ES2279414T3

ES2279414T3 - Derivados de n-tiazol-2-il-benzamida.

Info

Publication number: ES2279414T3
Application number: ES04762951T
Authority: ES
Inventors: Anette Graven Sams; Mogens Larsen; Gitte Mikkelsen
Original assignee: H Lundbeck AS
Current assignee: H Lundbeck AS
Priority date: 2003-10-27
Filing date: 2004-10-25
Publication date: 2007-08-16
Anticipated expiration: 2024-10-25
Also published as: CA2542816A1; HRP20070194T3; EA200801734A1; PL1682129T3; EP1682129B1; AR047621A1; IS8364A; SG147472A1; CY1106526T1; SI1682129T1; DE602004004925T2; MXPA06004436A; ATE354365T1; DE602004004925D1; AU2004283019A1; EA200600860A1; TW200524887A; DK1682129T3; EP1682129A1; JP2007509083A

Abstract

Uso de un compuesto de fórmula I en la que R1 y R6 son, independientemente, hidrógeno, alquilo de C1-6 o halógeno; R2-R5 se seleccionan, independientemente, entre el grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, ciano, OH, NH2, nitro, alquilo de C1-6, arilo, aril-alquilo de C1-6, heteroaril-alquilo de C1-6, cicloalquilo de C3-8, cicloalquil(C3-8)-alquilo de C1-6, alcoxi de C1-6, aril-alcoxi de C1-6, alquil(C1-6)-amino, y aril-alquil(C1-6)amino, en los que cada alquilo, alcoxi o arilo puede estar sustituido opcionalmente con uno o más grupos halógeno, ciano, alquilo de C1-6. alcoxi de C1-6 o alcoxi de C1-6-alcoxi de C1-6: o R4 y R5 juntos son X-(CH2)n-Y, en cuya fórmula X e Y se seleccionan, independientemente, entre el grupo que consiste en CH2 y NH y O, n es 1, 2 ó 3, y R2 y R3 son como se ha definido anteriormente: A es *NR8-CO, *CO-NR9, *NR8-CS o *CS-NR9 en cuyas fórmulas R8 y R9 se seleccionan, independientemente, entre el grupo que consiste en hidrógeno y alquilo de C1-6, o R8 junto con R3 son alquileno de C2-3 ó CH2CH2O, en cuya fórmula el oxígeno está unido al anillo de fenilo y el * indica el átomo que está unido al anillo de fenilo; y R7 se selecciona entre el grupo que consiste en alquilo de C1-8, arilo, heteroarilo, aril-alquilo de C1-6, heteroaril-alquilo de C1-6, cicloalquilo de C3-8, cicloalquil(C3-8)-alquilo de C1-6, alcoxi de C1-6, aril-alcoxi de C1-6, heteroaril-alcoxi de C1-6, alquil(C1-6)-amino, arl-alquil(C1-6)amino, heteroaril-alquil(C1-6)amino, di(alquil C1-6)amino, 2, 3-dihidrobenzo[1, 4]dioxi-2-ilo o adamantan-1-il-metilo. en cuya fórmulas cada grupo alquilo y cicloalquilo puede estar sustituido, opcionalmente, con uno o más grupos halógeno, ciano, hidroxi, oxo, alcoxi de C1-6 ó NR10R11, en cuya fórmula R10 y R11 son, independientemente, hidrógeno o alquilo de C1-6, o R10 y R11 junto con el átomo de nitrógeno, forman un anillo alifático de 5, 6 ó 7 miembros que puede contener, opcionalmente, un heteroátomo adicional seleccionado entre N y O, y cada grupoarilo puede estar sustituido, opcionalmente, con uno o más grupos halógeno, ciano, hidroxi, nitro, alquilo de C1-6, alcoxi de C1-6, acilo de C1-6, acil(C1-6)oxi, NR10R11, en cuya fórmula R10 y R11 son, independientemente, hidrógeno o alquilo de C1-6 ó R10 y R11 junto con el átomo de nitrógeno forman un anillo alifático de 5, 6 ó 7 miembros, que puede contener, opcionalmente, otro heteroátomo seleccionado entre N y O, o un grupo Z-(CH2)m-W en el que Z y W están unidos a dos átomos de carbono adyacentes y se seleccionan, independientemente, entre el grupo que consiste en CH2, NH y O, y m es 1, 2 ó3, con tal que cuando R7 está unido a nitrógeno, R7 no es alcoxi de C1-6, aril-alcoxi de C1-6, heteroaril-alcoxi de C1-6, alquil(C1-6)amino, aril-alquil(C1-6)amino, heteroaril-alquil(C1-6)amino o di(alquil (C1-6))amino; y sus sales de adición farmacéuticamente aceptables; para fabricar un medicamento para el tratamiento de una enfermedad en la que está implicado un receptor A2A.

Description

Derivados de N-tiazol-2-il-benzamida.

Campo de la invención

Los compuestos de la presente invención pertenecen a una clase nueva de derivados de N-tiazol-2-il-benzamida que poseen afinidad para el receptor 2A (A_{2A}) de adenosina. Los compuestos son ligandos del receptor A_{2A}, tales como antagonistas, agonistas, agonistas inversos o agonistas parciales, y son útiles para el tratamiento de trastornos neurológicos y psiquiátricos en los que está implicado el receptor A_{2A}. Son ejemplos de enfermedades en las que está implicado un receptor A_{2A} la enfermedad de Parkinson (PD), la enfermedad de Alzheimer, la enfermedad de Huntington, la epilepsia, la isquemia cerebral, la apoplejía hemorrágica, la isquemia y la hipoxia neonatal, la hemorragia subaracnoidea, el daño traumático cerebral, el daño cardiaco que sigue al paro cardiaco, y para el tratamiento de la depresión y los trastornos psicóticos.

Fundamento de la invención

La adenosina se encuentra presente en todas las células, incluyendo las neuronas y glía, de organismos mamíferos en los que modula una diversidad de procesos fisiológicos importantes. La acción de la adenosina está mediada por receptores específicos, que pertenecen a la familia de receptores enlazados a la proteína G. Cuatro receptores de adenosina han sido clonados y caracterizados, A_{1}, A_{2A}, A_{2B} y A_{3} (Fredholm et al., 1994, Pharmac. Rev., 46, 143-156). Los caminos principales de señalización intracelular implican la formación de cAMP, causando los receptores A_{1} y A_{3} inhibición de la adenilato ciclasa y activándola los receptores A_{2A} y A_{2B} (Olah et al., Pharmacol. Ther., 2000, 85, 55-75).

Todos los receptores de adenosina han sido localizados en el SNC (Impagnatiello et al., 200, Emerg. Ther. Targets, 4, 635-644; Rosin et al., 1998, J. Comp. Neurol., 401, 163-186). El receptor de interés en esta invención, el A_{2A}, se encuentra principalmente en zonas ricas en dopamina, tales como los componentes de los ganglios basales; el cuerpo estriado y el globo pálido, de diversos mamíferos, con inclusión de los seres humanos. Los ganglios basales, con el cuerpo estriado como componente central, están implicados en la integración de información cortical, talámica y límbica, produciendo comportamientos motores (para una revisión véase la publicación de Svenningson et al., Prog. Neurobiol., 1999, 59, 355-396).

En el cuerpo estriado los receptores A_{2A} y D_{2} de la dopamina se encuentran estrecha y conjuntamente localizados en las neuronas GABAérgicas estriadopalidales, formando el denominado camino indirecto de salida desde el cuerpo estriado, que está involucrado en la inhibición motora. Los receptores A_{2A} contribuyen al control del comportamiento motor modulando de diversos modos la neurotransmisión del GABA, la dopamina, la acetilcolina y el glutamato. Actualmente, las interacciones existentes entre los receptores A_{2A} y D_{2}, y en especial, las acciones de antagonistas de A_{2A}, son de gran interés para el tratamiento de la enfermedad de Parkinson (PD), que lleva consigo una disminución de los niveles de dopamina. Los receptores A_{2A} interaccionan tónica y antagonísticamente con los receptores D_{2}. causando una disminución de la afinidad de los receptores D_{2} para la dopamina por estimulación. Así pues, los antagonistas de A_{2A} pueden ser capaces de potenciar el efecto de la dopamina endógena así como de agonistas de dopamina usados clínicamente, y aumentar el período de tiempo de respuesta de fármacos dopaminérgicos. (Para detalles y referencias bibliográficas de este hecho, véanse, por ejemplo, las publicaciones de Richardson et al., 1997, Trends Pharmacol. Sci., 18, 338-344; Svenningson et al., Prog. Neurobiol., 1999, 59, 355-396; Fuxe et al., 2001, Parkinson's Dis. Adv., 86, 345-353).

Agonistas y antagonistas selectivos del receptor A_{2A}, han sido descritos con profusión en experimentos farmacológicos, de comportamiento y neuroprotectores en roedores y primates no humanos (para una revisión véanse las publicaciones de Richardson et al., 1997, Trends Pharmacol. Sci., 18, 338-344; Ribeiro et al., 2003, Prog. Neurobiol., 68, 377-392; Ongini et al., 2001, IL Farmaco, 56 87-90; Wardas, 2003, Polish J. Pharmacology, 54, 3123-326).

La interacción estrecha de los receptores D_{2} y A_{2A} puede ejemplificarse claramente en modelos de catalepsia, en que antagonista del receptor D_{2} y agonistas del receptor A_{2A} inducen catalepsia, que es contrarrestada por antagonista del receptor A_{2A} y agonistas del receptor D_{2}, respectivamente (véase Svenningson et al., Prog. Neurobiol., 1999, 59, 355-396 y referencias bibliográficas que figuran en esta publicación).

Efectos prometedores anti-parkinsonianos de antagonistas del receptor A_{2A} han sido indicados recientemente por muchos investigadores. Por ejemplo, ambos compuestos, SCH58261 (2-(2-furanil)-7-(2-feniletil)-7H-pirazolo[4,3-e][1,2,4]triazolo[1,5-c]pirimidin-5-amina) y KW-6002 (8-[(1E)-2-(3,4-dimetoxifenil)etenil]-1,3-dietil-3,7-dihidro-7-metil-1H-purina-2,6-diona), potencian las rotaciones contralaterales, provocadas mediante una dosis de levodopa inferior a la dosis umbral, en ratones y ratas lesionados con 6-OHDA (6-hidroxidopamina) (Véase Ongini et al., 2001, Drug. Dev. Res., 52, 379-368 y referencias bibliográficas en esta publicación). Además, el compuesto KW-6002 mejora significativamente el deterioro motor inducido en primates no humanos por el compuesto MPTP (1-metil-4-fenil-1,2,3,6-tetrahidropiridina), sin ocasionar disquinesias, que se ha descrito comúnmente para tratamientos de larga duración con el agonista de dopamina L-dopa (Kands et al., 1998, Ann. Neurol., 43 (4), 507-513; Grondin et al., 1999, Neurology, 52 (1), 1673-1677; Kanda et al., 2000, Exp. Neurol., 162, 321-327).

Así pues, los antagonistas del receptor A_{2A} muestran un gran potencial como fármacos futuros para medicación de larga duración de pacientes aquejados de PD, dado que no solo invierten el deterioro motor sino que también pueden ralentizar o detener el progreso de la enfermedad al favorecer la supervivencia celular.

Efectos neuroprotectores obtenidos mediante antagonistas del receptor A_{2A}, han sido indicados recientemente en modelos in vivo e in vitro de diferentes enfermedades neurodegenerativas (para una revisión véanse: Wardas J., Pol. J. Pramacol, 2002, 54(4), 313-26 y Stone TW. Adv. Exp. Med. Biol. 2002, 513, 249-80). Se ha manifestado que los antagonistas de A_{2A} son neuroprotectores en diferentes modelos de PD, en ratones tratados con MPTP y en ratas lesionadas con 6-OHDA. Aquí, el KW-6002 previno la pérdida funcional de terminales nerviosos dopaminérgicos del cuerpo estriado así como también previno las gliosis inducidas normalmente en torno a neuronas degenerantes (Ikeda et al., 2002, J. Neurochem., 80, 262-270; Hirsch et al., 1999, Adv. Neurol., 80, 9-18; Kanda et al., 2000, Ann. Neurology, 43 (4), 507-513, Lundblad et al., J. Neurochem. 2003, 84(6), 1398-410). Resultados similares han sido obtenidos en modelos experimentales de enfermedad de Huntington (HD). En modelos de HD en ratas, lesiones inducidas por ácido quinolínico o cainato, fueron reducidas después de usar antagonistas del receptor A_{2A} de adenosina con una disminución de células del cuerpo estriado y de cambios motores (Reggio et al., Brain Res. 831 (1-2), 12 de Junio de 1999, páginas 315-318; Popoli et al., 2002, J. Neurosci., 22, 1967-1975=. Además, se ha indicado que los antagonistas del receptor A_{2A} hacen diminuir la muerte celular neuronal después de isquemia cerebral en ratas y jerbos recién nacidos y adultos (Gao Y, Phillis JW., Life Sci. 1994, 55(3), PL61-5; Monopoli A., et al., Neuroreport, 1998, 9(17), 3955-9). Se ha indicado que los animales aturdidos con A_{2A}, están protegidos de la isquemia hipóxica neonatal y de la isquemia focal transitoria (Bona E. et al., Neuropharmacology, 1997, 36(9) 1327-38; Chen JF. et al., J. Neurosci, 1999 19(21), 9192-200) y de la liberación neurotóxica, presináptica, de glutamato, inducida por el compuesto 3NP (ácido 3-nitropropiónico) (Blum D. et al., J. Neurosci, 2003, 23 (12), 5361-9). El efecto protector de los antagonistas de A_{2A} frente a la neurodegeneración producida por liberación de glutamato, ha sido puesto de manifiesto ya en un modelo, en rata, de daño isquémico para la corteza cerebral (Simpson RE, J. Neurochem, 1992, 58(5), 1683-90 y O'Regan MH. et al., Brain Res. 1992, 582(1), 22-6).

También se ha indicado protección por antagonistas de A_{2A} en astrocitos primarios, en un modelo de rata, de astrogliosis inducida por bFGF, una neurotoxicidad inducida por el péptido beta amiloide 25-35 en células de gránulos cerebrales (CGCs) y un modelo de muerte celular neuronal inducida por QA en cultivos de cortes organotípicos de rata (Brambilla R., et al., Glia. 2003 Agosto; 43(2): 190-4; Dall'Igna OP. et al. Br. J. Pharmacol. 2003 Abril; 138(7):1207-9; Tebano MT, et al., Eur. J. Pharmacol. 2002 Agosto 30;450(3):253-7).

Colectivamente, los antagonistas del receptor A_{2A} pueden proteger eficazmente diferentes neuronas, de formas diversas de neurodegeneración inducida por insulto (Abbracchio MP, Cattabeni F, Brain adenosine... Ann NY Acad. Sci. 1999 890: 79-92; Ongini E. et al., Adenosine A2A receptors and neuroprotection 1997, 825: 30-48).

La adenosina y sus análogos inducen efectos "semejantes a los depresivos" en modelos de trastornos psiquiátricos en animales (Minor et al., 1994, Behav. Neurosci. 108: 265-276; Woodson et al., 1998, Behav. Neurosci. 112: 399-409): Además, se ha descubierto que estas deficiencias de comportamiento eran invertidas por antagonistas del receptor A_{2A} de adenosina (Minor et al., 2001, Behav. Brain Res. 120:230-212). Estudios posteriores han puesto de manifiesto que el tratamiento con adenosina o 2-cloroadenosina aumentaba el tiempo de inmovilidad en el ensayo de natación forzada en el ratón, otro modelo de depresión en animal, considerado generalmente fidedigno (Porsolt et al., 1977, Arch. Int. Pharmacodyn. Ther. 229:327-336).

Se ha indicado que varios compuestos con doble afinidad para los subtipos de los receptores A_{2A} y A_{1}, conocidos como las 4-amino[1,2,3]triazolo[4,3-a]quinoxalinas, son activos en el ensayo de natación forzada de la rata (Darges et al., 1990, J. Med. Chem. 33: 2240-2254) lo que indica actividad antidepresora de las sustancias. Más recientemente, se ha encontrado que los ratones aturdidos con el receptor A_{2A} eran menos sensible a enfrentamientos "depresores" que sus camadas de tipo salvaje (El Yacoubi et al., 2001, Br. J. Pharmacol. 134:68-77). De conformidad con estos resultados, los antagonistas del receptor A_{2A} SCH58261 y KW6002, redujeron el tiempo total de inmovilidad en el ensayo de suspensión de la cola del ratón (El Yacoubi et al., 2001, Br. J. Pharmacol. 134:68-77). Se encontró también que los antagonistas SCH58261 y 2M241385 4-(2-[7-amino-2-(2-furil)[1,2,4]triazolo[2,3-a][1,3,5]triazin-5-ilamino]-etil)fenol reducían la inmovilidad cuando se administraban a ratones previamente seleccionados por tener alto tiempo de inmovilidad, mientras que el SCH58261 reducía la inmovilidad de ratones que habían sido criados selectivamente por su "impotencia" en ese modelo (El Yacoubi et al., 2001, Br. J. Pharmacol. 134:68-77).

Estudios realizados usando ratones aturdidos con A_{2A} sugieren que estos animales muestran una respuesta adormecida a los psicoestimulantes tales como la anfetamina y la cocaína, a pesar del hecho de que sus afinidades de expresión y de fijación de los receptores D1 y D2 no habían sido afectadas (Chen et al., 20000, Neurosci. 97:195-204). Además, se ha puesto de manifiesto que la inactivación de los receptores A_{2A} atenuaba selectivamente la sensibilización de comportamiento inducida por anfetamina (Chen et al., 2003, Neuropsychopharmacol 28: 1086-1095). Además, los ratones aturdidos con A_{2A} muestran sobresalto reducido y PPI del sobresalto acústico (Wang et al., 2003), medidas utilizadas frecuentemente para detectar actividad antipsicótica. Se encuentra un apoyo adicional en estudios en que el bloqueo farmacológico de los receptores A_{2A} con un antagonista selectivo, anulaba completamente la inhibición pre-impulso (PPI) Nagel et al., 2003, Synapse 49: 279-286). Los psicoestimulantes, tales como el MK-801 y la anfetamina, fallaron en romper el sobresalto y el PPI en ratones KO con A_{2A} (Wang et al., 2003, Behav Brain Res. 143:201-207).

Por tanto, la evidencia de que se dispone sugiere que los antagonistas del receptor A_{2A} de adenosina, al modular específicamente los caminos dopaminérgicos mesoestriatales o mesocorticolímbicos, pueden poseer propiedades antidepresoras y/o antipsicóticas.

Ciertos compuestos de fórmula I en su forma más amplia, han sido descritos según las bases de datos de los Registros del Chemical Abstracts, en diversos catálogos de compuestos químicos sin indicación de actividad farmacéutica alguna.

Ciertos compuestos de fórmula I en los que R^{1} es i-propilo, están descritos en el documento WO2000026202 como útiles para tratar trastornos proliferativos asociados con una actividad alterada de quinasa dependiente de las células.

Dos compuestos de fórmula I en los que R^{2} es hidroxi figuran descritos en el documento DE855120 como agentes antituberculosos.

Por tanto, los antagonistas del receptor A_{2A}muestran un gran potencial como fármacos futuros para medicación de larga duración de pacientes aquejados de PD, dado que no solo invierten el deterioro motor sino que también pueden hacer disminuir o detener el progreso de la enfermedad al favorecer la supervivencia celular.

Así pues, existe el deseo de nuevos antagonistas del receptor A_{2A}.

Sumario de la invención

El objeto de la presente invención es proporcionar compuestos que son antagonistas del receptor A_{2A}.

Por consiguiente, la presente invención se refiere al uso de compuestos de fórmula I

1

en la que R^{1} y R^{6} son, independientemente, hidrógeno, alquilo de C_{1-6} o halógeno;

R^{2}-R^{5} se seleccionan, independientemente, entre el grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, ciano, OH, NH_{2}, nitro, alquilo de C_{1-6}, arilo, aril-alquilo de C_{1-6}, heteroaril-alquilo de C_{1-6}, cicloalquilo de C_{3-8}, cicloalquil(C_{3-8})-alquilo de C_{1-6}, alcoxi de C_{1-6}, aril-alcoxi de C_{1-6}, alquil(C_{1-6})-amino, y aril-alquil(C_{1-6})amino, en los que cada grupo alquilo, alcoxi o arilo puede estar sustituido opcionalmente con uno o más grupos halógeno, ciano, alquilo de C_{1-6}. alcoxi de C_{1-6} o alcoxi de C_{1-6}-alcoxi de C_{1-6}:

o R^{4} y R^{5}, juntos, son X-(CH_{2})_{n}-Y, en cuya fórmula X e Y se seleccionan, independientemente, entre el grupo que consiste en CH_{2} y NH y O, n es 1, 2 ó 3, y R^{2} y R^{3} son como se ha definido anteriormente:

A es *NR^{8}-CO, *CO-NR^{9}, *NR^{8}-CS o *CS-NR^{9} en cuyas fórmulas R^{8} y R^{9} se seleccionan, independientemente, entre el grupo que consiste en hidrógeno y alquilo de C_{1-6}, o R^{8} junto con R^{3} son alquileno de C_{2-3} o CH_{2}CH_{2}O, en cuyas fórmulas el oxígeno está unido al anillo de fenilo y el * indica el átomo que está unido al anillo de fenilo;

y R^{7} se selecciona entre el grupo que consiste en alquilo de C_{1-8}, arilo, heteroarilo, aril-alquilo de C_{1-6}, heteroaril-alquilo de C_{1-6}, cicloalquilo de C_{3-8}, cicloalquilo de C_{3-8}-alquilo de C_{1-6}, alcoxi de C_{1-6}, aril-alcoxi de C_{1-6}, heteroaril-alcoxi de C_{1-6}, alquil (C_{1-6})-amino, arl-alquil(C_{1-6})amino, heteroaril-alquil-(C_{1-6})amino, di(alquil C_{1-6})amino, 2,3-dihidrobenzo[1,4]dioxi-2-ilo o adamantan-1-1l-metilo. en cuya fórmulas cada grupo alquilo y cicloalquilo puede estar sustituido, opcionalmente, con uno o más grupos halógeno, ciano, hidroxi, oxo, alcoxi de C_{1-6} o NR^{10}R^{11}, en cuya fórmula R^{10} y R^{11} son, independientemente, hidrógeno o alquilo de C_{1-6}, o R^{10} y R^{11} junto con el átomo de nitrógeno, forman un anillo alifático de 5, 6 ó 7 miembros que puede contener, opcionalmente, un heteroátomo adicional seleccionado entre N y O, y cada grupo arilo puede estar sustituido, opcionalmente, con uno o más grupos halógeno, ciano, hidroxi, nitro, alquilo de C_{1-6}, alcoxi de C_{1-6}, acilo de C_{1-6}, acil(C_{1-6})oxi, NR^{10}R^{11}, en cuya fórmula R^{10} y R^{11} son, independientemente, hidrógeno o alquilo de C_{1-6} ó R^{10} y R^{11} junto con el átomo de nitrógeno forman un anillo alifático de 5, 6 ó 7 miembros que puede contener, opcionalmente, otro heteroátomo seleccionado entre N y O, o un grupo Z-(CH_{2})_{m}-W en el que Z y W están unidos a dos átomos de carbono adyacentes y están seleccionados, independientemente, entre el grupo que consiste en CH_{2}, NH y O, y m es 1, 2 ó3, con tal que cuando R^{7} está unido a nitrógeno, R^{7} no es alcoxi de C_{1-6}, aril-alcoxi de C_{1-6}, heteroaril-alcoxi de C_{1-6}, alquil(C_{1-6})amino, aril-alquil(C_{1-6})amino, heteroarilalquil(C_{1-6})amino o di(alquil (C_{1-6})amino;

y sus sales de adición farmacéuticamente aceptables;

para fabricar un medicamento para el tratamiento de una enfermedad en la que está implicado un receptor A_{2A}.

En un segundo aspecto la presente invención se refiere a una composición farmacéutica que comprende compuestos de fórmula I según se ha definido anteriormente, con tal que si A es *NR^{8}-CO, y R^{1-5} y R^{8} son todos hidrógeno, entonces R^{7} no es tiofen-2-ilo;

y con tal que si A es *NR^{8}-CO, R^{2-6} y R^{8} son todos hidrógeno, y R^{1} es i-propilo, entonces R^{7} no es metilo ni bencilo;

y con tal que si A es *NR^{8}-CO, R^{2}, ^{} R^{4-6} y R^{8} son todos hidrógeno, R^{3} es yodo y R^{1} es i-propilo, entonces R^{7} no es metilo;

y con tal que si A es *NR^{8}-CO, R^{1}, R^{3-6} y R^{4} son todos hidrógeno y R^{2} es hidroxi, entonces R^{7} no es metilo ni etoxi.

En un tercer aspecto la presente invención se refiere a compuestos de fórmula I según se ha definido anteriormente, con tal que si A es *NR^{8}-CO, y R^{1-6} y R^{8} son todos hidrógeno, entonces R^{7} no está seleccionado entre el grupo que consiste en alquilo de C_{1-4}, pentan-3-ilo, trifluorometilo, pirimidilo, furan-2-ilo, tiofen-2-ilo, fenilo sustituido o sin sustituir o bencilo sustituido o sin sustituir;

y con tal que si A es *NR^{8}-CO, R^{2-6} y R^{8} don todos hidrógeno, y R^{1} es i-propilo, entonces R^{7} no es metilo ni bencilo;

y con tal que si A es *NR^{8}-CO, R^{2}, R^{4-6} y R^{8} son todos hidrógeno, R^{3} es yodo y R^{1} es i-propilo, entonces R^{7} no es metilo;

y con tal que si A es *NR^{8}-CO, R^{1}, R^{3-6} y R^{8} son todos hidrógeno y R^{2} es hidroxi, entonces R^{7} no es metilo ni etoxi;

y con tal que si A es *NR^{8}-CO, R^{2}, R^{4-6} y R^{8} son todos hidrógeno, R^{2} es nitro y R^{7} es metilo, entonces R^{1} no es hidrógeno ni metilo;

y con tal que si A es *CO-NR^{9}, R^{1}, R^{6} y R^{9} son todos hidrógeno, y R^{7} es tiazol-2-ilo, entonces R^{2-5} no son todos hidrógeno ni todos flúor;

y con tal que si A es *CO-NR^{9}, R^{2-5} y R^{9} son todos hidrógeno, y R^{6} es metilo, entonces R^{1} puede no ser hidrógeno si R^{7} es 4-metil-tiazol-2-ilo y R^{1} puede no ser metilo si R^{7} es 4,5-dimetil-tiazol-2-ilo.

Los compuestos de la invención son antagonistas de los receptores A_{2A} que tienen una afinidad de unión (K_{i}) de A_{2A} humano de 5 \muM o menos, típicamente de 1 \muM o menos, preferiblemente de 550 nM o menos, más preferido de 200 nM o menos, todavía más preferido de 50 nM o menos y lo más preferido, de 10 nM o menos.

Descripción detallada de la invención

En una realización particular, la presente invención se refiere al uso de tales compuestos para la fabricación de un medicamento para tratar una enfermedad en la que está implicado un receptor A_{2A}, seleccionada entre el grupo que consiste en la enfermedad de Parkinson (PD), la enfermedad de Alzheimer, la enfermedad de Huntington, la epilepsia, la isquemia cerebral, la apoplejía hemorrágica, la isquemia y la hipoxia nenonatales, la hemorragía subaracnoidea, el daño cerebral tramático y el daño cerebral que sigue al paro cardiaco, y para tratar la depresión y trastornos psicóticos.

En una realización más particular, la presente invención se refiere al uso de tales compuestos para fabricar un medicamento para el tratamiento de la enfermedad de Parkinson.

En una realización particular la presente invención se refiere a compuestos tales en los que A es *NR^{8}-CO ó *CO-NR^{9}, más particularmente *NR^{8}-CO.

En otra realización particular, la presente invención se refiere a compuestos tales en los que R^{7} está seleccionado entre el grupo que consiste en alquilo de C_{1-6}, preferiblemente alquilo de C_{3-8} y todavía más preferido, alquilo de C_{4-8} que está ramificado en la posición \beta, cicloalquil(C_{3-8})-metilo, cicloalquilo de C_{3-8}, metilfenilo, metoxibencilo y tiofen-2-il-metilo, en los que cada alquilo o cicloalquilo puede estar sin sustituir o estar sustituido con oxo.

En otra realización particular, la presente invención se refiere a compuestos tales en los que R^{8} es hidrógeno.

En otra realización particular, la presente invención se refiere a compuestos tales en los que R^{9} es hidrógeno.

En otra realización particular, la presente invención se refiere a compuestos tales en los que R^{6} es hidrógeno.

En otra realización particular, la presente invención se refiere a compuestos tales en los que R^{1} es hidrógeno, metilo o cloro, preferiblemente hidrógeno.

Todavía en otra realización particular, la presente invención se refiere a compuestos tales en los que R^{2-5} están seleccionados, independientemente, entre el grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, alquilo de C_{1-6}, preferiblemente metilo, alcoxi de C_{1-6} y alcoxi de C_{1-6}-alcoxi de C_{1-6}, preferiblemente 2-metoxi-etoxi.

En una realización más particular la presente invención se refiere a compuestos tales en los que R^{2} y R^{4} están seleccionados, independientemente, entre el grupo que consiste en hidrógeno, alcoxi de C_{1-6} y alcoxi de C_{1-6}-alcoxi de C_{1-6}, preferiblemente 2-metoxi-etoxi.

En otra realización más particular la presente invención se refiere a compuestos tales en los que R^{3} y R^{5} están seleccionados, independientemente, entre el grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, alquilo de C_{1-6}, preferiblemente metilo, alcoxi de C_{1-6}, preferiblemente metoxi, y alcoxi de C_{1-6}-alcoxi de C_{1-6}, preferiblemente 2-metoxi-etoxi, trifluorometilo y trifluorometoxi.

Son compuestos particulares de la invención los compuestos 1-133 que se describen en los ejemplos.

Los compuestos de la fórmula general I pueden existir como sus isómeros ópticos y tales isómeros ópticos también están incluidos en la invención. En toda la memoria descriptiva y en todas las reivindicaciones, la referencia a compuestos específicos alude a los racematos a menos que se indique de otro modo.

La expresión alquilo de C_{1-6} se refiere a un grupo alquilo ramificado o sin ramificar que tiene desde uno a seis átomos de carbono inclusive, tal como metilo, etilo, 1-propilo, 2-propilo, 1-butilo, 2-butilo, 2-metil-2-propilo y 2-metil-1-propilo. La expresión alquilo de C_{1-8} se refiere, semejantemente, a un grupo alquilo ramificado o sin ramificar que tiene desde uno a ocho átomos de carbono inclusive.

La expresión cicloalquilo de C_{3-8} designa un carbociclo monocíclico o bicíclico que tiene tres a ocho átomos de carbono, tal como ciclopropilo, ciclopentilo, ciclohexilo, etc.

Halógeno significa fluoro, cloro, bromo o yodo.

Tal como se emplea en esta memoria, el término acilo se refiere a un grupo formilo, alquil(C_{1-6})carbonilo, arilcarbonilo, aril.alquil(C_{1-6})carbonilo o un grupo cicloalquilo de C_{3-8}-alquil(C_{1-6})carbonilo.

Las expresiones alcoxi de C_{1-6}, cicloalquilo de C_{3-8}-alquilo de C_{1-6}, aril-alquilo de C_{1-6}, heteroaril-alquilo de C_{1-6}, alquil(C_{1-6})amino, alquil(C_{1-6})carbonilo, y semejantes, designan grupos tales en los que el grupo alquilo de C_{1-6}, arilo, heteroarilo y cicloalquilo de C_{3-8}, son como se ha definido anteriormente.

El término arilo se refiere a un grupo carbocíclico aromático tal como fenilo o naftilo, y en particular, fenilo.

El término heteroarilo se refiere a anillos monocíclicos de 5 miembros tales como 1H-tetrazolilo, 3H-1,2,3-oxatiazolilo, 3H-1,2,4-oxatiazolilo, 3H-1,2,5-oxatiazolilo, 1,3,2-oxatiazolilo, 1,3,4-oxatiazolilo, 1,4,2-oxatiazolilo, 3H-1,2,4-di-oxazolilo, 1,3,2-dioxazolilo, 1,4,2-dioxazolilo, 3H-1,2,3-ditiazolilo, 3H-1,2,4-ditiazolilo, 1,3,2-ditiazolilo, 1,4,2-ditiazolilo, 1,2,3-oxadiazolilo, 1,2,4-oxadiazolilo, 1,2,5-oxadiazolilo, 1,3,4-oxadiazolilo, 1,2,3-tiadiazolilo, 1,2,
4-tiadiazolilo, 1,2,5-tiadiazolilo, 1,3,4-tiadiazolilo, 1H-1,2,3-triazolilo, 1H-1,2,4-triazolilo, isoxazolilo, oxazolilo, isotiazolilo, tiazolilo, 1H-imidazolilo, 1H-pirazolilo, 1H-pirrolilo, furanilo, tienilo, 1H-pentazol; anillos monocíclicos de 6 miembros tales como 1,2,3.oxatiazinilo, 1,2,4-oxatiazinilo, 1,2,5-oxatiazinilo, 4H-1,3,5-oxatiazinilo, 1,4,2-oxatiazinilo, 1,4,3-oxatiazinilo, 1,2,3-dioxazinilo, 1,2,4-dioxazinilo, 4H-1,3,2-dioxazinilo, 4H-1,3,5-dioxazinilo, 1,4,2-dioxazinilo, 2H-1,5,2-dioxazinilo, 1,2,3-ditiazinilo, 1,2,4-ditiazinilo, 4H-1,3,2-ditiazinilo, 4H-1,3,5-ditiazinilo, 1,4,2-ditiazinilo, 2H-1,5,2-ditiazinilo, 2H-1,2,3-oxadiazinilo, 2H-1,2,4-oxadiazinilo, 2H-1,2,5-oxadiazinilo, 2H-1,2,6-oxadiazinilo, 2H-1,3,4-oxadiazinilo, 2H-1,3,5-oxadiazinilo, 2H-1,2,3-tiadiazinilo, 2H-1,2,4-tiadiazinilo, 2H-1,2,5-tiadiazinilo, 2H-1,2,6-tiadiazinilo, 2H-1,3,4-tiadiazinilo, 2H-1,3,5-tiadiazinilo, 1,2,3-triazinilo, 1,2,4-triazinilo, 1,3,5-triazinilo, 2H-1,2-oxazinilo, 2H-1,3-oxazinilo, 2H-1,4-oxazinilo, 2H-1,2-tiazinilo, 2H-1,3-tiazinilo, 2H-1,4-tiazinilo, pirazinilo, piridazinilo, pirimidilo, piridilo, 2H-piranilo, 2H-tiinilo; y a anillos bicíclicos tales como 3H-1,2,3-bonzoxatiazolilo, 1,3,2-benzodioxazolilo, 3H-1,2,3-benzoditiazolilo, 1,3,2-benzoditiazolilo, benzofurazanilo, 1,2,3-benzoxadiazolilo, 1,2,3-benzotiadiazolilo, 2,1,3-benzotiadiazolilo, 1H-benzotriazolilo, 1,2-benzisoxazolilo, 2,1-benzisoxazolilo, benzoxazolilo, 1,2-benzisotiazolilo, 2,1-benzisotiazolilo, benzotiazolilo, 1H-benzimidazolilo, 1H-indazolilo, 3H-1,2-benzoxatiolilo, 1,3-benzoxatiolilo, 3H-2,1-benzoxatiolilo, 3H-1,2-benzodioxolilo, 1,3-benzodioxolilo, 3H-1,2-benzoditiolilo, 1,3-benzoditiolilo, 1H-indolilo, 2H-isoindolilo, benzofuranilo, isobenzofuranilo, 1-benzotienilo, 2-benzotienilo, 1H-2,1-benzoxazinilo, 1H-2,3-benzoxazinilo, 2H-1,2-benzoxazinilo, 2H-1,3-benzoxazinilo, 2H-1,4-benzoxazinilo, 2H-3,1-benzoxazinilo, 1H-2,1-benzotiazinilo, 1H-2,3-benzotiazinilo, 2H-1,2-benzotiazinilo, 2H-1,3-benzotiazinilo, 2H-1,4-benzotiazinilo, 2H-3,1-benzotiazinilo, cinolinilo, ftalazinilo, quinazolinilo, quinoxalinilo, isoquinolilo, quinolilo, 1H-2-benzopiranilo, 2H-1-benzopiranilo, 1H-2-benzotiopiranilo ó 2H-1-benzotiopiranilo.

El término rac significa racémico.

Las sales de adición de ácido de los compuestos de la invención son sales farmacéuticamente aceptables formadas con ácidos no tóxicos. Son ejemplo de tales sales orgánicas las formadas con los ácidos maleico, fumárico, benzoico, ascórbico, succínico, oxálico, bis-metilenosalicílico, metanosulfónico, etanodisulfónico, acético, propiónico, tartárico, salicílico, cítrico, glucónico, láctico, málico, mandélico, cinámico, citracónico, aspártico, esteárico, palmítico, itacónico, glicólico, p-aminobenzoico, glutámico, bencenosulfónico y teofilina acético, así como también las 8-haloteofilinas, por ejemplo, la 8-bromoteofilina. Son ejemplos de tales sales inorgánicas las formadas con los ácidos clorhídrico, bromhídirco, sulfúrico, sulfámico, fosfórico y nítrico.

Las composiciones farmacéuticas de esta invención o aquellas que han sido fabricadas según esta invención, pueden ser administradas por cualquier vía adecuada, por ejemplo por vía oral, en forma de comprimidos, cápsulas, polvos, jarabes, etc., o por vía parenteral en forma de soluciones para inyección. Para preparar tales composiciones pueden usarse métodos bien conocidos en la técnica, y pueden emplearse cualesquiera vehículos, diluyentes excipientes u otros aditivos usados normalmente en la técnica, aceptables desde el punto de vista farmacéutico.

Convenientemente, los compuestos de la invención se administran en una forma farmacéutica de dosis unitaria que contiene dichos compuestos en una cantidad de 0,01 a 100 mg, aproximadamente.

La dosis diaria total está habitualmente en el intervalo de aproximadamente 0,05-500 mg y, lo más preferible, aproximadamente 0,1 a 50 mg del compuesto activo de la invención.

Los compuestos de la invención se preparan mediante los métodos generales que figuran a continuación:

a) Acoplamiento de un compuesto de fórmula II

2

en la que R^{1}-R^{8} es como se ha descrito anteriormente, con un ácido carboxílico R^{7}-COOH o un cloruro de un ácido carboxílico R^{7}-COCl, en cuyas fórmulas R^{7} es como se ha definido anteriormente.

El acoplamiento de compuestos de fórmula II con ácidos carboxílicos R^{7}-COOH se lleva a cabo mediante procedimientos operatorios estándar conocidos de los químicos expertos en la técnica. Esto incluye el acoplamiento en presencia de un reactivo de acoplamiento de una sal de uronio y diisopropiletilamina (DIPEA), a temperaturas entre 20-80ºC, en el seno de un disolvente polar o apolar tal como NMP o 1,2-dicloroetano, o el acoplamiento de materiales de partida de fórmula II, con cloruros de ácidos carboxílicos, R^{7}-COCl, en presencia de una base adecuada tal como piridina, a temperaturas entre 20-60ºC, en el seno de un disolvente adecuado tal como 1,2-dicloroetano.

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b) Condensación de un compuesto de fórmula II con isocianatos R^{7}-NCO, en cuya fórmula R^{7} es como se ha definido anteriormente.

El acoplamiento de compuestos de fórmula II con isocianatos R^{7}-NCO se lleva a cabo mediante procedimientos operatorios estándar conocidos de los químicos expertos en la técnica. Esto incluye la condensación a temperaturas entre 20-150ºC en el seno de un disolvente polar o apolar adecuado tal como NMP ó 1,2-dicloroetano.

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c) Condensación de un compuestos de fórmula II con un cloroformiato R^{7}-OCOCl en cuya fórmula R^{7} es como se ha definido anteriormente.

El acoplamiento de compuestos de fórmula II con cloroformiatos, R^{7}-OCOCl, se lleva a cabo mediante procedimientos operatorios estándar conocidos de los químicos expertos en la técnica. Esto incluye la condensación a temperaturas entre 20-80ºC, en el seno de un disolvente polar o apolar adecuado tal como NMP ó 1,2-dicloroetano, en presencia de una base adecuada tal como trietilamina.

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d) Acoplamiento de un compuesto de fórmula III

3

en la que R^{1}-R^{6} es como se ha descrito anteriormente, con una amina HN(R^{9})R^{7}, en cuya fórmula R^{9} y R^{7} son como se ha definido anteriormente.

El acoplamiento de compuestos de fórmula III con aminas HN(R^{9})R^{7}, se lleva a cabo mediante procedimientos operatorios estándar conocidos de los químicos expertos en la técnica. Esto incluye el acoplamiento en presencia de un reactivo de acoplamiento de una sal de uronio y diisopropiletilamina (DIPEA) a temperaturas entre 20-80ºC, en el seno de un disolvente polar o apolar adecuado tal como NMP ó 1,2-dicloroetano.

Los compuestos de fórmula II fueron preparados según procedimientos operatorios estándar conocidos de los químicos expertos en la técnica, según se describe más adelante. Los cloruros del ácido 4-nitro-benzoico apropiadamente sustituidos, o bien estaban disponibles en el comercio o pueden prepararse mediante cloración de los ácidos carboxílicos correspondientes con cloruro de oxalilo o cloruro de sulfonilo, y fueron copulados con 2-amino-tiazoles adecuadamente sustituidos, en el seno de un disolvente adecuado tal como 1,2-dicloroetano, en presencia de una base adecuada tal como piridina, a una temperatura adecuada entre 20-60ºC. Los productos fueron reducidos después a las anilinas correspondientes mediante procedimientos operatorios conocidos de los químicos expertos en la técnica, tales como hidrogenación catalítica utilizando hidrógeno y un catalizador adecuado tal como Pd al 5%/C, en el seno de un disolvente adecuado tal como etanol, o reducción usando un reactivo de un metal adecuado tal como SnCl_{2} o ZnS, y un ácido adecuado tal como HCl, a una temperatura adecuada tal como temperatura ambiente, y en el seno de un disolvente adecuado tal como ácido acético o etanol. Alternativamente, los materiales de partida, de fórmula II, fueron preparados por reacción de ácidos 4-amino-benzoico protegidos en el N, adecuadamente sustituidos, mediante cloración del ácido carboxílico y acoplamiento con 2-amino-tiazoles adecuadamente sustituidos, en las mismas condiciones anteriormente descritas, seguido de desprotección de la funcionalidad amino en condiciones adecuadas, tales como acidólisis. Alternativamente, los ácidos 4-amino-benzoico adecuadamente sustituidos fueron copulados con 2-amino-tiazoles adecuadamente sustituidos en presencia de un reactivo de acoplamiento del tipo de una carbodiimida tal como el hidrocloruro de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etil-carbodiimida, en presencia de un aditivo apropiado tal como 1-hidroxibenzotriazol, en el seno de un disolvente adecuado tal como 1,2-dicloroetano, en presencia de una base adecuada tal como DIPEA, a una temperatura adecuada entre 20-60ºC.

Los compuestos de fórmula III fueron preparados según procedimientos operatorios estándar conocidos de los químicos expertos en la técnica, según se describe más adelante. Los 4-clorocarbonilbenzoatos de metilo adecuadamente sustituidos, o bien estaban disponibles en el comercio o pudieron prepararse por cloración de los correspondientes ácidos carboxílicos con cloruro de oxalilo o cloruro de sulfonilo, y fueron copulados con 2-amino-tiazol en el seno de un disolvente adecuado tal como 1,2-dicloroetano en presencia de una base adecuada tal como piridina, a una temperatura adecuada entre 20-60ºC. Los productos de reacción fueron saponificados después a los carboxilatos correspondientes mediante procedimientos operatorios conocidos por los químicos expertos en la técnica, tales como tratamiento con solución acuosa 2M de NaOH, a una temperatura adecuada tal como temperatura ambiente, en presencia de un disolvente conjunto orgánico adecuado tal como THF, seguido de acidificación, obteniendo como productos los ácidos carboxílicos.

Sección experimental

Los datos analíticos de cromatografía líquida-Espectro de masas (CL-EM) fueron obtenidos mediante uno de dos métodos: (método A): en un instrumento PE Sciex API 150EX equipado con una fuente de Pulverización Iónica (IonSpray) y un sistema de cromatografía líquida LC8A/SLC-10A de Shimadzu. Columna: columna Waters Symmetry C18 de 30 x 4,6 mm con 3,5 \mum de tamaño de partícula; sistema disolvente:A = agua/ácido trifluoroacético (100:0,05) y B = agua/acetonitrilo/ácido trifluoroacético (5:95:0,03); método: elución con gradiente lineal con 90% de A a 100% de B en 4 minutos y con un caudal de 2 ml/min, o (método B): en un instrumento LCT de Micromass provisto de una fuente ElectroSpray MUX de 4 vías, un detector UV MUX-2488 de Micromass Waters, un detector LT-ELS de 4 canales Sedex 754, un muestreador automático HTS-PAL de CTC Analytics provisto de 4 válvulas de inyección y 4 bombas de HPLC binarias Waters 1525. Columna: columna Waters Symmetry C18 de 30 x 4,6 mm con un tamaño de partícula de 3,5 \mum; sistema disolvente: A = agua/ácido trifluoroacético (100:0,05) y B = agua/acetonitrilo/ácido trifluoroacético (5:95:003): método: elución con gradiente lineal con 90% de A a 100% de B en 4 mi y con un caudal de 2 ml/min.

La pureza se determinó mediante integración de los espectros UV (254 nm) y ELSD. Los tiempos de retención (RT) se expresan en minutos.

Los espectros de NMR del ^{1}H fueron registrados a 500,13 MHz en un instrumento DRX500 de Bruker Avance, o a 250,13 MHz en un instrumento AC 250 de Bruker. Se empleó como disolvente sulfóxido de dimetilo deuterado (99,8%D). Se usó TMS como patrón interno de referencia. Los valores de los desplazamientos químicos se expresan en ppm. Se emplean las abreviaturas siguientes para la multiplicidad de las señales de la NMR: s = singlete, d = doblete, t = triplete, q = cuartete, qui = quintete, h = heptete, dd = doble doblete, dt = dobrl triplete, dq = doble cuartete, tt = triplete de tripletes, m = multiplete, br s = singlete ancho y br = señal ancha.

Para la cromatografía en columna se usó gel de sílice del tipo Kieselgel 60, 40-60 mallas ASTM. Los experimentos con calentamiento en microondas fueron llevados a cabo con un Personal Chemistry Emrys Synthesiser o un Personal Chemistry Emrys Optimiser.

Ejemplos Preparación de intermedios 4-Amino-N-tiazol-2-il-benzamida

2-Amino-tiazol (100 mmol) se suspendió en 1,2-dicloroetano (200 ml) y se añadió piridina (100 mmol). La mezcla se añadió por porciones a una suspensión de cloruro del ácido 4-nitro-benzoico (150 mmol) en el seno de 1,2-dicloroetano (500 ml) y se agitó a 60ºC durante la noche. La mezcla de reacción se enfrió y filtró. El filtrado se lavó con 1,2-dicloroetano y se secó en vacío.

Rendimiento: 96%.

1H NMR (D_{6}-DMSO): 7,33 (d, 1H); 7,60 (d, 1H); 8,26-8,41 (4H); 12,96 (br s, 1H).

Se suspendió 4-nitro-N-tiazol-2-il-benzamida (28 mmol) en EtOH absoluto (400 ml) y acetato de etilo (200 ml), y se añadió ácido acético glacial (50 ml) seguido de Pd al 10%/C (0,5 g). La mezcla se hidrogenó durante 72 horas con H_{2} a presión de 3 bares. La mezcla de hidrogenación se filtró y se separó el disolvente a presión reducida. Al producto crudo se añadió solución saturada de NaHCO_{3} y acetato de etilo, se separó por filtración la fracción sólida que quedó y se secó en vacío. Se separaron las fases líquidas; las fases orgánicas se lavaron con salmuera, se secaron sobre MgSO_{4}, se filtró y se evaporó, obteniendo un sólido. Las fracciones sólidas eran producto puro y se reunieron.

Rendimiento: 83% (80% en conjunto)

1H NMR (D_{6}-DMSO): 5,93 (s, 2H); 6,50 (d, 2H); 7,18 (d, 1H); 7,49 (d, 1H); 7,84 (d, 2H); 12,05 (br s, 1H).

4-Amino-3-metil-N-tiazol-2-il-benzamida

Ácido 4-nitro-3-metil-benzoico (83 mmol) se suspendió en 1,2-dicloroetano (500 ml) y dimetilformamida (DMF) (5 ml) bajo atmósfera de argón. Se añadió lentamente a la suspensión agitada cloruro de oxalilo (2M en el seno de diclorometano, 62,3 ml). Después de agitar a temperatura ambiente durante 1 hora, se separó el disolvente por evaporación a presión reducida, y la mezcla de reacción se volvió a disolver en 1,2-dicloroetano (400 ml). Se añadió por porciones una suspensión de 2-amino-tiazol (83 mmol) y piridina (83 mmol) en el seno de 1,2-dicloroetano. La mezcla de reacción se agitó a 50ºC durante la noche. Se separó el disolvente a presión reducida y el sólido se volvió a suspender en acetato de etilo (500 ml) y solución saturada de NaHCO_{3} (500 ml). Los sólidos se separaron por filtración (producto puro) y se dejaron separar las fases líquidas. La fase orgánica se lavó con solución saturada de NaHCO_{3}, se secó sobre MgSO_{4}, se filtró y se evaporó. El crudo se recristalizó en acetato de etilo y se reunieron las fracciones de producto.

Rendimiento: 76%.

1H NMR (D_{6}-DMSO): 2,58 (s, 3H); 7,33 (d, 1H); 7,60 (d, 1H); 8,10 (d, 2H); 8,20 (d, 2H); 12,92 (br s, 1H).

4-Nitro-3-metil-N-tiazol-2-il-benzamida (63 mmol) se suspendió en EtOH absoluto (200 ml) y acetato de etilo (100 ml), y se añadió ácido acético glacial (10 ml) seguido de Pd al 10%/C (1 g). La mezcla se hidrogenó durante la noche con H_{2} a presión de 3 bares. La mezcla de hidrogenación se filtró y se separó el disolvente a presión reducida. Al producto crudo se añadió solución saturada de NaHCO_{3} y acetato de etilo, se separó por filtración la fracción sólida que quedó y se secó en vacío- Se dejaron separar las fases líquidas; la fase orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre MgSO_{4}, se filtró y se evaporó obteniendo un sólido. Las fracciones sólidas eran producto y se reunieron.

Rendimiento: 95% (72% en conjunto)

1H NMR (D_{6}-DMSO): 2,09 (s, 3H); 5,71 (s, 2H); 6,63 (d, 1H); 7,17 (d, 1H); 7,39 (d, 1H); 7,69-7,81 (m, 2H); 11,96 (br s, 1H).

De modo análogo se prepararon los compuestos siguientes:

4-Amino-2-metoxi-N-tiazol-2-il-benzamida

Rendimiento: 53%

1H NMR (D_{6}-DMSO): 3,45 (s, 3H); 6,15 (s, 2H); 6,25-6,35 (2H); 7,20 (d, 1H); 7,46 (d, 1H); 7,71 (d, 1H); 10,97 (s, 1H).

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4-Amino-3-metoxi-N-tiazol-2-il-benzamida

Rendimiento 17%

1H NMR (D_{6}-DMSO): 3,85 (s, 3H); 5,59 (3, 2H); 6,67 (d, 1H); 7,19 (d, 1H); 7,48-7,65 (3H); 12,17 (br s, 1H).

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4-Amino-N-(5-clorotiazol-2-il)-benzamida

Rendimiento: 34%

1H NMR (D_{6}-DMSO): 6,02 (s, 2H); 6,59 (d, 2H); 7,53 (s, 1H); 7,83 (d, 2H); 12,29 (br s, 1H).

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4-Amino-N-(5-metil-tiazol-2-il)-benzamida

Rendimiento: 16%

1H NMR (D_{6}-DMSO): 2,35 (d, 3H); 5,90 (s, 2H); 6,57 (d, 2H); 7,15 (d, 1H); 7,81 (d, 2H); 11,83 (s, 1H).

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4-Amino-2-cloro-N-tiazol-2-il-benzamida

4-Nitro-2-cloro-N-tiazol-2-il-benzamida (5 mmol) se disolvió en ácido acético glacial (20 ml) y se añadió a una mezcla de SnCl_{2} en el seno de HCl (concentrado). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche, luego se vertió sobre hielo y se neutralizó con NaOH. La fase acuosa se extrajo con acetato de etilo, se reunieron las fases orgánicas, se secaron sobre MgSO_{4}, se filtró y se evaporó. El producto crudo se purificó mediante cromatografía súbita sobre gel de sílice usando un gradiente de acetato de etilo en el seno de heptano.

Rendimiento: 46% (en conjunto)

1H NMR (D_{6}-DMSO): 5,95 (s, 2H); 6,52 (m, 1H); 6,65 (d, 1H); 7,23 (d, 1H); 7,36 (d, 1H); 7,50 (d, 1H); 12,18 (s, 1H).

4-Amino-2-metil-N-tiazol-2-il-benzamida

Se suspendió ácido 4-acetilamino-2-metil-benzoico (16 mmol) en 1,2-dicloroetano (100 ml) y DMF (1 ml), bajo atmósfera de argón. Se añadió lentamente a la suspensión agitada cloruro de oxalilo (2M en el seno de diclorometano, 12 ml). Después de agitar a temperatura ambiente durante 1 hora, se separó el disolvente por evaporación a presión reducida y la mezcla de reacción se volvió a disolver en 1,2-dicloroetano (80 ml). Se añadió por porciones una suspensión de 2-amino-tiazol (16 mmol) y piridina (16 mmol) en 1,2-dicloroetano (20 ml). La mezcla de reacción se agitó a 50ºC durante la noche. Se separó el disolvente a presión reducida y los sólidos fueron resuspendidos en acetato de etilo (100 ml) y solución saturada de NaHCO_{3} (100 ml). Se dejaron separar las fases líquida y la fase acuosa se extrajo con acetato de etilo. Las fases orgánicas reunidas se lavaron con agua, se secó sobre MgSO_{4}, se filtró y se evaporó. El producto crudo se purificó mediante cromatografía súbita sobre gel de sílice, usando elución con gradiente (heptano/acetato de etilo).

Rendimiento 25%.

4-Acetilamino-2-metil-N-tiazol-2-il-benzamida (4 mmol) se calentó a reflujo durante la noche en el seno de HCl (8M) (50 ml). El pH se ajustó a 8 con NaOH (solución acuosa concentrada) y el producto se separó por filtración, se lavó con agua y se secó en vacío.

Rendimiento: 13% (3% en conjunto)

1H NMR (D_{6}-DMSO): 2,35 (s, 3H); 5,66 (br s, 2H), 6,36-6,46 (2H); 7,17 (d, 1H); 7,42 (d, 1H); 7,48 (d, 1H).

4-Amino-3-fluoro-N-tiazol-2-il-benzamida

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Ácido 4-nitro-3-fluoro-benzoico (535 mmol) se disolvió en tolueno (500 ml) y THF (75 ml). Se añadió SOCl_{2} (930 mmol) y la mezcla se calentó a 65ºC durante 5 horas. La mezcla de reacción se enfrió y se separó el disolvente por evaporación. El residuo se volvió a disolver en 1,2-clorometano. Esta solución se añadió gota a gota a una suspensión de 2-amino-tiazol (480 mmol) y DIPEA (370 mmol) en el seno de 1,2-dicloroetano (1 litro) con agitación mecánica, al tiempo que la temperatura se mantenía en 45ºC. Una vez completada la adición, la mezcla de reacción se calentó a 60ºC durante 1,5 horas, después se dejó enfriar a temperatura ambiente y se agitó durante la noche. La mezcla de reacción se filtró, el sólido se lavó con 1,2-dicloroetano y se secó en vacío.

Rendimiento: 35%

1H NMR (D_{6}-DMSO): 7,34 (d, 1H); 7,61 (d 1H); 8,10 (m, 1H); 8,23 (m, 1H); 8,31 (m, 1H); 13,00 (br, 1H).

4-Nitro-3-fluoro-N-tiazol-2-il-benzamida (7,5 mmol) se suspendió en EtOH (absoluto, 60 ml) y acetato de etilo (30 ml), se añadió ácido acético glacial (5 ml) y Pd al 10%/C (300 mg) y la mezcla se hidrogenó durante 12 días bajo H_{2} a presión de 3 bares. La mezcla de reacción se filtró y evaporó, y se volvió a disolver en acetato de etilo (100 ml) y NaHCO_{3} (solución saturada, 60 ml). La fase acuosa se ajustó a pH básico con NaOH (1 M) y se dejaron separar las fases. La fase orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre MgSO_{4}, se filtró y se evaporó.

Rendimiento: 85% (30% en conjunto)

1H NMR (D_{6}-DMSO): 6,00 (s, 2H); 6,80 (t, 1H); 7,21 (d, 1H); 7,51 (d, 1H); 7,74 (m, 1H); 7,81 (m, 1H); 12,19 (s, 1H).

Análogamente se prepararon los compuestos siguientes:

4-Amino-2-fluoro-N-tiazol-2-il-benzamida

Rendimiento: 16%

1H NMR (D_{6}-DMSO): 6,19 (s, 2H); 6,35 (m, 1H); 6,43 (m, 1H); 7,21 (d, 1H); 7,48-7,55 (2H); 11,64 (br, 1H).

4-Amino-N-(4,5-dimetil-tiazol-2-il)-benzamida

Ácido 4-terc-butoxicarbonilamino-benzoico (6,3 mmol) y 1-hidroxibenzotriazol (6,3 mmol) se mezclaron en un matraz y se suspendió la mezcla en el seno de 1,2-diclorometano (30 ml).Se añadió hidrocloruro de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etil-carbodiimida (6,3 mmol) y DIPEA (15,4 mmol), seguido de hidrocloruro de 4,5-dimetil-2-amino-tiazol (9,1 mmol). La solución resultante se agitó a temperatura ambiente durante la noche y después la mezcla de reacción se lavó extensamente con AcOH (solución acuosa, pH \sim 3), se secó sobre MgSO_{4}, se filtró y se evaporó. Durante la evaporación del disolvente precipitó el producto deseado que se recogió por filtración, se lavó con 1,2-dicloroetano y se secó.

Rendimiento: 20%

1H NMR (D_{6}-DMSO): 1,50 (s, 9h); 2,20 (3, 3H); 2,26 (3, 3H); 7,58 (d, 2H); 8,02 (d, 2H); 9,73 (s, 1H); 12,20 (br s, 1H).

Se desprotegió éster terc-butílico del ácido [4-(tiazol-2-ilcarbamoil)fenil]-carbámico, antes de usarlo por disolución en diclorometano/ácido trifluoroacético (1:1) durante 10 minutos, seguido de evaporación del disolvente. El residuo se tomó con diclorometano y se extrajo con NaOH (0,1M). El precipitado formado era el producto, que se separó por filtración, se lavó con agua y se secó.

4-Metilamino-N-tiazol-2-il-benzamida

Se disolvió éster etílico del ácido 4-amino-benzoico (60,5 mmol) en 1,2-dicloroetano (100 ml) y se añadió una cantidad catalítica de 4-(N,N-dimetilamino)piridina, seguida de anhídrido del ácido acético (66,6 mmol) en el seno de 1,2-dicloroetano (15 ml). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 24 horas, después se evaporó el disolvente y el residuo se volvió a disolver en acetato de etilo (200 ml) y se extrajo con HCl (0,1M) x 2, Na_{2}CO_{3} (solución acuosa saturada)x 2, H_{2}O y salmuera. La fase orgánica se secó sobre MgSO_{4}, se filtró y se evaporó.

Rendimiento: 90%.

1H NMR (D_{6}-DMSO): 1,31 (t, 3H); 2,09 (3, 3H); 4,28 (q, 2H); 7,72 (d, 2H); 7,90 (d, 2H); 10,28 (s, 1H),

Se disolvió éster etílico del ácido 4-acetilamino-benzoico (54,5 mmol) en THF (100 ml) y se añadió terc-butóxido de potasio (54,5 mmol) seguido de yoduro de metilo (60 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora y luego se evaporó el disolvente. El producto crudo se empleó en la reacción siguiente sin purificación adicional.

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Se calentó a reflujo durante la noche éster etílico del ácido 4-(acetil-metil-amino)-benzoico crudo, en el seno de HCl concentrado (100 ml). La mezcla se enfrió y se añadió una pequeña cantidad de sulfito sódico. Se ajustó el pH a 4 con NaOH (solución acuosa concentrada) obteniendo con ello una precipitación copiosa, y los sólidos se separaron por filtración, se lavó con agua y se secó en vacío.

Rendimiento 74%

1H NMR (D_{6}-DMSO): 2,72 (d, 3H); 6,45 (q, 1H); 6,53 (d, 2H); 7,68 (d, 2H).

Ácido 4-metilamino-benzoico (13, 2 mm0l) se disolvió en DMF (4 ml) y 1,2-dicloroetano (25 ml).Se añadió DIPEA (13,2 mmol), hidrocloruro de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etil-carbodiimida (13,2 mmol), 1-hidroxibenzotriazol (13,2 mmol) y 2-aminotiazol (13,2 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a 40ºC durante 72 horas. Se añadió HCl (2 M) (13,2 mmol) seguido de agua (20 ml), con lo que precipitó un sólido. Este sólido se separó por filtración, se lavó con agua y se secó en vacío.

Rendimiento: 32% (22% en conjunto).

1H NMR (D_{6}-DMSO): 2,75 (s, 3H); 3,93 (br, 1H); 6,59 (d, 2H); 7,19 (d, 1H); 7,51 (d, 1H); 7,92 (d, 2H); 12,12 (br s, 1H).

4-Propilamino-N-tiazol-2-il-benzamida

4-Amino-N-tiazol-2-il-benzamida (2,28 mmol) se suspendió en THF (10 ml) y se añadió propanal (3,42 mmol) seguido de ácido acético glacial (4,2 mmol) y NaBH (OAc)_{3} (4,56 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche. Se añadió más NaBH(OAc)_{3}, (2,28 mmol) y se continuó agitando durante 3,5 horas. Se separó el disolvente por evaporación a presión reducida y el residuo se volvió a disolver en acetato de etilo (100 ml) y NaHCO_{3} (solución saturada) (40 ml)(el pH de la fase acuosa se ajustó a 11). Se dejaron separar las fases y la fase acuosa se extrajo con acetato de etilo. Los extractos orgánico reunidos se lavaron con salmuera, se secó sobre MgSO_{4}, se filtró y se evaporó. El producto crudo se recristalizó en EtOH.

Rendimiento: 36%.

1H NMR (D_{6}-DMSO): 0,94 (t, 3H); 1,57 (m, 2H); 3,05 (m, 2H); 6,49 (t, 1H); 6,60 (d, 2H); 7,18 (d, 1H); 7,50 (d, 1H); 7,89 (d, 2H); 12,07 (s, 1H).

4-Amino-2-propoxi-N-tiazol-2-il-benzamida

Se pesó en un matraz NaH (suspensión oleosa al 60%) y se añadió DMF (30 ml) seguido de la adición gota a gota de 1-propanol. Se añadió por porciones 2-fluoro-4-nitro-N-tiazol-2-il-benzamida (7,5 mmol). La mezcla se agitó durante la noche a 80ºC y luego se vertió en agua (90 ml). Se añadió HCl (22 mmol) y la fase acuosa se extrajo con acetato de etilo. Las fracciones orgánicas se lavaron con salmuera, se secó sobre MgSO_{4}, se filtró y se evaporó. El producto crudo se purificó por cromatografía súbita sobre gel de sílice usando elución con gradiente (heptano/acetato de etilo).

Rendimiento: 11%.

1H NMR (D_{6}-DMSO): 0,98 (t, 3H); 1,78 (m, 2H); 4,21 (t, 2H); 7,32 (d, 1H); 7,55 (d, 1H); 7,86-7,93 (3H).

4-Nitro-2-propoxi-N-tiazol-2-il-benzamida (0,8 mmol), se suspendió en EtOH (30 ml) y se añadió acetato de etilo (6 ml), ácido acético glacial (2,5 ml) y Pd al 10%/C (40 mg). y la mezcla se hidrogenó con H_{2} a presión de 3 bares, durante 3 días. La mezcla de reacción se filtró y se evaporó, se volvió a disolver en acetato de etilo y se extrajo con NaHCO_{3} (solución saturada). Las fases orgánicas se secaron sobre MgSO_{4}, se filtró y se evaporó, obteniendo el producto.

Rendimiento: 96% (10% en conjunto)

1H NMR (D_{6}-DMSO): 0,98 (t, 3H); 1,77 (m, 2H); 4,21 (t, 2H); 7,32 (d, 1H); 7,55 (d, 1H); 7,86-7,96 (3H); 12,25 (br s, 1H).

De modo análogo se prepararon los compuestos siguientes:

4-Amino-2-(2-metoxi-etoxi)-N-tiazol-2-il-benzamida

Rendimiento: 16%

1H NMR (D_{6}-DMSO): 3,32 (s, 3H); 3,74 (t, 2H); 4,44 (t, 2H); 7,33 (d, 1H); 7,56 (d, 1H); 7,92-8,01 (3H); 12,14 (s, 1H).

4-Amino-3-(2-metoxi-etoxi)-N-tiazol-2-il-benzamida

Rendimiento: 20%

1H NMR (D_{6}-DMSO): 3,35 (s, 3H); 3,72 (t, 2H); 4,18 (t, 2H); 5,53 (s, 2H); 6,69 (d, 1H); 7,19 (d, 1H); 7,51 (d, 1H); 7,57 (dd, 1H); 7,64 (d, 1H); 12,14 (s, 1H).

4-Amino-3-propoxi-N-tiazol-2-il-benzamida

Rendimiento: 11%

1H NMR (D_{6}-DMSO): 1,05 (t, 3H); 1,7 (m, 2H); 4,0 (t, 2H); 5,5 (br, 2H), 6,7 (d, 1H); 7,2 (d, 1H); 7,5 (d, 1H); 7,55 (d, 1H); 7,6 (s, 1H); 12,15 (br, 1H).

4-Amino-3-cloro-N-tiazol-2-il-benzamida

Éster metílico del ácido 4-amino-3-cloro-benzoico (21,6 mmol) se saponificó en EtOH (25 ml) y NaOH (1M, 25 ml), calentando a reflujo durante 2 horas. Se evaporó el disolvente orgánico y se ajustó el pH a 4. El producto se separó por filtración, se lavó con agua y se secó en vacío.

Rendimiento: 92%.

1H NMR (D_{6}-DMSO): 6,15 (s, 2H); 6,79 (d, 1H); 7,59 (dd, 1H); 7,71 (d, 1H); 12,37 (br s, 1H).

Ácido 4-amino-3-cloro-benzoico (19,8 mmol) se disolvió en DMF (10 ml) y 1,2-dicloroetano (80 ml). Se añadió DIPEA (19,8 mmol), hidrocloruro de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etil-carbodiimida (198,8 mmol), 1-hidroxibenzotriazol (19,8 mmol) y 2-aminotiazol (19,8 mmol), y la mezcla de reacción se agitó a 60ºC durante la noche. El volumen se redujo en vacío y se añadió agua (60 ml). La mezcla se extrajo con acetato de etilo, y la fase orgánica se lavó con NH_{4}Cl (solución acuosa saturada), se secó sobre MgSO_{4}, se filtró y se evaporó. El producto crudo se purificó mediante cromatografía súbita sobre gel de sílice usando elución con gradiente (heptano/acetato de etilo).

Rendimiento: 42% (39% en conjunto)

1H NMR (D_{6}-DMSO): 6,19 (s, 2H); 6,83 (d, 1H); 7,21 (d, 1H); 7,52 (d, 1H); 7,83 (dd, 1H); 8,07 (d, 1H); 12,24 (br s, 1H).

4-Amino-3-bromo-N-tiazol-2-il-benzamida

Ácido 4-amino-benzoico (100 mmol) se disolvió en DMF (50 ml) y se añadió N-bromo-succinimida (100 mmol). Se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas y después la mezcla de reacción se vertió en agua (100 ml). El producto se separó por filtración, se lavó con agua y se secó en vacío.

Rendimiento: 70%

1H NMR (D_{6}-DMSO): 6,10 (s, 2H); 6,78 (d, 1H); 7,63 (dd, 1H); 7,89 (d, 1H); 12,39 (br s, 1H).

Ácido 4-amino-3-bromo-benzoico (18,5 mmol) se disolvió en DMF (10 ml) y 1,2-dicloroetano (80 ml).Se añadió DIPEA (18,5 mmol), hidrocloruro de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etil-carbodiimida (18,5 mmol), 1-hidroxibenzotriazol (18,5 mmol) y 2-aminotiazol (18, 5 mmol), y la mezcla de reacción se agitó a 60ºC durante la noche. El volumen se redujo en vacío y se añadió agua (60 ml). La mezcla se extrajo con acetato de etilo, la fase orgánica se lavó con NH_{4}Cl (solución acuosa saturada), se secó sobre MgSO_{4}, se filtró y se evaporó. El producto crudo se purificó por cromatografía súbita sobre gel de sílice usando elución con gradiente (heptano/acetato de etilo)).

Rendimiento: 33% (23% en conjunto)

1H NMR (D_{6}-DMSO): 6,14 (s, 2H); 6,82 (d, 1H); 7,21 (d, 1H); 7,51 (d, 1H); 7,86 (dd, 1H); 8,22 (d, 1H); 12,24 (br s, 1H).

4-Amino-5-cloro-2-metoxi-N-tiazol-2-il-benzamida

Ácido 4-amino-5-cloro-2-metoxi-benzoico (19,8 mmol) se disolvió en DMF (10 ml) y 1,2-dicloroetano (80 ml). Se añadió DIPEA (19,8 mmol), 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etil-carbodiimida (19,8 mmol), 1-hidroxibenzotriazol (19,8 mmol) y 2-aminotiazol (19,8 mmol).y la mezcla de reacción se agitó a 60ºC durante la noche. El volumen se redujo en vacío y se añadió agua (60 ml). La mezcla se extrajo con acetato de etilo, y la fase orgánica se lavó con NH_{4}Cl (solución acuosa saturada), se secó sobre MgSO_{4}, se filtró y se evaporó. El producto crudo se recristalizó en acetato de etilo.

Rendimiento: 32%

1H NMR (D_{6}-DMSO): 3,94 (s, 3H); 6,30 (s, 2H); 6,56 (s, 1H); 7,23 (d, 1H); 7,49 (d, 1H); 7,76 (s, 1H); 11,05 (br s, 1H).

De modo análogo se prepararon los compuestos siguientes:

Tiazol-2-ilamida del ácido 8-amino-2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxina-5-carboxílico

Rendimiento: 33%

1H NMR (D_{6}-DMSO): 4,34 (m, 2H); 4,49 (m, 2H); 5,68 (s, 2H); 5,37 (d, 1H); 7,21 (d, 1H); 7,34 (d, 1H); 7,48 (d, 1H); 10,94 (br s, 1H).

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4-Amino-3,5-difluoro-N-tiazol-2-il-benzamida

Rendimiento: 27%

CL/EM (m/z) 256 (MH+); RT = 1,9 (método A); pureza (UV, ELSD):94%; 99%.

\vskip1.000000\baselineskip

4-Amino-N-tiazol-2-il-3-trifluorometoxi-benzamida

Rendimiento: 71%

CL/EM (m/z) 304 (MH+); RT= 2,3 (método A); pureza (UV, ELSD): 64%; 98%.

\vskip1.000000\baselineskip

4-Amino-3-cloro-5-metil-N-tiazol-2-il-benzamida

Rendimiento: 1,1%

CL/EM (m/z) 268 (MH+); RT = 2,2 (método A); pureza (UV, ELSD): 97%; 99%.

\vskip1.000000\baselineskip

4-Amino-3,5-dimetil-N-tiazol-2-il-benzamida

Rendimiento: 69%

CL/EM (m/z) 248 (MH+); RT = 1,8 (método A); pureza (UV, ELSD): 85%; 99%.

\vskip1.000000\baselineskip

4-Amino-N-tiazol-2-il-3-trifluorometil-benzamida

El material de partida, ácido 4-amino-3-trifluorometil-benzoico se preparó según procedimientos operatorios de la bibliografía: Krüger et al., Arzneim. Forsch.; 34; 11a; 1984; 1612-1624.

Rendimiento: 14%.

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4-Amino-3-cloro-N-tiazol-2-il-5-trifluorometil-benzamida

El material de partida, ácido 4-amino-3-cloro-5-trifluorometil-benzoico, se preparó según procedimientos operatorios de la bibliografía: Krüger et al., Arzneim. Forsch.; 34; 11a; 1984; 1612-1624.

Rendimiento: 20%

CL/EM (m/z) 322 (MH+); RT =2,6 (método A); pureza (UV, ELSD): 97%; 99%.

Tiazol-2-ilamida del ácido 5-amino-bifenil-2-carboxílico

2-Bromo-4-nitro-tolueno (50 mmol), ácido fenil-borónico (55 mmol), Pd(PPh_{3})_{2}Cl_{2} (2,5 mmol) y K_{2}CO_{3} (160 mmol) se mezclaron en un matraz y se calentó a reflujo en el seno de una mezcla de éter dimetílico del etilenglicol (50 ml) y agua (40 ml) bajo atmósfera de argón, durante 18 horas. La mezcla oscura se diluyó con agua (200 ml) y se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se secó sobre Na_{2}CO_{3}, se filtró y se evaporó obteniendo un aceite de color pardo que se trituró con agua. El producto crudo precipitó y se separó por filtración, recristalizándolo en MeOH.

Rendimiento: 96%.

1H NMR (D_{6}-DMSO): 2,35 (s, 3H); 7,32-8,20 (8H).

2-Metil-5-nitro-bifenilo (48 mmol) se suspendió en piridina (100 ml) y agua (150 ml), y se añadió por porciones KMnO_{4} (239 mmol) a lo largo de un período de una hora. La mezcla se calentó a reflujo durante 5 horas. Se enfrió la mezcla de reacción y se filtró el MnO_{2}. Se añadió al filtrado HCl ( concentrado) hasta que precipitó el producto, se separó el producto por filtración, se lavó con agua y se secó en vacío.

Rendimiento: 85%.

1H NMR (D_{6}-DMSO): 7,37-8,39 (8H).

Ácido 5-nitro-bifenil-2-carboxílico (25 mmol) se suspendió en 1,2-dicloroetano (100 ml) y se añadieron dos gotas de DMF, seguido por la adición gota a gota de cloruro de oxalilo (solución 2M en diclorometano) (40 mmol). La mezcla se hizo homogénea y se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. Se evaporó a sequedad, después se volvió a disolver en 1,2-dicloroetano (20 ml) y se añadió a una suspensión de 2-aminotiazol (25 mmol) y piridina (30 mmol) en el seno de 1,2-dicloroetano (50 ml). Se agitó durante la noche a temperatura ambiente y después se evaporó la mezcla a sequedad y se trituró con agua. Se filtró el producto crudo y se hirvió en el seno de MeOH. Se filtró el sólido blanco y se secó en vacío.

Rendimiento: 73%

1H NMR (D_{6}-DMSO): 7,27 (d, 1H); 7,32-7,53 (7H); 7,92 (d, 1H); 8,23 (m, 1H); 8,32 (m, 1H); 12,75 (s, 1H).

Tiazol-2-ilamida del ácido 5-nitro-bifenil-2-carboxílico (18,1 mmol) se suspendió en MeOH (50 ml) y se añadió ácido acético glacial (10 ml) y Zn(s) (50 mmol). La mezcla se hizo homogénea al cabo de algunos minutos, y se continuó agitando durante 24 horas. La mezcla de reacción se filtró y se evaporó a sequedad, y luego se añadió agua (200 ml). Se separó por filtración el producto crudo, se lavó con agua y se secó.

Rendimiento: 89% (53% en conjunto).

1H NMR (D_{6}-DMSO): 5,71 (s, 2H); 6,55 (m, 2H); 7,12 (d, 1H); 7,20-7,41 (7H); 11,52 (br s, 1H).

Tiazol-2-ilamida del ácido 6-amino-bifenil-3-carboxílico

Ácido 4-amino-benzoico (100 mmol) se disolvió en DMF (100 ml) y se añadió por porciones N-bromo-succinimida (100 mmol) La mezcla de reacción de color anaranjado se agitó durante la noche a temperatura ambiente y luego se vertió en agua. El producto se recogió por filtración y se recristalizó en MeOH.

Rendimiento: 65%

1H NMR (D_{6}-DMSO): 6,09 (s, 2H); 6,81 (d, 1H); 7,13 (dd, 1H); 7,89 (d, 1H); 12,37 (br 1H).

Ácido 4-amino-3-bromo-benzoico (65 mmol), ácido fenil-borónico (70 mmol), Pd(PPh_{3})_{2}Cl_{2} (3,2 mmol) y K_{2}CO_{3} (140 mmol) se mezclaron en un matraz y se calentó a reflujo en una mezcla de éter dimetílico del etilenglicol (75 ml) y agua (75 ml) bajo atmósfera de argón durante 18 horas. El disolvente orgánico se separó en vacío y se ajustó el pH a 4. El producto crudo se separó por filtración, se volvió a disolver en acetato de etilo, y se hizo pasar a través de una torunda de sílice para separar los restos de Pd. El filtrado se evaporó a sequedad y se recristalizó en acetato de etilo/heptano obteniendo cristales de color blanco sucio.

Rendimiento 47%

NMR (D_{6}-DMSO): 5,56 (s, 2H); 6,78 (d, 1H); 7,30-7,75 (8H); 12,09 (br, 1H).

Ácido 6-amino-bifenil-3-carboxílico (19 mmol) se disolvió en DMF (10 ml) y 1,2-dicloroetano (80 ml). Se añadió DIPEA (19 mmol), hidrocloruro de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etil-carbodiimida (19 mmol), 1-hidroxibenzotriazol (19 mmol) y 2-amino-tiazol (19 mmol), y la mezcla de reacción se agitó a 50ºC durante la noche. El volumen se redujo en vacío y se añadió agua (60 ml). La mezcla se extrajo con acetato de etilo, se lavó la fase orgánica con NH_{4}Cl (solución acuosa saturada), se secó sobre MgSO_{4}, se filtró y se evaporó. El producto crudo se purificó mediante cromatografía súbita sobre gel de sílice usando elución con gradiente (acetato de etilo/heptano).

Rendimiento: 26% (8% en conjunto).

NMR (D_{6}-DMSO): 5,64 (s, 2H); 6,82 (d, 1H); 7,19 (d, 1H); 7,34-7,53 (6H); 7,83 (d, 1H); 7,88 (d, 1H); 12,21 (s, 1H).

Tiazol-2-ilamida del ácido 2,3-dihidro-1H-indol-5-carboxílico

Ácido 2,3-dihidro-1H-indol-5-carboxílico (12,4 mmol) se disolvió en DMF (5 ml) y 1,2-dicloroetano (40 ml). Se añadió DIPEA (12,4 mmol), hidrocloruro de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etil-carbodiimida (12,4 mmol), 1-hidroxibenzotriazol (12,4 mmol) y 2-aminotiazol (12,4 mmol). Se agito a 50ºC durante 48 horas. Se añadió a la mezcla de reacción HCl (2M) 12,4 mmol) seguido de agua (30 ml). Esto proporcionó un precipitado pesado que se separó por filtración. El sólido se lavó con agua y 1,2-dicloroetano y se secó.

Rendimiento: 56%

1H NMR (D_{6}-DMSO): 6,60 (s, 1H); 7,26 (d, 1H); 7,44-7,54 (2H); 7,56 (d, 1H); 7,86 (d, 1H); 8,45 (s, 1H); 11,51 (br s, 1H).

Tiazol-2-ilamida del ácido 1H-indolo-5-carboxílico (7 mmol) se disolvió en ácido acético glacial (40 ml) y se añadió por porciones cianoborohidruro de sodio (14 mmol). Después de agitar a temperatura ambiente durante 18 horas la reacción era incompleta y se añadieron otros 14 mmol de cianoborohidruro de sodio. Se agitó a temperatura ambiente durante 24 horas. La mezcla de reacción se vertió en agua helada (200 ml). Se ajustó el pH de la mezcla a 10 con NaOH (solución concentrada), y la fase acuosa se extrajo con acetato de etilo. Los extractos orgánicos se reunieron, se secaron sobre MgSO_{4}, se filtró y se evaporó. El producto crudo se purificó mediante cromatografía súbita sobre gel de sílice usando un gradiente de acetato de etilo/heptano (10:90 a 70:30) como eluyente.

Rendimiento: 32% (18% en conjunto)

1H NMR (D_{6}-DMSO): 2,98 (t, 2H); 3,57 (t, 2H); 6,35 (br s, 1H); 6,48 (d, 1H); 7,17 (d, 1H); 7,49 (d, 1H); 7,75-7,82 (3H); 12,02 (br s, 1H).

Tiazol-2-ilamida del ácido 1,2,3,4-tetrahidro-quinolina-6-carboxílico

1,2,3,4-Tetrahidro-quinolina (100 mmol) se disolvió en 1,2-dicloroetano (100 ml) y se añadió anhídrido acético (102 mmol). Se agitó a temperatura ambiente durante 4 horas, después se separó el disolvente por evaporación y el residuo se disolvió en acetato de etilo y agua. La fase acuosa se neutralizó con NaOH (2M), se separó la fase orgánica, se secó sobre MgSO_{4}, se filtró y se evaporó.

El crudo se usó directamente en la reacción siguiente.

1-(3,4-dihidro-2H-quinolin-1-il)-etanona cruda se disolvió en DMF (60 ml) y se añadió por porciones, N-bromo-succinimida (100 mmol). Se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas, la mezcla de reacción se vertió en agua (150 ml) y se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con NH_{4}Cl (solución saturada), se secó sobre MgSO_{4}, se filtró y se evaporó.

Rendimiento: 86%

1H NMR (D_{6}-DMSO): 1,85 (m, 2H); 2,16 (s, 3H); 2,70 (m, 2H); 3,66 (m, 2H); 7,25-7,60 (3H).

1-(6-Bromo-3,4-dihidro-2H-quinolin-1-il)-etanona (96 mmol) se disolvió en DMF (60 ml) y se añadió CuCN (200 mmol). La mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 18 horas y después se enfrió y se vertió en agua (400 ml). Se añadió solución acuosa saturada de NH_{3} (100 ml) y la mezcla se agitó fuertemente hasta que se volvió azul. El producto había precipitado y se separó por filtración, se lavó con agua y se secó.

Rendimiento: 53%.

1H NMR (D_{6}-DMSO): 1,78 (m, 2H); 2,67 (m, 2H); 3,23 (m, 2H); 6,43 (d, 1H); 7,41-7,47 (2H).

m/z: 201 (MH+)

1-Acetil-1,2,3,4-tetrahidro-quinolina-6-carbonitrilo (50 mmol) se calentó a reflujo en el seno de HCl (8M) (150 ml) durante 18 horas. Se enfrió la mezcla y se ajustó el pH a 3 aproximadamente, con NaOH. El producto precipitó y se separó por filtración, se lavó con agua y se secó.

Rendimiento: 61%

1H NMR (D_{6}-DMSO): 1,79 (m, 2H); 2,68 (m, 2H); 3,23 (m, 2H); 5,45 (br, 1H); 6,48 (d, 1H); 7,45-7,50 (2H).

Ácido 1,2,3,4-tetrahidro-quinolina-6-carboxílico (17 mmol) se disolvió en DMF (5 ml) y se añadió 1,2-dicloroetano (15 ml), seguido de DIPEA (17 mmol), hidrocloruro de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (17 mmol)) 1-hidroxibenzotriazol (17 mmol) y 2-aminotiazol (17 mmol). Se agito a 60ºC durante 96 horas, y luego se añadió HCl (17 mmol) y agua (20 ml). Se separó por evaporación el disolvente orgánico y la fase acuosa se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se secó sobre MgSO_{4}, se filtró y se evaporó. El producto crudo se purificó mediante cromatografía súbita sobre gel de sílice, con elución con gradiente (heptano/acetato de etilo).

Rendimiento: 10% (3% en conjunto).

1H NMR (D_{6}-DMSO): 1,80 (m, 2H); 2,70 (m, 2H); 3,24 (m, 2H); 6,46 (d, 1H); 6,56 (s, 1H); 7,16 (d, 1H); 7,49 (d, 1H); 7,65-7,72 (2H).

Tiazol-2-ilamida del ácido 3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazina-7-carboxílico

Ácido 3-hidroxi-4-nitro-benzoico (100 mmol) se calentó a reflujo en el seno de HCl (6M) (90 ml) y MeOH (160 ml) durante la noche, se enfrió la mezcla y se vertió en agua (500 ml). El producto se separó por filtración, se lavó con agua y se secó.

El producto crudo se usó directamente en la reacción siguiente.

Éster metílico del ácido 3-hidroxi-4-nitro-benzoico crudo y trifenilfosfina (100 mmol) se disolvieron en THF anhidro (120 ml) y se enfrió a 0ºC. Se añadió di-etil-azodicarboxilato (110 mmol) seguido de 2-cloroetanol (110 mmol). Se dejó que la mezcla de reacción llegara a temperatura ambiente y se agitó a esta temperatura durante la noche. Se separó el disolvente por evaporación y el residuo se volvió a disolver en MeOH (80 ml) y agua (20 ml). El producto precipitó y se separó por filtración, se lavó con agua y se secó.

Rendimiento: 60%.

1H NMR (D_{6}-DMSO): 3,91 (s, 3H); 3,96 (t, 2H); 4,54 (t, 2H);7,70 (dd, 1H); 7,81 (d, 1H); 8,01 (d, 1H).

Éster metílico del ácido 3-(2-cloro-etoxi)-4-nitro-benzoico (58 mmol), se suspendió en EtOH absoluto (200 ml), y se añadió acetato de etilo (100 ml), ácido acético glacial (10 ml) y Pd al 10%/C (1 g). La mezcla se hidrógeno con H_{2} a presión de 3 bares durante 3 días. La mezcla de reacción se filtró y se evaporó.

El producto crudo se usó directamente en la reacción siguiente.

Éster metílico del ácido 4-amino-3-(2-cloro-etoxi)-benzoico (58 mmol) se disolvió en DMF (150 ml) y se añadió K_{2}CO_{3} (60 mmol). Se agitó a a 100ºC durante 4 días. La mezcla de reacción se vertió en agua (500 ml) y se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con solución saturada de NH_{4}Cl, se secó sobre MgSO_{4}, se filtró y se evaporó. El producto crudo se usó directamente en la reacción siguiente.

Éster metílico del ácido 3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazina-7-carboxílico (52 mmol) se disolvió en MeOH (20 ml) y NaOH (2M) (20 ml) y se agitó a 60ºC durante 48 horas. Se separó por filtración el disolvente orgánico y la fase acuosa se acidificó con HCl (4M). Los productos orgánicos se separaron en forma de un aceite y se extrajeron con acetato de etilo. El extracto orgánico se secó sobre MgSO_{4}, se filtró y se evaporó. El crudo se purificó mediante cromatografía súbita sobre gel de sílice con elución con gradiente (heptano/acetato de etilo).

Rendimiento: 31%.

1H NMR (D_{6}-DMSO): 3,33 (t, 2H); 4,10 (t, 2H); 6,51 (d, 1H); 7,16 (d, 1H); 7,30 (dd, 1H).

Ácido 3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazina-7-carboxílico (16 mmol) se disolvió en DMF (5 ml) y se añadió 1,2-dicloroetano, seguido de DIPEA (16 mmol), hidrocloruro de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (16 mmol), 1-hidroxibenzotriazol (16 mmol) y 2-aminotiazol (16 mmol). Se agitó a 60ºC durante 96 horas y después se añadió HCl (16 mmol) y agua (20 ml). Se separó el disolvente orgánico por evaporación y la fase acuosa se extrajo con acetato de etilo. Precipitó el producto y se filtró, se lavó con agua y se secó. El producto crudo se recristalizó en EtOH/agua.

Rendimiento: 40% (6% en conjunto).

1H NMR (D_{6}-DMSO): 3,58 (t, 2H); 4,35 (t, 2H); 6,82 (d, 1H); 6,89 (br, s, 1H); 7,41 (d, 1H); 7,69 (d, 1H); 7,72 (d, 1H); 7,76 (dd, 1H).

Ácido N-tiazol-2-il-tereftalámico

2-Aminotiazol (21 mmol) y piridina (21 mmol) se suspendieron en 1,2dicloroetano (100 ml) y se añadió, por porciones, una suspensión de 4-clorocarbonilbenzoato de metilo (25 mmol) en 1,2-dicloroetano (300 ml). Se agitó a 50ºC durante la noche y luego se separó el disolvente a presión reducida. El sólido que quedó se volvió a suspender en acetato de etilo y solución saturada de NaHCO_{3} y después se filtró, se lavó con acetato de etilo y se secó en vacío.

Rendimiento: 79%.

1H NMR (D_{6}-DMSO): 3,90 (s, 3H); 7,31 (d, 1H); 7,59 (d, 1H); 8,09 (d, 2H); 8,20 (d, 2H); 12,83 (br s, 1H).

Éster metílico del ácido N-tiazol-2-il-tereftalámico (16 mmol) se disolvió en THF (100 ml) y NaOH (solución acuosa 2M) y se agitó a temperatura ambiente durante 4 horas. Se separó el disolvente orgánico por evaporación a presión reducida y la fase acuosa se acidificó con HCl (solución acuosa 2M). El producto que precipitó se separó por filtración, se lavó con agua y se secó en vacío.

Rendimiento: 71% (56% en conjunto).

1H NMR (D_{6}-DMSO): 7,33 (d, 1H); 7,59 (d, 1H); 8,07 (d, 2H); 8,19 (d, 2H); 13,08 (br, 1H).

4-Amino-N-(5-cloro-tiazol-2-il)-benzamida

Hidrocloruro de 2-amino-5-clorotiazol (100 mmol) se suspendió en 1,2-dicloroetano (60 ml) y piridina (4,7 mmol). Se añadió una suspensión de cloruro del ácido 4-nitrobenzoico (43,8 mmol) en 1,2-dicloroetano (150 ml). La mezcla de reacción se agitó a 50ºC durante la noche. Se enfrió la mezcla de reacción a temperatura ambiente y se lavó con NaHCO_{3} (solución saturada) (100 ml), agua (100 ml) y NaCl (100 ml). El disolvente se separó por evaporación a presión reducida. El producto crudo se recristalizó en EtOH.

Rendimiento: 29%.

^{1}N-NMR (D_{6}-DMSO): 7,65 (s, 1H); 8,3 (d, 2H); 8,4 (d, 2H); 13,25 (br, 1H).

N-(5-Cloro-tiazol-2-il)-4-nitro-benzanida (12,9 mmol) se suspendió en MeOH (40 ml) y ácido acético glacial (40 ml), y se añadió Zn (s) (51,5 mmol). La mezcla se agitó a 70ºC durante 48 horas. La mezcla de reacción se evaporó a sequedad. Se añadió agua (200 ml) y ácido clorhídrico concentrado (5 ml). Se filtró la mezcla y el disolvente se separó por evaporación. El producto crudo se recristalizó en EtOH/agua.

Rendimiento: 54%.

^{1}H-NMR (D_{6}-DMSO): 6,04 (s, 2H); 6,6 (d, 2H); 7,5 (s, 1H); 7,85 (d, 2H); 12,4 (br).

4-Amino-3-metoximetil-N-tiazol-2-il-benzamida

Éster etílico del ácido 3-bromometil-4-nitro-benzoico (3,4 mmol) (puede prepararse según los procedimientos operatorios que figuran en la bibliografía: Damen et al., Biorg Med. Chem., EN 10; 1; 2002; 71-78) se suspendió en MeOH (20 ml). Se añadió lentamente a 0ºC NaOMe (5,4 M en el seno de MeOH, 0,77 ml). La mezcla de reacción se agitó 1 hora a 0ºC y luego, durante la noche, a temperatura ambiente. Se separó el disolvente a presión reducida. Se añadió acetato de etilo (100 ml) y la fase orgánica se lavó con agua (50 ml) y salmuera (50 ml). La fase orgánica se secó sobre MgSO_{4}, se filtró y se evaporó.

Rendimiento: 71%.

^{1}H-NMR (D_{6}.DMSO): 3,4 (s, 3H); 3,9 (s, 3H); 4,8 (s, 2H); 8,1 (d, 1H); 8,2 (d, 1H); 8,3 (s, 1H).

Éster metílico del ácido 3-metoximetil-4-nitro-benzoico (2,6 mmol) se disolvió en MeOH (10 ml) y se añadió NaOH (2M, 10 ml). La mezcla de reacción se agitó a 25ºC durante la noche, se ajustó el pH con HCl a pH = 3, se filtró el ácido 3-metoximetil-4-nitro-benzoico y se lavó con agua.

Rendimiento: 45%

^{1}H-NMR (D_{6}-DMSO): 3,4 (s, 3H); 4,8 (s, 2H); 8,05 (d, 1H); 8,51 (d, 1H); 8,75 (s, 1H).

Ácido 3-metoximetil-4-nitro-benzoico (1,6 mmol) se suspendió en 1,2-dicloroetano (10 ml) y dimetilformamida (DMF) (0,1 ml) bajo atmósfera de argón. Se añadió lentamente a la suspensión agitada cloruro de oxalilo (2M, en el seno de diclorometano, 1,3 ml). Después de agitar a temperatura ambiente durante 1 hora, se separó el disolvente por filtración a presión reducida, y la mezcla de reacción se volvió a disolver en 1,2-dicloroetano (7 ml). Se añadió por porciones una suspensión de 2-aminotiazol (1,3 mmol) y piridina (0,13 mmol) en el seno de 1,2-dicloroetano (5 ml). La mezcla de reacción se agitó a 50ºC durante 48 horas. Se separó el disolvente a presión reducida. El crudo se recristalizó en EtOH/agua. El producto contenía pequeñas cantidades del material de partida. Se usó sin purificación posterior.

CL/EM (m/z) 294 (MH+); RT = 2,4 (método A); pureza (UV, ELSD): 74%; 92%.

3-Metoximetil-4-nitro-N-tiazol-2-il-benzamida (0,88 mmol) se suspendió en EtOH absoluto. (9 ml). Se añadió acetato de etilo (4,5 ml) y ácido acético glacial (1,5 ml), seguido de Pd al 10%/C (0,5 g). La mezcla se hidrógeno durante 72 horas con H_{2} a presión de 3 bares. La mezcla de hidrogenación se filtró y se separó el disolvente a presión reducida. Al producto crudo se añadió NaOH (1 M) y se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con agua y se separó el disolvente a presión reducida. Se purificó mediante HPLC preparativa-EM,

Rendimiento: 17%.

^{1}H-NMR (D_{6}-DMSO): 3,3 (s, 3H); 4,4 (s, 2H); 6,7 (d, 1H); 7,2 (d, 1H); 7,5 (d, 1H); 7,85 (d, 1H); 7,9 (s, 1H); 12,1 (br, 1H).

Preparación de los compuestos de la invención Ejemplos 1: 4-Butirilamino-N-tiazol-2-il-benzamida

200 \mul de una solución de reserva 0,43 M de ácido butanoico en el seno de DMN que contenía DIPEA 6 mmol por mmol de ácido butanoico, se mezcló con 100 \mul de una solución de reserva 0,86 M de hexafluorofosfato de O-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N,N',N''-tetrametiluronio (HATU) en el seno de DMF. Se dejó reaccionar la mezcla durante 10 minutos a temperatura ambiente y después se añadieron 100 \mul de una solución de reserva 0,43 M de 4-amino-N-tiazol-2-il-benzamida en el seno de DMF. La mezcla resultante se incubó durante 18 horas a temperatura ambiente. Se llevó a cabo la purificación mediante HPLC preparativa-EM.

1H NMR (D_{6}-DMSO): 0,92 (t, 3H); 1,63 (m, 2H); 2,34 (t, 2H); 7,26 (d, 1H); 7,55 (d, 1H); 7,74 (d, 2H); 8,06 (d, 2H); 10,20 (s, 1H); 12,47 (br s, 1H).

De modo análogo se prepararon los compuestos siguientes:

2:rac-3-Metoxi-4-(3-metil-4-oxo-pentanoilamino)-N-tiazol-2-il-benzamida

CL(EM (m/z) 362 (MH+); RT = 2,06 (método A); pureza (UV, ELSD): 75%; 95%.

\vskip1.000000\baselineskip

3:rac-4-(3-Metil-pentanoilamino)-N-tiazol-2-il-benzamida

CL/EM (m/z) 318 (MH+); RT = 2,45 (método A); pureza (UV, ELSD): 100%; 94%.

\vskip1.000000\baselineskip

4: 4-Hexanoilamino-3-metil-N-tiazol-2-il-benzamida

CL/EM (m/z) 332 (MH+); RT = 2,56 (método A); pureza (UV, ELSD): 100%; 100%.

\vskip1.000000\baselineskip

5: 4-(2-Cicloheptil-acetilamino)-N-tiazol-2-il-benzamida

CL/EM (m/z) 358 (MH+); RT= 290 (método A); pureza (UV, ELSD): 100%,93%.

\vskip1.000000\baselineskip

6:rac-3- Metoxi-4-(3-metil-pentanoilamino)-N-tiazol-2-il-benzamida

CL/EM (m/s) 348 (MH+); RT = 2,65 (método A); pureza (UV, ELSD): 94%; 98%.

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7: 4-(2-Cicloheptil-acetilamino)-3-metoxi-N-tiazol-2-il-benzamida

CL/EM (m/z) 389 (MH+); RT = 3,17 (método A); pureza (UV, ELSD):80%; 83%.

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8:rac-4-[2-(2-Oxo-ciclopentil)-acetilamino]-N-tiazol-2-il-benzamida

CL/EM (m/z) 344 (MH`); RT = 2,08 (método A); pureza (UV, ELSD): 84%; 91%.

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9: 4-Hexanoilamino-3-metoxi-N-tiazol-2-1l-benzamida

CL/EM (m/z) 348 (MH+); RT = 2,77 (método A); pureza (UV, ELSD): 80%; 100%.

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10: 3-Metil-4-(4-fenil-butirilamino)-N-tiazol-2-il-benzamida

CL/EM (m/z) 380 (MH+); RT = 2,70 (método A); pureza (UV, ELSD): 98%; 100%

\vskip1.000000\baselineskip

11: 4-(2-Ciclohexil-acetilamino)-N-tiazol-2-il-benzamida

CL/EM (m/z) 344 (MH+); RT = 2,71 (método A); pureza (UV, ELSD): 100%; 91%.

\vskip1.000000\baselineskip

12:rac-4-(2-Biciclo[2.2.1]hept-2-il-acetilamino)-N-tiazol-2-il-benzamida

CL/EM (m/z) 356 (MH+); RT = 2,78 (método A); pureza (UV, ELSD): 97%; 93%.

\vskip1.000000\baselineskip

13: 4-(3,3-Dimetil-butirilamino)-N-(4,5-dimetil-tiazol-2-il)-benzamida

CL/EM (m/z) 346 (MH+); RT = 2,59 (método A); pureza (UV, ELSD): 99%; 100%.

\vskip1.000000\baselineskip

14: 4-(2-Adamantan-1-il-acetilamino)-N-tiazol-2-il-benzamida

CL/EM (m/z) 397 (MH+); RT = 3,12 (método A); pureza (UV, ELSD): 80%; 96%.

\vskip1.000000\baselineskip

15: 4-(3-Benzo[1,3]dioxol-5-il-propionilamino)-3-metil-N-tiazol-2-il-benzamida

CL/EM (m/z) 410 (MH+); RT = 2,44 (método A); pureza (UV, ELSD): 87%; 98%.

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16: 4-(3-Hidroxi-3-metil-butirilamino)-3-metoxi-N-tiazol-2-il-benzamida

CL/EM (m/z) 350 (MH+); RT = 1,90 (método A); pureza (UV, ELSD): 96%; 88%.

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17: 4-(4-Fluoro-benzoilamino)-3-metoxi-N-tiazol-2-il-benzamida

CL/EM (m/z) 372 (MH+); RT = 2,66 (método A); pureza (UV, ELSD): 84%; 95%.

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18: 4-Benzoilamino-N-tiazol-2-il-benzamida

CL/EM (m/z) 324 (MH+); RT = 2,33 (método A); pureza (UV, ELSD): 97%; 99%.

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19: [4-(Tiazol-2-ilcarbamoil)-fenil]-amida del ácido tiofeno-3-carboxílico

CL/EM (m/z) 330 (MH+); RT = 2,33 (método A); pureza (UV, ELSD): 100%; 99%.

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20: N-Tiazol-2-il-4-(2-o-tolil-acetilamino)-benzamida

CL/EM (m/z) 352 (MH+); RT = 2,50 (método A); pureza (UV, ELSD): 99%; 91%.

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21: N-Tiazol-2-il-4-(2-tiofen-3-il-acetilamino)-benzamida

CL/EM (m/z) 344 (MH+); RT = 2,28 (método A); pureza (UV, ELSD): 94%; 85%.

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22: 4-(2-Ciclopentil-acetilamino)-3-metil-N-tiazol-2-il-benzamida

A 200 \mul de una solución 0,2 M de reserva de 4-amino-3-metil-N-tiazol-2-il-benzamida en el seno de 1,2-dicloroetano/DMF, que contenía 1,2 mmol de piridina por mmol de 4-amino-3-metil-N-tiazol-2-il-benzamida, se añadió 0,05 mmol de cloruro de ciclopentil-acetilo. La mezcla de reacción se incubó a temperatura ambiente durante 2 horas. Se llevó a cabo una purificación mediante HPLC preparativa-EM.

\newpage

1H NMR (D_{6}-DMSO): 1,23 (m, 2H); 1,53 (m, 2H); 1,63 (m, 2H); 1,78 (m, 2H); 2,25 (m, 1H); 2,40 (d, 2H); 2,90 (s, 3H); 7,27 (d, 1H); 7,56 (d, 1H); 7,68 (d, 1H); 7,90 (dd, 1H); 7,98 (d, 1H); 9,38 (s, 1H); 12,49 (br).

CL/EM (m/z) 344 (MH+); RT = 2,66 (método A); pureza (UV, ELSD): 95%, 98%.

De modo análogo se prepararon los compuestos siguientes:

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23: 4-(3,3-Dimetil-butirilamino)-N-tiazol-2-il-benzamida

CL/EM (m/z) 318 (MH+); RT = 2,54 (método A); pureza (UV, ELSD): 99%, 99%.

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24: 4-(3,3-Dimetil-butirilamino)-3-metil-N-tiazol-2-il-benzamida

CL/EM (m/z) 332 (MH+); RT = 2,44 (método A); pureza (UV, ELSD): 97%, 100%.

\vskip1.000000\baselineskip

25: 4-(3,3-Dimetil-butirilamino)-2-metoxi-N-tiazol-2-il-benzamida

CL/EM (m/z) 348 (MH+); RT = 2,63 (método A); pureza (UV, ELSD): 98%; 100%.

\vskip1.000000\baselineskip

26: 3-Cloro-4-(3-metil-butirilamino)-N-tiazol-2-il-benzamida

CL/EM (m/z) 339 (MH+); RT = 2,60 (método A); pureza (UV, ELSD): 98%; 100%.

\vskip1.000000\baselineskip

27: 3-Bromo-4-(3,3-dimetil-butirilamino)-N-tiazol-2-il-benzamida

CL/EM (m/z) 397 (MH+); RT = 2,85 (método A); pureza (UV, ELSD): 100%; 100%.

\vskip1.000000\baselineskip

28: 4-(3-Metil-butirilamino)-N-tiazol-2-il-benzamida

CL/EM (m/z) 304 (MH+); RT = 2,22 (método A); pureza (UV, ELSD): 100%; 100%.

\vskip1.000000\baselineskip

29: 3-Bromo-4-(3-metil-butirilamino)-N-tiazol-2-il-benzamida

CL/EM (m/z) 383 (MH+); RT = 2,64 (método A); pureza (UV, ELSD): 88%; 96%

\vskip1.000000\baselineskip

30: 4-(2-Ciclopentil-acetilamino)-N-tiazol-2-il-benzamida

CL/EM (m/z) 330 (MH+); RT = 2,42 (método A); pureza (UV, ELSD): 99%; 100%

\vskip1.000000\baselineskip

31: 3-Metil-4-(3-metil-butirilamino)-N-tiazol-2-il-benzamida

CL/EM (m/z) 318 (MH+); RT = 2,24 (método A); pureza (UV, ELSD): 100%; 97%

\vskip1.000000\baselineskip

32: 3-Cloro-4-(ciclopentanocarbonil-amino)-N-tiazol-2-il-benzamida

CL/EM (m/z) 351 (MH+); RT = 2,73 (método A); pureza (UV, ELSD): 100%; 100%

\vskip1.000000\baselineskip

33: 3-Cloro-4-(2-metil-benzoilamino)-N-tiazol-2-il-benzamida

CL/EM (m/z) 373 (MH+); RT = 2,81 (método A); pureza (UV, ELSD): 89%; 100%.

\vskip1.000000\baselineskip

34: 3-Bromo-4-(ciclopentanocarbonil-amino)-N-tiazol-2-il-benzamida

CL/EM (m/z) 395 (MH+); RT = 2,79 (método A); pureza (UV, ELSD): 99%; 99%.

\vskip1.000000\baselineskip

35: 4-(Ciclopentanocarbonil-amino)-N-tiazol-2-il-benzamida

CL/EM (m/z) 316 (MH+); RT = 2,32 (método A); pureza (UV, ELSD): 97%; 100%.

\vskip1.000000\baselineskip

36: 4-(Ciclopentanocarbonil-amino)-3-metil-N-tiazol-2-il-benzamida

CL/EM (m/z) 330 (MH+); RT = 2,34 (método A); pureza (UV, ELSD): 100%; 97%.

\vskip1.000000\baselineskip

37: [2-Bromo-4-(tiazol-2-ilcarbamoil)-fenil]-amida del ácido cicloheptanocarboxílico.

CL/EM (m/z) 423 (MH+); RT = 3,20 (método A); pureza (UV, ELSD): 90%; 99%.

\vskip1.000000\baselineskip

38: 4-Isobutirilamino-2-metoxi-N-tiazol-2-il-benzamida

CL/EM (m/z) 320 (MH+); RT = 2,20 (método A); pureza (UV, ELSD): 100%; 97%.

\vskip1.000000\baselineskip

39: Tiazol-2-ilamida del ácido 8-(3,3-dimetil-butirilamino)-2,3-dihidrobenzo[1,4]-dioxina-5-carboxílico

CL/EM (m/z) 376 (MH+); RT = 2,68 (método A); pureza (UV, ELSD): 99%; 100%.

\vskip1.000000\baselineskip

40: 3-Bromo-4-butirilamino-N-tiazol-2-il-benzamida

CL/EM (m/z) 369 (MH+); RT = 2,43 (método A); pureza (UV, ELSD): 89%; 100%.

\vskip1.000000\baselineskip

41: 2-Metoxi-4-(3-metil-butirilamino)-N-tiazol-2-il-benzamida

CL/EM (m/z) 334 (MH+); RT = 2,44 (método A); pureza (UV, ELSD):100; 95%.

\vskip1.000000\baselineskip

42: [4-(Tiazol-2-ilcarbamoil)-fenil]-amida del ácido cicloheptanocarboxílico

CL/EM (m/z) 344 (MH+); RT = 2,71 (método A); pureza (UV, ELSD): 98%; 100%.

\vskip1.000000\baselineskip

43:rac-2-Metoxi-4-(2-metil-butirilamino)-N-tiazol-2-il-benzamida.

CL/EM (m/z) 334 (MH+); RT = 2,40 (método A); pureza (UV, ELSD): 98%; 98%.

\vskip1.000000\baselineskip

44: 4-(Ciclopentanocarbonil-amino)-2-metoxi-N-tiazol-2-il-benzamida

CL/EM (m/z) 346 (MH+); RT = 2,52 (método A); pureza (UV, ELSD): 100%; 95%.

\vskip1.000000\baselineskip

45: 3-Bromo-4-(2-metil-benzoilamino)-N-tiazol-2-il-benzamida

CL/EM (m/z) 417 (MH+); RT = 2,86 (método A); pureza (UV, ELSD): 96%; 100%.

\vskip1.000000\baselineskip

46: 3-Cloro-4-(3,3-dimetil-butirilamino)-N-tiazol-2-il-benzamida

CL/EM (m/z) 353 (MH+); RT = 2,82 (método A); pureza (UV, ELSD): 95%; 97%.

\vskip1.000000\baselineskip

47: 4-(2-Ciclopentil-acetilamino)-2-propoxi-N-tiazol-2-il-benzamida

CL/EM (m/z) 389 (MH+); RT = 3,32 (método A); pureza (UV, ELSD): 87%; 100%.

\vskip1.000000\baselineskip

48: 4-(3,3-Dimetil-butirilamino)-2-propoxi-N-tiazol-2-il-benzamida

CL/EM (m/z) 376 (MH+); RT = 3,24 (método A); pureza (UV, ELSD): 84%; 99%.

\vskip1.000000\baselineskip

49: 4-(2-Ciclopentil-acetilamino)-3-fluoro-N-tiazol-2-il-benzamida

CL/EM (m/z) 348 (MH+); RT = 2,75 (método A); pureza (UV, ELSD): 98%; 100%.

\vskip1.000000\baselineskip

50: 4-(3-Metil-butirilamino)-2-propoxi-N-tiazol-2-il-benzamida

CL/EM (m/z) 362 (MH+); RT = 3,02 (método A); pureza (UV, ELSD): 87%; 100%.

\vskip1.000000\baselineskip

51: 3-Fluoro-4-(3-metil-butirilamino)-N-tiazol-2-il-benzamida

CL/EM (m/z) 322 (MH+); RT = 2,41 (método A); pureza (UV, ELSD): 99%; 100%.

\vskip1.000000\baselineskip

52: 4-Butirilamino-3-fluoro-N-tiazol-2-il-benzamida

CL/EM (m/z) 308 (MH+); RT = 2,19 (método A); pureza (UV, ELSD): 73%; 84%.

\vskip1.000000\baselineskip

53: 4-Butirilamino-2-propoxi-N-tiazol-2-il-benzamida

CL/EM (m/z) 348 (MH+); RT = 2,82 (método A); pureza (UV, ELSD): 97%;100%.

\vskip1.000000\baselineskip

54: 3-Fluoro-4-(2-metil-benzoilamino)-N-tiazol-2-il-benzamida

CL/EM (m/z) 356 (MH+); RT = 2,57 (método A); pureza (UV, ELSD): 95%;100%.

\vskip1.000000\baselineskip

55: [2-Fluoro-4-(tiazol-2-ilcarbamoil)-fenil]-amida del ácido cicloheptanocarboxílico

CL/EM (m/z) 362 (MH+); RT = 2,90 (método A); pureza (UV, ELSD): 88%;99%.

\vskip1.000000\baselineskip

56: 4-(Ciclopentanocarbonil-amino)-3-fluoro-N-tiazol-2-il-benzamida

CL/EM (m/z) 334 (MH+); RT = 2,53 (método A); pureza (UV, ELSD): 100%;100%.

\vskip1.000000\baselineskip

57: 4-(3,3-Dimetil-butirilamino)-2-(2-metoxi-etoxi)-N-tiazol-2-il-benzamida

CL/EM (m/z) 392 (MH+); RT = 2,85 (método A); pureza (UV, ELSD): 97%; 100%.

\vskip1.000000\baselineskip

58: 3-Fluoro-4-(3-metil-benzoilamino)-N-tiazol-2-il-benzamida

CL/EM (m/z) 356 (MH+); RT = 2,69 (método A); pureza (UV, ELSD): 94%; 100%.

\vskip1.000000\baselineskip

59:rac-3-Fluoro-N-tiazol-2-il-4-(3,5,5-trimetil-hexanoilamino)-benzamida

CL/EM (m/z) 378 (MH+); RT = 3,25 (método A); pureza (UV, ELSD): 99%; 100%.

\vskip1.000000\baselineskip

60: 4-(2-Ciclopentil-acetilamino)-2-(2-metoxi-etoxi)-N-tiazol-2-il-benzamida

CL/EM (m/z) 405 (MH+); RT = 2,97 (método A); pureza (UV, ELSD): 95%; 100%.

\vskip1.000000\baselineskip

61: Tiazol-2-ilamida del ácido 4-(2-metil-benzoil)-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazina-7-carboxílico

CL/EM (m/z) 380 (MH+); RT = 2,65 (método A); pureza (UV, ELSD): 96%; 100%.

\vskip1.000000\baselineskip

62: 4-(3,3-Dimetil-butirilamino)-3-fluoro-N-tiazol-2-il-benzamida

CL/EM (m/z) 336 (MH+); RT = 2,74 (método A); pureza (UV, ELSD): 94%; 100%.

\vskip1.000000\baselineskip

63: 4-(3,3-Dimetil-butirilamino)-2-metil-N-tiazol-2-il-benzamida

CL/EM (m/z) 332 (MH+); RT = 2,66 (método A); pureza (UV, ELSD): 94%; 87%.

\vskip1.000000\baselineskip

64: 5-Cloro-4-(3,3-dimetil-butirilamino)-2-metoxi-N-tiazol-2-il-benzamida

CL/EM (m/z) 383 (MH+); RT = 3,14 (método A); pureza (UV, ELSD): 99%; 100%.

\vskip1.000000\baselineskip

65: 4-(3,3-Dimetil-butirilamino)-N-(5-metil-tiazol-2-il)-benzamida

CL/EM (m/z) 332 (MH+); RT = 2,54 (método A); pureza (UV, ELSD): 98%; 100%

\vskip1.000000\baselineskip

66: 5-Cloro-2-metoxi-4-(3-metil-butirilamino)-N-tiazol-2-il-benzamida

CL/EM (m/z) 369 (MH+); RT = 2,93 (método A); pureza (UV, ELSD): 97%; 100%

\vskip1.000000\baselineskip

67: 4-(2-Metil-benzoilamino)-N-(5-metil-tiazol-2-il)-benzamida

CL/EM (m/z) 352 (MH+); RT = 2,53 (método A); pureza (UV, ELSD): 95%; 100%

\vskip1.000000\baselineskip

68: Tiazol-2-ilamida del ácido 1-(3,3-dimetil-butiril)-1,2,3,4-tetrahidro-quinolina-6-carboxílico.

CL/EM (m/z) 358 (MH+); RT = 2,80 (método A); pureza (UV, ELSD): 97%; 95%

\vskip1.000000\baselineskip

69: 5-Cloro-2-metoxi-4-(2-metil-benzoilamino)-N-tiazol-2-il-benzamida

CL/EM (m/z) 403 (MH+); RT = 3,15 (método A); pureza (UV, ELSD): 86%; 99%

\vskip1.000000\baselineskip

70: Tiazol-2-ilamida del ácido 1-(3-metil-butiril)-1,2,3,4-tetrahidro-quinolina-6-carboxílico

CL/EM (m/z) 344 (MH+); RT = 2,58 (método A); pureza (UV, ELSD): 99%; 98%

\vskip1.000000\baselineskip

71: Tiazol-2-ilamida del ácido 1-(3,3-dimetil-butiril)-2,3-dihidro-1H-indol-5-carboxílico

CL/EM (m/z) 344 (MH+); RT = 2,79 (método A); pureza (UV, ELSD): 99%; 97%

\vskip1.000000\baselineskip

72: 4-[(3,3-Dimetil-butiril)-metil-amino]-N-tiazol-2-il-benzamida

CL/EM (m/z) 332 (MH+); RT = 2,62 (método A); pureza (UV, ELSD): 92%; 92%

\vskip1.000000\baselineskip

73: 4-[(2-Ciclopentil-acetil)-propil-amino]-N-tiazol-2-il-benzamida

CL/EM (m/z) 373 (MH+); RT = 2,99 (método B); pureza (UV, ELSD): 97%; 100%

\vskip1.000000\baselineskip

74: 2-(2-Metoxi-etoxi)-4-(3-metil-butirilamino)-N-tiazol-2-il-benzamida

CL/EM (m/z) 378 (MH+); RT = 2,66 (método A); pureza (UV, ELSD): 81%; 99%.

\vskip1.000000\baselineskip

75:rac-2-Propoxi-N-tiazol-2-il-4-(3,5,5-trimetil-hexanoilamino)-benzamida

CL/EM (m/z) 419 (MH+); RT = 3,80 (método A); pureza (UV, ELSD): 83%; 98%.

\vskip1.000000\baselineskip

76:rac-N-Tiazol-2-il-4-(3,5,5-trimetil-hexanoilamino)-benzamida

CL/EM (m/z) 360 (MH+); RT = 3,04 (método A); pureza (UV, ELSD): 98%; 100%.

\vskip1.000000\baselineskip

77: 4-(3-(Ciclopentil-propionilamino)-N-tiazol-2-il-benzamida

CL/EM (m/z) 344 (MH+); RT = 2,79 (método A); pureza (UV, ELSD):99%; 100%.

\vskip1.000000\baselineskip

78: 4-(2-Ciclopentil-acetilamino)-3-metoxi-N-tiazol-2-il-benzamida

CL/EM (m/z) 360 (MH+); RT = 2,79 (método A); pureza (UV, ELSD):100%; 100%.

\vskip1.000000\baselineskip

79: [2-Metil-4-(tiazol-2-ilcarbamoil)-fenil]-amida del ácido cicloheptanocarboxílico

CL/EM (m/z) 358 (MH+); RT = 2,72 (método A); pureza (UV, ELSD):100%; 93%.

\vskip1.000000\baselineskip

80: 3-Metoxi-4-(3-fenil-propionilamino)-N-tiazol-2-il-benzamida

CL/EM (m/z) 382 (MH+); RT = 2,72 (método A); pureza (UV, ELSD):100%; 100%.

\vskip1.000000\baselineskip

81: [2-Cloro-4-(tiazol-2-ilcarbamoil)-fenil]-amida del ácido cicloheptanocarboxílico

CL/EM (m/z) 379 (MH+); RT = 3,14 (método A); pureza (UV, ELSD):84%; 94%.

\vskip1.000000\baselineskip

82: 4-[2-(3-Metoxi-fenil)-acetilamino]-3-metil-N-tiazol-2-il-benzamida

CL/EM (m/z) 382 (MH+); RT = 2,39 (método A); pureza (UV, ELSD):94%; 100%.

\vskip1.000000\baselineskip

83: 3-Bromo-4-(2-ciclopentil-acetilamino)-N-tiazol-2-il-benzamida

CL/EM (m/z) 409 (MH+); RT = 2,95 (método A); pureza (UV, ELSD):97%; 100%.

\vskip1.000000\baselineskip

84: 4-Butirilamino-3-cloro-N-tiazol-2-il-benzamida

CL/EM (m/z) 325 (MH+); RT = 2,39 (método A); pureza (UV, ELSD):98%; 100%.

\vskip1.000000\baselineskip

85: 5-Cloro-4-(2-ciclopentil-acetilamino)-2-metoxi-N-tiazol-2-il-benzamida

CL/EM (m/z) 395 (MH+); RT = 3,27 (método A); pureza (UV, ELSD):99%; 100%.

\vskip1.000000\baselineskip

86: 5-Cloro-4-(ciclopentanocarbonil-amino)-2-metoxi-N-tiazol-2-il-benzamida

CL/EM (m/z) 381 (MH+); RT = 3,09 (método A); pureza (UV, ELSD):99%; 100%.

\vskip1.000000\baselineskip

87: 4-(ciclohexanocarbonil-amino)-2-metoxi-N-tiazol-2-il-benzamida

CL/EM (m/z) 360 (MH+); RT = 2,73 (método A); pureza (UV, ELSD):99%; 100%.

\vskip1.000000\baselineskip

88: 2-Metoxi-4-(4-metoxi-benzoilamino)-N-tiazol-2-il-benzamida

CL/EM (m/z) 384 (MH+); RT = 2,55 (método A); pureza (UV, ELSD):99%; 100%.

\vskip1.000000\baselineskip

89: 3-Metoxi-4-fenilacetilamino-N-tiazol-2-il-benzamida

CL/EM (m/z) 368 (MH+); RT = 2,58 (método A); pureza (UV, ELSD):87%; 99%.

\vskip1.000000\baselineskip

90: 3-Metil-N-tiazol-2-il-4-(2-tiofen-2-il-acetilamino)-benzamida

CL/EM (m/z) 358 (MH+); RT = 2,33 (método A); pureza (UV, ELSD):88%; 100%.

\vskip1.000000\baselineskip

91: 3-Cloro-4-(2-ciclopentil-acetilamino)-N-tiazol-2-il-benzamida

CL/EM (m/z) 365 (MH+); RT = 2,92 (método A); pureza (UV, ELSD):98%; 97%.

\vskip1.000000\baselineskip

92: 4-(4-Metoxi-benzoilamino)-3-metil-N-tiazol-2-il-benzamida

CL/EM (m/z) 368 (MH+); RT = 2,35 (método A); pureza (UV, ELSD):98%; 100%.

\vskip1.000000\baselineskip

93: 4-Butirilamino-3-metil-N.tiazol-2-il-benzamida

CL/EM (m/z) 304 (MH+); RT = 2,02 (método A); pureza (UV, ELSD): 100%; 100%.

\vskip1.000000\baselineskip

94: 4-(2-Cloro-benzoilamino)-3-metil-N-tiazol-2-il-benzamida

CL/EM (m/z) 373 (MH+); RT = 2,43 (método A); pureza (UV, ELSD):95%; 100%.

\vskip1.000000\baselineskip

95: 4-(2,5-Di-cloro-benzoilamino)-3-metil-N-tiazol-2-il-benzamida

CL/EM (m/z) 407 (MH+); RT = 2,75 (método A); pureza (UV, ELSD):96%; 100%.

\vskip1.000000\baselineskip

96: 4-(2-Cloro-benzoilamino)-2-metoxi-N-tiazol-2-il-benzamida

CL/EM (m/z) 389 (MH+); RT = 2,56 (método A); pureza (UV, ELSD):99%; 100%.

\vskip1.000000\baselineskip

97: 4-(2-Etil-butirilamino)-2-metoxi-N-tiazol-2-il-benzamida

CL/EM (m/z) 348 (MH+); RT = 2,58 (método A); pureza (UV, ELSD):99%; 100%.

\vskip1.000000\baselineskip

98: 2-Metoxi-4-(2-metil-benzoilamino)-N-tiazol-2-il-benzamida

CL/EM (m/z) 368 (MH+); RT = 2,52 (método A); pureza (UV, ELSD):83%; 100%.

\vskip1.000000\baselineskip

99: 3-Metil-4-(3-fenil-propionilamino)-N-tiazol-2-il-benzamida

CL/EM (m/z) 366 (MH+); RT = 2,50 (método A); pureza (UV, ELSD):98%; 100%.

\vskip1.000000\baselineskip

100: 4-(3,3-Dimetil-butirilamino)-3-metoxi-N-tiazol-2-il-benzamida

CL/EM (m/z) 348 (MH+); RT = 2,68 (método A); pureza (UV, ELSD):99%; 100%.

\vskip1.000000\baselineskip

101:rac-3-Metil-N-tiazol-2-il-4-(3,5,5-trimetil-hexanoilamino)-benzamida

CL/EM (m/z) 375 (MH+); RT =3,06 (método A); pureza (UV, ELSD):100%; 100%.

\vskip1.000000\baselineskip

102: [2-Metoxi-4-(tiazol-2-ilcarbamoil)-fenil]-amida del ácido rac-2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxina-2-carboxílico

CL/EM (m/z) 412 (MH+); RT =2,86 (método A); pureza (UV, ELSD):79%; 95%.

\vskip1.000000\baselineskip

103: 4-(2,2-Dimetil-propionilamino)-3-metoxi-N-tiazol-2-il-benzamida

CL/EM (m/z) 334 (MH+); RT =2,61 (método A); pureza (UV, ELSD):96%; 100%.

\vskip1.000000\baselineskip

104: 2-Metoxi-4-(4-metil-benzoilamino)-N-tiazol-2-il-benzamida

CL/EM (m/z) 368 (MH+); RT =2,74 (método A); pureza (UV, ELSD):98%; 99%.

\vskip1.000000\baselineskip

105: [3-Metoxi-4-(tiazol-2-ilcarbamoil)-fenil]-amida del ácido tiofeno-2-carboxílico.

CL/EM (m/z) 360 (MH+); RT =2,46 (método A); pureza (UV, ELSD):99%; 100%.

\vskip1.000000\baselineskip

106: 4-(3-Metoxi-benzoilamino)-N-tiazol-2-il-benzamida

CL/EM (m/z) 354 (MH+); RT =2,40 (método A); pureza (UV, ELSD):98%; 100%.

\vskip1.000000\baselineskip

107: Tiazol-2-ilamida del ácido 8-(2-ciclopentil-acetilamino)-2,3-dihidro-benzo-[1,4]dioxina-5-carboxílico.

CL/EM (m/z) 388 (MH+); RT =2,78 (método A); pureza (UV, ELSD):99%; 100%.

\vskip1.000000\baselineskip

108: Tiazol-2-ilamida del ácido 6-(2-(ciclopentil-acetilamino)-bifenil-3-carboxílico.

CL/EM (m/z) 407 (MH+); RT =3.08 (método A); pureza (UV, ELSD):94%; 100%.

\vskip1.000000\baselineskip

109: 4-(2-Ciclopentil-acetilamino)-3-(2-metoxi-etoxi)-N-tiazol-2-il-benzamida

CL/EM (m/z) 405 (MH+); RT =2,74 (método A); pureza (UV, ELSD):86%; 96%.

\vskip1.000000\baselineskip

110: 4-(3,3-Dimetil-butirilamino)-2-fluoro-N-tiazol-2-il-benzamida

CL/EM (m/z) 336 (MH+); RT =2,66 (método A); pureza (UV, ELSD):97%; 98%.

\vskip1.000000\baselineskip

111: 2-Cloro-4-(2-metil-benzoilamino)-N-tiazol-2-il-benzamida

CL/EM (m/z) 373 (MH+); RT =2,60 (método A); pureza (UV, ELSD):90%; 97%.

\vskip1.000000\baselineskip

112: 4-(2-Fluoro-benzoilamino)-N-tiazol-2-il-benzamida

CL/EM (m/z) 342 (MH+); RT =2,34 (método A); pureza (UV, ELSD):97%; 100%.

\vskip1.000000\baselineskip

113: 4-(2-Metoxi-benzoilamino)-N-tiazol-2-il-benzamida

CL/EM (m/z) 354 (MH+); RT =2,58 (método A); pureza (UV, ELSD):96%; 97%.

\vskip1.000000\baselineskip

114: [2-Metil-4-(tiazol-2-ilcarbamoil)-fenil]-amida del ácido benzo[b]tiofeno-2-carboxílico

CL/EM (m/z) 394 (MH+); RT =2,77 (método A); pureza (UV, ELSD):100%; 99%.

\vskip1.000000\baselineskip

115: Tiazol-2-il-amida del ácido 5-(3,3-dimetil-butirilamino)-bifenil-2-carboxílico

CL/EM (m/z) 395 (MH+); RT =2,87 (método A); pureza (UV, ELSD):98%; 100%.

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116: N-(5-Cloro-tiazol-2-il)-4-(3,3-dimetil-butirilamino)-benzamida

CL/EM (m/z) 352 (MH+); RT =3,1 (método A); pureza (UV, ELSD):100%; 100%.

\vskip1.000000\baselineskip

117: N-(5-Cloro-tiazol-2-il)-4-(3-metil-butirilamino)-benzamida.

CL/EM (m/z) 338 (MH+); RT =2,9 (método A); pureza (UV, ELSD):95%; 98%.

\vskip1.000000\baselineskip

118: N-(5-Cloro-tiazol-2-il)-4-(2-ciclopropil-acetilamino)-benzamida

CL/EM (m/z) 336 (MH+); RT =2,7 (método A); pureza (UV, ELSD):88%; 97%.

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119: 4-Butirilamino-N-(5-cloro-tiazol-2-il)-benzamida

CL/EM (m/z) 324 (MH+); RT =2,7 (método A); pureza (UV, ELSD):99%; 99%.

\vskip1.000000\baselineskip

120: 4-Benzoilamino-N-(5-cloro-tiazol-2-il)-benzamida

CL/EM (m/z) 358 (MH+); RT =2,9 (método A); pureza (UV, ELSD):97%; 99%.

\vskip1.000000\baselineskip

121: 3-Fluoro-N-tiazol-2-il-4-(4,4,4-trifluoro-3-metil-butirilamino)-benzamida

CL/EM (m/z) 376 (MH+); RT =2,7 (método A); pureza (UV, ELSD):97%; 72%.

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122: 4-(3,3-Dimetil-butirilamino)-N-tiazol-2-il-trifluorometoxi-benzamida

CL/EM (m/z) 402 (MH+); RT =3,1 (método A); pureza (UV, ELSD):98%; 99%.

\vskip1.000000\baselineskip

123: 4-(3,3-Dimetil-butirilamino)-3-metoximetil-N-tiazol-2-il-benzamida

CL/EM (m/z) 362 (MH+); RT =2,6 (método A); pureza (UV, ELSD):86%; 99%.

\vskip1.000000\baselineskip

124: 4-(3,3-Dimetil-butirilamino)-3-propoxi-N-tiazol-2-il-benzamida

CL/EM (m/z) 376 (MH+); RT =3,3 (método A); pureza (UV, ELSD):99%; 97%.

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125: 3-Cloro-4-(3,3-dimetil-butirilamino)-5-metil-N-tiazol-2-il-benzamida

4-Amino-3-cloro-5-metil-N-tiazol-2-il-benzamida (0,06 mmol) se disolvió en 1,2-dicloroetano (0,75 ml). Se añadieron piridina (5,8 \mul) y cloruro de 3,3-dimetil-butirilo (10\mul). La mezcla de reacción se calentó a 130ºC durante 2 horas en un horno de microondas químico Personal. El producto obtenido se filtró y se secó.

CL/EM (m/z) 366,1 (MH+); RT =2,6 (método A); pureza (UV, ELSD):98%; 99%.

\vskip1.000000\baselineskip

126: 4-(3,3-Dimetil-butirilamino)-3,5-difluoro-N-tiazol-2-il-benzamida

CL/EM (m/z) 354,0 (MH+); RT =2,5 (método A); pureza (UV, ELSD):91%; 99%.

\vskip1.000000\baselineskip

127: 4-(3,3-Dimetil-butirilamino)-3,5-dimetil-N-tiazol-2-il-benzamida

CL/EM (m/z) 345,9 (MH+); RT =2,5 (método A); pureza (UV, ELSD):95%; 99%.

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128: 4-(3,3-Dimetil-butirilamino)-N-tiazol-2-il-3-trifluorometil-benzamida

CL/EM (m/z) 386,2 (MH+); RT =2,9 (método A); pureza (UV, ELSD):95%; 99%.

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129: 3-Cloro-4-(3,3-dimetil-butirilamino)-N-tiazol-2-il-5-trifluorometil-benzamida

CL/EM (m/z) 420,3 (MH+); RT =2,9 (método A); pureza (UV, ELSD):95%; 98%.

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130: N-(2,2-Dimetil-propil)-N’-tiazol-2-il-tereftalamida

Ácido N-tiazol-2-il-tereftalámico (2 mmol) se disolvió en 1,2-diclorroetano (10 ml) y se añadió DMF (0,5 ml), DIPEA (2 mmol), hidrocloruro de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etil-carbodiimida (2 mmol), 1-hidroxibenzotriazol (2 mmol) y 2,2-dimetil-propilamina (2,4 mmol). Se agitó durante la noche a temperatura ambiente y después se añadió 2,4 mmol de HCl (2M) junto con agua (3 ml). Se filtró la mezcla de reacción, el precipitado se volvió a disolver en acetato de etilo y se sometió a extracción con NaOH (2M), se secó sobre MgSO_{4}, se filtro y se evaporó.

Rendimiento: 16%.

1H NMR (D_{6}-DMSO): 0,92 (s, 9H); 3,13 (d, 2H); 7,30 (d, 1H); 7,58 (d, 1H); 7,98 (d, 2H); 8,16 (d, 2H); 8,52 (t, 1H); 12,76 (br s, 1H).

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131: 3,5-Dicloro-4-(3,3-dimetil-butirilamino)-N-tiazol-2-il-benzamida

Ácido 4-amino-benzoico (36 mmol) se suspendió en 1,2-dicloroetano. Se añadió piridina (44 mmol) seguido de la adición gota a gota de cloruro de 3,3-dimetil-butirilo (44 mmol). La mezcla se agitó durante la noche a temperatura ambiente y después se filtró. Los sólidos se lavaron con 1,2-dicloroetano y se secó en vacío.

Rendimiento: 55%.

1H NMR (D_{6}-DMSO): 1,02 (t, 9H); 2,22 (s, 2H); 7,71 (d, 2H); 7,88 (d, 2H); 10,09 (s, 1H); 12,68 (br, 1H).

Ácido 4-(3,3-dimetil-butirilamino)-benzoico (2 mmol) se disolvió en DMF (5 ml), y se añadió por porciones N-clorosuccinimida (8,5 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 40ºC durante la noche. Se añadieron otros 8,5 mmol de N-clorosuccinimida y después la mezcla de reacción se agitó durante la noche a 50ºC. Se añadieron otros 4,3 mmol de N-clorosuccinimida y se continuó agitando a 50ºC durante 2 horas. Este proceso se repitió 5 veces. Se añadió agua (30 ml), se filtró el precipitado formado, se lavó con agua y se secó en vacío.

Rendimiento: 82%

1H NMR (D_{6}-DMSO): 1,07 (s, 9H); 2,26 (s, 2H); 7,95 (s, 2H); 9,91 (s, 1H).

Ácido 3,5-dicloro-4-(3,3-dimetil-butirilamino)-benzoico (1,7 mmol) se suspendió en 1,2-dicloroetano (15 ml) y DMF (150 \mul) bajo atmósfera de argón. Se añadió lentamente a la suspensión agitada cloruro de oxalilo (2M, en el seno de diclorometano, 1,02 ml). Después de agitar a temperatura ambiente durante 1 hora se separó el disolvente por evaporación a presión reducida y la mezcla de reacción se volvió a disolver en 1,2-dicloroetano (15 ml). Se añadió por porciones una suspensión de 2-amino-tiazol (1,7 mmol) y piridina (1,7 mmol) en el seno de 1,2-dicloroetano (5 ml). La mezcla de reacción se agitó a 50ºC durante la noche. Se evaporó la mezcla de reacción, se volvió a suspender en acetato de etilo, y luego se lavó con NaOH (0,1 M). La fase orgánica se secó sobre MgSO_{4}, se filtró y se evaporó. El crudo se recristalizó en EtOH.

Rendimiento: 7% (3% en conjunto)

1H NMR (D_{6}-DMSO): 1,08 (s, 9h); 2,27 (s, 2H); 7,31 (d, 1H); 7,58 (d, 1H); 8,20 (s, 1H); 9,92 (s, 1H); 12,87 (br s, 1H).

132: 4-(3-terc-Butil-ureido)-N-tiazol-2-il-benzamida

4-Amino-N-tiazol-2-il-benzamida (0,46 mmol) se suspendió en 1,2-dicloroetano (5 ml) y se añadió 2-isocianato-2-metil-propano (2,3 mmol). La mezcla de reacción se calentó a 140ºC mediante irradiación de microondas durante 3,5 horas. La mezcla de reacción se evaporó a sequedad y se purificó mediante HPLC preparativa-EM.

Rendimiento: 11%

CL/EM (m/z) 372 (MH+); RT=2,21 (método A); pureza (UV, ELSD):95%; 98%.

133: Éster 2,2-dimetil-propílico del ácido [4-tiazol-2-ilcarbamoil)-fenil]-carbámico

4-Amino-N-tiazol-2-il-benzamida (0,46 mmol) se suspendió en 1,2-dicloroetano (5 ml) y se añadió DIPEA (2,3 mmol) y cloroformiato de 2,2-dimetilpropilo (0,46 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 50ºC durante 24 horas y 70ºC durante 24 horas. La mezcla del crudo se evaporó a sequedad y se purificó mediante HPLC preparativa-EM.

Rendimiento: 28%

1H NMR (D_{6}-DMSO); 0,96 (s, 9H); 3,84 (s, 2H); 7,26 (d, 1H); 7,55 (d, 1H); 7,62 (d, 2H); 8,06 (d, 2H); 10,00 (s, 1H); 12,44 (br, 1H).

Ensayo farmacológico

Los compuestos de la invención fueron ensayados según los métodos que siguen:

Ensayos de eficacia del A_{2A} Clonación del cDNA humano que codifica el receptor A_{2A}

Se obtuvo cDNA mediante transcripción inversa cebada, al azar, de RNA de cerebro fetal humano (Clonetech). Se llevó a cabo una reacción en cadena de la polimerasa (PCR) subsiguiente usando el cDNA como molde y los oligonucleótidos TTTACGCGTGGCCATGCCCATCATGGGCTCCTC y TTTCTAGAATCAGGACACTCCTGCTC
CATC como cebadores para la amplificación.

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La amplificación se llevó a cabo usando Pfu polimerasa (Stratagene, según la recomendación del fabricante) con una temperatura de hibridación de extremos complementarios de 54ºC. La mezcla de reacción se analizó por electroforesis en gel de agarosa, se cortó una banda de 1,2 kb y se eluyó el DNA. El DNA eluído se sometió a digestión con las enzimas de restricción MluI y XbaI y se ligó en un vector, pCIneo, cortado con las mismas enzimas. El DNA fue aislado y secuenciado. Células CHO fueron transfectadas con el clon de pCIneo que expresa el receptor A_{2A} y se aislaron las células con integración estable de los plásmidos al cabo de 2-3 semanas de crecimiento, en presencia de o bien 5 mg/ml o bien 10 mg/ml de G418.

Las células CHO transfectadas con receptores A_{2A} según se ha descrito, fueron cultivadas en medio nutriente F12 (modificación de kaighs, Life Technologies) con FCS al 10%, glutamina al 1%, y penicilina/estreptomicina al 1%, y G418, 1 mg/ml.

24 horas antes de la realización del ensayo, fueron sembradas 10.000 células/pocillo en placas de 96 pocillos, en medio sin G418, hasta 60-80% de confluencia. Las células fueron estimuladas con NECA (00-9498, concentración final 75 nM) correspondiente a aproximadamente 80% de eficacia de agonista.

El medio de las células fue separado y las células fueron lavados 3 veces con PBS previamente equilibrado a 37ºC, e incubadas (en agitador) con 10 \mul de una suspensión de bolas de aceptor y 10 \mul de una solución de compuesto de ensayo o compuesto patrón (0-10 \muM) en oscuridad durante 30 minutos a 25ºC antes de la adición de 30 \mul de una suspensión de bolas de donante e incubación adicional 60-120 minutos en oscuridad. Las placas fueron analizadas siguiendo las indicaciones del fabricante (Alpha screen, Perkin Elmer (Pachard Biosciense)).

Las bolas de aceptor fueron suspendidas en un tampón de estimulación HEPES 5 mM, BSA al 0,1% en sal equilibrada de Hanks, pH 7,4, sin rojo fenol (Gibco). Las bolas de donante fueron suspendidas en un tampón de lísis (el tampón de estimulación con Tween 20 al 0,3% y cAMP biotinilado) según las indicaciones del fabricante (Alpha screen, Perkin Elmer (Pachard Bioscience)).

Los resultados obtenidos fueron ajustados con regresión no lineal y los valores de IC_{50} y de K_{i} fueron calculados con las ecuaciones:

IC_{50} = ([I]/100/(100-%INH))/1+([ag]/EC_{50})

y

K_{i} = IC_{50}/(1-[ag]/EC_{50}).

en las que [I] es la concentración de inhibidor, [ag] es la concentración de agonista de ensayo y EC_{50} es la concentración de agonista que se requiere para la mitad del efecto máximo.

Ensayo de unión de A_{2A} Preparaciones de membranas para el análisis de la unión de A_{2A} Expresión en células de insecto

El DNA que codifica A_{2A} humano fue escindido desde las construcciones PCIneo mediante MluI y KbaI y subclonado en el vector pFASTBAC2 cortado con KbaI y BssHII. Las inserciones fueron recombinadas en el vector de baculo usando el sistema Bac-to-B<c® (Invitrogen). La generación y aislamiento de báculovirus fue llevada a cabo según ha sido descrito por el distribuidor (Invitrogen). Células High Five (Invitrogen) fueron cultivadas a 27ºC, en suspensión, hasta una densidad de 1x10^{6} e infectadas con un MOI de 0,5. Las células fueron recolectadas 72 horas después de la infección y preparadas las membranas.

Las células High Five que expresan receptores A_{2A} fueron homogeneizadas en tampón Tris 50 mM, pH 7,4, en un homogeneizador ultra Turrax. Las membranas fueron diluidas hasta una concentración de 0,6 mg/ml y se añadió 2U de Adenosina desaminasa (Roche)/ml de suspensión de membranas. La solución se preincubó 30 minutos a 37ºC antes de usos.

Análisis de unión de A_{2A}

Se llevó a cabo el ensayo de unión en placas de fondo plano de 96 pocillos y se inició mezclando 10,6 \mug de proteína/pocillo con soluciones de compuestos patrón o compuestos de ensayo (concentraciones finales 0-10 \muM) y concentración final de 1 nm de ^{3}H-ZM241385 (R1036 procedente de Tocris). Todos los compuestos de ensayo fueron diluidos en tampón Tris 50 nM procedente de reservas de DMSO (2 mM ó 10 mM). Las mezclas de reacción (volumen final = 200 \mul) fueron incubadas durante 30 minutos a 25ºC y lavadas con agua en un Unifilter-GF/B. Los filtros fueron secados 20 minutos (37ºC) antas de la adición de 35 \mul de Microscient-O u Optiphase supermix y sometidos a recuento en un contador Trilux durante 1 minuto.

Los resultados obtenidos fueron ajustados con regresión no lineal y se calcularon los valores de IC_{50} y K_{i} empleando las ecuaciones:

IC_{50} = ([ I ]/(100/100-%INH))//1+[ L ]/K_{D})

y

K_{i} = IC_{50}/(1-[ L ]/K_{D}),

en las que [I] es la concentración de inhibidor, y [L] y K_{D} son, respectivamente, la concentración y la constante de equilibrio de disociación del radiotrazador.

Los compuestos ejemplificados 1-119 de la invención son antagonistas de los receptores A_{2A} y tienen una afinidad de unión de A_{2A} humano (K_{i}) de 530 nM o menos.

Ejemplos de formulación

La formulaciones farmacéuticas de la invención pueden ser preparadas mediante métodos convencionales de la técnica.

Por ejemplo: Pueden prepararse comprimidos mezclando el ingrediente activo con adyuvantes y/o diluyentes ordinarios y comprimiendo seguidamente la mezcla en una maquina de comprimir convencional. Los ejemplos de adyuvantes o diluyentes comprenden: almidón de maíz, almidón de patata, talco, estearato magnésico, gelatina, lactosa, gomas, y semejantes. Cualesquiera otros adyuvantes o aditivos utilizados habitualmente tales como agentes colorantes, saborizantes, conservantes, etc., pueden ser empleados, con tal que sean compatibles con los ingredientes activos.

Pueden prepararse soluciones para inyecciones disolviendo el ingrediente activo y aditivos posibles en una parte del disolvente para inyección, preferiblemente agua estéril, ajustando la solución al volumen deseado, esterilizando la solución y llenándola en ampollas o viales adecuados. Puede añadirse cualquier aditivo usado convencionalmente en la técnica, tal como agentes de isotonicidad, agentes conservantes, antioxidantes, etc.

Son ejemplos típicos de recetas de la formulación de la invención, los siguientes:

1)	Comprimidos que contienen 5,0 mg de un compuesto de la invención, calculado como base libre:

	Compuesto 1	5,0 mg
	Lactosa	60 mg
	Almidón se maíz	30 mg
	Hidroxipropilcelulosa	2,4 mg
	Celulosa microcristalina	19,2 mg
	Croscarmelosa sódica de Tipo A	2,4 mg
	Estearato magnésico	0,84 mg

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2)	Comprimidos que contienen 0,5 mg de un compuesto de la invención, calculado como base libre

	Compuesto 1	0,5 mg
	Lactosa	46,9 mg
	Almidón de maíz	23,5 mg
	Povidona	1,8 mg
	Celulosa microcristalina	14,4 mg
	Croscarmelosa sódica de Tipo A	1,8 mg
	Estearato magnésico	0,63 mg

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3)	Jarabe que contiene por mililitro

	Compuesto 1	25 mg
	Sorbitol	500 mg
	Hidroxipropilcelulosa	15 mg
	Glicerina	50 mg
	Metilparabén	1 mg
	Propilparabén	0,1 mg
	Etanol	0,005 ml
	Sabor	0,05 mg
	Sacarina sódica	0,5 mg
	Agua c.s.p.	1 ml.

4)	Solución para inyección que contiene por mililitro

	Compuesto 1	0,5 mg
	Sorbitol	5,1 mg
	Ácido acético	0,05 mg
	Sacarina sódica	0,5 mg
	Agua c.s.p.	1 ml.

Claims

1. Uso de un compuesto de fórmula I

4

R^{2}-R^{5} se seleccionan, independientemente, entre el grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, ciano, OH, NH_{2}, nitro, alquilo de C_{1-6}, arilo, aril-alquilo de C_{1-6}, heteroaril-alquilo de C_{1-6}, cicloalquilo de C_{3-8}, cicloalquil(C_{3-8})-alquilo de C_{1-6}, alcoxi de C_{1-6}, aril-alcoxi de C_{1-6}, alquil(C_{1-6})-amino, y aril-alquil(C_{1-6})amino, en los que cada alquilo, alcoxi o arilo puede estar sustituido opcionalmente con uno o más grupos halógeno, ciano, alquilo de C_{1-6}. alcoxi de C_{1-6} o alcoxi de C_{1-6}-alcoxi de C_{1-6}:

o R^{4} y R^{5} juntos son X-(CH_{2})_{n}-Y, en cuya fórmula X e Y se seleccionan, independientemente, entre el grupo que consiste en CH_{2} y NH y O, n es 1, 2 ó 3, y R^{2} y R^{3} son como se ha definido anteriormente:

A es *NR^{8}-CO, *CO-NR^{9}, *NR^{8}-CS o *CS-NR^{9} en cuyas fórmulas R^{8} y R^{9} se seleccionan, independientemente, entre el grupo que consiste en hidrógeno y alquilo de C_{1-6}, o R^{8} junto con R^{3} son alquileno de C_{2-3} ó CH_{2}CH_{2}O, en cuya fórmula el oxígeno está unido al anillo de fenilo y el * indica el átomo que está unido al anillo de fenilo;

y R^{7} se selecciona entre el grupo que consiste en alquilo de C_{1-8}, arilo, heteroarilo, aril-alquilo de C_{1-6}, heteroaril-alquilo de C_{1-6}, cicloalquilo de C_{3-8}, cicloalquil(C_{3-8})-alquilo de C_{1-6}, alcoxi de C_{1-6}, aril-alcoxi de C_{1-6}, heteroaril-alcoxi de C_{1-6}, alquil(C_{1-6})-amino, arl-alquil(C_{1-6})amino, heteroaril-alquil(C_{1-6})amino, di(alquil C_{1-6})amino, 2,3-dihidrobenzo[1,4]dioxi-2-ilo o adamantan-1-il-metilo. en cuya fórmulas cada grupo alquilo y cicloalquilo puede estar sustituido, opcionalmente, con uno o más grupos halógeno, ciano, hidroxi, oxo, alcoxi de C_{1-6} ó NR^{10}R^{11}, en cuya fórmula R^{10} y R^{11} son, independientemente, hidrógeno o alquilo de C_{1-6}, o R^{10} y R^{11} junto con el átomo de nitrógeno, forman un anillo alifático de 5, 6 ó 7 miembros que puede contener, opcionalmente, un heteroátomo adicional seleccionado entre N y O, y cada grupo arilo puede estar sustituido, opcionalmente, con uno o más grupos halógeno, ciano, hidroxi, nitro, alquilo de C_{1-6}, alcoxi de C_{1-6}, acilo de C_{1-6}, acil(C_{1-6})oxi, NR^{10}R^{11}, en cuya fórmula R^{10} y R^{11} son, independientemente, hidrógeno o alquilo de C_{1-6} ó R^{10} y R^{11} junto con el átomo de nitrógeno forman un anillo alifático de 5, 6 ó 7 miembros, que puede contener, opcionalmente, otro heteroátomo seleccionado entre N y O, o un grupo Z-(CH_{2})_{m}-W en el que Z y W están unidos a dos átomos de carbono adyacentes y se seleccionan, independientemente, entre el grupo que consiste en CH_{2}, NH y O, y m es 1, 2 ó3, con tal que cuando R^{7} está unido a nitrógeno, R^{7} no es alcoxi de C_{1-6}, aril-alcoxi de C_{1-6}, heteroaril-alcoxi de C_{1-6}, alquil(C_{1-6})amino, aril-alquil(C_{1-6})amino, heteroaril-alquil(C_{1-6})amino o di(alquil (C_{1-6}))amino;

y sus sales de adición farmacéuticamente aceptables;

2. El uso de un compuesto según la reivindicación 1, en el que la enfermedad está seleccionada entre el grupo que consiste en enfermedad de Parkinson, enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Huntington, epilepsia, isquemia cerebral, apoplejía hemorrágica, isquemia e hipoxia neonatal, hemorragia subaracnoidea, daño cerebral traumático, daño cerebral que sigue a paro cardiaco, y para el tratamiento de la depresión y trastornos psicóticos.

3. El uso de un compuesto según la reivindicación 2, en el que la enfermedad es la enfermedad de Parkinson.

4. El uso de un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1-3, en el que A es *NR^{8}-CO ó *CO-NR^{9}.

5. El uso de un compuesto según la reivindicación 4, en el que A es *NR^{8}-CO.

6. El uso de un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1-5, en el que R^{7} se selecciona entre el grupo que consiste en alquilo de C_{1-8}, preferiblemente alquilo de C_{3-8} y todavía más preferido, alquilo de C_{4-8} que está ramificado en la posición \beta, cicloalquil(C_{3-8})metilo, cicloalquilo de C_{3-8}, metilfenilo, metoxibencilo y tiofen-2-il-metilo, en el que cada alquilo o cicloalquilo puede estar sin sustituir o estar sustituido con oxo.

7. El uso de un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1-6, en el que R^{8} es hidrógeno.

8. El uso de un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1-7, en el que R^{9} es hidrógeno.

9. El uso de un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1-8, en el que R^{6} es hidrógeno.

10. El uso de un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1-9, en el que R^{1} es hidrógeno, metilo o cloro, preferiblemente hidrógeno.

11. El uso de un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1-10, en el que R^{2-5} se selecciona, independientemente, entre el grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, alquilo de C_{1-6}, preferiblemente metilo, alcoxi de C_{1-6} y alcoxi de C_{1-6}-alcoxi de C_{1-6}, preferiblemente 2-metoxi-etoxi.

12. El uso de un compuesto según la reivindicación 11, en el que R^{2} y R^{4} se seleccionan, independientemente, entre el grupo que consiste en hidrógeno, alcoxi de C_{1-6} y alcoxi de C_{1-6}-alcoxi de C_{1-6}, preferiblemente 2-metoxi-etoxi.

13. El uso de un compuesto según la reivindicación 11 ó 12, en el que R^{3} y R^{5} se seleccionan, independientemente, entre el grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, alquilo de C_{1-6}, preferiblemente metilo, alcoxi de C_{1-6}, preferiblemente meroxi, alcoxi de C_{1-6}-alcoxi de C_{1-6}, preferiblemente 2-metoxi-etoxi, trifluorometilo y trifluorometoxi.

14. El uso de un compuesto según la reivindicación 1, en el que dicho compuesto se selecciona entre el grupo que consiste en:

4-Butirilamino-N-tiazol-2-il-benzamida,

rac-3-metoxi-4-(3-metil-4-oxo-pentanoilamino)-N-tiazol-2-il-benzamida,

rac-4-(3-metil-pentanoilamino)-N-tiazol-2-il-benzamida,

4-hexanoilamino-3-metil-N-tiazol-2-il-benzamida,

4-(2-cicloheptil-acetilamino)-N-tiazol-2-il-benzamida,

rac-3-metoxi-4-(3-metil-pentanoilamino)-N-tiazol-2-il-benzamida,

4-(2-cicloheptil-acetilamino)-3-metoxi-N-tiazol-2-il-benzamida,

rac-4-[2-(2-oxo-ciclopentil)-acetilamino]-N-tiazol-2-il-benzamida,

4-hexanoilamino-3-metoxi-N-tiazol-2-il-benzamida,

3-metil-4-(4-fenil-butirilamino)-N-tiazol-2-il-benzamida,

4-(2-ciclohexil-acetilamino)-N-tiazol-2-il-benzamida,

rac-4-(2-biciclo[2.2.1]hept-2-il-acetilamino)-N-tiazol-2-il-benzamida,

4-(3,3-dimetil-butirilamino)-N-(4,5-dimetil-tiazol-2-il)-benzamida,

4-(2-adamantan-1-il-acetilamino)-N-tiazol-2-il-benzamida,

4-(3-benzo[1,3]dioxol-5-il-propionilamino)-3-metil-N-tiazol-2-il-benzamida,

4-(3-hidroxi-3-metil-butirilamino)-3-metoxi-N-tiazol-2-il-benzamida,

4-(4-fluoro-benzoilamino)-3-metoxi-N-tiazol-2-il-benzamida,

4-benzoilamino-N-tiazol-2-il-benzamida,

[4-(tiazol-2-ilcarbamoil)-fenil]-amida del ácido tiofeno-3-carboxílico,

N-tiazol-2-il-4-(2-o-tolil-acetilamino)-benzamida,

N-tiazol-2-il-4-(2-tiofen-3-il-acetilamino)-benzamida,

4-(2-ciclopentil-acetilamino)-3-metil-N-tiazol-2-il-benzamida,

4-(3,3-dimetil-butirilamino)-N-tiazol-2-il-benzamida,

4-(3,3-dimetil-butirilamino)-3-metil-N-tiazol-2-il-benzamida,

4-(3,3-dimetil-butirilamino)-2-metoxi-N-tiazol-2-il-benzamida,

3-cloro-4-(3-metil-butirilamino)-N-tiazol-2-il-benzamida,

3-bromo-4-(3,3-dimetil-butirilamino)-N-tiazol-2-il-benzamida,

4-(3-metil-butirilamino)-N-tiazol-2-il-benzamida,

3-bromo-4-(3-metil-butirilamino)-N-tiazol-2-il-benzamida,

4-(2-ciclopentil-acetilamino)-N-tiazol-2-il-benzamida,

3-metil-4-(3-metil-butirilamino)-N-tiazol-2-il-benzamida,

3-cloro-4-(ciclopentanocarbonil-amino)-N-tiazol-2-il-benzamida,

3-cloro-4-(2-metil-benzoilamino)-N-tiazol-2-il-benzamida,

3-bromo-4-(ciclopentanocarbonil-amino)-N-tiazol-2-il-benzamida,

4-(ciclopentanocarbonil-amino)-N-tiazol-2-il-benzamida,

4-(ciclopentanocarbonil-amino)-3-metil-N-tiazol-2-il-benzamida,

[2-bromo-4-(tiazol-2-ilcarbamoil)-fenil]-amida del ácido cicloheptanocarboxílico,

4-isobutirilamino-2-metoxi-N-tiazol-2-il-benzamida,

tiazol-2-ilamida del ácido 8-(3,3-dimetil-butirilamino)-2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxina-5-carboxílico,

3-bromo-4-butirilamino-N-tiazol-2-il-benzamida,

2-metoxi-4-(3-metil-butirilamino)-N-tiazol-2-il-benzamida,

[4-(tiazol-2-ilcarbamoil)-fenil]-amida del ácido cicloheptanocarboxílico,

rac-2-metoxi-4(2-metil-butirilamino)-N-tiazol-2-il-benzamida,

4-(ciclopentanocarbonil-amino)-2-metoxi-N-tiazol-2-il-benzamida,

3-bromo-4-(2-metil-benzoilamino)-N-tiazol-2-il-benzamida,

3-cloro-4-(3,3-dimetil-butirilamino)-N-tiazol-2-il-benzamida,

4-(2-ciclopentil-acetilamino)-2-propoxi-N-tiazol-2-il-benzamida,

4-(3,3-dimetil-butirilamino)-2-propoxi-N-tiazol-2-il-benzamida,

4-(2-ciclopentil-acetilamino)-3-fluoro-N-tiazol-2-il-benzamida,

4-(3-metil-butirilamino)-2-propoxi-N-tiazol-2-il-benzamida,

3-fluoro-4-(3-metil-butirilamino)-N-tiazol-2-il-benzamida.

4-butirilamino-3-fluoro-N-tiazol-2-il-benzamida,

4-butirilamino-2-propoxi-N-tiazol-2-il-benzamida,

3-fluoro-4-(2-metil-benzoilamino)-N-tiazol-2-il-benzamida,

[2-fluoro-4-(tiazol-2-ilcarbamoil)-fenil]-amida del ácido cicloheptanocarboxílico,

4-(ciclopentanocarbonil-amino)-3-fluoro-N-tiazol-2-il-benzamida,

4-(3,3-dimetil-butirilamino)-2-(2-metoxi-etoxi)-N-tiazol-2-il-benzamida,

3-fluoro-4-(3-metil-benzoilamino)-N-tiazol-2-il-benzamida,

rac-3-fluoro-N-tiazol-2-il-4-(3,5,5-trimetilhexanoilamino)-benzamida,

4-(2-ciclopentil-acetilamino)-2-(2-metoxi-etoxi)-N-tiazol-2-il-benzamida,

tiazol-2-ilamida del ácido 4-(2-metil-benzoil)-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazina-7-carboxílico,

4-(3,3-dimetil-butirilamino)-3-fluoro-N-tiazol-2-il-benzamida,

4-(3,3-dimetil-butirilamino)-2-metil-N-tiazol-2-il-benzamida,

5-cloro-4-(3,3-dimetil-butirilamino)-2-metoxi-N-tiazol-2-il-benzamida,

4-(3,3-dimetil-butirilamino)-N-(5-metil-tiazol-2-il)-benzamida,

5-cloro-2-metoxi-4-(3-metil-butirilamino)-N-tiazol-2-il-benzamida,

4-(2-metil-benzoilamino)-N-(5-metil-tiazol-2-il)-benzamida,

tiazol-2-ilamida del ácido 1-(3,3-dimetil-butiril)-1,2,3,4-tetrahidro-quinolina-6-carboxílico,

5-cloro-2-metoxi-4-(2-metil-benzoilamino)-N-tiazol-2-il-benzamida,

tiazol-2-ilamida del ácido 1-(3-metil-butiril)-1,2,3,4-tetrahidro-quinolina-6-carboxílico,

tiazol-2-ilamida del ácido 1-(3,3-dimetil-butiril)-2,3-dihidro-1H-indol-5-carboxílico,

4-[(3,3-dimetil-butiril)-metil-amino]-N-tiazol-2-il-benzamida,

4-[(2-ciclopentil-acetil)-propil-amino]-N-tiazol-2-il-benzamida,

2-(2-metoxi-etoxi)-4-(3-metil-butirilamino)-N-tiazol-2-il-benzamida,

rac-2-propoxi-N-tiazol-2-il-4-(3,5,5-trimetil-hexanoilamino)-benzamida,

rac-N-tiazol-2-il-4-(3,5,5-trimetil-hexanoilamino)-benzamida,

4-(3-ciclopentil-propionilamino)-N-tiazol-2-il-benzamida,

4-(2-ciclopentil-acetilamino)-3-metoxi-N-tiazol-2-il-benzamida,

[2-metil-4-(tiazol-2-ilcarbamoil)-fenil]-amida del ácido cicloheptanocarboxílico,

3-metoxi-4-(3-fenil-propionilamino)-N-tiazol-2-il-benzamida,

[2-cloro-4-(tiazol-2-ilcarbamoil)-fenil]-amida del ácido cicloheptanocarboxílico,

4-[2-(3-metoxi-fenil)-acetilamino]-3-metil-N-tiazol-2-il-benzamida,

3-bromo-4-(2-ciclopentil-acetilamino)-N-tiazol-2-il-benzamida,

4-butirilamino-3-cloro-N-tiazol-2-il-benzamida,

5-cloro-4-(2-ciclopentil-acetilamino)-2-metoxi-N-tiazol-2-il-benzamida,

5-cloro-4-(ciclopentanocarbonil-amino)-2-metoxi-N-tiazol-2-il-benzamida,

4-(ciclohexanocarbonil-amino)-2-metoxi-N-tiazol-2-il-benzamida,

2-metoxi-4-(4-metoxi-benzoilamino)-N-tiazol-2-il-benzamida,

3-metoxi-4-fenilacetilamino-N-tiazol-2-il-benzamida,

3-metil-N-tiazol-2-il-4-(2-tiofen-2-il-acetilamino)-benzamida,

3-cloro-4-(2-ciclopentil-acetilamino)-N-tiazol-2-il-benzamida,

4-(4-metoxi-benzoilamino)-3-metil-N-tiazol-2-il-benzamida,

4-butirilamino-3-metil-N-tiazol-2-il-benzamida,

4-(2-cloro-benzoilamino)-3-metil-N-tiazol-2-il-benzamida,

4-(2,5-di-cloro-benzoilamino)-3-metil-N-tiazol-2-il-benzamida,

4-(2-cloro-benzoilamino)-2-metoxi-N-tiazol-2-il-benzamida,

4-(2-etil-butirilamino)-2-metoxi-N-tiazol-2-il-benzamida,

2-metoxi-4-(2-metil-benzoilamino)-N-tiazol-2-il-benzamida,

3-metil-4-(3-fenil-propionilamino)-N-tiazol-2-il-benzamida,

4-(3,3-dimetil-butirilamino)-3-metoxi-N-tiazol-2-il-benzamida,

rac-3-metil-N-tiazol-2-il-4-(3,5,5-trimetil-hexanoilamino)-benzamida,

rac-[2-metoxi-4-(tiazol-2-ilcarbamoil)-fenil]-amida del ácido 2,3-dihidro-benzo-[1,4]dioxina-2-carboxílico,

4-(2,2-dimetil-propionilamino)-3-metoxi-N-tiazol-2-il-benzamida,

2-metoxi-4-(4-metil-benzoilamino)-N-tiazol-2-il-benzamida,

[3-metoxi-4-(tiazol-2-ilcarbamoil)-fenil]-amida del ácido tiofeno-2-carboxílico,

4-(3-metoxi-benzoilamino)-N-tiazol-2-il-benzamida,

tiazol-2-ilamida del ácido 8-(2-ciclopentil-acetilamino)-2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxina-5-carboxílico,

tiazol-2-ilamida del ácido 6-(2-ciclopentil-acetilamino)-bifenil-3-carboxílico,

4-(2-ciclopentil-acetilamino)-3-(2-metoxi-etoxi)-N-tiazol-2-il-benzamida,

4-(3,3-dimetil-butirilamino)-2-fluoro-N-tiazol-2-il-benzamida,

2-cloro-4-(2-metil-benzoilamino)-N-tiazol-2-il-benzamida,

4-(2-fluoro-benzoilamino)-N-tiazol-2-il-benzamida,

4-(2-metoxi-benzoilamino)-N-tiazol-2-il-benzamida,

[2-metil-4-(tiazol-2-ilcarbamoil)-fenil]-amida del ácido benzo[b]tiofeno-2-carboxílico,

tiazol-2-ilamida del ácido 5-(3,3-dimetil-butirilamino)-bifenil-2-carboxílico,

N-(5-cloro-tiazol-2-il)-4-(3,3-dimetil-butirilamino)-benzamida,

M-(5-cloro-tiazol-2-il)-4-(3-metil-butirilamino)-benzamida,

N-(5-cloro-tiazol-2-il)-4-(2-ciclopropil-acetilamino)-benzamida,

4-butirilamino-N-(5-cloro-tiazol-2-il)-benzamida,

4-benzoilamino-N-(5-cloro-tiazol-2-il)-benzamida,

3-fluoro-N-tiazol-2-il-4-(4,4,4-trifluoro-3-metil-butirilamino)-benzamida,

4-(3,3-dimetil-butirilamino)-N-tiazol-2-il-3-trifluorometoxi-benzamida,

4-(3,3-dimetil-butirilamino)-3-metoximetil-N-tiazol-2-il-benzamida,

4-(3,3-dimetil-butirilamino)-3-propoxi-N-tiazol-2-il-benzamida,

3-cloro-4-(3,3-dimetil- butirilamino)-5-metil-N-tiazol-2-il-benzamida,

4-(3,3-dimetil-butirilamino)-3,5-difluoro-N-tiazol-2-il-benzamida,

4-(3,3-dimetil-butirilamino)-3,5-dimetil-N-tiazol-2-il-benzamida,

4-(3,3-dimetil-butirilamino)-N-tiazol-2-il-3-trifluorometil-benzamida,

3-cloro-4-(3,3-dimetil-butirilamino)-N-tiazol-2-il-5-trifluorometil-benzamida,

N-(2,2-dimetil-propil)-N’-tiazol-2-il-tereftalamida,

3,5-dicloro-4-(3,3-dimetil-butirilamino)-N-tiazol-2-il-benzamida,

4-(3-terc-butil-ureido)-N-tiazol-2-il-benzamida, y

éster 2,2-dimetil propílico del ácido [4-(tiazol-2-ilcarbamoil)-fenil]-carbámico.

15. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula I según cualquiera de las reivindicaciones 1-14, con tal que si A es *NR^{8}-CO, y R^{1-6} y R^{8} son todos hidrógeno, entonces R^{7} no es tiofen-2-ilo;

y con tal que si A es *NR^{8}-CO, R^{2-6} y R^{8} son todos hidrógeno y R^{1} es i-propilo, entonces R^{7} no es metilo ni bencilo;

y con tal que si A es*NR^{8}-CO, R^{2}, R^{4-6} y R^{8} son todos hidrógeno, R^{3} es yodo y R^{1} es i-propilo, entonces R^{7} no es metilo;

y con tal que si A es*NR^{8}-CO, R^{1}, R^{3-6} y R^{8} son todos hidrógeno, y R^{2} es hidroxi, entonces R^{7} no es metilo ni etoxi.

16. La composición según la reivindicación 15, en la que dicho compuesto es un antagonista del receptor A_{2A} que tiene una afinidad de unión (K_{i}) del A_{2A} humano de 200 nM o menos.

17. Un compuesto de fórmula I según cualquiera de las reivindicaciones 1-14, con tal que si A es *NR^{8}-CO, y R^{1-6} y R^{8} son todos hidrógeno, entonces R^{7} no está seleccionado entre el grupo que consiste en alquilo de C_{1-4}, pentan-3-ilo, trifluorometilo, pirimidilo, furan-2-ilo,tiofen-2-ilo, fenilo sustituido o sin sustituir o bencilo sustituido o sin sustituir;

y con tal que si A es *NR^{8}-CO, R^{2}, R^{4-6} y R^{8} son todos hidrógeno, R^{2} es nitro y R^{7} es metilo, entonces R^{1} no es hidrógeno ni metilo:

18. El compuesto según la reivindicación 17, en el que dicho compuesto está en la forma de una sal.

19. El compuesto según la reivindicación 17 ó 18, en el que dicho compuesto es un antagonista del receptor A_{2A} que tiene una afinidad de unión (K_{i}) del A_{2A} humano de 200 nM o menos.

20. Un compuesto seleccionado entre el grupo que consiste en:

4-Butirilamino-N-tiazol-2-il-benzamida,

rac-3-metoxi-4-(3-metil-4-oxo-pentanoilamino)-N-tiazol-2-il-benzamida,

rac-4-(3-metil-pentanoilamino)-N-tiazol-2-il-benzamida,

4-hexanoilamino-3-metil-N-tiazol-2-il-benzamida,

4-(2-cicloheptil-acetilamino)-N-tiazol-2-il-benzamida,

rac-3-metoxi-4-(3-metil-pentanoilamino)-N-tiazol-2-il-benzamida,

4-(2-cicloheptil-acetilamino)-3-metoxi-N-tiazol-2-il-benzamida,

rac-4-[2-(2-oxo-ciclopentil)-acetilamino]-N-tiazol-2-il-benzamida,

4-hexanoilamino-3-metoxi-N-tiazol-2-il-benzamida,

3-metil-4-(4-fenil-butirilamino)-N-tiazol-2-il-benzamida,

4-(2-ciclohexil-acetilamino)-N-tiazol-2-il-benzamida,

rac-4-(2-biciclo[2.2.1]hept-2-il-acetilamino)-N-tiazol-2-il-benzamida,

4-(3,3-dimetil-butirilamino)-N-(4,5-dimetil-tiazol-2-il)-benzamida,

4-(2-adamantan-1-il-acetilamino)-N-tiazol-2-il-benzamida,

4-(3-benzo[1,3]dioxol-5-il-propionilamino)-3-metil-N-tiazol-2-il-benzamida,

4-(3-hidroxi-3-metil-butirilamino)-3-metoxi-N-tiazol-2-il-benzamida,

4-(4-fluoro-benzoilamino)-3-metoxi-N-tiazol-2-il-benzamida,

4-benzoilamino-N-tiazol-2-il-benzamida,

[4-(tiazol-2-ilcarbamoil)-fenil]-amida del ácido tiofeno-3-carboxílico,

N-tiazol-2-il-4-(2-o-tolil-acetilamino)-benzamida,

N-tiazol-2-il-4-(2-tiofen-3-il-acetilamino)-benzamida,

4-(2-ciclopentil-acetilamino)-3-metil-N-tiazol-2-il-benzamida,

4-(3,3-dimetil-butirilamino)-N-tiazol-2-il-benzamida,

4-(3,3-dimetil-butirilamino)-3-metil-N-tiazol-2-il-benzamida,

4-(3,3-dimetil-butirilamino)-2-metoxi-N-tiazol-2-il-benzamida,

3-cloro-4-(3-metil-butirilamino)-N-tiazol-2-il-benzamida,

3-bromo-4-(3,3-dimetil-butirilamino)-N-tiazol-2-il-benzamida,

4-(3-metil-butirilamino)-N-tiazol-2-il-benzamida,

3-bromo-4-(3-metil-butirilamino)-N-tiazol-2-il-benzamida,

4-(2-ciclopentil-acetilamino)-N-tiazol-2-il-benzamida,

3-metil-4-(3-metil-butirilamino)-N-tiazol-2-il-benzamida,

3-cloro-4-(ciclopentanocarbonil-amino)-N-tiazol-2-il-benzamida,

3-cloro-4-(2-metil-benzoilamino)-N-tiazol-2-il-benzamida,

3-bromo-4-(ciclopentanocarbonil-amino)-N-tiazol-2-il-benzamida,

4-(ciclopentanocarbonil-amino)-N-tiazol-2-il-benzamida,

4-(ciclopentanocarbonil-amino)-3-metil-N-tiazol-2-il-benzamida,

4-isobutirilamino-2-metoxi-N-tiazol-2-il-benzamida,

3-bromo-4-butirilamino-N-tiazol-2-il-benzamida,

2-metoxi-4-(3-metil-butirilamino)-N-tiazol-2-il-benzamida,

[4-(tiazol-2-ilcarbamoil)-fenil]-amida del ácido cicloheptanocarboxílico,

rac-2-metoxi-4(2-metil-butirilamino)-N-tiazol-2-il-benzamida,

4-(ciclopentanocarbonil-amino)-2-metoxi-N-tiazol-2-il-benzaamida,

3-bromo-4-(2-metil-benzoilamino)-N-tiazol-2-il-benzamida,

3-cloro-4-(3,3-dimetil-butirilamino)-N-tiazol-2-il-benzamida,

4-(2-ciclopentil-acetilamino)-2-propoxi-N-tiazol-2-il-benzamida,

4-(3,3-dimetil-butirilamino)-2-propoxi-N-tiazol-2-il-benzamida,

4-(2-ciclopentil-acetilamino)-3-fluoro-N-tiazol-2-il-benzamida,

4-(3-metil-butirilamino)-2-propoxi-N-tiazol-2-il-benzamida,

3-fluoro-4-(3-metil-butirilamino)-N-tiazol-2-il-benzamida.

4-butirilamino-3-fluoro-N-tiazol-2-il-benzamida,

4-butirilamino-2-propoxi-N-tiazol-2-il-benzamida,

3-fluoro-4-(2-metil-benzoilamino)-N-tiazol-2-il-benzamida,

4-(ciclopentanocarbonil-amino)-3-fluoro-N-tiazol-2-il-benzamida,

4-(3,3-dimetil-butirilamino)-2-(2-metoxi-etoxi)-N-tiazol-2-il-benzamida,

3-fluoro-4-(3-metil-benzoilamino)-N-tiazol-2-il-benzamida,

rac-3-fluoro-N-tiazol-2-il-4-(3,5,5-trimetilhexanoilamino)-benzamida,

4-(2-ciclopentil-acetilamino)-2-(2-metoxi-etoxi)-N-tiazol-2-il-benzamida,

4-(3,3-dimetil-butirilamino)-3-fluoro-N-tiazol-2-il-benzamida,

4-(3,3-dimetil-butirilamino)-2-metil-N-tiazol-2-il-benzamida,

5-cloro-4-(3,3-dimetil-butirilamino)-2-metoxi-N-tiazol-2-il-benzamida,

4-(3,3-dimetil-butirilamino)-N-(5-metil-tiazol-2-il)-benzamida,

5-cloro-2-metoxi-4-(3-metil-butirilamino)-N-tiazol-2-il-benzamida,

4-(2-metil-benzoilamino)-N-(5-metil-tiazol-2-il)-benzamida,

5-cloro-2-metoxi-4-(2-metil-benzoilamino)-N-tiazol-2-il-benzamida,

4-[(3,3-dimetil-butiril)-metil-amino]-N-tiazol-2-il-benzamida,

4-[(2-ciclopentil-acetil)-propil-amino]-N-tiazol-2-il-benzamida,

2-(2-metoxi-etoxi)-4-(3-metil-butirilamino)-N-tiazol-2-il-benzamida,

rac-2-propoxi-N-tiazol-2-il-4-(3,5,5-trimetil-hexanoilamino)-benzamida,

rac-N-tiazol-2-il-4-(3,5,5-trimetil-hexanoilamino)-benzamida,

4-(3-ciclopentil-propionilamino)-N-tiazol-2-il-benzamida,

4-(2-ciclopentil-acetilamino)-3-metoxi-N-tiazol-2-il-benzamida

3-metoxi-4-(3-fenil-propionilamino)-N-tiazol-2-il-benzamida,

4-[2-(3-metoxi-fenil)-acetilamino]-3-metil-N-tiazol-2-il-benzamida,

3-bromo-4-(2-ciclopentil-acetilamino)-N-tiazol-2-il-benzamida,

4-butirilamino-3-cloro-N-tiazol-2-il-benzamida,

5-cloro-4-(2-ciclopentil-acetilamino)-2-metoxi-N-tiazol-2-il-benzamida,

5-cloro-4-(ciclopentanocarbonil-amino)-2-metoxi-N-tiazol-2-il-benzamida,

4-(ciclohexanocarbonil-amino)-2-metoxi-N-tiazol-2-il-benzamida,

2-metoxi-4-(4-metoxi-benzoilamino)-N-tiazol-2-il-benzamida,

3-metoxi-4-fenilacetilamino-N-tiazol-2-il-benzamida,

3-metil-N-tiazol-2-il-4-(2-tiofen-2-il-acetilamino)-benzamida,

3-cloro-4-(2-ciclopentil-acetilamino)-N-tiazol-2-il-benzamida,

4-(4-metoxi-benzoilamino)-3-metil-N-tiazol-2-il-benzamida,

4-butirilamino-3-metil-N-tiazol-2-il-benzamida,

4-(2-cloro-benzoilamino)-3-metil-N-tiazol-2-il-benzamida,

4-(2,5-di-cloro-benzoilamino)-3-metil-N-tiazol-2-il-benzamida,

4-(2-cloro-benzoilamino)-2-metoxi-N-tiazol-2-il-benzamida,

4-(2-etil-butirilamino)-2-metoxi-N-tiazol-2-il-benzamida,

2-metoxi-4-(2-metil-benzoilamino)-N-tiazol-2-il-benzamida,

3-metil-4-(3-fenil-propionilamino)-N-tiazol-2-il-benzamida,

4-(3,3-dimetil-butirilamino)-3-metoxi-N-tiazol-2-il-benzamida,

rac-3-metil-N-tiazol-2-il-4-(3,5,5-trimetil-hexanoilamino)-benzamida,

4-(2,2-dimetil-propionilamino)-3-metoxi-N-tiazol-2-il-benzamida,

2-metoxi-4-(4-metil-benzoilamino)-N-tiazol-2-il-benzamida,

\global\parskip0.950000\baselineskip

4-(3-metoxi-benzoilamino)-N-tiazol-2-il-benzamida,

4-(2-ciclopentil-acetilamino)-3-(2-metoxi-etoxi)-N-tiazol-2-il-benzamida,

4-(3,3-dimetil-butirilamino)-2-fluoro-N-tiazol-2-il-benzamida,

2-cloro-4-(2-metil-benzoilamino)-N-tiazol-2-il-benzamida,

4-(2-fluoro-benzoilamino)-N-tiazol-2-il-benzamida,

4-(2-metoxi-benzoilamino)-N-tiazol-2-il-benzamida,

N-(5-cloro-tiazol-2-il)-4-(3,3-dimetil-butirilamino)-benzamida,

M-(5-cloro-tiazol-2-il)-4-(3-metil-butirilamino)-benzamida,

N-(5-cloro-tiazol-2-il)-4-(2-ciclopropil-acetilamino)-benzamida,

4-butirilamino-N-(5-cloro-tiazol-2-il)-benzamida,

4-benzoilamino-N-(5-cloro-tiazol-2-il)-benzamida,

3-fluoro-N-tiazol-2-il-4-(4,4,4-trifluoro-3-metil-butirilamino)-benzamida,

4-(3,3-dimetil-butirilamino)-N-tiazol-2-il-3-trifluorometoxi-benzamida,

4-(3,3-dimetil-butirilamino)-3-metoximetil-N-tiazol-2-il-benzamida,

4-(3,3-dimetil-butirilamino)-3-propoxi-N-tiazol-2-il-benzamida,

3-cloro-4-(3,3-dimetil- butirilamino)-5-metil-N-tiazol-2-il-benzamida,

4-(3,3-dimetil-butirilamino)-3,5-difluoro-N-tiazol-2-il-benzamida,

4-(3,3-dimetil-butirilamino)-3,5-dimetil-N-tiazol-2-il-benzamida,

4-(3,3-dimetil-butirilamino)-N-tiazol-2-il-3-trifluorometil-nbenzamida,

3-cloro-4-(3,3-dimetil-butirilamino)-N-tiazol-2-il-5-trifluorometil-benzamida,

N-(2,2-dimetil-propil)-N’-tiazol-2-il-tereftalamida,

3,5-dicloro-4-(3,3-dimetil-butirilamino)-N-tiazol-2-il-benzamida,

4-(3-terc-butil-ureido)-N-tiazol-2-il-benzamida, y

21. Un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 17-20 para usar en medicina.

22. El uso de un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 17-20 para fabricar un medicamento para el tratamiento de una enfermedad seleccionada entre el grupo que consiste en enfermedad de Parkinson, enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Huntington, epilepsia, isquemia cerebral, apoplejía hemorrágica, isquemia e hipoxia neonatal, hemorragia subaracnoidea, daño cerebral traumático, daño cerebral que sigue a paro cardiaco, y para el tratamiento de la depresión y trastornos psicóticos.

23. El uso según la reivindicación 22, en el que la enfermedad es la enfermedad de Parkinson.