[go: up one dir, main page]

NL2000380C2 - 3-aminocyclopentaancarboxamiden als modulatoren van chemokine-receptoren. - Google Patents

3-aminocyclopentaancarboxamiden als modulatoren van chemokine-receptoren. Download PDF

Info

Publication number
NL2000380C2
NL2000380C2 NL2000380A NL2000380A NL2000380C2 NL 2000380 C2 NL2000380 C2 NL 2000380C2 NL 2000380 A NL2000380 A NL 2000380A NL 2000380 A NL2000380 A NL 2000380A NL 2000380 C2 NL2000380 C2 NL 2000380C2
Authority
NL
Netherlands
Prior art keywords
alkyl
cycloalkyl
trifluoromethyl
pyridin
haloalkyl
Prior art date
Application number
NL2000380A
Other languages
English (en)
Other versions
NL2000380A1 (nl
Inventor
Chu-Biao Xue
Original Assignee
Incyte Corp
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=38126410&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=NL2000380(C2) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Incyte Corp filed Critical Incyte Corp
Publication of NL2000380A1 publication Critical patent/NL2000380A1/nl
Application granted granted Critical
Publication of NL2000380C2 publication Critical patent/NL2000380C2/nl

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/16—Emollients or protectives, e.g. against radiation
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/36—Radicals substituted by singly-bound nitrogen atoms
    • C07D213/38—Radicals substituted by singly-bound nitrogen atoms having only hydrogen or hydrocarbon radicals attached to the substituent nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/72—Nitrogen atoms
    • C07D213/74—Amino or imino radicals substituted by hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/32—One oxygen, sulfur or nitrogen atom
    • C07D239/42—One nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D498/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D498/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • AIDS & HIV (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Transplantation (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)

Description

3-aminocyclopentaancarboxamiden als modulatoren van chemokine-receptoren Gebied van de uitvinding 5 De onderhavige uitvinding heeft betrekking op verbindingen die de activiteit van chemokine-receptoren zoals CCR2 en CCR5 moduleren. In enkele uitvoeringsvormen moduleren de verbindingen zowel CCR2 als CCR5. De verbindingen kunnen bijvoorbeeld worden toegepast voor het behandelen van ziektes die zijn geassocieerd met chemokine-receptor-expressie of -activiteit.
10
Achtergrond van de uitvinding
De migratie en het transport van leukocyten van bloedvaten naar ziek weefsel is betrokken bij de initiatie van normale ziekte-bestrijdende ontstekingsresponsen. Het 15 proces, ook bekend als leukocyt-werving, houdt eveneens verband met het begin en de progressie van levensbedreigende ontsteking, alsook slepende autoimmuunziektes. De resulterende pathologie van deze ziektes is afkomstig van de aanval van de immuunsys-teemverdediging van het lichaam op normale weefsels. Derhalve zou het voorkomen en blokkeren van de leukocyt-werving naar beoogde weefsels bij een ontsteking, autoim-20 muunziekte en kanker een zeer effectieve benadering zijn voor therapeutische interventie.
De verschillende klassen van leukocytcellen die betrokken zijn bij cellulaire im-muunresponsen omvatten monocyten, lymfocyten, neutrofielen, eosinofïelen en baso-fielen. In de meeste gevallen zijn lymfocyten de leukocyt-klasse die chronische ontste-25 kingsresponsen initieert, coördineert en in stand houdt, en het blokkeren van deze cellen om ontstekingsplaatsen binnen te gaan wordt gewenst. Lymfocyten trekken monocyten aan naar de weefselplaatsen, die, samen met lymfocyten, verantwoordelijk zijn voor het grootste gedeelte van de feitelijke weefselschade die optreedt bij een ontste-kingsziekte. Het is bekend dat infiltratie van de lymfocyten en/of monocyten leidt tot 30 een brede reeks van chronische autoimmuunziektes en tevens tot afstoting van een or-gaantransplantaat. Deze ziektes omvatten, maar zijn niet beperkt tot, rheumatischff artritis, chronische contat-dermatitis, maagontsteking, lupus, systemische lupus erythemato-se, multiple sclerose, atherosclerose, psorias, sarcoidose, idiopatische pulamonaire fï- 20 00380 ~ 2 brose, dermatomyositis, huid-pemphogoid en verwante ziektes (b.v. Pemphigus vulgaris, P. foliacious, P. erythematosis), glomerulonefritides, vasculitides, hepatitis, diabetes, allotransplantaat-afstoting en transplantaat-versus-gastheer-ziekte.
Er wordt aangenomen dat het proces volgens welke leukocyten de bloedstroom 5 verlaten, accumuleren op ontstekingsplaatsen en de ziekte beginnen ten minste drie stappen omvat, die zijn beschreven als (1) rollen, (2) activering/stevige hechting en (3) transendotheliële migratie [Springer, T.A., Nature 346:425-433 (1990); Lawrence en Sprringer, Cell 65:859-873 (1991); Butcher, E.C., Cell 67:1033-1036 (1991)]. De tweede stap wordt teweeggebracht op het moleculaire niveau door chemoattractie-10 receptoren. Chemoattractie-receptoren op het oppervlak van leukocyten binden vervolgens chemoattractie-chemokinen die worden uitgescheiden door cellen op de plaats van beschadiging of infectie. Receptorbinding activeert leukocyten, vergroot het hechtings-vermogen van de hechtingsmoleculen die transendotheliële migratie teweegbrengen en bevordert de directe migratie van de cellen naar de bron van het chemoattractie-15 chemokine.
Chemotactische chemokinen (leukocyt-chemoattractie/activeringsfactoren), ook bekend als chemokinen, ook bekend als intercrinen en SIS-chemokinen, zijn een groep van ontsteking/immunomodulerende polypeptide-factoren met een molecuulgewicht van 6-15 kDa die worden afgegeven door een grote verscheidenheid van cellen zoals 20 macrofagen, monocyten, eosinofielen, neutrofielen, fibroblasten, vasculaire endotherië-le cellen, gladde spiercellen en mastcellen, op ontstekingsplaatsen (besproken in Luster, New Eng. J Med., 338, 436-445 (1998) en Rollins, Blood, 90, 909-928 (1997)). Tevens zijn chemokinen beschreven in Oppenheim, J.J. et al., Annu. Rev. Immunol., 9:617-648 (1991); Schall en Bacon, Curr. Opin. Immunol., 6:865-873 (1994); Baggiolini, M., et 25 al., en Adv. Immunol., 55:97-179 (1994). Chemokinen hebben het vemogen tot het stimuleren van directe celmigratie, een proces dat bekend staat als chemotaxe. Ieder chemokine bevat vier cysteïne-resten (C) en twee inwendige disulfïde-bindingen. Chemokinen kunnen worden ingedeeld in twee subfamilies, gebaseerd op het feit of de twee amino-einstandige cysteïne-resten zich onmiddellijk naast elkaar bevinden (CC-30 familie) of worden gescheiden door een aminozuur (CXC-familie). Deze verschillen correleren met de organisatie van de twee subfamilies in afzonderlijke gen-klusters. Binnen iedere gen-kluster vetonen de chemokinen gewoonlijk sequentie-overeenkomsten tussen 25 tot 60%. De CXC-chemokinen, zoals interleukine-8 (IL-8), 3 neutrofiel-activerend eiwit-2 (NAP-2) en melanoma-groei stimulerend activiteitseiwit (MGSA) zijn in hoofdzaak voor neutrofielen en T-lymfocyten chemotactisch, terwijl de CC-chemokinen, zoals RANTES, ΜΙΡ-Ια, ΜΕΡ-1β, de monocyt-chemotactische eiwitten (MCP-1, MCP-2, MCP-3, MCP-4 en MCP-5) en de eotaxinen (-1 en -2) 5 chemotactisch zijn voor, onder andere, macrofagen, T-lymfocyten, eosinofielen, dendritische cellen en basofielen. Tevens bestaan de chemokinen lymfotactine-1, lym-fotactine-2 (beide C-chemokinen) en fractalkine (een CXXXC-chemokine), welke niet in een van de grote chemokine-subfamilies vallen.
MCP-1 (ook bekend als MCAF (afkorting voor macrofaag-chemotactische en 10 activerende factor) of JE) is een CC-chemokine dat wordt geproduceerd door monocy-ten/macrofagen, gladde spiercellen, fibroblasten en vasculaire endotheelcellen en veroorzaakt celmigratie en celechting van monocyten (zie bijvoorbeeld Valente, A.J., et al., Biochemistry, 1988, 27, 4162; Matsushima, K., et al., J. Exp. Med., 1989, 169, 1485; Yoshimura, T., et al., J. Immunol., 1989, 142, 1956; Rollins, B.J., et al., Proc. 15 Natl. Acad. Sci. USA, 1988, 85, 3738; Rollins, B.J., et al., Blood, 1991, 78, 1112; Jiang, Y., et al., J. Immunol., 1992, 148, 2423; Vaddi, K., et al., J. Immunol., 1994, 153, 4721), geheugen-T-lymfocyten (zie bijvoorbeeld Carr, M.W., et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 1994, 91, 3652), T-lymfocyten (zie bijvoorbeeld Loetscher, P., et al., FASEB J., 1994, 8, 1055) en natuurlijke dodingscellen (zie bijvoorbeeld Loetscher, P., 20 et al., J. Immunol., 1996, 156, 322; Allavena, P., et al., Eur. J. Immunol., 1994, 24, 3233), alsook overbrengende histamine-afgifte door basofielen (zie bijvoorbeeld Alam, R., et al., J. Clin. Invest., 1992, 89, 723; Bischoff, S.C., et al., J. Exp. Med., 1992, 175, 1271; Kuna, P., et al., J. Exp. Med., 1992, 175, 489). Daarnaast is een grote mate van expressie van MCP-1 vermeld bij ziektes waarbij wordt aangenomen dat accumulatie 25 van monocyt/macrofaag en/of T-cellen belangrijk is bij de initiatie of progressie van ziektes, zoals atherosclerose (zie bijvoorbeeld Hayes, I.M., et al., Arterioscler. Thromb. Vase. Biol., 1998, 18, 397; Takeya, M., et al., Hum. Pathol., 1993, 24, 534; Yla-Herttuala, S., et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 1991, 88, 5252; Nelken, N.A., J. Clin. Invest., 1991, 88, 1121), rheumatische artritis (zie bijvoorbeeld Koch, A.E., et al., J. 30 Clin. Invest., 1992, 90, 772; Akahoshi, T., et al., Arthritis Rheum., 1993, 36, 762; Robinson, E., et al., Clin. Exp. Immunol., 101, 398), nefritis (zie bijvoorbeeld Noris, M., et al., Lab. Invest., 1995, 73, 804; Wada, T., et al., Kidney Int., 1996, 49, 761; Gesual-do, L., et al., Kidney Int., 1997, 51, 155), nefropatie (zie bijvoorbeeld Saitoh, A., et al., 4 J. Clin. Lab. Anal., 1998, 12, 1; Yokoyama, H., et al., J. Leukoc. Biol., 1998, 63, 493), pulmonaire fibrose, pulmonaire sarcoidose (zei bijvoorbeeld Sugiyama, Y., et al., Internal Medicine, 1997, 36, 856), astma (zie bijvoorbeeld Karina, M., et al., J. Invest. Allergol. Clin. Immunol., 1997, 7, 254; Stephene, T.H., Am. J. Respir. Crit. Care Med., 5 1997, 156, 1377; Sousa, A.R., et al., Am. J. Respir. Cell Mol. Biol., 1994, 10, 142), multiple sclerose (zie bijvoorbeeld McManus, C., et al., J. Neuroimmunol., 1998, 86, 20), psorias (zie bijvoorbeeld Gillitzer, R., et al., J. Invest. Dermatol., 1993, 101, 127), maagontsteking (zie bijvoorbeeld Grimm, M.C., et al., J. Leukox. Biol., 1996, 59, 804; Reinecker, H.C., et al., Gastroenterology, 1995, 106, 40), myocarditis (zie bijvoorbeeld 10 Seino, Y., et al., Chemokine, 1995, 7, 301), endometriose (zie bijvoorbeeld Jolicoeur, C., et al., Am. J. Pathol., 1998, 152, 125), intraperitoneale hechting (zie bijvoorbeeld Zeyneloglu, H.B., et al., Human Reproduction, 1998, 13, 1194), congestief hartfalen (zie bijvoorbeeld Aurust, P., et al., Circulation, 1998, 97, 1136), chronische leverziekte (zie bijvoorbeeld Marra, F., et al., Am. J. Pathol., 1998, 152, 423), virale meningitis 15 (zie bijvoorbeeld Lahrtz, F., et al., Eur. J. Immunol., 1997, 27, 2484), ziekte van Kawasaki (zie bijvoorbeeld Wong, M., et al., J. Rheumatol., 1997, 24, 1179) en sepsis (zie bijvoorbeeld Salkowski, C.A., et al., Infect. Immun., 1998, 66, 3569). Verder is vermeld dat anti-MCP-l-antilichaam een remmend effect of een therapeuisch effect vertoont bij dierenmodellen van rheumatische artritis (zie bijvoorbeeld Schimmer, R.C., et 20 al., J. Immunol., 1998, 160, 1466; Schrier, DJ., J. Leukoc. Biol., 1998, 63, 359; Ogata, H., et al., J. Pathol., 1997, 182, 106), multiple sclerose (zie bijvoorbeeld Karpus, W.J., et al., J. Leukoc. Biol., 1997, 62, 681), nefritis (zie bijvoorbeeld Lloyd, C.M., et al., J. Exp. Med., 1997, 185, 1371; Wada, T., et al., FASEB J., 1996, 10, 1418), astma (zie bijvoorbeeld Gonzalo, J.-A., et al., J. Exp. Med., 1998, 188, 157; Lukacs, N.W., J. Im-25 munol., 1997, 158, 4398), atherosclerose (zie bijvoorbeeld Guzman, L.A., et al., Circulation, 1993, 88 (suppl.), 1-371), hypergevoeligheid van het vertraagde type (zie bijvoorbeeld Rand, M.L., et al., Am. J. Pathol., 1996, 148, 855), pulmonaire hypertensie (zie bijvoorbeeld Kimura, H., et al., Lab. Invest., 1998, 78, 571), en intraperitoneale hechting (zie bijvoorbeeld Zeyneloglu, H.B., et al., Am. J. Obstet. Gynecol., 1998, 179, 30 438). Tevens is vermeld dat een peptide-antagonist van MCP-1, MCP-1(9-76), artritis in het muis-model remt (zie Gong, J.-H., J. Exp., vierde druk, 1997, 186, 131), en tevens hebben onderzoeken bij MCP-l-dediciënte muizen laten zien dat MCP-1 essenti- 5 eel is voor in vivo monocyt-werving (zie Lu, B., et al., J. Exp. Med., 1998, 187, 601; Gu, L., et al., Moll. Cell, 1998,2,275).
Chronische obstructieve pulmonaire ziekte (COPD) telt tot de meest algemene oorzaken van sterven in de Westerse gemeenschap. Deze wordt gedefinieerd door een 5 progessieve afname van de longfunctie, welke slechts gedeeltelijk kan worden omgekeerd met bronchodilator-medicamenten. COPD wordt gekenmerkt door chronische ontsteking van de luchtwegen of alveoli welke verschilt van die welke wordt waargenomen bij astma, en omvat een toegenomen aantal neutrofielen, macrofagen, CD8+ T-cellen en/of mastcellen in de wand van de luchtwegen, alveolaire compartimenten en 10 vasculaire gladde spier. Er wordt aangenomen dat cytokinen die geassocieerd zijn met COPD tumor-necrosefactor (TNF)-alfa, interferon (IFN)-gamma, interleukine (IL)-l beta, IL-6, IL-8 en MCP-1 omvatten. Het is bekend dat CCR2 een receptor is voor MCP-1 en recente gegevens ondersteunen een rol voor MCP-1 en CCR2 bij luchtweg-hermodellemg en ontsteking, ofwel direct ofwel via macrofagen. Aldus zijn antagonis-15 ten van CCR2 een aantrekkelijke benadering voor de therapeutische behandeling van COPD (De Boer, W.I., Chest, 2002, 121,209S-218S).
De literatuur geeft aan dat chemokinen zoals MCP-1 en ΜΙΡ-Ια monocyten en lymfocyten aantrekking naar ziekteplaatsen en de activering daarvan teweegbrengen en er wordt dus aangenomen dat deze in rote mate betrokken zijn bij de initiatie, progres-20 sie en instandhouding van ziektes waarbij monocyten en lymfocyten in grote mate betrokken zijn, zoals atherosclerose, restenose, rheumatische artritis, psorias, astma, maagzweer, nefritis (nefropathie), multiple sclerose, pulmonaire fibrose, myocarditis, hepatitis, pancreatitis, sarcoidose, ziekte van Crohn, endometriose, congestief hartfalen, virale meningitis, cerebraal infarct, neuropathie, ziekte van Kawasaki en sepsis (zie 25 bijvoorbeeld Rovin, B.H., et al., Am. J. Kidney. Dis., 1998, 31, 1065; Lloyd, C., et al., Curr. Opin. Nephrol. Hypertens., 1998, 7, 281; Conti, P., et al., Allergy and Asthma Proc., 1998, 19, 121; Ransohoff, R.M., et al., Trends Neurosci., 1998, 21, 154; Mac-Dermott, R.P., et al., Inflammatory Bowel Diseases, 1998,4, 54).
De chemokinen binden aan specifieke cel-oppervlakte-receptoren die behoren tot 30 de familie van G-eiwit-gekoppelde zeven-transmembraan-domein-eiwitten (beschreven in Horuk, Trends Pharm. Sci., 15, 159-165 (1994)), die worden aangeduid als "chemo-kine receptoren". Bij binden aan hun verwante liganden geven chemokine-receptoren een intracellulair signaal door via de daaraan gebonden trimere G-eiwitten, hetgeen 6 resulteert in, naast andere responsen, een snelle toename van de intracellulaire calcium-concentratie, veranderingen in de vorm van de cel, toegenomen expressie van celluliare hechtingsmoleculen, degranulatie en bevordering van cel-migratie.
Genen die coderen voor receptoren van specifieke chemokinen zijn gekloneerd en 5 het is bekend dat deze receptoren G-eiwit-gekoppelde zeven-transmembraan-receptoren zjn die aanwezig zijn op verschillende leukocyt-populaties. Tot nu toe zijn ten minste vijf CXC-chemokine-receptoren (CXCR1-CXCR5) en acht CC-chemokine-receptoren (CCR1-CCR10) geïdentificeerd. Bijvoorbeeld is IL-8 een ligande voor CXCR1 en CXCR2, is ΜΙΡ-Ια een ligande voor CCR1 en CCR5 en is MCP-1 een ligande voor 10 CCR2A en CCR2B (zie bijvoorbeeld Holmes, W.E., et al., Science 1991, 253, 1278-1280; Murphy P.M., et al., Science, 253, 1280-1283; Neote, K. et al., Cell, 1993, 72, 415-425; Charo, I.F., et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 1994, 91, 2752-2756; Yama-gami, S., et al., Biochem. Biophys. Res. Commun., 1994, 202, 1156-1162; Combadier, C., et al., The Journal of Biological Chemistry, 1995, 270, 16491-16494; Power, C.A., 15 et al., J. Biol. Chem., 1995, 270, 19495-19500; Samson, M., et al., Biochemistry, 1996, 3362-3367; Murphy, P.M., Annual Review of Immunology, 1994, 12, 592-633). Er is vermeld dat longontsteking en granuroma-vorming worden onderdrukt bij CCR1-deficiënte muizen (zie Gao, J.-L., et al., J. Exp. Med., 1997, 185, 1959; Gerard, C., et al., J. Clin. Invest., 1997, 100, 2022) en dat de werving van macrofagen en de vorming 20 van atherosclerotische laesie afnam bij CCR2-deficiënte muizen (zie Boring, L., et al., Nature, 1998, 394, 894; Kuziel, W.A., et al., Proc. Natl. Acad. Sci., USA, 1997, 94, 12053; Kurihara, T., et al., J. Exp. Med., 1997, 186, 1757; Boring, L., et al., J. Clin. Invest., 1997,100,2552).
Chemokine-receptoren staan ook bekend als co-receptoren voor virale binnen-25 komst welke leidt tot een virusinfectie zoals, bijvoorbeeld, een HIV-infectie. Omgekeerde transcriptase en eiwit-verwerking zijn de klassieke stappen van de virale levenscyclus waarvoor antiretrovirale therapeutische middelen zijn ontworpen om deze te blokkeren. Hoewel veel nieuwe medicamenten waarvan wordt aangenomen dat ze de virale binnenkomst blokkeren veelbelovend zijn is er momenteel geen middel waarvoor 30 HIV-1 niet resistent is geworden. Er zijn meerdere ronden van virale replicatie vereist voor het genereren van de genetische diversiteit welke de basis vormt voor resistentie. Combinatiebehandeling waarbij de replicatie maximaal wordt onderdrukt blijft de hoeksteen van de behandeling met binnenkomst-inhibitoren en met andere middelen. Er 7 wordt aangenomen dat het richten op meerdere stappen in het virale binnenkomstproces de mogelijkheid bezit voor synergie (Starr-Spires et al., Clin. Lab. Med., 2002, 22(3), 681).
HIV-1 binnenkomst in (CD4(+)-cellen vereist de achtereenvolgende interacties 5 van de virale envelop-glycoproteïnen met CD4 en een coreceptor zoals de chemokine-receptoren CCR5 en CXCR4. Een mogelijke benadering tot het blokkeren van dit proces is het toepassen van kleine molecuul-antagonisten van de coreceptor-functie. De TAK-779-molecuul is een dergelijke antagonist van CCR5 die werkzaam is bij het voorkomen van een HIV- infectie. TAK-779 remt de replicatie van HIV-1 in het mem-10 braan-fusie-stadium door het blokkeren van de interactie van het virale oppervlakte-glycoproteïne gpl20 met CCR5. De bindingsplaats vor TAK-779 op CCR5 bevindt zich in de buurt van het extracellulaire oppervlak van de receptor, binnen een holte die wordt gevormd tussen transmembraan-helices 1, 2, 3 en 7 (Dragic et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 2000, 97(10), 5639).
15 Er wordt aangenomen dat de chemokine-receptoren CXCR4 en CCR5 worden gebruikt als coreceptoren door de T-cel-trope (X4) respectievelijk macrofaag-trope (R5) stammen voor het binnengaan in hun gastheercellen. Propagatie van R5-stammen van HIV-1 op CD4-lymfocyten en macrofagen vereist expressie van de CCR5-coreceptor op het celoppervlak. Personen waarbij CCR5 ontbreekt (CCR5 Delta 32 20 homozygoot genotype) zijn fenotypisch normaal en resistent tegen een infectie met HIV-1. Virale binnenkomst kan worden geremd door de natuurlijke liganden voor CXCR4 (CXC-chemokine SDF-1) en CCR5 (CC-chemokinen RANTES, MIP-lalfa en ΜΙΡ-lbeta). De eerste niet-peptide-verbinding welke een interactie aangaat met CCR5, en niet met CXCR4, is een quatemair ammoniumderivaat, genaamd TAK-779, dat te-25 vens een krachtige maar variabele anti-HIV-activiteit bezit (De Clercq et al., Anttivir. Chem. Chemother. 2001,12 Suppl. 1,19).
SCH-C (SCH 351125) is een andere kleine molecuul-inhibitor van HIV-1 binnenkomst via de CCR5-coreceptor. SCH-C, een oxim-piperidine-verbinding, is een specifieke CCR5-antagonist, zoals is bepaald in meerdere receptor-bindings- en sig-30 naal-transductie-assays. Deze verbinding remt in het bijzonder de HIV-1 infectie die teweeg wordt gebracht door CCR5 in U-87 astrogliomacellen, maar heeft geen effect op de infectie van CXCR4 tot expressie brengende cellen. (Strizki et al., Proc. Natl.
8
Acad. Sci. USA, 2001, 98(22), 12718 of Tremblay et al., Antimicrobial Agents and Chemotherapy, 2002,46(5), 1336).
AD101, chemisch verwant aan SCH-C, remt eveneens de binnenkomst van menselijk immunodeficiëntie virus type 1 (HIV-1) via menselijk CCR5. Er is gebleken dat 5 ADI01 de binnenkomst van HIV-1 via rhesusmakaak CCR5 remt terwijl SCH-C dit niet doet. Van de acht resten die verschillen tussen de menselijke en makaak-versies van de coreceptor is er slechts een, methionine-198, verantwoordelijk voor de ongevoeligheid van makaak CCR5 voor remming door SCH-C. Plaats 198 bevindt zich in CCR5 transmembraan (TM) helix 5 en bevindt zich niet in de eerder gedefinieerde bin-10 dingsplaats voor AD101 en SCH-C, welke resten in TM helices 1, 2, 3 en 7 omvat. Gebaseerd op onderzoeken van aminozuursubstituties in CCR5 is gesuggereerd dat het gebied van CCR5 in de buurt van rest 198 de conformatietoestand van deze receptor kan beïnvloeden. (Billick et al., 2004, J. Virol., 78(8), 4134).
De identificatie van verbindingen die de activiteit van chemokine-receptoren mo-15 duleren vertegenwoordigt een gewenste benadering voor het ontwerpen van medicamenten voor de noodzakelijke ontwikkeling van farmacologische middelen voor de behandeling van ziektes die zijn geassocieerd met chemokine-receptor-activiteit. De verbindingen volgens de onderhavige uitvinding helpen bij het voldoen aan deze en andere behoeften.
20
Samenvatting van de uitvinding
De onderhavige uitvinding verschaft verbindingen met de formule I: f f o z^v e 25 R8-«-)n Wr1 of farmaceutisch aanvaardbare zouten of promedicamenten daarvan, waarbij bestanddelen hierin worden verschaft.
De onderhavige uitvinding verschaft verder samenstellingen die een verbinding 30 met de formule I en een farmaceutisch aanvaardbare drager omvatten.
9
De onderhavige uitvinding veschaft verder werkwijzen voor het moduleren van de activiteit van een chemokine-receptor, die het in contact brengen van de chemokine-receptor met een verbinding met de formule I omvat.
De onderhavige uitinding verschaft verder werkwijzen voor het behandelen van 5 een ziekte die is geassocieerd met de expressie of activiteit van een chemokine-receptor bij een patiënt, die het toedienen aan de patiënt van een therapeutisch werkzame hoeveelheid van een verbinding met de formule I omvat.
De onderhavige uitvinding verschaft verder werkwijzen voor het behandelen van een HIV-infectie bij een patiënt, die het toedienen aan de patiënt van een therapeutisch 10 werkzame hoeveelheid van een verbinding met de formule I omvat.
De onderhavige uitvinding verschaft verder een verbinding volgens de uitvinding voor toepassing bij een behandeling.
De onderhavige uitvinding verschaft verder een verbinding volgens de uitvinding voor de bereiding van een medicament voor toepassing bij een behandeling.
15
Gedetailleerde beschrijving Verbindingen 20 De onderhavige uitvinding verschaft onder andere verbindingen met de formule I: invention provides, inter alia, compounds of Formula I: R6 Ο ζ^γ 8 R8-(L)n W Ri of farmaceutisch aanvaardbare zouten of promedicamenten daarvan, waarbij: 25 een stippellijn duidt op een eventuele binding;
W
rA rB
rY\ s r\~\ .
N 1 |—N N—I
RA1 of RB1 is.
10 VN, NO of CR5 is; XN, NO of CR2 is; YN, NO of CR3 is; Z N, NO of CR4 is; waarbij niet meer dan een van V, X, Y en Z NO is; 5 L Ci.4 alkylenyl, C2_4 alkenylenyl, C2^ alkynylenyl, C(O), C(0)NR9, S(O), S(0)NR9, S(0)2 of S(0)2NR9 is;
Ra, Ra1, Rb en Rb1 ieder, onafhankelijk, H, OH, halogeen, Ci-6 alkyl, Ci.6 alkenyl, Ci-6 alkynyl, Q.6 halogeenalkyl, Ci-6 alkoxy, Ci-6 halogeenalkoxy, heterocyclyl, carbocyclyl, NR10R12, NR^CCfeR11; NR10CONR10R12, NR10SO2NR10R12, NR10-SO2- 10 R1 *, CN, CONR10R12, C02R10, N02, SR10, SOR10, S02R10 of SO2-NR10R12 zijn; R1 Cj-6 alkyl, Ci.6 halogeenalkyl, Cj.6 hydroxyalkyl, -(Co-6 alkyl)-0-(Ci-6 alkyl), -(Co-6 alkyl)-S-(Ci-6 alkyl), -(C0-6 alkyl)-(C3-7 cycloalkyl)-(C0.6 alkyl), OH, OR10, SR10, COR11, C02R10, CONR10R12, carbocyclyl, heterocyclyl, CN, NR10R12, NR10SO2R10, NR10COR10, NR10CO2R10, NR10CONR12, CR10RuCO2R10 of CR10RnOCOR10 is; 15 R2, R3, R4, R5 en R6 ieder, onafhankelijk, H, OH, halogeen, Ci-6 alkyl, Ct_6 halogeenalkyl, Ci-6 alkoxy, Ci-6 halogeenalkoxy, Ci_6 thioalkoxy, NR10R12, NR10CO2Rn, NR10CONR10R12, NR10S02NR,0R12, NRl0-SO2-Rn, heterocyclyl, carbocyclyl, carbocyclyloxy, heterocyclyloxy, CN, N02, COR11, CONR10R12, C02R10, N02, SR10, SOR10, S02R10; of SO2-NRl0R12 zijn; 20 R7 H of Ci-g alkyl is, dat eventueel is gesubstitueerd met 1, 2, 3, 4, 5 of 6 sub- stituenten die onafhankelijk worden gekozen uit halogeen, Ci-io halogeenalkyl, Cy, CN, N02, ORa, C(0)Rb, C(0)NRcRd, C(0)0Ra, 0C(0)Rb, 0C(0)NRcRd, NRcRd, NR0C(O)Rb, NR0C(O)NRcRd, NRcC(0)0Ra, S(0)Rb, S(0)NRcRd, S(0)2Rb, NRcS(0)2Rb en S(0)2NRcRd; 25 of R7 H, Ci-8 alkyl, dat ongesubstitueerd is of gesubstitueerd is met 1-6 substitu- enten die worden gekozen uit: hydroxy, halogeen, -O-Ci-6 alkyl, CN, -NR12aRl2a, -NR12aCOR13a, -NR12aS02R14a, -CORlla, -CONRl2aR,2a, fenyl en een heterocyclus, waarbij alkyl, fenyl en de heterocyclus ongesubstitueerd zijn of gesubstitueerd zijn met 1-3 substituenten die worden gekozen uit: halogeen, hydroxy, C1-3 alkyl, C1-3 alkoxy, - 30 C02H, -C02-Ci-6 alkyl en trifluormethyl, en -S02Ci^ alkyl, dat ongesubstitueerd is of gesubstitueerd is met 1-6 substituenten die worden gekozen uit: hydroxy, halogeen, -O-C1-6 alkyl, CN, -NR12aR12a, -NR12aCOR13a, -NR12aS02R14a, -CORlla, -CONR12aR12a, fenyl en een heterocyclus, waarbij alkyl, fenyl en de heterocyclus ongesubstitueerd zijn 11 of gesubstitueerd zijn met 1-3 substituenten die worden gekozen uit: halogeen, hydroxy, Ci-3 alkyl, C1.3 alkoxy, -CO2H, -CO2-C1-6 alkyl en trifluormethyl, is; of R7 H, Ci-6 alkyl, dat ongesubstitueerd is of gesubstitueerd is met 1-3 substituenten die worden gekozen uit: halogeen, hydroxy, -CO2H, -CO2C1-6 alkyl en -O-C1-3 5 alkyl, is; R8 C,.,o alkyl, C2.10 alkenyl, C2-10 alkynyl, Cmo halogeenalkyl, aryl, cycloalkyl, heteroaryl of heterocycloalkyl is, waarbij C1-10 alkyl, C2.10 alkenyl, C2-10 alkynyl, Cmo halogeenalkyl, aryl, cycloalkyl, heteroaryl of heterocycloalkyl eventueel gesubstitueerd is met 1, 2, 3, 4, 5 of 6 substituenten die onafhankelijk worden gekozen uit oxo, hy-10 droxy, halogeen, Cm alkyl, Cm alkoxy, Cm alkenyl, C2-4 alkynyl, Cm halogeenalkyl, Cm hydroxyalkyl, Cm cyaanalkyl, Cy', -(Cm alkyl)-Cy’, -C(0)-Ra, CN, N02, -(CH2)q-ORa, -(CH2)q-SRa, -(CH2)q-C(0)Rb', -(CH2)q-C(0)NRcRd', -(CH2)q-C(0)0Ra’, -(CH2)q-0C(0)Rb, -(CH2)q-0C(0)NRcRd, -(CH2)q-NRcRd, -(CH2)q-NRcC(0)Rb', -(CH2)q-NRcC(0)NRcRd, -(CH2)q-NRcC(0)0Ra, -(CH2)q-S(0)Rb’, -(CH2)q-S(0)NRcRd', -15 (CH2)q-S(0)2Rb, -(CH2)q-NRc’S(0)2Rb' en -(CH2)q-S(0)2NRcRd'; of R8 wordt gekozen uit Cmo alkyl, -S02Cmo alkyl, pyridyl of fenyl, ongesubstitueerd of gesubstitueerd met 1-5 substituenten die worden gekozen uit: hydroxy, halogeen, -O-Ci.6 alkyl, -S-C,.6 alkyl, CN, -NR12aRl2a, -NR12aCORl3a, -NR12aS02R14a, -CORlla, -CONR12aR12a, -S02Rl4a, heterocyclus, =0 (waarbij de zuurstof is gebonden 20 via een dubbele binding), fenoxy en fenyl, waarbij de alkyl, fenyl, fenoxy en heterocyclus ongesubstitueerd zijn of gesubstitueerd zijn met 1-3 substituenten die worden gekozen uit: halogeen, hydroxy, C1.3 alkyl, C1-3 alkoxy, -CORlla, -CN, -NR12aRl2a, -S02R14a, -NR12aCOR13a, -NRl2aS02R14a en -CONR12aR12a, waarbij de alkyl en alkoxy eventueel zijn gesubstitueerd met 1-5 fluor; of R8 een groep is met de formule 25 R9·’ Y en Z onafhankelijk worden gekozen uit -O-, -NRl2b, -S-, -SO-, S02-, -CR12bR12b-, -NS02R14b-, -NCOR13b-, -CR12bCORllb-, -CRl2bOCOR13b-, -C- en -CO-; 30 R8a en R8a onafhankelijk worden gekozen uit: waterstof, Cm alkyl dat ongesub stitueerd is of gesubstitueerd is met 1-6 substituenten die worden gekozen uit fluor, C1-3 12 alkoxy, hydroxy en -CORllb, fluor, -O-C1.3 alkyl dat ongesubstitueerd is of gesubstitueerd is met 1-3 fluor, C3-6 cycloalkyl, -O-C3-6 cycloalkyl, hydroxy, -CORllb, -OCOR13b; *7 Ra of R en R samen C2-1 alkyl of C0-2 alkyl-O-Ci-3 alkyl zijn, waarbij een 5-7 leden tellende ring wordt gevormd; 5 R9a en R9a onafhankelijk worden gekozen uit: waterstof, Cm alkyl dat ongesub stitueerd is of gesubstitueerd is met 1-6 substituenten die worden gekozen uit: waterstof, C1-6 alkyl dat ongesubstitueerd is of gesubstitueerd is met 1-6 substituenten die worden gekozen uit fluor, C|-6 alkoxy, hydroxy en -CORllb, CORllb, hydroxy en -O-C1-6 alkyl dat ongesubstitueerd is of gesubstitueerd is met 1-6 substituenten die 10 worden gekozen uit fluor, C1-3 alkoxy, hydroxy en -COR1 ,b; of R8a en R9a samen Cm alkyl of C0-3 alkyl-O-Co-3 alkyl zijn, waarbij een 3-6 leden tellende ring wordt gevormd; R,0a wordt gekozen uit: waterstof, Cm alkyl dat ongesubsitueerd is of gesubstitueerd is met 1-6 fluor, fluor, -O-C3-6 cycloalkyl en -O-C1-3 alkyl dat ongesubstitueerd is 15 of gesubstitueerd is met 1-6 fluor; of R8a en Rl0a samen C2-3 alkyl zijn, waarbij een 5-6 leden tellende ring wordt gevormd, waabij de alkyl ongesubstitueerd is of gesubstitueerd is met 1-3 substituenten die onafhankelijk worden gekozen uit halogeen, hydroxy, -CORub, C1-3 alkyl en Cm alkoxy; 20 of R8a en R10a samen O-C1.2 alkyl-O-Ci-2 alkyl zijn, waarbij een 6-8 leden tellen de ring wordt gevormd, waabij de alkyl ongesubstitueerd is of gesubstitueerd is met 1-3 substituenten die onafhankelijk worden gekozen uit halogeen, hydroxy, -CORllb, C1-3 alkyl en C 1.3 alkoxy; of R8a en Rl0a samen -O-C1-2 alkyl-O- zijn, waarbij een 6-7 leden tellende ring 25 wordt gevormd, waabij de alkyl ongesubstitueerd is of gesubstitueerd is met 1-3 substituenten die onafhankelijk worden gekozen uit halogeen, hydroxy, -CORIlb, C1-3 alkyl en Ci-3 alkoxy;
Rlla en Rllb onafhankelijk worden gekozen uit: hydroxy, waterstof, Cm alkyl, -O-C1-6 alkyl, benzyl, fenyl en C3.6 cycloalkyl, waarbij de alkyl-, fenyl-, benzyl- en 30 cycloalkylgroepen ongesubstitueerd zijn of gesubstitueerd zijn met 1-3 substituenten die onafhankelijk worden gekozen uit halogeen, hydroxy, C1-3 alkyl, C1-3 alkoxy, -CO2H, -CO2-CM alkyl en trifluormethyl; 13 R12a en R,2b onafhankelijk worden gekozen uit: waterstof, Cm alkyl, benzyl, fe-nyl, C3.6 cycloalkyl, waarbij de alkyl-, fenyl-, benzyl- en cycloalkylgroepen ongesubstitueerd zijn of gesubstitueerd zijn met 1-3 substituenten die onafhankelijk worden gekozen uit halogeen, hydroxy, C1.3 alkyl, C1-3 alkoxy, -C02H, -CO2-C1-6 alkyl en trifluor-5 methyl; waarbij R,2a en R,2b ook gekozen kunnen worden uit: C1-6 alkyl dat ongesubstitueerd is of gesubstitueerd is met 1-6 substituenten die worden gekozen uit fluor, C1-3 alkoxy, hydroxy en -CORnb, fluor, -O-C1-3 alkyl dat ongesubstitueerd is of gesubstitueerd is met 1-6 fluor, C3.6 cycloalkyl, -O-C3.6 cycloalkyl, hydroxy, -O-C1-6 alkyl dat ongesubstitueerd is of gesubstitueerd is met 1-6 substituenten die worden gekozen uit 10 fluor, Ci-3 alkoxy, hydroxy en -COR1 lb; R13a en R13b onafhankelijk worden gekozen uit: waterstof, Cm alkyl, -O-Cm alkyl, benzyl, fenyl, C3.6 cycloalkyl, waarbij de alkyl-, fenyl-, benzyl- en cycloalkylgroepen ongesubstitueerd zijn of gesubstitueerd zijn met 1 -3 substituenten die onafhankelijk worden gekozen uit: halogeen, hydroxy, C1.3 alkyl, C1.3 alkoxy, -C02H, -C02-Ci. 15 6 alkyl en trifluormethyl; R14a en R14b onafhankelijk worden gekozen uit: hydroxy, C1-6 alkyl, -Ο-Cm alkyl, benzyl, fenyl, C3^ cycloalkyl, waarbij de alkyl-, fenyl-, benzyl- en cycloalkylgroepen ongesubstitueerd zijn of gesubstitueerd zijn met 1-3 substituenten die onafhankelijk worden gekozen uit: halogeen, hydroxy, C1.3 alkyl, C1-3 alkoxy, -C02H, -C02-Cm alkyl 20 en trifluormethyl;
Cy en Cy’ onafhankelijk aryl, heteroaryl, cycloalkyl of heterocycloalkyl zijn, die ieder eventueel zijn gesubstitueerd met 1, 2, 3, 4 of 5 substituenten die onafhankelijk worden gekozen uit halogeen, Cm alkyl, C2-4 alkenyl, Cm alkynyl, Cm halogeenalkyl, CN, N02, ORa, SRa", C(0)Rb, C(0)NRc"Rd", C(0)0Ra', 0C(0)Rb", OC(0)NRcRd\ 25 NRcRd", NRc"C(0)Rb", NRC C(0)0Ra", S(0)Rb", S(0)NRc ’Rd", S(0)2Rb" en S(0)2NRc Rd; R9 H, Cmo alkyl, Cm halogeenalkyl, C2-6 alkenyl of C2.6 alkynyl is, waarbij de Cmo alkyk C1-6 halogeenalkyl, C2-6 alkenyl of C2-6 alkynyl eventueel is gesubstitueerd met 1,2 of 3 substituenten die onafhankelijk worden gekozen uit OH, amino, halogeen, 30 Cm alkyl, Cm halogeenalkyl, aryl, arylalkyl, heteroaryl, heteroarylalkyl, cycloalkyl en heterocycloalkyl; R10 H, Cm alkyl, benzyl, fenyl of C3-6 cycloalkyl is, waarbij de Cm alkyl, benzyl, fenyl of C3-6 cycloalkyl eventueel gesubstitueerd is met 1, 2 of 3 substituenten die on- 14 afhankelijk worden gekozen uit halogeen, OH, C1-3 alkyl, C1-3 halogeenalkyl, C1-3 al-koxy, Cj-3 halogeenalkoxy, CO2H en C02-(C|.6 alkyl);
Ru H, OH, Ci-6 alkyl, Ci_6 alkoxy, benzyl, fenyl, benzyloxy, fenyloxy, C3-6 cy-cloalkyl of C3-6 cycloalkyloxy is, waarbij de C1-6 alkyl, C1-6 alkoxy, benzyl, fenyl, ben-5 zyloxy, fenyloxy, C3-6 cycloalkyl of C3.6 cycloalkyloxy eventueel gesubstitueerd is met 1, 2 of 3 substituenten die onafhankelijk worden gekozen uit halogeen, OH, C1-3 alkyl, C1-3 alkoxy, CO2H, C02-(C]^ alkyl) en CF3; R12 H, Ci^ alkyl, benzyl, fenyl of C3-6 cycloalkyl is, waarbij de Ci^ alkyl, benzyl, fenyl of C3.6 cycloalkyl eventueel gesubstitueerd is met 1, 2 of 3 substitueten die onaf-10 hankelijk worden gekozen uit halogeen, OH, C1.3 alkyl, C1-3 halogeenalkyl, C1.3 alkoxy, C1-3 halogeenalkoxy, CO2H en C02-(C(^ alkyl);
Ra, Ra en Ra onafhankelijk H, alkyl, Ct.6 halogeenalkyl, C2-6 alkenyl, C2-6 alkynyl, aryl, cycloalkyl, heteroaryl, heterocycloalkyl, arylalkyl, heteroarylalkyl, cyclo-alkylalkyl of heterocycloalkylalkyl zijn, waarbij de C1-6 alkyl, C1-6 halogeenalkyl, C2-6 15 alkenyl, C2-0 alkynyl, aryl, cycloalkyl, heteroaryl, heterocycloalkyl, arylalkyl, heteroarylalkyl, cycloalkylalkyl of heterocycloalkylalkyl eventueel gesubstitueerd is met 1, 2 of 3 subsituenten die onafhankelijk worden gekozen uit OH, amino, halogeen, C1-6 alkyl, aryl, arylalkyl, heteroaryl, heteroarylalkyl, cycloalkyl en heterocycloalkyl;
Rb, Rb en Rb onafhankelijk H, Ci_6 alkyl, C1.6 halogeenalkyl, C2-6 alkenyl, C2-6 20 alkynyl, aryl, cycloalkyl, heteroaryl, heterocycloalkyl, arylalkyl, heteroarylalkyl, cycloalkylalkyl of heterocycloalkylalkyl zijn, waarbij de C1-6 alkyl, C1-6 halogeenalkyl, C2-6 alkenyl, C2-6 alkynyl, aryl, cycloalkyl, heteroaryl, heterocycloalkyl, arylalkyl, heteroarylalkyl, cycloalkylalkyl of heterocycloalkylalkyl eventueel gesubstitueerd is met 1, 2 of 3 subsituenten die onafhankelijk worden gekozen uit OH, amino, halogeen, C1-6 25 alkyl, C1-6 halogeenalkyl, aryl, arylalkyl, heteroaryl, heteroarylalkyl, cycloalkyl en heterocycloalkyl;
Rc en Rd onafhankelijk H, Ci.jo alkyl, C1.6 halogeenalkyl, C2.6 alkenyl, C2-6 alkynyl, aryl, heteroaryl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, arylalkyl, heteroarylalkyl, cycloalkylalkyl of heterocycloalkylalkyl zijn, waarbij de Cmo alkyl, Cj^ halogeenalkyl, C2-6 al· 30 kenyl, C2-6 alkynyl, aryl, heteroaryl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, arylalkyl, heteroarylalkyl, cycloalkylalkyl of heterocycloalkylalkyl eventueel gesubstitueerd is met 1, 2 of 3 subsituenten die onafhankelijk worden gekozen uit OH, amino, halogeen, C1-6 15 alkyl, Ci-6 halogeenalkyl, aryl, arylalkyl, heteroaryl, heteroarylalkyl, cycloalkyl en heterocycloalkyl; of Rc en Rd samen met het N-atoom waaraan ze gebonden zijn een 4, 5, 6 of 7 leden tellende heterocycloalkyl groep vormen, die eventueel gesubstitueerd is met 1, 2 5 of 3 substituenten die onafhankelijk worden gekozen uit OH, amino, halogeen, Ci-6 alkyl, Ci^ halogeenalkyl, aryl, arylalkyl, heteroaryl, heteroarylalkyl, cycloalkyl en heterocycloalkyl;
Rc en Rd onafhankelijk H, Cmo alkyl, Ci-6 halogeenalkyl, C2-6 alkenyl, C2-6 alky-nyl, aryl, heteroaryl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, arylalkyl, heteroarylalkyl, cycloalky-10 lalkyl of heterocycloalkylalkyl zijn, waarbij de Cmo alkyl, Cj-6 halogeenalkyl, C2-6 al-kenyl, C2.6 alkynyl, aryl, heteroaryl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, arylalkyl, heteroarylalkyl, cycloalkylalkyl of heterocycloalkylalkyl eventueel gesubstitueerd is met 1, 2 of 3 subsituenten die onafhankelijk worden gekozen uit OH, amino, halogeen, C1-6 alkyl, C^ halogeenalkyl, aryl, arylalkyl, heteroaryl, heteroarylalkyl, cycloalkyl en he-15 terocycloalkyl; of Rc en Rd samen met het N-atoom waaraan ze gebonden zijn een 4, 5, 6 of 7 leden tellende heterocycloalkylgroep vormen, die eventueel gesubstitueerd is met 1, 2 of 3 substituenten die onafhankelijk worden gekozen uit OH, amino, halogeen, C1-6 alkyl, C1-6 halogeenalkyl, aryl, arylalkyl, heteroaryl, heteroarylalkyl, cycloalkyl en he-20 terocycloalkyl;
Rc en Rd onafhankelijk H, Cmo alkyl, Ci-6 halogeenalkyl, C2-6 alkenyl, C2-6 alkynyl, aryl, heteroaryl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, arylalkyl, heteroarylalkyl, cycloalkylalkyl of heterocycloalkylalkyl zijn, waarbij de Cmo alkyl, C1-6 halogeenalkyl, C2-6 alkenyl, C2.6 alkynyl, aryl, heteroaryl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, arylalkyl, heteroa-25 rylalkyl, cycloalkylalkyl of heterocycloalkylalkyl eventueel gesubstitueerd is met 1, 2 of 3 subsituenten die onafhankelijk worden gekozen uit OH, amino, halogeen, C1-0 alkyl, Ci^ halogeenalkyl, aryl, arylalkyl, heteroaryl, heteroarylalkyl, cycloalkyl en heterocycloalkyl; of Rc en Rd samen met het N-atoom waaraan ze gebonden zijn een 4, 5, 6 of 7 30 leden tellende heterocycloalkylgroep vormen, die eventueel gesubstitueerd is met 1, 2 of 3 substituenten die onafhankelijk worden gekozen uit OH, amino, halogeen, C1-0 alkyl, Cj^ halogeenalkyl, aryl, arylalkyl, heteroaryl, heteroarylalkyl, cycloalkyl en heterocycloalkyl; 16 m O, 1 of 2 is; n 0 of 1 is; p 0 of 1 is; en q 0, 1, 2 of 3 is.
5 In sommige uitvoeringsvormen, als n 0 is, is R8 anders dan een verbinding met de formule: p8a r8*/> R9a^/> R98' Y-—/ waarbij Y -O-, -S-, -NR12b-, -CR,2bR12b- is; R8a, R8a', R9a’ en R9a onafhankelijk worden 10 gekozen uit waterstof, C1.3 alkoxy, C1.3 halogeenalkoxy, C3-6 cycloalkyloxy, hydroxy, Ci-6 alkyl, halogeen, C3-6 cycloalkyl, CO2R10, OCOR10, waarbij C1.6 alkyl eventueel gesubstitueerd is met een of meer substituenten die worden gekozen uit F, C1-3 alkoxy, OH of CO2R10; waarbij noch R83 en R8a noch R9a en R9® met het koolstofatoom waaraan ze gebonden zijn een 3-7 leden tellende spirocyclylgroep vormen.
15 In sommige uitvoeringsvormen, als n 0 is, is R8 is m 1, is Y -O-, -S-, -NR12b-, -CR12bR12b-, is Z -CR12bR12b-, is R12b waterstof, zijn R8a, R8a, R9a en R9a anders dan waterstof, C1.3 alkoxy, C1-3 halogeenalkoxy, C3.6 cycloalkyloxy, hydroxy, C1-6 alkyl, halogeen, C3-6 cycloalkyl, CO2R10, OCOR10, waarbij C1.6 20 alkyl eventueel gesubstitueerd is met een of meer substituenten die worden gekozen uit F, C1-3 alkoxy, OH of CO2R10; waarbij noch R8a en R8a noch R98 en R9a met het koolstofatoom waaraan ze gebonden zijn een 3-7 leden tellende spirocyclylgroep vormen.
In sommige uitvoeringsvormen, als n 0 is, is R 1 is Y -O-, -S-, -NR12b-, -CR12bR12b-, waarbij R8a, R8a, R9a en R98 anders zijn dan waterstof, C1-3 alkoxy, C1-3 halogeenalkoxy, C3-6 cycloalkyloxy, hydroxy, C1-6 alkyl, halogeen, C3-6 cycloalkyl, C02R10, OCOR10, waarbij C1-6 alkyl eventueel gesubstitueerd is 17 met een of meer substituenten die worden gekozen uit F, C1-3 alkoxy, OH of COiR10; waarbij noch R8a en R8a noch R9a en R9a met het koolstofatoom waaraan ze gebonden zijn een 3-7 leden tellende spirocyclylgroep vormen.
In sommige uitvoeringsvormen is R8 R8a
R'ÜyX
5 >ji>ioa is Y -O-, -S-, -NR12b-, -CR12bRl2b-, waarbij R88 en R9a anders zijn dan waterstof, C1.3 alkoxy, C1.3 halogeenalkoxy, C3.6 cycloalkyloxy, hydroxy, C1-6 alkyl, halogeen, C3.6 cycloalkyl, CO2R10, OCOR10, waarbij C1-6 alkyl eventueel gesubstitueerd is met een of meer substituenten die worden gekozen uit F, C1.3 alkoxy, OH of CO2R10. Verder vor-10 men R8a en R9a met het koolstofatoom waaraan ze gebonden zijn geen 3-7 leden tellende spirocyclylgroep.
In sommige uitvoeringsvormen, als n 0 is, is R8 anders dan een tetrahydropyran- 4-yl met de formule: o . R8a R8aJ__> R9a~?\ \ R9a' O-/ 15 waarbij R8a, R8a, R9a en R9a onafhankelijk worden gekozen uit waterstof, C1.3 alkoxy, C1-3 halogeenalkoxy, C3.6 cycloalkyloxy, hydroxy, C1-6 alkyl, halogeen, C3^ cycloalkyl, C02R10, OCOR10, waarbij Ci^ alkyl eventueel gesubstitueerd is met een of meer substituenten die worden gekozen uit F, C1-3 alkoxy, OH of CO2R10; waarbij noch R8a en R8a noch R9a en R9a met het koolstofatoom waaraan ze gebonden zijn een 3-7 leden 20 tellende spirocyclylgroep vormen.
α
In sommige uitvoeringsvormen, als n 0 is, is R anders dan een tetrahydropyran- 4-yl met de formule:
Rta waarbij R8a en R9a onafhankelijk worden gekozen uit waterstof, C1.3 alkoxy, C1.3 halo-25 geenalkoxy, C3-6 cycloalkyloxy, hydroxy, C1-6 alkyl, halogeen, C3-6 cycloalkyl, CO2R10, OCOR10, waarbij C1-6 alkyl eventueel gesubstitueerd is met een of meer substituenten die worden gekozen uit F, C1.3 alkoxy, OH of CO2R10. Daarnaast vormen R8a en R9a 18 met het koolstofatoom waaraan ze gebonden zijn geen 3-7 leden tellende spirocyclyl-groep.
In sommige uitvoeringsvormen, als n 0 is, is R8 anders dan gesubstitueerd of ongesubstitueerd tetrahydropyran-4-yl.
5 In sommige uitvoeringsvormen is R8 anders dan gesubstitueerd of ongesubstitu eerd tetrahydrothiopyran-4-yl.
Λ
In sommige uitvoeringsvormen is R anders dan gesubstitueerd of ongesubstitueerd 4-piperidinyl.
In sommige uitvoeringsvormen is R8 anders dan gesubstitueerd of ongesubstitu-10 eerd 4-cyclohexanyl.
In sommige uitvoeringsvormen is R8 R8a
R9yLA
YW10a
In sommige uitvoeringsvormen is R8 R8a
R9yLA
YT-TmRl°a 15 In sommige uitvoeringsvormen is m 0.
In sommige uitvoeringsvormen is m 1.
In sommige uitvoeringsvormen is m 2.
In sommige uitvoeringsvormen is R12 H, Ci_6 alkyl, benzyl, fenyl of C3-6 alkyl, waarbij de C1-6 alkyl, benzyl, fenyl of C3-6 cycloalkyl eventueel gesubstitueerd is met 1, 20 2 of 3 substituenten die onafhankelijk worden gekozen uit halogeen, OH, C1-3 alkyl,
Cj-3 halogeenalkyl, CO2H en C02-(Ci^ alkyl).
In sommige uitvoeringsvormen is W
Ra "VS.
In sommige uitvoeringsvormen is W
19
Rb RB1
In sommige uitvoeringsvormen is V CR5.
In sommige uitvoeringsvormen is X CR2.
In sommige uitvoeringsvormen is Y CR3.
5 In sommige uitvoeringsvormen is Z CR4.
In sommige uitvoeringsvormen is X CR2; is Y CR3; en is Z CR4.
In sommige uitvoeringsvormen zijn RA, RA1, RB en RB1 ieder, onafhankelijk, H, OH, halogeen, Ci-6 alkyl, Cm alkenyl, Ci.6 alkynyl, Ci-6 halogeenalkyl, Ci-6 alkoxy of Ci .<5 halogeenalkoxy.
10 In sommige uitvoeringsvormen zijn RA, RAI, RB en RB1 ieder, onafhankelijk, H, OH ofCi.6 alkoxy.
In sommige uitvoeringsvormen zijn RA, RA1, RB en RB1 ieder, onafhankelijk, H of OH.
In sommige uitvoeringsvormen is R1 Ci.6 alkyl, Cm hydroxyalkyl, -(Co-e alkyl-O-15 (C i .6 alkyl) of heterocyclyl.
In sommige uitvoeringsvormen is R1 Ci-6 alkyl.
In sommige uitvoeringsvormen is R1 prop-2-yl.
In sommige uitvoeringsvormen is een van R5 en R6 anders dan H.
In sommige uitvoeringsvormen is een van R5 en R6 Cm halogeenalkyl.
20 In sommige uitvoeringsvormen is R6 Cm halogeenalkyl.
In sommige uitvoeringsvormen is R6 CF3.
In sommige uitvoeringsvormen is R7 H.
In sommige uitvoeringsvormen is R7 Cm alkyl.
In sommige uitvoeringsvormen is R Cmo alkyl, aryl, cycloalkyl, heteroaryl of 25 heterocycloalkyl, ieder eventueel gesubstitueerd met 1, 2, 3, 4, 5 of 6 substituenten die onafhankelijk worden gekozen uit halogeen, Cm alkyl, C2-i alkenyl, C2-4 alkynyl, Cm halogeenalkyl, Cm hydroxyalkyl, Cm cyaanalkyl, Cy', -(Cm alkyI)-Cy', CN, NO2, -(CH2)q-ORa, -(CH2)q-SRa, -(CH2)q-C(0)Rb, -(CH2)q-C(0)NRc'Rd', -(CH2)q-C(0)ORa', -(CH2)q-0C(0)Rb, -(CH2)q-OC(0)NRcRd, -(CH2)q-NRcRd, -(CH2)q-NRc’C(0)Rb’, 30 -(CH2)q-NRcC(0)NRcRd, -(CH2)q-NRcC(0)0Ra', -(CH2)q-S(0)Rb', -(CH2)q- S(0)NRc Rd , -(CH2)q-S(0)2Rb’, -(CH2)q-NRc,S(0)2Rb' en -(CH2)q-S(0)2NRc,Rd'.
20 g
In sommige uitvoeringsvormen is R Cmo alkyl, dat eventueel is gesubstitueerd met 1, 2, 3,4, 5 of 6 substituenten die onafhankelijk worden gekozen uit halogeen, Cm alkyl, Cm alkenyl, Cm alkynyl, Cm halogeenalkyl, Cm hydroxyalkyl, Cm cyaanalkyl, Cy', -(Cm alkyl)-Cy', CN, NOz, -(CH2)q-ORa', -(CH2)q-SRa', -(CH2)q-C(0)Rb, -(CH2)q-5 C(0)NRcRd, -(CH2)q-C(0)0Ra, -(CH2)q-0C(0)Rb', -(CH2)q-0C(0)NRc,Rd', -(CH2)q-NRc Rd , -(CH2)q-NRcC(0)Rb, -(CH2)q-NRc,C(0)NRcRd', -(CH2)q-NRc’C(0)0Ra’, -(CH2)q-S(0)Rb', -(CH2)q-S(0)NRcRd, -(CH2)q-S(0)2Rb·, -(CHzVNR^SiOfcR* en -(CH2)q-S(0)2NRc Rd.
In sommige uitvoeringsvormen is R8 aryl of heteroaryl, ieder eventueel gesubsti-10 tueerd met 1, 2, 3, 4, 5 of 6 substituenten die onafhankelijk worden gekozen uit halogeen, Cm alkyl, Cm alkenyl, Cm alkynyl, Cm halogeenalkyl, Cm hydroxyalkyl, Cm cyaanalkyl, Cy', -(Cm alkyl)-Cy\ CN, N02, -(CH2)q-ORa', -(CH2)q-SRa', -(CH2)q-C(0)Rb, -(CH2)q-C(0)NRcRd, -(CH2)q-C(0)0Ra', -(CH2)q-0C(0)Rb’, -(CH2)q- 0C(0)NRcRd , -(CH2)q-NRcRd , -(CH2)q-NRc C(0)Rb', -(CH2)q-NRc,C(0)NRcRd', 15 -(CH2)q-NRcC(0)0Ra, -(CH2)q-S(0)Rb’, -(CH2)q-S(0)NRc Rd', -(CH2)q-S(0)2Rb’, -(CH2)q-NRc S(0)2Rb en -(CH2)q-S(0)2NRc’Rd'.
In sommige uitvoeringsvormen is R8 cycloalkyl of heterocycloalkyl, ieder eventueel gesubstitueerd met 1,2, 3, 4,5 of 6 substituenten die onafhankelijk worden gekozen uit halogeen, Cm alkyl, Cm alkenyl, Cm alkynyl, Cm halogeenalkyl, Cm hy-20 droxyalkyl, Cm cyaanalkyl, Cy', -(Cm alkyl)-Cy', CN, N02, -(CH2)q-ORa, -(CH2)q-SRa , -(CH2)q-C(0)Rb', -(CH2)q-C(0)NRcRd , -(CH2)q-C(0)0Ra’, -(CH2)q-0C(0)Rb', -(CH2)q-0C(0)NRcRd , -(CH2)q-NRcRd , -(CH2)q-NRc C(0)Rb', -(CH2)q-NRcC(0)NRcRd, -(CH2)q-NRcC(0)0Ra, -(CH2)q-S(0)Rb', -(CH2)q-S(0)NRcRd', -(CH2)q-S(0)2Rb, -(CH2)q-NRc S(0)2Rb en -(CH2)q-S(0)2NRc Rd'.
25 In sommige uitvoeringsvormen is R8 fenyl, dat eventueel is gesubstitueerd met 1, 2, 3, 4, 5 of 6 substituenten die onafhankelijk worden gekozen uit halogeen, Cm alkyl, Cm alkenyl, Cm alkynyl, Cm halogeenalkyl, Cm hydroxyalkyl, Cm cyaanalkyl, Cy', -(Cm alkyl)-Cy’, CN, N02, -(CH2)q-ORa’, -(CH2)q-SRa’, -(CH2)q-C(0)Rb', -(CH2)q-C(0)NRcRd, -(CH2)q-C(0)0Ra, -(CH2)q-0C(0)Rb’, -(CH2)q-0C(0)NRcRd’, -(CH2)q-30 NRcRd, -(CH2)q-NRcC(0)Rb, -(CH2)q-NRcC(0)NRc,Rd', -(CH2)q-NRcC(0)0Ra', -(CH2)q-S(0)Rb, -(CH2)q-S(0)NRcRd , -(CH2)q-S(0)2Rb', -(CH2)q-NRc S(0)2Rb' en -(CH2)q-S(0>2NRc’Rd'.
21
In sommige uitvoeringsvormen wordt R8 gekozen uit: Ci-8 alkyl dat eventueel is gesubstitueerd met hydroxyl, Cm alkyl dat is gesubstitueerd met 1-6 fluor, Cm alkyl dat is gesubstitueerd met -COR11, benzyl, ongesubstitueerd of gesubstitueerd met 1-3 substituenten die worden gekozen uit: hydroxy, methoxy, chloor, fluor, -COR11, methyl 5 en trifluormethyl, -CH2-pyridyl, ongesubstitueerd of gesubstitueerd met 1 -3 substituenten die worden gekozen uit: hydroxy, methoxy, chloor, fluor, methyl en trifluormethyl.
In sommige uitvoeringsvormen wordt R8a gekozen uit: waterstof, C1-3 alkyl dat ongesubstitueerd is of gesubstitueerd is met 1-6 fluor, -O-C1.3 alkyl, fluor en hydroxyl.
In sommige uitvoeringsvormen is R8a halogeen.
10 In sommige uitvoeringsvormen is R8a F.
In sommige uitvoeringsvormen is R8a H.
In sommige uitvoeringsvormen is R98 H.
In sommige uitvoeringsvormen is R10a H.
In sommige uitvoeringsvormen is Y O.
15 In sommige uitvoeringsvormen is n 0 en is R8 C|.8 alkyl, gesubstitueerd met 1, 2 of 3 substituenten die onafhankelijk worden gekozen uit OH, halogeen en -(CH2)q-C(0)Rb.
α
In sommige uitvoeringsvormen is η 1, is L Cm alkylenyl en is R aryl of heteroa-ryl, ieder eventueel gesubstitueerd met 1, 2 of 3 substituenten die worden gekozen uit 20 halogeen, Cm alkyl, Cm halogeenalkyl, ORa en -(CH2)q-C(0)Rb.
In sommige uitvoeringsvormen is L Cm alkylenyl.
In sommige uitvoeringsvormen is L methyleen.
In sommige uitvoeringsvormen is L C(O) of S(0)2-
In sommige uitvoeringsvormen is n 0.
25 In sommige uitvoeringsvormen is η 1.
In sommige uitvoeringsvormen hebben verbindingen volgens de uitvinding de formule Ia:
d7 9 A
I R
R»-(L)„ W R ,L jl e
'WY
xvS*
Ia.
30 22
In sommige uitvoeringsvormen hebben de verbindingen volgens de uitvinding de formule Ib, Ic of ld: I7 R8-(L^N“O^OcrA 6
^ T X
XoY^R5
Ib 5
HL‘‘^VW
X'Y^R5
Ic ?7 r8_(L);n~Or^i^1
i X
X'Y^R5 10 ld.
In sommige uitvoeringsvormen hebben de verbindingen volgens de uitvinding de formule Ie of If: r rb N-S ]Ci R*-(L)n W R L/ i z Re rb< y t X*YJL-r· 15 Ie R7 r4AW]|Ai R (L)n 7 R6
TI
X-'y^rs
If.
In sommige uitvoeringsvormen hebben de verbindingen volgens de uitvinding de formule Ig: 23 cf3
O Z^V
Η II JL \L
R8-(L)n R1W
Ig· 5
Op verschillende plaatsen in de onderhavige beschrijving worden substituenten van verbindingen volgens de uitvinding beschreven in groepen of in trajecten. Het is specifiek de bedoeling dat de uitvinding iedere afzonderlijke subcombinatie van de leden van dergelijke groepen en trajecten omvat. Bijvoorbeeld is het specifiek de be-10 doeling dat de uitdrukking "Ci-6 alkyl" afzonderlijk methyl, ethyl, C3-alkyl, C4-alkyl, Cs-alkyl en Có-alkyl omvat.
Voor verbindingen volgens de uitvinding waarbij een variabele meer dan een keer verschijnt kan iedere variabele een andere rest zijn die wordt gekozen uit de Mar-kush-groep die de variabele definieert. Als een structuur bijvoorbeeld wordt beschreven 15 met twee R-groepen die tegelijkertijd aanwezig zijn aan dezelfde verbinding kunnen de twee R-groepen verschillende rsten vertegenwoordigen die worden gekozen uit de Markush-groep die is gedefinieerd voor R.
Het zal verder duidelijk zijn dat bepaalde kenmerken van de uitvinding, die vanwege de duidelijkheid worden beschreven in de context van afzonderlijke uitvoerings-20 vormen, ook gecombineerd in een enkele uitvoeringsvorm verschaft kunnen worden. Tegengesteld kunnen verschillende kenmerken van de uitvinding, die vanwege bondigheid worden beschreven in de context van een enkele uitvoeringsvorm, ook afzonderlijk of in iedere geschikte subcombinatie worden verschaft.
Zoals hierin gebruikt heeft de uitdrukking "alkyl" betrekking op een verzadigde 25 koolwaterstofgroep die recht of vertakt is. Voorbeelden van alkylgroepen omvatten methyl (Me), ethyl (Et), propyl (b.v. n-propyl en isopropyl), butyl (b.v. n-butyl, isobu-tyl, tert-butyl), pentyl (b.v. n-pentyl, isopentyl, neopentyl) en dergelijke. Een alkyl-groep kan 1 tot ongeveer 20, 2 tot ongeveer 20, 1 tot ongeveer 10, 1 tot ongeveer 8, 1 tot ongeveer 6, 1 tot ongeveer 4 of 1 tot ongeveer 3 koolstofatomen bevatten. De uit-30 drukking "alkylenyl" heeft betrekking op een tweewaardige alkyl-bindingsgroep.
24
Zoals hierin gebruikt heeft "alkenyl" betrekking op een alkylgroep met een of meer dubbele koolstof-koolstof-bindingen. Voorbeelden van alkenyl groepen omvatten ethenyl, propenyl, cyclohexenyl en dergelijke. De uitdrukking "alkenylenyl" heeft betrekking op een tweewaardige alkenyl-bindingsgroep.
5 Zoals hierin gebruikt heeft "alkynyl" betrekking op een alkylgroep met een of meer drievoudige koolstof-koolstof-bindingen. Voorbeelden van alkynylgroepen omvatten ethynyl, propynyl en dergelijke. De uitdrukking "alkynylenyl" heeft betrekking op een tweewaardige alkynyl-bindingsgroep.
Zoals hierin gebruikt heeft "halogeenalkyl" betrekking op een alkylgroep met een 10 of meer halogeensubstituenten. Voorbeelden van halogeenalkylgroepen omvatten CF3, C2F5, CHF2, CCI3, CHCb, C2CI5 en dergelijke.
Zoals hierin gebruikt zijn "carbocyclyl" groepen verzadigde (d.w.z. bevat geen dubbele of drievoudige bindingen) of onverzadigde (d.w.z. bevat een of meer dubbele of drievoudige bindingen) cyclische koolwaterstofresten. Carbocyclylgropen kunnen 15 mono, poly (b.v. 2, 3 of 4 geanelleerde ringen) zijn. Voorbeelden van carbocyclylgroe-pen omvatten cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl, cyclopen-tenyl, 1,3-cyclopentadienyl, cyclohexenyl, norbomyl, norpinyl, norcamyl, adamantyl, fenyl en dergelijke. Carbocyclylgroepen kunnen aromatisch (b.v. "aryl") of niet-aromatisch (b.v. "cycloalkyl") zijn. In sommige uitvoeringsvormen kunnen carbocy-20 clylgroepen ongeveer 3 tot ongeveer 30 koolstofatomen, ongeveer 3 tot ongeveer 20, ongeveer 3 tot ongeveer 10 of ongeveer 3 tot ongeveer 7 ring-vormende koolstofatomen bevatten.
Zoals hierin gebruikt heeft "aryl" betreking op monocyclische of polycyclische (b.v. met 2, 3 of 4 geanelleerde ringen) aromatische koolwaterstoffen, zoals bijvoor-25 beeld fenyl, naftyl, antracenyl, fenantrenyl, indanyl, indenyl en dergelijke. In sommige uitvoeringsvormen hebben arylgroepen 6 tot ongeveer 20 koolstofatomen.
Zoals hierin gebruikt heeft "cycloalkyl" betrekking op niet-aromatische carbocy-clische verbindingen, waaronder gecycliseerde alkyl-, alkenyl- en alkynylgroepen. Cy-cloalkylgroepen kunnen mono- of polycyclische (b.v. met 2, 3 of 4 geanelleerde ringen) 30 ringsystemen alsook spiro-ringsystemen omvatten. Voorbeelden van cycloalkylgroepen omvatten cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl, cyclopentenyl, cyclohexenyl, cyclohexadienyl, cycloheptatrienyl, norbomyl, norpinyl, norcamyl, adamantyl en dergelijke. Ook omvat binnen de definitie van cycloalkyl worden resten die 25 een of meer aromatische ringen hebben die zijn geanelleerd (d.w.z. met een gezamenlijke binding) aan de cycloalkylring, zoals bijvoorbeeld benzo-derivaten van pentaan, penteen, hexaan en dergelijke. In sommige uitvoeringsvormen kunnen cycloalkylgroe-pen ongeveer 3 tot ongeveer 10, ongeveer 3 tot ongeveer 10 of ongeveer 3 tot ongeveer 5 7 ring-vormende koolstoatomen bevatten. In sommige uitvoeringsvormen kan de cy- cloalkylgroep 0, 1, 2, 3, 4 of 5 dubbele of drievoudige bindingen bevatten. In nog verdere uitvoeringsvormen kunnen een of meer ring-vormende koolstofatomen van een cycloalkylgroep gesubstitueerd zijn met een oxo- of sulfidogroep.
Zoals hierin gebruikt heeft "heterocyclyl" of "heterocyclische verbinding" be-10 trekking op een verzadigde of onverzadigde cyclische koolwaterstof waarbij een of meer van de ring-vormende atomen een heteroatoom zoals O, S of N is. Heterocyclyl-groepen kunnen aromatisch (b.v. "heteroaryl") of niet-aromatisch (b.v. "heterocyclo-alkyl") zijn. Heterocyclylgroepen kunnen ook overeenkomen met gehydrogeneerde en gedeeltelijk gehydrogeneerde heteroarylgroepen. Heterocyclylgroepen kunnen mono-15 of polycyclische (b.v. met 2, 3 of 4 geanelleerde ringen) ringsystemen omvatten. Heterocyclylgroepen kunnen worden gekenmerkt als groepen met 3-14 of 3-7 ring-vormende atomen. In sommige uitvoeringsvormen kunnen heterocyclylgroepen, naast ten minte een heteroatoom, ongeveer 1 tot ongeveer 13, ongeveer 2 tot ongeveer 10 of ongeveer 2 tot ongeveer 7 koolstofatomen bevatten en kunnen ze zijn gebonden via een 20 koolstofatoom of heteroatoom. In verdere uitvoeringsvormen kan ieder ring-vomend koolstof- of heteroatoom worden geoxideerd (b.v. met een oxo- of sulfïdo-substituent) of kan een stikstofatoom quatemair worden gemaakt. Voorbeelden van heterocyclylgroepen omvatten morfolino, thiomorfolino, piperazinyl, tetrahydrofuranyl, tetrahydro-thienyl, 2,3-dihydrobenzofuryl, 1,3-benzodioxool, benzo-1,4-dioxaan, piperidinyl, pyr-25 rolidinyl, isoxazolidinyl, pyrazolidinyl, oxazolidinyl, thiazolidinyl, imidazolidinyl en dergelijke, alsook een van de groepen die hierna worden vermeld voor "heteroaryl" en "heterocycloalkyl". Verdere voorbeelden van heterocyclische verbindingen omvatten pyrimidinyl, fenantridinyl, fenantrolinyl, fenazinyl, fenothiazinyl, fenoxathiinyl, fenoxazinyl, ftalazinyl, piperazinyl, piperidinyl, 3,6-dihydropyridyl, 1,2,3,6-30 tetrahydropyridyl, 1,2,5,6-tetrahydropyridyl, piperidonyl, 4-piperidonyl, piperonyl, pteridinyl, purinyl, pyranyl, pyrazinyl, pyrazolidinyl, pyrazolinyl, pyrazolyl, pyridazi-nyl, pyridooxazool, pyridoimidazool, pyridothiazool, pyridinyl, pyridyl, pyrimidinyl, pyrrolidinyl, pyrrolinyl, 2H-pyrrolyl, pyrrolyl, tetrahydrofuranyl, tetrahydroisochinoli- 26 nyl, tetrahydrochinolinyl, tetrazolyl, 6H-l,2,5-thiadiazinyl, 1,2,3-thiadiazolyl, 1,2,4-thiadiazolyl, 1,2,5-thiadiazolyl, 1,3,4-thiadiazolyl, thiantrenyl, thiazolyl, thienyl, thien-othiazolyl, thienooxazolyl, thienoimidazolyl, thiofenyl, triazinyl, 1,2,3-triazolyl, 1,2,4-triazolyl, 1,2,5-triazolyl, 1,3,4-triazolyl, xanthenyl, octahydro-isochinolinyl, oxadiazo-5 lyl, 1,2,3-oxadiazolyl, 1,2,4-oxadiazolyl, 1,2,5-oxadiazolyl, 1,3,4-oxadiazolyl, oxazoli-dinyl, oxazolyl, oxazolidinyl, chinazolinyl, chinolinyl, 4H-chinolizinyl, chioxalinyl, chinuclidinyl, acridinyl, azocinyl, benzimidazolyl, benzofuranyl, benzothiofuranyl, benzothiofenylm benzoxazolyl, benzthiazolyl, benztriazolyl, benztetrazolyl, benzisoxa-zolyl, benzisothiazolyl, benzimidazolinyl, methyleendioxyfenyl, morfolinyl, nafthyri-10 dinyl, decahydrochinolinyl, 2H,6H-l,5,2,-dithiazinyl, dihydrofiiro[2,3-b]tetrahydro- furan, furanyl, furazanyl, cabazolyl, 4aH-carbazolyl, carbolinyl, chromanyl, chromenyl, cinnolinyl, imidazolidinyl, imidazolinyl, imidazolyl, 1 H-indazolyl, indolenyl, indolinyl, indolizinyl, indolyl, 3H-indolyl, isobenzofuranyl, isochromanyl, isoindazolyl, isoindo-linyl, isoindolyl, isochinolinyl, isothiazolyl en isoxazolyl. Verdere voorbeelden van 15 heterocyclische verbindingen omvatten azetidine-1 -y 1,2,5-dihydro-1 H-pyrrool-1 -yl, piperidine-l-yl, piperazine-1-yl, pyrrolidine-1-yl, isochinol-2-yl, pyridine- 1-yl, 3,6-dihydropyridine-1 -yl, 2,3-dihydroindool-l -yl, 1,3,4,9-tetrahydrocarboline-2-yl, thieno[2,3-c]pyridine-6-yl, 3,4,10,10a-tetrahydro-lH-pyrazino[l,2-a]indool-2-yl, 1,2,4,4a,5,6-hexahydropyrazino[l ,2-a]chinoline-3-yl, pyrazino[l ,2-a]chinoline-3-yl, 20 diazepan-l-yl, l,4,5,6-tetrahydro-2H-benzo[f]isochinoline-3-yl, l,4,4a,5,6,10b-hexahydro-2H-benzo[f]isochinoline-3-yl, 3,3a,8,8a-tetrahydro-lH-2-aza-cyclopenta[a]indeen-2-yl en 2,3,4,7-tetrahydro-lH-azepine-l-yl, azepan-l-yl.
Zoals hierin geruikt hebben "heteroaryl" groepen betrekking op een aromatische heterocyclische verbinding met ten minste een heteroatoom-ringlid zoals zwavel, zuur-25 stof of stikstof. Heteroarylgroepen omvatten monocyclische en polycyclische (b.v. met 2, 3 of 4 geanelleerde ringen) systemen. Voorbeelden van heteroarylgroepen omvatten zonder beperking pyridyl, pyrimidinyl, pyrazinyl, pyridazinyl, triazinyl, fiiryl (furanyl), chinolyl, isochinolyl, thienyl, imidazolyl, thiazolyl, indolyl, pyrryl, oxazolyl, benzofu-ryl, benzothienyl, benzthiazolyl, isoxazolyl, pyrazolyl, triazolyl, tetrazolyl, indazolyl, 30 1,2,4-thiadiazolyl, isothiazolyl, benzothienyl, purinyl, carbazolyl, benzimidazolyl, in dolinyl en dergelijke. In enkele uitvoeringsvormen bevat de heteroarylgroep 1 tot ongeveer 20 koolstofatomen en in verdere uitvoeringsvormen ongeveer 3 tot ongeveer 20 koolstofatomen. In sommige uitvoeringsvormen bevat de heteroarylgroep 3 tot onge- 27 veer 14, 3 tot ongeveer 7 of 5 tot 6 ring-vormende atomen. In enkele uitvoeringsvormen bevat de heteroarylgroep 1 tot ongeveer 4, 1 tot ongeveer 3 of 1 tot 2 heteroato-men.
Zoals hierin gebruikt heeft "heterocycloalkyl" betrekking op niet-aromatische 5 heterocyclische verbindingen, waaronder gecycliseerde alkyl-, alkenyl- en alkynyl-groepen, waarbij een of meer van de ring-vormende koolstofatomen is vervangen door een heteroatoom zoals een O-, N- of S-atoom. Voorbeelden van "heterocycloalkyl" groepen omvatten morfolino, thiomorfolino, piperazinyl, tetrahydrofuranyl, tetrahydro-thienyl, 2,3-dihydrobenzofuryl, 1,3-benzodioxool, benzo-1,4-dioxaan, piperidinyl, pyr-10 rolidinyl, isoxazolidinyl, isothiazolidinyl, pyrazolidinyl, oxazolidinyl, thiazolidinyl, imidazolidinyl en dergelijke. Ook omvat binnen de definitie van heterocycloalkyl worden resten waarvan een of meer aromatische ringen geanelleerd zijn (d.w.z. met een binding gemeen met) aan de niet-aromatische heterocyclische ring, zoals bijvoorbeeld ftaalimidyl-, naftaalimidyl- en benzo-derivaten van heterocyclische verbindingen zoals 15 indoleen- en isoindoleengroepen. In sommige uitvoeringsvormen bevat de heterocyclo-alkylgroep 1 tot ongeveer 20 koolstofatomen en in verdere uitvoeringsvormen ongeveer 3 tot ongeveer 20 koolstofatomen. In sommige uitvoeringsvormen bevat de heterocy-cloalkylgroep 3 tot ongeveer 14,3 tot ongeveer 7 of 5 of 6 ring-vormende atomen. In sommige uitvoeringsvormen bevat de heterocycloalkylgroep 1 tot ongeveer 4, 1 tot 20 ongeveer 3 of 1 of 2 heteroatomen. In sommige uitvoeringsvormen bevat de heterocycloalkylgroep 0 tot 3 dubbele bindingen. In sommige uitvoeringsvormen bevat de heterocycloalkylgroep 0 tot 2 dubbele of drievoudige bindingen.
Zoals hierin gebruikt heeft "spirocyclyl" betrekking op een 3-14 leden tellende cycloalkyl- of 3-14 leden tellende heterocycloalkylgroep welke een atoom deelt met 25 een verdere cycloalkyl- of heterocycloalkylgroep waaraan deze gebonden is.
Zoals hierin gebruikt omvat "halo" of "halogeen" fluor, chloor, broom en jood.
Zoals hierin gebruikt heeft "alkoxy" betrekking op een -O-alkylgroep. Voorbeelden van alkoxygroepen omvatten methoxy, ethoxy, propoxy (b.v. n-propoxy en isopro-poxy), tert-butoxy en dergelijke.
30 Zoals hierin gebruikt heeft "thioalkoxy" betrekking op een -S-alkylgroep.
Zoals hierin gebruikt heeft "halogeenalkoxy" betrekking op een -O-halogeenalkylgroep. Een voorbeeld van een halogeenalkoxygroep is OCF3.
Zoals hierin gebruikt heeft "carbocyclyloxy" betrekking op -O-carbocyclyl.
28
Zoals hierin gebruikt heeft "heterocyclyloxy" betrekking op -O-heterocyclyl.
Zoals hierin gebruikt heeft "cycloalkyloxy" betrekking op -O-cycloalkyl.
Zoals hierin gebruikt heeft "carbocyclylalkyl" betrekking op alkyl dat is gesubstitueerd met carbocyclyl.
5 Zoals hierin gebruikt heeft "aralkyl" of "arylalkyl" betrekking op een alkylgroep die is gesubstitueerd met een arylgroep.
Zoals hierin gebruikt heeft "cycloalkylalkyl" betrekking op een alkylgroep die is gesubstitueerd met een cycloalkylgroep.
Zoals hierin gebruikt heeft "heterocyclylalkyl" betrekking op een alkylrest die is 10 gesubstitueerd met een heterocarbocyclylgroep. Voorbeelden van heterocyclylalkyl-groepen omvatten "heteroarylalkyl" (alkyl dat is gesubstitueerd met heteroaryl) en "he-terocycloalkylalkyl" (alkyl dat is gesubstitueerd met heterocycloalkyl). In sommige uitvoeringsvormen bevatten heterocyclylalkylgroepen 3 tot 24 koolstofatomen naast ten minste een ring-vormend heteroatoom.
15 Zoals hierin gebruikt heeft "hydroxyalkyl" betrekking op een alkylgroep die is gesubstitueerd met een hydroxylgroep.
Zoals hierin gebruikt heeft "cyaanalkyl" betrekking op een alkylgroep die is gesubstitueerd met een cyaangroep.
Zoals hierin gebruikt heeft "amino" betrekking op NH2.
20 Zoals hierin gebruikt heeft "oxo" betrekking op =0.
De hierin beschreven verbindingen kunnen asymmetrisch zijn (b.v. met een of meer stereocentra). Alle stereoisomeren, zoals enantiomeren en diastereomeren, worden omvat, tenzij anders weergegeven. Verbindingen volgens de onderhavige uitvinding die asymmetrisch gesubstitueerde koolstofatomen bevatten kunnen worden geïso-25 leerd in optisch actieve of racemische vormen. Werkwijzen voor het bereiden van optisch actieve vormen uit optisch actieve uitgangsmaterialen zijn bekend uit de stand der techniek, zoals door het scheiden van racemische mengsels of door stereoselectieve synthese. Veel geometrische isomeren van alkenen, C=N dubbele bindingen en dergelijke kunnen eveneens aanwezig zijn in de hierin beschreven verbindingen en al die 30 stabiele isomeren worden beoogd in de onderhavige uitvinding. Cis en trans geometrische isomeren van de verbindingen volgens de onderhavige uitvinding worden beschreven en kunnen worden geïsoleerd als een mengsel van isomeren of als gescheiden isomere vormen.
29
Het scheiden van racemische mengsels van verbindingen kan worden uitgevoerd volgens een aantal werkwijzen welke bekend zijn uit de stand der techniek. Een voorbeeld van een werkwijze omvat fractionele herkristallisatie onder toepassing van een "chiraal scheidingszuur", hetgeen een optisch actief, zout-vormend organisch zuur is.
5 Geschikte scheidingsmiddelen voor fractionele herkristallisatiewerkwijzen zijn, bijvoorbeeld, optisch actieve zuren, zoals de D- en L-vormen van wijnsteenzuur, diacety-1 wijnsteenzuur, dibenzoyl wijnsteenzuur, amandel zuur, appelzuur, melkzuur of de verschillende optisch actieve kamfersulfonzuren, zoals β-kamfersulfonzuur. Andere scheidingsmiddelen die geschikt zijn voor fractionele kristallisatiewerkwijzen omvatten 10 stereoisomeer zuivere vormen van α-methylbenzylamine (b.v. S- en R-vormen, of diastereomeer zuivere vormen), 2-fenylglycinol, norefedrine, efedrine, N-methylefe-drine, cyclohexylethylamine, 1,2-diaminocyclohexaan en dergelijke.
Het scheiden van racemische mengsels kan ook worden uitgevoerd door elutie over een kolom die is gepakt met een optisch actief scheidingsmiddel (b.v. dinitroben-15 zoylfenylglycine). Een geschikte oplosmiddelsamenstelling voor elutie kan wroden bepaald doro de deskundige.
Verbindingen volgens de uitvinding omvatten tevens tautomere vormen, zoals keto-enol-tautomeren.
Verbindingen volgens de uitvinding kunnen tevens alle isotopen van atomen die 20 voorkomen in de tussenpoducten of uiteindelijke verbindingen omvatten. Isotopen omvatten die atomen met hetzelfde atoomgetal maar verschillende massagetallen. Bijvoorbeeld omvatten isotopen van waterstof tritium en deuterium.
De uitdrukking "farmaceutisch aanvaardbaar" wordt hierin toegepast om te verwijzen naar die verbindingen, materialen, samenstellingen en/of toedieningsvormen 25 die, binnen de om vang van gezond medisch oordeel, geschikt zijn voor toepassing in contact met de weefsels van mensen en dieren zonder overmatige toxiciteit, irritatie, allergische respons of ander probleem of complicatie, evenredig met een redelijke voordeel/risico-verhouding.
De onderhavige uitvinding omvat tevens farmaceutisch aanvaardbare zouten van 30 de hierin beschreven verbindingen. Zoals hierin gebruikt heeft "farmaceutisch aanvaardbare zouten" betrekking op derivaten van de beschreven verbindingen, waarbij de ouderverbinding wordt gemodificeerd door het omzetten van een bestaande zuur- of base-rest in de zoutvorm daarvan. Voorbeelden van farmaceutisch aanvaardbare zouten 30 omvatten, maar zijn niet beperkt tot, anorganische of organische zuur-zouten van basische resten zoals aminen; alkalimetaal- of organische zouten van zure resten zoals car-bonzuren; en dergelijke. De farmaceutisch aanvaardbare zouten volgens de onderhavige uitvinding omvatten de gebruikelijk niet-toxische zouten of de quatemaire ammoni-5 umzouten van de ouderverbinding die bijvoorbeeld is gevormd uit niet-toxische anorganische of organische zuren. De farmaceutisch aanvaardbare zouten volgens de onderhavige uitvinding kunnen volgens gebruikelijke chemische werkwijzen uit de ouderverbinding die een basische of zure rest bevat worden gesynthetiseerd. In het algemeen kunnen dergelijke zouten worden bereid door het laten reageren van de vrije 10 zuur- of base-vormen van deze verbindingen met een stoichiometrische hoeveelheid van de desbetreffende base of zuur in water of in een organisch oplosmiddel, of in een mengsel van deze twee; in het algemeen hebben niet-waterige media zoals ether, ethylacetaat, ethanol, isopropanol of acetonitril de voorkeur. Lijsten van geschikte zouten worden gevonden in Remington's Pharmaceutical Sciences, 17* druk, Mack Publis-15 hing Company, Easton, Pa., 1985, blz. 1418 en Journal of Pharmaceutical Science, 66, 2 (1977), die ieder in zijn geheel als hierin ingelast dienen te worden beschouwd.
De onderhavige uitvinding omvat tevens promedicamenten van de hierin beschreven verbindingen. Zoals hierin gebruikt heeft "promedicamenten" betrekking op alle covalent gebonden dragers die het actieve oudermedicament afgeven bij toediening 20 aan een zoogdier. Promedicamenten kunnen op een zodanige wijze worden bereid door het modificeren van functionele groepen die aanwezig zijn in de verbindingen, dat de modificaties worden gesplitst, ofwel op een routinematige bewerking ofwel in vivo, in de ouderverbindingen. Promedicamenten omvatten verbindingen waarbij hydroxyl-, amino-, sulfhydryl- of carboxylgroepen zijn gebonden aan een groep die, bij toediening 25 aan een zoogdier, wordt gesplitst zodat een vrije hydroxyl-, amino-, sulfhydryl- respectievelijk carboxylgroep wordt gevormd. Voorbeelden van promedicamenten omvatten, maar zijn niet beperkt tot, acetaat-, formiaat- en benzoaat-derivaten van functionele alcohol- en aminegroepen in de verbindingen volgens de uitvinding. De bereiding en toepassing van promedicamenten wordt besproken in T. Higuchi en V. Stella, "Pro-30 drugs as Novel Delivery Systems", deel 14 van de A.C.S. Symposium Series, en in Bioreversible Carriers in Drug Design, ed. Edward B. Roche, American Pharmaceutical Association and Pergamon Press, 1987, die beide in hun geheel als hierin ingelast dienen te worden beschouwd.
31
Synthese
Verbindingen volgens de uitvinding, waaronder zouten, hydraten en solvaten daarvan, kunnen worden bereid onder toepassing van bekende organische synthes-5 etechnieken en kunnen worden gesynthetiseerd volgens een van talrijke mogelijke syn-theseroutes.
De reacties voor het bereiden van verbindingen volgens de uitvinding kunnen worden uitgevoerd in geschikte oplosmiddelen die eenvoudig gekozen kunnen worden door de deskundige op het gebied van organische syntese. Geschikte oplosmiddelen 10 kunnen in hoofdzaak niet-reactief zijn met de uitgangsmaterialen (reagentia), de tus-senproducten of producten bij de temperaturen waarbij de reacties worden uitgevoerd, b.v. temperaturen die kunnen variëren van de vriestemperatuur van het oplosmiddel tot de kooktemperatuur van het oplosmiddel. Een gegeven reactie kan worden uitgevoerd in een oplosmiddel of een mengsel van meer dan een oplosmiddel. Afhankelijk van de 15 desbetreffende reactiestap kunnen geschikte oplosmiddelen voor een bepaalde reactie-stap worden gekozen.
De bereiding van verbindingen volgens de uitvinding kan de bescherming en de-protectie van verschillende chemische groepen omvatten. De behoefte voor bescherming en deprotectie en de keuze van geschikte beschermende groepen kan eenvoudig 20 worden bepaald door een deskundige. De chemie van beschermende groepen kan bijvoorbeeld worden gevonden in T.W. Greene en P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, derde druk, Wiley & Sons, Inc., New York (1999), welke in zijn geheel als hierin ingelast dient te worden beschouwd.
De reacties kunnen worden gevolgd volgens iedere geschikte werkwijze die be-25 kend is uit de stand der techniek. De productvorming kan bijvoorbeeld worden gevolgd door middel van spectroscopische werkwijzen, zoals kernmagnetische resonantiespec-troscopie (b.v. *H of l3C), infraroodspectroscopie, spectrofotometrie (b.v. UV-zichtbaar) of massaspectrometrie, of door chromatografie zoals hoge-prestatie-vloeistofchromatografie (HPLC) of dunne-laag-chromatografie.
30 Voorbeelden van syntheseroutes naar verbindingen volgens de uitvinding worden verschaft in de onderstaande schema's 1-13, waarbij bestanddelen van de weergegeven formules hierin worden gedefinieerd.
32 3-aminopentaancarbonzuren met de formule 1-5 kunnen worden bereid onder toepassing van het protocol dat wordt beschreven in schema 1. Het in de handel verkrijgbare carbonzuur 1-1 kan worden omgezet in een ester, zoals een methylester, door behandeling met joodmethaan/kaliumcarbonaat in DMF. De verkregen ester 1-2 kan 5 worden onderworpen aan een alkylering met een halogenide zoals een jodide (R1!) onder toepassing van een base zoals lithiumhexamethyldisilazide (LHMDS) voor het verschaffen van het gealkyleerde product 1-3 als een mengsel van cis- en trans-diastereomeren (4:1 verhouding). Het in kleinere hoeveelheid aanwezige trans-diastereomeer kan worden verwijderd door kristallisatie na hydrolyse van de ester tot 10 een zuur. Het verkregen enantiozuivere zuur 1-4 kan worden onderworpen aan een hy-drogenering onder toepassing van een katalysator zoals Pd-C, waarbij het verzadigde carbonzuur 1 -5 wordt verkregen.
Schema 1
O O
A Mel/K2C03 LHMDS/THF
BocHN-/T^OH -1-- BocHN^fy OMe ---*- \ssi DMF R1| 1-1 1'2 o o
LiOH/MeOH , H9/Pd-C/EtOH
BocHN—{ jC . OMe - ' (L1 —BocHN—< fC . OH —-► wi R1 THF/H20 r1 1-3 ^
O
ΒοεΗΝ~θίΟΗ 1-5 15
Cyclopentaancarbonzuren met de formule 2-5 kunnen worden bereid onder toepassing van de werkwijzen die worden weergegeven in schema 2. Het in de handel verkrijgbare 3-oxocyclopentaancarbonzuur 2-1 kan worden omgezet in een ester zoals een methylester. De keton van de verkregen ester 2-2 kan worden beschermd door behande- 33 ling met trimethyl-orthoformiaat bij aanwezigheid van een zure katalysator zoals para-tolueensulfonzuur. Alkylering van de verkregen ketal 2-3 met een alkyljodide (R'l) kan worden uitgevoerd onder toepassing van een base zoals LHMDS. Hydrolyse van de gealkyleerde ester 2-4 onder toepassing van een base zoals LiOH, NaOH of KOH ver-5 schaft de carbonzuren met de formule 2-5.
Schema 2 0=<2JA0H Mej^°3 . o=<2jA0Me ™°F'PTS1 2-1 2-2
/O /O
o JJ LHMDS/THF r/ II OH' /OAQ^OMe --- 2-3 2-4 ^°Η 2-5
Piperazine-derivaten kunnen worden bereid onder toepassing van de werkwijzen 10 die worden weergegeven in schema 3. Koppeling van een piperazine-derivaat met de formule 3-2 met een joodbenzeen-derivaat met de formule 3-1 onder toepassing van koper(I)jodide en kaliumfosfaat geeft het tussenproduct 3-3. Verwijdering van de Boc-groep onder toepassing van ee zuur zoals HC1 in dioxaan of TFA geeft de piperazine-derivaten met de formule 3-4.
15 34
Schema 3
p4 R\ RB1 dB
I >s. R
BocN NH 3_2 BocN Λ R4 I i ^-► LnJvr6_-_- r2'^^rs CUI/K3PO4 RB1 ΥπΓ
R3 R^^VV
3-1 3.3 R3 rb rbWnAr6 3-4 R3
Daarnaast kunnen piperzine-derivaten (formule 4-3) worden bereid door verdrin-5 ging van een 2-chloorpyridine- of 2-chloorpyrimidine-derivaat met de formule 4-1 door een piperazine-derivaat met de formule 4-2.
Schema 4 R\ rB1 ^Rb λ“Λ ΗΝ^Λ “ïV hnwnh 4-2 ^ rL_.N Z R*
TEA/DMF
R3 p3 4-1 4'3 10 Daarnaast kunnen piperazine-derivaten worden bereid onder toepassing van een volgorde zoals wordt weergegeven in schema 5. Het in de handel verkrijgbare 3,5-dibroompyridine 5-1 kan worden omgezet in 3-broom-5-joodpyridine 5-2 door behandeling met isopropylmagnesiumbromide en jood. Koppeling van de verkregen jood-groep met een piperazine-derivaat met de formule 3-2 kan tot stand worden gebracht 15 onder toepassing van koper(I)jodide en kaliumfosfaat. Na omzetting van de broom-groep van het verkrege tussenproduct 5-3 in een joodgroep onder toepassing van isopropylmagnesiumbromide en jood kan de joodgroep worden verdrongen door triflu-ormethyl door behandeling met Me3SiCF3/CuI/KF/DMF, waarbij het trifluormethylpy-ridine-derivaat met de formule 5-5 wordt verkregen. Verwijdering van de Boc-groep 35 onder toepassing van een zuur zoals HC1 in dioxaan of TFA geeft de piperazine-derivaten met de formule 5-6.
Schema 5 rb Rb1 ΛΛ ΒΓγ^γΒΓ i-PrMgBr/l2 l>ss^^Br BocN^ yNH 3-2 IINJ CUI/K3PO4 5-1 5-2 rb _rb ΒοοΝ^Λ ΒοοΝ Λ I I i-PrMgBr/l2 I J. , Me3SiCF3 oBWN^^r-Br-rbV-N^-V'1 -=-*-
R ί J R \ J Cul/KF/DMF
5-3 5-4 _ rb rb
BocN Aj H+ HN /v| 5-5 5-6 5
Piperidine- of tetrahydropyridine-derivaten kunnen worden gesynthetiseerd zoals wordt getoond in schema 6. Lithiëring van een broom- of joodbenzeen-derivaat met de formule 6-1 met een alkyllithium zoals n-butyllithium of tert-butyllithium gevolgd door afschrikken met een keton-derivaat met de formule 6-2 geeft de tertiaire alcohol met de 10 formule 6-3. Na dehydratatie onder toepassing van een dehydrateringsmiddel zoals thionylchloride/pyridine kan de verkregen alkeen 6-4 worden gereduceerd door hydro-genering onder toepassing van een katalysator zoals Pd op koolstof. Behandeling van 6-3, 6-4 en 6-5 met een zuur zoals HC1 in dioxaan of TFA geeft verbindingen met de formules 6-6, 6-7 en 6-8.
15 36
Schema 6
R4 RAV/rA1 RA
XvtT^ïn^r6 BocN Λ=ο 6_2 Boc*j* \OH f SOCI2/Py II I -----► RD -►
R2 BuLl/THF R I T
R3 R2>Vvp^R5 6-1 6-3 R3
X=Br, I
Ra Ra ^ Ra
BocN^ R4 χ ΗΝ^Λ R4 HN'^vS OH R4 iJJLfi6 H - OCVr6
R R ΎΎ rA1^ ji I
R2^ji^R5 R2-^sJ^R5 6-4 R3 6-7 R3 6-6 R3
H2/Pd-C
v
Ra ra
BocN°S R4 HN^S R4 raV^Vyr6 λΛΛτ^ R2^kj^R5 R2^s|^R5 6-5 R3 6-8 R3
Daarnaast kunnen piperidine- of tetrahydropyridine-derivaten worden gesynthetiseerd zoals wordt geïllustreerd in schema 7. Een in de handel verkrijgbaar 2-5 chloorpyridine- of 2-chloorpyrilidine-derivaat met de formule 4-1 kan worden omgezet in een 2-broompyrdine-derivaat met de formule 7-1 door behandeling met BrSiMe3. Onder toepassing van overeenkomende werkwijzen die zijn beschreven in schema 6 kunnen piperidine- en tetrahydropyridine-derivaten met de formule 7-5 en 7-6 worden verkregen uit 7-1.
10 37
Schema 7 ra RA1 ΛΛ CI^Z R* BrSiMe3 < BocfW=° 6-2 ^
Nvs^R6 BuLi/CH2CI2 R3 R3 4-1 7-1 RA _ra
BocN'^'S OH B°cN
>Αύ5 NY^Vr6 NY^R6 7-2 R3 7-3 R3 \ H+ rA ' ^Ra
BocN^S ^ ή] VVY* ^Vt" ^Re V^Re 7-4 R3 7-5 R3
J
Ra
HN^S
- TRe
Daarnaast kunnen piperidine- of tetrahydropyridine-derivaten worden gesyntheti-5 seerd zoals wordt weergegeven in schema 8. 3-nitro-5-trifluormethylpyridine-2-ol kan worden verkregen door nitrering van het in de handel verkrijgbare 5-trifluormethylpyridine-2-ol (8-1). Na omzetting van de hydroxylgroep in 8-2 in chloor wordt de verkregen chloorverbinding 8-3 onderworpen aan een hydrogenering onder toepassing van een katalysator zoals Pd op koolstof, waarbij 3-amino-5-10 trifluormethylpyridine 8-4 wordt verkregen. Diazotisering van 8-4 onder toepassing van NaN02/HBr bij aanwezigheid van Cu(I)Br geeft 3-broom-5-trifluormethylpyridine 8-5. Volgens de werkwijzen die zijn beschreven in schema 6 kan 8-5 worden omgezet in piperidine- of tetrahydropyridine-derivaten met de formules 8-9 en 8-10.
38
Schema 8
NaN03/H2S04 POCl3/quinoline ^
H0^*r Hcr'hT
8-1 8-2 02N^/^CF3 H2/Pd-C HzN^^CFa NaN02/HBr/Cu(l)Br jy — V-- w ..
rA\_rA1 rA
“YY* ^00 6-2 r B0CL ,cf3 socw r
ILV BuLi/THF R I J
8-® 8-5
pA pA
BOCN^TI „c H* Hl*^
8-7 N 8-9 N
i ra . Ra ΒοοΝ-^Ί H‘ HN A| ^^lfYCF3
8-8 N 8-10 N
Verbindingen met de formule 9-3 kunnen worden bereid volgens schema 9. Lithiëring 5 van een arylhalogenide of heteroarylhalogenide (ArX, X=Br, I) onder toepassing van n-butyllithium gevolgd door additie van cyclohexaandion-mono-ethyleenketal (9-1) geeft het alcohol-tussenproduct 9-2. Behandeling van de ketal 9-2 met waterig zuur geeft het keton-product 9-3.
39
Schema 9 ^-=-200-20- 9-1 9-2 9-3
Eindverbindingen met de formule I kunnen worden samengesteld onder toepassing van de werkwijzen die worden beschreven in schema 10. Een carbonzuur met de 5 formule 1-5 kan worden gecondenseerd met een amine met de formule 10-1 onder toepassing van een standaard amide-vormingsmiddel zoasl BOP of PyBrop (koppelings-middel). Na verwijdering van Boe onder toepassing van een zuur zoals HC1 of TFA kan het verkregen amine 10-3 worden onderworpen aan alkylering, reductieve aminering of acylering, enz. voor het verschaffen van eindverbindingen met de formule 10-4.
10
Schema 10 O R6 koppelingsmiddel
BocHN-^V^OH + HW-(\ Λ/
W R1 X-Y
1-5 10-1 R6 R6
o ζ^γ H+ O Z^V
bochn^2^Yw^x^Y H2N<^wAx^Y
10-2 10-3
X
alkylering/acylering 7 O Z^'V
-—;-<VLwAx- r8-(l)'„ xJw of reductieve ammenng 10-4
Daarnaast kunnen verbindingen volgens de uitvinding worden samengesteld volgens schema 11. Koppeling van een carbonzuur met de formule 2-5 met een amine met 15 de formule 10-1 onder toepassing van een standaard amide-vormingswerkwijze kan amiden met de formule 11-1 geven. Na de omzetting van de ketal in een keton onder 40 toepassing van een waterig zuur geeft reductieve aminering van de verkregen keton 11-2 met een amine onder toepassing van een reductiemiddel zoals natriumtriacetoxyboor-hydride verbindingen met de formule 11-3.
Schema 11 j O R6 koppelingsmiddel C'OkS + -
25 R6 101 X
/ o z^v 11+ o z"^v 11-1 11-2 HNR7((L)nR8) R7 ? Ti -^ ft R8-(L)n V_/r1 5 11-3
Werkwijzen
In sommige uitvoeringsvormen kunnen verbindingen volgens de uitvinding de 10 activiteit van een of meer chemokine-rceptoren moduleren. De uitdrukking "moduleren" heeft betrekking op het vermogen tot het vergroten of verminderen van de activiteit van een receptor. Dienovereenkomstig kunnen de verbindingen volgens de uitvinding worden toegepast bij werkwijzen voor het moduleren van een chemokine-receptor, door het in contact brengen van de receptor met een of meer van de verbindingen of 15 samenstellingen die hierin zijn beschreven. In sommige uitvoeringsvormen kunnen verbindingen volgens de onderhavige uitvinding werkzaam zijn als inhibitoren van chemokine-receptoren. In verdere uitvoeringsvormen kunnen de verbindingen volgens de uitvinding worden toegepast voor het moduleren van de activiteit van een chemokine-receptor bij een persoon waarbij de receptor dient te worden gemoduleerd, door het 20 toedienen van een modulerende hoeveelheid van een verbinding met de formule I.
41
Chemokine-receptoren waaraan de onderhavige verbindingen binden en/of moduleren omvatten alle chemokine-receptoren. In sommige uitvoeringsvormen behoren de chemokine-receptoren tot de CC-familie van chemokine-receptoren, waaronder bijvoorbeeld CCR1, CCR2, CCR3, CCR4, CCR5, CCR6, CCR7, CCR8 en CCR10. In 5 sommige uitvoeringsvormen is de chemokine-receptor CCR2. In sommige uitvoeringsvormen is de chemokine-receptor CCR5. In sommige uitvoeringsvormen bindt en/of moduleert de chemokine-receptor zowel CCR2 als CCR5.
De verbindingen volgens de uitvinding kunnen selectief zijn. Met "selectief' bedoelt men dat een verbinding met een grotere affiniteit bindt aan een cemokine-receptor 10 of een chemokine-receptor sterker remt vergeleken met ten minste een andere chemokine-receptor.
Verbindingen volgens de uitvinding kunnen tweevoudige inhibitoren of bindmiddelen van CCR2 en CCR5 zijn, hetgeen betekent dat de verbindingen volgens de uitvinding met een grotere affiniteit kunnen binden aan zowel CCR2 als CCR5 of zowel 15 CCR2 als CCR5 sterker kunnen remmen dan andere chemokine-receptoren zoals CCR1, CCR3, CCR4, CCR6, CCR7, CCR8 en CCR10. In sommige uitvoeringsvormen hebben de verbindingen volgens de uitvinding bindings- of remmingsselectiviteit voor CCR2 en CCR5 ten opzichte van alle andere chemokine-receptoren. De selectiviteit kan ten minste ongeveer 10-voudig, ten minste ongeveer 20-voudig, ten minste onge-20 veer 50-vudig, ten minste ongeveer 100-voudig, ten minste ongeveer 200-voudig, ten minste ongeveer 500-voudig of ten minste ongeveer 1000-voudig zijn. Bindingsaffini-teit en inhibitor-potentie kunnen worden gemeten volgens routinewerkwijzen uit de stand der techniek, zoals volgens de assays die hierin worden verschaft.
De onderhavige uitvinding verschaft verder werkwijzen voor het behandelen van 25 een met een chemokine-receptor geassocieerde ziekte of aandoening bij een persoon (b.v. patiënt), door het toedienen aan de persoon die behoefte heeft aan een dergelijke behandeling van een therapeutisch werkzame hoeveelheid of dosis van een verbinding volgens de onderhavige uitvinding of een farmaceutische samenstelling daarvan. Een met een chemokine-receptor geassocieerde ziekte kan iedere ziekte, aandoening of toe-30 stand omvatten welke direct of indirect gekoppeld is aan de expressie of activiteit van de chemokine-receptor. Een met een chemokine-receptor geassocieerde ziekte kan tevens iedere ziekte, aandoening of toestand omvatten welke kan worden voorkomen, verminderd of genezen door het moduleren van de activiteit van de chemokine- 42 receptor. Een met een chemokine-receptor geassocieerde ziekte kan verder iedere ziekte, aandoening of toestand omvatten welke wordt gekenmerkt door het binden van een infecterend middel zoals een virus of viraal eiwit met een chemokine-receptor. In sommige uitvoeringsvormen is de met de chemokine-receptor geassocieerde ziekte een 5 met CCR5 geassocieerde ziekte zoals een HIV-infectie.
Voorbeelden van met een chemokine-receptor geassocieerde ziektes, aandoeningen en toestanden omvatten ontsteking en ontstekingsziektes, pijn, pijn die is geassocieerd met osteoartritis, pijn die is geassocieerd met rheumatische artritis, neuropatische pijn, cardiovasculaire ziektes, zwaarlijvigheid, immuun-aandoeningen, kanker, leverfi-10 brose en virusinfecties. Voorbeelden van ontstekingsziektes omvatten ziektes met een ontstekingscomponent zoals astma, seizoensgebonden en permanente allergische rhinitis, sinusitis, conjunctivitis, leeftijdsgebonden erosieve afbraak, voedselallergie, scom-broide-vergiftiging, psorias, urticaria, pruritus, eczeem, maagontsteking, thrombose, middenorontsteking, levercirrose, hartziekte, ziekte van Alzheimer, sepsis, restenose, 15 atherosclerose, multiple sclerose, ziekte van Crohn, maagzweer, overgevoeligheid-longziektes, door medicamenten geïnduceerde pulmonaire fibrose, chronische obstructieve pulmonaire ziekte (COPD), rheumatische artritis, en nefritis, ulceratieve colitis, atopikale dermatitis, beroerte, acute zenuwverwonding, sarcoidose, hepatitis, endome-triose, neuropatische pijn, overgevoeligheid-pneumonitis, eosinofiele pneumonias, hy-20 pergevoeligheid van het vertraagde type, interstitiële longziekte (ILD) (b.v. idiopati-sche pulmonaire fibrose, of ILD welke is geassocieerd met rheumatische artritis, sys-temische lupus erythematose, spondylosis ankylopoietica, systemische sclerose, syndroom van Sjogren, polymyositis of dermatomyositis), oogaandoeningen (b.v. retinale neurodegeneratie, choroidale neovascularisatie, enz.) en dergelijke. Voorbeelden van 25 immuunaandoeningen omvatten rheumatische artritis, psoriatische artritis, systemische lupus erythematose, myastenia gravis, jeugdige beginnende diabetes; glomerulonefritis, autoimmuun-throiditis, orgaantransplantaat-afstoting, waaronden isotransplan taat-afstoting en transplantaat-versus-gastheer-ziekte. Voorbeelden van kanker omvatten kankersoorten zoals borstkanker, ovariële kanker, meervoudig myeloom en dergelijke, 30 welke worden gekenmerkt door de infiltratie van macrofagen (b.v. met tumor geassocieerde macrofagen, TAM's) in tumoren en zieke weefsels. Voorbeelden van virusinfecties omvatten Herpes-infectie, griep, HIV-infectie en AIDS.
43
Verdere ziektes die behandeld kunnen worden door de toediening van een verbinding volgens de onderhavige uitvinding omvatten bijvoorbeeld autoimmuun-nefritis, lupus nefritis, nefritissyndroom van Goodpasture en granulomatose-nefritis van Wegener, lupus erythematose, syndroom van Goodpasture en granulomatose van Wegener.
5 Zoals hierin gebruikt heeft de uitdrukking "in contact brengen" betrekking op het samenbrengen van de aangegeven bestanddelen in een in vitro systeem of een in vivo systeem. Bijvoorbeeld omvat het "in contact brengen" van de chemokine-receptor met een verbinding volgens de uitvinding de toediening van een verbinding volgens de onderhavige uitvinding aan een persoon of patiënt, zoals een mens, met een chemokine-10 receptor, alsook als, bijvoorbeeld, het toevoegen van een verbinding volgens de uitvinding aan een monster dat een cellulair of gezuiverd preparaat bevat dat de chemokine-receptor bevat.
Zoals hierin gebruikt heeft de uitdrukking "persoon" of "patiënt", dat onderling uitwisselbaar wordt gebruikt, betrekking op ieder dier, waaronder zoogdieren, bij voor-15 keur muizen, ratten, andere knaagdieren, konijnen, honden, katten, varkens, vee, schapen, paarden of primaten en met de meeste voorkeur mensen.
Zoals hierin gebruikt heeft de uitdrukking "therapeutisch werkzame hoeveelheid" betrekking op de hoeveelheid van de actieve verbinding of het farmaceutische middel welke de biologische of medische respons opwekt die wordt gezocht in een weefsel, 20 systeem, dier, persoon of mens door een onderzoeker, dierenarts, medische dokter of andere klinikus, hetgeen een of meer van de volgende omvat: (1) het voorkomen van de ziekte; bijvoorbeeld het voorkomen van een ziekte, toestand of aandoening bij een persoon welke aanleg kan hebben voor de ziekte, toestand of aandoening, maar die de pathologie of symptomatologie van de ziekte nog niet 25 heeft of vertoont (niet-beperkende voorbeelden zijn het voorkomen van overgevoelige longziektes, door medicamenten geïnduceerde pulmonaire fibrose, chronische obstructieve pulmonaire ziekte (COPD), transplantaat-versus-gastheer-ziekte en/of isotranplan-taat-afstoting na een transplantatie, of het voorkomen van allergische reacties zoals atopikale dermatitis, of seizoensgebonden of permanente allergische rhinitis); 30 (2) het remmen van de ziekte; bijvoorbeeld het remmen van een ziekte, toestand of aandoening bij een persoon welke de pathologie of symptomatologie van de ziekte, toestand of aandoening heeft of vertoont (d.w.z. het stoppen van een verdere ontwikkeling van de pathologie en/of symptomatologie), zoals het remmen van de autoimmuun- 44 respons bij overgevoelige longziektes, door medicamenten geïnduceerde pulmonaire fibrose, chronische obstructieve pulmonaire ziekte (COPD), rheumatische artritis, lupus of psorias, of het remmen van de tumorgroei of het stabiliseren van de virusbelasting in het geval van een virusinfectie; en 5 (3) het lenigen van de ziekte; bijvoorbeeld het lenigen van een ziekte, toestand of aandoening bij een persoon welke de pathologie of symptomatologie van de ziekte, toestand of aandoening heeft of vertoont (d.w.z. het omkeren van de pathologie en/of symptomatologie), zoals het verminderen van de autoimmuunrespons bij overgevoelige longziektes, door medicamenten geïnduceerde pulmonaire fibrose, chronische obstruc-10 tieve pulmonaire ziekte (COPD), rheumatische artritis, lupus of psorias, of het laten krimpen van een tumor die geassocieerd is met kanker of het verlagen van de virusbelasting in het geval van een virusinfectie.
Een of meer extra farmaceutische middelen, zoals bijvoorbeeld antilichamen, ontstekingsremmers, immuno-onderdrukkers en chemotherapeutca, kunnen worden 15 toegepast in combinatie met de verbindingen volgens de onderhavige uitvinding voor de behandeling van met een chemokine-receptor geassocieerde ziektes, aandoeningen en toestanden. De middelen kunnen worden gecombineerd met de onderhavige verbindingen in een vorm voor enkelvoudige toediening, of de middelen kunnen gelijktijdig of sequentieel als afzonderlijke toedieningsvormen worden toegediend.
20 Een of meer extra farmaceutische middelen, zoals bijvoorbeeld antivirale midde len, antilichamen, ontstekingsremmers, insuline afscheidende middelen en sensibili-seermiddelen, serum-lipide- en lipide-drager modulerende middelen en/of immuno-onderdrukkers, kunnen worden toegepast in combinatie met de verbindingen volgens de onderhavige uitvinding voor de behandeling van met een chemokine-receptor geas-25 socieerde ziektes, aandoeningen of toestanden. De middelen kunnen worden gecombineerd met de onderhavige verbindingen in een vorm voor enkelvoudige of continue toediening, of de middelen kunnen gelijktijdig of sequentieel als afzonderlijke toedieningsvormen worden toegediend.
Geschikte antivirale middelen die worden overwogen voor toepassing in combi-30 natie met de verbindingen volgens de onderhavige uitvinding kunnen nucleoside- en nucleotide-omgekeerde-transcriptase-inhibitoren (NRTI's), niet-nucleoside-omgekeer-de-transcriptase-inhibitoren (NNRTTs), protease-inhibitoren en andere antivirale medicamenten omvatten.
45
Geschikte antivirale middelen die worden overwogen voor toepassing in combinatie met de verbindingen volgens de onderhavige uitvinding kunnen nucleoside- en nucleotide-omgekeerde-transcriptase-inhibitoren (NRTI's), niet-nucleoside-omgekeer-de-transcriptase-inhibitoren (NNRTI's), protease-inhibitoren, binnenkomst-inhibitoren, 5 fusie-inhibitoren, maturatie-inhibitoren en andere antivirale medicamenten omvatten.
Voorbeelden van geschikte NRTI's omvatten zidovudine (AZT); didanosine (ddl); zalcitabine (ddC); stavudine (d4T); lamivudine (3TC); abacavir (1592U89); adefovir dipivoxil [bis(POM)-PMEA]; lobucavir (BMS-180194); BCH-10652; emitri-citabine [(-)-FTC]; beta-L-FD4 (ook beta-L-D4C en beta-L-2',3'-dicleoxy-5-fluor-10 cytideen genoemd); DAPD, ((-)-beta-D-2,6-diamino-purine dioxolaan); en lodenosine (FddA).
Gebruikelijke geschikte NNRTI’s omvatten nevirapine (BI-RG-587); delaviradine (BHAP, U-90152); efavirenz (DMP-266); PNU-142721; AG-1549; MKC-442 (1-(ethoxy-methyl)-5-(l-methylethyl)-6-(fenylmethyl)-(2,4(lH,3H)-pyrimidinedion); en 15 (+)-calanolide A (NSC-675451) en B.
Gebruikelijke geschikte protease-inhibitoren omvatten saquinavir (Ro 31-8959); ritonavir (ABT-538); indinavir (MK-639); nelfhavir (AG-1343); amprenavir (141W94); lasinavir (BMS-234475); DMP-450; BMS-2322623; ABT-378; en AG-1 549.
20 Andere antivirale middelen omvatten hydroxyureum, ribavirine, IL-2, IL-12, pen- tafuside, enfuvirtide, C-34, het cyclotriazadisulfonamide CADA, PA-457 en Yissum Project nr. 11607.
In sommige uitvoeringsvormen kunnen ontstekingsremmers of analgesica die worden overwogen voor toepassing in combinatie met de verbindingen volgens de on-25 derhavige uitvinding bijvoorbeeld een opiaat-agonist, een lipoxygenase-inhibitor zoals een inhibitor van 5-lipoxygenase, een cyclo-oxygenase-inhibitor zoals een cyclo-oxygenase-2-inhibitor, een interleukine-inhibitor zoals een interleukine-1 -inhibitor, een TNF-inhibitor zoals infliximab, etanercept of adalimumab, een NNMA-antagonist, een inhibitor van sikstofoxide of een inhibitor van de synthese van stikstofoxide, een niet-30 steroidale ontstekingsremmer, of een cytokine-onderdrukkende ontstekingsremmer, zoals bijvoorbeeld aceetaminofen, aspirine, codeïne, fentanyl, ibuprofen, indomethaci-ne, ketodolac, morfine, naproxen, fenacetine, piroxicam, een steroidaal analgesicum, sufentanyl, sunlindac, tenidap en dergelijke omvatten. Op overeenkomende wijze kun- 46 nen de onderhavige verbindingen worden toegediend met een pijn-verminderend middel; een potentiator zoals caffeine, een H2-antagonist, simethicon, aluminium- of mag-nesiumhydroxide; een decongestiemiddel zoals fenylefrine, fenylpropanolamine, pseu-dofedrine, oxymetazoline, efmefrine, nafazoline, xylometazoline, propylhexedfine of 5 levo-desoxyefedrine; een hoeststillend middel zoals codeine, hydrocodon, caramifen, carbetapentaan of dextramethorfan; een diureticum; en een kalmerend of niet-kalmerend antihistamine.
In sommige uitvoeringsvormen kunnen farmaceutische middelen die worden beoogd voor toepassing in combinatie met de verbindingen volgens de onderhavige uit-10 vinding (a) VLA-4-antagonisten, zoals die welke worden beschreven in US 5510332, W095/15973, WO96/01644, W096/06108, WO96/20216, W096/229661, WO96/31206, WO96/4078, W097/030941, WO97/022897, W098/426567, W098/53814, W098/53817, W098/538185, WO98/54207 en WO98/58902; (b) stero-iden zoals beclomethason, methylpi-ednisolon, betamethason, prednison, dexame-15 thason en hydrocortison; (c) immuno-onderdrukkers zoal cyclosporine, tacrolimus, rapamycine en andere immuno-onderdrukkers van het FK506-type; (d) antihistaminen (HI-histamine-antagonisten) zoals broomfeniramine, chloorfeniramine, dexchloorfeni-samine, triprolidine, clemastine, difenhydramine, difenylpyraline, tripelennamine, hydroxyzine, methdilazine, promethazine, trimeprazine, azatadine, cyproheptadine, anta-20 zoline, feniramine pyrilamine, astemizool, terfenadine, loratadine, cetirizine, fexofenadine, desearboethoxyloratadine en dergelijke; (e) niet-steroidale anti-astmatica zoals terbutaline, metaproterenol, fenoterol, isoethaiine, albuterol, bitolterol, pirbuterol, theo-fylline, cromolyn-natrium, atropine, ipratropium-bromide, leukotrieen-antagonisten (b.v. zafïrlukast, montelukast, pranlukast, iralukast, pobilukast, SKB-106.203), leu-25 kotrieen-biosynthese-inhibitoren (b.v. zileuton, BAY-1005); (f) niet-steroidale ontstekingsremmers (NSAID's) zoals propionzuur-derivaten (b.v. alminoprofen, benoxapro-fen, bucloxinezuur, carprofen, fenbufen, fenoprofen, fluprofen, flurbiprofen, ibuprofen, indoprofen, ketoprofen, miroprofen, naproxen, oxaprozine, pirprofen, pranoprofen, suprofen, tiaprofenzuur en tioxaprofen), azijnzuur-derivaten (b.v. indomethacine, acer-30 netacine, alclofenac, clidanac, diclofenac, fenclofenac, fenclozinezuur, fentiazac, furo-fenac, ibufenac, isoxepac, oxpinac, sulindac, tiopinac, tolmetine, zidometacine en zo-mepirac), fenaminezuur-derivaten (flufenaminezuur, meclofenaminezuur, mefenamine-zuur, nifluminezuur en tolfenaminezuur), bifenylcarbonzuur-derivaten (diflunisal en 47 flufenisal), oxicamen (isoxicam, piroxicam, sudoxicam en tenoxicam), salicylaten (ace-tylsalicylzuur, sulfasalazine) en de pyrazolonen (apazon, bezpiperylon, feprazon, mo-febutazon, oxyfenbutazon, fenylbutazon); (g) cyclooxygenase-2 (COX-2) inhibitoren; (h) inhibitoren van fosfodiesterase type IV (PDE-IV); (i) andere antagonisten van de 5 chemokine-receptoren, in het bijzonder CXCR-4, CCR1, CCR2, CCR3 en CCR5; (j) cholesterol verlagende middelen zoals HMG-CoA-reductase-inhibitoren (lovastatine, sirrivastatine en pravastatine, fluvastatine, atorvastatine en andere statinen), sekwes-treermiddelen (cholestyramine en colestipol), nicotinezuur, fenofibrinezuur-derivaten (gemfibrozil, clofibraat, fenofibraat en benzafibraat) en probucol; (k) ontstekingsrem-10 mende biologische middelen zoals anti-TNF-behandelingen, anti-IL-1-receptor-, CTLA-41g-, anti-CD20- en anti-VLA4-antilichamen; (1) anti-diabetica zoals insuline, sulfonylurea, biguaniden (metformine), U.-glucosidase-inhibitoren (acarbose) en orlita-zonen (troglitazon en pioglitazon); (m) preparaten van interferon-beta (interferon beta-1 o., interferon beta-1 P); (n) andere verbindingen zoals aminosalicylzuren, antimetabo-15 lieten zoals azathioprien en 6-mercaptopurine, en cytotoxische kanker-chemothera-peutische middelen omvatten, maar zijn niet hiertoe beperkt. De gewichtsverhouding van de verbinding volgens de onderhavige uitvinding tot het tweede werkzame bestanddeel kan worden gevarieerd en hangt af van de werkzame dosis van ieder bestanddeel.
20 Bijvoorbeeld kan een CCR2- en/of CCR5-antagonist worden toegepast in combi natie met een ontstekingsremmend farmaceutisch middel bij de behandeling van een ontsteking, metabolische ziekte, autoimmuunziekte, kanker of virusinfectie voor het verbeteren van de behandelingsrespons in vergelijking met de respons op het therapeutische middel alleen, zonder verergering van de toxische effecten daarvan. Additief- of 25 synergistische effecten zijn wenselijke resultaten van het combineren van een CCR2-en/of CCR5-antagonist volgens de onderhavige uitvinding met een extra middel. Verder kan resistentie van kankercellen tegen middelen zoals dexamethason reversibel zijn bij behandeling met een CCR2- en/of CCR5-antagonist volgens de onderhavige uitvinding.
30 48
Farmaceutische formuleringen en toedieningsvormen
Bij toepassing als farmaceutische middelen kunnen de verbindingen met de formule I worden toegediend in de vorm van farmaceutische samenstellingen. Deze sa-5 menstellingen kunnen worden bereid op een wijze die bekend is op farmaceutisch gebied en kunnen afhankelijk van het feit of een lokale of systemische behandeling wordt gewenst en het te behandelen gebied worden toegediend via een verscheidenheid van routes. De toediening kan topikaal (waaronder oftalmisch en aan slijmvliezen, waaronder intranasale, vaginale en rectale afgifte), pulmonair (b.v. door inhalatie of insufflatie 10 van poeders of aerosols, waaronder door een verstuiver; intratracheaal, intranasaal, epi-dermaal en transdermaal), oraal of parenteraal zijn. Parenterale toediening omvat intraveneus, intra-arterieel, subcutaan, intraperitoneaal, intramusculair of injectie of infusie; of intracraniële, b.v. intrathecale of intraventriculaire, toediening. Parenterale toediening kan de vorm hebben van een enkele bolus-dosis of kan, bijvoorbeeld, de vorm 15 hebben van een continue perfusiepomp. Farmaceutische samenstellingen en formuleringen voor topikale toediening kunnen transdermale pleisters, zalven, lotions, crèmes, gels, druppels, zetpillen, sprays, vloeistoffe en poeders omvatten. Gebruikelijke farmaceutische dragers, waterige, poedervormige of olie-achtige bases, verdikkingsmiddelen en dergelijke kunnen noodzakelijk of wenselijk zijn. Beklede condomen, handschoenen 20 en dergelijke kunnen eveneens bruibaar zijn.
Deze uitvinding omvat tevens farmaceutische samenstellingen die, als het werkzame bestanddeel, een of meer van de voorgaande verbindingen met de formule I in combinatie met een of meer farmaceutisch aanvaardbare dragers omvat. Bij het bereiden van de samenstellingen volgens de uitvinding wordt het werkzame bestanddeel 25 gewoonlijk gemengd met een excipiëns, verdund met een excipiëns of ingesloten in een dergelijke drager in de vorm van, bijvoorbeeld, een capsule, zakje, papier of een andere houder. Als het excipiëns dient als een verdunningsmiddel kan het een vast, semi-vast of vloeibaar materiaal zijn, dat werkzaam is als een middel, drager of medium voor het werkzame bestanddeel. Aldus kunnen de samenstellingen de vorm hebben van tablet-30 ten, pillen, poeders, zuigtabletten, zakjes, cachetten, elixers, suspensies, emulsies, oplossingen, siropen, aerosols (als een vaste stof of in een vloeibaar medium), zalven die bijvoorbeeld tot 10 gew.% van de werkzame verbinding bevatten, zachte en harde gelatine-capsules, zetpillen, steriele injecteerbare oplossingen en steriele verpakte poeders.
49
Bij het bereiden van een formulering kan de werkzame verbinding worden gemalen voor het verschaffen van de geschikte deeltjesgrootte voor het samenvoegen met de andere bestanddelen. Als de werkzame verbinding in hoofdzaak onoplosbaar is kan deze worden gemalen tot een deeltjesgrootte kiener dan 200 mesh. Als de werkzame 5 verbinding in hoofdzaak oplosbaar is in water kan de deeltjesgrootte worden ingesteld door malen voor het verschaffen van een in hoofdzaak uniforme verdeling in de formulering, b.v. ongeveer 40 mesh.
Enkele voorbeelden van geschikte excipiëntia omvatten lactose, dextrose, sucrose, sorbitol, mannitol, zetmeelsoorten, acaciagom, calciumfosfaat, alginaten, dragant, 10 gelatine, calciumsilikaat, microkristallijne cellulose, polyvinylpyrrolidon, cellulose, water, siroop en methylcellulose. De formuleringen kunnen bovendien omvatten: smeermiddelen zoals talk, magnesiumstearaat en anorganische olie; bevochtigingsmid-delen; emulgatoren en suspendeermiddelen; conserveermiddelen zoals methyl- en pro-pylhydroxybenzoaten; zoetstoffen; en smaakstoffen. De samenstellingen volgens de 15 uitvinding kunnen zodanig worden geformuleerd, dat ze een snelle, langdurige of vertraagde afgifte van het werkzame bestanddeel veschaffen na toediening aan de patiënt door het toepassen van werkwijzen die bekend zijn uit de stand der techniek.
De samenstellingen kunnen worden geformuleerd in een eenheidstoedienings-vorm, waarbij iedere toedieningsvorm ongeveer 5 tot ongeveer 1000 mg (1 g), meer 20 gebruikelijk ongeveer 100 tot ongeveer 500 mg, van het werkzame bestanddeel bevat. De uitdrukking "eenheidstoedieningsvorm" heeft betrekking op fysiek discrete eenheden die geschikt zijn als eenheidsdoses voo mensen en andere zoogdieren, waarbij iedere eenheid een vooraf bepaalde hoeveelheid van het werkzame materiaal bevat die is berekend voor het geven van het gewenste therapeutische effect, samen met een ge-25 schikt farmaceutisch excipiëns.
In sommige uitvoeringsvormen bevatten de verbindingen of samenstellingen volgens de uitvinding ongeveer 5 tot ongeveer 50 mg van het werkzame bestanddeel. Voor de deskundige zal het duidelijk zijn dat dit verbindingen of samenstellingen omvat die ongeveer 5 tot ongeveer 10, ongeveer 10 tot ongeveer 15, ongeveer 15 tot ongeveer 20, 30 ongeveer 20 tot ongeveer 25, ongeveer 25 tot ongeveer 30, ongeveer 30 tot ongeveer 35, ongeveer 35 tot ongeveer 40, ongeveer 40 tot ongeveer 45 of ongeveer 45 tot ongeveer 50 mg van het wekzame bestanddeel bevatten.
50
In sommige uitvoeringsvormen bevatten de verbindingen of samenstellingen volgens de uitvinding ongeveer 50 tot ongeveer 500 mg van het werkzame bestanddeel. Voor de deskundige zal het duidelijk zijn dat dit verbindingen of samenstellingen omvat die ongeveer 50 tot ongeveer 75, ongeveer 75 tot ongeveer 100, ongeveer 100 tot 5 ongeveer 125, ongeveer 125 tot ongeveer 150, ongeveer 150 tot ongeveer 175, ongeveer 175 tot ongeveer 200, ongeveer 200 tot ongeveer 225, ongeveer 225 tot ongeveer 250, ongeveer 250 tot ongeveer 275, ongeveer 275 tot ongeveer 300, ongeveer 300 tot ongeveer 325, ongeveer 325 tot ongeveer 350, ongeveer 350 tot ongeveer 375, ongeveer 375 tot ongeveer 400, ongeveer 400 tot ongeveer 425, ongeveer 425 tot ongeveer 10 450, ongeveer 450 tot ongeveer 475 of ongeveer 475 tot ongeveer 500 mg van het wek- zame bestanddeel bevatten.
In sommige uitvoeringsvormen bevatten de verbindingen of samenstellingen volgens de uitvinding ongeveer 500 tot ongeveer 1000 mg van het werkzame bestanddeel. Voor de deskundige zal het duidelijk zijn dat dit verbindingen of samenstellingen om-15 vat die ongeveer 500 tot ongeveer 550, ongeveer 550 tot ongeveer 600, ongeveer 600 tot ongeveer 650, ongeveer 650 tot ongeveer 700, ongeveer 700 tot ongeveer 750, ongeveer 750 tot ongeveer 800, ongeveer 800 tot ongeveer 850, ongeveer 850 tot ongeveer 900, ongeveer 900 tot ongeveer 950 of ongeveer 950 tot ongeveer 1000 mg van het wekzame bestanddeel bevatten.
20 De werkzame verbinding kan effectief zijn over een groot dosistraject en wordt in het algemeen toegediend in een farmaceutisch effectieve hoeveelheid. Het zal echter duidelijk zijn dat de hoeveelheid van de verbinding die feitelijk wordt toegediend gewoonlijk wordt bepaald door een arts, volgens de relevante omstandigheden, waaronder de te behandelen toestand, de gekozen route van toedining, de feitelijke verbinding die 25 wordt toegediend, de leeftijd, het gewicht en de respons van de afzonderlijke patiënt, de ernst van de symptomen van de patiënt en dergelijke.
Voor het bereiden van vaste samensellingen zoals tabletten wordt het belangrijkste werkzame bestanddeel gemengd met een farmaceutisch excipiëns voor het vormen van een vaste preformuleringssamenstelling welke een homogeen mengsel van een 30 verbinding volgens de onderhavige uitvinding bevat. Als wordt beschreven dat deze preformuleringssamenstellingen homogeen zijn is het werkzame bestanddeel gewoonlijk gelijkmatig gedispergeerd in de samenstelling, zodat de samenstelling eenvoudig onderverdeeld kan worden in gelijkmatig werkzame eenheidstoedieningsvormen zoals 51 tabletten, pillen en capsules. Deze vaste preformulering wordt vervolgens onderverdeeld in eenheidstoedieningsvormen van het type dat hiervoor is beschreven, welke bijvoorbeeld 0,1 tot ongeveer 1000 mg van het werkzame bestanddeel volgens de onderhavige uitvinding bevatten.
5 De tabletten of pillen volgens de onderhavige uitvinding kunnen worden bekleed of anderzijds samengesteld voor het verschaffen van een toedieningsvorm welke het voordeel van een langdurige werking geeft. Bijvoorbeeld kan de tablet of pil een binnenste toedienings- en een buitenste toedieningscomponent omvatten, waarbij de laatste de vorm heeft van een envelop over de eerste. De twee componenten kunnen worden 10 gescheiden door een enterische laag die dient voor het bieden van weerstand aan desintegratie in de maag en die het mogelijk maakt dat de binnenste component intact naar het duodenum gaat of vertraagd wordt afgegeven. Een verscheidenheid van materialen kan worden toegepast voor dergelijke enterische lagen of bekledingen, waarbij dergelijke materialen een aantal polymere zuren en mengsels van polymere zuren met mate-15 rialen zoals schellak, cetylalcohol en celluloseacetaat omvatten.
De vloeibare vormen waarin de verbindingen en samenstellingen volgens de onderhavige uitvinding kunnen worden opgenomen voor orale toediening of toediening door injectie omvatten waterige oplossingen, siropen met een geschikte smaak, waterige of olie-suspensies en emulsies met smaak met eetbare oliën zoals katoenzaadolie, 20 sesamolie, kokosnootolie of pinda-olie, alsook elixers en overeenkomende farmaceutische media.
Samenstellingen voor inhalatie of insufïlatie omvatten oplossingen en suspensies in farmaceutisch aanvaardbare, waterige of organische oplosmiddelen, of mengsels daarvan, en poeders. De vloeibare of vaste samenstellingen kunnen geschikte farma-25 ceutisch aanvaardbare excipiëntia zoals hiervoor zijn beschreven bevatten. In sommige uitvoeringsvormen worden de samenstellingen toegediend volgens de orale of nasale ademhalingsroute voor een lokaal of systemisch effect. De samenstellingen kunnen worden verstoven met behulp van inerte gassen. Verstoven oplossingen kunnen direct worden ingeademd uit de verstuivingsinrichting of de verstuivingsinrichting kan zijn 30 bevestigd aan een gezichtsmasker, of een beademingsmachine met een intermitterende positieve druk. Oplossingen, suspensies of poedersamenstellingen kunnen oraal of nasaal worden toegediend uit inrichtingen die de formulering op een geschikte wijze afgeven.
52
De hoeveelheid van een verbinding of samenstelling die wordt toegediend aan een patiënt varieert afhankelijk van hetgeen wordt toegediend, het doel van de toediening, zoals profylaxe of behandeling, de toestand van de patiënt, de wijze van toediening en dergelijke. Bij therapeutische toepassingen kunnen samensellingen worden 5 toegediend aan een patiënt die reeds lijdt aan een ziekte in een mate die voldoende is voor het genezen of ten minste gedeeltelijk stoppen van de symptomen van de ziekte en de complicaties daarvan. Werkzame doses zijn afhankelijk van de ziektetoestand die wordt behandeld alsook van het oordeel van de behandelende arts, afhankelijk van factoren zoals de ernst van de ziekte, de leeftijd, het gewicht en de algemene toestand van 10 de patiënt en dergelijke.
De samenstellingen die worden toegediend aan een patiënt kunnen de vorm hebben van de hiervoor beschreven farmaceutische samenstellingen. Deze samenstellingen kunnen worden gesteriliseerd volgens gebruikelijke sterilisatietechnieken, of kunnen steriel worden gefiltreerd. Waterige oplossingen kunnen worden verpakt voor toepas-15 sing als zodanig, of worden gelyofiliseerd, waarbij het gelyofiliseerde preparaat wordt samengevoegd met een steriele waterige drager voor de toediening. De pH van de preparaten ligt gewoonlijk tussen 3 en 11, met meer voorkeur tussen 5 en 9 en met de meeste voorkeur tussen 7 en 8. Het zal duidelijk zijn dat de toepassing van bepaalde van de voorgaande excipiëntia, dragers of stabilisatoren resulteert in de vorming van 20 farmaceutische zouten.
De therapeutische dosis van de verbindingen volgens de onderhavige uitvinding kan variëren volgens, bijvoorbeeld, de desbetreffende toepassing waarvoor de behandeling is ontworpen, de wijze van toediening van de verbinding, de gezondheid en toestand van de patiënt en het oordeel van de behandelend arts. Het gehalte of de concen-25 tratie van een verbinding volgens de uitvinding in een farmaceutische samenstelling kan variëren afhankelijk van een aantal factoren, waaronder de dosis, chemische eigenschappen (b.v. hydrofobiciteit) en de toedieningsroute. Bijvoorbeeld kunnen de verbindingen volgens de uitvinding worden verschaft in een waterige fysiologische buffer-oplossing die ongeveer 0,1 tot ongeveer 10% w/v van de verbinding voor parenterale 30 toediening bevat. Enkele gebruikelijke dosistrajecten zijn van ongeveer 1 pg/kg tot ongeveer 1 g/kg lichaamsgewicht per dag. In sommige uitvoeringsvormen is het dosistraject van ongeveer 0,01 mg/kg tot ongeveer 100 mg/kg lichaamsgewicht per dag. De dosis is waarschijnlijk afhankelijk van variabelen zoals het type en de mate van 53 progressie van de ziekte of aandoening, de totale gezondheidstoestand van de desbetreffende patiënt, de relatieve biologische werkzaamheid van de gekozen verbinding, de formulering van het excipiëns en de toedieningsroute daarvan. Effectieve doses kunnen worden geëxtrapoleer uit dosis-respons-krommen die zijn verkregen uit in vitro of die-5 renmodel-testsystemen.
De verbindingen volgens de uitvinding kunnen ook worden geformuleerd in combinatie met een of meer extra actieve bestanddelen, die alle farmaceutische middelen zoals antilichamen, immuno-onderdrukkers, ontstekingsremmers, chemotherapeuti-ca, lipide verlagende middelen, HDL verhogende middelen, insuline afscheidende mid-10 delen of sensibiliseermiddelen, medicamenten die worden toegepast voor de behandeling van rheumatische artritis en dergelijke omvatten.
Behandelingsregime voor rheumatische artritis (RA) 15 Patiënten met rheumatische artritis (RA), die aggressief worden behandeld met ziekte modificerende middelen (methotrexaat, antimalariamiddelen, goud, penicillamine, sulfasalazine, dapson, leflunamide of biologische middelen), kunnen een verschillende mate van bestrijding van de ziekte, waaronder volledige remissie, bereiken. Deze klinische responsen zijn geassocieerd met een verbetering van de gestandaardiseerde 20 scores van de ziekte-activiteit, in het bijzonder de ACR-criteria, welke omvatten: pijn, functie, aantal gevoelige gewrichten, aantal opgezwollen gewrichten, globale beoordeling van de patiënt, globale beoordeling van de arts, laboratoriummetingen van de ontsteking (CRP en ESR) en radiologische beoordeling van de structurele beschadiging van het gewricht. Huidige ziekte-modificerende medicamenten (DMARD's) vereisen 25 een continue toediening voor het in stand houden van het optimale voordeel. Chronische toediening van deze middelen is geassocieerd met een significante toxiciteit en aantasting van de afweer van de gastheer. Bovendien worden patiënten vaak immuun voor een bepaalde behandeling en vereisen ze een alternatief regime. Vanwege deze redenen is een nieuwe, effectieve behandeling die de terugtrekking van standaard 30 DMARD's mogelijk maakt een klinisch belangrijke vooruitgang.
Patiënten met een significante respons op anti-TNF-behandelingen (infliximab, etanercept, adalimumab), anti-IL-1-behandeling (kinaret) of andere ziekte modificerende anti-rheumatische medicamenten (DMARD's), waaronder, maar niet beperkt tot, 54 methotrexaat, cyclosporine, goud-zouten, antimalariamiddelen, penicillamine of leflu-namide, waarmee een klinische remissie van de ziekte is bereikt, kunnen worden behandeld met een stof die de expressie en/of activiteit van CCR2 remt, waaronder, bijvoorbeeld, nuclemezuren (b.v. antisense- of siRNA-moleculen), eiwitten (b.v. anti-5 CCR2-antilichamen), kleine-molecuul-inhibitoren (b.v. de hierin beschreven verbindingen en andere chemokine-receptor-inhibitoren die bekend zijn uit de stand der techniek).
In sommige uitvoeringsvormen is de stof die de expressie en/of activiteit van CCR2 remt een kleine-molecuul-CCR2-inhibitor (of antagonist). De CCR2-antagonist 10 kan oraal q.d. of b.i.d in een dosis die niet groter is dan ongeveer 500 mg per dag worden toegediend. De patiënten kunnen worden verwijderd van of hebben een vermindering van de dosis van hun huidige behandeling en gaan verder met de behandeling met de CCR2-antagonist. Het behandelen van de patiënten met een combinatie van de CCR2-antagonist en de huidige behandeling kan bijvoorbeeld ongeveer een tot onge-15 veer twee dagen worden uitgevoerd voordat wordt gestopt met de DMARD of de dosis daarvan wordt verminderd en de behandeling met de CCR2-antagonist wordt voortgezet.
De voordelen van het vervangen van traditionele DMARD’s door CCR2-antago-nisten zijn talrijk. Traditionele DMARD's hebben ernstige cumulatieve dosis-beper-20 kende bijwerkingen, waarvan de meest gebruikelijke beschadiging van de lever, alsook immuno-onderdrukkende acties zijn. Er wordt verwacht dat CCR2-antagonisme een verbeterd veiligheidsprofiel op de lange duur heeft en niet de overeenkomende immuno-onderdrukkende nadelen heeft die zijn geassocieerd met traditionele DMARD's. Bovendien is de halfwaardetijd van de biologische middelen gewoonlijk dagen of we-25 ken, hetgeen een belangrijk punt is als men te maken heeft met nadelige reacties. Er wordt verwacht dat de halfwaardetijd van een oraal biologisch beschikbare CCR2-antagonist in de orde van grootte van uren ligt, dus het risico van een langdurige blootstelling aan het medicament na een nadelige gebeurtenis is zeer minimaal in vergelijking met biologische middelen. Tevens worden de huidige biologische middelen (in-30 fliximab, etanercept, adalimumab, kinaret) gewoonlijk ofwel i.v. ofwel s.c. toegediend, hetgeen toediening door de arts of zelf-injectie door de patiënt vereist. Dit leidt tot de mogelijkheid van een infusie-reactie of reacties op de plaats van de injectie. Deze kunnen worden vermeden als een oraal toegediende CCR2-antagonist wordt toegepast.
55
Behandelingsregime voor diabetes en insuline-resistentie
Type 2 diabetes is een van de hoofdoorzaken van morbiditeit en sterven in westerse gemeenschappen. Bij het grootste gedeelte van de patiënten wordt de ziekte ge-5 kenmerkt door beta-cel-dysfimctie van de pancreas gepaard met insuline-resistentie in de lever en in periferale weefsels. Gebaseerd op de primaire mechanismen die zijn geassocieerd met de ziekte zijn twee algemene klassen va orale behandelingen beschikbaar voor het behandelen van type 2 diabetes: insuline-afscheiders (sulfonylurea zoals glyburide) en insuline-sensibiliseermiddelen (metformine en thiazolidinedionen zoals 10 rosiglitazon). Er is aangetoond dat met een combinatiebehandeling die zich richt op beide mechanismen de metabolische defecten van deze ziekte beheerst kunnen worden en in veel gevallen de behoefte van exogene insuline-toediening verminderd kan worden. In de loop der tijd schrijdt de insuline-resistentie echter vaak voort, hetgeen leidt tot de noodzaak van verdere insuline-supplementatie. Daarnaast is aangetoond dat een 15 prediabetische toestand, aangeduid als het metabolische syndroom, wordt gekenmerkt door een verminderde glucose-tolerantie, in het bijzonder in verband met zwaarlijvigheid. Het grootste gedeelte van de patiënten dat type 2 diabetes ontwikkelt begint met het ontwikkelen van insuline-resistentie, waarbij hyperglycemie optreedt als deze patiënten niet langer de mate van hyperinsulinemie in stand kunnen houden die noodzake-20 lijk is voor het voorkomen van het verlies van glucose-homeostase. Het begin van de insuline-resistentie-component is in hoge mate voorspellend voor het begin van de ziekte en is geassocieerd met een toename van het risico van het ontwikkelen van type 2 diabetes, hypertensie en coronaire hartziekte.
Een van de sterkste correlaties van verminderde glucose-tolerantie en van de pro-25 gressie van een insuline-resistentie-toestand naar type 2 diabetes is de aanwezigheid van centrale zwaarlijvigheid. De meeste patiënten met type 2 diabetes zijn zwaarlijvig en zwaarlijvigheid zelf is geassocieerd met insuline-resistentie. Het is duidelijk dat centrale vetzucht een grote risicofactor is voor de ontwikkeling van insuline-resistentie welke leidt tot type 2 diabetes, hetgeen suggereert dat signalen van visceraal vet bijdra-30 gen aan de ontwikkeling van insuline-resistentie en progressie naar de ziekte. Naast uitgescheiden eiwitfactoren induceert zwaarlijvigheid een cellulaire ontstekingsrespons waarbij uit beenmerg verkregen macrofagen accumuleren in vethoudende afzettingen, waarbij het vetweefsel-macrofagen worden. Vetweefsel-macrofagen accumuleren even- 56 redig aan de mate van vetzucht in vethoudend weefsel. Weefsel-infïltrerende macrofa-gen zijn een bron van veel van de ontstekingscytokinen waarvan is aangetoond dat ze insuline-resistentie bij adipocyten induceren.
Vetweefsel produceert evenredig aan de vetzucht MCP-1, hetgeen suggereert dat 5 de activiteit daarvan door signaleren via CCR2 eveneens een belangrijke rol kan spelen bij de accumulatie van macrofagen in vetweefsel. Het is onbekend of de MCP-1/CCR2-interactie direct verantwoordelijk is voor monocyt-werving naar vetweefsel, of verminderde werving van macrofagen naar vetweefsel bij mensen direct leidt tot een verminderde productie van pro-ontstekingsmoleculen en of de productie van pro-ontstekings-10 moleculen direct gekoppeld is aan insuline-resistentie.
Patiënten die insuline-resistentie vertonen, ofwel prediabetisch (normoglyce-misch) ofwel diabetisch (hyperglycemisch), kunnen worden behandeld met een stof die de expressie en/of activiteit van CCR2 remt, waaronder, bijvoorbeeld, nucleïnezuren (b.v. antisense- of siRNA-moleculen), eiwitten (b.v. anti-CCR2-antilichamen), kleine 15 molecuul-inhibitoren (b.v. de hierin beschreven verbindingen en andere chemokine-receptor-inhibitoren die bekend zijn uit de stand der techniek). In sommige uitvoeringsvormen is de stof die de expressie en/of activiteit van CCR2 remt een kleine mole-cuul-CCR2-inhibitor (of antagonist). De CCR2-antagonist kan oraal q.d. of b.i.d in een dosis die niet groter is dan ongeveer 500 mg per dag worden toegediend. De patiënten 20 kunnen worden verwijderd van of hebben een vermindering van de dosis van hun huidige behandeling en gaan verder met de behandeling met de CCR2-antagonist. Daarnaast kan de behandeling met de CCR2-antagonist worden toegepast als aanvulling op hun huidige behandeling voor het vergroten van de werkzaaqmheid daarvan of om een progressie naar verdere insuline-afhankelijkheid te voorkomen.
25 Voordelen van het vervangen of aanvullen van traditionele middelen met CCR2- antagonisten zijn talrijk. Dergelijke middelen kunnen, bijvoorbeeld, bruikbaar zijn voor het uitsluiten van de progressie van een prediabetische, insuline-resistente toestand naar een diabetische toestand. Dergelijke middelen kunnen de noodzaak van de toepassing van insuline-sensibiliseermiddelen, met de daarmee gepaard gaande toxiciteiten, ver-30 minderen of vervangen. Dergelijke middelen kunnen tevens de noodzaak voor exogene insuline-aanvulling verminderen of de periode totdat exogene-aanvulling wordt vereist verlengen.
57
Behandelregime voor atherosclerose
Atherosclerose is een aandoening die wordt gekenmerkt door de afzetting van vethoudende stoffen op wanden van aders. Plaque omvat dergelijke afzettingen van 5 vethoudende stoffen, cholesterol, cellulaire afvalproducten, calcium en andere stoffen die accumuleren op de binnenvoering van een ader. Plaque kan groot genoeg aangroeien en de stroom van bloed door een ader significant verminderen. Er kan echter meer significante schade optreden als de plaque instabiel wordt en scheurt. Plaque die scheurt kan ervoor zorgen dat bloedstolsels worden gevormd die de bloedstroom kun-10 nen blokkeren of die afbreken en naar andere delen van het lichaam reizen. Als het stolsel een bloedvat blokkeert dat het hart voedt veroorzaakt dit een hartaanval. Als het een bloedvat blokkeert dat de hersenen voedt veroorzaakt dit een beroerte. Atherosclerose is een langzame, complexe ziekte welke gewoonlijk in de kindheid begint en vaak voortschrijdt terwijl de mensen ouder worden.
15 Een hoog cholesterolgehalte in het bloed is een grote risicofactor voor coronaire hartziekte. Gebaseerd op cholesterol als een primaire samenstelling van plaque kon het voortschrijden van de plaquevorming worden beheerst door de vermindering van circulerend cholesterol of door een toename van cholesterol-dragend hoge-dichtheid-lipoproteïnen (HDL). Circulerend cholesterol kan bijvoorbeeld worden verminderd 20 door het remmen van de synthese daarvan in de lever of door het verminderen van de opname uitvoedsel. Medicamenten die werkzaam zijn via deze mechanismen kunnen medicijnen omvatten die worden gebruikt voor het verlagen van hoge cholesterolgehaltes: galzuur-absorptiemiddelen, lipoproteïne-synthese-inhibitoren, cholesterol-synthese-inhibitoren en vezelzuur-derivaten. Circulerend HDL kan bovendien verhoogd door de 25 toediening van, bijvoorbeeld, probuchol of hoge doses aan niacine. Er is aangetoond dat een behandeling die zich richt op meerdere mechanismen de progressie van de ziekte en de progressie van het scheuren van plaque vertraagt.
Atherosclerose gaat gewoonlijk gepaard met een cellulaire ontstekingsrespons waarbij uit beenmerg verkregen macrofagen accumuleren in vethoudende stroken langs 30 de aatwand, waarbij het schuimcellen worden. Schuimcellen zijn een bron van veel van de ontstekingscytokinen waarvan is aangetoond dat deze plaque-progressie induceren en van de enzymen die plaque-destabilisatie kunnen bevorderen. Atherosclerotisch weefsel produceert eveneens MCP-1, hetgeen suggereert dat de activiteit daarvan door 58 signaleren via CCR2 eveneens een belangrijke rol kan spelen bij de accumlatie van macrofagen als schuimcellen in plaque. Er is aangetoond dat bij CCR2-/- muizen een significant lager gehalte aan macrofagen is gegenereerd in vethoudende stroken als gevolg van een dieet met een hoog vetgehalte of een genetische verandering van het 5 lipide-metabolisme.
Patiënten die hoog circulerend cholesterol, laag HDL of verhoogd circulerend CRP vertonen of volgens beeldvorming vaatwandplaque hebben, of enig ander bewijs van de aanwezigheid van atherosclerose hebben, kunnen worden behandeld met een stof die de expressie en/of activiteit van CCR2 remt, waaronder, bijvoorbeeld, nucleï-10 nezuren (b.v. antisense- of siRNA-moleculen), eiwitten (b.v. anti-CCR2-antilichamen), kleine molecuul-inhibitoren (b.v. de hierin beschreven verbindingen en andere chemo-kine-receptor-inhibitoren die bekend zijn uit de stand der techniek). In sommige uitvoeringsvormen is de stof die de expressie en/of activiteit van CCR2 remt een kleine mole-cuul-CCR2-inhibitor (of antagonist) zoals een verbinding volgens de uitvinding. De 15 CCR2-antagonist kan oraal q.d. of b.i.d in een dosis die niet groter is dan ongeveer 500 mg per dag worden toegediend. De patiënten kunnen worden verwijderd van of hebben een vermindering van de dosis van hun huidige behandeling en gaan verder met de behandeling met de CCR2-antagonist. Daarnaast kan de behandeling met de CCR2-antagonist worden toegepast als aanvulling op hun huidige behandeling voor het ver-20 groten van de werkzaamheid daarvan bij bijvoorbeeld het voorkomen van de progressie van plaque, het stabiliseren van plaque welke reeds is gevormd of het induceren van plaque-regressie.
Voordelen van het vervangen of aanvullen van traditionele middelen met CCR2-antagonisten zijn talrijk. Dergelijke middelen kunnen, bijvoorbeeld, bruikbaar zijn voor 25 het uitsluiten van de progressie van plaque tot een stadium van instabiliteit met het daarbij horende risco van het scheuren van plaque. Dergelijke middelen kunnen de noodzaak van de toepassing van cholesterol modificerende medicamenten of HDL verhogende medicamenten, met de bijbehorende toxiciteiten waaronder, maar niet beperkt tot, kleuren, leverschade en spierschade zoals myopathie, verminderen of vervangen. 30 Dergelijke middelen kunnen tevens de noodzaak van een operatie voor het openen van de vaatwand verminderen of de periode totdat een operatie voor het openen van de vaatwand wordt vereist of totdat de toepassing van anticoagulantia wordt vereist voor het beperken van schade als gevolg van het mogelijke scheuren van plaque verlengen.
59
Gemerkte verbindingen en assaywerkwijzen
Een ander aspect van de onderhavige uitvinding heeft betrekking op met een fluorescerende kleustof, met een spin-merkmiddel, met een zwaar metaal of radioactief 5 gemerkte verbindingen met de formule I die niet alleen bij beeldvorming bruikbaar zijn, maar ook bij assays, zowel in vitro als in vivo, voor het lokaliseren en kwantificeren van de chemokine-receptor in weefselmonsters, waaronder van mansen, en voor het identificeren van chemokine-receptor-liganden door het remmen van het binden van een gemerkte verbinding. Dienovereenkomstig omvat de onderhavige uitvinding che-10 mokine-receptor-assays die dergelijke gemerkte verbindingen bevatten.
De onderhavige uitvinding omvat verder met isotopen gemerkte verbindingen met de formule I. Een "met isotopen" of "radioactief gemerkte" verbinding is een verbinding volgens de uitvinding waarbij een of meer atomen zijn vervangen of gesubstitueerd door een atoom met een atoommassa of massagetal dat verschilt van de atoom-15 massa of het massagetal dat gewoonlijk wordt gevonden in de natuur (d.w.z. van nature voorkomt). Geschikte radionucliden die kunnen worden opgenomen in verbindingen volgens de onderhavige uitvinding omvatten, maar zijn niet beperkt tot, 2H (ook geschreven als D voor deuterium), 3H (ook geschreven als T voor tritium), nC, 13C, l4C, 13N, 15N, 150, 170, 180, ‘8F, 35S, 36C1, 82Br, 75Br, 76Br, 77Br, 123I, ,24I, ,25I en ,31I. Het 20 radionuclide dat wordt opgenomen in de onderhavige radioactief gemerkte verbindingen habgt af van de specifieke toepassing van die radioactief gemerkte verbinding. Bijvoorbeeld zijn voor in vitro chemokine-receptor-merk- en -competitie-assays verbindingen waarin 3H, 14C, 82Br, 125I, l3lI of 35S is opgenomen in het algemeen het meest bruikbaar. Voor radio-beeldvormingstoepassingen zijn UC, 18F, l25I, 123I, 124I, 1311,75Br, 25 76Br of 77Br in het algemeen het meest bruikbaar.
Het zal duidelijk zijn dat een "radioactief gemerkte" of "gemerkte verbinding" een verbinding is waarin ten minste een radionuclide is opgenomen. In sommige uitvoeringsvormen wordt het radionuclide gekozen uit de groep die bestaat uit 3H, 14C, 125I, 35S en 82Br.
30 Synthese werkwijzen voor het opnemen van radio-isotopen in organische verbin dingen zijn toepasbaar bij verbindingen volgens de uitvinding en zijn bekend uit de stand der techniek. Een radioactief gemerkte verbinding volgens de uitvinding kan worden toegepast bij een onderzoeksassay voor het identificeren/evalueren van verbin- 60 dingen. In algemene tennen kan een nieuw gesynthetiseerde of geïdentificeerde verbinding (d.w.z. testverbinding) worden geëvalueerd met betrekking tot het vermogen daarvan tot het verminderen van het binden van de radioactief gemerkte verbinding volgens de uitvinding aan de chemokine-receptor. Dienovereenkomstig correleert het vermogen 5 van een testverbinding om te wedijveren met de radioactief gemerkte verbinding voor binden aan de chemokine-receptor direct met de bindingsaffiniteit daarvan.
Kits 10 De onderhavige uitvinding omvat tevens farmaceutische kits die, bijvoorbeeld, bruikbaar zijn bij de behandeling of preventie van met chemokine geassocieerde ziektes, welke een of meer houders omvatten die een farmaceutische samenstelling bevatten welke een therapeutisch werkzame hoeveelheid van een verbinding met de formule I omvat. Dergelijke kits kunnen verder, desgewenst, een of meer verschillende gebruike-15 lijke farmaceutische kit-componenten, zoals, bijvoorbeeld, houders met een of meer farmaceutisch aanvaardbare dragers, extra houders, enz., omvatten, zoals bekend is bij de deskundige. Instructies, ofwel als bijsluiters ofwel als etiketten, die de hoeveelheden van de toe te dienen componenten, richtlijnen voor de toediening en/of richtlijnen voor het mengen van de componenten aangeven, kunnen eveneens zijn opgenomen in de kit. 20 De uitvinding wordt meer gedetailleerd beschreven bij wijze van specifieke voor beelden. De volgende voorbeelden worden geboden voor illustratieve voorbeelden en het is niet de bedoeling dat deze de uitvinding op enige wijze beperken. Voor de deskundige zijn een verscheidenheid van niet-kritieke parameters duidelijk die veranderd of gemodificeerd kunnen worden zodat in wezen dezelfde resultaten worden verkregen. 25
Bereidingen en voorbeelden
De verbindingen van de bereidingen en voorbeelden kunnen worden bereid volgens de werkwijzen die hierin worden beschreven en/of volgens bekende synthese-30 werkwijzen. Voorbeelden van werkwijzen kunnen bijvoorbeeld worden gevonden in US 11/167329 en 11/167816, beide ingediend op 27 juni 2005, alsook WO 2005/067502, die ieder in hun geheel als hierin ingelast dienen te worden beschouwd. Verder kunnen de verbindingen van de voorbeelden worden getest op remmende activi- 61 teit van CCR2 of ander chemokinen volgens een of meer van de assays die hierin zijn beschreven of die bekend zijn uit de stand der techniek.
Bereiding 1: (3S)-3-isopropyl-3-({4-[4-(trifluormethyl)pyridine-2-yl]piperazine-l-5 yl}carbonyl)cyclopentanon w rycp3
Stap A:
V-N
nVCF3 10 Een oplossing van (lS,4S)-4-isopropyl-4-(4-[4-(trifluormethyl)pyridine-2- yl]piperazine-l-ylcarbonyl)cyclopent-2-een-l-amine (3,5 g, 9,2 mmol) en 3,5-cyclohexadieen-l,2-dion, 3,5-bis(l,l-dimethylethyl)- (2,20 g, 9,99 mmol) in methanol (85 ml) werd 30 minuten bij kamertemperatuur geroerd. Er werden tetrahydrofuran (85 ml) en IN HC1 (10 ml) toegevoegd en het verkregen mengsel werd een nacht bij ka-15 mertemperatuur geroerd. Het mengsel werd verdund met water en de organische fase werd afgedampt. De resterende waterige fase werd basisch gemaakt met IN NaOH en drie keer met EtOAc geëxtraheerd. De samengevoegde extracten werden gedroogd (magnesiumsulfaat), gefiltreerd en onder vacuüm geconcentreerd. Het ruwe residu werd gezuiverd door verdampingskolomchromatografie (1:1 EtOAc/hexanen), waarbij 20 3,16 g (90%) van de titelverbinding werd verkregen. MS berekend voor C19H22F3N3O2: (M+H) 382; gevonden 382,1.
62
Stap B:
°tM
V-N
nVCF3
Een mengsel van het product uit stap A (3,15 g, 8,26 mmol), palladium-op-5 koolstof (10%, 632 mg), triethylamine (1,2 ml, 8,26 mmol) en methanol (32 ml) werd 90 minuten bij 40 psi gehydrogeneerd. Het mengsel werd gefiltreer door Celite en gewassen met DCM. De fikraten werden onder vcuüm geconcentreerd, waarbij 3,0 g (96%) van de titelverbinding als een geelbruine vaste stof werd verkregen. MS berekend voor C19H24F3N3O2: (M+H) 384; gevonden 384,1.
10
Bereiding IA: (3S)-3-isopropyl-3-({4-[4-(trifluormethyl)pyridine-2-yl]piperazine-l-y 1} carbonyl)cyclopentanon ^VVCF, Νχ_ρ 15 De titelverbinding werd bereid op een wijze die oveeenkomt met die voor berei ding 1, uitgaande van (lS,4S)-4-isopropyl-4-(4-[4-(trifluormethyl)pyrimidine-2-yl]piperazine-l-ylcarbonyl)cyclopent-2-een-l-amine. MS berekend voor C18H23F3N4O2: (M+H) 385; gevonden 385,1.
63
Voorbeeld 1: 4-{[(lR,3S)-3-isopropyl-3-({4-[4-(trifluormethyl)pyridine-2-yl]pipera-zine-1 -yl} carbonyl)cyclopentyl] amino} -1 -(5-pyrimidine-2-ylpyridine-2-yl)cyclo-hexanol cr^
F3C
5 Aan een oplossing van ((lS,3R)-3-amino-l-isopeopylcyclopentyl)(4-(4-(trifluor- methyl)pyridine-2-yl)piperazine-l-yl)methanon (50 mg, 0,13 mmol) in DCM (2 ml) werd 4-hydroxy-4-(5-(pyrimidine-2-yl)pyridine-2-yl)cyclohexanon (1,5 equiv) en na-triumtriacetoxyboorhydride (1,5 equiv) toegevoegd. Het mengsel werd geroerd totdat het volledig was, verdeeld en de waterige fase werd geëxtraheerd met ethylacetaat. De 10 samengevoegde organische lagen werden gedroogd boven natriumsulfaat. Chromato-grafie gaf de titelverbinding als een wit poeder na lyofilisatie. MS berekend voor C32H42F3N7O2: (M+H) 638; gevonden 638,3.
Voorbeeld 2: ethyl-4- {[(1 R,3 S)-3-isopropyl-3-({4-[4-(trifluormethyl)pyridine-2-yl]pi-15 perazine-1 -yl} carbonyl)cyclopentyl]amino } -3-methoxypiperidine-1 -carboxy laat.
JVïKv Y1 °y>s p f3c 64 A. Bereiding van tert-butyl-3-hydroxy-4,4-dimethoxypiperidine-l-carboxylaat Λ ΟγΝ^1
De titelverbinding werd bereid door het opnemen van tert-butyl-4-oxo-l-5 piperidinecarboxylaat (2, g, 0,01 mol) in methanol (19 ml, 0,47 mol) en het bij 0°C toevoegen van kaliumhydroxide (1,3 g, 0,024 mol). Aan dit mengsel werd druppelsgewijs in 30 min, om de inwendige temperatuur in de buurt van 0°C te houden, jood (2,8 g, 0,011 mol) in methanol (21 ml, 0,52 mol) toegevoegd. Vervolgens liet men de reactie in 2 uur opwarmen tot omgevingstemperatuur. De reactie werd vervolgens onder 10 vacuüm geconcentreerd e het residu werd opgelost in tolueen (20 ml) en gefiltreerd. Het filtraat werd gezuiverd door middel van verdampingschromatografie, waarbij een olie (1,8 g, 70%) werd verkregen die dezelfde NMR heeft als is beschreven in Zacuto, Michael J.; Cai, Dongwei., Tetrahedron Letters, 2005, 46(3), 447-450. 'H-NMR (CD3OD, 400 MHz) δ 4,06-4,00 (m, 1H), 3,99-3,91 (m, 1H), 3,80-3,73 (m, 1H), 3,29 15 (s, 3H), 3,28 (s, 3H), 3,22-3,10 (br m, 1H), 2,95-2,80 (br m, 1H), 1,91-1,77 (m, 2H), 1,50 (s, 9H).
B. Bereiding van tert-butyl-3,4,4-trimethoxypiperidine-l-carboxylaat ΟγΝ^ 1
De titelverbinding werd bereid door het bij 0°C opnemen van tert-butyl-3-hydroxy-4,4-dimethoxypiperidine-l-carboxylaat (702 mg, 0,00269 mol) in tetrahydro-fiiran (10 ml, 0,1 mol) en het toevoegen van kalium-tert-butoxide (15 ml, 0,015 mol). De reactie werd 20 min geroerd en vervolgens werd dimethylsulfaat (0,56 ml, 0,006 65 mol) toegevoegd en werd de temperatuur verhoogd tot omgevingstemperatuur. Na een nacht roeren werd het reactiemengsel uitgegoten in water en ethylacetaat. De organische lagen werden afgescheiden, gedroogd en onder vacuüm geconcentreerd, waarbij een olie werd verkregen die als zodanig werd toegepast (424 mg, 99%). MS berekend 5 voor C13H25NO5: (M+H) 276; gevonden 276,1.
C. Bereiding van 3,4,4-trimethoxypiperidine HN^
De titelverbinding werd bereid door het opnemen van tert-butyl-3,4,4-10 trimethoxypiperidine-l-carboxylaat (424 mg, 0,00154 mol) in dichloormethaan (10 ml, 0,2 mol) en het toevoegen van trifluorazijnzuur (1 ml, 0,02 mol), de reactie werd 3 uur geroerd. Het oplosmiddel werd onder vacuüm verwijderd en het ruwe product werd toegepast in de volgende stap (270 mg, 99%). MS berekend voor C8H17NO3: (M+H) 176; gevonden 176,1.
15 D. Bereiding van ethyl-3,4,4-trimethoxypiperidine-l-carboxylaat & ΟγΝ^ r°
De titelverbinding werd bereid door het opnemen van 3,4,4-trimethoxypiperidine (150 mg, 0,00086 mol) in dichloormethaan (10 ml, 0,2 mol) en het toevoegen van 20 ethylchloorformiaat (0,098 ml, 0,0010 mol) en triethylamine (0,24 ml, 0,0017 mol). De reactie werd een nacht geroerd en vervolgens afgeschrikt met NaHCOs. Het ruwe product werd verkregen door indampen van de organische laag en werd als zodanig in de volgende stap toegepast (210 mg, 99%). MS berekend voor C11H21NO5: (M+H) 248; gevonden 248,1.
25 66 E. Bereiding van ethyl-3methoxy-4-oxopiperidine-l-carboxylaat
rV
r°
De titelverbinding werd bereid door het opnemen van 3,4,4-trimethoxypiperidine-1-carboxylaat (210 mg, 0,00085 mol) in methanol (5 ml, 0,1 mol) en het toevoegen van 5 4 M waterstofchloride in 1,4-dioxaan (5 ml). De reactie werd 4 uur bij omgevingstem peratuur geroerd. Het residu dat werd verkregen door het onder vacuüm verwijderen van het oplosmiddel werd als zodanig toegepast in de volgende stap (170 mg, 99%). MS berekend voor C9H15NO4: (M+H) 202; gevonden 202,1.
10 F. Bereiding van ethyl-4-{[(lS,4S)-4-isopropyl-4-({4-[4-(trifluormethyl)pyridine-2-yljpiperazine-1 -yl} carbonyl)cyclopent-2-een-1 -yljamino } -3 -methoxypiperidine-1 -carboxylaat f3c
De titelverbinding werd bereid door het opnemen van ethyl-3-methoxy-4-15 oxopiperidine-1-carboxylaat (148 mg, 0,000737 mol) in dichloormethaan (3 ml, 0,04 mol) en het toevoegen van (lS,4S)-4-isopropyl-4-({4-[4-(trifluormethyl)pyridine-2-yljpiperazine-l-yl}carbonyl)cyclopent-2-een-1-amine (0,31 g, 0,00081 mol), triethyla-mine (0,8 ml, 0,006 mol) en natriumtriacetoxyboorhydride (0,312 g, 0,00147 mol). De reactie werd een nacht geroerd. De reactie werd afgeschrikt met (20 ml) NaOH en ge-20 extraheerd met (3 x 10 ml) CH2CI2. De organische lagen werden verzameld, gedroogd boven MgSC>4 en onder vacuüm geconcentreerd. Het ruwe product werd als zodanig in de volgende stap toegepast (410 mg, 98%). MS berekend voor C28H40F3N5O4: (M+H) 568; gevonden 568,1.
67 G. Bereiding van 4-{[(lR,3S)-3-isopropyl-3-({4-[4-(trifluormethyl)pyridine-2-yl]pipe-5 razine-1 -yl} carbonyl)cyclopentyl]amino} -1 -(5-pyrimidine-2-y lpyridine-2-yl)cyclo- hexanol
ογΝ^Τ 'Ch'L
°Ί ^"VNs 1 p f3c
De titelverbinding werd bereid door het opnemen van ethyl-4-{[(lS,4S)-4-isopropyl-4-( {4-[4-(trifluormethyl)pyridine-2-yl]piperazine-1 -yl} carbonyl)cyclopent-2-10 een-l-yl]amino}-3-methoxypiperidine-l-carboxylaat (410 mg, 0,00072 mol) in methanol (10 ml, 0,3 mol) en palladiumhydroxide (1:4, palladiumhydroxide.tetrakoolstof, 150 mg). Het reactiemengsel werd onder een druk van 52 psi gebracht en 4 uur geschud. Het oplosmiddel werd verwijderd en het materiaal werd gezuiverd door middel van preparatieve LCMS, waarbij de reeks van diastereomeren na lyofilisatie als een wit 15 poeder werd verkregen (120 mg, 29%). MS berekend voor C28H42F3N5O4: (M+H) 570; gevonden 570,1.
Voorbeeld 3: methyl-4-{[(lR,3S)-3-isopropyl-3-({4-[4-(trifluormethyl)pyridine-2- yl]piperazine-1 -yl} carbonyl)cyclopenty ljamino } -3-methoxypiperidine-1 -carboxylaat vi^CrC-s T' 'X-,
P
F,C
20 3 68
De titelverbinding werd bereid op een wijze die overeenkomt met die voor voorbeeld 2, uitgaande van methyl-3,4,4-trimethoxypiperidine-l-carboxylaat (150 mg, 0,00086 mol), waarbij de gewenste verbindingen na lyofilisatie als een wit poeder werden verkregen (100 mg, 20%). MS berekend voor C27H40F3N5O4: (M+H) 556; gevon-5 den 556,1.
Voorbeeld 4: ((lS,3R)-3-(3-oxa-bicyclo[3.3.1]nonaan-9-ylamino)-l-isopropylcyclo-pentyl)(4-(4-(trifluormethyl)pyridine-2-y l)piperazine-1 -y l)methanon °C^-N o X)r< N"\
Ou rycp3 10
De titelverbinding werd bereid op een wijze die overeenkomt met die voor voorbeeld 1, onder toepassing, bij de reductieve alkylering, van 3-oxabicyclo[3.3.1]non-5-een-9-on, gevolgd door hydrogenering met Pd/C (5%) in ethylacetaat. MS berekend voor C28H34F3N5O3: (M+H) 509,3025; gevonden 509,2.
15
Voorbeeld 5: (1 R,3S)-N-[(5-chloor-2-thienyl)methyl]-3-isopropyl-3-( {4-[4- (trifluormethyl)pyridine-2-yl]piperazine-1 -yl} carbonyl)cyclopentaanamine
CH-/X SsS
'ChL
VyCF3
De titelverbinding werd bereid op een wijze die overeenkomt met die voor voor-20 beeld 1, onder toepassing, bij de reductieve alkylering, van 5-chloorthiofeen-2-carbaldehyde. MS berekend voor C24H30CIF3N4OS: (M+H) 515,1781; gevonden 515,185.
69
Voorbeeld 6: (lR,3S)-3-isopropyl-N-[(l-pyridine-3-yl-lH-pyrrool-2-yl)methyl]-3-({4-[4-(trifluormethyl)pyridine-2-yl]piperazine-1 -yl} carbonyl)cyclopentaanamine ΥΛ-CF 3
De titelverbinding werd bereid op een wijze die overeenkomt met die voor voor-5 beeld 2, onder toepassing, bij de reductieve alkylering, van l-(pyridine-3-yl)-lH-pyrrool-2-carbaldehyde. MS berekend voor C29H35F3N6O: (M+H) 541,2824.
V oorbeeld 7:(1R,3S)-N-[(1 -ethyl-1 H-pyrazool-4-yl)methyl] -3 -isopropy 1-3 -({4-[4-(trifluormethyl)pyridine-2-yl]piperazine-1 -yl} carbonyl)cyclopentaanamine N-^\ C /
Vy cf3 10
De titelverbinding werd bereid op een wijze die overeenkomt met die voor voorbeeld 2, onder toepassing, bij de reductieve alkylering, van 1-ethyl-lH-pyrazool-4-carbaldehyde. MS berekend voor C25H35F3N6O: (M+H) 493,2824; gevonden 493,2997.
15 Voorbeeld 8: (lR,3S)-3-isopropyl-N-(chinoline-6-ylmethyl)-3-({4-[4- (trifluormethyl)pyridine-2-yl]piperazine-1 -yl} carbonyl)cyclopentaanamine
\-N
rycF3
De titelverbinding werd bereid op een wijze die overeenkomt met die voor voor beeld 2, onder toepassing, bij de reductieve alkylering, van chinoline-7-carbaldehyde.
20 MS berekend voor C29H34F3N5O: (M+H) 526,2715; gevonden 526,2792.
70
Voorbeeld 9: 7-({[(lR,3S)-3-isopropyl-3-({4-[4-(trifluormethyl)pyridine-2-yl]piperazine-1 -yl} carbonyl)cyclopentyl] amino} methyl)-1 H-pyrido [2,3 -b] [ 1,4]oxazine-2(3H)-on rYi h
V-N
yycF3 5 De titelverbinding werd bereid op een wijze die overeenkomt met die voor voor beeld 2, onder toepassing, bij de reductieve alkylering, van 2-oxo-2,3-dihydro-lH-pyrido[2,3-b][l,4]oxazine-7-carbaldehyde. MS berekend voor C27H33F3N6O3: (M+H) 547,2566; gevonden 547,2681.
10 Voorbeeld 10: (lR,3S)-N-(2,4-dimethoxybenzyl)-3-isopropyl-3-({4-[4- (trifluormethyl)pyridine-2-y ljpiperazine-1 -yl} carbony l)cyclopentaanamine OMe ?
>—-N
rycF3
De titelverbinding werd bereid op een wijze die overeenkomt met die voor voorbeeld 2, onder toepassing, bij de reductieve alkylering, van 2,4-dimethoxybenzal-15 dehyde. MS berekend voor C28H37F3N4O3: (M+H) 535,2818; gevonden 535,2701.
Voorbeeld 11: N-[(lR,3S)-3-isopropyl-3-({4-[4-(trifluormethyl)pyridine-2-yl]piperazi-ne-1 -yl} carbony l)cyclopentyl] -1 -pyrimidine-2-ylpiperidine-3-amine vycf3 71
De titel verbinding, als een mengsel van diastereomeren, werd bereid op een wijze die overeenkomt met die voor voorbeeld 2, onder toepassing, bij de reductieve alkyle-ring, van l-(pyrimidine-2-yl)piperidine-3-on. MS berekend voor C28H38F3N70: (M+H) 546,309; gevonden 546,3195.
5
Voorbeeld 12: l-but-2-yn-l-yl-5-{[(lR,3S)-3-isopropyl-3-({4-[4-(trifluormethyl)pyri-dine-2-yl]piperazine-1 -yl} carbonyl)cyclopenty 1 jamino} azepan-2-on = / /
\--N
yycF3
De titelverbinding, als een mengsel van diastereomeren, werd bereid op een wijze 10 die overeenkomt met die voor voorbeeld 2, onder toepassing, bij de reductieve alkyle-ring, van l-(but-2-ynyl)azepan-2,5-dion. MS berekend voor C29H40F3N5O2: (M+H) 548,3134; gevonden 548,3223.
Voorbeeld 13: N-isopropyl-3-(2-{[(1 R,3S)-3-isopropyl-3-({4-[4-(trifluormethyl)pyridi-15 ne-2-yl] piperazine-1 -yl}carbonyl)cyclopentyl]amino}cyclopentyl)propaanamide
O
De titelverbinding, als een mengsel van diastereomeren, werd bereid op een wijze die overeenkomt met die voor voorbeeld 2, onder toepassing, bij de reductieve alkyle-ring, van N-isopropyl-3-(2-oxocyclopentyl)propaanamide. MS berekend voor 20 C30H46F3N5O2: (M+H) 566,3604; gevonden 566,3769.
Voorbeeld 14: N-[(l R,3S)-3-isopropyl-3-( {4-[4-(trifluormethyl)pyridine-2- yl]piperazine-1 -yl}carbonyl)cyclopentyl]indaan-2-amine 72
N^-N
De titelverbinding werd bereid op een wijze die overeenkomt met die voor voor-5 beeld 2, onder toepassing, bij de reductieve alkylering, van lH-indeen-2(3H)-on. MS berekend voor C28H35F3N4O: (M+H) 501,2763; gevonden 501,2851.
Voorbeeld 15: N-[(lR,3S)-3-isopropyl-3-({4-[4-(trifluormethyl)pyridine-2- yl] piperazine-1 -yl }carbonyl)cyclopentyl]tetrahydro-2H-thiopyran-4-amine-1,1 -dioxide οχΛκ-.
cf3 10
De titelverbinding werd bereid op een wijze die overeenkomt met die voor voorbeeld 2, onder toepassing, bij de reductieve alkylering, van etrahydro-4H-thiopyran-4-on-1,1-dioxide. MS berekend voor C24H35F3N4O3S: (M+H) 517,2382; gevonden 517,2496.
15
Voorbeeld 16: (lR,3S)-N-cyclopentyl-3-isopropyl-3-({4-[4-(trifluormethyl)pyridine-2-yljpiperazine-1 -yl} carbonyl)cyclopentaanamine yycF3
De titelverbinding werd bereid op een wijze die overeenkomt met die voor voor- 20 beeld 2, onder toepassing, bij de reductieve alkylering, van cyclopentanon. MS bere kend voor C24H35F3N4O: (M+H) 453,2763; gevonden 453,2859.
73
Voorbeeld 17: 3-(2-{[(lR,3S)-3-isopropyl-3-({4-[4-(trifluormethyl)pyridine-2-yl]piperazine-1 -yl }carbonyl)cyclopentyl]amino }cyclopentyl)-N-propylpropaanamide
, ofeL
On
T
De titelverbinding, als een mengsel van diastereomeren, werd bereid op een wijze 5 die overeenkomt met die voor voorbeeld 2, onder toepassing, bij de reductieve alkyle-ring, van 3-(2-oxocyclopentyl)-N-propylpropanamide. MS berekend voor C30H46F3N5O2: (M+H) 566,3604; gevonden 566,3762.
Voorbeeld 18: 6,8-difluor-N-[(lR,3S)-3-isopropyl-3-({4-[4-(trifluormethyl)pyridine-2-10 yljpiperazine-1 -yl} carbonyl)cyclopentyl]-1,2,3,4-tetrahydronaftaleen-2-amine ,j6ctVh° "O* ryc*3
De titelverbinding, als een mengsel van diastereomeren, werd bereid op een wijze die overeenkomt met die voor voorbeeld 2, onder toepassing, bij de reductieve alkyle-ring, van 6,8-difluor-3,4-dihydronaftaleen-2(lH)-on. MS berekend voor C29H35F5N4O: 15 (M+H) 551,2731; gevonden 551,2922.
Voorbeeld 19: N-[(lR,3S)-3-isopropyl-3-({4-[4-(trifluormethyl)pyridine-2-yl]piperazine-l-yl}carbonyl)cyclopentyl-l,2,3,4-tetrahydronaftaleen-2-amine ^ycF3 20 De titelverbinding, als een mengsel van diastereomeren, werd bereid op een wijze die overeenkomt met die voor voorbeeld 2, onder toepassing, bij de reductieve alkyle- 74 ring, van 3,4-dihydronaftaleen-2(lH)-on. MS berekend voor C29H37F3N4O: (M+H) 515,2919; gevonden 515,2982.
Voorbeeld 20: 2,5-anhydr0-l ,3,4-trideoxy-3-{[(1 R,3S)-3-isopropyl-3-({4-[4-(trifluor-5 methyl)pyridine-2-yl]piperazine-l-yl}carbonyl)cyclopentyl]amino}pentitol O» VV'CFa
De titelverbinding, als een mengsel van diastereomeren, werd bereid op een wijze die overeenkomt met die voor voorbeeld 2, onder toepassing, bij de reductieve alkyle-ring, van 2-methyl-dihydrofiiran-3(2H)-on. MS berekend voor C24H35F3N4O2: (M+H) 10 469,2712; gevonden 469,2931.
Voorbeeld 21: N-[(lR,3S)-3-isopropyl-3-({4-[4-(trifluormethyl)pyridine-2-yl]piperazine-l-yl}carbonyl)cyclopentyl]-3,5-dimethyltetrahydro-2H-pyran-4-amine O* yycF3 15 De titelverbinding, als een mengsel van diastereomeren, werd bereid op een wijze die overeenkomt met die voor voorbeeld 2, onder toepassing, bij de reductieve alkyle-ring, van 3,5-dimethyl-tetrahydropyran-4-on. MS berekend voor C26H39F3N4O2: (M+H) 497,3025; gevonden 497,3311.
75
Voorbeeld 22: (1 R,3 S)-3-isopropyl-N-[ 1 -methyl-3-( 1 H-pyrazool-1 -yl)propyl] -3 -({4-[4-(trifluormethyl)pyridine-2-yl]piperazine-1 -yl} carbonyl)cyclopentaanamine ΛΝ H
Vn^yY\^°
N'-'X
De titelverbinding, als een mengsel van diastereomeren, werd bereid op een wijze 5 die overeenkomt met die voor voorbeeld 2, onder toepassing, bij de reductieve alkyle-ring, van 4-(lH-pyrazool-l-yl)butaan-2-on. MS berekend voor C26H37F3N6O: (M+H) 507,2981; gevonden 507,2992.
Voorbeeld 23: N-[(l R,3S)-3-isopropyl-3-({4-[4-(trifluormethyl)pyridine-2-10 yljpiperazine-1 -yl} carbonyl)cyclopentyl]tetrahydrofuran-3 -amine
Ci T\cf3
De titelverbinding, als een mengsel van diastereomeren, werd bereid op een wijze die overeenkomt met die voor voorbeeld 2, onder toepassing, bij de reductieve alkyle-ring, van dihydrofuran-3(2H)-on. MS berekend voor C23H33F3N4O2'. (M+H) 455,2556; 15 gevonden 455,2064.
Voorbeeld 24: N-[(lR,3S)-3-isopropyl-3-({4-[4-(trifluormethyl)pyridine-2-yl]piperazine-l-yl}carbonyl)cyclopentyl]-N-methyltetrahydrofuran-3-amine N \
Cl
Yyof3 1
Aan een oplossing van N-[(lR,3S)-3-isopropyl-3-({4-[4-(trifluomethyl)pyridine- 2-yl]piperazine-l-yl}carbonyl)cyclopentyl]tetrahydrofuran-3-amine (160 mg) in 5 ml 76 methanol werd een oplossing van formaldehyde (10 equiv) gevolgd door NaCNBH3 (3 equiv) toegevoegd. Zodra de reactie was voltooid werden de vluchtige bestanddelen verwijderd en werd het residu opgenomen in ethylacetaat. De ethylacetaat-laag werd gewassen met waterig NaOH (2,5 N). De organische laag werd gedroogd boven natri-5 umsulfaat, gefiltreerd en ingedampt. Het residu werd gezuiverd door chromatografie, waarbij de titelverbinding (126 mg) werd verkregen. MS berekend voor C24H35F3N4O2: (M+H) 469,2712; gevonden 469,2817.
Voorbeeld 25:(1 R,3S)-N-(3,4-dimethoxybenzyl)-3 -isopropy 1-3 -({4-[4-10 (trifluormethyl)pyridine-2-yl]piperazine-1 -yl} carbonyl)cyclopentaanamine
Me° Cn
MeO 'TVCFa
De titelverbinding werd bereid op een wijze die overeenkomt met die voor voorbeeld 2, onder toepassing, bij de reductieve alkylering, van 3,4-dimethoxybenz-aldehyde. MS berekend voor C28H37F3N4O3: (M+H) 535,2818; gevonden 535,2940.
15
Voorbeeld 26: (1 R,3S)-N-(1 H-indool-5-ylmethyl)-3-isopropyl-3-({4-[4-(trifluormethyl)pyridine-2-yl]piperazine-l -yl} carbonyl)cyclopentaanamine cSfeb ^NH VX-CFa
De titelverbinding werd bereid op een wijze die overeenkomt met die voor voor- 20 beeld 2, onder toepassing, bij de reductieve alkylering, van lH-indool-5-carbaldehyde.
MS berekend voor C28H34F3N5O: (M+H) 514,2715; gevonden 514,2752.
77
Voorbeeld 27: 4-({[(lR,3S)-3-isopropyl-3-({4-[4-(trifluormethyl)pyridine-2-y l]piperazine-1 -y 1} carbony l)cyclopenty 1] amino} methy l)fenol HO /T\-CF3
"sJT
De titelverbinding werd bereid op een wijze die overeenkomt met die voor voor-5 beeld 2, onder toepassing, bij de reductieve alkylering, van 4-hydroxybenzaldehyde. MS berekend voor C26H33F3N4O2: (M+H) 491,2556; gevonden 491,2601.
Voorbeeld 28: (1 R,3S)-N-(4-fluorbenzyl)-3-isopropyl-3-({4-[4-(trifluormethyl)pyridi-ne-2-yl]piperazine-1 -yl} carbonyljcyclopentaanamine f /TV' cf3 10
De titelverbinding werd bereid op een wijze die overeenkomt met die voor voorbeeld 2, onder toepassing, bij de reductieve alkylering, van 4-fluorbenzaldehyde. MS berekend voor C26H32F4N4O: (M+H) 493,2512; gevonden 493,2605.
15 Voorbeeld 29: 5-({[(lR,3S)-3-isopropyl-3-({4-[4-(trifluormethyl)pyridine-2-yl]pipera-zine-1 -yl} carbonyl)cyclopentyl]amino} methyl)-2-methoxyfenol
H° 'V
MeO F3
De titelverbinding werd bereid op een wijze die overeenkomt met die voor voor beeld 2, onder toepassing, bij de reductieve alkylering, van 3-hydroxy-4-methoxybenz- 20 aldehyde. MS berekend voor C27H35F3N4O3: (M+H) 521,2661; gevonden 521,2747.
Voorbeeld 30: 6-({[(lR,3S)-3-isopropyl-3-({4-[4-(trifluormethyl)pyridine-2-yl]pipera- zine-1 -yl} carbonyl)cyclopentyl]amino} methyl)-2H-1,4-benzoxazine-3(4H)-on 78 p'V Cï ΥΝΗ CFa
De titelverbinding werd bereid op een wijze die overeenkomt met die voor voor-5 beeld 2, onder toepassing, bij de reductieve alkylering, van 3-oxo-3,4-dihydro-2H-benzo[b][l,4]oxazine-7-carbaldehyde. MS berekend voor C28H34F3N5O3: (M+H) 546,2614; gevonden 546,2679.
Voorbeeld 31: (lR,3S)-3-isopropyl-N-(3-methoxy-4-methylbenzyl)-3-({4-[4-(trifluor-10 methyl)pyridine-2-yl]piperazine-1 -yl}carbonyl)cyclopentaanamine
/'QhL
r9 Ofy»
De titelverbinding werd bereid op een wijze die overeenkomt met die voor voorbeeld 2, onder toepassing, bij de reductieve alkylering, van 3methoxy-4-methylbenz-aldehyde. MS berekend voor C28H34F3N5O3: (M+H) 519,2869; gevonden 519,2986.
15
Voorbeeld 32: ((1 S,3R)-3-(benzylamino)-l-isopropylcyclopentyl)(4-(4-(trifluor- methyl)pyridine-2-yl)piperazine-1 -yl)methanon
O
X=/
Voorbeeld 33: ((1 S,3R)-3-(4-chloorbenzylamino)-l -isopropylcyclopentyl)(4-(4- (trifluormethyl)pyridine-2-yl)piperazine-1 -yl)methanon 79
Voorbeeld 34: ((1 S,3R)-3-(methoxybenzylamino)-l-isopropylcyclopentyl)(4-(4-5 (trifluormethyl)pyridine-2-yl)piperazine-1 -y l)methanon
Voorbeeld 35: ((1 s,3R)-3-(4-hydroxy-3-methylbutaan-2-ylamino)-1 -isopropylcyclo- pentyl)(4-(4-(trifluormethy l)pyridine-2-yl)piperazine-1 -yl)methanon
O
\_ Nv/V^N^ HO— ' 10 Voorbeeld 36: ((lS,3R)-3-(4-hydroxy-4-methylpentaan-2-ylamino)-l-isopropylcyclo-pentyl)(4-(4-(trifluormethyl)pyridine-2-yl)-5,6-dihydropyridine-1 (2H)-yl)methanon
Voorbeeld 37: ((lS,3R)-3-(2-(chloormethyl)-3-hydroxy-2-methylpropylamino)-l-iso-propylcyclopentyl)(4-(4-(trifluormethyl)pyridine-2-yl)-5,6-dihydropyridine-1 (2H)-15 yl)methanon C' 80
Voorbeeld 38: ((1 S,3R)-1 -isopropyl-3-((tetrahydro-2H-pyran-4-yl)methylamino)cyclo-pentyl)(4-(4-(trifluormethyl)pyridine-2-yl)-5,6-dihydropyridine-1 (2H)-yl)methanon
O
Voorbeeld 39: ((lS,3R)-l-isopropyl-3-(methyl(neopentyl)amino)cyclopentyl)(4-(4- 5 (trifluormethyl)pyridine-2-yl)piperazine-l-yl)methanon
O
Voorbeeld 40: N-((lR,3S)-3-isopropyl-3-(l-(4-(trifluormethyl)pyridine-2- yl)piperazine-4-carbonyl)cyclopentyl)benzeensulfonamide
O
X=/ó' o ^n^^cf3 10 Voorbeeld 41: ((lS,3R)-l-isopropyl-3-(l-fenylethylamino)cyclopentyl)(4-(4-(trifluor-methy l)pyridine-2-yl)piperazine-1 -y l)methanon
Voorbeeld 42: ((1 S,3R)-l-isopropyl-3-(l-fenylpropylamino)cyclopentyl)(4-(4-(trifluor- methyl)pyridine-2-yl)piperazine-1 -yl)methanon
O
^ny-ycf3 15 81
Voorbeeld 43: ((1 S,3R)-3-(diethylamino)-l -isopropylcyclopentyl)(4-(5-(trifluormethyl)pyridine-3-yl)-5,6-dihydropyridine-1 (2H)-yl)methanon ""λ
Voorbeeld 44: ((1 S,3R)-1 -isopropyl-3-( 1 -(tetrahydro-2H-pyran-4-yl)ethylamino)cyclo-5 pentyl)(4-(4-(trifluormethyl)pyridine-2-yl)piperazine-1 -yl)methanon
O
^ \ ^nyn CF3 N ^
Voorbeeld 45: ((lS,3R)-l-isopropyl-3-((3-methoxy-tetrahydro-2H-pyran-4-yl)methyla-mino)cycIopentyl)(4-(6-(trifluormethyl)pyridine-2-yl)piperazine-l-yl)methanon ό π 10 Voorbeeld 46: ((lS,3R)-3-(l,2-difenylethylamino)-l-isopropylcyclopentyl)(4-(6-(trifluormethyl)pyrimidine-4-yl)piperazine-1 -yl)methanon O-fC^O - wj ^ΝγΝ*,
I N
cf3
Voorbeeld 47: ((1 S,3R)-1 -isopropyl-3-(fenethylamino)cyclopentyl)(4-(2-methyl-6- (trifluormethyl)pyrimidine-4-yl)piperazine-1 -yl)methanon
c/ Y
15 cf3
Voorbeeld 48: 3-fluor-N-((lS,3R)-3-isopropyl-3-(l-(4-(trifluormethyl)pyridine-2-yl)pi- perazine-4-carbonyl)cycIopentyl)benzeensulfonamide 82 \JHb>
Voorbeeld 49: 3-((lR,3S)-3-(2-hydroxypropaan-2-yl)-3-(l -(4-(trifluormethyl)pyridine-5 2-yl)piperazine-4-carbonyl)cyclopentylamino)-2,2-dimethylpopaanzuur «ηΓ °
Voorbeeld 50: ((1 S,3R)-1 -isopropyl-3-(pyridine-3-ylmethylamino)cyclopentyl)(4-(4-(trifluormethyl)pyridine-2-yl)piperazine-1 -yl)methanon
O
\t=/ '-h- 10 Voorbeeld 51: ((lS,3R)-3-(3-hydroxypropylamino)-l-isopropylcyclopentyl)(4-(4-(trifluormethyl)pyridme-2-yl)piperazine-1 -yl)methanon HO—^
Voorbeeld 52: ((1 S,3R)-3-(benzyl(isopropyl)amino)-1 -isopropylcyclopentyl)(4-(4-(trifluormethyl)pyridine-2-yl)piperazine-1 -yl)methanon
O
/VNfrO
\=/ ^ny^yCF3 15 83
Voorbeeld 53: N-(( 1 R,3S)-3-isopropyl-3-(l -(4-(trifluormethyl)pyridine-2- yl)piperazine-4-carbonyl)cyclopentyl)benzamide
Voorbeeld 54: N-((l R,3S)-3-isopropyl-3-(l -(4-(trifluormethyl)pyridine-2-5 yl)piperazine-4-carbonyl)cyclopentyl)cyclohexaancarboxamide
O
Voorbeeld 55: N-((l R,3S)-3-isopropyl-3-(l -(4-(trifluormethyl)pyridine-2- yl)piperazine-4-carbonyl)cyclopentyl)-2-(tetrahydro-2H-pyran-4-yl)aceetamide
O
10 Voorbeeld 56: ((lS,3R.)-l-isopropyl-3-(naftaleen-2-ylmethylamino)cyclopentyl)(4-(4- (trifluormethyl)pyridine-2-yl)piperazine-1 -yl)methanon
O
^-rv^Vp'T''1 /\—/ '—ƒ 1>^N^^-CF3
Voorbeeld 57: ((lS,3R)-3-(4-hydroxy-4-(thiazool-2-yl)cyclohexylamino)-l-isopropylcyclopentyI)(4-(4-(trifluormethyl)pyridine-2-yl)piperazine-l-yl)methanon / ( '—y— ^n^^cf3 eP u 15 Vs 84
Voorbeeld 58: ((lS,3R)-3-(4-fenoxybenzylamino)-l-isopropylcyclopentyl)(4-(4-(trifluormethyl)pyridine-2-yl)piperazine-1 -yl)methanon
O
Voorbeeld 59: ((1 S,3R)-3-(3,4-dimethoxybenzylamino)-l -isopropylcyclopentyl)(4-(4-5 (trifluormethyl)pyridme-2-yl)piperazine-1 -yl)methanon -o, „iï °Λ=/ ^n^^cf3
Voorbeeld 60: ((lS,3R)-3-(3,5-bis(trifluormethyl)benzylamino)-l-isopropylcyclopentyl)(4-(4-(trifluormethyl)pyridine-2-yl)piperazine-l-yl)methanon p3C H ? y=/ v-y~~ k^NY^CF3 f3c 10 Voorbeeld 61: N-((lR,3S)-3-isopropyl-3-(l-(4-(trifluormethyl)pyridine-2-yl)piperazine-4-carbonyl)cyclopentyl)methaansulfonamide
Voorbeeld 62: N-((lR,3S)-3-isopropyl-3-(l-(4-(trifluormethyl)pyridine-2-yl)piperazine-4-carbonyl)cyclopentyl)-4-(trifluormethyl)benzeensulfonamide 15 85
Voorbeeld 63: ((lS,3R)-l-isopropyl-3-(neopentylamino)cyclopentyl)(4-(4- (trifluormethyl)pyridine-2-yl)piperazine-1 -yl)methanon
O
/ ^ny^ycf3
Voorbeeld A
5 CCR2 in vitro assays
Het vermogen van de nieuwe verbindingen volgens de uitvinding tot het antago-niseren van de chemokine-receptor (b.v. CCR2) functie kan worden bepaald onder toepassing van een geschikte test (b.v. hoge-debiet-assay). Bijvoorbeeld kan een middel 10 worden getest in een extracellulaire aanzuringsassay, calciumflux-assay, ligande-bindingsassay of chemotaxis-assay (zie bijvoorbeeld Hesselgesser et al., J. Biol. Chem. 273(25):15687-15692 (1998); WO 00/05265 en WO 98/02151).
In een geschikte assay wordt een CCR2-eiwit, dat kan zijn geïsoleerd of recombinant kan zijn verkregen, gebruikt, dat ten minste een eigenschap, activiteit of functio-15 neel kenmerk van een CCR2-eiwit van een zoogdier heeft. De specifieke eigenschap kan een bindingseigenschap (aan bijvoorbeeld een ligande of inhibitor), een signale-ringsactiviteit (b.v. activering van een G-eiwit van een zoogdier, inductie van een snelle en tijdelijke toename van de concentratie van cytosool vrij calcium [Ca*"*]), een cellulaire responsfunctie (b.v. stimulatie van de afgifte van een chemotaxe- of ontstekings-20 mediator door leukocyten) en dergelijke zijn.
In een voorbeeld van een bindingsassay wordt een samenstelling die een CCR2-eiwit of -variant daarvan bevat onder omstandigheden gehouden die geschikt zijn voor binden. De CCR2-receptor wordt in contact gebracht met een te testen verbinding en het binden wordt gedetecteerd of gemeten.
25 In een voorbeeld van een op cellen gebaseerde assay worden cellen gebruikt die stabiel of tijdelijk zijn getransfecteerd met een vector of expressiecassette met een nu-cleïnezuursequentie die codeert voor de CCR2-receptor. De cellen worden onder omstandigheden gehouden die geschitk zijn voor expressie van de receptor en worden in contact gebracht met een middel onder omstandigheden die geschikt zijn voor het laten 30 plaatsvinden van binding. Het binden kan worden gedetecteerd onder toepassing van standaardtechnieken. Bijvoorbeeld kan de mate van binding worden bepaald ten op- 86 zichte van een geschikte controle. Tevens kan een cellulaire fractie, zoals een mem-braanfractie, die de receptor bevat worden toegepast met betrekking tot gehele cellen.
Detectie van het binden of complexvorming in een assay kan direct of indirect worden gedetecteerd. Bijvooreeld kan het middel worden gemerkt met een geschikt 5 merkmiddel (b.v. fluoresceren merkmiddel, merkmiddel, isotoop-merkmiddel, enzym-merkmiddel en dergelijke) en het binden kan worden bepaald door detectie van het merkmiddel. Specifieke en/of competitieve binding kan worden bepaald door competitie- of verdringingsonderzoeken, onder toepassing van een niet gemerkt middel of een ligande als een mededinger.
10 De CCR2-antagonist-activiteit van verbindingen volgens de uitvinding kan wor den vermeld als de inhibitorconcentratie die wordt vereist voor 50% remming (IC50-waarden) van specifiek binden in receptor-bindingsassays onder toepassing van met l25I gemerkt MCP-1, als ligande, en periferaal-bloed-mononucleaire-cellen (PBMC's) welke zijn bereid uit normaal menselijk geheel bloed door middel van centrifugeren met 15 een dichtheidsgradiënt. Specifiek binden wordt bij voorkeur gedefinieerd als het totale binden (b.v. totale cpm op filters) min het niet-specifieke binden. Niet-specifiek binden wordt gedefinieerd als de hoeveelheid cpm die nog wordt gedetecteerd bij aanwezigheid van een overmaat niet-gemerkte mededinger (b.v. MCP-1).
20 Voorbeeld B
Bindingsassay
Menselijke PBMC's worden toegepast voor het testen van verbindingen volgens de uitvinding in een bindingsassay. Bijvoorbeeld worden 200.000 tot 500.000 cellen 25 ge'mcubeerd met 0,1 tot 0,2 nM met I gemerkt MCP-1, met of zonder niet-gemerkte mededinger (10 nM MCP-1) of verschillende concentraties van de te testen verbindingen. Met 125I gemerkt MCP-1 wordt bereid volgens geschikte werkwijzen of gekocht bij handelaren (Perkin Elmer, Boston MA). De bindingsreacties worden uitgevoerd in 50 tot 250 μΐ van een bindingsbuffer die bestaat uit 1M HEPES, pH 7,2, en 0,1% BSA 30 (runderserum-albumine), gedurende 30 min bij kamertemperatuur. De bindingsreacties worden beëindigd door het oogsten van de membranen door snelle filtratie door glasve-zelfilters (Perkin Elmer) die zijn voorgeweekt in 0,3% polyethyleenimine of met fosfaat gebufferde zoutoplossing (PBS). De filters werden gespoeld met ongeveer 600 μΐ 87 bindingsbuffer die 0,5 M NaCl of PBS bevat, vervolgens gedroogd en de hoeveelheid gebonden radioactiviteit wordt bepaald door tellen met een Gamma-teller (Perkin Elmer).
Actieve verbindingen volgens de onderhavige uitvinding hebben IC50-waarden 5 lager dan ongeveer 3000 nM.
Voorbeeld nummer CCR2 IC50 nM
1 19^8 ~2 62,0 en 391 I 66,9 en 362 1 6116 _ _ ~8 476 " ”9 338 TÖ 5Ï9 II 420 " 12 66Ó " ~Ï3 273 ' ~Ï4 74^8 15 541 16 227 17 Ï9Ö 18 5Ï/7 19 138 ~2Ö 803 Ύΐ Ϊ0Π “22 5Ö4 ~23 Ï57 "24 181 “25 5ÖÓ ~26 273 “27 470 ”28 389 ~29 736 1Ö 364 _ __ 88
Voorbeeld C
Chemotaxe-assay
Het vermogen van verbindingen volgens de uitvinding tot het antagoniseren van 5 de CCR2-functie kan worden bepaald in een leukocyt-chemotaxe-assay onder toepassing van menselijke periferale-bloed-mononucleaire-cellen, in een gemodificeerde Boyden-kamer (Neuro Probe). 500.000 cellen in serum-vrij DMEM-medium (In Vitro-gen) worden geïncubeerd met of zonder de inhibitoren en verwarmd op 37°C. De che-motaxe-kamer (Neuro Probe) wordt eveneens voorverwarmd. Vervolgens wordt 400 μΐ 10 verwarmd 10 nM MCP-1 aan de onderste kamer in alle putjes toegevoegd, behalve aan de negatieve controle waaraab DMEM wordt toegevoegd. Een membraanfilter van 8 micron (Neuro Probe) wordt bovenop geplaatst en het deksel van de kamer wordt gesloten. Cellen worden vervolgens toegevoegd aan de gaten in het deksel die zijn geassocieerd met de putjes van de kamer onder het filtermembraan. De gehele kamer 15 wordt 30 minuten bij 37°C, 5% CO2 geïncubeerd. De cellen worden vervolgens afgezogen, het deksel van de kamer wordt geopend en het filter wordt voorzichtig verwijderd. De bovenkant van het filter wordt 3 keer met PBS gewassen en de bodem blijft onberoerd. Het filter wordt aan de lucht gedroogd en gevlekt met Wright Geimsa vlek-middel (Sigma). De filters worden geteld door middel van microscopie. De putjes van 20 de negatieve controle dienen als achtergrond en worden afgetrokken van alle waarden. De antagonist-potentie wordt bepaald door het vergelijken van het aantal cellen dat migreert naar de onderste kamer in putjes die antagonist bevatten, ten opzichte van het aantal cellen dat migreet naar de onderste kamer in MCP-1-controleputjes.
Actieve verbindingen volgens de uitvinding hebben ICso-waarden lager dan on-25 geveer 3000 nM.
Voorbeeld D
CCR5-expressie 1
Een leukoforese (Biological Specialty, Colmar, PA) wordt verkregen van norma le, medicament-vrije donoren en periferaal-bloed-mononuclaire-cellen (PBMC's) worden geïsoleerd door middel van centrifugeren met een dichtheidsgradiënt. Monocyten worden verder geïsoleerd door middel van centrifugale elutriatie. Nadat ze zijn gewas- 89 sen worden de monocyten in een hoeveelheid van 106 cellen/ml hersuspendeerd met RPMI (Invitrogen, Carlsbad, CA) dat is aangevuld met 10% FBS (Hyclone, Logan, UT) en 10-20 ng/ml recombinant menselijk IL-10 (R&D systems, Minneapolis, MN) en 24-48 uur bij 37°C met 5% CO2 in hetzelfde medium geïncubeerd. CCR5-expressie 5 bij met met IL-10 behandelde monocyten wordt vervolgens geverifieerd door kleuren van de bevlekken van de cellen met een met PE geconjugeerd anti-mens-CCR5-antilichaam (PharMingen, San Diego, CA), gevolgd door FACS-analyse onder toepassing van FACSCalibur (BD Biosciences, Bedford, MA).
10 Voorbeeld E
CCR5 -bindingsassay
In een Multiscreen™ filterplaat met 96 putjes (Millipore Systems, Billerica, MA) worden 3x105 met IL-10 behandelde monocyten in 150 μΐ RPMI (Invitrogen, Carlsbad, 15 MA) met 20 mM HEPES (Invitrogen, Carlsbad, CA) en 0,3% BSA (Sigma, St Louis, MO) 1 uur bij kamertemperatuur met 0,2 nM 125Ι-ΜΙΡ-1β (Perkin Elmer, Boston, MA) en een reeks concentraties van een verbinding volgens de uitvinding geïncubeerd. Niet-specifiek binden wordt bepaald door het incuberen van de cellen met 0,3 μΜ ΜΠΜβ (R&D Systems, Minneapolis, MN). De bindingsreactie wordt beëindigd door het oog-20 sten van de cellen op het filter in de plaat op een vacuümspruitstuk (Millipore Systems, Billerica, MA). Het filter wordt vervolgens 5 keer met RPMI (Invitrogen, Carlsbad, CA) dat is aangevuld met 20 mM HEPES (Invitrogen, Carlsbad, CA), 0,3% BSA (Sigma, St Louis, MO) en 0,4 M NaCl op het vacuümspruitstuk gewassen, aan de lucht gedroogd en afgetrokken van de plaat. De filterschoteltjes die overeenkomen met de 25 monsterputjes in een filterplaat worden uitgestansd met behulp van het Millipore Punch System (Millipore Systems, Billerica, MA). De hoeveelheid gebonden radioactiviteit op ieder filterschaaltje wordt bepaald door tellen met een gamma-teller. Specifiek binden wordt gedefinieerd als het totaal binden min het niet-specifieke binden. De bin-dingsgegevens worden geëvalueerd met Prism (GraphPad Software, San Diego, CA). 30 Actieve verbindingen hebben een bindingsaffiniteit van ongeveer 1 μΜ of minder volgens deze assay.
90
Voorbeeld F
HIV-1 binnenkorast-assay
Replicatie-defectieve HIV-1-reporter-virionen worden gegenereerd door cotrans-5 fectie van een plasmide dat codeert voor de NL4-3-stam van HIV-1 (dat is gemodificeerd door mutatie van het envelop-gen en introductie van een luciferase-reporter-plasmide) samen met een plasmide dat codeert voor een van verscheidene HIV-1 -envelop-genen, zoals bijvoorbeeld wordt beschreven door Connor et al., Virology, 206 (1995), 935-944. Na transfectie van de twee plasmiden door precipitatie met calcium-10 fosfaat worden de virale supematantia geoogst op dag 3 en wordt een functionele virale titer bepaald. Deze voorraadmaterialen worden vervolgens gebruikt voor het infecteren van U87-cellen die stabiel CD4 tot expressie brengen en de chemokine-receptor CCR5 die zijn pre-geïncubeerd met of zonder testverbinding. Er wordt 2 uur bij 37°C geïnfecteerd, de cellen worden gewassen en het medium wordt vervangen door vers medium 15 dat een verbinding bevat. De cellen worden 3 dagen geïncubeerd, gelyseerd en de luci-ferase-activiteit wordt bepaald. De resultaten worden vermeld als de concentratie van de verbinding die wordt vereist voor het remmen van 50% van de luceiferase-activiteit in de controle-kweken.
20 Voorbeeld G
HIV-1-replicatie-assay in MT-4-cellen
Inhibitie van HIV-1 NL4.3 (of IIIb) replicatie-assays kan worden uitgevoerd zoals eerder is beschreven (Bridger, et al., J. Med. Chem. 42:3971-3981 (1999); De Cler-25 cq, et al., Proc. Natl. Acad. Sci. 89:5286-5290 (1992); De Clercq, et al., Antimicrob. Agents Chemother. 38:668-674 (1994); Bridger, et al., J. Med. Chem. 38:366-378 (1995)). Samengevat worden anti-HIV-activiteit- en cytotoxiciteitsmetingen parallel uitgevoerd en zijn deze gebaseerd op de levensvatbaarheid van MT-4-cellen die zijn geïnfecteerd met HIV bij aanwezigheid van verschillende concentraties van de testver-. 30 bindingen. Nadat men de MT-4-cellen 5 dagen heeft laten prolifereren wordt het aantal levensvatbare cellen gekwantificeerd door een op tetrazolium gebaseerd calorimetri-sche 3-(4,5-dimethylthiazool-2-yI)-2,5-difenyltetrazoliumbromide (MTT) werkwijze in microschotels met 96 putjes. De resultaten kunnen worden gekwantificeerd voor het 91 geven van ECso-waarden die de concentratie vertegenwoordigen welke is vereist voor het beschermen van 50% van de met virus geïnfecteerde cellen tegen virale cytopathici-teit.
Verschillende modificaties van de uitvinding, naast die welke hierin zijn beschre-5 ven, zijn duidelijk voor de deskundige uit de voorgaande beschrijving. Het is de bedoeling dat dergelijke modificaties ook binnen de om vang van de bij gevoegde conclusies vallen. Iedere referentie, waaronder octrooischriften, octrooiaanvragen en publikaties, die wordt vermeld in de onderhavige aanvrage dient in zijn geheel als hierin ingelast te worden beschouwd.
2000380

Claims (64)

1. Verbinding met de formule I: R6 'j*7 O Z^V R8-(L)n WrI 5 of een farmaceutisch aanvaardbaar zout of promedicament daarvan, waarbij: een stippellijn duidt op een eventuele binding; W ra Rb RA' of ^81 |s; V N, NO of CR5 is;
10 XN, NO of CR2 is; YN, NO of CR3 is; Z N, NO of CR4 is; waarbij niet meer dan een van V, X, Y en Z NO is; L Cm alkylenyl, C2-4 alkenylenyl, C2a alkynylenyl, C(O), C(0)NR9, S(O), S(0)NR9, S(0)2 of S(0)2NR9 is;
15 Ra, Ra1, Rb en RB1 ieder, onafhankelijk, H, OH, halogeen, Cm alkyl, Cm al kenyl, Cm alkynyl, Cm halogeenalkyl, Cm alkoxy, Cm halogeenalkoxy, heterocyclyl, carbocyclyl, NR10R12, NR10CO2Rn; NR10CONR10R12, NR10SO2NR10R12, NR10-SO2-R11, CN, CONR10R12, C02R10, N02, SR10, SOR10, S02R10 of SO2-NR10R12 zijn; R1 Cm alkyl, Cm halogeenalkyl, Cm hydroxyalkyl, -(C0-6 alkyl)-0-(Ci.6 alkyl), 20 -(Co-6 alkyl)-S-(Ci-6 alkyl), -(C0-6 alkyl)-(C3.7 cycloalkyl)-(C0-6 alkyl), OH, OR10, SR10, COR11, C02R10, CONR10R12, carbocyclyl, heterocyclyl, CN, NRI0R12, NR,0SO2R10, NR10COR10, NR'°C02R10, NR10CONR12, CR,0RnCO2R10 of CR10RllOCOR10 is; R2, R3, R4, R5 en R6 ieder, onafhankelijk, H, OH, halogeen, Cm alkyl, Cm halogeenalkyl, Cm alkoxy, Cm halogeenalkoxy, Cm thioalkoxy, NR10R12, 25 NR10CO2Rn, NR10CONRl0R12, NRioS02NRioR12, NR,0-SO2-Rm, heterocyclyl, carbocyclyl, carbocyclyloxy, heterocyclyloxy, CN, N02, COR11, CONR10R12, C02R10, N02, SR10, SOR10, S02R10; of SO2-NR10R12 zijn; R7 H of Cm alkyl is, dat eventueel is gesubstitueerd met 1, 2, 3, 4, 5 of 6 substi-tuenten die onafhankelijk worden gekozen uit halogeen, Cmo halogeenalkyl, Cy, CN, 20 00380 - N02, ORa, C(0)Rb, C(0)NRcRd, C(0)0Ra, OC(0)Rb, 0C(0)NRcRd, NRcRd, NR-cC(0)Rb, NRcC(0)NRcRd, NR0C(O)ORa, S(0)Rb, S(0)NRcRd, S(0)2Rb, NRcS(0)2Rb en S(0)2NRcRd; of R7 H, Cm alkyl, dat ongesubstitueerd is of gesubstitueerd is met 1-6 substituenten die worden gekozen uit: hydroxy, halogeen, -O-Cm alkyl, CN, 5 -NR12aR12a, -NR12aCORl3a, -NR,2aS02R,4\ -COR1 la, -CONR12aR12a, fenyl en een hete- rocyclus, waarbij alkyl, fenyl en de heterocyclus ongesubstitueerd zijn of gesubstitueerd zijn met 1-3 substituenten die worden gekozen uit: halogeen, hydroxy, C1-3 alkyl, C1-3 alkoxy, -C02H, -C02-Ci-6 alkyl en trifluormethyl, en -S02Cm alkyl, dat ongesubstitueerd is of gesubstitueerd is met 1-6 substituenten die worden gekozen uit: hydroxy, 10 halogeen, -0-C,_6 alkyl, CN, -NR12aR12a, -NRl2aCOR13a, -NR12aS02R14a, -CORlla, -CONRl2aR12a, fenyl en een heterocyclus, waarbij alkyl, fenyl en de heterocyclus ongesubstitueerd zijn of gesubstitueerd zijn met 1-3 substituenten die worden gekozen uit: halogeen, hydroxy, C1-3 alkyl, C1-3 alkoxy, -C02H, -C02-Cm alkyl en trifluormethyl, is; of R7 H, C[-6 alkyl, dat ongesubstitueerd is of gesubstitueerd is met 1-3 substituenten 15 die worden gekozen uit: halogeen, hydroxy, -C02H, -C02Cm alkyl en -O-C1-3 alkyl, is; R8 Ci-io alkyl, C2.io alkenyl, C2.io alkynyl, Cmo halogeenalkyl, aryl, cycloalkyl, heteroaryl of heterocycloalkyl is, waarbij Cmo alkyl, C2.io alkenyl, C2.io alkynyl, Cmo halogeenalkyl, aryl, cycloalkyl, heteroaryl of heterocycloalkyl eventueel gesubstitueerd is met 1, 2, 3, 4, 5 of 6 substituenten die onafhankelijk worden gekozen uit oxo, hy-20 droxy, halogeen, Cm alkyl, Cm alkoxy, Cm alkenyl, Cm alkynyl, Cm halogeenalkyl, Cm hydroxyalkyl, Cm cyaanalkyl, Cy', -(Cm alkyl)-Cy', -C(0)-Ra, CN, N02, -(CH2)q-ORa, -(CH2)q-SRa , -(CH2)q-C(0)Rb , -(CH2)q-C(0)NRcRd, -(CH2)q-C(0)0Ra', -(CH2)q-0C(0)Rb, -(CH2)q-OC(0)NRcRd, -(CH2)q-NRcRd, -(CH2)q-NRcC(0)Rb', -(CH2)q-NRcC(O)NR0Rd, -(CH2)q-NRcC(0)0Ra, -(CH2)q-S(0)Rb‘, -(CH2)q-S(0)NRcRd', -25 (CH2)q-S(0)2Rb, -(CH2)q-NRcS(0>2Rb en -(CH2)q-S(0)2NRcRd'; of R8 wordt gekozen uit Cmo alkyl, -S02Cmo alkyl, pyridyl of fenyl, ongesubstitueerd of gesubstitueerd met 1-5 substituenten die worden gekozen uit: hydroxy, halogeen, -O-Cm alkyl, -S-Cm alkyl, CN, -NR12aR12a, -NR12aCOR13a, -NR12aS02R14a, -CORlla, -CONR12aR12a, -S02Rl4a, heterocyclus, =0 (waarbij de zuurstof is gebonden via een dubbele binding), 30 fenoxy en fenyl, waarbij de alkyl, fenyl, fenoxy en heterocyclus ongesubstitueerd zijn of gesubstitueerd zijn met 1-3 substituenten die worden gekozen uit: halogeen, hydroxy, C1-3 alkyl, C,.3 alkoxy, -CORUa, -CN, -NR12aR12a, -S02R14a, -NR12aCOR13a, - NR12aS02R,4a en -CONR12aR12a, waarbij de alkyl en alkoxy eventueel zijn gesubstitueerd met 1-5 fluor; of R8 een groep is met de formule R8a >ïmRl0a Y en Z onafhankelijk worden gekozen uit -O-, -NR12b, -S-, -SO-, SO2-, 5 -CR12bR12b-, -NS02Rl4b-, -NCOR13b-, -CRl2bCOR’lb-, -CRl2bOCOR13b-, -C- en -CO-; R8a wordt gekozen uit: waterstof, Cm alkyl dat ongesubstitueerd is of gesubstitueerd is met 1-6 substituenten die worden gekozen uit fluor, C1-3 alkoxy, hydroxy en -CORnb, fluor, -O-C1-3 alkyl dat ongesubstitueerd is of gesubstitueerd is met 1-3 fluor, C3.6 cycloalkyl, -0-C3^ cycloalkyl, hydroxy, -COR1 lb, -OCOR13b; 10 of R7 en R8a samen C24 alkyl of C0-2 alkyl-O-Ci.3 alkyl zijn, waarbij een 5-7 le den tellende ring wordt gevormd; R9a wordt gekozen uit: waterstof, Cm alkyl dat ongesubstitueerd is of gesubstitueerd is met 1-6 substituenten die worden gekozen uit fluor, C1-3 alkoxy, hydroxy en -CORllb, COR1Ib, hydroxy en -O-Ci-6 alkyl dat ongesubstitueerd is of gesubstitueerd is 15 met 1 -6 substituenten die worden gekozen uit fluor, C1-3 alkoxy, hydroxy en -COR1 lb; of R8a en R9a samen Cm alkyl of C0-3 alkyl-O-Co-3 alkyl zijn, waarbij een 3-6 leden tellende ring wordt gevormd; R,0a wordt gekozen uit: waterstof, Cm alkyl dat ongesubsitueerd is of gesubstitueerd is met 1-6 fluor, fluor, -O-C3.6 cycloalkyl en -O-C1-3 alkyl dat ongesubstitueerd is 20 of gesubstitueerd is met 1 -6 fluor; of R8a en R10a samen C2-3 alkyl zijn, waarbij een 5-6 leden tellende ring wordt gevormd, waabij de alkyl ongesubstitueerd is of gesubstitueerd is met 1-3 substituenten die onafhankelijk worden gekozen uit halogeen, hydroxy, -CORllb, C1.3 alkyl en C1-3 alkoxy; 25 of R8a en R10a samen 0-Ci_2 alkyl-O-C 1.2 alkyl zijn, waarbij een 6-8 leden tellen de ring wordt gevormd, waabij de alkyl ongesubstitueerd is of gesubstitueerd is met 1-3 substituenten die onafhankelijk worden gekozen uit halogeen, hydroxy, -CORllb, C1-3 alkyl en C1-3 alkoxy; of R8a en R10a samen -O-C1-2 alkyl-O- zijn, waarbij een 6-7 leden tellende ring 30 wordt gevormd, waabij de alkyl ongesubstitueerd is of gesubstitueerd is met 1 -3 substi- tuenten die onafhankelijk worden gekozen uit halogeen, hydroxy, -CORnb, C1.3 alkyl en C1-3 alkoxy; Rlla en Rllb onafhankelijk worden gekozen uit: hydroxy, waterstof, Cm alkyl, -0-Ci.6 alkyl, benzyl, fenyl en C3-6 cycloalkyl, waarbij de alkyl-, fenyl-, benzyl- en 5 cycloalkylgroepen ongesubstitueerd zijn of gesubstitueerd zijn met 1-3 substituenten die onafhankelijk worden gekozen uit halogeen, hydroxy, C1.3 alkyl, C1.3 alkoxy, -CO2H, -C02-Ci^ alkyl en trifluormethyl; R12a en R12b onafhankelijk worden gekozen uit: waterstof, C1-6 alkyl, benzyl, fenyl, C3.6 cycloalkyl, waarbij de alkyl-, fenyl-, benzyl- en cycloalkylgroepen ongesubsti-10 tueerd zijn of gesubstitueerd zijn met 1-3 substituenten die onafhankelijk worden gekozen uit halogeen, hydroxy, C1-3 alkyl, C1.3 alkoxy, -C02H, -C02-Ci_6 alkyl en trifluormethyl; of Rl2a en R12b gekozen kunnen worden uit: Cm alkyl dat ongesubstitueerd is of gesubstitueerd is met 1-6 substituenten die worden gekozen uit fluor, C1.3 alkoxy, hydroxy en -CORllb, fluor, -O-C1-3 alkyl dat ongesubstitueerd is of gesubstitueerd is 15 met 1-6 fluor, C3^ cycloalkyl, -O-C3.6 cycloalkyl, hydroxy, -Ο-Cm alkyl dat ongesubstitueerd is of gesubstitueerd is met 1-6 substituenten die worden gekozen uit fluor, C1.3 alkoxy, hydroxy en -CORllb; R13a en R13b onafhankelijk worden gekozen uit: waterstof, C1.6 alkyl, -O-Cm alkyl, benzyl, fenyl, C3-6 cycloalkyl, waarbij de alkyl-, fenyl-, benzyl- en cycloalkyl-20 groepen ongesubstitueerd zijn of gesubstitueerd zijn met 1-3 substituenten die onafhankelijk worden gekozen uit: halogeen, hydroxy, C1.3 alkyl, C1.3 alkoxy, -C02H, -C02-Ci. 6 alkyl en trifluormethyl; R14a en R14b onafhankelijk worden gekozen uit: hydroxy, Cm alkyl, -Ο-Cm alkyl, benzyl, fenyl, C3.6 cycloalkyl, waarbij de alkyl-, fenyl-, benzyl- en cycloalkylgroepen 25 ongesubstitueerd zijn of gesubstitueerd zijn met 1-3 substituenten die onafhankelijk worden gekozen uit: halogeen, hydroxy, C1-3 alkyl, C1.3 alkoxy, -C02H, -C02-Cm alkyl en trifluormethyl; Cy en Cy' onafhankelijk aryl, heteroaryl, cycloalkyl of heterocycloalkyl zijn, die ieder eventueel zijn gesubstitueerd met 1, 2, 3, 4 of 5 substituenten die onafhankelijk 30 worden gekozen uit oxo, hydroxy, halogeen, alkyl, C2^ alkenyl, Cm alkynyl, Cm halogeenalkyl, CN, N02, ORa", SRa", C(0)Rb", C(0)NRcRd”, C(0)0Ra”, 0C(0)Rb", 0C(0)NRcRd”, NRcRd", NRcC(0)Rb", NRcC(0)0Ra", S(0)Rb", S(0)NRcRd", S(0)2Rb en SfO^NR0 Rd , aryl of heteroaryl, cycloalkyl of heterocycloalkyl; R9 H, Ci-io alkyl, Ci_6 halogeenalkyl, C2-6 alkenyl of C2-6 alkynyl is, waarbij de Ci-io alkyl, C1-6 halogeenalkyl, C2-6 alkenyl of C2-6 alkynyl eventueel is gesubstitueerd met 1, 2 of 3 substituenten die onafhankelijk worden gekozen uit OH, amino, halogeen, C1-6 alkyl, Ci_6 halogeenalkyl, aryl, arylalkyl, heteroaryl, heteroarylalkyl, cycloalkyl en 5 heterocycloalkyl; R10 H, Ci-6 alkyl, benzyl, fenyl of C3-6 cycloalkyl is, waarbij de Ci^ alkyl, benzyl, fenyl of C3-6 cycloalkyl eventueel gesubstitueerd is met 1, 2 of 3 substituenten die onafhankelijk worden gekozen uit halogeen, OH, C1.3 alkyl, C1-3 halogeenalkyl, C1.3 al-koxy, C1-3 halogeenalkoxy, CO2H en C02-(Ci-6 alkyl);
10 Rn H, OH, Ci-6 alkyl, Ci^ alkoxy, benzyl, fenyl, benzyloxy, fenyloxy, C3.6 cy cloalkyl of C3-6 cycloalkyloxy is, waarbij de Ci^ alkyl, Ci_6 alkoxy, benzyl, fenyl, benzyloxy, fenyloxy, C3-6 cycloalkyl of C3-6 cycloalkyloxy eventueel gesubstitueerd is met 1, 2 of 3 substituenten die onafhankelijk worden gekozen uit halogeen, OH, C1.3 alkyl, Ci-3 alkoxy, C02H, C02-(Ci^ alkyl) en CF3;
15 R12 H, Ci^ alkyl, benzyl, fenyl of C3-6 cycloalkyl is, waarbij de C1-6 alkyl, benzyl, fenyl of C3-6 cycloalkyl eventueel gesubstitueerd is met 1, 2 of 3 substitueten die onafhankelijk worden gekozen uit halogeen, OH, C1-3 alkyl, C1.3 halogeenalkyl, C1-3 alkoxy, C1-3 halogeenalkoxy, CO2H en C02-(Ci^ alkyl); Ra, Ra en Ra onafhankelijk H, C1-6 alkyl, Ci-6 halogeenalkyl, C2-6 alkenyl, C2-6 20 alkynyl, aryl, cycloalkyl, heteroaryl, heterocycloalkyl, arylalkyl, heteroarylalkyl, cyclo-alkylalkyl of heterocycloalkylalkyl zijn, waarbij de C1.6 alkyl, C1-6 halogeenalkyl, C2-6 alkenyl, C2-6 alkynyl, aiyl, cycloalkyl, heteroaryl, heterocycloalkyl, arylalkyl, heteroarylalkyl, cycloalkylalkyl of heterocycloalkylalkyl eventueel gesubstitueerd is met 1, 2 of 3 subsituenten die onafhankelijk worden gekozen uit OH, amino, halogeen, C1-6 25 alkyl, aryl, arylalkyl, heteroaryl, heteroarylalkyl, cycloalkyl en heterocycloalkyl; Rb, Rb en Rb onafhankelijk H, Ci-β alkyl, Ci^ halogeenalkyl, C2.6 alkenyl, C2-6 alkynyl, aryl, cycloalkyl, heteroaryl, heterocycloalkyl, arylalkyl, heteroarylalkyl, cycloalkylalkyl of heterocycloalkylalkyl zijn, waarbij de alkyl, Q.6 halogeenalkyl, C2-6 alkenyl, C2-6 alkynyl, aryl, cycloalkyl, heteroaiyl, heterocycloalkyl, arylalkyl, heteroa-30 rylalkyl, cycloalkylalkyl of heterocycloalkylalkyl eventueel gesubstitueerd is met 1, 2 of 3 subsituenten die onafhankelijk worden gekozen uit OH, amino, halogeen, C1-6 alkyl, C1-6 halogeenalkyl, aryl, arylalkyl, heteroaryl, heteroarylalkyl, cycloalkyl en heterocycloalkyl; Rc en Rd onafhankelijk H, Cwo alkyl, Cm halogeenalkyl, C2-6 alkenyl, Cm alky-nyl, aryl, heteroaryl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, arylalkyl, heteroarylalkyl, cycloalky-lalkyl of heterocycloalkylalkyl zijn, waarbij de Cm0 alkyl, Ci_6 halogeenalkyl, C2-6 alkenyl, C2-6 alkynyl, aryl, heteroaryl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, arylalkyl, heteroa-5 rylalkyl, cycloalkylalkyl of heterocycloalkylalkyl eventueel gesubstitueerd is met 1, 2 of 3 subsituenten die onafhankelijk worden gekozen uit OH, amino, halogeen, Cm alkyl, Cm halogeenalkyl, aryl, arylalkyl, heteroaryl, heteroarylalkyl, cycloalkyl en heterocycloalkyl; of Rc en Rd samen met het N-atoom waaraan ze gebonden zijn een 4, 5, 6 of 7 10 leden tellende heterocycloalkylgroep vormen, die eventueel gesubstitueerd is met 1, 2 of 3 substituenten die onafhankelijk worden gekozen uit OH, amino, halogeen, Cm alkyl, Cue halogeenalkyl, aryl, arylalkyl, heteroaryl, heteroarylalkyl, cycloalkyl en heterocycloalkyl; Rc en Rd onafhankelijk H, Cmo alkyl, Cm halogeenalkyl, C2-6 alkenyl, Cm alky-15 nyl, aryl, heteroaryl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, arylalkyl, heteroarylalkyl, cycloalkylalkyl of heterocycloalkylalkyl zijn, waarbij de Cmo alkyl, Cm halogeenalkyl, Cm alkenyl, C2_6 alkynyl, aryl, heteroaryl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, arylalkyl, heteroarylalkyl, cycloalkylalkyl of heterocycloalkylalkyl eventueel gesubstitueerd is met 1, 2 of 3 subsituenten die onafhankelijk worden gekozen uit OH, amino, halogeen, Cm 20 alkyl, Cm halogeenalkyl, aryl, arylalkyl, heteroaryl, heteroarylalkyl, cycloalkyl en heterocycloalkyl; of Rc en Rd samen met het N-atoom waaraan ze gebonden zijn een 4, 5, 6 of 7 leden tellende heterocycloalkylgroep vormen, die eventueel gesubstitueerd is met 1, 2 of 3 substituenten die onafhankelijk worden gekozen uit OH, amino, halogeen, Cm 25 alkyl, Cm halogeenalkyl, aryl, arylalkyl, heteroaryl, heteroarylalkyl, cycloalkyl en heterocycloalkyl; Rc" en Rd" onafhankelijk H, Cmo alkyl, Cm halogeenalkyl, C2-6 alkenyl, Cm alkynyl, aryl, heteroaryl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, arylalkyl, heteroarylalkyl, cycloalkylalkyl of heterocycloalkylalkyl zijn, waarbij de Cmo alkyl, Cm halogeenalkyl, Cm 30 alkenyl, Cm alkynyl, aryl, heteroaryl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, arylalkyl, heteroarylalkyl, cycloalkylalkyl of heterocycloalkylalkyl eventueel gesubstitueerd is met 1, 2 of 3 subsituenten die onafhankelijk worden gekozen uit OH, amino, halogeen, Cm alkyl, Ci_6 halogeenalkyl, aryl, arylalkyl, heteroaryl, heteroarylalkyl, cycloalkyl en heterocycloalkyl; of Rc en Rd samen met het N-atoom waaraan ze gebonden zijn een 4, 5, 6 of 7 leden tellende heterocycloalkylgroep vormen, die eventueel gesubstitueerd is met 1, 2 5 of 3 substituenten die onafhankelijk worden gekozen uit OH, amino, halogeen, alkyl, Ci-6 halogeenalkyl, aryl, arylalkyl, heteroaryl, heteroarylalkyl, cycloalkyl en he-terocycloalkyl; m 0,1 of 2 is; n 0 of 1 is; 10 pO of lis; en q 0,1, 2 of 3 is.
2. Verbinding met de formule I ? O z^v R8-(L)n W R1 15 of een farmaceutisch aanvaardbaar zout of promedicament daarvan, waarbij: een stippellijn duidt op een eventuele binding; W ra Rb h/Vi hTh Ra1 of Mbi ls. V N, NO of CR5 is;
20 XN, NO of CR2 is; Y N, NO of CR3 is; Z N, NO of CR4 is; waarbij niet meer dan een van V, X, Y en Z NO is; L Cm alkylenyl, C2-4 alkenylenyl, C2-4 alkynylenyl, C(O), C(0)NR9, S(O), S(0)NR9, S(0)2 of S(0)2NR9 is;
25 Ra, Ra1, Rb en RB1 ieder, onafhankelijk, H, OH, halogeen, C|_6 alkyl, Ci-6 al kenyl, Ci^ alkynyl, Ci-6 halogeenalkyl, Ci^ alkoxy, Ci-6 halogeenalkoxy, heterocyclyl, carbocyclyl, NRI0R12, NRl0CO2RM; NR,0CONR10R12, NR,0S02NR,0R12, NR,0-SO2-R", CN, CONR10R12, C02R‘°, N02, SR10, SOR'°, S02R10 of SO2-NR10R12 zijn; R1 Cm alkyl, Ci-6 halogeenalkyl, Cm hydroxyalkyl, -(Co-6 alkyl)-0-(C|^ alkyl), -(Co-6 alkyl)-S-(C)^ alkyl), -(C0-6 alkyl)-(C3.7 cycloalkyl)-(C0-6 alkyl), OH, OR10, SR10, COR11, C02R10, CONR10R12, carbocyclyl, heterocyclyl, CN, NR10R12, NR10SO2R10, NR10COR10, NR10CO2R10, NR10CONR12, CRl0RnCO2R10 of CR10RnOCOR10 is;
5 R2, R3, R4, R5 en R6 ieder, onafhankelijk, H, OH, halogeen, Cm alkyl, Cm halogeenalkyl, Ci-6 alkoxy, Ci-6 halogeenalkoxy, Ci_6 thioalkoxy, NR10R12, NRI0CO2Rn, NR10CONR10R12, NR10SO2NRi0R12, NR10-SO2-Ru, heterocyclyl, carbocyclyl, carbocyclyloxy, heterocyclyloxy, CN, N02, COR11, CONR10R12, C02R10, N02, SR10, SOR10, S02R10; of SO2-NR10R12 zijn;
10 R7 H of Ci-8 alkyl is, dat eventueel is gesubstitueerd met 1, 2, 3, 4, 5 of 6 sub- stituenten die onafhankelijk worden gekozen uit halogeen, Cmo halogeenalkyl, Cy, CN, N02, ORa, C(0)Rb, C(0)NRcRd, C(0)0Ra, 0C(0)Rb, 0C(0)NRcRd, NRcRd, NRcC(0)Rb, NRcC(0)NRcRd, NRcC(0)ORa, S(0)Rb, S(0)NRcRd, S(0)2Rb, NRcS(0)2Rb en S(0)2NRcRd;
15 R8 Cmo alkyl, C2.io alkenyl, C2.io alkynyl, Cmo halogeenalkyl, aryl, cycloalkyl, heteroaryl of heterocycloalkyl is, waarbij Cmo alkyl, C2.i0 alkenyl, C2.io alkynyl, Cmo halogeenalkyl, aryl, cycloalkyl, heteroaryl of heterocycloalkyl eventueel gesubstitueerd is met 1, 2, 3, 4, 5 of 6 substituenten die onafhankelijk worden gekozen uit halogeen, Cm alkyl, Cm alkoxy, Cm alkenyl, Cm alkynyl, Cm halogeenalkyl, Cm hydroxyalkyl,
20 Cm cyaanalkyl, Cy', -(CM alkyl)-Cy', CN, N02, -(CH2)q-ORa', -(CH2)q-SRa', -(CH2)q-C(0)Rb, -(CH2)q-C(0)NRcRd, -(CH2)q-C(0)0Ra', -(CH2)q-0C(0)Rb', -(CH2)q- 0C(0)NRcRd, -(CH2)q-NRcRd, -(CH2)q-NRcC(0)Rb', -(CH2)q-NRcC(0)NRcRd', -(CH2)q-NRcC(0)0Ra, -(CH2)q-S(0)Rb, -(CH2)q-S(0)NRc’Rd', -(CH2)q-S(0)2Rb', -(CH2)q-NRcS(0)2Rb en -(CH2)q-S(0)2NRcRd';
25 Cy en Cy' onafhankelijk aryl, heteroaryl, cycloalkyl of heterocycloalkyl zijn, die ieder eventueel zijn gesubstitueerd met 1, 2, 3, 4 of 5 substituenten die onafhankelijk worden gekozen uit halogeen, Cm alkyl, Cm alkenyl, Cm alkynyl, Cm halogeenalkyl, CN, N02, ORa", SRa", C(0)Rb", C(0)NRc"Rd", C(0)0Ra", 0C(0)Rb", 0C(0)NRcRd", NRcRd", NRcC(0)Rb", NRcC(0)0Ra", S(0)Rb", S(0)NRcRd", S(0)2Rb" en
30 S(0)2NRc"Rd"; R9 H, Cmo alkyl, Cm halogeenalkyl, Cm alkenyl of Cm alkynyl is, waarbij de Cmo alkyl, Cm halogeenalkyl, Cm alkenyl of Cm alkynyl eventueel is gesubstitueerd met 1,2 of 3 substituenten die onafhankelijk worden gekozen uit OH, amino, halogeen, Ci-6 alkyl, Ci^ halogeenalkyl, aryl, arylalkyl, heteroaryl, heteroarylalkyl, cycloalkyl en heterocycloalkyl; R10 H, Ci-6 alkyl, benzyl, fenyl of C3-6 cycloalkyl is, waarbij de alkyl, benzyl, fenyl of C3.6 cycloalkyl eventueel gesubstitueerd is met 1, 2 of 3 substituenten die on-5 afhankelijk worden gekozen uit halogeen, OH, C1.3 alkyl, C1-3 halogeenalkyl, C1.3 al-koxy, C1.3 halogeenalkoxy, CO2H en C02-(Ci^ alkyl); R11 H, OH, Ci-6 alkyl, Ci-6 alkoxy, benzyl, fenyl, benzyloxy, fenyloxy, C3^ cycloalkyl of C3.6 cycloalkyloxy is, waarbij de Cm, alkyl, C1-6 alkoxy, benzyl, fenyl, benzyloxy, fenyloxy, C3-6 cycloalkyl of C3-6 cycloalkyloxy eventueel gesubstitueerd is met 10 1, 2 of 3 substituenten die onafhankelijk worden gekozen uit halogeen, OH, C1-3 alkyl, C1.3 alkoxy, CO2H, C02-(Ci_6 alkyl) en CF3; R12 H, Cj-6 alkyl, benzyl, fenyl of C3-6 cycloalkyl is, waarbij de C]^ alkyl, benzyl, fenyl of C3-6 cycloalkyl eventueel gesubstitueerd is met 1, 2 of 3 substitueten die onafhankelijk worden gekozen uit halogeen, OH, C1.3 alkyl, C1.3 halogeenalkyl, C1.3 alkoxy, 15 C1-3 halogeenalkoxy, CO2H en C02-(Ci_6 alkyl); Ra, Ra en Ra" onafhankelijk H, Ci^ alkyl, C1-6 halogeenalkyl, C2.6 alkenyl, C2-6 alkynyl, aryl, cycloalkyl, heteroaryl, heterocycloalkyl, arylalkyl, heteroarylalkyl, cyclo-alkylalkyl of heterocycloalkylalkyl zijn, waarbij de Ci.6 alkyl, Ci_6 halogeenalkyl, C2-6 alkenyl, C2-6 alkynyl, aryl, cycloalkyl, heteroaryl, heterocycloalkyl, arylalkyl, heteroa-20 rylalkyl, cycloalkylalkyl of heterocycloalkylalkyl eventueel gesubstitueerd is met 1, 2 of 3 subsituenten die onafhankelijk worden gekozen uit OH, amino, halogeen, C1.6 alkyl, aryl, arylalkyl, heteroaryl, heteroarylalkyl, cycloalkyl en heterocycloalkyl; Rb, Rb en Rb' onafhankelijk H, Ci-6 alkyl, C1.6 halogeenalkyl, C2-6 alkenyl, C2.6 alkynyl, aryl, cycloalkyl, heteroaryl, heterocycloalkyl, arylalkyl, heteroarylalkyl, cyclo-25 alkylalkyl of heterocycloalkylalkyl zijn, waarbij de alkyl, Ci^ halogeenalkyl, C2-6 alkenyl, C2-6 alkynyl, aryl, cycloalkyl, heteroaryl, heterocycloalkyl, arylalkyl, heteroarylalkyl, cycloalkylalkyl of heterocycloalkylalkyl eventueel gesubstitueerd is met 1, 2 of 3 subsituenten die onafhankelijk worden gekozen uit OH, amino, halogeen, Ci-6 alkyl, Ci^ halogeenalkyl, aryl, arylalkyl, heteroaryl, heteroarylalkyl, cycloalkyl en he-30 terocycloalkyl; Rc en Rd onafhankelijk H, Cmo alkyl, C1-6 halogeenalkyl, C2-6 alkenyl, C2-6 alkynyl, aryl, heteroaryl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, arylalkyl, heteroarylalkyl, cycloalkylalkyl of heterocycloalkylalkyl zijn, waarbij de Cmo alkyl, C\^> halogeenalkyl, C2-6 al· kenyl, C2-6 alkynyl, aryl, heteroaryl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, arylalkyl, heteroa-rylalkyl, cycloalkylalkyl of heterocycloalkylalkyl eventueel gesubstitueerd is met 1, 2 of 3 subsituenten die onafhankelijk worden gekozen uit OH, amino, halogeen, Cm alkyl, C1-6 halogeenalkyl, aryl, arylalkyl, heteroaryl, heteroarylalkyl, cycloalkyl en he-5 terocycloalkyl; of Rc en Rd samen met het N-atoom waaraan ze gebonden zijn een 4, 5, 6 of 7 leden tellende heterocycloalkylgroep vormen, die eventueel gesubstitueerd is met 1, 2 of 3 substituenten die onafhankelijk worden gekozen uit OH, amino, halogeen, Cm alkyl, Ci-6 halogeenalkyl, aryl, arylalkyl, heteroaryl, heteroarylalkyl, cycloalkyl en he-10 terocycloalkyl; Rc en Rd onafhankelijk H, C1-10 alkyl, Cm halogeenalkyl, C2-6 alkenyl, C2-6 alkynyl, aryl, heteroaryl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, arylalkyl, heteroarylalkyl, cycloalkylalkyl of heterocycloalkylalkyl zijn, waarbij de Cmo alkyl, Cm halogeenalkyl, C2-6 alkenyl, C2-6 alkynyl, aryl, heteroaryl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, arylalkyl, heteroa-15 rylalkyl, cycloalkylalkyl of heterocycloalkylalkyl eventueel gesubstitueerd is met 1, 2 of 3 subsituenten die onafhankelijk worden gekozen uit OH, amino, halogeen, Cm alkyl, Cm halogeenalkyl, aryl, arylalkyl, heteroaryl, heteroarylalkyl, cycloalkyl en heterocycloalkyl; of Rc en Rd samen met het N-atoom waaraan ze gebonden zijn een 4, 5, 6 of 7 20 leden tellende heterocycloalkylgroep vormen, die eventueel gesubstitueerd is met 1, 2 of 3 substituenten die onafhankelijk worden gekozen uit OH, amino, halogeen, C1-6 alkyl, Cm halogeenalkyl, aryl, arylalkyl, heteroaryl, heteroarylalkyl, cycloalkyl en heterocycloalkyl; Rc en Rd onafhankelijk H, Cmo alkyl, Cm halogeenalkyl, C2-6 alkenyl, C2-6 25 alkynyl, aryl, heteroaryl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, arylalkyl, heteroarylalkyl, cycloalkylalkyl of heterocycloalkylalkyl zijn, waarbij de Cmo alkyl, Cm halogeenalkyl, C2-6 alkenyl, C2-6 alkynyl, aryl, heteroaryl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, arylalkyl, heteroarylalkyl, cycloalkylalkyl of heterocycloalkylalkyl eventueel gesubstitueerd is met 1, 2 of 3 subsituenten die onafhankelijk worden gekozen uit OH, amino, halogeen, Cm 30 alkyl, Cm halogeenalkyl, aryl, arylalkyl, heteroaryl, heteroarylalkyl, cycloalkyl en heterocycloalkyl; of Rc en Rd samen met het N-atoom waaraan ze gebonden zijn een 4, 5, 6 of 7 leden tellende heterocycloalkylgroep vormen, die eventueel gesubstitueerd is met 1, 2 of 3 substituenten die onafhankelijk worden gekozen uit OH, amino, halogeen, Ci-e alkyl, Ci-6 halogeenalkyl, aryl, arylalkyl, heteroaryl, heteroarylalkyl, cycloalkyl en he-terocycloalkyl; m 0,1 of 2 is; 5 n 0 of 1 is; p 0 of 1 is; en q 0, 1, 2 of 3 is; waarbij, als n 0 is, R8 anders is dan gesubsitueerd of ongesubstitueerd tetrahydropyran- 4-yl. 10
3. Verbinding volgens conclusie 1, waarbij W Ra S ΓΙ\_ί is.
4. Verbinding volgens conclusie 1, waarbij W f I-n Λ-ι R61 is.
10. Verbinding volgens conclusie 1, waarbij V CR5 is, X CR2 is; Y CR3 is; en Z CR4 is.
11. Verbinding volgens conclusie 1, waarbij RA, RAI, RB en RBI ieder, onafhankelijk, 5 H, OH, halogeen, Cm alkyl, Cm alkenyl, Cm alkynyl, Cm halogeenalkyl, Ci-6 alkoxy of Cm halogeenalkoxy zijn.
12. Verbinding volgens conclusie 1, waarbij RA, RA1, RB en RB1 ieder, onafhankelijk, H, OH of Ci_6 alkoxy zijn. 10
13. Verbinding volgens conclusie 1, waarbij RA, RA1, RB en RB1 ieder, onafhankelijk, H of OH zijn.
14. Verbinding volgens conclusie 1, waarbij R1 Ci.6 alkyl, Ci.6 hydroxyalkyl, -(Co-6 15 alky l-0-(C i .6 alkyl) of heterocyclyl is.
15. Verbinding volgens conclusie 1, waarbij R1 Ci-6 alkyl is.
16. Verbinding volgens conclusie 1, waarbij R1 prop-2-yl is. 20
17. Verbinding volgens conclusie 1, waarbij een van R5 en R6 anders is dan H.
18. Verbinding volgens conclusie 1, waarbij een van R5 en R6 Cm halogeenalkyl is.
19. Verbinding volgens conclusie 1, waarbij R6 Cm halogeenalkyl is.
20. Verbinding volgens conclusie 1, waarbij R6 CF3 is.
21. Verbinding volgens conclusie 1, waarbij R7 H is. 30
22. Verbinding volgens conclusie 1, waarbij R7 C1-8 alkyl is.
23. Verbinding volgens conclusie 1, waarbij R8 Cm0 alkyl, aryl, cycloalkyl, heteroaryl of heterocycloalkyl is, die ieder eventueel gesubstitueerd zijn met 1, 2, 3, 4, 5 of 6 substituenten die onafhankelijk worden gekozen uit halogeen, Cm alkyl, Cm alkenyl, C2-4 alkynyl, Cm halogeenalkyl, Cm hydroxyalkyl, Cm cyaanalkyl, Cy', -(Cm alkyl)-
5 Cy', CN, N02, -(CH2)q-ORa', -(CH2)q-SRa', -(CH2)q-C(0)Rb’, -(CH2)q-C(0)NRcRd’, -(CH2)q-C(0)0Ra, -(CH2)q-0C(0)Rb, -(CH2)q-OC(0)NRcRd’, -(CH2)q-NRcRd, -(CH2)q-NRcC(0)Rb, -(CH2)q-NRcC(0)NRcRd, -(CH2)q-NRcC(O)0Ra·, -(CH2)q-S(0)Rb, -(CH2)q-S(0)NRcRd, -(CH2)q-S(0)2Rb’, -(CH2)q-NRcS(0)2Rb' en -(CH2)q-S(0)2NRcRd. 10
24. Verbinding volgens conclusie 1, waarbij R8 Cmo alkyl is, dat eventueel is gesubstitueerd met 1, 2, 3, 4, 5 of 6 substituenten die onafhankelijk worden gekozen uit halogeen, Cm alkyl, Cm alkenyl, C2-4 alkynyl, Cm halogeenalkyl, Cm hydroxyalkyl, Cm cyaanalkyl, Cy', -(Cm alkyl)-Cy', CN, N02, -(CH2)q-ORa', -(CH2)q-SRa', -(CH2)q-
15 C(0)Rb, -(CH2)q-C(0)NRcRd, -(CH2)q-C(0)0Ra’, -(CH2)q-OC(0)Rb’, -(CH2)q- 0C(0)NRcRd, -(CH2)q-NRcRd, -(CH2)q-NRc,C(0)Rb', -(CH2)q-NRcC(0)NRcRd', -(CH2)q-NRc C(0)ORa, -(CH2)q-S(0)Rb , -(CH2)q-S(0)NRcRd', -(CH2)q-S(0)2Rb', -(CH2)q-NRc S(0)2Rb en -(CH2)q-S(0)2NRc'Rd’.
25. Verbinding volgens conclusie 1, waarbij R aryl of heteroaryl is, die ieder even tueel gesubstitueerd zijn met 1, 2, 3, 4, 5 of 6 substituenten die onafhankelijk worden gekozen uit halogeen, Cm alkyl, Cm alkenyl, Cm alkynyl, Cm halogeenalkyl, Cm hydroxyalkyl, Cm cyaanalkyl, Cy', -(Cm alkyl)-Cy', CN, N02, -(CH2)q-ORa, -(CH2)q-SRa, -(CH2)q-C(0)Rb, -(CH2)q-C(0)NRcRd, -(CH2)q-C(0)0Ra', -(CH2)q-0C(0)Rb‘, 25 -(CH2)q-OC(0)NR°Rd, -(CH2)q-NRc'Rd’, -(CH2)q-NRcC(0)Rb', -(CH2)q- NRC C(0)NRc Rd, -(CH2)q-NRc C(0)ORa , -(CH2)q-S(0)Rb’, -(CH2)q-S(0)NRc Rd’, -(CH2)q-S(0)2Rb, -(CH2)q-NRc S(0)2Rb en -(CH2)q-S(0)2NRc’Rd'. 1 2 3 Verbinding volgens conclusie 1, waarbij R8 cycloalkyl of heterocycloalkyl is, die 2 30 ieder eventueel gesubstitueerd zijn met 1, 2, 3, 4, 5 of 6 substituenten die onafhankelijk 3 worden gekozen uit halogeen, Cm alkyl, Cm alkenyl, Cm alkynyl, Cm halogeenalkyl, Cm hydroxyalkyl, Cm cyaanalkyl, Cy', -(Cm alkyl)-Cy’, CN, N02, -(CH2)q-ORa, -(CH2)q-SRa, -(CH2)q-C(0)Rb’, -(CH2)q-C(0)NRcRd, -(CH2)q-C(0)0Ra’, -(CH2)q-0C(0)Rb, -(CH2)q-OC(0)NRcRd, -(CH2)q-NRcRd, -(CH2)q-NRcC(0)Rb', -(CH2)q-NRcC(0)NRcRd, -(CH2)q-NRcC(0)0Ra, -(CH2)q-S(0)Rb', -(CH2)q-S(0)NRcRd’, -(CH2)q-S(0)2Rb, -(CH2)q-NRc S(0)2Rb' en -(CH2)q-S(0)2NRcRd'. 5 Q
27. Verbinding volgens conclusie 1, waarbij R fenyl is, dat eventueel is gesubstitueerd met 1, 2, 3, 4, 5 of 6 substituenten die onafhankelijk worden gekozen uit halogeen, Cm alkyl, Cm alkenyl, Cm alkynyl, Cm halogeenalkyl, Cm hydroxyalkyl, Cm cyaan-alkyl, Cy’, -(CM alkyl)-Cy’, CN, N02, -(CH2)q-ORa', -(CH2)q-SRa', -(CH2)q-C(0)Rb’, 10 -(CH2)q-C(0)NRcRd , -(CH2)q-C(0)0Ra, -(CH2)q-0C(0)Rb’, -(CH2)q-0C(0)NRcRd', -(CH2)q-NRcRd , -(CH2)q-NR'C(0)Rb', -(CH2)q-NRc,C(0)NRc,Rd', -(CH2)q-NRc C(0)0Ra , -(CH2)q-S(0)Rb, -(CH2)q-S(0)NRcRd', -(CH2)q-S(0)2Rb', -(CH2)q-NRcS(0)2Rb en -(CH2)q-S(0)2NRc,Rd'. o
28. Verbinding volgens conclusie 1, waarbij n 0 is en R Cm alkyl is, dat is gesubsti tueerd met 1, 2 of 3 substituenten die onafhankelijk worden gekozen uit OH, halogeen en -(CH2)q-C(0)Rb. 1 2 3 4 5 6 Verbinding volgens conclusie 1, waarbij η 1 is, L Cm alkylenyl is en R8 aryl of 20 heteroaryl is, die ieder eventueel zijn gesubstitueerd met 1, 2 of 3 substituenten die worden gekozen uit halogeen, Cm alkyl, Cm halogeenalkyl, ORa en -(CH2)q-C(0)Rb. 2 Verbinding volgens conclusie 1, waarbij L Cm alkylenyl is. 3
31. Verbinding volgens conclusie 1, waarbij L methyleen is. 4 Verbinding volgens conclusie 1, waarbij L C(O) of S(0)2 is. 5 Verbinding volgens conclusie 1, waarbij n 0 is. 30 6 Verbinding volgens conclusie 1, waarbij η 1 is.
35. Verbinding volgens conclusie 1 met de formule Ia: r7 9 I R R»-(L)„ W R A jl 6 (V>YR X-'Y^-r5
36. Verbinding volgens conclusie 1 met de formule Ib, Ie of ld:
5 X'Y^R5 Ib x'y^r5 Ic 10 Re x''y^r5 ld.
37. Verbinding volgens conclusie 1 met de formule Ie of If: ?7 /-Jk RB ,Ν-/ [V, nAA R«-(U; WR 1*2 r6 rB1 Vï
15 X'Y^R5 Ie R7 j? R ( ,n z R6 TT X'V^R5 If.
38. Verbinding volgens conclusie 1 met de formule Ig: cf3 O Z^V
5 R»-(Li; X/'R'W ig-
39. Verbinding volgens conclusie 1, gekozen uit 10 4- {[(1 R,3S)-3-isopropyl-3-( {4-[4-(trifluormethyl)pyridine-2-yl]piperazine-1 - yl} carbonyl)cyclopentyl]amino} -1 -(5-pyrimidine-2-ylpyridine-2-yl)cyclohexanol; ethyl-4- {[(1 R,3 S)-3 -isopropyl-3 -({4-[4-(trifluormethyl)pyridine-2-yl]piperazine-1 -yl} carbonyl)cyclopentyl]amino} -3 -methoxypiperidine-1 -carboxylaat; 15 methyl-4-{[(lR,3S)-3-isopropyl-3-({4-[4-(trifluormethyl)pyridine-2- yl]piperazine-1 -yl} carbonyl)cyclopentyl]amino} -3-methoxypiperidine-1 -carboxylaat; ((1 S,3R)-3-(3 -oxa-bicyclo[3.3.1 ]nonaan-9-ylamino)-1 -isopropylcyclopentyl)(4-(4-(trifluormethy l)pyridine-2-yl)piperazine-1 -yl)methanon; 20 (lR,3S)-N-[(5-chloor-2-thienyl)methyl]-3-isopropyl-3-({4-[4- (trifluormethyl)pyridine-2-yl]piperazine-1 -y 1} carbony l)cyclopentaanamine; (lR,3S)-3-isopropyl-N-[(l-pyridine-3-yl-lH-pyrrool-2-yl)methyl]-3-({4-[4-(trifluormethyl)pyridine-2-yl]piperazine-1 -yl} carbonyl)cyclopentaanamine; (1 R,3S)-N-[( ] -ethyl-1 H-pyrazool-4-yl)methyl]-3-isopropyl-3-( {4-[4-25 (trifluormethyl)pyridine-2-yl]piperazine-1 -y 1} carbonyl)cyclopentaanamine; (lR,3S)-3-isopropyl-N-(chinoline-6-ylmethyl)-3-({4-[4-(trifluormethyl)pyridine-2-yl]piperazine-1 -yl} carbonyl)cyclopentaanamine; 7-({[(lR,3S)-3-isopropyl-3-({4-[4-(trifluormethyl)pyridine-2-yl]piperazine-l-yl} carbonyl)cyclopentyl]amino}methyl)-1 H~pyrido[2,3-b] [ 1,4]oxazine-2(3H)-on; (lR,3S)-N-(2,4-dimethoxybenzyl)-3-isopropyl-3-({4-[4-(trifluorinethyl)pyridine-5 2-yl]piperazine-1 -yl} carbonyl)cyclopentaanamine; N-[(l R,3S)-3-isopropyl-3-({4-[4-(trifluormethyl)pyridine-2-yl]piperazine-1 -yl} carbonyl)cyclopentyl]-1 -pyrimidine-2-ylpiperidine-3-amine; l-but-2-yn-l-yl-5-{[(lR,3S)-3-isopropyl-3-({4-[4-(trifluonnethyl)pyridine-2-y ljpiperazine-1 -y 1} carbonyl)cyclopentyl]amino } azepan-2-on;
10 N-isopropyl-3-(2-{[(lR,3S)-3-isopropyl-3-({4-[4-(trifluormethyl)pyridine-2- yljpiperazine-1 -yl}carbonyl)cyclopentyl]amino}cyclopentyl)propaanamide; N-[( 1 R,3 S)-3 -isopropyl-3 -({ 4- [4-(trifluormethyl)pyridine-2-yl]piperazine-1 -yl} carbonyl)cyclopentyl] indaan-2-amine; N-[(lR,3S)-3-isopropyl-3-({4-[4-(trifluormethyl)pyridine-2-yl]piperazine-l-15 yl} carbonyl)cyclopentyl]tetrahydro-2H-thiopyran-4-amine-1,1 -dioxide; (lR,3S)-N-cyclopentyl-3-isopropyl-3-({4-[4-(trifluormethyl)pyridine-2-yl] piperazine-1 -yl} carbony l)cyclopentaanamine; 3-(2- {[(1 R,3 S)-3 -isopropyl-3-( {4-[4-(trifluormethyl)pyridine-2-yl]piperazine-1 -yl} carbonyl)cyclopentyl] amino } cyclopenty 1)-N-propy lpropaanamide; 20 6,8-difluor-N-[(lR,3S)-3-isopropyl-3-({4-[4-(trifluormethyl)pyridine-2- yl]piperazine-l-yl}carbonyl)cyclopentyl]-l,2,3,4-tetrahydronaftaleen-2-amine; N-[( 1 R,3 S)-3 -isopropyl-3 -( {4-[4-(trifluormethyl)pyridine-2-yl]piperazine-1 -yl} carbonyl)cyclopentyl-1,2,3,4-tetrahydronaftaleen-2-amine; 2,5-anhydr0-l,3,4-trideoxy-3-{[(lR,3S)-3-isopropyl-3-({4-[4-25 (trifluormethyl)pyridine-2-yl]piperazine-1 - yl} carbony l)cyclopentyl] amino} pentitol; N-[(l R,3 S)-3 -isopropyl-3 -( {4-[4-(trifluormethyl)pyridine-2-yl]piperazine-1 -yl}carbonyl)cyclopentyl]-3,5-dimethyltetrahydro-2H-pyran-4-amine; (1 R,3 S)-3-isopropyl-N-[ 1 -methyl-3-(l H-pyrazool-1 -yl)propyl]-3-( {4-[4-3 0 (trifluormethy l)pyridine-2-y l]piperazine-1 -yl} carbony l)cy clopentaanamine; N-[(lR,3S)-3-isopropyl-3-({4-[4-(trifluormethyl)pyridine-2-yl]piperazine-l-yl} carbonyl)cyclopentyl]tetrahydrofuran-3 -amine; N-[(l R,3S)-3-isopropyl-3-({4-[4-(trifluormethyl)pyridine-2-yl]piperazine-1 -yl}carbonyl)cyclopentyl]-N-methyltetrahydrofuran-3-amine; (1 R,3 S)-N-(3,4-dimethoxybenzyl)-3-isopropyl-3 -({4- [4-(trifluormethy l)pyridine-2-y ljpiperazine-1 -y 1} carbony l)cyclopentaanamine; 5 (1 R,3S)-N-(lH-indool-5-ylmethyl)-3-isopropyl-3-({4-[4- (trifluormethyl)pyridine-2-yl]piperazine-l-yl}carbonyl)cyclopentaanamine; 4- ({ [(1 R,3S)-3-isopropyl-3-({4-[4-(trifluormethyl)pyridine-2-yl]piperazine-1 -y 1} carbony l)cyc lopenty 1] amino} methy l)fenol; (1 R,3 S)-N-(4-fluorbenzyl)-3-isopropyl-3-( {4- [4-(trifluormethyl)pyridine-2-10 yljpiperazine-1 -yl}carbonyl)cyclopentaanamine; 5- ({ [(1 R,3S)-3-isopropyl-3-({4-[4-(trifluormethyl)pyridine-2-yl]piperazine-l -yl}carbonyl)cyclopentyl]amino}methyl)-2-methoxyfenol; 6- ( {[(1 R,3 S)-3 -isopropy 1-3 -({4-[4-(trifluormethy l)pyridine-2-yl]piperazine-1 -yl }carbonyl)cyclopentyl]amino}methyl)-2H-l ,4-benzoxazine-3(4H)-on; 15 (lR,3S)-3-isopropyl-N-(3-methoxy-4-methylbenzyl)-3-({4-[4- (trifluormethyl)pyridine-2-yl]piperazine-1 -yl} carbonyl)cyclopentaanamine; ((1 S,3R)-3-(benzylamino)-1 -isopropylcyclopentyl)(4-(4-(trifluormethyl)pyridine-2-yl)piperazine-1 -yl)methanon; ((1 S,3R)-3-(4-chloorbenzylamino)-1 -isopropylcyclopentyl)(4-(4-20 (trifluormethyl)pyridine-2-yl)piperazine-1 -yl)methanon; ((1 S,3R)-3-(methoxybenzylamino)-l -isopropylcyclopentyl)(4-(4-(trifluormethyl)pyridine-2-yl)piperazine-1 -yl)methanon; ((1 S,3R)-3-(4-hydroxy-3 -methylbutaan-2-ylamino)-1 -isopropylcyclopentyl)(4-(4-(trifluormethyl)pyridine-2-yl)piperazine-1 -y l)methanon; 25 ((1 S,3R)-3-(4-hydroxy-4-methylpentaan-2-ylamino)-1 -isopropylcyclopentyl)(4- (4-(trifluormethyl)pyridine-2-yl)-5,6-dihydropyridine-l(2H)-yl)methanon; ((1 S,3R)-3-(2-(chloormethyl)-3-hydroxy-2-methylpropylamino)-1 -isopropylcyclopentyl)(4-(4-(trifluormethyl)pyridine-2-yl)-5,6-dihydropyridine-1 (2H)-yl)methanon; 30 ((lS,3R)-l-isopropyI-3-((tetrahydro-2H-pyran-4-yl)methylamino)cyclopentyl)(4- (4-(trifluormethyl)pyridine-2-yl)-5,6-dihydropyridine-1 (2H)-yl)methanon; ((1 S,3R)-1 -isopropyl-3-(methyl(neopentyl)amino)cyclopentyl)(4-(4-(trifluormethyl)pyridine-2-yl)piperazine-1 -yl)methanon; no N-(( 1 R,3 S)-3-isopropyl-3-( 1 -(4-(trifluormethyl)pyridine-2-yl)piperazine-4-carbonyl)cyclopentyl)ben2eensulfonamide; ((1 S,3R)-1 -isopropyl-3-(1 -fenylethylamino)cyclopentyl)(4-(4-(trifluormethyl)pyridine-2-yl)piperazine-1 -y l)methanon; 5 ((1 S,3R)-1 -isopropyl-3 -(1 -feny lpropylamino)cy clopenty 1)(4-(4- (trifluormethyl)pyridme-2-yl)piperazine-1 -yl)methanon; ((1 S,3R)-3-(diethylamino)-l -isopropylcyclopentyl)(4-(5-(trifluormethyl)pyridine-3-yl)-5,6-dihydropyridine-l(2H)-yl)methanon; ((lS,3R)-l-isopropyl-3-(l-(tetrahydro-2H-pyran-4-yl)ethylamino)cyclopentyl)(4-10 (4-(trifluormethyl)pyridine-2-yl)piperazine-1 -yl)methanon; ((1 S,3R)-1 -isopropyl-3-((3-methoxy-tetrahydro-2H-pyran-4- yl)methylamino)cyclopentyl)(4-(6-(trifluormethyl)pyridine-2-yl)piperazine-l- yl)methanon; ((1 S,3R)-3-(l ,2-difenylethylamino)-1 -isopropylcyclopentyl)(4-(6-15 (trifluormethyl)pyrimidine-4-yl)piperazine-1 -yl)methanon; ((1 S,3R)-1 -isopropyl-3-(fenethylamino)cyclopentyl)(4-(2-methyl-6-(trifluormethyl)pyrimidine-4-yl)piperazme-1 -yl)methanon; 3- fluor-N-((lS,3R)“3-isopropyl-3-(l-(4-(trifluormethyl)pyridine-2-yl)piperazine- 4- carbonyl)cyclopentyl)benzeensulfonamide; 20 3-((lR,3S)-3-(2-hydroxypropaan-2-yl)-3-(l-(4-(trifluormethyl)pyridine-2- yl)piperazine-4-carbonyl)cyclopentylamino)-2,2-dimethylpopaanzuur; ((lS,3R)-l-isopropyl-3-(pyridine-3-ylmethylamino)cyclopentyl)(4-(4-(trifluormethyl)pyridine-2-yl)piperazine-1 -yl)methanon; ((1 S,3R)-3-(3-hydroxypropylamino)-l -isopropylcyclopentyl)(4-(4-25 (trifluormethyl)pyridine-2-yl)piperazme-1 -yl)methanon; ((lS,3R)-3-(benzyl(isopropyl)amino)-l-isopropylcyclopentyl)(4-(4-(trifluormethyl)pyridine-2-yl)piperazine-1 -yl)methanon; N-((1 R,3 S)-3-isopropyl-3-( 1 -(4-(trifluormethyl)pyridine-2-yl)piperazine-4-carbonyl)cyclopentyl)benzamide;
30 N-(( 1 R,3 S)-3 -isopropyl-3-( 1 -(4-(trifluormethy l)pyridine-2-yl)piperazine-4- carbonyl)cyclopentyl)cyclohexaancarboxamide; N-((lR>3S)-3-isopropyl-3-(l-(4-(trifluormethyl)pyridine-2-yl)piperazine-4- carbonyl)cyclopentyl)-2-(tetrahydro-2H-pyran-4-yl)aceetamide; Ill ((1 S,3R)-1 -isopropy l-3-(naftaleen-2-ylmethy lamino)cyclopenty 1)(4-(4-(trifluormethyl)pyridine-2-yl)piperazine-1 -yl)methanon; ((lS,3R)-3-(4-hydroxy-4-(thiazool-2-yl)cyclohexylamino)-l-isopropylcycIopentyl)(4-(4-(trifluormethyl)pyridine-2-yl)piperazine-1 -5 yl)methanon; ((1 S,3R)-3-(4-fenoxybenzylamino)-l -isopropylcyclopentyl)(4-(4-(trifluormethyl)pyridine-2-y l)piperazine-1 -y 1 )methanon; ((1 S,3 R)-3-(3,4-dimethoxybenzy lamino)-1 -isopropy lcyclopentyl)(4-(4-(trifluormethyl)pyridine-2-yl)piperazine-1 -yl)methanon; 10 ((lS,3R)-3-(3,5-bis(trifluormethyl)benzylamino)-l-isopropylcyclopentyl)(4-(4- (trifluormethyl)pyridine-2-yl)piperazine-1 -yl)methanon; N-((lR,3S)-3-isopropyl-3-(l-(4-(trifluormethyl)pyridine-2-yl)piperazine-4-carbonyl)cyclopentyl)methaansulfonamide; N-((lR,3S)-3-isopropyl-3-(l-(4-(trifluormethyl)pyridine-2-yl)piperazine-4-15 carbonyl)cyclopentyl)-4-(trifluormethyl)benzeensulfonamide; of ((1 S,3R)-1 -isopropyl-3-(neopentylamino)cyclopentyl)(4-(4-(trifluormethyl)pyridine-2-yl)piperazine-1 -yl)methanon.
40. Samenstelling die een verbinding volgens conclusie 1, of een farmaceutisch aan-20 vaardbaar zout daarvan, en een farmaceutisch aanvaardbare drager omvat.
41. Werkwijze voor het moduleren van de activiteit van een chemokine-receptor, die het in contact brengen van de chemokine-receptor met een verbinding volgens conclusie 1, of een farmaceutisch aanvaarbaar zout daarvan, omvat. 25
42. Werkwijze volgens conclusie 41, waarbij de chemokine-receptor CCR2 of CCR5 is. 1 2 3 Werkwijze volgens conclusie 41, waarbij het moduleren remmen is. 30 2 Werkwijze voor het behandelen van een ziekte die is geassocieerd met de expres 3 sie of activiteit van een chemokine-receptor bij een patiënt, die het toedienen aan de patiënt van een therapeutisch werkzame hoeveelheid van een verbinding volgens conclusie 1, of een farmaceutisch aanvaardbaar zout daarvan, omvat.
45. Werkwijze volgens conclusie 44, waarbij de chemokine-receptor CCR2 of CCR5 5 is.
46. Werkwijze volgens conclusie 44, waarbij de ziekte een ontstekingsziekte is.
47. Werkwijze volgens conclusie 46, die verder het toedienen van een ontstekings-10 remmend middel omvat.
48. Werkwijze volgens conclusie 47, waarbij het ontstekingsremmende middel een antilichaam is.
49. Werkwijze volgens conclusie 44, waarbij de ziekte een immuun-aandoening is.
50. Werkwijze volgens conclusie 44, waarbij de ziekte rheumatische artritis, atherosclerose, lupus, multiple sclerose, pijn, neuropatische pijn, transplantaat-afstoting, diabetes of zwaarljvigheid is. 20
51. Werkwijze volgens conclusie 44, waarbij de ziekte kanker is.
52. Werkwijze volgens conclusie 51, waarbij de kanker wordt gekenmerkt door met tumor geassocieerde mcrofagen. 25
53. Werkwijze volgens conclusie 51, waarbij de kanker borstkanker, ovariale kanker of meervoudig myeloom is.
54. Werkwijze volgens conclusie 44, waarbij de ziekte of aandoening een virusinfec-30 tie is. 1 Werkwijze volgens conclusie 54, waarbij de virusinfectie een HIV-infectie is.
56. Werkwijze voor het behandelen van een HIV-infectie bij een patiënt, die het toedienen aan de patiënt van een therapeutisch werkzame hoeveelheid van een verbinding volgens conclusie 1, of een farmaceutisch aanvaardbaar zout daarvan, omvat.
57. Werkwijze volgens conclusie 56, die verder het gelijktijdig of sequentieel toedie nen van ten minste een antiviraal middel omvat.
58. Toepassing van een verbinding volgens conclusie 1, of een farmaceutisch aanvaardbaar zout daarvan, voor de bereiding van een medicament voor het behandelen 10 van een ziekte die geassocieerd is met de expressie of activiteit van een chemokine-receptor bij een patiënt.
59. Toepassing volgens conclusie 58, waarbij de ziekte een ontstekingsziekte, een immuun-aandoening, kanker, rheumatische artritis, atherosclerose, lups, multiple scle- 15 rose, pijn, neuropatische pijn, transplantaat-afstotitng, diabetes of zwaarlijvigheid is. 2000380
NL2000380A 2005-12-21 2006-12-19 3-aminocyclopentaancarboxamiden als modulatoren van chemokine-receptoren. NL2000380C2 (nl)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US75232005P 2005-12-21 2005-12-21
US75247705P 2005-12-21 2005-12-21
US75232005 2005-12-21
US75247705 2005-12-21

Publications (2)

Publication Number Publication Date
NL2000380A1 NL2000380A1 (nl) 2007-06-25
NL2000380C2 true NL2000380C2 (nl) 2007-11-28

Family

ID=38126410

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NL2000380A NL2000380C2 (nl) 2005-12-21 2006-12-19 3-aminocyclopentaancarboxamiden als modulatoren van chemokine-receptoren.

Country Status (21)

Country Link
US (2) US7700624B2 (nl)
EP (1) EP1971576A2 (nl)
JP (1) JP2009520809A (nl)
KR (1) KR20080070868A (nl)
AP (1) AP2008004487A0 (nl)
AR (1) AR058402A1 (nl)
AU (1) AU2006327823A1 (nl)
BR (1) BRPI0620073A2 (nl)
CA (1) CA2634636A1 (nl)
CR (1) CR10060A (nl)
EA (1) EA200801220A1 (nl)
EC (1) ECSP088527A (nl)
IL (1) IL191602A0 (nl)
MA (1) MA30077B1 (nl)
ME (1) MEP1008A (nl)
NL (1) NL2000380C2 (nl)
NO (1) NO20082285L (nl)
RS (1) RS20080246A (nl)
TW (1) TW200734323A (nl)
UY (1) UY30052A1 (nl)
WO (1) WO2007072201A2 (nl)

Families Citing this family (16)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GEP20115290B (en) 2002-11-27 2011-09-26 Incyte Corp 3-aminopyrrolidine derivatives as modulators of chemokine receptors
ES2431524T3 (es) 2004-04-13 2013-11-26 Incyte Corporation Derivados de piperazinilpiperidina como antagonistas de los receptores de quimiocinas
TW200608966A (en) * 2004-06-28 2006-03-16 Incyte Corp 3-aminocyclopentanecarboxamides as modulators of chemokine receptors
US8067457B2 (en) 2005-11-01 2011-11-29 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Compounds useful as antagonists of CCR2
WO2007053499A2 (en) 2005-11-01 2007-05-10 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Compounds useful as antagonists of ccr2
MEP1008A (xx) * 2005-12-21 2010-02-10 Incyte Corp 3-aminociklopentankarboksamidi kao modulatori receptora hemokina
WO2007143600A2 (en) 2006-06-05 2007-12-13 Incyte Corporation Sheddase inhibitors combined with cd30-binding immunotherapeutics for the treatment of cd30 positive diseases
AP3113A (en) 2008-11-26 2015-01-31 Pfizer 3-Aminocyclopentanecarboxamides as chemokine receptor modulators
WO2012171863A1 (en) * 2011-06-16 2012-12-20 Boehringer Ingelheim International Gmbh New selective ccr2 antagonists
TW201613864A (en) 2014-02-20 2016-04-16 Takeda Pharmaceutical Novel compounds
SG11201700777VA (en) 2014-08-04 2017-02-27 Nuevolution As Optionally fused heterocyclyl-substituted derivatives of pyrimidine useful for the treatment of inflammatory, metabolic, oncologic and autoimmune diseases
EP4076657A1 (en) 2019-12-20 2022-10-26 Nuevolution A/S Compounds active towards nuclear receptors
EP4076661A1 (en) 2019-12-20 2022-10-26 Nuevolution A/S Compounds active towards nuclear receptors
WO2021198955A1 (en) 2020-03-31 2021-10-07 Nuevolution A/S Compounds active towards nuclear receptors
EP4126875A1 (en) 2020-03-31 2023-02-08 Nuevolution A/S Compounds active towards nuclear receptors
IL319940A (en) 2022-10-07 2025-05-01 Kissei Pharmaceutical Cyclopentane compound

Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2004076411A2 (en) * 2003-02-24 2004-09-10 Merck & Co., Inc. Aminocyclopentyl fused heterotricylicamide modulators of chemokine receptor activity
WO2005010154A2 (en) * 2003-07-15 2005-02-03 Merck & Co., Inc. 7 and 8 membered heterocyclic cyclopentyl benzylamide modulators of chemokine receptor activity
US20050267146A1 (en) * 2004-05-11 2005-12-01 Chu-Biao Xue 3-(4-Heteroarylcyclohexylamino)cyclopentanecarboxamides as modulators of chemokine receptors
WO2005120505A2 (en) * 2004-04-26 2005-12-22 Merck & Co., Inc Tetrahydropyranyl cyclopentyl tetrahy-dropyridopyridine modulators of chemokine receptor activity
WO2006004684A2 (en) * 2004-06-28 2006-01-12 Incyte Corporation 3-aminocyclopentanecarboxamides as modulators of chemokine receptors

Family Cites Families (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5811310A (en) 1986-09-30 1998-09-22 Albert Einstein College Of Medicine Of Yeshiva Univ. The Alz-50 monoclonal antibody and diagnostic assay for alzheimer's disease
WO1995015973A1 (en) 1993-12-06 1995-06-15 Cytel Corporation Cs-1 peptidomimetics, compositions and methods of using the same
US5510332A (en) 1994-07-07 1996-04-23 Texas Biotechnology Corporation Process to inhibit binding of the integrin α4 62 1 to VCAM-1 or fibronectin and linear peptides therefor
DE69530392D1 (de) 1994-07-11 2003-05-22 Athena Neurosciences Inc Inhibitoren der leukozytenadhäsion
GB9524630D0 (en) 1994-12-24 1996-01-31 Zeneca Ltd Chemical compounds
WO1996031206A2 (en) 1995-04-07 1996-10-10 Warner-Lambert Company Flavones and coumarins as agents for the treatment of atherosclerosis
CA2291778A1 (en) 1997-05-29 1998-12-03 Merck & Co., Inc. Heterocyclic amide compounds as cell adhesion inhibitors
JP2001517245A (ja) 1997-05-29 2001-10-02 メルク エンド カンパニー インコーポレーテッド 細胞接着阻害薬としてのビアリールアルカン酸類
DE69820614T2 (de) 1997-05-30 2004-09-30 Celltech Therapeutics Ltd., Slough Entzündungshemmende tyrosin-derivate
US20070117797A1 (en) 2004-01-02 2007-05-24 Goble Stephen D Alkylamino, arylamino, and sulfonamido cyclopentyl amide modulators of chemokine receptor activity
WO2006004741A2 (en) * 2004-06-28 2006-01-12 Incyte Corporation 3-aminocyclopentanecarboxamides as modulators of chemokine receptors
MEP1008A (xx) * 2005-12-21 2010-02-10 Incyte Corp 3-aminociklopentankarboksamidi kao modulatori receptora hemokina

Patent Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2004076411A2 (en) * 2003-02-24 2004-09-10 Merck & Co., Inc. Aminocyclopentyl fused heterotricylicamide modulators of chemokine receptor activity
WO2005010154A2 (en) * 2003-07-15 2005-02-03 Merck & Co., Inc. 7 and 8 membered heterocyclic cyclopentyl benzylamide modulators of chemokine receptor activity
WO2005120505A2 (en) * 2004-04-26 2005-12-22 Merck & Co., Inc Tetrahydropyranyl cyclopentyl tetrahy-dropyridopyridine modulators of chemokine receptor activity
US20050267146A1 (en) * 2004-05-11 2005-12-01 Chu-Biao Xue 3-(4-Heteroarylcyclohexylamino)cyclopentanecarboxamides as modulators of chemokine receptors
WO2006004684A2 (en) * 2004-06-28 2006-01-12 Incyte Corporation 3-aminocyclopentanecarboxamides as modulators of chemokine receptors

Also Published As

Publication number Publication date
IL191602A0 (en) 2009-02-11
EA200801220A1 (ru) 2008-12-30
CR10060A (es) 2008-07-17
NL2000380A1 (nl) 2007-06-25
BRPI0620073A2 (pt) 2011-11-01
KR20080070868A (ko) 2008-07-31
JP2009520809A (ja) 2009-05-28
WO2007072201A3 (en) 2007-10-04
MEP1008A (xx) 2010-02-10
AU2006327823A1 (en) 2007-06-28
NO20082285L (no) 2008-06-18
MA30077B1 (fr) 2008-12-01
WO2007072201A2 (en) 2007-06-28
CA2634636A1 (en) 2007-06-28
TW200734323A (en) 2007-09-16
ECSP088527A (es) 2008-07-30
UY30052A1 (es) 2007-07-31
US20100203039A1 (en) 2010-08-12
EP1971576A2 (en) 2008-09-24
AP2008004487A0 (en) 2008-06-30
AR058402A1 (es) 2008-01-30
US20070149532A1 (en) 2007-06-28
US7700624B2 (en) 2010-04-20
RS20080246A (sr) 2009-07-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US8563582B2 (en) 3-aminocyclopentanecarboxamides as modulators of chemokine receptors
US8470827B2 (en) 3-aminocyclopentanecarboxamides as modulators of chemokine receptors
US20100203039A1 (en) 3-aminocyclopentanecarboxamides as modulators of chemokine receptors
JP2010254715A (ja) ケモカインレセプタのモジュレータとしての３−（４−ヘテロアリールシクロヘキシルアミノ）シクロペンタンカルボキサミド
HK1120270A (en) 3-aminocyclopentanecarboxamides as modulators of chemokine receptors
CN101341123A (zh) 作为趋化因子受体调节剂的3-氨基环戊烷甲酰胺

Legal Events

Date Code Title Description
AD1A A request for search or an international type search has been filed
RD2N Patents in respect of which a decision has been taken or a report has been made (novelty report)

Effective date: 20070727

PD2B A search report has been drawn up
V1 Lapsed because of non-payment of the annual fee

Effective date: 20100701