[go: up one dir, main page]

RS50417B - Derivati azetidina, njihovo dobivanje i farmaceutske smeše koje ih sadrže - Google Patents

Derivati azetidina, njihovo dobivanje i farmaceutske smeše koje ih sadrže

Info

Publication number
RS50417B
RS50417B YUP-658/02A YUP65802A RS50417B RS 50417 B RS50417 B RS 50417B YU P65802 A YUP65802 A YU P65802A RS 50417 B RS50417 B RS 50417B
Authority
RS
Serbia
Prior art keywords
denotes
radical
methyl
formula
chlorophenyl
Prior art date
Application number
YUP-658/02A
Other languages
English (en)
Inventor
Daniel Achard
Hervé BOUCHARD
Jean Bouquerel
Bruno FILOCHE
Serge Grisoni
Augustin Hittinger
Michael MYERS
Original Assignee
Aventis Pharma S.A.,
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Aventis Pharma S.A., filed Critical Aventis Pharma S.A.,
Publication of YU65802A publication Critical patent/YU65802A/sh
Publication of RS50417B publication Critical patent/RS50417B/sr

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/08—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for nausea, cinetosis or vertigo; Antiemetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/14—Prodigestives, e.g. acids, enzymes, appetite stimulants, antidyspeptics, tonics, antiflatulents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/08—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for gonadal disorders or for enhancing fertility, e.g. inducers of ovulation or of spermatogenesis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P23/00—Anaesthetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/06—Antimigraine agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/32—Alcohol-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/36—Opioid-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A61P27/06—Antiglaucoma agents or miotics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/08—Plasma substitutes; Perfusion solutions; Dialytics or haemodialytics; Drugs for electrolytic or acid-base disorders, e.g. hypovolemic shock
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/02—Non-specific cardiovascular stimulants, e.g. drugs for syncope, antihypotensives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D205/00—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D205/02—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D205/04—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D205/00—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D205/02—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D205/06—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Addiction (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Nutrition Science (AREA)
  • Gynecology & Obstetrics (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Otolaryngology (AREA)
  • Pregnancy & Childbirth (AREA)

Description

O<p>ispronalaska
Ovaj pronalazak se odnosi na derivate formule:
njihove soli, njihovo dobivanje i lekove koji ih sadeže.
U formuli (I),
R označava radikal CR1R2, C=C (R5) S02R6 ili C=C (R7) S02alk,
Rioznačava atom vodonika i R2označava radikal
-C(R8) (R9) (Rio) , -C(R8) (Rn) (R12) , -CO-NR13R14,
-CH2-CO-NR13Ri4, -CH2-CO-R6, -CO-R6, -CO-cikloalkil, -SO-R6, -S02-R6, -C(OH) (R12) (R6) , -C(OH) (R6) (alkil) , -C (=NOalk) R6, -C(=NO-CH2-CH=CH2)R6, -CH2-CH (R6) NR31R32, -CH2-C (=NOalk) R6, -CH(R6)NR31R32, -CH(R6)NHS02alk, -CH (R6) NHCONHalk ili
-CH(R6)NHCOalk, ili
Rioznačava radikal alkil, NH-R15, cijan, -S-alk-NRi6Ri7,
-CH2-NRi8Ri9ili -NR20R21i R2označava radikal
-C(R8) (Ru) (R12) ,
R3i R4, identični ili različiti, označavaju radikal alkil ili cikloalkil, ili aromatik koji je odabran između fenila, naftila ili indenila, pri čemu su ovi aromatici nesupstituisani ili supstituisani sa jednim ili više halogena, alkila, alkoksi, formila, hidroksi, trifluormetila, trifluormetoksi, -CO-alk, cijan, -COOH, -COOalk, -CONR22R23, -CO-NH-NR24R25 t alkilsulfanila, alkilsulfinila, alkilsulfonila, alkilsulfanilalkila, alkilsulfinilalkila, alkilsulfonilalkila, hidroksialkila ili - alk-NR24R25, ili označavaju heteroaromatik odabran između prstenova (ciklusa) benzofurila, benzotiazolila, benzotienila, benzoksazolila, hromanila, 2,3-dihidrobenzofurila, 2,3-dihidrobenzotienila, furila, imidazolila, izohromanila, izohinolila, pirolila, piridila, pirimidinila, hinolila, 1,2,3,4-tetrahidro-izohinolila, tiazolila, tienila, pri čemu ovi heteroaromatici mogu biti nesupstituisani ili supstituisani sa jednim ili više halogena, alkila, alkoksi, hidroksi, trifluormetila, trifluormetoksi, cijan, -COOH, -COOalk, -CO-NH-NR24R25 , -CONR22R23, -alk-NR24R25ralkilsulfanila, alkilsulf inila, alkilsulfonila, alkilsulfanilalkila, alkilsulfinilalkila, alkilsulfonilalkila ili hidroksialkila,
R5označava atom vodonika ili radikal alkil,
R6označava radikal Ar ili Het,
R7označava radikal cikloalkil, heterocikloalkil ili heterociklenil koji je u datom slučaju supstituisan radikalom -CSO-fenilom,
R8označava atom vodonika ili radikal alkil,
R9označava radikal -CO-NR26R27, -COOH, -COOalk, -CH2OH,
-NH-CO-NH-alk, -CH2-NHR28ili -NHCOOalk,
Riooznačava radikal Ar ili Het,
Ruoznačava radikal -S02-alk, -S02-Ar, -S02-Het,
R12označava atom vodonika ili radikal Ar ili Het,
R13označava atom vodonika ili radikal alkil,
Ri4označava radikal Ar, Het, -alk-Ar ili -alk-Het,
RX5označava radikal alkil, cikloalkil ili -alk-NR29R3o,
Ri6i R17, identični ili različiti, označavaju atom vodonika ili radikal alkil ili Ri6i R17zajedno sa atomom azota za koji su vezani formiraju monociklični ili biciklični, nezasićeni ili zasićeni heterocikl koji ima 3-10 članova i koji u datom slučaju sadrži jedan ili više drugih heteroatoma odabranih između kiseonika, sumpora i azota i koji je u datom slučaju supstituisan sa jednim ili više radikala alkil,
Risoznačava atom vodonika ili alkil-radikal,
Risoznačava atom vodonika ili radikal alkil, cikloalkil, cikloalkilalkil, cikloalkilkarbonil, -S02alk, -CO-NHalk ili -COOalk,
ili Risi R19zajedno sa atomom azota za koji su vezani formiraju monociklični ili biciklični, nezasićeni ili zasićeni heterocikl, koji ima 3-10 članova i koji u datom slučaju sadrži jedan ili više drugih heteroatoma odabranih između kiseonika, sumpora i azota i koji je u datom slučaju supstituisan sa jednim ili više radikala alkil, -NR20R21označava monociklični zasićeni ili nezasićeni heterocikl koji ima 3-8 članova i koji u datom slučaju sadrži jedan drugi heteroatom odabran između kiseonika, azota i sumpora,
R22i R23, identični ili različiti, označavaju atom vodonika ili radikal alkil ili R22i R23zajedno sa atomom azota za koji su vezani formiraju monociklični ili biciklični zasićeni heterocikl koji ima 3-10 članova i koji u datom slučaju sadrži drugi heteroatom odabran između kiseonika, sumpora i azota i koji je u datom slučaju supstituisan sa jednim ili više radikala alkil,
R24i ^ 25r identični ili različiti, označavaju atom vodonika ili radikal alkil, -COOalk, cikloalkil, alkilcikloalkil, -alk-O-alk, hidroksialkil ili R24i R25zajedno sa atomom azota za koji su vezani formiraju monociklični ili biciklični, zasićeni ili nezasićeni heterocikl koji ima 3-10 članova i koji u datom slučaju sadrži drugi heteroatom odabran između kiseonika, sumpora i azota i koji je u datom slučaju supstituisan sa jednim ili više radikala alkil, -COalk, -COOalk, -CO-NHalk, -CS-NHalk, okso, hidroksialkil, -alk-O-alk, -CO-NH2,
R26i R27, identični ili različiti, označavaju atom vodonika ili radikal alkil, hidroksialkil, cikloalkil, cikloalkilalkil, -alk-COOalk, -alk-Ar, -alk-Het, Het,
-alk-N (alk) 2, ili R26i R27 zajedno sa atomom azota za koji su vezani takođe mogu formirati monociklični ili biciklični, nezasićeni ili zasićeni haterocikl koji ima 3-10 članova i koji u datom slučaju sadrži jedan ili više drugih heteroatoma odabranih između kiseonika, sumpora i azota i koji je u datom slučaju supstituisan sa jednim ili više radikala alkil, alkoksi, halogen, R26označava radikal -CH2-alk, benzil, -S02alk, -CONHalk, -COalk, cikloalkilalkilkarbonil, cikloalkilkarbonil,
-CO- (CH2)n-OH,
n je 1, 2 ili 3,
R29i R30, identični ili različiti, označavaju atom vodonika ili radikal alkil ili R2g i R30zajedno sa atomom azota za koji su vezani formiraju monociklični ili biciklični zasićeni haterocikl koji ima 3-10 članova i koji u datom slučaju sadrži jedan drugi heteroatom odabran između kiseonika, sumpora i azota i koji je u datom slučaju supstituisan sa jednim ili više radikala alkil,
R31i R32, identični ili različiti, označavaju atom vodonika ili radikal alkil, Ar ili -alk-Ar ili R31i R32zajedno sa atomom azota za koji su vezani formiraju haterocikl odabran između aziridinila, azetidinila, pirolidinila i piperidinila,
alk. značava radikal alkil ili alkilen,
Ar označava radikal fenil ili naftil koji je u datom slučaju supstituisan sa jednim ili više supstituenata odabranih između halogena, alkila, alkoksi, -CO-alk, cijan-grupe, -COOH, -COOalk, -CONR22R23, -CO-NH-R24R25, alkilsulfanila, alkilsulfinila, alkilsulfonila, alkilsulf anilalkila, alkilsulfinilalkila, alkilsulfonilalkila, hidroksialkila, -alk-NR24R25f-NR24R25, alkil-tioalkila, formila, hidroksi-grupe, CF3, OCF3, Het,
-O-alk-NH-cikloalkila ili S02NH2,
Het označava monociklični ili biciklični nezasićeni ili zasićeni haterocikl, koji ima 3-10 članova i koji sadrži jedan ili više drugih heteroatoma odabranih između kiseonika, sumpora i azota i koji je u datom slučaju supstituisan sa jednim ili više halogena, alkila, alkoksi, alkoksikarbonila, -CONR22R23rhidroksi, hidroksialkila, okso ili S02NH2.
Uprethodnim definicijama i sledećim definicijama, ukoliko nije navedeno suprotno, radikali i delovi alkil i alkilen i radikali i delovi alkoksi su u pravolančanom ili račvastom nizu i sadrže 1-6 C-atoma, radikali cikloalkil sadrže 3-10 C-atoma i radikali heterocikloalkil i heterociklenil sadrže 3-10 C-atoma.
Između radikala alkil mogu se navesti radikali metil, etil, n-propil, izopropil, n-butil, se£-butil, izobutil, terc-butil, pentil, heksil. Između radikala alkoksi mogu se navesti radikali metoksi, etoksi,n-propoksi, izopropoksi, n-butoksi, izo-butoksi,sek-butoksi, terc-butoksi, pentiloksi.
Između radikala cikloalkil, mogu se navesti radikali ciklopropil, ciklobutil, ciklopentil, ciklohksil.
Radikali heterocikloalkil su radikali cikloalkil u kojima je najmanje jedan od atoma ugljenika zamenjen heteroatomom odabranim između azota, sumpora i kiseonika. Između ovih se mogu navesti ciklusi (prstenovi) pirolidinila, imidazolidinila, pirazolidinila, piperidila, piperazinila, morfolinila.
Radikali heterociklenil su radikali cikloalkil u kojima je najmanje jedan od atoma ugljenika zamenjen heteroatomom odabranim između kiseonika, sumpora i azota i koji sadrže najmanje jednu dvostruku vezu ugljenik-ugljenik ili ugljenik-azot. Između radikala heterociklenila mogu se navesti prstenovi (ciklusi) 1,2,3,4-tetrahidropiridinila, 3,6-dihidropiridila, 1,2-dihidropiridila, 1,4-dihidropiridila, 1,2,3,6-tetrahidropiridinila, 1,4,5,6-tetrahidropirimidinila, 2-pirolinila, 3-pirolinila, 2-imidazolinila, 2-pirazolinila, 3,4-dihidro-2H-piranila, dihidrofuranila i fluordihidrofuranila. Pogodni su prstenovi (ciklusi) 3,6-dihidropiridila.
Termin halogen obuhvata hlor, fluor, brom i jod.
Između heterocikla predstavljenih sa Het, mogu se navesti sledeći heterocikli: benzofuril, benzotiazolil, benzotienil, benzoksazolil, hromanil, 2,3-dihidro-benzofuril, 2,3-dihidrobenzotienil, furil, indolinil, indolil, izohromanil, izohinolil, piperidil, pirolil, piridil, pirimidinil, hinolil, 1,2,3,4-tetrahidroizohinolil, 1,2,3,4-tetrahidrohinolil, tiazolil, tienil.
Kada R3i/ili R4nezavisno jedan od drugog označavaju supstituisan fenil ovaj je pogodno mono-, di- ili trisupstituisan.
Kada Ri6i R17zajedno sa atomom azota za koji su vezani formiraju mono ili biciklični, zasićen ili nezasićen heterocikl koji ima 3-10 članova ovaj heterocikl je pogodno azetidinil-, pirolidinil-, piperidinil-, morfolinil-, tiamorfolinil- ili piperazinil-prsten (ciklus).
Kada Riei R19zajedno sa atomom azota za koji su vezani formiraju mono ili biciklični, zasićeni ili nezasićeni heterocikl koji ima 3-10 članova ovaj heterocikl je pogodno azetidinil-, pirolidinil-, piperidinil-, morfolinil-, tiamorfolinil- ili piperazinil-prsten (ciklus).
Formiran heterocikl pomoću NR20R21je pogodno azetidinil, pirolidinil, piperidinil, morfolinil, tiamorfolinil, piperazinil ili imidazolil.
Kada R22i R23zajedno sa atomom azota za koji su vezani formiraju mono ili biciklični, zasićeni ili nezasićeni heterocikl koji ima 3-10 članova ovaj heterocikl je pogodno azetidinil-, pirolidinil-, piperidinil-, morfolinil-, tiamorfolinil- ili piperazinil-prsten (ciklus).
Kada R24i R25zajedno sa atomom azota za koji su vezani formiraju mono ili biciklični, zasićeni ili nezasićeni heterocikl koji ima 3-10 članova ovaj heterocikl je pogodno azetidinil-, pirolidinil-, piperidinil-, morfolinil-, tiamorfolinil- ili piperazinil-prsten (ciklus).
Kada R26i R27zajedno sa atomom azota za koji su vezani formiraju mono ili biciklični, zasićeni ili nezasićeni heterocikl koji ima 3-10 članova ovaj heterocikl je pogodno azetidinil-, pirolidinil-, piperidinil-, morfolinil-, tiamorfolinil- ili piperazinil-prsten (ciklus).
Kada R29i R30zajedno sa atomom azota za koji su vezani formiraju mono ili biciklični, zasićeni ili nezasićeni heterocikl koji ima 3-10 članova ovaj heterocikl je pogodno azetidinil-, pirolidinil-, piperidinil-, morfolinil-, tiamorfolinil- ili piperazinil-prsten (ciklus).
Kada R31i R32zajedno sa atomom azota za koji su vezani formiraju mono ili biciklični, zasićeni ili nezasićeni heterocikl koji ima 3-10 članova ovaj heterocikl je pogodno azetidinil-, pirolidinil-, piperidinil-, morfolinil-, tiamorfolinil- ili piperazinil-prsten (ciklus).
Prvenstveno,
R označava radikal CR1R2,
Rioznačava atom vodonika i R2označava radikal
-C(Rb) (R11) (R12) ili -C(R8) (R9) (Rio), ili
Rioznačava radikal alkil i R2označava radikal
-C(R8) (Ru) (R12) ,
R3i R4, identični ili različiti, označavaju fenil koji nije supstituisan ili je supstituisan sa jednim ili više halogena, alkila, alkoksi, trifluormetila, trifluormetoksi, cijan, -CONR22R23, hidroksialkila ili -alk-NR24R25, ili označavaju heteroaromatik koji je odabran između prstenova (ciklusa) piridila, pirimidinila, tiazolila, tienila, pri čemu ovi heteroaromatici mogu biti nesupstituisani ili supstituisani sa jednim ili više halogena, alkila, alkoksi, hidroksi, trifluormetila, trif luormetoksi, cijan, -CONR22R23, -alk-NR24R25ili hidroksialkila,
R8označava atom vodonika,
R9označava radikal -CO-NR26R27r-COOalk, -CH2OH,
-NH-CO-NH-alk, -CH2-NHR28ili -NHCOOalk,
Riooznačava radikal Ar ili Het,
Rnoznačava radikal -S02-alk, -S02-Ar, -S02-Het,
R12označava atom vodonika ili radikal Ar ili Het,
R22i R23/identični ili različiti, označavaju atom vodonika ili radikal alkil ili R22i R23zajedno sa atomom azota za koji su vezani formiraju monociklični ili biciklični zasićeni heterocikl koji ima 3-10 članova i koji u datom slučaju sadrži drugi heteroatom odabran između kiseonika, sumpora i azota i koji je u datom slučaju supstituisan sa jednim ili više radikala alkil,
R24i R25fidentični ili različiti, označavaju atom vodonika ili radikal alkil, cikloalkil, alkilcikloalkil, hidroksialkil ili R24i R25zajedno sa atomom azota za koji 11 su vezani formiraju monociklični ili biciklični, zasićeni ili nezasićeni heterocikl koji ima 3-10 članova i koji u datom slučaju sadrži drugi heteroatom odabran između kiseonika, sumpora i azota i koji je u datom slučaju supstituisan sa jednim ili više radikala alkil, -COalk,
-COOalk, -CO-NHalk, -CS-NHalk, okso, -C0-NH2,
Ar označava radikal fenil ili naftil koji je u datom slučaju supstituisan sa jednim ili dva supstituenta odabrana između halogena, alkila, alkoksi, -CO-alk, cijan-grupe, -COOalk, -CONR22R23, alkilsulfonila, hidroksialkila, -alk-NR24R25, -NR24R25, hidroksi-grupe, CF3, OCF3, Het, -O-alk-NH-cikloalkila ili S02NH2,
Het označava benzofuril-, benzotiazolil-, benzotienil-, benzoksazolil-, furil-, izohinolil-, pirolil-, piridil-, hinolil-, 1,2,3,4-tetrahidroizohinolil-, 1,2,3,4-tetrahidrohinolil-, tiazolil- ili tienil-prsten (ciklus).
Jedinjenja formule (I) mogu se predstaviti u obliku enantiomera i diastereoizomera. Ovi optički izomeri i njihove smeše su deo ovog pronalaska.
Jedinjenja formule (I) u kojima R označava radikal CRiR2u kojem Rioznačava atom vodonika i R2označava radikal C(R8) (Rn) (Ri2) u kojem R8označava atom vodonika, Rnoznačava radikal -S02Ar, -S02-Het ili -S02alk i R12označava atom vodonika ili radikal Ar ili Het i jedinjenja formule (I) u kojima R označava radikal C=C(R5)S02R6ili C=C (R7) S02alk mogu se dobiti prema sledećoj reakcionoj shemi: pri čemu u ovim formulama Ra označava radikal alkil, Het ili Ar i Rb označava atom vodonika ili radikal Ar ili Het, ili Ra označava radikal Ar ili Het a Rb označava atom vodonika ili radikal alkil, ili Ra označava radikal alkil i Rb označava radikal cikloalkil, heterocikloalkil, ili heterociklenil koji je u datom slučaju supstituisan sa radikalom -CSO-fenilom, Rc označava atom vodonika ili radikal acetil i R3/R4, Ar i Het imaju ista značenja kao u formuli (I).
Reakcije d i e se ne mogu primeniti kada Rb označava atom vodonika.
Reakcija a se uopšte vrši u inertnom rastvaraču kao što je etar (na primer, tetrahidrofuran), u prisustvu jake baze kao što je terc-butil-litijum, n-butil-litijum, litijum-diizopropilamid, kalijum-terc-butilat, pri temperaturi između -70°C i -15°C.
Reakcija dehidratacije b se uopšte vrši pomoću bilo kojeg postupka za dehidrataciju koji je poznat stručnjaku verziranom u ovoj oblasti nauke i tehnike i koji omogućava dehidrataciju alkohola radi dobivanja odgovarajućeg alkena. Pogodno se proizvodi acetiloksi-derivat delovanjem acetil-hlorida u inertnom rastvaraču kao što je piridin, tetrahidrofuran, dioksan, hlorovan rastvarač (na primer, dihlormetan, hloroform), pri temperaturi između 5°C i 20°C, zatim se tretira bazom kao što je alkalnometalni hidroksid (na primer, soda (NaOH)), alkalnometalni karbonat (na primer, natrijum- ili kalijum-karbonat), amin kao što je trialkilamin (na primer, trietilamin), 4-dimetilaminopiridin, 1,8-diaza[5. 4 . 0]udecen-7, pri temperaturi između 0°C i temperature ključanja reakcione smeše. Acetiloksi-intermedijer se može izolovati ili se ne mora izolovati. Ovaj acetiloksi-intermedijer se takođe može dobiti direktno u reakcionoj sredini reakcije a.
Redukcija c se uopšte vrši u inertnom rastvaraču kao što je alifatični alkohol (1-4 C-atoma) (na primer, metanol), hlorovan rastvarač (na primer, hloroform, dihlormetan) ili smeša ovih rastvarača, u prisustvu NaBH4, pri temperaturi između 0°C i temperature ključanja reakcione smeše.
Reakcija d se vrši delovanjem trimetilsilil-hlorida u inertnom rastvaraču kao što je etar (na primer, tetrahidrofuran), u prisustvu n-butil-litijuma, pri temperaturi od -70°C.
Reakcija e se uopšte vrši u inertnom rastvaraču kao što je etar (na primer, tetrahidrofuran), u prisustvu jake baze kao što je terc-butil-litijum, n-butil-litijum, litijum-diizopropilamid, kalijum-terc-butilat, pri temperaturi između -70°C i -15°C.
Reakcija f se uopšte vrši u hlorovanom rastvaraču (na primer, dihlormetanu, hloroformu), pri temperaturi između 0°C i temperature ključanja reakcione smeše.
Hidroliza g se vrši u inertnom rastvaraču kao što je etar (na primer, dioksan), pomoću hlorovodonične kiseline, pri temperaturi oko 20°C.
Reakcije h i j se pogodno vrše u inertnom rastvaraču kao što je acetonitril, u prisustvu baze kao što je alkalnometalni karbonat (na primer, kalijum-karbonat), pri temperaturi ključanja reakcione smeše.
Reakcija i se vrši pod atmosferom vodonika, u prisustvu kazalizatora kao što je paladijum ili neki od njegovih derivata, u inertnom rastvaraču kao što je metanol ili etanol, pri temperaturi između 15°C i 60°C.
Reakcija k se vrši u inertnom rastvaraču kao što je hlorovan rastvarač (na primer, dihlormetan, hloroform), pri temperaturi između 0°C i temperature ključanja reakcione smeše.
Derivati R3CH(Br)R4su komercijalna jedinjenja ili se mogu dobiti primenom ili adaptacijom postupka opisanog u referenci W.E. Bachmann,J. Am. Chem. Soc.2135 (1933). Uopšte se bromuje odgovarajući alkohol R3CH0HR4pomoću bromovodonične kiseline, u sirćetnoj kiselini, pri temperaturi između 0°C i temperature ključanja reakcione smeše.
Odgovarajući alkoholi R3CH0HR4su komercijalna jedinjenja ili se mogu dobiti primenom ili adaptacijom postupaka opisanih u referenci A.C. Plaszet al., J. Chem. Soc. Chem. Commun.527 (1972).
Intermedijeri formule 2 se mogu dobiti primenom ili adaptacijom postupaka opisanih u primerima. Naročito se radi prema sledećim reakcionim shemama:
u ovim formulama Hal označava atom halogena, a prvenstveno hlor, brom ili jod, Ra i Rb imaju ista značenja kao što je ranije pomenuto za derivat 2.
Reakcija a se uopšte vrši u inertnom rastvaraču kao što je dimetilformamid ili alifatični alkohol sa 1-4C-atoma, pri temperaturi između 20 i 30°C.
Reakcije b i e se vrše pomoću bilo kojih poznatih postupaka koji omogućuju oksidovanje sumpornog derivata bez diranja ostatka molekula kao što su postupci opisani u referenci M. Hudlickv,Oxidations in Organic Chemistry, ACS Monograph,186 (1990) 252-263. Na primer, radi se tako što se deluje organskom peroksikiselinom ili nekom soli jedne od takvih peroksikiselina (na primer, peroksi-karboksilnih kiselina ili peroksisulfonskih kiselina, naročito peroksibenzoeve kiseline, 3-hlorperoksibenzoeve kiseline, 4-nitroperoksibenzoeve kiseline, peroksi-sirćetne kiseline, trifluorperoksisirćetne kiseline, peroksimravlje kiseline, monoperoksiftalne kiseline) ili se deluje mineralnim perkiselinama ili nekom soli jedne od takvih kiselina (na primer, perjodne ili persumporne kiseline), u inertnom rastvaraču kao što je hlorovan rastvarač (na primer, dihlormetan, hloroform), pri temperaturi između 0 i 25°C. Takođe se može koristiti vodonik-peroksid, u datom slučaju u prisustvu metalnog oksida (na primer, natrijum-volframata (natrijum-tungstata)) ili perjodata (na primer, natrijum-perjodata), u inertnom rastvaraču kao što je alifatični alkohol sa 1-4 C-atoma (na primer, metanol, etanol), sirćetna kiselina, voda ili smeša ovih rastvarača, pri temperaturi između 0 i 60°C. Takođe je moguće raditi pomoću terc-butilhidroperoksida u prisustvu titan-tetraizopropilata u alifatičnom alkoholu sa 1-4 C-atoma (na primer, metanolu, etanolu) ili smeši voda/alkohol, pri temperaturi oko 25°C ili pomoću oksona® (kalijum-peroksimonosulfata), u alifatičnom alkoholu sa 1-4 C-atoma (na primer, metanolu, etanolu), u prisustvu vode, sirćetne kiseline ili sumporne kiseline, pri temperaturi oko 20°C.
Reakcija c se pogodno vrši u inertnom rastvaraču kao što je alifatični alkohol sa 1-4 C-atoma (na primer, metanol, etanol), pri temperaturi između 20°C i temperature ključanja reakcione smeše.
Reakcija d se vrši pod inertnom atmosferom (argon), pri temperaturi između 50°C i temperature ključanja reakcione smeše.
Reakcija f se uopšte vrši u inertnom rastvaraču kao što je tetrahidrofuran ili alifatični etar (na primer, etil-etar), pri temperaturi oko -70°C.
Reakcija g se uopšte vrši u inertnom rastvaraču kao što je dimetilformamid, alifatični etar (na primer, etil-etar) ili alifatični alkohol sa 1-4 C-atoma, u prisustvu baze (na primer, natrijum-hidrida), pri temperaturi između 0°C i 60°C.
Derivati formule Rb-CH2-Hal su komercijalna jedinjenja ili se mogu dobiti primenom ili adaptacijom postupaka opisanih u primerima. Naročito se halogenuje metil-derivat ili odgovarajhjući alkohol, pomoću sredstva za halogenovanje kao što je bromvodonična kiselina u sirćetnoj kiselini, pri temperaturi oko 20°C ili N-brom-ili 2\7-hlorsukcinimid u prisustvu benzoil-peroksida, u inertnom rastvaraču kao što je tetrahlormetan (ugljen-tetrahlorid), pri temperaturi ključanja reakcione smeše. Metilovani derivati ili odgovarajući alkoholi su komercijalna jedinjenja ili se mogu dobiti prema postupcima koji su opisani u referenci G.A. Brine etal., J. Heterocycl. Chem.26 (1989) 677 i D. Nagarathnam,Synthesis8 (1992) 743 i u primerima.
Azetidinoni formule 3 mogu se dobiti primenom ili adaptacijom postupaka koji su opisani u referencama A.R. Katritzkv etal., J. Heterocycl. Chem.271 (1994) ili P.R. Dave, J.Org. Chem.61 (1996) 5453 i u primerima. Uopšte se radi prema sledećoj reakcionoj shemi:
u ovim formulama, R3i R4imaju ista značenja kao u formuli (I) i Hal označava atom hlora ili broma.
U stupnju A, pogodno se radi u inertnom rastvaraču kao što je alifatični alkohol sa 1-4 C-atoma {na primer, etanol, metanol), u datom slučaju u prisustvu alkalnometalnog hidroksida, pri temperaturi ključanja reakcione smeše.
U stupnju B, redukcija se uopšte vrši pomoću litijum-aluminijum-hidrida, u tetrahidrofuranu pri temperaturi ključanja reakcione smeše.
U stupnju C, pogodno se radi u inertnom rastvaraču kao što je alifatični alkohol sa 1-4 C-atoma (na primer, etanol, metanol), u prisustvu natrijum-bikarbonata, pri temperaturi između 20°C i temperature ključanja reakcione smeše.
U stupnju D pogodno se oksiduje u DMSO, pomoću sumpor-trioksid-piridinskog kompleksa, pri temperaturi oko 20°C ili pomoću dimetilsulfoksida, u prisustvu oksalil-hlorida i trietilamina, pri temperaturi između -70°C i -50°C.
U stupnju E, radi se prema postupku koji su opisali M. Grisar etal. u J. Med. Chem.885 (1973). Prvo se formira magnezijumski derivat broma, zatim reaguje nitril, u etru kao što je etil-etar, pri temperaturi između 0°C i temperature ključanja reakcione smeše. Posle hidrolize sa alkoholom, intermedijerni imin se redukujein situpomoću natrijum-borhidrida pri temperaturi između 0°C i temperature ključanja reakcione smeše.
Derivati R3-CO-R4su komercijalna jedinjenja ili se mogu dobiti primenom ili adaptacijom postupaka koji su opisani u referencama N.G. Kunder etal., J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1,2815 (1997); M. Moreno-Marras,Eur. J. Med. Chem.23(5) (1988) 477; Skinner etal., J. Med. Chem.14(6) (1971) 546; N.K. Hurn,Tetrahedr. Lett.36(52) (1995) 9453; A. Medici etal., Tetrahedr. Lett.24(28) (1983) 2901; R.D. Riecke etal. r J. Org. Chem.62(20) (1997) 6921; J. Knabe etal., Arch. Pharm.306(9)
(1973) 648; R. Consonni etal., J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1,1809 (1996); FR-96-2481 i JP-94-26393.
Derivati P^Br su komercijalna jedinjenja ili se mogu dobiti primenom ili adaptacijom postupaka koji su opisani u referencama L. Brandsma etal., Synth. Comm.20(11)
(1990) 1697 i 3153; M. Lemaire etal., Synth. Comm.24(1)
(1994) 95; H. Goda etal., Synthesis9 (1992) 849; P. Baeuerle etal., J. Chem. Soc. Perkin Trans. 2,489
(1993).
Derivati R4CN su komercijalna jedinjenja ili se mogu dobiti primenom ili adaptacijom postupaka koji su opisani u referencama P. Bouvssou etal., J. Het. Chem.29(4)
(1992) 895; N. Suzuki etal., J. Chem. Soc. Chem. Commun. 1523(1984); S. Marburg etal., J. Het. Chem.17 (1980) 1333; V. Percec etal., J. Org. Chem.60(21) (1995) 6895.
Jedinjenja formule (I) u kojima R označava radikal CRiR2u kojem Rioznačava atom vodonika i R2označava radikal C(R8) (R9) (Rio) u kojem R8označava atom vodonika, R9označava radikal -CO-NR26R27, -COOH, -COOAlk, -CH20H,
-NHCOOalk ili -NHCO-NH-alk i Ri0označava radikal Ar ili Het mogu se dobiti prema sledećoj reakcionoj shemi:
pri čemu u ovim formulama, R3, R4, R10, R26i R27imaju ista značenja kao u formuli (I) i alk označava radikal alkil.
Derivati formule 4 su komercijalizovani ili se mogu dobiti esterifikacijom odgovarajućih kiselina koje su u datom slučaju u aktiviranom obliku kao što je hlorid kiseline. Ove kiseline su komercijalizovane ili se mogu dobiti polazeći od odgovarajućih metilovanih derivata prema postupku opisanom u referenci J.P. Hansen etal., J. Heterocycl.10 (1973) 711.
Reakcija a se uopšte vrši u inertnom rastvaraču kao što je etar (na primer, tetrahidrofuran), u prisustvu jake baze kao što je terc-butil-litijum, n-butil-litijum, litijum-diizopropilamid, kalijum-terc-butilat, pri temperaturi između -70°C i -15°C.
Reakcija b se uopšte vrši pomoću bilo kojeg postupka dehidratacije koji je poznat stručnjaku verziranom u ovoj oblasti nauke i tehnike koji omogućava dehidrataciju alkohola radi dobivanja odgovarajućeg alkena i naročito pomoću ranije opisanih postupaka.
Redukcija c se uopšte vrši u inertnom rastvaraču kao što je alifatični alkohol (sa 1-4 C-atoma) kao što je metanol, hlorovani rastvarač kao što je hloroform, dihlormetan ili smeša ovih rastvarača, u prisustvu NaBH4, pri temperaturi između 0°C i temperature ključanja reakcione smeše.
Reakcija d se vrši pomoću bilo kojeg postupka koji je poznat stručnjaku verziranom u ovoj oblasti nauke i tehnike koji omogućava prevođenje estra u odgovarajuću kiselinu bez diranja u ostatak molekula. Pogodno se radi u inertnom rastvaraču kao što je dioksan, u prisustvu hlorovodonične kiseline, pri temperaturi ključanja reakcione smeše.
Reakcija e se vrši pomoću bilo kojeg postupka koji je poznat stručnjaku verziranom u ovoj oblasti nauke i tehnike koji omogućava prevođenje kiseline ili nekog reaktivnog derivata ove kiseline u karboksamid bez diranja u ostatak molekula. Pogodno, kada se primenjuje kiselina, radi se u prisutvu sredstva za kondenzaciju koje se koristi u herniji peptida kao što je karbodiimid (na primer, N,N'-dicikloheksilkarbodiimid) ili N,N'-diimidazol-karbonil, u inertnom rastvaraču kao što je neki etar (na primer, tetrahidrofuran, dioksan), amid (dimetilformamid) ili hlorovan rastvarač (na primer, metilenhlorid, 1,2-dihloretan, hloroform), pri temperaturi između 0°C i temperature refluksovanja reakcione smeše. Kada se primenjuje reaktivni derivat kiseline, moguće je reagovati anhidrid, mešoviti anhidrid ili estar (koji može biti odabran između aktiviranih estara ili neaktiviranih estara ove kiseline); tada se radi u organskoj sredini, u datom slučaju u prisustvu akceptora kiseline kao što je neka organska azotna baza (na primer, trialkilamin, piridin, 1,8-diazabiciklo[5 . 4 . 0]undecen-7 ili 1, 5-diazabiciklo[4 . 3 . OJnonen-5), u rastvaraču kao što su gore navedeni rastvarači ili u smeši ovih rastvarača, pri temperaturi između 0°C i temperature refluksovanja reakcione smeše, ili u dvofaznoj vodenoorganskoj sredini u prisustvu alkalne ili zemnoalkalne baze (natrijum-hidroksida, kalijum-hidroksida) ili alkalnometalnog ili zemnoalkalnometalnog karbonata ili bikarbonata, pri temperaturi između 0°C i 4 0°C.
Reakcija f se vrši pomoću Curtius-ovog premeštanja, u prisustvu đifenilfosforazida i trietilamina, u toluenu, pri temperaturi oko 50°C.
Za reakcije g i h, radi se direktno u reakcionoj sredini iz stupnja g pri temperaturi oko 20°C.
Jedinjenja formule (I) u kojima R označava radikal CRiR2u kojem Rxoznačava atom vodonika i R2označava radikal C(Rs) (R9) (Rio) u kojem R8označava atom vodonika, R9označava radikal -CH2-NHR28i Riooznačava radikal Ar ili Het mogu se dobiti prema sledećoj reakcionoj shemi:
U ovim formulama, R3, R4i R10imaju ista značenja kao u formuli (I), Rd označava radikal alkil ili fenil, Re označava radikal alkil, Rf označava radikal alkil, Rg označava radikal alkil, cikloalkilalkil, cikloalkil,
-(CH2)nOH, n je 1, 2, 3.
Stupanj a se uopšte vrši u inertnom rastvaraču kao što je alifatični alkohol (sa 1-4 C-atoma) (na primer, metanol), hlorovan rastvarač (na primer, dihlormetan, dihloretan) ili tetrahidrofuran, u prisustvu baze kao što je NaBH (OCOCH3) 3, pri temperaturi oko 20°C.
Stupanj b se uopšte vrši u inertnom rastvaraču kao što je halogenovan rastvarač (na primer, dihlormetan), u prisustvu organske baze kao što je trietilamin, dimetilaminopiridin, pri temperaturi između 0°C i temperature ključanja reakcione smeše.
Stupanj c se uopšte vrši u inertnom rastvaraču kao što je tetrahidrofuran, dimetilformamid, hlorovan rastvarač (na primer, hloroform, 1,2-dihloretan), armatični rastvarač (na primer, benzen, toluen), pri temperaturi između 10°C i temperature ključanja reakcione smeše.
Stupanj d se vrši pomoću bilo kojeg postupka koji je poznat stručnjaku verziranom u ovoj oblasti nauke i tehnike koji omogućava prevođenje kiseline ili reaktivnog derivata ove kiseline u karboksamid bez diranja ostatka molekula i naročito pomoću pogodnih postupaka koji su ranije opisani.
Derivati formule 6 mogu se dobiti prema sledećoj reakcionoj shemi:
U ovim formulama, R3, R4i Rioimaju ista značenja kao u formuli (I) i Ms označava radikal metilsulfoniloksi.
Stupanj a se uopšte vrši u inertnom rastvaraču kao što je tetrahidrofuran, u prisustvu trietilamina, pri temperaturi između 10°C i 20°C.
Stupanj b se uopšte vrši sa tečnim amonijakom u metanolu, u autoklavu, pri temperaturi oko 60°C.
Jedinjenja formule (I) u kojima R označava radikal CR1R2u kojem Rioznačava atom vodonika i R2označava radikal -CONR13R14mogu se dobiti prema sledećoj reakcionoj shemi:
U ovim formulama, R3, R4, R13i R14imaju ista značenja kao u formuli (I), Ms označava radikal metilsulfoniloksi i Et označava radikal etil.
Stupanj a se vrši u prisustvu trietilamia, u inertnom rastvaraču kao što je neki etar (na primer, tetrahidrofuran), pri temperaturi oko 0°C.
Stupanj b se uopšte vrši u inertnom rastvaraču kao što je smeša vode i dimetilformamida, pri temperaturi između 30°C i 75°C.
Stupanj c se vrši pomoću bilo kojeg postupka koji je poznat stručnjaku verziranom u ovoj oblasti nauke i tehnike koji omogućava prevođenje cijan-grupe u odgovarajuću kiselinu bez diranja ostatka molekula. Pogodno se radi pomoću kalijum-hidroksida u alifatičnom alkoholu (sa 1-4 C-atoma) (na primer, etanolu) ili u vodenoj sredini, pri temperaturi ključanja reakcione smeše.
Stupanj d se vrši pomoću bilo kojeg postupka koji je poznat stručnjaku verziranom u ovoj oblasti nauke i tehnike koji omogućava prevođenje kiseline ili nekog njenog reaktivnog derivata u karboksamid bez diranja ostatka molekula i naročito pomoću ranije opisanih pogodnih postupaka.
Jedinjenja formule (I) u kojima R označava radikal CRiR2u kojem Rioznačava atom vodonika i R2označava radikal -CH2-CONRi3Ri4mogu se dobiti prema sledećoj reakcionoj shemi:
U ovim formulama, R3, R4, R13i R14imaju ista značenja kao u formuli (I) i Et označava radikal etil.
Reakcija a se uopšte vrši u inertnom rastvaraču kao što je tetrahidrofuran, u prisustvu baze kao što je natrijum-hidrid ili alkalnometalni karbonat (na primer, kalijum-karbonat), pri temperaturi između 20°C i temperature ključanja reakcione smeše.
Reakcija b se uopšte vrši pomoću NaBH4u etanolu, pri temperaturi oko 0°C.
Reakcija c se vrši pomoću bilo kojeg postupka koji je poznat stručnjaku verziranom u ovoj oblasti nauke i tehnike koji omogućava prevođenje estra u odgovarajuću kiselinu bez diranja ostatka molekula. Pogodno se radi u inertnom rastvaraču kao što je dioksan, u prisustvu hlorovodonične kiseline, pri temperaturi ključanja reakcione smeše.
Reakcija d se vrši pomoću bilo kojeg postupka koji je poznat stručnjaku verziranom u ovoj oblasti nauke i tehnike koji omogućava prevođenje kiseline ili nekog reaktivnog derivata ove kiseline u karboksamid bez diranja ostatka molekula i naročito pomoću ranije opisanih pogodnih postupaka.
Intermedijeri 7 se mogu takođe dobiti pomoću malonske sinteze prema sledećoj reakcionoj shemi:
U ovim formulama, Ms označava radikal metilsulfoniloksi, R3i R4imaju ista značenja kao u formuli (I).
Reakcija a se uopšte vrši delovanjem dietilmalonata, u inertnom rastvaraču kao što je tetrahidrofuran, u prisustvu sveže napravljenog natrijum-etilata, pri temperaturi ključanja reakcione smeše.
Reakcija b se uopšte vrši u vodenom rastvoru hlorovodonične kiseline pri temperaturi ključanja reakcione smeše.
Jedinjenja In se takođe mogu dobiti prema sledećoj reakcionoj shemi:
U ovim formulama, R3, R4, R13i Rn imaju ista značenja kao u formuli (I).
Reakcija a se vrši pomoću bilo kojeg postupka koji je poznat stručnjaku verziranom u ovoj oblasti nauke i tehnike koji omogućava prevođenje kiseline ili nekog reaktivnog derivata ove kiseline u karboksamid bez diranja ostatka molekula a naročito pomoću ranije opisanih pogodnih postupaka.
Reakcija b se uopšte vrši u inertnom rastvaraču kao što je tetrahidrofuran, u prisustvu baze kao što je natrijum-hidrid ili kalijum-karbonat, pri temperaturi između 20°C i temperature ključanja reakcione smeše.
Redukcija iz stupnja c se uopšte vrši pomoću NaBH4u etanolu, pri temperaturi oko 20°C.
Jedinjenja formule (I) u kojima R označava radikal CR1R2u kojem Rioznačava atom vodonika i R2označava radikal -S0R6ili -S02R6mogu se dobiti prema sledećoj reakcionoj shemi:
U ovim formulama, R3, R4i R6imaju ista značenja kao u formuli (I) i Ms označava radikal metilsulfoniloksi.
Stupanj a se uopšte vrši u inertnom rastvaraču kao što je tetrahidrofuran, u prisustvu mineralne baze kao što je natrijum-hidrid, pri temperaturi između 0°C i
temperature ključanja reakcione smeše.
Stupanj b se uopšte vrši pomoću bilo kojeg postupka koji je poznat stručnjaku verziranom u ovoj oblasti nauke i tehnike za oksidaciju sumpornog derivata kao što su oni koji su opisani u referenci M. Hudlickv,Oxidations inOrganic Chemistry, ACS Monograph,186 (1990) 252-263. Na primer, radi se tako što se deluje organskom peroksikiselinom ili nekom soli jedne od takvih peroksikiselina (na primer, peroksi-karboksilnih kiselina ili peroksisulfonskih kiselina, naročito peroksibenzoeve kiseline, 3-hlorperoksibenzoeve kiseline, 4-nitroperoksibenzoeve kiseline, peroksi-sirćetne kiseline, trifluorperoksi-sirćetne kiseline, peroksimravlje kiseline, monoperoksiftalne kiseline) ili se deluje mineralnim perkiselinama ili nekom soli jedne od takvih kiselina (na primer, perjodne ili persumporne kiseline), u inertnom rastvaraču kao što je hlorovan rastvarač (na primer, hloroform, dihlormetan), pri temperaturi između 0 i 25°C ili pomoću oksona u smeši voda-alkohol (metanol, etanol).
Stupanj c se uopšte vrši pomoću bilo kojeg postupka koji je poznat stručnjaku verziranom u ovoj oblasti nauke i tehnike za oksidaciju sulfinil derivata. Pogodno se radi tako što se deluje organskom peroksikiselinom ili nekom soli jedne od takvih peroksikiselina (na primer, peroksikarboksilnih ili peroksisulfonskih kiselina, naročito peroksibenzoeve kiseline, 3-hlorperoksibenzoeve kiseline, 4-nitroperoksibenzoeve kiseline, peroksi-sirćetne kiseline, trifluorperoksisirćetne kiseline, peroksimravlje kiseline, monoperoksiftalne kiseline) ili pomoću oksona u smeši voda-alkohol (metanol, etanol).
Jedinjenja formule (I) u kojima R označava radikal CR1R2u kojem Rioznačava atom vodonika i R2označava radikal -COR6ili -CO-cikloalkil, mogu se dobiti prema sledećoj reakcionoj shemi:
U ovim formulama, R3i R4imaju ista značenja kao u formuli (I) i Rh ima ista značenja kao R6ili označava radikal cikloalkil (sa 3-10 C-atoma).
Reakcija a se vrši pomoću bilo kojeg postupka koji je poznat stručnjaku verziranom u ovoj oblasti nauke i tehnike koji omogućava prevođenje kiseline ili nekog reaktivnog derivata ove kiseline u karboksamid bez diranja ostatka molekula i naročito pomoću ranije opisanih pogodnih postupaka.
Stupanj b se uopšte vrši u inertnom rastvaraču kao što je neki etar kao tetrahidrofuran, pri temperaturi oko 0°C. Organomagnezijumova jedinjenja su dobivena prema postupcima koji su poznati stručnjaku verziranom u ovoj oblasti nauke i tehnike kao što su oni koji su opisani u primerima.
Jedinjenja formule (I) u kojima Rioznačava atom vodonika i R2označava radikal -C(OH) (R6) (R12) ,
-C(OH) (R6) (alkil) , -C(=NO-CH2-CH=CH2)R6ili -C (=NOalk) R6, mogu se dobiti prema sledećoj reakcionoj shemi:
U ovim formulama, R3, R4i R$imaju ista značenja kao u formuli (I), Ri ima ista značenja kao R12ili označava radikal alkil (koji sadrži 1-6 C-atoma u pravolančanom ili račvastom nizu) i Rj označava radikal alkil (koji sadrži 1-6 C-atoma u pravolančanom ili račvastom nizu) ili označava -CH2-CH=CH2.
Stupanj a se uopšte vrši u inertnom rastvaraču kao što je alifatični alkohol (na primer, etanol), u prisustvu natrijum-acetata, pri temperaturi između 20°C i temperature ključanja reakcione smeše.
Stupanj b se uopšte vrši u inertnom rastvaraču kao što je neki etar kao tetrahidrofuran pri temperaturi oko 0°C. Organomagnezijumova jedinjenja se dobivaju prema postupcima koji su poznati stručnjaku verziranom u ovoj oblasti nauke i tehnike kao što su oni koji su opisani u primerima.
Jedinjenja formule (I) u kojima R označava radikal CRiRau kojem Rioznačava atom vodonika i R2označava radikal -CH (R6)NR3iR32 u kojem su R3ii R32atomi vodonika,
-CH (R6)NHS02alk, -CH (R6) NHCONHalk ili -CH (R6) NHCOR31, mogu se dobiti prema sledećoj reakcionoj shemi:
U ovim formulama, R3, R<j, R6i R31imaju ista značenja kao u formuli (I), Ms označava radikal metilsulfoniloksi, alk označava radikal alkil.
Reakcija a se uopšte vrši pomoću NaBH4u etanolu pri temperaturi oko 20°C.
Stupanj b se vrši u prisustvu trietilamina, u inertnom rastvaraču kao što je neki etar (na primer, tetrahidrofuran), pri temperaturi oko 0°C.
Stupanj c se vrši pomoću tečnog amonijaka u metanolu, u autoklavu pri temperaturi oko 60°C.
Stupanj d se uopšte vrši u inertnom rastvaraču kao što je halogenovan rastvarač (na primer, dihlormetan) ili tetrahidrofuran, u prisustvu organske baze kao što je trietilamin, dimetilaminopiridin, pri temperaturi oko 20°C.
Stupanj e se vrši pomoću bilo kojeg postupka koji je poznat stručnjaku verziranom u ovoj oblasti nauke i tehnike koji omogućava prevođenje kiseline ili reaktivnog derivata ove kiseline u karboksamid bez diranja ostatka molekula i naročito pomoću pogodnih postupaka koji su prethodno opisani.
Stupanj f se uopšte vrši u inertnom rastvaraču kao što je tetrahidrofuran, dimetilformamid, hlorovan rastvarač (na primer, hloroform, dihloretan), aromatični rastvarač (na primer, benzen, toluen), pri temperaturi između 10°C i temperature ključanja reakcione smeše.
Jedinjenja formule (I) u kojima R označava radikal CRiR2u kojem Rioznačava atom vodonika i R2označava radikal -CH (R6) NR31R32, u kojem R31označava atom vodonika i R32označava radikal alkil, Ar ili -alk-Ar mogu se dobiti delovanjem halogenida HalR3ina jedinjenje formule (I) u kojem R označava radikal CR1R2u kojem Rioznačava atom vodonika i R2označava radikal -CH (Rć) NR31R32, u kojem R3ii R32 označavaju atome vodonika.
Ova reakcija se vrši u polarnom inertnom rastvaraču kao što je acetonitril, tetrahidrofuran ili dimetilformamid, u prisustvu organske ili mineralne baze (na primer, alkalnometalnog karbonata (na primer, natrijum-, kalijum-karbonata), trialkilamina (na primer, trietilamina, dimetilaminopiridina)), pri temperaturi između 0°C i temperature ključanja rastvarača, u datom slučaju u prisustvu paladijuma ili neke od njegovih soli ili kompleksa.
Jedinjenja formule (I) u kojima R označava radikal CRiR2u kojem Rioznačava atom vodonika i R2označava radikal -CH ( Rq) NR3iR32, u kojem R3Xoznačava atom vodonika a R32označava radikal alkil mogu se takođe dobiti delovanjem odgovarajućeg jedinjenja formule (I) u kojem R označava radikal CR1R2u kojem Rioznačava atom, vodonika i R2označava radikal -CO-R6na amin HNR3iR32 u kojem R3ioznačava atom vodonika a R32označava radikal alkil.
Ova reakcija se uopšte vrši u inertnom rastvaraču kao što je hlorovan rastvarač (na primer, dihlormetan, dihloretan), u prisutvu redukcionog sredstva kao što je natrijum-triacetoksiborhidrid, pri temperaturi između 0°C i 70°C.
Jedinjenja formule (I) u kojima R označava radikal CRiR2u kojem Rioznačava atom vodonika i R2označava radikal -CH (R6) NR3XR32, u kojem R31i R32označavaju radikale alkil, Ar ili -alk-Ar mogu se dobiti delovanjem halogenida HalR na jedinjenje formule (I) u kojem R označava radikal CR1R2u kojem Rioznačava atom vodonika i R2označava radikal -CH (R6) NR31R32/ u kojem R3ioznačava atom vodonika i R32označava radikal alkil, Ar ili
-alk-Ar.
Ova reakcija se vrši u polarnom inertnom rastvaraču kao što je acetonitril, tetrahidrofuran ili dimetilformamid, u prisustvu organske ili mineralne baze (na primer, alkalnometalnog karbonata, (na primer, natrijum-, kalijum-karbonata), trialkilamina (na primer, trietilamina, dimetilaminopiridina)), pri temperaturi između 0°C i temperature ključanja rastvarača, u datom slučaju u prisustvu paladijuma ili neke od njegovih soli ili kompleksa.
Jedinjenja formule (I) u kojima R označava radikal CR1R2u kojem Rioznačava atom vodonika i R2označava radikal -CH (R6) NR3iR32, u kojem R3ioznačava atom vodonika : R32označava radikal alkil (2-6 C-atoma) ili -alk-(2-6 C-atoma)-Ar mogu se dobiti delovanjem aldehida RaCHO u kojem Ra označava radikal alkil ili -alk-Ar na jedinjenje formule (I) u kojem R označava radikal CR1R2u kojem Rxoznačava atom vodonika i R2označava radikal -CH (R6) NR31R32, u kojem R3ii R32 označavaju atome vodonika.
Ova reakcija se vrši u inertnom rastvaraču kao što je dihlormetan, dihloretan, toluen ili tetrahidrofuran, pri temperaturi između 0°C i 50°C, u prisutvu redukcionog sredstva kao što je natrijum-triacetoksiborhidrid ili natrijum-cijanborhidrid.
Jedinjenja formule (I) u kojima R označava radikal CRiR2u kojem Rioznačava atom vodonika i R2označava radikal -CH ( Re) NR3]R32, u kojem R3ioznačava radikal alkil, Ar ili -alk-Ar i R32označava radikal alkil (2-6 C-atoma) ili -alk-(2-6 C-atoma)-Ar mogu se dobiti delovanjem aldehida RaCHO u kojem Ra označava radikal alkil ili -alk-Ar na jedinjenje formule (I) u kojem R označava radikal CRiR2u kojem Rioznačava atom vodonika i R2označava radikal -CH (R6) NR3iR32, u kojem R3ioznačava atom vodonika i R32označava radikal alkil, Ar ili -alk-Ar.
Ova reakcija se vrši u inertnom rastvaraču kao što je dihlormetan, dihloretan, toluen ili tetrahidrofuran, pri temperaturi između 0°C i 50°C, u prisutvu redukcionog sredstva kao što je natrijum-triacetoksiborhidrid ili natrijum-cijanborhidrid.
Jedinjenja formule (I) u kojima R označava radikal CRiR2u kojem Rioznačava atom vodonika i R2označava radikal -CH (Rs) NR3iR32, u kojem R3ii R32zajedno sa atomom azota za koji su vezani formiraju heterocikl odabran između aziridinila, azetidinila, pirolidinila, piperidinila mogu se dobiti delovanjem dihalogenida Hal-alk(2-5 C-atoma)-Hal na jedinjenje formule (I) u kojem R označava radikal CRiR2u kojem Rxoznačava atom vodonika i R2označava radikal -CH ( R&) NR3iR32, u kojem R3ii R32označavaju atome vodonika.
Ova reakcija se vrši u polarnom inertnom rastvaraču kao što je acetonitril, tetrahidrofuran ili dimetilformamid, u prisustvu organske ili mineralne baze (na primer, alkalnometalnog karbonata (na primer, natrijum-, kalijum-karbonata), trialkilamina (na primer, trietilamina, dimetilaminopiridina)), pri temperaturi između 0°C i temperature ključanja rastvarača, u datom slučaju u prisustvu paladijuma ili neke od njegovih soli ili kompleksa.
Jedinjenja formule (I) u kojima R označava radikal CR1R2u kojem Rioznačava atom vodonika i R2označava radikal -CH2-COR6, -CH2-CH (R6) NR31R32, -CH2-C (=NOalk) R6 mogu se dobiti prema sledećoj reakcionoj shemi:
U ovim formulama, R3, R4, Re, R31, R32imaju ista značenja kao u formuli (I) i alk označava radikal alkil.
Stupanj a se uopšte vrši u rastvaraču kao što je tetrahidrofuran, pri temperaturi između 20°C i temperature ključanja reakcione smeše.
Stupanj b se uopšte vrši u inertnom rastvaraču kao što je alifatični alkohol (na primer, metanol), hlorovan rastvarač (na primer, hloroform, dihlormetan) ili smeša ovih rastvarača, u prisustvu redukcionog sredstva kao što je NaBH4, pri temperaturi između 0°C i temperature ključanja reakcione smeše.
Stupanj c se vrši pomoću bilo kojeg postupka koji je poznat stručnjaku verziranom u ovoj oblasti nauke i tehnike koji omogućava prevođenje kiseline ili reaktivnog derivata ove kiseline u karboksamid bez diranja ostatka molekula i naročito pomoću pogodnih postupaka koji su ranije opisani.
Stupanj d se uopšte vrši u inertnom rastvaraču kao što je neki etar kao tetrahidrofuran, pri temperaturi oko 0°C. Organomagnezijumova jedinjenja se dobivaju prema postupcima koji su poznati stručnjaku verziranom u ovoj oblasti nauke i tehnike kao što su oni koji su opisani u primerima.
Stupanj e se uopšte vrši u inertnom rastvaraču kao što je alifatični alkohol sa 1-4 C-atoma kao što je metanol, u prisustvu natrijum-acetata, pri temperaturi između 20°C i temperature ključanja reakcione smeše.
Stupanj f se vrši u inertnom rastvaraču kao što je hlorovan rastvarač (na primer, dihlormetan, dihloretan), u prisutvu redukcionog sredstva kao što je natrijum-triacetoksiborhidrid, pri temperaturi između 0°C i 70°C.
Jedinjenja formule (I) u kojima R označava radikal CRiR2u kojem Rjoznačava radikal cijan, -S-alk-NR16Ri7,
-NHR15, alkil ili -NR20R21 i R2označava radikal -C(Rg) (Rn) (R12) u kojem R8označava atom vodonika mogu se dobiti prema sledećoj reakcionoj shemi:
U ovim formulama, R3, R4, Ru, R12, R15, R16i R17imaju ista značenja kao u formuli (I), alk označava radikal alkil, Hal označava atom halogena i M označava metal i prvenstveno bakar.
Stupanj a se pogodno vrši u polarnom rastvaraču kao što je dimetilsulfoksid, pri temperaturi između 20 i 50°C.
Stupanj b se pogodno vrši u inertnom rastvaraču kao što je dimetilsulfoksid, tetrahidrofuran, acetonitril, u prisustvu baze kao što je alkalnometalni karbonat (na primer, kalijum-karbonat) ili amonijum-hidroksid, pri temperaturi između 20°C i temperature ključanja reakcione smeše.
Stupanj c se pogodno vrši u inertnom rastvaraču kao što je dimetilsulfoksid, tetrahidrofuran, acetonitril, u prisustvu baze kao što je alkalnometalni karbonat (na primer, kalijum-karbonat) ili amonijum-hidroksid, pri temperaturi između 20°C i temperature ključanja reakcione smeše.
Stupanj d se pogodno vrši u inertnom rastvaraču kao što je neki etar (etiletar), tetrahidrofuran, pri temperaturi između -78°C i 20°C.
Stupanj e se pogodno vrši u inertnom rastvaraču kao što je dimetilsulfoksid, tetrahidrofuran, acetonitril, dihlormetan, dihloretan, u prisustvu baze kao što je alkalnometalni karbonat (na primer, kalijum-karbonat) ili amonijum-hidroksid, pri temperaturi između 20°C i temperature ključanja reakcione smeše.
Jedinjenja formule (I) u kojima R označava radikal CRiR2u kojem Rioznačava radikal -alk-NR18Ri9, u kojem Ri8
i R19označavaju atom vodonika mogu se dobiti redukcijom odgovarajućeg jedinjenja formule (I) u kojem R označava radikal CRiR2u kojem Rioznačava radikal cijan.
Ova reakcija se uopšte vrši u inertnom rastvaraču kao što je tetrahidrofuran, etil-etar, toluen, pri temperaturi između 0°C i temperature ključanja reakcione smeše, u prisustvu redukcionog sredstva kao što je aluminijum-hidrid.
Jedinjenja formule (I) u kojima R označava radikal CR!R2u kojem Rioznačava radikal -alk-NRi8Ri9, u kojem Risoznačava atom vodonika i R19označava radikal alkil, cikloalkil, cikloalkilalkil, cikloalkilkarbonil, -S02alk, -CO-NHalk ili -COOalk mogu se dobiti delovanjem halogenida HalRig, u kojem Hal označava halogen na jedinjenje formule (I) u kojem R označava radikal CRiR2u kojem Rioznačava radikal -alk-NRi8Ri9, u kojem Ri8i R19označavaju atom vodonika.
Ova reakcija se vrši u polarnom inertnom rastvaraču kao što je acetonitril, tetrahidrofuran ili dimetilformamid, u prisustvu organske ili mineralne baze (alkalnometalnog karbonata (na primer, natrijum- ili kalijum-karbonata), trialkilamina (na primer, trietilamina, dimetilaminopiridina)), pri temperaturi između 0°C i temperature ključanja rastvarača, u datom slučaju u prisustvu paladijuma ili neke od njegovih soli ili kompleksa.
Jedinjenja formule (I) u kojima R označava radikal CR1R2u kojem Rioznačava radikal -alk-NRi8Ri9, u kojem R18označava radikal alkil i R19označava radikal alkil, cikloalkil, cikloalkilalkil, cikloalkilkarbonil, -S02alk,
-CO-NHalk ili -COOalk mogu se dobiti delovanjem alkil-halogenida na jedinjenje formule (I) u kojem R označava radikal CRiR2u kojem Raoznačava radikal -alk-NRi8Rx9, u
kojem Risoznačava atom vodonika a R19označava radikal alkil, cikloalkil, cikloalkilalkil, cikloalkilkarbonil,
-S02alk, -CO-NHalk ili -COOalk.
Ova reakcija se vrši u polarnom inertnom rastvaraču kao što je acetonitril, tetrahidrofuran ili dimetilformamid, u prisustvu organske ili mineralne baze (alkalnometalnog karbonata (na primer, natrijum- ili kalijum-karbonata), trialkilamina (na primer, trietilamina, dimetilaminopiridina)), pri temperaturi između 0°C i temperature ključanja rastvarača, u datom slučaju u prisustvu paladijuma ili neke od njegovih soli ili kompleksa.
Jedinjenja formule (I) u kojima R označava radikal CR:R2u kojem Rioznačava atom vodonika i R2označava radikal -C(R8) (R9) (Rio ) ili -C(R8) (Rn) (R12), ili Ri označava radikal alkil, -NH-RX5, cijan, -S-alk-NRi6Ri7, -alk-NRleRig ili -NR20R2i i R2označava radikal -C(R8) (Rn) (Rx2) i R8označava radikal alkil mogu se dobiti alkilovanjem odgovararućeg jedinjenja formule (I) u kojem R8označava atom vodonika.
Ova reakcija se pogodno vrši pomoću baze kao što je alkalnometalni hidrid (na primer, natrijum-hidrid), alkalnometalni amid (na primer, natrijum-amid) ili organometalni derivat, u inertnom rastvaraču kao što je neki alifatični etar (etil-etar) ili tetrahidrofuran, pri temperaturi između -78°C i 30°C, pomoću sredstva za alkilovanje kao što je alkil-halogenid ili alkilsulfonat.
Jedinjenja formule (I) u kojima R označava radikal C=C (R7) S02alk takođe se mogu dobiti prema sledećoj reakcionoj shemi:
U ovim formuulama, R3, R4i R7imaju ista značenja kao u formuli (I), alk označava radikal alkil i Hal označava atom halogena.
Reakcija A se uopšte vrši u inertnom rastvaraču kao što je neki etar (na primer, etiletar) , u prisustvu jake baze kao što je terc-butil-litijum ili n-butil-litijum, pri temperaturi između -70°C i -50°C, a zatim dodavanjem sumpora a potom alkil-halogenida (na primer, jodida, bromida).
Reakcija B se uopšte vrši u inertnom rastvaraču kao što je neki etar (na primer, tetrahidrofuran), u prisustvu jake baze kao što je terc-butil-litijum ilin-butil-litijum, pri temperaturi između -70°C i -50°C, a zatim dodavanjem azetidin-3-ona, i vraćanjem na temperaturu okoline i potom hidrolizom.
Reakcija C se vrši pomoću bilo kojeg postupka koji je poznat stručnjaku verziranom u ovoj oblasti nauke i tehnike i koji omogućava oksidovanje sumpornog derivata bez diranja ostatka molekula i naročito pomoću pogodnih postupaka koji su ranije opisani.
Za stručnjaka verziranog u ovoj oblasti nauke i tehnike podrazumeva se da za primenu gore opisanih postupaka prema ovom pronalasku može biti potrebno da se uvedu zaštitne grupe amino-, hidroksi- i karboksi-funkcija da bi se izbegle sekundarne reakcije. Ove grupe su one koje omogućuju da se eliminišu bez diranja ostatka molekula. Kao primeri zaštitnih grupa amino-funkcije mogu se navesti terc-butil- ili metil-karbamati koji se mogu regenerisati pomoću jodtrimetil-silana ili alil koji se može regenerisati pomoću paladijumovih katalizatora. Kao primeri zaštitnih grupa hidroksi-funkcije mogu se navesti trietilsilil, terc-butildimetilsilil koje se mogu regenerisati pomoću tetrabutilamonijum-fluorida ili disimetrični acetali (na primer, metoksimetil, tetrahidropiranil) sa regeneracijom pomoću hlorovodonične kiseline. Kao zaštitne grupe karboksi-funkcija mogu se navesti estri (na primer, alil, benzil), oksazoli i 2-alkil-1,3-oksazolini. Druge zaštitne grupe koje se mogu primeniti opisane su u knjizi T.W. Greeneet al.,Protecting Groups in Organic Synthesis,drugo izdanje, 1991, John Wiley&Sons.
Jedinjenja formule (I) mogu se prečistiti pomoću poznatih uobičajenih metoda, na primer, kristalizacijom, hromatografijom ili ekstrakcijom.
Enantiomeri jedinjenja formule (I) mogu se dobiti razlaganjem racemata, na primer, hromatografijom na hiralnoj koloni prema referenci W.H. Pirckleet al., Asymmetric Synthesis,vol 1, Academic Press (1983) ili formiranjem soli ili sintezom polazeći od hiralnih prekursora. Diastereoizomeri se mogu dobiti prema poznatim klasičnim metodama (kristalizacijom, hromatografijom ili polazeći od hiralnih prekursora).
Jedinjenja formule (I) mogu se u datom slučaju transformisati u adicione soli sa mineralnom ili organskom kiselinom delovanjem jedne od takvih kiselina u organskom rastvaraču kao što je alkohol, keton, etar ili hlorovan rastvarač. Ove soli takođe čine deo ovog pronalaska.
Kao primeri farmaceutski prihvatljivih soli, mogu se navesti sledeće soli: benzensulfonati, bromhidrati, hlorhidrati, citrati, etansulfonati, fumarati, glukonati, jodati, isetionati, maleati, metansulfonati, metilen-bis-(3-oksinaftoati, nitrati, oksalati, pamoati, fosfati, salicilati, sukcinati, sulfati, tartarati, teofilin-acetati i p-toluensulfonati.
Jedinjenja formule (I) pokazuju prikladne farmakološke osobine. Ova jedinjenja imaju jak afinitet za receptore kanabinoida a naročito onih tipa CB1. Oni su antagonisti receptora CB1 i otuda se koriste u terapiji i sprečavanju poremećaja koji napadaju centralni nervni sistem, imunitetni sistem, kardiovaskularni ili endokrini sistem, respiratorni sistem, gastrointestinalni aparat i poremećaja reprodukcije (Hollister,Pharm. Rev.38 (1986) 1-20, Reny i Synha,Prog. Drug Res.36 (1991) 71-114; Consroe i Sandyk, uMarijuana/ Cannabinoids,Neurobiology and Neurophysiology,459, L. Murphv and A. Barthe, editors, CRC Press, 1992).
To znači da se ova jedinjenja mogu primeniti za terapiju ili prevenciju psihoza uključivši shizofreniju, anksiozne smetnje, depresiju, epilepsiju, neurodegeneraciju, poremećaje malog mozga i spinocerebelne poremećaje, kognitivne poremećaje (saznanja), lobanjsku traumu, napade panike, periferne neuropatije, glaukome, migrenu, Parkinsonovu bolest, Alchajmerovu bolest, Hantingtonovu horeju (bolest), Raynaud-ov sindrom, drhtavice, prinudno-opsesivni poremećaj, senilnu demenciju, timusne poremećaje, sindrom Tourettea, poznu diskineziju, bipolarne poremećaje, karcinome, poremećaje kretanja izazvane lekovima, distonije, endotoksemijske šokove, hemoragične šokove, hipotenziju, nesanicu, imunološke bolesti, sklerozu u pločicama, povraćanja, astmu, smetnje u apetitu (bulimiju, anoreksiju), gojaznost, smetnje u pamćenju, smetnje u odbijanju hroničnih lečenja i prekomernoj upotrebi alkohola ili lekova (na primer, opijata, barbiturata, kanabisa, kokaina, amfetamina, fenciklida, halucinogena, benzodiazepina), kao i analgetika ili pojačivača analgetičke aktivnosti narkotičnih i nenarkotičnih lekova. Ona se takođe mogu koristiti za lečenje ili prevenciju intestinalnog tranzita.
Afinitet jedinjenja formule (I) za receptore kanabisa je određen prema metodi koju su opisali J.E. Kuster, J.I. Stevenson, S.J. Ward, T.E. D'Ambra, D.A. Haycock uJ. Pharmacol. Exp. Ther.264(1993) 1352-1363.
U ovom testu, Cl50ovih jedinjenja formule (I) je manja ili jednaka 1.000 nM.
Njihova antagonistička aktivnost je pokazana pomoću modela hipotermije indukovane agonistom receptora kanabisa (CP-55940) kod miša, prema metodi koju je opisao R.G. Pertweeu Marijuana,D.J. Harvev, editori, 84 Oxford IRL Press 263-277 (1985).
U ovom testu DE50 jedinjenja formule (I) je manja ili jednaka 50 mg/kg.
Jedinjenja formule (I) pokazuju slabu toksičnost. Njihova DL50je veća od 40 mg/kg potkožnim putem kod miša.
Pogodna jedinjenja formule (I) su sledeća:( RS) -l-[bis (4-hlorfenil)metil]-3-[(3,5-difluorfenil) -
(metilsulfonil)metil]azetidin,
(#)-l-[bis(4-hlorfenil)metil]-3-[(3, 5-difluorfenil)-(metil sulf onil) metil]azetidin,
(S) -l-[bis (4-hlorfenil)metil]-3-[ (3, 5-difluorfenil)-(metilsulf onil) metil]azetidin,
( RS) -l-[bis (4-hlorfenil)metil}~3-[(pirid-3-il)(metilsulf onil) metiljazetidin,
( R) -l-[bis (4-hlorfenil)metil]-3-[(pirid-3-il)(metilsulf onil) metiljazetidin,
(S) -l-[bis (4-hlorfenil)metil]-3-[(pirid-3-il) (metilsulf onil) metiljazetidin,
( RS) -l-[bis (3-fluorfenil)metil]-3-[(3, 5-dif luorfenil) -
(metilsulf onil)metiljazetidin,
(R)-l-[bis (3-fluorfenil)metil]-3-[(3, 5-dif luorfenil) -
(metilsulf onil) metil]azet idin,
(S) -l-[bis (3-f luorfenil)metil]-3-[ (3, 5-dif luorfenil) -
(metilsulf onil) metil]a zet idin,
l-[bis(4-hlorfenil)metil]-3-(i?S)-{[3-azetidin-l-il-fenil]metilsulfonilmetil}azetidin,l-[bis (4-hlorfenil)metil]-3- ( R) -{[3-azetidin-l-il-f eniljmetilsulf onilmetil}azetidin, l-[bis (4-hlorfenil)metil]-3- ( S) -{[3-azetidin-l-il-fenil]metilsulf onilmetil}azetidin,
( RS) -l-[3- ({l-[bis (4-hlorfenil)metil]azetidin-3-il}-
metilsulfonilmetil) feniljpirolidin,
( R) -l-[3-({l-[bis(4-hlorfenil)metil]azetidin-3-il}-metilsulf onilmetil) f enil]pirolidin,
(S) -l-[3- ({l-[bis (4-hlorfenil)metil]azetidin-3-il}-metilsulfonilmetil) fenil]pirolidin,
( RS)- N-[ 3-({l-[bis (4-hlorfenil)metil]azetidin-3-il}-
metilsulfonilmetil) fenilJ-N-metil-amin,
( R) - N-[ 3- ({l-[bis (4-hlorfenil)metil]azetidin-3-il}-
metilsulfonilmetil) fenil]-Af-metil-amin,
( S) - N-[ 3- ({l-[bis (4-hlorfenil)metil]azetidin-3-il}-
metilsulfonilmetil) f enil]-W-metil-amin,
( RS) -l-[bis- (4-hlorfenil)metil]-3-[(3, 5-bis-trifluor-
metilf enil) metilsulf onil-metiljazet idin,
( R) -l-[bis- (4-hlorfenil)metil]-3-[ (3, 5-bis-trif luor-
metilf enil) metilsulf oni l-metil]azet idin,
( S) -l-[bis- (4-hlorfenil)metil]-3-[ (3, 5-bis-trif luor-metilf enil) metilsulf oni l-metil]azet idin, l-[bis- (4-hlorfenil)metil]-3- (fenilsulfonilmetil) - azetidin,
( RS) -l-[bis- (4-hlorfenil)metil]-3-[(3, 5-dif luorfenil) -
metilsulf onil-me t i l]-3-metil-a zet idin,
( R) -l-[bis- (4-hlorfenil) -metil]-3-[ (3, 5-dif luorfenil) -
metilsulf onil-meti l]-3-metil-a zet idin,
( S) -l-[bis- (4-hlorfenil) -metil]-3-[ (3, 5-dif luorfenil) -
metilsulf onil-metil]-3-met i 1-azet idin,
( RS) -2-{l-[bis- (4-hlorfenil)metil]-azetidin-3-il}-2-(3,5-difluorfenil)-N-cikloheksilacetamid,
( R) -2-{l-[bis- (4-hlorfenil)metil]-azetidin-3-il}-2-(3,5-difluorfenil)-N-cikloheksilacetamid,
( S) -2-{l-[bis- (4-hlorfenil)metil]-azetidin-3-il}-2-(3,5-difluorfenil)-W-cikloheksilacetamid,
( RS) -2-{l-[bis-(4-hlorfenil)metil]-azetidin-3-il}-2-(3, 5-difluorfenil) -ift-izobutilacetamiđ,
(jR) -2-{l-[bis- (4-hlorfenil)metil]-azetidin-3-il}-2-(3, 5-difluorfenil) -2\7-izobutilacetamid,
(S) -2-{l-[bis- (4-hlorfenil)metil]-azetidin-3-il}-2-(3, 5-difluorfenil) -JV-izobutilacetamid,
( RS) -2-{l-[bis-(4-hlorfenil) metil]-azetidin-3-il}-2-(3,5-difluorfenil)-W-ciklopropilmetil-acetamid,
( R) -2-{l-[bis- (4-hlorfenil)metilj-azetidin-3-il}-2-(3, 5-difluorfenil)-W-ciklopropilmetil-acetamid,
( S) -2-{l-[bis- {4-hlorfenil)metil]-azetidin-3-il}-2-(3, 5-difluorfenil) -Af-ciklopropilmetil-acetamid,
( RS) -2-{l-[bis- (4-hlorfenil)metil]-azetidin-3-il}-2-(3, 5-difluorfenil) -AT-izopropilacetamiđ,
(jR) -2-{l-[bis- (4-hlorfenil)metil]-azetidin-3-il}-2-(3,5-difluorfenil)-N-izopropilacetamid,
( S) -2-{l-[bis- (4-hlorfenil)metil]-azetidin-3-il}-2-(3, 5-difluorfenil)-N-izopropilacetamid,
( RS) -l-[bis- (4-hlorfenil)metil]-3-[l- (3, 5-dif luorfenil) -1-metilsulf onil-etil]-a zet idin,
( R) -l-[bis- (4~hlorfenil)metil]-3-[l- (3, 5-difluor-
fenil) -1-metilsulf onil-etil]-azet idin,
( S) -l-[bis- (4-hlorfenil)metil]-3-[l- (3, 5-difluor-fenil) -1-metilsulf onil-etil]-azetidin,
( RS) -l-[bis- (4-fluorfenil)metilj-3-[(3, 5-difluor-
fenil) -metilsulf onil-metil]-azetidin,
( R) -l-[bis- (4-f luorfenil)metil]-3-[(3,5-difluorfenil) - metilsulfonil-metil]-azetidin,
( S) -l-[bis- (4-f luorfenil)metil]-3-[ (3, 5-dif luorfenil) - metilsulf oni 1-met i l]-azet idin,
( RS) -{l-[(3-piridil) - (4-hlorfenil)metil]-3-[ (3, 5-
difluorfenil) -metilsulfonil-metilj-azetidin,
( SS) -{l-[(3-piridil) - (4-hlorfenil) metil]-3-[ (3, 5-dif luorfenil) -metilsulf oni 1-met i l]-azet idin,
( RR) -{l-[(3-piridil) - (4-hlorfenil)metil]-3-[(3, 5-dif luorfenil) -metilsulf oni 1-met i l]-azet idin,
(S«)-{l-[(3-piridil)- (4-hlorfenil) metil]-3-[(3, 5-difluorfenil) -metilsulfoni 1-metil]-azetidin,
( RS) -{l-[(4-piridil)- (4-hlorfenil)metil]-3-[(3, 5-dif luorfenil) -metilsulfoni 1-metil]-azetidin,
( SS) - {l-[ (4-piridil) - (4-hlorfenil)raetil]-3-[ (3, 5-dif luorfenil) -metilsulfonil-metil]-azetidin,
( RR) -{l-[(4-piridil) - (4-hlorf enil)metil]-3-[ (3, 5-dif luorfenil) -metilsulf oni 1-met i l]-a zet idin,
( SR) -{l-[ (4-piridil) - (4-hlorfenil)metil]-3-[{3, 5-dif luorfenil) -metilsulf onil-met i l]-azet idin,
( RS) -5- ( (4-hlorfenil) -{3-[ (3, 5-dif luorfenil) -metilsulf onil-met i l]-azet idin- 1-i l}-metil) -pirimidin,
( SR)-5-((4-hlorfenil)-{3-[(3,5-difluorfenil)-metilsulf oni 1-met i l]-azet idin- 1-i 1} -metil) -pirimidin,
{ RR)-5-((4-hlorfenil)-{3-[(3,5-difluorfenil)-metilsulf onil-met il]-azet idin- 1-il} -metil) -pirimidin,
( SS)-5-((4-hlorfenil) -{3-[(3,5-difluorfenil)-metilsulf oni 1-met il]-a zet idin- 1-il }-metil) -pirimidin,
( SS) -{l-[(2-hlor-pirid-5-il) - (4-hlorfenil)metil]-3-[ (3, 5-difluorfenil) -metilsulfonil-metil]-azetidin,
( RR) -{l-[(2-hlor-pirid-5-il) - (4-hlorf enil) metil]-3-[ (3, 5-difluorfenil) -metilsulfonil-metil]-azetidin,
( RS) -{l-[(2-hlor-pirid-5-il) - (4-hlorf enil) metil]-3-[ (3, 5-difluorfenil) -metilsulf onil-metil]-azetidin,
{ SR)-{!-[ (2-hlor-pirid-5-il) - (4-hlorfenil)metil]-3-[ (3, 5-difluorfenil) -metilsulfonil-metil]-azetidin,
njihovi optički izomeri i njihove farmaceutski prihvatljive soli.
Sledeći primeri ilustruju ovaj pronalazak.
Primer 1
{ RS) -l-[bis (4-Hlorfenil)metil]-3-[(3, 5-difluorfenil) -
(metilsulfonil)metiljazetidin se može dobiti polazeći od 1,0 g l-[bis (4-hlorfenil)metil]-3-[ (3, 5-difluorfenil) -
(metilsulfonil)metilen]azetidina u 40 cm<3>metanola, u koji je dodato 96 mg natrijum-borhidrida i smeša je mešana 3 sata na 20°C. Posle dodavanja 100 cm<3>dihlormetana, reakciona smeša je dva puta ispirana sa po 50 cm<3>vode, osušena iznad anhidrovanog magnezijum-sulfata, filtrirana i koncentrovana do suva pod sniženim pritiskom (2,7 kPa). Sirov proizvod je hromatografisan na koloni silikagela (veličina zrna 0,063-0,200 mm, visina kolone 6 cm, prečnik kolone 3 cm), uz eluiranje pod pritiskom argona od 0,8 bara (80 kPa) sa dihlormetanom potom smešom dihlormetan + 1% metanola i uz skupljanje frakcija od 80 cm<3>. Frakcije 13-15 su spojene i koncentrovane do suva pod sniženim pritiskom (2,7 kPa). Dobiveno je 0,55 g bele čvrste materije koja je primljena u 50 cm<3>izopropil-etra, filtrirana i osušena dajući 0,47 g( RS)-l-[bis(4-hlor-fenil)metil]-3-[(3,5-difluorfenil)(metilsulfonil)-metil]-azetidina u obliku bele čvrste materije. [<1>H-NMR-spektar (400 MHz, (CD3)2SO-d6sa nekoliko dodatih kapi CD3COOD-d4, pri temperaturi od 353 K, 5 u ppm): 2,46 (t, J= 7,5 Hz, IH), 2,77 (s, 3H), 3,15 (m, 2H), 3,40 (m, IH), 3,49
(širok t,J =7,5 Hz, IH), 4,46 (s, IH), 4,81 (d,J=9 Hz, IH), 7,05-7,20 (m, 3H), 7,15-7,45 (m, 8H)]. l-[bis(4-Hlorfenil)metil]-3-[(3,5-difluorfenil)-(metilsulfonil)metilen]azetidin se može dobiti prema dva postupka:
Postupak 1
U rastvor od 2,94 g l-[bis (4-hlorfenil)rnetil]-3-[ (3, 5-difluorfenil) (metilsulfonil) metil- (i?S) ]-azetidin-3-ola u 250 cm<3>dihlormetana pri 22°C dodato je 0,65 cm<3>metilsulf onil-hlorida, zatim, u malim porcijama u toku 15 minuta, 2,42 g 4-dimetilaminopiridina; dobiveni narandžasti rastvor je mešan 2 sata na temperaturi okoline. Reakciona smeša je ispirana sa 3 x 150 cm<3>destilovane vode i 1 x 150 cm<3>zasićenog vodenog rastvora natrijum-hlorida, potom je osušena iznad anhidrovanog magnezijum-sulfata, filtrirana i koncentrovana do suva pod sniženim pritiskom (2,7 kPa). Dobiveni ostatak je hromatografisan na koloni silikagela (veličina zrna 0,04-0,06 mm, prečnik kolone 5,5 cm, visina kolone 15 cm), uz eluiranje pod pritiskom argona od 0,5 bara (50 kPa) sa smešom etilacetat/cikloheksan (1/9 zapr.) kao eluensom i uz skupljanje frakcija od 70 cm<3.>Frakcije 15-36 su spojene, zatim koncentrovane do suva pod sniženim pritiskom (2,7 kPa). Dobiveno je 1,86 g bele meringe koja je kristalisana u izopropiletru radi dobivanja čvrste materije koja se topi pri 190°C. Prekristalizacija iz 45 cm<3>etanola je dala 1,08 g l-[bis (4-hlorf enil)-metil]-3-[ (3,5-difluorfenil) (metilsulfonil)metilenj-azetidina koji se topi pri 206°C [<1>H-NMR-spektar u DMS0-d6, T = 300 K, 8 u ppm (300 MHz): 3,00 (3H, s, SCH3) , 3,87 (2H, s, NCH2) 4,20 (2H, s, NCH2) , 4,75 (IH, s, NCH) , 7,15
(2H, d, J - 8 Hz, 2CH arom.), 7,30 (5H, m, 5CH arom.), 7,45 (4H, d, J = 7 Hz, 4CH arom.)].
U rastvor od 6,8 g bis(4-hlorfenil)brom-metana u 300 cm<3>acetonitrila, dodato je 6,75 g hlorhidrata 3-[(3,5-difluorfenil) (metilsulfonil)metil- ( RS) ]azetidin-3-ola,
potom 2,97 g kalijum-karbonata. Reakciona smeša je zagrevana 1 sat uz refluksovanje, ohlađena na temperaturu okoline, filtrirana i koncentrovana do suva pod sniženim pritiskom (2,7 kPa). Dobiveni ostatak je hromatografisan na koloni silikagela (veličina zrna 0,04-0,06 mm, prečnik kolone 8,5 cm, visina kolone 22 cm), uz eluiranje pod pritiskom argona od 0,5 bara (50 kPa) sa smešom etilacetat/cikloheksan (25/75 zapr.) kao eluensom i uz skupljanje frakcija od 250 cm<3>. Frakcije 11-48 su spojene, zatim koncentrovane do suva pod sniženim pritiskom (2,7
kPa) . Dobiveno je 5,3 g l-[bis (4-hlorf enil) metil]-3-[ (3, 5-difluorfenil) (metilsulfonil)metil- ( RS) ]azetidin-3-ola[<1>H-NMR-spektar (300 MHz, (CD3)2SO-d6, 5 u ppm) : 2,00 (s, 3H) , 2,94 (s, 3H), 3,25 (m, 2H), 3,48 (d, J = 9 Hz, IH) , 3,80 (d, J= 9 Hz, IH), 4,54 (s, IH), 5,34 (s, IH), 7,15 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,20-7,40 (m, 8H), 7,50 (širok t, J = 9 Hz, IH)].
bis(4-Hlorfenil)brom-metan se može dobiti prema načinu rada koji je opisao W.E. Bachmann,J. Am. Chem. Soc.2135 (1933).
Hlorhidrat 3-[ (3,5-difluorfenil) (metilsulfonil)metil-( RS) ]azetidin-3-olase mogao dobiti na sledeći način: u rastvor od 37 g 3-[ (3,5-difluorfenil) (metilsulfonil)metil-( RS) ]-l-(viniloksikarbonil)azetidin-3-ola u 160 cm<3>dioksana dodato je 160 cm<3>6,2N rastvora hlorovodonične kiseline u dioksanu. Posle 16 sati na temperaturi okoline, reakciona smeša je koncentrovana do suva pod sniženim pritiskom (2,7 kPa) . Dobiveni ostatak je primljen u 320 cm<3>etanola, zagrevan 1 sat uz refluksovanje i zatim ohlađen u kupatilu sa ledenom vodom. Izdvojena čvrsta materija je filtrirana, ispirana etiletrom i osušena na 40°C pod sniženim pritiskom (2,7 kPa). Dobiveno je 29,85 g belih kristala čija je temperatura topljenja iznad 260°C.
3-[ (3,5-Difluorfenil) (metilsulfonil)metil-( RS) ]-l-(viniloksikarbonil)azetidin-3-ol se može dobiti na sledeći način: u rastvor od 60,18 g l-benzhidril-3-[ (3,5-dif luorfenil) (metilsulfonil)metil- ( RS) ]azetidin-3-olau
1000 cm<3>dihlormetana dodat je pri 5°C rastvor od 14 cm<3>vinil-hlorformijata u 35 cm<3>dihlormetana. Posle 20 sati na temperaturi okoline, reakciona smeša je koncentrovana do suva pod sniženim pritiskom (2,7 kPa). Dobiveni ostatak je hromatografisan na koloni silikagela (veličina zrna 0,04-0,06 mm, prečnik kolone 11 cm, visina kolone 32 cm), uz eluiranje pod pritiskom argona od 0,5 bara (50 kPa) sa smešom etilacetat/cikloheksan (3/7 zapr.) kao eluensom i uz skupljanje frakcija od 1000 cm<3>. Frakcije 8-18 su spojene, zatim koncentrovane do suva pod sniženim pritiskom (2,7 kPa). Dobiveno je 37 g 3-[ (3,5-difluor-fenil) (metilsulf onil) metil- ( RS) ]-l- (viniloksikarbonil) - azetidin-3-ola u obliku belih kristala koji se tope na 195°C.
l-Benzhidril-3-[(3, 5-difluorfenil) (metilsulfonil)-metil- ( RS) ]azetidin-3-ol se mogao dobiti na sledeći način: u rastvor od 6,73 cm<3>diizopropilamina u 110 cm<3>tetrahidrofurana, koji je ohlađen pod atmosferom argona na -70°C, dodato je 29,5 cm<3>1,6N rastvora n-butil-litijuma u heksanu. Posle 30 minuta je dodata smeša od 8,7 g 3, 5-difluorbenzil-metilsulfona u 200 cm<3>tetrahidrofurana i održavano mešanje u toku 45 minuta na -70°C. Dodato je 10 g l-benzhidril-azetidin-3-ona koji je rastvoren u 60 cm<3>tetrahidrofurana, potom je reakciona smeša mešana 20 minuta uz ostavljanje reakcione smeša da se vrati na temperaturu okoline. Reakciona smeša je hidrolizovana sa 400 cm<3>zasićenog vodenog rastvora amonijum-hlorida, ekstrahovana dihlormetanom. Ekstrakt je ispiran sa 3 x 500 cm<3>vode a zatim zasićenim vodenim rastvorom natrijum-hlorida. Organska faza je osušena iznad anhidrovanog magnezijum-sulfata, filtrirana, potom koncentrovana do suva pod sniženim pritiskom (2,7 kPa). Dobiveni ostatak (19 g) je primljen u izopropil-etar u kojem je kristalisao. Posle filtriranja i sušenja, dobiveno je 15,35 g l-benzhidril-3-[(3, 5-difluorfenil)-(metilsulf onil) metil- ( RS) ]azetidin-3-ola u obliku belih kristala. l-Benzhidril-azetidin-3-on može biti dobiven prema postupku koji su opisali A.R. Katritzkv etal.,u J.Heterocycl. Chem.271 (1994).
3,5-Difluorbenzil-metilsulfon može biti dobiven na sledeći način: polazeći od 33,46 g 3,5-difluorbenzil-metilsulfida u 318 cm<3>vode, 318 cm<3>sirćetne kiseline i 318 cm<3>etanola, dodato je na 5°C 129,9 g oksona®. Posle 16 sati na temperaturi okoline, reakciona smeša je razblažena dihlormetanom, sukcesivno ispirana vodom i zasićenim vodenim rastvorom natrijum-hlorida, osušena, filtrirana i koncentrovana do suva pod sniženim pritiskom (2,7 kPa). Dobiveno je 35,57 g 3,5-difluorbenzil-metil-sulfona u obliku belih kristala, t.t. 135°C.
3,5-Difluorbenzil-metilsulfid može biti dobiven na sledeći način: polazeći od 40 g 3,5-difluorbenzil-bromida
i 16,25 g natrijura-metiltiolata u DMF na 60°C, posle obrade (tretiranja) je dobiveno 33,46 g 3,5-difluorbenzil-metilsulf ida u obliku žutog ulja.
Postupak 2
U rastvor od 2,2 g 3-acetoksi-l-[bis(4-hlorfenil)-metil]-3-[ (3,5-difluorfenil) (metilsulfonil)metil-( RS)]-azetidina u 25 cm<3>dioksana na temperaturi okoline je dodato 0,80 g isitnjene sode (NaOH). Posle 16 sati na temperaturi okoline, dodato je 50 cm<3>vode i 100 cm<3>etil-acetata. Smeša je dekantovana, organska faza je ponovo ispirana sa 100 cm<3>vode, osušena iznad anhidrovanog magnezijum-sulfata, filtrirana i koncentrovana do suva pod sniženim pritiskom (2,7 kPa). Dobivena je bela meringa koja je kristalisana u izopropiletru dajući 0,85 g čvrste materije koja se topi pri 190°C. Prekristalizacija u 20 cm<3>etanola vodila je do 0,70 g l-[bis(4-hlorfenil)metil]-3-[ (3,5-difluorfenil) (metilsulfonil)-metilen]azetidina koji se topi pri 205°C.
Urastvor od 4,77 g (3,5-difluorbenzil)metilsulfona u 70 cm<3>tetrahidrofurana pod atmosferom argona na -70°C je dodato 14 cm<3>1,6N rastvora n-butil-litijuma u heksanu. Posle 1 sat na -70°C, dodat je rastvor od 6,8 g l-[bis(4-hlorfenil)metil]azetidin-3-ona u 30 cm<3>tetrahidrofurana, zatim posle 1 sat, rastvor od 2,34 cm<3>acetilhlorida u 20 cm<3>tetrahidrofurana i temperatura reakcione smeše se povećala na 20°C u toku 1 sat. Dodato je 50 cm<3>vode i 200 cm<3>etilacetata. Smeša je dekantovana, organska faza je sukcesivno ispirana sa 100 cm<3>vode, 100 cm<3>zasićenog vodenog rastvora natrijum-hlorida, osušena iznad anhidrovanog magnezijum-sulfata, filtrirana i koncentrovana do suva pod sniženim pritiskom (2,7 kPa).
Dobiveno je 14,4 g 3-acetoksi-l-fbis {4-hlorf enil) metilJ-3-[(3, 5-dif luorfenil) (metilsulfonil) -metil- { RS} Jazetidinau
obliku žutog ulja [<x>H-NMR-spektar (400 MHz, CDC13, 8 u ppm): 2,79 (sf3H), 3,04 (AB, J = 9 Hz, 2H), 3,27 (d,J=9 Hz, IH), 3,45 (s, IH), 3,81 (d, J= 9 Hz, IH), 4,32 (s, IH), 4,49 (s, IH), 6,88 (tt,J= 9 i 2,5 Hz,IH) , 7,20-7,35 <m, 10H)].
l-[bis (4-Hlorfenil)metil]azetidin-3-on se mogao dobiti na sledeći način: u rastvor od 5,0 cm<3>oksalil-hlorida u 73 cm<3>dihlormetana (ohlađen na -78°C), dodat je rastvor od 8,1 cm<3>dimetilsulfoksida u 17,6 cm<3>dihlormetana. Posle pola sata na -78°C, uliven je rastvor od 16,0 g l-[bis (4-hlorf enil) metil]azetidin-3-ola koji je rastvoren u 50 cm<3>dihlormetana. Posle 5 sati na -78°C, ukapavanjem je dodato 26,6 cm<3>trietilaraina i reakciona smeša je ostavljena da se vrati na temperaturu okoline. Posle 16 sati, reakciona smeša je sukcesivno ispirana sa 4 x 200 cm<3>vode, zatim sa 200 cm<3>zasićenog vodenog rastvora natrijum-hlorida, osušena iznad anhidrovanog magnezijum-sulfata, filtrirana i koncentrovana do suva pod sniženim pritiskom (2,7 kPa). Dobiveni ostatak je hromatografisan na koloni silikagela (veličina zrna 0,04-0,06 mm, prečnik kolone 9,2 cm, visina kolone 21 cm), pod pritiskom argona od 0,5 bara (50 kPa) sa smešom etilacetat/cikloheksan (40/60 zapr.) kao eluensom i uz skupljanje frakcija od 200 cm<3>. Frakcije 15-25 su spojene, zatim koncentrovane do suva pod sniženim pritiskom (2,7 kPa) . Dobiveno je 8,9 g l-[bis (4-hlorfenil)metil]azetidin-3-ona u obliku bledožutih kristala koji se tope pri 111°C. l-[bis (4-Hlorfenil)metil]azetidin-3-ol se mogao dobiti prema načinu rada koji su opisali A.R. Katritzkv etal., J. Heterocycl. Chem.271 (1994), polazeći od 35,5 g hlorhidrata [bis (4-hlorfenil)metil]amina i 11,0 cm<3>epihlorhidrina. Izolovano je 9,0 g l-[bis(4-hlorfenil)-metil]azetidin-3-ola.
Hlorhidrat [bis (4-hlorf enil)metil]amina se može dobiti prema postupku koji su opisali M. Grisar etal.,
J. Med. Chem.,885 (1973).
Primer 2
(-) -l-[bis (4-Hlorfenil)metil]-3-[ (3, 5-difluorfenil) -
(metilsulfonil)metil)]azetidin i ( + )-l-[bis (4-hlorfenil)-metil]-3-[ (3, 5-difluorfenil) (metilsulf onil) metil) ]a zet idin mogu se dobiti razdvajanjem pomoću HPLC (tečne hromatografije sa visokim performansama) na koloni Chiralpak AS (veličina zrna 20 um, visina kolone 23 cm, prečnik kolone 6 cm) 0,52 g racemata koji je dobiven u primeru 1. Eluiranjem smešom heptan/etanol (90/10) sa početnom brzinom od 80 cmVminut i posle koncentrovanja sakupljenih frakcija do suva pod sniženim pritiskom (2,7 kPa) dobiveno je 110 mg (-)-l-[bis (4-hlorfenil)metil]-3-[{3, 5-difluorfenil) (metilsulfonil)metil)]azetidina [cc0]= -6,3°
(c=0,5M u metanolu) u obliku bele čvrste materije koja se topi pri 178°C i 134 mg (+)-l-[bis(4-hlorfenil)metil]-3-[ (3, 5-dif luorfenil) (metilsulfonil)metil) ]azetidina [aD]=+5,8° (c = 0,5M u metanolu) u obliku bele čvrste materije koja se topi pri 178°C.
Primer 3
Smeša 2 diastereoizomerna oblika Al-[4-[ { R*} - (4-
hlorfenil) -{3-[(3, 5-dif luorfenil)metilsulfonil-metil- ( R)]~
azetiđin-l-il}metiljbenzil]pirolidina il-[4-[ ( R*)-(4-hlor-fenil) -{3-[ (3, 5-difluorfenil)metilsulfonil-metil- (S)]-
azetidin-l-il}metil]benzil]pirolidina može se dobiti radeći na sledeći način: U rastvor od 60 mg 1-(2?<*>)-[4-(4-hlorf enil) -{3-[ (3, 5-dif luorfenil)metilsulfonil-metilen]-azetidin-l-il}metil)benzil]pirolidina, izomernog oblika Au2 cm<3>etanola i 2 cm<3>dihlormetana, dodato je 20 mg natrijum-borhidrida. Posle mešanja u toku 20 sati pri 20°C, dodato je 0,25 cm<3>vode, 20 cm<3>dihlormetana, mešano i smeša je osušena iznad anhidrovanog magnezijum-sulfata, zatim filtrirana i koncentrovana do suva pod sniženim pritiskom (2,7 kPa). Dobiveni ostatak je hromatografisan na koloni silikagela (veličina zrna 0,063-0,200 mm, visina kolone 7 cm, prečnik kolone 1 cm), uz eluiranje pod pritiskom argona od 0,1 bar (10 kPa) sa dihlormetanom a zatim sa smešom dihlormetan/metanol (95/5 zapr.) i uz skupljanje frakcija od 5 cm<3.>Frakcije 13-18 su spojene i koncentrovane do suva pod sniženim pritiskom (2,7 kPa). Dobiveno je 38 mg smeše 2 diastereoizomerna oblika A l-[4-[(£*)- (4-hlorfenil) -{3-[ (3, 5-dif luorf enil) metilsulf onil-metil- ( R) ]-azetidin-l-il}metil]benzil]pirolidinai l-[4-[( R*)-(4-hlorfenil)-{3-[ (3,5-difluorfenil)metilsulfonilmetil- (S) ]-azetidin-l-il}metil]benzil]pirolidina u obliku bele meringe [<x>H-NMR-spektar (400 MHz, CDC13, 8 u ppm) : 1,77 (m, 4H), 2,40-2,60 (m, 5H), 2,67 (s, 3H), 3,10-3,25 (m, 2H), 3,38 (m, IH), 3,50-3,70 (m, 3H), 4,24 (s, IH), 4,25 (d, J = 11 Hz, IH), 6,83 (širok t,J= 9 Hz, IH), 6,94 (m, 2H), 7,10-7,35 (m, 8H)].
1- (if) -[4- (4-Hlorfenil)-{3-[(3, 5-dif luorf enil) metilsulf oni 1-met i len]a zet idin-1-il }metil) benz i l]pirol idin, izomerni oblik A, može se dobiti radeći na sledeći način: U rastvor od 0,32 g l-{ ( R*) -[4-(hlormetil) fenil]- (4-hlor-fenil ) metil }-3-[ (3, 5-difluorfenil)metilsulfonil-metilen]-azetidina, izomernog oblika A i 5 mg natrij um-jodida u 10
cm<3>dihlormetana, dodato je 50 mm<3>pirolidina. Posle mešanja u toku 20 sati pri 20°C, u smešu je dodato 50 mm<3>pirolidina, mešano je 8 sati, zatim je ponovo dodato 50 mm<3>pirolidina i mešano 20 sati pri 20°C. Reakciona smeša je ispirana vodom, zatim je organska faza osušena iznad anhidrovanog magnezijum-sulfata, koncentrovana do suva pod sniženim pritiskom (u vakuumu) (2,7 kPa). Dobiveni ostatak je hromatografisan na koloni silikagela (veličina zrna 0,06-0,200 mm, prečnik kolone 1,2 cm, visina kolone 30 cm), pod pritiskom argona od 0,1 bar (10 kPa) uz eluiranje dihlormetanom a zatim smešom dihlormetan/ metanol (97,5/2,5 zapr.) i uz skupljanje frakcija od 3 cm<3>. Frakcije 12-40 su spojene i koncentrovane do suva pod sniženim pritiskom (2,7 kPa) . Dobiveno je 0,18 mg 1-(]?*}-[4- (4-hlorfenil) -{3-[(3, 5-dif luorfenil)metilsulfonil-met ilen]a zet idin-l-il}metil) benziljpirolidina, izomernog oblika A, u obliku bele meringe [ccD]<20>365 nm = -22,5° +/-0,7 (c = 0,5%; dihlormetan) [<x>H-NMR-spektar (300 MHz, CDCI3, 6 u ppm) : 1,78 (m, 4H), 2,51 (m, 4H) , 2,81 (s, 3H), 3,58 (s, 2H), 3,84 (m, 2H), 4,33 (m, 2H), 4,50 (s, IH), 6,84 (tt, J = 9 i 2,5 Hz, IH), 6,98 (m, 2H) , 7,20-7,40
(m, 8H)]. l-{ ( R*) -[(4-Hlormetil) fenil]- (4-hlorfenil)metil}-3-[ (3, 5-dif luorf enil) metilsulf onil-met ilen]azet idin, izomerni oblik A, može se dobiti radeći na sledeći način: U rastvor od 28,0 g smeše 2 diastereoizomera (oblika A)l-{ ( R") ~[ (4-hlormetil) fenil]- (4-hlorfenil)metil}-3-[ (R) -
(3,5-difluorfenil)metilsulfonil-metil]azetidin-3-ola i 1-{ (i?*) -[(4-hlormetil) fenil]- (4-hlorf enil) metil}-3-[ ( S) -(3,5-
difluorfenil)metilsulfonil-metil]azetidin-3-ola i 32 g 4-dimetilaminopiridina u 500 cm<3>dihlormetana, dodato je 12,4 cm<3>metilsulfonil-hlorida. Posle mešanja u toku 1 sat
na 10°C, zatim 1 sat na 20°C, reakciona smeša je ispirana sa 500 cm<3>vode, organska faza je osušena iznad anhidrovanog magnezijum-sulfata i koncentrovana do suva pod sniženim pritiskom (2,7 kPa). Dobiveni ostatak je hromatografisan na koloni silikagela (veličina zrna 0,06-0,200 mm, prečnik kolone 6 cm, visina kolone 30 cm), pod pritiskom argona od 0,2 bara (20 kPa) uz eluiranje dihlormetanom i uz skupljanje frakcija od 250 cm<3>. Frakcije 9-25 su spojene i koncentrovane do suva pod sniženim pritiskom (2,7 kPa) . Dobiveno je 6,3 g l-{(i?<*>)-[4- (hlormetil) fenil]- (4-hlorfenil)metil}-3-[ (3, 5-difluor-fenil) metilsulf onil-metilen]-azetidina, izomernog oblika A, u obliku bele meringe.
Smeša 2 diastereoizomera (oblika A) l-{(£*) -[4-(hlormetil) fenil]- (4-hlorfenil)metil}-3-[(i?) - (3, 5-difluor-fenil) metilsulf onil-metil]azetidin-3-ola i l-{(i?*)-[4-(hlormetil) fenil]- (4-hlorfenil)metil}-3-[ (S) - (3, 5-difluor-fenil) metilsulfonil-metil]azetidin-3-ola može se dobiti radeći na sledeći način: U rastvor od 0,20 g smeše 2 diastereoizomera (oblika A)l-{ ( R*)-(4-hlorfenil)-[4-(hidroksimetil) f enil]metil}-3-[ ( R) - (3, 5-difluorfenil) - metilsulfonil-metil]azetidin-3-ola il-{ ( R*) - (4-hlor-fenil) -[4- (hidroksimetil) f enil]metil}-3-[ (S) - (3, 5-dif luorfenil) metilsulf onil-metil]azetidin-3-ola u 10 cm<3>dihlormetana dodato je 6 cm<3>tionil-hlorida. Posle mešanja u toku 20 sati na 20°C, u reakcionu smešu je dodato 5 cm<3>zasićenog vodenog rastvora natrijum-bikarbonata, zatim je smeša mešana 15 minuta. Smeša je dekantovana, organska faza je ispirana vodom, osušena iznad anhidrovanog magnezijum-sulfata, zatim koncentrovana do suva pod sniženim pritiskom (2,7 kPa). Dobiveni ostatak je hromatografisan na koloni silikagela (veličina zrna 0,04-0,06 mm, prečnik kolone 1,0 cm, visina kolone 20 cm), pod pritiskom argona od 0,2 bara (20 kPa) uz eluiranje smešom cikloheksan/etilacetat (75/25 zapr.) i uz skupljanje frakcija od 20 cm<3>. Frakcije 4-7 su spojene i koncentrovane do suva pod sniženim pritiskom (2,7 kPa). Dobiveno je 0,17 g smeše 2 diastereoizomera (oblika A) 1-{ (i?*) -[4- (hlormetil) fenil]- (4-hlorfenil)metil}-3-[ ( R) - (3, 5-difluorfenil)metilsulfonil-metil]azetidin-3-ola i l-{(i?*)-[4- (hlormetil) fenil]- (4-hlorfenil)raetil}-3-[ ( S) -(3,5-difluorfenil)metilsulfonil-metil]azetidin-3-ola, u obliku bele meringe.
Smeša 2 diastereoizomera (oblika A)l-{ { R*) - (4-hlor-fenil) -[4- (hidroksimetil) f enil]metil}-3-[ ( R) - (3, 5-dif luorfenil)metilsulfonil-metil]azetidin-3-ola i l-{(i?*)-(4-hlorfenil) -[4- (hidroksimetil) fenil]metil}-3-[ (S) -(3,5-difluorfenil)metilsulfonil-metil]azetidin-3-ola, može se dobiti na sledeći način: U rastvor (održavan pod argonom i ohlađen na temperaturu od -30°C) od 0,58 g smeše 2 diastereoizomera (oblika A) 3-acetoksi-l-{( R*) - (4-hlor-fenil) -[4- (metoksikarbonil) fenil]metil}-3-[ ( R) -(3,5-dif luorf enil) metilsulf onil-metil]azetidina i 3-acetoksi-l-{ ( R*) - (4-hlorfenil) -[4- (metoksikarbonil) fenil]metil}-3-[ (S) - (3, 5-dif luorfenil)metilsulfonil-metil]azetidina u 10 cm<3>anhidrovanog toluena, dodato je 1,6 cm<3>1,5M rastvora diizobutilaluminijum-hidrida u toluenu. Posle mešanja u toku 15 minuta na -30°C, dodat je ponovo 1,0 cm<3>istog rastvora hidrida, zatim je reakciona smeša ostavljena da se vrati na 0°C. Posle mešanja u toku 30 minuta, u mešanu reakcionu smešu je dodato 3 cm<3>vode i 6 cm<3>1N vodenog rastvora natrijum-hidroksida, zatim je smeša ekstrahovana sa 25 cm<3>dihlormetana. Organska faza je sukcesivno ispirana sa 5 cm<3>vode, 5 cm<3>zasićenog vodenog rastvora natrijum-hlorida, zatim je osušena iznad anhidrovanog magnezijum-sulfata i koncentrovana do suva pod sniženim pritiskom (2,7 kPa). Dobiveni ostatak je hromatografisan na koloni silikagela (veličina zrna 0,06-0,200 mm, prečnik kolone 1,2 cm, visina kolone 30 cm), pod pritiskom argona od 0,1 bar (10 kPa) uz eluiranje smešom cikloheksan/etilacetat (50/50 zapr.) i uz skupljanje frakcija od 30 cm<3.>Frakcije 4-12 su spojene i zatim koncentrovane do suva pod sniženim pritiskom (2,7 kPa). Dobiveno je 0,42 g smeše 2 diastereoizomera (oblika A) 1-{(JR*) - (4-hlorfenil) -[4- (hidroksimetil) fenil]metil}-3-[ ( R) -
(3, 5-dif luorfenil)metilsulfonil-metil]azetidin-3-ola i 1-{( R*) - (4-hlorfenil) [4- (hidroksimetil) fenil]metil}-3-[ (S) -
(3, 5-dif luorf enil) metilsulf onil-metil]azetidin-3-ola u obliku belog laka.
Smeša 2 diastereoizomera (oblika A) 3-acetoksi-l-{ ( R*) - (4-hlorfenil) -[4- (metoksikarbonil) fenil]metil}-3-[ (i?) - (3, 5-dif luorfenil)metilsulfonil-metil]azetidina i 3-acetoksi-l-{ ( R*) - (4-hlorfenil) -[4- (metoksikarbonil) fenil]-metil}-3-[( S) -(3, 5-difluorfenil)metilsulfonil-metil]-azetidina može se dobiti radeći na sledeći način: U rastvor (ohlađen na -60°C) od 1,0 g (3,5-difluorbenzil)-metilsulfona u 30 cm<3>tetrahidrofurana, pod argonom u toku 5 minuta je uliveno 3 cm<3>1,6N rastvora n-butil-litijuma u heksanu. Posle mešanja u toku 1 sat pri -60°C, zatim 30 minuta pri -30°C, ukapavanjem u ovu smešu je dodat rastvor (koji je prethodno ohlađen na -60°C) od 1,45 g l-{ (!?*)-(4-hlorfenil) -[4- (metoksikarbonil) fenil]-metil}azetidin-3-ona, izomernog oblika A u 15 cm<3>tetrahidrofurana. Posle mešanja u toku 30 minuta pri -60°C, zatim 30 minuta na
-30°C, dodato je 0,43 cm<3>acetil-hlorida, zatim je reakciona smeša ostavljena da se vrati na 0°C. Zatim je u
ovu sredinu uz mešanje dodato 4 0 cm<3>vode i 4 0 cm<3>dihlormetana, potom je smeša ostavljena da se vrati na temperaturu okoline i potom je dekantovana. Organska faza je ispirana sa 20 cm<3>vode, zatim je osušena iznad anhidrovanog magnezijum-sulfata, filtrirana i koncentrovana do suva pod sniženim pritiskom (2,7 kPa). Dobiveni ostatak je hromatografisan na koloni silikagela (veličina zrna 0,040-0,063 mm, prečnik kolone 3 cm, visina kolone 30 cm), uz eluiranje pod pritiskom argona od 0,5 bara (50 kPa) sa smešom cikloheksan/etilacetat (75/25 zapr.) i uz skupljanje frakcija od 30 cm<3.>Frakcije 21-35 su spojene i zatim koncentrovane do suva pod sniženim pritiskom (2,7 kPa). Dobiveno je 1,28 g smeše 2 diastereoizomera (oblika
A)3-acetoksi-l-{ ( R*) - (4-hlor-f enil) -[4- (metoksikarbonil) -
fenil]metil}-3-[ ( R) - (3, 5-difluorfenil)(metilsulfonil) - metil]azetidina i 3-acetoksi-l-{ ( R*) - (4-hlorfenil) -[4-(metoksikarbonil) fenil]metil}-3-[ (S) - (3, 5-difluorfenil) -
(metilsulfonil)metil]azetidina u obliku meringe krem boje.
l-{ ( R*) - (4-Hlorfenil) [4- (metoksikarbonil) f enil]metil}-
azetidin-3-on, izomerni oblik A, može se dobiti radeći na sledeći način: U rastvor ohlađen na -60°C od 0,55 cm<3>
oksalil-hlorida u 5 cm<3>dihlormetana, u toku 10 minuta uliveno je 0,90 cm<3>dimetilsulfoksida. Posle mešanja u toku 30 minuta pri -60°C u reakcionu smešu je u toku 15 minuta dodat rastvor od 1,75 g l-{ (i?*) - (4-hlorfenil) -[4-(metoksi-karbonil)fenil]metil}azetidin-3-ola, izomernog oblika A u 20 cm<3>dihlormetana. Posle mešanja u toku 3 sata pri -60°C, uliveno je 2,70 cm<3>trietilamina a zatim je reakciona smeša ostavljena da se vrati na 0°C. Tada je dodato 20 cm<3>vode, smeša je mešana i zatim dekantovana. Organska faza je osušena iznad anhidrovanog magnezijum-sulfata, filtrirana, potom koncentrovana do
suva pod sniženim pritiskom (2,7 kPa) pri 50°C. Dobiveno narandžasto ulje je hromatografisano na koloni silikagela (veličina zrna 0,06-0,200 mm, prečnik kolone 2 cm, visina kolone 30 cm), pod pritiskom argona od 0,5 bara (50 kPa) uz eluiranje smešom cikloheksan/etilacetat (75/25 zapr.)
i uz skupljanje frakcija od 30 cm<3.>Frakcije 2-15 su spojene i zatim koncentrovane do suva pod sniženim pritiskom (2,7 kPa). Dobiveno je 1,45 gl-{( R*) -(4-hlor-fenil) -[4- (metoksikarbonil) f enil]metil}azetidin-3-ona, izomernog oblika A, u obliku žute meringe. l-{ ( R*) - (4-Hlorfenil)[4- (metoksikarbonil) fenil]-metil}azetidin-3-ol, izomerni oblik A, mogao se dobiti radeći na sledeći način: U suspenziju od 2,0 g metil-(+)-4-[ ( R*) -amino- (4-hlorfenil)metil]benzoatau 30 cm<3>etanola, dodato je 0,605 g natrijum-bikarbonata, a zatim 0,60 cm<3>epibromhidrina. Posle mešanja u toku 20 sati na 60°C, reakciona smeša je koncentrovana do suva pod sniženim pritiskom (2,7 kPa). Dobiveni ostatak je hromatografisan na koloni silikagela (veličina zrna 0,06-0,200 mm, prečnik kolone 3 cm, visina kolone 35 cm), pod pritiskom argona od 0,5 bara (50 kPa) uz eluiranje smešom cikloheksan/etilacetat (70/30 zapr. za frakcije 6-10, zatim 60/40 za frakcije 18-27, potom 50/50) i uz skupljanje frakcija od 60 cm<3.>Frakcije 15-40 su spojene i zatim koncentrovane do suva pod sniženim pritiskom (2,7 kPa). Dobiveni ostatak je primljen u 30 cm<3>etanola, potom je dodato 0,20 g natrijum-bikarbonata i 0,2 cm<3>epibromhidrina. Posle mešanja u toku 48 sati pri 20°C, potom 24 sata pri 35°C, smeša je filtrirana i filtrat je koncentrovan do suva pod sniženim pritiskom (2,7 kPa) pri 60°C. Dobiveno je 1,76 gl-{ ( R*) - (4-hlorfenil) -[4-(metoksikarbonil) fenil]metil}azetidin-3-ola, izomernog oblika A, u obliku pastaste čvrste materije.
Metil- ( + ) -4-[ (i?*) -amino- (4-hlorfenil)metil]benzoat se mogao dobiti radeći na sledeći način: U rastvor od 9,2 gmetil-4-[ ( RS) -amino- (4-hlorfenil)metil]benzoatau 10 cm<3>metanola, dodato je 2,51 g D-(-)-vinske kiseline. Rastvor je koncentrovan do suva pod sniženim pritiskom (2,7 kPa). Dobivena meringa krem boje je rastvorena u 50 cm<3>etanola koji sadrži 5% vode i dobiveni rastvor je ostavljen da kristališe u toku 20 sati na 20°C. Izdvojeni kristali su filtrirani, ispirani etanolom sa 5% vode, usisana je tečnost, zatim su osušeni pod sniženim pritiskom (2,7 kPa). Dobiveno je 3,4 g belih kristala koji su nazvani "kristali A" [i koji su sačuvani za kasnije dobivanje drugog enantiomera metil- (-) —4—[(jR*) -amino- (4-hlorf enil) metil]benzoata) ]. Matični lugovi su koncentrovani do suva i dobivena je bela meringa (8,1 g) koja je rastvorena u 100 cm<3>etil-acetata. U dobiveni rastvor je dodato 50 cm<3>1N rastvora natrijum-hidroksida, smeša je mešana, dekantovana. Organska faza je ispirana sa 50 cm<3>vode, zatim osušena iznad anhidrovanog magnezijum-sulfata i koncentrovana do suva pod sniženim pritiskom (2,7 kPa). Dobivena je žuta čvrsta materija, koja je rastvorena u 100 cm<3>metanola. U dobiveni rastvor je dodato 1,85 g L-(+)-vinske kiseline i rezultujući rastvor je koncentrovan do suva pod sniženim pritiskom (2,7 kPa). Dobivena je meringa krem boje koja je jedanput rastvorena u 27 cm<3>etanola sa 4 % vode i ostavljena da kristališe u toku 20 sati na 20°C. Kristali su filtrirani, ispirani etanolom sa 4% vode, usisana je tečnost, zatim su osušeni pod sniženim pritiskom (2,7 kPa). Dobiveno je 3,4 g kristala L-( + )-tartaratametil-( + )-4-[ ( R*)-amino-(4-hlorfenil)-metil]benzoata, koji su prekristalisani u 60 cm<3>etanola sa 5 % vode. Posle usisavanja tečnosti, potom sušenja, dobiveno je 2,78 g belih kristala koji su rastvoreni u 50 cm<3>etilacetata. U dobiveni rastvor je dodato 100 cm<3>1N vodenog rastvora natrijum-hidroksida, rastvor je mešan, dekantovan. Organska faza je ispirana sa 50 cm<3>vode, zatim osušena iznad anhidrovanog magnezijum-sulfata i koncentrovana do suva pod sniženim pritiskom (2,7 kPa) . Dobiven je 2,1 g metil-( + )-4-[ (i?*) - amino-(4-hlorfenil)-metil]benzoata u obliku bele čvrste materij e.
Metil-4-[ ( RS) -amino- (4-hlorfenil)metil]benzoatse
može dobiti radeći na sledeći način: U suspenziju od 16,3
gmetil-4-[ ( RS) -ftalimido- (4-hlorf enil) metil]benzoatau
200 cm<3>metanola je dodato 3,9 cm<3>hidrazin-hidrata. Posle mešanja u toku 5 sati pri temperaturi refluksovanja, zatim 20 sati pri 20°C, reakciona smeša je filtrirana, filtrat je koncentrovan do suva pod sniženim pritiskom (2,7 kPa). Dobiveni ostatak je primljen u smešu od 200 cm<3>vode i 200 cm<3>etilacetata. Posle mešanja u toku 15 minuta, rezultujuća suspenzija je filtrirana, filtrat je dekantovan u ampuli za dekantovanje i organska faza je ispirana sa 50 cm<3>vode, osušena iznad anhidrovanog magnezijum-sulfata i koncentrovana pod sniženim pritiskom (2,7 kPa). Dobiveno je 8,4 gmetil-4-[ ( RS) -amino-(4-hlor-fenil)metil]benzoata u obliku bledožutog ulja.
Metil-4-[ ( RS) - ftalimido- (4-hlorf enil) metil]benzoat može se dobiti radeći na sledeći način: U rastvor od 11,6 gmetil-4-[ ( RS) -brom-(4-hlorfenil)metil]benzoatau 70 cm<3>W,W-dimetilformamida, dodato je 12,6 g kalijum-ftalimida. Posle mešanja u toku 3 sata pri temperaturi refluksovanja, reakciona smeša je ohlađena na 20°C, zatim je dodato 300 cm<3>etilacetata i 300 cm<3>vode. Posle mešanja, smeša je dekantovana, vodena faza je ponovo ekstrahovana sa 2 x 100 cm<3>etilacetata. Spojene organske faze su ispirane sa 2 x 400 cm<3>vode, zatim osušene iznad anhidrovanog magnezijum-sulfata i koncentrovane do suva pod sniženim pritiskom (2,7 kPa). Dobiveno je 16,3 g
metil-4-[( RS) -ftalimido- (4-hlorfenil)metil]benzoatau
obliku žute pastaste čvrste materije.
Metil-4-[ ( RS) -brom-(4-hlorfenil)metil]benzoatmože se dobiti radeći na sledeći način: U rastvor od 17,4 g metil-4-[( RS)-(4-hlorfenil) (hidroksi)metil]benzoata u 200 cm<3>acetonitrila, dodato je 10,18 g N,ZV'-karbonil-diimidazola i 54,3 cm<3>alil-bromida. Posle mešanja u toku 30 minuta pri 20°C, reakciona smeša je refluksovana 2 sata, mešana 20 sati na 20°C i koncentrovana skoro do suva pod sniženim pritiskom (2,7 kPa). Smeša koja je primljena u dihlormetan je hromatografisana na koloni silikagela (veličina zrna 0,06-0,200 mm, prečnik kolone 7 cm, visina kolone 30 cm), pod pritiskom argona od 0,5 bara (50 kPa) uz eluiranje dihlormetanom i uz skupljanje frakcija od 500 cm<3>. Frakcije 3-6 su spojene i zatim koncentrovane do suva pod sniženim pritiskom (2,7 kPa). Dobiveno je 11,6 gmetil-4-[( RS) -brom- (4-hlorfenil)metil]benzoatau obliku ulja koje je kao takvo primenjeno u sledećem stupnju.
Metil-4-[(f?S) - (4-hlorfenil) (hidroksi)metil]benzoat može se dobiti radeći na sledeći način: U suspenziju od 2,75 g metil-4-(4-hlorbenzoil)benzoata u 200 cm<3>metanola pri 20°C, polako je dodato u malim porcijama (ovo dodavanje proizvodi zagrevanje reakcione sredine do 50°C) , 1,21 g natrijum-borhidrida. Posle mešanja u toku 20 sati pri 20°C, reakciona smeša je koncentrovana na manju zapreminu, potom je dodato 150 cm<3>dihlormetana i uz mešanje 100 cm<3>0,5N hlorovodonične kiseline. Posle dekantovanja, organska faza je osušena iznad anhidrovanog magnezijum-sulfata, koncentrovana pod sniženim pritikskom
(2,7 kPa) . Dobiveno je 2,5 g metil-4-[(£S) - (4-hlorfenil) -
(hidroksi)metil]benzoata u obliku bezbojnog ulja koje polako kristališe pri 20°C i koje je kao takvo primenjeno u sledećem stupnju.
Metil-4-(4-hlorbenzoil)benzoat može se dobiti radeći na sledeći način: U rastvor (ohlađen na -22°C) od 19,3 g monometil-estra tereftalne kiseline u 200 cm<3>tetrahidrofurana, pod argonom je dodato 27,4 cm<3>tri-n-butilfosfina. Posle mešanja u toku 20 minuta pri -22°C, uz održavanje ove temperature je uliven rastvor 4-hlorfenil-magnezijum-bromida (koji je dobiven polazeći od 19,15 g brom-4-hlorbenzena, 2,43 g magnezijuma i kristala joda u 100 cm<3>dietiletra uz refluksovanje). Posle mešanja u toku 30 minuta pri -22°C, polako je dodato 150 cm<3>1N hlorovodo-nične kiseline, smeša je ostavljena da se vrati na 20°C, zatim je reakciona sredina razblažena sa 200 cm<3>dietil-etra. Dobivena bela suspenzija je filtrirana, čvrsta materija je ispirana sa 2 x 50 cm<3>vode, zatim sa 2 x 50cm<3>dietiletra. Posle usisavanja filtrata, potom sušenja pod sniženim pritiskom (2,7 kPa), dobiveno je 16,2 g metil-4-(4-hlorbenzoil)benzoata u obliku bele čvrste materije koja se topi pri 170°C.
Primer 4
Smeša 2 diastereoizomerna oblika B l-[4-[ (jR*) - (4-hlor fenil) - {3-[ (3, 5-difluorfenil) metilsulf onil-metil - (i?) ]-azetidin-l-il}metil]benzil]pirolidina i1 -[4-[ ( R*) - (4-hlor-fenil) -{3-[(3,5-difluorfenil)metilsulfonilmetil-(S)]-azetidin-l-il}metil]benzil]pirolidina može se dobiti radeći kao što je opisano u primeru 3, polazeći od 50 mg
( + ) -l-[4- ( R*) - (4-hlorfenil) -{3-[ (3, 5-difluorfenil) -metilsulf onil-met ilenjazet idin-l-il}metil) benzilj-pirolidina,
izomernog oblika B, 1,5 cm<3>etanola, 1,5 cm<3>dihlormetana i 18 mg natrijum-borhidrida, uz mešanje u toku 8 sati pri 50°C, potom 48 sati pri 20°C. Dobiveno je 50 mg smeše 2 diastereoizomerna oblika B l-[4-[ (JR*) -(4-hlorf enil)-{3-[ (3, 5-dif luorf enil) metilsulf onil-metil - (i?) ]-azetidin-l-il}metil]benzil]pirolidina il-[4-[ ( R*) - (4-hlor-fenil) -{3-[(3, 5-difluorfenil)-metilsulfonil-metil- ( S) ]-azetidin-l-il}metil]benzil]pirolidina u obliku bele meringe [<1>H-NMR-spektar (300 MHz, CDC13, 8 u ppm) . Primećena je smeša diastereoizomera 60/40,<*>1,79 (m, 4H), 2,45-2,60 (m, 5H), 2,67 (s, 3H), 3,10-3,30 (m, 2H), 3,40 (m, IH), 3,57 i 3,60 (2s, ukupno 2H), 3,65 (širok t, J= 7,5 Hz, IH), 4,26 i 4,30 (2s, ukupno 2H), 6,84 (tt,J =9 i 2 Hz, IH), 6,96 (m, 2H), 7,25-7,40 (m, 8H)].
( + ) -l-[4- ( R*) - (4-Hlorfenil) -{3-[ (3, 5-difluorfenil) -
met ilsulf onil-met i len]azet idin-l-il}metil]benzil) - pirolidin, izomerni oblik B se može dobiti radeći na način kao što je opisano u primeru 3, polazeći od 0,50 g l-{ (i?*) -[4- (hlormetil) fenil]- (4-hlorfenil)metil}-3-[ (3, 5-difluorfenil)metilsulfonil-metilen]azetidina, izomernog oblika B, 5 mg natrijum-jodida, 15 cm<3>dihlormetana i 0,190 g pirolidina. Sirov proizvod je hromatografisan na koloni silikagela (veličina zrna 0,06-0,200 mm, prečnik kolone 1,5 cm, visina kolone 20 cm), pod pritiskom argona od 0,1 bar (10 kPa) uz eluiranje dihlormetanom a zatim smešom dihlormetan/metanol (95/5 zapr.) i uz skupljanje frakcija od 25 cm<3.>Frakcije 20-40 su spojene i koncentrovane do suva pod sniženim pritiskom (2,7 kPa). Dobiveno je 0,28 g( + )-l-[4-( R*) - (4-hlorf enil) -{3-[ (3, 5-dif luorf enil) met ilsulf oni l-metilen]azetidin-l-il}metil) - benziljpirolidina, izomernog oblika B, u obliku bele meringe [aD]<20>365nm = +26,8° +/- 0,8 (c = 0,5%; dihlor-
metan) ^H-NMR-spektar (300 MHz, CDC13, 8 u ppm) : 1,78 (m, 4H), 2,50 (m, 4H), 2,80 (s, 3H), 3,57 (s, 2H), 3,84 (m, 2H), 4,34 (m, 2H), 4,50 (s, IH), 6,84 (tt, J= 9 i 2,5 Hz, IH), 6,98 (m, 2H), 7,20-7,40 (m, 8H)]. l-{ (i?*) -[4- (hlormetil) fenil]- (4-hlorfenil)metil}-3- [ (3, 5-dif luorf enil) metilsulf oni 1-met i len]-a zet idin, izomerni oblik B, može se dobiti radeći kao što je opisano u primeru 3, polazeći od 7,3 g smeše 2 diastereoizomerna oblika Bl-{{ R*) -[4-(hlormetil)fenil]- (4-hlor fenil) metil}-3-[ (R) - (3, 5-dif luorf enil) met ilsulf onil-metil]azetidin-3-ola i l-{ (i?*) -[4-(hlormetil) fenil]- (4-hlorfenil)metil}-3-[ (S) - (3, 5-dif luorf enil)metilsulf onil-metil]azetidin-3-ola, 8,2 g 4-dimetilaminopiridina, 150 cm<3>dihlormetana i 3,2 cm<3>metilsulfonil-hlorida. Sirov proizvod je hromatografisan na koloni silikagela (veličina zrna 0,04-0,06 mm, prečnik kolone 3 cm, visina kolone 30 cm), pod pritiskom argona od 0,2 bara (20 kPa) uz eluiranje dihlormetanom i uz skupljanje frakcija od 100 cm<3>. Frakcije 15-30 su spojene i koncentrovane do suva pod sniženim pritiskom (2,7 kPa). Dobiveno je 2,50 g 1-{ (JR*) -[4-(hlormetil) fenil]- (4-hlorfenil)metil}-3-[ (3, 5-dif luorf enil) metilsulf onil-metilen]azetidina, izomernog oblika B, u obliku bele meringe.
Smeša 2 diastereoizomerna oblika Bl-{[ R*) -[4-(hlormetil) fenil]- (4-hlorfenil)metil}-3-[ (jR) - (3, 5-difluor-fenil) metilsulf onil-metil]azetidin-3-ola i l-{(i?<*>)-[4-(hlormetil)fenil]-(4-hlorfenil)metil}-3-[ (5) -(3, 5-difluor-fenil) metilsulf onil-metil]azetidin-3-ola, može se dobiti radeći kao što je opisano u primeru 3, polazeći od 11,0 g smeše 2 diastereoizomerna oblika Bl-{ (jR*) -(4-hlorf enil) -
[4- (hidroksimetil) f enil]metil}-3-[ ( R) - (3, 5-difluorfenil) -
metilsulfonil-metil]azetidin-3-ola il-{ (R*) - (4-hlor-fenil) -[4- (hidroksimetil) f enil]metil}-3-[ (S) - (3, 5-dif luorfenil) metilsulf onil-metil]-azetidin-3-ola, 250 cm<3>dihlormetana i 3,1 cm<3>tionil-hlorida. Sirov proizvod je hromatografisan na koloni silikagela (veličina zrna 0,04-0,06 mm, prečnik kolone 3 cm, visina kolone 30 cm), pod pritiskom argona od 0,2 bara (20 kPa) uz eluiranje smešom cikloheksan/etilacetat (70/30 zapr.) i uz skupljanje frakcija od 50 cm<3.>Frakcije 9-25 su spojene i koncentrovane do suva pod sniženim pritiskom (2,7 kPa). Dobiveno je 7,3 g smeše 2 diastereoizomerna oblika B 1-{(i?*) -[4- (hlormetil) fenil]- (4-hlorfenil)metil}-3-[ ( R) - (3, 5-dif luorf enil) metilsulf onil-metil]azetidin-3-ola i l-{(i?*)-[4- (hlormetil) fenil]- (4-hlorfenil)metil}-3-[ (S) - (3, 5-difluorfenil)metilsulfonil-metil]azetidin-3-ola u obliku bele meringe.
Smeša 2 diastereoizomerna oblika B l-{ ( R*)-(4-hlor-fenil) -[4-(hidroksimetil) f enil]metil}-3-[ ( R) -(3,5-difluor-
fenil)metilsulfonil-metil]-azetidin-3-ola i l-{ (£*)-(4-hlorfenil) -[4- (hidroksimetil) f enil]metil}-3-[ ( S) -(3,5-dif luorf enil) metilsulf onil-metil]-azetidin-3-ola, može se dobiti radeći kao što je opisano u primeru 3, polazeći od 18,0 g smeše 2 diastereoizomerna oblika B 3-acetoksi-l-{ ( R*) - (4-hlorfenil) -[4- (metoksikarbonil) fenil]metil}-3-[( R) -(3, 5-difluorfenil)metilsulfonil-metil]azetidinai 3-acetoksi-l-{ ( R*) - (4-hlorfenil) -[4- (metoksikarbonil) fenil]-metil}-3-[ (5) - (3, 5-dif luorf enil) met ilsulf onil-meti 1]-azetidina, 150 cm<3>anhidrovanog toluena i 100 cm<3>20%-nog rastvora diizobutilaluminijum-hidrida u toluenu. Sirov proizvod je hromatografisan na koloni silikagela (veličina zrna 0,06-0,200 mm, prečnik kolone 3 cm, visina
kolone 30 cm), pod pritiskom argona od 0,1 bar (10 kPa) uz eluiranje smešom cikloheksan/etilacetat (50/50 zapr.) i uz skupljanje frakcija od 50 cm<3.>Frakcije 15-30 su spojene i zatim koncentrovane do suva pod sniženim pritiskom (2,7 kPa). Dobiveno je 11,0 g smeše 2 diastereoizomerna oblika Bl-{ ( R*)-(4-hlorfenil)-[4-(hidroksimetil) f enil]metil}-3-[ (i?) - (3, 5-difluorfenil) - metilsulfonil-metil]azetidin-3-ola il-{ [ R*) - (4-hlor-fenil) -[4- (hidroksimetil) f enil]metil}-3-[ (S) - (3, 5-difluor-fenil )metilsulfonil-metil]azetidin-3-ola u obliku bele meringe.
Smeša 2 diastereoizomerna oblika B 3-acetoksi-l-{ ( R*) - (4-hlorfenil) -[4- (metoksikarbonil) fenil]metil}-3-[ ( R)-(3, 5-dif luorf enil) metilsulf onil-metil]azetidinai 3-acetoksi-l-{ (i?*) - (4-hlorfenil) [4- (metoksikarbonil) fenil]-metil}-3-[ (S) - (3, 5-dif luorf enil) metilsulf onil-metil]-azetidina može se dobiti kao što je opisano u primeru 3, polazeći od 11,2 g (3,5-difluorbenzil)metil-sulfona, 350 cm<3>tetrahidrofurana, 34 cm<3>1,6N rastvora n-butil-litijuma u heksanu, 11,2 gl-{ ( R*) - (4-hlorfenil) [4-(metoksikarbonil) fenil]metil}azetidin-3-ona, izomernog oblika B, i 5,5 cm<3>acetil-hlorida. Sirov proizvod je hromatografisan na koloni silikagela (veličina zrna 0,06-0,200 mm, prečnik kolone 4 cm, visina kolone 40 cm), uz eluiranje smešom cikloheksan/etilacetat (70/30 zapr.) i uz skupljanje frakcija od 100 cm<3>. Frakcije 10-30 su spojene i zatim koncentrovane do suva pod sniženim pritiskom (2,7 kPa). Dobiven je 21 g nečiste meringe krem boje koja je hromatografisana na koloni silikagela (veličina zrna 0,06-0,200 mm, prečnik kolone 4 cm, visina kolone 40 cm), uz eluiranje dihlormetanom i uz skupljanje frakcija od 100 cm<3.>Frakcije 11-30 su spojene izatimkoncentrovane do suva pod sniženim pritiskom (2,7 kPa). Dobiveno je 20,0 g smeše 2 diastereoizomerna oblika B 3-acetoksi-l-{ (jR*) - (4-hlorfenil) -[4- (metoksikarbonil) fenil]-metil}-3-[ ( R) - (3, 5-difluorfenil) (metilsulfonil)metil]-azetidina i 3-acetoksi-l-{ (i?*) - (4-hlorfenil)-[4-(metoksikarbonil) fenil]metil}-3-[ (S) - (3, 5-difluorfenil) (metilsulf onil) metil]azetidina u obliku bele meringe. l-{ (i?*) - (4-Hlorfenil) -[4- (metoksikarbonil) fenil]-metil}azetidin-3-on, izomerni oblik B, može se dobiti radeći kao što je opisano u primeru 3, polazeći od 8,7 cm<3>oksalil-hlorida, 350 cm<3>dihlormetana, 14,2 cm<3>dimetilsulfoksida, 29,0 g l-{ (jR*) - (4-hlorfenil) [4-(metoksikarbonil) fenil]metil}azetidin-3-ola, izomernog oblika B, i 43 era3 trietilamina. Sirov proizvod je hromatografisan na koloni silikagela (veličina zrna 0,06-0,200 mm, prečnik kolone 4 cm, visina kolone 40 cm), uz eluiranje dihlormetanom i uz skupljanje frakcija od 250 cm<3>. Frakcije 7-25 su spojene i zatim koncentrovane do suva pod sniženim pritiskom (2,7 kPa) . Dobiveno je 15,5 gl-{ ( R*) - (4-hlor-fenil) [4- (metoksikarbonil) f enil]metil}azetidin-3-ona, izomernog oblika B, u obliku narandžastog ulja. l-{ (i?*) - (4-Hlorfenil) [4- (metoksikarbonil) fenil]-metil}azetidin-3-ol, izomerni oblik B, može se dobiti kao što je opisano u primeru 3, polazeći od 25,5 g metil-(-)-4-[l-(iR*) -amino-1-(4-hlorfenil)metil]benzoata, 250 cm<3>etanola, 7,9 g natrijum-bikarbonata i 7,7 cm<3>epibromhidrina. Dobiveno je 29 g l-{ (JR*) - (4-hlorfenil) -[4-(metoksikarbonil) fenil]metil}azetidin-3-ola, izomernog oblika B, u obliku žutog ulja.
Metil- (-) -4-[ (i?*) -amino- (4-hlorfenil)metil]benzoat se može dobiti izvođenjem dve sukcesivne prekristalizacije belih kristala (3,4 g) nazvanih "kristali A" iz primera 3, u 68 cm<3>etanola sa 5% vode uz refluksovanje. Dobiveni kristali su filtrirani, usisana je tečnost, zatim su osušeni pod sniženim pritiskom (2,7 kPa). Dobiveno je 2,2 g D-(-)-tartarata metil-(-)-4-[(i?*)-amino-(4-hlorfenil)-metil]benzoata, u obliku belih kristala koji su rastvoreniu50 cm<3>etilacetata. U dobiveni rastvor je dodato 50 cm<3>1N vodenog rastvora natrijum-hidroksida, rastvor je mešan, zatim dekantovan. Organska faza je ispirana sa 50cm<3>vode, zatim osušena iznad anhidrovanog magnezijum-sulfata i koncentrovana do suva pod sniženim pritiskom (2,7 kPa) . Dobiveno je 1,9 gmetil-(-)-4-[ ( R*)-amino-(4-hlorfenil)metil]benzoata u obliku bele čvrste materije.
[aD]<20>365 nm = -58,1° +/- 1 (c = 0,5%).
Primer 5
l-[bis (Tien-2-il)metil]-3-[ ( RS) - (3, 5-dif luorf enil) - metilsulfonil-metil]azetidin može se dobiti radeći kao što je opisano u primeru 3, polazeći od 0,10 g l-[bis (tien-2-il)metil]-3-[ (3,5-difluorfenil)metilsulfonil-metilen]-azetidina, 2 cm<3>metanola, 2 cm<3>dihlormetana i 25 mg natrijum-borhidrida, uz mešanje u toku 3 sata pri 20°C. Sirov proizvod je hromatografisan na koloni silikagela (veličina zrna 0,063-0,200 mm, visina kolone 7 cm, prečnik kolone 1 cm), uz eluiranje pod pritiskom argona od 0,1 bar (10 kPa) sa dihlormetanom kao eluensom i uz skupljanje frakcija od 4 cm<3.>Frakcije 2-5 su spojene i koncentrovane do suva pod sniženim pritiskom (2,7 kPa). Dobiveno je 83 mgl-[bis (tien-2-il)metil]-3-[ ( RS) - (3, 5-difluorfenil)metilsulfonil-metil]azetidina u obliku bele
čvrste materije [<a>H-NMR-spektar (400 MHz, CDCI3, 5 u ppm) : 2,60-2,70 (m, IH), 2,66 (s, 3H), 3,31 (m, 2H), 3,40 (m, IH), 3,73 (širok t,J = 7,5 Hz,IH), 4,27 (d, J = 11 Hz, IH), 4,92 (s, IH), 6,83 (tt, J= 9 i 2,5 Hz, IH), 6,85-7,00 (m, 6H), 7,21 (m, 2H)]. l-[bis(Tien-2-il)metil]-3-[ (3,5-difluorfenil)metilsulfonil-metilen]azetidin se može dobiti radeći prema načinu rada koji je opisan u primeru 6, polazeći od 2,2 g l-[bis(tien-2-il)metil]-3-[ (3,5-difluorfenil)metilsulf onil-metil- ( RS) ]azetidin-3-ola,0,64 cm3 metilsulfonil-hlorida, 2,3 g 4-dimetilaminopiridina i 75 cm<3>dihlormetana, dobiveno je, posle prečišćavanja hromato-graf ijom i kristalizacije u diizopropil-etru, 1,3 g 1-[bis(tien-2-il)metil]-3-[ (3,5-difluorfenil)metil-sulfonil-metilen]azetidina u obliku belih kristala koji se tope na 165°C. l-[bis (Tien-2-il)metil]-3-[(3, 5-difluorfeniDmetil-sulf onil-metil-(RS) ]azetidin-3-ol se može dobiti radeći na sledeći način: u rastvor (koji je ohlađen na -60°C) od 1,3 g (3, 5-difluorfenil)metilsulfona u 20 cm<3>tetrahidrofurana, dodato je pod argonom u toku 10 minuta 4 cm<3>1,6N rastvora n-butil-litijuma u heksanu. Posle mešanja u toku 45 minuta pri -70°C, uliven je u toku 10 minuta rastvor od 1,5 g l-[bis (tien-2-il)metil]azetidin-3-ona u 20 cm<3>tetrahidrofurana. Posle mešanja u toku 3 sata na -70°C, reakciona smeša je ostavljena da se vrati na temperaturu okoline, zatim je dodato 10 cm<3>zasićenog vodenog rastvora amonijum-hlorida. Smeša je dekantovana, organska faza je
osušena iznad anhidrovanog magnezijum-sulfata, filtrirana i zatim koncentrovana do suva pod sniženim pritiskom (2,7 kPa). Ostatak je primljen u 20 cm<3>smeše cikloheksan/etil-
acetat (60/40 zapr.), dobivena suspenzija je filtrirana, čvrsta materija je centrifugirana, zatim osušena na vazduhu. Dobiveno je 2,2 g l-[bis (tien-2-il) metil]-3-[ (3, 5-dif luorf enil) metilsulf onil-metil- ( RS) ]-azetidin-3-olau
obliku belih kristala koji se tope na 145°C.
l-[bis (Tien-2-il)metil]azetidin-3-on se može dobiti radeći kao što je opisano u primeru 1 (postupak 2) polazeći od 4 g l-[bis(tien-2-il)metil]azetidin-3-ola, 2,6cm<3>dimetilsulfoksida, 7,7 cm<3>trietilamina, 7,7 cm<3>oksalil-hlorida i 100 cm<3>dihlormetana. Dobiveni ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni silikagela (veličina zrna 0,04-0,06 mm, prečnik kolone 3 cm, visina kolone 30 cm) uz eluiranje smešom cikloheksan/etilacetat (1/1 zapr.) kao eluensom. Dobivene frakcije su uparene do suva pod sniženim pritiskom (2,7 kPa). Dobiveno je 3,2 g l-[bis (tien-2-il)metil]azetidin-3-ona u obliku kristala krem boje koji se tope na 70°C. l-[bis (Tien-2-il)metil]azetidin-3-ol se može dobiti radeći kao što je opisano u primeru 3, polazeći od 6 g 1-[bis (tien-2-il)metiljamina, 2,5 cm<3>epibromhidrina, 2,6 g natri jum-bikarbonata i 50 cm<3>etanola. Dobiveno je 4 g 1-[bis(tien-2-il)metil]azetidin-3-ola u obliku kristala bež boje koji se tope na 115°C. l-[bis (Tien-2-il)metil]amin se može dobiti na sledeći način: u suspenziju (ohlađenu pod argonom na 10°C) tien-2-il-magnezijum-bromida (koja je dobivena polazeći od 1,29
g magnezijuma i 3,22 cm<3>2-bromtiofena u 75 cm<3>dietil-etra) , ukapavanjem je dodat rastvor od 5 cm<3>tiofen-2-il-karbonitrila u 50 cm<3>dietiletra. Posle refluksovanja u toku 1,5 sat, reakciona smeša je ohlađena na 5°C a zatim je ukapano 20 cm<3>metanola, suspenzija je filtrirana i
dobivena čvrsta materija je ispirana metanolom. Dobiveni filtrat je rastvor boje kestena. U ovaj rastvor je pod argonom dodato 2,45 g natrijum-borhidrida u više porcija. Reakciona smeša je mešana na temperaturi okoline u toku 16 sati, zatim je razblažena etilacetatom i polako je dodata voda. Organska faza je ekstrahovana, ispirana vodom, osušena iznad anhidrovanog magnezijum-sulfata i uparena do suva pod sniženim pritiskom (2,7 kPa) pri 55°C. Dobiveno je ulje boje kestena koje je hromatografisano na koloni silikagela (veličina zrna 0,2-0,063 mm, prečnik kolone 8 cm, visina kolone 25 cm), uz eluiranje smešom cikloheksan/etilacetat (90/10 zatim 85/15 zapr.) kao eluensom. Frakcije 21-30 su spojene i uparene do suva pod sniženim pritiskom (2,7 kPa). Dobiveno je 11 g l-[bis-(tien-2-il)metiljamina u obliku kristalne čvrste materije.
Primer 6
l-[bis-(p-tolil)metil]-3-[ ( RS)-metilsulfonil-fenilmetil]azetidin može se dobiti radeći kao što je opisano u primeru 3, polazeći od 0,10 g l-[bis-(p-tolil)metil]-3-(metilsulfonil-fenil-metilen)azetidina, 2 cm<3>metanola, 2 cm<3>dihlormetana i 25 mg natrijum-borhidrida. Sirov proizvod je hromatografisan na koloni silikagela (veličina zrna 0,063-0,200 mm, visina kolone 7 cm, prečnik kolone 1 cm), uz eluiranje pod pritiskom argona od 0,1 bar (10 kPa) sa dihlormetanom kao eluensom i uz skupljanje frakcija od 4 cm<3.>Frakcije 5-10 su spojene i koncentrovane do suva pod sniženim pritiskom (2,7 kPa). Dobiveno je 35 mgl-[bis (p-tolil)metil]-3-[ ( RS) -metilsulf onil-fenil-metil]azetidina u obliku bele čvrste materije ^H-NMR-spektar (300 MHz, CDC13, 5 u ppm): 2,24 (s, 3H), 2,27 (s, 3H), 2,53 (t, t, J = 7,5 Hz, IH), 2,58 (s, 3H), 3,19 (m, 2H), 3,49 (m, IH), 3,69 (širok t,J=
7,5 Hz, IH), 4,22 (s, IH), 4,28 (d, J= 11,5 Hz, IH), 6,95-7,45 (m, 3H)]. l-[bis {p-Tolil)metil]-3- (metilsulfonil-fenil-metilen)azetidin se može dobiti radeći na sledeći način: u rastvor od 0,48 g l-[bis (p-tolil)metil]-3-[metilsulfonil-fenil-metil-(RS)]azetidin-3-ola u 25 cm<3>anhidrovanog dihlormetana dodato je 0,125 cm<3>metilsulf onil-hlorida, zatim u malim porcijama 0,465 g 4-dimetilaminopiridina. Posle mešanja u toku 20 sati na 20°C, reakciona smeša je ispirana sa 2 x 80 cm<3>vode,zatim sa 80 cm<3>zasićenog vodenog rastvora natrijum-hlorida, osušena iznad anhidrovanog magnezijum-sulfata, potom koncentrovana do suva pod sniženim pritiskom (2,7 kPa). Dobiveni ostatak je hromatografisan na koloni silikagela (veličina zrna 0,040-0,063 mm, visina kolone 17 cm, prečnik kolone 3,2 cm), uz eluiranje pod pritiskom argona od 0,5 bara (50 kPa) sa smešom cikloheksan/etilacetat (80/20 zapr.) kao eluensom i uz skupljanje frakcija od 40 cm<3.>Frakcije 5-8 su spojene i koncentrovane do suva pod sniženim pritiskom (2,7 kPa). Dobiveni ostatak je mešan sa diizopropil-etrom, dobivena čvrsta materija je filtrirana, centrifugirana i zatim osušena pod sniženim pritiskom (2,7 kPa). Dobiveno je 0,25 g 1-[bis- (p-tolil)metil]-3- (metilsulfonil-fenil-metilen) - azetidina u obliku bele čvrste materije [<x>H-NMR-spektar (250 MHz, DMSO-dg, T=300K, 5 u ppm) : 2,23 (6H, s, 2 Ph-CH3) , 2,98 (3H, s, SCH3) , 3,76 (2H, s, NCH2) , 4,20 (2H, s, NCH2), 5,55 (IH, s, NCH), 7,10 (4H, d,J=7 Hz, 4 CH arom.), 7,32 (4H, d,J =7 Hz, 4 CH arom.), 7,43 (5H, s, fenil)]. l-[bis (p-Tolil)metil]-3-[ (metilsulf onil) -f enil-met il- ( RS) ]-azetidin-3-olse može dobiti radeći na sledeći način: u rastvor od 0,59 g brom(bis-p-tolil)metana u 20 cm<3>acetonitrila, dodato je 0,6 g hlorhidrata 3-[ (metilsulf onil)-(fenil) metil- ( RS) ]azetidin-3-ola,zatim 0,3 g kalijum-karbonata. Posle zagrevanja na temperaturi refluksovanja u toku 1 sat i 15 minuta, reakciona smeša je ohlađena na 20°C i filtrirana. Filtrat je koncentrovan do suva pod sniženim pritiskom (2,7 kPa) i dobiveni ostatak je hromatografisan na koloni silikagela (veličina zrna 0,04-0,06 mm, prečnik kolone 4 cm, visina kolone 16 cm), uz eluiranje smešom cikloheksan/etilacetat (70/30 zapr.) i uz skupljanje frakcija od 50 cm<3>. Frakcije 8-13 su spojene i koncentrovane do suva pod sniženim pritiskom (2,7 kPa) . Dobiveno je 0,48 g l-[bis (p-tolil)metil]-3-[ (metilsulfonil) (fenil) metil-(i?S) ]azetidin-3-ola u obliku bele čvrste materije.
Brom(bis-p-tolil)metan se može dobiti prema postupku opisanom u radu W.E. Bachmanna,J. Am. Chem. Soc.2135
(1993) .
Hlorhidrat3-[ (metilsulfonil)fenilmetil-( RS) ]-azetidin-3-ola se može dobiti radeći na sledeći način: u rastvor od 2,62 g3-[ (metilsulf onil) f enilmetil-( RS) ]-l-(viniloksikarbonil)azetidin-3-ola u 12,6 cm<3>dioksana, dodato je 12,6 cm<3>6,2N rastvora hlorovodonika u dioksanu. Posle mešanja u toku 20 sati na 20°C, reakciona smeša je koncentrovana do suva pod sniženim pritiskom (2,7 kPa) na 50°C. Dobiveni ostatak je primljen u 25 cm<3>etanola, smeša je refluksovana u toku 1 sat a zatim ostavljena da se vrati na 20°C. Smeša je filtrirana a čvrsta materija je ispirana dietiletrom, potom centrifugirana i osušena pod sniženim pritiskom (2,7 kPa). Dobiveno je 1,89 g hlorhidrata3-[ (metilsulfonil)fenil-metil- ( RS) ]azetidin-3-ola u obliku belih kristala.
3-[ (Metilsulfonil) f enilmetil- ( RS) ]-l- (viniloksi-
karbonil) azetidin-3-ol se može dobiti radeći na sledeći način: u smešu (ohlađenu na +5°C) od 3,92 g 1-benzhidril-3-[ (metilsulf onil) fenilmetil- ( RS) ]-azetidin-3-olau 500cm<3>anhidrovanog dihlormetana, ukapavanjem je dodat rastvor od 0,99 cm<3>vinil-hlorformijata u 4 cm<3>anhidrovanog dihlormetana. Posle mešanja u toku 48 sati na 20°C, reakciona smeša je koncentrovana do suva pod sniženim pritiskom (2,7 kPa). Dobiveni ostatak je hromatografisan na koloni silikagela (veličina zrna 0,04-0,06 mm, prečnik kolone 5,6 cm, visina kolone 15,5 cm), uz eluiranje smešom cikloheksan/etilacetat (70/30 zapr.)
i uz skupljanje frakcija od 50 cm<3>. Frakcije 17-36 su spojene i koncentrovane do suva pod sniženim pritiskom (2,7 kPa). Dobiveno je 0,9 g 3-[ (metilsulfonil)fenilmetil-( RS) ]-l-(viniloksikarbonil)azetidin-3-olau obliku bele čvrste materije.
l-Benzhidril-3-[ (metilsulfonil) fenilmetil- (i?S)]-azetidin-3-ol se može dobiti radeći kao što je opisano u primeru 1 (postupak 1), polazeći od 47 cm<3>diizopropilamina, 205, 6 cm<3>1, 6M rastvora n-butil-litijuma u heksanu, 2,2 litra tetrahidrofurana, 50 g benzil-metilsulfona i 69,6 g l-benzhidril-azetidin-3-ona. Dobiveno je 94,3 g 1-benzhidril-3-[ (metilsulfonil)fenilmetil- ( RS) ]-azetidin-3-
ola u obliku belih kristala.
Primer 7
l-[bis- (3-Fluorfenil)metil]-3- ( RS)-[( 3, 5-difluor-
fenil) metilsulf onil-raetil]azetidin može se dobiti radeći kao što je opisano u primeru 3, polazeći od 0,1 g l-[bis-(3-fluorfenil)metil]-3-[ (3,5-difluorfenil)metilsulfonil-metilen]azetidina, 2 cm<3>metanola, 2 cm<3>dihlormetana i 20 mg natrijum-borhidrida, uz mešanje u toku 48 sati pri 20°C. Sirov proizvod je hromatografisan na koloni silikagela (veličina zrna 0,063-0,200 mm, visina kolone 7 cm, prečnik kolone 1 cm), uz eluiranje pod pritiskom argona od 0,1 bar (10 kPa) sa dihlormetanom kao eluensom
i uz skupljanje frakcija od 4 cm<3>. Frakcije 3-7 su spojene i koncentrovane do suva pod sniženim pritiskom (2,7 kPa) . Dobiveno je 95 mg l-[bis (3-fluorfenil)metil]-3-( RS) -[(3, 5-difluorfenil)metilsulfonil-metil]azetidina u obliku belih kristala [%-NMR-spektar (300 MHz, CDC13, 5 u ppm) : 2,57 (t,J=7,5 Hz, IH), 2,66 (s, 3H), 3,15-3,30 (m, 2H), 3,30-3,50 (m, IH), 3,66 (širok t, J - 7,5 Hz, IH), 4,27 (d, J= 11,5 Hz, IH), 4,28 (s, 3H), 6,75-7,35 (m, 11H)].
l-[bis-(3-Fluorfenil)metil]-3-[ (3,5-difluorfenil)-metilsulfonil-metilen]azetidin se može dobiti radeći kao što je opisano u primeru 6, polazeći od 1,15 g l-[bis(3-fluorfenil)metil]-3-[ (3,5-difluorfenil)metilsulfonilmetil- ( RS) ]azetidin-3-ola,30 cm<3>dihlormetana, 0,264 cm<3>metilsulfonil-hlorida i 0,98 g 4-dimetilaminopiridina. Posle prečišćavanja hromatografijom na koloni silikagela (veličina zrna 0,06-0,200 mm, prečnik kolone 2,8 cm, visina kolone 25 cm), uz eluiranje pod pritiskom argona od 1 bar (100 kPa) sa smešom etilacetat/cikloheksan (15/85 zapr.) kao eluensom i uz skupljanje frakcija od 60 cm<3>, dobiveno je 0,55 mg l-[bis (3-f luorf enil) metil]-3-
[ (3, 5-dif luorf enil) metilsulf onil-metilen]azetidina u obliku bele čvrste materije koja se topi pri 178°C. l-[bis(3-Fluorfenil)metil]-3-[ (3,5-difluorfenil)-metilsulfonil-metil- ( RS) ]azetidin-3-olse može dobiti radeći na sledeći način: u smešu (ohlađenu na -60°C) diizopropilamina i 10 cm<3>tetrahidrofurana, uliveno je u toku 10 minuta 3,65 cm<3>1,6N rastvora n-butil-litijuma u heksanu, mešano je u toku 10 minuta pri -30°C, zatim je ohlađeno na -70°C. Zatim je u toku 20 minuta dodat rastvor od 1,2 g (3,5-difluorbenzil)metilsulfona u 30 cm<3>tetrahidrofurana. Posle mešanja u toku 30 minuta pri -70°C, u reakcionu smešu je u toku 30 minuta dodat rastvor od 1,5 g l-[bis (3-f luorf enil) metil]azetidin-3-ona u 10 cm<3>tetrahidrofurana. Posle mešanja u toku 2 sata na -70°C, reakciona smeša je ostavljena da se vrati na temperaturu okoline, zatim je dodato 20 cm<3>zasićenog vodenog rastvora amonijum-hlorida i 100 cm<3>dihlormetana. Smeša je dekantovana, organska faza je ispirana vodom, zatim osušena iznad anhidrovanog magnezijum-sulfata, filtrirana i potom koncentrovana do suva pod sniženim pritiskom (2,7 kPa). Ostatak je hromatografisan na koloni silikagela (veličina zrna 0,06-0,200 mm, prečnik kolone 3,2 cm, visina kolone 30 cm), uz eluiranje pod pritiskom argona od 1 bar (100 kPa) sa smešom etilacetat/ cikloheksan (20/80 zapr.) kao eluensom i uz skupljanje frakcija od 60 cm<3>. Frakcije 9-20 su spojene i koncentrovane do suva pod sniženim pritiskom (2,7 kPa). Dobiveno je 1,95 g l-[bis (3-f luorf enil) metil]-3-[ (3, 5-dif luorfenil) -metilsulfonil-metil-( RS) ]azetidin-3-olau obliku bele čvrste materije koja se topi pri 170°C (raspad.). l-[bis (3-Fluorfenil)metil]azetidin-3-on se može dobiti radeći kao što je opisano u primeru 1 (postupak 2), polazeći od 0,7 cm3 oksalil-hlorida, 16 cm<3>dihlormetana, 1,12 cm<3>dimetilsulf oksida, 2 g l-[bis (3-f luorfenil) metil]azetidin-3-ola i 3,7 cm<3>trietilamina. Dobiveno je 1,55 g l-[bis (3-fluorfenil)metil]azetidin-3-ona u obliku ulja koje je kristalisalo pri 20°C. l-[bis (3-Fluorfenil)metil]azetidin-3-ol se može dobiti radeći kao što je opisao A.R. Katritzkv uJ. Heterocycl. Chem.31 (1994) 271, polazeći od 4,9 g [bis-(3-f luorf enil) met il]amina i 1,78 cm<3>epihlorhidrina .
[bis (3-Fluorfenil)metil]amin se može dobiti na sledeći način: u suspenziju od 1,27 g litijum-aluminijum-hidrida u 80 cm<3>tetrahidrofurana, uliven je u atmosferi argona u toku 30 minuta rastvor od 5,17 g 3,3'-difluorbenzofenon-oksima u 30 cm<3>tetrahidrofurana. Posle mešanja uz refluksovanje u toku 5 sati, sukcesivno je dodato 1,3cm<3>vode, 1,3 cm<3>4N vodenog rastvora sode (NaOH), 2,6 cm<3>vode, zatim 50 cm<3>etilacetata. Posle sušenja iznad anhidrovanog magnezijum-sulfata i koncentrovanja do suva pod sniženim pritiskom (2,7 kPa), dobiveno je 4,9 g [bis-(3-fluor-fenil)metil]amina u obliku žutog ulja.
3,3'-Difluorbenzofenon-oksim se može dobiti prema sledećem načinu rada: u rastvor od 5,0 g 3,3'-difluor-benzofenona u 10 cm<3>etanola, ukapavan je rastvor od 1,6 g hidroksilamin-hlorhidrata u 8 cm<3>vode, zatim je dodato u malim porcijama 1,2 g sode (NaOH) u pastilama. Reakciona smeša je refluksovana u toku 10 minuta a zatim je ohlađena na 20°C, potom zakiseljena sa 7,5 cm<3>4N hlorovodonične kiseline. Dobiveni uljast talog je jedanput usitnjen (trljan) dajući belu čvrstu materiju koja je filtrirana, ispirana vodom, zatim osušena pri 35°C pod sniženim pritiskom (2,7 kPa). Dobiveno je 5,17 g
3,3<1->difluorbenzofenon-oksima u obliku bele čvrste materije.
Primer 8
l-[bis- (4-Hlorf enil)metil]-3-( RS)-{[3-azetidin-l-il-fenil]metilsulfonil-metil}azetidin se može dobiti radeći
kao što je opisano u primeru 3, polazeći od 0,10 g l-[bis-(4-hlorfenil)metil]-3-[ (azetidin-1-il-fenil)metilsulfonil-metilen]azetidina, 2 cm<3>metanola, 2 cm<3>dihlormetana i 30 mg natrijum-borhidrida, uz mešanje u toku 24 sata pri 20°C. Sirov proizvod je hromatografisan na koloni silikagela (veličina zrna 0,063-0,200 mm, visina kolone 7 cm, prečnik kolone 1 cm), uz eluiranje pod pritiskom argona od 0,1 bar (10 kPa) sa dihlormetanom kao eluensomiuzskupljanje frakcija od 4 cm<3>. Frakcije 5-10 su spojene i koncentrovane do suva pod sniženim pritiskom (2,7 kPa). Dobiveno je 20 mg l-[bis(4-hlorfenil)metil]-3-( RS) -{[3-azetidin-l-il-f enil]met ilsulf oni 1-met il}azetidina
u obliku belog laka [1H-NMR-spektar (300 MHz, CDC13, 8 u ppm): 2,39 (m, 2H), 2,50-2,65 (m, IH), 2,60 (s, 3H), 3,20 (m, 2H), 3,47 (m, IH), 3,66 (širok t,J= 7 Hz, IH) , 3,89 (širok t, J = 7,5 Hz, 4H), 4,20 (d, J = 11 Hz, IH), 4,26 (s, IH), 6,35-6,50 (m, 2H), 6,67 (širok d,J =7,5 Hz, IH), 7,10-7,40 (m, 9H)].
l-[bis(4-Hlorfenil)metil]-3-[(azetidin-l-il-fenil)-metilsulfonil-metilen]azetidin se može dobiti radeći kao što je opisano u primeru 6, polazeći od 0,83 g l-[bis(4-hlorfenil)metil]-3-[ (azetidin-l-il-fenil)-metilsulfonilmetil- ( RS) ]azetidin-3-ola,20 cm<3>dihlormetana, 0,18 cm<3>metilsulfonil-hlorida i 0,75 g 4-dimetilaminopiridina. Dobiveno je 0,40 mg l-[bis (4-hlorfenil)metil]-3-[ (azetidin-1-il-fenil) -metilsulfonil-metilen]-azetidina u obliku bele meringe.
l-[bis(4-Hlorfenil)metil]-3-[(azetidin-l-il-fenil)-metilsulfonil-metil-( RS) ]azetidin-3-olse može dobiti radeći kao što je opisano u primeru 5, polazeći od 1,55 g 1-(3-metilsulfonilmetilfenil)azetidina, 5,2 cm<3>1,6M rastvora n-butil-litijuma u heksanu, 30 cm<3>tetrahidrofurana i 2,11 g l-[bis(4-hlorfenil)metil]azetidin-3-ona. Dobiveno je 0,83 g l-[bis (4-hlorf enil)metil]-3-[ (azetidin-1-il-f enil) metilsulf onil-metil - ( RS) ]azetidin-3-olau
obliku čvrste materije oker boje koja se topi pri 172°C.
1-(3-Metilsulfonilmetil-fenil)azetidin se može dobiti radeći na sledeći način: u smešu (ohlađenu na 0°C) od 10 cm<3>vode, 5 cm<3>sirćetne kiseline, 1,5cm<3>36N sumporne kiseline i 6,15 g oksona®, dodat je rastvor od 1,9 g 1-(3-metilsulfanilmetil-fenil)azetidina u 10 cm<3>etanola. Posle mešanja u toku 20 sati pri 20°C, u reakcionu smešu je dodato 100 cm<3>vode, 100 cm<3>etil-acetata, zatim je uz mešanje smeša neutralisana natrijum-bikarbonatom. Dobivena smeša je dekantovana, organska faza je osušena iznad anhidrovanog magnezijum-sulfata, zatim filtrirana i koncentrovana do suva pod sniženim pritiskom (2,7 kPa) . Dobiveno je 1,55 g l-[3- (metilsulf onilmetil)feniljazetidina u obliku svetlosmeđe gume.
1-(3-Metilsulfanilmetil-fenil)azetidin se može dobiti na sledeći način: u rastvor od 4,6 g l-jod-3-(metilsulfanilmetil)-benzena u 60 cm<3>tetrahidrofurana, dodato je pod argonom 2,57 g kalijum-terc-butilata, 0,64 g 1,1'-bis-(difenilfosfino)ferocenil-paladijum-hlorida, 1,49 g 1,1<1->bis(difenilfosfino)ferocena, 0,12 g bakar-
jodida i 2,0 g azetidina. Posle zagrevanja na temperaturi refluksovanja u toku 3 sata, reakciona smeša je ohlađena na običnu temperaturu i filtrirana preko celita, uz ispiranje celita sa 150 cm<3>etilacetata. Filtrat i ispirotina su spojeni i zakiseljeni sa 120 cm<3>1Nhlorovodonične kiseline, zatim je smeša dekantovana. U vodenu fazu je dodato 60 cm<3>etilacetata, zatim je ova zaalkanisana pomoću natrijum-bikarbonata i smeša je dekantovana. Organska faza je osušena iznad anhidrovanog magnezijum-sulfata, filtrirana i koncentrovana do suva pod sniženim pritiskom (2,7 kPa). Dobiveni ostatak je hromatografisan na koloni silikagela (veličina zrna 0,06-0,200 mm, prečnik kolone 3,5 cm, visina kolone 50 cm), uz eluiranje pod pritiskom argona od 0,5 bara (50 kPa) sa smešom etilacetat/cikloheksan (20/80 zapr.) i uz skupljanje frakcija od 100 cm<3.>Frakcije 1-3 su spojene i koncentrovane do suva pod sniženim pritiskom (2,7 kPa). Dobiveno je 1,9 g l-[3- (metilsulfanilmetil) feniljazetidina u obliku ulja.
1,1'-bis(Difenilfosfino)ferocenil-paladijum-hlorid se može dobiti radeći prema referenci T. Havashi etal., J. Am. Chem. Soc.106(1984) 158.
l-Jod-3-(metilsulfanilmetil)-benzen se može dobiti radeći na sledeći način: u rastvor od 25 g 3-jodbenzil-bromida u 80 cm<3>N,iV-dimetilformamida, dodato je 6,4 g natrijum-metiltiolata. Posle mešanja u toku 20 sati na 20°C, u reakcionu smešu je dodato 200 cm<3>etilacetata i smeša je mešana a zatim dekantovana. Organska faza je ispirana sa 4 x 200 cm<3>vode, osušena iznad anhidrovanog magnezijum-sulfata, filtrirana, zatim koncentrovana do suva pri 50°C pod sniženim pritiskom (2,7 kPa). Dobiveno je 22 g l-jod-3-(metilsulfanilmetil)benzena u obliku gume.
Primer 9
Smeša 2 diastereoizomerna oblika A1-( R*)-{4-f(4-hlorfenil) -{3-[ (3, 5-difluorfenil) -metilsulfoni 1-metil-( R) ]-3-imidazolil-azetidin-l-il}metil]benzil}-lH-imidazola
11- ( R*) -{4-[ (4-hlorfenil) -{3-[(3, 5-difluorfenil) -metilsulf onil-metil- (S) ]-3-imidazolil-azetidin-l-il}metil]-benzil}-lH-imidazola se može dobiti radeći na sledeći način: u rastvor od 50 mgl-{ ( R*) -[4-(hlormetil) fenil]- (4-hlorf enil) metil }-3-[ (3, 5-difluorfenil) -metilsulf onil-metilen]azetidina, izomernog oblika A, u 1 cm<3>dihlormetana, dodato je 13,6 mg imidazola. Posle mešanja u toku 20 sati na 20°C, reakciona smeša je direktno hromatografisana na koloni silikagela (veličina zrna 0,063-0,200 mm, visina kolone 7 cm, prečnik kolone 1 cm), uz eluiranje pod pritiskom argona od 0,1 bar (10 kPa) sa smešom
dihlormetan/metanol (98/2 zapr.) i uz skupljanje frakcija od 4 cm<3>. Frakcije 4-9 su spojene i koncentrovane do suva pod sniženim pritiskom (2,7 kPa). Dobiveno je 20 mg smeše 2 diastereoizomerna oblika A1-( R*)-{4-[ (4-hlorfenil)-{3-[ (3, 5-dif luorf enil) met ilsulf onil-metil- ( R) ]-3-imidazolil-azetidin-l-il}metil]benzil}-lH-imidazola i1- ( R*)-{4-[ (4-hlorf enil) -{3-[ (3, 5-difluorfenil) -metilsulf onil-metil-(S) ]-3-imidazolil-azetidin-l-il}metil]benzil}-lH-imidazola u obliku belog laka ^H-NMR-spektar (300 MHz, CDC13, 5 u ppm): primećena je smeša diastereoizomera,<*>2,64 (m, 3H), 3,42 (d, J= 8 Hz, IH), 3,50 (d,J=8 Hz, IH), 3,75 (m, IH), 4,31 (širok d,J =8 Hz, IH), 4,40 (s, IH), 4,54 i 4,55 (2s, ukupno 2H), 4,72 (s, IH), 6,84 (m, 2H), 6,87 (s, IH), 6,95 (m, IH), 7,11 (s, IH), 7,20-7,40 (m, 12H)].
Primer 10
(l-Benzhidril-azetidin-3-il)-fenilmetanon-O-metil-oksim, smeša 2 izomeraZ i E,može se dobiti radeći na sledeći način: u suspenziju od 0,80 g l-benzhidril-3-benzoil-azetidina u 30 cm<3>etanola, dodato je 0,286 g hlorhidrata O-metilhidroksilamina i 0,32 g natrijum-acetata. Posle mešanja u toku 24 sata na temperaturi refluksovanja, reakciona smeša je ostavljena da se ohladi na običnu temperaturu i potom filtrirana. Filtrat je koncentrovan do suva pri 50°C pod sniženim pritiskom (2,7 kPa). Dobiveni ostatak je primljen u 100 cm<3>dihlormetana, i u rastvor je uz mešanje dodato 20 cm<3>vode i 1N hlorovodonična kiselina do postizanja kiselog pH. Organska faza je dekantovana, osušena iznad magnezijum-sulfata, zatim filtrirana i koncentrovana do suva pod sniženim pritiskom (2,7 kPa). Dobiveni ostatak je hromatografisan na koloni silikagela (veličina zrna 0,063-0,200 mm, visina kolone 36 cm, prečnik kolone 3,8 cm), uz eluiranje pod pritiskom argona od 0,5 bara (50 kPa) sa smešom cikloheksan/etilacetat (95/5, 92/8 zatim 80/20 zapr.) i uz skupljanje frakcija od 30 cm<3>. Frakcije 8-14 su spojene i koncentrovane do suva pod sniženim pritiskom (2,7 kPa). Dobiveno je 0,20 g (1-benzhidril-azetidin-3-il)-fenilmetanon-O-metil-oksima, smeše 2 izomeraZiE,u obliku bele čvrste materije [<1>H-NMR-spektar (250 MHz, (CD3)2SO-d6, § u ppm) . Primećena je smeša izomera 65/35, *2, 68-3, 02 i 3,25-3, 90 (m, ukupno 5H), 3,76 i 3,80 (2s, ukupno 3H), 4,26 i 4,38 (2s, ukupno IH), 7,10-7,50 (m, 15H)].
l-Benzhidril-3-benzoil-azetidin se može dobiti radeći na sledeći način: u rastvor (ohlađen na 0°C) od 11,5 g N-metoksi-iV-metilamida (l-benzhidril-azetidin-3-il)karboksilne kiseline u 350 cm<3>tetrahidrofurana, ukapavanjem pod argonom je uliveno 112 cm<3>IM rastvora fenilmagnezijum-bromida u tetrahidrofuranu, zatim je smeša ostavljena da se vrati na običnu temperaturu. Posle mešanja u toku 20 sati na 20°C, u reakcionu smešu je dodato 4 00 cm<3>zasićenog vodenog rastvora amonijum-hlorida, zatim 250 cm<3>etilacetata. Posle mešanja je smeša dekantovana, vodena faza je ponovo ekstrahovana sa 250 cm<3>etilacetata i dve spojene organske faze su ispirane sa 2 x 250 cm<3>vode, osušene iznad anhidrovanog magnezijum-sulfata, zatim filtrirane i koncentrovane do suva pri 50°C pod sniženim pritiskom (2,7 kPa). Dobiveni ostatak je mešan sa 50 cm<3>diizopropil-etra, suspenzija je filtrirana, dobivena čvrsta materija je isisana od tečnosti, potom osušena pod sniženim pritiskom (2,7 kPa). Dobiveno je 9,76 g l-benzhidril-3-benzoil-azetidina u obliku čvrste materije krem boje.
N-metoksi-iV-metilamid (l-benzhidril-azetidin-3-il) - karboksilne kiseline se može dobiti radeći na sledeći način: u suspenziju od 4,0 g hlorhidrata W,0-dimetil-hidroksilamina u 250 cm<3>dihlormetana, uz mešanje je dodato 13,35 g (l-benzhidril-azetidin-3-il)karboksilne kiseline i 1,0 g hidrata hidroksibenzotriazola. U ovu smešu (ohlađenu na +5°C) pod argonom je dodato 6,92 g hlorhidrata 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilkarbodiimida i8,8cm<3>W,iV-diizopropiletilamina. Posle mešanja u toku 3 sata na +5°C, zatim 20 sati na 20°C, u reakcionu smešu je dodato 200 cm<3>vode, zatim je smeša dekantovana. Organska faza je ispirana sa 300 cm<3>vode, zatim je osušena iznad anhidrovanog magnezijum-sulfata, filtrirana, potom koncentrovana do suva pod sniženim pritiskom (2,7 kPa). Dobiveni ostatak je mešan sa 100 cm<3>diizopropil-etra, dobivena suspenzija je filtrirana i čvrsta materija je isisana od tečnosti, potom osušena pod sniženim pritiskom ( 2, 1 kPa). Dobiveno je 10,76 g N-metoksi-AMnetilamida (1-benzhidril-azetidin-3-il)karboksilne kiseline u obliku čvrste materije krem boje.
(l-Benzhidril-azetidin-3-il)karboksilna kiselina se može dobiti radeći na sledeći način: u ohlađenu suspenziju (+5°C) od 14 g (l-benzhidril-azetidin-3-il)-karbonitrila u 140 cm<3>2-etoksietanola ukapavanjem je dodat rastvor od 11 g kalijum-hidroksida u 9 cm<3>vode, zatim je smeša zagrevana na 95°C. Posle mešanja u toku 16 sati pri ovoj temperaturi, reakciona smeša je polako uz mešanje sipana na led i ostavljena na 0°C u toku 68 sati, zatim je koncentrovana do suva pod sniženim pritiskom (2,7 kPa) pri 50°C. Dobiveni ostatak je primljen u 400 cm<3>vode, rastvor je zakiseljen do pH 4 sa 6N hlorovodoničnom kiselinom, zatim je dodato 400 cm<3>etilacetata. Dobivena suspenzija je filtrirana, čvrsta materija je isisana od tečnosti, zatim je osušena na 50°C pod sniženim pritiskom (2,7 kPa). Dobiveno je 13,55 g (l-benzhidril-azetidin-3-il)-karboksilne kiseline u obliku čvrste materije krem boj e.
(l-Benzhidril-azetidin-3-il)karbonitril se može dobiti radeći na sledeći način: u rastvor od 40 g 1-benzhidril-azetidin-3-il-metilsulfonata u 350 cm<3>N, N-dimetilformamida, ukapavanjem je dodat rastvor od 18,54 g natrijum-cijanida u 25 cm<3>vode, zatim je smeša zagrevana na 65°C. Posle mešanja u toku 24 sata na 65°C, reakciona smeša je ostavljena da se vrati na običnu temperaturu i zatim je uz mešanje sipana u smešu od 550 cm<3>vode i 300 g leda. Dobivena suspenzija je filtrirana, čvrsta materija
je ispirana sa 3 x 110 cm<3>vode, zatim je rastvorena u 350 cm<3>dihlormetana. Dobiveni rastvor je osušen iznad anhidrovanog magnezijum-sulfata, filtriran i koncentrovan do suva pod sniženim pritiskom (2,7 kPa). Dobiveni ostatak je mešan sa 200 cm<3>diizopropil-etra, dobivena suspenzija je filtrirana, čvrsta materija je isisana od tečnosti, zatim je osušena pod sniženim pritiskom (2,7 kPa). Dobiveno je 28,4 g (l-benzhidril-azetidin-3-il)-karbonitrila u obliku čvrste materije ružičaste krem boje. l-Benzhidril-azetidin-3-il-metilsulfonat se može dobiti radeći na sledeći način: polazi se od 100 g 1-benzhidril-azetidin-3-ola, 800 cm<3>dihlormetana, 31 cm<3>metilsulfonil-hlorida i 35 cm<3>piridina. Sirov proizvod je hromatografisan na koloni silikagela (veličina zrna 0,063-0,200 mm, visina kolone 50 cm, prečnik kolone 11 cm), uz eluiranje pod pritiskom argona od 0,5 bara (50 kPa) sa smešom cikloheksan/etilacetat (80/20, 75/25, zatim 70/30 i 60/40 zapr.) i uz skupljanje frakcija od 1 litar. Frakcije 12-31 su spojene i koncentrovane do suva pod sniženim pritiskom (2,7 kPa). Dobiveno je 66 g 1-benzhidril-azetidin-3-il-metilsulfonata u obliku beložute čvrste materije. l-Benzhidril-azetidin-3-ol se može dobiti radeći kao što su opisali Alan R. Katritzkv etal. ,uJ. Heterocycl. Chem.31 (1994) 271.Primer 11l-[3- ({l-[bis- (4-Hlorfenil)metil]azetidin-3-il}-metilsulfonil-metil) fenil]pirolidin- { RS} se može dobiti radeći na način kao što je opisano u primeru 3, polazeći od 0,10 g l-[3- ({l-[bis- (4-hlorfenil)metiljazetidin-3-il}-metilsulf onil-metilen) feniljpirolidina, 1,5 cm<3>anhidrovanog metanola, 1,5 cm<3>anhidrovanog dihlormetana, 30 mg natrijum-borhidrida, uz mešanje u toku 3 sata pri 20°C, zatim 8 sati pri 50°C. Sirov proizvod je hromatografisan na koloni silikagela (veličina zrna 0,040-0,063 mm, visina kolone 8 cm, prečnik kolone 1 cm), uz eluiranje pod pritiskom argona od 0,8 bara (80 kPa) sa smešom cikloheksan/etilacetat (80/20 zapr.) i uz skupljanje frakcija od 5 cm<3>. Frakcije 22-28 su spojene i koncentrovane do suva pod sniženim pritiskom (2,7 kPa), dobiveni ostatak je mešan sa 5 cm<3>pentana, izdvojena čvrsta materija je filtrirana, centrifugirana i osušena. Dobiveno je 18 mg l-[3-({l-[bis-(4-hlorfenil)metil]-azetidin-3-il}metilsulfonil-metil) feniljpirolidina- ( RS)u obliku belog praha [<x>H-NMR-spektar (300 MHz, CDC13, 5 u ppm): 2,01 (m, 4H), 2,59 (m, IH), 2,61 (s, 3H), 3,10-3,25 (m, 2H), 3,27 (m, 4H), 3,40-3,55 (m, IH), 3,66 (ra, IH), 4,20 (d, J = 12 Hz, IH), 4,25 (s, IH), 6,45-6,65 (m, 3H), 7,10-7,35 (m, 9H)]. l-[3- (|l-[bis- (4-Hlorfenil)metil]azetidin-3-il}-metilsulf onil-metilen) fenil]pirolidin se može dobiti radeći na način kao što je opisano u primeru 6, polazeći od 0,6 g l-[bis-(4-hlorfenil)metil]-3-[(metilsulfonil) (3-pirolidinilf enil)metil- (RS) ]azetidin-3-ola, 0,1 cm<3>metilsulfonil-hlorida i 0,5 g 4-dimetilamino-piridina, dobiveni ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni silikagela (veličina zrna 0,04-0,06 mm, prečnik kolone 2 cm, visina kolone 30 cm), uz eluiranje pod pritiskom azota od 0,5 bara (50 kPa) sa smešom dihlormetan/etanol (98,5/1,5 zapr.) kao eluensom i uz skupljanje frakcija od 10cm<3>.Frakcija 4 je koncentrovana do suva pod sniženim pritiskom (2,7 kPa). Posle prekristalizacije u 5 cm<3>dietiletra dobiveno je 0,5 g l-[3- ({l-[bis-(4-hlorfenil)-met i l]azetidin-3-il}-meti1-sulfonil-metilen)fenil]-pirolidina u obliku čvrste materije koja se topi pri 133°C. l-[bis- (4-Hlorfenil)metil]-3-[ (metilsulfonil) (3-pirolidinilf enil) metil-(RS) ]azetidin-3-ol se može dobiti radeći prema postupku iz primera 5, polazeći od 0,5 g 1-[3-(metilsulfonil-metil) fenil]pirolidina, 0,6 g l-[bis-(4-hlorfenil)metil]azetidin-3-ona, 15 cm<3>tetrahidrofurana i 1.4cm<3>1,6N rastvora n-butil-litijuma u heksanu. Dobiveno je 0,6 g l-[bis(4-hlorfenil)metil]-3-[ (metilsulfonil) (3-pirolidinilfenil)metil-(RS)]azetidin-3-ola u obliku čvrste materije krem boje. l-[3-(Metilsulfonilmetil) feniljpirolidin se može dobiti radeći na način kao što je opisano u primeru 8, polazeći od 6 cm<3>vode, 6 cm<3>100%-ne sirćetne kiseline, 3.5 cm<3>36N sumporne kiseline, 3,1 g oksona®, 0,96 g l-[3-(metilsulfanilmetil) feniljpirolidina i 6 cm<3>etanola. Dobiveno je 0,478 g l-[3-(metilsulfonilmetil)fenilj-pirolidina u obliku svetlosmeđe gume. l-[3-(Metilsulfanilmetil) fenil]pirolidin se može dobiti radeći kao što je opisano u primeru 8, polazeći od 4,0 g l-jod-3-(metilsulfanilmetil)benzena, 120 cm<3>tetrahidrofurana, 2,2 g natrijum-terc-butilata, 0,556 g 1,1'-bis(difenilfosfino)ferocenil-paladijum-hlorida, 1,26 g 1,1'-bis(difenilfosfino)ferocena i 2,6 g pirolidina. Dobiveno je 1,9 g l-[3-(metilsulfanilmetil)fenilj-pirolidina u obliku ulja.
Primer 12
terc-Butil-estarN-( RS)-[3- ({l-[bis-(4-hlorfenil)-met i l]azetidin-3-il}met ilsulf onil-metil) f enil]-N-metil-karbaminske kiseline se može dobiti radeći kao što je to opisano u primeru 3, polazeći od 0,10 g terc-butil-estra W-[3- ({l-[bis- (4-hlorfenil) met il]a zet idin-3-il}met ilsulf onil-metilen) fenil]-iV-metilkarbaminske kiseline, 1,5 cm<3>anhidrovanog metanola, 1,5 cm<3>anhidrovanog dihlormetana i 30 mg natrijum-borhidrida, uz mešanje u toku 3 sata pri 20°C. Sirov proizvod je mešan sa 10 cm<3>izopropil-etra, čvrsta materija je filtrirana, centrifugirana, zatim osušena pod sniženim pritiskom (2,7 kPa). Dobiveno je 94 mg terc-butil-estraN- ( RS)-[3- ({l-[bis(4-hlorfenil)metil]azetidin-3-il}metilsulfonil-metil)fenil]-iV-metil-karbaminske kiseline u obliku belog praha [<X>H-NMR-spektar (300 MHz, (CD3)2SO-d6, 8 u ppm) : 1,36 (s, 9H), 2,46 (t, J= 7,5 Hz, IH), 2,75 (s, 3H), 3,00-3,55 (m, 4H), 3,17 (s, 3H), 4,45 (s, IH), 4,78 (d,J =11 Hz, IH), 7,20-7,50 (m, 12H)].
terc-Butil-estarN-[ 3- ({l-[bis- (4-hlorfenil)metil]-a zet idin-3-il}met ilsulf onil-metilen) f enil]-iV-metil-karbaminske kiseline se može dobiti radeći kao što je opisano u primeru 6, polazeći od 5,6 g l-[bis (4-hlor-fenil )metil]-3-{[3- (N-terc-butiloksikarboni 1-N-meti 1-amino)fenil]metilsulfonil-metil-( RS)}azetidin-3-ola,100cm<3>dihlormetana, 1,59 g metilsulfonil-hlorida i 4,5 g 4-dimetilaminopiridina. Sirov proizvod je prečišćen hromatografijom na koloni silikagela (veličina zrna 0,04-0,06 mm, prečnik kolone 4 cm i težina silikagela 250 g), uz eluiranje pod pritiskom azota od 0,5 bara (50 kPa) sa
smešom etilacetat/cikloheksan (30/70 zapr.) i uz skupljanje frakcija od 100 cm<3.>Frakcije 12-18 su spojene, koncentrovane do suva pod sniženim pritiskom (2,7 kPa). Dobiveno je 3,2 g terc-butil-estra JV-[3~ ({l-[bis- (4-hlor-fenil ) met il]azet idin-3-i l}met ilsulf onil-metilen) f enil]-N-metil-karbaminske kiseline u obliku bele meringe.
l-[bis (4-Hlorfenil)metil]-3-{[3- (N-terc-butiloksi-karbonil-iV-metilamino) fenil]metilsulfonil-metil- ( RS) }-
azetidin-3-ol se može dobiti radeći kao što je opisano u primeru 5, polazeći od 3,8 g terc-butil-estra N-[3-(metilsulf onilmetil) f enil]-W-metil-karbaminske kiseline, 50 cm<3>tetrahidrofurana, 9,5 cm<3>1,6N rastvora n-butil-litijuma u heksanu i 3,82 g l-[bis (4-hlorfenil)metil]-azetidin-3-ona. Sirov proizvod je prečišćen hromatografijom na koloni silikagela (veličina zrna 0,04-0,06 mm, prečnik kolone 4 cm, težina silikagela 250 g), uz eluiranje pod pritiskom azota od 0,5 bara (50 kPa) sa dihlormetanom a zatim smešom dihlormetan/etanol (99/1 zapr.) i uz skupljanje frakcija od 500 cm<3>. Frakcije 10-16 su spojene, koncentrovane do suva pod sniženim pritiskom (2,7 kPa). Dobiveno je 5,6 gl-[bis (4-hlorf enil) metil]-3-{[3-(iV-terc-butiloksikarbonil-iV-metilamino) feniljmetilsulfonil-metil-( RS) }-azetidin-3-olau obliku meringe.
terc-Butil-estar N-[ 3-(metilsulfonilmetil)fenil]-«-metil-karbaminske kiseline se može dobiti radeći na sledeći način: U rastvor od 3 gN-[ 3-(metilsulfonilmetil) fenil]-iV-metilamina u 80 cm<3>dihlormetana, dodato je 3,7 g di-terc-butil-dikarbonata. Posle mešanja u toku 20 sati, u reakcionu smešu je dodato 100 cm<3>vode, potom je smeša dekantovana. Organska faza je osušena iznad
anhidrovanog magnezijum-sulfata, filtrirana, zatim koncentrovana do suva pod sniženim pritiskom (2,7 kPa). Dobiveni ostatak je hromatografisan na koloni silikagela (veličina zrna 0,04-0,06 mm, prečnik kolone 4 cm i težina silikagela 300 g), uz eluiranje pod pritiskom azota od
0,5 bara (50 kPa) sa smešom etilacetat/cikloheksan (45/55 zapr.) i uz skupljanje frakcija od 100 cm<3>. Frakcije 11-16 su spojene i koncentrovane do suva pod sniženim pritiskom (2,7 kPa). Dobiveno je 3,8 g terc-butil-estra W-[3-(metilsulf onilmetil)fenil]-W-metil-karbaminske kiseline u obliku gume koja kristališe.
W-[3-(Metilsulf onilmetil) fenil]-W-metilamin se može dobiti radeći na sledeći način: Smeša od 9,65 cm<3>mravlje kiseline i 19,63 cm<3>anhidrida sirćetne kiseline se zagreva pod argonom u toku 3 sata na 50°C, potom se ostavi da se dobiveni rastvor vrati na temperaturu okoline. U rastvor se uliva 40 cm<3>tetrahidrofurana i reakciona sredina ohladi na -20°C. Posle mešanja u toku 2 sata na -20°C, uliva se rastvor od 14,8 g 3-(metilsulfonilmetil)-fenilamina uz održavanje ove temperature. Posle mešanja u toku 2 sata na -20°C, potom 48 sati na 20°C, reakciona smeša je filtrirana, čvrsta materija je centrifugirana, potom ispirana sa 3 x 50 cm<3>diizopropil-etra i osušena pod sniženim pritiskom (2,7 kPa). Dobivena je čvrsta materija A. Filtrat je koncentrovan do polovine početne zapremine, dobivena suspenzija je filtrirana, čvrsta materija je centrifugirana, ispirana diizopropil-etrom i osušena. Dobivena je čvrsta materija B. Ove dve čvrste materije A i B su spojene i primljene u 375 cm<3>tetrahidrofurana i ova smeša je ohlađena na 0°C i u nju je u toku 20 minuta dodato 80 cm<3>2M rastvora boran-dimetil-sulfidnog kompleksa u tetrahidrofuranu, zatim je smeša zagrevana na temperaturi refluksovanja u toku 3 sata. Reakciona smeša je ohlađena na +5°C i u nju je u toku 20 minuta dodato 60 cm<3>metanola, smeša je mešana 1 sat pri temperaturi okoline, zatim je dodavan gasovit hlorovodo-nik do postizanja pH 1. Smeša je zagrevana uz refluksovanje u toku 1 sat, zatim je dodato 300 cm<3>vode i 3N vodeni rastvor natrijum-hidroksida do postizanja pH 8. Dobivena smeša je ekstrahovana sa 500 cm<3>etilacetata, organska faza je sukcesivno ispirana zasićenim vodenim rastvorom natrijum-bikarbonata i zasićenim vodenim rastvorom natrijum-hlorida, zatim je osušena iznad anhidrovanog magnezijum-sulfata i koncentrovana do suva pod sniženim pritiskom (2,7 kPa). Dobiveni ostatak je primljen u 100 cm<3>4N sumporne kiseline, dobiveni rastvor je ispiran sa 100 cm<3>etil-acetata, potom zaalkalisan do pH 8 sa 3N vodenim rastvorom natrijum-hidroksida i sa zasićenim vodenim rastvorom natrijum-karbonata. Rastvor je zatim ekstrahovan sa 2 x 75 cm<3>etilacetata. Spojeni ekstrakti su osušeni iznad anhidrovanog magnezijum-sulfata i koncentrovan! do suva pod sniženim pritiskom (2,7 kPa) . Dobiveno je 8,98 g W-[3-(metilsulfonil-metil) - fenil]-iV-metilamina u obliku ružičaste čvrste materije.
3-(Metilsulfonilmetil)fenilamin se može dobiti radeći na sledeći način: Suspenzija od 23,7 g 1-(metilsulf onilmetil ) -3-nitrobenzena u 150 cm<3>metanola i 65 cm<3>36%-ne hlorovodonične kiseline zagreva se uz refluksovanje, zatim se pažljivo dodaje u toku 10 minuta, u malim porcijama, 18,5 g gvožđa. Posle refluksovanja u toku 4 sata, potom 20 sati mešanja na temperaturi okoline, u reakcionu smešu je dodato 5 g gvožđa, zatim je ponovo zagrevana da refluksuje u toku 1 sat, potom je mešana 20 sati na temperaturi okoline. Reakciona smeša je zatim zaalkalisana do postizanja pH 9 sa amonijakom i sa natrijum-bikarbonatom. Potom je ekstrahovana sa 3 x 250
cm<3>etilacetata, osušena iznad magnezijum-sulfata i koncentrovana do suva pod sniženim pritiskom (2,7 kPa). Dobiveno je 14,9 g 3-(metilsulfonilmetil)fenilamina u obliku praha bež boje.
1-(Metilsulfonilmetil)-3-nitrobenzen se može dobiti zagrevanjem uz refluksovanje 23,8 g 3-nitrobenzil-hlorida, 20 g natrijum-metilsulfinata i 250 cm<3>apsolutnog etanola. Dobiveno je 23,74 g 1-(metilsulfonilmetil)-3-nitrobenzena u obliku belog praha.
Primer 13
N-[ 3- ({l-[bis- (4-hlorfenil)metil]azetidin-3-il}-metilsulfonilmetil) f enil]-iV-metilamin- ( RS)se može dobiti radeći kao što je opisano u primeru 3, polazeći od 0,10 g N-[ 3- ({l-[bis (4-hlorfenil)metil]azetidin-3-il}-metilsulfonil-metilen) fenil]-W-metilamina, 1,5 cm<3>anhidrovanog metanola, 1,5 cm<3>anhidrovanog dihlormetana i 45 mg natrijum-borhidrida, uz mešanje u toku 20 sati pri 20°C, potom u toku 5 sati pri 50°C. Sirov proizvod je hromato-graf isan na koloni silikagela (veličina zrna 0,040-0,063 mm, visina kolone 10 cm, prečnik kolone 1 cm), uz eluiranje pod pritiskom argona od 0,8 bara (80 kPa) sa smešom cikloheksan/etilacetat (80/20 zatim 60/40 zapr.) i uz skupljanje frakcija od 5 cm<3>. Frakcije 20-26 su spojene i koncentrovane do suva pod sniženim pritiskom (2,7 kPa). Dobiveni ostatak je mešan sa 5 cm<3>pentana, čvrsta materija je filtrirana, isisana od tečnosti i osušena. Dobiveno je 20 mg W-[3-({l-[bis-(4-hlorfenil)metil]-azet idin-3-il}-met ilsulf onil-metil) f enil]-iV-metilamina-( RS)u obliku belog praha [^-NMR-spektar (300 MHz, CDC13, 6 u ppm): 2,50-2,65 (m, IH), 2,60 (s, 3H), 2,82 (d, J=5 Hz, 3H), 3,18 (m, 2H), 3, 35-3, 50 (m, IH), 3,64 (širok t, J= 7,5 Hz, IH), 3,80 (m, IH), 4,18 (d, J= 11,5 Hz, IH), 4,24 (s, IH), 6,50-6,70 (m, 3H), 7,10-7,35 (m, 9H)].
W-[3- ({l-[bis (4-hlorfenil)metil]azetidin-3-il}-metilsulfonil-metilen) fenil]-iV-metilamin se može dobiti radeći na sledeći način: 2,7 gl-[bis (4-hlorfenil)metil]-3-{[3- ( N-terc-butiloksikarbonil-N-metilamino) f enil]met ilsulf oni 1-metilen}azetidina u 30 cm<3>dioksana i 30 cm<3>4,7N rastvora hlorovodonika u dioksanu meša se 20 sati. Reakciona smeša se upari do suva pod sniženim pritiskom (2,7 kPa), primiu50 cm<3>vode i 50 cm<3>etilacetata, meša i pažljivo neutrališe zasićenim vodenim rastvorom natrijum-bikarbonata. Organska faza se odvoji, osuši iznad anhidrovanog magnezijum-sulfata, tretira životinjskim ugljem, zatim koncentruje pod sniženim pritiskom (2,7 kPa) do zapremine oko 25 cm<3>, zatim filtrira, koncentruje do suva pod sniženim pritiskom. Dobiveno je 1,3 gN-[ 3-({l-[bis (4-hlorf enil) met il]azetidin-3-il}met ilsulf onil-metilen) fenil]-N-metilamina u obliku belih kristala koji se tope pri 228°C.
Primer 14
l-[bis- (4-Hlorfenil)metil]-3-{[3, 5-bis (trifluor-metil) fenil]metilsulfonil-metil}azetidin- { RS)se može dobiti radeći kao što je opisano u primeru 3, polazeći od 0,10 g l-[bis (4-hlorfenil)metil]-3-{[3, 5-bis (trifluor-metil)fenil]metilsulfonil-metil}azetidina, 1,5 cm<3>anhidrovanog metanola, 1,5 cm<3>anhidrovanog dihlormetana i 15 mg natrijum-borhidrida, uz mešanje u toku 3 sata pri 20°C. Sirov proizvod je mešan sa 5 cm<3>pentana, čvrsta
materija je filtrirana, isisana od tečnosti i osušena. Dobiveno je 82 mg l-[bis (4-hlorfenil)metil]-3-[ (3, 5-bis-trif luormetilfenil)metilsulfonil-metil]azetidina- ( RS)u obliku belog praha ^H-NMR-spektar (400 MHz, (CD3)zSO-d6, 5 u ppm): 2,84 (s, 3H), 3,08 (m, 2H), 3,25-3,40 (m, IH), 3,45-3,65 (m, 2H), 4,45 (s, IH), 5,13 (d, J= 10,5 Hz, IH), 7,25-7,50 (m, 8H), 8,11 (širok s, 2H), 8,15 (širok s, IH)]. l-[bis-(4-Hlorfenil)metil]-3-[ (3,5-bis-trifluormetil-fenil)metilsulfonil-metilen]azetidin se može dobiti radeći na sledeći način: U rastvor od 3,16 g 3-acetoksi-l-[bis-(4-hlorfenil)metil]-3-{[3, 5-bis (trifluormetil) fenil]metilsulfonil-metil- ( RS) }azetidina u 40 cm<3>dioksana, dodaje se u malim porcijama 0,96 g isitnjene sode (NaOH). Posle mešanja u toku 1 sat na temperaturi okoline, u reakcionu smešu je dodato 200 cm<3>etilacetata, 200 cm<3>vode, zatim je smeša dekantovana. Organska faza je ispirana sa 2 x 80cm<3>vode, potom sa 80 cm<3>zasićenog vodenog rastvora natrijum-hlorida, osušena iznad anhidrovanog magnezijum-sulfata, potom filtrirana i koncentrovana do suva pod sniženim pritiskom (2,7 kPa). Dobiveni ostatak je hromatografisan na koloni silikagela (veličina zrna 0,040-0,063 mm, visina kolone 14,5 cm, prečnik kolone 4,8 cm), uz eluiranje pod pritiskom argona od 0,5 bara (50 kPa) sa smešom cikloheksan/etilacetat (85/15 zapr.) i uz skupljanje frakcija od 40 cm<3>.Frakcije 8-15 su spojene i koncentrovane do suva pod sniženim pritiskom (2,7 kPa). Dobiveno je 1,49 g l-[bis (4-hlorfenil)metil]-3-{[3,5-bis-(trifluormetil) fenil]metilsulfonil-metilen}azetidina u obliku bele meringe.
3-Acetoksi-l-[bis (4-hlorfenil)raetil]-3-{[3, 5-bis-(trif luormetil) fenil]metilsulfonil-metil- ( RS) }azetidinse
može dobiti radeći na sledeći način: U rastvor (ohlađen na -78°C) od 2,0 g [3, 5-bis(trifluormetil)benzil]metil-sulfona u 35 cm<3>tetrahidrofurana, ukapavanjem pod argonom je dodato 4,1 cm<3>1,6N rastvora n-butil-litijuma u heksanu. Posle mešanja u toku 1 sat pri -70°C, ukapavanjem je dodat rastvor od 2,0 g l-[bis (4-hlorfenil)metil]-azetidin-3-ona u 35 cm<3>tetrahidrofurana. Posle mešanja u toku 2 sata na -78°C, uliven je rastvor od 0,7 cm<3>acetil-hlorida u 5 cm<3>anhidrovanog dietiletra, zatim je reakciona smeša ostavljena da se vrati na temperaturu okoline. Posle mešanja u toku 2,5 sata, u reakcionu smešu je dodato 100 cm<3>vode i smeša je dekantovana. Organska faza je ispirana sa 100 cm<3>vođe, zatim sa 100 cm<3>zasićenog vodenog rastvora natrijum-hlorida, potom je osušena iznad anhidrovanog magnezijum-sulfata, filtrirana i koncentrovana do suva pod sniženim pritiskom (2,7 kPa). Dobiveni ostatak je hromatografisan na koloni silikagela (veličina zrna 0,04-0,06 mm, prečnik kolone 5,6 cm, visina kolone 16 cm), uz eluiranje pod pritiskom argona od 0,5 bara (50 kPa) sa smešom etilacetat/cikloheksan (10/90 zatim 40/60 zapr.) i uz skupljanje frakcija od 100 cm<3>. Frakcije 37-52 su spojene i zatim koncentrovane do suva pod sniženim pritiskom (2,7 kPa). Dobiveno je 3,56 g 3-acetoksi-l-[bis (4-hlorfenil)metil]-3-{[3, 5-bis (trif luor-metil) fenil]metilsulfonil-metil-( RS)}azetidina u obliku bele meringe.
[3, 5-bis- (Trif luormetil)benzil]metilsulfon se može dobiti zagrevanjem uz refluksovanje 1,8 g 3,5-bis-(trifluormetil)benzil-hlorida, 50 cm<3>apsolutnog etanola i 1,22 g natrijum-metilsulfinata. Dobiveno je 1,86 g [3,5-
bis (trif luormetil)benzil]metilsulf ona u obliku bele čvrste materije.
Primer 15
N-[ 4-((4-Hlorfenil)-{3-[(3,5-difluorfenil)metilsulf onil-metil- (KS)]azetidin-l-il}metil- ( RS) ) - benzil]- N, N-dimetilamin, smeša dva diastereoizomera se može dobiti radeći kao što je opisano u primeru 3, polazeći od 0,10 g I\7—[4 - ( (4-hlorfenil) -{3-[ (3, 5-dif luorfenil)metilsulfonil-metilen]azetidin-l-il}metil- ( RS) ) -benzil]-N,W-dimetilamina, 1,5 cm<3>anhidrovanog metanola, 1,5 cm<3>anhidrovanog dihlormetana i 45 mg natrijum-borhidrida, uz mešanje u toku 16 sati pri 20°C, potom u toku 16 sati pri 50°C.Sirov proizvod je hromatografisan na koloni silikagela (veličina zrna 0,040-0,063 mm, visina kolone 22 cm, prečnik kolone 1 cm) , uz eluiranje pod pritiskom argona od 0,8 bara (80 kPa) sa smešom etilacetat/metanol (97/3 zapr.) i uz skupljanje frakcija od 20 cm<3>. Frakcije 17-25 su spojene i koncentrovane do suva pod sniženim pritiskom (2,7 kPa), dobiveni ostatak je mešan sa 5 cm<3>pentana, čvrsta materija je filtrirana, isisana od tečnosti i osušena. Dobiveno je 6 mg W-[4-( (4-hlorfenil) -{3-[ (3, 5-difluor-fenil) met ilsulf onil-metil- ( RS) ]azetidin-l-il}metil- ( RS) ) -benzil]-N,iV-dimetilamina,smeše dva diastereoizomera, u obliku belog praha [<1>H-NMR-spektar (300 MHz, CDCI3, 5 u ppm): 2,20 (s, 6H), 2,53 (t, J= 7Hz, IH), 2,65 (s, 3H), 3,10-3,25 (m, 2H), 3,30-3,45 (m, IH), 3,35 (širok s, 2H), 3,63 (širok t, J = 7 Hz, IH), 4,24 (s, IH), 4,25 (d, J = 11 Hz, IH), 6,82 (tt, J= 9 i 2 Hz, IH), 6,94 (m, 2H), 7,15-7,35 (m, 8H)].
N-[4-((4-Hlorfenil)-{3-[(3,5-difluorfenil)metilsulf onil-metilen]azetidin-l-il}metil- ( RS) ) -benzil]-W,iV-
dimetil-amin se može dobiti radeći na sledeći način: u rastvor od 0,93 cm<3>2M metanolskog rastvora dimetilamina u 30 cm<3>anhidrovanog 1,2-đihloretana, dodaje se pod argonom 1,0 g { RS)-4-((4-hlorfenil)-{3-[ (3,5-difluorfenil)metilsulf onil-metilen]azetidin-l-il}metil) -benzaldehida. Posle mešanja u toku 30 minuta na temperaturi okoline, dodaje se u malim porcijama 0,9 g natrijum-triacetoksiborhidrida. Posle mešanja u toku 48 sati, u reakcionu smešu je dodato 2,65 cm<3>1N vodenog rastvora natrijum-hidroksida, 100 cm<3>vode i 100 cm<3>dihlormetana, a zatim je smeša dekantovana. Organska faza je ispirana sa 2 x 80cm<3>vode i sa 80 cm<3>zasićenog vodenog rastvora natrijum-hlorida, zatim je osušena iznad anhidrovanog magnezijum-sulfata i koncentrovana do suva pod sniženim pritiskom (2,7 kPa). Dobiveni ostatak je hromatografisan na koloni silikagela (veličina zrna 0,04-0,06 mm, prečnik kolone 4 cm, visina kolone 17,5 cm), uz eluiranje pod pritiskom argona od 0,5 bara (50 kPa) sa smešom etilacetat/ cikloheksan (30/70 zapr.) kao eluensom i uz skupljanje frakcija od 40 cm<3>. Frakcije 48-53 su spojene i koncentrovane đo suva pod sniženim pritiskom (2,7 kPa). Dobiveno je 0,46 g W-[4-((4-hlorf enil)-{3-[ (3, 5-dif luorfenil) metilsulf onil-metilen]azetidin-l-il}metil- { RS) ) -
benzil]-iV/iV-dimetilamina u obliku bele čvrste materije.
( RS)- 4-((4-Hlorfenil)-{3-[(3,5-difluorfenil)metilsulf onil-metilen]azetidin-l-il}metil) -benzaldehid se može dobiti radeći na sledeći način: u rastvor od 18,9 g l-[(4-hlorfenil) - (4-[l, 3]dioksolan-2-il-fenil)metil- ( RS)]- 3-[(3, 5-dif luorf enil)metilsulfonil-metilen]azetidina u 80cm<3>tetrahidrofurana, dodato je 75,6 cm<3>5N hlorovodonične
kiseline. Posle 3 sata na temperaturi okoline, u reakciona smešu su dodati dihlormetan i destilovana voda i zatim je dovedena pH vrednost na 14 dodavanjem 30%-nog vodenog rastvora NaOH i smeša je dekantovana. Organska faza je ispirana sa 2 x 100 cm<3>vode, zatim sa 100 cm<3>zasićenog vodenog rastvora natrijum-hlorida i potom je osušena iznad anhidrovanog magnezijum-sulfata, filtrirana i koncentrovana do suva pod sniženim pritiskom (2,7 kPa). Dobiveno je 16 g( RS)-4-((4-hlorfenil) -{3-[(3,5-difluor-fenil) -metilsulfonil-metilen]azetidin-l-il}metil) - benzaldehida u obliku bele meringe.
l-[(4-Hlorfenil)-(4-[l, 3]dioksolan-2-il-fenil)metil-( RS) ]-3-[ (3, 5-dif luorfenil)metilsulfonil-metilen]azetidin
se može dobiti prema sledećem postupku: u rastvor od 34,45 g smeše dva diastereoizomerna l-[ (4-hlorfenil)-(4-[1, 3]dioksolan-2-il-fenil)metil-( RS) ]-3-[ (3,5-difluor-fenil) metilsulf onil-metil- ( RS) ]azetidin-3-il-acetata u 400 cm<3>tetrahidrofurana, ukapavanjem pod argonom na 0°C je dodato 13,0 cm<3>1,8-diazabiciklo[5. 4 .0]undec-7-ena i posle uobičajene obrade (tretiranja) dobiveni proizvod je hromatografisan na koloni silikagela (veličina zrna 0,04-0,06 mm, prečnik kolone 10,2 cm, visina kolone 23 cm), uz eluiranje pod pritiskom argona od 0,5 bara (50 kPa) sa smešom etilacetat/cikloheksan (20/80 zapr.) kao eluensom i uz skupljanje frakcija od 250 cm<3.>Frakcije koje sadrže željeni proizvod su spojene i koncentrovane do suva pod sniženim pritiskom (2,7 kPa). Dobiveno je 16,6 g l-[(4-hlorfenil) - (4-[l, 3]dioksolan-2-il-fenil)metil- (i?S)]-3-[ (3, 5-dif luorf enil) metilsulf onil-met i len]azetidina u obliku bele čvrste materije.
Smeša dva diastereoizomerna l-[ (4-hlorfenil)- (4-[1, 3]dioksolan-2-il-fenil)metil-(RS)]-3-[ (3,5-difluor-fenil) -metilsulf onil-metil- ( RS) ]azetidin-3-il-acetata može se dobiti na sledeći način: radeći prema primeru 1 (postupak 2), polazeći od 11,6 g (3,5-difluorbenzil)-metilsulfona, 35,1 cm<3>1, 6N rastvora n-butil-litijuma u heksanu, 19,3 g l-{ (4-hlorf enil) [4-([1, 3]dioksolan-2-il) -feniljmetil- ( RS) }azetidin-3-onai 8,8 cm<3>acetil-hlorida u 500 cm<3>tetrahidrofurana, dobiveno je 37,8 g smeše dva diastereoizomerna l-[ (4-hlorfenil)-(4-[l, 3]dioksolan-2-il-fenil)metil-( RS) ]-3-[ (3,5-difluorfenil)-metilsulfonil-
met il- ( RS) ]azetidin-3-il-acetatau obliku bele meringe.
l-{ (4-Hlorfenil) [4- ([1, 3]dioksolan-2-il) fenil]metil-( RS) }azetidin-3-onse može dobiti na sledeći način: u rastvor od 28,32 g l-{ (4-hlorfenil) [4-([1, 3]dioksolan-2-il) fenil]metil-( RS) }azetidin-3-olau 200 cm<3>dimetilsulfoksida, dodaje se na temperaturi okoline 46 cm<3>trietilamina a potom se ukapavanjem dodaje rastvor od 34 g kompleksa sumpor-trioksid-piridina u 100 cm<3>dimetilsulfoksida. Posle stajanja u toku 0,25 časova pri temperaturi okoline, reakciona smeša se sipa na led, ekstrahuje etilacetatom, dobiveni ekstrakti ispiraju sa 3x400 cm<3>vode a zatim sa 400 cm<3>zasićenog vodenog rastvora natrijum-hlorida, osuše iznad anhidrovanog magnezijum-sulfata, filtriraju i koncentruju do suva pod sniženim pritiskom (2,7 kPa). Dobiveni ostatak je hromatografisan na koloni silikagela (veličina zrna 0,04-0,06 mm, prečnik kolone 9,2 cm, visina kolone 21 cm), pod pritiskom argona od 0,5 bara (50 kPa) sa smešom etilacetat/cikloheksan (20/80 zapr.) kao eluensom i uz skupljanje frakcija od 250 cm<3.>Frakcije 9-18 su spojene, zatim koncentrovane do suva pod sniženim pritiskom (2,7 kPa) . Dobiveno je 20,4 g l-{ (4-hlorfenil) [4-([1, 3]-dioksolan-2-il) fenil]metil- ( RS) }azetidin-3-onau obliku žutog ulja. l-{ (4-Hlorfenil) [4- ([1, 3]dioksolan-2-il) fenil]metil-( RS) }azetidin-3-olse može dobiti kao što je opisano u primeru 3, polazeći od 35,0 g {(4-hlorfenil) [4-(1, 3-dioksolan-2-il) fenil]metil}amina, 8,3 g epibromhidrina, 5,1 g natrijum-bikarbonata i 400 cm<3>etanola. Izolovano je 30,3 g l-{ (4-hlorfenil) [4-([1, 3]-dioksolan-2-il) fenil]-metil-( RS)}azetidin-3-ola.
Hlorhidrat { (4-hlorf enil) [4- ([1, 3]-dioksolan-2-il) -feniljmetil-( RS)}aminase može dobiti prema postupku koji je opisan u radu M. Grisar etal., J. Med. Chem.885
(1973), polazeći od 67,2 g 4-([1, 3]-dioksolan-2-il) - benzonitrila, 88,2 g l-brom-4-hlorbenzena, 11 g magnezijuma i 600 cm<3>etiletra. Dobiveno je 42,3 g {(4-hlorfenil) [4- ([1, 3]-dioksolan-2-il)fenil]metil- ( RS) }aminau obliku žutog ulja.
Primer 16
l-[(4-Hlorfenil)- (tien-2-il) -metil- (JRS)]-3-[(3, 5-dif luorfenil) metilsulf onil-metil- ( RS) ]azetidin,smeša dva diastereoizomera, može se dobiti radeći kao što je opisano u primeru 3, polazeći od 0,10 g l-[ (4-hlorf enil)-(tien-2-il)-metil-( RS) ]-3-[ (3,5-difluorfenil)metilsulf onil-metilen]azetidina, 1,5 cm<3>anhidrovanog metanola,1,5 cm<3>anhidrovanog dihlormetana i 45 mg natrijum-borhidrida, uz mešanje u toku 16 sati pri 20°C, potom u toku 16 sati pri 50°C. Sirov proizvod je hromatografisan na koloni silikagela (veličina zrna 0,040-0,063 mm, visina kolone 25 cm, prečnik kolone 1 cm), uz eluiranje pod pritiskom argona od 1 bar (100 kPa) sa smešom cikloheksan/etilacetat (90/10 zapr.) i uz skupljanje frakcija od 20 cm<3>. Frakcije 37-42 su spojene i koncentrovane do suva pod sniženim pritiskom (2,7 kPa), dobiveni ostatak je mešan sa 5 cm<3>pentana, čvrsta materija je filtrirana, centrifugirana i osušena. Dobiveno je 8 mgl-[ (4-hlorfenil)-(tien-2-il)-metil-( RS) ]-3-[ (3, 5-dif luorf enil)metilsulfonil-metil- ( RS) ]azetidina,smeše dva diastereoizomera, u obliku belog praha [<X>H-NMR-spektar (300 MHz, CDC13, 6 u ppm) : Primećeno je prisustvo smeše diastereoizomera, 2,50-2,70 (m, IH), 2,66 i 2,68 (2s, ukupno 3H), 3,15-3,80 (m, 4H) , 4,20-4,30 (m, IH) , 4,31 i 4,57 (2s, ukupno IH), 6,80-7,00 i 7,10-7,40 (m, ukupno 10H]. l-[(4-Hlorfenil)-(tien-2-il)-metil-( RS) ]-3-[(3,5-dif luorf enil) metilsulf onil-metilen]azetidin se može dobiti radeći kao što je opisano u primeru 6, polazeći od 0,52 g smeše dva diastereoizomerna l-[(4-hlorfenil)-(tien-2-il)-metil- (RS)]-3-[{3, 5-dif luorf enil) metilsulf onil-metil-( RS) ]azetidin-3-ola,0,14 cm<3>metilsulf onil-hlorida i 0,49 g 4-dimetilaminopiridina. Posle hromatografije na koloni silikagela (veličina zrna 0,06-0,200 mm, prečnik kolone 2,4 cm, visina kolone 20 cm), uz eluiranje pod pritiskom argona od 0,5 bara (50 kPa) sa smešom etilacetat/ cikloheksan (20/80 zapr.) kao eluensom i uz skupljanje frakcija od 30 cm<3>, dobiveno je 0,32 g( RS)-l-[(4-hlor-fenil) -(tien-2-il)-metil]-3-[ {3,5-difluorfenil)metilsulf onil-metilen]-azetidina u obliku bele čvrste materije koja se topi pri 176°C. Smeša dva diastereoizomera l-[ (4-hlorfenil) (tien-2-il)metil-( RS) ]-3-[ (3,5-difluorfenil)metilsulfonil-metil-( RS) ]azetidin-3-olase može dobiti radeći kao što je opisano u primeru 0, polazeći od 1,60 cm 1,6N rastvora n-butil-litijuma u heksanu, 0,83 g (3,5-difluorbenzil)-metilsulfona i 1,06 g l-[ (4-hlorfenil) (tien-2-il)metil-( RS) ]azetidin-3-ona.Posle prečošćavanja hromatografijom na koloni silikagela (veličina zrna 0,06-0,200 mm, prečnik kolone 2,8 cm, visina kolone 30 cm), uz eluiranje pod pritiskom argona od 0,5 bara (50 kPa) sa smešom etilacetat/cikloheksan (25/75 zapr.) kao eluensom i uz skupljanje frakcija od 40 cm<3>, dobiveno je 0,55 g smeše diastereoizomeral-[ (4-hlorfenil) (tien-2-il)metil- ( RS) ]-3-[ (3, 5-dif luorf enil) metilsulf onil-metil- ( RS) ]azetidin-3-olau obliku beličaste čvrste materije. l-[ (4-Hlorf enil) (tien-2-il) metil- ( RS) ]azetidin-3-on se može dobiti kao što je opisano u primeru 1 (postupak 2), polazeći od 1,83 cm<3>oksalil-hlorida, 20 cm<3>dihlormetana, 3,04 cm<3>dimetilsulfoksida, 5,2 g l-[ (4-hlor-fenil) (tien-2-il) metil- ( RS) ]azetidin-3-ola, 80 cm<3>dihlormetana i 9,12 cm<3>trietilamina. Dobiveno je 3,3 g l-[(4-hlorfenil) (tien-2-il) metil- ( RS) ]azetidin-3-onau obliku žutog ulja koje kristališe pri temperaturi okoline. l-[(4-Hlorfenil) (tien-2-il)metil- ( RS) ]azetidin-3-ol se može dobiti radeći na sledeći način: u rastvor od 11,0 g [(4-hlorfenil) (tien-2-il) metil-( RS) Jamina u 80 cm<3>etanola dodato je 4,12 g natrijum-bikarbonata. U reakcionu smešu koja je zagrejana na 65°C dodato je 4,03 cm<3>epibromhidrina. Posle mešanja u toku 20 sati na 65°C, reakciona smeša je ohlađena i filtrirana i dobiveni filtrat je koncentrovan do suva pod sniženim pritiskom (2,7 kPa). Dobiveni ostatak je hromatografisan na koloni silikagela (veličina zrna 0,06-0,200 mm, prečnik kolone 3,6 cm, visina kolone 32 cm) uz eluiranje pod pritiskom argona od 0,5 bara (50 kPa) sa smešom etilacetat/ cikloheksan (25/75 zapr.) kao eluensom i uz skupljanje frakcija od 60 cm<3>. Dobiveno je 6,3 g l-[ (4-hlorfenil)-(tien-2-il)-metil- { RS) ]azetidin-3-olau obliku bledožutog ul j a.
[ (4-Hlorf enil) (tien-2-il)metil- ( RS) ]amin se može dobiti na sledeći način: u suspenziju (ohlađenu na 10°C) 4-hlorfenilmagnezijum-bromida (koja je dobivena polazeći od 19,15 g 4-bromhlorbenzena i 2,43 g magnezijuma) u 120 cm<3>anhidrovanog dietiletra, polako je uliven rastvor od 10,92 g 2-tiofenkarbonitrila u 80 cm<3>dietiletra. Posle refluksovanja u toku 1 sat, smeša je ohlađena na 10°C, polako je dodato 40 cm<3>metanola i zatim je filtrirana preko supercela. Pod argonom je dodato u malim porcijama u toku 15 minuta 4,54 natrijum-borhidrida i zatim je reakciona smeša mešana u toku 20 sati na 20°C. Dobivena reakciona smeša je razblažena etilacetatom, zatim ispirana vodom. Organska faza je osušena iznad anhidrovanog magnezijum-sulfata, koncentrovana do suva pod sniženim pritiskom (2,7 kPa) pri 50°C. Dobiveni ostatak je hromatografisan na koloni silikagela (veličina zrna 0,06-0,200 mm, prečnik kolone 5 cm, visina kolone 42 cm), uz eluiranje pod pritiskom argona od 0,5 bara (50 kPa) sa smešom etilacetat/cikloheksan (zapr. 4/6) i uz skupljanje frakcija od 100 cm<3.>Frakcije 6-12 su koncentrovane do suva dajući 13 g imina u obliku žutog ulja koje je primljeno u 100 cm<3>metanola. U dobiveni rastvor je dodato 2,4 g natrijum-borhidrida i smeša je mešana 1 sat na 5°C. Dobivena smeša je razblažena
etilacetatom, zatim ispirana vodom. Organska faza je osušena iznad anhidrovanog magnezijum-sulfata, koncentrovana do suva pod sniženim pritiskom (2,7 kP) pri 50°C. Dobiveni ostatak je hromatografisan na koloni silikagela (veličina zrna 0,06-0,200 mm, prečnik kolone 3,2 cm, visina kolone 40 cm), uz eluiranje pod pritiskom argona od 0,5 bara (50 kPa) sa smešom etilacetat/cikloheksan (zapr. 4/6) i uz skupljanje frakcija od 60 cm<3>. Dobiveno je 11,0 g [(4-hlorfenil) (tien-2-il)metil-( RS) ]-amina u obliku žutog ulja.
Primer 17
[3- ({l-[bis- (4-Hlorfenil)metil]azetidin-3-il}-metilsulf onil-metil) fenil]metanol- ( RS)se može dobiti radeći kao što je opisano u primeru 3, polazeći od 0,050 g [3-({l-[bis (4-hlorf enil) met i l]azetidin-3-il}met ilsulf onil-metilen) fenil]metanola, 1,0 cm<3>anhidrovanog metanola, 1,0 cm<3>anhidrovanog dihlormetana i 20 mg natrijum-borhidrida, uz mešanje u toku 3 sata pri 20°C. Sirov proizvod je hromatografisan na koloni silikagela (veličina zrna 0,040-0,063 mm, visina kolone 20 cm, prečnik kolone 1 cm), uz eluiranje pod pritiskom argona od 0,8 bara (80 kPa) sa smešom cikloheksan/etilacetat (90/10 zapr.) i uz skupljanje frakcija od 10 cm<3.>Frakcije 30-38 su spojene i koncentrovane do suva pod sniženim pritiskom (2,7 kPa), dobiveni ostatak je mešan sa 5 cm<3>pentana, izdvojena čvrsta materija je filtrirana, centrifugirana i osušena. Dobiveno je 13 mg [3-({l-[bis (4-hlorfenil)metil]azetidin-3-il}metilsulfonil-metil) feniljmetanola- ( RS)u obliku belog praha [^-NMR-spektar (300 MHz, CDC13, 8 u ppm) : 1,75 (t, J = 6 Hz, IH), 2,52 (t, J= 7,5 Hz, IH), 2,59 (s, 3H), 3,17 (širok t, J= 7,5 Hz, 2H), 3,48 (m, IH), 3,65 (m,
IH), 4,23 (s, IH), 4,28 (d, J= 11,5 Hz, IH), 4,70 (d,J= 6 Hz, 2H), 7,15-7,40 (m, 12H)].
[3- ({l-[bis- (4-Hlorfenil)metil]azetidin-3-il}metilsulfonil-metilen) fenil]metanol se može dobiti radeći na sledeći način: U rastvor (ohlađen na +5°C) od 5,1 g 1-[bis(4-hlorfenil)metil]-3-{[3-(terc-butildimetilsililoksi-metil) fenil]metilsulfonil-metilen}azetidina u 51 cm<3>tetrahidrofurana, uliveno je 17 cm<3>IM rastvora tetrabutilamonijum-fluorida u tetrahidrofuranu. Posle mešanja u toku 20 minuta na hladno i posle 3 sata mešanja na 20°C, reakciona smeša je ulivena u smešu od 200 cm<3>vode i 100 cm<3>etilacetata, potom je dekantovana. Organska faza je ispirana vodom, osušena iznad anhidrovanog magnezijum-sulfata, zatim filtrirana i koncentrovana do suva pod sniženim pritiskom (2,7 kPa) . Dobiveni ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni silikagela (veličina zrna 0,04-0,06 mm, prečnik kolone 2 cm, visina kolone 30 cm), uz eluiranje pod pritiskom azota od 0,5 bara (50 kPa) sa smešom dihlormetan/etanol (97/3 zapr.) i uz skupljanje frakcija od 100 cm<3>. Frakcije 10-14 su spojene, koncentrovane do suva pod sniženim pritiskom (2,7 kPa). Dobivena žuta čvrsta materija je primljena u 2 cm<3>dihlormetana i 10 cm<3>etilacetata, zatim filtrirana preko staklene frite i ispirana sa 2 cm<3>etilacetata. Dobiveno je 1,6 g [3- ({l-[bis (4-hlorfenil)metil]azetidin-3-il}metilsulfonil-metilen) feniljmetanola u obliku bele čvrste materije koja se topi pri 214°C.
l-[bis (4-Hlorfenil)metil]-3-{[3- (terc-butildimetil-sililoksimetil)feniljmetilsulfonil-metilen}azetidin se može dobiti radeći prema postupku iz primera 1, polazeći od 10,8 g l-[bis (4-hlorfenil)metil]-3-{[3-(terc-butil-dimetilsililoksimetil) feniljmetilsulf onil-metil- ( RS) }-
azetidin-3-ola, 2 cm<3>metilsulfonil-hlorida i 8,5 g 4-dimetilaminopiridina, dobiveni ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni silikagela (veličina zrna 0,04-0,06 mm, prečnik kolone 4 cm, visina kolone 40 cm) pod pritiskom azota od 0,5 bara (50 kPa) sa dihlormetanom kao eluensom i uz skupljanje frakcija od 100 cm<3>. Frakcije 12-29 su spojene, koncentrovane do suva pod sniženim pritiskom (2,7 kPa) . Dobiveno je 5,2 g l-[bis (4-hlor-fenil)metil]-3-{[3-(terc-butildimetilsililoksimetil)-fenil]metilsulfonil-metilen}azetidina u obliku gume.
l-[bis (4-Hlorfenil)metil]-3-{[3- (terc-butildiraetil-sililoksimetil)feniljmetilsulfonil-metil-( RS)}azetidin-3-ol se može dobiti radeći prema postupku iz primera 5, polazeći od 5,8 g terc-butil-(3-metilsulfonilmetil-benziloksi)dimetil-silana i 5,6 g l-[bis(4-hlorfenil)-metil]azetidin-3-ona, pri čemu je dobiveno 10,8 g l-[bis-(4-hlorfenil)metil]-3-{ ( RS) -[3-(terc-butildimetilsilil-
oksimetil)feniljmetilsulfonil-metil}azetidin-3-ola u obliku gume.
terc-Butil-(3-metilsulfonilmetil-benziloksi)dimetil-silan se može dobiti radeći na sledeći način: U rastvor od 5,73 g (3-metilsulfonilmetil-fenil)metanola u 50 cm<3>W,W-dimetilformamida, dodato je 4,87 g imidazola a zatim 10,3 cm<3>terc-butilhlordimetilsilana. Posle mešanja u toku 20 sati na temperaturi okoline, reakciona smeša je koncentrovana do suva pod sniženim pritiskom (2,7 kPa). Dobiveni ostatak je hromatografisan na koloni silikagela (veličina zrna 0,06-0,200 mm, prečnik kolone 3,5 cm, težina silikagela 100 g), uz eluiranje pod pritiskom azota od 0,5 bara (50 kPa) sa dihlormetanom kao eluensom
i uz skupljanje frakcija od 100 cm<3>. Frakcije 2-7 su spojene, koncentrovane do suva pod sniženim pritiskom (2,7 kPa). Dobiveno je 5,8 g ulja koje kristališe na temperaturi okoline. T.t. 75°C.
(3-Metilsulfonilmetil-fenil)metanol se može dobiti radeći na sledeći način: smeša od 26 g 3-(metilsulfonilmetil )benzoeve kiseline i 4,6 g litijum-aluminijum-hidrida u 600 cm<3>tetrahidrofurana je mešana 18 sati natemperaturi oko 20°C. Rastvor je ohlađen na 0°C i zatim je sukcesivno dodato 15 cm<3>etilacetata, 5 cm<3>vode, 5cm<3>15%-nog vodenog rastvora NaOH i najzad 30 cm<3>vode. Smeša je filtrirana preko celita, filtrat je primljen u 600 cm<3>etilacetata. Organska faza je ispirana sa 500 cm<3>vode, zatim sa 200 cm<3>zasićenog vodenog rastvora natrijum-hlorida i potom je dekantovana. Organska faza je osušena iznad anhidrovanog magnezijum-sulfata, filtrirana i koncentrovana do suva pod sniženim pritiskom (2,7 kPa). Dobiveno je 10,4 g (3-metilsulfonilmetil-fenil)metanola u obliku gume.
3-(Metilsulfonilmetil)benzoeva kiselina se može dobiti na sledeći način: radeći prema postupku iz primera 14 i polazeći od 23,3 g 3-hlormetilbenzoeve kiseline i 23,3 g natrijum-metansulfinata, dobiveno je 26 g 3-(metilsulfonilmetil)benzoeve kiseline u obliku bele čvrste materije koja se topi pri 210°C.
Primer 18
l-[bis (4-Hlorfenil)metil]-3- (fenilsulfonbilmetil) - azetidin se može dobiti radeći na sledeći način: U rastvor od 0,15 g l-[bis (4-hlorfenil)metil]-3-(fenilsulfonilmetilen)-azetidina u 3 cm<3>anhidrovanog etanola i
3,5 cm<3>anhidrovanog dihlormetana, dodato je pod argonom 13 mg natrijum-borhidrida. Posle mešanja u toku 1 sat i 4 5 minuta, dodato je ponovo 14 mg natrijum-borhidrida i potom je smeša ostavljena da se meša u toku 20 sati pri 20°C. Reakciona smeša je zatim zagrejana na 50°C, dodato je 9,5 mg natrijum-borhidrida i smeša je ostavljena da se meša 2,5 sata na 50°C, a zatim je ohlađena na temperaturu okoline. Tada je dodata smeša od 0,5 cm<3>vode, 10 cm<3>dihlormetana, potom 50 mg anhidrovanog magnezijum-sulfata i smeša je filtrirana, zatim uparena do suva pod sniženim pritiskom (2,7 kPa). Dobiveni ostatak je hromatografisan na koloni silikagela (veličina zrna 0,063-0,200 mm, visina kolone 15 cm, prečnik kolone 1 cm), uz eluiranje pod pritiskom argona od 0,5 bara (50 kPa) sa smešom cikloheksan/etilacetat (80/20 zapr.) i uz skupljanje frakcija od 5 cm<3>. Frakcije 12-19 su spojene i koncentrovane do suva pod sniženim pritiskom (2,7 kPa). Dobiveno je 29 mg l-[bis (4-hlorf enil) metil]-3- (fenilsulfonilmetil)-azetidina u obliku bele čvrste materije. I^H-NMR-spektar (300 MHz, CDC13, 6 u ppm) : 2, 75-8, 90 (m, 3H), 3,32 (m, 2H), 3,37 (d, J= 7 Hz, 2H), 4,22 (s, IH), 7,20-7,30 (m, 8H), 7,57 (širok t,J =7,5 Hz, 2H), 7,67 tt, J = 7,5 i 1,5 Hz, IH), 7,88 (širok d,J =7,5 Hz, 2H)].Primer 19l-[bis (4-Hlorfenil)metil]-3- (fenilsulfonilmetilen) - azetidin se može dobiti radeći na sledeći način:Urastvor (koji je ohlađen pod argonom na -70°C) od 4,34 g (fenilsulfonilmetil)trimetilsilana u 40 cm<3>dimetiletra, uliveno je u toku 5 minuta 12 cm<3>1,6M rastvora n-butil-litijuma u heksanu. Posle mešanja reakcione smeše u toku 30 minuta pri 60°C, u toku 10 minuta je uliven rastvor 1-[bis {4-hlorf enil)metil]azetidin-3-ona u 30 cm<3>dimetiletra [proizvod u obliku baze je dobiven tretiranjem 7,35 g bromhidrata l-[bis (4-hlorf enil) metil]azetidin-3-ona, koji je rastvoren u 30 cm<3>vode, sa 25 cm<3>1N vodenog rastvora natrijum-hidroksida i ekstrakcijom dobivene baze sa 30 cm<3>dietiletra, potom sušenjem i koncentrovanjem do suva pod sniženim pritiskom {2,7 kPa)]. Posle mešanja u toku 45 minuta pri -70°C, potom 2 sata pri 20°C, u reakcionu smešu je dodato 12 cm<3>zasićenog vodenog rastvora amonijum-hlorida, 20 cm<3>vode, potom je smeša ekstrahovana sa 2 x 40 cm<3>etilacetata. Spojene organske faze su ispirane sa40cm<3>vode, osušene iznad anhidrovanog magnezijum-sulfata i potom koncentrovane do suva pod sniženim pritiskom (2,7 kPa). Dobiveno ulje je hromatografisano na koloni silikagela (veličina zrna 0,063-0,200 mm, visina kolone 40 cm, prečnik kolone 5 cm), uz eluiranje pod pritiskom argona od 0,5 bara (50 kPa) sa smešom cikloheksan/etilacetat (90/10 zatim 85/15 zapr.) i uz skupljanje frakcija od100 cm<3>.Frakcije 10-16 su spojene i koncentrovane do suva pod sniženim pritiskom (2,7 kPa). Dobiveno ulje je trljano u 10 cm<3>dietiletra, nastala suspenzija je filtrirana i dobivena čvrsta materija je osušena. Dobiveno je 1,17 g l-[bis(4-hlorfenil)metil]-3-(fenilsulfonilmetilen)azetidina u obliku bele čvrste materije ^H-NMR-spektar (300 MHz, CDC13, 5 u ppm) : 3,88 (m, 2H), 4,29 (m, 2H), 4,50 (s, IH), 6,17 (m, IH), 7,20-7,40 (m, 8H), 7,56 (širok t,J =7,5 Hz, 2H), 7,64 (tt,J= 7,5 i 1,5 Hz, IH), 7,87 (širok d, J = 7,5 Hz, 2H)].
(Fenilsulfonilmetil)trimetilsilan se može dobiti radeći na sledeći način: u rastvor (ohlađen na -70°C) od 3 g metil-fenil-sulfona u 40 cm<3>anidrovanog tetrahidrofurana, uz mešanje pod argonom u toku 20 minuta je
uliveno 13 cm<3>1,6M rastvora n-butil-litijuma u heksanu. Posle mešanja u toku 30 minuta pri -70°C, u smešu je dodato 2,66 cm<3>trimetil-hlorsilana i zaustavljeno je zagrevanje smeše. Posle mešanja u toku 4 sata pri običnoj temperaturi u reakcionu smešu je dodato 30 cm<3>vode i smeša je ekstrahovana sa 30 cm<3>etilacetata. Organska faza je ispirana sa 30 cm<3>vode, osušena iznad anhidrovanog magnezijum-sulfata, filtrirana i koncentrovana do suva pod sniženim pritiskom (2,7 kPa). Dobiveno je 4,34 g (fenilsulfonilmetil)trimetilsilana u obliku žute tečnosti.
Primer 20
2-{l-[bis- (4-Hlorfenil)metilJ-azetidin-3-ilmetil-sulfonil}-piridin se može dobiti radeći na sledeći način: u rastvor od 0,25 g 2-{l-[bis- (4-hlorfenil)metil]-azetidin-3-ilidenmetilsulfonil}piridina u 20 cm<3>smeše dihlormetan/etanol (50/50 zapr.), dodaje se 0,125 g natrijum-borhidrida. Pole mešanja u toku 1 sat pri 50°C, reakciona smeša je ohlađena na 20°C, dodato je 20 cm<3>dihlormetana, 1 cm<3>vode i 0,1 g magnezijum-sulfata. Smeša je filtrirana i filtrat je koncentrovan na 50°C pod sniženim pritiskom (2,7 kPa). Dobiveni ostatak je hromatografisan na koloni silikagela (veličina zrna 0,040-0,063 mm, visina kolone 15 cm, prečnik kolone 1 cm), uz eluiranje pod pritiskom argona od 0,5 bara (50 kPa) sa smešom cikloheksan/etil-acetat (40/60 zapr.) kao eluensom i uz skupljanje frakcija od 10 cm<3.>Frakcije 5-10 su spojene, koncentrovane do suva pod sniženim pritiskom (2,7 kPa). Dobiveno je 0,18 g 2-{l-[bis-(4-hlorfenil)-metilJ-azetidin-3-ilmetil-sulfonil}-piridina u obliku belog praha ^H-NMR-spektar (300 MHz, CDC13, 5 u ppm) :
2,80-3,00 (m, 3H), 3,34 (m, 2H), 3,70 (d, J= 7 Hz, 2H), 4,25 (s, IH), 7,20-7,40 (m, 8H), 7,57 (ddd,J =8 Hz, 5 Hz i 1 Hz, IH), 7,97 (razdvojen t, J= 8 i 1,5 Hz, IH), 8,07 (širok d, J = 8 Hz, IH), 8,75 (širok d, J = 5 Hz, IH)]. 2-{l-[bis- (4-Hlorf enil) metil]-azetidin-3-ilidenmetil-sulf onil}piridin se može dobiti radeći na sledeći način: u rastvor od 0,9 g l-[bis-(4-hlorfenil)metil]-3-(pirid-2-il-sulfonilmetil)-azetidin-3-ola u 50 cm<3>dihlormetana, dodato je 0,25 cm<3>metilsulfonil-hlorida, smeša je mešana 15 minuta i dodato je 0,9 g 4-dimetilaminopiridina. Posle mešanja u toku 3 sata na 20°C, dodato je u smešu 30 cm<3>vode i 30 cm<3>dihlormetana, potom je organska faza dekantovana, osušena iznad anhidrovanog magnezijum-sulfata, filtrirana i koncentrovana do suva pod sniženim pritiskom (2,7 kPa). Dobiveni ostatak je hromatografisan na koloni silikagela (veličina zrna 0,040-0,063 mm, visina kolone 25 cm, prečnik kolone 2 cm), uz eluiranje pod pritiskom argona od 0,5 bara (50 kPa) sa smešom cikloheksan/etilacetat (40/60 zapr.) kao eluensom i uz skupljanje frakcija od 20 cm<3.>Frakcije 4-8 su spojene i koncentrovane do suva pod sniženim pritiskom (2,7 kPa). Dobiveno je 0,50 g 2-{l-[bis (4-hlorfenil)metil]azetidin-3-ilidenmetilsulfonil}piridina u obliku žutog praha. l-[bis(4-Hlorfenil)metil]-3-(pirid-2-il-sulfonil-metil)-azetidin-3-ol se može dobiti radeći na sledeći način: u rastvor (ohlađen na -78°C) od 2,92 g l-[bis(4-hlorfenil)metil]azetidin-3-ona i 3 g 2-metilsulfonil-piridina u 50 cm<3>tetrahidrofurana, pod argonom je dodato je 2,13 g kalijum-terc-butilata. Posle mešanja u toku 3 sata pri -78°C, smeša je ostavljena da se vrati na 0°C, zatim je dodato 50 cm<3>dietiletra, 10 cm<3>vode i 10 cm<3>zasićenog vodenog rastvora amonijum-hlorida. Organska faza je dekantovana, osušena iznad magnezijum-sulfata, filtrirana i koncentrovana do suva pod sniženim pritiskom (2,7 kPa). Dobiveni ostatak je hromatografisan na koloni silikagala (veličina zrna 0,063-0,200 mm, visina kolone 30 cm, prečnik kolone 3 cm) uz eluiranje pod pritiskom argona od 0,5 bara (50 kPa) sa dihlormetanom, zatim sa smešom dihlormetan/metanol (97/3 zapr.) kao eluensom i uz skupljanje frakcija od 20 cm<3.>Frakcije 8-15 su spojene i koncentrovane do suva pod sniženim pritiskom (2,7 kPa). Dobiveno je još uvek nečisto smeđe ulje koje je hromatografisano na koloni silikagala (veličina zrna 0,04-0,063 mm, visina kolone 20 cm, prečnik kolone 2 cm), uz eluiranje pod pritiskom argona od 0,5 bara (50 kPa) prvo sa dihlormetanom, zatim sa smešom dihlormetan/metanol (97/3 zapr.) kao eluensom i uz skupljanje frakcija od 20 cm<3>. Frakcije 5-25 su spojene i koncentrovane do suva pod sniženim pritiskom (2,7 kPa) i dobiveni ostatak je ponovo hromatografisan na istoj koloni i pod istim uslovima ali uz eluiranje dihlormetanom. Frakcije 12-20 su spojene i koncentrovane do suva pod sniženim pritiskom (2,7 kPa). Dobiveno je 0,3 g l-[bis (4-hlorfenil)metil]-3- (pirid-2-il-sulfonilmetil)azetidin-3-ola u obliku bele meringe.
2-Metilsulfonil-piridin se može dobiti radeći na sledeći način: u rastvor od 20 g dihidrata natrijum-volframata (natrijum-tungstata) u 10 cm<3>vode, uz mešanje pod argonom je dodato 0,25 cm<3>100%-ne sirćetne kiseline, zatim 7,0 g 2-metilsulfanil-piridina. Smeša je zagrejana na 65°C, polako je u toku 15 minuta uliveno 10 cm<3>30%-nog vodonik-peroksida. Smeša je zatim mešana 30 minuta na 85°C, zatim je ohlađena na +10°C. U smešu je dodat 1,0 cm<3>32%-nog vodenog rastvora amonijaka, 5,0 cm<3>37,5%-nog
vođenog rastvora natrijum-hidrogensulfita, zatim 10 cm<3>vode i 50 cm<3>dihlormetana. Smeša je dekantovana, organska faza je osušena iznad anhidrovanog magnezijum-sulfata, filtrirana i koncentrovana do suva pod sniženim pritiskom (2,7 kPa) . Dobiveno bezbojno ulje je trljano sa 50 cm<3>petrol-efra i dobivena nerastvorna guma je filtrirana i primljena u 30 cm<3>dihlormetana. Dobiveni rastvor je koncentrovan do suva pri 50°C pod sniženim pritiksom (2,7 kPa). Dobiveno je 3,5 g 2-metilsulfonil-piridina u obliku bezbojnog ulja.
2- Metilsulfanil-piridin se može dobiti radeći na sledeći način: u rastvor od 11,0 g 2-merkaptopiridina u 105 cm<3>1N vodenog rastvora natrijum-hidroksida, polako je dodato 6,2 cm<3>metil-jodida. Reakciona smeša, čija je temperatura porasla na 30°C, ohlađena je na običnu temperaturu. Posle mešanja u toku 2 sata, reakciona smeša je ektrahovana sa 100 cm<3>dihlormetana, organska faza je osušena iznad anhidrovanog magnezijum-sulfata i koncentrovana do suva pri 50°C pod sniženim pritiskom (2,7 kPa). Dobiveno ulje je prečišćeno destilacijom pod sniženim pritiskom. Dobiveno je 9,0 g 2-metil-sulfanil-piridina u obliku bezbojne tečnosti, t.klj. 84/45 mm Hg
(6 kPa) .
Primer 21
3- f l-[bis- (4-Hlorfenil) metil]azetidin-3-ilmetil-sulf onil}-piridin se može dobiti radeći kao što je opisano u primeru 20, polazeći od 0,15 g 3-{l-[bis-(4-hlor fenil) met iljazet idin-3-i lidenmetilsulf onil }piridina, 20 cm<3>smeše dihlormetan/etanol (50/50 zapr.) i 80 mg natrijum-borhidrida. Dobiveno je 0,11 g 3-{l-[bis-(4-hlor-
fenil)metil]azetidin-3-ilmetilsulfonil}piridina u obliku belog praha pH-NMR-spektar (300 MHz, CDC13, 5 u ppm) : 2,75-2,95 (m, 3H), 3,35 (m, 2H), 3,43 (d, J= 6,5 Hz, 2H), 4,25 (s, IH), 7,20-7,40 (m, 8H), 7,54 (ddd, J= 8-5 i 1 Hz, IH), 8,18 (ddd, J = 8 Hz, 2,5 Hz i 1,5 Hz, IH), 8,90 (dd,J=5 i 1,5 Hz, IH), 9,11 (dd, J= 2,5 i 1 Hz,
IH)].
3-{l-[bis (4-Hlorfenil)metil]azetidin-3-ilidenmetil-sulf onil}piridin se može dobiti radeći kao što je opisano u primeru 20, polazeći od 0,8 g l-[bis-(4-hlorfenil)-metil]-3-(pirid-3-il-sulfonilmetil)azetidin-3-ola, 50 cm<3>dihlormetana, 0,22 cm<3>metilsulfonil-hlorida i 0,8 g 4-dimetilaminopiridina. Dobiveno je 0,50 g 3-{l-[bis(4-hlor-fenil) metil]azetidin-3-ilidenmetilsulfonil}piridina u obliku praha krem boje. l-[bis (4-Hlorfenil)metil]-3- (pirid-3-il-sulfonil-metil )-azetidin-3-ol se može dobiti radeći kao što je opisano u primeru 20, polazeći od 3,3 g l-[bis (4-hlor-fenil)metil]azetidin-3-ona, 50 cm<3>tetrahidrofurana, 3,5 g 3-metilsulfonil-piridina i 2,4 g kalijum-terc-butilata.Dobiveno je 1,4 g l-[bis(4-hlorfenil)metil]-3-(pirid-3-il-sulfonilmetil)azetidin-3-ola u obliku belog praha.
3-Metilsulfonil-piridin se može dobiti radeći kao što je opisano u primeru 20, polazeći 33 g natrijum-volframata (natrijum-tungstata) , 10 cm<3>vode, 0,25 cm<3>100%-ne sirćetne kiseline, 9,5 g 3-metilsulfanil-piridina, 15 cm<3>30%-nog vodonik-peroksida, zatim 2 cm<3>32%-nog vodenog rastvora amonijaka i 2 cm<3>37,5%-nog vodenog rastvora natrijum-hidrogensulfita. Dobiveno
sirovo ulje je kristalisano iz 20 cm<3>diizopropil-etra, izdvojeni kristali su filtrirani, isisani od tečnosti i osušeni pod sniženim pritiskom (2,7 kPa). Dobiveno je 4,5 g 3-metilsulfonil-piridina u obliku belih kristala, t.t. 58°C.
3- Metilsulfanil-piridin se može dobiti radeći na
sledeći način: u smešu od 9,4 g 3-aminopiridina i 100 cm<3>dimetilsulfida, koja je zagrejana na 80°C, pod argonom je dodato 20 cm<3>izoamil-nitrita. Posle mešanja u toku 2 sata na 90°C, reakciona smeša je ohlađena na 20°C, zatim je prečišćena frakcionom destilacijom pod sniženim pritiskom. Dobiveno je 8,4 g 3-metilsulfanil-piridina u obliku bledožute tečnosti, t.klj. 90/30 mm Hg (4 kPa).
Primer 22
4- {l-[bis (4-Hlorfenil)metil]azetidin-3-ilmetil-sulfonil}piridin se može dobiti radeći kao što je opisano u primeru 20, polazeći od 0,15 g 3-{l-[bis-(4-hlorfenil)-metil]azetidin-3-ilidenmetilsulfonil}piridina, 20 cm<3>smeše dihlormetan/etanol (50/50 zapr.) i 80 mg natrijum-borhidrida. Dobiveno je 0,13 g 4-{l-[bis-(4-hlorfenil) - metil]azetidin-3-ilmetilsulfonil}piridina u obliku belog praha [xH-NMR-spektar (300 MHz, CDC13, 8 u ppm) : 2,75-2,90 (m, 3H), 2,88 (t, J= 7 Hz, 2H), 3,36 (t, J= 7 Hz, 2H), 3,42 (d, J= 7 Hz, 2H), 4,25 (s, IH), 7,20-7,35 (m, 8H), 7,75 (širok d,J =6 Hz, 2H) , 8,93 (širok d, J = 6 Hz, 2H)J.
4-{l-[bis (4-Hlor fenil) meti l]a zet i din-3-ilidenmet ilsulf onil}piridin se može dobiti radeći kao što je opisano u primeru 20, polazeći od 0,8 g l-[bis-(4-hlorfenil) -
metil]-3-(pirid-4-il-sulfonilmetil)azetidin-3-ola, 50 cm<3>dihlormetana, 0,22 cm<3>metilsulfonil-hlorida i 0,8 g 4-dimetilaminopiridina. Sirov proizvod je prečišćen hromatografijom na koloni silikagela (veličina zrna 0,04-0,063 mm, visina kolone 20 cm, prečnik kolone 2 cm) uz eluiranje pod pritiskom argona od 0,5 bara (50 kPa) sa smešom cikloheksan/etilacetat (40/60 zapr.) kao eluensom i uz skupljanje frakcija od 20 cm<3>. Frakcije 5-10 su spojene i koncentrovane do suva pod sniženim pritiskom (2,7 kPa). Dobiveno je 0,42 g 4-{l-[bis(4-hlorfenil)-metil]azetidin-3-ilidenmetilsulfonil}piridina u obliku belog kristalnog praha. l-[bis (4-Hlorfenil)metil]-3- (pirid-4-il-sulfonil-metil) azetidin-3-ol se može dobiti radeći kao što je opisano u primeru 20, polazeći od 2,5 g l-[bis (4-hlor-fenil) metil]azetidin-3-ona, 50 cm<3>tetrahidrofurana, 2,6 g 4-metilsulfonil-piridina i 1,8 g kalijum-terc-butilata. Dobiven sirov proizvod je prečišćen hromatografijom na koloni silikagela (veličina zrna 0,04-0,063 mm, visina kolone 30 cm, prečnik kolone 3 cm), uz eluiranje pod pritiskom argona od 0,5 bara (50 kPa) sa dihlormetanom a zatim sa smešom dihlormetan/metanol (98/2 zapr.) kao eluensom i uz skupljanje frakcija od 20 cm<3.>Frakcije 8-27 su spojene i koncentrovane do suva pod sniženim pritiskom (2,7 kPa). Dobiven je prah krem boje koji je prekristalisan u 5 cm<3>acetonitir.a. Izdvojeni kristali su filftirani, isisani od tečnosti i osušeni pod sniženim pritiskom (2,7 kPa). Dobiveno je 1,4 g l-[bis(4-hlor-fenil) metil]-3-(pirid-4-il-sulfonilmetil)azetidin-3-ola u obliku belih kristala, t.t.l30°C. 4-Metilsulfonil-piridin se može dobiti radeći kao što je opisano u primeru 20, polazeći 14 g natrijum-volframata (natrijum-tungstata), 4 cm<3>vode, 0,05cm<3>100%-ne sirćetne kiseline, 3,3 g 4-metilsulfanil-piridina, 6,5 cm<3>30%-nog vodonik-peroksida, zatim 0,25 cm<3>32%-nog vodenog rastvora amonijaka i 1 cm<3>37,5%-nog vodenog rastvora natrijum-hidrogensulfita. Dobiveno sirovo ulje je kristalisano iz 10 cm<3>diizopropil-etra, izdvojeni kristali su filtrirani, isisani od tečnosti i osušeni pod sniženim pritiskom (2,7 kPa). Dobiveno je 2,6 g 4-metilsulfonil-piridina u obliku belih kristala. 4-Metilsulfanil-piridin se može dobiti radeći kao što je opisano u primeru 20, polazeći od 11,04 g 4-merkaptopiridina, 105 cm<3>1N vodenopg rastvora natrijum-hidroksida i 6,2 cm<3>metil-jodida. Dobiveno sirovo ulje je prečišćeno destilacijom pod sniženim pritiskom. Dobiveno je 4 g 4-metilsulfanil-piridina u obliku bele paste, t.klj. 120/45 mm Hg (6 kPa).Primer 23l-[bis(4-Hlorfenil)metil]-3-[(3,5-difluorfenil)-sulfonilmetilj-azetidin se može dobiti radeći na sledeći način: u rastvor od 0,50 g l-[bis (4-hlorfenil)metil]-3-[ (3, 5-dif luorf enil) sulf onilmetilen]azetidina u 25 cm<3>anhidrovanog metanola i 25 cm<3>anhidrovanog dihlormetana, dodato je pod argonom 78 mg natrijum-borhidrida. Posle mešanja u toku 24 sata, dodato je 80 cm<3>vode i 50 cm<3>anhidrovanog dihlormetana, smeša je dekantovana, ispirana sa 80 cm<3>vode, zatim sa 80 cm<3>zasićenog vodenog rastvora natrijum-hlorida. Organska faza je osušena iznad anhidrovanog magnezijum-sulfata, filtrirana i zatim uparena do suva pod sniženim pritiskom £2,7 kPa).
Dobiveni ostatak je hromatografisan na koloni silikagela (veličina zrna 0,02-0,04 mm, visina kolone 20 cm, prečnik kolone 14 cm), uz eluiranje pod pritiskom argona od 0,7 bara (70 kPa) sa smešom cikloheksan/etilacetat (90/10 zapr.) i uz skupljanje frakcija od 5 cm<3.>Frakcije 60-82 su spojene i koncentrovane do suva pod sniženim pritiskom (2,7 kPa) . Dobiveno je 0,29 g l-[bis (4-hlorfenil)metil]-3-[ (3, 5-dif luorfenil) sulf onilmetil]-azetidina u obliku bele čvrste materije [^-NMR-spektar (300 MHz, CDC13, 8 u ppm) : 2,75-2,95 (m, IH), 2,88 (t, J= 7 Hz, 2H), 3,36 (t, J= 7 Hz, 2H), 3,41 (d,J= 7 Hz,2H), 4,26 (s, IH), 7,13 tt,J= 9 i 2,5 Hz, IH), 7,20-7,35 (m, 8H), 7,44 (m, 2H)].
Primer 24
l-[bis(4-Hlorfenil)metil]-3-[(3,5-difluorfenil)-sulf onilmetilenjazetidin se može dobiti radeći na sledeći način: u rastvor od 18,8 g l-[bis (4-hlorfenil)metil]-3-[ (3, 5-dif luor-fenil) sulfonilmetil]azetidin-3-ola u 800
cm<3>dihlormetana pri temperaturi okoline je dodato 4,3 cm<3>metilsulfonil-hlorida, zatim, u malim porcijama, 16 g 4-dimetilaminopiridina. Posle 22 sata, reakciona smeša je ispirana sa 3 x 700 cm<3>vode, zatim sa 1 x 700 cm<3>zasićenog vodenog rastvora natrijum-hlorida. Organska faza je osušena iznad anhidrovanog magnezijum-sulfata, filtrirana i uparena do suva pod sniženim pritiskom (2,7 kPa). Dobiveni ostatak (25 g) je hromatografisan na koloni silikagela (veličina zrna 0,02-0,04 mm, visina kolone 36 cm, prečnik kolone 8,5 cm), uz eluiranje pod pritiskom argona od 0,7 bara (70 kPa) sa smešom cikloheksan/etilacetat (90/10 zapr.) kao eluensom i uz skupljanje frakcija od 250 cm<3.>Frakcije 2-148 su spojene i koncentrovane do suva pod sniženim pritiskom (2,7 kPa).
Dobiveno je 2,79 g l-[bis (4-hlorfenil)metil]-3-[ (3, 5-difluorfenil) sulf onilmetilenjazetidina u obliku bele čvrste materije ^H-NMR-spektar (300 MHz, CDC13, 8 u ppm: 3,91 (m, 2H), 4,28 (m, 2H), 4,51 (s, IH), 6,16 (m, IH), 7,08 (tt,J=9 i 2,5 Hz, IH), 7,25-7,40 (m, 8H), 7,40
(m, 2H)].
l-[bis (4-Hlorfenil)metil]-3-[(3, 5-difluorfenil) - sulfonilmetil]azetidin-3-ol se može dobiti radeći na sledeći način: u rastvor od 13,2 g (3,5-difluorfenil)-metilsulfona u 800 cm<3>tetrahidrofurana, ukapavanjem je dodato 42,9 cm<3>1,6M rastvora n-butil-litijuma u heksanu. Posle pola sata na -70°C i pola sata na -30°C, ukapavanjerr na -70°C je dodat rastvor od 14 g l-[bis (4-hlorf enil)-metil]azetidin-3-ona u 150 cm<3>tetrahidrofurana. Posle 3 sata na -70°C, reakciona smeša je sipana na zasićeni vodeni rastvor amonijum-hlorida i ekstrahovana etilacetatom. Organska faza je ispirana sa 2 x 400 cm<3>vode, zatim sa 400 cm<3>zasićenog vodenog rastvora natrijum-hlorida, osušena iznad anhidrovanog magnezijum-sulfata, filtrirana i uparena do suva pod sniženim pritiskom (2,7 kPa). Dobiveni ostatak (25,14 g) je hromatografisan na koloni silikagela (veličina zrna 0,06-0,04 mm, visina kolone 31 cm, prečnik kolone 7,5 cm), uz eluiranje pod pritiskom argona od 0,5 bara (50 kPa) sa smešom cikloheksan/etilacetat (85/15 zapr.) kao eluensom i uz skupljanje frakcija od 200 cm<3>. Frakcije 13-16 su spojene i koncentrovane do suva pod sniženim pritiskom (2,7 kPa). Posle kristalizacije u etiletru, filtriranja i sušenja, dobiveno je 4,5 g l-[bis (4-hlorfenil)metil]-3-[(3,5-dif luorf enil) sulf onilmetil]azetidin-3-ola u obliku bele čvrste materije.
(3, 5-Difluorfenil)metilsulfon se može dobiti radeći na sledeći način: u rastvor od 13,3 g (3,5-difluorfenil)-metilsulfida u 4 50 cm<3>metanola, dodato je 225 cm<3>vode i (u malim porcijama pri 5°C) 56,3 g oksona®. Posle 20 sati pri temperaturi okoline, reakciona smeša je razblažena dihlormetanom i vodom i zatim dekantovana. Organska faza je ispirana sa 2 x 700 cm<3>vode, zatim sa 700 cm<3>zasićenog vodenog rastvora natrijum-hlorida, osušena iznad anhidrovanog magnezijum-sulfata, filtrirana i uparena do suva pod sniženim pritiskom (2,7 kPa). Dobiveno je 13,2 g (3,5-difluorfenil)metilsulfona u obliku bele čvrste materije.
(3,5-Difluorfenil)metilsulfid se može dobiti radeći na sledeći način: u 11,8 cm<3>l-brom-3,5-difluorbenzena koji je razblažen sa 200 cm<3>etiletra, ukapavanjem pri - 70°C dodato je 64 cm<3>1,6M rastvora n-butil-litijuma u heksanu. Posle pola sata na -70°C, ukapavanjem na -70°C dodat je rastvor od 14,2 g S-metil-metiltiosulfonata u 60 cm<3>tetrahidrofurana. Posle 3 sata na -70°C, zatim 18 sati na temperaturi okoline, reakciona smeša je sipana na zasićeni vodeni rastvor amonijum-hlorida i ekstrahovana etilacetatom. Organska faza je ispirana sa 2 x 300 cm<3>vode zatim sa 300 cm<3>zasićenog vodenog rastvora natrijum-hlorida, osušena iznad anhidrovanog magnezijum-sulfata, filtrirana i uparena do suva pod sniženim pritiskom (2,7 kPa). Dobiveno je 13,3 g (3,5-difluorfenil)metilsulfida u obliku žutog ulja.
Primer 25
U rastvor od 0,40 g l-[bis (4-hlorf enil) metil]-3-(fenilsulfanil)-azetidina u 20 cm<3>dihlormetana pri temperaturi okoline je dodato 0,25 g metahlorperbenzoeve kiseline. Posle mešanja u toku 3 sata pri temperaturi okoline, reakciona smeša je ispirana sa 30 cm<3>zasićenog vodenog rastvora natrijum-bikarbonata, osušena iznad anhidrovanog magnezijum-sulfata, filtrirana i koncentrovana do suva pod sniženim pritiskom (2,7 kPa). Posle hromatografije na koloni silikagela (veličina zrna 0,06-0,200 mm, visina kolone 25 cm, prečnik kolone 2 cm), uz eluiranje pod pritiskom argona od 0,8 bara (80 kPa) sa smešom etilacetat/cikloheksan (20/80 zapr.) kao eluensom i uz skupljanje frakcija od 60 cm<3>, frakcije 9-16 su spojene i koncentrovane do suva pod sniženim pritiskom (2,7 kPa) . Dobiveni ostatak je primljen u heptan pri čemu je izolovano 100 mg l-[bis (4-hlorfenil)metil]-3-[( RS) - fenilsulfiniljazetidina u obliku bele čvrste materije [<1>H-NMR-spektar (300 MHz, CDC13, 8 u ppm: 3,01 (širok t,J =7,5 Hz, IH), 3,32 (širok t,J =7,5 Hz, IH), 3,45 (širok t,J= 7,5 Hz, 2H), 3,59 (m, IH), 4,45 (širok s, IH), 7,15-7,65 (m, 13H)].
Primer 26
Urastvor od 0,80 g l-[bis (4-hlorfenil)metil]-3-(fenilsulfanil)-azetidina u 3,4 cm<3>vode, 3,4 cm3 sirćetne kiseline, 3,4 cm<3>etanola i 1,7 cm3 sumporne kiseline, dodato je u više porcija 1,2 g oksona®. Posle mešanja pri temepraturi okoline u toku 20 sati, reakciona smeša je razblažena sa 100 cm<3>dihlormetana, ispirana sa 3 x 100cm<3>vode, osušena iznad anhidrovanog magnezijum-sulfata, filtrirana i koncentrovana do suva pod sniženim pritiskom (2,7 kPa). Posle hromatografije na koloni silikagela (veličina zrna 0,06-0,200 mm, visina kolone 40 cm, prečnik kolone 2 cm), uz eluiranje pod pritiskom argona od 0,8 bara (80 kPa) sa smešom etilacetat/cikloheksan
(20/80 zapr.) kao eluensom i uz skupljanje frakcija od 60 cm<3>, frakcije 9-15 su spojene i koncentrovane do suva pod sniženim pritiskom (2,7 kPa). Dobiveni ostatak je primljen u heptan, čvrsta materija je filtrirana i osušena pri čemu je izolovano 0,23 g l-[bis(4-hlorfenil)metil]-3-(fenilsulfonil)-azetidina u obliku bele čvrste materije [<x>H-NMR-spektar (300 MHz, CDC13, 8 u ppm: 3,35-3,50 (m, 4H) , 3,96 (m, IH), 4,44 (s, IH), 7,20-7,35 (m, 8H), 7,57 (širok t,J= 7,5 Hz, 2H) , 7,68 (tt, J = 7,5 i 1,5 Hz, IH), 7,88 (širok d,J =7,5 Hz, 2H)].
Primer 27
0rastvor od 0,6 g metil-5-(|l-[bis (4-hlorfenil)-met i l]azetidin-3-iliden}-metilsulfonil-metil)-tien-2-il-karboksilata u 70 cm<3>metanola (koji je ohlađen na oko 0°C) dodato je 43,5 mg natrijum-borhidrida. Reakciona smeša je mešana 15 minuta pri ovoj temperaturi, zatim 5 sati pri 20°C a potom je ponovo ohlađena na oko 0°C i u nju je dodato 8,7 mg natrijum-borhidrida. Posle mešanja u toku 18 sati na temperaturi okoline, reakciona smeša je koncentrovana do suva pod sniženim pritiskom (2,7 kPa). U dobiveni ostatak je dodato 100 cm<3>dihlormetana i 20 cm<3>destilovane vode. Smeša je dekantovana, organska faza je ispirana sa 2 x 20 cm<3>destilovane vode, osušena iznad anhidrovanog magnezijum-sulfata, filtrirana i zatim koncentrovana do suva pod sniženim pritiskom (2,7 kPa). Dobiveni ostatak je prečišćen fleš hromatografijom na koloni silikagela [eluens: smeša cikloheksan/etilacetat (70/30 zapr.)]. Dobiveno je 0,18 gmetil- ( RS) -5- ({l-[bis-(4-hlorf enil) meti l]a zet idin-3-il}met ilsulf onil-metil) - tien-2-il-karboksilata u obliku belog praha [<1>H-NMR-spektar (400 MHz, (CD3)2SO-d6, 8 u ppm): 2,60 (t,J=7,5
Hz, IH), 2,86 (s, 3H), 3,14 (m, 2H), 3,20-3,35 (m, IH), 3,45 (širok t, J = 7,5 Hz, IH), 3,82 (s, 3H), 4,47 (s, IH), 5,27 (d,J= 11 Hz, IH), 7,28 (d,J =4 Hz, IH), 7,30-7,50 (m, 8H), 7,72 (d, J= 4 Hz, IH)].
Metil-5- ({l-[bis (4-hlorfenil) -metil]azetidin-3-iliden}-metilsulfonil-metil)-tien-2-il-karboksilat se može dobiti na sledeći način: u rastvor od 6,12 g 1-[bis (4-hlorfenil)metil]azetidin-3-ona u 200 cm<3>tetrahidrofurana, dodato je pri temperaturi okoline pod atmosferom argona, 5,15 g metil-5-(metilsulfonilmetil)-tien-2-il-karboksilata, zatim je dobivna suspenzija ohlađena na -70°C. Zatim je sukcesivno dodato 2,47 g kalijum-terc-butilata, zatim posle mešanja u toku 1,5 sat na toj temperaturi, u toku 2 minuta rastvor od 1,7 cm<3>metilsulfonil-hlorida u 8 cm<3>dietil-etra. Reakciona smeša je održavana 1 sat na -70°C, potom je ostavljena da se vrati na temperaturu oko 20°C pre ulivanja 80 cm<3>destilovane vode. Tetrahidrofuran je uklonjen pod sniženim pritiskom i dobiveni vodeni ostatak jeekstrahovan sa 500 cm<3>dihlormetana. Smeša je dekantovana, organska faza je ispirana sa 3 x 80 cm<3>destilovane vode, osušena iznad anhidrovanog magnezijum-sulfata, filtrirana i koncentrovana do suva pod sniženim pritiskom (2,7 kPa). Dobiveni ostatak je prečišćen fleš hromatografijom na koloni silikagala [eluens: ciklo-heksan/etilacetat (70/30 zapr.)]. Dobiveno je 1, 6 g metil-5-({l-[bis (4-hlorfenil)metil]azetidin-3-iliden}-metil-sulfonil-metil)-tien-2-il-karboksilata u obliku meringe krem boje.
Metil-5-(metilsulfonilmetil)tien-2-il-karboksilat se može dobiti na sledeći način: u rastvor od 73 g metil-5-(brom-metil)tien-2-il-karboksilata u 150 cm<3>etanola dodato je 31,7 g natrijura-metilsulfinata i dobivena suspenzija je zagrevana uz refluksovanje u toku 7 sati. Reakciona smeša je zatim koncentrovana do suva pod sniženim pritiskom (2,7 kPa). Dobiveni ostatak je ekstrahovan sa 4 x 500 cm<3>etilacetata, spojene organske faze su sukcesivno ispirane sa 250 cm<3>destilovane vode i 250 cm<3>zasićenog vodenog rastvora natrijum-hlorida, osušene iznad anhidrovanog magnezijum-sulfata, filtrirane i koncentrovane nepotpuno pod sniženim pritiskom. Izdvojena čvrsta materija je izolovana filtriranjem, ispirana sa 3 x 25 cm<3>ledenog etilacetata i dala 21,4 g metil-5-(metilsulfonilmetil)tien-2-il-karboksilata u obliku praha krem boje.
Metil-5-(brom-metil)tien-2-il-karboksilat se može dobiti prema postupku opisanom u referenci J. Wityak etal., Bioorg. Med. Chem. Lett.5(18) (1995) 2097-2100.
Primer 28
( RS) -l-[bis (4-hlorf enil)metil]-3-[ (3, 5-difluorfenil)-metilsulfonil-metil]-azetidin-3-il-ciklopropilamin se može dobiti na sledeći način: u rastvor od 3 g l-[bis(4-hlor-fenil)metil]-3-[(3, 5-difluorfenil) -metilsulfonil-metilen]-azetidina u 30 cm<3>dihlormetana, pri temperaturi oko 24°C, pod inertnom atmosferom argona, dodato je 2,52 cm<3>ciklopropilamina. Posle mešanja u toku 39 sati pri temperaturi oko 24°C, reakciona smeša je koncentrovana pod sniženim pritiskom (3 mbara; 0,3 kPa) pri temperaturi oko 40°C. Tako je dobiveno 3,26 g bledožute meringe koja je primljena u 30 cm<3>dihlormetana i 2,52 cm<3>ciklopropilamina. Dobiveni rastvor je mešan 87 sati pod inertnom atmosferom argona na temperaturi oko 21°C, zatim je koncentrovan pod pritiskom od 3 mbara (0,3 kPa) pri
temperaturi oko 40°C. Tako je dobiveno 3,64 g( RS)-1-[bis(4-hlorfenil)metil]-3-[ (3,5-difluorfenil)-metilsulf onil-met il]-a zet idin-3-il-ciklopropilamina u obliku bledožute meringe [<1>H-NMR-spektar (300 MHz, CDC13, 6 u ppm): 0,29 (m, IH), 0,40-0,75 (m, 3H), 2,50 (m, IH), 2,73 (s, 3H), 2,90 (mf, IH), 3,45-3,70 (m, 3H), 4,36 (širok s, IH), 4,60-4,80 (raširen mf, IH), 6,87 (tt,J= 9 i 2,5 Hz, IH), 7,20-7,40 (m, 10H)].
Primer 29
{ RS) -{l-[bis (4-hlorfenil)metil]-3-[(3, 5-difluorfenil) -
metilsulfonil-met il]-azetidin-3-il}-(2-pirolidin-l-il-etil)-amin se može dobiti na sledeći način: u rastvor od 50 mg l-[bis (4-hlor-f enil)metil]-3-[ (3, 5-difluorfenil) - metilsulfonil-metilen]-azetidina u 0,5 cm<3>dihlormetana, pri temperaturi oko 21°C, pod inertnom atmosferom argona, dodato je 0,076 cm<3>1-(2-aminoetil)pirolidina. Dobiveni rastvor je mešan pod atmosferom argona u toku 22 sata pri temperaturi oko 21°C, zatim je koncentrovan u struji vazduha pri temperaturi oko 42°C, zatim je dobiveni sirov ostatak osušen pod sniženim pritiskom (oko 3 mbara; 0,3 kPa) pri temperaturi oko 40°C. Dobiven je{ RS)-{l-[bis (4-hlorfenil)metil]-3-[ (3,5-difluorfenil)-metilsulfonilmetil]-azetidin-3-il}-(2-pirolidin-l-il-etil)-amin u obliku meringe oker boje ^H-NMR-spektar (300 MHz, CDC13, 8 u ppm): 1, 75 -1, 95 (m, 4H), 2, 55-2, 85 (m, 6H) , 2,79 (s, 3H), 2,91 (t, J= 6,5 Hz, 2H), 3,06 (d, J= 8,5 Hz, IH), 3,17 (d, J= 8,5 Hz, IH), 3,32 (d, J = 8,5 Hz, IH), 3,41 (d,J= 8,5 Hz, IH), 4,31 (s, IH), 4,56 (s, IH), 6,88 (tt, J- 8,5 i 2,5 Hz, IH), 7,22 (s, 4H), 7,25 (s, 4H) , 7,34 (m, 2H)].
Primer 30
( RS) -{l-[bis (4-hlorfenil)metil]-3-[ (3, 5-difluorfenil) - metilsulfonil-metil]-azetidin-3-il}-metil-amin se može dobiti radeći prema primeru 29 polazeći od 50 mg l-[bis-{4-hlorfenil)metil]-3-[ (3,5-difluorfenil)-metilsulfonil-metilen]-azetidina, 0,5 cm<3>dihlormetana i 0,3cm<3>2Mrastvora metilamina u tetrahidrofuranu. Dobiven je( RS)-{l-[bis(4-hlorfenil)metil]-3-[ (3,5-difluorfenil)-metilsulf onil-metil]azetidin-3-il}-metil-amin u obliku žute gume ^H-NMR-spektar (400 MHz, CDC13, 5 u ppm): 2,00-2,20 (raširen mf, IH), 2,62 (s, 3H), 2,76 (s, 3H) , 3,04 (d, J = 9 Hz, IH), 3,18 (d, J= 9 Hz, IH), 3,37 (AB,J=9 Hz, 2H), 4,31 (s, IH), 4,55 (s, IH), 6,89 (tt, J= 9 i 2,5 Hz, IH), 7,22 (s, 4H), 7,24 (s, 4H), 7,32 (m, 2H)].
Primer 31
( RS) -{l-[bis (4-hlorfenil)metil]-3-[(3, 5-dif luorfenil) - metilsulfonil-metil]-azetidin-3-il}-izobutil-amin se može dobiti radeći prema primeru 29 polazeći od 50 mg l-[bis-(4-hlorfenil)metil]-3-[ (3,5-difluorfenil)-metilsulfonil-metilen]-azetidina, 0,5 cm<3>dihlormetana i 0,0596 cm<3>izobutilamina. Dobiven je( RS) -{l-[bis(4-hlorfenil)metil]-3-[ (3, 5-dif luorfenil) -metilsulf onil-metil]azetidin-3-il}-izobutil-amin u obliku bele meringe [<1>H-NMR-spektar (300 MHz, CDCI3, 5 u ppm): 1,01 (2d,J= 7 Hz, 6H) , 1,70-2,15 (raširen mf, IH), 1,76 (m, IH), 2,51 (dd,J=10,5 i 7 Hz, IH), 2,76 (s, 3H), 2,80 (dd, J= 10,5 i 6 Hz, IH), 3,01 (d, J= 8,5 Hz, IH), 3,14 (d, J= 8,5 Hz, IH), 3,32 (d, J= 8,5 Hz, IH), 3,44 (d, J= 8,5 Hz, IH), 4,31 (s,
IH), 4,58 (s, IH), 6,88 (tt, 8,5 i 2,5 Hz, IH), 7,15-7,30 (m, 8H), 7,35 (m, 2H)].
Primer 32
( RS) -|l-[bis (4-hlorfenil)metil]-3-[(3, 5-difluorfenil) -
metilsulfonil-metil]-azetidin-3-il}-etil-amin se može dobiti radeći prema primeru 29 polazeći od 50 mg l-[bis-(4-hlorfenil)metil]-3-[ (3,5-difluorfenil)-metilsulfonil-metilen]-azetidina, 0,5 cm<3>dihlormetana i 0,3 cm<3>2Mrastvora etilamina u tetrahidrofuranu. Dobiven je( RS)-{l-[bis(4-hlorfenil)metil]-3-[(3,5-difluorfenil)-metilsulf onil-metil]azetidin-3-il}-etil-amin u obliku žute gume J^H-NMR-spektar (300 MHz, CDC13, 8 u ppm): 1,22 (t,J= 1Hz, 3H), 2,70-2,85 (m, 2H), 2,77 (s, 3H), 2,95-3,10 (mf, IH), 3,05 (d, J= 8,5 Hz, IH), 3,17 (d, J= 8,5 Hz, IH), 3,33 (d, J= 8,5 Hz, IH), 3,40 (d, J= 8,5 Hz, IH), 4,30 (s, IH), 4,54 (s, IH), 6,89 (tt, J= 9 i 2,5 Hz, IH), 7,15-7,30 (m, 8H), 7,34 (m, 2H)].
Primer 33
( RS) -W-{l-[bis (4-hlorfenil)metil]-3-[ (3, 5-dif luorfenil ) metilsulf onil-met il]-a zet idin-3-il}-W , W-dimetil-etan-1,2-diamin se može dobiti radeći prema primeru 29 polazeći od 50 mg l-[bis-(4-hlorfenil)metil]-3-[{3, 5-dif luorfenil) -metilsulfonil-metilen]-azetidina, 0,5 cm<3>dihlormetana i 0, 0659 cm<3>N/iV-dimetiletilendiamina. Dobiven je( RS) -2V-{l-[bis (4-hlorfenil)metil]-3-[ (3, 5-dif luorf enil) -metilsulfonil-metil]-azetidin-3-il}-W , N'-dimetil-etan-1,2-diamin u obliku bele meringe [<X>H-NMR-spektar (300 MHz, CDCI3, 8 u ppm): 2,32 (s, 6H) , 2,53 (t,
J = 6 Hz, 2H), 2,79 (s, 3H), 2,94 (t,J =6 Hz, 2H) , 3,06 (d, J = 8,5 Hz, IH), 3,16 <d, J = 8,5 Hz, IH), 3,30 (d,J =8,5 Hz, IH), 3,41 (d, J= 8,5 Hz, IH), 4,30 (s, IH), 6,88 (tt, J= 9 i 2,5 Hz, IH), 7,21 (s, 4H), 7,24 (s, 4H), 7,34 (ra, 2H)].
Primer 34
( RS) -l-[bis(4-hlorfenil)metil]-3-[(3,5-đifluorfenil)-metilsulfonil-metil]-3-metil-azetidin se može dobiti radeći na sledeći način: u suspenziju od 400 mg opiljaka magnezijuma u 2,5 cm<3>anhidrovanog dietiletra, dodato je, pod atmosferom argona, pri temperaturi oko 24°C, nekoliko kapi čistog metil-jodida zatim 1 cm<3>metil-jodida u 22,5
cm<3>dietiletra. Dobivena suspenzija je mešana 30 minuta na temperaturi oko 24°C, zatim je ohlađena na temperaturu oko 0°C pomoću smeše led/voda. Pri temperaturi oko 0°C, dodato je 1,65 g kompleksa CuBr.Me2S, zatim je reakciona smeša
mešana 15 minuta pri temperaturi oko 0°C. U dobivenu žutu suspenziju je dodat, pri temperaturi oko 0°C, rastvor od 0,5 g l-[bis(4-hlorfenil)metil]-3-[(3, 5-difluorfenil) - metilsulfonil-metilen]-azetidina u smeši od 1 cm<3>tetrahidrofurana i 1 cm<3>dietiletra. Dobivena suspenzija je mešana 4 sata pri temperaturi oko 0°C, zatim pri temperaturi oko 25°C u toku 16 sati. Dobivena crna suspenzija je razblažena sa 100 cm<3>etilacetata i 15 cm<3>zasićenog vodenog rastvora amonijum-hlorida. Reakciona smeša je filtrirana kroz staklenu fritu snabdevenu celitom. Čvrsta materija je ispirana etilacetatom, zatim vodom. Posle dekantovanja filtrata, organska faza je odvojena, ispirana sa 10 cm<3>vode, 10 cm<3>zasićenog vodenog rastvora natrijum-hlorida, osušena iznad anhidrovanog magnezijum-sulfata, filtrirana kroz staklenu fritu i koncentrovana uje do suva pod sniženim pritiskom
(20 mbara (2 kPa) pri temperaturi oko 43°C. Tako je dobiveno 550 mg narandžaste meringe koja je prečišćena prepara-tivnom hromatografijom na tankom sloju silikagela [14 preparativnih ploča Merck Kieselgel 60F254; 20x20 cm; debljina 0,5 mm; deponovano u rastvoru dihlormetana], uz eluiranje smešom metanol/dihlormetan (0,5/99,5 zapr.). Posle eluiranja zone koja odgovara traženom proizvodu smešom metanol/dihlormetan (15/85 zapr.), filtriranja kroz staklenu fritu, zatim uparavanja rastvarača pod sniženim pritiskom pri temperaturi oko 40°C, dobiveno je 290 mg bele meringe koja je rastvorena u 15 cm<3>anhidrovanog dihlormetana i reagovana sa 500 mg tiofenolne smole (snabdevač Argonaut, 1,45 mMol/g) i 1 g etilen-diaminske smole (0,8 mMol/g) u toku 38 sati pri temperaturi oko 20°C. Suspenzija je filtrirana kroz staklenu fritu, smole su ispirane dihlormetanom i filtrat je koncentrovan pod sniženim pritiskom (5 mbara; 500 Pa) pri temperaturi oko 43°C. Dobiveno je 272,8 mg bele meringe koja je rastvorena u 2 cm<3>dihlormetana i reagovana sa 1 cm<3>etilendiamina u toku 72 sata pri temperaturi oko 24°C. Dobiven sirov proizod je primljen u 50 cm<3>etilacetata i 10 cm<3>vode.
Posle dekantovanja, organska faza je ispirana sa 10 cm<3>1N vodenog rastvora hlorovodonične kiseline, 10 cm<3>zasićenog vodenog rastvora natrijum-bikarbonata, 10 cm<3>vode, 10 cm<3>zasićenog vodenog rastvora natrijum-hlorida, osušena iznad anhidrovanog magnezijum-sulfata, filtrirana kroz staklenu fritu i koncentrovana pod sniženim pritiskom (8 mbara; 800 Pa) pri temperaturi oko 42°C. Dobiveno je 263,4 mg bledožute meringe koja je prečišćena preparativnom hromatografijom na tankom sloju silikagela [7 preparativnih ploča Merck Kieselgel 60F254; 20x20 cm; debljina 0,5 mm; talog u rastvoru dihlormetana], uz eluiranje smešom metanol/dihlormetan (0,5/99,5 zapr.). Posle eluiranja zone koja odgovara traženom proizvodu smešom metanol/dihlormetan (15/85 zapr.), filtriranja kroz staklenu fritu, zatim uparavanja rastvarača pod sniženim pritiskom pri temperaturi oko 40°C, dobiveno je 191,4 mg
( RS) -l-[bis (4-hlorfenil)metil]-3-[(3, 5-difluorfenil) -
metilsulfonil-metil]-3-metil-azetidina u obliku bele meringe ^H-NMR-spektar (300 MHz, CDC13, 5 u ppm): 1,75
(s, 3H), 2,67 (s, 3H), 2,74 (širok d, J = 7,5 Hz, IH), 2,93 (d, J = 7,5 Hz, IH), 3,21 (širok d, J = 7,5 Hz, IH), 3,46 (d, J= 7,5 Hz, IH), 4,33 (širok s, 2H), 6,87 (tt, J = 9 i 2,5 Hz, IH), 7,12 (m, 2H) , 7,15-7,35 (m, 8H)].
Primer 35
( RS) -1- (2-{l-[bis- (4-Hlorfenil)metil]-3-[ (3, 5-difluor-
fenil) metilsulf oni 1-met i l]a zet idin-3-i lsulfanil}-etil) - 4-metil-piperazin se može dobiti na sledeći način: u rastvor od 99 mg l-[bis (4-hlorf enil)metil]-3-[ (3, 5-dif luorfenil) metilsulfonil-metilen]azetidina u 2 cm<3>dihlormetana, pri temperaturi oko 20°C, dodato je 128 mg 1-(etantiol-2-il)-4-metil-piperazina. Posle mešanja preko noći pri temperaturi oko 20°C, dodato je 706 mg Merrifield-ove smole (1,7 mMol/g). Posle mešanja u toku noći pri temperaturi oko 20°C, suspenzija je filtrirana i smola je ispirana sa 2 x 1 cm<3>dihlormetana. Filtrat je koncentrovan pod sniženim pritiskom. Tako je dobiveno 125 mg belog ulja koje je prečišćeno hromatografijom na silikagelu (13 cm<3>silikagela 0,06-0,2 mm), uz eluiranje smešom metanol/dihlormetan (0/100 zatim 5/95 zapr.). Frakcije koje sadrže traženi proizvod su spojene i koncentrovane do suva pod sniženim pritiskom. Tako je dobiveno 62 mg( RS)-1-(2-{l-[bis-(4-hlorfenil)metil]-3-[ (3, 5-dif luorf enil) metilsulf onil-met il]azetidin-3-ilsulfanil}-etil)-4-metil-piperazina u obliku belih
kristala ^H-NMR-spektar (300 MHz, (CD3)2SO-d6, 5 u ppm): 2,15 (s, 3H), 2,30 i 2,41 (2mf, 8H), 2,55 (m, 2H), 2,85 (s, 3H), 3,02 (m, 2H), 3,09 (d, J= 8,5 Hz, IH), 3,38 (d, J= 8,5 Hz, IH), 3,42 (d,J= 8,5 Hz,IH), 3,79 (d, J=8,5Hz, IH), 4,68 (s, IH), 5,37 (s, IH), 7,30-7,50 (m,
UH)].
Primer 36
( RS) - (2-{l-[bis-(4-Hlorfenil)metil]-3-[ (3, 5-dif luorfenil) metilsulfonil-metil]azetidin-3-ilsulfanil}-etil) - dimetil-amin se može dobiti radeći kao što je opisano u primeru 35, polazeći od 99 mg l-[bis (4-hlorfenil)metil]-3-[(3, 5-dif luor-f enil) metilsulf onil-metilen]azetidina, 2 cm<3>dihlormetana, 84 mg 2-(dimetilamino)-etantiola i 706 mg Merrifield-ove smole (1,7 mMol/g). Tako je dobiveno 36 mg
( RS) - (2-{l-[bis- (4-hlorfenil)metil]-3-[(3, 5-difluor-
fenil ) met ilsulf onil-metil]azetidin-3-ilsulf anil}-etil) - dimetilamina u obliku beličastog praha.
Primer 37
( RS) -{l-[[4- (Hlormetil) fenil]- (4-hlorfenil)metil]-3-[ (3, 5-dif luorf enil) met ilsulf onil-met iljazet idin-3-il}-etil-amin se može dobiti radeći na sledeći način: Rastvor od 40 mg( RS)-{l-[[4-(hlormetil) fenil]- (4-hlorfenil)metil]-3-[ (3, 5-dif luorf enil) met ilsulf oni 1-met ilen]a zet idina u 0,1125 cm<3>2M rastvora etilamina u tetrahidrofuranu koji sadrži zrno natrijum-jodida, mešan je na temperaturi oko 20°C u toku 2 sata, zatim je razblažen sa 20 cm<3>etil-acetata i 5 cm<3>zasićenog vodenog rastvora natrijum-bikarbonata. Odvojena organska faza je ispirana sa 5 cm<3>vode, 5 cm<3>zasićenog vodenog rastvora natrijum-hlorida, osušena iznad anhidrovanog magnezijum-sulfata, filtrirana
kroz staklenu fritu i koncentrovana do suva pod sniženim pritiskom (<*>15 mbara; 1,5 kPa) pri temperaturi oko 40°C. Dobiveno žuto ulje je prečišćeno preparativnom hromatografijom na tankom sloju silikagela [2 preparativne pločeMerck Kieselgel 60F254; 20x20 cm; debljina 0,5 mm; talog u rastvoru dihlormetana], uz eluiranje smešom metanol/ dihlormetan (3/97 zapr.). Posle eluiranja zone koja odgovara traženom proizvodu smešom metanol/dihlormetan (15/85 zapr.), filtriranja kroz staklenu fritu, zatim uparavanja rastvarača pod sniženim pritiskom pri temperaturi oko 40°C, dobiveno je 17 mg( RS)-{l-[[4-(hlormetil) -fenil]- (4-hlorf enil) met il]-3-[ (3, 5-difluorfenil) -metilsulfonil-metil]azetidin-3-il}-etil-amina u obliku bele čvrste materije ^H-NMR-spektar (400 MHz, (CD3)2SO-d6, 5 u ppm): 1,11 (t,J=7 Hz, 3H), 2,10-3,55 (m, 8H), 2,95 (s, 3H), 4,44 (s, IH), 5,09 (s, IH), 7,10-7,55 (m, 11H)].
( RS) -{l-[[4-(Hlormetil) fenil]-(4-hlorfenil)metil]-3-[(3, 5-difluorfenil)metilsulfonil-metilen]azetidin se može dobiti radeći na sledeći način: u rastvor od 590 mg( RS)-[4-((4-hlorfenil)-{3-[(3,5-difluorfenil)metilsulfonil-metilen]azetidin-l-il}-metil) fenil]-metanola u 5 cm<3>dihlormetana, dodato je, pri temperaturi oko 21°C, 0,525cm<3>W,A?-diizopropil-etilamina, zatim 0,19 cm<3>metansulfonil-hlorida. Posle 1 sat na temperaturi oko 21°C, dodato je 2 cm<3>smeše metanol/dihlormetan (2,5/97,5 zapr.), zatim posle 5 minuta, reakciona smeša je koncentrovana pod sniženim pritiskom (20 mbara; 2 kPa) pri temperaturi oko 4 0°C. Dobivena žuta meringa je prečišćena hromatografijom na silikagelu (50 g silikagela 0,06-0,2 mm koji se sadrži u koloni prečnika 3 cm), uz eluiranje smešom metanol/dihlormetan (0/100 zatim 1/99 zapr.) i uz skupljanje frakcija od 10 cm<3.>Frakcije koje
sadrže traženi proizvod su spojene i koncentrovane do suva pod sniženim pritiskom. Tako je dobiveno 421,2 mg
( RS) -{l-[[4- (hlormetil) fenil]- (4-hlorfenil)metil]-3-[ (3, 5-
difluorfenil)metilsulfonil-metilen]azetidina u obliku žute meringe.
( RS) -[4- ( (4-Hlorfenil) -{3-[ (3, 5-dif luorfenil)metilsulfonil-metilen]azetidin-l-il}-metil) f enil]-metanol se može dobiti radeći na sledeći način: u rastvor od 420 mg
( RS)-4-((4-hlorfenil)-{3-[( 3,5-difluorfenil)metilsulf onil-metilen]azetidin-l-il}metil)-benzaldehida u 7 cm<3>metanola, koji je ohlađen na temperaturu oko 0°C (led i voda) dodato je u malim porcijama 4 9 mg natrijum-borhidrida. Posle 2 sata na temperaturi oko 0°C, reakciona smeša je koncentrovana pod sniženim pritiskom (15 mbara; 1,5 kPa) pri temperaturi oko 35°C. Dobiveni ostatak je prečišćen hromatografijom na silikagelu (40 g silikagela 0,06-0,2 mm koji se sadrži u koloni prečnika 3 cm), uz eluiranje smešom metanol/dihlormetan (1/99 zatim 2,5/97,5 zapr.) i uz skupljanje frakcija od 10 cm<3>. Frakcije koje sadrže traženi proizvod su spojene i koncentrovane do suva pod sniženim pritiskom. Tako je dobiveno 418 mg
( RS) -[4- ( (4-hlorfenil) -{3-[ (3, 5-dif luorfenil)metilsulfonil-metilen]azetidin-l-il}-metil) fenil]-metanola u obliku bele meringe.
Primer38
( RS) -{l-[bis- (4-Hlorfenil)metil]-3-[(3, 5-bis-trif luor-met i 1-f enil) met ilsulf onil-met i l]azetidin-3-il}-i zobutil-amin se može dobiti radeći prema primeru 29, polazeći od 50 mg l-[bis (4-hlorf enil)metil]-3-[(3, 5-bis-trif luormetil-fenil)-metilsulfonil-metilen]azetidina, 0,5 cm<3>dihlor-
metana i 0,05 cm<3>izobutilamina. Dobiveno je 57 mg( RS)-{l-[bis-(4-hlorfenil)metil]-3-[ (3,5-bis-trifluormetil-fenil) -metilsulfonil-metil]azetidin-3-il}-izobutil-amina u obliku bledožute meringe [<1>H-NMR-spektar (300 MHz, CDC13, 8 u ppm): 1,01 (d, J= 7,5 Hz, 6H), 1,76 (m, IH), 2,47 (dd, J= 10,5 i 7,5 Hz, IH), 2,75-2,85 (m, IH), 2,79 (s, 3H), 2,82 (dd, J= 10,5 i 5,5 Hz, IH), 3,00 (d, J= 9 Hz, IH), 3,10 (d, J= 9 Hz, IH), 3,31 (d, J= 9 Hz, IH), 3,40 (d,J= 9 Hz,IH), 4,30 (s, IH), 4,74 (s, IH), 7,13 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,15-7,25 (m, 6H), 7,96 (širok s, IH), 8,31 (širok s, 2H)].
Primer 39
( RS) -l-[bis- (4-Hlorfenil)metil]-3-cijan-3-[(3,5-
difluorfenil)metilsulfonil-metil)azetidin se može dobiti na sledeći način: u rastvor od 99 mg l-[bis-(4-hlorfenil)-metil]-3-[ (3, 5-dif luorf enil) met ilsulf onil-met ilenjazetidina u 2,5 cm<3>dimetilsulfoksida, pri temperaturi oko 20°C, dodato je 17 mg kalijum-cijanida. Dobiveni žuti rastvor, koji je posle dobio boju kestena, zagrevan je 15 minuta na temperaturi oko 40°C, zatim je ohlađen na temperaturu oko 20°C. Reakciona smeša je koncentrovana pod sniženim pritiskom, zatim je primljena u 10 cm<3>dihlormetana, ispirana sa 3 x 5 cm<3>vode. Dobivena organska faza je osušena iznad anhidrovanog magnezijum-sulfata, filtrirana i koncentrovana pod sniženim pritiskom. Tako je dobiveno 100 mg žute paste koja je prečišćena hromatografijom na silikagelu (10 cm<3>silikagela 0,06-0,2 mm koji se sadrži u koloni prečnika 1 cm), uz eluiranje dihlormetanom. Frakcije koje sadrže traženi proizvod su spojene i koncentrovane do suva pod sniženim pritiskom. Tako je dobiveno 60 mg( RS) -l-[bis- (4-hlorfenil) metil]-3-ci jan-3-
[ (3, 5-dif luorf enil) metilsulf onil-met il]azetidina u obliku žute paste ^H-NMR-spektar (300 MHz, (CD3)2SO-d6, 8 u ppm): 2,94 (s, 3H), 3,07 (d, J= 7,5 Hz, IH), 3,20-3,40 (m, IH), 3,61 (širok d, J = 7,5 Hz, IH), 3,68 (širok d,J= 7,5 Hz, IH), 4,64 (s, IH), 5,51 (s, IH), 7,25-7,50 (m,
UH)].
Primer 40
(J?S)-{l-[bis- (4-Hlorfenil)metil]-3-[(3, 5-difluor-fenil) met ilsulf oni 1-met il]a zet idin-3-il}- (1-ciklopropil-etil)-amin se može dobiti na sledeći način: u rastvor od 53 mg( RS) -C-{l-[bis (4-hlorfenil)metil]-3-[ (3, 5-dif luorfenil) metilsulf onil-metil]azet idin-3-il}-met il-amina u 2cm<3>1,2-dihloretana, pri temperaturi oko 20°C, sukcesivno je dodato 0,03 cm<3>ciklopropilmetilketona, 0,006 cm<3>sirćetne kiseline, zatim 32 mg natrijum-triacetoksiborhidrida. Dobiveni rastvor je mešan pri temperaturi oko 20°C u toku 18 sati, zatim je dodato 2 cm<3>zasićenog vodenog rastvora natrijum-bikarbonata. Posle dekantovanja, organska faza je koncentrovana pod sniženim pritiskom. Tako je dobiveno 60 mg žutog viskoznog ulja koje je trljano sa diizopropil-etrom, zatim sa petrol-etrom. Posle sušenja pod sniženim pritiskom od 0,1 mbar ( Pa), dobiveno je 55 mg ostatka koji je prečišćen hromatografijom na koloni silikagela (4 cm<3>silikagela veličine zrna 0,063-0,2 mm koji se sadrži u koloni prečnika 1,2 cm) uz eluiranje smešom metanol/dihlormetan (0/100 zatim 5/95 zapr.). Frakcije koje sadrže traženi proizvod su spojene i koncentrovane do suva pod sniženim pritiskom. Dobiveni ostatak je ponovo hromatografisan na silikagelu (4cm<3>silikagela veličine zrna 0,04-0,063 mm koji se sadrži u koloni prečnika 1,2 cm) uz eluiranje smešom
metanol/dihlormetan (0/100 zatim 1/99 zapr.). Frakcije koje sadrže traženi proizvod su spojene i koncentrovane do suva pod sniženim pritiskom. Tako je dobiveno 20 mg
( RS) -{l-[bis- (4-hlorfenil)metil]-3-[ (3, 5-difluor-fenil)-metilsulfonil-metil]azetidin-3-il}-(1-ciklopropil-etil)-amina [<x>H-NMR-spektar (300 MHz, CDC13, 5 u ppm) : Primećena je smeša diastereoizomera,<*>0,00-0,30 i 0,40-0,80 (m, 5H), 1,09 i 1,17 (2d, J= 6,5 Hz, ukupno 3H), 1,87 (m, IH), 2,55-2,75 i 2,75-2,95 i 3,25-3,55 (m, 4H), 2,68 (s, 3H), 3,12 (d, J= 8,5 Hz, IH), 3,80-3, 90 (m, IH), 4,42 i 4,43 (2s, ukupno IH), 4,79 i 4,84 (2s, ukupno IH), 6,89 (tt, J = 9 i 2,5 Hz, IH), 7,16 (m, 2H), 7,15-7,35 (m, 8H)].
( RS) -C-{l-[bis- (4-Hlorfenil)raetil]-3-[(3, 5-difluor-fenil) metilsulf onil-metil]azetidin-3-il}-metilamin se može dobiti na sledeći način: U rastvor od 250 mg( RS)-l-[bis-(4-hlorfenil)metil]-3-cijan-3-[ (3,5-dif luorfenil) -metilsulf onil-metil]azetidina u 10 cm<3>anhidrovanog tetrahidrofurana, koji je ohlađen na temperaturu oko 0°C, ukapavanjem je dodato 1,27 cm<3>1,5M rastvora diizobutilaluminijum-hidrida u tetrahidrofuranu. Posle 30 minuta na temperaturi oko 0°C, potom 4 sata na temperaturi oko 20°C, rastvor je ponovo ohlađen na temperaturu od 0°C. Sukcesivno se dodaje 6,35 cm<3>vode, zatim 1,06 cm<3>12Nvodene hlorovodonične kiseline. Posle dekantovanja, vodena faza se ektrahuje sa 3 x 10 cm<3>etilacetata. Organske faze se spoje, osuše iznad anhidrovanog magnezijum-sulfata, filtriraju i koncentruju pod sniženim pritiskom. Tako je dobiveno 0,42 g svetložutog fonce ulja koje je prečišćeno hromatografijom na koloni silikagela (40cm<3>silikagela veličine zrna 0,063-0,2 mm koji se sadrži u koloni prečnika 2,7 cm) uz eluiranje smešom
metanol/dihlormetan (0/100 zatim 5/95 zapr.). Frakcije koje sadrže traženi proizvod su spojene i koncentrovane do suva pod sniženim pritiskom. Tako je dobiveno 110 mg
( RS) -C-{l-[bis- (4-hlorfenil)metil]-3-[(3, 5-dif luorfenil) -
metilsulfonil-meti l]azetidin-3-i1}-metilamina.
Primer 41
( RS)- N-{ l-[bis- (4-hlorfenil)metil]-3-[(3, 5-difluor-
fenil) metilsulf oni 1-met il]a zet idin-3-ilmetil}-i zobutiramid se može dobiti na sledeći način: U rastvor od 53 mg( RS)~C-{l-[bis- (4-hlorfenil) met i l]-3-[ (3, 5-dif luorf enil) metilsulf onil-metil]azetidin-3-il}-metilamina u 2 cm<3>anhidrovanog dihlormetana, pri temperaturi oko 20°C, sukcesivno je dodavano 0,0187 cm<3>izobuterne kiseline, 0,032 cm<3>1,3-diizopropilkarbodiimida i 2,5 mg 4-dimetilaminopiridina. Posle mešanja u toku 72 sata, pri temperaturi oko 20°C, dodato je 2 cm<3>vode, smeša je dekantovana, potom je organska faza osušena iznad anhidrovanog magnezijum-sulfata, filtrirana i koncentrovana do suva pod sniženim pritiskom. Dobiveni sirov ostatak je prečišćen preparativnom hromatografijom na tankom sloju silikagela [1 preparativna ploča Merck Kieselgel 60F254; 20x20 cm; debljine 1 mm], uz eluiranje smešom etilacetat/dihlormetan (5/95 zapr.). Posle euluiranja zone koja odgovara traženom proizvodu, filtriranja kroz staklenu fritu, potom uparavanja rastvarača pod sniženim pritiskom pri temperaturi oko 40°C, dobijeno je 16 mg( RS) -iV-{l-[bis- (4-hlorfenil)metil]-3-[ (3,5-difluorfenil)metilsulfonil-metil]-azetidin-3-ilmetil}izobutiramida u obliku bledožutog praha [<x>H-NMR-spektar (300 MHz, CDC13, S u ppm): 1,22 (d,J = 7 Hz,6H), 2,46 (m, IH), 2,69 (s, 3H), 2,99 (d,J=8,5 Hz, IH), 3,23 <AB,J =8,5 Hz, 2H) , 3,40 (d,J=8,5
Hz, IH), 3,57 (dd, J = 14 i 4,5 Hz, IH), 4,09 (dd, J = 14 i 7,5 Hz, IH), 4,34 (s, IH), 4,35 (s, IH), 6,71 (dd,J=7,5 i 4,5 Hz, IH), 6,95 (tt,J= 9 i 2,5 Hz,IH), 7,10-7,35 (m, 10H)].
Primer 42
( RS) -W-{l-[bis- (4-hlorfenil)metil]-3-[(3, 5-difluor-
fenil) metilsulf onil-met i l]a zet idin-3-ilmetil}-ci klopropan-karboksamid se može dobiti na način sličan primeru 39 polazeći od 53 mg( RS)-C-{l-[bis-(4-hlorfenil)metil]-3-[ (3, 5-difluorfenil) metilsulf onil-meti l]a zet idin-3-il}-metilamina, 2 cm<3>anhidrovanog dihlormetana, 0,0167 cm<3>ciklopropankarboksilne kiseline, 0,032 cm<3>1,3-diizopropilkarbodiimida i 2,5 mg 4-dimetilaminopiridina. Dobijeno je 28 mg( RS) -W-{l-[bis- (4-hlorfenil)metil]-3-[ (3, 5-dif luorf enil) metilsulf onil-metil]azet idin-3-ilmetil}ciklopropankarboksamida u obliku praha bež boje ^H-NMR-spektar (300 MHz, CDCI3, 8 u ppm): 0,81 (m, 2H) , 1,01 (m, 2H), 1,35-1,55 (m, IH), 2,70 (s, 3H), 3,02 (d, J = 8,5 Hz, IH), 3,21 (ograničen AB, J= 8 Hz, 2H), 3,45 (d, J= 8,5 Hz, IH), 3,62 (dd, J = 14 i 4,5 Hz, IH), 4,10 (dd, J = 14 i 7,5 Hz, IH), 4,31 (s, IH), 4,36 (s, IH), 6,75 (dd, J= 7,5 i 4,5 Hz, IH), 6,95 (tt,J= 9 i 2 Hz, IH), 7,15-7,35 (m, 10H)].
Primer 43
( RS) -{l-[bis- (4-hlorf enil)metil]-3-[ (3, 5-difluor-
fenil) metilsulf onil -met il]a zet idin-3-ilmetil}-dietilamin se može dobiti na način sličan primeru 40 polazeći od 53 mg ( RS) -C-{l-[bis- (4-hlorfenil)metil]-3-[ (3, 5-difluor-fenil) metilsulf onil-metil]azetidin-3-il}metilamina, 2 cm<3>1,2-dihloretana, 0,017 cm<3>acetaldehida, 0,006 cm<3>
sirćetne kiseline i 32 mg natrijum-triacetoksiborhidrida. Tako je dobiveno 12 mg( RS) -{l-[bis-(4-hlorf enil) metil]-3-[ (3, 5-dif luor-fenil) met ilsulf oni 1-met i l]azetidin-3-ilmetil}-dietilamina u obliku beličastog praha. [<1>H-NMR-spektar (300 MHz, CDC13, 8 u ppm): 1,00 (t,J= 7 Hz, 6H), 2,49 (q, J= 7 Hz, 4H), 2,54 (d,J= 13,5 Hz,IH), 2,69 (s, 3H), 2,76 (širok d,J =7,5 Hz, IH), 3,07 (širok d, J = 7,5 Hz, IH), 3,15 (d, J= 13,5 Hz, IH), 3,24 (širok d, J= 7,5 Hz, IH), 4,06 (širok d, J = 7,5 Hz, IH), 4,35 (s, IH), 5,02 (s, IH), 6,91 (m, IH), 7,15-7,40 (m, 10H)j.
Primer 44
( RS) -W-{l-[bis- (4-hlorfenil)metil]-3-[ (3, 5-dif luorfenil) met ilsulf oni 1-met ilja zet idin-3-ilmetil}-metan-sulfonamid se može dobiti na sledeći način: U rastvor od 53 mg( RS)-C-{l-[bis- (4-hlorfenil)metil]-3-[ (3, 5-dif luorf enil) met ilsulf oni 1-met i l]a zet idin-3-il}-metilaminau2 cm<3>etilacetata, pri temperaturi oko 20°C, dodato je 150 mg anhidrovane smole IRA-68, zatim 0,012 cm<3>metilsulfonil-hlorida. Posle mešanja preko noći pri temperaturi oko 20°C, dodato je 0,001 cm<3>vode zatim 150 mg anhidrovane smole IRA-68. Posle mešanja u toku 1 sat pri temperaturi oko 20°C, reakciona smeša je fltrirana i filtrat je koncentrovan pod sniženim pritiskom. Tako je dobiveno 81 mg žute paste koja je prečišćena preparativnom hromatografijom na tankom sloju silikagela [1 preparativna ploča Merck Kieselgel 60F254; 20x20 cm; debljine 1 mm], uz eluiranje smešom etilacetat/dihlormetan (5/95 zapr.). Posle eluiranja zone koja odgovara traženom proizvodu, filtriranja kroz staklenu fritu, potom uparavanja rastvarača pod sniženim pritiskom pri temperaturi oko 40°C, dobijeno je 25 mg( RS)-W-{l-[bis- (4-
hlorf enil) metil]-3-[ (3, 5-difluorfenil)metilsulfonil-metil]-azetidin-3-ilmetil}-metansulfonamida u obliku bledožutog praha [<x>H-NMR-spektar (300 MHz, CDC13, 5 u ppm): 2,70 (s, 3H), 2,95-3,10 (m, 2H), 3,05 (s, 3H), 3,22 (širok d, J= 8 Hz, IH), 3,52 (d,J =8 Hz, IH), 3,74 (dd, J= 13,5 i 8 Hz, IH), 3,90 (dd,J=13,5 i 5,5 Hz, IH), 4,23 (3s, IH), 4,46 (s, IH), 5,54 (m, IH), 7,00 (tt, J = 9 i 2 Hz, IH), 7,05-7,35 (m, 10H)].
Primer 45
( RS) -l-{l-[bis- (4-hlorfenil)metil]-3-[(3, 5-difluor-fenil) metilsulf oni 1-met i l]azetidin-3-ilmetil}-3-izopropil-urea se može dobiti na sledeći način: U rastvor od 53 mg
( RS) -C-{l-[bis- (4-hlorfenil)metil]-3-[(3, 5-dif luorf enil)-metilsulfonil-metil]azetidin-3-il}-metilamina u 2 cm<3>dihlormetana, pri temperaturi oko 20°C, dodato je 0,0197 cm<3>izopropil-izocijanata. Posle mešanja preko noći pri temperaturi oko 20°C, dodato je 0,05 cm<3>vode zatim posle mešanja u toku 15 minuta pri temperaturi oko 20°C, reakciona smeša je osušena iznad anhidrovanog magnezijum-sulfata, filtrirana i filtrat je koncentrovan pod sniženim pritiskom. Dobiveni ostatak (75 mg) je prečišćen preparativnom hromatografijom na tankom sloju silikagela [1 preparativna ploča Merck Kieselgel 60F254; 20x20 cm; debljina 1 mm], uz eluiranje smešom etilacetat/dihlormetan (5/95 zapr.). Posle eluiranja zone koja odgovara traženom proizvodu, filtriranja kroz staklenu fritu, potom uparavanja rastvarača pod sniženim pritiskom pri temperaturi oko 40°C, dobijeno je 16 mg( RS) -l-{l-[bis- (4-hlor-fenil) metil]-3-[ (3, 5-difluorfenil)metilsulfonil-metil]-azetidin-3-ilmetil}-3-izopropil-uree u obliku bledožutog praha pH-NMR-spektar (300 MHz, CDCI3, 8 u ppm): 1,17 (d,
J = 7 Hz, 6H), 2,68 (s, 3H), 3,00 (širok d,J =8,5 Hz, IH), 3,11 (d, J= 8,5 Hz, IH), 3,17 (d, J= 8,5 Hz, IH), 3,46 (širok d, J = 8,5 Hz, IH), 3,64 (dd, J = 14 i 5 Hz, IH), 3,86 (m, IH), 3,96 (dd, J = 14 i 7,5 Hz, IH), 4,15 (d, J= 8 Hz, IH), 4,29 (s, IH), 4,43 (s, IH), 5,11 (m, IH), 6,94 (tt,J= 9 i 2 Hz, IH), 7,10-7,30 (m, 10H)].
Primer 46
Izobutil-estar ( RS)-|l-[bis-(4-hlorfenil)metil]-3-[ (3, 5-dif luorf enil) metilsulf onil-met i l]azet idin-3-ilmetil}-karbaminske kiseline se može dobiti na sledeći način: U rastvor od 53 mg( RS)-C-{l-[bis- (4-hlorfenil)-metil]-3-[ (3, 5-dif luorf enil) metilsulf onil-met il]a zet idin-3-il}-metilamina u 2 cm<3>piridina, pri temperaturi oko 20°C, dodato je 0,016 cm<3>izobutil-hlorformijata Posle mešanja preko noći pri temperaturi oko 20°C, reakciona smeša je koncentrovana pod sniženim pritiskom. Tako je dobiveno 68 mg žute paste koja je prečišćena preparativnom hromatografijom na tankom sloju silikagela [1 preparativna ploča Merck Kieselgel 60F254; 20x20 cm; debljina 1 mm], uz eluiranje smešom etilacetat/dihlormetan (5/95 zapr.). Posle eluiranja zone koja odgovara traženom proizvodu, filtriranja kroz staklenu fritu, potom uparavanja rastvarača pod sniženim pritiskom pri temperaturi oko 40°C, dobijeno je 14 mg izobutil-estra( RS) -{l-[bis-(4-hlorfenil)metil]-3-[ (3,5-difluorfenil)metilsulfonil-metil]-azetidin-3-ilmetil}-karbaminske kiseline u obliku beličastog praha [<x>H-NMR-spektar (300 MHz, CDC13, 5 u ppm): 0,96 (d,J=7 Hz, IH), 1,95 (m, IH), 2,68 (s, 3H), 3,04 (d, J= 8,5 Hz, IH), 3,19 (s, 2H), 3,51 (d,J = 8
Hz, IH), 3,75 (dd, J = 14 i 5 Hz, IH), 3,80-4,00 (m,
3H), 4,30 (s, IH), 4,34 (s, IH), 5,63 (mf, IH), 6,95 (tt, J = 9 i 2 Hz, IH), 7,10-7,30 (m, 10H)].
Primer 47
( RS) -{l-[bis- (4-hlorfenil)metil]-3-[ (3, 5-dif luorfenil) metilsulf onil-met il]a zet idin-3-ilmet 11}-dimetil-amin se može dobiti na sledeći način: U rastvor od 52 mg(.RS) -C-{l-[bis- (4-hlorfenil)metil]-3-[ (3, 5-dif luorf enil) -metilsulf onil-metil]azetidin-3-il}-metilamina u 2 cm<3>acetonitrila, pri temperaturi oko 20°C, dodato je 138 mg kalijum-karbonata, zatim 0,0075 cm<3>metil-jodida. Posle mešanja preko noći pri temperaturi oko 20°C, reakciona smeša je filtrirana preko staklene frite, čvrsta materija je ispirana dihlormetanom i filtrat je koncentrovan pod sniženim pritiskom. Dobiven sirov proizvod (90 mg) je prečišćen preparativnom hromatografijom na tankom sloju silikagela [1 preparativna ploča Merck Kieselgel 60F254; 20x20 cm; debljina 1 mm], uz eluiranje smešom etilacetat/dihlormetan (5/95 zapr.). Posle eluiranja zone koja odgovara traženom proizvodu, filtriranja kroz staklenu fritu, potom uparavanja rastvarača pod sniženim pritiskom pri temperaturi oko 40°C, dobijeno je 11 mg ( RS) -{l-[bis- (4-hlorfenil)metil]-3-[(3, 5-difluorfenil) -
metilsulfonil-metil]azetidin-3-il-metil}-dimetilamina [<1>H-NMR-spektar (300 MHz, CDC13, 5 u ppm): 2,18 (s, 6H), 2,30 (d, J = 13 Hz, IH), 4,65-4,78 (m, IH), 2,70 (s, 3H), 2,98 (d, J = 13 Hz, IH), 3,09 (d, J= 8 Hz, IH), 3,32 (d, J=7,5 Hz, IH), 4,11 (d, J= 8 Hz, IH), 4,35 (s, IH), 4,94 (s, IH), 6,92 (m, IH), 7,10-7,40 (m, 10H)].
Primer 48
( RS) -l-[bis- (4-hlorf enil)metil]-3-[ (4-metoksif enil) -
metilsulfonil-metil]azetidin se može dobiti na sledeći način: u rastvor od 52 mg l-[bis-(4-hlorfenil)metil]-3-[ (4-metoksifenil)metilsulfonil-metilen]azetidina u 4,5 cm<3>etanola, pod atmosferom argona, pri temperaturi oko 20°C, dodato je 25,5 mg natrijum-borhidrida. Posle mešanja u toku 16 sati pri temperaturi oko 20°C, dodato je 26 mg natrijum-borhidrida. Reakciona smeša je mešana pri temperaturi oko 20°C u toku 4,5 sata, zatim pri temperaturi oko 50°C u toku 3 sata. Posle hlađenja na temperaturu oko 20°C, reakciona smeša je koncentrovana pod sniženim pritiskom. Izdvojeni beli talog je primljen u 2 cm<3>vode i2cm<3>dihlormetana. Posle dekantovanja, organska faza je koncentrovana pod sniženim pritiskom i dobivena žuta meringa je prečišćena preparativnom hromatografijom na tankom sloju silikagela [2 preparativne ploče Merck Kieselgel 60F254; 20x20 cm; debljina 0,5 mm], uz eluiranje smešom metanol/dihlormetan (1/99 zapr.). Posle eluiranja zone koja odgovara traženom proizvodu sa smešom metanol/ dihlormetan (10/90 zapr.), filtriranja kroz staklenu fritu, potom uparavanja rastvarača pod sniženim pritiskom pri temperaturi oko 40°C, dobijeno je 14 mg( RS)-l-[bis-(4-hlorf enil) meti l]-3-[ (4-metoksif enil) -metilsulf onil-met il]azetidina u obliku bele meringe I^H-NMR-spektar (300 MHz, CDCI3, 5 u ppm): 2,56 (m, IH), 2,58 (s, 3H) , 3,20 (m, 2H), 3,35-3,55 (m, IH), 3,66 (širok t, J = 7,5 Hz, IH), 3,81 (s, 3H), 4,21 (d, J= 4,5 Hz, IH), 4,26 (širok s, IH), 6,90 (d, J= 8,5 Hz, 2H), 7,15-7,40 (m, 10H)].
l-[bis-(4-Hlorfenil)metil]-3-[ (4-metoksifenil)metilsulf onil-metilen]azetidin se može dobiti radeći kao što je opisano u primeru 1 polazeći od 1 g( RS) -l-[bis- (4-hlor-fenil)metil]-3-[metilsulfonil- (4-metoksifenil) -metil]-azetidin-3-ola, 20 cm<3>dihlormetana, 0,229 cm<3>metilsulf onil-hlorida i 722 mg 4-dimetilaminopiridina. Posle prečišćavanja hromatografijom na silikagelu pod atmosferskim pritiskom (100 g silikagela, veličina zrna 0,063-0,2 mm koji se sadrži u koloni prečnika 3 cm), uz eluiranje dihlormetanom. Frakcije koje sadrže traženi proizvod su spojene i koncentrovane do suva pod sniženim pritiskom (2,7 kPa). Tako je dobiveno 650 mg l-[bis-(4-hlor f eni 1) met i l]-3-[ (4-metoksif enil) met ilsulf onil-met i len]-azetidina u obliku žute gume.
( RS) -l-[bis- (4-hlor-fenil)metil]-3-[metilsulfonil- (4-metoksifenil)-metil]azetidin-3-ol se može dobiti radeći kao što je opisano u primeru 1 polazeći od 19,6 cm<3>1,6Nrastvora n-butil-litijuma u heksanu, 5,7 g 4-metoksibenzil-metil-sulfona i 8,71 g l-[bis-(4-hlorfenil)metil]-azetidin-3-ona u 450 cm<3>tetrahidrofurana. Tako je dobiveno 8,3 g( RS) -l-[bis (4-hlorfenil)metil]-3-[metilsulf onil-(4-metoksifenil)metil]-azetidin-3-ola u obliku čvrste materije bež boje.
4-Metoksibenzil-metil-sulfon se može dobiti radeći kao što je opisano u primeru 27, polazeći od 13,6 cm<3>4-metoksibenzil-hlorida, 30 g natrijum-jodida, 14,4 g natrijum-metilsulfinata u 125 cm<3>etanola. Tako je dobiveno 5,75 g 4-metoksibenzil-metil-sulfona u obliku belog praha.
Primer 4 9
( RS)-2-{l-[bis-(4-hlorfenil)metil]azetidin-3-il}-2-(3, 5-difluorfenil)-N-acetilmorfolin se može dobiti na sledeći način: u 37 mg hlorhidrata( RS)-{l-[bis-(4-hlor-
fenil)metil]azetidin-3-il}-2-(3, 5-difluorfenil)-sirćetne kiseline sukcesivno je dodato, pri temperaturi oko 20°C, 252 mg EDC1 nosača (2,3 ekvivalenta, reagens EDC1 nosač je komercijalni proizvod i takođe se može napraviti prema sledećoj referenci: M. Desai, L. Stramiello,Tetrahedron Letters34(48) (1993) 7685-7688), 2 cm<3>anhidrovanog dihlormetana, 0,006 cm<3>morfolina, zatim 0,010 cm<3>trietilamina. Posle mešanja u toku 12 sati pri temperaturi oko 20°C, reakciona smeša je filtrirana kroz staklenu fritu. Filtrat je ispiran sa 2 cm<3>vode, osušen iznad anhidrovanog magnezijum-sulfata, filtriran i koncentrovan do suva pod sniženim pritiskom (2,7 kPa) pri temperaturi oko 20°C. Tako je dobiveno 15 mg(JRS)-2-{l-[bis-(4-hlorfenil)metil]azetidin-3-il}-2-(3,5-difluor-fenil) -iV-acetilmorfolina u obliku meringe bež boje [<X>H-NMR-spektar (300 MHz, CDCI3, 5 u ppm): 2,60-3,80 (m, 13H), 3,93 (d,J =10 Hz, IH), 4,27 (s, IH), 6,65-6,85 (m, 3H), 7,20-7,40 (m, 8H)].
Primer 50
( RS) -2-{l-[bis- (4-hlorfenil)metil]azetidin-3-il}-2-(3, 5-dif luorf enil)-iV-cikloheksilacetamid se može dobiti na sledeći način: u rastvor od 250 mg hlorhidrata( RS)-{l-[bis- (4-hlorfenil)metil]azetidin-3-il}-2- (3, 5-dif luorfenil)-sirćetne kiseline u 10 cm<3>anhidrovanog dihlormetana sukcesivno je dodato, pri temperaturi oko 20°C, 0,070 cm<3>cikloheksilamina, 144 mg hlorhidrarta l-(3-dimetilaminopropil)-3-etilkarbodiimida, 0,141 cm<3>trietilamina, zatim 4 mg hidrata hidroksibenzotriazola.
Dobiveni rastvor je mešan pri temperaturi oko 20°C u toku oko 12 sati. Reakciona smeša je istaložena na čauru firmeVarian (25 cm<3>), koja je obložena sa 12 g finog silicijum-dioksida (silikagela) (0,040-0,063 mm), kondicionirana, zatim eluirana sa smešom dihlormetan/petroletar (80/20 zapr.) pomoću Duramat-ove pumpe uz skupljanje frakcija od 1,5 cm<3>. Frakcije 11-17 su spojene i koncentrovane do suva pod sniženim pritiskom (2,7 kPa) pri 40°C. Tako je dobiveno 169 mg( RS)-2-{l-[bis- (4-hlorfenil)metil]-azetidin-3-il}-2- (3, 5-difluorfenil) -N-cikloheksil-acetamida u obliku bele meringe [<1>H-NMR-spektar (300 MHz, CDCI3, 5 u ppm) : 0, 90-1, 45 (m, 6H) , 1, 50-1, 90 (m, 4H) , 2,66 (m, IH), 2,90 (m, IH), 3,00-3,15 (m, 2H), 3,42 (širok t,J = 7,5 Hz,IH), 3,52 (d,J = 10,5 Hz,IH), 3,60-3,80 (m, IH), 4,27 (s, IH), 5,25 (širok d, J = 8Hz, IH), 6,90 (tt, J= 9 i 2,5 Hz, IH), 6,82 (m, 2H), 7,20-7,35 (m, 8H)].
Primer 51
( RS) -2-{l-[bis- (4-hlorfenil)metil]azetidin-3-il}-2-(3,5-difluorfenil)-N-acetilpiperidin se može dobiti na sledeći način: u rastvor od 50 mg hlorhidrata(iRS)-{l-[bis-(4-hlorfenil)metil]azetidin-3-il}-2-(3, 5-difluor-fenil)-sirćetne kiseline u 2 cm<3>anhidrovanog dihlormetana sukcesivno je dodato, pri temperaturi oko 20°C, 0,012 cm<3>piperidina, 29 mg hlorhidrarta 1-(3-dimetil-aminopropil)-3-etilkarbodiimida, 0,028 cm<3>trietilamina i 1,5 mg hidrata hidroksibenzotriazola. Dobiveni rastvor je mešan pri temperaturi oko 20°C u toku oko 12 sati. Reakciona smeša je istaložena na čauru firme Varian (6 cm<3>) koja je obložena sa 3 g finog silicijum-dioksida (silikagela) (0,040-0,063 mm) uz eluiranje dihlormetanom
pomoću Duramat-ove pumpe. Frakcije koje obuhvataju između 8 i 15 cm<3>su spojene i koncentrovane do suva pod sniženim pritiskom (2,7 kPa) pri 40°C. Tako je dobiveno 14 mg( RS)-2-{l-[bis (4-hlorfenil)metil]-azetidin-3-il}-2- (3, 5-dif luorf enil) -AT-acetilpiperidina u obliku belog
kristalnog praha pH-NMR-spektar (300 MHz, CDC13, 5 u ppm): 0,95-1,15 i 1,30-1,50 (2m, ukupno 6H), 2,74 (m,
2H), 3,00-3,15 (m, 2H), 3,30-3,45 (m, 4H), 3,55-3,70 (m, IH), 3,95 (d, J = 10 Hz, IH), 4,26 (s, IH), 6,68 (tt, J= 9 i 2,5 Hz, IH), 6,80 (m, 2H), 7,20-7,35 (m,8H)].
Primer 52
( RS) -2-{l-[bis- (4-hlorfenil)metil]azetidin-3-il}-2-(3, 5-dif luorfenil)-iV-acetilpirolidin se može dobiti na sledeći način: u rastvor od 50 mg hlorhidrata (i?S)-{l-[bis-(4-hlorfenil)metil]azetidin-3-il}-2-(3,5-difluor-fenil) -sirćetne kiseline u 2 cm<3>anhidrovanog dihlormetana sukcesivno je dodato, pri temperaturi oko 20°C, 0,010 cm<3>pirolidina, 0,023 cm<3>diizopropilkarbodiimida, 0,028 cm<3>trietilamina i 1,5 mg hidrata hidroksibenzotriazola. Dobiveni rastvor je mešan pri temperaturi oko 20°C u toku oko 12 sati. Reakciona smeša je istaložena na čauru firme Varian (6 cm<3>) koja je obložena sa 3 g finog silicijum-dioksida (silikagela) (0,040-0,063 mm) uz eluiranje dihlormetanom pomoću Duramat-ove pumpe. Frakcije koje obuhvataju između 11 i 19 cm<3>su spojene i koncentrovane do suva pod sniženim pritiskom (2,7 kPa) pri 40°C. Tako je dobiveno 29 mg( RS) -2-{l-[bis (4-hlor-fenil) met il]azetidin-3-i 1}-2- (3,5-difluorfenil)-N-acetil-pirolidina u obliku bele meringe [^H-NMR-spektar (300 MHz, CDCI3, 5 u ppm): 1,75-2,00 (m, 4H), 2,74 (m, 2H), 3,00-3,30 (m, 3H), 3,35-3,60 (m, 4H), 3,80 (d, J= 10,5 Hz, IH), 4,25 (s, IH), 6,68 (tt, J= 9 i 2,5 Hz, IH), 6,84
(m, 2H), 7,20-7,40 (m, 8H)].
Primer 53
( RS) -2-{l-[bis- (4-hlorfenil)metil]azetidin-3-il}-2-(3, 5-difluorfenil)-ift-ciklopropilacetamid se može dobiti na sledeći način: U rastvor od 50 mg hlorhidrata( RS)-{l-[bis-(4-hlorfenil)metil]-azetidin-3-il}-(3, 5-difluor-fenil)-sirćetne kiseline u 2 cm<3>anhidrovanog dihlormetana, pri temperaturi oko 20°C, sukcesivno se dodaje 0,009 cm<3>ciklopropilamina, 29 mg hlorhidrata l-(3-dimetilaminopropil)-3-etilkarbodiimida, 0,028 cm<3>trietilamina i 1,5 mg hidrata hidroksibenzotriazola.
Dobiveni rastvor je mešan oko 12 sati pri temperaturi oko 20°C. Reakciona smeša je deponovana na čauru firme Varian (6 cm<3>), koja je obložena sa 3 g finog silicijum-dioksida (silikagela) (0,040-0,063 mm), kondicionirana, zatim eluirana u dihlormetan pomoću Duramat-ove pumpe uz skupljanje frakcija od 2 cm<3.>Frakcije 2-6 su spojene i koncentrovane do suva pod sniženim pritiskom (2,7 kPa) pri 40°C. Tako je dobiveno 29 mg( RS) -2-{l-[bis-(4-hlor-fenil) metil]azetidin-3-il}-2-(3, 5-difluorfenil)- N-ciklopropilacetamida u obliku bele meringe [<1>H-NMR-spektar (300 MHz, CDC13, 8 u ppm): 0,40 (m, 2H) , 0,74 (m, 2H) , 2,64 (m, 2H), 2,89 (dd,J=7,5 i 5 Hz, IH), 3,08 (m, 2H), 3,42 (širok t, J = 7,5 Hz, IH), 3,51 (d, J= 10,5Hz, IH), 4,25 (s, IH), 5,50 (mf, IH), 6,70 (tt,J= 9 i2,5 Hz, IH), 6,81 (m, 2H), 7,15-7,35 (m, 10H)].
Primer 54
( RS) -2-{l-[bis- (4-hlorfenil)metil]azetidin-3-il}-2-(3, 5-dif luorfenil)-iV-cikloheksil-iV-metilacetamid se može dobiti na sledeći način: U rastvor od 50 mg hlorhidrata
( RS) -{l-[bis- (4-hlorfenil)metil]-azetidin-3-il}- (3, 5-
difluorfenil)-sirćetne kiseline u 2 cm<3>anhidrovanog dihlormetana, pri temperaturi oko 20°C, sukcesivno se dodaje 0,016 cm<3>iV-metilcikloheksilamina, 29 mg
hlorhidrata 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilkarbodiimida, 0,028 cm<3>trietilamina i 1,5 mg hidrata hidroksibenzotriazola. Dobiveni rastvor je mešan oko 12 sati pri temperaturi oko 20°C. Reakciona smeša je deponovana na čauru firme Varian (6 cm<3>), koja je obložena sa 3 g finog silicijum-dioksida (silikagela) (0,040-0,063 mm), kondicionirana, zatim eluirana u dihlormetan pomoću Duramat-ove pumpe uz skupljanje frakcija od 2 cm<3>. Frakcije 4-6 su spojene i koncentrovane do suva pod sniženim pritiskom (2,7 kPa) pri 40°C. Tako je dobiveno 17 mg( RS) -2-{l-[bis- (4-hlorfenil)metil]azetidin-3-il}-2-(3, 5-difluorfenil) -N-cikloheksil-iV-metilacetamida u obliku bele meringe ^H-NMR-spektar (250 MHz, (CD3)2SO-d6, pri temperaturi od 373K, 5 u ppm): 0,98-1,85 (m, 10H), 2,60-3,05 (m, 8H), 3,26 (širok t,J= 7,5 Hz,IH), 4,25 (širok d, J = 9 Hz, IH), 4,45 (s, IH), 7,00 (m, 3H), 7,25-7,45 (m, 8H)].
Primer 55
( RS) -2-{l-[bis- (4-hlorfenil)metil]azetidin-3-il}-2-(3, 5-difluorfenil) -iV- (tetrahidrofuran-2-ilmetil) acetamid se može dobiti na sledeći način: U rastvor od 50 mg hlorhidrata( RS) -{l-[bis- (4-hlorfenil)metil]azetidin-3-il}-(3,5-difluorfenil)-sirćetne kiseline u 2 cm<3>anhidrovanog dihlormetana, pri temperaturi oko 20°C, sukcesivno se dodaje 0,013 cm3 tetrahidrofurfurilamina, 29 mg hlorhidrata 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilkarbodi-imida, 0,028 cm<3>trietilamina i 1,5 mg hidrata hidroksibenzotriazola. Dobiveni rastvor je mešan oko 12 sati pritemperaturi oko 20°C. Reakciona smeša je istaložena na čauru firme Varian (6 cm<3>), koja je obložena sa 3 g finog silicijum-dioksida (silikagela) (0,040-0,063 mm), kondicionirana, zatim eluirana u dihlormetan pomoću
Duramat-ove pumpe uz skupljanje frakcija od 2 cm<3>. Frakcije 3-8 su spojene i koncentrovane do suva pod sniženim pritiskom (2,7 kPa) pri 40°C. Tako je dobiveno 27 mg( RS) -2-{l-[bis- (4-hlorfenil)metil]azetidin-3-il}-2-(3,5-difluorfenil)- N- (tetrahidrofuran-2-ilmetil)acetamidau obliku bele čvrste materije [<1>H-NMR-spektar (300 MHz, CDC13, 6 u ppm): 1, 65-1, 95 (m, 4H) , 2,64 (m, IH), 2,89 (dd,J=7,5 i 5,5 Hz, IH), 3,00-3,20 (m, 3H), 3,30-3,60 (m, 2H), 3,58 (d,J= 10,5 Hz,IH), 3,65-3,95 (m, 3H), 4,25 (s, IH), 5,81 (m, IH), 6,68 (tt, J= 9 i 2,5 Hz, IH), 6,82 (m, 2H), 7,15-7,35 (m, 8H)].
Primer 56
( RS) -2-{l-[bis-(4-hlorfenil)metil]azetidin-3-il}-2-(3,5-difluorfenil)- N- (2-morfolin-4-il-etil)-acetamidse
može dobiti na sledeći način: U rastvor od 50 mg hlorhidrata( RS) -{l-[bis- (4-hlorfenil)metil]azetidin-3-il}-(3,5-difluorfenil)-sirćetne kiseline u 2 cm<3>anhidrovanog dihlormetana, pri temperaturi oko 20°C, sukcesivno se dodaje 0,016 cm3 aminoetilmorfolina, 29 mg hlorhidrata 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilkarbodiimida, 0,028 cm<3>trietilamina i 1,5 mg hidrata hiđroksibenzo-triazola. Dobiveni rastvor je mešan oko 12 sati pri temperaturi oko 20°C. Reakciona smeša je istaložena na čauru firme Varian (6 cm<3>), koja je obložena sa 3 g finog silicijum-dioksida (silikagela) (0,040-0,063 mm), kondicionirana sa dihlormetanom pomoću Duramat-ove pumpe, zatim eluirana sukcesivno sa smešom dihlormetan/etilacetat (70/30 zapr.) uz skupljanje frakcija od 2 cm<3>za frakcije 1-12, zatim sa smešom dihlormetan/metanol (98/2 zapr.) uz skupljanje frakcija od 2 cm<3>za frakcije 12-27. Frakcije 13-27 su spojene i koncentrovane do suva pod sniženim pritiskom (2,7 kPa) pri 40°C. Tako je dobiveno 34
mg( RS) -2-{l-[bis- (4-hlorfenil)metil]azetidin-3-il}-2-(3,5-difluorfenil)- N- (2-morfolin-4-il-etil)-acetamida u obliku bele meringe pH-NMR-spektar (300 MHz, CDC13, 5 u ppm): 2,33 (širok t, J = 5 Hz, 4H), 2,38 (t, J= 7 Hz, IH), 2,65 (m, IH), 2,85-3,20 (m, 3H), 3,25 (širok q,J =7 Hz, 2H), 3,43 (m, IH), 3,57 (t,J =5 Hz, 4H), 3,61 (d, J- 10,5 Hz, IH), 4,26 (s, IH), 5,98 (mf, IH), 6,70 (tt, J= 9 i 2,5 Hz, IH), 6,83 (m, 2H), 7,15-7,35 (m, 8H)].
Primer 57
( RS) -2-{l-[bis- (4-hlorfenil)metil]azetidin-3-il}-2-(3, 5-difluorfenil) - N- (l-etilpirolidin-2-ilmetil) -acetamid se može dobiti na sledeći način: U rastvor od 50 mg hlorhidrata( RS) -{l-[bis- (4-hlorfenil)metil]azetidin-3-il}-(3,5-difluorfenil)-sirćetne kiseline u 2 cm<3>anhidrovanog dihlormetana, pri temperaturi oko 20°C, sukcesivno se dodaje 0,018 cm3 aminometiletilpirolidina, 29 mg hlorhidrata 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etil-karbodiimida, 0,028 cm<3>trietilamina i 1,5 mg hidrata hidroksibenzotriazola. Dobiveni rastvor je mešan oko 12 sati pri temperaturi oko 20°C. Reakciona smeša je istaložena na čauru firme Varian (prečnika 12 mm), koja je obložena sa 4 cm<3>finog silicijum-dioksida (silikagela)
(0,040-0,063 mm), kondicionirana sa dihlormetanom pomoću aparata za vakuum, uz eluiranje dihlormetanom između 0 i 6 cm<3>, zatim sa smešom dihlormetan/metanol (95/5 zapr.). Frakcije koje sadrže traženi proizvod su spojene i koncentrovane do suva pod sniženim pritiskom (2,7 kPa) pri 40°C u toku 2 sata. Tako dobivena žuta pasta je primljena u 2 cm<3>etilacetata, zatim je dodato 2 cm<3>destilovane vode. Posle mešanja, smeša je zamrznuta, organska faza je koncentrovana do suva pod sniženim pritiskom (2,7 kPa) pri 40°C. Dobiveni ostatak je primljen
u2 cm<3>diizopropil-etra, zatim je koncentrovan do suva pod sniženim pritiskom (2,7 kPa) pri 40°C. Dobiveno je 38 mg ( RS) -2-{l-[bis- (4-hlorfenil)metil]-azetidin-3-il}-2-(3,5-difluorfenil)- N- (l-etilpirolidin-2-ilmetil)-acetamida u obliku bele meringe [<1>H-NMR-spektar (300 MHz, CDC13sa nekoliko kapi CD3COOD-d4, 8 u ppm): 0,96 i 1,17 (2t, J= 7,5 Hz, ukupno 3H), 1,60-2,00 (m, 4H), 2,50-2,95 i 3,10-3,85 (m, 11H), 3,95-4,10 (m, IH), 4,10 i 4,14 (2d, J = 10,5 Hz, ukupno IH), 5,18 i 5,25 (2 široka s, ukupno IH), 6,66 (m, IH), 6,80-7,00 (m, 2H), 7,15-7,45 (m, 8H)].
Primer 58
( RS) -2-{l-[bis- (4-hlorfenil)metil]azetidin-3-il}-2-(3, 5-dif luorf enil)-iV-izobutil-acetamid se može dobiti na sledeći način: U rastvor od 50 mg hlorhidrata( RS)-{ 1-[bis-(4-hlorfenil)metil]azetidin-3-il}-{3, 5-difluorfenil)-sirćetne kiseline u 2 cm<3>anhidrovanog dihlormetana, pri temperaturi oko 20°C, sukcesivno se dodaje 0,012 cm<3>izobutilamina, 29 mg hlorhidrata 1-(3-dimetilamino-propil) -3-etilkarbodiimida, 0,028 cm<3>trietilamina i 1,5 mg hidrata hidroksibenzotriazola. Dobiveni rastvor je mešan oko 12 sati pri temperaturi oko 20°C. Reakciona smeša je istaložena na čauru firme Varian (prečnika 12 mm), koja je obložena sa 5 cm<3>finog silicijum-dioksida (silikagela) (0,060-0,200 mm), kondicionirana sa dihlormetanom pomoću aparata za vakuum, uz eluiranje dihlormetanom između 0 i 6 cm<3>, zatim sa smešom dihlormetan/etilacetat (95/5 zapr.). Frakcije koje sadrže traženi proizvod su spojene i koncentrovane do suva pod sniženim pritiskom (2,7 kPa) pri 40°C. Tako je dobiveno 40 mg ( RS) -2-{l-[bis- (4-hlor-fenil) metil]azetidin-3-il}-2-(3, 5-dif luorf enil)-iV-izobutilacetamida u obliku bele meringe ^H-NMR-spektar (300 MHz, (CD3)2SO-d6, 8 u ppm): 0,75 (d, J= 7,5 Hz, 6H), 1,62 (m, IH), 2,61 (m, IH), 2,70-2,95 (m, 3H), 3,03 (m, 2H), 3,22 (širok t, J = 7Hz, IH), 3,83 (d, J = 10,5 Hz, IH), 4,45 (s, IH), 7,00 (m, 2H), 7,08 (tt, J= 9 i 2,5 Hz, IH), 7,25-7,45 (m, 8H), 8,11 (t, J = 6 Hz, IH)].
Primer 59
{ RS) -2-{l-[bis- (4-hlorfenil)metil]azetidin-3-il}-2-(3, 5-dif luorfenil) -iV^iV-dimetilacetamid se može dobiti na sledeći način: U rastvor od 50 mg hlorhidrata{ RS)-{ 1-[bis-(4-hlorfenil)metil]azetidin-3-il}-(3, 5-difluorfenil)-sirćetne kiseline u 2 cm<3>anhidrovanog dihlormetana, pri temperaturi oko 20°C, sukcesivno se dodaje 0,060 cm3 2M rastvora dimetilamina u tetrahidrofuranu, 29 mg hlorhidrata 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilkarbodiimida, 0,028 cm<3>trietilamina i 1,5 mg hidrata hidroksibenzotriazola. Dobiveni rastvor je mešan oko 12 sati pri temperaturi oko 20°C. Reakciona smeša je istaložena na čauru firme Varian (prečnika 12 mm), koja je obložena sa 4,4 cm<3>finog silicijum-dioksida (silikagela) (0,060-0,200 mm), kondicionirana sa dihlormetanom pomoću aparata za vakuum, uz eluiranje dihlormetanom između 0 i 6 cm<3>, zatim sa smešom dihlormetan/etilacetat (95/5 zapr.). Frakcije koje sadrže traženi proizvod su spojene i koncentrovane do suva pod sniženim pritiskom (2,7 kPa) pri 40°C. Tako je dobiveno 13 mg{ RS) -2-{l-[bis-(4-hlorfenil)metil]-azetidin-3-il}-2- (3, 5-difluorfenil) -N,iV-dimetilacetamida u obliku belog praha ^H-NMR-spektar (300 MHz, CDC13, 5 u ppm): 2,70-2,80 (m, 2H), 2,92 (s, 3H), 2,95 (s, 3H), 3,00-3,15 (m, 2H), 3,38 (širok t, J= 7,5 Hz, IH), 3,96 (d, J = 10 Hz, IH), 4,26 (s, IH), 6,69 (tt,J= 9 i 2,5 Hz, IH), 6,81 (m, 2H), 7,20-7,35 (m, 8H)].
Primer 60
( RS) -2-{l-[bis- (4-hlorfenil)rnetil]azetidin-3-il}-2-(3,5-difluorfenil)-N-benzilacetamid se može dobiti na sledeći način: U rastvor od 50 mg hlorhidrata (iRS)-(l-[bis-(4-hlorfenil)metil]azetidin-3-il}-(3, 5-difluorfenil)-sirćetne kiseline u 2 cm<3>anhidrovanog dihlormetana, pri temperaturi oko 20°C, sukcesivno se dodaje 0,013 cm<3>benzilamina, 29 mg hlorhidrata 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilkarbodiimida, 0,028 cm<3>trietilamina i 1,5 mg hidrata hidroksibenzotriazola. Dobiveni rastvor je mešan oko 12 sati pri temperaturi oko 20°C. Reakciona smeša je istaložena na čauru firme Varian (prečnika 12 mm), koja je obložena sa 4,4 cm<3>finog silicijum-dioksida (silikagela) (0,060-0,200 mm), kondicionirana sa dihlormetanom pomoću aparata za vakuum, uz eluiranje dihlormetanom između 0 i 6 cm<3>, zatim sa smešom dihlormetan/ etilacetat (95/5 zapr.). Frakcije koje sadrže traženi proizvod su spojene i koncentrovane do suva pod sniženim pritiskom (2,7 kPa) pri 40°C. Tako je dobiveno 37 mg( RS)~2-{l-[bis- (4-hlor-fenil)metil]-azetidin-3-il}-2- (3, 5-difluorfenil)-N-benzil-acetamida u obliku belih kristala [^-NMR-spektar (300 MHz, CDC13, 5 u ppm): 2,67 (m, IH), 2,93 (m, 3H), 3,11 (m, 2H), 3,43 (širok t, J = 7,5 Hz, IH), 3,62 (d, J= 10,5 Hz, IH), 4,26 (s, IH), 4,38 (m, 2H), 5,71 (m, IH), 6,71 (širok t,J =9 Hz, IH), 6,83 (m, 2H), 7,10-7,40 (m, 13H)].
Primer 61
{ RS) -2-{l-[bis- (4-hlorfenil)metil]azetidin-3-il}-2-(3,5-difluorfenil)-N-cikloheksilmetilacetamid se može dobiti na sledeći način: U rastvor od 50 mg hlorhidrata
{ RS) -{l-[bis (4-hlorfenil)metil]azetidin-3-il}- (3, 5-
difluorfenil)sirćetne kiseline u 2 cm<3>anhidrovanog dihlormetana, pri temperaturi oko 20°C, sukcesivno se dodaje 0,016 cm3 aminoraetilcikloheksana, 29 mg hlorhidrata 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilkarbodiimida, 0,028 cm<3>trietilamina i 1,5 mg hidrata hidroksibenzotriazola.
Dobiveni rastvor je mešan oko 12 sati pri temperaturi oko 20°C. Reakciona smeša je istaložena na čauru firme Varian (6 cm<3>), koja je obložena sa 3 g finog silicijum-dioksida (silikagela) (0,040-0,063 mm), kondicionirana, zatim eluirana dihlormetanom pomoću Duramat-ove pumpe uz skupljanje frakcija od 2cm<3>. Frakcije 2-3 su spojene i koncentrovane do suva pod sniženim pritiskom (2,7 kPa) pri 40°C. Tako je dobiveno 49 mg( RS)-2-{l-[bis-(4-hlor-fenil)metil]-azetidin-3-il}-2-(3, 5-difluorfenil)- N-cikloheksilmetilacetamida u obliku bele meringe [<1>H-NMR-spektar (300 MHz, CDC13, 6 u ppm): 0,75-1,75 (m, 11H) , 2,65 (m, IH), 2,85-3,15 (m, 5H), 3,42 (širok t,J =7,5 Hz, IH), 3,57 (d,J = 10,5 Hz,IH), 4,27 (s, IH), 5,40 (m, IH), 6,71 (širok t, J = 9 Hz, IH), 6,83 (m, 2H) , 7,15-7,40 (m, 8H)].
Primer 62
( RS) -2-{l-[bis-(4-hlorfenil)metil]azetidin-3-il}-2-(3, 5-difluorfenil) -AF-[3- (2-okso-pirolidin-l-il) -propil]-acetamid se može dobiti na sledeći način: U rastvor od 50 mg hlorhidrata( RS) -{l-[bis (4-hlorfenil)metil]azetidin-3-il}-(3,5-difluorfenil)sirćetne kiseline u 2 cm<3>anhidrovanog dihlormetana, pri temperaturi oko 20°C, sukcesivno se dodaje 0,017 cm3 aminopropilpirolidinona, 29 mg hlorhidrata 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etil-karbodiimida, 0,028 cm<3>trietilamina i 1,5 mg hidrata hidroksibenzotriazola. Dobiveni rastvor je mešan oko 12 sati pri temperaturi oko 20°C. Reakciona smeša je
istaložena na čauru firme Varian (6 cm<3>}, koja je obložena sa 3 g finog silicijum-dioksida (silikagela) (0,040-0,063 mm) , kondicionirana, zatim eluirana dihlormetanom pomoću Duramat-ove pumpe uz skupljanje frakcija od 2 cm<3>. Frakcije 4-12 su spojene i koncentrovane do suva pod sniženim pritiskom (2,7 kPa) pri 40°C. Tako je dobiveno 35 mg( RS) -2-{l-[bis- (4-hlor-fenil)metil]-azetidin-3-il}-2-(3, 5-difluorfenil) -JV-[3- (2-okso-pirolidin-l-il) -propil]-acetamida u obliku bele meringe pH-NMR-spektar (300 MHz, CDC13, 8 u ppm): 1,50-1,65 (m, 2H) , 2,04 (m, 2H) , 2,43 (t,J= 8 Hz, 2H), 2,64 (m, IH), 2,88 (dd, J= 7,5 i 5,5 Hz, IH), 3,00-3, 30 (m, 6H), 3,30-3, 45 (m, 3H) , 3,64 (d, J = 10,5 Hz, IH), 4,27 (s, IH), 6,67 (tt, J = 9 i 2,5 Hz, IH), 6,90 (m, 2H), 7,15 (t, J = 6 Hz, IH), 7,20-7,35 (m, 8H)].
Primer 63
( RS) -2-{l-[bis- (4-hlorfenil)metil]azetidin-3-il}-2-(3, 5-difluorfenil)-iV-acetil (4-metilpiperazin) se može dobiti na sledeći način: U rastvor od 50 mg hlorhidrata
( RS) -{l-[bis (4-hlorfenil)metil]azetidin-3-il}- (3,5-dif luorf enil) sirćetne kiseline u 2 cm<3>anhidrovanog dihlormetana, pri temperaturi oko 20°C, sukcesivno se dodaje 0,013 cm3 iV-metilpiperazina, 29 mg hlorhidrata 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilkarbodiimida, 0,028 cm<3>trietilamina i 1,5 mg hidrata hidroksibenzotriazola.
Dobiveni rastvor je mešan oko 12 sati pri temperaturi oko 20°C. Reakciona smeša je istaložena na čauru firme Varian (6 cm<3>), koja je obložena sa 3 g finog silicijum-dioksida (silikagela) (0,040-0,063 mm), kondicionirana sa dihlormetanom pomoću Duramat-ove pumpe, eluirana smešom dihlormetan/etanol (98/2 zapr.) uz skupljanje frakcija od 2 cm<3>. Frakcije 10-24 su spojene i koncentrovane do suva pod sniženim pritiskom (2,7 kPa) pri 40°C. Tako je dobiveno 39 mg( RS)-2-{l-[bis- (4-hlorfenil)metil]-azetidin-3-il}-2- (3, 5-difluorfenil) -iV-acetil (4-metilpiperazina) u obliku bele meringe [<1>H-NMR-spektar (300 MHz, CDCI3, 8 u ppm): 1,83 (m, IH) , 2,10-2,45 (m, 3H) , 2,21 (s, 3H), 2,74 (m, 2H), 2,95-3,15 (m, 2H), 3,30-3,55 (m, 4H), 3,73 (m, IH), 3,93 (d,J= 10 Hz, IH), 4,25 (s, IH), 6,69 (tt, J= 9 i 2,5 Hz, IH), 6,78 (m, 2H), 7,15-7,35 (m, 8H)].
Primer 64
( RS) -2-{l-[bis- (4-hlorfenil)metil]azetidin-3-il}-2-(3,5-difluorfenil)-AF- ( 2,2-dimetil-propil)-acetamidse
može dobiti na sledeći način: U rastvor od 50 mg hlorhidrata( RS) -{l-[bis (4-hlorfenil)metil]azetidin-3-il}-(3,5-difluorfenil)sirćetne kiseline u 2 cm<3>anhidrovanog dihlormetana, pri temperaturi oko 20°C, sukcesivno se dodaje 0,014 cm3 neopentilamina, 29 mg hlorhidrata l-(3-dimetilaminopropil)-3-etilkarbodiimida, 0,028 cm<3>trietilamina i 1,5 mg hidrata hidroksibenzotriazola. Dobiveni rastvor je mešan oko 12 sati pri temperaturi oko 20°C. Reakciona smeša je istaložena na čauru firme Varian (6 cm<3>), koja je obložena sa 3 g finog silicijum-dioksida (silikagela) (0,040-0,063 mm), kondicionirana sa dihlormetanom pomoću Duramat-ove pumpe, eluirana smešom dihlormetan/petroletar (80/20 zapr.) uz skupljanje frakcija od 1,5 cm<3>. Frakcije 4-8 su spojene i koncentrovane do suva pod sniženim pritiskom (2,7 kPa) pri 40°C. Tako je dobiveno 40 mg( RS)-2-{l-[bis-(4-hlor-fenil)metil]-azetidin-3-il}-2- (3, 5-difluorfenil) -A7- (2, 2-dimetil-propil) -acetamida u obliku bele meringe I^H-NMR-spektar (300 MHz, CDCI3, 8 u ppm): 0,81 (s, 9H), 2,66 (m, IH),
2,90-3,20 (m, 5H), 3,44 (širok t, J = 7,5 Hz, IH), 3,61 (d, J= 10,5 Hz, IH), 4,28 (s, IH), 5,40 (m, IH), 6,72 (tt, J= 9 i 2,5 Hz, IH), 6,85 (m, 2H), 7,20-7,35 (m, 8H)].
Primer 65
( RS) -2-{l-[bis- (4-hlorfenil)metil]azetidin-3-il}-2-(3,5-difluorfenil)- N- (2-pirolidin-l-il-etil)-acetamidse
može dobiti na sledeći način: U rastvor od 50 mg hlorhidrata( RS) -{l-[bis (4-hlorfenil)metil]azetidin-3-il}-(3, 5-difluorfenil)sirćetne kiseline u 2 cm<3>anhidrovanog dihlormetana, pri temperaturi oko 20°C, sukcesivno se dodaje 0,015 cm3 aminoetilpirolidina, 29 mg hlorhidrata 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilkarbodiimida, 0,028 cm<3>trietilamina i 1,5 mg hidrata hidroksibenzotriazola.
Dobiveni rastvor je mešan oko 12 sati pri temperaturi oko 20°C. Reakciona smeša je istaložena na čauru firme Varian (6 cm<3>), koja je obložena sa 3 g finog silicijum-dioksida (silikagela) (0,040-0,063 mm), kondicionirana sa dihlormetanom pomoću Duramat-ove pumpe, eluirana smešom dihlormetan/etanol (98/04 zapr.) uz skupljanje frakcija od 1,5 cm<3>. Frakcije 13-20 su spojene i koncentrovane do suva pod sniženim pritiskom (2,7 kPa) pri 40°C. Tako je dobiveno 33 mg( RS)-2-{l-[bis- (4-hlor-fenil)metil]-azetidin-3-il}-2-(3,5-difluorfenil)- N-(2-pirolidin-l-il-etil ) -acetamida u obliku bele meringe [<1>H-NMR-spektar (300 MHz, CDC13, 5 u ppm): 1,78 (m, 4H) , 2,50-2,70 (m, 3H) , 2,54 (m, 4H), 2,91 (dd,J=7,5 i 5 Hz, IH), 3,10 (m, 2H), 3,20-3,45 (m, 3H), 3,64 (d, J= 10,5 Hz, IH), 4,27 (s, IH), 6,67 (tt, J= 9 i 2,5 Hz, IH), 6,86 (m, 2H) , 7,15-7,35 (m, 8H)].
Primer66
( RS) -2-{l-[bis- (4-hlorfenil)metil]azetidin-3-il}-2-(3, 5-difluorfenil)-N-ciklopropilmetil-acetamid se može dobiti na sledeći način: U rastvor od 50 mg hlorhidrata
( RS) -{l-[bis (4-hlorfenil)metil]azetidin-3-il}- (3, 5-
difluorfenil)sirćetne kiseline u 2 cm3 anhidrovanog dihlormetana, pri temperaturi oko 20°C, sukcesivno se dodaje 0,011 cm3 ciklopropanmetilamina, 29 mg hlorhidrata 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilkarbodiimida, 0,028 cm<3>trietilamina i 1,5 mg hidrata hidroksibenzotriazola. Dobiveni rastvor je mešan oko 12 sati pri temperaturi oko 20°C. Reakciona smeša je istaložena na čauru firme Varian (6 cm<3>) koja je obložena sa 3 g finog silicijum-dioksida (silikagela) (0,040-0,063 mm), kondicionirana, zatim eluirana sa smešom dihlormetan/petroletar (80/20 zapr.) pomoću Duramat-ove pumpe uz skupljanje frakcija od 1,5 cm<3>. Frakcije 3-8 su spojene i koncentrovane do suva pod sniženim pritiskom (2,7 kPa) pri 40°C. Tako je dobiveno 37 mg ( RS) -2-{l-[bis- (4-hlorfenil)metil]-azetidin-3-il}-2-(3,5-difluorfenil)-N-ciklopropilmetil-acetamida u obliku bele meringe [<x>H-NMR-spektar (300 MHz, CDC13, 5 u ppm) : 0,13 (m, 2H), 0,45 (m, 2H), 0,86 (m, IH), 2,65 (m, IH), 2,91 (dd,J=7,5 i 5 Hz, IH), 3,00-3,15 (m, 4H), 3,41 (širok t,J = 7,5 Hz,IH), 3,57 (d, J= 10,5 Hz, IH), 4,25 (s, IH), 5,50 (m, IH), 6,70 (tt,J= 9 i 2,5 Hz, IH), 6,84 (m, 2H), 7,15-7,35 (m, 8H)].
Primer 67
( RS) -2-{l-[bis- (4-hlorfenil)metil]azetidin-3-il}-2-(3,5-difluorfenil)-N-propilacetamid se može dobiti na sledeći način: U rastvor od 50 mg hlorhidrata( RS)-{ 1-[bis(4-hlorfenil)metil]azetidin-3-il}-(3, 5-difluorfenil)-sirćetne kiseline u 2 cm<3>anhidrovanog dihlormetana, pri temperaturi oko 20°C, sukcesivno se dodaje 0,015 cm<3>
propilamina, 29 mg hlorhidrata 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilkarbodiimida, 0,028 cm<3>trietilamina i 1,5 mg hidrata hidroksibenzotriazola. Dobiveni rastvor je mešan oko 12 sati pri temperaturi oko 20°C. Reakciona smeša je istaložena na čauru firme Varian (6 cm<3>) koja je obložena sa 3 g finog silicijum-dioksida (silikagela) (0,040-0,063 mm), kondicionirana i eluirana dihlormetanom pomoću
Duramat-ove pumpe. Frakcije koje sadrže traženi proizvod su spojene i koncentrovane do suva pod sniženim pritiskom (2,7 kPa) pri 40°C. Tako je dobiven 21 mg( RS) -2-{l-[bis-(4-hlorfenil)metil]-azetidin-3-il}-2- (3, 5-difluorfenil) - N-propilacetamida u obliku bele čvrste materije [<X>H-NMR-spektar (300 MHz, CDC13, 5 u ppm): 0,84 (t, J= 7,5 Hz, IH), 1,45 (m, 2H), 2,65 (m, IH), 2,92 (dd, J= 7,5 i 5,5 Hz, IH), 3,00-3,20 (m, 2H), 3,15 (q, J=7 Hz, 2H), 4,43 (širok t,J= 7,5 Hz, IH), 3,56 (d,J=10,5 Hz, IH) , 4,26 (s, IH), 5,39 (m, IH), 6,70 (tt, J= 9 i 2,5 Hz, IH), 6,83 (m, 2H), 7,15-7,35 (m, 8H)].
Primer 68
( RS) -2-{l-[bis-(4-hlorfenil) met il]azetidin-3-il}-2-(3,5-difluorfenil)-N-metilacetamid se može dobiti na sledeći način: U rastvor od 50 mg hlorhidrata( RS)-{ 1-[bis(4-hlorfenil)metil]azetidin-3-il}-(3, 5-difluorfenil)-sirćetne kiseline u 2 cm<3>anhidrovanog dihlormetana, pri temperaturi oko 20°C, sukcesivno se dodaje 0,050 cm<3>2M rastvora metilamina u tetrahidrofuranu, 29 mg hlorhidrata 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilkarbodiimida, 0,028 cm<3>trietilamina i 1,5 mg hidrata hidroksibenzotriazola. Dobiveni rastvor je mešan oko 12 sati pri temperaturi oko 20°C. Reakciona smeša je istaložena na čauru firme Varian (6 cm<3>) koja je obložena sa 3 g finog silicijum-dioksida (silikagela) (0,040-0,063 mm), kondicionirana i eluirana
dihlormetanom pomoću Duramat-ove pumpe. Frakcije koje sadrže traženi proizvod su spojene i koncentrovane do suva pod sniženim pritiskom (2,7 kPa) pri 40°C. Tako je
dobiveno 19 mg( RS) -2-{l-[bis (4-hlorfenil)metil]-azetidin-3-il}-2-(3, 5-dif luorfenil)-iV-metilacetamida u obliku bele čvrste materije [<x>H-NMR-spektar (300 MHz, CDC13, 8 u ppm) : 2,66 (m, IH), 2,76 (d, J= 5 Hz, 3H), 2,93 (m, IH), 3,10 (m, 2H), 3,44 (širok t,J =7,5 Hz, IH) , 3,59 (d, J = 10,5 Hz, IH), 4,28 (s, IH), 5,41 (mf, IH), 6,71 (tt,J=9 i 2,5 Hz, IH), 6,83 (m, 2H), 7,20-7,35 (m, 8H)].
Primer 69
( RS) -2-{l-[bis- (4-hlorfenil)metil]azetidin-3-il}-2-(3,5-difluorfenil)-N-izopropilacetamid se može dobiti na sledeći način: U rastvor od 50 mg hlorhidrata( RS)-{ 1-[bis (4-hlorfenil)metil]azetidin-3-il}- (3, 5-difluorfenil) - sirćetne kiseline u 2 cm<3>anhidrovanog dihlormetana, pri temperaturi oko 20°C, sukcesivno se dodaje 0,011 cm<3>propilamina, 29 mg hlorhidrata 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilkarbodiimida, 0,028 cm<3>trietilamina i 1,5 mg hidrata hidroksibenzotriazola. Dobiveni rastvor je mešan oko 12 sati pri temperaturi oko 20°C. Reakciona smeša je
istaložena na čauru firme Varian (6 cm<3>) koja je obložena sa 3 g finog silicijum-dioksida (silikagela) (0,040-0,063 mm), kondicionirana i zatim eluirana dihlormetanom pomoću Duramat-ove pumpe uz skupljanje frakcija od 1,5 cm<3>.
Frakcije 6-14 su spojene i koncentrovane do suva pod sniženim pritiskom (2,7 kPa) pri 40°C. Tako je dobiven 21 mg( RS) -2-{l-[bis-(4-hlor-fenil)metil]-azetidin-3-il}-2-(3, 5-dif luorf enil) -iV-izopropilacetamida u obliku bele meringe pH-NMR-spektar (300 MHz, CDC13, 8 u ppm): 1,05
(d, J= 7 Hz, 3H), 1,10 (d, J= 7 Hz, 3H), 2,65 (m, IH), 2,90 (dd,J=7,5 i 5,5 Hz, IH), 3,00-3,15 (m, 2H), 3,42
(širok t, J = 7,5 Hz, IH), 3,51 (d, J= 10,5 Hz, IH), 4,00 (m, IH), 4,26 (s, IH), 5,19 (širok d,J =7,5 Hz, IH), 6,70 (tt, J= 9 i 2,5 Hz, IH), 6,82 (m, 2H), 7,20-7,40 (m, 8H)].
Primer 70
( RS) -2-{l-[bis- (4-hlorfenil)metil]azetidin-3-il}-2-(3,5-difluorfenil)-N-piperidin-l-il-acetamid se može dobiti na sledeći način: U rastvor od 50 mg hlorhidrata
( RS) -{l-[bis (4-hlorfenil)metil]azetidin-3-il}- (3,5-
difluorfenil)-sirćetne kiseline u 2 cm<3>anhidrovanog dihlormetana, pri temperaturi oko 20°C, sukcesivno se dodaje 0,013 cm<3>aminopiperidina, 29 mg hlorhidrata l-(3-dimetilaminopropil)-3-etilkarbodiimida, 0,028 cm<3>trietilamina i 1,5 mg hidrata hidroksibenzotriazola. Dobiveni rastvor je mešan oko 12 sati pri temperaturi oko 20°C. Reakciona smeša je istaložena na čauru firme Varian (6 cm<3>) koja je obložena sa 3 g finog silicijum-dioksida (silikagela) (0,040-0,063 mm), kondicionirana sa dihlormetanom pomoću Duramat-ove pumpe, eluirana sa smešom dihlormetan/etanol (98/02 zapr.) uz skupljanje frakcija od 2 cm<3>. Frakcije 7-12 su spojene i koncentrovane do suva pod sniženim pritiskom (2,7 kPa) pri 40°C. Tako je dobiveno 33 mg( RS) -2-{l-[bis (4-hlorfenil)metil]-azetidin-3-il}-2-(3, 5-difluorfenil)-N-piperidin-l-il-acetamida u obliku bele čvrste materije ^H-NMR-spektar (300 MHz, CDC13, 5 u ppm): 0,95-1,85, 2,05 i 2,29 (m, 10H), 2,60-2,80 (m, 2H), 3,00-3,20 (m, 2H), 3,39 (širok t,J =7,5 Hz, IH), 4,26 (s, IH), 4,32 (d,J = 10,5 Hz,IH), 6,00
(s, IH), 6,65 (tt, J= 9 i 2,5 Hz, IH), 6,85 (m, 2H), 7,15-7,35 (m, 8H)].
Primer 71
( RS) -2-{l-[bis- (4-hlorfenil)metil]azetidin-3-il}-2-(3,5-difluorfenil)-W-cikloheptilacetamid se može dobiti na sledeći način: U rastvor od 50 mg hlorhidrata( RS)-{ 1-[bis(4-hlorfenil)metil]azetidin-3-il}-(3, 5-difluorfenil)-sirćetne kiseline u 2 cm<3>anhidrovanog dihlormetana, pri temperaturi oko 20°C, sukcesivno se dodaje 0,015 cm<3>cikloheptilamina, 29 mg hlorhidrata 1-(3-dimetilamino-propil) -3-etilkarbodiimida, 0,028 cm<3>trietilamina i 1,5 mg hidrata hidroksibenzotriazola. Dobiveni rastvor je mešan oko 12 sati pri temperaturi oko 20°C. Reakciona smeša je istaložena na čauru firme Varian (6 cm<3>) koja je obložena sa 3 g finog silicijum-dioksida (silikagela)
(0,040-0,063 mm), kondicionirana zatim eluirana sa dihlormetanom pomoću Duramat-ove pumpe uz skupljanje
frakcija od 2 cm<3>. Frakcije 3-6 su spojene i koncentrovane do suva pod sniženim pritiskom (2,7 kPa) pri 40°C. Tako je dobiveno 24 mg( RS) -2-{l-[bis (4-hlorfenil)metil]-azetidin-3-il}-2-(3,5-difluorfenil)-W-cikloheptilacetamida u obliku bele meringe [^-NMR-spektar (300 MHz, CDC13, 8 u ppm): 1,20-1,95 (m, 12H), 2,65 (m, IH), 2,90 (dd, J= 7,5 i 5,5 Hz, IH), 3,00-3,15 (m, 2H) , 3,42 (širok t, J = 7,5 Hz, IH), 3,52 (d, J= 10,5 Hz, IH), 3,86 (m, IH), 4,26
(s, IH), 5,31 (širok d, J = 7,5 Hz, IH), 6,70 (tt, J= 9
i 2,5 Hz, IH), 6,82 (m, 2H), 7,20-7,35 (m, 8H)].
Primer 72
( RS) -2-{l-[bis- (4-hlorfenil) metil]azetidin-3-il}-2-(3,5-difluorfenil)-acetamid se može dobiti na sledeći način: U rastvor od 98 mg hlorhidrata( RS)-{l-[bis (4-hlorfenil)metil]azetidin-3-il}- (3, 5-difluorfenil) -sirćetne kiseline u 4 cm<3>anhidrovanog dihlormetana, pri temperaturi oko 20°C, sukcesivno se dodaje 60 mg hlorhidrata 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilkarbodiimida i 3 mg hidrata
hidroksibenzotriazola. Zatim se kroz reakcionu smešu uz mešanje produvava (barbotira) amonijak u toku 2 sata pri temperaturi oko 20°C. Reakciona smeša je ispirana vodom i zatim istaložena na čauru firme Varian (6 cm<3>) koja je obložena sa 3 g finog silicijum-dioksida (silikagela)
(0,040-0,063 mm), kondicionirana i eluirana sa smešom dihlormetan/etilacetat (9/1 zapr) pomoću Duramat-ove pumpe. Frakcije koje obuhvataju između 36 i 80 ml su spojene i koncentrovane do suva pod sniženim pritiskom (2,7 kPa) pri 40°C. Tako je dobiveno 32 mg{ RS)- 2-{ l-[bis (4-hlor-fenil)metil]azetidin-3-il}-2- (3, 5-difluorfenil)-acetamida u obliku amorfnog praha [<1>H-NMR-spektar (300 MHz, CDC13, 8 u ppm): 2,66 (m, IH), 2,95 (dd,J =7 i 5 Hz, IH), 2,95-3,15 (m, 2H), 3,45 (širok t,J= 7 Hz, IH), 3,67 (d,J= 10,5 Hz,IH), 4,27 (s, IH), 5,20-5,40 (mf, 2H), 6,72 (tt,J=9 i 2,5 Hz, IH), 6,84 (m, 2H), 7,20-7,35 (m, 8H)].
Primer 73
Metil- ( RS) -2-{l-[bis- (4-hlorfenil)metil]azetidin-3-
il}-2-(3,5-difluorfenil)-N-acetilamino-acetat se može dobiti na sledeći način: U rastvor od 200 mg hlorhidrata
( RS) -{l-[bis (4-hlorf enil)metil]azetidin-3-il}- (3, 5-
difluorfenil)-sirćetne kiseline u 8 cm<3>anhidrovanog dihlormetana, pri temperaturi oko 20°C, sukcesivno se dodaje 100 mg hlorhidrata metil-estra glicina, 115 mg hlorhidrata 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilkarbodiimida i 6 mg hidrata hidroksibenzotriazola. Dobiveni rastvor je mešan pri temperaturi oko 20°C u toku oko 12 sati. Reakciona smeša je ispirana vodom, osušena iznad anhidrovanog magnezijum-sulfata, filtrirana, zatim koncentrovana do suva pod sniženim pritiskom (2,7 kPa) pri 40°C. Tako dobiven ostatak je primljen u 1 cm<3>dihlor-
metana, zatim istaložen na čauru IST FlashPack reference SIL-020-005 koja je kondicionirana i eluirana sa smešom dihlormetan/etilacetat (95/05 zapr) pomoću Duramat-ove pumpe. Frakcije koje obuhvataju između 18 i 42 ml su spojene i koncentrovane do suva pod sniženim pritiskom (2,7 kPa) pri 40°C. Tako je dobiveno 68 mgmetil-( RS)-2-(l-[bis (4-hlor-fenil)metil]azetidin-3-il}-2- (3,5-difluorfenil)-N-acetilamino-acetata u obliku belih pahuljastih kristala [<1>H-NMR-spektar (300 MHz, CDC13, 5 u ppm): 2,67 (m, IH), 2,93 (širok dd, J= 7,5 i 5 Hz, IH), 3,00-3,15 (m, 2H), 3,41 (širok t,J= 7,5 Hz, IH), 3,68 (d, J= 10,5 Hz, IH), 3,74 (s, 3H), 3,93 (dd, J = 18 i 5 Hz, IH), 4,03 (dd,J =18 i 5 Hz, IH), 4,27 (s, IH), 5,96 (m, IH), 6,71 (tt,J = 9 i 2 Hz,IH), 6,85 (m, 2H), 7,20-7,35 (m, 8H)].
Primer 74
( RS) -2-{l-[bis- (4-hlorfenil)metil]azetidin-3-il}-2-(3,5-difluorfenil)- N- (3-dimetilamino-propil)-acetamidse
može dobiti na sledeći način: U rastvor od 50 mg hlorhidrata( RS) -{l-[bis (4-hlorfenil)metil]azetidin-3-il}-(3,5-difluorfenil)-sirćetne kiseline u 2 cm<3>anhidrovanog dihlormetana, pri temperaturi oko 20°C, sukcesivno se dodaje 0,015 cm<3>JV,W-dimetilpropan-l, 3-diamina, 29 mg hlorhidrata 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilkarbodiimida, 0,028 cm<3>trietilamina i 1,5 mg hidrata hidroksibenzotriazola. Dobiveni rastvor je mešan pri temperaturi oko 20°C u toku oko 12 sati. Reakciona smeša je istaložena na čauru firme Varian (prečnika 12 mm) koja je obložena sa 4 cm<3>finog silicijum-dioksida (silikagela) (0,060-0,200 mm) i kondicionirana dihlormetanom pomoću aparata za vakuum, uz eluiranje dihlormetanom između 0 i 6 cm<3>a zatim smešom dihlormetan/metanol (95/5 zapr.). Frakcije koje sadrže
traženi proizvod su spojene i koncentrovane do suva pod sniženim pritiskom (2,7 kPa) pri 40°C. Tako je dobiveno 33
mg( RS) -2-{l-[bis (4-hlorf enil)metil]azetidin-3-il}-2- (3, 5-dif luorf enil) -ZV- (3-dimetilamino-propil) -acetamida u obliku belih kristala ^H-NMR-spektar (300 MHz, CDC13sa nekoliko kapi CD3COOD-d4, 8 u ppm): 1,91 (m, 2H) , 2,71 (s, 6H), 2,95 (m, 2H), 3,15-3,40 (m, 2H), 3,40-3,60 (m, IH), 3,60-3,80 (m, 2H), 4,00 (m, 2H), 4,28 (d, J= 10,5 Hz, IH), 5,22 (s, IH), 6,68 (tt,J=9 i 2,5 Hz, IH), 6,90
(m, 2H), 7,33 (m, 4H), 7,46 (d, J= 8 Hz, 4H)].
Primer 75
( RS) -2-{l-[bis- (4-hlorfenil) metil]azetidin-3-il}-2-(3,5-difluorfenil)- N- (2-hidroksi-etil)-acetamidse može dobiti na sledeći način: U rastvor od 50 mg hlorhidrata
( RS) -{l-[bis (4-hlorfenil)metil]azetidin-3-il}- (3, 5-
difluorfenil)-sirćetne kiseline u 2 cm<3>anhidrovanog dihlormetana, pri temperaturi oko 20°C, sukcesivno se dodaje 0,024 cm<3>etanolamina, 29 mg hlorhidrata l-(3-dimetilaminopropil)-3-etilkarbodiimida, 0,028 cm<3>trietilamina i 1,5 mg hidrata hidroksibenzotriazola. Dobiveni rastvor je mešan oko 12 sati pri temperaturi oko 20°C. Reakciona smeša je ispirana sa 2 cm<3>zasićenog vodenog rastvora natrijum-bikarbonata, osušena iznad anhidrovanog magnezijum-sulfata, zatim istaložena na čauruISTFlashPack reference SIL-016-002 koja je kondicionirana dihlormetanom i eluirana smešom dihlormetan/etilacetat (95/05 zapr.) pomoću Duramat-ove pumpe. Frakcije koje obuhvataju između 25 i 60 cm<3>su spojene i koncentrovane do suva pod sniženim pritiskom (2,7 kPa) pri 40°C. Dobiveni ostatak je ponovo hromatografisan na čauri IST FlashPack reference SIL-016-002 koja je kondicionirana dihlormetanom i eluirana smešom dihlor-
metan/etilacetat (95/05 zapr.) pomoću Duramat-ove pumpe. Frakcije koje obuhvataju između 25 i 35 cm<3>su spojene i koncentrovane do suva pod sniženim pritiskom (2,7 kPa) pri 40°C. Tako je dobiveno 14 mg( RS) -2-{l-[bis-(4-hlor-
fenil)metil]-azetidin-3-il}-2- (3, 5-dif luorfenil) - N- (2-
hidroksi-etil)-acetamida u obliku bele čvrste materije pH-NMR-spektar (300 MHz, CDC13, 5 u ppm): 2,65 (m, IH), 2,91 (m, IH), 3,00-3,15 (m, 2H) , 3,30-3,50 (m, 3H) , 3,60 (d, J= 10,5 Hz, IH), 3,66 (t, J= 5,5 Hz, 2H), 4,26 (s, IH), 5,88 (m, IH), 6,71 (tt,J = 9 i 2 Hz,IH), 6,84 (m, 2H), 7,20-7,35 (m, 8H)].
Primer 76
( RS) -l-[{l-[bis- (4-hlorfenil)metil]azetidin-3-il}-(3, 5-dif luorf enil)-metil]-3-propilurea se može dobiti na sledeći način: U rastvor od 50 mg hlorhidrata (RS)-{1-[bis (4-hlorfenil)metil]azetidin-3-il}- (3, 5-difluorfenil) - sirćetne kiseline u 3 cm<3>anhidrovanog toluena, pod inertnom atmosferom argona, pri temperaturi oko 20°C, sukcesivno se dodaje 0,056 cm<3>trietilamina i 0,064 cm<3>difenilfosfonoazida. Dobiveni rastvor je mešan oko 1 sat pri temperaturi oko 50°C. Dodato je 0,016 cm<3>propilamina, mešanje je nastavljeno pri temperaturi oko 20°C u toku oko 12 sati. Reakciona smeša je koncentrovana do suva pod sniženim pritiskom (2,7 kPa) pri temperaturi oko 40°C. Dobiveni ostatak je primljen u 1 cm<3>dihlormetana, zatim je istaložen na čauru firme Varian (6 cm<3>) koja je obložena sa 3 g finog silicijum-dioksida (silikagela)
(0,040-0,063 mm) i kondicionirana i eluirana smešom dihlormetan/etilacetat (95/5 zapr.) pomoću Duramat-ove pumpe. Frakcije koje obuhvataju između 12 i 16 cm<3>su spojene i koncentrovane do suva pod sniženim pritiskom (2,7 kPa) pri 40°C. Tako je dobiveno 13 mg( RS) -1-[{1-
[bis(4-hlor-fenil)metil]azetidin-3-il}-(3,5-difluorfenil)-metil]-3-propiluree u obliku čvrste materije bež boje [<X>H-NMR-spektar (400 MHz, CDC13/5 u ppm): 0,92 (t,J=7,5 Hz, 3H), 1,53 (m, 2H), 2,55-2,75 (m, IH), 2,80-3,25 (m, 6H), 4,26 (t, J= 5,5 Hz, IH), 4,29 (s, IH), 4,92 (t,J =7 Hz, IH), 5,31 (d,J = 5,5 Hz,IH), 6,66 (tt, J= 9 i 2,5 Hz, IH), 6,79 (m, 2H) , 7,15-7,40 (m, 8H)].
Primer 77
Hlorhidrat( RS) -{l-[bis (4-hlorfenil)metil]azetidin-3-il}-(3,5-difluorfenil)-sirćetne kiseline se može dobiti na sledeći način: U rastvor od 0,44 g etil-estra( RS)-{l-[bis (4-hlorfenil)metil]azetidin-3-il}- (3, 5-dif luorfenil)-sirćetne kiseline u 7 cm<3>dioksana, dodato je 3 cm<3>6N vodenog rastvora hlorovodonične kiseline. Dobiveni rastvor je mešan uz refluksovanje u toku 2 sata, zatim je ostavljen da se meša 12 sati na temperaturi oko 20°C. Formiran talog je filtriran kroz staklenu fritu N° 3, ispiran sa 10 cm<3>diizopropil-etra, potom osušen pod sniženim pritiskom (0,27 kPa) pri temperaturi oko 40°C. Tako je dobiveno 0,185 g hlorhidrata( RS) -{l-[bis (4-hlor-fenil ) metil]azetidin-3-il}-(3,5-difluorfenil)-sirćetne kiseline u obliku belog praha pH-NMR-spektar (400 MHz, (CD3)2SO-d6 , pri temperaturi od 363K, 5 u ppm): 2,87 (dd,J =14 i 4 Hz, IH), 2,95 (m, IH), 3,18 (m, IH), 3,96 (d,J= 10,5 Hz,IH), 4,18 (t,J = 9 Hz,IH), 4,72 (t,J = 9Hz, IH), 5,26 (mf, IH), 7,00 (m, 2H), 7,06 (tt, (d,J=9,5 i 2,5 Hz, IH), 7, 30-7, 60 (m, 8H)].
Primer 78
Etil-estar ( RS) -{l-[bis (4-hlorfenil)metil]azetidin-3-il}-(3,5-difluorfenil)-sirćetne kiseline se može dobiti na sledeći način: U susponziju od 0,78 g etil-estra( RS)-{l-[bis (4-hlorfenil)metil]azetidin-3-iliden}- (3, 5-difluor-fenil)-sirćetne kiseline u 20 cm<3>etanola, dodato je 121 mg natrijum-borhidrida, pri temperaturi oko 0°C. Dobivena suspenzija je mešana pri temperaturi oko 20°C u toku 12 sati. Reakciona smeša je sipana na 200 cm<3>destilovane vode, zatim je ekstrahovana sa 3 x 40 cm<3>etilacetata. Organska faza je sukcesivno ispirana sa 3 x 40 cm<3>destilovane vode a potom sa 40 cm<3>zasićenog vodenog rastvora natrijum-hlorida. Posle dekantovanja je organska faza osušena iznad anhidrovanog magnezijum-sulfata, filtrirana i koncentrovana do suva pod sniženim pritiskom (2,7 kPa) pri temperaturi oko 40°C. Dobiveni ostatak je hromatografisan na koloni punjenoj sa 75 cm<3>finog silikagela (0,040-0,063 mm) pod pritiskom od 0,7 bara (70 kPa) uz eluiranje smešom dihlormetan/etilacetat (procenat etilacetata varira od 0 do 10%) uz skupljanje frakcija od 15 cm<3>. Frakcije 4-11 su spojene i koncentrovane do suva pod sniženim pritiskom (2,7 kPa) pri 40°C. Tako je dobiveno 0,46 g etil-estra( RS)-{l-[bis(4-hlorfenil)-metil]azetidin-3-il}-(3,5-difluorfenil)-sirćetne kiseline u obliku žutog laka pH-NMR-spektar (300 MHz, CDC13, 5 u ppm): 1,19 (t,J =7 Hz, 3H), 2,62 (širok t,J= 6 Hz, IH), 2,87 (dd,J= 7,5 i 6 Hz, IH), 2,95-3,15 (m, 2H), 3,39 (širok t,J= 7,5 Hz, IH), 3,78 (d,J= 10,5 Hz, IH), 4,10 (m, 2H), 4,25 (s, IH), 6,69 (tt,J=9 i 2,5Hz, IH), 6,80 (m, 2H), 7,20-7,35 (m, 8H)].
Frakcije 16-26 iz prethodne hromatografije su spojene i koncentrovane do suva pod sniženim pritiskom (2,7 kPa) pri 40°C. Tako je dobiveno 0,24 g(J?S)-2-{l-[bis- (4-hlorfenil)metil]azetidin-3-il}- (3, 5-difluorfenil) - etanola u obliku žute meringe [<1>H-NMR-spektar (300 MHz,
CDC13, 5 u ppm): 1,98 (mf, IH) , 2,69 (m, IH), 2,70-2,85 (m, IH), 2,90-3,10 (m, H) , 3,18 (m, IH), 3,44 (m, IH), 3,65-3,85 (m, 2H), 4,28 (s, IH), 6,60-6,80 (m, 3H), 7,20-7,35 (m, 8H)].
Etil-estar (l-[bis (4-hlorfenil)metil]azetidin-3-iliden}-(3, 5-difluorfenil)-sirćetne kiseline se može dobiti na sledeći način: U rastvor od 9,1 g etil-estra {l-[bis(4-hlorfenil)metil]-3-hidroksi-azetidin-3-il}-(3,5-difluor-fenil)-sirćetne kiseline u 200 cm<3>dihlormetana, dodato je 6,6 g 4-dimetilaminopiridina i 2,1 cm<3>metilsulf onil-hlorida . Dobiveni rastvor je mešan pri temperaturi oko 20°C u toku 12 sati. Reakciona smeša je ispirana sa 3 x 250 cm<3>destilovane vode, zatim osušena iznad anhidrovanog magnezijum-sulfata, filtrirana i koncentrovana do suva pod sniženim pritiskom (2,7 kPa) pri temperaturi oko 40°C. Dobiveni ostatak je primljen na vruće u 50 cm<3>diizopropil-etra, zatim je ostavljen na temperaturi oko 20°C u toku 12 sati. Dobivena bela suspenzija je filtrirana kroz staklenu fritu, ispirana sa 20 cm<3>petrol-etra, zatim osušena u vakuumu pod sniženim pritiskom (0,27 kPa) pri temperaturi oko 40°C u toku 2 sata. Tako je dobiveno 7,9 g etil-estra (l-[bis(4-hlor-fenil)metil]azetidin-3-iliden}- (3, 5-difluorfenil) -sirćetne kiseline u obliku praha krem boje [<x>H-NMR-spektar (300 MHz, CDC13, 5 u ppm): 1,25 (t, J= 7 Hz, 3H) , 3,85 (m, 2H), 4,12 (AB,J =7,5 Hz, 2H), 4,23 (m, 2H), 4,51 (s, IH), 6,65-6,80 (m, 3H), 7,20-7,40 (m, 8H)].
Etil-estar {l-[bis (4-hlorf enil) metil]-3-hidroksi-azetidin-3-il}-(3,5-difluorfenil)-sirćetne kiseline se može dobiti na sledeći način: U rastvor od 7,73 cm<3>diizopropilamina u 125 cm<3>anhidrovanog tetrahidrofurana, pod inertnom atmosferom azota, pri temperaturi oko -70°C, ukapavanjem u toku 15 minuta dodato je 34,54 cm<3>1,6M rastvora butil-litijuma u heksanu. Mešanje je dalje održavano pri toj temperaturi u toku 45 minuta i zatim je u toku 15 minuta dodat rastvor od 11,01 g etil-3,5-difluorfenilacetata u 85 cm<3>anhidrovanog tetrahidrofurana. Mešanje je nastavljeno u toku 1 sat pri -78°C i zatim je dodato 16,84 g l-[bis(4-hlorfenil)metil]-azetidin-3-ona u 90 cm<3>anhidrovanog tetrahidrofurana. Mešanje je nastavljeno u toku 1 sat pri -70°C i zatim je pri 0°C, uz snažno mešanje u toku 30 minuta, dodato 300 cm<3>zasićenog vodenog rastvora amonijum-hlorida. Posle 12 sati je reakciona smeša dekantovana, organska faza je tri puta ispirana zasićenim vodenim rastvorom natrijum-bikarbonata, osušena iznad anhidrovanog magnezijum-sulfata, filtrirana i zatim koncentrovana do suva pod sniženim pritiskom (2,7 kPa). Dobiveni ostatak je hromatografisan na koloni prečnika 70 mn koja je napunjena sa 2000 cm<3>finog silicijum-dioksida (silikagela) (0,040-0,063 mm) pod pritiskom od 0,7 bara (70 kPa) uz eluiranje smešom dihlormetan/etilacetat (99/1 zapr.). Frakcije koje sadrže traženi proizvod su spojene i koncentrovane do suva pod sniženim pritiskom (2,7 kPa) pri 40°C u toku 2 sata. Tako je dobiven 9,1 g etil-estra {l-[bis (4-hlorfenil)metil]-3-hidroksi-azetidin-3-il}- (3, 5-difluorfenil)-sirćetne kiseline u obliku čvrste materije krem boje ^H-NMR-spektar (300 MHz, CDC13, 6 u ppm): 1,25
(t,J= 7 Hz, 3H), 2,87 (d, J= 8 Hz, IH), 3,07 (d,J=8 Hz, IH), 3,13 (širok d,J= 8 Hz, IH), 3,28 (širok d, J=8 Hz, IH), 4,12 (s, 2H), 4,21 (m, 2H), 4,36 (s, IH), 6,78 (tt, J = 9 i 2,5 Hz, IH), 6,98 (m, 2H), 7,20-7,40 (m,
8H)].
Etil-3,5-difluorfenilacetat se može dobiti na sledeći način: u rastvor od 12 cm<3>etanola u 300 cm<3>anhidrovanog dihlormetana, pri temperaturi oko 20°C, sukcesivno je dodato 20,4 cm<3>trietilamina, zatim rastvor od 27,6 g hlorida 3,5-difluorfenilsirćetne kiseline u 60 cm<3>dihlormetana. Dobiveni rastvor je mešan pri temperaturi oko 20°C u toku oko 12 sati. Reakciona smeša je sukcesivno ispirana sa 2 x 150 cm<3>0,1N rastvora hlorovodonične kiseline, zatim sa 2 x 150 cm<3>zasićenog vodenog rastvora natrijum-bikarbonata. Organska faza je osušena iznad anhidrovanog magnezijum-sulfata, filtrirana i koncentrovana do suva pod sniženim pritiskom (2,7 kPa) pri temperaturi oko 40°C. Tako je dobiveno 29 g etil-3,5-difluorfenil-acetata u obliku žutog ulja.
Hlorid 3,5-difluorfenilsirćetne kiseline se može dobiti na sledeći način: u rastvor od 25 g 3,5-difluor-fenilsirćetne kiseline u 350 cm<3>1,2-dihloretana, pri temperaturi oko 20°C, sukcesivno je dodato 19,3 cm<3>oksalil-hlorida, zatim nekoliko kapi dimetilformamida, posle mešanja u toku 3 sata pri temperaturi oko 20°C ponovo je sukcesivno dodato 30 cm<3>oksalil-hlorida, zatim nekoliko kapi dimetilformamida. Reakciona smeša je koncentrovana do suva pod sniženim pritiskom (2,7 kPa) pri temperaturi oko 40°C. Tako je dobiveno 27,6 g hlorida 3,5-difluorfenilsirćetne kiseline u obliku žutog ulja.
Primer 79
( RS) -l-[bis- (4-Hlorfenil)metil]-3-[l- (3, 5-dif luorfenil)-1-metilsulf onil-etil]azetidin je dobiven na sledeći način: u rastvor od 0,5 g( RS) -l-[bis- (4-hlorfenil) metil]-3-[(3, 5-difluorfenil) (metilsulfonil)-metil]azetidina u 10 cm<3>tetrahidrofurana, koji je ohlađen na -78°C i održavan pod inertnom atmosferom, dodato je 0,5 cm<3>2M rastvora
litijum-diizopropilamida. Ostavljeno je da temperatura rastvora poraste na -20°C i zatim je dodato 0,06 cm<3>jod-metana. Ostavljeno je da temperatura rastvora poraste na 0°C u toku 2 sata, a zatim je dodato 20 cm<3>zasićenog vodenog rastvora amonijum-hlorida. Reakciona smeša je dekantovana i spojene vodene faze su ekstrahovane sa 2 x 20 cm<3>etilacetata. Organski ekstrakti su spojeni, osušeni iznad anhidrovanog magnezijum-sulfata i upareni do suva pod sniženim pritiskom od 2,7 kPa pri 40°C, dajući 550 mg ostatka krem boje. Dobiveni ostatak je hromatografisan na koloni silikagela (Dynamax, referenca 83-121-C veličine 21,4 mm x 250 mm, predkolona 21,4 mm x 50 mm referenca R00083121G, silikagel 8^poroznosti 60 Angstrema; Rainin Instrument Co. Inc., Mac Road, Woburn, MA 01801, SAD) uz eluiranje smešom heptan/izopropanol (99/1 zapr.) brzinom od 15 cm<3>/minut (detekcija 254 nm, frakcije od 10 cm3) . Frakcije koje sadrže jedinjenje sa Rf = 32/77 (cikloheksan/etilacetat 70/30, 254 nm, ploče silikagela reference 1.05719, Merck KGaA, 64271 Darmstadt, SR Nemačka) su spojene i uparene pri 40°C pod pritiskom od 2,7 kPa, dajući 80 mg( RS)-l-[bis-(4-hlorf enil)metil]-3-[l-(3, 5-dif luorfenil)-1-metilsulf onil-etil]azetidina u obliku amorfnog belog praha [<1>H-NMR-spektar (300 MHz, CDC13, 5 u ppm): 2,05 (s, 3H), 2,54 (s, 3H), 2,63 (t,J= 7,5 Hz,IH), 3,17 (širok t, J= 8 Hz, IH), 3,32 (m, IH), 3,44 (širok t,J= 8 Hz, IH), 3,71 (m, IH), 4,27 (s, IH), 6,83 (tt, J= 9 i 2,5 Hz, IH), 7,15 (m, 2H), 7,20-7,40 (m, 8H)].
Primer 80
( RS) -l-[bis(4-Fluorfenil)metil]-3-[(3, 5-difluorfenil) - metilsulfonil-metil]azetidin se može dobiti na sledeći način: u suspenziju od 0,191 cm<3>bis(4-fluorfenil)hlor-
metana, 300 mg hlorhidrata( RS)-3-[(3, 5-difluorfenil) -met ilsulf onil-met il]azetidina i 167 mg kali jum-karbonata u 5 cm<3>acetonitrila, pri temperaturi oko 20°C, dodato je nekoliko zrna kalijum-jodida. Posle 48 sati na temperaturi oko 20°C, reakciona smeša je filtrirana kroz staklenu fritu, čvrsta materija je ispirana acetonitrilom i filtrat je prečišćen preparativnom hromatografijom na tankom sloju silikagela [3 preparativne ploče MerckKieselgel 60F254; 20x20 cm; debljina 1 mm], uz eluiranje smešom metanol/dihlormetan (1/99 zapr.). Posle eluiranja zone koja odgovara traženom proizvodu sa smešom metanol/ dihlormetan (10/90 zapr.), filtriranja kroz staklenu fritu, potom uparavanja rastvarača pod sniženim pritiskom pri temperaturi oko 40°C, dobijeno je 39 mg( RS)-l-fbis-(4-fluorfenil)metil]-3-[ (3,5-difluorfenil)metilsulfonilmetil]azetidina u obliku žute meringe [<x>H-NMR-spektar (300 MHz, CDC13, 8 u ppm): 2,54 (širok t,J= 7 Hz, IH), 2,66 (s, 3H), 3,18 (m, 2H), 3,20-3,45 (m, IH), 3,63 (širok t,J = 7 Hz,IH), 4,27 (s, IH), 4,28 (d,J = 11 Hz,IH), 6,83 (tt,J -9 i 2 Hz, IH), 6,90-7,05 (m, 6H), 7,25-7,40 (m, 4H)].
Hlorhidrat ( RS) -3-[ (3,5-difluorfenil)-metilsulfonilmetil]azetidina se može dobiti na sledeći način: suspenzija od 8,5 g l-benzhidril-3-[(3, 5-difluorfenil)-metilsulfonil-metilen]azetidina i 1,3 g paladijum-hidroksida (20% u odnosu na težinu paladijuma) u 600 cm<3>metanola, 20 cm<3>1N hlorovodonične kiseline i 4 cm<3>sirćetne kiseline, mešana je pri temperaturi oko 20°C pod atmosferom vodonika (1,5 bara; 150 kPa) do potpunog apsorbovanja zapremine od 2,1 litar vodonika. Reakciona smeša je tada filtrirana kroz staklenu fritu napunjenu sa aktivnim ugljem. Filtrat je koncentrovan do suva pod sniženim pritiskom, zatim je dobiveni ostatak primljen u etanol. Kristalisan beli proizvod je filtriran i osušen. Tako je dobiveno 5,4 g hlorhidrata( RS)-3-[ (3, 5-dif luorfenil ) -metilsulfonil-metil]azetidina u obliku belih kristala. l-Benzhidril-3-[(3, 5-difluorfenil)metilsulfoni1-metilen]azetidin se može dobiti na sledeći način: smeša od 18,8 g 3-acetoksi-l-benzhidril-3-[ (3, 5-dif luorf enil)-metilsulfonil-metil]azetidina i 3,9 g monohidrata litijum-hidroksida u 120 cm<3>acetonitrila je zagrevana na temperaturi oko 70°C u toku 3 sata. Posle hlađenja na temperaturu oko 2°C, sukcesivno je dodato 120 cm<3>terc-butil-metil-etra, 80 cm<3>destilovane vode i zatim polako 5 cm<3>sirćetne kiseline. Posle dekantovanja, organska faza je ispirana sa 80 cm<3>zasićenog vodenog rastvora natrijum-bikarbonata, 80 cm<3>destilovane vode, 80 cm<3>zasićenog vodenog rastvora natrijum-hlorida, osušena iznad anhidrovanog magnezijum-sulfata, filtrirana i koncentrovana do suva pod sniženim pritiskom. Dobiveni ostatak je primljen u etanol. Posle stajanja preko noći pri temperaturi oko 20°C, dobivena smeša je filtrirana kroz staklenu fritu, dobiveni beli kristali su ispirani etanolom, diizopropiletrom i osušeni pod sniženim pritiskom pri temperaturi oko 45°C. Tako je dobiveno 14,6 g l-benzhidril-3-[(3, 5-difluorfenil)-metilsulfonil-metilen]azetidina u obliku belih kristala.
3-Acetoksi-l-benzhidril-3-[ (3, 5-dif luorf enil) metilsulf onil-metil]azetidin se može dobiti na sledeći način: u suspenziju od 12,37 g 3,5-difluorbenzil-metil-sulfona u 200 cm<3>tetrahidrofurana, pod inertnom atmosferom azota,
pri temperaturi oko -30°C, ukapavanjem u toku oko 25 minuta dodat je 47,1 cm<3>1,6N rastvora n-butil-litijuma u heksanu. Mutan žuti rastvor je mešan pri temperaturi oko -30°C u toku 2 sata, zatim je ukapavanjem dodat rastvor od 11,87 g l-benzhidril-azetidin-3-ona u 75 cm<3>dihlormetana. Reakciona smeša je mešana 1,5 sat pri temperaturi oko -30°C, zatim je dodato 6,07 cm<3>acetil-hlorida i smeša je ostavljena oko 30 minuta da se vrati na temperaturu oko -10°C. Dodato je 200 cm<3>vode i 100 cm<3>dihlormetana. Posle snažnog mešanja u toku 30 minuta i dekantovanja, organska faza je ispirana sa 3 x 150 cm<3>zasićenog vodenog rastvora natrijum-bikarbonata, 1 x 150 cm<3>zasićenog vodenog rastvora natrijum-hlorida, osušena iznad anhidrovanog magnezijum-sulfata, filtrirana i koncentrovana do suva pod sniženim pritiskom. Dobiveni kristalni ostatak je primljen u 50 cm<3>ključalog etanola. Dobivena bela suspenzija je ostavljena da stoji preko noći pri temperaturi oko 20°C, zatim je dobivena čvrsta materija proceđena na staklenoj friti, ispirana diizopropiletrom i osušena pod sniženim pritiskom pri temperaturi oko 50°C. Tako je dobiveno 19,5 g 3-acetoksi-l-benzhidril-3-[(3, 5-difluorfenil)-metilsulfonil-metil]-azetidina u obliku belih kristala. l-Benzhidril-azetidin-3-on se može dobiti prema postupku koji su opisali A.R. Katritzkv etal. u J. Heterocycl. Chem.271 (1994). 3,5-Difluorbenzil-metil-sulfon se može dobiti na sledeći način: smeša od 66,69 cm<3>3,5-difluorbenzil-bromida, 71,97 g natrijumove soli metansulfinske kiseline i 150 mg natrijum-jodida u 625 cm<3>etanola je refluksovana pod atmosferom argona u toku oko 16 sati. Posle hlađenja do temperature oko 20°C, reakciona smeša je razblažena sa 3 litra etilacetata, ispirana sa 500 cm<3>vode, 500 cm<3>zasićenog vodenog rastvora natrijum-hlorida, osušena iznad anhidrovanog magnezijum-sulfata, filtrirana i uparena do suva pod sniženim pritiskom (50 mbara; 5 kPa) pri temperaturi oko 40°C. Dobiveni ostatak je primljen u 300 cm<3>etiletra i izdvojena čvrsta materija je filtrirana kroz staklenu fritu, ispirana sa 200 cm<3>etiletra, osušena pod sniženim pritiskom pri temperaturi oko 20°C. Tako je dobiveno 86,9 g 3,5-difluorbenzil-metil-sulfona u obliku belog praha.
Primer 81
( RS) -{l-[(3-piridil) - (4-hlorf enil) metil]-3-[ (3, 5-difluor-fenil)metilsulfonil-metil]}azetidin se može dobiti radeći na sledeći način: smeša od 47 mg (3-piridil)-(4-hlorfenil)-brom-metana, 50 mg hlorhidrata( RS)-3-[ (3, 5-difluorfenil)-metilsulfonil-metiljazetidina i 58 mg kalijum-karbonata u 2 cm<3>acetonitrila mešana je 3 sata pri temperaturi oko 20°C, zatim 2 sata uz refluksovanje rastvarača, potom oko 16 sati pri temperaturi oko 20°C, zatim 1,5 sat uz refluksovanje rastvarača. Tada je dodato nekoliko zrna kalijum-jodida i reakciona smeša je održavana oko 2 sata pri temperaturi refluksovanja rastvarača. Posle hlađenja na temperaturu oko 20°C, reakciona smeša je prečišćena preparativnom hromatografijom na tankom sloju silikagela [2 preparativne ploče Merck Kieselgel 60F254; 20x20 cm; debljina 0,5 mm], uz eluiranje smešom metanol/dihlormetan (2,5/97,5 zapr.). Posle eluiranja zone koja odgovara traženom proizvodu sa smešom metanol/dihlormetan (10/90 zapr.), filtriranja kroz staklenu fritu, potom uparavanja rastvarača pod sniženim pritiskom pri temperaturi oko 40°C, dobijeno je 11 mg ( RS) ~{l-[(3-piridil) - (4-hlorfenil)metil]-3-[ (3, 5-
difluorfenil)metilsulfonil-metil]}azetidina u oblikubezbojnog laka [<x>H-NMR-spektar (300 MHz, CDC13, 6 u ppm) : 2,59 (m, IH), 2,66 (s, 3H), 3,21 (m, 2H), 3,30-3,50 (m, IH), 3,67 (m, IH), 4,28 (širok t, J = 11 Hz, IH), 4,32 (širok s, IH), 6,84 (tt, J = 9 i 2 Hz, IH), 6,95 (m, 2H), 7,19 (širok dd, J= 8 i 5 Hz, IH), 7,20-7,40 (m, 4H), 7,64 (širok d,J =8 Hz, IH), 8,45 (m, IH), 8,59 (vrlo širok s, IH)].
(3-Piridil)-(4-hlorfenil)-brom-metan se može dobiti na sledeći način: smeša od 150 mg (3-piridil)-(4-hlor-fenil ) -metanola u 0,356 cm<3>33%-nog rastvora bromvodonika u sirćetnoj kiselini i 0,101 cm<3>acetil-bromida je refluksovana u toku 1 sat, zatim je ostavljena da stoji na temperaturi oko 20°C u toku 2 sata. Smeša je potom koncentrovana pod sniženim pritiskom i zajedno uperena sa nekoliko cm<3>toluena. Tako je dobiveno 234 mg (3-piridil)-(4-hlorfenil)-brom-metana u obliku gumaste čvrste materije bež boje.
(3-Piridil)-(4-hlorfenil)-metanol se može dobiti na sledeći način: u rastvor od 5,83 cm<3>4-hlorfenil-magnezijum-bromida (u obliku IM rastvora u etiletru) u 5 cm<3>tetrahidrofurana, pod inertnom atmosferom argona, polako je dodato 0,5 cm<3>3-piridin-karboksaldehida. Posle mešanja oko 3 sata, u reakcionu smešu je dodato 3 cm<3>zasićenog vodenog rastvora amonijum-hlorida i 10 cm<3>vode. Posle mešanja u toku 5 minuta pri temperaturi oko 20°C, reakciona smeša je zakiseljena do pH oko 2 sa 1N vodenim rastvorom hlorovodonične kiseline. Vodena faza je ekstrahovana sa 3 x 15 cm<3>dihlormetana. Preostala vodena faza je tretirana sa 10 cm<3>1N vodenog rastvora natrijum-hidroksida i ponovo ekstrahovana sa 3 x 15 cm<3>etil-acetata. Organske faze koje sadrže etilacetat su spojene,
osušene iznad anhidrovanog magnezijum-sulfata, filtrirane i koncentrovane do suva pod sniženim pritiskom. Tako je dobiveno 466 mg (3-piridil)-(4-hlorfenil)-metanola u obliku jarkožute čvrste materije.
Primer82
( RS) -{l-[(4-piridil) - (4-hlorfenil)metil]-3-[ (3, 5-difluor-fenil)metilsulfonil-metil]}azetidin se može dobiti radeći na sledeći način: smeša od 160 mg (4-piridil)-(4-hlorfenil)-brom-metana, 169 mg hlorhidrata( RS)-3-[ (3, 5-dif luorf enil)-metilsulf onil-metil]azetidina i 94 mg kalijum-karbonata u 5 cm<3>acetonitrila mešana je 17 sati pri temperaturi oko 20°C. Tada je dodato nekoliko zrna kalijum-jodida i posle mešanja u toku 2 sata pri temperaturi oko 20°C, reakciona smeša je održavana oko 1,5 sat pri temperaturi refluksovanja rastvarača. Posle hlađenja na temperaturu oko 20°C, reakciona smeša je prečišćena preparativnom hromatografijom na tankom sloju silikagela [4 preparativne ploče Merck Kieselgel 60F254; 20x20 cm; debljina 0,5 mm], uz eluiranje smešom metanol/dihlormetan (2,5/97,5 zapr.). Posle eluiranja zone koja odgovara traženim proizvodima sa smešom metanol/dihlormetan (10/90 zapr.), filtriranja kroz staklenu fritu, potom uparavanja rastvarača pod sniženim pritiskom pri temperaturi oko 40°C, dobijena je prva smeša diastereoizomera, tj. 24 mg( RS) -{l-[ (4-piridil)-(4-hlor-fenil) metil]-3-[ (3, 5-difluorfenil)metilsulfoni1-metil]}-azetidina u obliku žutog laka i druga smeša diastereoizomera, tj. 31 mg (RS)-{l-[(4-piridil)-(4-hlorfenil)-metil]-3-[ (3, 5-difluorfenil) metilsulf onil-metil]}-azetidina u obliku žute meringe.
Prva smeša diastereoizomera ima sledeće karakteri-stike:<l>H-NMR-spektar (300 MHz, CDC13, 5 u ppm): 2,62 (t, J = 7 Hz, IH), 2,67 (s, 3H), 3,21 (širok t, J = 7 Hz, 2H), 3,42 (m, IH), 3,70 (širok t, J = 7 Hz, IH), 4,28 (s, IH), 4,28 (d, J = 11 Hz, IH), 6,85 (tt, J= 9 i 2,5 Hz, IH), 6,97 (m, 2H), 7,20-7,35 (m, 6H), 8,52 (dd, J= 4,5 i 1,5 Hz, 2H).
Druga smeša diastereoizomera ima sledeće karakteri-stike: ^-NMR-spektar (300 MHz, CDC13, 8 u ppm): 2,59 (t,J =7 Hz, IH), 2,67 (s, 3H), 3,26 (m, 2H), 3,35-3,50 (m, IH), 3,63 (širok t, J = 7 Hz, IH), 4,28 (s, IH), 4,28 (d,J =11 Hz, IH), 6,85 (tt, J = 9 i 2 Hz, IH), 6,97 (m, 2H), 7,20-7,40 (m, 6H), 8,50 (dd, J= 4,5 i 1,5 Hz, 2H).
(4-Piridil)-(4-hlorfenil)-brom-metan se može dobiti na sledeći način: rastvor od 100 mg (4-piridil)-(4-hlor-fenil) -metanola u 0,24 cm<3>33%-nog rastvora bromvodonika u sirćetnoj kiselini je refluksovan u toku 1 sat, zatim je ostavljen da se vrati na temperaturu oko 20°C. Tada je dodato 0,675 cm<3>acetil-bromida i reakciona smeša je refluksovana u toku 1,5 sat, zatim je ostavljena da se vrati na temperaturu oko 20°C. Smeša je potom koncentrovana pod sniženim pritiskom. Tako je dobiveno 163 mg (4-piridil)-(4-hlorfenil)-brom-metana u obliku gumaste meringe bež boje.
(4-Piridil)- (4-hlorfenil)-metanol se može dobiti na sledeći način: u rastvor od 2 g 4-(4-hlorbenzoil)-piridina u 160 cm<3>etanola, dodato je, pri temperaturi oko 20°C, 348 mg natrijum-borhidrida. Posle mešanja u toku 2 sata pri temperaturi oko 20°C, dodato je 90 mg natrijum-borhidrida. Posle mešanja u toku 1,5 sat na istoj temperaturi, reakciona smeša je razblažena sa 200 cm<3>dihlormetana i 200 cm<3>vode. pH vodene faze je podešen na
vrednost oko 5 dodavanjem oko 13 cm<3>1N vodenog rastvora hlorovodonične kiseline. Posle dekantovanja, vodena faza je ekstrahovana sa 3 x 100 cm<3>dihlormetana. Organske faze su spojene, osušene iznad anhidrovanog magnezijum-sulfata, filtrirane i koncentrovane pod sniženim pritiskom. Tako je dobijeno 2 g (4-piridil)-(4-hlor-fenil) -metanola u obliku belog praha.
Primer 83
( RS) -{l-[(2-hlor-pirid-5-il)-(4-hlorfenil)metil]-3-[ (3, 5-dif luorf enil) metilsulf onil-metil]}azetidin se može dobiti na sledeći način: smeša od 300 mg (2-hlor-pirid-5-il)-(4-hlorfenil)-brom-metana, 225 mg hlorhidrata( RS)- 3-[(3, 5-dif luorf enil) -metilsulf onil-metil]azetidina, 125 mg kalijum-jodida i 521 mg kalijum-karbonata u 5 cm<3>acetonitrila, zagrevana je oko 2 sata pri temperaturi refluksovanja rastvarača. Posle hlađenja na temperaturu oko 20°C, reakciona smeša je filtrirana kroz staklenu fritu. Dobivena čvrsta materija je ispirana dihlormetanom i filtrati su upareni pod sniženim pritiskom. Dobiveno je 402 mg meringe boje čokolade koja je prečišćena preparativnom hromatografijom na tankom sloju silikagela [4 preparativne ploče Merck Kieselgel 60F254; 20x20 cm; debljina 0,5 mm], uz eluiranje smešom metanol/dihlormetan (2,5/97,5 zapr.). Posle eluiranja zone koja odgovara traženom proizvodu sa smešom metanol/ dihlormetan (10/90 zapr.), filtriranja kroz staklenu fritu, potom uparavanja rastvarača pod sniženim pritiskom pri temperaturi oko 40°C, dobijena je prva smeša diastereoizomera, tj. 14 mg
( RS) - {l-[ (2-hlor-pirid-5-il) - (4-hlorfenil) metil]-3-[ (3, 5-
difluorfenil)metilsulfonil-metil]}azetidina u obliku meringe boje kestena i druga smeša diastereoizomera, tj.
10 mg ( RS)-{l-[ (2-hlor-pirid-5-il) - (4-hlorf enil) metil]-3-[(3, 5-difluorfenil) -metil-sulf onil-metil]}azetidina u obliku meringe bež boje.
Prva smeša diastereoizomera ima sledeće karakteri-stike: ^-NMR-spektar (300 MHz, CDCI3, 8 u ppm): 2,57 (t, J=7,5 Hz, IH), 2,65 (s, 3H), 3,15-3,30 (m, 2H), 3,40 (m, IH), 3,63 (širok t, J = 7,5 Hz, IH), 4,27 (d, J = 11 Hz, IH), 4,31 (s, IH), 6,84 (tt, J = 9 i 2 Hz, IH), 6,95 (m, 2H), 7,20-7,35 (m, 5H), 7,63 (dd, J= 8 i 2,5 Hz, IH) , 8,38 (d,J = 2,5 Hz,IH).
Druga smeša diastereoizomera ima sledeće karakteri-stike: ^-NMR-spektar (300 MHz, CDCI3, 8 u ppm): 2,57 (t, J=7,5 Hz, IH), 2,64 (s, 3H), 3,18 (širok t, J = 7,5 Hz, 2H), 3,38 (m, IH), 3,63 (širok t, J - 7,5 Hz, IH), 4,24 (d, J= 11,5 Hz, IH), 4,29 (s, IH), 6,83 (tt,J= 9 i 2Hz, IH), 6,94 (m, 2H), 7,20 (d, J= 8 Hz, IH), 7,20-7,35 (m, 4H) , 7,59 (dd, J = 8 i 2,5 Hz, IH) , 8,34 (d, J= 2,5 Hz, IH).
(2-Hlor-pirid-5-il)-(4-hlorfenil)-brom-metan se može dobiti na sledeći način: u rastvor od 100 mg (2-hlor-pirid-5-il)-(4-hlorfenil)-metanola u 2 cm<3>ugljentetrahlorida, pod inertnom atmosferom argona, pri temperaturi oko 0°C, dodato je 0,153 cm<3>tionil-bromida. Posle mešanja u toku 3,5 sata pri temperaturi oko 0°C, reakciona smeša je koncentrovana pod sniženim pritiskom i zajedno uparena sa nekoliko cm<3>toluena. Tako je dobiveno 1,3 g smeđe tečnosti koja je primljena u dihlormetan, u smešu su dodati voda i natrijum-ditionit. Posle dekantovanja, organska faza je osušena iznad anhidrovanog magnezijum-sulfata, filtrirana i koncentrovana do suva pod sniženim pritikom. Tako je dobiveno 0,33 g (2-hlor-pirid-5-il)-(4-hlorfenil)-brom-metana u obliku smeđeg ul j a.
(2-Hlor-pirid-5-il)-(4-hlorfenil)-metanol se može dobiti radeći na način sličan primeru 84 ali polazeći od 22,5 cm<3>rastvora 4-hlorfenil-magnezijum-bromida (u obliku IM rastvora u etiletru) u 30 cm<3>tetrahidrofurana, pod inertnom atmosferom argona, i 2,9 g 2-hlor-piridin-5-karboksaldehida u 30 cm<3>tetrahidrofurana. Tako je dobiveno 3,42 g (2-hlor-pirid-5-il)-(4-hlorfenil)-metanola u obliku bledozelenog praha.
2-Hlor-piridin-5-karboksaldehid se može dobiti prema referenci: G. Pandey, T.D. Bagul, A.K. Sahoo,J. Org. Chem.63(1998) 760-768.
Primer 84
( RS)-5-((4-Hlorfenil) -{3-[ (3,5-difluorfenil)-metilsulf onil-metil]azetidin-l-il}-metil)-pirimidin se može dobiti na sledeći način: smeša od 50 mg 5-[brom-(4-hlor-fenil) -metil]-pirimidina, 52,6 mg hlorhidrata( RS)- 3-[(3, 5-dif luorfenil)-metilsulf onil-metil]azetidina, 44 mg kalijum-jodida i 73 mg kalijum-karbonata u 2 cm<3>acetonitrila je zagrevana 5 sati uz refluksovanje rastvarača. Posle hlađenja do temperature oko 20°C, reakciona smeša je prečišćena direktnim taloženjem (deponovanjem) pomoću preparativne hromatografije na tankom sloju silikagela [2 preparativne ploče Merck Kieselgel 60F254; 20x20 cm; debljina 0,5 mm], uz eluiranje smešom metanol/dihlormetan (2,5/97,5 zapr.). Posle eluiranja zone koja odgovara traženom proizvodu sa smešom metanol/dihlormetan (10/90 zapr.), filtriranja kroz staklenu fritu, zatim uparavanja rastvarača pod sniženim pritiskom pri temperaturi oko 40°C, dobivena je prva smeša diastereoizomera, tj. 8 mg( RS)-5-((4-hlorfenil)-{3-[(3,5-dif luorfenil) -metilsulf onil-met i l]a zet idin-1-il) -metil) -
pirimidina u obliku žute meringe, i druga smeša diastereoizomera, tj. 6 mg( RS)-5-((4-hlorfenil)-{3-[ (3,5-dif luorf enil) -metilsulf onil-metilJazetidin-l-il}-metil) - pirimidina u obliku žute meringe.
Prva smeša diastereoizomera ima sledeće karakteri-stike: ^-NMR-spektar (300 MHz, CDC13, 5 u ppm): 2,60 (širok t,J= 7 Hz, IH), 2,66 (s, 3H) , 3,24 (širok t, J = 7 Hz, 2H), 3,41 (m, IH), 3,66 (širok t,J =7 Hz, IH), 4,28 (d,J= 11,5 Hz,IH), 4,33 (širok s, IH), 6,84 (širok t,J =9 Hz, IH), 6,95 (m, 2H), 7,25-7,35 (m, 4H), 8,71 (širok s, 2H), 9,08 (širok s, IH).
Druga smeša diastereoizomera ima sledeće karakteri-stike:<x>H-NMR-spektar (300 MHz, CDC13, S u ppm): 2,61 (t, J = 7 Hz, IH), 2,66 (s, 3H), 3,24 (širok t,J = 1Hz, 2H), 3,43 (m, IH), 3,65 (širok t, J - 7 Hz, IH), 4,28 (d, J= 11,5 Hz, IH), 4,33 (s, IH), 6,85 (tt,J =9 i 2 Hz, IH), 6,96 (m, 2H), 7,25-7,35 (m, 4H), 8,69 (s, 2H), 9,06 (s, IH).
5-[Brom-(4-hlorf enil)-metilj-piriraidin se može dobiti na sledeći način: u rastvor od 205 mg (4-hlorfenil)-pirimidin-5-il-metanola u 1 cm<3>ugljentetrahlorida i 1 cm<3>dihlormetana, pod inertnom atmosferom argona, pri temperaturi oko 0°C, dodato je 0,36 cm<3>tionil-bromida. Posle 2,5 sata pri temperaturi oko 0°C, reakciona smeša je vraćena na temperaturu oko 20°C, zatim koncentrovana pod sniženim pritiskom i uparavana zajedno sa nekoliko cm<3>toluena. Dobivena smeđa tečnost je primljena u 10 cm<3>dihlormetana, ispirana sa 5 cm<3>zasićenog vodenog rastvora natrijum-ditionita, zatim vodom. Posle dekantovanja, organska faza je osušena iznad magnezijum-sulfata, filtrirana i koncentrovana do suva pod sniženim pritiskom. Tako je dobiveno 227 mg viskozne tečnosti bež
boje koja je primljena u minimalnu količinu dihlormetana i prečišćena preparativnom hromatografijom na tankom sloju silikagela [2 preparativne ploče Merck Kieselgel 60F254; 20x20 cm; debljina 0,5 mm], uz eluiranje smešom metanol/dihlormetan {2,5/97,5 zapr.)- Posle eluiranja zone koja odgovara traženom proizvodu sa smešom metanol/ dihlormetan (10/90 zapr.), filtriranja kroz staklenu fritu, zatim uparavanja rastvarača pod sniženim pritiskom pri temperaturi oko 40°C, dobiven je 51 mg 5-[brom-(4-hlorfenil)metil]-pirimidina u obliku žute meringe.
(4-Hlorfenil)-pirimidin-5-il-metanol se može dobiti radeći na način sličan onom iz primera 83: u rastvor od 636 mg 5-brompiridina u 10 cm<3>tetrahidrofurana, pod inertnom atmosferom argona, pri temperaturi oko -78°C, ukapavanjem je dodato 2,5 cm<3>1,6M rastvora n-butil-litijuma u heksanu. Posle 10 minuta na temperaturi oko
-78°C, ukapavanjem je dodat rastvor od 562 mg 4-hlor-benzaldehida u 1 cm<3>tetrahidrofurana. Posle mešanja u toku 30 minuta pri temperaturi oko -78°C, reakciona smeša je ostavljena da se polako zagreje na temperaturu oko 20°C, zatim je sukcesivno dodato 15 cm<3>zasićenog vodenog rastvora amonijum-hlorida, 60 cm<3>etilacetata i 10 cm<3>vode. Vodena faza je ekstrahovana sa 15 cm<3>etilacetata, organske faze su spojene, osušene iznad anhidrovanog magnezijum-sulfata, filtrirane kroz staklenu fritu i koncentrovane do suva pod sniženim pritiskom (20 mbara; 2 kPa) pri temperaturi oko 44°C. Glavni deo narandžastog ulja (1,09 g) je prečišćen hromatografijom na koloni prečnika 30 mn koja je snabdevena sa 60 g silikagela srednje veličine (0,063-0,200 mm) pod atmosferskim pritiskom uz eluiranje gradijentom smeše metanol/dihlormetan (0/100 do 7/93 zapr.). Frakcije koje sadrže traženi proizvod su spojene i koncentrovane do suva pod sniženim
pritiskom. Tako je dobiveno 293 mg (4-hlorfenil)-pirimidin-5-il-metanola u obliku žutog ulja.
Primer 85
Fenolni estar 4-({l-[bis-(4-hlorfenil) -metil]-azetidin-3-iliden}-metilsulfonil-metil)-3,6-dihidro-2H-piridin-l-karbotiokiseline se može dobiti na sledeći način: u rastvor od 0,23 g fenolnog estra 4-({l-[bis-(4-hlorfenil)-metil]-3-hidroksi-azetidin-3-il}-metilsulfonilmetil) -3,6-dihidro-2H-piridin-l-karbotiokiseline u 5 cm<3>dihlormetana dodato je 0,140 g 4-dimetilaminopiridina,zatim 0,042 cm<3>metansulfonil-hlorida. Reakciona smeša je mešana 20 sati pri 20°C, zatim je razblažena sa 10 cm<3>vode. Posle dekantovanja, organska faza je sukcesivno ispirana sa 100 cm<3>vode i 100 cm<3>zasićenog vodenog rastvora NaCl, osušena iznad anhidrovanog magnezijum-sulfata i koncentrovana do suva pod sniženim pritiskom (2,7 kPa) pri 40°C. Dobiveno ulje je trljano (tretirano)ttoku 45 minuta u 50 cm<3>diizopropil-etra. Formirana čvrsta materija je filtrirana dajući 120 mg fenolnog estra 4-({l-[bis- (4-hlorfenil) -metil]-azetidin-3-iliden}-metilsulfonil-metil)-3,6-dihidro-2H-piridin-l-karbotiokiseline u obliku čvrste materije bež boje koja se topi pri 184°C ^H-NMR-spektar (400 MHz, CDCI3, 8 u ppm): 2,53 (mf, 2H) , 2,95 (s, 3H), 3,90 (mf, 2H), 4,04 (t, J= 5,5 Hz, IH), 4,24 (m, 3H), 4,49 (mf, 2H), 4,60 (m, IH), 5,90 (mf, IH), 7,05-7,50 (m, 13H)].
Fenolni estar 4-({l-[bis-(4-hlorfenil)-metil]-3-hidroksi-azetidin-3-il}-metilsulfonil-metil)-3,6-dihidro-2H-piridin-l-karbotiokiseline je dobiven na sledeći način: u smešu od 0,72 g fenolnog estra 4-metilsulfonilmetil-3,6-dihidro-2H-piridin-l-karbotiokiseline i 0,708 g l-[bis-(4-hlorfenil)-metil]azetidin-3-ona u 15 cm<3>ohlađenog suvog (anhidrovanog) tetrahidrofurana pod inertnom atmosferom pri -78°C dodato je 0,52 g kalijum-terc-butilata. Reakciona smeša je mešana 4 sata na -78°C, zatim je dodato 0,354 g l-[bis-(4-hlorfenil)metil]-azetidin-3-ona. Posle mešanja u toku 2 sata na -78°C, reakciona smeša je ostavljena da se vrati na temperaturu od 20°C. Reakciona smeša je razblažena sa 100 cm<3>vode zatim je tetrahidrofuran uparen pod pritiskom od 2,7 kPa pri 40°C. Vodena faza je ekstrahovana sa 2 x 100 cm<3>etil-acetata. Organski ekstrakti su spojeni i osušeni iznad anhidrovanog magnezijum-sulfata, koncentrovani pod sniženim pritiskom (2,7 kPa) pri 40°C. Dobiveni ostatak je hromatografisan na koloni silikagela (200 g silikagela, Amicon, 20-45 um poroznosti 60 Angstrema, prečnik kolone 5 cm) uz eluiranje smešom cikloheksan/etilacetat (6/4 zapr.). Frakcije sa vrednošću Rf = 11/64 (cikloheksan/ etilacetat 6/4, pločica silikagela firme Merck, referenca 1.05719, Merck KGaA, 64271 Darmstadt, SR Nemačka) su spojene i koncentrovane do suva pod sniženim pritiskom (2,7 kPa) pri 40°C dajući 240 mg fenolnog estra 4-({l-[bis-(4-hlorfenil) metil]-3-hidroksi-azetidin-3-il}-meti1-sulfonil-metil)-3,6-dihidro-2H-piridin-l-karbotiokiseline.
Fenolni estar 4-metilsulfonilmetil-3,6-dihidro-2H-piridin-l-karbotiokiseline se može dobiti na sledeći način: u rastvor od 1 g l-benzil-4-metilsulfonilmetil-1,2, 3, 6-tetrahidropiridina u 10 cm<3>dihlormetana pod atmosferom argona je dodato 0,778 cm<3>fenil-tiohlor-formijata. Dobiveni rastvor je momentalno dobio vrlo svetlu boju ćilibara (ambre). Reakciona smeša je mešana 4 sata pri 21°C, zatim je razblažena sa 100 cm<3>dihlormetana. Organska sredina je ispirana sa 2 x 50 cm<3>vode, osušena iznad anhidrovanog magnezijum-sulfata i uparena do suva pod sniženim pritiskom (2,7kPa) pri 40°C. Dobiveni ostatak je hromatografisan na čauri silikagela (referenca SIL-020-005, FlashPack, Jones Chromatographv Limited, New Road, Hengoed, Mid Glamorgan, CF82 8AU, Royaume Uni) uz eluiranje smešom cikloheksan/etilacetat (6/4 zapr.) (10cm<3>/min, frakcije od 5 cm3) . Frakcije sa vrednošću Rf = 12/74 (cikloheksan/etilacetat 1/1, pločica silikagela firme Merck, referenca 1.05719, Merck KGaA, 64271Darmstadt, SR Nemačka) su spojene i koncentrovane do suva pod sniženim pritiskom (2,7 kPa) pri 40°C dajući 700 mg fenolnog estra 4-metilsulfonilmetil-3,6-dihidro-2H-piridin-l-karbotiokiseline.
l-Benzil-4-metilsulfonilmetil-l,2,3,6-tetrahidro-piridin se može dobiti na sledeći način: u rastvor od 17,6 g l-benzil-4-metilsulfonilmetil-piridinijum-bromida
u 700 cm<3>vode (koji je ohlađen na 5°C) ukapavanjem u toku 1 sat je dodat rastvor od 5,14 g natrijum-borhidrida i 25 g natrij um-karbonata u 700 cm<3>vode pazeći da temperatura reakcione smeše ne pređe 5°C. Reakciona smeša je mešana 4 sata na 0°C, zatim je ostavljena da se vrati na temperaturu okoline u toku noći. Formirana žuta čvrsta materija je izolovana filtriranjem i osušena pod sniženim pritiskom (2,7 kPa), dajući 9,6 g l-benzil-4-metilsulfonilmetil-1,2,3,6-tetrahidro-piridina koji ima vrednost Rf = 44/81 (dihlormetan/metanol, 95/5 zapr., pločica silikagela firme Merck, referenca 1.05719, Merck KGaA, 64271 Darmstadt, SR Nemačka).
l-Benzil-4-metilsulfonilmetil-piridinijum-bromid se može dobiti na sledeći način: u rastvor od u 10 g 4-metilsulfonilmetil-piridina u 200 cm<3>acetonitrila dodato je 14 cm<3>benzil-bromida, zatim je smeša zagrevana uz refluksovanje u toku 3 sata, potom je ostavljena da se vrati na temperaturu okoline u toku noći. Formirana čvrsta materija je filtrirana, osušena u vakuumu od 2,7 kPa, dajući 17,6 g l-benzil-4-metilsulfonilmetil-piridini jum-bromida.
4-Metilsulfonilmetil-piridin se može dobiti na sledeći način: u rastvor od 57,4 g hlorhidrata 4-hlor-metilpiridina u 700 cm<3>etanola, polako je dodato 14 g natrijum-hidroksida u pastilama (tabletama), zatim 35,7 g natrijum-metansulfinata. Posle dodavanja je temperatura bila 28°C. Reakciona smeša je zagrevana uz refluksovanje u toku 2 sata, zatim je ostavljena preko noći da se vrati na temperaturu okoline. Reakciona smeša je zagrevana na 50°C, zatim je filtrirana na vruće preko papira. Filtrat je uparen do suva pod sniženim pritiskom (2,7 kPa) pri 40°C. Dobiveni ostatak je prekristalisan u 300 cm<3>izopropanola dajući 29,6 g 4-metilsulfonilmetil-piridina.
Primer 86
( RS) -l-[2-{l-[bis- (4-hlorfenil) -metil]-azetidin-3-il}-2-(3, 5-dif luorf enil)-etil]-3-propil-urea se može dobiti radeći na sledeći način: u rastvor od 90 mg( RS)-2-{l-[bis- (4-hlorfenil) -metil]-azetidin-3-il}-2- (3, 5-difluor-fenil)-etilamina u 5 cm<3>tetrahidrofurana, dodato je 0,052 cm<3>n-propil-izocijanata. Posle mešanja u toku oko 72 sata pri temperaturi oko 20°C, reakciona smeša je filtrirana, koncentrovana do suva pod sniženim pritiskom, primljena u diizopropil-etar. Dobivena smeša je filtrirana i koncentrovana do suva pod sniženim pritiskom. Tako je dobiveno 80 mg bledožute čvrste materije koja je rastvorena u 5 cm<3>tetrahidrofurana i kojoj je dodato 80 mg smole za prečišćavanje. Posle mešanja u toku 18 sati pri temperaturi oko 20°C, reakciona smeša je filtrirana, zatim koncentrovana do suva pod sniženim pritiskom. Tako
je dobiveno 36 mg pastaste čvrste materije koja je prečišćena hromatografijom pod pritiskom na čauri silikagela, uz eluiranje smešom cikloheksan/etilacetat (50/50 zapr.). Frakcije 16-20 su spojene i koncentrovane do suva pod sniženim pritiskom. Dobiveno je 6 mg (JRS)-l-[2-{l-[bis- (4-hlorfenil) -metil]-azetidin-3-il}-2- (3, 5-dif luorf enil) -etil]-3-propil-uree u obliku ulja [<1>H-NMR-spektar (300 MHz, CDC13, 6 u ppm): 0,88 (t,J=7,5 Hz, 3H), 1,35-1,60 (m, 2H), 2,25-2,55 i 2,65-3,05 (2 serije m, ukupno 6H), 3,04 (m, 2H), 3,22 (m, IH), 3,38 (m, IH), 4,07 (m, IH), 4,10-4,20 (m, IH), 4,17 (s, IH), 6,62 (tt, J= 9 i 2,5 Hz, IH), 6,82 (m, 2H) , 7,20-7, 45 (m, 8H)].
( RS) -2-{l-[bis- (4-hlorfenil)-metil]-azetidin-3-il}-2-(3, 5-difluorfenil)-etilamin se može dobiti radeći na sledeći način: u autoklav, koji je ohlađen kupatilom sa smešom aceton/suvi led (čvrst CO2) , sipan je rastvor od 1,2 g etil-estra( RS)-2-{l-[bis-(4-hlorfenil)-metil]-azetidin-3-il}-2-(3,5-difluorfenil)-metansulfonske kiseline u 10 cm<3>metanola, zatim rastvor od 30 cm<3>amonijaka u 30 cm<3>metanola. Zatvoren autoklav je mešan i držan na temperaturi oko 60°C u toku 24 sata. Posle hlađenja na temperaturu oko 20°C, ostavljeno je da amonijak ispari u vazduh, pri temperaturi oko 20°C, zatim je preostali rastvor koncentrovan do suva pod sniženim pritiskom. Tako je dobivena guma koja je sitnjena (tretirana) sa etil-etrom, pri temperaturi oko 20°C, utoku oko 16 sati. Dobiveni nerastvorni deo je filtriran, osušen u eksikatoru u toku 3 sata. Tako je dobiveno 830 mg( RS) -2-{l-[bis- (4-hlorfenil) -metil]-azetidin-3-il}-2-(3,5-difluor-fenil)-etilamina u obliku beličaste čvrste materije.
Etil-estar( RS) -2-{l-|bis- (4-hlorfenil) -metilj-azetidin-3~il}-2-(3, 5-difluorfenil)-metansulfonske kiseline se može dobiti radeći na sledeći način: u rastvor od 1,9 g( RS) -2-{l-[bis- (4-hlorfenil) -metil]-azetidin-3-il}-2-(3,5-difluorfenil)-etanola u 20 cm<3>dihlormetana, pri temperaturi oko 20°C, dodato je 0,34 cm<3>metansulfonil-hlorida. Posle hlađenja reakcione smeše na temperaturu oko 10°C, dodato je 0,89 cm<3>trietilamina. Posle mešanja rastvora u toku 20 sati pri temperaturi oko 20°C, ukapavanjem je dodato 100 cm<3>vode, zatim 150 cm<3>dihlormetana. Organska faza je dekantovana, odvojena i ispirana sa 2 x 50 cm<3>vode, 1 x 50 cm<3>zasićenog vodenog rastvora natrijum-hlorida, 50 cm<3>vode, zatim je osušena iznad anhidrovanog magnezijum-sulfata, filtrirana i uparena do suva pod sniženim pritiskom. Tako dobivena žuta meringa (2 g) je prečišćena na koloni silikagela (veličina zrna 0,020-0,045 mm), pod pritiskom od 0,4 bara (40 kPa) uz eluiranje smešom cikloheksan/etilacetat (80/20 zapr.). Frakcije 49-111 su spojene i koncentrovane do suva pod sniženim pritiskom. Dobiveno je 1,2 g etil-estra( RS) -2-{l-[bis- (4-hlorfenil) -metil]-azetidin-3-il}-2-(3,5-difluorfenil)-metansulfonske kiseline u obliku bele meringe.
Primer 87
( RS) -W-[2-{l-[bis- (4-hlorfenil) -metil]-azetidin-3-il}-2-(3, 5-difluorfenil)-etil]-ciklopropankarboksamid se može dobiti radeći na sledeći način: u rastvor od 90 mg( RS)-2-{l-[bis- (4-hlorfenil) -metil]-azetidin-3-il}-2- (3, 5-difluorfenil)-etilamina u 5 cm<3>tetrahidrofurana, pri temperaturi oko 20°C, dodato je 0,018 cm<3>diizopropilkarbodiimida, 10 mg ciklopropankarboksilne kiseline, 16 mg hidrata hidroksibenzotriazola, zatim 0,4 g morfolina
nanesenog na polistiren. Dobivena suspenzija je mešana 20 sati pri temperaturi oko 20°C. Reakciona smeša je filtrirana i koncentrovana do suva pod sniženim
pritiskom. Tako je dobiveno je 80 mg pastastog proizvoda koji je prečišćen propuštanjem na čauri SPE (faza SCX, 1 g faze). Tako je dobiveno 76 mg ostatka koji je prečišćen hromatografijom pod pritiskom na čauri silikagela, uz eluiranje smešom cikloheksan/etilacetat (70/30 zapr.). Frakcije 9-19 su spojene i koncentrovane do suva pod sniženim pritiskom. Tako je dobiveno 12 mg( RS)-W-[2-{l-[bis-(4-hlorfenil) -metil]-azetidin-3-il}-2-(3,5-difluor-fenil)-etil]-ciklopropankarboksamida u obliku bezbojnog ulja [^-NMR-spektar (300 MHz, CDC13, 8 u ppm): 0,70 (m, IH), 0,80-1,00 (m, 2H), 1,15-1,35 (m, IH), 2,35-2,55 i 2,70-3,10 (2 serije m, ukupno 7H) , 3,26 (m, IH), 3,47 (s, IH), 5,63 (m, IH), 6,62 (tt, J= 9 i 2,5 Hz, IH), 6,81 (m, 2H), 7,20-7,45 (m, 8H)].
Primer 88
( RS) -W-[2-{l-[bis- (4-hlorfenil) -metil]-azetidin-3-il}-2-(3, 5-dif luorfenil)-etil]-3-metil-butiramid se može dobiti radeći na sledeći način: u rastvor od 45 mg( RS)-2-{l-[bis- (4-hlorfenil) -metil]-azetidin-3-il}-2- (3, 5-difluor-fenil)-etilaraina u 5 cm<3>tetrahidrofurana, pri temperaturi oko 20°C, dodato je 114 mg HATU, 30,6 mg izovalerijanske kiseline, zatim 0,2 g morfolina nanesenog na polistiren. Dobivena suspenzija je mešana 20 sati pri temperaturi oko 20°C. Reakciona smeša je filtrirana i koncentrovana do suva pod sniženim pritiskom. Tako je dobiveno je 46 mg narandžastog ulja koje je prečišćeno hromatografijom pod pritiskom na čauri od 5 g silicijum-dioksida, uz eluiranje smešom cikloheksan/etilacetat (70/30 zapr.). Frakcije koje sadrže traženi proizvod su
spojene i koncentrovane do suva pod sniženim pritiskom. Tako je dobiveno 6 mg( RS) -iV-[2-{l-[bis- (4-hlorfenil) -metil]-azetidin-3-il}-2- (3, 5-dif luorf enil) -etil]-3-metil-butiramida u obliku bezbojnog ulja [^H-NMR-spektar (400 MHz, CDC13, 8 u ppm): 0,88 (d, J = 6,5 Hz, 3H), 0,91 (d, J = 6,5 Hz, 3H), 1,85-2,10 (m, 3H) , 2,30-2,55 i 2,70-3,10
(2 serije m, ukupno 6H), 3,37 (m, 2H), 4,19 (s, IH), 5,45 (m, IH), 6,65 (tt, J= 9 i 2,5 Hz, IH), 6,82 (m, 2H), 7,20-7,45 (m, 8H)].
Primer 89
( RS) -W-[2-{l-[bis-(4-hlorfenil) -metil]-azetidin-3-il}-2- (3, 5-difluorfenil) -etil]-izobutiramid se može dobiti radeći na način sličan prethodnom primeru 3: polazeći od 45 mg( RS) -2-{l-[bis-(4-hlorfenil) -metil]-azetidin-3-il}-2-(3,5-difluorfenil)-etilamina, 5 cm<3>tetrahidrofurana, 114 mg HATU, 26 mg izobuterne kiseline i 0,2 g morfolina nanesenog na polistiren, dobiveno je 10 mg( RS)-N-[2-{l-[bis-(4-hlorfenil)-metil]-azetidin-3-il}-2-(3, 5-difluor-fenil) -etil]-izobutiramida u obliku tamnog ulja [<1>H-NMR-spektar (400 MHz, (CD3)2SO-d6, 8 u ppm): 0,87 (d, J = 7
Hz, 3H), 0,93 (d, J= 7 Hz, 3H), 2,15-2,85 (m, 7H), 3,00-3,25 (m, 2H), 4,40 (s, IH), 7,00-7,20 (m, 3H), 7,38 (m, 4H), 7,52 (m, 4H), 7,77 (m, IH)].
Primer 90
{l-[bis- (4-hlorfenil) -metil]-azetidin-3-il}- (3, 4-difluorfenil)-metanon se može dobiti radeći na sledeći način: u rastvor od 128 mg iV-metoksi-N-metil-amida l-[bis-(4-hlorfenil)-metil]-azetidin-3-karboksilne kiseline u 3cm<3>tetrahidrofurana, koji je ohlađen u kupatilu sa acetonom i suvim ledom (čvrstim C02) , dodato je 3 cm<3>0,5N
rastvora 3,4-difluor-fenil-magnezijum-bromida u tetrahidrofuranu. Posle mešanja u toku 20 sata pri temperaturi oko 0°C, dodato je 10 cm<3>vode, zatim je reakciona smeša mešana 1 sat pri temperaturi oko 20°C.Dekantovana vodena faza je ekstrahovana sa 20 cm<3>etil-acetata. Spojene organske faze su ispirane sa 2 x 15 cm<3>vode, osušene iznad anhidrovanog magnezijum-sulfata i koncentrovane do suva pod sniženim pritiskom. Tako je dobiveno 123 mg ostatka koji je hromatografisan pod pritiskom na čauri od 20 g silikagela, uz eluiranje dihlormetanom (koji je stabilizovan na amilenu). Tako je dobiveno 47 mg {l-[bis-(4-hlorf enil)-metil]-azetidin-3-il}-(3,4-difluorfenil)-metanona u obliku belog praha [<1>H-NMR-spektar (300 MHz, CDC13, 8 u ppm): 3,34 (t,J=7,5 Hz, 2H), 3,56 (t, J = 8 Hz, 2H) , 4,05 (m, IH), 4,35 (s, IH), 7,15-7,40 (m, 9H), 7,58 (dm, J = 9 Hz, IH), 7,70 (ddd, J = 9, 7,5 i 2,5 Hz, IH)].
N-Metoksi-iV-metil-amid l-[bis- (4-hlorfenil)-metil]-azetidin-3-karboksilne kiseline se može dobiti radeći na sledeći način: u suspenziju od 2,03 g hlorhidrataN, 0-dimetilhidroksilamina u 40 cm<3>dihlormetana koja je ohlađena na temperaturu oko 0°C pomoću kupatila sa ledenom vodom, dodato je 2,65 cm<3>1-metilpiperidina. Dobiveni žuti rastvor (rastvor A) je čuvan na temperaturi oko 0°C. U suspenziju od 7 g l-[bis- (4-hlorf enil) -metil]-azet idin-3-karboksilne kiseline u 300 cm<3>dihlormetana i 40 cm<3>tetrahidrofurana, koja je ohlađena na temperaturu oko -8°C pomoću kupatila sa smešom led/izopropanol, sukcesivno je dodato 2,65 cm<3>1-metilpiperidina, zatim 1,6 cm<3>metil-hlorformijata. Posle mešanja u toku oko 5 minuta pri temperaturi oko -8°C, ukapavanjem je dodat prethodno napravljen rastvor A. Posle mešanja u toku 10 minuta pri temperaturi oko -8°C, kupatilo za hlađenje je uklonjeno i reakciona smeša je mešana pri temperaturi oko 20°C u toku oko 20 sati, zatim je ispirana sa 3 x 150 cm<3>vode i koncentrovana do suva pod sniženim pritiskom. Tako je dobiveno 8,19 g ostatka koji je prečišćen pod pritiskom na 500 g silikagela Amicon (prečnik delića 20-45 um) uz eluiranje smešom etilacetat/dihlormetan (8/92 zapr.). Tako je dobiveno 6,6 g N-metoksi-N-metil-amida l-[bis-(4-hlorfenil)-metil]-azetidin-3-karboksilne kiseline u obliku bledožutog ulja. l-[bis- (4-Hlorfenil) -metil]-azetidin-3-karboksilna kiselina se može dobiti na način sličan onom koji su opisali A.G. Anderson i R. Lok, uJ. Org. Chem.37(1972) 3953-3955, polazeći od l-benzhidril-azetidin-3-ola uz primenu l-[bis-(4-hlorfenil)-metil]-azetidin-3-ola kao primarne materije.
Primer 91
(l-[bis- (4-Hlorfenil) -metil]-azetidin-3-il}- (3, 5-difluorfenil)-metanon se može dobiti radeći kao za {1-[bis- (4-hlorfenil) -metil]-azetidin-3-il}- (3, 4-dif luorfenil)-metanon, polazeći od 1,1 g N-metoksi-N-metil-amida l-[bis- (4-hlorfenil) -metil]-azetidin-3-karboksilne kiseline, 1,5 cm<3>l-brom-3,5-difluorbenzena i 316 mg opiljaka magnezijuma. Tako je dobiveno 880 mg {l-[bis-(4-hlorfenil)-metil]-azetidin-3-il}-(3,5-difluorfenil)-metanona u obliku bledožutog viskoznog ulja [<X>H-NMR-spektar (300 MHz, CDC13, 8 u ppm): 3,34 (t, J= 7,5 Hz, 2H), 3,55 (t, J= 8 Hz, 2H), 4,03 (m, IH), 4,44 (s, IH), 7,01 (tt, J= 9 i 2,5 Hz, IH), 7,20-7,40 (m, 10H)].
Primer 92
{l-[bis- (4-Hlorfenil) -metil]-azetidin-3-il}-cikloheksil-metanon se može dobiti radeći kao za {l-[bis-(4-hlorfenil) -metil]-azetidin-3-il}-(3,4-difluor-fenil)-metanon, polazeći od 284 mg N-metoksi-W-metil-amida 1-[bis- (4-hlorfenil) -metil]-azetidin-3-karboksilne kiseline i 1,68 cm<3>2N rastvora cikloheksilmagnezijum-hlorida u THF. Tako je dobiveno 116 mg {l-[bis-(4-hlorfenil)-metil]-azetidin-3-il}-cikloheksil-metanona u obliku žutog viskoznog ulja ^H-NMR-spektar (400 MHz, CDC13, 8 u ppm) : 1,10-1,35 i 1,55-1,85 (2 serije m, ukupno 10H), 2,30 (m, IH), 3,14 (t, J= 8 Hz, 2H), 3,36 (t,J = 8 Hz,2H), 3,56 (m, IH), 4,31 (s, IH), 7,20-7,35 (m, 8H)].
Primer 93
{l-[bis- (4-Hlorfenil) -metil]-azetidin-3-il}-fenil-metanon se može dobiti radeći kao za {l-[bis-(4-hlor-fenil) -metil]-azetidin-3-il}-(3, 4-difluorfenil)-metanon, polazeći od 258 mg N-metoksi-N-metil-amida l-[bis-(4-hlor-fenil) -metil]-azetidin-3-karboksilne kiseline i 1,02 cm<3>3N rastvora fenilmagnezijum-bromida u THF. Tako je dobiveno 208 mg {l-[bis-(4-hlorfenil)-metil]-azetidin-3-il}-fenil-metanona u obliku žutog viskoznog ulja [<1>H-NMR-spektar (300 MHz, CDC13, 8 u ppm): 3,35 (t, J= 8 Hz, 2H) , 3,57 (t, J= 8 Hz, 2H), 4,13 (m, IH), 4,35 (s, IH), 7,25 (dm, J= 8 Hz, 4H), 7,34 (dm, J = 8 Hz, 4H), 7,45 (širokt,J= 8 Hz, 2H), 7,56 (tt, J= 8 i 1,5 Hz, IH), 7,84
(dm,J =8 Hz, 2H)].
Primer 94
( RS) -l-{l-[bis- (4-Hlorfenil) -metil]-azetidin-3-il}-(3,5-difluorfenil)-etanol se može dobiti radeći na
sledeći način: u rastvor od 100 mg {l-[bis-(4-hlorfenil)-metil]-azetidin-3-il}-(3,5-difluorfenil)-metanona u 4 cm<3>tetrahidrofurana, koji je ohlađen na temperaturu ispod -40°C, dodato je 0,167 cm<3>3N rastvora metilmagnezijum-bromida. Posle mešanja u toku 20 sati pri temperaturi oko 0°C, dodato je 5 cm<3>vode, zatim je dekantovana vodena faza ekstrahovana sa 5 cm<3>etilaceata. Organske faze su spojene i osušene iznad anhidrovanog magnezijum-sulfata, filtrirane i koncentrovane do suva pod sniženim pritiskom. Tako je dobiven 91 mg ostatka koji je prečišćen hromatografijom pod pritiskom na čauri od 10 g silikagela, uz eluiranje smešom etilacetat/cikloheksan (1/9 zapr.). Tako je dobiveno 74 mg( RS)-l-{l-[bis-(4-hlorfenil)-metil]-azetidin-3-il}-(3, 5-difluorfenil)-etanola u obliku bezbojnog ulja I^H-NMR-spektar (300 MHz, CDC13, 5 u ppm): 1,46 (s, 3H), 2,71 (m, IH), 2,82 (m, IH), 2,98 (t, J= 7,5 Hz, IH), 3,24 (t, J= 7,5 Hz, IH), 3,34 (m, IH), 4,31 (s, IH), 4,33 (mf, IH), 6,67 (tt, J= 9 i 2,5 Hz, IH), 6,98 (m, 2H), 7,25-7,35 (m, 8H)].
Primer 95
O-Alil-oksim {l-[bis- (4-hlorfenil) -metil]-azetidin-3-il}-(3, 5-difluorfenil)-metanona se može dobiti radeći na sledeći način: rastvor od 100 mg {l-[bis-(4-hlorfenil)-metil]-azetidin-3-il}-(3,5-difluor-fenil)-metanona i 101 mg hlorhidrata O-alil-hidroksilamina u 5 cm<3>piridina je mešan pri temperaturi oko 20°C u toku 20 sati. Tada je dodato 5 cm<3>vode i reakciona smeša je ekstrahovana sa 2 x 5 cm<3>etilacetata. Spojene organske faze su osušene iznad anhidrovanog magnezijum-sulfata, zatim filtrirane i koncentrovane do suva pod sniženim pritiskom. Tako je dobiveno 111 mg žutog ulja koje je prečišćeno hromatografijom pod pritiskom na čauri od 20 g silikagela (prečnik delića od 0,04 do 0,063 mm) uz eluiranje smešom etilacetat/cikloheksan (2/98 zapr.). Tako je dobiveno 68 mg O-alil-oksima (l-[bis- (4-hlorfenil) -metil]-azetidin-3-il}-(3,5-difluorfenil)-metanona u obliku bezbojnog viskoznogulja [<x>H-NMR-spektar (300 MHz, CDC13, 8 u ppm). Primećena je smeša 2 izomeraZiEu približnom odnosu 65/35 ili obrnuto: 2,84 i 3,11 (2 široka t,J =8 Hz i J = 7,5 Hz, ukupno 2H), 3,44 i 3,66 (2 široka t,j=7,5 Hz ij=8 Hz, ukupno 2H), 3,58 i 3,81 (2m, ukupno IH), 4,16 i 4,30 (2s, ukupno IH), 4,59 (m, 2H), 5,22 (dm, J = 11 Hz, IH), 5,27 (dm,J =18 Hz, IH), 5,96 (m, IH), 6,80 (tt,J=9 i 2,5 Hz, IH), 6,91 (m, 2H) , 7,25-7,35 (m, 8H)].
Primer 96
O-Etil-oksim {l-[bis- (4-hlorf enil) -metil]-azetidin-3-il}-(3,5-difluorfenil)-metanona se može dobiti radeći kao što je opisano za O-alil-oksim {l-[bis-(4-hlorfenil)-metil]-azetidin-3-il}-(3,5-difluorfenil)-metanona: polazeći od 100 mg {l-[bis-(4-hlorfenil) -metil]-azetidin-3-il}-(3,5-difluorfenil)-metanona i 90 mg hlorhidrata0-etil-hidroksilamina, dobiveno je 83 mg O-etil-oksima {1-[bis-(4-hlorfenil)-metil]-azetidin-3-il}-(3, 5-difluor-fenil)-metanona u obliku bezbojnog viskoznog ulja [<X>H-NMR-spektar (300 MHz, CDC13, 8 u ppm). Primećena je smeša 2 izomeraZiEu približnom odnosu 65/35 ili obrnuto: 1,25 i 1,27 (2 t, J = 7 Hz, ukupno 3H) , 2,82 i 3,12 (2 široka t,J= 8 Hz i J = 7,5 Hz, ukupno 2H), 3,45 i 3,66 (2 široka t, J = 7,5 Hz i J = 8 Hz, ukupno 2H), 3,58 i 3,78 (2m, ukupno IH), 4,05 i 4,20 (m, 2H), 4,16 i 4,30 (2s, ukupno IH), 6,80 (tt, J= 9 i 2,5 Hz, IH), 6,91 (m, 2H), 7,25-7,35 (m, 8H)].
Primer 97
( RS) -l-[{l-[bis- (4-hlorfenil) -metil]-azetidin-3-il}-(3, 5-dif luorfenil)-metil]-3-metil-urea se može dobiti radeći na sledeći način: u rastvor od 300 mg hlorhidrata {l-[bis-(4-hlorfenil)metil]-azetidin-3-il}-(3, 5-difluor-fenil )-sirćetne kiseline u 15 cm<3>anhidrovanog toluena, pod inertnom atmosferom azota, pri temperaturi oko 20°C, sukcesivno je dodato: 0,336 cm<3>trietilamina i 0,384cm<3>difenilfosfonoazida. Dobiveni rastvor je mešan pri temperaturi oko 60°C u toku oko 90 minuta. Dodato je 2,6cm<3>2M rastvora metilamina u tetrahidrofuranu, mešanje je nastavljeno pri temperaturi oko 20°C u toku oko 12 sati, reakciona smeša je koncentrovana do suva pod sniženim pritiskom (2,7 kPa) pri temperaturi oko 40°C. Dobiveni ostatak je primljen u 1 cm<3>metanola a zatim deponovan na čauru Bond-Elut SCX Varian 5 g sa referencom 1225-6027 koja je kondicionirana u metanolu. Čaura je ispirana metanolom, zatim je eluirana 2N rastvorom amonijaka u metanolu. Amonijačne frakcije su spojene i koncentrovane do suva pod sniženim pritiskom (2,7 kPa) pri temperaturi oko 40°C. Tako je dobiveno 250 mg bistrog ulja koje je primljeno u 1 cm<3>dihlormetana i zatim deponovano na čauru prečnika 16 mn koja je napunjena sa 5 g silikagela veličine zrna 0,015-0,035 mm i koja je kondicionirana i eluirana sa dihlormetanom između 0 i 40 cm<3>a zatim eluirana smešom dihlormetan/etilacetat (80/20 zapr.) pomoću sistema za pumpanje. Frakcije koje obuhvataju između 50 i 80 cm<3>su spojene i koncentrovane do suva pod sniženim pritiskom (2,7 kPa) pri 40°C. Tako je dobiveno 140 mg { RS) -l-[{l-[bis- (4-hlorfenil)metil]-azetidin-3-il}-(3, 5-difluorfenil)metil]-3-metiluree u obliku meringe [<X>H-NMR-spektar (400 MHz, CDC13, 8 u ppm): 2,66 (m, IH), 2,82 (d, J= 5 Hz, 3H), 2,95 (m, IH), 3,03 (m, IH), 3,18 (m,
2H) , 4,24 (m, IH), 4,30 (s, IH), 4,92 (t,J=7 Hz, IH), 5,36 (širok d,J= 7 Hz, IH), 6,67 (tt,J =9 i 2,5 Hz, IH), 6,80 (m, 2H), 7,20-7,30 (m, 8H)].
Dobivanje hlorhidrata (l-[bis-(4-hlorfenil)metil]-azetidin-3-il}-(3,5-difluorfenil)-sirćetne kiseline je opisano u patentu "derivati ugljenika", u primeru 77.
Primer 98
( RS) -l-[{l-[bis- (4-hlorfenil) -metil]-azetidin-3-il}-(3, 5-difluorfenil)-metil]-3-izopropil-urea se može dobiti radeći na sledeći način: u rastvor od 17 ul izopropil-amina u 1 cm<3>anhidrovanog toluena, pod inertnom atmosferom azota, pri temperaturi oko 20°C, dodato je 3 cm<3>sveže napravljenog 0,1 mM rastvora{ RS)-l-[bis- (4-hlorfenil)-metil]-3-[ (3,5-difluorfenil)-izocijanato-metil]-azetidina. Dobiveni rastvor je mešan 12 sati pri temperaturi oko 20°C. Reakciona smeša je koncentrovana do suva pod sniženim pritiskom (2,7 kPa) pri temperaturi oko 40°C. Dobiveni ostatak je primljen u 1 cm<3>metanola i zatim deponovan na čauru Bond-Elut SCX Varian 500 mg sa referencom 1210-2040 koja je kondicionirana u metanolu. Čaura je ispirana metanolom, zatim je eluirana 2N rastvorom amonijaka u metanolu. Amonijačne frakcije su spojene i koncentrovane do suva pod sniženim pritiskom (2,7 kPa) pri temperaturi oko 40°C. Tako dobiven čvrst ostatak je primljen u 1 cm<3>dihlormetana i zatim deponovan na čauru IST FlashPack sa referencom SIL 016-002 koja je napunjena sa 2 g silikagela (0,065-0,090 mm) i koja je kondicionirana sa dihlormetanom i eluirana smešom dihlormetan/etilacetat (90/10 zapr.) pomoću sistema za pumpanje. Frakcije koje obuhvataju između 20 i 38 cm<3>su spojene i koncentrovane do suva pod sniženim pritiskom
(2,7 kPa) pri 40°C. Tako je dobiveno 14 mg( RS)-!-[{l-[bis-(4-hlorfenil)metil]-azetidin-3-il}-(3, 5-difluor-fenil)metil]-3-izopropil-uree u obliku bele meringe [<1>H-NMR-spektar (400 MHz, CDC13, 5 u ppm): 1,14 (d, J= 6,5 Hz, 3H), 1,15 (d, J= 6,5 Hz, 3H), 2,66 (m, IH), 2,92 (širok dd, J = 8 i 5,5 Hz, IH), 3,01 (širok dd,J= 8 i 5,5 Hz, IH), 3,16 (t, J= 8 Hz, IH), 3,20 (t, J= 8 Hz, IH), 3,85 (m, IH), 4,06 (d,J=8 Hz, IH), 4,29 (s, IH), 4,91 (t, J= 7 Hz, IH), 5,17 (d, J= 6,5 Hz, IH), 6,66 (tt, J = 9 i 2 Hz, IH), 6,78 (m, 2H), 7,20-7,35 (m, 8H)].
( RS) -l-[bis- (4-hlorfenil) -metil]-3-[ (3, 5-difluor-
fenil)-izocij anato-metil]-azetidin se može dobiti na sledeći način: u rastvor od 150 mg hlorhidrata {l-[bis-(4-hlorfenil)-metil]-azetidin-3-il}-(3, 5-difluor-fenil)-sirćetne kiseline u 9 cm<3>anhidrovanog toluena, pod inertnom atmosferom azota, pri temperaturi oko 20°C, sukcesivno je dodato: 0,126 cm<3>trietilamina i 0,195 cm<3>difenilfosfonoazida. Dobiveni rastvor je mešan pri temperaturi oko 50°C u toku 1 sat. Rastvor je ostavljen da se ohladi i tako je dobiven( RS) -l-[bis- (4-hlorfenil) -metil]-3-[ (3, 5-difluorfenil) -izocijanato-metil]-azetidin u rastvoru u toluenu koji je kasnije upotrebljen u ovom obliku.
Primer 99
( RS) -l-[{l-[bis- (4-hlorfenil) -metil]-azetidin-3-il}-(3, 5-difluorfenil)-metil]-3-izobutil-urea se može dobiti radeći na sledeći način: u rastvor od 20 ul izobutilamina u 1 cm<3>anhidrovanog toluena, pod inertnom atmosferom azota, pri temperaturi oko 20°C, dodato je 3cm<3>sveže napravljenog 0,1 mM rastvora( RS)-l-[bis- (4-
hlorfenil) -metil]-3-[ (3, 5-difluorfenil) -izoci janato-metil]-azetidina. Dobiveni rastvor je mešan oko 12 sati pri temperaturi oko 20°C. Reakciona smeša je koncentrovana do suva pod sniženim pritiskom (2,7 kPa) pri temperaturi oko 40°C. Dobiveni ostatak je primljen u 1 cm<3>metanola i zatim deponovan na čauru Bond-Elut SCX Varian 500 mg sa referencom 1210-2040 koja je kondicionirana u metanolu. Čaura je ispirana metanolom, zatim je eluirana 2N rastvorom amonijaka u metanolu. Amonijačne frakcije su spojene i koncentrovane do suva pod sniženim pritiskom (2,7 kPa) pri temperaturi oko 40°C. Tako dobiven ostatak je primljen u 1 cm<3>dihlormetana i zatim deponovan na čauru IST FlashPack sa referencom SIL 016-002 koja je napunjena sa 2 g silikagela (0,065-0,090 mm) i koja je kondicionirana sa dihlormetanom i eluirana smešom dihlormetan/etilacetat (90/10 zapr.) pomoću sistema za pumpanje. Frakcije koje obuhvataju između 0 i 15 cm<3>su spojene i koncentrovane do suva pod sniženim pritiskom (2,7 kPa) pri 40°C. Tako je dobiveno 14 mg( RS) -l-[{l-[bis-(4-hlorfenil)metil]-azetidin-3-il}-(3, 5-difluorfenil)-metil]-3-izobutil-uree u obliku bele meringe [<1>H-NMR-spektar (400 MHz, CDC13, 5 u ppm): 0,89 (d, J= 6,5 Hz, 3H), 0,90 (d, J= 6,5 Hz, 3H), 1,74 (m, IH), 2,66 (m, IH), 2,90-3,25 (m, 6H), 4,29 (s i m, ukupno 2H), 4,90 (t,J= 7 Hz, IH), 5,34 (širok d, J = 6,5 Hz, IH), 6,66 (tt, J = 9 i 2 Hz, IH), 6,80 (m, 2H) , 7, 20-7, 35 (m, 8H)].
Primer 100
iV-Metil-iV-fenil-l-[bis- (4-hlorfenil) -metil]-azetidin-3-karboksamid se može dobiti na sledeći način: u rastvor od 100 mg l-[bis-(4-hlorfenil)-metil]-azetidin-3-karboksilne kiseline u 2 cm<3>anhidrovanog dihlormetana, pri temperaturi oko 20°C, sukcesivno je dodato 0,039 cm<3>
N-metilanilina, 87 mg hlorhidrata 1-(3-dimetilamino-propil) -3-etilkarbodiimida, 0,063 cm<3>trietilamina, zatim 4 mg hidrata hidroksibenzotriazola. Dobiveni rastvor je mešan oko 12 sati pri temperaturi oko 20°C. Reakciona smeša je deponovana na čauru IST FlashPack sa referencom SIL 016-005 koja je napunjena sa 5 g silikagela (0, 065-0,090 mm) i koja je kondicionirana sa dihlormetanom i eluirana gradijentom smeše dihlormetan/etilacetat (procenat etilacetata je varirao od 0 do 5 zapreminskih delova) pomoću sistema za pumpanje uz skupljanje frakcija od 1,5 cm<3>. Frakcije 3-15 su spojene i koncentrovane do suva pod sniženim pritiskom (2,7 kPa) pri 50°C. Tako je dobiveno 95 mg N-metil-JV-fenil-l-[bis- (4-hlorfenil) - metil]-azetidin-3-karboksamida u obliku meringe krem boje ^H-NMR-spektar (400 MHz, CDCI3, 8 u ppm): 3,08 (m, 2H) , 3,21 (m, 2H), 3,27 (s, 3H), 4,35 (s, IH), 7,06 (d,J=7,5 Hz, 2H), 7,15-7,45 (m, 11H)].
Primer 101
l-[bis- (4-hlorfenil) -metil]-azetidin-W-benzil-W-metil-3-karboksamid se može dobiti na sledeći način: u suspenziju od 150 mg l-[bis-(4-hlorfenil)-metil]-azetidin-3-karboksilne kiseline aktivirane na smoli TFP (165 uM) u 2 cm<3>anhidrovanog dihlormetana dodato je 0,0213 cm<3>iV-benzilmetilamina. Suspenzija je mešana 22 sata pri temperaturi oko 20°C, zatim je filtrirana kroz fritu. Dobiven čvrst ostatak je ponovo ispiran sa 2 x 1 cm<3>dihlormetana. Filtrati su spojeni i koncentrovani do suva pod sniženim pritiskom (2,7 kPa) pri temperaturi oko 40°C. Tako je dobiveno 38 mg l-[bis-(4-hlorfenil)-metil]-azetidin-N-benzil-iV-metil-3-karboksamiđa u obliku bezbojne gume [<1>H-NMR-spektar (300 MHz, CDC13, 8 u ppm) : 2,78 (s, 3H), 3,25-3,55 (m, 5H), 4,38 (m, 2H), 4,57 (s, IH), 7,15-7,40 (m, 13H)]. l-[bis- (4-Hlorfenil) -metil]-azetidin-3-karboksilna kiselina aktivirana na smoli TFP se može dobiti na sledeći način: u suspenziju od 2,7 g smole TFP (fenolna funkcija je slobodna, 1,1 mmol/g, tj. 2,975 mM) u 40 cm<3>anhidrovanog dimetilformamida sukcesivno je dodato: 2 g l-[bis- (4-hlorfenil) -metil]-azetidin-3-karboksilne kiseline, 73 mg 4-dimetilaminopiridina, 0,927 cm<3>1,3-diizopropilkarbodiimida. Posle mešanja u toku 19 sati na temperaturi oko 20°C, suspenzija je filtrirana, smola je ispirana sa 40 cm<3>dimetilformamida, 40 cm<3>tetrahidrofurana, 4 0 cm<3>dihlormetana, zatim osušena u vakuumu do konstantne težine. Tako je dobiveno 3,6 g l-[bis-(4-hlor-fenil) -metil]-azetidin-3-karboksilne kiseline aktivirane na smoli TFP. l-[bis- (4-Hlorf enil) -metil]-azetidin-3-karboksilna kiselina se može dobiti na način sličan postupku koji su opisali A.G. Anderson i R. Lok uJ. Org. Chem.37 (1972) 3953-3955 polazeći od 1-benzhidrilazetidin-3-ola uz primenu l-[bis-(4-hlorf enil) -metil]-azetidin-3-ola kao primarne materije.
Smola TFP (slobodna fenolna funkcija) se može dobiti prema načinu rada opisanom u patentu WO 9967228.
Primer 102
( RS) -[{l-[bis- (4-hlorfenil)metil]-azetidin-3-il}- (3, 5-dif luorf enil)-metil]-metilamin se može dobiti na sledeći način: u rastvor od 108 mg {l-[bis- (4-hlorfenil)metil]-azetidin-3-il}-(3, 5-difluor-fenil)-metanona u 2 cm<3>anhidrovanog 1,2-dihlor-etana je dodato 0,099 cm<3>metil-
amina, zatim sukcesivno 84 mg natrijum-triacetoksi-borhidrida, 0,014 cm<3>sirćetne kiseline. Posle mešanja u toku 12 sati pri temperaturi oko 20°C, ponovo je sukcesivno dodato 0,992 cm<3>metilamina, 85 mg natrijum-triacetoksiborhidrida, 0,143 cm<3>sirćetne kiseline. Dobiveni rastvor je mešan pri temperaturi oko 20°C u toku oko 24 sata a zatim je ispiran sa 4 cm<3>zasićenog vodenog rastvora natrijum-bikarbonata. Organska faza je dekantovana, zatim osušena iznad anhidrovanog magnezijum-sulfata, filtrirana i zatim koncentrovana pod sniženim pritiskom (2,7 kPa) . Tako dobiven ostatak je prečišćen na čauri IST FlashPack sa referencom SIL 016-002 koja je napunjena sa 2 g silikagela (0,065-0,090 mm) i koja je kondicionirana sa dihlormetanom i eluirana gradijentom smeše dihlormetan/ metanol (procenat metanola je varirao od 0 do 6 zapreminskih delova) pomoću sistema za pumpanje uz skupljanje frakcija od 1 cm<3>. Frakcije 8-18 su spojene i koncentrovane do suva pod sniženim pritiskom (2,7 kPa) pri 50°C. Tako je dobiveno 66 mg( RS) -[{l-[bis- (4-hlor-fenil) meti l]-azetidin-3-il}- (3,5-difluorfenil)-metil]-metilamina u obliku bezbojnog meda [<x>H-NMR-spektar (300 MHz, CDCI3, 5 u ppm) : 2,25 (s, 3H) , 2,60 (m, IH) , 2,68 (t,J = 7 Hz,IH), 2,94 (t,J= 1 Hz,IH), 3,02 (širok t, J = 7 Hz, IH), 3,34 (širok t, J = 7 Hz, IH), 3,58 (d,J=9 Hz, IH), 4,25 (s, IH), 6,67 (tt, J= 9 i 2,5 Hz, IH), 6,80 (m, 2H), 7,20-7,35 (m, 8H)].
Primer 103
( RS) -[{l-[bis- (4-hlorfenil)metil]-azetidin-3-il}- (3, 5-dif luor-f enil)-metilj-izobutilamin se može dobiti na sledeći način: u rastvor od 109 mg {l-[bis-(4-hlorfenil)-metil]-azetidin-3-il}-(3,5-difluor-fenil)-metanona u 2 cm<3>anhidrovanog 1,2-dihlor-etana je dodato 0,028 cm<3>
izobutilamina, zatim sukcesivno 85 mg natrijum-triacetoksiborhidrida, 0,015 cm<3>sirćetne kiseline. Dobiveni rastvor je mešan pri temperaturi oko 20°C u toku 12 sati. Reakciona smeša je deponovana na čauru koja je napunjena sa 5 g silikagela i koja je kondicionirana sa dihlormetanom i eluirana gradijentom smeše dihlormetan/ etilacetat (procenat etilacetata je varirao od 0 do 10 zapreminskih delova) pomoću sistema za pumpanje. Frakcije koje sadrže traženi proizvod su spojene i koncentrovane do suva pod sniženim pritiskom (2,7 kPa) pri 40°C. Tako je dobiveno 8 mg( RS) -[{l-[bis- (4-hlor-f enil)metil]-azetidin-3-il}- (3, 5-dif luor-fenil) -metil]-izobutilamina [<1>H-NMR-spektar (300 MHz, CDCI3, 8 u ppm): 0,85 (d,J =7 Hz, 3H) , 0,87 (d, J= 7 Hz, 3H), 1,63 (m, IH), 2,15 (dd,J =11 i 7,5 Hz, IH), 2,25 (dd,J = 11 i 7 Hz,IH), 2,57 (m, IH), 2,70 (t, J= 7 Hz, IH), 2,92 (t, J= 7 Hz, IH), 3,01 (širok t,J =7,5 Hz, IH) , 3,33 (širok t,J= 7,5 Hz, IH), 3,66 (d, J= 9 Hz, IH), 4,25 (s, IH), 6,66 (tt, J= 9 i 2,5 Hz, IH), 6,81 (m, 2H), 7,20-7,35 (m, 8H)].
Primer 104
( RS) -[{l-[bis- (4-hlorfenil)metil]-azetidin-3-il}- (3, 5-dif luor-f enil)-metil]-butilamin se može dobiti na sledeći način: u rastvor od 108 mg {l-[bis-(4-hlorfenil)-metil]-azetidin-3-il}-(3,5-difluor-fenil)-metanona u 2 cm<3>anhidrovanog 1,2-dihlor-etana je dodato 0,0265 cm<3>n-butilamina, zatim sukcesivno 95 mg natrijum-triacetoksiborhidrida, 0,0143 cm<3>sirćetne kiseline. Posle mešanja pri temperaturi oko 20°C u toku 16 sati ponovo je sukcesivno dodato 0,0265 cm<3>n-butilamina, 85 mg natrijum-triacetoksi-borhidrida, zatim 0,143 cm<3>sirćetne kiseline. Dobiveni rastvor je mešan pri temperaturi oko 20°C u toku 24 sata, zatim je ispiran sa 4 cm<3>zasićenog vodenog
rastvora natrijum-bikarbonata. Organska faza je dekantovana, zatim osušena iznad anhidrovanog magnezijum-sulfata, filtrirana i zatim koncentrovana do suva pod sniženim pritiskom (2,7 kPa). Tako dobiven ostatak je prečišćen na čauri IST FlashPack sa referencom SIL 016-002 koja je napunjena sa 2 g silikagela (0,065-0,090 mm)
i koja je kondicionirana sa dihlormetanom i eluirana gradijentom smeše dihlormetan/metanol (procenat metanola je varirao od 0 do 6 zapreminskih delova) pomoću sistema za pumpanje i uz skupljanje frakcija od 1 cm<3>. Frakcije 25-30 su spojene i koncentrovane do suva pod sniženim pritiskom (2,7 kPa) pri 50°C. Tako je dobiveno 37 mg{ RS)~
[{l-[bis- (4-hlorfenil)metil]-azetidin-3-il}- (3, 5-difluor-fenil)-metil]-butilamina u obliku bezbojnog meda [<1>H-NMR-spektar (300 MHz, CDC13, 8 u ppm): 0,85 (d,J= 7,5 Hz, 3H), 1,20-1,50 (m, 4H), 2,37 (širok t,J= 7 Hz, 2H), 2,56 (m, IH), 2,67 (t, J= 7 Hz, IH), 2,89 (t, J= 7 Hz, IH), 2,99 (širok t,J =7 Hz, IH), 3,32 (širok t, J=7 Hz, IH), 3,67 (d, J= 9 Hz, IH), 4,24 (s, IH), 6,65 (tt,J=9 i 2,5 Hz, IH), 6,80 (m, 2H), 7,20-7,35 (m, 8H)].
Primer 105
{ RS) -A7-[{l-[bis- (4-hlorfenil)metil]-azetidin-3-il}-(3, 5-difluorfenil)metil]-3-metil-butiramid se može dobiti na sledeći način: U rastvor od 0,017 cm<3>izovalerijanske kiseline u 2 cm<3>anhidrovanog dihlormetana, pri temperaturi oko 20°C, sukcesivno je dodato: 0,025 cm<3>N,N'-diizopropilkarbodiimida, 10 mg hidrata hidroksibenzotriazola, 30 mg{ RS)-C-{l-[bis- (4-hlorfenil)metil]-azetidin-3-il}-C-(3,5-difluorfenil)metilamina. Dobiveni rastvor je mešan pri temperaturi oko 20°C u toku oko 12 sati. Reakciona smeša je zatim deponovana na čauru Bond-Elut SCX Varian 500 mg sa referencom 1210-2040 koja je
kondicionirana u metanolu. Čaura je ispirana metanolom, zatim je eluirana sa 2N rastvorom amonijaka u metanolu. Amonijačne frakcije su spojene i koncentrovane do suva
pod sniženim pritiskom (2,7 kPa) pri temperaturi oko 40°C. Tako je dobiveno 35 mg( RS) -N-[{l-[bis- (4-hlorfenil)metil]-azetidin-3-il}- (3, 5-dif luorf enil) met il]-3-metil-butiramida u obliku žutog meda [<x>H-NMR-spektar (300 MHz, CDC13, 5 u
ppm): 0,98 (d, J= 5 Hz, 6H), 2,05-2,25 (m, 3H), 2,71 (m, IH), 2,90 (m, IH), 3,00 (m, IH), 3,20 (m, 2H), 4,30 (s, IH), 5,14 (t,J =7,5 Hz, IH), 6,48 (širok d, J = 7,5 Hz, IH), 6,67 (tt,J= 9 i 2,5 Hz,IH), 6,75 (m, 2H) , 7,20-7,40 (m, 8H)].
( RS) -C-{l-[bis- (4-hlorfenil)metil]-azetidin-3-il}-C-(3,5-difluorfenil)metilamin se može dobiti na sledeći način: u rastvor od 216 mg( RS)-{l-[bis- (4-hlorfenil)-metil]-azetidin-3-il}-(3,5-difluorfenil)metanona u 10 cm<3>metanola, sukcesivno je dodato 385 mg amonijum-acetata i 29 mg natrijum-cijanborhidrida. Dobiveni rastvor je mešan pri temperaturi oko 20°C u toku oko 12 sati, zatim je smlačen na 45°C u toku 6 sati. U ovaj rastvor je dodato 29 mg natrijum-cijanborhidrida. Mešanje je nastavljeno pri temperaturi oko 20°C u toku 72 sata. Reakciona smeša je sipana u smešu od 30 cm<3>ledene vode i 5 cm<3>4N vodenog rastvora natrijum-hidroksida, zatim je ekstrahovana sa 2 x 30 cm<3>etilacetata, organska faza je ekstrahovana sa 2 x 30 cm<3>1N hlorovodonične kiseline. Tako dobivena vodena faza je zaalkalisana sa 1N vodenim rastvorom natrijum-hidroksida, zatim je ekstrahovana sa 3 x 20 cm<3>etil-acetata. Spojene organske faze su osušene iznad anhidrovanog magnezijum-sulfata, filtrirane i koncentrovane do suva pod sniženim pritiskom (2,7 kPa) pri temperaturi oko 40°C. Tako je dobiveno 35 mg( RS)- C-
|l-[bis- (4-hlorfenil)metil]-azetidin-3-il}-C- (3, 5-dif luorfenil)-meti lamina u obliku žutog meda.
Lekovi prema ovom pronalasku se sastoje od jedinjenja formule (I) ili izomera ili soli jednog takvog jedinjenja, u čistom stanju ili u obliku smeše u kojoj je ovo jedinjenje udruženo (asocirano) sa bilo kojim drugim farmaceutski kompatibilnim proizvodom, koji može biti inertan ili fiziološki aktivan. Lekovi prema ovom pronalasku mogu se primeniti oralnim, parenteralnim, rektalnim ili topičkim (lokalnim) putem.
Kao čvrste smeše za oralno davanje, mogu se koristiti tablete, pilule, praškovi (želatinske kapsule, kašete) ili granule. U ovim smešama, aktivna materija prema ovom pronalasku je pomešana pod strujom argona sa jednim ili više inertnih razblaživača, kao što su amidon, celuloza, saharoza, laktoza ili silicijum-dioksid. Ove smeše takođe mogu sadržati i druge supstance kao što su razblaživači, na primer, jedno ili više maziva kao što su magnezijum-stearat ili talk, sredstvo za bojenje, zatim premaz (oblogu za dražeje) ili lak (glazuru).
Kao tečne smeše za oralno davanje, mogu se koristiti farmaceutski prihvatljivi rastvori, suspenzije, emulzije, sirupi i eliksiri koji sadrže inertne razblaživače kao što su voda, etanol, glicerol, biljna ulja ili parafinsko ulje. Ove smeše mogu sadržati i druge supstance kao što su, na primer, razblaživači, sredstva za kvašenje, zaslađivači, ugušćivači, sredstva za aromu ili stabilizatori.
Sterilne smeše za parenteralno davanje mogu pogodno biti vodeni ili nevodeni rastvori, suspenzije ili emulzije. Kao rastvarač ili prenosnik, mogu se koristiti voda, propilenglikol, polietilenglikol, biljna ulja, naročito maslinovo ulje, organski estri koji se mogu ubrizgavati injekcijom, na primer, etil-oleat ili drugi pogodni organski rastvarači. Ove smeše takođe mogu sadržati adjuvanse, naročito sredstva za kvašenje, izotonizaciju, emulgovanje, dispergovanje i stabilizo-vanje. Sterilizacija se može vršiti na više načina, na primer, aseptičkim filtriranjem, inkorporiranjem u smešu sredstava za sterilizovanje, zatim ozračivanjem ili zagrevanjem. Ove smeše se takođe mogu napraviti u obliku sterilnih čvrstih smeša koje se mogu rastvoriti u momentu upotrebe u sterilnoj vodi ili bilo kojem sterilnom mediju koji se može ubrizgati injekcijom.
Smeše za rektalno davanje su supozitorije ili rektalne kapsule koje sadrže, osim aktivnog proizvoda, ekscipijente kao što su puter od kakaoa, polusintetički gliceridi ili polietilenglikoli.
Smeše za lokalno (topičko) davanje mogu biti, na primer, kreme, losioni, kolirijumi (fluidi za izotonsko ispiranje očiju), kolutoari (flasteri), kapi za nos ili aerosolovi.
U humanoj terapiji, jedinjenja prema ovom pronalasku se naročito koriste za terapiju i/ili prevenciju psihoza uključivši shizofreniju, anksiozne smetnje, depresiju, epilepsiju, neurodegeneraciju, poremećaje malog mozga i spinocerebelne poremećaje, kognitivne poremećaje (saznanja), lobanjsku traumu, napade panike, periferne neuropatije, glaukome, migrenu, Parkinsonovu bolest, Alchajmerovu bolest, Hantingtonovu horeju (bolest), Raynaud-ov sindrom, drhtavice, prinudno-opsesivni poremećaj, senilnu demenciju, timusne poremećaje, Tourette-ov sindrom, poznu diskineziju, bipolarne poremećaje, karcinome, poremećaje kretanja izazvane lekovima, distonije, endotoksemijske šokove, hemoragične šokove, hipotenziju, nesanicu, imunološke bolesti, sklerozu u pločicama, povraćanja, astmu, smetnje u apetitu (bulimiju, anoreksiju), gojaznost, smetnje u pamćenju, smetnje u intestinalnom tranzitu, smetnje u odbijanju hroničnih lečenja i prekomernoj upotrebi alkohola ili lekova (na primer, opijata, barbiturata, kanabisa, kokaina, amfetamina, fenciklida, halucinogena, benzodiazepina), kao analgetika ili pojačivača analgetičke aktivnosti narkotičnih i nenarkotičnih lekova.
Doze zavise od željenog efekta, dužine trajanja terapije i primenjenog načina davanja; one uopšte obuhvataju između 5 mg i 1.000 mg na dan oralnim putem za odrasle sa jediničnim dozama koje se kreću od 1 mg do 250 mg aktivne supstance.
Uopšte uzevši, lekar određuje odgovarajuću pozologiju u funkciji od starosti, težine i svih drugih faktora svojstvenih subjektu koji se leči.
Sledeći primeri ilustruju smeše prema pronalasku:
Primer A
Radeći prema uobičajenoj tehnici proizvode se pilule sa dozom od 50 mg aktivnog proizvoda koje imaju sledeći sastav:
Primer B
Radeći prema uobičajenoj tehnici proizvode se
tablete sa dozom od 50 mg aktivnog proizvoda koje imaju sledeći sastav:
Primer C
Radeći prema uobičajenoj tehnici proizvodi se rastvor koji se može ubrizgati injekcijom, koji sadrži 10 mg aktivnog proizvoda i koji ima sledeći sastav:

Claims (56)

1. Jedinjenje formule: u kojoj R označava radikal CRiR2, C=C (R5) S02R6 ili C=C (R7) S02alk, Rioznačava atom vodonika i R2označava radikal -C(R8) (R9) (Rio), -C(Ra) (Ru) (R12), -CO-NR13R14, -CH2-CO-NRi3Ri4, -CH2-CO-R6, -CO-R6, -CO-cikloalkil, -SO-R6, -S02-R6, -C(OH) (R12) (R6) , -C(OH) (R6) (alkil) , -C (=NOalk) R6, -C(=NO-CH2-CH=CH2)R6, -CH2-CH (R6) NR31R32, -CH2-C (=NOalk) R6, -CH (R6)NR3iR32, -CH(R6)NHS02alk, -CH (R6) NHCONHalk ili -CH(R6)NHCOalk, ili Rioznačava radikal alkil, NH-R15, cijan, -S-alk-NRi6Ri7, -CH2-NRi8Ri9ili -NR20R2ii R2označava radikal -C(R8) (Rn) (R12) , R3i R4, identični ili različiti, označavaju radikal alkil ili cikloalkil, ili aromatični prsten koji je odabran između fenila, naftila ili indenila, pri čemu su ovi aromatični prsten nesupstituisani ili supstituisani sa jednim ili više halogena, alkila, alkoksi, formila, hidroksi, trifluormetila, trifluormetoksi, -CO-alk, cijan, -COOH, -COOalk, -CONR22R23, -CO-NH-NR24R25 , alkilsulfanila, alkilsulfinila, alkilsulfonila, alkilsulfanilalkila, alkilsulf inilalkila, alkilsulfonilalkila, hidroksialkila ili -alk-NR24R25, ili označavaju heteromatični prsten odabran između benzofurila, benzotiazolila, benzotienila, benzoksazolila, hroraanila, 2,3-dihidrobenzofurila, 2,3-dihidrobenzotienila, furila, imidazolila, izohromanila, izohinolila, pirolila, piridila, pirimidinila, hinolila, 1,2,3,4-tetrahidro-izohinolila, tiazolila, tienila, pri čemu ovi heteromatični prstenovi mogu biti nesupstituisani ili supstituisani sa jednim ili više atoma halogena alkila, alkoksi, hidroksi, trifluormetila, trifluormetoksi, cijan, -COOH, -COOalk, -CO-NH-NR24R25 , -CONR22R23, -alk-NR24R25, alkilsulfanila, alkilsulfinila, alkilsulfonila, alkilsulfanilalkila, alkilsulfinilalkila, alkilsulfonilalkila ili hidroksialkila, R5označava atom vodonika ili radikal alkil, R6označava radikal Ar ili Het, R7označava radikal cikloalkil, heterocikloalkil ili heterociklenil koji je u datom slučaju supstituisan radikalom -CSO-fenilom, R8označava atom vodonika ili radikal alkil, R9označava radikal -CO-NR26R27, -COOH, -COOalk, -CH2OH, -NH-CO-NH-alk, -CH2-NHR28ili -NHCOOalk, R10označava radikal Ar ili Het, Rnoznačava radikal -S02-alk, -S02-Ar, -S02-Het, R12označava atom vodonika ili radikal Ar ili Het, R13označava atom vodonika ili radikal alkil, R14označava radikal Ar, Het, -alk-Ar ili -alk-Het, Risoznačava radikal alkil, cikloalkil ili -alk-NR29R3o, R16i Ri7, identični ili različiti, označavaju atom vodonika ili radikal alkil ili R3.6 i R17zajedno sa atomom azota za koji su vezani formiraju monociklični ili biciklični, nezasićeni ili zasićeni heterocikl koji ima 3-10 članova i koji u datom slučaju sadrži jedan ili više drugih heteroatoma odabranih između kiseonika, sumpora i azota i koji je u datom slučaju supstituisan sa jednim ili više radikala alkil, Risoznačava atom vodonika ili alkil-radikal, R19označava atom vodonika ili radikal alkil, cikloalkil, cikloalkilalkil, cikloalkilkarbonil, -S02alk, -CO-NHalk ili -COOalk, ili Risi Ri9zajedno sa atomom azota za koji su vezani formiraju monociklični ili biciklični, nezasićeni ili zasićeni heterocikl, koji ima 3-10 članova i koji u datom slučaju sadrži jedan ili više drugih heteroatoma odabranih između kiseonika, sumpora i azota i koji je u datom slučaju supstituisan sa jednim ili više radikala alkil, -NR20R21označava monociklični zasićeni ili nezasićeni heterocikl koji ima 3-8 članova i koji u datom slučaju sadrži jedan drugi heteroatom odabran između kiseonika, azota i sumpora, R22i R23»identični ili različiti, označavaju atom vodonika ili radikal alkil ili R22i R23zajedno sa atomom azota za koji su vezani formiraju monociklični ili biciklični zasićeni heterocikl koji ima 3-10 članova i koji u datom slučaju sadrži drugi heteroatom odabran između kiseonika, sumpora i azota i koji je u datom slučaju supstituisan sa jednim ili više radikala alkil, R24i R25, identični ili različiti, označavaju atom vodonika ili radikal alkil, -COOalk, cikloalkil, alkilcikloalkil, -alk-O-alk, hidroksialkil ili R24i R25zajedno sa atomom azota za koji su vezani formiraju monociklični ili biciklični, zasićeni ili nezasićeni heterocikl koji ima 3-10 članova i koji u datom slučaju sadrži drugi heteroatom odabran između kiseonika, sumpora i azota i koji je u datom slučaju supstituisan sa jednim ili više radikala alkil, -COalk, -COOalk, -CO-NHalk, -CS-NHalk, okso, hidroksialkil, -alk-O-alk, -CO-NH2, R26i R27, identični ili različiti, označavaju atom vodonika ili radikal alkil, hidroksialkil, cikloalkil, cikloalkilalkil, -alk-COOalk, -alk-Ar, -alk-Het, Het, -alk-N (alk) 2, ili R26i R27 zajedno sa atomom azota za koji su vezani takođe mogu formirati monociklični ili biciklični, nezasićeni ili zasićeni haterocikl koji ima 3-10 članova i koji u datom slučaju sadrži jedan ili više drugih heteroatoma odabranih između kiseonika, sumpora i azota i koji je u datom slučaju supstituisan sa jednim ili više radikala alkil, alkoksi, halogen, R28označava radikal -CH2-alk, benzil, -S02alk, -CONHalk, -COalk, cikloalkilalkilkarbonil, cikloalkilkarbonil, -C0- (CH2)n-OH, n je 1, 2 ili 3, R29i R30, identični ili različiti, označavaju atom vodonika ili radikal alkil ili R29i R30zajedno sa atomom azota za koji su vezani formiraju monociklični ili biciklični zasićeni haterocikl koji ima 3-10 članova i koji u datom slučaju sadrži jedan drugi heteroatom odabran između kiseonika, sumpora i azota i koji je u datom slučaju supstituisan sa jednim ili više radikala alkil, R31i R32, identični ili različiti, označavaju atom vodonika ili radikal alkil, Ar ili -alk-Ar ili R31i R32zajedno sa atomom azota za koji su vezani formiraju haterocikl odabran između aziridinila, azetidinila, pirolidinila i piperidinila, alk značava radikal alkil ili alkilen, Ar označava radikal fenil ili naftil koji je u datom slučaju supstituisan sa jednim ili više supstituenata odabranih između halogena, alkila, alkoksi, -CO-alk, cijan-grupe, -COOH, -COOalk, -CONR22R23, -CO-NH-R24R25, alkilsulfanila, alkilsulfinila, alkilsulfonila, alkilsulf anilalkila, alkilsulfinilalkila, alkilsulfonilalkila, hidroksialkila, -alk-NR24R25, -NR24R25, alkil-tioalkila, formila, hidroksi-grupe, CF3, OCF3, Het, -O-alk-NH-cikloalkila ili S02NH2, Het označava monociklični ili biciklični nezasićeni ili zasićeni haterocikl, koji ima 3-10 članova i koji sadrži jedan ili više drugih heteroatoma odabranih između kiseonika, sumpora i azota i koji je u datom slučaju supstituisan sa jednim ili više halogena, alkila, alkoksi, alkoksikarbonila, -CONR22R23/hidroksi, hidroksialkila, okso ili SO2NH2, pri čemu su radikali i delovi alkila i alkilena i radikali i delovi alkoksi u pravolančanom ili račvastom nizu i sadrže 1-6 C-atoma, radikali cikloalkil sadrže 3-10 C-atoma i radikali heterocikloalkil i heterociklenil sadrže 3-10 C-atoma, njihovi optički izomeri i njihove soli sa neorganskom ili organskom kiselinom.
2. Jedinjenje prema zahtevu 1, naznačeno time, što je Het odabran između benzofurila, benzotiazolila, benzotienila, benzoksazolila, hromanila, 2,3-dihidro-benzofurila, 2,3-dihidrobenzotienila, furila, indolinila, indolila, izohromanila, izohinolila, piperidila, pirolila, piridila, pirimidinila, hinolila, 1,2,3,4-tetrahidroizohinolila, 1,2,3,4-tetrahidrohinolila, tiazolila, tienila.
3. Jedinjenje formule (I) prema zahtevu 1 u kojem, kada Ri6i R17zajedno sa atomom azota za koji su vezani formiraju monociklični ili biciklični, zasićeni ili nezasićeni heterocikl koji ima 3-10 članova ovaj je azetidinil-, pirolidinil-, piperidinil-, morfolinil, tiamorfolinil- ili piperazinil-prsten.
4. Jedinjenje formule (I) prema zahtevu 1 u kojem, kada Risi R19zajedno sa atomom azota za koji su vezani formiraju monociklični ili biciklični, zasićeni ili nezasićeni heterocikl koji ima 3-10 članova ovaj je azetidinil-, pirolidinil-, piperidinil-, morfolinil-, tiamorfolinil- ili piperazinil-prsten.
5. Jedinjenje formule (I) prema zahtevu 1 u kojem je heterocikl formiran sa NR20R21ustvari azetidinil-, pirolidinil-, piperidinil-, morfolinil-, tiamorfolinil-, piperazinil- ili imidazolil-prsten.
6. Jedinjenje formule (I) prema zahtevu 1 u kojem, kada R22i R23zajedno sa atomom azota za koji su vezani formiraju monociklični ili biciklični, zasićeni ili nezasićeni heterocikl koji ima 3-10 članova ovaj je azetidinil-, pirolidinil-, piperidinil-, morfolinil-, tiamorfolinil- ili piperazinil-prsten.
7. Jedinjenje formule (I) prema zahtevu 1 u kojem, kada R24i R25zajedno sa atomom azota za koji su vezani formiraju monociklični ili biciklični, zasićeni ili nezasićeni heterocikl koji ima 3-10 članova ovaj je azetidinil-, pirolidinil-, piperidinil-, morfolinil-, tiamorfolinil- ili piperazinil-prsten.
8. Jedinjenje formule (I) prema zahtevu 1 u kojem, kada R2ei R27zajedno sa atomom azota za koji su vezani formiraju monociklični ili biciklični, zasićeni ili nezasićeni heterocikl koji ima 3-10 članova ovaj je azetidinil-, pirolidinil-, piperidinil-, morfolinil-, tiamorfolinil- ili piperazinil-prsten.;
9. Jedinjenje formule (I) prema zahtevu 1 u kojem, kada R29i R30zajedno sa atomom azota za koji su vezani formiraju monociklični ili biciklični, zasićeni ili nezasićeni heterocikl koji ima 3-10 članova ovaj je azetidinil-, pirolidinil-, piperidinil-, morfolinil-, tiamorfolinil- ili piperazinil-prsten.
10. Jedinjenje formule (I) prema zahtevu 1, naznačeno time, što R označava radikal CR1R2, Rioznačava atom vodonika i R2označava radikal -C(R8) (Ru) (R12) ili -C(Rs) (R9) (Rio) , ili Rioznačava radikal alkil i R2označava radikal -C(Rb) (Ru) (R12) , R3i R4, identični ili različiti, označavaju fenil koji nije supstituisan ili je supstituisan sa jednim ili više halogena, alkila, alkoksi, trifluormetila, trifluormetoksi, cijan, -CONR22R23/hidroksialkila ili -alk-NR24R25; ili označavaju heteroaroraatični prsten koji je odabran izmedju piridila, pirimidinila, tiazolila, tienila pri čemu ovi heteroaromatični prstenovi mogu biti nesupstituisani ili supstituisani sa jednim ili više halogena, alkila, alkoksi, hidroksi, trifluormetila, trif luormetoksi, cijan, -CONR22R23, -alk-NR24R25ili hidroksialkila, R$označava atom vodonika, R9označava radikal -CO-NR26R27, -COOalk, -CH2OH, -NH-CO-NH-alk, -CH2-NHR28ili -NHCOOalk, Riooznačava radikal Ar ili Het, Rnoznačava radikal -S02-alk, -S02-Ar, -S02-Het, R12označava atom vodonika ili radikal Ar ili Het, R22i R23, identični ili različiti, označavaju atom vodonika ili radikal alkil ili R22i R23zajedno sa atomom azota za koji su vezani formiraju monociklični ili biciklični zasićeni heterocikl koji ima 3-10 članova i koji u datom slučaju sadrži drugi heteroatom odabran između kiseonika, sumpora i azota i koji je u datom slučaju supstituisan sa jednim ili više radikala alkil, R24i R25, identični ili različiti, označavaju atom vodonika ili radikal alkil, cikloalkil, alkilcikloalkil, hidroksialkil ili R24i R2szajedno sa atomom azota za koj: su vezani formiraju monociklični ili biciklični, zasićeni ili nezasićeni heterocikl koji ima 3-10 članova i koji u datom slučaju sadrži drugi heteroatom odabran između kiseonika, sumpora i azota i koji je u datom slučaju supstituisan sa jednim ili više radikala alkil, -COalk, -COOalk, -CO-NHalk, -CS-NHalk, okso, -CO-NH2, Ar označava radikal fenil ili naftil koji je u datom slučaju supstituisan sa jednim ili dva supstituenta odabrana između halogena, alkila, alkoksi, -CO-alk, cijan-grupe, -COOalk, -CONR22R23, alkilsulf onila, hidroksialkila, -alk-NR24R25/_NR24R25, hidroksi-grupe, CF3, OCF3, Het, -O-alk-NH-cikloalkila ili S02NH2, Het označava benzofuril-, benzotiazolil-, benzotienil-, benzoksazolil-, furil-, izohinolil-, pirolil-, piridil-, hinolil-, 1, 2,3,4-tetrahidroizohinolil, 1,2,3,4-tetrahidrohinolil-, tiazolil ili tienil-prsten njegovi optički izomeri i njegove soli sa neorganskomili organskom kiselinom.
11. Jedinjenje odabrano između sledećih jedinjenja:( RS) -l-[bis (4-hlorfenil)metil]-3-[(3, 5-difluorfenil) -(metilsulfonil) met il]azet idin,( R) -l-[bis (4-hlorfenil)metil]-3-[(3, 5-difluorfenil) -(metilsulf onil) met il]a zet idin, ( S) -l-[bis (4-hlorfenil)metil]-3-[(3, 5-difluorfenil) - (metilsulfonil) met il]a zet idin,( RS) -l-[bis (4-hlorfenil)metil]-3-[(pirid-3-il)(metilsulf onil)metiljazetidin, ( R) -l-[bis (4-hlorfenil)metil]-3-[(pirid-3-il) (metilsulf onil)metil]azetidin, (S) -l-[bis (4-hlorfenil)metil]-3-[ (pirid-3-il) (metilsulfonil) metil]azetidin, (J?S)-l-[bis (3-fluorfenil)metil]-3-[(3, 5-difluorfenil) • (metilsulfonil) me ti ljazet idin,( R) -l-[bis (3-f luorfenil)metil]-3-[ (3, 5-dif luorfenil) -(metilsulf onil) met il]a zet idin, ( S) -l-[bis (3-f luorf enil)metil]-3-[{3, 5-difluorfenil) - (metilsulf onil) meti l]a zet idin,l-[bis {4-hlorf enil)metil]-3- ( RS) -{[3-azetidin-l-il-fenil]met ilsulf onilmetil} a zet idin, l-[bis (4-hlorfenil)metil]-3- ( R) -{[3-azetidin-l-il-f eniljmet ilsulf onilmetil}azetidin, l-[bis (4-hlorfenil)metil]-3- (S) -{[3-azetidin-l-il-f eniljmet ilsulf onilmet i l}azet idin, ( RS) -l-[3-({l-[bis(4-hlorfenil)metil]azetidin-3-il}-met ilsulf onilmetil) feniljpirolidin,( R) -l-[3- ({l-[bis (4-hlorfenil)metil]azetidin-3-il}-met ilsulf onilmetil) feniljpirolidin, ( S) -l-[3- ({l-[bis (4-hlorfenil)metil]azetidin-3-il}-met ilsulf onilmetil) f enil]pirolidin,( RS) -N-[3-({l-[bis(4-hlorfenil)metil]azetidin-3-il}-met ilsulf onilmetil) f enil]-W-metil-amin,( R) -iV-[3- ({l-[bis (4-hlorfenil)metil]azetidin-3-il}-metilsulfonilmetil) fenilj-N-metil-amin,( S) -IV-[3- ({l-[bis (4-hlorfenil)metil]azetidin-3-il}-met ilsulf onilmetil) fenil]-N-metil-amin, ( RS) -l-[bis- (4-hlorfenil)metil]-3-[ (3, 5-bis-trif luor-metilf enil) metilsulf onil-met iljazet idin, ( R) -l-[bis- (4-hlorfenil)metil]-3-[(3, 5-bis-trif luor-metil fenil) metilsulf onil-met il]a zet idin,( S) -l-[bis- (4-hlorfenil)metil]-3-[ (3, 5-bis-trif luor-metil fenil) metilsulf onil-met iljazet idin, l-[bis- (4-hlorf enil)metilj-3- (fenilsulf onilmetil) - azetidin,( RS) -l-[bis- (4-hlorfenil)metilj-3-[(3, 5-difluorfenil)metilsulfonil-metil]-3-metil-azetidin,( R) -l-[bis- (4-hlorfenil) -metil]-3-[ (3, 5-difluorfenil)metilsulfonil-metilj-3-metil-azetidin, ( S) -l-[bis- (4-hlorfenil) -metil]-3-[ (3, 5-difluorfenil) metilsulfonil-metilj-3-metil-azetidin, ( RS) -2-{l-[bis- (4-hlorfenil)metil]-azetidin-3-il}-2-(3, 5-difluorfenil) -iV-cikloheksilacetamid,( R) -2-{l-[bis- (4-hlorfenil)metil]-azetidin-3-il}-2-(3,5-difluorfenil)-N-cikloheksilacetamid, ( S) -2-{l-[bis- (4-hlorfenil)metil]-azetidin-3-il}-2-(3, 5-difluorfenil) -iV-cikloheksilacetamid, ( RS) -2-{l-[bis-(4-hlorfenil)metilj-azetidin-3-il}-2-(3, 5-difluorfenil) -iV-izobutilacetamid, ( R) -2-{l-[bis- (4-hlorfenil)metil]-azetidin-3-il}-2-(3, 5-difluorfenil) -iV-izobutilacetamid,( S) -2-{l-[bis- (4-hlorfenil)metil]-azetidin-3-il}-2-(3, 5-difluorfenil) -iV-izobutilacetamid, { RS) -2-{l-[bis- (4-hlorfenil)metil]-azetidin-3-il}-2-(3,5-difluorfenil)-iV-ciklopropilmetil-acetamid,( R) -2-{l-[bis- (4-hlorfenil)metil]-azetidin-3-il}-2-(3,5-difluorfenil)-iV-ciklopropilmetil-acetamid, ( S) -2-{l-[bis- (4-hlorfenil)metil]-azetidin-3-il}-2-(3, 5-difluorfenil) -iV-ciklopropilmetil-acetamid, (i?S)-2-{l-[bis- (4-hlorfenil)metil]-azetidin-3-il}-2-(3,5-difluorfenil)-N-izopropilacetamid,( R) -2-{l-[bis- (4-hlorfenil)metil]-azetidin-3-il}-2-(3, 5-difluorfenil) -iV-izopropilacetamid,( S) -2-{l-[bis- (4-hlorfenil)metil]-azetidin-3-il}-2-(3,5-difluorfenil)-N-izopropilacetamid, (RS)-l-[bis- (4-hlorfenil)metil]-3-[l- (3, 5-difluor-fenil) -1-metilsulf oni 1-et i l]-a zet idin,( R) -l-[bis- (4-hlorfenil)metil]-3-[l- (3, 5-dif luorfenil) -1-metilsulf onil-et i l]-a zet idin, (S)-l-[bis- (4-hlorfenil)metil]-3-[l- (3, 5-difluor-fenil) -l-metilsulfonil-etil]-azetidin,( RS) -l-[bis- (4-f luorf enil) metil]-3-[( 3, 5-dif luorf enil) -metilsulf oni 1-met i l]-a zet idin, ( R) -l-[bis- (4-f luorf enil) metil]-3-[( 3, 5-dif luorfenil) - metilsulfonil-metil]-azetidin,
(5) -l-[bis- (4-f luorfenil)metil]-3-[(3, 5-difluorfenil) - metilsulfoni1-metil]-azetidin, ( RS) -{l-[(3-piridil)-(4-hlorfenil)metil]-3-[(3,5-dif luorf enil) -metilsulf onil-met il]-azet idin, ( SS) -{l-[(3-piridil) - (4-hlorfenil)metil]-3-[(3, 5-dif luorf enil) -metilsulf onil-met il]-azet idin, ( RR) -{l-[ (3-piridil) - (4-hlorfenil) metil]-3-[ (3, 5-dif luorf enil) -metilsulf onil-meti l]-a zet idin, ( SR)-{l-[(3-piridil) - (4-hlorfenil)metil]-3-[ (3, 5-dif luorf enil) -metilsulf onil-met il]-azet idin, ( RS) -{l-[(4-piridil) -(4-hlorf enil) metil]-3-[ (3, 5-dif luorfenil) -met ilsulf oni 1-met i l]-a zet idin, ( SS) -{l-[ (4-piridil) - (4-hlorfenil) metil]-3-[ (3, 5-dif luorfenil) -metilsulf oni 1-met i l]-a zet idin, ( RR) -{l-[ (4-piridil) - (4-hlorf enil) metil]-3-[ (3, 5-dif luorf enil) -metilsulf onil-met i l]-a zet idin, ( SR) -{l-[ (4-piridil) - (4-hlorfenil) met il]-3-[ (3, 5-dif luorf enil) -metilsulf oni 1-met il]-azet idin, ( RS)-5-((4-hlorfenil)-{3-[(3,5-difluorfenil)-metilsulf onil-met il]-azetidin-l-il} -metil ) -pirimidin, ( SR)-5-((4-hlorfenil)-{3-[ (3,5-difluorfenil)-metilsulf onil-metil]-azetidin-l-il}-metil)-pirimidin, ( RR)-5-((4-hlorfenil)-{3-[ (3,5-difluorfenil)-metilsulf onil-met i l]-a zet idin-l-il}-metil) -pirimidin, ( SS)-5-((4-hlorfenil)-{3-[(3,5-difluorfenil)-metilsulf oni 1-me ti l]-azetidin-l-il}-metil) -pirimidin, ( SS)-{ l-[ (2-hlor-pirid-5-il) - (4-hlorfenil)metil]-3- [ (3, 5-difluorfenil) -metilsulf onil-metil]-azetidin, ( RR) -{l-[(2-hlor-pirid-5-il)- (4-hlorfenil)metil]-3- [ (3, 5-difluorfenil) -metilsulf onil-metil]-azetidin, ( RS) -{l-[(2-hlor-pirid-5-il) - (4-hlorfenil)metil]-3- [ (3, 5-difluorfenil) -metilsulf onil-metil]-azetidin, ( SR) -{l-[(2-hlor-pirid-5-il)-(4-hlorfenil)metil]-3- [ (3, 5-difluorfenil) -metilsulfonil-metil]-azetidin, njihovi optički izomeri i njihove farmaceutski prihvatljive soli.
12. Postupak dobivanja jedinjenja formule (I) prema zahtevu 1 u kojima R označava radikal CRiR2u kojem Rioznačava atom vodonika i R2označava radikal C(Rs) (Rn) (R12) u kojem Rsoznačava atom vodonika, Rnoznačava radikal -S02-Ar, -S02-Het ili -S02alk i Ri2označava atom vodonika ili radikal Ar ili Het, naznačen time, što se reaguje derivat formule: u kojoj Ra označava radikal alkil, Het ili Ar iRboznačava atom vodonika ili radikal Ar ili Het, pri čemu alkil, Ar i Het imaju ista značenja kao u zahtevu 1, izoluje dobiveni proizvod i u datom slučaju transformiše u so sa neorganskom ili organskom kiselinom.
13. Postupak dobivanja jedinjenja formule (I) prema zahtevu 1 u kojima R označava radikal CRiR2u kojem Rioznačava atom vodonika i R2označava radikal C(Rs) (Rn) (R12) u kojem R8označava atom vodonika, Rnoznačava radikal -S02-Ar, -S02-Het ili -S02alk i Ri2označava atom vodonika ili radikal Ar ili Het, naznačen time, što se reaguje derivat R3CH(Br)R4sa derivatom formule: u kojoj Ra označava radikal alkil, Het ili Ar iRb označava atom vodonika ili radikal Ar ili Het, pri čemu alkil, Ar i Het imaju ista značenja kao u zahtevu 1, izoluje dobiveni proizvod i u datom slučaju transformiše u so sa neorganskom ili organskom kiselinom.
14. Postupak dobivanja jedinjenja formule (I) prema zahtevu 1 u kojima R označava radikal C=C(R5)S02R6ili C=C (R7) S02alk, naznačen time, što se dehidratiše derivat formule: u kojoj Ra označava radikal Ar ili Het a Rb označava atom vodonika ili radikal alkil, ili Ra označava radikal alkil i Rb označava radikal cikloalkil, heterocikloalkil ili heterociklenil koji je u datom slučaju supstituisan sa radikalom -CSO-fenilom, Rc označava atom vodonika ili radikal acetil i R3, R4, Ar i Het imaju ista značenja kao u zahtevu 1, izoluje dobiveni proizvod i u datom slučaju transformiše u so sa neorganskom ili organskom kiselinom./
15. Postupak dobivanja jedinjenja formule (I) prema zahtevu 1 u kojima R označava radikal C=C(R5)S02R6ili C=C (R7) S02alk, naznačen time, što se reaguje R3CH(Br)R4sa derivatom formule: u kojoj Ra označava radikal Ar ili Het i Rb označava atom vodonika ili radikal alkil, ili Ra označava radikal alkil iRb označava radikal cikloalkil, heterocikloalkil ili heterociklenil koji je u datom slučaju supstituisan sa radikalom -CSO-fenilom, Rc označava atom vodonika ili radikal acetil i R3, R4, Ar i Het imaju ista značenja kao u zahtevu 1, izoluje dobiveni proizvod i u datom slučaju transformiše u so sa neorganskom ili organskom kiselinom.
16. Postupak dobivanja jedinjenja formule (I) premazahtevu 1 u kojima R označava radikal CRiR2u kojem Rxoznačava atom vodonika i R2označava radikal C(R8) (R9) (Rio) u kojem R8označava atom vodonika, R9označava radikal -CO-NR26R27i Riooznačava radikal Ar ili Het, naznačen time, što se reaguje amin HNR26R27u kojem R26i R27imaju ista značenja kao u zahtevu 1, sa kiselinom formule: u kojoj R3, R4i Rio imaju ista značenja kao u zahtevu 1, izoluje dobiveni proizvod i u datom slučaju transformiše u so sa neorganskom ili organskom kiselinom.
17. Postupak dobivanja jedinjenja formule (I) prema zahtevu 1 u kojima R označava radikal CRXR2u kojem Rxoznačava atom vodonika i R2označava radikal C(R8) (Rg) (Rio) u kojem R8označava atom vodonika, R9označava radikal -COOH i Riooznačava radikal Ar ili Het, naznačen time, što se hidrolizuje odgovarajući estar formule: u kojoj R3, R4i Rioimaju ista značenja kao u zahtevu 1 i alk označava radikal alkil (sa 1-6 C-atoma u pravolanča-nom ili račvastom nizu), izoluje dobiveni proizvod i u datom slučaju transformiše u so sa neorganskom ili organskom kiselinom.
18. Postupak dobivanja jedinjenja formule (I) prema zahtevu 1 u kojima R označava radikal CRiR2u kojem Rioznačava atom vodonika i R2označava radikal C(R8) (R9) (Rio) u kojem R8označava atom vodonika, Rg označava radikal -COOalk ili -CH2OH i Ri0označava radikal Ar ili Het, naznačen time, što se redukuje jedinjenje formule: u kojoj R3, R4i Rioimaju ista značenja kao u zahtevu 1 i alk označava radikal alkil (sa 1-6 C-atoma u pravolanča-nom ili račvastom nizu), izoluje dobiveni proizvod i u datom slučaju transformiše u so sa neorganskom ili organskom kiselinom.
19. Postupak dobivanja jedinjenja formule (I) prema zahtevu 1 u kojima R označava radikal CR]R2u kojem Rxoznačava atom vodonika i R2označava radikal C(R8) (R9) (Rio) u kojem R8označava atom vodonika, Rg označava radikal -NHCOOalk i Riooznačava radikal Ar ili Het, naznačen time, što se reaguje alkohol alkOH u kojem alk označava radikal alkil (sa 1-6 C-atoma u pravolančanom ili račvastom nizu) sa derivatom formule: u kojoj R3, R4i Rioimaju ista značenja kao u zahtevu 1, izoluje dobiveni proizvod i u datom slučaju transformiše u so sa neorganskom ili organskom kiselinom.
20. Postupak dobivanja jedinjenja formule (I) prema zahtevu 1 u kojima R označava radikal CRiR2u kojem Rioznačava atom vodonika i R2označava radikal C(R8) (Rg) (Rio) u kojem R8označava atom vodonika, R9označava radikal -NH-CO-NH-alk i Rxooznačava radikal Ar ili Het, naznačen time, što se reaguje amin alkNH2u kojem alk označava radikal alkil (sa 1-6 C-atoma u pravolančanom ili račvastom nizu) sa derivatom formule: u kojoj R3, R4i Rio imaju ista značenja kao u formuli (I), izoluje dobiveni proizvod i u datom slučaju transformiše u so sa neorganskim ili organskom kiselinom.
21. Postupak dobivanja jedinjenja formule (I) prema zahtevu 1 u kojima R označava radikal CRiR2u kojem Rioznačava atom vodonika i R2označava radikal C(R8) (R9) (Rio) u kojem R8označava atom vodonika, R9označava radikal -CH2-NHR28, R28označava radikal -CH2-alk ili benzil i R10označava radikal Ar ili Het, naznačen time, što se reaguje derivat formule: u kojoj R3, R4i Rioimaju ista značenja kao u zahtevu 1, sa aldehidom RdCHO u kojem Rd označava radikal -CH2-alk ili benzil i alk označava radikal alkil (sa 1-6 C-atoma u pravolančanom ili račvastom nizu), izoluje dobiveni proizvod i u datom slučaju transformiše u so sa neorganskom ili organskom kiselinom.
22. Postupak dobivanja jedinjenja formule (I) prema zahtevu 1 u kojima R označava radikal CRXR2u kojem Rioznačava atom vodonika i R2označava radikal C(R8) (Rg) (Rio) u kojem R8označava atom vodonika, Rg označava radikal -CH2-NHR28/R28označava radikal -S02alk i Riooznačava radikal Ar ili Het, naznačen time, što se reaguje amin formule: u kojoj R3, R4i Rio imaju ista značenja kao u zahtevu 1, sa derivatom ClSCbRe u kojem Re označava radikal alkil (sa 1-6 C-atoma u pravolančanom ili račvastom nizu), izoluje dobiveni proizvod i u datom slučaju transformiše u so sa neorganskom ili organskom kiselinom.
23. Postupak dobivanja jedinjenja formule (I) prema zahtevu 1 u kojima R označava radikal CRXR2u kojem Rioznačava atom vodonika i R2označava radikal C(R8) (Rg) (Rio) u kojem R8označava atom vodonika, Rg označava radikal -CH2-NHR28, R28 označava radikal -CO-NHalk i R10označava radikal Ar ili Het, naznačen time, što se reaguje derivat formule: u kojoj R3, Pmi Rioimaju ista značenja kao u zahtevu 1, sa derivatom RfNCO u kojem Rf označava radikal alkil (sa 1-6 C-atoma u pravolančanom ili račvastom nizu), izoluje dobiveni proizvod i u datom slučaju transformiše u so sa neorganskom ili organskom kiselinom.
24. Postupak dobivanja jedinjenja formule (I) prema zahtevu 1 u kojima R označava radikal CR1R2u kojem Rioznačava atom vodonika i R2označava radikal C(R8) (Rg) (Rio) u kojem R8označava atom vodonika, Rg označava radikal -CH2-NHR28, R28 označava radikal -COalk, cikloalkilalkilkarbonil, cikloalkilkarbonil, -CO-(CH2)nOH i RXooznačava radikal Ar ili Het, naznačen time, što se reaguje derivat formule: u kojoj R3, R4i RXo imaju ista značenja kao u zahtevu 1, sa kiselinom HOOCRg u kojoj Rg označava radikal alkil (sa 1-6 C-atoma u pravolančanom ili račvastom nizu), cikloalkil(3-10C)alkil(sa 1-6 C-atoma u pravolančanom ili račvastom nizu), cikloalkil(3-10C) , -(CH2)nOH i n je 1, 2, 3, izoluje dobiveni proizvod i u datom slučaju transfor-miše u so sa neorganskom ili organskom kiselinom.
25. Postupak dobivanja jedinjenja formule (I) prema zahtevu 1 u kojima R označava radikal CRiR2u kojem Rioznačava atom vodonika i R2označava radikal -CONRi3R14, naznačen time, što se reaguje amin HNRi3Ri4u kojem RX3i Rn imaju ista značenja kao u zahtevu 1, sa derivatom formule: u kojoj R3i R4imaju ista značenja kao u formuli (I) , izoluje dobiveni proizvod i u datom slučaju transformiše u so sa neorganskom ili organskom kiselinom.
26. Postupak dobivanja jedinjenja formule (I) prema zahtevu 1 u kojima R označava radikal CRiR2u kojem Rioznačava atom vodonika i R2označava radikal -CH2-CONRi3Ri4, naznačen time, što se reaguje amin HNRi3Ri4u kojem R13 i Ri4imaju ista značenja kao u zahtevu 1, sa derivatom formule: u kojoj R3i R4imaju ista značenja kao u zahtevu 1, izoluje dobiveni proizvod i u datom slučaju transformiše u so sa neorganskom ili organskom kiselinom.
27. Postupak dobivanja jedinjenja formule (I) prema zahtevu 1 u kojima R označava radikal CRiR2u kojem Rioznačava atom vodonika i R2označava radikal -CH2-CONR13Ri4, naznačen time, što se redukuje derivat formule: u kojoj R3, R4, R13i R14 imaju ista značenja kao u zahtevu 1, izoluje dobiveni proizvod i u datom slučaju transfor-miše u so sa neorganskom ili organskom kiselinom.
28. Postupak dobivanja jedinjenja formule (I) prema zahtevu 1 u kojima R označava radikal CR^ u kojem Rioznačava atom vodonika i R2označava radikal -SOR6, naznačen time, što se oksiduje derivat formule: u kojoj R3, R4i R6 imaju ista značenja kao u zahtevu 1, izoluje dobiveni proizvod i u datom slučaju transformiše u so sa neorganskom ili organskom kiselinom.
29. Postupak dobivanja jedinjenja formule (I) prema zahtevu 1 u kojima R označava radikal CR^ u kojem Rioznačava atom vodonika i R2označava radikal -SO2R6, naznačen time, što se oksiduje derivat formule: u kojoj R3, R4i R6 imaju ista značenja kao u zahtevu 1, izoluje dobiveni proizvod i u datom slučaju transformiše u so sa neorganskom ili organskom kiselinom.
30. Postupak dobivanja jedinjenja formule (I) prema zahtevu 1 u kojima R označava radikal CR1R2u kojem Rioznačava atom vodonika i R2označava radikal -COR6ili -CO-cikloalkil, naznačen time, što se reaguje derivat formule: u kojoj R3 i R4imaju ista značenja kao u zahtevu 1, sa derivatom RhMgBr u kojem Rh ima ista značenja kao R6u zahtevu 1 ili označava radikal cikloalkil(3-10C), izoluje dobiveni proizvod i u datom slučaju transformiše u so sa neorganskom ili organskom kiselinom.
31. Postupak dobivanja jedinjenja formule (I) prema zahtevu 1 u kojima R označava radikal CR3R2u kojem Rxoznačava atom vodonika i R2označava radikal -C(OH) (R6) (R12) ili -C (OH) (R6) (alkil) , naznačen time, što se reaguje derivat formule: u kojoj R3, R4i Rć imaju ista značenja kao u zahtevu 1, sa derivatom RiMgBr u kojem Ri ima ista značenja kao R12u zahtevu 1 ili označava radikal alkil (sa 1-6 C-atoma u pravolančanom ili račvastom nizu), izoluje dobiveni proizvod i u datom slučaju transformiše u so sa neorganskom ili organskom kiselinom.
32. Postupak dobivanja jedinjenja formule (I) prema zahtevu 1 u kojima R označava radikal CRiR2u kojem Rxoznačava atom vodonika i R2označava radikal -(=NOalk)R6ili - (=NO-CH2-CH=CH2) Rs, naznačen time, što se reaguje derivat formule: u kojoj R3, R4i R6 imaju ista značenja kao u zahtevu 1, sa derivatom RjONH2u kojem Rj označava radikal alkil (sa 1-6 C-atoma u pravolančanom ili račvastom nizu) ili -CH2-CH=CH2, izoluje dobiveni proizvod i u datom slučaju transformiše u so sa neorganskom ili organskom kiselinom.
33. Postupak dobivanja jedinjenja formule (I) prema zahtevu 1 u kojima R označava radikal CRiR2u kojem Rxoznačava atom vodonika i R2označava radikal -CH (R6) NR31R32, u kojem R31i R32označavaju atome vodonika, naznačen time, što se reaguje amonijak sa derivatom formule: u kojoj Rs, R4i Rs imaju ista značenja kao u zahtevu 1 i Ms označava radikal metilsulfonioksi, izoluje dobiveni proizvod i u datom slučaju transformiše u so sa neorganskom ili organskom kiselinom.
34. Postupak dobivanja jedinjenja formule (I) prema zahtevu 1 u kojima R označava radikal CR1R2u kojem Rioznačava atom vodonika i R2označava radikal -CH (R6) NR31R32, u kojem R31 označava atom vodonika i R32označava radikal alkil, Ar ili -alk-Ar, naznačen time, što se reaguje halogenid HalR3isa jedinjenjem odgovarajuće formule (I) u kojoj R označava radikal CRiR2u kojem Rxoznačava atom vodonika i R2označava radikal -CH (R6) NR31R32, u kojem R31 i R32 označavaju atome vodonika, izoluje dobiveni proizvod i u datom slučaju transformiše u so sa neorganskom ili organskom kiselinom.
35. Postupak dobivanja jedinjenja formule (I) prema zahtevu 1 u kojima R označava radikal CRiR2u kojem Rxoznačava atom vodonika i R2označava radikal -CH (R6) NR31R32, u kojem R3i i R32 označavaju radikale alkil, Ar ili -alk-Ar, naznačen time, što se reaguje halogenid HalR32sa jedinjenjem odgovarajuće formule (I) u kojoj R označava radikal CRiR2u kojem Rxoznačava atom vodonika i R2označava radikal -CH (R6) NR3iR32, u kojem R3ioznačava atom vodonika a R32označava radikal alkil, Ar ili -alk-Ar, izoluje dobiveni proizvod i u datom slučaju transformiše u so sa neorganskom ili organskom kiselinom.
36. Postupak dobivanja jedinjenja formule (I) prema zahtevu 1 u kojima R označava radikal CRiR2u kojem Rioznačava atom vodonika i R2označava radikal -CH (R6) NR31R32/ u kojem R31označava atom vodonika i R32označava radikal alkil (2-6 C-atoma) ili -alk(2-6C)-Ar, naznačen time, što se reaguje aldehid RaCHO u kojem Ra označava radikal alkil ili -alk-Ar sa jedinjenjem odgovarajuće formule (I) u kojoj R označava radikal CR]R2u kojem Rioznačava atom vodonika i R2označava radikal -CH (R6) NR3iR32, u kojem R31i R32 označavaju atome vodonika, izoluje dobiveni proizvod i u datom slučaju transformiše u so sa/m4*«a?adiTOm-/ili organskomkiselinom. / J^ i
37. Postupak dobivanja jedinjenja formule (I) prema zahtevu 1 u kojima R označava radikal CRiR2u kojem Rioznačava atom vodonika i R2označava radikal -CH (R6) NR3iR32, u kojem R31označava radikal alkil, Ar ili -alk-Ar i R32označava radikal alkil(2-6C) ili -alk(2-6C)-Ar, naznačen time, što se reaguje aldehid RaCHO u kojem Ra označava radikal alkil ili -alk-Ar sa jedinjenjem odgovarajuće formule (I) u kojoj R označava radikal CRiR2u kojem Rioznačava atom vodonika i R2označava radikal -CH (R6) NR3iR32, u kojem R31označava atom vodonika i R32označava radikal alkil, Ar ili -alk-Ar, izoluje dobiveni proizvod i u datom slučaju transformiše u so sa neorganskom m organskom kiselinom.
38. Postupak dobivanja jedinjenja formule (I) prema zahtevu 1 u kojima R označava radikal CRiR2u kojem Rxoznačava atom vodonika i R2označava radikal -CH (R6) NR3iR32, u kojem R31i R32 zajedno sa atomom azota za koji su vezani formiraju heterocikl odabran između aziridinila, azetidinila, pirolidinila, piperidinila, naznačen time, što se reaguje dihalogenid Hal-alk(2-5C)-Hal sa jedinjenjem odgovarajuće formule (I) u kojoj R označava radikal CR1R2u kojem Rioznačava atom vodonika i R2označava radikal -CH (R6) NR31R32/ u kojem R3i i R32označavaju atome vodonika, izoluje dobiveni proizvod i u datom slučaju transformiše u so sa neorganskom ili organskom kiselinom.
39. Postupak dobivanja jedinjenja formule (I) prema zahtevu 1 u kojima R označava radikal CR1R2u kojem Rioznačava atom vodonika i R2označava radikal -CH(Re) NHS02alk, naznačen time, što se reaguje derivat formule: u kojoj R3, R4i R6 imaju ista značenja kao u zahtevu 1, sa derivatom ClSC^alk u kojem alk označava radikal alkil (sa 1-6 C-atoma u pravolančanom ili račvastom nizu), izoluje dobiveni proizvod i u datom slučaju transformiše u so sa neorganskom ili organskom kiselinom.
40. Postupak dobivanja jedinjenja formule (I) prema zahtevu 1 u kojima R označava radikal CRiR2u kojem Rioznačava atom vodonika i R2označava radikal -CH (R6)NHCONHalk, naznačen time, što se reaguje derivat formule: u kojoj R3, R4i R6 imaju ista značenja kao u zahtevu 1, sa derivatom alkNCO u kojem alk označava radikal alkil (sa 1-6 C-atoma u pravolančanom ili račvastom nizu), izoluje dobiveni proizvod i u datom slučaju transformiše u so sa neorganskom ili organskom kiselinom.
41. Postupak dobivanja jedinjenja formule (I) prema zahtevu 1 u kojima R označava radikal CR1R2u kojem Rioznačava atom vodonika i R2označava radikal -CH (R6) NHCOR31, naznačen time, što se reaguje derivat formule: u kojoj R3, R4i R6 imaju ista značenja kao u zahtevu 1, sa derivatom R31COOH u kojem R31 ima ista značenja kao u zahtevu 1, izoluje dobiveni proizvod i u datom slučaju transformiše u so sa neorganskom ili organskom kiselinom.
42. Postupak dobivanja jedinjenja formule (I) prema zahtevu 1 u kojima R označava radikal CRiR2u kojem Rioznačava atom vodonika i R2označava radikal -CH2-COR6, naznačen time, što se reaguje derivat formule: u kojoj R3i R4 imaju ista značenja kao u zahtevu 1, sa derivatom R6MgBr u kojem R6 ima ista značenja kao u zahtevu 1, izoluje dobiveni proizvod i u datom slučaju transformiše u so sa neorganskom ili organskom kiselinom.
43. Postupak dobivanja jedinjenja formule (I) prema zahtevu 1 u kojima R označava radikal CRiR2u kojem Rioznačava atom vodonika i R2označava radikal -CH2-CH (R6) -NR3iR32, naznačen time, što se reaguje derivat formule: u kojoj R3i R4 imaju ista značenja kao u zahtevu 1, sa derivatom formule HNR3iR32u kojem R3i i R32 imaju ista značenja kao u zahtevu 1, izoluje dobiveni proizvod i u datom slučaju transformiše u so sa neorganskom ili organskom kiselinom.
44. Postupak dobivanja jedinjenja formule (I) prema zahtevu 1 u kojima R označava radikal CRiR2u kojem Rxoznačava atom vodonika i R2označava radikal -CH2-C(=NOalk)R6, naznačen time, što se reaguje derivat formule: u kojoj R3i R4 imaju ista značenja kao u zahtevu 1, sa derivatom formule alkONH2 u kojem alk označava radikal alkil (sa 1-6 C-atoma u pravolančanom i račvastom nizu, izoluje dobiveni proizvod i u datom slučaju transformiše u so sa neorganskom ±±± organskom kiselinom.
45. Postupak dobivanja jedinjenja formule (I) prema zahtevu 1 u kojima R označava radikal CR1R2u kojem Rxoznačava radikal cijan i R2označava radikal -C(R8) (Rn) (R12) u kojem Rsoznačava atom vodonika, naznačen time, što se reaguje derivat formule: u kojoj R3, R4, Ru i R12imaju ista značenja kao u zahtevu 1, sa natrijum-cijanidom, izoluje dobiveni proizvod i u datom slučaju transformiše u so sa neorganskom ili organskom kiselinom.
46. Postupak dobivanja jedinjenja formule (I) prema zahtevu 1 u kojima R označava radikal CR1R2u kojem Rj. označava radikal -S-alk-NRi6Ri7i R2označava radikal -C(Rs) (Rix) (R12) u kojem Raoznačava atom vodonika, naznačen time, što se reaguje derivat formule: u kojoj R3, R4, Rn i R12 imaju ista značenja kao u zahtevu 1, sa derivatom HS-alk-NR^Rn u kojem alk označava radikal alkil (sa 1-6 C-atoma u pravolančanom ili račvastom nizu) i RX6i R17 imaju ista značenja kao u zahtevu 1, izoluje dobiveni proizvod i u datom slučaju transformiše u so sa neorganskom ili organskom kiselinom.
47. Postupak dobivanja jedinjenja formule (I) prema zahtevu 1 u kojima R označava radikal CR1R2u kojem Rioznačava radikal -NHR15i R2' označava radikal -C(Ra) (Rn) (R12) u kojem Raoznačava atom vodonika, naznačen time, što se reaguje derivat formule: u kojoj R3, R4, Ru i R12 imaju ista značenja kao u zahtevu 1, sa derivatom H2NRi5 u kojem R15 ima ista značenja kao u zahtevu 1, izoluje dobiveni proizvod i u datom slučaju transformiše u so sa neorganskom ili organskom kiselinom.
48. Postupak dobivanja jedinjenja formule (I) prema zahtevu 1 u kojima R označava radikal CR1.R2u kojem Rioznačava radikal alkil i R2označava radikal -C(Rs) (Rn) (R12) u kojem R8označava atom vodonika, naznačen time, što se reaguje derivat formule: u kojoj R3, R4, Rni R12 imaju ista značenja kao u zahtevu 1, sa derivatom alkMHal u kojem alk označava radikal alkil (sa 1-6 C-atoma u pravolančanom ili račvastom nizu) i M označava metal, izoluje dobiveni proizvod i u datom slučaju transformiše u so sa neorganskom ili organskom kiselinom.
49. Postupak dobivanja jedinjenja formule (I) prema zahtevu 1 u kojima R označava radikal CR1R2u kojem Rioznačava radikal -NR20R21i R2označava radikal -C(R8) (Rn) (R12) u kojem R8označava atom vodonika, naznačen time, što se reaguje derivat formule: u kojoj R3, R4, Rn i R12 imaju ista značenja kao u zahtevu 1, sa derivatom HNR20R21 u kojem NR20R2i ima ista značenja kao u zahtevu 1, izoluje dobiveni proizvod i u datom slučaju transformiše u so sa neorganskom ili organskom kiselinom.
50. Postupak dobivanja jedinjenja formule (I) prema zahtevu 1 u kojima R označava radikal CR1R2u kojem Rioznačava radikal -alk-NRi8Ri9, u kojem Ri8 i R3.9označavaju atome vodonika, naznačen time, što se redukuje jedinjenje odgovarajuće formule (I) u kojoj Rioznačava radikal cijan, izoluje dobiveni proizvod i u datom slučaju transformiše u so sa neorganskom ili organskom kiselinom.
51. Postupak dobivanja jedinjenja formule (I) prema zahtevu 1 u kojima R označava radikal CRiR2u kojem Rxoznačava radikal -alk-NRi8Ri9, u kojem Ri8 označava atom vodonika i R19 označava radikal alkil, cikloalkil, cikloalkilalkil, cikloalkilkarbonil, -S02alk, -CO-NHalk ili -COOalk, naznačen time, što se reaguje halogenid HalRig, u kojem Hal označava halogen, sa jedinjenjem odgovarajuće formule (I) u kojoj R označava radikal CR1R2u kojem Rioznačava radikal -alk-NRi8Ri9, u kojem Ri8 i R19označavaju atome vodonika, izoluje dobiveni proizvod i u datom slučaju transformiše u so sa neorganskom ili organskom kiselinom.
52. Postupak dobivanja jedinjenja formule (I) prema zahtevu 1 u kojima R označava radikal CRiR2u kojem Rioznačava radikal -alk-NRi8Ri9, u kojem Ri8 označava radikal alkil i R19 označava radikal alkil, cikloalkil, cikloalkilalkil, cikloalkilkarbonil, -S02alk, -CO-NHalk ili -COOalk, naznačen time, što se reaguje alkil-halogenid sa jedinjenjem odgovarajuće formule (I) u kojoj R označava radikal CR1R2u kojem Rioznačava radikal -alk-NRisRi.9, u kojem Ri8 označava atom vodonika i i R3.9 označava radikal alkil, cikloalkil, cikloalkilalkil, cikloalkilkarbonil, -S02alk, -CO-NHalk ili -COOalk, izoluje dobiveni proizvod i u datom slučaju transformiše u so sa neorganskommorganskom kiselinom.
53. Postupak dobivanja jedinjenja formule (I) prema zahtevu 1 u kojima R označava radikal CR1R2u kojem Rioznačava atom vodonika i R2označava radikal -C(R8) (R9) (Rio) ili -C (R3) (Rn) (R12) , ili Rxoznačava radikal alkil, NH-R15, cijan, -S-alk-NRi6Ri7/-alk-NRi8Ri9ili -NR20R2ii R2označava radikal -C(R8) (Rn) (R12) i Rsoznačava radikal alkil, naznačen time, što se alkiluje jedinjenje odgovarajuće formule (I) u kojoj R8označava atom vodonika, izoluje dobiveni proizvod i u datom slučaju transformiše u so sa neorganskom ili organskom kiselinom.
54. Postupak dobivanja jedinjenja formule (I) prema zahtevu 1 u kojima R označava radikal C=C(R7) S02alk, naznačen time, što se oksiduje derivat formule: u kojoj R3, R4i R7 imaju ista značenja kao u zahtevu 1 i alk označava radikal alkil (sa 1-6 C-atoma u pravolančanom ili račvastom nizu), izoluje dobiveni proizvod i u datom slučaju transformiše u so sa neorganskom ili organskom kiselinom.
55. Postupak dobivanja jedinjenja formule (I) prema zahtevu 1 u kojima R označava radikal CR1R2u kojemR\označava atom vodonika i R2označava radikal -CH(R6)NR3iR32, u kojem R3i označava atom vodonika i R32označava radikal alkil, naznačen time, što se reaguje jedinjenje odgovarajuće formule (I) u kojoj R označava radikal CR1R2u kojem Rioznačava atom vodonika i R2označava radikal -CO-Resa aminom HNR3iR32 u kojem R3ioznačava atom vodonika i R32 označava radikal alkil, izoluje dobiveni proizvod i u datom slučaju transformiše u so sa neorganskim ili organskom kiselinom.
56. Farmaceutska smeša, koja kao aktivn sadrži najmanje jedno jedinjenje formule (I) prema jednor od zahteva 1-11.
YUP-658/02A 2000-03-03 2001-03-01 Derivati azetidina, njihovo dobivanje i farmaceutske smeše koje ih sadrže RS50417B (sr)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR0002775A FR2805818B1 (fr) 2000-03-03 2000-03-03 Derives d'azetidine, leur preparation et les compositions pharmaceutiques les contenant

Publications (2)

Publication Number Publication Date
YU65802A YU65802A (sh) 2005-11-28
RS50417B true RS50417B (sr) 2009-12-31

Family

ID=8847705

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
YUP-658/02A RS50417B (sr) 2000-03-03 2001-03-01 Derivati azetidina, njihovo dobivanje i farmaceutske smeše koje ih sadrže

Country Status (37)

Country Link
EP (1) EP1263720B1 (sr)
JP (1) JP2003525268A (sr)
KR (1) KR100786411B1 (sr)
CN (1) CN1185213C (sr)
AR (1) AR027608A1 (sr)
AT (1) ATE432919T1 (sr)
AU (2) AU2001237525B2 (sr)
BG (1) BG107056A (sr)
BR (1) BR0108871A (sr)
CA (1) CA2400116A1 (sr)
CY (1) CY1109343T1 (sr)
CZ (1) CZ20022931A3 (sr)
DE (1) DE60138872D1 (sr)
DK (1) DK1263720T3 (sr)
DZ (1) DZ3313A1 (sr)
EA (1) EA006583B1 (sr)
EE (1) EE05104B1 (sr)
ES (1) ES2328104T3 (sr)
FR (1) FR2805818B1 (sr)
HR (1) HRP20020711A2 (sr)
HU (1) HUP0301404A3 (sr)
IL (2) IL151428A0 (sr)
MA (1) MA26877A1 (sr)
ME (1) MEP24608A (sr)
MX (1) MXPA02008360A (sr)
NO (1) NO324505B1 (sr)
NZ (1) NZ521075A (sr)
OA (1) OA12220A (sr)
PL (1) PL357534A1 (sr)
PT (1) PT1263720E (sr)
RS (1) RS50417B (sr)
SI (1) SI1263720T1 (sr)
SK (1) SK12452002A3 (sr)
TW (1) TWI230153B (sr)
UA (1) UA72593C2 (sr)
WO (1) WO2001064632A1 (sr)
ZA (1) ZA200206905B (sr)

Families Citing this family (101)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU2002319627A1 (en) 2001-07-20 2003-03-03 Merck And Co., Inc. Substituted imidazoles as cannabinoid receptor modulators
FR2833842B1 (fr) * 2001-12-21 2004-02-13 Aventis Pharma Sa Compositions pharmaceutiques a base de derives d'azetidine
US7351729B2 (en) 2002-03-08 2008-04-01 Signal Pharmaceuticals, Llc JNK inhibitors for use in combination therapy for treating or managing proliferative disorders and cancers
NZ534757A (en) 2002-03-12 2006-07-28 Merck & Co Inc Substituted amides
US7105526B2 (en) 2002-06-28 2006-09-12 Banyu Pharmaceuticals Co., Ltd. Benzimidazole derivatives
BR0313041A (pt) 2002-07-29 2005-06-21 Hoffmann La Roche Compostos; composições farmacêuticas; método para o tratamento e/ou profilaxia de doenças que estão associadas à modulação dos receptores de cb1; e uso de compostos
WO2004060888A1 (en) 2003-01-02 2004-07-22 F. Hoffmann-La Roche Ag Novel cb 1 receptor inverse agonists
KR100704097B1 (ko) 2003-01-02 2007-04-06 에프. 호프만-라 로슈 아게 신규 ｃｂ 1 수용체 역작용제
US7772188B2 (en) 2003-01-28 2010-08-10 Ironwood Pharmaceuticals, Inc. Methods and compositions for the treatment of gastrointestinal disorders
JP4847314B2 (ja) * 2003-04-07 2011-12-28 コーティカル・ピーティーワイ・リミテッド 炎症性疾患を治療するための新規な方法
FR2854633B1 (fr) 2003-05-07 2005-06-24 Sanofi Synthelabo Derives de piperidinyl-et piperazinyl-alkylcarbamates, leur preparation et leur application en therapeutique
CN1802351A (zh) * 2003-06-11 2006-07-12 麦克公司 被取代的3－烷基和3－链烯基氮杂环丁烷衍生物
DE602004012858T2 (de) 2003-06-20 2009-05-14 F. Hoffmann-La Roche Ag 2-aminobenzothiazole als cb1 rezeptor inverse agonisten
GB0320983D0 (en) * 2003-09-08 2003-10-08 Biofocus Plc Compound libraries
US7547693B2 (en) 2003-09-22 2009-06-16 Banyu Pharmaceutical Co. Ltd. Piperidine derivative
GB0326221D0 (en) * 2003-11-10 2003-12-17 Merck Sharp & Dohme Therapeutic agents,compositions,preparations and uses
DE602004011394T2 (de) 2003-12-08 2009-01-08 F. Hoffmann-La Roche Ag Thiazolderivate
JP4436369B2 (ja) 2004-01-28 2010-03-24 エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲー スピロ−ベンゾジオキソール類およびそれらのｃｂ１アンタゴニストとしての使用
EP1574211A1 (en) 2004-03-09 2005-09-14 Inserm Use of antagonists of the CB1 receptor for the manufacture of a composition useful for the treatment of hepatic diseases
EP1734963A4 (en) 2004-04-02 2008-06-18 Merck & Co Inc METHOD FOR TREATING PEOPLE WITH METABOLIC AND ANTHROPOMETRIC DISORDER
CN1950361A (zh) 2004-05-10 2007-04-18 霍夫曼-拉罗奇有限公司 用于治疗肥胖的吡咯或咪唑酰胺化合物
TW200602314A (en) 2004-05-28 2006-01-16 Tanabe Seiyaku Co A novel pyrrolidine compound and a process for preparing the same
BRPI0517369A (pt) 2004-10-27 2008-10-07 Hoffmann La Roche compostos, processo para a sua manufatura, composições que os compreendem, método para o tratamento e/ou profilaxia de enfermidades que estão associadas com a modulação de receptores de cb1 e sua utilização
ES2351348T3 (es) 2004-11-09 2011-02-03 F. Hoffmann-La Roche Ag Derivados de la dibenzosuberona.
RU2404164C2 (ru) 2005-04-06 2010-11-20 Ф.Хоффманн-Ля Рош Аг Производные пиридин-3-карбоксамида в качестве обратных агонистов св1
JP2008179541A (ja) * 2005-05-02 2008-08-07 Mochida Pharmaceut Co Ltd 神経因性疼痛治療薬
EP1892241B1 (en) 2005-05-30 2016-03-30 Msd K.K. Novel piperidine derivative
PL1902034T3 (pl) 2005-06-02 2011-09-30 Glenmark Pharmaceuticals Sa Nowe ligandy receptorów kanabinoidowych, kompozycja farmaceutyczna je zawierająca oraz proces ich wytwarzania
US7923465B2 (en) 2005-06-02 2011-04-12 Glenmark Pharmaceuticals S.A. Cannabinoid receptor ligands, pharmaceutical compositions containing them, and process for their preparation
EP1916239A4 (en) 2005-08-10 2009-10-21 Banyu Pharma Co Ltd PYRIDOLVERBINDUNG
JPWO2007024004A1 (ja) 2005-08-24 2009-03-05 萬有製薬株式会社 フェニルピリドン誘導体
EP1939194A4 (en) 2005-09-07 2010-12-08 Banyu Pharma Co Ltd BICYCLIC AROMATIC SUBSTITUTED PYRIDONE DERIVATIVE
KR20080048502A (ko) 2005-09-29 2008-06-02 머크 앤드 캄파니 인코포레이티드 멜라노코르틴-4 수용체 조절제로서의 아실화스피로피페리딘 유도체
JPWO2007049798A1 (ja) 2005-10-27 2009-04-30 萬有製薬株式会社 新規ベンゾオキサチイン誘導体
NZ568292A (en) 2005-11-10 2011-08-26 Msd Kk Spiro[cyclohexane-1,1'-(3'H)-4'-azaisobenzofuran]-4-carboxamide derivatives
AR058199A1 (es) * 2005-11-28 2008-01-23 Merck & Co Inc Derivados de 3- alquilazetidina sustituidos con heterociclos
US7906652B2 (en) 2005-11-28 2011-03-15 Merck Sharp & Dohme Corp. Heterocycle-substituted 3-alkyl azetidine derivatives
US7629346B2 (en) 2006-06-19 2009-12-08 Hoffmann-La Roche Inc. Pyrazinecarboxamide derivatives as CB1 antagonists
EP2061767B1 (de) 2006-08-08 2014-12-17 Sanofi Arylaminoaryl-alkyl-substituierte Imidazolidin-2,4-dione, Verfahren zu ihrer Herstellung, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und ihre Verwendung
US7781593B2 (en) 2006-09-14 2010-08-24 Hoffmann-La Roche Inc. 5-phenyl-nicotinamide derivatives
AU2007300627B2 (en) 2006-09-22 2012-02-16 Merck Sharp & Dohme Corp. Method of treatment using fatty acid synthesis inhibitors
EP2072519A4 (en) 2006-09-28 2009-10-21 Banyu Pharma Co Ltd DIARYLKETIMINDERIVAT
JP5319518B2 (ja) 2007-04-02 2013-10-16 Ｍｓｄ株式会社 インドールジオン誘導体
US20100120694A1 (en) 2008-06-04 2010-05-13 Synergy Pharmaceuticals, Inc. Agonists of Guanylate Cyclase Useful for the Treatment of Gastrointestinal Disorders, Inflammation, Cancer and Other Disorders
JP5546451B2 (ja) 2007-06-04 2014-07-09 シナジー ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド 胃腸の障害、炎症、癌および他の障害の処置に有用なグアニル酸シクラーゼのアゴニスト
US8969514B2 (en) 2007-06-04 2015-03-03 Synergy Pharmaceuticals, Inc. Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of hypercholesterolemia, atherosclerosis, coronary heart disease, gallstone, obesity and other cardiovascular diseases
EP2025674A1 (de) 2007-08-15 2009-02-18 sanofi-aventis Substituierte Tetrahydronaphthaline, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
ES2428326T3 (es) * 2007-10-04 2013-11-07 Merck Sharp & Dohme Corp. Derivados de aril sulfona sustituida como bloqueadores de canales de calcio
AU2009220605A1 (en) 2008-03-06 2009-09-11 Msd K.K. Alkylaminopyridine derivative
CN101981025A (zh) 2008-03-28 2011-02-23 万有制药株式会社 具有黑色素浓缩激素受体拮抗作用的二芳基甲基酰胺衍生物
AU2009261248A1 (en) 2008-06-19 2009-12-23 Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. Spirodiamine-diarylketoxime derivative
US8470841B2 (en) 2008-07-09 2013-06-25 Sanofi Heterocyclic compounds, processes for their preparation, medicaments comprising these compounds, and the use thereof
EP3241839B1 (en) 2008-07-16 2019-09-04 Bausch Health Ireland Limited Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of gastrointestinal, inflammation, cancer and other disorders
US20110124674A1 (en) 2008-07-30 2011-05-26 Hiroyuki Kishino 5/5-or 5/6-membered condensed ring cycloalkylamine derivative
EP2348857B1 (en) 2008-10-22 2016-02-24 Merck Sharp & Dohme Corp. Novel cyclic benzimidazole derivatives useful anti-diabetic agents
EP2350010B1 (en) 2008-10-30 2014-03-26 Merck Sharp & Dohme Corp. Isonicotinamide orexin receptor antagonists
AU2009309037A1 (en) 2008-10-31 2010-05-06 Merck Sharp & Dohme Corp. Novel cyclic benzimidazole derivatives useful anti-diabetic agents
WO2010056717A1 (en) 2008-11-17 2010-05-20 Merck Sharp & Dohme Corp. Substituted bicyclic amines for the treatment of diabetes
CA2768577A1 (en) 2009-07-23 2011-01-27 Schering Corporation Benzo-fused oxazepine compounds as stearoyl-coenzyme a delta-9 desaturase inhibitors
WO2011011506A1 (en) 2009-07-23 2011-01-27 Schering Corporation Spirocyclic oxazepine compounds as stearoyl-coenzyme a delta-9 desaturase inhibitors
CN102482312A (zh) 2009-08-26 2012-05-30 赛诺菲 新颖的杂芳族氟代糖苷结晶水合物、含有这些化合物的药物和它们的用途
US8895596B2 (en) 2010-02-25 2014-11-25 Merck Sharp & Dohme Corp Cyclic benzimidazole derivatives useful as anti-diabetic agents
EP2563764B1 (en) 2010-04-26 2015-02-25 Merck Sharp & Dohme Corp. Novel spiropiperidine prolylcarboxypeptidase inhibitors
US9365539B2 (en) 2010-05-11 2016-06-14 Merck Sharp & Dohme Corp. Prolylcarboxypeptidase inhibitors
EP2579873A4 (en) 2010-06-11 2013-11-27 Merck Sharp & Dohme NOVEL PROLYLCARBOXYPEPTIDASE HEMMER
US9616097B2 (en) 2010-09-15 2017-04-11 Synergy Pharmaceuticals, Inc. Formulations of guanylate cyclase C agonists and methods of use
US8669254B2 (en) 2010-12-15 2014-03-11 Hoffman-La Roche Inc. Pyridine, pyridazine, pyrimidine or pyrazine carboxamides as HDL-cholesterol raising agents
MY159058A (en) 2011-02-25 2016-12-15 Merck Sharp & Dohme Novel cyclic azabenzimidazole derivatives useful as anti-diabetic agent
US8901114B2 (en) 2011-03-08 2014-12-02 Sanofi Oxathiazine derivatives substituted with carbocycles or heterocycles, method for producing same, drugs containing said compounds, and use thereof
WO2012120053A1 (de) 2011-03-08 2012-09-13 Sanofi Verzweigte oxathiazinderivate, verfahren zu deren herstellung, ihre verwendung als medikament sowie sie enthaltendes arzneimittel und deren verwendung
WO2012120056A1 (de) 2011-03-08 2012-09-13 Sanofi Tetrasubstituierte oxathiazinderivate, verfahren zu deren herstellung, ihre verwendung als medikament sowie sie enthaltendes arzneimittel und deren verwendung
EP2683705B1 (de) 2011-03-08 2015-04-22 Sanofi Di- und trisubstituierte oxathiazinderivate, verfahren zu deren herstellung, ihre verwendung als medikament sowie sie enthaltendes arzneimittel und deren verwendung
EP2683703B1 (de) 2011-03-08 2015-05-27 Sanofi Neue substituierte phenyl-oxathiazinderivate, verfahren zu deren herstellung, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und deren verwendung
WO2012120051A1 (de) 2011-03-08 2012-09-13 Sanofi Mit adamantan- oder noradamantan substituierte benzyl-oxathiazinderivate, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und deren verwendung
EP2683699B1 (de) 2011-03-08 2015-06-24 Sanofi Di- und trisubstituierte oxathiazinderivate, verfahren zu deren herstellung, ihre verwendung als medikament sowie sie enthaltendes arzneimittel und deren verwendung
EP2683702B1 (de) 2011-03-08 2014-12-24 Sanofi Neue substituierte phenyl-oxathiazinderivate, verfahren zu deren herstellung, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und deren verwendung
US8846666B2 (en) 2011-03-08 2014-09-30 Sanofi Oxathiazine derivatives which are substituted with benzyl or heteromethylene groups, method for producing them, their use as medicine and drug containing said derivatives and the use thereof
AR088352A1 (es) 2011-10-19 2014-05-28 Merck Sharp & Dohme Antagonistas del receptor de 2-piridiloxi-4-nitrilo orexina
EP2880028B1 (en) 2012-08-02 2020-09-30 Merck Sharp & Dohme Corp. Antidiabetic tricyclic compounds
WO2014028669A1 (en) * 2012-08-15 2014-02-20 Biogen Idec Ma Inc. Novel compounds for modulation of ror-gamma activity
JP2016516004A (ja) 2013-02-22 2016-06-02 メルク・シャープ・アンド・ドーム・コーポレーションＭｅｒｃｋ Ｓｈａｒｐ ＆ Ｄｏｈｍｅ Ｃｏｒｐ． 抗糖尿病二環式化合物
WO2014139388A1 (en) 2013-03-14 2014-09-18 Merck Sharp & Dohme Corp. Novel indole derivatives useful as anti-diabetic agents
HK1220696A1 (zh) 2013-03-15 2017-05-12 Bausch Health Ireland Limited 鸟苷酸环化酶激动剂及其用途
AU2014235209B2 (en) 2013-03-15 2018-06-14 Bausch Health Ireland Limited Guanylate cyclase receptor agonists combined with other drugs
EP4424697A3 (en) 2013-06-05 2024-12-25 Bausch Health Ireland Limited Ultra-pure agonists of guanylate cyclase c, method of making and using same
WO2015051496A1 (en) 2013-10-08 2015-04-16 Merck Sharp & Dohme Corp. Antidiabetic tricyclic compounds
FR3017867A1 (fr) * 2014-02-21 2015-08-28 Inventiva Nouveaux composes de type phenylazetidine carboxylate ou carboxamide
BR112017003745A2 (pt) 2014-08-29 2017-12-05 Tes Pharma S R L inibidores de semialdeído descarboxilase de ácido alfa-amino-beta-carboximucônico
CN107646031B (zh) * 2015-05-20 2020-11-17 综合研究实验室瑞典股份公司 用作皮质儿茶酚胺能神经传递调节剂的氮杂环丁烷衍生物
TW201734009A (zh) * 2015-10-23 2017-10-01 艾斯提夫博士實驗股份有限公司 具有抗疼痛活性的經取代的□啉衍生物
TWI767945B (zh) 2016-10-14 2022-06-21 義大利商Ｔｅｓ製藥（股份）責任有限公司 α-胺基-β-羧基己二烯二酸半醛去羧酶之抑制劑
US11072602B2 (en) 2016-12-06 2021-07-27 Merck Sharp & Dohme Corp. Antidiabetic heterocyclic compounds
US20200140383A1 (en) * 2017-07-03 2020-05-07 Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited 2-(4-chlorophenoxy)-n-((1 -(2-(4-chlorophenoxy)ethynazetidin-3-yl)methyl)acetamide derivatives and related compounds as atf4 inhibitors for treating cancer and other diseases
EP3782983A4 (en) * 2018-04-17 2022-01-26 Tianjin Hemay Pharmaceutical Co., Ltd. ISOINDOLE DERIVATIVE
CN108794389B (zh) * 2018-08-20 2021-03-23 利尔化学股份有限公司 2,3,5,6-四氯-4-甲磺酰基吡啶的制备方法
CN113302189B (zh) 2018-11-20 2025-09-05 Tes制药有限责任公司 α-氨基-β-羧基己二烯二酸半醛去羧酶的抑制剂
EP3923933A4 (en) 2019-02-13 2022-08-17 Merck Sharp & Dohme Corp. PYRROLIDINOREXINE RECEPTOR AGONISTS
US11098029B2 (en) 2019-02-13 2021-08-24 Merck Sharp & Dohme Corp. 5-alkyl pyrrolidine orexin receptor agonists
CN110551133A (zh) * 2019-07-23 2019-12-10 上海合全药业股份有限公司 叔丁基-5-(羟甲基)-7-氧杂-2-氮杂螺[3.5]壬烷-2-甲酸基酯的制法
EP4010314B1 (en) 2019-08-08 2024-02-28 Merck Sharp & Dohme LLC Heteroaryl pyrrolidine and piperidine orexin receptor agonists
CN116249697A (zh) 2020-08-18 2023-06-09 默沙东有限责任公司 二环庚烷吡咯烷食欲素受体激动剂

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4242261A (en) * 1979-07-19 1980-12-30 A. H. Robins Company, Inc. Production of methylene-cycloamines
FR2649100B1 (fr) * 1989-06-29 1994-03-04 Laboratorios Dr Esteve Sa Nouvelles azetidines, leur preparation et leur application comme intermediaires pour la preparation de composes avec activite antimicrobienne
US5198449A (en) * 1990-04-27 1993-03-30 A. H. Robins Company Incorporated N-substituted alpha-arylazacycloalkylmethanamines and their use as cardiovascular agents
GB2285977B (en) * 1994-01-24 1998-05-27 Du Pont Merck Pharma Novel azetidine antipsychotic drugs
JPH11508540A (ja) * 1995-06-29 1999-07-27 ノボ ノルディスク アクティーゼルスカブ 新規の置換アザ環式またはアザ二環式化合物
HN1998000118A (es) * 1997-08-27 1999-02-09 Pfizer Prod Inc 2 - aminopiridinas que contienen sustituyentes de anillos condensados.
GB9719187D0 (en) * 1997-09-09 1997-11-12 Glaxo Group Ltd Compounds
GB9815880D0 (en) * 1998-07-21 1998-09-16 Pfizer Ltd Heterocycles

Also Published As

Publication number Publication date
HUP0301404A2 (hu) 2003-08-28
PL357534A1 (en) 2004-07-26
DZ3313A1 (fr) 2001-09-07
SI1263720T1 (sl) 2009-12-31
TWI230153B (en) 2005-04-01
CN1185213C (zh) 2005-01-19
CN1423633A (zh) 2003-06-11
UA72593C2 (en) 2005-03-15
JP2003525268A (ja) 2003-08-26
CZ20022931A3 (cs) 2003-01-15
EA200200940A1 (ru) 2003-02-27
NO324505B1 (no) 2007-11-05
MXPA02008360A (es) 2002-12-13
FR2805818A1 (fr) 2001-09-07
BG107056A (bg) 2003-07-31
BR0108871A (pt) 2003-04-29
PT1263720E (pt) 2009-09-04
KR100786411B1 (ko) 2007-12-17
EP1263720B1 (fr) 2009-06-03
DE60138872D1 (de) 2009-07-16
EA006583B1 (ru) 2006-02-24
FR2805818B1 (fr) 2002-04-26
ZA200206905B (en) 2003-08-26
AU3752501A (en) 2001-09-12
SK12452002A3 (sk) 2003-05-02
CY1109343T1 (el) 2014-07-02
EE05104B1 (et) 2008-12-15
HRP20020711A2 (en) 2005-06-30
NO20024175D0 (no) 2002-09-02
IL151428A0 (en) 2003-04-10
DK1263720T3 (da) 2009-09-28
ATE432919T1 (de) 2009-06-15
ES2328104T3 (es) 2009-11-10
NO20024175L (no) 2002-10-29
HUP0301404A3 (en) 2010-03-29
IL151428A (en) 2009-06-15
YU65802A (sh) 2005-11-28
NZ521075A (en) 2005-04-29
EP1263720A1 (fr) 2002-12-11
AR027608A1 (es) 2003-04-02
AU2001237525B2 (en) 2005-12-15
MA26877A1 (fr) 2004-12-20
CA2400116A1 (fr) 2001-09-07
WO2001064632A1 (fr) 2001-09-07
OA12220A (fr) 2006-05-10
KR20020075935A (ko) 2002-10-07
MEP24608A (en) 2010-10-10
EE200200487A (et) 2004-02-16

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RS50417B (sr) Derivati azetidina, njihovo dobivanje i farmaceutske smeše koje ih sadrže
US6479479B2 (en) Azetidine derivatives, their preparation and pharmaceutical compositions containing them
AU780880B2 (en) Pharmaceutical compositions containing azetidine derivatives, novel azetidine derivatives and preparation thereof
AU772025B2 (en) Azetidine derivatives, preparation and medicines containing them
US6355631B1 (en) Pharmaceutical compositions containing azetidine derivatives, novel azetidine derivatives and their preparation
US6566356B2 (en) Pharmaceutical compositions containing 3-aminoazetidine derivatives, novel derivatives and their preparation
AU2001237526B2 (en) Pharmaceutical compositions containing 3-amino-azetidine derivatives, novel derivatives and preparation thereof
IL141769A (en) Azetidine derivatives, their preparation and medicines containing them