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MXPA02008360A - Derivados de azetidina, su preparacion y las composiciones farmaceuticas que los contienen. - Google Patents

Derivados de azetidina, su preparacion y las composiciones farmaceuticas que los contienen.

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Publication number
MXPA02008360A
MXPA02008360A MXPA02008360A MXPA02008360A MXPA02008360A MX PA02008360 A MXPA02008360 A MX PA02008360A MX PA02008360 A MXPA02008360 A MX PA02008360A MX PA02008360 A MXPA02008360 A MX PA02008360A MX PA02008360 A MXPA02008360 A MX PA02008360A
Authority
MX
Mexico
Prior art keywords
radical
methyl
formula
chlorophenyl
hydrogen atom
Prior art date
Application number
MXPA02008360A
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English (en)
Inventor
Bruno Filoche
Original Assignee
Aventis Pharma Sa
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Aventis Pharma Sa filed Critical Aventis Pharma Sa
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Abstract

Se describe el compuesto de la formula: (ver formula) En la cual R representa un radical CR1R2, C=C(R5)SO2R6 o C=C(R7)SO2alk, su preparacion y las composiciones farmaceuticas que los contienen.

Description

DERIVADOS DE AZETIDINA, SU PREPARACIÓN Y LAS COMPOSICIONES FARMACÉUTICAS QUE LOS CONTIENEN DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN La presente invención se refiere a los derivados de la fórmula: sus sales, su preparación y los medicamentos que los contienen. En la fórmula (I), R representa un radical CR?R2, C=C(R5)S02 6 o C=C (RT) S02alk, o bien Ri representa un átomo de hidrógeno y R2 representa un radical -C(Rß) (Rg) (Rio)/ -C (R8) (Rn) (R?2) , -CO-NRi3R14, -CH2-CO-NR?3R14, -CH2-CO-R6, -CO-R6. -CO-cicloalquilo, -SO-R6, -S02-R6, -C (OH) (R12) (R6) , -C (OH) (R6) (alquilo) , -C (=NOalk) R6, -C (=NO-CH2-CH=CH2) R6, CH2-CH(R6)NR31R32, -CH2-C (=NOal ) R6. -CH (R6) NR31R, , -CH(Re.)NHS02alk, -CH (R6) NHCONHalk o -CH (R6) NHCOalk, Ref. 141186 o bien Rx representa un radical alguilo, NH-R15, ciano, -S-alk-NR?6Ri7, -CH2-NR?8Ri9 , o -?R20R21 y Ra representa un radical -C(Rß) (Ru) (R12) R3 Y R4 idénticos o diferentes, representan ya sea un radical alquilo o cicloalquilo, o bien un radical aromático elegido entre fenilo, naftilo o indenilo, estando estos grupos aromáticos no sustituidos o sustituidos con uno o varios grupos halógeno, alquilo, alcoxi, formilo, hidroxilo, trifluorometilo, trifluorometoxi, -CO-alk, ciano, -COOH, -COOalk, -CO?R22R23, -CO-?H-?R24R25. alquilsulfañilo, alquilsulfinilo, alquilsulfonilo, alquilsulfanilalquilo, alquilsulfinilalquilo, alquilsulfonilalquilo, hidroxialquilo o -alk-NR24R25 ; o bien un grupo heteroaromático elegido entre los ciclos benzofurilo, benzotiazolilo, benzotienilo, benzoxazolilo, cromanilo, 2 , 3-dihidrobenzofurilo, 2 , 3-dihidrobenzotienilo, furilo, imidazolilo, isocromanilo, isoquinolilo, pirrolilo, piridilo, pirimidinilo, quinolilo, 1,2,3,4-tetrahidroisoquinolilo, tiazolilo, tienilo, pudiendo estar estos grupos heteroaromáticos no sustituidos o sustituidos con uno o varios grupos halógeno, alquilo, alcoxi, hidroxilo, trifluorometilo, trifluorometoxi, ciano, -COOH, -COOalk, - CO-?H-NR24R25 , -CO?R22R23, -alk-NR24R25 , alquilsulfanilo, alquilsulfinilo, alquilsulfonilo, alquilsulfanilalquilo, alquilsulfinilalquilo, alquilsulfonilalquilo o hidroxialquilo, R5 representa un átomo de hidrógeno o un radical alquilo, R6 representa un radical Ar o Het, R7 representa un radical cicloalquilo, heterocicloalquilo o heterociclenilo eventualmente sustituido con un radical -CSO-fenilo, R8 representa un átomo de hidrógeno o un radical alquilo, R9 representa un radical -CO-NR26R27, -COOH, -COOalk, -CH2OH, -NH-CO-NH-alk, -CH2-NHR28 o -NHCOOalk, R10 representa un radical Ar o Het, Rii representa un radical -S02-alk, -S02-Ar, -S02-Het, Ri2 representa un átomo de hidrógeno o un radical Ar o Het, Ri3 representa un átomo de hidrógeno o un radical alquilo, Ri4 representa un radical Ar, Het, -alk-Ar o -alk-Het, Ri5 representa un radical alquilo, cicloalguilo o -alk-NR29R30, Ríe y 17, idénticos o diferentes, representan un átomo de hidrógeno o un radical alquilo o bien R?6 y R17 forman conjuntamente con el átomo de nitrógeno al cual están unidos, un heterociclo mono- o bicíclico insaturado o saturado, que tiene de 3 a 10 miembros y que contiene eventualmente uno o varios de otros heteroátomos elegidos entre el oxígeno, azufre y nitrógeno, y eventualmente sustituido con uno o varios radicales alquilo, R?8 representa un átomo de hidrógeno o un radical alquilo, 19 representa un átomo de hidrógeno o un radical alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, cicloalquilcarbonilo, -S02alk, -CO-NHalk o -COOalk, o bien R?8 y Ri9 forman con el átomo de nitrógeno al cual están unidos, un heterociclo mono- o bicíclico insaturado o saturado, que tiene de 3 a 10 miembros y que contiene eventualmente uno o varios heteroátomos elegidos entre oxígeno, azufre y nitrógeno, y eventualmente sustituido con uno o varios radicales alquilo, -NR20R2? representa un heterociclo monocíclico saturado o insaturado que tiene 3 a 8 miembros y que contiene eventualmente otro heteroátomo elegido entre el oxígeno, azufre y nitrógeno, R22 y R23, idénticos o diferentes, representan un átomo de hidrógeno o un radical alquilo o bien R22 y R23 forman conjuntamente con el átomo de nitrógeno al cual están unidos un heterociclo mono o bicíclico saturado que tiene de 3 a 10 miembros, que contiene eventualmente otro heteroátomo elegido entre el oxígeno, azufre y nitrógeno, y que está eventualmente sustituido con uno o varios radicales alquilo, R24 y R25, idénticos o diferentes, representan un átomo de hidrógeno o un radical alquilo, -COOalk, cicloalquilo, alquilcicloalquilo, -alk-O-alk, hidroxialquilo o bien R24 y 2S forman conjuntamente con el átomo de nitrógeno al cual están unidos un heterociclo mono o bicíclico saturado o insaturado que tiene de 3 a 10 miembros, que contiene eventualmente otro heteroátomo elegido entre oxígeno, azufre y nitrógeno y que está eventualmente sustituido con uno o varios radicales alquilo, -COalk, -COOalk, -CO-NHalk, CS-NHalk, oxo, hidroxialquilo, -alk-O-alk, -C0-NH2, 26 y R27, idénticos o diferentes, representan un átomo de hidrógeno o un radical alquilo, hidroxialquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, -alk-COOalk, -alk-Ar, -alk-Het, Het, -alk-N (alk) 2, R26 y R27 pueden igualmente formar con el átomo de nitrógeno al cual están unidos un heterociclo mono o bicíclico insaturado o saturado, que tiene de 3 a 10 miembros y que contiene eventualmente uno o varios de otros heteroátomos elegidos entre el oxígeno, azufre y nitrógeno y eventualmente sustituido con uno a varios radicales alquilo, alcoxi, halógeno, R28 representa un radical -CH2-alk, bencilo, -S02alk, -CONHalk, -COalk, cicloalquilalquilcarbonilo, cicloalquilcarbonilo, -CO- (CH2)nOH, n es igual a 1,2 ó 3, R29 y R3o, idénticos o diferentes, representan un átomo de hidrógeno o un radical alquilo, o bien R29 y R30 forman conjuntamente con el átomo de nitrógeno al cual están unidos, un heterociclo mono o bicíclico saturado que tiene de 3 a 10 miembros, que contiene eventualmente otro heteroátomo elegido entre el oxígeno, azufre y nitrógeno, y que está eventualmente sustituido por uno o varios radicales alquilo. R31 y R32, idénticos o diferentes, representan un átomo de hidrógeno o un radical alquilo, Ar o -alk-Ar o bien R3i y R32 forman conjuntamente con el átomo de nitrógeno al cual están unidos, un heterociclo elegido entre el aziridinilo, azetidinilo, pirrolidinilo y piperidinilo, alk representa un radical alquilo o alquenilo, Ar representa un radical fenilo o naftilo eventualmente sustituido con uno o varios sustituyentes elegidos entre halógeno, alquilo, alcoxi, -CO-alk, ciano, -COOH, -COOalk, -CONR22R23, -CO-NH-NR24R25, alquilsulfañilo, alquilsulfinilo, alquilsulfonilo, alquilsulfanilalquilo, alquilsulfinilalquilo, alquilsulfonilalquilo, hidroxialquilo, -alk-NR24R25, -N 24 25, alquiltioalquilo, formilo, hidroxilo, CF3, OCF3, Het, -O-alk-NH-cicloalquilo o S02?H2 , Het representa un heterociclo mono o bicíclico insaturado o saturado, que tiene 3 a 10 miembros y que contiene uno a varios heteroátomos elegidos entre el oxígeno, azufre y nitrógeno, y eventualmente sustituido con uno o varios grupos halógeno, alquilo, alcoxi, alcoxicarbonilo, -CO?R22R23, hidroxilo, hidroxialquilo, oxo o S02?H2. En las definiciones precedentes y aquellas que siguen, salvo mención contraria, los radicales y porciones alquilo y alquileno y los radicales y porciones alcoxi son de cadena lineal o ramificada, y contienen 1 a 6 átomos de carbono, los radicales cicloalquilo contienen 3 a 10 átomos de carbono y los radicales heterocicloalquilo y heterociclenilo contienen 3 a 10 átomos de carbono. Entre los radicales alquilo se pueden citar los radicales metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, sec-butilo, iso-butilo, ter-butilo, pentilo, hexilo. Entre los radicales alcoxi se pueden citar los radicales metoxi, etoxi, n-propoxi, iso-propoxi, n-butoxi, iso-butoxi, sec-butoxi, ter-butoxi, pentiloxi.
Entre los radicales cicloalquilo, se pueden citar los radicales ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo. Los radicales heterocicloalquilo son radicales cicloalquilo donde al menos uno de los átomos de carbono está reemplazado por un heteroátomo elegido entre nitrógeno, azufre y oxígeno. Entre éstos se pueden citar los ciclos pirrolidinilo, imidazolidinilo, pirazolidinilo, piperidilo, piperazinilo, morfilinilo. Los radicales heterociclenilo son radicales cicloalquilo donde al menos un átomo de carbono está reemplazado por un heteroátomo elegido entre oxígeno, azufre y nitrógeno, y que contiene al menos un doble enlace carbono-carbono o carbono-nitrógeno. Entre los radicales heterociclenilo se pueden citar los ciclos 1,2,3,4-tetrahidrohidropiridinilo, 3 , 6-dihidropiridilo, 1,2-dihidropiridilo, 1, -dihidropiridilo, 1,2,3,6-tetrahidropiridinilo, 1, 4 , 5 , 6-tetrahidropirimidinilo, 2-pirrolinilo, 3-pirrolinilo, 2-imidazolinilo, 2-pirazolinilo, 3 , 4-dihidro-2H-pirano, dihidrofuranilo, y fluorodihidrofuranilo. Los preferidos son los ciclos 3,6-dihidropiridilo . El término halógeno comprende cloro, flúor, bromo y yodo.
Entre los heterociclos que representan Het, se pueden citar los heterociclos siguientes: benzofurilo, benzotiazolilo, benzotienilo, benzoxazolilo, cromanilo, 2, 3-dihidrobenzofurilo, 2 , 3-dihidrobenzotienilo, furilo, indolinilo, indolilo, isocromanilo, isoquinolilo, piperidilo, pirrolilo, piridilo, pirimidinilo, quinolilo, 1,2,3, 4-tetrahidroisoquinolilo, 1,2,3,4-tetrahidroquinolilo, tiazolilo, tienilo. Cuando R3 y/o R representan independientemente un fenilo sustituido, éste está de preferencia mono-, di- o trisustituido . Cuando Ri6 y R17 forman conjuntamente con el átomo de nitrógeno al cual están unidos, un heterociclo mono- o bicíclico, saturado o insaturado que tiene de 3 a 10 miembros, éste es de preferencia un ciclo azetidinilo, pirrolidinilo, piperidinilo, morfolinilo, tiamorfolinilo o piperazinilo. Cuando R?8 y R?9 forman conjuntamente con el átomo de nitrógeno al cual están unidos, un heterociclo mono o bicíclico, saturado o insaturado que tiene de 3 a 10 miembros, éste es de preferencia un ciclo azetidinilo, pirrolidinilo, piperidinilo, morfolinilo, tiamorfolinilo o piperazinilo.
El heterociclo formado por N 20R2i es de preferencia azetidinilo, pirrolidinilo, piperidinilo, morfolinilo, tiamorfolinilo o piperazinilo o imidazolilo. Cuando R22 y R23 forman conjuntamente con el átomo de nitrógeno al cual están unidos, un heterociclo mono- o bicíclico, saturado o insaturado que tiene de 3 a 10 miembros, éste es de preferencia un ciclo azetidinilo, pírrolidinilo, piperidinilo, morfolinilo, tiamorfolinilo o piperazinilo . Cuando R24 y R2s forman conjuntamente con el átomo de nitrógeno al cual están unidos, un heterociclo mono- o bicíclico, saturado o insaturado que tiene de 3 a 10 miembros, éste es de preferencia un ciclo azetidinilo, pirrolidinilo, piperidinilo, morfolinilo, tiamorfolinilo o piperazinilo. Cuando R26 y R27 forman conjuntamente con el átomo de nitrógeno al cual están unidos, un heterociclo mono- o bicíclico, saturado o insaturado que tiene de 3 a 10 miembros, éste es de preferencia un ciclo azetidinilo, pirrolidinilo, piperidinilo, morfolinilo, tiamorfolinilo o piperazinilo . Cuando R29 y R30 forman conjuntamente con el átomo de nitrógeno al cual están unidos, un heterociclo mono- o bicíclico, saturado o insaturado que tiene de 3 a 10 miembros, éste es de preferencia un ciclo azetidinilo, pirrolidinilo, piperidinilo, morfolinilo, tiamorfolinilo o piperazinilo . Cuando R3i y R32 forman conjuntamente con el átomo de nitrógeno al cual están unidos, un heterociclo mono- o bicíclico, saturado o insaturado que tiene de 3 a 10 miembros, éste es de preferencia un ciclo azetidinilo, pirrolidinilo, piperidinilo, morfolinilo, tiamorfolinilo o piperazinilo . De manera preferente, R representa un radical CR?R2, o bien Rx representa un átomo de hidrógeno, y R2 representa un radical -C(R8) (Ru) (R__2 ) o C(R8) (R9) (Rio), o bien Rx representa un radical alquilo y R representa un radical -C(R8) (Ru) (R12) , R3 y R«, idénticos o diferentes, representan ya sea un fenilo no sustituido o sustituido con uno o varios grupos halógeno, alquilo, alcoxi, trifluorometilo, trifluorometoxi, ciano, -CONR22R23, hidroxialquilo, o -alk-NR24R25; o bien un grupo heteroaromático elegido entre los ciclos piridilo, pirimidinilo, tiazolilo, tienilo, pudiendo estar estos grupos heteroaromáticos no sustituidos o sustituidos con uno o varios grupos halógeno, alquilo, alcoxi, hidroxilo, trifluorometilo, trifluorometoxi, ciano, -CONR22R23, -alk-NR24R2S o hidroxialquilo, R8 representa un átomo de hidrógeno, R9 representa un radical CO-N 26R27, -COOalk, -CH20H, - H-CO-?H-alk, -CH2-?HR28 o -?HCOOalk, Rio representa un radical Ar o Het, R11 representa un radical S02-alk, -S02-Ar, -S02-Het, R12 representa un átomo de hidrógeno o un radical Ar o Het, R22 R23, idénticos o diferentes, representan un átomo de hidrógeno o un radical alquilo o bien R22 y R23 forman conjuntamente con el átomo de nitrógeno al cual están unidos un heterociclo mono o bicíclico saturado que tiene de 3 a 10 miembros, que contiene eventualmente otro heteroátomo elegido entre el oxígeno, azufre y nitrógeno, y que está eventualmente sustituido con uno o varios radicales alquilo, 24 y R25 idénticos o diferentes, representan un átomo de hidrógeno o un radical alquilo, cicloalquilo, alquilcicloalquilo, hidroxialquilo o bien R2 y R25 forman conjuntamente con el átomo de nitrógeno al cual están unidos, un heterociclo mono- o bicíclico saturado o insaturado que 'tiene de 3 a 10 miembros, que contiene eventualmente otro heteroátomo elegido entre oxígeno, azufre y nitrógeno y que está eventualmente sustituido con uno o varios radicales alquilo, -COalk, -COOalk, -CO-?Halk, -CS-?Halk, oxo, -CO-?H2, Ar representa un radical fenilo o naftilo eventualmente sustituido con 1 ó 2 sustituyentes elegidos entre halógeno, alquilo, alcoxi, -CO-alk, ciano, , -COOalk, -CONR22R23, alquilsulfonilo, hidroxialquilo, -alk-NR24R2s, -NR2R25, hidroxilo, CF3, OCF3, -O-alk-NH-cicloalquilo o S02NH2 , Het representa un ciclo benzofurilo, benzotiazolilo, benzotienilo, benzoxazolilo, furilo, isoquinolilo, pirrolilo, piridilo, quinolilo, 1,2,3,4-tetrahidroisoquinolilo, 1, 2 , 3 , 4-tetrahidroquinolilo, tiazolilo o tienilo. Los compuestos de la fórmula (I) pueden presentarse bajo la forma de enantiómeros y de diastereoisómeros. Estos isómeros ópticos y sus mezclas forman parte de la invención. Los compuestos de la fórmula (I) para los cuales R representa un radical CRXR2 en el cual Rx representa un átomo de hidrógeno y R2 representa un radical C(R8) (Rn) (R?2) en el cual R8 representa un átomo de hidrógeno, Ru representa un radical -S02-Ar, -S02-Het o -S02alk y R12 representa un átomo de hidrógeno o un radical Ar o Het y los compuestos de la fórmula (I) para los cuales R representa un radical C=C(R5)S02Rß o C=C (R7) S02alk pueden ser preparados al siguiente esquema de reacción: en estas fórmulas, o bien Ra representa un radical alquilo, Het o Ar y Rb representan un átomo de hidrógeno o un radical Ar o Het, o bien Ra representa un radical Ar o Het y Rb representa un átomo de hidrógeno o un radical alquilo, o bien Ra representa un radical alquilo y Rb representa un radical cicloalquilo, heterocicloalquilo o heterociclenilo eventualmente sustituido con un radical -CSO-fenilo, Rc representa un átomo de hidrógeno o un radical acetilo, R3, R4, Ar y Het tienen los mismos significados que en la fórmula (I) . Las reacciones d y e no pueden ser utilizadas más que cuando Rb es un átomo de hidrógeno. La reacción a se efectúa en general en el seno de un solvente inerte tal como un éter (tetrahidrofurano por ejemplo) , en presencia de una base fuerte tal como el ter-butil-litio, n-butil-litio, diisopropilamiduro de litio, ter-butilato de potasio, a una temperatura comprendida entre -70°C y -15°C. La reacción de deshidratación b se efectúa en general mediante cualquier método de deshidratación conocido por el experto en la materia, que permita deshidratar un alcohol para obtener el alqueno correspondiente. De preferencia, se prepara el derivado acetiloxí mediante la acción del cloruro de acetilo, en el seno de un solvente inerte tal como la piridina, tetrahidrofurano, dioxano, un solvente clorado (diclorometano, cloroformo por ejemplo) , a una temperatura comprendida entre 5°C y 20°C luego se trata con una base tal como un hidróxido de metal alcalino (sosa por ejemplo) , un carbonato de metal alcalino (carbonato de sodio o de potasio por ejemplo) , una amina tal como una trialquilamina (trietilamina por ejemplo) , la 4 -dimetilaminopiridina, diaza-1, 8-biciclo[5.4.0]undecen-7, a una temperatura comprendida entre 0°C y la temperatura de ebullición del medio de reacción. El acetiloxi intermediario puede ser aislado o no. El acetiloxi puede ser también preparado directamente en el medio de reacción de la reacción a. La reducción c se efectúa en general en el seno de un solvente inerte tal como un alcohol alifático (de 1 a 4 átomos de carbono) (metanol por ejemplo) , un solvente clorado (cloroformo, diclorometano por ejemplo) o una mezcla de estos solventes, en presencia de NaBH4, a una temperatura comprendida entre 0°C y la temperatura de ebullición de reacción del medio. La reacción d se efectúa mediante la acción del cloruro de trimetilsililo en el seno de un solvente inerte tal como un éter (tetrahidrofurano por ejemplo) , en presencia de n-butil-litio, a una temperatura de -70°C. La reacción e se efectúa en general en el seno de un solvente inerte tal como un éter (tetrahidrofurano por ejemplo), en presencia de una base fuerte tal como el ter-butil-litio, n-butil-litio, diisopropilamiduro de litio, ter-butilato de potasio, a una temperatura comprendida entre -70°C y -15°C. La reacción f se efectúa en general en el seno de un solvente clorado (diclorometano, cloroformo por ejemplo) , a una temperatura de 0°C a la temperatura de ebullición del medio de reacción. La hidrólisis g se efectúa en el seno de un solvente inerte tal como un éter (dioxano por ejemplo) , por medio de ácido clorhídrico, a una temperatura cercana a 20°C. Las reacciones h y j se efectúan de preferencia en el seno de un solvente inerte tal como acetonitrilo, en presencia de una base tal como un carbonato de metal alcalino (carbonato de potasio por ejemplo) , a una temperatura de ebullición del medio de reacción. . La reacción i se efectúa bajo atmósfera de hidrógeno, en presencia de un catalizador tal como el paladio o uno de sus derivados, en el seno de un solvente inerte tal como el metanol o etanol, a una temperatura comprendida entre 15°C y 60°C. La reacción k se efectúa en el seno de un solvente inerte tal como un solvente clorado (diclorometano, cloroformo por ejemplo) , a una temperatura comprendida entre 0°C y la temperatura de ebullición de la mezcla de reacción. Los derivados R3CH(Br)R4 son comercializados o pueden ser obtenidos mediante la aplicación o adaptación del método descrito por BACHMANN .E., J. Am. Chem. Soc., 2135 (1933) . En general, se broma el alcohol correspondiente R3CHOHR4 por medio de ácido bromhídrico, en el seno del ácido acético, a una temperatura comprendida entre 0°C y la temperatura de ebullición del medio de reacción. Los alcoholes correspondientes R3CHOHR son comercializados o pueden ser obtenidos mediante la aplicación o adaptación de los métodos descritos por PLASZ A.C. y colaboradores, J. Chem. Soc. Chem. Comm., 527 (1972) . Los intermediarios de la fórmula 2 pueden ser obtenidos mediante la aplicación o adaptación de los métodos descritos en los ejemplos. Principalmente, se opera según los esquemas de reacción siguientes: RaS?a Rb-CH2-Hal Rb-CH,-S-Ra Rb-CH2-SO2-Ra RaSH ICH, ísorrri 1 nitrito RaNI- ?. RaSCH, RaSO2CH3 eSSMe nBuLi d MeSS02Me RaHal en estas fórmulas Hal representa un átomo de halógeno y, de preferencia, cloro, bromo o yodo, Rí y Rb tienen los mismos significados que los que se mencionan anteriormente para el derivado 2. La reacción a se efectúa en general en el seno de un solvente inerte tal como la dimetilformamida o un alcohol alifático de 1 a 4 átomos de carbono, a una temperatura comprendida entre 20°C y 30°C. Las reacciones b y e se efectúan mediante cualesquiera métodos conocidos que permitan oxidar un derivado azufrado sin tocar el resto de la molécula, como aquellos descritos por M. HUDLICKY, Oxidations in Organic Chemistry, ACS Monograph, 186, 252-263 (1990) . Por ejemplo, se opera mediante la acción de un peroxiácido orgánico o una sal de un peroxiácido tal (ácidos peroxicarbixílicos o peroxisulfónicos, principalmente el ácido peroxibenzoico, el ácido 3-cloroperoxibenzoico, el ácido 4-nitroperoxibenzoico, el ácido peroxiacético, el ácido trifluoroperoxiacético, el ácido peroxifórmico, el ácido monoperoxiftálico) o los perácidos minerales o una sal de un ácido tal (por ejemplo el ácido peryódico o persulfúrico) , en el seno de un solvente inerte tal como un solvente clorado (cloroformo, diclorometano por ejemplo) , a una temperatura comprendida entre 0 y 25°C. Se puede utilizar igualmente el peróxico del hidrógeno, eventualmente en presencia de un oxido metálico (tungstato de sodio) o un peryodato (peryodato de sodio por ejemplo) , en el seno de un solvente inerte tal como un alcohol alifático de 1 a 4 átomos de carbono (metanol, etanol por ejemplo) , el ácido acético, el agua o una mezcla de estos solventes, a una temperatura comprendida entre 0 y 60°C. Es igualmente posible operar en medio de hidroperóxido de terbutilo en presencia de tetraisopropilato de titanio en el seno de un alcohol alifático de 1 a 4 átomos de carbono (metanol, etanol por ejemplo) o una mezcla de agua-alcohol, a una temperatura cercana a 25°C o por medio de OxoneR (peroximonosulfato de potasio) en el seno de un alcohol alifático de 1 a 4 átomos de carbono (metanol, etanol por ejemplo) , en presencia de agua, de ácido acético o de ácido sulfúrico, a una temperatura cercana a 20°C.
La reacción c se efectúa de preferencia en el seno de un solvente inerte tal como un alcohol alifático de 1 a 4 átomos de carbono (metanol, etanol por ejemplo) , a una temperatura comprendida entre 20°C y la temperatura de ebullición del medio de reacción. La reacción d se efectúa bajo atmósfera inerte (argón) , a una temperatura comprendida entre 50°C y la temperatura de ebullición del medio de reacción. La reacción f se efectúa en general en el seno de un solvente inerte tal como el tetrahidrofurano o un éter alifático (éter etílico por ejemplo) a una temperatura cercana a -70°C. La reacción g se efectúa en general en el seno de un solvente inerte tal como la dimetilformamida, un éter alifático (éter etílico por ejemplo) o un alcohol alifático de 1 a 4 átomos de carbono, en presencia de una base (hidruro de sodio por ejemplo) , a una temperatura comprendida entre 0°C y 60°C. Los derivados de la fórmula Rb-CH2-Hal son comercializados o pueden ser obtenidos mediante la aplicación o adaptación de los métodos descritos en los ejemplos. En particular, se halógena el derivado metilado o el alcohol correspondiente, por medio de un agente de halogenación tal como el ácido bromhídrico, en el seno del ácido acético, a una temperatura cercana a 20°C o la N- bromo- o N-clorosuccinimida en presencia de peróxido de benzoilo, en el seno de un solvente inerte tal como el tetraclorometano, a la temperatura de ebullición del medio de reacción. Los derivados metilados o los alcoholes correspondientes son comercializados o pueden ser obtenidos según los métodos descritos por BRINE G. A. y colaboradores, J. Heterocyl, Chem, 26, 677 (1989) y NAGARATHNAM D., Synthesis, 8, 743 (1992) y en los ejemplos. Las azetidinonas de la fórmula 3 pueden ser obtenidas mediante la aplicación o la adaptación de los métodos descritos por KATRITZKY A. R. y colaboradores, J. Heterocycl. Chem., 271 (1994), o DAVE P. R. , J. Org. Chem., 61, 5453 (1996) y en los ejemplos. Se opera en general de acuerdo al esquema de reacción siguiente: B .Ha! K* en estas fórmulas, R3 y R< tienen los mismos significados que en la fórmula (I) y Hal representa un átomo de cloro o de bromo. En la etapa A, se opera de preferencia en el seno de un solvente inerte tal como un alcohol alifático de 1 a 4 átomos de carbono (etanol, metanol por ejemplo) , eventualmente en presencia de un hidrdxido de metal alcalino, a la temperatura de ebullición del medio de reacción. En la etapa B, la reducción se efectúa en general por medio de hidruro de litio y de aluminio, en el seno de tetrahidrofurano a la temperatura de ebullición del medio de reacción. En la etapa C, se opera de preferencia en el seno de un solvente inerte tal como un alcohol alifático de 1 a 4 átomos de carbono (etanol, metanol por ejemplo), en presencia de carbonato ácido de sodio, a una temperatura comprendida entre 20°C y la temperatura de ebullición del medio de reacción. En la etapa D se oxida de preferencia en el seno de DMSO, por medio del complejo de trióxido de azufre-piridina, a una temperatura cercana a 20°C o por medio de sulfóxido de dimetilo, en presencia de cloruro de oxalilo y de trietilamina, a una temperatura comprendida entre -70 °C y -50°C. En la etapa E, se opera según el método descrito por GRISAR M. y colaboradores, en J. Med. Chem., 885 (1973) . Se forma la magnesia del derivado bromado, y luego se hace reaccionar el nitrilo, en el seno de un éter tal como el éter etílico, a una temperatura comprendida entre 0°C y la temperatura de ebullición del medio de reacción. Después se hidroliza con un alcohol, la imina intermediaria se reduce in si tu por el borohidruro de sodio a una temperatura comprendida entre 0°C y la temperatura de ebullición del medio de reacción. Los derivados R3-CO-R4 son comercializados o pueden ser obtenidos mediante la aplicación o adaptación de los métodos descritos por KUNDER ?. G. y colaboradores, J. Chem. Soc. Perkin Trans 1, 2815 (1997); MORENO-MARRAS M. , Eur. J. Med. Chem., 23(5) 477 (1988); SKINNER y colaboradores, J. Med. Chem., ¿4(6) 546 (1971); HURN ?. K. , Tet. Lett., 3_6(52) 9453 (1995); MEDICI A. y colaboradores, Tet. Lett., 24(28) 2901 (1983); RIECKE R. D. y colaboradores, J. Org. Chem., 62(20) 6921 (1997); K?ABE J. y colaboradores, Arch. Pharm., 306 (9) 648 (1973); CO?SO??I R. y colaboradores, J. Chem. Soc. Perkin Trans 1, 1809 (1996); FR-96-2481 y JP-94-261393.
Los derivados R3Br son comercializados o pueden ser obtenidos mediante la aplicación o adaptación de los métodos descritos por BRANDSMA L. y colaboradores, Synth. Comm., 20(11) 1697 y 3153 (1990); LEMAIRE M. y colaboradores, Synth. Comm., 24_(1) 95 (1994); GODA H. y colaboradores, Síntesis, 9_ 849 (1992) ; BAEUERLE P. y colaboradores, J. Chem. Soc. Perkin Trans 2, 489 (1993) . Los derivados R4CN son comercializados o pueden ser obtenidos mediante la aplicación o adaptación de los métodos descritos por BOUYSSOU P. y colaboradores, J. Het. Chem., 29(4) 895 (1992); SUZUKI N. y colaboradores, J. Chem. Soc. Chem. Comm., 1523 (1984); MARBURG S. y colaboradores, J. Het. Chem., _17 1333 (1980); PERCEC V. y colaboradores, J. Org. Chem., 6CH21) 6895 (1995). Los compuestos de la fórmula (I) para los cuales R representa un radical CR?R2 en el cual Ri representa un átomo de hidrógeno y R2 representa un radical C(R8) (R9) (Rio) en el cual R8 representa un átomo de hidrógeno, R9 representa un radical -CO-NR2ßR27, -COOH, -COOalk, -CH20H, -NHCOOalk o -NH-CO-NH-alk y R10 representa un radical Ar o Het pueden ser preparados según el esquema de reacción siguiente: Ih en estas fórmulas R3, R , R?0, R26 y R27 tienen los mismos significados que en la fórmula (I) y alk representa un radical alquilo. Los derivados de la fórmula 4 son comercializados o pueden ser obtenidos mediante la esterificación de los ácidos correspondientes eventualmente bajo una forma activada tal como el cloruro de ácido. Los ácidos son comercializados o pueden ser obtenidos a partir de derivados metilados correspondientes, de acuerdo al método descrito por JP. HANSEN y colaboradores, J. Heterocycl., 10, 711 (1973) . La reacción a se efectúa en general en el seno de un solvente inerte tal como un éter (tetrahidrofurano por ejemplo) , en presencia de una base fuerte tal como el ter-butil-litio, n-butil-litio, diisopropilamiduro de litio, ter-butilato de potasio, a una temperatura comprendida entre -70°C y -15°C. La reacción b se efectúa en general mediante cualquier método de deshidratación conocido por el experto en la materia, que permita deshidratar un alcohol para obtener el alqueno correspondiente y principalmente los métodos descritos anteriormente. La reducción c se efectúa en general en el seno de un solvente inerte tal como un alcohol alifático (de 1 a 4 átomos de carbono) tal como el metanol, un solvente clorado tal como el cloroformo, diclorometano o una mezcla de estos solventes, en presencia de NaBH , a una temperatura comprendida entre 0°C y la temperatura de ebullición del medio de reacción. La reacción d se efectúa mediante cualquier método conocido por el experto en la materia, que permita pasar de un éster al ácido correspondiente sin tocar el resto de la molécula. Se opera de preferencia, en el seno de un solvente inerte tal como el dioxano, en presencia de ácido clorhídrico, a la temperatura de ebullición del medio de reacción. La reacción e se efectúa mediante cualquier método conocido por el experto en la materia que permita pasar de un ácido o un derivado reactivo de este ácido a una carboxamida sin tocar el resto de la molécula. De preferencia, cuando se pone en operación el ácido, se opera en presencia de un agente de condensación utilizado en la química de los péptidos tal como la carbodiimida (por ejemplo la N,N' -diciciohexilcarbodiimida) o el N,N'-diimidazolcarbonilo, en un solvente inerte tal como un éter (tetrahidrofurano, dioxano por ejemplo) , una amida (dimetilformamida) o un solvente clorado (cloruro de metileno, 1, 2 -dicloroetano, cloroformo por ejemplo) a una temperatura comprendida entre 0°C y la temperatura de reflujo de la mezcla de reacción. Cuando se pone en operación un derivado reactivo del ácido, es posible hacer reaccionar el anhídrido, un anhídrido mixto o un éster (que puede ser elegido entre los esteres activados o no del ácido) ; se opera luego ya sea el medio orgánico, eventualmente en presencia de un aceptador de ácido tal como una base orgánica nitrogenada (trialquilamina, piridina, diaza-1, 8-biciclo-[5.4.0] undec-7-eno o diaza-1, 5-biciclo[4.3.0] -non-5-eno por ejemplo), en un solvente tal como el que se citó anteriormente, o una mezcla de estos solventes, a una temperatura comprendida entre 0°C y la temperatura de reflujo del medio de reacción, o bien en medio hidroprgánico bifásico en presencia de una base alcalina o alcalino-terrea (sosa, potasa) o un carbonato o bicarbonato de un metal alcalino o alcalino-terreo, a una temperatura comprendida entre 0 y 40 °C. La reacción f se efectúa mediante el rearreglo de CURTIUS, en presencia de difenilfosforazida y de trietilamina, en el seno del tolueno, a una temperatura cercana a 50°C. Para las reacciones g y h, se opera directamente en el seno del medio de reacción de la etapa g a una temperatura cercana a 20°C. Los compuestos de la fórmula (I) para los cuales R representa un radical CRXR2 en el cual Rx es un átomo de 3 hidrógeno y R2 representa un radical -C(R8) (R9) (Rio) para el cual R8 es un átomo de hidrógeno, R9 es un radical -CH2-NHR28 y Rio representa un radical Ar o Het, pueden ser preparados de acuerdo al esquema de reacción siguiente: En estas fórmula R3, R , y R10 tienen los mismos significados que en la fórmula (I) , Rd representa un radical alquilo o fenilo, Re representa un radical alquilo, Rf representa un radical alquilo, Rg representa un radical alquilo, cicloalquilalquilo, cicloalquilo, -(CH2)nOH, n es igual a l, 2, ó 3. La etapa a se efectúa en general en el seno de un solvente inerte tal como un alcohol alifático (de 1 a 4 átomos de carbono) (metanol por ejemplo) , un solvente clorado (diclorometano, dicloroetano por ejemplo) o el tetrahidrofurano, en presencia de una base tal como NaBH (OCOCH3) 3, a una temperatura cercana a 20°C. La etapa b se efectúa en general en el seno de un solvente inerte tal como un solvente halogenado (diclorometano por ejemplo) , en presencia de una base orgánica, tal como la trietilamina, dimetilaminopiridina, a una temperatura comprendida entre 0°C y la temperatura de ebullición del medio de reacción. La etapa c se efectúa en general en el seno de un solvente inerte tal como el tetrahidrofurano, dimetilformamida, un solvente clorado (cloroformo, 1,2-dicloroetano por ejemplo) , un solvente aromático (benceno, tolueno por ejemplo) , a una temperatura comprendida entre 10°C y la temperatura de ebullición del medio de reacción. La etapa d se efectúa mediante cualquier método conocido por el experto en la materia, que permita pasar de un ácido o un derivado reactivo de este ácido a una carboxamida sin tocar el resto de la molécula y principalmente los métodos preferidos descritos anteriormente . Los derivados 6 pueden ser obtenidos según el esquema de reacción siguiente: En estas fórmulas R3? R4, y Rx0 tienen los mismos significados que en la fórmula (I) y Ms es un radical metilsulfoniloxi . La etapa a se efectúa en general en el seno de un solvente inerte tal como el tetrahidrofurano, en presencia de trietilamina, a una temperatura comprendida entre 10 y 20°C.
La etapa b se efectúa en general con el amoniaco líquido en metanol, en autoclave, a una temperatura cercana a 60°C. Los compuestos de la fórmula (I) en la cual R representa un radical CRXR2 en el cual R__ es un átomo de hidrógeno y R es un radical -CONR?3R?4 pueden ser preparados según el esquema de reacción siguiente: H2OH En estas fórmula R3, R4, RX3, y R14 tiene los mismos significados que en la fórmula (I) , Ms representa un radical metilsulfoniloxi y Et representa etilo. La etapa a se efectúa en presencia de trietilamina, en el seno de un solvente inerte tal como un éter (tetrahidrofurano por ejemplo) , a una temperatura cercana a 0°C.
La etapa b se efectúa en general en el seno de un solvente inerte tal como una mezcla de agua y de dimetilformamida, a una temperatura comprendida entre 30 y 75°C. La etapa c se efectúa mediante cualquier método conocido por el experto en la materia que permita pasar de un grupo ciano al ácido correspondiente sin tocar el resto de la molécula. De preferencia, se opera por medio de potasa en el seno de un alcohol alifático (de 1 a 4 átomos de carbono) {etanol por ejemplo) o en un medio acuoso, a la temperatura de ebullición del medio de reacción. La etapa d se efectúa mediante cualquier método conocido por el experto en la materia, que permita pasar de un ácido o un derivado reactivo de este ácido a una carboxamida, sin tocar el resto de la molécula, y principalmente los métodos preferidos descritos anteriormente . Los compuestos de la fórmula (I) para los cuales R representa un radical CR?R2 en el cual Rx es un átomo de hidrógeno y R2 es un radical -CH2-CONR13R? pueden ser preparados según el esquema de reacción siguiente: En estas fórmulas R3, R«, R13 y Ri4 tienen los mismos significados que en la fórmula (I) y Et representa un radical etilo. La reacción a se efectúa en general en el seno de un solvente inerte tal como el tetrahidrofurano, en presencia de una base tal como el hidruro de sodio, o un carbonato de metal alcalino (carbonato de potasio por ejemplo) , a una temperatura comprendida entre 20°C y la temperatura de ebullición del medio de reacción. La reacción b se efectúa en general por medio de NaBH4, en el seno de etanol, a una temperatura cercana a 0°C. La reacción c se efectúa mediante cualquier método conocido por el experto en la materia que permita pasar de un éster al ácido correspondiente sin tocar el resto de la molécula. Se opera de preferencia, en el seno de un solvente inerte tal como el dioxano, en presencia de ácido clorhídrico, a la temperatura de ebullición del medio de reacción. La reacción d se efectúa mediante cualquier método conocido por el experto en la materia, que permita pasar de un ácido o un derivado reactivo de este ácido a una carboxamida sin tocar el resto de la molécula, y principalmente los métodos preferidos descritos anteriormente. Los intermediarios 7 pueden ser igualmente obtenidos mediante la síntesis malónica según el esquema de reacción siguiente: En estas fórmulas Ms representa un radical metilsulfoniloxi, R3 y R4 tienen los mismos significados que en la fórmula (I) . La reacción a se efectúa en general mediante la acción del malonato de dietilo, en el seno de un solvente inerte tal como tetrahidrofurano, en presencia de etilato de sodio recién preparado, a la temperatura de ebullición del medio de reacción. La reacción b se efectúa en general en solución acuosa de ácido clorhídrico a la temperatura de ebullición del medio de reacción. Los compuestos In pueden ser igualmente obtenidos según el esquema de reacción siguiente: HNR13R14 PO(OC2H5)2-CH2COOH PO(OC2H5)2-CH2CONRl3R14 ln En estas fórmula R3, R4, RX3 y Ri4 tienen los mismos significados que en la fórmula (I) . La etapa a se efectúa mediante cualquier método conocido por el experto en la materia que permita pasar de un ácido o un derivado reactivo de este ácido a una carboxamida sin tocar el resto de la molécula, y principalmente los métodos preferidos descritos anteriormente.
La etapa b se efectúa en general en el seno de un solvente inerte tal como el tetrahidrofurano, en presencia de una base tal como el hidruro de sodio o el carbonato de potasio, a una temperatura comprendida entre 20°C y la temperatura de ebullición del medio de reacción. La reducción de la etapa c se efectúa en general por medio de NaBH , en el seno de etanol, a una temperatura cercana a 20°C. Los compuestos de la fórmula (I) para los cuales R representa un radical CRaR2 en el cual Ri es un átomo de hidrógeno y R2 representa un radical -S0R6 o -S02Re pueden ser preparados de acuerdo al esquema de reacción siguiente: En estas fórmulas R3, R4 y Rß tienen los mismos significados que en la fórmula (I) y Ms es un radical metilsulfoniloxi . 9 La etapa a se efectúa en general en un solvente inerte tal como el tetrahidrofurano en presencia de una base mineral tal como el hidruro de sodio, a una temperatura comprendida entre 0°C y la temperatura de ebullición del medio de reacción. La etapa b se efectúa en general mediante cualquier método conocido por el experto en la materia de la oxidación de un derivado azufrado como aquellos descritos por M. HUDLICKY, Oxidations in Organic Chemistry, ACS Monograph, 186, 252-263 (1990) . Por ejemplo, se opera mediante la acción de un peroxiácido orgánico o una sal de un peroxiácido tal (ácidos peroxicarboxílicos o peroxisulfónicos, principalmente el ácido peroxibenzoico, el ácido 3-cloroperoxibenzoico, el ácido 4-nitroperoxibenzoico, el ácido peroxiacético, el ácido trifluoroperoxiacético, el ácido peroxifórmico, el ácido monoperoxiftálico) o los perácidos minerales o una sal de un ácido tal (por ejemplo el ácido peryódico o persulfúrico) , en el seno de un solvente inerte tal como un solvente clorado (cloroformo, diclorometano por ejemplo) , a una temperatura comprendida entre 0 y 25°C o bien por medio de Oxone en el seno de una mezcla de agua-alcohol (metanol, etanol) . La etapa c se efectúa en general mediante cualquier método conocido por el experto en la técnica de la oxidación de un derivado sulfinilo. De preferencia, se opera mediante la acción de un peroxiácido orgánico o una sal de un peroxiácido tal (ácidos peroxicarboxílicos o peroxisulfónicos, principalmente el ácido peroxibenzoico, el ácido 3-cloroperoxibenzoico, el ácido 4-nitroperoxibenzoico, el ácido peroxiacético, el ácido trifluoroperoxiacético, el ácido peroxifórmico, el ácido monoperoxiftálico) o bien por medio de Oxone en el seno de una mezcla agua-alcohol (metanol, etanol) . Los compuestos de la fórmula (I) para los cuales R representa un radical CR?R2 en el cual Rx es un átomo de hidrógeno y R2 representa un radical -C0R6, o -C0-cicloalquilo, pueden ser preparados de acuerdo al esquema de reacción siguiente: - H3CHNOCH3 - COOH CON(CH3)OCH3 b /RhMgBr En estas fórmulas R3 y R4 tienen los mismos significados que en la fórmula (I) y Rh tiene los mismos significados que R6 o representa un radical cicloalquilo (de 3 a 10 átomos de carbono) . La etapa a se efectúa mediante cualquier método conocido por el experto en la materia que permita pasar de un ácido o un derivado reactivo de este ácido a una carboxamida sin tocar el resto de la molécula, y principalmente los métodos preferidos descritos precedentemente . La etapa b se efectúa en general en el seno de un solvente inerte tal como un éter como el tetrahidrofurano, a una temperatura cercana a 0°C. Los organomagnesios son preparados de acuerdo a los métodos conocidos por el experto en la técnica tales como aquellos descritos en los ejemplos . Los compuestos de la fórmula (I) para los cuales Ri es un átomo de hidrógeno y R2 es un radical -C(OH) (R6) (Ría) . -C (OH) (R6) (alquilo) , -C (=NO-CH2-CH=CH2) R6 o -C(=N0alk)R6 pueden ser preparados de acuerdo al esquema de reacción siguiente: fq En estas fórmula R3, R4 y R6 tienen los mismos significados que en la fórmula (I) , Ri tiene los mismos significados que R?2 o representa un radical alquilo (de 1 a 6 átomos de carbono de cadena lineal o ramificada) y Rj representa un radical alquilo (de 1 a 6 átomos de carbono de cadena lineal o ramificada) o -CH2-CH=CH2. La etapa a se efectúa en general en el seno de un solvente inerte tal como un alcohol alifático (etanol por ejemplo) en presencia de acetato de sodio, a una temperatura comprendida entre 20°C y la temperatura de ebullición del medio de reacción. La etapa b se efectúa en general en el seno de un solvente inerte tal como un éter como el tetrahidrofurano, a una temperatura cercana a 0°C. Los organomagnesios son preparados de acuerdo a los métodos conocidos por el experto en la materia, tales como aquellos descritos en los ejemplos . Los compuestos de la fórmula (I) para los cuales R representa un radical CRXR2 en el cual Rx es un átomo de hidrógeno y R2 representa un radical -CH (R6) NR31R32, en el cual R3? y R32 son átomos de hidrógeno, -CH (R6) NHS02alk, -CH(R6)NHCONHalk o -CH (Re) NHCOR3?, pueden ser preparados de acuerdo al esquema de reacción siguiente: En estas fórmulas R3, R4, Re y R31 tienen los mismos significados que en la fórmula (I) , Ms representa un radical metilsulfoniloxi, alk representa un radical alquilo. La reacción a se efectúa en general por medio de NaBH4 en el seno de etanol, a una temperatura cercana de 20°C. La etapa b se efectúa en presencia de trietilamina, en el seno de un solvente inerte tal como un éter (tetrahidrofurano por ejemplo) , a una temperatura cercana de 0°C. La etapa c se efectúa por medio de amoniaco líquido en metanol, en autoclave a una temperatura cercana de 60°C. La etapa d se efectúa en general en el seno de un solvente inerte tal como un solvente halogenado (diclorometano por ejemplo) o el tetrahidrofurano, en presencia de una base orgánica tal como trietilamina, dimetilaminopiridina, a una temperatura cercana a 20°C. La etapa e se efectúa mediante cualquier método conocido por el experto en la materia, que permita pasar de un ácido o un derivado reactivo de este ácido a una carboxamida sin tocar el resto de la molécula y principalmente los métodos preferidos descritos anteriormente .
La etapa f se efectúa en general en el seno de un solvente inerte tal como el tetrahidrofurano, dimetilformamida, un solvente clorado (cloroformo, dicloroetano por ejemplo) , un solvente aromático (benceno, tolueno por ejemplo) , a una temperatura comprendida entre 10°C y la temperatura de ebullición del medio de reacción. Los compuestos de la fórmula (I) para los cuales R representa un radical CR?R2 en el cual Rx es un átomo de hidrógeno y R2 representa un radical -CH (R6) NR3?R32, R3i es un átomo de hidrógeno y R32 es un radical alquilo, Ar o -alk-Ar pueden ser preparados mediante la acción de un halogenuro HalR3? sobre un compuesto de la fórmula (I) para el cual R representa un radical CRXR2 en el cual Rx es un átomo de hidrógeno y R2 representa un radical -CH (R6) NR3?R32, R3? y R32 son los átomos de hidrógeno. Esta reacción se efectúa en un solvente polar inerte tal como el acetonitrilo, el tetrahidrofurano o la dimetilformamida, en presencia de una base orgánica o mineral (carbonato de metal alcalino (sodio, potasio por ejemplo) , trialquilamina (trietilamina, dimetilaminopiridina por ejemplo)), a una temperatura comprendida entre 0°C y la temperatura de ebullición del solvente, en presencia eventualmente del paladio o de una de sus sales o complejos.
Los compuestos de la fórmula (I) para los cuales R representa un radical CR?R en el cual Rx es un átomo de hidrógeno y R2 representa un radical -CH (Rs) NR3?R32 , R31 es un átomo de hidrógeno y R32 es un radical alquilo que pueden igualmente ser preparados mediante la acción de un compuesto de la fórmula (I) correspondiente para la cual R representa un radical CR?R2 en el cual Rx es un átomo de hidrógeno y R2 representa un radical -CO-R6 sobre una amina H?R31R32, para la cual R3i es un átomo de hidrógeno y R32 es un radical alquilo. Esta reacción se efectúa en general en el seno de un solvente inerte tal como un solvente clorado (diclorometano, dicloroetano por ejemplo) , en presencia de un agente reductor tal como el triacetoxiborohidruro de sodio, a una temperatura comprendida entre 0°C y 70°C. Los compuestos de la fórmula (I) para la cual R representa un radical CR?R2 en el cual R__ representa un átomo de hidrógeno y R2 representa un radical -CH (R6) ?R3?R32, R31 y R32 son radicales alquilo, Ar o alk-Ar pueden ser preparados mediante la acción de un halogenuro HalR32 sobre un compuesto de la fórmula (I) para la cual R representa un radical CR?R2 en el cual Rx es un átomo de hidrógeno y R2 representa un radical -CH (R6)?R3?R32, R31 es un átomo de hidrógeno y R32 es un radical alquilo, Ar o -alk-Ar.
Esta reacción se efectúa en un solvente polar inerte tal como el acetonitrilo, el tetrahidrofurano o la dimetilformamida, en presencia de una base orgánica o mineral (carbonato de metal alcalino (sodio, potasio por ejemplo) , trialquilamina (trietilamina, dimetilaminopiridina por ejemplo)), a una temperatura comprendida entre 0°C y la temperatura de ebullición del solvente, en presencia eventualmente del paladio o de una de sus sales o complejos. Los compuestos de la fórmula (I) para los cuales R representa un radical CRXR2 en el cual R__ es un átomo de hidrógeno y R2 representa un radical -CH (R6)NR3?R32, R31 es un átomo de hidrógeno y R32 es un radical alquilo (de 2 a 6 átomos de carbono) o -alk (de 2 a 6 átomos de carbono) -Ar pueden ser preparados mediante la acción de un aldehido RaCHO para el cual Ra es un radical alquilo o -alk-Ar sobre un compuesto de la fórmula (I) para el cual R representa un radical CRxR2 en el cual Rx es un átomo de hidrógeno y R2 representa un radical -CH (R6)NR3?R32, R31 y R32 son átomos de hidrógeno. Esta reacción se efectúa en un solvente inerte, tal como el diclorometano, dicloroetano, tolueno o tetrahidrofurano, a una temperatura comprendida entre 0°C y 50°C, en presencia de un agente reductor tal como el triacetoxiborohidruro de sodio o el cianoborohidruro de sodio. Los compuestos de la fórmula (I) para los cuales R representa un radical CRXR2 en el cual Ri es un átomo de hidrógeno y R2 representa un radical -CH (Re) NR31R32, R3i es un radical alquilo, Ar o -alk-Ar y R32 es un radical alquilo (de 2 a 6 átomos de carbono) o -alk (de 2 a 6 átomos de carbono) -Ar pueden ser preparados mediante la acción de un aldehido RaCHO para el cual Ra es un radical alquilo o -alk-Ar sobre un compuesto de la fórmula (I) para el cual R representa un radical CR?R2 en el cual Rx es un átomo de hidrógeno y R2 representa un radical -CH (R6) NR3iR32, R3X es un átomo de hidrógeno y R32 es un radical alquilo, Ar o -alk-Ar. Esta reacción se efectúa en un solvente inerte, tal como el diclorometano, dicloroetano, tolueno o tetrahidrofurano, a una temperatura comprendida entre 0°C y 50°C, en presencia de un agente reductor tal como el triacetoxiborohidruro de sodio o el cianoborohidruro de sodio. Los compuestos de la fórmula (I) para los cuales R representa un radical CRXR2 en el cual Ri es un átomo de hidrógeno y R2 representa un radical -CH (R6)NR3?R32, R31 y R32 forman con el átomo de nitrógeno al cual están unidos un heterociclo elegido entre aziridinilo, azetidinilo, pirrolidinilo, piperidinilo, pueden ser preparados mediante la acción de un dihalogenuro Hal-alk(de 2 a 5 átomos de carbono) -Hal sobre un compuesto de la fórmula (I) para el cual R representa un radical CRXR2 en el cual RX es un átomo de hidrógeno y R2 representa un radical -CH(RS)NR3XR32, R3i y R32 son átomos de hidrógeno. Esta reacción se efectúa en un solvente polar inerte tal como el acetonitrilo, el tetrahidrofurano o la dimetilformamida, en presencia de una base orgánica o mineral (carbonato de metal alcalino (sodio, potasio por ejemplo) , trialquilamina (trietilamina, dimetilaminopiridina por ejemplo)), a una temperatura comprendida entre 0°C y la temperatura de ebullición del solvente, en presencia eventualmente del paladio o de una de sus sales o complejos. Los compuestos de la fórmula (I) para los cuales R representa un radical CR?R2 en el cual RX es un átomo de hidrógeno y R2 representa un radical -CH2-COR6, -CH2-CH (R6) -NR3iR32, -CH2-C(=NOalk)R6 pueden ser preparados de acuerdo al esquema de reacción siguiente: ^'' NH ts En estas fórmulas R3, ^, Rs, R31 y R32 tienen los mismos significados que en la fórmula (I) y alk representa un radical alquilo. La etapa a se efectúa en general en el seno de un solvente tal como el tetrahidrofurano, a una temperatura comprendida entre 20°C y la temperatura de ebullición del medio de reacción. La etapa b se efectúa en general en el seno de un solvente inerte tal como un alcohol alifático (metanol por ejemplo) , un solvente clorado (cloroformo, diclorometano) o una mezcla de estos solventes, en presencia de un agente reductor tal como NaBH4, a una temperatura comprendida entre 0°C y la temperatura de ebullición del medio de reacción. La etapa c se efectúa mediante cualquier método conocido por el experto en la materia que permita pasar de un ácido o un derivado reactivo de este ácido a una carboxamida sin tocar el resto de la molécula, y principalmente los métodos preferidos descritos anteriormente . La etapa d se efectúa en general en el seno de un solvente inerte tal como un éter como el tetrahidrofurano, a una temperatura cercana a 0°C. Los organomagnesios son preparados de acuerdo a los métodos conocidos por el experto en la materia tales como aquellos descritos en los ejemplos . La etapa e se efectúa en general en el seno de un solvente inerte tal como un alcohol alifático de 1 a 4 átomos de carbono tal como el metanol, en presencia de acetato de sodio, a una temperatura comprendida entre 20°C y la temperatura de ebullición del medio de reacción. La etapa f se efectúa en el seno de un solvente inerte tal como un solvente clorado (diclorometano, dicloroetano por ejemplo) , en presencia de un agente reductor tal como el triacetoxiborohidruro de sodio, a una temperatura comprendida entre 0°C y 70°C. Los compuestos de la fórmula (I) para los cuales R representa un radical CR?R en el cual Rx representa un radical ciano, -S-alk-NR?6R?7, -NHRX5, alquilo o -NR20R2? y R2 representa un radical -C(R8) (Ru) (Ri2) en el cual R8 es un átomo de hidrógeno, pueden ser preparados de acuerdo al esquema de reacción siguiente En estas fórmulas R3, R , RU( Ri2, R15, Rx6 y R?7 tienen los mismos significados que en la fórmula (I) , alk representa un radical alquilo, Hal representa un átomo de halógeno y M representa un metal y de preferencia el cobre.
La etapa a se efectúa de preferencia en el seno de un solvente polar tal como el sulfóxido de dimetilo, a una temperatura comprendida entre 20 y 50 °C. La etapa b se efectúa de preferencia en el seno de un solvente inerte tal como el sulfóxido de dimetilo, tetrahidrofurano, acetonitrilo, en presencia de una base tal como un carbonato de metal alcalino (carbonato de potasio por ejemplo) o el hidróxido de amonio, a una temperatura comprendida entre 20°C y la temperatura de ebullición del medio de reacción. La etapa c se efectúa de preferencia en el seno de un solvente inerte tal como el sulfóxido de dimetilo, tetrahidrofurano, acetonitrilo, en presencia de una base tal como un carbonato de metal alcalino (carbonato de potasio por ejemplo) o el hidróxido de amonio, a una temperatura comprendida entre 20°C y la temperatura de ebullición del medio de reacción. La etapa d se efectúa de preferencia en el seno de un solvente inerte tal como un éter (éter etílico) , tetrahidrofurano a una temperatura comprendida entre -78°C y 20°C. La etapa e se efectúa de preferencia en el seno de un solvente inerte tal como el sulfóxido de dimetilo, tetrahidrofurano, acetonitrílo, diclorometano; dicloroetano, en presencia de una base tal como un carbonato de metal alcalino (carbonato de potasio por ejemplo) o el hidróxido de amonio, a una temperatura comprendida entre 20°C y la temperatura de ebullición del medio de reacción. Los compuestos de la fórmula (I) para los cuales R representa un radical CR?R2 en el cual R representa un radical -alk-NR?8R?9, Ris y R19 representan un átomo de hidrógeno, pueden ser preparados por reducción del compuesto de la fórmula (I) correspondiente para el cual R representa un radical CR?R2 en el cual Rx representa un radical ciano. Esta reacción se efectúa en general en el seno de un solvente inerte tal como el tetrahidrofurano, éter etílico, tolueno, a una temperatura comprendida entre 0°C y la temperatura de ebullición del medio de reacción, en presencia de un agente reductor tal como el hidruro de aluminio. Los compuestos de la fórmula (I) para los cuales R representa un radical CRXR2 en el cual Rx representa un radical -alk-NR?8R?9, R?8 representa un átomo de hidrógeno y Ris representa un radical alguilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, cicloalquilcarbonilo, -S02alk, -CO-NHalk o -COOalk pueden ser preparados mediante la acción de un halogenuro HalR19, Hal representa un halógeno sobre un compuesto de la fórmula (I) para el cual R representa un radical CRXR2 en el cual Rx representa un radical -alk- RieRig, Ris y R19 representan un átomo de hidrógeno. Esta reacción se efectúa en un solvente polar inerte tal como el acetonitrilo, el tetrahidrofurano o la dimetilformamida, en presencia de una base orgánica o mineral (carbonato de metal alcalino (sodio, potasio por ejemplo) , trialquilamina (trietilamina, dimetilaminopiridina por ejemplo) ) , a una temperatura comprendida entre 0°C y la temperatura de ebullición del solvente, en presencia eventualmente del paladio o de una de sus sales o complejos. Los compuestos de la fórmula (I) para los cuales R representa un radical CR?R2 en el cual R representa un radical -alk-NRX8R?9, R?8 representa un radical alquilo y RX9 representa un radical alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, cicloalquilcarbonilo, -S0-2alk, -C0-NHHalk o -COOalk pueden ser preparados mediante la acción de un halogenuro de alquilo sobre el compuesto de la fórmula (I) para el cual R representa un radical CR?R2 en el cual Ri representa un radical -alk-NRX8Rx9, Rx8 representa un átomo de hidrógeno y RX9 representa un radical alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, cicloalquilcarbonilo, -S02alk, -CO-NHalk o -COOalk. Esta reacción se efectúa en un solvente polar inerte tal como el acetonitrilo, el tetrahidrofurano o la dimetilformamida, en presencia de una base orgánica o mineral (carbonato de metal alcalino (sodio, potasio por ejemplo) , trialquilamina (trietilamina, dimetilaminopiridina por ejemplo)), a una temperatura comprendida entre 0°C y la temperatura de ebullición del solvente, en presencia eventualmente del paladio o de una de sus sales o complejos. Los compuestos de la fórmula (I) para los cuales R representa un radical CR?R2 en el cual Rx es un átomo de hidrógeno y R2 representa un radical -C(R8) (R9) (Rx0) o -C(R8) (Rxx) (RX2) , o bien Rx representa un radical alquilo, NH-R15, ciano, -S-alk-NRx6R17, -alk-NR8RX9, o -NR20R2? y R2 representa un radical -C (R8) (Rxx) (Rx ) y R8 representa un radical alquilo, pueden ser preparados mediante la alquilación de un compuesto de la fórmula (I) correspondiente para el cual R8 es un átomo de hidrógeno. Esta reacción se efectúa de preferencia por medio de una base tal como un hidruro de metal alcalino (hidruro de sodio por ejemplo) , un amiduro de metal alcalino (amiduro de sodio por ejemplo) o un derivado organometálico, en el seno de un solvente inerte tal como un éter alifático (éter etílico) o el tetrahidrofurano, a una temperatura comprendida entre -78°C y 30°C, por medio de un agente de alquilación tal como un halogenuro de alquilo o un sulfonato de alquilo.
Los compuestos de la fórmula (I) para los cuales R representa un radical C=C (R7) S02alk pueden ser igualmente preparados de acuerdo al esquema de reacción siguiente: En estas fórmulas R3, R4 y R7 tienen los mismos significados que la fórmula (I) , alk representa un radical alquilo y Hal representa un átomo de halógeno. La reacción A se efectúa en general en el seno de un solvente inerte tal como éter (éter etílico por ejemplo) , en presencia de una base fuerte tal como ter-butil-litio o el n-butil-litio, a una temperatura comprendida entre -70°C y -50°C, luego la adición de azufre y luego de un halogenuro de alquilo (yoduro, bromuro por ejemplo) . La reacción B se efectúa en general en el seno de un solvente inerte tal como éter (tetrahidrofurano por ejemplo) , en presencia de una base fuerte tal como el ter-butil-litio o el n-butil-litio, a una temperatura comprendida entre -70°C y 50°C, luego la adición de la azetidin-3 -ona, el retorno a la temperatura ambiente e hidrólisis. La reacción C se efectúa mediante cualesquiera métodos conocidos que permitan oxidar un derivado azufrado sin tocar el resto de la molécula, como aquellos descritos anteriormente . Es entendido por el experto en la materia que, para la puesta en operación de los procedimientos de acuerdo a la invención descritos anteriormente, puede ser necesario introducir grupos protectores de los grupos funcionales amino, hidroxilo y carboxilo, a fin de evitar las reacciones secundarias. Estos grupos son aquellos que permiten ser eliminados sin tocar el resto de la molécula. Como ejemplos de grupos protectores del grupo funcional amino se pueden citar los carbamatos de ter-butilo o de metilo, que pueden ser regenerados por medio de yodotrimetilsilano o de alilo por medio de catalizadores de paladio. Como ejemplos de grupos protectores del grupo funcional hidroxilo, se pueden citar el trietilsililo, ter-butildimetilsililo, que pueden ser regenerados por medio de fluoruro de tetrabutilamonio o bien los acétales disimétricos (metoximetilo, tetrahidropiranilo por ejemplo) con regeneración por medio de ácido clorhídrico. Como grupos protectores de los grupos funcionales carboxilo, se pueden citar los esteres (alilo, bencilo por ejemplo) , los oxazoles y las 2-alquil-l , 3-oxazolinas . Otros grupos protectores utilizables son descritos por GREENE T. . y colaboradores, Protecting Groups in Organic Synthesis, segunda edición, 1991, John Wiley & Sons. Los compuestos de la fórmula (I) pueden ser purificados mediante los métodos conocidos habituales, por ejemplo mediante cristalización, cromatografía o extracción. Los enantiómeros de los compuestos de la fórmula (I) pueden ser obtenidos mediante desdoblamientos de las mezclas racémicas por ejemplo mediante cromatografía sobre columna quiral de acuerdo a PIRCKLE W. H. y colaboradores, asymmetric synthesis, vol. 1, Academic Press (1983) o por formación de las sales o por síntesis a partir de precursores quirales. Los diastereoisómeros pueden ser preparados de acuerdo a los métodos clásicos conocidos 6 (cristalización, cromatografía o a partir de precursores quirales) . Los compuestos de la fórmula (I) pueden ser eventualmente transformados en sales de adición con un ácido mineral u orgánico por acción de un ácido tal en el seno de un solvente orgánico tal como un alcohol , una cetona, un éter o un solvente clorado. Estas sales forman igualmente parte de la invención. Como ejemplos de sales farmacéuticamente aceptables, pueden ser citadas las siguientes sales: bencensulfonato, bromhidrato, clorhidrato, citrato, etansulfonato, fumarato, gluconato, yodato, isetionato, maleato, metansulfonato, metilen-bis-ß-oxinaftoato, nitrato, oxalato, pamoato, fosfato, salicilato, succinato, sulfato, tartrato, teofilinacetato y p-toluensulfonato. Los compuestos de la fórmula (I) presentan propiedades farmacológicas interesantes. Estos compuestos poseen una fuerte afinidad para los receptores canabinoides y particularmente aquellos del tipo CBl. Éstos son antagonistas del receptor de CBl y son por lo tanto útiles en el tratamiento y la prevención de desórdenes que incumben al sistema nervioso central, al sistema inmunitario, al sistema cardiovascular o endocrino, al sistema respiratorio, al aparato gastrointestinal y a los desórdenes de la reproducción (Hollister, Pharm, Rev.; 38, 1986, 1-20, Reny et Sinha, Prog, Drug Res., 36, 71-114 (1991) , Consroe et Sandyk, in Marijuana/Cannabinoids, Neurobiology and ?europhysiology, 459, Murphy L. and Barthe A. Eds. CRC Press, 1992) . Es así que estos compuestos pueden ser utilizados para el tratamiento o la prevención de psicosis y comprendida la esquizofrenia, los trastornos de la ansiedad, de la depresión, la epilepsia, la neurodegeneración, los desórdenes cerebelosos y espinocerebelosos, los desórdenes cognoscitivos, el trauma craneal, los ataques de pánico, las neuropatías periféricas, los glaucomas, la migraña, el mal de Parkinson, la enfermedad de Alzheimer, la corea de Huntington, el síndrome de Raynaud, los temblores, el desorden obsesivo-convulsivo, la demencia senil, los desórdenes del timo, el síndrome de Tourette, la discinesia tardía, los desórdenes bipolares, los cánceres, los desórdenes del movimiento inducidos por los medicamentos, las distonias, los choques endotoxémicos, los choques hemorrágicos, la hipotensión, el insomnio, las enfermedades inmunológicas, la esclerosis en placas, los vómitos, el asma, los problemas del apetito (bulimia y anorexia) , la obesidad, los trastornos de la memoria, en la interrupción de los tratamientos crónicos y abuso del alcohol o de los medicamentos (opioides, barbitúricos, canabis, cocaína, anfetamina, fenciclida, alucinógenos, benzodiazepinas por ejemplo) , como analgésicos o potencializadores de la actividad analgésica de los medicamentos narcóticos y no narcóticos. Estos pueden ser utilizados igualmente para el tratamiento o la prevención del tránsito intestinal . La afinidad de los compuestos de la fórmula (I) para los receptores de canabis ha sido determinada de acuerdo al método descrito por KUSTER J. E., STEVENSON J.
I., WARD S. J., D'AMBRA T. E., HAYCOCK D. A. en J. Pharmacol. Exp. Ther., 264 1352-1363 (1993). En esta prueba, la CI50 de los compuestos de la fórmula (I) es inferior o igual a 1000 nM. Su actividad antagonista ha sido mostrada por medio del modelo de hipotermia inducida por un agonista de los receptores de canabis (CP-55940) en el ratón, de acuerdo con el método descrito por Pert ee R. G. en Marijuana, Harvey D. J. eds, 84 Oxford IRL Press, 263-277 (1985) . En esta prueba, la DE50 de los compuestos de la fórmula (I) es inferior o igual a 50 mg/kg. Los compuestos de la fórmula (I) presentan una toxicidad débil. Su DL50 es superior a 40 mg/kg por la vía subcutánea en el ratón. Los compuestos de la fórmula (I) preferidos son los siguientes: (RS) -1- [bis (4 -clorofenil) metil) ] -3- [(3,5-difluorofenil) (metilsulfonil) metil] -azetidina, (R) -1- [bis (4-clorofenil) metil) ] -3- [(3,5-difluorofenil) (metilsulfonil) metil] -azetidina, (S) -1- [bis (4-clorofenil)metil) ] -3- [ (3,5-difluorofenil) (metilsulfonil) metil] -azetidina, (RS) -1- [bis (4-clorofenil) metil) ] -3- [ (pirid-3-il) (metilsulfonil) metil] -azetidina, (R) -1- [bis (4-clorofenil) metil) ] -3- [ (pirid-3-il) (metilsulfonil) metil] -azetidina, (S) -1- [bis (4-clorofenil) metil) ] -3- [ (pirid-3-il) (metilsulfonil) metil] -azetidina, (RS) -1- [bis (3-fluorofenil) metil) ] -3- [(3,5-difluorofenil) metilsulfonil-metil] -azetidina, (R) -1- [bis (3 -fluorofenil) metil) ] -3- [ (3,5-difluorofenil) metilsulfonil-metil] -azetidina, (S) -1- [bis (3 -fluorofenil) metil] -3- [ (3,5-difluorofenil) metilsulfonil-metil] -azetidina, 1- [bis- (4-clorofenil) metil] -3- (RS) -{ [3-azetidin-1-il-fenil] metilsulfonil-metiljazetidina, 1- [bis (4-clorofenil) metil] -3- (R) - { [3-azetidin-l-il-fenil] metilsulfonil -metil Jazetidina, 1- [bis- (4 -clorofenil) metil] -3- (S) - { [3-azetidin-l-il-fenil] metilsulfonil-metil Jazetidina, (RS) -1- [3- ({l- [bis- (4 -clorofenil) metil] azetidin-3 -ilJme ilsulfonil-metil) fenil] pirrolidina, (R) -1- [3- ({l- [bis- (4 -clorofenil) metil] azetidin-3-iljmetilsulfonil-metil) fenil] pirrolidina, (S)-l-[3-({l- [bis- (4 -clorofenil) metil] azetidin-3-iljmetilsulfonil -metil) fenil] pirrolidina, (RS) -N-l- [3- ({l- [bis- (4-clorofenil) metil] azetidin-3-il Jmetilsulfonil-metil) fenil] -N-metil -amina, (R) -N- [3- ({l- [bis- (4-clorofenil) metil] azetidin-3-iljmetilsulfonil-metil) fenil] -N-metil-amina, (S) -N- [3- ( {l- [bis- (4-clorofenil) metil] azetidin-3-iljmetilsulfonil-metil) fenil] -N-metil-amina, (RS) -1- [bis- (4-clorofenil)metil] -3- [(3,5-bis-trifluorometilfenil) metilsulfonil-metil] azetidina, (R) -1- [bis- (4-clorofenil) metil] -3- [ (3, 5-bistrifluorometilfenil) metilsulfonil-metil] azetidina, (S) -1- [bis- (4-clorofenil)metil] -3- [ (3, 5-bistrifluorometilfenil) metilsulfonil-metil] azetidina, l- [bis- (4-clorofenil)metil] -3-fenilsulfonilmetil) -azetidina, (RS) -1- [bis- (4-clorofenil) -metil] -3- [ (3,5-difluorofenil) -metilsulfonil-metil] -3-metil-azetidina, (R) -1- [bis- (4-clorofenil) -metil] -3- [(3,5-difluorofenil) -metilsulfonil-metil] -3-metil-azetidina, (S) -1- [bis- (4-clorofenil) -metil] -3- [ (3,5-difluorofenil) -metilsulfonil-metil] -3-metil-azetidina, (RS) -2- {l- [bis- (4-clorofenil) metil] -azetidin-3-il}-2- (3, 5-difluorofenil -N-ciclohexilacetamida, (R) -2-{l- [bis- 4-clorofenil) metil] -azetidin-3-il}-2- (3, 5-difluorofenil -N-ciclohexilacetamida, (S) -2-{l- [bis- 4-clorofenil) metil] -azetidin-3-ilJ-2- (3, 5-difluorofenil -N-ciclohexilacetamida, (RS) -2-{l- [bis- (4-clorofenil) metil] -azetidin-3-ilJ-2- (3, 5-difluorofenil -N-isobutilacetamida, (R) -2-{l- [bis- 4-clorofenil) metil] -azetidin-3-ilJ-2- (3, 5-difluorofenil -N-isobutilacetamida, (S)-2-{l- [bis- 4-clorofenil) metil] -azetidin-3-ilJ -2- (3 , 5-difluorofenil -N-isobutilacetamida, (RS) -2-{l- [bis- (4 -clorofenil) metil] -azetidin-3 • il J -2- (3, 5-difluorofenil -N-ciclopropilmetilacetamida, (R) -2-{l- [bis- 4-clorofenil) metil] -azetidin-3-ilJ -2- (3, 5-difluorofenil -N-ciclopropilmetilacetamida, (S) -2-{l- [bis- 4-clorofenil) metil] -azetidin-3-ilJ-2- (3, 5-difluorofenil -N-ciclopropilmetilacetamida, (RS) -2-{l- [bis- (4-clorofenil) metil] -azetidin-3' ilj -2- (3, 5-difluorofenil -N-isopropilacetamida, (R) -2-{l- [bis- 4-clorofenil)metil] -azetidin-3-il}-2- (3, 5-difluorofenil -N-isopropilacetamida, (S) -2- {l- [bis- (4 -clorofenil) metil] -azetidin-3-il}-2- (3, 5-difluorofenil) -N-isopropilacetamida, (RS) -1- [bis- (4-clorofenil) -metil] -3- [1- (3,5-difluorofenil) -1-metilsulfonil-etil] azetidina, (R) -1- [bis- (4-clorofenil) -metil] -3- [1- (3,5-difluorofenil) -1-metilsulfonil-etil] azetidina, (S) -1- [bis- (4 -clorofenil) -metil] -3- [1- (3,5-difluorofenil) -1-metilsulfonil-etil] azetidina, (RS) -1- [bis- (4-fluoro-fenil) -metil] -3- [ (3,5-difluorofenil) -metilsulfonil-metil] azetidina, (R) -1- [bis- (4-fluoro-fenil) -metil] -3- [ (3,5-difluorofenil) -metilsulfonil-metil] azetidina, (S) -1- [bis- (4 -fluoro-fenil) -metil] -3- [ (3,5-difluorofenil) -metilsulfonil-metil] azetidina, (RS) -{l- [ (3-piridil) - (4-clorofenil) metil] -3- [ (3 , 5-difluorofenil) -metilsulfonil-metil] -azetidina, (SS) -{1- [3-piridil) - (4-clorofenil) metil] -3- [ (3,5-difluorofenil) -metilsulfonil-metil] -azetidina, (RR) -{1- [ (3-piridil) - (4-clorofenil) metil] -3-[ (3 , 5-difluorofenil) -metilsulfonil-metil] -azetidina, (SR) - {1- [ (3-piridil) - (4 -clorofenil) metil] -3-[ (3 , 5-difluorofenil) -metilsulfonil-metil] -azetidina, (RS) -{l- [ (4-piridil) - (4 -clorofenil) metil] -3- [ (3 , 5-difluorofenil) -metilsulfonil-metil] -azetidina, (SS) -{l- [ (4-piridil) - (4-clorofenil) metil] -3- [ (3 , 5-difluorofenil) -metilsulfonil-metil] -azetidina, (RR) - {l- [ (4-piridil) - (4-clorofenil) metil] -3- [ (3 , 5-difluorofenil) -metilsulfonil-metil] -azetidina, (SR) -{l- [ (4-piridil) - (4-clorofenil) metil] -3- [ (3 , 5-difluorofenil) -metilsulfonil-metil] -azetidina, (RS) -5- ( (4-clorofenil) - {3- [ (3 , 5-difluorofenil) metilsulfonil-metil] -azetidin-l-ilj -metil) -pirimidina, (SR) -5- ( (4-clorofenil) -{3- [ (3 , 5-difluorofenil) metilsulfonil-metil] -azetidin-l-ilj -metil) -pirimidina, (RR) -5- ( (4-clorofenil) -{3- [ (3, 5-difluorofenil) metilsulfonil-metil] -azetidin-l-ilj -metil) -pirimidina, (SS) -5- ( (4-clorofenil) -{3- [ (3 , 5-difluorofenil) metilsulfonil-metil] -azetidin-l-ilj -metil) -pirimidina, (SS) -{1- [ (2-cloro-pirid-5-il) - (4-clorofenil) metil] -3- [ (3 , 5-difluorofenil) -metilsulfonil-metil] -azetidina, (RR) -{l- [ (2-cloro-pirid-5-il) - (4-clorofenil) metil] -3- [ (3 , 5-difluorofenil) -metilsulfonil-metil] -azetidina, (RS) -{1- [(2-cloro-pirid-5-il) - (4-clorofenil) metil] -3- [ (3 , 5-difluorofenil) -metilsulfonilmetil] -azetidina, (SR) -{1- [ (2-cloro-pirid-5-il) - (4-clorofenil) metil] -3- [ (3 , 5-difluorofenil) -metilsulfonilmetil] -azetidina, sus isómeros ópticos y sus sales farmacéuticamente aceptables. Los siguientes ejemplos ilustran la invención.
Ejemplo 1 La (RS) -1- [bis(4-clorofenil) -metil] -3- [ (3,5-difluorofenil) (metilsulfonil-metil] -azetidina puede ser preparado a partir de 1.0 g de 1- [bis (4-clsrofenil) -metil] -3- [ (3, 5-difluorofenil) (metilsulfonil) metileno] -azetidina en 40 ml de metanol, se adiciona 96 mg de borohidruro de sodio y se agita durante 3 horas a 20°C. Después de la adición de 100 ml de diclorometano, la mezcla de reacción se lava 2 veces con 50 ml de agua, se seca sobre sulfato de magnesio, se filtra y se concentra hasta sequedad bajo presión reducida (2.7 kPa) . El producto bruto es sometido a cromatografía sobre una columna de gel de sílice (granulsmetría 0.063-0.200 mm, altura 6 cm, diámetro 3 cm) , eluyendo bajo una presión de 0.8 barias de argón con diclorometano y luego la mezcla de diclorometano + 1% de metanol, y recogiendo las fracciones de 80 ml . Las fracciones 13 a 15 son reunidas y concentradas hasta sequedad bajo presión reducida (2.7 kPa) . Se obtienen 0.55 g de un sólido blanco que es recogido con 50 ml de éter isopropílico, se filtra y se seca para dar 0.47 g de (RS) -1- [bis (4 -clorofenil) metil) ] -3- [ (3,5-difluorofenil) (metilsulfonil) metil] -azetidina bajo la forma de un sólido blanco [Espectro de RMN XH (400 MHz, (CD3)2SO d6 con adición de algunas gotas de CD3C00D d4, a una temperatura de 353°K, d en ppm): 2.46 (t, J = 7.5 Hz : 1H) ; 2.77 (s: 3H) ; 3.15 (mt : 2H) ; 3.40 (mt : 1H) ; 3.49 (t amplio, J = 7.5 Hz: 1H) ; 4.46 (s: 1H) ; 4.81 (d, J = 9 Hz: 1H) ; de 7.05 a 7.20 (mt: 3H) ; de 7.15 a 7.45 (mt : 8H) ] . La 1- [bis (4 -clorofenil) metil] -3- [ (3, 5-difluorofenil) (metilsulfonil) metileno] -azetidina puede ser preparada de acuerdo a dos métodos : Método 1 Una solución de 2.94 g de 1- [bis- (4-clorofenil) metil] -3- [ (3 , 5-difluorofenil) (metilsulfonil) metil- (RS) ] -azetidin-3-ol en 250 ml de diclorometano a 22°C, se agregan 0.65 ml de cloruro de metilsulfonilo y luego, en pequeñas porciones en 15 minutos, 2.42 g de 4-dimetilaminopiridina; la solución anaranjada se agita 2 horas a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se lava 3 veces con 150 ml de agua destilada y una vez con 150 ml de una solución saturada de cloruro de sodio, luego se seca con sulfato de magnesio, se filtra y se concentra hasta sequedad bajo presión reducida (2.7 kPa) . El residuo obtenido se somete a cromatografía sobre una columna de gel de sílice (granulometría 0.04-0.06 mm, diámetro 5.5 cm, altura 15 cm) , bajo una presión de 0.5 barias de argón con una mezcla de acetato de etilo y ciciohexano (1/9 en volumen) como eluyente y recogiendo fracciones de 70 ml . Las fracciones 15 a 36 son reunidas y luego concentradas hasta sequedad bajo presión reducida (2.7 kPa) . Se obtienen 1.86 g de una espuma blanca que se cristaliza en éter isopropílico para obtener un sólido que funde a 190°C. Una recristalización en 45 ml de etanol conduce a 1.08 g de 1- [bis (4-clorofenil) metil] -3- [ (3 , 5-difluorofenil) (metil-sulfonil) metileno] -azetidina que funde a 206°C [Espectro de RMN en DMSO-d6, T = 300k, d en ppm (300 MHz): 3.00 (3H, s, SCH3) , 3.87 (2H, s, NCH2) , 4.20 (2H, s, NCH2) , 4.75 (1H, s, NCH), 7.15 (2H, d, J = 8Hz, 2CH arom.), 7.30 (5H, m, 5CH arom.), 7.45 (4H, d, J = 7Hz, 4CH arom. ) ] . Una solución de 6.8 g de bis (4-clorofenil) bromometano en 300 ml de acetonitrilo, se agregan 6.75 g de clorhidrato de 3- [(3,5-difluorofenil) (metilsulfonil) metil- (RS) ] azetidin-3-ol y luego 2.97 g de carbonato de potasio. La mezcla de reacción se calienta 1 hora a reflujo, se enfría a temperatur ambiente, se filtra y se concentra hasta sequedad baj presión reducida (2.7 kPa) . El residuo obtenido se somete cromatografía sobre columna de gel de sílice (granulometrí 0.04 - 0.06 mm, diámetro 8.5 cm, altura 22 cm) , bajo un presión de 0.5 barias de argón con una mezcla de acetato d etilo y ciciohexano (25/75 en volumen) como eluyentes recogiendo fracciones de 250 ml . Las fracciones 11 a 48 s reúnen y luego se concentran hasta sequedad bajo presió reducida (2.7 kPa) . Se obtienen 5.3 g de l-[bis(4 clorofenil) metil] -3- [ (3, 5-difluorofenil) (metilsulfonil) metil- (RS) ] azetidin-3-ol [Espectro de RMN XH (300 MHz, (CD3)2SO d6, d en ppm): 2.0 (s, 3H) ; 2.94 (s : 3H) ; 3.25 (mt : 2H) ; 3.48 (d, J = 9 Hz 1H) ; 3.80 (d, J = 9 Hz : 1H) ; 4.54 (s: 1H) ; 5.34 (s: 1H) 7.15 (d, J = 8.5 Hz: 2H) ; de 7.20 a 7.40 (mt : 8H) ; 7.50 ( amplio, J = 9 Hz: 1H) ] . El bis (4 -clorofenil) bromometano se puede prepara de acuerdo al modo de preparación descrito por BACHMANN W E., J. Am. Chem. Soc., 2135 (1933). El clorhidrato de 3- [(3,5 difluorofenil) (metilsulfonil) metil- (RS) ] azetidin-3-ol s puede obtener de la siguiente manera: A una solución de 3 g de 3- [ (3, 5-difluorofenil) (metilsulfonil) metil- (RS) ] -1 (viniloxi-carbonil) azetidin-3-ol en 160 ml de dioxano s agregan 160 ml de una solución 6.2N de ácido clorhídrico en dioxano. Después de 16 horas a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se concentra hasta sequedad bajo una presión reducida (2.7 kPa) . El residuo obtenido se recoge 5 con 320 ml de etanol, se calienta 1 hora a reflujo y se enfría en un baño de agua con hielo. El sólido que aparece se filtra, se lava con éter etílico y se seca a 40°C bajo presión reducida (2.7 kPa) . Se obtienen 29.85 g de cristales blancos donde temperatura de fusión es superior a 10 260°C. El 3- [ (3, 5-difluorofenil) (metilsulfonil) metil- (RS) ] -1- (viniloxicarbonil) azetidin-3-ol se puede obtener de la siguiente manera: A una solución de 60.18 g de 1- benzhidril-3- [ (3, 5-difluorofenil) (metilsulfonil) metil- 15 (RS) ] azetidin-3-ol en 1000 ml de diclorometano se agrega, a 5°C, una solución de 14 ml de cloroformiato de vinilo en 35 ml de diclorometano. Después de 20 horas a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se concentra hasta sequedad bajo presión reducida (2.7 kPa) . El residuo obtenido se 0 somete a cromatografía sobre columna de gel de sílice (granulometría 0.04 - 0.06 mm, diámetro 11 cm, altura 32 cm) , bajo una presión de 0.5 barias de argón con una mezcla de acetato de etilo y ciciohexano (3/7 en volumen) como eluyente y recogiendo fracciones de 1000 ml . Las fracciones 5 8 a 18 se reúnen y luego se concentran hasta sequedad bajo presión reducida (2.7 kPa) . Se obtiene 37 g de 3-[(3,5-difluorofenil) (metilsulfonil) metil- (RS) ] -1- (viniloxicarbonil) azetidin-3-ol bajo la forma de cristales blancos que funden a 195°C. El l-benzhidril-3- [ (3,5-difluorofenil) (metilsulfonil) metil- (RS) ] azetidin-3-ol se puede obtener de la siguiente manera: A una solución de 6.73 ml de diisopropilamina en 110 ml de tetrahidrofurano, bajo atmósfera de argón, enfriado a -70°C, se agregan 29.5 ml de n-butil-litio 1.6N en solución en hexano. Después de 30 minutos, se agrega enseguida una mezcla de 8.7 g de 3,5-difluorobencil -metil -sulfona en 200 ml de tetrahidrofurano y se mantiene la agitación 45 minutos a -70°C. Se agregan 10 g de l-benzhidril-azetidin-3-ona disuelta en 60 ml de tetrahidrofurano y luego se agita 20 minutos dejando que la mezcla alcance la temperatura ambiente. La mezcla de reacción se hidroliza con 400 ml de una solución saturada de cloruro de amonio, se extrae con diclorometano, se lava 3 veces con 500 ml de agua y luego con una solución saturada de cloruro de sodio. La fase orgánica se seca sobre sulfato de magnesio, se filtra, luego se concentra hasta sequedad bajo presión reducida (2.7 kPa) . El residuo (19 g) se recoge con éter isopropílico en el cual éste cristaliza. Después de la filtración y el secado, se obtienen 15.35 g de l-benzhidril-3- [ (3 , 5- difluorofenil) (metilsulfonil) metil- (RS) ] azetidin-3-ol bajo la forma de cristales blancos.} La l-benzhidrilazetidin-3-ona se puede preparar de acuerdo al modo de operación descrito por KATRITZKI A. R. y colaboradores, en J. Heterocycl . Chem., 271 (1994). La 3 , 5-difluorobencilmetilsulfona se puede preparar de la siguiente manera: A partir de 33.46 g de 3, 5-difluorobencilmetilsulfuro en 318 ml de agua, 318 ml de ácido acético y 318 ml de etanol, se agrega 129.9 g de OxoneR a 5°C. Después de 16 horas a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se diluye con diclorometano, se lava con agua y con solución saturada de cloruro de sodio, se seca, se filtra y se concentra hasta sequedad bajo presión reducida (2.7 kPa) . Se obtiene 35.57 g de 3,5-difluorobencilmetilsulfona bajo la forma de cristales blancos, PF = 135°C. El 3 , 5-difluorobencilmetilsulfuro se puede preparar de la siguiente manera: a partir de 40 g de bromuro de 3 , 5-difluorobencilo y 16.25 g de metiltiolato de sodio en DMF a 60°C, se obtiene, después del tratamiento, 33.46 g de 3 , 5-difluorobencilmetilsulfuro bajo la forma de un aceite amarillo.
Método 2 A una solución de 2.2 g de 3-acetoxi-l- [bis (4- • clorofenil) metil] -3- [ (3,5- difluorofenil) (metilsulfonil) metil- (RS) ] azetidina en 25 ml de dioxano a temperatura ambiente, se agregan 0.80 g de 5 sosa triturada. Después de 16 horas a temperatura ambiente, se agregan 50 ml de agua y 100 ml de acetato de etilo. La mezcla se decanta, la fase orgánica se lava con 100 ml de agua, se seca sobre sulfato de magnesio, se filtra y se concentra hasta sequedad bajo presión reducida (2.7 kPa) . 10 Se obtiene una espuma blanca que se cristaliza en éter isopropílico para obtener 0.85 g de un sólido que funde a 190°C. Una recristalización en 20 ml de etanol conduce a 0.70 g de 1- [bis (4-clorofenil) metil] -3- [ (3 , 5- difluorofenil) (metilsulfonil) metileno] azetidina que funde a 15 205°C. A una solución de 4.77 g de (3,5- difluorobencil) metilsulfona en 70 ml de tetrahidrofurano bajo atmósfera de argón, se agrega a -70°C, 14 ml de una solución 1.6N de n-butil-litio en hexano. Después de 1 hora 20 a -70°C, se agrega una solución de 6.8 g de l-[bis(4- clorofenil) metil] azetidin-3-ona en 30 ml de tetrahidrofurano, luego, después de 1 hora, una solución de 2.34 ml de cloruro de acetilo en 20 ml de tetrahidrofurano, y la temperatura de la mezcla de reacción se eleva a 20°C 5 durante 1 hora. Se agregan 50 ml de agua y 200 ml de acetato de etilo. La mezcla se decanta, la fase orgánica se lava con 100 ml de agua, 100 ml de una solución saturada de cloruro de sodio, se seca sobre sulfato de magnesio, se filtra y se concentra hasta sequedad bajo presión reducida (2.7 kPa) . Se obtienen 14.4 g de 3-acetoxi-l- [bis- (4-clorofenil) metil] -3- [ (3, 5-difluorofenil) (metilsulfonil) metil) metilsulfonilmetil-(RS) ] azetidina bajo la forma de un aceite amarillo [Espectro de RMN ?E (400 MHz, CDCI3, 5 en ppm): 2.79 (s, 3H) ; 3.04 (AB, J = 9 Hz : 2H) ; 3.27 (d, J = 9 Hz : 1H) ; 3.45 (s: 1H) ; 3.81 (d, J = 9 Hz : 1H) ; 4.32 (s: 1H) ; 4.49 (s: 1H) ; 6.88 (tt, J = 9 y 2.5 Hz : 1H) ; de 7.20 a 7.35 (mt : 10H) ] . La 1- [bis (4-clorofenil) metil] azetidin-3-ona se puede preparar de acuerdo al modo de operación siguiente: a una solución de 5.0 ml de cloruro de oxalilo en 73 ml de diclorometano enfriado a -78 °C, se agrega una solución de 8.1 ml de sulfóxido de dimetilo en 17.6 ml de diclorometano. Después de 0.5 horas a -78 °C, se vierte una solución de 16.0 g de 1- [bis (4 -clorofenil) metil] azetidin-3-ol disuelto en 50 ml de diclorometano. Después de 5 horas a -78°C, se agregan 26.6 ml de trietilamina gota a gota y se deja que la mezcla de reacción llegue hasta la temperatura ambiente. Después de 16 horas, la mezcla de reacción se lava con 4 porciones de 200 ml de agua y luego con 200 ml de una solución saturada de cloruro de sodio, se seca sobre sulfato de magnesio, se filtra y se concentra hasta sequedad bajo presión reducida (2.7 kPa) . El residuo obtenido se somete a cromatografía sobre columna de gel de sílice (granulometría 0.04 - 0.06 mm, diámetro 9.2 cm, altura 21 cm) , bajo una presión de 0.5 barias de argón con una mezcla de acetato de etilo y de ciciohexano (40/60 en volumen) como eluyentes y recogiendo fracciones de 200 ml . Las fracciones 15 a 25 se reúnen y luego se concentran a sequedad bajo presión reducida (2.7 kPa) . Se obtienen 8.9 g de 1- [bis (4-clorofenil)metil] azetidin-3-ona bajo la forma de cristales amarillos pálidos que funden a 111°C. El 1- [bis (4-clorofenil) metil] azetidin-3-ol se puede preparar de acuerdo al modo de operación descrito por KATRITZKI A. R. y colaboradores, en J. Heterocycl. Chem., 271 (1994), partiendo de 35.5 g de clorhidrato de bis (4-clorofenil) metil] amina y 11.0 ml de epiclorohidrina. Se aisla 9.0 g de 1- [bis (4-clorofenil) metil] azetidin-3-ol . El clorhidrato de [bis (4 -clorofenil) metil] amina se puede preparar de acuerdo por GRISAR M. y colaboradores., J. Med. Chem. 885 (1973).
Ejemplo 2 Los (-) -1- [bis (4-clorofenil) metil] -3- [ (3, 5-difluorofenil) (metilsulfonil) metil] azetidina y (+) -1-[bis (4 -clorofenil) metil] -3- [ (3,5-difluorofenil) (metilsulfonil) metil] azetidina se pueden preparar mediante separación por cromatografía líquida de alta resolución (CLAR) sobre columna quiral CHIRALPAK AS (granulometría 20 µm, altura 23 cm diámetro 6 cm) de 0.52 g de racemato preparado en el ejemplo 1. Eluyendo con la mezcla de heptano/etanol (90/10) con un gasto de 80 ml/minuto y después de haber concentrado las fracciones recolectadas hasta sequedad bajo presión reducida (2.7 kPa) , se obtienen 110 ml de (-) -1- [bis (4-clorofenil) metil] -3- [ (3, 5-difluorofenil) (metilsulfonil) metil] azetidina [aD] = -6.3° (c = 0.5M en metanol) bajo la forma de un sólido blanco que funde a 178°C y 134 mg de (+) -1- [bis (4-clorofenil) metil] -3- [(3,5-difluorofenil) (metilsulfonil) metil] azetidina [ D] = +5.8 (C = 0.5M en metanol) bajo la forma de un sólido blanco que funde a 178°C.
Ejemplo 3 La mezcla de dos diastereoisómeros formas A 1- [4-[ (R*) - (4-clorofenil) - {3- [ (3 , 5-difluorofenil) -metilsulfonil-metil- (R) ] azetidin-1-il Jmetil] bencil]pirrolidina y 1- [4- [ (R*) - (4-clorofenil) - {3- [ (3 , 5-difluorofenil) -metilsulfonil-metil- (S) ] zetidin-l-iljmetil] bencil] pirrolidina se puede preparar operando de la siguiente manera: A una solución de 60 mg de 1- (R*) - [4- (4-clorofenil) - {3- [ (3 , 5-difluorofenil) -metilsulfonil -metileno] azetidin-1-iljmetil) bencil] pirrolidina, isómero forma A en 2 ml de etanol y 2 ml de diclorometano, se agregan 20 mg de borohidruro de sodio. Después de 20 horas de agitación a 20°C, se agregan 0.25 ml de agua, 20 ml de diclorometano, se agita, y se seca la mezcla sobre sulfato de magnesio, luego se filtra y se concentra hasta sequedad bajo presión reducida (2.7 kPa) . El residuo se somete a cromatografía sobre columna de gel de sílice (granulometría 0.063 - 0.200 mm, altura 7 cm, diámetro 1 cm) , eluyendo bajo una presión de 0.1 baria de argón con diclorometano y luego con una mezcla de diclorsmetano y metanol (95/5 en volumen) y recogiendo fracciones de 5 ml . Las fracciones 13 a 18 se reúnen y se concentran hasta sequedad bajo presión reducida (2.7 kPa) . Se obtienen 38 mg de la mezcla de dos diastereoisómeros formas A en 1- [4- [ (R*) - (4-clorofenil) - {3- [ (3, 5-difluorofenil) -metilsulfonil-metil- (R) ] azetidin-1-iljmetil] bencil] pirrolidina y 1- [4- [ (R*) - (4-clorofenil) - {3- [ (3 , 5-difluorofenil) -metileulfonil-metil- (S) ] azetidin-1-iljmetil] bencil] pirrolidina bajo la forma de una espuma blanca Espectro de RMN XH (400 MHz, CDCI3, d en ppm): 1.77 (mt: 4H) ; de 2.40 a 2.60 (mt : 5H) ; 2.67 (s, 3H) ; de 3.10 a 3.25 (mt: 2H) ; 3.38 (mt : 1H) ; de 3.50 a 3.70 (mt : 3H) ; 4.24 (S: 1H) ; 4.25 (d, J = 11 Hz : 1H) ; 6.83 (t amplio, J = 9 Hz : 1H) ; 6.94 (mt : 2H) ; de 7.10 a 7.35 (mt : 8H) ] . La 1- (R*) - [4- (4-clorofenil) -{3- [ (3,5-difluorofenil) -metilsulfonil-metiliden] azetidin-1-il}metil)bencil]pirrolidina, isómero forma A, se puede preparar operando de la siguiente manera: A una solución de 0.32 g de l-{ (R*) - [4- (clorometil) fenil] - (4 clorofenil) metilj -3- [ (3, 5-difluorofenil) -metilsulfonil -metilen] azetidin, isómero forma A y 5 mg de yoduro de sodio en 10 ml de diclorometano, se agregan 50 mm3 de pirrolidina. Después de 20 horas de agitación a 20°C, se agrega a la mezcla 50 mm3 de pirrolidina, se agita durante 8 horas y luego se agrega nuevamente 50 mm3 de pirrolidina y se agita durante 20 horas a 20°C. La mezcla de reacción se lava con agua y luego se seca la fase orgánica sobre sulfato de magnesio, se concentra hasta sequedad a vacío (2.7 kPa) . El residuo obtenido se somete a cromatografía sobre columna de gel de sílice (granulometría 0.06 - 0.200 mm, diámetro 1.2 cm, altura 30 cm) , bajo una presión de 0.1 barias de argón eluyendo con diclorometano y luego con una mezcla de diclorometano y metanol (97.5/2.5 en volumen) y recogiendo fracciones de 3 ml . Las fracciones 12 a 40 se reúnen y luego se concentran hasta sequedad bajo presión reducida (2.7 kPa) . Se obtienen 0.18 g de 1- (R*) - [4- (4-clorofenil) - {3- [ (3, 5-difluorofenil) -metilsulfonil -metilen] azetidin-1-ilJmetil) bencil]pirrolidina, isómero forma A, bajo la forma de espuma blanca [o.]20 365 nm = -22.5° +/- 0.7 (c = 0.5 %; diclorometano) [Espectro de RMN 2H (300 MHz, CDCI3, d en ppm): 1.78 (mt : 4H) ; 2.51 (mt : 4H) 2.81 (s: 3H) ; 3.58 (s: 2H) ; 3.84 (mt : 2H) ; 4.33 (mt : 2H) 4.50 (s: 1H) ; 6.84 (tt, J = 9 y 2.5 Hz : 1H) ; 6.98 (mt : 2H) de 7.20 a 7.40 (mt : 8H) ] . La l-{ (R*) - [(4-clorometil) fenil] (4-clorofenil) metilj -3- [ (3, 5-difluorofenil) -metil-sulfonil -metilen] azetidin, isómero forma A, se puede preparar operando de la siguiente manera: A una solución de 28.0 g de la mezcla de dos diastereoisómeros (formas A) 1-{(R*)- [ (4-clorometil) fenil] (4-clorofenil) metil} -3- [ (R) - (3 , 5-difluorofenil) -metilsulfonil-metil) ] azetidin-3-ol, y 1-{ (R*) - [ (4 -clorometil) fenil] (4-clorofenil) metil J -3 - [ (S) -(3 , 5 -difluorofenil) -metilsulfonil-metil) ] azetidin-3-ol , de 32 g de 4 -dimetilaminopiridina, en 500 ml de diclorometano, se agregan 12.4 ml de cloruro de metilsulfonilo. Después de una hora de agitación a 10°C, luego de una hora a 20°C, la mezcla de reacción se lava con 500 ml de agua, la fase orgánica se seca sobre sulfato de magnesio y se concentra hasta sequedad bajo presión reducida (2.7 kPa) . El residuo se somete a cromatografía sobre una columna de gel de sílice (granulometría 0.06 - 0.200 mm, diámetro 6 cm, altura 30 cm) , bajo una presión de 0.2 barias de argón eluyendo con diclorometano y recogiendo fracciones de 250 ml . Las fracciones 9 a 25 se reúnen y luego se concentran hasta sequedad bajo presión reducida (2.7 kPa) . Se obtienen 6.3 g de 1- { (R*) -[ (4-clorometil) fenil] (4-clorofenil) metilJ -3- [ (3 , 5-difluorofenil) -metilsulfonil-metilen] azetidina, isómero forma A, bajo la forma de una espuma blanca. La mezcla de los dos diastereoisómeros (formas A) l-{ (R*) -[ (4-clorometil) fenil] (4-clorofenil) metilJ -3- [ (R) -(3 , 5-difluorofenil) -metilsulfonil-metil) ] azetidin-3-ol y 1-{ (R*) - [ (4-clorometil) fenil] (4-clorofenil) metil J -3- [ (S) - (3, 5-difluorofenil) -metilsulfonil-metil) ] azetidin-3-ol, se pueden preparar operando de la siguiente manera: A una solución de 0.20 g de la mezcla de los dos diastereoisómeros (formas A) 1- { (R*) - (4-clorofenil) [4-(hidroximetil) fenil] metil J -3- [ (R) - (3,5-difluorofenil) metilsulfonil-metil) ] azetidin-3-ol, y el 1-{ (R*) - (4-clorofenil) [4- (hidroximetil) fenil] metilJ -3- [ (S) - (3 , 5-difluorofenil) metilsulfonil-metil) ] azetidin-3-ol, en 10 ml de diclorometano, se agregan 6 ml de cloruro de tionilo. Después de 20 horas de agitación a 20°C, se agrega a la mezcla de reacción 5 ml de una solución acuosa saturada de carbonato ácido de sodio, luego se agita durante 15 minutos. La mezcla se decanta, la fase orgánica se lava con agua, se seca sobre sulfato de magnesio, luego se concentra hasta sequedad bajo presión reducida (2.7 kPa) . El residuo se somete a cromatografía sobre una columna de gel de sílice (granulometría 0.04 - 0.06 mm, diámetro 1.0 cm, altura 20 cm) , bajo una presión de 0.2 barias de argón eluyendo con una mezcla de ciciohexano y acetato de etilo (75/25 en volumen) y recogiendo fracciones de 20 ml . Las fracciones 4 a 7 se reúnen y luego se concentran hasta sequedad bajo presión reducida (2.7 kPa) . Se obtienen 0.17 g de la mezcla de los dos diastereoisómeros (formas A) l-{(R*)-[4-(clorometil) fenil] (4-clorofenil) metilJ -3- [ (R) - (3,5-difluorofenil) -metilsulfonil-metil) ] azetidin-3-ol y 1-{ (R*) - [4- (clorometil) fenil] (4-clorofenil) metil J -3- [ (S) -(3, 5-difluorofenil) -metilsulfonil-metil) ] azetidin-3-ol, bajo la forma de una espuma blanca. La mezcla de los dos diastereoisómeros (formas A) 1- { (R*) - (4-clorofenil) [4- (hidroximetil) fenil] metil J-3- [ (R) - (3 , 5-difluorofenil) -metilsulfonil-metil) ] azetidin-3-ol y 1-{ (R*) - (4-clorofenil) [4- (hidroximetil) fenil]metilj -3- [ (S) - (3, 5-difluorofenil) -metilsulfonil-metil) ] azetidin-3-ol , se pueden preparar operando de la siguiente manera: A una solución mantenida bajo atmósfera de argón y enfriada a -30°C, de 0.58 g de la mezcla de los dos diastereoisómeros (formas A) 3-acetoxi-l- { (R*) - (4-clorofenil) [4- (metoxicarbonil) fenil] metilj -3-[ (R) -(3,5-difluorofenilmetilsulfonil -metil) ] azetidin-3-ol y 3-acetoxi-l-{ (R*) - (4-clorofenil) [4- (metoxicarbonil) fenil] metil} -3- [ (S) - (3, 5-difluorofenil) -metilsulfonil-metil) ] azetidin, en 10 ml de tolueno anhidro, se agregan 1.6 ml de una solución 1.5M en tolueno, de hidruro de diisobutilaluminio. Después de 15 minutos de agitación a 30°C, se agrega nuevamente 1.0 ml de esta misma solución de hidruro, luego se deja que la mezcla llegue a 0°C. Después de 30 minutos de agitación, la mezcla agitada es adicionada con 3 ml de agua y 6 ml de hidróxido de sodio ÍN, luego se extrae con 25 ml de diclorometano. La fase orgánica se lava con 5 ml de agua, 5 ml de salmuera, luego se seca sobre sulfato de magnesio y se concentra hasta sequedad bajo presión reducida (2.7 kPa) . El residuo se somete a cromatografía sobre columna de gel de sílice (granulometría 0.06 - 0.200 mm, diámetro 1.2 cm, altura 30 cm) , bajo una presión de 0.1 baria de argón eluyendo con una mezcla de ciciohexano y acetato de etilo (50/50 en volumen) y recogiendo fracciones de 30 ml . Las fracciones 4 a 12 se reúnen y luego se concentran hasta sequedad bajo presión reducida (2.7 kPa) . Se obtienen 0.42 g de la mezcla de los dos diastereoisómeros (formas A) l-{(R*)-(4-clorofenil) [4- (hidroximetil) fenil]metilj -3- [ (R) -(3,5-difluorofenil) metilsulfonil-metil) ] azetidin-3-ol y 1-{(R*)- (4-clorofenil) [4- (hidroximetilfenil] metil J -3- [ (S) - (3,5-difluorofenil) -metilsulfonil-metil) ] azetidin-3 -ol , bajo la forma de una laca blanca. La mezcla de los dos diastereoisómeros (formas A) 3-acetoxi-l-{ (R*) - (4-clorofenil) [4- (metoxicarbonil) fenil] metilJ -3- [ (R) - (3 , 5-difluorofenil) metilsulfonil-metil) ] azetidin y 3-acetoxi-l-{ (R*) - (4-clorofenil) [4- (metoxicarbonil) fenil] metilj -3- [ (S) - (3 , 5-difluorofenilmetilsulfonil-metil) ] azetidin, se puede preparar operando de la siguiente manera: A una solución enfriada a -60° de 1.0 g de (3,5-difluorobencil) metilsulfona en 30 ml de tetrahidrofurano, se vierte bajo atmósfera de argón en 5 minutos, 3 ml de una solución 1.6N de n-butil-litio en hexano. Después de una hora de agitación a -60°C, y luego de 30 minutos a -30°C, se agrega gota a gota a esta mezcla una solución previamente enfriada a -60°C de 1.45 g de l-{(R*)-(4-clorofenil) [4- (metoxicarbonil) fenil] metil}azetidin-3-ona, isómero forma A en 15 ml de tetrahidrofurano. Después de 30 minutos de agitación a -60°C, y luego de 30 minutos a -30°C, se agregan 0.43 ml de cloruro de acetilo, luego se deja que la mezcla de reacción alcance los 0°C. Se agrega enseguida al medio de reacción agitando, 40 ml de agua y 40 ml de diclorometano, luego se deja que alcance la temperatura ambiente y se decanta. La fase orgánica se lava con 20 ml de agua, luego se seca sobre sulfato de magnesio, se filtra y se concentra hasta sequedad bajo presión reducida (2.7 kPa) . El residuo se somete a cromatografía sobre columna de gel de sílice (granulometría 0.040 - 0.063 mm, diámetro 3 cm, altura 30 cm) , eluyendo bajo una presión de 0.5 barias de argón con una mezcla de ciciohexano y acetato de etilo (75/25 en volumen) y recogiendo fracciones de 30 ml . Las fracciones 21 a 35 se reúnen y luego se concentran hasta sequedad bajo presión reducida (2.7 kPa) . Se obtienen 1.28 g de la mezcla de los dos diastereoisómeros (formas A) 3-acetoxi-l- { (R*) - (4-clorofenil) [4- (metoxicarbonil) fenil] metilJ -3- [ (R) - (3,5-difluorofenil) metilsulfonil-metil) ] azetidin y 3-acetoxi-l-{ (R*) - (4-clorofenil) [4- (metoxicarbonil) fenil] metil J -3- [ (S) - (3 , 5-difluorofenil) metilsulfonil-metil) ] azetidin, bajo la forma de una espuma color crema. La l-{ (R*) - (4-clorofenil) [4- (metoxicarbonil) fenil] metilJazetidin-3-ona, isómero forma A, se puede preparar operando de la siguiente manera: A una solución enfriada a -60°C de 0.55 ml de cloruro de oxalilo, en 5 ml de diclorometano, se vierten en 10 minutos 0.90 ml de sulfóxido de dimetilo. Después de 30 minutos de agitación a -60°C, se agrega en 15 minutos a la mezcla, una solución de 1.75 g de 1- { (R*) - (4-clorofenil) [4-(metoxicarbonil) fenil] metilJazetidin-3-ol, isómero forma A en 20 ml de diclorometano. Después de 3 horas de agitación a -60°C, se vierten 2.70 ml de trietilamina y luego de deja ue el medio de reacción alcance los 0°C. Se agregan luego 20 ml de agua, se agita y luego se decanta. La fase orgánica se seca sobre sulfato de magnesio, se filtra, luego se concentra hasta sequedad a 50°C bajo presión reducida (2.7 kPa) . El aceite anaranjado obtenido se somete a cromatografía sobre una columna de gel de sílice (granulometría 0.06-0.0200 mm, diámetro 2 cm, altura 30 cm) , bajo una presión de 0.5 barias de argón eluyendo con una mezcla de ciciohexano y acetato de etilo (75/25 en volumen) y recogiendo fracciones de 30 ml . Las fracciones 2 a 15 se reúnen y luego se concentran hasta sequedad bajo presión reducida (2.7 kPa) . Se obtienen 1.45 g de 1-{(R*)- (4-clorofenil) [4- (metoxicarbonil) fenil] metil Jazetidin-3-ona, isómero forma A, bajo la forma de una espuma amarilla. El l-{ (R*)-(4-clorofenil) [4- (metoxicarbonil) fenil] metil Jazetidin-3-ol, isómero forma A, se puede preparar operando de la siguiente manera: A una solución de 2.0 g de ,{+) -4- [ (R*) -amino- (4-clorofenil) metil] benzoato de metilo, en 30 ml de etanol, se agregan 0.605 g de carbonato ácido de sodio, luego 0.60 ml de epibromohidrina . Después de 20 horas de agitación a 60°C, la mezcla de reacción se concentra hasta sequedad bajo presión reducida (2.7 kPa) . El residuo se somete a cromatografía sobre columna de gel de sílice (granulometría 0.06-0.200 mm, diámetro 3 cm, altura 35 cm) , eluyendo bajo una presión de 0.5 barias de argón con una mezcla de ciciohexano y acetato de etilo (70/30 en volumen para las fracciones 6 a 10, luego 60/40 para las fracciones 18 a 27, luego 50/50) y recogiendo fracciones de 60 ml . Las fracciones 15 a 40 se reúnen y luego se concentran hasta sequedad bajo presión reducida (2.7 kPa) . El residuo se recoge con 30 ml de etanol, luego se le agregan 0.20 g de carbonato ácido de sodio y 0.2 ml de epibromohidrina. Después de 48 horas de agitación a 20°C y luego de 24 horas a 35°C, la mezcla se filtra, y el filtrado se concentra hasta sequedad a 60°C bajo presión reducida (2.7 kPa) . Se obtienen 1.76 g de 1- { (R*) - (4-clorofenil) [4- (metoxicarbonil) fenil] metil Jazetidin-3-ol , isómero forma A, bajo la forma de un sólido pastoso. El (+) -4- [ (R*) -amino- (4-clorofenil) metil] benzoato de metilo se puede preparar operando de la siguiente manera: A una solución de 9.2 g de 4- [ (RS) -amino- (4-clorofenil) metil] benzoato de metilo en 10 ml de metanol, se agregan 2.51 g de ácido D- (-) -tartárico. La solución se concentra hasta sequedad bajo presión reducida (2.7 kPa) . La espuma de color crema obtenida se disuelve en 50 ml de etanol que contiene 5% de agua y la solución resultante se deja cristalizar durante 20 horas a 20°C. Los cristales se filtran, se lavan con etanol al 5% de agua, se escurren, luego se secan bajo presión reducida (2.7 kPa) . Se obtienen 3.4 g de cristales blancos que se nombran "cristales A" [y que se les conserva para la preparación ulterior del segundo enantiómero (-) -4- [ (R*) -amino- (4-clorofenil) metil] benzoato de metilo)]. Los licores madres se concentran hasta sequedad, y se obtiene una espuma blanca (8.1 g) que se disuelve en 100 ml de acetato de etilo. A la solución obtenida se agregan 50 ml de hidróxido de sodio ÍN, se agita y se decanta. La fase orgánica se lava con 50 ml de agua, luego se seca sobre sulfato de magnesio, y se concentra hasta sequedad bajo presión reducida (2.7 kPa) . Se obtiene un sólido amarillo, que se disuelve en 100 ml de metanol. A la solución obtenida se le agregan 1.85 g de ácido L- (+) -tartárico y la solución resultante se concentra hasta sequedad bajo presión reducida (2.7 kPa) . Se obtiene una espuma de color crema que, una vez disuelta en 27 ml de etanol al 4% en agua, se deja cristalizar durante 20 horas a 20°C. Los cristales se filtran, se lavan con etanol al 4% de agua, se escurren, luego se secan bajo presión reducida (2.7 kPa) . Se obtienen 3.4 g de cristales de L- (+) -tartrato de (+) -4- [ (R*) -amino- (4-clorofenil) metil] benzoato de metilo, que se recristaliza en 60 ml de etanol al 5% de agua. Después del escurrimiento, luego del secado, se obtienen 2.78 g de cristales blancos que se disuelven en 50 ml de acetato de etilo. A la solución obtenida se le agregan 100 ml de hidróxído de sodio 1N, se agita y se decanta. La fase orgánica se lava con 50 ml de agua, luego se seca sobre sulfato de magnesio, y se concentra hasta sequedad bajo presión reducida (2.7 kPa) . Se obtienen 2.1 g de (+)-4- [ (R*) -amino- (4-clorofenil) metil] benzoato de metilo, bajo la forma de un sólido blanco. El 4- [ (RS) -amino- (4-clorofenil) metil] benzoato de metilo se puede preparar operando de la siguiente manera: A una suspensión de 16.3 g de 4- [ (RS) -ftalimido- (4-clorofenil) metil] benzoato de metilo en 200 ml de metanol, se agregan 3.9 ml de hidrato de hidrazina. Después de 5 horas de agitación a la temperatura de reflujo y luego de 20 horas a 20°C, la mezcla de reacción se filtra, y el filtrado se concentra hasta sequedad bajo presión reducida (2.7 kPa) . El residuo obtenido se recoge con una mezcla de 200 ml de agua y 200 ml de acetato de etilo. Después de 15 minutos de agitación, la suspensión resultante se filtra, el filtrado se decanta en una ampolla para decantar, y la fase orgánica se lava con 50 ml de agua, se seca sobre sulfato de magnesio, y se concentra hasta sequedad bajo presión reducida (2.7 kPa) . Se obtienen 8.4 g de 4-[(RS)-amino- (4-clorofenil) metil] benzoato de metilo, bajo la forma de un aceite amarillo pálido.
El 4- [ (RS) -ftalimido- (4-clorofenil) metil] benzoato de metilo, se puede preparar operando de la siguiente manera: A una solución de 11.6 g de 4- [ (RS) -bromo- (4-clorofenil) metil] benzoato de metilo, en 70 ml de N,N-dimetilformamida, se agregan 12.6 g de ftalimida de potasio. Después de 3 horas de agitación a la temperatura de reflujo, la mezcla de reacción se enfría a 20°C y luego se le agregan 300 ml de acetato de etilo y 300 ml de agua. Después de la agitación, la mezcla se decanta, la fase acuosa se vuelve a extraer con dos porciones de 100 ml de acetato de etilo, las fases orgánicas reunidas se lavan con dos porciones de 400 ml de agua, luego se secan sobre sulfato de magnesio, y se concentra hasta sequedad bajo presión reducida (2.7 kPa) . Se obtienen 16.3 g de 4-[(RS)-ftalimido- (4-clorofenil) metil] benzoato de metilo, bajo la forma de un sólido amarillo pastoso. El 4- [ (RS) -bromo- (4-clorofenil) metil] benzoato de metilo, se puede preparar operando de la siguiente manera: A una solución de 17.4 g de 4-[(RS)-(4-clorofenil) hidroxi) metil] benzoato de metilo en 200 ml de acetonitrilo, se agregan 10.18 g de N,N" -carbonildiimidazol y 54.3 ml de bromuro de alilo. Después de 30 minutos de agitación a 20°C, la mezcla de reacción se lleva hasta reflujo durante 2 horas, se agita durante 20 horas a 20°C y se concentra casi hasta sequedad bajo presión reducida (2.7 kPa) . La mezcla, reducida con diclorometano, se somete a cromatografía sobre columna de gel de sílice (granulometría 0.06 - 0.200 mm, diámetro 7 cm, altura 30 cm) , bajo una presión de 0.5 barias de argón eluyendo con diclorometano, y recogiendo fracciones de 500 ml . Las fracciones 3 a 6 se reúnen y luego se concentran hasta sequedad bajo presión reducida (2.7 kPa) . Se obtienen 11.6 g de 4- [ (RS) -bromo- (4-clorofenil) metil] benzoato de metilo, bajo la forma de un aceite que será utilizado tal cual en la siguiente etapa. El 4- [ (RS) - (4-clorofenil) hidroxi) metil] benzoato de metilo se puede preparar operando de la siguiente manera: A una suspensión de 2.75 g de 4- (4-clorobenzoil) benzoato de metilo, en 200 ml de metanol a 20°C, se agregan lentamente en pequeñas fracciones (se produce un calentamiento del medio hasta 50°C) , 1.21 g de borohidruro de sodio. Después de 20 horas de agitación a 20°C, la mezcla de reacción se concentra hasta volumen reducido y luego se agregan 150 ml de diclorometano y se agita con 100 ml de ácido clorhídrico 0,5N. Después de la decantación, la fase orgánica se seca sobre sulfato de magnesio y se concentra hasta sequedad bajo presión reducida (2.7 kPa) . Se obtienen 2.5 g de 4-[(RS)-(4-clorofenil) hidroxi) metil] benzoato de metilo, bajo la forma de un aceite incoloro que cristaliza lentamente a 20°C, y que será utilizado tal cual en la siguiente etapa.
El 4- (4-clorobenzoil) benzoato de metilo, se puede preparar operando de la siguiente manera: A una solución enfriada a -22 °C de 19.3 g del éster monometílico del cloruro del ácido tereftálico en 200 ml de tetrahidrofurano, se agrega bajo atmósfera de argón 27.4 ml de tri-n-butilfosfina. Después de 20 minutos de agitación a -22 °C, se vierte manteniendo esta temperatura, una solución de bromuro de 4-clorofenilmagnesio (preparado a partir de 19.5 g de bromo-4 -clorobenceno, de 2.43 g de magnesio y un cristal de yodo en 100 ml de óxido de dietilo a reflujo) . Después de 30 minutos de agitación a -22 °C, se agregan lentamente 150 ml de ácido clorhídrico ÍN, se deja que la mezcla alcance los 20°C y luego se diluye el medio con 200 ml de óxido de dietilo. La suspensión blanca obtenida se filtra, el sólido se lava con 2 porciones de 50 ml de agua, luego con 2 porciones de 50 ml de óxido de dietilo. Se obtienen después del escurrimiento y después del secado bajo presión reducida (2.7 kPa) , 16.2 g de 4- (4-clorobenzoil) benzoato de metilo, bajo la forma de un sólido blanco que funde a 170°C.
Ejemplo 4 La mezcla de los dos diastereoisómeros formas B 1- [4- [(R*) - (4-clorofenil) -{3- [ (3, 5-difluorofenil) - metilsulfonil -metil- (R) ] azetidin-i-iljmetil] bencil] pirrolidina y 1- [4- [ (R*) - (4-clorofenil) - {3- [ (3 , 5-difluorofenil) -metilsulfonil-metil- (S) ] azetidin-1-ilJmetil] bencilpirrolidina se puede preparar operando co o se describe en el ejemplo 3, a partir de 50 mg de (+)-l-[4- (R*) - (4-clorofenil) - {3- [ (3, 5-difluorofenil) -metil-sulfonil-metilen] azetidin- 1-il Jmetil] bencil] pirrolidina, isómero forma B, de 1.5 ml de etanol, de 1.5 ml de diclorometano, y de 18 mg de borohidruro de sodio, agitando durante 8 horas a 50°C y luego 48 horas a 20°C, se obtienen 50 mg de la mezcla de dos diastereoisómeros formas B 1- [4- [ (R*) - (4-clorofenil) - (3- [ (3 , 5-difluorofenil) -metilsulfonil-metil- (R) ] azetidin-l-íl Jmetil] bencil] pirrolidina y 1- [4- [ (R*) - (4-clorofenil) - {3- [ (3 , 5-difluorofenil) -metilsulfonil-metil- (S) ] azetidin-l-il Jmetil] bencil] pirrolidina, bajo la forma de una espuma blanca [Espectro de RMN XH (300 MHz, CDCI3, d en ppm) . Se observa una mezcla de diastereoisómeros 60/40, * 1.79 (mt: 4H) ; de 2.45 a 2.60 (mt : 5H) ; 2.67 (s : 3H) ; de 3.10 a 3.30 (mt : 2H) ; 3.40 (mt : 1H) ; 3.57 y 3.60 (2s: 2H en total); 3.65 (t amplio, J = 7.5 Hz : 1H) ; 4.26 y 4.30 (2s: 2H en total); 6.84 (tt, J = 9 y 2 Hz : 1H) ; 6.96 (mt : 2H) ; de 7.25 a 7.40 (m : 8H) . La (+) -1- [4- [ (R*) - (4-clorofenil) -{3- [ (3,5-difluorofenil) metilsulfonil-metilen] azetidin-1-iljmetil] bencil] pirrolidina isómero forma B se puede preparar operando como se describe en el ejemplo 3, a partir de 0.50 g de 1- { (R*) - [4- (clorometil) fenil] - (4-clorofenil) metilj -3- [ (3 , 5-difluorofenil) (metil-sulfonil) metilen] azetidin , isómero forma B, 5 mg de yoduro de sodio, 15 ml de diclorometano, y 0.190 g de pirrolidina. El producto bruto se somete a cromatografía sobre columna de gel de sílice (granulometría 0.06 - 0.200 mm, diámetro 1.5 cm, altura 20 cm) , bajo una presión de 0.1 barias de argón y eluyendo con diclorometano luego con una mezcla de diclorometano y metanol (95/5 en volumen) y recogiendo fracciones de 25 ml . Las fracciones 20 a 40 se reúnen y luego se concentran hasta sequedad bajo presión reducida (2.7 kPa) . Se obtiene 0.28 g de (+) -1- [4- (R*) - (4-clorofenil) - {3- [ (3 , 5-difluorofenil-metilsulfonil-metilen] azetidin-l-il}metil] bencil]pirrolidina, isómero forma B, bajo la forma de espuma blanca. [a]20365nm = +26.8° +/- 0.8 (c = 0.5 %; diclorometano) [Espectro de RMN XH (400 MHZ, CDCI3, d en ppm): 1.78 (mt: 4H) ; 2.50 (mt : 4H) ; 2.80 (s: 3H) ; 3.57 (s: 2H) ; 3.84 (mt : 2H) ; 4.34 (mt : 2H) ; 4.50 (s: 1H) ; 6.84 (tt, J = 9 y 2.5 Hz : 1H) ; 6.98 (mt : 2H) ; de 7.20 a 7.40 (mt : SH) ] . La l-{ (R*) - [4-clorometil) fenil] - (4-clorofenil) -metil}-3- [ (3,5-difluorofenil) (metilsulfonil) metilen] zetidin, isómero forma B, se puede preparar operando como se describe en el ejemplo 3, a partir de 7.3 g de la mezcla de dos diastereoisómeros formas B 1- { (R*) - [4-clorometil) fenil] - (4-clorofenil) metil J -3- [ (R) -(3,5-difluorofenil) (metilsulfonil) metil) ] azetidin-3-ol y 1-{ (R*) - [4-clorometil) fenil] - (4-clorofenil) metil J -3- [ (S) - (3 , 5-difluorofenil) (metilsulfonil) metil) ] azetidin-3-ol, de 8.2 g de 4 -dimetilaminopiridina, 150 ml de diclorometano, y 3.2 ml de cloruro de metilsulfonilo. El producto bruto se somete a cromatografía sobre columna de gel de sílice (granulometría 0.04 - 0.06 mm, diámetro 3 cm, altura 30 cm) , bajo una presión de 0.2 barias de argón eluyendo con diclorometano y recogiendo fracciones de 100 ml . Las fracciones 15 a 30 se reúnen y luego se concentran hasta sequedad bajo presión reducida (2.7 kPa) . Se obtienen 2.50 g de 1- { (R*) - [ -clorometil) fenil] - (4-clorofenil) metil J -3- [ (3 , 5-difluorofenilmetilsulfonil) metilen] azetidina, isómero forma B, bajo la forma de una espuma blanca. La mezcla de dos diastereoisómeros formas B 1-{ (R*) - [4- (clorometil) fenil] - (4 -clorofenil) etil} -3 - [ (R) - (3, 5-difluorofenil) (metilsulfonil)metil) ] azetidin-3-ol, y l-{ (R*) - [4- (clorometil) fenil] - (4-clorofenil) metil} -3- [ (S) - (3, 5-difluorofenil) (metilsulfonil) metil) ] azetidin-3-ol, se puede preparar operando como se describe en el ejemplo 3, a partir de 11.0 g de la mezcla de dos diastereoisómeros formas B 1- [ (R*) - (4-clorofenil) [4- (hidroximetil) fenil] metil} -3- [ (R) -(3,5-difluorofenil) (metilsulfonil) metil) ] azetidin-3-ol y 1-{ (R*) - (4-clorofenil) [4- (hidroximetil) fenil] metil} -3- [ (S) - (3 , 5-difluorofenil) (metilsulfonil) metil) ] azetidín-3-ol , de 250 ml de diclorometano, y 3.1 ml de cloruro de tionilo. El producto bruto se somete a cromatografía sobre columna de gel de sílice (granulometría 0.04 - 0.06 mm, diámetro 3 cm, altura 30 cm) , bajo una presión de 0.2 barias de argón y eluyendo con una mezcla de ciciohexano y acetato de etilo (70/30 en volumen) y recogiendo fracciones de 50 ml . Las fracciones 9 a 25 se reúnen y luego se concentran hasta sequedad bajo presión reducida (2.7 kPa) . Se obtienen 7.3 g de la mezcla de dos diastereoisómeros formas B l-{(R*)-[4- (clorometil) fenil] - (4-clorofenil) metil } -3- [ (R) -(3,5-difluorofenil) (metilsulfonil) metil) ] azetidin-3-ol , y 1-{ (R*) - [4- (clorometil) fenil] - (4-clorofenil) metil J -3- [ (S) - (3 , 5-difluorofenil) (metilsulfonil) metil) ] azetidin-3-ol , bajo la forma de una espuma blanca. La mezcla de dos diastereoisómeros formas B 1-{ (R*) - (4-clorofenil) [4- (hidroximetil) fenil] metil} -3- [ (R) - (3, 5-difluorofenil) (metilsulfonil) metil) ] azetidin-3-ol y 1-{ (R*) - (4 -clorofenil) [4- (hidroximetil) fenil] metil} -3- [ (S) -(3, 5-difluorofenil) (metilsulfonil) metil) ] azetidin-3-ol , se puede preparar operando como se describe en el ejemplo 3, a partir de 18.0 g de la mezcla de dos diastereoisómeros forma B 3-acetoxi-l- { (R*) - ( -clorofenil) [4-(metoxicarbonil) fenil] metil} -3- [ (R) -(3,5-difluorofenil) (metilsulfonil) metil] azetidin y 3-acetoxi-l- { (R*) - (4-clorofenil) [4- (metiloxicarbonil) fenil] metil} -3-[ (S) - (3, 5-difluorofenil) (metilsulfonil) metil] azetidin, 150 ml de tolueno anhidro, y 100 ml de una solución a 20% en tolueno de hidruro de diisobutilaluminio. El producto bruto se somete a cromatografía sobre columna de gel de sílice (granulometría 0.06 - 0.200 mm, diámetro 3 cm, altura 30 cm) , bajo una presión de 0.1 baria de argón y eluyendo con una mezcla de ciciohexano y acetato de etilo (50/50 en volumen) y recogiendo fracciones de 50 ml . Las fracciones 15 a 30 se reúnen y luego se concentran hasta sequedad bajo presión reducida (2.7 kPa) . Se obtienen 11.0 g de la mezcla de dos diastereoisómeros formas B 1- { (R*) - (4-clorofenil) [4- (hidroximetil) fenil] metil} -3- [ (R) - (3, 5-difluorofenil) (metilsulfonil) metil) ] azetidin-3-ol y 1-{ (R*) - (4-clorofenil) [4- (hidroximetil) fenil] metil} -3- [ (S) -(3 , 5-difluorofenil) (metilsulfonil) metil) ] azetidin-3-ol, bajo la forma de una espuma blanca. La mezcla de los dos diastereoisómeros formas B 3-acetoxi-l-{ (R*) - (4-clorofenil) [4-(metoxicarbonil) fenil] metil} -3- [ (R) - (3, 5-difluorofenil) (metilsulfonil) metil] azetidin y 3-acetoxi-l-{ (R*) - (4-clorofenil) [4- (metoxicarbonil) fenil] metil} -3- [ (S) - (3, 5-difluorofenil) (metilsulfonil) metil] azetidin, se puede preparar operando como se describe en el ejemplo 3, a partir de 11.2 g de (3 , 5-difluorobencil) metilsulfona, 350 ml de tetrahidrsfurano, 34 ml de una solución 1.6N de n-butil-litio en hexano, 11.2 g de 1- { (R*) - (4-clorofenil) [4- (metoxicarbonil) fenil] metil}azetidin-3-ona, isómero forma B, y 5.5. ml de cloruro de acetilo. El producto bruto se somete a cromatografía sobre columna de gel de sílice (granulometría 0 06 - 0.200 mm, diámetro 4 cm, altura 40 cm) , eluyendo con una mezcla de ciciohexano y acetato de etilo (70/30 en volumen) y recogiendo fracciones de 100 ml . Las fracciones 10 a 30 se reúnen y luego se concentran hasta sequedad bajo presión reducida (2.7 kPa) . Se obtienen 21 g de una espuma de color crema todavía impura que se somete a cromatografía sobre columna de gel de sílice (granulometría 0.06 - 0.200 mm, diámetro 4 cm, altura 40 cm) , eluyendo con diclorometano y recogiendo fracciones de 100 ml . Las fracciones 11 a 30 se reúnen y luego se concentran hasta sequedad bajo presión reducida (2.7 kPa) . Se obtienen 20.0 g de la mezcla de dos diastereoisómeros formas B 3-acetoxi-l- { (R*) - (4-clorofenil) [4- (metoxicarbonil) fenil] metil} -3- [ (R) -(3,5-difluorofenil) (metilsulfonil) metil] azetidina y 3-acetoxi-l- { (R*) - (4-clorofenil) [4- (metoxicarbonil) fenil] metil} -3- [ (S) - (3, 5-difluorofenilmetilsulfonil) metil] azetidina, bajo l forma de una espuma blanca. La l-{ (R*) - (4-clorofenil) [4 (metoxicarbonil) fenil] metil}azetidin-3-ol, isómero forma B se puede preparar operando como se describe en el ejempl 3, a partir de 8.7 ml de cloruro de oxalilo, de 350 ml d diclorometano, 14.2 ml de sulfóxido de dimetilo, 29.0 g d l-{ (R*) - (4-clorofenil) [4-(metoxicarbonil) fenil] metil}azetidin-3-ol, isómero forma B y 43 ml de trietilamina. El producto bruto se somete cromatografía sobre columna de gel de sílice (granulometrí 0.06 - 0.200 mm, diámetro 4 cm, altura 40 cm) , eluyendo co diclorometano y recogiendo las fracciones de 250 ml . La fracciones 7 a 25 se reúnen y luego se concentran hast sequedad bajo presión reducida (2.7 kPa) . Se obtienen 15. g de l-{ (R*) - (4-clorofenil) [4 (metoxicarbonil) fenil] metil}azetidin-3-ona, isómero form B, bajo la forma de un aceite anaranjado. La l-{ (R*) - (4 -clorofenil) [4 (metoxicarbonil) fenil] metil}azetidin-3-ol , isómero forma B se puede preparar operando como se describe en el ejempl 3, a partir de 25.5 g de (-) -4- [1- (R*) -amino-1- (4 clorofenil) metil] benzoato de metilo, de 250 ml de etanol 7.9 g de carbonato ácido de sodio, y 7.7 ml d epibromohidrina. Se obtienen 29 g de l-{(R*)-(4 clorofenil) [4- (metoxicarbonil) fenil] metil}azetidin-3-ol, isómero forma B, bajo la forma de un aceite amarillo. El (-) -4- [ (R*) -amino- (4-clorofenil) metil] benzoato de metilo, se puede preparar efectuando dos recristalizaciones sucesivas de los cristales blancos (3.4 g) llamados "cristales A" del ejemplo 3, en 68 ml de etanol a 5% de agua, a reflujo. Los cristales obtenidos se filtran, se escurren y luego se secan bajo presión reducida (2.7 kPa) . Se obtienen 2.2 g de D- (-) -tartrato de (-)-4- [ (R*) -amino- (4 -clorofenil) metil] enzoato de metilo, bajo la forma de cristales blancos que se disuelven en 50 ml de acetato de etilo. A la solución obtenida se le agregan 50 ml de hidróxido de sodio ÍN, se agita, luego se decanta. La fase orgánica se lava con 50 ml de agua, luego se seca sobre sulfato de magnesio, y se concentra hasta sequedad bajo presión reducida (2.7 kPa) . Se obtienen 1.9 g de (-)-4- [ (R*) -amino- (4-clorofenil) metil] benzoato de metilo, bajo la forma de un sólido blanco [a] 20°C, 365 nm = -58.1° +/-1 (c = 0.5%) .
Ejemplo 5 La 1- [bis- (tien-2-il) -metil] -3- [ (RS) - (3,5-difluorofenil) metilsulfonil-metil] azetidina se puede preparar operando como se describe en el ejemplo 3, a partir de 0.10 g de 1- [bis- (tien-2-il) -metil] -3 - [ (3 , 5-difluorofenil) (metilsulfonil-metilen] azetidina, de 2 ml de metanol, 2 ml de diclorometano, y 25 mg de borohidruro de sodio, agitando durante 3 horas a 20°C. El producto bruto se somete a cromatografía sobre columna de gel de sílice (granulometría 0.063 - 0.200 mm, altura 7 cm, diámetro 1 cm) , eluyendo bajo presión de 0.1 baria de argón con diclorometano y recogiendo fracciones de 4 ml . Las fracciones 2 a 5 se reúnen y luego se concentran hasta sequedad bajo presión reducida (2.7 kPa) . Se obtienen 83 mg de 1- [bis- (tien-2-il) -metil] -3- [ (RS) -(3,5-difluorofenil) metilsulfonil-metil] azetidina, bajo la forma de un sólido blanco [Espectro de RMN 1H (400 MHz, CDCI3, d en ppm) : 2.60 a 2.70 (mt : 1H) ; 2.66 (s: 3H) ; 3.31 (mt : 2H) ; 3.40 (mt: 1H) ; 3.73 (t amplio, J = 7.5 Hz : 1H) ; 4.27 (d, J - 11 Hz: 1H) ; 4.92 (s: 1H) ; 6.83 (tt, J = 9 y 2.5 Hz : 1H) ; de 6.85 a 7.00 (mt : 6H) ; 7.21 (mt : 2H) ] . La 1- [bis- (tien-2-il) -metil] -3- [ (3, 5-difluorofenil) (metilsulfonil) metilen] azetidina se puede preparar operando como se describe en el ejemplo 6, a partir de 2.2 'g de 1- [bis- (tien-2-il) -metil] -3 - [ (3 , 5-difluorofenil) metilsulfonil -metil- (RS) ] azetidin-3-ol , 0.64 ml de cloruro de metilsulfonilo, 2.3 g de 4-dimetilaminopiridina y 75 ml de diclorometano, se obtienen, después de la purificación de la cromatografía y cristalización en óxido de diisopropilo, 1.3 g de l-[bis- (tien-2-il) -metil] -3- [ (3, 5-difluorofenil) (metilsulfonil) metilen] azetidina, bajo la forma de cristales blancos que funden a 165 °C. El 1- [bis- (tien-2-il) -metil] -3- [ (3,5-difluorofenil) (metilsulfonil-metil- (RS) ] azetidin-3-ol se puede preparar operando de la siguiente manera: A una solución enfriada a -60°C de 1.3 g de (3,5-difluorobencil) metilsulfona en 20 ml de tetrahidrofurano, se agrega bajo atmósfera de argón en 10 minutos 4 ml de n-butil -litio 1.6N en hexano. Después de 45 minutos en agitación a -70°C, se vierte en 10 minutos una solución de 1.5 g de 1- [bis- (tien-2-il) -metil] -azetidin-3 -ona en 20 ml de tetrahidrofurano. Después de 3 horas de agitación a -70°C, la mezcla de reacción se deja alcanzar la temperatura ambiente, luego se le agregan 10 ml de una solución acuosa saturada de cloruro de amonio. La mezcla se decanta, la fase orgánica se seca sobre sulfato de magnesio, se filtra y se concentra hasta sequedad bajo presión reducida (2.7 kPa) . El residuo se recoge con 20 ml de una mezcla de ciciohexano y acetato de etilo (60/40 en volumen) , la suspensión obtenida se filtra, el sólido se escurre, luego se seca al aire. Se obtiene 2.2 g de 1- [bis- (tien-2-il) -metil] -3- [ (3 , 5-difluorofenil) (metilsulfonil- metil- (RS) ] azetidin-3-ol, bajo la forma de cristales blancos que funde a 145°C. El 1- [bis- (tien-2-il) -metil] -azetidin-3-ona se puede preparar operando como se describe en el ejemplo 1 (método 2) a partir de 4 g de 1- [bis- (tien-2-il) -metil] -azetidin-3-ol, 2.6 ml de sulfóxido de dimetilo, 7.7 ml de trietilamina, 7.7 ml de cloruro de oxalilo, y 100 ml de diclorometano. El residuo obtenido se purifica mediante cromatografía sobre columna de gel de sílice (granulometría 0.04 - 0.06 mm, diámetro 3 cm, altura 30 cm) eluyendo con una mezcla de ciciohexano y acetato de etilo (1/1 en volumen) . Las fracciones obtenidas se evaporan hasta sequedad bajo presión reducida (2.7 kPa) . Se obtienen 3.2 g de 1- [bis- (tien-2-il) -metil] -azetidin-3-ona, bajo la forma de cristales de color crema que funden a 70°C. El 1- [bis- (tien-2-il) -metil] -azetidin-3-ol se puede preparar operando como se describe en el ejemplo 3, a partir de 6 g de 1- [bis- (tien-2-il) -metil] amina, 2.5 ml de epibromohidrina, 2.6 g de bicarbonato de sodio y 50 ml de etanol. Se obtienen 4 g de 1- [bis- (tien-2-il) -metil] -azetidin-3-ol, bajo la forma de cristales beige que funden a 115°C. La 1- [bis- (tien-2-il) -metil] amina se puede preparar operando de la siguiente manera: A una suspensión enfriada bajo atmósfera de argón a 10°C de bromuro de tien- 2-il-magnesio (preparada a partir de 1.29 g de magnesio y 3.22 ml 2-bromotiofeno en 75 ml de oxido de dietilo), se vierte gota a gota una solución de 5_ ml de tiofen-2-il-carbonitrilo en 50 ml de óxido de dietilo. Después de 1 hora y 30 minutos de reflujo, el medio de reacción se enfría hasta 5°C y luego se vierte gota a gota 20 ml de metanol, la suspensión se filtra, el sólido se lava con metanol. El filtrado obtenido es una solución marrón. Bajo atmósfera de argón, se agrega a esta solución 2.45 g de borohidruro de sodio, en varias porciones. La mezcla se agita a temperatura ambiente durante 16 horas, luego se diluye con acetato de etilo y se agrega agua lentamente. La fase orgánica se extrae, se lava con agua, se seca sobre sulfato de magnesio y se evapora hasta sequedad bajo presión reducida (2.7 kPa) a 55°C. Se obtiene un aceite marrón que se somete a cromatografía sobre columna de gel de sílice (granulometría 0.2 - 0.063 mm, diámetro 8 cm, altura 25 cm) y es eluída con una mezcla de ciciohexano y acetato de etilo (90/10 luego 85/15 en volumen) . Las fracciones 21 a 30 se reúnen y se evaporan hasta sequedad bajo presión reducida (2.7 kPa) . se obtienen 11 g de 1-[bis- (tien-2-il) -metil] amina, bajo la forma de un sólido cristalizado.
Ejemplo 6 La 1- [bis- (p-tolil) metil] -3- [ (RS) -metilsulfonil-fenil-metil] azetidina se puede preparar operando como se describe en el ejemplo 3, a partir de 0.10 g de 1- [bis- (p-tolil) metil] -3- (metilsulfonil-fenil-metilen] azetidina, de 2 ml de metanol, 2 ml de diclorometano, y 25 mg de borohidruro de sodio. El producto bruto se somete a cromatografía sobre columna de gel de sílice (granulometría 0.06 - 0.200 mm, altura 7 cm diámetro 1 cm, ) , eluyendo bajo una presión de 0.1 baria de argón con diclorometano y recogiendo fracciones de 4 ml. Las fracciones 5 a 10 se reúnen y luego se concentran hasta sequedad bajo presión reducida (2.7 kPa) . Se obtienen 35 mg de 1- [bis- (p-tolil) metil] -3- [ (RS) -metilsulfonil-fenil-metil] azetidina, bajo la forma de un sólido blanco [Espectro de RMN XH (300 MHz, CDCI3, d en ppm): 2.24 (s: 3H) ; 2.27 (s: 3H) ; 2.53 (t, J = 7.5 Hz: 1H) ; 2.58 (s: 3H) ; 3.19 (mt : 2H) ; 3.49 (mt : 1H) ; 3.69 (t amplio, J = 7.5 Hz : 1H) ; 4.22 (s: 1H) ; 4.28 (d, J = 11.5 Hz: 1H) ; de 6.95 a 7.45 (mts : 13H) ] . La 1- [bis- (p-tolil)metil] -3- (metilsulfonil-fenil-metilen] azetidina se puede preparar operando de la siguiente manera: A una solución de 0.48 g de 1- [bis- (p-tolíl) metil] -3- [metilsulfonil-fenil-metil- (RS) ] azetidín-3-ol en 25 ml de diclorometano anhidro, se agregan 0.125 ml de cloruro de metilsulfonilo, luego en pequeñas fracciones 0.465 g de 4-dimetilaminopiridina. Después de 20 horas de agitación a 20°C, la mezcla de reacción se lava con dos porciones de 80 ml de agua, con 80 ml de salmuera, se seca sobre sulfato de magnesio, luego se concentra hasta sequedad bajo presión reducida (2.7 kPa) . El residuo se somete a cromatografía sobre columna de gel de sílice (granulometría 0.040 - 0.063 mm, altura 17 cm, diámetro 3.2 cm) , eluyendo bajo una presión de 0.5 barias de argón con una mezcla de ciciohexano y de acetato de etilo (80/20 en volumen) y recogiendo fracciones de 40 ml . Las fracciones 5 a 8 se reúnen y luego se concentran hasta sequedad bajo presión reducida (2.7 kPa) . El residuo se agita con óxido de diisopropilo, el sólido se filtra, y luego se escurre bajo presión reducida (2.7 kPa) . Se obtienen 0.25 g de 1- [bis- (p-tolil)metil] -3- (metilsulfonil -fenil -metilenjazetidina, bajo la forma de un sólido blanco [Espectro de RMN en DMSO-d6, T = 300K, d en ppm (250 Mhz) : 2.23 (6H, s, 2 Ph-CH3) , 2.98 (3Hf. s, SCH3) , 3.76 (2H, s, NCH2) , 4.20 (2H, s, NCH2) , 5.55 (1H, s, NCH), 7.10 (4H, d, J = 7 Hz, 4 CH arom.), 7.32 (4H, d, J = 7Hz, 4 CH arom), 7.43 (5H, s, Fenilo)] . El 1- [bis- (p-tolil)metil] -3- [ (metilsulfonil) -fenil -metil- (RS) ] azetidin-3-ol se puede preparar operando de la siguiente manera: A una solución, de 0.59 g de bromo (bis-p-tolil) metano, en 20 ml de acetonitrilo, se agregan 0.6 g de clorhidrato de 3- [ (metilsulfonil) (fenil) metil- (RS) ] azetidin-3-ol luego 0.3 g de carbonato de potasio. Después de 1 hora y 15 minutos de calentamiento a la temperatura de reflujo, la mezcla de reacción se enfría a 20°C y se filtra. El filtrado se concentra hasta sequedad bajo presión reducida (2.7 kPa) y el residuo se somete a cromatografía sobre columna de gel de sílice (granulometría 0.04 - 0.06 mm, diámetro 4 cm, altura 16 cm) eluyendo con una mezcla de ciciohexano y de acetato de etilo (70/30 en volumen) y recogiendo fracciones de 50 ml . Las fracciones 8 a 13 se concentran hasta sequedad bajo presión reducida (2.7 kPa) . Se obtienen 0.48 g de 1- [bis- (p-tolil)metil] -3- [ (metilsulfonil) (fenil) metil- (RS) ] azetidin-3-ol bajo la forma de un sólido blanco. El bromo (bis-p-tolil) metano se puede preparar según el modo de operación descrito por BACHMANN W. E., J . Am. Chem. Soc., 2135, (1993). El clorhidrato de 3- [ (metilsulfonil) -fenil-metil- (RS) ] azetidin-3-ol se puede preparar operando de la siguiente manera: A una solución de 2.62 g de 3-[ (metilsulfonil) (fenil) metil- (RS) ] -1- (viniloxicarbonil) azetidin-3-ol en 12.6 ml de dioxano, se agregan 12.6 ml de una solución 6.2N de ácido clorhídrico en dioxano. Después de 20 horas de agitación a 20°C, la mezcla se concentra hasta sequedad a 50°C bajo presión reducida (2.7 kPa) . El residuo se recoge con 25 ml de etanol, se lleva a reflujo durante 1 hora y luego se deja que alcance 20°C y se filtra. El sólido se enjuaga con óxido de dietilo, luego se escurre y se seca bajo presión reducida (2.7 kPa) . Se obtiene 1.89 g de clorhidrato de 3- [ (metilsulfonil) fenil-metil- (RS) ] azetidin-3-ol, bajo la forma de cristales blancos. La 3- [ (metilsulfonil) (fenil) metil- (RS) ] -1- (viniloxicarbonil) azetidin-3-ol se puede preparar operando de la siguiente manera: A una mezcla enfriada a +5°C de 3.92 g de l-benzhidril-3- [ (metilsulfonil) (fenil)metil (RS) ] azetidin-3-ol en 500 ml de diclorometano anhidro, se vierte gota a gota una solución de 0.99 ml de cloroformiato de vinilo en 4 ml de diclorometano anhidro. Después de 48 horas de agitación a 20°C, la mezcla de reacción se concentra hasta sequedad bajo presión reducida (2.7 kPa) . El residuo se somete a cromatografía sobre columna de gel de sílice (granulometría 0.04 - 0.06 mm, diámetro 5.6 cm, altura 15.5 cm) eluyendo con una mezcla de ciciohexano y de acetato de etilo (70/30 en volumen) y recogiendo fracciones de 50 ml . Las fracciones 17 a 36 se concentra hasta sequedad bajo presión reducida (2.7 kPa) . Se obtienen 0.9 g de 3-[ (metilsulfonil) (fenil) metil (RS) ] -1- (viniloxicarbonil) azetidin-3-ol, bajo la forma de un sólido blanco. El l-benzhidril-3 - [ (metilsulfonil) (fenil) metil (RS) ] azetidin-3 -ol se puede preparar operando como se describe en el ejemplo 1 (método 1) a partir de 47 ml de diisopropilamina, de 205.6 ml de solución de n-butil-litio 1.6N en hexano, 2.2 litros de tetrahidrofurano, de 50 g de bencil-metilsulfona y 69 . 6 g de l-benzhidril-azetidin-3-ona. Se obtienen 94.3 g de 1-benzhidril-3- [ (metilsulfonil) (fenil) metil (RS) ] azetidin-3-ol, bajo la forma de cristales blancos.
Ejemplo 7 El 1- [bis- (3 -fluorofenil) metil] -3- (RS) - [(3,5-difluorofenil) metilsulfonil-metil] azetidina se puede preparar operando como se describe en el ejemplo 3, a partir de 0.10 g de 1- [bis- (3-fluorofenil) metil] -3- [ (3 , 5-difluorofenil) metilsulfonil-metilen] azetidina, 2 ml de metanol, 2 ml de diclorometano, y 20 mg borohidruro de sodio, agitando durante 48 horas a 20°C. El producto bruto se somete a cromatografía sobre columna de gel de sílice (granulometría 0.063 - 0.200 mm, altura 7 cm, diámetro 1 cm) , eluyendo bajo una presión de 0.1 baria de argón con diclorometano y recogiendo fracciones de 4 ml . Las fracciones 3 a 7 se reúnen y luego se concentran hasta sequedad bajo presión reducida (2.7 kPa) . Se obtienen 95 mg de 1- [bis- (3-fluorofenil) metil] -3- (RS) - [ (3,5-difluorofenil) metilsulfonil-metil] azetidina, bajo la forma de cristales blancos [Espectro RMN-4í (300 MHz, CDCI3, d en ppm): 2.57 (t, J = 7.5 Hz : 1H) ; 2.66 (s: 3H) ; de 3.15 a 3.30 (mt: 2H) ; de 3.30 a 3.50 (mt : 1H) ; 3.66 (t amplio, J = 7.5 Hz: 1H) ; 4.27 (d, J = 11.5 Hz : 1H) ; 4.28 (s: 1H) ; de 6.75 a 7.35 (mt : 11H) ] . La 1- [bis- (3-fluorofenil) metil] -3- [ (3,5-difluorofenil) metilsulfonil-metilen] azetidina se puede preparar operando como se describe en el ejemplo 6, a partir de 1.15 g de 1- [bis- (3-fluorofenil) metil] -3- [ (3 , 5-difluorofenil)metilsulfonil-metil- (RS) ] azetidin-3-ol, 30 ml de diclorometano, 0.264 ml de cloruro de metilsulfonilo, y 0.98 g de 4 -dimetilaminopiridina . Se obtiene después de la cromatografía de gel de sílice (granulometría 0.06 - 0.200 mm, diámetro 2.8 cm, altura 25 cm) , bajo una presión de 1 baria de argón con una mezcla de acetato de etilo y ciciohexano (15/85 en volumen) como eluyente recogiendo fracciones de 60 ml , 0.55 g de l-[bis-(3-fluorofenil) metil] -3- [ (3, 5-difluorofenil) metilsulfonil-metilen] azetidina bajo la forma de un sólido blanco que funde a 178°C.
El 1- [bis- (3 -fluorofenil) metil] -3- [(3,5-difluorofenil) (metilsulfonil)metil- (RS) ] azetidin-3-ol se puede preparar operando de la siguiente manera: A una mezcla enfriada a -60°C de diisopropilamina y 10 ml de tetrahidrofurano, se vierte en 10 minutos 3.65 ml de una solución 1.6M de n-butil-litio en hexano, se agita durante 10 minutos a -30°C y luego se enfría a -70°C. Se agrega enseguida en 20 minutos una solución de 1.2 g de (3,5-difluorobencil) metilsulfona en 30 ml de tetrahidrofurano. Después de 30 minutos de agitación a -70°C, a la mezcla se agrega en 30 minutos una solución de 1.5 g de l-[bis-(3-fluorofenil) metil] azetidin-3-ona en 10 ml de tetrahidrofurano. Después de 2 horas de agitación a -70°C, la mezcla de reacción se lleva hasta temperatura ordinaria, luego se le agregan 20 ml de una solución acuosa saturada de cloruro de amonio y de 100 ml de diclorometano. La mezcla de decanta, la fase orgánica se lava con el agua, luego se seca sobre sulfato de magnesio, se filtra y se concentra hasta sequedad bajo presión reducida (2.7 kPa) . El residuo se somete a cromatografía sobre columna de gel de sílice (granulometría 0.06 - 0.200 mm, diámetro 3.2 cm, altura 30 cm) , eluyendo bajo una presión de 1 baria de argón con una mezcla de acetato de etilo y ciciohexano (20/80 en volumen) y recogiendo fracciones de 60 ml . Las fracciones 9 a 20 se reúnen y luego se concentran hasta sequedad bajo presión reducida (2.7 kPa) . Se obtienen 1.95 de 1- [bis- (3 -fluorofenil) metil] -3- [ (3,5-difluorofenil) (metilsulfonil) metil- (RS) ] azetidin-3 -ol , bajo la forma de un sólido blanco que funde a 170°C (descomposición) . La 1- [bis- (3-fluorofenil) metil] azetidin-3-ona se puede preparar operando como se describe en el ejemplo 1 (método 2), a partir de 0.7 ml de cloruro de oxalilo, 16 ml de diclorometano, 1.12 ml de sulfóxido de dimetilo, 2 g de 1- [bis- (3 -fluorofenil) metil] azetidin-3-ol , y 3.7 ml de trietilamina. Se obtienen 1.55 g de l-[bis-(3-fluorofenil) metil] zetidin-3 -ona, bajo la forma de un aceite que cristaliza a 20°C. El 1- [bis (3-fluorofenil) metil] azetidin-3-ol se puede preparar operando como se describe por KATRITSKY A.
R. en J. Heterocycl. Chem., 31, 271 (1994), a partir de 4.9 g de [bis (3 -fluorofenil) metil] amina y 1.78 ml de epiclorohidrina . La [bis (3-fluorofenil) metil] amina se puede preparar operando de la siguiente manera: A una suspensión de 1.27 g de hidruro de litio y de aluminio en 80 ml de tetrahidrofurano, se vierte bajo atmósfera de argón en 30 minutos una solución de 5.17 g de la oxima de la 3,3'-difluorobenzofenona en 30 ml de tetrahidrofurano. Después de 5 horas de agitación a reflujo, se agregan sucesivamente 1.3 ml de agua, 1.3 ml de hidróxido de. sodio 4N, 2.6 ml de agua y luego 50 ml de acetato de etilo. Después de secado sobre sulfato de magnesio y concentración hasta sequedad bajo una presión reducida (2.7 kPa) , se obtienen 4.9 g de [bis (3-fluorofenil) metil] amina, bajo la forma de un aceite amarillo. La oxima de la 3, 3 ' -difluorobenzofenona se puede preparar operando de la siguiente manera: En una solución de 5.0 g de 3 , 3 ' -difluorobenzofenona en 10 ml de etanol, se vierte gota a gota una solución de 1.6 g de clorhidrato de hidroxilamina en 8 ml de agua, luego se agrega en pequeñas fracciones 1.2 g de hidróxido de sodio en pastillas. La mezcla de reacción, calentada a reflujo durante 10 minutos es enfriada a 20°C y luego acidificada con 7.5 ml de ácido clorhídrico 4N. El precipitado aceitoso obtenido una vez triturado se vuelve un sólido blanco que se filtra, se lava con agua y luego se seca a 35 °C bajo presión reducida (2.7 kPa) . Se obtienen 5.17 g de la oxima de la 3,3'-difluorobenzofenona, bajo la forma de un sólido blanco.
Ejemplo 8 La 1- [bis- (4-clorofenil)metil] -3- (RS) -{ [3-azetidin-l-il-fenil] metilsulfonil-metil}azetidina se puede preparar operando como se describe en el ejemplo 3, a partir de 0.10 g de 1- [bis- (4-clorofenil) metil] -3- [ (azetidin-1-il-fenil) metilsulfonil-metilen] azetidina, 2 ml de metanol, 2 ml de diclorometano, y 30 mg de borohidruro de sodio, agitando durante 24 horas a 20°C. El producto bruto se somete a cromatografía sobre columna de gel de sílice (granulometría 0.063 - 0.200 mm, altura 7 cm, diámetro 1 cm, ) , eluyendo bajo una presión de 0.1 baria de argón con diclorometano y recogiendo fracciones de 4 ml . i Las fracciones 5 a 10 se reúnen y luego se concentran hasta sequedad bajo presión reducida (2.7 kPa) . Se obtienen 20 mg de 1- [bis- (4-clorofenil) metil] -3- (RS) - { [3-azetidin-l-il-fenil] metilsulfonil-metil}azetidina, bajo la forma de una laca blanca caseosa [Espectro de RMN XH (300 MHz, CDCI3, d en ppm): 2.39 (mt : 2H) ; de 2.50 a 2.65 (mt : 1H) ; 2.60 (s: 3H) ; 3.20 (mt: 2H) ; 3.47 (mt; 1H) ; 3.66 (t amplio, J = 7 Hz: 1H) ; 3.89 (t amplio, J = 7.5 Hz : 4H) ; 4.20 (d, J = 11 Hz: 1H) ; 4.26 (s: 1H) ; de 6.35 a 6.50 (mt : 2H) ; 6.67 (d amplio, J = 7.5 Hz : 1H) ; de 7.10 a 7.40 (mt : 9H) ] . La 1- [bis- (4 -clorofenil) metil] -3- [ (azetidin-1-il-fenil] metilsulfonil-metilen] azetidina se puede preparar operando como se describe en el ejemplo 6, a partir de 0.83 g de 1- [bis- (4-clorofenil) metil] -3- [azetidin-1-il-fenil] metilsulfonil-metil- (RS) ] azetidin-3-ol, de 20 ml de diclorometano, 0.18 ml de cloruro de metilsulfonilo, y 0.75 g de 4 -dimetilaminopiridina. Se obtienen 0.40 g de 1- [bis- (4-clorofenil) metil] -3- [ (azetidin-1-il-fenil) -metilsulfonil-metilen] azetidina, bajo la forma de una espuma blanca. El 1- [bis- (4 -clorofenil) metill -3- [ (azetidin-1-il-fenil) metilsulfonil-metil- (RS) ] azetidina-3-ol se puede preparar operando como se describe en el ejemplo 5, a partir de 1.55 g de 1- (3-metilsulfonilmetilfenil) azetidina, 5.2 ml de solución 1.6M de n-butil-litio en hexano, 30 ml de tetrahidrofurano y 2.11 g de l-[bis-(4-clorofenil) metil] azetidin-3-ona. Se obtienen 0.83 g de 1- [bis- (4-clorofenil)metil] -3- [ (azetidin-1-il-fenil) metilsulfonil-metil- (RS) ] azetidin-3-ol, bajo la forma de un sólido ocre que funde a 172 °C. La 1- (3-metilsulfonilmetil-fenil) azetidin se puede preparar operando de la siguiente manera: A una mezcla enfriada a 0°C de 10 ml de agua, 5 ml de ácido acético, 1.5 de ácido sulfúrico 36N, y 6.15 g de Oxone, se agrega una solución de 1.9 g de 1- (3-metilsulfonilmetilfenil) azetidin en 10 ml de etanol. Después de 20 horas de agitación a 20°C, a la mezcla de reacción se agregan 100 ml de agua, 100 ml de acetato de etilo, luego se neutraliza agitando con carbonato ácido de sodio. La mezcla obtenida se decanta, la fase orgánica se seca sobre sulfato de magnesio, luego se filtra y se concentra hasta sequedad bajo presión reducida (2.7 kPa) . Se obtienen 1.55 g de 1- [3- (metilsulfonilmetil) -fenil] azetidina, bajo la forma de una goma café claro. La 1- [3- (metilsulfonilmetil) -fenil] azetidina se puede preparar operando de la siguiente manera: A una solución de 4.6 g de l-yodo-3- (metilsulfanilmetil) -benceno, en 60 ml de tetrahidrofurano, se agrega bajo atmósfera de argón 2.57 g de ter-butilato de potasio, 0.64 g de cloruro de 1, 1 ' -bis- (difenilfosfino) ferrocenil -paladio, 1.49 g de 1, 1 ' -bis- (difenilfosfino) ferroceno, 0.12 g de yoduro de cobre, y 2.0 g de azetidina. Después de 3 horas de calentamiento a la temperatura de relujo, la mezcla de reacción se enfría hasta la temperatura ambiente, y se filtra sobre celite, lavando ésta enseguida con 150 ml de acetato de etilo. El filtrado y el lavado reunidos se acidifica con 120 ml de ácido clorhídrico ÍN, luego se decantan. A la fase acuosa se le agregan 60 ml de acetato de etilo, luego se alcaliniza con carbonato ácido de sodio y la mezcla se decanta. La fase orgánica se seca sobre sulfato de magnesio, se filtra y se concentra hasta sequedad bajo presión reducida (2.7 kPa) . El residuo se somete a cromatografía sobre columna de gel de sílice (granulometría 0.06 - 0.200 mm, diámetro 3.5 cm, altura 50 cm) , eluyendo bajo una presión de 0.5 barias de argón con una mezcla de acetato de etilo y ciciohexano (20/80 en volumen) y recogiendo fracciones de 100.ml. Las fracciones 1 a 3 se reúnen y luego se concentran hasta sequedad bajo presión reducida (2.7 kPa) . Se obtienen 1.9 g de l-[3- (metilsulfonilmetil) -fenil] azetidina, bajo la forma de un aceite. El cloruro de 1-1 '.-bis (difenilfosfino) ferrocenil-paladio se puede preparar operando de acuerdo a Hayashi T. y colaboradores, en J. Am. Chem. Soc., 106, 158 (1984). El l-yodo-3- (metilsulfanilmetil) -benceno se puede preparar operando de la siguiente manera: A una solución de 25 g de bromuro de 3-yodobencilo en 80 ml de N,N-dimetilformamida, se agregan 6.4 g de metiltiolato de sodio. Después de 20 horas de agitación a 20°C, a la mezcla de reacción se le agregan 250 ml de agua, 200 ml de acetato de etilo y se agita y luego se decanta. La fase orgánica se lava con 4 porciones de 200 ml de agua, se seca sobre sulfato de magnesio, se filtra, y luego se concentra hasta sequedad bajo presión reducida (2.7 kPa) . Se obtienen 22 g de l-yodo-3- (metilsulfanilmetil) -benceno, bajo la forma de una goma .
Ejemplo 9 La mezcla de los dos diastereoisómeros formas A 1- (R*) -{4- [ (4-clorofenil) -{3- [ (3 , 5-difluorofenil) -metilsulfonil-metil- (R) ] -3-imidazolil-azetidin-l- il}metil]bencil}-lH-imidazol y 1- (R*) - {4- [ (4-clorofenil) {3- [ (3 , 5-difluorofenil) -metilsulfonil-metil- (S) } -3-imidazolil-azetidin-1-il}metil] bencil] -1H-imidazol, se puede preparar operando de la siguiente manera : A una solución de 50 mg de 1- { (R*) - [4- (clorometil) fenil] - (4-clorofenil) metil} -3- [ (3, 5-difluorofenil) metilsulfonil-metilen] azetidina, isómero forma A, en 1 ml de diclorometano, se agregan 13.6 ml de imidazol. Después de 20 horas de agitación a 20°C, la mezcla de reacción se somete directamente a cromatografía sobre columna de gel de sílice (granulometría 0.063 - 0.200 mm, altura 7 cm, diámetro 1 cm) , eluyendo bajo una presión de 0.1 barias de argón con una mezcla de diclorometano. y de metanol (98/2 en volumen) y recogiendo fracciones de 4 ml . Las fracciones 4 a 9 se reúnen y luego se concentran hasta sequedad bajo presión reducida (2.7 kPa) . Se obtienen 20 mg de la mezcla de los dos diastereoisómeros formas A 1- (R*) - {4- [ (4-clorofenil) -{3- [ (3, 5-difluorofenil) -metilsulfoni1-metil- (R) ] -3 -imidazolil -azetidin-l-il}metil] bencil } -1H-imidazol y 1- (R*) -{4- [(4-clorofenil) -{3- [ (3, 5-difluorofenil) -metilsulfonil-metil- (S) ] -3-imidazolil-azetidin-l-ilJmetil] bencil J -lH-imidazol bajo la forma de una laca blanca [Espectro de RMN H (300 MHz, CDCI3, d en ppm) : se observa una mezcla de diastereoisómeros, * 2.64 (s, 3H) ; 3.42 (d, J = 8 Hz: 1H) ; 3.50 (d, J = 8 Hz : 1H) ; 3.75 (mt : 1H) ; 4.31 (d amplio, J = 8 Hz : 1H) ; 4.40 (s: 1H) ; 4.54 y 4.55 (2s: 2H en total); 4.72 (s: 1H) ; 6.84 (mt : 2H) ; 6.87 (s: 1H) ; 6.95 (mt : 1H) ; 7.11 (s: 1H) ; de 7.20 a 7.40 (mt : 12H) ] .
Ejemplo 10 La O-metiloxima de la (l-benzhidril-azetidin-3-il) -fenil -metanona, mezcla de los 2 isómeros Z y E, se puede preparar operando de la siguiente manera: A una suspensión de 0.80 g de 1-benzhidril -3 -benzoil -azetidir.a en 30 ml de etanol, se agregan 0.286 g de clorhidrato de O-metilhidroxilamina, y 0.32 g de acetato de sodio. Después de 24 horas de agitación a la temperatura de relujo, la mezcla de reacción se deja enfriar hasta la temperatura ambiente, y se filtra. El filtrado + se concentra hasta sequedad a 50°C bajo presión reducida (2.7 kPa) . El residuo se recoge con 100 ml de diclorometano, y a la solución se le agregan 20 ml de agua y ácido clorhídrico ÍN agitando hasta pH ácido. La fase orgánica se decanta, se seca sobre sulfato de magnesio, luego se filtra y se concentra hasta sequedad bajo presión reducida (2.7 kPa) . El residuo se somete a cromatografía sobre columna de gel de sílice (granulometría 0.063 - 0.200 mm, altura 36 cm, diámetro 3.8 cm) , eluyendo bajo una presión de 0.5 barias de argón con una mezcla de ciciohexano y acetato de etilo (95/5, 92/8 luego 80/20 en volumen) y recogiendo fracciones de 30 ml . Las fracciones 8 a 14 se reúnen y luego se concentran hasta sequedad bajo presión reducida (2.7 kPa) . Se obtienen 0.20 g de la O-metiloxima de la (l-benzhidril-azetidin-3-il) -fenil -metanona, mezcla de los 2 isómeros Z y E, bajo la forma de un sólido blanco [Espectro de RMN 1H (250 MHz, (CD3)2 SO d6, d en ppm) . Se observa una mezcla de isómeros 65/35, * 2.68 - 3.02 y de 3.25 a 3.90 (mts : 5H en total); 3.76 y 3.80 (2s: 3H en total); 4.26 y 4.38 (2s: 1H en total); de 7.10 a 7.50 (mt : 15H) ] . La l-benzhidril-3-benzoilazetidina se puede preparar operando de la siguiente manera: A una solución enfriada a 0°C de 11.5 g de la N-metoxi-N-metilamida del ácido (l-benzhidril-azetidin-3-il) carboxílico en 350 ml de tetrahidrofurano, se vierte gota a gota bajo atmósfera de argón 112 ml de una solución 1M de bromuro de fenilmagnesio en tetrahidrofurano, luego se deja que la mezcla alcance la temperatura ambiente. Después de 20 horas de agitación a 20°C, a la mezcla de reacción se le agregan 400 ml de una solución acuosa saturada de cloruro de amonio, luego 250 ml acetato de etilo. Después de la agitación la mezcla se decanta, la fase acuosa se vuelve a extraer con 250 ml de acetato de etilo, y las dos fases orgánicas reunidas se lavan con dos porciones de 250 ml de agua, se secan sobre sulfato de magnesio, luego se filtra y se concentra hasta sequedad a 50°C bajo presión reducida (2.7 kPa) . El residuo se agita con 50 ml de óxido de diisopropilo, la suspensión se filtra, el sólido se escurre, luego se seca bajo presión reducida (2.7 kPa) . Se obtienen 9.76 g de l-benzhidril-3-benzoilazetidina, bajo la forma de un sólido color crema. La N-metoxi-N-metilamida del ácido (1-benzhidril-azetidin-3-il) carboxílico se puede preparar operando de la siguiente manera: A una suspensión de 4.0 g de clorhidrato de N,?-dimetilhidroxilamina en 250 ml de diclorometano, se agregan con agitación 13.35 g del ácido (1 -benzhidril-azetidin-3-il) carboxílico, y 1.0 g hidrato de hidroxibenzotriazol . A esta mezcla puesta bajo atmósfera de argón y enfriada a +5°C, se agregan 6.92 g de clorhidrato de 1- (3 -dimetilaminopropil) -3-etilcarbodiimida y 8.8 ml de N, N-diisopropiletilamina. Después de 3^ horas de agitación a +5°C y luego de 20 horas a 20°C, a la mezcla de reacción se le agregan 200 ml de agua, y luego se decanta. La fase orgánica es lavada con 300 ml de agua, se seca sobre sulfato de magnesio, se filtra, se concentra hasta sequedad bajo presión reducida (2.7 kPa) . El residuo se agita con 100 ml de óxido de diisopropilo, la suspensión se filtra, y el fluido se escurre, luego se seca bajo presión reducida (2.7 kPa) . Se obt-ienen 10.76 g del ácido N-metoxi -N-metilamida (l-benzhidril-azetidin-3- il) carboxílico, bajo la forma de un sólido de color crema. El ácido (l-benzhidril-azetidin-3-il) carboxílico puede ser preparado operando de la siguiente manera: una suspensión enfriada a +5°C de 14 g de (1-benzhidril-azetidin-3-il) carbonitrilo en 140 ml de 2-etoxietanol se agrega gota a gota a una solución de 11 g de hidróxido de potasio en 9 ml de agua, luego se calienta la mezcla hasta 95°C. Después de 16 horas de agitación a esta temperatura, la mezcla de reacción se vierte lentamente agitando sobre hielo, y se deja a 0°C durante 68 horas y luego se concentra hasta sequedad a 50° C bajo presión reducida (2.7 kPa) . El residuo se recoge con 400 ml de agua, la solución se acidifica hasta pH 4 con ácido clorhídrico 6N, luego se le agrega 400 ml de acetato de etilo. La suspensión resultante se filtra, el sólido se escurre, luego se seca a 50°C bajo presión reducida (2.7 kPa) . Se obtienen 13.55 g del ácido (l-benzhidril-azetidin-3-il) carboxílico, bajo la forma de un sólido de color crema. El (l-benzhidril-azetidin-3-il) carbonitrilo puede ser preparado operando de la siguiente manera: A una solución de 40 g de metilsulfonato de 1-benzhidril-azetidin-3-ilo en 350 ml de N, N-dimetilformamida, se agrega gota a gota una solución de 18.54 g de cianuro de sodio en 25 ml de agua y luego se calienta la mezcla hasta 65°C. Después de 24 horas de agitación a 65°C, la mezcla de reacción se deja alcanzar la temperatura ordinaria, se vierte enseguida agitando en una mezcla de 550 ml de agua y de 300 g de hielo. La suspensión obtenida se. filtra, el sólido se lava con 3 porciones de 110 ml de agua, luego se disuelve en 350 ml de diclorometano. La solución se seca sobre sulfato de magnesio, se filtra y se concentra hasta sequedad bajo presión reducida (2.7 kPa) . El residuo se agita con 200 ml de óxido de diisopropilo, la suspensión se filtra, el sólido se escurre y luego se seca bajo presión reducida (2.7 kPa) . Se obtiene 28.4 g del (1-benzhidril-azetidin-3-il) carbonitrilo, bajo la forma de un sólido de color rosa crema. El metilsulfonato de l-benzhidril-azetidin-3-ilo puede ser preparado operando a partir de 100 g de 1-benzhidril-azetidin-3-ol, de 800 ml de diclorometano, 31 ml de cloruro de metilsulfonilo y 35 ml de piridina. El producto bruto obtenido es sometido a cromatografía sobre una columna de gel de sílice (granulometría 0.063 - 0.200 mm, altura 50 cm, diámetro 11 cm) , eluyendo bajo una presión de 0.5 barias de argón con una mezcla de ciciohexano y acetato de etilo (80/20, 75/25, luego 70/30 y 60/40 en volumen) y recogiendo fracciones de 1 litro. Las fracciones 12 a 31 son reunidas y concentradas hasta sequedad bajo presión reducida (2.7 kPa) . Se obtiene 66 g de metilsulfonato de l-benzhidril-azetidin-3 -ilo, bajo la forma de un sólido blanco amarillo. El l-benzhidril-azetidin-3-ol puede ser preparado operando como se describe por Alan R. KATRITZKY y colaboradores, en Heterocyclic Chem.; 31, 271 (1994).
Ejemplo 11 La 1- [3- ({l- [bis- (4 -clorofenil) metil] azetidin-3-il Jmetilsulfonil-metil) fenil] pirrolidina- (RS) puede ser preparada operando como se describe en el ejemplo 3, a partir de 0.10 g de 1- [3- ( {l- [bis- (4-clorofenil) metil] azetidin-3-il Jmetilsulfonil-metílen) fenil] pirrolidina, de 1.5 ml de metanol anhidro, 1.5 ml de diclorometano anhidro, y 30 mg de boro hidruro de sodio, agitando durante 3 horas a 20°C, luego 8 horas a 50°C. El producto bruto se somete a cromatografía sobre una columna de gel de sílice (granulometría 0.040 - 0.063 mm, altura 8 cm, diámetro 1 cm) , eluyendo bajo una presión de 0.8 barias de argón con una mezcla de ciciohexano y acetato de etilo (80/20 en volumen) y recogiendo fracciones de 5 ml . Las fracciones 22 a 28 se reúnen y se concentran hasta sequedad bajo presión reducida (2.7 kPa) , el residuo se agita con 5 ml de pentano, el sólido se filtra, se escurre y se seca. Se obtienen 18 mg de la 1- [3- ( {l- [bis- (4-clorofenil) metil] azetidin-3-ilJmetilsulfonilmetil) fenil] pirrolidina- (RS) , bajo la forma de un polvo blanco (Espectro de RMN 2H (300 MHz, CDC13, d en ppm): 2.01 (mt: 4H) ; 2.59 (mt, 1H) ; 2.61 (s: 3H) ; de 3.10 a 3.25 (mt : 2H) ; 3.27 (mt : 4H) ; de 3.40 a 3.55 (mt : 1H) ; 3.66 (mt : 1H) ; 4.20 (d, J = 12 Hz: 1H) ; 4.25 (s: 1H) ; de 6.45 a 6.65 (mt : 3H) ; de 7.10 a 7.35 (mt : 9H) ] . La l-[3-({l- [bis- (4-clorofenil metil] azetidin-3-iljmetilsulfonil-metilen) fenil] pirrolidina puede ser preparada operando como se describe en el ejemplo 6, a partir de 0.6 g de 1- [bis- (4-clorofenil) metil] -3- [ (metilsulfonil) (3-pirrolidinilfenil) metil- (RS) ] azetidin-3-ol, 0.1 ml de cloruro de metilsulfonilo y 0.5 g de 4-dimetilaminopiridina, el residuo obtenido se purifica mediante cromatografía sobre columna de gel de sílice (granulometría 0.04 - 0.06 mm, diámetro 2 cm, altura 30 cm) bajo una presión de 0.5 barias de nitrógeno con una mezcla de diclorometano y etanol como eluyente (98.5/1.5 en volumen) y recogiendo fracciones de 10 ml . La fracción 4 se concentra hasta sequedad bajo presión reducida (2.7 kPa) . Se obtiene después de la recristalización en 5 ml de óxido de dietilo, 0.5 g de 1- [3- ( {l- [bis- (4-clorofenil) metil] azetidin-3-il] Jmetilsulfonil-metilen) fenil] pirrolidina, bajo la forma de un sólido que funde a 133°C.
El 1- [bis- (4-clorofenil) metil] -3- [ (metilsulfonil) (3 -pirrolidinilfenil) metil- (RS) ] azetidin-3-ol puede ser obtenido operando de acuerdo al modo de operación del ejemplo 5, a partir de 0.5 g de l-[3-(metilsulfonil-metil) fenil] pirrolidina, de 0.6 g de 1- [bie (4-clorofenil) metil] azetidin-3-ona, de 15 ml de tetrahidrofurano y de 1.4 ml de una solución 1.6N de n-butil- litio en hexano. Se obtienen 0.6 g de l-[bis(4-clorofenil) metil] -3- [ (metilsulfonil) (3-pirrolidinilfenil) metil- (RS) ] azetidin-3-ol bajo la forma de un sólido de color crema. La 1- [3- (metilsulfonilmetil) fenil] pirrolidina puede ser preparada operando como se describe en el ejemplo 8, a partir de 6 ml de agua, de 6 ml de ácido acético al 100%, de 3.5 ml de ácido sulfúrico 36N, de 3.11 g de Oxone, de 0.96 g de 1- [3- (metilsulfanilmetil) fenil] pirrolidina y de 6 ml de etanol. Se obtienen 0.478 g de 1- [3-(metilsulfonimetil) fenil] pirrolidina, bajo la forma de una goma café claro. La 1- [3- (metilsulfanilmetil) fenil] pirrolidina se puede preparar operando como se describe en el ejemplo 8, a partir de 4.0 g de l-yodo-3 - (metilsulfanilmetil) -benceno, de 120 ml de tetrahidrofurano, de 2.2 g de terbutilato de sodio, de 0.556 g de cloruro de 1,1' -bis-(difenilfosfino) ferrocenil-paladio, 1.26 g de 1,1' -bis- (difenilfosfino) ferroceno, y de 2.6 g de pirrolidina. Se obtiene 1.9 g de 1- [3- (metilsulfanilmetil) fenil] pirrolidina, bajo la forma de un aceite .
Ejemplo 12 El éster ter-butílico del ácido N- (RS) - [3- ( {l- [bis- (4 -clorofenil) metil] azetidin-3 -iljmetilsulfonil-metil) fenil] -N-metil -carbámico puede ser preparado operando como se describe en el ejemplo 3, a partir de 0.10 g del éster m ter-butílico del ácido N- [3- ( {l- [bis- (4-clorofenil) metil] azetidin-3-ilJmetilsulfonil-metilen) fenil] -N-metil -carbámico, 1.5 ml de metanol anhidro, 1.5 ml de diclorometano anhidro, y 30 mg de borohidruro de sodio, agitando durante 3 horas a 20°C. El producto bruto se agita con 10 ml de óxido de diisopropilo, el sólido se filtra, se escurre, luego se seca bajo presión reducida (2.7 kPa) . Se obtiene 94 mg del éster de ter-butílico del ácido N- (RS) - [3- ( {l- [bis- (4-clorofenil) metil] azetidin-3 -il Jmetilsulfonil-metil) fenil] - N-metil-carbámico, bajo la forma de un polvo blanco [Espectro de RMN H (300 MHz, (CD3)2SO dß, d en ppm); 1.36 (s: 9H) ; 2.46 (t, J = 7.5 Hz : 1H) ; 2.75 (s: 3H) ; de 3.00 a 3.55 (mt: 4H) ; 3.17 (s: 3H) ; 4.45 (s: 1H) ; 4.78 (d, J = 11 Hz: 1H) ; de 7.20 a 7.50 (mt : 12H) ] . El éster ter-butílico del ácido N- [3- ( {l- [bis- (4-clorofenil) metil] azetidin-3-il] metilsulfonil-metilen) fenil] -?-metil-carbámico puede ser preparado operando como se describe en el ejemplo 6, a partir de 5.6 g de 1- [bis (4-clorofenil)metil] -3-{ [3- (?-terbutiloxicarbonil-?-metilamino) fenil] metilsulfonil-metil- (RS) }azetidin-3-ol, de 100 ml de diclorometano, 1.59 g de cloruro de metilsulfonilo y 4.5 g de 4-dimetilaminopiridina. El producto bruto obtenido se purifica mediante cromatografía sobre una columna de gel de sílice (granulometría 0.04 - 0.06 mm, diámetro 4 cm y peso en sílice 250 g) , eluyendo bajo una presión de 0.5 barias de nitrógeno con una mezcla de acetato de etilo y de ciciohexano (30/70 en volumen) y recogiendo fracciones de 100 ml . Las fracciones 12 a 18 se, reúnen, se concentran hasta sequedad bajo presión reducida (2.7 kPa) . Se obtienen 3.2 g del éster de ter-butílico del ácido ?- [3- ({l- [bis-84-clorofenil)metil] azetidin-3-il Jmetilsulfonil-metilen) fenil] -?-metil-carbámico bajo la forma de una espuma blanca. El 1- [bis (4-clorofenil)metill -3-{ [3- (?-terbutiloxicarbonil-?-metil -amino) feni11 metilsulfonil-metil- (RS) }azetidin-3-ol puede ser preparado operando como se describe en el ejemplo 5, a partir de 3.8 g del éster ter-butílico del ácido N- [3- (metilsulfonilmetil) -fenil] -N-metil-carbámico, de 50 ml de tetrahidrofurano, 9.5 ml de una solución de n-butil-litio 1.6N en hexano, y 3.82 g de 1- [bis (4-clorofenil) metil] azetidin-3-ona. El producto bruto se purifica mediante cromatografía sobre una columna de gel de sílice (granulometría 0.04 - 0.06 mm, diámetro 4 cm, peso en sílice de 250 g) , eluyendo bajo una presión de 0.5 barias de nitrógeno con diclorometano y luego con una mezcla de diclorometano y etanol (99/1 en volumen) y recogiendo fracciones de 500 ml . Las fracciones 10 a 16 se reúnen, se concentran hasta sequedad bajo presión reducida (2.7 kPa) . Se obtienen 5.6 g de l-[bis(4-clorofenil) metil] -3- { [3- (N-terbutiloxicarbonil-N-metilamino) fenil] metilsulfonil -metil - (RS) Jazetidin-3-ol , bajo la forma de una espuma. El éster ter-butílico del ácido N-[3- (metilsulfonilmetil) -fenil] -N-metil -carbámico se puede preparar operando de la siguiente manera: A una solución de 3 g de N- [3 - (metilsulfonilmetil) -fenil] -N-metilamina en 80 ml de diclorometano, se agregan 3.7 g de di-carbonato de di-ter-butilo. Después de 20 horas de agitación a 20°C, a la mezcla de reacción se le agregan 100 ml de agua, y luego se decanta. La fase orgánica se seca sobre sulfato de magnesio, se filtra, luego se concentra hasta sequedad bajo presión reducida (2.7 kPa) . El residuo se somete a cromatografía sobre una columna de gel de sílice (granulometría 0.04 - 0.06 mm, diámetro 4 cm y peso en sílice 300 g) , eluyendo bajo una presión de 0.5 barias de nitrógeno con una mezcla de acetato de etilo y de ciciohexano (45/55 en volumen) y recogiendo fracciones de 100 ml . Las fracciones 11 a 16 se reúnen, y se concentran hasta sequedad bajo presión reducida (2.7 kPa) . Se obtienen 3.8 g del éster ter-butílico del ácido N-[3- (metilsulfonilmetil) -fenil] -N-metil -carbámico, bajo la forma de una goma que cristaliza. La N- [3- (metilsulfonilmetil) -fenil] -N-metilamina puede ser obtenida operando de la siguiente manera: Se calientan a 50°C durante 3 horas, bajo atmósfera de argón, una mezcla de 9.65 ml de ácido fórmico y 19.63 ml de anhídrido acético, luego se deja que la solución obtenida alcance la temperatura ordinaria. Se vacían 40 ml de tetrahidrofurano y se enfría el medio a -20°C. Después de 2 horas de agitación a -20°C se vierte una solución de 14.8 g de 3- (metilsulfonilmetil) -fenilamina manteniendo la temperatura. Después de 2 horas de agitación a -20°C, luego a 48 horas a 20°C, la mezcla se filtra, el sólido se escurre, luego se lava con 3 porciones de 50 ml de óxido de diisopropilo y se seca bajo presión reducida (2.7 kPa) . Se obtiene el sólido A. El filtrado se concentra hasta la mitad del volumen, la suspensión resultante se filtra, el sólido se escurre, se lava con óxido de diisopropilo y se seca. Se obtiene un sólido B. Los dos sólidos A y B se reúnen, y se recogen con 375 ml de tetrahidrofurano y la mezcla, se enfría a 0°C y se le agregan en 20 minutos 80 ml de una solución 2M del complejo de borano-sulfuro de dimetilo en tetrahidrofurano, luego se lleva hasta la temperatura de reflujo durante 3 horas. La mezcla de reacción, enfriada a +5°C, es adicionada en 20 minutos de 60 ml de metanol, se agita durante una hora a temperatura ambiente, luego se le agrega ácido clorhídrico gaseoso hasta un pH de 1. La mezcla se lleva a reflujo durante una hora, luego se agregan 300 ml de agua y de una solución de hidróxido de sodio 3N, hasta pH 8. La mezcla resultante se extrae con 500 ml de acetato de etilo, la fase orgánica se lava sucesivamente con una solución acuosa saturada de carbonato ácido de sodio, y con salmuera, luego se seca sobre sulfato de magnesio, y se concentra hasta sequedad bajo presión reducida (2.7 kPa) . El residuo se recoge con 100 ml de ácido sulfúrico 4N, la solución obtenida se lava con 100 ml de acetato de etilo, luego se alcaliniza hasta pH 8 con hidróxido de sodio 3N y con una solución acuosa saturada de carbonato ácido de sodio, luego se extrae con 2 porciones de 75 ml de acetato de etilo. Los extractos reunidos se secan sobre sulfato de magnesio y se concentran hasta sequedad bajo presión reducida (2.7 kPa) . Se obtienen 8.98 g de N- [3- (metilsulfonilmetil) -fenil] -N-metilamina bajo la forma de un sólido rosado. La 3- (metilsulfonilmetil) -fenilamina puede ser preparada operando de la siguiente manera: Se calienta a reflujo una suspensión de 23.7 g de 1- (metilsulfonilmetil) - 3 -nitrobenceno en 150 ml de metanol y 65 ml de ácido clorhídrico al 36%, luego se agrega con precaución en 10 minutos, en pequeñas fracciones, 18.5 g de hierro. Después de 4 horas de reflujo y luego de 20 horas de agitación a temperatura ordinaria, a la mezcla de reacción se le agregan 5 g de hierro, luego se calienta nuevamente a reflujo durante una hora y luego durante 20 horas a temperatura ordinaria. La mezcla es enseguida alcalinizada hasta pH 9 con amoniaco y con carbonato ácido de sodio, luego se extrae con 3 porciones de 250 ml de acetato de etilo, se seca sobre sulfato de magnesio, y se concentra hasta sequedad bajo presión reducida (2.7 kPa) . Se obtienen 14.9 g de 3 - (metilsulfonilmetil) -fenilamina, bajo la forma de una polvo beige. El 1- (-metilsulfonilmetil) -3 -nitrobenceno puede ser preparado calentando a reflujo 23.8 g de cloruro de 3-nitrobencilo, 20 g de metilsulfinato de sodio y 250 ml de etanol absoluto. Se obtiene 23.74 g de 1- (metilsulfonilmetil) -3 -nitrobenceno, bajo la forma de un polvo blanco.
Ejemplo 13 La N- [3- ( {l- [bis- (4 -clorofenil) metil] azetidin- 3-iljmetilsulfonil-metil) fenil] -N-metil-amina- (RS) puede ser preparada operando como se describe en el ejemplo 3, a partir de 0.10 g de N- [3- ( {l- [bis- (4-clorofenil) metil] azetidin- 3-il Jmetilsulfonil-metilen) fenil] -N-metil-amina, de 1.5 ml de metanol anhidro, 1.5 ml de diclorometano anhidro, y 45 mg de borohidruro de sodio, agitando durante 20 horas a 20°C, después durante 5 horas a 50 °C. El producto bruto se somete a cromatografía sobre una columna de gel de sílice (granulometría 0.040 -0.063 mm, altura 10 cm, diámetro 1 cm) , eluyendo bajo una presión de 0.8 barias de argón con una mezcla de cíclohexano y acetato de etilo (80/20, luego 50/40 en volumen) y recogiendo fracciones de 5 ml . Las fracciones 20 a la 26 se reúnen y se concentran hasta sequedad bajo presión reducida (2.7 kPa) , el residuo se agita con 5 ml de pentano, el sólido se filtra, se escurre y se seca. Se obtienen 20 ml de N- [3- ( {l- [bis- (4-clorofenil) metil] azetidin- 3 -iljmetilsulfonil-metil) fenil] -N-metíl-amina- (RS) , bajo la forma de un polvo blanco [Espectro de RMN H (300 MHz, CDC13, d en ppm): de 2.50 a 2.65 (mt: 1H) ; 2.60 (s : 3H) ; 2.82 (d, J = 5Hz : 3H) ; 3.18 (mt: 2H) ; de 3.35 a 3.50 (mt : 1H) ; 3.64 (t amplio, J = 7.5 Hz: 1H) ; 3.80 (mt : 1H) ; 4.18 (d, J = 11.5 Hz; 1H) ; 4.24 (s: 1H) ; de 6.50 a 6.70 (mt : 3H) ; de 7.10 a 7.35 (mt : 9H) ] . La N- [3- ( {l- [bis- (4 -clorofenil) metil] azetidin-3-iljmetilsulfonil-metilen) fenil] -N-metil-amina puede ser preparada operando de la siguiente manera: Se agitan durante 20 horas 2.7 g de 1- [bis- (4-clorofenil) metil] -3-{ [3- (N-terbutiloxicarbonil-N-metilamino) fenil] metilsulfonil-metilenjazetidina en 30 ml de dioxano y 30 ml de una solución de dioxano clorhídrico 4.7N. La mezcla de reacción se evapora hasta sequedad bajo presión reducida (2.7 kPa) , se recoge con 50 ml de agua y 50 ml de acetato de etilo, se agita y se neutraliza con precaución con una solución acuosa saturada de carbonato ácido de sodio. La fase orgánica se separa, se seca sobre sulfato de magnesio, se trata con negro animal y luego se concentra bajo presión reducida (2.7 kPa) hasta un volumen de aproximadamente 25 ml , enseguida se filtra, se concentra hasta sequedad bajo presión reducida. Se obtiene 1.3 g de N- [3- ({l- [bis- (4 -clorofenil) metil] azetidin-3-il Jmetilsulfonil-metilen) fenil] -N-metil-amina, bajo la forma de cristales blancos que funden a 228°C.
Ejemplo 14 La 1- [bis- (4-clorofenil) metil] -3- [ (3, 5-bistrifluorometilfenil) metil-sulfonil-metil] azetidina- (RS) puede ser preparada operando como se describe en el ejemplo 3, a partir de 0.10 g de 1- [bis- (4-clorofenil) metil] -3- [ (3, 5-bis-trifluorometilfenil) metilsulfonil-metilen] azetidina, de 1.5 ml de metanol anhidro, 1.5 ml de diclorometano anhidro, y 15 mg de borohidruro de sodio, agitado durante 3 horas a 20°C. El producto bruto se agita con 5 ml de pentano, el sólido se filtra, se escurre y se seca. Se obtienen 82 mg de 1- [bis- (4-clorofenil) metil] -3- [ (3, 5-bis-trifluorcmetilfenil)metilsulfonil-metil] azetidina- (RS) bajo la forma de un polvo blanco [Espectro de RMN lH (400 MHz, (CD3)2S0 d6, d en ppm): 2.84 (s: 3H) ; 3.08 (mt : 2H) ; de 3.25 a 3.40 (mt : 1H) ; de 3.45 a 3.65 (mt: 2H) ; 4.45 (s: 1H) ; 5.13 (d, J = 10.5 Hz : 1H) ; de 7.25 a 7.50 (mt : 8H) ; 8.11 (s amplio: 2H) ; 8.15 (s amplio: 1H) ] . La 1- [bis- (4-clorofenil)metil] -3- [ (3, 5-bistrifluorometilfenil) metil-sulfonil -metilen] azetidina puede ser preparada operando de la siguiente manera: A una solución de 3.16 g de 3-acetoxi-l- [bis- (4-clorofenil) metil] -3- { [3, 5-bis (trifluorometil) fenil] metilsulfonil-metil- (RS) Jazetidina en 40 ml de dioxano, se agregan en fracciones 0.96 g de sosa triturada. Después de 1 hora de agitación a temperatura ambiente, la mezcla de reacción es adicionada con 200 ml de acetato de etilo, 200 ml de agua, luego se decanta. La fase orgánica se lava con 2 porciones de 80 ml de agua, luego con 80 ml de salmuera, se seca sobre sulfato de magnesio, luego se filtra y se concentra hasta sequedad bajo presión reducida (2.7 kPa) . El residuo se somete a cromatografía sobre una columna de gel de sílice (granulometría 0.040 - 0.063 mm, altura 14.5 cm, diámetro 4.8 cm) , eluyendo bajo una presión de 0.5 barias de argón con una mezcla de ciciohexano y de acetato de etilo (85/15 en volumen) y recogiendo fracciones de 40 ml . Las fracciones 8 a 15 se reúnen y se concentran hasta sequedad bajo presión reducida (2.7 kPa) se obtienen 1.49 g de 1- [bis ( -clorofenil) metil] -3-{ [3,5-bis (trifluorometil) fenil] metilsulfonil-metilenjazetidina bajo la forma de una espuma blanca. La 3-acetoxi-l- [bis (4 -clorofenil) metil] -3- { [3,5-bis (trifluorometil) fenil] metilsulfonil-metil- (RS) Jazetidina puede ser preparado operando de la siguiente manera: A una solución enfriada a -78°C de 2.0 g de [3,5-bis (trifluorometil) bencil] metilsulfona en 35 ml de tretrahidrofurano, se vierte gota a gota bajo atmósfera de argón, 4.1 ml de una solución 1.6N de n-butil-litio en hexano. Después de una hora de agitación a -70°C, se agrega gota a gota una solución de 2.0 g de l-[bis(4-clorofenil) metil] azetidin-3 -ona en 35 ml de tetrahidrofurano. Después de 2 horas de agitación a -78 °C, se vierte una solución de 0.7 ml de cloruro de acetilo en 5 ml de óxido de dietilo anhidro y luego se deja que la mezcla alcance la temperatura ambiente. Después de 2 horas y 30 minutos de agitación, a la mezcla de reacción se agregan 100 ml de agua, y se decanta. La fase orgánica se lava con 100 ml de agua, luego con 100 ml de salmuera y luego se seca sobre sulfato de magnesio y se concentra hasta sequedad bajo presión reducida (2.7 kPa) . El residuo se somete a cromatografía sobre una columna de gel de sílice (granulometría 0.04 - 0.06 mm, diámetro 5.6 cm, altura 16 cm), eluyendo bajo una presión de 0.5 barias de argón con una mezcla con acetato de etilo y de ciciohexano (10/90 luego 40/60 en volumen) y recogiendo fracciones de 100 ml . Las fracciones 37 a 52 se reúnen y se concentran hasta sequedad bajo presión reducida (2.7 kPa) . Se obtienen 3.56 g de 3-acetoxi-l- [bis (4-clorofenil) metil] -3-{ [3, 5-bis (trifluorometil) fenil] metilsulfonil-metil- (RS) -azetidina bajo la forma de una espuma blanca. La [3 , 5-bis (trifluorometil) bencil] metilsulfona puede ser preparada calentando a reflujo 1.8 g de cloruro de 3 , 5-bis- (trifluorometil) bencilo, 50 ml de etanol absoluto y 1.22 g metilsulfinato de sodio. Se obtienen 1.86 g de [3, 5-bis (trifluorometil) bencil] metilsulfona bajo la forma de un sólido blanco.
Ejemplo 15 La N- [4- ( (4-clorofenil) -{3- [ (3,5-difluorofenil) metilsulfonil-metil- (RS) ] azetidin-1-ilJmetil- (RS) ) -bencil] -N, N-dimetil-amina, mezcla de dos diastereoisómeros puede ser preparada operando como se describe en el ejemplo 3, a partir de 0.10 g de N-[4-((4-clorofenil) - {3- [ (3, 5-difluorofenil) metilsulfonil-metilen] azetidin-1-il J -metil- (RS) ) -bencil] -N, N-dimetil-amina, de 1.5 ml de metanol anhidro, 1.5 ml de diclorometano anhidro, y 45 mg de borohidruro de sodio, agitando durante 16 horas a 20°C y luego durante 16 horas a 50°C. El producto bruto se somete a cromatografía sobre una columna de gel de sílice (granulometría 0.040 - 0.063 mm, altura 22 cm, diámetro 1 cm) , eluyendo bajo una presión de 0.8 barias de argón con una mezcla de acetato de etilo y de metanol (97/3 en volumen) y recogiendo fracciones de 20 ml . Las fracciones 17 a 25 se reúnen y se concentran hasta sequedad bajo presión reducida (2.7 kPa) , el residuo se agita con 5 ml de pentano, el sólido se filtra, se escurre y se seca. Se obtienen 6 mg de N- [4- ( (4-clorofenil) - {3- [ (3, 5-difluorofenil) metilsulfoni1-metil- (RS) -azetidin-1-iljmetil- (RS) ) -bencil] -N,N-dimetil-amina, mezcla de dos diastereoisómeros, bajo la forma de un polvo blanco [Espectro de RMN XH (300 MHz, (CDC13 d en ppm): 2.20 (s: 6H) ; 2.53 (t, J = 7 Hz : 1H) ; 2.65 (s: 3H) ; de 3.10 a 3.25 (mt : 2H) ; de 3.30 a 3.45 (mt : 1H) ; 3.35 (s amplio: 2 H) ; 3.63 (t amplio, J = 7 Hz : 1H) ; 4.24 (s, 1H) ; 4.25 (d, J = 11Hz: 1H); 6.82 (tt, J = 9 y 2 Hz: 1H) ; 6.94 (mt : 2H) ; de 7.15 a 7.35 (mt: 8H) ] . La N- [4- ( (4-clorofenil) -{3- [3,5-difluorofenil) metilsulfonil-metilen] azetidin-1-ilJmetil-(RS) ) -bencil] -N, N-dimetil-amina puede ser preparada operando de la siguiente manera: A una solución de 0.93 ml de una solución de dimetilamina 2M en metanol en 30 ml de 1, 2 -dicloroetano anhidro, se agrega bajo atmósfera de argón 1.0 g de (RS) -4- ( (4-clorofenil) - {3- [ (3 , 5-difluorofenil) -metilsulfonil -metilen] azetidin- 1-il Jmetil) -benzaldehído. Después de 30 minutos de agitación a temperatura ambiente, se agregan pequeñas fracciones de 0.9 g de triacetoxiborohidruro de sodio. Después de 48 horas de agitación, a la mezcla de reacción se le agregan 2.65 ml de hidróxido de sodio ÍN, 100 ml de agua y 100 ml de diclorometano, luego se decanta. La fase orgánica se lava con 2 porciones con 80 ml de agua, y con 80 ml de salmuera, luego se seca sobre sulfato de magnesio, y se concentra hasta sequedad bajo presión reducida (2.7 kPa) . El residuo se somete a cromatografía sobre una columna de gel de sílice (granulometría 0.04 - 0.06 mm, diámetro 4 cm, altura 17.5 cm) , eluyendo bajo una presión de 0.5 barias de argón con una mezcla de acetato de etilo y ciciohexano (30/70 en volumen) y recogiendo fracciones de 40 ml . Las fracciones 48 a 53 se reúnen y se concentran bajo presión reducida (2.7 kPa) . Se obtienen 0.46 g de N- [4- ( (4-clorofenil) - {3- [ (3, 5-difluorofenil) metilsulfonil-metilen] azetidin- 1-iljmetil- (RS) ) -bencil] -N, N-dimetil-amina, bajo la forma de un sólido blanco. El (RS) -4- ( (4 -clorofenil) -{3- [ (3,5-difluorofenil) -metilsulfonil-metilen] azetidin-1-il Jmetil) -benzaldehído puede ser preparado operando de la siguiente manera: A una solución de 18.9 g de 1- [ (4-clorofenil) - (4- [1, 3 ]dioxolan-2- il-fenil) metil] - (RS) -3- [(3,5-difluorofenil) metilsulfonil-metilen] azetidina en 80 ml de tetrahidrofurano, se agregan 75.6 ml de ácido clorhídrico 5N. Después de 3 horas a temperatura ambiente, la mezcla se recoge con diclorometano y agua destilada y luego se lleva a pH de 14 mediante la adición de sosa al 30% y se decanta. La fase orgánica se lava 2 veces con 100 ml de agua y luego con 100 ml de una solución acuosa saturada de cloruro de sodio, se seca sobre sulfato de magnesio, se filtra y se concentra hasta sequedad bajo presión reducida (2.7 kPa) . Se obtienen 16 g de (RS) -4- ( (4-clorofenil) - {3 -[ (3 , 5-difluorofenil) -metilsulfonil-metilen] azetidin-1-iljmetil) -benzaldehído, bajo al forma de una espuma blanca. La 1- [ (4-clorofenil) - (4- [1,3] dioxolan-2-il-fenil) metil] - (RS) -3- [ (3, 5-difluorofenil) metilsulfonil-metilen] azetidina se puede preparar de acuerdo al siguiente método: a una solución de 34.45 g de la mezcla de dos diastereoisómeros de acetato de 1- [ (4-clorofenil) - (4- [l,3]dioxolan-2-il-fenil)metil- (RS) ] -3- [ (3 , 5-difluorofenil) -metilsulfonil-metil- (RS) ] azetidin-3-ilo en 400 ml de tetrahidrofurano bajo atmósfera de argón a 0°C, se agregan gota a gota 13.0 ml de 1, 8-diazabiciclo [5-4-0] undec-7-eno, y después del tratamiento habitual el producto se somete a cromatografía sobre columna de gel de sílice (granulometría 0.04 - 0.06 mm, diámetro 10.2 cm, altura 23 cm) , eluyendo bajo una presión de 0.5 barias de argón con una mezcla de acetato de etilo y de ciciohexano (20/80 en volumen) y recogiendo fracciones de 250 ml, se obtienen 16.6 g de 1- [ (4-clorofenil) - (4- [1 , 3] dioxolan-2-il-fenil)metil] - (RS) -3- [ (3 , 5-difluorofenil) metilsulfonil-metilen] azetidina, bajo la forma de un sólido blanco. La mezcla de dos diastereoisómeros de acetato de 1- [ (4-clorofenil) - (4- [1 , 3] dioxolan-2-il -fenil) metil- (RS) ] -3- [ (3, 5-difluorofenil) -metilsulfonil-metil- (RS) ] azetidin-3-ilo se puede obtener de la siguiente manera: operando según 5 el ejemplo 1 (método 2), a partir de 11.6 g de (3,5-difluorobencil) metilsulfona, 35.1 ml de una solución 1.6N de n-butil-litio en hexano, 19.3 g de 1- { (4-clorofenil) [4-( [1, 3] -dioxolan-2-il) fenil]metil- (RS) Jazetidin-3-ona y 8.8 ml de cloruro de acetilo en 500 ml de tetrahidrofurano, se obtienen 37.8 g de la mezcla de dos diastereoisómeros de acetato de 1- [ (4-clorofenil) - (4- [1, 3] dioxolan-2-il-fenil) metil- (RS) ] -3- [ (3 , 5-difluorofenil) -metilsulfonilmetil- (RS) ] azetidin-3-ilo, bajo la forma de una espuma blanca. La l-{ (4-clorofenil) [4- ( [1, 3] -dioxolan-2-il) fenil] metil- (RS) }azetidin-3-ona se puede preparar de la siguiente manera: a una solución de 28.32 g de l-{(4-clorofenil) [4- ( [1,3] -dioxolan-2-il) fenil] metil - (RS) }azetidin-3 -ol en 200 ml de sulfóxido de dimetilo, se agrega a temperatura ambiente 46 ml de trietilamina y luego se agrega gota a gota una solución de 34 g del complejo de trióxido de azufre-piridina en 100 ml de sulfóxido de dimetilo. Después de 0.25 horas a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se vierte sobre hielo, se extrae con acetato de etilo, y se lava con 3 porciones de 400 ml de agua y luego con 400 ml de una solución saturada de cloruro de sodio, se seca sobre sulfato de magnesio, se filtra y se concentra hasta sequedad bajo presión reducida (2.7 kPa) . El residuo obtenido se somete a cromatografía sobre columna de gel de sílice (granulometría 0.04 - 0.06 mm, diámetro 9.2 cm, altura 21 cm) , bajo una presión de 0.5 barias de argón con una mezcla de acetato de etilo y ciciohexano (20/80 en volumen) como eluyente y recogiendo fracciones de 250 ml . Las fracciones 9 a 18 se reúnen y luego se concentran hasta sequedad bajo presión reducida (2.7 kPa) . Se obtiene 20.4 g de 1- { (4-clorofenil) [4- ( [1, 3] -dioxolan-2-i?) fenil] metil- (RS) Jazetidin-3-ona bajó la forma de un aceite amarillo. El 1- { (4-clorofenil) [4- ( [1, 3] -dioxolan-2-il) fenil] metil- (RS) Jazetidin-3-ol se puede preparar como se describe en el ejemplo 3, partiendo de 35.0 g de { (4-clorofenil) [4- (1, 3 -dioxolan-2-il) fenil] metiljamina, 8.3 g de epibromohidrina, 5.1 g de carbonato ácido de sodio y de 400 ml etanol. Se aislan 30.3 g de 1- { (4-clorofenil) [4- (1, 3-dioxolan-2-il) fenil] metil- (RS) Jazetidin-3 -ol . El clorhidrato de { (4-clorofenil) [4- ( [1 , 3] -dioxolan-2-il) fenil]metil- (RS) Jamina puede ser preparado según el método descrito por GRISAR M. y colaboradores, J. Med. Chem., 885 (1973) a partir de 67.2 g de 4- ([1,3]-dioxolan-2-il)berizonitrilo, 88.2 g de l-bromo-4-clorobenceno, 11 g de magnesio y 600 ml de éter etílico. Se obtienen 42.3 g de { (4-clorofenil) - [4- ( [1, 3] -dioxolan-2-il) fenil] metil- (RS) Jamina bajo la forma de un aceite amarillo.
Ejemplo 16 La 1- [ (4-clorofenil) - (tien-2-il) -metil- (RS) ] -3- [ (3 , 5-difluorofenil) metil-sulfonil-metil- (RS) ] azetidina, mezcla de dos diastereoisómeros, puede ser preparada operando como se describe en el ejemplo 3, a partir de 0.10 g de 1- [(4-clorofenil) - (tien-2-il) -metil- (RS) ] -3- [ (3,5-difluorofenil) metilsulfonil-metilen] azetidina, de 1.5 ml de metanol anhidro, 1.5 ml de diclorometano anhidro, y 45 mg de borohidruro de sodio, agitando durante 16 horas a 20°C y luego durante 16 horas a 50°C. El producto bruto se somete a cromatografía sobre una columna de gel de sílice (granulometría 0.040 - 0.063 mm, altura 25 cm, diámetro 1 cm) , eluyendo bajo una presión de 1 baria de argón con una mezcla de ciciohexano y de acetato de etilo (90/10 en volumen) y recogiendo fracciones de 20 ml . Las fracciones 37 a 42 se reúnen y se concentran hasta sequedad bajo presión reducida (2.7 kPa) , el residuo se agita con 5 ml de pentano, el sólido se filtra, se escurre y se seca. Se obtienen 8 mg de 1- [ (4-clorofenil) - (tien-2-il) -metil- (RS) ] -3- [ (3 , 5-difluorofenil) metilsulfonil-metil- (RS) ] azetidina, mezcla de dos diastereoisómeros, bajo la forma de un polvo blanco [Espectro de RMN aH (300 MHz, (CDC13 d en ppm) . Se obtiene una mezcla de diastereoisómeros de 2.50 a 2.70 (mt : 1H) ; 2.66 y 2.68 (2s: 3H en total); de 3.15 a 3.80 (mt: 4H) ; de 4.20 a 4.30 (mt . 1H) ; 4.31 y 4.57 (2s: 1H en total); de 6.80 a 7.00 y de 7.10 a 7.40 (mts: 10H en total) ] . La 1- [ (4-clorofenil) - (tien-2-il) -metil- (RS) ] -3-[ (3 , 5-difluorofenil) metil-sulfonil-metilen] azetidina puede ser preparada operando como se describe en el ejemplo 6, a partir de 0.5 g de una mezcla de dos diastereoisómeros de 1- [ (4-clorofenil) - (tien-2-il) -metil- (RS) ] -3- [ (3,5-difluorofenil) metilsulfonil-metil- (RS) ] azetidin-3 -ol , de 0.14 ml de cloruro de metilsulfonilo y de 0.49 g de 4-dimetilaminopiridina . Después de la cromatografía sobre una columna de gel de sílice (granulómetría 0.06 - 0.200 mm, diámetro 2.4 cm, altura 20 cm) , eluyendo bajo una presión de 0.5 barias de argón con una mezcla de acetato de etilo y de ciciohexano (20/80 en volumen) y recogiendo fracciones de 30 ml , se obtienen 0.32 g de (RS)-l-[(4-clorofenil) - (t?en-2-il) -metil] -3- [ (3, 5-difluorofenil) -metilsulfonil-metilen] azetidina, bajo la forma de un sólido blanco, que funde a 176°C. La mezcla de los dos diastereoisómeros de l-[(4-clorofenil) (tien-2-il) metil- (RS) ] -3- [ (3 , 5-difluorofenil) -metilsulfonil-metil- (RS) ] azetidin-3-ol se puede preparar operando como se describe en el ejemplo O, a partir de 1.60 ml de n-butil-litio 1.6N en solución en hexano, 0.83 g de (3, 5-difluorobencil) metilsulfona y 1.06 g de l-[(4- clorofenil) (tien-2-il) metil- (RS) ] azetidin-3-ona. Se obtiene, después la purificación sobre una columna de gel de sílice (granulometría 0.06 - 0.200 mm, diámetro 2.8 cm, altura 30 cm) , eluyendo bajo una presión de 0.5 barias de argón con una mezcla de acetato de etilo y ciciohexano (25/75 en volumen) y recogiendo fracciones de 40 ml, 0.55 g de la mezcla de diastereoisómeros de 1- [ (4-clorofenil) (tien-2-il) metil- (RS) ] -3- [ (3 , 5-difluorofenil) -metilsulfonil-metil- (RS) ] azetidin-3-ol, bajo la forma de un sólido blanco caseoso. La 1- [ (4-clorofenil) (tien-2-il) metil- (RS) ] azetidin-3-ona puede ser preparada operando como se describe en el ejemplo 1 (método 2), a partir de 1.83 ml de cloruro de oxalilo, de 20 ml de diclorometano, 3.04 ml de sulfóxido de dimetilo, 5.2 g de 1- [ (4-clorofenil) (tien-2-il) metil- (RS) ] azetidin-3-ol, 80 ml de diclorometano, y 9.12 ml de trietilamina. Se obtienen 3.3 g de l-[(4-clorofenil) (tien-2-il) metil- (RS) ] azetidin-3 -ona, bajo la forma de un aceite amarillo que cristaliza a temperatura ambiente. El 1- [ (4-clorofenil) (tien-2-il) metil- (RS) ] azetidin-3-ol se puede preparar operando de la siguiente manera: a una solución de 11.0 g de [(4-clorofenil) (tien-2-il) metil- (RS) ] amina en 80 ml de etanol se agregan 4.12 g de bicarbonato de sodio. La mezcla se calienta a 65°C y se le agregan 4.03 ml de epibromohidrina. Después de 20 horas de agitación a 65°C, la mezcla enfriada se filtra y el filtrado se concentra hasta sequedad bajo presión reducida (2.7 kPa) . El residuo se somete a cromatografía sobre una columna de gel de sílice (granulometría 0.06 - 0.200 mm, diámetro 3.6, altura 32 cm) , eluyendo bajo una presión de 0.5 barias de argón con una mezcla de acetato de etilo y ciciohexano (25/75 en volumen) y recogiendo fracciones de 60 ml . Se obtienen 6.3 g de 1- [ (4-clorofenil) (tien-2-il) metil- (RS) ] azetidin-3-ol , bajo la forma de un aceite amarillo pálido. La [ (4-clorofenil) (tien-2-il) metil- (RS) ] amina puede ser preparada de la siguiente manera: a una suspensión enfriada a 10°C de bromuro de 4-clorofenilmagnesio (preparada a partir de 19.15 g de 4-bromoclorobenceno y 2.43 g de magnesio) en 120 ml de éter etílico anhidro, se vierte lentamente una solución de 10.92 g de 2-tiofencarbonitrilo en 80 ml de óxido de dietilo. Después de una hora de reflujo, la mezcla se enfrió a 10°C, se le agregan lentamente 40 ml de metanol y enseguida se filtra sobre supercel . Se agrega, bajo atmósfera de argón y en pequeñas fracciones en 15 minutos, 4.54 g de borohidruro de sodio y luego se agita al medio de reacción durante 20 horas a 20°C. La mezcla obtenida se diluye con acetato de etilo, luego se lava con agua. La fase orgánica se seca sobre sulfato de magnesio, se concentra hasta sequedad a 50°C bajo presión reducida (2.7 kPa) . El residuo se somete a cromatografía sobre una columna de gel de sílice (granulometría 0.06 - 0.200 mm, diámetro 5 cm, altura 42 cm) , eluyendo bajo una presión de 0.5 barias de argón con una mezcla de acetato de etilo y ciciohexano (4/6 en volumen) y recogiendo fracciones de 100 ml . Las fracciones 6 al 12 concentradas hasta sequedad corresponden hasta 13 g de imina bajo la forma de un aceite amarillo que se recoge en 100 ml de metanol. A la solución obtenida se le agregan 2.4 g de borohidruro de sodio, y se agita durante una hora a 5°C. La mezcla obtenida se diluye con acetato de etilo, luego se lava con agua. La fase orgánica se seca sobre sulfato de magnesio, se concentra hasta sequedad a 50 °C ba o presión reducida (2.7 kPa) . El residuo se somete a cromatografía sobre una columna de gel de sílice (granulometría 0.06 - 0.200 mm, diámetro 3.2 cm, altura 40 cm) , eluyendo bajo una presión de 0.5 barias de argón con una mezcla de acetato de etilo y ciciohexano (4/6 en volumen) y recogiendo fracciones de 60 ml . Se obtienen 11.0 g de [ (4 -clorofenil) (t?en-2-il) metil- (RS) ] amina, bajo la forma de un aceite amarillo.
Ejemplo 17 El (RS) - [3- ({l- [bis- (4-clorofenil)metil] azetidin-3-ilJmetilsulfonil-metil) fenil] metanol se puede preparar operando como se describe en el ejemplo 3, a partir de 0.050 g de [3- ( {l-bis- (4-clorofenil) metil] azetidin-3-iljmetilsulfonil-metilen) fenil] metanol, de 1.0 ml de metanol anhidro, 1.0 ml de diclorometano anhidro, y 20 mg de borohidruro de sodio, agitado durante 3 horas a 20°C. El producto bruto se sometió a cromatografía sobre una columna de gel de sílice (granulometría 0.040 - 0.063 mm, altura 20 cm, diámetro 1 cm) , eluyendo bajo una presión de 0.8 barias de argón con una mezcla de ciciohexano y de acetato de etilo (90/10 en volumen) y recogiendo fracciones de 10 ml . Las fracciones 30 a 38 son reúnen y se concentran hasta sequedad bajo presión reducida (2.7 kPa) , el residuo se agita con 5 ml de pentano, el sólido se filtra, se escurre y se seca. Se obtiene 13 mg de (RS)-[3-({l- [bis- (4-clorofen?l)metil] azet?dm-3-il}metilsulfonil-metil) fenil] metanol bajo la forma de un polvo blanco [Espectro de RMN 2H (300 MHz, CDC13, d en ppm): 1.75 (t, J = 6 Hz: 1H) ; 2.52 (t, J = 7.5 Hz: 1H) ; 2.59 (s: 3H) ; 3.17 (t amplio, J = 7.5 Hz: 2H) ; 3.48 (mt : 1H) ; 3.65 (mt : 1H) ; 4.23 (s: 1H) ; 4.28 (d, J = 11.5 Hz : 1H) ; 4.70 (d, J = 6 Hz : 2H) ; de 7.15 a 7.40 (mt : 12H) ] .
El [3- ({l- [bis- (4-clorofenil)metil] azetidin-3-iljmetilsulfonil-metilen) fenil] metanol se puede preparar operando de la siguiente manera: a una solución enfriada a +5°C de 5.1 g de 1- [bis (4-clorofenil) metil] -3- { [3- (ter-butildimetilsililoximetil) fenil] metil-sulfonil-metilen} azetidina en 51 ml de tetrahidrofurano, se vierte en 17 ml de una solución 1M de fluoruro de tretrabutilamonio en tetrahidrofurano. Después de 20 minutos de agitación en frío y luego 3 horas a 20°C, la mezcla de reacción se vierte en una mezcla de 200 ml de agua y de 100 ml de acetato de etilo, luego se decanta. La fase orgánica se lava con agua, se seca sobre sulfato de magnesio, luego se filtra y se concentra hasta sequedad ba o presión reducida (2.7 kPa) . El residuo obtenido se purifica mediante cromatografía sobre columna de gel de sílice (granulometría 0.04 - 0.06 mm, diámetro 2 cm, altura 30 cm) , eluyendo bajo una presión de 0.5 barias de nitrógeno con una mezcla de diclorometano y etanol (97/3 en volumen) y recogiendo fracciones de 100 ml . Las fracciones 10 a 14 se reúnen, se concentran hasta sequedad bajo presión reducida (2.7 kPa) . El sólido amarillo obtenido es recogido con 2 ml de diclorometano y 10 ml de acetato de etilo y luego se filtra sobre vidrio sinterizado y se lava con 2 ml de acetato de etilo. Se obtiene 1.6 g de [3-({l-[bis- (4-clorofenil) metil] azetidin-3-ilJmetilsulfonil- metilen) fenil] metanol, bajo la forma de un sólido blanco que funde a 214°C. La 1- [bis (4 -clorofenil) metil] -3-{ [3- (ter-butildimetilsililoximetil) fenil] metilsulfonil -metilenjazetidina se puede preparar operando según el modo de operación del ejemplo 1, a partir de 10.8 g de l-[bis(4-cloro-fenil) metil] -3-{ [3- (ter-butildi etilsililoximetil) fenil] metilsulfonil-metil- (RS) }azetidin-3-ol, de 2 ml de cloruro de metilsulfonilo y 8.5 g de 4 -dimetilaminopiridina, el residuo obtenido se purifica mediante cromatografía sobre columna de gel de sílice (granulometría 0.04 - 0.06 mm, diámetro 4 cm, altura 40 cm) , bajo una presión de 0.5 barias de nitrógeno con diclorometano como eluyente y recogiendo fracciones de 100 ml . Las fracciones 12 a 29 se reúnen, se concentran hasta sequedad bajo presión reducida (2.7 kPa) . Se obtiene 5.2 g de 1- [bis (4 -clorofenil) metil] -3- { [3- (ter-butildimetilsililoximetil) fenil] metilsulfonil -metilenjazetidina bajo la forma de una goma. El 1- [bis (4-clorofenil)metil] -3-{ [3- (ter-butildimetilsi1iloximetil) fenil] metilsufonil -metil -(RS) Jazetidin-3-ol se puede preparar operando según el modo de operación del ejemplo 5, a partir de 5.8 g de ter-butil-(3-metilsulfonilmetil-benciloxi) dimetil-^ilano y 5.6 g de 1- [bis (4-cloro-fenil)metil] azetidin-3-ona, se obtienen 10.8 1 5 g de 1- [bis (4-clorofenil) metil] -3- { [3- (ter-butildimetilsíliloximetil) fenil] metil-sulfonil-metil- (RS) Jazetidin-3-ol bajo la forma de una goma. El ter-butil- (3 -metilsulfonilmetil-benciloxi) dimetil-silano se puede preparar operando de la siguiente manera: A una solución de 5.73 g de (3-metilsulfonilmetil-fenil) metanol en 50 ml de N,N-dimetilformamida, se agregan 4.87 ml de imidazol luego 10.3 ml de ter-butilclorodimetilsilano. Después de 20 horas de agitación a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se concentra hasta sequedad bajo presión reducida (2.7 kPa) . El residuo se somete a cromatografía sobre una columna de gel de sílice (granulometría 0.06 - 0.200 mm, diámetro 3.5 cm, peso en sílice 100 g) , eluyendo bajo una presión de 0.5 barias de nitrógeno con diclorometano, y recogiendo fracciones de 100 ml . Las fracciones 2 a 7 se reúnen, se concentran hasta sequedad bajo presión reducida (2.7 kPa) . Se obtienen 5.8 g de un aceite que cristaliza a temperatura ambiente. PF = 75°C. El (3 -metilsulfonilmetil-fenil) metanol se puede preparar operando de la siguiente manera: se agita durante 18 horas a una temperatura cercana a 20°C, una mezcla de 26 g de ácido 3 - (metilsulfonilmetil) benzoico y 4.6 g de hidruro de litio y de aluminio en 600 ml de tetrahidrofurano. La solución se enfría a 0°C y luego se agregan sucesivamente 15 ml de acetato de etilo, 5 ml de agua, 5 ml de una solución acuosa al 15% de sosa y finalmente 30 ml de agua. La mezcla se filtra sobre celite, el filtrado se recoge con 600 ml de acetato de etilo. La fase orgánica se recoge con 500 ml de agua y luego con 200 ml de una solución acuosa saturada de cloruro de sodio, se decanta, se seca sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtra y se concentra hasta sequedad bajo presión reducida (2.7 kPa) . Se obtienen 10.4 g de (3-metilsulfonilmetil-fenil) metanol, bajo la forma de una goma . El ácido 3- (metilsulfonilmetil) benzoico se puede preparar de la siguiente manera: operando de acuerdo al modo de operación del ejemplo 14 a partir de 23.3 g del ácido 3-clorometilbenzoico y 23.3 g de metansulfinato de sodio, se obtienen 26 g del ácido 3- (metilsulfonilmetil) benzoico bajo la forma de un sólido blanco que funde a 210°C.
Ejemplo 18 La 1- [bis- (4-clorofenil)metil] -3- (fenilsulfonilmetil) -azetidina se puede preparar operando de la siguiente manera: A una solución de 0.15 g de 1- [bis-(4-clorofenil)metil) ] -3- (fenilsulfonilmetilen) -azetidina en 3 ml de etanol anhidro y 3.5 ml de diclorometano anhidro, se agrega bajo atmósfera de argón 13 mg de borohidruro de sodio. Después de 1 hora y 45 minutos de agitación, se agrega nuevamente 14 mg de borohidruro de sodio y luego se deja agitar durante 20 horas a 20°C. La mezcla de reacción se calienta enseguida a 50 °C, se agregan 9.5 mg de borohidruro de sodio y se agita durante 2 horas y 30 minutos a 50°C, luego se enfría a la temperatura ambiente. Se agrega luego a la mezcla 0.5 ml de agua, 10 ml de diclorometano y luego 50 mg de sulfato de magnesio, se filtra y luego se evapora hasta sequedad bajo presión reducida (2.7 kPa) . El residuo se somete a cromatografía sobre una columna de gel de sílice (granulometría 0.063 -0.200 mm, altura 15 cm, diámetro 1 cm) , eluyendo bajo una presión de 0.5 barias de argón con una mezcla de ciciohexano y acetato de etilo (80/20 en volumen) y recogiendo fracciones de 5 ml . Las fracciones 12 a 19 se reúnen y se concentran hasta sequedad bajo presión reducida (2.7 kPa) . Se obtiene 29 mg de 1- [bis- (4-clorofenil) metil] -3- (fenilsulfonilmetil) -azetidina, bajo la forma de un sólido blanco [Espectro de RMN XH (300 MHz, CDC13, d en ppm): 2.75 a 8.90 (mt: 3H) ; 3.32 (mt: 2H) ; 3.37 (d, J = 7 Hz: 2H) ; 4.22 (s: 1H) , de 7.20 a 7.30 (mt : 8H) ; 7.57 (t amplio, J = 7.5 Hz : 2H) ; 7.67 (tt, J = 7.5 y 1.5 Hz: 1H) ; de 7.88 (d amplio, J = 7.5 Hz : 2H) ] .
Ejemplo 19 La 1- [bis- (4-clorofenil) metil) ] -3- (fenilsulfonilmetilen) -azetidina puede ser preparada operando de la siguiente manera: A una solución enfriada a -70°C, bajo atmósfera de argón, de 4.34 g de (fenilsulfonilmetil) trimetilsilano en 40 ml de éter dimetílico, se vierten en 5 minutos 12 ml de una solución 1.6M de n-butil-litio en hexano. Después de 30 minutos de agitación de la mezcla a 60°C, se vierten en 10 minutos una solución de 1- [bis- (4-clorofenil) metil] azetidin-3-ona en 30 ml de éter dimetílico [producto bajo la forma de base preparada tratando 7.35 g de bromhidrato de l-[bis-(4-clorofenil) metil] azetidin-3-ona disuelta en 30 ml de agua, con 25 ml de hidróxido de sodio ÍN y extracción de la base obtenida con 30 ml de óxido de dietilo, luego el secado y la concentración hasta sequedad bajo presión reducida (2.7 kPa) ] . Después de 45 minutos de agitación a -70°C, luego de 2 horas a 20°C, la mezcla de reacción es adicionada con 12 ml de una solución acuosa saturada de cloruro de amonio, 20 ml de agua, luego se extrae con 2 porciones de 40 ml de acetato de etilo. Las fases orgánicas son reunidas con 40 ml de agua, se secan sobre sulfato de magnesio y luego se concentran hasta sequedad bajo presión reducida (2.7 kPa) . El aceite obtenido se somete a cromatografía sobre una columna de gel de sílice (granulometría 0.063 - 0.200 mm, altura 40 cm, diámetro 5 cm) , eluyendo bajo una presión de 0.5 barias de argón con una mezcla de ciciohexano y de acetato de etilo (90/10 luego 85/15 en volumen) y recogiendo fracciones de 100 ml . Las fracciones 10 a la 16 se reúnen y se concentran hasta sequedad bajo presión reducida (2.7 kPa) . El aceite obtenido se tritura en 10 ml de óxido de dietilo, la suspensión se filtra, y el sólido se seca. Se obtienen 1.17 g de 1- [bis- (4-clorofenil) metil) ] -3- (fenilsulfonilmetilen) -azetidma, bajo la forma de un sólido blanco [Espectro de RMN XH (300 MHz, CDC13/ d en ppm): 3.88 (mt : 2H) ; 4.29 ímt : 2H) ; 4.50 (s: 1H) ; 6.17 (mt: 1H) ; de 7.20 a 7.40 (mt : 8H) ; 7.56 (t amplio, J = 7.5 Hz : 2H) ; 7.64 (tt, J = 7.5 y 1.5 Hz : 1H) ; 7.87 (d amplio, J = 7.5 Hz : 2H) ] . El (fenilsulfonilmetil) trimetilsilano puede ser preparado operando de la siguiente manera: A una solución enfriada a -70°C de 3 g de metilfenilsulfona en 40 ml de tetrahidrofurano anhidro, se vierte agitando bajo atmósfera de argón, en 20 minutos, 13 ml de una solución 1.6M de n-butil-litio en h xano . Después de 30 minutos de agitación a -70°C, se agrega a la mezcla 2.66 ml de trimetilclorosilano, y se detiene el calentamiento. Después de 4 horas de agitación a temperatura ambiente a la mezcla de reacción se le agregan 30 ml de agua y se extrae con 30 ml de acetato de etilo. La fase orgánica se lava con 30 ml de agua, se seca sobre sulfato de magnesio, se filtra y luego se concentra hasta sequedad bajo presión reducida (2.7 kPa) . Se obtienen 4.34 g de (fenilsulfonilmetil) trimetilsilano, bajo la forma de un líquido amarillo.
Ejemplo 20 La 2- (l- [bis- (4-clorofenil) metil] -azetidin-3-ilmetilsulfonil Jpiridina se puede preparar operando de la siguiente manera: A una solución de 0.25 g de 2- {l- [bis- (4-clorofenil) metil) ] -azetidin-3-ilidenmetilsulfonil Jpiridina en 20 ml de una mezcla 50/50 de diclorometano y etanol, se agregan 0.125 g de borohidruro de sodio. Después de 1 hora de agitación a 50°C, la mezcla de reacción se enfría a 20°C, se le agregan 20 ml de diclorometano, 1 ml de agua y 0.1 g de sulfato de magnesio. La mezcla se filtra, y el filtrado se concentra a 50°C bajo presión reducida (2.7 kPa) . El residuo se somete a cromatografía sobre una columna de gel de sílice (granulometría 0.040 - 0.063 mm, altura 15 cm, diámetro 1 cm) , eluyendo bajo una presión de 0.5 barias de argón con una mezcla de ciciohexano y acetato de etilo (40/60 en volumen) y recogiendo fracciones de 10 ml . Las fracciones 5 a 10 se reúnen y se concentran hasta sequedad bajo presión reducida (2.7 kPa) . Se obtienen 0.18 g de 2- [l- [bis- (4-clorofenil) metil] -azetidin-3-ilmetilsulfonil Jpiridina, bajo la forma de un polvo blanco [Espectro de RMN XH (300 MHz, (CDCl3, d en ppm): 2.80 a 3.00 (mt: 3H) ; 3.34 (mt : 2H) ; 3.70 (d, J = 7 Hz : 2H) ; 4.25 (s: 1H) ; de 7.20 a 7.40 (mt : 8H) , 7.57 (ddd, J = 8-5 y 1 Hz : 1H) ; 7.97 (t desdoblado, J = 8 y 1.5 Hz : 1H) ; 8.07 (d amplio, J = 8 Hz: 1H) ; 8.75 (d amplio, J = 5 Hz : 1H) ] . La 2- {l- [bis- (4 -clorofenil) metil) ] -azetidin-3-ilidenmetilsulfonilJpiridina se puede preparar operando de la siguiente manera: A una solución de 0.9 g de 1- [bis- (4-clorofenil) metil) ] -3- (-pirid-2-il-sulfonilmetil) azetidin-3-ol en 50 ml de diclorometano, se agregan 0.25 ml de cloruro de metilsulfonilo, se agita 15 minutos y se agregan 0.9 g de 4 -dimetilaminopiridina. Después de 3 horas de agitación a 20°C, se agregan a la mezcla 30 ml de agua, y 30 ml de diclorometano, luego la fase orgánica se decanta, se seca sobre sulfato de magnesio, se filtra y se concentra hasta sequedad bajo presión reducida (2.7 kPa) . El residuo se somete a cromatografía sobre una columna de gel de sílice (granulometría 0.04 - 0.063 mm, altura 25 cm, diámetro 2 cm) , eluyendo bajo una presión de 0.5 barias de argón con una mezcla de ciciohexano y acetato de etilo (40/60 en volumen) y recogiendo fracciones de 20 ml . Las fracciones 4 a 8 se reúnen y se concentran hasta sequedad bajo presión reducida (2.7 kPa) . Se obtienen 0.50 g de 2- {l- [bis- (4-clorofenil) metil) ] -azetidin-3-ilidenmetil-sulfonilJpiridina, bajo la forma de un polvo amarillo. El 1- [bis- (4-clorofenil) metil) ] -3- (-pirid-2-il-sulfonilmetil) azetidin-3-ol se puede preparar operando de la siguiente manera: A una solución enfriada a -78 °C bajo atmósfera de argón de 2.92 g de l-[bis-(4-clorofenil) metil) ] azetidin-3-ona y 3 g de 2-metilsulfonil-piridina en 50 ml de tetrahidrofurano, se agregan 2.13 g de ter-butilats de potasio. Después de 3 horas de agitación a -78 °C, la mezcla de reacción se deja que alcance 0°C, luego se agregan 50 ml de óxido de dietilo, 10 ml de agua y 10 ml de solución acuosa saturada de cloruro de amonio. La fase orgánica se decanta, se seca sobre sulfato de magnesio, se filtra, y se concentra hasta sequedad bajo presión reducida (2.7 kPa) . El residuo se somete a cromatografía sobre una columna de gel de sílice (granulometría 0.063 - 0.200 mm, altura 30 cm, diámetro 3 cm) , eluyendo bajo una presión de 0.5 barias de argón primeramente con diclorometano, luego con una mezcla de diclorometano y de metanol (97/3 en volumen) y recogiendo fracciones de 20 ml . Las fracciones 8 a 15 se reúnen y se concentran hasta sequedad bajo presión reducida (2.7 kPa) . Se obtiene un aceite café todavía impuro que se somete a cromatografía sobre columna de gel de sílice (granulometría 0.04 - 0.063 mm, altura 20 cm, diámetro 2 cm) , eluyendo bajo una presión de 0.5 barias de argón primeramente con diclorometano, luego con una mezcla de diclorometano y de metanol (97/3 en volumen) y recogiendo fracciones de 20 ml . Las fracciones 5 a 25 se reúnen y se concentran hasta sequedad y el residuo es nuevamente sometido a cromatografía sobre una misma columna, y en las mismas condiciones pero eluyendo con diclorometano. Las fracciones 12 a 20 se reúnen y se concentran hasta sequedad bajo presión reducida (2.7 kPa) . Se obtienen 0.3 g de 1- [bis- (4-clorofenil) metil) ] -3- ( -pirid-2-il-sulfonilmetil) azetidin-3-ol, bajo la forma de una espuma blanca. La 2-metilsulfonil-piridina se puede preparar operando de la siguiente manera: A una solución de 20 g de tungstato de sodio dihidratado, en 10 ml de agua, se agrega agitando bajo atmósfera de argón, 0.25 ml de ácido acético al 100%, luego de 7 g de 2 -metilsulfanil -piridina. Se calienta esta mezcla a 65°C, se vierte lentamente en 15 minutos 10 ml de agua oxigenada al 30%, se agita enseguida a 85°C durante 30 minutos y luego se vuelve enfriar la mezcla a -10°C. Se agregan al medio 1.0 ml de amoniaco al 32%, 5.0 ml de una solución acuosa al 37.5% de sulfito ácido de sodio, luego 10 ml de agua y 50 ml de diclorometano. La mezcla se decanta, la fase orgánica se seca sobre sulfato de magnesio, se filtra y se concentra hasta sequedad bajo presión reducida (2.7 kPa) . El aceite incoloro obtenido se diluye con 50 ml de éter de petróleo y la goma insoluble se filtra y se recoge con 30 ml de diclorometano. La solución obtenida se concentra hasta sequedad a 50°C bajo presión reducida (2.7 kPa) . Se obtienen 3.5 g de 2-metilsulfonil -piridina, bajo la forma de un aceite incoloro. La 2 -metilsulfanil-piridina se puede preparar operando de la siguiente manera: A una solución de 11.0 g de 2-mercaptopiridina en 105 ml de hidróxido de sodio ÍN, se agregan lentamente 6.2 ml de yoduro de metilo. La mezcla de reacción cuya temperatura se eleva hasta 30°C, es enfriada hasta la temperatura ambiente. Después de 2 horas de agitación, la mezcla se extrae con 100 ml de diclorometano, la fase orgánica se seca sobre sulfato de magnesio, y se concentra hasta sequedad a 50°C bajo presión reducida (2.7 kPa) . El aceite obtenido se purifica mediante destilación bajo presión reducida. Se obtienen 9.0 g de 2-metilsulfanil -piridina, bajo la forma de un líquido incoloro, pE = 84°C/45 mm Hg.
Ejemplo 21 La 3- {l- [bis- (4 -clorofenil) metil] -azetidin-3-ilmetilsulfonil Jpiridina se puede preparar operando como se describe en el ejemplo 20, a partir de 0.15 g de 3-{l-[bis-(4-clorofenil) metil) ] -azetidin-3-ilidenmetil-sulfoniljpiridina, de 20 ml de una mezcla 50/50 de diclorometano y de etanol, y 80 mg de borohidruro de sodio. Se obtienen 0.11 g de 3- {l- [bis- (4-clorofenil) metil] -azetidin-3-ilmetilsulfonil Jpiridina, bajo la forma de un polvo blanco [Espectro de RMN H (300 MHz, (CDC13, d en ppm): de 2.75 a 2.95 (mt : 3H) ; 3.35 (mt : 2H) ; 3.43 (d, J = 6.5 Hz: 2H) ; 4.25 (s: 1H) ; de 7.20 a 7.40 (mt : 8H) ; 7.54 (ddd, J = 8-5 y 1Hz : 1H) ; 8.18 (ddd, J = 8-2.5 y 1.5 Hz : 1H) ; 8.90 (dd, J = 5 y 1.5 Hz : 1H) ; 9.11 (dd, J = 2.5 y 1 Hz: 1H) ] . La 3- { 1- [bis- (4-clorofenil) metil) ] -azetidin-3-ilidenmetilsulfonil Jpiridina se puede preparar operando como se describe en el ejemplo 20, a partir de la 0.8 g de 1- [bis- (4-clorofenil)metil) ] -3- (-pirid-3-il-sulfonilmetil) azetidin-3-ol, de 50 ml de diclorometano, de 0.22 ml de cloruro de metilsulfonilo, y de 0.8 g de 4-dimetilaminopiridina. Se obtienen 0.50 g de 3- {l- [bis- (4-diclorofenil) metil) ] -azetidin-3-ilidenmetilsulfonil Jpiridina, bajo la forma de un polvo color crema. El 1- [bis- (4-clorofenil)metil] -3- (-pirid-3-il-sulfonilmetil) azetidin-3-ol , se puede preparar operando como se describe en el ejemplo 20, a partir de 3.3 g de 1- [bis- (4-clorofenil)metil) 3 azetidin-3-ona, 50 ml de tetrahidrofurano, de 3.5 g de 3-metilsulfonil-piridina, y 2.4 g de ter-butilato de potasio. Se obtienen 1.4 g de 1- [bis- (4-clorofenil) metil) 3 -3- (-pirid-3-il-sulfonilmetil) azetidin-3-ol, bajo la forma de un polvo blanco. La 3 -metilsulfonil -piridina se puede preparar operando como se describe en el ejemplo 20, a partir de 33 g de tungstato de sodio, de 10 ml de agua, 0.25 ml de ácido acético al 100%, 9.5 g de 3-metilsulfanil-piridina, 15 ml de agua oxigenada al 30% luego de 2 ml de amoniaco al 32% y 2 ml de solución acuosa al 37.5% de sulfito ácido de sodio. El aceite bruto obtenido es cristalizado con 20 ml de óxido de diisopropilo, los cristales son filtrados, escurridos, y secados ba o presión reducida (2.7 kPa) . Se obtienen 4.5 g de 3-metilsulfonil-piridina, bajo la forma de cristales blancos. PF = 58°C. _ La 3 -metilsulfanil-piridina se puede preparar operando de la siguiente manera: A una mezcla calentada a 80°C, bajo atmósfera de argón, de 9.4 g de 3 -aminopiridina y 100 ml de disulfuro de dimetilo, se agrega 20 ml de nitrito de isoamilo. Después de 2 horas de agitación a 90°C, la mezcla de reacción se enfría a 20°C, luego se purifica por destilación fraccionada bajo presión reducida. Se obtienen 8.4 g de 3-metilsulfanil-piridina, bajo la forma de un líquido amarillo pálido, PE = 90°C/30 mm de mercurio.
Ejemplo 22 La 4- {l- [bis (4-clorofenil) metil] -azetidin-3-ilmetilsulfonil Jpiridina se puede preparar operando como se describe en el ejemplo 20, a partir de 0.15 g de 4-{l-[bis- (4-clorofenil) metil) ] -azetidin-3-ilidenmetilsulfonil Jpiridina, 20 ml de una mezcla 50/50 de diclorometano y de etanol, y de 80 mg de borohidrurc de sodio. Se obtiene 0.13 g de 4- {l- [bis- (4-clorofenil) metil] -azetidin-3-ilmetilsulfoniljpiridina, bajo la forma de un polvo blanco [Espectro de RMN XE (300 MHz, CDC13 d en ppm): de 2.75 a 2.90 (mt: 1H) ; 2.88 (t, J = 7 Hz: 2H) ; 3.36 (t, J = 7 Hz : 2H) ; 3.42 (d, J = 7 Hz : 2H) ; 4.25 (s: 1H) ; de 7.20 a 7.35 (mt : 8H) ; 7.75 (d amplio, J = 6 Hz, 2H) ; 8.93 (d amplio, J = 6 Hz : 2H) ] . La 4- {l- [bis- (4 -clorofenil) metil) ] -azetidin-3-ilidenmetilsulfonil Jpiridina se puede preparar operando como se describe en el ejemplo 20, a partir de 0.8 g de 1- [bis- (4 -clorofenil) metil) ] -3- ( -pirid-4 -ilsulfonilmetil) azetidin-3-ol , de 50 ml de diclorometano, de 0.22 ml de cloruro de metilsulfonilo, y de 0.8 de 4-dimetilaminopiridina. El producto bruto se purifica mediante cromatografía sobre una columna de gel de sílice (granulometría 0.04 - 0.063 mm, altura 20 cm, diámetro 2 cm) , eluyendo bajo una presión de 0.5 barias de argón con una mezcla de ciciohexano y acetato de etilo (40/60 en volumen) y recogiendo fracciones de 20 ml . Las fracciones 5 a 10 se reúnen y se concentran hasta sequedad bajo presión reducida (2.7 kPa) . Se obtienen 0.42 g de 4-{l- [bis- (4-clorofenil) metil] -azetidin-3-ilidenmetilsulfonil Jpiridina, bajo la forma de un polvo cristalino blanco. El 1- [bis- (4-clorofenil) metil) ] -3- (-pirid-4-il-sulfonilmetil) azetidin-3-ol, se puede preparar operando como se describe en el ejemplo 20, a partir de 2.5 g de 1- [bis- (4-clorofenil) metil) ] azetidin-3-ona, de 50 ml de tetrahidrofurano, 2.6 g de 4-metilsulfonil-piridina, y 1.8 g de ter-butilato de potasio. El producto obtenido se purifica mediante cromatografía sobre una columna de gel de sílice (granulometría 0.04 - 0.063 mm, altura 30 cm, diámetro 3 cm) , eluyendo bajo una presión de 0.5 barias de argón con diclorometano y luego con una mezcla de diclorometano y d metanol (98/2 en volumen) y recogiendo fracciones de 20 ml . Las fracciones 8 a 27 se reúnen y se concentran hasta sequedad bajo presión reducida (2.7 kPa) . Se obtiene un polvo de color crema que se recristaliza en 5 ml de acetonitrilo. Los cristales se filtran, se escurren, 9 y se secan bajo presión reducida (2.7 kPa) . Se obtienen 1.4 g de 1- [bis- (4-clorofenil) metil) ] -3- (-pirid-4-il-sulfonilmetil) azetidin-3-ol, bajo la forma de cristales blancos PF = 130°C. La 4-metilsulfonil-piridina se puede preparar operando como se describe en el ejemplo 20, a partir de 14 g de tungstato de sodio, de 4 ml de agua, de 0.05 ml de ácido acético al 100%, de 3.3 g de 4-metilsulfanil-pirídina, de 6.5 ml de agua oxigenada al 30% y luego 0.25 ml de amoniaco al 32% y 1 ml de solución acuosa al 37.5% de sulfito ácido de sodio. El aceite bruto obtenido se cristaliza con 10 ml de óxido de diisopropilo, los cristales se filtran, se escurren y se secan bajo presión reducida (2.7 kPa) . Se obtienen 2.6 g de 4-metilsulfonil- ' piridina, bajo la forma de cristales blancos. La 4-metilsulfanil-piridina se puede preparar operando como se describe en el ejemplo 20, a partir de 11.0 g de 4-mercaptopiridina, de 105 ml de hidróxido de sodio ÍN, y 6.2 ml de yoduro de metilo. El aceite bruto obtenido, se purifica mediante destilación bajo presión reducida. Se obtienen 4.0 g de 4-metilsulfanil-piridina, bajo la forma de una pasta blanca, pEb = 120°C/45 mm de mercurio.
Ejemplo 23 La 1- [bis- (4-clorofenil) metil] -3- [ (3,5-difluorofenil) sulfonilmetil] azetidina se puede preparar operando de la siguiente manera: A una solución de 0.50 g de 1- [bis- (4 -clorofenil) metil] -3- [ (3 , 5-difluorofenil) sulfonilmetilen] azetidina disuelta en 25 ml de metanol anhidro y 25 ml de diclorometano anhidro, se agrega bajo atmósfera de argón 78 mg de borohidruro de sodio. Después de 24 horas de agitación, se agregan 80 ml de agua y 50 ml de diclorometano, se decanta, se lava con 80 ml de agua y luego con 80 ml de una solución acuosa saturada de cloruro de sodio. La fase orgánica se seca con sulfato de magnesio, se filtra y luego se evapora hasta sequedad bajo presión reducida (2.7 kPa) . El residuo se somete a cromatografía sobre una columna de gel de sílice (granulometría 0.02 - 0.04 mm, altura 20 cm, diámetro 14 cm) , eluyendo bajo una presión de 0.7 barias de argón con una mezcla de ciciohexano y de acetato de etilo (90/10 en volumen) y recogiendo fracciones de 5 ml . Las fracciones 60 a 82 se reúnen y se concentran hasta sequedad bajo presión reducida (2.7 kPa) . Se obtienen 0.29 g de 1- [bis- (4 -clorofenil) metil] -3- [ (3, 5-difluorofenil) sulfonilmetil] azetidina bajo la forma de un sólido blanco [Espectro de RMN XH (300. MHz, CDCl3, d en ppm): 2.75 a 2.95 (mt : 1H) ; 2.88 (t, J = 7 Hz : 2H) ; 3.36 (t, J = 7 Hz: 2H) ; 3.41 (d, J = 7 Hz : 2H) ; 4.26 (s: 1H) ; 7.13 (tt, J = 9 y 2.5 Hz; 1H) ; de 7.20 a 7.35 (mt : 8H) ; 7.44 (mt: 2H) ] .
Ejemplo 24 La 1- [bis- (4-clorofenil) metil] -3- [ (3, 5-difluorofenil) sulfonilmetilen] azetidina , se puede preparar operando de la siguiente manera: a 18.8 g de l-[bis-(4-clorofenil) metil] -3- [ (3, 5-difluorofenil) sulfonilmetil] azetidin-3-ol disuelto en 800 ml de diclorometano a temperatura ambiente, se agregan 4.3 ml de cloruro de metilsulfonilo y luego, en pequeñas porciones 16 g de 4 -dimetilaminopiridina . Después de 22 horas, la mezcla de reacción se lava con 3 porciones de 700 ml de agua y luego con 700 ml de una solución acuosa saturada de cloruro de sodio. La fase orgánica se seca con sulfato de magnesio, se filtra y luego se evapora hasta sequedad bajo presión reducida (2.7 kPa) . El residuo (25 g) se somete a cromatografía sobre una columna de gel de sílice (granulometría 0.02 - 0.04 mm, altura 36 cm, diámetro 8.5 cm) , eluyendo ba o una presión de 0.7 barias de argón con una mezcla de ciciohexano y de acetato de etilo (90/10 en volumen) y recogiendo fracciones de 250 ml .
Las fracciones 2 a 148 se reúnen y se concentran hasta sequedad bajo presión reducida (2.7 kPa) . Se obtienen 2.79 g de 1- [bis- (4-clorofenil) metil] -3- [ (3, 5-difluorofenil) sulfonilmetilen] azetidina bajo la forma de un sólido blanco [Espectro de RMN 1H (300 MHz, CDC13, d en ppm): 3.91 (mt : 2H) ; 4.28 (mt : 2H) ; 4.51 (s: 1H) ; 6.15 (mt : 1H) ; 7.08 (tt, J = 9 y 2.5 Hz: 1H) ; de 7.25 a 7.40 (mt : 8H) ; 7.40 (mt : 2H) ] . El 1- [bis- (4-clorofenil) metil] -3- [ (3,5-difluorofenil) sulfonilmetil] azetidin-3-ol se pueden preparar operando de la siguiente manera: a una solución de 13.2 g de (3 , 5-difluorofenil) metilsulfona en 800 ml de tetrahidrofurano, se agregan gota a gota 42.9 ml de butillitio 1.6M en hexano. Después de 0.5 horas a -70 °C y 0.5 horas a -30°C, se agregan gota a gota a -70°C, 14 g de 1- [bis (4-clorofenil)metil] azetidin-3-ona disuelta en 150 ml de tetrahidrofurano. Después de 3 horas a -70 °C, la mezcla de reacción se vierte sobre una solución saturada de cloruro de amonio y se extrae con acetato de etilo. La fase orgánica se lava 2 veces con 400 ml de agua y luego con 400 ml de una solución acuosa saturada de cloruro de sodio, se seca con sulfato de magnesio, se filtra y luego se evapora hasta sequedad bajo presión reducida (2.7 kPa) . El residuo (25.14 g) se somete a cromatografía sobre una columna de gel de sílice (granulometría 0.06 - 0.04 mm, altura 31 cm, diámetro 7.5 cm) , eluyendo bajo una presión de 0.5 barias de argón con una mezcla de ciciohexano y de acetato de etilo (85/15 en volumen) y recogiendo fracciones de 200 ml . Las fracciones 13 a 16 se reúnen y se concentran hasta sequedad bajo presión reducida (2.7 kPa) . Después de la cristalización en éter etílico, filtración y secado, se obtienen 4.5 g de 1- [bis- (4-clorofenil) metil] -3- [ (3 , 5-difluorofenil) sulfonilmetil] azetidin-3-ol bajo la forma de un sólido blanco. La (3 , 5-difluorofenil) metilsulfona se puede preparar operando de la siguiente manera: a una solucicn de 13.3 g de (3 , 5-difluorofenil) metilsulfuro disuelto en 450 ml de metanol, se agregan en 225 ml de agua y, en pequeñas cantidades a 5°C, 56.3 g de OxoneR. Después de 20 horas a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se diluye con diclorometano y con agua y se decanta. La fase orgánica se lava 2 veces con 700 ml de agua y luego con 700 ml de una solución acuosa saturada de cloruro de sodio, se seca sobre sulfato de magnesio, se filtra y luego se evapora hasta sequedad bajo presión reducida (2.7 kPa) . Se obtienen 13.2 g de (3 , 5 -difluorofenil Jmetilsulfona bajo la forma de un sólido blanco. El (3, 5-difluorofenil) metilsulfuro se puede preparar operando de la siguiente manera: a 11.8 ml de 1-bromo-3, 5-difluorobenceno diluido en 200 ml de éter etílico, se agregan gota a gota a -70 °C, 64 ml de n-butillitio 1.6M en hexano. Después de 0.5 horas a -70°C, se agregan gota a gota a -70°C, 14.2 g de metiltiosulfonato de S-metilo disuelto en 60 ml de tetrahidrofurano. Después de 3 horas a -70°C y después de 18 horas a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se vierte sobre una solución saturada de cloruro de amonio y se extrae con acetato de etilo. La fase orgánica se lava 2 veces con 300 ml de agua y luego con 300 ml de y una solución acuosa saturada de cloruro de sodio, se seca con sulfato de magnesio, se filtra y luego se evapora hasta sequedad bajo presión reducida (2.7 kPa) . Se obtienen 13.3 g de (3,5-difluorofenil) metilsulfuro bajo la forma de un aceite amarillo.
Ejemplo 25 A una solución de 0.40 g de l-[bis-(4-clorofenil) -metil] -3- (fenilsulfanil) -azetidina en 20 ml de diclorometano, se agrega a temperatura ambiente 0.25 g de ácido metacloroperbenzoico. Después de 3 horas de agitación a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se lava con 30 ml de una solución saturada de carbonato ácido de sodio, se seca sobre sulfato de magnesio, se filtra y se concentra hasta sequedad bajo presión reducida (2.7 kPa) .
Después de la cromatografía sobre una columna de gel de sílice (granulometría 0.06 - 0.200 mm, altura 25 cm, diámetro 2 cm) , eluyendo bajo una presión de 0.8 barias de argón con una mezcla de acetato de etilo/ciclohexano 20/80 en volumen y recogiendo fracciones de 60 ml, las fracciones 9 a 16 se reúnen y se concentran hasta sequedad bajo presión reducida (2.7 kPa) , recogidas en heptano para aislar 100 mg de 1- [bis- (4-clorofenil) -metil] -3- [ (RS) - fenilsulfinil] -azetidina bajo la forma de un sólido blanco [Espectro de RMN H (300 MHz, CDCl3, d en ppm): 3.01 (t amplio, J = 7.5 Hz: 1H) ; 3.32 (t amplio, J = 7.5 Hz : 1H) ; 3.45 (t amplio, J = 7.5 Hz : 2H) ; 3.59 (mt : 1H) ; 4.45 (s amplio: 1H) ; de 7.15 a 7.65 (mts : 13H) ] .
Ejemplo 26 A una solución de 0.80 g de 1- [bis- (4- clorofenil) -metil] -3- (fenilsulfanil) -azetidina en 3.4 ml de agua, 3.4 ml de ácido acético, 3.4 ml de etanol y 1.7 ml de ácido sulfúrico, se agrega en varias porciones 1.2 g de OxoneR. Después de 20 horas de agitación a temperatura ? ambiente, la mezcla de reacción se diluye con 100 ml de diclorometano, se lava con 3 porciones de 100 ml de agua, se seca sobre sulfato de magnesio, se filtra y se concentra hasta sequedad bajo presión reducida (2.7 kPa) . Después de la cromatografía sobre una columna-. de gel de sílice i (granulometría 0.06 - 0.200 mm, altura 40 cm, diámetro 2 cm) , eluyendo bajo una presión de 0.8 barias de argón con una mezcla de acetato de etilo/ciclohexano 20/80 en volumen y recogiendo fracciones de 60 ml, Las fracciones 9 a 15 se reúnen y se concentran hasta sequedad bajo presión reducida (2.7 kPa) , se recogen en heptano, el sólido se filtra para aislar 0.23 g de 1- [bis- (4-clorofenil) -metil] -3- (fenilsulfonil) -azetidina bajo la forma de un sólido blanco [Espectro de RMN XH (300 MHz, CDC13, d en ppm): 3.35 a 3.50 (mt: 4H) ; 3.96 (mt : 1H) ; 4.44 (s: 1H) ; de 7.20 a 7.35 (mt:8H); 7.57 (t amplio, J = 7.5 Hz : 2H) ; 7.68 (tt, J = 7.5 y 1.5 Hz: 1H) ; 7.88 (d amplio, J = 7.5 Hz : 2H) ] .
Ejemplo 27 A una solución de 0.6 g de 5- ( {l- [bis (4-clorofenil) metil] azetidin-3-ilidenJ -metilsulfonilmetil) tien-2-il-carboxilato de metilo en 70 ml de metanol enfriado a 0°C, se agregan 43.5 g de borohidruro de sodio. La mezcla de reacción se agita 15 minutos a esta temperatura, luego 5 horas a 20°C antes de ser nuevamente enfriada a 0°C y se agregan 8.7 mg de borohidruro de sodio. Después de 18 horas a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se concentra hasta sequedad bajo presión reducida (2.7 kPa) . Al residuo obtenido se le agregan 100 ml de diclorometano y 20 ml de agua destilada. La mezcla se decanta, la fase orgánica se lava con 2 porciones de 20 ml de agua destilada, se seca sobre sulfato de magnesio, se filtra y se concentra hasta sequedad bajo presión reducida (2.7 kPa) . El residuo obtenido se purifica mediante cromatografía instantánea sobre gel de sílice [eluyente: ciclohexano/acetato de etilo (70/30^ en volumen)]. Se obtienen 0.18 g de (RS) -5- ( {l- [bis (4-clorofenil) metil] azetidin-3-il J -metilsulfonil-metil) tien-2-il -carboxilato de metilo bajo la forma de un polvo blanco [Espectro de RMN 1H (400 MHz, (CD3) 2SO dß3 f d en ppm): 2.60 (t, J = 7.5 Hz: 1H) ; 2.86 (s: 4H) ; 3.14 (mt : 2H) ; de 3.20 a 3.35 (mt: 1H) ; 3.45 (t amplio, J «= 7.5 Hz : 1H) ; 3.82 (s: 3H) ; 4.47 (s: 1H) ; 5.27 (d, J = 11 Hz : 1H) ; 7.28 (d, J = 4 Hz: 1H) ; de 7.30 a 7.50 (mt : 8H) ; 7.72 (d, J = 4 Hz : 1H) ] . El 5- ({l- [bis (4 -clorofenil) metil] azetidin-3-ilidenj -metilsulfonil-metil) -tien-2-il-carboxilato de metilo se puede preparar de la siguiente manera: a una solución de 6.12 g de 1- [bis (4-clorofenil) metil] azetidin-3-ona en 200 ml de tetrahidrofurano se agregan, a temperatura ambiente bajo atmósfera de argón, 5.15 g de 5-(metilsulfonilmetil) tien-2-il-carboxilato de metilo, y luego la suspensión obtenida se enfría hasta -70°C. Se agregan sucesivamente 2.47 g de ter-butilato de potasio, luego después de 1 hora 30 minutos a esta temperatura se agrega una solución de 1.7 ml de cloruro de metilsulfonilo en 8 ml de éter etílico, en 2 minutos. La mezcla de reacción es mantenida 1 hora a -70°C, luego se deja que alcance la temperatura cercana a 20°C antes de vaciar 80 ml de agua destilada. El tetrahidrofurano se elimina bajo presión reducida y el residuo acuoso obtenido se extrae con 500 ml de diclorometano. La mezcla se decanta, la fase orgánica se lava con 3 porciones de 80 ml de agua destilada, se seca sobre sulfato de magnesio, se filtra y se concentra hasta sequedad bajo presión reducida (2.7 kPa) . El residuo se purifica mediante cromatografía instantánea sobre gel de sílice [eluyente: cíclohexano/acetato de etilo (70/30 en volumen)]. Se obtienen 1.6 g de 5- ( {l- [bis (4-clorofenil) metil] azetidin-3-ilidenj -metilsulfonil-metil) -tien-2-il-carboxilato de metilo bajo la forma de una espuma de color crema. El 5- (metilsulfonilmetil) tien-2-il-carboxilato de metilo se puede obtener de la siguiente manera: A la solución de 73 g de 5- (bromometil) tien-2-il-carboxilato de metilo en 150 ml de etanol se agregan 31.7 g de metilsulfinato de sodio y la suspensión obtenida se calienta a reflujo durante 7 horas. La mezcla de reacción es enseguida concentrada hasta sequedad bajo presión reducida (2.7 kPa) . El residuo se extrae con cuatro porciones de 50Ó ml de acetato de etilo, las fases orgánicas reunidas se lavan sucesivamente con 250 ml de agua de destilada y 250 ml de una solución saturada de cloruro de sodio, se secan sobre sulfato de magnesio, se filtran y se concentran de una manera incompleta bajo presión reducida. El sólido que aparece se aisla mediante filtración, se enjuaga en tres porciones de 25 ml de acetato de etilo enfriado con hielo y esto proporciona 21.4 g de 5- (metilsulfonilmetil) tien-2-il-carboxilato de metilo bajo la forma de un polvo color crema. El 5- (bromometil) tien-2-il-carboxilato de metilo se puede preparar de acuerdo al método descrito por ityak J. et coll., Bioorg. Med. Chem. Lett. (1995), 5(18), 2097-100.
Ejemplo 28 La (RS) -1- [bis- (4 -clorofenil) -metil] -3- [ (3,5-difluorofenil) -metilsuflonil-metil] -azetidin-3-il-ciclopropil -amina se puede preparar de la siguiente manera: A una solución de 3 g de 1- [bis- (4-clorofenil) -metil] -3- [ (3, 5-difluorofenil) - (metilsuflonil) -metilen] -azetidina en 30 ml de diclorometano, a una temperatura cercana a 24 °C, bajo atmósfera inerte de argón, se agregan 2.52 ml de ciclopropilamina. Después de 39 horas a una temperatura cercana a 24 °C, la mezcla de reacción se concentra bajo presión reducida (3 mbarias) a una temperatura cercana a 40°C. Se obtienen de este modo 3.26 de una espuma amarillo pálido que se recoge con 30 ml de diclorometano y 2.52 ml de ciclopropilamina. La solución obtenida se agita a una temperatura cercana de 21°C, bajo atmósfera inerte de argón, durante 87 horas, luego se concentra bajo 3 mbarias a una temperatura cercana a 40°C. Se obtienen de este modo 3.64 g de (RS) -1- [bis- (4-clorofenil) -metil] -3- [ (3 , 5-difluorofenil) -metilsuflonil-metil] -azetidin-3-il-cíclopropil -amina bajo la forma de una espuma amarillo pálido [Espectro de RMN H (300 MHz, CDC13 d en ppm): 0.29 (mt: 1H) ; de 0.40 a 0.75 (mt: 3H) ; 2.50 (mt : 1H) ; 2.73 (s: 3H) ; 2.90 (mf: 1H) ; de 3.45 a 3.70 (mt : 3H) ; 4.36 (s amplio: 1H) ; de 4.60 a 4.80 (mf extendido: 1H) ; 6.87 (tt; J - 9 y 2.5 Hz: 1H) ; de 7.20 a 7.40 (mt : 10H) ] .
Ejemplo 29 La (RS) -{l- [bis- (4-clorofenil) -metil] -3- [(3,5-difluorofenil) -metilsulfonil-metil] -azetidin-3-il} - (2-pirrolidin-1-il -etil) -amina se puede preparar de la manera siguiente: A una solución de 50 mg de 1- [bis (4-clorofenil) -metil) ] -3- [ (3, 5-difluorofenil) - (metilsulfonil) -metilen] -azetidina en 0.5 ml de diclorometano, a una temperatura cercana a 21°C, bajo atmósfera inerte de argón, se agregan 0.076 ml de 1- (2 -aminoetil) pirrolidina. La solución obtenida se agita a una temperatura cercana a 21°C, bajo atmósfera de argón, durante 22 horas, se concentra bajo flujo de aire a una temperatura cercana a 42°C, luego el residuo bruto obtenido se seca bajo presión reducida (aproximadamente 3 mbarias) a una temperatura cercana de 40°C. Se obtiene la (RS) - {l- [bis- (4-clorofenil) -metil] -3- [ (3, 5-difluorofenil) -metilsulfonil-metil] -azetidin-3-il J - (2-pirrolidin-l-il-etil) -amina bajo la forma de una espuma de color ocre. [Espectro de RMN XH (300 MHz, CDC13 d en ppm): de 1.75 a 1.95 (mt : 4H) ; de 2.55 a 2.85 (mt : 6H) ; 2.79 (s: 3H) ; 2.91 (t, J = 6.5 Hz : 2H) ; 3.06 (d, J = 8.5 Hz: 1H) ; 3.17 (d, J = 8.5 Hz : 1H) ; 3.32 (d, J = 8.5 Hz : 1H) ; 3.41 (d, J = 8.5 Hz : 1H) ; 4.31 (s: 1H) ; 4.56 (s: 1H) ; 6.88 (tt, J - 8.5 y 2.5 Hz : 1H) ; 7.22 (s: 4H) ; 7.25 (s: 4H) ; 7.34 (mt : 2H) ] .
Ejemplo 30 La (RS) -{l- [bis- ( -clorofenil) -metil] -3- [ (3,5-difluorofenil) -metansulfonil-metil] -azetidin-3-ilJ -metilamina se puede preparar de acuerdo al ejemplo 29 a partir de 50 mg de 1- [bis (4-clorofenil) -metil) ] -3- [ (3, 5-difluorofenil) -metilsulfonil) -metilen] -azetidina, 0.5 ml de diclorometano, y 0.3 ml de una solución de metilamina en tetrahidrofurano (solución 2M) . Se obtiene la (RS)-{l-[bis- (4-clorofenil) -metil] -3- [ (3 , 5-difluorofenil) -metisulfonil-metil] -azetidin-3-ilJ -metil-amina bajo la forma de una goma amarilla [Espectro de RMN ^? (400 MHz, CDC13/ d en ppm): de 2.00 a 2.20 (mf extendido: 1H) ; 2.62 (s: 3H) ; 2.76 (s: 3H) ; 3.04 (d, J = 9 Hz : 1H) ; 3.18 (d, J = 9 Hz: 1H) ; 3.37 (AB, J = 9 Hz : 2H) ; 4.31 (s: 1H) ; 4.55 (s: 1H) ; 6.89 (tt, J = 9 y 2.5 Hz : 1H) ; 7.22 (s: 4H) ; 7.24 (s: 4H) ; 7.32 (mt : 2H) ] .
Ejemplo 31 La (RS) -{l- [bis- (4-clorofenil) -metil] -3- [(3,5-difluorofenil) -metilsulfonil-metil] -azetidin-3-il} -isobutil-amina se puede preparar de acuerdo al ejemplo 29 a partir de 50 mg de 1- [bis- (4-clorofenil) -metil] -3- [ (3 , 5-dífluorofenil) - (metilsulfonil) -metilen] -azetidina, 0.5 ml de diclorometano, y 0.0596 ml de isobutilamina. Se obtiene la (RS) -{l- [bis- (4-clorofenil) -metil] -3- [(3,5-difluorofenil) -metilsulfonil-metil] -azetidin-3-ilJ -isobutil -amina bajo la forma de una espuma blanca [Espectro de RMN aH (300 MHz, CDC13, d en ppm): 1.01 (2 d, J = 7 Hz: 6H) ; de 1.70 a 2.15 (mf extendido: 1H) ; 1.76 (mt : 1H) ; 2.51 (dd, J = 10.5 y 7 Hz: 1H) ; 2.76 (s: 3H) ; 2.80 (dd, J = 10.5 y 6 Hz: 1H) ; 3.01 (d, J = 8.5 Hz: 1H) ; 3.14 (d, J = 8.5 Hz : 1H) ; 3.32 (d, J = 8.5 Hz : 1H) ; 3.44 (d, J = 8.5 Hz : 1H) ; 4.31 (s: 1H) ; 4.58 (s : 1H) ; 6.88 (tt, J = 8.5 y 2.5 Hz) ; de 7.15 a 7.30 (mt : 8H) ; 7.35 (mt : 2H) ] .
Ejemplo 32 La (RS) -{1- [bis- (4-clorofenil) -metil] -3- [ (3,5-difluorofenil) -metilsulfonil-metil] -azetidin-3-il} -etil-amina se puede preparar de acuerdo al ejemplo 29 a partir de 50 ml de 1- [bis- (4-clorofenil) -metil) ] -3- [ (3 , 5-difluorofenil) -metilsulfonil-metilen] -azetidina, 0.5 ml de diclorometano, y 0.3 ml de una solución de etilamina en tetrahidrofurano (solución 2M) . Se obtiene la (RS)-{l- [bis- (4-clorofenil) -metil] -3- [ (3, 5-difluorofenil) -metilsulfonil-metil] -azetidin-3-il J -etil-amina bajo la forma de una goma amarilla [Espectro de RMN 1H (300 MHz, CDC13 d en ppm): 1.22 (t, J = 7 Hz: 3H) ; de 2.70 a 2.85 (mt: 2H) ; 2.77 (s: 3H) ; de 2.95 a 3.10 (mf : 1H) : 3.05 (d, J = 8.5 Hz: 1H) ; 3.17 (d, J = 8.5 Hz : 1H) ; 3.33 (d, J = 8.5 Hz: 1H) ; 3.40 (d, J = 8.5 Hz : 1H) ; 4.30 (s: 1H) ; 4.54 (s: 1H) ; 6.89 (tt, J =9 y 2.5 Hz : 1H) ; de 7.15 a 7.30 (mt : 8H) ; 7.34 (mt : 2H) ] .
Ejemplo 33 _? La (RS) -N-{1- [bis- (4-clorofenil) -metil] -3- [ (3,5-difluorofenil) -metilsulfonil-metil] -azetidin-3-ilJ -N' ,N' -dimetil-etan-l,2-diamina se puede preparar de acuerdo al ejemplo 29 a partir de 50 mg de 1- [bis- (4-clorofenil) -metil) ] -3- [ (3 , 5-difluorofenil) - (metilsulfonil) -metilen] -azetidina, 0.5 ml de diclorometano, y 0.0659 ml de N,N-dimetiletilendiamina. Se obtiene la (RS) -N- {l- [bis- (4-clorofenil) -metil] -3- [ (3, 5-difluorofenil) -metilsulfonilmetil] -azetidin-3-il} -N' ,N' -dimetil -etan-1, 2 -diamina bajo la forma de una espuma blanca [Espectro de RMN 1H (300 MHz, CDC13, d en ppm): 2.32 (s: 6H) ; 2.53 (t, J = 6 Hz: 2H) 2.79 (s: 3H); 2.94 (t, J = 6 Hz : 2H) ; 3.06 (d, J = 8.5 Hz 1H) ; 3.16 (d, J = 8.5 Hz : 1H) ; 3.30 (d, J = 8.5 Hz : 1H) 3.41 (d, J = 8.5 Hz: 1H) ; 4.30 (s: 1H) ; 4.55 (s: 1H) ; 6.88 (tt, J = 9 y 2.5 Hz: 1H) ; 7.21 (s: 4H) ; 7.24 8s: 4H) ; 7.34 (mt : 2H) ] .
Ejemplo 34 La (RS) -1- [bis- (4-clorofenil) -metil] -3- [ (3,5-difluorofenil) -metan-sulfonil-metil] -3-metil-azetidina se puede preparar de la siguiente manera: A una suspensión de 400 mg de magnesio en virutas en 2.5 ml de éter dietílico anhidro, se agrega, bajo atmósfera de argón, a una temperatura cercana a 24°C, algunas gotas de yoduro de metilo y luego 1 ml de yoduro de metilo en solución en 22.5 ml de éter dietílico. La suspensión obtenida se agita 30 minutos a una temperatura cercana a 2 °C, luego se enfría a una temperatura cercana a 0°C con una mezcla de hielo y agua. Se agrega, a una temperatura cercana a 0°C, 1.65 g del complejo CuBr.Me2S, luego la mezcla de reacción se agita 15 minutos a una temperatura cercana a 0°C. A la suspensión amarilla obtenida se agrega, a una temperatura cercana a 0°C, una solución de 0.5 g de l-[bie-(4-clorofenil) -metil] -3- [ (3, 5-difluorofenil) - (metilsulfonil) -metilen] -azetidina en una mezcla de 1 ml de tetrahidrofurano y 1 ml de éter dietílico. La suspensión obtenida se agita 4 horas a una temperatura cercana a 0°C, luego a una temperatura cercana a 25°C durante 16 horas. La suspensión negra obtenida se diluye con 100 ml de acetato de etilo y 15 ml de una solución acuosa saturada de cloruro de amonio. La mezcla de reacción se filtra sobre vidrio sinterizado recubierto de Celite, el residuo sólido se enjuaga con acetato de etilo y luego con agua. Después de la decantación del filtrado, la fase orgánica se separa, se lava con 10 ml de agua, 10 ml de una solución acuosa saturada de cloruro de sodio, se seca sobre sulfato de magnesio, se filtra sobre el vidrio sinterizado, y se concentra bajo presión reducida (20 mbaria) a una temperatura cercana de 43 °C. Se obtienen de este modo 550 mg de una espuma anaranjada que se purifica mediante cromatografía preparativa sobre una capa delgada de sílice [14 placas preparativas Merck Kieselgel 60F254; 20 x 20 cm; espesor 0.5 mm; depósito en solución en diclorometano] , eluyendo con una mezcla de metanol/diclorometano (0.5-99.5 en volumen) . Después de la elusión de la zona correspondiente al producto buscado con una mezcla de metanol-diclorometano (15-85 en volumen), filtración sobre vidrio sinterizado, luego la evaporación de los solventes bajo presión reducida a una temperatura cercana a 40°C, se obtienen 290 mg de una mezcla blanca que se disuelve en 15 ml de diclorometano anhidro y se pone en reacción con 500 ml de resina de tiofenol (proveedor Argonaut, 1.45 mMol/g) y 1 g de resina de etilendiamina (0.8 mMol/g) durante 38 horas a una temperatura cercana a 20°C. La suspensión se filtra sobre vidrio sinterizado, las resinas se enjuagan con diclorometano, y el filtrado se concentra bajo presión reducida (5 mbar) a una temperatura cercana a 43°C. Se obtienen 272.8 mg' de una espuma blanca que se disuelve en 2 ml de diclorometano y se pone en reacción con 1 ml de etilendiamina durante 72 horas a una temperatura cercana a 24 °C. El residuo bruto obtenido se recoge con 50 ml de acetato de etilo y 10 ml de agua. Después de la decantación, la fase orgánica se lava con 10 ml de una solución acuosa de ácido clorhídrico ÍN, 10 ml de una solución acuosa saturada de carbonato ácido de sodio, 10 ml de agua, 10 ml de una solución acuosa saturada de cloruro de sodio, se seca sobre sulfato de magnesio, se filtra sobre vidrio sinterizado, y se concentra bajo presión reducida (8 mbar) a una temperatura cercana de 42°C. Se obtienen 263.4 mg de una espuma amarillo pálido que se purifica mediante cromatografía preparativa sobre capa delgada de sílice [7 placas preparativas Merck Kieselgel 60F254; 20 x 20 cm; espesor 0.5 mm; depósito en solución en diclorometano] , eluyendo con una mezcla de metanol-diclorometano (0.5 - 99.5 en volumen). Después de la elución de la zona correspondiente al producto buscado con una mezcla de metanol-diclorometano (15-85 en volumen) , filtración sobre vidrio sinterizado, luego evaporación de los solventes bajo presión reducida a una temperatura cercana a 40°C, se obtienen 191.4 mg de (RS) -1- [bis- (4-clorofenil) -metil] -3- [ (3, 5-difluorofenil) -metilsulfonil-metil] -3-metil-azetidina bajo la forma de una espuma blanca [Espectro de RMN XH (300 MHz, CDC13, d en ppm): 1.75 (s: 3H) ; 2.67 (s : 3H) ; 2.74 (d amplio, J = 7.5 hz : 1H) ; 2.93 (d, J = 7.5 Hz: 1H) ; 3.21 (d amplio, J = 7.5 Hz : 1H) ; 3.46 (d, J = 7.5 Hz: 1H) ; 4.33 (s amplio: 2H) ; 6.87 (tt, J = 9 y 2.5 hz: 1H) ; 7.12 (mt : 2H) ; de 7.15 a 7.35 (m : 8H) ] .
Ejemplo 35 La (RS) -1- (2- {l- [bis- (4-clorofenil) -metil] -3- [ (3, 5-difluorofenil) -metilsulfonil-metil] -azetidin-3-ilsulfanilj-etil) -4 -metil-piperazina se puede preparar de la siguiente manera: A una solución de 99 mg de l-[bis-(4-clorofenil) -metil) ] -3- [ (3, 5-difluorofenil) -metilsulfonil-metilen] -azetidina en 2 ml de diclorometano, a una temperatura cercana de 20°C, se agregan 128 mg de 1- (etanotiol-2-il) -4-metil-piperazina. Después de una noche de agitación a una temperatura cercana a 20°C, se agregan 706 mg de resina de Merrifield (1.7 mMol/g) . Después de una noche de agitación a una temperatura cercana a 20°C, la suspensión se filtra, y la resina se enjuaga con 2 porciones de 1 ml de diclorometano. El filtrado se concentra bajo presión reducida. Se obtienen de este modo 125 mg de un aceite blanco que se purifica mediante cromatografía de sílice (13 ml de sílice, 0.06 - 0.2 mm) , eluyendo con una mezcla de metanol-diclorometano (0-100 luego 5-95 en volumen) . Las fracciones que no contienen más que el producto buscado se reúnen y se concentran a sequedad bajo presión reducida. Se obtienen de este modo 62 mg de (RS) -1- (2- {l- [bis- (4-clorofenil) -metil] -3- [ (3, 5-difluorofenil) -metilsulfonil-metil] -azetidin-3-ilsulfanilj -etil) -4 -metil -piperazina bajo la forma de cristales blancos [Espectro de RMN 1H (300 MHz, (CD3)2SO d6, d en ppm): 2.15 (s: 3H) ; 2.30 y 2.41 (2 mfs : 8H) ; 2.55 (mt : 2H) ; 2.85 (s: 3H) ; 3.02 (mt : 2H) ; 3.09 (d, J = 8.5 Hz : 1H) ; 3.38 (d, J = 8.5 Hz; 1H) ; 3.42 (d, J = 8.5 Hz : 1H) ; 3.79 (d, J = 8.5 Hz : 1H) ; 4.68 (s: 1H) ; 5.37 (s: 1H) ; de 7.30 a 7.50 (mt : 11H) ] .
Ejemplo 36 La (RS) - (2-{l- [bis- (4 -clorofenil) -metil] -3- [(3,5-difluorofenil) -metilsulfonil-metil] -azetidin-3-ilsulfanil} -etil) -dimetil-amina se puede preparar operando como en el ejemplo 35, a partir de 99 mg de 1- [bis (4-clorofenil) -metil] -3- [ (3, 5-difluorofenil) -metilsulfonil-metilen] -azetidina, 2 ml de diclorometano, 84 mg de 2- (dimetilamino) -etanotiol, y 706 mg de resina de Merrifield (1.7 mMol/g). Se obtienen de este modo 36 mg (RS)-(2-{l- [bis- (4-clorofenil) -metil] -3- [ (3, 5-difluorofenil) -metilsulfonil-metil] -azetidin-3-ilsulfanil} -etil) -dimetilamina bajo la forma de un polvo blanco caseoso.
Ejemplo 37 La (RS) -{l- [ [4- (clorometil) fenil] - (4-clorofenil) metil-3- [ (3 , 5-difluorofenil) -metilsulfonil-metil] -azetidin-3-il J -etil-amina se puede preparar de la manera siguiente: A una solución de 40 mg de (RS)-{l-[[4- (clorometil) fenil] - (4-clorofenil) metil-3- [(3,5-difluorofenil) -metilsulfonil-metilen] -azetidina en 0.1125 ml de etilamina (solución 2M en tetrahidrofurano) , que contiene un grano de yoduro de sodio, se agita a una temperatura cercana a 20°C durante 2 horas, luego se diluye con 20 ml de acetato de etilo y 5 ml de una solución acuosa saturada de carbonato ácido de sodio. La fase orgánica separada se lava con 5 ml de agua, 5 ml de una solución acuosa saturada de cloruro de sodio, se seca sobre sulfato de magnesio, se filtra sobre vidrio sinterizado, y se concentra bajo presión reducida (15 mbar) a una temperatura cercana a 40°C. El aceite amarillo obtenido se purifica medíante cromatografía preparativa sobre una capa delgada de sílice [2 placas preparativas Merck Kieselgel 60F254; 20 x 20 cm; espesor 0.5 mm; depósito en solución en diclorometano] , eluyendo con una mezcla de metanol-diclorometano (3/97 en volumen) . Después de la elución de la zona correspondiente al producto buscado con una mezcla de metanol-diclorometano (15-85 en volumen), filtración sobre vidrio sinterizado, y luego evaporación de los solventes bajo presión reducida a una temperatura cercana a 40°C, se obtienen 17 mg de (RS) - {l- [ [4- (clorometil) fenil] -(4-clorofenil) metil-3- [ (3 , 5-difluorofenil) -metilsulfonil-metil] -azetidin-3-ilJ -etil-amina bajo la forma de un sólido blanco [Espectro de RMN XH (400 MHz, (CD3)2SO d6, d en ppm): 1.11 (t, J = 7 Hz: 3H) ; de 2.10 a 3.55 (mt : 8H) ; 2.95 (s: 3H) ; 4.44 (s : 1H) ; 5.09 (s: 1H) ; de 7.10 a 7.55 (mt : 11H) ] . La (RS) -{l- [ [4- (clorometil) fenil] - (4-clorofenil) metil] -3- [ (3, 5-difluorofenil) -metilsulfonil-metilen] -azetidina se puede preparar de la manera siguiente: A una solución de 590 mg de (RS)-[4-((4- (clorofenil) - {3- [ (3 , 5-difluorofenil) -metilsulfonil-metilen] -azetidin-l-ilj -metil) -fenil] -metanol en 5 ml de diclorometano anhidro, se agrega, a una temperatura cercana a 21°C, 0.525 ml de ?,?-diisopropil-etilamina y luego 0.19 ml de cloruro de metansulfonilo. Después de una hora a una temperatura cercana a 21°C se agregan 2 ml de una mezcla de metanol/diclorometano (2.5/97.5 en volumen), luego después de 5 minutos, la mezcla de reacción se concentra bajo presión reducida (20 mbar) a una temperatura cercana a 40°C. La mezcla amarilla obtenida se purifica mediante cromatografía sobre sílice (50 g de sílice, 0.06 - 0.2 mm contenidos en una columna de diámetro de 3 cm) , eluyendo con una mezcla de metanol/diclorometano (0/100 luego 1/99 en volumen) recogiendo fracciones de 10 ml . Las fracciones que no contienen más que el producto buscado se reúnen y se concentran hasta sequedad bajo presión reducida. Se obtienen de este modo 421.2 mg de (RS)-{l-[[4-(clorometil) fenil] - (4-clorofenil) metil] -3- [ (3,5- difluorofenil) -metilsulfonil-metilen] -azetidina bajo la forma de una espuma amarilla. El (RS) - [4- ( (4- (clorofenil) -{3- [(3,5-difluorofenil) -metilsulfonil-metilen] -azetidin-1-ilJ -metil) -fenil] -metanol se puede prepar rar de la siguiente manera: A una solución de 420 .mg de (RS)-4-((4- (clorofenil) - {3- [ (3 , 5-difluorofenil) -metilsulfonil-metilen] -azetidin-l-ilj -metil) -benzaldehído en 7 ml de metanol, enfriado a una temperatura cercana a 0°C (hielo + agua) se agrega en porciones de 49 mg de tetrahidroboruro de sodio. Después de 2 horas a una temperatura cercana a 0°C, el medio de reacción se concentra bajo presión reducida (15 mbar) a una temperatura cercana a 35°C. El residuo obtenido se purifica mediante . cromatografía sobre sílice (40 g de sílice 0.06 - 0.2 mm contenidos en una columna de diámetro de 3 cm) , eluyendo con una mezcla de metanol/diclorometano (1/99 luego 2.5/97.5 en volumen) recogiendo fracciones de 10 ml . Las fracciones que no contienen más que el producto buscado se reúnen y se concentran hasta sequedad bajo presión reducida. Se obtienen de este modo 418 mg de (RS) - [4- ( (4-clorofenil) - {3-[ (3 , 5-difluorofenil) -metilsulfonil-metilen] -azetidin-l-ilj -metil) -fenil] -metanol bajo la forma de una espuma blanca.
Ejemplo 38 * La (RS) -{l- [bis- (4-clorofenil) -metil] -3- [ (3,5-bis-trifluorometil-fenil) -metilsulfonil-metil] -azetidin-1-ilj -isobutil-amina se puede preparar de acuerdo al ejemplo 29 a partir de 50 mg de 1- [bis (4-clorofenil) -metil] -3- [ (3 , 5-trifluorometil-fenil) - (metilsulfonil) -metilen] -azetidina, 0.5 ml de diclorometano, y 0.5 ml de disobutilamina. Se obtienen 57 mg de (RS) - {l- [bis- (4-clorofenil) -metil] -3- [ (3 , 5-bis-trifluorometil) -fenil) -metilsulfonil-metil] -azetidin-l-ilj -isobutil-amina bajo la forma de una espuma amarillo pálido [Espectro de RMN XH (300 MHz, CDC13, d en ppm): 1.01 (d, J = 7.5 Hz: 6H) ; 1.76 (mt: 1H) ; 2.47 (dd; J = 10.5 y 7.5 Hz : 1H) ; de 2.75 a 2.85 (mt: 1H) ; 2.79 (s: 3H) ; 2.82 (dd, J = 10.5 y 5.5 Hz : 1H) ; 3.00 (d, J = 9 Hz: 1H) ; 3.10 (d, J = 9 Hz : 1H) ; 3.31 (d, J = 9 Hz: 1H) ; 3.40 (d, J = 9 Hz : 1H) ; 4.30 (S: 1H) ; 4.74 (s: 1H) ; 7.13 (d, J = 8.5 Hz : 2H) ; de 7.15 a 7.25 (mt : 6H) ; 7.96 (s amplio: 1H) ; 8.31 (s amplio: 2H) ] .
Ej mplo 39 La (RS) -1- [bis- (4-clorofenil) -metil] -3-ciano-3- [ (3, 5-difluorofenil) -metilsulfonil-metil] -azetidina se puede preparar de la siguiente manera: A una solución de 99 mg de 1- [bis (4-clorofenil) -metil] -3- [ (3, 5-difluorofenil) -(metilsulfonil) -metilen] -azetidina en 2.5 ml de dimetiisulfóxido, a una temperatura cercana de 20°C, se agregan 17 mg de cianuro de potasio. La solución amarilla, luego marrón, obtenida es calentada a 15 minutos a una temperatura cercana a 40°C, luego se enfría a una temperatura cercana a 20°C. El medio de reacción se concentra bajo presión reducida, luego se recoge con 10 ml de diclorometano, se lava con 3 porciones de 5 ml de agua. La fase orgánica obtenida se seca sobre sulfato de magnesio, se filtra y se concentra bajo presión reducida. Se obtienen de este modo 100 mg de una pasta amarilla que se purifica mediante cromatografía sobre sílice (10 ml de sílice 0.06 - 0.2 mm contenidos en una columna de 1 cm de diámetro), eluyendo con diclorometano. Las fracciones que no contienen más que el producto buscado se reúnen y se concentran hasta sequedad bajo presión reducida. Se obtienen de este modo 60 mg de (RS) -1- [bis- (4-clorofenil) -metil] -3 -ciano-3- [ (3 , 5-difluorofenil) -metilsulfonil-metil] -azetidina bajo la forma de una pasta amarilla [Espectro de RMN aH (300 MHz, CDC13, d en ppm): 294. (s: 3H) ; 3.07 (d, J = 7.5 Hz: 1H) ; de 3.20 a 3.40 (mt : 1H) ; 3.61 (d amplio, J = 7.5 Hz: 1H) ; 3.68 (d amplio, J = 7.5 Hz : 1H) ; 4.64 (s: 1H) ; 5.51 (s: 1H) ; de 7.25 a 7.50 (mt, 11H) ] .
Ejemplo 40 La (RS) -{l- [bis- (4-clorofenil) -metil] -3- [(3,5-difluorofenil) -metilsulfonil-metil] -azetidin-3-ilmetil} -1-(l-ciclopropil-etil) -amina se puede preparar de la manera siguiente: A una solución de 53 mg de (RS) -C- (l- [bis- (4-clorofenil) -metil] -3- [ (3, 5-difluorofenil) -metilsulfonilmetil] -azetidin-3-il J -metilamina en 2 ml de 1,2-dicloroetano, a una temperatura cercana a 20°C, se agregan sucesivamente 0.03 ml de ciclopropilmetilcetona, 0.006 ml de ácido acético y luego 32 mg de triacetoxiborohidruro de sodio. La solución obtenida se agita a una temperatura cercana a 20°C durante 18 horas, luego se agregan 2 ml de una solución acuosa saturada de carbonato ácido de sodio. Después de la decantación, la fase orgánica se concentra bajo presión reducida. Se obtienen de este modo 60 mg de un aceite viscoso amarillo que se purifica con óxido de isopropilo, y luego con éter de petróleo. Después del secado bajo 0.1 mbar, se obtienen 55 mg de un residuo que se purifica mediante cromatografía sobre sílice (4 ml de sílice 0.06 - 0.2 mml contenidos en una columna de diámetro de 1.2 cm) , eluyendo con _ una mezcla de metanol/diclorometano (0/100 luego 5/95 en volumen) . Las fracciones que no contienen más que el producto buscado se reúnen, se concentran hasta sequedad bajo presión reducida, y se purifican mediante cromatografía sobre sílice (4 ml de sílice 0.04 - 0.063 mm, contenidos en una columna de 1.2 cm de diámetro) , eluyendo con una mezcla de metanol/diclorometano (0/100 luego 1/99 en volumen) . Las fracciones que no contienen más que el producto buscado se reúnen y se concentran hasta sequedad. Se obtienen de este modo 20 mg de (RS) - {l- [bis- (4-clorofenil) -metil] -3- [ (3 , 5-difluorofenil) -metilsulfonil-metil] -azetidin-3-ilmetilJ - (1-ciclopropil-etil) -amina [Espectro de RMN XE (300 MHz, CDC13, d en ppm) : Se observa una mezcla de diastereoisómeros, de 0.00 a 0.30 y de 0.40 a 0.80 (mts: 5H) ; 1.09 y 1.17 (2d, J = 6.5 Hz: 3H en total); 1.87 (mt : 1H) ; de 2.55 a 2.75 - de 2.75 a 2.95 y de 3.25 a 3.55 (mts: 4H) ; 2.68 (s: 3H) ; 3.12 (d, J = 8.5 Hz: 1H) ; de 3.80 a 3.90 (mt : 1H) ; 4.42 y 4.43 (2s: 1H en total); 4.79 y 4.84 (2s: 1H en total); 6.89 (tt, J = 9 y 2.5 Hz: 1H) ; 7.16 (mt : 2H) ; de 7.15 a 7.35 (mt : 8H)] . La (RS) -C-{l- [bis- (4 -clorofenil) -metil] -3- [ (3, 5-difluorofenil) -metilsulfonil-metil] -azetidin-3-ilJ -metilamina se puede preparar de la siguiente manera: A una solución de 250 mg de (RS) -1- [bis- (4-clorofenil) -metil] -3-ciano-3- [ (3, 5-difluorofenil) -metilsulfonil-metil] -azetidina en 10 ml de tetrahidrofurano anhidro, enfriado a una temperatura cercana a 0°C, se agregan gota a gota 1.27 ml de una solución de hidruro de diisobutilaluminio 1.5M en tetrahidrofurano. Después de 30 minutos a una temperatura cercana a 0°C, luego de 4 horas a una temperatura cercana a 20°C, la solución es nuevamente enfriada a una temperatura a 0°C. Se agregan sucesivamente 6.35 ml de agua, 1.06 ml de ácido clorhídrico acuoso (12N) . Después de la decantación, la fase acuosa se extrae con 3 porciones de 10 ml de acetato de etilo. Las fases orgánicas se reúnen, se secan sobre sulfato de magnesio, se filtran y se concentran bajo presión reducida. Se obtienen de este modo 0.42 g de un aceite amarillo oscuro que se purifica mediante cromatografía sobre sílice (40 cm de sílice 0.063 - 0.2 mm, contenidos en una columna de 2.7 cm de diámetro), eluyendo con una mezcla de metanol/diclorometano (0/100 luego 5/95 en volumen) . Las fracciones que no contienen más que el producto buscado se reúnen y se concentran hasta sequedad bajo presión reducida. Se obtienen de este modo 110 mg de (RS) -C-{l- [bis- (4-clorofenil) -metil] -3- [(3,5-difluorofenil) -metilsulfonil-metil] -azetidin-3-il } -metilamina .
Ejemplo 41 La (RS) -N-{1- [bis- (4-clorofenil) -metil] -3- [ (3,5-difluorofenil) -metilsulfonil-metil] -azetidin-3-ilmetil} -isobutiramida se puede preparar de la siguiente manera: a una solución de 53 mg de (RS) -C- {l- [bis- (4-clorofenil) -metil] -3- [ (3, 5-difluorofenil) -metilsulfonil-metil] -azetidin-3-ilJ -metilamina en 2 ml de diclorometano anhidro, a una temperatura cercana a 20°C, se agregan sucesivamente 0.0187 ml de ácido isobutírico, 0.032 ml de 1,3-diisopropilcarbodiimida y 2.5 mg de 4 -dimetilaminopiridina. Después de 72 horas de agitación, a una temperatura cercana a 20°C, se agregan 2 ml de agua, se decanta, luego la fase orgánica se seca sobre sulfato de magnesio, se filtra y se concentra hasta sequedad bajo presión reducida. El residuo bruto se purifica mediante cromatografía preparativa sobre una capa delgada de sílice [1 placa preparativa Merck Kieselgel 60F254; 20 x 20 cm; espesor 1 mm] , eluyendo con una mezcla de acetato de etilo/diclorometano (5/95 en volumen) . Después de la elución de la zona correspondiente el producto es buscado, filtración sobre vidrio einterizado, y luego la evaporación de los solventes bajo presión reducida a una temperatura cercana a 40°C, se obtienen 16 mg de (RS) -N- {l- [bis- (4-clorofenil) -metil] -3- [ (3 , 5-difluorofenil) -metilsulfonil-metil] -azetidin-3-ilmetilj -isobutiramida bajo la forma de un polvo amarillo pálido [Espectro de RMN H (300 MHz, CDC13, d en ppm): 1.22 (d, J = 7 Hz; 6H) ; 2.46 (mt : 1H) ; 2.69 (s: 3H) ; 2.99 (d, J -= 8.5 Hz: 1H) ; 3.23 (AB, J = 8.5 Hz : 2H) ; 3.40 (d, J = 8.5 Hz: 1H) ; 3.57 (dd, J = 14 y 4.5 Hz: 1H); 4.09 (dd, J = 14 y 7.5 Hz: 1H) ; 4.34 (s, 1H) ; 4.35 (s: 1H) ; 6.71 (dd, J = 7.5 y 4.5 Hz: 1H) ; 6.95 (tt, J = 9 y 2.5 Hz ; 1H) ; de 7.10 a 7.35 (mt: 10H) ] .
Ejemplo 42 La (RS) -N-{1- [bis- (4-clorofenil) -metil] -3- [ (3,5-difluorofenil) -metilsulfonil-metil] -azetidin-3-ilmetilJ -ciclopropancarboxamida se puede preparar de una manera semejante al ejemplo 39 a partir de 53 mg de (RS)-C-(l- [bis- (4 -clorofenil) -metil] -3- [ (3 , 5-difluorofenil) -metan-sulfonil-metil] -azetidin-3-il} -metilamina, 2 ml de diclorometano anhidro, 0.0167 ml de ácido ciclopropancarboxílico, 0.032 ml de 1,3-diisopropilcarbodiimida y 2.5 mg de 4-dimetilaminopiridina. Se obtienen 28 mg de (RS) -N- {l- [bis- (4-clorofenil) -metil] -3- [ (3 , 5-difluorofenil) -metilsulfonil-metil] -azetidin-3-ílmetil J -ciclopropancarboxamida bajo la forma de un polvo beige [Espectro de RMN H (300 MHz, CDC13, d en ppm): 0.81 (mt: 2H) ; 1.01 (mt : 2H) ; de 1.35 a 1.55 (mt : 1H) ; 2.70 (s: 3H) ; 3.02 (d, J « 8.5 Hz : 1H) ; 3.21 (AB límite, J = 8 Hz : 2H) ; 3.45 (d, J = 8.5 Hz : 1H) ; 3.62 (dd, J = 14 y 4.5 Hz; 1H) ; 4.10 (dd, J = 14 y 7.5 Hz: 1H) ; 4.31 (s: 1H) ; 4.36 (s: 1H) ; 6.75 (dd, J = 7.5 y 4.5 Hz : 1H) ; 6.95 (tt, J = 9 y 2 Hz: 1H) ; de 7.15 a 7.35 (mt : 10H) ] .
Ejemplo 43 La (RS) -{l- [bis- (4-clorofenil) -metil] -3- [(3,5-difluorofenil) -metilsulfonil-metil] -azetidin-3-ilmetil J -dietil-jamina se puede preparar de una manera semejante al ejemplo 40 a partir de 53 mg de (RS) -C- {l- [bis- (4-clorofenil) -metil] -3- [ (3 , 5-difluorofenil) -metilsulfonilmetil] -azetidin-3-ilJ -metilamina, 2 ml de 1, 2 -dicloroetano, 0.017 ml de acetaldehído, 0.006 ml de ácido acético y 32 mg de triacetoxiborohidruro de sodio. Se obtienen de este modo 12 mg de (RS) - {l- [bis- (4-clorofenil) -metil] -3- [ (3 , 5-difluorofenil) -metilsulfonil-metil] -azetidin-3-ilmetil J -dietil -amina bajo la forma de un polvo blanco caseoso [Espectro de RMN H (300 MHz, CDC13, d en ppm): 1.00 (t, J = 7 Hz: 6H) ; 2.49 (q, J = 7 Hz; 4H) ; 2.54 (d, J = 13.5 Hz : 1H) ; 2.69 (s: 3H) ; 2.76 (d amplio, J = 7.5 Hz : 1H) ; 3.07 (d amplio, J = 7.5 Hz: 1H) ; 3.15 (d, J = 13.5 Hz : 1H) ; 3.24 (d amplio, J = 7.5 Hz : 1H) ; 4.06 (d amplio, J = 7.5 Hz : 1H) ; 4.35 (s: 1H) ; 5.02 (s: 1H) ; 6.91 (mt : 1H) ; de 7.15 a 7.40 (mt: 10H)] .
Ejemplo 44 El (RS) -N-{1- [bis- (4-clorofenil) -metil] -3- [ (3,5-difluorofenil) -metilsulfonil-metil] -azetidin-3-ilmetil} - metansulfonamida se puede preparar de la siguiente manera: A una solución de 53 mg de (RS) -C- {l- [bis- (4-clorofenil) -metil] -3- [ (3, 5-difluorofenil) -metilsulfonil-metil] -azetidin-3-ilJ -metilamina en 2 ml de acetato de etilo, a una temperatura cercana a 20°C, se agregan 150 mg de resina IRA-68 anhidra, luego 0.012 mi, de cloruro de metilsulfonilo. Luego de una noche de agitación a una temperatura cercana a 20°C, se agregan 0.001 ml de agua y luego 150 mg de resina IRA-68 anhidra. Después de 1 hora de agitación a una temperatura cercana a 20 °C, la mezcla de reacción se filtra, y el filtrado se concentra bajo presión reducida. Se obtienen de este modo 81 mg de una pasta amarilla que se purifica mediante cromatografía preparativa sobre una capa delgada de sílice [1 placa preparativa Merck Kieselgel 60F254; 20 x 20 cm; espesor 1 mm] , eluyendo con una mezcla de acetato de etilo/diclorometano (5/95 en volumen) . Después de la elución de la zona correspondiente al producto buscado, filtración sobre vidrio sinterizado, luego la evaporación de los solventes bajo presión reducida a una temperatura cercana a 40°C, se obtienen 25 mg de (RS) -N-{l- [bis- (4-clorofenil) -metil] -3- [ (3,5-difluorofenil) -metilsul.fonil-metil] -azetidin-3-ilmetil J -metansulfonamida bajo la forma de un polvo amarillo pálido [Espectro de RMN 1H (300 MHz, CDC13, d en ppm): 2.70 (s: 3H) ; de 2.95 a 3.10 (mt : 2H) , 3.05 (s, 3H) ; 3.22 (d amplio, J = 8 Hz: 1H) ; 3.52 (d, J = 8 Hz : 1H) ; 3.74 (dd, J = 13.5 y 8 Hz: 1H) ; 3.90 (dd, J - 13.5 y 5.5 Hz: 1H) ; 4.23 (s: 1H) ; 4.46 (s: 1H) ; 5.54 (mt : 1H) ; 7.00 (tt, J = 9 y 2 Hz : 1H) ; de 7.05 a 7.35 (mt: 10H) ] .
Ejemplo 45 La (RS) -1-{1- [bis- (4-clorofenil) -metil] -3- [(3,5-difluorofenil) -metilsulfonil-metil] -azetidin-3-ilmetilJ -3-isopropil -urea se puede preparar de la siguiente manera: A una solución de 53 mg de (RS) -C- {l- [bis- (4 -clorofenil) -metil] -3- [ (3, 5-difluorofenil) -metilsulfonil-metil] -azetidin-3-il} -metilamina en 2 ml de diclorometano, a una temperatura cercana a 20°C, se agregan 0.0197 ml de isocianato de isopropilo. Después de una noche de agitación a una temperatura cercana a 20°C, se agregan 0.05 ml de agua, luego después de 15 minutos de agitación a una temperatura cercana a 20°C, la mezcla de reacción se seca sobre sulfato de magnesio, se filtra, y se concentra bajo presión reducida. El residuo obtenido (75 mg) se purifica mediante cromatografía preparativa sobre capa delgada de sílice [1 placa preparativa Merck Kieselgel 60F254; 20 x 20 cm; espesor 1 mm] , eluyendo con una mezcla de acetato de etilo/diclorometano (5/95 en volumen) . Después de la elución de la zona correspondiente al producto buscado, filtración sobre vidrio sinterizado, y luego evaporación de los solventes bajo presión reducida a una temperatura cercana a 40°C, se obtienen 16 mg de (RS) -1- {l- [bis- (4-clorofenil) -metil] -3- [ (3 , 5-difluorofenil) -metilsulfonil-metil] -azetidin-3-ilmetilJ -3-isopropil-urea bajo la forma de un polvo amarillo pálido [Espectro de RMN 1H (300 MHz, CDC13, d en ppm): 1.17 (d, J = 7 Hz: 6H) , 2.68 (s: 3H) 3.00 (d amplio, J = 8.5 Hz: 1H) ; 3.11 (d, J = 8.5 Hz : 1H) 3.17 (d, J = 8.5 Hz: 1H) ; 3.46 (d amplio, J = 8.5 Hz : 1H) 3.64 (dd, J = 14 y 5 Hz : 1H) ; 3.86 (mt : 1H) ; 3.96 (dd, J = 14 y 7.5 Hz: 1H) ; 4.15 (d, J = 8 Hz : 1H) ; 4.29 (s: 1H) ; 4.43 (s: 1H) ; 5.11 (mt : 1H) ; 6.94 (tt, J = 9 y 2 Hz : 1H) ; de 7.10 a 7.30 (mt : 10H) ] .
Ejemplo 46 El éster isobutílico del ácido (RS) - {l- [bis- (4-clorofenil) -metil] -3- [ (3, 5-difluorofenil) -metilsulfonilmetil] -azetidin-3-ilmetil J -carbámico se puede preparar de la siguiente manera: A una solución de 53 mg de (RS)-C-{l- [bis- (4-clorofenil) -metil] -3- [ (3, 5-difluorofenil) -metilsulfonil-metil] -azetidin-3-ilJ -metilamina en 2 ml de piridina, a una temperatura cercana a 20°C, se agregan 0.016 ml de cloroformiato de isobutilo. Después de una noche de agitación a una temperatura cercana a 20°C, la mezcla de reacción se concentra bajo presión reducida. Se obtienen de este modo 68 mg de una pasta amarilla que se purifica mediante cromatografía preparativa sobre capa delgada de sílice [1 placa preparativa Merck Kieselgel 60F254; 20 x 20 cm; espesor 1 mm] , eluyendo con una mezcla de acetato de etilo/diclorometano (5/95 en volumen) . Después de la elución de la zona correspondiente al producto buscado, filtración sobre vidrio sinterizado, y luego evaporación de los solventes bajo presión reducida a una temperatura cercana a 40°C, se obtienen 14 mg del éster isobutílico del ácido (RS) - {l- [bis- (4-clorofenil) -metil] -3- [ (3 , 5-d?fluorofenil) -metilsulfonil-metil] -azetidin-3-ílmetilj -carbámico bajo la forma de un polvo blanco caseoso [Espectro de RMN XH (300 MHz, CDC13, d en ppm): 0.96 (d, J = 7 Hz: 6H) : 1.95 (mt : 1H) ; 2.68 (s: 3H) ; 3.04 (d, J = 8.5 Hz: 1H) ; 3.19 (s : 2H) ; 3.51 (d, J = 8 Hz: 1H) ; 3.75 (dd; J = 14 y 5 Hz: 1H) ; de 3.80 a 4.00 (mt : 3H) ; 4.30 (s: 1H) ; 4.34 (s: 1H) ; 5.63 (mf : 1H) ; 6.95 (tt, J = 9 y 2 Hz : 1H) ; de 7.10 a 7.30 (mt : 10H) ] .
Ejemplo 47 La (RS) -{l- [bis- (4-clorofenil) -metil] -3- [ (3,5-difluorofenil) -metilsulfonil-metil] -azetidin-3-ilmetil J -dimetilamina se puede preparar de la siguiente manera: A una solución de 52 mg de (RS) -C- {l- [bis- (4-clorofenil) -metil] -3- [ (3, 5-difluorofenil) -metilsulfonil-metil] -azetidin-3-ilJ -metilamina en 2 ml de acetonitrilo se agrega, a una temperatura cercana a 20°C, 138 mg de carbonato de potasio y luego 0.0075 ml de yoduro de metilo. Después de la agitación durante una noche a una temperatura cercana a 20°C, el medio de reacción se filtra sobre el vidrio sinterizado, el sólido se enjuaga con diclorometano, y el filtrado se concentra bajo presión reducida. El residuo bruto obtenido (90 mg) se purifica mediante cromatografía preparativa sobre capa delgada de sílice [1 placa preparativa Merck Kieselgel 60F254; 20 x 20 cm; espesor 1 mm] , eluyendo con una mezcla de acetato de etilo/diclorometano (5/95 en volumen) . Después de la elución de la zona correspondiente al producto buscado, filtración sobre vidrio sinterizado, y luego evaporación de los solventes bajo presión reducida a una temperatura cercana a 40°C, se obtienen 11 mg de (RS) - {l- [bis- (4-clorofenil) -metil] -3- [ (3 , 5-difluorofenil) -metilsulfonil-metil] -azetidin-3-ilmetilJ -dimetilamina [Espectro de RMN XH (300 MHz, CDC13, d en ppm): 2.18 (s: 6H) ; 2.30 (d, J = 13 Hz: 1H) ; de 4.65 a 4.78 (mt : 1H) ; 2.70 (s: 3H) ; 2.98 (d, J = 13 Hz: 1H) ; 3.09 (d, J = 8 Hz : 1H) ; 3.32 (d, J = 7.5 Hz: 1H) ; 4.11 (d, J = 8 Hz : 1H) ; 4.35 (s: 1H) ; 4.94 (s: 1H) ; 6.92 (mt: 1H) ; de 7.10 a 7.40 (mt : 10H) ] .
Ejemplo 48 La (RS) -1- [bis- (4-clorofen.il) -metil] -3- [ (4-metoxifenil) metilsulfonil-metil] zetidina se puede preparar de la siguiente manera: A una solución de 400 mg de 1- [bis- (4-clorofenil) metil] -3- [ (4-metoxifenil) metil-sulfonil-metilen] -azetidina en 4.5 ml de etanol, bajo atmósfera de argón, a una temperatura cercana a 20°C, se agregan 25.5 mg de tetrahidroboruro de sodio. Después de 16 horas de agitación a una temperatura cercana a 20°C, se agregan 26 mg de tetrahidroboruro de sodio. El medio de reacción se agita a una temperatura cercana a 20°C durante 4.5 horas, luego a una temperatura cercana a 50°C durante 3 horas. Después del Enfriamiento hasta una temperatura cercana a 20°C, el medio de reacción se concentra bajo presión reducida. El depósito blanco obtenido es recogido con 2 ml de agua y 2 ml de diclorometano. Después de la decantación, la fase orgánica se concentra bajo presión reducida, y la espuma amarilla obtenida se purifica mediante cromatografía preparativa sobre capa delgada de sílice [2 placas preparativas Merck Kieselgel 60F254; 20 x 20 cm; espesor 0.5 mm] , eluyendo con una mezcla de metanol/diclorometano .(1/99 en volumen) . Después de la elución de la zona correspondiente al producto buscado por una mezcla metanol/diclorometano (10/90 en volumen) , filtración sobre vidrio sinterizado, luego evaporación de los solventes bajo presión reducida a una temperatura cercana a 40°C, se obtienen 14 mg de (RS)-{l- [bís- (4-clorofenil) -metil] -3- [ (4 -metoxifenil) metilsulfonil-metil] azetidina bajo la forma de una espuma blanca [Espectro de RMN XH (300 MHz, CDC13/ d en ppm): 2.56 (mt: 1H) ; 2.58 (s: 3H) ; 3.20 (mt : 2H) ; de 3.35 a 3.55 (mt : 1H) ; 3.66 (t amplio, J = 7.5 Hz: 1H) ; 3.81 (s: 3H) ; 4.21 (d, J = 4.5 Hz : 1H) ; 4.26 (s amplio: 1H) ; 6.90 (d, J = 8.5 Hz : 2H) ; de 7.15 a 7.40 (mt: 10H) ] . La 1- [bis- (4-clorofenil) -metil] -3- [ (4-metoxifenil) metilsulfsnil-metilen] azetidina se puede preparar operando como se describe en el ejemplo 1 a partir de 1 g de (RS) -1- [bis- (4-clorofenil) -metil] -3- [metilsulfonil- (4 -metoxi-fenil) -metil] -azetidin-3-ol, 20 ml de diclorometano, 0.229 ml de cloruro de metilsulfonilo y 722 mg de 4-dimetilamino-piridina. Después de la purificación mediante cromatografía sobre sílice a presión atmosférica (100 g de sílice, granulometría 0.063 - 0.2 mm contenidos en una columna de diámetro 3 cm) , eluyendo con diclorometano) , las fracciones que no contienen más que el producto buscado se reúnen y se concentran hasta sequedad bajo presión reducida. Se obtienen de este modo 650 mg de 1- [bis- (4 -clorofenil) -metil] -3- [ (4-metoxifenil) metilsulfonil-metilen] azetidina bajo la forma de una goma amarilla.
El (RS) -1- [bis- (4-clorofenil) -metil] -3- [metilsulfonil- (4-metoxi-fenil) -metil] -azetidin-3-ol se puede preparar operando como se describe en el ejemplo 1 a partir de 19.6 ml de n-butil-litio 1,.6N en solución en hexano, 5.7 g de 4-metoxibencilmetilsulfona y 8.71 g de 1- [bis- (4-clorofenil) -metil] -azetidin-3-ona en 450 ml de tetrahidrofurano. Se obtienen así 8.3 g de (RS) -1- [bis- (4-clorofenil) -metil] -3- [metilsulfonil- (4-metoxi-fenil) -metil] -azetidin-3-ol bajo la forma de un sólido beige. La 4-metoxibencil-metil-sulfona se puede preparar operando como se describe en el ejemplo 27, a partir de 13.6 ml de cloruro de 4-metoxibencilo, 30 mg de yoduro de sodio, 14.4 g de metilsufinato de sodio en 125 ml de etanol. Se obtienen de este modo 5.75 g de 4 -metoxibencil -metil-sulfona bajo la forma de un polvo blanco.
Ejemplo 49 La (RS) -2-{l- [bis- (4-clorofenil) -metil] -azetidin-3-il} -2- (3, 5-difluoro-fenil) -N-acetilmorfolina se puede preparar de la siguiente manera: A 37 mg de clorhidrato del ácido (RS) -{1- [bis- (4 -clorofenil) metil] -azetidin-3-il}- (3, 5-difluorofenil) -acético se agregan sucesivamente, a una temperatura cercana a 20°C, 262 mg de EDCI soportado (2.3 equivalentes, el reactivo EDCI soportado es comercial, y puede ser igualmente preparado de acuerdo a la siguiente referencia: M. Desai, L. Stramiello, Tetrahedron Letters, 34, 48, 7685-7688 (1993)), 2 ml de diclorometano anhidro, 0.006 ml de morfolina, luego 0.010 ml de trietilamina. Después de 12 horas de agitación, a una temperatura cercana de 20°C, la mezcla de reacción se filtra sobre vidrio sinterizado. El filtrado se lava con 2 ml de agua, se seca sobre sulfato de magnesio, se filtra y se concentra hasta sequedad bajo presión reducida (2.7 kPa) a una temperatura cercana a 20°C. Se obtienen de este modo 15 mg de (RS) -2-{l- [bis- (4-clorofenil) metil] -azetidin-3-il J -2- (3,5-difluorofenil) -N-acetilmorfolina bajo la forma de una espuma beige [Espectro de RMN XH (300 MHz, CDC13, d en ppm) : de 2.60 a 3.80 (mt : 13H) ; 3.93 (d, J = 10Hz: 1H) ; 4.27 (s: 1H) ; de 6.65 a 6.85 (mt : 3H) ; de 7.20 a 7.40 (mt : 8H) ] .
Ejemplo 50 La (RS) -2-{l- [bis- (4-clorofenil) -metil] -azetidin-3-ilJ -2- (3, 5-difluoro-fenil) -N-ciclohexilacetamida se puede preparar de la siguiente manera: A una solución de 250 mg de clorhidrato del ácido (RS) - {l- [bis- (4-clorofenil) -metil] -azetidin-3-il}- (3, 5-difluorofenil) -acético en 10 ml de diclorometano anhidro, a una temperatura cercana a 20°C, se agregan sucesivamente 0.070 ml de ciclohexilamina, 144 mg de clorhidrato de 1- (3 -dimetilaminopropil) -3-etilcarbodiimida, 0.141 ml de trietilamina, luego 4 mg del hidrato de hidroxibenzotriazol . La solución obtenida se agita a una temperatura cercana a 20°C durante aproximadamente 12 horas. El medio de reacción se deposita sobre un cartucho Varian (25 ml) relleno con 12 cm3 de sílice fina (0.040 a 0.063 mm) , acondicionada y después eluida con una mezcla de diclorometano-éter de petróleo (80-20 en volumen) con la ayuda de una bomba Duramat recogiendo fracciones de 1.5 ml . Las fracciones 11 a 17 se reúnen y se concentran hasta sequedad bajo presión reducida (2.7 kPa) a 40°C. Se obtienen 169 mg de (RS) -2- {l- [bis- (4-clorofenil) metil] -azetidin-3-ilJ -2- (3 , 5-difluorofenil) -N-ciclohexil -acetamida bajo la forma de una espuma blanca [Espectro de RMN ? (300 MHz, CDC13, d en ppm): 0.90 a 1.45 (mt: 6H) ; de 1.50 a 1.90 (mt : 4H) ; 2.66 (mt : 1H) ; 2.90 (mt : 1H) ; de 3.00 a 3.15 (mt : 2H) ,- 3.42 (t amplio, J = 7.5 Hz : 1H) ; 3.52 (d, J = 10.5 Hz : 1H) ; de 3.60 a 3.80 (mt : 1H) ; 4.27 (s: 1H) ; 5.25 (d amplio, J = 8 Hz : .1H) ; 6.90 (tt, J « 9 y 2.5 Hz: 1H) ; 6.82 (mt : 2H) ; de 7.20 a 7.35 (mt : 8H) ] .
Ejemplo 51 La (RS) -2-{l- [bis- (4-clorofenil) metil] -azetidin-3-Í1J-2- (3, 5-difluoro-fenil) -N-acetilpiridina se puede preparar de la siguiente manera: A una solución de 50 mg de clorhidrato del ácido (RS) - {l- [bis- (4-clorofenil) metil] -azetídin-3-il J- (3, 5-difluorofenil) -acético en 2 ml de diclorsmetano anhidro, a una temperatura cercana a 20°C, se agregan sucesivamente 0.012 ml de piperidina, 29 mg de clorhidrato de 1- (3 -dimetilaminopropil) -3-etilcarbodiimida, 0.028 ml de trietilamina y 1.5 ml de hidrato de hidroxibenzotriazol. La solución obtenida se agita a una temperatura cercana a 20°C durante aproximadamente 12 horas. El medio de reacción se deposita sobre un cartucho Vanan (6 ml) relleno con 3 cm3 de sílice fina (0.040 -0.063 mm) , eluyendo con diclorometano con la ayuda de una bomba Duramat. Las fracciones comprendidas entre 8 y 15 ml se reúnen y se concentran hasta sequedad bajo presión reducida (2.7 kPa) a 40°C. Se obtienen de este modo 14 mg de la t (RS) -2-{l- [bis- (4 -clorofenil) metil] -azetidin-3-ilJ -2- (3, 5-difluorofenil) -N-acetilpiperidma bajo la forma de un polvo blanco cristalino [Espectro de RMN XE (300 MHz, CDC13, d en ppm): 0.95 a 1.15 y 1.30 a 1.50 (2 mts: 6H en total); 2.74 (mt: 2H) ; de 3.00 a 3.15 (mt : 2H) ; de 3.30 a 3.45 (mt : 4H) ; de 3.55 a 3.70 (mt : 1H) ; 3.95 (d, J = 10 Hz : 1H) ; 4.26 (s: 1H) ; 6.68 (tt, J = 9 y 2.5 Hz : 1H) ; 6.80 (mt : 2H) ; de 7.20 a 7.35 (mt : 8H) ] .
Ejemplo 52 La (RS) -2-{l- [bis- (4-clorofenil) metil] -azetidin-3-ilJ -2- (3, 5-difluoro-fenil) -N-acetilpirrolidina se puede preparar de la siguiente manera: A una solución de 50 mg de clorhidrato del ácido (RS) - {l- [bis- (4-clorofenil) metil] -azetidin-3-ilJ- (3, 5-difluorofenil) -acético en 2 ml de diclorometano anhidro, a una temperatura cercana a 20°C, se agregan sucesivamente 0.010 ml de pirrolidina, 0.023 ml de diisopropilcarbodiimida, 0.028 ml de trietilamina y 1.5 mg de hidrato de hidroxibenzotriazol . La solución obtenida se agita a una temperatura cercana a 20°C durante aproximadamente 12 horas. El medio de reacción se deposita sobre un cartucho Varian (6 ml) relleno con 3 cm3 de sílice fina (0.040 - 0.063 mm) , eluyendo con, diclorometano con ayuda de una bomba Duramat . Las fracciones comprendidas entre 11 y 19 ml se reúnen y se concentran hasta sequedad bajo presión reducida (2.7 kPa) a 40°C. Se obtienen de este modo 29 mg de (RS) -2- {l- [bis- (4-clorofenil) metil] -azetidin-3-ilJ-2- (3, 5-difluorofenil) -N-acetilpirrolidina bajo la forma de una espuma blanca [Espectro de RMN ?E (300 MHz, CDC13 d en ppm): de 1.75 a 2.00 (mt : 4H) ; 2.74 {mt: 2H) ; de 3.00 a 3.30 (mt : 3H) ; de 3.35 a 3.60 (mt : 4H) ; 3.80 (d, J = 10.5 Hz: 1H);4.25 (s: 1H) ; 6.68 (tt, J = 9 y 2.5 Hz: 1H) ; 6.84 (mt : 2H) ; de 7.20 a 7.40 (mt : 8H) ] .
Ejemplo 53 La (RS) -2-{l- [bis- (4-clorofenil) metil] -azetidin 3-ilJ -2- (3 , 5-difluoro-fenil) -N-ciclopropilacetamida se puede preparar de la siguiente manera: A una solución de 50 ml del clorhidrato del ácido (RS) - {l- [bis- (4-clorofenil) metil] -azetidin-3-ilJ - (3 , 5-difluorofenil) -acético en 2 ml de diclorometano anhidro, a una temperatura cercana a 20°C, se agregan sucesivamente 0.009 ml de ciclopropilamina, 29 mg de clorhidrato de 1- (3-dimetilaminopropil) -3 -etilcarbodiimida, 0.028 ml de trietilamina y 1.5 mg de hidrato de hidroxibenzotríazol. La solución obtenida se agita a una temperatura cercana a 20°C durante aproximadamente 12 horas. El medio de reacción, se deposita sobre un cartucho Varian (6 ml) relleno con 3 cm3 de sílice fina (0.040 - 0.063 mm) , acondicionado y luego eluido con diclorometano con ayuda de una bomba Duramat recogiendo fracciones de 2 ml . Las fracciones 2 a 6 se reúnen y se concentran hasta sequedad bajo presión reducida (2.7 kPa) a 40°C. Se obtienen de este modo 29 mg de (RS) -2- {l- [bis- (4-clorofenil) metil] - # azetidin-3-ilJ-2- (3, 5-difluorofenil) -N-ciclopropilacetamida bajo la forma de una espuma blanca [Espectro de RMN XH (300 MHz, CDC13 d en ppm): 0.40 (mt: 2H) ; 0.74 {mt: 2H) ; 2.64 (mt: 2H) ; 2.89 (dd, J = 7.5 y 5 Hz : 1H) ; 3.08 (mt : 2H) ; 3.42 (t amplio, J = 7.5 Hz: 1H) ; 3.51 (d, J == 10.5 Hz: 1H) ; 4.25 (s: 1H) ; 5.50 (mf : 1H) ; 6.70 (tt, J = 9 y 2.5 Hz : 1H) ; 6.81 (mt: 2H) ; de 7.15 a 7.35 (mt : 8H) ] .
Ejemplo 54 La (RS) -2- {l- [bis- (4-clorofenil) metil] -azetidin-3-ilJ -2- (3, 5-difluorofenil) -N-metilacetilamida se puede preparar de la siguiente manera: A una solución de 50 mg del clorhidrato del ácido (RS) -{l- [bis- (4-clorofenil) metil] - zetidin-3 -il } - (3, 5-difluorofenil) -acético en 2 ml de diclorometano anhidro, a una temperatura cercana a 20°C, se agregan sucesivamente 0.016 ml de N-metilciclohexilamina, 29 mg de clorhidrato de l-(3-dimetilaminopropil) -3-etilcarbodiimida, 0.028 ml de trietilamina y 1.5 mg de hidrato de hidroxibenzotriazol. La solución obtenida se agita a una temperatura cercana a 20°C durante aproximadamente 12 horas. El medio de reacción se deposita sobre un cartucho Varian (6 ml) relleno con 3 cm3 de sílice fina (0.040 - 0.063 mm) , acondicionado y después eluido con diclorometano con ayuda de una bomba Duramat recogiendo fracciones de 2 ml . Las fracciones 4 a 6 se reúnen y se concentran hasta sequedad bajo presión reducida (2.7 kPa) a 40°C. Se obtienen de este modo 17 mg de (RS) -2- {l- [bis- (4-clorofenil) metil] - azetidin-3-il J-2- (3 , 5-difluorofenil) -N-ciclohexil-N-metilacetilamida bajo la forma de una espuma blanca [Espectro de RMN XH (250 MHz, (CD3)2S0 d6, a una temperatura de 373K, d en ppm): de 0.98 a 1.85 (mt: 10H) : de 2.60 a 3.05 (mt: 8H) ; 3.26 (t amplio, J = 7.5 Hz : 1H) ; 4.25 (d amplio, J = 9 Hz: 1H) ; 4.45 (s: 1H) ; 7.00 (mt : 3H) ; de 7.25 a 7.45 (mt: 8H) ] .
Ejemplo 55 La (RS) -2-{l- [bis- (4-clorofenil) metil] -azetxdin-3-il} -2- (3 , 5-difluorofenil) -?-tetrahidrofuran-2 -ilmetil) -acetamida se puede preparar de la siguiente manera: A una solución de 50 mg de clorhidrato del ácido (RS) - {l- [bis- (4-clorofenil) metil] -azetidin-3-il} - (3, 5-difluorofenil) -acético en 2 ml de diclorometano anhidro, a una temperatura cercana a 20°C, se agregan sucesivamente 0.013 ml de tetrahidrofurfurilamina, 29 mg de clorhidrato de l-(3-dimetilaminopropil) -3 -etilcarbodiimida, 0.028 ml de trietilamina y 1.5 mg de hidrato de hidroxibenzotriazol. La solución obtenida se agita a una temperatura cercana a 20°C durante aproximadamente 12 horas. El medio de reacción se deposita sobre un cartucho Varian (6 ml) relleno con 3 cm3 de sílice fina (0.040 - 0.063 mm) , acondicionado después eluido con diclorometano con ayuda de una bomba Duramat recogiendo fracciones de 2 ml . Las fracciones 3 a 8 se reúnen y se concentran hasta sequedad bajo presión reducida (2.7 kPa) a 40°C. Se obtienen de este modo 27 mg de 2 (RS) -2- {l- [bis- (4-clorofenil) metil] -azetidin-3-il J -2- (3 , 5-difluorofenil) -N- (tetrahidrofuran-2-ilmetil) -acetamida bajo la forma de un sólido blanco [Espectro de RMN 2H (300 MHz, CDCl3, d en ppm): de 1.65 a 1.95 (mt: 4H) ; 2.64 (mt : 1H) ; 2.89 (dd, J = 7.5 y 5.5 Hz: 1H) ,- de 3.00 a 3.20 (mt : 3H) ; de 3.30 a 3.60 (mt : 2H) ; 3.58 (d, J = 10.5 Hz: 1H) ; de 3.65 a 3.95 (mt : 3H) ; 4.25 (s: 1H) ; 5.81 {mt: 1H) ; 6.68 (tt, J = 9 y 2.5 Hz : 1H) ; 6.82 (mt: 2H) ; de 7.15 a 7.35 (mt : 8H) ] .
Ejemplo 56 La (RS) -2- {l- [bis- (4-clorofenil) metil] -azetidin-3-il J-2- (3, 5-difluorofenil) -N- (2-morfolin-4-il-etil) -acetamida se puede preparar de la siguiente manera: A una solución de 50 mg de clorhidrato del ácido (RS) - {l- [bis- (4-clorofenil) metil] -azetidin-3-il J - (3, 5-difluorofenil) -acético en 2 ml de diclorometano anhidro, a una temperatura cercana a 20°C, se agregan sucesivamente 0.016 ml de aminoetilmorfolina, 29 mg de clorhidrato de l-(3-dimetilaminopropil) -3 -etilcarbodiimida, 0.028 ml de trietilamina y 1.5 mg de hidrato de hidroxibenzotriazol.
La solución obtenida se agita a una temperatura cercana a 20 °C durante aproximadamente 12 horas. El medio de reacción se deposita sobre un cartucho Varian (6 ml) relleno con 3 cm3 de sílice fina (0.040 - 0.063 mm) , acondicionado con diclorometano con ayuda de una bomba Duramat, eluido sucesivamente con una mezcla de diclorometano-acetato de etilo (70-30 en volumen) recogiendo fracciones de 2 ml para las fracciones de 1 a 12, luego con una mezcla de diclorometano-metanol (98-2 en volumen) recogiendo fracciones de 2 ml para las fracciones 12 a 27. Las fracciones 13 a 27 se reúnen y se concentran hasta sequedad bajo presión reducida (2.7 kPa) a 40°C. Se obtienen de este modo 34 mg de (RS) -2-{l- [bis- (4-clorofenil) metil] -azetidin-3-il J -2- (3, 5-difluorofenil) -N- (2-morfolin-4-il-etil) -acetamida bajo la forma de una espuma blanca [Espectro de RMN H (300 MHz, CDC13, d en ppm): 2.33 (t amplio, J = 5 Hz : 4H) ; 2.38 (t, J = 7 Hz : 2H) ; 2.65 (mt : 1H) ; de 2.85 a 3.20 (mt: 3H) ; 3.25 (q amplio, J = 7 Hz: 2H) ; 3.43 (mt : 1H) ; 3.57 (t, J = 5 Hz : 4H) ; 3.61 (d, J = 10.5 Hz : 1H) ; 4.26 (s: 1H) ; 5.98 (mf : 1H) ; 6.70 (tt, J = 9 y 2.5 Hz: 1H) ; 6.83 (mt : 2H) ; de 7.15 a 7.35 (mt: 8H)] .
Ejemplo 57 La (RS) -2-{l- [bis- (4-clorofenil) metil] -azetidin-3-ilJ -2- (3 , 5-difluorofenil) -N- (l-etilpirrolidin-2-ilmetil) -acetamida se puede preparar de la siguiente manera: A una solución de 50 mg de clorhidrato del ácido (RS) - {l- [bis- (4-clorofenil) metil] -azetidin-3-ilJ - (3, 5-difluorofenil) -acético en 2 ml de diclorometano anhidro, a una temperatura cercana a 20°C, se agregan sucesivamente 0.018 ml de aminometiletilpirrolidina, 29 mg de clorhidrato de l-(3-dimetilaminopropil) -3 -etilcarbodiimida, 0.028 ml de trietilamina y 1.5 mg de hidrato de hidroxibenzotriazol. La solución obtenida se agita a una temperatura cercana a 20°C durante aproximadamente 12 horas. El medio de reacción se deposita sobre un cartucho Varian (de 12 mm de diámetro) relleno con 4 cm3 de sílice (0.060 - 0.200 mm) , acondicionado con diclorometano con la ayuda de un aparato de vacío, elución con un diclorometano entre 0 y 6 ml luego con una mezcla de diclorometano-metanol (95/5 en volumen) . Las fracciones que contienen el producto buscado se reúnen y se concentran hasta sequedad bajo presión reducida (2.7 kPa) a 40°C durante 2 horas. La pasta amarilla obtenida de este modo se recoge con 2 ml de acetato de etilo, luego con 2 ml de agua destilada. Después de la agitación, la mezcla se congela, la fase orgánica se concentra hasta sequedad bajo presión reducida (2.7 kPa) a 40°C. El residuo obtenido se recoge con 2 ml de óxido de di-isopropilo luego se concentra hasta sequedad bajo presión reducida (2.7 kPa) a 40°C. Se obtienen de este modo 38 mg de (RS) -2- {l- [bis- (4 -clorofenil) metil] -azetidin-3-il J -2- (3, 5-difluorofenil) -N- (l-etilpirrolidin-2-ilmetil) -acetamida bajo la forma de una espuma blanca [Espectro de RMN XH (300 MHz, CDC13 con adición de algunas gotas de CD3C00D d4, d en ppm): 0.96 y 1.17 (2t, J = 7.5 Hz: 3H en total); de 1.60 a 2.00 (mt: 4H) ; de 2.50 a 2.95 - 3.10 a 3.85 (mts : 11H) ; de 3.95 a 4.10 (mt: 1H) ; 4.10 a 4.14 (2d, J = 10.5 Hz : 1H en total); 5.18 a 5.25 (2s amplio: 1H en total); 6 . 66 (mt : 1H) ; de 6.80 a 7.00 (mt 2H) ; de 7.15 a 7.45 (mt : 8H) ] .
Ejemplo 58 La (RS) -2-{l- [bis- (4-clorofenil) metil] -azetidin-3-il } -2- (3, 5-difluorofenil) -N-isobutilacetamida se puede preparar de la siguiente manera: A una solución de 50 mg de clorhidrato del ácido (RS) - {l- [bis- (4-clorofenil) metil] -azetidin-3-ilJ- (3, 5-difluorofenil) -acético en 2 ml de diclorometano anhidro, a una temperatura cercana a 20°C, se agregan sucesivamente 0.012 ml de isobutilamina, 29 mg de clorhidrato de 1- (3 -dimetilaminopropil) -3 -etilcarbodiimida, 0.028 ml de trietilamina y 1.5 ml de hidrato de 0 hidroxibenzotriazol. La solución obtenida se agita a una temperatura cercana a 20 °C durante aproximadamente 12 horas. El medio de reacción se deposita sobre un cartucho Varian (de 12 ml de diámetro) relleno con 5 cm3 de sílice (0.060 - 0.200 mm) , acondicionado con diclorometano con la ayuda de un aparato de vacío, elución con diclorometano entre 0 y 6 ml con una mezcla de diclorometano-acetato de etilo (95-5 en volumen) . Las fracciones que no contienen más que el producto buscado se reúnen y se concentran hasta sequedad bajo presión reducida (2.7 kPa) a 40°C. Se obtienen de este modo 40 mg de (RS) -2- {l- [bis- (4-clorofenil) metil] -azetidin-3-il } -2- (3, 5-difluorofenil) -N-isobutilacetamida bajo la forma de una mezcla blanca [Espectro de RMN H (300 MHz, (CD3)2S0 d6, d en ppm): 0.75 (d, J = 7.5 Hz: 6H) ; 1.62 (mt : 1H) ; 2.61 (mt : 1H) ; de 2.70 a 2.95 (mt: 3H) ; 3.03 (mt: 2H) ; 3.22 (t amplio, J = 7 Hz : 1H) ; 3.83 (d, J = 10.5 Hz : 1H) ; 4.45 (s: 1H) ; 7.00 (mt : 2H) ; 7.08 (tt, J = 9 y 2.5 Hz : 1H) ; de 7.25 a 7.45 (mt : 8H) ; 8.11 (t, J = 6 Hz: 1H) ] .
Ejemplo 59 La (RS) -2-{l- [bis- (4-clorofenil) metil] -azetidin- 3-il J-2- (3, 5-difluorofenil) -N, N-dimetilacetamida se puede preparar de la siguiente manera: A una solución de 50 mg de clorhidrato del ácido (RS) - {l- [bis- (4-clorofenil) metil] -azetidin-3-ilJ- (3, 5-difluorofenil) -acético en 2 ml de diclorometano anhidro, a una temperatura cercana a 20°C, se agregan sucesivamente 0.060 ml de dimetilamina en solución 2M en tetrahidrofurano, 29 mg de clorhidrato de l-(3-dimetilaminopropil) -3 -etilcarbodiimida, 0.028 ml de trietilamina y 1.5 mg de hidrato de hidroxibenzotriazol. La solución obtenida se agita a una temperatura cercana a 20°C durante aproximadamente 12 horas. El medio de reacción se deposita sobre un cartucho Varian (de 12 ml de diámetro) relleno con 4.4 cm3 de sílice fina (0.060 - 0.200 mm) , acondicionado con diclorometano con la ayuda de un aparato de vacío, elución con diclorometano entre 0 y 6 ml , luego con una mezcla de diclorometano-acetato de etilo (95-5 en volumen) . Las fracciones que no contienen más que el producto buscado se reúnen y se concentran hasta sequedad bajo presión reducida (2.7 kPa) a 40°C. Se obtienen de este modo 13 mg de (RS) -2- {l- [bis- (4-clorofenil) metil] -azetidin-3-il J -2- (3, 5-difluorofenil) -N, N-dimetilacetamida bajo la forma de un polvo blanco [Espectro de RMN XH (300 MHz, CDC13, d en ppm): de 2.70 a 2.80 (mt: 2H) ; 2.92 (s: 3H) ; 2.95 (s : 3H) ; de 3.00 a 3.15 (mt : 2H) ; 3.38 (t amplio, J = 7.5 Hz: 1H) ; 3.96 (d, J = 10 Hz : 1H) ; 4.26 (s: 1H) ; 6.69 (tt, J = 9 y 2.5 Hz : 1H) ; 6.81 (mt : 2H) ; de 7.20 a 7.35 (mt : 8H) ] .
Ejemplo 60 La (RS) -2-{l- [bis- (4-clorofenil) metil] -azetidin- 3-ilJ -2- (3, 5-difluorofenil) -N-bencilacetamida se puede preparar de la siguiente manera: A un solución de 50 mg del clorhidrato del ácido (RS) - {l- [bis- (4-clorofenil) metil] - azetidin-3-ilJ - (3 , 5-difluorofenil) -acético en 2 ml de diclorometano anhidro, a una temperatura cercana a 20°C, se agregan sucesivamente 0.013 ml de bencilamina, 29 mg de clorhidrato de 1- (3 -dimetilaminopropil) -3 -etilcarbodiimida, 0.028 ml de trietilamina y 1.5 mg de hidrato de hidroxibenzotriazol . La solución obtenida se agita a una temperatura cercana a 20°C durante aproximadamente 12 horas. El medio de reacción se deposita sobre un cartucho Varian (de 12 ml de diámetro) relleno con 4.4 cm3 de sílice (0.060 - 0.200 mm) , acondicionado con diclorometano con la • ayuda de un aparato de vacío, elución con diclorometano entre 0 y 6 ml , luego con una mezcla de diclorometano- acetato de etilo (95-5 en volumen) . Las fracciones que no contienen más que el producto buscado se reúnen y se concentran hasta sequedad bajo presión reducida (2.7 kPa) a 40°C. Se obtienen de este modo 37 mg de (RS) -2- {l- [bis- (4- clorofenil) metil] -azetidin-3-il } -2- (3, 5-difluorofenil) -N- bencilacetamida bajo la forma de cristales blancos [Espectro de RMN XH (300 MHz, CDC13, d en ppm): 2.67 (mt : 1H) ; 2.93 (mt : 1H) ; 3.11 (mt : 2H) ; 3.43 (t amplio, J = 7.5 Hz: 1H) ; 3.62 (d, J = 10.5 Hz: 1H) ; 4.26 (s: 1H) ; 4.38 (mt : 2H) ; 5.71 (mt : 1H) ; 6.71 (t amplio, J = 9 Hz; 1H) ; 6.83 (mt: 2H) ; de 7.10 a 7.40 (mt : 13H) ] .
Ejemplo 61 La (RS) -2- {l- [bis- (4-clorofenil) metil] -azetidin-3-ilJ -2- (3, 5-difluorofenil) -N-ciclohexilmetilacetamida se puede preparar de la siguiente manera: A una solución de 50 mg de clorhidrato del ácido {l- [bis- (4-clorofenil) metil] -azetidin-3-ilJ - (3, 5-difluorofenil) -acético en 2 ml de diclorometano anhidro, a una temperatura cercana a 20°C, se agregan sucesivamente 0.016 ml de aminometilciclohexano, 29 mg de clorhidrato de 1- (3 -dimetilaminopropil) -3- * etilcarbodiimida, 0.028 ml de trietilamina y 1.5 mg de hidrato de hidroxibenzotriazol . La solución obtenida se agita a una temperatura cercana a 20°C durante aproximadamente 12 horas. El medio de reacción se deposita sobre un cartucho Varian (6 cm3) relleno con 3 g de sílice fina (0.040 - 0.063 mm) , acondicionado y luego eluido con diclorometano con la ayuda de una bomba Duramat, recogiendo en fracciones de 2 ml . Las fracciones 2 a 3 se reúnen y se concentran hasta sequedad bajo presión reducida (2.7 kPa) a 40°C. Se obtienen de este modo 49 mg de (RS) -2- {l- [bis- (4- clorofenil) metil] -azetidin-3-ilJ -2- (3 , 5-difluorofenil) -N-ciclohexilmetilacetamida bajo la forma de una espuma blanca [Espectro de RMN E (300 MHz, CDC13, d en ppm): de 0.75 a 1.75 (mt: 11H) ; 2.65 (mt : 1H) ; de 2.85 a 3.15 (mt : 5H) 3.42 (t amplio, J = 7.5 Hz: 1H) ; 3.57 (d, J = 10.5 Hz: 1H) 4.27 (s: 1H) ; 5.40 (mt : 1H) ; 6.71 (t amplio, J = 9 Hz : 1H) 6.83 (mt: 2H) ; de 7.15 a 7.40 (mt : 8H) ] .
Ejemplo 62 La (RS) -2- (l- [bis- (4-clorofenil) metil] -azetidin-3-il}-2- (3, 5-difluorofenil) -N- [3- (2-oxo-pirrolidin-l-il) -propil] -acetamida se puede preparar de la siguiente manera: A una solución de 50 ml de clorhidrato del ácido (RS)-{l- [bis- (4 -clorofenil) metil] -azetidin-3-ilJ - (3,5-difluorofenil) -acético en 2 ml de diclorometano anhidro, a una temperatura cercana a 20°C, se agregan sucesivamente 0.017 ml de aminopropilpirrolidinona, 29 mg de clorhidrato de 1- (3-dimetilaminopropil) -3 -etilcarbodiimida, 0.028 ml de trietilamina y 1.5 mg de hidrato de hidroxibenzotriazol. La solución obtenida se agita a una temperatura cercana a 20°C durante aproximadamente 12 horas. El medio de reacción se deposita sobre un cartucho Varian (6 cm3) relleno con 3 g de sílice fina (0.040 - 0.063 mm) , acondicionado y luego eluido con diclorometano con ayuda de una bomba Duramat recogiendo fracciones de 2 ml . Las fracciones 4 a 12 se reúnen y se concentran hasta sequedad bajo presión reducida (2.7 kPa) a 40 °C. Se obtienen de este modo 35 mg de (RS) -2- {l- [bis- (4-clorofenil) metil] -azetidin-3-ilJ -2- (3, 5-difluorofenil) -N- [3- (2-oxo-pirrolidin-1-il) -propil] -acetamida bajo la forma de una espuma blanca [Espectro de RMN XH (300 MHz, CDC13, d en ppm): de 1.50 a 1.65 (mt : 2H) ; 2.04 (mt : 2H) ; 2.43 (t, J = 8 Hz: 2H) ; 2.64 (mt : 1H) ; 2.88 (dd, J = 7.5 y 5.5 Hz : 1H) ; de 3.00 a 3.30 (mt : 6H) ; de 3.30 a 3.45 (mt : 3H) ; 3.64 (d, J = 10.5 Hz: 1H) ; 4.27 (s: 1H) ; 6.67 (tt, J = 9 y 2.5 Hz : 1H) ; 6.90 (mt: 2H); 7.15 (t, J = 6 Hz : 1H) ; de 7.20 a 7.35 (mt: 8H) ] .
Ejemplo 63 La (RS) -2-{l- [bis- (4 -clorofenil) metil] -azetidin-3-il}-2- (3, 5-difluorofenil) -N-acetil (4-metilpiperazina) se puede preparar de la siguiente manera: A una solución de 50 mg de clorhidrato del ácido (RS) - {l- [bis- (4-clorofenil) metil] -azetidin-3-ilJ - (3 , 5-difluorofenil) -acético en 2 ml de diclorometano anhidro, a una temperatura cercana a 20°C, se agregan sucesivamente 0.013 ml de N-metilpiperazina, 29 mg de clorhidrato de 1- (3-dimetilaminopropil) -3 -etilcarbodiimida, 0.028 ml de trietilamina y 1.5 mg de hidrato de hidroxibenzotriazol. La solución obtenida se agita a una temperatura cercana a 20°C durante aproximadamente 12 horas. El medio de reacción se deposita sobre un cartucho Varian (6 cm3) relleno con 3 g de sílice fina (0.040 - 0.063 mm) , acondicionado con diclorometano con ayuda de una bomba Duramat, eluido con una mezcla de diclorometano-etanol (98-02 en volumen) recogiendo fracciones de 2 ml . Las fracciones 10 a 24 se reúnen y se concentran hasta sequedad bajo presión reducida (2.7 kPa) a 40°C. Se obtienen de este modo 39 mg de (RS) -2- {l- [bis- (4-clorofenil) metil] -azetidin-3-ilJ-2- (3 , 5-difluorofenil) -N-acetil] (4-metilpiperazina) bajo la forma de una espuma blanca [Espectro de RMN 1H (300 MHz, CDC13, d en ppm): 1.83 (mt 1H) ; de 2.10 a 2.45 (mt : 3H) ; 2.21 (s: 3H) ; 2.74 (mt : 2H) de 2.95 a 3.15 (mt : 2H) ; de 3.30 a 3.55 (mt: 4H) ; 3.73 (mt 1H) ; 3.93 (d, J = 10 Hz : 1H) ; 4.25 (s: 1H) ; 6.69 (tt, J = 9 y 2.5 Hz: 1H) ; 6.78 (mt : 2H) ; de 7.15 a 7.35 (mt : 8H) ] .
Ejemplo 64 La (RS) -2-{l- [bis- (4 -clorofenil ) metil] -azetidin-3-Í1J-2- (3,5-difluorofenil) -N- (2 , 2-dimetil-propil) -acetamida se puede preparar de la siguiente manera: A una solución de 50 mg del clorhidrato del ácido (RS) - {l- [bis- (4 -clorofenil) metil] -azetidin-3-il J - (3, 5-difluorofenil) -acético en 2 ml de diclorometano anhidro, a una temperatura cercana a 20°C, se agregan sucesivamente 0.014 ml de neopentilamina, 29 mg de clorhidrato de 1- (3-dimetilaminopropil) -3 -etilcarbodiimida, 0.028 ml de trietilamina y 1.5 mg de hidrato de hidroxibenzotriazol. La solución obtenida se agita a una temperatura cercana a 20 °C durante aproximadamente 12 horas. El medio de reacción se deposita sobre un cartucho Varian (6 cm3) relleno con 3 g de sílice fina (0.040 - 0.063 mm) , acondicionado con diclorometano con ayuda de una oomba Duramat, eluido con una mezcla de diclorometano/éter de petróleo (80/20 en volumen), recogiendo fracciones de 1.5 ml . Las fracciones 4 a 8 se reúnen y se concentran hasta sequedad bajo presión reducida (2.7 kPa) a 40°C. Se obtienen de este modo 40 mg de la (RS) -2- {l- [bis- (4-clorofenil) metil] -azetidin-3-il} -2- (3, 5-difluorofenil) -N-(2 , 2 -dimetil -propil) -acetamida bajo la forma de una espuma blanca [Espectro de RMN H (300 MHz, CDC13, d en ppm): 0.81 (s: 9H) ; 2.66 (mt : 1H) ; de 2.90 a 3.20 (mt : 5H) ; 3.44 (t amplio, J = 7.5 Hz: 1H) ; 3.61 (d, J = 10.5 Hz : 1H) ; 4.28 (s: 1H) ; 5.40 (mt : 1H) ; 6.72 (tt, J = 9 y 2.5 Hz : 1H) ; 6.85 (mt: 2H) ; de 7.20 a 7.35 (mt: 8 H) ] . 28 Ejemplo 65 La (RS) -2-{l- [bis- (4-clorofenil) metil] -azetidin-3-il}-2- (3, 5-difluorofenil) -N- (2-pirrolidin-l-il-etil) -acetamida se puede preparar de la siguiente manera: A una solución de 50 mg del clorhidrato del ácido (RS) - {l- [bis- (4-clorofenil) metil] -azetidin-3-il J - (3 , 5-difluorofenil) -acético en 2 ml de diclorometano anhidro, a una temperatura cercana a 20°C, se agregan sucesivamente 0.015 ml de aminoetilpirrolidina, 29 mg de clorhidrato de l-(3-dimetilaminopropil) -3-etilcarbodiimida, 0.028 ml de trietilamina y 1.5 mg de hidrato de hidroxibenzotriazol. La solución obtenida se agita a una temperatura cercana a 20°C durante aproximadamente 12 horas. El medio de reacción se deposita sobre un cartucho Varian (6 cm3) relleno con 3 g de sílice fina (0.040 - 0.063 mm) , acondicionado con diclorometano con ayuda de una bomba Duramat, eluido con una mezcla de diclorometano/etanol (98/04 en volumen), recogiendo fracciones de 1.5 ml . Las fracciones 13 a 20 se reúnen y se concentran hasta sequedad bajo presión reducida (2.7 kPa) a 40°C. Se obtienen de este modo 33 mg de (RS) -2- {l- [bis- (4-clorofenil) metil] -azetidin-3-ilJ-2- (3, 5-difluorofenil) -N- (2-pirrolidin-l-il-etil) -acetamida bajo la forma de una espuma blanca [Espectro de RMN XH (300 MHz, CDC13, d en ppm): 1.78 (mt: 4H) ; de 2.50 a 2.70 (mt : 3H) , 2.54 (mt : 4H) ; 2.91 (dd, J = 7.5 y 5 Hz: 1H) ; 3.10 (mt : 2H) ; de 3.20 a 3.45 (mt : 3H) ; 3.64 (d, J = 10.5 Hz; 1H) ; 4.27 (s: 1H) ; 6.67 (tt, J = 9 y 2.5 Hz: 1H) ; 6.86 (mt : 2H) ; de 7.15 a 7.35 (mt : 8H) ] .
Ejemplo 66 La (RS) -2- {l- [bis- (4 -clorofenil) metil] -azetidin-3-il} -2- (3, 5-difluorofenil) -N- (2-ciclopropilmetilacetamida se puede preparar de la siguiente manera: A una solución de 50 mg del clorhidrato del ácido (RS) - {l- [bis- (4-clorofenil) metil] -azetidin-3-il J - (3 , 5-difluorofenil) -acético en 2 ml de diclorometano anhidro, a una temperatura cercana a 20°C, se agregan sucesivamente 0.011 ml de ciclopropanmetilamina, 29 mg de clorhidrato de 1- (3-dimetilaminopropil) -3 -etilcarbodiimida, 0.028 ml de trietilamina y 1.5 mg de hidrato de hidroxibenzotriazol. La solución obtenida se agita a una temperatura cercana a 20°C durante aproximadamente 12 horas. El medio de reacción se deposita sobre un cartucho Varian (6 cm3) relleno con 3 g de sílice fina (0.040 - 0.063 mm) , acondicionado luego se eluye con una mezcla de diclorometano-éter de petróleo (80-20 en volumen) con ayuda de una bomba Duramat , recogiendo fracciones de 1.5 ml . Las fracciones 3 a 8 se reúnen y se concentran hasta sequedad bajo presión reducida (2.7 kPa) a 40°C. Se obtienen de este modo 37 mg de (RS) -2- {l- [bis- (4-clorofenil) metil] -azetidin-3-ilJ-2- (3 , 5-difluorofenil) -N-ciclopropilmetilacetamida bajo la forma de una espuma blanca. [Espectro de RMN H (300 MHz, CDC13, d en ppm): 0.13 (mt: 2H) ; 0.45 (mt : 2H) , 0.86 (mt : 1H) ; 2.65 (mt : 1H) ; 2.91 (dd, J = 7.5 y 5 Hz: 1H) ; de 3.00 a 3.15 (mt : 4H) ; 3.41 (t amplio, J = 7.5 Hz : 1H) ; 3.57 (d, J = 10.5 Hz; 1H) ; 4.25 (s: 1H) ; 5.50 (mt : 1H) ; 6.70 (tt, J = 9 y 2.5 Hz : 1H) ; 6.84 (mt: 2H) ; de 7.15 a 7.35 (mt : 8H) ] .
Ejemplo 67 La (RS) -2-{l- [bis- (4-clorofenil) metil] -azetidin-3-il J -2- (3 , 5-difluorofenil) -N-propilacetamida se puede preparar de la siguiente manera: A una solución de 50 mg del clorhidrato del ácido (RS) - {l- [bis- (4-clorofenil) metil] -azetidin-3-il J - (3, 5-difluorofenil) -acético en 2 ml de diclorometano anhidro, a una temperatura cercana a 20°C, se agregan sucesivamente 0.015 ml de propilamina, 29 mg de clorhidrato de l-(3-dimetilaminopropil) -3-etilcarbodiimida, 0.028 ml de trietilamina y 1.5 mg de hidrato de hidroxibenzotriazol.
La solución obtenida se agita a una temperatura cercana a 20°C durante aproximadamente 12 horas. El medio de reacción se deposita sobre un cartucho Varian (6 cm3) relleno con 3 g de sílice fina (0.040 - 0.063 mm) , acondicionado y eluido con diclorometano con ayuda de una bomba Duramat . Las fracciones que no contienen más que el producto buscado se reúnen y se concentran hasta sequedad bajo presión reducida (2.7 kPa) a 40°C. Se obtienen de este modo 21 mg de (RS) -2-{l- [bis- (4-clorofenil) metil] -azetidin-3 -ilj -2- (3 , 5-difluorofenil) -N-propilacetamida bajo la forma de un sólido blanco [Espectro de RMN 1H (300 MHz, CDC13, d en ppm): 0.84 (t, J = 7.5 Hz: 3H) ; 1.45 (mt : 2H) , 2.65 (mt: 1H) ; 2.92 (dd, J = 7.5 y 5 Hz : 1H) ; de 3.00 a 3.20 (mt: 2H) ; de 3.15 (q, J = 7 Hz : 2H) ; 4.43 (t amplio, J = 7.5 Hz: 1H) ; de 3.56 (d, J = 10.5 Hz: 1H) ; 4.26 (s: 1H) ; 5.39 (mt: 1H) ; 6.70 (tt, J = 9 y 2.5 Hz : 1H) ; 6.83 (mt : 2H) ; de 7.15 a 7.35 (mt : 8H) ] .
Ejemplo 68 La (RS) -2-{l- [bis- (4-clorofenil) metil] -azetidin-3-il J -2- (3, 5-difluorofenil) -N-metilacetamida se puede preparar de la siguiente manera: A una solución de 50 mg del clorhidrato del ácido (RS) - {l- [bis- (4-clorofenil) metil] -azetidin-3-il} - (3 , 5-difluorofenil) -acético en 2 ml de diclorometano anhidro, a una temperatura cercana a 20°C, se agregan sucesivamente 0.050 ml de una solución de metilamina 2M en tetrahidrofurano, 29 mg de clorhidrato de 1- (3-dimetilaminopropil) -3 -etilcarbodiimida, 0.028 ml de trietilamina y 1.5 mg de hidrato de hidroxibenzotriazol. La solución obtenida se agita a una temperatura cercana a 20°C durante aproximadamente 12 horas. El medio de reacción se deposita sobre un cartucho Varian (6 cm3) relleno con 3 g de sílice fina (0.040 -0.063 mm) , acondicionado y eluido con diclorometano con ayuda de una bomba Duramat . Las fracciones que no contienen más que el producto buscado se reúnen y se concentran hasta sequedad bajo presión reducida (2.7 kPa) a 40°C. Se obtienen de este modo 19 mg de la (RS)-2-{l- [bis- (4 -clorofenil) metil] -azetidin-3-ilJ -2- (3,5-dífluorofenil) -N-metilacetamida bajo la forma de un sólido blanco [Espectro de RMN XH (300 MHz, CDC13, d en ppm): 2.66 (mt: 1H) ; 2.76 (d, J = 5 Hz : 3H) , 2.93 (mt : 1H) ; 3.10 (mt : 2H) ; 3.44 (t amplio, J = 7.5 Hz: 1H) ; 3.59 (d, J = 10.5 Hz: 1H) ; 4.28 (S: 1H) ; 5.41 (mf, 1H) ; 6.71 (tt, J = 9 y 2.5 Hz : 1H) ; 6.83 (mt : 2H) ; de 7.20 a 7.35 (mt : 8H) ] .
Ejemplo 69 La (RS) -2-{l- [bis- (4-clorofenil) metil] -azetidin- 3-ilJ -2- (3, 5-difluorofenil) -N-isopropilacetamida se puede preparar de la siguiente manera: A una solución de 50 mg del clorhidrato del ácido (RS) - {l- [bis- (4-clorofenil) metil] -azetidin-3-il J - (3 , 5-difluorofenil) -acético en 2 ml de diclorometano anhidro, a una temperatura cercana a 20°C, se agregan sucesivamente 0.011 ml de isopropilamina, 29 mg de clorhidrato de l-(3-dimetilaminopropil) -3-etilcarbodiimida, 0.028 ml de trietilamina y 1.5 mg de hidrato de hidroxibenzotriazol. La solución obtenida se agita a una temperatura cercana a 20°C durante aproximadamente 12 horas. El medio de reacción se deposita sobre un cartucho Varian (6 cm3) relleno con 3 g de sílice fina (0.040 - 0.063 mm) , acondicionado y eluido con diclorometano con ayuda de una bomba Duramat, recogiendo fracciones de 1.5 ml . Las fracciones 6 a 14 se reúnen y se concentran hasta sequedad bajo presión reducida (2.7 kPa) a 40°C. Se obtienen de este modo 21 mg de (RS) -2- (l- [bis- (4-clorofenil) metil] -azetidin-3-il} -2- (3, 5-difluorofenil) -N-isopropil-acetamida bajo la forma de una espuma blanca [Espectro de RMN XH (300 MHz, CDC13 d en ppm): 1.05 (d, J = 7 Hz: 3H) , 1.10 (d, J = 7 Hz: 3H) ; 2.65 (mt : 1H) ; 2.90 (dd, J = 7.5 y 5.5 Hz : 1H) de 3.00 a 3.15 (mt : 2H) , 3.42 (t amplio, J = 7.5 Hz : 1H) 3.51 (d, J = 10.5 Hz: 1H) ; 4.00 (mt : 1H) ; 4.26 (s: 1H) 5.19 (d amplio, J = 7.5 Hz; 1H) ; 6.70 (tt, J = 9 y 2.5 Hz 1H) ; 6.82 (mt : 2H) ; de 7.20 a 7.40 (mt : 8H) ] .
Ejemplo 70 La (RS) -2-{l- [bis- (4-clorofenil) metil] -azetidin-3-ilJ -2- (3 , 5-difluorofenil) -N-piperidin-1-il-acetamida se puede preparar de la siguiente manera: A una solución de 50 mg del clorhidrato del ácido (RS) - {l- [bis- (4-clorofenil) metil] -azetidin-3 -ilj- (3, 5-difluorofenil) -acético en 2 ml de diclorometano anhidro, a una temperatura cercana a 20°C, se agregan sucesivamente 0.013 ml de aminopiperidina, 29 mg de clorhidrato de 1- (3-dimetilaminopropil) -3-etilcarbodiimida, 0.028 ml de trietilamina y 1.5 mg de hidrato de hidroxibenzotriazol. La solución obtenida se agita a una temperatura cercana a 20°C durante aproximadamente 12 horas. El medio de reacción se deposita sobre un cartucho Varian (6 cm3) relleno con 3 g de sílice fina (0.040 - 0.063 mm) , acondicionado con diclorometano con ayuda de una bomba Duramat, eluido con una mezcla de diclorometano/etanol (98/02 en volumen), recogiendo fracciones de 2 ml . Las fracciones 7 a 12 se reúnen y se concentran hasta sequedad bajo presión reducida (2.7 kPa) a 40°C. Se obtienen de este modo 33 mg de (RS) -2- {l- [bis- (4-clorofenil)metil] -azetidin-3-il}-2- (3, 5-difluorpfenil) -N-piperidin-1-il-acetamida bajo la forma de un sólido blanco [Espectro de RMN H (300 MHz, CDCl3, d en ppm): 0.95 a 1.85-2.05 y 2.29 (mts: 10H) ; de 2.60 a 2.80 (mt : 2H) , de 3.00 a 3.20 (mt : 2H) ; 3.39 (t amplio, J = 7.5: 1H) ; 4.26 (s: 1H) ; 4.32 (d, J - 10.5 Hz: 1H) ; 6.00 (s: 1H) ; 6.55 (tt, J = 9 y 2.5 Hz : 1H) ; 6.85 (mt : 2H) ; de 7.15 a 7.35 (mt : 8H) ] .
Ejemplo 71 La (RS) -2-{l- [bis- (4-clorofenil) metil] -azetidin-3-ilJ -2- (3 , 5-difluorofenil) -N-cicloheptilacetamida se puede preparar de la siguiente manera: A una solución de 50 mg del clorhidrato del ácido (RS) - {l- [bis- (4-clorofenilJmetil] -azetidin-3 -il}- (3, 5-difluorofenil) -acético en 2 ml de diclorometano anhidro, a una temperatura cercana a 20°C, se agregan sucesivamente 0.015 ml de cicloheptilamina, 29 mg de clorhidrato de l-(3-dimetilaminopropil) -3 -etilcarbodiimida, 0.028 ml de trietilamina y 1.5 mg de hidrato de hidroxibenzotriazol. La solución obtenida se agita a una temperatura cercana a 20°C durante aproximadamente 12 horas. El medio de reacción se deposita sobre un cartucho Varian (6 cm3) relleno con 3 g de sílice fina (0.040 - 0.063 mm) , acondicionado y después eluido con diclorometano con ayuda de una bomba Duramat, recogiendo fracciones de 2 ml . Las fracciones 3 a 6 se reúnen y se concentran hasta sequedad bajo presión reducida (2.7 kPa) a 40°C. Se obtienen de este modo 24 mg de (RS) -2-{l- [bis- (4-clorofenil) metil] -azetidin-3-il} -2- (3 , 5-difluorofenil) -N-cicloheptilacetamida bajo la forma de una espuma blanca [Espectro de RMN ^? (300 MHz, CDC13/ d en ppm): 1.20 a 1.95 (mt : 12H) ; 2.65 (mt: 1H) , 2..90 (dd, J = 7.5 y 5.5 Hz : 1H) ; de 3.00 a 3.15 (mt : 2H) ; 3.42 (t amplio, J = 7.5 Hz : 1H) ; 3.52 (d, J = 10.5 Hz; 1H) ; 3.86 (mt : 1H) ; 4.26 (s: 1H) ; 5.31 (d amplio, J = 7.5 Hz: 1H) ; 6.70 (tt, J = 9 y 2.5 Hz, 1H) ; 6.82 (mt : 2H) ; de 7.20 a 7.35 (mt : 8H) ] .
Ejemplo 72 La (RS) -2-{l- [bis- (4-clorofenil) metil] -azetidin-3-il} -2- (3, 5-difluorofenil) -acetamida se puede preparar de la siguiente manera: A una solución de 98 mg del clorhidrato del ácido (RS) -{l- [bis- (4-clorofenil) metil] -azetidin-3-il}- (3, 5-difluorofenil) -acético en 4 ml de diclorometano anhidro, a una temperatura cercana a 20°C, se agregan sucesivamente 60 mg del clorhidrato de 1- (3-dimetilaminopropil) -3 -etilcarbodiimida y 3 mg de hidrato de hidroxibenzotriazol, se hace burbujear amoniaco durante 2 horas con agitación a una temperatura cercana a 20°C . El medio de reacción se lava con agua y luego se deposita sobre un cartucho Varian (6 cm3) relleno con 3 g de sílice fina (0.040 - 0.063 mm) , acondicionado y eluido con una mezcla de diclorometano-acetato de etilo (9-1 en volumen) con ayuda de una bomba Duramat . Las fracciones 36 a 80 ml se reúnen y se concentran hasta sequedad bajo presión reducida (2.7 kPa) a 40°C. Se obtienen de este modo 32 mg de (RS) -2-{l- [bis- (4-clorofenil) metil] -azetidin-3-il J -2- (3, 5-difluorofenil) -acetamida bajo la forma de un polvo amorfo [Espectro de RMN H (300 MHz, CDC13, d en ppm): 2.66 (mt: 1H) ; 2.95 (dd, J = 7 y 5 Hz : 1H) ; de 2.95 a 3.15 (mt : 2H) , 3.45 (t amplio, J = 7 Hz : 1H) ; 3.67 (d, J = 10.5 Hz: 1H) ; 4.27 (s: 1H) ; de 5.20 a 5.40 (mf : 2H) ; 6.72 (tt, J = 9 y 2.5 Hz; 1H) ; 6.84 (mt : 2H) ; de 7.20 a 7.35 (mt : 8H) ] .
Ejemplo 73 Él (RS) -2-{l- [bis- (4-clorofenil) metil] -azetidin- 3-ilJ -2- (3 , 5-difluorofenil) -N-acetilamino-acetato de metilo se puede preparar de la siguiente manera: A una solución de 200 mg del clorhidrato del ácido (RS) - {l- [bis- (4-clorofenil) metil] -azetidin-3-il J - (3, 5-difluorofenil) -acético en 8 ml de dicloroetano, a una temperatura cercana a 20°C, se agregan sucesivamente 100 mg de clorhidrato del éster metílico de la glicina, 115 mg de clorhidrato de 1-(3 -dimetilaminopropil) -3 -etilcarbodiimida y 6 mg de hidrato de hidroxibenzotriazol. La solución obtenida se agita a una temperatura cercana a 20°C durante aproximadamente 12 horas. El medio de reacción se lava con agua, se seca, se filtra, luego se concentra hasta sequedad bajo presión reducida (2.7 kPa) a 40°C. El residuo obtenido de este modo se recoge con 1 ml de diclorsmetano, luego se deposita sobre un cartucho IST FlashPack de referencia SIL-020-005, acondicionado y eluido con una mezcla de diclorometano/acetato de etilo (95-05 en volumen) , con la ayuda de una bomba Duramat . Las fracciones comprendidas entre 18 a 42 ml se reúnen y se concentran hasta sequedad bajo presión reducida (2.7 kPa) a 40°C. Se obtienen de este modo 68 mg de (RS) -2- {l- [bis- (4-clorofenil) metil] -azetidin-3-il J -2- (3, 5-difluorofenil) -N-acetilamin-acetato de metilo bajo la forma de cristales algodonosos blancos [Espectro de RMN 1K (300 MHz, CDC13, d en ppm): 2.67 (mt: 1H) ; 2.93 (ddd amplio, J = 7.5 y 5 Hz : 1H) , de 3.00 a 3.15 (mt: 2H) ; 3.41 (t amplio, J = 7.5 Hz : 1H) ; 3.68 (d, J = 10.5 Hz: 1H) ; 3.74 (s: 3H) ; 3.93 (dd, J = 18 y 5 Hz : 1H) ; 4.03 (dd, J = 18 y 5 Hz : 1H) ; 4.27 (s: 1H) ; 5.96 (mt : 1H) ; 6.71 (tt, J = 9 y 2 Hz : 1H) ; 6.85 (mt : 2H) ; de 7.20 a 7.35 (mt : 8H) ] .
Ejemplo 74 La (RS) -2- {l- [bis- (4-clorofenil) metil] -azetidin-3-il) -2- (3, 5-difluorofenil) -N- (3-dimetilamino-propil) - acetamida se puede preparar de la siguiente manera: A una solución de 50 mg del clorhidrato del ácido (RS) - {l- [bis- (4-clorofenil) metil] -azetidin-3-il J - (3 , 5-difluorofenil) -acético en 2 ml de diclorometano anhidro, a una temperatura cercana a 20°C, se agregan sucesivamente 0.015 ml de N,N-dimetilpropan-1, 3 -diamina, 29 mg de clorhidrato de l-(3-dimetilaminopropil) -3 -etilcarbodiimida, 0.028 ml de trietilamina y 1.5 mg de hidrato de hidroxibenzotriazol. La solución obtenida se agita a una temperatura cercana a 20°C durante aproximadamente 12 horas. El medio de reacción se deposita sobre un cartucho Varian (de 12 rnm de diámetro) relleno con 4 cm3 de sílice fina (0.060 - 0.200 mm) , acondicionado con diclorometano con ayuda de un aparato de vacío, elución con diclorometano entre 0 y 6 ml, luego con una mezcla de diclorometano-metanol (95-5 en volumen) . Las fracciones que no contienen más que el producto buscado se reúnen y se concentran hasta sequedad bajo presión reducida (2.7 kPa) a 40°C. Se obtienen de este modo 33 mg de (RS) -2- {l- [bis- (4-clorofenil) metil] -azetidin-3-ilJ-2- (3 , 5-difluorofenil) -N- (3 -dimetilaminopropil) -acetamida bajo la forma de cristales blancos [Espectro de RMN XH (300 MHz, CDC13, con adición de algunas gotas de CD3C00D d4 , d en ppm): 1.91 (mt: 2H) ; 2.71 (s: 6H) , 2.95 (mt: 2H) ; de 3.15 a 3.40 (mt : 2H) ; de 3.40 a 3.60 (mt: 1H) ; de 3.60 a 3.80 (mt : 2H) ; 4.00 (mt : 2H) ; 4.28 (d, J = 10.5 Hz: 1H) ; 5.22 (s : 1H) ; 6.68 (tt : J = 9 y 2.5 Hz, 1H) ; 6.90 (mt, 2H) ; 7.33 (mt : 4H) ; 7.46 (d, J = 8 Hz; 4H) ] .
Ejemplo 75 La (RS) -2- {l- [bis- (4-clorofenil) metil] -azetidin-3-il J -2- (3 , 5-difluorofenil) -N- (2-hidroxi-etil) -acetamida se puede preparar de la siguiente manera: A una solución de 50 mg del clorhidrato del ácido (RS) - {l- [bis- (4-clorofenil) metil] -azetidin-3-ilJ - (3 , 5-difluorofenil) -acético en 2 ml de diclorometano anhidro, a una temperatura cercana a 20°C, se agregan sucesivamente 0.024 ml de etanolamina, 29 mg de clorhidrato de l-(3-dimetilaminoprspil) -3 -etilcarbodiimida, 0.028 ml de trietilamina y 1.5 mg de hidrato de hidroxibenzotriazol. La solución obtenida se agita a una temperatura cercana a 20°C. El medio de reacción se lava con 2 ml de una solución saturada de carbonato ácido de sodio, se seca sobre sulfato de magnesio, luego se deposita sobre un cartucho IST FlashPack de referencia SIL-016-002 acondicionado con diclorometano y eluido con una mezcla de diclorometano/acetato de etilo (95/05 en volumen) , con la ayuda de una bomba Duramat . Las fracciones comprendidas entre 25 y 60 ml se reúnen y se concentran hasta sequedad bajo presión reducida (2.7 kPa) a 40°C. El residuo obtenido es nuevamente sometido a cromatografía sobre un cartucho IST FlashPack de referencia SIL-016-002 acondicionado con diclorometano y eluido con una mezcla de diclorometano-acetato de etilo (95-05 en volumen) con la ayuda de una bomba Duramat . Las fracciones comprendidas entre 25 y 35 ml se reúnen y se concentran hasta sequedad bajo presión reducida (2.7 kPa)a 40°C. Se obtienen de este modo 14 mg de (RS) -2- {l- [bis- (4 -clorofenil) metil] -azetidin-3-il J -2- (3, 5-difluorofenil) -N- (2-hidroxi-etil) -acetamida bajo la forma de un sólido blanco [Espectro de RMN aH (300 MHz, CDC13, d en ppm): 2.65 (mt : 1H) ; 2.91 (mt : 1H) , de 3.00 a 3.15 (mt: 2H) ; de 3.30 a 3.50 (mt : 3H) ; 3.60 (d, J = 10.5 Hz: 1H) ; 3.66 (t, J = 5.5 Hz : 2H) ; 4.26 (s: 1H) ; 5.88 (mt : 1H) ; 6.71 (tt, J = 9 y 12 Hz; 1H) ; 6.84 (mt : 2H) ; de 7.20 a 7.35 (m : 8H) ] .
Ejemplo 76 La (RS) -1- [{l- [bis- (4-clorofenil) metil] -azetidin-3-il J - (3, 5-difluorofenil) -metil] -3 -propilurea se puede preparar de la siguiente manera: A una solución de 50 mg del clorhidrato del ácido (RS) - {l- [bis- (4-clorofenil) metil] -azetidin-3-il J - (3, 5-difluorofenil) -acético en 3 ml de tolueno anhidro, bajo atmósfera inerte de argón, a una temperatura cercana a 20°C, se agregan sucesivamente 0.056 ml de trietilamina y 0.064 ml de difenilfosfonoazida. La solución obtenida se agita a una temperatura cercana a 50°C durante aproximadamente 1 hora. Se agregan 0.016 ml de propilamina, la agitación es mantenida a una temperatura cercana a 20°C, durante aproximadamente 12 horas . El medio de reacción se concentra hasta sequedad bajo presión reducida (2.7 kPa) a una temperatura cercana a 40°C. El residuo se recoge con 1 ml de diclorometano y luego se deposita sobre un cartucho Varian (6 cm3) relleno con 3 g de sílice fina (0.040 -0.063 mm) , acondicionado y eluido con mezcla de diclorometano-acetato de etilo (95-5 en volumen) con ayuda de una bomba Duramat . Las fracciones comprendidas 12 y 16 se reúnen y se concentran hasta sequedad bajo presión reducida (2.7 kPa) a 40°C. Se obtienen de este modo 13 mg de (RS) -1- [{l- [bis- (4-clorofenil) metil] -azetidin-3-il} -2-(3, 5-difluorofenil) -metil] -3-propilurea bajo la forma de un sólido beige [Espectro de RMN XH (400 MHz, CDC13, d en ppm) : 0.92 (t J = 7.5 Hz: 3H) ; 1.53 (mt : 2H) , de 2.55 a 2.75 (mt : 1H) ; de 2.80 a 3.25 (mt : 6H) ; 4.26 (t, J = 5.5 Hz : 1H) ; 4.29 (s: 1H) ; 4.92 (t, J = 7 Hz; 1H) ; 5.31 (d, J = 5.5 Hz : 1H); 6.66 (tt , J = 9 y 2.5 Hz : 1H) ; 6.79 (mt : 2H) ; de 7.15 a 7.40 (mt: 8H) ] .
Ejemplo 77 El clorhidrato del ácido (RS) - {l- [bis- (4-clorofenil) metil] -azetidin-3-il J - (3, 5-difluorofenil) -acético se puede preparar de la siguiente manera: A una solución de 0.44 g del éster etílico del ácido (RS)-{l- [bis- ( -clorofenil) metil] -azetidin-3-ilJ - (3,5-difluorofenil) -acético en 7 ml de dioxano, se agregan 3 ml de ácido clorhídrico 6N. La solución obtenida se agita a reflujo durante aproximadamente 2 horas, luego se deja a una temperatura cercana a 20°C durante aproximadamente 12 horas. El precipitado formado se filtra sobre vidrio sinterizado N° 3, se lava con 10 ml de óxido de diisopropilo, luego se seca bajo presión reducida (0.27 kPa) a una temperatura cercana a 40°C. Se obtiene de este modo 0.185 g del clorhidrato del ácido (RS) - {l- [bis- (4-clorofenil) metil] -azetidin-3-il J - (3 , 5-difluorofenil) -acético bajo la forma de un polvo blanco [Espectro de RMN aH (400 MHz, (CD3)2S0 d6, a una temperatura de 363°K, d en ppm): 2.87 (dd, J = 14 y 4 Hz : 1H) ; 2.95 (mt: 1H) ; 3.18 (mt: 1H) ; 3.96 (d, J = 10.5 Hz : 1H) ; 4.18 (t, J = 9 Hz : 1H); 4.72 (t, J = 9 Hz; 1H) ; 5.26 (mf : 1H) ; 7.00 (mt : 2H) ; 7.06 (tt, J = 9.5 y 2.5 Hz: 1H) ; de 7.30 a 7.60 (mt : 8H) ] .
Ejemplo 78 El éster etílico del ácido (RS) {l- [bis- (4-clorofenil) metil] -azetidin-3-ilJ - (3, 5-difluorofenil) -acético se puede preparar de la siguiente manera: A una suspensión de 0.78 g del éster etílico del ácido (RS)-{l- [bis- (4-clorofenil) metil] -azetidin-3-iliden} - (3,5-difluorofenil) -acético en 20 ml de etanol, se agregan 121 mg de borohidruro de sodio, a una temperatura cercana a 0°C. La suspensión obtenida se agita a una temperatura cercana a 20°C, durante aproximadamente 12 horas. El medio de reacción se vierte sobre 200 ml de agua destilada y luego se extrae con 3 porciones de 40 ml de acetato de etilo. La fase orgánica se lava sucesivamente con 3 porciones de 40 ml de agua destilada y luego con 40 ml de una solución saturada de cloruro de sodio. Después de la decantación, la fase orgánica se seca sobre sulfato de magnesio, se filtra, y se concentra hasta sequedad bajo presión reducida (2.7 kPa) a una temperatura cercana a 40°C. El residuo obtenido se somete a cromatografía sobre una columna rellena de 75 cm3 de sílice fina (0.040 - 0.063 mm) , bajo una presión de 0.7 barias con una mezcla de diclorometano/acetato de etilo (el porcentaje de acetato de etilo varía de 0 a 10%), recogiendo fracciones de 15 ml . Las fracciones 4 a 11 se reúnen y se concentran hasta sequedad bajo presión reducida (2.7 kPa) a 40°C. Se obtienen de este modo 0.46 g del éster etílico del ácido (RS) -{l- [bis- (4 -clorofenil) metil] -azetidin-3-il} - (3,5-difluorofenil) -acético bajo la forma de una laca amarilla [Espectro de RMN aH (300 MHz, CDC13, d en ppm): 1.19 (t, J = 7 Hz: 3H) ; 2.62 (t amplio, J = 6 Hz : 1H) ; 2.87 (dd, J = 7.5 y 6 Hz: 1H) , de 2.95 a 3.15 {mt : 2H) ; 3.39 (t amplio, J = 7.5 Hz: 1H) ; 3.78 (d, J = 10.5 Hz: 1H) ; 4.10 (mt : 2H) ; 4.25 (s: 1H) ; 6.69 (tt, J = 9 y 2.5 Hz; 1H) ; 6.80 (mt : 2H) ; de 7.20 a 7.35 (mt: 8H) ] . Las fracciones 16 a 26 de la cromatografía precedente se reúnen y se concentran hasta sequedad bajo presión reducida (2.7 kPa) a 40°C. Se obtienen de este modo 0.24 g de (RS) -2- {l- [bis- (4-clorofenil) metil] -azetidin-3-il} -2- (3, 5-difluorofenil) -etanol bajo la forma de una espuma amarilla [Espectro de RMN XH (300 MHz, CDC13, d en ppm): 1.98 (mf: 1H) ; 2.69 (mt: 1H) ; de 2.70 a 2.85 (mt: 1H) ; de 2.90 a 3.10 {mt : 2H) ; 3.18 (mt: 1H) ; 3.44 (mt : 1H) ; de 3.65 a 3.85 (mt : 2H) ; 4.28 (s: 1H) ; de 6.60 a 6.80 (mt: 3H) ; de 7.20 a 7.35 (mt : 8H) ] . El éster etílico del ácido {l-[bis-(4-clorofenil) metil] -azetidin-3-ilidenJ - (3 , 5-difluorofenil) -acético se puede preparar de la siguiente manera: A una solución de 9.1 g del éster etílico del ácido {l-[bis-(4-clorofenil) metil] -3 -hidroxi -azetidin-3 -il } - (3,5- difluorofenil) -acético en 200 ml de diclorometano, se agregan 6 . 6 g de 4 -dimetilaminopiridina, 2.1 ml de cloruro de metilsulfonilo. La solución obtenida se agita a una temperatura cercana a 20°C durante aproximadamente 12 horas. La mezcla de reacción se lava 3 veces con 250 ml de agua destilada, luego se seca con sulfato de magnesio, se filtra, y se concentra hasta sequedad bajo presión reducida (2.7 kPa) a una temperatura cercana a 40°C. El residuo obtenido se recoge en caliente con 50 ml de óxido de isopropilo y luego se deja a una temperatura cercana a 20°C durante aproximadamente 12 horas. La suspensión blanca obtenida se filtra sobre vidrio sinterizado, se lava con 20 ml de éter de petróleo y luego se seca a vacío bajo presión reducida (0.27 kPa) a una temperatura cercana a 40°C durante 2 horas. Se obtienen de este modo 7.9 mg del éster etílico del ácido {l- [bis- (4-clorofenil) metil] -azetidin-3-ilidenj - (3 , 5-difluorofenil) -acético bajo la forma de un polvo de color crema [Espectro de RMN H (300 MHz, CDC13, d en ppm): 1.25 (t, 7 Hz : 3H) ; 3.85 (mt : 2H) ; 4.12 (AB, J = 7.5 Hz: 2H) ; 4.23 (mt, 2H) ; 4.51 (s: 1H) ; de 6.65 a 6.80 (mt: 3H) ; de 7.20 a 7.40 (mt : 8H) ] . El éster etílico del ácido {l-[bis-(4-clorofenil) metil] -3-hidroxi-azetidin-3-ilJ - (3,5-difluorofenil) -acético se puede preparar de la siguiente manera: A una solución de 7.73 ml de diisopropilamina en 125 ml de tetrahidrofurano anhidro, bajo atmósfera inerte de nitrógeno, a una temperatura cercana a -70°C, se agregan gota a gota 34.54 ml de una solución de butil-litio 1.6M en hexano en 15 minutos, la agitación es mantenida a esa temperatura durante 45 minutos, se agregan en 15 minutos una solución de 11.01 g de 3 , 5-difluorofenilacetato de etilo en 85 ml de tetrahidrofurano anhidro, la agitación es proseguida durante 1 hora a -78 °C, se agregan 16.84 g de 1- [bis- (4-clorofenil) metil] -azetidin-3-ona en 90 ml de tetrahidrofurano anhidro, la agitación es proseguida a 1 hora, a -70°C, se agrega a 0°C bajo agitación viva 300 ml de una solución saturada de cloruro de amonio en 30 minutos, la mezcla de reacción se decanta, luego de 12 horas, la fase orgánica se lava con 3 porciones con una porción saturada de carbonato ácido de sodio, se seca sobre sulfato de magnesio, se filtra y luego se concentra hasta sequedad bajo presión reducida (2.7 kPa) . El residuo obtenido se somete a cromatografía sobre una columna de 70 ml de diámetro rellena con 2000 cm3 de sílice fina (0.40 a 0.063 mm) bajo una presión reducida de 0.7 barias con una mezcla de diclorometano-acetato de etilo (99-1 en volumen) . Las fracciones que no contienen más que el producto buscado se reúnen y se concentran hasta sequedad bajo presión reducida (2.7 kPa) a 40°C durante 2 horas. Se obtienen de este modo 9.1 g del éster etílico del ácido {l-[bis-(4- clorofenil) metil] -3-hidroxi-azetidin-3-ilJ - (3,5-difluorofenil) -acético bajo la forma de un sólido de color crema [Espectro de RMN E (300 MHz, CDC13, d en ppm): 1.25 (t, J = 7 Hz: 3H) ; 2.87 (d, J = 8 Hz : 1H) ; 3.07 (d, J = 8 Hz: 1H) ; 3.13 (d amplio, J = 8 Hz : 1H) ; 3.28 (d amplio, J = 8 Hz: 1H) ; 4.12 (s: 2H) ; 4.21 (mt : 2H) ; 4.36 (s: 1H) ; 6.78 (tt, J = 9 y 2.5 Hz: 1H) ; 6.98 (mt : 2H) : de 7.20 a 7.40 (mt: 8H) ] . El 3, 5-difluorofenilacetato de etilo se puede preparar de la siguiente manera: A una solución de 12 ml de etanol en 300 ml de diclorometano anhidro, a una temperatura cercana de 20°C, se agregan sucesivamente 20.4 ml de trietilamina, luego 27.6 ml de cloruro del ácido 3,5-difluorofenilacético en solución en 60 ml de diclorometano. La solución obtenida se agita a una temperatura cercana a 20°C durante aproximadamente 12 horas. La mezcla de reacción se lava sucesivamente con 2 porciones de 150 ml de una solución de ácido clorhídrico decinormal, luego con 2 porciones de 150 ml de una solución saturada de carbonato ácido de sodio. La fase orgánica se seca sobre sulfato de magnesio, se filtra y se concentra hasta sequedad bajo presión reducida (2.7 kPa) a una temperatura cercana a 40°C. Se obtienen de este modo 29 g de 3,5-difluorofenilacetats de etilo bajo la forma de un aceite amarillo.
El cloruro del ácido 3 , 5-difluorofenilacético se puede preparar de la siguiente manera: A una solución de 25 g del ácido 3 , 5-difluorofenilacético en 350 ml de 1,2-dicloroetano, a una temperatura cercana a 20 °C, se agregan sucesivamente 19.3 ml de cloruro de oxalilo, luego algunas gotas de dimetilformamida, luego de 3 horas de agitación a una temperatura cercana a 20°C se agregan nuevamente sucesivamente 30 ml de cloruro de oxalilo, luego algunas gotas de dimetilformamida. El medio de reacción se concentra hasta sequedad bajo presión reducida (2.7 kPa) a una temperatura cercana a 40°C. Se obtienen de este modo 27.6 g del cloruro del ácido 3 , 5-difluorofenilacético bajo la forma de un aceite amarillo.
Ejemplo 79 La (RS) -1- [bis- ( -clorofenil) metil] -3- [1- (3,5-difluorofenil) -1-metilsulfonil-etil] -azetidina se obtiene de la siguiente manera: A una solución de 0.5 g del (RS) -1- [bis- (4 -clorofenil) metil) ] -3- [ (3,5-difluorofenilmetilsulfonilmetil] -azetidina en 10 ml de tetrahidrofurano enfriado a -78°C, y mantenido bajo atmósfera inerte, se agregan 0.5 ml de una solución 2M de diisopropilamiduro de litio. Se deja que la temperatura alcance -20°C y luego se agregan 0.06 ml de yodometano. Se deja que la temperatura alcance 0°C en un periodo de 2 horas y luego se agregan 20 ml de una solución acuosa saturada de cloruro de amonio. El medio de reacción se decanta y las fases acuosas se extraen con dos porciones de 20 ml de acetato de etilo. Los extractos orgánicos se reúnen, se secan sobre sulfato de magnesio y se evaporan hasta sequedad a 40°C, bajo una presión de 2.7 kPa, proporcionando 550 mg del residuo de color crema. El residuo se somete a cromatografía sobre columna de sílice (Dynamax, referencia 83-121-C talla 21.4 mm x 250 mm, precolumna 21.4 mm x 50 mm referencia R00083121G, sílice 8µ porosidad 60 Ángstrom; Rainin Instrument Co. Inc., Mac Road, Woburn, MA 01801, EUA) eluyendo con una mezcla de heptano: isopropanol (99:1 en volumen) a 15 ml por minuto {detección 254nm, fracciones de 10 ml) . Las fracciones que contienen el compuesto de Rf=32/77 (ciciohexano :acetato de etilo 70:30, 254nm, placas de sílice de referencia 1.05719, Merck KgaA, 64271 Darmstatd, Alemania) se reúnen y se evaporan a 40°C bajo una presión de 2.7 kPa, proporcionando 80 mg de 1- [bis- (4-clorofenil) metil] -3- [1- (3, 5-difluorofenil) -1-metilsulfonil-etil] -azetidina bajo la forma de un polvo blanco amorfo [Espectro de RMN XH (300 MHz, CDC13, d en ppm): 2.05 (s: 3H) ; 2.54 (s: 3H) : 2.63 (t, J = 7.5 Hz: 1H) ; 3.17 (t amplio, J = 8 Hz : 1H) ; 3.32 (mt : 1H) ; 3.44 (t amplio, J = 8 Hz : 1H) ; 3.71 (mt : 1H) ; 4.27 (s: 1H) ; 6.83 (tt, J = 9 y 2.5 Hz : 1H) ; 7.15 (mt : 2H) ; de 7.20 a 7.40 (mt: 8 H) ] .
Ejemplo 80 La (RS) -1- [bis- (4-fluorofenil) metil] -3- [ (3,5-difluorofenil) -metil] -azetidina se obtiene de la siguiente manera: A una solución de 0.191 ml de bis- (4-fluoro-fenil) -clorometano, 300 mg de clorhidrato de (RS) -3- [ (3 , 5-difluorofenil) -metilsulfonil-metil] -azetidina y 167 mg de carbonato de potasio en 5 ml de acetonitrilo, a una temperatura cercana a 20°C, se agregan algunos granos de yoduro de potasio. Después de 48 horas a una temperatura cercana a 20°C, el medio de reacción se filtra sobre vidrio sinterizado, el sólido se enjuaga con acetonitrilo, y el filtrado se purifica mediante cromatografía preparativa sobre capa delgada de sílice [3 placas preparativas Merck Kieselgel 60F254; 20 x 20 cm; espesor 1 mm] , eluyendo con una mezcla de metanol/diclorometano (1/99 en volumen) . Después de la elución de la zona correspondiente al producto buscado con una mezcla de metanol-diclorometano (10-90 en volumen) , filtración sobre vidrio sinterizado, luego evaporación de los solventes bajo presión reducida a una temperatura cercana a 40°C, se obtienen 39 mg de (RS) -1- [bis- (4-fluoro-fenil) -metil] -3- [ (3 , 5-difluorofenil) - metilsulfonil-metil] -azetidina bajo la forma de una espuma amarilla [Espectro de RMN XH (300 MHz, CDC13, d en ppm) : 2.54 (t amplio, J = 7 Hz : 1H) ; 2.66 (s: 3H) ; 3.18 (mt : 2H) ; de 3.20 a 3.45 (mt : 1H) ; 3.63 (t amplio, J = 7 Hz : 1H) ; 4.27 (s: 1H) ; 4.28 (d, J = 11 Hz : 1H) ; 6.83 (tt, J = 9 y 2 Hz: 1H) ; de 6.90 a 7.05 (mt 6H) ; de 7.25 a 7.40 (mt : 4H) ] . El clorhidrato de (RS) -3- [ (3 , 5-difluorofenil) -metilsulfonil-metil] -azetidina se puede preparar de la siguiente manera: Una suspensión de 8.5 g de 1-benzhidril-3- [ (3, 5-difluorofenil) (metilsulfonilmetilen] -azetidina, y 1.3 g de hidróxido de paladio (20% en peso de paladio), en 600 ml de metanol, 20 ml de ácido clorhídrico ÍN y 4 ml de ácido acético, y se agita a una temperatura cercana a 20°C bajo atmósfera de hidrógeno (1.5 barias) hasta la absorción total de un volumen de 2.1 litros de hidrógeno. El medio de reacción se filtra luego sobre vidrio sinterizado relleno de negro. El filtrado se concentra hasta sequedad bajo presión reducida, luego el residuo obtenido se recoge con etanol. El producto blanco cristalizado se filtra y se seca. Se obtienen de este modo 5.4 g de clorhidrato de (RS) -3- [ (3 , 5-difluorofenil) -metilsulfonil-metil] -azetidina bajo la forma de cristales blancos. La l-benzhidril-3- [ (3,5-difluorofenil) (metilsulfonil) metilen] -azetidina se puede preparar de la siguiente manera: Una mezcla de 18.8 g de 3- acetoxi-l-benzhidril-3- [(3,5-difluorofenil) (metilsulfonil) metil] -azetidina y 3.9 g de monohidrato de hidróxido de litio en 120 ml de acetonitrilo se lleva a una temperatura cercana a 70°C durante 3 horas. Luego del enfriamiento a una temperatura cercana a 2°C, se agregan sucesivamente 120 ml de éter de ter-butílico y de metílico, 80 ml de agua destilada y luego lentamente 5 ml de ácido acético. Después de la decantación, la fase orgánica se lava con 80 ml de una solución acuosa saturada de carbonato ácido de sodio, 80 ml de agua destilada, 80 ml de una solución acuosa saturada de cloruro de sodio, se seca sobre sulfato de magnesio, se filtra y se concentra hasta sequedad bajo presión reducida. El residuo obtenido se recoge con etanol . Después de una noche a una temperatura cercana a 20°C, la mezcla obtenida se filtra sobre vidrio sinterizado, los cristales blancos obtenidos se enjuagan con etanol, con óxido de diisopropilo y se secan bajo presión reducida a una temperatura cercana a 45°C. Se obtienen de este modo 14.6 g de l-benzhidril-3-[ (3, 5-difluorofenil) (metilsulfonil) metilen] -azetidina bajo la forma de cristales blancos. La 3-acetoxi-l-benzhidril-3- [(3,5-difluorofenil) (metilsulfonil) metil] -azetidina se puede preparar de la siguiente manera: A una suspensión de 12.37 de 3, 5-difluorobencil -metil-sulfona en 200 ml de tetrahidrofurano, bajo atmósfera inerte de nitrógeno, a una temperatura cercana a -30°C, se agregan gota a gota en 25 minutos, aproximadamente 47.1 ml de n-butil-litio 1.6N en solución en hexano. La solución amarilla turbia se agita a una temperatura cercana a -30°C durante 2 horas, luego se agregan gota a gota una solución de 11.87 g de 1-benzhidril-azetidin-3-ona en 75 ml de diclorometano. La mezcla de reacción se agita a 1.5 horas a una temperatura cercana a -30°C, luego se agregan 6.07 ml de cloruro de acetilo, y se deja que alcance la temperatura del medio a una temperatura cercana a -10°C en aproximadamente 30 minutos. Se agregan 200 ml de agua y 100 ml de diclorometano. Después de agitación vigorosa durante 30 minutos y decantación, la fase orgánica se lava con 3 porciones de 150 ml de una solución acuosa saturada de carbonato ácido de sodio, 150 ml de una solución acuosa saturada de cloruro de sodio, se seca sobre sulfato de magnesio, se filtra y se concentra hasta sequedad bajo presión reducida. El residuo cristalino obtenido se recoge con 50 ml de etanol a ebullición. La suspensión blanca obtenida se deja reposar una noche a una temperatura cercana a 20°C, luego el sólido obtenido se escurre sobre vidrio sinterizado, se enjuaga con éter diisopropílico, y se seca bajo presión reducida a una temperatura cercana a 50°C. Se obtienen de este modo 19.5. g de 3-acetoxi-l- benzhidril-3- [ (3, 5-difluorofenil) (metilsulfonil) metil] -azetidina bajo la forma de cristales blancos. La 1-benzhidril-azetidin-ona se puede preparar según el modo de operación descrito por KATRITZKY A.R. et al. en J. Heterocycl. Chem., 271 (1994). La 3 , 5-difluorobencil-metil-sulfona se puede preparar de la siguiente manera: Una mezcla de 66.69 ml de bromuro de 3 , 5-diflurobencilo, 71.97 g de la sal de sodio del ácido metansulfínico y 150 mg de yoduro de sodio en 625 ml de etanol se lleva a reflujo, bajo atmósfera de argón, durante aproximadamente 16 horas. Después del enfriamiento hasta una temperatura cercana a 20°C, el medio de reacción se diluye con 3 litros de acetato de etilo, se lava con 500 ml de agua, 500 ml de una solución acuosa saturada de cloruro de sodio, se seca sobre sulfato de magnesio, se filtra y se evapora bajo presión reducida (50 mbar) a una temperatura cercana a 40°C. El residuo obtenido se recoge con 300 ml de éter etílico, y el sólido se filtra sobre vidrio sinterizado, se enjuaga con 200 ml de éter etílico, se seca bajo presión reducida a una temperatura cercana a 20°C. Se obtiene de este modo 86.9 g de 3,5-difluorobencil-metil-sulfona bajo la forma de un polvo blanco.
Ejemplo 81 La (RS) -{l- [ (3-piridil) - (4-clorofenil) metil] -3-[ (3 , 5-difluorofenil) -metilsulfonil -metil] -azetidina se puede preparar de la siguiente manera: Una mezcla de 47 mg de (3-piridil) - (4-clorofenil) -bromometano, 50 mg de clorhidrato de (RS) -3- [ (3 , 5-difluorofenil) -metilsulfonilmetil] -azetidina y 58 mg de carbonato de potasio en 2 ml de acetonitrilo, se agita aproximadamente 3 horas a una temperatura cercana a 20°C, 2 horas a reflujo del solvente, aproximadamente 16 horas a una temperatura cercana a 20°C, luego 1.5 horas a reflujo del solvente. Se agregan luego algunos granos de yoduro de potasio, y la mezcla de reacción se mantiene aproximadamente 2 horas a reflujo del solvente. Después del enfriamiento hasta una temperatura cercana a 20°C, el medio de reacción se purifica mediante cromatografía preparativa sobre capa delgada de sílice [2 placas preparativas Merck Kieselgel 60F254; 20 x 20 cm; espesor 0.5 mm] eluyendo con una mezcla de metanol/diclorometano (2.5-97.5 en volumen). Después de la elución de la zona correspondiente al producto buscado por una mezcla de metanol-diclorometano (10-90 en volumen) , filtración sobre vidrio sinterizado, y luego evaporación de los solventes bajo presión reducida a una temperatura cercana a 40°C, se obtienen 11 mg de (RS) - {l- [ (3-piridil) - (4-clorofenil) metil] -3- [ (3, 5-difluorofenil) -metilsulfonil) -metil] -azetidina bajo la forma de una laca incolora [Espectro de RMN H (300 MHz, CDC13/ d en ppm): 2.59 (mt: 1H) ; 2.66 (s: 3H) ; 3.21 (m : 2H) ; de 3.30 a 3.50 (mt : 1H) ; 3.67 (mt: 1H) ; 4.28 (d amplio, J = 11Hz: 1H) ; 4.32 (s amplio: 1H) ; 6.84 (tt, J = 9 y 2 Hz: 1H) ; 6.95 (mt : 2H) ; 7.19 (dd amplio, J = 8 y 5 Hz : 1H) ; de 7.20 a 7.40 (mt : 4H) , 7.64 (d amplio, J = 8 Hz : 1H) ; 8.45 (mt : 1H) ; 8.59 (s muy amplio: 1H) ] . El (3-piridil) - (4-clorofenil) -bromometano se puede preparar de la siguiente manera: Una mezcla de 150 mg de (3-piridil) - (4-clorofenil) -metanol en 0.356 ml de ácido bromhídrico (al 33% en ácido acético) y 0.101 ml de bromuro de acetilo se lleva a reglujo durante 1 hora, luego se deja a una temperatura cercana a 20°C durante 2 horas, antes de ser concentrado bajo presión reducida, y se coevapora con algunos mililitros de tolueno. Se obtienen de este modo 234 mg de (3 -piridil)- (4 -clorofenil) -bromometano bajo la forma de un sólido beige gomoso. El (3-piridil) - (4 -clorofenil) -metanol se puede preparar de la siguiente manera: A una solución de 5.83 ml de bromuro de 4 -clorofenilmagnesio (solución 1M en éter etílico) en 5 ml de tetrahidrofurano, bajo atmósfera inerte de argón, se agregan lentamente 0.5 ml de 3-piridin-carboxaldehído. Después de aproximadamente 3 horas, se agrega al medio de reacción 3 ml de una solución acuosa saturada de cloruro de amonio y 10 ml de agua. Después de la agitación 5 minutos a una temperatura cercana a 20°C, el medio de reacción se acidifica hasta un pH de aproximadamente 2 con una solución acuosa de ácido clorhídrico ÍN. La fase acuosa se extrae con 3 porciones de 15 ml de diclorometano. La fase acuosa restante se trata con 10 ml de una solución acuosa de sosa ÍN y se vuelve a extraer con 3 porciones de 15 ml de acetato de etilo. Las fases orgánicas que contienen el acetato de etilo se reúnen, se secan sobre sulfato de magnesio, filtrados, y concentrados bajo presión reducida. Se obtienen de este modo 466 mg de (3-piridil) - (4-clorofenil) -metanol bajo la forma de un sólido amarillo vivo.
Ejemplo 82 La (RS) -{1- [ (4-piridil) - (4-clorofenil) metil] -3- [ (3, 5-difluorofenil) (metilsulfonil-metil] -azetidina se puede preparar de la siguiente manera: Una mezcla de 160 mg de (4 -piridil) - (4 -clorofenil) -bromometano, 169 mg de clorhidrato de (RS) -3- [ (3, 5-difluorofenil) -metilsulfonil-metil] -azetidina y 94 mg de carbonato de potasio en 5 ml de acetonitrilo, se agita aproximadamente 17 horas a una temperatura cercana a 20°C. Se agregan luego algunos granos de yoduro de sodio, y después de 2 horas de agitación a una temperatura cercana a 20°C, la mezcla de reacción se mantiene aproximadamente 1.5 horas a reflujo del solvente. Después del enfriamiento hasta una temperatura cercana a 20°C, el medio de reacción se purifica mediante cromatografía preparativa sobre capa delgada de sílice [4 placas preparativas Merck Kieselgel 60F254; 20 x 20 cm; espesor 0.5 mm] , eluyendo con una mezcla de metanol/diclorometano (2.5-97.5 en volumen). Después de la elución de la zona correspondiente a los productos buscados con una mezcla de metanol-diclorometano (10-90 en volumen) , filtración sobre vidrio sinterizado, y luego evaporación de los solventes bajo presión reducida a una temperatura cercana a 40°C, se obtiene una primera mezcla de diastereoisómeros, o bien 24 mg de (RS)-{l-[(4-piridil) - (4 -clorofenil) metil] -3- [ (3 , 5-difluorofenil) -metilsulfonil-metil] -azetidina bajo la forma de una laca amarilla, y una segunda mezcla de diastereoisómeros, o bien 31 mg de (RS) - (l- [ (4-piridil) - (4-clorofenil) metil] -3- [ (3 , 5-difluorofenil) (metilsulfonil-metil] -azetidina bajo la forma de una espuma amarilla. La primera mezcla de diastereoisómeros posee las características siguientes. Espectro de RMN XH (300 MHz, CDC13 d en ppm): 2.62 (t. J = 7 Hz: 1H) ; 2.67 (s: 3H) ; 3.21 (t amplio, J = 7 Hz : 2H) ; 3.42 (mt: 1H) ; 3.70 (t amplio, J = 7 Hz : 1H) ; 4.28 (s: 1H) ; 4.28 (d, J = 11 Hz: 1H) ; 6.85 (tt, J = 9 y 2.5 Hz : 1H) ; 6.97 (mt: 2H) ; de 7.20 a 7.35 (mt : 6H) ; 8.52 (dd, J = 4.5 y 1.5 Hz: 2H) . La segunda mezcla de diastereoisómeros posee las siguientes características: Espectro de RMN XH (300 MHz, CDC13, d en ppm): 2.59 (t, J = 7 Hz: 1H) ; 2.67 (s: 3H) ; 3.26 (mt: 2H) ; de 3.35 a 3.50 (mt : 1H) ; 3.63 (t, amplio, J = 7 Hz: 1H) ; 4.28 (s: 1H) ; 4.28 (d, J = 11 Hz : 1H) ; 6.85 (tt, J = 9 y 2 Hz: 1H) ; 6.97 (mt : 2H) ; de 7.20 a 7.40 (mt : 6H) ; 8.50 (dd, J = 4.5 y 1.5 Hz : 2H) . El (4-piridil)- (4-clorofenil) -bromometano se puede preparar de la siguiente manera: Una solución de 100 mg de (4-piridil) - (4-clorofenil) -metanol en 0.24 ml de ácido bromhídrico (al 33% en ácido acético) se calienta a reflujo durante 1 hora, luego se deja que alcance una temperatura cercana a 20°C. Se agregan luego 0.675 ml de bromuro de acetilo y la mezcla de reacción se lleva a reflujo durante 1.5 horas, luego se deja que alcance una temperatura cercana a 20°C, antes de ser concentrado bajo presión reducida. Se obtienen de este modo 163 mg de (4-piridil) - (4 -cloro enil) -bromometano bajo la forma de una espuma-goma beige. El (4-piridil) - (4-clorofenil) -metanol se puede preparar de la siguiente manera: A una solución de 2 g de 4- (4 -clorobenzoil) -piridina en 160 ml de etanol, se agregan, a una temperatura cercana a 20°C, 348 mg de tetrahidroboruro de sodio. Después de 2 horas de agitación a una temperatura cercana a 20°C, se agregan 90 mg de tetrahidroboruro de sodio. Después de aproximadamente 1.5 horas a la misma temperatura, el medio de reacción se diluye con 200 ml de diclorometano y 200 ml de agua. El pH de la fase acuosa se ajusta a aproximadamente un valor de 5 mediante la adición de aproximadamente 13 ml de una solución acuosa de ácido clorhídrico ÍN. Después de la decantación, la fase acuosa se extrae con 3 porciones de 100 ml de diclorometano. Las fases orgánicas se reúnen, se secan sobre sulfato de magnesio, se filtran y se concentran bajo presión reducida. Se obtienen de este modo 2 g de (4-pirídil) - (4-clorofenil) -metanol bajo la forma de un polvo blanco.
Ejemplo 83 La (RS) -{l- [ (2-cloro-pirid-5-il) - (4-clorofenil) metil] -3- [ (3, 5-difluorofenil) -metilsulfonil-metil] -azetidina se puede preparar de la siguiente manera: Una mezcla de 300 mg de (2-cloro-pirid-5-il) - (4-clorofenil) -bromometano, 225 mg de clorhidrato de (RS)-3- [ (3, 5-difluorofenil) -metilsulfonil-metil] -azetidina, 125 mg de yoduro de potasio y 521 mg de carbonato de potasio en 5 CDC13, d en ppm): 2.57 (t, J = 7.5 Hz: 1H) ; 2.65 (s: 3H) ; de 3.15 a 3.30 (mt : 2H) ; 3.40 (mt : 1H) ; 3.63 (t amplio, J = 7.5 Hz: 1H) ; 4.27 (d, J = 11 Hz : 1H) ; 4.31 (s: 1H) ; 6.84 (tt, J = 9 y 2 Hz: 1H) ; 6.95 (mt : 2H) ; de 7.20 a 7.35 (mt : 5H) ; 7.63 (dd, J = 8 y 2.5 Hz : 1H) ; 8.38 (d, J = 2.5 Hz : 1H) . ' La segunda mezcla de diastereoisdmeros posee las siguientes características: Espectro de RMN E (300 MHz, CDC13, d en ppm): 2.57 (t, J = 7.5 Hz: 1H) ; 2.64 (s: 3H) ; 3.18 (t amplio, J = 7.5 Hz : 2H) ; 3.38 (mt : 1H) ; 3.63 (t amplio, J = 7.5 Hz : 1H) ; 4.24 (d, J = 11.5 Hz : 1H) ; 4.29 (s: 1H) ; 6.83 (tt, J = 9 y 2 Hz : 1H) ; 6.94 (mt : 2H) ; 7.20 (d, J = 8 Hz: 1H) ; de 7.20 a 7.35 (mt : 4H) ; 7.59 (dd, J = 8 y 2.5 Hz : 1H) ; 8.34 (d, J = 2.5 Hz : 1H) . El (2-cloro-pirid-5-il) - (4 -clorofenil) -bromometano se puede preparar de la siguiente manera: A una solución de 100 mg de (2-cloro-pirid-5-il) - (4-clorofenil) -metanol en 2 ml de tetracloruro de carbono, bajo una atmósfera inerte de argón, a una temperatura cercana a 0°C, se agregan 0.153 ml de bromuro de tionilo. Después de 3.5 horas a una temperatura cercana a 0°C, el medio de reacción se concentra bajo presión reducida, y se coevapora con algunos ml de tolueno. Se obtienen de este modo 1.3 g de un líquido café que se recoge en diclorometano, se le agrega agua y ditionito de sodio. Después de la decantación, la fase orgánica se seca sobre sulfato de magnesio, se filtra y se concentra hasta sequedad bajo presión reducida. Se obtienen de este modo 0.33 g de (2-cloro-pirid-5-il) - (4-clorofenil) -bromometano bajo la forma de un aceite café. El (2-cloro-pirid-5-il) - (4-clorofenil) -metanol se puede preparar operando de una manera semejante al ejemplo 84, a partir de 22.5 ml de bromuro de 4 -clorofenilmagnesio (solución 1M en éter etílico) en 30 ml de tetrahidrofurano, bajo atmósfera inerte de argón, y 2.9 g de 2-cloro-piridin-5-carboxaldehído en 30 ml de tetrahidrofurano. Se obtienen de este modo 3.42 g de (2-cloro-pirid-5-il) - (4 -clorofenil) -metanol bajo la forma de un polvo verde pálido. El 2-cloro-piridin-5-carboxaldehído se puede preparar según la referencia siguiente: G. Pandey, T.D. Bagul, A.K. Sahoo, J. Org. Chem., 1998, 63, 760-768.
Ejemplo 84 La (RS) -5- ( (4 -clorofenil) -{3- [(3,5-difluorofenil) -metilsulfonil-metil] -azetidin-1 -il } -metil) -pirimidina se puede preparar de la siguiente manera: Una mezcla de 50 mg de 5- [bromo- (4 -clorofenil) -metilj -pirimidina, 52.6 mg de clorhidrato de (RS) -3- [ (3 , 5-difluorofenil) -metilsulfonil-metil] -azetidina, 44 mg de yoduro de potasio y 73 mg de carbonato de potasio en 2 ml de acetonitrilo, se calienta aproximadamente 5 horas a reflujo del solvente. Después del enfriamiento hasta una temperatura cercana a 20°C, el medio de reacción se purifica mediante depósito directo sobre cromatografía preparativa sobre capa delgada de sílice [2 placas preparativas Merck Kieselgel 60F254; 20 x 20 cm; espesor 0.5 mm] , eluyendo con una mezcla de metanol/diclorometano (2.5-97.5 en volumen) . Después de la elución de la zona correspondiente al producto buscado con una mezcla de metanol-diclorometano (10-90 en volumen) , filtración sobre vidrio sinterizado, y luego evaporación de los solventes bajo presión reducida a una temperatura cercana a 40°C, se obtiene una primera mezcla de diastereoisómeros, o bien 8 mg de (RS) -5- ( (4-clorofenil) - {3- [ (3 , 5-difluorofenil) -metilsulfonil-metil] -azetidin-l-ilj -metil) -pirimidina bajo la forma de una espuma amarilla, y una segunda mezcla de diastereoisómeros, o bien 6 mg de (RS) -5- ( (4-clorofenil) -{3- [ (3, 5-difluorofenil) -metilsulfonil-metil] -azetidin-1-ilj -metil) -pirimidina bajo la forma de una espuma amarilla. La primera mezcla de diastereoisómeros posee las siguientes características: Espectro de RMN 1H (300 MHz, CDC13/ d en ppm): 2.60 (t amplio, J = 7 Hz: 1H) ; 2.66 (s: 3H) ; 3.24 (t amplio, J = 7 Hz : 2H) ; 3.41 (mt : 1H) ; 3.66 (t amplio, J = 7 Hz : 1H) ; 4.28 (d, J = 11.5 Hz : 1H) ; 4.33 (s líquido viscoso beige que se recoge con un mínimo de diclorometano y se purifica mediante cromatografía preparativa sobre capa delgada de sílice [2 placas preparativas Merck Kieselgel 60F254; 20 x 20 cm; espesor 0.5 mm] , eluyendo con una mezcla de metanol/diclorometano (2.5-97.5 en volumen). Después de la elución de la zona correspondiente al producto buscado con una mezcla de metanol-diclorometano (10-90 en volumen) , filtración sobre vidrio sinterizado, y luego evaporación de los solventes bajo presión reducida a una temperatura cercana a 40°C, se obtienen 51 mg de 5- [bromo- (4-clorofenil) -metil] -pirimidina bajo la forma de una espuma amarilla. El (4 -clorofenil) -pirimidin-5-il-metanol se puede preparar operando de una manera semejante al ejemplo 83: A una solución de 636 mg de 5-bromopirimidina, en 10 ml de tetrahidrofurano, bajo atmósfera inerte de argón a una temperatura cercana a -78°C, se agregan gota a gota 2.5 ml de n-butil-litio (solución 1.6 M en hexano). Después de 10 minutos a una temperatura cercana a -78°C, se agrega gota a gota una solución de 562 mg de 4-clorobenzaldehído en 1 ml de tetrahidrofurano. Después de 30 minutos de agitación a una temperatura cercana a -78°C, se deja elevar lentamente la temperatura del medio de reacción hasta una temperatura cercana a 20°C, y se agregan sucesivamente 15 ml de una solución acuosa saturada de cloruro de amonio, 60 ml de acetato de etilo y 10 ml de agua. La fase acuosa se extrae con 15 ml de acetato de etilo, las fases orgánicas se reúnen, se secan sobre sulfato de magnesio, se filtran sobre vidrio sinterizado, y se concentran bajo presión reducida (20 mbar) a una temperatura cercana a 4 °C. La esencia del aceite anaranjado obtenido (1.09 g) se purifica mediante cromatografía sobre columna de diámetro de 30 mn relleno con 60 g de sílice media (0.063-0.200 mm) a presión atmosférica eluyendo con un gradiente metanol/diclorometano (01/100 a 7/93 en volumen) . Las fracciones que no contienen más que el producto buscado se reúnen y se concentran hasta sequedad bajo presión reducida. Se obtienen de este modo 293 mg de (4-clorofenil) -pirimidin-5-il -metanol bajo la forma de un aceite amarillo.
Ejemplo 85 El éster fenólico de ácido 4- ({l- [bis-clorofenil) -metil] -azetidin-3-iliden} -metilsulfonil-metil) -3, 6-dihidro-2H-piridin-l-carbotioico se puede preparar de la siguiente manera: A una solución de 0.23 g del éster fenólico del ácido 4- { {l- [bis- (4-clorofenil) -metil] -3-hidroxi -azetidin-3 -il} -metilsulfonil -metil) -3, 6-dihidro-2H-piridin-1-carbotioico en 5 ml de diclorometano se agregan 0.140 g de 4-dimetilamino-piridina y luego 0.042 ml de cloruro de metansulfonilo. La mezcla de reacción se agita 20 horas a 20 °C, luego se diluye con 10 ml de agua. Después de la decantación, la fase orgánica se lava sucesivamente con 100 ml de agua y 100 ml de una solución saturada de cloruro de sodio, se seca sobre sulfato de magnesio y se concentra hasta sequedad hasta 40°C bajo 2.7 kPa. El aceite obtenido se tritura durante 45 minutos en 50 ml de éter diisopropílico. El sólido formado se filtra proporcionando 120 mg del éster fenólico del ácido 4-({l- (4-clorofenil) -metil] -azetidin-3-iliden} -metilsulfonilmetil) -3 , 6-dihidro-2H-piridin-l-carbotioico bajo la forma de un sólido beige que funde a 184 °C [Espectro de RMN XH (400 MHz, CDC13, d en ppm): 2.53 (mf: 2H) ; 2.95 (s: 3H) ; 3.90 (mf: 2H) ; 4.04 (t, J = 5.5 Hz : 1H) ; 4.24 (mt : 3H) ; 4.49 (mf: 2H) ; 4.60 (mt : 1H) ; 5.90 (mf: 1H) ; de 7.05 a 7.50 (mt: 13H) ] . El éster fenólico del ácido 4- ( {l- [bis- (4-clorofenil) -metil] -3-hidroxi-azetidin-3-il} -metilsulfonil-metil) -3, 6-dihidro-2H-piridin-l-carbotioico se prepara de la siguiente manera: A una mezcla de 0.72 g del éster fenólico del ácido 4 -metilsulfonilmetil -3, 6-dihidro-2H-piridin-1-carbotioico y de 0.708 g de l-[bis(4-clorofenil) metil] azetidin-3-ona en 15 ml de tetrahidrofurano seco enfriado bajo atmósfera inerte a -78°C, se agregan 0.52 g de ter-butilato de potasio. La mezcla de reacción se agita a -78 °C durante 4 horas, luego se agregan 0.354 g de 1- [bis (4 -clorofenil) metil] azetidin-3-ona. Después de dos horas a -78°C, se deja que la temperatura alcance los 20 °C. La mezcla de reacción se diluye en 100 ml de agua y luego el tetrahidrofurano se evapora bajo una presión de 2.7 kPa a 40°C. La fase acuosa se extrae con dos porciones de 100 ml de acetato de etilo. Los extractos orgánicos se combinan y se secan sobre sulfato de magnesio, se concentran bajo una presión de 2.7 kPa a 40°C. El residuo obtenido se somete a cromatografía sobre sílice (200 g de sílice, Amicon, 20-45 µm de porosidad de 60 Ángstrom, columna de 5 cm de diámetro) eluyendo con una mezcla de ciciohexano: acetato de etilo (6:4 en volumen). Las fracciones de Rf = 11/64 (ciciohexano: acetato de etilo 6:4, placa de sílice, Merck referencia 1.05719, Merck KGaA, 64271 Darmastatd, Alemania) se reúnen y se concentran bajo una presión de 2.7 kPa a 40°C para conducir a 240 mg del éster fenólico del ácido 4-({l- [bis- (4-clorofenil) -metil] -3-hidroxi-azetidin-3-il} -metilsulfsnil-metil} -3 , 6-dihidro-2H-piridin-l-carbotioico. El éster fenólico del ácido 4-metilsulfonilmetil- 3, 6-dihidro-2H-piridin-l-carbotioico se puede preparar de la siguiente manera: A una solución de 1 g de 1 -bencil-4-metilsulfonilmetil-1,2,3, 6-tetrahidropiridina en 10 ml de diclorometano bajo atmósfera de argón, se agregan 0.778 ml de tiocloroformiato de fenilo. La solución toma instantáneamente un color ámbar muy oscuro. La mezcla de reacción se agita durante 4 horas en 21°C y luego se diluye en 100 ml de diclorometano. El medio orgánico se lava con 2 porciones de 50 ml de agua, se seca sobre sulfato de magnesio y se evapora hasta sequedad a 40°C bajo presión de 2.7 kPa. El residuo obtenido se purifica mediante cromatografía sobre cartucho de sílice (referencia SIL-020-005, FlashPack, Jones Chromatography Limited, New Road, Hengoed, Mid Glamorgan, CF82 8AU, Reino Unido) eluyendo con una mezcla de ciciohexano: acetato de etilo 6:4 (10 ml/min, fracciones de 5 ml) . Las fracciones de Rf = 12/74 (ciciohexano: acetato de etilo 1:1, placa de sílice, Merck referencia 1.05719, Merck KGaA, 64271 Darmstatd, Alemania) se reúnen y se concentran bajo una presión de 2.7 kPa a 40°C para conducir a 700 mg del éster fenólico del ácido 4-metilsulfonilmetil-3 , 6-dihidro-2H-piridin-l-carbotioico. La 1-bencil -4 -me ilsulfonilmetil-1, 2,3,6-tetrahidro-piridina se puede preparar de la siguiente manera: A una solución de 17.6 g de bromuro de l-bencil-4-metilsulfonilmetil -piridinio en 700 ml de agua enfriada a 5°C, se agrega gota a gota en una hora, una solución de 5.14 g de borohidruro de sodio y 25 g de carbonato de sodio en 700 ml de agua no sobrepasando una temperatura de 5°C en el medio de reacción. El medio de reacción se agita durante cuatro horas a 0°C luego se deja que alcance la temperatura ambiente durante la noche. El sólido amarillo formado se aisla mediante filtración y se seca bajo una presión de 2.7 kPa, proporcionando 9. 6 g de 1-bencil-4-metilsulfonilmetil -1, 2 , 3 , 6-tetrahidro-piridina que tiene un RF de 44/81 (diclorometano: metanol, 95:5 en volumen, placa de sílice Merck referencia 1.05719, Merck KGaA, 64271 Darmstatd, Alemania) . El bromuro de l-bencil-4-metilsulfonilmetil-piridinio se puede preparar de la siguiente manera: A una solución de 10 g de 4-metilsulfonilmetil-piridina en 200 ml de acetonitrilo se agregan 14 ml de bromuro de bencilo luego se calienta a reflujo durante 3 horas y se deja que alcance la temperatura ambiente durante la noche. El sólido formado se filtra, se seca a vacío a 2.7 kPa, proporcionando 17.6 g de bromuro de 1-bencil-4 -me ilsulfonilmetil-piridinio. La 4 -metilsulfonilmetil -piridina se puede preparar de la siguiente manera: A una solución de 57.4 g de clorhidrato de 4 -clorometilpiridina en 700 ml de etanol se agregan lentamente 14 g de hidróxido de sodio en pastillas, luego 35.7 g de metansulfinato de sodio. Después de la adición, la temperatura es de 28 °C. Se calienta la mezcla de reacción a reflujo durante dos horas y luego se deja que alcance la temperatura ambiente durante la noche. El medio de reacción se lleva a 50°C y luego se filtra en caliente sobre papel. El filtrado se evapora hasta sequedad a 40°C bajo 2.7 kPa. El residuo se recristaliza en 300 ml de diisopropanol proporcionando 29.6 g de 4-metilsulfonilmetil-piridina.
Ejemplo 86 La (RS) -1- [2-{l- [bis- (4-cloro-fenil) -metil] -azetidin-3-il}-2- (3, 5-difluoro-fenil) -etil] -3 -propil -urea se puede preparar operando de la siguiente manera: A una solución de 90 mg de (RS) -2- {l- [bis- (4-cloro-fenil) -metil] -azetidin-3-il} -2- [ (3, 5-difluoro-fenil) -etilamina en 5 ml de tetrahidrofurano, se agregan 0.052 ml de isocianato de n-propilo. Después de aproximadamente 72 horas de agitación a una temperatura cercana a 20°C, la mezcla de reacción se filtra, se concentra hasta sequedad bajo presión reducida, se recoge con el éter diisopropílico. La mezcla obtenida se filtra y se concentra hasta sequedad bajo presión reducida. Se obtienen de este modo .80 mg de un sólido amarillo pálido, que se disuelve en 5 ml de tetrahidrofurano, y al cual se agregan 80 mg de resina depuradora. Después de aproximadamente 18 horas de agitación a una temperatura cercana a 20°C, la mezcla de reacción se filtra, luego se concentra hasta sequedad bajo presión reducida. Se obtienen de este modo 36 mg de un sólido pastoso que se purifica mediante cromatografía bajo presión sobre cartucho de sílice, eluyendo con una mezcla de ciciohexano y de acetato de etilo (50/50 en volumen) . Las fracciones 16 a 20 se reúnen y se concentran hasta sequedad bajo presión reducida. Se obtienen 6 mg de (RS) -1- [2-{l- [bis- (4 -cloro-fenil) -metil] -azetidin-3-il} -2- (3,5-difluoro-fenil) -etil] -3 -propil-urea bajo la forma de un aceite [Espectro de RMN H (300 MHz, CDC13, d en ppm): 0.88 (t, J = 7.5 Hz: 3H) ; de 1.35 a 1.60 (mt : 2H) ; de 2.25 a 2.55 y de 2.65 a 3.05 (2 serie de mts: 6H en total); 3.04 (mt: 2H) ; 3.22 (mt : 1H) ; 3.38 (mt: 1H) ; 4.07 (mt : 1H) ; de 4.10 a 4.20 (mt: 1H) ; 4.17 (s: 1H) ; 6.62 (tt; J = 9 y 2.5 Hz: 1H) ; 6.82 (mt : 2H) ; de 7.20 a 7.45 (mt : 8H) ] . La (RS) -2-{l- [bis- (4-cloro-fenil) -metil] -azetidin-3-il} -2- (3, 5-difluoro-fenil) -etilamina se puede preparar operando de la siguiente manera: En un autoclave, enfriado con un baño de acetona, y de hielo seco, se introducen 1,2 g del éster etílico del ácido metansulfónico- (RS) -2-{l- [bis- (4-cloro-fenil) -metil] -azetidin-3-il}-2- (3, 5-difluoro-fenil) en solución en 10 ml de metanol, luego una solución en 30 ml de amoniaco en 30 ml de metanol. La autoclave, cerrada, se agita y se lleva a una temperatura cercana a 60°C, durante 24 horas. Después del enfriamiento hasta una temperatura cercana a 20°C se deja que el amoniaco se evapore al aire, a una temperatura cercana a 20°C, luego la solución restante se concentra hasta sequedad bajo presión reducida. Se obtiene de este modo una goma que se tritura con éter etílico, a una temperatura cercana a 20°C durante aproximadamente 16 horas. El material insoluble obtenido se filtra, se seca en un desecador durante 3 horas. Se obtienen de este modo 830 mg de la (RS) -2- {l- [bis- (4-cloro-fenil) -metil] -azetidin-3-il} -2- (3, 5-difluoro-fenil) -etililamina bajo la forma de un sólido blanquecino. El éster etílico del ácido metansulfónico- (RS) -2-{l- [bis- (4 -cloro-fenil) -metil] -azetidin-3-il} -2- [(3,5-difluoro-fenilo) se puede preparar operando de la siguiente manera: A una solución de 1.9 g de (RS) -2- {l- [bis- (4-clorofenil) -metil] -azetidin-3-il} -2- [ (3, 5-difluorofenil) -etanol en 20 ml de diclorometano, a una temperatura cercana a 20°C, se agregan 0.34 ml de cloruro de metansulfonilo. Después del enfriamiento de la mezcla de reacción hasta una temperatura cercana a 10°C, se agregan 0.89 ml de trietilamina. Después de la agitación de la solución durante 20 horas a una temperatura cercana a 20°C, se agregan gota a gota 100 ml de agua, y luego 150 ml de diclorometano. La fase orgánica se decanta y se separa, se lava con dos porciones de 50 ml de agua, 50 ml de una solución acuosa saturada de cloruro de. sodio, 50 ml de agua, luego se seca sobre sulfato de magnesio, se filtra y se evapora hasta sequedad bajo presión reducida. La espuma amarilla obtenida de este modo (2 g) se purifica sobre columna de sílice (granulometría 0.20 - 0.045 mm) bajo 0.4 barias de presión, eluyendo con una mezcla de ciciohexano y de acetato de etilo (80/20 en volumen) . Las fracciones 49 a 111 se reúnen y se concentran hasta sequedad bajo presión reducida. Se obtienen 1.2 g del éster etílico del ácido metansulfónico- (RS) -2- {l- [bis- (4-cloro-fenil) -metil] -azetidin-3-il}-2- (3, 5-difluoro-fenilo) bajo al forma de una espuma blanca.
Ejemplo 87 La (RS) -N- [2-{l- [bis- (4-cloro-fenil) -metil] -azetidin-3-il} -2- (3 , 5-difluoro-fenil) -etil] -ciclopropancarboxamida se puede preparar operando de la siguiente manera: A una solución de 90 mg de (RS)-2-{l-[bis- (4 -cloro-fenil) -metil] -azetidin-3-il} -2- (3, 5-difluoro-fenil) -etilamina en 5 ml de tetrahidrofurano, a una temperatura cercana a 20°C, se agregan sucesivamente 0.018 ml de diisopropilcarbodiimida, 10 mg de ácido ciclopropancarboxílico, 16 mg de hidrato de hidroxibenzotriazol, luego 0.4 g de morfolina soportada sobre poliestireno. La suspensión obtenida es agitada a una temperatura cercana a 20°C durante 20 horas. El medio de reacción se filtra, y se concentra hasta sequedad bajo presión reducida. Se obtienen de este modo 80 mg de un producto pastoso que se purifica mediante el paso sobre un cartucho SPE (fase SCX, 1 g de fase) . Se obtienen de este modo 76 mg de un residuo que se purifica mediante cromatografía bajo presión sobre un cartucho de sílice, eluyendo con una mezcla de acetato de etilo (70/30 en volumen) . Las fracciones 9 a 19 se reúnen y se concentran hasta sequedad bajo presión reducida. Se obtienen 12 mg de (RS) -N- [2-{l- [bis- (4-cloro-fenil) -metilj -azetidin-3-il} -2- (3 , 5-difluoro-fenil) -etil] -ciclopropancarboxamida bajo la forma de un aceite incoloro [Espectro de RMN XH (300 MHz, CDC13, d en ppm): 0.70 (mt: 1H) ; de 0.80 a 1.00 (mt: 2H) ; de 1.15 a 1.35 (mt : 1H) ; de 2.35 a 2.55 y de 2.70 a 3.10 (2 series de mts: 7H en total); 3.26 (mt : 1H) ; 3.47 a (mt : 1H) ; 4.19 (s: 1H) ; 5.63 (mt : 1H) ; 6.62 (tt, J = 9 y 2.5 Hz : 1H) ; 6.81 (mt; 2H) ; de 7.20 a 7.45 (mt : 8H) ] .
Ejemplo 88 La (RS)-N- [2-{l- [bis- (4-cloro-fenil) -metil] -azetidin-3-il}-2- (3, 5-difluoro-fenil) -etil] -metil -butiramida se puede preparar operando de la siguiente manera: A una solución de 45 mg de (RS) -2- {l- [bis- (4-cloro- Ejemplo 89 La (RS) -N- [2-{l- [bis- ( -cloro-fenil) -metil] -azetidin-3-il} -2- (3 , 5-difluoro-fenil) -etil] -isobutiramida se puede preparar operando de una manera semejante al ejemplo 3 precedente: A partir de 45 mg de (RS) -2- {l- [bis- (4 -cloro-fenil) -metil] -azetidin-3-il} -2- (3, 5-difluorofenil) -etilamina, 5 ml de tetrahidrofurano, 114 mg de HATU, 26 mg de ácido isobutírico, y 0.2 g de morfolina soportada sobre poliestireno, se obtienen 10 mg de (RS) -N- [2- {l- [bis- (4 -cloro-fenil) -metil] -azetidin-3-il} -2- (3, 5-difluorofenil) -etil] -isobutiramida bajo la forma de un aceite opaco [Espectro de RMN XH (400 MHz, (CD3)2S0 d6, d en ppm): 0.87 (d, J = 7 Hz: 3H) ; 0.93 (d, J = 7 Hz : 3H) ; de 2.15 a 2.85 (mt: 7H) ; de 3.00 a 3.25 (mt : 2H) ; 4.40 (s: 1H) ; de 7.00 a 7.20 (mt: 3H) ; 7.38 (mt : 4H) ; 7.52 (mt : 4H) ; 7.77 (mt : 1H)] .
Ejemplo 90 La {l- [bis- (4-cloro-fenil) -metil] -azetidin-3-il} - 3- (3, 5-difluoro-fenil) -metanona se puede preparar operando de la siguiente manera: A una solución de 128 mg de la amida de N-metoxi -N-metilo del ácido 1- [bis- (4-cloro-fenil) -metil] -azetidin-3 -carboxílico en 3 ml de tetrahidrofurano, enfriado en un baño de acetona y hielo seco, se agregan 3 ml de una solución de bromuro de 3,4-difluoro-fenilmagnesio 0.5N en tetrahidrofurano. Después de 20 horas de agitación a una temperatura cercana a 0°C, se agregan 10 ml de agua, luego el medio de reacción se agita a una temperatura cercana a 20°C. La fase acuosa decantada es extraída con 20 ml de acetato de etilo. Las fases orgánicas reunidas son lavadas con 2 porciones de 15 ml de agua, secadas sobre sulfato de magnesio, y concentradas hasta sequedad bajo presión reducida. Se obtienen de este modo 123 mg de un residuo que se purifica mediante cromatografía bajo presión sobre un cartucho de 20 g de sílice, eluyendo con diclorometano (estabilizado sobre amileno) . Se obtiene de este modo 47 mg de {l-[bis-(4-cloro-fenil) -metil] -azetidin-3-il } -3- (3, 5-difluoro-fenil) -metanona bajo la forma de un polvo blanco [Espectro de RMN 2H (300 MHz, CDC13, d en ppm): 3.34 (t, J = 7.5 Hz: 2H) ; 3.56 (t, J = 8 Hz: 2H) ; 4.05 (mt : 1H) ; 4.35 (s: 1H) ; de 7.15 a 7.40 (mt : 9H) ; 7.58 (dmt; J = 9 Hz : 1H) ; 7.70 (ddd, J = 9/7.5 y 2.5 Hz: 1H) ] . La amida de N-metoxi-N-metilo del ácido 1- [bis- (4-cloro-fenil) -metil] -azetidin-3-carboxílico puede ser preparada operando de la siguiente manera: A una suspensión de 2.03 g de clorhidrato de N, O-dimetilhidroxilamina en 40 ml de diclorometano, enfriado a una temperatura cercana a 0°C con un baño de hielo seco, se agregan 2.65 ml de 1-metilpiperidina. La solución amarilla obtenida (solución A) es conservada a una temperatura cercana a 0°C. A una suspensión de 7 g de ácido 1- [bis- (4-cloro-fenil) -metil] -azetidin-3-carboxílico en 300 ml de diclorometano y 40 ml de tetrahidrofurano, enfriado a una temperatura cercana a -8°C con un baño de hielo y de isopropanol, se agregan sucesivamente 2.65 ml de 1-metilpiperidina, luego 1.6 ml de cloroformiato de metilo. Después de aproximadamente 5 minutos de agitación a una temperatura cercana a -8°C, se agrega gota a gota la solución A anteriormente preparada. Después de 10 minutos de agitación a una temperatura cercana a -8°C, el baño de enfriamiento es retirado, y la mezcla de reacción es agitada a una temperatura cercana a 20°C durante aproximadamente 20 horas, luego se lava con 3 porciones de 150 ml de agua, y se concentra hasta sequedad, bajo presión reducida. Se obtienen de este modo 8.19 g de un residuo que se purifica bajo presión sobre 500 g de sílice Amicon (diámetro en partículas: 20 - 45 µm) eluyendo con una mezcla de acetato de etilo/diclorometano (8-92 en volumen). Se obtienen de este modo 6 . 6 g de N-metoxi-N-metilamida del ácido 1- [bis- (4-cloro-fenil) -metil] -azetidin-3 -carboxílico bajo la forma de un aceite amarillo pálido.
El ácido 1- [bis- (4-cloro-fenil) -metil] -azetidin-3 -carboxílico se puede preparar de una manera semejante a aquella descrita por ANDERSON A.G. y LOK R. J. Org. Chem. , 37, 3953-3955 (1972) a partir de l-benzhidrilazetidin-3 -ol, utilizando como materia primaria el 1- [bis- (4-cloro-fenil) -metil] -azetidin-3-ol .
Ejemplo 91 La {l- [bis- (4-cloro-fenil) -metil] -azetidin-3-il} - 3- (3 , 5-difluoro-fenil) -metanona se puede preparar operando como para la {l- [bis- (4-cloro-fenil) -metil] -azetidin-3-il} -3- (3 , 4-difluoro-fenil) -metanona, a partir de 1.1 g de la N-metoxi-N-metil-amida del ácido 1- [bis- (4-cloro-fenil) -metil] -azetidin-3 -carboxílico, 1.5 ml de l-bromo-3,5-difluorobenceno y 316 mg de magnesio en virutas. Se obtienen de este modo 880 mg de {l- [bis- (4-cloro-fenil) -metil] -azetidin-3-il}-3- (3, 5-difluoro-fenil) -metanona bajo la forma de un aceite viscoso amarillo pálido [Espectro de RMN H (300 MHz, CDCl3, d en ppm): 3.34 (t, J = 7.5 Hz: 2H) ; 3.55 (t, J = 8 Hz: 2H) ; 4.03 (mt : 1H) ; 4.44 (s: 1H) ; 7.01 (tt; J = 9 y 2.5 Hz : 1H) ; de 7.20 a 7.40 (mt : 10H) ] .
Ejemplo 92 La {l- [bis- (4-cloro-fenil) -metil] -azetidin-3-il} -ciciohexil-metanona se puede preparar operando como para la {l- [bis- (4-cloro-fenil) -metil] -azetidin-3-il} -3- (3,4-difluoro-fenil) -metanona, a partir de 284 mg de la N-metoxi-N-metil -amida del ácido 1- [bis- (4-cloro-fenil) -metil] -azetidin-3-carboxílico y 1.68 ml de cloruro de ciclohexilmagnesio 2N en tetrahidrofurano. Se obtiene de este modo 116 mg de la {l- [bis- (4-cloro-fenil) -metil] -azetidin-3-il} -ciclohexil-metanona bajo la forma de un aceite viscoso amarillo [Espectro de RMN XH (400 MHz, CDC13, d en ppm): de 1.10 a 1.35 y de 1.55 a 1.85 (2 serie de mt : 10H en total); 2.30 (mt : 1H) ; 3.14 (t, J = 8 Hz : 2H) ; 3.36 (t, J = 8 Hz; 2H) ; 3.56 (mt : 2H) ; 4.31 (s: 1H) ; de 7.20 a 7.35 (mt: 8H) ] .
Ejemplo 93 La {l- [bis- (4 -cloro-fenil) -metil] -azetidin-3-il} -fenil-metanona se puede preparar operando como para la {l- [bis- (4-cloro-fenil) -metil] -azetidin-3-il J - (3 , 4-difluorofenil) -metanona, a partir de 258 mg de la N-metoxi-N-metilamida del ácido 1- [bis- (4-cloro-fenil) -metil] -azetidin-3-carboxílico y 1.02 ml de bromuro de fenilmagnesio 3N en THF. Se obtienen de este modo 208 mg de {l- [bis- (4-cloro-fenil) -metil] -azetidin-3-ilJ -fenil-metanona bajo la forma de un aceite viscoso amarillo [Espectro de RMN 1H (300 MHz, CDC13, d en ppm): 3.35 (t, J = 8 Hz. 2H) ; 3.57 (t, J = 8 Hz: 2H) ; 4.13 (mt : 1H) ; 4.35 (s: 1H) ; 7.25 (dmt; J = 8 Hz : 4H) ; 7.34 (dmt, J = 8 Hz : 4H) ; 7.45 (t amplio, J = 8 Hz : 2H) ; 7.56 (tt; J = 8 y 1.5 Hz : 1H) ; 7.84 (dmt, J = 8 Hz : 2H)] .
Ejemplo 94 El (RS) -l-{l- [bis- (4-cloro-fenil) -azetidin-3-il} - (3 , 5-difluoro-fenil) -etanol se puede preparar operando de la siguiente manera: A una solución de 100 mg de {l- [bis- (4 -cloro-fenil) -metil] -azetidin-3 -ilj - (2, 5-difluoro-fenil -metanona en 4 ml de tetrahidrofurano, enfriado a una temperatura inferior a -40°C, se agregan 0.167 ml de una solución de bromuro de metilmagnesio 3N. Después de 20 horas de agitación a una temperatura cercana a 0°C, se agregan 5 ml de agua, luego la fase acuosa decantada se extrae con 5 ml de acetato de etilo. Las fases orgánicas reunidas se secan sobre sulfato de magnesio y se concentran hasta sequedad bajo presión reducida. Se obtienen de este modo 91 mg de un residuo que se purifica mediante cromatografía bajo presión sobre un cartucho de 10 g de -, sílice, eluyendo con una mezcla de acetato de etilo/ciclohexano (1/9 en volumen) . Se obtienen de este modo 74 mg de (RS) -l-{l- [bis- (4-cloro-fenil) -metil] - azetidin-3-il} -1- (3, 5-difluoro-fenil) -etanol bajo la forma 5 de un aceite incoloro [Espectro de RMN XH (300 MHz, CDC13, d en ppm): 1.46 (s: 3H) ; 2.71 (mt : 1H) ; 2.82 (mt : 1H) ; 2.98 (t, J = 7.5 Hz: 1H) ; 3.24 (t, J = 7.5 Hz : 1H) ; 3.34 (mt : 1H) ; 4.31 (s: 1H) ; 4.33 (mf : 1H) ; 6.67 (tt; J = 9 y 2.5 Hz : 1H) , 6.98 (mt: 2H) ; de 7.25 a 7.35 (mt : 8H) ] . 10 Ejemplo 95 La O-alil-oxima de la {l- [bis- (4-cloro-fenil) - metil] -azetidin-3-il J- (3, 5-difluoro-fenil) -metanona se 15 puede preparar operando de la siguiente manera: Una solución de 100 mg de {l- [bis- (4-cloro-fenil) -metil] - azetidin-3-ilJ - (3, 5-difluoro-fenil) -metanona y 101 mg de clorhidrato de 0-alil -hidroxilamina en 5 ml de piridina es agitada a una temperatura cercana a 20°C durante 20 horas. 20 Se agregan luego 5 ml de agua, y se extrae la mezcla de reacción con 2 porciones de 5 ml de acetato de etilo. Las fases orgánicas reunidas se secan sobre sulfato de magnesio, luego se concentran hasta sequedad bajo presión reducida. Se obtienen de este modo 111 mg de un aceite 25 amarillo que se purifica mediante cromatografía bajo presión sobre un cartucho de 20 g de sílice (diámetro de las partículas de 0.04 a 0.063 mm) eluyendo con una mezcla de acetato de etilo/ciclohexano (2/98 en volumen) . Se obtienen de este modo 68 mg de O-alil-oxima de la {l- [bis- (4-cloro-fenil) -metil] -azetidin-3-ilJ -2- (3, 5-difluorofenil) -metanona bajo la forma de un aceite viscoso incoloro [Espectro de RMN XH (300 MHz, CDC13, d en ppm) . Se observa una mezcla de 2 isómeros Z y E en las proporciones aproximadas 65/35 o inversamente; 2.84 y 3.11 (2 t amplios, respectivamente J = 8 Hz y J = 7.5 Hz : 2H en total); 3.44 y 3.66 (2 t amplios, respectivamente J = 7.5 Hz y J = 8 Hz: 2H en total); 3.58 y 3.81 (2 mts : 1H total); 4.16 y 4.30 (2 s: 1H en total); 4.59 (mt : 2H) ; 5.22 (dmt, J = 11 Hz: 1H) ; 5.27 (dmt, J = 18 Hz: 1H) ; 5.96 (mt : 1H) ; 6.80 (tt, J = 9 y 2.5 Hz: 1H) ; 6.91 (mt : 2H) ; de 7.20 a 7.35 (mt : 8H) ] .
Ejemplo 96 La O-etil-oxima de la {l- [bis- (4-cloro-fenil) -metil] -azetidin-3-il}- (3, 5-difluoro-fenil) -metanona se puede preparar operando como se describe para la preparación de la O-alil-oxima de la {l- [bis- (4-cloro-fenil) -metil] -azetidm-3-il} - (3, 5-difluoro-fenil) -metanona: A partir de 100 mg de {l- [bis- (4-cloro-fenil) -metil] -azetidin-3-il}- (3, 5-difluoro-fenil) -metanona y 90 mg de clorhidrato de O-etil-hidroxilamina, se obtienen de este modo 83 mg de O-etil-oxima de la {l- [bis- (4-cloro-fenil) -metil] -azetidin-3-ilJ- (3, 5-difluoro-fenil) -metanona bajo la forma de un aceite viscoso incoloro [Espectro de RMN E (300 MHz, CDC13, d en ppm) . Se observa una mezcla de los isómeros Z y E en las proporciones aproximadas de 65/35 o inversamente; 1.25 y 1.27 (2 t, J = 7 Hz : 3H en total); 2.82 y 3.12 (2 t amplios, respectivamente J = 8 Hz y J = 7.5 Hz: 2H en total); 3.45 y 3.66 (2 t amplios, respectivamente J = 7.5 Hz y J = 8 Hz : 2H en total); 3.58 y 3.78 (2 mts: 1H total); de 4.05 y 4.20 (mt : 2H) ; 4.16 y 4.30 (2 s: 1H en total); 6.80 (tt, J = 9 y 2.5 Hz : 1H) ; 6.91 (mt: 2H) ; de 7.20 a 7.35 (mt : 8H) ] .
Ejemplo 97 La (RS) -1- [{l- [bis- (4-clorofenil) -metil] -azetidin-3-il} - (3 , 5-difluoro-fenil) -metil] -3-metilurea se puede preparar de la siguiente manera: A una solución de 300 mg de clorhidrato del ácido {l- [bis- (4-cloro-fenil) -metíl] -azetidin-3-il} - (3, 5-difluoro-fenil) -acético en 15 ml de tolueno anhidro, bajo atmósfera inerte de nitrógeno, a una temperatura cercana a 20°C, se agregan sucesivamente 0.336 ml de trietilamina y 0.384 ml difenilfosfonoazida. La solución obtenida se agita a una temperatura cercana a 60°C durante aproximadamente 90 minutos. Se agregan 2.6 ml de una solución de metilamina 2M en tetrahidrofurano, la agitación es mantenida a una temperatura cercana a 20°C durante aproximadamente 12 horas, la mezcla de reacción se concentra hasta sequedad bajo presión reducida (2.7 kPa) a una temperatura cercana a 40°C. El residuo se recoge con 1 ml de metanol y luego se depositan sobre un cartucho BOND-ELUT SCX VARÍAN 5 g de referencia 1225-6027 acondicionado con metanol . El cartucho se lava con metanol y luego se eluye con metanol amoniacal 2N. Las fracciones amoniacales se reúnen y se concentran hasta sequedad bajo presión reducida (2.7 kPa) a una temperatura cercana a 40°C. Se obtienen de este modo 250 mg de un aceite claro que se recoge con un ml de diclorometano y luego se deposita sobre un cartucho de 16 mm de diámetro, se rellena con 5 g de granulometría 0.015 - 0.035 mm, acondicionado y eluido con diclorometano entre 0 y 40 ml y después eluido con una mezcla de diclorometano-acetato de etilo (80-20 en volumen) con la ayuda de un sistema de bombeo. Las fracciones comprendidas entre 50 y 80 ml se reúnen y se concentran hasta sequedad bajo presión reducida (2.7 kPa) a 40°C. Se obtienen de este modo 140 mg de (RS) -1- [{l- [bis- (4-cloro-fenil) -metil] -azetidin-3 -il} - (3, 5-difluoro-fenil) -metil] -3-urea bajo la forma de una espuma [Espectro de RMN XH (400 MHz, CDC13, d en ppm): 2.66 (mt: 1H) ; 2.82 (d, J = 5 Hz: 3H) ; 2.95 (mt : 1H) ; 3.03 (mt : 1H) ; 3.18 (mt : 2H) ; 4.24 (mt : 1H) ; 4.30 (s: 1H) ; 4.92 (t, J = 7 Hz : 1H) ; 5.36 (d amplio, J = 7 Hz: 1H) ; 6.67 (tt, J = 9 y 2.5 Hz : 1H) ; 6.80 (mt : 2H) ; de 7.20 a 7.30 (mt : 8H) ] . La preparación de clorhidrato del ácido {l- [bis- (4-cloro-fenil) -metil] -azetidin-3-il} - (3, 5-difluoro-fenil) -acético ha sido descrita en la patente "derivados carbonados", ejemplo 77.
Ejemplo 98 La (RS) -1- [{l- [bis- (4-clorofenil) -metil] -azetidin-3 -il} - (3 , 5-difluoro-fenil) -metil] -3-isopropilurea puede ser preparada de la siguiente manera: A una solución de 17 µl de isopropilamina en 1 ml de tolueno anhidro, bajo atmósfera inerte de nitrógeno a una temperatura cercana a 20 °C, se agregan 3 ml, o bien 0.1 mM de una solución de (RS) -1- [bis- (4-clorofenil) -metil] -3- [ (3 , 5-difluoro-fenil) -metil] -azetidina recién preparada. La solución obtenida es agitada a una temperatura cercana a 20°C durante aproximadamente 12 horas . El medio de reacción se concentra hasta sequedad bajo presión reducida (2.7 kPa) a una temperatura cercana a 40°C. El residuo sólido se recoge con 1 ml de metanol y luego se deposita sobre un cartucho BOND-ELUT SCX VARÍAN 500 mg de referencia 1210- 2040 acondicionado con metanol. El cartucho se lava con metanol y luego se eluye con metanol amoniacal 2N. Las fracciones amoniacales se reúnen y se concentran hasta sequedad bajo presión reducida (2.7 kPa) a una temperatura cercana a 40°C. El residuo sólido obtenido de este modo es recogido con 1 ml de diclorometano y luego depositado sobre un cartucho IST FlashPack de referencia SIL 016-002 relleno con 2 g de sílice (0.065 - 0.090 mm) acondicionado con diclorometano y eluido con una mezcla de diclorometano-acetato de etilo (90-10 en volumen) con la ayuda de un sistema de bombeo. Las fracciones comprendidas entre 20 y 38 ml se reúnen y se concentran hasta sequedad bajo presión reducida (2.7 kPa)a 40°C. Se obtienen de este modo 14 mg de (RS) -1- [{l- [bis- (4-clorofenil) -metil] -azetidin-3-il} -(3, 5-difluoro-fenil) -metil] -3-isopropilurea bajo la forma de espuma blanca [Espectro de RMN H (400 MHz, CDC13, d en ppm): 1.14 (d, J = 6.5 Hz : 3H) ; 1.15 (d, J = 6.5 Hz : 3H) ; 2.66 (mt: 1H) ; 2.92 (dd amplio, J = 8 y 5.5 Hz : 1H) ; 3.01 (dd amplio, J = 8 y 5.5 Hz : 1H) ; 3.16 (t, J = 8 Hz : 1H) ; 3.20 (t, J = 8 Hz: 1H) ; 3.85 (mt : 1H) ; 4.06 (d, J = 8 Hz : 1H) ; 4.29 (s: 1H) ; 4.91 (t, J = 7 Hz : 1H) ; 5.17 (d, J = 6.5 Hz: 1H) ; 6.66 (tt, J = 9 y 2 Hz : 1H) ; 6.78 (mt : 2H) ; de 7.20 a 7.35 (mt : 8H) ] . La (RS) -1- [bis- (4 -cloro-fenil) -metil] -3- [3,5-difluoro-fenil) -isocianato-metil-azetidina se puede m preparar de la siguiente manera: A una solución de 150 mg de clorhidrato del ácido {l- [bis- (4-cloro-fenil) -metil] - azetidin-3-il} - (3, 5-difluoro-fenil) -acético en 9 ml de tolueno anhidro, bajo atmósfera inerte de nitrógeno, a una -i 5 temperatura cercana a 20°C, se agregan sucesivamente: 0.126 ml de trietilamina y 0.195 ml de difenilfosfonoazida. La solución obtenida se agita a una temperatura cercana a 50°C durante aproximadamente 1 hora. Se deja enfriar y se obtiene de este modo la (RS) -1- [bis- (4-cloro-fenil) -metil] - 10 3- [ (3 , 5-difluoro-fenil) -isocianato-metil] -azetidina en solución en tolueno que se utilizará ulteriormente bajo esta forma.
Ejemplo 99 15 La (RS) -1- [{l- [bis- (4-clorofenil) -metil] - azetidin-3-il}- (3, 5-difluoro-fenil) -metil] -3-isobutilurea se puede preparar de la siguiente manera: A una solución de 20 µl de isobutilamina en 1 ml de tolueno anhidro, bajo 20 atmósfera inerte de nitrógeno, a una temperatura cercana a 20°C, se agregan '3 ml , o bien 0.1 mM de una solución de (RS) -1- [bis- (4-clorofenil) -metil] -3- [ (3 , 5-difluoro-fenil) - ísocianato-metil] -azetidina recién preparada. La solución obtenida se agita a una temperatura cercana a 20°C durante 25 aproximadamente 12 horas. El medio de reacción se concentra hasta sequedad bajo presión reducida (2.7 kPa) a una temperatura cercana a 40°C. El residuo sólido se recoge con 1 ml de metanol y luego se deposita sobre un cartucho BOND-ELUT SCX VARÍAN 500 mg de referencia 1210- 5 2040 acondicionado con metanol. El cartucho se lava con metanol y luego se diluye con metanol amoniacal 2N. Las fracciones amoniacales se reúnen y se concentran hasta sequedad bajo presión reducida (2.7 kPa) a una temperatura -:-~¡~i cercana a 40°C. El residuo obtenido de este modo se recoge 10 con 1 ml de diclorometano y luego se deposita sobre un cartucho IST FlashPack de referencia SIL 016-002 relleno con 2 g de sílice (0.065 - 0.090 mm) acondicionado con diclorometano y eluido con una mezcla de diclorometano- acetato de etilo (90-10 en volumen) con la ayuda de un 15 sistema de bombeo. Las fracciones comprendidas entre 0 a 15 se reúnen y se concentran hasta sequedad bajo presión reducida (2.7 kPa) a 40°C. Se obtienen de este modo 14 mg de (RS) -1- [{1- [bis- (4-cloro-fenil) -metil] -azetidin-3-il} - (3, 5-difluoro-fenil) -metil] -3-isobutilurea bajo la forma de 20 una espuma blanca [Espectro de RMN H (400 MHz, CDC13, d en ppm): 0.89 (d, J = 6.5 Hz : 3H) ; 0.90 (d, J = 6.5 Hz : 3H) ; 1.74 (mt: 1H) ; 2.66 (mt : 1H) ; de 2.90 a 3.25 (mt : 6H) ; 4.29 (s y mt: 2H en total); 4.90 (t, J = 7 Hz: 1H) ; 5.34 (d amplio, J = 6.5 Hz : 1H) ; 6.66 (tt, J = 9 y 2 Hz : 1H) ; 6.80 25 (mt: 2H) ; de 7.20 a 7.35 (mt : 8 H) ] . 3 Ejemplo 100 El N-metil-N-fenil-1- [bis- (4-cloro-fenil) -metil] -azetidin-3 -carboxamida se puede preparar de la siguiente manera: A una solución de 100 mg del ácido 1- [bis- (4-cloro-fenil) -metil] -azetidin-3-carboxílico en 2 ml de diclorometano anhidro, a una temperatura cercana a 20°C, se agregan sucesivamente: 0.039 ml de N-metilanilina, 87 mg de clorhidrato de 1- (3 -dimetilaminopropil) -3 -etilcarbodiimida, 0.063 ml de trietilamina, luego 4 mg de hidrato de hidroxibenzotriazol . La solución obtenida se agita a una temperatura cercana a 20°C durante aproximadamente 12 horas. El medio de reacción se deposita sobre un cartucho IST FlashPack de referencia SIL 016-005 relleno con 5 g de sílice (0.065 - 0.090 mm) acondicionado con diclorometano y eluido con un gradiente de mezcla diclorometano-acetato de etilo (el porcentaje de acetato de etilo varía de 0 a 5 en volumen) con la ayuda de un sistema de bombeo recogiendo fracciones de 1.5 ml . Las fracciones 3 a 15 se reúnen y se concentran hasta sequedad bajo presión reducida (2.7 kPa) a 50°C. Se obtienen de este modo 95 mg de 1- [bis- (4-cloro-fenil) -metil] -azetidin-N-metil-N-fenil-3-carboxamida bajo la forma de una espuma de color crema [Espectro de RMN XH (400 MHz, CDC13, d en ppm): 3.08 (mt : 2H) ; 3.21 (mt : 3H) ; 3.27 (s: 3H) ; 4.35 (s : 1H) ; 7.06 (d, J = 7.5 Hz : 2H) ; de 7.15 a 7.45 (mt : 11H) ] .
Ejemplo 101 La 1- [bis- (4-cloro-fenil) -metil] -azetidin-N-bencil -N-metil -3 -carboxamida se puede preparar de la siguiente manera: A una suspensión de 150 mg del ácido 1- [bis- (4-cloro-fenil) -metil] -azetidin-3 -carboxílico activado sobre resina TFP (165 µM) en 2 ml de diclorometano se agregan 0.0213 ml de N-bencilmetilamina. La suspensión se agita a una temperatura cercana a 20°C durante 22 horas. Luego se filtra sobre vidrio sinterizado. El residuo sólido se vuelve a lavar con 2 porciones de 1 ml de diclorometano. Los filtrados se reúnen y se concentran hasta sequedad bajo presión reducida (2.7 kPa) a una temperatura cercana a 40°C. Se obtienen de este modo 38 mg de 1- [bis- (4-cloro-fenil) -metil] -azetidin-N-bencil-N-metil-3 -carboxamida bajo la forma de una goma incolora [Espectro de RMN XH (300 MHz, CDC13/ d en ppm): 2.78 (s: 3H) ; de 3.25 a 3.55 (mt: 5H) ; 4.38 (mt : 2H) ; 4.57 (s: 1H) ; de 7.15 a 7.40 (mt: 13H) ] . El ácido 1- [bis- (4-cloro-fenil) -metil] -azetidin-3 -carboxílico activado sobre la resina TFP se puede preparar de la siguiente manera: A una suspensión de 2.7 g de resina TFP (grupo funcional fenol libre, 1.1 mmol/g, o bien 2.975 mM) en 40 ml de dimetilformamida anhidra se agregan: 2 g de ácido 1- [bis- (4-cloro-fenil) -metil] -azetidin-3 -carboxílico, 73 mg de 4-dimetilaminopiridina, 0.927 ml de 1, 3 -diisopropilcarbodiimida. Después de 19 horas de agitación a una temperatura cercana a 20°C, la suspensión se filtra, la resina se lava con 40 ml de dimetilformamida, 40 ml de tetrahidrofurano, 40 ml de diclorometano, luego se seca a vacío hasta peso constante. Se obtienen de este modo 3.6 g del ácido 1- [bis- (4 -clorofenil) -metil] -azetidin-3-carboxílico activado sobre resina TFP. El ácido 1- [bis- (4-cloro-fenil) -metil] -azetidin-3 -carboxílico se puede preparar de una manera semejante a aquella descrita por ANDERSON A.G. y LOK R. J. Org. Chem. , 37, 3953-3955 (1972) a partir de l-benzhidrilazetidin-3-ol , utilizando como materia prima el 1- [bis- (4-cloro-fenil) -metil] -azetidin-3-ol . La resina TPF (grupo funcional fenol libre) se puede preparar de acuerdo al modo de operación descrito en la patente 09967228.
Ejemplo 102 La (RS) - [{l- [bis- (4-cloro-fenil) -metil] -azetidin-3-il}- (3 , 5-difluoro-fenil) -metil] -metilamina se puede preparar de la siguiente manera: A una solución de 108 mg de {l- [bis- (4-cloro-fenil) -metil] -azetidin-3-il } - (3,5-difluoro-fenil) -metanona en 2 ml de 1, 2 -dicloroetano anhidro, se agregan 0.099 ml de metilamina, luego sucesivamente 84 mg de triacetoxiborohidruro de sodio, 0.014 ml de ácido acético. Después de 12 horas de agitación a una temperatura cercana a 20°C se agregan nuevamente sucesivamente 0.992 ml de metilamina, 85 mg de triacetoxiborohidruro de sodio, luego 0.143 ml de ácido acético. La solución obtenida se agita a una temperatura cercana a 20°C durante aproximadamente 24 horas y luego se lava con 4 ml de una solución saturada de carbonato ácido de sodio. La fase orgánica se decanta y luego se seca sobre sulfato de magnesio, se filtra y luego se concentra bajo presión reducida (2.7 kPa) . El residuo obtenido de este modo se purifica sobre un cartucho IST FlashPack de referencia SIL 016-002 relleno con 2 g de sílice (0.065 -0.090 mm) acondicionado con diclorometano y eluido con un gradiente de mezcla diclorometano-metanol (el porcentaje de metanol varía de 0 a 6 en volumen) con la ayuda de un sistema de bombeo recogiendo fracciones de 1 ml . Las fracciones 8 a 18 se reúnen y se concentran hasta sequedad bajo presión reducida (2.7 kPa) a 50 °C. Se obtienen de este modo 66 mg de [{l- [bis- (4-cloro-fenil) -metil] -azetidin-3-il} - (3 , 5-difluoro-fenil) -metil] -metilamina bajo la forma de miel incolora [Espectro de RMN 1H (300 MHz, CDC13 d en ppm): 2.25 (s: 3H) ; 2.60 (mt: 1H) ; 2.68 (t, J = 7 Hz: 1H) ; 2.94 (t, J = 7 Hz : 1H) ; 3.02 (t amplio, J = 7 Hz: 1H) ; 3.34 (t amplio, J = 7 Hz : 1H) ; 3.58 (d, J = 9 Hz : 1H) ; 4.25 (s: 1H) ; 6.67 (tt, J = 9 y 2.5 Hz : 1H) , 6.80 (mt : 2H) ; de 7.20 a 7.35 (mt : 8H) ] .
Ejemplo 103 La (RS) - [{l- [bis- (4-cloro-fenil) -metil] -azetidin-3-il} - (3 , 5-difluoro-fenil) -metil] -isobutilamina se puede preparar de la siguiente manera: A una solución de 109 mg de {l- [bis- (4 -cloro-fenil) -metil] -azetidin-3-il} - (3,5-difluoro-fenil) -metanona en 2 ml de 1, 2 -dicloroetano anhidro se agregan 0.028 ml de isobutilamina, y luego sucesivamente: 85 mg de triacetoxiborohidruro de sodio, 0.015 ml de ácido acético. La solución obtenida se agita a una temperatura cercana a 20°C durante aproximadamente 12 horas. El medio de reacción se deposita sobre un cartucho relleno con 5 g de sílice, acondicionado con diclorometano y eluido con un gradiente de mezcla diclorometano-acetato de etilo (el porcentaje del acetato de etilo varía de 0 a 10 en volumen) con la ayuda de un sistema de bombeo. Las fracciones que contienen el producto buscado se reúnen y se concentran hasta sequedad bajo presión reducida (2.7 kPa) a 40°C. Se obtienen de este modo 8 mg de (RS) - [{l- [bis- (4-cloro-fenil) -metil] -azetidin-3-il} - (3 , 5-difluoro-fenil) -metil] -isobutilamina [Espectro de RMN ^? (300 MHz, CDC13, d en ppm): 0.85 (d, J = 7 Hz : 3H) ; 0.87 (d, J = 7 Hz: 3H) ; 1.63 (mt: 1H) ; 2.15 (dd, J = 11 y 7.5 Hz : 1H) ; 2.25 (dd, J = 11 y 7 Hz: 1H) ; 2.57 (mt : 1H) ; 2.70 (t, J = 7 Hz : 1H) 2.92 (t, J = 7 Hz: 1H) ; 3.01 (t amplio, J = 7.5 Hz : 1H) 3.33 (t amplio, J = 7.5 Hz : 1H) ; 3.66 (d, J = 9 Hz : 1H) 4.25 (s. 1H) ; 6 . 66 (tt, J = 9 y 2.5 Hz : 1H) ; 6.81 (mt: 2H) de 7.20 a 7.35 (mt : 8H) ] .
Ejemplo 104 La (RS) - [{l- [bis- (4-cloro-fenil) -metil] -azetidin-3-il} - (3, 5-difluoro-fenil) -metil] -butilamina se puede preparar de la siguiente manera: A una solución de 108 mg de {l- [bis- (4 -cloro-fenil) -metil] -azetidin-3-il} - (3,5-difluoro-fenil) -metanona en 2 ml de 1,2-dicloroetano anhidro se agregan, 0.0265 ml de n-butilamina, luego sucesivamente 95 mg de triacetoxiborohidruro de sodio, 0.0143 ml de ácido acético. Después de aproximadamente 16 horas de agitación a una temperatura cercana a 20 °C se agregan de nuevo sucesivamente 0.0265 ml de n-butilamina, 85 mg de triacetoxiborohidruro de sodio, luego 0.143 ml de ácido acético. La solución obtenida se agita a una temperatura cercana a 20°C durante aproximadamente 24 horas y luego se lava con 4 ml de una solución saturada de carbonato ácido de sodio. La fase orgánica se decanta y luego se seca sobre sulfato de magnesio, se filtra y luego se concentra bajo presión reducida (2.7 kPa) . El residuo obtenido de este modo se purifica sobre un cartucho IST FlashPack de referencia SIL 016-002 relleno con 2 g de sílice (0.065 - 0.Ó90 mm) acondicionado con diclorometano y eluido con un gradiente de mezcla diclorometano-metanol (el porcentaje de metanol varía de 0 a 6 en volumen) con la ayuda de un sistema de bombeo recogiendo fracciones de 1 ml . Las fracciones 25 a 30 se reúnen y se concentran hasta sequedad bajo presión reducida (2.7 kPa) a 50 °C. Se obtienen de este modo 37 mg de (RS) - [ {l- [bis- (4-cloro-fenil) -metil] -azetidin-3-il } - (3, 5-difluoro-fenil) -metil] -butilamina bajo la forma de una miel incolora [Espectro de RMN H (300 MHz, CDC13, d en ppm): 0.85 (t, J = 7.5 Hz: 3H) de 1.20 a 1.50 (mt : 4H) ; 2.37 (t amplio, J = 7 Hz : 2H) 2.56 (mt: 1H) ; 2.67 (t, J = 7 Hz : 1H) ; 2.89 (t, J = 7 Hz 1H) ; 2.99 (t amplio, J = 7 Hz : 1H) ; 3.32 (t amplio, J = 7 Hz: 1H) ; 3.67 (d, J = 9 Hz : 1H) ; 4.24 (s: 1H) ; 6.65 (tt, J « 9 y 2.5 Hz: 1H) ; 6.80 (mt. 2H) ; de 7.20 a 7.35 (mt : 8H) ] .
Ejemplo 105 La (RS) -N- [{l- [bis- (4-cloro-fenil) -metil] -azetidin-3-il}- (3, 5-difluoro-fenil) metil] -3-metil-butiramida se puede preparar operando de la siguiente manera: A una solución de 0.017 ml de ácido isovalérico en 2 ml de diclorometano anhidro, a una temperatura cercana a 20°C, se agregan sucesivamente: 0.025 ml de N,N'-diisopropilcarbodiimida, 10 mg de hidrato de hidroxibenzotriazol, 30 mg de (RS) -C- {l- [bis- (4-cloro-fenil) -metil] -azetidin-3-il} -C- (3 , 5-difluoro-fenil) metilamina . La solución obtenida se agita a una temperatura cercana a 20°C durante aproximadamente 12 horas. El medio de reacción se deposita sobre un cartucho BOND-ELUT SCX VARÍAN 500 mg de referencia 1210-2040, acondicionado con metanol. El cartucho se lava con metanol y luego se eluye con metanol amoniacal 2N. Las fracciones amoniacales se reúnen y luego se concentran hasta sequedad bajo presión reducida (2.7 kPa) a una temperatura cercana a 40°C. Se obtienen de este modo 35 mg de (RS) -N- [ {l- [bis- (4-cloro-fenil) -metil] -azetidin-3-il} - (3 , 5-difluoro-fenil)metil] -3-metil-butiramida bajo la forma de una miel amarilla [Espectro RMN^H (300 MHz, CDCI3, d en ppm): 0.98 (d, J = 5 Hz: 6H) ; de 2.05 a 2.25 (mt : 3H) ; 2.71 (mt: 1H) 2.90 (mt: 1H) ; 3.00 (mt : 1H) ; 3.20 (mt : 2H) ; 4.30 (s: 1H) 5.14 (t, J = 7.5 Hz: 1H) ; 6.48 (d amplio, J = 7.5 Hz : 1H) 6.67 (tt, J = 9 y 2.5 Hz : 1H) ; 6.75 (mt : 2H) ; de 7.20 a 7.40 (mt : 8H) ] . La (RS) -C-{l- [bis- (4-clorofenil) -metil] -azetidin-3-il} -C- (3 , 5-difluoro-fenil) metilamina se puede preparar operando de la siguiente manera: A una solución de 216 mg de (RS) -{l- [bis- (4-cloro-fenil) -metil] -azetidin-3-il} - (3,5-difluorofenil) metanona en 10 ml de metanol, luego sucesivamente 385 mg de acetato de amonio y 29 mg de cianoborohidruro de sodio. La solución obtenida se agita a una temperatura cercana a 20°C durante aproximadamente 12 horas, luego se calienta a 45°C durante 6 horas. A esta solución se agregan 29 mg de cianoborohidruro de sodio. La agitación es proseguida a una temperatura cercana a 20°C durante 72 horas. El medio de reacción se vierte en una mezcla de 30 ml de agua enfriado con 5 ml de una solución acuosa de hidróxido de sodio 4N, luego se extrae con dos porciones de 30 ml de acetato de etilo, la fase orgánica se extrae con dos porciones de 30 ml de ácido clorhídrico N, la fase acuosa obtenida de este modo se alcaliniza con una solución acuosa de hidróxido de sodio normal y luego se extrae con tres porciones de 20 ml de acetato de etilo. Las fases orgánicas reunidas se secan sobre sulfato de magnesio, se filtra y se concentra hasta sequedad bajo presión reducida (2.7 kPa) a 40°C. Se obtienen de este modo 35 mg de (RS) -C- { 1- [bis- (4-clorofenil) -metil] -azetidin-3-il} -C- (3 , 5-difluoro-fenil) metilamina bajo la forma de una miel amarilla. Los medicamentos de acuerdo a la invención están constituidos por un compuesto de la fórmula (I) o un isómero o una sal de un compuesto tal, en el estado puro o bajo la forma de una composición en la cual éste está asociado a cualquier otro producto farmacéuticamente compatible, que pueda ser inerte o fisiológicamente activo. Los medicamentos de acuerdo a la invención pueden ser empleados por la vía oral, parenteral, rectal o tópica. Como composiciones sólidas para la administración oral, se pueden utilizar los comprimidos, cápsulas, polvos (cápsulas de gelatina, sacos) o granulos. En estas composiciones, el principio activo de acuerdo a la invención es mezclado con uno o con varios diluyentes inertes, tales como almidón, celulosa, sacarosa, lactosa o sílice, bajo corriente de argón. Estas composiciones pueden igualmente comprender sustancias diferentes a los diluyentes, por ejemplo uno o varios lubricantes tales como el estearato de magnesio o el talco, un colorantes, un recubrimiento (grageas) o un barniz.
Como composiciones líquidas para la administración oral, se pueden utilizar las soluciones, las suspensiones, emulsiones, jarabes y elíxires farmacéuticamente aceptables, que contienen diluyentes inertes tales como el agua, etanol, glicerol, aceites vegetales o aceite de parafina. Estas composiciones pueden comprender sustancias diferentes a los diluyentes, por ejemplo productos humectantes, endulzantes, espesantes, aromatizantes o estabilizadores. Las composiciones estériles para la administración parenteral, pueden ser de preferencia soluciones acuosas o no acuosas, suspensiones o emulsiones. Como solvente o vehículo, se puede emplear agua, propilenglicol, un polietilenglicol, aceites vegetales, en particular aceite de oliva, esteres orgánicos inyectables, por ejemplo oleato de etilo u otros solventes orgánicos convenientes. Estas composiciones pueden igualmente contener adyuvantes, en particular agentes humectantes, isotonisantes, emulsificantes dispersantes y estabilizadores. La esterilización puede hacerse de varias maneras, por ejemplo mediante filtración aseptizante, incorporando a la composición agentes esterilizantes, por irradiación o por calentamiento. Éstas pueden ser igualmente preparadas bajo la forma de composiciones sólidas estériles que pueden ser disueltas al momento del empleo en agua estéril o en cualquier otro medio estéril inyectable . Las composiciones para la administración rectal son los supositorios o las cápsulas rectales que contienen, además del principio activo, los excipientes tales como la manteca de cacao, los glicéridos semisintéticos o los polietilenglicoles . Las composiciones para la administración tópica pueden ser por ejemplo cremas, lociones, colirios, colutorios, gotas nasales o aerosoles. En terapia humana, los compuestos de acuerdo a la invención son particularmente útiles para el tratamiento y/o la prevención de psicosis comprendidas en la esquizofrenia, los trastornos de la ansiedad, la depresión, la epilepsia, la neurodegeneración, los desórdenes cerebelosos y espinocerebelosos, los desórdenes cognoscitivos, trauma craneal, ataques de pánico, neuropatías periféricas, glaucomas, migraña, mal de Parkinson, enfermedad de Alzheimer, la corea de Huntington, síndrome de Raynaud, tremores, desorden obsesivo-convulsivo, demencia senil, desórdenes del timo, síndrome de Tourette, discinecia tardía, desórdenes bipolares, cánceres, desórdenes del movimiento inducidos por los medicamentos, distonias, choques endotoxémicos, choques hemorrágicos, hipotensión, insomnio, enfermedades inmunológicas, esclerosis en placas, vómitos, asma, trastornos del apetito (bulimia, anorexia) , obesidad, trastornos de la memoria, trastornos del tránsito intestinal, en la interrupción de los tratamientos crónicos y abuso de alcohol o de medicamentos (opioides, barbitúricos, marihuana, cocaína, anfetamina, fenciclida, alucinógenos, benzodiazepinas por ejemplo) , como analgésicos o potencializadores de la actividad analgésica de los medicamentos narcóticos y no narcóticos. Las dosis dependen del efecto buscado, de la duración del tratamiento y de la vía de administración utilizada, éstas están en general comprendidas entre 5 mg y 1000 mg por día por la vía oral para un adulto con dosis unitarias que van de 1 mg a 250 mg de sustancia activa. De una manera general, el médico determinará la posología apropiada en función de la edad, del peso y de todos los otros factores propios del sujeto a tratar. Los siguientes ejemplos ilustran las composiciones de acuerdo a la invención: EJEMPLO A Se prepara, de acuerdo a la técnica habitual, cápsulas dosificadas a 50 mg de producto activo que tienen la siguiente composición: - Compuesto de la fórmula (I) 50 mg - Celulosa 18 mg - Lactosa 55 mg - Sílice coloidal 1 mg - Carboximetilalmidón sódico 10 mg - Talco 10 mg - Estearato de magnesio 1 mg EJEMPLO B Se preparan de acuerdo a la técnica habitual, los comprimidos dosificados a 50 mg de producto activo que tiene la siguiente composición: - Compuesto de la fórmula (I) 50 mg - Lactosa 104 mg - Celulosa 40 mg - Polividona 10 mg - Carboximetilalmidón sódico 22 mg - Talco 10 mg - Estearato de magnesio 2 mg - Sílice coloidal 2 mg Mezcla de hidroximetilcelulosa, glicerina, óxido de titanio (72-3,5-24,5) cuanto sea suficiente para un comprimido con película terminada a 245 mg EJEMPLO C Se prepara una solución inyectable que contiene 10 mg de producto activo que tiene la siguiente composición: - Compuesto de la fórmula (I) 10 mg - Ácido benzoico 80 ml - Alcohol bencílico 0.06 mg - Benzoato de sodio 80 mg - Etanol al 95% 0.4 ml - Hidróxido de sodio 24 mg - Propilenglicol 1.6 ml - Agua cbp 4 ml Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el que resulta claro de la presente descripción de la invención .

Claims (1)

  1. REIVINDICACIONES Habiéndose descrito la invención como antecede, se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes reivindicaciones: 1. Un compuesto de la fórmula caracterizado porque R representa un radical CRj.R2, C=C (R5) S02Re o C=C(R-)S02alk, o bien Ri representa un átomo de hidrógeno y R2 representa un radical -C (R8) (R9) (R10) , -C (R8) (Rn) (R12) / -C0-NR13R. ,, -CH -CO-NRi3R?4/ -CH2-CO-R6, -CO-R6, -CO-cicloalquilo, -SO-Rs, -S02-R6, -C(OH) (R12) (R6) , -C (OH) (R6) (alquilo) , -C(=NOalk)R6, -C (=NO-CH2-CH=CH2) R6, -CH2-CH (R6) NR31R52, -CH_-C(=N0alk)R6, -CH(R6)NR3?R32/ -CH (R6) NHS02alk, -CH (R6) NHCONHalk o -CH(R6)NHCOalk, o bien Ri representa un radical alquilo, NH-R:r, ciano, -S-alk-NR?6Ri7, -CH2-NR?8Ri9, o -NR20R2? y R2 representa un radical -C (R8) (R11) (R12) R3 y R4, idénticos o diferentes, representan ya sea un radical alquilo o cicloalquilo, o bien un radical aromático elegido entre fenilo, naftilo o indenilo, estando estos grupos aromáticos no sustituidos o sustituidos con uno o varios grupos halógeno, alquilo, alcoxi, formilo, hidroxilo, trifluorometilo, trifluorometoxi, -CO-alk, ciano, -COOH, -COOalk, -CONR22R23, -CO-NH-NR24R25, alquilsulfanilo, alquilsulfinilo, alquilsulfonilo, alquilsulfani1alquilo, alquilsulfinilalquilo, alquilsulfonilalquilo, hidroxialquilo o -alk-NR24R25; o bien un grupo heteroaromático elegido entre los ciclos benzofurilo, benzotiazolilo, benzotienilo, benzoxazolilo, cromanilo, 2 , 3 -dihidrobenzofurilo, 2, 3-dihidrobenzotienilo, furilo, imidazolilo, isocromanilo, isoquinolilo, pirrolilo, piridilo, pirimidinilo, quinolilo, 1,2,3,4-tetrahidroisoquinolilo, tiazolilo, tienilo, pudiendo estar estos grupos heteroaromáticos no sustituidos o sustituidos con uno o varios grupos halógeno, alquilo, alcoxi, hidroxilo, trifluorometilo, trifluorometoxi, ciano, -COOH, -COOalk, -CO-NH-NR24R25, -CONR22R23, -alk-NR24R25, alquilsulfanilo, alquilsulfinilo, alquilsulfonilo, alquilsulfanilalquilo, alquilsulfinilalquilo, alquílsulfonilalquilo o hidroxialquilo, R5 representa un átomo de hidrógeno o un radical alquilo, Re representa un radical Ar o Het, R7 representa un radical cicloalquilo, heterocicloalquilo o heterociclenilo eventualmente sustituido con un radical -CSO-fenilo, R8 representa un átomo de hidrógeno o un radical alquilo, R9 representa un radical -CO-NR26R27, -COOH, -COOalk, -CH2OH, -NH-CO-NH-alk, -CH2-NHR28 o -NHCOOalk, Rio representa un radical Ar o Het, Rn representa un radical -S02-alk, -S02-Ar, -S02-Het, R?2 representa un átomo de hidrógeno o un radical Ar o Het, R?3 representa un átomo de hidrógeno o un radical alquilo, Rn representa un radical Ar, Het, -alk-Ar o -alk-Het, Ris representa un radical alquilo, cicloalquilo o Ri6 y Ri?, idénticos o diferentes, representan un átomo de hidrógeno o un radical alquilo o bien R?6 y Ri? forman conjuntamente con el átomo de nitrógeno al cual están unidos, un heterociclo mono- o bicíclico insaturado o saturado, que tiene de 3 a 10 miembros y que contiene eventualmente uno o varios de otros heteroátomos elegidos entre el oxígeno, azufre y nitrógeno, y eventualmente sustituido con uno o varios radicales alquilo, R18 representa un átomo de hidrógeno o un radical alquilo, R19 representa un átomo de hidrógeno o un radical alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, cicloalquilcarbonilo, -S02alk, -CO-NHalk o -COOalk, o bien Ri8 y R19 forman con el átomo de nitrógeno al cual están unidos, un heterociclo mono- o bicíclico insaturado o saturado, que tiene de 3 a 10 miembros y que contiene eventualmente uno o varios heteroátomos elegidos entre oxígeno, azufre y nitrógeno, y eventualmente sustituido con uno o varios radicales alquilo, -NR20R2? representa un heterociclo monocíclico saturado o insaturado que tiene 3 a 8 miembros y que contiene eventualmente otro heteroátomo elegido entre el oxígeno, azufre y nitrógeno, R22 y R23 idénticos o diferentes, representan un átomo de hidrógeno o un radical alquilo o bien R22 y R23 forman conjuntamente con el átomo de nitrógeno al cual están unidos un heterociclo mono o bicíclico saturado que tiene de 3 a 10 miembros, que contiene eventualmente otro heteroátomo elegido entre el oxígeno, azufre y nitrógeno, y que está eventualmente sustituido con uno o varios radicales alquilo, 24 y R25, idénticos o diferentes, representan un átomo de hidrógeno o un radical alquilo, -COOalk, cicloalquilo, alquilcicloalquilo, -alk-O-alk, hidroxialquilo o bien R24 y R25 forman conjuntamente con el átomo de nitrógeno al cual están unidos un heterociclo mono o bicíclico saturado o insaturado que tiene de 3 a 10 miembros, que contiene eventualmente otro heteroátomo elegido entre oxígeno, azufre y nitrógeno y que está eventualmente sustituido con uno o varios radicales alquilo, -COalk, -COOalk, -CO-NHalk, CS-NHalk, oxo, hidroxialquilo, -alk-O-alk, -CO-NH2, 26 y R27, idénticos o diferentes, representan un átomo de hidrógeno o un radical alquilo, hidroxialquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, -alk-COOalk, -alk-Ar, -alk-Het, Het, -alk-N (alk) 2, R26 y R27 pueden igualmente formar con el átomo de nitrógeno al cual están unidos un heterociclo mono o bicíclico insaturado o saturado, que tiene de 3 a 10 miembros y que contiene eventualmente uno o varios de otros heteroátomos elegidos entre el oxígeno, azufre y nitrógeno y eventualmente sustituido con uno a varios radicales alquilo, alcoxi, halógeno, R28 representa un radical -CH2-alk, bencilo, -S02alk, -CONHalk, -COalk, cicloalquilalquilcarbonilo, cicloalquilcarbonilo, -CO- (CH2)nOH, n es igual a 1,2 ó 3, 29 y R30, idénticos o diferentes, representan un átomo de hidrógeno o un radical alquilo, o bien R9 y R30 forman conjuntamente con el átomo de nitrógeno al cual están unidos, un heterociclo mono o bicíclico saturado que tiene de 3 a 10 miembros, que contiene eventualmente otro heteroátomo elegido entre el oxígeno, azufre y nitrógeno, y que está eventualmente sustituido por uno o varios radicales alquilo. R31 y R32, idénticos o diferentes, representan un átomo de hidrógeno o un radical alquilo, Ar o -alk-Ar o bien R31 y R32 forman conjuntamente con el átomo de nitrógeno al cual están unidos, un heterociclo elegido entre el aziridinilo, azetidinilo, pirrolidinilo y piperidinilo, alk representa un radical alquilo o alquenilo, Ar representa un radical fenilo o naftilo eventualmente sustituido con uno o varios sustituyentes elegidos entre halógeno, alquilo, alcoxi, -CO-alk, ciano, -COOH, -COOalk, -CONR22R23 , -CO-?H-?R24R25, alquilsulfanilo, alquilsulfinilo, alquilsulfonilo, alquilsulfanilalquilo, alquilsulfinilalquilo, alquilsulfonilalquilo, hidroxialquilo, -alk-?R24R25, -?R24R25, alquiltioalquilo, formilo, hidroxilo, CF3/ OCF3, Het, -O-alk-?H-cicloalquilo o S02?H2, Het representa un heterociclo mono o bicíclico insaturado o saturado, que tiene 3 a 10 miembros y que contiene uno a varios heteroátomos elegidos entre el oxígeno, azufre y nitrógeno, y eventualmente sustituido con uno o varios grupos halógeno, alquilo, alcoxi, alcoxicarbonilo, -CONR22R23, hidroxilo, hidroxialquilo, oxo o S02NH2. los radicales y porciones alquilo y alquileno y los radicales y porciones alcoxi son de cadena lineal o ramificada y contienen de 1 a 6 átomos de carbono, los radicales cicloalquilo contienen de 3 a 10 átomos de carbono y los radicales heterocicloalquilo y heterociclenilo contienen de 3 a 10 átomos de carbono, los isómeros ópticos y sus sales con un ácido mineral u orgánico. 2. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque Het es elegido entre benzofurilo, benzotiazolilo, benzotienilo, benzoxazolilo, cromanilo, 2, 3 -dihidrobenzofurilo, 2 , 3 -dihidrobenzotienilo, furilo, indolinilo, indolilo, isocromanilo, isoquinolilo, piperidilo, pirrolilo, piridilo, pirimidinilo, quinolilo, 1,2,3, 4-tetrahidroisoquinolilo, 1,2,3,4-tetrahidroquinolilo, tiazolilo, tienilo. 3. Un compuesto de la fórmula (I) de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque Ríe y 17 forman conjuntamente con el átomo de nitrógeno al cual están unidos, un heterociclo mono- o bicíclico, saturado o insaturado que tiene de 3 a 10 miembros, éste es de preferencia un ciclo azetidinilo, pirrolidinilo, piperidinilo, morfolinilo, tiamorfolinilo o piperazinilo. 4. Un compuesto de la fórmula (I) de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque RIB y R19 forman conjuntamente con el átomo de nitrógeno al cual están unidos, un heterociclo mono o bicíclico, saturado o insaturado que tiene de 3 a 10 miembros, éste es de preferencia un ciclo azetidinilo, pirrolidinilo, piperidinilo, morfolinilo, tiamorfolinilo o piperazinilo. 5. Un compuesto de la fórmula (I) de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque el heterociclo formado por NR20R2? es un ciclo de azetidinilo, pirrolidinilo, piperidinilo, morfolinilo, tiamorfolinilo, piperazinilo o imidazolilo. 6. Un compuesto de la fórmula (I) de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque R22 y R23 forman conjuntamente con el átomo de nitrógeno al cual están unidos un heterociclo mono o bicíclico, saturado o insaturado que tiene de 3 a 10 miembros, siendo éste un ciclo azetidinilo, pirrolidinilo, piperidinilo, morfolinilo, tiamorfolinilo o piperazinilo. 7. Un compuesto de la fórmula (I) de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque R24 y 2s forman conjuntamente con el átomo de nitrógeno al cual están unidos un heterociclo mono o bicíclico, saturado o insaturado que tiene de 3 a 10 miembros, siendo éste un ciclo azetidinilo, pirrolidinilo, piperidinilo, morfolinilo, tiamorfolinilo o piperazinilo. 8. Un compuesto de la fórmula (I) de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque R2e y 27 forman conjuntamente con el átomo de nitrógeno al cual están unidos un heterociclo mono o bicíclico, saturado o insaturado que tiene de 3 a 10 miembros, siendo éste un ciclo azetidinilo, pirrolidinilo, piperidinilo, morfolinilo, tiamorfolinilo o piperazinilo. 9. Un compuesto de la fórmula (I) de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque R29 y R30 forman conjuntamente con el átomo de nitrógeno al cual están unidos un heterociclo mono o bicíclico, saturado o insaturado que tiene de 3 a 10 miembros, siendo éste un ciclo azetidinilo, pirrolidinilo, piperidinilo, morfolinilo, tiamorfolinilo o piperazinilo. 10. Un compuesto de la fórmula (I) de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque R representa un radical CR?R2, o bien R__ representa un átomo de hidrógeno, y R2 representa un radical -C(R8) (Ru) (Ri2) o C(R8) (R9) (Rio), o bien Ri representa un radical alquilo y R2 representa un radical -C(R8) (Ru) (R?2) , R3 y R4, idénticos o diferentes, representan ya sea un fenilo no sustituido o sustituido con uno o varios grupos halógeno, alquilo, alcoxi, trifluorometilo, trifluorometoxi, ciano, -C0NR22R23, hidroxialquilo, o -alk-NR24R25; o bien un grupo heteroaromático elegido entre los ciclos piridilo, pirimidinilo, tiazolilo, tienilo, pudiendo estar estos grupos heteroaromáticos no sustituidos o sustituidos con uno o varios grupos halógeno, alquilo, alcoxi, hidroxilo, trifluorometilo, trifluorometoxi, ciano, -CONR22R23, -alk-NR24R25 o hidroxialquilo, R8 representa un átomo de hidrógeno, R9 representa un radical C0-NR26R27, -COOalk, -CH20H, -NH-CO-NH-alk, -CH2-NHR28 o -NHCOOalk, Rio representa un radical Ar o Het, Rii representa un radical S02-alk, -S02-Ar, -S02-Het, Ri2 representa un átomo de hidrógeno o un radical Ar o Het, R22 y R23 idénticos o diferentes, representan un átomo de hidrógeno o un radical alquilo o bien R22 y R23 forman conjuntamente con el átomo de nitrógeno al cual están unidos un heterociclo mono o bicíclico saturado que tiene de 3 a 10 miembros, que contiene eventualmente otro heteroátomo elegido entre el oxígeno, azufre y nitrógeno, y que está eventualmente sustituido con uno o varios radicales alquilo, R24 y R25, idénticos o diferentes, representan un átomo de hidrógeno o un radical alquilo, cicloalquilo, alquilcicloalquilo, hidroxialquilo o bien R24 y R25 forman conjuntamente con el átomo de nitrógeno al cual están unidos, un heterociclo mono- o bicíclico saturado o insaturado que tiene de 3 a 10 miembros, que contiene eventualmente otro heteroátomo elegido entre oxígeno, azufre y nitrógeno y que está eventualmente sustituido con uno o varios radicales alquilo, -COalk, -COOalk, -CO-NHalk, -CS-NHalk, oxo, -CO-NH2, Ar representa un radical fenilo o naftilo eventualmente sustituido con 1 ó 2 sustituyentes elegidos entre halógeno, alquilo, alcoxi, -CO-alk, ciano, , -COOalk, -CONR22R3, alquilsulfonilo, hidroxialquilo, -alk-NR24R25, -NR24R25/ hidroxilo, CF3, 0CF3, -O-alk-NH-cicloalquilo o S02NH2, Het representa un ciclo benzofurilo, benzotiazolilo, benzotienilo, benzoxazolilo, furilo, isoquinolilo, pirrolilo, piridilo, quinolilo, 1,2,3,4- tetrahidroisoquinolilo, 1,2,3 , 4-tetrahidroquinolilo, tiazolilo o tienilo. sus isómeros ópticos y sus sales con un ácido mineral u orgánico. 11. Un compuesto, caracterizado porque es elegido entre los siguientes compuestos: (RS)-l-[bis (4-clorofenil)metil) ] -3- [ (3,5-difluorofenil) (metilsulfonil) metil] -azetidina, (R) -1- [bis (4 -clorofenil) metil) ] -3- [ (3,5-diflusrofenil) (metilsulfonil) metil] -azetidina, (S) -1- [bis (4-clorofenil) metil) ] -3- [ (3,5-difluorofenil) (metilsulfonil) metil] -azetidina, (RS) -1- [bis (4-clorofenil) metil) ] -3- [ (pirid-3-il) (metilsulfonil) metil] -azetidina, (R) -1- [bis (4-clorofenil)metil) ] -3- [ (pirid-3-il) (metilsulfonil) metil] -azetidina, (S) -1- [bis (4-clorofenil)metil) ] -3- [ (pirid-3-il) (metilsulfonil) metil] -azetidina, (RS) -1- [bis (3 -fluorofenil) metil)] -3- [ (3,5-difluorofenil) metilsulfonil-metil] -azetidina, (R) -1- [bis (3 -fluorofenil) metil) ] -3- [ (3,5-difluorofenil) metilsulfonil -metil] -azetidina, (S) -1- [bis (3 -fluorofenil) metil] -3- [(3,5-difluorofenil) metilsulfonil-metil] -azetidina, 1- [bis- (4 -clorofenil) metil] -3- (RS) -{ [3-azetidin-1-il-fenil] metilsulfonil-metil Jazetidina, 1- [bis (4-clorofenil) metil] -3- (R) -{ [3-azetidin-l-il-fenilJmetilsulfonil -metilJazetidina, 1- [bis- (4-clorofenil) metil] -3- (S) -{ [3-azetidin-l-il-fenil] metilsulfonil-metilJazetidina, (RS) -1- [3- ( {l- [bis- (4-clorofenil) metil] azetidin-3 -ilJmetilsulfonil -metil) fenil] pirrolidina, (R) -1- [3- ({l- [bis- (4 -clorofenil) metil] azetidin-3-ilj etilsulfonil-metil) fenil] pirrolidina, (S) -1- [3- ({l- [bis- (4-clorofenil) metil] azetidin-3-il Jmetilsulfonil -metil) fenil] pirrolidina, (RS) -N-l- [3- ({1- [bis- (4-clorofenil) metil] azetidin-3-il Jmetilsulfonil-metil) fenil] -N-metil-amina, (R) -N- [3- ({1- [bis- (4-clorofenil) metil] azetidin-3-ilJmetilsulfonil-metil) fenil] -N-metil-amina, (S) -N- [3- ({1- [bis- (4-clorofenil) metil] azetidin-3-il Jmetilsulfonil-metil) fenil] -N-metil-amina, (RS) -1- [bis- (4 -clorofenil) metil] -3- [ (3, 5 -bistrifluorometilfenil) metilsulfonil-metil] azetidina, (R) -1- [bis- (4-clorofenil)metil] -3- [ (3, 5-bistrifluorometilfenil) metilsulfonil-metil] azetidina, (S) -1- [bis- (4-clorofenil) metil] -3- [ (3,5-bis-trifluorometilfenil) metilsulfonil-metil] azetidina, 1- [bis- (4-clorofenil) metil] -3-fenilsulfonilmetil) -azetidina, (RS) -1- [bis- (4-clorofenil) -metil] -3- [(3,5-difluorofenil) -metilsulfonil-metil] -3-metil-azetidina, (R) -1- [bis- (4-clorofenil) -metil] -3- [(3,5-difluorofenil) -metilsulfonil-metil] -3-metil-azetidina, (S) -1- [bis- (4-clorofenil) -metil] -3- [ (3 , 5-difluorofenil) -metilsulfonil-metil] -3-metil-azetidina, (RS) -2- {l- [bis- (4-clorofenil) metil] - zetidin-3-ilj -2- (3, 5-difluorofenil) -N-ciclohexilacetamida, (R) -2- {l- [bis- (4-clorofenil) metil] -azetidin-3-ilj -2- (3, 5-difluorofenil) -N-ciclohexilacetamida, (S) -2- {l- [bis- (4 -clorofenil) metil] -azetidin-3-ilj -2- (3, 5-difluorofenil) -N-ciclohexilacetamida, (RS) -2- {l- [bis- (4 -clorofenil) metil] -azetidin-3-il} -2- (3, 5-difluorofenil) -N-isobutilacetamida, (R) -2- {l- [bis- (4 -clorofenil) metil] -azetidin-3-il} -2- (3, 5-difluorofenil) -N-isobutilacetamida, (S) -2- {l- [bis- (4-clsrofenil)metil] -azetidin-3-il}-2-(3, 5-difluorofenil) -N- isobutilacetamida, (RS) -2-{l- [bis- (4-clorofenil)metil] -azetidin-3' il} -2- (3, 5-difluorofenil) -N-ciclopropilmetilacetamida, (R) -2- {l- [bis- (4 -clorofenil) metil] -azetidin-3-il} -2- (3 , 5-difluorofenil) -N-ciclopropilmetilacetamida, (S) -2-{l- [bis- (4-clorofenil) metil] -azetidin-3-il} -2- (3 , 5-difluorofenil) -N-ciclopropilmetilacetamida, (RS) -2-{l- [bis- (4-clorofenil) metil] -azetidin-3-il}-2- (3, 5-difluorofenil) -N-isopropilacetamida, (R) -2-{l- [bis- (4-clorofenil) metil] -azetidin-3-il} -2- (3 , 5-difluorsfenil) -N-isopropilacetamida, (S) -2-{l- [bis- (4-clorofenil) metil] -azetidin-3-il} -2- (3 , 5-difluorofenil) -N-isopropilacetamida, (RS) -1- [bis- (4-clorofenil) -metil] -3- [1- (3,5-difluorofenil) -l-metilsulfonil-etil] azetidina, (R) -1- [bis- (4-clorofenil) -metil] -3- [1- (3, 5-difluorofenil) -1-metilsulfonil-etil] azetidina, (S) -1- [bis- (4-clorofenil) -metil] -3- [1- (3,5-difluorofenil) -1-metilsulfonil-etil] azetidina, (RS) -1- [bis- (4-fluoro-fenil) -metil] -3- [ (3, 5-difluorofenil) -metilsulfonil-metil] azetidina, (R) -1- [bis- (4 -fluoro-fenil) -metil] -3- [ (3,5-difluorofenil) -metilsulfonil-metil] azetidina, (S) -1- [bis- (4-fluoro-fenil) -metil] -3- [ (3,5-difluorofenil) -metilsulfonil-metil] azetidina, (RS) -{l- [ (3-piridil) - (4-clorofenil) metil] -3-[ (3 , 5-difluorofenil) -metilsulfonil-metil] -azetidina, (SS) -{1- [3 -piridil) - (4 -clorofenil) metil] -3- [(3,5-difluorofenil) -metilsulfonil-metil] -azetidina, (RR) -{l- [ (3-piridil) - (4-clorofenil) metil] -3-[ (3 , 5-difluorofenil) -metilsulfonil-metil] -azetidina, (SR) -{l- [ (3 -piridil) - (4 -clorofenil) metil] -3-[ (3 , 5-difluorofenil) -metilsulfonil-metil] -azetidina, (RS) -{l- [ (4-piridil) - (4-clorofenil) metil] -3- [ (3 , 5-difluorofenil) -metilsulfonil-metil] -azetidina, (SS) -{l- [ (4-piridil) - (4-clorofenil) metil] -3-[ (3 , 5-difluorofenil) -metilsulfonil-metil] -azetidina, (RR) - {l- [ (4 -piridil) - (4 -clorofenil) metil] -3-[ (3 , 5-difluorofenil) -metilsulfonil-metil] -azetidina, (SR) -{l- [ (4-piridil) - (4-clorofenil) metil] -3-[ (3 , 5-difluorofenil) -metilsulfonil-metil] -azetidina, (RS) -5- ( (4-clorofenil) -{3- [ (3 , 5-difluorofenil) metilsulfonil-metil] -azetidin-1-il} -metil) -pirimidina, (SR) -5- ( (4 -clorofenil) -{3- [ (3 , 5-difluorofenil) metilsulfonil-metil] -azetidin-1-il} -metil) -pirimidina, (RR)-5-( (4-clorofenil)-{3- [ (3 , 5-difluorofenil) metilsulfonil-metil] -azetidin-1-il } -metil) -pirimidina, (SS) -5- ( (4-clorofenil) - {3- [ (3 , 5-difluorofenil) metilsulfonil-metil] -azetidin-1-il} -metil) -pirimidina, (SS) -{l- [ (2-cloro-pirid-5-il) - (4-clorofenil) etil] -3- [ (3, 5-difluorofenil) -metilsulfonilmetil] -azetidina, (RR) -{l- [ (2-cloro-pirid-5-il) - (4-clorofenil) metil] -3- [ (3, 5-difluorofenil) -metilsulfonilmetil] -azetidina, (RS) - {l- [ (2-cloro-pirid-5-il) - (4-clorofenil) metil] -3- [ (3, 5-difluorofenil) -metilsulfonilmetil] -azetidina, (SR) -{l- [ (2-cloro-pirid-5-il) - (4-clorofenil) metil] -3- [ (3, 5-difluorofenil) -metilsulfonilmetil] -azetidina, sus isómeros ópticos y sus sales farmacéuticamente aceptables con un ácido mineral u orgánico. 12. Un procedimiento de preparación de los compuestos de la fórmula (I) de conformidad con la reivindicación 1, para los cuales R representa un radical CR?R2 en el cual Ri representa un átomo de hidrógeno y R2 representa un radical C(R8) (Ru) (Ri2) en la cual R8 representa un átomo de hidrógeno, Ru representa un radical -S02-Ar, -S02-Het o -S02alk y R12 representa un átomo de hidrógeno o un radical Ar o Het, caracterizado el procedimiento porque se reduce un derivado de la fórmula: en la cual Ra representa un radical alquilo, Het o Ar y Rb representa un átomo de hidrógeno o un radical Ar o Het, alguilo, Ar y Het tienen los mismo significados que en la reivindicación 1, se aisla el producto y se le transforma eventualmente en sal con un ácido mineral u orgánico. 13. Un procedimiento de preparación de los compuestos de la fórmula (I) de conformidad con la reivindicación 1, para los cuales R representa un radical CR?R2 en el cual Ri representa un átomo de hidrógeno y R2 representa un radical C(R8) (Ru) (Ri2) en la cual R8 representa un átomo de hidrógeno, Rn representa un radical -S02-Ar, -S02-Het o -S02alk y Ri2 representa un átomo de hidrógeno o un radical Ar o Het,, caracterizado porque se hace reaccionar un derivado R3CH(Br)R4 con un derivado de la fórmula: en la cual Ra representa un radical alquilo, Het o Ar y Rb representa un átomo de hidrógeno o un radical Ar o Het, alquilo, Ar y Het tienen los mismo significados que en la reivindicación 1, se aisla el producto y se le transforma eventualmente en sal con un ácido mineral u orgánico. 14. Un proceso de preparación de los compuestos de la fórmula (I) de conformidad con la reivindicación 1, para los cuales R representa un radical C=C (R5)S02R6 o C-C (R7) S02alk, caracterizado el procedimiento porque se deshidrata un derivado de la fórmula: en la cual ya sea Ra representa un radical Ar o Het y Rb representan un átomo de hidrógeno o un radical alquilo, O bien Ra representa un radical alquilo y Rb representa un radical cicloalquilo, heterocicloalquilo o heterociclenilo, eventualmente sustituido con un radical -CSO-fenilo, Rc representa un átomo de hidrógeno o un radical acetilo, R3, R4, Ar y Het tienen los mismos significados que en la reivindicación 1, se aisla el producto y se le transforma eventualmente en sal con un ácido mineral u orgánico. 15. Un procedimiento de preparación de los compuestos de la fórmula (I) de conformidad con la reivindicación 1, para los cuales R representa un radical C=C(R5)S02R6 o C=C(R7) S02alk caracterizado porque se hace reaccionar R3CH (Br) R4 con un derivado de la fórmula : en la cual ya sea Ra representa un radical Ar o Het y Rb representan un átomo de hidrógeno o un radical alquilo, o bien Ra representa un radical alquilo y Rb representa un radical cicloalquilo, heterocicloalquilo o heterociclenilo, eventualmente sustituido con un radical -CSO-fenilo, Rc representa un átomo de hidrógeno o un radical acetilo, R3, R4, Ar y Het tienen los mismos significados que en la reivindicación 1, se aisla el producto y se le transforma eventualmente en sal con un ácido mineral u orgánico. 16. Un procedimiento de preparación de los compuestos de la fórmula (I) de conformidad con la reivindicación 1, para los cuales R representa un radical CR?R2 en el cual Ra representa un átomo de hidrógeno y R2 representa un radical C(R8) (R9) (Rio) en el cual R8 representa un átomo de hidrógeno, R9 representa un radical -C0-NR26R27 y Rio representa un radical Ar o Het, caracterizado el procedimiento porque se hace reaccionar una amina HNR2ßR27 en la cual R26 y R27 tienen los mismos significados que en la reivindicación 1, sobre un ácido de la fórmula: ft R4- en la cual R3, R4 y Rio tienen los mismos significados que en la reivindicación 1, el producto se aisla y se le transforma eventualmente en sal con un ácido mineral orgánico. 17. Un procedimiento de preparación de los compuestos de la fórmula (I) de conformidad con la reivindicación 1, para los cuales R representa un radical CR?R2 en el cual Rx representa un átomo de hidrógeno y R2 representa un radical C(R8) (R9) (R?0) en el cual R8 representa un átomo de hidrógeno, R9 representa un radical -COOH y R10 representa un radical Ar o Het, caracterizado el procedimiento porque se hidroliza el éster correspondiente de la fórmula: en la cual R3, R. y Rio tienen los mismos significados que en la reivindicación 1 y alk representa un radical alquilo (de 1 a 6 átomos de carbono de cadena lineal o ramificada) , se aisla el producto y se le transforma eventualmente en sal con un ácido mineral u orgánico. 18. Un procedimiento de preparación de los compuestos de la fórmula (I) de conformidad con la reivindicación 1, para los cuales R representa un radical CR?R2 en el cual Ri representa un átomo de hidrógeno y R2 representa un radical C(R8) (R9) (Rio) en el cual R8 representa un átomo de hidrógeno, R9 representa un radical -COOalk o -CH2OH y Ri0 representa un radical Ar o Het, caracterizado el procedimiento porque se reduce un compuesto de la fórmula: en la cual R3, R4 y R?0 tienen los mismos significados que en la reivindicación 1 y alk representa un radical alquilo (de 1 a 6 átomos de carbono de cadena lineal o ramificada) , el producto se aisla y se le transforma eventualmente en sal con un ácido mineral u orgánico. 19. Un procedimiento de preparación de los compuestos de la fórmula (I) de conformidad con la reivindicación 1, para los cuales R representa un radical CR?R2 en el cual Rx representa un átomo de hidrógeno y R representa un radical C(R8) (R9) (Rio) en el cual R8 representa un átomo de hidrógeno, R9 representa un radical -NHCOOalk y Rx0 representa un radical Ar o Het caracterizado el procedimiento porque se hace reaccionar un alcohol alkOH para el cual alk representa un radical alquilo (de 1 a 6 átomos de carbono de cadena lineal o ramificada) sobre un derivado de la fórmula: en la cual R3, R y Rio tienen los mismos significados que en la reivindicación 1, el producto se aisla y se le transforma eventualmente en sal con un ácido mineral u orgánico. 20. Un procedimiento de preparación de los compuestos de la fórmula (I) de conformidad con la reivindicación 1, para los cuales R representa un radical CR?R2 en el cual Rx representa un átomo de hidrógeno y R2 representa un radical C(R8) (R9) (Rio) en el cual R8 representa un átomo de hidrógeno, R9 representa un radical -NH-CO-NH-alk y R10 representa un radical Ar o Het caracterizado el procedimiento porque se hace reaccionar una amina alkNH2 para el cual alk representa un radical alquilo (de 1 a 6 átomos de carbono de cadena lineal o ramificada) con un derivado de la fórmula: en la cual R3, R4 y R?0 tienen los mismos significados que en la fórmula (I) , el producto se aisla y se le transforma eventualmente en sal con un ácido mineral u orgánico. 21. Un procedimiento de preparación de los compuestos de la fórmula (I) de conformidad con la reivindicación 1/ para los cuales R representa un radical CR?R2 en el cual Ri es un átomo de hidrógeno y R representa un radical C(R8) (R9) (Rio), R8 es un átomo de hidrógeno, R9 es un radical -CH2-NHR28, R28 representa un radical -CH -alk o bencilo, y Ri0 representa un radical Ar o Het caracterizado el procedimiento porque se hace reaccionar un derivado de la fórmula: en la cual R3, R4 y Rio tienen los mismos significados que en la reivindicación 1, con un aldehido RdCHO para el cual Rd representa un radical -CH2-alk o bencilo, y alk representa un radical alquilo (de 1 a 6 átomos de carbono de cadena lineal o ramificada) , el producto se aisla y se le transforma eventualmente en sal con un ácido mineral u orgánico. 22. Un procedimiento de preparación de los compuestos de la fórmula (I) de conformidad con la reivindicación 1, para los cuales R representa un radical CR?R2 en el cual Ri es un átomo de hidrógeno y R2 representa un radical -C(R8) (R9) (Rio), Rß es un átomo de hidrógeno, R9 es un radical -CH2-NHR28, R28 representa un radical -S02alk y Rio representa un radical Ar o Het, caracterizado el procedimiento porque se hace reaccionar una amina de la fórmula: ft R- en la cual R3, R4 y Ri0 tienen los mismos significados que en la reivindicación 1, con un derivado ClS02Re, para el cual Re representa un radical alquilo (de 1 a 6 átomos de carbono de cadena lineal o ramificada) , el producto se aisla y se le transforma eventualmente en sal con un ácido mineral u orgánico. 23. Un procedimiento de preparación de los compuestos de la fórmula (I) de conformidad con la reivindicación 1, para los cuales R representa un radical CR?R2 en el cual R? es un átomo de hidrógeno y R2 representa un radical -C(R8) (R9) (Rio), Rß es un átomo de hidrógeno, R9 es un radical -CH2-NHR28, R28 representa un radical -CO-NHalk y Rio representa un radical Ar o Het, caracterizado el procedimiento porque se hace reaccionar un derivado de la fórmula : ft . en la cual R3, R4 y Rio tienen los mismos significados que en la reivindicación 1, con un derivado RfNCO para el cual Rf representa un radical alquilo (de 1 a 6 átomos de carbono de cadena lineal o ramificada) , el producto se aisla y se le transforma eventualmente en sal con un ácido mineral u orgánico. 24. Un procedimiento de preparación de los compuestos de la fórmula (I) de conformidad con la reivindicación 1, para los cuales R representa un radical CR?R2 en el cual Ri es un átomo de hidrógeno y R2 representa un radical -C(R8) (R9) (Rio), Re es un átomo de hidrógeno, R9 es un radical -CH2-NHR2ß, R28 representa un radical -COalk, cicloalquilalquilcarbonilo, cicloalquilcarbonilo, -CO-(CH2)nOH y Rio representa un radical Ar o Het, caracterizado el procedimiento porque se hace reaccionar un derivado de la fórmula: en la cual R3, R4 y Rx0 tienen los mismos significados que en la reivindicación 1, con ácido NOOCRg para el cual Rg representa un radical alquilo (de 1 a 6 átomos de carbono de cadena lineal o ramificada) , (cicloalquil de 3 a 10 átomos de carbono) (alquilo de 1 a 6 átomos de carbono de cadena lineal o ramificada) , cicloalquilo de 3 a 10 átomos de carbono, -(CH2)n0H y n es igual a l, 2 ó 3, el producto se aisla y se le transforma eventualmente en sal con un ácido mineral u orgánico. 25. Un procedimiento de preparación de los compuestos de la fórmula (I) de conformidad con la reivindicación 1, para los cuales R representa un radical CRXR2 en el cual R__ es un átomo de hidrógeno y R2 representa un radical -CONR?3R?4 caracterizado porque se hace reaccionar una amina HNR?3R?4, en la cual Rx3 y Ri4 tienen los mismos significados que en la reivindicación 1, con un derivado de la fórmula: en la cual R3 y R4 tienen los mismos significados que en la fórmula (I) , el producto se aisla y se le transforma eventualmente en sal con un ácido mineral u orgánico. 26. Un procedimiento de preparación de los compuestos de la fórmula (I) de conformidad con la reivindicación 1, para los cuales R representa un radical CR?R2 en el cual Rx es un átomo de hidrógeno y R2 representa un radical -CH2-CONR?3R? , caracterizado el procedimiento porque se hace reaccionar una amina HNR?3R?4 en la cual Ri3 y R? tienen los mismos significados en la reivindicación 1, con un derivado de la fórmula: en la cual R3 y R4 tienen los mismos significados que en la reivindicación 1, el producto se aisla y se le transforma eventualmente en sal con un ácido mineral u orgánico. 27. Un procedimiento de preparación de los compuestos de la fórmula (I) de conformidad con la reivindicación 1, para los cuales R representa un radical CR?R2 en el cual Ri es un átomo de hidrógeno y R2 es un radical -CH2-CONR?3R?4, caracterizado el procedimiento porque se reduce un derivado de la fórmula: en la cual R3, R4, Ri3 y Ri4 tienen los mismos significados que en la reivindicación 1, el producto se aisla y se le transforma eventualmente en sal con un ácido mineral u orgánico. 28. Un procedimiento de preparación de los compuestos de la fórmula (I) de conformidad con la reivindicación 1, para los cuales R representa un radical CR?R2 en el cual Rx es un átomo de hidrógeno y R2 representa un radical -S0R6, caracterizado el procedimiento porque se oxida un derivado de la fórmula: 38 ft ft- en la cual R3, R4 y Rß tienen los mismos significados que en la reivindicación 1, el producto se aisla y se le transforma eventualmente en sal con un ácido mineral u orgánico. 29. Un procedimiento de preparación de los compuestos de la fórmula (I) de conformidad con la reivindicación 1, para los cuales R representa un radical CRXR2 en el cual Ri es un átomo de hidrógeno y R2 representa un radical -S0Rß, caracterizado el procedimiento porque se oxida un derivado de la fórmula: en la cual R3, R4 y Rß tienen los mismos significados que en la reivindicación 1, el producto se aisla y se le transforma eventualmente en sal con un ácido mineral u orgánico. 30. Un procedimiento de preparación de los compuestos de la fórmula (I) de conformidad con la reivindicación 1, para los cuales R representa un radical CRXR2 en el cual Rx es un átomo de hidrógeno y R2 representa un radical -COR6 o -CO-cicloalquilo, caracterizado porque se hace reaccionar un derivado de la fórmula: en la cual R3 y R4 tienen los mismos significados que en la reivindicación 1, con un derivado RhMgBr para el Rh tiene los mismos significados que Rfi en la reivindicación 1, o bien representa un radical cicloalquilo de 3 a 10 átomos de carbono, el producto se aisla y se le transforma eventualmente en sal con un ácido mineral u orgánico. 31. Un procedimiento de preparación de los compuestos de la fórmula (I) de conformidad con la reivindicación 1, para los cuales R representa un radical CR?R2 en el cual Ri es un átomo de hidrógeno y R2 representa un radical -C (OH) (R6) (R12) o -C (OH) (RG) (alquilo) , caracterizado el procedimiento porque se hace reaccionar un derivado de la fórmula: 40 en la cual R3, R4 y Re tienen los mismos significados que en la reivindicación 1, con un derivado RiMgBr para el cual Ri tiene los mismos significados que R?2 en la reivindicación 1 o bien representa un radical alquilo (de 1 a 6 átomos de carbono de cadena lineal o ramificada) , el producto se aisla y se le transforma eventualmente en sal con un ácido mineral u orgánico. 32. Un procedimiento de preparación de los compuestos de la fórmula (I) de conformidad con la reivindicación 1, para los cuales R representa un radical CR?R2 en el cual Ri es un átomo de hidrógeno y R2 representa un radical -C (=N0alk) R6 o -C (=NO-CH2-CH=CH2) Rfi, caracterizado el procedimiento porque se hace reaccionar un derivado de la fórmula: ft R_ COR6 en la cual R3, R4 y Re tienen los mismos significados que en la reivindicación 1, con un derivado RjONH2 para el cual Rj representa un radical alquilo (de 1 a 6 átomos de carbono de cadena lineal o ramificada) o -CH2-CH=CH2, el producto se aisla y se le transforma eventualmente en sal con un ácido mineral u orgánico. 33. Un procedimiento de preparación de los compuestos de la fórmula (I) de conformidad con la reivindicación 1, para los cuales R representa un radical CR?R2 en el cual Ri es un átomo de hidrógeno y R2 representa un radical -CH (R6) NR3iR32, R3i y R32 representan los átomos de hidrógeno, caracterizado el procedimiento porque se hace reaccionar el amoniaco sobre un derivado de la fórmula: en la cual R3, R4 y R6 tienen los mismos significados que en la reivindicación 1, y Ms representa un radical metilsulfoniloxi, el producto se aisla y se le transforma eventualmente en sal con un ácido mineral u orgánico. 34. Un procedimiento de preparación de los compuestos de la fórmula (I) de conformidad con la reivindicación 1, para los cuales R representa un radical CR?R2 en el cual Rx es un átomo de hidrógeno y R2 representa un radical -CH (R6)NR3?R32, R31 es un átomo de hidrógeno y R32 es un radical alquilo, Ar o -alk-Ar caracterizado el procedimiento porque se hace reaccionar un halogenuro HalR3? sobre un compuesto de la fórmula (I) correspondiente, para el cual R representa un radical CRXR2 en el cual Ri es un átomo de hidrógeno y R2 representa un radical -CH (R6) NR3?R32, R31 y R32 son átomos de hidrógeno, el producto se aisla y se le transforma eventualmente en sal con un ácido mineral u orgánico. 35. Un procedimiento de preparación de los compuestos de la fórmula (I) de conformidad con la reivindicación 1, para los cuales R representa un radical CR?R2 en el cual Rx es un átomo de hidrógeno y R2 representa un radical -CH (Rfi) NR3?R32, R3? y R32 son radicales alquilo, Ar o -alk-Ar caracterizado el procedimiento porque se hace reaccionar un halogenuro HalR32 sobre un compuesto de la fórmula (I) correspondiente, para el cual R representa un radical CRXR2 en el cual Ri es un átomo de hidrógeno y R2 representa un radical -CH (Re) NR3?R32, R31 es un átomo de hidrógeno y R32 es un radical alquilo, Ar o -alk-Ar, el producto se aisla y se le transforma eventualmente en sal con un ácido mineral u orgánico. 36. Un procedimiento de preparación de los compuestos de la fórmula (I) de conformidad con la reivindicación 1, para los cuales R representa un radical CR?R2 en el cual Ri es un átomo de hidrógeno y R representa un radical -CH (R6)NR3?R32, R3i es un átomo de hidrógeno y R32 es un radical alquilo de 2 a 6 átomos de carbono o -alk (de 2 a 6 átomos de carbono) -Ar, caracterizado el procedimiento porque se hace reaccionar un aldehido RaCHO para el cual Ra es un radical alquilo o -alk-Ar sobre un compuesto de la fórmula (I) correspondiente, para el cual R representa un radical CRXR2 en el cual R es un átomo de hidrógeno y R2 representa un radical -CH (Re) NR3XR32, R31 y R32 son átomos de hidrógeno, el producto se aisla y se le transforma eventualmente en sal con un ácido mineral u orgánico. 37. Un procedimiento de preparación de los compuestos de la fórmula (I) de conformidad con la reivindicación 1, para los cuales R representa un radical CR?R2 en el cual Ri es un átomo de hidrógeno y R2 representa un radical -CH (R6) NR3iR32, R3 es un radical alquilo, Ar o -alk-Ar y R32 es un radical alquilo de 2 a 6 átomos de carbono o -alk (de 2 a 6 átomos de carbono) -Ar, caracterizado el procedimiento porque se hace reaccionar un aldehido RaCHO para el cual Ra es un radical alquilo o -alk-Ar sobre un compuesto de la fórmula (I) correspondiente, para el cual R representa un radical CR?R2 en el cual Ri es un átomo de hidrógeno y R2 representa un radical -CH (R6)NR3?R32, R3X es un átomo de hidrógeno y R32 es un radical alquilo, Ar o -alk-Ar. el producto se aisla y se le transforma eventualmente en sal con un ácido mineral u orgánico. 38. Un procedimiento de preparación de los compuestos de la fórmula (I) de conformidad con la reivindicación 1, para los cuales R representa un radical CR?R2 en el cual Ri es un átomo de hidrógeno y R2 representa un radical -CH (R6) NR3iR32, R3i y R32 forman con el átomo de nitrógeno al cual están unidos un heterociclo elegido entre el aziridinilo, azetidinilo, pirrolidinilo, piperidinilo, caracterizado el procedimiento porgue se hace reaccionar un dihalogenuro Hal -alk (de 2 a 5 átomos de carbono) -Hal sobre un compuesto de la fórmula (I) correspondiente, para el cual R representa un radical CRXR2 en el cual Rx es un átomo de hidrógeno y R2 representa un radical -CH (R6) NR3iR32, R3i y R32 son átomos de hidrógeno, el producto se aisla y se le transforma eventualmente en sal con un ácido mineral u orgánico. 39. Un procedimiento de preparación de los compuestos de la fórmula (I) de conformidad con la reivindicación 1, para los cuales R representa un radical CR?R2 en el cual Rx es un átomo de hidrógeno y R2 representa un radical -CH (R6)NHS02alk, caracterizado el procedimiento porque se hace reaccionar un derivado de la fórmula: en la cual R3, R4 y Ri0 tienen los mismos significados que en la reivindicación 1, con un derivado ClS0alk para el cual alk representa un radical alquilo (de 1 a 6 átomos de carbono de cadena lineal o ramificada) , el producto se aisla y se le transforma eventualmente en sal con un ácido mineral u orgánico. 40. Un procedimiento de preparación de los compuestos de la fórmula (I) de conformidad con la reivindicación 1, para los cuales R representa un radical CRXR2 en el cual R es un átomo de hidrógeno y R2 representa un radical -CH (R6) NHCONHalk, caracterizado el procedimiento porque se hace reaccionar un derivado de la fórmula: en la cual R3, R4 y R6 tienen los mismos significados que en la reivindicación 1, con un derivado alkNCO para el cual alk representa un radical alquilo (de 1 a 6 átomos de 4 carbono de cadena lineal o ramificada) , el producto se aisla y se le transforma eventualmente en sal con un ácido mineral u orgánico. 41. Un procedimiento de preparación de los compuestos de la fórmula (I) de conformidad con la reivindicación 1, para los cuales R representa un radical CR?R2 en el cual R es un átomo de hidrógeno y R2 representa un radical o -CH (R6) NHCOR31, caracterizado el procedimiento porque se hace reaccionar un derivado de la fórmula: en la cual R3, R4 y R6 tienen los mismos significados que en la reivindicación 1, con un derivado R31COOH para el cual R31 tiene los mismos significados que en la reivindicación 1, el producto se aisla y se le transforma eventualmente en sal con un ácido mineral u orgánico. 42. Un procedimiento de preparación de los compuestos de la fórmula (I) de conformidad con la reivindicación 1, para los cuales R representa un radical CR?R2 en el cual R es un átomo de hidrógeno y R representa un radical -CH2-COR6, caracterizado el procedimiento porque se hace reaccionar un derivado de la fórmula: en la cual R3 y R4 tienen los mismos significados que en la reivindicación 1, con un derivado de la fórmula RsMgBr para el cual Rs tiene los mismos significados que en la reivindicación 1, el producto se aisla y se le transforma eventualmente en sal con un ácido mineral u orgánico. 43. Un procedimiento de preparación de los compuestos de la fórmula (I) de conformidad con la reivindicación 1, para los cuales R representa un radical CR?R2 en el cual Ri es un átomo de hidrógeno y R2 representa un radical o -CH2-CH (R6) NR3iR32, caracterizado el procedimiento porque se hace reaccionar un derivado de la fórmula : en la cual R3 y R4 tienen los mismos significados que en la reivindicación 1, con un derivado de la fórmula HNR3?R32 / para el cual R3? y R32 tiene los mismos significados que en la reivindicación 1, el producto se aisla y se le transforma eventualmente en sal con un ácido mineral u orgánico. 44. Un procedimiento de preparación de los compuestos de la fórmula (I) de conformidad con la reivindicación 1, para los cuales R representa un radical CR?R2 en el cual Ri es un átomo de hidrógeno y R2 representa un radical o -CH2-C (=NOalk) Re, caracterizado el procedimiento porque se hace reaccionar un derivado de la fórmula: en la cual R3 y R4 tienen los mismos significados que en la reivindicación 1, con un derivado de la fórmula alkONH2 para el cual alk representa un radical alquilo (de 1 a 6 átomos de carbono de cadena lineal o ramificada) , el producto se aisla y se le transforma eventualmente en sal con un ácido mineral u orgánico. 45. Un procedimiento de preparación de los compuestos de la fórmula (I) de conformidad con la reivindicación 1, para los cuales R representa un radical CR?R2 en el cual Rx representa un radical ciano y R2 representa un radical o -C(R8) (Ru) (R?2) en el cual R8 es un átomo de hidrógeno, caracterizado el procedimiento porque se hace reaccionar un derivado de la fórmula: en la cual R3, R4, Ru y R12 tienen los mismos significados que en la reivindicación 1, con un cianuro de sodio, el producto se aisla y se le transforma eventualmente en sal con un ácido mineral u orgánico. 46. Un procedimiento de preparación de los compuestos de la fórmula (I) de conformidad con la reivindicación 1, para los cuales R representa un radical CR?R2 en el cual R es radical -S-alk-NR?6R?7, y R2 representa un radical -C(R8) (Rn) (Ri2) en la cual R8 es un átomo de hidrógeno caracterizado el procedimiento porque se hace reaccionar un derivado de la fórmula: en la cual R3, R4, R1X y R 2 tienen los mismos significados que en la reivindicación 1, con un derivado HS-alk-NR?eRi7 para el cual alk representa un radical alquilo (de 1 a 6 átomos de carbono de cadena lineal o ramificada) y RX6 y R17 tienen los mismos significados que en la reivindicación 1, el producto se aisla y se le transforma eventualmente en sal con un ácido mineral u orgánico. 47. Un procedimiento de preparación de los compuestos de la fórmula (I) de conformidad con la reivindicación 1, para los cuales R representa un radical CRXR2 en el cual Ri es un radical -NHR?5 y R2 representa un radical -C(R8) (Ru)R?2) en el cual R8 es un átomo de hidrógeno, caracterizado el procedimiento porque se hace reaccionar un derivado de la fórmula: en la cual R3, R4 , Ru y Ri2 tienen los mismos significados que en la reivindicación 1, con un derivado H2NR?5 para el cual Ris tienen los mismos significados que en la reivindicación 1, el producto se aisla y se le transforma eventualmente en sal con un ácido mineral u orgánico. 48. Un procedimiento de preparación de los compuestos de la fórmula (I) de conformidad con la reivindicación 1, para los cuales R representa un radical CR?R2 en el cual Rx representa un radical alquilo y R2 representa un radical -C(R8) (Ru)R?2) en el cual R8 es un átomo de hidrógeno, caracterizado el procedimiento porque se hace reaccionar un derivado de la fórmula: en la cual R3 , R4, Ru y RX2 tienen los mismos significados que en la reivindicación 1, con un derivado alkMHal para el cual alk representa un radical alquilo (de 1 a 6 átomos de carbono de cadena lineal o ramificada) y M representa un metal, el producto se aisla y se le transforma eventualmente en sal con un ácido mineral u orgánico. 49. Un procedimiento de preparación de los compuestos de la fórmula (I) de conformidad con la reivindicación 1, para los cuales R representa un radical CRXR2 en el cual Ri es un radical -NR20R2? y 2 representa un radical -C(R8) (Ru)R?2) en el cual R8 es un átomo de hidrógeno, caracterizado el procedimiento porque se hace reaccionar un derivado de la fórmula: en la cual R3, R4, R y Ri2 tienen los mismos significados que en la reivindicación 1, con un derivado HNR20R2i para el cual NR20R2? tienen los mismos significados que en la reivindicación 1, el producto se aisla y se le transforma eventualmente en sal con un ácido mineral u orgánico. 50. Un procedimiento de preparación de los compuestos de la fórmula (I) de conformidad con la reivindicación 1, para los cuales R representa un radical CR?R2 en el cual R es un radical -alk-NR?8R?9, Ri8 y R 9 representan átomos de hidrógeno, caracterizado el procedimiento porque se reduce un compuesto de la fórmula (I) correspondiente para el cual Rx representa un radical ciano, el producto se aisla y se le transforma eventualmente en sal con un ácido mineral u orgánico. 51. Un procedimiento de preparación de los compuestos de la fórmula (I) de conformidad con la reivindicación 1, para los cuales R representa un radical CR?R2 en el cual Ri es un radical -alk-NR?8R?9, R?B representa un átomo de hidrógeno y Ri9 representa un radical alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, cicloalquilcarbonilo, -S02alk, -CO-NHalk o -COOalk, caracterizado el procedimiento porque se hace reaccionar un halogenuro HalR?9, Hal representa un halógeno con un compuesto de la fórmula (I) correspondiente para el cual R representa un radical CRXR2 en el cual R representa un radical -alk-NR?8Ri9, Ríe y R19 representan un átomo de hidrógeno, el producto se aisla y se le transforma eventualmente en sal con un ácido mineral u orgánico. 52. Un procedimiento de preparación de los compuestos de la fórmula (I) de conformidad con la reivindicación 1, para los cuales R representa un radical CR?R2 en el cual Ri es un radical -alk-NR?8R?9, R?8 representa un radical alquilo y R?9 representa un radical alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, cicloalquilcarbonilo, -S02alk, -CO-NHalk o -COOalk, caracterizado el procedimiento porque se hace reaccionar un halogenuro de alquilo con un compuesto de la fórmula (I) correspondiente para el cual R representa un radical CR?R2 en el cual Ri representa un radical -alk-NRX8Ri9, Ríe representa un átomo de hidrógeno y Ri9 representa un radical alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, cicloalquilcarbonilo, -S02alk, -CO-NHalk o -COOalk, el producto se aisla y se le transforma eventualmente en sal con un ácido mineral u orgánico. 53. Un procedimiento de preparación de los compuestos de la fórmula (I) de conformidad con la reivindicación 1, para los cuales R representa un radical CR?R2 en el cual ya sea R es un átomo de hidrógeno y R2 representa un radical -C(R8) (R9) (Rio) o -C(R8) (Ru) (RX2) , o bien Ri representa un radical alquilo, NH-R?5, ciano, -S-alk-NR?6Ri7, -alk-NR?8R?9, NR20R2? y R2 representa un radical -C(R8) (Ru) (R?2) y R8 representa un radical alquilo, caracterizado el procedimiento porque se alquila un compuesto de la fórmula (I) correspondiente, para el cual R8 es un átomo de hidrógeno, el producto se aisla y se le transforma eventualmente en sal con un ácido mineral u orgánico. 54. Un procedimiento de preparación de los compuestos de la fórmula (I) de conformidad con la reivindicación 1, para los cuales R representa un radical C=C (R7) S02alk, caracterizado el procedimiento porque se oxida un derivado de la fórmula: en la cual R3, R4 y R7 tienen los mismos significados que en la reivindicación 1, y alk representa un radical alquilo (de 1 a 6 átomos de carbono de cadena lineal o ramificada) , el producto se aisla y se le transforma eventualmente en sal con un ácido mineral u orgánico. 55. Un procedimiento de preparación de los compuestos de la fórmula (I) de conformidad con la reivindicación 1, para los cuales R representa un radical CRXR2 en el cual Ri es un átomo de hidrógeno y R2 representa un radical -CH (Rg) NR3?R3 , R3X es un átomo de hidrógeno y R32 es un radical alquilo, caracterizado el procedimiento porque se hace reaccionar un compuesto de la fórmula (I) correspondiente para el cual R representa un radical CRXR2 en el cual Ri es un átomo de hidrógeno y R representa un radical -C0-R6 con una amina HNR3?R32 para la cual R3i es un átomo de hidrógeno, y R32 es un radical alquilo, el producto se aisla y se le transforma eventualmente en sal con un ácido mineral u orgánico. 56. Una composición farmacéutica, caracterizada porque contiene como principio activo al menos un compuesto de la fórmula (I) de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11.
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