RS20080281A

RS20080281A - Karbonilamino pirolopirazoli, snažni inhibitori kinaza

Info

Publication number: RS20080281A
Application number: RSP-2008/0281A
Authority: RS
Inventors: Yufeng Hong; Susan Elizabeth Kephart; Mary Catherine Johnson; Dong Liming; Guo Changxing; o Li Haita; Indrawn James McAlpine; Girish Tikhe Jayashree; Anle Yang; Zhang Junhu
Original assignee: Pfizer Products Inc.,
Priority date: 2005-12-21
Filing date: 2006-12-12
Publication date: 2009-09-08
Also published as: CR10094A; HRP20130976T1; ME00006B; ES2435405T3; CU23751B7; NO20082482L; EP1979356B1; DK1979356T3; MEP0808A; GEP20104974B; CA2634381C; AP2369A; WO2007072153A2; MY151455A; EP1979356A2; EA200801291A1; CA2634381A1; WO2007072153A8; JP2009520805A; KR20080080567A

Abstract

Obezbeđena su karbonilaminopirolopirazol jedinjenja formule (I), preparati koji sadrže ova jedinjenja i postupci za njihovu upotrebu. Poželjna jedinjenja formule (I) poseduju aktivnost kao inhibitori protein kinaza, uključujući kao ihibitori PAK4.

Description

KARBONILAMINO PIROLOPIRAZOLI, SNAŽNI

INHIBITORI KINAZA

Ova prijava se poziva na pravo United States Provisional Patent Application Nos. 60/753,349 podneta 21 decembra, 2005 i 60/864,932 podneta 8 novembra, 2006, čija su otkrića ovde uključena u celosti ovim njihovim navođenjem.

Područje pronalaska

Ovaj pronalazak se uopšteno odnosi na nova hemijska jedinjenja i postupke za njihovo dobijanje. Posebno, ovaj pronalazak obezbeđuje nova karbonilamino pirolopirazol jedinjenja i njihove analoge, koji imaju aktivnost inhibitora protein kinaze, i postupke za sintezu i upotrebu tih jedinjenja.

Povod

Protein kinaze su porodica enzima koji katalizuju fosforilaciju hidroksil grupa specifičnih tirozin, serin, ili treonin ostataka u proteinima. Tipično, takvo fosforilovanje može dramatično da izmeni funkciju proteina i time protein kinaze mogu biti ključne u regulisanju veoma različitih procesa u ćelijama, uključujući matabolizam, proliferaciju ćelija, diferencijaciju ćelija, i preživljavanje ćelija. Mehanizmi ovih ćelijskih procesa obezbeđuju osnovu za ciljanje protein kinaza radi tretiranja bolesnih stanja koji su rezultat ili uključuju poremećaje ovih ćelijskih procesa. Primeri takvih bolesti su, ali bez ograničavanja, karcinom i dijabetes.

Protein kinaze se mogu podeliti u dva tipa, protein tirozin kinaze (PTKs) i serin-treonin kinaze (STKs). Obe PTKs i STKs mogu biti receptor protein kinaze ili ne-receptor protein kinaze. PAK je ne-receptor familija STKs. Familija p21-aktiviranih protein kinaza (PAK) serin/treonin protein kinaza igra važnu ulogu u citoskeletnoj organizaciji i ćelijskoj morfogenezi (Daniels et al., Trends Biochem. Sci. 24: 350 355 (1999); Sells et al., Trends Cell. Biol. 7: 162-167

(1997)). PAK proteini su na početku identifikovani po njihovoj interakciji sa aktivnim malim GTPazama, Cdc42, i Rac, i njihovoj sličnosti sa kvasnim kinazama Ste20 (Manser et al., Nature 367: 40-46 (1994)). Pored toga što posreduju regulisanje citoskeleton aktina i adhezije ćelija sa Cdc42 i Rac (Daniels et al., Trends Biochem. Sci. 24: 350-355 (1999)), dokazano je da neki PAK proteini štite ćelije od apoptoze (Gnesutta et al., J. Biol. Chem. 276: 14414-14419 (2001); Rudel et al., Science 276: 1571-1574 (1997); Schumann

■et al., Mol. Cell. Biol. 20: 453-461 (2000)); moduliraju puteve mitogenom aktiviranih protein (MAP) kinaza (Bagrodia et a!., J. Biol. Chem. 270: 27995-27998 (1995); Brown et al., Curr. Biol. 6: 598-605 (1996); Chaudharv et al., Curr. Biol. 10: 551-554 (2000); Frost et al., EMBO J. 16: 6426-6438 (1997); King et al., Nature 396: 180-183 (1998); Sun et al., Curr. Biol. 10: 281-284

(2000)); posreduju signalizaciju receptora T-ćelijskog antigena (TCR)

(Yablonski et al., EMBO J. 17: 5647-5657 (1998)); i daju odgovor na oštećenje DNK (Roig et al., J. Biol, Chem. 274: 31119-31122 (1999)). Putem ovih različitih funkcija, PAK proteini regulišu proliferaciju i migraciju ćelija.

Sekvence pune dužine aminokiselina i nukleinskih kiselina PAK4 izložene su u U.S. Patent No. 6,013,500 i deponovane su u GenBank pod pristupnim brojevima AF005046 (mRNA) i AAD01210 (aminokiselina). Postoji izveštaj da modulacija aktivnosti humanih PAK4 dala kao rezultat promene u ćelijskim procesima koji utiču na rast i adheziju ćelija. Na primer, prekomerna ekspresija PAK4 u fibroblastima vodi ka morfološkim promenama koje su karakteristika onkogene transformacije kroz indukovanje rasta nezavisno od učvršćenja i inhibiciju apoptoze (Gnesutta et al., J. Biol. Chem. 276:14414-14419 (2001); Qu et al., Md. Cell. Biol. 21: 3523-2533 (2001)). U skorije vreme, takođe je pokazano da: postoji često prekomerna ekspresija PAK4 u kulturama humanih ćelija tumora tkiva različitog porekla; ekspresija nekog aktivnog PAK4 mutanta ima potencijal transformisanja, koji dovodi do rasta nezavisno od učvršćenja NIH3T3 kultura; i PAK4 neaktivan na kinaze efikasno blokira transformaciju putem aktiviranog Ras i inhibira rast HCT116 ćelija karcinoma debelog creva bez učvršćenja. Ovakvi podaci čvrsto upliće PAK4 u onkogenu transformaciju i sugerišu da je potrebna aktivacija PAK4 za rast humanih ćelija raka nezavisno od učvršćenja koje pokreće Ras. (Smeal, et al, J. Biol. Chem. 277, 550-558

(2002)) U ovoj prijavi je pokazana efikasnost jedinjenja kojeIn vivoinhibira domen PAK4 kinaze kod miševa sa implantiranim tumorom.

Zbog toga nam se čini da je PAK4 atraktivan cilj za razvoj terapeutskih sredstava effikasnih u tretiranju poremećaja koji uključuju nenormalan rast ćelija, naročito karcinoma.

Za druge prethodne reference, videti U.S. Patent Application Publication No. 2003/0171357 i PCT Publication VVO02/12242.

Sažetak

u jednoj realizaciji, ovaj pronalazak obezbeđuje jedinjenje formule I,

gde,

R<1>je etil, t-butil, R, -L-(C3-Ci2cikloalkil), -L-fenil, -L-(5-12 člani heteroaril), -L-(3-12 člani heterociklil) i -L-(C3-Ci2nezasićen nearomatski karbociklil);

svaki R<2>i R3 je nezavisno H, Ci-C8alkil, C2-C8alkenil, C2-C8alkinil, -(Ci-C3alkilen)m-(C3-Ci2cikloalkil) ili -(Ci-C6perfluoroalkil), i svaki R<2>i R<3>je opcionalno dalje supstituisan sa 1-3 grupe izabrane između halid, -CN, okso, - OH, -NH2>Ci-C6monoalkilamino i C2-C8dialkilamino; ili R<2>i R<3>, zajedno sa atomom ugljenika za koji su R<2>i R<3>vezani, čine prsten koji se bira između 3-5 članog nearomatičnog karbociklilena i 3-5 članog heterociklilena, i navedeni prsten je opcionalno dalje supstituisan sa 1-3 grupe izabrane između Ci-C3alkil, Ci-CsperfluoroalkiI, okso, -(Ci-C3alkilen)m-halid, -(Ci-C3alkilen)m-CN, -(Ci-C3alkilen)m-OH, -(Ci-C3alkilen)m-NH2, -(Ci-C3alkilen)m-(Ci-C6monoalkilamino) i -(Ci-C3alkilen)m-(C2-C8dialkilamino);

R<4>se bira između -OR<5>, -0-R6-R<7>, -0-CH(R<8>)R<9>, -N(R<f>)-R<6->R<7>i - N(R')CH(R<8>)R<9>, -CH(R')-R<6->R<7>, -CH(R')-CH(R<8>)-R<9>, -B-(d-C3alkilen)-CH(R<8>)R9i -B-(Ci-C3alkilen)m-CH(R<10>)R<9>,Bje-0-, -N(R<1>)-ili-CHKR<1>)-;

R<5>je R;

R<6>je dvovalentni radikal koji se bira između -(C3-C7Cikloalkilen)-, -(3 do 7 člani heterociklilen)- i -(5 do 7 člani heteroarilen)-, uz uslov da kada R<4>predstavlja -CH2-R<6->R<7>i R<7>je nesupstituisan fenil, R<6>nije nesupstituisan tiazolilen; R6 je opcionalno dalje supstituisan sa 1-4 grupe izabrane između Ci-C3alkil, okso, Ci-C3perfluoroalkil, -(Ci-C3alkilen)m-halid, -(Ci-C3alkilen)m-(Ci-C3alkilamino), -(Ci-C3alkilen)m-NH2l-(Ci-C3alkilen)m-OH i -(Ci-C3alkilen)m-(Ci-C3alkoksi);

R<7>se bira između fenil, Cio-Ci2aril. C3-Ci2cikloalkil, C4-Ci2nezasićen nearomatski karbociklil, 3-12 člani heterociklil i 5-12 člani heteroaril;

R<8>je -(Ci-C6alkilen)m-NRR<q>, gde je svaki Ri R<q>nezavisno H ili d-C6alkil, ili Ri R<q>, zajedno sa atomom azota za koji su Ri R<q>vezani, čine prsten koji se bira između 3-7 člani heterociklil i 5-7 člani heteroaril, i navedeni prsten je opcionalno dalje supstituisan sa 1-6 grupa biranih između halid, Ci-C3alkil, okso i Ci-C3perfluoroalkil;

R<9>se bira između Ci-C6 alkil, C2-C6 alkenil, C2-C6 alkinil, Ci-C6alkoksil, Ci-C6perfluoroalkil, fenil, -(L<1>)-fenil, C10-C12aril, -(L<1>)-(Ci0-Ci2aril), C3-Ci2cikloalkil, -(L<1>)-(C3-Ci2cikloalkil), C4-Ci2nezasićen nearomatski karbociklil, -

(L1)-(C4-Ci2 nezasićen nearomatski karbociklil), 3-12 člani heterociklil, -(L<1>)-(3-12 člani heterociklil), 5-12 člani heteroaril i -(L<1>)-(5-12 člani heteroaril);

R<10>se bira između Ci-C6alkil, Ci-C6perfluoroalkil, -(Ci-Cealkilen)m-(Cr C6alkoksil), -(Ci-C6alkilenMCONR'R<*>) gde svaki R' i Rk je nezavisno H ili Ci-C3alkil, -(C1-C3alkilen)m-(C3-C6cikloalkil) i -(Ci-C3alkilen)m-(3 do 6 člani heterociklil), i R<10>je opcionalno dalje supstituisan sa 1-3 grupe izabrane između halid, -OH, okso i CrC3 alkil, uz uslov da kada je R<4>-B-CH(R10)R<9>, B je<N>H ili CH2i R<9>je nesupstituisan -CH3ili nesupstituisan fenil, R<10>nije nesupstituisan CH3;

svaki R se nezavisno bira iz grupe koju čine metil, n-propil, izopropil, n-butil, sek-butil, izobutil, C5-C8alkil, C2-C8alkenil, C2-C8alkinil, -(Ci-C3alkilen)m-(C3-C12cikloalkil), -(Ci-C3alkilen)m-fenil, -(C1-C3alkilen)m-(5-12 člani heteroaril), -(Ci-C3alkilen)m-(3-12 člani heterociklil), -(Ci-C3alkilen)m-(C3-Ci2nezasićen nearomatski karbociklil), -(C1-C6perfluoroalkil), -(Ci-C3alkilen)m-halid, -(CrC3 alkilen)m-CN, -(C,-C3 alkilen)m-C(0)Ra, -(Ci-C3alkilen)m-C(0)OR<a>,

-(Ci-C3alkilen)m-C(0)NR<a>R, -(Ci-C3alkilen)m-OR<a>, -(d-C3alkilen)m-OC(0)Ra, -

(C1-C3alkilen)m-OC(0)NR<a>R, -(Ci-C3alkilen)m-0-S(0)R<a>, -(Ci-C3alkilen)m-OS(0)2R<a>, -(Ci-C3alkilen)m-OS(0)2NR<a>R, -(Ci-C3alkilen)m-OS(0)NR<a>R, -(C1-C3alkilen)m-N02, -(C1-C3alkilen)m-NR<a>R-(C1-C3alkilen)m-N(R<a>)C(0)R, -(Cr C3alkilen)m-N(R<a>)C(0)OR, -(Ci-C3alkilen)m-N(R<a>)C(0)NR<a>R, -(Ci-C3alkilen)m-N(R<a>)S(0)2R, -(Ci-C3alkilen)m-N(R<a>)S(0)R, -(Ci-C3alkilen)m-SR<a>, -(Ci-C3alkilen)m-S(0)R<a>, -(Ci-C3alkilen)m-S(0)2R<a>, -(Ci-C3alkilen)m-S(0)NR<a>Rb, -(Cr C3alkilen)m-S(0)2NR<a>R, -(Ci-C3alkilen)m-0-(Ci-C3alkilen)m-NR<a>Ri -(Ci-C3alkilen)m-NR<a->(CrC3alkilen)-OR; navedeni C3-Ci2cikloalkil, navedeni fenil, navedeni 3-12 člani heterociklil i navedeni 5-12 člani heteroaril su nezavisno opcionalno dalje supstituisani sa 1-3 grupe izabrane između -F, Ci-C3alkil, C1-C3perfluoroalkil i okso;

svaki R<a>,Ri R<c>je nezavisno H, Ci-C8alkil, C2-C8alkenil, -(Ci-C3alkilen)m-(C3-C8cikloalkil), -(Ct-Csalkilen)m-(C3-C8cikloalkenil), C2-C8alkinil, -

(d-C3 alkilen)m-fenil, -(d-C3 alkilen)m-(5-7 člani heteroaril) ili -(d-C3 alkilen)m-(3-8 člani heterociklil), i svaki R<a>, Ri R<c>je nezavisno opcionalno dalje supstituisan sa 1-3 grupe izabrane između halid, hidroksil, -CN, d-C8 alkil, C1-C8perfluoroalkil, d-C8alkoksil i Ci-C6alkilamino; ili, kada su vezani za isti azot, R<a>i Rmogu opcionalno činti prsten koji se bira između -(5-7 člani heteroaril) i -(3-8 člani heterociklil), i navedeni prsten je opcionalno dalje

supstituisan sa 1-3 grupe izabrane između halid, hidroksil, -CN, C1-C6alkil, C1-C6perfluoroalkil, C1-C6alkoksil i C1-C6alkilamino;

svaki Rl je nezavisno H ili C1-C3alkil;

svakiR1, R<5>,R<7>i R9 je nezavisno opcionalno dalje supstituisan sa 1-6 grupa biranih između okso i R<x>;

svaki Rx je nezavisno etil, t-butil ili R;

svaki L je nezavisno dvovalentni radikal koji se bira između -(C1-C3alkilen)m-(C3-C7 cikloalkilen)-, -(C2-C8alkenilen)-, -(C2-C8alkinilen)-, -0-(Ci-C3alkilen)m-, -NH-(Ci-C3alkilen)m-;

svaki L<1>je nezavisno dvovalentni radikal koji se bira između -(C1-C3alkilen)-, -0-, -(C1-C3alkilen)-0-, -N(R')- i -(C1-C3alkilen)-N(R<1>)-; i

svaki m je nezavisno 0 ili 1; ili njihova farmaceutski prihvatljiva so, solvat ili hidrat.

U 1. posebnom aspektu ove realizacije , i u kombinaciji sa bilo kojim drugim posebnim aspektom koji nije protivurečan, svaki R<2>i R3 je nezavisno H, C1-C6alkil i C3-C5cikloalkil, i svaki R<2>i R<3>je nezavisno opcionalno dalje supstituisan. Preciznije, svaki R<2>i R3 je nezavisno opcionalno dalje supstituisan sa 1-3 grupe izabrane između -F, okso, Ci-C3alkil i Ci-C3perfluoroalkil. Još preciznije, svaki R<2>i R<3>je nezavisno H, nesupstituisan C1-C3alkil i nesupstituisan C3-C5cikloalkil. Još dalje preciznije, R<2>je nesupstituisan metil, i R<3>je nesupstituisan metil.

U 2. posebnom aspektu ove realizacije, i u kombinaciji sa bilo kojim drugim posebnim aspektom koji nije protivurečan, R<2>i R<3>, zajedno sa atomom ugljenika za koji su R<2>i R<3>vezani, čine prsten koji se bira između C3-Cscikloalkilen i 3-5 člani heterociklilen, i navedeni prsten je opcionalno dalje supstituisan. Preciznije, navedeni prsten je opcionalno dalje supstituisan sa 1 -3 grupe izabrane između -F, okso, d-C3 alkil i Ci-C3perfluoroalkil. Još preciznije, navedeni prsten se bira između ciklopropilen, ciklobutilen i ciklopentilen. Još dalje preciznije, navedeni prsten je ciklopropilen. Poželjnije, navedeni prsten je nesupstituisan ciklopropilen.

U 3. posebnom aspektu ove realizacije, i u kombinaciji sa bilo kojim drugim posebnim aspektom koji nije protivurečan, naročito u posebnim aspektima jedan ili dva, R<1>se bira između -(C1-C3alkilen)m-fenil i -L-fenil, i R<1>je opcionalno dalje supstituisan sa 1 -6 grupa biranih između okso i R* Preciznije, R<1>je fenil opcionalno supstituisan sa 1-6 grupa biranih između okso i R*

U 4. posebnom aspektu ove realizacije, i u kombinaciji sa bilo kojim drugim posebnim aspektom koji nije protivurečan, naročito u posebnim aspektima jedan ili dva, R<1>se bira između -(C1-C3alkilen)m-(C3-Ci2cikloalkil) i -L-(C3-Ci2cikloalkil), i R<1>je opcionalno dalje supstituisan sa 1-6 grupa biranih između okso i R<x>Preciznije, R<1>je C3-C12 cikloalkil opcionalno dalje supstituisan sa 1-6 grupa biranih između okso i R<*>. Još preciznije, R<1>se bira između ciklopropil, ciklobutil, ciklopentil i cikloheksil, i R<1>je opcionalno dalje supstituisan sa 1-6 grupa biranih između okso i R<x>.

U 5. posebnom aspektu ove realizacije, i u kombinaciji sa bilo kojim drugim posebnim aspektom koji nije protivurečan, naročito u posebnim aspektima jedan ili dva, R<1>se bira između -(C1-C3alkilen)m-(5-10 člani heteroaril) i -L-(5-10 člani heteroaril), i R<1>je opcionalno dalje supstituisan sa 1-6 grupa biranih između okso i Rx Preciznije, R<1>se bira između 5-10 člani heteroaril opcionalno dalje supstituisan sa 1 -6 grupa biranih između okso i R<x>Još preciznije, R<1>se bira između piridinil, tiofenil, tiazolil i imidazolil, i R<1>je opcionalno dalje supstituisan sa 1 -6 grupa biranih između okso i R<x>.

U 6. posebnom aspektu ove realizacije, i u kombinaciji sa bilo kojim drugim posebnim aspektom koji nije protivurečan, naročito u posebnim aspektima jedan ili dva, R<1>se bira između -(C1-C3alkilen)m-(3-10 člani heterociklil) i -L-(3-10 člani heterociklil), i R<1>je opcionalno dalje supstituisan sa 1-6 grupa biranih između okso i Rx Preciznije, R<1>je 3-10 člani heterociklil opcionalno dalje supstituisan sa 1-6 grupa biranih između okso i Rx. Još preciznije, R<1>se bira između tetrahidrofuranil, tetrahidropiranil i morfolinil, i R<1>je opcionalno dalje supstituisan sa 1-6 grupa biranih između okso i Rx

U 7. posebnom aspektu ove realizacije, i u kombinaciji sa bilo kojim drugim posebnim aspektom koji nije protivurečan, naročito u posebnim aspektima jedan ili dva, R<1>se bira između -(C1-C3alkilen)m-(C3-Ci2nezasićen nearomatski karbociklil) i -L-(C3-Ci2nezasićen nearomatski karbociklil), i R<1>je opcionalno dalje supstituisan sa 1-6 grupa biranih između okso i Rx Preciznije, R<1>je C3-C12nezasićen nearomatski karbociklil opcionalno dalje supstituisan sa 1 -6 grupa biranih između okso i Rx

U 8. posebnom aspektu ove realizacije, i u kombinaciji sa bilo kojim drugim posebnim aspektom koji nije protivurečan, naročito u posebnim aspektima jedan ili dva, R<1>se bira između Ci-C8alkil, C2-C8alkenil i C2-C8alkinil, i R<1>je opcionalno dalje supstituisan sa 1-6 grupa biranih između okso i R<x>.

U 9. posebnom aspektu ove realizacije, i u kombinaciji sa bilo kojim drugim posebnim aspektom koji nije protivurečan, naročito u posebnim aspektima jedan ili dva, R<1>se bira između -L-(Ci-C8alkil), -L-(C2-C8alkenil) i -L-(C2-C8alkinil), i R<1>je opcionalno dalje supstituisan sa 1-6 grupa biranih između okso i

R\

U 10. posebnom aspektu ove realizacije, i u kombinaciji sa bilo kojim drugim posebnim aspektom koji nije protivurečan, naročito u posebnim aspektima jedan ili dva, R<1>se bira između Ci-C8alkil, -(Ci-C3alkilen)m-fenil, -(C3-C5cikloalkilen)-fenil, -(Ci-C3alkilen)m-(5-6 člani heteroaril), -(C3-C5cikloalkilen)-(5-6 člani heteroaril), (C1-C3alkilen)m-(C3-Ciocikloalkil), -(C1-C3alkilen)m-(C5-Ciocikloalkenil),-(Ci-C3alkilen)m-(3-8 člani heterociklil) i -(C3-C5cikloalkilen)-(3-8 člani heterociklil), i R<1>je opcionalno dalje supstituisan sa 1-6 grupa biranih između okso i R<x>.

U 11. posebnom aspektu ove realizacije, i u kombinaciji sa bilo kojim drugim posebnim aspektom koji nije protivurečan, naročito u posebnim aspektima jedan ili dva, R<1>se bira između CrC8alkil, fenil, -(C1-C3alkilen)-fenil, -

(ciklopropilen)-fenil, piridinil, -(Ci-C3alkilen)-piridinil, -(ciklopropilen)-piridinil, tiofenil, tiazolil, imidazolil, -ciklopropil, -ciklobutil, ciklopentil, cikloheksil,

tetrahidrofuranil, tetrahidropiranil, morfolinil, i R<1>je opcionalno dalje supstituisan sa 1 -6 grupa biranih između okso i R\

U 12. posebnom aspektu ove realizacije, i u kombinaciji sa bilo kojim drugim posebnim aspektom koji nije protivurečan, naročito u posebnim aspektima dva do jedanaest, R<1>je opcionalno dalje supstituisan sa 1-6 grupa biranih između C1-C3alkil, C1-C3perfluoroalkil, okso, -(Ci-C3alkilen)m-halid, -(C1-C3alkilen)m-CN, -(C1-C3alkilen)m-OH, -(C1-C3alkilen)m-OR<d>, -(C1-C3alkilen)m-NH2, -(C1-C3alkilen)m-(Ci-C6 monoalkilamino), -(C1-C3alkilen)m-(C2-C8dialkilamino), -(Ci-C3alkilen)m-CONRdR<e>, gde svakiR<d>i R<e>je nezavisno H ili C1-C3alkil. Preciznije, R<1>je opcionalno dalje supstituisan sa 1-3 grupe izabrane između -F, C1-C3alkil, C1-C3alkoksil i C1-C3perfluoroalkil.

U 13. posebnom aspektu ove realizacije, i u kombinaciji sa bilo kojim drugim posebnim aspektom koji nije protivurečan, naročito posebnim aspektima dva do dvanaest, R4je -OR6-R7

U 14. posebnom aspektu ove realizacije, i u kombinaciji sa bilo kojim drugim posebnim aspektom koji nije protivurečan, naročito u posebnim aspektima 2 do 12, R<4>je -NfR^R^gde R4 je H ili Ci-C3alkil. Poželjnije, R<4>je -NH-R<6->R<7>.

U 15. posebnom aspektu ove realizacije, i u kombinaciji sa bilo kojim drugim posebnim aspektom koji nije protivurečan, naročito u posebnim aspektima 2 do 12, R<4>je -CH(R<l>)-R6-R<7>gde R<l>jeste H ili Ci-C3alkil. Poželjnije, R<4>je -CH2-R<6>~R<7>.

U 16. posebnom aspektu ove realizacije, i u kombinaciji sa bilo kojim drugim posebnim aspektom koji nije protivurečan, naročito posebnim aspektima 13 do 15, R6 je -(3-7 člani heterociklilen)-, i R<6>je opcionalno supstituisan. Poželjnije, R<6>se bira između aziridinil, azitidinil, pirolidinil i piperidinil, i R<6>je opcionalno dalje supstituisan. Još poželjnije, R<6>je opcionalno dalje supstituisan sa 1-4 grupe izabrane između -F, C1-C3alkil, C1-C3perfluoroalkil i okso. Još više poželjnije, R<6>se bira između nesupstituisanog aziridinila, nesupstituisanog azitidinila, nesupstituisanog pirolidinila i nesupstituisanog piperidinila.

U 17. posebnom aspektu ove realizacije, i u kombinaciji sa bilo kojim drugim posebnim aspektom koji nije protivurečan, naročito u posebnim aspektima 13 do 15, R<6>se bira između -ciklopropilen-, -ciklobutilen- i -ciklopentilen-, R<6>je opcionalno dalje supstituisan. Preciznije, R<6>je -ciklopropilen- opcionalno dalje supstituisan sa 1-4 grupe izabrane između okso, -F, C1-C3alkil i C1-C3perfluoroalkil. Još preciznije, R<6>je nesupstituisan ciklopropilen.

U 18. posebnom aspektu ove realizacije, i u kombinaciji sa bilo kojim drugim posebnim aspektom koji nije protivurečan, naročito u posebnim aspektima trinaest do sedamnaest, R7 je fenil, i R7 je opcionalno dalje supstituisan.

U19. posebnom aspektu ove realizacije, i u kombinaciji sa bilo kojim drugim posebnim aspektom koji nije protivurečan, naročito u posebnim aspektima 13 do 17, R7 je 5 člani heteroaril koji sadrži 1-3 heteroatoma koji se biraju između N, S i 0, i R7 je opcionalno dalje supstituisan. Preciznije, R7 je 5 člani heteroaril koji sadrži 1-2 N heteroatoma, i R7 je opcionalno dalje supstituisan.

U 20. posebnom aspektu ove realizacije, i u kombinaciji sa bilo kojim drugim posebnim aspektom koji nije protivurečan, naročito u posebnim aspektima 13 do 17, R<7>je 6 člani heteroaril koji sadrži 1 -3 heteroatooma koji se biraju između N, S i 0, i R<7>je opcionalno dalje supstituisan. Preciznije, R<7>je 6 člani heteroaril koji sadrži 1-2 N heteroatoma, i R7 je opcionalno dalje supstituisan.

U 21. posebnom aspektu ove realizacije, i u kombinaciji sa bilo kojim drugim posebnim aspektom koji nije protivurečan, naročito u posebnim aspektima 18 do 20, R7 je opcionalno dalje supstituisan sa 1-6 grupa biranih između -F, C1-C3alkil, C1-C3perfluoroalkil. Poželjnije, R<7>je opcionalno dalje supstituisan sa 1-6 grupa biranih između halida i C1-C3alkila.

U 22. posebnom aspektu ove realizacije, i u kombinaciji sa bilo kojim drugim posebnim aspektom koji nije protivurečan, naročito u posebnim aspektima 2 do 12,R4 se bira između -0-CH(R<8>)-R9.

U 23. posebnom aspektu ove realizacije, i u kombinaciji sa bilo kojim drugim posebnim aspektom koji nije protivurečan, naročito u posebnim aspektima 2 do 12, R<4>je -B-fCVCaalkilenJ-ChKR^-R9, gde B jeste -O-, -NR<1->ili -CH(R')- i R1 je H ili C1-C3alkil. Poželjnije, Rl je H.

U 24. posebnom aspektu ove realizacije, i u kombinaciji sa bilo kojim drugim posebnim aspektom koji nije protivurečan, naročito u posebnim aspektima 2 do 12, R<4>se bira između -N(R<l>)CH(R<8>)R<9>i gde Rx jeste H ili C1-C3alkil.

U 25. posebnom aspektu ove realizacije, i u kombinaciji sa bilo kojim drugim posebnim aspektom koji nije protivurečan, naročito u posebnim aspektima 2 do12, R<4>se bira između -CH(R<l>)-CH(R<8>)-R<9>, i gde Rl jeste H ili C1-C3alkil.

U 26. posebnom aspektu ove realizacije, i u kombinaciji sa bilo kojim drugim posebnim aspektom koji nije protivurečan, naročito posebnim aspektima 23, 24 ili 25, R'jeH.

U 27. posebnom aspektu ove realizacije, i u kombinaciji sa bilo kojim drugim posebnim aspektom koji nije protivurečan, naročito u posebnim aspektima 22 do 26, R<8>je -(d-C6 alkilen)m-NRpRq, gde svaki Ri Rq je nezavisno H ili C1-C3alkil. Preciznije, R<8>se bira između -CH2-N-(CH3)2, -CH^NH-Chb i -CH2-NH2.

U 28. posebnom aspektu ove realizacije, i u kombinaciji sa bilo kojim drugim posebnim aspektom koji nije protivurečan, naročito u posebnim aspektima 22 do 26, R8 je -(Ci-C6alkilen)m-NRR<q>, i gde Ri R<q>, zajedno sa atomom azota za koji su vezani, čine prsten koji se bira između 3-7 člani heterociklil i 5-7 člani heteroaril, navedeni prsten je opcionalno dalje supstituisan sa 1-6 grupa biranih između halid, Ci-C3alkil i d-C3 perfluoroalkil.

U 29. posebnom aspektu ove realizacije, i u kombinaciji sa bilo kojim drugim posebnim aspektom koji nije protivurečan, naročito u posebnim aspektima 22 do 28, R9 je fenil, i R9 je opcionalno dalje supstituisan.

U 30. posebnom aspektu ove realizacije, i u kombinaciji sa bilo kojim drugim posebnim aspektom koji nije protivurečan, naročito u posebnim aspektima 22 do 28, R9 je 6 člani heteroaril koji sadrži 1-2 N heteroatoma, R9 je opcionalno dalje supstituisan. Poželjnije, R<9>je piridinil, i R<9>je opcionalno dalje supstituisan.

U 31. posebnom aspektu ove realizacije, i u kombinaciji sa bilo kojim drugim posebnim aspektom koji nije protivurečan, naročito u posebnim aspektima 22 do 28, R<9>je 5 člani heteroaril koji sadrži 1-2 N heteroatoma, i R<9>je opcionalno dalje supstituisan.

U 32. posebnom aspektu ove realizacije, i u kombinaciji sa bilo kojim drugim posebnim aspektom koji nije protivurečan, naročito u posebnim aspektima 22 do 28, R9 je C5-C7 cikloalkil, i R9 je opcionalno dalje supstituisan.

U 33. posebnom aspektu ove realizacije, i u kombinaciji sa bilo kojim drugim posebnim aspektom koji nije protivurečan, naročito posebnim aspektima 22 do 28, R9 je 5-7 člani heterociklil koji sadrži 1-2 heteroatoma koji se biraju između N, S i O, R9 je opcionalno dalje supstituisan.

U 34. posebnom aspektu ove realizacije, i u kombinaciji sa bilo kojim drugim posebnim aspektom koji nije protivurečan, naročito u posebnim aspektima 22 do 33, R9 je opcionalno dalje supstituisan sa 1-6 grupa biranih između -(C1-C3alkilen)m-halid, -{C1-C3alkilen)m-hidroksil, -(C1-C3alkilen)m-CN, Ci-C6alkil, C1-C6perfluoroalkil, -(C1-C3alkilen)m-(Ci-C6alkoksil), -(Ci-C3alkilen)m-NH2, i -(C1-C3alkilen)mCi-C6alkilamino). Preciznije, R9 je opcionalno dalje supstituisan sa 1-6 grupa biranih između -F, C1-C3alkil, C1-C3perfluoroalkil, C1-C3alkoksil i okso.

U 35. posebnom aspektu ove realizacije, i u kombinaciji sa bilo kojim drugim posebnim aspektom koji nije protivurečan, naročito u posebnim aspektima 1 do 12 i posebnim aspektima 29 do 34, R<4>je -O-(Ci-C3alkilen)m-CH(R<10>)R<9>. Preciznije, R<4>je -O-CH(R10)R9 Još preciznije, R<10>se bira između Ci-C6alkil, -

(Ci-C6alkilen)m-(Ci-C6 alkoksil) i -(C1-C3alkilen)m-(3-6 člani heterociklil), i R<10>je opcionalno dalje supstituisan.

U 36. posebnom aspektu ove realizacije, i u kombinaciji sa bilo kojim drugim posebnim aspektom koji nije protivurečan, naročito u posebnim aspektima 1 do 12 i posebnim aspektima 29 do 34, R<4>je -NR<l->(Ci-C3alkilen)m-CH(R10)R9. Preciznije, R<4>je -NR'-CHfR10)!*9. Još preciznije, R<*>je H. Još dalje preciznije, R<10>se bira između Ci-C6alkil, -(Ci-C6alkilen)m-(Ci-C6alkoksil) i -(C1-C3alkilen)m-(3-6 člani heterociklil), i R<10>je opcionalno dalje supstituisan.

U 37. posebnom aspektu ove realizacije, i u kombinaciji sa bilo kojim drugim posebnim aspektom koji nije protivurečan, naročito u posebnim aspektima 1 do 12 i posebnim aspektima 29 do 34, R4 je -CHR-(Ci-C3alkilen)m-CH(R10)R9 Preciznije, R<4>je -CHR<t->CH(R<10>)R<9>.Još preciznije, R1 je H. Još dalje preciznije, R<10>se bira između Ci-C6alkil, -(Ci-C6alkilen)m-(Ci-C6alkoksil) i -(Ci-C3alkilen)m-(3-6 člani heterociklil), i R10 je opcionalno dalje supstituisan.

U 38. posebnom aspektu ove realizacije, i u kombinaciji sa bilo kojim drugim posebnim aspektom koji nije protivurečan, R<2>je nesupstituisan metil; R<3>je nesupstituisan metil; R<1>se bira iz grupe koju čine Ci-C6alkil, -(C1-C3alkilen)m-fenil, -(C3-C7cikloalkilen)-fenil, -(C1-C3alkilen)n-(C3-Ci2cikloalkil), -(C3-C7cikloalkilen)-(C3-Ci2cikloalkil), -(Ci-C3alkilen)m-(C3-Ci2nezasićen nearomatski karbociklil), -(C3-C7cikloalkilen)-(C3-Ci2nezasićen nearomatski karbociklil) -

(C1-C3alkilen)m-(5-10 člani heteroaril), -(C3-C7cikloalkilen)-(5-10 člani heteroaril), -(Ci-C3alkilen)m-(3-10 člani heterociklil) i -(C3-C7cikloalkilen)-(3-10 člani heterociklil), i R<1>je opcionalno dalje supstituisan sa 1-6 grupa biranih iz grupe koju čine C1-C3alkil, -(C1-C3alkilen)m-(C3-C5cikloalkil), -(Ci-C3alkilen)m-(3-6 člani heterociklil opcionalno dalje supstituisan sa 1-2 metil), F, Cl, -CN, Ci-C3perfluoroalkil, -(Ci-C3alkilen)m-NH2, -(Ci-C3alkilen)m-NH(Ci-C4alkil), -(C1-C3alkilen)m-N(Ci-C4alkil)(Ci-C4alkil), -(d-Csalkilen^-NH^Cs-Cs cikloalkil) -

(Ci-C3alkilen)m-OH, -(Ci-C3alkilen)m-0-(Ci-C4alkil), -(Ci-C3alkilen)m-0-(C3-C5cikloalkil), -(Ci-C3alkilen)m-C(0)-NH2l-(C1-C3alkilen)m-C(0)-NH-(Ci-C4alkil) i -

(d-C3 alkilen)m-C(0)-N(Ci-C4alkil)(Ci-C4alkil).

U 39. posebnom aspektu ove realizacije, i u kombinaciji sa bilo kojim drugim posebnim aspektom koji nije protivurečan, R<2>je nesupstituisan metil; R<3>je nesupstituisan metil; R<1>se bira iz grupe koju čine Ci-Cbalkil, C3-C8cikloalkil, fenil, -(C1-C3alkilen)-fenil, -(ciklopropilen)-fenil, -piridinil, -(Ci-C3alkilen)-piridinil, -(ciklopropilen)-piridinil, -pirimidinil, -(Ci-C3alkilen)-pirimidinil,

(ciklopropilen)-pirimidinil, tiofenil, -(Ci-C3alkilen)-tiofenil, -(ciklopropilen)-tiofenil, pirazolil, -(Ci-C3alkilen)-pirazolil, -(ciklopropilen)-pirazolil, tetrahidrofuranil, -(Cr C3alkilen)-tetrahidrofuranil, -(Ci-C3Ciklopropilen)-tetrahidrofuranil, tetrahidro piranil, -(Ci-C3alkilen)-tetrahidropiranil, -(Ci-C3Ciklopropilen)-tetrahidropiranil, morfolinil, -(C1-C3alkilen)-morfolinil, -(ciklopropilen)-morfolinil, imidazolil, -(C1-C3alkilen)-imidazolil, -(ciklopropilen)-imidazaolil, tiazolil, -(Ci-C3alkilen)-tiazolil, -

(ciklopropilen)-tiazolil, izotiazolil, -(Ci-C3alkilen)-izotiazolil, -(ciklopropilen)-izotiazolil, oksazolil, -(C1-C3alkilen)-oksazolil, -(ciklopropilen)-oksazolil, izoksazolil, -(Ci-C3alkilen)-izoksazolil, -(ciklopropilen)-izoksazolil, benzotiofenil, -(CrC3alkilen)-benzotiofenil, -(ciklopropilen)-benzotiofenil, benzotiazolil, -(C1-C3alkilen)-benzotiazolil, -(ciklopropilen)-benzotiazolil, dihidrobenzofuranil, -(C1-C3alkilen)-dihidrobenzofuranil, (ciklopropilen)-dihidrobenzofuranil, pirazinil, -(C1-C3alkilen)-pirazinil i -(ciklopropilen)-pirazinil, gde je R<1>opcionalno dalje supstituisan sa 1-3 grupe izabrane između F, Cl, C1-C3alkil, Ci-C3perfluoroalkil i Ci-C3alkoksil.

U 40. posebnom aspektu ove realizacije , i u kombinaciji sa bilo kojim drugim posebnim aspektom koji nije protivurečan, R<2>i R<3>čine neku nesupstituisanu ciklopropilen grupu.

U još jednoj realizaciji, ovaj pronalazak obezbeđuje jedinjenje formule II,

gde:

B je -0-, -NR'- ili -CHR<1->, gde Rl je H ili CrC3 alkil;

R<1>se bira između Ci-C8alkil, -(Ci-C3alkilen)m-fenil, -(C3-C5cikloalkilen)-fenil, -(Ci-C3alkilen)m-(C3-Ci0cikloalkil), -(Ci-C3alkilen)m-(C5-Ciocikloalkenil), -

(CrC3alkilen)m-(3-10 člani heterociklil), -(C3-C5cikloalkilen)-(3-10 člani heterociklil), -(Ci-C3alkilen)m-(5-12 člani heteroaril) i -(C3-C5cikloalkilen)-(5-12 člani heteroaril), i R<1>je opcionalno dalje supstituisan sa 1-6 grupa biranih između -(Ci-C3alkilen)m-halid, -(Ci-C3alkilen)m-hidroksil, -(Ci-C3alkilen)m-CN, Ci-C6alkil, Ci-Ceperfluoroalkil, -(Ci-C3alkilen)m-(Ci-C6alkoksil), -(Ci-C3alkilen)m-NH2, -(C1-C3alkilen)m-(CrC6alkilamino), -(Ci-C3alkilen)m-(C3-C5cikloalkil) i -(Ci-C3alkilen)m-(3-5 člani heterociklil), i navedeni C3-C5cikloalkil i navedeni 3-5 člani heterociklil je opcionalno dalje supstituisan sa 1-3 grupe izabrane između -F, C1-C3alkil, d-C3 perfluoroalkil i okso;

svaki R<2>i R<3>je nezavisno Ci-C3alkil, iliR<2>i R<3>, zajedno sa atomom ugljenika za koji su R<2>i R<3>vezani, čini C3-C4cikloalkilen;

R<6>je dvovalentni radikal koji se bira između ciklopropilena, ciklobutilena, ciklopentilena i -{3-6 člani heterociklilena)-, R<6>je opcionalno dalje supstituisan sa 1-6 grupa biranih između halida, Ci-C3alkil, okso i Ci-C3perfluoroalkil;

R<7>se bira između fenil, 5 člani heteroaril, piridinil, 6 člani heteroaril koji sadrži 2-3 heteroatoma izabrana između N, S i 0, 7-10 člani heteroaril i 3-12 člani heterociklil, R<7>je opcionalno dalje supstituisan sa 1-6 grupa biranih između halid, -Ci-C3perfluoroalkil, Ci-C3alkil, Ci-C3alkoksi, C1-C3alkilamino, - OH, -NH2i -CN;

svaki m je nezavisno 0 ili 1; ili

njihova farmaceutski prihvatljiva so, solvat ili hidrat.

U 1. posebnom aspektu ove realizacije, i u kombinaciji sa bilo kojim drugim posebnim aspektom koji nije protivurečan, B je -0-.

U 2. posebnom aspektu ove realizacije, i u kombinaciji sa bilo kojim drugim posebnim aspektom koji nije protivurečan, B je -NR-. Preciznije, R<4>je H. Takođe preciznije, Rl je C1-C3alkil.

U 3. posebnom aspektu ove realizacije, i u kombinaciji sa bilo kojim drugim posebnim aspektom koji nije protivurečan, B je -CHR<1->. Preciznije,R<l>je H. Takođe preciznije, Rl je Ci-C3alkil.

U 4. posebnom aspektu ove realizacije, i u kombinaciji sa bilo kojim drugim posebnim aspektom koji nije protivurečan, naročito u posebnim aspektima 2 do 3, R<2>je metil, i R<3>je metil.

U 5. posebnom aspektu ove realizacije, i u kombinaciji sa bilo kojim drugim posebnim aspektom koji nije protivurečan, naročito u posebnim aspektima 2 do 4, R<1>je Ci-Csalkil, i R<1>je opcionalno dalje supstituisan.

U 6. posebnom aspektu ove realizacije, i u kombinaciji sa bilo kojim drugim posebnim aspektom koji nije protivurečan, naročito u posebnim aspektima 2 do 4, R<1>je fenil, i R<1>je opcionalno dalje supstituisan.

U 7. posebnom aspektu ove realizacije, i u kombinaciji sa bilo kojim drugim posebnim aspektom koji nije protivurečan, naročito u posebnim aspektima 2 do 4 , R<1>je -(Ci-C3alkilen)-fenil, i R<1>je opcionalno dalje supstituisan.

U 8. posebnom aspektu ove realizacije, i u kombinaciji sa bilo kojim drugim posebnim aspektom koji nije protivurečan, naročito u posebnim aspektima 2 do 4 , gde R<1>je -(C3-C5cikloalkilen)-fenil, i R<1>je opcionalno dalje supstituisan.

U 9. posebnom aspektu ove realizacije, i u kombinaciji sa bilo kojim drugim posebnim aspektom koji nije protivurečan, naročito u posebnim aspektima 2 do 4 , R<1>je 5-10 člani heteroaril, i R<1>je opcionalno dalje supstituisan. Preciznije, ovaj 5-10 člani heteroaril se bira između piridinil, tiofenil, tiazolil i imidazaolil, i R<1>je opcionalno dalje supstituisan.

U 10. posebnom aspektu ove realizacije, i u kombinaciji sa bilo kojim drugim posebnim aspektom koji nije protivurečan, naročito u posebnim aspektima 2 do 4 , R<1>je -(C1-C3alkilen)-(5-10 člani heteroaril), i R<1>je opcionalno dalje supstituisan. Preciznije, ovaj 5-10 člani heteroaril se bira između piridinil, tiofenil, tiazolil i imidazaolil, i R<1>je opcionalno dalje supstituisan.

U 11. posebnom aspektu ove realizacije, i u kombinaciji sa bilo kojim drugim posebnim aspektom koji nije protivurečan, naročito u posebnim aspektima 2 do 4 , R<1>je -(C3-C5cikloalkilenM5-10 člani heteroaril), i R<1>je opcionalno dalje supstituisan. Preciznije, ovaj 5-10 člani heteroaril se bira između piridinil, tiofenil, tiazolil i imidazaolil, i R<1>je opcionalno dalje supstituisan,

U 12. posebnom aspektu ove realizacije, i u kombinaciji sa bilo kojim drugim posebnim aspektom koji nije protivurečan, naročito u posebnim aspektima 2 do 4 , R<1>je -(Ci-C3alkilen)-(C3-Ci0cikloalkil), i R<1>je opcionalno dalje supstituisan. Preciznije, the C3-C10cikloalkil se bira između ciklopropil, ciklobutil, ciklopentil i cikloheksil, i R<1>je opcionalno dalje supstituisan.

U 13. posebnom aspektu ove realizacije, i u kombinaciji sa bilo kojim drugim posebnim aspektom koji nije protivurečan, naročito u posebnim aspektima 2 do 4 , R<1>je C3-Ciocikloalkil, i R<1>je opcionalno dalje supstituisan. Preciznije, the C3-C10cikloalkil se bira između ciklopropil, ciklobutil, ciklopentil i cikloheksil, i R<1>je opcionalno dalje supstituisan.

U 14. posebnom aspektu ove realizacije, i u kombinaciji sa bilo kojim drugim posebnim aspektom koji nije protivurečan, naročito u posebnim aspektima 2 do 4 , R<1>je -(C1-C3alkilen)-(C5-Ciocikloalkenil), i R<1>je opcionalno dalje supstituisan.

U 15. posebnom aspektu ove realizacije, i u kombinaciji sa bilo kojim drugim posebnim aspektom koji nije protivurečan, naročito u posebnim aspektima 2 do 4 , R<1>je C5-C10 cikloalkenil, i R<1>je opcionalno dalje supstituisan.

U 16. posebnom aspektu ove realizacije, i u kombinaciji sa bilo kojim drugim posebnim aspektom koji nije protivurečan, naročito u posebnim aspektima 2 do 4 , R<1>je -(Ci-C3alkilen)-(3-10 člani heterociklil), i R<1>je opcionalno dalje supstituisan. Preciznije, the 3-10 člani heterociklil se bira između tetrahidrofuranil, tetrahidropiranil i morfolinil, i R<1>je opcionalno dalje supstituisan.

U 17. posebnom aspektu ove realizacije, i u kombinaciji sa bilo kojim drugim posebnim aspektom koji nije protivurečan, naročito u posebnim aspektima 2 do 4 , R<1>je -(C3-C5 cikloalkilen)-(3-10 člani heterociklil), i R<1>je opcionalno dalje supstituisan. Preciznije, ovaj 3-10 člani heterociklil se bira između tetrahidrofuranil, tetrahidropiranil i morfolinil, i R<1>je opcionalno dalje supstituisan.

U 18. posebnom aspektu ove realizacije, i u kombinaciji sa bilo kojim drugim posebnim aspektom koji nije protivurečan, naročito u posebnim aspektima 2 do 4 , R<1>je 3-10 člani heterociklil, i R<1>je opcionalno dalje supstituisan. Preciznije, ovaj 3-10 člani heterociklil se bira između tetrahidrofuranil, tetrahidropiranil i morfolinil, i R<1>je opcionalno dalje supstituisan.

U 19. posebnom aspektu ove realizacije, i u kombinaciji sa bilo kojim drugim posebnim aspektom koji nije protivurečan, naročito u posebnim aspektima 2 do 18, R<1>je opcionalno dalje supstituisan sa 1-6 grupa biranih između halid, C1-C3alkil, Ci-C3perfluoroalkil, -OH, Ci-C3alkoksi, -NH2, CrC3alkilamino i CN.

U 20. posebnom aspektu ove realizacije, i u kombinaciji sa bilo kojim drugim posebnim aspektom koji nije protivurečan, naročito u posebnim aspektima 2 do 19, R<6>je ciklopropilen opcionalno dalje supstituisan. Poželjnije, R<6>je nesupstituisan ciklopropilen.

U 21. posebnom aspektu ove realizacije, i u kombinaciji sa bilo kojim drugim posebnim aspektom koji nije protivurečan, naročito u posebnim aspektima 2 do 19, R<6>je ciklobutilen opcionalno supstituisan. Poželjnije, R<6>je nesupstituisan ciklobutilen.

U 22. posebnom aspektu ove realizacije, i u kombinaciji sa bilo kojim drugim posebnim aspektom koji nije protivurečan, naročito u posebnim aspektima 2 do 19, R<6>je -(3-6 člani heterociklilen)-, i R<6>je opcionalno supstituisan. Poželjnije, R<6>se bira između aziridinil, azitidinil, pirolidinil i piperidinil, i R<6>je opcionalno dalje supstituisan. Još poželjnije, R<6>je opcionalno dalje supstituisan sa 1-4 grupe izabrane između -F, Ci-C3alkil i okso. Još dalje poželjnije, R<6>se bira između nesupstituisan aziridinil, nesupstituisan azitidinil, nesupstituisan pirolidinil i nesupstituisan piperidinil.

U 23. posebnom aspektu ove realizacije, i u kombinaciji sa bilo kojim drugim posebnim aspektom koji nije protivurečan, naročito u posebnim aspektima 2 do 19, R<6>je ciklopentilen, i R<6>je opcionalno supstituisan. Poželjnije, R<6>je nesupstituisan ciklopentilen.

U 24. posebnom aspektu ove realizacije, i u kombinaciji sa bilo kojim drugim posebnim aspektom koji nije protivurečan, naročito u posebnim aspektima 2 do 23, R<7>je fenil, i R7 je opcionalno supstituisan. Preciznije, R7 je opcionalno dalje supstituisan sa 1-6 grupa biranih između halid, O-Csalkil i Ci-C3perfluoroalkil.

U 25. posebnom aspektu ove realizacije, i u kombinaciji sa bilo kojim drugim posebnim aspektom koji nije protivurečan, naročito u posebnim aspektima 2 do 23, R<7>je piridinil, i R<7>je opcionalno supstituisan. Preciznije, R<7>je opcionalno dalje supstituisan sa 1-6 grupa biranih između halid, C1-C3alkil i Ci-C3perfluoroalkil.

U 26. posebnom aspektu ove realizacije, i u kombinaciji sa bilo kojim drugim posebnim aspektom koji nije protivurečan, naročito u posebnim aspektima 2 do 23, R<7>je 5 člani heteroaril, i R7 je opcionalno dalje supstituisan. Preciznije, R<7>je opcionalno dalje supstituisan sa 1-6 grupa biranih između halid, C1-C3alkil i C1-C3 perfluoroalkil.

U 27. posebnom aspektu ove realizacije, i u kombinaciji sa bilo kojim drugim posebnim aspektom koji nije protivurečan, naročito u posebnim aspektima 2 do 23, R7 je 6 člani heteroaril koji sadrži 2-3 heteroatoma izabrana između N, S i 0, i R<7>je opcionalno dalje supstituisan. Preciznije, R<7>je opcionalno dalje supstituisan sa 1-6 grupa biranih između halid, C1-C3alkil i C1-C3perfluoroalkil.

U 28. posebnom aspektu ove realizacije, i u kombinaciji sa bilo kojim drugim posebnim aspektom koji nije protivurečan, naročito u posebnim aspektima 2 do 23, R7 je 7-10 člani heteroaril, i R7 je opcionalno dalje supstituisan. Preciznije, R<7>je opcionalno dalje supstituisan sa 1-6 grupa biranih između halid, Ci-C3alkil i C1-C3 perfluoroalkil

U 29. posebnom aspektu ove realizacije, i u kombinaciji sa bilo kojim drugim posebnim aspektom koji nije protivurečan, naročito u posebnim aspektima 2 do 23, R<7>je 3-12 člani heterociklil, i R<7>je opcionalno dalje supstituisan. Preciznije, R<7>je opcionalno dalje supstituisan sa 1-6 grupa biranih između halid, C1-C3alkil i C1-C3 perfluoroalkil.

U 30. posebnom aspektu ove realizacije, i u kombinaciji sa bilo kojim drugim posebnim aspektom koji nije protivurečan, R2 je metil; R3 je metil; B je -O-, -NH-ili -CH2-; R<1>se bira iz grupe koju čine Ci-C8alkil, fenil, -(C1-C3alkilen)-fenil, -

(ciklopropilen)-fenil, C3-C10cikloalkil, -(C1-C3alkilen)-(C3-Ci0cikloalkil), 3-10 člani heterociklil, -(C1-C3alkilen)-(3-10 člani heterociklil), -(ciklopropilen )-(3-10 člani heterociklil), 5-12 člani heteroaril, -{Ci-C3alkilen)-(5-12 člani heteroaril) i -

(ciklopropilen)-(5-12 člani heteroaril), i R<1>je opcionalno dalje supstituisan sa 1-6 grupa biranih između F, Cl, hidroksil, CN, C1-C6alkil, C1-C6perfluoroalkil i -

(Ci-C3alkilen)m-(Ci-C6alkoksil). Poželjno, R<6>je nesupstituisan ciklopropilen ili ciklopropilen supstituisan sa 1-3 grupe izabrane između F, Cl, C1-C3 alkil i C1-C3perfluoalkil. Takođe poželjno, R<7>se bira iz grupe koju čine fenil, 5-6 člani heteroaril i 4-7 člani heterociklil, i R<7>je opcionalno dalje supstituisan sa 1-3 grupe izabrane između F, Cl, C1-C3alkil, C1-C3perfluoalkil i C1-C3 alkoksil.

U 31. posebnom aspektu ove realizacije, i u kombinaciji sa bilo kojim drugim posebnim aspektom koji nije protivurečan, R<2>i R<3>čine nesupstituisanu ciklopropilen grupu.

U još jednoj realizaciji, ovaj pronalazak obezbeđuje jedinjenje formule III,

gde: B je -O-, -NR- ili -CHR'-, gde R'je H ili C1-C3alkil;

R<1>se bira između Ci-C8alkil, -(Ci-C3alkilen)m-fenil, -(C3-C5cikloalkilen)-fenil, -(Ci-C3alkilen)m-(C3-Ciocikloalkil), -(Ci-C3alkilen)m-(C5-Ciocikloalkenil), -

(CrC3alkilen)m-(3-10 člani heterociklil), -(C3-C5cikloalkilen)-{3-10 člani heterociklil), -(Ci-C3alkilen)m-(5-12 člani heteroaril) i -(C3-C5cikloalkilen)-(5-12 člani heteroaril), i R<1>je opcionalno dalje supstituisan sa 1-6 grupa biranih između -(Ci-C3alkilen)ar-halid, -(Ci-C3alkilen)m-hidroksil, -(Ci-C3alkilen)m-CN, Ci-C6alkil, Ci-C6perfluoroalkil, -(Ci-C3alkilen)m-(Ci-C6alkoksil), -(Ci-C3alkilen)m-NH2, -(Ci-C3alkilen)m-(Ci-C6alkilamino), -(C1-C3alkilen)m-(C3-C5cikloalkil) i -(Ci-C3alkilen)m-(3-5 člani heterociklil), i navedeni C3-Cscikloalkil i navedeni 3-5 člani heterociklil je opcionalno dalje supstituisan sa 1-3 grupe koje se biraju između -F, d-C3alkil, Ci-C3perfluoroalkil i okso;

svaki R<2>i R<3>je nezavisno Ci-C3alkil, ili R<2>i R<3>, zajedno sa atomom ugljenika za koji su R<2>i R<3>vezani, čini C3-C4cikloalkilen;

R<8>je -(Ci-C6alkilen)m-NRR<q>, gde svaki Ri R<q>je nezavisno H, Ci-C3alkil, ili Ri R<q>, zajedno sa atomom azota za koji su vezani, čine prsten koji se bira između 3-7 člani heterociklil i 5-7 člani heteroaril, navedeni prsten je opcionalno dalje supstituisan sa 1-6 grupa biranih između halid, Ci-C3alkil i C1-C3 perfluoroalkil;

R<9>se bira između Ci-C6alkil, Ci-C6perfluoroalkil, fenil, -(Ci-C3alkilen)-fenil, C10-Ci2aril, C3-Ci2cikloalkil, -(Ci-C3alkilen)-(C3-Ci2cikloalkil), C4-Ci2nezasićen nearomatski karbociklil, -(Ci-C3alkilen)-(C4-Ci2nezasićen nearomatski karbociklil), 3-12 člani heterociklil, -(Ci-C3alkilen)-(3-12 člani heterociklil), 5-12 člani heteroaril i -(Ci-C3alkilen)-(5 do 12 člani heteroaril), i svaki R<9>je nezavisno opcionalno dalje supstituisan sa 1-6 grupa biranih između halid, Ci-C6alkil, Ci-C6perfluoroalkil, -OH, Ci-C6alkoksi, -(Ci-Cealkilen)-(Ci-C6alkoksi)-NH2, -(Ci-C6alkilen)-NH2, -(d-CealkilenMCi-Cealkilamino) i C1-C6alkilamino i CN; i

svaki m je nezavisno 0 ili 1;

ili njihova farmaceutski prihvatljiva so, solvat ili hidrat.

U 1. posebnom aspektu ove realizacije , i u kombinaciji sa bilo kojim drugim posebnim aspektom koji nije protivurečan, B je -0-.

U 2. posebnom aspektu ove realizacije , i u kombinaciji sa bilo kojim drugim posebnim aspektom koji nije protivurečan, B je -NR<1->. Preciznije, R<4>je H. Takođe preciznije, Rl je C1-C3alkil.

U 3. posebnom aspektu ove realizacije , i u kombinaciji sa bilo kojim drugim posebnim aspektom koji nije protivurečan, B je -CHR'-. Preciznije, R<l>je H. Takođe preciznije, Rl je C1-C3alkil.

U 4. posebnom aspektu ove realizacije , i u kombinaciji sa bilo kojim drugim posebnim aspektom koji nije protivurečan, naročito u posebnim aspektima 1 do 3, R<2>je metil, i R3je metil.

U 5. posebnom aspektu ove realizacije , i u kombinaciji sa bilo kojim drugim posebnim aspektom koji nije protivurečan, naročito u posebnim aspektima 1 do 4, R<1>je Ci-C3alkil, i R<1>je opcionalno dalje supstituisan.

U 6. posebnom aspektu ove realizacije , i u kombinaciji sa bilo kojim drugim posebnim aspektom koji nije protivurečan, naročito u posebnim aspektima 1 do 4, R<1>je fenil, i R<1>je opcionalno dalje supstituisan.

U 7. posebnom aspektu ove realizacije , i u kombinaciji sa bilo kojim drugim posebnim aspektom koji nije protivurečan, naročito u posebnim aspektima 1 do 4, R<1>je -(Ci-C3alkilen)-fenil, i R<1>je opcionalno dalje supstituisan.

U 8. posebnom aspektu ove realizacije , i u kombinaciji sa bilo kojim drugim posebnim aspektom koji nije protivurečan, naročito u posebnim aspektima 1 do 4, R<1>je -(C3-C5d'kloalkilen)-fenil, i R<1>je opcionalno dalje supstituisan.

U 9. posebnom aspektu ove realizacije , i u kombinaciji sa bilo kojim drugim posebnim aspektom koji nije protivurečan, naročito u posebnim aspektima 1 do 4, R<1>je 5-10 člani heteroaril, i R<1>je opcionalno dalje supstituisan. Preciznije, ovaj 5-10 člani heteroaril se bira između piridinil, tiofenil, tiazolil i imidazaolil, i R<1>je opcionalno dalje supstituisan.

U 10. posebnom aspektu ove realizacije , i u kombinaciji sa bilo kojim drugim posebnim aspektom koji nije protivurečan, naročito u posebnim aspektima 1 do 4, R<1>je -(C1-C3alkilen)-(5-10 člani heteroaril), i R<1>je opcionalno dalje supstituisan. Preciznije, ovaj 5-10 člani heteroaril se bira između piridinil, tiofenil, tiazolil i imidazaolil, i R<1>je opcionalno dalje supstituisan.

U 11. posebnom aspektu ove realizacije , i u kombinaciji sa bilo kojim drugim posebnim aspektom koji nije protivurečan, naročito u posebnim aspektima 1 do 4, R<1>je -(C3-C5cikloalkilen)-(5-10 člani heteroaril), i R<1>je opcionalno dalje supstituisan. Preciznije, ovaj 5-10 člani heteroaril se bira između piridinil, tiofenil, tiazolil i imidazolil, i R<1>je opcionalno dalje supstituisan.

U 12. posebnom aspektu ove realizacije , i u kombinaciji sa bilo kojim drugim posebnim aspektom koji nije protivurečan, naročito u posebnim aspektima 1 do 4, R<1>je -(Ci-C3alkilen)-(C3-Cio cikloalkil), i R<1>je opcionalno dalje supstituisan. Preciznije, ovaj C3-C10cikloalkil se bira između ciklopropil, ciklobutil, ciklopentil i cikloheksil, i R<1>je opcionalno dalje supstituisan.

U 13. posebnom aspektu ove realizacije , i u kombinaciji sa bilo kojim drugim posebnim aspektom koji nije protivurečan, naročito posebnim aspektima 1 do 4, R<1>je C3-C10cikloalkil, i R<1>je opcionalno dalje supstituisan. Preciznije, ovaj C3-C10cikloalkil se bira između ciklopropil, ciklobutil, ciklopentil i cikloheksil, i R<1>je opcionalno dalje supstituisan.

U 14. posebnom aspektu ove realizacije , i u kombinaciji sa bilo kojim drugim posebnim aspektom koji nije protivurečan, naročito u posebnim aspektima 1 do 4, R<1>je -(C1-C3alkilen)-(C5-C10cikloalkenil), i R<1>je opcionalno dalje supstituisan.

U 15. posebnom aspektu ove realizacije , i u kombinaciji sa bilo kojim drugim posebnim aspektom koji nije protivurečan, naročito u posebnim aspektima 1 do 4, R<1>je C5-C10 cikloalkenil, i R<1>je opcionalno dalje supstituisan.

U 16. posebnom aspektu ove realizacije , i u kombinaciji sa bilo kojim drugim posebnim aspektom koji nije protivurečan, naročito u posebnim aspektima 1 do 4, R<1>je -(C1-C3alkilen)-(3-10 člani heterociklil), i R<1>je opcionalno dalje supstituisan. Preciznije, ovaj 3-10 člani heterociklil se bira između tetrahidrofuranil, tetrahidropiranil i morfolinil, i R<1>je opcionalno dalje supstituisan.

U 17. posebnom aspektu ove realizacije , i u kombinaciji sa bilo kojim drugim posebnim aspektom koji nije protivurečan, naročito u posebnim aspektima 1 do 4, R<1>je -(C3-C5cikloalkilen)-(3-10 člani heterociklil), i R<1>je opcionalno dalje supstituisan. Preciznije, ovaj 3-10 člani heterociklil se bira između tetrahidrofuranil, tetrahidropiranil i morfolinil, i R<1>je opcionalno dalje supstituisan.

U 18. posebnom aspektu ove realizacije , i u kombinaciji sa bilo kojim drugim posebnim aspektom koji nije protivurečan, naročito u posebnim aspektima 1 do 4, R<1>je 3-10 člani heterociklil, i R<1>je opcionalno dalje supstituisan. Preciznije, ovaj 3-10 člani heterociklil se bira između tetrahidrofuranil, tetrahidropiranil i morfolinil, i R<1>je opcionalno dalje supstituisan.

U 19. posebnom aspektu ove realizacije , i u kombinaciji sa bilo kojim drugim posebnim aspektom koji nije protivurečan, naročito u posebnim aspektima 5 do 18, R<1>je opcionalno dalje supstituisan sa 1-6 grupa biranih između halid, Ci-C3alkil, Ci-C3perfluoroalkil, -OH, Ci-C3 alkoksi, -NH2, C1-C3 alkilamino i CN.

U 20. posebnom aspektu ove realizacije , i u kombinaciji sa bilo kojim drugim posebnim aspektom koji nije protivurečan, naročito u posebnim aspektima 1 do 19, R8 je -(Ci-C6alkilen)m-NRR<q>, gde svaki Ri Rq je nezavisno H, C1-C3alkil. Preciznije, R<8>se bira između -CH2-N-(CH3)2, -CH2-NH-CH3i -CH2-NH2.

U 21. posebnom aspektu ove realizacije , i u kombinaciji sa bilo kojim drugim posebnim aspektom koji nije protivurečan, naročito u posebnim aspektima 1 do 19, R8 je -( Ci-C6alkilen)m-NRR<q>, i Ri R<q>, zajedno sa atomom azota za koji su vezani, čine 3-7 člani heterociklil, navedeni 3-7 člani heterociklil je opcionalno dalje supstituisan sa 1-6 grupa biranih između halid, C1-C3alkil i C1-C3perfluoroalkil.

U 22. posebnom aspektu ove realizacije , i u kombinaciji sa bilo kojim drugim posebnim aspektom koji nije protivurečan, naročito u posebnim aspektima 1 do 19, R8 je -( Ci-C6alkilen)m-NRR<q>, i Ri R<q>, zajedno sa atomom azota za koji su vezani, čine 5-7 člani heteroaril, navedeni 5-7 člani heteroaril je opcionalno dalje supstituisan sa 1-6 grupa biranih između halid, C1-C3alkil i C1-C3perfluoroalkil.

U 23. posebnom aspektu ove realizacije , i u kombinaciji sa bilo kojim drugim posebnim aspektom koji nije protivurečan, naročito u posebnim aspektima 1 do 22, R9 je fenil, i R9 je opcionalno dalje supstituisan.

U 24. posebnom aspektu ove realizacije , i u kombinaciji sa bilo kojim drugim posebnim aspektom koji nije protivurečan, naročito u posebnim aspektima 1 do 22, R9 je 6 člani heteroaril koji sadrži 1-2 N heteroatoma, i R<9>je opcionalno dalje supstituisan. Poželjnije, R9 je piridinil, i R9 je opcionalno dalje supstituisan.

U 25. posebnom aspektu ove realizacije , i u kombinaciji sa bilo kojim drugim posebnim aspektom koji nije protivurečan, naročito u posebnim aspektima 1 do 22, R<9>je 5 člani heteroaril koji sadrži 1-2 N heteroatoma, i R<9>je opcionalno dalje supstituisan.

U 26. posebnom aspektu ove realizacije , i u kombinaciji sa bilo kojim drugim posebnim aspektom koji nije protivurečan, naročito u posebnim aspektima 1 do 22; R<9>je C5-C7cikloalkil, R<9>je opcionalno dalje supstituisan. Poželjnije, R<9>je cikloheksil, i R9 je opcionalno dalje supstituisan.

U 27. posebnom aspektu ove realizacije , i u kombinaciji sa bilo kojim drugim posebnim aspektom koji nije protivurečan, naročito u posebnim aspektima 1 do 22, R<9>je 5-7 člani heterociklil koji sadrži 1-2 heteroatoma izabrana između N, S i O, R9 je opcionalno dalje supstituisan.

U 28. posebnom aspektu ove realizacije , i u kombinaciji sa bilo kojim drugim posebnim aspektom koji nije protivurečan, naročito u posebnim aspektima 1 do 22, R<9>je -(C1-C3alkilen)-fenil, i R<9>je opcionalno dalje supstituisan. Poželjnije, R<9>je -CH2-fenil, i R9 je opcionalno dalje supstituisan.

U 29. posebnom aspektu ove realizacije , i u kombinaciji sa bilo kojim drugim posebnim aspektom koji nije protivurečan, naročito u posebnim aspektima 1 do 22, R<9>je -(C1-C3alkilen)-(5 do 12 člani heteroaril), i R<9>je opcionalno dalje supstituisan.

U 30. posebnom aspektu ove realizacije , i u kombinaciji sa bilo kojim drugim posebnim aspektom koji nije protivurečan, naročito u posebnim aspektima 1 do 22, R<9>je -(Ci-C3alkilen)-(C3-Ci2Cikloalkil), i R9 je opcionalno dalje supstituisan.

U 31. posebnom aspektu ove realizacije , i u kombinaciji sa bilo kojim drugim posebnim aspektom koji nije protivurečan, naročito u posebnim aspektima 1 do 22, R<9>se bira između Ci-C6alkil, Ci-C6perfluoroalkil i Ci-C6alkoksil, i R<9>je opcionalno dalje supstituisan.

U 32. posebnom aspektu ove realizacije , i u kombinaciji sa bilo kojim drugim posebnim aspektom koji nije protivurečan, naročito u posebnim aspektima 1 do 22, R<9>je -(C1-C3alkilen)-(3 do 12 člani heterociklil), i R<9>je opcionalno dalje supstituisan.

U 33. posebnom aspektu ove realizacije , i u kombinaciji sa bilo kojim drugim posebnim aspektom koji nije protivurečan, naročito u posebnim aspektima 23 do 32, R<9>je opcionalno dalje supstituisan sa 1-6 grupa biranih između halid, hidroksil, -CN, Ci-C6alkil, Ci-C6perfluoroalkil, Ci-C6alkoksil i Ci-Cealkilamino.

U 34. posebnom aspektu ove realizacije , i u kombinaciji sa bilo kojim drugim posebnim aspektom koji nije protivurečan, naročito u posebnim aspektima 1 do 33, ovo jedinjenje ima stereohemiju jedinjenja formule lila:

U 35. posebnom aspektu ove realizacije , i u kombinaciji sa bilo kojim drugim posebnim aspektom koji nije protivurečan, naročito u posebnim aspektima 1 do 33, ovo jedinjenje je enantiomerno obogaćeno enantiomernim izomerom formule lila sa više od 80%. Poželjno, ovo jedinjenje je enantiomerno obogaćeno enantiomernim izomerom formule lila sa više od 90%. Još poželjnije, ovo jedinjenje je enantiomerno obogaćeno enantiomernim izomerom formule lila sa više od 95%.

U 36, posebnom aspektu ove realizacije , i u kombinaciji sa bilo kojim drugim posebnim aspektom koji nije protivurečan, R<2>je metil; R<3>je metil; Bje -O-, -NH-ili -CH2-, R<1>se bira iz grupe koju čine Ci-C8alkil, fenil, -(C1-C3alkilen)-fenil, -

(ciklopropilen)-fenil, C3-C10cikloalkil, -(Ci-C3alkilen)-(C3-CioCikloalkil), 3-10 člani heterociklil, -(Ci-C3alkilen)-(3-10 člani heterociklil), -(ciklopropilen)-(3-10 člani heterociklil), 5-12 člani heteroaril, -(C1-C3alkilen)-(5-12 člani heteroaril) i -

(ciklopropilen)-(5-12 člani heteroaril), i R<1>je opcionalno dalje supstituisan sa 1-6 grupa biranih između F1Cl, hidroksil, CN, Ci-Cealkil, C1-C5perfluoroalkil i -

(C1-C3alkilen)m-(Ci-C6alkoksil). Poželjno, R<8>je -( Ci-Cealkilen)m-NRR<q>, gde svaki Ri R<q>je nezavisno H ili C1-C3alkil. Još poželjnije, R<8>se bira između - CH2-N-(CH3)2, -CH2-NH-CH3i -CH2-NH2. Takođe poželjno, R<8>je -(Ci-C6alkilen)m-NRR<q>, i Ri R<q>, zajedno sa atomom azota za koji su vezani, čine 3-7 člani heterociklil, navedeni 3-7 člani heterociklil je opcionalno dalje supstituisan sa 1-6 grupa biranih između halid, C1-C3alkil i C1-C3 perfluoroalkil. Takođe poželjno, R<9>se bira iz grupe koju čine Ci-C8alkil, fenil, -(d-C3 alkilen)-fenil, 5-6 člani heteroaril i 3-7 člani cikloalkil, i R9 je opcionalno dalje supstituisan sa 1-6 grupa biranih između F, Cl, Ci-C6alkil, Ci-C6perfluoroalkil, -OH, Ci-C6alkoksi, -(Ci-C6alkilen)-(C.,-C6alkoksi) i CN.

U 37. posebnom aspektu ove realizacije , i u kombinaciji sa bilo kojim drugim posebnim aspektom koji nije protivurečan, R<2>i R<3>čine nesupstituisanu ciklopropilen grupu.

U još jednoj realizaciji, ovaj pronalazak obezbeđuje jedinjenje koje se bira iz grupe koju čine

ili njihova farmaceutski prihvatljiva so.

ilinjihovafarmaceutski prihvatljiva so.

U još jednoj realizaciji, ovaj pronalazak obezbeđuje postupak za tretiranje nenormalnog rasta ćelija kod sisara, koji se sastoji u ordiniranju ovom sisaru jedinjenja ovog pronalaska. Preciznije, nenormalan rast ćelija je karcinom.

U još jednoj daljoj realizaciji, ovaj pronalazak obezbeđuje farmaceutski preparat koji sadrži jedinjenje ovog pronalaska.

U još jednoj daljoj realizaciji, ovaj pronalazak obezbeđuje farmaceutski preparat koji sadrži jedinjenje ovog pronalaska i farmaceutski prihvatljiv nosač.

U još jednoj daljoj realizaciji, ovaj pronalazak obezbeđuje metod za tretiranje bolesnog stanja kod sisara koje posreduje aktivnost protein kinaza, koji se sastoji u ordiniranju sisaru terapeutski efikasne količine jedinjenja, soli, hidrata ili solvata ovog pronalaska. U jednom aaspektu ove realizacije bolesno stanje kod sisara je rasts tumora ili nenormalna proliferacija ćelija.

U još jednoj daljoj realizaciji, ovaj pronalazak obezbeđuje metod za moduliranje aktivnosti protein kinaza, koji se sastoji u dovođenju u kontakt protein kinaze sa efikasnom količinom bilo kojeg jedinjenja, ili farmaceutski prihvatljive soli, solvata ovog pronalaska. U jednom aspektu ove realizacije, protein kinaza je PAK4 protein kinaza.

U nekim realizacijama, ovo učenje obezbeđuje farmaceutske preparate koji sadrže bilo koje od ovde opisanih jedinjenja i farmaceutski prihvatljiv nosač. Niže su opisani primeri takvih preparata.

U nekim realizacijama, ovo učenje obezbešuje metod za tretiranje nenormalnog rasta ćelija kod sisara, uključujući čoveka, koji se sastoji u ordiniranju tom sisaru bilo kog jedinjenja ili farmaceutskog preparata iz ovog učenja.

U nekim realizacijama, nenormalan rast ćelija je karcinom, uključujući, ali bez ograničavanja na, karcinom pluća, karcinom kosti, karcinom pankreasa, karcinom kože, karcinom glave ili vrata, kutani ili intraokularni melanom, karcinom materice, karcinom jajnika, rektalni karcinom, karcinom analne regije, karcinom želudca, karcinom debelog creva, karcinom dojke, karcinom materice, karcinom jajovoda, karcinom endometrijuma, karcinom grlića materice, karcinom vagine, karcinom vulve, Hodgkin-ova bolest, karcinom jednjaka, karcinom tankog creva, karcinom endokrinog sistema, karcinom tiroidne žlezde, karcinom paratiroidne žlezde, karcinom nadbubrežne žlezde, sarkom mekog tkiva, karcinom uretera, karcinom penisa, karcinom prostate, hronična ili akutna leukemija, limfomi limfocita, karcinom bešike, karcinom bubrega ili uretera, karcinom renalnih ćelija, karcinom renalnog pelvisa, neoplazme centralnog nervnog sistema (CNS), primarni CNS limfom, tumori kičmenog stuba, gliom moždanog debla, adenom hipofize, ili kombinacija jednog ili više gore navedenih karcinoma.

U nekim realizacijama, navedeni nenormalan rast ćelija je benigno proliferativno obolenje, koje uključuje, ali se ne ograničava na, psorijazu, benignu hipertrofiju prostate ili restinozu.

U nekim realizacijama, ovaj postupak se dalje sastoji u ordiniranju tom sisaru određene količine jedne ili više supstanci koje se biraju između anti-tumor sredstava, sredstava protiv angiogeneze, inhibitora prenošenja signala, i sredstava protiv proliferacije koje količine su zajedno efikasne u tretiranju navedenog nenormalnog rasta ćelija. TAkve supstance uključuju one opisane u PCT Publication Nos. WO 00/38715, WO 00/38716, WO 00/38717, WO 00/38718, WO 00/38719, WO 00/38730, WO 00/38665, WO 00/37107 i WO 00/38786, čiji su opisi ovde u njihovoj celosti uključeni putem ovog navođenja.

Primeri anti-tumor sredstava su inhibitori mitoze, npr. derivati alkaloida zelenike kao što su vinblastin, vinorelbin, vindescin i vinkristin; kolhin, alokolhin, halihondrin, N-benzoiltrimetil-metil etar kolhinske kiseline, dolastatin 10, majstanizin, rizoksin, taksani kao što su taksol (paditaxel), docetaksel (Taxotere), 2'-N-[3-(dimetilamino)propil] glutaramat (derivat taksola), tioholhicin, tritil cistein, tenipozid, metotreksat, azatioprin, fluorouricil, ctocin arabinozid, 2'2'-difluorodeoksicitidin (gemcitabin), adriamcin i mitamcin. Sredstva za alkilovanje, npr. cis-platin, karboplatin oksiplatin, iproplatin, etil estar N-acetil-DL-sarkozil-L-leucin (Asalev ili Asalex), 1,4-cikloheksadien-1,4-dikarbamska kiselina, 2,5-bis(l-azirdinil)-3,6-diokso-dietil estar (diaziquone), 1,4-bis(metansulfoniloksi)butan (bisulfan ili leukosulfan) hlorozotocin, klomezon, cijanomorfolinodoksorubicin, ciklodizon, dianhidroglaktitol, fluorodopan, hepsulfam, mitomicin C, hikanteon mitomicin C, mitozolamid, 1-(2-hloroetil)-4-(3-hloropropil)-piperazin dihidrohlorid, piperazindion, pipobroman, porfiromicin, spirohidantoin slačice, teroksiron, tetraplatin, tiotepa, trietilenmelamin, uracil azotni iperit, bis(3-meziloksipropil)aminhidrohlorid, mitomicin, nitrozourea sredstva ako što su cikloheksil-hloroetilnitrozourea, metilcikloheksil-hloroetilnitrozourea 1 -(2-hloroetil)-3-(2,6-diokso-3-piperidil)-1 -nitrozo- urea, bis(2-hloroetil)nitrozourea, prokarbazin, dakarbazin, jedinjenja povezana sa azotnim iperitom kao što su mehloroetamin, ciklofosfamid, ifozamid, melfalan, hlorambucil, estramustin natrijum fosfat, strptozoin, i temozolamid. DNK antimetaboliti, npr. 5-fluorouracil, citozin arabinozid, hidrokdiurea, 2-[(3hidroksi-2-pirinodinil)metilen]-hidrazinkarbotioamid, deoksifluorouridin, 5-hidroksi-2-formilpiridin tiosemikarbazon, alfa-2'-deoksi-6-tioguanozin, afidikolin glicinat, 5-azadeoksicitidin, beta-tioguanin deoksiribozid, ciklocitidin, guanazol, inozin glikodialdehid, makbecin II, pirazolimidazol, kladribin, pentostatin, tioguanin, merkaptopurin, bleomicin, 2-hlorodeoksiadenozin, inhibitori timidilat sintaza kao što su raltitreksed i pemetreksed dinatrijum, klofarabin, floksuridin i fludarabin. DNA/RNA antimetaboliti, npr., L-alanozin, 5-azacitidin, acivicin, aminopterin i njihovi derivati kao što su N-[2-hloro-5-[[(2,4-diamino-5-metil-6-hinazolinil)-metil]amino]benzoil]-L-aspartanska kiselina acid, N-[4-[[(2,4-diamino-5-etil-6-hinazolinil)metil]amino]-benzoil]-L-aspartanska kiselina, N-[2-hloro-4-[[(2,4-diaminopteridinil)metil]amino]benzoil]-L-aspartanska kiselina, rastvorni Baker-ov antifol, dihloroalillozon, brehinar, ftoraf, dihidro-5-azacitidin, metotreksat, tetranatrijum so N-(fosfonoacetil)-L-aspartanske kiseline, pirazofuran, trimetreksat, plikamicin, aktinomicin D, kriptoficin, i analozi kao što su kriptoficin-52 ili, npr., jedan od poželjnih anti-metabolita opisanih u European Patent Application No. 239362 kao šot su N-(5-[N-(3,4-dihidro-2-metil-4-oksohinazolin-6-ilmetil)-N-metilamino]-2-tenoil)-L-glutaminska kiselina; inhibitori faktora rasta; inhibitori ćelijskog ciklusa; interkalarni antibiotici, npr. adriamicin i bleomicin; proteini, npr. interferon; i anti-hormoni, npr. anti-estrogeni kao što je Nolvadex™ (tamoxifen) ili, npr. anti-androgeni kao što je Casodex™ (4'-cijano-3-(4-fluorofenilsulfonil)-2-hidroksi-2-metil-3'- (trifluorometil)propionanilid). Takav zajednjički tretman se može postići putem simultanog, sekvencijalnog ili odvojenog doziranja pojedinačih komponenata tretmana.

Sredstva protiv angiogeneze su inhibitori MMP-2 (metaloproteinaze matriksa 2), inhibitori MMP-9 (metaloproteinaze matriksa 9), i inhibitori COX-ll (ciklooksigenaze II). PRimeri korisnih COX-ll inhibitora su CELEBREX™

(alekoksib), valdekoksib, i rofekoksib. Primeri korisnih inhibitora metaloproteinaza matriksa su opisani u WO 96/33172 (objavljen 24 oktobar, 1996), WO 96/27583 (objavljen 7 marta, 1996), European Patent Application No. 97304971.1 (podneta 8 jula, 1997), European Patent Application No. 99308617.2 (podneta 29 oktobra, 1999), WO 98/07697 (objavljen 26 februara, 1998), WO 98/03516 (objavljen 29 januara, 1998), WO 98/34918 (objavljen 13 avgusta, 1998), WO 98/34915 (objavljen 13 avgusta, 1998), WO 98/33768 (objavljen 6 avgusta, 1998), WO 98/30566 (objavljen 16 jula, 1998), European

Patent Publication 606,046 (objavljen 13 jula, 1994), European Patent Publication 931,788 (objavljen 28 jula, 1999), WO 90/05719 (objavljen 31 maja, 1990), WO 99/52910 (objavljen 21 oktobra, 1999), VVO 99/52889 (objavljen 21 oktobra, 1999), WO 99/29667 (objavljen 17 juna, 1999), PCT International Application No. PCT/IB98/01113 (podneta 21 jula, 1998), European Patent Application No. 99302232.1 (podneta 25 maarta, 1999), Great Britain patent application number 9912961.1 (podneta 3 juna,1999), United States Provisional Application No. 60/148,464 (podneta 12 avgusta, 1999), United States Patent 5,863,949 (izdat 26 januara, 1999), United States Patent 5,861,510 (izdat 19 januara, 1999), i European Patent Publication 780,386 (objavljen 25 juna, 1997), koji su svi ovde u celosti uključeni ovim njihovim navođenjem. Poželjni MMP-2 i MMP-9 inhibitori su oni koji imaju malu ili nikakvu aktivnost inhibiranja MMP-1. Poželjnije su oni koji selektivno inhibiraju MMP-2 i/ili MMP-9 u odnosu na ostale metaloproteinaze matriksa (tj. MMP-1, MMP-3, MMP-4, MMP-5, MMP-6, MMP-7, MMP-8, MMP-10, MMP-11, MMP-12, i MMP-13).

Priemri MMP inhibitora su AG-3340, RO 32-3555, RS 13-0830, i sledeća jedinjenja: 3-[[4-(4-fluoro-fenoksi)-benzensulfonil]-(1-hidroksikarbamoil-ciklopentil)-amino]-propionska kiselina; hidroksiamid 3-ekso-3-[4-(4-fluoro-fenoksi)-benzensulfonilamino]-8-oksa-biciklo[3.2.1 ]oktan-3-karboksilne kiseline; hidroksiamid (2R,3R)1-[4-(2-hloro-4-fluoro-benziloksi)-benzensulfonil]-3-hidroksi-3-metil-piperidin-24<arboksilne kiseline; hidroksiamid 4-[4-(4-fluoro-fenoksi)-benzensulfonilamino]-tetrahidro-piran-4-karboksilne kiseline; 3-[[4-(4-fluoro-fenoksi)-benzensulfonil]-(1-hidroksikarbamoil-ciklobutil)-amino]-propionska kiselina; hidroksiamid 4-[4-(4-hloro-fenoksi)-benzensulfonilamino]-tetrahidro-piran-4-karboksilne kiseline; hidroksiamid 3-[4-(4-hloro-fenoksi)-benzensulfonilamino]-tetrahidro-piran-34<arboksilne kiseline; hidroksiamid (2R, 3R)1-[4-(4-fluoro-2-metil-benziloksi)-benzensulfonil]-3-hidroksi-3-metil-piperidin-24xarboksilne kiseline; 3-[[4-(4-fluoro-fenoksi)-benzensulfonil]-(1 - hidroksikarbamoil-1 -metil-etil)-amino]-propionska kiselina; 3-[[4-(4-fluoro-fenoksi)-benzensulfonil]-(4-hidroksi4<arbamoiltetrahidro-piran-4-il)-amino]-propionska kiselina; 3-ekso-3-[4-(4-hloro-fenoksi)benzen-sulfonilamino]-8-oksa-biciklo[3.2.1]oktan-3-karboksilne kiseline hidroksiamid; hidroksiamid 3-endo-3-[4-(4-fluoro-fenoksi)-benzensulfonilamino]-8-oksa-biciklo[3.2.1]oktan-3-karboksilne kiseline; hidroksiamid 3-[4-(4-fluoro-fenoksi)-benzensulfonilamino]-tetrahidro-furan-34<arboksilne kiseline; i njihove farmaceutski prihvatljive soli, solvati i hidrati.

Primeri inhibitora prenosa signala su sredstva koja mogu da inhibiraju odgovore EGFR (receptor faktora rasta epiderma), kao što su EGFR antitela, EGF antitela, i molekuli koji su inhibitori EGFR; inhibitori VEGF (vaskularni endotelijalni faktor rasta); i inhibitori erbB2 receptora, kao što su organski molekuli ili antitela koja se vezuju ba erbB2 receptor, npr., HERCEPTIN™

(Genentech, Inc. of South San Francisco, California, USA).

EGFR inhibitori su opisani u, npr. u WO 95/19970 (objavljen 27 jula, 1995), WO 98/14451 (objavljen 9 aprila, 1998), VVO 98/02434 (objavljen 22 januara, 1998), i United States Patent 5,747,498 (izdat 5 maja, 1998). Sredstva za inhibiranje EGFR su, ali bez ograničavanja, monoklona antitela C225 i anti-EGFR 22Mab (ImCIone Svstems Incorporated of New York, New York, USA), jedinjenja ZD-1839 (AstraZeneca), BIBX-1382 (Boehringer Ingelheim), MDX-447 (Medarex Inc. of Annandale, New Jersev, USA), i OLX-103 (Merck & Co. of VVhitehouse Station, New Jersey, USA), VRCTC-310 (Ventech Research) i toksin fuzije EGF (Seragen Inc. of Hopkinton, Massachusetts).

VEGF inhibitori, npr. SU-5416 i SU-6668 (Sugen Inc. of South San Francisco, California, USA), takođe se mogu kombinovati ili ko-ordinirati sa ovim preparatom. VEGF inhibitori su opisani u, npr. u WO 99/24440 (objavljen 20 maja, 1999), PCT International Application PCT/IB99/00797 (podneta 3 maja, 1999), u WO 95/21613 (objavljen 17 avgusta,1995), W0 99/61422 (objavljen 2 decembra, 1999), United States Patent 5,834,504 (izdat 10 novembra, 1998), WO 98/50356 (objavljen 12 novembra, 1998), United States Patent 5,883,113 (izdat 16 marta, 1999), United States Patent 5,886,020 (izdat 23 marta, 1999), United States Patent 5,792,783 (izdat 11 avgusta, 1998), WO 99/10349 (objavljen 4 marta, 1999), WO 97/32856 (objavljen 12 septembra, 1997), WO 97/22596 (objavljen 26 juna, 1997), WO 98/54093 (objavljen 3 decembra, 1998), WO 98/02438 (objavljen 22 januara, 1998), WO 99/16755 (objavljen 8 aprila, 1999), i WO 98/02437 (objavljen 22 januara, 1998), koji su svi ovde u celosti obuhvaćeni ovim njihovim navođenjem. Drugi primeri nekih specifičnih VEGF inhibitora su IM862 (Cvtran Inc. of Kirkland, VVashington, USA); anti-VEGF monoklono antitelo bevacizumab (Genentech, Inc. of South San Francisco, California); i angiozim, sintetski ribozom iz Ribozvme (Boulder, Colorado) i Chiron (Emervville, California).

Inhibitori ErbB2 receptora, kao što su GVV-282974 (Glaxo vVellcome pic), i monoklona antitela AR-209 (Aronex Pharmaceuticals Inc. of The VVoodlands, Texas, USA) i 2B-1 (Chiron), mogu se ordinirati u kombinaciji sa ovim preparatom. Takvi erbB2 inhibitori uključuju one opisane u WO 98/02434 (objavljen 22 januara, 1998), WO 99/35146 (objavljen 15 jula, 1999), WO 99/35132 (objavljen 15 jula, 1999), WO 98/02437 (objavljen 22 januara, 1998), WO 97/13760 (objavljen 17 aprila, 1997), WO 95/19970 (objavljen 27 jula, 1995), United States Patent 5,587,458 (izdat 24 decembra, 1996), i United States Patent 5,877,305 (izdat 2 marta, 1999), od kojih je svaki ovde u celosti uklučen ovim njihovim navođenjem. Inhivitori ErbB2 receptora korisni u ovom pronalasku su takođe opisani u United States Provisional Application No. 60/117,341, podneta 27 januara, 1999, i u United States Provisional Application No. 60/117,346, podneta 27 januara, 1999, koje su obe ovde u celosti obuhvaćene ovim njihovim navođenjem.

Druga sredstva protiv proliferacije koja se mogu koristiti uključuju inhibitore enzima farnezil protein transferaze i inhibitori receptora tirozin kinaze PDGFr, uključujući jedinjenja opisana i štićena u sledećim US patentnim prijavama: 09/221946 (podneta 28 decembra, 1998); 09/454058 (podneta 2 decembra, 1999) ; 09/501163 (podneta 9 februara, 2000); 09/539930 (podneta 31 marta, 2000) ; 09/202796 (podneta 22 maja, 1997); 09/384339 (podneta 26 avgusta, 1999); i 09/383755 (podneta 26 avgusta, 1999); i jedinjenja opisanih i štićenih u sledećim US privremenim patentnim prijavama: 60/168207 (podneta 30 novembra, 1999); 60/170119 (podneta 10 decembra, 1999); 60/177718 (podneta 21 januara, 2000); 60/168217 (podneta 30 novembra, 1999), i 60/200834 (podneta 1 maja, 2000). Svaka od gore navedenih patentnih prijava i privremenih patentnih prijava ovde je uključena u celosti ovim navođenjem.

Preparati ovog pronalaska mogu se takođe koristiti sa drugim sredstvima korisnim u tretiranju nenormalnog rasta ćelija ili karcinoma, uključujući ali bez ograničavanja, sredstva sposobna da poboljšavaju antitumor imune odgovore, kao šot su CTLA4 (citotoksični antigen limfocita 4) antitela, i druga sredstva sposobna da blokiraju CTLA4; i sredstva protiv proliferacije kao što su drugi inhibitori farnezil protein transferaza. Specifična CTLA4 antitela koja se mogu koristiti u ovom pronalasku uključuju ona opisana u United States Provisional Application 60/113,647 (podneta 23 decembra, 1998) koja je ovde u celosti obuhvaćena ovim njenim navođenjem.

Ukoliko nije drugačije navedeno, sledeći termini koji se koriste u specifikaciji i patentnim zahtevima imaju značenja diskutovana dole. Promenljive definisane u ovom odeljku, kao što su R, X, n i si., odnose se samo na ovaj odeljak, i ne smatra se da imaju isto značenje kada se koriste van ovog odeljka definicija. Dalje, mohge grupe definisane ovde mogu biti opcionalno supstituisane. Spisak tipičnih supstituenata u ovoj sekciji definicija je dat samo primera radi i nije zamišljeno da ograniči supstituente koji su na nekom drugom mestu definisani unutar ove specifikacije i patentnih zahteva.

Kada se ovde koristi, simbol [ ] kada je ugrađen u hemijsku strukturu supstituenta znači da atom za koji je [ ] vezan jeste tačka vezivanja tog supstituenta u nekom položaju na drugom molekulu. Npr., X u hipotetičnom

molekulu CH3CH2-X može se definisati kao da je X

U kom slučaju,

postavljanje [ ] vezano na arbitražno numerisan položaj C-1, znači da je C-1 fenil prstena vezan za ugljenik metilena.

Simboli "..'?" i kada se koriste zajedno najednom molekulu bez dalje drugačije indikacije, npr., hemijsko ime ili prateći opis, prosto pokazuju relativnu stereohemiju trans ili cis prema potrebi.

Simbol >'^<v>" i simbol"--'^M, upotrebljeni zajedno ili odvojeno, u kombinaciji sa indikacijom da oni predstavljaju apsolutnu stereohemiju, npr., indikaciju "S" ili "R" u odgovarajućoj hemijskoj strukturi ili pratećem hemijskom imenu, označavaju apsolutnu stereohemiju odgovarajućeg hiralnog centra.

Kada se navodi di-radikal, npr., -0-CH2- ili -(Ci-C3alkilen)-NH-, podrazumeva se da svaki kraj di-radikala može podjednako biti povezan na drugi ostatak. Na primer, ako je K definisan kako A-L-B, i L je di-radikal koji se bira između

-0-CH2- i -(Ci-C3alkilen)-, podrazumeva se da se K stoga bira između A-O-CH2-B, A-CH2-O-B, i A-(C1-C3alkilen)-B. A i B se ovde odnose na različite organske ostatke. "Alifatski" se odnosi na ravne, račvaste ili cilkične C1-C12ugljovodonike koji su potpuno zasićeni ili koji sadrže jednu ili više nezasićenih jedinica, ali koje nisu aromatske. Primeri alifatskih grupa uključuju ravne, račvaste ili ciklične alkil, alkenil, alkinil grupe i njihovi hibridi kao što su (cikloalkil)alkil, (cikloalkenil)alkil, itd. Neka alifatska grupa može biti opcionalno supstituisans sa 1-6 supstituenata. Pogodni supstituenzi na nekoj alifatskoj grupi su: 3-12 člani heterociklil, C6-Ci0aril, 5-12 člani heteroaril, halid, -N02, NH2, NR2, -CN, -COR, -COOR, -CONR2, -OH, -OR, -OCOR, -SR, -SOR, -S02R, -SONR2l-S02NR2, gde R predsatavlja H, C1-C10alkil, 3-10 člani heterociklil, C6-Ci0aril, 5-12 člani heteroaril.

"Ci-Ci2alkil" se odnosi na ravan lanac ili račvast zasićen ugljovodonični radikal koji ima od 1 do 12 atoma ugljenika. Neka Ci-Ci2alkil grupa može biti opcionalno sustituisana sa najmanje jednim susptituentom. Pogodni supstituenti na C1-C12alkil grupi uključuju, ali bez ograničavanja, 3-12 člani heterociklil, C6-Ci0aril, 5-12 člani heteroaril, halid, -N02,-NR2l-CN, -COR, - COOR, -CONR2, -OH, -OR, -OCOR, -SR, -SOR, -S02R, -SONR2, -S02NR2, gde je svaki R nezavisno -H, C1-C10alkil, 3-12 člani heterociklil, C6-C10aril, 5-12 člani heteroaril. Primeri Ci-Ci2alkil grupe uključuju, ali bez ograničavanja metil, etil, propil, izopropil, butil, sec-butil, izo-butil, terc-butil, pentil, neo-pentil, sek-pentil, heksil, heptil, oktil, i si., uključujući njihove supstituisane oblike. Dalje, termin "alkil" se odnosi na ravan lanac ili račvast zasićen ugljovodonični radikal od 1 do 20 atoma ugljenika, ili 1 do 12 atoma ugljenika, ili 1 do 8 atoma ugljenika, ili 1 do 6 atoma ugljenika, ili 1 do 4 atoma ugljanika. "Niži alkil" se specifično odnosi na neku alkil grupu koja ima 1 do 4 atoma ugljenika. Alkil može biti supstituisan ili nesupstituisan. Pgodni susptituenti na nekoj alkil grupisu isti kao oni opisani za Ci-Ci2alkil grupu.

"Cikloalkil" se odnosi na cikličan zasićen ugljovodonični radikal koji ima od 3 do 20 atoma ugljenika. Neka cikloalkil grupa može biti monociklična i kada je to dozvoljeno može biti biciklična ili policiklična. Neka cikloalkil grupa može biti opcionalno supstituisana sa najmanje jednim supstituentom. Pogodni supstituenti na cikloalkil grupi su isti kao oni opisani za neku alkil grupu. Examples of cikloalkil grupe uključuju, ali bez ograničavanja ciklopropil, ciklobutil, ciklopentil, cikloheksil, cikloheptil, ciklooktil, nobornil, adamantil, i si., uključujući njihove supstituisane oblike.

"Nearomatski karbociklil" se odnosi na 3 do 12 članu monocikličnu potpuno ugljeničnu prstenastu grupu, potpuno ugljeničan biciklični ili multiciklični prstenasti sistem gde jedan ili više prstenova mogu sadržati jednu ili više dvostrukih veza ali nijedan od prstenova nema kompletno konjugovan sistem

pi-elektrona. Primeri, bez ograničavanja, nearomatskih karbociklila su ciklopropil ciklobutil, ciklopentil, ciklopentenil, cikloheksil, cikloheksadienil, adamantanil, cikloheptil, cikloheptatrienil, i si. Nearomatski karbociklil može biti supstituisan ili nesupstituisan. Tipične supstituent grupe su iste kao i one za alkil grupu, kako je ovde definisano. Ilustrativni primeri nearomatskih karbociklila su izvedeni ciklopropil, ,bez ograničavanja, iz sledećih:

"Nezasićen nearomatski karbociklil" ili "nearomatski nezasićen karbociklil" oba se odnose na nearomatski karbociklil, kako je ovde definisan, koji sadrži najmanje jednu dvostruku vezu ugljenik-ugljenik ili jednu trostruku vezu ugljenik-ugljenik.

"C2-C12alkenil" se odnosi na ravan lanac ili račvast nezasićen ugljovodonični radikal koji ima od 2 do 12 atoma ugljenika. Neka C2-Ci2alkenil grupa može imati jednu ili više nezasićenih tačaka (tj. jednu ili više ugljenik-ugljenik dvostrukih veza). U slučaju kada C2-C12alkenil ima više od jedne ugljenik-ugljenik dvostruke veze, ugljenik-ugljenik dvostruke veze mogu biti konjugovane ili nekonjugovane. Neka C2-C12alkenil grupa može biti opcionalno supstituisana sa najmanje jednim supstituentom. Pogodni supstituenti na C2-C12alkenil grupi su isti oni koji su opisani sa C1-C12alkil grupu. Primeri C2-C12alkenil uključuju, ali bez ograničavanja, etenil, 1-propenil, 2-propenyl, 1-butenil, 2-butenil, izo-butenil, i si., uključujući njihove supstituisane oblike. Dalje, termin "alkenil" se odnosi na ravan lanac ili račvast nezasićen ugljovodonični radikal koji ima od 2 do 20 atoma ugljenika, ili 2 do 12 atoma ugljenika, ili 2 do 8 atoma

ugljenika, ili 2 do 6 atoma ugljenika, ili 2 do 4 atoma ugljenika. Neka alkenil grupa može imato jednu ili više nezasićenih tačaka (tj. jednu ili više ugljenik - ugljenik dvostrukih veza). U slučaju da alkenil grupa ima više od jedne ugljenik-ugljenik dvostruke veze, ugljenik - ugljenik dvostruke veze mogu biti konjugovane ili nekonjugovane. Neka alkenil grupa može biti supstituisana ili nesupstituisana. Pogodni supstituensi na nekoj alkenil grupi su isti oni koji su opisani za C1-C12alkil grupu.

"Alkoksi" ili "alkoksil" se odnosi na -OR<c>gde R<c>je C1-C12alkil, C2-C12alkenil, C2-C12alkinil, C3-C12cikloalkil ili (Ci-C6alkilen)-(C3-C12cikloalkil). Neka "C1-C12alkoksi" ili "C1-C12alkoksil" se odnosi na alkoksi grupu, kako jeovde definisana, gde R<c>ima ukupno 1 do 12 atoma ugljenika.

"Alkoksialkil" se odnosi na alkil, kako je ovde definisano, koja je supstituisana sa najmanje jednom alkoksi grupom kako je ovde definisano. "C2-C6alkilalkoksi" odnosi se na alkilalkoksi gde je ukupan broj ugljenika alkila i njegovog alkoksi supstituenta od 2 do 6.

"Alkilamino" se odnosi na -NRR<q>gde svaki Ri R<q>je nezavisno H, C1-C12alkil, C2-C12alkenil, C2-C12alkinil, C3-C12cikloalkil, (Ci-C6alkilen)-(C3-Ci2cikloalkil) uz uslov da Ri R<q>nisu oba H. "Monoalkilamino" se odnosi na alkilamino grupu, kako je ovde definisano, gde jedan od Ri R<q>jeste H. "Dialkilamino" se odnosi na alkilamino grupu, kako je ovde definisano, gde nijedan od Ri R<q>nije H. "C1-C12alkilamino" se odnosi na alkilamino grupu koja sadrži 1 do 10 atoma ugljenika.

"C2-Ci2alkinil" se odnosi na ravan lanac ili račvast ugljovodonični radikal koji ima od 2-12 atoma ugljenika i najmanje jednu ugljenik-ugljenik trostruku vezu. U slučaju da C2-C12alkinil ima više od jedne ugljenik-ugljenik dvostruke veze, ugljenik - ugljenik dvostruke veze mogu biti konjugovane ili nekonjugovane. Neka C2-Ci2alkinil grupa može biti opcionalno supstituisana sa najamnje jednim supstituentom. Pogodni supstituenti na C2-C12alkinil grupi su isti kao i oni opisani za C1-C12alkil grupu. Primeri C2-C12alkinil uključuju, ali bez ograničavanja, etinil, 1-propinil, 2-propinil, 1-butinil, 2-butinil, i si., uključujući

njihove supstituisane oblike. Dalje, termin "alkinil" se odnosi na ravan lanac ili račvast ugljovodonični radikal od 2 do 20 atoma ugljenika, ili 2 do 12 atoma ugljenika, ili 2 do 8 atoma ugljenika, ili 2 o 6 atoma ugljenika, ili 2 do 4 atoma ugljenika, i koji ima najmanje jednu ugljenik-ugljenik trostruku vezu. Alkinil može biti supstituisan ili nesupstituisan. Pogodni supstituenti na nekoj Ikinil grupi su isti kao i oni koji su opisani za C1-C12alkil grupu.

"Amino" se odnosi na -NH2.

"C6-C10aril" se odnosi na potpuno ugljenični monociklični prsten ili policiklični prsten od 6 do 10 atoma ugljenika koji ima potpuno konjugovan sistem pi-elektrona. C6-C10aril grupa može biti opcionalno supstituisana sa najmanje jednim supstituentom. Pogodni sustituenti na C6-C10aril grupi su isti kao oni opisani za C1-C12alkil grupu. Primeri C6-C10aril uključuju, ali bez ograničavanja, fenil i naftil. Dalje, termin "aril" se odnosi na potpuno ugljenični monociklični prsten ili policiklični prsten od 6 do 20 atoma ugljenika koji ima potpuno konjugovan sistem pi-elektrona. Ova aril grupa može biti supstituisana ili nesupstituisana. Primeri arila uključuju, ali bez ograničavanja, antracenil, fenantrenil i perilenil.

"Aralkil" se odnosi na alkil, kako je ovde definisano, koji je supstituisan sa C6-10aril grupom kako je ovde definisana; npr., -CH2fenil, -(CH2)2fenil, -(CH2)3fenil, CH3CH(CH3)CH2fenil,i si. i njihove derivate. C1-C6aralkil se odnosi na C1-C6alkil koji je supstituisan sa C6-C10aril grupom.

"Heteroaralkil" grupa znači alkil, kako je ovde definisano, koji je supstituisan sa 5-12 članom heteroaril grupom; npr., -CH2piridinil, -(CH2)2Piirmidinii, -

(CH2)3imidazolil, i si., i injihove derivate. C1-C6heteroaralkil se odnosi na C1-C6alkil koji je supstituisan sa 5-12 članom heteroaril grupom.

"Heteroaril" se odnosi na monocikličnu ili kondenzovanu prstenastu grupu od 5 do 12 atoma u prstenu koji sadrži jedan, dva, tri ili četiri heteroatoma u prstenu izabrana između N, 0, i S, dok su ostali atomi u prstenu C, i, dodatno, koji imaju potpuno konjugovan sistem pi-elektrona. Primeri, bez ograničavanja,

nesupstituisane heteroaril grupe su pirol, furan, tiofen, imidazol, oksazol, tiazol, pirazol, piridin, pirimidin, hinolin, izohinolin, purin, tetrazol, triazin, i karbazol. Ova heteroaril grupa može biti supstituisana ili nesupstituisana. Tipični supstituenti uključuju C1-12alifatični, 3-10 člani heterociklil, 6-10 člani aril, halid, -N02, NH2, NR2, -CN, -COR, -COOR, -CONR2, -OH, -OR, -OCOR, -SR, -SOR, -S02R, -SONR2, -S02NR2, gde je R C1.0 alifatični, 3-10 člani heterociklil, C6aril, 5-10 člani heteroaril.

"Farmaceutski prihvatljiv heteroaril" je onaj koji je dovoljno stabilan da se veže za jedinjenje ovog pronalaska, formuliše u farmaceutski preparat i kasnije ordinira pacijentu kome je potreban.

Primeri tipičnih monocikličnih heteroaril grupa uključuju, ali bez ograničavanja:

Examples of bicvclic heteroaril grupe include, ali bez ograničavanja:

"Heteroaliciklični" ili "heterociklil" se odnosi na monocikličnu ili policikličnu grupu koja ima od 3 do 12 atoma u prstenu, gde su od 1 do 4 atoma u prstenu heteroatomi koji se biraju između N, O, i S. "Heteroaliciklični" ili "heterociklil" mog takođe imati jednu ili više dvostrukih veza. Međutim, "heteroaliciklični" ili "heterociklil" nemaju potpuno konjugovan siste pi-elektrona. "Heterociklični" ili "heterociklil" mogu biti supstituisani i nesupstituisani. Tipični supstituenti uključuju, ali bez ograničavanja, C1-C12aliphatični, 6-10 člani aril, 6-10 člani aril, halid, -N02lNH2, NR2, -CN, -COR, -COOR, -CONR2, -OH, -OR, -OCOR, - SR, -SOR, -S02R, gde je R C1-C10alkil, 3-10 člani heterociklil, C6-Cioaril, 5-10 člani heteroaril.

Primeri zasićene heterociklil grupe uključuju, ali bez ograničavanja:

Primeri parcijalno nezasićene heterociklil grupe uključuju, ali bez ograničavanja

"Diradikal" se odnosi na grupu koja ima dve otvorene valence i pored toga je vezana za dve druge grupe. Primeri diradikala su, ali bez ograničavanja -CH2--0-Kada se na kraju bilo kojeg od prethodno definisanih termina dodaje "en" posle "il" da bi se dobio novi termin, novi termin se odnosi na diradikal koji je nastao uklanjanjem jednog atoma vodonika sa originalnog termina iz koga je novi termin izveden. Npr., alkilen se odnosi na diradikalnu grupu koja je nastala uklanjanjem jednog atoma vodonika sa alkil grupe i tako se "metilen" odnosi na dvovalentni radikal -CH2- izveden uklanjanjem jednog atoma vodonika iz metila. Drugi primeri takvih diradikala su, ali bez ograničavanja: alkenilen, alkinilen, cikloalkilen, fenilen, heterociklilen, heteroarilen i (nearomatski nezasićen karbociklilen), koji su izvedeni iz alkenil, alkinil, cikloalkil, fenil, heterociklil, heteroaril i (nearomatski nezasićen karbociklil), respektivno. Npr., "ciklopropilen" se odnosi na oba

Npr., "C1-C2alkilen" se

odnosi na sve sledeće: -CH2-, -CH(CH3)- i -CH2-CH2-.

"okso" se odnosi na supstituciju dvostruke kiseonične veze "=0". "Hidroksi" ili "hidroksil" oba se odnose na -OH.

"Perfluoroalkil" se odnosi na alkil grupu kod koje su svi njeni atomi vodonika zamenjeni atomima fluora.

"Opcional" ili "opcionalno" znači da događaj ili okolnost opisana iza toga može ali ne mora da se desi, i da opis uključuje slučajeve kada se događaj ili okolnost dešava i slučajeve kada se ne dešava. Npr., "heterociklil grupa opcionalno supstituisana sa alkil grupom" znači da alkil može ali ne mora biti prisutna, i opis uključuje situacije kada heterociklil grupa jeste supstituisana sa nekom alkil grupom i situacije kada heterociklil grupa nije supstituisana sa alkil grupom.

Kada je grupa "opcionalno supstituisana" ili "opcionalno dalje supstituisana" sanekim supstituentima, to znači da su atomi vodonika ove grupe, osim kada je grupa sama vodonik, ako je dozvoljeno, supstituisani sa nekim supstituentima. Npr., takva definicija grupe "R je H, C1-C3alkil i fenil, i R je opcionalno dalje supstituisan sa 1-3 grupe izabrane između -F, okso i C1-C3perfluoroalkil", misli se da R je 1) H (kada R predstavlja H, R ne može biti dalje supstituisan); 2) C1-C3alkil opcionalno dalje supstituisan sa 1-3 grupe izabrane između -F, okso i C1-C3perfluoroalkil; i 3) fenil opcionalno dalje supstituisan sa 1-3 grupe izabrane između -F i C1-C3perfluoroalkil. Opcionalna supstitucija okso nije primenljiva kada je R fenil pošto ni jedan atom fenil grupe ne poseduje ddva atoma vodonika da bi bio supstituisan sa okso, tj. =0 vezom.

"Farmaceutski preparat" se odnosi na smešu jednog ili više ovde opisanih jedinjenja, ili njihovih fiziološki/farmaceutski prihvatljivih soli, solvata, hidrata ili prolekova, sa drugim hemijskim komponentama, kao što su fiziološki/farmaceutski prihvatljivi nosači i ekscipijenti. Namena farmaceutskog preparata je da omogući ordiniranje jedinjenja nekom organizmu.

Kada se ovde koristi, "fiziološki/farmaceutski prihvatljiv nosač" se odnosi na nosač ili razblaživač koji ne izaziva značajnu iritaciju nekom organizmu i ne ometa biološku aktivnost i osobine ordiniranog jedinjenja.

"Farmaceutski prihvatljiv ekscipijent" se odnosi na neku inertnu supstancu koja se dodaju u farmaceutski preparat da dalje poboljša ordiniranje jedinjenja. Primeri, bez ograničavanja, ekscipijenata uključuju kalcijum karbonat, kalcijum fosfat, razne šećere i tipove škroba, derivete celuloze, želatin, biljna ulja i polietilen glikole.

Kada se ovde koristi, termin "farmaceutski prihvatljiva so" se odnosi na one soli koje zadržavaju biološku efikasnost i osobine jedinjenja roditelja. Takve soli uključuju: (1) kisele adicione soli, koje se mogu dobiti reakcijom slobodne baze jedinjenja roditelja sa neorganiskim kiselinama kao što su hlorovodonična kiselina , bromovodonična kiselina, azotna kiselina, fosforna kiselina, sumpomra kiselina, i perhlorna kiselina i si., ili sa organskim kiselinamakao što su sirćetna kiselina, oksalna kiselina, (D) ili (L) malinska kiselina, maleinska kiselina, metansulfonska kiselina, etansulfonska kiselina, p-toluensulfonska kiselina, salicilna kiselina, vinska kiselina, limunska kiselina, sucinska kiselina ili malonska kiselina i si.; ili (2) soli nastale kada kiselinski proton prisutan u jedinjenju roditelju ili je zamenjen sa jonom metala, npr., nekim jonom alkalnih metala, nekim jonom zemnoalkalnih metala, ili jonom aluminijuma; ili koordinira sa organskom bazom kao što je etanolamin, dietanolamin, trietanolamin, trometamin, N-metilglukamin, i si.

"PK" se odnosi na receptor protein tirozin kinaze (RTKs), ne-receptor ili "celularne" tirozin kinaze (CTKs) i serin-treonin kinaze (STKs).

"Modulacija" ili "moduliranje" se odnosi na promenu katalitičke aktivnosti RTKs, CTKs i STKs. Preciznije, moduliranje se odnosi na aktivaciju katalitičke aktivnosti RTKs, CTKs i STKs, poželjno je da aktivacija ili inhibicija katalitičke aktivnosti RTKs, CTKs i STKs, zavisi od koncentracije jedinjenja ili soli kojoj je RTK, CTK ili STK izložena, poželjnije, inhibicija katalitičke aktivnosti RTKs, CTKs i STKs.

"Katalitička aktivnost" se odnosi na brzinu fosforilovanja tirozina pod direktnim ili indirektnim uticajem RTKs i/ili CTKs ili fosforilovanja serina i treonina pod direktnim ili indirektnim uticajem STKs.

"Kontaktiranje" se odnosi na dovođenje u kontakt jedinjenja ovog učenja i ciljnog PK zajedno na takav način da jedinjenje može da utiče na katalitičku aktivnost PK, bilo direktno, tj., interakcijom sa samom kinazom, ili indirektno, tj., putem interakcije sa drugim molekulom od koga zavisi katalitička aktivnost kinaze. Takvo "kontaktiranje" se može postići" in vitro"tj., u epruveti, petrijevoj

šolji ili si.. U epruveti, kontaktiranje može uključiti samo jedinjenje i PK od interesa ili može uključiti cele ćelije. Ćelije se takođe mogu održavati ili gajiti u šoljama za ćelijsku kulturu i kontaktirati sa jedinjenjem u toj sredini. U tom kontekstu, sposobnost određenog jedinjenja da utiče na poremećaj povezan sa PK, tj., IC50jedinjenja, može se odrediti pre nego što se pokuša upotreba jedinjenjain vivosa kompleksnijim živim organizmima. Za ćelije van organizma, postoji više metoda, i dobro su poznate osobama verziranim u stanje tehnike, da se dovedu PKs u kontakt sa jedinjenjima uključujući, ali bez ograničavanja, direktno mikroinjektiranje ćelija i brojne tehnike sa transmebmranskim nosačem.

" In vitro"se odnosi na postupke koji se vrše u veštačkoj sredini kao što su, npr., bez ograničavanja, u epruveti ili medijumu kulture.

" In vivo"se odnosi na postupke koji se izvode unutar živog organizma kao što je, bez ograničenja, miš, pacov ili zec.

"Poremećaj povezan sa PK," "poremećaj upravljan od PK," i "nenormalna PK aktivnost" svi se odnose na stanje koje karakterizuje neodgovarajuća, tj., nedovoljna ili, češće, prekomerna, PK katalitička aktivnost, gde određena PK može biti neka RTK, neka CTK ili neka STK. Neodgovarajuća katalitička aktivnost može nastati kao rezultat bilo. (1) ekspresije PK u ćalijama koje normalno ne vrše ekspresiju PKs, (2) povećana ekspresija PK koja vodi u neželjenu proliferaciju, diferencijaciju i/ili rast ćelija, ili, (3) smanjenu ekspresiju PK koja vodi u neželjeno smanjenu proliferaciju, diferencijaciju i/ili rast ćelija. Prekomerna aktivnost PK se odnosi bilo na pojačavanje kodiranja gena određene PK ili produkciju nivoa PK aktivnosti koji može biti u korelaciji sa poremećajem proliferacije, diferencijacije i/ili rasta ćelija (tj, kako nivo PK raste, ozbiljnost jednog ili više simptoma ćelijskog poremećaja raste). Nedovoljna aktivnost je, naravno, odnos, gde je ozbiljnost jednog ili više simptoma ćelijskog poremećaja raste kada nivo aktivnosti PK opada.

"Tretirati", "tretiranje" i "tretman" se odnose na postupak olakšavanje ili prekidanje ćelijskog poremećaja i/ili nastalih simptoma, koji posreduje PK.

Posebno u odnosu na karcinom, ovi termini jednostavno znače da očekivano preživljavanje osobe pogođene karcinomom će biti povećano, ili da će jedan ili više simptoma bolesti biti smanjeni.

"Organizam" se odnosi na bilo koji živi entitet koji se sastoji od najmanje jedne ćelije. Živi organizam može biti jednostavan kao, npr., jedna jedina eukariotična ćelija ili tako kompleksam kao sisar, uključujući i humano biće.

"Terapeutski efikasna količina" se odnosi na onu količinu jedinjenja koje se ordinira koja će do izvesne mere olakšati jedan ili više simptoma poremećaja koji se tretira. U pominjanju tretmana karcinoma, terapeutski efikasna količina se odnosi na onu količinu koja daje najmanje jedan od sledećih efekata:

(1) smanjenje veličine tumora; (2) inhibira (tj., usporava do izvesne mere, poželjno zaustavlja) metastaze tumora; (3) inhibira do izvesne mere (tj., usporava do izvesne mere, poželjno zaustavlja) rast tumora, i (4) olakšava do izvesne mere (ili, poželjno, eliminiše) jedan ili više simptoma povezanih sa karcinomom.

"Praćenje" znači posmatranje ili određivanje efekata kontaktiranja jedinjenja sa ćelijom koja vrši ekspresiju određene PK. Posmatrani ili određivani efekat može bit promena fenotipa ćelije, promena katalitičke aktivnosti PK, ili promena u interakciji PK sa prirodnim vezujućim partnerom. Tehnike za posmatranje ili određivanje takcih efekata su dobro poznate u stanju tehnike. Efekat se bira između promene ili odsustva promene fenotipa ćelije, promene ili odsustva promene u katalitičkoj aktivnosti navedene protein kinaze, ili promene ili odsustva promene u interakciji navedene protein kinaze sa prirodno vezujućim partnerom u krajnjem aspektu ovog pronalaska.

"Fenotip ćelije" se odnosi na spoljni izgled ćelije ili tkiva ili biološku funkciju ćelije ili tkiva. Primeri, bez ograničavanja, ćalijskog fenotipa su veličina ćelije, rast ćelije, proliferacija ćelije, diferencijacija ćelije, apoptoza, i

resorpcija nutrijenta i upotreba. Takve karakteristike fenotipa su merljive tehnikama koje su poznateu stanju tehnike.

"Prirodno vezujući partner" se odnosi na polipeptid koji se vezuje za određenu PK u ćeliji. Prirodno vezujući partneri mogu igrati ulogu u propagiranju signala u procesu prenošenja signala posredovano od PK. Promena u interakciji prirodno vezujućeg partnera sa PK može se manifestovati kao povećana ili smanjena koncentracija kompleksa PK/prirodno vezujući partner i, kao rezultat, kao vidljiva promena u sposobnosti PK da posreduje prenošenje signala.

Kratak opis crteža

Slika 1 prikazuje da jedinjenje ovog pronalaska pokazujein vivoinhibiciju rasta tumora i zaostajanje rasta tumora ksenokalema HCT116 humanog kolorektalnog karcinoma na miševima sa odstranjenim timusom.

Detaljan opis

Jedinjenja formula I, II, III i lila mogu se dobiti prateći puteve sinteze u Šemi 1 i Šemi 2. U Šemi 1 i Šemi 2 i sledećim opisima, "BOC", "Boe" ili "boe" znači N-ferc-butoksikarbonil, DCM znači CH2CI2, DIPEA (takođe poznato kao Hunig-ova baza) znači diizopropil etil amin, DMA znači dimetil amin, "DMF" znači dimetil formamid, "DMSO" znači dimetilsulfoksid, Et znači -CH2CH3, "MTBE" znači metil t-butil etar, NMP znači 1-metil-2-pirolidinon, TEA znači trietil amin, TFA znači trifluoro sirćetna kiselina, THF znači tetrahidrofuran. lako se šeme 1 i 2 i opis odnose na jedinjenje 1, šeme 1 i 2 i opis su podjednako primenljive i na jedinjenja II, III i llia.

Šema 1 ilustruje sintezu intermedijera l(a) koji se koristi za dobijanje jedinjenja formule I. Amino grupa supstituisane amino kiseline l(a) se alkiluje da bi se dobilo jedinjenje l(b). Ovo se tipično može učiniti tretiranjem jedinjenja l(a) sa sredstvom za alkilovanje u prisustvu baze. Aktivirana elektrofilna ostatak sa dvostrukom vezom se obično koristi kao reagens za alkilovanje. Tipični reakcioni uslovi za alkilovanje l(a) sa aktiviranim elektrofilnim ostatkom sa dvostrukom vezom je tretiranje l(a) sa aktiviranim ostatkom sa dvostrukom vezom u prisustvu jake baze. Kasnije vodena dorada daje jedinjenje 1(b). Amino grupa jedinjenja l(b) se zatim zaštiti sa boe grupom da bi se dobilo jedinjenje 1(c). To se tipično može učiniti tretiranjem jedinjenja l(b) sa Boe sredstvom u prisustvu baze. Tipični uslovi su da se jedinjenje l(b) tretira sa (Boc)20 u prisustvu Me4N0H u MeCN kao rastvaraču. Karboksilna kisela grupa jedinjenja l(c) se zatim prevodi u metilestar jedinjenja l(d). Tipični uslovi za prevođenje karboksilne kiselinske grupe u metil estar grupu je da se tretira l(c) sa metil jodidom u DMF u prisustvu baze. Jedinjenje l(d) se zatim podvrgava intramolekularnoj aldol kondenzaciji da bi se dobilo ejdinjenje l(e). Ovo se može tipično uraditi tretiranjem jedinjenja l(d) sa jakom bazom u aprotičnom rastvaraču. Tipični uslovi su da se tretira jedinjenje l(d) sa t-BuOK u toluenu. Kasnija vodena dorada daje jedinjenje l(e). Jedinjenje l(e) zatim prolazi 2+3 ciklizaciju sa hidrazin ostatkom da bi se dobilo jedinjenje l(f). Tipični uslovi za ciklizaciju su da se jedinjenje l(e) održava na refluksu sa hidrazinom u sirćetnoj kiselini u EtOH. Slobodan bazni pirazol azot jedinjenja l(f) se zatim aciluje da bi

se dobilo jedinjenje l(g). Tipični uslovi za acilovanje su da se tretira jedinjenje i(f) sa hloro etil karbonatom u THF.

Detaljniji uslovi sinteze jedinjenja l(g) prema Šemi 1 može se naći u U.S.

Patent Application Publication No. 2003/0171357 i PCT Publication WO 02/12242, čija su otkrića ovde u celosti uključena ovim navođenjem.

Šema 2 ilustruje dva puta preko kojih se mogu dobiti jedinjenja formule I iz intermedijera l(g). Po prvoj putanji Šeme 2, jedinjenje l(g) se podvrgava nukleofilnoj reakciji sa nekim R<1>elektrofilnim ostatkom. Ova nukleofilna reakcija može biti acilovnje, alkilovanje, sulfnilovanje, redukciono aminovanje ili neka od mnogih drugih reakcija koje vrši amin funkcionalnost. Tipični uslovi reakcije acilovanja su da se jedinjenje l(g) tretira sa nekim sredstvom za acilovanje kao

što je P<J->COCI, u prisustvu baze kao što je 2 ekvivalenta DIPEA, u rastvaraču kao što je dihlorometan. Reakciona smeša se meša na temperaturi između 0°C i sobne temperature tokom 12 h. Kasnija vodena dorada daje jedinjenje l(h). Boe grupa na pirol azotu jedinjenja l(h) se zatim uklanja da bi se dobilo jedinjenje l(l). To se tipično može uraditi tretiranjem l(h) sa jakom kiselinom. Tipični uslovi reakcije su da se jedinjenje l(h) tretira sa 4M HCI u dioksanu i DCM. Kasnija vodena dorada daje jedinjenje l(i). Pirol NH jedinjenja l(i) se zatim aciluje da bi se dobio hloroformat l(j). Ovo se tipično može učiniti upotrebom fozgena, trifozgena, ili nekog ekvivalenta. Tipični uslovi reakcije su da se tretira l(i) sa 2 ekvivalenta trifozgena u DCM na 0°C tokom 4 h. Kasnija blago bazba dorada sa zasićenim NaHC03i prečišćavanje daju jedinjenje l(j). Jedinjenje l(j) se zatim tretira sa R<1>nukleofilnim ostatkom. Nukleofil može biti alkohol, amin ili neko od mnogih drugih funkcionalnosti koji mogu reagovati sa hloroformatom l(j). Tipična reakcija uključuje tretiranje IO) sa nukleofilom kao što je 1,5 ekvivalenata alkohola u prisustvu 2 ekvivalenta beze kao što je K2CO3u rastvaraču kao što je DME. Reakcija se zagreva do 80°C tokom 8 h i ukloni se rastvarač. Alternativno, l(j) se može tretirati sa 1,5 ekvivalenata nekog amina u prisustvu 1 ekvivalenta baze kao što je DIPEA u rastvaraču kao što je THF. Kasnija dorada u protičnom rastvaraču kao što je metanol u prisustvu baze kao što je TEA praćena prečišćavanjem daje jedinjenje formule I.

Alternativno, jedinjenje l(i) može se potom podvrvgnuti nukleofilnoj reakciji sa R<4>elektrofilom dajući jedinjenje l(k). Nukleofilna reakcija koja se izvodi radi ove transformacije može biti alkilovanje, acilovanje, sulfonilovanje, redukciono aminovanje. Reakcija acilovanja l(i) da bi se dobilo l(k) se vrši tretiranjem jedinjenja l(i) sa reagensom za acilovanje u prisustvu baze. Tipični uslovi reakcije su dase meša jedinjenje l(i) sa viškom baze, kao što je DIPEA u DCM i dodavanje nastalog rastvora u izocijanat na 0°C. Reakcija se meša tokom 2 h i kasnija vodena dorada daje jedinjenje l(k). Etil estar zaštitna grupa na pirazol azotu jedinjenja l(k) se uklanja da bi se dobilo jedinjenje formule I. Ovo se tipično može učiniti tretiranjem jedinjenja l(k) sa bazom. Tipični uslovi reakcije su da se jedinjenje l(k) održava na refluksu u dioksanu i DCM u prisustvu 2-3 ekvivalenta LiOH. Kasnija vodena dorada daje jedinjenje formule I.

Na drugoj putanji Šeme 2, Boe grupa na pirol azotu se uklanja da bi se dobilo jedinjenje 1(1). To se tipično može vršiti tretiranjem jedinjenja l(g) sa jakom kiselinom. Tipični uslovi reakcije su da se tretira jedinjenje 1(g) sa 4M HCI u dioksanu i DCM. Kasnija vodena dorada daje jedinjenje l(l). Jedinjenje l(l) se zatim može podvrgnuti nukleofilnoj reakciji sa nekim R<4>elektrofilom dajući jedinjenje l(m). Pošto je -NH2grupa vezana za pirazol u jedinjenju l(l) manje reaktivna od pirol azota na l(l), transformacija l(l) u l(m) se može izvršiti bez zaštite pirazol -NH2grupe jedinjenja l(l). Nukleofilna reakcija koja se izvodi u cilju ove transformacije može biti alkilovanje, acilovanje, sulfonilovanje, redukciono aminovanje.

Poželjni su relativno blagi uslovi reakcije da bi se postigla selektivnost reakcije. Reakcija acilovanja l(l) da bi se dobilo l(m) se izvodi tretiranjem jedinjenja l(l) sa reagensom za acilovanje u prisustvu baze. Tipični uslovi reakcije su da se jedinjenje l(l) meša sa viškom baze, kao što je DIPEA u DCM i dodavanjem nastalog rasstvora u naeki izocijanat na 0°C. Reakciona smeša se održava na 0°C tokom oko 2 h i kasnija vodena dorada daje jedinjenje l(m).

Jedinjenje l(m) se zatim podvrgava nukleofilnoj reakciji sa R<1>elektrofilnim ostatkom. Ova nukleofilna reakcija može biti acilovanje, alkilovanje, sulfonilovanje, redukciono aminovanje ili neka od mnogih reakcija koje vrši amin funkcionalnost . Tipični uslovi reakcije acilovanja su da se tretira jedinjenje l(m) sa sredstvom za acilovanje kao što je R<1->NCO u prisustvu baze kao što su 2 ekvivalenta DIPEA u rastvaraču kao što je dihlorometan tokom 2 h. Alternativno, l(m) se može tretirati sa sredstvom za acilovanje kao što je R<1->COOR, gde je R neka aktivaciona grupa kao što je p-nitrofenil, u prisustvu baze kao što je 2 ekvivalenta DIPEA, u rastvaraču kao što je 1,2-dihloroetan. Kasnija vodena dorada daje jedinjenje l(n). Etil estar zaštitna grupa na pirazol azotu jedinjenja l(n) tipično se uklanja sa bazom da bi se dobilo slobodna baza jedinjenja I. Tipični uslovi reakcije su da se meša jedinjenje l(n) sa TEA u protičnom rastvaraču kao što je metanol posle čega sledi prečišćavanje da bi se dobilo jedinjenje formule I.

Alternativno, etil estar zaštitna grupa na pirazol azotu jedinjenja l(m) se uklanja da bi se dobila slobodnad baza jedinjenja l(o). Ovo se tipično može učiniti tretiranjem jedinjenja l(m) sa bazom. Tipični uslovi reakcije su da se održava na refluksu jedinjenje l(m) u dioksanu i DCM u prisustvu 2-3 ekvivalenta LiOH. Kasnija vodena dorada daje jedinjenje l(o). Jedinjenje l(o) se zatim podvrgava nukleofilnoj reakciji sa nekim R<1>elektrofilnim ostatkom. Ova nukleofilna reakcija može biti acilovanje, alkilovanje, sulfonilovanje, redukciono aminovanje ili neka od mnogih drugih reakcija koje vrši amin funkcionalnost. Tipični uslovi reakcije acilovanja su da se tretira jedinjenje l(o) sa sredstvom za acilovanje kao što je R<1->COCI, u prisustvu baze kao što je 2 ekvivalenta DIPEA u rastvaraču kao što je dihlorometan. Reakciona smeša se meša tokom 4 h i kasnija vodena dorada i prečišćavanje daju jedinjenje formule I.

Ukoliko nije drugačije navedeno, sva pozivanja na jedinjenja pronalaska uključuju pozivanje i na njihove soli, solvate, hidrate i komplekse, i na solvate, hidrate i komplekse njihovih soli, uključujući prolimorfe, stereoizomere, i njihove izotopski obeležene verzije.

Farmaceutski prihvatljive soli uključuju kisele adicione soli i bazne soli (uključujući i disoli).

Pogodne kisele adicione soli se formiraju iz kiselina koje grade netoksične soli. Primeri uključuju acetate, aspartate, benzoate, bezilate, bikarbonate/karbonate, bisulfate/sulfate, borate, kamzilate, citrate, edizilate, ezilate, formate, tumarate, gluceptate, gluconate, glucuronate, heksafluorofosfate, hibenzate, hidrohloride/hloride, hidrobromide/bromide, hidroiodide/iodide, izetionate, laktate, malate, maleate, malonate, mezilate, metilsulfate, naftilate, 2-napsilate, nikotinate, nitrate, orotate, oksalate, palmitate, pamoate, fosfate/hidrogen fosfate/dihidrogen fosfate, saharate, stearat, sucinate, tartarate, tozilate i trifluoroacetate.

Podrazumeva se da kada se u ovom pronalasku opisuje određena so slobodog baznog jedinjenja B ili određena so slobodnog kiselog jedinjenja A, odgovarajuće slobodno bazno jedinjenje B ili slobodno kiselo jedinjenje A se takođe razmatra u okviru ovog pronalaska. Tretiranjem soli slobodnog baznog jedinjenja B sa malom količinom vodenog K2CO3posle čega sledi ekstrakcija vodenog rastvora sa velikom količinom organskog rasstvarača obično daje slobodno bazno jedinjenje B sa dobrim prinosom. Ako je slobodno bazno jedinjenje B ekstremno rastvorljivo u vodi, preporučuje se da se koristi odgovarajuća organski rastvarač da bi se rastvorila so posle čega sledi dodavanje čvrstog K2CO3. Kasnija filtracija ili hromatografija obično daju slobodno bazno jedinjenje B. Slobodno kiselo jedinjenje A se može dobiti iz svojih soli prateći slične postupke.

Pogodne bazne soli se dobijaju iz baza koje daju netoksične soli. Primeri ulključuju aluminijum, arginin, benzatine, kalcijum, holin, dietilamin, diolamin, glicin, lizin, magnezijum, meglumin, olamin, kalijum, natrijum, trometamin i cink soli.

Radi pregleda pogodnih soli, videti "Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, i Use" by Stahl i VVermuth (Wiley-VCH, VVeinheim, Germany, 2002), čija su otkrića ovde u celosti uključena ovim navođenjem.

Farmaceutski prihvatljiva so jedinjenja ovog pronalaska se mogu lako dobijati mešanjem rastvora jedinjenja i željene kiseline ili baze, kako je već podesno. So se može talošiti iz rastvora i može se pokupiti filtracijom ili se može izdvojiti upaaravanje rastvaraća. Stepen jonizacije soli može varirati od potpuno konizovane do skoro potpuno nejonizovane.

JEdinjenja ovog pronalaska mogu postojati u nesolvatnom i solvatnom obliku. Termin "solvat" se ovde koristi da opiše molekulski kompleks koji se sastoji od jedinjenja ovog pronalaska i jedan ili više mlekula farmaceutski prihvatljivog rastvaraća, npr., etanola. Termin "hidrat" se koristi kada je rastvarač voda. Farmaceustki prihvatljivi solvati u skaldu sa ovim pronalaskom uključuju hidrate i solvate gde rastvarač kristalizacije može biti izotopski supstituisan, npr. D20, de-aceton, d6-DMSO.

U okviru ovog pronalaska su takođe uključeni i kompleksi kao što su klatrati, lek-domdaćin inkluzioni kompleksi gde, za razliku od gore navedenih solvata, lek i domaćin su prisutni u stehiometrijskim ili nestehiometrijskim količinama. Takođe su uključeni i kompleksi leka koji sadrži ddva ili više organskih i/ili neorganskih komponenata koje mogu biti u stehiometrijskim ili nestehiometrijskim količinama. Nastali komleksi mogu biti jonizovani, parcijalno jonizovani ili nejonizovani. Radi pregleda takvih kompleksa, videti J Pharm Sci, 64 (8), 1269-1288 by Haleblian (August 1975), čija su otkrića ovde u celosti uključena ovim navođenjem.

Takođe su u okviru ovog pronalaska i polimorfi, prolekovi i izomeri (uključujući optičke, geometrijske i tautomerne izomere) otkrivenih jedinjenja.

Derivati jedinjenja ovog pronalaska koji kao takvi imaju slabu ili nikakvu farmakološku aktivnost ali mogu, kada se ordiniraju pacijentu, biti prevedeni u jedinjenja ovog pronalaska, npr., hidrolitičkim cepanjem. Takvi derivati se nazivaju "prolekovi". Dalje informacije o upotrebi prolekova se mogu naći u

'Pro-drugs as Novel Delivery Svstems, Vol. 14, ACS Svmposium Series (T Higuchi i W Stella) i 'Bioreversible Carriers in Drug Design', Pergamon Press, 1987 (ed. E B Roche, American Pharmaceutical Association), čija su otkrića ovde u celosti uključena ovim navođenjem.

Prolekovi u skladu sa ovim pronalaskom mogu se, npr., dobijati putem zamene odgovarajućih funkcionalnosti prisutnih u otkrivenim jedinjenjima sa određenim ostacima poznatim osobama verziranim u stanje tehnike kao "pro-ostaci" kako je opisano, npr., u "Design of Prodrugs" by H Bundgaard (Elsevier, 1985), čija su otkrića ovde u celosti uključena ovim navođenjem.

Neki primeri prolekova u skaldu sa ovim pronalaskom uključuju:

(i) kada jedinjenje sadrži fukcionalnost karboksilne kiseline (-COOH), neki njegov estar, npr., zamenom vodonika sa (Ci-C8)alkil; (ii) kada jedinjenje sadrži neku alkoholnu funkcionalnost (-OH), njegov etar, npr., zamenom vodonika sa (CrC6)alkanoiloksimetil; i (iii) kada jedinjenje sadrži primarnu ili sekundarnu amino sunkcionalnost (-NH2ili -NHR gde R * H), njegov amid, npr., zamenom jednog ili oba vodonika sa (Ci-Cio)alkanoil.

Dalji primeri zamene grupe u skladu sa sledećim prethodnim primerima i primerima drugih tipova prolekova mogu se naći u gore navedenim referencama.

Konačno, određena otkrivena jedinjenja mogu sama da deluju kao prolekovi drugih otkrivenih jedinjenja.

Jedinjenja ovog pronalaska koja sadrže jedan ili više asimetričnih atoma ugljenika mogu postojati kao dva ili više stereoizomera. Kada jedinjenje ovog pronalaska sadrži alkenil ili alkenilen grupu, mogući su geometrijski cis/trans (ili Z/E) izomeri. Kada jedinjenje sadrži, npr., keto ili oksim grupu ili aromatski ostatak, može se pojaviti tautomerna izomerija ("tautomerizam"). Jedno jedinjenje može pokazivati više od jednog tipa izomerije.

U okviru ovog pronalaska su uključeni svi stereoizomeri, geometrijski izomeri i tautomerni oblici otkrivenih jedinjenja, uključujući jedinjenja koja pokazuju više od jednog tipa izomerije, i mešavine jednog ili više njih. Takođe su uključene kisele adicione i bazne soli kod kojih je protivjon optički aktivan, npr., D-laktat ili L-lizin, ili racemski, npr., DL-tartarat ili DL-arginin.

Cis/trans izomeri se mogu razdvajati uobičajenim tehnikama dobro poznatim osobama verziranim u stanje tehnike, npr., hromatografijom i frakcionom kristalizacijom.

Uobičajene tehnike za dobijanje/razdvajanje pojedinalnih enantiomera uključuju hiralnu sintezu iz pogodnih optički čistih prekursora ili ponovnim rastvaranjem racemata (ili racemata soli ili derivata) upotrebom, npr., hiralne tečne hraomatografije visokog pritiska (HPLC).

Alternativno, racemat (ili racemski prekursor) može se dovesti u reakciju sa pogodnim optički aktivnim jedinjenjem, npr., nekim alkoholom, ili, u slučaju gde jedinjenje sadrži kiseli ili bazni ostatak, nekom kiselinom ili bazom kao što je vinska kiselina ili 1-feniletilamin. Nastala diastereomerna smeša se može razdvojiti gromatografijom i/ili frakcionom kristalizacijom i jedan ili oba diastereomera se mogu prevesti u odgovarajuće čiste enantiomere sredstvima dobro poznatim osobi verziranoj u stanje tehnike.

Hiralna jedinjenja ovog pronalaska (i njihovi hiralni prekursori) mogu se dobiti u enentiomerno obogaćenom obliku upotrebom hromatografije, tipično HPLC, na asimetričnoj smoli sa mobilnom fazom koja se sastoji od ugljovodonika, tipično heptana ili heksana, koji sadrži od 0 do 50% izopropanola, tipično od 2 do 20%, i od 0 do 5% alkilamina, tipično 0,1% dietilamina. Koncentrovanje eluata daje obogaćenu smešu.

Stereoizomerni konglomerati se mogu razdvojiti uobičajenim tehnikama poznatim osobama verziranim u stanje tehnike; videti, npr., "Stereochemistrv of Organic Compounds" by E L EHel (Wiley, New York, 1994), čiji je otkriće ovde u celosti uključeno ovim navođenjem.

Ovaj pronalazak takođe uključuje izotopski obeležena jedinjenja ovog pronalaska, kod kojih je jedan ili više atoma zamenjeno atomima koji imaju isti atomski broj, ali atomsku masu ili maseni broj različit od atomske mase ili masenog broja koji se obično nalazi u prirodi. Primeri izotopa pogodnih za uključivanje u jedinjenja ovog pronalaska uključuju izotope vodonika, kao što su<2>H i<3>H, ugljenika, kao što su 11C, 13C i 14C, hlora, kao stoje<36>CI, fluora, kao što je<18>F, joda, kao što su<123>l i<125>l, azota, kao što su<13>N i<15>N, kiseonika, kao štosu150,<17>0 i<18>0, fosfora, kao što je<32>P, i sumpora, ako što je 35S. Određena izotopski obeležena jedinjenja ovog pronalaska, npr., ona koja imaju ugrađene radioaktivne izotope, su korisnas u studijadma distribucije leka i/ili supstratnog tkiva. Radioaktivni izotopi tricijuma,<3>H, i ugljenika-14,<14>C, su u tu svrhu naročito korisna zbog lakoće njihovog ugrađivanja i jednostavnih načina detekcije. Supstitucija sa težim izotopima kao što je deuterijum,<2>H, može doneti određene terapeutske prednosti koje su rezultat veće metaboličke stabilnosti, npr., povećanIn vivopolu-život ili smanjena potreba doziranja, i stoga mogu biti poželjni u određenim okolnostima. Supstitucija sa izotopima koji emituju pozitrone, kao što su<1>1C,18F,160 i<13>N, može biti korisna u studijama topografije emisije pozitrona Positron Emission Topographv (PET) za ispitivanje zauzzetosti receptora supstrata.

Izotopski obeležena jedinjenja ovog pronalaska mogu se u opštem slučaju dobiti uobičajenim tehnikama poznatim osobama verziranim u stanje tehnike ili postupcima koji su analogni onima ovde opisanim, uz upotrebu odgovarajućih izotopski obeleženih reagensa umesto izotopski neobeleženih koji se inače koriste.

Farmaceustki prihvatljivi solvati u skladu sa ovom pronalaskom uključuju one kod kojih rastvarač pri kristalizaciji može biti izotopski supstituisan, npr. D20, de-aceton, d6-DMSO.

Jedinjenja ovog pronalaska namenjena za farmaceutsku upotrebu mogu se ordinirati kao kristalni ili amorfni proizvodi, ili njihova smeša. Oni se mogu dobiti, npr., kao čvrsti čepovi, prahovi, ili filmofi postupcima kao što su taloženje, kristalizacija, sušenje smrzavanjem, sušenje raspršivanjem, ili sušenjem putem uparavanja. U tu svrhu se mogu koristiti mikrotalasno ili radiofrekventno sušenje.

Ova jedinjenja se mogu ordinirati sama ili u kombinaciji sa jednim ili više drugih jedinjenja ovog pronalaska, ili u kombinaciji jednog ili više drugih tekova (ili kao bilo koja njihova kombinacija). U opštem slučaju, ona će se ordinirati kao prearat zajedno sa jednim ili više farmaceutski prihvatljivih ekscipijenata. Termin "ekscipijent" se ovde koristi da opiše bilo koji sastojak koji nije jedinjenje ovog pronalaska. Izbor ekscipijenta će uveliko zavisiti od faktora kao što su određeni način ordiniranja, efekat ekscipijenta na rastvorljivost i stabilnost, i prirode boznog oblika.

Farmaceutski preparati pogodni za isporuku jedinjenja ovog pronalaska i postupci za njihovo dobijanje biće očigledni osobama verziranim u stanje tehnike. Takvi preparati i postupci za njihovo dobijanje mogu se naći, npr., u 'Remington's Pharmaceutical Sciences', 19th Edition (Mack Publishing Companv, 1995), čije je otkriće ovde u celosti obuhvaćeno ovim navođenjem.

Oralno ordiniranje

Jedinjenja ovog pronalaska se mogu ordinirati oralno. Oralno ordiniranje može uključiti gutanje, tako da jedinjenje ulazi u gastrointestinalni trakt, ili bukalno ili se može upotrebiti sublingvalno ordiniranje kod kojih jedinjenje ulazi u krv direktno iz usta.

Stabilni preparati za oralno ordiniranje uključuju čvrsta preparate kao što su

tablete, kapsule koje sadrže čestice, tečnosti ili prahove, lozenge (uključujući punjene tečnošću), gume za žvakanje, multi i nano čestice, gelovi, čvrsti rastvor, lipozom, filmovi (uključujući muko adhezive), ovule, sprejevi i tečni preparati.

Tečni preparati uključuju suspenzije, rastvore, sirupe i eliksire. Takvi preparati se mogu koristiti kao punjenje u mekim ili čvrstim kapsulama i tipično uključuju nosat, npr., vodu, etanol, polietilen glikol, propilen glikol, metilcelulozu, ili pogodno ulje, i jedno ili više sredstava za emulgovanje i/ili suspendovanje. Tečni preparati se takođe mogu pirpremati rekonstitucijom čvrste materije, npr., iz kesice.

Jedinjenja ovog pronalaska se mogu takođe upotrebiti u doznim oblicima koji su brzo rastvorljivi, ili se brzo dezintegrišu kao što su oni opisani u Expert Opinion in Therapeutic Patents, H (6), 981-986 by Liang i Chen (2001), čije je otkriće ovde u celosti obuhvaćeno ovim navođenjem.

Za tabletne dozne oblike, zavisno od doze, lek može učestvovati sa 1 mas % do 80 mas % doznog oblika, tipičnije od 5 mas % do 60 mas % doznog oblika. Pored leka, tablete u opštem slučaju sadrže dezintegrator. Primeri dezintegratora su natrijum škrob glikolat, natrijum karboksimetil celulozu, kalcijum karboksimetil celulozu, natrijum kroskarmelozu, krospovidon, polivinilpirolidon, metilcelulozu, mikrokristalnu celulozu, hidriksipropil celulozu supstituisanu nižim alkilom, škrob, preželatiniziran škrob i natrijum alginat. U opštem slučaju, dezintegrator će činiti od 1 mas % do 25 mas %, poželjno od 5 mas % do 20 mas % od doznog oblika.

Veziva se u opštem slučaju koriste da poprave kohezione kvalitete tabletnog preparata. Pogodna veziva su mikrokristalna celuloza, želatin, šećeri, polietilen glikol, prirodne i sintetičke gume, polivinilidinpirolidon, predželatiniziran škrob, hidroksipropil celuloza i hidroksipropil metilceluloza. Tablete mogu takođe da sadrže razblaživače, kao što su laktoza (monohidrat, sprej sušeni monohidrat, bezvodni i si.), manitol, ksilitol, dekstroza, saharoza, sorbitol, mikrokristalna celuloza, skkrob i dvobazbi kalcijum fosfat dihidrat. Tablete mogu opcionalno da sadrže i površinski aktivna sredstva, kao što su natrijum lauril sulfat i polisorbat 80, i sredstva za klizanje kao što su silicijumdioksid i talk. Kada su prisutna, površinski aktivna sredstva se nalaze tipično u količini od 0,2 mas % do 5 mas % tablete, i sredstva za klizanje od 0,2 mas % do 1 mas % tablete. Tablete takođe u opštem slučaju sadrže lubrikante kao što su magnezijum stearat, kalcijum stearat, cink stearat, natrijum stearil fumarat, i smeše magnezijum stearata sa natrijum lauril sulfatom. Lubrikanti su u opštem slučaju prisutni u količini od 0,25 mas % do 10 mas %, poželjno od 0,5 mas % do 3 mas % tablete.

Drugi uobičajeni sastojci su antioksidansi, bojena sredstva, sredstva za ukus, prezrvativi i sredstva za maskiranje ukusa.

Primeri tableta sadrže do oko 80 mas % leka, od oko 10 mas % do oko 90 mas % veziva, od oko 0 mas % do oko 85 mas % razblaživača, od oko 2 mas % do oko 10 mas % dezintegratora, i od oko 0,25 mas % do oko 10 mas % lubrikanta.

Tabletne mešavine se mogu komprimovati direktno ili preko valjka da bi se formirale tablete. Tabletne mešavine ili porcije mešavine mogu alternativno biti vlažno granulisane, suvo granulisane ili granulisane iz rastopa, ili zgusnute iz rastopa ili ekstrudirane pre tabletiranja. Konačni preparat može imati jedan ili više slojeva i može biti obložen ili neobložen, ili inkapsuliran.

Tabletni preparati su detaljo opisani u "Pharmaceutical Dosage Forms: Tablets, Vol. 1", by H. Lieberman i L Lachman, Marcel Dekker, N.Y., N.Y., 1980 (ISBN 0-8247-6918-X), čije je otkriće ovde u celosti obuhvaćeno ovim navođenjem.

Čvrsti preeparati za oralno ordiniranje se mogu formulisati tako da imaju trenutno i/ili modifikovano otpuštanje. Preparati za modifikovano otpuštanje uključuju odloženo, zadržano, pulsirajuće, ciljano i programirano otpuštanje.

Pogodni preparati sa modifikovanim otpuštanjem su opisani u U.S. Patent No. 6,106,864. Detalji drugih pogodnih tehnologija otpuštanja kao što su visokoenergetske disperzije i osmotske i obložene čestice mogu se pronaći u Verma et al, Pharmaceutical Technology On-line, 25(2), 1-14 (2001). upotreba gume za žvakanje da bi se postiglo kontrolisano otpuštanje opisano je u WO 00/35298. Otkrića ovih referenci su ovde u celosti obuhvaćena ovim navođenjem.

Parenteralno ordiniranje

Jedinjenja ovog pronalaska se takođe mogu ordinirati direktno u krvotok, mišić, ili unutrašnji organ. Pogodni načini parenteralnog ordiniranja su intravenozno, intraarterirjalno, intraperitonealno, intratekalno, intraventrikularno, intrauretralno, intrasternalno, intrakranijalno, intramuskularno i subkutano. Pogodni uređaji za parenteralno ordiniranje su igla (uključujući mikroiglu) injektori, injektori bez igle i infuzione tehnike.

Parenteralni preparati su tipično vodeni rastvori koji mogu sadržati ekscipijente kao što su soli, ugljenihidrati i sredstva za puferovanje (poželjo do pH od 3 do 9), ali, za neke primene, oni mogu pogodnije biti formulisani kao sterilni nevodeni rastvori ili u osušenom obliku koji će se koristiti zajedno sa pogodnim nosačem kao što je sterilna ne-pirogena voda.

Dobijanje parenteralnih preparata pod sterilnim uslovima, npr., liofilizacijom, mogu se lako vršiti upotrebom standardnih farmaceutskih tehnika koje su dobro poznate osobama verziranim u stanje tehnike.

Rastvorljivost jedinjenja ovog pronalaska koja se koriste u dobijanju parenteralnih rastvora može da se poveća upotrebom odgovarajućih tehnika pripreme, kao pto je uvođenje sredstava sa poboljšanje rastvorljivosti.

Preparati za parenteralno ordiniranje se mogu pripremati tako da imaju trenutno i/ili modifikovano otpuštanje. Preparati za modifikovano otpuštanje uključuju odloženo, zadržano, pulsirajuće, ciljano i programirano otpuštanje. Tako jedinjenja ovog pronalaska mogu da se pripreme kao čvrstam polu-čvrsta ili tiksotropna tečnost za ordiniranje kao implantiran depo, koji obezbeđuje modifikovano otpuštanje aktivnog jedinjenja. Primeri takvih preparata su lekomprevučeni stentovi i PGLA mikrosfere.

Topikalno ordiniranje

Jedinjenja ovog pronalaska mogu se takođe ordinirati topikalno na kožu ili sluzokožu, tj., dermalno ili transdermalno. Tipični preparati za ovu svrhu sugelovi, hidrogelovi, losioni, rastvori, kreme, masti, puderi za zaprašivanje, prelivi, pene, filmovi, flasteri za kožu, vaferi, implanti, sunđeri, flakna, zavoji i mikroemulzije. Takođe se mogu koristiti i lipozomi. Tipični nosači au alkohol, voda, mineralno ulje, tečni vazelin, beli vazelin, glicerin, polietilenglikol i propilen glikol. Mogu se ugraditi i poboljšivači penetracije; videti, npr., J Pharm Sci, 88 (10), 955-958 by Finnin i Morgan (October 1999). Druga sredstva za topikalnoordiniranje uključuju isporuku elektroforezom, jontoforezom, fonoforezom, sonoforezom i injektiranjem mikroiglom ili bez igle (npr. Povvderject™, Bioject™, itd.). Otkrića ovih referenci su ovde u celosti obuhvaćena ovim navođenjem.

Preparati za topikalno ordiniranje se mogu formulisati tako da iamju trenutno i/ili modifikovano otpuštanje. Preparati za modifikovano otpuštanje uključuju odloženo, zadržano, pulsirajuće, ciljano i programirano otpuštanje..

Ordiniranje inhalaciiom/ intranazalno

Jedinjenja ovog pronalaska mogu se takođe ordinirati i intranazalno ili inhaliranjem, tipično u obliku suvog praha (bilo sama, kao smeša, npr., u suvoj mešavini sa laktozom, ili u obliku mešavine čestica komponenti, npr., mešana sa fosfolipidima, kao što je fosfatidilholin) iz inhalatora suvog praha ili kao aerosol sprej iz posude pod pritiskom, pumpe, spreja, atomizera (poželjno nekog atomizera koji koristi elektrohidrodinamiku da bi proizveo finu maglu), ili nebulizatora, sa ili bez upotrebe pogodnog propelanta, kao što su 1,1,1,2-tetrafluoroetan ili 1,1,1,2,3,3,3-heptafluoropropan. Za intranazalnu upotrebu prah može sadržati bioadhezivnno sredstvo, npr., hitosan ili ciklodekstrin.

Posuda pod pritiskom, pumpa, sprej, atomizer, ili nebulizator sadrže rastvor ili suspenziju jedinjenja ovog pronalaska koja sadrži, npr., etanol, vodeni rastvor etanola, ili pogodno alternativnos sredstvo za dispergovanje, solubilizaciju, ili produženo otpuštanje aktivnog jedinjenja, propelant(e) kao rastvarač i opsionalno površinski aktivno sredstvo, kao što su sorbitan trioleat, oleinska kiselina, ili neka oligomlečna kiselina.

Pre upotrebe preparata u obliku suvog praha ili suspenzije, lekoviti proizvod se mikronizuje do veličine koja je pogodnda za dostavu inhaliranjem (tipično manje od 5 um). To se može postići odgovarajućim postupkom usitnjavanja, kao što je mlevenje u spiralnom mlazu, mlevenje mlazom u fluidizovanom sloju, obradom u superkritilnom fluidu da bi se dobile nanočestice, homogenizacijom pod visokim pritiskom, ili sprej sušenjem.

Kapsule (načinjene, npr., od želatina ili HPMC), blisteri i patrone za upotrebu u inhalatoru ili insuflatoru mogu se formulisati tako da sadrže praškastu smešu jedinjenja ovog pronalaska, pogodnu praškastu bazu kao što je laktoza ili škrob i modifikator osobina kao što je l-leucin, manitol, ili magnezijum stearat. Laktoza može biti bezvodna ili u obliku monohidrata, poželjno ovo drugo. Drugi pogodni eksciijenti su dekstran, glukoza, maltoza, sorbitol, ksilitol, fruktoza, saharoza i trehaloza.

Pogodni preparati u obliku rastvora za upotrebu u atomizeru, koji koristi elektrohidrodinamiku da bi proizveo finu maglu, mogu sadržati od 1 ug do 20 mg jedinjenja ovog pronalaska po aktuaciji, a zapremina akruacije može varirati od 1uL do 100uL Tipičan preaparat uključuje jedinjenje ovog pronalaska, propilen glikol, sterilnu vodu, etanol i natrijum hlorid. Alternativni rastvarači koji se mogu koristiti umesto propilen glikola suglicerol i polietilen glikol.

Pogodni ukusi, kao što su mentol i levomentol, ili zaslađivači, kao što su saharin iil narijum saharin, mogu se dodavati u one preparate ovog pronalaska koji su namenjeni za ordiniranje inhaliranjem/intranazalno.

Preparati za ordiniranje inhaliranjem/intranazalno mogu se fomrulisati tako da imaju tranutno i/ili modifikovano otpuštanje upotrebom, npr., poli(DL-mlečne-koglikolne kiseline (PGLA). Preparati za modifikovano otpuštanje uključuju odloženo, zadržano, pulsirajuće, ciljano i programirano otpuštanje.

U slučaju inhalatora sa suvim prahom i aerosola, jedinica koja se dozira je odrežena pomoću ventila koji isporučuje odmerenu količinu. Jedinice u skladu sa ovim pronalaskom su tipično podešene da se ordinira odmerena doza ili "puf koji sadrži željenu količinu jedinjenja ovog pronalaska. Ukupna dnevna doza može se odrinirati u jednoj dozi ili, češće, podeljena u toku dana.

Rektalno/ intervaginalno ordiniranje

Jedinjenja ovog pronalaska se mogu ordinirati rektalno ili vaginalno, npr., u obliku supozitorije, in the form of a suppositorv, vaginalnog umetka, ili klizme. Kakao buter je tradicionalna osnova za supozitorije, ali se mogu koristiti različite alternative kada je zgodno.

Preparati za rektalno/vaginalno ordiniranje se mogu formulisati takoda imaju ternutno i/ili modifikovano otpuštanje. Preparati za modifikovano otpuštanje uključuju odloženo, zadržano, pulsirajuće, ciljano i programirano otpuštanje.

Okularno ordiniranje

Jedinjenja ovog pronalaska se takođe mogu ordinirati direktno u oko ili uho, tipično u obliku kapi mikronizovane suspenzije ili rastvora u izotoničnom, pH-podešenom, sterilnom slanom rastvoru. Drugi preparati pogodni za okularno ili auralno ordiniranje su masti, biorazgradivi (npr. sunđeri sa apsorbovanim gelom, kolagen) i bio nerazgradivi (npr. silikonski) implanti, vaferi, sočiva i čestični ili vazikularni sistemi, kao što su niozomi ili lipozomi. Polimeri kao što su ukrštena poliakrina kiselina, polivinilalkohol, hialuronska kiselina, clulozni polimer, npr., hidroksipropilmetilceluloza, hidroksietilceluloza, ili metil celuloza, ili heteropolisaharidni polimer, npr., želatinska guma, može se ugraditi zajedno sa prezervativom, kao što je benzalkonijum hlorid. Takvi preparati takođe mogu biti isporučeni jontopoforezom.

Preparati za okularno/auralno ordiniranje mogu se formulisati tako da imaju trenutno i/ili modifikovano otpuštanje. Preparati za modifikovano otpuštanje uključuju odloženo, zadržano, pulsirajuće, ciljano i programirano otpuštanje.

Druge tehnologije

Jedinjenja ovog pronalaska se mogu kombinovati sa rastvornim makromolekularnim entitetima, kao što je ciklodekstrin i njegovim pogodnim derivatima ili polimerima koji sadrže polietilen glikol, u cilju poboljšanja njihove rastvorljivosti, brzinu rastvaranja, maskiranja ukusa, biodostupnosti i/ilistabilnosti radi upotrebe u bilo kojem od gore navedenih načina ordiniranja.

Kompleksi lek-ciklodekstrin, npr., pokazalo se da su u opštem slučaju korisni za većinu oblika doziranja i puteva ordiniranja. Kako inkluzioni tako i ne-inkluzioni kompleksi mogu da se koriste. Kao alternativa direktnom pravljenu kompleksa sa lekom, ciklodekstrin se može koristiti kao pomoćni aditiv, tj. kao nosač, razblaživač ili sredstvo za rastvaranje. Najčešće se u ove svrhe koriste alfa, beta i gama siklodekstrini, čiji se primeri mogu naći u PCT Publication Nos. WO 91/11172, WO 94/02518 i WO 98/55148, čije je otkriće ovde u celosti obuhvaćeno ovim navođenjem.

Doziranje

Količna aktivnog jedinjenja će zavisiti od subjekta koji se tretira.ozbilnosti poremećaja ili stanja, brzine ordiniranja, disponiranja jedinjenja i deiskrecije lekara koji ga prepisuje. Međutim, efikasno doziranje je tipično u granicama od oko 0,001 do oko 100 mg po kg telesne mase dnevno, poželjno oko 0,01 do oko 35 mg/kg/dan, u jednoj ili podeljenim dozama. Za čoveka mase 70 kg, to bi bila količina od oko 0,07 do oko 7000 mg/dan, poželjno oko 0,7 do oko 2500 mg/dan. U nekim slučajevima, nivoi doziranja ispod donje granice gore navedenog raspona može biti više nego adekvatno, dok u drugim slučajevima i veće doze mogu da se koriste bez izazivanja štetnih sporednih efekata, sa tako velikim dozama obično podeljenim u nekoliko manjih doza za ordiniranje tokom dana.

Kompleti

Budući da se želi ordiniranje kombinacije aktivnih jedinjenja, npr., u cilju tretiranja određene bolesti ili stanja, u okviru ovog pronalaska je da se ddva ili više farmaceutskih preparata, od kojih najmanje jedno sadrži jedinjenje u skaldu sa ovim pronalaskom, mogu se pogodno kombinovati u obliku kompleta pogodnog za koordiniranje preparata. Tako komplet ovog pronalaska uključuje dva ili više odvojenih farmaceutskih preparata, od kojih najmanje jedan sadrži jedinjenje ovog pronalaska, i sredstvo za odvojeno držanje navedenih preparata, kao što su posuda, podeljena boca, ili podeljen paket u foliji. Primer takvog kompleta je porodično bliste rpakovanje koje se koristi za pakovanje

tableta, kapsula i slično.

Ovaj komplet ovog pronalaska je naročito pogodan za ordiniranje različitih doznih oblika, npr., oralno i parenteralno, za ordiniranje odvojenih preparata u različitim intervalima doziranja, ili za titrisanje odvojenih praparata jedne u odnosu na drugu. Da bi pomogao usaglašenost, komplet tipično sadrži uputstvo za ordiniranje i može biti obezbeđen sa dodatkom za memorisanje.

Primeri

U sledećim primerima i preparatima, "BOC", "Boe" ili "boe" se odnosi na N-ferf-butoksikarbonil, "CBZ" se odnosi na karbobenziloksi, "DCE" se odnosi na dihloroetan, "DCM" se odnosi na dihlorometan, DIC" se odnosi na diizopropilkarbodiimid, "DIPEA" ili "DIEA" se odnosi na diizopropil etil amin, DMA se odnosi na N,N-dimetilacetamid, "DME" se odnosi na 1,2-dimetoksietan, "DMF" se odnosi na dimetil formamid, "DMSO" se odnosi na dimetilsulfoksid, "DPPP" se odnosi na 1,3-bis(difenilfosfino)propan, "HATU" se odnosi na O-^-azabenzotriazol-l-ilJ-N.N.N'.N'-tetrametiluronijumheksafluorofosfat, "HBTU" se odnosi na O-benzotriazol-1-il-N,N,N',N'-tetrametiluronijum heksafluorofosfat, "HOAc" se odnosi na sirćetnu kiselinu, "HOBt" se odnosi na 1-hidroksibenzotriazol hidrat, "IPA" se odnosi na izopropil alkohol, "LAH" se odnosi na litijum aluminijum hidrid, "LiHMDS" se odnosi na litijum bis(trimetilsilil)amid, "MTBE" se odnosi na metil t-butil etar, "NMP" se odnosi na 1-metil 2-pirolidinon, "TEA" se odnosi na trietil amin, "TFA" se odnosi na trifluoro sirćetnu kiselinu, "TIPS" se odnosi na triizopropilsilil- i "Trt" se odnosi na trifenilmetik

Specifični Primeri:

Put II ( tail- first)

Primer 1: (1S)-2-(dimetilamino)-1-feniletil 3-(benzoilamino)-6,6-dimetil-4,6-dihidropirolo[3,4-c]pirazol-5(1H)-karboksilat.

Dobijanje jedinjenja 1a: 5-terc-butil2-etil3-(benzoilamino)-6,6-

dimetilpirolo[3,4-c]pirazol-2,5(4H,6H)-dikarboksilat.

U ohlađen (0 °C) i promešan rastvor l(g) (12,0 g, 37,0 mmol) i DIPEA-e (13,0 ml_, 74,0 mmol) u dihlorometanu (100 ml_) ukapavanjem se dodaje rastvor benzoil hlorida (5,75 g, 40,7 mmol) u dihlorometanu (50 ml_). Dobijeni bistar rastvor se meša na sobnoj temperaturi tokom12 h. Reakciona smeša se opere sa vodom (2 x 75 ml_), osuši preko Na2S04, filtrira i koncentruje. Ostatak se prečišćava hromatografijom u koloni na silika gelu (40 % etil acetat u heksanu) da bi se dobio amid 1a (15,0 g, 95,0 %) u obliku beličaste čvrste materije. 1H NMR (300 MHz, CDCI3) 5: 1,44 - 1,56 (m, 12 H) 1,69 (s, 3 H) 1,75 (s, 3 H) 4,58 (q, J=7,10 Hz, 2 H) 4,74 (s, 1 H) 4,79 (s, 1 H) 7,44 - 7,64 (m, 3 H) 7,87 -7,96 (m, 2 H) 10,97-11,11 (m, 1 H).

Dobijanje jedinjenja 1b: etil 3-(benzoilamino)-6,6-dimetil-5,6-

dihidropirolo[3,4-c]pirazol-2(4H)-karboksilat.

U promešanu gustu suspenziju intermedijera 1a (15,0 g, 35,0 mmol) u etanolu (150 mL) ukapavanjem se dodaje 4M rastvor HCI u heksanima (44 ml_). Dobijeni bistar rastvor se meša na sobnoj temperaturi tokom 12 h. Reakciona smeša se koncentruje u vakuumu i ostatak se meša sa heksanom (250 mL) tokom 10 min. Dobijeni čvrsti proizvod se pokupi filtriranjem, opere sa heksanom (100 mL) i osuši u vakuumu na 40°C tokom 15 h da bi se dobila dihidrohlorid so of amina 1b (13,5 g, 96,4%), u obliku beličaste čvrste materije.

<*>H NMR (300 MHz, DMSO-de) 5 ppm 1,36 (t, J=6,97 Hz, 3 H) 1,67 (s, 6 H) 4,47 (q, 7=7,16Hz, 2 H) 4,59 (s, 2 H) 7,55 - 7,74 (m, 3 H) 7,92 (d, J=7,54 Hz, 2 H) 10,23 (s, 2 H) 10,93 (s, 1 H). U narednoj tabeli, jedinjenja od 2b do 17b se dobijaju kao soli HCI, a jedinjenja 18b, 19b i 20b se dobijaju kao slobodne baze.

Dobijanje jedinjenja 1c: etil 3-(benzoilamino)-5-(hlorokarbonil)-6,6-dimetil-5,6-dihidropirolo[3,4-c]pirazol-2(4H)-karboksilat.

U ohlađenu (-10 °C) i promešanu smešu trifozgena (7,2 g, 24,3 mmol) i dihidrohlorid soli 1b (13,0 g, 32,5 mmol) u DCM (150 mL) ukapavanjem se dodaje rastvor diizopropiletil amina (28,4 mL, 162,5 mmol) u DCM (50 mL) tokom perioda od 15 minuta. Dobijena reakciona smeša se meša na 0°C tokom 30 min. Reakciona smeša se opere sa vodom (2x100 mL), osuši preko Na2S04, filtrira i koncentruje da bi se dobio sirov proizvod. Sitov proizvod se meša sa 25% etil acetatom u heksanu. Dobijeni talog se pokupi filtriranjem i osuši u vakuumu na 40°C da bi se dobilo jedinjenje 1c (12 g, 95%) u obliku bele čvrste materije.<1>H NMR (300 MHz, CDCI3) d ppm 1,51 (t, J=7,06 Hz, 3 H) 1,75 - 1,84 (m, 6 H) 4,60 (q, J=7,03 Hz, 2 H) 5,08 (s, 2 H) 7,46 - 7,69 (m, 3 H) 7,85-7,98 (m, 2 H) 11,10 (s, 1 H)

Dobijanje jedinjenja 1d: (1S)-2-(dimetilamino)-1-feniletanol.

U rastvor (S)-(+)-2-amino-1-fenil-etanola (100,0 g, 729,0 mmol) u mravljoj kiselini (400 mL) dodaje se formaldehid (800 mL, 37% težinski u vodi) na sobnoj temperaturi. Rastvor se meša na 95°C preko noći. Nakon što se rastvor ohladi do sobne temperature, pH rastvora se podesi na 2 upotrebom koncentrovane HCI. Zatim se ekstrahuje sa etrom (3 x 500 mL) i pH se podesi na 10 upotrebom NaOH u čvrstom stanju. Dobijeni vodeni sloj se ekstrahuje sa CH2CI2(3 x 500 mL). Kombinovani organski slojevi se osuše preko Na2S04. Filtriranjem, uparavanjem i zatim fleš hromatografijom (5% MeOH u CH2CI2do 4,5% MeOH/0,5% NEt3u CH2CI2) se dobija (S)-2-dimetilamino-1-fenil-etanol (1d) u obliku svetio žutog ulja (68,0 g, 56%).<1>H NMR (dmso-d6) 5: 2,19 (s, 6H), 2,31 (dd,J =4,8, 12,4 Hz,1H), 2,41 (dd,J= 8,1, 12,4 Hz, 1H), 4,63 (dd, J = 4,8, 7,8 Hz, 1H), 4,97 (brs, 1H), 7,21 (m, 1H), 7,31 (m, 4H). LCMS (APCI, M+H<+>): 166,4.

Dobijanje jedinjenja 1: (1S)-2-(dimetilamino)-1-feniletil 3-(benzoilamino)-6,6-dimetil-4,6-dihidropirolo[3,4-c]pirazol-5(1H)-karboksilat.

Rastvor kalijum karbonata (861 mg, 6,23 mmol), intermedijera 1c (1,218 g, 3,12 mmol), i alkohola 1d (772 mg, 4,67 mmol) u 1,2-dimetoksietanu (DME, 31 mL) se meša u uljanom kupatilu na 80°C tokom 7,5 h. Nakon hlađenja do sobne temperature, rastvarač se uparava i ostatak se podeli između etil acetata (25 mL) i dejonizovane vode (20 mL). Vodeni sloj se ponovo ekstrahuje sa etil acetatom (2x15 mL), a kombinovani organski ekstrakti se osuše preko magnezijum sulfata, filtriraju, i koncentruju do suva. Ostatak se rastvori u metanolu (10 mL) i trietilaminu (10 mL), meša na na sobnoj temperaturi tokom 19 h, i ponovo koncentruje do suva. Sirov proizvod se prečišćava silika gel hromatografijom, eluiranjem sa gradijentom od 5-20% (etanol + 5% NH4OH) u etil acetatu, čime se dobija jedinjenje 1 (561,1 mg, 39%) u obliku bele pene. 1H NMR (dmso-ds) [neki pikovi su duplirani zbog prisustva tautomernih izomera] 5: [1,54 (s), 1,63(s), 1,72 (s) 6H zajedno], [2,20 (s), 2,22 (s) 6H zajedno], [2,46 (d, J = 4,8Hz) 2,52 (d, J = 4,8 Hz), 1H zajedno], [2,73 (dd, J = 8,3, 13,1 Hz), 2,82 (dd, J = 8,3, 12,9 Hz) 1H zajedno], [4,46 (m), 4,65 (br s) 2H zajedno], 5,80 (dd, J = 4,6, 8,3 Hz, 1H), 7,28 (m, 1H), 7,35 (m, 4H), 7,50 (m, 3H), 7,99 (t,J = 7AHz, 2H), 10,93 (br m, 1H), [12,25 (br s), 12,48 (br s) 1H zajedno]. Anal. (CzsHzgNsCh - 0,03 EtOAc - 0,35 H20) C, H, N. HRMS: [M+H]<+>izračunato. 448,2343; nađeno 448,2341; greška -0,39 ppm.

Primer 21: 2-(dimetilamino)-1 -feniletil 3-(benzoilamino)-6,6-dimetil-4,6-

dihidropirolo [3,4-c]pirazol-5(1 H)-karboksilat.

Dobijanje jedinjenja 21a:

Rastvor (+/-)-2-feniloksirana (1g, 8,3 mmol) 1 i 10 mL dimetilamina u MeOH (2,0M rastvor) se zagreva do 70°C u zatvorenoj cevi preko noći. Rastvor se koncentruje do suva u vakuumu da bi se dobio 1,1 g sirovog proizvoda 21a u obliku ulja.

Rastvor jedinjenja 1c (100 mg, 0,25 mmol) i 21a (60 mg, 0,37 mmol) u 5 mL toluena se zagreva u mikrotalasnoj peći do 100°C tokom 30 minuta. Rastvor se uparavanjem pod sniženim pritiskom koncentruje do suva. Ostatak se rastvori u MeOH (2 mL) i u rastvor se dodaje etan (1mL). Rastvor se meša na sobnoje temperaturi tokom 2 h, koncentruje i prečišćava putem HPLC [10-40% CH3CN/H20 (0,1% TFA)] da bi se dobilo TFA so jedinjenja 21 u prinosu od 29%. Prevođenje soli iz TFA u HCI so , se vrši tretiranjem TFA soli u 1N HCI-MeOH rastvoru. Jedinjenje 21 (32 mg) se dobija u obliku HCI soli.<1>HNMR(400 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 1,54 (s, 3 H) 1,66 (s, 3 H) 2,86 (d, J=4,55 Hz, 3 H) 2,89 (d, >4,55 Hz, 3 H) 3,01 - 3,10 (m, 2 H) 4,66 (d, J=13,14Hz, 1 H) 4,96 (d, J=13,14 Hz, 1 H) 6,18 (d, J=9,09Hz, 1 H) 7,33 - 7,40 (m, 1 H) 7,45 (d, J=4,29 Hz, 4 H) 7,52 (t, J=7,45 Hz, 3 H) 7,60 (t, J=7,33 Hz, 1 H) 8,02 (d, J=7,33 Hz, 1 H) 10,27 (s, 1 H) 11,04 (s, 1 H) MS,m/ z:428,2 (M+1).

Primer 24: (1R)-2-(dimetilamino)-1-piridin-2-iletil 3-(benzoilamino)-6,6-

dimetil-4,6-dihidropirolo[3,4-c]pirazol-5(1H)-karboksilat

Dobijanje jedinjenja 24a: (1R)-2-(dimetilamino)-1-piridin-2-iletanol.

Smeša (1 R)-2-(metilamino)-1 -piridi-2-iletanola (2,25 g, 10,0 mmol, dobijen postupkom kao za Tanis, et.al.vidi VVO2004/085414, VV02004/085058 i VVO2004/022567) 5,0 mL 88% vodenog rastvora mravlje kiseline, i 10,0 mL 37% vodenog formaldehid rastvora se zagreva uz mešanje u uljnom kupatilu na 95°C tokom 2 h, uz održavanje maksimalne unutrašnje temperature na 85°C. Nakon hlađenja do sobne temperature, rastvor se ekstrahuje sa 20 mL dietiletra, i zatim se preostali vodeni sloj napravi baznim sa vodenim rastvorom NaOH (5N, 15 mL) da bi se pH podesio na 10. Bazični rastvor se ekstrahuje sa dihlorometanom (2 x 50 mL). Kombinovani dihlorometan ekstrakti se osuše preko magnezijum sulfata, filtriraju, koncentruju, i prečišćavaju silika gel hromatografijom (eluiranjem sa 1:4:20 koncentrovani vodeni rastvorom NH4OH:EtOH:EtOAc), da bi se dobilo jedinjenje 24a (1,09 g, 66%) u obliku svetio žutog ulja.<1>H NMR (DMSO-d6) 5: 2,19 (s, 6H), 2,43 (dd, J = 8,3, 12,4 Hz, 1H), 2,53 (dd, J = 4,3, 12,4 Hz, 1H), 4,67 (kvintet, J = 4,0 Hz, 1H), 5,18 (d, J = 4,0 Hz, 1H), 7,22 (ddd, J = 1,3, 4,8, 7,6 Hz, 1H), 7,47 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,75 (d oft, Jd= 1,8 Hz, Jt= 7,7 Hz, 1H), 8,46 (d of q, Jd= 4,8 Hz, Jq = 0,8 Hz, 1H). Anal. (C9Hi4N20) C, H, N. LCMS (APCI, M+H<+>): 167,4.

Rastvor intermedijera 1c (441 mg, 1,13 mmol), alkohola 24a (281,5 1,69 mmol) i kalijum karbonata (312 mg, 2,26 mmol) u 1,2-dimetoksietanu (DME, 11,3 mL) se meša pod argonom u uljanom kupatilu na 85°C tokom 4 h. Još uvek topao rastvor se zatim filtrira da bi se uklonile čvrste materije, i filtrat se koncentruje do suva. Preostali talog se rastvara u metanolu (10,0 mL), dodaje se trietilamin (10,0 mL), i smeša se meša na sobnoj temperaturi tokom 24 h. Nakon uparavanja rastvaraća, sirov proizvod se prečišćava silika gel hromatografijom (eluiranjem sa 1:4:20 koncentrovanim vodenom rastvorom NH4OH:EtOH:EtOAc), da bi se dobilo jedinjenje 24 (163,5 mg, 32%) u obliku oranž pene.<1>H NMR (DMSO-cfe;5:[1,56, (s), 1,64 (s), 1,67 (s), 1,72 (s) 6H zajedno], [2,21 (s), 2,22 (s) 6H zajedno], 2,74 (m, 2H), [4,44 (m), 4,69 (m) 2H zajedno], 5,82 (m,1H), 7,30 (t of d, Jt = 7,6 Hz, Jd= 4,9 Hz, 1H), 7,41 (t, J = 7,7 Hz, 1H), 7,49-7,56 (m, 3H), 7,80 (q of d, Jq - 7,8 Hz, Jd= 1,5 Hz, 1H), 7,99 (t, J = 6,8 Hz, 2H), 8,55 (t, J = 4,9 Hz, 1H), 10,93 (m, 1H), [12,23 (br s), 12,46 (brs), 12,49 (brs) 1H zajedno]. Anal. (C24H28N6030,6 H20) C, H, N. LCMS (APCI, M+H<+>): 449,4. HRMS: [M+H]<+>izračunato: 449,2296; nađeno: 449,2287; greška

-1,95 ppm.

Primer 30: (1S)-1 -benzil-2-(dimetilamino)etil 3-(benzoilamino)-6,6-dimetil-4,6-dihidropirolo[3,4-c]pirazol-5(1H)-karboksilat.

Dobijanje jedinjenja 30a: (S)-2-hidroksi-N,N-dimetil-3-fenilpropanamid.

U rastvor (S)-2-hidroksi-3-fenilpropanske kiseline (3,53g, 21,2mmol), dimetilamin hidrohlorida (2,07g, 1,2 ekvivalent), 1-hidroksibenzotriazol hidrata (HOBt, 3,25 g, 1 ekvivalent) i diizopropiletilamina (DIEPA, 4,43 mL, 1,2 ekvivalent) u THF (60 mL) dodaje se diizopropilkarbodiimid (DIC, 3,65 mL, 1,1 ekvivalent) nat 0°C. Reakciona smeša se meša na sobnoj temperaturi preko noći i zatim koncentruje do suva pod sniženim pritiskom. Ostatak se podeli između etil acetata i 1N HCI. Etil acetat ekstrakti se operu sa 1N NaOH, osuše preko magnezijum sulfata, filtriraju, koncentruju, i prečišćavaju silika gel hromatografijom da bi se dobilo jedinjenje 30a (2,36g, 62%) u obliku bele čvrste materije.<1>H NMR (400 MHz, MeOD) 5 ppm: 2,83 - 2,92 (m, 7 H), 2,93 - 3,01 (m, 1 H), 4,66 (t, J=6,67 Hz, 1 H), 7,15-7,33 (m, 5 H).

Dobijanje jedinjenja 30b:(S)-1-dimetilamino-3-fenilpropan-2-ol.

U promešanu suspenziju litijum aluminijum hidrida (1,99 g, 52,4 mmol) u THF (20 mL) se dodaje rastvor intermedijera 30a (2,35 g, 13,1 mmol) u THF (10 mL) na 0°C. Reakciona smeša se meša na sobnoj temperaturi preko noći i zatim umiruje zasićenim rastvorom Na2C03dok ključanje ne prestane. Dobijena smeša se filtrira kroz celit i kolač za filtriranje se opere sa dihlorometanom. Filtrat se koncentruje do suva. Preostali talog se rastvori u etru. Rastvor se dva puta ekstrahuje sa 2N HCI. Kombinovani vodeni sloj se opere sa etrom i pH se podesi na 10 sa čvrstim NaOH. Bazični rastvor se dva puta ekstrahuje sa etrom. Kombinovani etarski ekstrakti se osuše preko bezvodnog K2CO3, filtriraju, i koncentruju da bi se dobilo naslovljeno jedinjenje u obliku bezbojnog ulja (1,6 g, 74%).<1>H NMR (400 MHz, MeOD) 5 ppm: 2,24 (s, 6 H), 2,28 - 2,39 (m, 2 H), 2,63 - 2,79 (m, 2 H), 3,87 - 3,99 (m, 1 H), 7,12 - 7,31 (m, 5 H). Rastvor intermedijera 1c (165 mg, 0,42 mmol), alkohola 30b (104 mg 1,5 ekvivalent) i kalijum karbonata (117 mg, 2 ekvivalenta) u 1,2-dimetoksietanu (DME, 2 mL) se zagreva do 130°C tokom 40 minuta u mikrotalasnom reaktoru. Još uvak topao rastvor se zatim filtrira da bi se uklonile čvrste materije, i filtrat se koncentruje do suva. Preostali talog se rastvori u metanolu (1,0 mL), dodaje se trietilamin (1,0 mL), i smeša se meša na sobnoj temperaturi tokom 2 h. Nakon uparavanja rastvaraća, sirov proizvod se prečišćava preparativnom HPLC i liofilivuje da bi se dobilo naslovljeno jedinjenje 30 (90 mg) u obliku bele čvrste materije u prinosu od 46%.<1>HNMR(400 MHz, MeOD) 5 ppm: 1,51 (s, 3 H), 1,66 (s, 3 H), 2,37 (s, 6 H), 2,58 (dd, J=13,60, 3,02 Hz, 1 H), 2,76 (dd, J=13,22, 8,69 Hz, 1 H), 2,82 - 2,90 (m, i H), 2,92 - 3,01 (m, 1 H), 4,49 - 4,73 (m, 2 H), 5,18 - 5,28 (m, 1 H), 7,14 - 7,23 (m, 1 H), 7,23 - 7,31 (m, 4 H), 7,53 (t, J=7,43 Hz, 2 H), 7,61 (t, J=7,30 Hz, 1 H), 7,95 (t, J=6,42 Hz, 2 H). Anal.

(C26H3iN5030,2 HOAcO,2 H20) C, H, N. HPLC: >95% čistoća.

Primer 31: (1S)-1-benzil-2-(dimetilamino)etil 3-[(2-fluorobenzoil)amino]-6,6-dimetil-4,6-dihidropirolo[3,4-c]pirazol-5(1H)-karboksilat.

Naslovljeno jedinjenje 31 se dobija u prinosu od 56% postupkom upotrebljenim u Primeru 30.<1>H NMR (400 MHz, MeOD) 6 ppm: 1,50 (s, 3 H), 1,66 (s, 3 H), 2,43 (s, 6 H), 2,63 - 2,71 (m, 1 H), 2,79 - 2,91 (m, 2 H), 2,97 (dd, J=13,72, 5,41 Hz, 1 H), 4,53 - 4,74 (m, 2 H), 5,21 - 5,31 (m, 1 H), 7,13 - 7,22 (m, 1 H), 7,24 - 7,31 (m, 5 H), 7,33 (t, J=7,55 Hz, 1 H), 7,54 - 7,65 (m, 1 H), 7,74 - 7,88 (m, 1 H). Anal. (C^^NsOaF 0,2 HOAc) C, H, N. HPLC: >95% čistoća.

Primer 32: (1S)-1-cikloheksil-2-(dimetilamino)etil 3-(benzoilamino)-6,6-

dimetii-4,6-dihidropirolo[3,4-c]pirazol-5(1H)-karboksilat.

Dobijanje jedinjenja 32a: (S)-2-cikloheksii-2-hidroksi-N,N-dimetilacetamid.

Naslovljeno jedinjenje 32a se dobija u prinosu od 75% postupkom upotrebljenim u Primeru 30a.<1>H NMR (400 MHz, HLOROFORM-d) 5 ppm: 1,09 -1,30 (m, 4 H), 1,38 -1,55 (m, 3 H), 1,64 (d, J=11,08Hz, 2 H), 1,71 -1,87 (m, 2 H), 3,01 (d, J=6,04 Hz, 6 H), 4,23 (d, J=2,77Hz, 1 H).

Dobijanje jedinjenja 32b: (S)-1-cikloheksil-2-(dimetilamino)etanol.

Naslovljeno jedinjenje 32b se dobija u prinosu od 47% postupkom upotrebljenim u Primeru 30b. 1H NMR (400 MHz, HLOROFORM-d) 5 ppm: 1,04 - 1,26 (m, 6 H), 1,58 - 1,82 (m, 5 H), 2,90 (d, J=5,04 Hz, 3 H), 2,96 (d, J=5,04 Hz, 3 H), 2,98 - 3,03 (m, 1 H), 3,15 - 3,26 (m, 1 H), 3,85 -3,94 (m, 1 H), 11,34(br.s., 1 H).

Naslovljeno jedinjenje 32 se Dobija u prinosu od 34% postupkom upotrebljenim u Primeru 30.<1>H NMR (400 MHz, MeOD) 5 ppm. 1,06 - 1,36 (m, 5 H), 1,61 - 1,84 (m, 12 H), 2,46 (s, 6 H), 2,62 -2,75 (m, 1 H), 2,88 (dd, J=13,35, 9,06 Hz, 1 H), 4,58 - 4,77 (m, 2 H), 4,89 - 4,97 (m, 1 H), 7,52 (t, J=7,43 Hz, 2 H), 7,60 (t, J=7,30 Hz, 1 H), 7,95 (d, J=7,30 Hz, 2 H). Anal. (C25H35N5O3 0,2 HOAc. 0,7 H20) C, H, N. HPLC: >95% čistoća.

Primer 35: (1S)-1-[(dimetilamino)metil]-3-metilbutil 3-(benzoilamino)-6,6-

dimetil-4,6-dihidropirolo[3,4-c]pirazol-5(1H)-karboksilat.

Dobijanje jedinjenja 35a: (S)-2-hidroksi-N,N,4-trimetiipentanamidNaslovljeno jedinjenje 35a se dobija u prinosu od 61% postupkom upotrebljenim u Primeru 30a. 1H NMR (400 MHz, HLOROFORM-d) 5 ppm: 0,94 - 1,01 (m, 6 H), 1,27 - 1,36 (m, 1 H), 1,38 -1,48 (m, 1 H), 1,95 - 2,04 (m, 1 H), 2,70 (br, s„ 1 H), 2,99 (d, J=13,35 Hz, 6 H), 4,40 (dd, J=10,07, 2,01 Hz, 1 H).

Dobijanje jedinjenja 35b: (S)-1-(dimetilamino)-4-metilpenta-2-ol

Naslovljeno jedinjenje 35b se dobija u prinosu od 63% postupkom upotrebljenim u Primeru 30b.<1>H NMR (400 MHz, HLOROFORM-d) 5 ppm: 0,93 (dd, J=6,55, 3,78 Hz, 6 H), 1,05 - 1,17 (m, 1 H), 1,32 - 1,47 (m, 1 H), 1,75 - 1,92 (m, 1 H), 2,16 - 2,56 (m, 8 H), 3,73 - 3,90 (m, 1 H), 4,39 (br. s., 1 H).

Naslovljeno jedinjenje 35 se dobija u prinosu od 54% postupkom upotrebljenim u Primeru 30.<1>H NMR (400 MHz, MeOD) 5 ppm: 0,92 - 1,00 (m, 6 H), 1,36 - 1,48 (m, 1 H), 1,53 -1,63 (m, 1 H), 1,67 - 1,80 (m, 7 H), 2,37 (s, 6 H), 2,48 (dd, J=12,84, 3,27 Hz, 1 H), 2,56 - 2,74 (m, 1 H), 4,54 - 4,78 (m, 2 H), 5,05 - 5,16 (m, 1 H), 7,52 (t, J=7,55 Hz, 2 H), 7,60 (t, J=7,18 Hz, 1 H), 7,94 (d, J=7,30 Hz, 2 H). Anal. (C23H33N5O30,1 HOAc0,1 H20) C, H, N. HPLC: >95% čistoća. Primer 36: (1S)-1-[(dimetilamino)metil]-3-metilbutil 3-[(4-fluorobenzoil)amino]-6,6-dimetil-4,6-dihidropirolo[3,4-c]pirazol-5(1H)-karboksilat.

Naslovljeno jedinjenje 36 se dobija u prinosu od 22% iz 2c postupkom upotrebljenim u Primeru 35.<1>H NMR (400 MHz, MeOD) 5 ppm: 0.97 (d, J=6,55 Hz, 6 H), 1,37 -1,51 (m, 1 H), 1,54 - 1,61 (m, 1 H), 1,64 -1,77 (m, 7 H), 2,40 (s, 6 H), 2,44 - 2,57 (m, 1 H), 2,59 - 2,79 (m, 1 H), 4,52 - 4,74 (m, 2 H), 5,05 - 5,18 (m, 1 H), 7,25 (t, J=8,69 Hz, 2 H), 7,93 - 8,09 (m, 2 H). Anal. (C23H32N5O3F 0,2 HOAc) C, H, N. HPLC: >95% čistoća.

Primer 37: (1S)-2-(dimetilamino)-1-metiletil 3-[(2,4-difluorobertzoil)amino]-6,6-dimetil-4,6-dihidropirolo[3,4-c]pirazol-5(1H)-karboksilat.

Naslovljeno jedinjenje 37 se dobija u prinosu od 25% postupkom sličnim upotrebljenom u Primeru 1 upotrebom (S)-(+)-1-Dimetilamino-2-propanola.<1>HNMR(400 MHz, MeOD) 5 ppm: 1,26 - 1,35 (m, 3 H), 1,73 (s, 6 H), 2,47 (s, 6 H), 2,55 - 2,66 (m, 1 H), 2,74 - 2,91 (m, 1 H), 4,60 - 4,75 (m, 2 H), 5,02 - 5,17 (m, 1 H), 7,09 - 7,18 (m, 2 H), 7,82 - 7,92 (m, 1 H). Anal. (C20H25F2N5O3 0,4 H20 0,3 HOAc) C, H, N. LCMS (M+H<+>): 422,3.

Primer 38: 2-(dimetilamino)-1-(2-fluorofenil)etil 3-[(4-fluorobenzoil)amino]-6,6-dimetil-4,6-dihidropirolo[3,4-c]pirazol-5(1 H)-karboksilat.

Dobijanje jedinjenja 38a: 2-Dimetilamino-1-(2-fluoro-fenil)-etanol.

2-Amino-1-(2-fluoro-fenil)-etanol ( 2,18 g, 14,1 mmol) se metiluje postupkom upotrebljenim za dobijanje intermedijera 1d, čime se dobija jedinjenje 38a (2,26 g, 12,3 mmol) u obliku sirovog ulja (88% prinos).<1>H NMR (MeOD) č: 2,54 (s, 6H), 2,66 (dd, J=9,09, 12,88 Hz, 1H), 2,81 (dd, J=9,09, 12,88 Hz, 1H), 5,33 (dd, J=3,28, 9,09 Hz, 1H), 7,19-7,28 (m, 1H), 7,33-7,40 (m, 1H), 7,43-7,51 (m, 1H), 7,69-7,76 (m, 1H). LCMS (APCI, M+H<+>): 184,2. Intermedijer 2c (298 mg, 0,729 mmol) i alkohol 38a (200 mg, 1,09 mmol) se kupluju postupkom upotrebljenim u Primeru 1, čime se dobija jedinjenje 38 (10 mg, 3%) u obliku bele čvrste materije.<1>H NMR (MeOD, smeša rotamera, u izveštaju se navode samo hemijski šiftovi preovlađujućeg oblika) 5: 1,53 (s, 3H), 1,65 (s, 3H), 2,96 (s, 6H), 3,37-3,47 (m, 1H), 3,71-3,81 (m, 1H), 4,75^,86 (m, 2H), 6,29-6,36 (m, 1H), 7,07-7,24 (m, 4H), 7,30-7,40 (m, 1H), 7,43-7,53 (m, 1H), 7,87-7,97 (m, 1H). Anal. (C25H27F2NS031,88 TFA 0,88 etanol) C, H, N, F. LCMS (APCI, M+H<+>): 484,2.

Primer 39: 2-(dimetilamino)-1-(4-fluorofenil)etil3-[(4-fluorobenzoil)amino]-6,6-dimetil-4,6-dihidropirolo[3,4-c]pirazol-5(1H)-karboksilat.

Dobijanje jedinjenja 39a: 2-Dimetilamino-1-(4-fluoro-fenil)-etanol2-Amino-1-(4-fluoro-fenil)-etanol ( 2,10 g, 13,5 mmol) se metilated postupkom upotrebljenim za dobijanje intermedijera 1d, čime se dobija jedinjenje 39a (1,24 g, 6,78 mmol) u obliku ulja (50% prinos).<1>H NMR (MeOD) 5: 2,55 (s, 6H), 2,62 (dd, J=3,79, 12,88 Hz, 1H), 2,83 (dd, J=9,09, 12,88 Hz, 1H), 5,01 (dd, J=3,54, 9,09 Hz, 1H), 7,28 (t, J=8,84 Hz, 2H), 7,61 (dd, J=5,31, 8,59 Hz, 2H). LCMS (APCI, M+H<+>): 184,2.

Intermedijer 2c (290 mg, 0,710 mmol) i alkohol 39a (260 mg, 1,42 mmol) se kupluju postupkom upotrebljenim u Primeru 1, čime se dobija jedinjenje 39 (27 mg, 7%) u obliku bele čvrste materije.<1>H NMR (MeOD, smeša rotamera, u izveštaju se navode samo hemijski šiftovi preovlađujućeg oblika) 5: 1,52 (s, 3H), 1,64 (s, 3H), 2,94 (s, 3H), 2,97 (s, 3H), 3,32-3,40 (m, 1H), 3,66-3,77 (m, 1H), 4,77-4,86 (m, 2H), 6,04-6,11 (m, 1H), 7,04-7,23 (m, 4H), 7,40-7,49 (m, 2H), 7,87-7,98 (m, 2H). Anal. (C25H27F2N5O3 - 2,03 TFA - 0,89 voda) C, H, N, F. LCMS (APCI, M+H<+>): 484,2.

Primer 40: (1S)-2-[izopropil(metil)amino]-1-feniletil 3-[(4-fluoro benzoil) amino]-6,6-dimetil-4,6-dihidropirolo[3,4-c]pirazol-5(1H)-karboksilat.

Dobijanje jedinjenja 40a: (S)-2-hidroksi-N-izopropil-n-metil-2-

fenilacetamid.

Naslovljeno jedinjenje 40a se dobija u prinosu od 44% u obliku ulja postupkom upotrebljenim za dobijanje jedinjenja u Primeru 30a upotrebom izopropilmetilamina.<1>H NMR (400 MHz, HLOROFORM-d) 5 ppm: 0,55 (d, J=6,55 Hz, 1,5 H), 1,03 (d, J=6,80 Hz, 1,5 H), 1,16 (t, J=6,67 Hz, 3 H), 2,56 (s, 1,5 H), 2,86 (s, 1,5 H), 3,80-3,96 (m, 0,5 H), 4,87 - 4,95 (m, 0,5 H), 5,19 (d,

>31,98Hz, 1 H), 7,28-7,41 (m, 5 H).

Dobijanje jedinjenja 40b: (S)-2-(izopropil(metil)amino)-1-feniletianoi.

Naslovljeno jedinjenje 40b se dobija u prinosu od 84% postupkom upotrebljenim u Primeru 30b.<1>H NMR (400 MHz, MeOD) 5 ppm: 1,02 (dd, J=11,46, 6,67 Hz, 6 H), 2,32 (s, 3 H), 2,46 - 2,63 (m, 2 H), 2,86 - 2,95 (m, 1 H), 4,70 (dd, J=9,06, 3,78 Hz, 1 H), 7,20 - 7,28 (m, 1 H), 7,29 - 7,39 (m, 4 H).

U rastvor (S)-2-(izopropil(metil)amino)-1-feniletianola 40b (227 mg, 1,18 mmol) u THF (2 mL) se dodaje 1,6 M rastvor butillitijuma u heksanu (0,73 mL) na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša se meša na sobnoj temperaturi tokom 20 minuta i zatim se dodaje etil 5-(hlorokarbonil)-3-[(4-fluorobenzoil)amino]-6,6-dimetil-5,6-dihidropirolo[3,4-c]pirazol-2(4H)4<arboksilat 2c (200 mg, 0,49 mmol). Dobijena smeša se zagreva na refluksu tokom 1 h i zatim koncentruje do suva pod sniženim pritiskom. Sirov proizvod se prečišćava preparativnom HPLC i liofilizuje da bi se dobilo naslovljeno jedinjenje 40 u prinosu od 4% (10 mg) u obliku bele čvrste materije.<1>H NMR (400 MHz, MeOD) 5 ppm: 1,06 (dd, J=21,65, 6,55 Hz, 6 H), 1,62 (s, 3 H), 1,72 (s, 3 H), 2,42 (s, 3 H), 2,62 - 2,72 (m, 1 H), 2,88 - 3,04 (m, 2 H), 4,82 (br, s„ 2 H), 5,81 (dd, J=9,19, 3,40 Hz, 1 H), 7,21 - 7,33 (m, 3 H), 7,34 - 7,44 (m, 4 H), 7,97 - 8,06 (m, 2 H). Anal.

(C27H32N5O3F 0,2 HOAc 0,4 H20) C, H, N. HPLC: >95% čistoća.

Primer 41: (R)-2-(dimetilamino)-2-feniletil 3-[(4-fluorobenzoil)amino]-6,6-

dimetil-4,6-dihidropirolo[3,4-c]pirazol-5(1H)-karboksilat.

Dobijanje jedinjenja 41a: (R)-2-(dimetilamino)-2-feniletanol.

Naslovljeno jedinjenje 41a se dobija u prinosu od 90% postupkom upotrebljenim u Primeru 1d upotrebom (R)-2-amino-2-feniletanola.<1>H NMR (400 MHz, MeOD) 5 ppm: 2,21 (d, J=1,26 Hz, 6 H), 3,32 - 3,39 (m, 1 H), 3,75 - 3,84 (m, 1 H), 3,90-4,00 (m, 1 H), 7,24 - 7,39 (m, 5 H). Naslovljeno jedinjenje 41 se dobija u prinosu od 18% postupkom upotrebljenim u Primeru 30 iz jedinjenja 2c.<1>H NMR (400 MHz, MeOD) 5 ppm: 1,65 (d, J=11,08 Hz, 6 H), 2,33 (s, 6 H), 3,63 - 3,75 (m, 1 H), 4,38 - 4,56 (m, 4 H), 7,20 - 7,34 (m, 3 H), 7,38 (t, J=4,53Hz, 4 H), 7,93 - 8,07 (m, 2 H). Anal. (C25H28N5O3F 0,2 HOAc 0,3 H20) C, H, N. HPLC: >95% čistoća. Primer 42: (S)-2-(dimetilamino)-2-feniletil 3-[(4-fluorobenzoil)amino]-6,6-dimetil-4,6-dihidropirolo[3,4-c]pirazol-5(1H)-karboksilat.

Dobijanje jedinjenja 42a: (S)-2-(dimetilamino)-2-feniletanol.

Naslovljeno jedinjenje 42a se dobija u prinosu od 97% postupkom upotrebljenim u Primeru 1d upotrebom (S)-2-amino-2-feniletanol.<1>H NMR (400 MHz, MeOD) 5 ppm: 2,20 (s, 6 H), 3,35 (t, J=6,17 Hz, 1 H), 3,79 (dd, J=11,33, 6,29 Hz, 1 H), 3,94 (dd, J=11,33, 6,04 Hz, 1 H), 7,23 - 7,37 (m, 5 H). Naslovljeno jedinjenje 42 se dobija u prinosu od 12% postupkom upotrebljenim u Primeru 30.<1>H NMR (400 MHz, MeOD) 5 ppm: 1,65 (d, J=11,33 Hz, 6 H), 2,33 (s, 6 H), 3,61 - 3,76 (m, 1 H), 4,37 - 4,58 (m, 4 H), 7,25 (q, J=8,64 Hz, 2 H), 7,29 - 7,34 (m, 1 H), 7,38 (t, J=4,66 Hz, 4 H), 7,93 - 8,07 (m, 2 H). Anal.

(C25H28N5O3F 0,4 HOAc.) C, H, N. HPLC: >95% čistoća.

Example 43: 1 -feni I -2-pi roli di n-1 -i leti I 3-[(4-fluorobenzoil)amino]-6,6-

dimetil-4,6-dihidropirolo[3,4-c]pirazol-5(1H)-karboksilat

Dobijanje jedinjenja 43a: 1-Fenil-2-pirolidin-1-il-etanol.

Pirolidin (1,06 mL, 12,8 mmol) se dodaje u rastvor (S)-(+)-1-fenil-1,2-etandiol-2-tosilata (745,8 mg, 2,55 mmol) u dihlorometanu (2,55 mL). Smeša se meša u uljnom kupatilu na 40°C tokom 28 h. Rastvarači se uparavaju, i ostatak se rastvori u etil acetatu (30 mL). Dodaju se zasićeni vodeni rastvor natrijum bikarbonata (5 mL) i zasićeni rastvor soli (5 mL), i slojevi se odvoje. Vodeni sloj se ponovo ekstrahuje sa etil acetatom (2 x 20 mL). Kombinovani organski ekstrakti se osuše preko magnezijum sulfata, filtriraju, i koncentruju, čime se dobija smeša 1 -Fenil-2-pirolidin-1 -il-etanola i 2-Fenil-2-pirolidin-1-il-etanola u obliku žutog ulja (541,2 mg). Pošto prisustvo izomernih proizvoda sugeriše formiranje epoksida intermedijera, moguće je da se racemizacija odigrala u ovoj reakciji. Smeša alkohola se rastvori u DMF (1,45 mL), dodaju se triizopropilsilil hlorid (154 mL, 0,72 mmol) i imidazol (99 mg, 1,45 mmol), i rastvor se meša na sobnoj temperaturi tokom 42 h. Nakon uparavanja rastvaraća, ostatak se podeli između etil acetata (20 mL) i zasićenog vodenog rastvora natrijum bikarbonata (10 mL). Vodeni sloj se ponovo ekstrahuje sa etil acetatom (2x10 mL). Kombinovani organski ekstrakti se osuše preko magnezijum sulfata, filtriraju, koncentruju, i prečišćavaju silika gel hromatografijom (eluiranjem sa 1/19/80 koncentrovanim vodenom rastvorom NH4OH/EtOH/EtOAc), čime se dobija alkohol 43a (155,9 mg, 32%) u obliku bele čvrste materije i silil eter 43b (135,8 mg, 15%) u obliku žutog ulja 43a:<1>HNMR(DMSO-d6) 5: 1,64 (m, 4H), 2,53 (m, 5H, partially obscured by solvent), 2,60 (dd,J= 7,8, 12,1 Hz, 1H), 4,62 (br s, 1H), 5,05 (br s, 1H), 7,21 (m, 1H), 7,32 (m, 4H). Anal. (C12H17NO 0,15 H20) C, H, N. LCMS (APCI, M+H<+>): 192,4. Intermedijer 2c (210 mg, 0,514 mmol) i alkohol 43a (147,5 mg, 0,771 mmol) se kupluju postupkom upotrebljenim u Primeru 1, čime se dobija 43 (57,3 mg, 22%) u obliku beličastog praha. 1H NMR (DMSO-d6) 5: 1,53 (br s, 2H), 1,63 (m, 8H), 2,52 (m, 4H, delimično zaklonjen rastvaračem), 2,74 (m, 1H), [2,85 (m), 3,00 (m) 1H zajedno], [4,43 (m), 4,64 (brs) 2H zajedno], 5,78 (dd,J= 5,8, 8,1 Hz, 1H), 7,35 (m, 7H), 8,07 (brs, 2H), 10,97 (m, 1H), [12,24 (brs), 12,49 (brs) 1H zajedno]. Anal. (C27H30FN5O3 0,7 H20) C, H, N, F. LCMS (APCI, M+H<+>): 492,4. HRMS: [M+Hf izračunato: 492,24054; nađeno: 492,24017; greška - 0,76ppm.

Primer 44: 1-metil-3-fenilpirolidin-3-il 3-[(4-fluorobenzoil)amino]-6,6-

dimetil-4,6-dihidropirolo[3,4-c]pirazol-5(1H)-karboksilat.

Dobijanje jedinjenja 44a: 1 -Metil-3-fenil-pirolidin-3-ol.

Smeša 3-Fenil-pirolidin-3-ola (2,01 g, 11,67 mmol), 5,8 mL 88% vodenog rastvora mravlje kiseline, i 11,7 mL 37% vodenog rastvora formaldehida se meša u uljnom kupatilu na 100°C tokom 1,5 h, održavajući maksimalnu unutrašnju temperaturu na 86°C. Nakon hlađenja do sobne temperature, rastvor se ekstrahuje sa 20 mL dietil etra, i zatim se preostali vodeni sloj učini baznim upotrebom 50% vodenog rastvora natrijum hidroksida da bi se pH podeslia na 8. Bazni rastvor se ekstrahuje sa etil acetatom (3 x 25 mL). Kombinovani etil acetat ekstrakti se osuše preko magnezijum sulfata, filtriraju, koncentruju, i prečišćavaju silika gel hromatografijom (eluiranjem sa 1/19/80 koncentrovanim vodenom rastvorom NH4OH/EtOH/EtOAc) da bi se dobilo jedinjenje 44a (260,4 mg, 12%) u obliku žute tečnosti.<1>H NMR (DMSO-d6) 5: 2.02 (m, 1H), 2,08 (m, 1H), 2,29 (s, 3H), 2,63 (d, J = 9,6 Hz, 1H), 2,71 (m, 2H), 2,79 (d, J= 9,6 Hz, 1H), 5,21 (s, 1H), 7,17 (t,J= 7,2 Hz, 1H), 7,29 (t,J= 7,6 Hz, 1H), 7,47 (t,J= 7,3 Hz, 1H). Anal. (CnH15NO 0,16 H20) C, H, N. LCMS (APCI, M+H+): 178,4.

Intermedijer 2c (201,1 mg, 0,49 mmol) i alkohol 44a (131 mg, 0,74 mmol) se kupluju postupkom upotrebljenim u Primeru 1, čime se dobija jedinjenje 44 (72,1 mg, 30%) u obliku svetio žutog ulja.<1>H NMR (DMSO-d6) 5: [1,52 (d,J =9.3 Hz), 1,76( J =14,4 Hz) 6H zajedno], 2,24 (septet, J= 7,3 Hz, 1H), [2,30 (s), 2,31 (s) 3H zajedno], 2,39 (m, 1H), 2,57 (kvintet,J- 8,1 Hz, 1H), 2,76 (m, 1H), 2,85 (t,J=11,1 Hz, 1H), 3,22 (t,J=10,0 Hz, 1H), [4,37 (brs), 4,69 (brs) 2H zajedno], 7,21 (m, 1H), 7,32 (m, 6H), 8,08 (m, 2H), 10,97 (br m, 1H), 12,48 (br m, 1H). Anal. (CzeHzsFNsOs0,45 H20) C, H, N, F. LCMS (APCI, M+H<+>): 478,4. HRMS: [M+H]<+>izračunato: 478,2249; nađeno: 478,2240; greška-1,83 ppm.

Primer 45: (1 S,2S)-2-(dimetilamino)-1 -fenilpropil-3-[(4-fluorobenzoil) amino]-6,6-dimetil-4,6-dihidropirolo[3,4-c]pirazol-5(1H)-karboksilat.

U rastvor (1S, 2S)-2-dimetilamino-1-fenilpropan-1-ola (210 mg, 1,18 mmol) u THF (2 mL) se dodaje 1M rastvor litijum bis(trimetilsilil)amida u heksanu (1,17 mL) na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša se meša na sobnoj temperaturi tokom 20 minuta i zatim se dodaje etil 5-(hlorokarbonil)-3-[(4-fluorobenzoil)amino]-6,6-dimetil-5,6-dihidropirolo[3,4-c]pirazol-2(4H)-karboksilat 2c (200 mg, 0,49 mmol). Dobijena smeša se meša na sobnoj temperaturi tokom 1 h i zatim se koncentruje do suva pod sniženim pritiskom. Sirov proizvod se prečišćava prep-HPLC i liofilizuje da bi se dobilo naslovljeno jedinjenje 45 (20 mg) u prinosu od 0,4% u obliku bele čvrste materije.<1>HNMR(400 MHz, MeOD) 5 ppm: 0,81 (d, J=7,05 Hz, 3 H), 1,58 (s, 2 H), 1,71 (s, 3 H), 1,88 (d, J=23,42 Hz, 1 H), 2,48 (s, 6 H) 3,17 - 3,29 (m, 1 H), 4,70 (br, s„ J=13,09 Hz, 2 H), 5,69 (d, J=9,32 Hz, 1 H), 7,20 - 7,34 (m, 3 H), 7,35 - 7,46 (m, 4 H), 8,03 (dd, J=8,81, 5,29 Hz, 2 H). Anal. (C^HsoNsOaF 0,2 HOAc 0,5 H20) C, H, N. HPLC: >95% čistoća.

Primer 46. 3-(benzoilamino)-N-[(1S)-2-(dimetilamino)-1-feniletil]-6,6-

dimetil-4,6-dihidro pirolo [3,4-c]pirazol-5(1H)-karboksamid.

Dobijanje jedinjenja 46a: benzil [(1S)-2-(dimetilamino)-2-okso-1-feniletil]-karbamat.

U smešu (2S)-{[(benziloksi)karboniI]amino}(fenil) sirćetne kiseline (196 g, 688 mmol), HBTU (261 g, 688 mmol), i dihlorometana (2,8 L) u sekvencama se dodaje kalijum karbonat (285 g, 2,06 mol) i dimetilamin hidrohlorid (84,1 g, 1031 mmol). Reakciona smeša se zagreva na 40°C preko noći. Nakon hlađenja do sobne temperature, čvrste materije se filtriraju, operu sa etil acetatom (2x500 mL) i filtrat se koncentruje do taloga. Ostatku se dodaje se voda (1L) i rastvor se drži u ultrasoničnom čistaču tokom 2 h. Istaložene čvrste materije se pokupe operu sa vodom (4<*>300 mL), heksanom (2x500 mL), i suše u vakuumu tokom 24 h. Čvrsti sirovi proizvod se rastvori u hloroformu (300 mL) i nerastvorene čvrste materije se odfiltriraju. Filtrat se koncentruje do suva i ostatak se rastvori u heksan/etil acetatu (2:1) (250 mL) i ostavlja da odstoji na sobnoj temperaturi preko noći. Dobijeni kristali se pokupe filtriranjem, operu sa heksan/etil acetatom (3:1) (100 mL) i suše na visokom vakuumu na 40°C tokom 24 hours da bi se dobilo jedinjenje 46a (100,0 g, 47 %) u obliku bele kristalne čvrste materije. 1H NMR (CDCI3) 6: 2,88 (s, 3H), 2,98 (s, 3H), 5,01 (d, J= 12,2 Hz, 1H), 5,11 (d,J =12,2 Hz, 1H), 5,58 (d,J= 7,5 Hz, 1H), 6,37 (d,J= 7,2 Hz, 1H), 7,32 (m, 10H).

Dobijanje jedinjenja 46b: (2S)-2-amino-N,N-dimetil-2-fenilacetamid.

U rastvor 46a (80,0 g, 256 mmol) u etanolu (1,2 L) dodaje se gusta suspenzija Pd/C (10%, 9,0 g) u etil acetatu (50 mL). Reakciona smeša se trese u Parr-aparaturi u atmosferi vodonika (40 psi) preko noći. Katalizator se uklanja filtriranjem kroz Celite. Filtre kolač se opere sa etanolom (2x200 mL) i kombinovani filtrati se koncentruju da bi se dobilo jedinjenje 46b (40,2 g, 88%) u obliku bele čvrste materije.<1>H NMR (CDCIa) 5: 2,85 (s, 3H), 2,99 (s, 3H), 4,72 (s, 1H), 7,33 (m, 5H).

Dobijanje jedinjenja 46c: N-[(2S)-2-amino-2-feniletil]-N,N-dimetilamin.

Boca sa suvim THF (2300 mL) u atmosferi azota se ohladi u ledenom kupatilu. Dodaju se pelete litijum aluminijum hidrida (59,0 g, 1555 mmol). U tu LAH suspenziju se polako tokom 1 h dodaje rastvor amida 46b (123,0 g, 691 mmol) u suvom THF (800 mL). Dobijena reakciona smeša se zagreva na refluksu tokom 5 h, i zatim se ohladi do 10°C. Ohlađena reakciona smeša se polako umiri sa zasićenim rastvorom natrijum sulfata (380 mL) i meša preko noći. Istaložene čvrste materije se odfiltriraju i operu sa etil acetatom (4x500 mL). Filtrat se koncentruje do ostatka koji se prečišćava na silika gel koloni (10% metanol, 5% trietilamin u hloroformu) da bi se dobilo jedinjenje 46c (66,7 g, 59%) u obliku svetio žute tečnosti.<1>H NMR (CDCI3) 5: 2,24 (dd,J= 3,6, 12,1 Hz, 1H), 2,29 (s, 6H), 2,47 (dd,J= 10,6, 12,1 Hz, 1H), 4,07 (dd, J= 3,6, 10,4 Hz, 1H), 7,24 (m, 1H), 7,37 (m, 4H).

U rastvor etil 3-(benzoilamino)-5-(hlorokarbonil)-6,6-dimetil-5,6-dihidropirolo [3,4-c]pirazol-2(4H)-karboksilata 1c (120 mg, 0,31 mmol) i N-[(2S)-2-amino-2-feniletil]-N,N-dimetilamin (76 mg, 1,5 ekvivalent) u THF (3 mL) dodaje se diizopropiletilamin (54 ul, 1,0 ekvivalent) na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša se meša na refluksu tokom 2 h i zatim se upari do suva. Ostatak se rastvori u metanolu (1 mL) i trietilaminu (1 mL), meša na sobnoj temperaturi tokom 2 h, i ponovo uparava do suva. Sirov proizvod se prečišćava prep-HPLC i liofilizuje da bi se dobilo naslovljeno jedinjenje 46 u prinosu od 20% (27 mg) u obliku bele pene,<1>H NMR (400 MHz, MeOD) 6 ppm: 1,60 (s, 3 H), 1,67 (s, 3 H), 2,42 (s, 6 H), 2,56 - 2,70 (m, 1 H), 2,84 - 3,02 (m, 1 H), 4,55 - 4,71 (m, 2 H), 5,01 (dd, J=10,36, 4,04 Hz, 1 H), 7,16 (t,J=7, 20Hz, 1 H), 7,21 - 7,34 (m, 4 H), 7,37 - 7,54 (m, 3 H). 7,82 - 7,92 (m, 2 H). Anal. (C25H3oN6021,0 HOAc 0,6 H2O) C, H, N. HPLC: >95% čistoća.

Example 57: N-[(1 S)-2-(dimetilamino)-1 -f eniletil]-6,6-dimetil-3-[(2-tienilkarbonil)amino]-4,6-dihidropirolo[3T4-c]pirazol-5(1H)-karboksamid.

Dobijanje jedinjenja 57a: etil 5-{hlorokarbonil)-3-(tiofen-2-karboksamido)-6,6-dimetil-5,6-dihidropirolo[3,4-c]pirazol-2(4H)-karboksilat.

Naslovljeno jedinjenje se dobija u ukupnom prinosu od 71% iz intermedijera l(g) upotrebom tiofen-2-karbonil hlorida postupkom upotrebljenim u Primeru 1c, 1H NMR (400 MHz, hloroform-d) 5 ppm: 1,51 (t, J=7,07Hz, 3 H), 1,56 (s, 6 H), 4,60 (q, J=7,24 Hz, 2 H), 5,03 (s, 2 H), 7,17 (dd, J=4,93, 3,92 Hz, 1 H), 7,65 (dd, J=4,93, 1,14 Hz, 1 H), 7,69 (dd, J=3,79, 1,26 Hz, 1 H), 10,98 (br. s., 1 H). Naslovljeno jedinjenje se dobija u prinosu od 53% iz 57a postupkom sličnim onom upotrebljenom u Primeru 46:<1>H NMR (400 MHz, MeOD) 5 ppm: 1,70 (s, 3 H), 1,77 (s, 3 H), 2,89 (s, 6 H), 3,27 (dd, J=13,01, 4,17 Hz, 1 H), 3,44 - 3,53 (m, 1 H), 4,67 (d,J-12 Hz, 1 H), 4,76 (d, J= 12 Hz, 1 H), 5,33 (dd, J=11,62, 4,04 Hz, 1 H), 7,17 - 7,22 (m, 1 H), 7,28 - 7,47 (m, 5 H), 7,73 - 7,78 (m, 1 H), 7,87 - 7,93 (m, 1 H). Anal. (C23H28N6O2S 1HCI 1,25 HOAc) C, H, N. LCMS (APCI, M+H<+>): 453,3.

Primer 58: 3-(benzoilamino)-6,6-dimetil-N-[trans-2-fenilciklopropil]-4,6-

dihidropirolo[3,4-c]pirazol-5(1H)-karboksamid.

U rastvor etil 3-(benzoilamino)-6,6-dimetil-5,6-dihidropirolo[3,4-c]pirazol-2(4H)-karboksilata 1b (85 mg, 0,26mmol) i trietilamina (109 ul, 3 ekvivalent) u dihlorometanu (3 mL) se dodaje trans-2-fenilciklopropil izocijanat (54 ul, 1,4 ekvivalent). Dobijena smeša se meša na sobnoj temperaturi tokom 2 h i zatim uparava do suva. Ostatak se rastvori u metanolu (1 mL) i trietilaminu (1 mL), meša na sobnoj temperaturi tokom 19 h, i ponovo uparava do suva. Sirov proizvod se prečišćava prep-HPLC i liofilizuje da bi se dobilo naslovljeno jedinjenje 58 u prinosu od 58% (63 mg) u obliku bele pene.<1>H NMR (400 MHz, MeOD) 5 ppm: 1,01 -1,16 (m, 2 H), 1,66 (d, J=3,54 Hz, 6 H), 1,92 - 2,02 (m, 1 H), 2,64 - 2,75 (m, 1 H), 4,45 (s, 2 H), 6,99 - 7,09 (m, 3 H), 7,09 - 7,19 (m, 2 H), 7,37 - 7,55 (m, 3 H), 7,80 - 7,89 (m, 2 H). Anal. (C24H25N5O2 0,1 HOAc 0,6 H20) C, H, N, S. HPLC: >95% čistoća.

Primer 59: 3-(benzoilamino)-N-(1 -benzilpirolidin-3-il)-6,6-dimetil-4,6-

dihidro pirolo [3,4-c]pirazol-5(1H)-karboksamid.

Primeri 59 - 63 se dobijaju u standardnom formatu upotrebom opšteg postupka: U 10x95 mm epruvetu se stavlja jedna 3x6 mm šipka za mešanje, odgovarajući rastvor karbamil hlorida 1c (0,1 Mu THF, 80 umol, 1,0 ekvivalent) odgovarajući rastvor amina, (0,1 M u THF, 80 umol, 1,0 ekvivalent) i rastvor DIPEA-e (1 M u THF, 80 umol, 1,0 ekvivalent). Reakciona smeša se meša na 80°C tokom 16 h. Zatim se dodaju MeOH (500 uL) i TEA (500 uL), i reakciona smeša se ostavlja da se meša na sobnoj temperaturi preko noći. Rastvarači se uparavaju, i ostatak koji sadrži proizvod i DIPEA-HCI se rekonstituiše u DMSO. Prečišćavanjem upotrebom hromatografije u superkritičnom fluidu (SFC) dobija se željeni proizvod 59 u prinosu od 30%.<1>H NMR (500 MHz,DMSO)6 ppm 1,59 (s, 11 H) 1,92 (s, 1 H) 2,48 (d, J=2,47 Hz, 1 H) 2,50 (s, 1 H) 4,34 (s, 3 H) 4,45 (s, 4 H) 7,43 (s, 6 H) 7,96 (s, 3 H) 10,84 (s, 1 H) 12,41 (s, 1 H). LCMS (APCI, M+H<+>); 459.

Primer64:N-[(1 S)-2-amino-1 -fenitetil]-3-(benzoilamino)-6,6-dimetil-4,6-dihidropirolo[3,4-c]pirazol-5(1 H)-karboksamid.

Dobijanje jedinjenja 64d: (S)-benzil 2-amino-2-feniletilkarbamat

SOCI2(785 g, 6,6 mol) se ukapavanjem dodaje u CH3OH (1,5 L) na 0°C, i zatim se reakciona smeša zagreva do sobne temperature i meša tokom 2 h. Nakon što se u porcijama doda L-amino-fenil-sirćetna kiselina (250 g, 1,66 mol), smeša se meša na sobnoj temperaturi preko noći. Smeša se uparava do suva da bi se dobilo jedinjenje u obliku belog praha. Ovaj beli prah se zatim rastvori u 1,5 L toluena. Ukapavanjem se zatim dodaje NH3H2O (875 mL, 28%). Dobijena smeša se meša na sobnoj temperaturi tokom 30 h. Smeša se uparava do male zapremine, i talog se filtrira i opere sa bezvodnim etrom da bi se dobilo jedinjenje 64a (120 g, 46%) u obliku bele čvrste materije. Jedinjenje 64a (120 g, 0,81 mol) i trimetil amin (78 g, 0,7 mol) u bezvodnom CH2CI2(1,5 L) se ukapavanjem dodaje u rastvor trifenilmetil hlorida (214 g, 0,77 mol) u bezvodnom CH2CI2(200 mL). Smeša se meša na sobnoj temperaturi preko noći, i TLC (CH2CI2/MeOH 10:1) pokazuje da je reakcija završena. Smeša se umiri sa vodom i ekstrahuje sa CH2Clz(500 mL<*>3). Kombinovani organski slojevi se operu sa zasićenim rastvorom soli, osuše preko Na2S04i uparavaju da bi se dobila svetio žuta čvrsta materija koja se opere sa etrom da bi se dobilo jedinjenje 64b u obliku bele čvrste materije (300 g, 95%). Jedinjenje 64b (300 g, 0,76 mol) u bezvodnom etil etru (1,5 L) se ukapavanjem dodaje u porcijama UAIH4 (300 g, 7,89 mol) na 0°C, i zatim se reakciona smeša zagreva do sobne temperature i meša tokom 60 h. TLC (pentan/etil acetate 1:1) pokazuje da je reakcija završena.

U reakciona smešu se polako dodaje H20 (100 mL) na -10°C, i dobijena smeša se zatim filtrira i uparava da bi se dobilo svetio žuto ulje. Ovo svetio žuto ulje i trietilamin (63,32 g, 0,58 mol) u CH2CI2(1,5 L) se ukapavanjem dodaju CbzCI (98 g, 0,58 mol) na 0°C. Reakciona smeša se meša na sobnoj temperaturi preko noći. Smeša se opere sa vodom i zasićenim rastvorom soli. Organski sloj se uparava do suva i ostatak se prečišćava hromatografijom u koloni da bi se dobilo jedinjenje 64c (150 g, 56%). Jedinjenje 64c (150 g, 0,29 mol) u CH3OH (200 L) se ukapavanjem dodaje HCI/CH3OH (200 mL, 7 mol/L) na 0°C, i smeša se meša preko noći. TLC (CH2CI2/CH3OH 20:1) pokazuju da je reakcija završena. Reakciona smeša se uparava dok ne ostane čvrsta materija kao talog. Čvrsta materija se filtrira i opere sa etil etrom da bi se dobilo jedinjenje 64d (58,6 g, 74%) u obliku HCI soli. H<1>NMR u dmso-d<6>5 ppm: 8,8-8,6 (m, 3H, b), 7,55-7,15 (m, 10H), 4,97 (s, 2H), 4,45-4,25 (m, 1H), 3,60-3,40 (m, 2H).

Naslovljeno jedinjenje 64 se dobija u prinosu od 19% postupkom sličnim

postupku iz Primera 46 osim poslednjeg koraka upotrebom 10% Pd-C u MeOH da bi se pokidala Cbz grupa.<1>H NMR (400 MHz, MeOD) 5 ppm: 1,70 (s, 3 H), 1,77 (s, 3 H), 1,91 (s, 2 H), 3,21 - 3,27 (m, 2 H), 4,68 - 4,81 (m, 2 H), 5,10 (dd, J=9,35, 5,31 Hz, 1 H), 7,28 - 7,64 (m, 8 H) 7,93 - 7,99 (m, 2 H). Anal.

(C23H25N6021,5 H20 1,0 HOAc) C, H, N. LCMS (M+H<+>): 419,2.

Primer 65: N-[(3R)-1 -benzilpirolidin-3-il]-3-[(ciklobutilkarbonil)amino]-6,6-

dimetil-4,6-dihidropirolo[3,4-c]pirazol-5(1H)-karboksamid.

Naslovljeno jedinjenje 65 se dobija u prinosu od 98% postupkom sličnim postupku iz Primera 46 upotrebom (R)-1-benzilpirolidin-3-amina.<1>H NMR (dmso-d6) 5: 1,52 (s, 3H), 1,60 (s, 3H), 1,76-1,81 (m, 1H), 1,88-1,97 (m, 1H), 2,03-2,07 (m, 2H), 2,14-2,23 (m, 4H), 2,26-2,45 (m, 4H), 3,19-3,27 (m, 2H), 4,48-4,55 (m, 2H), 4,98 (s, 1H), 6,38 (s, 1H), 7,21 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,31 (t,J= 8,0 Hz, 2H), 7,38 (d,J= 8,0 Hz, 2H), 10,23 (s, 1H), 12,25 (s, 1H); Anal.

(C23H32N6O21,5 H20 0,1 EtOAc) C, H, N. HRMS [M+H]<+>izračunato: 425,2660; nađeno: 425,2668.

Primer 66: N-{5-[4-(dimetilamino) -3-fenilbutanoil] -6,6-dimetil -1,4,5,6-tetrahidropirolo[3,4-c]pirazol-3-il>-4-fluorobenzamid.

U smešu 4-(dimetilamino)-3-fenilbutanske kiseline (257,1 mg, 1,24 mmol)

(dobijena prema lwao, Junichi, Jpn. Tokkvo Koho (1969), JP44027218) i HATU (542,2 mg, 1,43 mmol) u THF (4 mL), se dodaje rastvor 2b (373,7 mg, 1,08 mmol) i Et3N (0,53 mL, 3,8 mmol) u THF (4 mL). Dobijena smeša se meša tokom 6 h na sobnoj temperaturi. Zatim se rastvarači uklanjaju pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak se rastvori u MeOH (5 mL) i Et3N (5 mL), i meša tokom 4 h na sobnoj temperaturi. Nakon uklanjanja rastvaraća, ostatak se prečišćava prep HPLC da bi se dobilo jedinjenje 66 (100 mg, 20%).

<1>H NMR (400 MHz, MeOD) 5 ppm: 1,59 (s, 3 H), 1,75 (s, 3 H), 2,50 (m, 6 H), 2,68 - 2,85 (m, 2 H), 2,93 - 3,06 (m, 2 H), 3,49 - 3,59 (m, 1 H), 4,57 (d, J = 12 Hz, 1 H), 4,75 (d,J= 12 Hz, 1 H), 7,21 - 7,39 (m, 7 H), 7,98 - 8,04 (m, 2 H). Anal. (C26H3oFN5020,8 H20 0,8 HOAc) C, H, N. LCMS (M+H<+>): 464,2.

Primer 67: N-{5-[3-(4-hiorofenil)-4-(dimetilamino)butanoil]-6,6-dimetil-1,4,5,6-tetrahidropirolo [3,4-c]pirazol-3-il}benzamid.

Naslovljeno jedinjenje 67 se dobija u prinosu od 21% prema istom postupku iz Primera 66. 4-(dimetilamino)-3-(4-hlorofenil) butanska kiselina se dobija prema lwao, Junichi, Jpn. Tokkvo Koho (1969), JP44027218). 67;<1>H NMR (400 MHz, MeOD) 5 ppm: 1,51 (s, 3 H), 1,66 (s, 3 H), 2,41 (s, 6 H), 2,58 - 2,65 (m, 1 H), 2,69 -2,77 (m, 1 H), 2,81 - 2,94 (m, 2 H), 3,41 - 3,49 (m, 1 H), 4,54 (d, J=12,38 Hz, 1 H), 4,68 (d, J=12,38 Hz, 1 H), 7,22 - 7,28 (m, 4 H), 7,40 - 7,54 (m, 3 H), 7,82 - 7,87 (m, 2 H). Anal. (C^HaoCINsOzO^ H20 0,7 HOAc) C, H, N. LCMS (M+H<+>): 482,2.

Primer 68: (1S)-2-(dimetilamino)-1-feniletil 6,6-dimetil-3-[(1,3-tiazol-4-

ilkarbonil)amino]-4,6-dihidropirolo[3,4-c]pirazol-5(1H)-karboksilat.

Dobijanje jedinjenja l(l): etil 3-amino-6,6-dimetil-5,6-dihidropirolo[3,4-c]pirazol-2(4H)-karboksilat dihidrohlorid.

U promešanu gustu suspenziju l(g) (40,00 g, 123,3 mmol) u etanolu (270 mL) se ukapavanjem dodaje 4 M HCI rastvor u dioksan (155 mL). Dobijeni bistar rastvor se meša na sobnoj temperaturi preko noći. Reakciona smeša se koncentruje u vakuumu i ostatak se meša sa heksanom (300 mL) tokom 30 min. Čvrsti proizvod se pokupi filtriranjem, opere sa heksanom (2 x 100 mL) i osuši u vakuumu na 40°C da bi se dobila dihidrohlorid so l(L) (35,80 g, 98%) u obliku bele čvrste materije.<1>H NMR (300MHz, dmso-d6) 5: 1,31 (t, J=7,2Hz, 3H), 1,59 (s, 6H), 4,09 (t, J=4,7Hz, 2H), 4,36 (q, J=7,1Hz, 2H), 10,14 (s, 2H). Dobijanje jedinjenja 68a: 5-[(1S)-2-(dimetilamino)-1-feniletil] 2-etil 3-amino-6,6-dimetilpirolo[3,4-c]pirazol-2,5(4H,6H)-dikarboksilat. U promešan rastvor (S)-2-dimetilamino-1-fenil-etanola (1 d, 21,50 g, 130,0 mmol) u 1,2-dihloroetanu (500 mL) se dodaje trietilamin (26,30 g, 260,0 mmol) i 4-nitrofenil hloroformat (27,00 g, 130,0 mmol) na sobnoj temperaturi u atmosferi azota. Rastvor se meša na 50°C preko noći. Zatim se dodaje ukupno 16,8 g (130,0 mmol) diizopropiletilamina, a zatim l(L) (17,90 g, 60,25 mmol). Mešanje se nastavlja na 50°C tokom dodatnih 12 h. Nakon hlađenja do sobne temperature, rastvor se razblaži sa dihlorometanom (1,5 L), opere sa vodom (2 x 1,0 L), zatim sa zasićenim rastvorom soli (1,0 L), i zatim osuši preko natrijum sulfata. Još jedna količina sa istim odnosima se izvede. Ove dve količine se u daljem radu kombinuju. Filtriranjem, uparavanjem i fleš hromatografijom (4,75% MeOH/0,25% NEb/95% DCM) dobija se jedinjenje 68a (5,00 g, 10%) u obliku svetio žutog gumastog ulja.<1>H NMR (CDCb, smeša rotamera, u izveštaju se navode samo hemijski šiftovi preovlađujućeg oblika) 5: 1,45 (t, J=7,1Hz, 3H), 1,63 (s, 3H), 1,72 (s, 3H), 2,29 (s, 3H), 2,36 (s, 3H), 2,55-2,63 (m, 1H), 2,88 (dd, J=13, 8,3Hz, 1H), 4,29 (q, J=13Hz, 1H), 4,51 (q, J=7,1Hz, 2H0, 5,44 (d, J=10,7Hz, 1H), 5,8-5,95 (m, 1H), 7,25-7,42 (m, 5H). LCMS (APCI, M+H<+>) 416.

U rastvor (S)-5-(2-(dimetilamino)-1-feniletil) 2-etil 3-amino-6,6-dimetilpirolo[3,4-c]pirazol-2,5(4H,6H)-dikarboksilata 68a (150 mg, 0,36 mmol) i trietilamina (100 ul, 2 ekvivalent) u dihlorometanu (2 mL) se dodaje tiazol-4-karbonil hlorid (1,5 ekvivalent) na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša se meša na sobnoj temperaturi tokom 2 h i zatim se uparava do suva. Ostatak se rastvori u metanolu (1 mL) i trietilaminu (1 mL), meša na sobnoj temperaturi tokom 19 h, i ponovo uparava do suva. Sirov proizvod se prečišćava prep-HPLC i liofilizuje da bi se dobilo naslovljeno jedinjenje 68 u prinosu od 12% (20 mg) u obliku bele pene.<1>HNMR(400 MHz, MeOD) 5 ppm: 1,61 (s, 3 H), 1,72 (s, 3 H), 2,43 (s, 6 H), 2,62 (dd, J=13,72, 3,15 Hz, 1 H), 3,03 (dd, J=13,60, 9,82 Hz, 1 H), 4,77 - 4,84 (m, 1 H), 4,87 - 4,94 (m, 1 H), 5,92 (dd, J=9,57, 3,02 Hz, 1 H), 7,27 - 7,34 (m, 1 H), 7,35 - 7,48 (m, 4 H), 8,43 (d, J=1,26 Hz, 1 H), 9,08 (d, J=2,01 Hz, 1 H). Anal. (C^HaeNeOaS 0,1 HOAc 0,5 H20) C, H, N, S. HPLC: >95% čistoća.

Primer 69: (1S)-2-(dimetilamino)-1-feniletil 6,6-dimetil-3-{[(1-metil-1H-imidazol-4-il)karbonil]amino}-4,6-dihidropirolo[3,4-c]pirazol-5(1H)-karboksilat.

Dobijanje jedinjenja 69a:

Suspenzija 1 -metil-1 H-imidazol-4-karboksilne kiseline (100,9 mg, 0,8 mmol) u CH2CI2(8 mL) se na 0°C dodaje oksalilhlorid (305 mg, 0,21 mL, 2,4 mmol) i zatim se dodaje 1 kap DMF. Smeša se meša tokom 2 dana na 25°C. Svi rastvarači se uklanjaju u vakuumu da bi se dobio sirov proizvod 69a.

Rastvor CH2CI2(S)-5-(2-(dimetilamino)-1-feniletil) 2-etil 3-amino-6,6-dimetilpirolo[3,4-c]pirazol-2,5(4H,6H)-dikarboksilata 68a (100 mg, 0,24 mmol) i diizopropiletilamin (0,42 mL) se dodaju u sirovo jedinjenje 69a. Smeša se meša na 25°C tokom 18 h. Svi rastvarači se uklanjaju u vakuumu. Ostatak se ponovo rastvori u MeOH-trietilamin ko-rastvaraču (2 mL, 1:1 v/v). Rastvor se meša na 25°C tokom 16 h. Svi rastvarači se uparavaju. Ostatak se prečišćava prep HPLC da bi se dobilo naslovljeno jedinjenje 69 u obliku bele čvrste materije (40mg, 37% ukupan prinos).<1>H NMR (dmso-d6) 6: 1,44 (s, 3H), 1,57 (s, 3H), 2,83-2,86 (m, 6H), 3,03 (m, 2H). 3,68 (s, 3H), 4,60 (d, J=13,3Hz, 1H), 4,84 (d, J=13,4Hz, 1H), 6,08 (d, J=7,3Hz, 1H), 7,3-7,4 (m, 5H), 7,75 (s, 1H), 7,78 (s, 1H). LCMS [M+H]<+>452. Anal. (C23H29N7031,75 H20 1,7 TFA) C, H,N.

Primer 70: 3-{[(4-fluorofenil)acetil]amino}-6,6-dimetil-N-[trans-2-

fenilciklopropil]-4,6-dihidropirolo[3,4-c]pirazol-5(1H)-karboksamid.

Dobijanje jedinjenja 70a: etil 3-amino-6,6-dimetil-5-({[trans-2-fenil-ciklopropil]amino}karbonil)-5,6-dihidropirolo[3,4-c]pirazol-2(4H)-karboksilat.

Jedinjenje l(g) (5,30 g, 16,3 mmol) se rastvori u 20,4 mL 4,0 M HCI/dioksan rastvora (81,7 mmol) i meša na sobnoj temperaturi tokom 2,5 h. Rastvor se zatim uparava do suva, i sirov amin hidrohlorid l(l) talog se suspenduje u 50 mL dihlorometana. Suspenzija se ohladi u led-so kupatilu (-13°C temperatura). Dodaje se diizopropiletilamin (9,95 mL, 57,1 mmol), a zatim se ukapavanjem dodaje trans-2-fenilciklopropil izocijanat (2,60 g, 16,3 mmol). Dobijena smeša se meša na -10 °C tokom 1 h. Nakon uparavanje dihlorometana, ostatak se podeli između etil acetata (50 mL) i smeše zasićenog vodenog rastvora natrijum bikarbonata (30 mL) i dejonizovane vode (20 mL). Vodeni sloj se ponovo ekstrahuje sa etil acetatom (20 mL), i kombinovani organski slojevi se osuše preko magnezijum sulfata, filtriraju, i koncentruju da bi se dobilo 6,67 g sirovog proizvoda u obliku beličaste pene. Trituriranjem iz acetonitrila dobija se čisto jedinjenje 70a (5,82 g, 86%) u obliku belog praha.<1>H NMR (dmso-d6) 5: 1,03 (m, 1H), 1,19 (m, 1H), 1,31 (t,J= 7,2 Hz, 3H), 1,55 (d,J=2,8 Hz, 6H), 1,91 (m, 1H), 2,74 (m, 1H), 4,09 (d, J = 11,6 Hz, 1H), 4,13 (d,J=11,9 Hz, 1H), 4,34 (q, J= 7,1 Hz, 2H), 6,32 (d,J=2,8 Hz, 1H), 6,52 (s, 2H), 7,10(d, J =7,1 Hz,2H), 7,14 (d,J=7,3 Hz, 1H), 7,24 (t, J = 7,4 Hz, 2H). Anal. (C^H^NgOa 0,6 CH3CN 0,3 H20) C, H, N. LCMS (APCI, M+H<+>): 384,2.

Diizopropiletilamin (98,2 uL, 0,56 mmol) se na sobnoj temperaturi dodaje u rastvor jedinjenja 70a (108,1 mg, 0,282 mmol) u dihlorometanu (0,9 mL), i zatim (4-Fluorofenil)-acetil hlorid (54,5 mg, 0,310 mmol). Smeša se meša na na sobnoj temperaturi tokom 23 h. Dodaju se trietilamin (2,5 mL) i metanol (2,5 mL), i mešanje se nastavlja tokom 3 dana. Nakon uparavanja do suva, sirov proizvod se prečišćava silika gel hromatografijom (eluiranjem sa 70% etil acetata u heksanu) da bi se dobilo jedinjenje 70 (38,9 mg, 30%) u obliku bele čvrste materije.<1>H NMR (dmso-d6) 5: 0,99 (q,J =7,3 Hz, 1H), 1,21 (kvintet,J =4,7 Hz, 1H), 1,58 (s, 6H), 1,90 (m, 1H), 2,72 (m, 1H), 3,59 (s, 2H), 4,32 (s, 2H), 6,38 (d,J= 3,0 Hz, 1H), 7,11 (m, 5H), 7,23 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 7,31 (dd, J = 5,7, 8,3 Hz, 2H), 10,65 (s, 1H), 12,29 (s, 1H). Anal. (C25H26FN5O2 0,55 H20) C, H, N, F. HRMS; [M+Hf izračunato: 448,2143; nađeno: 448,2138; greška 1,12 ppm.

Primer 71: N-[(1S)-2-(dimetilamino)-1-fenilkarbonil)amino]-4,6-dihidro

pirolo[3,4-c]pirazol-5(1H)-karboksamid.

Dobijanje jedinjenja 71a: (2-izocijanato-2-fenil-etil)-dimetil-amin.

U ohlađen (0°C) i promešan rastvor trifozgena (27,1 g, 91,32 mmol) u dihlorometanu (250 mL) ukapavanjem se tokom perioda od 20 minuta dodaje rastvor diizopropiletil amina (23,6 g, 182,26 mmol) u dihlorometanu (50 mL). Zatim se u mrku reakcionu smešu ukapavanjem dodaje rastvor amina 46c (15,0 g, 91,32 mmol) u dihlorometanu (100 mL) dok se temperatura održava ispod 10°C. Dobijena smeša prestaje da se hladi i mešanje se nastavalja na sobnoj temperaturi tokom 2 h. Reakcioni rastvor se koncentruje u vakuumu do ostatka, meša sa 10% DCM u heksanu (50 mL), i zatim se čvrsti talog jedinjenja 71a odvoji filtriranjem i koristi u sledećoj reakciji bez daljeg prečišćavanja. (Napomena: Dobijen čvrsti proizvod se drži pod atmosferom azota)<1>H NMR (300MHz, dmso-d6): 5 3,29 (s, 3H), 3,38 (s, 3H), 3,68 (t, J=10,1Hz, 1H), 4,42 (dd, J=11,5, 6,5Hz, 1H), 5,35 (dd, J=9,6, 6,2Hz, 1H), 7,4-7,6 (m, 5H).

Dobijanje jedinjenja 71b: etil 3-amino-5-({[(1S)-2-(dimetilamino)-1-feniletil-]amino>karbonil)-6,6-dimetil-5,6-dihidropirolo[3,4-c]pirazol-2(4H)-karboksilat.

U ohlađenu (0°C) i mešanu gustu suspenziju jedinjenja l(L) (25,0 g, 84,12 mmol) u sekvencama se dodaje diizopropiletilamin (74 mL, 420,1 mmol) i jedinjenje 71a (17,1 g, 75,71 mmol). Nakon mešanja na sobnoj temperaturi tokomlO h u atmosferi azota, smeša se razblaži sa dihlorometanom (100 mL) i opere sa vodom (2 X 100 mL). Organski rastvor se osuši (Na2S04), filtrira, i koncentruje u vakuumu. Dobijeni sirovi proizvod se prečišćava na silika gel koloni (10% MeOH/DCM) da bi se dobilo jedinjenje 71b (23,0 g, 73,7 %) u obliku svetložute čvrste materije. T.top.: 96-97°C.<1>H NMR (300MHz, dmso-d6): 5 1,32 (t, J=7,1Hz, 3H), 1,51 (s, 3H), 1,57 (s, 3H), 2,19 (s*6H), 2,40 (m, 1H), 2,60 (m, 1H), 4,23 (m, 2H), 4,35 (q, J=6,7Hz, 2H), 4,78 (m, 1H), 6,00 (d, J=6 Hz, 1H), 6,55 (s, 2H), 7,18-7,40 (m, 5H). LCMS (APCI, M+H<+>): 415.

U rastvor etil 3-amino-5-({[(1S)-2-(dimetilamino)-1-feniletil-]amino}karbonil)-6,6-dimetil-5,6-dihidropirolo[3}4-c]pirazol-2(4H)-karboksilat 71b (150 mg, 0,36 mmoi) i trietilamina (100 uL, 2 ekvivalent) u dihlorometanu (2 mL) dodaje se added tiazol-2-karbonil hlorid (1,5 ekvivalent) na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša se meša na sobnoj temperaturi tokom 2 h i zatim se uparava do suva. Ostatak se rastvori u metanolu (1 mL) i trietilaminu (1 mL), i meša na sobnoj temperaturi tokom 19 h, i ponovo se uparava do suva. Sirov proizvod se prečišćava prep-HPLC i liofilizuje da bi se dobilo naslovljeno jedinjenje 71 u prinosu od 43% (70 mg) u obliku bele pene.<1>H NMR (400 MHz, MeOD) 5 ppm: 1,68 (s, 3 H), 1,75 (s, 3 H), 2,41 (s, 6 H),2,55 (dd, J=12,84, 4,28 Hz, 1 H), 2,94 (dd, J=12,59, 10,83 Hz, 1 H), 4,69 - 4,82 (m, 2 H), 5,05 (dd, J=10,70, 4,41 Hz, 1 H), 7,20 - 7,28 (m, 1 H), 7,30 - 7,42 (m, 4 H), 7,94 (d, J=3,02 Hz, 1 H), 8,04 (d, J=3,02 Hz, 1 H). Anal. (C22H27N7O2S 0,2 HOAC 1,2 H20) C, H, N, S. HPLC:

>95% čistoća.

Primer 72: N-t(1S)-2-(dimetilamino)-1-feniletil]-€,6-dimetil-3-[(1,3-thiazol-4-ilkarbonil) amino] -4,6-dihidropirolo[3,4-c]pirazol-5(1 H)-karboksamid

U rastvor etil 3-amino-5-({[(1S)-2-(dimetilamino)-1-feniletil-]amino}karbonil)-6,6-dimetil-5,6-dihidropirolo[3,4-c]pirazol-2(4H)-karboksilata 71b (150 mg, 0,36 mmol) i trietilamina (100 uL, 2 ekvivalent) u dihlorometanu (2 mL) dodaje se tiazol-4-karbonil hlorid (1,5 ekvivalent) na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša se meša na sobnoj temperaturi tokom 2 h i zatim se uparava do suva. Ostatak se rastvori u metanolu (1 mL) i trietilaminu (1 mL), meša na sobnoj temperaturi tokom 19 h, i ponovo uparava do suva. Sirov proizvod se prečišćava prep-HPLC i liofilizuje da bi se dobilo naslovljeno jedinjenje 72 u prinosu od 34% (55 mg) u obliku bele pene.<1>H NMR (400 MHz, MeOD) 5 ppm: 1,68 (s, 3 H), 1,75 (s, 3 H), 2,49 (s, 6 H), 2,68 (dd, J=12,97, 4,66 Hz, 1 H), 3,01 (dd, J=12,59, 10,83 Hz, 1 H), 4,69-4,81 (m, 2 H), 5,09 (dd, J=10,70, 4,41 Hz, 1 H), 7,25 (t, J=7,05Hz, 1 H), 7,30 - 7,44 (m, 4 H), 8,41 (d, J=1,51Hz, 1 H), 9,08 (d, J=2,01 Hz, 1 H). Anal. (C22H27N702S 0,5 HOAc 0,5 H20) C, H, N, S. HPLC:

>95% čistoća.

Sledeći Primeri73-95 se dobijajuupotrebom sličnih postupaka.

Dobijanje jedinjenja 89a: (R)-5-terc-butil 2-etil 6,6-dimetil-3-(tetrahidrofuran-2-karboksamido)pirolo[3,4-c]pirazol-2,5(4H,6H)-dikarboksilat.

(R)-tetrahidrofuran-2-karboksilna kiselina (1,39 g, 12,0 mmol) se rastvori u dihlorometanu (24 mL) i ohladi do 0°C. Ukapavanjem se dodaje oksalil hlorid (4,57 g, 36,0 mmol), i zatim DMF (25 uL). Nakon mešanja tokom 3 h na 0<e>G, rastvor se koncentruje do suva i zatim tretira rotacionom evaporatoru preko DME (2x5 mL) da bi se uklonio ostatak oksalil hlorida, koji se zatim ponovo rastvori u DME (8,0 mL). U drugoj boci se 5-terc-butil 2-etil 3-amino-6,6-dimetilpirolo[3,4-c]pirazol-2,5(4H,6H)-dikarboksilat l(G) (1,95 g, 6,0 mmol) i diizopropil etil amin (2,09 mL, 12,0 mmol) rastvore u dihlorometanu (8,0 mL) i ohlade do 0°C. Rastvor kiselog hlorida se dodaje ukapavanjem, što izaziva pojavu dima i podizanje unutrašnje temperature do 15°C. Reakcija se održava na 0°C tokom 5 h. Vodenom doradom uz upotrebu NaHC03i DME i zatim silika gel hromatografijom u koloni dobija se 89a (2,2572 g, 86%) u obliku bele pene.<1>H NMR (300 MHz, dmso-d6) 5: 1,35 (t, J = 7,1 Hz, 3H), [1,42 (s), 1,45 (s), 9H zajedno], 1,57 (dd, J = 2,8, 6,6 Hz, 6H), 1,86 (m, 2H), 1,96 (m, 1H), 2,23 (m, 1H), 3,91 (m, 2H), 4,47 (m, 5H), 10,80 (s, 1H). LCMS (APCI, M+H<+>): 423. Anal.

(C2oH3oN406 0,15 EtOAc) C, H, N.

Sledeći Primeri se takođe pripremaju.

Primer 110: (S)-3-(6-hloro-2-fluoro-3-metilbenzamido)-N-(2-(dimetilamino)-1-feniletil)-6,6-dimetilpirolo[3,4-c]pirazol-5(1H,4H,6H)-karboksamicl

U 13x100 mm epruvetu dodaje se jedna 3x6 mm šipka za mešanje, jedinjenje 71b, (0,1 M u CH2CI2, 80 umol, 1,0 ekvivalent), DIPEA rastvor (2 M u CH2CI2, 160 prnol, 2,0 ekvivalent), i 6-hloro-2-fluoro-3-metilbenzoil hlorid (0,1 Mu CH2CI2, 160 umol, 2,0 ekvivalent). Reakciona smeša se zatvara i meša na sobnoj temperaturi tokom 12 h. Dodaje se NaOH (1 M, 1000 umol, 12,5 ekvivalent), i reakciona smeša se trese tokom 15 minuta. Nakon centrifugiranja, gornji sloj se uklanja. Organski sloj se uparava. Dodaju se MeOH (500 uL) j TEA (500 uL), i reakciona smeša se ostavlja da se meša na sobnoj temperaturi preko noći. Rastvarači se upare, i ostatak se rekonstituiše u DMSO.<1>H NMR (500 MHz, D20) d ppm 1,52 (s, 3 H) 1,59 (s, 3 H) 2,13 (s, 6 H) 2,21 (s, 3 H) 2,34 (dd, J=12,22, 5,63 Hz, 1 H)2,59 (dd, J=12,91, 10,16 Hz, 1 H)4,48(d, J=11,81Hz, 1 H)4,52(d, J=12,09 Hz, 1 H) 4,81 (q, J=5,77 Hz, 1 H)6.18(br, s„ 1 H) 7,14 (t, J=7,55Hz, 1 H) 7,21 - 7,27 (m, 3 H) 7,28 - 7,38 (m, 3 H). LCMS: M+H<+>: 513,2

Sledeća jedinjenja se takođe dobijaju upotrebom prethodno opisanih postupaka.

U rastvor jedinjenja 2 (194 mg, 0,406 mmol) i 1,8-bis(dimetilamino)naftalena (34,8 mg, 0,4 ekvivalent) u 2 mL 1,2-dihloroetana se dodaje 1-hloroetil hloroformat (133 uL, 3 ekvivalent) na 0°C. Reakciona smeša se meša na refluksu tokom 1 hour i zatim se uparava do suva. Ostatak se rastvori u 1 mL metanola i 1 mL 2M LiOH, meša na refluksu tokom 1 h, i ponovo se uparava do suva. Sirov proizvod se prečišćava prep-HPLC i liofilizuje da bi se dobilo naslovljeno jedinjenje u prinosu od 28% (51 mg) u obliku bele pene.<1>H NMR (400 MHz, MeOD) d ppm 1,62 (s, 3 H) 1,73 (s, 3 H) 2,59 (s, 3 H) 3,05 (dd, J=13,22, 3,40 Hz, 1 H) 3,27 (dd, J=13,09, 9,57 Hz, 1 H) 4,75-4,83 (m, 1 H) 4,92 (m, 1 H) 5,91 (dd,J=9,57, 3,53 Hz, 1 H) 7,22 - 7,31 (m, 2 H) 7,31 - 7,38 (m, 1 H) 7,38 - 7,48 (m, 4 H) 8,01 -8,08 (m, 2 H). ). Anal. (C24H26N5O3F 0,4 HOAc 0,7 H20) C, H, N.

Biološka ispitivanja.Ki podaci, podaci o ćeliiskom ispitivanju i podaci o in vivo

efikasnosti

Kloniranje, ekspresija i prečišćavanje rekombinantnog domena PAK4 Kinaze (PAK4 KD): Kodiranje cDNK za PAK4 se ubrzava iz EST klona. (#12) (kupuje se od Research Genetics) upotrebom PCR. P33 (ACATATG TCC

CATGAGCAGT TCCGGGCTGC CCTGCAGCT) i P34 (CTCA TGGGTGCTTC

AGCAGCTCGG CTGCCGTGGC) se koriste kao 5' primeri i 3' primeri u PCR respektivno. PCR ubrzani proizvod se klonira u Topo vektor (Invitrogen Inc.), i verifikuje sekvencioniranjem DNK PAK4 KD se zatim sub klonira u plazmid ekspresije pET28a(+), pET24a(+),ili pGST4.5. Rekombinantni plazmidi koji sadrže PAK4 KD se transformišu u BL21(DE3) ćelije radi ekspresije rekombinantnog proteina. Produkcija PAK4 KD se indukuje na 27°C dodavanjem IPTG u ćelije. Izvrši se žetva i liza ćelija radi prečišćavanja proteina. Ni-NTA kolona (pET28a(+), pET24a(+)) i glutation kolona (pGST4.5) se koriste za prečišćavanje. Na prečišćeni protein se zatim deluje trombinom radi odcepljivanja N-terminalnih tagova koje su nasleđeni od ekspresije plazmida, i tako se dobija PAK4 KD koji se koriste za Ki ispitivanja ovog pronalaska.

Uslovi enzimskog teskta domena PAK4 kinaza: enzimska aktivnost PAK4 KD se meri njihovom sposobnošću da katalizuju prenos fosfatnog ostatka sa nuklozid 3 fosfata na neki bočni lanac amino kiseline komercijalno dostupnog peptida (sekvenca amino kiseline EVPRRKSLVGTPYWM). Konverzija ATP u ADP prati katalitičku reakciju. Produkcija ADP iz ATP katalizovana od strane PAK4 KD se kupluje sa oksidacijom NADH kroz aktivnost piruvat kinaze (PK) i laktat dehidrogenaze (LDH). Konverzija NADH u NAD<+>se prati smanjenjem absorpcije pri 340 nm (e340 = 6,22 cm^mM"<1>) upotrebom Molecular Devices SPECTRAMAX 190 u sprezi sa Biomec FX. Tipični reakcioni rastvori sadrže 2 mM fosfoenolpiruvata 0,35 mM NADH, 10 mM MgCI2, 1 mM DTT, 0,4 mM peptida (EVPRRKSLVGTPYWM) 0,04 mM ATP, 1 jedinica/mL PK, 1 jedinica/mL LDH, 0,01% Tween 20 u 50 mM HEPES, pH 7,5. Terstovi se iniciraju dodavanjem 25nM PAK4 KD. PAK KD Ki svakog jedinjenja ovog pronalaska (inhibitor) se izračunava na osnovu umnoška broja procenata inhibicije inhibitora pri različitim koncentracijama inhibitora. Peptid (amino sekvenca EVPRRKSLVGTPYWM) se kupuje od American Peptide Companv. NADH, MgCI2, HEPES, DTT, ATP i PK/LDH se kupuju od Sigma. Tween 20 se kupuje od Calbiochem.

Sendvič ELISA postupak se koristi za merenje aktivnosti PAK4 kinaze u celim ćelijama. Fosforilovanje GEF-H1b zavisno od PAK4 može se odrediti praćenjem vezivanja fosfo specifičnog antitela za GEF-H1b. Modifikovani soj HEK 293 ćelija se koristi u bio ispitivanju i proizveden je da bi izaszvao prekomernu ekspresiju kako GEF-H1b tako i kinaze domen (KD) PAK4. KD PAK4 se može indukovati u ovom soju ćelija pomoću tetraciklina (Trex svstem, Invitrogen). Naziv ovog soja ćelija je označen sa TR-293-KDG. Da bi se utvrdilo događanje fosforilovanje na GEF-H1, ćelije se indukuju sa doksiciklinom da bi izvršile ekspresiju PAK4 KD. Bazenčići sa negativnom kontrolom ne dobijaju indukciju. Efekat supstance kandidata še meri kao sposobnost da blokira događanje fosforilovanja.

ELISA ploča se pripremi tako što se prethodno obloži sa antitelom za vezivanje (ct-HA-tag monoklono antitelo miša), blokiranog sa BSA, i opranog u 0,1% tween 20 u tris-puferovanom slanom rastvoru (TBST). Ploče sa kulturom tkiva (prethodno obložene sa poli-D-lizinom) zaseju se sa TR-293-KDG ćelijama. TR-293-KDG ćelije se indukuju da bi izlučile PAK4 KD sa doksiciklinom preko noći a potom with doxycycline preko noći i potom i uporedo se tretiraju sa substancama kandidatima ili razblaživačem tokom dodatna 3 sata kontinualnog izlaganja. Zatim se ćelije lizuju sa modofikovanim RIPA puferom dopunjenim inhibitorima proteaza. Sveži kompletni lizati ćelija se zatim dodaju u ELISA ploču tokom 2 sata. Između svih narednih koraka ploče se operu 4 puta sa TBST. Detekciono antitelo (prepoznavanje fosfo specifičnih eptitopa na GEF-H1b) se dodaje tokom 1 h, nakon čega se dodaje enzimski vezano sekundarno antitelo a-zeca tokom 45 minuta. Razvijanje boje enzimski vezanog antitela se vrši sa peroksidaze substratom ABTS (Moss, Inc.) sa očitavanjem absorbanse na 405 nM sa spektrofotometrom posle 30 minuta inkubacije. EC50 vrednosti se izračunavaju putem uklapanja sigmoidne krive upotrebom analize sa 4 parametra.

PAK4 Kinase Domen Ki podaci i PAK4 ćelijsko ispitivanje EC50 podaci jedinjenja iz Primera 1-121:

Jedinjenje iz Primera 2 (1S)-2-(dimetilamino)-1-feniletil 3-[(4-fluorobenzoil) amino]-6,6-dimetil-4,6-dihidropirolo[3,4-c]pirazol-5(1 H)-karboksilat pokazuje in vivo inhibiciju rasta tumora HCT116 ksenografta humanog kolorektalnog karcinoma tumora kod miša bez timusa. Detalji su dati u sledećim paragrafima. Materijal i postupak dobijanja: HCT116 soj ćelija se nabavlja od American Type Culture Collection (ATCC, Bethesda,,MD). Ćelije se gaje kao monoslojevi u McCo/s medijumu dopunjanom sa 10% FBS (svaki od Life Technologies, Inc., Bethesda.MD) i održavaju se na 37°C u vlaženoj atmosferi sa 5% C02. Ćelije tumora za implantaciju u miševe bez timusa se žanju blizu konfluence inkubacijom sa 0.05% Trypsin-EDTA. Ćelije se peletiraju na 450Xg tokom 5-10 minuta i ćelijske pelete se ponovo suspenduju u McCo/s medijumu bez seruma sa dodatkom 50% matrigela. Ćelije tumora (1 x 106 ćelija/životinja) se implantiraju s.c. u predelu slabina svakog miša na dan 0 i ostavljaju se da rastu do određene veličine pre ordiniranja jedinjenja za svaki eksperiment.

Inhibicija rasta tumora: Tretman se inicira kada su tumori veličine približno 200 mm3. Jedinjenje iz Primera 2 ili nosač (metil celuloza, MC) se ordinira u obliku administered oralnim kljukanjem dnevno ili svaki drugi dan pri 10 ml_/kg. Tumori se mere upotrebom Vernier merila, a zapremina tumora se izračunava upotrebom formule dužina X širina2 X 0,4. Zapremina tumora se meri određenim danima, sa prosečnom zapreminom tumora određenom za svaku grupu od 12 životinja; prosečno ± SEM. Na kraju studije, izračunava se najveći procenat inhibicije rasta tumora kao 100 X (zapremina tumora krajnja-zapremina tumora početna) za grupu tretiranu jedinjenjem iz Primer21(zapremina tumora krajnja - zapremina tumora početna) za grupu sa nosačem na dan 39 a zadržavanje rasta tumora se izračunava kao srednja zapremina tumora tretiranog - srednja zapremina tumora kontrole kada je zapremina tumora dostigla 1250 mm<3>.

Zadržavanje rasta tumora: Tretiranje sa jedinjenjemiz Primera 2 počinje 11 dana kada su tumori dostigli zapreminu od oko 200 mm<3>i nastavlja se 28 dana dok kontrolni tumori dostignu veličinu kada počinje evaluacija (1250 mm<3>). Merenje tumora se nastavlja dok tretirani tumori ne dostignu evaluacionu veličinu (1250 mm<3>) u cilju procene zadržavanja rasta tumora. Jedinjenje iz Primera 2 se ordinira mišu koji ima tumora oralnim kljukanjem u obliku rastvora u MC u zapremini od 10 mL/kg i poredi se sa ordiniranjem samo nosača u istoj zapremini. Oralno ordiniranje jedinjenja iz Primera 2 pri 50 mg/kg/dan ili 75 mg/kg svaki drugi dan pokazalo se da rezultira statistički značajnom ihbibicijom tumora (p = 0.05) od 50% do 37%, respektivno u poređenju sa kontrolama tretiranim nosačem (Slika 1).Pored toga, zadržavanje rasta tumora od 12,2 ili 9,8 dana uočeno je kod nivoa doza od 50 mg/kg/dan ili 75 mg/kg esvaki drugi dan respektivno (Slika 1). Miševi kojima je ordinirano jedinjenje iz Primera 2 tokom celog ciklusa tretiranja od 28 dana pokazali su se u opštem slučaju zdravim i nastavili su da dobijaju na težini. U sledećoj tabeli i na slici 1 su prikazani rezultati inhibicije rasta tumora i zadržavanja rasta tumora od strane jedinjenja iz Primera 2, (1S)-2-(dimetilamino)-1-feniletil 3-[(4-fluorobenzoil) amino]-6,6-dimetil-4,6-dihidropirolo[3,4-c]pirazol-5(1H)4<arboksilat,

Kako je prikazano na slici 1 jedinjenje iz primera 2 inhibira (zadržava) rast HCT116 ksenografta humanog kolorektalnog karcinoma tumora kod miševa bez timusa. Oralno ordiniranje jedinjenja iz Primera 2 pri 50 mg/kg/dan (QD) ili 75 mg/kg/svaki drugi dan (QOD) se iinicira kada tumori dostignu srednju veličinu od 200 mm<3>11. dana i nastavlja se do 39. dana kada se tretman prekida. Zapremina tumora meri se određenim danima, sa srednom zapreminom tumora navedenom za grupe od 10 životinja; srednje ± SEM.

<*>ANOVA p<0,01 za oba 50 i 75 mg/kg vs. grupa sa nosačem u navedenim vremenskim tačkama.

Claims

1. Jedinjenje formule I, naznačeno time, što: R<1>je etil, t-butil, R, -L-( C3-C12ci kl oal ki I), -L-fenil, -L-(5-12 člani heteroaril), -L-(3-12 člani heterociklil) i -L-(C3-Ci2nezasićen nearomatski karbociklil); svaki R<2>i R<3>je nezavisno H, Ci-C8alkil, C2-C8alkenil, C2-C8alkinil, -(Ci-C3alkilen)m-(C3-C12cikloalkil) ili -(Ci-C6perfluoroalkil), i svaki R<2>i R<3>jeopcionalno dalje supstituisan sa 1-3 grupe izabrane između halid, -CN, okso, - OH, -NH2, Ci-C6monoalkilamino i C2-C8dialkilamino; ili R<2>i R<3>, zajedno sa atomom ugljenika za koji su R<2>i R<3>vezani, čine prsten koji se bira između 3-5 članog nearomatskog karbociklilena i 3-5 članog heterociklilena, i navedeni prsten je opcionalno dalje supstituisan sa 1-3 grupe izabrane između C1-C3alkil, Ci-C3perfluoroalkil, okso, -(Ci-C3alkilen)m-halid, -(Ci-C3alkilen)m-CN, -(C1-C3alkilen)m-OH, -(Ci-C3alkilen)m-NH2, -(C1-C3alkilen)m-(Ci-C6monoalkilamino) i -(Ci-C3alkilen)m-(C2-C8dialkilamino);R<4>se bira između -OR<5>, -0-R<6->R<7>, -0-CH(R<8>)R<9>, -N(R<t>)-R<6->R<7>, - N(R')CH(R<8>)R<9>, -CH(Rl)-R<6>-R<7>.-CH(R<t>)-CH(R<8>)-R<9>, -B-(d-C3alkilen)-CH(R<8>)R9i -B-(Ci-C3alkilen)m-CH(R<10>)R<9>, i Bje -0-, -N(R<1>)- ili -CH(R<1>)-; R<5>jeR; R<5>je dvovalentni radikal koji se bira između -(C3-C7cikloalkilen)-, -(3 do 7 člani heterociklilen)- i -(5 do 7 člani heteroarilen)-, uz uslov da kad je R<4>-CH2-R<6->R<7>i R<7>je nesupstituisan fenil, R<6>nij<e>nesupstituisan tiazolilen;R<6>jeopcionalno dalje supstituisan sa 1-4 grupe izabrane između C1-C3alkil, okso, C1-C3perfluoroalkil, -(Ci-C3 alkilen)m-halid, -(Ci-C3alkilen)m-(Ci-C3alkilamino), -(Ci-C3alkilen)m-NH2, -(Ci-C3alkilen)m-OH i -(Ci-C3alkilen)m-(Ci-C3alkoksi); R<7>se bira između fenil, C10-C12aril, C3-Ci2cikloalkil, C4-C12nezasićen nearomatski karbociklil, 3-12 člani heterociklil i 5-12 člani heteroaril; R<8>je -(Ci-Cealkilen)m-NRR<q>, gde je svaki Ri R<q>nezavisno H ili Ci-C6alkil, ili Ri R<q>, zajedno sa atomom azota za koji su Ri R<q>vezani, čine prsten koji se bira između 3-7 članog heterociklila i 5-7 članog heteroarila, i navedeni prsten je opcionalno dalje supstituisan sa 1-6 grupa biranih između halid, Ci-C3alkil, okso i Ci-C3perfluoroalkil; R<9>se bira između Ci-C6alkil, C2-C6alkenil, C2-C6alkinil, Ci-C6alkoksil, Ci-C6perfluoroalkil, fenil, -(L<1>)-fenil, Cio-Ci2aril, -(L<1>)-(Ci0-Ci2aril), C3-Ci2cikloalkil, -(L<1>)-(C3-Ci2cikloalkil), C4-C12nezasićen nearomatski karbociklil, - (L1)-(C4-Ci2 nezasićen nearomatski karbociklil), 3-12 člani heterociklil, -(L<1>)-(3-12 člani heterociklil), 5-12 člani heteroaril i -(L<1>)-(5-12 člani heteroaril); R<10>se bira između Ci-C6alkil, Ci-C6perfluoroalkil, -(Ci-C6alkilen)mCi-C6alkoksil), -(Ci-C6alkilen)m-(CONRjR<k>) gde j<e>svakiR<j>i R<K>nezavisno H ili C1-C3alkil, -(Ci-C3alkilen)m-(C3-C6cikloalkil) i -(C1-C3alkilen)m-(3 do 6 člani heterociklil), i R10 je opcionalno dalje supstituisan sa 1-3 grupe izabrane između halid. -OH, okso i Ci-C3alkil, uz uslov da kada je R<4>-B-CH(R<10>)R<9,>B je NH ili CH2i R<9>je nesupstituisan -CH3ili nesupstituisan fenil, R<10>nije nesupstituisan CH3; svaki R se nezavisno bira iz grupe koju čine metil, n-propil, izopropil, n-butil, sec-butil, izobutil, C5-C8alkil, C2-C8alkenil, C2-C8alkinil, -(d-C3alkilen)m-(C3-Ci2cikloalkil), -(Ci-C3alkilen)m-fenil, -(Ci-C3alkilen)m-(5-12 člani heteroaril), -(Ci-C3alkilen)m-(3-12 člani heterociklil), -(Ci-C3alkilen)m-(C3-Ci2nezasićen nearomatski karbociklil), -(C1-C6perfluoroalkil), -(Ci-C3alkilen)m-halid, -(Ci-C3alkilen)m-CN, -(C1-C3alkilen)m-C(0)R<a>, -(C1-C3alkilen)m-C(0)OR<a>, -(C1-C3alkilen)m-C(0)NR<a>R, -(Ci-C3alkilen)m-OR<a>, -(Ci-C3alkilen)m-OC(0)R<a>, -(C1-C3alkilen)m-OC(0)NRaR, -(C1-C3alkilen)m-0-S(0)R<a>, -(d-C3 alkilen)m-OS(0)2R<a>, -(d-Csalkilen)m-OS(0)2NR<a>R, -(C1-C3alkilen)m-OS(0)NR<a>R, -(C1-C3alkilen)m-N02, -(C1-C3alkilen)m-NR<a>R-(d-C3 alkilen)m-N(R<a>)C(0)R, -(Ci-C3alkilen)m-N(R<a>)C(0)OR, -(C1-C3alkilen)m-N(R<c>)C(0)NR<a>R1-(C1-C3alkilen)m-N(R<a>)S(0)2R, -(C1-C3alkilen)m-N(R<a>)S(0)R, -(C1-C3alkilen)m-SR<a>, -(C1-C3alkilen)m-S(0)R<a>, -(d-C3 alkilen)m-S(0)2R<a>, -(C1-C3alkilen)m-S(0)NRaRb, -(C1-C3alkilen)m-S(0)2NR<a>R, -(Ci-C3alki!en)m-0-(d-C3 alkilen)m-NR<a>Ri -(d-C3 alkilen)m-NR<a->(Ci-C3alkilen)-OR; navedeni C3-d2 cikloalkil, navedeni fenil, navedeni 3-12 člani heterociklil i navedeni 5-12 člani heteroaril su nezavisno opcionalno dalje supstituisani sa 1-3 grupe izabrane između -F, C1-C3alkil, d-C3perfluoroalkil i okso; svaki R<a>,Ri<Rc>je nezavisno H, d-C8 alkil, C2-C8alkenil, -(C1-C3alkilen)m-(C3-C8cikloalkil), -(d-C3 alkilen)m-(C3-C8cikloalkenil), C2-C8alkinil, - (C1-C3alkilen)m-fenil, -(C1-C3alkilen)m-(5-7 člani heteroaril) ili -(C1-C3alkilen)m-(3-8 člani heterociklil), i svaki R<a>, Ri R<c>je nezavisno opcionalno dalje supstituisan sa 1-3 grupe izabrane između halida, hidroksila, -CN, C1-C6alkila, Ci-Ceperfluoroalkila, C1-C6alkoksila i C1-C6alkilamino; ili, kada su vezani za isti azot , R<a>i Rmogu opcionalno da čine prsten koji se bira između -(5-7 članog heteroarila) i -(3-8 članog heterociklila), i navedeni prsten je opcionalno dalje supstituisan sa 1-3 grupe izabrane između halida, hidroksila, -CN, C1-C5alkila, C1-C6perfluoroalkila, C1-C6alkoksila i C1-C6alkilamino; svaki Rl je nezavisno H ili Ci-C3alkil, svakiR1, R<5>, R<7>i R<9>je nezavisno opcionalno dalje supstituisan sa 1-6 grupa biranih između okso i R<x>; svaki R<x>je nezavisno etil, t-butil ili R; svaki L je nezavisno bivalentni radikal koji se bira između -(C1-C3alkilen)m-(C3-C7cikloalkilen)-, -(C2-C8alkenilen)-, -(C2-C8alkinilen)-, -0-(Ci-C3alkilen)m- i -NH-(Ci-C3alkilen)m-; svaki L<1>je nezavisno dvovalentni radikal koji se bira između -(C1-C3alkilen)-, -0-, -(Ci-C3alkilen)-0-, -N(R<f>)- i -(C1-C3alkilenJ-NfR<1>)-; i svaki m je nezavisno 0 ili 1; ili njihova farmaceutski prihvatljiva so.

2. Jedinjenje prema Zahtevu 1 ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, naznačeno time, stoje R<2>nesupstituisan metil i R3 je nesupstituisan metil.

3. Jedinjenje prema Zahtevu 2, ili njegova farmaceutski prihvatljiva, naznačeno time, što se R<1>bira iz grupe koju čine Ci-Csalkil, -(C1-C3alkilen)m-fenil, -(C3-C7cikloalkilen)-fenil, -(C1-C3alkilen)m-(C3-C12cikloalkil), -(C3-C7cikloalkilen)-(C3-Ci2cikloalkil), -(C1-C3alkilen)m-(C3-Ci2nezasićen nearomatski karbociklil), -(C3-C7cikloalkilen)-(C3-Ci2nezasićen nearomatski karbociklil) - (C1-C3alkilen)m-(5-10 člani heteroaril), -(C3-C7cikloalkilen)-(5-10 člani heteroaril), -(Ci-C3alkilen)m-(3-10 člani heterociklil) i -(C3-C7cikloalkilen)-(3-10 člani heterociklil), i R<1>je opcionalno dalje supstituisan sa 1-6 grupa biranih iz grupe koju čine C1-C3alkil, -(C1-C3alkilen)m-(C3-Cscikloalkil), -(C1-C3alkilen)m-(3-6 člani heterociklil opcionalno dalje supstituisan sa 1-2 metil), F, Cl, -CN, C1-C3 perfluoroalkil, -(Ci-C3alkilen)m-NH2, -(C1-C3 alkilen)m-NH(Ci-C4 alkil), -(C1-C3alkilen)m-N(Ci-C4alkil)(Ci-C4alkil), -(C1-C3alkilen)m-NH-(C3-C5cikloalkil) -(C1-C3alkilen),n-OH, -(C1-C3alkilen )m-0-(d-C4alkil), -(Ci-C3alkilen)m-0-(C3-C5cikloalkil), -(Ci-C3alkilen)m-C(0)-NH2, -(C1-C3alkilen)m-C(0)-NH-(d-C4alkil) i - (C1-C3alkilen)m-C(0)-N(Ci-C4alkil)( C1-C4alkil).

4. Jedinjenje prema Zahtevu 2, ili njegova farmaceutski prihvatljiva, naznačeno time, što se R<1>bira iz grupe koju čine Ci-Csalkil, C3-C8cikloalkil, fenil, -(C1-C3 alkilen)-fenil, -(ciklopropilen)-fenil, -piridinil, -(Ci-C3alkilen)-piridinil, -(ciklopropilen)-piridinil, -pirimidinil, -(Ci-C3alkilen)-pirimidinil, -(ciklopropilen)-pirimidinil, tiofenil, -(C1-C3alkilen)-tiofenil, -(ciklopropilen)-tiofenil, pirazolil, -(d-C3alkilen)-pirazolil, -(ciklopropilen)-pirazolil, tetrahidrofuranil, -(C1-C3alkilen)-tetrahidrofuranil, -(Ci-C3ciklopropilen)-tetrahidrofuranil, tetrahidropiranil, -(C1-C3alkilen)-tetrahidropiranil, -(C1-C3ciklopropilen)-tetrahidropiranil, morfolinil, - (C1-C3alkilen)-morfolinil, -(ciklopropilen)-morfolinil, imidazolil, -(C1-C3alkilen)-imidazolil, -(ciklopropilen)-imidazolil, tiazolil, -(C1-C3alkilen)-tiazolil, - (ciklopropilen)-tiazolil, izotiazolil, -(C1-C3alkilen)-izotiazolil, -(ciklopropilen)-izotiazolil, oksazolil, -(C1-C3alkilen)-oksazolil, -(ciklopropilen)-oksazolil, izoksazolil, -(Ci-C3alkilen)-izoksazolil, -(ciklopropilen)-izoksazolil, benzotiofenil, -(C1-C3alkilen)-benzotiofenil, -(ciklopropilen)-benzotiofenil, benzotiazolil, -(C1-C3alkilen)-benzotiazolil, -(ciklopropilen)-benzotiazolil, dihidrobenzofuranil, -(d-C3alkilen)-dihidrobenzofuranil, (ciklopropilen)-dihidrobenzofuranil, pirazinil, - (C1-C3alkilen)-pirazinil i -(ciklopropilen)-pirazinil, gde je R<1>opcionalno dalje supstituisan sa 1-3 grupe izabrane između F, Cl, Ci-C3alkil, Ci-C3perfluoroalkil i C1-C3alkoksil.

5. Jedinjenje formule II, naznačeno time, što: B je -O-, -NR'- ili -CHR<1->, gde R* jeste H ili C1-C3alkil; R<1>se bira iz grupe koju čine Ci-C8alkil, -(CrC3 alkilen)m-fenil, -(C3-C5cikloalkilen)-fenil, -(Ci-C3alkilen)m-(C3-Ci0cikloalkil), -(Ci-C3alkilen)m-(C5-Ciocikloalkenil), -(C1-C3alkilen)m-(3-10 člani heterociklil), -(C3-C5cikloalkilen)-(3-10 člani heterociklil), -(C1-C3alkilen)m-(5-12 člani heteroaril) i -(C3-C5cikloalkilen)-(5-12 člani heteroaril), i R<1>je opcionalno dalje supstituisan sa 1-6 grupa biranih između -(Ci-C3alkilen)m-halid, -(C1-C3alkilen)m-hidroksil, -(C1-C3alkilen)m-CN, Ci-C6alkil, Ci-C6perfluoroalkil, -(C1-C3alkilen)m-(Ci-C6alkoksil), -(C1-C3alkilen)m-NH2, -(C1-C3alkilen)m-(Ci-C6alkilamino), -(Ci-C3alkilen)m-(C3-C5cikloalkil) i -(C1-C3alkilen)m-(3-5 člani heterociklil), i navedeni C3-C5cikloalkil i navedeni 3-5 člani heterociklil su opcionalno dalje supstituisani sa 1-3 grupe koje se biraju između -F, C1-C3alkil, C1-C3perfluoroalkil i okso; svaki R<2>i R<3>je nezavisno C1-C3alkil, ili R<2>i R<3>, zajedno sa atomom ugljenika za koji su R<2>i R<3>vezani, čine C3-C4cikloalkilen; R<6>je dvovalentni radikal koji se bira između ciklopropilen, ciklobutilen, ciklopentilen i -(3-6 člani heterociklilen)-, R<6>je opcionalno dalje supstituisan sa 1-6 grupa biranih između halid, C1-C3alkil, okso i C1-C3perfluoroalkil; R<7>se bira između fenil, 5 člani heteroaril , piridinil, 6 člani heteroaril koji sadrži 2-3 heteroatoma izabrana između N, S i 0, 7-10 člani heteroaril i 3-12 člani heterociklil, R<7>je opcionalno dalje supstituisan sa 1-6 grupa biranih između halid, -C1-C3perfluoroalkil, Ci-C3alkil, C1-C3alkoksi, C1-C3alkilamino, - OH, -NH2i -CN; svaki m je nezavisno 0 ili 1; ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.

6. Jedinjenje prema Zahtevu 5, ili njegova farmaceutski prihvatljiva, naznačeno time, što je R<2>metil; R<3>je metil; B je -0-, -NH- ili -CH2-; R<1>se bira iz grupe koju čine Ci-C8alkil, fenil, -(Ci-C3alkilen)-fenil, -(ciklopropilen)-fenil, C3-C10cikloalkil, -(C1-C3alkilen)-(C3-Ciocikloalkil), 3-10 člani heterociklil, -(Ci-C3alkilen)-(3-10 člani heterociklil), -(ciklopropilen)-(3-10 člani heterociklil), 5-12 člani heteroaril, -(Ci-C3alkilen)-(5-12 člani heteroaril) i -(ciklopropilen)-(5-12 člani heteroaril), i R<1>je opcionalno dalje supstituisan sa 1-6 grupa biranih između F, Cl, hidroksil, CN, C1-C6alkil, C1-C6perfluoroalkil i -(d-Cs alkilen)m-(Ci-C6alkoksil).

7. Jedinjenje prema Zahtevu 6, ili njegova farmaceutski prihvatljiva, naznačeno time, što je R<6>nesupstituisan ciklopropilen.

8. Jedinjenje prema Zahtevu 6, ili njegova farmaceutski prihvatljiva, naznačeno time, što je R<6>ciklopropilen supstituisan sa 1-3 grupe izabrane između F, Cl, Ci-C3 alkil i Ci-C3perfluoalkil.

9. Jedinjenje prema Zahtevu 6, ili njegova farmaceutski prihvatljiva, naznačeno time, što se R<7>bira iz grupe koju čine fenil, 5-6 člani heteroaril i 4-7 člani heterociklil, i R7 je opcionalno dalje supstituisan sa 1-3 grupe izabrane između F, Cl, Ci-C3alkil, Ci-C3perfluoalkil i Ci-C3alkoksil.

10. Jedinjenje formule III, naznačeno time, što: Bje -0-, -NR<1->ili -CHR<1->, gde Rl jeste H ili d-C3 alkil; R1 se bira između Ci-C8alkil, -(C1-C3alkilen)m-fenil, -(C3-C5cikloalkilen)-fenil, -(C1-C3alkilen)m-(C3-Cio cikloalkil), -(C1-C3alkilen)m-(C5-Ciocikloalkenil), - (C1-C3alkilen)m-(3-10 člani heterociklil), -(C3-C5cikloalkilen)-(3-10 člani heterociklil), -(C1-C3alkilen)m-(5-12 člani heteroaril) i -(C3-C5cikloalkilen)-(5-12 člani heteroaril), i R<1>je opcionalno dalje supstituisan sa 1-6 grupa biranih između -(C1-C3alkilen)m-halid, -(C1-C3alkilen)m-hidroksil, -(C1-C3alkilen)m-CN, Ci-C6alkil, Ci-C6perfluoroalkil, -(C1-C3alkilen)m-(Ci-C6alkoksil), -(C1-C3alkilen)m-NH2, -(C1-C3alkilenMd-Cealkilamino), -(C1-C3alkilen)m-(C3-C5cikloalkil) i -(C1-C3alkilen)m-(3-5 člani heterociklil), i navedeni C3-C5cikloalkil i navedeni 3-5 člani heterociklil su opcionalno dalje supstituisani sa 1-3 grupe koje se biraju između -F, C1-C3 alkil, C1-C3perfluoroalkil i okso; svaki R<2>i R<3>je nezavisno C1-C3alkil, iliR<2>i R<3>, zajedno sa atomom ugljenika za koji su R<2>i R<3>vezani, čine C3-C4cikloalkilen; R<8>je -(Ci-C6alkilen)rr,-NRpRq, gde je svaki Ri R<q>nezavisno H, C1-C3alkil, ili Ri R<q>, zajedno sa atomom azota za koji su vezani, čine prsten koji se bira između 3-7 članog heterociklila i 5-7 članog heteroarila, navedeni prsten je opcionalno dalje supstituisan sa 1-6 grupa biranih između halid, C1-C3alkil i C1-C3perfluoroalkil; R<9>se bira između C1-C6alkil, C1-C6perfluoroalkil, fenil, -(C1-C3alkilen)-fenil, C10-C12aril, C3-C12cikloalkil, -(C1-C3alkilen)-(C3-Ci2cikloalkil), C4-Ci2nezasićen nearomatski karbociklil, -(Ci-C3alkilen)-(C4-Ci2nezasićen nearomatski karbociklil), 3-12 člani heterociklil, -(C1-C3alkilen)-(3-12 člani heterociklil), 5-12 člani heteroaril i -(C1-C3alkilen)-(5 do 12 člani heteroaril), i svaki R<9>je nezavisno opcionalno dalje supstituisan sa 1-6 grupa biranih između halid, Ci-C6alkil, Ci-C6perfluoroalkil, -OH, d-C6 alkoksi, -(Ci-C6alkilenHd-CealkoksiJ-NHz, -(d-C6alkilen)-NH2, -(Ci-C8alkilen)-(d-Cealkilamino), C1-C6alkilamino i CN; i svaki m je nezavisno 0 ili 1; ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.

11. Jedinjenje prema Zahtevu 10, ili njegova farmaceutski prihvatljiva, naznačeno time, što jeR<2>metil; R<3>je metil; B je -0-, -NH- ili -CH2-; R<1>se bira iz grupe koju čine Ci-C8alkil, fenil, -(C1-C3alkilen)-fenil, -(ciklopropilen)-fenil, C3-C10 cikloalkil, -(C1-C3alkilen)-(C3-Ciocikloalkil), 3-10 člani heterociklil, -(C1-C3alkilen)-(3-10 člani heterociklil), -(ciklopropilen)-(3-10 člani heterociklil), 5-12 člani heteroaril, -(C1-C3alkilen)-(5-12 člani heteroaril) i -(ciklopropilen)-(5-12 člani heteroaril), i R<1>je opcionalno dalje supstituisan sa 1-6 grupa biranih između F, Cl, hidroksil, CN, CrC6 alkil, C1-C6perfluoroalkil i -(C1-C3alkilen)m-(CrC6 alkoksil).

12 Jedinjenje prema Zahtevu 11, ili njegova farmaceutski prihvatljiva, naznačeno time, što je R<8>-(Ci-C6alkilen)m-NRR<q>, gde je svaki Ri R<q>nezavisno H ili C1-C3alkil.

13. Jedinjenje prema Zahtevu 12, ili njegova farmaceutski prihvatljiva, naznačeno time, što se R<8>bira između -CH2-N-(CH3)2, -CH2-NH-CH3i -CH2-NH2.

14. Jedinjenje prema Zahtevu 11, ili njegova farmaceutski prihvatljiva, naznačeno time, što je R<8>-(C1-C6alkilen)m-NRR<q>, i Ri R<q>, zajedno sa atomom azota za koji su vezani, čine 3-7 člani heterociklil, navedeni 3-7 člani heterociklil je opcionalno dalje supstituisan sa 1-6 grupa biranih između halid, C1-C3alkil i C1-C3perfluoroalkil.

15. Jedinjenje prema Zahtevu 11, ili njegova farmaceutski prihvatljiva, naznačeno time, što se R<9>bira iz grupe koju čine Ci-Csalkil, fenil, -(C1-C3alkilen)-fenil, 5-6 člani heteroaril i 3-7 člani cikloalkil, i R<9>je opcionalno dalje supstituisan sa 1-6 grupa biranih između F, Cl, C1-C6alkil, C1-C6perfluoroalkil, -OH, Ci-C6alkoksi, -(Ct-Cealkilen)-(CrC6alkoksi) i CN.

16. Jedinjenje, naznačeno time, što se bira iz grupe koju čine ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.

17. Jedinjenje, naznačeno time, što se bira iz grupe koju čine: ili njegova farmaceutski prihvatljiva so

18. Jedinjenje, naznačeno time, što se bira iz grupe koju čine: ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.

19. Farmaceutski preparat, naznačen time, što sadrži jedinjenje prema Zahtevu 1, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so.

20. Postupak za tretiranje nenormalnog rasta ćelija kod sisara, naznačen time, što se sastoji od ordiniranja tom sisaru jedinjenja prema Zahtevu 1, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli.

21. Postupak za inhibiranje PAK4 protein kinaze, naznačen time, što se sastoji u dovođenju u kontakt PAK4 kinazu sa jedinjenjem prema Zahtevu1ili sa njegovom farmaceutski prihvatljivom soli. ADVOKAT