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JP6106685B2 - Ｃ−ｊｕｎ−ｎ−末端キナーゼ（ｊｎｋ）の阻害剤 - Google Patents

Ｃ−ｊｕｎ−ｎ−末端キナーゼ（ｊｎｋ）の阻害剤 Download PDF

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Description

関連出願
本発明は、2011年11月17日に出願された米国仮特許出願U.S.S.N. 61/561,078に対する35 U.S.C.§119(e)に基づく優先権を主張し、当該出願は、本明細書において参考として援用される。
政府の支援
本発明は、国立衛生学研究所により付与された助成金番号1RC2HG005693、5 RCD HG005693-02、RC2 CA148164-02および1 U54 HG 006907-01に基づく米国政府の支援によりなされた。米国政府は、本発明において一定の権利を有する。
発明の背景
哺乳動物細胞において、MAPK（マイトジェン活性化タンパク質キナーゼ）シグナル伝達系は、少なくとも、各々の経路における「末端」MAPKキナーゼ；MAP4K、MAP3K、MAP2K、ならびにERK1/2、JNK1/2/3、p38alpha/betaおよびERK5にちなんで名づけられるMAPKsのコアにより定義される、４つの区別し得るシグナル伝達モジュールからなる（Changら、2001年；Johnsonら、2002年；Pearsonら、2001年；およびRamanら、2007年）。JNK（c-Jun NH2−末端キナーゼ）は、細胞が、サイトカイン、浸透圧ストレス、低酸素およびＵＶ光などのストレス状態に曝された後で高く活性化され、成長因子またはマイトジェンへの暴露によって低く活性化される（Derijardら、1994年；およびPulvererら、1991年）。３つの区別し得る遺伝子Jnk1、Jnk2およびJnk3が存在し、これらは、選択的にスプライシングされて、優勢なアイソフォームを有する約１０種のタンパク質を生じる；JNK1およびJNK2は、ユビキタスに発現し、JNK3は、主に神経系において発現する（Derijardら、1994年；Kallunkiら、1994年；Slussら、1994年；およびMohitら、1995年）。JNKは、MAP2K：MKK4およびMKK7による活性化Ｔ−ループ残基Thr183/Tyr185におけるリン酸化により活性化され、MKP1およびMKP5を含むMAPキナーゼホスファターゼにより不活化される。JNK経路を通してのシグナル伝達は、JNKによりリン酸化されるc-Jun、TF2およびElk1などの転写因子に加えて、MAP3K、MAP2KおよびMAPKsを含むシグナル伝達複合体を組み立てる、JIPなどの「足場」タンパク質への結合を通して組織化される。JNKは炎症シグナル応答における中心節を含むので、癌、炎症および神経変性疾患を含む多くの疾患状態においてJNKシグナル伝達の高活性化が非常に一般的な知見であることは、驚くにはあたらない。JNKシグナル伝達の阻害剤が有望な治療戦略を提供し得ることを示唆する、大量の遺伝子的および薬理学的エビデンスが生み出されている。JNK3ノックアウトマウスは、パーキンソン病およびアルツハイマー病の動物モデルにおいて、神経変性の寛解を示す（Kyriakisら、2001年；Zhangら、2005年；およびHunotら、2004年）。JNK1は、インスリンセンシング経路における重要な分子でありインスリンシグナル伝達を下方調節するIRS-1をリン酸化し、JNK1ノックアウトマウスは、食餌により誘導される肥満に対して耐性である（Aguirreら、2000年および2002年；Hirosumiら、2002年；ならびにSabioら、2010年）。JNK2は、しばしばJNK1と協調して、関節リウマチ（Hanら、2002年）および喘息（Wong, W.S.、2005年；Pelaiaら、2005年；Bleaseら、2003年；Chialdaら、2005年）などの自己免疫性障害の病理学に関連付けられてきた。最近の研究は、JNK2が、多様な疾患およびアテローム性動脈硬化症においてもまた重要な役割を果たし得ることを示唆する（Ostoら、2008年）。しかし、今日まで、直接的なJNK阻害剤は、ヒトにおける使用のためには承認されていない。
インダゾール、アミノピラゾール、アミノピリジン、ピリジンカルボキサミド、ベンゾチエン−２−イルアミドおよびベンゾチアゾール−２−イルアセトニトリル、キノリン誘導体、ならびにアミノピリミジンなどの多様な足場からの多数の低分子が、選択的ATP競合的JNK阻害剤として作用することが報告されている（LoGrassoおよびKamenecka、2008年）。しかし、報告されたJNK阻害剤のこの明らかな過剰にもかかわらず、多くは、低いキナーゼ感受性を示し、および／または、細胞におけるよく特徴づけられたJNKの基質のリン酸化を阻害しない。例えば、最初期の、およびなお最も広く利用されている阻害剤の１つは、アントラピラゾロン（anthrapyrazolone）、SP-600125（Bennettら、2001年）（図１）であり、これは、JNKに対して例外的に低い特異性を示し（Bainら、2007年）、特定のプロセスにおけるJNKの役割を除外するための遺伝子の削除またはsiRNAにより媒介される枯渇などの他のアプローチと組み合わせてのみ用いられるべきである（Inesta-Vaqueraら、2010年）。AS601245（Gaillardら、2005年）などの他の報告されているJNK阻害剤は、高濃度においてのみ、c-Junのリン酸化を阻害し、これは、限定された細胞への浸透、ATP濃度、およびJNK阻害剤に対する生化学的感受性と細胞の感受性との間の差異の組み合わせに起因する可能性がある。
発明の要旨
マイトジェン活性化c-Jun-N-末端キナーゼ（JNK1、JNK2およびJNK3などのJNK）は、細胞外刺激を伝達して、協調された細胞応答中に組み込む、シグナル伝達モジュールにおける重要な酵素である。JNK-IN-7などの不可逆的JNK阻害剤は、JNK中の保存システイン残基と共有結合を形成することが発見された。JNK-IN-8などの幾つかの不可逆的JNK阻害剤は、細胞において、直接的なJNKの基質であるc-Junのリン酸化を保存システイン残基の共有結合的修飾に依存する様式において阻害する、選択的JNK阻害剤である。広範な生化学的な細胞および経路に基づくプロファイリングを用いて、これらの化合物のJNKの選択性を確立し、JNKに媒介される生物学的現象の多目的薬理学的プローブとしてのそれらの応用性を示唆した。
本発明は、式（Ｉ）の化合物、ならびにその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物、水和物、多形、共結晶、互変異性体、立体異性体、同位体標識された誘導体、プロドラッグおよび組成物を提供する。本発明はさらに、JNKの活性に関連する疾患の予防および処置のための治療剤としてのJNKの阻害を研究するために、本発明の化合物、ならびにその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物、水和物、多形、共結晶、互変異性体、立体異性体、同位体標識された誘導体、プロドラッグおよび組成物を用いる方法を提供する。ある態様において、本発明の化合物は、増殖性疾患（例えば、癌および良性新生物）、神経変性疾患、代謝障害、炎症性疾患および心血管疾患の予防および処置のために用いられる。
一側面において、本発明は、式（Ｉ）：

の化合物、ならびにその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物、水和物、多形、共結晶、互変異性体、立体異性体、同位体標識された誘導体およびプロドラッグを提供し、ここで、環Ａ、環Ｂ、Ｘ、Ｌ１、Ｌ２、ＲＡ、ＲＣ、ＲＤ、ＲＥ、ｍ、ｎおよびｐは、本明細書において定義されるとおりである。
例示的な式（Ｉ）の化合物として、限定されないが、以下が挙げられる：
別の側面において、本発明は、式（Ｉ）の化合物、ならびにその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物、水和物、多形、共結晶、互変異性体、立体異性体、同位体標識された誘導体およびプロドラッグ、ならびに任意に薬学的に受容可能な賦形剤を含む、医薬組成物を提供する。
なお別の側面において、本発明は、対象の疾患の処置のための方法および組成物を提供する。本発明の方法により処置される疾患は、JNK関連疾患を含む。他の治療標的の阻害、ならびにCDK7およびCDK7関連疾患などのそれらの関連する疾患は、本明細書において企図される。例示的な疾患として、限定されないが、神経変性疾患、代謝障害、炎症性疾患、心血管疾患、および増殖性疾患（例えば、癌および良性新生物）が挙げられる。本発明の方法は、疾患の処置を必要とする対象に、本発明の化合物の治療有効量を投与することを含む。本発明の化合物は、例えば、JNK-IN-5、JNK-IN-6、JNK-IN-7、JNK-IN-8、JNK-IN-9、JNK-IN-10、JNK-IN-11およびJNK-IN-12、またはその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物、水和物、多形、共結晶、互変異性体、立体異性体、同位体標識された誘導体もしくはプロドラッグであってよい。
本発明の１または２以上の態様の詳細を、本明細書において記載する。本発明の他の特徴、目的および利点は、詳細な説明、図面、例および請求の範囲から明らかであろう。
定義
特定の官能基および化学用語を、以下により詳細に記載する。化学元素は、元素の周期表（CASバージョン、Handbook of Chemistry and Physic、第７５版、内表紙）に従って同定され、特定の官能基は、それにおいて一般的に定義される。さらに、有機化学の一般原則ならびに特定の官能部分および反応性は、以下において記載される：Thomas Sorrell、Organic Chemistry、University Science Books、Sausalito（1999年）；SmithおよびMarch、March’s Advanced Organic Chemistry、第５版、John Wiley & Sons, Inc.、New York（2001年）；Larock、Comprehensive Organic Transformations、VCH Publishers, Inc.、New York（1989年）；ならびにCarruthers、Some Modern Methods of Organic Synthesis、第３版、Cambridge University Press、Cambridge（1987年）。
本明細書において記載される化合物は、１または２以上の不斉中心を含んでもよく、したがって、多様な同位体の形態、例えばエナンチオマーおよび／またはジアステレオマーにおいて存在することができる。例えば、本明細書において記載される化合物は、個々のエナンチオマー、ジアステレオマーまたは幾何異性体の形態において存在しても、ラセミ混合物および１または２以上の立体異性体が濃縮された混合物を含む立体異性体の混合物の形態において存在してもよい。異性体は、高圧液体クロマトグラフィー（HPLC）ならびにキラル塩の形成および結晶化を含む当業者に周知の方法により、混合物から単離することができる；または、好ましい異性体を、不斉合成により調製してもよい。例えば、以下を参照：Jacquesら、Enantiomers, Racemates and Resolutions（Wiley Interscience、New York、1981年）；Wilenら、Tetrahedron 33:2725（1977年）；Eliel、Stereochemistry of Carbon Compounds（McGraw-Hill、NY、1962）；ならびにWilen、Tables of Resolving Agents and Optical Resolutions p. 268（E.L. Eliel編、Univ. of Notre Dame Press、Notre Dame、IN、1972年）。本発明は、さらに、実質的に他の異性体を含まない個々の異性体としての、あるいは、多様な異性体の混合物としての、本明細書において記載される化合物を包含する。
値の範囲が列記される場合、当該範囲内の各々の値および部分範囲を包含することが意図される。例えば、「Ｃ１−６」は、Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、Ｃ６、Ｃ１−６、Ｃ１−５、Ｃ１−４、Ｃ１−３、Ｃ１−２、Ｃ２−６、Ｃ２−５、Ｃ２−４、Ｃ２−３、Ｃ３−６、Ｃ３−５、Ｃ３−４、Ｃ４−６、Ｃ４−５およびＣ５−６を包含することを意図される。
本明細書において用いられる場合、「炭化水素鎖」とは、置換された、または未置換の、二価のアルキル、アルケニルまたはアルキニル基を指す。炭化水素鎖は、その各々の節（node）（「炭素単位」）が当該炭化水素鎖の２つのラジカルの間に少なくとも１の炭素原子を含む、少なくとも１の鎖を含む。例えば、炭化水素鎖−ＣＡＨ（ＣＢＨ２ＣＣＨ３）−は、１つのみの炭素単位ＣＡを含む。用語「Ｃｘ炭化水素鎖」（ここで、ｘは正の整数である）とは、当該炭化水素鎖の２つのラジカルの間にｘの数の炭素単位を含む炭化水素鎖を指す。１より多くのｘの値が存在する場合、ｘの最少値が、当該炭化水素鎖の定義のために用いられる。例えば、−ＣＨ（Ｃ２Ｈ５）−は、Ｃ１炭化水素鎖であり、

は、Ｃ３炭化水素鎖である。値の範囲が用いられる場合（例えばＣ１−６炭化水素鎖）、範囲の意味は、本明細書において記載されるとおりである。炭化水素鎖は、飽和していてもよい（例えば−（ＣＨ２）４−）。炭化水素鎖はまた、不飽和であってもよく、炭化水素鎖のいずれにおいて１または２以上のＣ＝Ｃおよび／またはＣoＣ結合を含んでもよい。例えば、−ＣＨ＝ＣＨ−（ＣＨ２）２−、−ＣＨ２−ＣoＣ−ＣＨ２−および−ＣoＣ−ＣＨ＝ＣＨ−は全て、未置換の不飽和炭化水素鎖の例である。ある態様において、炭化水素鎖は、未置換である（例えば、−（ＣＨ２）４−）。ある態様において、炭化水素鎖は、置換されている（例えば、−ＣＨ（Ｃ２Ｈ５）−および−ＣＦ２−）。炭化水素鎖上の任意の２つの置換基は、連結されて、任意に置換されたカルボシクリル、任意に置換されたヘテロシクリル、任意に置換されたアリールまたは任意に置換されたヘテロアリール環を形成してもよい。例えば、

は全て、炭化水素鎖の例である。対照的に、ある態様において、

は、本明細書において記載される炭化水素鎖の範囲内ではない。
「アルキル」とは、１〜２０個の炭素原子を有する直鎖状または分枝状の飽和炭化水素基のラジカルを指す「Ｃ１−２０アルキル」）。一部の態様において、アルキル基は、１〜１０個の炭素原子を有する（「Ｃ１−１０アルキル」）。一部の態様において、アルキル基は、１〜９個の炭素原子を有する（「Ｃ１−９アルキル」）。一部の態様において、アルキル基は、１〜８個の炭素原子を有する（「Ｃ１−８アルキル」）。一部の態様において、アルキル基は、１〜７個の炭素原子を有する（「Ｃ１−７アルキル」）。一部の態様において、アルキル基は、１〜６個の炭素原子を有する（「Ｃ１−６アルキル」）。一部の態様において、アルキル基は、１〜５個の炭素原子を有する（「Ｃ１−５アルキル」）。一部の態様において、アルキル基は、１〜４個の炭素原子を有する（「Ｃ１−４アルキル」）。一部の態様において、アルキル基は、１〜３個の炭素原子を有する（「Ｃ１−３アルキル」）。一部の態様において、アルキル基は、１〜２個の炭素原子を有する（「Ｃ１−２アルキル」）。一部の態様において、アルキル基は、１個の炭素原子を有する（「Ｃ１アルキル」）。一部の態様において、アルキル基は、２〜６個の炭素原子を有する（「Ｃ２−６アルキル」）。Ｃ１−６アルキル基の例として、メチル（Ｃ１）、エチル（Ｃ２）、ｎ−プロピル（Ｃ３）、イソプロピル（Ｃ３）、ｎ−ブチル（Ｃ４）、ｔｅｒｔ−ブチル（Ｃ４）、ｓｅｃ−ブチル（Ｃ４）、イソ−ブチル（Ｃ４）、ｎ−ペンチル（Ｃ５）、３−ペンタニル（Ｃ５）、アミル（Ｃ５）、ネオペンチル（Ｃ５）、３−メチル−２−ブタニル（Ｃ５）、三級アミル（Ｃ５）およびｎ−ヘキシル（Ｃ６）が挙げられる。アルキル基のさらなる例として、ｎ−ヘプチル（Ｃ７）、ｎ−オクチル（Ｃ８）などが挙げられる。他に特定されない限り、アルキル基の各々の場合は、独立して、任意に置換されている、すなわち、未置換であるか（「未置換のアルキル」）、あるいは１または２以上の置換基により置換されている（「置換されたアルキル」）。ある態様において、アルキル基は、未置換のＣ１−１０アルキル（例えば−ＣＨ３）である。ある態様において、アルキル基は、置換されたＣ１−１０アルキルである。
「アルケニル」とは、２〜２０個の炭素原子、１または２以上の炭素−炭素二重結合を有し、三重結合を有さない、直鎖状または分枝状の炭化水素基のラジカルを指す（「Ｃ２−２０アルケニル」）。一部の態様において、アルケニル基は、２〜１０個の炭素原子を有する（「Ｃ２−１０アルケニル」）。一部の態様において、アルケニル基は、２〜９個の炭素原子を有する（「Ｃ２−９アルケニル」）。一部の態様において、アルケニル基は、２〜８個の炭素原子を有する（「Ｃ２−８アルケニル」）。一部の態様において、アルケニル基は、２〜７個の炭素原子を有する（「Ｃ２−７アルケニル」）。一部の態様において、アルケニル基は、２〜６個の炭素原子を有する（「Ｃ２−６アルケニル」）。一部の態様において、アルケニル基は、２〜５個の炭素原子を有する（「Ｃ２−５アルケニル」）。一部の態様において、アルケニル基は、２〜４個の炭素原子を有する（「Ｃ２−４アルケニル」）。一部の態様において、アルケニル基は、２〜３個の炭素原子を有する（「Ｃ２−３アルケニル」）。一部の態様において、アルケニル基は、２個の炭素原子を有する（「Ｃ２アルケニル」）。１または２以上の炭素−炭素二重結合は、内部型（２−ブテニルにおけるものなど）であっても、末端型（１−ブテニルにおけるものなど）であってもよい。Ｃ２−４アルケニル基の例として、エテニル（Ｃ２）、１−プロペニル（Ｃ３）、２−プロペニル（Ｃ３）、１−ブテニル（Ｃ４）、２−ブテニル（Ｃ４）、ブタジエニル（Ｃ４）などが挙げられる。Ｃ２−６アルケニル基の例として、前述のＣ２−４アルケニル基、ならびに、ペンテニル（Ｃ５）、ペンタジエニル（Ｃ５）、ヘキセニル（Ｃ６）などが挙げられる。アルケニルのさらなる例として、ヘプテニル（Ｃ７）、オクテニル（Ｃ８）、オクタトリエニル（Ｃ８）などが挙げられる。他に特定されない限りにおいて、アルケニル基の各々の場合は、独立して、任意に置換されている、すなわち、未置換であるか（「未置換のアルケニル」）あるいは１または２以上の置換基で置換されている（「置換されたアルケニル」）。ある態様において、アルケニル基は、未置換のＣ２−１０アルケニルである。ある態様において、アルケニル基は、置換されたＣ２−１０アルケニルである。
「アルキニル」とは、２〜２０個の炭素原子、１または２以上の炭素−炭素三重結合、および任意に１または２以上の二重結合を有する、直鎖状または分枝状の炭化水素基のラジカルを指す（「Ｃ２−２０アルキニル」）。一部の態様において、アルキニル基は、２〜１０個の炭素原子を有する（「Ｃ２−１０アルキニル」）。一部の態様において、アルキニル基は、２〜９個の炭素原子を有する（「Ｃ２−９アルキニル」）。一部の態様において、アルキニル基は、２〜８個の炭素原子を有する（「Ｃ２−８アルキニル」）。一部の態様において、アルキニル基は、２〜７個の炭素原子を有する（「Ｃ２−７アルキニル」）。一部の態様において、アルキニル基は、２〜６個の炭素原子を有する（「Ｃ２−６アルキニル」）。一部の態様において、アルキニル基は、２〜５個の炭素原子を有する（「Ｃ２−５アルキニル」）。一部の態様において、アルキニル基は、２〜４個の炭素原子を有する（「Ｃ２−４アルキニル」）。一部の態様において、アルキニル基は、２〜３個の炭素原子を有する（「Ｃ２−３アルキニル」）。一部の態様において、アルキニル基は、２個の炭素原子を有する（「Ｃ２アルキニル」）。１または２以上の炭素−炭素三重結合は、内部型（２−ブチニルにおけるものなど）であっても、末端型（１−ブチニルにおけるものなど）であってもよい。Ｃ２−４アルキニル基の例として、限定することなく、エチニル（Ｃ２）、１−プロピニル（Ｃ３）、２−プロピニル（Ｃ３）、１−ブチニル（Ｃ４）、２−ブチニル（Ｃ４）などが挙げられる。Ｃ２−６アルケニル基の例として、前述のＣ２−４アルキニル基、ならびにペンチニル（Ｃ５）、ヘキシニル（Ｃ６）などが挙げられる。アルキニルのさらなる例として、ヘプチニル（Ｃ７）、オクチニル（Ｃ８）などが挙げられる。他に特定されない限りにおいて、アルキニル基の各々の場合は、独立して、任意に置換されている、すなわち、未置換であるか（「未置換のアルキニル」）あるいは１または２以上の置換基で置換されている（「置換されたアルキニル」）。ある態様において、アルキニル基は、未置換のＣ２−１０アルキニルである。ある態様において、アルキニル基は、置換されたＣ２−１０アルキニルである。
「カルボシクリル」または「炭素環式」とは、非芳香族の環式炭化水素基のラジカルであって、非芳香族環系において３〜１０個の環炭素原子（「Ｃ３−１０カルボシクリル」）およびゼロ個のヘテロ原子を有するものを指す。一部の態様において、カルボシクリル基は、３〜８個の環炭素原子を有する（「Ｃ３−８カルボシクリル」）。一部の態様において、カルボシクリル基は、３〜６個の環炭素原子を有する（「Ｃ３−６カルボシクリル」）。一部の態様において、カルボシクリル基は、３〜６個の環炭素原子を有する（「Ｃ３−６カルボシクリル」）。一部の態様において、カルボシクリル基は、５〜１０個の環炭素原子を有する（「Ｃ５−１０カルボシクリル」）。例示的なＣ３−６カルボシクリル基として、限定することなく、シクロプロピル（Ｃ３）シクロプロペニル（Ｃ３）シクロブチル（Ｃ４）シクロブテニル（Ｃ４）シクロペンチル（Ｃ５）シクロペンテニル（Ｃ５）シクロヘキシル（Ｃ６）シクロヘキセニル（Ｃ６）シクロヘキサジエニル（Ｃ６）などが挙げられる。例示的なＣ３−８カルボシクリル基として、限定することなく、前述のＣ３−６カルボシクリル基、ならびにシクロヘプチル（Ｃ７）シクロヘプテニル（Ｃ７）シクロヘプタジエニル（Ｃ７）シクロヘプタトリエニル（Ｃ７）シクロオクチル（Ｃ８）シクロオクテニル（Ｃ８）ビシクロ［２．２．１］ヘプタニル（Ｃ７）ビシクロ［２．２．２］オクタニル（Ｃ８）などが挙げられる。例示的なＣ３−１０カルボシクリル基として、限定することなく、前述のＣ３−８カルボシクリル基、ならびに、シクロノニル（Ｃ９）シクロノネニル（Ｃ９）シクロデシル（Ｃ１０）シクロデセニル（Ｃ１０）オクタヒドロ−１Ｈ−インデニル（Ｃ９）デカヒドロナフタレニル（Ｃ１０）スピロ［４．５］デカニル（Ｃ１０）などが挙げられる。上述の例が表わすとおり、ある態様において、カルボシクリル基は、単環式であるか（「単環式カルボシクリル」）、または、二環系（「二環式カルボシクリル」）などの、融合しているか、架橋されているかまたはスピロ式の環系を含むもののいずれかであり、飽和していても、部分的に不飽和であってもよい。「カルボシクリル」はまた、上で定義されるような炭素環式環が１または２以上のアリールまたはヘテロアリール基に融合している環系であって、結合の点が炭素環式環上にあるものを含んでもよく、かかる場合において、炭素の数は、炭素環式環系中の炭素の数を示し続ける。他に特定されない限りにおいて、カルボシクリル基の各々の場合は、独立して、任意に置換されている、すなわち、未置換であるか（「未置換のカルボシクリル」）あるいは１または２以上の置換基で置換されている（「置換されたカルボシクリル」）。ある態様において、カルボシクリル基は、未置換のＣ３−１０カルボシクリルである。ある態様において、カルボシクリル基は、置換されたＣ３−１０カルボシクリルである。
一部の態様において、「カルボシクリル」は、３〜１０個の環炭素原子を有する単環式の飽和カルボシクリル基である（「Ｃ３−１０シクロアルキル」）。一部の態様において、シクロアルキル基は、３〜８個の環炭素原子を有する（「Ｃ３−８シクロアルキル」）。一部の態様において、シクロアルキル基は、３〜６個の環炭素原子を有する（「Ｃ３−６シクロアルキル」）。一部の態様において、シクロアルキル基は、５〜６個の環炭素原子を有する（「Ｃ５−６シクロアルキル」）。一部の態様において、シクロアルキル基は、５〜１０個の環炭素原子を有する（「Ｃ５−１０シクロアルキル」）。Ｃ５−６シクロアルキル基の例として、シクロペンチル（Ｃ５）およびシクロヘキシル（Ｃ５）が挙げられる。Ｃ３−６シクロアルキル基の例として、前述のＣ５−６シクロアルキル基、ならびに、シクロプロピル（Ｃ３）およびシクロブチル（Ｃ４）が挙げられる。Ｃ３−８シクロアルキル基の例として、前述のＣ３−６シクロアルキル基、ならびに、シクロヘプチル（Ｃ７）およびシクロオクチル（Ｃ８）が挙げられる。他に特定されない限り、シクロアルキル基の各々の場合は、独立して、未置換であるか（「未置換のシクロアルキル」）、あるいは、１または２以上の置換基置換されている（「置換されたシクロアルキル」）。ある態様において、シクロアルキル基は、未置換のＣ３−１０シクロアルキルである。ある態様において、シクロアルキル基は、置換されたＣ３−１０シクロアルキルである。
「ヘテロシクリル」または「ヘテロ環式」とは、環炭素原子および１〜４個の環ヘテロ原子を有する３員〜１０員の非芳香族環系のラジカルを指し、ここで、各々のヘテロ原子は、独立して、窒素、酸素、硫黄、ホウ素、リンおよびケイ素から選択される（「３〜１０員のヘテロシクリル」）。１または２以上の窒素原子を含むヘテロシクリル基において、結合の点は、結合価の許容する限りにおいて、炭素原子であっても窒素原子であってもよい。ヘテロシクリル基は、単環系（「単環式のヘテロシクリル」）であっても、あるいは、二環系（「二環式のヘテロシクリル」）などの、融合した、架橋した、またはスピロの環系であってもよく、飽和していても、部分的に不飽和であってもよい。ヘテロシクリル二環系は、一方または両方の環において１または２以上のヘテロ原子を含んでもよい。「ヘテロシクリル」はまた、上で定義するようなヘテロ環式環が１または２以上のカルボシクリル基と融合しており、ここで結合の点がカルボシクリルまたはヘテロ環式環のいずれかの上にある環系、あるいは、上で定義するようなヘテロ環式環が１または２以上のアリールまたはヘテロアリール基と融合しており、ここで結合の点がヘテロ環式環上にある環系を含んでもよく、かかる場合において、環員の数は、ヘテロ環式環系における環員の数を示し続ける。他に特定されない限り、ヘテロシクリルの各々の場合は、独立して、任意に置換されている、すなわち、未置換であるか（「未置換のヘテロシクリル」）、あるいは１または２以上の置換基で置換されている（「置換されたヘテロシクリル」）。ある態様において、ヘテロシクリル基は、未置換の３〜１０員のヘテロシクリルである。ある態様において、ヘテロシクリル基は、置換された３〜１０員のヘテロシクリルである。
一部の態様において、ヘテロシクリル基は、環炭素原子および１〜４個の環ヘテロ原子を有する５〜１０員の非芳香族環系であり、ここで、各々のヘテロ原子は、窒素、酸素、硫黄、ホウ素、リンおよびケイ素から独立して選択される（「５〜１０員のヘテロシクリル」）。一部の態様において、ヘテロシクリル基は、環炭素原子および１〜４個の環ヘテロ原子を有する５〜８員の非芳香族環系であって、ここで、各々のヘテロ原子は、独立して、窒素、酸素および硫黄から選択される（「５〜８員のヘテロシクリル」）。一部の態様において、ヘテロシクリル基は、環炭素原子および１〜４個の環ヘテロ原子を有する５〜６員の非芳香族環系であって、ここで、各々のヘテロ原子は、独立して、窒素、酸素および硫黄から選択される（「５〜６員のヘテロシクリル」）。一部の態様において、５〜６員のヘテロシクリルは、窒素、酸素および硫黄から選択される１〜３個の環ヘテロ原子を有する。一部の態様において、５〜６員のヘテロシクリルは、窒素、酸素および硫黄から選択される１〜２個の環ヘテロ原子を有する。一部の態様において、５〜６員のヘテロシクリルは、窒素、酸素および硫黄から選択される１個の環ヘテロ原子を有する。
例示的な１個のヘテロ原子を含有する３員のヘテロシクリル基として、限定することなく、アジルジニル、オキシラニル、チオレニルが挙げられる。例示的な１個のヘテロ原子を含有する４員のヘテロシクリル基として、限定することなく、アゼチジニル、オキセタニルおよびチエタニルが挙げられる。例示的な１個のヘテロ原子を含有する５員のヘテロシクリル基として、限定することなく、テトラヒドロフラニル、ジヒドロフラニル、テトラヒドロチオフェニル、ジヒドロチオフェニル、ピロリジニル、ジヒドロピロリルおよびピロリル−２，５−ジオンが挙げられる。例示的な２個のヘテロ原子を含有する５員のヘテロシクリル基として、限定することなく、ジオキソラニル、オキサスルフラニル、ジスルフラニルおよびオキサゾリジン−２−オンが挙げられる。例示的な３個のヘテロ原子を含有する５員のヘテロシクリル基として、限定することなく、トリアゾリニル、オキサジアゾリニルおよびチアジアゾリニルが挙げられる。例示的な１個のヘテロ原子を含有する６員のヘテロシクリル基として、限定することなく、ピペリジニル、テトラヒドロピラニル、ジヒドロピリジニルおよびチアニルが挙げられる。例示的な２個のヘテロ原子を含有する６員のヘテロシクリル基として、限定することなく、ピペラジニル、モルホリニル、ジチアニル、ジオキサニルが挙げられる。例示的な２個のヘテロ原子を含有する６員のヘテロシクリル基として、限定することなく、トリアジナニルが挙げられる。例示的な１個のヘテロ原子を含有する７員のヘテロシクリル基として、限定することなく、アゼパニル、オキセパニルおよびチエパニルが挙げられる。例示的な１個のヘテロ原子を含有する８員のヘテロシクリル基として、限定することなく、アゾカニル、オキセカニルおよびチオカニルが挙げられる。例示的なＣ６アリール環に融合した５員のヘテロシクリル基（また本明細書において５，６−二環式のヘテロ環式環としても言及される）として、限定することなく、インドリニル、イソインドリニル、ジヒドロベンゾフラニル、ジヒドロベンゾチエニル、ベンゾオキサゾリノニルなどが挙げられる。例示的なアリール環に融合した６員のヘテロシクリル基（また本明細書において６，６−二環式のヘテロ環式環としても言及される）として、限定することなく、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニルなどが挙げられる。
「アリール」とは、単環式または多環式（例えば、二環式または三環式）の４ｎ＋２の芳香族環系（例えば、環の配列中に共有された６、１０または１４個のπ電子を有する）のラジカルであって、芳香族環系中に提供された６〜１４個の環炭素原子およびゼロ個のヘテロ原子を有するものを指す（「Ｃ６−１４アリール」）。一部の態様において、アリール基は、６個の環炭素原子を有する（「Ｃ６アリール」；例えばフェニル）。一部の態様において、アリール基は、１０個の環炭素原子を有する（「Ｃ１０アリール」；例えば１−ナフチルおよび２−ナフチルなどのナフチル）。一部の態様において、アリール基は、１４個の環炭素原子を有する（「Ｃ１４アリール」；例えばアントラシル）。「アリール」はまた、上で定義するようなアリール環が１または２以上のカルボシクリルまたはヘテロシクリル基に融合している環系であって、ラジカルまたは結合の点がアリール環上にあるものを含んでもよく、かかる場合において、炭素原子の数は、アリール環系中の炭素原子の数を示し続ける。他に特定されない限り、アリール基の各々の場合は、独立して、任意に置換されている、すなわち、未置換であるか（「未置換のアリール」）、あるいは１または２以上の置換基で置換されている（「置換されたアリール」）。ある態様において、アリール基は、未置換のＣ６−１４アリールである。ある態様において、アリール基は、置換されたＣ６−１４アリールである。
「アラルキル」は、本明細書において定義されるようなアルキルおよびアリールのサブセットであり、任意に置換されたアリール基により置換されている、任意に置換されたアルキル基を指す。
「ヘテロアリール」とは、５〜１０員の単環式または二環式の４ｎ＋２の芳香族環系（例えば、環の配列中に共有された６または１０個のπ電子を有する）のラジカルであって、芳香族環系において提供される環炭素原子および１〜４個の環ヘテロ原子を有するものを指し、ここで、各々のヘテロ原子は、独立して、窒素、酸素および硫黄から選択される（「５〜１０員のヘテロアリール」）。１または２以上の窒素原子を含むヘテロアリール基において、結合の点は、結合価が許容する限り、炭素であっても窒素原子であってもよい。ヘテロアリール二環系は、一方または両方の環において１または２以上のヘテロ原子を含んでもよい。「ヘテロアリール」は、上で定義するようなヘテロアリール環が１または２以上のカルボシクリルまたはヘテロシクリル基と融合している環系であって、結合の点がヘテロアリール環上にあるものを含み、かかる場合において、環員の数は、ヘテロアリール環系中の環員の数を示し続ける。「ヘテロアリール」はまた、上で定義するようなヘテロアリール環が、１または２以上のアリール基と融合している環系であって、結合の点が、アリールまたはヘテロアリール環のいずれの上にあるものを含んでもよく、かかる場合において、環員の数は、融合した（アリール／ヘテロアリール）環系中の環員の数を示す。一方の環がヘテロ原子を含まない（例えば、インドリル、キノリニル、カルバゾリルなど）二環式ヘテロアリール基において、結合の点は、いずれの環上にあっても、すなわち、ヘテロ原子を有する環（例えば、２−インドリル）またはヘテロ原子を有しない環（例えば、５−インドリル）のいずれの上にあってもよい。
一部の態様において、ヘテロアリール基は、５〜１０員の芳香族環系であって、芳香族環系中に提供される環炭素原子および１〜４個の環ヘテロ原子を有するものであり、ここで、各々のヘテロ原子は、独立して、窒素、酸素および硫黄から選択される（「５〜１０員のヘテロアリール」）。一部の態様において、ヘテロアリール基は、５〜８員の芳香族環系であって、芳香族環系中に提供される環炭素原子および１〜４個の環ヘテロ原子を有するものであり、ここで、各々のヘテロ原子は、独立して、窒素、酸素および硫黄から選択される（「５〜８員のヘテロアリール」）。一部の態様において、ヘテロアリール基は、５〜６員の芳香族環系であって、芳香族環系中に提供される環炭素原子および１〜４個の環ヘテロ原子を有するものであり、ここで、各々のヘテロ原子は、独立して、窒素、酸素および硫黄から選択される（「５〜６員のヘテロアリール」）。一部の態様において、５〜６員のヘテロアリールは、窒素、酸素および硫黄から選択される１〜３個の環ヘテロ原子を有する。一部の態様において、５〜６員のヘテロアリールは、窒素、酸素および硫黄から選択される１〜２個の環ヘテロ原子を有する。一部の態様において、５〜６員のヘテロアリールは、窒素、酸素および硫黄から選択される１個の環ヘテロ原子を有する。他に特定されない限り、ヘテロアリール基の各々の場合は、独立して、任意に置換されている、すなわち、未置換であるか（「未置換のヘテロアリール」）、あるいは１または２以上の置換基により置換されている（「置換されたヘテロアリール」）。ある態様において、ヘテロアリール基は、未置換の５〜１４員のヘテロアリールである。ある態様において、ヘテロアリール基は、置換された５〜１４員のヘテロアリールである。
例示的な１個のヘテロ原子を含有する５員のヘテロアリール基として、限定することなく、ピロリル、フラニルおよびチオフェニルが挙げられる。例示的な２個のヘテロ原子を含有する５員のヘテロアリール基として、限定することなく、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリルおよびイソチアゾリルが挙げられる。例示的な３個のヘテロ原子を含有する５員のヘテロアリール基として、限定することなく、トリアゾリル、オキサジアゾリルおよびチアジアゾリルが挙げられる。例示的な４個のヘテロ原子を含有する５員のヘテロアリール基として、限定することなく、テトラゾリルが挙げられる。例示的な１個のヘテロ原子を含有する６員のヘテロアリール基として、限定することなく、ピリジニルが挙げられる。例示的な２個のヘテロ原子を含有する６員のヘテロアリール基として、限定することなく、ピリダジニル、ピリミジニルおよびピラジニルが挙げられる。例示的な３または４個のヘテロ原子を含有する６員のヘテロアリール基として、限定することなく、それぞれトリアジニルおよびテトラジニルが挙げられる。例示的な１個のヘテロ原子を含有する７員のヘテロアリール基として、限定することなく、アゼピニル、オキセピニルおよびチエピニルが挙げられる。例示的な５，６−二環式のヘテロアリール基として、限定することなく、インドリル、イソインドリル、インダゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾチオフェニル、イソベンゾチオフェニル、ベンゾフラニル、ベンゾイソフラニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾオキサジアゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、インドリジニルおよびプリニルが挙げられる。例示的な６，６−二環式のヘテロアリール基として、限定することなく、ナフチリジニル、プテリジニル、キノリニル、イソキノリニル、シンノリニル、キノキサリニル、フタラジニルおよびキナゾリニルが挙げられる。
「ヘテロアラルキル」は、本明細書において定義されるようなアルキルおよびヘテロアリールのサブセットであり、任意に置換されたヘテロアリール基により置換された、任意に置換されたアルキル基を指す。
「部分的に不飽和」とは、少なくとも１の二重または三重結合を含む基を指す。「部分的に不飽和」な環系とは、さらに、複数の不飽和の部位を有する環を包含することを意図されるが、本明細書において定義されるような芳香族基（例えば、アリールまたはヘテロアリール基）を含むことは意図されない。同様に、「飽和」とは、二重または三重結合を含まない、すなわち、全て単結合を含む基を指す。
本明細書において定義されるような、二価の架橋基であるアルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリール基は、さらに、接尾語−エンを用いて、例えば、アルキレン、アルケニレン、アルキニレン、カルボシクリレン、ヘテロシクリレン、アリーレンおよびヘテロアリーレンとして言及される。
本明細書において定義されるようなアルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリール基は、任意に置換される（例えば、「置換された」または「未置換の」アルキル、「置換された」または「未置換の」アルケニル、「置換された」または「未置換の」アルキニル、「置換された」または「未置換の」カルボシクリル、「置換された」または「未置換の」ヘテロシクリル、「置換された」または「未置換の」アリール、あるいは「置換された」または「未置換の」ヘテロアリール基）。一般的に、用語「置換された」とは、用語「任意に」により先行されるか否かに関わらず、基（例えば、炭素または窒素原子）上に存在する少なくとも１個の水素が、許容できる置換基、例えば、置換により安定な化合物、例えば自然発生的に再配置、結晶化、脱離（elimination）または他の反応などによる転換を起こさない化合物をもたらす置換基により、置き換えられることを意味する。他に示されない限りにおいて、「置換された」基は、当該基の１または２以上の置換可能な位置において、置換基を有し、任意の所与の構造において１つより多くの位置が置換される場合、置換基は、各々の位置において、同じであっても異なっていてもよい。用語「置換された」は、有機化合物の全ての許容できる置換基、本明細書において記載される安定な部分の形成をもたらす置換基のうちの任意のものによる置換を含むことを企図される。本発明は、安定な化合物に達するために、任意のおよび全てのかかる組み合わせを企図する。本発明の目的のために、窒素などのヘテロ原子は、水素置換基、および／または、当該ヘテロ原子結合価を満たし、安定な部分の形成をもたらす、本明細書において記載されるような任意の好適な置換基を有していてよい。
例示的な炭素原子置換基として、限定されないが、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｎ３、−ＳＯ２Ｈ、−ＳＯ３Ｈ、−ＯＨ、−ＯＲａａ、−ＯＮ（Ｒｂｂ）２、−Ｎ（Ｒｂｂ）２、−Ｎ（Ｒｂｂ）３ ＋Ｘ−、−Ｎ（ＯＲｃｃ）Ｒｂｂ、−ＳＨ、−ＳＲａａ、−ＳＳＲｃｃ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａａ、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＨＯ、−Ｃ（ＯＲｃｃ）２、−ＣＯ２Ｒａａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａａ、−ＯＣＯ２Ｒａａ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｂｂ）２、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｂｂ）２、−ＮＲｂｂＣ（＝Ｏ）Ｒａａ、−ＮＲｂｂＣＯ２Ｒａａ、−ＮＲｂｂＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｂｂ）２、−Ｃ（＝ＮＲｂｂ）Ｒａａ、−Ｃ（＝ＮＲｂｂ）ＯＲａａ、−ＯＣ（＝ＮＲｂｂ）Ｒａａ、−ＯＣ（＝ＮＲｂｂ）ＯＲａａ、−Ｃ（＝ＮＲｂｂ）Ｎ（Ｒｂｂ）２、−ＯＣ（＝ＮＲｂｂ）Ｎ（Ｒｂｂ）２、−ＮＲｂｂＣ（＝ＮＲｂｂ）Ｎ（Ｒｂｂ）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂｂＳＯ２Ｒａａ、−ＮＲｂｂＳＯ２Ｒａａ、−ＳＯ２Ｎ（Ｒｂｂ）２、−ＳＯ２Ｒａａ、−ＳＯ２ＯＲａａ、−ＯＳＯ２Ｒａａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒａａ、−ＯＳ（＝Ｏ）Ｒａａ、−Ｓｉ（Ｒａａ）３、−ＯＳｉ（Ｒａａ）３、−Ｃ（＝Ｓ）Ｎ（Ｒｂｂ）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲａａ、−Ｃ（＝Ｓ）ＳＲａａ、−ＳＣ（＝Ｓ）ＳＲａａ、−ＳＣ（＝Ｏ）ＳＲａａ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＳＲａａ、−ＳＣ（＝Ｏ）ＯＲａａ、−ＳＣ（＝Ｏ）Ｒａａ、−Ｐ（＝Ｏ）２Ｒａａ、−ＯＰ（＝Ｏ）２Ｒａａ、−Ｐ（＝Ｏ）（Ｒａａ）２、−ＯＰ（＝Ｏ）（Ｒａａ）２、−ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＲｃｃ）２、−Ｐ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒｂｂ）２、−ＯＰ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒｂｂ）２、−Ｐ（＝Ｏ）（ＮＲｂｂ）２、−ＯＰ（＝Ｏ）（ＮＲｂｂ）２、−ＮＲｂｂＰ（＝Ｏ）（ＯＲｃｃ）２、−ＮＲｂｂＰ（＝Ｏ）（ＮＲｂｂ）２、−Ｐ（Ｒｃｃ）２、−Ｐ（Ｒｃｃ）３、−ＯＰ（Ｒｃｃ）２、−ＯＰ（Ｒｃｃ）３、−Ｂ（Ｒａａ）２、−Ｂ（ＯＲｃｃ）２、−ＢＲａａ（ＯＲｃｃ）、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ１−１０ペルハロアルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、Ｃ３−１０カルボシクリル、３〜１４員のヘテロシクリル、Ｃ６−１４アリール、および５〜１４員のヘテロアリールが挙げられ、ここで、各々のアルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールは、独立して、０、１、２、３、４または５つのＲｄｄ基で置換され；
あるいは、炭素原子上の２つのジェミナルな水素は、基＝Ｏ、＝Ｓ、＝ＮＮ（Ｒｂｂ）２、＝ＮＮＲｂｂＣ（＝Ｏ）Ｒａａ、＝ＮＮＲｂｂＣ（＝Ｏ）ＯＲａａ、＝ＮＮＲｂｂＳ（＝Ｏ）２Ｒａａ、＝ＮＲｂｂまたは＝ＮＯＲｃｃで置き換えられ；
Ｒａａの各々の場合は、独立して、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ１−１０ペルハロアルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、Ｃ３−１０カルボシクリル、３〜１４員のヘテロシクリル、Ｃ６−１４アリール、および５〜１４員のヘテロアリールから選択されるか、または２つのＲａａ基は、連結されて、３〜１４員のヘテロシクリルまたは５〜１４員のヘテロアリール環を形成し、ここで、各々のアルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールは、独立して、０、１、２、３、４または５つのＲｄｄ基で置換され；
Ｒｂｂの各々の場合は、独立して、水素、−ＯＨ、−ＯＲａａ、−Ｎ（Ｒｃｃ）２、−ＣＮ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａａ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｃｃ）２、−ＣＯ２Ｒａａ、−ＳＯ２Ｒａａ、−Ｃ（＝ＮＲｃｃ）ＯＲａａ、−Ｃ（＝ＮＲｃｃ）Ｎ（Ｒｃｃ）２、−ＳＯ２Ｎ（Ｒｃｃ）２、−ＳＯ２Ｒｃｃ、−ＳＯ２ＯＲｃｃ、−ＳＯＲａａ、−Ｃ（＝Ｓ）Ｎ（Ｒｃｃ）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲｃｃ、−Ｃ（＝Ｓ）ＳＲｃｃ、−Ｐ（＝Ｏ）２Ｒａａ、−Ｐ（＝Ｏ）（Ｒａａ）２、−Ｐ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒｃｃ）２、−Ｐ（＝Ｏ）（ＮＲｃｃ）２、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ１−１０ペルハロアルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、Ｃ３−１０カルボシクリル、３〜１４員のヘテロシクリル、Ｃ６−１４アリール、および５〜１４員のヘテロアリールから選択されるか、または２つのＲｂｂ基は、連結されて、３〜１４員のヘテロシクリルまたは５〜１４員のヘテロアリール環を形成し、ここで、各々のアルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールは、独立して、０、１、２、３、４または５つのＲｄｄ基で置換され；
Ｒｃｃの各々の場合は、独立して、水素、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ１−１０ペルハロアルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、Ｃ３−１０カルボシクリル、３〜１４員のヘテロシクリル、Ｃ６−１４アリール、および５〜１４員のヘテロアリールから選択されるか、または２つのＲｃｃ基は、連結されて、３〜１４員のヘテロシクリルまたは５〜１４員のヘテロアリール環を形成し、ここで、各々のアルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールは、独立して、０、１、２、３、４または５つのＲｄｄ基で置換され；
Ｒｄｄの各々の場合は、独立して、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｎ３、−ＳＯ２Ｈ、−ＳＯ３Ｈ、−ＯＨ、−ＯＲｅｅ、−ＯＮ（Ｒｆｆ）２、−Ｎ（Ｒｆｆ）２、−Ｎ（Ｒｆｆ）３ ＋Ｘ−、−Ｎ（ＯＲｅｅ）Ｒｆｆ、−ＳＨ、−ＳＲｅｅ、−ＳＳＲｅｅ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｅｅ、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２Ｒｅｅ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒｅｅ、−ＯＣＯ２Ｒｅｅ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｆｆ）２、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｆｆ）２、−ＮＲｆｆＣ（＝Ｏ）Ｒｅｅ、−ＮＲｆｆＣＯ２Ｒｅｅ、−ＮＲｆｆＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｆｆ）２、−Ｃ（＝ＮＲｆｆ）ＯＲｅｅ、−ＯＣ（＝ＮＲｆｆ）Ｒｅｅ、−ＯＣ（＝ＮＲｆｆ）ＯＲｅｅ、−Ｃ（＝ＮＲｆｆ）Ｎ（Ｒｆｆ）２、−ＯＣ（＝ＮＲｆｆ）Ｎ（Ｒｆｆ）２、−ＮＲｆｆＣ（＝ＮＲｆｆ）Ｎ（Ｒｆｆ）２，−ＮＲｆｆＳＯ２Ｒｅｅ、−ＳＯ２Ｎ（Ｒｆｆ）２、−ＳＯ２Ｒｅｅ、−ＳＯ２ＯＲｅｅ、−ＯＳＯ２Ｒｅｅ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒｅｅ、−Ｓｉ（Ｒｅｅ）３、−ＯＳｉ（Ｒｅｅ）３、−Ｃ（＝Ｓ）Ｎ（Ｒｆｆ）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲｅｅ、−Ｃ（＝Ｓ）ＳＲｅｅ、−ＳＣ（＝Ｓ）ＳＲｅｅ、−Ｐ（＝Ｏ）２Ｒｅｅ、−Ｐ（＝Ｏ）（Ｒｅｅ）２、−ＯＰ（＝Ｏ）（Ｒｅｅ）２、−ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＲｅｅ）２、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ペルハロアルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−１０カルボシクリル、３〜１０員のヘテロシクリル、Ｃ６−１０アリール、５〜１０員のヘテロアリールから選択され、ここで、各々のアルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールは、独立して、で置換される０、１、２、３、４または５つのＲｇｇ基、または２つのジェミナルなＲｄｄ置換基は、連結して、＝Ｏまたは＝Ｓを形成してもよく；
Ｒｅｅの各々の場合は、独立して、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ペルハロアルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−１０カルボシクリル、Ｃ６−１０アリール、３〜１０員のヘテロシクリル、および３〜１０員のヘテロアリールから選択され、ここで、各々のアルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールは、独立して、０、１、２、３、４または５つのＲｇｇ基で置換され；
Ｒｆｆの各々の場合は、独立して、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ペルハロアルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−１０カルボシクリル、３〜１０員のヘテロシクリル、Ｃ６−１０アリールおよび５〜１０員のヘテロアリールから選択されるか、または２つのＲｆｆ基は、連結されて、３〜１４員のヘテロシクリルまたは５〜１４員のヘテロアリール環を形成し、ここで、各々のアルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールは、独立して、０、１、２、３、４または５つのＲｇｇ基で置換され；ならびに、
Ｒｇｇの各々の場合は、独立して、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｎ３、−ＳＯ２Ｈ、−ＳＯ３Ｈ、−ＯＨ、−ＯＣ１−６アルキル、−ＯＮ（Ｃ１−６アルキル）２、−Ｎ（Ｃ１−６アルキル）２、−Ｎ（Ｃ１−６アルキル）３ ＋Ｘ−、−ＮＨ（Ｃ１−６アルキル）２ ＋Ｘ−、−ＮＨ２（Ｃ１−６アルキル）＋Ｘ−、−ＮＨ３ ＋Ｘ−、−Ｎ（ＯＣ１−６アルキル）（Ｃ１−６アルキル）、−Ｎ（ＯＨ）（Ｃ１−６アルキル）、−ＮＨ（ＯＨ）、−ＳＨ、−ＳＣ１−６アルキル、−ＳＳ（Ｃ１−６アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ１−６アルキル）、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２（Ｃ１−６アルキル）、−ＯＣ（＝Ｏ）（Ｃ１−６アルキル）、−ＯＣＯ２（Ｃ１−６アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ１−６アルキル）２、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨ（Ｃ１−６アルキル）、−ＮＨＣ（＝Ｏ）（Ｃ１−６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−６アルキル）Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ１−６アルキル）、−ＮＨＣＯ２（Ｃ１−６アルキル）、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ１−６アルキル）２、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ（Ｃ１−６アルキル）、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（＝ＮＨ）Ｏ（Ｃ１−６アルキル）、−ＯＣ（＝ＮＨ）（Ｃ１−６アルキル）、−ＯＣ（＝ＮＨ）ＯＣ１−６アルキル、−Ｃ（＝ＮＨ）Ｎ（Ｃ１−６アルキル）２、−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ（Ｃ１−６アルキル）、−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２、−ＯＣ（＝ＮＨ）Ｎ（Ｃ１−６アルキル）２、−ＯＣ（ＮＨ）ＮＨ（Ｃ１−６アルキル）、−ＯＣ（ＮＨ）ＮＨ２、−ＮＨＣ（ＮＨ）Ｎ（Ｃ１−６アルキル）２、−ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ２、−ＮＨＳＯ２（Ｃ１−６アルキル）、−ＳＯ２Ｎ（Ｃ１−６アルキル）２、−ＳＯ２ＮＨ（Ｃ１−６アルキル）、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＳＯ２Ｃ１−６アルキル、−ＳＯ２ＯＣ１−６アルキル、−ＯＳＯ２Ｃ１−６アルキル、−ＳＯＣ１−６アルキル、−Ｓｉ（Ｃ１−６アルキル）３、−ＯＳｉ（Ｃ１−６アルキル）３、−Ｃ（＝Ｓ）Ｎ（Ｃ１−６アルキル）２、Ｃ（＝Ｓ）ＮＨ（Ｃ１−６アルキル）、Ｃ（＝Ｓ）ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｓ（Ｃ１−６アルキル）、−Ｃ（＝Ｓ）ＳＣ１−６アルキル、−ＳＣ（＝Ｓ）ＳＣ１−６アルキル、−Ｐ（＝Ｏ）２（Ｃ１−６アルキル）、−Ｐ（＝Ｏ）（Ｃ１−６アルキル）２、−ＯＰ（＝Ｏ）（Ｃ１−６アルキル）２、−ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＣ１−６アルキル）２、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ペルハロアルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−１０カルボシクリル、Ｃ６−１０アリール、３〜１０員のヘテロシクリル、５〜１０員のヘテロアリールであるか；または２つのジェミナルなＲｇｇ置換基は、連結して＝Ｏまたは＝Ｓを形成してもよく；ここで、Ｘ−は対イオンである。
「対イオン」または「アニオン性対イオン」は、電気的中性を維持するためにカチオン性の四級アミノ基と会合した、負に荷電した基である。例示的な対イオンとして、ハライドイオン（例えば、Ｆ−、Ｃｌ−、Ｂｒ−、Ｉ−）、ＮＯ３ −、ＣｌＯ４ −、ＯＨ−、Ｈ２ＰＯ４ −、ＨＳＯ４ −、スルホナートイオン（例えば、メタンスルホナート、トリフルオロメタンスルホナート、ｐ−トルエンスルホナート、ベンゼンスルホナート、１０−カンファースルホナート、ナフタレン−２−スルホナート、ナフタレン−１−スルホン酸−５−スルホナート、エタン−１−スルホン酸−２−スルホナートなど、およびカルボン酸イオン（例えば、酢酸、エタン酸、プロパン酸、安息香酸、グリセリン酸、乳酸、酒石酸、グリコール酸など）が挙げられる。
「ハロ」または「ハロゲン」とは、フッ素（フルオロ、−Ｆ）、塩素（クロロ、−Ｃｌ）、臭素（ブロモ、−Ｂｒ）、またはヨウ素（ヨード、−Ｉ）を指す。
「アシル」とは、本明細書において用いられる場合、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａａ、−ＣＨＯ、−ＣＯ２Ｒａａ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｂｂ）２、−Ｃ（＝ＮＲｂｂ）Ｒａａ、−Ｃ（＝ＮＲｂｂ）ＯＲａａ、−Ｃ（＝ＮＲｂｂ）Ｎ（Ｒｂｂ）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂｂＳＯ２Ｒａａ、−Ｃ（＝Ｓ）Ｎ（Ｒｂｂ）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲａａまたは−Ｃ（＝Ｓ）ＳＲａａからなる群より選択される部分を指し、ここで、ＲａａおよびＲｂｂは、本明細書において定義されるとおりである。
窒素原子は、結合価の許容する限りにおいて、置換されていても未置換であってもよく、一級、二級、三級および四級の窒素原子を含む。例示的な窒素原子置換基として、限定されないが、水素、−ＯＨ、−ＯＲａａ、−Ｎ（Ｒｃｃ）２、−ＣＮ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａａ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｃｃ）２、−ＣＯ２Ｒａａ、−ＳＯ２Ｒａａ、−Ｃ（＝ＮＲｂｂ）Ｒａａ、−Ｃ（＝ＮＲｃｃ）ＯＲａａ、−Ｃ（＝ＮＲｃｃ）Ｎ（Ｒｃｃ）２、−ＳＯ２Ｎ（Ｒｃｃ）２、−ＳＯ２Ｒｃｃ、−ＳＯ２ＯＲｃｃ、−ＳＯＲａａ、−Ｃ（＝Ｓ）Ｎ（Ｒｃｃ）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲｃｃ、−Ｃ（＝Ｓ）ＳＲｃｃ、−Ｐ（＝Ｏ）２Ｒａａ、−Ｐ（＝Ｏ）（Ｒａａ）２、−Ｐ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒｃｃ）２、−Ｐ（＝Ｏ）（ＮＲｃｃ）２、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ１−１０ペルハロアルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、Ｃ３−１０カルボシクリル、３〜１４員のヘテロシクリル、Ｃ６−１４アリール、および５〜１４員のヘテロアリールが挙げられ、あるいは、窒素原子に結合している２つのＲｃｃ基は、連結されて、３〜１４員のヘテロシクリルまたは５〜１４員のヘテロアリール環を形成し、ここで、各々のアルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールは、独立して、０、１、２、３、４または５つのＲｄｄ基で置換され、およびここで、Ｒａａ、Ｒｂｂ、ＲｃｃおよびＲｄｄは、上で定義されるとおりである。
ある態様において、窒素原子上に存在する置換基は、窒素保護基である（また、アミノ保護基としても言及される）。窒素保護基として、限定されないが、−ＯＨ、−ＯＲａａ、−Ｎ（Ｒｃｃ）２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａａ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｃｃ）２、−ＣＯ２Ｒａａ、−ＳＯ２Ｒａａ、−Ｃ（＝ＮＲｃｃ）Ｒａａ、−Ｃ（＝ＮＲｃｃ）ＯＲａａ、−Ｃ（＝ＮＲｃｃ）Ｎ（Ｒｃｃ）２、−ＳＯ２Ｎ（Ｒｃｃ）２、−ＳＯ２Ｒｃｃ、−ＳＯ２ＯＲｃｃ、−ＳＯＲａａ、−Ｃ（＝Ｓ）Ｎ（Ｒｃｃ）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲｃｃ、−Ｃ（＝Ｓ）ＳＲｃｃ、Ｃ１−１０アルキル（例えば、アラルキル、ヘテロアラルキル）、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、Ｃ３−１０カルボシクリル、３〜１４員のヘテロシクリル、Ｃ６−１４アリール、および５〜１４員のヘテロアリール基が挙げられ、ここで、各々のアルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アラルキル、アリールおよびヘテロアリールは、独立して、０、１、２、３、４または５つのＲｄｄ基で置換され、およびここで、Ｒａａ、Ｒｂｂ、ＲｃｃおよびＲｄｄは、本明細書において定義されるとおりである。窒素保護基は、当該分野において周知であり、Protecting Groups in Organic Synthesis、T. W. GreeneおよびP. G. M. Wuts、第３版、John Wiley & Sons（1999年）において詳細に記載されるものを含む；これは、本明細書において参考として援用される。
例えば、アミド基（例えば、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａａ）などの窒素保護基として、限定されないが、以下が挙げられる：ホルムアミド、アセタミド、クロロアセタミド、トリクロロアセタミド、トリフルオロアセタミド、フェニルアセタミド、３−フェニルプロパンアミド、ピコリンアミド、３−ピリジルカルボキサミド、Ｎ−ベンゾイルフェニルアラニル誘導体、ベンズアミド、ｐ−フェニルベンズアミド、ｏ−ニトロフェニルアセタミド、ｏ−ニトロフェノキシアセタミド、アセトアセタミド，（Ｎ’−ジチオベンジルオキシアシルアミノ）アセタミド、３−（ｐ−ヒドロキシフェニル）プロパンアミド、３−（ｏ−ニトロフェニル）プロパンアミド、２−メチル−２−（ｏ−ニトロフェノキシ）プロパンアミド、２−メチル−２−（ｏ−フェニルアゾフェノキシ）プロパンアミド、４−クロロブタンアミド、３−メチル−３−ニトロブタンアミド、ｏ−ニトロシンアミド、Ｎ−アセチルメチオニン誘導体、ｏ−ニトロベンズアミドおよびｏ−（ベンゾイルオキシメチル）ベンズアミド。
カルバメート基など（例えば、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａａ）の窒素保護基として、限定されないが、以下が挙げられる：メチルカルバメート、エチルカルバメート、９−フルオレニルメチルカルバメート（Fmoc）、９−（２−スルホ）フルオレニルメチルカルバメート、９−（２，７−ジブロモ）フルオロエニルメチルカルバメート、２，７−ジ−ｔ−ブチル−［９−（１０，１０−ジオキソ−１０，１０，１０，１０−テトラヒドロチオキサニル）］メチルカルバメート（DBD−Tmoc）、４−メトキシフェナシルカルバメート（Phenoc）、２，２，２−トリクロロエチルカルバメート（Troc）、２−トリメチルシリルエチルカルバメート（Teoc）、２−フェニルエチルカルバメート（hZ）、１−（１−アダマンチル）−１−メチルエチルカルバメート（Adpoc）、１，１−ジメチル−２−ハロエチルカルバメート、１，１−ジメチル−２，２−ジブロモエチルカルバメート（DB−ｔ−BOC）、１，１−ジメチル−２，２，２−トリクロロエチルカルバメート（TCBOC）、１−メチル−１−（４−ビフェニリル）エチルカルバメート（Bpoc）、１−（３，５−ジ−ｔ−ブチルフェニル）−１−メチルエチルカルバメート（ｔ−Bumeoc）、２−（２’−および４’−ピリジル）エチルカルバメート（Pyoc）、２−（Ｎ，Ｎ−ジシクロヘキシルカルボキサミド）エチルカルバメート、ｔ−ブチルカルバメート（BOC）、１−アダマンチルカルバメート（Adoc）、ビニルカルバメート（Voc）、アリルカルバメート（Alloc）、1−イソプロピルアリルカルバメート（Ipaoc）、シンナミルカルバメート（Coc）、4−ニトロシンナミルカルバメート（Noc）、８−キノリルカルバメート、Ｎ−ヒドロキシピペリジニルカルバメート、アルキルジチオ カルバメート、ベンジルカルバメート（Cbz）、ｐ−メトキシベンジルカルバメート（Moz）、ｐ−ニトロベンジルカルバメート、ｐ−ブロモベンジルカルバメート、ｐ−クロロベンジルカルバメート、２，４−ジクロロベンジルカルバメート、４−メチルスルフィニルベンジルカルバメート（Msz）、９−アントリルメチルカルバメート、ジフェニルメチルカルバメート、２−メチルチオエチルカルバメート、２−メチルスルホニルエチルカルバメート、２−（ｐ−トルエンスルホニル）エチルカルバメート、［２−（１，３−ジチアニル）］メチルカルバメート（Dmoc）、４−メチルチオフェニルカルバメート（Mtpc）、２，４−ジメチルチオフェニルカルバメート（Bmpc）、２−ホスホニオエチルカルバメート（Peoc）、２−トリフェニルホスホニオイソプロピルカルバメート（Ppoc）、１，１−ジメチル−２−シアノエチルカルバメート、ｍ−クロロ−ｐ−アシルオキシベンジルカルバメート、ｐ−（ジヒドロキシボリル）ベンジルカルバメート、５−ベンゾイソオキサゾリルメチルカルバメート、２−（トリフルオロメチル）−６−クロモニルメチルカルバメート（Tcroc）、ｍ−ニトロフェニルカルバメート、３，５−ジメトキシベンジルカルバメート、ｏ−ニトロベンジルカルバメート、３，４−ジメトキシ−６−ニトロベンジルカルバメート、フェニル（ｏ−ニトロフェニル）メチルカルバメート、ｔ−アミルカルバメート、Ｓ−ベンジルチオカルバメート、ｐ−シアノベンジルカルバメート、シクロブチルカルバメート、シクロヘキシルカルバメート、シクロペンチルカルバメート、シクロプロピルメチルカルバメート、ｐ−デシルオキシベンジルカルバメート、２，２−ジメトキシアシルビニルカルバメート、ｏ−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルボキサミド）ベンジルカルバメート、１，１−ジメチル−３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルボキサミド）プロピルカルバメート、１，１−ジメチルプロピニルカルバメート、ジ（２−ピリジル）メチルカルバメート、２−フラニルメチルカルバメート、２−ヨードエチルカルバメート、イソボルニルカルバメート、イソブチルカルバメート、イソニコチニルカルバメート、ｐ−（ｐ’−メトキシフェニルアゾ）ベンジルカルバメート、１−メチルシクロブチルカルバメート、１−メチルシクロヘキシルカルバメート、１−メチル−１−シクロプロピルメチルカルバメート、１−メチル−１−（３，５−ジメトキシフェニル）エチルカルバメート、１−メチル−１−（ｐ−フェニルアゾフェニル）エチルカルバメート、１−メチル−１−フェニルエチルカルバメート、１−メチル−１−（４−ピリジル）エチルカルバメート、フェニルカルバメート、ｐ−（フェニルアゾ）ベンジルカルバメート、２，４，６−トリ−ｔ−ブチルフェニルカルバメート、４−（トリメチルアンモニウム）ベンジルカルバメートおよび２，４，６−トリメチルベンジルカルバメート。
スルホンアミド基（例えば、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａａ）などの窒素保護基として、限定されないが、以下が挙げられる：ｐ−トルエンスルホンアミド（Ts）、ベンゼンスルホンアミド、２，３，６，−トリメチル−４−メトキシベンゼンスルホンアミド（Mtr）、２，４，６−トリメトキシベンゼンスルホンアミド（Mtb）、２，６−ジメチル−４−メトキシベンゼンスルホンアミド（Pme）、２，３，５，６−テトラメチル−４−メトキシベンゼンスルホンアミド（Mte）、４−メトキシベンゼンスルホンアミド（Mbs）、２，４，６−トリメチルベンゼンスルホンアミド（Mts）、２，６−ジメトキシ−４−メチルベンゼンスルホンアミド（iMds）、２，２，５，７，８−ペンタメチルクロマン−６−スルホンアミド（Pmc）、メタンスルホンアミド（Ms）、β−トリメチルシリルエタンスルホンアミド（SES）、９−アントラセンスルホンアミド、４−（４’，８’−ジメトキシナフチルメチル）ベンゼンスルホンアミド（DNMBS）、ベンジルスルホンアミド、トリフルオロメチルスルホンアミドおよびフェナシルスルホンアミド。
他の窒素保護基として、限定されないが、以下が挙げられる：ベンゾイル（Bz）、フェノチアジニル−（１０）−アシル誘導体、Ｎ’−ｐ−トルエンスルホニルアミノアシル誘導体、Ｎ’−フェニルアミノチオアシル誘導体、Ｎ−ベンゾイルフェニルアラニル誘導体、Ｎ−アセチルメチオニン誘導体、４，５−ジフェニル−３−オキサゾリン−２−オン、Ｎ−フタルイミド、Ｎ−ジチアスクシンイミド（Dts）、Ｎ−２，３−ジフェニルマレイミド、Ｎ−２，５−ジメチルピロール、Ｎ−１，１，４，４−テトラメチルジシリルアザシクロペンタン付加物（STABASE）、５−置換１，３−ジメチル−１，３，５−トリアザシクロヘキサン−２−オン、５−置換１，３−ジベンジル−１，３，５−トリアザシクロヘキサン−２−オン、１−置換３，５−ジニトロ−４−ピリドン、Ｎ−メチルアミン、Ｎ−アリルアミン、Ｎ−［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチルアミン（SEM）、Ｎ−３−アセトキシプロピルアミン、Ｎ−（１−イソプロピル−４−ニトロ−２−オキソ−３−ピロオリン−３−イル）アミン、四級アンモニウム塩、Ｎ−ベンジルアミン、Ｎ−ジ（４−メトキシフェニル）メチルアミン、Ｎ−５−ジベンゾスベリルアミン、Ｎ−トリフェニルメチルアミン（Tr）、Ｎ−［（４−メトキシフェニル）ジフェニルメチル］アミン（MMTr）、Ｎ−９−フェニルフルオレニルアミン（PhF）、Ｎ−２，７−ジクロロ−９−フルオレニルメチレンアミン、Ｎ−フェロセニルメチルアミノ（Fcm）、Ｎ−２−ピコリルアミノＮ’−オキシド、Ｎ−１，１−ジメチルチオメチレンアミン、Ｎ−ベンジリデンアミン、Ｎ−ｐ−メトキシベンジリデンアミン、Ｎ−ジフェニルメチレンアミン、Ｎ−［（２−ピリジル）メシチル］メチレンアミン、Ｎ−（Ｎ’，Ｎ’−ジメチルアミノメチレン）アミン、Ｎ，Ｎ’−イソプロピリデンジアミン、Ｎ−ｐ−ニトロベンジリデンアミン、Ｎ−サリチリデンアミン、Ｎ−５−クロロサリチリデンアミン、Ｎ−（５−クロロ−２−ヒドロキシフェニル）フェニルメチレンアミン、Ｎ−シクロヘキシリデンアミン、Ｎ−（５，５−ジメチル−３−オキソ−１−シクロヘキセニル）アミン、Ｎ−ボラン誘導体、Ｎ−ジフェニルボリン酸誘導体、Ｎ−［フェニル（ペンタアシルクロム−またはタングステン）アシル］アミン、Ｎ−銅キレート、Ｎ−亜鉛キレート、Ｎ−ニトロアミン、Ｎ−ニトロソアミン、アミンＮ−オキシド、ジフェニルホスフィンアミド（Dpp）、ジメチルチオホスフィンアミド（Mpt）、ジフェニルチオホスフィンアミド（Ppt）、ジアルキルホスホルアミダート、ジベンジルホスホルアミダート、ジフェニルホスホルアミダート、ベンゼンスルフェンアミド、ｏ−ニトロベンゼンスルフェンアミド（Nps）、２，４−ジニトロベンゼンスルフェンアミド、ペンタクロロベンゼンスルフェンアミド、２−ニトロ−４−メトキシベンゼンスルフェンアミド、トリフェニルメチルスルフェンアミド、および３−ニトロピリジンスルフェンアミド（Npys）。
ある態様において、酸素原子上に存在する置換基は、酸素保護基である（また、ヒドロキシル保護基としても言及される）。酸素保護基として、限定されないが、−Ｒａａ、−Ｎ（Ｒｂｂ）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲａａ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａａ、−ＣＯ２Ｒａａ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｂｂ）２、−Ｃ（＝ＮＲｂｂ）Ｒａａ、−Ｃ（＝ＮＲｂｂ）ＯＲａａ、−Ｃ（＝ＮＲｂｂ）Ｎ（Ｒｂｂ）２、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒａａ、−ＳＯ２Ｒａａ、−Ｓｉ（Ｒａａ）３、−Ｐ（Ｒｃｃ）２、−Ｐ（Ｒｃｃ）３、−Ｐ（＝Ｏ）２Ｒａａ、−Ｐ（＝Ｏ）（Ｒａａ）２、−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲｃｃ）２、−Ｐ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒｂｂ）２および−Ｐ（＝Ｏ）（ＮＲｂｂ）２が挙げられ、ここで、Ｒａａ、ＲｂｂおよびＲｃｃは、本明細書において定義されるとおりである。酸素保護基は、当該分野において周知であり、Protecting Groups in Organic Synthesis、T. W. GreeneおよびP. G. M. Wuts、第３版、John Wiley & Sons（1999年）において詳細に記載されるものを含む；これは、本明細書において参考として援用される。
例示的な酸素保護基として、限定されないが、以下が挙げられる：メチル、メトキシルメチル（MOM）、メチルチオメチル（MTM）、ｔ−ブチルチオメチル、（フェニルジメチルシリル）メトキシメチル（SMOM）、ベンジルオキシメチル（BOM）、ｐ−メトキシベンジルオキシメチル（PMBM）、（４−メトキシフェノキシ)メチル（ｐ−AOM）、グアイアコールメチル（GUM）、ｔ−ブトキシメチル、４−ペンテニルオキシメチル（POM）、シロキシメチル、２−メトキシエトキシメチル（MEM）、２，２，２−トリクロロエトキシメチル、ビス（２−クロロエトキシ）メチル、２−（トリメチルシリル）エトキシメチル（SEMOR）、テトラヒドロピラニル（THP）、３−ブロモテトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、１−メトキシシクロヘキシル、４−メトキシテトラヒドロピラニル（MTHP）、４−メトキシテトラヒドロチオピラニル、４−メトキシテトラヒドロチオピラニルＳ，Ｓ−ジオキシド、１−［（２−クロロ−４−メチル）フェニル］−４−メトキシピペリジン−４−イル（CTMP）、１，４−ジオキサン−２−イル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオフラニル、２，３，３ａ，４，５，６，７，７ａ−オクタヒドロ−７，８，８−トリメチル−４，７−メタノベンゾフラン−２−イル、１−エトキシエチル、１−（２−クロロエトキシ）エチル、１−メチル−１−メトキシエチル、１−メチル−１−ベンジルオキシエチル、１−メチル−１−ベンジルオキシ−２−フルオロエチル、２，２，２−トリクロロエチル、２−トリメチルシリルエチル、２−（フェニルセレニル）エチル、ｔ−ブチル、アリル、ｐ−クロロフェニル、ｐ−メトキシフェニル、２，４−ジニトロフェニル、ベンジル（Bn）、ｐ−メトキシベンジル、３，４−ジメトキシベンジル、ｏ−ニトロベンジル、ｐ−ニトロベンジル、ｐ−ハロベンジル、２，６−ジクロロベンジル、ｐ−シアノベンジル、ｐ−フェニルベンジル、２−ピコリル、４−ピコリル、３−メチル−２−ピコリルＮ−オキシド、ジフェニルメチル、ｐ，ｐ’−ジニトロベンズヒドリル、5−ジベンゾスベリル、トリフェニルメチル、α−ナフチルジフェニルメチル、ｐ−メトキシフェニルジフェニルメチル、ジ（ｐ−メトキシフェニル）フェニルメチル、トリ（ｐ−メトキシフェニル）メチル、４−（４′−ブロモフェナシルオキシフェニル）ジフェニルメチル、４，４’，４’’−トリス（４，５−ジクロロフタルイミドフェニル）メチル、４，４’，４’’−トリス（レブリノイルオキシフェニル）メチル、４，４’，４’’−トリス（ベンゾイルオキシフェニル）メチル、３−（イミダゾール−1−イル）ビス（４’，４’’−ジメトキシフェニル）メチル、１，１−ビス（４−メトキシフェニル）−１’−ピレニルメチル、９−アントリル、９−（９−フェニル）キサンテニル、９−（９−フェニル−１０−オキソ）アントリル、１，３−ベンゾジスルフラン−２−イル、ベンゾイソチアゾリルＳ，Ｓ−ジオキシド、トリメチルシリル（TMS）、トリエチルシリル（TES）、トリイソプロピルシリル（TIPS）、ジメチルイソプロピルシリル（IPDMS）、ジエチルイソプロピルシリル（DEIPS）、ジメチルヘキシルシリル、ｔ−ブチルジメチルシリル（TBDMS）、ｔ−ブチルジフェニルシリル（TBDPS）、トリベンジルシリル、トリ−ｐ−キシリルシリル、トリフェニルシリル、ジフェニルメチルシリル（DPMS）、ｔ−ブチルメトキシフェニルシリル（TBMPS）、ギ酸、ギ酸ベンゾイル、酢酸、クロロ酢酸、ジクロロ酢酸、トリクロロ酢酸、トリフルオロ酢酸、メトキシ酢酸、トリフェニルメトキシ酢酸、フェノキシ酢酸、ｐ−クロロフェノキシ酢酸、３−フェニルプロピオン酸、４−オキソペンタン酸（レブリン酸）、４，４−（エチレンジチオ）ペンタン酸（レブリノイルジチオアセタール）、ピバロ酸、アダマント酸、クロトン酸、４−メトキシクロトン酸、安息香酸、ｐ−フェニル安息香酸、２，４，６−トリメチル安息香酸（メシト酸）、アルキルメチルカルボナート、９−フルオレニルメチルカルボナート（Fmoc）、アルキルエチルカルボナート、アルキル２，２，２−トリクロロエチルカルボナート（Troc）、２−（トリメチルシリル）エチルカルボナート（TMSEC）、２−（フェニルスルホニル）エチルカルボナート（Psec）、２−（トリフェニルホスホニオ）エチルカルボナート（Peoc）、アルキルイソブチルカルボナート、アルキルビニルカルボナートアルキルアリルカルボナート、アルキルｐ−ニトロフェニルカルボナート、アルキルベンジルカルボナート、アルキルｐ−メトキシベンジルカルボナート、アルキル３，４−ジメトキシベンジルカルボナート、アルキルｏ−ニトロベンジルカルボナート、アルキルｐ−ニトロベンジルカルボナート、アルキルＳ−ベンジルチオカルボナート、４−エトキシ−１−ナフチルカルボナート、メチルジチオカルボナート、２−ヨード安息香酸、４−アジド酪酸、４−ニトロ−４−メチルペンタン酸、ｏ−（ジブロモメチル）安息香酸、２−ホルミルベンゼンスルホナート、２−（メチルチオメトキシ）エチル、４−（メチルチオメトキシ）酪酸、２−（メチルチオメトキシメチル）安息香酸、２，６−ジクロロ−４−メチルフェノキシ酢酸、２，６−ジクロロ−４−（１，１，３，３−テトラメチルブチル）フェノキシ酢酸、２，４−ビス（１，１−ジメチルプロピル）フェノキシ酢酸、クロロジフェニル酢酸、イソ酪酸、モノスクシノアート、（Ｅ）−２−メチル−２−ブテン酸、ｏ−（メトキシアシル）安息香酸、α−ナフトエ酸、硝酸、アルキルＮ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルホスホロジアミド酸、アルキルＮ−フェニルカルバメート、ホウ酸、ジメチルホスフィノチオイル、アルキル２，４−ジニトロフェニルスルフェン酸、硫酸、メタンスルホナート（メシル酸）、ベンジルスルホナートおよびトシル酸（Ts）。
ある態様において、硫黄原子上に存在する置換基は、硫黄保護基である（また、チオール保護基としても言及される）。硫黄保護基として、限定されないが、−Ｒａａ、−Ｎ（Ｒｂｂ）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲａａ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａａ、−ＣＯ２Ｒａａ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｂｂ）２、−Ｃ（＝ＮＲｂｂ）Ｒａａ、−Ｃ（＝ＮＲｂｂ）ＯＲａａ、−Ｃ（＝ＮＲｂｂ）Ｎ（Ｒｂｂ）２、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒａａ、−ＳＯ２Ｒａａ、−Ｓｉ（Ｒａａ）３、−Ｐ（Ｒｃｃ）２、−Ｐ（Ｒｃｃ）３、−Ｐ（＝Ｏ）２Ｒａａ、−Ｐ（＝Ｏ）（Ｒａａ）２、−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲｃｃ）２、−Ｐ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒｂｂ）２および−Ｐ（＝Ｏ）（ＮＲｂｂ）２が挙げられ、ここで、Ｒａａ、ＲｂｂおよびＲｃｃは、本明細書において定義されるとおりである。硫黄保護基は、当該分野において周知であり、Protecting Groups in Organic Synthesis、T. W. GreeneおよびP. G. M. Wuts、第３版、John Wiley & Sons（1999年）において詳細に記載されるものを含む；これは、本明細書において参考として援用される。
本明細書において用いられる場合、用語「脱離基」は、合成有機化学の分野におけるその通常の意味において与えられ、求核剤により提示されることができる原子または基を指す。好適な脱離基の例として、限定されないが、以下が挙げられる：ハロゲン（Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩ（ヨウ素）など）、アルコキシカルボニルオキシ、アリールオキシカルボニルオキシ、アルカンスルホニルオキシ、アレーンスルホニルオキシ、アルキル−カルボニルオキシ（例えば、アセトキシ）、アリールカルボニルオキシ、アリールオキシ、メトキシ、Ｎ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミノ、ピキシル、およびギ酸ハロゲン化物（haloformate）。一部の場合において、脱離基は、スルホン酸エステル、例えばトルエンスルホナート（トシラート、−ＯＴｓ）、メタンスルホナート（メシラート、−ＯＭｓ）、ｐ−ブロモベンゼンスルホニルオキシ（ブロシラート（brosylate）、−ＯＢｓ）、またはトリフルオロメタンスルホナート（トリフラート、−ＯＴｆ）である。一部の場合において、脱離基は、ｐ−ブロモベンゼンスルホニルオキシなどのブロシラートである。一部の場合において、脱離基は、２−ニトロベンゼンスルホニルオキシなどのノシラートである。一部の態様において、脱離基は、スルホナート含有基である。一部の態様において、脱離基は、トシラート基である。脱離基はまた、ホスフィンオキシド（例えば光延反応の間に形成される）または、エポキシドもしくは環状硫酸などの内部型脱離基であってもよい。脱離基の他の非限定的な例は、水、アンモニア、アルコール、エーテル部分、チオエーテル部分、亜鉛ハロゲン化物、マグネシウム部分、ジアゾニウム塩、および銅部分である。
これらのおよび他の例示的な置換基は、詳細な説明、図面、例および請求の範囲において、より詳細に記載される。本発明は、上の例示的な置換基のリストにより限定されることを決して意図されない。
他の定義
以下の定義は、本願を通して用いられるより一般的な用語である。
本明細書において用いられる場合、用語「薬学的に受容可能な塩」とは、健全な医学的判断の範囲内において、過度の毒性、刺激、アレルギー応答などを伴うことのない、ヒトおよびより下等な動物の組織と接触しての使用のために好適な塩であって、妥当な利益／リスク比に釣り合うものを指す。薬学的に受容可能な塩は、当該分野において周知である。例えば、S. M. Bergeらは、J. Pharmaceutical Sciences, 1977, 66, 1-19において、薬学的に受容可能な塩を詳細に記載し、これは、本明細書において参考として援用される。本発明の化合物の薬学的に受容可能な塩は、好適な無機および有機の酸および塩基から誘導されるものを含む。薬学的に受容可能な、非毒性の酸付加塩の例は、塩酸、臭化水素酸、リン酸、硫酸および過塩素酸などの無機酸を用いて、または、酢酸、シュウ酸、マレイン酸、酒石酸、クエン酸、コハク酸またはマロン酸などの有機酸を用いて、あるいは、イオン交換などの当該分野において用いられる他の方法を用いることにより形成される、アミノ基の塩である。他の薬学的に受容可能な塩として、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスコルビン酸塩、アスパラギン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、重硫酸塩、ホウ酸塩、酪酸塩、ショウノウ酸塩、カンファースルホン酸塩、クエン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグルコン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、グルコヘプトン酸塩、グリセロリン酸塩、グルコン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、ヨウ化水素酸塩、２−ヒドロキシ−エタンスルホン酸塩、ラクトビオン酸、乳酸塩、ラウリン酸塩、ラウリル硫酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、メタンスルホン酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パモ酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、３−フェニルプロピオン酸塩、リン酸塩、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、ウンデカン酸塩、吉草酸塩などが挙げられる。適切な塩基から誘導される塩として、アルカリ金属、アルカリ土類金属、アンモニウムおよびＮ＋（Ｃ１−４アルキル）４塩が挙げられる。代表的なアルカリおよびアルカリ土類金属塩として、ナトリウム、リチウム、カリウム、カルシウム、マグネシウムなどが挙げられる。さらなる薬学的に受容可能な塩として、適切である場合は、非毒性アンモニウム、４級アンモニウム、ならびに、ハライド、水酸化物、カルボン酸、硫酸、リン酸、硝酸、低級アルキルスルホン酸塩およびアリールスルホン酸塩などの対イオンを用いて形成されたアミンカチオンが挙げられる。
「溶媒和物」とは、通常は加溶媒分解反応による、溶媒または水（また「水和物」としても言及される）と会合している化合物の形態を指す。この物理的会合は、水素結合を含む。慣用的な溶媒として、水、エタノール、酢酸などが挙げられる。本発明の化合物は、例えば、結晶形態において調製されても、溶媒和または水和されていてもよい。好適な溶媒和物は、水和物などの薬学的に受容可能な溶媒和物を含み、さらに、化学量論的溶媒和物および非化学量論的溶媒和物の両方を含む。ある態様において、例えば１または２以上の溶媒分子が結晶固体の結晶格子中に組み込まれている場合、溶媒和物を単離することができる。「溶媒和物」は、溶液相と不溶性の溶媒和物との両方を包含する。代表的な溶媒和物として、水和物、エタノラート（ethanolate）およびメタノラート（methanolate）が挙げられる。
「互変異性体」とは、特定の化合物構造の形態と交換可能である化合物であって、水素原子および電子の転置が異なるものを指す。したがって、二つの構造は、π電子および原子（通常はＨ）の移動を通して平衡であり得る。例えば、エノールおよびケトンは、酸または塩基のいずれかによる処置により迅速に相互変換されるので、互変異性体である。互変異性体の別の例は、フェニルニトロメタンのａｃｉ−およびニトロ−形態であり、これらは同様に、酸または塩基による処置により形成される。
互変異性体形態は、目的の化合物の最適な化学反応性および生物学的活性の達成のために適切であり得る。
また、同じ分子式を有するが、それらの原子の結合の性質もしくは配列または空間におけるそれらの原子の配置が異なる化合物を、「異性体」と称する。空間におけるそれらの原子の配置が異なる異性体を、「立体異性体」と称する。
１つの別のものの鏡像ではない立体異性体を、「ジアステレオマー」と称し、重ねることができない互いの鏡像であるものを「エナンチオマー」と称する。化合物が不斉中心を有する場合、例えば、それが４つの異なる基に結合している場合、一対のエナンチオマーが可能である。エナンチオマーは、その不斉中心の絶対的な立体配置により特徴づけることができ、CahnおよびPrelogのＲ−およびＳ−配列番号規則により、または、分子が偏光の平面を回転する様式により記載され、右旋性または左旋性として（すなわち、それぞれ（＋）または（−）−異性体として）示される。キラル化合物は、個々のエナンチオマーとして、またはそれらの混合物として存在し得る。等しい割合のエナンチオマーを含有する混合物を、「ラセミ混合物」と称する。
「プロドラッグ」とは、本発明の化合物の誘導体を含む化合物であって、切断可能な基を有し、加水分解により、または生理学的条件下において、in vivoで薬学的に活性である本発明の化合物となるものを指す。かかる例として、限定されないが、コリンエステル誘導体など、Ｎ−アルキルモルホリンエステルなどが挙げられる。本発明の化合物の他の誘導体は、それらの酸および酸誘導体形態の両方において活性を有するが、酸感受性形態が、しばしば、可溶性、組織適合性または哺乳動物における遅延放出の利点を提供する（Bundgard, H., Design of Prodrugs, pp. 7-9, 21-24, Elsevier, Amsterdam 1985を参照）。プロドラッグは、当業者に周知の酸誘導体、例えば、親酸の好適なアルコールとの反応により調製されるエステル、または親酸の置換されたまたは未置換のアミンとの反応により調製されるアミド、または酸無水物、または混合された無水物などを含む。本発明の化合物に対してペンダント型の酸性基から誘導される単純な脂肪族または芳香族のエステル、アミドおよび無水物が、特に、プロドラッグである。一部の場合において、（アシルオキシ）アルキルエステルまたは（（アルコキシカルボニル）オキシ）アルキルエステルなどの二重エステル型プロドラッグが望ましい。特に、本発明の化合物のＣ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ２−Ｃ８アルケニル、Ｃ２−Ｃ８アルキニル、アリール、Ｃ７−Ｃ１２置換アリール、およびＣ７−Ｃ１２アリールアルキルエステル。
投与が企図される「対象」として、限定されないが、ヒト（すなわち、任意の年齢群の男性もしくは女性、例えば小児の対象（例えば乳児、小児、青年）もしくは成人の対象（例えば若年の成人、中年の成人または老年の成人））、ならびに／または他の霊長類（例えばカニクイザル、アカゲザル）；商業に関連する哺乳動物を含む哺乳動物（例えばウシ、ブタ、ウマ、ヒツジ、ヤギ、ネコおよび／もしくはイヌ）；ならびに／または鳥類（例えば商業に関連する鳥類、例えばニワトリ、アヒル、ガチョウおよび／もしくはシチメンチョウ）が挙げられる。ある態様において、動物は哺乳動物である。動物は、オスであってもメスであっても、発達のいずれの段階であってもよい。非ヒト動物は、トランスジェニックマウスまたはトランスジェニックブタなどのトランスジェニック動物であってもよい。
用語「生物学的試料」とは、組織試料（組織切片および組織の針生検など）；細胞試料（例えば細胞学的スメア（Papもしくは血液スメアなど）または顕微解剖により得られた細胞の試料）；全生物（酵母または細菌の試料など）；あるいは、細胞画分、フラグメントまたは小器官（細胞を溶解して遠心分離もしくは他の方法によりその成分を分離することにより得られたものなど）を含む任意の試料を指す。生物学的試料の他の例として、血液、血清、尿、精液、糞便の物質、脳脊髄液、間質液、粘液、涙、汗、膿汁、生検組織（例えば外科的生検もしくは針生検により得られたもの）、乳頭吸引液、乳汁、膣液、唾液、スワブ（頬側スワブなど）、または第１の生物学的試料に由来する生体分子を含有する任意の材料が挙げられる。生物学的試料はまた、トランスジェニックである生物学的試料、例えば、トランスジェニックの卵母細胞、精細胞、胚盤胞、胚、胎児、ドナー細胞または細胞核を含む。
「処置する」、「処置すること」および「処置」は、対象が状態を罹患するうちに起こる作用で会って、当該状態の重篤度を軽減するか、当該状態の進行を遅延させるかまたは遅くするものを企図し（「治療的処置」）、また、対象が状態を罹患し始める前に起こる作用で会って、当該状態を阻害するかまたはその重篤度を軽減するものを企図する（「予防的処置」）。
本明細書において用いられる場合、「状態」、「疾患」および「障害」は、交換可能に用いられる。
本発明の化合物の「有効量」とは、所望の生物学的応答、すなわち、状態を処置することを惹起するために十分な量を指す。当業者により理解されるであろうが、本発明の化合物の有効量は、所望の生物学的エンドポイント、化合物の薬物動態学、処置されている状態、投与の様式、ならびに対象の年齢および健康などの要因に依存して、変化し得る。有効量は、治療的および予防的処置を包含する。例えば、癌を処置することにおいて、本発明の化合物の有効量は、腫瘍負荷を軽減し得る、または腫瘍の増殖もしくは拡散を停止させ得る。
本発明の化合物の「治療有効量」は、状態の処置において治療上の利益を提供するために、または、当該状態に関連する１または２以上の症状を遅延もしくは最少化するために、十分な量である。化合物の治療有効量とは、単独で、または他の治療と組み合わせて、状態の処置において治療的利益を提供する、治療剤の量を意味する。用語「治療有効量」は、全体的な治療を改善するか、状態の症状もしくは原因を軽減もしくは回避するか、または、別の治療剤の治療効力を増強する量を包含し得る。
本発明の化合物の「予防有効量」は、状態、または当該状態に関連する１もしくは２以上の症状を予防するか、その再発を予防するために、十分な量である。化合物の予防有効量とは、単独で、または他の剤と組み合わせて、状態の予防において予防的利益を提供する、治療剤の量を意味する。用語「予防有効量」は、全体的な予防を改善するか、別の予防剤の予防効力を増強する量を包含し得る。
図１は、代表的なJNK阻害剤の化学構造を含む。
図２は、イマニチブ（スティック）と複合体化したc-Kit（リボン）の結晶構造（PDB ID 1T46）（図２Ａ）、およびイマニチブ（スティック）と複合体化したSyk（リボン）の結晶構造（PDB ID 1XBB）（図２Ｂ）を表わす。
図３は、JNK阻害剤であるJNK-IN-5〜12の化学構造を示す。
図４は、JNK-IN-7（スティック）とJNK3（リボン）とのドッキングの結果を表わす。潜在的な水素結合相互作用を、破線で示す。
図５は、未処置（図５Ａ）またはJNK-IN-7処置された（図５Ｂ）組換えJNK3キナーゼドメインの質量分析、および、ペプチドLMDANLC*QVIQME（JNK残基148〜160；C*は、標識されたシステイン残基を示す）のHCD MS/MSスペクトル（図５Ｃ）を示す。ｂ型およびｙ型のイオンの同定を、それぞれ、配列の上および下に線で示す。
図６は、Cys-154においてJNK-IN-7により改変されたJNK3残基39〜402の結晶構造を表わす。共有結合的阻害剤、ならびに、該共有結合的阻害剤との疎水性および水素結合相互作用に関与するJNK3の重要な残基を標識し、スティックモデルにおいて示す。キナーゼの「ヒンジ」残基であるMet-149と共有結合的阻害剤のアミノピリミジンモチーフとの間の水素結合を、点線として表わす。
図７は、共有結合的阻害剤JNK-IN-7（スティック）に対応する2Fo-Fc電子密度地図である。地図は、１σにおいて等高線を示し（contour）、JNK-IN-7の明確な電子密度を示す。
図８は、不可逆的JNK阻害剤であるJNK-IN-5における標識の動力学を、可逆的阻害剤であるJNK-IN-6と比較して示す。A375細胞を、示した量の時間にわたり阻害剤と共にインキュベートし、その後、細胞ライセートを調製し、ATP−ビオチンで標識した。ビオチン化されたタンパク質を、ストレプトアビジンビーズでプルダウンし、ビーズに結合した材料を溶離させ、SDS-PAGEにより分離し、その後、JNKについてのウェスタンブロット分析を行った。JNK-IN-5との３時間のインキュベーションの後で、JNKの完全な保護が達成されたが、一方、JNK-IN-6とのインキュベーションの後ではJNKの標識の保護は達成されなかった。
図９は、KiNativＴＭ技術を用いて評価した細胞のキナーゼ感受性を説明する。A375細胞を阻害剤と共に３時間、１μＭの濃度においてインキュベートすることから生じるATP−ビオチンによるキナーゼ標識の阻害の割合を示す（より大きな番号は、キナーゼに対するより強力な結合を示す）。
図１０は、JNK3のC154に対して、少なくとも５残基Ｎ−およびＣ−末端側にある、潜在的に反応性のシステイン（強調したもの）を有するキナーゼの配列アラインメントを示す。キナーゼの配列は、ヒトKinBaseから検索し、カイノーム全体の配列アラインメントをClustalXにより行った。ゲートキーパーアミノ酸残基もまた、強調した。
図１１は、不可逆的JNK阻害剤についてのKinome ScanＴＭ（DiscoverRx）プロフィールを示す。
図１２は、潜在的なさらなるキナーゼ標的についての、酵素のＩＣ５０、または解離定数（Ｋｄ）を示す。JNK-IN-7およびJNK-IN-11について、５未満のスコアを有するキナーゼを試験した；JNK-IN-8およびJNK-IN-12については、１未満のスコアを有するキナーゼを試験した。スコアは、図11において説明されるようにKinome ScanＴＭ技術を用いて、４００種のキナーゼパネルに対するプロファイリングから得た。
図１３は、１μＭの濃度における１０５種のキナーゼのパネル（Dundeeキナーゼパネル）のスクリーニングの結果に基づいて選択されたさらなるキナーゼ標的についての生化学的ＩＣ５０を示す。
図１４は、多重シグナル伝達経路における重要な節（node）のリン酸化の阻害を通してモニタリングしたものとして、JNK阻害剤についての細胞の選択性の評価を説明する。A375細胞を、アニソマイシン（図１４Ａ、Ｃ〜Ｆ）、IGF-1（図１４Ｂ）、IL-6（図１４Ｇ）およびTNF−α（図１４Ｈ）で６０分間刺激した。複数の濃度の、４種のJNK阻害剤、ならびに各々の経路に対して特異的な対照化合物：DMSO（図１４Ａ）、MK2206（アロステリックなAkt阻害剤、Haoyuan Chemexpress Co., Limited. Hiraiら、2010年）（図１４Ｂ）、PD0325901（アロステリックなMek阻害剤、Haoyuan Chemexpress Co., Limited. Barrettら、2008年）（図１４Ｃ〜Ｄ）、SB239063（ATP競合的p38阻害剤、Haoyuan Chemexpress Co. , Limited. Underwoodら、2000年）（図１４Ｅ〜Ｆ）、KIN001-040（ATP競合的JAK1、2、3阻害剤、Haoyuan Chemexpress Co., Limited. Thompsonら、2002年）（図１４Ｇ）、およびKIN001-208（IKK阻害剤VIII、Haoyuan Chemexpress Co., Limited.、Murataら、2004年）（図１４Ｈ）において、ハイスループット顕微鏡法を用いて、多重シグナル伝達経路の出力を測定した。
図１５は、HEK293-IL1R細胞のアニソマイシン刺激の後での、JNK-IN-7、8および11についての、JNK、c-Jun、MSK1およびp38の阻害のウェスタンブロット分析の結果を示す。
図１６は、ウェスタンブロットの結果を示す。c-Junのリン酸化の阻害は、JNK-IN-8の「洗い流し（washout）」の後では回復しない。HEK293-ILR1細胞を、JNK-IN-8で３時間処置し、その後、阻害剤をしっかりと洗い流し、示した時間の後で、アニソマイシンで１時間刺激する（図１６Ａ）。細胞ライセートを調製し、SDS-PAGEで分離させ、p-c-Jun（Ser63）およびp-JNKをウェスタンブロットによりモニタリングした。図１６Ｂは、HEK293-ILR1細胞における、多様な濃度のJNK-IN-8と共に、多様なインキュベーション時間にわたり、アニソマイシンで刺激したc-Junのリン酸化の阻害を示す。
図１７は、JNK WTおよびJNK Cys116SerについてのATF2についてのＫｍの決定のための曲線を示す。
図１８は、保存されたCys116のSerへの変異は、JNK2の阻害についてのＩＣ５０を、JNK-IN-7およびJNK-IN-8に対して１００倍を超えて増大させるが、JNK-IN-11に対しては約１０倍のみ増大させることを示す。
発明のある態様の詳細な説明
本発明は、対象の疾患の予防および処置のための、キナーゼを阻害する化合物、およびその医薬組成物を提供する。ある態様において、化合物は、c-Jun-N-末端キナーゼ（JNK）を阻害する。ある態様において、化合物は、JNKを不可逆的に阻害する。本発明はさらに、本明細書において記載される化合物を、例えばJNKの活性の阻害を研究するための生物学的プローブとして、および例えばJNKの活性に関連する疾患の予防および処置における治療薬として用いる方法を提供する。ある態様において、疾患として、限定されないが、増殖性疾患（例えば、癌および良性新生物）、神経変性疾患、代謝障害、炎症性疾患および心血管疾患が挙げられる。
化合物
本発明の一側面において、提供されるのは、式（Ｉ）：

の化合物、ならびにその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物、水和物、多形、共結晶、互変異性体、立体異性体、同位体標識された誘導体、プロドラッグおよび組成物であって；
式中：
環Ａは、炭素環式環、ヘテロ環式環、ヘテロアリール環またはアリール環であり；
ＲＡの各々の場合は、独立して、水素、ハロゲン、任意に置換されたアシル、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたアルケニル、任意に置換されたアルキニル、任意に置換されたカルボシクリル、任意に置換されたヘテロシクリル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、−ＯＲＡ１、−Ｎ（ＲＡ１）２および−ＳＲＡ１からなる群より選択され、ここで、ＲＡ１の各々の存在は、独立して、水素、アシル、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたアルケニル、任意に置換されたアルキニル、任意に置換されたカルボシクリル、任意に置換されたヘテロシクリル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、窒素原子に結合している場合は窒素保護基、酸素原子に結合している場合は酸素保護基、硫黄原子に結合している場合は硫黄保護基からなる群より選択されるか、または２つのＲＡ１基は、連結されて、任意に置換されたヘテロ環式環を形成し；
ｍは、０、１、２、３または４であり；
環Ｂは、式：

の基であり；
ＲＢ１は、水素、ハロゲン、任意に置換されたアシル、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたアルケニル、任意に置換されたアルキニル、任意に置換されたカルボシクリル、任意に置換されたヘテロシクリル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、−ＯＲＢ１ａ、−Ｎ（ＲＢ１ａ）２および−ＳＲＢ１ａからなる群より選択され、ここで、ＲＢ１ａの各々の存在は、独立して、水素、アシル、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたアルケニル、任意に置換されたアルキニル、任意に置換されたカルボシクリル、任意に置換されたヘテロシクリル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、窒素原子に結合している場合は窒素保護基、酸素原子に結合している場合は酸素保護基、硫黄原子に結合している場合は硫黄保護基からなる群より選択されるか、または２つのＲＢ１ａ基は、連結されて、任意に置換されたヘテロ環式環を形成し；
ＷＢは、ＮまたはＣＲＢ２であって、ここで、ＲＢ２は、水素、ハロゲン、任意に置換されたアシル、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたアルケニル、任意に置換されたアルキニル、任意に置換されたカルボシクリル、任意に置換されたヘテロシクリル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、−ＯＲＢ２ａ、−Ｎ（ＲＢ２ａ）２および−ＳＲＢ２ａからなる群より選択され、ここで、ＲＢ２ａの各々の存在は、独立して、水素、アシル、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたアルケニル、任意に置換されたアルキニル、任意に置換されたカルボシクリル、任意に置換されたヘテロシクリル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、窒素原子に結合している場合は窒素保護基、酸素原子に結合している場合は酸素保護基、硫黄原子に結合している場合は硫黄保護基からなる群より選択されるか、または２つのＲＢ２ａ基は、連結されて、任意に置換されたヘテロ環式環を形成し；
任意にここで、ＲＢ１およびＲＢ２は、連結されて、任意に置換されたカルボシクリル、任意に置換されたヘテロシクリル、任意に置換されたヘテロアリールまたは任意に置換されたアリール環を形成し；
Ｌ１は、環Ａを環Ｂに直接結合させる結合であるか、または、Ｌ１は、＝Ｃ（ＲＬ１ａ）−、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＲＬ１ｂ−、−ＮＲＬ１ｂＣ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲＬ１ｂ−、−ＳＣ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｓ−、−ＯＣ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、−ＮＲＬ１ｂＣ（＝Ｓ）−、−Ｃ（＝Ｓ）ＮＲＬ１ｂ−、トランス−ＣＨ＝ＣＨ−、シス−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｏ−、−ＯＳ（＝Ｏ）２−、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲＬ１ｂ−、−ＮＲＬ１ｂＳ（＝Ｏ）２−、または任意に置換されたＣ１−４炭化水素鎖であって、任意にここで、炭化水素鎖の１個のメチレン単位は、＝Ｃ（ＲＬ１ａ）−、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＲＬ１ｂ−、−ＮＲＬ１ｂＣ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲＬ１ｂ−、−ＳＣ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｓ−、−ＯＣ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、−ＮＲＬ１ｂＣ（＝Ｓ）−、−Ｃ（＝Ｓ）ＮＲＬ１ｂ−、トランス−ＣＨ＝ＣＨ−、シス−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｏ−、−ＯＳ（＝Ｏ）２−、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲＬ１ｂ−または−ＮＲＬ１ｂＳ（＝Ｏ）２−で置き換えられ、ここで、ＲＬ１ａは、水素、ハロゲン、任意に置換されたアシル、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたアルケニル、任意に置換されたアルキニル、任意に置換されたカルボシクリル、任意に置換されたヘテロシクリル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、−ＣＮまたは−ＮＯ２であり、ＲＬ１ｂは、水素、Ｃ１−６アルキルまたは窒素保護基であり；

は、単結合または二重結合を表わし；
Ｘは、任意に置換されたＣ１−４炭化水素鎖であって、任意にここで、前記炭化水素鎖の１または２以上の炭素単位は、−Ｏ−、−Ｓ−または−ＮＲＸ−で置き換えられ、ここでＲＸは、水素、Ｃ１−６アルキルまたは窒素保護基であり；
Ｌ２は、結合、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＲＬ２ａ−、−ＮＲＬ２ａＣ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲＬ２ａ−、−ＳＣ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｓ−、−ＯＣ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、−ＮＲＬ２ａＣ（＝Ｓ）−、−Ｃ（＝Ｓ）ＮＲＬ２ａ−、トランス−ＣＲＬ２ｂ＝ＣＲＬ２ｂ−、シス−ＣＲＬ２ｂ＝ＣＲＬ２ｂ−、−ＣoＣ−、−ＯＣ（ＲＬ２ｂ）２−、−Ｃ（ＲＬ２ｂ）２Ｏ−、−ＮＲＬ２ａＣ（ＲＬ２ｂ）２−、−Ｃ（ＲＬ２ｂ）２ＮＲＬ２ａ−、−ＳＣ（ＲＬ２ｂ）２−、−Ｃ（ＲＬ２ｂ）２Ｓ−、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｏ−、−ＯＳ（＝Ｏ）２−、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲＬ２ａ−、−ＮＲＬ２ａＳ（＝Ｏ）２−、または任意に置換されたＣ１−４炭化水素鎖であり、任意にここで、前記炭化水素鎖の１または２以上の炭素単位は、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＲＬ２ａ−、−ＮＲＬ２ａＣ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲＬ２ａ−、−ＳＣ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｓ−、−ＯＣ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、−ＮＲＬ２ａＣ（＝Ｓ）−、−Ｃ（＝Ｓ）ＮＲＬ２ａ−、トランス−ＣＲＬ２ｂ＝ＣＲＬ２ｂ−、シス−ＣＲＬ２ｂ＝ＣＲＬ２ｂ−、−ＣoＣ−、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｏ−、−ＯＳ（＝Ｏ）２−、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲＬ２ａ−または−ＮＲＬ２ａＳ（＝Ｏ）２−で置き換えられ、ここで、ＲＬ２ａは、水素、Ｃ１−６アルキルまたは窒素保護基であり、およびここで、ＲＬ２ｂの各々の存在は、独立して、水素、ハロゲン、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたアルケニル、任意に置換されたアルキニル、任意に置換されたカルボシクリル、任意に置換されたヘテロシクリル、任意に置換されたアリールおよび任意に置換されたヘテロアリールからなる群より選択されるか、または２つのＲＬ２ｂ基は、連結されて、任意に置換された炭素環式環もしくは任意に置換されたヘテロ環式環を形成し；
ＲＣの各々の場合は、独立して、水素、ハロゲン、任意に置換されたアシル、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたアルケニル、任意に置換されたアルキニル、任意に置換されたカルボシクリル、任意に置換されたヘテロシクリル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、−ＯＲＣ１、−Ｎ（ＲＣ１）２および−ＳＲＣ１からなる群より選択され、ここで、ＲＣ１の各々の存在は、独立して、水素、アシル、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたアルケニル、任意に置換されたアルキニル、任意に置換されたカルボシクリル、任意に置換されたヘテロシクリル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、窒素原子に結合している場合は窒素保護基、酸素原子に結合している場合は酸素保護基、硫黄原子に結合している場合は硫黄保護基からなる群より選択されるか、または２つのＲＣ１基は、連結されて、任意に置換されたヘテロ環式環を形成し；
ｎは、０、１、２、３または４であり；
ＲＤの各々の場合は、独立して、水素、ハロゲン、任意に置換されたアシル、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたアルケニル、任意に置換されたアルキニル、任意に置換されたカルボシクリル、任意に置換されたヘテロシクリル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、−ＯＲＤ１、−Ｎ（ＲＤ１）２および−ＳＲＤ１からなる群より選択され、ここで、ＲＤ１の各々の存在は、独立して、水素、アシル、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたアルケニル、任意に置換されたアルキニル、任意に置換されたカルボシクリル、任意に置換されたヘテロシクリル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、窒素原子に結合している場合は窒素保護基、酸素原子に結合している場合は酸素保護基、硫黄原子に結合している場合は硫黄保護基からなる群より選択されるか、または２つのＲＤ１基は、連結されて、任意に置換されたヘテロ環式環を形成し；
ｐは、０、１、２、３または４であり；
ＲＥは、式：

の基であって、
式中：
Ｌ３は、結合、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＲＬ３ａ−、−ＮＲＬ３ａＣ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲＬ３ａ−、−ＳＣ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｓ−、−ＯＣ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、−ＮＲＬ３ａＣ（＝Ｓ）−、−Ｃ（＝Ｓ）ＮＲＬ３ａ−、トランス−ＣＲＬ３ｂ＝ＣＲＬ３ｂ−、シス−ＣＲＬ３ｂ＝ＣＲＬ３ｂ−、−ＣoＣ−、−ＯＣ（ＲＬ３ｂ）２−、−Ｃ（ＲＬ３ｂ）２Ｏ−、−ＮＲＬ３ａＣ（ＲＬ３ｂ）２−、−Ｃ（ＲＬ３ｂ）２ＮＲＬ３ａ−、−ＳＣ（ＲＬ３ｂ）２−、−Ｃ（ＲＬ３ｂ）２Ｓ−、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｏ−、−ＯＳ（＝Ｏ）２−、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲＬ３ａ−、−ＮＲＬ３ａＳ（＝Ｏ）２−、または任意に置換されたＣ１−４炭化水素鎖であって、任意にここで、前記炭化水素鎖の１または２以上の炭素単位は、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＲＬ３ａ−、−ＮＲＬ３ａＣ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲＬ３ａ−、−ＳＣ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｓ−、−ＯＣ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、−ＮＲＬ３ａＣ（＝Ｓ）−、−Ｃ（＝Ｓ）ＮＲＬ３ａ−、トランス−ＣＲＬ３ｂ＝ＣＲＬ３ｂ−、シス−ＣＲＬ３ｂ＝ＣＲＬ３ｂ−、−ＣoＣ−、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｏ−、−ＯＳ（＝Ｏ）２−、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲＬ３ａ−または−ＮＲＬ３ａＳ（＝Ｏ）２−で置き換えられ、ここで、ＲＬ３ａは、水素、Ｃ１−６アルキルまたは窒素保護基であり、およびここで、ＲＬ３ｂの各々の存在は、独立して、水素、ハロゲン、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたアルケニル、任意に置換されたアルキニル、任意に置換されたカルボシクリル、任意に置換されたヘテロシクリル、任意に置換されたアリールおよび任意に置換されたヘテロアリールからなる群より選択されるか、または２つのＲＬ３ｂ基は、連結されて、任意に置換された炭素環式環もしくは任意に置換されたヘテロ環式環を形成し；
Ｌ４は、結合、または任意に置換されたＣ１−４炭化水素鎖であり；
ＲＥ１は、水素、ハロゲン、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたアルケニル、任意に置換されたアルキニル、任意に置換されたカルボシクリル、任意に置換されたヘテロシクリル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、−ＣＨ２ＯＲＥ１ａ、−ＣＨ２Ｎ（ＲＥ１ａ）２、−ＣＨ２ＳＲＥ１ａ，−ＯＲＥ１ａ、−Ｎ（ＲＥ１ａ）２および−ＳＲＥ１ａからなる群より選択され、ここで、ＲＥ１ａの各々の存在は、独立して、水素、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたアルケニル、任意に置換されたアルキニル、任意に置換されたカルボシクリル、任意に置換されたヘテロシクリル、任意に置換されたアリールおよび任意に置換されたヘテロアリールからなる群より選択されるか、または２つのＲＥ１ａ基は、連結されて、任意に置換されたヘテロ環式環を形成し；
ＲＥ２は、水素、ハロゲン、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたアルケニル、任意に置換されたアルキニル、任意に置換されたカルボシクリル、任意に置換されたヘテロシクリル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、−ＣＨ２ＯＲＥ２ａ、−ＣＨ２Ｎ（ＲＥ２ａ）２、−ＣＨ２ＳＲＥ２ａ、−ＯＲＥ２ａ、−Ｎ（ＲＥ２ａ）２および−ＳＲＥ２ａからなる群より選択され、ここで、ＲＥ２ａの各々の存在は、独立して、水素、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたアルケニル、任意に置換されたアルキニル、任意に置換されたカルボシクリル、任意に置換されたヘテロシクリル、任意に置換されたアリールおよび任意に置換されたヘテロアリールからなる群より選択されるか、または２つのＲＥ２ａ基は、連結されて、任意に置換されたヘテロ環式環を形成し；
ＲＥ３は、水素、ハロゲン、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたアルケニル、任意に置換されたアルキニル、任意に置換されたカルボシクリル、任意に置換されたヘテロシクリル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、−ＣＨ２ＯＲＥ３ａ、−ＣＨ２Ｎ（ＲＥ３ａ）２、−ＣＨ２ＳＲＥ３ａ、−ＯＲＥ３ａ、−Ｎ（ＲＥ３ａ）２および−ＳＲＥ３ａからなる群より選択され、ここで、ＲＥ３ａの各々の存在は、独立して、水素、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたアルケニル、任意に置換されたアルキニル、任意に置換されたカルボシクリル、任意に置換されたヘテロシクリル、任意に置換されたアリールおよび任意に置換されたヘテロアリールからなる群より選択されるか、または２つのＲＥ３ａ基は、連結されて、任意に置換されたヘテロ環式環を形成し；
任意にここで、ＲＥ１およびＲＥ３またはＲＥ２およびＲＥ３またはＲＥ１およびＲＥ２は、連結されて、任意に置換された炭素環式環もしくは任意に置換されたヘテロ環式環を形成し；
ＲＥ４は、脱離基であり；
Ｙは、Ｏ、ＳまたはＮＲＥ５であって、ここで、ＲＥ５は、水素、Ｃ１−６アルキルまたは窒素保護基であり；
ａは、１または２であり；ならびに
ｚは、０、１、２、３、４、５または６である。
式（Ｉ）の化合物は、置換された、または未置換の、炭素環式環、ヘテロ環式環、ヘテロアリール環またはアリール環を、環Ａとして含む。環Ａは、１または２以上の置換基ＲＡにより置換されていてもよい。ある態様において、環Ａは、炭素環式環である。ある態様において、環Ａは、単環式の炭素環式環である。ある態様において、環Ａは、二環式の炭素環式環である。ある態様において、環Ａは、三環式炭素環式環である。ある態様において、環Ａは、置換された炭素環式環である。ある態様において、環Ａは、未置換の炭素環式環である。ある態様において、環Ａは、飽和炭素環式環である。ある態様において、環Ａは、不飽和炭素環式環である。ある態様において、環Ａは、１または２以上の炭素環式基、ヘテロ環式基、アリール基またはヘテロアリール基と融合した炭素環式環であって、ここで、結合の点は、炭素環式環状にある。
ある態様において、環Ａは、

である。
ある態様において、環Ａは、

である。
ある態様において、環Ａは、

である。
ある態様において、環Ａは、

である。
ある態様において、環Ａは、

である。
ある態様において、環Ａは、

である。
ある態様において、環Ａは、

である。
ある態様において、環Ａは、

である。
ある態様において、環Ａは、

である。
ある態様において、環Ａは、

である。
ある態様において、環Ａは、

である。
ある態様において、環Ａは、

である。
ある態様において、環Ａは、

である。
ある態様において、環Ａは、

である。
ある態様において、環Ａは、

である。
ある態様において、環Ａは、

である。
ある態様において、環Ａは、

である。
ある態様において、環Ａは、

である。
ある態様において、環Ａは、ヘテロ環式環である。ある態様において、環Ａは、単環式のヘテロ環式環である。ある態様において、環Ａは、二環式のヘテロ環式環である。ある態様において、環Ａは、三環式ヘテロ環式環である。ある態様において、環Ａは、置換されたヘテロ環式環である。ある態様において、環Ａは、未置換のヘテロ環式環である。ある態様において、環Ａは、飽和ヘテロ環式環である。ある態様において、環Ａは、不飽和ヘテロ環式環である。ある態様において、環Ａは、１または２以上の炭素環式基、ヘテロ環式基、アリール基またはヘテロアリール基に融合したヘテロ環式環であって、ここで、結合の点は、ヘテロ環式環上にある。
ある態様において、環Ａは、

である。
ある態様において、環Ａは、

である。
ある態様において、環Ａは、

である。
ある態様において、環Ａは、

である。
ある態様において、環Ａは、

である。
ある態様において、環Ａは、

である。
ある態様において、環Ａは、

である。
ある態様において、環Ａは、

である。
ある態様において、環Ａは、アリール環である。ある態様において、環Ａは、単環式のアリール環である。ある態様において、環Ａは、二環式のアリール環である。ある態様において、環Ａは、三環式のアリール環である。ある態様において、環Ａは、置換されたアリール環である。ある態様において、環Ａは、未置換のアリール環である。ある態様において、環Ａは、置換されたフェニルである。ある態様において、環Ａは、未置換のフェニルである。ある態様において、環Ａは、１または２以上の炭素環式基、ヘテロ環式基、アリール基またはヘテロアリール基に融合したアリール環であって、ここで、結合の点はアリール環上にある。ある態様において、環Ａは、置換されたナフチルである。ある態様において、環Ａは、未置換のナフチルである。
ある態様において、環Ａは、

である。
ある態様において、環Ａは、

である。
ある態様において、環Ａは、

である。
式（Ｉ）の環Ａはまた、任意に置換されたヘテロアリール環であってもよい。ある態様において、環Ａは、置換されたヘテロアリール環である。ある態様において、環Ａは、未置換のヘテロアリール環である。ある態様において、環Ａは、単環式のヘテロアリール環である。ある態様において、環Ａは、５員の単環式のヘテロアリール環である。ある態様において、環Ａは、Ｓ、ＮおよびＯからなる群より選択される１個のヘテロ原子を有する、５員の単環式のヘテロアリール環である。ある態様において、環Ａは、Ｓ、ＮおよびＯからなる群より選択される２個のヘテロ原子を有する、５員の単環式のヘテロアリール環である。ある態様において、環Ａは、Ｓ、ＮおよびＯからなる群より選択される３個のヘテロ原子を有する、５員の単環式のヘテロアリール環である。ある態様において、環Ａは、置換されたピロリルである。ある態様において、環Ａは、未置換のピロリルである。ある態様において、環Ａは、置換されたフラニルである。ある態様において、環Ａは、未置換のフラニルである。ある態様において、環Ａは、置換されたチエニルである。ある態様において、環Ａは、未置換のチエニルである。ある態様において、環Ａは、置換されたピラゾリルである。ある態様において、環Ａは、未置換のピラゾリルである。ある態様において、環Ａは、置換されたイミダゾリルである。ある態様において、環Ａは、未置換のイミダゾリルである。ある態様において、環Ａは、置換されたオキサゾリルである。ある態様において、環Ａは、未置換のオキサゾリルである。ある態様において、環Ａは、置換されたイソオキサゾリルである。ある態様において、環Ａは、未置換のイソオキサゾリルである。ある態様において、環Ａは、置換されたチアゾリルである。ある態様において、環Ａは、未置換のチアゾリルである。ある態様において、環Ａは、置換されたイソチアゾリルである。ある態様において、環Ａは、未置換のイソチアゾリルである。ある態様において、環Ａは、置換されたトリアゾリルである。ある態様において、環Ａは、未置換のトリアゾリルである。ある態様において、環Ａは、置換されたオキサジアゾリルである。ある態様において、環Ａは、未置換のオキサジアゾリルである。ある態様において、環Ａは、置換されたチアジアゾリルである。ある態様において、環Ａは、未置換のチアジアゾリルである。ある態様において、環Ａは、６員の単環式のヘテロアリール環である。ある態様において、環Ａは、Ｓ、ＮおよびＯからなる群より選択される１個のヘテロ原子を有する、６員の単環式のヘテロアリール環である。ある態様において、環Ａは、Ｓ、ＮおよびＯからなる群より選択される２個のヘテロ原子を有する、６員の単環式のヘテロアリール環である。ある態様において、環Ａは、Ｓ、ＮおよびＯからなる群より選択される３個のヘテロ原子を有する、６員の単環式のヘテロアリール環である。ある態様において、環Ａは、置換されたピリジルである。ある態様において、環Ａは、未置換のピリジルである。ある態様において、環Ａは、置換されたピリダジニルである。ある態様において、環Ａは、未置換のピリダジニルである。ある態様において、環Ａは、置換されたピリミジニルである。ある態様において、環Ａは、未置換のピリミジニルである。ある態様において、環Ａは、置換されたピラジニルである。ある態様において、環Ａは、未置換のピラジニルである。ある態様において、環Ａは、置換されたトリアジニルである。ある態様において、環Ａは、未置換のトリアジニルである。ある態様において、環Ａは、１または２以上の任意に置換された炭素環式基、任意に置換されたヘテロ環式基、任意に置換されたアリール基、または任意に置換されたヘテロアリール基に融合した、任意に置換されたヘテロアリール環であって、ここで、結合の点は、ヘテロアリール環、または炭素環式基、ヘテロ環式基、アリール基またはヘテロアリール基のいずれか１つの上にある。ある態様において、環Ａは、二環式のヘテロアリール環である。ある態様において、環Ａは、任意に置換されたフェニル環に融合した、任意に置換されたヘテロアリール環である。ある態様において、環Ａは、置換されたインドリルである。ある態様において、環Ａは、未置換のインドリルである。ある態様において、環Ａは、置換されたイソインドリルである。ある態様において、環Ａは、未置換のイソインドリルである。ある態様において、環Ａは、置換されたインダゾリルである。ある態様において、環Ａは、未置換のインダゾリルである。ある態様において、環Ａは、置換されたベンゾチエニルである。ある態様において、環Ａは、未置換のベンゾチエニルである。ある態様において、環Ａは、置換されたイソベンゾチエニルである。ある態様において、環Ａは、未置換のイソベンゾチエニルである。ある態様において、環Ａは、置換されたベンゾフラニルである。ある態様において、環Ａは、未置換のベンゾフラニルである。ある態様において、環Ａは、置換されたベンゾイソフラニルである。ある態様において、環Ａは、未置換のベンゾイソフラニルである。ある態様において、環Ａは、置換されたベンゾイミダゾリルである。ある態様において、環Ａは、未置換のベンゾイミダゾリルである。ある態様において、環Ａは、置換されたベンゾオキサゾリルである。ある態様において、環Ａは、未置換のベンゾオキサゾリルである。ある態様において、環Ａは、置換されたベンゾイソオキサゾリルである。ある態様において、環Ａは、未置換のベンゾイソオキサゾリルである。ある態様において、環Ａは、置換されたベンゾチアゾリルである。ある態様において、環Ａは、未置換のベンゾチアゾリルである。ある態様において、環Ａは、置換されたベンゾイソチアゾリルである。ある態様において、環Ａは、未置換のベンゾイソチアゾリルである。ある態様において、環Ａは、置換されたベンゾトリアゾリルである。ある態様において、環Ａは、未置換のベンゾトリアゾリルである。ある態様において、環Ａは、置換されたベンゾオキサジアゾリルである。ある態様において、環Ａは、未置換のベンゾオキサジアゾリルである。ある態様において、環Ａは、置換されたキノリニルである。ある態様において、環Ａは、未置換のキノリニルである。ある態様において、環Ａは、置換されたイソキノリニルである。ある態様において、環Ａは、未置換のイソキノリニルである。ある態様において、環Ａは、置換されたシンノリニルである。ある態様において、環Ａは、未置換のシンノリニルである。ある態様において、環Ａは、置換されたキノキサリニルである。ある態様において、環Ａは、未置換のキノキサリニルである。ある態様において、環Ａは、置換されたフタラジニルである。ある態様において、環Ａは、未置換のフタラジニルである。ある態様において、環Ａは、置換されたキナゾリニルである。ある態様において、環Ａは、未置換のキナゾリニルである。ある態様において、環Ａは、三環式ヘテロアリール環である。
ある態様において、環Ａは、

である。
ある態様において、環Ａは、

である。
ある態様において、環Ａは、

である。
ある態様において、環Ａは、

である。
ある態様において、環Ａは、

である。
ある態様において、環Ａは、

である。
ある態様において、環Ａは、

である。
ある態様において、環Ａは、

である。
ある態様において、環Ａは、

である。
ある態様において、環Ａは、

である。
ある態様において、環Ａは、

である。
ある態様において、環Ａは、

である。
ある態様において、環Ａは、

である。
ある態様において、環Ａは、

である。
ある態様において、環Ａは、

である。
ある態様において、環Ａは、

である。
ある態様において、環Ａは、

である。
ある態様において、環Ａは、

である。
ある態様において、環Ａは、

である。
ある態様において、環Ａは、

である。
ある態様において、環Ａは、

である。
ある態様において、環Ａは、

である。
ある態様において、環Ａは、

である。
ある態様において、環Ａは、

である。
ある態様において、環Ａは、

である。
ある態様において、環Ａは、

である。
ある態様において、環Ａは、

である。
ある態様において、環Ａは、

である。
ある態様において、少なくとも１つのＲＡは、Ｈである。ある態様において、少なくとも１つのＲＡは、ハロゲンである。ある態様において、少なくとも１つのＲＡはＦである。ある態様において、少なくとも１つのＲＡはＣｌである。ある態様において、少なくとも１つのＲＡはＢｒである。ある態様において、少なくとも１つのＲＡはＩ（ヨウ素）である。ある態様において、少なくとも１つのＲＡは、アシルである。ある態様において、少なくとも１つのＲＡは、アセチルである。ある態様において、少なくとも１つのＲＡは、置換されたアルキルである。ある態様において、少なくとも１つのＲＡは、未置換のアルキルである。ある態様において、少なくとも１つのＲＡは、Ｃ１−６アルキルである。ある態様において、少なくとも１つのＲＡは、メチルである。ある態様において、少なくとも１つのＲＡは、エチルである。ある態様において、少なくとも１つのＲＡは、プロピルである。ある態様において、少なくとも１つのＲＡは、ブチルである。ある態様において、少なくとも１つのＲＡは、置換されたアルケニルである。ある態様において、少なくとも１つのＲＡは、未置換のアルケニルである。ある態様において、少なくとも１つのＲＡは、置換されたアルキニルである。ある態様において、少なくとも１つのＲＡは、未置換のアルキニルである。ある態様において、少なくとも１つのＲＡは、置換されたカルボシクリルである。ある態様において、少なくとも１つのＲＡは、未置換のカルボシクリルである。ある態様において、少なくとも１つのＲＡは、置換されたヘテロシクリルである。ある態様において、少なくとも１つのＲＡは、未置換のヘテロシクリルである。ある態様において、少なくとも１つのＲＡは、置換されたアリールである。ある態様において、少なくとも１つのＲＡは、未置換のアリールである。ある態様において、少なくとも１つのＲＡは、置換されたフェニルである。ある態様において、少なくとも１つのＲＡは、未置換のフェニルである。ある態様において、少なくとも１つのＲＡは、置換されたヘテロアリールである。ある態様において、少なくとも１つのＲＡは、未置換のヘテロアリールである。ある態様において、少なくとも１つのＲＡは、置換されたピリジルである。ある態様において、少なくとも１つのＲＡは、未置換のピリジルである。ある態様において、少なくとも１つのＲＡは、−ＯＲＡ１である。ある態様において、少なくとも１つのＲＡは、−Ｎ（ＲＡ１）２である。ある態様において、少なくとも１つのＲＡは、−ＳＲＡ１である。
ＲＡが−ＯＲＡ１、−Ｎ（ＲＡ１）２または−ＳＲＡ１である、ある態様において、少なくとも１つのＲＡ１は、Ｈである。ある態様において、少なくとも１つのＲＡ１は、アシルである。ある態様において、少なくとも１つのＲＡ１は、アセチルである。ある態様において、少なくとも１つのＲＡ１は、置換されたアルキルである。ある態様において、少なくとも１つのＲＡ１は、未置換のアルキルである。ある態様において、少なくとも１つのＲＡ１は、Ｃ１−６アルキルである。ある態様において、少なくとも１つのＲＡ１は、メチルである。ある態様において、少なくとも１つのＲＡ１は、エチルである。ある態様において、少なくとも１つのＲＡ１は、プロピルである。ある態様において、少なくとも１つのＲＡ１は、ブチルである。ある態様において、少なくとも１つのＲＡ１は、置換されたアルケニルである。ある態様において、少なくとも１つのＲＡ１は、未置換のアルケニルである。ある態様において、少なくとも１つのＲＡ１は、置換されたアルキニルである。ある態様において、少なくとも１つのＲＡ１は、未置換のアルキニルである。ある態様において、少なくとも１つのＲＡ１は、置換されたカルボシクリルである。ある態様において、少なくとも１つのＲＡ１は、未置換のカルボシクリルである。ある態様において、少なくとも１つのＲＡ１は、置換されたヘテロシクリルである。ある態様において、少なくとも１つのＲＡ１は、未置換のヘテロシクリルである。ある態様において、少なくとも１つのＲＡ１は、置換されたアリールである。ある態様において、少なくとも１つのＲＡ１は、未置換のアリールである。ある態様において、少なくとも１つのＲＡ１は、置換されたフェニルである。ある態様において、少なくとも１つのＲＡ１は、未置換のフェニルである。ある態様において、少なくとも１つのＲＡ１は、置換されたヘテロアリールである。ある態様において、少なくとも１つのＲＡ１は、未置換のヘテロアリールである。ある態様において、少なくとも１つのＲＡ１は、置換されたピリジルである。ある態様において、少なくとも１つのＲＡ１は、未置換のピリジルである。ある態様において、少なくとも１つのＲＡ１は、窒素原子に結合している場合は、窒素保護基である。ある態様において、少なくとも１つのＲＡ１は、酸素原子に結合している場合は、酸素保護基である。ある態様において、少なくとも１つのＲＡ１は、硫黄原子に結合している場合は、硫黄保護基である。ある態様において、２つのＲＡ１基は、連結されて、置換されたヘテロ環式環を形成する。ある態様において、２つのＲＡ１基は、連結されて、未置換のヘテロ環式環を形成する。
環Ａは、未置換であっても、１または２以上のＲＡで置換されていてもよい。ある態様において、環Ａは未置換であり、したがって、ｍは０である。ある態様において、ｍは１である。ある態様において、ｍは２である。ある態様において、ｍは３である。ある態様において、ｍは４である。
式（Ｉ）の化合物は、置換されたまたは未置換のヘテロアリール環を、環Ｂとして含む。環Ｂは、１つの置換基ＲＢ１または２つの置換基ＲＢ１およびＲＢ２で置換されていてもよい。
ある態様において、環Ｂは、

である。
ある態様において、環Ｂは、

である。
ある態様において、ＲＢ１は、Ｈである。ある態様において、ＲＢ１は、ハロゲンである。ある態様において、ＲＢ１はＦである。ある態様において、ＲＢ１はＣｌである。ある態様において、ＲＢ１はＢｒである。ある態様において、ＲＢ１はＩ（ヨウ素）である。ある態様において、ＲＢ１は、アシルである。ある態様において、ＲＢ１は、アセチルである。ある態様において、ＲＢ１は、置換されたアルキルである。ある態様において、ＲＢ１は、未置換のアルキルである。ある態様において、ＲＢ１は、Ｃ１−６アルキルである。ある態様において、ＲＢ１は、メチルである。ある態様において、ＲＢ１は、エチルである。ある態様において、ＲＢ１は、プロピルである。ある態様において、ＲＢ１は、ブチルである。ある態様において、ＲＢ１は、置換されたアルケニルである。ある態様において、ＲＢ１は、未置換のアルケニルである。ある態様において、ＲＢ１は、置換されたアルキニルである。ある態様において、ＲＢ１は、未置換のアルキニルである。ある態様において、ＲＢ１は、置換されたカルボシクリルである。ある態様において、ＲＢ１は、未置換のカルボシクリルである。ある態様において、ＲＢ１は、置換されたヘテロシクリルである。ある態様において、ＲＢ１は、未置換のヘテロシクリルである。ある態様において、ＲＢ１は、置換されたアリールである。ある態様において、ＲＢ１は、未置換のアリールである。ある態様において、ＲＢ１は、置換されたフェニルである。ある態様において、ＲＢ１は、未置換のフェニルである。ある態様において、ＲＢ１は、置換されたヘテロアリールである。ある態様において、ＲＢ１は、未置換のヘテロアリールである。ある態様において、ＲＢ１は、置換されたピリジルである。ある態様において、ＲＢ１は、未置換のピリジルである。ある態様において、ＲＢ１は、−ＯＲＢ１ａである。ある態様において、ＲＢ１は、−Ｎ（ＲＢ１ａ）２である。ある態様において、ＲＢ１は、−ＳＲＢ１ａである。
ある態様において、少なくとも１つのＲＢ１ａは、Ｈである。ある態様において、少なくとも１つのＲＢ１ａは、アシルである。ある態様において、少なくとも１つのＲＢ１ａは、アセチルである。ある態様において、少なくとも１つのＲＢ１ａは、置換されたアルキルである。ある態様において、少なくとも１つのＲＢ１ａは、未置換のアルキルである。ある態様において、少なくとも１つのＲＢ１ａは、Ｃ１−６アルキルである。ある態様において、少なくとも１つのＲＢ１ａは、メチルである。ある態様において、少なくとも１つのＲＢ１ａは、エチルである。ある態様において、少なくとも１つのＲＢ１ａは、プロピルである。ある態様において、少なくとも１つのＲＢ１ａは、ブチルである。ある態様において、少なくとも１つのＲＢ１ａは、置換されたアルケニルである。ある態様において、少なくとも１つのＲＢ１ａは、未置換のアルケニルである。ある態様において、少なくとも１つのＲＢ１ａは、置換されたアルキニルである。ある態様において、少なくとも１つのＲＢ１ａは、未置換のアルキニルである。ある態様において、少なくとも１つのＲＢ１ａは、置換されたカルボシクリルである。ある態様において、少なくとも１つのＲＢ１ａは、未置換のカルボシクリルである。ある態様において、少なくとも１つのＲＢ１ａは、置換されたヘテロシクリルである。ある態様において、少なくとも１つのＲＢ１ａは、未置換のヘテロシクリルである。ある態様において、少なくとも１つのＲＢ１ａは、置換されたアリールである。ある態様において、少なくとも１つのＲＢ１ａは、未置換のアリールである。ある態様において、少なくとも１つのＲＢ１ａは、置換されたフェニルである。ある態様において、少なくとも１つのＲＢ１ａは、未置換のフェニルである。ある態様において、少なくとも１つのＲＢ１ａは、置換されたヘテロアリールである。ある態様において、少なくとも１つのＲＢ１ａは、未置換のヘテロアリールである。ある態様において、少なくとも１つのＲＢ１ａは、置換されたピリジルである。ある態様において、少なくとも１つのＲＢ１ａは、未置換のピリジルである。ある態様において、少なくとも１つのＲＢ１ａは、窒素原子に結合している場合は、窒素保護基である。ある態様において、少なくとも１つのＲＢ１ａは、酸素原子に結合している場合は、酸素保護基である。ある態様において、少なくとも１つのＲＢ１ａは、硫黄原子に結合している場合は、硫黄保護基である。ある態様において、２つのＲＢ１ａ基は、連結されて、置換されたヘテロ環式環を形成する。ある態様において、２つのＲＢ１ａ基は、連結されて、未置換のヘテロ環式環を形成する。
ある態様において、ＲＢ２は、Ｈである。ある態様において、ＲＢ２は、ハロゲンである。ある態様において、ＲＢ２はＦである。ある態様において、ＲＢ２はＣｌである。ある態様において、ＲＢ２はＢｒである。ある態様において、ＲＢ２はＩ（ヨウ素）である。ある態様において、ＲＢ２は、アシルである。ある態様において、ＲＢ２は、アセチルである。ある態様において、ＲＢ２は、置換されたアルキルである。ある態様において、ＲＢ２は、未置換のアルキルである。ある態様において、ＲＢ２は、Ｃ１−６アルキルである。ある態様において、ＲＢ２は、メチルである。ある態様において、ＲＢ２は、エチルである。ある態様において、ＲＢ２は、プロピルである。ある態様において、ＲＢ２は、ブチルである。ある態様において、ＲＢ２は、置換されたアルケニルである。ある態様において、ＲＢ２は、未置換のアルケニルである。ある態様において、ＲＢ２は、置換されたアルキニルである。ある態様において、ＲＢ２は、未置換のアルキニルである。ある態様において、ＲＢ２は、置換されたカルボシクリルである。ある態様において、ＲＢ２は、未置換のカルボシクリルである。ある態様において、ＲＢ２は、置換されたヘテロシクリルである。ある態様において、ＲＢ２は、未置換のヘテロシクリルである。ある態様において、ＲＢ２は、置換されたアリールである。ある態様において、ＲＢ２は、未置換のアリールである。ある態様において、ＲＢ２は、置換されたフェニルである。ある態様において、ＲＢ２は、未置換のフェニルである。ある態様において、ＲＢ２は、置換されたヘテロアリールである。ある態様において、ＲＢ２は、未置換のヘテロアリールである。ある態様において、ＲＢ２は、置換されたピリジルである。ある態様において、ＲＢ２は、未置換のピリジルである。ある態様において、ＲＢ２は、−ＯＲＢ２ａである。ある態様において、ＲＢ２は、−Ｎ（ＲＢ２ａ）２である。ある態様において、ＲＢ２は、−ＳＲＢ２ａである。
ある態様において、少なくとも１つのＲＢ２ａは、Ｈである。ある態様において、少なくとも１つのＲＢ２ａは、アシルである。ある態様において、少なくとも１つのＲＢ２ａは、アセチルである。ある態様において、少なくとも１つのＲＢ２ａは、置換されたアルキルである。ある態様において、少なくとも１つのＲＢ２ａは、未置換のアルキルである。ある態様において、少なくとも１つのＲＢ２ａは、Ｃ１−６アルキルである。ある態様において、少なくとも１つのＲＢ２ａは、メチルである。ある態様において、少なくとも１つのＲＢ２ａは、エチルである。ある態様において、少なくとも１つのＲＢ２ａは、プロピルである。ある態様において、少なくとも１つのＲＢ２ａは、ブチルである。ある態様において、少なくとも１つのＲＢ２ａは、置換されたアルケニルである。ある態様において、少なくとも１つのＲＢ２ａは、未置換のアルケニルである。ある態様において、少なくとも１つのＲＢ２ａは、置換されたアルキニルである。ある態様において、少なくとも１つのＲＢ２ａは、未置換のアルキニルである。ある態様において、少なくとも１つのＲＢ２ａは、置換されたカルボシクリルである。ある態様において、少なくとも１つのＲＢ２ａは、未置換のカルボシクリルである。ある態様において、少なくとも１つのＲＢ２ａは、置換されたヘテロシクリルである。ある態様において、少なくとも１つのＲＢ２ａは、未置換のヘテロシクリルである。ある態様において、少なくとも１つのＲＢ２ａは、置換されたアリールである。ある態様において、少なくとも１つのＲＢ２ａは、未置換のアリールである。ある態様において、少なくとも１つのＲＢ２ａは、置換されたフェニルである。ある態様において、少なくとも１つのＲＢ２ａは、未置換のフェニルである。ある態様において、少なくとも１つのＲＢ２ａは、置換されたヘテロアリールである。ある態様において、少なくとも１つのＲＢ２ａは、未置換のヘテロアリールである。ある態様において、少なくとも１つのＲＢ２ａは、置換されたピリジルである。ある態様において、少なくとも１つのＲＢ２ａは、未置換のピリジルである。ある態様において、少なくとも１つのＲＢ２ａは、窒素原子に結合している場合は、窒素保護基である。ある態様において、少なくとも１つのＲＢ２ａは、酸素原子に結合している場合は、酸素保護基である。ある態様において、少なくとも１つのＲＢ２ａは、硫黄原子に結合している場合は、硫黄保護基である。ある態様において、２つのＲＢ２ａ基は、連結されて、置換されたヘテロ環式環を形成する。ある態様において、２つのＲＢ２ａ基は、連結されて、未置換のヘテロ環式環を形成する。
ある態様において、ＲＢ１とＲＢ２とは、置換された炭素環式環を形成する。ある態様において、ＲＢ１とＲＢ２とは、連結されて、未置換の炭素環式環を形成する。ある態様において、ＲＢ１とＲＢ２とは、連結されて、置換されたヘテロ環式環を形成する。ある態様において、ＲＢ１とＲＢ２とは、連結されて、未置換のヘテロ環式環を形成する。ある態様において、ＲＢ１とＲＢ２とは、連結されて、置換されたヘテロアリール環を形成する。ある態様において、ＲＢ１とＲＢ２とは、連結されて、未置換のヘテロアリール環を形成する。ある態様において、ＲＢ１とＲＢ２とは、連結されて、置換されたピリジル環を形成する。ある態様において、ＲＢ１とＲＢ２とは、連結されて、未置換のピリジル環を形成する。ある態様において、ＲＢ１とＲＢ２とは、連結されて、置換されたアリール環を形成する。ある態様において、ＲＢ１とＲＢ２とは、連結されて、未置換のアリール環を形成する。ある態様において、ＲＢ１とＲＢ２とは、連結されて、置換されたフェニル環を形成する。ある態様において、ＲＢ１とＲＢ２とは、連結されて、未置換のフェニル環を形成する。
ある態様において、環Ｂは、以下からなる群より選択される基である：

式中：
ＲＢ３は、水素、ハロゲン、任意に置換されたアシル、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたアルケニル、任意に置換されたアルキニル、任意に置換されたカルボシクリル、任意に置換されたヘテロシクリル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、−ＯＲＢ３ａ、−Ｎ（ＲＢ３ａ）２および−ＳＲＢ３ａからなる群より選択され、ここで、ＲＢ３ａの各々の存在は、独立して、水素、アシル、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたアルケニル、任意に置換されたアルキニル、任意に置換されたカルボシクリル、任意に置換されたヘテロシクリル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、窒素原子に結合している場合は窒素保護基、酸素原子に結合している場合は酸素保護基、硫黄原子に結合している場合は硫黄保護基からなる群より選択されるか、または２つのＲＢ３ａ基は、連結されて、任意に置換されたヘテロ環式環を形成し；ならびに
ｑは、０、１、２または３である。
ある態様において、ＲＢ３は、Ｈである。ある態様において、ＲＢ３は、ハロゲンである。ある態様において、ＲＢ３はＦである。ある態様において、ＲＢ３はＣｌである。ある態様において、ＲＢ３はＢｒである。ある態様において、ＲＢ３はＩ（ヨウ素）である。ある態様において、ＲＢ３は、アシルである。ある態様において、ＲＢ３は、アセチルである。ある態様において、ＲＢ３は、置換されたアルキルである。ある態様において、ＲＢ３は、未置換のアルキルである。ある態様において、ＲＢ３は、Ｃ１−６アルキルである。ある態様において、ＲＢ３は、メチルである。ある態様において、ＲＢ３は、エチルである。ある態様において、ＲＢ３は、プロピルである。ある態様において、ＲＢ３は、ブチルである。ある態様において、ＲＢ３は、置換されたアルケニルである。ある態様において、ＲＢ３は、未置換のアルケニルである。ある態様において、ＲＢ３は、置換されたアルキニルである。ある態様において、ＲＢ３は、未置換のアルキニルである。ある態様において、ＲＢ３は、置換されたカルボシクリルである。ある態様において、ＲＢ３は、未置換のカルボシクリルである。ある態様において、ＲＢ３は、置換されたヘテロシクリルである。ある態様において、ＲＢ３は、未置換のヘテロシクリルである。ある態様において、ＲＢ３は、置換されたアリールである。ある態様において、ＲＢ３は、未置換のアリールである。ある態様において、ＲＢ３は、置換されたフェニルである。ある態様において、ＲＢ３は、未置換のフェニルである。ある態様において、ＲＢ３は、置換されたヘテロアリールである。ある態様において、ＲＢ３は、未置換のヘテロアリールである。ある態様において、ＲＢ３は、置換されたピリジルである。ある態様において、ＲＢ３は、未置換のピリジルである。ある態様において、ＲＢ３は、−ＯＲＢ３ａである。ある態様において、ＲＢ３は、−Ｎ（ＲＢ３ａ）２である。ある態様において、ＲＢ３は、−ＳＲＢ３ａである。
ある態様において、少なくとも１つのＲＢ３ａは、Ｈである。ある態様において、少なくとも１つのＲＢ３ａは、アシルである。ある態様において、少なくとも１つのＲＢ３ａは、アセチルである。ある態様において、少なくとも１つのＲＢ３ａは、置換されたアルキルである。ある態様において、少なくとも１つのＲＢ３ａは、未置換のアルキルである。ある態様において、少なくとも１つのＲＢ３ａは、Ｃ１−６アルキルである。ある態様において、少なくとも１つのＲＢ３ａは、メチルである。ある態様において、少なくとも１つのＲＢ３ａは、エチルである。ある態様において、少なくとも１つのＲＢ３ａは、プロピルである。ある態様において、少なくとも１つのＲＢ３ａは、ブチルである。ある態様において、少なくとも１つのＲＢ３ａは、置換されたアルケニルである。ある態様において、少なくとも１つのＲＢ３ａは、未置換のアルケニルである。ある態様において、少なくとも１つのＲＢ３ａは、置換されたアルキニルである。ある態様において、少なくとも１つのＲＢ３ａは、未置換のアルキニルである。ある態様において、少なくとも１つのＲＢ３ａは、置換されたカルボシクリルである。ある態様において、少なくとも１つのＲＢ３ａは、未置換のカルボシクリルである。ある態様において、少なくとも１つのＲＢ３ａは、置換されたヘテロシクリルである。ある態様において、少なくとも１つのＲＢ３ａは、未置換のヘテロシクリルである。ある態様において、少なくとも１つのＲＢ３ａは、置換されたアリールである。ある態様において、少なくとも１つのＲＢ３ａは、未置換のアリールである。ある態様において、少なくとも１つのＲＢ３ａは、置換されたフェニルである。ある態様において、少なくとも１つのＲＢ３ａは、未置換のフェニルである。ある態様において、少なくとも１つのＲＢ３ａは、置換されたヘテロアリールである。ある態様において、少なくとも１つのＲＢ３ａは、未置換のヘテロアリールである。ある態様において、少なくとも１つのＲＢ３ａは、置換されたピリジルである。ある態様において、少なくとも１つのＲＢ３ａは、未置換のピリジルである。ある態様において、少なくとも１つのＲＢ３ａは、窒素原子に結合している場合は、窒素保護基である。ある態様において、少なくとも１つのＲＢ３ａは、酸素原子に結合している場合は、酸素保護基である。ある態様において、少なくとも１つのＲＢ３ａは、硫黄原子に結合している場合は、硫黄保護基である。ある態様において、２つのＲＢ３ａ基は、連結されて、置換されたヘテロ環式環を形成する。ある態様において、２つのＲＢ３ａ基は、連結されて、未置換のヘテロ環式環を形成する。
環Ｂは、未置換であっても、１または２以上のＲＢ３で置換されていてもよい。ある態様において、環Ｂは未置換であり、したがって、ｑは０である。ある態様において、ｑは１である。ある態様において、ｑは２である。ある態様において、ｑは３である。
Ｌ１は、二価のリンカー部分である。Ｌ１は、Ｌ１の骨格において０〜４個の炭素またはヘテロ原子を含んでもよい。Ｌ１は、飽和していても、不飽和であってもよい。Ｌ１は、置換されていても、未置換であってもよい。ある態様において、Ｌ１は、環Ａを環Ｂに直接結合させる結合である。ある態様において、Ｌ１は、単結合である。ある態様において、Ｌ１は、二重結合である。ある態様において、Ｌ１は、−Ｏ−である。ある態様において、Ｌ１は、−Ｓ−である。ある態様において、Ｌ１は、−ＮＲＬ１ｂ−である。ある態様において、Ｌ１は、−ＮＨ−である。ある態様において、Ｌ１は、−ＮＲＬ１ｂＣ（＝Ｏ）−である。ある態様において、Ｌ１は、−ＮＨＣ（＝Ｏ）−である。ある態様において、Ｌ１は、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲＬ１ｂ−である。ある態様において、Ｌ１は、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−である。ある態様において、Ｌ１は、−ＳＣ（＝Ｏ）−である。ある態様において、Ｌ１は、−Ｃ（＝Ｏ）Ｓ−である。ある態様において、Ｌ１は、−ＯＣ（＝Ｏ）−である。ある態様において、Ｌ１は、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−である。ある態様において、Ｌ１は、−ＮＲＬ１ｂＣ（＝Ｓ）−である。ある態様において、Ｌ１は、−ＮＨＣ（＝Ｓ）−である。ある態様において、Ｌ１は、−Ｃ（＝Ｓ）ＮＲＬ１ｂ−である。ある態様において、Ｌ１は、−Ｃ（＝Ｓ）ＮＨ−である。ある態様において、Ｌ１は、トランス−ＣＨ＝ＣＨ−である。ある態様において、Ｌ１は、シス−ＣＨ＝ＣＨ−である。ある態様において、Ｌ１は、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｏ−である。ある態様において、Ｌ１は、−ＯＳ（＝Ｏ）２−である。ある態様において、Ｌ１は、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲＬ１ｂ−である。ある態様において、Ｌ１は、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨ−である。ある態様において、Ｌ１は、−ＮＲＬ１ｂＳ（＝Ｏ）２−である。ある態様において、Ｌ１は、−ＮＨＳ（＝Ｏ）２−である。ある態様において、Ｌ１は、未置換のＣ１−４炭化水素鎖である。ある態様において、Ｌ１は、置換されたＣ１−４炭化水素鎖である。ある態様において、Ｌ１は、置換された、または未置換の、Ｃ１−４炭化水素鎖であって、ここで、炭化水素鎖の１個のメチレン単位が、＝Ｃ（ＲＬ１ａ）−、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＲＬ１ｂ−、−ＮＲＬ１ｂＣ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲＬ１ｂ−、−ＳＣ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｓ−、−ＯＣ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、−ＮＲＬ１ｂＣ（＝Ｓ）−、−Ｃ（＝Ｓ）ＮＲＬ１ｂ−、トランス−ＣＨ＝ＣＨ−、シス−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｏ−、−ＯＳ（＝Ｏ）２−、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲＬ１ｂ−または−ＮＲＬ１ｂＳ（＝Ｏ）２−で置き換えられるある態様において、Ｌ１は、−ＯＣＨ２−である。ある態様において、Ｌ１は、−ＮＣＨ２−である。ある態様において、Ｌ１は、−ＣＨ２−である。
ある態様において、式（Ｉ）に関して、
Ｌ１と環Ａとの間の

は、単結合である。ある態様において、式（Ｉ）に関して、

は、二重結合である。
Ｘは、二価のリンカー部分である。Ｘは、任意に置換されたＣ１−４炭化水素鎖であってもよく、任意にここで、前記炭化水素鎖の１または２以上の炭素単位は、−Ｏ−、−Ｓ−または−ＮＲＸ−で置き換えられる。ある態様において、Ｘは、Ｃ１炭化水素鎖であって、任意にここで、前記炭化水素鎖の炭素単位は、−Ｏ−、−Ｓ−または−ＮＲＸ−で置き換えられる。ある態様において、Ｘは、−Ｏ−である。ある態様において、Ｘは、−Ｓ−である。ある態様において、Ｘは、−ＮＲＸ−である。ある態様において、Ｘは、−ＮＨ−である。ある態様において、Ｘは、−Ｃ（ＲＸ）２−である。ある態様において、Ｘは、−ＣＨ２−である。Ｘが、−ＮＲＸ−または−Ｃ（ＲＸ）２−である、ある態様において、ＲＸはＨである。ある態様において、ＲＸは、置換されたアルキルである。ある態様において、ＲＸは、未置換のアルキルである。ある態様において、ＲＸは、Ｃ１−６アルキルである。ある態様において、ＲＸは、メチルである。ある態様において、ＲＸは、エチルである。ある態様において、ＲＸは、プロピルである。ある態様において、ＲＸは、ブチルである。Ｘが−ＮＲＸ−である、ある態様において、ＲＸは窒素保護基である。ある態様において、ＲＸは、BOCである。ある態様において、ＲＸは、Cbzである。ある態様において、ＲＸは、Fmocである。ある態様において、ＲＸは、Bnである。ある態様において、Ｘは、Ｃ２炭化水素鎖であって、任意にここで、前記炭化水素鎖の１または２以上の炭素単位は、−Ｏ−、−Ｓ−または−ＮＲＸ−で置き換えられる。ある態様において、Ｘは、Ｃ３炭化水素鎖であって、任意にここで、前記炭化水素鎖の１または２以上の炭素単位は、−Ｏ−、−Ｓ−または−ＮＲＸ−で置き換えられる。ある態様において、Ｘは、Ｃ４炭化水素鎖であって、任意にここで、前記炭化水素鎖の１または２以上の炭素単位は、−Ｏ−、−Ｓ−または−ＮＲＸ−で置き換えられる。
式（Ｉ）の化合物において、Ｌ２は、二価のリンカー部分である。Ｌ２は、Ｌ２の骨格において、０〜４個の炭素またはヘテロ原子を含んでもよい。Ｌ２は、飽和していても、不飽和であってもよい。Ｌ２は、置換されていても、未置換であってもよい。Ｌ２は、分枝状であっても、非分枝状であってもよい。ある態様において、Ｌ２は、結合である。ある態様において、Ｌ２は、−Ｏ−である。ある態様において、Ｌ２は、−Ｓ−である。ある態様において、Ｌ２は、−ＮＲＬ２ａ−である。ある態様において、Ｌ２は、−ＮＨ−である。ある態様において、Ｌ２は、−ＮＲＬ２ａＣ（＝Ｏ）−である。ある態様において、Ｌ２は、−ＮＨＣ（＝Ｏ）−である。ある態様において、Ｌ２は、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲＬ２ａ−である。ある態様において、Ｌ２は、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−である。ある態様において、Ｌ２は、−ＳＣ（＝Ｏ）−である。ある態様において、Ｌ２は、−Ｃ（＝Ｏ）Ｓ−である。ある態様において、Ｌ２は、−ＯＣ（＝Ｏ）−である。ある態様において、Ｌ２は、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−である。ある態様において、Ｌ２は、−ＮＲＬ２ａＣ（＝Ｓ）−である。ある態様において、Ｌ２は、−ＮＨＣ（＝Ｓ）−である。ある態様において、Ｌ２は、−Ｃ（＝Ｓ）ＮＲＬ２ａ−である。ある態様において、Ｌ２は、−Ｃ（＝Ｓ）ＮＨ−である。ある態様において、Ｌ２は、トランス−ＣＲＬ２ｂ＝ＣＲＬ２ｂ−である。ある態様において、Ｌ２は、トランス−ＣＨ＝ＣＨ−である。ある態様において、Ｌ２は、シス−ＣＲＬ２ｂ＝ＣＲＬ２ｂ−である。ある態様において、Ｌ２は、シス−ＣＨ＝ＣＨ−である。ある態様において、Ｌ２は、−ＣoＣ−である。ある態様において、Ｌ２は、−ＯＣ（ＲＬ２ｂ）２−である。ある態様において、Ｌ２は、−ＯＣＨ２−である。ある態様において、Ｌ２は、−Ｃ（ＲＬ２ｂ）２Ｏ−である。ある態様において、Ｌ２は、−ＣＨ２Ｏ−である。ある態様において、Ｌ２は、−ＮＲＬ２ａＣ（ＲＬ２ｂ）２−である。ある態様において、Ｌ２は、−ＮＲＬ２ａＣＨ２−である。ある態様において、Ｌ２は、−ＮＨＣＨ２−である。ある態様において、Ｌ２は、−Ｃ（ＲＬ２ｂ）２ＮＲＬ２ａ−である。ある態様において、Ｌ２は、−ＣＨ２ＮＲＬ２ａ−である。ある態様において、Ｌ２は、−ＣＨ２ＮＨ−である。ある態様において、Ｌ２は、−ＳＣ（ＲＬ２ｂ）２−である。ある態様において、Ｌ２は、−ＳＣＨ２−である。ある態様において、Ｌ２は、−Ｃ（ＲＬ２ｂ）２Ｓ−である。ある態様において、Ｌ２は、−ＣＨ２Ｓ−である。ある態様において、Ｌ２は、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｏ−である。ある態様において、Ｌ２は、−ＯＳ（＝Ｏ）２−である。ある態様において、Ｌ２は、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲＬ２ａ−である。ある態様において、Ｌ２は、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨ−である。ある態様において、Ｌ２は、−ＮＲＬ２ａＳ（＝Ｏ）２−である。ある態様において、Ｌ２は、−ＮＨＳ（＝Ｏ）２−である。ある態様において、Ｌ２は、置換されたＣ１−４炭化水素鎖である。ある態様において、Ｌ２は、未置換のＣ１−４炭化水素鎖である。ある態様において、Ｌ２は、置換されたＣ２炭化水素鎖である。ある態様において、Ｌ２は、未置換のＣ２炭化水素鎖である。ある態様において、Ｌ２は、置換されたＣ３炭化水素鎖である。ある態様において、Ｌ２は、未置換のＣ３炭化水素鎖である。ある態様において、Ｌ２は、置換されたＣ４炭化水素鎖である。ある態様において、Ｌ２は、未置換のＣ４炭化水素鎖である。ある態様において、Ｌ２は、任意に置換されたＣ１−４炭化水素鎖であって、ここで、前記炭化水素鎖の１または２以上の炭素単位は、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＲＬ２ａ−、−ＮＲＬ２ａＣ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲＬ２ａ−、−ＳＣ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｓ−、−ＯＣ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、−ＮＲＬ２ａＣ（＝Ｓ）−、−Ｃ（＝Ｓ）ＮＲＬ２ａ−、トランス−ＣＲＬ２ｂ＝ＣＲＬ２ｂ−、シス−ＣＲＬ２ｂ＝ＣＲＬ２ｂ−、−ＣoＣ−、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｏ−、−ＯＳ（＝Ｏ）２−、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲＬ２ａ−または−ＮＲＬ２ａＳ（＝Ｏ）２−で置き換えられる。
ある態様において、ＲＬ２ａは、Ｈである。ある態様において、ＲＬ２ａは、置換されたアルキルである。ある態様において、ＲＬ２ａは、未置換のアルキルである。ある態様において、ＲＬ２ａは、Ｃ１−６アルキルである。ある態様において、ＲＬ２ａは、メチルである。ある態様において、ＲＬ２ａは、エチルである。ある態様において、ＲＬ２ａは、プロピルである。ある態様において、ＲＬ２ａは、ブチルである。ある態様において、ＲＬ２ａは窒素保護基である。ある態様において、ＲＬ２ａは、Bn、BOC、Cbz、Fmoc、トリフルオロアセチル、トリフェニルメチルまたはTsである。
ある態様において、少なくとも１つのＲＬ２ｂは、Ｈである。ある態様において、少なくとも１つのＲＬ２ｂは、ハロゲンである。ある態様において、少なくとも１つのＲＬ２ｂはＦである。ある態様において、少なくとも１つのＲＬ２ｂはＣｌである。ある態様において、少なくとも１つのＲＬ２ｂはＢｒである。ある態様において、少なくとも１つのＲＬ２ｂはＩ（ヨウ素）である。ある態様において、少なくとも１つのＲＬ２ｂは、置換されたアルキルである。ある態様において、少なくとも１つのＲＬ２ｂは、未置換のアルキルである。ある態様において、少なくとも１つのＲＬ２ｂは、Ｃ１−６アルキルである。ある態様において、少なくとも１つのＲＬ２ｂは、メチルである。ある態様において、少なくとも１つのＲＬ２ｂは、エチルである。ある態様において、少なくとも１つのＲＬ２ｂは、プロピルである。ある態様において、少なくとも１つのＲＬ２ｂは、ブチルである。ある態様において、少なくとも１つのＲＬ２ｂは、置換されたアルケニルである。ある態様において、少なくとも１つのＲＬ２ｂは、未置換のアルケニルである。ある態様において、少なくとも１つのＲＬ２ｂは、ビニルである。ある態様において、少なくとも１つのＲＬ２ｂは、置換されたアルキニルである。ある態様において、少なくとも１つのＲＬ２ｂは、未置換のアルキニルである。ある態様において、少なくとも１つのＲＬ２ｂは、エチニルである。ある態様において、少なくとも１つのＲＬ２ｂは、置換されたカルボシクリルである。ある態様において、少なくとも１つのＲＬ２ｂは、未置換のカルボシクリルである。ある態様において、少なくとも１つのＲＬ２ｂは、置換されたヘテロシクリルである。ある態様において、少なくとも１つのＲＬ２ｂは、未置換のヘテロシクリルである。ある態様において、少なくとも１つのＲＬ２ｂは、置換されたアリールである。ある態様において、少なくとも１つのＲＬ２ｂは、未置換のアリールである。ある態様において、少なくとも１つのＲＬ２ｂは、置換されたフェニルである。ある態様において、少なくとも１つのＲＬ２ｂは、未置換のフェニルである。ある態様において、少なくとも１つのＲＬ２ｂは、置換されたヘテロアリールである。ある態様において、少なくとも１つのＲＬ２ｂは、未置換のヘテロアリールである。ある態様において、少なくとも１つのＲＬ２ｂは、置換されたピリジルである。ある態様において、少なくとも１つのＲＬ２ｂは、未置換のピリジルである。ある態様において、２つのＲＬ２ｂ基は、連結されて、置換された炭素環式環を形成する。ある態様において、２つのＲＬ２ｂ基は、連結されて、未置換の炭素環式環を形成する。ある態様において、２つのＲＬ２ｂ基は、連結されて、置換されたヘテロ環式環を形成する。ある態様において、２つのＲＬ２ｂ基は、連結されて、未置換のヘテロ環式環を形成する。
環Ｃは、パラ−フェニレン部分である。環Ｃは、未置換であっても、１または２以上の置換基ＲＣで置換されていてもよい。ある態様において、少なくとも１つのＲＣは、Ｈである。ある態様において、少なくとも１つのＲＣは、ハロゲンである。ある態様において、少なくとも１つのＲＣはＦである。ある態様において、少なくとも１つのＲＣはＣｌである。ある態様において、少なくとも１つのＲＣはＢｒである。ある態様において、少なくとも１つのＲＣはＩ（ヨウ素）である。ある態様において、少なくとも１つのＲＣは、アシルである。ある態様において、少なくとも１つのＲＣは、アセチルである。ある態様において、少なくとも１つのＲＣは、置換されたアルキルである。ある態様において、少なくとも１つのＲＣは、未置換のアルキルである。ある態様において、少なくとも１つのＲＣは、Ｃ１−６アルキルである。ある態様において、少なくとも１つのＲＣは、メチルである。ある態様において、少なくとも１つのＲＣは、エチルである。ある態様において、少なくとも１つのＲＣは、プロピルである。ある態様において、少なくとも１つのＲＣは、ブチルである。ある態様において、少なくとも１つのＲＣは、置換されたアルケニルである。ある態様において、少なくとも１つのＲＣは、未置換のアルケニルである。ある態様において、少なくとも１つのＲＣは、置換されたアルキニルである。ある態様において、少なくとも１つのＲＣは、未置換のアルキニルである。ある態様において、少なくとも１つのＲＣは、置換されたカルボシクリルである。ある態様において、少なくとも１つのＲＣは、未置換のカルボシクリルである。ある態様において、少なくとも１つのＲＣは、置換されたヘテロシクリルである。ある態様において、少なくとも１つのＲＣは、未置換のヘテロシクリルである。ある態様において、少なくとも１つのＲＣは、置換されたアリールである。ある態様において、少なくとも１つのＲＣは、未置換のアリールである。ある態様において、少なくとも１つのＲＣは、置換されたフェニルである。ある態様において、少なくとも１つのＲＣは、未置換のフェニルである。ある態様において、少なくとも１つのＲＣは、置換されたヘテロアリールである。ある態様において、少なくとも１つのＲＣは、未置換のヘテロアリールである。ある態様において、少なくとも１つのＲＣは、置換されたピリジルである。ある態様において、少なくとも１つのＲＣは、未置換のピリジルである。ある態様において、少なくとも１つのＲＣは、−ＯＲＣ１である。ある態様において、少なくとも１つのＲＣは、−Ｎ（ＲＣ１）２である。ある態様において、少なくとも１つのＲＣは、−ＳＲＣ１である。
ＲＣが−ＯＲＣ１、−Ｎ（ＲＣ１）２または−ＳＲＣ１である、ある態様において、少なくとも１つのＲＣ１は、Ｈである。ある態様において、少なくとも１つのＲＣ１は、アシルである。ある態様において、少なくとも１つのＲＣ１は、アセチルである。ある態様において、少なくとも１つのＲＣ１は、置換されたアルキルである。ある態様において、少なくとも１つのＲＣ１は、未置換のアルキルである。ある態様において、少なくとも１つのＲＣ１は、Ｃ１−６アルキルである。ある態様において、少なくとも１つのＲＣ１は、メチルである。ある態様において、少なくとも１つのＲＣ１は、エチルである。ある態様において、少なくとも１つのＲＣ１は、プロピルである。ある態様において、少なくとも１つのＲＣ１は、ブチルである。ある態様において、少なくとも１つのＲＣ１は、置換されたアルケニルである。ある態様において、少なくとも１つのＲＣ１は、未置換のアルケニルである。ある態様において、少なくとも１つのＲＣ１は、置換されたアルキニルである。ある態様において、少なくとも１つのＲＣ１は、未置換のアルキニルである。ある態様において、少なくとも１つのＲＣ１は、置換されたカルボシクリルである。ある態様において、少なくとも１つのＲＣ１は、未置換のカルボシクリルである。ある態様において、少なくとも１つのＲＣ１は、置換されたヘテロシクリルである。ある態様において、少なくとも１つのＲＣ１は、未置換のヘテロシクリルである。ある態様において、少なくとも１つのＲＣ１は、置換されたアリールである。ある態様において、少なくとも１つのＲＣ１は、未置換のアリールである。ある態様において、少なくとも１つのＲＣ１は、置換されたフェニルである。ある態様において、少なくとも１つのＲＣ１は、未置換のフェニルである。ある態様において、少なくとも１つのＲＣ１は、置換されたヘテロアリールである。ある態様において、少なくとも１つのＲＣ１は、未置換のヘテロアリールである。ある態様において、少なくとも１つのＲＣ１は、置換されたピリジルである。ある態様において、少なくとも１つのＲＣ１は、未置換のピリジルである。ある態様において、少なくとも１つのＲＣ１は、窒素原子に結合している場合は、窒素保護基である。ある態様において、少なくとも１つのＲＣ１は、酸素原子に結合している場合は、酸素保護基である。ある態様において、少なくとも１つのＲＣ１は、硫黄原子に結合している場合は、硫黄保護基である。ある態様において、２つのＲＣ１基は、連結されて、置換されたヘテロ環式環を形成する。ある態様において、２つのＲＣ１基は、連結されて、未置換のヘテロ環式環を形成する。
環Ｃは、未置換であっても、１または２以上のＲＣで置換されていてもよい。ある態様において、環Ｃは未置換であり、したがって、ｎは０である。ある態様において、ｎは１である。ある態様において、ｎは２である。ある態様において、ｎは３である。ある態様において、ｎは４である。
ある態様において、ＲＣは、置換されたアルキルであり；ｎは１である。ある態様において、ＲＣは未置換のアルキルであり；ｎは１である。
環Ｄは、メタ−フェニレン部分である。環Ｄは、未置換であっても、１または２以上の置換基ＲＤで置換されていてもよい。ある態様において、少なくとも１つのＲＤは、Ｈである。ある態様において、少なくとも１つのＲＤは、ハロゲンである。ある態様において、少なくとも１つのＲＤはＦである。ある態様において、少なくとも１つのＲＤはＣｌである。ある態様において、少なくとも１つのＲＤはＢｒである。ある態様において、少なくとも１つのＲＤはＩ（ヨウ素）である。ある態様において、少なくとも１つのＲＤは、アシルである。ある態様において、少なくとも１つのＲＤは、アセチルである。ある態様において、少なくとも１つのＲＤは、置換されたアルキルである。ある態様において、少なくとも１つのＲＤは、未置換のアルキルである。ある態様において、少なくとも１つのＲＤは、Ｃ１−６アルキルである。ある態様において、少なくとも１つのＲＤは、メチルである。ある態様において、少なくとも１つのＲＤは、エチルである。ある態様において、少なくとも１つのＲＤは、プロピルである。ある態様において、少なくとも１つのＲＤは、ブチルである。ある態様において、少なくとも１つのＲＤは、置換されたアルケニルである。ある態様において、少なくとも１つのＲＤは、未置換のアルケニルである。ある態様において、少なくとも１つのＲＤは、置換されたアルキニルである。ある態様において、少なくとも１つのＲＤは、未置換のアルキニルである。ある態様において、少なくとも１つのＲＤは、置換されたカルボシクリルである。ある態様において、少なくとも１つのＲＤは、未置換のカルボシクリルである。ある態様において、少なくとも１つのＲＤは、置換されたヘテロシクリルである。ある態様において、少なくとも１つのＲＤは、未置換のヘテロシクリルである。ある態様において、少なくとも１つのＲＤは、置換されたアリールである。ある態様において、少なくとも１つのＲＤは、未置換のアリールである。ある態様において、少なくとも１つのＲＤは、置換されたフェニルである。ある態様において、少なくとも１つのＲＤは、未置換のフェニルである。ある態様において、少なくとも１つのＲＤは、置換されたヘテロアリールである。ある態様において、少なくとも１つのＲＤは、未置換のヘテロアリールである。ある態様において、少なくとも１つのＲＤは、置換されたピリジルである。ある態様において、少なくとも１つのＲＤは、未置換のピリジルである。ある態様において、少なくとも１つのＲＤは、−ＯＲＤ１である。ある態様において、少なくとも１つのＲＤは、−Ｎ（ＲＤ１）２である。ある態様において、少なくとも１つのＲＤは、−ＳＲＤ１である。
ある態様において、少なくとも１つのＲＤ１は、Ｈである。ある態様において、少なくとも１つのＲＤ１は、アシルである。ある態様において、少なくとも１つのＲＤ１は、アセチルである。ある態様において、少なくとも１つのＲＤ１は、置換されたアルキルである。ある態様において、少なくとも１つのＲＤ１は、未置換のアルキルである。ある態様において、少なくとも１つのＲＤ１は、Ｃ１−６アルキルである。ある態様において、少なくとも１つのＲＤ１は、メチルである。ある態様において、少なくとも１つのＲＤ１は、エチルである。ある態様において、少なくとも１つのＲＤ１は、プロピルである。ある態様において、少なくとも１つのＲＤ１は、ブチルである。ある態様において、少なくとも１つのＲＤ１は、置換されたアルケニルである。ある態様において、少なくとも１つのＲＤ１は、未置換のアルケニルである。ある態様において、少なくとも１つのＲＤ１は、置換されたアルキニルである。ある態様において、少なくとも１つのＲＤ１は、未置換のアルキニルである。ある態様において、少なくとも１つのＲＤ１は、置換されたカルボシクリルである。ある態様において、少なくとも１つのＲＤ１は、未置換のカルボシクリルである。ある態様において、少なくとも１つのＲＤ１は、置換されたヘテロシクリルである。ある態様において、少なくとも１つのＲＤ１は、未置換のヘテロシクリルである。ある態様において、少なくとも１つのＲＤ１は、置換されたアリールである。ある態様において、少なくとも１つのＲＤ１は、未置換のアリールである。ある態様において、少なくとも１つのＲＤ１は、置換されたフェニルである。ある態様において、少なくとも１つのＲＤ１は、未置換のフェニルである。ある態様において、少なくとも１つのＲＤ１は、置換されたヘテロアリールである。ある態様において、少なくとも１つのＲＤ１は、未置換のヘテロアリールである。ある態様において、少なくとも１つのＲＤ１は、置換されたピリジルである。ある態様において、少なくとも１つのＲＤ１は、未置換のピリジルである。ある態様において、少なくとも１つのＲＤ１は、窒素原子に結合している場合は、窒素保護基である。ある態様において、少なくとも１つのＲＤ１は、酸素原子に結合している場合は、酸素保護基である。ある態様において、少なくとも１つのＲＤ１は、硫黄原子に結合している場合は、硫黄保護基である。ある態様において、２つのＲＤ１基は、連結されて、置換されたヘテロ環式環を形成する。ある態様において、２つのＲＤ１基は、連結されて、未置換のヘテロ環式環を形成する。
環Ｄは、未置換であっても、１または２以上のＲＤで置換されていてもよい。ある態様において、環Ｄは未置換であり、したがって、ｐは０である。ある態様において、ｐは１である。ある態様において、ｐは２である。ある態様において、ｐは３である。ある態様において、ｐは４である。
ある態様において、ＲＤは、置換されたアルキルであり；ｐは１である。ある態様において、ＲＤは未置換のアルキルであり；ｐは１である。
ＲＥは、環Ｄ上の置換基であって、Ｌ２に対してメタ位にある。ある態様において、ＲＥは、以下である：
ある態様において、ＲＥは、以下からなる群より選択される基である：
式（Ｉ）の化合物において、Ｌ３は、二価のリンカー部分である。Ｌ３は、Ｌ３の骨格中に０〜４個の炭素またはヘテロ原子を含んでもよい。Ｌ３は、飽和していても、不飽和であってもよい。Ｌ３は、置換されていても、未置換であってもよい。Ｌ３は、分枝状であっても、非分枝状であってもよい。ある態様において、Ｌ３は、結合である。ある態様において、Ｌ３は、−Ｏ−である。ある態様において、Ｌ３は、−Ｓ−である。ある態様において、Ｌ３は、−ＮＲＬ３ａ−である。ある態様において、Ｌ３は、−ＮＨ−である。ある態様において、Ｌ３は、−ＮＲＬ３ａＣ（＝Ｏ）−である。ある態様において、Ｌ３は、−ＮＨＣ（＝Ｏ）−である。ある態様において、Ｌ３は、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲＬ３ａ−である。ある態様において、Ｌ３は、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−である。ある態様において、Ｌ３は、−ＳＣ（＝Ｏ）−である。ある態様において、Ｌ３は、−Ｃ（＝Ｏ）Ｓ−である。ある態様において、Ｌ３は、−ＯＣ（＝Ｏ）−である。ある態様において、Ｌ３は、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−である。ある態様において、Ｌ３は、−ＮＲＬ３ａＣ（＝Ｓ）−である。ある態様において、Ｌ３は、−ＮＨＣ（＝Ｓ）−である。ある態様において、Ｌ３は、−Ｃ（＝Ｓ）ＮＲＬ３ａ−である。ある態様において、Ｌ３は、−Ｃ（＝Ｓ）ＮＨ−である。ある態様において、Ｌ３は、トランス−ＣＲＬ３ｂ＝ＣＲＬ３ｂ−である。ある態様において、Ｌ３は、トランス−ＣＨ＝ＣＨ−である。ある態様において、Ｌ３は、シス−ＣＲＬ３ｂ＝ＣＲＬ３ｂ−である。ある態様において、Ｌ３は、シス−ＣＨ＝ＣＨ−である。ある態様において、Ｌ３は、−ＣoＣ−である。ある態様において、Ｌ３は、−ＯＣ（ＲＬ３ｂ）２−である。ある態様において、Ｌ３は、−ＯＣＨ２−である。ある態様において、Ｌ３は、−Ｃ（ＲＬ３ｂ）２Ｏ−である。ある態様において、Ｌ３は、−ＣＨ２Ｏ−である。ある態様において、Ｌ３は、−ＮＲＬ３ａＣ（ＲＬ３ｂ）２−である。ある態様において、Ｌ３は、−ＮＲＬ３ａＣＨ２−である。ある態様において、Ｌ３は、−ＮＨＣＨ２−である。ある態様において、Ｌ３は、−Ｃ（ＲＬ３ｂ）２ＮＲＬ３ａ−である。ある態様において、Ｌ３は、−ＣＨ２ＮＲＬ３ａ−である。ある態様において、Ｌ３は、−ＣＨ２ＮＨ−である。ある態様において、Ｌ３は、−ＳＣ（ＲＬ３ｂ）２−である。ある態様において、Ｌ３は、−ＳＣＨ２−である。ある態様において、Ｌ３は、−Ｃ（ＲＬ３ｂ）２Ｓ−である。ある態様において、Ｌ３は、−ＣＨ２Ｓ−である。ある態様において、Ｌ３は、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｏ−である。ある態様において、Ｌ３は、−ＯＳ（＝Ｏ）２−である。ある態様において、Ｌ３は、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲＬ３ａ−である。ある態様において、Ｌ３は、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨ−である。ある態様において、Ｌ３は、−ＮＲＬ３ａＳ（＝Ｏ）２−である。ある態様において、Ｌ３は、−ＮＨＳ（＝Ｏ）２−である。ある態様において、Ｌ３は、置換されたＣ１−４炭化水素鎖である。ある態様において、Ｌ３は、未置換のＣ１−４炭化水素鎖である。ある態様において、Ｌ３は、置換されたＣ２炭化水素鎖である。ある態様において、Ｌ３は、未置換のＣ２炭化水素鎖である。ある態様において、Ｌ３は、置換されたＣ３炭化水素鎖である。ある態様において、Ｌ３は、未置換のＣ３炭化水素鎖である。ある態様において、Ｌ３は、置換されたＣ４炭化水素鎖である。ある態様において、Ｌ３は、未置換のＣ４炭化水素鎖である。ある態様において、Ｌ３は、任意に置換されたＣ１−４炭化水素鎖であって、ここで、前記炭化水素鎖の１または２以上の炭素単位は、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＲＬ３ａ−、−ＮＲＬ３ａＣ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲＬ３ａ−、−ＳＣ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｓ−、−ＯＣ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、−ＮＲＬ３ａＣ（＝Ｓ）−、−Ｃ（＝Ｓ）ＮＲＬ３ａ−、トランス−ＣＲＬ３ｂ＝ＣＲＬ３ｂ−、シス−ＣＲＬ３ｂ＝ＣＲＬ３ｂ−、−ＣoＣ−、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｏ−、−ＯＳ（＝Ｏ）２−、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲＬ３ａ−または−ＮＲＬ３ａＳ（＝Ｏ）２−で置き換えられる。
ある態様において、ＲＬ３ａは、Ｈである。ある態様において、ＲＬ３ａは、置換されたアルキルである。ある態様において、ＲＬ３ａは、未置換のアルキルである。ある態様において、ＲＬ３ａは、Ｃ１−６アルキルである。ある態様において、ＲＬ３ａは、メチルである。ある態様において、ＲＬ３ａは、エチルである。ある態様において、ＲＬ３ａは、プロピルである。ある態様において、ＲＬ３ａは、ブチルである。ある態様において、ＲＬ３ａは、窒素保護基である。ある態様において、ＲＬ３ａは、Bn、BOC、Cbz、Fmoc、トリフルオロアセチル、トリフェニルメチルまたはTsである。
ある態様において、少なくとも１つのＲＬ３ｂは、Ｈである。ある態様において、少なくとも１つのＲＬ３ｂは、ハロゲンである。ある態様において、少なくとも１つのＲＬ３ｂは、Ｆである。ある態様において、少なくとも１つのＲＬ３ｂは、Ｃｌである。ある態様において、少なくとも１つのＲＬ３ｂは、Ｂｒである。ある態様において、少なくとも１つのＲＬ３ｂは、Ｉ（ヨウ素）である。ある態様において、少なくとも１つのＲＬ３ｂは、置換されたアルキルである。ある態様において、少なくとも１つのＲＬ３ｂは、未置換のアルキルである。ある態様において、少なくとも１つのＲＬ３ｂは、Ｃ１−６アルキルである。ある態様において、少なくとも１つのＲＬ３ｂは、メチルである。ある態様において、少なくとも１つのＲＬ３ｂは、エチルである。ある態様において、少なくとも１つのＲＬ３ｂは、プロピルである。ある態様において、少なくとも１つのＲＬ３ｂは、ブチルである。ある態様において、少なくとも１つのＲＬ３ｂは、置換されたアルケニルである。ある態様において、少なくとも１つのＲＬ３ｂは、未置換のアルケニルである。ある態様において、少なくとも１つのＲＬ３ｂは、ビニルである。ある態様において、少なくとも１つのＲＬ３ｂは、置換されたアルキニルである。ある態様において、少なくとも１つのＲＬ３ｂは、未置換のアルキニルである。ある態様において、少なくとも１つのＲＬ３ｂは、エテニルである。ある態様において、少なくとも１つのＲＬ３ｂは、置換されたカルボシクリルである。ある態様において、少なくとも１つのＲＬ３ｂは、未置換のカルボシクリルである。ある態様において、少なくとも１つのＲＬ３ｂは、置換されたヘテロシクリルである。ある態様において、少なくとも１つのＲＬ３ｂは、未置換のヘテロシクリルである。ある態様において、少なくとも１つのＲＬ３ｂは、置換されたアリールである。ある態様において、少なくとも１つのＲＬ３ｂは、未置換のアリールである。ある態様において、少なくとも１つのＲＬ３ｂは、置換されたフェニルである。ある態様において、少なくとも１つのＲＬ３ｂは、未置換のフェニルである。ある態様において、少なくとも１つのＲＬ３ｂは、置換されたヘテロアリールである。ある態様において、少なくとも１つのＲＬ３ｂは、未置換のヘテロアリールである。ある態様において、少なくとも１つのＲＬ３ｂは、置換されたピリジルである。ある態様において、少なくとも１つのＲＬ３ｂは、未置換のピリジルである。ある態様において、２つのＲＬ３ｂ基は、連結されて、置換された炭素環式環を形成する。ある態様において、２つのＲＬ３ｂ基は、連結されて、未置換の炭素環式環を形成する。ある態様において、２つのＲＬ３ｂ基は、連結されて、置換されたヘテロ環式環を形成する。ある態様において、２つのＲＬ３ｂ基は、連結されて、未置換のヘテロ環式環を形成する。
Ｌ４は、二価のリンカー部分である。Ｌ４は、Ｌ４の骨格において０〜４個の炭素またはヘテロ原子を含んでもよい。Ｌ４は、飽和していても、不飽和であってもよい。Ｌ４は、置換されていても、未置換であってもよい。Ｌ４は、分枝状であっても、非分枝状であってもよい。ある態様において、Ｌ４は、結合である。ある態様において、Ｌ４は、置換されたＣ１−４炭化水素鎖である。ある態様において、Ｌ４は、未置換のＣ１−４炭化水素鎖である。ある態様において、Ｌ４は、−ＣＨ２−である。ある態様において、Ｌ４は、−ＣＨ２ＣＨ２−である。ある態様において、Ｌ４は、−ＣＨ＝ＣＨ−である。ある態様において、Ｌ４は、−（ＣＨ２）３−である。ある態様において、Ｌ４は、−（ＣＨ２）４−である。
ある態様において、ＲＥ１は、Ｈである。ある態様において、ＲＥ１は、ハロゲンである。ある態様において、ＲＥ１は、Ｆである。ある態様において、ＲＥ１は、Ｃｌである。ある態様において、ＲＥ１は、Ｂｒである。ある態様において、ＲＥ１は、Ｉ（ヨウ素）である。ある態様において、ＲＥ１は、アシルである。ある態様において、ＲＥ１は、アセチルである。ある態様において、ＲＥ１は、置換されたアルキルである。ある態様において、ＲＥ１は、未置換のアルキルである。ある態様において、ＲＥ１は、Ｃ１−６アルキルである。ある態様において、ＲＥ１は、メチルである。ある態様において、ＲＥ１は、エチルである。ある態様において、ＲＥ１は、プロピルである。ある態様において、ＲＥ１は、ブチルである。ある態様において、ＲＥ１は、置換されたアルケニルである。ある態様において、ＲＥ１は、未置換のアルケニルである。ある態様において、ＲＥ１は、置換されたアルキニルである。ある態様において、ＲＥ１は、未置換のアルキニルである。ある態様において、ＲＥ１は、置換されたカルボシクリルである。ある態様において、ＲＥ１は、未置換のカルボシクリルである。ある態様において、ＲＥ１は、置換されたヘテロシクリルである。ある態様において、ＲＥ１は、未置換のヘテロシクリルである。ある態様において、ＲＥ１は、置換されたアリールである。ある態様において、ＲＥ１は、未置換のアリールである。ある態様において、ＲＥ１は、置換されたフェニルである。ある態様において、ＲＥ１は、未置換のフェニルである。ある態様において、ＲＥ１は、置換されたヘテロアリールである。ある態様において、ＲＥ１は、未置換のヘテロアリールである。ある態様において、ＲＥ１は、置換されたピリジルである。ある態様において、ＲＥ１は、未置換のピリジルである。ある態様において、ＲＥ１は、−ＯＲＥ１ａである。ある態様において、ＲＥ１は、−Ｎ（ＲＥ１ａ）２である。ある態様において、ＲＥ１は、−ＳＲＥ１ａである。ある態様において、ＲＥ１は、−ＣＨ２ＯＲＥ１ａである。ある態様において、ＲＥ１は、−ＣＨ２Ｎ（ＲＥ１ａ）２である。ある態様において、ＲＥ１は、−ＣＨ２ＳＲＥ１ａである。
ある態様において、少なくとも１つのＲＥ１ａは、Ｈである。ある態様において、少なくとも１つのＲＥ１ａは、アシルである。ある態様において、少なくとも１つのＲＥ１ａは、アセチルである。ある態様において、少なくとも１つのＲＥ１ａは、置換されたアルキルである。ある態様において、少なくとも１つのＲＥ１ａは、未置換のアルキルである。ある態様において、少なくとも１つのＲＥ１ａは、Ｃ１−６アルキルである。ある態様において、少なくとも１つのＲＥ１ａは、メチルである。ある態様において、少なくとも１つのＲＥ１ａは、エチルである。ある態様において、少なくとも１つのＲＥ１ａは、プロピルである。ある態様において、少なくとも１つのＲＥ１ａは、ブチルである。ある態様において、少なくとも１つのＲＥ１ａは、置換されたアルケニルである。ある態様において、少なくとも１つのＲＥ１ａは、未置換のアルケニルである。ある態様において、少なくとも１つのＲＥ１ａは、置換されたアルキニルである。ある態様において、少なくとも１つのＲＥ１ａは、未置換のアルキニルである。ある態様において、少なくとも１つのＲＥ１ａは、置換されたカルボシクリルである。ある態様において、少なくとも１つのＲＥ１ａは、未置換のカルボシクリルである。ある態様において、少なくとも１つのＲＥ１ａは、置換されたヘテロシクリルである。ある態様において、少なくとも１つのＲＥ１ａは、未置換のヘテロシクリルである。ある態様において、少なくとも１つのＲＥ１ａは、置換されたアリールである。ある態様において、少なくとも１つのＲＥ１ａは、未置換のアリールである。ある態様において、少なくとも１つのＲＥ１ａは、置換されたフェニルである。ある態様において、少なくとも１つのＲＥ１ａは、未置換のフェニルである。ある態様において、少なくとも１つのＲＥ１ａは、置換されたヘテロアリールである。ある態様において、少なくとも１つのＲＥ１ａは、未置換のヘテロアリールである。ある態様において、少なくとも１つのＲＥ１ａは、置換されたピリジルである。ある態様において、少なくとも１つのＲＥ１ａは、未置換のピリジルである。ある態様において、少なくとも１つのＲＥ１ａは、窒素原子に結合している場合は、窒素保護基である。ある態様において、少なくとも１つのＲＥ１ａは、酸素原子に結合している場合は、酸素保護基である。ある態様において、少なくとも１つのＲＥ１ａは、硫黄原子に結合している場合は、硫黄保護基である。ある態様において、２つのＲＥ１ａ基は、連結されて、置換されたヘテロ環式環を形成する。ある態様において、２つのＲＥ１ａ基は、連結されて、未置換のヘテロ環式環を形成する。
ある態様において、ＲＥ２は、Ｈである。ある態様において、ＲＥ２は、ハロゲンである。ある態様において、ＲＥ２は、Ｆである。ある態様において、ＲＥ２は、Ｃｌである。ある態様において、ＲＥ２は、Ｂｒである。ある態様において、ＲＥ２は、Ｉ（ヨウ素）である。ある態様において、ＲＥ２は、アシルである。ある態様において、ＲＥ２は、アセチルである。ある態様において、ＲＥ２は、置換されたアルキルである。ある態様において、ＲＥ２は、未置換のアルキルである。ある態様において、ＲＥ２は、Ｃ１−６アルキルである。ある態様において、ＲＥ２は、メチルである。ある態様において、ＲＥ２は、エチルである。ある態様において、ＲＥ２は、プロピルである。ある態様において、ＲＥ２は、ブチルである。ある態様において、ＲＥ２は、置換されたアルケニルである。ある態様において、ＲＥ２は、未置換のアルケニルである。ある態様において、ＲＥ２は、置換されたアルキニルである。ある態様において、ＲＥ２は、未置換のアルキニルである。ある態様において、ＲＥ２は、置換されたカルボシクリルである。ある態様において、ＲＥ２は、未置換のカルボシクリルである。ある態様において、ＲＥ２は、置換されたヘテロシクリルである。ある態様において、ＲＥ２は、未置換のヘテロシクリルである。ある態様において、ＲＥ２は、置換されたアリールである。ある態様において、ＲＥ２は、未置換のアリールである。ある態様において、ＲＥ２は、置換されたフェニルである。ある態様において、ＲＥ２は、未置換のフェニルである。ある態様において、ＲＥ２は、置換されたヘテロアリールである。ある態様において、ＲＥ２は、未置換のヘテロアリールである。ある態様において、ＲＥ２は、置換されたピリジルである。ある態様において、ＲＥ２は、未置換のピリジルである。ある態様において、ＲＥ２は、−ＯＲＥ２ａである。ある態様において、ＲＥ２は、−Ｎ（ＲＥ２ａ）２である。ある態様において、ＲＥ２は、−ＳＲＥ２ａである。ある態様において、ＲＥ２は、−ＣＨ２ＯＲＥ２ａである。ある態様において、ＲＥ２は、−ＣＨ２Ｎ（ＲＥ２ａ）２である。ある態様において、ＲＥ２は、−ＣＨ２ＳＲＥ２ａである。
ある態様において、少なくとも１つのＲＥ２ａは、Ｈである。ある態様において、少なくとも１つのＲＥ２ａは、アシルである。ある態様において、少なくとも１つのＲＥ２ａは、アセチルである。ある態様において、少なくとも１つのＲＥ２ａは、置換されたアルキルである。ある態様において、少なくとも１つのＲＥ２ａは、未置換のアルキルである。ある態様において、少なくとも１つのＲＥ２ａは、Ｃ１−６アルキルである。ある態様において、少なくとも１つのＲＥ２ａは、メチルである。ある態様において、少なくとも１つのＲＥ２ａは、エチルである。ある態様において、少なくとも１つのＲＥ２ａは、プロピルである。ある態様において、少なくとも１つのＲＥ２ａは、ブチルである。ある態様において、少なくとも１つのＲＥ２ａは、置換されたアルケニルである。ある態様において、少なくとも１つのＲＥ２ａは、未置換のアルケニルである。ある態様において、少なくとも１つのＲＥ２ａは、置換されたアルキニルである。ある態様において、少なくとも１つのＲＥ２ａは、未置換のアルキニルである。ある態様において、少なくとも１つのＲＥ２ａは、置換されたカルボシクリルである。ある態様において、少なくとも１つのＲＥ２ａは、未置換のカルボシクリルである。ある態様において、少なくとも１つのＲＥ２ａは、置換されたヘテロシクリルである。ある態様において、少なくとも１つのＲＥ２ａは、未置換のヘテロシクリルである。ある態様において、少なくとも１つのＲＥ２ａは、置換されたアリールである。ある態様において、少なくとも１つのＲＥ２ａは、未置換のアリールである。ある態様において、少なくとも１つのＲＥ２ａは、置換されたフェニルである。ある態様において、少なくとも１つのＲＥ２ａは、未置換のフェニルである。ある態様において、少なくとも１つのＲＥ２ａは、置換されたヘテロアリールである。ある態様において、少なくとも１つのＲＥ２ａは、未置換のヘテロアリールである。ある態様において、少なくとも１つのＲＥ２ａは、置換されたピリジルである。ある態様において、少なくとも１つのＲＥ２ａは、未置換のピリジルである。ある態様において、少なくとも１つのＲＥ２ａは、窒素原子に結合している場合は、窒素保護基である。ある態様において、少なくとも１つのＲＥ２ａは、酸素原子に結合している場合は、酸素保護基である。ある態様において、少なくとも１つのＲＥ２ａは、硫黄原子に結合している場合は、硫黄保護基である。ある態様において、２つのＲＥ２ａ基は、連結されて、置換されたヘテロ環式環を形成する。ある態様において、２つのＲＥ２ａ基は、連結されて、未置換のヘテロ環式環を形成する。
ある態様において、ＲＥ３は、Ｈである。ある態様において、ＲＥ３は、ハロゲンである。ある態様において、ＲＥ３は、Ｆである。ある態様において、ＲＥ３は、Ｃｌである。ある態様において、ＲＥ３は、Ｂｒである。ある態様において、ＲＥ３は、Ｉ（ヨウ素）である。ある態様において、ＲＥ３は、アシルである。ある態様において、ＲＥ３は、アセチルである。ある態様において、ＲＥ３は、置換されたアルキルである。ある態様において、ＲＥ３は、未置換のアルキルである。ある態様において、ＲＥ３は、Ｃ１−６アルキルである。ある態様において、ＲＥ３は、メチルである。ある態様において、ＲＥ３は、エチルである。ある態様において、ＲＥ３は、プロピルである。ある態様において、ＲＥ３は、ブチルである。ある態様において、ＲＥ３は、置換されたアルケニルである。ある態様において、ＲＥ３は、未置換のアルケニルである。ある態様において、ＲＥ３は、置換されたアルキニルである。ある態様において、ＲＥ３は、未置換のアルキニルである。ある態様において、ＲＥ３は、置換されたカルボシクリルである。ある態様において、ＲＥ３は、未置換のカルボシクリルである。ある態様において、ＲＥ３は、置換されたヘテロシクリルである。ある態様において、ＲＥ３は、未置換のヘテロシクリルである。ある態様において、ＲＥ３は、置換されたアリールである。ある態様において、ＲＥ３は、未置換のアリールである。ある態様において、ＲＥ３は、置換されたフェニルである。ある態様において、ＲＥ３は、未置換のフェニルである。ある態様において、ＲＥ３は、置換されたヘテロアリールである。ある態様において、ＲＥ３は、未置換のヘテロアリールである。ある態様において、ＲＥ３は、置換されたピリジルである。ある態様において、ＲＥ３は、未置換のピリジルである。ある態様において、ＲＥ３は、−ＯＲＥ３ａである。ある態様において、ＲＥ３は、−Ｎ（ＲＥ３ａ）２である。ある態様において、ＲＥ３は、−ＳＲＥ３ａである。ある態様において、ＲＥ３は、−ＣＨ２ＯＲＥ３ａである。ある態様において、ＲＥ３は、−ＣＨ２Ｎ（ＲＥ３ａ）２である。ある態様において、ＲＥ３は、−ＣＨ２ＳＲＥ３ａである。
ある態様において、少なくとも１つのＲＥ３ａは、Ｈである。ある態様において、少なくとも１つのＲＥ３ａは、アシルである。ある態様において、少なくとも１つのＲＥ３ａは、アセチルである。ある態様において、少なくとも１つのＲＥ３ａは、置換されたアルキルである。ある態様において、少なくとも１つのＲＥ３ａは、未置換のアルキルである。ある態様において、少なくとも１つのＲＥ３ａは、Ｃ１−６アルキルである。ある態様において、少なくとも１つのＲＥ３ａは、メチルである。ある態様において、少なくとも１つのＲＥ３ａは、エチルである。ある態様において、少なくとも１つのＲＥ３ａは、プロピルである。ある態様において、少なくとも１つのＲＥ３ａは、ブチルである。ある態様において、少なくとも１つのＲＥ３ａは、置換されたアルケニルである。ある態様において、少なくとも１つのＲＥ３ａは、未置換のアルケニルである。ある態様において、少なくとも１つのＲＥ３ａは、置換されたアルキニルである。ある態様において、少なくとも１つのＲＥ３ａは、未置換のアルキニルである。ある態様において、少なくとも１つのＲＥ３ａは、置換されたカルボシクリルである。ある態様において、少なくとも１つのＲＥ３ａは、未置換のカルボシクリルである。ある態様において、少なくとも１つのＲＥ３ａは、置換されたヘテロシクリルである。ある態様において、少なくとも１つのＲＥ３ａは、未置換のヘテロシクリルである。ある態様において、少なくとも１つのＲＥ３ａは、置換されたアリールである。ある態様において、少なくとも１つのＲＥ３ａは、未置換のアリールである。ある態様において、少なくとも１つのＲＥ３ａは、置換されたフェニルである。ある態様において、少なくとも１つのＲＥ３ａは、未置換のフェニルである。ある態様において、少なくとも１つのＲＥ３ａは、置換されたヘテロアリールである。ある態様において、少なくとも１つのＲＥ３ａは、未置換のヘテロアリールである。ある態様において、少なくとも１つのＲＥ３ａは、置換されたピリジルである。ある態様において、少なくとも１つのＲＥ３ａは、未置換のピリジルである。ある態様において、少なくとも１つのＲＥ３ａは、窒素原子に結合している場合は、窒素保護基である。ある態様において、少なくとも１つのＲＥ３ａは、酸素原子に結合している場合は、酸素保護基である。ある態様において、少なくとも１つのＲＥ３ａは、硫黄原子に結合している場合は、硫黄保護基である。ある態様において、２つのＲＥ３ａ基は、連結されて、置換されたヘテロ環式環を形成する。ある態様において、２つのＲＥ３ａ基は、連結されて、未置換のヘテロ環式環を形成する。
式（Ｉ）の化合物において、ＲＥは、置換基ＲＥ４を含んでもよい。ある態様において、ＲＥ４は、脱離基である。ある態様において、ＲＥ４は、ハロゲンである。ある態様において、ＲＥ４は、Ｆである。ある態様において、ＲＥ４は、Ｃｌである。ある態様において、ＲＥ４は、Ｂｒである。ある態様において、ＲＥ４は、Ｉ（ヨウ素）である。ある態様において、ＲＥ４は、−ＯＳ（＝Ｏ）ｗＲＥ４ａである。ある態様において、ｗは１である。ある態様において、ｗは２である。ある態様において、ＲＥ４は、−ＯＭｓである。ある態様において、ＲＥ４は、−ＯＴｆである。ある態様において、ＲＥ４は、−ＯＴｓである。ある態様において、ＲＥ４は、−ＯＢｓである。ある態様において、ＲＥ４は、２−ニトロベンゼンスルホニルオキシである。ある態様において、ＲＥ４は、−ＯＲＥ４ａである。ある態様において、ＲＥ４は、−ＯＭｅである。ある態様において、ＲＥ４は、−ＯＣＦ３である。ある態様において、ＲＥ４は、−ＯＰｈである。ある態様において、ＲＥ４は、−ＯＣ（＝Ｏ）ＲＥ４ａである。ある態様において、ＲＥ４は、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｍｅである。ある態様において、ＲＥ４は、−ＯＣ（＝Ｏ）ＣＦ３である。ある態様において、ＲＥ４は、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｐｈである。ある態様において、ＲＥ４は、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｃｌである。ある態様において、ＲＥ４は、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲＥ４ａである。ある態様において、ＲＥ４は、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＭｅである。ある態様において、ＲＥ４は、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｏ（ｔ−Ｂｕ）である。
ある態様において、ＲＥ４ａは、置換されたアルキルである。ある態様において、ＲＥ４ａは、未置換のアルキルである。ある態様において、ＲＥ４ａは、置換されたアルケニルである。ある態様において、ＲＥ４ａは、未置換のアルケニルである。ある態様において、ＲＥ４ａは、置換されたアルキニルである。ある態様において、ＲＥ４ａは、未置換のアルキニルである。ある態様において、ＲＥ４ａは、置換されたカルボシクリルである。ある態様において、ＲＥ４ａは、未置換のカルボシクリルである。ある態様において、ＲＥ４ａは、置換されたヘテロシクリルである。ある態様において、ＲＥ４ａは、未置換のヘテロシクリルである。ある態様において、ＲＥ４ａは、置換されたアリールである。ある態様において、ＲＥ４ａは、未置換のアリールである。ある態様において、ＲＥ４ａは、置換されたヘテロアリールである。ある態様において、ＲＥ４ａは、未置換のヘテロアリールである。
ある態様において、Ｙは、Ｏである。ある態様において、Ｙは、Ｓである。ある態様において、Ｙは、ＮＲＥ５である。ある態様において、Ｙは、ＮＨである。
ある態様において、ＲＥ５は、Ｈである。ある態様において、ＲＥ５は、置換されたアルキルである。ある態様において、ＲＥ５は、未置換のアルキルである。ある態様において、ＲＥ５は、Ｃ１−６アルキルである。ある態様において、ＲＥ５は、メチルである。ある態様において、ＲＥ５は、エチルである。ある態様において、ＲＥ５は、プロピルである。ある態様において、ＲＥ５は、ブチルである。ある態様において、ＲＥ５は、窒素保護基である。ある態様において、ＲＥ５は、BOCである。ある態様において、ＲＥ５は、Cbzである。ある態様において、ＲＥ５は、Fmocである。ある態様において、ＲＥ５は、Bnである。
ある態様において、ａは１である。ある態様において、ａは２である。
ある態様において、ｚは０である。ある態様において、ｚは１である。ある態様において、ｚは２である。ある態様において、ｚは３である。ある態様において、ｚは４である。ある態様において、ｚは５である。ある態様において、ｚは６である。
ある態様において、式（Ｉ）の化合物は、式：

のもの、またはその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物、水和物、多形、共結晶、互変異性体、立体異性体、同位体標識された誘導体もしくはプロドラッグである。
ある態様において、式（Ｉ）の化合物は、式：

のもの、またはその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物、水和物、多形、共結晶、互変異性体、立体異性体、同位体標識された誘導体もしくはプロドラッグである。
ある態様において、式（Ｉ）の化合物は、式：

のもの、またはその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物、水和物、多形、共結晶、互変異性体、立体異性体、同位体標識された誘導体もしくはプロドラッグである。
ある態様において、式（Ｉ）の化合物は、式：

のもの、またはその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物、水和物、多形、共結晶、互変異性体、立体異性体、同位体標識された誘導体もしくはプロドラッグである。
ある態様において、式（Ｉ）の化合物は、式：

のもの、またはその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物、水和物、多形、共結晶、互変異性体、立体異性体、同位体標識された誘導体もしくはプロドラッグである。
ある態様において、式（Ｉ）の化合物は、式：

のもの、またはその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物、水和物、多形、共結晶、互変異性体、立体異性体、同位体標識された誘導体もしくはプロドラッグである。
ある態様において、式（Ｉ）の化合物は、式：

のもの、またはその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物、水和物、多形、共結晶、互変異性体、立体異性体、同位体標識された誘導体もしくはプロドラッグである。
ある態様において、式（Ｉ）の化合物は、式：

のもの、またはその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物、水和物、多形、共結晶、互変異性体、立体異性体、同位体標識された誘導体もしくはプロドラッグである。
ある態様において、式（Ｉ）の化合物は、式：

のもの、またはその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物、水和物、多形、共結晶、互変異性体、立体異性体、同位体標識された誘導体もしくはプロドラッグである。
ある態様において、式（Ｉ）の化合物は、式：

のもの、またはその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物、水和物、多形、共結晶、互変異性体、立体異性体、同位体標識された誘導体もしくはプロドラッグである。
ある態様において、式（Ｉ）の化合物は、式：

のもの、またはその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物、水和物、多形、共結晶、互変異性体、立体異性体、同位体標識された誘導体もしくはプロドラッグである。
ある態様において、式（Ｉ）の化合物は、式：

のもの、またはその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物、水和物、多形、共結晶、互変異性体、立体異性体、同位体標識された誘導体もしくはプロドラッグである。
ある態様において、式（Ｉ）の化合物は、式：

のもの、またはその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物、水和物、多形、共結晶、互変異性体、立体異性体、同位体標識された誘導体もしくはプロドラッグである。
ある態様において、式（Ｉ）の化合物は、式：

のもの、またはその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物、水和物、多形、共結晶、互変異性体、立体異性体、同位体標識された誘導体もしくはプロドラッグである。
ある態様において、式（Ｉ）の化合物は、式：

のもの、またはその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物、水和物、多形、共結晶、互変異性体、立体異性体、同位体標識された誘導体もしくはプロドラッグである。
ある態様において、式（Ｉ）の化合物は、式：

のもの、またはその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物、水和物、多形、共結晶、互変異性体、立体異性体、同位体標識された誘導体もしくはプロドラッグである。
ある態様において、式（Ｉ）の化合物は、式：

のもの、またはその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物、水和物、多形、共結晶、互変異性体、立体異性体、同位体標識された誘導体もしくはプロドラッグである。
ある態様において、式（Ｉ）の化合物は、式：

のもの、またはその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物、水和物、多形、共結晶、互変異性体、立体異性体、同位体標識された誘導体もしくはプロドラッグである。
ある態様において、式（Ｉ）の化合物は、式：
のもの、またはその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物、水和物、多形、共結晶、互変異性体、立体異性体、同位体標識された誘導体もしくはプロドラッグである。
ある態様において、式（Ｉ）の化合物は、式：

のもの、またはその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物、水和物、多形、共結晶、互変異性体、立体異性体、同位体標識された誘導体もしくはプロドラッグである。
ある態様において、式（Ｉ）の化合物は、式：

のもの、またはその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物、水和物、多形、共結晶、互変異性体、立体異性体、同位体標識された誘導体もしくはプロドラッグである。
ある態様において、式（Ｉ）の化合物は、式：

のもの、またはその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物、水和物、多形、共結晶、互変異性体、立体異性体、同位体標識された誘導体もしくはプロドラッグである。
ある態様において、式（Ｉ）の化合物は、式：

のもの、またはその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物、水和物、多形、共結晶、互変異性体、立体異性体、同位体標識された誘導体もしくはプロドラッグである。
ある態様において、式（Ｉ）の化合物は、式：

のもの、またはその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物、水和物、多形、共結晶、互変異性体、立体異性体、同位体標識された誘導体もしくはプロドラッグである。
ある態様において、式（Ｉ）の化合物は、式：

のもの、またはその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物、水和物、多形、共結晶、互変異性体、立体異性体、同位体標識された誘導体もしくはプロドラッグである。
ある態様において、式（Ｉ）の化合物は、式：

のもの、またはその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物、水和物、多形、共結晶、互変異性体、立体異性体、同位体標識された誘導体もしくはプロドラッグである。
ある態様において、式（Ｉ）の化合物は、式：

のもの、またはその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物、水和物、多形、共結晶、互変異性体、立体異性体、同位体標識された誘導体もしくはプロドラッグである。
ある態様において、式（Ｉ）の化合物は、式：
のもの、またはその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物、水和物、多形、共結晶、互変異性体、立体異性体、同位体標識された誘導体もしくはプロドラッグである。
ある態様において、式（Ｉ）の化合物は、式：

のもの、またはその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物、水和物、多形、共結晶、互変異性体、立体異性体、同位体標識された誘導体もしくはプロドラッグである。
ある態様において、式（Ｉ）の化合物は、式：

のもの、またはその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物、水和物、多形、共結晶、互変異性体、立体異性体、同位体標識された誘導体もしくはプロドラッグである。
ある態様において、式（Ｉ）の化合物は、式：

のもの、またはその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物、水和物、多形、共結晶、互変異性体、立体異性体、同位体標識された誘導体もしくはプロドラッグである。
ある態様において、式（Ｉ）の化合物は、式：

のもの、またはその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物、水和物、多形、共結晶、互変異性体、立体異性体、同位体標識された誘導体もしくはプロドラッグである。
ある態様において、式（Ｉ）の化合物は、式：

のもの、またはその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物、水和物、多形、共結晶、互変異性体、立体異性体、同位体標識された誘導体もしくはプロドラッグである。
ある態様において、式（Ｉ）の化合物は、式：

のもの、またはその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物、水和物、多形、共結晶、互変異性体、立体異性体、同位体標識された誘導体もしくはプロドラッグである。
ある態様において、式（Ｉ）の化合物は、式：

のもの、またはその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物、水和物、多形、共結晶、互変異性体、立体異性体、同位体標識された誘導体もしくはプロドラッグである。
ある態様において、式（Ｉ）の化合物は、式：

のもの、またはその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物、水和物、多形、共結晶、互変異性体、立体異性体、同位体標識された誘導体もしくはプロドラッグである。
ある態様において、式（Ｉ）の化合物は、式：
のもの、またはその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物、水和物、多形、共結晶、互変異性体、立体異性体、同位体標識された誘導体もしくはプロドラッグである。
ある態様において、式（Ｉ）の化合物は、式：

のもの、またはその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物、水和物、多形、共結晶、互変異性体、立体異性体、同位体標識された誘導体もしくはプロドラッグである。
ある態様において、式（Ｉ）の化合物は、式：

のもの、またはその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物、水和物、多形、共結晶、互変異性体、立体異性体、同位体標識された誘導体もしくはプロドラッグである。
ある態様において、式（Ｉ）の化合物は、式：

のもの、またはその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物、水和物、多形、共結晶、互変異性体、立体異性体、同位体標識された誘導体もしくはプロドラッグである。
ある態様において、式（Ｉ）の化合物は、式：

のもの、またはその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物、水和物、多形、共結晶、互変異性体、立体異性体、同位体標識された誘導体もしくはプロドラッグである。
ある態様において、式（Ｉ）の化合物は、式：

のもの、またはその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物、水和物、多形、共結晶、互変異性体、立体異性体、同位体標識された誘導体もしくはプロドラッグである。
ある態様において、式（Ｉ）の化合物は、式：

のもの、またはその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物、水和物、多形、共結晶、互変異性体、立体異性体、同位体標識された誘導体もしくはプロドラッグである。
ある態様において、式（Ｉ）の化合物は、式：

のもの、またはその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物、水和物、多形、共結晶、互変異性体、立体異性体、同位体標識された誘導体もしくはプロドラッグである。
ある態様において、式（Ｉ）の化合物は、式：

のもの、またはその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物、水和物、多形、共結晶、互変異性体、立体異性体、同位体標識された誘導体もしくはプロドラッグである。
ある態様において、式（Ｉ）の化合物は、式：
のもの、またはその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物、水和物、多形、共結晶、互変異性体、立体異性体、同位体標識された誘導体もしくはプロドラッグである。
ある態様において、式（Ｉ）の化合物は、式：

のもの、またはその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物、水和物、多形、共結晶、互変異性体、立体異性体、同位体標識された誘導体もしくはプロドラッグである。
ある態様において、式（Ｉ）の化合物は、式：

のもの、またはその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物、水和物、多形、共結晶、互変異性体、立体異性体、同位体標識された誘導体もしくはプロドラッグである。
ある態様において、式（Ｉ）の化合物は、式：

のもの、またはその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物、水和物、多形、共結晶、互変異性体、立体異性体、同位体標識された誘導体もしくはプロドラッグである。
ある態様において、式（Ｉ）の化合物は、式：

のもの、またはその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物、水和物、多形、共結晶、互変異性体、立体異性体、同位体標識された誘導体もしくはプロドラッグである。
ある態様において、式（Ｉ）の化合物は、式：

のもの、またはその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物、水和物、多形、共結晶、互変異性体、立体異性体、同位体標識された誘導体もしくはプロドラッグである。
ある態様において、式（Ｉ）の化合物は、式：

のもの、またはその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物、水和物、多形、共結晶、互変異性体、立体異性体、同位体標識された誘導体もしくはプロドラッグである。
ある態様において、式（Ｉ）の化合物は、式：

のもの、またはその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物、水和物、多形、共結晶、互変異性体、立体異性体、同位体標識された誘導体もしくはプロドラッグである。
ある態様において、式（Ｉ）の化合物は、式：

のもの、またはその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物、水和物、多形、共結晶、互変異性体、立体異性体、同位体標識された誘導体もしくはプロドラッグである。
ある態様において、式（Ｉ）の化合物は、式：
のもの、またはその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物、水和物、多形、共結晶、互変異性体、立体異性体、同位体標識された誘導体もしくはプロドラッグである。
ある態様において、式（Ｉ）の化合物は、式：

のもの、またはその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物、水和物、多形、共結晶、互変異性体、立体異性体、同位体標識された誘導体もしくはプロドラッグである。
ある態様において、式（Ｉ）の化合物は、式：
のもの、またはその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物、水和物、多形、共結晶、互変異性体、立体異性体、同位体標識された誘導体もしくはプロドラッグである。
ある態様において、式（Ｉ）の化合物は、式：

のもの、またはその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物、水和物、多形、共結晶、互変異性体、立体異性体、同位体標識された誘導体もしくはプロドラッグである。
ある態様において、式（Ｉ）の化合物は、式：

のもの、またはその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物、水和物、多形、共結晶、互変異性体、立体異性体、同位体標識された誘導体もしくはプロドラッグである。
ある態様において、式（Ｉ）の化合物は、式：

のもの、またはその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物、水和物、多形、共結晶、互変異性体、立体異性体、同位体標識された誘導体もしくはプロドラッグである。
ある態様において、式（Ｉ）の化合物は、式：

のもの、またはその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物、水和物、多形、共結晶、互変異性体、立体異性体、同位体標識された誘導体もしくはプロドラッグである。
ある態様において、式（Ｉ）の化合物は、式：

のもの、またはその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物、水和物、多形、共結晶、互変異性体、立体異性体、同位体標識された誘導体もしくはプロドラッグである。
ある態様において、式（Ｉ）の化合物は、式：

のもの、またはその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物、水和物、多形、共結晶、互変異性体、立体異性体、同位体標識された誘導体もしくはプロドラッグである。
ある態様において、式（Ｉ）の化合物は、式：
のもの、またはその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物、水和物、多形、共結晶、互変異性体、立体異性体、同位体標識された誘導体もしくはプロドラッグである。
ある態様において、式（Ｉ）の化合物は、式：

のもの、またはその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物、水和物、多形、共結晶、互変異性体、立体異性体、同位体標識された誘導体もしくはプロドラッグである。
ある態様において、式（Ｉ）の化合物は、式：

のもの、またはその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物、水和物、多形、共結晶、互変異性体、立体異性体、同位体標識された誘導体もしくはプロドラッグである。
ある態様において、式（Ｉ）の化合物は、式：

のもの、またはその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物、水和物、多形、共結晶、互変異性体、立体異性体、同位体標識された誘導体もしくはプロドラッグである。
ある態様において、式（Ｉ）の化合物は、式：

のもの、またはその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物、水和物、多形、共結晶、互変異性体、立体異性体、同位体標識された誘導体もしくはプロドラッグである。
ある態様において、式（Ｉ）の化合物は、式：

のもの、またはその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物、水和物、多形、共結晶、互変異性体、立体異性体、同位体標識された誘導体もしくはプロドラッグである。
ある態様において、式（Ｉ）の化合物は、式：

のもの、またはその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物、水和物、多形、共結晶、互変異性体、立体異性体、同位体標識された誘導体もしくはプロドラッグである。
ある態様において、式（Ｉ）の化合物は、式：

のもの、またはその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物、水和物、多形、共結晶、互変異性体、立体異性体、同位体標識された誘導体もしくはプロドラッグである。
ある態様において、式（Ｉ）の化合物は、式：

のもの、またはその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物、水和物、多形、共結晶、互変異性体、立体異性体、同位体標識された誘導体もしくはプロドラッグである。
ある態様において、式（Ｉ）の化合物は、式：
のもの、またはその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物、水和物、多形、共結晶、互変異性体、立体異性体、同位体標識された誘導体もしくはプロドラッグである。
ある態様において、式（Ｉ）の化合物は、式：

のもの、またはその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物、水和物、多形、共結晶、互変異性体、立体異性体、同位体標識された誘導体もしくはプロドラッグである。
ある態様において、式（Ｉ）の化合物は、式：

のもの、またはその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物、水和物、多形、共結晶、互変異性体、立体異性体、同位体標識された誘導体もしくはプロドラッグである。
ある態様において、式（Ｉ）の化合物は、式：

のもの、またはその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物、水和物、多形、共結晶、互変異性体、立体異性体、同位体標識された誘導体もしくはプロドラッグである。
ある態様において、式（Ｉ）の化合物は、式：

のもの、またはその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物、水和物、多形、共結晶、互変異性体、立体異性体、同位体標識された誘導体もしくはプロドラッグである。
ある態様において、式（Ｉ）の化合物は、式：

のもの、またはその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物、水和物、多形、共結晶、互変異性体、立体異性体、同位体標識された誘導体もしくはプロドラッグである。
ある態様において、式（Ｉ）の化合物は、式：

のもの、またはその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物、水和物、多形、共結晶、互変異性体、立体異性体、同位体標識された誘導体もしくはプロドラッグである。
ある態様において、式（Ｉ）の化合物は、式：

のもの、またはその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物、水和物、多形、共結晶、互変異性体、立体異性体、同位体標識された誘導体もしくはプロドラッグである。
ある態様において、式（Ｉ）の化合物は、式：

のもの、またはその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物、水和物、多形、共結晶、互変異性体、立体異性体、同位体標識された誘導体もしくはプロドラッグである。
ある態様において、式（Ｉ）の化合物は、式：

のもの、またはその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物、水和物、多形、共結晶、互変異性体、立体異性体、同位体標識された誘導体もしくはプロドラッグである。
ある態様において、式（Ｉ）の化合物は、式：

のもの、またはその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物、水和物、多形、共結晶、互変異性体、立体異性体、同位体標識された誘導体もしくはプロドラッグである。
ある態様において、式（Ｉ）の化合物は、式：
のもの、またはその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物、水和物、多形、共結晶、互変異性体、立体異性体、同位体標識された誘導体もしくはプロドラッグである。
ある態様において、本発明の化合物は、本明細書において記載される化合物、およびその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物、水和物、多形、共結晶、互変異性体、立体異性体、同位体標識された誘導体またはプロドラッグである。ある態様において、本発明の化合物は、式（Ｉ）の化合物、およびその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物、水和物、多形、共結晶、互変異性体、立体異性体、同位体標識された誘導体またはプロドラッグである。ある態様において、本発明の化合物は、JNK-IN-5、JNK-IN-6、JNK-IN-7、JNK-IN-8、JNK-IN-9、JNK-IN-10、JNK-IN-11、JNK-IN-12、THZ-2-117-1、THZ-2-118-1、THZ-2-140-2、THZ-2-142-1、THZ-2-143-1、THZ-2-144-1、THZ-2-145-1、THZ-2-147-1、THZ-2-148-1、THZ-3-06-1、THZ-3-07-1、THZ-3-11-1、THZ-3-30-1、THZ-3-39-1およびTHZ-3-46-1、ならびにその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物、水和物、多形、共結晶、互変異性体、立体異性体、同位体標識された誘導体またはプロドラッグである。
ある態様において、本発明の化合物は、式：

のもの、またはその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物、水和物、多形、共結晶、互変異性体、立体異性体、同位体標識された誘導体もしくはプロドラッグである。化合物THZ-2-071-1、ZG-9、ZG-10、ZG-6およびTHZ-2-102-1は、JNKに対して顕著な活性を有さない場合もあるが、これらの化合物は、他のキナーゼを阻害することにおいて有用であり得る。
本発明の化合物は、JNKに対する複数の結合モチーフを保有する。本発明の化合物の環Ａは、JNKのATP結合部位における疎水性ポケットの内部に収容されていてもよい。環Ａ上の官能基は、JNKの残基に対して、例えば「ゲートキーパー」メチオニン残基に対して、結合し得る。本発明の化合物の環Ｂは、Leu148およびMet149などのJNKキナーゼヒンジ残基に結合し得る。ＲＥの官能基は、JNKのAsn152残基と水素結合を結合することができる。この水素結合は、環Ｄを位置決定すること、およびMichael受容部分をCys154の近傍に方向づけて共有結合形成を促進することのために重要であり得る。ある態様において、本発明の化合物は、JNKに対して非共有的に結合する。他の態様において、本発明の化合物は、JNKに対して共有的に結合する。ある態様において、本発明の化合物のJNKに対する共有的結合は、不可逆的である。他の態様において、共有的結合は可逆的である。
医薬組成物、キット、および投与
本発明は、本発明の化合物、例えば式（Ｉ）の化合物、ならびに、本明細書において記載されるようなその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物、水和物、多形、共結晶、互変異性体、立体異性体、同位体標識された誘導体およびプロドラッグ、ならびに任意に薬学的に受容可能な賦形剤当業者を含む、医薬組成物を提供する。ある態様において、本発明の化合物またはその薬学的に受容可能な塩は、医薬組成物中で有効量において提供される。ある態様において、有効量とは治療有効量である。ある態様において、有効量とは予防有効量である。
本明細書において記載される医薬組成物は、薬理学の分野において公知の任意の方法により調製することができる。一般的に、かかる調製方法は、本発明の化合物（「活性成分」）を、キャリアおよび／または１もしくは２以上の他の副成分と関連させるステップ、ならびに次いで、必要および／または望ましい場合には、製品を所望の単一または複数用量単位中に成形および／または包装するステップを含む。
医薬組成物は、バルクにおいて、単一の単位用量として、および／または複数の単一の単位用量として、調製し、包装し、および／または販売することができる。本明細書において用いられる場合、「単位用量」は、予め決定された量の活性成分を含む医薬組成物の個別の量である。活性成分の量は、一般に、対象に投与されるであろう活性成分の投与量、および／またはかかる投与量の便利な画分、例えば、かかる投与量の２分の１または３分の１などと等しい。
本発明の医薬組成物中の活性成分、薬学的に受容可能な賦形剤、および／または任意のさらなる材料の相対量は、処置される対象のアイデンティティー、サイズおよび／または状態に依存して、およびさらに、組成物が投与されることになる経路に依存して、変化するであろう。例として、組成物は、０．１％〜１００％（ｗ／ｗ）の活性成分を含んでもよい。
提供される医薬組成物の製造において用いられる薬学的に受容可能な賦形剤として、不活性な希釈剤、分散および／または造粒剤、界面活性剤および／または乳化剤、崩壊剤、結合剤、保存剤、緩衝化剤、潤滑剤および／または油脂が挙げられる。カカオバターおよび坐剤用ロウなどの賦形剤、着色剤、コーティング剤、甘味剤、香味剤および芳香剤もまた、組成物中に存在してもよい。
例示的な希釈剤として、炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、リン酸カルシウム、リン酸二カルシウム、カルシウム硫酸、リン酸水素カルシウム、リン酸ナトリウム、ラクトース、スクロース、セルロース、微晶質セルロース、カオリン、マンニトール、ソルビトール、イノシトール、塩化ナトリウム、乾燥デンプン、コーンスターチ、粉糖、およびそれらの混合物が挙げられる。
例示的な造粒および／または分散剤として、馬鈴薯デンプン、コーンスターチ、タピオカデンプン、デンプングリコール酸ナトリウム、クレイ、アルギン酸、グアーガム、柑橘類の果肉、寒天、ベントナイト、セルロースおよび木材、天然の海綿、カチオン交換樹脂、炭酸カルシウム、ケイ酸、炭酸ナトリウム、架橋ポリ（ビニル−ピロリドン）（クロスポビドン）、カルボキシメチルデンプンナトリウム（デンプングリコール酸ナトリウム）、カルボキシメチルセルロース、架橋カルボキシメチルセルロースナトリウム（クロスカルメロース）、メチルセルロース、アルファ化デンプン（starch 1500）、微晶質デンプン、非水溶性デンプン、カルボキシメチルセルロースカルシウム、ケイ酸マグネシウムアルミニウム（Veegum）、ラウリル硫酸ナトリウム、四級アンモニウム化合物、およびそれらの混合物が挙げられる。
例示的な表面活性剤および／または乳化剤として、天然の乳化剤（例えば、アラビアゴム、寒天、アルギン酸、アルギン酸ナトリウム、トラガカント、コンドラックス（chondrux）、コレステロール、キサンタン、ペクチン、ゼラチン、卵黄、カゼイン、羊毛脂、コレステロール、ロウおよびレシチン）、コロイド状クレイ（例えば、ベントナイト（ケイ酸アルミニウム）およびVeegum（ケイ酸マグネシウムアルミニウム））、長鎖アミノ酸誘導体、高分子アルコール（例えば、ステアリルアルコール、セチルアルコール、オレイルアルコール、トリアセチンモノステアリン酸、エチレングリコールジステアリン酸、モノステアリン酸グリセリル、およびプロピレングリコールモノステアリン酸、ポリビニルアルコール）、カルボマー（例えば、カルボキシポリメチレン、ポリアクリル酸、アクリル酸ポリマーおよびカルボキシビニルポリマー）、カラギーナン、セルロース誘導体（例えば、カルボキシメチルセルロースナトリウム、粉末セルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセルロース）、ソルビタン脂肪酸エステル（例えば、ポリオキシエチレンソルビタンモノラウレート（Tween 20）、ポリオキシエチレンソルビタン（Tween 60）、ポリオキシエチレンソルビタンモノオレエート（Tween 80）、ソルビタンモノパルミテート（Span 40）、ソルビタンモノステアレート（Span 60）、ソルビタントリモノステアレート（Span 65）、モノオレイン酸グリセリル、ソルビタンモノオレエート（Span 80））、ポリオキシエチレンエステル（例えば、ポリオキシエチレンモノステアリン酸（Myrj 45）、ポリオキシエチレン水素化ヒマシ油、ポリエトキシ化ヒマシ油、ポリオキシメチレンステアリン酸およびSolutol）、スクロース脂肪酸エステル、ポリエチレングリコール脂肪酸エステル（例えば、CremophorＴＭ）、ポリオキシエチレンエーテル（例えば、ポリオキシエチレンラウリルエーテル（Brij 30））、ポリ（ビニル−ピロリドン）、ジエチレングリコールモノラウレート、オレイン酸トリエタノールアミン、オレイン酸ナトリウム、オレイン酸カリウム、オレイン酸エチル、オレイン酸、ラウリン酸エチル、ラウリル硫酸ナトリウム、Pluronic F 68、Poloxamer 188、臭化セトリモニウム、塩化セチルピリジニウム、塩化ベンザルコニウム、ドキュセートナトリウム、ならびに／またはそれらの混合物が挙げられる。
例示的な結合剤として、デンプン（例えば、コーンスターチおよびデンプン糊）、ゼラチン、糖（例えば、スクロース、グルコース、デキストロース、デキストリン、糖蜜、ラクトース、ラクチトール、マンニトールなど）、天然および合成のゴム（例えば、アラビアゴム、アルギン酸ナトリウム、アイリッシュモスの抽出物、パンワー（panwar）ゴム、ガッチ（ghatti）ゴム、イサポール皮（isapol husk）の粘液、カルボキシメチルセルロース、メチルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、微晶質セルロース、酢酸セルロース、ポリ（ビニル−ピロリドン）、ケイ酸マグネシウムアルミニウム（Veegum）、およびカラマツアラボガラクタン）、アルギナート、ポリエチレンオキシド、ポリエチレングリコール、無機カルシウム塩、ケイ酸、ポリメタクリラート、ロウ、水、アルコール、および／またはそれらの混合物が挙げられる。
例示的な保存剤として、抗酸化剤、キレート剤、抗菌保存剤、抗真菌保存剤、アルコール性保存剤、酸性保存剤および他の保存剤が挙げられる。
例示的な抗酸化剤として、アルファトコフェロール、アスコルビン酸、パルミチン酸アスコルビル、ブチル化ヒドロキシアニソール、ブチル化ヒドロキシトルエン、モノチオグリセロール、メタ重亜硫酸カリウム、プロピオン酸、没食子酸プロピル、アスコルビン酸ナトリウム、亜硫酸水素ナトリウム、メタ重亜硫酸ナトリウムおよび亜硫酸ナトリウムが挙げられる。
例示的なキレート剤として、エチレンジアミン四酢酸（EDTA）ならびにその塩および水和物（例えばエデト酸ナトリウム、エデト酸二ナトリウム、エデト酸三ナトリウム、エデト酸カルシウム二ナトリウム、エデト酸二カリウムなど）、クエン酸ならびにその塩および水和物（例えばクエン酸一水和物）、フマル酸ならびにその塩および水和物、リンゴ酸ならびにその塩および水和物、リン酸ならびにその塩および水和物、ならびに酒石酸ならびにその塩および水和物が挙げられる。例示的な抗菌保存剤として、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、ベンジルアルコール、ブロノポール、セトリミド、塩化セチルピリジニウム、クロルヘキシジン、クロロブタノール、クロロクレゾール、クロロキシレノール、クレゾール、エチルアルコール、グリセリン、ヘキセチジン、イミド尿素、フェノール、フェノキシエタノール、フェニルエチルアルコール、硝酸第二水銀フェニル、プロピレングリコールおよびチメロサールが挙げられる。
例示的な抗真菌保存剤として、ブチルパラベン、メチルパラベン、エチルパラベン、プロピルパラベン、安息香酸、ヒドロキシ安息香酸、安息香酸カリウム、ソルビン酸カリウム、安息香酸ナトリウム、プロピオン酸ナトリウムおよびソルビン酸が挙げられる。
例示的なアルコール性保存剤として、エタノール、ポリエチレングリコール、フェノール、フェノール化合物、ビスフェノール、クロロブタノール、ヒドロキシ安息香酸およびフェニルエチルアルコールが挙げられる。
例示的な酸性保存剤として、ビタミンＡ、ビタミンＣ、ビタミンＥ、ベータ−カロテン、クエン酸、酢酸、デヒドロ酢酸、アスコルビン酸、ソルビン酸およびフィチン酸が挙げられる。
他の保存剤として、トコフェロール、酢酸トコフェロール、メシル酸デテロキシム（deteroxime mesylate）、セトリミド、ブチル化ヒドロキシアニソール（BHA）、ブチル化ヒドロキシトルエン（BHT）、エチレンジアミン、ラウリル硫酸ナトリウム（SLS）、硫酸ナトリウムラウリルエーテル（SLES）、亜硫酸水素ナトリウム、メタ重亜硫酸ナトリウム、亜硫酸カリウム、カリウムメタ重亜硫酸、Glydant Plus、Phenonip、メチルパラベン、Germall 115、Germaben II、Neolone、KathonおよびEuxylが挙げられる。ある態様において、保存剤は抗酸化剤である。他の態様において、保存剤はキレート剤である。
例示的な緩衝化剤として、クエン酸緩衝溶液、酢酸緩衝溶液、リン酸緩衝溶液、塩化アンモニウム、炭酸カルシウム、塩化カルシウム、クエン酸カルシウム、グルビオン酸カルシウム、グルセプト酸カルシウム、グルコン酸カルシウム、Ｄ−グルコン酸、グリセロリン酸カルシウム、乳酸カルシウム、プロパン酸、レブリン酸カルシウム、ペンタン酸、二塩基性リン酸カルシウム、リン酸、三塩基性リン酸カルシウム、水酸化リン酸カルシウム、酢酸カリウム、塩化カリウム、グルコン酸カリウム、カリウム混合物、二塩基性リン酸カリウム、一塩基性リン酸カリウム、カリウムリン酸混合物、酢酸ナトリウム、重炭酸ナトリウム、塩化ナトリウム、クエン酸ナトリウム、乳酸ナトリウム、二塩基性リン酸ナトリウム、一塩基性リン酸ナトリウム、リン酸ナトリウム混合物、トロメタミン、水酸化マグネシウム、水酸化アルミニウム、アルギン酸、パイロジェンフリー水、等張食塩水、リンガー溶液、エチルアルコール、およびそれらの混合物が挙げられる。
例示的な潤滑剤として、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸、シリカ、タルク、モルト、ベハン酸グリセリル、水素化植物油、ポリエチレングリコール、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、塩化ナトリウム、ロイシン、ラウリル硫酸マグネシウム、ラウリル硫酸ナトリウムなど、およびそれらの混合物が挙げられる。
例示的な天然の油脂として、アーモンド油、杏仁油、アボカド油、ババス油、ベルガモット油、ブラックカラントシード油、ルリジサ油、カデ油、カモミール油、キャノーラ油、キャラウェイ油、カルナウバロウ油、ヒマシ油、シナモン油、カカオバター油、ココナッツ油、タラ肝油、コーヒー油、トウモロコシ油、綿実油、エミュー油、ユーカリ油、月見草油、魚油、亜麻仁油、ゲラニオール油、ウリ油、ブドウ種子油、ヘーゼルナッツ油、ヒソップ油油、ミリスチン酸イソプロピル油、ホホバ油、ククイ実油、ラバンジン油、ラベンダー油、レモン油、リツェアクベバ油、マカデミアナッツ油、ゼニアオイ油、マンゴー種子油、メドウフォーム種子油、ミンク油、ナツメグ油、オリーブ油、オレンジ油、オレンジラフィー油、パーム油、パーム核油、桃仁油、ピーナッツ油、ケシ種子油、カボチャ種子油、菜種油、米ぬか油、ローズマリー油、ベニバナ油、ビャクダン油、ツバキ（sasquana）油、サボリー油、シーバックソーン油、ゴマ油、シアバター油、シリコーン油、大豆油、ヒマワリ油、ティーツリー油、アザミ油、ツバキ油、ベチベル油、クルミ油、および小麦胚芽油が挙げられる。例示的な合成の油脂として、限定されないが、ステアリン酸ブチル、カプリル酸トリグリセリド、カプリン酸トリグリセリド、シクロメチコン、セバシン酸ジエチル、ジメチコン360、ミリスチン酸イソプロピル、鉱油、オクチルドデカノール、オレイルアルコール、シリコーン油、およびそれらの組み合わせが挙げられる。
経口および非経口投与のための液体の投与形態として、薬学的に受容可能な乳液、マイクロエマルジョン、溶液、懸濁液、シロップおよびエリキシル剤が挙げられる。活性成分に加えて、液体投与形態は、当該分野において一般に用いられる不活性な希釈剤（例えば水または他の溶媒など）、可溶化剤および乳化剤（エチルアルコール、イソプロピルアルコール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、１，３−ブチレングリコール、ジメチルホルムアミドなど）、油脂（例えば綿実油、ピーナッツ油、トウモロコシ油、胚芽油、オリーブ油、ヒマシ油およびゴマ油）、グリセロール、テトラヒドロフルフリルアルコール、ポリエチレングリコールおよびソルビタンの脂肪酸エステル、ならびにそれらの混合物を含んでもよい。不活性な希釈剤の他に、経口用組成物は、湿潤化剤、乳化剤および懸濁剤などのアジュバント、甘味剤、香味剤および芳香剤を含んでもよい。非経口投与のためのある態様において、本発明のコンジュゲートは、CremophorＴＭ、アルコール、油脂、変性油脂、グリコール、ポリソルベート、シクロデキストリン、ポリマーおよびそれらの組み合わせなどの可溶化剤と混合される。
注射可能な調製物、例えば、無菌の注射可能な水性または油性の懸濁液は、公知の技術に従って、好適な分散剤または湿潤化剤および懸濁剤を用いて、処方することができる。無菌の注射可能な調製物は、非毒性の非経口的に受容可能な希釈剤または溶媒中の無菌の注射可能溶液、懸濁液または乳液、例えば１，３−ブタンジオール中の溶液としてのものであってよい。使用することができる受容可能なビヒクルおよび溶媒には、水、リンガー溶液、Ｕ．Ｓ．Ｐ．および等張塩化ナトリウム溶液がある。さらに、無菌の硬化油が、溶媒または懸濁媒として慣用的に用いられる。この目的のために、合成の、モノ−またはジグリセリドを含む任意の無菌の硬化油を用いることができる。さらに、オレイン酸などの脂肪酸が、注射可能物の調製において用いられる。
注射可能な処方物は、例えば、細菌を保持するフィルターを通す濾過により、または、使用の前に無菌水または他の無菌の注射可能な培地中に溶解または分散させることができる無菌の固体組成物の形態において滅菌剤を組み込むことにより、滅菌することができる。
薬物の効果を延長するために、しばしば、皮下または筋肉内注射からの薬物の急襲を遅延させることが望ましい。このことは、水様性が低い結晶質または非晶質の材料の液体懸濁液の使用により、達成することができる。薬物の吸収の速度は、したがって、その溶解の速度に依存し、これは、逆に、結晶のサイズおよび結晶形態に依存し得る。あるいは、非経口で投与された薬物形態の吸収の遅延は、薬物を油性のビヒクル中に溶解または懸濁することにより達成される。
直腸または膣投与のための組成物は、典型的には坐剤であり、これは、本発明のコンジュゲートを、カカオバター、ポリエチレングリコールまたは坐剤用のロウなどの、常温では固体であるが体内の温度においては液体であり、したがって直腸または膣腔において融解して活性成分を放出する、好適な非刺激性の賦形剤またはキャリアと混合することにより、調製することができる。
経口投与のための固体の投与形態として、カプセル、錠剤、丸剤、散剤および顆粒が挙げられる。かかる固体投与形態において、活性成分は、クエン酸ナトリウムまたはリン酸二カルシウムなどの少なくとも１つの不活性な薬学的に受容可能な賦形剤またはキャリア、ならびに／または、（ａ）デンプン、ラクトース、スクロース、グルコース、マンニトールおよびケイ酸などの充填剤もしくは増量剤、（ｂ）例えば、カルボキシメチルセルロース、アルギナート、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、スクロースおよびアラビアゴムなどの結合剤、（ｃ）グリセロールなどの保湿剤、（ｄ）寒天、炭酸カルシウム、馬鈴薯もしくはタピオカデンプン、アルギン酸、特定のケイ酸、および炭酸ナトリウムなどの崩壊剤、（ｅ）パラフィンなどの溶解遅延剤、（ｆ）四級アンモニウム化合物などの吸収促進剤、（ｇ）例えばセチルアルコールおよびモノステアリン酸グリセロールなどの湿潤化剤、（ｈ）カオリンおよびベントナイトクレイなどの吸収剤、ならびに、（ｉ）タルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固体ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウムなどの潤滑剤、ならびにそれらの混合物と混合される。カプセル、錠剤および丸剤の場合、投与形態は、緩衝化剤を含んでもよい。
類似の型の固体組成物を、ラクトースまたは乳糖ならびに高分子ポリエチレングリコールなどの賦形剤を用いて、軟質または硬質の充填されたゼラチンカプセル中の充填剤として使用してもよい。錠剤、糖衣錠、カプセル、丸剤および顆粒の固体投与形態は、腸溶性コーティングおよび製薬の分野において周知の他のコーティングなどの、コーティングおよびシェルと共に調製してもよい。それらは、任意に、乳白剤（opacifying agent）を含んでもよく、活性成分を、腸管内の特定の部位においてのみ、またはそこにおいて優先的に、任意に遅延された様式において放出する、組成物のものであってよい。使用することができる包埋組成物の例として、ポリマー物質およびロウが挙げられる。類似の型の固体組成物を、ラクトースまたは乳糖ならびに高分子ポリエチレングリコールなどの賦形剤を用いて、軟質または硬質の充填されたゼラチンカプセル中の充填剤として使用することができる。
活性成分は、上記のような１または２以上の賦形剤と共にマイクロカプセル化された形態であってもよい。錠剤、糖衣錠、カプセル、丸剤および顆粒の固体投与形態は、腸溶性コーティング、放出制御コーティングおよび製薬の分野において周知の他のコーティングなどのコーティングおよびシェルと共に調製してもよい。かかる固体投与形態において、活性成分を、スクロース、ラクトースまたはデンプンなどの少なくとも１つの不活性な希釈剤と混合することができる。かかる投与形態は、通常の実施におけるもののように、不活性な希釈剤の他にさらなる物質、例えばステアリン酸マグネシウムおよび微結晶性セルロースなどの打錠用潤滑剤および他の打錠補助剤を含んでもよい。カプセル、錠剤および丸剤の場合、投与形態は、緩衝化剤を含んでもよい。それらは、随意に、乳白剤を含んでもよく、活性成分を、腸管内の特定の部位においてのみ、またはそこにおいて優先的に、随意に遅延された様式において放出する、組成物のものであってよい。使用することができる包埋組成物の例として、ポリマー物質およびロウが挙げられる。
本発明の化合物の局所および／または経皮投与のための投与形態として、軟膏、ペースト、クリーム、ローション、ゲル、粉末、溶液、スプレー、吸入剤および／または貼付剤を挙げることができる。一般に、活性成分を、無菌条件下において、必要となり得るとおりに、薬学的に受容可能なキャリアならびに／または任意の必要とされる保存剤および／もしくは緩衝化剤と、混合する。さらに、本発明は、経皮貼付剤の使用を企図し、これはしばしば、活性成分の身体への制御送達を提供するという、追加の利点を有する。かかる投与形態は、例えば、活性成分を、適切な溶媒中で溶解するかおよび／または分配することにより調製することができる。あるいは、またはさらに、速度制御膜を提供することにより、ならびに／または活性成分をポリマーマトリックスおよび／もしくはゲル中に分散させることにより、速度を制御することができる。
本明細書において記載される皮内用医薬組成物の送達における使用のための好適なデバイスとして、米国特許第4,886,499号：同第5,190,521号：同第5,328,483号：同第5,527,288号：同第4,270,537号：同第5,015,235号：同第5,141,496号：同第および5,417,662号において記載されるもののような、短針デバイスが挙げられる。皮内用組成物は、PCT公開WO 99/34850において記載されるものおよびその機能的均等物のような、皮膚中への有効な針の浸透長を限定するデバイスにより投与することができる。角質層を穿孔して真皮に到達するジェットを発生させる液体ジェットインジェクターを介しておよび／または針を介して、液体のワクチンを真皮へ送達するジェットインジェクションデバイスが好適である。ジェットインジェクションデバイスは、例えば、米国特許第5,480,381号：同第5,599,302号：同第5,334,144号：同第5,993,412号：同第5,649,912号：同第5,569,189号：同第5,704,911号：同第5,383,851号：同第5,893,397号：同第5,466,220号：同第5,339,163号：同第5,312,335号：同第5,503,627号：同第5,064,413号：同第5,520,639号：同第4,596,556号：同第4,790,824号：同第4,941,880号：同第4,940,460号：PCT公開WO 97/37705およびWO 97/13537において記載される。圧縮ガスを用いて粉末形態のワクチンを皮膚の外層を通して真皮へと加速させる、弾道的な粉末／粒子送達デバイスが好適である。あるいは、またはさらに、古典的な皮内投与のマントゥー法において、慣用的なシリンジを用いてもよい。
局所投与のために好適な処方物として、限定されないが、リニメント、ローション、水中油型および／または油中水型の乳液（クリーム、軟膏および／またはペーストなど）、および／または溶液および／または懸濁液などの、液体および／または半液体の調製物が挙げられる。局所投与可能な処方物は、例えば、約１％〜約１０％（ｗ／ｗ）の活性成分を含んでもよいが、活性成分の濃度は、当該溶媒中での当該活性成分の可溶性の限界まで高くてもよい。局所投与のための処方物は、さらに、本明細書において記載されるさらなる成分の１または２以上を含んでもよい。
本発明の医薬組成物は、頬側口腔を介する肺投与のために好適な処方において、調製し、包装し、および／または販売することができる。かかる処方物は、活性成分を含み約０．５〜約７ナノメートルまたは約１〜約６ナノメートルの範囲の直径を有する、乾燥粒子を含んでもよい。かかる組成物は、便利に、乾燥粉末の形態にあり、これは、噴霧剤の流動を粉末をそれに対して散布するように方向づけることができる乾燥粉末のリザーバを含むデバイスを用いるか、または、自己噴霧式（self propelling）の溶媒／粉末分配用容器（密封された容器中で低沸点の噴霧剤中に溶解および／または懸濁された活性成分を含むデバイスなど）を用いる投与のためのものである。かかる粉末は、粒子のうちの少なくとも９８重量％が０．５ナノメートルを超える直径を有し、粒子のうちの少なくとも９５％の数が７ナノメートル未満の直径を有する、粒子を含む。あるいは、粒子のうちの少なくとも９５重量％が１ナノメートルを超える直径を有し、粒子のうちの少なくとも９０％の数が６ナノメートル未満の直径を有する。乾燥粉末組成物は、糖などの固体の微細粉末希釈剤を含んでもよく、単位投与形態において便利に提供される。
低沸点噴霧剤は、一般に、大気圧において華氏６５度未満の沸点を有する液体噴霧剤を含む。一般に、噴霧剤は、組成物の５０〜９９．９％（ｗ／ｗ）を構成してもよく、活性成分は、組成物の０．１〜２０％（ｗ／ｗ）を構成してもよい。噴霧剤はさらに、液体の非イオン性界面活性剤および／もしくは固体のアニオン性界面活性剤、ならびに／または固体の希釈剤（これは、活性成分を含む粒子と同じ桁の粒子サイズを有する）などの、さらなる成分を含んでもよい。
肺送達のために処方された医薬組成物は、活性成分を、溶液および／または懸濁液の液滴の形態において提供してもよい。かかる処方物は、随意に無菌の、活性成分を含む、水性および／または希釈アルコール性溶液および／または懸濁液として、調製し、包装し、および／または販売することができ、任意の噴霧（nebulization）および／または微粒化（atomization）デバイスを用いて、便利に投与することができる。かかる処方物は、さらに、限定されないが、サッカリンナトリウムなどの香味剤、揮発性オイル、緩衝化剤、界面活性剤、および／またはメチルヒドロキシベンゾアートなどの保存剤を含む、１または２以上のさらなる成分を含んでもよい。この投与の経路により提供される液滴は、約０．１〜約２００ナノメートルの平均直径を有してもよい。
肺送達のために有用であるとして本明細書において記載される処方物はまた、本発明の医薬組成物の鼻内送達のためにも有用である。鼻内投与のために好適な別の処方物は、活性成分を含み、約０．２〜５００マイクロメートルの平均粒子を有する粗い粉末である。かかる処方物は、鼻孔の近くに保持された粉末の容器からの鼻腔を通しての迅速吸入により投与される。
鼻投与のために好適な処方物は、例えば、わずか約０．１％（ｗ／ｗ）から、および１００％（ｗ／ｗ）までもの活性成分を含んでもよく、本明細書において記載されるさらなる成分の１または２以上を含んでもよい。本発明の医薬組成物は、頬側投与のための処方物において、調製し、包装し、および／または販売することができる。かかる処方物は、例えば、従来の方法を用いて製造された錠剤および／またはロゼンジの形態であってよく、例えば、０．１〜２０％（ｗ／ｗ）の活性成分、経口で溶解可能なおよび／または分解可能な組成物を含むバランス、ならびに随意に本明細書において記載されるさらなる成分の１または２以上を含んでもよい。あるいは、頬側投与のために好適な処方物は、活性成分を含む、粉末、ならびに／またはエアロゾル化および／もしくは微粒化された溶液および／もしくは懸濁液を含んでもよい。かかる粉末化、エアロゾル化および／または微粒化された処方物は、散布された場合、約０．１〜約２００ナノメートルの範囲の平均粒子および／または液滴サイズを有してもよく、さらに、本明細書において記載されるさらなる成分の１または２以上を含んでもよい。
本発明の医薬組成物は、眼投与のために好適な処方物において、調製し、包装し、および／または販売することができる。かかる処方物は、例えば、水性または油性の液体キャリア中に、例えば０．１／１．０％（ｗ／ｗ）の活性成分の溶液および／または懸濁液を含む、点眼剤の形態であってよい。かかる液滴は、さらに、緩衝化剤、塩、および／または本明細書において記載されるさらなる成分の１または２以上の他のものを含んでもよい。有用な他の眼投与可能な処方物として、活性成分を微結晶形態においておよび／またはリポソーム調製物において含むものが挙げられる。点耳剤および／または点眼剤は、本開示の範囲内にあるものとして企図される。
本明細書において提供される医薬組成物の記載は、主に、ヒトに対する投与のために好適である医薬組成物を対象とするが、当業者は、かかる組成物が全ての種類の動物に対する投与のために一般的に好適であることを理解するであろう。ヒトに対する投与のために好適な医薬組成物の、当該組成物を多様な動物に対する投与のために好適にするための改変は、よく理解されており、通常の技術を有する獣医学薬理学者は、通常の実験によりかかる改変を設計および／または実施することができる。
本明細書において提供される化合物および組成物は、典型的には、投与の容易性および投与量の均一性のために、投与単位において処方される。しかし、本発明の組成物の合計の一日の使用は、主治医により、健全な医学的判断の範囲内において決定されるであろう。任意の特定の対象または生物についての具体的な治療有効用量レベルは、処置されている疾患および障害の重篤度；使用される特定の活性成分の活性；使用される特定の組成物；対象の年齢、体重、一般的健康、性別および食事；投与の時間、投与の経路、および使用される特定の活性成分の排出の速度；処置の期間；使用される特定の活性成分との組合せにおいて、またはこれと同時に用いられる薬物；および当該分野において周知の同様の要因を含む、多様な要因に依存するであろう。
本明細書において提供される化合物および組成物は、経腸（例えば経口）、非経口、静脈内、筋肉内、動脈内、髄内、髄腔内、皮下、脳室内、経皮、皮内、直腸、膣内、腹腔内、局所（粉末、軟膏、クリームおよび／または液滴によるものとして）、粘膜、鼻、頬側、腸内、舌下を含む任意の経路により；気管内滴下、気管支滴下および／または吸入により；および／または経口スプレー、鼻スプレーおよび／またはエアロゾルとして、投与することができる。特に企図される経路は、経口投与、静脈内投与（例えば全身静脈内注射）、血液および／もしくはリンパ供給を介する局所（regional）投与、ならびに／または罹患部位への直接投与である。一般に、最も適切な投与の経路は、剤の性質（例えば、胃腸管の環境におけるその安定性）、および／または対象の状態（例えば、対象が経口投与を耐容することができるか否か）などを含む、多様な要因に依存するであろう。
有効量を達成するために必要とされる化合物の正確な量は、例えば、対象の種、年齢および一般的状態、副作用または障害の重篤度、特定の化合物のアイデンティティー、投与の様式などに依存して、対象毎に異なるであろう。所望の投与量は、１日３回、１日２回、１日１回、２日毎、３日毎、毎週、隔週、３週毎、または４週毎に送達することができる。ある態様において、ある態様において、所望の投与量は、複数回の投与（例えば、２回、３回、４回、５回、６回、７回、８回、９回、１０回、１１回、１２回、１３回、１４回またはそれより多くの投与）を用いて送達してもよい。
ある態様において、７０ｋｇの成人ヒトに対する１日あたり１回または２回以上の投与のための化合物の有効量は、単位投与形態あたり、約０．０００１ｍｇ〜約３０００ｍｇ、約０．０００１ｍｇ〜約２０００ｍｇ、約０．０００１ｍｇ〜約１０００ｍｇ、約０．００１ｍｇ〜約１０００ｍｇ、約０．０１ｍｇ〜約１０００ｍｇ、約０．１ｍｇ〜約１０００ｍｇ、約１ｍｇ〜約１０００ｍｇ、約１ｍｇ〜約１００ｍｇ、約１０ｍｇ〜約１０００ｍｇ、または約１００ｍｇ〜約１０００ｍｇの化合物を含み得る。
ある態様において、本発明の化合物は、所望の治療効果を得るために、対象の体重１ｋｇあたり、１日あたり、１日１回または２回以上、約０．００１ｍｇ〜約１００ｍｇ、約０．０１ｍｇ〜約５０ｍｇ、好ましくは、約０．１ｍｇ〜約４０ｍｇ、好ましくは、約０．５ｍｇ〜約３０ｍｇ、約０．０１ｍｇ〜約１０ｍｇ、約０．１ｍｇ〜約１０ｍｇ、およびより好ましくは約１ｍｇ〜約２５ｍｇを送達するために十分な投与量のレベルであってよい。
本明細書において記載されるような用量範囲は、提供される医薬組成物の成人に対する投与のためのガイダンスを提供することが、理解される。例えば小児または青年に対して投与されるべき量は、医師または当業者により決定することができ、成人に対して投与されるものより低くても、同じであってもよい。
また、本明細書において記載される化合物または組成物は、１または２以上のさらなる治療活性剤との組合せにおいて投与してもよいことが理解されるであろう。化合物または組成物は、それらのバイオアベイラビリティーを改善するか、それらの代謝を低下させるおよび／もしくは改変するか、それらの排出を阻害するか、ならびに／または体内におけるそれらの分布を改変する、さらなる治療活性剤と組み合わせて投与してもよい。また、使用される治療は、同じ障害についての所望の効果を達成し得ること、および／またはそれは異なる効果を達成し得ることが理解されるであろう。
化合物または組成物は、１または２以上のさらなる治療活性剤と同時に、それより前に、またはその後に、投与することができる。一般に、各々の剤は、その剤について決定された用量において、および／または時間的スケジュールにおいて、投与される。さらに、この組み合わせにおいて利用されるさらなる治療活性剤は、単一の組成物において一緒に投与されても、異なる組成物において別々に投与されてもよいことが、理解されるであろう。レジメンにおいて使用される特定の組み合わせは、さらなる治療活性剤に対する本発明の化合物の適合性、および／または達成されるべき所望の治療効果を考慮する。一般に、組み合わせて利用されるさらなる治療活性剤は、個々に利用されるレベルを超えないレベルにおいて利用されることが期待される。一部の態様において、組み合わせて利用されるレベルは、個々に利用されるものよりも低い。
例示的なさらなる治療活性剤として、限定されないが、抗癌剤、抗糖尿病剤、抗炎症剤、免疫抑制剤、および鎮痛剤が挙げられる。治療活性剤は、薬物化合物（例えば、連邦規制基準において提供されるものなどの米国食品医薬品局により承認された化合物）などの有機低分子、ペプチド、タンパク質、炭水化物、単糖、オリゴ糖、多糖、核タンパク質、ムコタンパク質、リポタンパク質、合成のポリペプチドもしくはタンパク質、タンパク質に架橋した低分子、糖タンパク質、ステロイド、核酸、DNA、RNA、ヌクレオチド、ヌクレオシド、オリゴヌクレオチド、アンチセンスオリゴヌクレオチド、脂質、ホルモン、ビタミンおよび細胞を含んでもよい。
また本発明により企図されるのは、キット（例えば、医薬品のパック）である。提供されるキットは、本発明の医薬組成物または化合物、ならびに容器（例えば、バイアル、アンプル、ボトル、シリンジおよび／またはディスペンサーのパッケージ、または他の好適な容器）を含んでもよい。一部の態様において、提供されるキットは、任意に、本発明の医薬組成物または化合物の希釈または懸濁のための、医薬用賦形剤を含む第２の容器をさらに含んでもよい。一部の態様において、容器中に提供される本発明の医薬組成物または化合物、および第２の容器は、１つの単位投与形態に組み合わされる。
したがって、一側面において、提供されるのは、対象の疾患を予防および／または処置するためのキットである。ある態様において、キットは、化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物、水和物、多形、共結晶、互変異性体、立体異性体、同位体標識された誘導体、プロドラッグおよび組成物を含む、第１の容器；ならびに、化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物、水和物、多形、共結晶、互変異性体、立体異性体、同位体標識された誘導体、プロドラッグおよび組成物を、JNK関連疾患を予防または処置するために対象に投与するための説明を含む。ある態様において、キットは、JNK阻害剤を含む、第１の容器を含む。ある態様において、キットは、不可逆的JNK阻害剤を含む、第１の容器を含む。ある態様において、キットは、本発明の化合物を含む、第１の容器を含む。ある態様において、キットは、本明細書において記載される化合物を含む、第１の容器を含む。ある態様において、キットは、JNK-IN-5、JNK-IN-6、JNK-IN-7、JNK-IN-8、JNK-IN-9、JNK-IN-10、JNK-IN-11およびJNK-IN-12からなる群より選択される化合物を含む、第１の容器を含む。ある態様において、キットは、THZ-2-117-1、THZ-2-118-1、THZ-2-140-2、THZ-2-142-1、THZ-2-143-1、THZ-2-144-1、THZ-2-145-1、THZ-2-147-1、THZ-2-148-1、THZ-3-06-1、THZ-3-07-1、THZ-3-11-1、THZ-3-30-1、THZ-3-39-1およびTHZ-3-46-1からなる群より選択される化合物を含む、第１の容器を含む。
ある態様において、キットは、JNKキナーゼ活性に関連する疾患を予防および／または処置するために用いられる。ある態様において、キットは、増殖性疾患を予防および／または処置するために用いられる。ある態様において、キットは、癌を予防および／または処置するために用いられる。ある態様において、キットは、良性新生物を予防および／または処置するために用いられる。ある態様において、キットは、神経変性疾患を予防および／または処置するために用いられる。ある態様において、キットは、代謝障害を予防および／または処置するために用いられる。ある態様において、キットは、炎症性疾患を予防および／または処置するために用いられる。ある態様において、キットは、心血管疾患を予防および／または処置するために用いられる。
処置の方法
本発明は、多様な疾患、例えば、神経変性疾患、代謝障害、炎症性疾患、心血管疾患、および増殖性疾患（例えば、癌および良性新生物)の予防および処置のための方法を提供する。
ある態様において、本発明の方法は、それを必要とする対象に、本発明の化合物またはその医薬組成物の有効量を投与することを含む。
ある態様において、有効量とは、治療有効量である。ある態様において、有効量とは、予防有効量である。
ある態様において、本明細書において記載される本発明の化合物または組成物が投与される対象は、動物である。動物は、いずれの性別のものであってもよく、発達の任意の段階のものであってよい。ある態様において、動物は、哺乳動物である。ある態様において、対象は、ヒトである。ある態様において、対象は、イヌ、ネコ、ウシ、ブタ、ウマ、ヒツジまたはヤギなどの、家畜化された動物である。ある態様において、対象は、イヌまたはネコなどの愛玩動物である。ある態様において、対象は、ウシ、ブタ、ウマ、ヒツジまたはヤギなどの家畜動物である。ある態様において、対象は、動物園の動物である。別の態様において、対象は、げっ歯類（例えば、マウス、ラット）、イヌ、ブタ、または非ヒト霊長類などの研究動物である。ある態様において、対象は、非ヒトの、遺伝子操作された動物である。ある態様において、対象は、トランスジェニックマウスまたはトランスジェニックブタなどの、非ヒトの、トランスジェニック動物である。
ある態様において、疾患は、増殖性疾患、例えば癌である。ある態様において、疾患は、良性新生物である。ある態様において、疾患は、神経変性疾患である。ある態様において、疾患は、脳卒中である。ある態様において、疾患は、パーキンソン病である。ある態様において、疾患は、アルツハイマー病である。ある態様において、疾患は、代謝障害である。ある態様において、疾患は、糖尿病である。ある態様において、疾患は、炎症性疾患である。ある態様において、疾患は、心血管疾患、例えば、脳卒中である。
ある態様において、本発明の方法は、増殖性疾患（例えば癌）を有する対象に、本発明の化合物またはその医薬組成物の有効量を投与することを含む。例示的な癌として、限定されないが、以下が挙げられる：聴神経腫瘍；腺癌；副腎癌；肛門癌；血管肉腫（angiosarcoma）（例えば、リンパ管肉腫、リンパ血管内皮肉腫（lymphangioendotheliosarcoma）、血管肉腫（hemangiosarcoma））；中垂癌；良性単クローン性γグロブリン血症；胆道癌（例えば、胆管細胞癌）；膀胱癌；乳癌（例えば、胸部の腺癌、胸部の乳頭癌、乳癌（mammary cancer）、胸部の髄様癌）；脳癌［例えば、髄膜腫、神経膠芽腫、神経膠腫（例えば、星状細胞腫、乏突起神経膠腫）、髄芽腫］；気管支癌；カルチノイド腫瘍；子宮頸癌（例えば、子宮頸部腺癌）；絨毛癌；脊索腫；頭蓋咽頭腫；直腸結腸癌（例えば、結腸癌、直腸癌、直腸結腸腺癌）；結合組織癌；上皮癌；上衣腫；内皮肉腫（endotheliosarcoma）（例えば、カポジ肉腫、多発性特発性出血性肉腫）；子宮内膜癌（例えば、子宮癌、子宮肉腫）；食道癌（例えば、食道の腺癌、バレット腺癌）；ユーイング肉腫；眼の癌（例えば、眼球内黒色腫、網膜芽細胞腫）；家族性過好酸球増加症；胆嚢癌；胃癌（例えば、胃の腺癌）；消化管間葉性腫瘍（GIST）；胚細胞癌；頭頸部癌（例えば、頭頸部扁平細胞癌、口腔癌（例えば、口腔扁平細胞癌）、咽喉癌（例えば、喉頭癌、咽頭癌、上咽頭癌、中咽頭癌））；造血系癌（例えば、白血病、例えば、急性リンパ系白血病（ALL）（例えば、Ｂ細胞ALL、Ｔ細胞ALL）、急性骨髄性白血病（AML）（例えば、Ｂ細胞AML、Ｔ細胞AML）、慢性骨髄性白血病（CML）（例えば、Ｂ細胞CML、Ｔ細胞CML）、および慢性リンパ性白血病（CLL）（例えば、Ｂ細胞CLL、Ｔ細胞CLL））；リンパ腫、例えば、ホジキンリンパ腫（HL）（例えば、Ｂ細胞HL、Ｔ細胞HL）および非ホジキンリンパ腫（NHL）（例えば、びまん性大細胞型リンパ腫（DLCL）（例えば、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫）などのＢ細胞NHL、濾胞性リンパ腫、慢性リンパ性白血病／小リンパ球性リンパ腫（CLL/SLL）、マントル細胞リンパ腫（MCL）、辺縁帯Ｂ細胞リンパ腫（例えば、粘膜関連リンパ組織（MALT）リンパ腫、結節辺縁帯Ｂ細胞リンパ腫、脾臓辺縁帯Ｂ細胞リンパ腫）、縦隔原発Ｂ細胞リンパ腫、バーキットリンパ腫、リンパ形質細胞性リンパ腫（すなわち、ワルデンシュトレームマクログロブリン血症）、ヘアリー細胞白血病（HCL）、免疫芽球性大細胞型リンパ腫、前駆Ｂリンパ芽球性リンパ腫および原発性中枢神経系（CNS）リンパ腫；ならびに、前駆体Ｔリンパ芽球リンパ腫／白血病、末梢Ｔ細胞リンパ腫（PTCL）（例えば、皮膚Ｔ細胞リンパ腫（CTCL）（例えば、菌状息肉症、セザリー症候群）、血管免疫芽細胞性Ｔ細胞リンパ腫、結節外ナチュラルキラーＴ細胞リンパ腫、腸症型Ｔ細胞リンパ腫、皮下脂肪織炎様Ｔ細胞リンパ腫、および未分化大細胞リンパ腫）などのＴ細胞NHL；上記のような１または２以上の白血病／リンパ腫の混合物；ならびに多発性骨髄腫（MM））、重鎖疾患（例えば、アルファ鎖疾患、ガンマ鎖疾患、ミュー鎖疾患）；血管芽腫；下咽頭癌；炎症性筋線維芽細胞（myofibroblastic）腫瘍；免疫細胞アミロイドーシス；腎臓癌（腎芽腫、別名、ウィルムス腫瘍、腎細胞癌腫）；肝臓癌（例えば、肝細胞癌（HCC）、悪性肝細胞種）；肺癌（例えば、気管支原性肺癌、小細胞肺癌（SCLC）、非小細胞肺癌（NSCLC）、肺の腺癌）；平滑筋肉腫（LMS）；肥満細胞症（例えば、全身性肥満細胞症）；筋癌；骨髄異形成症候群（MDS）；中皮腫；骨髄増殖性疾患（MPD）（例えば、真正多血症（PV）、本態性血小板増加症（ET）、原発性骨髄線維症（AMM）、別名、骨髄線維症（MF）、慢性特発性骨髄線維症、慢性骨髄性白血病（CML）、慢性好中球性白血病（CNL）、好酸球増加症候群（HES））；神経芽細胞腫；神経線維腫（例えば、神経線維腫症（NF）１型または２型、シュワン細胞腫（schwannomatosis））；神経内分泌癌（例えば、胃腸膵臓神経内分泌腫瘍（gastroenteropancreatic neuroendoctrine tumor：GEP-NET）、カルチノイド腫瘍）；骨肉腫（例えば、骨癌）；卵巣癌（例えば、嚢胞腺癌、卵巣胎児性癌、卵巣腺癌）；乳頭状腺癌；膵臓癌（例えば、膵臓腺癌、膵管内乳頭粘液性腫瘍（intraductal papillary mucinous neoplasm：IPMN）、?島腫瘍）；陰茎癌（例えば、陰茎および員脳のパジェット病）；松果体腫；原始神経外胚葉性腫瘍（PNT）；形質細胞腫瘍；腫瘍随伴症候群；上皮内腫瘍；前立腺癌（例えば、前立腺の腺癌）；直腸癌；横紋筋肉腫；唾液腺癌；皮膚癌［例えば、扁平上皮癌（SCC）、角化棘細胞腫（KA）、黒色腫、基底細胞癌（BCC）］；小腸癌（例えば、中垂癌）；軟組織肉腫（例えば、悪性線維性組織球腫（MFH）、脂肪肉腫、悪性末梢神経鞘腫瘍（MPNST）、軟骨肉腫、線維肉腫、粘液肉腫）；皮脂線癌；小腸癌；汗腺癌；滑膜種；精巣癌（例えば、精上皮腫、精巣胎児性癌）；甲状腺癌（例えば、甲状腺の乳頭癌、甲状腺乳頭癌（PTC）、甲状腺髄様癌）；尿道癌；膣癌；および外陰癌（例えば、外陰部のパジェット病）。
ある態様において、本発明の方法は、良性新生物を有する対象に本発明の化合物またはその医薬組成物の有効量を投与することを含む。
ある態様において、本発明の方法は、神経変性疾患を有する対象に本発明の化合物またはその医薬組成物の有効量を投与することを含む。例示的な神経変性疾患として、限定されないが、多発性硬化症、パーキンソン病、ハンチントン病、筋萎縮性側索硬化症、アルツハイマー病が挙げられる。ある態様において、本発明の方法は、パーキンソン病を有する対象に本発明の化合物またはその医薬組成物の有効量を投与することを含む。ある態様において、本発明の方法は、アルツハイマー病を有する対象に本発明の化合物またはその医薬組成物の有効量を投与することを含む。
ある態様において、本発明の方法は、代謝障害（例えば、Ｉ型もしくはＩＩ型糖尿病、または肥満に関連する状態もしくはその合併症）を有する対象に本発明の化合物またはその医薬組成物の有効量を投与することを含む。「肥満に関連する状態」とは、本明細書において用いられる場合、限定されないが、肥満に関連する状態、望ましくない体重増加（例えば、薬物療法により引き起こされた体重増加から、喫煙の停止から）、または過食障害（例えば、気晴らし食い、過食症、強迫性の摂食、もしくは食欲制御の欠失；これらの各々は、任意に、望ましくない体重増加または肥満をもたらし得る）を含む。「肥満」および「肥満の」とは、本明細書において用いられる場合、世界保健機構により定義されるとおりのクラスＩの肥満、クラスＩＩの肥満、クラスＩＩＩの肥満および前肥満状態（pre-obesity）（例えば、「過体重」であること）を指す。肥満に関連する状態として、限定されないが、以下が挙げられる：ＩＩ型糖尿病；虚血性心臓疾患、動脈性血管疾患、狭心症、心筋梗塞、脳卒中、片頭痛、鬱血性心不全、深部静脈血栓症、肺塞栓症、胆石、胃食道逆流症、肥満低換気症候群、勃起不全、尿失禁、肝損傷および慢性腎不全。ある態様において、代謝障害は、糖尿病である。例えば、ある態様において、本発明の方法は、糖尿病（すなわち、Ｉ型またはＩＩ型糖尿病）を有する対象に本発明の化合物またはその医薬組成物の有効量を投与することを含む。
ある態様において、本発明の方法は、炎症性疾患を有する対象に本発明の化合物またはその医薬組成物の有効量を投与することを含む。炎症性疾患とは、疼痛（侵害性物質の発生および神経の刺激からの痛み（dolor））、熱（heat）（血管拡張からの熱（calor））、発赤（redness）（血管拡張および血流の増大からの発赤（rubor））、膨潤（液体の過剰な流入または制限された流出からの腫瘍）、ならびに／または機能の喪失（loss of function）（機能喪失（functio laesa）、これは部分的なものであっても完全なものであっても、一時的なものであっても恒久的なものであってもよい）の兆候により特徴づけられる、疾患、障害または状態を指す。炎症は、多くの形態をとり得、限定されないが、急性、癒着性、癒着性、カタル性、慢性、硬化性、びまん性、播種性、滲出性、繊維素性、線維化性、限局性（focal）、肉芽腫性、過形成性、肥大性、間質性、転移性、壊死性、閉塞性、実質性（parenchymatous）、形成性、増殖性（productive）、増殖性（proliferous）、偽膜性、化膿性（purulent）、硬化性、血清形成性（seroplastic）、漿液性、単純性、特異性、亜急性、化膿性（suppurative）、傷害性、外傷性、および／または潰瘍性の炎症を含む。
例示的な炎症性疾患として、限定されないが、以下が挙げられる：挫瘡に関連する炎症、貧血（例えば、再生不良性貧血、溶血性自己免疫性貧血）、喘息、動脈炎（例えば、多発動脈炎、側頭動脈炎、結節性動脈周囲炎、高安動脈炎）、関節炎（例えば、結晶誘発性関節炎、変形性関節炎、乾癬性関節炎、痛風関節炎、反応性関節炎、関節リウマチおよびライター関節炎）、強直性脊椎炎、穀粉症、筋萎縮性側索硬化症、自己免疫性疾患、アレルギーおよびアレルギー性反応、アテローム性動脈硬化症、気管支炎、滑液包塩、慢性前立腺炎、結膜炎、シャーガス病、慢性閉塞性肺疾患、皮膚筋炎、憩室炎、糖尿病（例えば、Ｉ型糖尿病、ＩＩ型糖尿病）、皮膚の状態（例えば、乾癬、湿疹、熱傷、皮膚炎、掻痒（痒み））、子宮内膜症、ギラン・バレー症候群、感染、虚血性心疾患、川崎病、糸球体腎炎、歯肉炎、過敏症、頭痛（例えば、片頭痛、筋収縮性頭痛）、イレウス（例えば、術後イレウスおよび敗血症中のイレウス）、特発性血小板減少性紫斑病、間質性膀胱炎（有痛性膀胱症候群）、胃腸障害（例えば、消化性潰瘍、限局性腸炎、憩室炎、胃腸出血、好酸球性胃腸障害（例えば、好酸球性食道炎、好酸球性胃炎、好酸球性胃腸炎、好酸球性大腸炎から選択されるもの）、胃炎、下痢、胃食道逆流性疾患（GORD、またはその同義語GERD）、炎症性腸疾患（IBD）（例えば、クローン病、潰瘍性大腸炎、コラーゲン性大腸炎、リンパ性大腸炎、虚血性大腸炎、転換性大腸炎（diversion colitis）、ベーチェット症候群、不確定大腸炎（indeterminate colitis））および炎症性腸症候群（IBS））、ループス、多発性硬化症、モルフェア、重症筋無力症、心筋虚血、ネフローゼ症候群、尋常性天疱瘡、悪性貧血、消化性潰瘍、多発性筋炎、原発性胆汁性肝硬変、脳障害に関連する神経炎症（例えば、パーキンソン病、ハンチントン病およびアルツハイマー病）、前立腺炎、頭部放射線傷害に関連する慢性炎症、骨盤の炎症性疾患、再灌流傷害、限局性腸炎、リウマチ熱、全身性エリテマトーデス、強皮症、スクレロドーマ（scierodoma）、サルコイドーシス、脊椎関節症、シェーグレン症候群、甲状腺炎、移植拒絶、腱炎、外傷または傷害（例えば、凍傷、化学刺激物質、トキシン、瘢痕、熱傷、物理的傷害）、血管炎、白斑およびウェゲナー肉芽腫症。
ある態様において、本発明の方法は、心血管疾患を有する対象に本発明の化合物またはその医薬組成物の有効量を投与することを含む。例示的な心血管疾患として、限定されないが、高血圧、循環ショック、心筋再灌流傷害、脳卒中およびアテローム性動脈硬化症が挙げられる。ある態様において、本発明の方法は、脳卒中を有する対象に本発明の化合物またはその医薬組成物の有効量を投与することを含む。
ある態様において、疾患は、JNKの活性に関連する疾患、例えば、異常なまたは望ましくないJNKの活性に関連する疾患である。例えば、ある態様において、疾患は、増大したJNKの活性から生じる。ある態様において、本発明の方法は、JNK関連疾患を有する対象に、本発明の化合物またはその医薬組成物の有効量を投与することを含む。JNK1の阻害は、癌、糖尿病および炎症性疾患（例えば、炎症）の処置に関連する。増大したJNK1の活性はまた、肥満に関連し、すなわち、JNK1の阻害またはマウスでのノックアウトは、インスリン感受性を増大させることが見出されている。JNK3の阻害は、神経変性疾患の処置に関連する。JNKと、多様な神経変性疾患、例えばパーキンソン病およびアルツハイマー病との関連の議論については、Kyriakisら、2001年；Zhangら、2005年；およびHunotら、2004年を参照。
CDK7はまた、CDK触媒性キナーゼとも称され、これは通常、CDK1およびCDK2を、それらの基質のリン酸化について触媒する。CDK1およびCDK2について、それらは、多くの癌、例えば結腸癌、肝臓癌および乳癌において活性化される。CDK7は、少なくとも、RNAP IIのSer 2およびSer 5のリン酸化についての原因であることが知られている。CDK7は、リジンを有し、これは、JNKにおけるシステインと非常に類似する位置を有し、本発明の活性なJNK阻害剤はまた、活性なCDK7阻害剤でもあるということが想起される。したがって、ある態様において、本発明の方法は、CDK7関連疾患を有する対象に本発明の化合物またはその医薬組成物の有効量を投与することを含む。
ある態様において、本発明の方法は、IRAK1/4関連疾患を有する対象に本発明の化合物またはその医薬組成物の有効量を投与することを含む。
ある態様において、本発明の方法は、EGFR関連疾患を有する対象に本発明の化合物またはその医薬組成物の有効量を投与することを含む。
ある態様において、本発明の方法は、DDR1/2関連疾患を有する対象に本発明の化合物またはその医薬組成物の有効量を投与することを含む。
ある態様において、本発明の方法は、c-Kit関連疾患を有する対象に本発明の化合物またはその医薬組成物の有効量を投与することを含む。
ある態様において、本発明の方法は、PDGFR関連疾患を有する対象に本発明の化合物またはその医薬組成物の有効量を投与することを含む。
増殖性疾患はまた、生物学的試料または対象における細胞のアポトーシスの阻害と関連し得る。本明細書において記載される、または当該分野において既知の全ての型の生物学的試料は、本発明の範囲内にあるものとして企図される。アポトーシスは、プログラムされた細胞死のプロセスである。アポトーシスの阻害は、制御されない細胞増殖をもたらし得、したがって、増殖性疾患を引き起こし得る。別の側面において、本発明は、本発明の化合物またはその医薬組成物の有効量を生物学的試料と接触させるかまたはこれを対象に投与することにより、生物学的試料または対象における細胞増殖を阻害する方法を提供する。
なお別の側面において、本発明は、本発明の化合物またはその医薬組成物の有効量を生物学的試料と接触させるかまたはこれを対象に投与することにより、生物学的試料または対象における細胞のアポトーシスを誘導する方法を提供する。
本明細書において記載される細胞は、異常な細胞であってもい。細胞は、in vitroのものであっても、in vivoのものであってもよい。ある態様において、細胞は、増殖性細胞である。ある態様において、細胞は、血液細胞である。ある態様において、細胞は、リンパ細胞である。ある態様において、細胞は、癌細胞である。ある態様において、細胞は、良性新生物細胞である、ある態様において、細胞は、内皮細胞である。ある態様において、細胞は、免疫細胞である。
ある態様において、化合物は、JNK阻害剤である。ある態様において、化合物は、JNK1阻害剤である。ある態様において、化合物は、JNK2阻害剤である。ある態様において、化合物は、JNK3阻害剤である。ある態様において、化合物は、CDK7阻害剤である。ある態様において、化合物は、IRAK1/4阻害剤である。ある態様において、化合物は、EGFR阻害剤である。ある態様において、化合物は、DDR1/2阻害剤である。ある態様において、化合物は、c-Kit阻害剤である。ある態様において、化合物は、PDGFR阻害剤である。
ある態様において、化合物は、本発明の化合物である。
本発明の別の側面は、増殖性疾患の処置において、細胞増殖を阻害することにおいて、および／または細胞のアポトーシスを誘導することにおいて有用である１または２以上の化合物を同定するために、化合物のライブラリーをスクリーニングする方法に関する。ある態様において、化合物のライブラリーは、本発明の化合物のライブラリーである。ライブラリーをスクリーニングする方法は、本発明の少なくとも２つの異なる化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物、水和物、多形、共結晶、互変異性体、立体異性体、同位体標識された誘導体もしくはプロドラッグ、あるいはその医薬組成物を提供すること；および、本発明の異なる化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物、水和物、多形、共結晶、互変異性体、立体異性体、同位体標識された誘導体もしくはプロドラッグ、あるいはその医薬組成物を用いて、１または２以上の特徴を検出するために、少なくとも１つのアッセイを行うことを含む。ある態様において、ライブラリーをスクリーニングする方法は、本発明の少なくとも２つの異なる化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、あるいはその医薬組成物を提供すること；および、本発明の異なる化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、またはその医薬組成物を用いて、１または２以上の特徴を検出するために、少なくとも１つのアッセイを行うことを含む。ある態様において、特徴は、増殖性疾患に関連する特徴である。ある態様において、特徴は、所望の特徴である。ある態様において、所望の特徴は、増殖性疾患を処置することにおいて、細胞の生育もしくは細胞増殖を阻害することにおいて、および／または細胞のアポトーシスを誘導することにおける有用性である。ある態様において、所望の特徴は、抗増殖である。ある態様において、所望の特徴は、抗癌である。ある態様において、所望の特徴は、キナーゼの阻害である。ある態様において、所望の特徴は、JNKの阻害である。ある態様において、所望の特徴は、CDK7の阻害である。ある態様において、所望の特徴は、IRAK1/4の阻害である。ある態様において、所望の特徴は、EGFRの阻害である。ある態様において、所望の特徴は、DDR1/2の阻害である。ある態様において、所望の特徴は、c-Kitの阻害である。ある態様において、所望の特徴は、PDGFRの阻害である。検出されるべき特徴はまた、増殖性疾患、細胞の生育もしくは細胞増殖、および／または細胞のアポトーシスに関連する望ましくない特徴であってもよい。ある態様において、望ましくない特徴は、細胞の生育もしくは細胞増殖の誘導である。ある態様において、望ましくない特徴は、細胞のアポトーシスの阻害である。
本発明の異なる化合物を、天然のソースから提供しても（例えば、Sternbergら、Proc. Nat. Acad. Sci. USA, (1995) 92:1609-1613を参照）、コンビナトリアルケミストリーなどの合成方法により生成してもよい（例えば、Eckerら、Bio/Technology, (1995) 13:351-360および米国特許第5,571,902号を参照）。ある態様において、液相または溶液合成により、異なる化合物を提供する。ある態様において、固相合成により、異なる化合物を提供する。ある態様において、ハイスループット、パラレル、またはコンビナトリアル合成により、異なる化合物を提供する。ある態様において、ロースループット合成により、異なる化合物を提供する。ある態様において、ワンポット合成により、異なる化合物を提供する。異なる化合物は、ロボットにより提供しても、手動で提供してもよい。ある態様において、本発明の少なくとも２つの異なる化合物を提供するステップは、少なくとも２つの容器中へ、本発明の少なくとも２つの異なる化合物をアレイ化させること（ここで化合物は固体支持体に結合している）、化合物を固体支持体から切断すること、および、切断された化合物を溶媒中に溶解することを含む。固体支持体として、限定されないが、ビーズ（例えば、樹脂ビーズおよび磁性ビーズ）、中空繊維、中空でない繊維、プレート、ディッシュ、フラスコ、メッシュ、スクリーンおよび膜が挙げられる。ある態様において、固体支持体はビーズである。ある態様において、１つの固体支持体は、少なくとも５０ｎｍｏｌの化合物を支持することができる。ある態様において、１つの固体支持体は、少なくとも１００ｎｍｏｌの化合物を支持することができる。ある態様において、１つの固体支持体は、少なくとも２００ｎｍｏｌの化合物を支持することができる。各々の容器は、１または２以上の支持体に結合した本発明の化合物を含んでもよい。ある態様において、各々の容器は、１つの支持体に結合した本発明の化合物を含む。固体支持体および／または化合物は、化合物のアイデンティティーまたは検出のために、１または２以上の標識剤で標識されていてもよい。容器は、マイクロタイタープレートのウェルであってもよい。溶媒は、無機溶媒、有機溶媒またはそれらの混合物であってよい。アレイ化、切断、および溶解のステップは、ロボットにより行っても、手動で行ってもよい。
典型的には、化合物のライブラリーをスクリーニングする方法は、少なくとも１のアッセイを含む。ある態様において、アッセイは、本明細書において記載される増殖性疾患に関連する１または２以上の特徴を検出するために行われる。アッセイは、サンドウィッチ型アッセイなどの免疫アッセイ、競合的結合アッセイ、１ステップの直接的試験、２ステップの試験、またはブロットアッセイであってよい。少なくとも１つのアッセイを行うステップは、ロボットにより行われても、手動で行ってもよい。ある態様において、キナーゼの活性が阻害される。ある態様において、JNKの活性が阻害される。ある態様において、CDKの活性が阻害される。ある態様において、CDK7の活性が阻害される。ある態様において、JNKおよびCDK（例えば、CDK7）などのキナーゼの発現が下方調節される。ある態様において、細胞のアポトーシスが誘導される。
本発明の別の側面は、それを必要とする対象において増殖性疾患を処置することにおける使用のための、本明細書において記載される化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物、水和物、多形、共結晶、互変異性体、立体異性体、同位体標識された誘導体、プロドラッグもしくはその組成物に関する。
なお本発明の別の側面は、生物学的試料またはそれを必要とする対象において細胞増殖を阻害することにおける使用のための、本明細書において記載される化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物、水和物、多形、共結晶、互変異性体、立体異性体、同位体標識された誘導体、プロドラッグもしくはその組成物に関する。
さらに別の側面において、本発明は、生物学的試料またはそれを必要とする対象において細胞のアポトーシスを誘導することにおける使用のための、本明細書において記載される化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物、水和物、多形、共結晶、互変異性体、立体異性体、同位体標識された誘導体、プロドラッグもしくは組成物を提供する。
例
本明細書において記載される本発明がより完全に理解され得るために、以下の例を記載する。本願において記載される合成例および生物学的例は、本明細書において記載される化合物、医薬組成物および方法を説明するために提供され、決してそれらの範囲を限定するものとして解釈されるべきではない。
例１．化合物の調製
一般的合成方法
本明細書において提供される化合物は、容易に入手可能な出発材料から、以下の一般的方法および手順を用いて調製することができる。例えば、以下のスキーム１を参照。典型的なまたは好ましいプロセスの条件（すなわち、反応温度、時間、反応物のモル比、溶媒、圧力など）が示される場合、他のプロセスの条件もまた、他に記述されない限りにおいて、用いることができることが、理解されるであろう。最適な反応条件は、用いられる特定の反応物または溶媒により変化し得るが、かかる条件は、当業者により慣用的な最適化の手順により決定され得る。
さらに、当業者には明らかであるが、特定の官能基が望ましくない反応を経験することを防止するために、従来の保護基が必要である場合がある。特定の官能基についての好適な保護基の選択、ならびに、保護および脱保護のための好適な条件は、当業者に周知である。例えば、多数の保護基ならびにそれらの導入および除去は、Greeneら、Protecting Groups in Organic Synthesis、第２版、Wiley, New York（1991年）およびそれにおいて引用される参考文献において記載される。
全ての溶媒および試薬は、得られたまま用いた。１Ｈ ＮＭＲのスペクトルは、Varian Inova 600 NMR分光器により記録し、ジメチルスルホキシドを参照した。化学シフトは、ｐｐｍにおいて表わす。質量スペクトルは、Waters Micromass ZQにより、Waters 2525 HPLCシステムと組み合わせたESIソースを用いて、リバースモードにおいてWaters Sunfire（Ｃ１８、５μｍ、４．６ｍｍ×５０ｍｍ）カラムを用いて測定した。化合物の精製は、Teledyne ISCO CombiFlash Rfシステム、またはWaters Micromass ZQ調製システムのいずれかにより行った。上述のWaters LC-MS Symmetry（Ｃ１８カラム、４．６ｍｍ×５０ｍｍ、５μｍ）において、０．０５％のトリフルオロ酢酸（TFA）を含有する水中５〜９５％のメタノールの勾配を用いて、純度を分析した。
本発明の化合物、例えばJNK-IN-5、JNK-IN-6、JNK-IN-7、JNK-IN-8、JNK-IN-9、JNK-IN-10、JNK-IN-11およびJNK-IN-12を調製するための一般的プロセスを、本発明のさらなる態様として提供し、スキーム１において説明する。

スキーム１．本発明の化合物の例示的な合成

試薬および条件：（１）Ｐｄ２（ｄｂａ）３、Ｘ−Ｐｈｏｓ、Ｋ２ＣＯ３、ｔ−ＢｕＯＨ、９０℃；（２）ＴＦＡ、ＣＨ２Ｃｌ２；（３）ピリジン、９０℃；（４）ＳｎＣｌ２；（５）塩化アクリロイルまたは４−ブロモブト−２−エノイル塩化物、ＮＨＭｅ２または塩化プロピオニル。
スキーム１において示される化合物の各々に、異なる化合物番号を指定してもよい。表１は、これらの化合物の代替的な化合物の指定を説明する。例えば、JNK-IN-5およびTHZ-2-117-1は、同じ化合物を指定する代替的な化合物番号である。
ブッフバルトカップリング
ｔ−ブタノール中の４−置換−２−クロロピリミドの溶液に、ｔ−ブチル−４−アミノフェニルカルバメートまたはｔ−ブチル−３−アミノフェニルカルバメート（１．０当量）、Ｋ２ＣＯ３（１．０当量）、X-Phos（０．１当量）およびＰｄ２（ｄｂａ）３を添加した。９０℃で６時間の加熱の後で、反応混合物を、クロロホルムと２−プロパノールとの混合物（４：１）で希釈した。有機相を、水で洗浄し（３×）、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濾過および濃縮した。生じた粗生成物を、さらなる精製なしで次のステップに用いた。
トリフルオロ酢酸を用いるBOC脱保護
ＣＨ２Ｃｌ２中の上の粗生成物の撹拌溶液に、室温において、TFAを添加した。反応混合物を、２時間撹拌し、減圧下において濃縮した。生じた粗生成物を、ＣＨ２Ｃｌ２／メタノール（１０／１）を用いるフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製し、表題の化合物を得た。
ニトロベンズアミドの生成
BOC脱保護ステップから得た遊離のアミンを、ピリジン中で溶解し、塩化ニトロベンゾイル（１．２当量）をこの溶液に添加した。２時間の９０℃における撹拌の後で、反応混合物を濃縮し、生じた粗生成物を、さらなる精製なしで次のステップのために用いた。
ＳｎＣｌ２によるニトロ化合物の還元
アニリンと塩化ニトロベンゾイルとの反応から得られたニトロ化合物を、エチル酢酸／メタノール（５：１）中で懸濁し、ＳｎＣｌ２（２．５当量）で処理した。２〜５時間の８０℃における撹拌の後で、反応混合物を室温まで冷却し、飽和水性ＮａＨＣＯ３中に注いだ。混合物を１０分間撹拌し、水相を次いでクロロホルムおよび２−プロパノール（４：１）で抽出した。組み合わせた有機相を、水および鹹水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、減圧下においてセライトのパッドを通して濾過して濃縮した。生じた粗生成物を、ＣＨ２Ｃｌ２／メタノール（１０／１）を用いるフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製し、表題の化合物を得た。
アクリルアミドの調製
還元のステップにおいて得られたアニリンのDMF溶液に、Ｎ，Ｎ-ジイソプロピルエチルアミン（１．２当量）を添加した。反応混合物を−６０℃まで冷却し、次いで、ＣＨ２Ｃｌ２中の４−クロロ−ブト−２−エノイル塩化物（５．０当量）で処理した。反応混合物を１０分間−６０℃で撹拌し、次いで、THF中のジメチルアミンの溶液で処置した。反応混合物を、次いで室温まで加温し、１時間撹拌し、減圧下で濃縮した。生じた粗生成物を、調製HPLCにより精製して、表題の化合物を得た。
例示的な化合物の分析データ
例２．化合物のアッセイ
完全なタンパク質の分析
各々の分析について、約１００ｐｍｏｌのJNKタンパク質＋／−阻害剤（JNK-IN-7）を、セルフパック逆相カラム（１／３２’’Ｏ．Ｄ．×５００μｍＩ．Ｄ．、５ｃｍのPOROS 10R2樹脂）上に注入した。脱塩後、HPLC勾配（４分間に０〜１００％のＢ、Ａ＝水中０．２Ｍの酢酸、Ｂ＝アセトニトリル中０．２Ｍの酢酸、および流速＝１０μＬ／分）を用いて、QTRAP質量分析器（AB Sciex, Toronto, Canada）またはLTQ Orbitrap質量分析器（ThermoFisher Scientific, San Jose, CA）中に、タンパク質を溶離させた。QTRAPは、Q1 MSモードにおいて、２０００ａｍｕ／秒における単位分解スキャニングにおいて、行った。質量中心モードにおいて、イオン検出のために電子倍増管を用いて、LTQ OrbitrapMSスペクトルを得た。MagTran 1.03b2ソフトウェアを用いて、質量スペクトルをデコンボリュートした。
ペプチドフラグメントのプロテアーゼ消化およびナノLC/MS分析
JNK-IN-7処理されたJNK（２５μｇ、約６２０ｐｍｏｌ）を、アンモニウム重炭酸バッファー（ｐＨ８．０）で希釈し、次いで、３０分間５６℃において、１０ｍＭのDTTで還元した。５分間の冷却の後で、２２．５ｍＭのヨードアセタミドで３０分間室温において暗所においてタンパク質をアルキル化し、１．５μｇのトリプシンで３７℃において一晩消化した。朝になって、１μｇのＧｌｕ−Ｃを添加し、溶液をさらに、３７℃で８時間インキュベートした。消化されたペプチド（約２ｐｍｏｌ）を、セルフパックプレカラム（４ｃｍのPOROS10R2）上に注入し、質量分析器（LTQ OrbitrapVelos, ThermoFisher Scientific）中に溶離させた。ペプチドを、CAD（電子倍増管検出、相対的衝突エネルギー３５％、ｑ＝０．２５）ならびにHCD（イメージ電流検出、ｍ／ｚ４００＝７５００における分解能、および相対的衝突エネルギー＝３５％）により、ＭＳ２に供した。
c-Junのリン酸化についての細胞ベースのアッセイ
それぞれGFP-c-Jun 1-79およびGFP-ATF2 19-106を安定に発現するLanthaScreenTM c-Jun (1-79) HeLa細胞株（Life Technologies, Carlsbad, CA)を用いて、c-Junのリン酸化についての細胞ベースのキナーゼアッセイを行った。テルビウム標識されたホスホ−c-Jun特異的抗体とGFPとの間の時間分解FRET（TR-FRET）を測定することにより、リン酸化を決定した。白色の組織培養処理された３８４ウェルプレート中で、１ウェルあたり３２μＬアッセイ培地（Opti-MEM（登録商標）：０．５％のチャコール/デキストラン処理されたFBS、１００Ｕ／ｍｌのペニシリンおよび１００μｇ／ｍｌのストレプトマイシン、０．１ｍＭの非必須アミノ酸、１ｍＭピルビン酸ナトリウム、２５ｍＭのHepes（ｐＨ７．３）を添加され、フェノールレッドを欠くもの）中で１０，０００細胞の密度において、細胞を播種した。一晩のインキュベーションの後で、細胞を、９０分間、４μＬのアッセイバッファー中で希釈した化合物（示した濃度において）で前処理し、その後、３０分間、４μＬのアッセイバッファー中の５ｎｇ／ｍｌのTNF−αで刺激した（最終アッセイ容積は４０μｌであった）。培地を、次いで、吸入により取り除き、２０μｌの溶解バッファー（２０ｍＭのTris-HCl（ｐＨ７．６）、５ｍＭのEDTA、１％のNonidet P-40代用品、5mMのNaF、150mMのNaClおよび1:100のプロテアーゼとホスファターゼ阻害剤との混合物（それぞれSIGMA P8340およびP2850））を添加することにより細胞を溶解した。溶解バッファーは、２ｎＭのテルビウム標識された抗c-Jun（pSer73）検出抗体（Life Technologies）を含んだ。アッセイを６０分間室温において平衡化させた後で、BMG Pherastar蛍光プレートリーダー（BMG Labtech, Cary, NC）において、以下のパラメーターを用いて、TR-FRETの発光比を決定した：３４０ｎｍにおける励起；５２０ｎｍおよび４９０ｎｍにおける発光；１００μｓのラグタイム；２００μｓの積分時間；ならびに発光比＝Ｅｍ５２０／Ｅｍ４９０。全てのデータを、Graphpad Prism 4を用いて分析およびプロットした。
ハイスループット顕微鏡法
細胞を、７５００細胞／ウェルで、９６ウェルの顕微鏡プレート（Corning）に、推奨される培地中で２４時間にわたって播種し、次いで、血清を欠く培地中で１６時間飢餓させた。細胞を、JNK阻害剤の１０倍のストック溶液で１８０分間、対照化合物MK2206、PD0325901、SB239063、KIN040およびKIN208の１０倍のストック溶液で１０分間前処理し、IGF-1、IL-6、TNF−α（全てPeproTech）の１０倍のストック溶液、またはアニソマイシンで６０分間処理した。細胞を、２％のパラホルムアルデヒドで１０分間室温で固定し、PBS-Tで洗浄した（リン酸緩衝化食塩水、０．１％のTween 20）。細胞をメタノールで１０分間浸透化し、PBS-Tで洗浄し、Odysseyブロッキングバッファー（LI-COR Biosciences）中で１時間室温においてブロッキングした。細胞を、Odysseyブロッキングバッファー中で１：４００に希釈したErk1/2(pT202/pY204)、Akt(pS473)、c-Jun(pS73)、pP38(T180/Y182)およびpSTAT3(Y705)（Cell Signaling Technology）、pRSK1(S380)およびpMSK1(S376)（Epitomics）ならびにNF-κB（Santa Cruz Biotechnology）に対して特異的な抗体と共に、一晩４℃でインキュベートした。細胞をPBS-T中で３回洗浄し、Odysseyブロッキングバッファー中で１：２０００に希釈したAlexa Fluor 647（Invitrogen）標識ウサギ特異的二次抗体と共にインキュベートした。細胞をPBS-T中で１回、PBS中で１回洗浄し、２５０ｎｇ／ｍｌのHoechst 33342（Invitrogen）および１：１０００のWhole Cell Stain（青色；Thermo Scientific)溶液中でインキュベートした。細胞をPBS中で２回洗浄し、imageWoRxハイスループット顕微鏡（Applied Precision）においてイメージングした。データをDataPflexを用いてプロットした。
結合動力学アッセイ
A375細胞（ATCC（登録商標）CRL-1619TM）を、示した時間量にわたり、１μＭの化合物で前処理した。培地を取り除き、PBSで３回洗浄した。細胞ペレットを、１ｍＬの溶解バッファー（１％のNP-40、１％のCHAPS、２５ｍＭのTris、１５０ｍＭのＮａＣｌ、ホスファターゼ阻害剤カクテル（Roche 04906845001）およびプロテアーゼ阻害剤カクテル（Roche 11836170001））で再懸濁した。３０分間４℃でエンド・トゥ・エンドで回転させた。ライセートを、Eppendorf中での１４０００ｒｐｍにおける１５分間の遠心分離により清澄化した。清澄化したライセートを、キナーゼバッファー（０．１％のNP-40、２０ｍＭのHEPES、１５０ｍＭのＮａＣｌ、ホスファターゼ阻害剤カクテルおよびプロテアーゼ阻害剤カクテル）中へ、Bio-Rad 10DGカラムを用いて、ゲル濾過した。ゲル濾過されたライセートの合計のタンパク質濃度は、５〜１５ｍｇ／ｍｌであるべきである。細胞ライセートを、ActivX（登録商標）からのプローブにより、５μＭで１時間標識した。試料をDTTで還元し、システインをヨードアセタミドでブロッキングし、ゲル濾過して過剰な試薬を取り除き、バッファーを交換した。１容積の２×結合バッファー（２％のTriton-100、１％のNP-40、２ｍＭのEDTA、および２×PBS）ならびに５０μＬのストレプトアビジンビーズスラリーを添加し、エンド・トゥ・エンドで２時間回転させ、７０００ｒｐｍで２分間遠心分離した。１×結合バッファーで３回、PBSで３回洗浄した。３０μＬの１×サンプルバッファーをビーズに添加し、試料を９５℃で１０分間加熱した。試料をSDS-PAGEゲルに１１０Ｖでロードした。トランスファーの後で、メンブレンをJNK抗体（Cell signaling 9258）でイムノブロットした
バッファー
溶解バッファーは、５０ｍＭのTris／ＨＣｌ（ｐＨ７．５）、１ｍＭのEGTA、１ｍＭのEDTA、１％（ｗ／ｖ）の１ｍＭのバナジン酸ナトリウム、１０ｍＭのβ−グリセロリン酸ナトリウム、５０ｍＭのＮａＦ、５ｍＭのリン酸ナトリウム、０．２７Ｍのスクロース、1mMのベンズアミジンおよび２ｍＭのフェニルメタンスルホニルフロリド（PMSF）を含有し、これに１％（ｖ／ｖ）のTriton X-100を添加した。キナーゼアッセイバッファーは、５０ｍＭのTris／ＨＣｌ（ｐＨ７．５）および０．１ｍＭのEGTAを含有した。
細胞の培養、処理および細胞溶解
インターロイキン受容体１を安定して発現するHEK-293細胞（HEK293-IL1R）を、１０％のFBS、２ｍＭのグルタミンおよび１×抗真菌剤／抗菌剤溶液を添加したダルベッコ改変イーグル培地（DMEM）中で培養した。細胞を、１８時間血清を欠乏させ、その後、DMSOまたは異なる阻害剤と共にインキュベートし、２μＭのアニソマイシン（Sigma）で１時間刺激して、ライセートを、１０分間、１６０００ｇおよび４℃で遠心分離することにより清澄化した。
抗体
パンJNKアイソフォーム（(#9252)、ホスホ−パンJNKアイソフォーム（Thr183/Tyr185）、(#4668)、全p38(#9212)またはホスホ−p38 MAPK（Thr180/Tyr182）、（それぞれ4631）、全c-Jun（#9165）、ホスホ−c-Jun（Ser63）（#9261）、およびホスホ−MSK1（Ser376）（#9591）に対するウサギモノクローナル抗体は、Cell Signalling technologyからのものであった。
SDS-PAGEおよびウェスタンブロット
細胞ライセート（３０μｇ）を、SDSポリアクリルアミドゲル（１０％）またはNovexの４〜１２％勾配のゲル上での電気泳動により分離し、ニトロセルロースメンブレンに電気ブロットした。メンブレンを、５０ｍＭのTris／ＨＣｌ（ｐＨ７．５）、０．１５ＭのＮａＣｌおよび０．１％の（ｖ／ｖ）のTween（TBSTバッファー）中の５％のスキムミルク（ｗ／ｖ）でブロッキングした。一次抗体を、TBST中５％のスキムミルク中で希釈して、１μｇ／ｍｌの濃度において用い、一晩４℃でインキュベートした。セイヨウワサビペルオキシダーゼ共役二次抗体（Pierce）および高感度化学発光試薬（自家製）を用いて、免疫複合体の検出を行った。
JNK2キナーゼアッセイ
野生型JNK2または変異体JNK2[Cys116Ser]を、０．１ｍＭのATPおよび１０ｍＭの塩化マグネシウムを含有するキナーゼアッセイバッファー中に２μＭのJNK2、２００ｎＭのMKK4、２００ｎＭのMKK7を含有する反応混合物中で活性化させた。３０分間３０℃でのインキュベーションの後で、反応混合物を、アリコートにおいてスナップ凍結した。０．１ｍＭの［γ−32P］ATP（約５００〜１０００ｃｐｍ／ｐｍｏｌ）、１０ｍＭの塩化マグネシウムおよび基質として２μＭのATF2（残基19〜96）を含有するキナーゼバッファー中に２００ｎＭの活性化された野生型JNKまたは変異体JNK2[Cys116Ser]を含有する、合計５０μｌの反応容積において、JNK2の活性を評価した。２０ｍＭのEDTAを添加することにより、反応を停止させた。４０μｌの反応混合物を、P81ホスホセルロース紙に塗付し、これを、５０ｍＭのリン酸中で洗浄し、p81紙に結合したリン酸化ATF2ペプチドをCerenkovカウントにより定量した。
結果
JNKファミリーのキナーゼは、ストレスにより活性化されるMAPKシグナル伝達経路における中心点を構成し、癌、炎症性疾患および神経疾患を処置するための将来的な潜在的標的を提供し得る。９Ｌアナログを例外として（図１；Crockerら、2011年）、動物モデルにおいてJNKの薬理学的阻害を達成することは、好適な薬物動態学的特徴を有する強力かつ選択的な阻害剤の欠失により大幅に妨害されてきた。これらの限定要因に取り組むために、保存的システイン残基を共有的に修飾する不可逆的JNK阻害剤が開発される。このアプローチの主要な利点は、持続的な標的阻害は、阻害剤に対する標的の一次的な暴露のみを達成することができ、これは、薬理学的特徴を達成する必要性を軽減し、これは、in vivoでの持続的な薬物レベルを可能にする（Singhら、2010年）。さらなる利点は、強力な阻害は、共有的修飾に完全に依存し、したがって、反応性システイン残基の変異は、化合物に対して非感受性なJNKのバージョンを生み出すことである。JNKのこれらの変異形態は、したがって、任意の観察される阻害剤により誘導される表現型のJNK依存性を確立するために用いることができ、これは、特異性についての強力な制御を提供する。
構造に基づく薬物の設計を用いて、全てのJNKキナーゼにおいて保存されるユニークなシステインを標的とし得る、JNKキナーゼのATP部位特異的な共有結合的阻害剤を開発した。システイン特異的な共有結合的阻害剤は、非共有結合的阻害剤と比較して、キナーゼの非共有結合的および共有結合的認識の両方を用いてキナーゼ感受性を制御する能力、ならびに、高い内因性の細胞内ATP濃度との競合にもかかわらず長期の薬物動態学を示す能力などの、多数の潜在的な利点を保有する。選択的なシステイン特異的な共有結合的阻害剤は、Rsk（FMK）（Cohenら、2005年；およびNguyen、2008年）、FGFR（FIIN-1）（Zhouら、2010年）、Mek（Schirmerら、2006年）、Nek2（Heniseら、2011年）を含む多数のキナーゼ、ならびに、「DFG−モチーフ」のすぐ前にシステインを有する他のキナーゼ（ハイポセマイシンおよびアナログ）、ならびに幾つかの現在進行しているEGFRの阻害剤としての臨床研究（HKI-272、BIBW2992、CI1033およびEKB569）ならびにBTK（AVL-292およびPCI32765）（Singhら、2010年）を開発してきた。これらの努力にもかかわらず、４つの異なるシステイン部位のみが、ATP部位において標的とされてきており、好適に設計された阻害剤により理論的に標的となり得るシステインを保有する少なくとも１８０のキナーゼが存在する（Zhangら、2009年）。ここで、本発明において提供されるものは、JNKにおける保存的システイン残基を不可逆的に修飾することができる共有結合的阻害剤により修飾されたJNK3の構造に基づく設計、詳細な生化学および細胞学的特徴づけ、ならびに結晶構造分析を含む。
殆どの最近報告されているシステイン特異的共有結合的阻害剤は、「１型」（Liuら、2006年）の阻害剤のクラスからのものである：それらは、基質結合に貢献する活性化ループを有する「活性化」立体配置においてキナーゼに結合する。立体配置において基質を結合から遮断する活性化ループを有する「不活性な」状態においてキナーゼに結合する「２型」阻害剤がまた、そこから新しいクラスの共有結合的阻害剤を設計するための有望なプラットフォームを表わし得るか否かが推測される。２型阻害剤と共結晶化されたキナーゼの試験を通して、c-Kit（Leproultら、2011年）およびPDGFRの両方が、活性化ループの開始点を特徴づけ、好適に設計された２型阻害剤により利用され得る「DFG−モチーフ」のすぐ前にシステインを有することが見出された。合成のための足場としてイマニチブのフェニルアミノピリミジンコアを用いることを決定した。なぜならば、この化合物は、２型の立体配置においてAbl、c-KitおよびPDGFRに結合するから、ならびに、有利な薬物特性を有するからである。イマニチブのメチルピペリジン部分とc-KitのCys788との間の距離の測定（PDB: 1T46）（Molら、2004年）（図２Ａ）は、メチルピペリジン部分を水溶性を増強するジメチルアミノ基を含む求電子性のアクリルアミドで置き換えて、JNK-IN-7を作製するための努力を喚起した（図３）。これらの結合の結果は、"Z"-lyteアッセイフォーマットを用いて、JNKキナーゼ活性の阻害についての一桁のマイクロモル濃度のＩＣ５０へと変換されることが確認された（表２）。文献において報告された多数のJNK阻害剤にもかかわらず、「２型」のJNK阻害剤の報告は存在しないことから、この結果は予期し得ず、したがって、イマニチブが拡大された「２型」立体配置においてJNKに結合し得ることは予測されなかった。しかし、9L（Kameneckaら、2010年）および30（Alamら、2007年）（図１）などの、１型立体配置においてJNKに結合する多数の構造的に関連するフェニルアミノピリミジンが存在し、JNK-IN-7がおそらくは類似の様式においてJNKに結合していることが推測された。さらに、イマニチブが、JNKに結合する場合に代替的な「１型」立体配置を利用し得ることを仮説立て、ここで、阻害剤が、Syk−イマニチブの共構造において観察されたようにＵ型立体配置であることを仮定した（PDB：1XBB）（Atwellら、2004年）（図２Ｂ）。JNK-IN-7が、イマニチブがSykに結合するのと類似してJNKを認識するのであれば、JNK-IN-7のアクリルアミド部分は、共有結合内に位置して、JNK1およびJNK2のCys116ならびにJNK3のCys154の距離を形成するであろう。これらの仮説を試験するために、多数のJNK-IN-7のアナログを調製した（図３）。表２において示されるのは、これらの化合物のJNK阻害のＩＣ５０値およびc-Junのリン酸化阻害（HelaおよびA375細胞において）の値である。
JNK-IN-5およびJNK-IN-7により例示されるように、１，４−ジアニリンおよび１，３−ベンズアミドをピリミジンとアクリルアミド部分との間にリンカーセグメントとして組み込んだ場合に、ＩＣ５０の劇的な改善が観察された。JNK-IN-7のJNK3との分子ドッキングは、この効力の著しい改善は、より効率的な共有結合の形成をもたらし得るCys154と比較して、アクリルアミドのより最適な置き換えに起因する可能性があったことを示唆した（図４）。JNK-IN-7およびJNK3のインキュベーションと、その後のエレクトロスプレー質量分析により、阻害剤の単一の分子のタンパク質への付加、およびCys 154の標識が明らかとなった（図５）。
このクラスの阻害剤の効力にとっての共有結合形成の重要性を研究するために、非反応性でほぼ等比体積のプロピルアミド基でJNK-IN-5のアクリルアミドを置き換えた、JNK-IN-6を調製した。予測されたとおり、この化合物は、JNK1、2および3に対して、ほぼ１００倍低い生化学的ＩＣ５０を示した（表２）。他のキナーゼと比較して感受性に影響を及ぼすことが予測された、修飾を含むJNK-IN-7のアナログの小さな集合を調製した。また、３種のメチル化アナログJNK-IN-8、JNK-IN-9およびJNK-IN-10を調製した。これらの全ては、JNKの生化学的活性を強力に阻害する能力を保持する。JNK-IN-7のピリジン環を、大きな基２−フェニルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン（Alamら、2007年）およびベンゾチアゾール−２−イルアセトニトリル（Gaillardら、2005年）を含む、他のJNK阻害剤において先に報告された置換基で置き換えた。キナーゼ感受性に対するこれらの変化の影響を、以下に詳細に議論する。
分子モデルを評価するために、およびさらなる構造に基づく最適化の努力についての基礎を提供するために、9Lについて先に報告されたもの（Kameneckaら、2010年）と同じJNK3タンパク質を用いて、JNK-IN-7をJNK3とde novoで共結晶化した（図６および表３）。生じた２．６０Åおよび２．９７Åの結晶構造は、上記のドッキングモデルと良好に一致した。Cys154に対する連続的な電子密度が可視可能であり、これは共有結合形成と一致した（図７）。阻害剤は、JNK3と３つの水素結合を形成し、２つはアミノピリミジンモチーフからキナーゼヒンジ残基Leu148およびMet149へのものであり、３番目は、アミンＮＨからAsn152へのものであった。この３番目の水素結合は、末端の環を配置して、アクリルアミド部分をCys154の近傍へ方向づけ、それにより共有結合形成を促進するために、重要であり得る。JNKの全体的なキナーゼの立体配置は、キナーゼが活性な立体配置にあると仮定される報告された9Lの結晶構造と顕著に類似する（平均RSMD：２．４０Å）（Kameneckaら、2010年）。このことは、共有結合的阻害剤が、キナーゼの異常な立体配置を捕捉するとは考えられないことを示す。アニリンのオルト位に隣接して、小さな疎水性ポケットが存在し、これは、JNK-IN-8において、重要な選択性の決定要因を提供する「フラッグ」メチル基についての耐性が存在した理由を説明し得る。ピリジン部分は、疎水性ポケットにおいて結合し、この空間を最適には充填せず、このことは、JNK-IN-11およびJNK-IN-12におけるより大きな部分による置き換えによりもたらされた効力の改善と一致した。この領域における阻害剤の修飾は、明らかに、阻害剤の効力および選択性の両方を調節するための重要な機会を提供するであろう。
生化学的評価と並行して、２つの独立したアッセイフォーマットを用いて、化合物が細胞においてJNKの活性を阻害する能力を研究した。このことは、重要な問題である。なぜならば、μモル濃度の細胞での阻害剤へと変換されるナノモル濃度の生化学的効力を有する幾つかのJNK阻害剤が報告されているからである。JNKの最もよく特徴づけられた直接的なリン酸化基質は、転写因子c-Junである。第１のアッセイフォーマットは、安定に発現されたGFP-c-Jun（1-79）融合タンパク質とテルビウム標識された抗pSer73 c-Jun抗体との間の時間分解蛍光共鳴エネルギー転移（TR-FRET）の測定を読み取りとして用いてc-Junのリン酸化における変化を測定することができる、ハイスループット（HTS）適合性の細胞アッセイである（Robersら、2008年；Carlsonら、2009年；およびStebbinsら、2008年）。第２のアッセイフォーマットは、血清欠乏A375細胞を試験化合物で処理し、その後、アニソマイシンでJNKキナーゼ経路を刺激し、c-Junのリン酸化を、抗ホスホSer73抗体を用いて共焦点顕微鏡法によりモニタリングすることからなる（Millardら、2011年；およびHendriksら、2010年）。幾つかの化合物を例外として、両方のアッセイフォーマットは、この化合物シリーズについて、類似の順序のＩＣ５０を提供した（表２）。生化学的アッセイと一致して、JNK-IN-5はまた、細胞の効力におけるブレークスルーを提供し、これは、c-Junのリン酸化を、HeLa細胞においては約１００ｎＭ、A375細胞においては約３０ｎＭのＩＣ５０で阻害することが可能であった。JNK-IN-7を得るためのジメチル基の導入は、細胞でのJNKの阻害について２〜３倍の効力の喪失をもたらし、これは、酵素によるアッセイに基づいては予測されなかった。ジアニリン環のメタ位における、またはベンズアミドのメタおよびオルト位へのメチル化の導入は、細胞での効力が何百ナノモル濃度もの範囲における細胞での効力を有する化合物をもたらした。このシリーズにおいて最も強力な細胞でのJNKの活性の阻害剤であるJNK-IN-11は、フェニルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジンモチーフを組み込み、HeLaおよびA375細胞において、それぞれ約３０ｎＭおよび約１０ｎＭのＩＣ５０を有した。共有結合形成を行うことができない化合物であるJNK-IN-6は、その共有結合的アナログであるJNK-IN-5よりも５０倍高いＩＣ５０を有し、これは、やはり、強力な細胞での阻害を達成するためのアクリルアミド部分についての必要性を強調する。公開されたJNK阻害剤であるSP600125との直接比較を提供するために、5AおよびAS601245（図１）を、両方のアッセイフォーマットにおいて平行して試験した。驚くべきことに、これらの化合物は全て、マイクロモル濃度の範囲におけるＩＣ５０を示し、このことは、研究された条件下において、強力な阻害を観察するためには、共有結合的阻害が必要とされ得ることを示唆する。
JNK-IN-5が細胞において共有的にJNKを修飾する動力学を評価するために、パルスチェイスアッセイを開発した。A375細胞を、JNK-IN-5で１、２、３、４および５時間処理し、細胞に浸透させ、細胞内標的を標識させた。次いで、細胞ライセートを調製し、JNKを含むキナーゼの触媒性リジンと非特異的に反応する反応性リン酸アシル無水物を含有するATP−ビオチンで標識した（Patricelliら、2007年）。次いで、ストレプトアビジンアフィニティークロマトグラフィーを用いて、全てのビオチン化されたタンパク質を単離し、SDS-PAGEおよびウェスタンブロットに従ってJNKタンパク質を検出した（図８）。ATP−ビオチンによるその後の標識からJNKを完全に保護するためにJNK-IN-5を細胞と共にインキュベートしなければいけない時間の量は、細胞内共有結合形成の速度の指標を提供する。このアッセイフォーマットによりJNKを検出不能レベルに修飾するには、JNK-IN-5については約３時間を必要とした。陰性対照として、非共有結合的阻害剤であるJNK-IN-6を、同じプロトコルに供し、これは、ATP−ビオチンによる標識からJNKを保護することができないことを示した。
KiNativと名付けられた化学プロテオミクスのアプローチを用いて、幾つかの重要な化合物のキナーゼ感受性を、第１に評価した。これは、A375細胞において２６０種のキナーゼを検出する（ActivX Biosciences）。化合物の細胞内標的を探索するために、A375細胞を阻害剤と共にインキュベートし、次いで、キナーゼおよび他のヌクレオチド依存性酵素における保存的リジンを非特異的に標識するATP−ビオチンプローブによる標識の保護について検索した。このことにより、in vitroでのキナーゼ感受性のプロフィールと比較しての重要な利点が提供された。なぜならば、in vitroでは、短いインキュベーション時間およびバッファー中の反応性チオールの存在が、アクリルアミド修飾されたキナーゼ阻害剤について潜在的に偽陰性を引き起こし得るからである。４種の不可逆的JNK阻害剤１μＭによるA375細胞の処置は、最も強力かつ一般的な標的としてのJNKの同定をもたらした（図９）。対照的に、可逆的阻害剤であるJNK-IN-6は、同じ生細胞処理の後で、JNKの活性を阻害しなかった。JNK1、JNK2およびJNK3に加えて、JNK-IN-7もまた、IRAK1、PIP5K3、PI3KC3およびPIP4K2Cに結合する。システイン特異的共有結合的キナーゼ阻害剤は、ときに、同等に配置されたシステインを含有するキナーゼと交差反応するので、JNK1のCys116の近傍にシステインを有する全てのキナーゼを同定するために、配列アラインメントを行った（図１０）。この分析を通して明らかにされた４０のキナーゼの中で、IRAK1のみが、KinomeScanプロファイリングに基づいてJNK-IN-7に対して検出可能な結合アフィニティーを示した。IRAK1の結晶構造は利用可能ではないので、IRAK4の結晶構造（PDB：3CGF）を検討し、これは、Cys276が、潜在的に、JNK3の反応性Cys154と比較して類似の位置に配置されることを示した。したがって、JNK-IN-7によるIRAK1の共有的修飾は、可能であり、実際に、生化学的キナーゼアッセイは、IRAK1に対して約１０ｎＭのＩＣ５０を提供した。IRAK1がJNK-IN-7の真の細胞内標的であるか否かを評価するために、化合物が、pellinoのE3リガーゼ活性を阻害することができるか否かを評価し、これは、細胞におけるIRAK1のキナーゼ活性の阻害の間接的な指標を提供する。JNK-IN-7は、インターロイキン１により刺激されるPellino 1のE3リガーゼ活性を阻害したが、完全な阻害を達成するために、相対的に高い１０μＭの濃度を必要とした（Gohら、2011年）。配列アラインメントは、PIP3K3C、PIP4K2CおよびPIP5K3において共有的に修飾され得た明白なシステイン残基を明らかにしなかったが、これらが実際にJNK-IN-7の機能的な標的であるか否かを評価するためには、さらなる研究が必要であろう。JNK-IN-7は、細胞における相対的に選択的なJNK阻害剤であるが、JNK-IN-8を得るための「フラッグ」メチルの導入は、選択性における劇的な改善をもたらし、た。IRAK1、PIP3K3C、PIP4K2CおよびPIP5K3に対する結合を除外した。このフラッグメチル基の導入から生じる劇的な選択性の改善は、先に、イマニチブについて報告されている（Zimmermannら、1996年）。JNK-IN-11により示されるようなピリジン環のより大きな置換基による置き換えは、選択性のプロフィールの拡大をもたらし、ならびに、細胞におけるc-Junのリン酸化の阻害についての効力をさらに増強した。JNK-IN-11は、JNKs、p38、PIP5K3、ZAK、ZC2、PIP5K3およびCK1に対して強力に結合し、このことは、この化合物のクラスは、これらの強力な代替的な標的の選択的阻害剤を開発するための有益なリード化合物であり得ることを示す。ベンゾチアゾール−２−イルアセトニトリル部分を含むJNK-IN-12は、さらに拡大されたプロフィールを示し、細胞内標的の完全なスペクトルを評価することにおけるKiNativプロファイリングの価値を強調した。
KiNativプロファイリングを補完するために、幾つかの重要な化合物のin vitroでのキナーゼ感受性を、以下の２つの相補的なアプローチにより包括的に評価した：KINOMEscan法（DiscoverX）を用いる４４２の区別し得るキナーゼのパネルに対するキナーゼ結合アッセイ、および、１２４のキナーゼに対する標準的な放射活性に基づく酵素的アッセイ（The National Centre for Protein Kinase Profiling、Dundee）。KINOMEscanの結果に基づいて、JNK-IN-7、JNK-IN-8およびJNK-IN-12は、それぞれ０．０８５、０．０３１および０．０２５の、高度に選択的なＳスコア（１μＭのスクリーニング濃度において９０パーセントより高く阻害されたキナーゼの比の数として定義される）を有した（図１１）。例えば、JNK-IN-7は、約１４のキナーゼに対して、１．０μＭの濃度において、９５％以上の結合の阻害を示した。酵素的キナーゼアッセイを用いて、または問題のキナーゼに対する解離定数の測定を通して、これらの強力な結合標的全てを確認することを試みた。JNK-IN-7は、８つのさらなるキナーゼに対して、１００ｎＭ以下のＫｄまたはＩＣ５０を有することを確認した（図１２）。次いで、JNK-IN-7を、それが１．０μＭの濃度において１２１のキナーゼのパネルの酵素活性を阻害する能力について試験した個の分析により、DMSO対照と比較して８０％より高く阻害された１２のキナーゼが明らかとなり、その後のＩＣ５０の決定により、IRAK1、ERK8およびNUAK1に対して２００ｎＭ未満のＩＣ５０が明らかとなった（図１３）。ピリジンの位置にベンゾチアゾール−２−イルアセトニトリルを含むJNK-IN-12は、JNK-IN-7と比較して改善された選択性を与えた。JNK-IN-12についてのKINOMEscanのスコアは、JNK-IN-8よりもさらに小さく、その後の強力な標的に対する酵素アッセイにより、IRAK1、HIPK4およびAKT2について、それぞれ37.6、57.1および89.9nMのＩＣ５０が明らかとなった（図１２）。この高いin vitroでの選択性は、しかし、KiNativにより検出された多数の標的とは著しく異なった。JNK-IN-11へのフェニルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジンの導入は、KINOMEscanにより評価されるものとして（スコア＝０．１２５）、ならびにEGFR、c-Kit、DDR1およびGsk3bの異なる変異体を含む３０を超えるさらなるキナーゼの、キナーゼ感受性の著しい低下をもたらした（図１２および１３）。KiNativプロファイリングと一致して、JNK-IN-8はまた、KinomeScanおよび酵素的プロファイリングに基づいて、例外的な選択性を示した。さらなる生化学的および結合アッセイは、１．０μＭ未満のＩＣ５０またはＫｄによる任意の標的を同定することができなかった。累積的に、これらの組み合わせたプロファイリング技術は、JNK-IN-8が著しく選択的な共有結合的JNK阻害剤であり、JNK依存的な生物学的現象を調べるために適切であることを示す。
上のプロファイリングは、潜在的な標的との直接的な結合の評価を提供するが、これらの結合イベントの結果として誘導されるさらなる問題には取り組まない。したがって、ハイスループット顕微鏡法により、Erk、p38、JNK、Akt、Stat、NFkBおよびRskを含む他のシグナル伝達経路におけるセンチネル節のリン酸化の阻害について報告するであろう、リン特異的抗体を用いる共焦点顕微鏡法に基づくアッセイを確立した（表４および図１４）（Millardら、2011年）。JNK-IN-7、JNK-IN-8およびJNK-IN-12は、c-Junのリン酸化の阻害によりモニタリングした場合、経路上（on-pathway）の活性のみを示したJNK-IN-11は、ERK、RSK1、MSK1およびp38のリン酸化を強力に遮断するその能力により例示されるとおり、経路外（off-pathway）の活性を有することが見出された唯一の化合物であり、これは、この化合物の実質的に拡大されたキナーゼ感受性のプロフィールと一致した。興味深いことに、JNK-IN-11はまた、c-Junのリン酸化の最も競合的な阻害を提供した。これは、最終的にホスホ−c-Junへのシグナルを伝達するさらなる経路を阻害する能力に起因する可能性がある。
これらの結果をさらに実証するために試験したのは、古典的なウェスタンブロットによる、化合物がHEK293-ILR1細胞においてアニソマイシンによる刺激の後でJNK、c-Jun、MSK1およびp38のリン酸化を阻害する能力である（図１５）。JNK-IN-11を除く全ての化合物は、MSK1およびp38のリン酸化を阻害することなく、c-Junのリン酸化を阻害することができた。阻害は、細胞培養培地からのJNK-IN-8の除去によっては逆転しなかった（図１６）。結果は、免疫染色およびキナーゼプロファイリングのアプローチを用いて確立された相対的効力と、良好に一致する。興味深いことに、阻害剤とのインキュベーションによるJNKタンパク質の電気泳動移動度の明確な低下が明らかであり、これは、おそらく、阻害剤による共有的修飾の結果である。
JNK1、JNK2またはJNK3のシステイン残基の直接的な共有的修飾から生じる細胞における観察された効果の、他の潜在的な細胞内標的に対する程度を検討するために、JNK2についてCysからSerへの変異を操作する変異誘発を用いた。Cys116Ser JNK2を精製し、活性化された野生型JNK2および変異体JNK2[Cys116Ser]は、in vitroでATF2ペプチド基質に対して類似のＫｍおよびＶｍａｘを示すことを確認した（図１７）。阻害剤の存在下において、変異は、JNK-IN-11によるJNKの活性の阻害について１０倍のＩＣ５０の増大をもたらし、顕著なことに、JNK-IN-7およびJNK-IN-8については少なくとも１００倍のＩＣ５０の増大をもたらした（図１８）。全体的に、本発明の結果は、JNK-IN-8が、ATP結合モチーフ中の保存的Cysに依存する機構による、効率的で、特異的で、および不可逆的な、JNKキナーゼ活性の細胞内阻害剤であることを示す。
比較データ
表５は、ＣおよびＤ環の向きを変更することがJNKの活性に対して有する劇的な効果を示す。例えば、本発明の「パラ−メタ」化合物、すなわち、フェニル環Ｃ上にパラＮＨ基を、フェニル環Ｄ上にメタＮＨ（Ｃ＝Ｏ）基を含む化合物は、反対の構造的立体配置を有する化合物、すなわち、フェニル環Ｃ上にメタ−ＮＨ置換基を含み、フェニル環Ｄ上にパラＮＨ（Ｃ＝Ｏ）基を含む「メタ−パラ」の化合物よりも、驚異的に活性が高い。
結論
JNK3の結晶構造中へのJNK-IN-7の分子ドッキングは、キナーゼ−ヒンジセグメントに連結すると予測されるフェニルアミノピリミジンファルマコアを反応性アクリルアミド部分に連結するために役立つであろう適切なリンカーエレメントの、構造により導かれる設計のための、理論的基礎を提供した。本発明の本発明者らにより、強力な酵素によるおよび細胞でのJNKの阻害の最も重要な特徴は、このリンカーセグメントが、JNK-IN-7およびJNK-IN-8により例示されるように、ジアニリン部分の１，４−配置および末端アミノ安息香酸部分の１，３−配置を含むことであることが発見された。JNK-IN-7とJNK3との間の２．９７Åの共構造は、分子モデルを完全に実証し、JNK3の残基Cys154との共有結合形成を示した。広範な生化学的なおよび細胞による選択性のプロファイリングにより、IRAK1、MPSK1、NEK9、PIP3K3C、PIP4K2CおよびPIP5K3を含むJNK-IN-7についての幾つかのさらなるキナーゼ標的を同定することが可能となった。興味深いことに、これらのさらなる標的の殆どは、効率的な阻害を達成するために、アクリルアミドの弾頭を必要とすると考えられる。なぜならば、それらは非アクリルアミド含有阻害剤であるJNK-IN-6によっては標的とされないからである。IRAK1を例外として、これらのキナーゼは、JNK3のCys154と類似の位置に位置する反応性システインを含有しないと考えられる。このことは、JNK-IN-7が、これらのキナーゼを認識するために異なる立体配置を用い得、それにより代替的なシステイン残基にアクセスすることを示唆する。代替的に、JNK-IN-7は、反応性リジン残基と共有的アダクトを形成することができ、例えば、天然生成物阻害剤であるワートマニンは、異なる求電子性部分ではあるが、Pi3KのLys833とMichael付加反応を経験する。JNK-IN-7が、実際に、高い濃度（１〜１０μＭ）においてではあるが、細胞におけるpellinoのIRAK-1依存的なE3リガーゼ活性を阻害することができることが検証されており、この標的のより強力な細胞での阻害を達成することができるとすれば、細胞ベースのアッセイにより導かれるさらなる最適化が必要とされるであろう（Gohら、2011年）。本発明の本発明者らは、JNK-IN-7のキナーゼ感受性をさらに増強するための、２つの方法を発見した。第１は、イマニチブの「フラッグ」メチル基に類似するオルト−メチル基、またはALK阻害剤であるTAE684（Galkinら、2007年）およびpolo−キナーゼ阻害剤であるBI-2356（Kotheら、2007年）のオルト−メトキシ基を導入することである。この改変は、JNK-IN-8により例示され、JNK-IN-7の結晶構造は、このメチル基が、JNK3のAsp150とAla151との間のヒンジセグメントに沿った小さな溝の中に落ち着く可能性があることを予測する。第２は、JNK-IN-12により例示されるように、ピリジン部分を、幾何学的により複雑な、JNKのATP部位に結合するための有利なファルマコアとして先に同定された、ベンゾチアゾール−２−イルアセトニトリル部分で置き換えることである（Gaillardら、2005年）。「ゲートキーパー」メチオニンの近傍において結合することが予測される阻害剤のこの部分において存在する官能基は、阻害剤についての重要な選択性決定要因を提供する。例えば、嵩張る２−フェニルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン基を有するJNK-IN-11は、生化学的アッセイと細胞におけるアッセイとの両方において、劇的に拡大された阻害プロフィールを示す。
JNK-IN-12は、KiNativ技術に基づいて、酵素による、またはKinomeScan技術と比較して、より多くのキナーゼに結合すると考えられる。これらの異なる技術により検出された幾つかの重複しない標的が存在するが、さらなるキナーゼ標的に結合する種を生じるために、ベンゾトリアゾール−２−イルアセトニトリル部分の細胞における代謝が存在し得る。KiNativにより検出されたJNK-IN-7、JNK-IN-11およびJNK-IN-12についてのさらなる標的が、実際に共有結合的に修飾されるか否か、および真の強力な細胞における阻害が達成されるか否かを確立するためには、さらなる研究が必要とされるであろう。
共有結合的阻害剤は、典型的には、既に所望の標的タンパク質の強力な非共有結合剤である足場の合理的な修飾により設計される。例えば、アニリノキナゾリンの足場は、EGFRキナーゼの高度に強力な共有結合的および非共有結合的阻害剤のための鋳型を提供する（Smaillら、2000年）。第２のアプローチは、相対的に低いアフィニティーの非共有結合剤から出発して、アフィニティーを所望の標的に向けて誘導するために共有結合形成を可能にすることである。例えば、ピロロピリミジンRsk阻害剤CMK（Cohenら、2005年）およびアニリノピリミジンT790M EGFR阻害剤WZ-4002（Zhouら、2009年）は、いずれも、それらの各々の標的に対して、共有結合形成により約１００倍の効力を得る。本研究において記載される共有結合的阻害剤は、JNKキナーゼ活性の強力な阻害を達成するために共有結合形成を必要とする、この第２のカテゴリーに該当する。この第２のアプローチの１つの主要な利点は、相対的に選択的な低いアフィニティーの非共有結合的足場を出発点として同定することは、選択的な高いアフィニティーの足場と比較して、はるかに容易であることである。第２のアプローチに伴う挑戦は、共有結合形成を可能にするために理想的な幾何学を有する、求電子剤の提示を可能にする足場を発見しなければならないことである。低いアフィニティーの非共有結合的化合物にとっての滞在時間は典型的には短いので、このことは特に真である。JNK-IN-5〜12,についての構造−活性の関係から観察され得るように、相対的に些少な変更が、阻害の効力に対して劇的な結果を有し得る。このことは、共有結合的阻害剤は常に例外的に強力であるという一般的な観念に対する鋭い対照である。細胞内では、「オフターゲット」に対して、所望の標的の修飾についての動力学的競合が存在する。「オフターゲット」は、反応性求電子剤を代謝する他のタンパク質または細胞経路の関与であり得る。さらに、タンパク質は、連続的に合成されて分解され、動力学は変化し、これは未修飾のタンパク質の生成を可能にし得る。したがって、有効な共有結合的阻害剤は、その標的タンパク質を、競合する標識イベントおよびタンパク質のターンオーバーと比較して、迅速に標識しなければならない。
２つの一般的なアプローチは、強力な共有結合的阻害剤を開発するために有利である。第１は、所望の標的に対する活性を有する化合物を選択するために細胞ベースのスクリーニングにおいて用いることができる、小さな合理的に設計された求電子剤で修飾された阻害剤のライブラリーを生成するためのものである。足場上の求電子基により修飾するための場所を選択するために、既知のATP部位認識モードに基づく単純な分子モデルを用いることができる。このアプローチは、EGFRのT790M「ゲートキーパー」変異体の強力かつ選択的な阻害剤であるWZ-4002を開発するために用いられた。このアプローチの不利益は、それが、相当な最前線の合成の労力を要すること、および細胞スクリーニングのアプローチが、初期のスクリーニングライブラリー中に相対的に高い効率の阻害剤が存在することを必要とすることである。第２のアプローチは、典型的には、高濃度におけるスクリーニングを可能にする生化学的なスクリーニングのアプローチを用いて低いアフィニティーの非共有結合的足場を検索し、次いで、構造に基づく薬物設計を用いて、最適化のための共有結合的阻害剤の小さいライブラリーを調製することである。このアプローチの利点は、既知のキナーゼ感受性プロフィールを有する既知のキナーゼ阻害剤の大きなコレクションが存在することである。このアプローチの不利益は、どの足場が、タンパク質求電子剤と比較して、求電子剤のための正確な軌道を可能にするかを予測することが困難であり得ることである。これらのおよび他の戦略の使用により、好適なシステイン残基および可能であればリジン残基を含有する多数のキナーゼのための、そのクラスにおける第１の共有結合的阻害剤を生成するための、効率的な手段を提供することができる。
KiNativによるプロファイリング方法は、新しい共有結合的阻害剤を発見し、最適化を導くための、強力なツールであることが示された。第１に、それは、最適な細胞系における、利用可能なATP競合性標的の大部分の不偏性のスクリーニングを可能にする。第２に、細胞の文脈において選択性を評価することにより、ネイティブなキナーゼの立体配置にアクセスし、構造−活性の関係が、機能的な細胞アッセイと良好に相関すると考えられる。JNK-IN-8は、細胞において、強力で選択的な共有結合的かつ不可逆的なJNKの阻害を達成し、これは、約３時間の後で完全に達する（図１６）。JNK-IN-8は、約１．０μＭの濃度において用いること、および細胞におけるJNKの活性を阻害するために、プレインキュベーション時間は約３時間とすることが推奨され得る。
他の態様
上記は、本発明のある非限定的な態様の記載である。当業者は、以下の請求の範囲において定義するような本発明の精神または範囲から解離することなく、この記載に対する多様な変更および改変を行ってもよいことを理解するであろう。
学術文献の記事、書籍、特許および特許出願を含むがこれらに限定されない、本明細書において引用された全ての刊行物は、個々の刊行物が、特におよび個々に、完全に記載されたように本明細書において参考として援用されることを示されたものとして、本明細書において参考として援用される。
均等物及び範囲
請求の範囲において、「a」、「an」および「the」などの冠詞は、それと反対であることが示されるかまたは文脈から他に明らかでない限りにおいて、１または１より多くを意味し得る。群の１または２以上のメンバーの間に「or」を含む請求の範囲および説明は、それと反対であることが示されるかまたは文脈から他に明らかでない限りにおいて、当該群のメンバーのうちの１、１より多く、または全てが、所与の生成物またはプロセスにおいて存在するか、それにおいて使用されるかまたは他にそれに関連する場合、満たされるとみなされる。本発明は、群のうちの正確に１のメンバーが所与の生成物またはプロセスにおいて存在するか、それにおいて使用されるかまたは他にそれに関連する態様を含む。本発明は、群のうちの１より多くのメンバーが所与の生成物またはプロセスにおいて存在するか、それにおいて使用されるかまたは他にそれに関連する態様を含む。
さらに、本発明は、列挙される請求項の１または２以上からの、１または２以上の限定、要素、節、および記載的用語が別の請求項に導入される、全てのバリエーション、組み合わせおよび順列を包含する。例えば、別の請求項に従属する任意の請求項は、同じ基礎請求項に依存する任意の他の請求項において見出される１または２以上の限定を含むように改変されることができる。要素が、リストとして、例えばマーカッシュ群式に提示される場合、要素の各々のサブグループもまた開示され、任意の要素を群から取り除くことができる。一般に、発明、または発明の側面が、特定の要素および／または特徴を含むものとして言及される場合、本発明の特定の態様または本発明の側面は、かかる要素および／または特徴からなるか、本質的にこれからなることが、理解されるべきである。単純化を目的として、それらの態様は、本明細書において特に逐語的に記載していない。また、用語「含む（comprising）」および「含む（containing）」は、オープンであることが意図され、さらなる要素またはステップの包含を許容することが特記される。範囲が示される場合、エンドポイントは含められる。さらに、他に示されるかまたは文脈および当業者の理解から他に明らかでない限りにおいて、範囲として表わされる値は、本発明の異なる態様において、記述された範囲内の任意の特定の値または部分範囲を、文脈が他に明らかに指示しない限りにおいて当該範囲の下限の単位の１０分の１まで、とることができる。
本願は、多様な発行された特許、公開された特許出願、学術文献の記事および他の刊行物を引用し、これらの全ては、本明細書において参考として援用される。援用された参考文献のいずれかと本明細書との間に矛盾が存在する場合、本明細書が統制する。さらに、先行技術の内に該当する本発明の任意の特定の態様は、請求項のうちの任意の１または２以上から明示的に除外される。かかる態様は、等業者には公知であると考えられるため、本明細書において明示的に除外が記載されていなくとも、それらは除外され得る。本発明の任意の特定の態様を、先行技術の存在に関連するか否かに関わらず、任意の請求項から除外することができる。
当業者は、本明細書において記載される特定の態様に対する多くの均等物を認識するか、または慣用的な実験のみを用いてこれらを確認することができる。本明細書において記載される本発明の態様の範囲は、上の説明に限定されることを意図されず、むしろ、添付の請求の範囲において記載される。当業者は、以下の請求の範囲において定義されるような本発明の精神または範囲から逸脱することなく、この記載に対する多様な変更および修飾が行われ得ることを理解するであろう。

Claims (29)

  1. 式（Ｉ）：
    の化合物またはその薬学的に受容可能な塩であって；
    式中：
    環Ａは、炭素環式環、ヘテロ環式環、６員の単環式のヘテロアリール環または二環式のヘテロアリール環であり；
    ＲＡの各々の場合は、独立して、水素、ハロゲン、アシル、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたアルケニル、任意に置換されたアルキニル、任意に置換されたカルボシクリル、任意に置換されたヘテロシクリル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、−ＯＲＡ１、−Ｎ（ＲＡ１）２および−ＳＲＡ１からなる群より選択され、ここで、ＲＡ１の各々の存在は、独立して、水素、アシル、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたアルケニル、任意に置換されたアルキニル、任意に置換されたカルボシクリル、任意に置換されたヘテロシクリル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、窒素原子に結合している場合は窒素保護基、酸素原子に結合している場合は酸素保護基、硫黄原子に結合している場合は硫黄保護基からなる群より選択されるか、または２つのＲＡ１基は、連結されて、任意に置換されたヘテロ環式環を形成し；
    ｍは、０、１、２、３または４であり；
    環Ｂは、式：
    のものであって、
    ＲＢ１は、水素、ハロゲン、アシル、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたアルケニル、任意に置換されたアルキニル、任意に置換されたカルボシクリル、任意に置換されたヘテロシクリル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、−ＯＲＢ１ａ、−Ｎ（ＲＢ１ａ）２および−ＳＲＢ１ａからなる群より選択され、ここで、ＲＢ１ａの各々の存在は、独立して、水素、アシル、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたアルケニル、任意に置換されたアルキニル、任意に置換されたカルボシクリル、任意に置換されたヘテロシクリル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、窒素原子に結合している場合は窒素保護基、酸素原子に結合している場合は酸素保護基、硫黄原子に結合している場合は硫黄保護基からなる群より選択されるか、または２つのＲＢ１ａ基は、連結されて、任意に置換されたヘテロ環式環を形成し；
    ＷＢは、ＮまたはＣＲＢ２であり、ここで、ＲＢ２は、水素、ハロゲン、アシル、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたアルケニル、任意に置換されたアルキニル、任意に置換されたカルボシクリル、任意に置換されたヘテロシクリル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、−ＯＲＢ２ａ、−Ｎ（ＲＢ２ａ）２および−ＳＲＢ２ａからなる群より選択され、ここで、ＲＢ２ａの各々の存在は、独立して、水素、アシル、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたアルケニル、任意に置換されたアルキニル、任意に置換されたカルボシクリル、任意に置換されたヘテロシクリル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、窒素原子に結合している場合は窒素保護基、酸素原子に結合している場合は酸素保護基、硫黄原子に結合している場合は硫黄保護基からなる群より選択されるか、または２つのＲＢ２ａ基は、連結されて、任意に置換されたヘテロ環式環を形成し；
    任意にここで、ＲＢ１およびＲＢ２は、連結されて、任意に置換されたカルボシクリル、任意に置換されたヘテロシクリル、任意に置換されたヘテロアリールまたは任意に置換されたアリール環を形成し；
    Ｌ１は、環Ａを環Ｂに直接結合させる結合であるか、または、Ｌ１は、＝Ｃ（ＲＬ１ａ）−、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＲＬ１ｂ−、−ＮＲＬ１ｂＣ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲＬ１ｂ−、−ＳＣ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｓ−、−ＯＣ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、−ＮＲＬ１ｂＣ（＝Ｓ）−、−Ｃ（＝Ｓ）ＮＲＬ１ｂ−、トランス−ＣＨ＝ＣＨ−、シス−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｏ−、−ＯＳ（＝Ｏ）２−、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲＬ１ｂ−、−ＮＲＬ１ｂＳ（＝Ｏ）２−、または任意に置換されたＣ１−４炭化水素鎖であり、任意にここで、前記炭化水素鎖の１個のメチレン単位は、＝Ｃ（ＲＬ１ａ）−、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＲＬ１ｂ−、−ＮＲＬ１ｂＣ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲＬ１ｂ−、−ＳＣ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｓ−、−ＯＣ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、−ＮＲＬ１ｂＣ（＝Ｓ）−、−Ｃ（＝Ｓ）ＮＲＬ１ｂ−、トランス−ＣＨ＝ＣＨ−、シス−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｏ−、−ＯＳ（＝Ｏ）２−、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲＬ１ｂ−または−ＮＲＬ１ｂＳ（＝Ｏ）２−で置き換えられ、ここで、ＲＬ１ａは、水素、ハロゲン、アシル、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたアルケニル、任意に置換されたアルキニル、任意に置換されたカルボシクリル、任意に置換されたヘテロシクリル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、−ＣＮまたは−ＮＯ２であり、ＲＬ１ｂは、水素、Ｃ１−６アルキル、または窒素保護基であり；
    は、単結合または二重結合を表わし；
    Ｘは、−Ｏ−、−Ｓ−または−ＮＲＸ−であり、ここで、ＲＸは、水素、Ｃ１−６アルキルまたは窒素保護基であり；
    Ｌ２は、結合、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＲＬ２ａ−、−ＮＲＬ２ａＣ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲＬ２ａ−、−ＳＣ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｓ−、−ＯＣ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、−ＮＲＬ２ａＣ（＝Ｓ）−、−Ｃ（＝Ｓ）ＮＲＬ２ａ−、トランス−ＣＨ＝ＣＨ−、シス−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＯＣＨ ２−、−ＣＨ ２Ｏ−、−ＮＲＬ２ａＣＨ ２−、−ＣＨ ２ＮＲＬ２ａ−、−ＳＣＨ ２−、−ＣＨ ２Ｓ−、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｏ−、−ＯＳ（＝Ｏ）２−、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲＬ２ａ−、−ＮＲＬ２ａＳ（＝Ｏ）２−、または任意に置換されたＣ１−４炭化水素鎖であり、任意にここで、前記炭化水素鎖の１個のメチレン単位は、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＲＬ２ａ−、−ＮＲＬ２ａＣ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲＬ２ａ−、−ＳＣ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｓ−、−ＯＣ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、−ＮＲＬ２ａＣ（＝Ｓ）−、−Ｃ（＝Ｓ）ＮＲＬ２ａ−、トランス−ＣＨ＝ＣＨ−、シス−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｏ−、−ＯＳ（＝Ｏ）２−、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲＬ２ａ−または−ＮＲＬ２ａＳ（＝Ｏ）２−で置き換えられ、ここで、ＲＬ２ａは、水素、Ｃ１−６アルキルまたは窒素保護基であり；
    ＲＣの各々の場合は、独立して、水素、ハロゲン、アシル、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたアルケニル、任意に置換されたアルキニル、任意に置換されたカルボシクリル、任意に置換されたヘテロシクリル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、−ＯＲＣ１、−Ｎ（ＲＣ１）２および−ＳＲＣ１からなる群より選択され、ここで、ＲＣ１の各々の存在は、独立して、水素、アシル、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたアルケニル、任意に置換されたアルキニル、任意に置換されたカルボシクリル、任意に置換されたヘテロシクリル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、窒素原子に結合している場合は窒素保護基、酸素原子に結合している場合は酸素保護基、硫黄原子に結合している場合は硫黄保護基からなる群より選択されるか、または２つのＲＣ１基は、連結されて、任意に置換されたヘテロ環式環を形成し；
    ｎは、０、１、２、３または４であり；
    ＲＤの各々の場合は、独立して、水素、ハロゲン、アシル、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたアルケニル、任意に置換されたアルキニル、任意に置換されたカルボシクリル、任意に置換されたヘテロシクリル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、−ＯＲＤ１、−Ｎ（ＲＤ１）２および−ＳＲＤ１からなる群より選択され、ここで、ＲＤ１の各々の存在は、独立して、水素、アシル、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたアルケニル、任意に置換されたアルキニル、任意に置換されたカルボシクリル、任意に置換されたヘテロシクリル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、窒素原子に結合している場合は窒素保護基、酸素原子に結合している場合は酸素保護基、硫黄原子に結合している場合は硫黄保護基からなる群より選択されるか、または２つのＲＤ１基は、連結されて、任意に置換されたヘテロ環式環を形成し；
    ｐは、０、１、２、３または４であり；および
    ＲＥは、式：
    のものであって、
    式中：
    Ｌ３は、結合、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＲＬ３ａ−、または任意に置換されたＣ１−４炭化水素鎖であり、任意にここで、前記炭化水素鎖の１個のメチレン単位は、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＲＬ３ａ−、−ＮＲＬ３ａＣ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲＬ３ａ−、−ＳＣ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｓ−、−ＯＣ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、−ＮＲＬ３ａＣ（＝Ｓ）−、−Ｃ（＝Ｓ）ＮＲＬ３ａ−、トランス−ＣＨ＝ＣＨ−、シス−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｏ−、−ＯＳ（＝Ｏ）２−、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲＬ３ａ−または−ＮＲＬ３ａＳ（＝Ｏ）２−で置き換えられ、ここで、ＲＬ３ａは、水素、Ｃ１−６アルキルまたは窒素保護基であり；
    Ｌ４は、結合、または任意に置換されたＣ１−４炭化水素鎖であり；
    ＲＥ１は、水素、ハロゲン、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたアルケニル、任意に置換されたアルキニル、任意に置換されたカルボシクリル、任意に置換されたヘテロシクリル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、−ＯＲＥ１ａ、−Ｎ（ＲＥ１ａ）２および−ＳＲＥ１ａからなる群より選択され、ここで、ＲＥ１ａの各々の存在は、独立して、水素、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたアルケニル、任意に置換されたアルキニル、任意に置換されたカルボシクリル、任意に置換されたヘテロシクリル、任意に置換されたアリールおよび任意に置換されたヘテロアリールからなる群より選択されるか、または２つのＲＥ１ａ基は、連結されて、任意に置換されたヘテロ環式環を形成し；
    ＲＥ２は、水素、ハロゲン、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたアルケニル、任意に置換されたアルキニル、任意に置換されたカルボシクリル、任意に置換されたヘテロシクリル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、−ＯＲＥ２ａ、−Ｎ（ＲＥ２ａ）２および−ＳＲＥ２ａからなる群より選択され、ここで、ＲＥ２ａの各々の存在は、独立して、水素、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたアルケニル、任意に置換されたアルキニル、任意に置換されたカルボシクリル、任意に置換されたヘテロシクリル、任意に置換されたアリールおよび任意に置換されたヘテロアリールからなる群より選択されるか、または２つのＲＥ２ａ基は、連結されて、任意に置換されたヘテロ環式環を形成し；
    ＲＥ３は、水素、ハロゲン、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたアルケニル、任意に置換されたアルキニル、任意に置換されたカルボシクリル、任意に置換されたヘテロシクリル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、−ＯＲＥ３ａ、−Ｎ（ＲＥ３ａ）２および−ＳＲＥ３ａからなる群より選択され、ここで、ＲＥ３ａの各々の存在は、独立して、水素、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたアルケニル、任意に置換されたアルキニル、任意に置換されたカルボシクリル、任意に置換されたヘテロシクリル、任意に置換されたアリールおよび任意に置換されたヘテロアリールからなる群より選択されるか、または２つのＲＥ３ａ基は、連結されて、任意に置換されたヘテロ環式環を形成し；
    任意にここで、ＲＥ１とＲＥ３、またはＲＥ２とＲＥ３、またはＲＥ１とＲＥ２とは、連結されて、任意に置換された炭素環式環もしくは任意に置換されたヘテロ環式環を形成し；
    ＲＥ４は、−Ｂｒ、−Ｃｌ、−Ｉおよび−ＯＳ（＝Ｏ） ｗ Ｒ Ｅ４ａ からなる群から選択される脱離基であり、式中、ｗは１または２であり、Ｒ Ｅ４ａ は任意に置換されたアルキル、任意に置換されたアルケニル、任意に置換されたアルキニル、任意に置換されたカルボシクリル、任意に置換されたヘテロシクリル、任意に置換されたアリールおよび任意に置換されたヘテロアリールからなる群から選択され；
    Ｙは、Ｏ、ＳまたはＮＲＥ５であり、ここで、ＲＥ５は、水素、Ｃ１−６アルキルまたは窒素保護基であり；
    ａは、１または２であり；ならびに
    ｚは、０、１または２である、
    前記化合物。
  2. Ｌ１が、環Ａを環Ｂに直接結合させる結合である、請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩。
  3. Ｌ１が、二重結合により環Ａに結合し、単結合により環Ｂに結合した基＝Ｃ（ＲＬ１ａ）−である、請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩。
  4. 環Ａが炭素環式環またはヘテロ環式環である、請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩。
  5. 環Ａが、式：
    の二環式のヘテロ環式環である、請求項４に記載の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩。
  6. 環Ａが６員の単環式のヘテロアリール環である、請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩。
  7. 環Ａが、式：
    の６員の単環式のヘテロアリール環である、請求項６に記載の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩。
  8. 環Ａが、式：
    の二環式のヘテロアリール環である、請求項６に記載の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩。
  9. ＷＢがＣＲＢ２であり；環Ｂが式：
    のものである、請求項１〜８のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩。
  10. ＲＢ１またはＲＢ２が、水素、ハロゲンまたは任意に置換されたアルキルである、請求項１〜９のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩。
  11. ＲＢ１およびＲＢ２が、連結されて、任意に置換されたカルボシクリル、任意に置換されたヘテロシクリル、任意に置換されたヘテロアリールまたは任意に置換されたアリール環を形成する、請求項１〜９のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩。
  12. 環Ｂが、式：
    のものであって、
    式中：
    ＲＢ３は、水素、ハロゲン、アシル、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたアルケニル、任意に置換されたアルキニル、任意に置換されたカルボシクリル、任意に置換されたヘテロシクリル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、−ＯＲＢ３ａ、−Ｎ（ＲＢ３ａ）２および−ＳＲＢ３ａからなる群より選択され、ここで、ＲＢ３ａの各々の存在は、独立して、水素、アシル、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたアルケニル、任意に置換されたアルキニル、任意に置換されたカルボシクリル、任意に置換されたヘテロシクリル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、窒素原子に結合している場合は窒素保護基、酸素原子に結合している場合は酸素保護基、および硫黄原子に結合している場合は硫黄保護基からなる群より選択されるか、または２つのＲＢ３ａ基は、連結されて、任意に置換されたヘテロ環式環を形成し；ならびに
    ｑは、０、１、２または３である、
    請求項１〜８のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩。
  13. Ｘが−ＮＲＸ−である、請求項１〜１２のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩。
  14. Ｌ２が、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＲＬ２ａ−、−ＮＲＬ２ａＣ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲＬ２ａ−、−ＳＣ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｓ−、−ＯＣ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、−ＮＲＬ２ａＣ（＝Ｓ）−、−Ｃ（＝Ｓ）ＮＲＬ２ａ−、トランス−ＣＨ＝ＣＨ−、シス−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＯＣＨ ２−、−ＣＨ ２Ｏ−、−ＮＲＬ２ａＣＨ ２−、−ＣＨ ２ＮＲＬ２ａ−、−ＳＣＨ ２−、−ＣＨ ２Ｓ−、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｏ−、−ＯＳ（＝Ｏ）２−、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲＬ２ａ−または−ＮＲＬ２ａＳ（＝Ｏ）２−である、請求項１〜１３のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩。
  15. Ｌ ２ が、−ＮＨＣ（＝Ｏ）−または−（Ｃ＝Ｏ）ＮＨ−である、請求項１４に記載の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩。
  16. ｎが０であるか；または
    ＲＣが任意に置換されたアルキルであり；ｎが１である、請求項１〜１４のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩。
  17. ｐが０であるか；または
    ＲＤがハロゲンまたは任意に置換されたアルキルであり；ｐが１である、請求項１〜１５のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩。
  18. ＲＥが式：
    のものである、請求項１〜１６のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩。
  19. Ｒ Ｅ３ が−Ｎ（Ｒ Ｅ３ａ ） ２ である、請求項１７に記載の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩。
  20. 式：
    または
    のものである、請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩。
  21. 式：

    のものである、請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩。
  22. 式：
    または
    のものである、請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩。
  23. 式：
    のものである、請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩。
  24. 請求項１〜２３のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩および薬学的に受容可能な賦形剤を含む、医薬組成物。
  25. 請求項１〜２３のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩を含む、対象において増殖性疾患を処置することにおける使用のための医薬組成物。
  26. 増殖性疾患が癌である、請求項２５に記載の使用のための医薬組成物。
  27. 増殖性疾患が黒色腫である、請求項２５に記載の使用のための医薬組成物。
  28. 増殖性疾患が肺癌である、請求項２５に記載の使用のための医薬組成物。
  29. 請求項１〜２３のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩を含む、対象において神経変性疾患、脳卒中、パーキンソン病、アルツハイマー病、炎症性疾患、関節リウマチ、代謝障害または糖尿病を処置することにおける使用のための医薬組成物。
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