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ES2207333T3 - Benzodoazeomas triciclicas utilizadas como antagonistas del receptor de la vasopresina. - Google Patents

Benzodoazeomas triciclicas utilizadas como antagonistas del receptor de la vasopresina.

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Publication number
ES2207333T3
ES2207333T3 ES99966495T ES99966495T ES2207333T3 ES 2207333 T3 ES2207333 T3 ES 2207333T3 ES 99966495 T ES99966495 T ES 99966495T ES 99966495 T ES99966495 T ES 99966495T ES 2207333 T3 ES2207333 T3 ES 2207333T3
Authority
ES
Spain
Prior art keywords
phenyl
alkyl
tetrahydro
benzodiazepin
alkoxy
Prior art date
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Expired - Lifetime
Application number
ES99966495T
Other languages
English (en)
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ES2207333T7 (es
Inventor
William J. Hoekstra
Alexey B. Dyatkin
Bruce E. Maryanoff
Jay M. Matthews
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Janssen Pharmaceuticals Inc
Original Assignee
Ortho McNeil Pharmaceutical Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Ortho McNeil Pharmaceutical Inc filed Critical Ortho McNeil Pharmaceutical Inc
Application granted granted Critical
Publication of ES2207333T3 publication Critical patent/ES2207333T3/es
Publication of ES2207333T7 publication Critical patent/ES2207333T7/es
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Abstract

Un compuesto de fórmula (I) o (II). donde m es un número entero de 0 a 1; ¿HET¿ en el compuesto de fórmula (II) es un sistema de anillo aromático monocíclico estable de cinco o seis miembros compuesto por átomos de carbono y un heteroátomo, donde el heteroátomo es seleccionado entre el grupo consistente en N, O y S, que pueden ocupar cualquier posición en el anillo, mediante lo cual el sistema de anillo resultante es estable; A es seleccionado entre el grupo consistente en -C(O)-, SO2 y CH2; Y es seleccionado entre el grupo consistente en CH2 y CH como parte de una olefina; X es seleccionado entre el grupo consistente en CH2, CH como parte de una olefina, NR3, S y O; con la condición de que, si Y es CH como parte de una olefina, entonces X es CH como parte de una olefina; Z es seleccionado entre el grupo consistente en N y CH; R1 es seleccionado entre el grupo consistente en hidrógeno, alquilo, alcoxi, halógeno, aminoalquilo y nitro; R2 es seleccionado entre el grupo consistente en hidrógeno, NR4COAr, NR4CO-heteroarilo, NR4Ar, CH=CHAr, CF=CH-Ar, CH=CF-Ar, CCl=CH-Ar, CH=CCl-Ar, CH=CH-heteroarilo, CF=CH-heteroarilo, CH=CF-heteroarilo, -CCl=CH-heteroarilo, CH=CCl-heteroarilo, OCH2-Ar, OCH2-heteroarilo, SCH2-Ar y NR4CH2Ar; R3 es seleccionado entre el grupo consistente en hidrógeno, acilo, alquilo, alcoxicarbonilo, alquilsulfonilo y arilsulfonilo; R4 es seleccionado entre el grupo consistente en hidrógeno y alquilo C1-C4; R5 es seleccionado entre el grupo consistente en hidrógeno, alquilo C1-C4, alcoxi C1-C4, cloro, flúor, hidroxi, dialquilamino (donde los grupos alquilo sobre el amino pueden ser iguales o diferentes), trifluorometilo y trifluorometoxi; Ar es seleccionado entre naftilo, donde el naftilo está eventualmente substituido con uno a tres substituyentes independientemente seleccionados entre alquilo C1-C8, alcoxi C1-C8, alquilo C1-C8 fluorado, alcoxi C1-C8 fluorado, halógeno, ciano, hidroxi, amino, nitro, alquilamino C1-C4 o dialquilamino C1-C4 (donde los grupos alquilosobre el amino pueden ser iguales o diferentes) o fenilo.

Description

Benzodiazepinas tricíclicas utilizadas como antagonistas del receptor de la vasopresina.
Campo de la invención
Esta solicitud de patente reivindica prioridad de la solicitud de patente provisional Número de Serie 60/116.358, presentada el 19 de Enero de 1999, aquí incorporada como referencia.
Esta invención se relaciona con nuevos antagonistas tricíclicos de los receptores de vasopresina. Más concretamente, los compuestos de la presente invención interrumpen la unión de la hormona peptídica vasopresina a sus receptores y son, por lo tanto, útiles para tratar condiciones que conllevan un aumento de la resistencia vascular e insuficiencia cardíaca.
Antecedentes de la invención
La vasopresina es una hormona nonapeptídica segregada primariamente por la glándula pituitaria posterior. La hormona efectúa sus acciones a través de los subtipos de receptores V-1 y V-2 unidos a membrana. Las funciones de la vasopresina incluyen la contracción del músculo uterino, vesical y liso; la estimulación de la destrucción del glucógeno en el hígado; la liberación de corticotropina por la pituitaria anterior; la inducción de la agregación plaquetaria, y la modulación por el sistema nervioso central de los comportamientos y de las respuestas al estrés. El receptor V-1 media en la contracción del músculo liso y en los efectos glucogenolíticos hepáticos y sobre el sistema nervioso central de la vasopresina. El receptor V-2, que presumiblemente se encuentra en el riñón, efectúa las acciones antidiuréticas de la vasopresina a través de la estimulación de la adenilato ciclasa.
Los elevados niveles de vasopresina en plasma parecen tener una función en la patogénesis de la insuficiencia cardíaca congestiva (P.A. Van Zwieten, Progr. Pharmacol. Clin. Pharmacol. 1990, 7, 49). Como progreso hacia el tratamiento de la insuficiencia cardíaca congestiva, los antagonistas de los receptores V-2 del nonapéptido vasopresina han inducido acuaresis de baja osmolalidad y menor resistencia periférica en perros conscientes con insuficiencia cardíaca congestiva (H. Ogawa, J. Med. Chem. 1996, 39, 3547). En determinados estados patológicos, los niveles plasmáticos de vasopresina pueden estar inapropiadamente elevados para una osmolalidad dada, dando lugar así a una retención de agua por el riñón y a hiponatremia. La hiponatremia, asociada a condiciones edematosas (cirrosis, insuficiencia cardíaca congestiva, insuficiencia renal), puede ir acompañada del síndrome de secreción inapropiada de hormona antidiurética ("SIADH"). El tratamiento de ratas comprometidas por el SIADH con un antagonista V-2 de la vasopresina ha corregido su hiponatremia existente (G. Fujisawa, Kidney Int. 1993, 44(1), 19). Debido en parte a las acciones contráctiles de la vasopresina en el receptor V-1 en la vasculatura, los antagonistas de la vasopresina V-1 han reducido la presión sanguínea como tratamiento potencial de la hipertensión. Así, los antagonistas de los receptores de vasopresina podrían ser útiles como agentes terapéuticos en las condiciones de hipertensión, insuficiencia cardíaca congestiva/insuficiencia cardíaca, vasoespasmo coronario, isquemia cardíaca, cirrosis hepática, vasoespasmo renal, insuficiencia renal, edema e isquemia cerebral, accidente cerebrovascular, trombosis y retención de agua.
Resumen de la invención
La presente invención se dirige a un compuesto de fórmula (I) o (II):
1
donde
m es un número entero de 0 a 1, con la condición de que, si m es 0 ó 1, entonces "HET" en el compuesto de fórmula (II) es un sistema de anillo aromático monocíclico estable de cinco o seis miembros compuesto por átomos de carbono y un heteroátomo, donde el heteroátomo es seleccionado entre el grupo consistente en N, O y S, que pueden ocupar cualquier posición en el anillo, mediante lo cual el sistema de anillo resultante es estable;
A es seleccionado entre el grupo consistente en -C(O)-, SO_{2} y CH_{2};
Y es seleccionado entre el grupo consistente en CH_{2} y CH como parte de una olefina;
X es seleccionado entre el grupo consistente en CH_{2}, CH como parte de una olefina, NR_{3}, S y O;
con la condición de que, si Y es CH como parte de una olefina, entonces X es CH como parte de una olefina;
Z es seleccionado entre el grupo consistente en N y CH;
R_{1} es seleccionado entre el grupo consistente en hidrógeno, alquilo, alcoxi, halógeno, aminoalquilo y nitro;
R_{2} es seleccionado entre el grupo consistente en hidrógeno, NR_{4}COAr, NR_{4}CO-heteroarilo, NR_{4}Ar, CH=CH-Ar, CF=CH-Ar, CH=CF-Ar, CCl=CH-Ar, CH=CCl-Ar, CH=CH-heteroarilo, CF=CH-heteroarilo, CH=CF-heteroarilo,
-CCl=CH-heteroarilo, CH=CCl-heteroarilo, OCH_{2}-Ar, OCH_{2}-heteroarilo, SCH_{2}-Ar y NR_{4}CH_{2}Ar;
R_{3} es seleccionado entre el grupo consistente en hidrógeno, acilo, alquilo, alcoxicarbonilo, alquilsulfonilo y arilsulfonilo;
R_{4} es seleccionado entre el grupo consistente en hidrógeno y alquilo C_{1}-C_{4};
R_{5} es seleccionado entre el grupo consistente en hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{4}, alcoxi C_{1}-C_{4}, cloro, flúor, hidroxi, dialquilamino (donde los grupos alquilo sobre el amino pueden ser iguales o diferentes), trifluorometilo y trifluorometoxi;
Ar es seleccionado entre naftilo, donde el naftilo está eventualmente substituido con uno a tres substituyentes independientemente seleccionados entre alquilo C_{1}-C_{8}, alcoxi C_{1}-C_{8}, alquilo C_{1}-C_{8} fluorado, alcoxi C_{1}-C_{8} fluorado, halógeno, ciano, hidroxi, amino, nitro, alquilamino C_{1}-C_{4} o dialquilamino C_{1}-C_{4} (donde los grupos alquilo sobre el amino pueden ser iguales o diferentes) o fenilo, donde el fenilo está eventualmente substituido con uno a tres substituyentes independientemente seleccionados entre alquilo C_{1}-C_{8}, alcoxi C_{1}-C_{8}, alquilo C_{1}-C_{8} fluorado, alcoxi C_{1}-C_{8} fluorado, aralquilo C_{1}-C_{8} (donde eventualmente las porciones alquilo o de arilo están independientemente substituidas y la porción alquilo puede estar substituida con al menos un flúor y/o la porción arilo puede estar independientemente substituida con uno a dos substituyentes seleccionados entre halógeno, alquilo C_{1}-C_{4}, alquiltío C_{1}-C_{6} o hidroxilo), aralcoxi C_{1}-C_{8} (donde eventualmente las porciones alcoxi o arilo están independientemente substituidas y la porción alcoxi puede estar substituida con al menos un flúor y/o la porción arilo puede estar independientemente substituida con uno a dos substituyentes seleccionados entre halógeno, alquilo C_{1}-C_{4}, alquiltío C_{1}-C_{6} o hidroxilo), halógeno, ciano, hidroxi, amino, nitro, alquilamino C_{1}-C_{8}, dialquilamino C_{1}-C_{4} (donde los grupos alquilo sobre el amino pueden ser iguales o diferentes), alquilsulfonilo C_{1}-C_{8}, alquiltío C_{1}-C_{8}, alquilsulfinilo C_{1}-C_{8}, heteroarilo, un segundo fenilo (donde el segundo fenilo está eventualmente substituido con uno a dos substituyentes independientemente seleccionados entre alquilo C_{1}-C_{4}, alcoxi C_{1}-C_{4}, alquilo C_{1}-C_{4} fluorado, alcoxi C_{1}-C_{4} fluorado, halógeno, ciano, hidroxi, amino, nitro, alquilamino C_{1}-C_{4}, dialquilamino C_{1}-C_{4} (donde los grupos alquilo sobre el amino pueden ser iguales o diferentes), alquilsulfonilo C_{1}-C_{4}, alquiltío C_{1}-C_{4} o alquilsulfinilo C_{1}-C_{4};
y sus sales farmacéuticamente aceptables,
donde
los términos "alquilo" y "alcoxi" consisten en grupos lineales o ramificados C_{1}-C_{8} o grupos cíclicos C_{3}-C_{8};
el término "arilo" significa un grupo aromático no substituido o un grupo aromático substituido con uno a tres substituyentes, independientemente seleccionados entre alquilo C_{1}-C_{8}, alcoxi C_{1}-C_{8}, alquilo C_{1}-C_{8} fluorado (por ejemplo, trifluorometilo), alcoxi C_{1}-C_{8} fluorado (por ejemplo, trifluorometoxi), halógeno, ciano, hidroxi, amino, nitro, alquilamino C_{1}-C_{4} (es decir, -NH-alquilo C_{1}-C_{4}), dialquilamino C_{1}-C_{4} (es decir, -N-[alquilo C_{1}-C_{4}]_{2}, donde los grupos alquilo pueden ser iguales o diferentes) o fenilo, donde el fenilo está eventualmente substituido con uno a tres substituyentes independientemente seleccionados entre alquilo C_{1}-C_{8}, alcoxi C_{1}-C_{8}, alquilo C_{1}-C_{8} fluorado, alcoxi C_{1}-C_{8} fluorado, aralquilo C_{1}-C_{8} (donde eventualmente las porciones alquilo o arilo están independientemente substituidas y la porción alquilo puede estar substituida con al menos un flúor y/o la porción arilo puede estar independientemente substituida con uno a dos substituyentes seleccionados entre halógeno, alquiltío C_{1}-C_{6} o hidroxilo), aralcoxi C_{1}-C_{8} (donde eventualmente las porciones alcoxi o arilo están independientemente substituidas y la porción alcoxi puede estar substituida con al menos un flúor y/o la porción arilo puede estar independientemente substituida con uno a dos substituyentes seleccionados entre halógeno, alquiltío C_{1}-C_{6} o hidroxilo), halógeno, ciano, hidroxi, amino, nitro, alquilamino C_{1}-C_{8}, dialquilamino C_{1}-C_{4} (donde los grupos alquilo pueden ser iguales o diferentes), alquilsulfonilo C_{1}-C_{8}, alquiltío C_{1}-C_{8}, alquilsulfinilo C_{1}-C_{8}, heteroarilo, un segundo fenilo (donde el segundo fenilo está eventualmente substituido con uno a dos substituyentes independientemente seleccionados entre alquilo C_{1}-C_{4}, alcoxi C_{1}-C_{4}, alquilo C_{1}-C_{4} fluorado, alcoxi C_{1}-C_{4} fluorado, halógeno, ciano, hidroxi, amino, nitro, alquilamino C_{1}-C_{4}, dialquilamino C_{1}-C_{4} [donde los grupos alquilo pueden ser iguales o diferentes], alquilsulfonilo C_{1}-C_{4}, alquiltío C_{1}-C_{4} o alquilsulfinilo C_{1}-C_{4});
el término "heteroarilo" significa un anillo aromático monocíclico estable de cinco o seis miembros o un sistema de anillo heteroaromático benzofusionado de nueve o diez miembros que consiste en átomos de carbono y uno a tres heteroátomos seleccionados entre N, O o S, estando dicho grupo heteroarilo sin substituir o substituido con 1-3 substituyentes independientemente seleccionados entre alquilo C_{1}-C_{8}, halógeno, arilo, heteroarilo, alcoxi, alquilamino, dialquilamino, arilamino, nitro o hidroxi, y
el término "acilo" significa un radical orgánico que tiene de 2 a 6 átomos de carbono (ramificado o lineal) derivado de un ácido orgánico por eliminación del grupo hidroxilo.
Los compuestos de la presente invención son antagonistas de los receptores de vasopresina útiles como acuaréticos y, en general, para tratar la enfermedad cardiovascular.
Una realización de la presente invención consiste en un compuesto de fórmula (III):
2
donde
Y es seleccionado entre el grupo consistente en CH_{2} y CH como parte de una olefina;
X es seleccionado entre el grupo consistente en CH_{2}, CH como parte de una olefina, NR_{3}, S y O;
con la condición de que, si Y es CH como parte de una olefina, entonces X es CH como parte de una olefina;
R_{1} es seleccionado entre el grupo consistente en hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{4}, alcoxi C_{1}-C_{4}, halógeno, amino, alquilo C_{1}-C_{4} y nitro;
R_{2} es NHCOAr;
R_{3} es seleccionado entre el grupo consistente en hidrógeno, acilo, alquilo C_{1}-C_{4}, alquilsulfonilo C_{1}-C_{4} y arilsulfonilo;
R_{5} es seleccionado entre el grupo consistente en hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{4}, alcoxi C_{1}-C_{4}, cloro, flúor, hidroxi, dialquilamino (donde los grupos alquilo sobre el amino pueden ser iguales o diferentes), trifluorometilo y trifluorometoxi, y
todas las demás variables son como se ha definido anteriormente, y sus sales farmacéuticamente aceptables.
En una clase de la invención, se presenta un compuesto donde
Y es seleccionado entre el grupo consistente en CH_{2} y CH como parte de una olefina;
X es seleccionado entre el grupo consistente en CH_{2}, CH como parte de una olefina, O y S;
con la condición de que, si Y es CH como parte de una olefina, entonces X es CH como parte de una olefina;
Z es CH;
Ar es fenilo, donde el fenilo está eventualmente substituido con uno a tres substituyentes independientemente seleccionados entre alquilo C_{1}-C_{8}, alcoxi C_{1}-C_{8}, alquilo C_{1}-C_{8} fluorado, alcoxi C_{1}-C_{8} fluorado, aralquilo C_{1}-C_{8} (donde eventualmente las porciones alquilo o arilo están independientemente substituidas y la porción alquilo puede estar substituida con al menos un flúor y/o la porción arilo puede estar independientemente substituida con uno a dos substituyentes seleccionados entre halógeno, alquilo C_{1}-C_{4}, alquiltío C_{1}-C_{6} o hidroxilo), aralcoxi C_{1}-C_{8} (donde eventualmente las porciones alcoxi o arilo están independientemente substituidas y la porción alcoxi puede estar substituida con al menos un flúor y/o la porción arilo puede estar independientemente substituida con uno a dos substituyentes seleccionados entre halógeno, alquilo C_{1}-C_{4}, alquiltío C_{1}-C_{6} o hidroxilo), halógeno, ciano, hidroxi, amino, nitro, alquilamino C_{1}-C_{8}, dialquilamino C_{1}-C_{4} (donde los grupos alquilo sobre el amino pueden ser iguales o diferentes), alquilsulfonilo C_{1}-C_{8}, alquiltío C_{1}-C_{8}, alquilsulfinilo C_{1}-C_{8}, heteroarilo, un segundo fenilo (donde el segundo fenilo está eventualmente substituido con uno a dos substituyentes independientemente seleccionados entre alquilo C_{1}-C_{4}, alcoxi C_{1}-C_{4}, alquilo C_{1}-C_{4} fluorado, alcoxi C_{1}-C_{4} fluorado, halógeno, ciano, hidroxi, amino, nitro, alquilamino C_{1}-C_{4}, dialquilamino C_{1}-C_{4} (donde los grupos alquilo sobre el amino pueden ser iguales o diferentes), alquilsulfonilo C_{1}-C_{4}, alquiltío C_{1}-C_{4} o alquilsulfinilo C_{1}-C_{4}), y
todas las demás variables son como se ha definido previamente, y sus sales farmacéuticamente aceptables.
En una realización de la presente invención, se presenta un compuesto de fórmula (IV):
3
donde
X es seleccionado entre el grupo consistente en CH_{2}, S y O;
R_{1} es seleccionado entre el grupo consistente en hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{4}, alcoxi C_{1}-C_{4}, halógeno, aminoalquilo C_{1}-C_{4} y nitro;
R_{5} es seleccionado entre el grupo consistente en hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{4}, alcoxi C_{1}-C_{4}, cloro, flúor, trifluorometilo y trifluorometoxi;
R_{6} es seleccionado entre el grupo consistente en fenilo (donde el fenilo está eventualmente substituido con uno a dos substituyentes independientemente seleccionados entre alquilo C_{1}-C_{4}, alcoxi C_{1}-C_{4}, alquilo C_{1}-C_{4} fluorado, alcoxi C_{1}-C_{4} fluorado, halógeno, ciano, hidroxi, amino, nitro, alquilamino C_{1}-C_{4}, dialquilamino C_{1}-C_{4}, (donde los grupos alquilo sobre el amino pueden ser iguales o diferentes), alquilsulfonilo C_{1}-C_{4}, alquiltío C_{1}-C_{4} o alquilsulfinilo C_{1}-C_{4}); aralquilo (donde las porciones alquilo o arilo están eventualmente independientemente substituidas y la porción alquilo puede estar substituida con al menos un flúor y/o la porción arilo puede estar independientemente substituida con uno a dos substituyentes seleccionados entre halógeno, alquilo C_{1}-C_{4}, alquiltío C_{1}-C_{6} o hidroxilo) y aralcoxi (donde las porciones alcoxi o arilo están eventualmente independientemente substituidas y la porción alcoxi puede estar substituida con al menos un flúor y/o la porción arilo puede estar independientemente substituida con uno a dos substituyentes seleccionados entre halógeno, alquilo C_{1}-C_{4}, alquiltío C_{1}-C_{6} o hidroxilo), y
R_{7} es independientemente seleccionado entre el grupo consistente en hidrógeno, flúor, cloro, hidroxilo, alquilo C_{1}-C_{6}, alcoxi C_{1}-C_{6} y sus combinaciones, donde R_{7} representa uno a cuatro grupos independientemente seleccionados,
y sus sales farmacéuticamente aceptables;
donde
los términos "alquilo" y "alcoxi" consisten en grupos lineales o ramificados C_{1}-C_{8} o grupos cíclicos C_{3}-C_{8} y
el término "arilo" significa un grupo aromático no substituido o un grupo aromático substituido con uno a tres substituyentes, independientemente seleccionados entre alquilo C_{1}-C_{8}, alcoxi C_{1}-C_{8}, alquilo C_{1}-C_{8} fluorado (por ejemplo, trifluorometilo), alcoxi C_{1}-C_{8} fluorado (por ejemplo, trifluorometoxi), halógeno, ciano, hidroxi, amino, nitro, alquilamino C_{1}-C_{4} (es decir, -NH-alquilo C_{1}-C_{4}), dialquilamino C_{1}-C_{4} (es decir, -N-[alquilo C_{1}-C_{4}]_{2}, donde los grupos alquilo pueden ser iguales o diferentes) o fenilo, donde el fenilo está eventualmente substituido con uno a tres substituyentes independientemente seleccionados entre alquilo C_{1}-C_{8}, alcoxi C_{1}-C_{8}, alquilo C_{1}-C_{8} fluorado, alcoxi C_{1}-C_{8} fluorado, aralquilo C_{1}-C_{8} (donde eventualmente las porciones alquilo o arilo están independientemente substituidas y la porción alquilo puede estar substituida con al menos un flúor y/o la porción arilo puede estar independientemente substituida con uno a dos substituyentes seleccionados entre halógeno, alquiltío C_{1}-C_{6} o hidroxilo), aralcoxi C_{1}-C_{8} (donde eventualmente las porciones alcoxi o arilo están independientemente substituidas y la porción alcoxi puede estar substituida con al menos un flúor y/o la porción arilo puede estar independientemente substituida con uno a dos substituyentes seleccionados entre halógeno, alquiltío C_{1}-C_{6} o hidroxilo), halógeno, ciano, hidroxi, amino, nitro, alquilamino C_{1}-C_{8}, dialquilamino C_{1}-C_{4} (donde los grupos alquilo pueden ser iguales o diferentes), alquilsulfonilo C_{1}-C_{8}, alquiltío C_{1}-C_{8}, alquilsulfinilo C_{1}-C_{8}, heteroarilo, un segundo fenilo (donde el segundo fenilo está eventualmente substituido con uno a dos substituyentes independientemente seleccionados entre alquilo C_{1}-C_{4}, alcoxi C_{1}-C_{4}, alquilo C_{1}-C_{4} fluorado, alcoxi C_{1}-C_{4} fluorado, halógeno, ciano, hidroxi, amino, nitro, alquilamino C_{1}-C_{4}, dialquilamino C_{1}-C_{4} [donde los grupos alquilo pueden ser iguales o diferentes], alquilsulfonilo C_{1}-C_{4}, alquiltío C_{1}-C_{4} o alquilsulfinilo C_{1}-C_{4}).
Los siguientes compuestos son realizaciones adicionales de la presente invención:
10-[4-[[(2-bifenil)carbonil]amino]benzoil]-10,11-dihidro-5H-piperidino[2,1-c][1,4]benzodiazepina,
10-[4-[[(2-bifenil)carbonil]amino]benzoil]-10,11-dihidro-5H-(tetrahidropiridino)[2,1-c][1,4]benzodiazepina,
(RS)-2-fenil-N-[4-(1,3,4,12a-tetrahidro-6H-[1,4]tiazino-[4,3-a][1,4]benzodiazepin-11(12H)ilcarbonil)fenil]benza-mida,
(S)-2-fenil-N-[3-cloro-4-(1,3,4,12a-tetrahidro-6H-[1,4]-oxazino[4,3-a][1,4]benzodiazepin-11(12H)ilcarbonil)fe-
nil]benzamida,
(S)-2-(4-hidroxifenil)-N-(3-cloro-4-(1,3,4,12a-tetrahidro-6H-[1,4]oxazino[4,3-a][1,4]benzodiazepin-11(12H)il-
carbonil)fenil]benzamida,
(S)-2-fenil-4-hidroxi-N-[3-cloro-4-(1,3,4,12a-tetrahidro-6H-[1,4]oxazino[4,3-a][1,4]benzodiazepin-11(12H)ilcar-
bonil)fenil]benzamida,
(S)-2-(3-hidroxifenil)-N-[3-cloro-4-(1,3,4,12a-tetrahidro-6H-[1,4]oxazino[4,3-a][1,4]benzodiazepin-11(12H)il-
carbonil)fenil]benzamida,
(S)-2-fenil-5-hidroxi-N-[3-cloro-4-(1,3,4,12a-tetrahidro-6H-[1,4]oxazino[4,3-a][1,4]benzodiazepin-11(12H)il-
carbonil)fenil]benzamida,
(RS)-2-(4-metiltienil)-4-fluoro-N-[3-cloro-4-(1,3,4,12a-tetrahidro-6H-[1,4]oxazino[4,3-a][1,4]benzodiazepin-11-
(12H)ilcarbonil)fenil]benzamida,
(RS)-2,6-dimetil-N-[3-cloro-4-(1,3,4,12a-tetrahidro-6H-[1,4]oxazino[4,3-a][1,4]benzodiazepin-11(12H)ilcarbo-
nil)fenil]benzamida,
(RS)-2,3-dimetil-N-[3-cloro-4-(1,3,4,12a-tetrahidro-6H-[1,4]oxazino[4,3-a][1,4]benzodiazepin-11(12H)ilcarbo-
nil)fenil]benzamida,
(RS)-2-(4-metilfenil)-N-[4-(1,3,4,12a-tetrahidro-6H-[1,4]oxazino[4,3-a][1,4]benzodiazepin-11(12H)ilcarbo-
nil)fenil]benzamida,
(R)-2-fenil-N-(3-cloro-4-(1,3,4,12a-tetrahidro-6H-[1,4]-oxazino[4,3-a][1,4]benzodiazepin-11(12H)ilcarbonil)
fenil]benzamida,
(RS)-2-fenil-N-[3-metoxi-4-(1,3,4,12a-tetrahidro-6H-[1,4]oxazino[4,3-a][1,4]benzodiazepin-11(12H)ilcarbonil)
fenil]benzamida,
(RS)-2-fenil-N-[2-metoxi-4-(1,3,4,12a-tetrahidro-6H-[1,4]oxazino[4,3-a][1,4]benzodiazepin-11(12H)ilcarbonil)-
fenil]benzamida,
(RS)-2,3,4,5-tetrafluoro-N-[3-cloro-4-(1,3,4,12a-tetrahidro-6H-[1,4]oxazino[4,3-a][1,4]benzodiazepin-11(12H)
ilcarbonil)fenil]benzamida,
(RS)-2-cloro-5-trifluorometil-N-[3-cloro-4-(1,3,4,12a-tetrahidro-6H-[1,4]oxazino[4,3-a](1,4]benzodiazepin-11-
(12H)ilcarbonil)fenil]benzamida,
(RS)-2-fluoro-3-cloro-N-[3-cloro-4-(1,3,4,12a-tetrahidro-6H-[1,4]oxazino[4,3-a][1,4]benzodiazepin-11(12H)il-
carbonil)fenil]benzamida,
(RS)-2-(difluorometiltio)-N-[3-cloro-4-(1,3,4,12a-tetrahidro-6H-[1,4]oxazino[4,3-a][1,4]benzodiazepin-11(12H)
ilcarbonil)fenil]benzamida,
(RS)-2-fenil-N-[4-(1,3,4,12a-tetrahidro-6H-[1,4]oxazino-[4,3-a][1,4]benzodiazepin-11(12H)ilcarbonil)fenil]ben-
zamida,
(RS)-2-fenil-N-[3-cloro-4-(1,3,4,12a-tetrahidro-6H-[1,4]-oxazino[4,3-a][1,4]-5-oxobenzodiazepin-11(12H)ilcar-
bonil)fenil]benzamida,
(RS)-2-fenil-N-[2-hidroxi-4-(1,3,4,12a-tetrahidro-6H-[1,4]oxazino[4,3-a][1,4]benzodiazepin-11(12H)ilcar-
bonil)fenil]benzamida,
(RS)-2-fenil-N-[3-hidroxi-4-(1,3,4,12a-tetrahidro-6H-[1,4]oxazino[4,3-a][1,4]benzodiazepin-11(12H)ilcarbonil)
fenil]benzamida,
(RS)-2-metil-N-[3-cloro-4-(1,3,4,12a-tetrahidro-6H-[1,4]-oxazino[4,3-a][1,4]benzodiazepin-11(12H)ilcarbonil)
fenil]benzamida,
(RS)-2-(4-metilfenil)-N-[3-cloro-4-(1,3,4,12a-tetrahidro-6H-[1,4]oxazino[4,3-a](1,4]benzodiazepin-11(12H)ilcar-
bonil)fenil]benzamida,
(RS)-2-metil-N-[4-(1,3,4,12a-tetrahidro-6H-[1,4]oxazino-[4,3-a][1,4]benzodiazepin-11(12H)ilcarbonil)fenil]
benzamida,
(RS)-2-metil-N-(3-metil-4-(1,3,4,12a-tetrahidro-6H-[1,4]-oxazino[4,3-a][1,4]benzodiazepin-11(12H)ilcarbonil)
fenil]benzamida,
(RS)-2-(4-metilfenil)-N-[3-metil-4-(1,3,4,12a-tetrahidro-6H-[1,4]oxazino[4,3-a][1,4]benzodiazepin-11(12H)ilcar-
bonil)fenil]benzamida,
(RS)-2-fenil-N-(3-metil-4-(1,3,4,12a-tetrahidro-6H-[1,4]-oxazino[4,3-a][1,4]benzodiazepin-11(12H)ilcarbonil)fenil]benzamida,
(RS)-2-(4-metilfenil)-N-[3-fluoro-4-(1,3,4,12a-tetrahidro-6H-[1,4]oxazino[4,3-a][1,4]benzodiazepin-11(12H)il-
carbonil)fenil]benzamida,
(RS)-2-fenil-N-[4-(8-metoxi-1,3,4,12a-tetrahidro-6H-[1,4]tiazino[4,3-a][1,4]benzodiazepin-11(12H)ilcarbonil)fenil]benzamida,
(RS)-2-fenil-N-[4-(8-fluoro-1,3,4,12a-tetrahidro-6H-[1,4]tiazino[4,3-a][1,4]benzodiazepin-11(12H)ilcar-
bonil)fenil]benzamida,
(RS)-2-fenil-N-[4-(8,9-dimetoxi-1,3,4,12a-tetrahidro-6H-[1,4]tiazino[4,3-a][1,4]benzodiazepin-11(12H)ilcarbo-
nil)fenil]benzamida,
(RS)-2-fenil-N-[4-(9-cloro-1,3,4,12a-tetrahidro-6H-[1,4]-tiazino[4,3-a][1,4]benzodiazepin-11(12H)ilcarbonil)fe-
nil]benzamida,
(RS)-2-fenil-N-[4-(8,9-difluoro-1,3,4,12a-tetrahidro-6H-[1,4]tiazino[4,3-a)[1,4]benzodiazepin-11(12H)ilcarbonil)fenil]benzamida,
(RS)-2-fenil-N-[4-(8-metil-1,3,4,12a-tetrahidro-6H-[1,4]-tiazino[4,3-a][1,4]benzodiazepin-11(12H)ilcarbonil)fe-
nil]benzamida,
(RS)-2-fenil-N-[4-(8-cloro-1,3,4,12a-tetrahidro-6H-[1,4]-tiazino[4,3-a][1,4]benzodiazepin-11(12H)ilcarbonil)fe-
nil]benzamida,
(RS)-2-fenil-N-[3-cloro-4-(8-fluoro-1,3,4,12a-tetrahidro-6H-[1,4]tiazino[4,3-a][1,4]benzodiazepin-11(12H)ilcar-
bonil)fenil]benzamida,
(RS)-2-fenil-N-[4-(10-metil-1,3,4,12a-tetrahidro-6H-[1,4]tiazino[4,3-a](1,4]benzodiazepin-11(12H)ilcarbonil)
fenil]benzamida,
(RS)-2-fenil-N-[4-(10-metoxi-1,3,4,12a-tetrahidro-6H-[1,4]tiazino[4,3-a][1,4]benzodiazepin-11(12H)ilcarbonil)
fenil]benzamida,
(RS)-3,5-dimetil-N-[3-cloro-4-(1,3,4,12a-tetrahidro-6H-[1,4]tiazino[4,3-a][1,4]benzodiazepin-11(12H)ilcarbonil)fenil]benzamida,
(RS)-2-yodo-3-metil-N-(3-cloro-4-(1,3,4,12a-tetrahidro-6H-[1,4]tiazino[4,3-a][1,4]benzodiazepin-11(12H)ilcar-
bonil)fenil]benzamida,
(RS)-3,5-dicloro-N-[3-cloro-4-(1,3,4,12a-tetrahidro-6H-[1,4]tiazino[4,3-a][1,4]benzodiazepin-11(12H)ilcarbonil)fenil]benzamida,
(RS)-2-metil-3-yodo-N-[3-cloro-4-(1,3,4,12a-tetrahidro-6H-[1,4]tiazino[4,3-a][1,4]benzodiazepin-11(12H)ilcar-
bonil)fenil]benzamida,
(RS)-2-fluorofenil-N-(4-(1,3,4,12a-tetrahidro-6H-[1,4]-tiazino[4,3-a][1,4]benzodiazepin-11(12H)ilcarbonil)fenil]
benzamida,
(S)-2-fenil-N-[3-dimetilamino-4-(1,3,4,12a-tetrahidro-6H-[1,4]tiazino[4,3-a][1,4]benzodiazepin-11(12H)ilcarbo-
nil)fenil]benzamida,
(S)-2-fenil-N-[3-cloro-4-(1,3,4,12a-tetrahidro-6H-[1,4]-tiazino[4,3-a][1,4]benzodiazepin-11(12H)ilcarbonil)fenil]benzamida y
sus sales farmacéuticamente aceptables.
Otra realización de la presente invención es un compuesto intermediario de fórmula (V):
4
Aún otra realización de la presente invención es un compuesto intermediario de fórmula (VI):
5
Es ilustrativa de la invención una composición farmacéutica consistente en un vehículo farmacéuticamente aceptable y cualquiera de los compuestos antes descritos. Es ilustrativa de la invención una composición farmacéutica preparada mezclando cualquiera de los compuestos antes descritos y un vehículo farmacéuticamente aceptable. Una ilustración de la invención es un procedimiento para preparar una composición farmacéutica, consistente en mezclar cualquiera de los compuestos antes descritos y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
Un ejemplo de la invención es un método de tratamiento de la insuficiencia cardíaca congestiva en un sujeto que lo necesite, consistente en administrar al sujeto una cantidad terapéuticamente efectiva de cualquiera de los compuestos o de las composiciones farmacéuticas antes descritos.
También es un ejemplo de la invención un método de tratamiento de la insuficiencia cardíaca congestiva, donde la cantidad terapéuticamente efectiva del compuesto es de aproximadamente 0,1 a aproximadamente 300 mg/kg/día.
Una ilustración adicional de la invención es un método de tratamiento de una condición seleccionada entre hipertensión, insuficiencia cardíaca congestiva, insuficiencia cardíaca, vasoespasmo coronario, isquemia cardíaca, cirrosis hepática, vasoespasmo renal, insuficiencia renal, edema e isquemia cerebral, accidente cerebrovascular, trombosis o retención de agua en un sujeto que lo necesite, consistente en administrar al sujeto una cantidad terapéuticamente efectiva de cualquiera de los compuestos o composiciones farmacéuticas antes descritos. Preferiblemente, la cantidad terapéuticamente efectiva del compuesto administrado para tratar cualquiera de estas condiciones es de aproximadamente 0,1 a aproximadamente 300 mg/kg/día.
También se incluye en la invención el uso de cualquiera de los compuestos antes descritos para la preparación de un medicamento para tratar una condición seleccionada entre hipertensión, insuficiencia cardíaca congestiva, insuficiencia cardíaca, vasoespasmo coronario, isquemia cardíaca, cirrosis hepática, vasoespasmo renal, insuficiencia renal, edema e isquemia cerebral, accidente cerebrovascular, trombosis o retención de agua en un sujeto que lo necesite.
Descripción detallada de la invención
La presente invención proporciona compuestos de benzodiazepinas tricíclicas útiles como antagonistas de la vasopresina. Más concretamente, los compuestos de fórmula (I) y (II) inhiben la unión de la vasopresina a los receptores V-1 y V-2 y son, por lo tanto, útiles en el tratamiento de condiciones que cursan con un aumento de la resistencia vascular. Como ejemplos de condiciones con un aumento de la resistencia vascular se incluyen, aunque sin limitación, la insuficiencia cardíaca congestiva, el edema, los estados de retención acuosa, etc. Más concretamente, la presente invención se dirige a compuestos de las fórmulas (I) y (II):
6
y sus sales farmacéuticamente aceptables, donde A, X, Y, Z, R_{1}, R_{2} R_{3} y m son como se ha definido previamente.
Los compuestos de benzodiazepinas tricíclicas de la presente invención son antagonistas de los receptores de vasopresina; en una realización preferida, los compuestos son activos por vía oral. Como demuestran los resultados de los estudios farmacológicos descritos a continuación, los compuestos muestran capacidad para bloquear la unión de vasopresina a V-1 y V-2 recombinantes y disminuyen la presión sanguínea elevada por arginina vasopresina en modelos animales.
Los compuestos de la presente invención pueden estar también presentes en forma de sales farmacéuticamente aceptables. Para uso en medicina, las sales de los compuestos de esta invención se refieren a "sales farmacéuticamente aceptables" no tóxicas. Otras sales pueden, sin embargo, ser de utilidad en la preparación de compuestos según esta invención o de sus sales farmacéuticamente aceptables. Como ácidos orgánicos o inorgánicos se incluyen, aunque sin limitación, el ácido clorhídrico, bromhídrico, yodhídrico, perclórico, sulfúrico, nítrico, fosfórico, acético, propiónico, glicólico, láctico, succínico, maleico, fumárico, málico, tartárico, cítrico, benzoico, mandélico, metanosulfónico, hidroxietanosulfónico, bencenosulfónico, oxálico, pamoico, 2-naftalensulfónico, p-toluensulfónico, ciclohexanosulfámico, salicílico, sacarínico o trifluoroacético.
Cuando los compuestos según esta invención tienen al menos un centro quiral, pueden existir, en consecuencia, como enantiómeros. Cuando los compuestos poseen dos o más centros quirales, pueden existir adicionalmente como diastereómeros. Hay que entender que todos esos isómeros y sus mezclas quedan amparados dentro del alcance de la presente invención. Más aún, algunas de las formas cristalinas para los compuestos pueden existir como polimorfos y, como tales, se pretende que queden incluidas en la presente invención. Además, algunos de los compuestos pueden formar solvatos con agua (es decir, hidratos) o solventes orgánicos comunes y se pretende también que dichos solvatos queden incluidos dentro del alcance de esta invención.
El término "sujeto", tal como se utiliza aquí, se refiere a un animal, preferiblemente a un mamífero y más preferiblemente a un humano, que ha sido objeto de tratamiento, observación o experimento.
El término "cantidad terapéuticamente efectiva", tal como se utiliza aquí, significa aquella cantidad de compuesto activo o de agente farmacéutico que provoca la respuesta biológica o medicinal en un sistema tisular, animal o humano que esté siendo buscada por un investigador, un veterinario, un doctor en medicina u otro clínico, que incluye alivio de los síntomas de la enfermedad o del trastorno que esté siendo tratado.
Tal como se utiliza aquí, a menos que se indique en contrario, alquilo y alcoxi, tanto si se usan solos o como parte de un grupo substituyente, incluyen cadenas lineales y ramificadas, grupos cíclicos (con o sin cadenas carbonadas pendientes) de 1 a 8 átomos de carbono o cualquier número dentro de este rango. Por ejemplo, los radicales alquilo incluyen metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo, t-butilo, n-pentilo, 3-(2-metil)butilo, 2-pentilo, 2-metilbutilo, neopentilo, n-hexilo, 2-hexilo y 2-metilpentilo. Los radicales alcoxi son éteres de oxígeno formados a partir de los grupos alquilo de cadena lineal o ramificada o cíclicos previamente descritos. Los grupos cicloalquilo y cicloalcoxi contienen de 3 a 8 carbonos de anillo y, preferiblemente, de 5 a 7 carbonos de anillo.
El término "Ar", tal como se usa aquí, es definido más adelante en la Reivindicación 1.
El término "arilo", tal como se usa aquí, se refiere a un grupo aromático no substituido o substituido, tal como fenilo y naftilo. Cuando el grupo arilo está substituido, puede tener uno a tres substituyentes, que son independientemente seleccionados entre alquilo C_{1}-C_{8}, alcoxi C_{1}-C_{8}, alquilo C_{1}-C_{8} fluorado (por ejemplo, trifluorometilo), alcoxi C_{1}-C_{8} fluorado (por ejemplo, trifluorometoxi), halógeno, ciano, hidroxi, amino, nitro, alquilamino C_{1}-C_{4} (es decir, -NH-alquilo C_{1}-C_{4}), dialquil-amino C_{1}-C_{4} (es decir, -N-[alquilo C_{1}-C_{4}]_{2}, donde los grupos alquilo pueden ser iguales o diferentes) o fenilo, donde el fenilo está eventualmente substituido con uno a tres substituyentes independientemente seleccionados entre alquilo C_{1}-C_{8}, alcoxi C_{1}-C_{8}, alquilo C_{1}-C_{8} fluorado, alcoxi C_{1}-C_{8} fluorado, aralquilo C_{1}-C_{8} (donde eventualmente las porciones alquilo o arilo están independientemente substituidas y la porción alquilo puede estar substituida con al menos un flúor y/o la porción arilo puede estar independientemente substituida con uno a dos substituyentes seleccionados entre halógeno, alquiltío C_{1}-C_{6} o hidroxilo), aralcoxi C_{1}-C_{8} (donde eventualmente las porciones alcoxi o arilo están independientemente substituidas y la porción alcoxi puede estar substituida con al menos un flúor y/o la porción arilo puede estar independientemente substituida con uno a dos substituyentes seleccionados entre halógeno, alquiltío C_{1}-C_{6} o hidroxilo), halógeno, ciano, hidroxi, amino, nitro, alquilamino C_{1}-C_{8}, dialquilamino C_{1}-C_{4} (donde los grupos alquilo pueden ser iguales o diferentes), alquilsulfonilo C_{1}-C_{8}, alquiltío C_{1}-C_{8}, alquilsulfinilo C_{1}-C_{8}, heteroarilo, un segundo fenilo (donde el segundo fenilo está eventualmente substituido con uno a dos substituyentes independientemente seleccionados entre alquilo C_{1}-C_{4}, alcoxi C_{1}-C_{4}, alquilo C_{1}-C_{4} fluorado, alcoxi C_{1}-C_{4} fluorado, halógeno, ciano, hidroxi, amino, nitro, alquilamino C_{1}-C_{4}, dialquilamino C_{1}-C_{4} [donde los grupos alquilo pueden ser iguales o diferentes], alquilsulfonilo C_{1}-C_{4}, alquiltío C_{1}-C_{4} o alquilsulfinilo C_{1}-C_{4}).
El término "HET", tal como se usa aquí, es como se definirá más adelante en la Reivindicación 1.
El término "heteroarilo", tal como se usa aquí, representa un sistema de anillos aromáticos monocíclicos de cinco o seis miembros no substituido o substituido y estable o un sistema de anillos heteroaromáticos benzo-fusionados de nueve o diez miembros, que consiste en átomos de carbono y uno a tres heteroátomos seleccionados entre N, O o S. El grupo heteroarilo puede estar unido en cualquier heteroátomo o átomo de carbono, lo que da como resultado la creación de una estructura estable. Como ejemplos de grupos heteroarilo se incluyen, aunque sin limitación, piridinilo, pirazinilo, piridazinilo, pirimidinilo, tiofenilo, furanilo, imidazolilo, isoxazolilo, oxazolilo, pirazolilo, pirrolilo, tiazolilo, tiadiazolilo, triazolilo, benzimidazolilo, benzofuranilo, benzotienilo, benzisoxazolilo, benzoxazolilo, benzopirazolilo, indolilo, benzotiazolilo, benzotiadiazolilo, benzotriazolilo o quinolinilo. Como grupos heteroarilo preferidos se incluyen piridinilo, tiofenilo, furanilo y quinolinilo. Cuando el grupo heteroarilo está substituido, el grupo heteroarilo puede tener uno a tres substituyentes, los cuales son independientemente seleccionados entre alquilo C_{1}-C_{8}, halógeno, arilo, heteroarilo, alcoxi, alquilamino, dialquilamino, arilamino, nitro o hidroxi.
El término "aralquilo" significa un grupo alquilo substituido con un grupo arilo (por ejemplo, bencilo, feniletilo). De forma similar, el término "aralcoxi" indica un grupo alcoxi substituido con un grupo arilo (por ejemplo, benciloxi). El término aminoalquilo se refiere a un grupo alquilo substituido con un grupo amino (por ejemplo, -alquil-NH_{2}). El término "alquilamino" se refiere a un grupo amino substituido con un grupo alquilo (es decir, -NH-alquilo). El término "dialquilamino" se refiere a un grupo amino que está disubstituido con grupos alquilo, donde los grupos alquilo pueden ser iguales o diferentes (es decir, -N-[alquilo]_{2}). El término "alquiltío" significa un grupo alquil tiol éter (es decir, -S-alquilo).
El término "acilo", tal como se usa aquí, significa un radical orgánico que tiene de 2 a 6 átomos de carbono (cadena ramificada o lineal) derivado de un ácido orgánico por eliminación del grupo hidroxilo.
El término "halógeno" incluirá yodo, bromo, cloro y flúor.
Siempre que el término "alquilo" o "arilo" o cualquiera de sus raíces prefijo aparezca en un nombre de un substituyente (por ejemplo, aralquilo, dialquilamino), se interpretará que incluye las limitaciones dadas anteriormente para "alquilo" y "arilo". Los números designados de átomos de carbono (por ejemplo, C_{1}-C_{6}) se referirán independientemente al número de átomos de carbono en un resto alquilo o cicloalquilo o a la porción alquilo de un substituyente mayor en donde el alquilo aparece como su raíz prefijo.
Se pretende que la definición de cualquier substituyente o variable en una localización particular de una molécula sea independiente de sus definiciones en cualquier otro lugar de esa molécula. Se entiende que los substituyentes y los patrones de substitución de los compuestos de esta invención pueden ser seleccionados por alguien con conocimientos ordinarios en la técnica para obtener compuestos que son químicamente estables y que pueden ser fácilmente sintetizados por técnicas conocidas en este campo, así como por los métodos aquí expuestos.
En una realización de la presente invención, se presenta un compuesto de fórmula (IV):
7
donde
R_{6} es seleccionado entre el grupo consistente en fenilo (donde el fenilo está eventualmente substituido con uno a dos substituyentes independientemente seleccionados entre alquilo C_{1}-C_{4}, alcoxi C_{1}-C_{4}, alquilo C_{1}-C_{4} fluorado, alcoxi C_{1}-C_{4} fluorado, halógeno, ciano, hidroxi, amino, nitro, alquilamino C_{1}-C_{4}, dialquilamino C_{1}-C_{4} [donde los grupos alquilo pueden ser iguales o diferentes], alquilsulfonilo C_{1}-C_{4}, alquiltío C_{1}-C_{4} o alquilsulfinilo C_{1}-C_{4}; aralquilo (donde las porciones alquilo o arilo están eventualmente independientemente substituidas y la porción alquilo puede estar substituida con al menos un flúor [preferiblemente uno] y/o la porción arilo puede estar independientemente substituida con uno a dos substituyentes seleccionados entre halógeno [preferiblemente flúor o cloro], alquilo C_{1}-C_{4} [preferiblemente alquilo C_{1}-C_{2}], alquiltío C_{1}-C_{6} [preferiblemente C_{1}-C_{4}] o hidroxilo) y aralcoxi (donde las porciones alcoxi o arilo están eventualmente independientemente substituidas y la porción alcoxi puede estar substituida con al menos un flúor [preferiblemente uno] y/o la porción arilo puede estar independientemente substituida con uno a dos substituyentes seleccionados entre halógeno [preferiblemente flúor o cloro], alquilo C_{1}-C_{4} [preferiblemente alquilo C_{1}-C_{2}], alquiltío C_{1}-C_{6} [preferiblemente C_{1}-C_{4}] o hidroxilo), y
R_{7} es independientemente seleccionado entre el grupo consistente en hidrógeno, flúor, cloro, hidroxilo, alquilo C_{1}-C_{6} (preferiblemente C_{1}-C_{4} y más preferiblemente C_{1}-C_{2}), alcoxi C_{1}-C_{6} (preferiblemente C_{1}-C_{4} y más preferiblemente C_{1}-C_{2}) y sus combinaciones, donde R_{7} puede ser uno a cuatro grupos independientemente seleccionados.
Tal como se utiliza aquí, el término "composición" pretende incluir un producto que contiene los ingredientes especificados en las cantidades especificadas, así como cualquier producto que resulte, directa o indirectamente, de combinaciones de los ingredientes especificados en las cantidades especificadas.
La utilidad de los compuestos para tratar trastornos de aumento de la resistencia vascular puede ser determinada según los procedimientos aquí descritos. La presente invención proporciona, por lo tanto, un método de tratamiento de los trastornos de la resistencia vascular. Se puede administrar un compuesto a un paciente que necesite tratamiento por cualquier vía convencional de administración, incluyendo, aunque sin limitación, la oral, nasal, sublingual, ocular, transdérmica, rectal, vaginal y parenteral (es decir, subcutánea, intramuscular, intradérmica, intravenosa, etc.).
La presente invención también proporciona composiciones farmacéuticas que contienen uno o más compuestos de esta invención en asociación con un vehículo farmacéuticamente aceptable.
Para preparar las composiciones farmacéuticas de esta invención, se mezclan íntimamente uno o más compuestos de fórmula (I) o (II) o una sal de los mismos como componente activo con un vehículo farmacéutico según técnicas convencionales de composición farmacéutica, cuyo vehículo puede adoptar una amplia variedad de formas dependiendo de la forma de preparación deseada para la administración (por ejemplo, oral o parenteral, tal como intramuscular). En la técnica se conocen vehículos farmacéuticamente aceptables adecuados. Se pueden encontrar descripciones de algunos de estos vehículos farmacéuticamente aceptables en The Handbook of Pharmaceutical Excipients, publicado por la American Pharmaceutical Association y la Pharmaceutical Society of Great Britain.
Se han descrito métodos de formulación de composiciones farmacéuticas en numerosas publicaciones, tales como Pharmaceutical Dosage Forms: Tablets, Segunda Edición, Revisada y Ampliada, Volúmenes 1-3, editada por Lieberman y col.; Pharmaceutical Dosage Forms: Parenteral Medications, Volúmenes 1-2, editada por Avis y col., y Pharmaceutical Dosage Forms: Disperse Systems, Volúmenes 1-2, editada por Lieberman y col; publicadas por Marcel Dekker, Inc.
Al preparar una composición farmacéutica de la presente invención en forma de dosificación líquida para administración oral, tópica y parenteral, se puede emplear cualquiera de los medios o excipientes farmacéuticos habituales. Así, para las formas de dosificación líquidas, tales como suspensiones (es decir, coloides, emulsiones y dispersiones) y soluciones, como vehículos y aditivos adecuados se incluyen, aunque sin limitación agentes humectantes farmacéuticamente aceptables, dispersantes, agentes de floculación, espesantes, agentes para el control del pH (es decir, tampones), agentes osmóticos, agentes colorantes, sabores, fragancias y conservantes (es decir, para controlar el crecimiento microbiano, etc.) y se puede emplear un vehículo líquido. No todos los componentes enumerados anteriormente serán necesarios para cada forma de dosificación líquida.
En las preparaciones sólidas orales tales como, por ejemplo, polvos, gránulos, cápsulas, capsulitas, cápsulas de gel, píldoras y tabletas (donde cada una incluye formulaciones de liberación inmediata, de liberación controlada y de liberación mantenida), como vehículos adecuados se incluyen, aunque sin limitación, diluyentes, agentes granulantes, lubricantes, ligantes, deslizantes, agentes desintegrantes y similares. Debido a su facilidad de administración, las tabletas y las cápsulas representan la forma unitaria de dosificación oral más ventajosa, en cuyo caso se emplean obviamente vehículos farmacéuticos sólidos. Si se desea, las tabletas pueden ser revestidas de azúcar, revestidas de gelatina, revestidas con película o revestidas con un revestimiento entérico por técnicas estándar.
Las composiciones farmacéuticas en cuestión contendrán, por unidad de dosificación, una cantidad del componente activo necesaria para administrar una dosis efectiva según se ha descrito antes. Las presentes composiciones farmacéuticas contendrán, por unidad de dosificación, por ejemplo tableta, cápsula, polvo, inyección, supositorio, cucharadita y similares, de aproximadamente 0,03 mg a 100 mg/kg (preferiblemente aproximadamente 0,1-30 mg/kg) y pueden ser administradas a una dosificación de aproximadamente 0,1-300 mg/kg/día (preferiblemente aproximadamente
1-50 mg/kg/día y más preferiblemente aproximadamente 0,03 a aproximadamente 10 mg/kg/día). Preferiblemente, para el método de tratamiento de los trastornos de la resistencia vascular descrito en la presente invención que utiliza cualquiera de los compuestos aquí definidos, la forma de dosificación contendrá un vehículo farmacéuticamente aceptable con aproximadamente 0,01 mg a 100 mg, más preferiblemente aproximadamente 5 a 50 mg, del compuesto y puede estar adaptada a cualquier forma adecuada para el modo de administración seleccionado. Las dosificaciones, sin embargo, pueden variar dependiendo del requerimiento de los pacientes, de la gravedad de la condición que esté siendo tratada y del compuesto que se esté empleando. Se puede utilizar una administración diaria o una dosificación
post-periódica.
Preferiblemente, estas composiciones están en formas de dosificación unitarias, tales como tabletas, píldoras, cápsulas, polvos, gránulos, sellos, soluciones o suspensiones parenterales estériles, aerosol dosificado o sprays líquidos, gotas, ampollas, dispositivos autoinyectores o supositorios; para administración por medios orales, intranasales, sublinguales, intraoculares, transdérmicos, parenterales, rectales, vaginales, inhalatorios o insufladores. Alternativamente, la composición puede presentarse en una forma adecuada para administración semanal o mensual; por ejemplo, se puede adaptar una sal insoluble del compuesto activo, tal como la sal decanoato, para obtener una preparación depot para inyección intramuscular.
Para preparar composiciones farmacéuticas sólidas tales como tabletas, se mezcla el componente activo principal con un vehículo farmacéutico, por ejemplo componentes convencionales de tabletas tales como diluyentes, ligantes, adhesivos, desintegrantes, lubricantes, antiadherentes y deslizantes. Como diluyentes adecuados se incluyen, aunque sin limitación, almidón (es decir, almidón de maíz, trigo o patata, que puede estar hidrolizado), lactosa (granulada, desecada por pulverización o anhidra), sacarosa, diluyentes a base de sacarosa (azúcar de pastelería; sacarosa más aproximadamente un 7 a un 10 por ciento en peso de azúcar invertido; sacarosa más aproximadamente un 3 por ciento en peso de dextrinas modificadas; sacarosa más azúcar invertido, aproximadamente un 4 por ciento en peso de azúcar invertido, aproximadamente un 0,1 a un 0,2 por ciento en peso de almidón de maíz y estearato de magnesio), dextrosa, inositol, manitol, sorbitol, celulosa microcristalina (es decir, celulosa microcristalina AVICEL™ de FMC Corp.), fosfato dicálcico, sulfato de calcio dihidrato, lactato de calcio trihidrato y similares. Como ligantes y adhesivos adecuados se incluyen, aunque sin limitación, goma de acacia, goma de guar, goma tragacanto, sacarosa, gelatina, glucosa, almidón y celulósicos (es decir, metilcelulosa, carboximetilcelulosa sódica, etilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, hidroxipropilcelulosa y similares), ligantes solubles o dispersables en agua (es decir, ácido algínico y sus sales, silicato de magnesio y aluminio, hidroxietilcelulosa [es decir, TYLOSE™ de Hoechst Celanese], polietilenglicol, ácidos polisacáridos, bentonitas, polivinilpirrolidona, polimetacrilatos y almidón pregelatinizado) y similares. Como desintegrantes adecuados se incluyen, aunque sin limitación, almidones (maíz, patata, etc.), glicolatos de sodio y almidón, almidones pregelatinizados, arcillas (silicato de magnesio y aluminio), celulosas (tales como carboximetilcelulosa sódica entrecruzada y celulosa microcristalina), alginatos, almidones pregelatinizados (es decir, almidón de maíz, etc.), gomas (es decir, agar, guar, algarrobilla, karaya, pectina y goma tragacanto), polivinilpirrolidona entrecruzada y similares. Como lubricantes y antiadherentes adecuados se incluyen, aunque sin limitación, estearatos (magnesio, calcio y sodio), ácido esteárico, ceras de talco, Stearowet, ácido bórico, cloruro de sodio, DL-leucina, Carbowax 4000, Carbowax 6000, oleato de sodio, benzoato de sodio, acetato de sodio, laurilsulfato de sodio, aurilsulfato de magnesio y similares. Como deslizantes adecuados se incluyen, aunque sin limitación, talco, almidón de maíz, sílice (es decir, sílice CAB-O-SIL™ de Cabot, sílice SYLOID™ de W.R. Grace/Davison y sílice AEROSIL™ de Degussa) y similares. Se pueden añadir edulcorantes y saborizantes a formas de dosificación sólidas masticables para mejorar la palatabilidad de la forma de dosificación oral. Adicionalmente, se pueden añadir colorantes y revestimientos o aplicarlos a la forma de dosificación oral para facilidad de identificación del fármaco o con fines estéticos. Estos vehículos son formulados con el principio activo farmacéutico para obtener una dosis exacta y apropiada del principio activo farmacéutico con un perfil terapéutico de liberación.
En general, estos vehículos son mezclados con el principio activo farmacéutico para formar una composición de preformulación sólida que contiene una mezcla homogénea del principio activo farmacéutico de la presente invención o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable. En general, la preformulación se formará por uno de tres métodos comunes: (a) granulación en húmedo, (b) granulación en seco y (c) mezcla en seco. Cuando se hace referencia a estas composiciones de preformulación como homogéneas, se quiere decir que el componente activo está uniformemente disperso por toda la composición, de tal forma que la composición puede ser fácilmente subdividida en formas de dosificación igualmente efectivas, tales como tabletas, píldoras y cápsulas. Esta composición de preformulación sólida es entonces subdividida en formas de dosificación unitaria del tipo descrito antes que contienen de aproximadamente 0,1 mg a aproximadamente 500 mg del componente activo de la presente invención. Las tabletas o píldoras que contienen las nuevas composiciones pueden ser también formuladas en tabletas o píldoras de múltiples capas para obtener productos de liberación mantenida o dual. Por ejemplo, una tableta o píldora de liberación dual puede contener un componente de dosificación interno y un componente de dosificación externo, estando este último en forma de cubierta sobre el primero. Los dos componentes pueden estar separados por una capa de liberación entérica, que sirve para resistir la desintegración en el estómago y permite que el componente interno pase intacto hacia el duodeno o que tenga una liberación retardada. Se puede usar una variedad de materiales para dichas capas o revestimientos entéricos, cuyos materiales incluyen una serie de materiales poliméricos, tales como goma laca, acetato de celulosa (es decir, acetato ftalato de celulosa, acetato trimelitato de celulosa), acetato ftalato de polivinilo, ftalato de hidroxipropilmetilcelulosa, acetato succinato de hidroxipropilmetilcelulosa, copolímeros de metacrilato y etilacrilato, copolímeros de metacrilato y metilmetacrilato y similares. También se pueden producir tabletas de liberación mantenida por revestimiento con película o por granulación en húmedo usando substancias libremente solubles o insolubles en solución (que, para una granulación en húmedo, actúan como agentes ligantes) o sólidos de bajo punto de fusión en forma fundida (que, en una granulación en húmedo, pueden incorporar el componente activo). Estos materiales incluyen ceras poliméricas naturales y sintéticas, aceites hidrogenados, ácidos y alcoholes grasos (es decir, cera de abejas, cera carnauba, alcohol cetílico, alcohol cetilestearílico y similares), ésteres de ácidos grasos, jabones metálicos y otros materiales aceptables que pueden ser usados para granular, revestir, atrapar o de algún otro modo limitar la solubilidad de un componente activo para conseguir un producto de liberación prolongada o mantenida.
Las formas líquidas en las que se pueden incorporar las nuevas composiciones de la presente invención para administración oral o por inyección incluyen, aunque sin limitación, soluciones acuosas, jarabes adecuadamente saborizados, suspensiones acuosas u oleosas y emulsiones saborizadas con aceites comestibles, tales como aceite de algodón, aceite de sésamo, aceite de coco o aceite de cacahuete, así como elixires y vehículos farmacéuticos similares. Como agentes suspensores adecuados para suspensiones acuosas se incluyen gomas sintéticas y naturales, tales como goma de acacia, agar, alginato (es decir, alginato de propileno, alginato de sodio y similares), guar, karaya, algarrobilla, pectina, tragacanto y xantano; celulósicos tales como carboximetilcelulosa sódica, metilcelulosa, hidroximetilcelulosa, hidroxietilcelulosa, hidroxipropilcelulosa e hidroxipropilmetilcelulosa y sus combinaciones; polímeros sintéticos, tales como polivinilpirrolidona, carbómero (es decir, carboxipolimetileno) y polietilenglicol; arcillas, tales como bentonita, hectorita, attapulguita o sepiolita, y otros agentes suspensores farmacéuticamente aceptables, tales como lecitina, gelatina o similares. Como surfactantes adecuados se incluyen, aunque sin limitación, docusato de sodio, laurilsulfato de sodio, Polisorbate, Octoxinol-9, Nonoxinol-10, Polisorbate 20, Polisorbate 40, Polisorbate 60, Polisorbate 80, Polioxamer 188, Polioxamer 235 y sus combinaciones. Como agente desfloculante o dispersante adecuado se incluyen lecitinas de grado farmacéutico. Como agente floculante adecuado se incluyen, aunque sin limitación, electrolitos neutros simples (por ejemplo, cloruro de sodio, cloruro de potasio y similares), polímeros insolubles altamente cargados y especies polielectrolíticas, iones divalentes o trivalentes solubles en agua (es decir, sales de calcio, alumbres o sulfatos, citratos y fosfatos, que pueden ser usados conjuntamente en formulaciones como tampones del pH y agentes floculantes). Como conservantes adecuados se incluyen, aunque sin limitación, parabenes (es decir, metil-, etil-, propil- y butilparabén), ácido sórbico, timerosal, sales de amonio cuaternario, alcohol bencílico, ácido benzoico, gluconato de clorhexidina, feniletanol y similares. Existen muchos vehículos líquidos que pueden ser usados en formas líquidas de dosificación farmacéutica; sin embargo, el vehículo líquido empleado en una forma de dosificación particular debe ser compatible con el(los) agente(s) suspensor(es). Por ejemplo, como vehículos líquidos no polares, tales como ésteres y aceites grasos, los vehículos líquidos son mejor usados con agentes suspensores tales como surfactantes de bajo "HLB" (Equilibrio Hidrófilo-Lipófilo), hectorita estearalconio, resinas insolubles en agua, polímeros formadores de película insolubles en agua y similares. A la inversa, los líquidos polares, tales como agua, alcoholes, polioles y glicoles, son mejor utilizados con agentes suspensores tales como surfactantes de mayor HLB, silicatos de arcilla, gomas, celulósicos hidrosolubles, polímeros hidrosolubles y similares. Para la administración parenteral, se desean suspensiones y soluciones estériles. Como formas líquidas útiles para administración parenteral se incluyen soluciones, emulsiones y suspensiones estériles. Se emplean preparaciones isotónicas que generalmente contienen conservantes adecuados cuando se desea la administración intravenosa.
Más aún, los compuestos de la presente invención pueden ser administrados en forma intranasal mediante el uso tópico de vehículos intranasales adecuados o mediante parches cutáneos transdérmicos cuya composición es bien conocida para alguien con conocimientos ordinarios en la técnica. Para ser administrada en forma de un sistema de administración transdérmico, la administración de una dosis terapéutica será, por supuesto, continua más que intermitente a lo largo del régimen de dosificación.
Los compuestos de la presente invención pueden también ser administrados en forma de sistemas de administración liposómicos, tales como pequeñas vesículas unilamelares, grandes vesículas unilamelares, vesículas multilamelares y similares. Los liposomas pueden estar formados de una variedad de fosfolípidos, tales como colesterol, estearilamina, fosfatidilcolinas y similares.
Los compuestos de la presente invención pueden ser también administrados mediante el uso de anticuerpos monoclonales como vehículos individuales a los que se acoplan las moléculas del compuesto. Los compuestos de la presente invención pueden también acoplarse a polímeros solubles como vehículos de fármaco dirigibles. Dichos polímeros pueden incluir, aunque sin limitación, polivinilpirrolidona, copolímero de pirano, polihidroxipropilmetacrilamidafenol, polihidroxietilaspartamidafenol u óxido de polietileno polilisina substituida con residuo de palmitoílo. Más aún, los compuestos de la presente invención pueden acoplarse a una clase de polímeros biodegradables útiles para conseguir la liberación controlada de un fármaco, por ejemplo a homopolímeros y copolímeros (que significa polímeros que contienen dos o más unidades repetitivas químicamente distinguibles) de lactida (que incluye d-, l- y meso-lactida de ácido láctico), glicolida (incluyendo ácido glicólico), \varepsilon-caprolactona, p-dioxanona (1,4-dioxan-2-ona), carbonato de trimetileno (1,3-dioxan-2-ona), derivados alquilo de carbonato de trimetileno, \delta-valerolactona, \beta-butirolactona, \gamma-butirolactona, \varepsilon-decalactona, hidroxibutirato, hidroxivalerato, 1,4-dioxepan-2-ona (incluyendo su dímero 1,5,8,12-tetraoxa-ciclotetradecano- 7,14-diona), 1,5-dioxepan-2-ona, 6,6-di-metil-1,4-dioxan-2-ona, poliortoésteres, poliacetales, polidihidropiranos, policianoacrilatos y copolímeros de bloques entrecruzados o anfipáticos de hidrogeles y sus mezclas.
Cuando los procedimientos para la preparación de los compuestos según la invención dan lugar a mezclas de estereoisómeros, estos isómeros pueden ser separados por técnicas convencionales, tales como cromatografía preparatoria. Los compuestos pueden ser preparados en forma racémica, o se pueden preparar los enantiómeros individuales por síntesis enantioespecífica o por resolución. Los compuestos pueden, por ejemplo, ser resueltos en sus enantiómeros componentes por técnicas estándar, tales como la formación de parejas diastereoméricas por formación de sales. Los compuestos pueden también ser resueltos por formación de ésteres o amidas diastereoméricas, seguido de separación cromatográfica y eliminación del auxiliar quiral. Alternativamente, los compuestos pueden ser resueltos usando una columna de HPLC quiral.
Durante cualquiera de los procesos para la preparación de los compuestos de la presente invención, puede ser necesario y/o deseable proteger los grupos sensibles o reactivos que existen sobre cualquiera de las moléculas en cuestión. Se puede conseguir esto por medio de grupos protectores convencionales, tales como los descritos en Protective Groups in Organic Chemistry, ed. J.F.W. McOmie, Plenum Press, 1793, y T.W. Greene & P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, 1991. Los grupos protectores pueden ser eliminados en un estadío posterior conveniente usando métodos conocidos en la técnica.
Los compuestos de esta invención pueden ser administrados en cualquiera de las composiciones anteriores y según los regímenes de dosificación establecidos en la técnica siempre que se requiera el tratamiento de trastornos de la resistencia vascular para un sujeto.
La dosis diaria de una composición farmacéutica de la presente invención puede variar en un amplio margen entre aproximadamente 0,01 y 30.000 mg por humano adulto al día; sin embargo, la dosis estará preferiblemente en el rango de aproximadamente 0,01 a aproximadamente 1.000 mg por humano adulto al día. Para la administración oral, las composiciones son preferiblemente presentadas en forma de tabletas que contienen 0,01, 0,05, 0,1, 0,5, 1,0, 2,5, 5,0, 10,0, 15,0, 25,0, 50,0, 100, 150, 200, 250 y 500 milígramos del componente activo para el ajuste sintomático de la dosificación al sujeto que ha de ser tratado. Una cantidad efectiva del fármaco es ordinariamente suministrada a un nivel de dosificación de aproximadamente 0,01 mg/kg a aproximadamente 300 mg/kg de peso corporal al día. Preferiblemente, el rango es de aproximadamente 0,03 a aproximadamente 100 mg/kg de peso corporal al día, más preferiblemente de aproximadamente 0,03 a aproximadamente 10 mg/kg de peso corporal al día. Los compuestos pueden ser administrados según un régimen de 1 a 4 veces al día.
Las dosificaciones óptimas a administrar pueden ser fácilmente determinadas por los expertos en la técnica y variarán según el compuesto particular empleado, el modo de administración, la fuerza de la preparación y el avance de la condición de la enfermedad. Además, los factores asociados al sujeto particular que esté siendo tratado, incluida la edad del sujeto, el peso, la dieta y el tiempo de administración, darán como resultado la necesidad de ajustar la dosis a un nivel terapéutico apropiado.
Las abreviaturas usadas en la presente descripción, en particular en los Esquemas y en los Ejemplos, son las siguientes:
\newpage
Bn o Bzl = Bencilo
Boc = t-Butoxicarbonilo
BOP-Cl = Cloruro de bis(2-oxo-3-xazolidinil)fosfínico
CBZ = Benciloxicarbonilo
CP = Compuesto
DCM = Diclorometano
DIC = Diisopropilcarbodiimida
DIEA = Diisopropiletilamina
DMAP = 4-Dimetilaminopiridina
DMF = N,N-Dimetilformamida
DMSO = Sulfóxido de dimetilo
EDC = Etildimetilaminopropilcarbodiimida
Et_{2}O = Éter dietílico
EtOAc = Acetato de etilo
EtOH = Etanol
HBTU = Hexafluorofosfato de 2-(1H-benzotriazol-1-il)-1,1,3,3-tetrametiluronio
HOBT = Hidroxibenzotriazol
HPLC = Cromatografía líquida de alto rendimiento
i-Pr = Isopropilo
LAH = Hidruro de litio y aluminio
Me = Metilo
MeOH = Metanol
MPK = Milígramos por kilogramo
NMM = N-Metilmorfolina
NE = No estudiado
Ph = Fenilo
PPT = Precipitado
TA o ta = Temperatura ambiente
TEA = Trietilamina
THF = Tetrahidrofurano
TFA = Ácido trifluoroacético
Z = Benciloxicarbonilo
El método de denominación de los compuestos de la presente invención sigue reglas de nomenclatura aceptadas. Cuando se indica, la letra "R" o "S" se refiere a la configuración absoluta (reglas de Cahn-Ingold-Prelog). Por ejemplo, los nombres de las estructuras derivan generalmente según el siguiente sistema:
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Así, el nombre que representa al Compuesto 4 es:
(S)-2-Fenil-N-[3-cloro-4-(1,3,4,12a-tetrahidro-6H-[1,4]-oxazino[4,3-a][1,4]benzodiazepin-11(12H)-ilcarbonil)fenil]benzamida.
Como compuestos particularmente preferidos de la presente invención se incluyen los compuestos mostrados en la Tabla I.
TABLA I
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Ejemplo # X Y R_{5} Config.
1 CH_{2} CH_{2} H RS
2 CH CH H RS
3 S CH_{2} H RS
4 O CH_{2} 3-Cl R
Los compuestos de la invención donde X e Y son metileno pueden ser preparados como se muestra en el Esquema AA. Se condensaron anhídrido isatoico y ácido pipecólico a elevada temperatura en DMF para obtener la amida intermediaria AA3. Se redujo la amida AA3 con hidruro de litio y aluminio en THF a reflujo y se acopló luego con cloruro de ácido AA5 para obtener 4-nitrobenzamida AA6. Se puede reducir el grupo nitro a la correspondiente amina con zinc y acoplarla luego con cloruro de ácido AA8 para obtener el producto final AA9. Para los compuestos en los que X es O o S e Y es metileno, se puede preparar el aminoácido cíclico intermediario correspondiente a AA1 según se ha publicado (U. Larsson y R. Carlson, Acta Chimica Scandinavica 1994, 48, 517-525). Para los compuestos en los que X es CH e Y es CH (olefina), se puede preparar el aminoácido cíclico intermediario correspondiente a AA1 según se ha publicado (F. Rutjes, Tetrahedron Lett. 1997, 38, 677-680).
TABLA II
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TABLA III
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Los compuestos de fórmula (II) pueden ser preparados como con (I) usando los derivados del ácido antranílico, es decir, ácido 2-amino-3-tiofenocarboxílico o ácido 2-amino-3-piridinacarboxílico, y sus regioisómeros. Los derivados del ácido antranílico pueden convertirse en los correspondientes derivados de anhídrido isatoico por métodos estándar (condensación con carbonildiimidazol) y ser luego usados como se muestra en el Esquema AA.
Esquema AA
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Los compuestos de la invención donde X es O e Y es metileno pueden ser preparados como se muestra en el Esquema AB. Se protegió la aziridina AB1 por acción de cloroformiato de bencilo para obtener AB2 y se hizo reaccionar después con 2-cloroetanol para obtener el derivado de serina AB3. Se desprotegió el compuesto AB3 por hidrogenolisis y se cicló después en presencia de trietilamina para obtener la morfolina AB5. La acilación de AB5 con cloruro de 2-nitrobenzoílo, seguida de ciclación reductora mediada por hierro, dio la benzodiazepinadiona AB7. Se redujo esta bislactama con hidruro de litio y aluminio, se resolvió como su sal tartrato de ditoluoílo y se aciló con cloruro de 2-cloro-4-nitrobenzoílo para producir AB9. La reducción de AB9 con polvo de zinc, seguida de acilación con cloruro de 2-bifenilcarbonilo, dio la oxazina 4.
Esquema AB
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Los compuestos de la invención en los que X es S e Y es metileno pueden ser preparados como se muestra en el Esquema AC. Se condensaron aminoetanotiol y 3-bromopiruvato y se ciclaron para producir AC1. Se redujo esta imina con cianoborohidruro de sodio para obtener la tiazina AC2. La acilación de AC2 con cloruro de 2-nitrobenzoílo, seguida de reducción mediada por hierro, dieron la bislactama AC4. Se puede tratar el intermediario AC4 según se ejemplifica en el Esquema AB para obtener los compuestos de tiazina buscados finales.
Esquema AC
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Se compraron los reactivos a Aldrich Chemical Company. Se registraron los espectros de ^{1}H RMN de alto campo en un espectrómetro Bruker AC-360 a 360 MHz y se dan las constantes de acoplamiento en Hertzios. Se determinaron los puntos de fusión en un aparato de puntos de fusión Mel-Temp II y están sin corregir. Se realizaron los microanálisis en Robertson Microlit Laboratories, Inc., Madison, New Jersey, y se expresan en porcentaje en peso de cada elemento por peso molecular total. En aquellos casos en los que se obtiene el producto como sal, se obtiene la base libre por métodos conocidos para los expertos en la técnica, por ejemplo por purificación de intercambio iónico básico. Se midieron los espectros de resonancia magnética nuclear (RMN) para átomos de hidrógeno en el solvente indicado con tetrametilsilano (TMS) como patrón interno en un espectrómetro Bruker AM-360 (360 MHz). Se expresan los valores en partes por millón por debajo del campo con respecto TMS. Se determinaron los espectros de masas ("MS") en un espectrómetro Micromass/Hewlett Packard Serie 1050 (MH^{+}) utilizando técnicas de ionización por electropulverización. A menos que se indique en contrario, los materiales usados en los ejemplos fueron obtenidos de proveedores comerciales de fácil disponibilidad o se sintetizaron por métodos estándar conocidos para cualquiera con experiencia en la técnica de la síntesis química. Los grupos substituyentes, que varían entre los ejemplos, son hidrógeno a menos que se indique algo diferente.
Ejemplo 1 1-[4-[[(2-Bifenil)carbonil]amino]benzoil]-10,11-dihidro-5H-piperidino[2,1-c][1,4]benzodiazepina\cdotHCl (1)
Se calentó una mezcla de anhídrido isatoico (1,1 g, 0,0068 mol) y ácido pipecólico (1,0 g, 0,078 mol) en dimetilformamida (5 ml) a 150ºC durante 18 h, se enfrió a ta y se vertió en agua helada (10 ml). Se filtró el precipitado blanco, se lavó con agua helada y se secó a vacío, para obtener AA3 (1,0 g). Se trató una solución de AA3 en THF (10 ml) a ta con hidruro de litio y aluminio (13,4 ml, 1,0 M en THF, 0,013 mol), se calentó a reflujo durante 4 h y se enfrió a ta. Se apagó esta mezcla lentamente con agua (5 ml) e hidróxido de sodio (5 ml) y se extrajo el producto con EtOAc (50 ml). Se lavó la capa orgánica con bicarbonato de sodio saturado (20 ml), se secó (sulfato de sodio) y se evaporó, para obtener AA4 como un sólido (0,53 g). Se trató una solución de AA4, DCM (15 ml) y TEA (0,34 g, 0,0034 mol) a ta con AA5 (0,54 g, 0,0029 mol) y se agitó durante 18 h. Se diluyó la reacción con DCM (50 ml), se lavó con bicarbonato de sodio saturado (15 ml), se secó (sulfato de sodio) y se evaporó, para obtener AA6 como un cristal (0,83 g). Se trató una mezcla de AA6, MeOH (29 ml) y cloruro de amonio (0,75 g) con polvo de zinc (5,2 g, 0,08 mol) y se calentó luego a reflujo durante 2 h. Se enfrió la reacción a ta, se filtró a través de celita y se concentró el filtrado. Se trató el residuo con ácido acético al 10% (1 ml), se neutralizó con bicarbonato de sodio saturado y se extrajo el producto con EtOAc (50 ml). Se lavó la capa orgánica con agua (15 ml), se secó (sulfato de sodio) y se evaporó para obtener AA7 como un sólido blanco (0,59 g). Se trató una solución de AA7, DCM (9 ml) y TEA (0,24 g, 0,0024 mol) a ta con AA8 (0,44 g, 0,002 mol) y se agitó durante 18 h. Se diluyó la reacción con DCM (50 ml), se lavó con bicarbonato de sodio saturado (20 ml), se secó (sulfato de sodio) y se evaporó a un sólido amarillo. Se purificó el sólido por HPLC de fase invertida (TFA 0,01%/MeCN, columna C18) para obtener un sólido blanco. Se trató el sólido con HCl (1,0 N, 1,0 ml) y se evaporó, para obtener AA9 como un polvo de color canela: p.f. 191-193ºC. ^{1}H RMN (DMSO-d_{6}) 1,2 (m, 2H), 1,6 (m, 5H), 2,3 (t, J=4, 1H), 2,4 (m, 1H), 2,7 (t, J=4, 1H), 2,9 (d, J=4, 1H), 3,4 (d, J=6, 1H), 3,8 (d, J=6, 1H), 4,8 (d, J=6, 1H), 6,4 (d, J=3, 1H), 6,7-7,0 (m, 7H), 7,1-7,4 (m, 8H), 7,8 (d, J=3, 1H); MS m/e 502,3 (MH^{+}).
Ejemplo 2 10-[4-[[(2-Bifenilcarbonil]amino]benzoil]-10,11-dihidro-5H-(tetrahidropiridino)-[2,1-c][1,4]-benzodiazepina (2)
^{1}H RMN (CDCl_{3}) 1,1 (m, 1H), 2,9 (m, 1H), 2,3 (m, 1H), 2,7 (m, 1H), 2,9 (m, 2H), 3,1 (m, 1H), 3,9 (m, 1H), 4,7 (m, 1H), 5,6 (s amplio, 2H), 6,7 (m, 1H), 7,1 (m, 4H), 7,2-7,6 (m, 12H), 10,31 (s, 1H); MS m/e 500,3 (MH^{+}).
Ejemplo 3 (RS)-2-Fenil-N-[4-(1,3,4,12a-tetrahidro-6H-[1,4]tiazino-[4,3-a][1,4]benzodiazepin-11(12H)ilcarbonil)fenil]benza-mida (3)
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}) 2,5 (m, 5H), 2,9 (m, 1H), 3,2 (m, 2H), 3,8 (d, J=6, 1H), 4,1 (d, J=6, 1H), 4,7 (m, 1H), 6,7 (m, 1H), 7,0-7,2 (m, 4H), 7,3-7,6 (m, 11H); MS m/e 520,5 (MH^{+}).
Ejemplo 4 (S)-2-Fenil-N-[3-cloro-4-(1,3,4,12a-tetrahidro-6H-[1,4]oxazino[4,3-a][1,4]benzodiazepin-11(12H)ilcarbonil)fenil]benzamida\cdotHCl (4)
Se trató una solución de AB1 (49 g, 0,48 mol), DCM (1,0 L) y Et_{3}N (48,6 g, 1 eq.) a 0ºC con una solución de cloroformiato de bencilo (96 g, 1 eq.) en DCM (100 ml) gota a gota a lo largo de 1 h. Se retiró el baño de hielo y se agitó la mezcla durante 20 h. Se lavó la mezcla con agua (200 ml), ácido cítrico al 20% (150 ml) y salmuera (100 ml). Se secó la capa orgánica (Na_{2}SO_{4}), se evaporó y se secó a alto vacío para obtener AB2 como un aceite ámbar (87,4 g, 77%). Se trató una solución de AB2 (87,4 g), DCM (1,5 L) y 2-cloroetanol (87,4 g, 77%) a ta con BF_{3}\cdotEt_{2}O (14 ml), se agitó durante 48 h y se diluyó con agua (1 L). Se separaron las capas y se secó la capa orgánica (Na_{2}SO_{4}), se evaporó y se secó a un alto vacío para obtener AB3 como un aceite ámbar (114 g, 99%). Se hidrogenó una mezcla de AB3 (114 g, 0,36 mol), MeOH (2 L), HCl (1 N, 360 ml) y Pd 10%-C (10 g) a 50 psig/ta en un aparato Parr durante 7 h. Se filtró la mezcla a través de celita y se evaporó el filtrado y se secó para obtener AB4 como cristales blancos (79,2 g, 99%). Se calentó una mezcla de AB4 (79,2 g), MeOH (8 L) y Et_{3}N (73 g, 2 eq.) a reflujo durante 7 h, se enfrió hasta la ta y se evaporó a sequedad. Se disolvió el residuo en DCM (1,2 L) y se lavó la capa orgánica con salmuera (2 x 300 ml), se secó (Na_{2}SO_{4}), se evaporó y se secó a un elevado vacío, para obtener AB5 como un aceite ámbar obscuro (29 g, 56%). Se trató con una solución de cloruro de 2-nitrobenzoílo (45,4 g, 1,1 eq.) en DCM (500 ml) gota a gota a lo largo de un período de 1 h. Se retiro el baño de hielo y se agitó la mezcla durante 18 h. Se diluyó esta mezcla con agua (250 ml) y se separaron las capas. Se secó la capa orgánica (Na_{2}SO_{4}), se evaporó y se purificó por cromatografía instantánea en gel de sílice (EtOAc), para obtener AB6 como un sólido (53 g, 90%). Se calentó una mezcla de AB6 (50 g, 0,17 mol), AcOH (1 L) y hierro (60 g, 5 eq.) a reflujo durante 20 h, se enfrió hasta la ta y se filtró con lavado de AcOH. Se evaporó el filtrado y se trató el residuo marrón enfriado con agua helada (150 m). Se filtró este sólido obscuro y se secó para obtener AB7 como un sólido de color canela (24,6 g, 62%). Se trató una solución de AB7 (20 g, 0,087 mol) y THF (600 ml) a 0ºC con LAH (1 N en THF, Fluka, 270 ml, 3,1 eq.) gota a gota a lo largo de un período de 1 h y se retiró el baño de hielo. Se agitó la mezcla durante 18 h, se enfrió a 0ºC y se trató secuencialmente con agua (24 ml), NaOH (1 N, 36 ml) y THF (500 ml). Se filtró esta mezcla y se secó el filtrado (Na_{2}SO_{4}) y se evaporó para obtener un aceite ámbar. Se purificó el aceite por cromatografía instantánea (hexano/EtOAc 1:1), para obtener el producto de diamina tricíclica racémico como cristales amarillo claro (10,9 g, 61%). A una solución del producto de diamina (6,2 g, 0,030 mol) en MeOH (40 ml) se añadió ácido D-di-p-toluoiltartárico (5,8 g, 1 eq.) con agitación. Una vez se produjo la disolución, se añadió Et_{2}O (80 ml) para obtener una solución turbia y se añadió luego MeOH gota a gota hasta restaurar la transparencia. Se tapó la solución y se la dejó reposar durante tres días para obtener cristales. Se filtraron los cristales, se lavaron con Et_{2}O frío y se secaron, para obtener 3,4 g de sal resuelta (58%). Se repartió este material entre EtOAc y NaOH (1 N), se mezcló bien y se separaron las capas. Se lavó la capa orgánica con agua y salmuera, se secó (Na_{2}SO_{4}) y se evaporó, para obtener AB8 como un sólido blanco (1,52 g, 52%; no se detectó ningún enantiómero incorrecto usando RMN de reactivo de desvío de Pirkle). Se trató una solución del compuesto AB8 (2,0 g, 0,0099 mol), DCM (20 ml) y Et_{3}N (1,8 ml, 1,3 eq.) a 0ºC con una solución de cloruro de 2-cloro-4-nitrobenzoílo (2,4 g, 1,1 eq.) en DCM (10 ml), se calentó hasta la ta y se agitó durante 1,5 h. Se diluyó la reacción con DCM, se lavó con agua, se secó (Na_{2}SO_{4}), se evaporó y se purificó por cromatografía instantánea en gel de sílice (NH_{4}OH 0,1%/MeOH 1%/DCM), para obtener AB9 como una espuma blanca (3,8 g, 99%). Se trató una solución de la espuma y MeOH (100 ml) con NH_{4}Cl (2,6 g, 5 eq.) y polvo de zinc (22,7 g, 35 eq.), se calentó a reflujo durante 2 h y se enfrió a ta. Se filtró la mezcla a través de celita y se evaporó el filtrado hasta obtener un sólido. Se repartió el sólido entre EtOAc y agua y se extrajo la fase acuosa una vez con EtOAc. Se lavaron los orgánicos combinados con salmuera, se secaron (Na_{2}SO_{4}) y se evaporaron, para obtener AB10 como un sólido blanco (3,6 g, 99%). Se agitó una solución de ácido 2-bifenilcarboxílico (2,2 g, 0,011 mol), DCM (15 ml), DMF (0,1 ml) y cloruro de oxalilo (1,0 ml, 1 eq.) durante 2,5 h y se añadió luego a una solución de AB10 (3,6), DCM (20 ml) y Et_{3}N (1,8 ml). Se agitó esta mezcla durante 3 h, se diluyó con DCM (100 ml) y se lavó con NaHCO_{3} al 10%, agua y salmuera. Se secó la capa orgánica (Na_{2}SO_{4}), se evaporó y se purificó por cromatografía instantánea en gel de sílice (NH_{4}OH 0,1%/MeOH 1%/DCM), para obtener un sólido blanco (aprox. 2 g). se disolvió el sólido en MeOH (25 ml), se trató con HCl/Et_{2}O (1 N, 15 ml) y se evaporaron los solventes, para obtener 4 (1,0 HCl\cdot1,3 H_{2}O\cdot0,25 Et_{2}O) como un sólido blanco (2,5 g): p.f. > 210ºC (desc.); MS m/e 538 y 540 (MH^{+}); \alpha^{D}_{23} +215,5º (c 0,278, MeOH). Anál. calc. para C_{32}H_{28}ClN_{3}O_{3}\cdot1,0 HCl\cdot1,3 H_{2}O\cdot0,25 Et_{2}O (616,46): C, 64,30; H, 5,58; N, 6,82; Cl, 11,50. Encontrado: C, 64,40; H, 5,44; N, 6,70; Cl, 11,90:
Ejemplo 5 (S)-2-(4-Hidroxifenil)-N-[3-cloro-4-(1,3,4,12a-tetrahidro-6H-[1,4]oxazino[4,3-a][1,4]benzodiazepin-11(12H)ilcar-bonil)fenil]benzamida\cdotTFA (5)
Polvo blanco: ^{1}H RMN (CD_{3}OD) 2,61 (s, 1H), 3,1 (m, 1H), 3,3 (m, 3H), 3,8 (dt, J=6Hz, 2H), 4,1 (m, 2H), 4,4 (d, J=9Hz, 1H), 4,9 (m, 4H), 6,7 (d, J=4Hz, 1H), 6,82 (s, 2H), 7,0-7,7 (m, 12H); MS m/e 554 y 556 (MH^{+}).
Ejemplo 6 (S)-2-Fenil-4-hidroxi-N-[3-cloro-4-(1,3,4,12a-tetrahidro-6H-(1,4]oxazino[4,3-a][1,4]benzodiazepin-11(12H)ilcar-bonil)fenil]benzamida\cdotTFA (6)
Polvo blanco: ^{1}H RMN (CD_{3}OD) 2,59 (s, 1H), 3,1 (m, 1H), 3,3 (m, 3H), 3,8 (dt, J=6Hz, 2H), 4,1 (m, 2H), 4,4 (d, J=9Hz, 1H), 4,9 (m, 4H), 6,8 (m, 2H), 7,0-7,7 (m, 13H); MS m/e 554 y 556 (MH^{+}).
Ejemplo 7 (S)-2-(3-Hidroxifenil)-N-[3-cloro-4-(1,3,4,12a-tetrahidro-6H-[1,4]oxazino[4,3-a][1,4]benzodiazepin-11(12H)ilcar-bonil)fenil]benzamida\cdotTFA (7)
Polvo blanco: ^{1}H RMN (CD_{3}OD) 2,60 (s, 1H), 3,1 (m, 1H), 3,3 (m, 3H), 3,8 (dt, J=6Hz, 2H), 4,1 (m, 2H), 4,3 (d, J=9Hz, 1H), 5,0 (m, 4H), 6,7 (d, J=4Hz, 1H), 6,9 (d, J=4Hz, 1H), 7,1-7,7 (m, 13 H); MS m/e 554 y 556 (MH^{+}).
Ejemplo 8 (S)-2-Fenil-5-hidroxi-N-[3-cloro-4-(1,3,4,12a-tetrahidro-6H-[1,4]oxazino[4,3-a][1,4]benzodiazepin-11(12H)ilcar-bonil)fenil]benzamida\cdotTFA (8)
Polvo blanco: ^{1}H RMN (CD_{3}OD) 2,59 (s, 1H), 3,1 (m, 1H), 3,3 (m, 3 H), 3,8 (dt, J=6Hz, 2H), 4,1 (m, 2H), 4,4 (d, J=9Hz, 1H), 5,0 (m, 4H), 6,9,1 (s, 2H), 7,0 (d, J=4Hz, 1H), 7,12 (s, 1H), 7,2-7,7 (m, 11H); MS m/e 554 y 556 (MH^{+}).
Ejemplo 9 (RS)-2-(4-Metiltienil)4-fluoro-N-[3-cloro-4-(1,3,4,12a-tetrahidro-6H-[1,4]oxazino[4,3-a][1,4]benzodiazepin-11(12H)ilcarbonil)fenil]benzamida\cdotTFA (9)
Polvo blanco: ^{1}H RMN (CD_{3}OD) 2,14 (s, 3H), 2,59 (s, 1H), 3,1 (m, 1H), 3,3 (m, 3H), 3,8 (dt, J=6Hz, 2H), 4,1 (m, 2H), 4,4 (d, J=9Hz, 1H), 4,9 (m, 3H), 6,9 (d, J=4Hz, 2H), 7,0-7,7 (m, 9H), 7,62 (s, 1H); MS m/e 576 y 578 (MH^{+}).
Ejemplo 10 (RS)-2,6-Dimetil-N-(3-cloro-4-(1,3,4,12a-tetrahidro-6H-(1,4]oxazino[4,3-a][1,4]benzodiazepin-11(12H)ilcarbonil)fenil]benzamida\cdotTFA (10)
Polvo blanco: ^{1}H RMN (CD_{3}OD) 1,4 (m, 1H), 2,30 (s, 6H), 3,2-4,1 (m, 7H), 4,2 (d, J=9Hz, 2H), 4,5 (m, 1H), 4,9 (m, 2H), 6,9 (d, J=4Hz, 2H), 7,0-7,7 (m, 7H), 7,83 (s, 1H); MS m/e 490 y 492 (MH^{+}).
Ejemplo 11 (RS)-2,3-Dimetil-N-[3-cloro-4-(1,3,4,12a-tetrahidro-6H-[1,4]oxazino[4,3-a][1,4]benzodiazepin-11(12H)ilcarbonil)fenil]benzamida\cdotTFA (11)
Polvo blanco: ^{1}H RMN (CD_{3}OD) 2,28 (s, 3H), 2,31 (s, 3H), 3,1 (m, 1H), ,3-4,1 (m, 8H), 4,4 (d, J=9Hz, 1H), 5,0 (m, 2H), 7,0-7,5 (m, 8H), 7,5 (d, J=4Hz, 1H), 7,6 (d, J=4Hz, 1H), 7,82 (s, 1H); MS m/e 490 y 492 (MH^{+}).
Ejemplo 12 (RS)-2-(4-Metilfenil)-N-[4-(1,3,4,12a-tetrahidro-6H-[1,4]oxazino[4,3-a][1,4]benzodiazepin-11(12H)ilcarbonil)fenil]benzamida\cdotTFA (12)
Polvo blanco: ^{1}H RMN (CD_{3}OD) 2,30 (s, 3H), 3,0 (m, 1H), 3,5 (m, 4H), 3,8 (m, 2H), 4,1 (m, 2H), 4,5 (d, J=9Hz, 1H), 5,1 (m, 2H), 6,9 (d, J=4Hz, 1H), 7,2-7,7 (m, 16H); MS m/e 518 (MH^{+}).
Ejemplo 13 (R)-2-Fenil-N-[3-cloro-4-(1,3,4,12a-tetrahidro-6H-[1,4]-oxazino[4,3-a][1,4]benzodiazepin-11(12H)ilcarbonil)fenil]benzamida\cdotHCl (13)
Polvo blanco: MS m/e 538 y 540 (MH^{+}).
Ejemplo 14 (RS)-2-Fenil-N-[3-metoxi-4-(1,3,4,12a-tetrahidro-6H-[1,4]oxazino[4,3-a][1,4]benzodiazepin-11(12H)ilcarbonil)fe-nil]benzamida\cdotHCl (14)
Polvo blanco: MS m/e 534,6 (MH^{+}).
Ejemplo 15 (RS)-2-Fenil-N-[2-metoxi-4-(1,3,4,12a-tetrahidro-6H-[1,4]oxazino[4,3-a](1,4]benzodiazepin-11(12H)ilcarbonil)fe-nil]benzamida\cdotHCl (15)
Polvo de color canela: MS m/e 534,6 (MH^{+}).
Ejemplo 16 (RS)-2,3,4,5-Tetrafluoro-N-[3-cloro-4-(1,3,4,12a-tetrahidro-6H-[1,4]oxazino(4,3-a][1,4]benzodiazepin-11(12H)il-carbonil)fenil]benzamida\cdotTFA (16)
Polvo amarillo: MS m/e 535 y 537 (MH^{+}).
Ejemplo 17 (RS)-2-Cloro-5-trifluorometil-N-[3-cloro-4-(1,3,4,12a-tetrahidro-6H-[1,4]oxazino[4,3-a][1,4]benzodiazepin-11(12H)ilcarbonil)fenil]benzamida\cdotTFA (17)
Polvo blanco: MS m/e 565 y 567 (MH^{+}).
Ejemplo 18 (RS)-2-Fluoro-3-cloro-N-[3-cloro-4-(1,3,4,12a-tetrahidro-6H-[1,4]oxazino(4,3-a][1,4]benzodiazepin-11(12H)ilcar-bonil)fenil]benzamida\cdotTFA (18)
Polvo blanco: MS m/e 514 y 516 (MH^{+}).
Ejemplo 19 (RS)-2-(Difluorometiltio)-N-[3-cloro-4-(1,3,4,12a-tetrahidro-6H-[1,4]oxazino[4,3-a][1,4]benzodiazepin-11(12H)il-carbonil)fenil]benzamida\cdotTFA (19)
Polvo blanco: MS m/e 544 y 546 (MH^{+}).
Ejemplo 20 (RS)-2-Fenil-N-[4-(1,3,4,12a-tetrahidro-6H-[1,4]oxazino-[4,3-a][1,4]benzodiazepin-11(12H)ilcarbonil)fenil]-benza-mida\cdotTFA (20)
Polvo blanco: MS m/e 504,6 (MH^{+}).
Ejemplo 21 (RS)-2-Fenil-N-[3-cloro-4-(1,3,4,12a-tetrahidro-6H-[1,4]-oxazino(4,3-a][1,4]-5-oxobenzodiazepin-11(12H)ilcarbo-nil)fenil]benzamida\cdotTFA (21)
Polvo blanco: MS m/e 552 y 554 (MH^{+}).
Ejemplo 22 (RS)-2-Fenil-N-[2-hidroxi-4-(1,3,4,12a-tetrahidro-6H-[1,4]oxazino[4,3-a][1,4]benzodiazepin-11(12H)ilcarbonil)fe-nil]benzamida\cdotHCl (22)
Polvo de color canela: MS m/e 520,6 (MH^{+}); p.f. 188-195ºC (desc.).
Ejemplo 23 (RS)-2-Fenil-N-(3-hidroxi-4-(1,3,4,12a-tetrahidro-6H-[1,4]oxazino[4,3-a][1,4]-benzodiazepin-11(12H]ilcarbonil)fenil]benzamida\cdotHCl (23)
Polvo de color canela: MS m/e 520,6 (MH^{+}); p.f.185-188ºC (desc.).
Ejemplo 24 (RS)-2-Metil-N-[3-cloro-4-(1,3,4,12a-tetrahidro-6H-[1,4]oxazino[4,3-a][1,4]benzodiazepin-11(12H)ilcarbonil)fenil]benzamida\cdotTFA (24)
Polvo blanco: MS m/e 476 y 478 (MH^{+}).
Ejemplo 25 (RS)-2-(4-Metilfenil)-N-[3-cloro-4-(1,3,4,12a-tetrahidro-6H-[1,4]oxazino[4,3-a][1,4]benzodiazepin-11(12H)ilcar-bonil)fenil]benzamida\cdotTFA (25)
Escamas blancas: MS m/e 552 y 554 (MH^{+}).
Ejemplo 26 (RS)-2-Metil-N-[4-(1,3,4,12a-tetrahidro-6H-[1,4]oxazino-[4,3-a][1,4]benzodiazepin-11(12H)ilcarbonil)fenil]-ben-zamida\cdotTFA (26)
Polvo blanco: MS m/z 442,5 (MH^{+}).
Ejemplo 27 (RS)-2-Metil-N-[3-metil-4-(1,3,4,12a-tetrahidro-6H-[1,4]-oxazino[4,3-a][1,4]benzodiazepin-11(12H)ilcarbonil)fe-nil]benzamida\cdotTFA (27)
Polvo blanco: MS m/z 456,5 (MH^{+}).
Ejemplo 28 (RS)-2-(4-Metilfenil)-N-(3-metil-4-(1,3,4,12a-tetrahidro-6H-[1,4]oxazino[4,3-a][1,4]benzodiazepin-11(12H)ilcar-bonil)fenil]benzamida\cdotTFA (28)
Polvo de color crema: MS m/z 532,6 (MH^{+}).
Ejemplo 29 (RS)-2-Fenil-N-[3-metil-4-(1,3,4,12a-tetrahidro-6H-[1,4]-oxazino[4,3-a][1,4]benzodiazepin-11(12H)ilcarbonil)fe-nil]benzamida\cdotTFA (29)
Polvo blanco: MS m/z 518,6 (MH^{+}).
Ejemplo 30 (RS)-2-(4-Metilfenil)-N-[3-fluoro-4-(1,3,4,12a-tetrahidro-6H-[1,4]oxazino[4,3-a][1,4]benzodiazepin-11(12H)ilcar-bonil)fenil]benzamida\cdotTFA (30)
Escamas de color crema: MS m/z 536,6 (MH^{+}).
Síntesis de AC4
Se cargó un matraz de fondo redondo de 1 L con clorhidrato de 2-aminoetanotiol (5,24 g, 0,046 mol), bicarbonato de sodio (9,70 g, 2,5 equiv.), 4,0 g de cribas moleculares de 3 \ring{A} (activadas en el horno microondas) y 200 ml de metanol seco. Se añadió indicador - púrpura de bromocresol, 50 mg - para monitorizar el pH, se lavó la mezcla de reacción con nitrógeno y se mantuvo en la atmósfera de nitrógeno. Se añadió bromopiruvato de etilo (10 g, 0,051 mol) mediante bomba de jeringa a un ritmo tal que el pH de la mezcla de reacción se mantuvo por encima de 6 (color oliváceo obscuro de la mezcla de reacción). La adición llevó aproximadamente 3 h. Se mantuvo la reacción durante 30 min. más y se añadió cianoborohidruro de sodio (5,8 g, 2 equiv.) en una porción.
Se acidificó la reacción a pH 4 y se mantuvo a este pH durante 3 h mediante adición cuidadosa de HCl 6,0 M. El color de la mezcla de reacción era amarillo y se monitorizó el pH con papel indicador Panpeha®. Se añadió entonces el exceso de ácido clorhídrico para conseguir un pH de 1-2 y, después de cesar el desprendimiento de gas, se filtró la mezcla de reacción a través de Celite® y se evaporó a vacío. Se disolvió el residuo en 200 ml de agua y se extrajo una vez con éter dietílico y se desechó la solución etérica. Se basificó la solución acuosa (pH 8-9) por adición de una solución acuosa 6 N de hidróxido de sodio y se extrajo 5 veces con porciones de 50 ml de éter dietílico. Se secaron los extractos orgánicos combinados sobre sulfato de magnesio y se filtraron. La saturación de esta solución con HCl gaseoso dio lugar a la precipitación del clorhidrato de éster de aminoácido, que se separó por filtración. Se secaron los cristales blancos en horno de vacío, para obtener 7,9 g (0,037 mol) de AC2 (los datos espectrales están de acuerdo con la literatura (U. Larsson y R. Carlson, Acta Chem. Scand. 48 (1994), 517-525). En un matraz de 100 ml, se disolvió AC2 (8,66 g, 0,041 mol) en 50 ml de dioxano que contenía 5 ml de agua. Se añadió bicarbonato de sodio (12,0 g, 0,14 mol) en una porción y se añadieron 6,82 g (0,036 mol) de cloruro de 2-nitrobenzoílo gota a gota; la adición llevó aproximadamente 45 minutos. Se mantuvo el sistema durante 4 h a temperatura ambiente, se diluyó con 200 ml de salmuera y se extrajo con éter (4 veces con 50 ml). Se secaron las fracciones orgánicas combinadas sobre sulfato de magnesio anhidro y se evaporaron, para obtener 12,0 g (0,037 mol) de un aceite amarillo viscoso (AC3), que fue usado sin mayor purificación. Se cargó un matraz de 200 ml con condensador de reflujo con AC3 (12,0 g, 0,037 mol) y 10 g de limaduras de hierro. Se sometió la reacción a reflujo durante 4 h y se decantó en 500 ml de agua fría. Después de 20 minutos de agitación, precipitó un sólido blanco. Se filtró, se lavó con una gran cantidad de agua fría y se secó en un horno de vacío, para obtener AC4 como un sólido blanco (7,0 g, 0,028 mol). ^{1}H RMN (DMSO-d_{6}) 2,65 (dd, J=14,4 y 5,8Hz, 1H) 2,74-2,91 (m, 2H), 3,16 (dt, J=12,6 y 4,7Hz, 1H), 3,33-3,41 (m, 1H), 4,19 (dd, J=9,9 y 5,8Hz, 1H), 4,58 (dd, J= 14,1 y 4,3Hz, 1H), 7,11 (d, J= 8,0Hz, 1H), 7,25 (t, J=7,7Hz, 1H), 7,54 (t, J=7,2Hz, 1H), 7,80 (d, J=8,0Hz, 1H); MS m/e 249 (MH^{+}).
Ejemplo 31 (RS)-2-Fenil-N-[4-(8-metoxi-1,3,4,12a-tetrahidro-6H-[1,4]tiazino[4,3-a][1,4]benzodiazepin-11(12H)ilcarbonil)fe-nil]benzamida\cdotHCl (31)
Polvo blanco: MS m/e 550,7 (MH^{+}).
Ejemplo 32 (RS)-2-Fenil-N-[4-(8-fluoro-1,3,4,12a-tetrahidro-6H-[1,4]tiazino[4,3-a][1,4]benzodiazepin-11(12H)ilcarbonil)fenil]benzamida\cdotHCl (32)
Escamas blancas: MS m/e 538,6 (MH^{+}); p.f.177\sim180ºC.
Ejemplo 33 (RS)-2-Fenil-N-[4-(8,9-dimetoxi-1,3,4,12a-tetrahidro-6H-[1,4]tiazino[4,3-a][1,4]benzodiazepin-11(12H)ilcarbonil)fenil]benzamida\cdotHCl (33)
Polvo blanco: MS m/e 550,7 (MH^{+}).
Ejemplo 34 (RS)-2-Fenil-N-[4-(9-cloro-1,3,4,12a-tetrahidro-6H-[1,4]-tiazino[4,3-a][1,4]benzodiazepin-11(12H)ilcarbonil)fenil]benzamida\cdotHCl (34)
Escamas blancas: MS m/e 554 y 556 (MH^{+}).
Ejemplo 35 (RS)-2-Fenil-N-[4-(8,9-difluoro-1,3,4,12a-tetrahidro-6H-[1,4]tiazino[4,3-a][1,4]benzodiazepln-11(12H)ilcarbonil)fenil]benzamida\cdotHCl (35)
Polvo blanco: MS m/e 556,6 (MH^{+}); p.f.194-199ºC.
Ejemplo 36 (RS)-2-Fenil-N-[4-(8-metil-1,3,4,12a-tetrahidro-6H-[1,4]-tiazino[4,3-a][1,4]benzodiazepin-11(12H)ilcarbonil)fenil]benzamida\cdotHCl (36)
Escamas blancas: MS m/e 534,7 (MH^{+}); p.f.191-196ºC.
Ejemplo 37 (RS)-2-Fenil-N-[4-(8-cloro-1,3,4,12a-tetrahidro-6H-[1,4]-tiazino[4,3-a][1,4]benzodiazepin-11(12H)ilcarbonil)fenil]benzamida\cdotHCl (37)
Escamas blancas: MS m/e 554 y 556 (MH^{+}).
Ejemplo 38 (RS)-2-Fenil-N-(3-cloro-4-(8-fluoro-1,3,4,12a-tetrahidro-6H-[1,4]tiazino[4,3-a][1,4]benzodiazepin-11(12H)ilcarbo-nil)fenil]benzamida\cdotHCl (38)
Escamas blancas: MS m/e 572 y 574 (MH^{+}).
Ejemplo 39 (RS)-2-Fenil-N-[4-(10-metil-1,3,4,12a-tetrahidro-6H-[1,4]tiazino(4,3-a][1,4]benzodiazepin-11(12H)ilcarbonil)fenil]benzamida\cdotHCl (39)
Polvo blanco: MS m/e 534,7 (MH^{+}).
Ejemplo 40 (RS)-2-Fenil-N-[4-(10-metoxi-1,3,4,12a-tetrahidro-6H-[1,4]tiazino[4,3-a][1,4]benzodiazepin-11(12H)ilcarbonil)fe-nil]benzamida\cdotHCl (40)
Polvo blanco: MS m/e 550,7 (MH^{+}).
Ejemplo 41 (RS)-3,5-Dimetil-N-[3-cloro-4-(1,3,4,12a-tetrahidro-6H-[1,4]tiazino[4,3-a][1,4]benzodiazepin-11(12H)ilcarbonil)fenil]benzamida\cdotHCl (41)
Polvo blanco: MS m/e 506 y 508 (MH^{+}).
Ejemplo 42 (RS)-2-Yodo-3-metil-N-[3-cloro-4-(1,3,4,12a-tetrahidro-6H-[1,4]tiazino[4,3-a][1,4]benzodiazepin-11(12H)ilcarbo-nil)fenil]benzamida\cdotHCl (42)
Polvo amarillo: MS m/e 618 y 620 (MH^{+}).
Ejemplo 43 (RS)-3,5-Dicloro-N-[3-cloro-4-(1,3,4,12a-tetrahidro-6H-[1,4]tiazino[4,3-a][1,4]benzodiazepin-11(12H)ilcarbonil)fenil]benzamida\cdotHCl (43)
Polvo blanco: MS m/e 547 y 549 (MH^{+}).
Ejemplo 44 (RS)-2-Metil-3-yodo-N-[3-cloro-4-(1,3,4,12a-tetrahidro-6H-[1,4]tiazino[4,3-a][1,4]benzodiazepin-11(12H)ilcarbo-nil)fenil]benzamida\cdotHCl (44)
Polvo de color canela: MS m/e 618 y 620 (MH^{+}).
Ejemplo 45 (RS)-2-Fluorofenil-N-[4-(1,3,4,12a-tetrahidro-6H-[1,4]-tiazino[4,3-a][1,4]benzodiazepin-11(12H)ilcarbonil)fenil]benzamida\cdotHCl (45)
Polvo blanco: MS m/e 538,6 (MH^{+}).
Ejemplo 46 (S)-2-Fenil-N-[3-dimetilamino-4-(1,3,4,12a-tetrahidro-6H-[1,4]tiazino[4,3-a][1,4]benzodiazepin-11(12H)ilcarbonil)fenil]benzamida\cdotHCl (46)
Polvo blanco: MS m/e 563,7 (MH^{+}).
Ejemplo 47 (S)-2-Fenil-N-(3-cloro-4-(1,3,4,12a-tetrahidro-6H-[1,4]-tiazino[4,3-a][1,4]benzodiazepin-11(12H)ilcarbonil)fenil]benzamida\cdotHCl (47)
Polvo blanco: p.f. 192-197ºC MS m/e 554 y 556 (MH^{+}); \alpha^{D}_{23} +173,4º (c 0,154, MeOH); p.f.192-197ºC. Anál. calc. para C_{32}H_{28}ClN_{3}O_{2}S\cdot1,0 Hcl\cdot1,0 H_{2}O (608,58): C, 63,15; H, 5,13; N, 6,90; Cl, 11,65. Encontrado: C, 63,29: H, 4,99; N, 6,78; Cl, 11,40.
Ejemplo 48 10-[4-[[(2-Bifenil)carbonil]amino]benzoil]-10,11-dihidro-1,2-metanopirrolidino[2,1-c][1,4]benzodiazepina\cdotTFA (48)
Polvo blanco: MS m/e 500,3 (MH^{+}).
Ejemplo 49
Como realización específica de una composición oral, se formulan 100 mg del compuesto 9 del Ejemplo 1 con suficiente lactosa finamente dividida como para obtener una cantidad total de 580 a 590 mg para rellenar una cápsula de gel duro de tamaño O.
Ejemplo 50 Ensayo de unión a los receptores de vasopresina recombinantes in vitro
Se valoraron los compuestos en cuanto a su capacidad para desplazar la ^{3}H-arginina vasopresina del receptor V-1 o V-2 humano en células HEK-293. El tampón de ensayo consistía en Tris-Cl 50 mM, MgCl_{2} 5 mM, 0,1% de BSA (pH 7,5) que contenía 5 \mug/ml de aprotinina, leupeptina y pepstatina, 50 \mug/ml de bacitracina y Pefabloc 1 mM. La ^{3}H-vasopresina es ^{3}H-arginina-8-vasopresina (68,5 Ci/mmol, la concentración final en el ensayo era 0,65-0,75 nM). Se añadieron a los pocillos de placas de polipropileno de fondo redondo de 96 pocillos tampón, compuesto de ensayo, membranas (que contenían receptor V-1 o V-2 humano clonado) y ^{3}H-vasopresina. Se dejó que las placas de reacción se asentaran a temperatura ambiente durante una hora. Se filtraron las muestras a través de placas Unifilter GF/C (preempapadas en ,3 de polietilenimina). Se lavaron las placas 5 veces con solución salina fisiológica fría que contenía un 0,05% de Tween 20. Después de secar, se selló el fondo de las placas de filtro y se añadieron 0,025 ml de Microscint-20 a cada filtro. Se selló la parte superior de la placa y se contó la placa. Se determinó la unión no específica por adición de arginina-8-vasopresina 1,25 \muM a los pocillos.
Ejemplo 51 Reversión de la hipertensión inducida por vasopresina en ratas
Se estudió la actividad antihipertensora de los compuestos en un modelo anestesiado de hipertensión inducida por vasopresina. Se anestesiaron ratas Long Evans machos normotensas de entre 350 y 450 g de peso corporal con pentobarbital (35 mg/kg, i.p.) y se las mantuvo a lo largo del procedimiento con una infusión i.p. de 10 mg/kg/h. Se infundió arginina vasopresina a 30 ng/kg/min. i.v. Para inducir un estado hipertensivo estable (aumento de aprox. 50 mmHg en la presión sanguínea arterial media). Se administraron los compuestos de interés en dosis crecientes y se registró la máxima reducción en la presión sanguínea arterial media. Se determinó la DE_{50} a partir de la porción lineal de la relación dosis-respuesta para cada animal.
Se modificó este modelo ligeramente para valorar la disponibilidad de los compuestos de interés. Mejor que dosificar a los animales i.v. con dosis crecientes, se administró una sola dosis por animal directamente en el duodeno. Se monitorizaron entonces los efectos antihipertensores durante 60 minutos y se calculó el porcentaje máximo de reversión.
(Tabla pasa a página siguinte)
TABLA IV Resultados in vitro
18
19
NE = No estudiado.
TABLA V Resultados de la reducción de la presión sanguínea in vivo
Compuesto # Dosis I.D. (mg/kg) Reducción PS (%)
1 10 67%
3 10 100%
4 10 100%
Mientras que la anterior descripción muestra los principios de la presente invención, facilitándose ejemplos con fines ilustrativos, se entenderá que la práctica de la invención abarca todas las variaciones, adaptaciones y/o modificaciones habituales en la medida en que queden dentro del alcance de las siguientes reivindicaciones y sus equivalentes.

Claims (13)

1. Un compuesto de fórmula (I) o (II):
La presente invención se dirige a un compuesto de fórmula (I) o (II):
20
donde
m es un número entero de 0 a 1;
"HET" en el compuesto de fórmula (II) es un sistema de anillo aromático monocíclico estable de cinco o seis miembros compuesto por átomos de carbono y un heteroátomo, donde el heteroátomo es seleccionado entre el grupo consistente en N, O y S, que pueden ocupar cualquier posición en el anillo, mediante lo cual el sistema de anillo resultante es estable;
A es seleccionado entre el grupo consistente en -C(O)-, SO_{2} y CH_{2};
Y es seleccionado entre el grupo consistente en CH_{2} y CH como parte de una olefina;
X es seleccionado entre el grupo consistente en CH_{2}, CH como parte de una olefina, NR_{3}, S y O;
con la condición de que, si Y es CH como parte de una olefina, entonces X es CH como parte de una olefina;
Z es seleccionado entre el grupo consistente en N y CH;
R_{1} es seleccionado entre el grupo consistente en hidrógeno, alquilo, alcoxi, halógeno, aminoalquilo y nitro;
R_{2} es seleccionado entre el grupo consistente en hidrógeno, NR_{4}COAr, NR_{4}CO-heteroarilo, NR_{4}Ar, CH=CH-Ar, CF=CH-Ar, CH=CF-Ar, CCl=CH-Ar, CH=CCl-Ar, CH=CH-heteroarilo, CF=CH-heteroarilo, CH=CF-heteroarilo,
-CCl=CH-heteroarilo, CH=CCl-heteroarilo, OCH_{2}-Ar, OCH_{2}-heteroarilo, SCH_{2}-Ar y NR_{4}CH_{2}Ar;
R_{3} es seleccionado entre el grupo consistente en hidrógeno, acilo, alquilo, alcoxicarbonilo, alquilsulfonilo y arilsulfonilo;
R_{4} es seleccionado entre el grupo consistente en hidrógeno y alquilo C_{1}-C_{4};
R_{5} es seleccionado entre el grupo consistente en hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{4}, alcoxi C_{1}-C_{4}, cloro, flúor, hidroxi, dialquilamino (donde los grupos alquilo sobre el amino pueden ser iguales o diferentes), trifluorometilo y trifluorometoxi;
Ar es seleccionado entre naftilo, donde el naftilo está eventualmente substituido con uno a tres substituyentes independientemente seleccionados entre alquilo C_{1}-C_{8}, alcoxi C_{1}-C_{8}, alquilo C_{1}-C_{8} fluorado, alcoxi C_{1}-C_{8} fluorado, halógeno, ciano, hidroxi, amino, nitro, alquilamino C_{1}-C_{4} o dialquilamino C_{1}-C_{4} (donde los grupos alquilo sobre el amino pueden ser iguales o diferentes) o fenilo, donde el fenilo está eventualmente substituido con uno a tres substituyentes independientemente seleccionados entre alquilo C_{1}-C_{8}, alcoxi C_{1}-C_{8}, alquilo C_{1}-C_{8} fluorado, alcoxi C_{1}-C_{8} fluorado, aralquilo C_{1}-C_{8} (donde eventualmente las porciones alquilo o de arilo están independientemente substituidas y la porción alquilo puede estar substituida con al menos un flúor y/o la porción arilo puede estar independientemente substituida con uno a dos substituyentes seleccionados entre halógeno, alquilo C_{1}-C_{4}, alquiltío C_{1}-C_{6} o hidroxilo), aralcoxi C_{1}-C_{8} (donde eventualmente las porciones alcoxi o arilo están independientemente substituidas y la porción alcoxi puede estar substituida con al menos un flúor y/o la porción arilo puede estar independientemente substituida con uno a dos substituyentes seleccionados entre halógeno, alquilo C_{1}-C_{4}, alquiltío C_{1}-C_{6} o hidroxilo), halógeno, ciano, hidroxi, amino, nitro, alquilamino C_{1}-C_{8}, dialquilamino C_{1}-C_{4} (donde los grupos alquilo sobre el amino pueden ser iguales o diferentes), alquilsulfonilo C_{1}-C_{8}, alquiltío C_{1}-C_{8}, alquilsulfinilo C_{1}-C_{8}, heteroarilo, un segundo fenilo (donde el segundo fenilo está eventualmente substituido con uno a dos substituyentes independientemente seleccionados entre alquilo C_{1}-C_{4}, alcoxi C_{1}-C_{4}, alquilo C_{1}-C_{4} fluorado, alcoxi C_{1}-C_{4} fluorado, halógeno, ciano, hidroxi, amino, nitro, alquilamino C_{1}-C_{4}, dialquilamino C_{1}-C_{4} (donde los grupos alquilo sobre el amino pueden ser iguales o diferentes), alquilsulfonilo C_{1}- C_{4}, alquiltío C_{1}-C_{4} o alquilsulfinilo C_{1}-C_{4};
y sus sales farmacéuticamente aceptables,
los términos "alquilo" y "alcoxi" consisten en grupos lineales o ramificados C_{1}-C_{8} o grupos cíclicos C_{3}-C_{8};
el término "arilo" significa un grupo aromático no substituido o un grupo aromático substituido con uno a tres substituyentes, independientemente seleccionados entre alquilo C_{1}-C_{8}, alcoxi C_{1}-C_{8}, alquilo C_{1}-C_{8} fluorado, alcoxi C_{1}-C_{8} fluorado, halógeno, ciano, hidroxi, amino, nitro, alquilamino C_{1}-C_{4} (es decir, -NH-alquilo C_{1}-C_{4}), dialquil-amino C_{1}-C_{4}, donde los grupos alquilo pueden ser iguales o diferentes) o fenilo, donde el fenilo está eventualmente substituido con uno a tres substituyentes independientemente seleccionados entre alquilo C_{1}-C_{8}, alcoxi C_{1}-C_{8}, alquilo C_{1}-C_{8} fluorado, alcoxi C_{1}-C_{8} fluorado, aralquilo C_{1}-C_{8} (donde eventualmente las porciones alquilo o arilo están independientemente substituidas y la porción alquilo puede estar substituida con al menos un flúor y/o la porción arilo puede estar independientemente substituida con uno a dos substituyentes seleccionados entre halógeno, alquiltío C_{1}-C_{6} o hidroxilo), aralcoxi C_{1}-C_{8} (donde eventualmente las porciones alcoxi o arilo están independientemente substituidas y la porción alcoxi puede estar substituida con al menos un flúor y/o la porción arilo puede estar independientemente substituida con uno a dos substituyentes seleccionados entre halógeno, alquiltío C_{1}-C_{6} o hidroxilo), halógeno, ciano, hidroxi, amino, nitro, alquilamino C_{1}-C_{8}, dialquilamino C_{1}-C_{4} (donde los grupos alquilo pueden ser iguales o diferentes), alquilsulfonilo C_{1}-C_{8}, alquiltío C_{1}-C_{8}, alquilsulfinilo C_{1}-C_{8}, heteroarilo, un segundo fenilo (donde el segundo fenilo está eventualmente substituido con uno a dos substituyentes independientemente seleccionados entre alquilo C_{1}-C_{4}, alcoxi C_{1}-C_{4}, alquilo C_{1}-C_{4} fluorado, alcoxi C_{1}-C_{4} fluorado, halógeno, ciano, hidroxi, amino, nitro, alquilamino C_{1}-C_{4}, dialquilamino C_{1}-C_{4} [donde los grupos alquilo pueden ser iguales o diferentes], alquilsulfonilo C_{1}-C_{4}, alquiltío C_{1}-C_{4} o alquilsulfinilo C_{1}-C_{4});
el término "heteroarilo" significa un anillo aromático monocíclico estable de cinco o seis miembros o un sistema de anillo heteroaromático benzofusionado de nueve o diez miembros que consiste en átomos de carbono y uno a tres heteroátomos seleccionados entre N, O o S, estando dicho grupo heteroarilo sin substituir o substituido con 1-3 substituyentes independientemente seleccionados entre alquilo C_{1}-C_{8}, halógeno, arilo, heteroarilo, alcoxi, alquilamino, dialquilamino, arilamino, nitro o hidroxi, y
el término "acilo" significa un radical orgánico que tiene de 2 a 6 átomos de carbono (ramificado o lineal) derivado de un ácido orgánico por eliminación del grupo hidroxilo.
2. El compuesto de la reivindicación 1, donde "HET" es seleccionado entre el grupo consistente en tiofeno, furano, pirrol y piridina;
A es -C(O)-;
Ar es naftilo, donde el naftilo está eventualmente substituido con uno a tres substituyentes independientemente seleccionados entre trifluorometilo, trifluorometoxi,
-NH-alquilo C_{1}-C_{4} o -N-(alquilo C_{1}-C_{4})_{2} (donde los grupos alquilo del amino pueden ser iguales o diferentes);
R_{2} es NR_{4}COAr, y
R_{4} es seleccionado entre el grupo consistente en hidrógeno y metilo,
y sus sales farmacéuticamente aceptables.
3. El compuesto de la reivindicación 1 donde R4 es hidrógeno y sus sales farmacéuticamente aceptables.
4. El compuesto de la reivindicación 1 de fórmula (III):
21
donde
Y es seleccionado entre el grupo consistente en CH_{2} y CH como parte de una olefina;
X es seleccionado entre el grupo consistente en CH_{2}, CH como parte de una olefina, NR_{3}, S y O;
con la condición de que, si Y es CH como parte de una olefina, entonces X es CH como parte de una olefina;
R_{1} es seleccionado entre el grupo consistente en hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{4}, alcoxi C_{1}-C_{4}, halógeno, amino, alquilo C_{1}-C_{4} y nitro;
R_{2} es NHCOAr;
R_{3} es seleccionado entre el grupo consistente en hidrógeno, acilo, alquilo C_{1}-C_{4}, alquilsulfonilo C_{1}-C_{4} y arilsulfonilo;
R_{5} es seleccionado entre el grupo consistente en hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{4}, alcoxi C_{1}-C_{4}, cloro, flúor, hidroxi, dialquilamino (donde los grupos alquilo sobre el amino pueden ser iguales o diferentes), trifluorometilo y trifluorometoxi, y sus sales farmacéuticamente aceptables.
5. El compuesto de la reivindicación 4, donde
Y es seleccionado entre el grupo consistente en CH_{2} y CH como parte de una olefina;
X es seleccionado entre el grupo consistente en CH_{2}, CH como parte de una olefina, O y S;
con la condición de que, si Y es CH como parte de una olefina, entonces X es CH como parte de una olefina;
Z es CH;
Ar es fenilo, donde el fenilo está eventualmente substituido con uno a tres substituyentes independientemente seleccionados entre alquilo C_{1}-C_{8}, alcoxi C_{1}-C_{8}, alquilo C_{1}-C_{8} fluorado, alcoxi C_{1}-C_{8} fluorado, aralquilo C_{1}-C_{8} (donde eventualmente las porciones alquilo o arilo están independientemente substituidas y la porción alquilo puede estar substituida con al menos un flúor y/o la porción arilo puede estar independientemente substituida con uno a dos substituyentes seleccionados entre halógeno, alquilo C_{1}-C_{4}, alquiltío C_{1}-C_{6} o hidroxilo), aralcoxi C_{1}-C_{8} (donde eventualmente las porciones alcoxi o arilo están independientemente substituidas y la porción alcoxi puede estar substituida con al menos un flúor y/o la porción arilo puede estar independientemente substituida con uno a dos substituyentes seleccionados entre halógeno, alquilo C_{1}-C_{4}, alquiltío C_{1}-C_{6} o hidroxilo), halógeno, ciano, hidroxi, amino, nitro, alquilamino C_{1}-C_{8}, dialquilamino C_{1}-C_{4} (donde los grupos alquilo sobre el amino pueden ser iguales o diferentes), alquilsulfonilo C_{1}-C_{8}, alquiltío C_{1}-C_{8}, alquilsulfinilo C_{1}-C_{8}, heteroarilo, un segundo fenilo (donde el segundo fenilo está eventualmente substituido con uno a dos substituyentes independientemente seleccionados entre alquilo C_{1}-C_{4}, alcoxi C_{1}-C_{4}, alquilo C_{1}-C_{4} fluorado, alcoxi C_{1}-C_{4} fluorado, halógeno, ciano, hidroxi, amino, nitro, alquilamino C_{1}-C_{4}, dialquilamino C_{1}-C_{4} (donde los grupos alquilo sobre el amino pueden ser iguales o diferentes), alquilsulfonilo C_{1}-C_{4}, alquiltío C_{1}-C_{4} o alquilsulfinilo C_{1}-C_{4}), y sus sales farmacéuticamente aceptables.
6. Un compuesto de fórmula (IV):
(Fórmula pasa a página siguiente)
22
donde
X es seleccionado entre el grupo consistente en CH_{2}, S y O;
R_{1} es seleccionado entre el grupo consistente en hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{4}, alcoxi C_{1}-C_{4}, halógeno, aminoalquilo C_{1}-C_{4} y nitro;
R_{5} es seleccionado entre el grupo consistente en hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{4}, alcoxi C_{1}-C_{4}, cloro, flúor, trifluorometilo y trifluorometoxi;
R_{6} es seleccionado entre el grupo consistente en fenilo (donde el fenilo está eventualmente substituido con uno a dos substituyentes independientemente seleccionados entre alquilo C_{1}-C_{4}, alcoxi C_{1}-C_{4}, alquilo C_{1}-C_{4} fluorado, alcoxi C_{1}-C_{4} fluorado, halógeno, ciano, hidroxi, amino, nitro, alquilamino C_{1}-C_{4}, dialquilamino C_{1}-C_{4}, (donde los grupos alquilo sobre el amino pueden ser iguales o diferentes), alquilsulfonilo C_{1}-C_{4}, alquiltío C_{1}-C_{4} o alquilsulfinilo C_{1}-C_{4}); aralquilo (donde las porciones alquilo o arilo están eventualmente independientemente substituidas y la porción alquilo puede estar substituida con al menos un flúor y/o la porción arilo puede estar independientemente substituida con uno a dos substituyentes seleccionados entre halógeno, alquilo C_{1}-C_{4}, alquiltío C_{1}-C_{6} o hidroxilo) y aralcoxi (donde las porciones alcoxi o arilo están eventualmente independientemente substituidas y la porción alcoxi puede estar substituida con al menos un flúor y/o la porción arilo puede estar independientemente substituida con uno a dos substituyentes seleccionados entre halógeno, alquilo C_{1}-C_{4}, alquiltío C_{1}-C_{6} o hidroxilo), y
R_{7} es independientemente seleccionado entre el grupo consistente en hidrógeno, flúor, cloro, hidroxilo, alquilo C_{1}-C_{6}, alcoxi C_{1}-C_{6} y sus combinaciones, donde R_{7} representa uno a cuatro grupos independientemente seleccionados,
y sus sales farmacéuticamente aceptables;
donde
los términos "alquilo" y "alcoxi" consisten en grupos lineales o ramificados C_{1}-C_{8} o grupos cíclicos C_{3}-C_{8} y
el término "arilo" significa un grupo aromático no substituido o un grupo aromático substituido con uno a tres substituyentes, independientemente seleccionados entre alquilo C_{1}-C_{8}, alcoxi C_{1}-C_{8}, alquilo C_{1}-C_{8} fluorado, alcoxi C_{1}-C_{8} fluorado, halógeno, ciano, hidroxi, amino, nitro, alquilamino C_{1}-C_{4} (es decir, -NH-alquilo C_{1}-C_{4}), dialquilamino C_{1}-C_{4}, donde los grupos alquilo pueden ser iguales o diferentes) o fenilo, donde el fenilo está eventualmente substituido con uno a tres substituyentes independientemente seleccionados entre alquilo C_{1}-C_{8}, alcoxi C_{1}-C_{8}, alquilo C_{1}-C_{8} fluorado, alcoxi C_{1}-C_{8} fluorado, aralquilo C_{1}-C_{8} (donde eventualmente las porciones alquilo o arilo están independientemente substituidas y la porción alquilo puede estar substituida con al menos un flúor y/o la porción arilo puede estar independientemente substituida con uno a dos substituyentes seleccionados entre halógeno, alquiltío C_{1}-C_{6} o hidroxilo), aralcoxi C_{1}-C_{8} (donde eventualmente las porciones alcoxi o arilo están independientemente substituidas y la porción alcoxi puede estar substituida con al menos un flúor y/o la porción arilo puede estar independientemente substituida con uno a dos substituyentes seleccionados entre halógeno, alquiltío C_{1}-C_{6} o hidroxilo), halógeno, ciano, hidroxi, amino, nitro, alquilamino C_{1}-C_{8}, dialquilamino C_{1}-C_{4} (donde los grupos alquilo pueden ser iguales o diferentes), alquilsulfonilo C_{1}-C_{8}, alquiltío C_{1}-C_{8}, alquilsulfinilo C_{1}-C_{8}, heteroarilo, un segundo fenilo (donde el segundo fenilo está eventualmente substituido con uno a dos substituyentes independientemente seleccionados entre alquilo C_{1}-C_{4}, alcoxi C_{1}-C_{4}, alquilo C_{1}-C_{4} fluorado, alcoxi C_{1}-C_{4} fluorado, halógeno, ciano, hidroxi, amino, nitro, alquilamino C_{1}-C_{4}, dialquilamino C_{1}-C_{4} [donde los grupos alquilo pueden ser iguales o diferentes], alquilsulfonilo C_{1}-C_{4}, alquiltío C_{1}-C_{4} o alquilsulfinilo C_{1}-C_{4}).
7. El compuesto de la reivindicación 1, seleccionado entre el grupo de:
10-[4-[[(2-bifenil)carbonil]amino]benzoil]-10,11-dihidro-5H-piperidino[2,1-c][1,4]benzodiazepina,
10-[4-[[(2-bifenil)carbonil]amino]benzoil]-10,11-dihidro-5H-(tetrahidropiridino)[2,1-c][1,4]benzodiazepina,
(RS)-2-fenil-N-[4-(1,3,4,12a-tetrahidro-6H-[1,4]tiazino-[4,3-a][1,4]benzodiazepin-11(12H)ilcarbonil)fenil]benza-mida,
(S)-2-fenil-N-[3-cloro-4-(1,3,4,12a-tetrahidro-6H-[1,4]-oxazino[4,3-a][1,4]benzodiazepin-11(12H)ilcarbonil)fe-
nil]benzamida,
(S)-2-(4-hidroxifenil)-N-(3-cloro-4-(1,3,4,12a-tetrahidro-6H-[1,4]oxazino[4,3-a][1,4]benzodiazepin-11(12H)il-
carbonil)fenil]benzamida,
(S)-2-fenil-4-hidroxi-N-[3-cloro-4-(1,3,4,12a-tetrahidro-6H-[1,4]oxazino[4,3-a][1,4]benzodiazepin-11(12H)il-
carbonil)fenil]benzamida,
(S)-2-(3-hidroxifenil)-N-[3-cloro-4-(1,3,4,12a-tetrahidro-6H-[1,4]oxazino[4,3-a][1,4]benzodiazepin-11(12H)il-
carbonil)fenil]benzamida,
(S)-2-fenil-5-hidroxi-N-[3-cloro-4-(1,3,4,12a-tetrahidro-6H-[1,4]oxazino[4,3-a][1,4]benzodiazepin-11(12H)il-
carbonil)fenil]benzamida,
(RS)-2-(4-metiltienil)-4-fluoro-N-[3-cloro-4-(1,3,4,12a-tetrahidro-6H-[1,4]oxazino(4,3-a](1,4]benzodiazepin-11-
(12H)ilcarbonil)fenil]benzamida,
(RS)-2,6-dimetil-N-[3-cloro-4-(1,3,4,12a-tetrahidro-6H-[1,4]oxazino[4,3-a][1,4]benzodiazepin-11(12H)ilcarbo-
nil)fenil]benzamida,
(RS)-2,3-dimetil-N-[3-cloro-4-(1,3,4,12a-tetrahidro-6H-[1,4]oxazino[4,3-a][1,4]benzodiazepin-11(12H)ilcarbo-
nil)fenil]benzamida,
(RS)-2-(4-metilfenil)-N-[4-(1,3,4,12a-tetrahidro-6H-[1,4]oxazino[4,3-a][1,4]benzodiazepin-11(12H)ilcarbonil)fenil]benzamida,
(R)-2-fenil-N-(3-cloro-4-(1,3,4,12a-tetrahidro-6H-[1,4]-oxazino[4,3-a][1,4]benzodiazepin-11(12H)ilcarbonil)fe-
nil]benzamida,
(RS)-2-fenil-N-[3-metoxi-4-(1,3,4,12a-tetrahidro-6H-[1,4]oxazino[4,3-a][1,4]benzodiazepin-11(12H)ilcarbonil)
fenil]benzamida,
(RS)-2-fenil-N-[2-metoxi-4-(1,3,4,12a-tetrahidro-6H-[1,4]oxazino[4,3-a][1,4]benzodiazepin-11(12H)ilcarbonil)
fenil]benzamida,
(RS)-2,3,4,5-tetrafluoro-N-[3-cloro-4-(1,3,4,12a-tetrahidro-6H-[1,4]oxazino[4,3-a][1,4]benzodiazepin-11(12H)il-
carbonil)fenil]benzamida,
(RS)-2-cloro-5-trifluorometil-N-[3-cloro-4-(1,3,4,12a-te-trahidro-6H-[1,4]oxazino[4,3-a](1,4]benzodiazepin-11-
(12H)ilcarbonil)fenil]benzamida,
(RS)-2-fluoro-3-cloro-N-[3-cloro-4-(1,3,4,12a-tetrahidro-6H-[1,4]oxazino[4,3-a][1,4]benzodiazepin-11(12H)il-
carbonil)fenil]benzamida,
(RS)-2-(difluorometiltio)-N-[3-cloro-4-(1,3,4,12a-tetrahidro-6H-[1,4]oxazino[4,3-a][1,4]benzodiazepin-11(12H)
ilcarbonil)fenil]benzamida,
(RS)-2-fenil-N-[4-(1,3,4,12a-tetrahidro-6H-[1,4]oxazino-[4,3-a][1,4]benzodiazepin-11(12H)ilcarbonil)fenil]ben-
zamida,
(RS)-2-fenil-N-[3-cloro-4-(1,3,4,12a-tetrahidro-6H-[1,4]-oxazino[4,3-a][1,4]-5-oxobenzodiazepin-11(12H)ilcar-
bonil)fenil]benzamida,
(RS)-2-fenil-N-[2-hidroxi-4-(1,3,4,12a-tetrahidro-6H-[1,4]oxazino[4,3-a][1,4]benzodiazepin-11(12H)ilcarbonil)
fenil]benzamida,
(RS)-2-fenil-N-[3-hidroxi-4-(1,3,4,12a-tetrahidro-6H-[1,4]oxazino[4,3-a][1,4]benzodiazepin-11(12H)ilcarbonil)
fenil]benzamida,
(RS)-2-metil-N-[3-cloro-4-(1,3,4,12a-tetrahidro-6H-[1,4]-oxazino[4,3-a][1,4]benzodiazepin-11(12H)ilcarbonil)fenil]benzamida,
(RS)-2-(4-metilfenil)-N-[3-cloro-4-(1,3,4,12a-tetrahidro-6H-[1,4]oxazino[4,3-a](1,4]benzodiazepin-11(12H)ilcar-
bonil)fenil]benzamida,
(RS)-2-metil-N-[4-(1,3,4,12a-tetrahidro-6H-[1,4]oxazino-[4,3-a][1,4]benzodiazepin-11(12H)ilcarbonil)fenil]ben-
zamida,
(RS)-2-metil-N-(3-metil-4-(1,3,4,12a-tetrahidro-6H-[1,4]-oxazino[4,3-a][1,4]benzodiazepin-11(12H)ilcarbonil)fenil]benzamida,
(RS)-2-(4-metilfenil)-N-[3-metil-4-(1,3,4,12a-tetrahidro-6H-[1,4]oxazino[4,3-a][1,4]benzodiazepin-11(12H)ilcar-
bonil)fenil]benzamida,
(RS)-2-fenil-N-(3-metil-4-(1,3,4,12a-tetrahidro-6H-[1,4]-oxazino[4,3-a][1,4]benzodiazepin-11(12H)ilcarbonil)fenil]benzamida,
(RS)-2-(4-metilfenil)-N-[3-fluoro-4-(1,3,4,12a-tetrahidro-6H-[1,4]oxazino[4,3-a][1,4]benzodiazepin-11(12H)il-
carbonil)fenil]benzamida,
(RS)-2-fenil-N-[4-(8-metoxi-1,3,4,12a-tetrahidro-6H-[1,4]tiazino[4,3-a][1,4]benzodiazepin-11(12H)ilcarbonil)fenil]benzamida,
(RS)-2-fenil-N-[4-(8-fluoro-1,3,4,12a-tetrahidro-6H-[1,4]tiazino[4,3-a][1,4]benzodiazepin-11(12H)ilcarbonil)fe-
nil]benzamida,
(RS)-2-fenil-N-[4-(8,9-dimetoxi-1,3,4,12a-tetrahidro-6H-[1,4]tiazino[4,3-a][1,4]benzodiazepin-11(12H)ilcarbo-
nil)fenil]benzamida,
(RS)-2-fenil-N-[4-(9-cloro-1,3,4,12a-tetrahidro-6H-[1,4]-tiazino[4,3-a][1,4]benzodiazepin-11(12H)ilcarbonil)fe-
nil]benzamida,
(RS)-2-fenil-N-[4-(8,9-difluoro-1,3,4,12a-tetrahidro-6H-[1,4]tiazino[4,3-a)[1,4]benzodiazepin-11(12H)ilcarbonil)fenil]benzamida,
(RS)-2-fenil-N-[4-(8-metil-1,3,4,12a-tetrahidro-6H-[1,4]-tiazino[4,3-a][1,4]benzodiazepin-11(12H)ilcarbonil)fe-
nil]benzamida,
(RS)-2-fenil-N-[4-(8-cloro-1,3,4,12a-tetrahidro-6H-[1,4]-tiazino[4,3-a][1,4]benzodiazepin-11(12H)ilcarbonil)fe-
nil]benzamida,
(RS)-2-fenil-N-[3-cloro-4-(8-fluoro-1,3,4,12a-tetrahidro-6H-[1,4]tiazino[4,3-a][1,4]benzodiazepin-11(12H)ilcar-
bonil)fenil]benzamida,
(RS)-2-fenil-N-[4-(10-metil-1,3,4,12a-tetrahidro-6H-[1,4]tiazino[4,3-a](1,4]benzodiazepin-11(12H)ilcarbonil)fe-
nil]benzamida,
(RS)-2-fenil-N-[4-(10-metoxi-1,3,4,12a-tetrahidro-6H-[1,4]tiazino[4,3-a][1,4]benzodiazepin-11(12H)ilcarbonil)
fenil]benzamida,
(RS)-3,5-dimetil-N-[3-cloro-4-(1,3,4,12a-tetrahidro-6H-[1,4]tiazino[4,3-a][1,4]benzodiazepin-11(12H)ilcarbonil)fenil]benzamida,
(RS)-2-yodo-3-metil-N-(3-cloro-4-(1,3,4,12a-tetrahidro-6H-[1,4]tiazino[4,3-a][1,4]benzodiazepin-11(12H)ilcar-
bonil)fenil]benzamida,
(RS)-3,5-dicloro-N-[3-cloro-4-(1,3,4,12a-tetrahidro-6H-[1,4]tiazino[4,3-a][1,4]benzodiazepin-11(12H)ilcarbonil)fenil]benzamida,
(RS)-2-metil-3-yodo-N-[3-cloro-4-(1,3,4,12a-tetrahidro-6H-[1,4]tiazino[4,3-a][1,4]benzodiazepin-11(12H)ilcar-
bonil)fenil]benzamida,
(RS)-2-fluorofenil-N-(4-(1,3,4,12a-tetrahidro-6H-[1,4]-tiazino[4,3-a][1,4]benzodiazepin-11(12H)ilcarbonil)fenil]
benzamida,
(S)-2-fenil-N-[3-dimetilamino-4-(1,3,4,12a-tetrahidro-6H-[1,4]tiazino[4,3-a][1,4]benzodiazepin-11(12H)ilcarbo-
nil)fenil]benzamida,
(S)-2-fenil-N-[3-cloro-4-(1,3,4,12a-tetrahidro-6H-[1,4]-tiazino[4,3-a][1,4]benzodiazepin-11(12H)ilcarbonil)fenil]
benzamida y
sus sales farmacéuticamente aceptables.
8. Un compuesto de fórmula (V):
23
9. Un compuesto de fórmula (VI):
24
10. Una composición farmacéutica consistente en un vehículo farmacéuticamente aceptable y un compuesto de la reivindicación 1 a 7.
11. Una composición farmacéutica preparada mezclando o granulando un compuesto de la reivindicación 1 y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
12. La composición farmacéutica de la reivindicación 10 ó 11 adaptada para proporcionar una dosis de 0,1 a 300 mg/kg/día.
13. Un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7 o una composición de cualquiera de las reivindicaciones 10 a 12 para uso en el tratamiento de una condición seleccionada entre hipertensión, fallo cardíaco congestivo, insuficiencia cardíaca, vasoespasmo coronario, isquemia cardíaca, cirrosis hepática, vasoespasmo renal, insuficiencia renal, edema e isquemia cerebral, accidente cerebrovascular, trombosis o retención de agua.
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