iste ili različite), Ci-C4alkilsulfonil, CrC4alkiltio ili d-C4alkilsulfinil); aralkil (gde su opciono alkil ili aril delovi nezavisno supstituisani, i alkil deo može biti supstituisan sa najmanje jednim fluorom i/ili da aril deo može nezavisno biti supstituisan sa jedan do dva supstituenta koji se biraju između halogen, CrC4alkil, Ci-C6alkiltio ili hidroksil), i aralkoksi (gde su opciono alkoksi ili aril delovi nezavisno supstituisani, i alkoksi može biti supstituisan sa najmanje jednim fluorom i/ili aril deo može nezavisno biti supstituisan sa jedan do dva supstituenta koji se biraju između halogen, Ci-C4alkil, Ci-C6alkiltio ili hidroksil); i R7se nezavisno bira iz grupe koju čine vodonik, fluor, hlor, hidroksil, C1-C6 alkil, d-dalkoksi i njihove kombinacije, gde R7predstavlja jednu do četiri grupe koje se nezavisno biraju; i njegove farmaceutski prihvatljive soli; gde izraz 'alkil' i 'alkoksi' čine d-d ravne ili razgranate grupe ili C3-C8ciklične grupe; i izraz 'aril' označava nesupstituisanu aromatičnu grupu ili aromatičnu grupu supstituisanu sa jednim do tri supstituenta; koji su nezavisno izabrani od Ci-C8alkil, d-dalkoksi, fluorovani d-Cgalkil, fluorovani Ci-dalkoksi, halogen, cijano, hidroksi, amino, nitro, CrC4 alkilamino (tj. -NH-CrC4 alkil), d-d dialkilamino (gde alkil grupe mogu biti iste ili različite) ili fenil, gde je fenil opciono supstituisan sa jedan do tri supstituenata nezavisno izabranih od d-dalkil, d-d alkoksi, fluorovani CrC8 alkil, fluorovani CrC8 alkoksi, d-Csaralkil (gde opciono alkil ili aril delovi su nezavisno supstituisani i alkil deo može biti susptituisan sa bar jednim fluorom i/ili aril deo može biti nezavisno supstituisan sa jedan do dva supstituenta izabrana od halogena, d-dalkiltio ili hidroksil), d-d aralkoksi u kome opciono alkoksi ili aril delovi su nezavisno supstitusani i alkoksi deo može biti supstituisan sa bar jednim fluorom i/ili aril deo može biti nezavisno supstituisan sa jedan do dva susptituenta izabrana od halogena, d-dalkiltio ili hidroksil), halogen, cijano, hidroksi, amino, nitro, d-d alkilamino, d-d dialkilamino (gde alkil grupe mogu biti iste ili različite), d-d alkilsulfonil, d-dalkiltio, d-d alkilsulfinil, heteroaril, drugi fenil (gde je drugi fenil opciono supstituisan sa od jedan do dva supstituenta nezavisno izabrana od Ci-C4alkil, C1-C4alkoksi, fluorovani C1-C4alkil, fluorovani Ci-C4alkoksi, halogen, cijano, hidroksi, amino, nitro, Ci-C4alkilamino, Ci-C4dialkilamino [gde alkil grupe mogu biti iste ili različite], C1-C4alkilsulfonil, Ci-C4alkiltio ili Ci-C4alkilsulfinil.

7. Jedinjenje prema Zahtevu 1, što se bira iz grupe koju čine: 10-[4-[[(2-bifenil)karbonil]amino]benzoil]-10,11 -dihidro-5H- piperidino[2,1-c][1,4]benzodiazepin; 10-[4-[[(2-bifenil)karbonil]amino]benzoil]-10,11-dihidro-5H- (tetrahidropiridino)[2,1-c][1,4]benzodiazepin; (ft,S)-2-fenil-A/-[4-(1,3,4,12a-tetrahidro-6H-[1,4]tiazino[4,3-a][1,4]- benzodiazepin-11 (12H)-il-karbonil)fenil]benzamid; (S)-2-fenil-/V-[3-hloro^-(1,3,4,12a-tetrahidro-6fy-[1,4]oksazino[4,3-a][1,4]- benzodiazepin-11 (12H)-il-karbonil)fenil]benzamid; (S)-2-(4-hidroksifenil)-/V-[3-hloro-4-(1,3,4,12a-tetrahidro-6H- [1,4]oksazino[4,3-a][1,4]-benzodiazepin-11(12H)-il-karbonil)fenil]benzamid; (S)-2-fenil-4-hidroksi-A/-[3-hloro-4-(1,3,4,12a-tetrahidro-6H- [1,4]oksazino[4,3-a][1,4]-benzodiazepin-11(12/-/)-il-karbonil)fenil]benzamid; (S)-2-(3-hidroksifenil)-A/-[3-hloro-4-(1,3,4,12a-tetrahidro-6H- [1,4]oksazino[4,3-a][1,4]-benzodiazepin-11(12H)-il-karbonil)fenil]benzamid; (S)-2-fenil-5-hidroksi-/V-[3-hloro-4-(1,3,4,12a-tetrahidro-6H- [1,4]oksazino[4,3-a][1,4]-benzodiazepin-11(12H)-il-karbonil)fenil]benzamid; (RS)-2-(4-metil-tienil)-4-fluoro-A/-[3-hloro-4-(1,3,4,12a-tetrahidro-6/-/- [1,4]oksazino[4,3-a][1,4]-benzodiazepin-11 (12H)-il-karbonil)fenil]benzamid; (RS)-2,6-dimetil-A/-[3-hloro-4-(1,3,4,12a-tetrahidro-6H- [1,4]oksazino[4,3-a][1,4]-benzodiazepin-11(12/-/)-il-karbonil)fenil]benzamid; (/?,S)-2,3-dimetil-A/-[3-hloro-4-(1,3,4,12a-tetrahidro-6H- [1,4]oksazino[4,3-a][1,4]-benzodiazepin-11 (12/-/)-il-karbonil)fenil]benzamid; (RS)-2-(4-metil-fenil)-A/-[4-(1,3,4,12a-tetrahidro-6H- [1,4]oksazino[4,3-a][1,4]-benzodiazepin-11 (12H)-il-karbonil)fenil]benzamid; (f?)-2-fenil-A/-[3-hloro-4-(1,3,4,12a-tetrahidro-6H- [1,4]oksazino[4,3-a][1,4]-benzodiazepin-11(12H)-il-karbonil)fenil]benzamid; (RS)-2-fenil-A/-[3-metoksi-4-(1,3,4,12a-tetrahidro-6H- [l^loksazinoH.S-aJfl^J-benzodiazepin-l^^/^-il-karboniOfeniljbenzamid; (R,S)-2-fenil-A/-[2-metoksi-4-(1,3,4,12a-tetrahidro-6H- [1,4]oksazino[4,3-a][1,4]-benzodiazepin-11(12Ay)-il-karbonil)fenil]benzamid; (R,S)-2,3,4,5-tetrafluoro-A/-[3-hloro-4-(1,3,4,12a-tetrahidro-6H- [1,4]oksazino[4,3-a][1,4]-benzodiazepin-11 (12W)-il-karbonil)fenil]benzamid;(R, S)-2-hloro-5-trifluorometil-A/-[3-htoro-4-(1,3,4,12a-tetrahidro-6H- [1,4]oksazino[4,3-a][1,4]-benzodiazepin-11(12/-/)-il-karbonil)fenil]benzamid; (R, S)-2-fluoro-3-hloro-A/-[3-hloro-4-(1,3,4,12a-tetrahidro-6H- [1,4]oksazino[4,3-a][1,4]-benzodiazepin-11(12A<y>)-il-karbonil)fenil]benzamid; (R,S)-2-(difluorometi!tio)-A/-[3-hloro-4-(1,3,4,12a-tetrahidro-6H- [1,4]oksazino[4,3-a][1,4]-benzodiazepin-11(12/-0H'l-karbonil)fenil]benzamid; (R,S)-2-fenil-/V-[4-(1,3,4,12a-tetrahidro-6H- [1,4]oksazino[4,3-a][1,4]-benzodiazepin-11(12H)-il-karbonil)fenil]benzamid; (R,S)-2-fenil-/V-[3-hloro-4-(1,3,4,12a-tetrahidro-6H-[1,4]oksazino[4,3-a][1,4]- 5-okso-benzodiazepin-11 (12/-/)-il-karbonil)fenil]benzamid; (R,S)-2-fenil-/V-[2-hidroksi-4-(1,3,4,12a-tetrahidro-6H- [1,4]oksazino[4,3-a][1,4]-benzodiazepin-11(12H)-il-karbonil)fenil]benzamid; (R, S)-2-fenil-/V-[3-hidroksi-4-(1,3,4,12a-tetrahidro-6H- [1,4]oksazino[4,3-a][1,4]-benzodiazepin-11(12H)-il-karbonil)fenil]benzamid; (R.S)-2-metil-A/-[3-hloro-4-(1,3,4,12a-tetrahidro-6H- [1,4]oksazino[4,3-a][1,4]-benzodiazepin-11(12H)-il-karbonil)fenil]benzamid; (R,S)-2-(4-metil-fenil)-A/-[3-hloro-4-(1,3,4,12a-tetrahidro-6W- [1,4]oksazino[4,3-a][1,4]-benzodiazepin-11(12/-0-il-karbonil)fenil]benzamid; (R,S)-2-metil-A/-[4-(1,3,4,12a-tetrahidro-6H- [1,4]oksazino[4,3-a][1,4]-benzodiazepin-11 (12H)-il-karbonil)fenil]benzamid; (R,S)-2-metil-A/-[3-metil-4-(1,3,4,12a-tetrahidro-6H- [1,4]oksazino[4,3-a][1,4]-benzodiazepin-11(12H)-il-karbonil)fenil]benzamid; (R,S)-2-(4-metil-fenil)-A/-[3-metil-4-(1,3,4,12a-tetrahidro-6H- [1,4]oksazino[4,3-a][1,4]-benzodiazepin-11 (12/-/)-il-karbonil)fenil]benzamid; ( R,S)-2-fenil-/V-[3-metil-4-(1,3,4,12a-tetrahidro-6H- [1,4]oksazino[4,3-a][1,4]-benzodiazepin-11 (12H)-il-karbonil)fenil]benzamid; (f?,S)-2-(4-metil-fenil)-A/-[3-fluoro-4-(1,3,4,12a-tetrahidro-6H- [1,4]oksazino[4,3-a][1,4]-benzodiazepin-11(12/7)-il-karbonil)fenil]benzamid; (R,S)-2-fenil-A/-[4-(8-metoksi-1,3,4,12a-tetrahidro-6H- [1,4]tiazino[4,3-a][1,4]-benzodiazepin-11(12H)-il-karbonil)fenil]benzamid; (R,S)-2-fenil-/V-[4-(8-fluoro-1,3,4,12a-tetrahidro-6H- [1,4]tiazino[4,3-a][1,4]-benzodiazepin-11(12/-/)-il-karbonil)fenil]benzamid; (R,S)-2-fenil-A/-[4-(8,9-dimetoksi-1,3,4,12a-tetrahidro-6H- [1,4]tiazino[4,3-a][1,4]-benzodiazepin-11 (12/-/)-il-karbonil)fenil]benzamid; (R,S)-2-fenil-A/-[4-(9-h!oro-1,3,4,12a-tetrahidro-6H- [1,4]tiazino[4,3-a][1,4]-benzodiazepin-11 (12H)-il-karbonil)fenil]benzamid; ( R,S)-2-fenil-A/-[4-(8,9-difluoro-1,3,4,12a-tetrahidro-6H- [1,4]tiazino[4,3-a][1,4]-benzodiazepin-11(12/-/)-il-karbonil)fenil]benzamid; (R,S)-2-fenil-A/-[4-(8-metil-1,3,4,12a-tetrahidro-6H- [1,4]tiazino[4,3-a][1,4]-benzodiazepin-11(12/-/)-il-karbonil)fenil]benzamid; (R,S)-2-fenil-/V-[4-(8-hloro-1,3,4,12a-tetrahidro-6tf- [1,4]tiazino[4,3-a][1,4]-benzodiazepin-11 (12^n'l-karbonil)fenil]benzamid; (R,S)-2-fenil-A/-[3-hloro-4-(8-fluoro-1,3,4,12a-tetrahidro-6H- [1,4]tiazino[4,3-a][1,4]-benzodiazepin-11 (12/-/)-il-karbonil)fenil]benzamid; ( R, S)-2-fen il-/V-[4-( 10-metil-1,3,4,12a-tetra h id ro-6H- [1,4]tiazino[4,3-a][1,4]-benzodiazepin-11 (12/^)-il-karbonil)fenil]benzamid; (R,S)-2-fenil-A/-[4-(10-metoksi-1,3,4,12a-tetrahidro-6/-/- [1,4]tiazino[4,3-a][1,4]-benzodiazepin-11(12/-/)-il-karbonil)fenil]benzamid; (R,S)-3,5-dimetil-A/-[3-hloro-4-(1,3,4,12a-tetrahidro-6/-/- [1,4]tiazino[4,3-a][1,4]-benzodiazepin-11 (12H)-il-karbonil)fenil]benzamid; (R,S)-2-jodo-3-metil-A/-[3-hloro-4-(1,3,4,12a-tetrahidro-6H- [1,4]tiazino[4,3-a][1,4]-benzodiazepin-11(12H)-il-karbonil)fenil]benzamid; (RS)-3,5-dihloro-A/-[3-hloro-4-(1,3,4,12a-tetrahidro-6H- [1,4]tiazino[4,3-a][1,4]-benzodiazepin-11 (12H)-il-karbonil)fenil]benzamid; ( R,S)-2-metil-3-jodo-A/-[3-hloro-4-(1,3,4,12a-tetrahidro-6/-/- [1,4]tiazino[4,3-a][1,4]-benzodiazepin-11(12/-0-il-karbonil)fenil]benzamid; (RS)-2-(2-fluorofenil)-A/-[4-(1,3,4,12a-tetrahidro-6H- [1,4]tiazino[4,3-a][1,4]-benzodiazepin-11(12H)-il-karbonil)fenil]benzamid; (S)-2-fenil-/V-[3-dimetilamino-4-(1,3,4,12a-tetrahidro-6H- [1,4]tiazino[4,3-a][1,4]-benzodiazepin-11 (12/-/)-il-karbonil)fenil]benzamid; (S)-2-fenil-A/-[3-hloro-4-(1,3,4,12a-tetrahidro-6H- [1,4]tiazino[4,3-a][1,4]-benzodiazepin-11 (12/-/)-il-karbonil)fenil]benzamid; i njihove farmaceutski prihvatljive soli.

8. Jedinjenje formule (V):

9. Jedinjenje formule (VI):

10. Farmaceutska kompozicija koja sadrži farmaceutski prihvatljiv nosač i jedinjenje prema Zahtevima 1 do 7.

11. Farmaceutska kompozicija koja se dobija mešanjem jedinjenja prema Zahtevu 1 i farmaceutski prihvatljivog nosača.

12. Farmaceutska kompozicija prema Zahtevu 10 ili 11, koja je prilagođena da obezbeđuje dozu od oko 0,1 do oko 300 mg/kg/dan.

13. Jedinjenje prema bilo kom od zahteva 1 do 7 ili kompozicija prema bilo kom od zahteva 10 do 12 za upotrebu u lečenju stanja izabranih od hipertenzije, kongestivne srčane smetnje, srčane insuficijencije, koronarnog vazospazma, srčane ishemije, ciroze jetre, bubrežnog vazospazma, bubrežne smetnje, cerebralnog edema i ishemije, moždani udar, tromboza ili retencija vode.