RS20060289A

RS20060289A - Derivati n-tiazol-2-il-benzamida

Info

Publication number: RS20060289A
Application number: YUP-2006/0289A
Authority: RS
Inventors: Anette Graven Sams; Mogens Larsen; Gitte Mikkelsen
Original assignee: H.Lundbeck A/S,
Priority date: 2003-10-27
Filing date: 2004-10-25
Publication date: 2008-06-05
Also published as: CA2542816A1; ES2279414T3; HRP20070194T3; EA200801734A1; PL1682129T3; EP1682129B1; AR047621A1; IS8364A; SG147472A1; CY1106526T1; SI1682129T1; DE602004004925T2; MXPA06004436A; ATE354365T1; DE602004004925D1; AU2004283019A1; EA200600860A1; TW200524887A; DK1682129T3; EP1682129A1

Abstract

Pronalazak se odnosi na derivate N-tiazol-2-il-benzamida formule I u opisu gde su promenjljive kao što je definisano u zahtevima. Jedinjenja su A2A-receptor ligandi, kao što su antagonisti, agonisti, reversni agonisti ili delimični agonisti, i korisni su u lečenju neuroloških i psihijatrijskih poremećaja gde je uključen A2A-receptor.

Description

DERIVATI A/-TIAZ0L-2-IL-BENZAMIDA

Oblast pronalaska

Jedinjenja sadašnjeg pronalaska pripadaju novoj klasi derivata /v-tiazol-2-il-benzamida koji imaju afinitet prema adenozin 2A (A2A) receptom. Jedinjenja su A2A-receptor ligandi, kao što su antagonisti, agonisti, reversni agonisti ili delimični agonisti, i korisni su u lečenju neuroloških i psihijatrijskih poremećaja gde je A2A-receptor uključen. Primeri bolesti gde je A2A-receptor uključen su Parkinson-ova bolest (PD), Alzheimer-ova bolest, Huntington-ova bolest, epilepsija, cerebralna ishemija, hemoragični moždani udar, neonatalna ishemija i hipoksija, subarahnoidalna hemoragija, traumatična povreda mozga, oštećenje mozga nakon srčanog zastoja, i za lečenje poremećaja depresije i psihoze.

Stanje tehnike

Adenozin je prisutan u svim ćelijama, uključujući neurone i glia, sisarskih organizama gde modulira različite važne fiziološke procese. Dejstvo adenozina je izazvano specifičnim receptorima, koji pripadaju familiji G protein-sparenih receptora. Četiri adenozin receptora su klonirana i karakterisana, A^ A2A, A2Bi A3(Fredholm et al,1994,Pharmac. Rev., 46,143-156). Glavne intracelularne signalne putanje uključuju formiranje cAMP, sa A!i A3receptorima koji izazivaju inhibiciju adenilat ciklaze i A2Ai A2Breceptori koji ih aktiviraju (Olah et al,Pharacol. Ther.,2000, 85, 55-75).

Svi adenozin receptori su locirani u CNS (Impagnatiello et al, 2000, Emerg. Ther. Targets, 4, 635-644; Rosin et al, 1998, J. Comp. Neurol., 401, 163-186). Receptor koji je ovde od interesa, A2A, se predominantno pronalazi u dopaminom-bogatim oblastima, kao što su komponente bazalne ganglije; striatum i globus pallidus, kod sisara, uključujući ljude. Bazalna ganglija, sa striatumom kao centralnom komponentom, su uključeni u integrisanje kortikalnih, talamičnih i limbičnih informacija da se proizvedu motorička ponašanja (radi pregleda videti Svenningson et al,Prog. Neurobiol.,1999, 59, 355-396).

U striatumu A2Ai dopamin D2receptori se pronalaze blisko ko-lokalizovani na striatoplidalnim GABAergičnim neuronima, formirajući takozvanu indirektnu izlaznu putanju iz striatuma, koja je uključena u motoričku inhibiciju. A2Arecepotri doprinose kontroli motoričkog ponašanja mooduliranjem neurotransmisije GABA, dopamina, acetilholina i glutamata na različite načine. Trenutno, interakcije između A2Ai D2receptora, i posebno akcije A2Aantagonista, su od velikog interesa, u tretmanu Parkinson-ove bolesti (PD), koje su umešane u smanjenje nivoa dopamina. A2Areceptori vrše interakciju tonično i antogonistički sa D2receptorima, izazivajući nakon stimulisanja smanjenje u afinitetu D2receptora za dopamin. Tako, A2Aantagonisti mogu biti sposobni da pojačaju dejstvo engodenog dopamina kao i dopamin agonista koji se klinički upotrebljavaju i povećanja vremenskog perioda za dopaminergični odgovor leka. (Radi detalja i referenci videti n.pr.: Richardson et al, 1997,Trends Pharmacol. Sci.,18, 338-344; Svenningson etal.,Prog. Neurobiol.,1999, 59, 355-396; Fuxe et al,2001,Parkinson' s Dis. Adv.,86, 345-353).

Selektivni A2Areceptor agonisti i antagonisti se široko opisani u farmakološkim, biheviorističkim i neuroprotektivnim eksperimentima sa glodarima i ne-humanim primatima (radi pregleda videti: Richardson etal., 1997,Trends Pharmacol. Sci.,18, 338-344; Ribeiro et al, 2003,Prog. Neurobiol.,68, 377-392; Ongini et al, 2001,// Farmaco,56, 87-90; VVardas, 2003,Polish J. Pharmacology,54, 313-326).

Bliska interakcija Dii A2Areceptora može biti jasno data primerom u modelima katalepsije, dge D2receptor antagonisti kao i A2Areceptor agonisti izazivaju katalepsiju, na šta se kontra reaguje sa A2Areceptor antagonistima i D2receptor agonistima, sa svakim posebno (videti Svenningson et al.,Prog. Neurobiol.,1999, 59, 355-396 i unutra navedene reference).

O obaćavajućim anti-parkinsonovim dejstvima A2Areceptor antagonista se trenutno izveštava od strane mnogih istraživača. Na primer, i SCH58261 (2-(2-furanil)-7-(2-feniletil)-7H-pirazolo[4,3-e][1,2,4]triazolo[1,5-c]pirimidin-5-amin) i KVV-6002 (8-[(1E)-2-(3,4-dimetoksifenil)etenil]-1,3-dietil-3,7-dihidro-7-metil-1/-/-purin-2,6-dion), pojačavaju kontralateralne rotacije izazvane odgovorom podpotrošne doze levodopa, u unilateralno sa 6-OHDA (6-hidroksidopamin) organima miševa i pacova (Videti Ongini etal.,2001,Drug Dev. Res.,52, 379-386 i reference koje su unutra). Dalje, KVV-6002 značajno poboljšava motorički pogoršanje izazvan u ne-humanim primatima sa MPTP (1-metil-4-fenil-1,2,3,6-tetrahidropiridin), bez izazivanja diskinezija, koje se uobičajeno opisuju za dugotrajni tretman sa dopamin agonistom L-dopa (Kanda et al., 1998,Ann. Neuroi,43(4), 507-513; Grondin et al, 1999,Neurology,52(1), 1673-1677; Kanda et al, 2000,Exp. Neuroi,162, 321-327).

Tako A2Areceptor antagonisti pokazuju veliki potencijal kao lekovi budućnosti za dugotrajno davanjem lekova PD pacijentima, pošto oni ne samo da preokreću motoričko pogoršanje već takođe usporavaju ili zaustavljaju napredak bolesti promovisanjem ćelijskog preživljavanja.

Nedavno je izvešteno o neuroprotektivnim efektima sa A2Areceptor antagonistima u in vivo i in vitro modelima rezličitih neurodegenerativnih bolesti (radi pregleda videti: VVardas J.,Pol J Pharmacol.2002, 54(4), 313-26 i Stone TW.Adv Exp Med Biol.2002, 513, 249-80). Za A2Aantagoniste je pokazano da su neuroprotektivni u rezličitim PD modelima kao što su sa MPTP tretiranim miševi i sa 6-OHDA u organima pacovi. Ovde KVV-6002 sperčava funkcionalni gubitak dopaminergičnih završetaka nerva u striatumu kao sprečava gliozu normalno izazvanu oko degenerišućih neurona (Ikeda et al, 2002,J. Neurochem.,80, 262-270; Hirsch et al, 1999,Adv. Neuroi.,80, 9-18; Kanda et al, 2000,Ann. Neurology,43(4), 507-513, Lundblad et al,J Neurochem.2003, 84(6), 1398-410). Slični rezultati su dobijeni u eksperimentalnim modelima Huntington-ove bolesti (HD). U HD modelima pacova sa hinolinskom kiselinom ili kainatom izazvani organi se redukuju nakon upotrebe adenozin A2Areceptor antagonista, sa smanjenjem u stritialnom ćelijkom gubitku i motoričkim promenama (Reggio et al,Brain Res,831 (1-2), 12 June 1999, Strane 315-318; Popoli et al, 2002,J. Neurosci.,22, 1967-1975). Dodatno tome, pokazanoj da A2Areceptor antagonisti smanjuju neuronsku ćelijsku smrt nakon cerebralne ishemije u neonatalnim i odraslim pacovima i gerbili

(Gao Y, Phillis JW.,Life Sci.1994,55(3), PL61-5; Monopoli A. et al,Neuroreport,1998,9(17), 3955-9). Za A2Amiševe bez svesti je izvešteno da su zaštićeni od neonatalne hipoksične ishemije i transient fokalne ishemije (Bona E. et al,Neuropharmacology,1997, 36(9), 1327-38; Chen JF. et al,J Neurosci,1999, 19(21), 9192-200) i od sa 3NP (3-nitropropionska kiselina) izazvanog, presinaptičkog, neurotoksičnog oslobađanja glutamata (Blum D. et al,J. Neurosci,2003, 23(12), 5361-9). Zaštitno dejstvo A2Aantagonista spram neurodegeneracije oslobađanjem glutamata je već pokazano u modelu pacova sa ishemičnim oštećenjem na cerebralnom korteksu (Simpson RE,J Neurochem,1992,58(5), 1683-90 i O'Regan MH. et al,Brain Res,1992,582(1), 22-6).

Izvešteno je o zaštiti sa A2Aantagonistima u primarnim astrocitima, u modelu pacova sa bFGF izazvanom astrogliozom, sa amiloidnim beta peptidom 25-35 izazvanom neurotoksičnošću u ćelijama cerebralne granule (CGCs) i modelu QA izazvane neuronske ćelijske smrti kod organotipskih režnjeva kultura pacova (Brambilla R. et al,Glia.2003 Aug; 43(2): 190-4; Dall'lgna OP. et al.,Br J Pharmacol.2003Apr; 138(7): 1207-9; Tebano MT, et al.Eur J Pharmacol.2002Aug 30; 450(3): 253-7).

Kolektivno, A2Areceptor antagonisti mogu efikasno da zaštite različite neurone od različitih oblika napadom izazvane neurodegeneracije (Abbracchio MP, Cattabeni F, Brain adenosine... Ann NY Acad Sci1999,890: 79-92; Ongini E. et al Adenosine A2Areceptors and neuroprotection1997, 825:30-48).

Adenozin i njegovi analozi izazivaju "depresantu-slična" dejstva u životinjskim modelima psihijatrijskih poremećaja (Minor et al.,1994,Behav

Neurosci108: 265-276; VVoodson et al., 1998,Behav Neurosci112: 399-409). Šta više za ove biheviorističke nedostatke se pronalazi da se preokreću sa adenozin A2Areceptor antagonistima (Minor et al., 2001,Behav Brain Res120: 230-212). Dalje studije pokazuju da tretman sa adenozinom ili 2-hloroadenozinom povećava vreme nepokretnosti kod miševa u testu gde su primorani da plivaju, još jednom životinjskom modelu depresije za koji se generalno smatra da je pouzdan (Porsolt et al., 1977,Arch Int Pharmacodyn Ther229:327-336).

Nekoliko jedinjenja sa dvojnim afinitetom za A2AiA-\receptor podtipove, poznata kao 4-amino[1,2,3Jtriazolo[4,3-a]hinoksalini, pokazuju da su aktivna u testu pacova primoranog da pliva (Sarges et al.,1990,J Med Shem33: 2240-2254) ukazujući na antidepresantsku aktivnost supstanci. U najskorije vreme, za sa A2Areceptorom miševi bez svesti se pronalazi da su manje osetljivi na "depresantske" izazove od njihovih divljeg tipa litermata (El Yacoubi et al.,2001,Br J Pharmacol134: 68-77). Konzistentno sa ovim podacima, A2Areceptor antagonisti SCH58261 i KVV6002 redukuju ukupno vreme imobilnosti u testu suspenzije mišjeg repa (El Yacoubi et al.,2001,BrJ Pharmacol 134:68-77). Za antagoniste SCH58261 i ZM241385 4-(2-[7-amino-2-(2-furil)[1,2,4]triazolo[2,3-a][1,3,5]triazin-4-ilamino]-etil)fenol se takođe pronalazi da redukuju imobilnost kada se daju miševima pre pretraživanja da li se ima veliko vreme imobilnosti, dok SCH58261 redukuju imobilnost miševa koji se selektivno gaje zbog njihove "bespomoćnosti" u ovom modelu (El Yacoubi et al., 2001,BrJ Pharmacol 134:68-77).

Studije koje koriste A2Amiševe bez svesti sugerišu da ove životinje pokazuju neposredan odgovor na psihostimulante kao što su amfetamin ili kokain, uprkos činjenici da se ne utiče na njihovu ekspresiju i afinitete vezivanja D1 i D2 receptora (Chen et al., 2000,Neurosci97: 195-204). Šta više, za dezaktiviranje A2Areceptora je pokazano da selektivno smanjuje amfetaminom-izazvanu biheviorističku osetljivost (Chen et al., 2003,Neuropsychopharmacol28: 1086-1095). Dodatno, A2Amiševi bez svesti redukuju trzanje i PPI akustičnog trazanja (VVang et al., 2003), mere koje se često koriste da se detektuje antipsihotička aktivnost. Dalja podrška se nalazi u studijama gde farmakološka blokada A2Areceptora sa selektivnim antagonistom kompletno prekidaju pre-pulsnu inhibiciju (PPI)

(Nagel et al., 2003, Svnapse 49: 279-286). Psihostimulanti, kao što su MK-801 i amfetamin ne uspevaju da prekinu trzanje i PPI u A2AKO miševima (VVang et al.,2003,Behav Brain Res143: 201-207).

Tako dostupni dokazi sugerišu da adenozin A2Areceptor antagonisti, specifičnim modulirajućim mezostriatalnim ili mezokortikolimbičnim putanjama, mogu posedovati antidepresantske i/ili antipsihotičke osobine.

Određena jedinjenja formule I u svom najširem obliku, su prema Chemical Abstracts Registrv bazi podataka otkrivena u različitim hemijskim katalozima bez indikacije o bilo kojoj farmaceutskoj aktivnosti.

Određenja jedinjenja formule I gde je R<1>i-propil su otkrivena u VVO2000026202 kao korisna za lečenje proliferativnih poremećaja sa izmenjenom ćelijski zavisnom aktivnošću kinaze.

Dva jedinjenja formule I gde je R<2>hidroksi su otkrivena u DE855120 kao antituberkulozna sredstva.

Tako, A2Areceptor antagonisti pokazuju ogroman potencijal kao budući dugotrajni lekovi za PD pacijente, pošto oni ne samo da preokreću motoričko pogoršanje već takođe mogu da uspore ili zaustave progres bolesti promovisanjem ćelijskog preživljavanjima.

Ipak, postoji želja za novim A2Areceptor antagonistima.

Suština pronalaska

Predmet sadašnjeg pronalaska je da obezbedi jedinjenja koja su antagonisti na A2Areceptom.

U skladu sa tim, sadašnji pronalazak se odnosi na upotrebu jedinjenja formule I

Gde su R<1>i R<6>nezavisno vodonik, C^-alkil ili halogen;

R<2->R<5>su nezavisno odabrani od grupe koja sadrži vodonik, halogen, cijano, OH, NH2, nitro, C^-alkil, aril, aril-C^-alkil, heteroaril-C^-alkil, C3.8-cikloalkil, Cs-s-cikloalkil-C^-alkil, C^-alkoksi, aril-C^-alkoksi, Ci.6-alkil-amino i aril-C^-alkilamino pri čemu svaki alkil, alkoksi ili aril mogu biti opciono supstituisani sa jednim ili više halogena, cijano, C^-alkil, d_6-alkoksi, ili C^-alkoksi-C^-alkoksi;

ili su R<4>i R<5>zajedno X-(CH2)n-Y, pri čemu su X i Y nezavisno odabrani od grupe koja sadrži CH2, i NH i O, n je 1, 2 ili 3, i R<2>i R<3>su gore definisani;

A je<*>NR<8->CO,<*>CO-NR9,*NR<8->CS ili<*>CS-NR<9>u kojima suR<8>i R<9>nezavisno odabrani od grupe koja sadrži vodonik i C^-alkil, ili su R<8>zajedno sa R<3>C2-3-alkilen ili CH2CH20 prie čemu je kiseonik zakačen za fenil prsten, i<*>naznačava atom koji je zakačen za fenil prsten;

i R7 je odabran od grupe koja sadrži C^-alkil, aril, heteroaril, anl-C^-alkN, heteroaril-C^-alkil, C3.8-cikloalkil, Ca.s-cikloalkil-C^e-alkil, C^e-alkoksi, aril-C^-alkoksi, heteroaril- d-6-alkoksi, Cve-alkilamino, aril-C^e-alkil-amino, heteroaril-d-6-alkilamino, di-(d-6-a'kil)-amino, 2,3-dihirobenzo-[1,4]dioksin-2-il ili adamantan-1-il-metil pri čemu svaki alkil i cikloalkil mogu biti opciono supstituisani sa jednim ili više halogena, cijano, hidroksi, okso, d-6-alkoksi ili NR<10>R<11>, pri čemu su R10iR<11>nezavisno vodonik ili d-6-alkil, ili R<10>i R<11>zajedno sa atozom formiraju 5, 6 ili 7 člani alifatični prsten koji opciono može sadržati još jedan heteroatom odabran od N i O, i svaki aril može opciono biti supstituisan sa jednim ili više halogena, cijano, hidroksi, nitro, d-6-alkil, d-6-alkoksi, d.6-acil, d.6-aciloksi, NR<10>R<11>pri čemu su-R<10>i R<11>ne<z>avisno vodonik ili d.6-alkil, iliR10iR11zajedno sa atozom formiraju 5, 6 ili 7 člani alifatični prsten koji opciono može sadržati još jedan heteroatom odabran od N i 0, ili grupa Z-(CH2)m-W, pri čemu su Z i W zakačeni za dva susedna atoma ugljenika, i m je 1, 2 ili 3, pod uslovom da je R<7>zakačen za azot, onda R<7>nije d_6-alkoksi, aril-d-6-alkoksi, heteroaril-d-6-alkoksi, d-6-alkilamino, aril-d-6-alkilamino, heteroaril-d-6-alkilamino, ili di-(d-6-alkil)-amino;

i njihove farmaceutski prihvatljive adicione soli;

za proizvodnju medikamenta za lečenje bolesti gde je uključen A2A-receptor.

U drugom aspektu sadašnji pronalazak se odnosi na farmaceutsku kompoziciju koja se sastoji od jedinjenja formule I kao što su gore definisana pod uslovom da je A<*>NR<8->CO, iR1"6i R<8>su svi vodonik, ondaR<7>nije tiofen-2-il;

i pod uslovom da ukoliko je A<*>NR<8->CO,R2"6iR8 su svi vodonik, i R<1>je /'-propil onda R<7>nije metil ili benzil;

i pod uslovom da ukoliko je A<*>NR<8->CO,R<2>,R4"6iR8 su svi vodonik, R<3>je jod i R<1>je/-propil onda R<7>nij<e>metil;

i pod uslovom da ukoliko je A<*>NR<8->CO, R<1>, R<3>"<6>i R<8>su svi vodonik, R<2>je hidroksi onda R<7>nije metil ili etoksi.

U trećem aspektu sadašnji pronalazak se odnosi na jedinjenja formule I kao što su gore definisana pod uslovom da je A<*>NR<8->CO, i R<1>"<6>i R<8>su svi vodonik, onda R<7>nije odabran od grupe koja sadrži C1_4-alkil, pentan-3-il, trifluorometil, pirimidil, furan-2il, tiofenil-2-il, supstituisani ili nesupstituisani fenili ili supstituisani ili nesupstituisani benzil;

i pod uslovom da ukoliko je A<*>NR<8->CO, R<2>"<6>iR8 su svi vodonik, R<1>je/'-propil onda R<7>nije metil ili benzil;

i pod uslovom da ukoliko je A<*>NR<8->CO, R<2>, R<4>"<6>i R<8>su svi vodonik,R<3>je jod i R<1>je/-propil ond R<7>nij<e>metil;

i pod uslovom da ukoliko je A<*>NR<8->CO, R<1>, R<3>"<6>i R<8>su svi vodonik, R2 je hidroksi onda R<7>nije metil ili etoksi;

i pod uslovom da ukoliko je A<*>NR<8->CO,R<2>,R4"6iR8 su svi vodonik, R<2>je nitro i R7 je metil onda R<1>nije vodonik ili metil.

i pod uslovom da ukoliko je A<*>CO-NR<9>,R<1>,R<6>iR<9>su svi vodonik, i R<7>je taizol-2-il, onda R<2>"<5>nisu svi vodonik ili svi fluor;

i pod uslovom da ukoliko je A<*>CO-NR<9>,R2"5iR<9>su svi vodonik, iR<6>je metil, onda R<1>može da ne bude vodonik ukoliko je R<7>4-metil-tiazol-2-il i R<1>može da ne bude metil ukoliko je R<7>4,5-dimetil-tiazol-2-il.

Jedinjenja pronalaska su A2areceptor antagonisti koji imaju humani A2Aafinitet vezivanja (K,) od 5 u.M ili manje, tipično od 1 uM ili manje, pretpostavljeno od 550 nM ili manje, poželjnije od 200 nM ili manje, i čak

v

još poželjnije od 50 nM ili manje i najpoželjnije od 10 nM ili manje.

Detaljan opisa pronalaska

U određenoj realizaciji sadašnji pronalazak se odnosi na upotrebu takvih jedinjenja za proizvodnju medikamenta za lečenje bolesti gde je A2A-receptor uključen, odabranih od grupe koja sadrži Parkinson-ovu bolest PD, Alzheimer-ovu bolest; Huntington-ovu bolest, epilepsiju, cerebralnu ishemiju, hemoragični moždani udar, neonatalnu ishemiju i hipoksiju, subarahnoidalnu hemoragiju, traumatičnu povredu mozga, povredu mozga nakon prestanka rada srca, i za lečenje poremećaja depresije i psihoze.

U određenijoj realizaciji sadašnji pronalazak se odnosi na upotrebu takvih jedinjenja za proizvodnju medikamenta za lečenje Parkinson-ove bolesti.

U određenoj realizaciji sadašnji pronalazak se odnosi na takva jedinjenja gde je A<*>NR<8->CO ili<*>CO-NR<9>, posebno<*>NR<8->CO.

U sledećoj određenoj realizaciji sadašnji pronalazak se odnosi na takva jedinjenja gde je R7 odabran od grupe koja sadrži Ci_8-alkil, pretpostavljeno C3.8-alkil i još poželjnije C4.8-alkil koji se račva na p-poziciji, C3.8-ciklo-alkil-metil, C3_8-cikloalkil, metilfenil, metoksibenzil i tiofen-2-il-metil, pri čemu svaki alkil ili cikloalkil mogu biti nesupstituisani ili supstituisani sa okso.

U sledećoj određenoj realizaciji sadašnji pronalazak se odnosi na takva jedinjenja gde jeR8vodonik.

U sledećoj određenoj realizaciji sadašnji pronalazak se odnosi na takva jedinjenja gde jeR9vodonik.

U sledećoj određenoj realizaciji sadašnji pronalazak se odnosi na takva jedinjenja gde je R6 vodonik.

U sledećoj određenoj realizaciji sadašnji pronalazak se odnosi na takva jedinjenja gde je R1 vodonik, metil ili hloro, pretpostavljeno vodonik.

U sledećoj određenoj realizaciji sadašnji pronalazak se odnosi na takva jedinjenja gde su R<2>"<5>nezavisno odabrani od grupe koja sadrži vodonik, halogen, C^-alkil, pretpostavljeno metil, C^-alkoksi i C^-alkoksi-Cve-alkoksi, pretpostavljeno 2-metoksi-etoksi.

U još određenijoj realizaciji sadašnji pronalazak se odnosi na takva jedinjenja gde su R<2>i R<4>nezavisno odabrani od grupe koja sadrži vodonik, C^-alkoksi i C^-alkoksi-Ci-s-alkoksi, pretpostavljeno 2-metoksi-etoksi.

U sledećoj još određenijoj realizaciji sadašnji pronalazak se odnosi na takva jedinjenja gde su R<3>i R<5>nezavisno odabrani od grupe koja sadrži vodonik, halogen, C^-alkil, pretpostavljeno metil, C^-alkoksi, pretpostavljeno metoksi, i C1.6-alkoksi-C1.6-alkoksi, pretpostavljeno 2-metoksi-etoksi, trifluorometil i trifluorometoksi.

Određena jedinjenja pronalaska su jedinjenja 1-133 kao što je data u primerima.

Jedinjenja opšte formule I mogu da postoje kao optički izomeri i takvi optički izomeri su takođe obuhvaćeni pronalaskom. Kroz opis i zahteve, - reference prema specifičnim jedinjenjima upućuju na recemate osim ukoliko drugačije nije naznačeno.

Pojam C^e-alkil upućuje na račvastu ili neračvastu alkil grupu koja ima uključene jedan do šest atoma ugljenika, kao što su metil, etil, 1-propil, 2-propil, 1-butil, 2-butil, 2-metil-2-propil, i 2-metil-1 -propil. Pojam C^-alkil upućuje na sličnu račvastu ili neračvastu alkil grupu koja ima uključene jedan do osam atoma ugljenika.

Pojam C3.8-cikloalkil označava monociklični ili biciklični karbocikl koji ima tri do osam C-atoma, kao što su ciklopropil, ciklopentil, cikloheksil, itd.

Halogen znači fluoro, hloro, bromo ili jodo.

Kako se to ovde koristi, pojam acil upućuje na formil, d^-alkilkarbonil, arilkarbonil, aril-C^-alkilkarbonil, C3.8-cikloalkilkarbonil ili C^-cikloalkil-d.6-alkil-karbonil grupu.

Pojmovi d-e-alkoksi, C3_8-cikloalkil-C1.6-alkil, anl-C^-alki!, heteroaril-d.6-alkil, C^e-alkilamino, C^-alkilkarbonil, i slično, označava takve grupe u kojima su C^-alkil, aril, heteroaril i C3l8-cikloafkil grupa kao što je gore definisano.

Pojam aril upućuje na karbocikličnu aromatičnu grupu, kao što su fenil ili naftil, posebno fenil.

Pojam heteroaril upućuje na 5-člane monociklične prstenove kao što su 1H-tetrazolil, 3H-1,2,3-oksatiazolil, 3H-1,2,4-oksatiazolil, 3H-1,2,5-oksatiazolil, 1,3,2-oksatiazolil, 1,3,4-oksatiazolil, 1,4,2-oksatiazolil, 3H-1,2,4-dioksazolil, 1,3,2-dioksazolil, 1,4,2-dioksazolil, 3H-1,2,3-ditiazolil,3H-1,2,4-ditiazolil, 1,3,2-ditiazolil, 1,4,2-ditiazolil, 1,2,3-oksadiazolil, 1,2,4-oksadiazolil, 1,2,4-oksadiazolil, 1,3,4-oksadiazolil, 1,2,3-tiadiazolil, 1,2,4-tiadiazolil, 1,2,5-tiadiazolil, 1,3,4-tiadiazolil, 1H-1,2,3-triazolil, 1H-1.2.4-triazolil, izoksazolil, oksazolil, izotiazolil, tiazolil, 1H-imidazolil, 1H-pirazolil, 1H-pirolil, furanil, tienil, 1H-pentazol; na 6-člane monociklične prstenove kao što su 1,2,3-oksatiazinil, 1,2,4-oksatiazinil, 1,2,5-oksatiazinil,AH-oksatiazinil, 1,4,2-oksatiazinil, 1,4,3-oksatiazinil, 1,2,3-dioksazinil, 1,2,4-dioksazinil, 4/-/-1,3,2-dioksazinil, 4H-1,3,5-dioksazinil, 1,4,2-dioksazinil,2H-1,5,2-dioksazinil, 1,2,3-ditiazinil, 1,2,4-ditiazinil, 4H-1,3,2-ditiazinil,4H-1,3,5-ditiazinil, 1,4,2-ditiazinil, 2H-1,5,2-ditiazinil, 2H-1,2,3-oksadiazinil,2H-1,2,4-oksadiazinil, 2H-1,2,5-oksadiazinil, 2H-1,2,6-oksadiazinil, 2H-1,3,4-oksadiazinil, 2H-1,3,5-oksadiazinil, 2/-/-1,2,3-tiadiazinil, 2H-1,2,4-tiadiazinil, 2H-1,2,5-tiadiazinil, 2H-1,2,6-tiadiazinil, 2H-1,3,4-tiadiazinil, 2H-1,3,5-tiadiazinil, 1,2,3-triazinil, 1,2,4-triazinil, 1,3,5-triazinil, 2/-/-1,2-oksazinil,2H-1,3-oksazinil, 2H-1,4-oksazinil, 2H-1,2-tiazinil, 2H-1,3-tiazinil, 2H-1,4-tiazinil, pirazinil, piridazinil, pirimidil, piridil, 2H-piranil, 2H-tiinil; i na biciklićne prstenove kao što su 3/-/-1,2,3-benzoksatiazolil, 1,3,2-benzoksatiazolil, 3/-/-1,2,3-benzoditiazolil, 1,3,2-benzoditiazolil, benz-furazinil, 1,2,3-benzoksadiazolil, 1,2,3-benzoksatiadiazolil, 2,1,3-benzoksatiadiazolil, 1H-benzotriazolil, 1,2-benzizoksazolil, 2,1-benzizoksazolil, benzoksazolil, 1,2-benzizotiazolil, 2,1-benzizotiazolil, benzotiazolil, 1H-benzimidazolil, 1H-indazolil, 3H-1,2-benzoksatiolil, 1,3-benzoksatiolil, 3H-2,1-benzoksatiolil, 3H-1,2-benzodioksolil, 1,3-benzodioksilil, 3H-1,2-benzoditiolil, 1,3-benzoditiolil, 1 H-indolil,2H-izoindolil, benzofuranil, izobenzofuranil, 1-benzotienil, 2-benzotienil, 1H-2,1-benzoksazinil, 1H-2,3-benzoksazinil, 2H-1,2-benzoksazinil, 2H-1,3-benzoksazinil, 2/-/-1,4-benzoksazinil, 2/-/-3,1-benzoksazinil, 1/-/-2.1-benzotiazinil, 1H-2,3-benzotiazinil, 2/-/-1,2-benzotiazinil, 2H-1,3-benzotiazinil, 2/-/-1,4-benzotiazinil, 2H-3,1-benzotiazinil, cinolinil, ftalazinil, hinazolinil, hinoksalinil, izohinolil, hinolil, 1H-2-benzopiranil, 2H-1-benzopiranil, 1H-2-benzotiopiranil ili 2H-1-benzotiopiranil.

Pojamracznači racemski.

Kisele adicione soli jedinjenja pronalaska su farmaceutski prihvatljive soli formirane sa ne-toksičnim kiselinama. Primeri takvih organskih soli su one sa maleinskom, fumranom, benzojevom, askorbinskom, ćilibarnom, oksalnom, bis-metilensalicilnom,metansulfo, etansulfo, sirećetnom, propionskom, vinskom, salicilnom, limunskom, glukonskom, mlečnom, jabučnom, bademovom, cimetnom, citrakonskom, asparaginskom, stearinskom, palmitinskom, itakonskom, glikolnom, p-aminobenzojevom, glutaminskom, benzensulfo i teofilin sirćetnim kiselinom, kao i 8-haloteofilini, na primer, 8-bromoteofilin. Primeri takvih neorganskih soli su oni sa hlorovodoničnom, bromvodoničnom, sumpornom, sulfamino, fosfornom i azotnom kiselinom.

Farmaceutske kompozicije ovog pronalaska, ili one koje se proizvode u skladu da ovim pronalaskom, mogu biti date bilo kojim odgovarajućim putem, na primer oralno u obliku tableta, kapsula, pudera, sirupa, itd., ili parenteralno u obliku rastvora za ubrizgavanje. Za pripremanje takvih kompozicija, mogu se koristiti postupci dobro poznati u nauci, i bilo koji farmaceutski prihvatljivi nosači, razređivači, ekscipijenti ili drugi aditivi koji se normalno koriste u nauci mogu biti upotrebljeni.

Konvencionalno, jedinjenja pronalaska se daju u jediničnom obliku doze koji sadrži navedena jedinjenja u količini od oko 0,01 do 100 mg.

Ukupna dnevne doza je obično u rasponu od oko 0,05 - 500 mg, i najpoželjnije oko 0,1 do 50 mg aktivnog jedinjenja pronalaska.

Jedinjenja pronalaska se pripremaju sledećim opštim postupcima:

a) Sparivanje jedinjenja sa formulom II

pri čemu suR1-R<8>kao što je gore opisano, sa karbonskom kiselinom R<7->

COOH ili hloridom karbonske kiselne R<7->COCI, pri čemu je R<7>kao što je gore opisano.

Sparivanje jedinjenja formule II sa karbonskim kiselinama R<7->COOH se obavlja standardnim postupcima poznatim hemičarima koji se bave ovom oblašću. Ovo uključuje sparivanje u prisustvu uranijum soli agensa sparivanja i diizopropiletilamina (DIPEA), na temperaturama između 20-80°C, u odgovarajućem polarnom ili apolarnom rastvaraču kao što je NMP ili 1,2-dihloroetan, ili sparivanjem početnih materijala sa hloridima karbonske kiseline R<7->COCI u prisustvu odgovarajuće baze kao što je piridin na temperaturama izmeđ 20-60°C u odgovarajućem rastvaraču kao što je 1,2-dihloroetan.

b) Kondenzacija jedinjenja sa formulom II sa izocijanatom R<7->NCO pri čemu je R<7>kao što je gore definisano

Sparivanje jedinjenja formule II sa izocijanatiom R<7->NCO se obavlja standardnim postupcima poznatim hemičarima stručnim iz ove oblasti nauke. Ovo uključuje kondenzaciju na temperaturama između 20-150°C u odgovarajućem polarnom ili apolarnom rastvaraču kao što su NMP ili 1,2-dihloroetan.

c) Kondenzacija jedinjenja sa formulom II sa hloroformatom R<7->OCOCI pri čemu je R<7>kao što je gore definisano

Sparivanje jedinjenja formule II sa hloroformatima R<7->OCOCI se obavlja standardnim postupcima poznatim hemičarima stručnim iz ove oblasti nauke. Ovo uključuje kondenzaciju na temperaturama između 20-80°C u odgovarajućem polarnom ili apolarnom rastvaraču kao što su NMP ili 1,2-dihloroetan u prisustvu odgovarajuće baze, kao što je trietilamin.

d) Sparivanje jedinjenja sa formulom III

pri čemu suR1-R<6>kao što je gore opisano, sa aminom HN(R<9>)R<7>, pri čemu

suR9 i R<7>kao što je gore definisano.

Sparivanje jedinjenja formule III sa aminima HN(R<9>)R<7>se obavlja standardnim postupcima poznatim hemičarima stručnim iz ove oblasti nauke. Ovo uključuje sparivanje u prisustvu uranijum soli reagensa sparivanja i diizopropietilamina (DIPEA), na temperaturama između 20-80 °C, u odgovarajućem polarnom i apolarnom rastvaraču kao što su NMP i 1,2-dihloroetan.

Jedinjenja formule II se pripremaju prema standardnim postupcima poznatim hemičarima stručnim iz ove oblasti nauke kao što je dole naglašeno. Odgovarajući supstituisani hloridi 4-nitro benzojeve kiseline su bilo komercijalno dostupni ili se pripremaju hloriranjem korespondirajućih karbonskih kiselina sa oksalilhloridom ili sulfonil hloridom, i spare sa sa odgovarajuće supstituisanim 2-amino tiazolima u odgovarajućem rastvaraču kao što je 1,2-dihloroetan u prisustvu odgovarajuće baze kao što je piridin, na odgovarajućoj temperaturi između 20-60°C. Proizvodi se onda redukuju do korespondirajućih anilina postupcima poznatim hemičarima stručnim u ovoj oblasti nauke, kao što su katalitičko hidrogenizovanje upotrebom vodonika i odgovarajućeg katalizatora kao što je 5% Pd/C u odgovarajućem rastvaraču kao što je etanol; ili redukcijom upotrebom odgovarajućeg metalnog reagensa kao što su SnCI2ili Zn(s) i i odgovarajuće kiseline kao što je HCI, na odgovarajućoj temperaturi kao što je sobna temperatura u odgovarajućem rastvaraču kao što je sirćetna kiselina ili etanol. Alterantivno, početni materijali formule II se pripremaju reakcijom odgovarajuće supstituisanih A/-zaštićenih 4-amino-benzojevih kiselina hloriranjem karbonske kiseline, i sparivanjem sa odgovarjućim supstituisanim 2-amino tiazolima, pod istim uslovima kao što je gore opisano, praćeno deprotekcijom amino funkcionalnosti pod odgovarajućim uslovima, kao što je acidoliza. Alterantivno, odgovarajuće supstituisane 4-amino benzojeve kiseline se sparuju sa odgovarajućim supstituisanim 2-amino tiazolima u prisustvu karbodiimid reagenska sparivanja kao što je 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etil-karbodiimid hlor hidrat u prisustvu odgovarajućeg aditiva kao što je 1-hidroksibenzotriazol u odgovarajućem rastvaraču kao što je 1,2-dihloroetan u prisustvu odgovarajuće baze kao što je DIPEA, na odgovarajućoj temperaturi između 20-60 °C.

Jedinjenja formule III se pripremaju prema standardnim postupcima poznatim hemičarima stručnim iz ove oblasti nauke kao što je gore navedeno. Odgovarajuće supstituisani metil 4-hlorokarbonilbenzoati su bilo komercijalno dostupni ili se pripremaju hloriranjem korespondirajućih karbonskih kiselina sa oksalilhloridom ili sulfonil hloridom, i spare sa sa odgovarajuće supstituisanim 2-amino tiazolom u odgovarajućem rastvaraču kao što je 1,2-dihloroetan u prisustvu odgovarajuće baze kao što je piridin, na odgovarajućoj temperaturi između 20-60°C. Proizvodi se onda saponifikuju do korespondirajućih karboksilata postupcima poznatim hemičarima stručnim u ovoj oblasti nauke, kao što je tretman sa 2M NaOH (vod.) na odgovarajućoj temperaturi kao što je sobna temperatura u prisustvu odgovarajućeg organskog ko-rastvarača kao što je THF, prećeno zakiseljavanjem da se dobije prinos proizvoda karbonske kiseline.

Eksperimentalnideo

Analitički LC-MS podaci se dobijaju bilo kojim od dva postupka: (postupak A): na PE Sciex API 150EX instrumentu opremljenom sa lonSprav izvorom i Shimadzu LC-8A/SLC-10A LC sistemom. Kolona: 30 X 4,6 mm VVaters Symmetry C18 kolona sa 3,5 nm veličinom čestice; rastvarački sistem: A = voda/trifluorosirćetna kiselina (100:0,05) i B = voda/acetonitril/trifluorosirćetna kiselina (5:95:0,03); postupak: Elucija linearnim gradijentom sa 90% do 100% B tokom 4 minuta i sa brzinom protoka od 2 mL/min. Ili (postupak B): na Micromass LCT instrumentu opremljenom sa 4-izlaznim MUX ElectroSprav izvorom, Micromass VVaters MUX-2488 UV-detektorom, Sedex 754 4-kanalni LT-ELS-detektorom, CTC Analvtics HTS-PAL autosemplerom opremljenim sa 4 ventila za ubrizgavanje, i 4 VVaters 1525 Binary HPLC pumpama. Kolona: 30 X 4,6 mm VVaters Symmetry C18 kolona sa veličinom čestice od 3,5(im; rastvarački sistem: A = voda/trifluorosirćetna kiselina (100:0,05) i B = voda/acetonitril/trifluorosirćetna kiselina (5:95:0,03); postupak: Elucija linearnim gradijentom sa 90%A do 100%B tokom 4 minuta i sa brzinom protoka od 2 mL/min.

Čistoća se utvrđuje integrisanjem UV (254 nm) i ELSD tragova. Vremena zadržavanja (RT) su izražena u minutima.

<1>H NMR spektra se beleži na 500,13 MHz na Bruker Avance DRX500 instrumentu ili na 250,13 MHz na Bruker AC 250 instrumentu. Deuterijumovizovani dimetil sulfoksid (99,8%) se upotrebljava kao rastvarač. TMS se upotrebljava kao interni referentni standard. Vrednosti hemijskih pomeranja u izražene u ppm. Sledeće skraćenice se upotrebljavaju za multiplikativnost NMR signala: s = singlet, d = dublet, t = triplet, q = kvartet, qui = kvintet, h = heptet, dd = dupli dublet, dt = dupli triplet, dq = dupli kvartet, tt = triplet tripleta, m = multiplet, br s = široki singlet i br = široki signal.

Za hromatografiju kolone na silika gelu tipa Kieselgel 60, upotrebljava~se~ 40-60 meš ASTM. Eksperimenti zagrevanja u mikropećnici se obavljaju sa Personal Chemistry Emrys Synthesiser-om ili Personal Chemistry Emrys Optimiser-om.

Primeri

Pripremanje intermedijarnih proizvoda

4-Amino-A/-tiazol-2-il-benzamid:

2-Amino tiazol (100 mmol) se suspenduje u 1,3-dihloroetanu (200 ml_) i dodaje se piridin (100 mmol). Smeša se dodaje u porcijama suspenziji hlorida 4-nitro benzojeve kiseline (150 mmol) u 1,2-dihloroetanu (500 ml_) i meša se na 60°C preko noći. Reakciona smeša se ohladi i filtrira. Filtrat se opere sa 1,2-dihloroetanom i osušiin vacuo.

Prinos:96%

<1>H NMR (D6-DMSO): 7,33 (d, 1H), 7,60 (d, 1H), 8,26-8,41 (4H); 12,96 (br s, 1H).

4-Nitro-A/-tiazol-2-il-benzamid (28 mmol) se suspenduje u aps. EtOH (400 ml_) i dodaju se etilacetat (200 ml_) i glacijalna sirćetna kiselina (50 mL) praćeno sa 10% Pd/C (0,5 g). Smeša se hidrogenizuje 72h na 3 bar H2. Smeša hidrogenizovanja se filtrira, i rastvarač se uklanja pod redukovanim pritiskom. Sirovi proizvod se doda u NaHC03(zas.) i etilacetat, preostala čvrsta frakcija se ukloni filtriranjem i osušiin vacuo.Tečne faze se odvajaju, organski dolovi se operu sa slanim rastvorom, osuše preko MgS04, filtriraju i isparavaju da daju prinos čvrstog oblika. Čvrste frakcije su čisti proizvod i kombinovane.

Prinos: 83% (80% ukupno).

<1>H NMR (D6-DMSO): 5,93 (s, 2H), 6,50 (d, 2H), 7,18 (d, 1H); 7,49 (d, 1H); 7,84 (d, 2H); 12,05 (brs, 1H).

4-Amino-3-metil-A/-tiazol-2-il-benzamid:

4-Nitro-3-metil-benzojeva kiselina (83 mmol) se suspenduje u 1,2-dihlorometanu (500 ml_) i dimetilformamidu (DMF) (5 ml_) pod atmosferom argona. Doda se polako izmešanoj suspenziji oksalilhlorid (2M u dihlorometanu, 62,3 ml_). Nakon mešanja na sobnoj temperaturi 1 sat, rastvarač se uklanja isparavanjem pod redukovanim pritiskom, i reakciona smeša se ponovo rastvori u 1,2-dihloroetanu (400 mL). Suspenzija 2-amino tiazola (83 mmol) i piridina (83 mmol) u 1,2-dihlorometanu (100 mL) se doda u porcijama. Reakciona smeša se meša na 50°C preko noći. Rastvarač se uklanja pod redukovanim pritiskom i čvrsti oblici se re-suspenduju u etilacetatu (500 mL) i NaHC03(zas.) (500 mL). Čvrsti oblici se uklanjaju filtriranjem (čist proizvod) i tečne faze se odvajaju. Organska faza se opere sa NaHC03(zas.), osuši preko MgS04, filtrira i isparava. Sirovi proizvod se re-kristališe iz etilacetata i frakcije proizvoda se kombinuju.

Prinos: 76%.

<1>H NMR (D6-DMSO): 2,58 (s, 3H); 7,33 (d, 1H); 7,60 (d, 1H); 8,10 (d, 2H); 8,20 (d,2H); 12,92 (brs, 1H).

4-Nitro-3-metil-A/-tiazol-2-il-benzamida (63 mmol) se suspenduje u aps. EtOH (200 mL) i dodaju se etilacetat (100 mL) i glacijalna sirćetnakiselina (10 mL) praćeno sa 10% Pd/C (1 g). Smeša se hidrogenizuje preko noći na 3 bar H2. Smeša hidrogenizovanja se filtrira, i rastvarač se uklanja pod redukovanim pritiskom. Sirovi proizvod se doda u NaHC03(zas.) i etilacetat, preostala čvrsta frakcija se ukloni filtriranjem i osušiin vacuo.Tečne faze se odvajaju, organski delovi se operu sa slanim rastvorom, osuše preko MgS04, filtriraju i isparavaju da daju prinos čvrstog oblika. Čvrste frakcije su čisti proizvod i kombinovane.

Prinos: 95% (72% ukupno)

<1>H NMR (D6-DMSO): 2,09 (s, 3H); 5,71 (s, 2H); 6,63 (d, 1H); 7,17 (d, 1H); 7,39 (d, 1H); 7,69-7,81 (m, 2H); 11,96 (br s, 1H).

Sledeća jedinjenja se pripremaju analogno:

4-Amino-2-metoksi-A/-tiazol-2-il-benzamid:

Prinos: 53%

<1>H NMR (D6-DMSO): 3,45 (s, 3H); 6,15 (s, 2H), 6,25-6,35 (2H); 7,20 (d, 1H); 7,46 (d, 1H); 7,71 (d, 1H); 10,97 (s, 1H).

4-Amino-3-metoksi-/V-tiazol-2-il-benzamid:

Prinos: 17%

<1>H NMR (D6-DMSO): 3,85 (s, 3H); 5,59 (s, 2H); 6,67 (d, 1H); 7,19 (d, 1H); 7,48-7,65 (3H); 12,17 (brs, 1H).

4-Amino-/V-(5-hloro-tiazol-2-il)-benzamid:

Prinos: 34%

<1>H NMR (D6-DMSO): 6,02 (s, 2H); 6,59 (d, 2H); 7,53 (s, 1H); 7,83 (d, 2H); 12,29 (brs, 1H).

4-Amino-A/-(5-metil-tiazol-2-il)-benzamid:

Prinos: 16%

<1>H NMR (D6-DMSO): 2,35 (d, 3H); 5,90 (s, 2H); 6,57 (d, 2H); 7,15 (d, 1H); 7,81 (d, 2H); 11,83 (s, 1H).

4-Amino-2-hloro-/V-tiazol-3-il-benzamid: 4-Nitro-2-hloro-A/-tiazol-2-il-benzamid (5 mmol) se rastvori u glacijalnoj sirćetnoj kiselini (20 mL) i doda se smeši SnCI2u HCI (konc). Reakcija se meša na sobnoj temperaturi preko noći, onda sipa na led i neutrališe sa NaOH. Vodena faza se ekstrakuje sa etilacetatom, organski delovi se kombinuju, osuše preko MgS04, filtriraju i isparavaju. Sirovi proizvod se prečisti fleš hromatografijom na siliki upotrebom gradijenta etilacetat u heptanu.

Prinos: 45% (ukupno)

<1>H NMR (D6-DMSO): 5,95 (s, 2H); 6,52 (m, 1H); 6,65 (d, 1H); 7,23 (d, 1H); 7,36 (d, 1H); 7,50 (d, 1H); 12,18 (s, 1H).

4-Amino-2-metil-A/-tiazol-2-il-benzamid:

4-Acetilamino-2-metil-benzojeva kiselina (16 mmol) se suspenduje u 1,2-dihloroetanu (100 mL) i DMF (1 mL) pod atmosferom argona. Doda se polako izmešanoj suspenziji oksalilhlorid (2M u dihlorometanu, 12 mL). Nakon mešanja na sobnoj temperaturi 1 sat, rastvarač se uklanja isparavanjem pod redukovanim pritiskom, i reakciona smeša se ponovo rastvori u 1,2-dihloroetanu (80 mL). Suspenzija 2-amino tiazola (16 mmol) i piridina (16 mmol) u 1,2-dihlorometanu (20 mL) se doda u porcijama. Reakciona smeša se meša na 50°C preko noći. Rastvarač se uklanja pod redukovanim pritiskom i čvrsti oblici se re-suspenduju u etilacetatu (100 mL) i NaHC03(zas.) (100 mL). Tečne faze se odvajaju i tečna faza se ekstrakuje sa etilacetatom. Kombinovane organske faze se operu sa vodom, osuše preko MgS04, filtriraju i isparavaju. Sirovi proizvod se prečisti fleš hromatografijom na siliki upotrebom gradijenta elucije (heptan/etilacetat).

Prinos: 25%

4-Acetilamino-2-metil-A/-tiazol-2-il-benzamid (4 mmol) se refluksuje preko noći u HCI (8M) (50 mL). pH se podesi do 8 sa NaOH (vod., konc.) i proizvod se uklanja filtriranjem, opere sa vodom i osušiin vacuo.Prinos: 13% (3% ukupno)

<1>H NMR (D6-DMSO): 2,35 (s, 3H); 5,66 (br s, 2H); 6,36-6,46 (2H); 7,17 (d, 1H); 7,42 (d, 1H); 7,48 (d, 1H).

4-Amino-3-fluoro-/V-tiazol-2-il-benzamid:

4-Nitro-3-fluoro-benzojeva kiselina (535 mmol) se rastvori u toluenu (500 mL) i THF (75 mL). SOCI2(930 mmol) se doda i smeša se zagreva do 65°C 5 h. Reakciona smeša se hladi i rastvarač se uklanja isparavanjem. Ostatak se ponovo rastvori u 1,2-dihloroetanu. Ovaj rastvor se doda ukapanjem suspenziji 2-amino-tiazola (480 mmol) i DIPEA (370 mmol) u 1,2-dihloroetanu (1L) sa mehaničkim mešanjem, dok se temperatura održava na 45 °C. Nakon obavljanja dodavanja reakciona smeša se zagreje na 60 °C 1,5h, onda se dopušta da se hladi do sobne temperature i meša preko noći. Reakciona smeša se filtrira, čvrsti oblici se operu sa 1,2-dihloroetana i osušein vacuo.

Prinos 35%

<1>H NMR (D6-DMSO): 7,34 (d, 1H); 7,61 (d, 1H); 8,10 (m, 1H); 8,23 (m, 1H); 8,31 (rn/TH); 13,00 (br, 1H).

4-Nitro-3-fluoro-N-tiazol-2-il-benzamid (7,5 mmol) se suspenduje u EtOH (aps., 60 mL) i dodaju se etilacetat (30 mL), glacijalna sirćetna kiselina (5 mL) i 10% Pd/C (300 mg), i smeša se hidrogenizuje 12 dana pod 3 bar H2. Reakciona smeša se filtrira i isparava, i ponovo rastvori u etilacetatu (100 mL) i NaHC03(zas., 60 mL). Vodena faza se podesi do baznog pH sa

NaOH (1M) i faze se odvajaju. Organska faza se opere sa slanim rastvorom, osuši preko MgS04, filtrira i isparava.

Prinos: 85% (30% ukupno)

<1>H NMR (D6-DMSO): 6,00 (s, 2H); 6,80 (t, 1H); 7,21 (d, 1H); 7,51 (d, 1H); 7,74 (m, 1H); 7,81 (m, 1H); 12,19 (s, 1H).

Sledeća jedinjenja se pripremaju analogno:

4-Amino-2-fluoro-A/-tiazol-2-il-benzamid:

Prinos: 16%

<1>H NMR (D6-DMSO): 6,19 (s, 2H); 6,35 (m, 1H); 6,43 (m, 1H); 7,21 (d, 1H); 7,48-7,55 (2H); 11,64 (br, 1H).

4-Amino-A/-(4,5-dimetil-tiazol-2-il)-benzamid: 4-terc-Butoksikarbonilamino-benzojeva kiselina (6,3 mmol) i 1-hidroksibenzotriazol (6,3 mmol) se kombinuje u boci i suspenduje u 1,2-dihloroetanu (30 mL). 1-(3-Dimetilaminopropil)-3-etil-karbodiimid hlorhidrat (6,3 mmol) i DIPEA (15,4 mmol) se doda praćeno sa 4,5-dimetil-2-aminotiazol hlorhidratom (9,1 mmol). Rezultirajući rastvor se meša na ambijentalnoj temperaturi preko noći, onda se reakciona smeša opere ekstenzivno sa AcOH (vod., pH~3), osuši preko MgS04, filtrira i isparava. Tokom isparavanja rastvarača željeni proizvod se naialoži i sakuplja filtriranjem, opere sa 1,2-dihloroetanom i osuši.

Prinos: 20%

<1>H NMR (D6-DMSO): 1,50 (s, 9H); 2,20 (s, 3H); 2,26 (s, 3H); 7,58 (d, 2H); 8,02 (d, 2H); 9,73 (s, 1H); 12,20 (br s, 1H).

Terc-butil estar [4-(Tiazol-2-ilkarbamoil)-fenil]-karbaminske kiseline se deprotektuje pre upotrebe rastvaranjem u dihlorometan/trifluorosirćetnoj kiselini (1:1) 10 min., praćeno isparavanjem rastvarača. Ostatak se uvodi u dihlorometan, i ekstrakuje sa NaOH (0,1 M). Formirani talog je proizvod, i uklanja se filtriranjem, opere sa vodom i osuši.

4-Metilamino-A/-tiazol-2-il-benzamid:

Etil estar 4-amino-benzojeve kiseline (60,5 mmol) se rastvori u 1,2-dihloroetanu (100 mL), i doda se katalitička količina 4-(A/, A/-dimetilamino) piridina praćeno anhidridom sirćetne kiseline (66,6 mmol) u 1,2-dihloroetana (15 mL). Reakciona smeša se meša na sobnoj temperaturi 24h, onda se rastvarač isparava i ostatak se ponovo rastvori u etilacetatu (200 mL) i ekstrakuje sa HCI (0,1M) x2, Na2C03(vod., zas.) x2, H20 i slanim rastvorom. Organska faza se osuši preko MgS04, filtrira i isparava. Prinos: 90%

<1>H NMR (D6-DMSO): 1,31 (t, 3H); 2,09 (s, 3H); 4,28 (q, 2H); 7,72 (d, 2H); 7,90 (d,2H); 10,28 (s, 1H).

Etil estar 4-acetilamino-benzojeve kiseline (54,5 mmol) se rastvori u THF (100 mL), i doda se kalijum terc-butoksid (54,5 mmol) praćeno metiljodidom (60 mmol). Reakciona smeša se meša na sobnoj temperaturi 1h, onda rastvarač isparava. Sirovi proizvod se upotrebljava u sledećoj reakciji bez daljeg prečišćavanja.

Sirovi etil estar 4-(acetil-metil-amino)-benzojeve kiseline se refluksuje preko noći u konc. HCI (100 mL). Smeša se ohladi i doda se mala količna natrijum sulfita. Vrednost pH se podešava do 4 sa NaOH (vod., konc), što daje veliko taloženje i čvrsti oblici se uklanjaju filtriranjem, operu sa vodom i osušein vacuo.

Prinos: 74%

<1>H NMR (D6-DMSO): 2,72 (d, 3H); 6,45 (q, 1H); 6,53 (d, 2H); 7,68 (d, 2H).

4-Metilamino-benzojeva kiselina (13,2 mmol) se rastvori u DMF (4 mL) i 1,2-dihlorometana (25 mL). Dodaju se DIPEA (13,2 mmol), 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etil-karbodiimid hlor hidrat (13,2 mmol), 1-hidroksibenzotriazol (13,2 mmol) i 2-aminotiazol (13,2 mmol), i reakciona smeša se meša na 40°C 72h. Dodaje se HCI (2M) (13,2 mmol) praćeno vodom (20 mL), nakon čega se čvrsti oblik taloži. On se uklanja filtriranjem, opere sa vodom i osušiin vacuo.

Prinos: 32% (22% ukupno)

<1>H NMR (De-DMSO): 2,75 (s, 3H); 3,93 (br, 1H); 6,59 (d, 2H); 7,19 (d, 1H); 7,51 (d, 1H); 7,92 (d, 2H); 12,12 (br s, 1H).

4-Propilamino-/V-tiazol-2-il-benzamid:

4-Amino-/V-tiazol-2-il-benzamid (2,28 mmol) se suspenduje u THF (10 mL) i dodaje se propanal (3,42 mmol) praćeno glacijalnom sirćetnom kiselinom (4,2 mmol) i NaBH(OAc)3(4,56 mmol). Smeša se meša na sobnoj temperaturi preko noći. Doda se još NaBH(OAc)3(2,28 mmol) i mešanje se nastavlja 3,5h. Rastvarač se uklanja isparavanjem pod redukovanim pritiskom i ostatak se ponovo rastvori u etilacetatu (100 mL) i NaHC03(zas.) (40 mL) (pH vodene faze se podesi do 11). Faze se odvoje i vodena faza se ekstrakuje sa etilacetatom. Kombinovani organski ekstrakti se operu sa slanim rastvorom, osuše preko MgS04, filtriraju i isparavaju. Sirovi proizvod se re-kristališe iz EtOH.

Prinos: 36%

<1>H NMR (D6-DMSO): 0,94 (t, 3H); 1,57 (m, 2H); 3,05 (m, 2H); 6,49 (t, 1H); 6,60 (d, 2H); 7,18 (d, 1H); 7,50 (d, 1H); 7,89 (d, 2H); 12,07 (s, 1H).

4-Amino-2-propoksi-A/-tiazol-2-il-benzamid:

NaH (60% u uljanoj suspenziji) (30 mmol) se izmeri u boci, i doda se DMF (30 mL) praćeno dodavanjem ukapanjem 1-propanola. 2-Fluoro-4-nitro-/V-tiazol-2-il-benzamid (7,5 mmol) se doda ukapanjem. Smeša se meša preko noći na 80 °C i onda sipa u vodu (90 mL). Doda se HCI (22 mmol) i vodena faza se ekstrakuje sa etilacetatom. Organske frakcije se operu sa slanim rastvorom, osuše preko MgS04, filtriraju i isparavaju. Sirovi proizvod se prečisti fleš hromatografijom na siliki upotrebom gradienta elucije (heptan/etilacetat).

Prinos: 11 %

<1>H NMR (De-DMSO): 0,98 (t, 3H); 1,78 (m 2H); 4,21 (t, 2H); 7,32 (d, 1H); 7,55 (d, 1H); 7,86-7,93 (3H).

4-Nitro-2-propoksi-A/-tiazol-2-il-benzamid (0,8 mmol) se suspenduje u EtOH (30 mL) i dodaju se etilacetat (6 mL), glacijalna sirćetna kiselina (2,5 mL) i 10% Pd/C (40 mg), i smeša se hidrogenizuje pod 3 bar H23 dana. Reakciona smeša se filtrira i isparava, ponovo rastvori u etilacetatu, i ekstrakuje sa NaHC03(zas.). Organski delovi se osuše preko MgS04, filtriraju i isparavaju da se dobije prinos proizvoda.

Prinos: 96% (10% ukupno)

<1>H NMR (D6-DMSO). 0,98 (t, 3H); 1,77 (m, 2H); 4,21 (t, 2H); 7,32 (d, 1H); 7,55 (d, 1H); 7,86-7,96 (3H); 12,25 (brs, 1H).

Sledeća jedinjenja se pripremaju analogno:

4-Amino-2-(2-metoksi-etoksi)-A/-tiazol-2-il-benzamid:

Prinos: 16%

<1>H NMR (D6-DMSO): 3,32 (s, 3H); 3,74 (t, 2H); 4,44 (t, 2H); 7,33 (d, 1H); 7,56 (d, 1H); 7,92-8,01 (3H); 12,14 (s, 1H).

4-Amino-3-(2-metoksi-etoksi)-/\/-tiazol-2-il-benzamid:

Prinos: 20%

<1>H NMR (D6-DMSO): 3,35 (s, 3H); 3,72 (t, 2H); 4,18 (t, 2H); 5,53 (s, 2H); 6,69 (d, 1H); 7,19 (d, 1H); 7,51 (d, 1H); 7,57 (dd, 1H); 7,64 (d, 1H); 12,14 (s, 1H).

4-Amino-3-propoksi-N-tiazol-2-il-benzamid:

Prinos: 11%

<1>H NMR (D6-DMSO): 1,05 (t, 3H); 1,7 (m, 2H); 4,0 (t, 2H); 5,5 (br, 2H); 6,7 (d, 1H); 7,2 (d, 1H); 7,5 (d, 1H); 7,55 (d, 1H); 7,6 (s, 1H); 12,15 (br, 1H).

4-Amino-3-hloro-/V-tiazol-2-il-benzamid:

Metil estar 4-amino-3-hloro-benzojeve kiseline (21,6 mmoll se saponofikuje u EtOH (25 mL) i NaOH (1M, 25 mL) pri refluksu 2h. Organski rastvarač se isparava i pH podesi na 4. Proizvod se uklanja filtriranjem, opere sa vodom i osušiin vacuar

Prinos: 92%

<1>H NMR (D6-DMSO): 6,15 (s, 2H); 6,79 (d, 1H); 7,59 (dd, 1H); 7,71 (d, 1H); 12,37 (brs, 1H).

4-Amino-3-hloro-benzojeva kiselina (19,8 mmol) se rastvori u DMF (10 mL) i 1,2-dihloroetan (80 mL). Dodaju se DIPEA (19,8 mmol), 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etil-karbodiimid hlor hidrat (19,8 mmol), 1-

hidroksibenzotriazol (19,8 mmol) i 2-aminotiazol (19,8 mmol), i reakciona smeša se meša 60°C preko noći. Zapremina se redukujein vacuo,i doda se voda (60 mL). Smeša se ekstrakuje sa etilacetatom, organske faze se operu sa NH4CI (vod., zas.), osuše preko MgS04, filtriraju i isparavaju. Sirovi proizvod se prečisti fleš hromatografijom na siliki upotrebom gradienta elucije (heptan/etilacetat).

Prinos: 42% (39% ukupno)

<1>H NMR (D6-DMSO): 6,19 (s, 2H); 6,83 (d, 1H); 7,21 (d, 1H); 7,52 (d, 1H); 7,83 (dd, 1H); 8,07 (d, 1H); 12,24 (brs, 1H).

4-Amino-3-bromo-A/-tiazol-2-il-benzamid:

4-Amino-benzojeva kiselina (100 mmol) se rastvori u DMF (50 mL) i doda se /V-bromo-sukcinimid (100 mmol). Meša se na ambijentalnoj temperaturi 18h, reakciona smeša se onda sipa u vodu (100 mL). Proizvod se uklanja filtriranjem, opere sa vodom i osupiin vacuo.

Prinos: 70%

<1>H NMR (D6-DMSO): 6,10 (s, 2H); 6,78 (d, 1H); 7,63 (dd, 1H); 7,89 (d, 1H); 12,39 (brs, 1H).

4-Amino-3-bromo-benojeva kiselina (18,5 mmol) se rastvori u DMF (10 mL) i 1,2-dihlorometanu (80 mL). Dodaju se DIPEA (18,5 mmol), 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etil-karbodiimid hlor hidrat (18,5 mmol), 1-hidroksibenzotriazol (18,5 mmol) i 2-aminotiazol (18,5 mmol), i reakciona smeša se meša 60°C preko noći. Zapremina se redukujein vacuo,i doda se voda (60 mL). Smeša se ekstrakuje sa etilacetatom, organske faze se operu sa NH4CI (vod., zas.), osuše preko MgS04, filtriraju i isparavaju. Sirovi proizvod se prečisti fleš hromatografijom na siliki upotrebom gradienta elucije (heptan/etilacetat).

Prinos: 33% (23% ukupno)

<1>H NMR (D6-DMSO): 6,14 (s, 2H); 6,82 (d, 1H); 7,21 (d, 1H); 7,51 (d, 1H); 7,86 (dd, 1H); 8,22 (d, 1H); 12,24 (brs, 1H).

4-Amino-5-hloro-2-metoksi-A/-tiazol-2-il-benzamid: 4-Amino-5-hloro-2-metoksi-benzojeva kiselina (19,8 mmol) se rastvori u DMF (10 mL) i 1,2-dihloroetanu (80 mL). Dodaju se DIPEA (19,8 mmol), 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etil-karbodiimid hlor hidrat (19,8 mmol), 1-hidroksibenzotriazol (19,8 mmol) i 2-aminotiazol (19,8 mmol), i reakciona smeša se meša 60°C preko noći. Zapremina se redukujein vacuo,i doda se voda (60 mL). Smeša se ekstrakuje sa etilacetatom, organske faze se operu sa NH4CI (vod., zas.), osuše preko MgS04, filtriraju i isparavaju. Sirovi proizvod se prečisti fleš hromatografijom na siliki upotrebom gradienta elucije (heptan/etilacetat).

Prinos: 32%

<1>H NMR (D6-DMSO): 3,94 (s, 3H); 6,30 (s, 2H); 6,56 (s, 1H); 7,23 (d, 1H); 7,49 (d, 1H); 7,76 (s, 1H); 11,05 (br s, 1 Hl).

Sledeća jedinjenja se pripremaju analogno: 8-Amino-2,3-dihidro-benzo[1,4]dioksin-5-karbonska kiselina tiazol-2-ilamid: Prinos: 33%

<1>H NMR (D6-DMSO): 4,34 (m, 2H); 4,49 (m, 2H); 5,68 (s, 2H); 5,37 (d, 1H); 7,21 (d, 1H); 7,34 (d, 1H); 7,48 (d, 1H); 10,94 (brs, 1H).

4-Amino-3,5-difluoro-N-tiazol-2-il-benzamid:

Prinos: 27%

LC/MS (m/z) 256 (MH+); RT=1,9 (postupak A); čistoća (UV, ELSD): 94%, 99%.

4-Amino-N-tiazol-2-il-3-trifluorometoksi-benzamid:

Prinos: 71%

LC/MS (m/z) 304 (MH+); RT=2,3 (postupak A); čistoća (UV, ELSD): 64%, 98%.

4-Amino-3-hloro-5-metil-N-tiazol-2-il-benzamid:

Prinos: 1,1%

LC/MS (m/z) 268 (MH+); RT=2,2 (postupak A); čistoća (UV, ELSD): 97%, 99%.

4-Amino-3,5-dimetil-N-tiazol-2-il-benzamid:

Prinos: 69%

LC/MS (m/z) 248 (MH+); RT=1,8 (postupak A); čistoća (UV, ELSD): 85%, 99%.

4-Amino-N-tiazol-2-il-3-trifluorometil-benzamid:

Početni materijal: 4-amino-3-trifluorobenzojeva kiselina se priprema prema postupcima iz literature: Kruger et al. Arzneim. Forsch.; 34; 11a; 1984; 1612-1624.

Prinos: 14%

4- Amino-3-hloro-N-tiazol-2-il-5-trifluorometil-benzamid:

Početni materijal: 4-amino-3-hloro-5-trifluorometil-benzojeva kiselina se priprema prema postupcima iz literature: Kruger et al. Arzneim. Forsch.; 34; 11a; 1984; 1612-1624.

Prinos: 20%

LC/MS (m/z) 322 (MH+); RT=2,6 (postupak A); čistoća (UV, ELSD): 97%, 99%.

5- Amino-bifenil-2-karbonska kiselina tiazol-2-ilamid: 2-Bromo-4-nitro-toluen (50 mmol), fenil boronska kiselina (55 mmol), Pd(PPh3)2CI2(2,5 mmol) i K2C03(160 mmol) se smeša u boci i refluksuje u smeši etilen glikol dimetil etra (50 mL) i vode (40 mL) pod atmosferom argona 18h. Tamna smeša se razblaži sa vodom (200 mL) i ekstrakuje sa etilacetatom. Organska faza se osuši preko Na2C03, filtrira i isparava da se dobije prinos mrkog ulja, koje se pretvara u prašak sa vodom. Sirovi proizvod se taloži i uklanja filtriranjem i re-kristališe iz MeOH.

Prinos: 96%

<1>H NMR (D6-DMSO): 2,35 (s, 3H); 7,32-8,20 (8H).

2-Metil-5-nitro-bifenil (48 mmol) se suspenduje u piridinu (100 mL) i vodi (150 mL), i doda se KMn04(239 mmol) ukapanjem tokom jednog sata. Smeša se refluksuje 5h. Reakciona smeša se ohladi, i Mn02se izdvaja filtriranjem. Doda se HCI (konc.) filtratu sve dok se proizvod taloži, proizvod se uklanja filtriranjem, opere sa vodom i osušin vacuo.

Prinos: 85%

<1>H NMR (D6-DMSO): 7,37-8,39 (8H).

5-Nitro-bifenil-2-karbonska kiselina (25 mmol) se suspenduje u 1,2-dihloroetanu (100 mL) i dodaju se dve kapi DMF praćeno dodavanjem ukapanjem oksalilhlorida (2M rastvor u dihlorometanu) (40 mmol). Smeša postaje homogena i meša na ambijentalnoj temperaturi 1h. Isparava se do suvog stanja, onda ponovo rastvori u 1,2-dihlorometana (20 mL) i doda suspenziji 2-amino tiazola (25 mmol) i piridina (30 mmol) u 1,2-dihloroetanu (50 mL). Meša se preko noći na ambijentalnoj temperaturi, onda se smeša isparava do suvog stanja i pretvara u prašak sa vodom. Sirovi proizvod se izdvaja filtriranjem i ključa u MeOH. Beli čvrsti oblik se izdvaja filtriranjem, i osušiin vacuo.

Prinos: 73%

<1>H NMR (D6-DMSO): 7,27 (d, 1H); 7,32-7,53 (7H); 7,92 (d, 1H); 8,23 (m, 1H);8,32 (m, 1H); 12,75 (s, 1H).

5- Nitro-bifenil-2-karbonksa kiselina tiazol-2-ilamid (18,1 mmol) se suspenduje u MeOH (50 mL) i glacijalnoj sirćetnoj kiselini (10 mL), i doda se Zn(s) (50 mmol). Smeša postaje homogena nakon nekoliko minuta, i mešanje se nastavlja 24h. Reakciona smeša se filtrira i isparava do suvog stanja, onda se doda voda (200 mL). Sirovi proizvod se uklanja filtriranjem, opere sa vodom i osuši.

Prinos: 89% (53% ukupno)

<1>H NMR (D6-DMSO): 5,71 (s, 2H); 6,55 (m, 2H); 7,12 (d, 1H); 7,20-7,41 (7H); 11,52 (brs, 1H).

6- Amino-bifenil-3-karbonska kiselina tiazol-2-ilamid:

4-Amino-benzojeva kiselina (100 mmol) se rastvori u DMF (100 mL) i doda se ukapanjem /V-bromo sukcinimid (100 mmol). Narandžasta reakciona smeša se meša preko noći na ambijentalnoj temperaturi, onda se sipa u vodu. Proizvod se sakuplja filtriranjem i re-kristališe iz MeOH.

Prinos: 65%

<1>H NMR (D6-DMSO): 6,09 (s, 2H); 6,81 (d, 1H); 7,13 (dd, 1H); 7,89 (d, 1H); 12,37 (br, 1H).

4-Amino-3-bromo-benzojeva kiselina (65 mmol), fenil boronska kiselina (70 mmol), Pd(PPh3)2CI2(3,2 mmol) i K2C03(140 mmol) se smeša u boci i refluksuje u smeši etilen glikol dimetil etra (75 mL) i vode (75 mL) pod atmosferom argona 18h. Organski rastvarač se uklanjain vacuoi pH se podesi na 4. Sirovi proizvod se uklanja filtriranjem, ponovo rastvori u etilacetatu, i propušta kroz silika čep da se uklone bilo koji Pd-ostatci. Filtrat se isparava do suvog stanja i re-kristališe iz etilacetat/heptana da se dobiju beličasti kristali.

Prinos: 47%

NMR (D6-DMSO): 5,56 (s, 2H); 6,78 (d, 1H); 7,30-7,75 (8H); 12,09 (br, 1H).

6-Amino-bifenil-3-karbonska kiselina (19 mmol) se rastvori u DMF (10 mL) i 1,2-dihloroetanu (80 mL). Dodaju se DIPEA (19 mmol), 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etil-karbodiimid hlor hidrat (19 mmol), 1-hidroksibenzotiazol (19 mmol) i 2-aminotiazol (19 mmol), i reakciona smeša se meša na 50 °C preko noći. Zapremina se redukujein vacuo,i doda se voda (60 mL). Smeša se ekstrakuje sa etilacetatom, organska faza se opere sa NH4CI (vod., zas.), osuši preko MgS04, filtrira i isparava. Sirovi proizvod se prečisti fleš hromatografijom na siliki upotrebom gradienta elucije (etilacetat/heptan).

Prinos: 26% (8% ukupno)

NMR (D6-DMSO): 5,64 (s, 2H); 6,82 (d, 1H); 7,19 (d, 1H); 7,34-7,53 (6H); 7,83 (d, 1H); 7,88 (d, 1H); 12,21 (s, 1H).

2,3-Dihidro-1/-/-indol-5-karbonska kiselina tiazol-2-ilamid: 2,3-Dihidro-1H-indol-5-karbonska kiselina (12,4 mmol) se rastvori u DMF (5 mL) i 1,2-dihloroetanu (40 mL). Dodaju se DIPEA (12,4 mmol), 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etil-karbodiimid hlor hidrat (12,4 mmol), 1-hidroksibenzotiazol (12,4 mmol) i 2-aminotiazol (12,4 mmol). Meša se na 50 °C 48h. Doda se reakcionoj smeši HCI (2M) (12,4 mmol) praćeno vodom (30 mL). Ovo daje težak talog koji se uklanja filtriranjem. Čvrsti oblik se opere sa vodom i 1,2-dihloroetanom i osuši.

Prinos: 56%

<1>H NMR (D6-DMSO): 6,60 (s, 1H); 7,26 (d, 1H); 7,44-7,54 (2H); 7,56 (d, 1H); 7,86 (d, 1H); 8,45 (s, 1H); 11,51 (brs, 1H).

1H-indol-5-karbonska kiselina tiazol-2-ilamid (7 mmol) se rastvori u glacijalnoj sirćetnoj kiselini (40 mL) i i doda se ukapanjem natrijum cijanoborohidrid (14 mmol). Nakon mešanja na sobnoj temperaturi 18h reakcija je nepotpuna i doda se sledećih 14 mmol natrijum cijanoborohidrida. Meša se na sobnoj temperaturi 24h. Reakciona smeša se sipa u ledenu vodu (200 mL). Vrednost pH smeša se podešava na 10 sa NaOH (konc), i vodena faza se ekstrakuje sa etilacetatom. Organski ekstrakti se kombinuju, osuše preko MgS04, filtriraju i isparavaju. Sirovi proizvod se prečisti fleš hromatografijom na siliki upotrebom gradijenta etilacetat/heptan (10:90 do 70:30) kao eluenta.

Prinos: 32% (18% ukupno)

<1>H NMR (D6-DMSO): 2,98 (t, 2H); 3,57 (t, 2H); 6,35 (brs, 1H); 6,48 (d, 1H); 7,17 (d, 1H); 7,49 (d, 1H); 7,75-7,82 (3H); 12,02 (brs, 1H).

1,2,3,4-Tetrahidro-hinolin-5-karbonska kiselina tiazol-2-ilamid: 1,2,3,4-Tetrahidro-hinolin (100 mmol) se rastvori u 1,2-dihloroetanu (100 mL) i doda se anhidrid sirćetne kiseline (102 mmol). Meša se na sobnoj temperaturi 4h, onda se rastvarač uklanja isparavanjem i ostatak se rastvori u etilacetatu i vodi. Vodena faza se neutrališe sa NaOH (2M), organski delovi se odvajaju, osuše preko MgS04, filtriraju i isparavaju.

Sirovi proizvod se upotrebljava direktno u sledećoj reakciji.

Sirovi 1-(3,4-dihidro-2H-hinolin-1-il)-etanon se rastvori u DMF (60 mL), i doda se A/-bromo sukcinimid (100 mmol) ukapanjem. Meša se na sobnoj temperaturi 3h, onda se reakciona smeša sipa u vodu (150 mL) i ekstrakuje sa etilacetatom. Organska faza se opere sa NH4CI (zas.), osuši preko MgS04, filtrira i isparava.

Prinos: 96%

<1>H NMR (D6-DMSO): 1,85 (m, 2H); 2,16 (s, 3H); 2,70 (m, 2H); 3,66 (m, 2H); 7,25-7,60 (3H).

1-(6-Bromo-3,4-dihidro-2H-hinolin-1-il)-etanon (96 mmol) se rastvori u DMF (60 mL) i doda se CuCN (200 mmol). Reakciona smeša se refluksuje 18h, onda ohladi i sipa u vodu (400 mL). Vod. NH3(zas.) (100 mL) se doda, i smeša se meša energično sve dok ne postane plava. Proizvod se taloži i uklanja filtriranjem, opere sa vodom i osuši.

Prinos: 53%

<1>H NMR (D6-DMSO): 1,78 (m, 2H); 2,67 (m, 2H); 3,23 (m, 2H); 6,43 (d, 1H); 7,41-7,47 (2H).

m/z: 201 (MH+)

1-Acetil-1,2,3,4-tetrahidro-hinolin-6-karbonitril (50 mmol) se refluksuje u HCI (8M) (150 mL) 18h. Smeša se ohladi i pH podesi na otprilike 3 sa NaOH. Proizvod se taloži i uklanja filtriranjem, opere sa vodom i osuši. Prinos: 61%

<1>H NMR (D6-DMSO): 1,79 (m, 2H); 2,68 (m, 2H); 3,23 (m, 2H); 5,45 (br, 1H); 6,48 (d, 1H); 7,45-7,50 (2H).

1,2,3,4-Tetrahidro-hinolin-6-karbonska kiselina (17 mmol) se rastvori u DMF (5 mL) i doda se 1,2-dihloroetan (15 mL), praćeno sa DIPEA (17 mmol), 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilkarbodiimid hlor hidratom (17 mmol), 1-hidroksibenzotriazolom (17 mmol) i 2-aminotiazolom (17 mmol). Meša se na 60 °C 96h, onda se doda HCI (17 mmol). Organski rastvarač se uklanja isparavanjem, i vodena faza se ekstrakuje sa etilacetatom. Organski delovi se osuše preko MgS04, filtriraju i isparavaju. Sirovi proizvod se prečisti hromatografijom na siliki sa gradientom (heptan/etilacetat) elucije.

Prinos: 10% (3% ukupno)

<1>H NMR (D6-DMSO): 1,80 (m, 2H); 2,70 (m, 2H); 3,24 (m, 2H); 6,46 (d, 1H); 6,56 (s, 1H); 7,16 (d, 1H); 7,49 (d, 1H); 7,65-7,72 (2H).

3,4-Dihidro-2H-benzo[1,4]oksazin-4-karbonska kiselina tiazol-2-ilamid: 3-Hidroksi-4-nitro-benzojeva kiselina (100 mmol) se refluksuje u HCI (6M)

(90 mL) i MeOH (160 mL) preko noći, smeša se ohladi i sipa u vodu (500 mL). Proizvod se uklanja filtriranjem, opere sa vodom i osuši.

Sirovi proizvod se upotrebljava direktno u sledećoj reakciji.

Sirovi metil estar 3-hidroksi-4-nitro-benzojeve kiseline i trifenilfosfin (100 mmol) se rastvaraju u suvom THF (120 mL) i ohlade do 0°C. Di-etil-azo-dikarboksilat (110 mmol) se doda praćeno sa 2-hloroetanolom (110 mmol). Reakcionoj smeši se dopušta da dođe do sobne temperature i meša se na ovoj temperaturi preko noći. Rastvarač se uklanja isparavanjem i ostatak se ponovo rastvori u MeOH (80 mL), i vodi (20 mL). Proizvod se taloži i uklanja se filtriranjem, opere sa vodom i osuši.

Prinos: 60%

<1>H NMR (D6-DMSO): 3,91 (s, 3H); 3,96 (t, 2H), 4,54 (t, 2H); 7,70 (dd, 1H); 7,81 (d, 1H); 8,01 (d, 1H).

Metil estar 3-(2-hloro-etoksi)-4-nitro-benzojeve kiseline (58 mmol) se suspenduje u aps. EtOH (200 mL), i dodaju se etilacetat (100 mL), glacijalna sirćetna kiselina (10 mL) i 10% Pd/C (1g). Smeša se hidrogenizuje pod 3 bar H23 dana. Reakciona semša se filtrira i isparava. Sirovi proizvod se upotrebljava direktno u sledećoj reakciji.

Metil estar 4-amino-3-(2-hloro-etoksi)-benzojeve kiseline (58 mmol) se rastvori u DMF (150 mL) i doda se K2C03(60 mmol). Meša se na 100°C 4 dana. Reakciona smeša se sipa u vodu (500 mL) i ekstrakuje sa etilacetatom. Organske faze se operusa NH4CI (zas ), osuše preko MgS04, filtriraju i isparavaju. Sirovi proizvod se upotrebljava direktno u sledećoj reakciji.

Metil estar 3,4-dihidro-2/-/-benzo[1,4]oksazin-7-karbonske kiseline (52 mmol) se rastvori u MeOH (20 mL) i NaOH (2M) (20 mL) i meša se na 60°C 48h. Organski rastvarač se uklanja isparavanjem, i vodena faza se zakiseli sa HCI (4M). Organski proizvodi se odvajaju kao ulje, i ekstrakuju se sa etilacetatom. Organski ekstrakti se osuše preko MgS04, filtriraju i isparavaju. Sirovi proizvod se prečisti fleš hromatografijom na siliki sa gredientom elucije (heptan/etilacetat).

Prinos: 31%

<1>H NMR (D6-DMSO): 3,33 (t, 2H); 4,10 (t, 2H); 6,51 (d, 1H); 7,16 (d, 1H); 7,30 (dd, 1H).

3,4-Dihidro-2/-/-benzo[1,4]oksazin-7-karbonska kiselina (16 mmol) se rastvori u DMF (5 mL) i doda se 1,2-dihloroetan (15 mL), praćeno sa DIPEA(16 mmol), 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilkarbodiimid hlor hidratom (16 mmol), 1-hidroksibenzotriazolom (16 mmol) i 2-aminotiazolom (16 mmol). Meša se na 60 °C 96h, onda se dodaju HCI (16 mmol) i voda (20 mL). Organski rastvarač se uklanja isparavanjem, i vodena faza se ekstrakuje sa etilacetatom. Proizvod se taloži i filtrira, opere sa vodom i osuši. Sirovi proizvod se re-kristališe iz EtOH/voda.

Prinos: 40% (6% ukupno)

<1>H NMR (D6-DMSO): 3,58 (t, 2H); 4,35 (t, 2H); 6,82 (d, 1H); 6,89 (br s, 1H); 7,41 (d, 1H); 7,69 (d, 1H); 7,72 (d, 1H); 7,76 (dd, 1H).

Poluamid /V-tiazol-2-il-tereftalne kiseline:

2-Amino tiazol (21 mmol) i piridin (21 mmol) se suspenduje u 1,2-dihloroetanu (100 mL) i doda se ukapanjem suspenzija metil 4-hlorokarbonilbenzoata (25 mmol) u 1,2-dihloroetanu (300 mL). Meša se na 50 °C preko noći, onda se rastvarač uklanja pod redukovanim pritiskom. Preostali čvrsti oblici se ponovo suspenduju u etilacetatu i NaHC03(zas.) i onda filtriraju, operu sa etilacetatom i osušein vacuo.

Prinos: 79%

<1>H NMR (D6-DMSO): 3,90 (s, 3H); 7,31 (d, 1H); 7,59 (d, 1H); 8,09 (d, 2H); 8.20 (d, 2H); 12,83 (brs, 1H).

Metil estar poluamida A/-tiazol-2-il-tereftalne kiseline (16 mmol) se rastvori u THF (100 mL) i NaOH (2M, vod.) (100 mL) i meša na sobnoj temperaturi 4h. Organski rastvarač se uklanja isparavanjem pod redukovanim pritiskom i vodena faza zakiseli sa HCI (2M, vod.). Nataloženi proizvod se uklanja filtriranjem, opere sa vodom i osušiin vacuo.

Prinos: 71% (56% ukupno)

<1>H NMR (D6-DMSO): 7,33 (d, 1H); 7,59 (d, 1H); 8,07 (d, 2H); 8,19 (d, 2H); 13,08 (br, 1H).

4-Amino-N-(5-hloro-tiazol-2-il)-benzamid:

2-Amino-5-hlorotiazol hlor hidrat (100 mL) se suspenduje u 1,2-dihloroetana (60 mL) i doda se piridin (4,7 mmol). Suspenzija hlorida 4-nitro-benzojeve kiseline (43,8 mmol) u 1,2-dihloroetanu (150 mL). Reakciona smeša se meša na 50 °C preko noći. Reakciona smeša se ohladi na sobnoj temperaturi i opere sa NaHC03(zas.) (100 mL), vodom (100 mL) i NaCI (100 mL). Rastvarač se uklanja isparavanjem pod redukovanim pritiskom. Sirovi proizvod se rekristališe iz EtOH.

Prinos: 29%

<1>H NMR (D6-DMSO): 7,65 (s, 1H); 8,3 (d, 2H); 8,4 (d, 2H); 13,25 (br, 1H).

N-(5-Hloro-tiazol-2-il)-4-nitro-benzamid (12,9 mmol) se suspenduje u MeOH (40 mL) i glacijalnoj sirćetnoj kiselini (40 mL), i doda se Zn (s) (51,5 mmol). Smeša se meša na 70 °C 48h. Reakciona smeša isparava do suvog stanja. Dodaju se voda (200 mL) i koncentrovana hlorovodonična kiselina (5 mL). Smeša se filtrira i rastvarač se uklanja isparavanjem. Sirovi proizvod se rekristališe iz EtOH/voda.

Prinos: 54%

<1>H NMR (D6-DMSO): 6,04 (s, 2H); 6,6 (d, 2H); 7,5 (s, 1H); 7,85 (d, 2H); 12,4 (br).

4-Amino-3-metoksimetil-N-tiazol-2-il-benzamid:

Etil estar 3-bromometil-4-nitro-benzojeve kiseline (3,4 mmol) (Može se pripremiti prema postupcima iz literature: Damen etal.; Bioorg.Med.Chem.; EN; 10; 1; 2002; 71-78) se suspenduje u MeOH (20 mL). NaOMe (5,4 M u MeOH, 0,77 mL) se doda polako na 0 °C. Reakciona smeša se meša 1H na 0 °C, onda preko noći na sobnoj temperaturi. Rastvarač se uklanja pod redukovanim pritiskom. Doda se etilacetat (100 mL) i organska faza se opere sa vodom (50 mL) i slanim rastvorom (50 mL). Organska faza se osuši preko MgS04filtrira i isparava.

Prinos: 71%

<1>H NMR (D6-DMSO): 3,4 (s, 3H); 3,9 (s, 3H); 4,8 (s, 2H); 8,1 (d, 1H); 8,2 (d, 1H); 8,3 (s, 1H).

Metil estar 3-metoksimetil-4-nitro-benzojeve kiseline (2,6 mmol) se rastvori u MeOH (10 mL) i doda se NaOH (2M, 10 mL). Reakciona smeša se meša na 25 °C preko noći. Vrednost pH se podesi sa HCI do pH = 3. 3-Metoksimetil-4-nitro-benzojeva kiselina se uklanja filtriranjem i opere sa vodom.

Prinos: 45%

<1>H NMR (D6-DMSO): 3,4 (s, 3H); 4,8 (s, 2H); 8,05 (d, 1H); 8,51 (d, 1H); 8,75 (s,1H).

3-Metoksimetil-4-nitro-benzojeva kiselina (1,6 mmol) se suspenduje u 1,2-dihloroetanu (10 mL) i dimetilformamidu (DMF) (0,1 mL) pod atmosferom argona. Doda se polako oksalilhlorid (2M u dihlorometanu, 1,3 mL)

suspenziji koja se meša. Nakon mešanja na sobnoj temperaturi 1h, rastvarač se uklanja isparavanjem pod redukovanim pritiskom, i reakciona smeša se ponovo rastvori u 1,2-dihloroetana (7 mL). Suspenzija 2-amino tiazola (1,3 mmol) i piridina (0,13 mmol) u 1,2-dihloroetanu (5 mL) se doda u porcijama. Reakciona smeša se meša na 50 °C 48h. Rastvarač se uklanja pod redukovanim pritiskom. Sirovi proizvod se re-kristališe iz EtOH/voda. Proizvod sadrži male količine početnog materijala. Upotrebljava se bez daljeg prečišćavanja.

LC/MS (m/z) 294 (MH+); RT = 2,4 (postupak A); čistoća (UV, ELSD): 74%; 92%.

3-Metoksimetil-4-nitro-N-tiazol-2-il-benzamid (0,88 mmol) se suspenduje u aps. EtOH (9 mL). Dodaju se etilacetat (4,5 mL) i glacijalna sirćetna kiselina (1,5 mL) praćeno sa 10% Pd/C (0,5 g). Smeša se hidrogenizjue 72h na 3 bar H2. Smeša hidrogenizacije se filtrira, i rastvarač se uklanja pod redukovanim pritiskom. Sirovom proizvodu se doda NaOH (1M) i ekstrakuje se sa etilacetatom. Organska faza se opere sa vodom i rastvarač se uklanja pod redukovanim pritiskom. Prečišćava se preparativnom HPLC-MS.

Prinos: 17%

<1>H NMR (D6-DMSO): 3,3 (s, 3H); 4,4 (s, 2H); 6,7 (d, 1H); 7,2 (d, 1H); 7,5 (d, 1H); 7,85 (d, 1H); 7,9 (s, 1H); 12,1 (br, 1H).

Pripremanje jedinjenja pronalaska

Primeri

1: 4-Butirilamino-A/-tiazol-2-il-benzamid

200 u.L 0,43 M polaznog rastvora buterne kiseline u DMF koji sadrži 6 mmol DIPEA po mmol buterne kiseline se smeša sa 100 jliL 0.86M polaznog rastvora O^Z-azabenzotriazol-l-iO-^A/.A/^A/'-tetrametiluronijum haksafluorofosfata (HATU) u DMF. Smeši se dopušta da reaguje 10 minuta na ambijentalnoj temperaturi, onda se doda 100 ul 0,43 M polaznog rastvora 4-amino-A/-tiazol-2-il-benzamida u DMF. Rezultirajuća smeša se inkubira 18h na ambijentalnoj temperaturi. Prečišćavanja se obavlja preparativnom HPLC-MS.

<1>H NMR (D6-DMSO): 0,92 (t, 3H); 1,63 (m, 2H); 2,34 (t, 2H); 7,26 (d, 1H); 7,55 (d, 1H); 7,74 (d, 2H); 8,06 (d, 2H); 10,20 (s, 1H); 12,47 (brs, 1H). LC/MS (m/z) 290 (MH<+>); RT = 2,12 (postupak B); čistoća (UV, ELSD): 98%, 100%.

Sledeća jedinjenja se pripremaju analogno:

2: rac-3-Metoksi-4-(3-metil-4-okso-pentanoilamino)-A/-tiazol-2-il-benzamid LC/MS (m/z) 362 (MH<+>); RT = 2,06 (postupak A); čistoća (UV, ELSD): 75%, 95%.

3: rac-4-(3-Metil-pentanoilamino)-A/-tiazol-2-il-benzamid LC/MS (m/z) 318 (MH<+>); RT = 2,45 (postupak A); čistoća (UV, ELSD): 100%, 94%.

4: 4-Heksanoilamino-3-metil-A/-tiazol-2-il-benzamid

LC/MS (m/z) 332 (MH<+>); RT = 2,56 (postupak A); čistoća (UV, ELSD): 100%, 100%).

5: 4-(2-Cikloheptil-acetilamino)-A/-tiazol-2-il-benzamid LC/MS (m/z) 358 (MH<+>); RT = 2,90 (postupak A); čistoća (UV, ELSD): 100%), 93%.

6: rac-3-Metoksi-4-(3-metil-pentanoilamino)-A/-tiazol-2-il-benzamid LC/MS (m/z) 348 (MH<+>); RT = 2,65 (postupak A); čistoća (UV, ELSD): 94%o, 98%.

7: 4-(2-Cikloheptil-acetilamino)-3-metoksi-A/-tiazol-2-il-benzamid LC/MS (m/z) 389 (MH<+>); RT = 3,17 (postupak A); čistoća (UV, ELSD): 80%), 83%.

8: rac-4-[2-(2-Okso-ciklopentil)-acetilamino]-/V-tiazol-2-il-benzamid LC/MS (m/z) 344 (MH<+>); RT = 2,08 (postupak A); čistoća (UV, ELSD): 84%, 91%.

9: 4-Heksanoilamino-3-metoksi-A/-tiazol-2-il-benzamid LC/MS (m/z) 348 (MH<+>); RT = 2,77 (postupak A); čistoća (UV, ELSD): 80%, 100%..

10: 3-Metil-4-(4-frenil-butirilamino)-A/-tiazol-2-il-benzamid LC/MS (m/z) 380 (MH<+>); RT = 2,70 (postupak A); čistoća (UV, ELSD): 98%), 100%..

11: 4-(2-Cikloheksil-acetilamino)-A/-tiazol-2-il-benzamid LC/MS (m/z) 344 (MH<+>); RT = 2,71 (postupak A); čistoća (UV, ELSD): 100%; 91%.

12: rac-4-(2-Biciklo[2,2,1]hept-2-il-acetilamino)-A/-tiazol-2-il-benzamid LC/MS (m/z) 356 (MH<+>); RT = 2,78 (postupak A); čistoća (UV, ELSD): 97%; 93%.

13: 4-(3,3-Dimetil-butirilamino)-A/-(4,5-dimetil-tiazol-2-il)-benzamid LC/MS (m/z) 346 (Mh<T>); RT = 2,59 (postupak A); čistoća (UV, ELSD): 99%; 100%.

14: 4-(2-Adamantan-1 -il-acetilamino)-/V-tiazol-2-il-benzamid LC/MS (m/z) 397 (MH<+>); RT = 3,12 (postupak A); čistoća (UV, ELSD). 80%; 96%.

15: 4-(3-Benzo[1,3]dioksol-5-il-propionilamino)-3-metil-/V-tiazol-2-il-benzamid

LC/MS (m/z) 410 (MH<+>); RT = 2,44 (postupak A); čistoća (UV, ELSD): 87%; 98%..

16: 4-(3-Hidroksi-3-metil-butirilamino)-3-metoksi-A/-tiazol-2-il-benzamid LC/MS (m/z) 350 (MH<+>); RT = 1,90 (postupak A); čistoća (UV, ELSD): 96%; 88%.

17: 4-(4-Fluoro-benzoilamino)-3-metoksi-A/-tiazol-2-il-benzamid LC/MS (m/z) 372 (MH<+>); RT = 2,66 (postupak A); čistoća (UV, ELSD): 84%; 95%.

18: 4-Benzoilamino-/V-tiazol-2-il-benzamid

LC/MS (m/z) 324 (MH<+>); RT = 2,33 (postupak A); čistoća (UV, ELSD): 97%; 99%.

19: Tiofen-3-karbonska kiselina [4-(tiazol-2-ilkarbamoil)-fenil]-amid LC/MS (m/z) 330 (MH<+>); RT = 2,50 (postupak A); čistoća (UV, ELSD): 99%; 91%.

20: A/-Tiazol-2-il-4-(2-o-tolil-acetilamino)-benzamid

LC/MS (m/z) 352 (Mh<f>); RT = 2,50 (postupak A); čistoća (UV, ELSD): 99%o; 91%..

21: A/-tiazol-2-il-4-(2-tiofen-3-il-acetilamino)-benzamid LC/MS (m/z) 344 (MH<+>); RT = 2,28 (postupak A); čistoća (UV, ELSD): 94%; 85%.

22: 4-(2-Ciklopentil-acetilamino)-3-metil-A/-tiazol-2-il-benzamid 200 uL 0,2 M polaznom rastvoru 4-amino-3-metil-/V-tiazol-2-il-benzamida u 1,2-dihloroetan/DMF, koji sadrži 1,2 mmol piridina po mmol 4-amino-3-metil-/V-tiazol-2-il-benzamida, se doda 0,05 mmol ciklopentil-acetilhlorida. Reakciona smeša se inkubira na ambijentalnoj temperaturi 2h. Prečišćavanje se obavlja preparativnom HPLC-MS.

<1>H NMR (D6-DMSO): 1,23 (m, 2H); 1,53 (m, 2H); 1,63 (m, 2H); 1,78 (m, 2H); 2,25 (m, 1H); 2,40 (d, 2H); 2,90 (s, 3H); 7,27 (d, 1H); 7,56 (d, 1H); 7,68 (d, 1H); 7,90 (dd, 1H); 7,98 (d, 1H); 9,38 (s, 1H); 12,49 (br).

LC/MS (m/z) 344 (MH<+>); RT = 2,66 (postupak A); čistoća (UV, ELSD): 95%; 98%.

Sledeća jedinjenja se pripremaju analogno:

23: 4-(3,3-Dimetil-butirilamino)-A/-tiazol-2-il-benzamid LC/MS (m/z) 318 (Mh<f>); RT = 2,54 (postupak A); čistoća (UV, ELSD): 99%; 99%.

24: 4-(3,3-Dimetil-butirilamino)-metil-A/-tiazol-2-il-benzamid LC/MS (m/z) 332 (MH<+>); RT = 2,63 (postupak A); čistoća (UV, ELSD): 97%; 100%).

25: 4-(3,3-Dimetil-butirilamino)-2-metoksi-/V-tiazol-2-il-benzamid LC/MS (m/z) 348 (Mh<f>); RT = 2,63 (postupak A); čistoća (UV, ELSD): 98%o, 100%.

26: 3-Hloro-4-(3-metil-butirilamino)-/V-tiazol-2-il-benzamid LC/MS (m/z) 339 (Mh<f>); RT = 2,85 (postupak A); čistoća (UV, ELSD): 98%, 100%.

27: 3-Bromo-4-(3,3-dimetil-butirilamino)-A/-tiazol-2-il-benzamid LC/MS (m/z) 397 (Mh<f>); RT = 2,85 (postupak A); čistoća (UV, ELSD): 100%.; 100%.

28: 4-(3-Metil-butirilamino)-/\/-tiazol-2-il-benzamid

LC/MS (m/z) 304 (Mh<f>); RT = 2,22 (postupak A); čistoća (UV, ELSD): 100%.; 100%.

29: 3-Bromo-4-(3-rnetil-butirilamino)-/V-tiazol-2-il-benzamid LC/MS (m/z) 383 (MH<+>); RT = 2,64 (postupak A); čistoća (UV, ELSD): 88%; 96%.

30: 4-(2-Ciklopentil-acetilamino)-A/-tiazol-2-il-benzamid LC/MS (m/z) 330 (MH<+>); RT = 2,42 (postupak A); čistoća (UV, ELSD): 99%; 100%).

31: 3-Metil-4-(3-metil-butirilamino)-/V-tiazol-2-il-benzamid LC/MS (m/z) 318 (Mh<f>); RT = 2,24 (postupak A); čistoća (UV, ELSD): 100%; 97%..

32: 3-Hloro-4-(ciklopentankarbonil-amino)-A/-tiazol-2-il-benzamid LC/MS (m/z) 351 (Mh<f>); RT = 2,73 (postupak A); čistoća (UV, ELSD): 100%0; 100%.

33: 3-Hloro-4-(2-metil-benzoilamino)-A/-tiazol-2-il-benzamid LC/MS (m/z) 373 (MH<+>); RT = 2,81 (postupak A); čistoća (UV, ELSD): 89%; 100%.

34: 3-Bromo-4-(ciklopentankarbonil-amino)-A/-tiazol-2-il-benzamid LC/MS (m/z) 395 (Mh<f>); RT = 2,79 (postupak A); čistoća (UV, ELSD): 99%; 99%.

35: 4-(Ciklopentankarbonil-amino)-A/-tiazol-2-il-benzamid LC/MS (m/z) 316 (Mh<f>); RT = 2,32 (postupak A); čistoća (UV, ELSD): 97%; 100%..

36: 4-(Ciklopentankarbonil-amino)-3-metil-A/-tiazol-2-il-benzamid LC/MS (m/z) 330 (MH<+>); RT = 2,34 (postupak A); čistoća (UV, ELSD): 100%; 97%.

37: Cikloheptankarbonska kiselina [2-bromo-4-(tiazol-2-ilkarbamoil)-fenil]-amid

LC/MS (m/z) 423 (Mh<f>); RT = 3,20 (postupak A); čistoća (UV, ELSD): 90%.; 99%.

38: 4-lzobutirilamino-2-metoksi-/V-tiazol-2-il-benzamid LC/MS (m/z) 320 (Mh<f>); RT = 2,20 (postupak A); čistoća (UV, ELSD): 100%; 97%.

39: 8-(3,3-Dimetil-butirilamino)-2,3-dihidro-benzo[1,4]dioksin-5-karbonska kiselina tiazol-2-ilamid

LC/MS (m/z) 376 (Mh<f>); RT = 2,68 (postupak A); čistoća (UV, ELSD): 99%o; 100%.

40:3-Bromo-4-butirilamino-A/-tiazol-2-il-benzamid

LC/MS (m/z) 369 (Mh<f>); RT = 2,43 (postupak A); čistoća (UV, ELSD): 89%; 100%.

41:2-Metoksi-4-(3-metil-butirilamino)-A/-tiazol-2-il-benzamid LC/MS (m/z) 334 (Mh<f>); RT = 2,44 (postupak A); čistoća (UV, ELSD): 100%), 95%.

42: Cikloheptankarbonska kiselina [4-(tiazol-2-ilkarbamoil)-fenil]-amid LC/MS (m/z) 344 (MH<+>); RT = 2,71 (postupak A); čistoća (UV, ELSD): 98%; 100%.

43: rac-2-Metoksi-4-(2-metil-butirilamino)-A/-tiazol-2-il-benzamid LC/MS (m/z) 334 (MH<+>); RT = 2,40 (postupak A); čistoća (UV, ELSD): 98%; 98%.

44: 4-(Ciklopentankarbonil-amino)-2-metoksi-A/-tiazol-2-il-benzamid LC/MS (m/z) 346 (MH<+>); RT = 2,52 (postupak A); čistoća (UV, ELSD): 100%.; 95%.

45: 3-Bromo-4-(2-metil-benzoilamino)-A/-tiazol-2-il-benzamid LC/MS (m/z) 417 (Mh<f>); RT = 2,86 (postupak A); čistoća (UV, ELSD): 96%.; 100%.

46: 3-Hloro-4-(3,3-dimetil-butirilamino)-A/-tiazol-2-il-benzamid LC/MS (m/z) 353 (Mh<f>); RT = 2,82 (postupak A); čistoća (UV, ELSD): 95%; 97%.

47: 4-(2-Ciklopentil-acetilamino)-2-propoksi-A/-tiazol-2-il-benzamid LC/MS (m/z) 389 (Mh<f>); RT = 3,32 (postupak A); čistoća (UV, ELSD): 87%; 100%.

48: 4-(3,3-Dimetil-butirilamino)-2-propoksi-A/-tiazol-2-il-benzamid LC/MS (m/z) 376 (Mh<f>); RT = 3,24 (postupak A); čistoća (UV, ELSD): 84%; 99%.

49: 4-(2-Ciklopentil-acetilamino)-3-fluoro-A/-tiazol-2-il-benzamid LC/MS (m/z) 348 (Mh<f>); RT = 2,75 (postupak A); čistoća (UV, ELSD): 98%; 100%,.

50: 4-(3-Metil-butirilamino)-2-propoksi-A/-tiazol-2-il-benzamid LC/MS (m/z) 362 (Mh<f>); RT = 3,02 (postupak A); čistoća (UV, ELSD): 87%>; 100%..

51: 3-Fluoro-4-(3-metil-butirilamino)-A/-tiazol-2-il-benzamid LC/MS (m/z) 322 (Mh<f>); RT = 2,41 (postupak A); čistoća (UV, ELSD): 99%; 100%,.

52: 4-Butirilamino-3-fluoro-/V-tiazol-2-il-benzamid

LC/MS (m/z) 308 (Mh<f>); RT = 2,19 (postupak A); čistoća (UV, ELSD): 73%; 84%.

53: 4-Butirilamino-2-propoksi-A/-tiazol-2-il-benzamid

LC/MS (m/z) 348 (Mh<f>); RT = 2,82 (postupak A); čistoća (UV, ELSD): 97%; 100%.

54: 3-Fluoro-4-(2-metil-benzoilamino)-A/-tiazol-2-il-benzamid LC/MS (m/z) 356 (Mh<f>); RT = 2,57 (postupak A); čistoća (UV, ELSD): 95%; 100%,.

55: Cikloheptankarbonska kiselina [2-fluoro-4-(tiazol-2-ilkarbamoil)-fenil]-amid

LC/MS (m/z) 362 (Mh<f>); RT = 2,90 (postupak A); čistoća (UV, ELSD): 88%; 99%.

56: 4-(Ciklopentankarbonil-amino)-3-fluoro-A/-tiazol-2-il-benzamid LC/MS (m/z) 334 (MH<+>); RT = 2,53 (postupak A); čistoća (UV, ELSD): 100%; 100%,.

57: 4-(3,3-Dimetil-butirilamino)-2-(2-metoksi-etoksi)-A/-tiazol-2-il-benzamid LC/MS (m/z) 392 (MH<+>); RT = 2,85 (postupak A); čistoća (UV, ELSD): 97%; 100%,.

58: 3-Fluoro-4-(3-metil-benzoilamino)-A/-tiazol-2-il-benzamid LC/MS (m/z) 356 (MH<+>); RT = 2,69 (postupak A); čistoća (UV, ELSD): 94%; 100%.

59: rac-3-Fluoro-A/-tiazol-2-il-4-(3,5,5-trimetil-heksanoilamino)-benzamid LC/MS (m/z) 378 (Mh<f>); RT = 3,25 (postupak A); čistoća (UV, ELSD): 99%; 100%.

60: 4-(2-Ciklopentil-acetilamino)-2-(2-metoksi-etoksi)-/V-tiazol-2-il-benzamid

LC/MS (m/z) 405 (Mh<f>); RT = 2,97 (postupak A); čistoća (UV, ELSD): 95%; 100%,.

61: 4-(2-Metil-benzoil)-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oksazin-7-karbonska kiselina tiazol-2-ilamid

LC/MS (m/z) 380 (Mh<f>); RT = 2,65 (postupak A); čistoća (UV, ELSD): 96%; 100%.

62: 4-(3,3-Dimetil-butirilamino)-3-fluoro-A/-tiazol-2-il-benzamid LC/MS (m/z) 336 (Mh<f>); RT = 2,74 (postupak A); čistoća (UV, ELSD): 94%; 100%.

63: 4-(3,3-Dimetil-butirilamino)-2-metil-/\/-tiazol-2-il-benzamid LC/MS (m/z) 332 (Mh<f>); RT = 2,66 (postupak A); čistoća (UV, ELSD): 94%; 87%.

64: 5-Hloro-4-(3,3-dimetil-butirilamino)-2-metoksi-A/-tiazol-2-il-benzamid LC/MS (m/z) 383 (Mh<f>); RT = 3,14 (postupak A); čistoća (UV, ELSD): 99%; 100%.

65: 4-(3,3-Dimetil-butirilamino)-A/-(5-metil-tiazol-2-il)-benzamid LC/MS (m/z) 332 (Mh<f>); RT = 2,54 (postupak A); čistoća (UV, ELSD): 98%; 100%.

66: 5-Hloro-2-metoksi-4-(3-metil-butirilamino)-A/-tiazol-2-il-benzamid LC/MS (m/z) 369 (Mh<f>); RT = 2,93 (postupak A); čistoća (UV, ELSD): 97%; 100%..

67: 4-(2-metil-benzoilamino) -A/-(5-metil-tiazol-2-il)-benzamid - - LC/MS (m/z) 352 (Mh<f>); RT = 2,53 (postupak A); čistoća (UV, ELSD): 95%; 100%.

68: 1-(3,3-Dimetil-butiril)-1,2,3,4-tetrahidro-hinolin-6-karbonska kiselina tiazol-2-ilamid

LC/MS (m/z) 358 (Mh<f>); RT = 2,80 (postupak A); čistoća (UV, ELSD): 97%; 95%,.

69: 5-Hloro-2-metoksi-4-(2-metil-benzoilamino)-A/-tiazol-2-il-benzamid LC/MS (m/z) 403 (Mh<f>); RT = 3,15 (postupak A); čistoća (UV, ELSD): 86%; 99%.

70: 1-(3-Metil-butiril)-1,2,3,4-tetrahidro-hinolin-6-karbonska kiselina tiazol-2-ilamid

LC/MS (m/z) 344 (Mh<f>); RT = 2,58 (postupak A); čistoća (UV, ELSD): 99%; 98%.

71:1-(3,3-Dimetil-butiril)-2,3-dihidro-1H-indol-5-karbonska kiselina tiazol-2-

ilamid

LC/MS (m/z) 344 (Mh<f>); RT = 2,79 (postupak A); čistoća (UV, ELSD): 99%; 97%.

72: 4-[(3,3-Dimetil-butiril)-metil-amino]-/V-tiazol-2-il-benzamid LC/MS (m/z) 332 (Mh<f>); RT = 2,62 (postupak A); čistoća (UV, ELSD): 92%; 92%.

73: 4-[(2-Ciklopentil-acetil)-propil-amino]-/V-tiazol-2-il-benzamid LC/MS (m/z) 373 (Mh<f>); RT = 2,99 (postupak B); čistoća (UV, ELSD): 97%); 100%).

74: 2-(2-Metoksi-etoksi)-4-(3-metil-butirilamino)-A/-tiazol-2-il-benzamid LC/MS (m/z) 378 (Mh<f>); RT = 2,66 (postupak A); čistoća (UV, ELSD): 81%; 99%.

75: rac-2-Propoksi-A/-tiazol-2-il-4-(3,5,5-trimetil-heksanoilamino)-benzamid

LC/MS (m/z) 419 (MH<+>); RT = 3,80 (postupak A); čistoća (UV, ELSD): 83%; 98%.

76: rac-A/-Tiazol-2-il-4-(3,5,5-trimetil-heksanoilamino)-benzamid LC/MS (m/z) 360 (Mh<f>); RT = 3,04 (postupak A); čistoća (UV, ELSD): 98%; 100%.

77: 4-(3-Ciklopentil-propionilamino)-/V-tiazol-2-il-benzamid LC/MS (m/z) 344 (Mh<f>); RT = 2,79 (postupak A); čistoća (UV, ELSD): 99%; 100%.

78: 4-(2-Ciklopentil-acetilamino)-3-metoksi-A/-tiazol-2-il-benzamid LC/MS (m/z) 360 (Mh<f>); RT = 2,79 (postupak A); čistoća (UV, ELSD): 100%; 100%.

79: Cikloheptankarbonska kiselina [2-metil-4-(tiazol-2-ilkarbamoil)-fenil]-amid

LC/MS (m/z) 358(Mh<f>); RT = 2,72 (postupak A); čistoća (UV, ELSD): 100%o; 93%.

80: 3-Metoksi-4-(3-fenil-propionilamino)-/V-tiazol-2-il-benzamid LC/MS (m/z) 382 (Mh<f>); RT = 2,72 (postupak A); čistoća (UV, ELSD): 100%; 100%.

81: Cikloheptankarbonska kiselina [2-hloro-4-(tiazol-2-ilkarbamoil)-fenil]-amid

LC/MS (m/z) 379 (MH<+>); RT = 3,14 (postupak A); čistoća (UV, ELSD): 84%; 94%.

82: 4-[2-(3-Metoksi-fenil)-acetilamino]-3-metil-A/-tiazol-2-il-benzamid LC/MS (m/z) 382 (MH<+>); RT = 2,39 (postupak A); čistoća (UV, ELSD): 94%; 100%.

83: 3-Bromo-4-(2-ciklopentil-acetilamino)-/V-tiazol-2-il-benzamid LC/MS (m/z) 409 (MH<+>); RT = 2,95 (postupak A); čistoća (UV, ELSD): 97%; 100%..

84: 4-Butirilamino-3-hloro-A/-tiazol-2-il-benzamid

LC/MS (m/z) 325 (MH<+>); RT = 2,39 (postupak A); čistoća (UV, ELSD): 98%; 100%.

85: 5-Hloro-4-(2-ciklopenitl-acetilamino)2-metoksi-A/-tiazol-2-il-benzamid LC/MS (m/z) 395 (MH<+>); RT = 3,27 (postupak A); čistoća (UV, ELSD): 99%>; 100.

86: 5-Hloro-4-(ciklopentankarbonil-amino)2-metoksi-/V-tiazol-2-il-benzamid LC/MS (m/z) 381 (MH<+>); RT = 3,09 (postupak A); čistoća (UV, ELSD): 99%; 100%).

87: 4-(Cikloheksankarbonil-amino)-2-metoksi-A/-tiazol-2-il-benzamid LC/MS (m/z) 360 (MH<+>); RT = 2,73 (postupak A); čistoća (UV, ELSD): 99%; 100%).

88: 2-Metoksi-4-(4-metoksi-benzoilamino)-A/-tiazol-2-il-benzamid LC/MS (m/z) 384 (MH<+>); RT = 2,55 (postupak A); čistoća (UV, ELSD): 99%; 100%.

89: 3-Metoksi-4-fenilacetilamino-A/-tiazol-2-il-benzamid LC/MS (m/z) 368 (MH<+>); RT = 2,58 (postupak A); čistoća (UV, ELSD): 87%; 99%.

90: 3-Metil-/V-tiazol-2-il—4-(2-tiofen-2-il-acetilamino)-benzamid LC/MS (m/z) 358 (MH<+>); RT = 2,33 (postupak A); čistoća (UV, ELSD): 88%; 100%.

91: 3-Hloro-4-(2-ciklopentil-acetilamino)-A/-tiazol-2-i'l-benzamid LC/MS (m/z) 365 (MH<+>); RT = 2,92 (postupak A); čistoća (UV, ELSD): 98%; 97%.

92: 4-(4-Metoksi-benzoilamino)-3-metil-/V-tiazol-2-il-benzamid LC/MS (m/z) 368 (MH<+>); RT = 2,35 (postupak A); čistoća (UV, ELSD): 98%; 100%..

93:4-Butirilamino-3-metil-/V-tiazol-2-il-benzamid —

LC/MS (m/z) 304 (MH<+>); RT = 2,02 (postupak A); čistoća (UV, ELSD): 100%.; 100%..

94: 4-(2-Hloro-benzoilamino)-3-metil-A/-tiazol-2-il-benzamid LC/MS (m/z) 373 (Mh<f>); RT = 2,43 (postupak A); čistoća (UV, ELSD): 95%>; 100%,.

95: 4-(2,5 Di-hloro-benzoilamino)-3-metil-A/-tiazol-2-il-benzamid LC/MS (m/z) 407 (Mh<f>); RT = 2,75 (postupak A); čistoća (UV, ELSD): 96%; 100%.

96: 4-(2-Hloro-benzoilamino)-2-metoksi-A/-tiazol-2-il-benzamid LC/MS (m/z) 389 (Mh<f>); RT = 2,56 (postupak A); čistoća (UV, ELSD): 99%; 100%.

97: 4-(2-Etil-butirilamino)-2-metoksi-A/-tiazol-2-il-benzamid LC/MS (m/z) 348 (Mh<f>); RT = 2,58 (postupak A); čistoća (UV, ELSD): 99%; 100%.

98: 2-Metoksi-4-(2-metil-benzoilamino)-/V-tiazol-2-il-benzamid LC/MS (m/z) 368 (Mh<f>); RT = 2,52 (postupak A); čistoća (UV, ELSD): 83%; 100%.

99: 3-Metil-4-(3-fenil-propionilamino)-A/-tiazol-2-il-benzamid LC/MS (m/z) 366 (Mh<f>); RT = 2,50 (postupak A); čistoća (UV, ELSD): 98%; 100%.

100: 4-(3,3-Dimetil-butirilamino)-3-metoksi-A/-tiazol-2-il-benzamid LC/MS (m/z) 348 (Mh<f>); RT = 2,68 (postupak A); čistoća (UV, ELSD): 99%; 100%.

101: rac-3-Metil-A/-tiazol-2-il-(3,5,5-trimetil-heksanoilamino)-benzamid LC/MS (m/z) 375 (Mh<f>); RT = 3,06 (postupak A); čistoća (UV, ELSD): 100%.; 100%..

102: rac-2,3-Dihidro-benzo[1,4]dioksin-2-karbonska kiselina [2-metoksi-4-(tiazol-2-ilkarbamoil)-fenil]-amid

LC/MS (m/z) 412 (MH<+>); RT = 2,86 (postupak A); čistoća (UV, ELSD): 79%; 95%.

103:4-(2,2-Dimetil-propionilamino)-3-metoksi -A/-tiazol-2-il-benzamid LC/MS (m/z) 334 (MH<+>); RT = 2,61 (postupak A); čistoća (UV, ELSD): 96%; 100%.

104:2-Metoksi-4-(4-metil-benzoilamino)-/V-tiazol-2-il-benzamid LC/MS (m/z) 368 (MH<+>); RT = 2,74 (postupak A); čistoća (UV, ELSD): 98%; 99%.

105:Tiofen-2-karbonska kiselina [3-metoksi-4-(tiazol-2-ilkarbamoii)-fenil]-amid

LC/MS (m/z) 360 (MH<4>); RT = 2,46 (postupak A); čistoća (UV, ELSD): 99%; 100%..

106: 4-(3-Metoksi-benzoilamino)-A/-tiazol-2-il-benzamid LC/MS (m/z) 354 (MH<+>); RT = 2,40 (postupak A); čistoća (UV, ELSD): 98%; 100%.

107:8-(2-Ciklopentil-acetilamino)-2,3-dihidro-benzo[1,4]dioksin-3-karbonska kiselina tiazol-2-ilamid

LC/MS (m/z) 388 (MH<+>); RT = 2,78 (postupak A); čistoća (UV, ELSD): 99%; 100%,.

108:6-(2-Ciklopentil-acetilamino)-bifenil-3-karbonska kiselina tiazol-2-ilamid

LC/MS (m/z) 407 (MH<+>); RT = 3,08 (postupak A); čistoća (UV, ELSD): 94%; 100%.

109:4-(2-Ciklopentil-acetilamino)-3-(2-metoksi-etoksi)-A/-tiazol-2-il-benzamid

LC/MS (m/z) 405 (Mh<f>); RT = 2,74 (postupak A); čistoća (UV, ELSD): 86%; 96%.

110:4-(3,3-Dimetil-butirilamino)-2-fluoro-A/-tiazol-2-il-benzamid LC/MS (m/z) 336 (Mh<f>); RT = 2,66 (postupak A); čistoća (UV, ELSD): 97%; 98%.

111:2-Hloro-4-(2-metil-benzoilamino)-A/-tiazol-2-il-benzamid LC/MS (m/z) 373 (Mh<f>); RT = 2,60 (postupak A); čistoća (UV, ELSD): 90%; 97%.

112:4-(2-Fluoro-benzoilamino)-/V-tiazol-2-il-benzamid LC/MS (m/z) 342 (Mh<f>); RT = 2,34 (postupak A); čistoća (UV, ELSD): 97%; 100%,.

113:4-(2-Metoksi-benzoilamino)-/V-tiazol-2-il-benzamid LC/MS (m/z) 354 (Mh<f>); RT = 2,58 (postupak A); čistoća (UV, ELSD): 96%; 97%.

114:Benzo[£>]tiofen-2-karbonska kiselina [2-metil-4-(tiazol-2-ilkarbamoil)-fenil]-amid

LC/MS (m/z) 394 (MH<+>); RT = 2,77 (postupak A); čistoća (UV, ELSD): 100%; 99%.

115:5-(3,3-Dimetil-butirilamino)-bifenil-2-karbonska kiselina tiazol-2-ilamid LC/MS (m/z) 395 (MH<+>); RT = 2,87 (postupak A); čistoća (UV, ELSD): 98%0; 100%.

116:N-(5-Hloro-tiazol-2-il)-4-(3,3-dimetil-butirilamino)-benzamid:

LC/MS (m/z) 352 (Mh<f>); RT = 3,1 (postupak A); čistoća (UV, ELSD): 100%.; 100%.

117:N-(5-Hloro-tiazol-2-il)-4-(3-metil-butirilamino)-benzamid:

LC/MS (m/z) 338 (Mh<f>); RT = 2,9 (postupak A); čistoća (UV, ELSD): 95%; 98%.

118:N-(5-Hloro-tiazol-2-il)-4-(2-ciklopropil-acetilamino)-benzamid: LC/MS (m/z) 336 (Mh<f>); RT = 2,7 (postupak A); čistoća (UV, ELSD): 88%; 97%o.

119:4-Butirilamino-N-(5-hloro-tiazol-2-il)-benzamid:

LC/MS (m/z) 324 (Mh<f>); RT = 2,7 (postupak A); čistoća (UV, ELSD): 99%; 99%.

120: 4-Benzoilamino-A/-(5-hloro-tiazol-2-il)-benzamid:

LC/MS (m/z) 358 (Mh<f>); RT = 2,9 (postupak A); čistoća (UV, ELSD): 97%; 99%o.121:3-Fluoro-A/4ia2ol-2-il-4-(4,4,4-trifluoro-3-metil-butirilamino)-benzarriid: LC/MS (m/z) 376 (MH<+>); RT = 2,7 (postupak A); čistoća (UV, ELSD): 97%; 72%.122:4-(3,3-Dimetil-butirilamino)-A/-tiazol-2-il-3-trifluorometoksi-benzamid: LC/MS (m/z) 402 (Mh<f>); RT = 3,1 (postupak A); čistoća (UV, ELSD): 98%; 99%.123:4-(3,3-Dimetil-butirilamino)-3-metoksimetil-A/-tiazol-2-il-benzamid: LC/MS (m/z) 362 (Mh<f>); RT = 2,6 (postupak A); čistoća (UV, ELSD): 86%; 99%).124:4-(3,3-Dimetil-butirilamino)-3-propoksi-A/-tiazol-2-il-benzamid: LC/MS (m/z) 376 (Mh<f>); RT = 3,3 (postupak A); čistoća (UV, ELSD): 99%; 97%.125:3-Hloro-4-(3,3-dimetil-butirilamino)-5-metil-A/-tiazol-2-il-benzamid: 4-Amino-3-hloro-5-metil-A/-tiazol-2-il-benzamid (0,06 mmol) se rastvori u 1,2-dihloroetanu (0,75 mL). Dodaju se piridin (5,8 uL) i 3,3-dimetil-butiril hlorid (10\ iL).Reakciona smeša se zagreva do 130°C 2h u mikrotalasnoj pećnici za personalnu herniju?. Proizvod se izdvaja filtriranjam i osuši. LC/MS (m/z) 366,1 (Mh<f>); RT = 2,6 (postupak A); čistoća (UV, ELSD): 98%; 99%..

126:4-(3,3-Dimetil-butirilamino)-3,5-difluoro-A/-tiazol-2-il-benzamid: LC/MS (m/z) 354,0 (Mh<f>); RT = 2,5 (postupak A); čistoća (UV, ELSD): 91%; 99%o.

127: 4-(3,3-Dimetil-butirilamino)-3,5-dimetil-A/-tiazol-2-il-benzamid: LC/MS (m/z) 345,9 (Mh<f>); RT = 2,5 (postupak A); čistoća (UV, ELSD): 95%; 99%).

128: 4-(3,3-Dimetil-butirilamino)-A/-tiazol-2-il-3-trifluorometil-benzamid: LC/MS (m/z) 386,2 (Mh<f>); RT = 2,9 (postupak A); čistoća (UV, ELSD): 95%; 99%>.

129: 3-Hloro-4-(3,3-dimetil-butirilamino)-A/-tiazol-2-il-5-trifluorometil-benzamid: LC/MS (m/z) 420,3 (Mh<f>); RT = 2,9 (postupak A); čistoća (UV, ELSD): 95%; 98%.

130: A/-(2,2-Dimetil-propil)-A/-tiazol-2-il-tereftalamid

Poluamid A/-tiazol-2-il-tereftalne kiseline (2 mmol) se rastvori u 1,2-dihloroetanu (10 mL) i DMF (0,5 mL). Dodaju se DIPEA (2 mmol), 1-(34-dimetilaminopropil)-3-etil-karbodiimid hlor hidrat (2 mmol), 1-hidroksibenzotriazol (2 mmol) i 2,2-dimetil-propilamin (2,4 mmol). Meša se preko noći na sobnoj temperaturi, onda se doda 2,5 mmol HCI (2M) zajedno sa vodom (3 mL). Reakciona smeša se filtrira, talog se ponovo rastvori u etilacetatu i ekstrakuje sa NaOH (2M), osuši preko MgS04, filtrira i isparava.

Prinos: 16%

<1>H NMR (D6-DMSO): 0,92 (s, 9H); 3,13 (d, 2H); 7,30 (d, 1H); 7,58 (d, 1H); 7,98 (d,2H); 8,16 (d,2H); 8,52 (t, 1H); 12,76 (brs, 1H).

131: 3,5-Dihloro-4-(3,3-dimetil-butirilamino)-A/-tiazol-2-il-benzamid

4-Amino benzojeva kiselina (36 mmol) se suspenduje u 1,2-dihloroetanu. Doda se piridin (44 mmol) praćeno dodavanjem ukapanjem 3,3-dimetil-butiril hlorida (44 mmol). Smeša se meša preko noći na ambijentalnoj temperaturi, i onda filtrira. Čvrsti oblici se operu sa 1,2-dihloroetanom i osušein vacuo.

Prinos: 55%

<1>H NMR (D6-DMSO): 1,02 (t, 9H); 2,22 (s, 2H); 7,71 (d, 2H); 7,88 (d, 2H); 10,09 (s, 1H); 12,68 (br, 1H).

4-(3,3-Dimetil-butirilamino)-benzojeva kiselina (2 mmol) se rastvori u DMF (5 mL), doda se /V-hlorosukcinimid (8,5 mmol) u porcijama. Reakciona

smeša se meša na 40 °C preko noći. Doda se narednih 8,5 mmolN-hlorosukcinimida, reakciona smeša se onda meša preko noći na 50 °C. Doda se narednih 4,3 mmol /V-hlorosukcinimida, meša se kontinuirano na 50 °C 2h. Ovo se ponavlja 5 puta. Doda se voda (30 mL), formirani talog se izdvaja filtriranjem, opere sa vodom i osušiin vacuo.

Prinos: 82%>

<1>H NMR (D6-DMSO): 1,07 (s, 9H); 2,26 (s, 2H); 7,95 (s, 2H); 9,91 (s, 1H)

3,5-Dihloro-4-(3,3-dimetil-butirilamino)-benzojeva kiselina (1,7 mmol) se suspenduje u 1,2-dihloroetana (15 mL) i DMF (150 uL) pod atmosferom argona. Doda se polako oksalilhlorid (2 M u dihlorometanu, 1,02 mL) suspenziji koja se meša. Nakon mešanja na sobnoj temperaturi 1h rastvarač se uklanja isparavanjem pod redukovanim pritiskom, i reakciona smeša se ponovo rastvori u 1,2-dihloroetanu (15 mL). Suspenzija 2-amino tiazola (1,7 mmol) i piridina (1,7 mmol) u 1,2-dihloroetanu (5 mL) se doda u porcijama. Reakciona smeša se meša na 50 °C preko noći. Reakciona

smeša isparava i ponovo se rastvori u etilacetatu, onda opere sa NaOH (0,1 M). Organska faza se osuši preko MgS04, filtrira i isparava. Sirovi proizvod se re-kristališe iz EtOH.

Prinos: 7% (3% ukupno)

<1>H NMR (D6-DMSO): 1,08 (s, 9H); 2,27 (s, 2H); 7,31 (d, 1H); 7,58 (d, 1H); 8,20 (s, 1H); 9,92 (s, 1H); 12,87 (br s, 1H).

132: 4-(3-ferc-Butil-ureido)-/V-tiazol-2-il-benzamid

4-Amino-/V-tiazol-2-il-benzamid (0,46 mmol) se suspenduje u 1,2-dihloroetanu (5 mL) i doda se 2-izocijanato-2-metil-propan (2,3 mmol). Reakciona smeša se zagreva na 140 °C mikrotalasnim zračenjem 3,5h. Reakciona smeša se isparava do suvog stanja i prečisti preparativnom

HPLC-MS.

Prinos: 11%

LC/MS (m/z) 372 (MH<+>); RT = 2,21 (postupak A); čistoća (UV, ELSD): 95%; 98%.

133: [4-(Tiazol-2-ilkarbamoil)-fenil]-karbaminska kiselina 2,2-dimetil-propil estar

4-Amino-A/-tiazol-2-il-benzamid (0,46 mmol) se suspenduje u 1,2-dihloroetanu (5 mL) i DIPEA (2,3 mmol) i doda se 2,2-dimetilpropil hloroformat (0,46 mmol). Reakciona smeša se meša na 50 °C 24h i 70 °C 24h. Sirova smeša se isparava do suvog stanja i prečisti preparativnom

HPLC-MS.

Prinos: 28%

<1>H NMR (D6-DMSO): 0,96 (s, 9H); 3,84 (s, 2H); 7,26 (d, 1H); 7,55 (d, 1H); 7,62 (d, 2H); 8,06 (d, 2H); 10,00 (s, 1H); 12,44 (br, 1H).

Farmakološkotestiranje

Jedinjenja pronalaska se testiraju u skladu sa sledećim postupcima:

A2aogledi efikasnosti

Kloniranje humane cDNK koja kodira A2areceptor.

cDNK se dobija nasumičnom primarnom reversnom transkripcijom humane fetalne RNK mozga (Clonetech). Potonja lančana reakcija polimeraze (PCR) se obavlja upotrebom cDNK kao obrazca i oligonukleotida TTTACGCGTGGCCATGCCCATCATGGGCTCCTC i TTTCTAGAATCAGGACACTCCTGCTCCATC kao prajmera za pojačavanje.

Pojačavanje se obavlja upotrebom Pfu polimeraze (Stratagene, u skladu sa proizvođačkim uputstvima) sa temperaturom prekaljivanja od 54 °C. Reakciona smeša se analizira agoaroza gel elektroforezom i pojas od 1,2 kb se otseče i DNK eluduje. Eludovana DNK se svari sa restrikcionim enzimima Mlul i Xbal i ligatuje u vektor, pCineo, iseče sa istim enzimima. DNK se izoluje i sekvencira. CHO ćelije se transfektuju sa pCineo klonom ekspresujući A2areceptor i ćelije sa stabilnom integracijom plazmida se izoluje nakon 2-3 nedelje rasta u prisustvu bilo 5 mg/mL ili 10 mg/mL G418.

CHO ćelije transfektovane sa A2Areceptorima kao što je gore opisano se uzgajaju u F12 smeši nutricijenta (kaighs modifikacija, Life technologies) sa 10% FCS, 1%> glutamina i 1% peniciln/streptomicin i 1 mg/mL G418.

24h pr ogleda performance, 10000 ćelija/bazenčić se poseju u costar ploče sa 96-bazenčića u medijumu bez G418 do 50-80% sastavaljanja. Ćelije se stimulišu sa NECA (00-9498, konačna koncentracija 75 nM) što korespondira sa oko 80%> efikasnosti agonista.

Ćelijski medijum se uklanja i ćelije se operu 3 puta u 37 °C prethodno-izjednačenog PBS i inkubiraju (u mućkalici) sa 10ul_ suspenzije akceptor zrna i 10|iL rastvora testiranog jedinjenja ili standardnim jedinjenjem (0-10 u.M) u tami 30 minuta na 25°C pre dodavanja 30u.L suspenzije donator zrna i delje inkubacije 60-120 minuta u tami. Ploče se analiziraju prema proizvođačkim instrukcijama (Alpha screen, Perkin Elmer (Pachard Bioscience)).

Akceptor zrna se suspenduju u puferu stimulacije (5 mM HEPES, 0,1%o BSA u Hanks-ovoj izbalansiranoj soli pH 7,4 w/o fenol crveno (Gibco)). Donator zrna se suspenduju u puferu lize (pufer stimulacije sa 0,3% Tvveen 20 i biotinilovanim cAMP) prema proizvođačkim instrukcijama (Alpha screen, Perkin Elmer (Pachard Bioscience)).

Podaci se uklapaju sa ne-linearnom regresijom, i IC50i Kjvrednosti se izračunavaju iz jednačina: IC50= ([l]/(100/(100-%INH))/(1+([ag]/EC50)

i

Ki=IC5o/(1-[ag]/EC50),

Gde je [I] inhibitor koncentracije, [ag] je koncentracija agonista u ogledu i EC50 je koncentracija agonista neophodna za polu maksimalno dejstvo.

A2aogled vezivanja:

Pripremanja membrane za A2Aanalizu vezivanja:

Ekspresija u ćelijama insekta

Humani A2akoji kodira DNK se iseku iz pCineo konstrukata sa Mlul i Xbal i podklonira u pFASTBAC2 vektor isečen sa Xbal i BssHII. Umetci se rekombinuju u bakulo vektor upotrebom Bac-to-Bac® sistema (Invitrogen). Generisanje i izolovanje bakulo virusa se obavlja kao što je opisano od strane distributora (Invitrogen). High Five ćelije (Invitrogen) se uzgajaju na 27°C u suspenziji do gustine od 1<*>10<6>i inficiraju sa MOI od 0,5. Ćelije se pokupe 72h nakon infekcije i sa pripremljenim membranama.

High five ćelije koje ekspresuju A2Areceptore se homogenizuju u 50 mM tris-puferu pH 7,4 u ultra Turrax homogenizatoru. Membrane se razblaže do koncentracije od 0,6 mg/mL i doda se 2U Adenozin deaminaza (RocheVmL suspenzija membrane. Restvor se preinkubira 30 minuta na 37°C pre upotrebe.

A2Aanaliza vezivanja:

Ogled vezivanja se obavlja u ploči sa ravnim dnom sa 96 bazenčića mešanjem 10,6 u.g proteina/bazenčić sa rastvorima standardnih jedinjenja ili test jedinjenja (konačna koncentracija 0-10 (J.M) i 1 nM konačne koncentracije<3>H-ZM241385 (R1036 od Tocris-a). Sva test jedinjenja se razblaže u 50 nM trispufera od DMSO-stokova (2 mM ili 10 mM). Reakcije (konačna zapremina = 200 uL) se inkubiraju 30 minuta na 25°C i operu na Unifilter-GF/B sa vodom. Filteri se osuše 20 minuta (37°C) pre dodavanja 35 jllL Microscient-0 ili Optiphase supermiksa i broje u Trilux brojaču 1 minut.

Podaci se uklapaju sa ne-linearnom regresijom, i IC50i K, vrednosi se izračunavaju izjednačina:

IC50= ([l]/(100/(100-%INH))/(1+([L]/KD)

i

Ki=IC50/(1-[L]/KD),

Gde je [I] inhibitor koncentracije, [L] i KD su koncentracija i konstanta konstanta ravnoteže disocijacije radioaktivnog tragača, svaki posebno.

Jedinjenja data u primeri 1-119 pronalaska su A2Areceptor antagonisti koji maju humani A2Aafinitet vezivanja (Kj) od 530 nM ili manje.

Primeri formulacije

Farmaceutske formulacije pronalaska mogu biti pripremljene konvencionalnim postupcima u nauci.

Na primer: Tablete mogu biti pripremljene mešanjem aktivnog sastojka sa običnim adjuvantima i/ili razređivačima i potonjim kompresovanjem smeša u konvencionalnoj mašini za izradu tableta. Primeri adjuvanata ili razređivača obuhvataju: kukuruzni škrob, škrob krompira, talk, magnezijum stearat, želatin, laktozu, gume, i slično. Bilo koji drugi aduvanti ili aditivi koji se upotrebljava u takve svrhe kao što su davanje boje, davanje ukusa, zaštitna sredstva itd., mogu biti upotrebljeni pod uslovom da su kompatibilni sa aktivnim sastojcima.

Rastvori za ubrizgavanje mogu biti pripremljeni rastvaranjem aktivnog sastojka i mogućih aditiva u deo rastvarača za ubrizgavanje, pretpostavljeno sterilnoj vodi, podešavanjem rastvora do željene zapremine, sterilizovanjem rastvora i njegovim punjenjem u odgovarajuće ampule ili posude. Bilo koji odgovarajući aditiv koji se konvencionalno upotrebljava u nauci može biti dodat, kao što su sredstva za davanje toničnosti, zaštitna sredstva, antioksidanti, itd.

Tipični primeri receptura za formulaciju pronalaska su kako dalje sledi:

Claims

1. Upotreba jedinjenja formule I Gde su R<1>i R<6>nezavisno vodonik, C^-alkil ili halogen; R<2->R<5>su nezavisno odabrani od grupe koja sadrži vodonik, halogen, cijano, OH, NH2, nitro, C^-alkil, aril, aril-C^-alkil, heteroaril-C^-alkil, C3_8-cikloalkil, Ca^-cikloalkil-C^e-alkil, C^-alkoksi, aril-C^-alkoksi, C^-alkil-amino i aril-C^-alkilamino pri čemu svaki alkil, alkoksi ili aril mogu biti opciono supstituisani sa jednim ili više halogena, cijano, C^-alkil, C^-alkoksi, ili C^e-alkoksi-C^-alkoksi; ili su R4 i R<5>zajedno X-(CH2)n-Y, pri čemu su X i Y nezavisno odabrani od grupe koja sadrži CH2, i NH i O, n je 1, 2 ili 3, iR<2>iR3 su kao što je gore definisano; A je<*>NR<8->CO,<*>CO-NR9,*NR<8->CS ili<*>CS-NR<9>u kojima su R<8>i R<9>nezavisno odabrani od grupe koja sadrži vodonik i C^-alkil, ili su R<8>zajedno sa R<3>C2.3-alkilen ili CH2CH20 prie čemu je kiseonik zakačen za fenil prsten, i<*>naznačava atom koji je zakačen za fenil prsten; i R7 je odabran od grupe koja sadrži d-8-alkil, aril, heteroaril, aril-d-6-alkil, heteroaril-d-6-alkil, C3.8-cikloalkil, Cs^-cikloalkil-C^e-alkil, d-6-alkoksi, aril-d-e-alkoksi, heteroaril- C1_6-alkoksi, d-6-alkilamino, aril-C^g-alkil-amino, heteroaril-d-6-alkilamino, di-(d-6-alkil)-amino, 2,3-dihirobenzo-[1,4]dioksin-2-il ili adamantan-1-il-metil pri čemu svaki alkil i cikloalkil mogu biti opciono supstituisani sa jednim ili više halogena, cijano, hidroksi, okso, C^-alkoksi ili NR<10>R<11>, pri čemu su R10iR11nezavisno vodonik ili d.6-alkil, iliR10iR11zajedno sa atozom formiraju 5, 6 ili 7 člani alifatični prsten koji opciono može sadržati još jedan heteroatom odabran od N i O, i svaki aril može opciono biti supstituisan sa jednim ili više halogena, cijano, hidroksi, nitro, d-6-alkil, d_6-alkoksi, d_6-acil, d_6-aciloksi, NR<10>R<11>pri čemu suR10i R<11>ne<z>avisno vodonik ili d_6-alkil, ili R10iR11zajedno sa atozom formiraju 5, 6 ili 7 člani alifatični prsten koji opciono može sadržati još jedan heteroatom odabran od N i O, ili grupa Z-(CH2)m-W, pri čemu su Z i W zakačeni za dva susedna atoma ugljenika, i m je 1, 2 ili 3, pod uslovom da je R<7>zakačen za azot, onda R<7>nije d_6-alkoksi, aril-d_6-alkoksi, heteroaril-d.6-alkoksi, d.6-alkilamino, aril-d-6-alkilamino, heteroaril-d_6-alkilamino, ili di-(d_6-alkil)-amino; i njihove farmaceutski prihvatljive adicione soli; za proizvodnju medikamenta za lečenje bolesti gde je uključen A2A-receptor.

2. Upotreba jedinjenja prema zahtevu 1,naznačena time,što je bolest u koju je uključen A2A-receptor, odabrana od grupe koja se sastoji od Parkinson-ovu bolest PD, Alzheimer-ovu bolest; Huntington-ovu bolest, epilepsiju, cerebralnu ishemiju, hemoragični moždani udar, neonatalnu ishemiju i hipoksiju, subarahnoidalnu hemoragiju, traumatičnu povredu mozga, povredu mozga nakon prestanka rada srca, i za lečenje poremećaja depresije i psihoze.

3. Upotreba jedinjenja prema zahtevu2, naznačena time,što je bolest u koju je uključen A2A-receptor, Parkinson-ova bolest.

4. Upotreba jedinjenja prema zahtevu 1-3,naznačena time,što je A<*>NR<8->CO ili<*>CO-NR<9>.

5. Upotreba jedinjenja prema zahtevu 4,naznačena time,što je A<*>NR<8->CO.

6. Upotreba jedinjenja prema bilo kom od zahteva 1-5,naznačena time,što je R<7>odabran od grupe koja se sastoji od C^-alkil, pretpostavljeno C3_8-alkil ili još poželjnije od C4.8-alkil koji sa račva na (3-poziciji, C3.8-cikloalkil, metilfenil, metoksibenzil i tiofen-2-il-metil, pri čemu alkil ili cikloalkil mogu biti nesupstituisani ili supstituisani sa okso.

7. Upotreba jedinjenja prema bilo kom od zahteva 1-6,naznačena time,što je R<8>vodonik.

8. Upotreba jedinjenja prema bilo kom od zahteva 1-7,naznačena time,što je R<9>vodonik.

9. Upotreba jedinjenja prema bilo kom od zahteva 1-8,naznačena time,što je R<6>vodonik.

10. Upotreba jedinjenja prema bilo kom od zahteva 1-9,naznačena time,što je R<1>vodonik, metil ili hloro, pretpostavljeno vodonik.

11. Upotreba jedinjenja prema bilo kom od zahteva 1-10,naznačena time,što su R<2>"<5>nezavisno odabrani od grupe koja sadrži vodonik, halogen, C^e-alkil, pretpostavljeno metil, C^-alkoksi i Cve-alkoksi-C^-alkoksi, pretpostavljeno 2-metoksi-etoksi.

12. Upotreba jedinjenja prema zahtevu 11,naznačena time,što su R<2>i R<4>nezavisno odabrani od grupe koja sadrži vodonik, C^-alkoksi i C^-alkoksi-C-i_6-alkoksi, pretpostavljeno 2-metoksi-etoksi.

13. Upotreba jedinjenja prema zahtevu 11 ili 12,naznačena time,što su R<3>i R<5>nezavisno odabrani od grupe koja sadrži vodonik, halogen, Ci_6-alkil, pretpostavljeno metil, C^-alkoksi, pretpostavljeno metoksi, C^-alkoksi-C-|.6-alkoksi, pretpostavljeno 2-metoksi-etoksi, trifluorometil i trifluorometoksi.

14. Upotreba jedinjenja prema zahtevu 1,naznačena time,što su odabrana od grupe koja sadrži: 4-Butirilamino-A/-tiazol-2-il-benzamid, rac-3-metoksi-4-(3-metil-4-okso-pentanoilamino)-A/-tiazol-2-il-benzamid, rac-4-(3-metil-pentanoilamino)-/V-tiazol-2-il-benzamid, 4-heksanoilamino-3-metil-/V-tiazol-2-il-benzamid, 4-(2-cikloheptil-acetilamino)-A/-tiazol-2-il-benzamid, rac-3-Metoksi-4-(3-metil-pentanoilamino)-A/-tiazol-2-il-benzamid, 4-(2-cikloheptil-acetilamino)-3-metoksi-A/-tiazol-2-il-benzamid, rac-4-[2-(2-okso-ciklopentil)-acetilamino]-A/-tiazol-2-il-benzamid, 4-heksanoilamino-3-metoksi-A/-tiazol-2-il-benzamid,

3- metil-4-(4-frenil-butirilamino)-A/-tiazol-2-il-benzamid,

4- (2-cikloheksil-acetilamino)-A/-tiazol-2-il-benzamid, rac-4-(2-biciklo[2,2J]hept-2-il-acetilamino)-A/-tiazol-2-il-benzamid, 4-(3,3-dimetil-butirilamino)-A/-(4,5-dimetil-tiazol-2-il)-benzamid, 4-(2-adamantan-1-il-acetilamino)-A/-tiazol-2-il-benzamid, 4-(3-benzo[1,3]dioksol-5-il-propionilamino)-3-metil-A/-tiazol-2-il-benzamid, 4-(3-hidroksi-3-metil-butirilamino)-3-metoksi-A/-tiazol-2-il-benzamid, 4-(4-fluoro-benzoilamino)-3-metoksi-A/-tiazol-2-il-benzamid, 4-benzoilamino-A/-tiazol-2-il-benzamid, tiofen-3-karbonska kiselina [4-(tiazol-2-ilkarbamoil)-fenil]-amid, A/-tiazol-2-il-4-(2-o-tolil-acetilamino)-benzamid, A/-tiazol-2-il-4-(2-tiofen-3-il-acetilamino)-benzamid, 4-(2-ciklopentil-acetilamino)-3-metil-A/-tiazol-2-il-benzamid, 4-(3,3-dimetil-butirilamino)-A/-tiazol-2-il-benzamid, 4-(3,3-dimetil-butirilamino)-metil-A/-tiazol-2-il-benzamid, 4-(3,3-dimetil-butirilamino)-2-metoksi-A/-tiazol-2-il-benzamid, 3-hloro-4-(3-metil-butirilamino)-A/-tiazol-2-il-benzamid,

3- bromo-4-(3,3-dimetil-butirilamino)-A/-tiazol-2-il-benzamid,

4- (3-metil-butirilamino)-/V-tiazol-2-il-benzamid, 3- bromo-4-(3-metil-buiirilamino)-A/-tiazol-2-il-benzamid, 4- (2-ciklopentil-acetilamino)-A/-tiazol-2-il-benzamid, 3-metil-4-(3-metil-butirilamino)-A/-tiazol-2-il-benzamid, 3-hloro-4-(ciklopentankarbonil-amino)-A/-tiazol-2-il-benzamid, 3-hloro-4-(2-metil-benzoilamino)-A/-tiazol-2-il-benzamid,

3- bromo-4-(ciklopentankarbonil-amino)-A/-tiazol-2-il-benzamid,

4- (ciklopentankarbonil-amino)-A/-tiazol-2-il-benzamid, 4-(ciklopentankarbonil-amino)-3-metil-A/-tiazol-2-il-benzamid, cikloheptankarbonska kiselina [2-bromo-4-(tiazol-2-ilkarbamoil)-fenil]-amid, 4-izobutirilamino-2-metoksi-A/-tiazol-2-il-benzamid, 8-(3,3-dimetil-butirilamino)-2,3-dihidro-benzo[1,4]dioksin-5-karbonska kiselina tiazol-2-ilamid,

3- bromo-4-butirilamino-A/-tiazol-2-il-benzamid,

2- metoksi-4-(3-metil-butirilamino)-A/-tiazol-2-il-benzamid, cikloheptankarbonska kiselina [4-(tiazol-2-ilkarbamoil)-fenil]-amid, rac-2-metoksi-4-(2-metil-butirilamino)-A/-tiazol-2-il-benzamid,

4- (ciklopentankarbonil-amino)-2-metoksi-A/-tiazol-2-il-benzamid, 3- bromo-4-(2-metil-benzoilamino)-A/-tiazol-2-il-benzamidI 3- hloro-4-(3,3-dimetil-butirilamino)-A/-tiazol-2-il-benzamid, 4- (2-ciklopentil-acetilamino)-2-propoksi-/\/-tiazol-2-il-benzamid, 4-(3,3-dimetil-butirilamino)-2-propoksi-A/-tiazol-2-il-benzamid, 4-(2-ciklopentil-acetilamino)-3-fluoro-A/-tiazol-2-il-benzamid, 4-(3-metil-butirilamino)-2-propoksi-A/-tiazol-2-il-benzamid,

3- fluoro-4-(3-metil-butirilamino)-A/-tiazol-2-il-benzamid,

4- butirilamino-3-fluoro-A/-tiazol-2-il-benzamid, 4-butirilamino-2-propoksi-A/-tiazol-2-il-benzamid,

3- fluoro-4-(2-metil-benzoilamino)-A/-tiazol-2-il-benzamid, cikloheptankarbonska kiselina [2-fluoro-4-(tiazol-2-ilkarbamoil)-fenil]-amid,

4- (ciklopentankarbonil-amino)-3-fluoro-A/-tiazol-2-il-benzamid, 4-(3,3-dimetil-butirilamino)-2-(2-metoksi-etoksi)-A/-tiazol-2-il-benzamid,

3- fluoro-4-(3-metil-benzoilamino)-A/-tiazol-2-il-benzamid, rac-3-fluoro-A/-tiazol-2-il-4-(3,5,5-trimetil-heksanoilamino)-benzamid,

4- (2-ciklopentil-acetilamino)-2-(2-metoksi-etoksi)-A/-tiazol-2-il-benzamid, 4-(2-metil-benzoil)-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oksazin-7-karbonska kiselina tiazol-2-ilamid, 4-(3,3-dimetil-butirilamino)-3-fluoro-A/-tiazol-2-il-benzamid,

4- (3,3-dimetil-butirilamino)-2-metil-A/-tiazol-2-il-benzamid,

5- hloro-4-(3,3-dimetil-butirilamino)-2-metoksi-A/-tiazol-2-il-benzamid, 4- (3,3-dimetil-butirilamino)-A/-(5-metil-tiazol-2-il)-benzamid, 5- hloro-2-metoksi-4-(3-metil-butirilamino)-A/-tiazol-2-il-benzamid, 4- (2-metil-benzoilamino) -A/-(5-metil-tiazol-2-il)-benzamid, 1 -(3,3-dimetil-butiril)-1,2,3,4-tetrahidro-hinolin-6-karbonska kiselina tiazol-2-ilamid,

5- hloro-2-metoksi-4-(2-metil-benzoilamino)-A/-tiazol-2-il-benzamid, 1- (3-metil-butiril)-1,2,3,4-tetrahidro-hinolin-6-karbonska kiselina tiazol-2-ilamid,

1 -(3,3-dimetil-butiril)-2,3-dihidro-1 H-indol-5-karbonska kiselina tiazol-2-ilamid, 4-[(3,3-dimetil-butiril)-metil-amino]-A/-tiazol-2-il-benzamid, 4-[(2-ciklopentil-acetil)-propil-amino]-/V-tiazol-2-il-benzamid,

2- (2-metoksi-etoksi)-4-(3-metil-butirilamino)-A/-tiazol-2-il-benzamid, rac-2-propoksi-A/-tiazol-2-il-4-(3,5,5-trimetil-heksanoilamino)-benzamid, rac-A/-tiazol-2-il-4-(3,5,5-trimetil-heksanoilamino)-benzamid, 4-(3-ciklopentil-propionilamino)-A/-tiazol-2-il-benzamid, 4-(2-ciklopentil-acetilamino)-3-metoksi-A/-tiazol-2-il-benzamid, cikloheptankarbonska kiselina [2-metil-4-(tiazol-2-ilkarbamoil)-fenil]-amid,

3- metoksi-4-(3-fenil-propionilamino)-A/-tiazol-2-il-benzamid, cikloheptankarbonska kiselina [2-hloro-4-(tiazol-2-ilkarbamoil)-fenil]-amid,

4- [2-(3-metoksi-fenil)-acetilamino]-3-metil-A/-tiazol-2-il-benzamid, 3- bromo-4-(2-ciklopentil-acetilamino)-A/-tiazol-2-il-benzamid, 4- butirilamino-3-hloro-/V-tiazol-2-il-benzamid,

5- hloro-4-(2-ciklopenitl-acetilamino)2-metoksi-A/-tiazol-2-il-benzamid, 5-hloro-4-(ciklopentankarbonil-amino)2-metoksi-A/-tiazol-2-il-benzamid, 4-(cikloheksankarbonil-amino)-2-metoksi-A/-tiazol-2-il-benzamid,

2- metoksi-4-(4-metoksi-benzoilamino)-A/-tiazol-2-il-benzamid,

3- metoksi-4-fenilacetilamino-A/-tiazol-2-il-benzamid, 3-metil-A/-tiazol-2-il—4-(2-tiofen-2-il-acetilamino)-benzamid,

3- hloro-4-(2-ciklopentil-acetilamino)-A/-tiazol-2-il-benzamid,

4- (4-metoksi-benzoilamino)-3-metil-A/-tiazol-2-il-benzamid, 4-butirilamino-3-metil-A/-tiazol-2-il-benzamid, 4-(2-hloro-benzoilamino)-3-metil-A/-tiazol-2-il-benzamid, 4-(2,5 di-hloro-benzoilamino)-3-metil-A/-tiazol-2-il-benzamid, 4-(2-hloro-benzoilamino)-2-metoksi-A/-tiazol-2-il-benzamid, 4-(2-etil-butiniamino)-2-metoksi-A/-tiazol-2-il-benzamid,

2- metoksi-4-(2-metil-benzoilamino)-Af-tiazol-2-il-benzamid,

3- metil-4-(3-fenil-propionilamino)-A/-tiazol-2-il-benzamid,

4- (3,3-dimetil-butirilamino)-3-metoksi-A/-tiazol-2-il-benzamid, rac-3-metil-A/-tiazol-2-il-(3,5,54rimetil-heksanoilamino)-benzamid, rac-2,3-dihidro-benzo[1,4]dioksin-2-karbonska kiselina [2-metoksi-4-(tiazol-2-ilkarbamoil)-fenil]-amid, 4-(2,2-dimetil-propionilamino)-3-metoksi -A/-tiazol-2-il-benzamid, 2-metoksi-4-(4-metil-benzoilamino)-A/-tiazol-2-il-benzamid, tiofen-2-karbonska kiselina [3-metoksi-4-(tiazol-2-ilkarbamoil)-fenil]-amid, 4-(3-metoksi-benzoilamino)-A/-tiazol-2-il-benzamid, 8-(2-ciklopentil-acetilamino)-2,3-dihidro-benžo[1,4]dioksin-3-karbonska kiselina tiazol-2-ilamid, 6-(2-ciklopentil-acetilamino)-bifenil-3-karbonska kiselina tiazol-2-ilamid, 4-(2-ciklopentil-acetilamino)-3-(2-metoksi-etoksi)-A/-tiazol-2-il-benzamid, 4-(3,3-dimetil-butirilamino)-2-fluoro-A/-tiazol-2-il-benzamid, 2-hloro-4-(2-metil-benzoilamino)-A/-tiazol-2-il-benzamid, 4-(2-fluoro-benzoilamino)-/V-tiazol-2-il-benzamid, 4-(2-metoksi-benzoilamino)-A/-tiazol-2-il-benzamid, benzo[ib]tiofen-2-karbonska kiselina [2-metil-4-(tiazol-2-ilkarbamoil)-fenil]-amid, 5-(3,3-dimetil-butirilamino)-bifenil-2-karbonska kiselina tiazol-2-ilamid, N-(5-hloro-tiazol-2-il)-4-(3,3-dimetil-butirilamino)-benzamid, N-(5-hloro-tiazol-2-il)-4-(3-metil-butirilamino)-benzamid, N-(5-hloro-tiazol-2-il)-4-(2-ciklopropil-acetilamino)-benzamid, 4-butirilamino-N-(5-hloro-tiazol-2-il)-benzamid, 4-benzoilamino-A/-(5-hloro-tiazol-2-il)-benzamid,

3- fluoro-A/-tiazol-2-il-4-(4,4,4-trifluoro-3-metil-butirilamino)-benzamid,

4- (3,3-dimetil-butirilamino)-A/-tiazol-2-il-3-trifluorometoksi-benzamid, 4-(3,3-dimetil-butirilamino)-3-metoksimetil-A/-tiazol-2-il-benzamid, 4-(3,3-dimetil-butirilamino)-3-propoksi-A/-tiazol-2-il-benzamid,

3- hloro-4-(3,3-dimetil-butirilamino)-5-metil-A/-tiazol-2-il-benzamid,

4- (3,3-dimetil-butirilamino)-3,5-difluoro-A/-tiazol-2-il-benzamid, 4-(3,3-dimetil-butirilamino)-3,5-dimetil-A/-tiazol-2-il-benzamid, 4-(3,3-dimetil-butirilamino)-A/-tiazol-2-il-3-trifluorometil-benzamid,

3- hloro-4-(3,3-dimetil-butirilamino)-A/-tiazol-2-il-5-trifluorometil-benzamid, A/-(2,2-dimetil-propil)-A/'-tiazol-2-il-tereftalamid, 3,5-dihloro-4-(3,3-dimetil-butirilamino)-A/-tiazol-2-il-benzamid,

4- (3-ferc-butil-ureido)-/V-tiazol-2-il-benzamid, i [4-(tiazol--2-ilkarbamoil)-fenil]-karbaminska kiselina 2,2-dimetil-propil estar.

15. Farmaceutska kompozicija,naznačena time,što sadrži jedinjenje formule I prema bilo kom od zahteva 1-14 pod uslovom da ukoliko je A<*>NR<8->CO, iR1"6i R<8>su svi vodonik, onda R<7>nij<e>tiofen-2-il; i pod uslovom da ukoliko je A<*>NR<8->CO, R2 6 iR<8>su svi vodonik, iR<1>je/'-propil onda R<7>nije metil ili benzil; i pod uslovom da ukoliko je A<*>NR<8->CO,R2,R<4>"<6>i R<8>su svi vodonik, R<3>je jod i R<1>je i-propil onda R<7>nij<e>metil; i pod uslovom da ukoliko je A<*>NR<8->CO, R<1>, R36 i R<8>su svi vodonik iR<2>je hidroksi onda R<7>nije metil ili etoksi.

16. Jedinjenje formule I prema bilo kom od zahteva 1-14,naznačeno time,što ukoliko je A<*>NR<8->CO, i R<1>"<6>iR<8>su svi vodonik, onda R<7>nij<e>odabran od grupe koja sadrži C1_4-alkil, pentan-3-il, trifluorometil, pirimidil, furan-2-il, tiofen-2-il, supstituisani ili nesupstituisani fenil ili supstituisani ili nesupstituisani benzil; i pod uslovom da ukoliko je A<*>NR<8->CO,R2"6iR<8>su svi vodonik, i R<1>je /'-propil onda R<7>nije metil ili benzil; i pod uslovom da ukoliko je A<*>NR<8->CO,R<2>,R4"6iR8 su svi vodonik, R<3>je jod i R<1>je i-propil onda R<7>nije metil; i pod uslovom da ukoliko je A<*>NR<8->CO,R<1>, R36 iR8 su svi vodonik i R<2>je hidroksi onda R<7>nije metil ili etoksi; i pod uslovom da ukoliko je A<*>NR<8->CO,R<2>,R4"<6>iR8 su svi vodonik, R<2>je nitro i R<7>je metil onda R<1>nije vodonik ili metil; i pod uslovom da ukoliko je A<*>CO-NR<9>,R<1>,R<6>iR<9>su svi vodonik, i R<7>jetiazol-2-il, onda R<2>"<5>nisu svi vodonik ili svi fluor; i pod uslovom da ukoliko je A<*>CO-NR<9>,R2"5 iR9 su svi vodonik, i R<6>je metil, onda R<1>može da ne bude vodonik ukoliko je R<7>4-metil-tiazol-2-il i R<1>može da ne bude metil ukoliko je R<7>4,5-dimetil-tiazol-2-il.