ES2325589T3 - Combinacion farmaceutica de etinilestradiol y drospirenona para uso como anticonceptivo. - Google Patents
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Abstract
Una composición farmacéutica que comprende etinilestradiol y partículas portadoras inertes que contienen drospirenona en su superficie, en la cual la drospirenona está presente en la composición en una cantidad correspondiente a una dosificación diaria de aproximadamente 2 mg a aproximadamente 4 mg; y el etinilestradiol está presente en la composición en una cantidad correspondiente a una dosificación diaria de aproximadamente 0,01 mg a aproximadamente 0,05 mg.
Description
Combinación farmacéutica de etinilestradiol y
drospirenona para uso como anticonceptivo.
La presente invención se refiere a una
composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 1 que
comprende drospirenona y etinilestradiol, un método de facilitar la
disolución de la drospirenona, métodos de inhibición de la
ovulación por administración de drospirenona y el uso de
drospirenona y etinilestradiol para inhibir la
ovula-
ción.
ción.
Anticonceptivos orales que contienen una
combinación de un componente gestágeno y un componente estrógeno se
han utilizado desde los años 1960. Las primeras preparaciones
anticonceptivas consistían en 21 tabletas que contenían la
combinación de agentes activos y 7 tabletas que no contenían ningún
agente activo, y la cantidad de cada agente activo era la misma en
cada tableta (las denominadas preparaciones de una sola fase).
Subsiguientemente, se desarrollaron preparaciones que estaban
constituidas por tabletas que contenían cantidades y relaciones
diferentes de los agentes activos a lo largo del ciclo de
administración (las denominadas preparaciones de fases
múltiples).
La fiabilidad de los anticonceptivos es
proporcionada principalmente por el componente gestágeno. La
dosificación diaria debería ser al menos el mínimo de lo que se
considera necesario para que el gestágeno en cuestión inhiba
eficazmente la ovulación. El componente estrógeno actúa para
aumentar el efecto inhibidor de la ovulación del gestágeno y
asegurar la estabilidad del ciclo. Desde la introducción de los
anticonceptivos orales, la dosificación diaria de gestágeno se ha
reducido por el desarrollo de gestágenos nuevos y más eficientes que
los que estaban presentes en las primeras preparaciones
anticonceptivas. También ha sido posible reducir la dosificación
diaria de estrógeno.
La
6\beta,7\beta;15\beta,16\beta-dimetileno-3-oxo-17\alpha-pregn-4-eno-21,17-carbolactona
(drospirenona) es conocida por el documento DE 26 52 761 en el cual
se da a conocer su uso como compuesto diurético.
En el documento DE 30 22 337, se describe la
actividad análoga a gestágeno del compuesto y su utilidad
consiguiente como agente anticonceptivo a niveles de dosificación
de 0,5-50 mg de drospirenona por día. Se indica
también que el mecanismo de acción del compuesto es muy similar al
de la hormona natural progesterona del cuerpo lúteo, y que no da
lugar a presión sanguínea incrementada, por cuya razón puede ser
administrado a mujeres que padecen o presentan riesgo de padecer
presión sanguínea incrementada. Se describe adicionalmente que la
drospirenona se puede administrar junto con etinilestradiol en una
cantidad de 0,03-0,05 mg al día.
El documento DE 30 51 166 da a conocer el uso de
la drospirenona para el tratamiento de irregularidades ginecológicas
y para la anticoncepción a un nivel de dosificación de
0,5-50 mg al día.
El documento EP 398 460 da a conocer el uso de
drospirenona para el tratamiento de trastornos inducidos por
andrógenos, trastornos inducidos por aldosterona e irregularidades
hormonales así como para la anticoncepción a niveles de
dosificación de 0,5-50 mg, preferiblemente
1-10 mg al día. Puede administrarse conjuntamente
etinilestradiol a un nivel de 0,02-0,04 mg al
día.
El documento US 5.756.490 da a conocer
preparaciones farmacéuticas de combinación que comprenden 23 ó 24
unidades de dosificación que contienen una combinación de un
gestágeno y un estrógeno y 4-10 unidades de
dosificación que contienen exclusivamente estrógeno. Se menciona la
drospirenona como un compuesto gestágeno posible, pero no
preferido, y se menciona el etinilestradiol como un compuesto
estrógeno posible, pero no preferido.
El documento WO 98/04269 da a conocer una
composición farmacéutica que contiene la drospirenona y el
etinilestradiol.
En el curso de las investigaciones conducentes a
la presente invención, se ha encontrado sorprendentemente que se
requiere un nivel de dosificación mínimo de drospirenona no expuesto
hasta ahora para actividad anticonceptiva fiable. Análogamente, se
ha identificado una dosificación máxima preferida para la cual
pueden evitarse sustancialmente los efectos secundarios
desagradables, en particular una diuresis excesiva.
De acuerdo con ello, en un primer aspecto, la
presente invención se refiere a una composición farmacéutica que
comprende, como primer agente activo,
6\beta,7\beta;15\beta,16\beta-dimetileno-3-oxo-17\alpha-pregn-4-eno-21,17-carbolactona
(drospirenona) en una cantidad correspondiente a una dosificación
diaria, por administración de la composición, comprendida entre
aproximadamente 2 mg y aproximadamente 4 mg, y, como segundo agente
activo, 17\alpha-etinilestradiol
(etinilestradiol) en una cantidad correspondiente a una dosificación
diaria de aproximadamente 0,01 mg a aproximadamente 0,05 mg, junto
con uno o más vehículos o excipientes farmacéuticamente
aceptables.
\newpage
Aparte de las sustancias activas propiamente
dichas, se contempla que puede emplearse en la presente composición
un éster o profármaco de drospirenona, v.g. una
oxiiminopregnano-carbolactona como se expone en el
documento WO 98/24801. Análogamente, se contempla que pueden
incluirse en la composición ésteres o éteres de etinilestradiol.
En un aspecto adicional, la invención se refiere
a método de inhibición de la ovulación en un mamífero, en
particular un humano, que comprende administrar a dicho mamífero
drospirenona en una cantidad comprendida en el intervalo que va
desde aproximadamente 2 mg a aproximadamente 4 mg al día, junto con
etinilestradiol en una cantidad de aproximadamente 0,01 mg a
aproximadamente 0,05 mg al día, siendo dichas cantidades eficaces
para inhibir la ovulación en dicho mamífero.
En otro aspecto adicional, la invención se
refiere al uso de drospirenona combinada con etinilestradiol para
preparar una formulación farmacéutica para la inhibición de la
ovulación en un mamífero, en particular un humano, comprendiendo la
composición una cantidad de drospirenona correspondiente a una
dosificación diaria, por administración de la composición, de
aproximadamente 2 mg a aproximadamente 4 mg, y que comprende una
cantidad de etinilestradiol correspondiente a una dosificación
diaria, por administración de la composición, de aproximadamente
0,01 a aproximadamente 0,05 mg.
La invención se describe adicionalmente con
referencia a los dibujos, en los cuales
Fig. 1 es un gráfico que muestra la velocidad de
disolución in vitro de drospirenona a partir de núcleos de
tabletas, siendo V1-V7 lotes que contienen
drospirenona micronizada, y siendo V8 un lote que contiene
drospirenona macrocristalina;
Fig. 2 es un gráfico que muestra la velocidad de
disolución in vitro de drospirenona a partir de núcleos de
tabletas, representando las diferentes líneas lotes de ensayo
diferentes;
Fig. 3 es un gráfico que muestra la velocidad de
disolución in vitro de drospirenona a partir de tabletas con
recubrimiento de película, representando las diferentes líneas lotes
de ensayo diferentes;
Fig. 4 es un gráfico que muestra la velocidad de
disolución in vitro de etinilestradiol a partir de núcleos
de tabletas, representando las diferentes líneas lotes de ensayo
diferentes; y
Fig. 5 es un gráfico que muestra la velocidad de
disolución in vitro de etinilestradiol a partir de tabletas
con recubrimiento de película, representando las diferentes líneas
lotes de ensayo diferentes.
La drospirenona, que se puede preparar
sustancialmente como se describe, v.g., en los documentos US
4.129.564 o WO 98/06738, es una sustancia poco soluble en agua y
tampones acuosos a diversos valores de pH. Adicionalmente, la
drospirenona sufre transposición para dar un isómero inactivo en
condiciones ácidas y se hidroliza en condiciones alcalinas. Para
asegurar una biodisponibilidad satisfactoria del compuesto, el mismo
se proporciona por tanto ventajosamente en una forma que favorece
su disolución rápida.
Sorprendentemente, se ha encontrado que cuando
se proporciona drospirenona en forma micronizada (de tal modo que
las partículas de la sustancia activa tienen una superficie
específica mayor que 10.000 cm^{2}/g, y la distribución de
tamaños de partícula siguiente tal como se determina al microscopio:
no más de 2 partículas en lote dado con un diámetro mayor que 30
\mum, y preferiblemente \leq 20 partículas con un diámetro de
\geq 10 \mum y \leq 30 \mum) en una composición
farmacéutica, una disolución rápida de drospirenona ("disolución
rápida" se define como la disolución de al menos 70% durante 30
minutos, en particular al menos 80% durante 20 minutos, de
drospirenona a partir de una preparación de tabletas que contiene 3
mg de drospirenona en 900 ml de agua a 37ºC, determinada por el
Método de la Paleta USP XXIII utilizando un aparato de ensayo de
disolución USP 2 a 50 rpm). En lugar de proporcionar la drospirenona
en forma micronizada, es posible disolverla en un disolvente
adecuado, v.g. metanol o acetato de etilo, y pulverizarla sobre la
superficie de partículas vehículo inertes, seguido por
incorporación en la composición de las partículas que contienen
drospirenona en su superficie.
Sin pretender quedar limitados a ninguna teoría
particular, parece ser que la velocidad de disolución in
vitro de la drospirenona está relacionada con la velocidad de
disolución in vivo, lo que da como resultado una rápida
absorción de drospirenona in vivo en la administración oral
del compuesto. Esto constituye una ventaja, dado que la
isomerización del compuesto en el ambiente gástrico y/o la
hidrólisis en el intestino se reducen sustancialmente, conduciendo a
una biodisponibilidad alta del compuesto.
Con respecto al etinilestradiol, que es también
una sustancia poco soluble, aunque menos sensible a la degradación
que la drospirenona en las condiciones que prevalecen en el tracto
gastrointestinal, constituye también una ventaja proporcionarlo en
forma micronizada o pulverizada a partir de una solución, v.g. en
etanol, sobre la superficie de partículas vehículo inertes. Esto
tiene la ventaja añadida de facilitar una distribución más
homogénea del etinilestradiol en toda la composición, lo que podría
ser difícil de obtener en caso contrario dado que el
etinilestradiol se incorpora en cantidades extremadamente pequeñas.
Cuando se proporciona el etinilestradiol en forma micronizada, el
mismo tiene preferiblemente la distribución de tamaños de partícula
siguiente tal como se determina al microscopio: 100% de las
partículas tienen un diámetro \leq 15,0 \mum, 99% de las
partículas tienen un diámetro \leq 12,5 \mum, 95% de las
partículas tienen un diámetro \leq 10,0 \mum, y 50% de las
partículas tienen un diámetro \leq 3,0 \mum. Adicionalmente,
ninguna partícula es mayor que 20 \mum, y \leq 10 partículas
tienen un diámetro \geq 15 \mum y \leq 20 \mum.
Para obtener una velocidad de disolución más
rápida, se prefiere incluir vehículos o excipientes que actúan para
favorecer la disolución de ambas sustancias activas. Ejemplos de
tales vehículos y excipientes incluyen sustancias que son
fácilmente solubles en agua tales como derivados de celulosa,
carboximetilcelulosa, hidroxipropil-celulosa,
hidroxipropilmetil-celulosa, almidón gelificado,
gelatina o polivinilpirrolidona. En particular, parece como si la
polivinilpirrolidona pudiera ser particularmente útil para favorecer
la disolución.
La composición de la invención comprende
preferiblemente drospirenona en una cantidad correspondiente a una
dosificación diaria de aproximadamente 2,5 mg a aproximadamente 3,5
mg, en particular aproximadamente 3 mg. La cantidad de
etinilestradiol corresponde preferiblemente a una dosificación
diaria de aproximadamente 0,015 mg a aproximadamente 0,04 mg, en
particular desde aproximadamente 0,015 mg a aproximadamente 0,03 mg.
Más particularmente, la presente composición comprende una cantidad
de drospirenona que corresponde a una dosificación diaria de
aproximadamente 3,0 a aproximadamente 3,5 mg y etinilestradiol en
una cantidad que corresponde a aproximadamente 0,015 hasta
aproximadamente 0,03 mg.
Aparte de su capacidad para inhibir la
ovulación, se ha encontrado que la composición de la invención posee
propiedades anti-andrógenas pronunciadas y puede
utilizarse por consiguiente en la prevención o el tratamiento de
trastornos inducidos por andrógenos, en particular el acné. Dicho
uso puede ser independiente de o concomitante con el uso como
anticonceptivo expuesto con anterioridad. Adicionalmente, dado que
la drospirenona es un antagonista de la aldosterona, posee
propiedades diuréticas y es adecuada por tanto para contrarrestar
las propiedades de retención de agua del etinilestradiol.
En una realización particular, la invención se
refiere a una preparación farmacéutica de acuerdo con la
reivindicación 1 constituida por varias unidades de dosificación
diarias envasadas por separado y que pueden retirarse
individualmente, dispuestas en una unidad de envasado y destinadas
a administración oral durante un período de al menos 21 días
consecutivos, en la cual cada una de dichas unidades de dosificación
diarias comprende una combinación de drospirenona en una cantidad
de aproximadamente 2 mg a aproximadamente 4 mg y etinilestradiol en
una cantidad de aproximadamente 0,01 a aproximadamente 0,05 mg.
En una realización, la preparación comprende
adicionalmente 7 o menos de dichas unidades de dosificación que no
contienen ningún agente activo. Alternativamente, es posible
incluir, en el régimen de dosificación, un período de 7 días o
menos durante el cual no se ingiere ninguna unidad de dosificación.
Sin embargo, por razones de aceptación puede preferirse incluir un
número apropiado de muestras en blanco en la preparación, en cuyo
caso el número total de unidades de dosificación diarias en la
preparación es al menos 28. La inclusión de muestras en blanco, o
los días sin píldora, desencadenará entonces la hemorragia de
retirada.
La preparación puede ser una composición de una
sola fase, es decir una preparación en la cual las cantidades de
cualquier agente activo se mantienen constantes durante el período
completo de al menos 21 días, o las cantidades de uno cualquiera o
ambos agentes activos pueden variarse a lo largo del período de al
menos 21 días para generar una preparación de fases múltiples, v.g.
una preparación de dos o tres fases, sustancialmente como se
expone, v.g., en el documento EP 148 724. En el caso de una
preparación de fases múltiples, puede ser posible incluir un
estrógeno natural tal como estradiol, v.g. en una cantidad de
aproximadamente 0,5 mg a aproximadamente 4 mg por día, en lugar de
etinilestradiol.
En realizaciones adecuadas de la presente
preparación, el número de unidades de dosificación diarias que
comprenden la combinación de drospirenona y etinilestradiol puede
ser 21, 22, 23 ó 24, y el número de unidades de dosificación
diarias que no contienen ningún agente activo puede ser entonces 7,
6, 5 ó 4, según el caso. En una realización adicional de la
presente preparación, el número de unidades de dosificación diarias
que comprenden la combinación de drospirenona y etinilestradiol es
28, o un múltiplo de 28 tal como 2-4, en particular
2 ó 3 veces 28.
En una realización alternativa, la invención se
refiere a una preparación anticonceptiva constituida por varias
unidades de dosificación diarias envasadas por separado y que pueden
retirarse individualmente, dispuestas en una unidad de envasado y
destinadas a administración oral durante un período de al menos 28
días consecutivos, en la cual al menos 21 de dichas unidades de
dosificación diarias comprenden una combinación de drospirenona en
una cantidad de aproximadamente 2 mg a aproximadamente 4 mg y
etinilestradiol en una cantidad de aproximadamente 0,01 a
aproximadamente 0,05 mg, y en la cual 7 o menos de dichas unidades
de dosificación diarias contienen etinilestradiol en exclusividad
en una cantidad de aproximadamente 0,01 a aproximadamente 0,05
mg.
Por inclusión de un número apropiado de unidades
de dosificación que comprenden exclusivamente etinilestradiol,
pueden obtenerse alta fiabilidad anticonceptiva, bajo desarrollo
folicular y un control satisfactorio del ciclo con poca o ninguna
hemorragia intermenstrual.
\newpage
En este caso, asimismo, la preparación puede ser
una en la cual las cantidades de cualquier agente activo se
mantienen constantes durante el período completo de al menos 21 días
(es decir una preparación de dos fases), o las cantidades de
cualquiera o ambos agentes activos pueden modificarse a lo largo del
período de al menos 21 días para generar una preparación de fases
múltiples, v.g. una preparación de tres o cuatro fases,
sustancialmente como se describe la misma, v.g., en el documento EP
148 724. En el caso de una preparación de fases múltiples, puede
ser posible incluir un estrógeno natural tal como estradiol, v.g. en
una cantidad de aproximadamente 0,5 mg a aproximadamente 4 mg por
día, en lugar de etinilestradiol.
En realizaciones adecuadas de la presente
preparación, el número de unidades de dosificación diarias que
comprenden la combinación de drospirenona y etinilestradiol puede
ser 21, 22, 23 ó 24, y el número de unidades de dosificación
diarias que contienen exclusivamente etinilestradiol puede ser
entonces 7, 6, 5 ó 4, según sea el caso.
En una realización del presente método de
inhibición de la ovulación, el método comprende administrar, a dicho
mamífero, en cada día de al menos 21 días consecutivos, una unidad
de dosificación diaria que comprende una combinación de
drospirenona en una cantidad de aproximadamente 2 mg a
aproximadamente 4 mg y etinilestradiol en una cantidad de
aproximadamente 0,01 a aproximadamente 0,05 mg, seguido por
administrar, en cada día de 7 o menos días consecutivos, una unidad
de dosificación diaria que no contiene ningún agente activo, o
alternativamente, no administrar unidad de dosificación alguna
durante 7 días o menos.
En realizaciones adecuadas de este método, las
unidades de dosificación diarias que comprenden la combinación de
drospirenona y etinilestradiol pueden administrarse durante 21, 22,
23 ó 24 días consecutivos, y las unidades de dosificación diarias
que no contienen ningún agente activo pueden administrarse entonces
durante 7, 6, 5 ó 4 días consecutivos, según sea apropiado.
Adicionalmente, las unidades de dosificación diarias que comprenden
la combinación de drospirenona y etinilestradiol pueden
administrarse durante 28 días consecutivos. En una variante de esta
realización, las unidades de dosificación diarias que comprenden la
combinación de drospirenona y etinilestradiol se administran
durante 2-4, preferiblemente 2 ó 3 veces 28 días
consecutivos, seguido por la administración de las unidades de
dosificación diarias que comprenden la combinación de drospirenona y
etinilestradiol durante 21, 22, 23 ó 24 días consecutivos y la
administración subsiguiente de las unidades de dosificación diarias
que no contienen ningún agente activo, o la no administración de
ninguna unidad de dosificación diaria durante 7, 6, 5 ó 4 días
consecutivos.
Alternativamente, el presente método comprende
administrar, en cada día de al menos 21 días consecutivos, una
unidad de dosificación diaria que comprende una combinación de
drospirenona en una cantidad de aproximadamente 2 mg a
aproximadamente 4 mg y etinilestradiol en una cantidad de
aproximadamente 0,01 a aproximadamente 0,05 mg, seguido por
administrar, en cada día de 7 o menos días consecutivos, una unidad
de dosificación diaria que contiene exclusivamente etinilestradiol
en una cantidad de aproximadamente 0,01 mg a aproximadamente 0,05
mg.
En este método alternativo, las unidades de
dosificación diarias que comprenden la combinación de drospirenona
y etinilestradiol pueden administrarse convenientemente durante 21,
22, 23 ó 24 días consecutivos, pudiendo administrarse entonces las
unidades de dosificación diarias que comprenden exclusivamente
etinilestradiol durante 7, 6, 5 ó 4 días consecutivos, según sea
apropiado. En una realización adicional del método, las unidades de
dosificación diarias que comprenden la combinación de drospirenona y
etinilestradiol se administran durante 2-4,
preferiblemente 2 ó 3 veces 28 días consecutivos, seguido por la
administración de las unidades de dosificación diarias que
comprenden la combinación de drospirenona y etinilestradiol durante
21 días consecutivos y la administración subsiguiente de las
unidades de dosificación diarias que comprenden exclusivamente
etinilestradiol durante 7 días consecutivos.
Para uso de acuerdo con la invención, la
preparación farmacéutica puede encontrarse convenientemente en la
forma de varias unidades de dosificación diarias envasadas por
separado y que pueden retirarse individualmente, dispuestas en una
unidad de envasado y destinadas a administración oral durante un
período de al menos 21 días consecutivos, comprendiendo cada una de
dichas unidades de dosificación diarias una combinación de
drospirenona en una cantidad de aproximadamente 2 mg a
aproximadamente 4 mg y etinilestradiol en una cantidad de
aproximadamente 0,01 a aproximadamente 0,05 mg.
Como se ha indicado anteriormente, la
preparación puede comprender adicionalmente 7 o menos unidades de
dosificación diarias que no contienen ningún agente activo (o puede
contener 7 o menos "sitios" vacíos, v.g. en la forma de
burbujas vacías en un paquete de burbujas ("blister pack"), que
marcan los días en los cuales no se administra ninguna unidad de
dosificación diaria).
Alternativamente, la preparación farmacéutica
puede encontrarse en la forma de varias unidades de dosificación
diarias envasadas por separado y que pueden retirarse
individualmente, dispuestas en una unidad de envasado y destinadas
a administración oral durante un período de al menos 28 días
consecutivos, en el cual al menos 21 de dichas unidades de
dosificación diarias comprenden cada una combinación de
drospirenona en una cantidad de aproximadamente 2 mg a
aproximadamente 4 mg y etinilestradiol en una cantidad de
aproximadamente 0,01 a aproximadamente 0,05 mg, comprendiendo
además dicha unidad de envasado 7 o menos unidades de dosificación
diarias que contienen exclusivamente etinilestradiol en una cantidad
de aproximadamente 0,01 mg a aproximadamente 0,05 mg.
La composición de la invención puede formularse
de cualquier manera conocida en la técnica farmacéutica. En
particular, como se ha indicado arriba, la composición puede
formularse por un método que comprende proporcionar drospirenona y,
en caso deseado, etinilestradiol en forma micronizada en dicha forma
de dosificación unitaria, o pulverizado a partir de una solución
sobre partículas de un vehículo inerte en mezcla con uno o más
excipientes farmacéuticamente aceptables que favorecen la
disolución de la drospirenona y el etinilestradiol a fin de
favorecer una disolución rápida de drospirenona y preferiblemente
etinilestradiol en el caso de la administración oral. Ejemplos de
excipientes adecuados incluyen cargas, v.g. azúcares tales como
lactosa, glucosa o sacarosa, alcoholes-azúcar tales
como manitol, sorbitol o xilitol, almidón, por ejemplo almidón de
trigo, maíz o patata, almidón modificado o
almidón-glicolato de sodio, lubricantes tales como
talco, estearato de magnesio, estearato de calcio, sílice coloidal
o ácido esteárico, y ligantes tales como polivinilpirrolidona,
derivados de celulosa, carboximetil-celulosa,
hidroxipropil-celulosa,
hidroxipropilmetil-celulosa,
etil-celulosa o gelatina, para preparar formas de
dosificación oral tales como tabletas, píldoras o cápsulas.
Las tabletas pueden recubrirse convenientemente
con un agente formador de película adecuado, v.g.
hidroxipropilmetil-celulosa,
hidroxipropil-celulosa o
etil-celulosa, al cual puede añadirse opcionalmente
un excipiente adecuado, v.g. un suavizante tal como glicerol,
propilenglicol, ftalato de dietilo o triacetato de glicerol, cargas
tales como sacarosa, sorbitol, xilitol, glucosa o lactosa, un
colorante tal como hidróxido de titanio, etc.
La presente composición puede formularse también
en forma líquida, v.g. como una solución, suspensión o emulsión,
junto con diluyentes o excipientes convencionales de una manera
conocida per se en la técnica farmacéutica.
Una unidad de envasado que comprende las
unidades de dosificación diarias arriba descritas puede prepararse
de una manera análoga a la de fabricación de otros anticonceptivos
orales. Esta puede ser por ejemplo un paquete de burbujas
convencional o cualquier otra forma conocida para este propósito
como, por ejemplo, un envase que comprende el número apropiado de
unidades de dosificación (en este caso al menos 21, o para
aplicaciones particulares, 28 o un múltiplo de 28) en un paquete de
burbujas herméticamente cerrado con un respaldo de cartón,
cartulina, lámina metalizada o plástico e incluido en una cubierta
adecuada. Cada envase de burbuja puede estar numerado o marcado
convenientemente de cualquier otro modo, v.g. comenzando con la
primera de las como mínimo 21 unidades de dosificación que
contienen la combinación de drospirenona y etinilestradiol, seguido
opcionalmente por 7 o menos burbujas vacías o por las 7 o menos
unidades de dosificación que no contienen ningún agente activo o
que contienen solamente etinilestradiol (aunque la numeración puede
comenzar también con la primera de las 7 o menos unidades de
dosificación que contienen solamente etinilestradiol).
La presente invención se describe adicionalmente
en los ejemplos siguientes.
\vskip1.000000\baselineskip
Se prepararon núcleos de tabletas de la
composición siguiente
cargando un granulador de lecho
fluidizado con 31,68 kg de almidón de maíz, 21,12 kg de almidón
modificado, 6,60 de drospirenona micronizada, 0,066 kg de
etinilestradiol micronizado y 105,974 kg de lactosa monohidratada y
activando el lecho fluidizado. Una solución acuosa de 8,80 kg de
polivinilpirrolidona 25.000 en 46,20 kg de agua purificada se
pulverizó continuamente sobre el lecho fluidizado mientras se secaba
por calentamiento de la corriente de aire del lecho fluidizado. Al
final del proceso se introdujeron por aspiración 1,76 kg de
estearato de magnesio en el granulador y se mezclaron con los
gránulos manteniendo el lecho fluidizado. El granulado resultante
se prensó en núcleos de tabletas por compresión utilizando una
prensa de tabletas
rotativa.
Se disolvieron 2,22464 kg de
hidroxipropilmetilcelulosa y 0,44528 de Macrogol 6000 en 14,67 kg de
agua purificada. Se suspendieron 0,44528 kg de talco, 1,22430 kg de
dióxido de titanio y 0,06050 kg de pigmento de óxido férrico en
10,26 kg de agua purificada con agitación y se homogeneizaron. Se
combinaron la solución y la suspensión y se utilizaron para
recubrir los núcleos de las tabletas por aplicación continua de la
suspensión de recubrimiento en un aplicador de recubrimiento.
La velocidad de disolución de la drospirenona a
partir de las tabletas preparadas en el Ejemplo 1 se determinó por
el Método de la Paleta USP XXIII utilizando un Aparato de Ensayo de
Disolución 2 USP que incluía 6 recipientes de vidrio con tapa y 6
paletas. Las tabletas se pusieron en 900 ml de agua a una
temperatura de 37ºC (\pm 0,5ºC) y se agitaron a 50 rpm. Los
resultados se muestran en las Figs. 1, 2 y 4. Por la Fig. 1, se
aprecia que el lote numerado V8 que contenía drospirenona
macrocristalina (pero que por lo demás era idéntico a las tabletas
preparadas en el Ejemplo 1) exhibía una velocidad de disolución de
la drospirenona extremadamente lenta, mientras que todos los lotes
que contenían drospirenona micronizada exhibían una velocidad de
disolución mayor que 70% en el transcurso de 30 minutos.
Fig. 2 y Fig. 4 muestran los resultados de
disolución de drospirenona a partir de núcleos de tabletas y
tabletas con recubrimiento de película, respectivamente. En ambos
casos se disuelve más del 70% del agente activo en 30 minutos. Así
pues, el recubrimiento de película no influía significativamente en
la velocidad de disolución.
Se determinó la velocidad de disolución del
etinilestradiol a partir de tabletas preparadas como se describe en
el Ejemplo 1 de acuerdo con el Método de la Paleta USP como se
describe en el Ejemplo 2 para la drospirenona. Los resultados
aparecen en las Figs. 3 y 5, que muestran las velocidades de
disolución a partir de núcleos de tabletas y tabletas con
recubrimiento de película, respectivamente. En ambos casos, se
disolvía más de 70% del agente activo en el transcurso de 30
minutos. Así pues, el recubrimiento de película no influía
significativamente en la velocidad de disolución.
Se incluyeron 42 mujeres sanas de edades
comprendidas entre 18 y 35 años en un estudio cruzado abierto
después que se obtuvo su consentimiento informado. La finalidad del
estudio fue investigar la biodisponibilidad relativa de
drospirenona y etinilestradiol a partir de una formulación de
tabletas que contenía 3 mg de drospirenona y 0,03 mg de
etinilestradiol con referencia a una suspensión oral que contenía 6
mg de drospirenona y 0,06 mg de etinilestradiol por vial.
La biodisponibilidad se determinó utilizando las
concentraciones en suero de cada agente activo como parámetros.
Comparada con la suspensión oral, la biodisponibilidad relativa de
drospirenona y etinilestradiol a partir de las tabletas es 107% y
117%, respectivamente. De este modo se llegó a la conclusión de que
tanto la drospirenona como el etinilestradiol se liberan
completamente de las tabletas in vivo.
Se determinó en dos estudios que la
biodisponibilidad absoluta de drospirenona era 76% \pm 13% después
de administración oral de 2 mg de drospirenona a 8 mujeres jóvenes
sanas y 85% \pm 24% después de administración oral de una
suspensión microcristalina que contenía 3,13 mg de drospirenona a 6
mujeres post-menopáusicas.
Se determinó en varios estudios la
biodisponibilidad oral de etinilestradiol, y se consignaron en la
bibliografía valores medios comprendidos entre 36% y 59%, indicando
un efecto de primer paso.
Una prueba aleatorizada abierta con 52 mujeres
voluntarias de edades comprendidas entre 20 y 35 años cuyo
consentimiento informado se había obtenido, incluyó 1 ciclo de
pre-tratamiento, 3 ciclos de tratamiento con dos
tabletas diferentes que contenían 2 mg y 3 mg de drospirenona,
respectivamente, pero que por lo demás correspondían a las tabletas
preparadas en el Ejemplo 1, y una fase de seguimiento. El
tratamiento fue precedido por una fase de lavado de arrastre durante
un mes.
En momentos definidos, se investigaron
parámetros centrales y periféricos seleccionados: LH, FSH,
17\beta-estradiol, progesterona, valoración
cervical, ductilidad del mucus cervical ("spinnbarkeit"), y
fenómeno de helecho. La función ovárica se comprobó por
ultrasonidos. Adicionalmente, se examinaron SHBG, CBG, prolactina,
testosterona total, androstenodiona, DHEA-S y
parámetros metabólicos seleccionados (glucosa en suero,
triglicéridos, colesterol, HDL, LDL). Se documentaron la presión
sanguínea, la frecuencia cardiaca, el peso corporal y el control del
ciclo.
Los resultados del estudio demostraron que tanto
LH como FSH se suprimían claramente con ambas preparaciones de
prueba. De acuerdo con ello, la secreción de estradiol y de
progesterona se reducía notablemente a lo largo de los tres ciclos
de tratamiento con excepción de tres mujeres voluntarias que
recibieron la preparación de 2 mg de drospirenona. Este resultado
se confirmó, en principio, por los exámenes de ultrasonidos
acompañantes. La maduración folicular se producía en varios casos
con ambas preparaciones de prueba. Aunque se diagnosticaron tres
ovulaciones con la preparación que contenía 2 mg de drospirenona
(una de las cuales se describió como "equívoca" y la otra como
un "error en la toma de tableta"), no pudo demostrarse
diferencia estadística alguna (p > 0,05) entre las dos
preparaciones de prueba en lo que concierne a las hormonas LH, FSH,
estradiol y progesterona, y al parámetro "ovulación durante los
ciclos de tratamiento". En conformidad con las hormonas, la
función cervical se limitaba notablemente, y la "ductilidad" y
cristalizabilidad del mucus cervical se reducía notablemente con
ambas preparaciones de prueba. La prolactina aumentaba mínimamente y
SHBG y CBG lo hacían claramente con ambas preparaciones. Los
niveles de triglicéridos y HDL aumentaban con ambas preparaciones
de prueba, mientras que los niveles de LDL disminuían. El colesterol
total se mantenía en gran medida inalterado en ambos grupos de
tratamiento. La tolerancia oral a la glucosa se mantenía
virtualmente inalterada o disminuía ligeramente.
Tes-tosterona, androstenodiona y
DHEA-S disminuían mínimamente.
La tolerancia subjetiva y objetiva era buena con
ambos tratamientos. Esto sucedió también para el control del ciclo
con la excepción del primer ciclo con 2 mg de drospirenona. La
presión sanguínea, la frecuencia cardiaca y el peso corporal se
mantenían constantes en la mayoría de los casos o exhibían una
ligera tendencia a disminuir.
Después del tratamiento de tres meses, se llegó
a las conclusiones siguientes:
Las dos preparaciones de prueba eran igualmente
satisfactorias en lo que concierne a la tolerancia subjetiva y
objetiva.
No se observó efecto metabólico negativo alguno
con ninguna de las preparaciones. El HDL se veía influido
positivamente en el sentido de aumentar.
Los resultados confirmaron los resultados de
estudios anteriores en el sentido de que la preparación de 2 mg de
drospirenona se encontraba en la región umbral de inhibición de la
ovulación, mientras que la preparación de 3 mg de drospirenona tenía
un efecto inhibidor de la ovulación demostrable en todos los casos
examinados.
Claims (20)
1. Una composición farmacéutica que comprende
etinilestradiol y partículas portadoras inertes que contienen
drospirenona en su superficie, en la cual la drospirenona está
presente en la composición en una cantidad correspondiente a una
dosificación diaria de aproximadamente 2 mg a aproximadamente 4 mg;
y el etinilestradiol está presente en la composición en una
cantidad correspondiente a una dosificación diaria de
aproximadamente 0,01 mg a aproximadamente 0,05 mg.
2. La composición de acuerdo con la
reivindicación 1, en la cual dicha composición comprende partículas
portadoras inertes que contienen etinilestradiol en su
superficie.
3. La composición de acuerdo con la
reivindicación 1 ó 2, en la cual dicha composición comprende además
un vehículo o excipiente que actúa para estimular la disolución de
ambas sustancias activas.
4. La composición de acuerdo con la
reivindicación 3, en la cual dicho vehículo o excipiente se
selecciona del grupo que consiste en carboximetilcelulosa,
hidroxipropilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, almidón
gelificado, gelatina y polivinilpirrolidona.
5. La composición de acuerdo con la
reivindicación 4, en la cual dicho vehículo o excipiente es
polivinilpirrolidona.
6. La composición de acuerdo con una cualquiera
de las reivindicaciones precedentes, en el cual al menos 70% de
dicha drospirenona se disuelve a partir de dicha composición en el
transcurso de 30 minutos, tal como se determina por el Método de la
Paleta II de USP XXIII utilizando agua a 37ºC como medio de
disolución y 50 rpm como velocidad de agitación.
7. La composición de acuerdo con la cualquiera
de las reivindicaciones precedentes, en la cual la drospirenona
está presente en una cantidad correspondiente a una dosificación
diaria de 2,5 mg a 3,5 mg.
8. La composición de acuerdo con la
reivindicación 7; en la cual la drospirenona está presente en una
cantidad correspondiente a una dosificación diaria de
aproximadamente 3 mg.
9. La composición de acuerdo con cualquiera de
las reivindicaciones precedentes, en la que el etinilestradiol está
presente en una cantidad correspondiente a la dosificación diaria de
0,015 mg a 0,03 mg.
10. La composición de acuerdo con cualquiera de
las reivindicaciones precedentes, en la cual dicha composición está
en la forma de una unidad de dosificación oral.
11. La composición de acuerdo con la
reivindicación 10, en la que dicha unidad de dosificación oral está
en la forma de una tableta, una cápsula o una pastilla.
12. Una preparación farmacéutica que consiste un
número de unidades de dosificación oral envasadas por separado e
individualmente separables como las definidas en la reivindicación
10 ó 11 colocadas en una unidad de envasado y destinada a
administración oral durante un período de al menos 21 días
consecutivos.
13. La preparación de acuerdo con la
reivindicación 12, en la cual el número de unidades de dosificación
oral como las definidas en la reivindicación 10 ó 11 es 28, o un
múltiplo de 28.
14. La preparación de acuerdo con la
reivindicación 13, en la cual el número de unidades de dosificación
oral como las definidas en la reivindicación 10 ó 11 es dos veces
28, 3 veces 28 ó 4 veces 28.
15. La preparación de acuerdo con la
reivindicación 12, que comprende adicionalmente 7 o menos unidades
de dosificación oral que no contienen ningún agente activo
destinadas a administración oral subsiguiente al período de al menos
21 días, siendo el número total de unidades de dosificación diarias
al menos 28.
16. La preparación de acuerdo con la
reivindicación 14, en la cual el número de unidades de dosificación
oral como las definidas en la reivindicación 10 ó 11 es 21, 22, 23
ó 24, y en la cual el número de unidades de dosificación oral que
no contienen ningún agente activo es 7, 6, 5 ó 4.
17. Una preparación farmacéutica que consiste en
un número de unidades de dosificación oral envasadas por separado e
individualmente separables colocadas en una unidad de envasado y
destinada a administración oral durante un período de al menos 28
días consecutivos, en la cual al menos 21 de dichas unidades de
dosificación oral están como definidas en la reivindicación 10 ó 11
y en la cual 7 o menos de dichas unidades de dosificación oral
contienen exclusivamente etinilestradiol en una cantidad de
aproximadamente 0,01 mg a aproximadamente 0,05 mg.
18. La preparación de acuerdo la reivindicación
17, en la cual el número de unidades de dosificación oral como las
definidas en la reivindicación 10 ó 11 es 21, 22, 23 ó 24, y en la
cual el número de unidades de dosificación oral que contienen
exclusivamente etinilestradiol es 7, 6, 5 ó 4.
19. Un método para preparar una composición
farmacéutica como la definida en la reivindicación 1, comprendiendo
dicho método pulverizar una solución de drospirenona sobre la
superficie de partículas portadoras inertes seguida de la
incorporación de las partículas en la composición.
20. Un método para preparar una composición
farmacéutica como la definida en la reivindicación 2, comprendiendo
dicho método pulverizar una solución de drospiernona sobre la
superficie de partículas portadoras inertes y pulverizar una
solución de etinilestradiol sobre la superficie de partículas
portadoras inertes seguida de la incorporación de las partículas en
la composición.
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