RS49828B - Farmaceutski sastavi - Google Patents

Abstract

Upotreba olanzapina u kombinaciji sa fluoksetinom za proizvodnju leka za lečenje pacijenata obolelih od ili podložnih psihozama, akutnoj maniji, stanjima blage anksioznosti, bipolarnog poremećaja ili depresije u kombinaciji sa psihotičkim epizodama.Prijava sadrži još 24 patentna zahteva.

Description

FARMACEUTSKI SASTAVI

Ovaj pronalazak pridapa oblastima farmakologije, medicine i medicinske hernije i daje antipsihotičke metode i sastave.

Psihoze su ozbiljne mentalne bolesti, koje karakteriše defektan ili izgubljen kontakt sa realnošću. Psihotički pacijenti takodje mogu da pate od halucinacija i prividjanja, kao dela njihovih bolesti. Psihoze prouzrokuju veoma veliki emocionalni i ekonomski teret pacijentima, njihovim familijama i društvu u celini. Dok se mehanizmi koji leže u osnovi ovih različitih bolesnih stanja nedovoljno razumeju, nedavno otkrivene terapije nude novu nadu za tretman psihotičkih pacijenata. Napredak u tretmanu psihotičkih stanja postignut je uvodjenjem novih, atipičnih antipsihotičkih agenasa. lako je profil ovih atipičnih antipsihotika u pogledu pratećih pojava značajno superiorniji u odnosu prema tradicionalnim agensima, kod pacijenata koji su lečeni atipičnim antipsihoticima, kao prateća pojava je primećen dobitak na težini.

Ovi novi agensi, iako nemerljivo ispunjavaju obećanje o pobiljšanju života psihotičkih pacijenata, možda ipak nisu dovoljni za tečenje svakog psihotičkog pacijenta. Budući da psihotička stanja izgleda da imaju kompleksnu etiologiju, neki šizofreničari, iako ispoljavaju depresivne epizode tokom svojih bolesti, ili depresivni pojedinci koji takodje imaju psihotičke epizode, možda neće imati potpuno olakšanje svog stanja korišćenjm samo nekog atipičnog antipsihotičkog agensa.

Pronalazak nudi postupak za tretman pacijenta koji pati od ili je podložan psihozi, akutnoj maniji, stanjima blage anksioznosti, ili depresiji u kombinaciji sa psihotičkim epizodama, a koji obuhvata davanje takvom pacijentu neke delotvorne količine prve komponente koja je neki atipičan antipsihotik, u kombinaciji sa efektivnom količinom koja je inhibitor ponovnog vezivanja serotonina.

Pronalazak takodje nudi farmaceutski sastav koji sadrži prvu komponentu koji je neki atipični antipsihotik i drugu komponentu koja je inhibitor ponovnog vezivanja serotonina.

U ovom dokumentu sve opisane temperature su izražene u stepenima Celzijusa, a sve količine, odnosi količina i koncentracija su opisana u jedinicama težine osim kada je to drugačije označeno.

Jedinjenja

U opštim izrazima iz ovog pronalaska, prva komponenta je jedinjenja koje deluje kao neki atipičan antipsihotik. Bitna osobina nekog atipičnog antipsihotika su manje akutni ekstrapiramidalni simptomi, a posebnodystonias,povezane sa terapijom u poredjenju sa tipičnim antipsihotikom kao što je haloperidol. klozapin, prototipski atipični antipsihotik se u stedećim karakteristikama razlikuje od tipičnog antipsihotika: (1) veća efikasnost u tretmanu opšte psihopatologije kod pacijenata sa šizofrenijom sa odbojnošću na tipične antipsihotike; (2) veća efikasnost u tretmanu negativnih simptoma šizofrenije; i (3) manja frekvencija i kvantitativno manje povećanje u koncentracijama, povezano sa terapijom, serum prolaktina (Beasley et al., Neuropsychopharmacology, 14 (2), 111-123, (1996)). Atipični antipsihotici uključuju ali nisu ograničeni na: Olanzapin, 2-metil-4-(4-metil-1 -piperazinil)-10H-tieno[2,3-b] [1,5] benzodiazepin je poznato jedinjenje i opisano u SAD patentu br. 5,229,382 kao korisno u tretmanu šizofrenije, šizofrenih poremećaja, akutne manije, blagih stanja anksioznosti i psihoza. SAD patent br. 5,229,382 je u svojoj celosti ovde uključen kao referenca;

Klozapin, 8-hlor-11-(4-metil-1-piperzinil)-5H-dibenzo[b, e] [1,4] diazepin opisan u SAD patentu br. 3,539,573 koji je u svojoj celosti ovde uključen kao referenca. Klinička efikasnost u tretmanu šizofrenije je opisana kod Hanes et al., Psvhopharmacol Buli., 24, 62, (1988);

Risperidon, 3-[2-[4-(6-fluor-1,2-benzizoksazol-3-il)piperidino]etil]-2-metil-6,7,8,9-tetrahidro-4H-pirido-[1,2-a]pirimidin-4-on, i njegovo korišćenje u lečenju psihotičkih bolesti je opisano u SAD patentu br. 4,804,663 koji je u svojoj celosti uključen ovde kao referenca;

Sertindol, 1 -[2-[4-[5-hlor-1 -(4-f luorfenil)-1 H-indol-3-il]-1 -piperidinil]etil] imidazolidin-2-on je opisan u SAD patentu br. 4,710,500 . Njegovo korišćenje u lečenju šizofrenije je opisano u SAD patentima br. 5,112,838 i 5,238,945. SAD patenti br. 4,710,500, 5,112,838 i 5,238,945 su ovde u svojoj celosti uključeni kao referenca;

Ouetiapine, 5-[2-(4-dibenzo[b, f] [1,4]tiazepin-11-il-1-piperazinil) etoksijetanol i njegovo delovanje u opitima koji demonstriraju korisnost u lečenju šizofrenije su opisani u SAD patentu br. 4,879,288 koji je u svojoj celosti uključen ovde kao referenca. Ouetiapine se obično daje kao njegova

(E)-2-butendioat (2:1); i

Ziprasidone, 5-[2-[4-(1,2-benzoizotiazol-3-il)-1 -piperazinil]etil]-6-hlor-1,3-dihidro-2H-indol-2-on, se obično daje kao hidrohlorid monohidrat. Jedinjenje je opisano u SAD patentima br. 4,831,031 i 5,312,925. Njegovo delovanje u opitima koji demonstriraju korisnost u lečenju šizofrenije su opisani u SAD patentu br. 4,831,031. SAD patenti br. 4,831,031 i 5,312,925 su u svojoj celosti uključeni ovde kao reference.

Slično tome, kada se pronalazak posmatra u svom najširem smislu, drugo komponentno jedinjenje je jedinjenje koje funkcioniše kao inhibitor ponovnog vezivanja serotonina. Merenje delovanja jedinjenja u tom svojstvu je sada standardni farmakološki opit. Wong et al., Neuropsychopharmacology 8, 337-344 (1993). Mnoga jedinjenja, uključujući i ova o kojima se prethodno govorilo, imaju takvo delovanje i, bez sumnje, mnogo više njih će biti identifikovano u budućnosti. Namera je da se u praksi primena ovog pronalaska uključe inhibitori ponovnog vezivanja koji daju 50% koncentracije delovanja od oko 1000 nM ili manje, u protokolu kako je opisano kod Wong-a gore. Inhibitori ponovnog vezivanja serotonina uključuju, ali nisu ograničeni na: Fluoksetine, N-metil-3-(p-trifluormetilfenoksi)-3-fenilpropilamin je na tržištu u obliku hlorovodonične soli i kao racemska smeša njegova dva enantiomera. SAD patent br. 4,314,081 je jedna od ranijih referenci za jedinjenje. Robertson et al., J. Med. Chem. 31, 1412 (1988) izložili su separaciju R i S enantiomera fluoksetina i pokazali da njihovo delovanje kao inhibitora ponovnog vezivanja serotonina je slično jedno drugome. U ovom dokumentu izraz "fluoksetine" će se koristiti da označi bilo koju kiselu dodatnu so ili slobodnu bazu i da uključi racemsku smešu ili bilo R i S enantiomere;

Duloksetin, N-metil-3-(1-naftalenilolksi)-3-(2-tienil)propanamin se obično daje kao hlorovodonična so i kao (+) enantiomer. To je prvi put izloženo u SAD patentu broj 4,956,388 koji je pokazao svoju visoku moć. Reč "duloksetin" će ovde biti korišćena da označi bilo koju kiselu dodatnu so ili slobodnu bazu molekula.

Venlafaksine, je poznat u literaturi i postupak za njegovu sintezu, kao i njegovo delovanje kao inhibitora vezivanja serotonina i norepinephrine-a su izloženi u SAD patentu 4,761,501. Venlafaksine je identifikovan u tom patentu kao jedinjenje A;

Milnacipran (N,N-dietil-2-aminometil-1-fenilciklopropankarboksamid) je opisan u SAD patentu broj 4,478,836 koji je prikazao dobijanje milnaciprana u svom Primeru 4. Patent je opisao svoja jedinjenja kao antidepresante. Moret et al., Neuropharmacology 24, 1211-19 (1985) opisuje njegovo farmakološko delovanje kao inhibitora ponovnog vezivanja serotonina i norepinefrina;

Citalopram, 1-[3-(dimetilamino)propil-1-(4-fluorfenil)-1,3-dihidro-5-izobenzofurankarbonitril, je izložen u SAD patentu 4,136,193 kao inhibitor ponovnog vezivanja serotonina. Njegova farmakološka svojstva su objavljena od strane Christensen et al., Eur. J. Pharmacol. 41, 153 (1977), a izveštaji o njegovoj kliničkoj efikasnosti u slučajevima depresije mogu da se nadju kod Dufour et al., Int. Clin. Psvchopharmacol. 2, 225 (1987), i Timmerman et al., ibid. 239;

Fluvoksamin, 5-metoksi-1 -[4-(trifluormetil)-fenil]-1 -pentanon 0-(2-aminoetil)oksin je izložen u SAD patentu broj 4,085,225. Naučni radovi o ovom leku su publikovani od strane Claassen et al., Brit. J. Pharmacol. 60, 505 (1977); i De VVilde et al., J. Affective Disord. 4, 249 (1982); i Benfield et al., Drugs 32, 313 (1986);

Paroksetin, trans-(-)-3-[(1,3-benzodioksol-5-iloksi)metil]-4-(4-fluorfenil) piperidin može da bude nadjen u SAD patentima br. 3,912,743 i 4,007,196. Izveštaji o delovanju leka su kod Lassen, Eur. J. Pharmacol. 47, 351

(1978); Hassan et al., Brit. J. Clin. Pharmacol. 19, 705 (1985); Laursen et al., Ada Psvchiat. Scand. 71, 249 (1985); i Battegav et al., Neuropsychobiology 13, 31 (1985); i

Sertraline, (1 S-cis)-4-(3,4-dihlorfenil)-1,2,3,4-tertahidro-N-metil-1-naftilaminhidrohlorid je inhibitor ponovnog vezivanja serotonina koji se na tržištu prodaje kao antidepresant. Izložen je u SAD patentu 4,536,518.

Svi SAD patenti koji su ovde spomenuti u vezi sa jedinjenjima korišćenim u ovom pronalasku su ovde uključeni kao referenca.

Podrazumeva se da, iako je korišćenje pojedinačnog atipičnog antipsihotika kao prve komponente jedinjenja poželjnije, kombinacije od dva ili više atipičnih antipsihotika mogu da budu korišećene kao prva komponenta ukoliko je potrebno ili poželjno. Slično tome, iako je korišćenje pojedinačnog inhibitora ponovnog vezivanja serotonina koa druge komponente jedinjenja poželjnije, kombinacija od dva ili više inhibitora ponovnog vezivanja serotonina mogu da budu korišćene ukoliko je potrebno ili poželjno.

Dok su sve kombinacije prve i druge komponente jedinjenja korisne i vredne, neke kombinacije su posebno vrednovane i poželjnije, i to:

oalzapin / fluoksetin

olanzapin / venlafaksin

olanazapin / citralopran

olanazapin / fluvoksamin

olanazapin / paroksetin

olanazapin / sertralin

olanazapin / milnacipran

olanazapin / duloksetin

clozapin / fluoksetin

risperidon / fluoksetin

sertindol / fluoksetin

quetiapin / fluoksetin

ziprasidon / fluoksetin

Generalno govoreći, poželjnije su kombinacije i postupci u tretmanu koji koriste olanazapin kao prvu komponentu. Dalje, poželjnije su kombinacije i postupci u tretmanu koji koriste fluoksetin kao drugu komponentu. Posebno su poželjne kombijacije i postupci u tretmanu koji koriste olanzapin kao prvu komponentu i fluoksetin kao drugu komponentu.

Posebno je poželjno da kada je olanzapin prva komponenta da bude olanzapin polimorf Forme II koji ima tipičan obrazac difrakcije praha x zracima kao što je predstavljen sledećim rastojanjima u ravni:

Tipičan primer obrasca difrakcije x zracima za Formu II je dat u nastavku, pri čemu d predtsvalja rastojanja u ravni, a I / I, predstavlja tipične relativne intezitete:

Obrasci difrakcije x zracima koji su ovde izloženi dobijeni su korišćenjem Siemens D5000 difraktomer praha x zracima koji ima bakarni Karadijacioni izvor talasne dužineX= 1 • 541 A .

Dalje, poželjno je da se olanzapin polimorf Forme II daje kao supstancijalno čist olanzapin polimorf Forme II.

Kao što se ovde koristi "suspstancijalno čist" odnosi se na Formu II povezanu sa manje od oko 5% Forme I, poželjno od oko 2% Forme I, a još poželjnije manje od 1% Forme I. Dalje, "supstancijalno čist" Forma II sadržaće manje od oko 0.5% povezanih supstanci pri čemu "povezane supstance" se odnosi na neželjene hemijske nečistoće ili ostatak rastvarača ili vode. Naročito, "supstancijalno čist" Frome II treba da sadrži manje od oko 0.05% sadržaja acetonitrila, još poželjnije, manje od oko 0.005% sadržaja acetonitrila. Pored toga, polimorf iz ovog pronalaska treba da sadrži manje opd 0.5% povezane vode.

Polimorf koji se dobija procesom izloženim u patentu br. 5,229,382 biče označen kao Forma I i u osnovi ima tipičan obrazac difrakcije praha x zracima kao što je niže dato, a dobijen korišćenjem Siemens D5000 difraktomer praha x zracima, pri čemu d predtsavlja rastojanje u ravni.

Tipičan primer obrasca difrakcije x zracima za Formu I je dat u nastavku, pri čemu d predtsvalja rastojanja u ravni, a I / I, predstavlja tipične relativne intezitete:

Obrasci difrakcije x zracima koji su ovde izloženi dobijem' su sa bakar Katalasne dužineX =1 ■ 541 A . Rastojanja u ravni u koloni označenoj sa "d" su u Angstromima. Tipični relativni inteziteti su u koloni označenoj sa "I / I/.

lako je olanzapin Forme II poželjan, podrazumeva se da izraz "olanzapin<*>kao što se ovde koristi obihvata sve solvate i polimorfne oblike osim ukoliko nije posebno označeno.

POBIJANJE 1

Olanzapin tehničkog stepena

Intermedijar 1

U odgovarajuću posudu sa tri grla dodato je siedeće: dimetilsulfoksid (analitički): 6 zapremina intermedijar 1 : 75 g

N-metilpiperazin (reagens): 6 ekvivalenata

Intermedijar 1 može da bude dobijen korišćenjem postupaka poznatih stručnjaku. Na primer, dobijanje intermedijara 1 je izloženo u patentu "382".

U posudu je stavljena azotna brizgaljka i to pod površinu radi uklanjanja amonijaka koji se formirao za vreme reakcije. Reakcija je grejana do 120°C i održana na toj temperaturi tokom celokupnog trajanja reakcije. Reakcije su praćene sa HPLC sve dok<2>5% intermedijara 1 nije ostalo neobuhvaćeno reakcijom. Pošto je reakcija završena, smeša je ostavljena da se polako hladi do 20°C (oko 2 sata). Reakciona smešA je potom prebačena u odgovarajuću posudu okruglog dna sa tri grla i vodenu kupku. U taj rastvor uz agitaciju je dodato 10 zapremina metanola stepena reagensa i reakcija je na 20°C mešana 30 minuta. Tri zapremine vode su polako dodavane tokom otprilike 30 minuta. Reakcioni talog je ohladjen do 0 do 5°C i mešan 30 minuta Proizvod je filtriran i vlažna pogača je isprana sa ohladjenim metanolom. Vlažna pogača je osušena tokom noći na 45°C, u vakuumu. Proizvod je identifikovan kao tehnički olanzapin. Prinos: 76.7%; Potencija: 98.1%;

POBIJANJE 2

Olanzapin polimorfa Forme II

Uzorak od 270 g 2-metil-4-(4-metil-1-piperazinil)-10H-tieno[2,3-b]

[1,5] benzodiazepina, tehničkog stepena, je suspendovan u bezvodnom etil acetatu (2.7 L). Smeša je ugrejana do 76°C i održana na toj temperaturi 30 minuta. Smeša je ostavljena da se ohladi do 25°C. Rezultujući proizvod je izolovan korišćenjem vakuum filtriranja. Proizvod je identifikovan kao Forma II koristeći analizu praha x zracima.

Prinos: 197g.

Gore opisani proces za dobijanje Forme II nudi farmaceutski elegantan proizvod koji ima potenciju veću ili jednaku od 97%, ukupno povezanih supstanci < 0.5% i izolovani prinos > 73%.

Stručan čitalac će razumeti da najveći deo ili sva jedinjenja korišćena u ovom pronalasku imaju sposobnost da formiraju soli, i da oblik soli kod farmaceutskih proizvoda je često korišćen, često zato što se lakše kristališu i prečišćavaju nego slobodne baze. U svim slučajevima, korišćenje farmaceutskih proizvoda gore opisanih kao soli se imalo u vidu u opisu ovde, i često je preferiran, a farmaceutski prihvatljive soli od svih tih jedinjenja su uključena u njihova imena.

Mnoga od jedinjenja korišćena u ovom pronalasku su amini i u skladu s tim reaguju sa bilo kojim od niza neorganskih i organskih kiselina formirajući farmaceutski prihvatljive soli sa kiselim dodatkom. Budući da neki od slobodnih amina od jedinjenja iz ovog pronalaska su obično na sobnoj temperaturi ulja, poželjno je da se slobodni amini konvertuju u njihove farmaceutski prihvatljive soli sa kiselim dodatkom radi lakoće u rukovanju i davanju, pošto su ovi drugi obično u čvrstom stanju na sobnoj temperaturi. Kiseline koje se obično koriste za formiranje takvih soli su neorganske kiseline kao što su hlorovodonična kiselina, bromvodonična kiselina, jodovodonična kiselina, sumporna kiselina, fosforna kiselina i slične, kao i organske kiseline, kao što su p-toluen sumporna kiselina, metan sumporna kiselina, oksalna kiselina, p-bromfenil sumporna kiselina, karbonska kiselina, ćilibarna kiselina, limunska kiselina, benzoeva kiselina, sirćetna kiselina i slične. Primeri takvih farmaceutski prihvatljivih soli, stoga su sulfat, pirosulfat, bisulfat, sulfit, bisulfit, fosfat, monohidrogenfosfat, dihidrogenfosfat, metafosfat, pirofosfat, hlorid, bromid, jodid, acetat, propionat, dekanoat, kaprilat, akrilat, format, izobutirat, kaproat, heptanoat, propiolat, oksalat, malonat, sukcinat, suberat, sebakat, fumarat, maleat, butin-1,4-dioat, heksin-1,6-dioat, benzoat, hlorobenzoat, metilbenzoat, dinitrobenzoat, hidroksibenzoat, metoksibenzoat, ftalat, sulfonat, ksilensulfonat, fenil acetat, fenil propionat, fenil butorat, citrat, laktat, (3-hidroksibutirat, glikolat, tartrat, metansulfonat, propansulfonat, naftalen-1-sulfonat, naftalen-2-sulfonat, mandelat i si. Poželjne farmaceutski prihvatljive soli su one koje su formirane sa hlorovodoničnom kiselinom, oksalnom kiselinom, ili fumarnom kiselinom.

Davanje

Doziranje lekova korišćenih u ovom pronalasku mora, u krajnjoj instanci, da bude odredjeno od strane lekara koji vodi slučaj, rukovodeći se poznavanjem lekova, osobinama lekova u kombinaciji kao što je utvrdjeno u kliničkim ispitivanjima i karakteristikama pacijenta, uključujući postojanje i drugih bolesti osim one od koje lekar leči pacijenta. Opšti okviri doziranja i neke poželjne doze mogu i biće ponudjene ovde. Smernice u doziranju za neke od lekova će prvo biti date separatno,; sa ciljem da se kreiraju smernice za bilo koju poželjnu kombinaciju, biće izabrane smernice za bilo koju komponentu lekova.

Olanzapine: od oko 0.25 do 50 mg, jedanput / dan; poželjno od 1 do 30 mg, jedanput / dan; najpoželjnije 1 do 25 mg jedanput / dan;

CIozapine: od oko 12.5 do 900 mg dnevno, poželjno, od oko 150 do 450 mg dnevno;

Risperidone: od oko 0.25 do 16 mg dnevno; poželjno od oko 2 do 8 mg dnevno;

Sertindole: od oko 0.0001 do 1.0 mg / kg dnevno;

Ouetiapine: od oko 1.0 do 40 mg / kg jedanput dnevno ili u podeljenim dozama;

Ziprasidone: od oko 5 do 500 mg dnevno; poželjno, od oko 50 do 100 mg dnevno;

Fluoxetine: od oko 1 do oko 80 mg, jedanput / dan; poželjno, od oko 10 do oko 40 mg jedanput / dan; poželjno za bulimiju i opsesivno kompulsivne bolesti od oko 20 do oko 80 mg jedanput / dan;

Duloxetine: od oko 1 do oko 30 mg jedanput / dan; poželjno, od oko 5 do oko 20 mg jedanput / dan;

Venlafaxine: od oko 10 do oko 150 mg jedan do tri / dan; poželjno, od oko 25 do oko 125 mg tri / dan;

Milnacipran: od oko 10 do oko 100 mg jedan - dva / dan; poželjno, od oko 25 do oko 50 mg dva / dan;

Citalopram: od oko 5 do oko 50 mg jedanput / dan; poželjno, od oko 10 do oko 30 mg jedanput / dan;

Fluvoxamine: od oko 20 do oko 500 mg jedanput / dan; poželjno, od oko 50 do oko 300 mg jedanput / dan;

Paroxetine: od oko 20 do oko 50 mg jedanput / dan; poželjno, od oko 20 do oko 30 mg jedanput / dan;

Sertraline: od oko 20 do oko 500 mg jedanput / dan; poželjno, od oko 50 do oko 200 mg jedanput / dan;

Još uopštenije, moguće je kreirati kombinaciju iz ovog pronalaska biranjem doze od prve i druge komponente jedinjenja u duhu gornje navedenih smernica.

Dodatna terapije iz ovog pronalaska se sprovodi davanjem prve komponente zajedno sa drugom komponentom na bilo koji način koji nudi delotvorne nivoe jedinjenja u telu u isto vreme. Sva jedinjenja su oralno dostupna i normalno se daju oralno, tako da je poželjno oralno davanje i u dodatnoj kombinaciji. Mogu da budu davana zajedno, u jedinstvenom obliku doze ili mogu da budu davana odvojeno.

Medjutim, davanje oralnim putem nije jedini način, čak nije ni preferirani način davanja. Na primer, transdermalno davanje može da bude veoma poželjno za pacijente koji su zaboravni ili izbegavaju oralno uzimanje lekova. Jedan od lekova može da bude dat na jedan način, kao što je oralno, a drugi mogu da budu dati transdermalnim, potkožnim, intravenoznim, intramuskularnim, intranazalnim ili intrarektalnim putem u pojedinačnim slučajevima. Način davanja može da varira i ograničen je samo fizičkim osobinama lekova i pogodnostima za pacijenta i onoga koji se o njemu brine.

Dodatna kombinacija može da bude data kao jedinstven farmaceutski sastav, a takvi farmaceutski sastavi koji inkorporiraju oba jedinjenja su važni aspekti ovog pronalaska. Takvi sastavi mogu da imaju bilo koji fizički oblik koji je farmaceutski prihvatljiv, ali su posebno preferirani farmaceutski sastavi koji se mogu koristiti oralno. Takvi dodatni farmaceutski sastavi sadrže delotvornu količinu od svakog od jedinjenja, a ta delotvorna količina je povezana sa dnevnom dozom jedinjenja koja se daju. Svaka dodatna jedinica doze može da sadrži dnevne doze svih jedinjenja, ili deo dnevnih doza, kao na primer 1/3 doze. Alternativno, svaka jedinica doze može da sadrži celokupnu dozu jedinjenja i deo doze drugih jedinjenja. U takvim slučajevima, pacijent bi uzimao jednu od kombinacija jedinica doze i jedni ili više jedinica koje sadrže samo druga jedinjenja. Količine svakog leka koje treba da budu u sadržaju svake jedinice doze, zavise od identiteta lekova koji su ozabrani za terapiju, kao i drugih faktora kao što je indikacija zbog koje se primenjuje dodatna terapija.

Inertni sastojci i način formulacije dodatnih farmaceutskih sastava su konvencionalni, osim u pogledu prisustva kombinacija iz ovog pronalaska. Uobičajeni postupci formiranja koji se koriste u farmaceutskoj nauci mogu da budu korišćeni i ovde. Svi uobičajeni tipovi sastava mogu da budu korišćeni, uključujući tablete, tablete za žvakanje, kapsule, rastvore, parenteralne rastvore, intranasalne sprejove ili prahove, tabletice, supozitorije, transdermalne flastere i suspenzije. Generalno govoreći, sastavi sadrže ukupno od oko 0.5% do oko 50% jedinjenja, u zavisnosti od željenih doza i tipa sastava koji se koristi. Količine jedinjenja, medjutim, se najbolje odredjuje kao delotvorna količina, što znači količina od svakog jedinjenja koja daje željenu dozu za pacijenta kome je potreban takav tretman. Delovanje dodatnih kombinacija ne zavisi od prirode sastava, tako da su sastavi izabrani i formirani isključivo vodeći računa o pogodnosti i ekonomičnosti. Bilo koja od kombinacija može da bude formulirana u bilo tom željenom obliku sastava. U nastavku će biti ponudjena neka razmatranja o različitim sastavima i neke tipične formulacije.

Kapsule se dobijaju mešanjem jedinjenja sa pogodnim razblaživačem i punjenjem prave količine smeše u kapsule. Uobičajeni razblaživači uključuju inertne supsance u prahu kao što su škrob različitih vrsta, celulozu u prahu, posebno kristalin i mikrokristalin celulozu, šećere kao što su fruktoza, manitol i sukroza, žitna brašna i slične jestive prahove.

Tablete se dobijaju direktnom kompresijom vlažne ili suve granulacije. Njihove formulacije obično uključuju razblaživače, vezivna sredstva, lubrikante i dezintegratore, kao i jedinjenje. Tipični razblaživači uključuju , na primer, različite vrste škroba, laktozu, manitol, kaolin, kalcijum fosfat ili sulfat, neorganske soli kao što su natrijum hlorid i šećer u prahu. Derivati celuloze u prahu su takodje korisni. Tipična vezivna sredtsva su supstance kao što su škrob, želatin i šećeri kao što su laktoza, fruktoza, glukoza i si. Prirodne i sintetičke gume su takodje pogodne, uključujući akaciju, alginate, metil celulozu, polivinil pirolidin i si. Polietilen glikol, etil celuloza i voskovi mogu takodje da posluče kao vezivna sredstva.

Lubrikant je neophodan u tabletama da bi se sprečilo slepljivanje sa kalupom. Lubrikant je izabran izmedju takvih klizavih supstanci kao što su talk, magnezijum i kalcijum stearat, stearinska kiselina, i hidrogenizovana biljna ulja.

Tabletni dezintegratori su supstance koje nabubre kada su ovlažene lomeći tabletu i ispuštaju jedinjenje. To su škrobovi, gline, celuloze, algini i gume. Još preciznije, to su kukuruzni i krompirovi škrobovi, metil celuloza, agar, bentinit, drvena celuloza, prirodni sundjeri u prahu, katjon izmenjujuće smole, alginska kiselina, guar guma, limunova pulpa i karboksimetil celuloza, na primer, koji mogu da budu korišćeni, kao i natrijum lauril sulfat.

Često se koriste enteričke formulacije da bi se zaštitio neki aktivan sastojak od snažnog kiselog sadržaja stomaka. Takve formulacije se prave presvlačenjem čvrste forme doze nekim filmom od polimera koji je nerastvorljiv u kiselim okruženjima, a rastvorljiv u baznim okruženjima. Primeri takvih filmova su celulozni acetat ftalat, polivinil acetat ftalat, hidroksipropil metil celulozni ftalat i hidroksipropil metil celulozni acetat

sukcinat. Poželjno je da se duloxetine i kombinacije koje sadrže du!oxetine formiraju kao enterički sastavi, a još je poželjnije da se formiraju kao enterička sačma.

Poželjna enterička formulacija duloxetina je u obliku sačme koja sadrži a} sadržaj koji se sastoji od du!oxetina i farmaceutski prihvatljivog inertnog punioca; b) opcioni razdvajajući slo; c) enterički sloj koji se sastoji od hidroksipropiimetilcelulozni acetat sukcinat (HPMCAS) i farmaceutski prihvatljiv inertni punilac; d) opcioni završni površinski sloj. Ova enterička formulacija je opisana u SAD patentu br. 5,508,276 koji je ovde uključen u svojoj celosti kao referenca.

Tablete su često presvučene šećerom kao aromatom i zaptivač. Jedinjenja mogu takodje da budu formulisana kao tablete za žvakanje i to korišćenjem velikih količina supstanci koje daju prijatan ukus kao što je manitol, što je sada široko rasprostranjena praksa. Formulacije koje izgledaju kao tablete a brzo se rastvaraju se takodje vrlo često koriste jer obezbedjuju da pacijent konzumira formu doze i izbegava teškoću u gutanju čvrstih predmeta što nekim pacijentima smeta.

Kada se želi da se kombiacija daje kao supozitorij, mogu da budu korišćene uobičajene baze. Tradicionalna supozitorna baza je buter od kokosa koja može da bude modifikovana dodavanjem voskova kao bi se neznatno podigla njena tačka topljenja. Supozitorne baze koje su mešljive sa vodom posebno polietilen glikoli različitih molekularnih težina su takodje u širokoj upotrebi.

Transdermalni flasteri su odnedavno postali popularni. Uobičajeno je da oni sadrže smolasti sastav u kome se lek rastvara, ili delimično rastvara a koji se drži u kontaktu sa kožom filmom koji štiti sastav. U ovom području se odnedavno pojavilo puno patenata. Takodje, u upotrebi su i drugi komlikovaniji flasterski sastavi, posebno oni koji imaju membranu izbušenu sa bezbrojnim porama kroz koje se lekovi upumpavaju osmotskom akcijom.

Tipične formule koje slede su ponudjene kao informacija zainteresovanim naučnicima farmaceutima.

Formulacija 1

Tvrde želatinske kapsule se pripremaju korišćenjem sledećih sastojaka:

Formulacija 2

Tableta se priprema korišćenjem sledećih sastojaka:

Komponente su pomešane i kompresovane da bi se oformile tablete svaka težine 445 mg.

Formulacija 3

Aerosolni rastvor se priprema da sadrži sledeće komponente:

Aktivno jedinjenje se meša sa etanolom i smeša se dodaje porciji Propellanta 22, hladi do 30°C i prebacuje u napravu za punjenje. Potrebna količina se potom puni u kontejner od nerdjajućeg čelika i razblažuje sa ostatkom Propellanta 22. Potom se na kontejner montiraju ventili.

Formulacija4

Tablete od kojih svaka sadrži 80 mg aktivnog sastojka se prave na sledeći način:

Aktivni sastojak, škrob i celuloza se propuštaju kroz sito 45 US meša i potpuno izmešaju. Sa dobijenim prahom se meša vodeni rastvor koji sadrži polivinil pirolidon i smeša se potom pušta kroz sito 14 US meša. Tako dobijene granule se suše na 50°C i proseju kroz sito 18 US meša. Prethodno prosejani kroz sito 60 US meša natrijum karboksimetil škrob, magnezijum stearat i talk se zatim dodaju granulama koje se, posle mešanja, kompresuju u mašini za tabletiranje i dobijaju se tablete svaka težine od 170 mg.

Formulacija 5

Kapsule od kojih svaka sadrži 130 mg aktivnog sastojka se prave na sledeći način:

Aktivni sastojak, celuloza, škrob i magnezijum stearat se pomešaju, propuste kroz sito 45 US meša i njima se pune kapsule od čvrstog želatina u količinama od 250 mg.

Formulacija 6

Supozitorije od kojih svaka sadrži 45 mg aktivnog sastojka se prave na sledeći način:

Aktivni sastojak se propušta kroz sito 60 US meša i suspenduje u zasićenim masnim kiselim gliceridima koji su prethodno istopljeni koristeći minimalno potrebnu toplotu. Smeša se potom sipa u supozitorni kalup, nominalnog kapaciteta od 2 g, i ostavi se da se ohladi.

Formulacija 7

Suspenzije, od kojih svaka sadrži 70 mg aktivnog sastojka po dozi od 5 mL se prave na sledeći način:

Aktivni sastojak se propušta kroz sito 45 US meša i meša sa natrijum karboksimetil celulozom i sirupom da bi se dobila glatka pasta. Rastvor benzoeve kiseline, aromat i boja se razblaže u delu vode i dodaju uz mešanje. Zatim se doda dovoljno vode da bi se proizvela željena zapremina.

Formulacija 8

Intravenozna formulacija može da bude pripremljena na sledeći način:

Korisnost pronalaska

Ovaj pronalazak nudi prednosti tretmana psihotičkih stanja i blage anksioznosti sa atipičnim antipsihoticima bez pratećeg povećanja telesne težine koje se obično zapaža prilikom takvog lečenja, dajući tako neočekivane prednosti pacijentu. Ovaj pronalazak dalje nudi povećanje mogućnosti za veću koncentraciju norepinefrina što je primećeno kao posledica davanja prve komponente jedinjenja davanjem druge komponente jedinjenja.

Ovaj pronalazak je posebno pogodan za korišćenje u lečenju bipolarnih poremećaja, manija (mešana stanja), šizoafektivnih poremećaja koje karakterišu pojavljivanja depresivne epizode za vreme bolesti, i depresije sa psihotičkim karakteristikama. Takvi poremećaji mogu često da budu rezistentni na lečenje samo jednim antipsihotikom.

Ovaj pronalazak je takodje koristan za lečenje premenstrualnog sibdroma (PMS) i anoreksia nervosa. Dalje, pronalazak je koristan za lečenje agresije/nasilnosti koje može da bude povezano sa nekim poremećajima. Ti poremećaji uključuju, ali nisu ograničeni na maniju, šizofreniju, šizoafektivne poremećaje, zloupotreba lekova-droga, povrede glave i mentalne retardacije.

Psihotička stanja koja bi se lečila ovim metodom dodatne terapije uključuju šizofreniju, bolesti šizofrene forme, akutnu maniju, šizoafektivne poremećaje i depresiju sa psihotičkim karakteristikama. Nazivi dati ovim stanjima predstavljaju stanja multiplikovane bolesti. Lista koja sledi ilustruje jedan broj tih bolesnih stanja, od kojih su mnoga klasifikovana u Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, 4th Edition, izdato od strane American Psvchiatric Association (DSM). DSM šifre za ova bolesna stanja se daju u nastavku, u slučajevima gde postoje, da bi se olakšalo čitaocu.

Psihoze su često povezane sa drugim bolestima i stanjima, ili prouzrokovane takvim drugim stanjima. Na primer, one su povezane sa neurološkim uslovima, endokrinim uslovima, metaboličnim uslovima, neravnotežama fluida ili elektrolita, hepatitskim ili bubrežnim bolestima, i poremećajima autoimuniteta uz involviranost centralnog nervnog sistema. Takodje, psihoze mogu da budu povezane sa korišćenjem ili zloupotrebom odredjenih supstanci. U takve supstance se ubrajaju, ali nisu ograničene na kokain, metilfenidat, deksmetazon, anfetamin i bliske supstance, kanabis, halucinogeni, inhalati, opijati, fenciklidin, sedativi, hipnotici i anksiolitici. Psihotički poremećaji se takodje dešavaju u vezi sa uzdržavanjem od korišćenja odredjenih supstanci. U takve supstance se ubrajaju, ali nisu ograničene samo na, sedativi, hipnotici i anksiolitici. Otelotvorenja ovog pronalaska su korisna za lečenje psihotičkih stanja povezanih sa bilo kojim od navedenih stanja.

Opit mikrodijalize monoamina

Srague-Dawley pacovi (Harlan ili Charles River) težine 270-300 g su podvrgnuti hirurškoj inplantaciji mikrodijalitičkih proba pod anestezijom hloral hidrata / pentobarbitala (170 i 36 mg / kg težine i.p. u 30% propilenglikol, 14% etanol) (Perrv and Fuller, Effect of Fluoxetine on Serotonine and Dopamine Concentration in Rat Hvpothalamus after Administration of Fluoxetine plus L-5-hydroxytryptophan, Life Sci. 50 1683-90 (1992)). Za unilateralnu implantaciju sonde u hipotalamus korišćen je David Kopf stereotaksni instrument i to sa koordinatama rostralno - 1.5 mm, lateralno - 1.3 mm, i ventralno - 9 mm (Paxinos and VVatson, 1986). Posle perioda oporavljan ja od 48 sati, pacovi su stavljeni u veliku plastičnu posudu sa ugradjenim sistemom za mešanje vode (CMA/120 Sistem za slobodno kretanje životinja, Bioanalvtical Svstems, West Lafayette, IN). Filtrirana veštačka cerebrospinalna tečnost (CSF) (150 mM NaCI, 3.0 mM KCI, 1.7 mM CaCI2i 0.9 mM MgCI2je ubrizgana kroz sondu i to brzinom 1.0 mL / min. Odvodna linija za dijalizat je pričvršćena na destokanalni HPLC ventil sa 20 u.L okvirom. Na kraju svakog tridesetominutnog perioda uzorkovanja, dijalizat koji je prikupljen u tom okviru je injektovan na jednu analitičku kolonu (Spherisorb 3 u. ODS2, 2 x 150 mM, Keystone Scietific).

Postupak korišćen za merenje monoamina su opisali Perrv i Fuller

(1992). Ukratko, dijalizat koji se prikupi u 20 u.L okviru je ispitan na 5-HT, NE i DA. 20 u.L injekcija ide na kolonu sa mobilnom fazom koja rastvara NE, DA i 5-HT: 75 mM kalijum acetat, 0.5 mM etilendiamintetrasirćetna kiselina, 1.4 mM natrijum oktansumporna kiselina i 8% metanol, pH 4.9. Mobilna faza za amino kolonu je pretočena pumpom sa programabilnim protokom na početnoj brzini protoka od 0.2 mL / min. povećavajući se do 0.3 mL / min. tokom 5 minuta, potom smanjujući se ponovo do 0.2 mL / min u periodu od sledećih 26 minuta sa ukupnim trajanjem od 30 minuta. Programiranje protoka je korišćeno za razblaživanje 5-HT tokom 25-to minutnog perioda. Elektrohemijski detektor (EG & G, Model 400) za amino kolonu je podešen na potencijal od 400 mV i osetljivost od 0.2 nA / V.

Bazni nivoi su izmereni na najmanje 90 minuta pre davanja ieka. Lekovi su pripremljeni za davanje u filtriranoj dejonizovanoj vodi (zapremina 0.25 - 0.3 mL) i to u željenim dozama.

Claims (25)

1. Upotreba olanzapina u kombinaciji sa fluoksetinom za proizvodnju leka za lečenje pacijenata obolelih od ili podložnih psihozama, akutnoj maniji, stanjima blage anksioznosti, bipolarnog poremećaja ili depresije u kombinaciji sa psihotičkim epizodama.

2. Upotreba prema zahtevu 1, gde je olanzapin komponenta u obliku olanzapina Forme II.

3. Upotreba prema zahtevima 1 ili 2, kada pacijent boluje od šizofrenije.

4. Upotreba prema zahtevima 1 ili 2, kada pacijent boluje od šizoafektivnog poremećaja.

5. Upotreba prema zahtevima 1 do 4, kada pacijent boluje od šizofrenije paranoidnog tipa 295.30.

6. Upotreba prema zahtevima 1 do 4, kada pacijent boluje od šizofrenije dezorganizovanog tipa 295.10.

7. Upotreba prema zahtevima 1 do 4, kada pacijent boluje od šizofrenije katatoničnog tipa 295.20.

8. Upotreba prema zahtevima 1 do 4, kada pacijent boluje od šizofrenije nediferenciranog tipa 295.90.

9. Upotreba prema zahtevima 1 do 4, kada pacijent boluje od šizofrenije rezidualnog tipa 295.60.

10. Upotreba prema zahtevima 1 do 4, kada pacijent boluje od šizofreniformnog poremećaja 295.40.

11. Upotreba prema zahtevima 1 do 4, kada pacijent boluje od šizoafektivnog poremećaja 295.70.

12. Upotreba prema zahtevima 1 do 4, kada pacijent boluje od šizoafektivnog poremećaja depresivnog tipa.

13. Upotreba prema zahtevima 1 do 4, kada pacijent boluje od teškog depresivnog poremećaja sa psihotičnim karakteristikama 296.24,296.34.

14. Upotreba prema zahtevima 1 ili 2, kada pacijent boluje od manije (kombinovana stanja) ili bipolamog poremećaja rezistentnog na lečenje samo antipsihotikom.

15. Upotreba prema zahtevima 1 do 4, kada pacijent boluje od šizoafektivnog poremećaja gde do pojave depresivne epizode dolazi tokom perioda bolesti ili šizoafektivnog poremećaja, naznačenog time, što do pojave depresivne epizode dolazi tokom perioda bolesti rezistentne na lečenje samo antipsihotikom.

16. Upotreba prema zahtevima 1 ili 2, kada pacijent pati od predmenstrualnog sindroma (PMS) ili anorexia nerviosa.

17. Upotreba prema zahtevima 1 ili 2, kada pacijent boluje od agresivnosti/nasilnosti povezane sa nekim od poremećaja iz grupe koja se sastoji od manije, šizofrenije, šizoafektivnih poremećaja, zloupotrebe supstanci, povreda glave ili mentalne retardacije.

18. Upotreba prema zahtevima 1 ili 2, kada pacijent boluje od psihoza povezanih sa neurološkim bolestima, endokrinim bolestima, bolestima metabolizma, disbalansom fluida ili elektrolita, hepatitskim ili renalnim bolestima ili poremećajima autoimuniteta povezanih sa centralnim nervnim sistemom.

19. Upotreba prema zahtevima 1 ili 2, kada pacijent boluje od psihoze povezane sa korišćenjem ili zloupotrebom supstanci iz grupe koja se sastoji od kokaina, metilfenidata, deksametazona, amfetamina i sa njim povezanih supstanci, kanabisa, halucinogena, inhalata, opijata, fenciklidina, sedativa, hipnotika i anksiolitika.

20. Upotreba prema zahtevima 1 ili 2, kada pacijent boluje od psihotičnog poremećaja povezanog sa prestankom korišćenja sredstava iz grupe koja se sastoji od sedativa, hipnotika i anksiolitika.

21. Upotreba prema nekom od zahteva 1 do 20, n a z n a č e n o t i m e, što se fluoksetin nalazi u obliku hidrohloridne soli.

22. Farmaceutska kompozicija, naznačena time, što obuhvata prvu komponentu-olanzapin i drugu komponentu-fluoksetin hidrohlorid.

23. Farmaceutska kompozicija prema zahtevu 22, n a z n a č e n a time, što sadrži od 1 do 25 mg olanzapina i od 1 do 80 mg fluoksetin hidrohlorida.

24. Farmaceutska kompozicija prema zahtevu 23, naznačena t i m e, što sadrži 10 do 40 mg fluoksetin hidrohlorida.

25. Farmaceutska kompozicija prema zahtevu 23, naznačena t i m e, što sadrži od 20 do 80 mg fluoksetina hidrohlorida.