RS20060225A - Proces za dobijanje n-amino supstituisanih heterocikličnih jedinjenja - Google Patents

Abstract

Otkriven je poboljšani proces za dobijanje N-amino azotnih heterocikličnih jedinjenja i za njega zatražena zaštita. U jednom pristupu ovog pronalaska, jedinjenje formule (VI) je dobijeno počevši od odgovarajućeg derivata indola putem N-aminacije i zatim stvaranja hidrazona reakcijom sa keto jedinjenjem u jednom stupnju. Dalja redukcija hidrazona i zatim kuplovanje sa jedinjenjem piridina daje jedinjenje formule VI ili njegovu pogodnu so.

Description

PROCES ZA POBIJANJE N- AMINO SUPSTITUISANIH

HETEROCIKLIĆN1H JEDINJENJA

Oblast pronalaska

Ovaj pronalazak se odnosi na proces za N-aminaciju serije heterocikličnih jedinjenja koja sadrže azot. Specifičnije, ovaj pronalazak se odnosi na poboljšani proces za dobijanje N-amino-indola N-aminacijom indola. Ovaj pronalazak se takođe odnosi na poboljšani proces za dobijenja N-(n-propil)-N-(3-fluoro-4-piridinil)/lH-3-metil-indol-l-amina i proizvoda koja su od njega izvedeni.

Stanje tehnike

Razna heterociklična jedinjenja koja sadrže N-amino supstituisani azot se koriste kao intermedijari u proizvodnji raznih organskih jedinjenja, koja se između ostalog prvenstveno koriste u farmaceutskoj primeni. Klasa azotnih heterocikličnih jedinjenja od posebne važnosti su N-amino indoli. U literaturi je saopšteno da N-aminacija indola i drugih heterocikličnih jedinjenja koja sadrže azot, kao što su karbazoli i piroli, može tipično da bude izvedena dodatkom u delovima hidroksilamin-O-sulfonske kiseline (HOSA) indolu u prisustvu viška kalijum hidroksida u rastvaraču kao što je dimetilformamid (DMF), videti na primer, Somei, M.; Natsume, M.Tetrahedron Letters1974,461. Sličan proces N-aminacije, na primer, indola je opisan u S. A. D. Patentu No. 5,459,274; obe ove reference su ovde u potpunosti uključene kao referenca.

Međutim, gore pomenuti proces ima više ograničenja i nije pogodan za dobijanje više N-amino indola posebno kadaje u pitanju opsežna i komercijalna sinteza N-aminoindola. Na primer, dodavanje u delovima higroskopne HOSA kao čvrste supstance postavlja probleme i nije praktično. Osim toga, rekacija mora biti izvedena u heterogenim uslovima koji dovode do neprihvatljivo niskog prinosa proizvoda. Zaista, prinos proizvoda je tipično na niskom nivou od oko 40 procenata, i često varira u zacisnosti od površine i kvaliteta upotrebljenog kalijum hidroksida i efikasnosti mešanja reakcionog medijuma. Prema tom, ovaj proces nije pogodan za obimnije postupke. Stoje najvažnije, u opštem slučaju, koristi se veliki višak baze što izazova nepoželjne probleme uklanjanja otpada posle neutralizacije i prerade proizvoda, što čini ovaj proces neekonomičnim za komercijalni postupak.

U literaturi je takođe opisano da N-aminacija heksametilenamina može biti izvedena upotrebom HOSA u prisustvu vodenog rastvarača i neorganske baze, videti, na primer, EP Patentnu prijavu No. 0 249 452, koja je ovde u potpunosti uključena kao referenca. Neorganske baze koje su tamo opisane uključuju hidrokside alkalnih metala i hidrokside zemnoalkalnih metala. Naročito, u tom procesu, opisano je da N-aminacija može biti izvedena simultanim dodavanjem vodenog rastvora HOSA i vodenog rastvora natrijum hidroksida vodenom rastvoru heksametilenimina. Međutim, ovaj proces ima sve nedostatke koji su ovde ranije pomenuti i osim toga ovaj proces je specifičan za heksametilen amin, koji je jača baza negu razna druga azotna heterociklična jedinjenja kao što su indoli, karbazoli, piroli, i t- d- Uprkos ovome, prikazani prinos proizvoda je vrlo mali. Prema tome, postoji potreba za poboljšanim postupkom za N-aminaciju heterocikličnih jedinjenja koja sadrže azot.

Kao što je ranije pomenuto, tako dobijena N-amino azotna heterociklična jedinjenja služe ka o intermedijari za stvaranje jedinjenja koja sadrže N-alkilamino azot, na primer, N-alkilamino indole. U opštem slučaju, N-alkilacija amino grupe može biti izvedena upotrebom alkilacionog sredstva kao što je haloalkan u prisustvu baze. Međutim, takva reakcija alkilacije često dovodi do značajnih količina sporednih proizvoda koji su rezultat takmičarske alkilacije heterocikličnog prstena i, prema tome, nisu poželjni, videti, na primer, S. A. D. Patent No. 5,459,274. Osim toga, takav proces alkilovanja takođe daje neželjene sporedne proizvode kao što su alkalni halidi koji treba da se uklone, što čini ove postupke nepogodnim za industrijsku proizvodnju.

Prma tome, cilj ovog pronalaska je da obezbedi novi homogeni proces za N-aminaciju raznih heterocikličnih jedinjenja koja sadrže azot.

Dalji cilj ovog pronalaska je da obezbedi proces zaN-aminaciju azotnih heterocikličnih jedinjenja koji uključuju organsku bazu, a kojima su N-amino-heterociklična jedinjenja dobijena u visokom prinosu i sa velikom čistoćim.

Takođe je cilj ovog pronalaska da obezbedi novi proces za N-alkilaciju koji ne daje bilo kakve sporedne proizvode i na taj način nudi visoku čistoću N-alkilamino heterocikličnih jedinjenja.

Drugi ciljevi i dalji okvir primenljivosti ovog pronalaska će postati jasni iz detaljnog opisa koji sledi.

KRATAK PREGLED PRONALASKA

Sada je nađeno da N-aminacija raznih azotnih heterocikličnih jedinjenja može biti izvedena u homogenom medijumu upotrebom organske baze i organskog rastvarača, kao što je aprotični rastvarač. Prema tome, u saglasnosti sa jednim aspektom ovog pronalaska, obezbeđen je proces za dobijenje jedinjenja formule II:

Proces ovog aspekta pronalaska sadrži sledeće stupnjeve:

(a) U stupnju (a) rastvor hidroksilamin-O-sulfonske kiseline (HOSA) je

pipremljen u pogodnom organskom rastvaraču.

(b) U stupnju (b), rastvor pogodne baze je pripremljen u pogodnom

organskom rastvaraču.

(c) U stupnju (c), rastvor jedinjenja formule I je pripremljen u pogodnom organskom rastvaraču. (d) Najzad, u stupnju (d), rastvor pripremljen u stupnju (a) i rastvor pripremljen u stupnju (b) su istovremeno i proporcionalno dodani rastvoru pripremljenom u stupnju (c), koji je stavljen u pogodni reakcioni sud na pogodnoj temperaturi reakcije da bi se dobilo jedinjenje formule (II) visoke čistoće i u visokom prinosu.

Gde:

R je vodonik, Ci-4-alkil, C1-C4alkoksi, benziloksi ili fluoroalkil ili fluoroalkoksi formule CnHxFy ili OCnHxFy gde je n ceo broj od 1 do 4, x je ceo broj od 0 do 8, y je ceo broj od 1 do 9 i zbir x i y je 2n+l.

Rii R2su isti ili različiti i svaki je nezavisno izabran od vodonika, C1-C4alkila, Ci-C4-alkoksi, benziloksi ili fluoroalkil ili fluoroalkoksi formule CnHxFy ili OCnHxFy gde je n ceo broj od 1 do 4, x je ceo broj od 0 do 8, y je ceo broj od 1 do 9 i zbir x i y je 2n+l. ili

Rii R2. uzeti zajedno sa atomom ugljenika za koji su vezani grade C5-C8ciklični prsten; i

m je 1 ili 2.

U sledećem aspektu ovog pronalaska obezbeđen je drugi proces za dobijanje jedinjenja formule II kako je ovde opisano. Proces toga aspekta ovog pronalaska sadrži sledeće stupnjeve. U stupnju (a) rastvor hidroksilamin-O-sulfonske kiseline i jedinjenje formule I kako je ovde opisano su pipremljeni u pogodnom organskom rastvaraču. U stupnju (b), rastvor pogodne baze je pripremljen u pogodnom organskom rastvaraču. U stupnju (c), rastvor pripremljen u stupnju (a) je stavljen u kontakt istovremeno i proporcionalno sa rastvorom pripremljenim u stupnju (b), na pogodnoj temperaturi reakcije da bi se dobilo jedinjenje formule (II) visoke čistoće i u visokom prinosu. R, R|, R2i m su kako je ranije definisano.

U još jednom aspektu ovog pronalaska je takođe obezbeđen proces za dobijanje jedinjenja formule IV:

U ovom aspektu pronalaska, proces sadrži sledeće. Rastvor hidroksilamin-O-sulfonske kiseline u pogodnom organskom rastvraču i rastvor pogodne baze u pogodnom organskom rastvaraču su dodani istovremeno i proporcionalno rastvoru jedinjenja formule I, kako je ovde opisano, u pogodnom organskom rastvaraču na pogodnoj reakcionoj temperaturi gde je jedinjenje formule I, kako je ovde opisano, stavljeno u pogodni reakcioni sud. Ova reakcija daje jedinjenje formule (II), kako je ovde opisano.

Dobijeno N-amino-indol jedinjenje (II) je tada reagovalo u istom reakcionom sudu sa jedinjenjem formule (III).

Da bi se dobilo jedinjenje formule (IV). Ovde su R, Ri, R2i m kako je ranije definisano, i R2ili R4su isti ili različiti i svaki nezavisno izabran od vodonika ili C|-C4-alkila.

Na kraju, u još jednom aspektu ovog pronalaska takođe je obezbeđen proces za dobijanje jedinjenja formule (VI):

U ovom aspektu pronalaska, proces sadrži sledeće stupnjeve:

U stupnju (a), jedinjenje formule (IV), kako je ovde opisano je prvo pripremljeno prateći u suštini postupke ranije pomenutog aspekta. To jest, rastvor hidroksilamin-O-sulfonske kiseline u pogodnom organskom rastvraču i rastvor pogodne baze u pogodnom organskom rastvaraču su dodani istovremeno i proporcionalno rastvoru jedinjenja formule I u pogodnom organskom rastvaraču na pogodnoj reakcionoj temperaturi gde je jedinjenje formule I, kako je ovde opisano, stavljeno u pogodni reakcioni sud. Reakcija daje jedinjenje formule (II) kako je ovde opisano. Dobijeno N-amino-indol jedinjenje (II) je tada reagovalo u istom reakcionom sudu sa jedinjenjem formule (III) da bi se dobilo jedinjenje formule (IV).

U stupnju (b) predmetnog pronalaska, jedinjenje formule (IV) reaguje sa odgovarajućim redukujućim agensom dajući jedinjenje formule (V): Konačno, u stupnju (c) procesa predmetnog pronalaska, jedinjenje formule (V) zatim reaguje sa jedinjenjem formule (VII)

U prisustvu hlorovodonićne kiseline dajući jedinjenje formule (VI) kao hidrohlorid. R, RI, R2, R3, R4 i m su kao što je prethodno opisano. R5 je vodonik, nitro, amino, halogen, Cl-4alkil, Cl-4alkilamino, fenil-C-4alkilamino, fenilkarbonilamino, alkilamino ili fenil-Cl-4alkilamino; X je halogen, nje 1 ili 2 i p je 0 ili 1.

U sledećem aspektu pronalaska takođe je dato jedinjenje formule (IV), gde su dati supstituenti kao što je ovde opisano pod uslovom da kada su R i R3, vodonik, R4 nije vodonik ili metil.

DETALJAN OPIS PRONALASKA

Kako je ovde korišćeno, izraz "Ci-Cć-alkanoil" mora da ima isto značenje kao "Ci-Cć-acil", koje može takođe biti strukturno predstavljeno kao "R-CO", gde je R, Ci-5_-alkil kako je ovde definisan. Osim toga, "Ci-5-alkilkarbonil" mora da znači isto što i Ci-6-acil. Posebno, Ci-6-acil znači formil, acetil ili etanoil, propanoil, n-butanoil, i t.d. Izvedeni izrazi kao što je "Ci-4-aciloksi", "Ci-4-aciloksialkil, "Ci_6-alkanoilamino", "fenil -O-6-alkanoilamino" će biti tumačeni na odgovarajući način.

Kako je ovde korišćen, izraz "C1-6-prefluoroalkil" znači da su svi atomi vodonika u pomenutoj alkalnoj grupi zamenjeni atomima fluora. Ilustrativni primeri obuhvataju trifluorometil i pentafluoroetil, i hepatfluoropropil, monofluorobutil, undecafluoropentili i tridekafluoroheksil grupe pravog ili razgranatog lanca. Izvedeni izraz "C|_6-perfluoroalkoksi" se tumači na odgovarajući način.

Kako je ovde korišćen, izraz "heteroaril" obuhvata sve poznate aromatične radikale koji sadrže hetero atom. Reprezentativni 5-člani heteroaril radikali uključuju furanil, tienil ili tiofenil, pirolil, izopirolil, pirazolil, imidazolil, oksazolil, tiazolil, i slične. Reprezentativni 6-člani heteroaril radikali uključuju piridinil, piradizinil, pirimidinil, pirazinil, triazinil, i slične radikale. Reprezentativni primeri dicikličnih heteroaril radikala ukljčuju benzofuranil, benzotiofuranil, indolil, hinolinil, izohinolinil, i slične radikale.

Kako je ovde korišćen, izraz "heterocikl" uključuje sve poznate ciklične radikale koji sadrže hetero atom. Reprezentativni 5-člani heterociklil radikali uključuju tetrahidrofuranil, tetrahidrotiofenil, pirolidinil, 2-tiazoliniI, tetrahidrotiazolil, tetrahidrooksazolil, i slične. Reprezentativni 6-člani heterociklil radikali uključuju piperidinil, piperazinil, morfolinil, tiomorfolinil, i slične. Razni drugi heterociklični radikali uključuju, bez ograničenja, aziridinil, azepanil, diazepanil, diazadiciklo[2.2.1]hept-2-il, i trazokanil, i slične.

"Halogen" ili "halo" znači hloro, fluoro, bromo i jodo.

Kako je ovde korišćeno, "pacijent" označava toplokrvnu životinju, kao što je na primer, pacov, miš, psi, mačke, zamorci, i primate kao što su ljudi.

Izraz "farmaceutski prihvatljive soli" kako je ovde korišćen označava da soli jedinjenja ovog pronalaska mogu biti korišćene u medicinskim preparatima. Druge soli mogu, neđutim, da se koriste u pripremi jedinjenja prema ovom pronalasku ili njihovih farmaceutski prihvatljivih soli. Pogodne farmaceutski prihvatljive soli jedinjenja ovog pronalaska uključuju kiselinske adicione soli koje mogu, na primer, da budu stvorene mešanjem rastvora jedinjenja prema pronalasku sa rastvorom farmaceutski prihvatljive kiseline kao što je hlorovodonična kiselina, bromovodonična kiselina, sumporna kiselina, metansulfonska kiselina, 2-hidroksietansulfonska kiselina, p-toluensulfonska kiselina, fumarna kiselina, maleinska kiselina, hidroksimaleinska kiselina, askorbinska kiselina, sukcinska kiselina, glutarna kiselina, sirćetna kiselina, salicilna kiselina, cimetna kiselina, 2-fenoksibenzoeva kiselina, hidroksibenzoeva kiselina, fenilsirćetna kiselina, benzoeva kiselina, oksalna kiselina, limunska kiselina, glikolna kiselina, mlečna kiselina, pirogrožđana kiselina, malonska kiselina, ugljena kiselina ili fosforna kiselina. Mogu se takođe stvoriti i metalne kisele soli kao što je natrijum monohidrogen ortofosfat i kalijum hidrogen sulfat. Takođe, soli tako stvorene mogu da budu prisutne bilo kao mono- ili di- kisele soli i mogu da postoje ili kao hidratisane ili kao u suštini anhidrovane. Osim toga, kada jedinjenja pronalaska nose kiselinsku grupu, njihove pogodne farmaceutski prihvatljive soli mogu da uključuju soli alkalnih metala, na primer, natrijum ili kalijum soli; soli zemnoalkalnih metala, na primer, soli kalcijuma ili magnezijuma; i soli stvorene sa pogodnim organskim ligandima, na pimer, kvarterne amonijum soli.

Izraz "stereoizomer" je opšti izraz koji se koristi za sve izomere pojedinih molekula koji se razlikuju jedino u orijentaciji njihovih atoma u prostoru. Tipično on obuhvata izomere koji se odnose jedan prema drugom kao lik i slika u ogledalu, a koji se obično stvaraju usled prisustva najmanje jednog centra asimetrije (enantiomeri). Kada jedinjenja prema pronalasku poseduju dva ili više centara asimetrije, ona mogu dodatno da se javljaju kao diastereoizometi, takođe pojedini molekuli mogu da postoje kao geometrijski izomeri (cis/trans). Na sličan način, neka jedinjenja ovog pronalaska mogu da postoje kao smeša dva ili više strukturno različitih oblika koji su u brzoj ravnoteži, obično poznati kao tautometi. Reprezentativni primeri tautomera uključuju keto-enol tautomere, fenol-keto tautomere, nitrozo-oksim tautomerc, imin-enamin tautomere i t. d. Podrazumeva se da su svi takvi izomeri i njihove smeše u bilo kom odnosu obuhvaćeni okvirom ovog ponalaska.

U opštem smislu, izraz "supstituisan" obuhvata sve dozvoljene supstituente organskih jedinjenja. U nekoliko specifičnih pristupa kako je ovde opisano, izraz "supstituisan" znači supstituisan sa jednim ili više supstituenata nezavisno izabranih od grupe koja sa sastoji od Ci_6alki I, C2-6alkenil, C1-6perfluoroalkil, fenil, hidroksi, - CO2II, estra, amida, Ci_6alkoksi, Q-6tioalkil, C\. e perfluoroalkoksi, -NH2, Cl, Br, I, F, -NH-niži alkil, i -N(niži alkil)2. Međutim, bilo koji drugi pogodni supstituenti koji su poznati prosečnom stručnjaku mogu se takođe upotrebiti u ovim pristupima.

Prema tome, u saglasnosti sa praksom jednog od aspekata ovog pronalaska, obezbeđen je proces za dobijanje raznih N-amino supstituisanih heterocikličnih jedinjenja. U širem aspektu ovog pronalaska bilo koje heterociklično jedinjenje koje sadži azot formule (IA) može biti korišćeno za dobijanje odgovarajućeg N-amino heterocikličnog jedinjenja kao što je prikazako u Šemi I.

Reprezentativni primeri monocikličnih azotnih heterocikličnih jedinjenja formule (IA) koja se mogu koristiti u procesu ovog pronalaska uključuju, bez ikakvog ograničenja, supstituisane ili nesupstituisane, pirol, pirazol, imidazol, 1,2,3-triazol, 1,2,4-triazol i slično. Reprezentativni primeri dicikličnih azotnih heterocikličnih jedinjenja formule (IA) koja se mogu koristiti u procesu ovog pronalaska uključuju, bez ikakvog ograničenja, supstituisane ili nesupstituisane, indol, 4, 5, 6 ili 7-aza-indol, purin, imidazol, 4, 5, 6 ili 7-aza indazol, benzimidazol, 4,7-diazaindol i druge izomerne diazaindole, i slične. Reprezentativni primeri tricikličnih azotnih heterocikličnih jedinjenja formule (IA) koja se mogu koristiti u procesu ovog pronalaska uključuju, bez ikakvog ograničenja, supstituisane ili nesupstituisane, karbazol ili razne karbazole supstituisane poznatim hetero atomom. Kao tšto je ovde ranije definisano, svi mogući supstituenti se mogu koristiti u slučaju ranije pomenutih heterocikličnih jedinjenja uz uslov da takvi supstituenti ne interferiraju sa procesom ovog ponalaska.

Prema tome, u specifičnom pristupu ovog pronalaska obezbeđen je proces za dobijanje jedinjenja formule (II):

Proces ovog aspekta pronalaska sadrži sledeće stupnjeve:

(a) U stupnju (a) rastvor hidroksilamin-O-sulfonske kiseline (HOSA) je

pipremljen u pogodnom organskom rastvaraču.

(b) U stupnju (b), rastvor pogodne baze je pripremljen u pogodnom

organskom rastvaraču.

(c) U stupnju (c), rastvor jedinjenja formule I je pripremljen u pogodnom

organskom rastvaraču.

(d) Najzad, u stupnju (d), rastvor pripremljen u stupnju (a) i rastvor pripremljen u stupnju (b) su istovremeno i proporcionalno dodani rastvoru pripremljenom u stupnju (c), koji je stavljen u pogodni reakcioni sud na pogodnoj temperaturi reakcije da bi se dobilo jedinjenje formule (II)

visoke čistoće i u visokom prinosu.

Gde:

R je vodonik, Ci-4-alkil, C1-C4alkoksi, benziloksi ili fluoroalkil ili fluoroalkoksi formule CnHxFvili OCnHxFy gde je n ceo broj od 1 do 4, xje ceo broj od 0 do 8, y je ceo broj od 1 do 9 i zbir x i y je 2n+1.

Rii R2su isti ili različiti i svaki je nezavisno izabran od vodonika, C1-C4 alki 1, Ci-C4-alkoksi, benziloksi ili fluoroalkil ili fluoroalkoksi formule CnHxFy ili OCnHxFy gde je n ceo broj od 1 do 4, x je ceo broj od 0 do 8, y je ceo broj od 1 do 9 i zbir x i y je 2n+l. ili

Rii R2uzeti zajedno sa atomom ugljenika za koji su vezani grade C5-C8ciklični prsten; i

m je 1 ili 2.

Treba napomenuti da jedinjenje formule (II) može biti dobijeno korišćenjem stupnjeva koji su ovde ranije opisani, ne neophodno u različitom reakcionom sudu, već je moguće i u istom reakcionom sudu, koristeći u suštini ove stupnjeve. Takođe, redosled kojim se reaktanti dodaju može biti promenjen ako je porebno menjanjem redosleda stupnjeva.

U jednom aspektu procesa ovog pronalaska, bilo koji pogodni organski rastvarač poznat prosečnom stručnjaku može biti korišćen u stupnju (a) i (b) procesa ovog pronalaska. Specifični tipovi organskih rastvarača koji mogu da se koriste obuhvataju u širem smislu polarne aprotične rastvarače kao i razne nepolarne aprotične rastvarače ili njihove smeše. Kako je ovde korišćeno, aprotični organski rastvarač označava da on nije ni donor ni akceptor protona. U opštem slučaju, aprotični rastvarač je pogodniji u stupnjevima (a) i (b) procesa ovog pronalaska.

Reprzentativni primeri aprotičnih rastvarača koji su pogodni u procesu ovog pronalaska uključuju, bez ikakvog ograničenja, N-metilpirolidinon (NMP), N,N-dimetilformamid (DMF), dimetilacetamid (DMAc), dimetil sulfoksid (DMSO), heksametil fosforamid (HMPA), i slične. Smeše ovih rastvarača u bilo kom odnosu mogu se takođe koristiti. Primeri nepolarnih organskih rastvarača uključuju, bez ograničenja, tetrahidrofuran (THF), n-heksan, n-heptan, petrol-etar, i slične. Razni halogenovani rastvarača kao što je dihlorometan, hloroform, ugljen tetrahlorid, 1,2-dihlorometan, i slični, mogu se takođe koristiti. Kombinacije bilo kog polarnog i nepolarnog rastvarača, kao što je NMP/heksan, NMP/heptan i t. d., mogu se takođe koristiti.

Kao što je pomenuto, proces ovog pronalaska koristi bazu u stupnju (b) procesa pronalaska. U većini slučaja, bilo koja baza koja može dovesti do željene reakcije može se koristiti u ovom stupnju procesa ovog pronalaska. Uglavnom, pogodno je koristiti organsku bazu u ovom stupnju, naročito organsku bazu koja je rastvorljiva u upotrebljenom rastvaraču. Prematome, reakcija može biti izvedena u homogenim uslovima. Osim toga, baza koja ima pKavrednost koja je otprilikr ista kao ona koju ima indol, pogodnija je u ovom stupnju procesa ovog pronalaska.

Pogodna organska baze za ovaj stupanj uključuje alkoksid alkalnog metala. Primeri pogodnih alkoksida lakalnih metala ujljučuju, bez ograničenja, litijum metoksid, litijum etoksid, litijum izopropoksid, litijum terc-butoksid, natrijum metoksid, natrijum etoksid, natrijum izopropoksid, natriijum terc-butoksid, kalijum metoksid, kalijum etoksid, kalijum izopropoksid, kaliijum terc-butoksid, cezijum metoksid, cezijum etoksid, cezijum izopropoksid, ceziijum terc-butoksid, i slične. Smeša organskih baza se takođe može koristiti. Nađeno je daje kalijum terc-butoksid naročito pogodan alkoksid alkalnog metala u praksi procesa ovog pronalaska.

U stupnju (c) procesa ovog pronalaska, rastvarač koji se koristi je takođe aprotični rastvarač. Bilo koji od aprotičnih rastvarača koji su pomenuti u ranijem

tekstu može se koristiti u ovom stupnju procesa ovog pronalaska. Isti rastvarač koji je upotrebljen u stupnjevima (a) i (b) može biti upotrebljen takođe i u ovom stupnju. Na primer, takvi aprotični rastvarači obuhvataju, bez ograničenja, NMP, DMF, DMAc, i slične i/ili njihove smeše.

Bilo koja reakciona temperatura koja može da dovede do željenog rezulata može se koristiti u procesu ovog pronalaska. U većini slučajeva, pogodna reakciona temperatura može biti u opsegu od niže od sobne do sobne temperature. Na primer, reakciona temperatura od oko -5 °C do oko 40 °C je pogodna za izvođenje procesa ovog pronalaska. Još pogodnije, u procesu ovog pronalaska može se koristiti reakciona tempertura od oko 0 °C do oko 25 °C. Uglavnom, prosečni stručnjak će razumeti da viša temperatura u opštem slučaju povećava brzinu reakcije. Prema tome, u nekim slučajevima može se koristiti temperatura viša od sobne, sve do temperature refluksa.

U većini slučajeva, proces ovog pronalaka je izveden sa viškom baze. Na primer, baza može biti prisutna u količini od 1 mola do oko 10 molova u odnosu na jedinjenje formule I. Međutim, baza može biti prisutna i u količini od oko 3 mola do 6 molova u odnosu na jedinjenje formule I da bi se izveo proces ovog pronalaska.

Slično, HOSA je prisutna u vušku u poređenju sa jedinjenjem formule I. Uglavnom je pogodno da se koristi više od molarnog viška HOSA u procesu ovog pronalaska. Sto je još pogodnije, sada je nađeno daje samo oko dva molarna viška HOSA dovoljno da se dođe do optimalnih rezultata u praksi ovog pronalaska.

Dovođenje u kontakt reakcionog rastvora koji se dobijeni u stupnju (a) i stupnju (b) sa reaktantnim rastvorom iz stupnja (c) može biti izvedeno bilo kojim od postupaka poznatih u tehnici. Na primer, bez ograničenja, takvo kontaktiranje u stupnju (d) može biti izvedeno u reaktori gde se reaktanrni kontinualno dodaju, ili statičnim mešanjem, na primer, statičnim mešanjem sa ograničenim vremenom zadržavanja, ili statičkim mešanjem kombinovanim sa sistemom petlje, ili pomoću mikroreaktora. Za ovu svrhu mogu se koristiti razni statični mikseri, kontinualni reaktori ili mikroreaktori. Kontinualne reakcije mogu biti izvedene na kontinualni način ili postupcima napajanja koji su poznati u tehnici.

Kontaktiranje u stupnju (d) može takođe biti izvedeno i u reaktoru sa napajanjem. Bilo koji od poznatih reaktora koji će dovesti do željenih rezultata može biti upotrebljen. Na primer, u izvođenju sa napajanjem, reakcioni rastvori iz stupnjeva (a) i (b) su dodavani u reaktor kao što je tank reaktor uz mešanje, koji je sadržao reakcioni rastvor iz stupnja (c). Razne modifikacije koje su poznate prosečnom stručnjaku mogu se koristiti u izvođenju ovih dodavanja reakcionih rastvora u ovom načinu operacije.

Kao što je izneto u prethodnom tekstu, u procesu ovog pronalaska mogu se koristiti razna azotna heterociklična jedinjenja. Na primer, bez ograničenja, jedinjenje formule (I) gde su R i R\vodonik, i R2 je metil., može se koristiti u procesu ovog ponalaska. Jedinjenje formule (I) gde su R i R]uzeti zajedno sa atomom ugljenika za koji su vezani grade benzenov prsten, takođe je prioritetno. Specifični pimeri takvih jedinjenja su ovde ranije opisani. Na primer, može biti upotrebljen supstituisani ili nesupstituisani karbazol.

U drugom aspektu ovog pronalaska takođe je obezbeđen drugi proces za dobijanje jedinjenja formule I kako je ovde opisano. Proces ovog aspekta pronalaska sadrži sledeće stupnjeve: U stupnju (a) rastvor hidroksilamin-O-sulfonske kiseline (HOSA) jedinjenje formule I kako je ovde opisano je pipremljen u pogodnom organskom rastvaraču. U stupnju (b), rastvor pogodne baze je pripremljen u pogodnom organskom rastvaraču. U stupnju (c), rastvor pripremljen u stupnju (a) je stavljen u konrakt istovremeno i proporcionalno sa rastvorom pripremljenim u stupnju (b) na pogodnoj temperaturi reakcije da bi se dobilo jedinjenje formule (II) visoke čistoće i u visokom prinosu. R, R|, R2i m su kao što je definisano u prethodnom tekstu.

Ponovo, gore opisani proces pronalaska može biti izveden korišćenjem bilo koga reaktora poznatog u tehnici. Na primer, bez ograničenja, tank reaktor sa mešanjem, kontinualni reaktor, mikroreaktor ili statični mešač se mogu upotrebiti. Gpre opisani proces pronalaska je naročito pogodan za izvođenje reakcije aminacije u kontinualnom tank reaktoru sa mešanjem.

U ovom pristupu pronalaska, bilo koji rastvarač koji je pogodan da se reakcija izvede, može biti korišćen. Svi ovde prethodno opisani rastvarači mogu se takođe upotrebiti u ovom pristupu. U opštem slučaju, aprotični rastvarači kao što su NMP, DMF, ili DMAc kako su ovde opisani, su pogodniji rastvarači.

U ovom pristupu, baza koja se koristi je ona koja će dovesti do željenih rezultata. Bilo koja poznata baza se može uporebiti. Međutim, još zgodnije je koristiti u ovom pristupu organske baze koje su ovde prethodno opisane. U opštem slučaju, pogodnije je koristiti organsku bazu koja je rastvorljiva u reakcionom rastvaraču koji je upotrebljen kako je ovde ranije opisano. Specifični primeri organskih baza koje su pogodne u ovom pristupu obuhvataju alkokside alkalnih metala kao što je terc-butoksid.

Prosečni stručnjak će razumeti da bilo koja temeperatura reakcije koja će dovesti do željenih rezultat može biti upotrbljena u ovom aspektu procesa ovog pronalaska. Da ponovimo, kako je opisano u prethodnom tekstu, uglavnom temperature niže od sobne i sobna temperatura su pogodne za izvođenje ovog procesa ovog pronalaska. Međutim, u nekim slučajevima mogu se takođe koristiti i povišene temperature.

Dalje, u opštem slučaju izvođenje ovog procesa pronalaska u višku kako baze tako i HOSA u poređenju sa jedinjenjem formule (I) ima prednost. Još je pogodnije, kako je ranije naznačeno, što i u ovom pristupu, samo oko dva molarna viška HOSA je dovoljno da se dođe do optimalnih rezultata. Na sličan način, baza se može koristiti u višku od 1 mola do oko 10 molova , ali baza može biti prisutna i u količini od oko 3 mola do 6 molova u odnosu na jedin jenje I kako je ovde ranije navedeno.

U sledećem aspeku ovog pronalaska obezbeđen je proces za dobijanje jedinjenja formule IV:

U ovom aspektu pronalaska, proces obuhvata sledeće. Rastvor hidroksilamin-O-sulfonske kiseline u pogodnom organskom rastvaraču i rastvor pogodne baze u pogodnom organskom rastvaraču su dodani istovremeno i proporcionalno rastvoru jedinjenja formule I, kako je ovde opisano, u pogodnom organskom rastvaraču na pogodnoj reakcionoj temperaturi gde je jedinjenje formule I, kako je ovde opisano, stavljeno u pogodni reakcioni sud. Ova reakcija daje jedinjenje formule (II), kako je ovde opisano.

Dobijeno N-amino-indol jedinjenje (II) je tada reagovalo u istom reakcionom sudu sa jedinjenjem formule (III).

Da bi se dobilo jedinjenje formule (IV). R, Ri, R2i m su kako je ranije definisano, i R3ili R4su isti ili različiti i svaki nezavisno izabran od vodonika ili Ci-C4-alkiIa.

U ovom pristupu ovog pronalaska, aminacija jedinjenja formule (I) u jedinjenje formule (II) jc izvedena korišćcnjem u suštini slične procedure onoj koja je opisana ranije u druga dva aspekta ovog pronalaska. Prema tome, svi rastvarači, baze i reakcioni sudovi koji su ovde ranije opisani mogu se upotrebiti u ovom pristupu. Slično, isti reakcioni uslovi kako su ranije opisani se mogu koristiti. Uglavnom, aprotični rastvarač kao što je NMP, DMF ili DMAc i organska baza kao što je kalijum terc-buoksid sa HOSA na temperaturi u oblasti od oko -5 °C do oko 40 °C, mogu se koristiti. Naročito je prioritetna temperatura u oblasti od oko 0 °C do oko 25 °C.

Osim toga, kako je ranije navedeno, u opštem slučaju izvođenje ovog procesa pronalaska sa viškom kako baze tako i HOSA u poređenju sa jedinjenjem formule (I) ima prednost. Još je pogodnije, kako je ranije naznačeno, što i u ovom pristupu, samo oko dva molarna viška HOSA je dovoljno da se dođe do optimalnih rezultata. Na sličan način, baza se može koristiti u količini od 1 mola do oko 10 molova I, ali baza može biti prisutna i u količini od oko 3 mola do 6 molova u odnosu na jedinjenje I kako je ovde ranije navedeno.

Što je korisno, sada je nađeno da reakcija jedinjenja formule II sa jedinjenjem formule III može biti izvedena u istom reakcionom sudu dodatkom jedinjenja formule III. Uglavnom, jedinjenje Formule III može biti dodano samo posle stvaranja jedinjenja formule II. Međutim, može biti pogodno dodati neke organske ili neorganske kiseline. Pogodne organske kiseline uključuju sirćetnu kiselinu, propansku kisvvlinu, n- butirnu kiselinu, i si. Takođe, nađeno je da korišćenje vode sa organskim kiselinama daje dobre rezultate. Pogodne neorganske kiseline obuhvataju hlorovodoničnu kiselinu, azotnu kiselinu, sumpornu kiselinu, i si. Uglavnom, kiselina je dodana u količini takvoj da se reakcioni medijum održava na pH vrednosti od oko 4.

Ova reakcija dodavanja može uglavnom biti izvedena na sobnoj temperaturi, ali se takođe mogu koristiti temperature ispod i iznad sobne, u zavisnosti od tipa jedinjenja formule II i formule III koja su upotrebljena. U opštem slučaju, temperature u opsegu od 0 °C do oko 100 °C se mogu koristiti. Prioritetne su temperature u opsegu od oko 5 °C do oko 30 °C. Naročito je pogodna sobna temperatura od oko 10

°C.

Različita jedinjenja formule III se mogu koristiti u ovom procesu pronalaska. Primeri takvih jedinjenja uključuju, bez ograničenja, razne poznate aldehide i ketone. Specifični primeri aldehida uključuju, bez bilo kakvih ograničenja, formaldehid, acetaldehid, propionaldehid, n-butiraldehid, izo-butiraldehid, benzaldehid, fenilacetaldehid, i slične. Ketoni pogodni za ovaj proces obuhvataju, bez bilo kakvih ograničenja, aceton, metil etil keton, dietil keton, acettofenon, benzofenon, i slične. U većini slučajeva, aldehidi su pogodniji reaktanti u ovom procesu pronalaska, pri čemu je propioaldehid najpogodnije jedinjenje formule III.

U sledcćcm aspektu ovog pronalaska, jedan pristup ovog pronalaska uključuje proizvod koji je proizveden u saglasnosti sa ovim procesom pronalaska. Specifično, proizvod koji je proizveden u saglasnosti sa ovim procesom pronalaska je onaj u kome su R, Rii R4vodonici, R2 je metil i R3 je etil. Još specifičnije, proizvod koji je proizveden u saglasnosti sa ovim procesom pronalaska je 3-metil-N-(propiliden)-lH-indol-l-amin.

Najzad, u još jednom aspektu ovog pronalaska takođe je obezbeđen proces za dobijanje jedinjenja formule VI:

U ovom aspektu pronalaska, proces obuhvata sledeće stupnjeve:

U stupnju (a) procesa ovog pristupa, jedinjenje formule IV kako je ovde opisano je prvo pripremljeno prateći u suštini postupke ranije pomenutih pristupa. To jest, rastvor hidroksilamin-O-sulfonske kiseline u pogodnom organskom rastvraču i rastvor pogodne baze u pogodnom organskom rastvaraču su dodani istovremeno i proporcionalno rastvoru jedinjenja formule I, kako je ovde opisano, u pogodnom organskom rastvaraču na pogodnoj reakcionoj temperaturi gde je jedinjenje formule I, kako je ovde opisano, stavljeno u pogodni reakcioni sud. Ova reakcija daje jedinjenje formule (II), kako je ovde opisano.

Dobijeno N-amino-indol jedinjenje (II) je tada reagovalo u istom reakcionom sudu sa jedinjenjem formule (III) da bi se dobilo jedinjenje formule (IV).

U stupnju (b) ovog procesa pronalaska, jedinjenje formule (IV) je reagovalo sa pogodnim redukcionim sredstvom d bi se dobilo jedinjenje formule (V):

Na kraju, u stupnju (c) ovog procesa pronalska jedinjenje formule (V) je zatim reagovalo sa jedinjenjem formule (VII):

u prisustvu pogodne baze u pogodnom organskom rastvaraču da bi se dobilo jedinjenje formule (VI). Jedinjenje formule (VI) je po izboru tretirano sa neorganskom kiselinom kao stoje hlorovodonična kiselina da bi se dobila so (kao što je hidrohlorid) jedinjenja formule (VI). Ovde su Ri, R2, R3, Pmi rn kao što je ranije opisano. R5 je vodonik, nitro, amino, halogen, C1-4-alkil, Cm -alkanoilamino, fenil-Ci-4-alkanoilamino, fenilkarbonilamino ili fenil -Cm -alkilamino; Xje halogen: nje 1 ili 2 i p je 0 ili 1.

Opet, treba razumeti da su stupnjevi koji su diskutovani u prethodnom tekstu samo ilustrativni. Redosled kojim se ovi stupnjevi izvode može biti promenjen i/ili jedan ili više tih stupnjeva može biti izveden istovremeno i/ili konkurentno. Prema tome, razne modifikacije ovih srupnjeva takođe čine deo ovog pronalaska. Prevashodno, svi ovi stupnjevi mogu biti izvedeni u istom reakcionom sudu u jednoj od operacija sa napajanjem ili u kontinualnom reaktoru.

Prema tome, u saglasnosti sa ovim aspektom pronalaska, u stupnju (a) ovog pristupa, aminacija jedinjenja formule (I) da bi se dobilo jedinjenje formule (II) je izvedena u suštini na isti način kako je ovde ranije opisano, koristeći rastvarač, prioritetno aprotični rastvarač, bazu, priritetno organsku bazu, i HOSA na temperaturi oko ispod sobne do sobne temperature.

Tako napravljeno jedinjenje formule (II) je tada pretvoreno ujedinjenje formule (IV). uglavnom u istom reakcionom sudu, reagovanjem sa jedinjenjem formule (III) kako je ranije opisano. Reakcioni uslovi i pogodna jedinjenja formule II su ista kao što su ona ranije opisana.

Kako je napomenuto, jedinjenje formule (IV) je tada redukovano do jedinjenja formule (V). Ova reakcija redukcije može biti izvedena korišćenjem bilo koje od procedura koje su poznate u tehnici. U opštem slučaju, redukcija može biti izvedena upotrebom bilo kog od poznatih C=N redukcionih sredstava kao što su oni koji se obično koriste za redukciju Schiff-ove baze, hidrazona ili imina. Primeri pogodnih redukcionih sredstva uključuju, bez ograničenja, litijum aluminijum hidrid, natrijum borohidrid, natrijum borohidrid i glacijalnu sirćetnu kiswlinu, natrijum acetoksiborohidrid, natrijum diacetoksiborohidrid, natrijum triacetoksiborohidrid, natrijum cijanoborohidrid, natrijum etanol, vodonik i katalizator i slično.

Mogu se takođe koristiti i druga redukciona sredstva kao što je dibutil kalaj hidrohlorid (Bu2SnClH) u HMPA. Mogu se takođe koristiti razni reagensi bora. Specifični primeri uključuju diboran, kompleks bor-sulfida kao što je bor-dimetil sulfid ili bor-l,4-tioksan kompleks; bor eterat kao što je bor-THF kompleks; bor-amin kompleks kao stoje bor-amonijum, bor-terc-butilamin, bor-N-etil-diizopropilamin, bor-N-etilmorfolin, bor-N-metilmorfolin, bor-morfolin, bor-piperidin, bor-piridin, bor-trietilamin, i bor-trimetilamin; bor-fosfin kompleks kao stoje bor-tributilfosfin ili bor-trifenilfosfin; smeša borohidrida kao što je natrijum borohidrid i tetra-alkilamonijum borohidrid; reagens kojiinsitustvara boran, na primer kombinacija natrijum borohidrida i joda, natrijum boorohidri i BF3-dieterat, natrijum borohidrid i hlorotrimetilsilan, tetra-alkilamonijum borohidrid i alkalni bromid kao što je n-butil bromid; i t. d. Sada je nađeno da natrijum borohidrid u prisustvu glacijalne sirćetne kiseline je uglavnom pogodnije redukciono sredstvo u ovom stupnju procesa pronalaska.

Reakcija redukcije je takođe izvedna u prisustvu pogodnog organskog rastvarača. Obično je aprotični polarni rastvarač kao što je neki ovde ranije opisan pogodniji za izvođenje redukcionog stupnja. Specifični primeri takvih organskih rastvarača uključuju, bez ograničenja, NMP, DMF, DMAc, THF, heptan, heksan, toluen, petrol etar, i slične.

Neočekivano, sada je nađeno da naročito smeša polarnog aprotičnog rastvarača i nepolarnog rastvarača ima više prednosti u izvođenju ovog stupnja redukije. Specifični primeri takvih smeša rastvarača uključuju, bez ograničenja, NMP/heptan, NMP/heksan, NMP/petrol etar, DMF/heksan, DMF/n-heptan, i slične. Posebno, sada je nađeno da smeša NMP i n-heptana ima određene prednosti u ovom procesu pronalaska, ona značajno smanjuje penušanje reagenasa.

Redukcija jedinjenja formule (IV) ujedinjenje formule (V) može u opštem slučaju biti izvedena na bilo kojoj temperatui koja će dovesti do željenog rezultata. Prem tome, mogu se koristiti sobne temperature i temperature iznad sobne, u zavisnosti od tipa jedinjenja i reagenasa koji su upotrebljeni. U opštem slučaju, temperature u opsegu od 0 °C do oko 60 °C su pogodne. Obično se koriste temperature od oko 5 °C do oko 30 °C. Prioritetna je temperatura od oko 30 °C.

Jedinjenje formule (V) može dalje biti izolovano kao pogodna so, kao stoje hidrohlorid, reagovanjem sa pogodnom kiselinom kao što je hlorodonična kiselina. U opštem slučaju, soli jedinjenja formule (V) su kristalne supstance i prema tome omogućavaju postupak za prečišćavanj jedinjenja formule (V) ako je to potrebno, pre njegovog pretvaranja ujedinjenje formule (VI) u reakciji se jedinjenjem formule (VII) koja potom sledi.

Reakcija jedinjenja formule (V) može biti izvedena sa raznim derivatima piridina formule (VII) da bi se stvorilo jedinjenje formule (VI), prvenstveno sa jedinjenjem formule (VII) gde je X, Cl, i p je 0. Primeri takvih jedinjenja formule (VII) uključuju, bez ograničenja, 4-hlropiridin, 4-hloro-3-fluoropiridin, 4-hloro-2-fluoro-piridin i 4-hloro-3,5-difluoropiridin.

Reakcija je izvedena u aprotičnom polarnom rastvaraču koji je korišćen u prethodnom stupnju procesa, kao što su, bez ograničenja, NMP, DMF, DMAc, THF, heptan, heksan, toluen, petroletar, i slični, ili u smeši polarnog aprotičnog rastvarača i nopolarnog rastvarača, kao što su, bez ograničenja, NMP/heptan, NMP/heksan, NMP/petroI etar, DMF/heksan, DMF/n-heptan, i slično. Razni drugi rastvarači takođe mogu bitit upotrebljeni u ovom stupnju procesa ovog pronalaska. Primeri rastvarača koji se pogodni u ovom stupnju uključuju etarske rastvarače kao što je bis(2-metoksietil)etar, dietil etar, dimetoksi etar, dioksan ili THF, polarni aprotični rastvarači kao što su ovde opisani koji obuhvataju DMF, DMAc, HMPA ili DMSO; ili protični rastvarači kao što je metanol, etanol, izopropanol, i slični. Takođe, kako je napomenuto, bilo kakva kombinacija smeša ovih rastvarača može biti upotrebljena. Obično, ova reakcija je izvedena koristeći iste rastvarače kao što su NMP ili smeša NMP i heptana.

Pogodne baze za ovaj stupanj uključuju alkokside alkalnih metala. Primeri pogodnih alkoksida alkalnih metala uključuju, bez ograničenja, litijum metoksid, litijum etoksid, litijum izopropoksid, litijum terc-butoksid, natrijum metoksid, natrijum etoksid, natrijum izopropoksid, natriijum terc-butoksid, kalijum metoksid, kalijum etoksid, kalijum izopropoksid, kaliijum terc-butoksid, cezijum metoksid, cezijum etoksid, cezijum izopropoksid, ceziijum terc-butoksid, i slične; hidridi alkalnih metala kao što je natrijum hidri ili kalijum hidrid i slični. Smeša organskih baza se takođ može koristiti. Nađeno je daje kalijum terc-butoksid naročito pogodan alkoksid alkalnog metala u praksi ovog stupnja procesa ovog pronalaska.

Reakcija jedinjenja formule (V) sa derivatom piridina (VII) da bi se dobilo jedinjenje formul (VI) može u opštem slučaju biti izvedena na bilo kojoj temperaturi koja će dovesti do željenih rezultata. Prema tome, temperature ispod sobne, sobne i iznad sobne mogu se koristiti u zavisnosti od tipa jedinjenja i reagenasa koji se koriste. Uglavnom, pogodne su temperature u opsegu od oko 70 °C do oko 150 °C.

Jedinjenje formule (VI) može dalje da reaguje sa pogodnom neorganskom kiselinom da bi se dobila pogodna so jedinjenja formule (VI). Jedan primer takve neorganske kiseline ja hlorovodonična kiselina, dajući hidrohlorid jedinjenja formule (VI) U opštem slučaju, soli jedinjenja formule (VI) su čvrste kristalne supstance što omogućava prečišćavanje jedinjenja formule (VI) ako je to potrebno pre nego što se upotrebi, na primer, u farmaceutske svrhe.

Reakcija može biti izvedena u istom reakcionom sudu ili u različitim reakcionim sudovima posle izolacije jedinjenja formule (V) kako je ranije pomenuto. Prethodno opisani proces pronalaska može biti izveden optrebom bilo koga od reaktora poznatih u tehnici.. Opet, tank reaktor sa mešanjem, kontinualni reaktor, mikroreaktor ili statični mikser se mogu upotrebiti. Prethodno opisani proces pronalaska je naročito pogodan za izvođenje reakcije kuplovanja u statičnom mikseru sa sistemom petlje ili kontinualnom tank reaktoru sa mešalicom. Prevashodno, reakcija je izvedena na na način koji uključuje napajanje.

U sledećem aspektu ovog pronalaska, jedan pristup ovog pronalaska uključuje proizvod koji je dobijen u skladu sa ovim pocesom pronalaska. Posebno, dobijeni proizvod je N-(n-propil)-N-(3-fluoro-4-piridinil)-lH-l-amin hidrohlorid

U još jednom aspektu ovog ponalaska takođe je obezbeđeno jedinjenje formule (IV), gde su pomenuti supstituenti kao što je ovde opisano uz uslov da kad R Risu vodonik, R4nije vodonik ili metil.

Kako je pomenuto, nekoliko jedinjenja unutar opsega formule (IV) je poznato i ona su zato isključena iz ovog pronalaska. Na primer, Somei et al, Tet. Lett. No. 41, str. 3605 - 3608 (1974), koji je ovde u potpunosti uključen kao referenca , opisuje jedinjenja formule (IV) gde je m = 0, R, Ri, R3= H, R2= metil, R4= metil

U sledećem aspektu ovog pristupa pronalaska, pogodno jedinjenje formule (IV) je ono u kome su R, Rii R3vodonik, i R2 je metil. Specifična jedinjenja unutar opsega ovog pronalaska, bez ikakvih ograničenja, su sledeća: 3-metil-N-(propiliden)-lH-indol-l-amin;

N-(propiliden)-lH-indoI-l-amin;

5-benziloksi- N-(propiliden)-1 H-indol-1 -amin;

5-metoksi- N-(propiliden)-l H-indol-1-amin; i

N-(propiliden)-lH-karbazol-l-amin.

Ovaj pronalazak je dallje ilustrovan sledećim primerima koji su dati u svrhu ilustrovanja i ni na kakav način ne ograničavaju okvir ovog pronalaska.

Primeri ( Opšte)

U Primerima koji slede, korišćene su sledeće skraćenice:

HOSA hidroksilamin-O-sulfonska kiselina

HPLC tečna hromatografija visokog pritiska

KO/Bu kalijum terc-butoksid

NMP N-metilpirolidinon

NMR nuklearna magnetna rezonanca

Glavne analitičke tehnike koje su korišćene za karakterizaciju. Da bi se okarakterisala jedinjenja dobijena u saglasnosti sa praksom ovog pronalaska korišćene su razne analitičke tehnike, koje obuhvataju sledeće: 'H,,<3>C i<19>F NMR spektri su mereni na Varian XL300 ili Gemini 300 spektrofotometru koji je radio na 300, 75, odnosno 282 MHz. 'H NMR spektri su dati kao 5 u delovima na milion (ppm) u odnosu na tetrametilsilan (TMS) kao unutrašnji standard i sledeće skraćenice su korišćene u pregledu podataka; s = singlet, d = dublet, t = triplet, q = kvartet, m = multiplet, dd = dublet dubleta, br = širok. HPLC podaci su sakupljeni na Perkin Elmer Integral 4000 tečnom hromatografu koristeći obično 3.9 x 150 mm, Waters Symmetry Ciskolonu; 5 u, izokratnu mobilnu fazu acetonitril/0.1 N amonijum format, tok od 1.0 ml/min, i UV dekekciju. Maseni spektri su dobijeni na Finnigan TSQ 700 spektrometru. Elementarnu analizu su izveli Robertson Microlit, Inc. Ostale skraćenice koje su ovde korišćene ubuhvataju sledeće: LC = tečna hromatografija, MS = maseni sprektrograf; EI/MS = impakt elektrosprej/maseni spektrograf; RT = retenciono vreme, M<+>= molekularni jon.

Primer 1

lH-indol-l-amin

Rastvor 33.8 kg (32.8 kg korigovano za 97% čistoće) hidroksilamin-O-sulfonske kiseline (HOSA) i 15.8 kg (15.6 kg korigovano za čistoću od 99%) indola u 120.2 kg N-metilpirolidinona (NMP) je pripremljeno i ohlađeno na 0 - 5 °C Drugi rastvor je pripremljen od 67.0 kg (63.7 kg korigovano za čistoću od 95%) kalijum terc-butoksida i 122.6 kg NMP. Sud za aminaciju ja napunjen sa 47 0 kg NMP i početnom šaržom od 2.2 kg rastvora kalijum terc-butoksid/NMP. Rastvor HOSA/indol/NMP i preostali rastvor kalijum terc-butoksid/NMP su tada istovremeno i proprorcionalno izmereni korišćenjem mernog pumpnog sistema koji se sastoji od klipne pumpe sa duplom glavom zajedno sa coriolis meračem protoka mase u sud za aminaciju tokom perioda od 185 minuta održavajući temperaturu reakcije na 20 - 30 °C da bi se dobio rastvor koji sadrži 15.9 kg (prinos od 90.2%) lH-indol-l-amina kako je određeno HPLC analizom sa spoljašnjim standardom.

Primer 2

5-benziloksilH-indol-l-amin

Rastvor 5.3 kg (5.2 kg korigovano za 97% čistoće) hidroksilamin-O-sulfonske kiseline (HOSA) u 19.1 kg N-metilpiolidinona (NMP) je pripremljen i ohlađen na 0 - 5 °C. Drugi rastvor je pripremljen od 10.6 kg (10.0 kg korigovano za čistoću od 95%) kalijum terc-butoksida i 19.3 kg NMP. Sud za aminaciju ja napunjen sa 5 0 kg (4.7 kg korigovano za čistoću od 94%) 5-benziloksiindola, 15.5 kg NMP i početnom šaržom od 0.4 kg rastvora kalijum terc-butoksid/NMP. Rastvor HOSA/NMP i preostali rastvor kalijum terc-butoksid/NMP su tada istovremeno i proprorcionalno izmereni u sud za aminaciju tokom perioda od 166 minuta održavajući pritom temperaturu reakcije na 14 - 29 °C da bi se dobio restvor koji sadrži 4.3 kg (prinos od 86.0%) 5-benziloksi-lH-indol-l-amina kako je određeno HPLC analizom sa spoljašnjim standardom. Posle dodavanja 105 1 vode i hlađenja na 0 - 5°C, smeša je filtrirana. Talog je razdvojen sa 63 1 n-butil acetata i 8.5 1 vode, pa zatim filtriran. Organska faza je koncentrovana pod sniženim pritiskom da bi se dobila čvrsta supstanca koja sadrži 3.9 kg (prinos od 77.4%) 5-benziloksi-lH-indol-l-amina kako je određeno HPLC analizom sa spoljašnjim standardom.

Primer 3

5-metoksilH-indol-l-amin

Rastvor 10.0 g (9.7 g korigovano za 97% čistoće) hidroksilamin-O-sulfonske kiseline (HOSA) u 33.7 g N-metilpiolidinona (NMP) je pripremljen i ohlađen na 0 - 5 °C. Drugi rastvor je pripremljen od 20.1 g (19.1 kg korigovano za čistoću od 95%) kalijum terc-butoksida i 34.4 g NMP. Sud za aminaciju ja napunjen sa 5 9 g 5-metoksiindola, 17.8 gNMP i početnom šaržom od 0.7 g rastvora kalijum terc-butoksid/NMP. Rastvor HOSA/NMP i preostali rastvor kalijum terc-butoksid/NMP su tada istovremeno i proprorcionalno izmereni u sud za aminaciju tokom perioda od 86 minuta održavajući pritom temperaturu reakcije na 15 - 22 °C da bi se dobio rastvor koji sadrži 5.6 g (prinos od 87%) 5-metoksi-lH-indol-l-amina kako je određeno HPLC analizom sa spoljašnjim standardom.

Primer 4

lH-karbazol-l-amin

Rastvor 10.0 g (9.7 g korigovano za 97% čistoće) hidroksilamin-O-sulfonske kiseline (HOSA) u 35.9 g N-metilpirolidinona (NMP) je pripremljen i ohlađen na 0 - 5 °C. Drugi rastvor je pripremljen od 20.3 g (19.3 kg korigovano za čistoću od 95%) kalijum terc-butoksida i 35.3 g NMP. Sud za aminaciju ja napunjen sa 7.0 g (6.7 g korigovano za čistoću od 99%) karbazola, 21.7 g NMP i početnom šaržom od 1.3 g rastvora kalijum terc-butoksid/NMP. Rastvor HOSA/NMP i preostali rastvor kalijum terc-butoksid/NMP su tada istovremeno i proprorcionalno izmereni u sud za aminaciju tokom perioda od 86 minuta održavajući pritom temperaturu reakcije na 22 - 30 °C da bi se dobio restvor koji sadrži prinos od 85% lH-karbazdol-l-amina kako je određeno sa HPLC.

Primer 5

lH-3-metil-indoI-l-amin

36.1% (tež/tež) rastvor KotBu/NMP (dovoljno za 2 aminacione šarže) je

pripremljeno punjenjem Hasteloy-ovog reaktora od 30 galona u atmosferi azot sa 35.6 kg kalijum terc-butoksida i 63.1 kg N-metilpirolidinona (NMP), i zatim mešanjem na 20 - 25 °C tokom 30 minuta. 19% (tež/tež) rastvor hidroksilaminO-sulfonske kiseline (HOSA) u NMP (dovoljno za dve šarže aminacije) je pripremljeno punjenjem

Hasteloy-ovog reaktora od 30 galona u atmosferi azot sa 75.4 kg NMP i ukupno 17.7 kg HOSA (u tri dela tokom perioda od 45 minuta), mešanjem na 30 - 35 °C tokom 40 minuta (dok ne nastane rastvaranje) i zatim hleđenjem na 10 °C. Sud za aminaciju je pripremljen punjenjem reaktora obloženog staklom od 30 galon u atmosferi azota sa 4.5 kg (34.3 mola) 3-metilindola, 10.0 1 NMP i 0.4 kg (0.1 ekv.) kalijum terc-butoksida. Proporcionalni sistem za pumpanje koji se sastoji od klipne pumpe sa dvojnom glavom i para merača protoka mase je korišćen da se istovremeno pumpa rastvor HOSA sa 0.47 kg /min i pumpa KotBu rastvor sa 0.49 kg/min u reaktor za aminaciju (kroz podpovršinske cevi za raspršavanje u sudu za aminaciju). Temperatura blago egzotermnog procesa aminacije je kontrolisano održavana na 25 - 35 °C podešavanjem omotača za hlađenje. Punjenje je zaustavljeno posle 90 minuta, za koje vreme je stavljeno ukupno 43.9 kg rastvora KOtBu (4.1 ekv.) i 42.0 kg rastvora HOSA, i postignuta konverzija od 97$ u N-amino-3-metil-indol (prema HLPC analizi). Obrada je izvedena u dva dela. Pola šarže je prebačeno u sud za kaljenje (reaktor od 30 galona) koji je sadržao 60 1 hladne vode i 12 1 toluena. Posle mešanja tokom 10 minuta na 20 - 25 °C, faze su razdvojene. Vodena faza je ekstrahovana 3 puta sa po 12 1 toluena. Druga polovina šarže je obrađena na sličan način. Organske faze oba dela su kombinovan i koncentrovane (60 °C, < 50 mbara, rotacioni isparivač od 50 1) da bi se dobilo 5.2 kg N-amino-3-metilindola kao kašaste čvrste supstance, što odgovar 4.5 kg proizvoda korigovano za rastvarač kako je određeno sa NMR (3.4 tež.% toluena i 6.9 tež % NMP), prinos 89.7 %, čistoća 95.9% prema HPLC analizi.

Na sličan način, druga aminacija je izvedena prateći istu proceduru koja je prethodno opisana uotrebom preostalih delova rastvora HOSA i KOtBu, da bi se dobilo 4.6 kg (korigovano) N-amino-3-metilindola, prinos 91.1%.

Primer 6

lH-indol-l-amin

Stupanj 1. - Priprema rastvora HOSA/ indol: Staklom obloženi čelični reaktor od 50 galona je napunjen sa 120.2 kg (116.3 1) NMP u atmosferi azota i neznatno ispušten, pri čemu je temperatura reaktora održavana na 19-23 °C. Uz mešanje (ca. 130 rpm) staviti 33.8 kg (32.8 kg korigovano za čistoću od 97%) HOSA u tri dela (ca. 15.8 kg, 9.0 kg i 9.0 kg) kroz otvor u razmaku od ca. 15 - 30 minuta. Očekuje se početni egzotermni rast temperature od 10 - 15 C. Cirkulirati hladnu vodu kroz oblogu ili koristiti blago zagrevanje obloge da bi se održala temperatura suda od 20 - 35 °C (prioritetno 30 - 35 °C da bi se olakšalo rastvaranja). Očekuje se rastvaranje posle mešanja od 1 do 2 sata. Ohladiti sadržaj reaktora na temperaturu od oko 20 °C (10 - 25°C) i staviti kroz otvor 15.8 kg (15.6 korigovano za 99% čistoće) indola. Posle rastvaranja (nekoliko minuta), ohladiti sadržaj reaktora do temperature od oko 0-5 °C (-5 do 15 °C), smanjiti mešanje na oko 50 rpm i zatim održavati temperaturu na oko 0 - 5 °C (-5 do 15 °C) do kraja procesa.

Stupanj 2. - Priprema rastvora kalijum terc- butoksida: Staklom obloženi čelični reaktor od 50 galona snabdeven praznom linijom za kondenzaciju je napunjen sa 122.6 kg (118.7) NMPu atmosferi azota i neznatno ispušten, pri čemu je temperatura reaktora održavana na 17 - 19 °C (15 - 22 °C). Staviti kroz otvor pri mešanju od ca. 150 rpm (100 - 200 rpm) 67.0 kg (63.7 korigovano za čistoću od 95%) kalijum terc-butoksida (KOtBu). Primetno je blago zagrevanje do 20 - 25 °C. Hladiti ako je potrebno da bi se temperatura održala ispod 25 °C: Postoje postignuto rastvaranje (tokom 15 do 60 minuta), mešati na oko 50 rpm i na temperaturi od oko 17 - 25 °C do kraja procesa.

Stupanj 3. - Aminacija: Staklom obloženi čelični reaktor od 150 galona je napunjen sa 47.0 kg (45.5 1) NMP u atmosferi azota i neznatno ispušten i hladjen do 10 - 22 °C sa mešanjem od oko 180 rpm. Dodati početnu količinu od oko 0.05 ekv. KOtBu rastvora iz stupnja 2 (6.7 mola, ukupno 2.2 kg rastvora). Tada istovremeno pumpati dva rastvora koja su pripremljena u stupnjevima 1 i 2 pri sledećim brzinama toka: rastvor HOSA/indol iz stupnja 1 pri brzini od 0.8 l/min = 0.9 kg/min za ukupno vreme od 187.4 min; i KOtBu rastvor iz stupnja 2 pri brzini od 1.0 l/min = 1.0 kg/min za ukupno vreme od 187.4 min kroz cevi za raspršivanje (3/8 in o.d. 304 SS cevovod) umetnute u otvore na suprotnim stranama glave reaktora (odvojene oko 180 stepeni) i pri održavanju dobrog mešanja (> 180 rpm) i oržavanju temperature na oko 15-30

°C, prioritetno 24 - 30 °C, hlađenjem hladnom vodom. Kontrolisati kako reakcija napreduje uzimanjem uzoraka reakcione smeše za HPLC analizu, kako je kasnije detaljno opisano, na intervalima punjenja od 0.5 ekv HOSA (svakih 43 minuta, 35 sek. za vreme istovremeneog sipanja reagenasa). Nastaviti istovremeno

proporcionalno punjenje dok se svi reagensi (133.5 molske skale) ne stave i aminacija oceni potpunom na osnovu HPLC analize. Isprati oba reaktora iz stupnja 1 i 2 sa po 5 1 NMP i ispumpati rastvor u 150 -galonski reaktor ovog stupnja. Šarža iz ovog stupnja je tada korišćena, takva kakva jeste, za sledeći stupanj u pripremi N-propiliden-lH-indol-l-amina.

Reakciona smeša je kontrolisana sa HPLC analizom koristeći sledeće uslove: Kolona: Phenomenex, IB-SIL 5 Phenyl, 150 x 4.6 mm, 5 p. Mobilna faza: 65:35 0.1 N amonijum format/acetonitril

Tok: 1.5 ml/min

Detekcija: UV na 275 nm

Priprema uzorka: razblažiti sa 15 p.1 reakcione smeše sa 20 ml 50:50 smeše mobilne faze

Ubrizgavanje: 10u.l.

Primer 7

N-propiliden-lH-indol-l-amin

Rastvoru lH-indol-l-amina pripremljenog u saglasnosti sa procedurama koje su date u Primeru 6 u 150-litarskom čeličnom reaktoru, u atmosferi azota, neznatno ispuštenom, mešanom ca. 150 rpm, na 10 - 25 °C (prioritetno 10 - 18 °C) i sporo hlađenje obloge , dodati približno 21.6 kg surćetne kiseline do pH 3.9 - 4.0 (0.1 ml reakcione smeše u 5 ml vode) pri brzini od ca. 1 kg/min. Dodati višak HOAc ako je potrebno da se održi pH nivo. Isprati pumpu sa ca. 2 1 NMP. Sipati 10.8 1 vode (očekuje se lako povećanje temperature od oko 3 - 6 °C), u suštini odjedanput (vreme dodavanja ca. 1 min.). Sipati 14.4 kg (13.9 kg korigovano za čistoću od 97%) propionaldehida pri ca. 0.8 kg/min (0.5 - 1.0 kg/min) i za to vreme održavati temperaturu na 10 - 24 °C, prioritetno 10-20 °C. Očekuje se blago zagrevanje. U zavisnosti od brzine dodavanja i hlađenja, očekuje se povećanje temperature od oko 5 °C. Isprati pumpu sa ca. 3 1 NMP. Mešati na 10 - 24 °C, prioritetno na 17 - 20 °C dok se reakcija ne pokaže završenom prema HPLC analizi, ćiji su uslovi detaljno opisani u tekstu koji sledi (> 99%> konverzije za 2 - 3 sata). Kontrolisati napedovanje reakcije uzimanjem uzoraka reakcione smeše za HPLC analizu. Kad se reakcija završi, pripremiti za vakumsku destilaciju direktno iz reaktora do pogodnog recipijenta. Očekuje se prvi odtok (ca. 45 - 60 1) isparljivih sastojaka uključujući terc-butanol i vodu na 50 - 70 0 i ca. 30 - 40 mm pritiska. Kako se brzina destilacije smanjuje, postepeno povećavati temperaturu suda do 95 - 100 °C i smanjiti pritisak na 5 do 25 mm i početi sakupljanje NMP. Sakupiti ukupno oko 320 kg destilata (da bise dobila težina posude od 9.5 tež/tež delova u odnosu na početnu šaržu indola), zatim zameniti vakum azotom i ohladiti na 10 do 25 °C. Ako je potrebno, ili ako je to zgodno zbog rasporeda, destilacija može biti zaustavljena u bilo koje vreme, zamenom vakuma azotom, hlađenjem na < 30 °C, čuvanjem u atmosferi azota, i zatim ponovnim početkom, ako je potrebno. Obraditi reakcije dodavanjem 133 1 heptana pa zatim, uz hlađenje vodom da bi se održla temperatura ispod 30 °C, dodati 234 1 vode kroz otvore reaktora (postignuta je maksimalna zapremina procesa od ca 450 1). Mešati više od 10 minuta, zatim razdvojiti faze. Ekstrahovati donju vodenu fazu sa 54 1 heptana. Kombinovati organske ekstrakte, i isprati sa vodenim rastvorom kalijum bikarbonata (pripremljenog od 0.6 kg kalijum bikarbonata rastvorenog u 58 1 (58 - 95 1) vode, pa zatim sa 58 I vode. Koncentrisati organske faze da bi se dobio sirovi N-propiliden-1 H-indol-1-amin kao ulje. Prečistiti kratkom destilacijom, prvi protok da se uklone isparljivi sastojci na oko 120 °C i ca. 200 - 800 mbar pritiska, a zatim drugi protok na 110 °C i 0.2 - 0.4 mbara pritiska da bi se sakupio prečišćeni proizvod. Reakciona smeša je kontrolisana sa HPLC analizom koristeći sledeće uslove: Kolona: Phenomenex, 1B-SIL 5 Phenyl, 150 x 4.6 mm, 5 u.. Mobilna faza: 65:35 0.1 N amonijum format/acetonitril

Tok: 1.5 ml/min

Detekcija: UV na 275 nm

Priprema uzorka: dodati 2 kapi reakcione smeše na 1 ml acetonitrila Ubruzfgavanje: 10 ul.

Primer 8

N-(propiliden)-lH-indoI-l-amin

Rastvor 86.6 g (771 mmola) kalijum terc-butoksida je pipremljen u 160 ml N-metilpirolidona (NMP). Takođe je pripremljen rastvor 36.4 g (322 mmola) hidroksilamin-O-silfonske kiseline (HOSA) u 175 ml NMP. Hladiti HOSA rastvor pošto je dobijen bistri rastvor na 10 °C.

Dodato pripremiti rastvor od 11.9 g (102 mmol) indola u 20 ml NMP, dodati početnu količinu od 0..08 - 0.12 ekv KOtBu rastvora rastvoru indola. Rastvor HOSA i KOtBu su zatim dodani tokom perioda od 50 min istovremeno i proporcionalno pomoću dvostruke špric pumpe na 20 °C sa u reakcionu smešu. Pošto je ovo dodavanje završeno, dodati 9 ml (500 mmola) vode, 12 ml (300 mmol) glacijalne sirćetne kiseline i 15 ml (173 mmola) propionalfehida dobijenoj tamno braon suspenziji. Mešati smešu na 20 °C dok se reakcija ne završi. Reakciona smeša je tada obrađena dodavanjem 500 ml vode i 200 ml heptana. Faze su razdvojene. Vodena faza je opet ekstrahovana jedanput sa 300 ml n-heptana i ponovo dva puta sa 200 ml toluena. Kombinovane organske faze u isprane dva puta sa 100 ml vode. Dobijeni braon heptanski rastvor je isparen do suva. Ovo daje 14 g N-(propiliden)-l H-indol-1-amina (80 %) kao braon tečnost.

Tačka klučanja 130 - 135 °C (1.3 - 1.4 mbara).

'H NMR (DMSO - d6, 300 MHz, TMS) [8, ppm]: 1.2 (t, 3H, CH3), 2.5 (m, 2H, CH2), 6.6 (d, IH, arom.) 7.1 (t, IH, arom.), 7.2 (t, IH, arom.), 7.6 (dd, 2H, arom.), 8.0 (d, IH, arom.), 8.2 (t, 1H,NCH).

MS (EI+, 70 eV): 172 [Mf], 116 [M<+->NC3H6]

Primer 9

N-Propil-lH-indol-l-amin

Pripremiti rastvor id 12.3 g (69.7 mmola) N-propiliden-1 H-indol- 1-amina u 45 ml NMP, i dodati 1.6 g (41.8 mmola) natrijum borohidrida. Zatim pripremiti rastvor od 2.5 g (41.8 mmola) glacijalne sirćetne kiseline u 15 ml NMP. Dodati rastvor sirćetne kiseline za oko 30 min na 30 °C pripremljenoj reakcionoj smeši. Odmah će nastati razvijanje vodonika. Mešati reakcionu smešu na 35 °C do završetka reakcije. Pošto je reakcija završena reakciona smeša je obrađena sporim dodavanje 50 ml vode na 35 °C. Obratiti pažnju za vreme dodavanja vode da se penušanje koje se javlja svede na najmanju moguću meru i obezebdi dovoljno prostora za penušanje. Slobodni prostor na vrhu reaktora se mora održavati bar tri puta većim od zapremine tečnog sadržaja reaktora tako da bi se penušanje držalo pod kontrolom. Ekstrahovati reakcionu smešu sa 50 ml n-heptana, razdvojiti faze i ekstrahovati vodenu fazu ponovo sa 25 ml n-heptana. Ispariti kombinovane ogranske faze do suva. Ovo daje 10.9 g N-propil-lH-indol-l-amina (90%) kao braon tečnost.

Tačka ključanja 115 - 125 °C (1.1 mbar).

'H NMR (DMSO - d6, 300 MHz, TMS) [5, ppm]: 0.9 (t, 3H, CH3), 1.35 (m, 2H, CH2), 3.0 (m, 2H, NCH2), 6.35 (d, IH, arom.) 6.5 (t, IH, NH), 7.0 (t, IH, arom.), 7.15 (t, IH, arom.), 7.4 (m, IH, arom.), 7.5 (dd, 2H, arom.).

MS (EI+, 70 eV): 174 [M<+>], 131 [M<+>+ H - NC3H71

Primer 10

(3-Fluoropiridin-4-il)-(indol-l-iI)-propilamin hidrohlorid

Pripremiti rastvor 18.0 g kalijum terc-butoksida u 53 ml NMP i mešati suspenziju na 20 °C sve dok se ne dobije bistri rastvor. Ohladiti rastvor na -20 °C. Dodati hladnom rastvoru smešu od 9.3 g (53.4 mmola) N-propil-lH-inđol-1-amina, 7.4 g (53.4 mmola) 4-hloro-3-fluoropiridina i 53 ml NMP održavajući pritom unutrašnju temperaturu reakcije oko -15 °C. Pošto je dodavanje završeno, reakciona smeša je mešana oko 30 minuta na -20 °C. Reakciona smše je tada dodana u 100 ml vode i 13 ml HC1 (37%). Zatim, dodati 50 ml n-heptana (2 x) i razdvojiti faze. Vodenoj fazi dodati 10 ml NaOH (32%) i ekstrahovati vodenu fazu dva puta sa 50 ml n-butil acetata, isprati kombiovane n-butil acetatne faze sa 50 ml vode. Dodati dobijenoj n-butil acetatnoj fazi 4.5 ml HCI (37%). Destilovati smešu upotrebom Dean-Stark-ovog sabirnika da se potpuno ukloni voda. Za vreme destilacije taloži se čvrsta supstanca. Suspenzija je ohlađena na 5 °C i filtrirana. Posle sušenja na 60 - 70 °C, ostalo je 10.8 g (75%) (3-fluoropiridin-4-il)-(indol-l-il)-propiamin hidrohlorida kao lako žute čvrste supstance.

'H NMR (DMSO - d6, 300 MHz, TMS) [8, ppm]: 0.9 (t, 3H, CH3), 1.65 (m, 2H, CH2),4.0 (dm, 2H, NCH2), 6.35 (d, IH, arom.), 6.7 (t, IH, arom.), 7.2 (m, 2H, arom.), 7.4 (d, IH, arom.), 7.65 (d, IH, arom.), 7.7 (d. 2H, arom.), 8.25 (d, IH, arom.), 8.9 (d, IH, arom.)..

MS (CI+): 270 [M+ + H, slobodna baza].

Primer 11

3-Metil-N-(propiliden)-lH-indol-l-amin

Pripremiti rastvor od 44.7 kg (398 mola) kalijum terx-butoksida u 80 kg N-metilpirolidona (NMP). Dodatno pripremiti rastvor od 21.5 kg (190 mola) hidroksilamin-O-sulfonske kiseline (HOSA) u 98 gk NMP, i ohladiti HOSA-rastvor, pošto se dobije bistra tečnost, na 10 °C.

Primpremljen je rastvor 10 kg (76.2 mola) 3-metilindola u 50 kg NMP, i dodana početna količina od 0.08 - 0.12 ekv. rastvora KOtBu rastvoru 3-metilindola. Rastvori HOSA i KOtBu su dodani reakcionoj smeši na 20 °C tokom perioda od 120 min istovremeno i proporcionalno preko merača protoka mase. Pošto je dodavanje završeno, dodati dobijenoj tamnoj suspenziji 6.9 1 (381 mol) vode, 13.7 kg (228.6 mola) sirćetne kiseline (100%) i 7.5 kg (129.2 mol) propion aldehida. Mešati smešu na 20 °C oko 1 sat, do završetka reakcije. Reakciona smeša je tada obrađena dodatkom 248 1 vode i 42 kg n-heptana. Iz reakcione smeše se talože nepoželjne soli. Dobijena suspenzija je filtrirana i faze razdvojene. Vodena faza je opet ekstrahovana 3 puta sa 42 kg heptana. Kombinovane organske faze su isprane dva puta sa 63 1 vode. Dobijeni braon heptanski rastvor je isparen do suva. Ovo daje 11.6 - 12.5 kg 3-metil-N-(propiliden)-lH-indol-l-amina (prinos 81-90 %) kao braon tečnost.

Tačka ključanja 121 - 123 °C (1 mbar).

'H NMR (DMSO - d6, 300 MHz, TMS) [8, ppm]: 1.15 (t, 3H, CH3), 2.3 (t, 3H, CH3), 2.45 (m, 2H, CH2), 7.05 (t, IH, arom.) 7.2 (t, IH, NH), 7.5 (d, 2H, arom.), 7.8 (s, IH, arom.), 8.05 (t, IH, NCH.).

MS (CI+): 187 [M<+>+H], 130 [M<+->NC3H6]

Primer 12

3-Metil-N-propil-lH-indol-l-amin

U sudu od 800 1 pripremiti rastvor od 3.0 kg (74.4 mola) natrijum borohidrida

i 26.8 kg (124 mola, čistoće 86%) 3-metil-N-(propiliden)-l H-indol- 1-amina u 108 kg

NMP. Pripremiti rastvor 4.5 kg (74.4 mola) glacijalne sirćetne kiseline u 27 kg NMP. Dodati rastvor sirćetne kiseline tokom perioda od oko 30 minuta na 30 °C rastvoru borohidrida. Odmah se razvija vodonik. Mešati reakcionu smešu na 30 °C do završetka reakcije (oko 1 sat). Rakcionoj smeši dodati 6.3 kg etanola, pri čemu odmah nastaje penušanje. Reakciona smeša je tada obrađena pažljivim dodavanjem 80 1 vode. Mora se paziti tokom dodavanja vode da penušanje bude pod kontrolom, polako dodavanje vode je preporučeno naročito na početku da bi se izbeglo nekontrolisano penušanje. Mora se obratiri pažnja da se osigura da se penušanje ne javlja ili bude minimalno pri dodavanju prvih 1-21 vode. Ostavljeno je da reakciona smeša stoji preko noći. Ekstrahovati vodenu fazu tri puta sa 45 kg heptana i isprati kombinovane organske faze sa 66 1 vode. Ispariti kombinovane organske faze do suvog. Ovo daje 22.4 kg 3-metil-N-propil-lH-indol-l-amina (prinos 90%, čistoća 94%) kao braon tečnost.

'H NMR (DMSO - d6, 300 MHz, TMS) [5, ppm]: 0.9 (t, 3H, CH3), 1.4 (m, 2H, CH2), 2.2 (s, 3H, CH3), 2.95 (m, 2H, NCH2), 6.3 (t, IH, NH), 7.0 (t, IH, arom.), 7.15 (s, IH, arom.), 7.4 (d, IH, arom.), 7.45 (d, 2H, arom.).

MS (CI+): 189 [M<+>+H], 131 [M<+>-NC3H7]

Primer 13

3-Metil-N-propil-lH-indol-l-amin

Pripremiti rastvor natrijum borohidrida (4.54 kg, 120 mola) u 38 kg NMP. Dodati ovom rastvoru, rastvor 3-metil-N-(propiliden)-lH-indol-l-amin (38.6 kg, 190 mola) u 78 kg n-heptana. Pripremiti rastvor od 6.8 kg (120 mola) glacijalne sirćetne kiseline u 32 kg n-heptana. Koristeći pumpu, dodati rastvor sirćetne kiseline tokom perioda od oko 30 min na 30 °C rastvoru borohidrida. Odmah nastaje razvijanje vodonika. Isprati pumpu sa 3 kg n-heptana i dodati ovaj rastvor reakcionoj smeši. Meštai reakcionu smešu na 30 °C dok se reakcija ne zvarši (oko 1 sat). Reakciona smeša je tada obrađena dodavanjem 76 1 vode. Tokom ovog dodavanja penušanje ili nije bilo primećeno, ili je bilo minimalno. Mešati smešu preko noći i razdvojiti faze. Dodati 2.82 kg HC1 (30%) i 4.35 kg vode fazi n-heptana, proveriti pH, ako je pH iznad 1, dodati još HC1. Zagrejati smešu na unitrašnju temperaturu od 75 °C tokom oko 2 sata. Ohladiti smešu na 25 °C da bi se kontrolisalo razvijanje vodonika. Ako se ne razvija više zaostalog vodonika, podesiti pH na vrednost 7, dodati još 30 kg vode, razdvojiti faze i isprati n-heptansku fazu dva puta sa 37 kg vode. Ispariti n-heptansku fazu do suva. Ovo daje 37.5 kg 3-metil-N-propil-lH-indol-l-amina (98%) kao braon tečmost.

Primer 14

(3-Fluoropiridin-4-il)-(indol-l-il)-propilamin hidrohlorid

Pripremiti rastvor od 58.8 kg kalijum terc-butoksida u 135 kg NMP, i mešati suspenziju na 20 °C sve dok se ne dobije bistri rastvor, koji je označen kao rastvor A.

Pripremiti rastvor od 36.2 kg (175.6 mola) 3-metil-N-propil-lH-indol- 1-amina i 24.3 kg (184.4 mola) 4-hloro-3-fluoropiridina u 68.5 kg NMP, označenog kao rastvor B.

Dodati oba rastvora A i B pripremljenih kako je prethodno opisano istovremeno (oko 24 kg/h rastvora A i oko 18.2 kg/h rastvora B) u reaktor, koji je prethodno napunjen sa 1.5 kg NMP i 2 kg rastvora A, održavajući pritom unutrašnju temperaturz na -20 °C: Zapremina tečnosti u reakcionom sudu je održavana na istom nivou tokom celokupnog dodavanja rastvora A i B ispuštanjem pomešanog rastvora u drugi sud. Rakciona smeša je tako sakupljena u drugom sudu i zakaljena sa 19 kg vode. Pošto je dodana celokupna količina rastvora A i B, isprati reaktor sa 20 kg NMP. Za dalju obradu dodati 275 kg vode i ekstrahovati osnovnu vodenu fazu 4 puta sa 57 kg n-heptana. Eksatrahovati kombinovane n-heptanske faze dva puta sa 175 kg vode i 13.2 kg HC1 (30%), razdvojiti faze i dodati vodenoj fazi 30.9 kg rastvora NaOH (33%). Ekstrahovati vodenu fazu dva puta sa 155 kg n-butilacetata i isprati kombinovane n-butil acetatne faze sa 176 kg vode. Uzet je uzorak n-butil-acetatnog ekstrakta da se analizira slobodna baza. Na osnovu ove analize, razblažiti n-butil acetatnu fazu tako da sadrži oko 10 % slobodne baze (tež-/tež.). Odstraniti vodu u vakumu i dodati dobijenoj n-butil acetatnoj fazi 18.5 kg HC1 (30%>). Destilovati smešu upotrebom Dean-Stark-ovog sabirnika da bi se potpuno uklonila voda. Tokom destilacije izdvaja se talog. Suspenzija je ohlađena na 5 °C i filtrirana. Isprati talog dva puta sa 76 kg n-butil acetata. Posle sušenja na 60 - 70 °C, ostalo je 43.8 kg (3-fluoropiridin-4-il)-(3-metilindol-l-il)-propilamin hidrohlorida (77.3 %) kao lako žute čvrste supstance.

'H NMR (DMSO - d6, 300 MHz, TMS) [5, ppm]: 0.9 (t, 3H, CH3), 1.7 (m, 2H, CH2), 2.5 (m, 2H, CH3), 4.0 (dm, 2H, NCH2), 6.3 (d, IH, arom.), 7.2 (m, 2H, arom.), 7.3 (m, IH, arom.), 7.4 (d, IH, arom.), 7.7 (d, IH, arom.), 8.2 (d, IH, arom.), 8.9 (d, IH, arom.)..

MS (E1+, 70 eV): 283 [M<+>, slobodna baza]; 240 [M<+>-C3H7], 130 [3-metiliden fragment], 96 [fluoropiridin fragment].

Primer 15

4-Hloro-3-fluoropiridin

U Hastellov reaktor od 30 galona u atmosferi azota stavljeno je 2.5 kg (25.8 mola) 3-fluoropiridina, 3.4 kg ( 29.6 mola, 1.2 ekv.) tetrametiletilendiamina (TMEDA) i 20 1 metil terc-butil etra (MTBE). Tastvor je ohlađen na -50 °C. Ukupno 15.5 1(12.6, 29.6 mola, 1.15 ekv.) 1.9 M litijum diizopropilamida (LDA) rastvora

(heptan/THF/etilbenzen) je dodano tokom perioda od 24 min, pri čemu je temperatura održavana na -44 do -48 °C. Rastvor od 7 kg (29.6 mola, 1.15 ekv.) heksahloroetana u 29 1 MTBE je dodan tokom perioda od 48 min pri održavanje temperature na -40 do - 46 °C. Posle mešanja tokom 20 min na -40 °C, reakcija je zagrejana do 0 °C, zatim zakaljena sipanjem u reaktor koji je sadržao 54 1 hladne vode. Posle mešanja na 20 - 25 °C tokom 20 min, smeša je filtrirana kroz Celit da bi se razbila neznatna emulzija. Slojevi su razdvojeni. Vodeni slojevi su ekstrahovani sa 5 1 MTBE. Organski slojevi su sakupljeni, zatim ekstrahovani sa 2N HC1 u delovima (1x211, 3x13 1) Kisele vodene faze su kombinovane, razdvojene sa 16 1 MTBE, pa zatim alkalizovane do pH 6.19 dodatkom 6.5 kg 50% NaOH, pri održavanju temperature na 15 do 20 °C. Slojevi su razdvojeni.. Vodena faza je ekstrahovana sa 10 1 MTBE. Sakupljene organske faze su sušene iznad 3.0 kg natrijum sulfata, zatim filtrirane i koncentrovane (56 °C, 575 mbara tokom većeg dela koncentrovanja, 400 mbar za krajnje koncentrovanje) da bi se dobilo 3.7 kg 4-hloro-3-fluoropiridina, kao braon tečnost, 2.4 kg korigovano za 31.2% rastvarača na osnovu NMR i 95.5% čistoće prema HPLC, prinos 70.2%.

Primer 16

(3-Fluoropiridin-4-il)-(3-metilindoI-l-il)-propiIamin hidrohlorid

Pripremiti rastvor od 510 g (4.5 mola) kalijum terc-butoksida u 1190 gNMP,i mešati suspenziju na 20 °C sve dok se ne dobije bistri rastvor ( rastvor A).

Pripremiti rastvor 154.1 g (769 mmola, čistoće 99%) 3-metil-N-propil-lH-indol-l-amina i 112.7g (846 mmola, 99%) 4-hloro-3-fluoropiridina i 622 g NMP, (rastvor B).

Napuniti sistem petlje, koji je povezan sa kontunualno mešanim reaktorom (CSTR) i statičkom mešalicom sa kružnom pumpom, sa 950 g rastvora A. Ohladiti sistem petlje na -15 °C. Početi stavljanje rastvora A u CSTR i rastvora B iz statičnog miskera, dodati oba rastvora tokom 53 minuta uz kontrolu temperature (-15 °C. Tokom dodavanja održavati zapreminu u CSTR konstantnom na približno 360 ml. Reakciona smeša je tada zakaljena sa 247 g vode. Posle završetka isprazniti sistem petlje i isprati sistem sa 951 g vode. Ovom rastvoru posle ispiranja i zakaljenom reakcionom rastvoru dodati još 1244 g vode. Ekstrahovati vodenu fazu četiri puta sa 380 g n-heptana. Ekstrahovati dobijenu n-heptansku fazu dva puta sa rastvorom 771 g vode i 45.4 g HC1 (37%). Dodati dobijenoj vodenoj fazi 131 gNaOH (33%) i ekstrahovati dva puta sa 680 g n-butilacetata. Isprati dobijenu n-butilacetatnu fazu jedanput sa 775 g vode. Dodati 79.6 g HC1 (37%) i destilovati dobijenu smešu koristeći Dean-Stark-ov sabirnik pod vakumom, sve do prestanka izdvajanja vode. Kad proizvod počne da kristališe, ohladiti reakcionu smešu do 5 °C, i filtrirati proizvod. Osušiti pod vakumom na posudi za sušenje. Ovo daje 164.4 g 3-fluoropiridin-4-il-(3-metilindol-l-il)-propilamin hidrohlorida (prinos 71%).

Primer 17

N-(propiliden)-lH-indol-l-amin

Pripremiti rastvor od 26.8 kg (239 mola) kalijum terx-butoksida u 50 kg N-metilpirolidona (NMP). Dodatno pripremiti rastvor od 13.8 kg (120 mola) hidroksilamin-O-sulfonske kiseline (HOSA) u 71 kg NMP, i ohladiti HOSA-rastvor, pošto se dobije bistra tečnost, na 10 °C.

Pripremiti rastvor od 6.4 kg (54.6 mola) indola u 25 kg NMP. Dodati ovom rastvoru rastvore HOSA i KOtBu kako su ranije pripremljeni tokom perioda od 1 80 min istovremeno i proprocionalno pomoću merača protoka mase i održavati reakcionu smešu na 15 °C. Postoje dodavanje završeno, dodati dobijenoj braon suspenziji 4.3 1 (239 mola) vode, 9.7 kg (161.5 mola) sirćetne kiseline (100%) i 5.3 kg (91.3 mola) propionaldehida. Mešati smešu na 20 °C tokom oko 1 sata, do završetka reakcije. Reakciona smeša je tada obrađena dodatkom 180 I vode i 21 kg n-heptana. Iz reakcione smeše se talože nepoželjne soli. Dobijena suspenzija je filtrirana i faze razdvojene. Vodena faza je opet ekstrahovan dva puta sa 45 1 vode. Dobijeni braon heptanski rastvor je isparen do rastvora od 15 - 25%>. Ovo daje 6.3 - 7.0 kg N-(propiliden)-lH-indol-l-amina ( prinos 67 - 74%, korigovano za 19.7 - 24.1%o) kao braon tečnost.

'H NMR (DMSO - d6, 400 MHz, TMS) [5, ppm]: 1.19 (t, 3H, CH3), 2.48 (m, 2H, CH2), 6.60 (d, IH, arom.), 7.08 (t, IH, arom.), 7.22 (t, IH, arom.), 7.57 (d, IH, arom.), 7.61 (d, IH, arom.), 8.03 (d, IH, arom.), 8.19 (t, IH, NCH).

MS (EI+): 173 [M<+>+H], 117 [M<+->NC3H6]

Primer 18

N-Propil-lH-indoI-l-amin

Pripremiti rastvor od 0.83 kg (21.9 mola) natrijum borohidrida u 16.6 kg NMP. Dodati 31.9 kg N-propiliden-lH-indol-l-amina kao 19.7% rastvor u n-heptanu (36.5 mola) i još 7.7 kg n-heprana. Pripremiti rastvor od 1.32 kg (21.9 mola) glacijalne sirćetne kiseline u 2.8 kg n-heptana. Dodati rastvor sirćetne kiseline za oko 30 min na 30 °C rastvoru natrijum borohidrida koristeći pumpu.. Odmah će nastati razvijanje vodonika. Isprati pumpu sa 2 kg n-heptana. Mešati reakcionu smešu na 30 °C do završetka reakcije (oko 1 sat). Reakciona ssmeša je tada obrađena dodatkom 20 1 vode. Tokom dodavanja vode penušanje nije primećeno ili je bilo minimalno. Mešati smešu preko noći i razdvojiti faze. Dodati 0.9 kg HC1 (30%) i 3.4 kg vode n-heptanskoj fazi, proveriti da lije pH ispod 1. Dodati ako je potrebno dodatnu količinu HC1 da bi se pH vrednost podesila na oko 1. Zagrevati ovu smešu na 75 °C unutarnje temperature oko 2 sata. Ohladiti smešu na 25 °C da bi se kontrolisao zaostali vodonik koji je razvijan. Ako se vodonik više ne razvija, dodati još 20.3 kg vode, i podesitipH na vrednost > 7 sa NaOH (33%). Razdvojiti faze i isprati n-heptansku fazu sa 20.3 kg vode. Ispariti n-heptan fazu do suva. Ovo daje 5.84 kg N-propil-!H-indol-l-amina (82.6 %) kao baron tečnost.

'II NMR (DMSO - d6, 400 MHz, TMS) [8, ppm]: 0.91 (t, 3H, CH3), 1.35 (m, 2H, CH2), 3.00 (m, 2H, CH2), 6.33 (d, IH, arom.), 6.43 (t, III, NH), 6.98 (t, IH, arom.), 7.12 (t, IH, arom.), 7.35 (m, IH, arom.), 7.46 (d, IH, arom.), 7.50(dd, 2H, arom.).

MS (ES+): 175 [M<+>].

Primer 19

Indol-l-iI-propil-piridin-4-il-amin hidrohlorid

Pripremiti rastvor od 12.4 kg (110.7 mola) kalijum terc-butoksida u 23.6 kg NMP, i mešati suspenziju na 20 °C sve dok se ne dobije bistri rastvor (rastvor A).

Pripremiti rastvor od 5.84 kg (27.7 mola, čistoće 82.6%) N-propil-lH-indol-1-amina i 4.36 kg (29.1 mola) 4-hloro-piridina u 15 kg NMP (rastvor B).

Dodati rastvor A rastvoru B i pritom održavati temperaturu na 20 °C. Mešati 1 sat i proveriti da lije rakcija završena. Reakciona smeša se zakali u 135 kg vode. Podesiti pH vrednost rastvora na oko 2 sa HC1 (30%) i ekstrahovati sa 20 kg n-heptana dva puta. Odbaciti organski sloj. Podesiti pH vrednost vodenog sloja na 12 sa NaOH (33%) i ektrahovati sa 16 kg n-butil acetata dva puta. Odbaciti vodeni sloj. Isprati organski sloj sa 23 kg vode. Dodati 10.8 kg metanolne HC1 (29.9 mola, 10.1%>) organskom sloju na 20 °C. Posle kristalizacije ohladiti smešu na 5 °C, filtrirati proizvod i isprati sa n.butil acetatom. Sušiti u vakumu na 80 °C na posudi za sušenje. Ovo daje 5.8 kg indol-l-il-propil-piridin-4-il-amin hidrohlorida (prinos 73%) kao belu do bež čvrstu supstancu.

'H NMR (DMSO - d6(400 MHz, TMS) [5, ppm]: 0.94 (t, 3H, CH3), 1.62 (m, 2H, CH2), 4.05 (dm, 2H, CH2), 6.74 (d, IH, arom.), 7.19 (m, IH, arom.), 7.28 (m, IH, arom.), 7.30 (d, IH, arom.), 5.8 - 7.6 (s v br, 2H, arom), 7.63 (d, IH, arom.), 7.70 (d, IH, arom.), 8.43 (d br, 2H, arom.), 15.2 (s br, IH, NH<+>).

MS (ES+): 252 [M<+>+H, slobodna baza],

Sledeći primer ilustruje proizvod N-aminacije koji je dobijen prema pocedurama koje su date u EP 0 249 452.

Komparativni Primer 1

lH-indol-l-amin

Rastvor 3.3 g (3.2 g korigovano za 97% čistoće) hidroksilamin-O-sulfonske kiseline (HOSA) u 7.79 g vode je pripremljen i ohlađen na 0 - 5 °C. Sud za aminaciju ja napunjen sa 10.0 g indola i 50.0 g vode. Rastvor HOSA/NMP i 7.3 ml 30% NaOH su tada istovremeno i proprorcionalno izmereni u sud za aminaciju tokom perioda od 120 minuta održavajući pritom temperaturu reakcije na 20 - 25 °C. HPLC analiza je pokazala da nije stvoren 1 H-indol-1 -amin.

Mada je pronalazak ilustrovan nekim od prethodnih primera, ne treba protumačiti daje on time ograničen, već pre, da pronalazak obuhvata opštu oblast koja je ovde prethodno opisana. Razne modifikacije i pristupi se mogu učiniti a da se ne odstupi od duha i okvira pronalaska.

Claims (55)

1. Proces za dobijanje jedinjenja formule II: naznačen time, što sadrži sledeće stupnjeve: (a) pripremanje rastvora hidroksilamin-O-sulfonske kiseline u pogodnom organskom ratvaraču; (b) pripremanje rastvora pogodne baze u pogodnom organskom rastvaraču; (c) pripremanje rastvora jedinjenja formule I u pogodnom organskom rastvaraču; (d) dovođenje u kontakt istovremeno i proporcionalno pomenutog rastvora iz pomenutog stupnja (a) i pomenutog rastvora iz pomenutog stupnja (b) sa pomenutim rastvorom iz stupnja (c) u pogodnom reakcionom sudu na pogodnoj reakcionoj temperaturi da bi se dobilo jedinjenje formule (II) visoke čistoće i u visokom prinosu; gde R je vodonik, Ci-C/t-alkil, C1-C4alkoksi, benziloksi ili fluoroalkil ili fluoroalkoksi formule CnHxFy ili OCnHxFy gde je n ceo broj od 1 do 4, x je ceo broj od 0 do 8, y je ceo broj od 1 do 9 i zbir x i y je 2n+l. Rii R2su isti ili različiti i svaki je nezavisno izabran od vodonika, C1-C4alkila, C|-C4-alkoksi, benziloksi ili fluoroalkil ili fluoroalkoksi formule C„HxFy ili OCnHxFy gde je n ceo broj od 1 do 4, x je ceo broj od 0 do 8, y je ceo broj od 1 do 9 i zbir x i y je 2n+l. ili Rii R2. uzeti zajedno sa atomom ugljenika za koji su vezani grade C5-C8ciklični prsten; i m je 1 ili 2.

2. Proces prema zahtevu 1, naznačen time, što je pomenuti rastvarač u pomenutim stupnjevima (a) i (b), aprotični rastvarač

3. Proces prema zahtevu 2, naznačen time, što je pomenuti aprotični rastvarač N-metilpirolidinon.

4. Proces prema zahtevu 2, naznačen time, što je pomenuti rastvarač N,N-dimetilformamid.

5. Proces prema zahtevu 2, naznačen time, što je pomenuti rastvarač N,N-dimetilacetamid.

6. Proces prema zahtevu 1, naznačen time, što je pomenuta baza u stupnju (b) organska baza.

7. Proces prema zahtevu 6, naznačen time, što pomenuta baza ima pKavrednost najmanje otprilike istu kao indol.

8. Proces prema zahtevu 6, naznačen time, što je pomenuta baza alkoksid alkalnog metala.

9. Proces prema zahtevu 6, naznačen time, što je pomenuti alkoksid alkalnog metala izabran iz grupe koja se sastoji od litijum metoksida, litijum etoksida, litijum izopropoksida, litijum terc-butoksida, natrijum metoksida, natrijum etoksida, natrijum izopropoksida, natrijum terc-butoksida, kalijum metoksida, kalijum etoksida, kalijum izopropoksida, kalijum terc-butoksida, cezijum metoksida. cezijum etoksida, cezijum izopropoksida, i cezijum terc-butoksida.

10. proces prema zahtevu 8, naznačen time, stoje pomenuti alkoksid alkalnog metala kalijum terc-butoksid.

11. Proces prema zahtevu 1, naznačen time, što je pomenuti rastvarač u datom stupnju (c), aprotični rastvarač.

12. Proces prema zahtevu 11, naznačen time, što je pomenuti aprotični rastvarač N-metilpirolidinon.

13. Proces prema zahtevu 11, naznačen time, što je pomenuti rastvarač N,N-dimetilformamid.

14. Proces prema zahtevu 11, naznačen time, što je pomenuti rastvarač N,N-dimetilacetamid.

15. Proces prema zahtevu 1, naznačen time, što je pomenuta reakciona temperatura od oko -5 °C do oko 40 °C.

16. Proces prema zahtevu 1, naznačen time, što je pomenuta reakciona temperatura od oko 0 °C do oko 25 °C.

17. Proces prema zahtevu 1, naznačen time, što je pomenuta baza prisutna u koliličini od oko 1 mola do oko 10 molova u odnosu na pomenuto jedinjenje formule I.

18. Proces prema zahtevu 1, naznačen time, što je pomenuta baza prisutna u koliličini od oko 3 mola do oko 6 molova u odnosu na pomenuto jedinjenje formule I.

19. Proces prema zahtevu 1, naznačen time, što je navedeno dovođenje u kontakt u datom stupnju (d) izvedeno pomoću statičnog mešanja.

20. Proces prema zahtevu 1, naznačen time, što je navedeno dovođenje u kontakt u datom stupnju (d) izvedeno pomoću kontinualnog reaktora.

21. Proces prema zahtevu 1, naznačen time, što je navedeno dovođenje u kontakt u datom stupnju (d) izvedeno u reaktoru sa napajanjem

22. Proces prema zahtevu 1, naznačen time, što su R i R| vodonik, i R2 je metil.

23. Proces prema zahtevu 1 naznačen time štoR\i R2uzeti zajedno sa atomom ugljenima za koji su vezani grade benzenov prsten.

24. Proces za dobijanje jedinjenja formule II: naznačen time, što sadrži sledeće stupnjeve: (a) pripremanje rastvora hidroksilamin-O-sulfonske kiseline i jedinjenja formule I: u pogodnom organskom rastvaraču; (b) pripremanje rastvora pogodne baze u pogodnom organskom rastvaraču: (c) dovođenje u kontakt istovremeno i proporcionalno pomenutog rastvora iz stupnja (a) sa pomenutim rastvorom iz stupnja (b) na pogodnoj reakcionoj temperaturi da bi se dobilo pomenuto jedinjenje formule II visoke čistoće i u visokom prinosu; gde R je vodonik, Ci-C4-alkil, C1-C4alkoksi, benziloksi ili fluoroalkil ili fluoroalkoksi formule CnHxFy ili OCnHxFy gde je n ceo broj od 1 do 4, xje ceo broj od 0 do 8, y je ceo broj od 1 do 9 i zbir x i y je 2n+l. Rii R2su isti ili različiti i svaki je nezavisno izabran od vodonika, C1-C4alkila, C|-C4-alkoksi, benziloksi ili fluoroalkil ili fluoroalkoksi formule CnHxFy ili OCnHxFy gde je n ceo broj od 1 do 4, xje ceo broj od 0 do 8, y je ceo broj od 1 do 9 i zbir x i y je 2n+l. ili Rii R2. uzeti zajedno sa atomom ugljenika za koji su vezani grade C5-C8ciklični prsten; i m je 1 ili 2.

25. Proces za dobijanje jedinjenja formule IV: naznačen time, što sadrži : dodavanje proporcionalno i simultano rastvora hidroksilamin-O-sulfonske kiseline u pogodnom organskom rastvaraču i rastvora pogodne baze u pogodnom organskom rastvaraču, rastvoru jedinjenja formule I u pogodnom organskom rastvaraču na pogodnoj reakcionoj temperaturi gde je pomenuto jedinjenje formule (I), stavljeno u pogodni reakcioni sud, da bi se dobilo jedinjenje formule (II): i reagovanje pomenutog jedinjenja formule (II) u pomenutom reakcionom sudu sa jedinjenjem formule (III) da bi se dobilo jedinjenje formule (IV) gde R je vodonik, Ci-Ct-alkil, C1-C4-alkoksi, benziloksi ili fluoroalkil ili fluoroalkoksi formule CnHxFy ili OCnHxFy gde je n ceo broj od 1 do 4, xje ceo broj od 0 do 8, y je ceo broj od 1 do 9 i zbir x i y je 2n+l. Rii R2su isti ili različiti i svaki je nezavisno izabran od vodonika, C1-C4alkila, C|-C4-alkoksi, benziloksi ili fluoroalkil ili fluoroalkoksi formule CnHxFy ili OC„HxFy gde je n ceo broj od 1 do 4, x je ceo broj od 0 do 8, y je ceo broj od 1 do 9 i zbir x i y je 2n+l. ili R3i R4su isti ili različiti i svaki je nezavisno izabran od vodonika ili Ci-C4-alkila; m je 1 ili 2.

26. Proces prema zahtevu 25 naznačen time što je pomenuti rastvarač , aprotični rastvarač

27. Proces prema zahtevu 26, naznačen time, što je pomenuti aprotični rastvarač N-metilpirolidinon.

28. Proces prema zahtevu 26, naznačen time, što je pomenuti rastvarač N,N-dimetilformamid.

29. Proces prema zahtevu 26, naznačen time, što je pomenuti rastvarač N,N-dimetilacetamid.

30. Proces prema zahtevu 25, naznačen time, što je pomenuta baza, organska baza.

31. Proces prema zahtevu 30, naznačen time, što je pomenuta organska baza alkoksid alkalnog metala.

32. Proces prema zahtevu 31, naznačen time, što je pomenuti alkoksid alkalnog metala izabran iz grupe koja se sastoji od litijum metoksida, litijum etoksida, litijum izopropoksida, litijum terc-butoksida, natrijum metoksida, natrijum etoksida, natrijum izopropoksida, natrijum terc-butoksida, kalijum metoksida, kalijum etoksida, kalijum izopropoksida, kalijum terc-butoksida, cezijum metoksida, cezijum etoksida, cezijum izopropoksida, i cezijum terc-butoksida.

33. Proces prema zahtevu 31, naznačen time, što je pomenuti alkoksid alkalnog metala kalijum terc-butoksid.

34. Proces prema zahtevu 25, naznačen time, što je pomenuta reakciona temperatura od oko -5 °C do oko 40 °C.

35. Proces prema zahtevu 25, naznačen time, što je pomenuta reakciona temperatura od oko 0 °C do oko 25 °C.

36. Proces prema zahtevu 25, naznačen time, što je pomenuta baza prisutna u koliličini od oko 1 mola do oko 10 molova u odnosu na pomenuto jedinjenje formule I.

37. Proces prema zahtevu 25, naznačen time, što je pomenuta baza prisutna u koliličini od oko 3 mola do oko 6 molova u odnosu na pomenuto jedinjenje formule I.

38. Proces prema zahtevu 25, naznačen time, što su R, Rii Pmvodonik, R2je metil i R3 je etil.

39. Proces za dobijanje jedinjenja formule VI ili njegove pogodne soli: naznačen time što sadrži sledeće stupnjeve: (a) dodavanje proporcionalno i simultano rastvora hidroksilamin-O-sulfonske kiseline u pogodnom organskom rastvaraču i rastvora pogodne baze u pogodnom organskom rastvaraču, rastvoru jedinjenja formule I u pogodnom organskom rastvaraču na pogodnoj reakcionoj temperaturi gde je pomenuto jedinjenje I, stavljeno u pogodni reakcioni sud, da bi se dobilo jedinjenje formule (II): i reagovanje pomenutog jedinjenja formule (II) u pomenutomreakcionom su sa jedinjenjem formule (III) da bi se dobilo jedinjenje formule (IV) (b) reagovanje pomenutog jedinjenja formule (IV) sa pogodnim redukcionim sredstvom da bi se dobilo jedinjenje formule (V): (c) reagovanje jedinjenja formule (V) sa jedinjenjem formule (VII): u prisustvu pogodne baze u pogodnom organskom rastvaraču da bi se dobilo jedinjenje formule (VI), koje je po izboru reagovalo sa pogodnom neorganskom kiselinom da bi se dobila so jedinjenja formule (VI); gde R je vodonik, Ci-CValkil, C1-C4-alkoksi, benziloksi ili fluoroalkil ili fluoroalkoksi formule CnHxFy ili OC„HxFy gde je n ceo broj od 1 do 4, xje ceo broj od 0 do 8, y je ceo broj od 1 do 9 i zbir x i y je 2n+l. Rii R2su isti ili različiti i svaki je nezavisno izabran od vodonika, C1-C4alkila, C|-C4-alkoksi, benziloksi ili fluoroalkil ili fluoroalkoksi formule CnHxFy ili OCnHxFy gde je n ceo broj od 1 do 4, x je ceo broj od 0 do 8, y je ceo broj od 1 do 9 i zbir x i y je 2n+l. ili R3i R4su isti ili različiti i svaki je nezavisno izabran od vodonika ili C1-C4-alkila; i m je 1 ili 2. R5 je vodonik, nitro, amino, halogen, Ci-4-alkil, Ci-4-alkanoilamino, fenil-Ci-4-alkanoilamino, fenilkarbonilamino, alkilamino ili fenil-Ci.4-alkilamino; X je halogen m i n su 1 ili 2 i p je 0 ili 1.

40. Proces prema zahtevu 39, naznačen time, što je redukciono sredstvo u datom stupnju (b) natrijum borohidrid.

41. Proces prema zahtevu 39 ,naznačen time, što je pomenuta reakcija u datom stupnju (b) izvedena u pogodnom organskom rastvaraču.

42. Proces prema zahtevu 41, naznačen time, što je pomenuti rastvarač aprotični polarni rastvarač.

43. Proces prema zahtevu 41, naznačen time, što je pomenuti rastvarač N-metilpirolidinon, N,N-dimetilformamid, dimetil acetamid, tetrahidrofuran, heptan, heksan, toluen, petrol etar ili njihova smeša.

44. Proces prema zahtevu 41, naznačen time, stoje pomenuti rastvarač N-metilpirolidinon ili smeša N-metilpirolidinona i n-heptana.

45. Proces prema zahtevu 39, naznačen time, što je pomenuta reakciona temperatura u datom stupnju (a) u opsegu od oko -70 °C do oko 150 °C.

46. Proces prema zahtevu 39, naznačen time, što je pomenuta reakciona temperatura u datom stupnju (a) u opsegu od oko -20 °C do oko 15 °C.

47. Proces prema zahtevu 39, naznačen time, što je pomenuta baza u datom stupnju (c) kalijum terc-butoksid.

48. Proces prema zahtevu 39, naznačen time, što je pomenuti stupanj (c) izveden u statičnom mikseru

49. Proces prema zahtevu 39, naznačen time, što je pomenuti stupanj (c) izveden u kontinualnom tank reaktoru sa mešanjem.

50. Proces prema zahtevu 39, naznačen time, što je pomenuti stupanj (c) izveden u reaktoru sa napajanjem.

51. Proces prema zahtevu 39, naznačen time, što je pomenuti stupanj (c) izveden u mikro reaktoru.

52. Proces prema zahtevu 39, naznačen time, što je pomenuti stupanj (c) izveden u kontinualnom tank reaktoru sa mešanjem kombinovanom sa statičnim mikserom u sistemu petlje.

53. Jedinjenje formule (IV) naznačeno time, što R je vodonik, Ci-Czt-alkil, C|-C4alkoksi, benziloksi ili fluoroalkil ili fluoroalkoksi formule CnHxFy ili OCnHxFy gde je n ceo broj od 1 do 4, x je ceo broj od 0 do 8, y je ceo broj od 1 do 9 i zbir x i y je 2n+l. Rii R2su isti ili različiti i svaki je nezavisno izabran od vodonika, C1-C4alkila, C]-C4-alkoksi, benziloksi ili fluoroalkil ili fluoroalkoksi formule CnHxFy ili OCnHxFy gde je n ceo broj od 1 do 4, x je ceo broj od 0 do 8, y je ceo broj od 1 do 9 i zbir x i y je 2n+1. ili Rii Pv2. uzeti zajedno sa atomom ugljenika za koji su vezani grade C5-C8ciklični prsten; R3i R4su isti ili različiti i svaki je nezavisno izabran od vodonika ili C1-C4-alkila; i m je 1 ili 2; ili enantiomer, stereoizomer ili njihova smeša, njegov tautomer, ili farmaceutski prihvatljiva so, solvat ili derivat; uz uslov da kada su R i R3, vodonik, R4nije vodonik ili metil.

54. Jedinjenje prema zahtevu 53, naznačeno time, što R, Rii R3su vodonik i R2je metil.

55. Jedinjenje prema zahtevu 53 koje je izabrano iz grupe koja se sastoji od: 3-metil-N-(propiliden)-lII-indol-l-amin; N-(propiliden)-1 H-indol-1 -amin; 5-benziloksi- N-(propiliden)-l H-indol-1-amin; 5-metoksi- N-(propiliden)-lH-indol-l -amin; i N-(propiliden)-lH-karbazol-l-amin.