RS20090134A

RS20090134A - Farmaceutska kombinacija etinilestradiola i drospirenona za primenu kao kontraceptivnog sredstva

Info

Publication number: RS20090134A
Application number: RSP-2009/0134A
Authority: RS
Inventors: Wolfgang Heil; Ralph Lipp; Jürgen Hilman; Renate Heithecker
Original assignee: Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft,
Priority date: 1999-08-31
Filing date: 2000-08-31
Publication date: 2009-11-10
Also published as: MEP36008A; CY2009015I2; HK1061968A1; ES2325589T3; JP4354667B2; AU2009200247A1; DK1598069T3; CZ300514B6; PL354406A1; EP1598069B1; CY1109252T1; SI1598069T1; EP1380301A1; JP2009143959A; HK1047247B; AU2009200247B2; EP1214076B1; EE05128B1; SI1214076T1; NZ517845A

Abstract

Farmaceutska kompozicija koja sadrži, kao prvo aktivno sredstvo, 6β,7β; 15β,16β-dimetilen-3-okso-17α-pregn-4-en-21,17-karbolakton (drospirenon) u količini koja odgovara jednoj dnevnoj dozi, nakom davanja kompozicije, od oko 2 mg do oko 4 mg, i, kao drugo aktivno sredstvo, 17α-etinilestradiol (etinilestra-diol) u količini koja odgovara dnevnoj dozi od oko 0,01 mg do oko 0,05 mg, zajedno sa jednim ili više farmaceutski prihvatljivih nosača ili neutralnih dodataka. Kod jednog posebnog izvođenja, kompozicija se sastoji od više odvojeno pakovanih i pojedinačno odvojivih dnevnih doznih jedinica postavljenih u jednu jedinicu pakovanja i namenjenih za oralno davanje u trajanju od najmanje 21 dan zaredom, pri čemu pomenute dnevne dozne jedinice sadrže svaka jednu kombinaciju drospirenona i etinilestradiola. Kompozicija može dalje sadržati 7 ili manje dnevnih doznih jedinica koje ne sadrže nikakvo aktivno sredstvo ili sadrže sam etinilestradiol.

Description

FARMACEUTSKA KOMBINACIJA ETINILESTRADIOLA I

DROSPIRENONA ZA PRIMENU KAO KONTRACEPTIVNOG

SREDSTVA

OBLAST U KOJU SPADA PRONALAZAK

Ovaj se pronalazak odnosi na jednu farmaceutski: kompoziciju koja sadrži drospirenon i etinilestradiol, postupak za obezbeđivanje rastvaranja drospirenona, postupke za suzbijanje ovulacije davanjem drospirenona i primenu drospirenona i etinilestrađiola za suzbijanje ovulacije.

POZNATO STANJE TEHNIKE

Oralna kontraceptiva sredstva koja sadrže jednu kombinaciju jedne gestagenske i jedne estrogenske komponente koriste se od 1960. gcđina. Prvi kontraceptivni preparati sastojali su se od 21 tablete koje su sadržale kombinaciju aktivnih materija i 7 tableta koje nisu sadržale neko aktivno sredstvo, a količina svakog od aktivnih sredstava bila je ista u svakoj od tableta (takozvani jednofazni preparati). Kasnije su razvijeni preparati koji su se sastojali od tableta koje su sadržale različite količine i odnose aktivnih materija tokom ciklusa davanja (takozvani višefazni preparati).

Kontraceptivna pouzdanost uglavnom je obezbeđena gestagenskom komponentom. Dnevna doza treba da bude bar minimum onoga što je potrebno da gestagen o kome je reč efikasno suzbije ovulaciju. Estrogenska komponenta deluje tako da poveća efikasnost gestagena na suzbijanju ovulacije i da obezbedi stabilnost ciklusa. Od uvođenja oralnih srestava za kontracepciju, dnevna je doza gestagena smanjena razvojem novih i efikasnijih gestagena od onih koji su se nalazili u prvim kontraceptivnim preparatima. Takođe je bilo moguće smanjiti dnevnu dozu estrogena.

6B,7B; 15B, 16B-dimetilen-3-okso-17a-pregn-4-en-21,17-carbolacton . (drospirenon) poznat je iz DE 26 52 761 gde je prikazana njegova primena kao diuretičkog jedinjenja.

U DE 30 22 337 opisano je delovanje slično gestagenu pomenutog jedinjenja i njegova potonja primena kao kontraceptivnog sredstva pri nivou doziranja od 0,5 - 50 mg drospirenona na dan. Takođe je napomenuto da je mehanizam delovanja jedinjenja veoma sličan delovanju prirodnog korpus luteum hormona progesterona, kao i da ne dovodi do povišenog krvnog pritiska iz kog se razloga može davati ženama koje imaju povišen krvni pritisak ili kod kojih postoji rizik od povišenog krvnog pritiska. Opisano je još da drospirenon može da se daje zajedno sa etinilestradiolom u količini od 0,03-0,05 mg dnevno.

DE 30 51 166 opisuje primenu drospirenona za lečenje ginekoloških poremećaja i za kontracepciju na nivou doziranja od 0,5-50 mg na dan.

EP 398 460 opisuje primenu drospirenona za lečenje androgenom izazvanih poremećaja, aldosteronom izazvanih poremećaja i hormonalnih poremećaja kao i za kontracepciju pri nivou doza od 0,5-50 mg, poželjno 1-10 mg na dan. Etinilestradioi može se istovremeno davati na nivou od 0,02-0,04 mg na dan.

US 5,756,490 opisuje preparate od farmaceutskih kombinacija koji obuhvataju 23 ili 24 dozne jedinice koje sadrže jednu kombinaciju jednog gestagena i jednog estrogena i 4-10 doza koje sadrže samo estrogen. Drospirenon je pomenut kao moguće, ali ne i kao preporučljivo gestagensko jedinjenje, a etinilestradioi je pomenut kao moguće, ali ne i kao preporučljivo estrogensko jedinjenje.

PREGLED PRONALASKA

U toku istraživanja koja su dovela do ovog pronalaska neočekivano je utvrđeno daje za pouzdano kontraceptivno delovanje potreban do sada neotkriven minimalni nivo doziranja. Isto tako je identifikovano preporučljivo maksimalno doziranje pri kome se neprijatna sporedna delovanja, naročito prekomerno mokrenje, mogu u suštini izbeći.

Prema tome, u svom prvom vidu, ovaj se pronalazak odnosi na jednu farmaceutsku kompoziciju koja obuhvata, kao prvo aktivno sredstvo, 6B,7B; 15B,16B-dimetilen-3-okso-17a-pregn-4-en-21,17-carbolacton (drospirenon) u količini koja odgovara dnevnoj dozi, pri davanju kompozicije, od oko 2 mg do oko 4 mg, i kao drugo aktivno sredstvo 17a-etinilestradiol (etinilestradioi) u količini koja odgovara dnevnoj dozi od oko 0,01 mg do oko 0,05 mg, zajedno sa jednim ili više farmaceutski prihvatljivih nosača ili neutralnih dodataka.

Pored samih aktivnih supstanci predviđa se da se u ovoj kompoziciji može koristiti neki estar ili prolek drospirenona, na primer jedan oksiiminopregnan karbolaktona kako je opisano u WO 98/24801. Isto taško se predviđa da se u kompoziciju mogu uključiti estri ili etri etinilestradiola.

U jednom svom sledećem vidu, pronalazak se odnosi na postupak za suzbijanje ovulacije kod jednog sisara, posebno jednog ljudskog bića, koji obuhvata davanje tom sisaru drospirenona u količini u opsegu od oko 2 mg do oko 4 mg na dan, zajedno sa etinilestradiolom u količini od oko 0,01 mg do oko 0,05 mg na dan, pri čemu su te količine dovoljne da spreče ovulaciju kod pomenutog sisara.

U još jednom svom vidu, pronalazak se odnosi na primenu drospirenona kombinovanog sa etinilestradiolom za pripremanje jednog farmaceutskog preparata za suzbijanje ovulacije kod jednog sisara, naročito kod jednog ljudskog bića, pri čemu kompozicija sadrži jednu količinu drospirenona koja odgovara dnevnoj dozi, posle davanja kompozicije, od oko 2 mg do oko 4 mg, i sadrži jednu količinu etinilestradiola koja odgovara dnevnoj dozi, posle davanja kompozicije, od oko 0,01 do oko 0,05 mg.

KRATAK OPIS CRTEŽA

Pronalazak je dalje opisan sa pozivom na crteže na kojima

- slika 1 predstavlja dijagram koji prikazuje brzinu rastvaranja in vitro drospirenona od jezgara tableta, gde su VI-V7 partije koje sadrže fino isitnjen drospirenon, dok je V8 partija koja sadrži makrokristalan drospirenon, - slika 2 predstavlja dijagram koji prikazuje brzinu rastvaranja in vitro drospirenona od jezgara tableta, gde različite linije predstavljaju različite ispitivane partije, - slika 3 predstavlja dijagram koji prikazuje brzinu rastvaranja in vitro drospirenona od tankim slojem obloženih tableta, gde različite linije predstavljaju različite ispitivane partije, - slika 4 predstavlja dijagram koji prikazuje brzinu rastvaranja in vitro etinilestradiola od jezgara tableta, gde različite linije predstavljaju različite ispitivane partije, - slika 5 predstavlja dijagram koji prikazuje brzinu rastvaranja in vitro etinilestradiola od tankim slojem obloženih tableta, gde različite linije predstavljaju različite ispitivane partije.

DETALJAN OPIS PRONALASKA

Drospirenon, koji se može pripremati u suštini kako je opisano, na primer, u US 4,129,564 ili WO 98/06738, jeste jedna supstanca koja se teško rastvara u vodi i u vodenim puferima pri različitim pH vrednostima. Pored toga, drospirenon se prestrukturiše u jedan neaktivan izomer pod kiselinskim uslovima i hidrolizuje pod alkalnim uslovima. Da bi se obezbedila dobra bioraspoloživost jedinjenja ono se zbog toga daje u obliku koji podstiče njegovo brzo rastvaranje.

Neočekivano je utvrđeno da kada se drospirenon koristi u veoma isitnjenom obliku (tako da čestice aktivne materije imaju površinu veću od 10000 cm /g, i slcdeću raspodelu veličina, određenu pod mikroskopom: ne više od 2 čestice u jednoj datoj partiji prečnika većeg od 30 um, a poželjno < 20 čestica prečnika, > 10 um i < 30 pm) u nekoj farmaceutskoj kompoziciji, dolazi do naglog rastvaranja in vitro aktivnog jedinjenja iz kompozicije ("naglo rastvaranje" definisano je kao rastvaranje najmanje 70% tokom oko 30 minuta, naročito najmanje 80% tokom oko 20 minuta, drospirenona iz tabletiranog preparata koji sadrži 3 mg drospirenona u 900 ml vode na 37°C kako je definisano Postupkom sa lopaticama prema Farmakopeji SAD (USP XXIII) koristeći jedan USP dissolution test apparatus 2 pri 50 min"<1>. Umesto da se obezbedi drospirenon u fino isitnjenom obliku, moguće gaje rastvoriti u nekom pogodnom rastvaraču, na primer metanolu ili etil acetatu i naprskati ga na površinu inertnih nosećih čestica pa te čestice koje sadrže drospirenon na svojoj površini uključiti u kompoziciju.

Bez namere da se ograniči na bilo koju posebnu teoriju, čini se da je in vitro brzina rastvaranja drospirenona povezana sa brzinom rastvaranja in vivo što dovodi do naglog apsorbovanja drospirenona in vivo posle oralnog davanja jedinjenja. To je prednost pošto je izomerizovanje jedinjenja u želudačnoj sredini i/ili hidroliza u crevima bitno smanjena, što dovodi do velike bioraspoloživosti jedinjenja.

Sto se tiče etinilestradiola koji je takođe jedna teško rastvorljiva supstanca, mada manje osetljiva na razlaganje od drospirenona u uslovima koji preovlađuju u gastrointestinalnom traktu, takođe je pogodno da se pripremi u fino isitnjenom obliku ili raspršen iz nekog rastvora, na primer iz etanola, na površinu inertnih nosećih čestica. To ima dodatnu prednost da se podstiče homogenija raspodela etinilestradiola u kompoziciji koja bi se inače teško ostvarila pošto se etinilestradioi uključuje u krajnje malim količinama. Kada se etinilestradioi koristi u fino isitnjenom obliku, poželljno je da ima sledeću raspodelu veličina čestica, određenu pod mikroskopom: 100% čestica ima prečnik < 15,0 Lim, 99% čestica ima prečnik < 12,5 pm, 95% čestica ima prečnik < 10,0 pm, i 50% čestica ima prečnik < 3,0 pm. Pored toga, ni jedna šestica nije veća od 20 um a < 10 čestica ima prečnik od > 15 pm i < 20 pm.

Da bi se postigla veća brzina rastvaranja, poželjno je da se uključe nosači ili dodaci koji podstiču rastvaranje obe ativne supstance. Primeri takvih nosača i neutralnih dodataka obuhvataju supstnee koje se lako rastvaraju u vodi kao što su derivati celuloze, karboksi metil celuloza, hidroksipropil celuloza, hidroksipropilmetil celuloza, želatinisan škrob, želatin ili polivinilpirolidon. Posebno, čini se da bi polivinilpirolidon mogao biti posebno pogodan da podstakne rastvaranje.

Kompozicija prema pronalasku poželjno sadrži drospirenon u količini koja odgovara dnevnoj dozi od oko 2,5 mg do oko 3,5 mg, posebno oko 3 mg. Količina etinilestradiola poželjno odgovara dnevnoj dozi od oko 0,015 mg do oko 0,04 mg, naročito od oko 0.015 mg do oko 0,03 mg. Tačnije, ova kompozicija sadrži količinu drospirenona koja odgovara dnevnoj dozi od od oko 3,0 do oko 3,5 mg i etinilestradiola u količini koja odgovara od 0,015 do oko 0,03 mg.

Pored svojstva da suzbija ovulaciju, utvrđerno je da kompozicija prema pronalasku ima izražena anti-androgenska svojstva pa se stoga može koristiti za sprečavanje ili lečenje poremećaja izazvanih androgenom, posebno akna. Takva primena može biti nezavisna ili istovremena sa primenom kao kontraceptivnog sredstva kako je napred opisano. Pored toga, kako je drospirenon jedan antagonist aldosterona, on ima diuretska svojstva pa je stoga pogodan za suzbijanje svojstava etinilestradiola da zadržava vodu.

Kod jednog posebnog izvođenja, pronalazak se odnosi na jedan farmaceutski preparat koji se sastoji od više posebno zapakovanih i pojedinačno izdvojivih dnevnih jediničnih doza stavljenih u jedinično pakovanje i namenjenih za oralno davanje za period od najmanje 21 uzastopnog dana, pri čenu svaka od pomenutih dnevnih doznih jedinica sadrži jednu kombinaciju drospirenona u količini od oko 2 mg do oko 4 mg i etinilestradiola u količini od oko 0,01 do oko 0,05 mg.

Kod jednog izvođenja preparat dalje sadrži 7 ili manje pomenutih dnevnih doznih jedinica koje ne sadrže aktivni materijal. Alternativno, moguće je uključiti u dozni režim jedan period od 7 dana ili manje tokom koga se ne gutaju dozne jedinice. Iz razloga prilgođavanja, međutim, može biti pogodno da se uključi odgovarajući broj praznih doza u preparat, u kom je slučaju ukupan broj dnevnih doznih jedinica u preparatu bar 28. Uključivanje praznih doznih jedinica, ili dani bez pilula pokrenuće krvarenje.

Preparat može biti jednofazna kompozicija, tj, preparat kod koga količine obe aktivne materije ostaju konstantne tokom celog perioda od najmanje 21 dana, ili se količine jedne ili obe aktivne materije mogu varirati tokom perioda od najmanje 21 dana da bi generisale jedan višefazni preparat, na primer dvofazni ili trofazni preparat, u suštini kako je opisano u, na primer, EP 148 724. U slučaju višefaznog preparata može biti potrebno da se uključi prirodni estrogen kao što je estradiol, na primer u količini od oko 0,5 mg do oko 4 mg na dan, umesto etinilestradiola.

Kod jednog pogodnog izvođenja ovog preparata, broj dnevnih doznih jedinica koje sadrže kombinaciju drospirenona i etinilestradiona može biti 21, 22, 23 ili 24, a broj dnevnih doznih jedinica koje ne sadrže aktivnu materiju može biti 7, 6, 5 ili 4, zavisno od slučaja. Kod jednog sledećeg izvođenja ovog preparata broj dnevnih doznih jedinica koje sadrže kombinaciju drospirenona i etinil-estradiola jeste 28, ili umnožak od 28, na primer 2-4, posebno 2 ili 3, puta 28.

Kod jednog alternativnog izvođenja, pronalazak se odnosi na jedan kontraceptivni preparat koji se sastoji od više posebno pakovanih i pojedinačno odvojivih dnevnih doznih jedinica stavljenih u jedinično pakovanje i namenjenih za oralno davanje za period od najmanje 28 dana zaredom, pri čemu bar 21 od pomenutih dnevnih doznih jedinica sadrži kombinaciju drospirenona u količini od oko 2 mg do oko 4 mg i etinilestradiola u količini od oko 0,01 do oko 0,05 mg, dok 7 ili manje od pomenutih doznih jedinica sadrži samo etinilestradioi u količini od oko 0,01 do oko 0,05 mg.

Uključujući odgovarajući broj doznih jedinica koje sadrže samo etinil-estradiol, može se postići velika kontraceptivna pouzdanost, mali folikularni razvoj i zadovoljavajuća kontrola ciklusa sa malim ili bez intermenstrualnog krvarenja.

I u ovom slučaju preparat može biti takav u kome količine oba aktivna srestva ostaju konstantne tokom celog bar 21-dnevnog perioda (tj. dvofazan period) ili se količine jednog ili oba aktivna sredstva mogu menjati bar tokom 21-dnevnog perioda da bi generisale jedan višefazni preparat, na primer trofazni ili četvoro fazni preparat, kako je u suštini prikazano u, na primer, EP 148 724. U slučaju višefaznog preparata, može biti moguće uključiti prirodni estrogen kao što je estradiol, na primer u količini od oko 0,5 mg do oko 4 mg na dan, umesto etinilestradiola.

Kod jednog pogodnog izvođenja ovog preparata, broj dnevnih doznih jedinica koje sadrže kombinaciju drospirenona i etinilestradiona može biti 21, 22, 23 ili 24, a broj dnevnih doznih jedinica koje sadrže samo etinilestradioi može biti 7, 6, 5 ili 4, zavisno od slučaja.

Kod jednog izvođenja ovog postupka za suzbijanje ovulacije, postupak obuhvata davanje, pomenutom sisaru, svakog dana od najmanje 21 dana zaredom jedne dnevne dozne jedinice koja sadrži jednu kombinaciju drospirenona u količini od oko 2 mg do oko 4 mg i etinilestradiola u količini od oko 0,01 do oko 0,05 mg, posle čega sledi davanje svakog dana od 7 ili manje sledećih dana jedne dnevne dozne jedinice koja ne sadrži ni jedno aktivno sredstvo, ili alternativno, nedavanje nijedne dozne jedinice tokom 7 dana ili kraće.

Kod jednog pogodnog izvođenja ovog postupka, dnevne dozne jedinice koje sadrže kombinaciju drospirenona i etinilestradiola mogu se davati tokom 21, 22, 23 ili 24 dana zaredom, a dnevne dozne jedinice koje nc sadrže aktivno sredstvo mogu se davati sledećih 7, 6, 5 ili 4 dana zaredom, već prema potrebi. Pored toga, dnevne dozne jedinice koje sadrže kombinaciju drospirenona i etilestradiola mogu se davati 28 dana zaredom. Kod jedne varijante ovog izvođenja, dnevne dozne jedinice koje sadrže kombinaciju drospirenona i etilestradiola daju se tokom 2-4, najbolje 2 ili 3 puta po 28 dana zaredom, a potom se daju dnevne dozne jedinice koje sadrže kombinaciju drospirenona i etinilestradiola tokom 21, 22, 23 ili 24 dana zaredom, pa se potom daju dnevne dozne jedinice koje ne sadrže aktivnu materiju, ili se uopšte ne daju dnevne dozne jedinice tokom 7, 6, 5 ili 4 dana zaredom.

Alernativno, ovaj postupak obuhvata davanje, svakod dana od najmanje 21 dana zaredom, jedne dnevne dozne jedinice koja sadrži kombinaciju drospirenona u količini od oko 2 mg do oko 4 mg i etinilestradiola u količini od oko 0,01 do oko 0,05 mg, posle čega sledi davanje, svakod dana od 7 ili manje dana zaredom, jedne dnevne dozne jedinice koja sadrži samo etinilestradioi u količini od oko 0,01 mg do oko 0,05 mg.

Kod ovog alternativnog postupka, dnevne dozne jedinice koje sadrže kombinaciju drospirenona i etinilestradiola mogu se davati tokom 21, 22, 23 ili 24 dana zaredom, dok se dnevne dozne jedinice koje sadrže samo etinilestradioi mogu se tada davati 7, 6, 5 ili 4 dana zaredom, već prema potrebi. U jednom sledećem izvođenju postupka, dnevne dozne jedinice koje sadrže kombinaciju drospirenona i etilestradiola daju se tokom 2-4, najbolje 2 ili 3 puta po 28 dana zaredom, a potom se daju dnevne dozne jedinice koje sadrže kombinaciju drospirenona i etinilestradiola tokom 21 dana zaredom, pa se potom daju dnevne dozne jedinice koje sadrže samo etinilestradioi tokom sledećih 7 dana.

Za primenu prema pronalasku, farmaceutski preparat može biti u obliku više posebno pakovanih i pojedinačno izdvojivih dnevnih doznih jedinica stavljenih u jedinično pakovanje i namenjenih za oralno davanje u toku najmanje 21 dana zaredom, pri čemu svaka od pomenutih dnevnih doznih jedinica sadrži kombinaciju drospirenona u količini od oko 2 mg do oko 4 mg i etinilestradiola u količini od oko 0,01 do oko 0,05 mg.

Kao što je napred ukazano, preparat može dalje sadržati 7 ili manje dnevnih doznih jedinica koje ne sadrže aktivnu materiju (ili mogu sadržati 7 ili manje praznih "mesta", na primer praznih ispupčenja u tabli sa ispupčenjima za pohranjivanje tableta, sa oznakama dana kada se ne daju dnevne dozne jedinice.)

Alternativno, farmaceutski preparat može biti u obliku više posebno pakovanih i pojedinačno izdvojivih dnevnih doznih jedinica stavljenih u jednu jedinicu za pakovanje i namenjenih za oralno davanje u periodu od najmanje 28 dana zaredom, pri čemu bar 21 od pomenutih dnevnih doznih jedinica sadrži kombinaciju drospirenona u količini od oko 2 mg do oko 4 mg i etinilestradioi u količini od oko 0,01 do oko 0,05 mg, pri čemu pomenuto jedinično pakovanje dalje sadrži 7 ili manje dnevnih doznih jedinica koje sadrže samo etinilestradioi u količini od oko 0,01 mg do oko 0,05 mg.

Kompozicija prema pronalasku može biti formulisana na bilo koji način poznat u farmaciji. Posebno, kako je napred ukazano, kompozicija može biti formulisasna postupkom koji obuhvata pribavljanje drospirenona i, ako se želi, etinilestradiola u fino isitnjenom obliku u pomenutom jediničnom doznom obliku, ili raspršenog iz jednog rastvora na čestice jednog inertnog nosača pomešanog sa jednim ili više farmaceutski prihvatljivih dodataka koji podstiču rastvaranje drospirenona i etinilestradiola kako bi se podstaklo brzo rastvaranje drospirenona a poželjno i etinilestradiola kod oralnog davanja. Primeri pogodnih neutralnih dodataka obuhvataju punioce, na primer šećere kao što je laktoza, glukoza ili saharoza, šećerne alkohole kao što je manitol, sorbitol ili ksilitol, škrob kao što je pšenični, kukuruzov ili krompirov škrob, modifikovan škrob ili natrijum škrob glikolat, maziva kao što je talk, magnezijum stearat, kalcijum stearat, koloidni silicijum dioksid ili sterainska kiselina, i veziva kao što su polivinilpirolidon, derivati celuloze, karboksimetil celuloza, hidroksipropil celuloza, hidroksipropilmetil celuloza, metil celuloza ili želatin, za izradu oralnih doznih oblika kao što su tablete, pilule ili kapsule.

Tablete mogu pogodno biti obložene odgovarajućim sredstvom za obrazovanje tankog sloja, na primer hidroksipropilmetil celulozom, hidroksipropil celulozom ili etil celulozom kojima se po želji može eventualno dodati neki neutralni dodatak, na primer neki omekšivač kao što je glicerol, propilenglikol, dietilftalat ili glicerol triacetat, punilac kao što je saharoza, sorbitol, ksilitol, glukoza ili laktoza, neko sredstvo za bojenje kao što je titan hidroksid, itd.

Ova kompozicja može isto tako da bude formulisana u tečnom obliku, na primer kao rastvor, suspenzija ili emulzija zajedno sa konvencionalnim razređivačima ili neutralnim dodacima na inače u farmaciji poznat način.

Jedinica pakovanja dnenih doznih jedinica napred opisanih može se pripremiti na način analogan izradi drugih oralnih kontraceptivnih sredstava. To može biti konvencionalna tabla sa ispupčenjima ili bilo koji drugi oblik poznat u tu svrhu, na primer pakovanje koje sadrži odgovarajući broj doznih jedinica (u ovom slučaju najmanje 21, ili za posebne primene, 28 ili umnožak od 28) u hermetički zatvorenom pakovanju su ispupčenjima sa kartonskim, papirnim poklopcem ili sa nekom folijom ili plastičnim poklopcem i zatvoreno u odgovarajući omotač. Svaki od nosača sa ispupčenjima može biti pogodno označen brojevima ili drugačije označen, na primer počevši od prve od najmanje 21 dozne jedinice koje sadrže kombinaciju drospirenona i etinilestradiola, a potom, po želji, 7 ili manje praznih mesta na tabli, ili 7 ili manje doznih jedinica koje ne sadrže aktivno sredstvo, ili koje sadrže samo etinilestradioi (mada odbrojavanje može početi sa prvih 7 ili manje doznih jedinica koje sadrže samo etinilestradioll).

Takođe se predviđa da ova kompozicija može biti u vidu parenteralne formulacije kao što je neki potkožni implantat ili transdermalna formulacija, Za izradu implantata aktivne materije mogu biti pogodno formulisane zajedno sa jednim ili više polimera koji se postepeno erodiraju ili se razlažu tokom upotrebe, na primer silikonski polimeri, etilen vinilacetat, polietilen ili polipropilen.

Kada su u pitanju trandermalne formulacija, one mogu biti pripremljene u vidu matrica ili membrana ili kao fluid ili viskozne formulacije u ulju ili hidrogelu. Za transdermalne flastere treba da se uključi neki lepak koji je kompatibilan sa kožom, kao što je poliakrilat, neki silikonski lepak ili poliizobutilen, kao i folija načinjena od, na primer, polietilena, polipropilena, etilen vinilacetata, polivinilhlorida, poliviniliden hlorida ili poliestra, i jedna ukloniva zaštitna folija načinjena od, na primer, poliestera ili papira obloženog silikonom ili nekiim fluoropolimerom. Za pripremanje transdermalnih rastvora ili gela, mogu se koristiti voda ili organski rastvarači ili njihove mešavine. Transdermalni gelovi mogu dalje sadržati jedno ili više pogodnih sredstava za želatinizacuju, ili sredstava za zgušnjavanje, kao što su silikon, tragakant, škrob ili derivati škroba, celuloza ili derivati celuloze ili poliakrilne kiseline ili njihovi derivati. Transdermalne formulacije mogu takođe sadržati jednu ili više supstanci koje podstiču apsorpciju kroz kožu, kao što su žučne soli ili njihovi derivati i/ili fosfolipidi. Pogodne transdermalne formulacije mogu, na primer, biti načinjene na način koji je analogan onom opisanom u WO 94/04157 za 3-ketodesogestrel. Alternativno, transdermalne formulacije mogu se pripremiti prema postupku koji je opisao, na primer, BW Barry, "Dermatological Formulations, Percutaneous Apsorption", Marcel Dekker Inc., New York-Basel, 1983, ili YW Chien, "Transdermal Controlled Systemic Medications", Marcel Dekker Inc., New York-Basel, 1987.

Ovaj je pronalazak dalje opisan u sledećim primerima koji ni u kom slučaju nisu namenjeni da ograniče opseg pronalaska kako je za njega tražena zaštita.

EKSPERIMENTALNI DEO

Primer 1

Pripremanje tableta koje sadrže drospirenon i etinilestradioi

Jezgra tableta sledećeg sastava

pripremljena su punjenjem granulatora sa fluidiziranim slojem sa 31,68 kg kukuruzovog škroba, 21,12 kg modifikovanog škroba, 6,60 fino isitnjenog drospirenona, 0,066 kg fino isitnjenog etinilestradiola i 105,974 kg monohidrata laktoze i aktiviranjem fluidiziranog sloja. Vodeni rastvor 8,80 kg polivinil-pirolidona 25,000 u 46,20 kg prečišćene vode kontinualno je raspršivan na fluidizovan sloj pri čemu je zagrevanjen struje vazduha sušen fuidiziran sloj. Na kraju postupka je u granulator usisano 1,76 kg magnezijum srearata i pomešano sa granulama uz održavanje fluidizovanog sloja. Dobijen je granulat presovan u jezgra tableta sabijanjem pomoću jedne rotacione prese za tabletiranje.

2,22464 kg hidroksipropilmetilceluloze i 0,44528 makrogola 6000 rastvoreno je u 14,67 kg prečišćene vode. 0,44528 kg talka, 1,22430 titanijum dioksida i 0,06050 kg ferioksidnog pigmenta suspendovano je u 10,26 kg prečišćene vode uz mešanje i

homogenizovano. Rastvor i suspenzija su kombinovani i korišćeni za oblaganje jetgra tableta kontinualnim nanošenjem suspenzije za oblaganje u jednom uređaju za nanošenje obloge.

Primer 2

Rastvaranje drospirenona iz tableta

Brzina je rastvaranja drospirenona iz tableta pripremljenih u Primeru 1 određena pomoću USP XXIII Paddle Methoda koristeći jedan USP Dissolution Test Apparatus 2 koji je obuhvatao 6 pokrivenih staklenih posuda i 6 lopatica. Tablete su stavljene u 900 ml vode na temperaturi od 37°C (± 0,5°C) i mešane pri 50 min"<1.>

Rezultati se vide iz slika 1, 2 i 4. Iz slike 1 vidi se da partija označena sa V8 koja sadrži makrokristalni drospirenon (inače identična tabletama pripremljenim u Primeru 1) ima krajnje malu brzinu rastvaranja drospirenona, dok su sve partije koje su sadržale fino isitnjen drospirenon pokazale brzinu rastvaranja veću od 70% u toku 30 minuta.

Slike 2 i 4 prikazuju rezultate rastvaranja drospirenona iz jegra tsbleta i iz tableta pokrivenih oblogom. U oba je slučaja više od 70% aktivnog sredstva rastvoreno u roku od 30 minuta. To znači da tanka obloga ne utiče značajnije na brzinu rastvaranja.

Primer 3

Brzina rastvaranja etinilestradiola iz tableta in vitro

Brzina rastvaranja etinilestradiola iz tableta pripremljenih kako je opisano u Primeru 1 određena je prema USP Paddle Method kako je opisano u primeru 2 za drospirenon. Rezultati sa slika 3 i 5 prikazuju brzine rastvaranja od jezgra tableta i od obloženih tableta. U oba je slučaja više od 70% aktivnog sredstva rastvoreno u roku od 30 minuta. To znači da tanka obloga ne utiče značajnije na brzinu rastvaranja.

Primer 4

Bioraspoloživost drospirenona i etinilestradiola iz tableta koje sadrže 3 mg drospirenona i

0, 03 mg etinilestradiola

42 zdrave žene starosti između 18 i 35 godina bile su uključene u javnu statističku studiju nakon što je dobijena njihova saglasnost. Cilj je studije bio da se istraži relativna bioraspoloživost drospirenona i etinilestradiola iz tabletne formulacije koja sadrži 3 mg drospirenona i 0,03 mg etinilestradiola u odnosu na oralnu suspenziju koja sadrži 6 mg drospirenona i 0,06 mg etinilestradiola po ampuli.

Bioraspoloživost je određena koristeći koncentracije u serumu svake od aktivnih materija. U poređenju sa oralnom suspenzijom, relativna bioraspoloživost drospirenona i etinilestradiola iz tableta bila je 107%, odnosno 117%. Zbog toga je zaključeno da su i drospirenom i etinilestradioi potpuno ispušteni in vivo iz tableta.

Apsolutna bioraspoloživost drospirenona određena je u dve studije da iznosi 76% ±13%) posle oralnog davanja 2 mg drospirenona grupi od 8 mladih zdravih žena, a 85%±24% posle oralnoga davanja jedne mikrokristalne suspenzije koja je sadržala 3,13 mg drospirenona grupi od 6 žena posle menopause.

Oralna bioraspoloživost etinilestradiola određena je u nekoliko studija i u literaturi se navode prosečne vrednosti od 36% do 59%, što ukazuje na tzv. pojavu prvog prolaza.

Primer5

Kontraceptivna efikasnost formulacija koje sadrže drospirenon i etinilestradioi

Javna statistička ispitivanja sa 52 žene-dobrovoljca, starosti 20-35 godina, čija je saglastnost dobij ena, obuhvatala su 1 ciklus prethodne obrade, 3 ciklusa obrade sa dve različite tablete koje su sadržale 2 mg i 3 mg drospirenona, ali su inače odgovarale tabletama pripremljenim u Primeru 1, ijednu prateću fazu. Jedan faza čišćenja od mesec dana prethodila je obradi.

U određenim vremenskim tačkama, izabrani centralni i periferijski parametri bili su ispitivani: LH, FSH, 176-estradiol, progesteron, grebanje/ zasecanje grlića materice, sposobnost obrtanja, fenomen udaljenosti. Funkcija jajnika proveravana je ultrazvukom. Pored toga ispitivani su SHBG, CBG, prolaktin, ukupan testosteron, androstenediom, DHEA-S i izabrani metabolički parametri (nivo glukoze, triglicerida, holesterola, HDL, LDL u serumu). Zabeleženi su krvni pritisak, brzina srčanih otkucaja, telesna masa i kontrola ciklusa.

Rezultati studije pokazali su da su i LH i FSH jasno suzbijeni sa oba ispitivana preparata. Prema tome, lučenje estradiola i progesterona bilo je veoma umanjeno u sva tri ciklusa obrade osim 3 dobrovoljca koje su primale preparat drospirenona od 2 mg. Ovaj je rezultat, u principu, potvrđen, istovremenim ispitivanjima ultrazvukom. Sazrevanje folikula desilo se u nekoliko slučaja sa oba ispitivana preparata. Mada su tri ovulacije bile dijagnosticirane sa preparatom koji je sadržao 2 mg drospirenona (jedna od kojih je opisana kao "sumnjiva" a druga kao "greška kod uzimanja tablete"), nikakve razlike nisu bile iskazane statistički (p>0,05) između dva ispitivana preparata u pogledu hormona LH, FSH, estradiola i progesterona i parametra "ovulacija u toku ciklusa obrade". U skladu sa hormonima, funkcija grlića materice bila je veoma ograničena a "sposobnost obrtanja" i sposobnost kristalisanja sluzi grlića materice znatno su smanjene kod oba ispitivana preparata. Prolaktin se minimalno povećao a SHBG i CBG izrazito kod oba preparata. Trigliceridi i nivoi HDL povećali su se kod oba ispitivana preparata, dok su se nivoi LDL smanjili. Ukupan je holesterol uglavnom nepromenjen kod obe obrađivane grupe.Tolerancija na oralnu glukozu ostala je u suštini nepromenjena ili se neznatno smanjila. Testosteron, androstenedion i DHEA-S minimalno su se smanjili.

Subjektivna i objektivna tolerancija bila je dobra kod obe obrade. Isti je slučaj bio kod kontrole ciklusa osim prvog ciklusa sa 2 mg drospirenona. Pritisak krvi, brzina srčanih otkucaja i telesna masa ostali su konstantni u najvećem broju slučajeva ili su pokazali minimalnu tendenciju sniženja.

Posle tri meseca obrade, zaklj7učeno je:

Oba ispitivana preparata bila su podjednako dobra u pogledu subjektivne i objektivne tolerancije.

Nisu zapažene nikakve negativne metaboličke pojave bilo sa kojim od ta dva preparata. Na HDL je uticano pozitivno u smislu porasta.

Rezultati su potvrdili rezultate ranijih studija da drospirenonski preparat od 2 mg spada u granično područje suzbijanja ovulacije, dok drospirenonski preparat od 3 mg ima zapaženo delovanje na suzbijanje ovulacije u svim ispitanim slučajevima.

Claims

1. Farmaceutska kompozicija koja sadrži, kao prvo aktivno sredstvo drospirenon u količini koja odgovara dnevnoj dozi. nakon davanja kompozicije, od oko 2 mg do 4 mg. i kao drugo aktivno sredstvo, etinilestradioi u količini koja odgovara dnevnoj dozi od oko 0.01 mg do 0.05 mg. zajedno sa sa jednim ili više farmaceutski prihvatljivih nosača ili inertnih punilaca,naznačena time,što je navedeni drospirenon u mikronizovanom obliku.

2. Kompozicija prema Zahtevu 1.naznačena time.što drospirenon zahvata površinu veću od 10.000 cm7g.

3. Kompozicija prema bilo kom od Zahteva 1 ili 2.naznačena time,što se bar 70% navedenog drospirenona rastvori iz navedene kompozicije za 30 minuta, kako je to utvrđeno putem USP XXIII Paddle Method II upotrebom vode na 37°C kao medijuma rastvaranja i pri brzini mešanja od 50 obrtaja u minuti.

4. Kompozicija prema bilo kom od Zahteva 1 do 3,naznačena time,što se drospirenon raspršuje iz rastvora drospirenona na čestice inertnog nosača.

5. Kompozicija prema bilo kom od Zahteva 1 do 4.naznačena time,što je in vitro rastvaranje etinilestradiola takvo da se bar 70%) rastvori za 30 minuta, kako je to utvrđeno putem USP XXIII Paddle Method II upotrebom vode na 37°C kao medijuma rastvaranja i pri brzini mešanja od 50 obrtaja u minuti.

6. Farmaceutski preparat,naznačen time,što se sastoji od izvesnog broja posebno pakovanih pojedinačno izdvojivih dnevnih doza jedinica sastavljenih u jednu jedinicu pakovanja i namenjenih za oralno davanje tokom najmanje 21 dana zaredom, pri čemu te dnevne dozne jedinice sadrže kombinaciju drospirenona u količini od oko 2 mg do 4 mg i etinilestradiola u količini od oko 0.01 cio 0,05 mg. i što je navedeni drospirenon u mikronizovanom obliku.

7. Preparat prema Zahtevu 6.naznačen time.što drospirenon zahvata površinu veću od 10.000 cm<2>/g.

8. Preparat prema bilo kom od Zahteva 6 ili 7,naznačen time.što se bar 70% navedenog drospirenona rastvori iz navedene dozne jedinice za 30 minuta, kako je utvrđeno putem USP XXIII Paddle Method 11 upotrebom vode na 37°C kao medijuma rastvaranja i pri brzini mešanja od 50 obrtaja u minuti.

9. Preparat prema bilo kom od Zahteva 6 do 8,naznačen time.što je navedeni etinilestradioi u mikronizovanom obliku ili se raspršuje iz rastvora na inertni nosač.

10. Preparat prema bilo kom od Zahteva 6 do9, naznačen time,što se dodatno sastoji od 7 ili manje dnevnih doznih jedinica koje ne sadrže aktivno sredstvo za oralno davanje nakon perioda od bar 21 dana zaredom, nri čemu je ukupan broj dnevnih doznih jedinica bar 28.

11. Preparat prema bilo kom od Zahteva 6 do 9,naznačen time,što je broj dnevnih doznih jedinica koji se sastoji od kombinacije drospirenona i etinilestradiola 21, 22, 23 ili 24, i gde je broj dnevnih doznih jedinica koje ne sadrže aktivno sredstvo 7. 6, 5 ili 4.

12. Preparat prema bilo kom od Zahteva 6 do 9.naznačen time.što se koristi za oralno davanja tokom perioda od bar 28 uzastopnih dana, pri čemu se bar 21 od navedenih dnevnih doznih jedinica sastoje od kombinacije drospirenona u količini od oko 2 mg do 4 mg i etinilestradiola u količini od oko 0,01 do 0,05 mg, i pri čemu 7 ili manje od navedenih dnevnih doznih jedinica sadrži samo etinilestradioi u količini od oko 0.01 do 0.05 mg.

13. Preparat prema bilo kom od Zahteva 6 do 9.naznačen time,što je broj dnevnih doznih jedinica koji se sastoji od kombinacije drospirenona i etinilestradiola 21. 22. 23 ili 24, i sto je broj dnevnih doznih jedinica koje sadrže samo etinilestradioi 7. 6. 5 ili 4.

14. Preparat prema bilo kom od Zahteva 6 do 9.naznačen time,što je broj dnevnih doznih jedinica koji se sastoji od kombinacije drospirenona i etinilestradiola 28. ili višestruko 28 kao što je 2-4 puta, posebno 2 ili 3 puta 28.

15. Preparat Zahtevu 6,naznačen time,sto je broj dnevnih doznih jedinica za oralno davanje 2-4. pretpostavljeno 2 ili 3. puta 28 uzastopnih dana, praćeno davanjem dnevnih doznih jedinica koje se sastoje od kombinacije drospirenona i etinilestradiola 21, 22, 23 ili 24 uzastopna dana i potonjim davanjem dnevnih doznih jedinica koje ne sadrže aktivno sredstvo, ili nedavanjem dnevnih doznih jedinica 7. 6. 5 ili 4 uzastopna dana.

16. Primena drospirenona kombinovanog sa etinilestradiolom za pripremanje farmaceutske kompozicije za inhibiciju ovulacije kod sisara, pretpostavljeno žene,naznačena time,što se kompozicija sastoji od količine drospirenona koji odgovara dnevnoj doze, pri davanju kompozicije, od oko 2 mg do 4 mg, i sastoji se od količine etinilestradiola koji odgovara dnevnoj dozi, pri davanju kompozicije, od oko 0.01 do 0,05 mg, i pri čemu je drospirenon u mikronizovanom obliku.

17. Primena prema Zahtevu 16,naznačena time,što drospirenon zahvata površinu veću od 10.000 cm /g.

18. Primena prema bilo kom od Zahteva 16 ili 17.naznačena time,što se bar 70% navedenog drospirenona rastvori iz navedene kompozicije za 30 minuta, kako je utvrđeno putem USP XXIII Paddle Method II upotrebom vode na 37°C kao medijuma rastvaranja i pri brzini mešanja od 50 obrtaja u minuti.

19. Primena prema bilo kom od Zahteva 16 do 18.naznačena time.što je rastvaranje etinilestradiola takvo da se bar 70% rastvori za 30 minuta, kako je utvrđeno putem USP XXIII Paddle Method II upotrebom vode na 37°C kao medijuma rastvaranja i pri brzini mešanja od 50 obrtaja u minuti.