[go: up one dir, main page]

RS20080246A - 3-aminociklopentankarboksamidi kao modulatori receptora hemokina - Google Patents

3-aminociklopentankarboksamidi kao modulatori receptora hemokina

Info

Publication number
RS20080246A
RS20080246A RSP-2008/0246A RSP20080246A RS20080246A RS 20080246 A RS20080246 A RS 20080246A RS P20080246 A RSP20080246 A RS P20080246A RS 20080246 A RS20080246 A RS 20080246A
Authority
RS
Serbia
Prior art keywords
alkyl
group
groups
trifluoromethyl
pyridin
Prior art date
Application number
RSP-2008/0246A
Other languages
English (en)
Inventor
Chu-Biao XUE
Original Assignee
Incyte Corporation,
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=38126410&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=RS20080246(A) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Incyte Corporation, filed Critical Incyte Corporation,
Publication of RS20080246A publication Critical patent/RS20080246A/sr

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/16—Emollients or protectives, e.g. against radiation
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/36—Radicals substituted by singly-bound nitrogen atoms
    • C07D213/38—Radicals substituted by singly-bound nitrogen atoms having only hydrogen or hydrocarbon radicals attached to the substituent nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/72—Nitrogen atoms
    • C07D213/74—Amino or imino radicals substituted by hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/32—One oxygen, sulfur or nitrogen atom
    • C07D239/42—One nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D498/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D498/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • AIDS & HIV (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Transplantation (AREA)
  • Psychiatry (AREA)

Abstract

Ovaj pronalazak se odnosi na jedinjenja Formule (I) koja su modulatori receptora hemokina. Jedinjenja iz pronalaska, i njihove kompozicije, su korisni u tretmanu bolesti koje su povezane sa pojavom i/ili aktivnošću receptora hemokina.

Description

3-AMINOCIKLOPENTANKARBOKSAMIDI KAO MODULATORI RECEPTORA
HEMOKINA
UPUĆIVANJE NA SRODNE PATENTEIPATENTNE PRIJAVE
Ova prijava koristi prednosti U.S. Provizorne patentne prijave serijski broj 60/752,320 registrovane 21. Decembra 2005. i U.S. Provizorne patentne prijave serijski broj 60/752,477 registrovane 21. Decembra 2005., od kojih su obe u celini ovde inkorporirane u referencama.
POLJE PRONALASKA
Ovaj pronalazak se odnosi na jedinjenja koja moduliraju aktivnost receptora hemokina, kao što su CCR2 i CCR5. U nekim aspektima, jedinjenja moduliraju oba receptora, to jest i CCR2 i CCR5. Jedinjenja mogu da se koriste, na primer, za lečenje oboljenja koja su povezana sa pojavom ili aktivnošću receptora hemokina.
POREKLO PRONALASKA
Kretanje i transport leukocita iz krvnih sudova u obolela tkiva je uključeno u započinjanje normalnih inflamatornih odgovora koji su posledica borbe sa bolešću. Proces, takođe poznat kao nagomilavanje leukocita je takođe povezan sa početkom i razvojem inflamacija opasnih po život, kao i kod autoimunih oboljenja koja iscrpljuju organizam. Patologija koja nastaje kao rezultat ovih bolesti potiče od napada odbrambenog imunog sistema organizma na normalna tkiva. U skladu sa tim, prevencija i blokiranje nagomilavanja leukocita u ciljanim tkivima koja su pod inflamacijom, kod autoimunih bolesti i kancera, će biti visoko efikasan pristup u terapeutskoj intervenciji.
Različite grupe ćelija leukocita koje su uključene u ćelijski imuni odgovor obuhvataju monocite, limfocite, neutrofile, eozinofile i bazofile. U većini slučajeva, limfociti su grupa leukocita koja inicira, koordinira i održava hronične inflamatorne odgovore i poželjno je blokiranje ovih ćelija od ulaska na mesto inflamacije. Limfociti privlače monocite na mesta u tkivu, koji su, zajedno sa limfocitima, odgovorni za najveći broj aktuelnih oštećenja tkiva koja dovode do inflamatornih bolesti. Poznato je da infiltracija limfocita i/ili monocita dovodi do velikog broja hroničnih, autoimunih bolesti, a takođe i do odbacivanja transplantiranih organa. U ove bolesti spadaju, ali bez ograničenja na, reumatoidni artritis, hronični kontaktni dermatitis, inflamatorna bolest creva, lupus, sistemski eritematozni lupus, multiple skleroza, ateroskleroza, psorijaza, sarkodioze, idiopatske plućne fibroze, dermatomiozitis, kožni pemfigus i slična oboljenja (na primer,Pemphigus vulgaris, P. fallacious, P. erythematosis),glomerulonefritis, vaskulitici, hepatitis, dijabetes, odbacivanje ugrađenih graftova i bolst domaćina koju izaziva graft.
Veruje se da proces kojim leukociti napuštaju krvotok, nagomilavaju na mestima inflamacije i dovode do početka oboljenja, ima najmanje tri faze koje mogu da se opišu kao (1) kotrljanje, (2) aktivacija/čvrsta adhezija i (3) transendotelijalna migracija [Springer, T. A., Nature 346:425-433 (1990); Lavvrence and Springer, Cell 65:859-873 (1991); Butcher, E. C.,Cell 67:1033-1036 (1991)]. Druga faza je posredovanje u molekularnoj vrednosti hemoatraktnih receptora. Hemoatraktantni receptori na površini leukocita nakon toga vezuju hemoatraktantne hemokine koje luče ćelije na mestu oštećenja ili infekcije. Receptori koji vezuju aktivirane leukocite, povećavaju athezivnost athezivnih molekula koje su posrednici u transendotelijalnoj migraciji i dovode do direktne migracije ćelija po površini hemoatraktantnih hemokina.
Hemotaktični hemokini (leukocitni hemoatraktantni/aktivirajući faktori) takođe poznati kao hemokini, a takođe poznati i kao interkrini i SIS hemokini, su grupa inflamatorno/imunomodulatorni polipeptidni faktori molekulske težine 6-15 kDakoje oslobađa veliki broj različitih ćelija, kao što su makrofagi, monociti, eozinofili, neutrofili, fibroblasti, vaskularne endotelijalne ćelije, ćelije glatke muskulature i mast ćelije, na mestima inflamacije (videti u Luster, New Eng. J Med., 338,436-445 (1998) i Rollins, Blood, 90,909-928 (1997)). Takođe, hemokine su opisali Oppenheim, J. J. i saradnici, Annu. Rev. Immunol., 9:617-648
(1991); Schall and Bacon, Curr. Opin. Immunol., 6:865-873 (1994); Baggiolini, M. i saradnici i Adv. Immunol., 55:97-179 (1994). Hemokini imaju sposobnost da direktno stimulišu migraciju ćelija, proces poznat kao hemotaksa. Svaki hemokin sadrži četiri cistein ostatka (C) i dve unutrašnje disulfidne veze. Hemokini mogu da se grupišu u dve podgrupe na bazi podatka da li su dva terminalna amino cistein ostatka jedan uz drugi (CC grupa) ili su razdvojena sa jednom amino kiselinom (CXC grupa). Ove razlike su uzajamno povezane sa organizacijom dve podgrupe u različitim grupama gena. U okviru svake grupe gena, hemokini obično pokazuju niz sličnosti između 25 do 60%. CXC hemokini, kao što su interleukin-8 (IL-8), neutrofilno aktivirajući protein-2 (NAP-2) i protein koji deluje stimulativno na rast melanoma (MGSA) su hemotaktični primarno za neutrofile i T limfocite, dok su CC hemokini, kao što su RANTES, MlP-la, MIP-P, monocitni hemotaktični proteini (MCP-1, MCP-2, MCP-3, MCP-4 i MCP-5) i eotaksini (-1 i -2) hemotaktični za, između ostalih tipova ćelija, makrofage, T-limfocite, eozinofile, dendritične ćelije i bazofile. Takođe postoje hemokini limfotaktin-1, limfotaktin-2 (oba C hemokini) i fraktalkin (CXXXC hemokin) koji ne pripadaju nijednoj od glavnih podgrupa hemokina.
MCP-1 (takođe poznat kao MCAF (skraćenica za hemotaktični i aktivirajući faktor makrofaga) ili JE) je CC hemokin koga produkuju monociti/makrofagi, ćelije glatke muskulature, fibroblasti i ćelije endotelijuma krvnih sudova i izazivaju migraciju ćelija i atheziju ćelija monocita (videti na primer Valente, A. J. i saradnici, Biochemistrv, 1988, 27,4162; Matsushima, K. i saradnici, J. Exp. Med., 1989, 169,1485; Yoshimura, T. i saradnici, J. Immunol., 1989, 142, 1956; Rollins, B. J. i saradnici, Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 1988, 85, 3738; Rollins, B. J. i saradnici, Blood, 1991, 78, 1112; Jiang, Y., i saradnici, J. Immunol., 1992, 148, 2423; Vaddi, K. i saradnici, J. Immunol., 1994, 153,4721), memorijskih T limfocita (videti na primer Carr, M. W. i saradnici, Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 1994, 91, 3652), T limfocita (videti na primer Loetscher, P. i saradnici, FASEB J., 1994, 8,1055) i prirodnih ubica ćelija (videti na primer Loetscher, P. i saradnici, J. Immunol., 1996,156, 322; Allavena, P. i saradnici, Eur. J. Immunol., 1994, 24, 3233), kao i posredovanje u oslobađanju histamina od strane bazofila (videti na primer Alam, R. i saradnici, J. Clin. Invest., 1992,89, 723; Bischoff, S. C i saradnici, J. Exp. Med., 1992,175,1271; Kuna, P. i saradnici, J. Exp. Med., 1992,175, 489). Kao dodatak, zabeležena je pojava velikog broja MCP-1 u slučajevima oboljenja za koje se smatra da je akumulacija monocit/makrofag i/ili T ćelija važna u započinjanju ili progresiji oboljenja, kao stoje ateroskleroza (videti na primer Hayes, I. M. i saradnici, Arterioscler. Thromb. Vase. Biol., 1998,18,397; Takeva, M., i saradnici, Hum. Pathol., 1993,24,534; Yla-Herttuala, S. i saradnici, Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 1991, 88, 5252; Nelken, N. A., J. Clin. Invest., 1991, 88,1121), reumatoidni artritis (videti na primer Koch, A. E. i saradnici, J. Clin. Invest., 1992, 90, 772; Akahoshi, T. i saradnici, Arthritis Rheum., 1993, 36, 762; Robinson, E. i saradnici, Clin. Exp. Immunol., 101, 398), nefritis (videti na primer Noris, M. i saradnici, Lab. Invest., 1995, 73, 804; Wada, T., i saradnici., Kidnev Int., 1996, 49, 761; Gesualdo, L, i saradnici., Kidnev Int., 1997, 51,155), nefropatija (videti na primer Saitoh, A. i saradnici, J. Clin. Lab. Anal., 1998,12,1; Yokoyama, H. i saradnici, J. Leukoc. Biol., 1998, 63,493), pulmonarna fibroza, pulmonarna sakroidoza (videti na primer Sugivama, Y. i saradnici, Internal Medicine, 1997, 36, 856), astma (videti na primer Karina, M. i saradnici, J. Invest. Allergol. Clin. Immunol., 1997, 7, 254; Fazahene, T. H., Am. J. Respir. Crit. Care Med., 1997, 156, 1377; Sousa, A. R. i saradnici, Am. J. Respir. Cell Mol. Biol., 1994,10,142), multiple skleroza (videti na primer McManus, C i saradnici, J. Neuroimmunol., 1998, 86,20), psorijaza (videti na primer Gillitzer, R. i saradnici, J. Invest. DermatoL, 1993, 101,127), inflamatorna bolest creva (videti na primer Grimm, M. C i saradnici, J. Leukoc. Biol., 1996, 59, 804; Reinecker, H. C i saradnici, Gastroenterologv, 1995,106,40), miokarditis (videti na primer Seino, Y. i saradnici, Chemokine, 1995, 7, 301), endometrioza.(videti na primer Jolicoeur, C, i saradnici, Am. J. Pathol., 1998, 152, 125), intraperitonealna adhezija (videti na primer Zevneloglu, H. B. i saradnici, Human Reproduction, 1998, 13,1194), kongestivno oštećenje srca (videti na primer Aurust, P. i saradnici, Circulation, 1998,97,1136), hronična bolest jetre (videti na primer Marra, F. i saradnici, Am. J. Pathol., 1998,152, 423), virusni meningitis (videti na primer Lahrtz, F. i saradnici, Eur. J. Immunol., 1997, 27, 2484), Kawasaki-jeva bolest (videti na primer Wong, M.; i saradnici, J. Rneumatol., 1997, 24, 1179) i sepsa (videti na primer Salkowski, C. A.; i saradnici, Infect. Immun., 1998, 66, 3569). Osim toga, zabeleženo je da anti-MCP-1 antitela pokazuju inhibitorni efekat ili terapeutski efekat kod modela reumatoidnog artritisa na životinjama (videti na primer Schimmer, R.C., i saradnici, J. Immunol., 1998,160,1466; Schrier.-D. J., J. Leukoc. Biol., 1998, 63, 359; Ogata, H. i saradnici, J. Pathol., 1997, 182,106), multiple skleroze (videti na primer Karpus, W. J. i saradnici, J. Leukoc. Biol., 1997, 62, 681), nefritisa (videti na primer Lloyd, C. M. i saradnici, J. Exp. Med., 1997,185,1371; Wada, T. i saradnici, FASEB J., 1996,10,1418), astme (videti na primer Gonzalo, J.-A. i saradnici, J. Exp. Med., 1998,188,157; Lukacs, N. W., J. Immunol., 1997,158, 4398), ateroskleroze (videti na primer Guzman, L. A. i saradnici, Circulation, 1993, 88 (suppl.), 1-371), hipersenzitivnosti odloženog tipa (videti na primer Rand, M. L. i saradnici, Am. J. Pathol., 1996, 148, 855), pulmonarne hipertenzije (videti na primer Kimura, H. i saradnici, Lab. Invest., 1998,78,571) i intraperitonealne adhezije (videti na primer Zeyneloglu, H. B. i saradnici, Am. J. Obstet. Gynecol., 1998,179,438). Na modelu miša je takođe je zabeleženo da antagonist peptida MCP-1, MCP-1 (9-76) inhibira artritis (videti Gong, J.-H., J. Exp., 4ed., 1997,186, 131), kao i što su studije na mišu koji nema MCP-1 pokazale daje MCP-1 osnov za obnavljanje monocitain vivo(videti Lu, B. i saradnici, J. Exp. Med., 1998,187, 601; Gu, L i saradnici, Moli. Cell, 1998, 2, 275).
Hronična opstruktivna bolest pluća (COPD) predstavlja jedan od najčešćih uzroka smrti u Zapadnim društvima. Definiše se progresivnim smanjenjem funkcije pluća, koja samo delimično može da se povrati bronhodilatatornim lekovima. COPD karakteriše hronična inflamacija disajnih puteva ili alveola koje se razlikuju upala koje se viđaju kod astme, uključujući povećan broj neutrofila, makrofaga, CD8+ T ćelija i/ili mast ćelija u zidovima disajnih puteva, alveolarnim pregradama i glatkim mišićima krvnih sudova. Veruje se da citokini koji su povezani sa COPD sadrže faktor nekroze tumora (TNF)-alfa, interferon (IFN)-gama, interleukin (IL)-l beta, IL-6, IL-8 i MCP-1. Poznato je daje CCR2 receptor za MCP-1 i dosadašnji podaci podržavaju ulogu MCP-1 i CCR2 u remodeliranju i inflamaciji disajnih puteva direktno ili preko makrofaga. Prema tome, antagonisti CCR2 su atraktivan pristup u terapeutskom tretmanu COPD (De Boer, W. I., Chest, 2002,121, 209S-218S).
U literaturi je navedeno da hemokini, kao što su MCP-1 i MIP-1 a privlače monocite i limfocite na obolela mesta i podržavaju njihovu aktivaciju i stoga se veruje da su blisko uključeni u početak, progresiju i održavanje bolesti u kojima su u velikoj meri uključeni monociti i limfociti, kao što su ateroskleroza, restenoza, reumatoidni artritis, psorijaza, astma, ulcerativni kolitis, nefritis (nefropatija), multiple skleroza, pulmonarna fibroza, miokarditis, hepatitis, pankreatitis, sarkodioze, Kronova bolest, endometrioza, kongestivno oštećenje srca, virusni meningitis, cerebralni infarkt, neuropatija, Kawasakijeva bolest i sepsa (videti na primer Rovin, B. H. i saradnici, Am. J. Kidnev. Dis., 1998, 31,1065; Lloyd, C i saradnici, Curr. Opin. Nephrol. Hvpertens., 1998, 7, 281; Conti, P. i saradnici, Allergy i Asthma Proa, 1998,19, 121; Ransohoff, R. M. i saradnici, Trends Neurosci., 1998, 21, 154; MacDermott, R. P. i saradnici, Inflamatory Bowel Diseases, 1998, 4, 54).
Hemokini se vezuju za specifične receptore na površini ćelija koji pripadaju grupi proteina G-protein-sedam parova u oblasti transmembrane (prikazano u Horuk, Trends Pharm. Sci., 15, 159-165 (1994)) koji se nazivaju "receptori hemokina." Pri vezivanju njihovih srodnih liganda, receptori hemokina transdukuju intracelularni signal kroz trimerične G proteine sa kojima su u vezi, što, između ostalih odgovora, dovodi do rapidnog povećanja koncentracije intracelularnog kalcijuma, promena u obliku ćelije, dovodi do povećanja pojave celularne athezije između molekula, degranulacije i početka migracije ćelije.
Geni koji enkodiraju receptore specifičnih hemokina su klonirani, a poznato je da su ovi receptori grupa proteina G-protein-sedam parova u oblasti transmembrane i nalaze se na različitim populacijama leukocita. Do sada je identifikovano pet CXC receptora hemokina (CXCR1-CXCR5) i osam CC receptora hemokina (CCR1-CCR10). Na primer, IL-8 je ligand za CXCR1 i CXCR2, MlP-la je ligand za CCR1 i CCRS, a MCP-1 je ligand za CCR2A i CCR2B (za reference, videti na primer, Holmes, W. E. i saradnici, Science 1991, 253,1278-1280; Murphy P. M. i saradnici, Science, 253,1280-1283; Neote, K. i saradnici, Cell, 1993, 72, 415-425; Charo, I. F. i saradnici, Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 1994, 91, 2752-2756; Yamagami, S. i saradnici, Biochem. Biophys. Res. Commun., 1994,202,1156-1162; Combadier, C i saradnici, The Journal of Biological Chemistry, 1995, 270, 16491-16494, Povver, C. A. i saradnici, J. Biol. Chern., 1995, 270,19495-19500; Samson, M. i saradnici, Biochemistry, 1996, 35, 3362-3367; Murphy, P. M., Annual Review of Immunology, 1994,12,592-633). Objavljeno je daje inflamacija pluća i formiranje granuloma prigušeno kod miša bez CCR1 (videti Gao, J.-L i saradnici, J. Exp. Med., 1997,185, 1959; Gerard, C i saradnici, J. Clin. Invest., 1997,100, 2022) i daje povećanje broja makrofaga i formiranje aterosklerotičkih lezija smanjeno kod miša koji nema CCR2 (videti Boring, L i saradnici. Nature, 1998, 394, 894; Kuziel, W. A. i saradnici, Proc. Natl. Acad. Sci., USA, 1997, 94,12053; Kurihara, T. i saradnici, J. Exp. Med., 1997, 186, 1757; Boring, L i saradnici, J. Clin. Invest., 1997, 100, 2552).
Receptori hemokina su takođe poznati kao koreceptori za ulazak virusa koji vodi do virusne infekcije, kao što je na primer HIV infekcija. Povratna transkripcija i razgradnja proteina su klasične faze ciklusa života virusa koji antivirusna terapeutska sredstva treba da blokiraju. Mada mnogi novi lekovi za koje se verovalo da blokiraju ulazak virusa i dalje to obećavaju, trenutno nema sredstva na koje HIV-1 nije u stanju da postane rezistentan. Potreban je veliki broj ciklusa replikacije virusa da se generiše genetička raznovrsnost koja formira osnovu rezistencije. Kombinovana terapija u kojoj je replikacija maksimalno potisnuta ostaje osnov tretmana sa inhibitorima ulaska virusa, kao i sa drugim sredstvima. Veruje se da ciljanje na višestruke faze unutar procesa ulaska virusa ima potencijal za sinergiju (Starr-Spires i saradnici, Clin. Lab. Med., 2002,22(3), 681).
Ulazak HIV-1 u CD4(+) ćelije zahteva niz interakcija glikoproteina na omotaču virusa sa CD4 i koreceptorom, kao što su receptori hemokina CCR5 i CXCR4. Moguć pristup za blokiranje ovih procesa je upotreba antagonista male molekule koji deluje na funkciju koreceptora. Molekula TAK-779 je jedan od takvih antagonista CCR5 koja deluje u prevenciji infekcije HIV-1. TAK-779 inhibira replikaciju HIV-1 u fazi fuzije membrane blokiranjem interakcije glikoproteina gpl20 na površini virusa sa CCR5. Mesto vezivanja za TAK-779 na CCR5 se nalazi pored ekstracelularne površine receptora u okviru šupljine koja se formira između transmembranskih spirala 1,2, 3 i 7 (Dragic i saradnici, Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 2000,97(10), 5639).
Veruje se da receptori hemokina CXCR4 i CCR5 mogu da se koriste kao koreceptori od strane povratnih T-ćelija (X4) i povratnih makrofag (R5) HIV-1 vrsta, tim redom, za ulazak njihovih ćelija domaćina. Prenošenje R5 vrsta HIV-1 na CD4 limfocite i makrofage zahteva pojavu CCR5 receptora na površini ćelije. Pojedinci koji nemaju CCR5 (CCR5 Delta 32 homozigozni genotip) su fenotipno normalni i rezistentni na infekciju sa HIV-1. Ulazak virusa može da se inhibira prirodnim ligandima za CXCR4 (CXC hemokin SDF-1) i CCR5 (CC hemokin RANTES, MlP-lalfa i MlP-ibeta). Prvo ne-peptidno jedinjenje koje reaguje sa CCR5, a ne reaguje sa CXCR4, je kvatertnerni derivat amonijuma, nazvan TAK-779, koji takođe ima potentnu ali promenljivu anti-HIV aktivnost (De Clercq i saradnici, Antivir. -Chem. Chemother. 2001,12 Suppl. 1,19.
SCH-C (SCH 351125) je naredna mala molekula koja deluje kao inhibitor ulaska HIV-1 preko CCR5 koreceptora. SCH-C, jedinjenje oksim-piperidina, je specifičan antagonist CCR5 kako je utvrđeno ispitivanjima vezivanja u velikom broju receptora i ispitivanjima transdukcije signala. Ovo jedinjenje specifično inhibira infekciju sa HIV-1 u kojoj je posrednik CCR5 u U-87 astroglioma ćelijama, ali ne deluje na infekcije ćelija u kojima se pojavljuje CXCR4 (Strizki i sradnici, Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 2001, 98(22), 12718 ili Tremblay i saradnici, Antimikrobial Agents i Chemotherapy, 2002,46(5), 1336).
AD101, hemijski povezan sa SCH-C, takođe inhibira ulazak humanog imunodeficijentnog virusa tip 1 (HIV-1) preko humanih CCR5. Otkriveno je da ADI01 inhibira ulaz HIV-1 preko CCR5 rezus majmuna, dok SCH-C ne inhibiraju. Među osam ostataka koji čine razliku između humanih i majmunske verzije koreceptora, smatra se da je samo jedan, metionin-198, odgovoran za neosetljivost CCR5 majmuna na inhibiciju sa SCH-C. Pozicija 198 je u CCR5 transmembrani (TM) spirali 5 i nije locirana u okviru prethodno definisanih mesta vezivanja za AD101 i SCH-C, koji uključuju ostatke u TM spiralama 1, 2, 3 i 7. Na osnovu studija supstitucije amino kiselina u CCR5, ukazano je da region CCR5 pored ostatka 198 može da utiče na uobičajeno stanje ovog receptora. (Billick i saradnici, 2004, J. Virol., 78(8), 4134).
Identifikacija jedinjenja koja moduliraju aktivnost receptora hemokina predstavlja poželjan pristup stvaranju leka za potrebe razvoja farmakoloških sredstava za tretman bolesti koje su povezane sa aktivnošću receptora hemokina. Jedinjenja iz ovog pronalaska pomažu da se ispune ova i druge potrebe.
KRATAK SADRŽAJ PRONALASKA
Ovaj pronalazak obezbeđuje jedinjenja Formule I:
ili njihove farmaceutski prihvatljive soli ili prolekove, pri čemu su članovi koji čine njihov sastavni deo ovde dati.
Ovaj pronalazak dalje obezbeđuje kompozicije koje uključuju jedinjenje Formule I i farmaceutski prihvatljiv nosač.
Ovaj pronalazak dalje obezbeđuje metode za moduliranje aktivnosti receptora hemokina koji uključuju kontakt receptora hemokina sa jedinjenjem Formule I.
Ovaj pronalazak dalje obezbeđuje metode za lečenje bolesti koje su povezane sa pojavom ili aktivnošću receptora hemokina kod pacijenta, koji uključuju primenu na pacijentu terapeutski efektivne količine jedinjenja Formule I.
Ovaj pronalazak dalje obezbeđuje metode za lečenje HIV infekcije kod pacijenta, koji uključuju primenu na tom pacijentu terapeutski efektivne količine jedinjenja Formule I.
Ovaj pronalazak dalje obezbeđuje jedinjenje iz pronalaska za upotrebu u terapiji.
Ovaj pronalazak dalje obezbeđuje jedinjenje iz pronalaska za izradu medikamenta koji se koristi u terapiji.
DETALJAN OPIS
Jedinjenja
Ovaj pronalazak obezbeđuje, između ostalog, jedinjenja Formule I:
ili njihove farmaceutski prihvatljive soli ili prolekove, pri čemu: isprekidana linija označava neku opcionu vezu;
Wje:
VjeN, NO ili CR5 grupa;
XjeN, NO ili CR2 grupa;
YjeN, NO ili CR3 grupa;
Z je N, NO ili CR<4>grupa; pri čemu je samo jedan od V, X, Y i Z = NO;
L je CM alkilenil, C2.4alkenilenil, C2-4alkinilenil, C(O), C(0)NR<9>, S(O), S(0)NR<9>, S(0)2ili S(0)2NR<9>grupa; ..
rarai rbj rbi su svaki?nezavisn0;H)0H?hal0jCl.6alkil, C1.6alkenil, Ci.6alkinil, Ci-ehaloalkil, C^alkoksi, C^haloalkoksi, heterociklil, karbociklil, NR<10>R<12>, NR<10>CO2<Rn;>NR<10>CONR<10>R<12>, NR<10>SO2NR<10>R<12>, NR<10->SO2-R<n>, CN, CONR<10>R<12>, C02R<10>, N02, SR<10>, SOR<10>, S02R<10>ili SO2-NR<I0>R12grupa;
R1 je C1.6alkil,CU6haloalkil, Ci.6hidroksialkil, -(C0-6alkil)-0-(Cw alkil), -(CM alkil)-S-(Ci.6alkil), -(Co.6alkil)-(C3.7cikloalkil)-(Co-6alkil), OH, OR<10>, SR<10>, COR<11>, C02R<10>, CONR<10>R<12>, karbociklil, heterociklil, CN, NR10R1<2>, NR10SO2<R10>, NR<l0>COR<10>, NR<10>CO2R<10>, NR<10>CONR<12>, CR<10>R<n>CO2R<10>ili CR<10>R<U>OCOR10grupa;
R<2>,R<3>,R<4>, R<5>i R<6>su svaki, nezavisno, H, OH, halo, Ci-6alkil, Ci_ćhaloalkil, Ci_6alkoksi, C^haloalkoksi, d^tioalkoksi, NR<10>R<12>, NR<10>CO2<Rn,>NR<10>CONR<10>R<12>, NR<10>SO2N<R10>R12, NR<10->SO2-<R11>, heterociklil, karbociklil, karbocikliloksi, heterocikliloksi, CN, N02, COR<11>, CONR<10>R<12>, C02R<10>, N02, SR<10>, SOR<10>, S02R<10>; ili SO2-NR<10>R<12>grupa;
R7 je H ili Ci-6 alkil grupa opciono supstituisana sa 1, 2, 3, 4, 5 ili 6 supstituenata nezavisno izabranih od halo, CM0 haloalkil, Cy, CN, N02, OR<a>, C(0)R<b>, C(0)NR<c>R<d>, C(0)OR<a>, OC(0)R<b>, OC(0)NR<c>R<d>, NR<c>R<d>, NR<c>C(0)R<b>, NR<c>C(0)NR<c>R<d>, NR<c>C(0)OR<a>, S(0)R<b>, S(0)NR<c>R<d>, S(0)2R<b>, NR<c>S(0)2R<b>i S(0)2NR<d>R<d>grupe;
ili je R<7>= H, Ci.6 alkil grupa koja je nesupstituisana ili supstituisana sa 1-6 supstituenata izabranih od: hidroksi, halo, -0-C,.6 alkil, CN, -NR<12a>R<12a>, -NR<12a>COR<13>a,-NR12aS02<R14a>,
-CORl<la>, -CONR<12>aR12<a>, fenil i heterociklične grupe, gde su alkil, fenil i heterociklična grupa nesupstituisane ili supstituisane sa 1-3 supstituenta izabrana od: halo, hidroksi, Ci.3alkil, Ci.3alkoksi, -C02H, -CO2-C1-6 alkil i trlfluorometil grupe i -S02Q.6 alkil grupe koja je nesupstituisana ili supstituisana sa 1-6 supstituenata izabranih od: hidroksi, halo, -0-Ci_6 alkil, CN,-NR12aR12a,-NR<12a>COR<13a>, -NR<12a>S02R<14a>, -COR<Ila>, -CONR12aR<12a>, fenil i heterociklične grupe, gde su alkil, fenil i heterociklična grupa nesupstituisane ili supstituisane sa 1-3 supstituenta izabranih od: halo, hidroksi, C1.3alkil, C1.3alkoksi, -C02H, -CO2-C1.6alkil i trifluorometil grupe; ili je R<7>H, C 1.6 alkil grupa nesupstituisana ili supstituisana sa 1-3 supstituenta izabranih od: halo, hidroksi, -C02H, -C02Ci-6alkil i -O-C1-3alkil grupe; R8 je Ci-10alkil, C2.10alkenil, C2.10alkinil, Cmo haloalkil, aril, cikloalkil, heteroaril ili heterocikloalkil grupa, pri čemu je navedena Cmo alkil, C2.i0alkenil, C2.io alkinil, Cmo haloalkil, aril, cikloalkil, heteroaril ili heterocikloalkil grupa opciono supstituisana sa 1, 2, 3, 4, 5 ili 6 supstituenata nezavisno izabranih od okso, hidroksi, halo, Cm alkil, Ci^alkoksi, C2^ alkenil, C2_4alkinil, Cm haloalkil, Cm hidroksialkil, CMcijanoalkil, Cy\ -(Ci.4alkil)-Cy<1>-C(0)-R\ CN, N02, -(CH2)q-OR<a>', -(CH2)q-SR<ai>, -(CH2)(1-C(0)R<b>,, -(CH2)q-C(0)NR<c>'R<d>|, -(CH2)q-C(0)OR<a>', -(CH2)q-OC(0)R<b>', -(CH2)q-OC(0)NR<c>'R<đ>', -(CH2)q-NR<c>R<d>|, -<CH2)q-NR<c>,C(0)R<b>', -(CH2)q-NR<c>'C(0)NR<c>R<d>', -(CH2)q-NR<c>,C(0)OR<a>,5-(CH2)q-S(0)R<b*>, -(CH2)q-S(0)NR<c>'R<d»>, -(CH2)q-S(0)2R<b>', -(CH2)(1-NRc,S(0)Rb, i -(CH2)q-S(0)2NR<c>•R<d>,grupe; ili je R izabran od Cmo alkil, -S02Cmo alkil, piridil ili fenil grupe, nesupstituisane ili supstituisane sa 1-5 supstituenata izabranih od: hidroksi, halo, -O-C1.6 alkil, -S-C1-6 alkil, CN, -NR<12a>R<12a>, -NR,<2a>COR<13a>, -NR<12a>S02R<14a>, -COR<lla>, -CONR<12a>R12a,-S02<R14a>, heterociklične,
=0 (gde je kiseonik vezan preko dvostruke veze), fenoksi i fenil grupe, gde su alkil, fenil, fenoksi i heterociklična grupa nesupstituisane ili supstituisane sa 1-3 supstituenta izabranih od: halo, hidroksi, C1-3 alkil, C1.3 alkoksi, -COR<1Ia>, -CN, -NR<12a>R12a, -S02R<Ua>, -NR<1>2aCOR<13a>,
-NR<12a>S02R<I4a>i -CONR12aR12<a>, gde su alkil i alkoksi grupa opciono supstituisane sa 1-5 atoma fluora; ili je R<8>grupa koja ima formulu
Y i Z su nezavisno izabrani od -O-, -NR<12b>, -S-, -SO-, S02-, -CR<12>bR12b-, -NS02<R14b->,-NCOR<13b->, -CR<12b>COR<llb->, -CR<12b>OCOR<I3b->, -C- i -CO- grupe; R<8a>i R<8a>su nezavisno izabrani od: vodonika, Ci-6 alkil grupe nesupstituisane ili supstituisane sa 1-6 supstituenata izabranih od fluora, Ci-3alkoksi, hidroksi i -COR<nb>grupe, fluora, -O-C1.3alkil grupe nesupstituisane ili supstituisane sa 1-3 fluora, C3-6cikloalkil, -O-C3.6cikloalkil, hidroksi, -COR<llb>, -OCOR<13b>grupe; ili su R<7>i R<8a>zajedno C2^alkil ili Co-2alkil-0-Ci.3alkil grupa koje formiraju 5-7 člani prsten; R<9a>. R<9a>s<u>nezavisno izabrani od: vodonika, Ci-6 alkil grupe nesupstituisane ili supstituisane sa 1-6 supstituenata izabranih od fluora, Ci.6alkoksi, hidroksi i -COR<llb>grupe, COR<llb>, hidroksi i -0-Ci_6 alkil grupe nesupstituisane ili supstituisane sa 1-6 supstituenata izabranih od fluora, C1.3 alkoksi, hidroksi i -COR<llb>grupe; ili su R<8a>iR9azajedno CMalkil ili C0-3alkil-0-Co-3alkil grupa i formiraju 3-6 člani prsten; R10a je izabran od: vodonika, Ci_6 alkil grupe nesupstituisane ili supstituisane sa 1-6 fluora, fluoro, -O-C3.6cikloalkil i -0-Ci.3alkil grupe nesupstituisane ili supstituisane sa 1-6 fluora; ili su R<8a>i R<10a>zajedno C2-3alkil grupa koja formira 5-6 člani prsten, gde je navedena alkil grupa nesupstituisana ili supstituisana sa 1-3 supstituenta nezavisno izabranih od halo, hidroksi, -COR<llb>, Ci.3alkil i Ci.3alkoksi grupe;
ili su R<8a>i R<10a>zajedno 0-Ci-2alkil-0-Ci-2alkil grupa i formiraju 6-8 člani prsten, gde je navedena alkil grupa nesupstituisana ili supstituisana sa 1-3 supstituenta nezavisno izabranih od halo, hidroksi, -COR<llb>, Ci-3<al>kil i Ci-3alkoksi grupe;
ili su R<8a>i R<10a>zajedno -0-Ci.2alkil-0- grupa i formiraju 6-7 člani prsten, gde je navedena alkil grupa nesupstituisana ili supstituisana sa 1-3 supstituenta nezavisno izabranih od halo, hidroksi, -COR<llb>, Cj^alkil i Ci^alkoksi grupe;
R<iia>j R<iib>su nezavjsn0 izabrani od: vodonika, hidroksi, Ci-6alkil, -O-C1-6alkil, benzil, fenil i C3-6cikloalkil grupe, pri čemu su navedene alkil, fenil, benzil i cikloalkil grupe nesupstituisane ili supstituisane sa 1-3 supstituenta nezavisno izabranih od halo, hidroksi, C1.3alkil, Ci.3alkoksi, -C02H, -C02-Ci_6alkil i trifluorometil grupe;
R<12a>i R<12b>su nezavisno izabrani od: vodonika, Ci-6 alkil, benzil, fenil, C3_6cikloalkil grupe, gde su alkil, fenil, benzil i cikloalkil grupe nesupstituisane ili supstituisane sa 1 -3 supstituenta nezavisno izabranih od: halo, hidroksi, djalkil, Ci.3alkoksi, -C02H, -C02-Ci-6alkil i trifluorometil grupe; takođeR12ai R<12b>mogu da budu izabrani od: Ci^ alkil grupe nesupstituisane ili supstituisane sa 1- 6 supstituenata izabranih od fluora, Cj^alkoksi, hidroksi i -COR<llb>grupe, fluora, -0-Ci-3alkil grupe nesupstituisane ili supstituisane sa 1-6 fluora, C3-6cikloalkil, -0-C3-6cikloalkil, hidroksi, -O-Ci-6 alkil grupe nesupstituisane ili supstituisane sa 1-6 supstituenata izabranih od fluora, Ci^alkoksi, hidroksi i -CORUbgrupe;
R13a i R<13b>su nezavisno izabrani od: vodonika, Ci-6 alkil, -O-Ci-6 alkil, benzil, fenil, C3^ cikloalkil grupe, gde su alkil, fenil, benzil i cikloalkil grupe nesupstituisane ili supstituisane sa 1-3 supstituenta nezavisno izabranih od: halo, hidroksi, Ci-3alkil, Ci^alkoksi, -C02H, -C02-Ci.ćalkil i trifluorometil grupe;
R14a i R<14b>su nezavisno izabrani od: hidroksi, Ci^ alkil, -O-C1.6 alkil, benzil, fenil, C3.6cikloalkil grupe, gde su alkil, fenil, benzil i cikloalkil grupe nesupstituisane ili supstituisane sa 1 - 3 supstituenta nezavisno izabranih od: halo, hidroksi, Ci^alkil, C1.3 alkoksi, -C02H, -C02-Ci^alkil i trifluorometil grupe;
Cy i Cy' su, nezavisno, aril, heteroaril, cikloalkil ili heterocikloalkil grupa, od kojih je svaka opiciono supstituisana sa 1, 2, 3, 4 ili 5 supstituenata nezavisno izabranih od halo, Cm alkil, C24alkenil,C2Aalkinil, Cm haloalkil, CN, N02, OR<a>", SR<a>", C(0)R<b>", 0(0)NR<c>"R<d>", C(0)OR<a>", OC(0)R<b>", 0C(0)NRc,,Rd", NR<c>"R<d>", NR<c>"C(0)R<b>", NR<c>"C(0)OR<a>", S(0)R<b>", S(0)NR<c>"R<d>", S(0)2R<b>" i S(0)2NRc,'Rd" grupe;
R9 je H, Cmo alkil, C\.6 haloalkil, C2.6alkenil ili C2.6alkinil grupa, pri čemu je navedena Ci-ioalkil, Ci-6haloalkil, C2.6alkenil ili C2.6alkinil grupa opciono supstituisana sa 1, 2 ili 3 supstituenta nezavisno izabranih od OH, amino, halo, Ci-6 alkil, Ci .6 haloalkil, aril, arilalkil, heteroaril, heteroarilalkil, cikloalkil i heterocikloalkil grupe;
R<10>je H, Ci-6 alkil, benzil, fenil ili C3.6 cikloalkil grupa, pri čemu su navedene Ci^ alkil, benzil, fenil ili C3_6 cikloalkil grupe opciono supstituisane sa 1,2 ili 3 supstituenta nezavisno izabranih od halo, OH, Ci.3alkil, C 1.3haloalkil, Ci.3 alkoksi, Ci.3haloalkoksi, C02H, i C02-(Ci.6alkil) grupe;
R<11>je H, OH, Ci^alkil, Ci-6 alkoksi, benzil, fenil, benziloksi, feniloksi, C3.6cikloalkil ili C3.6cikloalkiloksi grupa, pri čemu su navedene Ci^ alkil, Ci^ alkoksi, benzil, fenil, benziloksi, feniloksi, C3-6cikloalkil ili C3.6cikloalkiloksi grupe opciono supstituisane sa 1, 2 ili 3 supstituenta nezavisno izabranih od halo, OH, Ci.3alkil, C ^alkoksi, CO2H, C02-(C 1-6 alkil) i CF3grupe;
R<12>je H, C]-6 alkil, benzil, fenil ili C3-6cikloalkil grupa, pri čemu su navedene Ci-6 alkil, benzil, fenil ili C3.6cikloalkil grupe opciono supstituisane sa 1,2 ili 3 supstituenta nezavisno izabranih od halo, OH, C1.3 alkil, C1-3 haloalkil, C1.3 alkoksi, Ci^haloalkoksi, CO2H i C02-(Ci-6alkil) grupe;
R<a>, R<a>' i R<a>" su, nezavisno, H, C 1.5 alkil, Ci-6 haloalkil, C2.6alkenil, C2-6alkinil, aril, cikloalkil, heteroaril, heterocikloalkil, arilalkil, heteroarilalkil, cikloalkilalkil ili heterocikloalkilalkil grupa, pri čemu su navedene Ci-6 alkil, Ci-6 haloalkil, C2_6 alkenil, C2-6alkinil, aril, cikloalkil, heteroaril, heterocikloalkil, arilalkil, heteroarilalkil, cikloalkilalkil ili heterocikloalkilalkil grupe opciono supstituisane sa 1, 2 ili 3 supstituenta nezavisno izabranih od OH, amino, halo, Ci-6 alkil, aril, arilalkil, heteroaril, heteroarilalkil, cikloalkil i heterocikloalkil grupe;
R<b>, R<b>iR<b>" su, nezavisno, H, C\. e alkil, Ci-6 haloalkil, C2-6 alkenil, C2-6alkinil, aril, cikloalkil, heteroaril, heterocikloalkil, arilalkil, heteroarilalkil, cikloalkilalkil ili heterocikloalkilalkil grupa, pri čemu su navedene Ci.6alkil. C^haloalkil, C2-6 alkenil, C2-6alkinil, aril, cikloalkil, heteroaril, heterocikloalkil, arilalkil, heteroarilalkil, cikloalkilalkil ili heterocikloalkilalkil grupe opciono supstituisane sa 1, 2 ili 3 supstituenta nezavisno izabranih od OH, amino, halo, Ci^ alkil, Ci.6haloalkil, aril, arilalkil, heteroaril, heteroarilalkil, cikloalkil i heterocikloalkil grupe;
R<c>i R<d>su, nezavisno, H, Ci-i0alkil, C1.6haloalkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, aril, heteroaril, cikloalkil, heterocikloalkil, arilalkil, heteroarilalkil, cikloalkilalkil ili heterocikloalkilalkil grupa, pri čemu su navedene Cmo alkil, Ci-6 haloalkil, C2-6 alkenil, C2-6 alkinil, aril, heteroaril, cikloalkil, heterocikloalkil, arilalkil, heteroarilalkil, cikloalkilalkil ili heterocikloalkilalkil grupe opciono supstituisane sa 1, 2 ili 3 supstituenta nezavisno izabranih od OH, amino, halo, Ci-6alkil, Ci-6haloalkil, aril, arilalkil, heteroaril, heteroarilalkil, cikloalkil i heterocikloalkil grupe;
ili R<c>i R<d>zajedno sa atomom N za koji su vezani formiraju 4-, 5-, 6- ili 7-članu heterocikloalkil grupu opciono supstituisanu sa 1, 2 ili 3 supstituenta koji su nezavisno izabrani od OH, amino, halo, Ci^alkil, Ci.6haloalkil, aril, arilalkil, heteroaril, heteroarilalkil, cikloalkil i heterocikloalkil grupe;
R<c>' i R<d>' su, nezavisno, H, Cmo alkil, Ci.6haloalkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, aril, heteroaril, cikloalkil, heterocikloalkil, arilalkil, heteroarilalkil, cikloalkilalkil ili heterocikloalkilalkil grupa, pri čemu su navedene Cmo alkil, Ci.6haloalkil, C2-6alkenil, C2.6alkinil, aril, heteroaril, cikloalkil, heterocikloalkil, arilalkil, heteroarilalkil, cikloalkilalkil ili heterocikloalkilalkil grupe opciono supstituisane sa 1, 2 ili 3 supstituenta nezavisno izabranih od OH, amino, halo, Ci.6alkil, Ci_6haloalkil, aril, arilalkil, heteroaril, heteroarilalkil, cikloalkil i heterocikloalkil grupe;
ili R<c>' i R<d>' zajedno sa atomom N za koji su vezani formiraju 4-, 5-, 6- ili 7- članu heterocikloalkil grupu opciono supstituisanu sa 1, 2 ili 3 supstituenta nezavisno izabranih od OH, amino, halo, Ci-6 alkil, Ci-6 haloalkil, aril, arilalkil, heteroaril, heteroarilalkil, cikloalkil i heterocikloalkil grupe;
R<c>" i R<d>" su, nezavisno, H, Cmo alkil, Ci.6 haloalkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, aril, heteroaril, cikloalkil, heterocikloalkil, arilalkil, heteroarilalkil, cikloalkilalkil ili heterocikloalkilalkil grupa, pri čemu su navedene Cmo alkil, Ci-6haloalkil, C2.6alkenil, C2-6alkinil, aril, heteroaril,-cikloalkil, heterocikloalkil, arilalkil, heteroarilalkil, cikloalkilalkil ili heterocikloalkilalkil grupe opciono supstituisane sa 1, 2 ili 3 supstituenta nezavisno izabranih od OH, amino, halo, C 1.6 alkil, C1-6 haloalkil, aril, arilalkil, heteroaril, heteroarilalkil, cikloalkil. i heterocikloalkil grupe;
ili R<c>i R<d>zajedno sa atomom N za koji su vezani formiraju 4-, 5-, 6- ili 7- članu heterocikloalkil grupu opciono supstituisanu sa 1, 2 ili 3 supstituenata nezavisno izabrana od OH, amino, halo, C1.6 alkil, Ci.6haloalkil, aril, arilalkil, heteroaril, heteroarilalkil, cikloalkil i heterocikloalkil grupe;
mje 0, 1 ili 2;
nje 0 ili 1;
pjeOili l;i
qje0,1,2 ili 3.
U nekim aspektima, kada je n = 0, R je različito od jedinjenja koje ima formulu:
pri čemu, Y je -O-, -S-, -NR12<b->, -CR<12b>R<12b->grupa;R8a,R8a',R9<a>' i R<9a>su nezavisno izabrani od vodonika, C1.3alkoksi, C1.3haloalkoksi, C3-6cikloalkiloksi, hidroksi, Ci-6 alkil, halo, C3.6cikloalkil, CO2R<10>, OCOR<10>grupe, pri čemu je navedena Ci-6 alkil grupa opciono supstituisana sa jednim ili više supstituenata izabranih od F, C1.3alkoksi, OH ili C02R<10>grupe; i pri čemu ni R<8a>i R<8a>' ni R<9a>' i R<9a>, sa atomom ugljenika za koji su vezani, ne formiraju 3-7 članu spirociklil grupu. U nekim aspektima, kada je n = 0, R 8 j■e
mje 1, Y je -O-, -S-, -NR12<b->, -CR<12b>R<12b>"grupa; Z je-CR<1>2bR<12b->grupa, RI2b je vodonik, R<8a>, R<8a>',R9a'i R<9a>nisu vodonik, C1.3alkoksi, C1.3haloalkoksi, C3-6cikloalkiloksi, hidroksi, Ci-6alkil, halo, C3.6cikloalkil, C02R<10>, OCOR<10>grupa, pri čemu je Ci_6alkil grupa opciono supstituisana sa jednim ili više supstituenata izabranih od F, C1.3alkoksi, OH ili C02R<10>grupe; pri čemu ni R<8a>i R<8a>niR9a'i R<9a>, sa atomom ugljenika za koji su vezani, ne formiraju 3-7 članu spirociklil grupu.
U nekim aspektima, kada je n = 0, R oje
Y je -O-, -S-,-NR<12b->, -CR<12b>R<12b>"grupa, pri čemuR8a,R8a', R<9a>' i R<9a>nisu vodonik, d.3 alkoksi, C1.3haloalkoksi, C3-6cikloalkiloksi, hidroksi, Ci-6 alkil, halo, C3.6cikloalkil, C02R<10>, OCOR<l0>grupa, pri čemu je navedena Cj-6 alkil grupa opciono supstituisana sa jednim ili više supstituenata izabranih od F, C1.3alkoksi, OH ili C02R<10>grupe, pri čemu ni R<8a>i R<8a>ni R<9a>' i R<9a>, sa atomom ugljenika za koji su vezani, ne formiraju 3-7 članu spirociklil grupu.
U nekim aspektima, R je
Y je -O-, -S-, -NR<12b->, -CR12bR<12b>"grupa,<p>ri čemuR8ai R9a nisu vodonik, Cw alkoksi, C1-3haloalkoksi, C3-6cikloalkiloksi, hidroksi, C1.6 alkil, halo, C3.6cikloalkil, C02R<10>, OCOR<10>grupa; pri čemu je navedena C^ alkil grupa opciono supstituisana sa jednim ili više supstituenata izabranih od F, C1.3alkoksi, OH ili C02R<10>grupe. Dodatno, R<8a>i R9a,sa atomom ugljenika za koji su vezani, ne formiraju 3-7 članu spirociklil grupu koja sadrži atom ugljenika.
U nekim aspektima, kada je n = 0, R 0 je različit od tetrahidropiran-4-il grupe koja ima formulu:
pri čemu su R8a,R8a,R9<a>i R<9a>' nezavisno izabrani od vodonika, Ci.3alkoksi, Ci.3haloalkoksi, C3.6cikloalkiloksi, hidroksi, Ci.6alkil, halo, C3.6cikloalkil, C02R<10>, OCOR<10>grupe, pri čemu je navedena Ci-6 alkil grupa opciono supstituisana sa jednim ili više supstituenata izabranih od F, C1.3alkoksi, OH ili C02R<10>grupe; i gde ni R<8a>i R<8a>', ni R<9a>' i R<9a>sa atomom ugljenika za koji su vezani, ne formiraju 3-7 članu spirociklil grupu.
U nekim aspektima, kada je n = 0, R je različit od tetrahidropiran-4-il grupe koja ima
formulu:
pri čemu su R<8a>i R<9a>nezavisno izabrani od vodonika, C1.3alkoksi, Ci-3haloalkoksi, C3.6
cikloalkiloksi, hidroksi, Ci-6 alkil, halo, C3.6cikloalkil, C02R<10>, OCOR<10>grupe, gde je navedena Ci-6 alkil grupa opciono supstituisana sa jednim ili više supstituenata izabranih od F, C1-3alkoksi, OH ili C02R<10>grupe. Dodatno, R8aiR<9a>, sa atomom ugljenika za koji su vezani, ne formiraju 3-7 članu spirociklil grupu koja sadrži atom ugljenika.
U nekim aspektima, kada je n = 0, R je različit od supstituisane ili nesupstituisane tetrahidropiran-4-il grupe.
U neki* m aspektima, R 8je različit od supstituisane ili nesupstituisane tetrahidropiran-4-il grupe.
U nekim aspektima, R8 je različit od supstituisane ili nesupstituisane 4-piperidinil grupe.
U nekim aspektima, R je različit od supstituisane ili nesupstituisane 4-cikloheksanil grupe.
U nekim aspektima, R je
U nekim aspektima, R je
U nekim aspektima, m je 0.
U nekim aspektima, m je 1.
U nekim aspektima, m je 2.
U nekim aspektima, R12 je H, Ci-6alkil, benzil, fenil ili C3-6cikloalkil grupa, pri čemu su navedene Ci.6alkil, benzil, fenil ili C3.6cikloalkil grupe opciono supstituisane sa 1, 2 ili 3 supstituenta nezavisno izabranih od halo, OH, C1-3alkil, C1.3haloalkil, C1.3alkoksi, C1.3haloalkoksi, C02H i C02-(Ci.6alkil) grupe.
U nekim aspektima, W je
U nekim aspektima, W je
U nekim aspektima, V je CR<5>.
U nekim aspektima, X je CR .
U nekim aspektima, Y je CR<3>.
U nekim aspektima, Z je CR<4>.
U nekim aspektima, X je CR<2>; Y je CR<3>; i Z je CR<4.>
U nekim aspektima, V je CR<5>, X je CR<2>; Y je CR<3>; i Z je CR<4.>.
U nekim aspektima, R<A>, R<A1>, R<B>i R<B1>su svaki, nezavisno, H, OH, halo, C^ alkil, Q.6 alkenil, C1.6alkinil, Ci.6haloalkil, Ci.6 alkoksi ili C 1.6haloalkoksi grupa.
U nekim aspektima, R<A>, R<A1>, R<B>i R<B1>su svaki, nezavisno, H, OH ili Ci^ alkoksi grupa. U nekim aspektima, R<A>, R<A1>, R<B>i R<B1>su svaki, nezavisno, H ili OH grupa.
U nekim aspektima, R<1>je Ci-6 alkil Ci.6hidroksialkil, -(Co-6alkil)-0-(Ci_6 alkil), ili heterociklil grupa.
U nekim aspektima, R<1>je Ci. e alkil grupa.
U nekim aspektima, R1 je prop-2-il grupa.
U nekim aspektima, jedan od R<5>i R<6>je različit od H.
U nekim aspektima, jedan od R<5>i R<6>je CMhaloalkil grupa.
U nekim aspektima, R6 je Cm haloalkil grupa.
U nekim aspektima, R<6>je CF3grupa.
U nekim aspektima, R<7>je H.
U nekim aspektima, R7 je Ci.g alkil grupa.
U nekim aspektima, R je Cmoalkil, aril, cikloalkil, heteroaril ili heterocikloalkil grupa, od kojih je svaka opciono supstituisana sa 1, 2, 3, 4, 5 ili 6 supstituenata nezavisno izabranih od halo, Cm alkil, C2-4alkenil, C2-4alkinil, Cmhaloalkil, Cm hidroksialkil, CMcijanoalkil, Cy\ -(CMalkil)-Cy', CN,N02, -(CH2)q-OR<a>, -(CH2)q-SR<a>', -(CH2)q-C(0)R<b>', -(CH2)q-C(0)NR<c>,R<d>|, -(CH2)q-C(0)OR<a>', -(CH2)q-OC(0)R<b>', -(CH2)q-OC(0)NR<c*>R<d>', -(CH2)q-NR<c>,R<d>', -(CH2)q-NR<C>C(0)R<b>', -(CH2)q-NR<c>,C(0)NR<c>,R<d>', -(CH2)q-NR<c>'C(0)OR<a>', -(CH2)q-S(0)R<b>', -(CH2)q-S(0)NR<c>'R<d>', -(CH2)q-S(0)2R<b>', -(CH2)q-NR<c>S(0)2R<b>' i -(CH2)q-S(0)2NR<c>'R<d>' grupe. U nekim aspektima, R<8>je Ci.10alkil grupa opciono supstituisana sa 1, 2, 3,4, 5 ili 6 supstituenata nezavisno izabranih od halo, Cm alkil, C24 alkenil, C2-4alkinil, Cm haloalkil, Cm hidroksialkil, CMcijanoalkil, Cy', -(CMalkil)-Cy', CN, N02, -(CH2)q-OR\ -(CH2)q-SR<a*>, -(CH2)q-C(0)R<b>', -(CH2)q-C(0)NR<c>,R<d>', -(CH2)q-C(0)ORa\ -(CH2)q-OC(0)R<b>', -(CH2)q-OC(0)NR<c>'R<d>', -(CH2)q-NR<c>,R<d>', -(CH2)q-NR<c>,C(0)R<b>', -(CH2)q-NR<c>'C(0)NR<c>•R<d>,, -(CH2)q-NR<c>'C(0)OR<a>', -(CH2)q-S(0)R<b>', -(CH2)q-S(0)NR<c>,R<d>', -(CH2)q-S(0)2R<b>', -(CH2)q-NR<c>'S(0)2R<b>' i
-(CH2)q-S(0)2NR<c>,R<d->grupe.
U nekim aspektima, R8 je aril ili heteroaril grupa, od kojih je svaka opciono supstituisana sa 1,2,3,4, 5 ili 6 supstituenata nezavisno izabranih od halo, CMalkil, C24alkenil, C24 alkinil, Cm haloalkil, CM hidroksialkil, CMcijanoalkil, Cy', -(CMalkil)-Cy', CN, N02, -(CH2)q-OR<a>',
-(CH2)q-SR<a>', -(CH2)q-C(0)R<b>', -(CH2)q-C(0)NR<c>,R<d>', -(CH2)q-C(0)OR<a>', -(CH2)q-OC(0)R<b*>, -(CH2)q-OC(0)NR<c>,R<d>', -(CH2)q-NR<c>'R<d>', -(CH2)q-NR<c>,C(0)R<b>', -(CH2)q-NR<c>'C(0)NR<c>'R<d>', -(CH2)q-NR<c>'C(0)OR<a>', -(CH2)q-S(0)R<b>', -(CH2)q-S(0)NR<c>,R<d>', -(CH2)q-S(0)2R<b>', -(CH2)q-NR<c>,S(0)2R<b>' i -(CH2)q-S(0)2NR<c>,R<d*>grupe. U nekim aspektima, R8 je cikloalkil ili heterocikloalkil grupa, od kojih je svaka opciono supstituisana sa 1,2,3,4, 5 ili 6 supstituenata nezavisno izabranih od halo, Cm alkil, C2-4alkenil, C2A alkinil, CM haloalkil, Cm hidroksialkil, CMcijanoalkil, Cy<*>, -(Ci-4alkil)-Cy', CN, N02, -(CH2)q-OR<a>', -(CH2)q-SR<a>', -(CH2)q-C(0)R<b>(, -(CH2)q-C(0)NR<c>,R<đ>,, -(CH2)q-C(0)OR<a>,3-(CH2)q-OC(0)R<b«>, -(CH2)q-OC(0)NR<c>'R<d>', -(CH2)q-NR<c>'R<d>', -(CH2)q-NR<c>,C(0)R<b>', -(CH2)q-NR<c>,C(0)NR<c>,R<d>', -(CH2)q-NR<c>,C(0)OR<a>', -(CH2)q-S(0)R<b>', -(CH2)q-S(0)NR<c>,R<d>,, -(CH2)q-S(0)2R<b>', -(CH2)q-NR<c>,S(0)2R<b>' i -(CH2)q-S(0)2NR<c>'R<d>' grupe. U nekim aspektima, R je fenil grupa opciono supstituisana sa 1, 2, 3,4, 5 ili 6 supstituenata nezavisno izabranih od halo, CMalkil, C24 alkenil, C24alkinil, Cm haloalkil, Cm hidroksialkil, CMcijanoalkil, Cy<*>, -(Ci-4alkil)-Cy', CN, N02, -(CH2)q-OR<a>', -(CH2)q-SR<a>,5-(CH2)q-C(0)R<b>«,-(CH2)q-C(0)NR<c>,R<dl>, -(CH2)q-C(0)OR<a>', -(CH2)q-OC(0)R<b>', -(CH2)q-OC(0)NR<c>,R<d*>, -(CH2)q-NR<c>,R<d>', -(CH2)q-NR<c>,C(0)R<b*>, -(CH2)q-NR<c>,C(0)NR<c>,R<d>,, -(CH2)q-NR<c>,C(0)OR<a>', -(CH2)q-S(0)R<b>', -(CH2)q-S(0)NR<c>,R<d>', -(CH2)q-S(0)2R<b>', -(CH2)q-NR<Cl>S(0)2R<b>' i
-(CH2)q-S(0)2NR<c>,R<d>' grupe.
U nekim aspektima, R<8>je izabran od: Ci-8 alkil grupe opciono supstituisane sa hidroksilnom grupom, Q.6 alkil grupe supstituisane sa 1-6 fluora, Ci_6 alkil grupe supstituisane sa -COR<11>grupom, benzil grupe, nesupstituisane ili supstituisane sa 1-3 supstituenta izabranih od: hidroksi, metoksi, hlor, fluor, -COR<11>, metil i trifluorometil grupe, -CH2-piridil grupe, nesupstituisane ili supstituisane sa 1-3 supstituenta izabranih od: hidroksi, metoksi, hlor, fluor, metil i trifluorometil grupe.
U nekim aspektima, R8a je izabran od: vodonika, C1.3 alkil grupe nesupstituisane ili supstituisane sa 1-6 fluora, -0-Ci_3alkil, fluoro i hidroksilne grupe.
U nekim aspektima, R8a je halo grupa.
U nekim aspektima, R8a je F.
U nekim aspektima, R8a je H.
U nekim aspektima, R9a je H.
U nekim aspektima, R10a je H.
U nekim aspektima, Y je O.
U nekim aspektima, nje 0, a R8 je Ci.8 alkil grupa, supstituisana sa 1, 2 ili 3 supstituenta nezavisno izabranih od OH, halo i -(CH2)q-C(0)R<b>grupe.
U nekim aspektima, nje 1, Lje Ci^alkilenil grupa, a R8 je aril ili heteroaril grupa od kojih je svaka opciono supstituisana sa 1, 2 ili 3 supstituenta izabranih od halo, Cm alkil, Ci.4haloalkil, OR<a>' i -(CH2)q-C(0)Rb' grupe.
U nekim aspektima, L je Ci^alkilenil grupa.
U nekim aspektima, L je metilen grupa.
U nekim aspektima, L je C(O) ili S(0)2grupa.
U nekim aspektima, nje 0.
U nekim aspektima, nje 1.
U nekim aspektima, jedinjenja iz pronalaska imaju Formulu la:
U nekim aspektima, jedinjenja iz pronalaska imaju Formulu lb, lc ili ld:
U nekim aspektima, jedinjenja iz pronalaska imaju Formulu le ili lf:
U nekim aspektima, jedinjenja iz pronalaska imaju Formulu Ig:
Na različitim mestima u datoj specifikaciji, supstituenti jedinjenja iz pronalaska su označeni u grupama ili u nizovima. Izričita je namera da pronalazak obuhvati sve i svaku pojedinačnu potkombinaciju članova ovakvih grupa i nizova. Na primer, naziv " C\. e alkil" izričito treba da individualno označi metil, etil, C3alkil, C4alkil, C5alkil iC(,alkil grupu.
Za jedinjenja iz pronalaska, u kojima se promenljive grupe pojavljuju više odjedanput, svaka promenljiva grupa može da bude različit radikal izabran od Markush grupe koja definiše promenljive grupe. Na primer, kada je struktura opisana tako da ima dve R grupe koje su istovremeno prisutne na istom jedinjenju, te dve R grupe mogu da predstavljaju različite radikale izabrane od Markush grupe definisane za R.
Dalje, treba da se razume da izvesne odlike pronalaska, koje su, zbog jasnoće, opisane u kontekstu razdvojenih aspekata, mogu takođe da budu u kombinaciji u jednom aspektu. Nasuprot tome, različite karakteristike pronalaska koje su zbog sažetka opisane u kontekstu jednog aspekta, mogu takođe da se daju odvojeno ili u bilo kojoj pogodnoj potkombinaciji.
Kako se ovde koristi, naziv "alkil" se odnosi na zasićenu ugljovodoničnu grupu u obliku ravnog ili račvastog lanca. U primere alkil grupa spadaju metil (Me), etil (Et), propil (na primer, n-propil i izopropil), butil (na primer, n-butil, izobutil, t-butil), pentil (na primer, n-pentil, izopentil, neopentil) i tome slično. Jedna alkil grupa može da sadrži od 1 do približno 20, od 2 do približno 20, od 1 do približno 10, od 1 do približno 8, od 1 do približno 6, od 1 do približno 4 ili od 1 do približno 3 atoma ugljenika. Naziv "alkilenil" se odnosi na dvovalentno vezanu alkil grupu.
Kako se ovde koristi, naziv "alkenil" se odnosi na neku alkil grupu koja ima jednu ili više dvostrukih ugljenik-ugljenik veza. U primere alkenil grupa spadaju etenil, propenil, cikloheksenil grupa i tome slično. Naziv "alkenilenil" se odnosi na dvovalentno vezanu alkenil grupu.
Kako se ovde koristi, naziv "alkinil" se odnosi na alkil grupu koja ima jednu ili više trostrukih ugljenik-ugljenik veza. U primere alkinil grupa spadaju etinil, propinil grupa i tome slično. Naziv "alkinilenil" se odnosi na dvovalentno vezanu alkinil grupu.
Kako se ovde koristi, naziv "haloalkil" se odnosi na alkil grupu koja ima jedan ili više halogen supstituenata. U primere haloalkil grupa spadaju CF3, C2F6, CHF2, CC13, CHC12, C2C15grupa i tome slično.
Kako se ovde koristi, "karbociklil" grupe su zasićeni (to jest, ne sadrže dvostruke ili trostruke veze) ili nezasićeni (to jest, sadrže jednu ili vše dvostrukih ili trostrukih veza) ciklični ugljovodonični radikali. Karbociklične grupe mogu da budu mono-, poli- (na primer, 2,3 ili 4) spojeni prstenovi. U primere karbocikličnih grupa spadaju ciklopropil, ciklobutil, ciklopentil, cikloheksil, cikloheptil, ciklopentenil, 1,3-đklopentadienil, cikloheksenil, norbornil, norpinil, norkarnil, adamantil, fenil i tome slično. Karbociklične grupe mogu da budu aromatične (na primer, "aril") ili alifatične (na primer, "cikloalkil"). U nekim aspektima, karbociklične grupe mogu da imaju od približno 3 do približno 30 atoma ugljenika, približno 3 do približno 20, približno 3 do približno 10 ili približno 3 do približno 7 atoma ugljenika koji formiraju prsten.
Kako se ovde koristi, naziv "aril" se odnosi na monociklične ili policiklične (na primer, koji sadrže 2, 3 ili 4 spojena prstena) aromatične ugljovodonike, kao što su, na primer fenil, naftil, antracenil, fenantrenil, indanil, indenil i tome slično. U nekim aspektima, aril grupe imaju od 6 do približno 20 atoma ugljenika.
Kako se ovde koristi, naziv "cikloalkil" se odnosi na alifatične karbocikluse koji uključuju ciklične alkil, alkenil i alkinil grupe. Cikloalkil grupe mogu da obuhvate mono- ili policiklične (na primer, koji imaju 2, 3 ili 4 spojena prstena) sisteme prestenova, kao i spiro sisteme prstenova. U primere cikloalkil grupa spadaju ciklopropil, ciklobutil, ciklopentil, cikloheksil, cikloheptil, ciklopentenil, cikloheksenil, cikloheksadienil, cikloheptatrienil, norbornil, norpinil, norkarnil, adamantil grupa i tome slično. Takođe definicijom cikloalkil grupa su obuhvaćeni radikali koji imaju jedan ili više spojenih aromatičnih prstenova (to jest koji imaju zajedničku vezu) u cikloalkil prsten, na primer, benzo derivati pentana, pentena, heksana i tome slično. U nekim aspektima, cikloalkil grupe mogu da imaju od približno 3 do približno 10, približno 3 do približno 10 ili približno 3 do približno 7 atoma ugljenika koji formiraju prsten. U nekim aspektima, cikloalkil grupa može da ima 0,1, 2,3, 4 ili 5 dvostrukih ili trostrukih veza. U još jednom od aspekata, jedan ili više atoma ugljenika cikloalkil grupe koji formiraju prsten mogu da budu supstituisani sa nekom okso ili sulfido grupom.
Kako se ovde koristi, nazivi "heterociklil" ili "heterociklus" se odnose na zasićeni ili nezasićeni ciklični ugljovodonik gde je jedan ili više atoma koji formiraju prsten heteroatom, kao što su O, S ili N. Heterociklil grupe mogu da budu aromatične (na primer, "heteroaril") ili alifatične (na primer, "heterocikloalkil"). Heterociklil grupe mogu takođe da budu analaogne sa hidrogenizovanim ili delimično hidrogenizovanim heteroaril grupama. Heterociklil grupe mogu da obuhvate mono- ili policiklične (na primer, imaju 2,3 ili 4 spojene prstenove) sisteme prstenova. Heterociklil grupe mogu da se okarakterišu time što imaju 3-14 ili 3-7 atoma koji formiraju prsten. U nekim aspektima, heterociklil grupe mogu da sadrže, pored najmanje jednog heteroatoma, od približno 1 do približno 13, približno 2 do približno 10 ili približno 2 do približno 7 atoma augljenika i mogu da budu vezane preko atoma ugljenika ili heteroatoma. U daljim aspektima, bilo koji atom ugljenika koji gradi prsten ili heteroatom, može da se oksidiše
(na primer, da ima neki okso ili sulfide- supstituent) ili atom azota može da bude kvaternizovan. U primere heterociklil grupa spadaju morfolino, tiomorfolino, piperazinil, tetrahidrofuranil, tetrahidrotienil, 2,3-dihidrobenzofuril, 1,3-benzodioksol, benzo-l,4-dioksan, piperidinil, pirolidinil, izoksazolidinil, izotiazolidinil, pirazolidinil, oksazolidinil, tiazolidinil, imidazolidinil grupa i tome slično, kao i bilo koja grupa koja je niže navedena za "heteroaril" i "heterocikloalkil." Drugi primeri heterocikličnih grupa obuhvataju pirimidinil, fenantridinil, fenantrolinil, fenazinil, fenotiazinil, fenoksatinil, fenoksazinil, ftalazinil, piperazinil, piperidinil, 3,6-dihidropiridil, 1,2,3,6-tetrahidropiridil, 1,2,5,6-tetrahidropiridil, piperidonil, 4-piperidonil, piperonil, pteridinil, purinil, piranil, pirzinil, pirazolidinil, pirazolinil, pirazolil, piridazinil, piridooksazol, piridoimidazol, piridotiazol, piridinil, piridil, pirimidinil, pirolidinil, pirolinil, 2H-pirolil, pirolil, tetrahidrofuranil, tetrahidroizokvinolinil, tetrahidrokvinolinil, tetrazolil, 6H-1,2,5-tia-diazinil, 1,2,3-tiadiazolil, 1,2,4-tiadiazolil, 1,2,5-tiadiazolil, 1,3,4-tiadiazolil, tiantrenil, tiazolil, tienil, tienotiazolil, tienooksazolil, tienoimidazolil, tiofenil, triazinil, 1,2.3-triazolil, 1,2,4-triazolil, 1,2,5-triazolil, 1,3,4-triazolil, ksantenil, oktahidro-izokvinolinil, oksadiazolil, 1,2,3-oksadiazolil, 1,2,4-oksadiazolil, 1,2,5-oksadiazolil, 1,3,4-oksadiazolil, oksazolidinil, oksazolil, oksazolidinil, kvinazolinil, kvinolinil, 4H-kvinolizinil, quinoksalinil, kvinuklidinil, akridinil, azocinil, benzimidazolil, benzofuranil, benzotiofuranil, benzo-tiofenil, benzoksazolil, benztiazolil, benziriazolil, benztetrazolil, benzizoksazolil, benzizotiazolil, benzimidazolinil, metilendioksifenil, morfolinil, naftiridinil, deka-hidrokvinolinil, 2H, 6H-1,5,2 ditiazinil, dihidrofuro[2,3-b]tetrahidrofuran, furanil, furazanil, karbazolil, 4aH-karbazolil, karbolinil, hromanil, hromenil, cinolinil, imidazolidinil, imidazolinil, imidazolil, lH-indazolil, indolnil, indolinil, indolizinil, indolil, 3H-indolil, izobenzofuranil, izohromanil, izoindazolil, izoindolinil, izoindolil, izokvinolinil, izotiazolil i izoksazolil. Naredni primeri heterocikličnih grupa obuhvataju azetidin-l-il, 2,5-dihidro-lH-pirol-l-il, piperindin-l-il, piperazin-l-il, pirolidin-l-il, izokvinol-2-il, piridin-l-il, 3,6-dihidropiridin-l -il, 2,3-dihidroindol-l -il, 1,3,4,9-tetrahidrokarbolin-2-il, tieno[2,3-c]piridin-6-il, 3,4,10,1 Oa-tetrahidro-iH-pirazino[ 1,2-a]indol-2-il, l,2,4,4a,5,6-heksahidro-pirazino[l,2-a]kvinolin-3-il,pirazino[l,2-a]kvinolin-3-il, diazepan-1-il, 1,4,5,6-tetrahidro-2H-benzo[fJizokvinolin-3-il, 1,4,4a,5.6,10b-heksahidro-2H-benzo[fjizokvinolin-3-il, 3,3a,8,8a-tetraliidro-lH-2-aza-ciklopenta[a]inden-2-il i 2,3,4,7-tetrahidro-1 H-azepin-1 -il, azepan-1 -il.
Kako se ovde koristi, naziv "heteroaril" grupe se odnosi na neki aromatični heterociklus koji ima najmanje jedan heteroatom kao člana prstena, kao što su sumpor, kiseonik ili azot. Heteroaril grupe obuhvataju monociklične i policiklične (na primer, imaju 2, 3 ili 4 spojena prstena) sisteme. U primere heteroaril grupa spadaju, bez ograničenja, piridil, pirimidinil, pirzinil, piridazinil, triazinil, furil (furanil), kvinolil, izokvinolil, tienil, imidazolil, tiazolil, indolil, piril, oksazolil, benzofuril, benzotienil, benztiazolil, izoksazolil, pirazolil, triazolil, tetrazolil, indazolil, 1,2,4-tiadiazolil, izotiazolil, benzotienil, purinil, karbazolil, benzimidazolil, indolinil i tome slično. U nekim aspektima, heteroaril grupa ima od 1 do približno 20 atoma ugljenika a u daljim aspektima od približno 3 do približno 20 atoma ugljenika. U nekim aspektima, heteroaril grupa sadrži od 3 do približno 14, 3 do približno 7 ili 5 do 6 atoma koji formiraju prsten. U nekim aspektima, heteroaril grupa ima 1 do približno 4, 1 do približno 3 ili 1 do 2 heteroatoma.
Kako se ovde koristi, naziv "heterocikloalkil" se odnosi na alifatične heterocikluse koji obuhvataju ciklizirane alkil, alkenil i alkinil grupe, gde je jedn ili više atoma ugljenika koji formiraju prsten zamenjeno sa heteroatomom, kao što su O, N ili S atom. U primere "heterocikloalkil" grupa spadaju morfolino, tiomorfolino, piperazinil, tetrahidrofuranil, tetrahidrotienil, 2,3-dihidrobenzofuril, 1,3-benzodioksol, benzo-l,4-dioksan, piperidinil, pirolidinil, izoksazolidinil, izotiazolidinil, pirazolidinil, oksazolidinil, tiazolidinil, imidazolidinil i tome slično. Definicijom za heterociklialkil su takođe obuhvaćeni radikali koji imaju jedan ili više spojenih aromatičnih prstenova (to jest, imaju zajedničku vezu sa) u alifatični heterociklični prsten, na primer ftalamidinil, naftalamidinil i benzo derivati heterociklusa kao što su indolen i izoindolen grupe. U nekim aspektima, heterocikloalkil grupa ima od 1 do približno 20 atoma ugljenika, a u drugim aspektima od približno 3 do približno 20 atoma ugljenika. U daljim aspektima, heterocikloalkil grupa sadrži 3 do približno 14, 3 do približno 7 ili 5 do 6 atoma koji formiraju prsten. U nekim aspektima, heterocikloalkil grupa ima 1 do približno 4,1 do približno 3 ili 1 do 2 heteroatoma. U nekim aspektima, heterocikloalkil grupa sadrži 0 to 3 dvostruke veze. U nekim aspektima, heterocikloalkil grupa sadrži 0 do 2 dvostruke ili trostruke veze.
Kako se ovde koristi, naziv "spirociklil" se odnosi na 3-14 članu cikloalkil ili 3-14 članu heterocikloalkil grupu koja deli jedan atom sa drugom cikloalkil ili heterocikloalkil grupom za koju je vezana.
Kako se ovde koristi, naziv "halo" ili "halogen" obuhvata fluor, hlor, brom i jod.
Kako se ovde koristi, naziv "alkoksi" se odnosi na neku -O-alkil grupu. U primere alkoksi grupa spadaju metoksi, etoksi, propoksi (na primer, n-propoksi i izopropoksi), t-butoksi i tome slično.
Kako se ovde koristi, naziv "tioalkoksi" se odnosi na neku -S-alkil grupu.
Kako se ovde koristi, naziv "haloalkoksi" se odnosi na neku -O-haloalkil grupu. Jedan od primera haloalkoksi grupe je OCF3.
Kako se ovde koristi, naziv "karbocikliloksi" se odnosi na -O-karbociklil grupu.
Kako se ovde koristi, naziv "heterocikliloksi" se odnosi na -O-heterociklil.grupu.
Kako se ovde koristi, naziv "cikloalkiloksi" se odnosi na -O-cikloalkil grupu.
Kako se ovde koristi, naziv "karbociklilalkil" se odnosi na alkil grupu supstituisanu sa karbociklil grupom.
Kako se ovde koristi, naziv "aralkil" ili "arilalkil" se odnosi na alkil grupu supstituisanu sa nekom aril grupom.
Kako se ovde koristi, naziv "cikloalkilalkil" se odnosi na neku alkil grupu supstituisanu sa cikloalkil grupom.
Kako se ovde koristi, naziv "heterociklilalkil" se odnosi na neki alkil radikal supstituisan sa heterokarbociklil grupom. U primere heterociklilalkil grupa spadaju "heteroarilalkil" (alkil grupa supstituisana sa heteroaril grupom) i "heterocikloalkilalkil" (alkil grupa supstituisana sa heterocikloalkil grupom). U nekim aspektima, heterociklilalkil grupe imaju od 3 do 24 atoma ugljenika uz dodatak najmanje jednog heteroatoma koji ulazi u sastav prstena.
Kako se ovde koristi, naziv "hidroksialkil" se odnosi na neku alkil grupu supstituisanu sa hidroksil grupom.
Kako se ovde koristi, naziv "cijanoalkil" se odnosi na neku alkil grupu supstituisanu sa cijano grupom.
Kako se ovde koristi, naziv "amino" se odnosi na NH2.
Kako se ovde koristi naziv "okso" se odnosi na =0.
Jedinjenja koja su ovde opisana mogu da budu asimetrična (na primer, da imaju jedan ili više stereocentar). Svi stereoizomeri, kao što su enantiomeri i diastereomeri, su obuhvaćeni ovim pronalaskom, u koliko nije drugačije navedeno. Jedinjenja iz ovog pronalaska koja sadrže asimetrično supstituisane atome ugljenika mogu da se izoluju u optički aktivnim ili racematnim oblicima. Načini na koje se izrađuju optički aktivni oblici od optički aktivnih početnih materijala su poznati u tehnici, i tu spadaju, na primer, rezolucija racematnih mešavina ili stereoselektivne sinteze. Mnogi geometrijski izomeri olefina, C=N dvostruke veze i slično mogu takođe da se nalaze ujedinjenjima koja su ovde opisana, i svi takvi stabilni izomeri su obuhvaćeni ovim pronalaskom. Cis i trans geometrijski izomeri jedinjenja iz ovog pronalaska su opisani i mogu da se izoluju kao mešavina izomera ili kao razdvojeni izomerni oblici.
Rezolucija racematnih mešavina jedinjenja može da se izvrši bilo kojim od brojnih postupaka koji su poznati u tehnici. Kao primer jednog od postupaka je frakciona rekristalizacija koja koristi"asimetričnu kiselinu koja razdvaja"koja je neka optički aktivna kiselina koja formira so. Pogodna razdvajajuća sredstva za postupke frakcione rekristalizacije su, na primer, optički aktivne kiseline, kao što su D i L oblici tartaratne kiseline, diacetiltartaratna kiselina, dibenzoiltartaratna kiselina, mandelatna kiselina, malatna kiselina, laktatna kiselina i različite optički aktivne kamforsulfonatne kiseline, kao što je P-kamforsulfonatna kiselina. Druga sredstva za razdvajanje, koja su pogodna za postupke frakcione kristalizacije, obuhvataju stereoizomerno čiste oblike a-metilbenzilamina (na primer, S i R oblici ili diastereomerno čisti oblici), 2-fenilglicinola, norefedrina, efedrina, N-metilefedrina, cikloheksiletilamina, 1,2-diaminocikloheksana i tome slično.
Rezolucija racematnih mešavina može takođe da se izvrši eluacijom na koloni koja je napunjena sa optički aktivnim sredstvom za razdvajanje (na primer, dinitrobenzoilfenilglicin). Stručnjak sa iskustvom u tehnici može da odredi pogodnu kompoziciju rastvarača za eluiranje.
Jedinjenja iz pronalaska takođe obuhvataju tautomerne oblike, kao što su keto-enolni tautomeri.
Jedinjenja iz pronalaska mogu takođe da obuhvate sve izotope atoma koji su uključeni u međuproizvode ili konačna jedinjenja. Izotopi obuhvataju one atome koji imaju isti atomski broj ali različite masene brojeve. Na primer, izotopi vodonika uključuju tricijum i đeuterium.
Izraz "farmaceutski prihvatljiv" se ovde koristi da označi da su određena jedinjenja, materijali, kompozicije i/ili dozirani oblici koji su, unutar okvira medicinske procene, pogodni za upotrebu u kontaktu sa tkivima ljudi i životinja bez izazivanja toksičnosti, iritacije, alergijskog odgovora ili drugih problema ili komplikacija srazmerno sa prihvatljivim odnosom prednost/rizik.
Ovaj pronalazak takođe obuhvata farmaceutski prihvatljive soli jedinjenja koja su ovde opisana. Kako se ovde koristi, naziv "farmaceutski prihvatljive soli" se odnosi na derivate otkrivenih jedinjenja pri čemu je osnovno jedinjenje modifikovano konvertovanjem nekog postojećeg kiselog ili baznog radikala u njegov oblik soli. Primeri farmaceutski prihvatljivih soli obuhvataju, ali bez ograničenja na, soli mineralne ili organske kiseline baznih ostataka kao što su amini; alkalne ili organske soli kiselih ostataka, kao što su karboksilatne kiseline; i tome slično. Farmaceutski prihvatljive soli ovog pronalaska obuhvataju uobičajene ne-toksične soli ili kvaternerne amonijum soli osnovnog jedinjenja dobijenih, na primer, od netoksičnih neorganskih ili organskih kiselina. Farmaceutski prihvatljive soli iz ovog pronalaska mogu da se sintetišu od osnovnog jedinjenja koje sadrži bazni ili kiseli radikal, uobičajenim hemijskim postupcima. Generalno, ovakve soli mogu da se izrade reakcijom oblika slobodne kiseline ili baze ovih jedinjenja sa stehiometrijskom količinom odgovarajuće baze ili kiseline u vodi ili u nekom organskom rastvaraču, ili u mešavini ta dva; generalno, preferirani su nevodeni medijumi, kao što su etar, etil acetat, ethanol, izopropanol ili acetonitril. Liste pogodnih soli mogu da se nađu u Remington's Pharmaceutical Sciences, 17th ed., Mack Publishing Companv, Easton, Pa., 1985, p. 1418 iJournal of Pharmaceutical Science,66, 2 (1977), koji su oba u celini ovde inkorporirani u referenci.
Ovaj pronalazak takođe obuhvata prolekove jedinjenja koja su ovde opisana. Kako se ovde koristi, naziv "prolekovi" se odnosi na bilo koje kovalentno vezane nosače koji oslobađaju aktivni osnovni lek kada se primene na sisaru. Prolekovi mogu da se izrade postupkom modifikacije funkcionalnih grupa koje se nalaze ujedinjenjima na takav način da se modifikacije cepaju na osnovna jedinjenja, ili u toku uobičajene manipulacije ili in vivo. U prolekove spadaju jedinjenja u kojima su hidroksil, amino, sulfhidril ili karboksil grupe vezane za bilo koju grupu koja se, kada se primeni na sisaru, čepa i formira slobodnu hidroksil, amino, sulfhidril ili karboksil grupu, tim redom. Primeri prolekova obuhvataju, ali bez ograničenja na, acetatne, formatne i benzoatne derivate alkoholnih i amino funkcionalnih grupa ujedinjenjima iz pronalaska. Izrada i upotreba prolekova je diskutovana u T. Higuchi and V. Stella, "Pro-drugs as Novel Deliverv Svstems," Vol. 14 of the A.C.S. Svmposium Series i uBioreversible Carriersin Drug Design, ed. Edward B. Roche, American Pharmaceutical Association and Pergamon Press, 1987, koji su oba u celini ovde inkorporirani u referenci.
Sinteze
Jedinjenja iz pronalaska, uključujući njihove soli, hidrate i solvate, mogu da se izrade pomoću poznatih tehnika organskih sinteza i mogu da se sintetišu u skladu sa bilo kojim od brojnih mogućih načina sinteze.
Reakcije za izradu jedinjenja iz pronalaska mogu da se izvedu u pogodnim rastvaračima koje stručnjak u tehnici organskih sinteza može lako da izabere. Pogodni rastvarači mogu da budu u velikoj meri nereaktivni sa početnim materijalima (reaktantima), međuproizvodima ili produktima, na temperaturama na kojima se reakcije izvodi, na primer temperaturama koje mogu da budu u rasponu od temperature zamrzavanja rastvarača do temperature ključanja rastvarača. Određena reakcija može da se izvede u jednom rastvaraču ili u mešavini više od jednog rastvarača. U zavisnosti od određene faze reakcije, mogu da se izaberu odgovarajući rastvarači za svaku određenu fazu reakcije.
Izrada jedinjenja iz pronalaska može da uključi zaštitu i deprotekciju različitih hemijskih grupa. Potreba za zaštitom i deprotekcijom, i izbor odgovarajućih zaštitnih grupa, stručnjak sa iskustvom u tehnici može lako da odredi. Hernija zaštitnih grupa može da se nađe u, na primer, T.W. Greene i P.G.M. Wuts,Protective Grupus in Organic Synthesis,3rd. Ed., Wiley & Sons, Inc., New York (1999), koji je ovde inkorporiran u celini u referenci..
Reakcije mogu da se prate u skladu sa bilo kojim pogodnim postupkom koji je poznat u tehnici. Na primer, formiranje produkta može da se prati spektroskopijom, kao što je nuklearna magnetna rezonantna spektrometrija (na primer,<!>H ili<13>C) infracrvena spektroskopija, spektrofotometrija (na primer, UV-vidljiva) ili masena spektrometrija ili hromatografijom kao što je visoko efikasna tečna hromatografija (HPLC) ili hromatografija na tankom sloju.
Primeri načina sinteze za jedinjenja iz pronalaska su dati u niže datim Semama 1-13, gde su članovi koji ulaze u sastav opisanih formula ovde definisani.
3-Aminopentankarboksilatne kiseline formula 1-5 mogu da se izrade po protokolu koji je opisan u Šemi 1. Komercijalno raspoloživa karboksilatna kiselina 1-1 može da se konvertuje u neki estar, kao što je metil estar, tretmanom sajodometan/kalijum karbonatom u DMF. Nastali estar 1-2 može da se podvrgne alkilaciji sa halidom kao što je neki jodid (R<1>!) koristeći bazu, kao što je litijum heksametildisilazid (LHMDS) da se dobije alkilovani produkt 1-3 kao mešavinacisitransdiastereomera (odnos 4:1). Manji trans diastereomer može da se izdvoji kristalizacijom nakon hidrolize estra u neku kiselinu. Dobijena enantiočista kiselina 1-4 može da se podvrgne procesu hidrogenizacije koristeći katalizator, kao što je Pd-C da se dobije zasićena karboksilatna kiselina 1-5.
Ciklopentankarboksilatne kiseline formula 2-5 mogu da se izrade po procedurama koje su date u Semi 2. Komercijalno raspoloživa 3-oksociklopentankarboksilatna kiselina 2-1 može da se konvertuje u neki estar, kao što je metil estar. Keton nastalog estra 2-2 može da se zaštiti tretmanom sa trimetil ortoformatom u prisustvu nekog kiselog katalizatora kao što je paratoluensulfonatna kiselina. Alkilacija nastalog ketala 2-3 sa nekim alkil jodidom (R<1>!) može da se izvrši pomoću baze kao što je LHMDS. Hidrolizom alkilovanog estra 2-4, koristeći bazu kao što su LiOH, NaOH ili KOH, dobijaju se karboksilatne kiseline formula 2-5.
Derivati piperazina mogu da se izrade po procedurama koje su opisane u Šemi 3. Uparivanjem derivata piperazina formule 3-2 sa derivatom jodobenzena formule 3-1, koristeći bakar(I) jodid i kalijum fosfat, dobija se međuproizvod 3-3. Uklanjanjem Boe grupe pomoću neke kiseline, kao što je HC1, u dioksanu ili TFA, dobijaju se derivati piperazina 3-4.
Alternativno, derivati piperazina (formula 4-3) mogu da se izrade zamenom 2-hloropiridin ili 2-hloropirimidin derivata formule 4-1 sa piperazin derivatom formule 4-2.
Alternativno, derivati piperazina mogu da se izrade po sekvencama, kako je ilustrovano u Šemi 5. Komercijalno raspoloživ 3,5-dibromopiridin 5-1 može da se konvertuje u 3-bromo-5-jodopiridin 5-2 tretmanom sa izopropilmagnezijum bromidom i jodidom. Udvajanje nastalog joda sa derivatom piperazina formule 3-2 može da se izvrši pomoću bakar(l) jodida i kalijum fosfata. Nakon konverzije broma iz nastalog međuproizvoda 5-3 u jod, koristeći izopropilmagnezijum bromid i jodid, jod može da se zameni sa trifluorometilom tretmanom sa Me3SiCF3/CuI/KF/DMF da se dobije derivat trifluorometilpiridina formule 5-5. Uklanjanjem Boe zaštitne grupe, koristeći neku kiselinu kao što je HCI u dioksanu ili TFA, dobijaju se derivati piperazina formule 5-6.
Derivati piperidina ili tetrahidropiridina mogu da se sintetišu kako je pokazano u Šemi 6. Litijacijom bromo- ili jodobenzen derivata formula 6-1 sa nekim alkillitijumom, kao što je n-butillitijum ili terc-butillitijum, nakon toga neutralisanjem sa derivatom ketona formule 6-2, dobija se tercijerni alkohol formule 6-3. Nakon dehidratacije, koristeći sredstvo za dehidrataciju kao što je tionil hlorid/piridin, nastali olefin 6-4 može da se redukuje postupkom hidrogenacije, koristeći katalizator kao što je Pd na ugljeniku. Tretmanom 6-3, 6-4 i 6-5 sa nekom kiselinom, kao što je HCI u dioksanu ili TFA, dobijaju se jedinjenja formula 6-6, 6-7 i 6-8.
Alternativno, piperidin ili tetrahidropiridin derivati mogu da se sintetišu na način kako je ilustrovano u Šemi 7. Komercijalno raspoloživ 2-hloropiridin ili 2-hloropirilidin derivat formule 4-1 može da se konvertuje u 2-bromopiridin derivat formule 7-1 tretmanom sa BrSiMe3. Koristeći procedure koje su slične onima opisnim u Šemi 6, mogu da se dobiju piperidin i tetrahidropiridin derivati formula 7-5 i 7-6 od 7-1.
Alternativno, piperidin ili tetrahidropiridin derivati mogu da se sintetišu na način koji je naveden u Šemi 8. 3-Nitro-5-trifluorometilpiridin-2-ol može da se dobije nitracijom komercijalno raspoloživog 5-trifluorometilpiridin-2-ola (8-1). Nakon konverzije hidroksi grupe u jedinjenju 8-2 u hlor, nastalo hloro jedinjenje 8-3 se podvrgava postupku hidrogenacije, koristeći katalizator kao stoje Pd na ugljeniku, da se dobije 3-amino-5-trifluorometilpiridin 8-4. Diazotizacijom 8-4 pomoću NaNC^HBr, u prisustvu Cu(l)Br, dobija se 3-brom-5-trifluorometilpiridin 8-5. Nakon procedura koje su opisane u Šemi 6, 8-5 može da se konvertuje u piperidin ili tetrahidropiridin derivate formula 8-9 i 8-10.
Šema 8
irY°F3 NaNCyH2SO,<0>aNYV<CF>3POCVkvtaolin
HO'V ^ H0XJ
8-1 8.2
°<zN>Y^V<CF3>H2/Pd-Ch2ny^Y'CF3 NaN°2/HBr/Cu(,)Br 8-3 8.4
RA RA1RA
Br^CPa BocN^q6 BocN^OH^ QC , 2 / p N BuLi/THF<H>(I J
8-5 8-6 N'
R<A>RA
BocN^liH+? HN-?
r^CF3 —^ Ri^Vr^
8-7<V>M V
I
RARA
BocN /S H+ HN A
8-8N 8-10N
Jedinjenja formule 9-3 mogu da se izrade u skladu sa Šemom 9. Litijacijom alilhalida ili heteroalilhalida (ArX, X=Br, I), koristeći n-butillitijum, a nakon toga adicijom cikloheksandion mono-etilen ketala (9-1) dobija se alkohol 9-2 kao međuproizvod. Tretmanom ketala 9-2 sa razblaženom kiselinom, dobija se keton 9-3.
1Šema 9
9-1 9-2 9-3
Konačna jedinjenja formule I mogu da se izrade koristeći metode koje su opisane u Šemi 10. Karboksilatna kiselina formule 1-5 može da se kondenzuje sa nekim aminom formule 10-1, koristeći standardno sredstvo za formiranje amida, kao što su BOP ili PvBrop (udvajajuće sredstvo). Nakon uklanjanja Boe, koristeći kiselinu kao što su HCI ili TFA, nastali amin 10-3 može da se podvrgne postupku alkilacije, reduktivne aminacije ili acilacije, itd., da se dobiju konačna jedinjenja formule 10-4.
Šema 10
O R<6>
II2_/ udvajajuće sredstvo bochn^V^oh ■■<+>mi- i, y
W RiX-Y
1 Y H?0Z?-V BocHN??w?X? —————? H2N??-w?X?
W Ri W'Rl
10-2 10-3
X
alkilacija/acilacija r7 0 2 N V
ili reduktivna R 88 -(L)}„ ^W yr k' wx^
aminacija
10-4
Alternativno, jedinjenja iz pronalaska mogu da se izrade u skladu sa Šemom 11. Udvajanjem karboksilne kiseline formule 2-5 sa nekim aminom formule 10-1, koristeći standardni metod za formiranje amida, mogu da se dobiju amidi formule 11-1. Nakon konverzije ketala u keton, koristeći razblaženu kiselinu, reduktivnom aminacijom nastalog ketona 11-2 sa nekim aminom, koristeći redukciono sredstvo kao što je natrij um triacetoksiborohidrid, dobijaju se jedinjenja formule 11-3.
Šema 11
/ O R6
O UZ=( udvajajuće sredstvo
?O?O?" ?? —————————"
t10-1 r 11-1 11-2
R<8->(L)nVJr1
11-3
Postupci
U nekim aspektima, jedinjenja iz pronalaska mogu da moduliraju aktivnosti jednog ili više receptora hemokina. Naziv "modulirati" treba da označi sposobnost da se poveća ili smanji aktivnost receptora. U skladu sa tim, jedinjenja iz pronalaska mogu da se koriste u postupcima moduliranja receptora hemokina kontaktom receptora sa bilo kojim ili većim brojem ovde opisanih jedinjenja ili kompozicija. U nekim aspektima, jedinjenja iz ovog pronalaska mogu da deluju kao inhibitori receptora hemokina. U drugim aspektima, jedinjenja iz pronalaska mogu da se koriste za moduliranje aktivnosti receptora hemokina kod pojedinca kod koga postoji potreba za moduliranjem receptora, primenom količine jedinjenja formule I koja modulira.
Receptori hemokina za koje se jedinjenja iz ovog pronalaska vezuju i/ili ih moduliraju, obuhvataju bilo koji receptor hemokina. U nekim aspektima, receptor hemokina pripada CC grupi receptora hemokina uključujući, na primer, CCR1, CCR2, CCR3, CCR4, CCR5, CCR6, CCR7, CCR8 i CCR10. U nekim aspektima, receptor hemokina je CCR2. U nekim aspektima, receptor hemokina je CCR5. U nekim aspektima, receptori hemokina vezuju i/ili moduliraju i CCR2 i CCR5.
Jedinjenja iz pronalaska mogu da budu selektivna. Pod nazivom "selektivni" se podrazumeva da se jedinjenje vezuje za ili inhibira receptor hemokina većim afinitetom ili većom mogućnošću, tim redom, u poređenju sa najmanje jednim od drugih receptora hemokina.
Jedinjenja iz pronalaska mogu da budu dvostruki inhibitori ili veziva za CCR2 i CCR5, što znači da jedinjenja iz pronalaska mogu da se vežu za ili da inhibiraju i CCR2 i CCR5 sa većim afinitetom ili većom mogućnošću, tim redom, nego za druge receptore hemokina, kao što su CCR1, CCR3, CCR4, CCR6, CGR7, CCR8 i CCR10. U nekim aspektima, jedinjenja iz pronalaska su selektivni u vezivanju ili inhibiciji za CCR2 i CCR5, u odnosu na bilo koji drugi receptor hemokina. Selektivnost može da bude najmanje približno 10-puta, najmanje približno 20-puta, najmanje približno 50-puta, najmanje približno 100-puta, najmanje približno 200-puta, najmanje približno 500-puta ili najmanje približno 1000-puta. Afinitet vezivanja i mogućnost inhibitora mogu da se mere u skladu sa uobičajenim postupcima u tehnici, kao što su oni u skladu sa ovde datim ispitivanjima.
Ovaj pronalazak dalje obezbeđuje postupke za lečenje bolesti ili poremećaja povezanih sa receptorom hemokina kod pojedinaca (na primer, pacijenta) primenom na pojedincu kome je takav tretman potreban, terapeutski efektivne količine ili doze jedinjenja iz ovog pronalaska ili njegove farmaceutske kompozicije. Bolesti povezane sa hemokin receptorom mogu da obuhvate bilo koju bolest, poremećaj ili stanje koja je direktno ili indirektno povezana sa pojavom ili aktivnošću receptora hemokina. Bolest povezana sa receptorom hemokina može takođe da obuhvati bilo koju bolest, poremećaj ili stanje koje može da se spreči, popravi ili otkloni moduliranjem aktivnosti receptora hemokina. Bolest povezana sa receptorom hemokina može dalje da obuhvati bilo koju bolest, poremećaj ili stanje koje se karakteriše vezivanjem nekog uzroka infekcije, kao što su virus ili virusni protein, za receptor hemokina. U nekim aspektima, bolest povezana sa receptorom hemokina je bolest povezana sa CCR5, kao što je HIV infekcija.
U primere bolesti, poremećaja i stanja povezanih sa receptorom hemokin spadaju inflamacija i inflamatorne bolesti, bol, bol povezan sa osteoartritisom, bol povezan sa reumatoidnim artritisom, neuropatični bol, kardiovaskularne bolesti, gojaznost, poremećaji imunog sistema, kancer, fibroza jetre i virusne infekcije. Primeri inflamatornih bolesti obuhvataju bolesti koje imaju neku inflamatornu komponentu, kao što su astma, povremeni i trajni alergijski rinitis, sinuzitis, konjuktivitis, makularna degeneracija uzrokovana starenjem, alergija na hranu, trovanje ribom, psorijaza, urtikarija, pruritis, kardiačna bolest, Alchajmerova bolest, sepsa, restenoza, ateroskleroza, multiple skleroza, Kronova bolest, ulcerativni kolitis, bolest preosetljivih pluća, fibroza pluća indukovana lekovima, hronična opstruktivna bolest pluća (COPD), reumatoidni artritis i nefritis, ulcerativni kolitis, atopički dermatitis, šlog, akutna povreda nerva, sarkoidoza, hepatitis, endometrioze, neuropatični bol, hipersenzitivni pneumonitis, eozinofilne pneumonije, hipersenzitivnost odloženog tipa, intersticijalna bolest pluća (ILD) (na primer, idiopatska plućna fibroza ili ILD povezana sa reumatoidnim artritisom, sistemskim eritematoznim lupusom, ankiloznim spondilitisom, sistemskom sklerozom, Sjogrenovim sindromom, polimiozitisom ili dermatomiozitisom), oboljenja očiju (na primer, neurodegeneracija mrežnjače, neovaskularizacija horoidee) i slično. U primere poremećaja imunog sistema spadaju reumatoidni artritis, psorijatični artritis, sistemski eritematozni lupus, miastenija gravis, juvenilni početak dijabetesa, glomerulonefritis, autoimuni tiroiditis, odbacivanje transplantiranih organa, uključujući odbacivanje alografta i bolest domaćina zbog prisustva grafita. U primere kancera spadaju kanceri kao što su kancer dojke, kancer ovarijuma, višestruka mieloma i slično, koje karakteriše infiltriranje makrofaga (na primer, tumori povezani sa makrofagima, TAMs) u tumorima ili obolelim tkivima. Primeri virusnih infekcija obuhvataju infekciju herpesom, influencu, HIV infekciju ili AIDS.
U naredne bolesti koje mogu da se tretiraju primenom jedinjenja iz ovog pronalaska spadaju, na primer, autoimuni nefritis, lupusni neftiris, nefritis Gudpasterovog sindroma i Vegenerov granulomatozni nefritis, eritematozni lupus, Gudpasterov sindrom i Vegenerova granulomatoza.
Kako se ovde koristi, naziv "kontaktirati" se odnosi na međusobno dovođenje u vezu naznačenih radikala u nekomin vitrosistemu iliin vivosistemu. Na primer, "kontaktiranje" receptora hemokina sa jedinjenjem iz pronalaska obuhvata primenu jedinjenja iz ovog pronalaska na nekom pojedincu ili pacijentu, kao što je čovek, koji ima hemokin receptor, kao i na primer uvođenje jedinjenja iz pronalaska u uzorak koji sadrži ćelijski ili prečišćen preparat koji sadrži receptorom hemokina.
Kako se ovde koristi, naziv "pojedinac" ili "pacijent," međusobno zamenljivi, odnosi se na bilo koju životinju, uključujući sisare, preferirano na miševe, pacove, druge glodare, zečeve, pse, mačke, svinje, goveda, ovce, konje ili primate, a najpoželjnije je na ljude.
Kako se ovde koristi, izraz "terapeutski efektivna količina" se odnosi na količinu aktivnog jedinjenja ili farmaceutskog sredstva koja dovodi do biološkog ili medicinskog odgovora koji istraživač, veterinar, doktor medicine ili drugi lekar traži u tkivu, sistemu, kod životinje, kod pojedinca ili čoveka, što obuhvata jedan ili više od sledećeg: (1) sprečavanje bolesti; na primer, prevenciju bolesti, stanja ili poremećaja kod pojedinca koji može da ima predispozicije za bolest, stanje ili poremećaj, ali još uvek nema ili ne pokazuje patologiju ili simptomatologiju bolesti (ne-ograničavajući primeri su prevencija hipersenzitivne bolesti pluća, plućna fibroza indukovana lekom, hronična opstruktivna bolest pluća (COPD), bolest domaćina uzrokovana graftom i/ili odbacivanje alografta nakon transplantacije, ili prevencija alergijskih reakcija, kao što je atopički dermatitis ili povremeni ili trajni alertijski rinitis); (2) inhibiciju bolesti; na primer, inhibicija bolesti, stanja ili poremećaja kod pojedinca koji ima ili pokazuje patologiju ili simptomatologiju bolesti, stanja ili poremećaja (to jest, zaustavljanje daljeg razvoja patologije i/ili simptomatologije), kao što je inhibiranje autoimunog odgovora kod bolesti hipersenzitivnih pluća, plućnih fibroza indukovanih lekom, hronične opstruktivne bolesti pluća (COPD), reumatoidnog artritisa, lupusa ili psorijaze, ili inhibiranje rasta tumora ili stabilizovanje intenziteta virusa u slučaju virusne infekcije; i (3) poboljšanje bolesti; na primer, poboljšanje bolesti, stanja ili poremećaja kod pojedinca koji ima ili pokazuje patologiju ili simptomatologiju bolesti, stanja ili poremećaja (to jest, prestanak patologije i/ili simptomatologije) kao što je smanjenje autoimunog odgovora kod bolesti hipersenzitivnih pluća, plućnih fibroza indukovanih lekovima, hronične opstruktivne bolesti pluća (COPD), reumatoidnog artritisa, lupusa ili psorijaze, ili smanjenje tumora koji su povezani sa kancerom ili smanjenje intenziteta virusa u slučaju virusne infekcije.
Jedno ili više dodatnih farmaceutskih sredstava, kao što su, na primer, antitela, anti-inflamatorna sredstva, imunosupresanti i hemoterapeutici, mogu da se koriste u kombinaciji sa jedinjenjima iz ovog pronalaska za tretman bolesti, poremećaja ili stanja povezanih sa receptorom hemokina. Sredstva mogu da se kombinuju sa jedinjenjima iz ovog pronalaska u pojedinačnim doznim oblicima, ili sredstva mogu da se primenjuju istovremeno ili jedno za drugim, kao posebni dozni oblici.
Jedno ili više dodatnih farmaceutskih sredstava kao što su, na primer, anti-virusna sredstva, antitela, anti-inflamatorna sredstva, sredstva za stimulaciju lučenja i senzitizeri insulina, sredstva za moduliranje serumskog lipida i nosača lipida i/ili imunosupresanti, mogu da se koriste u kombinaciji sa jedinjenjima iz ovog pronalaska za tretman bolesti, poremećaja ili stanja povezanih sa receptorom hemokina. Sredstva mogu da se kombinuju sa jedinjenjima iz ovog pronalaska u pojedinačnim ili kontinuiranim doznim oblicima, ili sredstva mogu da se primene istovremeno ili jedno za drugim, kao razdvojeni dozni oblici.
Pogodna antivirusna sredstva, koja mogu da se koriste u kombinaciji sa jedinjenjima iz ovog pronalaska, mogu da uključe nukleozid i inhibitore nukleozid reverzne transkriptaze (NRTIs), inhibitore ne-nukleozid reverzne transkriptaze (NNRTIs), inhibitore proteaze i druge antivirusne lekove.
Pogodna antivirusna sredstva, koja mogu da se koriste u kombinaciji sa jedinjenjima iz ovog pronalaska, mogu da uključe nukleozid i inhibitore nukleozid reverzne transkriptaze (NRTIs), inhibitore ne-nukleozid reverzne transkriptaze (NNRTIs), inhibitore proteaze, inhibitore ulaza, inhibitore fuzije, inhibitore sazrevanja i druga antivirusna sredstva.
Primeri pogodnih NRTIs obuhvataju zidovudin (AZT); didanosin (ddl); zalcitabin (ddC); stavudin (d4T); lamivudin (3TC); abakavir (1592U89); adefovir dipivoksil [bis(POM)-PMEA]; lobukavir (BMS-180194); BCH-10652; emitricitabin [(-)-FTCJ; beta-L-FD4 (takođe nazvan beta-L-D4C i pod imenom beta-L-2', 3'-dikleoksi-5-fiuoro-citiden); DAPD, ((-)-beta-D-2,6,-diamino-purin dioksolan); i lodenozin (FddA).
Tipični pogodni NNRTIs obuhvataju nevirapin (BI-RG-587); delaviradin (BHAP, U-90152); efavirenz (DMP-266); PNU-142721; AG-1549; MKC-442 (l-(etoksi-metii)-5-(l-metiletil)-6-(fenilmetil)-(2,4(lH,3H)-pirimidi nedion); i (+)-kalanolid A (NSC-675451) i B.
Tipični pogodni inhibitori proteaze obuhvataju sakvinavir (Ro 31-8959); ritonavir (ABT-538); indinavir (MK-639); nelfnavir (AG-1343); amprenavir (141W94); lasinavir (BMS-234475); DMP-450; BMS-2322623; ABT-378; i AG-1 549.
Druga antivirusna sredstva obuhvataju hidroksiureu, ribavirin, IL-2, IL-12, pentafiisid, enfuvirtid, C-34, the ciklotriazadisulfonamid ČADA, PA-457 i Yissum Project No. 11607.
U nekim aspektima, anti-inflamatorna ili analgetična sredstva, koja mogu da se koriste u kombinaciji sa jedinjenjima iz ovog pronalaska, mogu da uključe, na primer, neki agonist opijata, inhibitor lipoksigenaze kao što je neki inhibitor 5-lipoksigenaze, inhibitor ciklooksigenaze kao što je inhibitor ciklooksigenaze-2, inhibitor interleukina, kao što je inhibitor interleukina-1, inhibitor TNF kao što su infiiksimab, etanercept ili adalimumab, neki antagonist NNMA, inhibitor azot oksida ili inhibitor sinteze azot oksida, ne-steroidno antiinflamatorno sredstva ili citokin-supresivno antiinflamatorno sredstvo, kao što su, na primer, acetaminofen, aspirin, kodein, fentanil, ibuprofen, indometacin, ketodolak, morfin, naproksen, fenacetin, piroksikam, steroidni analgetici, sufentanil, sunlindak, tenidap i tome slično. Slično tome, osnovna jedinjenja mogu da se primene sa sredstvom protiv bola, analeptikom kao što je kofein, H2-antagonistom, simetikonom, aluminijum ili magnezijum hidroksidom; dekongestantom kao što su fenilefrin, fenilpropanolamin, pseudofedrin, oksimetazolin, epinefrin, nafazolin, ksilometazolin, propilheksedfin ili levo-dezoksiefedrin; nekim antitusivom kao što su kodein, hidrokodon, karamifen, karbetapentan ili dekstrometorpan; diuretikom; i sedativnim ili ne-sedativnim antihistaminom.
U nekim aspektima, farmaceutska sredstva koja mogu da se koriste u kombinaciji sa jedinjenjima iz ovog pronalaska mogu da uključe, ali bez ograničenja na, (a) VLA-4 antagoniste kao što su oni opisani u US 5,510,332, W095/15973, W096/01644, W096/06108, W096/20216, W096/229661, W096/31206, W096/4078, W097/030941, W097/022897 WO 98/426567 W098/53814, W098/53817, W098/538185, W098/54207 i W098/58902; (b) steroide kao što su behloretazon, metilpi-ednizolon, betametazon, prednizon, deksametazon i hidrokortizon; (c) imunosupresante kao što su ciklosporin, takrolimus, rapamicin i drugi FK506 tipovi imunosupresanata; (d) antihistamine (antagonisti Hl-histamina) kao što su bromofeniramin, hlorfeniramin, dekshlorfeniramin, triprolidin, klemastin, difenhidramin, difenilpiralin, tripelenamin, hidroksizin, methdilazin, prometazin, trimeprazin, azatadin, ciproheptadin, antazolin, feniramin pirilamin, asternizol, terfenadin, loratadin, cetirizin, feksofenadin, desearboetoksiloratadin i tome slično; (e) nesteroidne anti-astmatike, kao što su terbutalin, metaproterenol, fenoterol, izoetamin, albuterol, bitolterol, pirbuterol, teofilin, kromolin natrijum, atropin, ipratropium bromid, antagonisti leukotriena (na primer, zafirlukast, montelukast, pranlukast, iralukast, pobilukast, SKB-106,203), inhibitori biosinteze leukotriena (na primer, zileuton, BAY-1005); (f) nesteroidna antiinflamatorna sredstva (NSAIDs) kao što su derivati propionatne kiseline (na primer, alminoprofen, benoksaprofen, bukloksatna kiselina, karprofen, fenbufen, fenoprofen, fluprofen, flurbiprofen, ibuprofen, indoprofen, ketoprofen, miroprofen, naproksen, oksaprozin, pirprofen, pranoprofen, suprofen, tiaprofenatna kiselina i tioksaprofen), derivati acetatne kiseline (na primer, indometacin, acernetacin, aklofenak, klidanak, diklofenak, fenklofenak, fenklozatna kiselina, fentiaza, furofenak, ibufenak, izoksepak, okspinak, sulindak, tiopinak, tolmetin, zidometacin i zomepirak), derivati fenaratne kiseline (flufenaratna kiselina, meklofenamatna kiselina, mefenamatna kiselina, niflumatna kiselina i tolfenamatna kiselina), derivati bifenilearboksilatne kiseline (difiunisal i flufenisal), oksikami (izoksikam, piroksikam, sudoksikam i tenoksikan), salicilati (acetil salicilna kiselina, sulfasalazin) i pirazoloni (apazon, bezpiperilon, feprazon, mofebutazon, oksifenbutazon, fenilbutazon); (g) inhibitore ciklooksigenaze-2 (COX-2); (h) inhibitore fosfodiesteraze tip IV (PDE-IV); (i) druge antagoniste receptora hemokina, posebno CXCR-4, CCR1, CCR2, CCR3 i CCR5 ; (j) sredstva za snižavanje holesterola kao što su inhibitori HMG-CoA reduktaze (lovastatin, simvastatin i pravastatin, fluvastatin, atorvastatin i drugi statini), sekvestranti (holestiramin i holestipol), nikotinatna kiselina, derivati fenofibratne kiseline (gemfibrozil, klofibrat, fenofibrat i benzafibrat) i probukol; (k) anti-inflamatorna biološka sredstva kao što su anti-TNF terapije, anti-IL-1 receptor, antitela CTLA-41g, anti-CD20 i anti-VLA4; (I) anti-dijabetična sredstva kao što su insulin, sulfonilureaza, bigvanidini (metformin), inhibitori U-glukozidaze (akarboza) i orlitazoni (troglitazon i pioglitazan); (m) preparate beta interferona (interferon beta-10., interferon beta-1 P); (n) druga jedinjenja kao što su aminosalicilatne kiseline, antimetaboliti kao što su azatioprin i 6-merkaptopurin i citotoksična hemoterapeutska sredstva kancera. Težinski odnos jedinjenja iz ovog pronalaska i drugog aktivnog sastojka može da varira i zaivisi od efektivne doze svakog sastojka.
Na primer, antagonist CCR2 i/ili CCR5 može da se koristi u kombinaciji sa antiinflamatornim farmaceutskim sredstvom u tretmanu inflamacije, metaboličkog oboljenja, autoimunog oboljenja, kancera ili virusnih infekcija, kako bi se poboljšao odgovor na tretman u poređenju sa odogovorom kada se primeni samo terapeutsko sredstvo, bez povećanog ispoljavanja njegovih toksičnih efekata. Dodatni ili sinergistički efekti su poželjan ishod kombinacije antagonista CCR2 i/ili CCR5 iz ovog pronalaska sa nekim dodatnim sredstvom. Osim toga, rezistencija kancerogenih ćelija na sredstva kao što je deksametazon, može da se izgubi nakon tretmana sa antagonistom CCR2 i/ili CCR5 iz ovog pronalaska.
Farmaceutske formulacije i dozni oblici
Kada se koriste kao farmaceutici, jedinjenja Formule I mogu da se primene u obliku farmaceutskih kompozicija. Ove kompozicije mogu da se izrade na način koji je dobro poznat u farmaceutskoj tehnici, i mogu da se primene na različite načine u zavisnosti od toga da li se želi lokalna ili sistemska primena i u zavisnosti od oblasti koja se tretira. Primena može da bude topička (uključujući oftalmičku i primenu na mukozne membrane, uključujući intranazalno, vaginalno i rektalno oslobađanje), pulmonarna (na primer, inhalacijom ili insuflacijom praškova ili aerosola, uključujući i nebulizerom; intratrahealno, intranazalno, epidermalno i transdermalno), oralna ili parenteralna. Parenteralna primena obuhvata intravenoznu, intraarterijalnu, subkutanu, intraperitonealnu, intramuskularnu primenu ili preko injekcije ili preko infuzije; ili intrakranijalnu, na primer, intratekalnu ili intraventrikularnu primenu. Parenteralna primena može da bude u obliku jedne doze, ili može da se primeni, na primer, pomoću kontinuirane perfuzione pumpe. Farmaceutske kompozicije i formulacije za topičku primenu mogu da obuhvate transdermalne flastere, masti, losione, kremove, gelove, kapi, supozitorije, sprejove, tečnosti i praškove. Uobičajeni farmaceutski nosači, vodeni, praškasti ili uljane baze, učvršćivači i slično, mogu da budu potrebni ili poželjni. Obloženi kondomi, rukavice i slično mogu takođe da budu korisni.
Ovaj pronalazak takođe obuhvata farmaceutske kompozicije koje sadrže, kao aktivni sastojak, jedno ili više prethodno navedenih jedinjenja Formule I u kombinaciji sa jednim ili više farmaceutski prihvatljivim nosačem. U procesu izrade kompozicije iz pronalaska, aktivni sastojak je obično izmešan sa nekim ekscipijentom, razblažen sa nekim ekscipijentom i upakovan unutar takvog nosača u obliku, na primer, kapsule, kahete, papirne kesice ili nekog drugog kontejnera. Kada se ekscipijent koristi kao razblaživač, on može da bude čvrst, polučvrst ili tečan materijal, koji deluje kao vehikulum, nosač ili medij um za aktivni sastojak. Prema tome, kompozicije mogu da budu u obliku tableta, pilula, praškova, lozengi, saheta, kaheta, eliksira, suspenzija, emulzija, rastvora, sirupa, aerosola (kao čvrst ili u tečnom medijumu), masti koje sadrže, na primer, do 10% težine aktivno jedinjenje, meke i čvrste želatinske kapsule, supozitorije, sterilni rastvori za injekcije i sterilni upakovani praškovi.
U izradi formulacija, aktivno jedinjenje može da se samelje kako bi se, ore kombinovania sa drugim sastojcima, dobile čestice odgovarajuće veličine. Ukoliko je aktivno jedinjenje praktično nerastvorljivo, može da se samelje do čestice veličine manje od 200 meša. Ukoliko je aktivno jedinjenje dobro rastvorljivo u vodi, veličina čestica može da se mlevenjem podesi tako da obezbedi znatno ujednačeniju distribuciju u formulaciji, na primer, približno 40 meša.
U neke primere pogodnih ekscipijenata spadaju laktoza, dekstroza, saharoza, sorbitol, manitol, škrobovi, akacija guma, kalcijum fosfat, alginati, tragakanta, želatin, kalcijum silikat, mikrokristalna celuloza, polivinilpirolidon, celuloza, voda, sirup i metil celuloza. Formulacije mogu dodatno da uključe: sredstva za klizanje kao što su talk, magnezijum stearat i mineralno ulje; sredstva za vlaženje; sredstva za emulgovanje i suspendovanje; sredstva za konzervaciju kao što su metil- i propilhidroksi-benzoati; sredstva za zaslađivanje; i sredstva za korigovanje ukusa. Kompozicije iz pronalaska mogu da se formulišu tako da obezbede brzo, podržano ili odloženo oslobađanje aktivnog sastojka nakon primene na pacijentu, koristeći procedure koje su poznate u tehnici.
Kompozicije mogu da se formulišu u jediničnom doznom obliku, tako da svaka doza sadrži od približno 5 do približno 1000 mg (1 g), mnogo češće približno 100 do približno 500 mg, aktivnog sastojka. Naziv "jedinični dozni oblici" se odnosi na fizički podeljene jedinice koje su pogodne za pojedinačno doziranje za humane subjekte i druge sisare, pri čemu svaka jedinica sadrži prethodno određenu količinu aktivnog materijala izračunatu tako da dovede do željenog terapeutskog efekta, zajedno sa pogodnim farmaceutskim ekscipijentom.
U nekim aspektima, jedinjenja ili kompozicije iz pronalaska sadrže od približno 5 do približno 50 mg aktivnog sastojka. Osoba sa uobičajenim iskustvom u tehnici će razumeti da jedinjenja ili kompozicije koje su obihvaćene ovim aspektima, sadrže od približno 5 do približno 10, od približno 10 do približno 15, od približno 15 do približno 20, od približno 20 do približno 25, od približno 25 do približno 30, od približno 30 do približno 35, od približno 35 do približno 40, od približno 40 do približno 45 ili od približno 45 do približno 50 mg aktivnog sastojka
U nekim aspektima, jedinjenja ili kompozicije iz pronalaska sadrže od približno 50 do približno 500 mg aktivnog sastojka. Osoba sa uobičajenim iskustvom u tehnici će razumeti da jedinjenja ili kompozicije koje su obihvaćene ovim aspektima, sadrže od približno 50 do približno 75, od približno 75 do približno 100, od približno 100 do približno 125, od približno 125 do približno 150, od približno 150 do približno 175, od približno 175 do približno 200, od približno 200 do približno 225, od približno 225 do približno 250, od približno 250 do približno 275, od približno 275 do približno 300, od približno 300 do približno 325, od približno 325 do približno 350, od približno 350 do približno 375, od približno 375 do približno 400, od približno 400 do približno 425, od približno 425 do približno 450, od približno 450 do približno 475 ili od približno 475 do približno 500 mg aktivnog sastojka.
U nekim aspektima, jedinjenja ili kompozicije iz pronalaska sadrže od približno 500 do približno 1000 mg aktivnog sastojka. Osoba sa uobičajenim iskustvom u tehnici će razumeti da jedinjenja ili kompozicije koje su obihvaćene ovim aspektima, sadrže od približno 500 do približno 550, od približno 550 do približno 600, od približno 600 do približno 650, od približno 650 do približno 700, od približno 700 do približno 750, od približno 750 do približno 800, od približno 800 do približno 850, od približno 850 do približno 900, od približno 900 do približno 950 ili od približno 950 do približno 1000 mg aktivnog sastojka.
Aktivno jedinjenje može da bude efikasno u okviru različitih raspona doza i generalno se primenjuje u farmaceutski efektivnoj količini. Međutim, razumljivo je daje količina jedinjenja koja se primenjuje obično određena od strane lekara u skladu sa relevantnim okolnostima, uključujući stanje koje se tretira, izabrani način primene, određeno jedinjenje koje se primenjuje, godine, težinu i odgovor pojedinačnog pacijenta, ozbiljnost simptoma kod pacijenta i slično.
Za izradu čvrstih kompozicija kao što su tablete, osnovni aktivni sastojak se izmeša sa farmaceutskim ekscipijentom da se formira čvrsta kompozicija preformulacije koja sadrži homogenu mešavinu jedinjenja iz ovog pronalaska. Kada se ova kompozicija preformulacije smatra homogenom, aktivni sastojak je obično ravnomerno dispergovan kroz celu kompoziciju tako da kompozicija može lako da se podeli na jednake efektivne jedinične dozne oblike, kao što su tablete, pilule i kapsule. Ova čvrsta preformulacija se nakon toga podeli u jedinične dozne oblike kako je prethodno opisano, koji sadrže od, na primer, 0.1 do približno 1000 mg aktivnog sastojka iz ovog pronalaska.
Tablete ili pilule iz ovog pronalaska mogu da budu obložene ili na drugi način smešane da se dobije dozni oblik koji pruža prednosti odloženog delovanja. Na primer, tableta ili pilula može da uključi unutrašnju doznu komponentu i spoljašnju doznu komponentu, od kojih je spoljašnja u obliku omotača oko jezgra. Dve komponente mogu da budu razdvojene nekim enteričkim slojem koji služi da spreči raspadanje u stomaku i da dozvoli unutrašnjoj komponenti da prođe
netaknuta u duodenum ili da do oslobđanja dođe kasnije. Za ovakve unutrašnje slojeve ili omotače mogu da se koriste različiti materijali, kao što su materijali koji uključuju brojne polimerne kiseline i mešavine polimernih kiselina sa takvim materijalima kao što su šelak, cetil alkohol i celuloza acetat.
Tečni oblici u koje jedinjenja i kompozicije iz ovog pronalaska mogu da se inkorporiraju za oralnu primenu ili primenu preko injekcija, obuhvataju vodene rastvore, pogodne sirupe sa korigovanim ukusom, vodene ili uljane suspenzije i emulzije korigovanog ukusa sa jestivim uljima kao što su ulje semena pamuka, sezamovo ulje, kokosovo ulje ili kikiriki)evo ulje, kao i eliksiri i slični farmaceutski vehikulumi.
Kompozicije za inhalaciju ili insuflaciju obuhvataju rastvore i suspenzije u farmaceutski prihvatljivim vodenim ili organskim rastvaračima, ili njihovim mešavinama, i praškovima. Tečne ili čvrste kompozicije mogu da sadrže pogodne farmaceutski prihvatljive ekscipijente, kao što je prethodno opisano. U nekim aspektima, kompozicije se primenjuju oralnim ili nazalnim respiratornim putevima za lokalno ili sistemsko delovanje. Kompozicije u uređajima mogu da se rasprše upotrebom inertnih gasova. Raspršeni rastvori mogu da se udahnu direktno iz uređaja za raspršivanje ili uređaj za raspršivanje može da bude povezan sa zaštitnim maskama na licu ili se koristi unutrašnji pozitivni pritisak pumpice za udisanje. Rastvor, suspenzija ili praškaste kompozicije mogu da se primene oralno ili nazalno iz uređaja koji oslobađa formulaciju na odgovarajući način.
Količina jedinjenja ili kompozicije koja se primenjuje na pacijentu će da varira u zavisnosti od toga šta se primenjuje, od svrhe primene, kao što su profilakse ili terapija, stanja pacijenta, načina primene i slično. U terapeutskim aplikacijama, kompozicije mogu da se primene na pacijentu koji je već oboleo u količini koja je dovoljna da leči ili bar delimično ukloni simptome bolesti i moguće komplikacije. Efektivna doza zavisi od stanja bolesti koje se tretira kao i od procene ordinirajućeg lekara, u zavisnosti od faktora kao što su ozbiljnost bolesti, godine, težina i opšte stanje pacijenta i slično.
Kompozicije koje se primene na pacijentu mogu da budu u obliku farmaceutske kompozicije koje su prethodno opisane. Ove kompozicije mogu da se sterilišu uobičajenim tehnikama sterilizacije ili mogu da se sterilišu filtriranjem. Vodeni rastvori za upotrebu mogu da se pakuju kakvi jesu, ili da se liofiliziraju, liofilizirani preparat se kombinuje sa sterilnim vodenim nosačem neposredno pre primene. pH izrađenog jedinjenja je obično između 3 i 11, još poželjnije od 5 do 9 i najpoželjnije od 7 do 8. Jasno je da upotreba nekih od gore pomenutih ekscipijenata, nosača ili stabilizatora dovodi do formiranja farmaceutskih soli.
Terapeutske doze jedinjenja iz ovog pronalaska mogu da variraju u skladu sa, na primer, tačno određenom upotrebom u tretmanu za koje su izrađene, načinom primene jedinjenja, zdravijem i stanjem pacijenta i procene ordinirajućeg lekara. Odnos ili koncentracija jedinjenja iz pronalaska u farmaceutskoj kompoziciji može da varira u zavisnosti od brojnih faktora, kao što su doza, hemijske karakteristike (na primer, hidrofobnost) i način primene. Na primer, jedinjenja iz pronalaska mogu da budu u vodenom fiziološkom puferovanom rastvoru koji sadrži približno 0.1 do približno 10% m/v jedinjenja za parenteralnu primenu. Neki uobičajeni rasponi doza su od približno 1 mg/kg do približno 1 g/kg telesne težine dnevno. U nekim aspektima, raspon doze je od 0.01 mg/kg do približno 100 mg/kg telesne težine dnevno. Doza će zavisiti od takvih promena kao što su tip i stepen progresije bolesti ili poremećaja, ukupnog zdravstvenog statusa određenog pacijenta, relativne biološke efikasnosti izabranog jedinjenja, formulacije ekscipijenta i njegovog načina primene. Efektivna doza može da se proceni iz krive odgovora na dozu koje su dobijeni od testovain vitroili od test sistema na modelu životinja.
Jedinjenja iz pronalaska mogu takođe da se formulišu u kombinaciji sa jednim ili više dodatnih aktivnih sastojaka koji mogu da obuhvate bilo koje farmaceutsko sredstvo, kao što su antitela, imuni supresanti, anti-inflamatorna sredstva, hemoterapeutici, sredstva za snižavanje lipida, sredstva za povećavanje HDL, sredstva za stimulaciju sekrecije ili senzilizeri insulina, lekovi koji se koriste za tretman reumatoidnog artritisa i slično.
Reumatoidni artritis ( RA) režim lečenja
Pacijenti sa reumatoidnim artritisom (RA), koji su lečeni agresivnim metodama sa sredstvima koja modifikuju bolest (methotreksat, antimalarici, zlato, penicilamin, sulfasalazin, dapson, leflunamid ili biološki agensi), mogu da dostignu različite stepene kontrole bolesti, uključujući potpunu remisiju. Ovi klinički odgovori su povezani sa napretkom u standardizovanim rezultatima delovanja bolesti, posebno ACR kriterij um koji obuhvata bol, funkciju, broj bolnih zglobova, broj otečenih zglobova, opštu procenu pacijenta, opštu procenu lekara, laboratorijska merenja inflamacije (CRP i ESR) i radiološku procenu oštećenja strukture zgloba. Postojeći lekovi za modifikaciju bolesti (DMARDs) zahtevaju kontinuiranu primenu kako bi se održalo optimalno stanje. Hronične doze ovih sredstava su povezane sa kompromisom između značajne toksičnosti i odbrane domaćina. Dodatno, pacijenti obično pružaju otpor na određenu terapiju i zahtevaju alternativni režim. Iz ovih razloga, nova, efikasna terapija koja dozvoljava povlačenje standardnih DMARDs lekova bi bila klinički važna prednost.
Pacijenti sa značajnim odgovorom na anti-TNF terapije (infliksimab, etanercept, adalimumab), anti-IL-1 terapiju (kinaret) ili druge anti-reumatične lekove koji modifikuju bolest (DMARDs) uključujući, ali bez ograničenja na, methotreksat, ciklosporin, soli zlata, antimalarike, penicilamin ili leflunamid, koji su dostigli kliničku remisiju bolesti, mogu da se tretiraju sa supstancama koje inhibiraju pojavu i/ili aktivnost CCR, uključujući, na primer, nukleinske kiseline (na primer antisenzitivne ili siRNA molekule), proteine (na primer, anti-CCR2 antitela), inhibitore malih molekula (na primer, jedinjenja koja su ovde otkrivena i drugi inhibitori receptora hemokina koji su poznati u tehnici).
U nekim aspektima, supstanca koja inhibira pojavu i/ili aktivnost CCR2 je inhibitor (ili antagonist) CCR2 male molekule. Antagonist CCR2 može da se dozira oralno jedanput dnevno ili dva puta dnevno, u dozi koja ne prelazi približno 500 mg na dan. Pacijenti mogu da prestanu da uzimaju ili mogu da smanje dozu trenutne terapije i mogu da nastave tretman sa antagonistom CCR2. Lečenje pacijenata sa kombinacijom antagonista CCR2 i njihovom tekućom terapijom može da se izvede na primer u toku jednog ili približno dva dana, pre nego što se isključi ili smanji doza DMARD, a nastavi sa antagonistom CCR2.
Prednosti supstitucije tradicionalnih DMARDS sa antagonistima CCR2 su brojne. Tradicionalni DMARDS imaju ozbiljne kumulativne neželjene efekte koji limitiraju dozu, a najčešći od tih neželjenih dejstava je oštećenje jetre kao i imunosupresivno delovanje. Očekuje se da antagonizam CCR2 ima poboljšani dugotrajni bezbedan profil i da neće imati slične imunosupresivne sklonosti koje su povezane sa tradicionalnim DMARDs. Dodatno, polu-život bioloških agenata traje obično danima ili nedeljama, što je jedan od ishoda kada se radi o neželjenim reakcijama. Očekuje se da polu-život oralnog bioraspoloživog antagonista CCR2 bude u satima tako daje rizik od kontinuiranog izlaganja leku nakon što on pokaže neželjeno dejstvu vrlo mali u poređenju sa biološkim sredstvima. Takođe, trenutno raspoloživa biološka sredstva (infliksimab, etanercept, adalimumab, kinaret) se obično daju ili i.v. ili s.c, što zahteva ili primenu od strane lekara ili pacijent sam sebi daje injekciju. Ovo vodi do mogućnosti reakcije na infuziju ili reakcija na mestu injekciranja. Ovo može da se izbegne ako se koristi oralna primena antagonista CCR2.
Dijabetes i rezistancija na insulin - režim lečenja
Dijabetes tip 2 je jedan od vodećih uzroka bolesti i smrtnosti u zapadnim društvima. Kod velike većine pacijenata, bolest se karakteriše disfunkcijom beta-ćelija pankreasa udruženo sa rezistencijom na insulin u jetri i u perifernim tkivima. Na osnovu primarnih mehanizama koji su povezani sa bolešću, za lečenje dijabetesa tip 2 su na raspolaganju dve opšte grupe oralne terapije: lekovi koji potpomažu sekreciju insulina (sulfoniluree, kao što je gliburid) i sredstva koja pojačavaju osetljivost na insulin (metformin i tiazolidindioni kao što je rosiglitazon). Pokazano je da kombinovana terapija koja utiče na oba mehanizma upravlja metaboličkim defektima ove bolesti i u mnogim slučajevima je pokazano da smanjuje potrebu za primenom egzogenog insulina. Međutim, vremenom rezistencija na insulin često napreduje, što dovodi do potrebe za daljom suplementacijom insulina. Dodatno, pokazano je da se predijabetično stanje, označeno kao metabolički sindrom, karakteriše smanjenjem tolerancije na glukozu, posebno u vezi sa gojaznošću. Kod većine pacijenata kod kojih se razvio dijabetes tip 2, dolazi do razvoja rezistencije na insulin sa hiperglkemijom koja se javlja kada ovi pacijenti ne mogu duže da zadrže stepen hiperinsulinemije potrebne da se spreči gubitak glukoze homeostazom. Početak javljanja rezistencije na insulin je veoma jasan predznak početka bolesti i povezan je sa povećanjem rizika od razvoja dijabetesa tipa 2, hipertenzije i bolesti srca.
Jedna od najjačih korelacija između smanjenja tolerancije na glukozu i rasta progresije stanja rezistencije na insulin do dijabetesa tip 2 je postojanje opšte gojaznosti. Većina pacijenata sa dijabetesom tip 2 su gojazni, a sama gojaznost je povezana sa rezistencijom na insulin. Jasno je da je opšta ugojenost glavni faktor rizika za razvoj rezistencije na insulin koja vodi do dijabetesa tip 2, što ukazuje da signali iz visceralne masnoće doprinose razvoju rezistencije na insulin i progresiji bolesti. Kao dodatak faktorima koji prikrivaju protein, gojaznost indukuje celularni inflamatorni odgovor u kome koštana srž luči makrofage koji se akumuliraju u adipoznim depoima i postaju makrofagi adipoznog tkiva. Makrofagi adipoznog tkiva se akumuliraju u adipoznom tkivu u proporciji sa stepenom adipoznosti. Makrofagi koji su infiltrirani u tkivu su izvor brojnih inflamatornih citokina za koje je pokazano da indukuju rezistenciju na insulin u adipoznim ćelijama.
Adipozno tkivo produkuje MCP-1 u proporciji sa adipoznošću, što sugeriše da njegova aktivnost u signalizaciji kroz CCR2 takođe može da igra važnu ulogu u akumulaciji makrofaga u adipoznom tkivu. Nije poznato da li je interakcija MCP-1/CCR2 direktno odgovorna za gomilanje monocita u adipoznom tkivu, bilo da smanjenje gomilanja makrofaga u adipoznom tkivu kod ljudi direktno vodi do smanjenja produkcije proinflamatornih molekula i bilo daje produkcija proinflamatornih molekula direktno povezana sa rezistencijom na insulin.
Pacijenti koji pokazuju rezistenciju na insulin, ili predijabetičnu (normoglikemičnu) ili dijabetičnu (hiperglikemičnu), mogu da se tretiraju sa supstancama koje inhibiraju pojavu i/ili aktivnost CCR2, uključujući na primer, nukleinske kiseline (na primer, antisenzitive ili siRNA molekule), proteine (na primer, anti-CCR2 antitela), inhibitore malih molekula (na primer, jedinjenja koja su ovde otkrivena i drugi inhibitori receptora hemokina koji su poznati u tehnici). U nekim aspektima, supstanca koja inhibira pojavu i/ili aktivnost CCR2 je inhibitor CCR2 male molekule (ili antagonist). Antagonist CCR2 može da se dozira oralno jedanput dnevno ili dva puta dnevno u dozi koja ne prelazi približno 500 mg na dan. Pacijenti mogu da prestanu da uzimaju ili mogu da smanje dozu trenutne terapije i mogu da nastave tretman sa antagonistom CCR2. Alternativno, tretman agonistom CCR2 može da se koristi kao dodatak njihovoj trenutnoj terapiji kako bi se pojačala njihova efikasnost ili da se spreči progresija dalje zavisnosti od insulina.
Prednosti supstitucije ili suplementacije tradicionalh sredstava sa antagonistima CCR2 su brojne. Ovakva sredstva mogu da budu korisna, na primer, u sprečavanju progresije od predijabetičkog, insulin rezistentnog stanja, u dijabetičko stanje. Ovakva sredstva mogu da redukuju ili zamene potrebu za upotrebom sredstava za pojačanje osetljivosti na insulin, zajedno sa njihovom pratećom toksičnošću. Ovakva sredstva mogu takođe da redukuju potrebu za, ili da
produže period do početka potrebe za suplementacijom egzogenog insulina.
Ateroskleroza - režim lečenja
Ateroskleroza je stanje koje karakterišu naslage masnih supstanci na zidovima arterija. Plakovi sadrže ovakve naslage masnih supstanci, holesterol, otpadne produkte ćelija, kalcijum i druge supstance koje se nagomilavaju na unutrašnjem zidu arterije. Plakovi mogu da narastu dovoljno da znatno redukuju protok krvi kroz arteriju. Međutim, do mnogo većih oštećenja dolazi kada plakovi postanu nestabilni ili popucaju. Plakovi koji imaju rupture dovode do formiranja ugrušaka krvi koji mogu da blokiraju protok krvi ili da se otkače i da putuju do drugih delova tela. Ukoliko ugrušak blokira krvni sud koji hrani srce, dolazi do srčanog udara. Ukoliko blokira krvni sud koji hrani mozak, dovodi do šloga. Ateroskleroza je sporo, kompleksno oboljenje koje obično počinje u detinjstvu i često napreduje kako ljudi stare.
Visoka vrednost holesterola u krvi je glavni faktor rizika za koronarne bolesti. Na bazi holesterola kao primarnog sastojka plaka, napredovanje u formiranju plaka može da se zaustavi redukcijom cirkulacije holesterola ili povećanjem holesterola koji ima lipoproteine velike gustine (HDL). Cirkularija holesterola može da se redukuje, na primer, inhibicijom njegove sinteze u jetri koristeći određene medikamente ili smanjem unošenja iz hrane. Ovakvi medikamenti, koji deluju preko ovog mehanizma, mogu da obuhvate lekove koji se koriste za smanjenje visokih vrednosti holesterola: apsorberi žučne kiseline, inhibitori sinteze lipoproteina, inhibitori sinteze holesterola i derivati fibratne kiseline. Cirkulacija HDL može dodatno da se poveća primenom, na primer, probuhola ili velikih doza niacina. Pokazano je da terapija koja pokriva više mehanizama usporava progresiju bolesti i progresiju rupture plaka.
Ateroskleroza je obično praćena celularnim inflamatornim odgovorom u kome koštana masa izdvaja makrofage koje se akumuliraju u masnom sloju duž zida krvnog suda stvarajući penaste ćelije. Penaste ćelije su izvor mnogih inflamatornih citokina za koje je pokazano da indukuju progresiju stvaranja plakova i enzima koji mogu da potpomognu destabilizaciju plaka. Aterosklerotično tkivo takođe produkuje MCP-1 što sugeriše da njegova aktivnost signaliziranja kroz CCR2 takođe može da igra važnu ulogu u akumulaciji makrofaga kao penastih ćelija u plakovima. Pokazano je da CCR2-/- miš ima značajno smanjen broj makrofaga u masnom sloju koji je nastao kao rezultat ishrane sa velikom količinom masti ili genetičkim poremećajima u metabolizmu lipida.
Pacijenti koji imaju visoke vrednosti holesterola u cirkulaciji, niske vrednosti HDL, ili povećane vrednosti CRP u cirkulaciji ili postoji pretpostavka da imaju plakove na zidovima krvnih sudova ili da postoji bilo koji drugi pokazatelj o prisustvu ateroskleroze, mogu da se tretiraju sa supstancom koja inhibira pojavu i/ili aktivnost CCR2, uključujući, na primer, nukleinske kiseline (na primer, antisenzitive ili siRNA molekule), proteine (na primer, anti-CCR2 antitela), inhibitore malih molekula (na primer, jedinjenja koja su ovde otkrivena i drugi inhibitori receptora hemokina koji su poznati u tehnici). U nekim aspektima, supstanca koja inhibira pojavu i/ili aktivnost CCR2 je inhibitor (ili antagonist) male molekule, kao što je jedinjenje iz pronalaska. Antagonist CCR2 može da se dozira oralno jedanput dnevno ili dva puta dnevno, u dozi koja ne prelazi približno 500 mg na dan. Pacijent može da izostavi ili da smanji dozu trenutne terapije i da nastavi tretman sa antagonistom CCR2. Alternativno, tretman sa antagonistom CCR2 može da se koristi kao dodatak njihovoj trenutnoj terapiji kako bi se povećala efikasnost u, na primer, sprečavanju progresije stvaranja plakova, stabilizaciji plakova koji su već formirani, ili u podsticanju razgradnje plakova.
Prednosti supstitucije ili suplementacije tradicionalnih sredstava sa antagonistima CCR2 su brojne. Ova sredstva mogu da budu koristna, na primer, za sprečavanje progresije stvaranja plakova do stanja nestabilnosti koje je povezano sa rizikom od rupture plaka. Ovakva sredstva mogu da smanje ili zamene potrebu za uzimanjem lekova koji modifikuju holesterol ili lekova za povećanje vrednosti HDL, uključujući i njihove prateće toksičnosti, ali bez ograničenja na crvenilo, oštećenje jetre i oštećenje mišića kao što je miopatija. Ovakva sredstva mogu takođe da smanje potrebu za, ili da odlože period do koga je potrebno hirurškim putem pročistiti zidove krvnih sudova ili sve dok je potrebna upotreba antikoagulanata da se ograniči oštećenje do koga može da dođe zbog potencijalne rupture plakova.
Obeležena jedinjenja i metode ispitivanja
Naredni aspekt ovoga pronalaska se odnosi na fluorescentno obojena, rotaciono obeležena, jedinjenja formule I, na jedinjenja Formule I koja su obeležena teškim metalom ili radioaktivno obeležena jedinjenja formule I koja mogu da budu korisna ne smo u pretpostavkama već takođe u ispitivanjima, iin vitroiin vivo,za lociranje i određivanje broja receptora hemokina u uzorku tkiva, uključujući ljude, i za identifikaciju liganda receptora hemokina inhibicijom vezivanja obeleženog jedinjenja. U skladu sa tim, ovaj pronalazak obuhvata ispitivanja receptora hemokina koja sadrže ovako obeležena jedinjenja.
Ovaj pronalazak dalje obuhvata izotopno obeležena jedinjenja Formule I. Neko"izotopno"ili "radio-obeleženo" jedinjenje je jedinjenje iz pronalaska gde je jedan ili više atoma zamenjeno ili supstituisano sa nekim atomom koji ima atomsku masu ili maseni broj različit od atomske mase ili masenog broja koji se uobičajeno nalazi u prirodi (to jest, do koga se prirodno dolazi). Pogodni radio nuklidi koji mogu da budu inkorporirani ujedinjenjima iz ovog pronalaska obuhvataju, ali bez ograničenja na,<2>H (takođe obeležen kao D za deuterijum),<3>H (takođe obeležen kao T za tricijum),<n>C,<1>3C,14C,13N, I5N, 150,170,,<8>0,<18>F,<35>S,<36>CI, 8<2>Br,<75>Br,<76>Br,<77>Br, 123I 124l125i i<131>i. Radionuklidi koji su inkorporirani u osnovna radio-obeležena jedinjenja će zavisiti od specifične aplikacije tog radio-obeleženog jedinjenja. Na primer, za ispitivanje kompeticije i obeležavanja receptora hemokina in vitro, jedinjenja u kojima su inkorporirani<3>H,<14>C,<82>Br, 1251 , 1311,35Sće generalno biti najpogodnija. Za radio-procenjivanja aplikacije<U>C,<1>8F,1<25>1,<123>1,1241,1311,<75>Br,<75>Br ili<77>Br će generalno biti najkorisnije.
Razumljivo je daje "radio-obeleženo" ili "obeleženo jedinjenje" jedinjenje koje ima inkorporiran najmanje jedan radionuklid. U nekim aspektima, radionuklid je izabran od grupe koja sadrži 3H, 14C, 1251, 35S i 82Br.
Sintetički metodi za inkorporiranje radio-izotopa u organska jedinjenja su primenljive na jedinjenja iz pronalaska i dobro su poznate u tehnici. Radio-obeležena jedinjenja iz pronalaska mogu da se koriste u ispitivanjima snimanjem, za identifikaciju/procenu jedinjenja. Generalno, nova sintetizovana ili identifikovana jedinjenja (na primer, test jedinjenje) može da se proceni na stabilnost da redukuje vezivanje radio-obeleženog jedinjenja iz pronalaska za receptor hemokina. U skladu sa tim, sposobnost test jedinjenja da se uporedi sa radio-obeleženim jedinjenjem na vezivanje za receptor hemokina je u direktnoj korelaciji sa njegovim afinitetom za vezivanje.
Kitovi
Ovaj pronalazak takođe obuhvata farmaceutske kitove koji su korisni, na primer, u tretmanu ili prevenciji bolesti povezanih sa hemokinom, koji obuhvata jedan ili više kontejnera u kojima se nalazi farmaceutska kompozicija koja uključuje terapeutski efektivnu količinu jedinjenja Formule I. Ovakvi kitovi mogu dalje da uključe, u koliko se želi, jednu ili više različitih uobičajenih farmaceutskih komponenti koje ulaze u sastav kita, kao što su, na primer, kontejneri sa jednim ili više farmaceutski prihvatljivih nosača, dodatni kontejneri itd., što će biti lako razumljivo stručnjacima sa iskustvom u tehnici. Uputstva, ili kao ulošci ili kao oznake, koje označavaju količine komponenti koje se primenjuju, uputstva za primenu i/ili uputstva za mešanje komponenti, mogu takođe da budu uključeni u kit.
Pronalazak će mnogo detaljnije biti opisan preko specifičnih primera. Naredni primeri su ponuđeni u svrhu ilustracije i ne treba da ograniče pronalazak na bilo koji način. Stručnjak sa iskustvom u tehnici će lako da prepozna različite nekritične parametre koji mogu da se menjaju ili modifikuju, a da se u osnovi dobiju isti rezultati.
IZRADE I PRIMERI
Jedinjenja iz Izrada i Primera mogu da se izrade u skladu sa postupcima koji su ovde opisani i/ili u skladu sa uobičajenim postupcima sinteze. Primeri postupaka mogu da se nađu u, na primer, U.S. Ser. Nos. 11/167, 329 i 11/167,816, oba registrovana June 27,2005, kao i u WO 2005/067502, koji su svi ovde u celini inkorporirani u referenci. Dalje, jedinjenja iz Primera mogu da se testiraju na inhibitornu aktivnost CCR2 ili drugih hemokina u skladu sa jednim ili više ispitivanja koja su ovde opisana ili su poznata u tehnici.
Izrada 1: (3S)-3-izopropil-3-({4-[4-(trifiuorometil)piridin-2-il]piperazin-l-il} karbonil)ciklopentanon
\-nn/f\-Cf:3
Faza A: °?
Wcf3
Rastvor (lS,4S)-4-izopropil-4-(4-[4-(trifluorometil)piridin-2-il]piperazin-l-ilkarbonil)ciklopent-2-en-l-amina(3.5 g, 9.2 mmoi) i 3,5-Cikloheksadien-l,2-diona, 3,5-bis(l,l-dimetiletil)- (2.20 g, 9.99 mmol) u metanolu (85 mL) se mešaju 30 minuta na sobnoj temperaturi. Dodaju se tetrahidrofuran (85 mL) i IN rastvor HCI (10 mL) i dobijena mešavina se meša u toku noći na sobnoj temperaturi. Mešavina se razblaži sa vodom i organski rastvarači upare. Preostali vodeni deo se zaalkališe sa IN rastvorom NaOH i ekstrahuje tri puta sa EtOAc. Kombinovani ekstrakti se suše (Magnezijum sulfat), filtriraju i koncentruju pod vakuumom. Sirovi ostatak se prečisti gasnom hromatografijom na koloni (1:1 EtOAc/Heksani) da se dobije prinos (3.16 g, 90%) naslsovljenog jedinjenja. MS izračunato za C19H22F3N3O2: (M+H) 382; nađeno 382.1.
Faza B: nVCF3
Mešavina produkta iz Faze A (3.15 g, 8.26 mmol), paladijuma na ugljeniku (10%, 632 mg),
trietilamina (1.2 ml, 8.26 mmol) i metanola (32 ml) se hidrogenizuje 90 minuta pod pritiskom od 40psi. Mešavina se filtrira kroz Celite i ispere sa DCM. Filtrat se koncentruje pod vakuumom da se dobije 3.0 g (96%) naslovljenog jedinjenja kao žutomrka čvrsta čestica. MS izračunato za C19H24F3N302: (M+H) 384; nađeno 384.1
Izrada 1A: (3S)-3-izopropil-3-({4-[4-(trifluorometil)piridin-2-il]piperazin-l-il}karbonil)ciklopentanon
vVcf3
Naslovljeno jedinjenje se izrađuje na sličan način kako je to urađeno u Izradi 1 koristeći kao početni materijal (1 S,4S)-4-izopropil-4-(4-[4-(trifluorometil)pirimidin-2-il]piperazin-l-ilkarbonil)ciklopent-2-en-l-amin. MS izračunato za C18H23F3N4O2: (M+H) 385; nađeno 385.1
Primer1:4-{[(lR3S)-3-izopropil-3-({4-[4-(trilfuorometil)piridin-2-il]piperazin-l-il}karbonil)ciklopentil]amino}-l-(5-pirimidin-2-ilpiridin-2-il)cikloheksanoI
?j?r?
??
F3C
U rastvor ((lS,3R)-3-amino-l-izopropilciklopentil)(4-(4-(trifluorometil)piridin-2-il)piperazin-l-il)metanona (50 mg, 0.13 mmol) u DCM (2 mL) se dodaju 4-hidroksi-4-(5-(pirimidin-2-il)piridin-2-il)cikloheksanon (1.5 ekviv.) i natrijum triacetoksiborohidrid (1.5 ekviv.). Mešavina se meša dok se reakcija ne završi, podeli i vodena faza ekstrahuje sa etil acetatom. Kombinovani organski slojevi se suše preko natrijum sulfata. Prečišćavanjem hromatografijom i nakon liofilizacije dobija se naslovljeno jedinjenje kao beli prah. MS izračunato za C32H42F3N702:(M+H) 638; nađeno 638.3.
Primer2:etil 4-{[(lR3S)-3-izopropil-3-({4-[4-(trilfuorometil)piridm-2-il]piperazin-l-il}karbonil)ciklopentil]amino}-3-metoksipiperidin-l-karboksilat. A.Izrada terc-butil 3-hidroksi-4,4-dimetoksipiperidin-l-karboksilata
Naslovljeno jedinjenje se izrađuje prenošenjem terc-Butil 4-okso-l-piperidinkarboksilata (2 g, 0.01 mol) u metanol (19 mL, 0.47 mol) i dodatkom kalijum hidroksida (1.3 g, 0.024 mol;)
na 0° C. U ovu mešavinu se u kapima u toku 30 minuta dodaje jod (2.8 g, 0.011 mol) u metanolu (21 mL, 0.52 mol) da se unutrašnja temperatura zadrži blizu 0° C. Reakcija se nakon toga ostavi 2h da se zagreje na sobnu temperaturu. Reakcija se zatim koncentruje pod vakuumom, a ostatak se rastvori u toluenu (20 mL) i filtrira. Filtrat se prečisti gasnom hromatografijom da se dobije ulje (1.8 g, 70%) koje ima isti NMR kako je to opisano u Zacuto, Michael J.; Cai, Dongvvei, Tetrahedron Letters, 2005 , 46(3), 447-450. 'H NMR (CD3OD, 400 MHz) 8 4.06-4.00 (m, IH), 3.99-3.91 (m, IH), 3.80-3.73 (m, IH), 3.29 (s, 3H), 3.28 (s, 3H), 3.22-3.10 (br m, IH), 2.95-2.80 (br m, IH), 1.91-1.77 (m, 2H), 1.50 (s, 9H).
B. Izrada terc-butil3,4,4-trimetoksipiperidin-l-karboksilata
Naslovljeno jedinjenje se izrađuje prenošenjem terc-butil 3-hidroksi-4,4-dimetoksipiperidin-l-karboksilata (702 mg, 0.00269 mol) u tetrahidrofuran (10 mL, 0.1 mol) na 0° C i dodavanjem u kalijum terc-butoksid (15 mL, 0.015 mol). Reakcija se meša 20 minuta, nakon toga se doda dimetil sulfat (0.56 mL, 0.006 mol) i temperatura se podiže do sobne temperature. Nakon mešanja u toku noći, reaktivna mešavina se sipa u vodu i etil acetat. Organski slojevi se razdvoje, suše i koncentruju pod vakuumom da se dobije ulje koje se dalje koristi kako jeste (424 mg, 99%) MS izračunato za C13H25NO5: (M+H) 276; nađeno 276.1.
C. Izrada 3,4,4-trimetoksipiperidina
Naslovljeno jedinjenje se izrađuje prenošenjem terc-butil 3,4,4-trimetoksipiperidin-i-karboksilata (424 mg, 0.00154 mol) u metilen hlorid (10 mL, 0.2 mol) i dodavanjem trifluoroacetatne kiseline (1 mL, 0.02 mol). Reakcija se meša 3h. Rastvarač se ukloni pod vakuumom i sirovi materijal se prenese u sledeću fazu (270 mg, 99%). MS izračunato za CgHi7N03: (M+H) 176; nađeno 176.1.
D. Izrada etil 3,4,4-trimetoksipiperidin-l-karboksiIata
Naslovljeno jedinjenje se izrađuje prenošenjem 3,4,4-trimetoksipiperidina (150 mg, 0.00086 mol) u metilen hlorid (10 mL, 0.2 mol) i dodavanjem etil hloroformata (0.098 mL, 0.0010 mol) i trietilamina (0.24 mL, 0.0017 mol). Reakcija se meša u toku noći, a nakon toga neutrališe saNaHC03. Sirovi proizvod se dobija uparavanjem organskog sloja i koristi u narednoj fazi kako jeste (210 mg, 99%). MS izračunato za CnH2iN05: (M+H) 248; nađeno 248.1.
E.Izrada etil 3-metoksi-4-oksopiperidin-l-karboksilata
Naslovljeno jedinjenje se izrađuje prenošenjem 3,4,4-trimetoksipiperidin-i-karboksilata (210 mg, 0.00085 mol) u metanol (5 mL, 0.1 mol) i dodavanjem 4 M rastvora vodonik hlorida u 1,4-dioksanu (5 mL). Reakcija se ostavi 4 sata uz mešanje na sobnoj temperaturi. Ostatak koji se dobija uklanjanjem rastvarača pod vakuumom se koristi u narednoj fazi kako jeste (170 mg, 99%). MS izračunato za C9H15N04<:>(M+H) 202; nađeno. 202.1.
F. Izrada etil 4-{[(lS,4S)-4-izopropil-4-({4-[4-(trilfuorometil)piridin-2-il]piperazin-l-iI}karboniI)ciklopent-2-en-l-il]amino}-3-metoksipiperidin-l-karboksiIata
Naslovljeno jedinjenje se izrađuje prenošenjem etil 3-metoksi-4-oksopiperidin-l-karboksilata (148 mg, 0.000737 mol) u Metilen hlorid (3 mL, 0.04 mol) i dodavanjem (lS,4S)-4-izopropil-4-( {4- [4-(trifluorometil)piridin-2-il]piperazin-1 -il} karbonil)ciklopent-2-en-1 -amina (0.31 g, 0.00081 mol;), trietilamina (0.8 mL, O.006 mol;) i natrijum triacetoksiborohidrida (0.312 g, 0.00147 mol). Reakcija se meša u toku noći. Reakcija se neutrališe sa (20 mL) NaOH i ekstrahuju sa (3x10 mL) CH2CI2. Organski slojevi se sakupe, suše preko MgS04i koncentruju pod vakuumom. Sirovi proizvod se prenese u narednu fazu kako jeste {410 mg, 98%). MS izračunato za C28H40F3N5O4: (M+H) 568; nađeno 568.1.
G. Izrada 4-{[(lR3S)-3-izopropiI-3-({4-[4-(trifluorometil)piridin-2-il]piperazin-l-il}karbonil)ciklopentil]amino}-l-(5-pirimidln-2-ilpiridin-2-il)cikloheksanola
Naslovljeno jedinjenje se izrađuje prenošenjem etil 4-{[(lS,4S)-4-izopropil-4-({4-[4-(trifluorometil)piridin-2-il]piperazin-1 -il} karbonil)ciklopent-2-en-1 -il] amino} -3 - metoksipiperidin-l-karboksilata (410 mg, 0.00072 mol) u metanol (10 mL, 0.3 mol) i paladijum Hidroksid (1:4, paladijum hidroksid:tetrakarbon, 150 mg). Reaktivna mešavina se podvrgne pritisku od 52 PSI i mućka 4 h. Rastvarač se ukloni i materijal prečisti preparativnom LCMS i nakon liofilizacije se dobija set diastereomera u obliku belog praha (120 mg, 29%). MS izračunato za C28H42F3N5O4: (M+H) 570; nađeno 570.1.,Primer 3: metil 4-{[(lR3S)-3-izopropiI-3-({4-[4-(trilfuorometil)piridin-2-iI]piperazin-l-il}karbonil)ciklopentil]amino}-3-metoksipiperidin-l-karboksilat
Naslovljeno jedinjenje se izrađuje na sličan način kako je to urađeno u Primeru 2 koristeći kao početni materijal metil 3,4,4-trimetoksipiperidin-l-karboksilat (150 mg, 0.00086 mol) da se nakon liofilizacije dobiju željeno jedinjenja u obliku belog praha (100 mg, 20%). MS izračunato za C27H40F3N5O4: (M+H) 556; nađeno 556.1.
Primer 4: ((lS,3R)-3-(3-oksa-biciklo[3.3.1]nonan-9-ilamino)-l-izopropilciklopentil)(4-(4-(trifluorometil)piridin-2-iI)piperazin-l-il)metanon
Naslovljeno jedinjenje se izrađuje na sličan način kako je to urađeno u Primeru 1 koristeći, u reduktivnoj alkilaciji, 3-oksabiciklo[3.3.1]non-5-en-9-on, a nakon toga hidrogenacijom sa Pd/C (5%) u Etil Acetatu. MS izračunato za C28H34F3N5O3: (M+H) 509.3025; nađeno 509.2.
Primer 5: (lR,3S)-N-[(5-hloro-2-tienil)metil]-3-izopropil-3-({4-[4-trifluorometil)piridiri-2-
il]piperazin-l-il}karbonil)cikIopentanamin
Naslovljeno jedinjenje se izrađuje na sličan način kako je to urađeno u Primeru 1 koristećim u reduktivnoj alkilaciji, 5-hlorotiofen-2-karbaldehid. MS izračunato za C24H30CIF3N4OS(M+H) 515.1781; nađeno 515.185.
Primer 6: (lR,3S)-3-izopropil-N-[(l-<p>iridm-3-il-lH-pirol-2-il)metil]-3-({4-14-(trifluorometil)piridin-2-il]piperazin-i-il}karbonil)cikIopentanamin
Naslovljeno jedinjenje se izrađuje na sličan način kako je to urađeno u Primeru 2, koristeći, u reduktivnoj alkilaciji, l-(piridin-3-il)-lH-pirol-2-karbaldehid. MS izračunato za C29H35F3N60: (M+H) 541.2824.
Primer 7: (lR3S)-N-[(l-etil-lH-pirazol-4-il)metil]-3-izopropil-3-({4-[4-(trifluorometil)piridin-2-il]piperazin-l-il}karbonil)cikIopentanamin
Naslovljeno jedinjenje se izrađuje na sličan način kako je to urađeno u Primeru 2, koristeći, u reduktivnoj alkilaciji, l-etil-IH-pirazol-4-karbaldehid. MS izračunato za C25H35F3N60: (M+H) 493.2824; nađeno 493.2997.
Primer 8: (lR,3S)-3-izopropil-N-(kvinoIin-6-ilmetil)-3-({4-[4-(trifluorometil)piridin-2-
il]piperazin-l-il}karbonil)ciklopentanamin
Naslovljeno jedinjenje se izrađuje na sličan način kako je to urađeno u Primeru 2, koristeći, u reduktivnoj alkilaciji, kvinolin-7-karbaldehid. MS izračunato za C29H34F3N5O: (M+H) 526.2715; nađeno 526.2792.
Primer 9: 7-({[(lR,3S)-3-izopropil-3-({4-[4-(trifluorometiI)piridin-2-iI]piperazin-l-il}karbonil)ciklopentil]amino}metil)-lH-pirido[23-b][14]oksazin-2(3H)-on
Naslovljeno jedinjenje se izrađuje na sličan način kako je to urađeno u Primeru 2, koristeći, u reduktivnoj alkilaciji, 2-okso-2,3-dihidro-lH-pirido[2,3-b][l,4]oksazin-7-karbaldehid. MS izračunato za C27H33F3N603: (M+H) 547.2566; nađeno 547.2681.
Primer 10: (lR,lS)-N-(24-dimetoksibenzil)-3-izopropil-3-({4-[4-(trifluorometil)piridin-2-
il]piperazin-l-il}karbonil)ciklopentanamin
Naslovljeno jedinjenje se izrađuje na sličan način kako je to urađeno u Primeru 2, koristeći, u reduktivnoj alkilaciji, 2,4-dimetoksibenzaldehid. MS izračunato za C28H37F3N4O3: (M+H) 535.2818; nađeno 535.2701.Primer 11: N-[(lR,3S)-3-izopropil-3-{{4-{4-(trilfuorometil)piridin-2-il]piperazin-l-il}karbonil)ciklopentil]-l-pirimidin-2-ilpiperidin-3-amin
Naslovljeno jedinjenje, kao mesavma diastereomera, se izrađuje na sličan način kako je to urađeno u Primeru 2, koristeći, u reduktivnoj alkilaciji, l-(pirimidin-2-il)piperidin-3-on. MS izračunato za C28H38F3N70: (M+H) 546.309; nađeno 546.3195.
Primer 12: l-but-2-in-l-iI-5-{[(lR,3S)-3-izopropil-3-({4-[4-(trifluorometil)piridin-2-
il]piperazin-l-il}karbonil)cikIopcntil]amino}azepan-2-on
Naslovljeno jedinjenje, kao mešavina diastereomera, se izrađuje na sličan način kako je to urađeno u Primeru 2, koristeći, u reduktivnoj alkilaciji, l-(but-2-inil)azepan-2,5-dion. MS izračunato za C29H40F3N5O2. (M+H) 548.3134; nađeno 548.3223.
Primer 13: N-izopropil-3-(2-{[(lR,3S)-3-izopropil-3-({4-[4-(trilfuorometil)piridin-2-
ilJpiperazin-l-il}karbonil)ciklopentiI]amino}ciklopentil)propanamid
Naslovljeno jedinjenje, kao mešavina diastereomera, se izrađuje na sličan način kako je to urađeno u Primeru 2, koristeći, u reduktivnoj alkilaciji, N-izopropil-3-(2-oksociklopentil)propanamid. MS izračunato za C30H46F3N5O2: (M+H) 566.3604; nađeno 566.3769.
Primer 14: N-[(lR,3S)-3-izopropil-3-({4-[4-(trilfuorometil)piridin-2-il]piperazin-l-iI}karboniI)ciklopcntil]indan-2-amin
Naslovljeno jedinjenje se izrađuje na sličan način kako je to urađeno u Primeru 2, koristeći, u reduktivnoj alkilaciji, lH-inden-2(3H)-on. MS izračunato za C28H35F3N4O: (M+H) 501.2763; nađeno 501.2851.
Primer 15: N-[(lR,3S)-3-izopropil-3-({4-[4-(trilfuorometil)piridin-2-iI]piperazin-l-il}karbonil)ciklopcntiI] tetrahidro-2H-tiopiran-4-amin 11-dioksid
Naslovljeno jedinjenje se izrađuje na sličan način kako je to urađeno u Primeru 2, koristeći, u reduktivnoj alkilaciji, tetrahidro-4H-tiopiran-4-on 1,1-dioksid. MS izračunato za : (M+H) 517.2382; nađeno 517.2496.
Primer 16: (lR,3S)-N-ciklopentil-3-izopropil-3-({4-[4-(trifluorometil)piridin-2-il] piperazin-l-il}karbonil)ciklopentanamin
Naslovljeno jedinjenje se izrađuje na sličan način kako je to urađeno u Primeru 2, koristeći, u reduktivnoj alkilaciji, ciklopentanon. MS izračunato za C24H36F3NnO: (M+H) 453.2763; nađeno 453.2859.
Primer 17: 3-(2-{[(lR,3S)-3-izopropil-3-({4-[4-(trifluorometil)piridin-2-il]piperazin-l-il}karbonil)ciklopcntil]amino}ciklopcntil)-N-propilpropanamid
Naslovljeno jedinjenje, kao mešavina diastereomera, se izrađuje na sličan način kako je to urađeno u Primeru 2, koristeći, u reduktivnoj alkilaciji, 3-(2-oksociklopentil)-N-propilpropanamid. MS izračunato za C3oH46F3N502: (M+H) 566.3604; nađeno 566.3762.
Primer 18: 6,8-dinuoro-N-[(lR,3S)-3-izopropil-3-({4-[4-(trifluorometil)piridin-2-
il]piperazin-l-il)karbonil)ciklopentil]-1234-tetrahidronaftalen-2-amin
Naslovljeno jedinjenje, kao mešavina diastereomera, izrađuje na sličan način kako je to urađeno u Primeru 2 koristeći, u reduktivnoj alkilaciji, 6,8-dlfluoro-3,4-dihidronaftalen-2(lH)-on. MS izračunato za C29H35F6N40: (M+H) 551.2731; nađeno 551.2922 .
Primer 19: N-[(lR,3S)-3-izopropil-3-({4-[4-(trilfuorometil)piridin-2-il]piperazin-l -
il}karbonil)ciklopentil]-1234-tetrahidronaftalen-2-amin
Naslovljeno jedinjenje, kao mešavina diastereomera, se izrađuje na sličan način kako je to urađeno u Primeru 2, koristeći, u reduktivnoj alkilaciji, 3,4-dihidronaftalen-2(lH)-on. MS izračunato za C29H37F3N4O: (M+H) 515.2919; nađeno 515.2982.
Primer 20: 2,5-anhidro-l,3,4-trideoksi-3-{[(lR,3S)-3-izopropil-3-({4-[4-(trifluorometil)piridin-2-il]piperazin-l-iI}karbonil)ciklopentil]amino}pentitol
Naslovljeno jedinjenje, kao mešavina diastereomera, se izrađuje na sličan način kako je to urađeno u Primeru 2, koristeći, u reduktivnoj alkilaciji, 2-metil-dihidrofuran-3(2H)-on. MS izračunato za C24H35F3N4O2: (M+H) 469.2712; nađeno 469.2931.
Primer 21: N-[(lR,3S)-3-izopropil-3-({4-[4-(trilfuorometil)piridin-2-il]piperazin-l-il}karbonil)ciklopentil]-35-dimetiltetrahidro-2H-piran-4-amin
Naslovljeno jedinjenje, kao mešavina diastereomera, se izrađuje na sličan način kako je to urađeno u Primeru 2, koristeći, u reduktivnoj alkilaciji, 3,5-dimetil-tetrahidropiran-4-on. MS izračunato za C26H39F3N4O2: (M+H) 497.3025; nađeno 497.3311.
Primer 22: (lR,3S)-3-izopropiI-N-[l-metil-3-(lH-pirazol-l-il)propil]-3-({4-{4-(trifluorometiI)piridin-2-iI]pipcrazin-l-il}karbonil)ciklopcntanamin
Naslovljeno jedinjenje, kao mešavina diastereomera, se izrađuje na sličan način kako je to urađeno u Primeru 2, koristeći, u reduktivnoj alkilaciji, 4-(lH-pirazol-l-il)butan-2-on. MS izračunato za C26H37F3N60: (M+H) 507.2981; nađeno 507.2992.
Primer 23: N-[(lR,3S)-3-izopropil-3-({4-[4-(trilfuorometil)piridin-2-il]piperazin-l -
il}karbonil)ciklopentil]tetrahidrofuran-3-amin
Naslovljeno jedinjenje, kao mešavina diastereomera, se izrađuje na sličan način kako je to urađeno u Primeru 2, koristeći, u reduktivnoj alkilaciji, dihidrofuran-3(2H)-on. MS izračunato za C23H33F3N4O2: (M+H) 455.2556; nađeno 455.2064.
Primer 24: N-[(lR,3S)-3-izopropil-3-({4-[4-(trifluorometil)piridin-2-il]piperazin-l-il}karbonil)ciklopentil]-N-metiItetrahidrofuran-S-amin
U rastvor N-[(lR,3S)-3-izopropil-3-({4-[4-(trifluorometil)piridin-2-il]piperazin-l-il}karbonil)ciklopentil]tetrahidrofuran-3-amina (160 mg) u 5ml metanola se doda rastvor formaldehida (10 ekviv.), a nakon toga NaCNBH3(3 ekviv.). Kada se reakcija završi, isparljivi delovi se uklone i ostatak se prenese u etil acetat. Sloj etil acetata se ispere sa vodenim rastvorom NaOH (2.5N). Organski sloj se suši preko natrijum sulfata, filtrira i upari. Ostatak se prečisti hromatografijom da se dobije naslovljeno jedinjenje (126mg). MS izračunato za C24H35F3N4O2: (M+H) 469.2712; nađeno 469.2817.
Primer 25: (lR,3S)-N-(34-dimetoksibenziI)-3-izopropil-3-({4-[4-(trifluorometil)piridin-2-il]piperazin-l-il}karbonil)cik!opentanamin
Naslovljeno jedinjenje se izrađuje na sličan način kako je to urađeno u Primeru 2, koristeći, u reduktivnoj alkilaciji, 3,4-dimetoksibenzaldehid. MS izračunato za C28H37F3N403: (M+H) 535.2818; nađeno 535:2940.
Primer 26: (lR3S)-N-(lH-indoI-5-ilmetil)-3-izopropiI-3-({4-[4-(trinuorometil)piridin.2-
il]piperazin-l-il}karbonil)ciklopentanamin
Naslovljeno jedinjenje se izrađuje na sličan način kako je to urađeno u Primeru 2, koristeći, u reduktivnoj alkilaciji, upotrebom lH-indol-5-karbaldehid. MS izračunato za C28H34F3N5O: (M+H) 514.2715; nađeno 514.2752. Primer 27: 4-({[(lR,3S)-3-izopropil-3-({4-[4-(trifluorometil)piridin-2-iI]piperazin-l-il}karbonil)cikIopentil]amino}metil)fenol
Naslovljeno jedinjenje se izrađuje na sličan način kako je to urađeno u Primeru 2, koristeći, u reduktivnoj alkilaciji, 4-hidroksibenzaldehid. MS izračunato za C26H33F3N4O2: (M+H) 491.2556; nađeno 491.2601.
Primer 28: (lR,3S)-N-(4-fluorobenzil)-3-izopropil-3-({4-[4-(trilfuorometil)piridin-2-il]piperazin-l-il]karbonil)ciklopentanamin
Naslovljeno jedinjenje se izrađuje na sličan način kako je to urađeno u Primeru 2, koristeći, u reduktivnoj alkilaciji, 4-fluorobenzaldehid. MS izračunato za C26H32F4N4O: (M+H) 493.2512; nađeno 493.2605.
Primer 29: 5-({[(lR,3S)-3-izopropil-3-({4-[4-(trifluorometil)piridin-2-il]piperazin-l-il}karbonil)ciklopentil]amino}metil)-2-metoksifenol
Naslovljeno jedinjenje se izrađuje na sličan način kako je to urađeno u Primeru 2, koristeći, u reduktivnoj alkilaciji, 3-hidroksi-4-metoksibenzaldehid. MS izračunato za C27H35F3N4O3(M+H) 521.2661; nađeno 521.2747.
Primer 30: 6-({[{lR,3S)-3-izopropil-3-({4-[4-(trifluorometil)piridin-2-il]piperazin-l-iI}karbonil)ciklopentil] amino} metil)-2H-14-benzoksazin-3(4H)-on
Naslovljeno jedinjenje se izrađuje na sličan način kako je to urađeno u Primeru 2, koristeći, u reduktivnoj alkilaciji, 3-okso-3,4-dihidro-2H-benzo[b][l,4]oksazin-7-karbaldehid. MS izračunato za C28H34F3N5O3: (M+H) 546.2614; nađeno 546.2679.
Primer 31: (lR,3S)-3-izopropil-N-(3-metoksi-4-metilbenzil)-3-({4-[4-(trtfluorometil)piridin-2-il]piperazin-l-il}karbonil)ciklopentanamin
Naslovljeno jedinjenje se izrađuje na sličan način kako je to urađeno u Primeru 2, koristeći, u reduktivnoj alkilaciji, 3-metoksi-4-metilbenzaldehid. MS izračunato zaC28H34F3Ns03: (M+H) 519.2869; nađeno 519.2986.
Primer 32: ((lS,3R)-3-(benzilamino)-l-izopropilciklopentil)(4-(4-(trifluorometil)piridin-2-
il)piperazin-l-ii)metanon
O
N?J
Primer 33: ((lS,3R)-3-(4-hlorobenzilamino)-l-izopropilciklopentil)(4-(4-(trifluoromctil)piridin-2-il)piperazin-l-il)metanon
Primer 34: ((lS,3R)-3-(4-metoksibenzilamino)-l-izopropilciklopentil)(4-(4-(trifluorometiI)piridin-2-iI)piperazin-l-il)metanon Primer 35: ((lS,3R)-3-(4-hidroksi-3-metilbutan-2-ilamino)-l-izopropikikIopentil)(4-(4-(trifluorometil)piridin-2-il)piperazin-l-il)metanon Primer 36: ((lS,3R)-3-(4-hidroksi-4-metilpentan-2-ilamino)-l-izopropilciklopentil)(4-(4-(trifluorometil)piridin-2-il)-5,6-dihidropiridin-l(2H)-il)metanon Primer 37: ((1 S,3R)-3-(2-(hlorometil)-3-hidroksi-2-metilpropilamino)-1-izopropilciklopentil)(4-(4-(trifluorometil)piridin-2-iI)-5,6-dihidropiridin-l(2H)-il)metanon
Primer 38: ((lS,3R)-l-izopropil-3-((tetrahidro-2H-piran-4-il)metilamino)cikIopentil)(4-(4-(trifluorometil)piridin-2-il)-5,6-dibidropiridin-l(2H)-il)metanon
Primer 39: ((lS,3R)-l-izopropiI-3-(metiI(neopentil)amino)ciklopentil)(4-(4-(trifluorometil)piridin-2-il)piperazin-l-iI)metanon Primer 40: N-((lR,3S)-3-izopropil-3-(l-(4-(trilfuorometil)piridin-2-il)piperazin-4-karbonil)ciklopentil)benzensulfonamid Primer 41: ((lS,3R)-l-izopropil-3-(l-feniletilamino)cikIopentil)(4-(4-(trifluorometil)piridin-2-il)piperazin-l-il)metanon Primer 42: ((lS,3R)-l-izopropil-3-(l-feniIpropilamino)ciklopentil)(4-(4-((trifluorometil)piridin-2-iI)piperazin-l-il)metanon
Primer 43: ((lS,3R)-3-(dietilamino)-l-izopropilciklopentil)(4-(5-(triflubrometil)piridin-3-il)-5,6-dihidropiridin-l(2H)-il)metanon
Primer 44: ((lS,3R)-l-izopropil-3-(l-(tetrahidro-2H-piran-4-il)etilamino)ciklopentiI)(4-(4-(trifIuoroinetiI)pirimidin-2-iI)plperazin-l-il)metanon Primer 45: ((lS,3R)-l-izopropil-3-((3-metoksi-tetrahidro-2H-piran-4-iI)metilamino)ciklopentil)(4-(6-(trifIuorometil)piridin-2-il)piperazin-l-il)metanon Primer 46: ((1 S,3R)-3-(l,2-difeniletiIamino)-l-izopropiIciklopentil)(4-(6-(trifluorometiI)pirimidin-4-il)piperazin-l-il)metanon Primer 47: ((lS,3R)-l-izopropil-3-(fenetilamino)ciklopentil)(4-(2-metil-6-(trifluorometiI)pirimidin-4-il)piperazin-l-il)metanon
Primer 48: 3-lfuoro-N-((lR,3S)-3-izopropiI-3-(l-(4-(trifluorometil)piridin-2-il)piperazin-4-karbonil)cikIopentil)benzensulfonamid
Primer 49: 3-((lR,3S)-3-(2-hidroksipropan-2-il)-3-(l-(4-(trifluorometil)piridin-2-il)piperazin-4 karbonil)ciklopentilamino)-2,2-dimetilpropanoatna kiselina Primer 50: ((1S,3R)-1 -izopropil-3-(piridin-3-ilmetilammo)cikIopentil)(4-(4-(trifluorometil)piridin-2-il)piperazin-l-il)metanon Primer 51: ((lS,3R)-3-(3-hidroksipropilamino)-l-izopropilciklopentil)(4-(4-(trifluorometil)piridin-2-il)piperazin-l-il)metanon Primer 52: ((lS,3R)-3-(benzil(izopropil)amino)-l-izopropilciklopentil)(4-(4-(trifluorometil)piridin-2-il)piperazin-l-il)metanon
Primer 53: N-((lR,3S)-3-izopropil-3-(l-(4-(trilfuorometil)piridin-2-il)piperazin-4-karbonil)ciklopentil)benzamid
Primer 54: N-((lR,3S)-3-izopropil-3-(l-(4-(trifluorometiI)piridin-2-il)piperazin-4-karbonil)ciklopentiI)cikloheksankarboksamid Primer 55: N-((lR,3S)-3-izopropil-3-(l-(4-(tritluorometil)piridin-2-il)piperazin-4-karboniI)ciklopentil)-2-(tetrahidro-2H-piran-4-iI)acetamid Primer 56: ((lS,3R)-l-izopropiI-3-(naftalen-2-ilmetilamino)ciklopentil)(4-(4-(trifluorometiI)piridin-2-il)piperazin-l-il)metanon
Primer 57: ((lS,3R)-3-(4-hidroksi-4-(tiazoI-2-il)cikloheksilamino)-l-izopropilcikIopentiI)(4-(4-(trifluorometil)piridin-2-il)piperazin-l-il)metanon
Primer 58: ((lS,3R)-3-(4-fenoksibenzilamino)-l-izopropilciklopentil)(4-(4-(trifluorometiI)piridin-2-il)piperazih-l-il)metanon Primer 59: ((1 S,3R)-3-(3,4-dimetoksibenziIamino)-l-izopropilciklopentil)(4-(4-(trifluorometil)piridin-2-il)piperazin-l-il)metanon Primer 60: ((lS,3R)-3-(3,5-bis(trifluorometil)benzilamino}-l-izopropilciklopentil)(4-(4-(trifluorometil)piridin-2-il)piperazin-l-il)metanon Primer 61: N-((lR,3S)-3-izopropil-3-(l-(4-(trilfuorometil)piridin-2-il)piperazin-4-karbonil)ciklopentil)metansulfonamid
Primer 62: N-((lR,3S)-3-izopropil-3-(l-j4-(trilfuorometil)piridin-2-il)piperazin-4-karbonil)ciklopentii)-4-(trifluorometil)benzensulfonamid Primer 63: ((lS,3R)-l-izopropil-3-(neopentiIamino)ciklopentiI)(4-(4-(trifluorometil)piridin-2-l)piperazin-l-il)metanon
PrimerA
Ispitivanja CCR2 in vitro
Kapacitet novih jedinjenja iz pronalaska da neutrališu funkciju receptora hemokina (na primer, CCR2) može da se odredi pomoću pogodnih snimanja (na primer, ispitivanje visoke propusne sposobnosti).
Na primer, neko sredstvo može da se testira ispitivanjem ekstracelularne acidifikacije, ispitivanjem kalcijum fluksa, ispitivanjem vezivanja liganda ili ispitivanjem hemotaksi (videti, na primer, Hesselgesser i saradnici, J Biol. Chem. 273(25): 15687-15692 (1998); WO 00/05265 i WO 98/02151).
U pogodnom ispitivanju, koristi se CCR2 protein koji može da se izoluje ili rekombinantno odvoji i koji ima najmanje jednu osobinu, aktivnost ili funkcionalnu karakteristiku CCR2 proteina kod sisara. Specifična osobina može da bude osobina vezivanja (za, na primer, ligand ili inhibitor), aktivnost stvaranja signala (na primer, aktivacija G proteina sisara, indukcija brzog i prolaznog povećanja koncentracije citosoličnog slobodnog kalcijuma [Ca**]), funkcija celularnog odgovora (na primer, stimulacija hemotaksi ili oslobađanje inflamatornog medijatora od strane leukocita) i tome slično.
U jednom primeru ispitivanja vezivanja, kompozicija koja sadrži CCR2 protein ili neku njegovu varijantu se posmatra pod uslovima koji su pogodni za vezivanje. Receptor CCR2 se dovede u kontakt sa jedinjenjem koje se testira, a vezivanje se beleži ili meri.
U jednom primeru ispitivanja na bazi ćelije, koriste se ćelije koje su stabilne ili privremeno transfektovane sa vektorom ili kasetom pojavljivanja koja sadrži sekvence nukleinske kiseline kodirane sa CCR2 receptorom. Ćelije se održavaju pod uslovima koji odgovaraju pojavi receptora i u kontaktu su sa sredstvom pod uslovima koji omogućavaju da dođe do vezivanja. Vezivanje može da se registruje koristeći standardne tehnike. Na primer, nivo vezivanja može da se odredi u odnosu na odgovarajući kontrolni uzorak. Takođe, celularna frakcija, kao što je frakcija membrane, koja sadrži receptor, može da se koristi umesto cele ćelije.
Detekcija vezivanja ili formiranja kompleksa u analizi može da se beleži direktno ili indirektno. Na primer, sredstvo može da se obeleži pomoću pogodnog markera (na primer, fluorescentni marker, marker, izotopni marker, obeleženi enzim i tome slično) i vezivanje može da se odredi detekcijom markera. Specifično i/ili kompetitivno vezivanje može da se proceni studijama kompeticije i zamene, koristeći neobeleženo sredstvo ili ligand kao kompetitor.
Aktivnost jedinjenja iz pronalaska kao antagonista CCR2 može da se označi kao koncentracija inhibitora koja je potrebna za inhibiciju 50% (IC50vrednosti) specifičnog vezivanja u receptom čije se vezivanje ispituje koristeći kao ligand MCP-1 obeležen saI obeleženi, i mononuklearne ćelije periferne krvi (PBMCs) pripremljene od normalne humane krvi centrifugiranjem do određenog gradijenta gustine. Specifično včezivanje se preferirano definiše kao ukupno vezivanje (na primer, ukupna cpm na filteru) minus ne-specifično vezivanje. Ne-specifično vezivanje se definiše kao količina cpm koja se i dalje detektuje u prisustvu viška neobeleženog kompetitora (na primer, MCP-1).
Primer B
Ispitivanje vezivanja
Za ispitivanje jedinjenja iz pronalaska u ispitivanju vezivanja se koriste humani PBMCs. Na primer, 200,000 do 500,000 ćelija se inkubira sa 0.1 do 0.2 nM MCP-1 obeležen sa<125>I, sa ili bez neobeleženog kompetitora (10 nM MCP-1) ili sa različitim koncentracijama jedinjenja koja se ispituju. MCP-1 obeležen sa I se izrađuje pogodnim postupcima ili se nabavlja iz komercijalnih izvora (Perkin Elmer, Boston MA). Reakcije vezivanja se izvode u 50 to 250 uL pufera za vezivanje koji sadrži IM HEPES pH 7.2 i 0.1% BSA (albumin seruma govečeta), u toku 30 min na sobnoj temperaturi. Reakcije vezivanja se prekidaju sakupljanjem membrana brzom filtracijom kroz filtre od staklenih vlakana (Perkin Elmer) koji su prethodno natopljeni sa 0.3% polietilenimina ili fosfatnim puferom soli (PBS). Filteri se isperu sa približno 600 ul pufera za vezivanje koji sadrži 0,5 M NaCI ili PBS, nakon toga suše i određuje se količina vezanog radioaktivnog joda brojanjem na brojaču gama jona (Perkin Elmer).
Aktivna jedinjenja iz ovog pronalaska imaju ICsovrednosti manje od približno 3000 nM.
Primer C
Ispitivanje hemotaksi
Kapacitet jedinjenja iz pronalaska da spreči funkciju CCR2 može da se odredi ispitivanjem hemotaksi leukocita koristeći mononuklearne ćelije humane periferne krvi, u
modifikovanoj Bovden komori (Neuro Probe). 500,000 ćelija u serumu bez DMEM medijuma (u Vitrogenu) se inkubira sa ili bez inhibitora i zagreje na 37 °C. Komora za hemotakse (Neuro Probe) se takođe prethodno zagreje. Nakon toga se 400 uL zagrejanog 10 nM MCP-1 doda na dno komore u sve otvore izuzev u otvor u kome se nalazi negativna kontrola, a u koji se doda DMEM. Na vrh se stavi filter membrana promera 8 mikrona (Neuro Probe) i poklopac komore se zatvori. Nakon toga se ćelije dodaju u otvore na poklopcu komore koji su povezani sa
otvorima u komori koji se nalaze ispod filter membrane. Cela komora se inkubira 30 minuta na 37 °C, u atmosferi 5% CO2. Ćelije se nakon toga uklone, poklopac komore otvori, a filter pažljivo ukloni. Gornja strana filtera se ispere tri puta sa PBS a dno se ostavi nedirnuto. Filter se osuši na vazduhu i oboji sa Wright Geimsa bojom (Sigma). Filteri se broje pod mikroskopom. Otvori sa negativnom kontrolom služe kao podloga i izdvoje se od svih vrednosti. Sposobnost antagoniziranja se određuje upoređivanjem broja ćelija koje su prešle u dno komore u otvorima koji sadrže antagonist u odnosu na broj ćelija koje su prešle u dno komore u otvorima koji sadrže kontrolne MCP-1.
Aktivna jedinjenja iz pronalaska imaju IC50vrednosti manje od približno 3000 nM.
Primer D
Pojavljivanje CCR5
Leukoforeza (Biological Specialtv, Colmar, PA) je dobijena od normalnih, donora bez prisustva lekova, a mononuklearne ćelije periferne krvi (PBMCs) su izolovane centrifugiranjem do određenog stepena gustine. Monociti su dalje izolovani centrifugalnom elutrijacijom. Nakon ispiranja, monociti se resuspenduju do IO<6>ćelija/ml sa RPMI (Invitrogen, Carlsbad, CA) koji je obogaćen sa 10% FBS (Hvclone, Logan, UT) i 10-20 ng/mL rekombinantnog humanog IL-10 (R&D svstems, Minneapolis, MN) i inkubiraju 24-48h u istom medijumu na 37 °C u atmosferi sa 5% CO2. Pojava CCR5 na IL-10 - tretiranim monocitima se nakon toga verifikuje bojenjem ćelija sa PE-konjugovanim anati-humanim CCR5 antitelom (PharMingen, San Diego, CA), a nakon atoga analizom FACS pomoću FACSCalibur (BD Biosciences, Bedford, MA).
Primer E
Ispitivanje vezivanja CCR5
U Multiscreen™ filter ploči sa 96 otvora (Millipore Svstems, Billerica, MA), 3xl0<5>IL-10-tretirani monociti u 150 uL RPMI (Invitrogen, Carlsbad, CA) sa 20 mM HEPES (Invitrogen, Carlsbad, CA) i 0.3% BSA (Sigma, St Louis, MO) se inkubiraju 1 sat na sobnoj temperaturi sa 0.2 nM I-MIP-ip (Perkin Elmer, Boston, MA) i serijama koncentracija jedinjenja iz pronalaska. Ne-specifično vezivanje se određuje inkubiranjem ćelija sa 0.3 uM MIP-ip (R&D Svstems, Minneapolis, MN). Reakcija vezivanja se određuje sakupljanjem ćelija na filteru u ploči pod višestrukim vakuumom (Millipore Svstems, 8illerica, MA). Nakon toga se filter ispere 5 puta sa RPMI (Invitrogen, Carlsbad, CA) obogaćenim sa 20 mM HEPES (Invitrogen, Carlsbad, CA), 0.3% BSA (Sigma, St Louis, MO) i 0.4 M NaCI pod višestrukim vakuumom, suši na vazduhu i sastruže sa ploče. Filter posude koje odgovaraju uzorcima otvora na filter ploči se istisnu pomoću Millipore Punch Svstem (Millipore Svstems, Billerica, MA). Količina vezanog radioaktivnog joda na svakoj filter posudi se određuje brojanjem na brojaču gama čestica. Specifično vezivanje se definiše kao ukupno vezivanje minus ne-specifično vezivanje. Vrednosti vezivanja sa procene sa Prism (GraphPad Software, San Diego, CA). U skladu sa ovim ispitivanjem, aktivna jedinjenja imaju afinitet vezivanja od približno 1 uM ili manji.
Primer F
Ispitivanje ulaska HIV-1
Replikacija nepotpunog HIV-1 zabeleženog virusa je generisana kotrasfekcijom plazmida koji enkodira NL4-3 vrste HIV-1 (koji je modifikovan mutacijom gena omotača i uvođenjem luciferaze pojavljenog plazmida) zajedno sa plazmidom koji enkodira jedan ili više gena na omotaču HIV-1 kako su opisali, na primer, Connor i saradnici, Virologv, 206 (1995), 935-944. Nakon transfekcije dva plazmida pomoću precipitacije kalcijum fosfata, supernatanti virusa se sakupe trećeg dana i odredi se titar funkcionalnosti virusa. Ove zalihe se nakon toga koriste za infekciju U87 ćelija, u kojima se stabilno pojavljuje CD4 i hemokin receptor CCR5, a koje su prethodno inkubirane sa ili bez test jedinjenja. Infekcija se izvodi na 37 °C u toku 2 sata, ćelije se isperu, a medijum zameni sa svežim medijumom koji sadrži jedinjenje. Ćelije se inkubiraju 3 dana, liziraju i određuje se aktivnost luciferaze. Rezultati se beleže kao koncentracija jedinjenja koja je potrebna za inhibiciju 50% aktivnosti luciferaze u kontrolnim kulturama.
Primer G
Replikacija HIV-1 Ispitivanje u MT-4 ćelijama
Ispitivanja inhibicije replikacije HIV-1 NL4.3 (ili IIIB) može da se vrši na način koji je prethodno opisan. (Bridger i saradnici, J. Med. Chem. 42:3971-3981 (1999); De Clercq i saradnici, Proc. Natl. Acad. Sci. 89:5286-5290 (1992); De Clercq i saradnici, Antimikrob. Agents Chemother. 38:668-674 (1994); Bridger i saradnici J. Med. Chem. 38:366-378 (1995)). Ukratko, merenja anti-HIV aktivnosti i citotoksičnosti se vrše paralelno i bazirani su na sposobnosti MT-4 ćelija, koje su inficirane sa HIV, da prežive u prisustvu različitih koncentracija test jedinjenja. Nakon što se MT-4 ćelije ostave 5 dana da se razmnožavaju, broj preživelih ćelija se izračunava na bazi tetrazolin kalorimetrijske 3-(4,5-dimetiltiazol-2-il)-2,5-difeniltetrazolium bromid (MTT) procedure u mikrokivetama sa 96 otvora. Rezultati mogu da se kvantifikuju kako bi se dobile EC50vrednosti koje predstavljaju koncentraciju potrebnu da zaštiti 50% virusom inficiranih ćelija u odnosu na virusni citopaticitet.
Različite modifikacije pronalaska, kao dodatak ovde opisanim, će biti razumljive stručnjacima sa iskustvom u tehnici iz prethodnog opisa. Takve modifikacije takođe treba da budu obuhvaćene okvirom pridodatih patentnih zahteva. Svaka referenca, uključujući patente, patentne prijave i publikacije, koje su navedene u ovoj prijavi, su ovde u celini inkorporirane kao reference.

Claims (3)

  1. Traži se zaštita za: 1. Jedinjenje Formule I: ili njegova farmaceutski prihvatljiva so ili prolek, pri čemu: isprekidana linija označava neku opcionu vezu; Wje:
    VjeN, NO ili CR5 grupa;
    XjeN,NO ili CR2 grupa;
    YjeN,NOili CR3 grupa;
    Z je N, NO ili CR<4>grupa; pri čemu je samo jedan od V, X, Y i Z =NO;
    L je CM alkilenil, C2-4alkenilenil, C2-4alkinilenil, C(0), C(0)NR<9>, S(0), S(0)NR<9>, S(0)2ili S(0)2NR<9>grupa; ..
    R<A>, R<A1>, R<B>i R<B1>su svaki, nezavisno, H, OH, halo, Ci.6alkil, C^ alkenil, Ci-6alkinil, Q.6 haloalkil, Cw alkoksi, Ci.6 haloalkoksi, heterociklil, karbociklil, NR<10>R<12>, NR<10>CO2<Rn>; NR<10>CONR<10>R<12>, NR<10>SO2NR<10>R<12>, NR<10->SO2-R<H>, CN, CONR<10>R<12>, C02R<10>, N02, SR<10>, SOR<10>, S02R<10>ili SO2-NR<10>R<12>grupa;
    R<1>je CMalkil, Ci.6haloalkil, Cwhidroksialkil, -(C0-6alkil)-0-(Ci-6alkil), -(C0.6alkil)-S-(d.6 alkil), -(Co.6alkil)-(C3-7cikloalkil)-(Co.6alkil), OH, OR<10>, SR<10>, COR<11>, C02R<10>, CONR<10>R<12>, karbociklil, heterociklil, CN, NR10R1<2>, NR10SO2<R10>, NR<10>COR<10>, NR<10>CO2R<10>, NR<10>CONR<12>, CR<10>R<n>CO2R<10>ili CR<10>R<n>OCOR<10>grupa;
    R<2>, R<3>,<R4,><R5>i R<6>su svaki, nezavisno, H, OH, halo, Ci.6 alkil, Ci-6haloalkil, Ci-6alkoksi, Q.6haloalkoksi, Ci_6tioalkoksi, NR<l0>R<12>, NR<10>CO2<Ru,>NR<10>CONR<10>R<12>, NR<10>SO2N<R10>R12, NR<10->SO2-R<H>, heterociklil, karbociklil, karbocikliloksi, heterocikliloksi, CN, N02, COR<11>, CONR<10>R<12>, C02<R10,>N02, SR10, SOR<10>, S02R<10>; ili SO2-NR<10>R<12>grupa;
    R7 je H ili CMalkil grupa opciono supstituisana sa 1,2, 3,4, 5 ili 6 supstituenata nezavisno izabranih od halo, CM0 haloalkil, Cy, CN, N02, OR<a>, C(0)R<b>, C(0)NR<c>R<d>, C(0)OR<a>, OC(0)R<b>, OC(0)NR<c>R<d>, NR<c>R<d>, NR<c>C(0)R<b>, NR<c>C(0)NR<c>R<d>, NR<c>C(0)OR<a>, S(0)R<b>, S(0)NR<c>R<d>, S(0)2R<b>, NR<c>S(0)2R<b>, S(0)2NR<c>R<d>grupe; ili je R<7>= H, Ci.6alkil grupa koja je nesupstituisana ili supstituisana sa 1-6 supstituenata izabranih od: hidroksi, -O-Ci-6 alkil, -NR<12a>R<12a>, -NR<12a>COR<13a>, -NR<12a>S02R<14a>, -COR<lla>, -CONR<12a>R12a,fenil i heterociklične grupe, gde su alkil, fenil i heterociklična grupa nesupstituisane ili supstituisane sa 1 -3 supstituenta izabranih od: halo, hidroksi, Cu alkil, Ci.3alkoksi, -C02H, -C02-Ci.ć alkil i trifluorometil grupe i -S02Ci-6 alkil grupe koja je nesupstituisana ili supstituisana sa 1-6 supstituenata izabranih od: hidroksi, halo, -O-C1.6 alkil, CN, -NR<12a>R<12a>, -NR<1>2aCOR<13a>, -NR<12a>S02R<14a>, -COR<lla>, -CONR12aR<12a>, fenil i heterociklične grupe, gde su alkil, fenil i heterociklična grupa nesupstituisane ili supstituisane sa 1-3 supstituenta izabranih od: halo, hidroksi, Ci_3alkil, C1-3alkoksi, -C02H, -C02-Ci_6alkil i trifluorometil grupe; ili je R H, Ci-6alkil grupa nesupstituisana ili supstituisana sa 1-3 supstituenta izabranih od: halo, hidroksi, -C02H, -C02Ci-6 alkil i -O-C1.3alkil grupe;
    R8 je Cmo alkil, C2.io alkenil, C2-10alkinil, Ci.10haloalkil, aril, cikloalkil, heteroaril ili heterocikloalkil grupa, pri čemu je navedena Cmo alkil, C2_ioalkenil, C2-10alkinil, Cmohaloalkil, aril, cikloalkil, heteroaril ili heterocikloalkil grupa opciono supstituisana sa 1, 2, 3, 4, 5 ili 6 supstituenata nezavisno izabranih od okso, hidroksi, halo, Chalkil, Ci^alkoksi, C2-4 alkenil, C2-4alkinil, CM haloalkil, CMhidroksialkil, CM cijanoalkil, Cy', -(CMalkil)-Cy' -C(0)-R<a>, CN, N02, -(CH2)q-OR<a>', -(CH2)q-SRa<i>, -(CH2)q-C(0)R<b>', -(CH2)q-C(0)NR<c>,R<d>', -(CH2)q-C(0)OR<a>', -(CH2)q-OC(0)R<b>', -(CH2)q-OC(0)NR<c>'R<d>', -(CH2)q-NR<c>,R<d>', -(CH2)q-NR<c>,C(0)R<b>', -(CH2)q-NRc,C(0)NRc Rd|, -(CH2)q-NR<c>,C(0)OR<a>', -(CH2)q-S(0)R<b>', -(CH2)q-S(0)NR<c>,R<d>', -(CH2)q-S(0)2R<b*>, -(CH2)q-NRc'S(0)2Rb' i -(CH2)q-S(0)2NR<c>,R<d>' grupe; ili je R<8>izabran od Cmo alkil, -SO2C1-10 alkil, piridil ili fenil grupe, nesupstituisane ili supstituisane sa 1-5 supstituenata izabranih od: hidroksi, halo, -0-Cw alkil, -S-C^ alkil, CN, -NR<12a>R<12a>, -NR<12a>COR<13a>, -NR<12a>S02R<14a>, -COR<Ua>, -CONR<12a>R<12a>, -S02R<I4a>, heterociklične, =0 (gde je kiseonik vezan preko dvostruke veze), fenoksi i fenil grupe, gde su alkil, fenil, fenoksi i heterociklična grupa nesupstituisane ili supstituisane sa 1-3 supstituenta izabranih od: halo, hidroksi, Ci.3 alkil, C1.3alkoksi, -COR<lla>, -CN, -NR<12>aR12a,-S02R<I4a>, -NR<12a>COR<13a>,-NR<12a>S02R<14a>i -CONR<12a>R<12a>, gde su alkil i alkoksi grupa opciono supstituisane sa 1-5 atoma fluora; ili je R<8>grupa koja ima formulu
    Y i Z su nezavisno izabrani od -O-, -NR<12b>, -S-, -SO-, S02-, -CR<12>bR12b-, -NS02<R14b->, -NCOR<13b->, -CR<I2b>COR<Ilb->, -CR1<2b>OCOR<13b->, -C- i -CO- grupe;
    R<8a>je izabran od: vodonika, Ci_galkil grupe nesupstituisane ili supstituisane sa 1-6 supstituenata izabranih od fluora, C1.3alkoksi, hidroksi i -COR<llb>grupe, fluora, -O-C1.3alkil grupe nesupstituisane ili supstituisane sa 1-3 fluora, C3.6cikloalkil, -O-C3-6 cikloalkil, hidroksi, -CORllb,-OCORI3b grupe;
    ili su R<7>i R<8a>zajedno C2-4alkil ili Co-2alkil-0-Ci-3alkil grupa koje formiraju 5-7 člani prsten;
    R9a je izabran od: vodonika, Ci-6 alkil grupe nesupstituisane ili supstituisane sa 1-6 supstituenata izabranih od fluora, C1.3alkoksi, hidroksi i -COR<llb>grupe, COR<l>lb,hidroksi i -O-Cj.6 alkil grupe nesupstituisane ili supstituisane sa 1-6 supstituenata izabranih od fluora, C1.3alkoksi, hidroksi i -CORll<b>gru<p>e; ili su R<8a>i R<9a>zajedno CMalkil ili C0-3alkil-0-Co-3alkil grupa i formiraju 3-6 člani prsten;
    R10a je izabran od: vodonika, hidroksi, Q.6alkil grupe nesupstituisane ili supstituisane sa 1-6 fluora, fluoro, -O-C3.6 cikloalkil i -O-Ci^alkil grupe nesupstituisane ili supstituisane sa 1-6 fluora;
    ili su R<8a>i R<10a>zajedno C2.3alkil grupa koja formira 5-6 člani prsten, gde je navedena alkil grupa nesupstituisana ili supstituisana sa 1-3 supstituenta nezavisno izabranih od halo, hidroksi, -COR<llb>, CMalkil i Ci.3alkoksi grupe;
    ili su R<8a>i R<10a>zajedno 0-Ci.2alkil-0-Ci.2alkil grupa i formiraju 6-8 člani prsten, gde je navedena alkil grupa nesupstituisana ili supstituisana sa 1-3 supstituenta nezavisno izabranih od halo, hidroksi, -COR<nb>, Ci.3alkil i Ci^alkoksi grupe;
    ili su R<8a>i R<10a>zaj<e>dno -0-Ci.2alkil-0- grupa i formiraju 6-7 člani prsten, gde je navedena alkil grupa nesupstituisana ili supstituisana sa 1-3 supstituenta nezavisno izabranih od halo, hidroksi, -COR<llb>, CMalkil i Ci.3alkoksi grupe;
    R,l<a>i R<Ub>su nezavisno izabrani od: vodonika, hidroksi, Cu alkil, -0-Ci.6 alkil, benzil, fenil i C3.6cikloalkil grupe, pri čemu su navedene alkil, fenil, benzil i cikloalkil grupe nesupstituisane ili supstituisane sa 1-3 supstituenta nezavisno izabranih od halo, hidroksi, Ci.3alkil, Ci^alkoksi, -C02H, -CO2-C1-6 alkil i trifluorometil grupe;
    Ri2a1Ri2<b>gu nezavjsno izabrani od: vodonika, hidroksi, Ci-6 alkil, benzil, fenil, C3.6cikloalkil grupe, gde su alkil, fenil, benzil i cikloalkil grupe nesupstituisane ili supstituisane sa 1-3 supstituenta nezavisno izabranih od: halo, hidroksi, Ci^alkil, Ci^alkoksi, -CO2H, -CO2-C1.6alkil i trifluorometil grupe; ili R<12a>i R<12b>mogu da budu izabrani od: Ci-6 alkil grupe nesupstituisane ili supstituisane sa 1- 6 supstituenata izabranih od fluora, Ci^alkoksi, hidroksi i -COR<llb>grupe, fluora, -0-Ci-3alkil grupe nesupstituisane ili supstituisane sa 1-6 fluora, C3.ćcikloalkil, -0-C3_6cikloalkil, hidroksi, -O-Cj.6alkil grupe nesupstituisane ili supstituisane sa 1-6 supstituenata izabranih od fluora, Ci^alkoksi, hidroksi i -COR<llb>grupe;
    R<13a>i R<13b>su nezavisno izabrani od: vodonika, Ci-6 alkil, -O-Ci-6 alkil, benzil, fenil, C3.6cikloalkil grupe, gde su alkil, fenil, benzil i cikloalkil grupe nesupstituisane ili supstituisane sa 1-3 supstituenta nezavisno izabranih od: halo, hidroksi, Ci^alkil, Ci^alkoksi, -CO2H, -CO2-C1.ćalkil i trifluorometil grupe;
    R<14a>i R<14b>su nezavisno izabrani od: hidroksi, Ci-6 alkil, -O-Ci-6 alkil, benzil, fenil, C3.6cikloalkil grupe, gde su alkil, fenil, benzil i cikloalkil grupe nesupstituisane ili supstituisane sa 1-3 supstituenta nezavisno izabranih od: halo, hidroksi, Ci^alkil, C1.3 alkoksi, -CO2H, -CO2-C1.6alkil i trifluorometil grupe;
    Cy i Cy su, nezavisno, aril, heteroaril, cikloalkil ili heterocikloalkil grupa, od kojih je svaka opiciono supstituisana sa 1, 2, 3,4 ili 5 supstituenata nezavisno izabranih od okso, hidroksi, halo, CM alkil, C2-4alkenil,C2aalkinil, CMhaloalkil, CN, N02, OR<a>", SR<a>", C(0)R<b>", C(0)NR<c>"R<d>", C(0)OR<a>", OC(0)R<b>", OC(0)NR<c>"R<d>", NR<c>"R<d>", NR<c>"C(0)R<b>", NR°"C(0)OR<a>", S(0)R<b>", S(0)NR<c>"R<d>", S(0)2R<b>" i S(0)2NR<c>"R<d>" grupe, aril ili heteroaril, cikloalkil ili heterocikloalkil grupe;
    R9 je H, Cmo alkil, C1.6 haloalkil, C2-6alkenil ili C2-6alkinil grupa, pri čemu je navedena Ci-ioalkil, Ci-6 haloalkil, C2-6alkenil ili C2-6alkinil grupa opciono supstituisana sa 1, 2 ili 3 supstituenta nezavisno izabranih od OH, amino, halo, Ci.6alkil, C1-6 haloalkil, aril, arilalkil, heteroaril, heteroarilalkil, cikloalkil i heterocikloalkil grupe;
    R10 je H, Ci-6 alkil, benzil, fenil ili C3.6 cikloalkil grupa, pri čemu su navedene Ci-6 alkil, benzil, fenil ili C3.6 cikloalkil grupe opciono supstituisane sa 1,2 ili 3 supstituenta nezavisno izabranih od halo, OH, Ci.3alkil, Ci.3 haloalkil, C1.3 alkoksi, C 1.3 haloalkoksi, C02H i C02-(Ci.6alkil) grupe;
    R<11>je H, OH, Ci-6alkil, Ci-6 alkoksi, benzil, fenil, benziloksi, feniloksi, C3.6cikloalkil ili C3.6cikloalkiloksi grupa, pri čemu su navedene CMalkil, Ci^ alkoksi, benzil, fenil, benziloksi, feniloksi, C3-6cikloalkil ili C3^ cikloalkiloksi grupe opciono supstituisane sa 1, 2 ili 3 supstituenta nezavisno izabranih od halo, OH, Ci^alkil, Ci^alkoksi, C02H, C02-(Ci^alkil) i CF3grupe;
    R12 je H, Ci-6 alkil, benzil, fenil ili C3.6cikloalkil grupa, pri čemu su navedene Ci-6 alkil, benzil, fenil ili C3.6cikloalkil grupe opciono supstituisane sa 1,2 ili 3 supstituenta nezavisno izabranih od halo, OH, C1.3alkil, C1-3haloalkil, C1.3alkoksi, C1.3haloalkoksi, C02H i C02-(Ci-6alkil) grupe;
    R<a>, R<a>' i R<a>" su, nezavisno, H, Ci-6alkil, Ci_6alkoksi, C[.6haloalkil, C2_6alkenil, C2.6alkinil, aril, cikloalkil, heteroaril, heterocikloalkil, arilalkil, heteroarilalkil, cikloalkilalkil ili heterocikloalkilalkil grupa, pri čemu su navedene Ci.6 alkil, Ci.6haloalkil, C2.6 alkenil, C2.6alkinil, aril, cikloalkil, heteroaril, heterocikloalkil, arilalkil, heteroarilalkil, cikloalkilalkil ili heterocikloalkilalkil grupe opciono supstituisane sa 1, 2 ili 3 supstituenta nezavisno izabranih od OH, amino, halo, C1-6 alkil, aril, arilalkil, heteroaril, heteroarilalkil, cikloalkil i heterocikloalkil grupe;
    R<b>,R<b>'iR<b>" su, nezavisno, H, Ci^alkil, Ci-6 alkoksi, C1.6 haloalkil, C2.6 alkenil, C2.6alkinil, aril, cikloalkil, heteroaril, heterocikloalkil, arilalkil, heteroarilalkil, cikloalkilalkil ili heterocikloalkilalkil grupa, pri čemu su navedene Ci.6 alkil. Ci-6 haloalkil, C2_6 alkenil, C2.6alkinil, aril, cikloalkil, heteroaril, heterocikloalkil, arilalkil, heteroarilalkil, cikloalkilalkil ili heterocikloalkilalkil grupe opciono supstituisane sa 1,2 ili 3 supstituenta nezavisno izabranih od OH, amino, halo, Ci-6 alkil, Ci.6 haloalkil, aril, arilalkil, heteroaril, heteroarilalkil, cikloalkil i heterocikloalkil grupe;
    R<c>iR<d>su, nezavisno, H, Ci. 10 alkil, Ci.6 alkoksi, C1-6 haloalkil, C2.6 alkenil, C2-6 alkinil, aril, heteroaril, cikloalkil, heterocikloalkil, arilalkil, heteroarilalkil, cikloalkilalkil ili heterocikloalkilalkil grupa, pri čemu su navedene Cmo alkil, Ci.6 haloalkil, C2.6 alkenil, C2.6alkinil, aril, heteroaril, cikloalkil, heterocikloalkil, arilalkil, heteroarilalkil, cikloalkilalkil ili heterocikloalkilalkil grupe opciono supstituisane sa 1,2 ili 3 supstituenta nezavisno izabranih od OH, amino, halo, Ci-6alkil, C 1.6haloalkil, aril, arilalkil, heteroaril, heteroarilalkil, cikloalkil i heterocikloalkil grupe;
    ili R° i R<d>zajedno sa atomom N za koji su vezani formiraju 4-, 5-, 6- ili 7-članu heterocikloalkil grupu opciono supstituisanu sa 1,2 ili 3 supstituenta koji su nezavisno izabrani od OH, amino, halo, Ci-6 alkil, Ci.6 haloalkil, aril, arilalkil, heteroaril, heteroarilalkil, cikloalkil i heterocikloalkil grupe;
    RC j R<d>,su, nezavisno, H, Cmo alkil, Ci.6 haloalkil, C2.6alkenil, C2-6alkinil, aril, heteroaril, cikloalkil, heterocikloalkil, arilalkil, heteroarilalkil, cikloalkilalkil ili heterocikloalkilalkil grupa, pri čemu su navedene Cmo alkil, Ci.6haloalkil, C2.6alkenil, C2^ alkinil, aril, heteroaril, cikloalkil, heterocikloalkil, arilalkil, heteroarilalkil, cikloalkilalkil ili heterocikloalkilalkil grupe opciono supstituisane sa 1,2 ili 3 supstituenta nezavisno izabranih od OH, amino, halo, Ci-6 alkil, Ci-6 haloalkil, aril, arilalkil, heteroaril, heteroarilalkil, cikloalkil i heterocikloalkil grupe;
    ili R° i R<d>zajedno sa atomom N za koji su vezani formiraju 4-, 5-, 6- ili 7- članu heterocikloalkil grupu opciono supstituisanu sa 1, 2 ili 3 supstituenta nezavisno izabranih od OH, amino, halo, CMalkil, Ci-6haloalkil, aril, arilalkil, heteroaril, heteroarilalkil, cikloalkil i heterocikloalkil grupe;
    R°" i R<d>su, nezavisno, H, Cmo alkil, Cj.6 haloalkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, aril, heteroaril, cikloalkil, heterocikloalkil, arilalkil, heteroarilalkil, cikloalkilalkil ili heterocikloalkilalkil grupa, pri čemu su navedene Cmo alkil, Ci-6 haloalkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, aril, heteroaril, cikloalkil, heterocikloalkil, arilalkil, heteroarilalkil, cikloalkilalkil ili heterocikloalkilalkil grupe opciono supstituisane sa 1, 2 ili 3 supstituenta nezavisno izabranih od OH, amino, halo, C1-6alkil, Ci.6haloalkil, aril, arilalkil, heteroaril, heteroarilalkil, cikloalkil i heterocikloalkil grupe;
    ili R° i R<d>zajedno sa atomom N za koji su vezani formiraju 4-, 5-, 6- ili 7- članu heterocikloalkil grupu opciono supstituisanu sa 1,2 ili 3 supstituenata nezavisno izabrana od OH, amino, halo, C1-6 alkil, Ci-6 haloalkil, aril, arilalkil, heteroaril, heteroarilalkil, cikloalkil i heterocikloalkil grupe;
    mje 0,1 ili 2;
    nje 0 ili 1;
    p je 0 ili 1; i
    qje 0, 1, 2 ili 3.
  2. 2. Jedinj enj e Formule I: ili njegova farmaceutski prihvatljiva so ili prolek, pri čemu: isprekidana linija označava neku opcionu vezu; Wje:
    VjeN, NO ili CR5 grupa;
    XjeN, NO ili CR2 grupa;
    YjeN, NO ili CR3 grupa;
    Zje N, NO ili CR<4>grupa; pri čemu je samo jedan od V, X, Y i Z = NO;
    L je CM alkilenil, C2- 4 alkenilenil, C2^ alkinilenil, C(O), C(0)NR<9>, S(O), S(0)NR<9>, S(0)2ili S(0)2NR<9>grupa; ..
    R<A>,RA1, R<B>i R<B1>su svaki, nezavisno, H, OH, halo, CMalkil, Cm alkenil, Cm alkinil, Cm haloalkil, Cm alkoksi, Cm haloalkoksi, heterociklil, karbociklil, NR<10>R<12>, NR<10>CO2<Rn>; NR<10>CONR10R<12>, NR<10>SO2NR<1>0R1<2>, NR<10->SO2-R<n>, CN, CONR<10>R<12>, C02R<10>, N02, SR<10>, SOR<10>, S02R<10>ili SO2-NR<10>R<12>grupa;
    R1 je CMalkil, Cm haloalkil, C,.6 hidroksialkil, -(C0.6alkil)-0-(Ci-6alkil), -(C0-6alkil)-S-(Cm alkil), -(Co-6alkil)-(C3.7cikloalkil)-(Co-6alkil), OH, OR<10>, SR<10>, COR<11>, C02R<10,>CONR<10>R<12>, karbociklil, heterociklil, CN, NR,<0>R<12>, NR<10>SO2R<10>, NR<10>COR<10>, NR<10>CO2R<10>, NR<10>CONR<12>, CR<10>R<I]>CO2R<10>ili CR<10>R<n>OCOR<10>grupa;
    R<2>,R<3>,R4, R<5>i R<6>su svaki, nezavisno, H, OH, halo, Cm alkil, Cmhaloalkil, Cm alkoksi, Cm haloalkoksi, Ci.6tioalkoksi, NR<10>R<12>, NR1<0>CO2R<n>, NR<10>CONR<10>R12,NR10SO2N<R10>R12, NR<10->SO2-R<n>, heterociklil, karbociklil, karbocikliloksi, heterocikliloksi, CN, N02, COR<11>, CONR<10>R12,C02R<10>, N02, SR<10>, SOR<10>, S02R<10>; ili SO2-NR10R1<2>grupa;
    R je H ili Cm alkil grupa opciono supstituisana sa 1, 2, 3,4, 5 ili 6 supstituenata nezavisno izabranih od halo, CM0 haloalkil, Cy, CN, N02, OR<a>, C(0)R<b>, C(0)NR<c>R<d>, C(0)OR<a>, OC(0)R<b>, OC(0)NR<c>R<d>, NR°R<d>, NR<c>C(0)R<b>, NR<c>C(0)NR<c>R<d>, NR<c>C(0)OR<a>, S(0)R<b>, S(0)NR<c>R<d>, S(0)2R<b>, NR<c>S(0)2R<b>i S(0)2NR<c>R<d>grupe;
    R je Cmo alkil, C2.io alkenil, C2.io alkinil, Cmohaloalkil, aril, cikloalkil, heteroaril ili heterocikloalkil grupa, pri čemu je navedena Cmo alkil, C2_ioalkenil, C2_ioalkinil, Cmohaloalkil, aril, cikloalkil, heteroaril ili heterocikloalkil grupa opciono supstituisana sa 1,2, 3,4, 5 ili 6 supstituenata nezavisno izabranih od halo, Cmalkil, C2_4 alkenil, C2-4alkinil, Cm haloalkil, Cm hidroksialkil, CMcijanoalkil, Cy, -(CMalkil)-Cy, CN, N02, -(CH2)q-OR<a>', -(CH2)q-SR<a*>, -(CH2)q-C(0)R<b>', -(CH2)q-C(0)NR<c>'R<d>•, -(CH2)q-C(0)OR<a>', -(CH2)q-<O>C(0)R<b>', -(CH2)q-OC(0)NR<c>,R<d*>, -(CH^-NR^R*, -(CH2)q-NR<c>'C(0)R<b>', -(CH2)q-NRc,C(0)NRcRd', -(CH2)q-NR<c>'C(0)OR<a>', -(CH2)q-S(0)R<b>', -(CH2)q-S(0)NR<c>,R<d>,)-(CH2)q-S(0)2R<b>', -(CH2)q-NR<c>'S(0)2R<b>' i -(CH2)<q>-S(0)2NR<c>'R<d>' grupe;
    Cy i Cy su, nezavisno, aril, heteroaril, cikloalkil ili heterocikloalkil grupa, od kojih je svaka opiciono supstituisana sa 1,2,3,4 ili 5 supstituenata nezavisno izabranih od halo, Cm alkil, Om alkenil, CMalkinil, CMhaloalkil, CN, N02,0R<a>", SR<8>", C(0)R<b>", C(0)NRc,,Rd", C(0)OR<a>", OC(0)R<b>", OC(0)NR<c>"R<d>", NR<c>"R<đ>", NR<c>"C(0)R<b>", NR<c>"C(0)OR<a>", S(0)R<b>", S(0)NR<c>"R<d>", S(0)2R<b>" i S(0)2NR<c>"R<d>" grupe;
    R9 je H, Cmo alkil, Ci_ć haloalkil, C2.6 alkenil ili C2.6alkinil grupa, pri čemu je navedena Ci-ioalkil, Ci-6haloalkil, C2.6alkenil ili C2-6alkinil grupa opciono supstituisana sa 1, 2 ili 3 supstituenta nezavisno izabranih od OH, amino, halo, Ci_6 alkil, Ci.6haloalkil, aril, arilalkil, heteroaril, heteroarilalkil, cikloalkil i heterocikloalkil grupe;
    R10 je H, Ci-6 alkil, benzil, fenil ili C3.6 cikloalkil grupa, pri čemu su navedene Cj.6 alkil, benzil, fenil ili C3.6 cikloalkil grupe opciono supstituisane sa 1,2 ili 3 supstituenta nezavisno izabranih od halo, OH, Ci^alkil, Ci.3 haloalkil, C1.3 alkoksi, C1-3 haloalkoksi, C02H i C02-(Ci-6alkil) grupe;
    R<11>je H, OH, Ci-6alkil, Ci-6 alkoksi, benzil, fenil, benziloksi, feniloksi, C3-6cikloalkil ili C3-6cikloalkiloksi grupa, pri čemu su navedene Ci-6 alkil, Ci^ alkoksi, benzil, fenil, benziloksi, feniloksi, C3.6cikloalkil ili C3.6cikloalkiloksi grupe opciono supstituisane sa 1, 2 ili 3 supstituenta nezavisno izabranih od halo, OH, Ci.3alkil, Ci^alkoksi, C02H, C02-(Cmalkil) i CF3grupe;
    R12 je H, Ci-6 alkil, benzil, fenil ili C3-6cikloalkil grupa, pri čemu su navedene Ci^alkil, benzil, fenil ili C3.6cikloalkil grupe opciono supstituisane sa 1,2 ili 3 supstituenta nezavisno izabranih od halo, OH, Ci_3 alkil, Ci.3haloalkil, C1.3 alkoksi, C1.3 haloalkoksi, C02H i C02-(Ci_6alkil) grupe;
    R<a>, R<a>' i R<a>" su, nezavisno, H, Ci-6 alkil, C^ haloalkil, C2.6alkenil, C2.6alkinil, aril, cikloalkil, heteroaril, heterocikloalkil, arilalkil, heteroarilalkil, cikloalkilalkil ili heterocikloalkilalkil grupa, pri čemu su navedene Ci.6alkil, Ci^ haloalkil, C2-6 alkenil, C2.6alkinil, aril, cikloalkil, heteroaril, heterocikloalkil, arilalkil, heteroarilalkil, cikloalkilalkil ili heterocikloalkilalkil grupe opciono supstituisane sa 1,2 ili 3 supstituenta nezavisno izabranih od OH, amino, halo, Ci-6 alkil, aril, arilalkil, heteroaril, heteroarilalkil, cikloalkil i heterocikloalkil grupe;
    R<b>,R<b>'iR<b>" su, nezavisno, H, Ci.6 alkil, Ci^haloalkil, C2.6 alkenil, C2-6alkinil, aril, cikloalkil, heteroaril, heterocikloalkil, arilalkil, heteroarilalkil, cikloalkilalkil ili heterocikloalkilalkil grupa, pri čemu su navedene Ci-6 alkil, Ci-6 haloalkil, C2-6 alkenil, C2.ćalkinil, aril, cikloalkil, heteroaril, heterocikloalkil, arilalkil, heteroarilalkil, cikloalkilalkil ili heterocikloalkilalkil grupe opciono supstituisane sa 1,2 ili 3 supstituenta nezavisno izabranih od OH, amino, halo, CMalkil, Ci.6haloalkil, aril, arilalkil, heteroaril, heteroarilalkil, cikloalkil i heterocikloalkil grupe;
    R° i R<d>su, nezavisno, H, Cmo alkil, Ci-6 haloalkil, C2-6 alkenil, C2.6alkinil, aril, heteroaril, cikloalkil, heterocikloalkil, arilalkil, heteroarilalkil, cikloalkilalkil ili heterocikloalkilalkil grupa, pri čemu su navedene Ci-ioalkil, Ci.6haloalkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, aril, heteroaril, cikloalkil, heterocikloalkil, arilalkil, heteroarilalkil, cikloalkilalkil ili heterocikloalkilalkil grupe opciono supstituisane sa 1, 2 ili 3 supstituenta nezavisno izabranih od OH, amino, halo, Ci.6alkil, C1.6haloalkil, aril, arilalkil, heteroaril, heteroarilalkil, cikloalkil i heterocikloalkil grupe;
    ili R<c>i R<d>zajedno sa atomom N za koji su vezani formiraju 4-, 5-, 6- ili 7-članu heterocikloalkil grupu opciono supstituisanu sa 1,2 ili 3 supstituenta koji su nezavisno izabrani od OH, amino, halo, C1.6alkil, Ci^haloalkil, aril, arilalkil, heteroaril, heteroarilalkil, cikloalkil i heterocikloalkil grupe;
    R<c>,iR<d>,su, nezavisno, H, Ci.10alkil, Ci.6haloalkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, aril, heteroaril, cikloalkil, heterocikloalkil, arilalkil, heteroarilalkil, cikloalkilalkil ili heterocikloalkilalkil grupa, pri čemu su navedene C1-10alkil, Ci^haloalkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, aril, heteroaril, cikloalkil, heterocikloalkil, arilalkil, heteroarilalkil, cikloalkilalkil ili heterocikloalkilalkil grupe opciono supstituisane sa 1,2 ili 3 supstituenta nezavisno izabranih od OH, amino, halo, Cj.6 alkil, C 1.6haloalkil, aril, arilalkil, heteroaril, heteroarilalkil, cikloalkil i heterocikloalkil grupe;
    ili R° i R<d>, zajedno sa atomom N za koji su vezani, formiraju 4-, 5-, 6- ili 7- članu heterocikloalkil grupu opciono supstituisanu sa 1, 2 ili 3 supstituenta nezavisno izabranih od OH, amino, halo, C1-6alkil, Ci.6haloalkil, aril, arilalkil, heteroaril, heteroarilalkil, cikloalkil i heterocikloalkil grupe;
    R<c>"i R<d>" su, nezavisno, H, Ci.10 alkil, Ci.6 haloalkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, aril, heteroaril, cikloalkil, heterocikloalkil, arilalkil, heteroarilalkil, cikloalkilalkil ili heterocikloalkilalkil grupa, pri čemu su navedene Ci.10 alkil, Ci.6haloalkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, aril, heteroaril, cikloalkil, heterocikloalkil, arilalkil, heteroarilalkil, cikloalkilalkil ili heterocikloalkilalkil grupe opciono supstituisane sa 1, 2 ili 3 supstituenta nezavisno izabranih od OH, amino, halo, C 1.6 alkil, Ci.6 haloalkil, aril, arilalkil, heteroaril, heteroarilalkil, cikloalkil i heterocikloalkil grupe;
    ili R° i R<d>", zajedno sa atomom N za koji su vezani, formiraju 4-, 5-, 6- ili 7- članu heterocikloalkil grupu opciono supstituisanu sa 1, 2 ili 3 supstituenta nezavisno izabranih od OH, amino, halo, CMalkil, Ci-ćhaloalkil, aril, arilalkil, heteroaril, heteroarilalkil, cikloalkil i heterocikloalkil grupe;
    nje 0 ili 1;
    p je 0 ili 1; i
    qje 0,1,2 ili 3; pri čemu, kada je N = 0, R8 je različit od supstituisane ili nesupstituisane tetrahidropiran-4-il grupe. 3. Jedinjenje u skladu sa patentnim zahtevom 1, naznačeno time što je W 4. Jedinjenje u skladu sa patentnim zahtevom 1, naznačeno time što je W 5. Jedinjenje u skladu sa patentnim zahtevom 1, naznačeno time što je V CR<5>grupa. 6. Jedinjenje u skladu sa patentnim zahtevom 1, naznačeno time što je X CR<2>grupa. 7. Jedinjenje u skladu sa patentnim zahtevom 1, naznačeno time što je Y CR<3>grupa. 8. Jedinjenje u skladu sa patentnim zahtevom 1, naznačeno time što je Z CR<4>grupa. 9. Jedinjenje u skladu sa patentnim zahtevom 1, naznačeno time što je X CR<2>; Y je CR<3>i Z je CR<4>grupa. 10. Jedinjenje u skladu sa patentnim zahtevom 1, naznačeno time što je V CR<5>, X je CR<2>; Y je CR3iZje CR4 grupa. 11. Jedinjenje u skladu sa patentnim zahtevom 1, naznačeno time što su R<A>, R<A1>, R<B>, i R<B1>svaki nezavisno H, OH, halo, Ci-6 alkil, Ci_6 alkenil, Ci^ alkinil, Ci_6 haloalkil, Ci_6 alkoksi ili Ci-6haloalkoksi grupa. 12. Jedinjenje u skladu sa patentnim zahtevom 1, naznačeno time što su R<A>, R<A1>, R<B>i R<B1>svaki nezavisno H, OH ili C^alkoksi grupa. 13. Jedinjenje u skladu sa patentnim zahtevom 1, naznačeno time što su R A , R Al , R B i R<BI>svaki nezavisno H ili OH grupa. 14. Jedinjenje u skladu sa patentnim zahtevom 1, naznačeno time što je R<1>Ci-6 alkil, Ci-6hidroksialkil, -(Co-6alkil)-0-(Ci-6 alkil) ili heterociklil grupa. 15. Jedinjenje u skladu sa patentnim zahtevom 1, naznačeno time što je R<1>Ci-6 alkil grupa. 16. Jedinjenje u skladu sa patentnim zahtevom 1, naznačeno time što je R<1>prop-2-il grupa. 17. Jedinjenje u skladu sa patentnim zahtevom 1, naznačeno time što je jedan od R5 i R<6>različit od H. 18. Jedinjenje u skladu sa patentnim zahtevom 1, naznačeno time što je jedan od R<5>i R<6>Cm haloalkil grupa. 19. Jedinjenje u skladu sa patentnim zahtevom 1, naznačeno time što je R<6>Cm Ci.6 haloalkil grupa. 20. Jedinjenje u skladu sa patentnim zahtevom 1, naznačeno time što je R<6>CF3grupa. 21. Jedinjenje u skladu sa patentnim zahtevom 1, naznačeno time što je R<7>H. 22. Jedinjenje u skladu sa patentnim zahtevom 1, naznačeno time što je R<7>Ci.g alkil grupa. 23. Jedinjenje u skladu sa patentnim zahtevom 1, naznačeno time što je R<8>C1-10alkil, aril, cikloalkil, heteroaril ili heterocikloalkil grupa, od kojih je svaka opciono supstituisana sa 1, 2, 3, 4, 5 ili 6 supstituenata nezavisno izabranih od halo, Cmalkil, C2-4alkenil, C2.4alkinil, Cm haloalkil, CMhidroksialkil, CM cijanoalkil, Cy, -(CMalkil)-Cy, CN, N02, -(CH2)q-OR<a*>, -(CH2)q-SR<a>', -(CH2)q-C(0)R<b>', -(CH2)q-C(0)NR<c>'R<d>', -(CH2)q-C(0)OR<a>,5-(CH2)q-OC(0)R<b>', -(CH2)q-OC(0)NR<c>'R<d>', -(CH2)q-NRc'Rd(, -(CH2)q-NR<c>,C(0)R<b>,, -(CH2)q-NR<c>'C(0)NR<c>R<d>', -(CH2)q-NR<c>'C(0)OR<a>', -(CH2)q-S(0)R<b>', -(CH2)q-S(0)NR<c>'R<d>', -<CH2)q-S(0)2R<b>', -(CH2)q-NR<c>S(0)2R<b>' i -(CH2)q-S(0)2NR<c>,R<d>,grupe. 24. Jedinjenje u skladu sa patentnim zahtevom 1, naznačeno time što je R o Cmoalkil grupa opciono supstituisana sa 1, 2, 3, 4, 5 ili 6 supstituenata nezavisno izabranih od halo, Cmalkil, C2-4 alkenil, C2-4alkinil, Cm haloalkil, Cm hidroksialkil, Cmcijanoalkil, Cy, -(CMalkil)-Cy, CN,N02, -(CH2)q-OR<a>', -(CH2)q-SR<a>', -(CH2)q-C(0)R<b>', -(CH2)q-C(0)NR<c>'R<d>', -(CH2)q-C(0)OR<a>', -(CH2)q-OC(0)R<b>', -(CH2)q-OC(0)NR<c>,R<d>', -(CH2)q-NR<c>'R<d>', -(CH2)q-NR<c>'C(0)R<b>', -(CH2)q-NR<c>'C(0)NR<c>,R<d>', -(CH2)q-NR<c>,C(0)OR<a>', -(CH2)q-S(0)R<b*>, -(CH2)q-S(0)NR<c>'R<d*>, -(CH2)q-S(0)2R<b>', -(CH2)q-NRc S(0)2Rb' i -(CH2)q-S(0)2NR<c>'R<d>' grupe. 25. Jedinjenje u skladu sa patentnim zahtevom 1, naznačeno time što je R<8>aril ili heteroaril grupa, svaka opciono supstituisana sa 1,2, 3, 4, 5 ili 6 supstituenata nezavisno izabranih od halo, Cm alkil, C2-4 alkenil, C2- 4 alkinil, Cm haloalkil, Cm hidroksialkil, Cm cijanoalkil, Cy', -(Cm alkil)-Cy, CN, N02, -(CH2)q-OR<a>', -(CH2)q-SR<ai>, -(CH2)q-C(0)R<b>', -(CH2)q-C(0)NR<c>,R<d>', -(CH2)q-C(0)OR<a>', -(CH2)q-OC(0)R<bl>, -(CH2)q-OC(0)NR<c>,R<d>', -(CH2)q-NR<c>,R<d>', -(CH2)q-NR<c>,C(0)R<b>', -(CH2)q-NR<c>,C(0)NR<c>'R<d>', -(CH2)q-NR<c>,C(0)OR<a>', -(CH2)q-S(0)R<b>,;-(CH2)q-S(0)NR<c>'R<d>', -(CH2)q-S(0)2R<b>', -(CH2)q-NRc S(0)2Rb' i -(CH2)q-S(0)2NR<c>'R<d>' grupe. 26. Jedinjenje u skladu sa patentnim zahtevom 1, naznačeno time što je R<8>cikloalkil ili heterocikloalkil grupa, svaka opciono supstituisana sa 1, 2, 3,4, 5 ili 6 supstituenata nezavisno izabranih od halo, Cm alkil, C2-4alkenil, C24alkinil, Cmhaloalkil, Cmhidroksialkil, Cm cijanoalkil, Cy<*>, -(CMalkil)-Cy, CN, N02, -(CH2)q-OR<a>\ -(CH2)q-SR<a>', -(CH2)q-C(0)R<b>', -(CH2)q-C(0)NR<c>,R<d>', -(CH2)q-C(0)OR<a>', -(CH2)q-OC(0)R<b>', -(CH2)q-OC(0)NR<c>,R<d>', -(CH2)q-NR<c>'R<d>', -(CH2)q-NR<c>,C(0)R<b>', -(CH2)q-NR<c>,C(0)NR<c>,R<d>', -(CH2)q-NR<c>,C(0)OR<a>', -(CH2)q-S(0)R<bl>, -(CH2)q-S(0)NR<c>,R<d>', -(CH2)q-S(0)2R<b>', -(CH2)q-NRc S(0)2Rb' i -(CH2)q-S(0)2NR<c>,R<d>' grupe. 27. Jedinjenje u skladu sa patentnim zahtevom 1, naznačeno time što je R<8>fenil grupa opciono supstituisana sa 1, 2, 3, 4, 5 ili 6 supstituenata nezavisno izabranih od halo, Cm alkil, C24 alkenil, C2.4alkinil, Cmhaloalkil, Cm hidroksialkil, Cm cijanoalkil, Cy', -(CMalkil)-Cy, CN, N02, -(CH2)q-OR<a>\ -(CH2)q-SR<a>', -(CH2)q-C(0)R<b>\ -(CH2)q-C(0)NR<c>,R<d>\ -(CH2)q-C(0)OR<a>', -(CH2)q-OC(0)R<b>',-(CH2)q-OC(0)NR<c>,R<d>', -(CH2)q-NR<c>,R<d>', -(CH2)q-NR<c>,C(0)R<b>', -(CH2)q-NR<c*>C(0)NR<c>,R<d>,, -(CH2)q-NR<c>,C(0)OR<a>', -(CH2)q-S(0)R<b>', -(CH2)q-S(0)NR<c>,R<d>', -(CH2)q-S(0)2R<b>', -(CH2)q-NRc S(0)2Rb' i -(CH2)q-S(0)2NR<c>'R<d>' grupe. 28. Jedinjenje u skladu sa patentnim zahtevom 1, naznačeno time što je n = 0, a R<8>je Ci.g alkil grupa supstituisana sa 1, 2 ili 3 supstituenta nezavisno izabranih od OH, halo i -(CH2)q-C(0)R<bl>grupe. 29. Jedinjenje u skladu sa patentnim zahtevom 1, naznačeno time što je n = 1, L je Ci-4alkilenil, a R ft je aril ili heteroaril grupa, svaka opci• ono supsti• tuisana sa 1, 2 ili 3 supsti*tuenta izabranih od halo, CM alkil, Ci4haloalkil, OR<3>' i -(CH2)q-C(0)R<b>' grupe. 30. Jedinjenje u skladu sa patentnim zahtevom 1, naznačeno time što je L Ci-4alkilenil grupa. 31. Jedinjenje u skladu sa patentnim zahtevom 1, naznačeno time što je L metilen grupa. 32. Jedinjenje u skladu sa patentnim zahtevom 1, naznačeno time što je L C(O) ili S(0)2grupa. 33. Jedinjenje u skladu sa patentnim zahtevom 1, naznačeno time što je n = 0. 34. Jedinjenje u skladu sa patentnim zahtevom 1, naznačeno time što je n = 1. 35. Jedinjenje u skladu sa patentnim zahtevom 1, naznačeno time što ima Formulu la: 36. Jedinjenje u skladu sa patentnim zahtevom 1, naznačeno time što ima formulu lb, lc ili ld: 37. Jedinjenje u skladu sa patentnim zahtevom 1, naznačeno time što ima formulu le i lf: 38. Jedinjenje u skladu sa patentnim zahtevom 1, naznačeno time što ima formulu lg: 39. Jedinjenje u skladu sa patentnim zahtevom 1, naznačeno time što je izabrano od 4- {[(1R3 S)-3 -izopropil-3 -( {4-[4-(trifluorometil)piridin-2-il]piperazin-1 - il} karbonil)ciklopentil] amino} -1 -(5 -pirimidin-2-ilpiridin-2-il)cikloheksanol; etil 4-{[(1R3S)-3-izopropil-3-({4-[4-(trifluorometil)piridin-2-il]piperazin-1 - il} karbonil)ciklopentil] amino} -3 -metoksipiperidin-1 -karboksilat; metil 4-{[(1R3S)-3-izopropil-3-({4-[4-(trifluorometil)piridin-2-il]piperazin-1 - il}karbonil)ciklopentil]amino}-3-metoksipiperidin-l-karboksilat; ((1 S,3R)-3-(3-oksa-biciklo[3.3.1 ]nonan-9-ilamino)-1 -izopropilciklopentil)(4-(4-(trifluorometil)piridin-2-il)piperazin-1 -il)metanon; (lR,3S)-N-[(5-hloro-2-tienil)metil]-3-izopropil-3-({4-[4-(trifluorometil)piridin-2-il]piperazin-l-il} karbonil)ciklopentanamin; (1 R,3S)-3-izopropil-N-[( 1-piridin-3^ iljpiperazin-1 -il} karbonil)ciklopentanamin; (lR,3S)-N-[(l-etil-lH-pirazol-4-il)metil]-3-izopropil-3-({4-[4-(trifluorometil)piridin-2-iljpiperazin-1 -il} karbonil)ciklopentanamin; (lR3S)-3-izopropil-N-(kvinolin-6-ilmetil)-3-({4-[4-(trifluorometil)piridin-2-il]piperazin-l-il} karbonil)ciklopentanamin; 7-( {[(1 R,3 S)-3 -izopropil-3 -( { 4- [4-(trifluorometil)piridin-2-il]piperazin-1 - il} karbonil)ciklopentil] amino} metil)-1 H-pirido [23-b] [ 14]oksazin-2(3H)-on; (lR,3S)-N-(24-dimetoksibenzil)-3-izopropil-3-({4-[4-(trifIuorometil)piridin-2-il]piperazin-l-il} karbonil)ciklopentanamin; N-[(lR,3S)-3-izopropil-3-({4-[4-(trifluorometil)piridin-2-il]piperazin-l-il}karbonil)ciklopentil] 1 -pirimidin-2-ilpiperidin-3-amin; 1 -but-2-in-1 -il-5-{[(1 R.
  3. 3 S)-3 -izopropil-3 -({4-[4-(trifluorometil)piridin-2-il]piperazin-1 - il} karbonil)ciklopentil] amino} azepan-2 -on; N-izopropil-3-(2- {[(1 R,3 S)-3 -izopropil-3 -({4-[4-(trifluorometil)piridin-2-il]piperazin-1 - il]karbonil)ciklopentil]amino}ciklopentil)propanamid; N- [(1 R,3 S)-3 -izopropil-3 -({ 4- [4-(irifluorometil)piridin-2-il]piperazin-1 - il} karbonil)ciklopentil] indan-2-amin; N-[(lR,3S)-3-izopropil-3-({4-[4-(trifluorometil)piridin-2-il]piperazin-l-il}karbonil)ciklopentil]tetrahidro-2H-tiopiran-4-amin 11-dioksid; (1 R,3 S)-N-ciklopentil-3 -izopropil-3 -({4- [4-(trifluorometil)piridin-2-il]piperazin-1 -il} karbonil)ciklopentanamin; 3 -(2- {[(1 R,3 S)-3 -izopropil-3 -({4-[4-(trifluorometil)piridin-2-il]piperazin-1 - il} karbonil)ciklopentil] amino} ciklopentil)-N-propilpropanamid; 6,8-difluoro-N-[(lR,3S)-3-izopropil-3-({4-[4-(trifluorometil)piridin-2-il]piperazin-l-il)karbonil)ciklopentil]-1234-tetrahidronaftalen-2-amin; N-[( 1 R,3 S)-3 -izopropil-3 -({4-[4-(trifluorometil)piridin-2-il]piperazin-1 -il} caribonil)ciklopentil] - 1234-tetrahidronaftalen-2-amin; 2,5-anhidro-1,3,4-trideoksi-3 - {[(1 R,3 S)-3 -izopropil-3-( { 4-[4-(trifluorometil)piridin-2-il]piperazin-1 -il} } karbonil)ciklopentil] amino} pentitol; N- [(1 R,3 S)-3 -izopropil-3 -({4- [4-(trifluorometil)piridin-2-il]piperazin-1 -il} karbonil)ciklopentil] - 3 5 -dimetiltetrahidro-2H-piran-4-amin; (1 R,3 S)-3-izopropil-N- [ 1 -metil-3 -(1 H-pirazol-1 -il)propil]-3 -({4-[4-(trifluorometil)piridin-2-iljpiperazin-1 -il} karbonil)ciklopentanamin; N- [(1 R,3 S)-3 -izopropil-3 -({ 4- [4-(trifluorometil)piridin-2 -iljpiperazin-1 - il}karbonil)ciklopentil]tetrahidrofuran-3-amin; N-[( 1 R,3 S)-3 -izopropil-3 -({4- [4-(trifluorometil)piridin-2-il]piperazin-1 -il} karbonil)ciklopentil]-N-metiltetrahidrofuran-3 -amin; (lR,3S)-N-(34-dimetoksibenzil)-3-izopropil-3-({4-[4-(trilfuorometil)piridin-2-il]piperazin-l-il}karbonil)ciklopentanamin; (lR,3S)-N-(lH-indol-5-ilmetil)-3-izopropil-3-({4-[4-(trifluorometil)piridin-2-il]piperazin-l-il} karbonil)ciklopentanamin; 4- ({[(lR,3S)-3-izopropil-3-({4-[4-(trifluorometil)piridin-2-il]piperazin-l-il} karbonil)ciklopentil]amino} metil)fenol; (1 R,3 S)-N-(4-fluorobenzil)-3 -izopropil-3 -({4-[4-(trifluorometil)piridin-2-il]piperazin-1 - il} karbonil)ciklopentanamin; 5- ( {[(1 R,3 S)-3-izopropil-3 -({4- [4-(trifluorometil)piridin-2-il]piperazin-1 - il} karbonil)ciklopentil] amino } metil)-2-metoksifenol; 6- ( {[(1 R,3 S)-3 -izopropil-3 -( { 4- [4-(trifluorometil)piridin-2-il]piperazin-1 - il} karbonil)ciklopentil] amino } metil)-2H-14-benzoksazin-3 (4H)-on; (lR3S)-3-izopropil-N-(3-metoksi-4-metilbenzil)-3-({4-[4-(trilfuorometil)piridin-2-il]piperazin-l -il} karbonil)ciklopentanamin; ((lS,3R)-3-(benzilamino)-l-izopropilciklopentil)(4-(4-(trifluorometil)piridin-2-il)piperazin-l-il)metanon; ((lS,3R)-3-(4-hlorobenzilamino)-l-izopropilciklopentil)(4-(4-(trfluorometil)piridin-2-il)piperazin-1 -il)metanon; ((lS,3R)-3-(4-metoksibenzilamino)-l-izopropilciklopentil)(4-(4-(trifluorometil)piridin-2-il)piperazin-l -il)metanon; ((1 S,3R)-3-(4-hidroksi-3-metilbutan-2-ilamino)-1 -izopropilciklopentil)(4-(4-(trifluorometil)piridin-2-il)piperazin-1 -il)metanon; ((lS,3R)-3-(4-hidroksi-4-metilpentan-2-ilarnino)-l-izopropilciklopentil)(4-(4-(trifluorometil)piridin-2-il)-5,6-dihidropiridin-l(2H)-il)metanon; ((lS,3R)-3-(2-(hlorometil)-3-Mdroksi-2-metil^^ (trifluorometil)piridin-2-il)-5,6-dihidropiridin-1 (2H)-il)metanon; ((1S ,3 R)-1 -izopropil-3-((tetrahidro-2H-piran-4-il)metilamino)ciklopentil)(4-(4-(trifluorometil)piridin-2-il)-5,6-dihidropiridin-1 (2H)-il)metanon; ((lS,3R)-l-izopropil-3-(metil(neopentil)amino)ciklopentil)(4-(4-(trifluorometil)piridin-2-il)piperazin-l -il)metanon; N-(( 1 R,3 S)-3-izopropil-3 -(1 -(4-(trifluorometil)piridin-2-il)piperazin-4-karbonil)ciklopentil)benzensulfonamid; ((1 S,3R)-1 -izopropil-3 -(1 -feniletilamino)ciklopentil)(4-(4-(trifluorometil)piridin-2-il)piperazin-l-il)metanon; ((lS,3R)-l-izopropil-3-(l-fenilpropilamino)ciklopentil)(4-(4-(trifluorornetil)piridin-2-il)piperazin-1 -il)metanon;. ((1S ,3 R)-3 - { dietilamino)-1 -izopropilciklopentil)(4-(5 -(trifiuorometil)piridin-3 -il)-5,6-dihidropiridin- 1 (2H)-i l)metanon; ((1 S,3R)-1 -izopropil-3-( 1 -(tetrahidro-2H-piran-4-il)etilamino)ciklopentil)(4-(4-(trifluorometil)pirimidin-2-il)piperazin-1 -il)metanon; ((lS,3R)-l-izopropil-3-((3-metoksi-tetrahidro-2H-piran-4-il)metilamino)ciklopentil)(4-(6-(trifluorometil)piridin-2-il)piperazin-1 -il)metanon; ((1 S,3R)-3 -(12-difeniletilamino)-1 -izopropilciklopentil)(4-(6-(trifluorometil)pirimidin-4-il)piperazin-1 -il)metanon; ((lS,3R)-l-izopropil-3-(fenetilamino)ciklopentil)(4-(2-metil-6-(trifluorometil)pirimidin-4-il)piperazin-l -il)metanon; 3-fluoro-N-((lR,3S)-3-izopropil-3-(l-(4-(trifluorometil)piridin-2-il)piperazin-4-karbonil)ciklopentil)benzensulfonamid; 3 -((1 R,3 S)-3 -(2-hidroksipropan-2-il)-3 -(1 -(4-(trifluorometil)piridin-2-il)piperazin-4-karbonil)ciklopentilamino)-2,2-dimetilpropanoatna kiselina; ((lS,3R)-l-izopropil-3-(piridin-3-ilmetilamlno)ciklopentil)(4-(4-(trifluorometil)piridin-2-il)piperazin-l -il)metanon; ((1 S,3R)-3-(3-hidroksipropilamino)-1 -izopropilciklopentil)(4-(4-(triiluorometil)piridin-2-il)piperazin-1 -il)metanon; ((1 S,3R)-3-(benzil(izopropil)amino)-1 -izopropilciklopentil)(4-(4-(trifluorometil)piridin-2-il)piperazin-1 -il)metanon; N-((lR,3S)-3 -izopropil-3 -(1 -(4-(trifluorometil)piridin-2-il)piperazin-4- karbonil)ciklopentil)benzamid; N-(( 1 R,3 S)-3-izopropil-3-(1-(4-(trifIuorometil)piridin-2-il)piperazin-4- karbonil)ciklopentil)cikloheksankarboskamid; N-(( 1 R,3 S)-3-izopropil-3 -(1 -(4-(trifluorometil)piridin-2-il)piperazin-4-karbonil)ciklopentil)-2-(tetrahidro-2H-piran-4-il)acetamid; ((lS,3R)-l-izopropil-3-(naftalen-2-ilmetilamino)ciklopentil)(4-(4-(trifluorometil)piridin^ il)piperazin-1 -il)metanon; ((1 S,3R)-3-(4-hidroksi-4-(tiazol-2-il)cikloheksilamino)-1 -izopropilciklopentil)(4-(4-(trifluorometil)piridin-2-il)piperazin-1 -il)metanon; ((lS,3R)-3-(4-fenoksibenzilamino)-l-izopropilciklopentil)(4-(4-(trifluorometil)piridin-2-il)piperazin-1 -il)metanon; ((1S ,3 R)-3 -(3,4-dimetoksibenzilamino)-1 -izopropilciklopentil)(4-(4-(trifiuorometil)piridin-2-il)piperazin-1 -il)metanon; ((lS,3R)-3-(3,5-bis(trlfluorometil)benzilarnino)-l-izopropilciklopentil)(4-(4-(trifluorometil)piridin-2-il)piperazin-1 -il)metanon; N-(( 1 R,3 S)-3 -izopropil-3 -(1 -(4-(trifluorometil)piridin-2-il)piperazin-4- karbonil)ciklopentil)metansulfonamid; N-(( 1 R,3 S)-3-izopropil-3 -(1 -(4-(trifluorometil)piridin-2-il)piperazin-4-karbonil)ciklopentil)-4-(trifluorometil)benzensulfonamid; ili ((1 S,3 R)-1 -izopropil-3 -(neopentilarnino)ciklopentil)(4-(4-(trifluorometil)piridin-2-il)piperazin-1 - il)metanon. 40. Kompozicija koja uključuje jedinjenje u skladu sa patentnim zahtevom 1, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so i farmaceutski prihvatljiv nosač. 41. Metod moduliranja aktivnosti receptora hemokina, naznačen time što uključuje kontakt navedenog receptora hemokina sa jedinjenjem u skladu sa patentnim zahtevom 1, ili njegovom farmaceutski prihvatljivom solju. 42. Metod u skladu sa patentnim zahtevom 41, naznačen time što je navedeni receptor hemokina CCR2 ili CCR5. 43. Metod u skladu sa patentnim zahtevom 41, naznačen time što je navedeno moduliranje inhibicija. 44. Metod za lečenje bolesti povezanih sa pojavom ili aktivnošću receptora hemokina kod pacijenta, uključujući primenu na tom pacijentu terapeutski efektivne količine jedinjenja u skladu sa patentnim zahtevom 1, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli. 45. Metod u skladu sa patentnim zahtevom 44, naznačen time što je receptor hemokina CCR2 ili CCR5. 46. Metod u skladu sa patentnim zahtevom 44, naznačen time što je navedena bolest neka inflamatorna bolest. 47. Metod u skladu sa patentnim zahtevom 46, naznačen time što dalje uključuje primenu nekog anti-inflamatornog sredstva. 48. Metod u skladu sa patentnim zahtevom 47, naznačen time što je anti-inflamatorno sredstvo neko antitelo. 49. Metod u skladu sa patentnim zahtevom 44, naznačen time što je navedena bolest neki imuni poremećaj. 50. Metod u skladu sa patentnim zahtevom 44, naznačen time što je navedena bolest reumatoidni artritis, ateroskleroza, lupus, multiple skleroza, bol, neuropatični bol, odbacivanje transplantanata, dijabetes ili gojaznost. 51. Metod u skladu sa patentnim zahtevom 44, naznačen time što je bolest kancer. 52. Metod u skladu sa patentnim zahtevom 51, naznačen time što navedeni kancer karakteriše tumor povezan sa makrofagima. 53. Metod u skladu sa patentnim zahtevom 51, naznačen time što je navedeni kancer kancer dojke, kancer ovarijuma ili multiple mieloma. 54. Metod u skladu sa patentnim zahtevom 44, naznačen time što je navedena bolest ili stanje virusna infekcija. 55. Metod u skladu sa patentnim zahtevom 54, naznačen time što je navedena virusna infekcija HIV infekcija. 56. Metod za lečenje HIV infekcije kod pacijenta koji uključuje primenu na tom pacijentu terapeutski efektivne količine jedinjenja u skladu sa patentnim zahtevom 1, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli. 57. Metod u skladu sa patentnim zahtevom 56, naznačeno time što dalje uključuje istovremenu ili sekvencijalnu primenu najmanje jednog anti-virusnog sredstva.
RSP-2008/0246A 2005-12-21 2006-12-18 3-aminociklopentankarboksamidi kao modulatori receptora hemokina RS20080246A (sr)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US75232005P 2005-12-21 2005-12-21
US75247705P 2005-12-21 2005-12-21
PCT/IB2006/003739 WO2007072201A2 (en) 2005-12-21 2006-12-18 3-aminocyclopentanecarboxamides as modulators of chemokine receptors

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RS20080246A true RS20080246A (sr) 2009-07-15

Family

ID=38126410

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RSP-2008/0246A RS20080246A (sr) 2005-12-21 2006-12-18 3-aminociklopentankarboksamidi kao modulatori receptora hemokina

Country Status (21)

Country Link
US (2) US7700624B2 (sr)
EP (1) EP1971576A2 (sr)
JP (1) JP2009520809A (sr)
KR (1) KR20080070868A (sr)
AP (1) AP2008004487A0 (sr)
AR (1) AR058402A1 (sr)
AU (1) AU2006327823A1 (sr)
BR (1) BRPI0620073A2 (sr)
CA (1) CA2634636A1 (sr)
CR (1) CR10060A (sr)
EA (1) EA200801220A1 (sr)
EC (1) ECSP088527A (sr)
IL (1) IL191602A0 (sr)
MA (1) MA30077B1 (sr)
ME (1) MEP1008A (sr)
NL (1) NL2000380C2 (sr)
NO (1) NO20082285L (sr)
RS (1) RS20080246A (sr)
TW (1) TW200734323A (sr)
UY (1) UY30052A1 (sr)
WO (1) WO2007072201A2 (sr)

Families Citing this family (16)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GEP20115290B (en) 2002-11-27 2011-09-26 Incyte Corp 3-aminopyrrolidine derivatives as modulators of chemokine receptors
ES2431524T3 (es) 2004-04-13 2013-11-26 Incyte Corporation Derivados de piperazinilpiperidina como antagonistas de los receptores de quimiocinas
TW200608966A (en) * 2004-06-28 2006-03-16 Incyte Corp 3-aminocyclopentanecarboxamides as modulators of chemokine receptors
US8067457B2 (en) 2005-11-01 2011-11-29 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Compounds useful as antagonists of CCR2
WO2007053499A2 (en) 2005-11-01 2007-05-10 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Compounds useful as antagonists of ccr2
MEP1008A (xx) * 2005-12-21 2010-02-10 Incyte Corp 3-aminociklopentankarboksamidi kao modulatori receptora hemokina
WO2007143600A2 (en) 2006-06-05 2007-12-13 Incyte Corporation Sheddase inhibitors combined with cd30-binding immunotherapeutics for the treatment of cd30 positive diseases
AP3113A (en) 2008-11-26 2015-01-31 Pfizer 3-Aminocyclopentanecarboxamides as chemokine receptor modulators
WO2012171863A1 (en) * 2011-06-16 2012-12-20 Boehringer Ingelheim International Gmbh New selective ccr2 antagonists
TW201613864A (en) 2014-02-20 2016-04-16 Takeda Pharmaceutical Novel compounds
SG11201700777VA (en) 2014-08-04 2017-02-27 Nuevolution As Optionally fused heterocyclyl-substituted derivatives of pyrimidine useful for the treatment of inflammatory, metabolic, oncologic and autoimmune diseases
EP4076657A1 (en) 2019-12-20 2022-10-26 Nuevolution A/S Compounds active towards nuclear receptors
EP4076661A1 (en) 2019-12-20 2022-10-26 Nuevolution A/S Compounds active towards nuclear receptors
WO2021198955A1 (en) 2020-03-31 2021-10-07 Nuevolution A/S Compounds active towards nuclear receptors
EP4126875A1 (en) 2020-03-31 2023-02-08 Nuevolution A/S Compounds active towards nuclear receptors
IL319940A (en) 2022-10-07 2025-05-01 Kissei Pharmaceutical Cyclopentane compound

Family Cites Families (17)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5811310A (en) 1986-09-30 1998-09-22 Albert Einstein College Of Medicine Of Yeshiva Univ. The Alz-50 monoclonal antibody and diagnostic assay for alzheimer's disease
WO1995015973A1 (en) 1993-12-06 1995-06-15 Cytel Corporation Cs-1 peptidomimetics, compositions and methods of using the same
US5510332A (en) 1994-07-07 1996-04-23 Texas Biotechnology Corporation Process to inhibit binding of the integrin α4 62 1 to VCAM-1 or fibronectin and linear peptides therefor
DE69530392D1 (de) 1994-07-11 2003-05-22 Athena Neurosciences Inc Inhibitoren der leukozytenadhäsion
GB9524630D0 (en) 1994-12-24 1996-01-31 Zeneca Ltd Chemical compounds
WO1996031206A2 (en) 1995-04-07 1996-10-10 Warner-Lambert Company Flavones and coumarins as agents for the treatment of atherosclerosis
CA2291778A1 (en) 1997-05-29 1998-12-03 Merck & Co., Inc. Heterocyclic amide compounds as cell adhesion inhibitors
JP2001517245A (ja) 1997-05-29 2001-10-02 メルク エンド カンパニー インコーポレーテッド 細胞接着阻害薬としてのビアリールアルカン酸類
DE69820614T2 (de) 1997-05-30 2004-09-30 Celltech Therapeutics Ltd., Slough Entzündungshemmende tyrosin-derivate
WO2004076411A2 (en) * 2003-02-24 2004-09-10 Merck & Co., Inc. Aminocyclopentyl fused heterotricylicamide modulators of chemokine receptor activity
CN1871012A (zh) * 2003-07-15 2006-11-29 麦克公司 趋化因子受体活性的7和8元杂环环苯基苄基酰胺调节剂
US20070117797A1 (en) 2004-01-02 2007-05-24 Goble Stephen D Alkylamino, arylamino, and sulfonamido cyclopentyl amide modulators of chemokine receptor activity
JP2007534756A (ja) * 2004-04-26 2007-11-29 メルク　エンド　カムパニー　インコーポレーテッド ケモカイン受容体活性のテトラヒドロピラニルシクロペンチルテトラヒドロピリドピリジンモジュレーター
CN1950085A (zh) * 2004-05-11 2007-04-18 因赛特公司 作为趋化因子受体调节剂的3－(4－杂芳基环己基氨基)环戊烷羧酰胺
TW200608966A (en) * 2004-06-28 2006-03-16 Incyte Corp 3-aminocyclopentanecarboxamides as modulators of chemokine receptors
WO2006004741A2 (en) * 2004-06-28 2006-01-12 Incyte Corporation 3-aminocyclopentanecarboxamides as modulators of chemokine receptors
MEP1008A (xx) * 2005-12-21 2010-02-10 Incyte Corp 3-aminociklopentankarboksamidi kao modulatori receptora hemokina

Also Published As

Publication number Publication date
IL191602A0 (en) 2009-02-11
EA200801220A1 (ru) 2008-12-30
CR10060A (es) 2008-07-17
NL2000380A1 (nl) 2007-06-25
NL2000380C2 (nl) 2007-11-28
BRPI0620073A2 (pt) 2011-11-01
KR20080070868A (ko) 2008-07-31
JP2009520809A (ja) 2009-05-28
WO2007072201A3 (en) 2007-10-04
MEP1008A (xx) 2010-02-10
AU2006327823A1 (en) 2007-06-28
NO20082285L (no) 2008-06-18
MA30077B1 (fr) 2008-12-01
WO2007072201A2 (en) 2007-06-28
CA2634636A1 (en) 2007-06-28
TW200734323A (en) 2007-09-16
ECSP088527A (es) 2008-07-30
UY30052A1 (es) 2007-07-31
US20100203039A1 (en) 2010-08-12
EP1971576A2 (en) 2008-09-24
AP2008004487A0 (en) 2008-06-30
AR058402A1 (es) 2008-01-30
US20070149532A1 (en) 2007-06-28
US7700624B2 (en) 2010-04-20

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US8563582B2 (en) 3-aminocyclopentanecarboxamides as modulators of chemokine receptors
US8470827B2 (en) 3-aminocyclopentanecarboxamides as modulators of chemokine receptors
US20100203039A1 (en) 3-aminocyclopentanecarboxamides as modulators of chemokine receptors
JP2010254715A (ja) ケモカインレセプタのモジュレータとしての３−（４−ヘテロアリールシクロヘキシルアミノ）シクロペンタンカルボキサミド
HK1120270A (en) 3-aminocyclopentanecarboxamides as modulators of chemokine receptors