[go: up one dir, main page]

RS20060190A - Biciklični /3.1.0/ derivati kao inhibitori transportera glicina - Google Patents

Biciklični /3.1.0/ derivati kao inhibitori transportera glicina

Info

Publication number
RS20060190A
RS20060190A YUP-2006/0190A YUP20060190A RS20060190A RS 20060190 A RS20060190 A RS 20060190A YU P20060190 A YUP20060190 A YU P20060190A RS 20060190 A RS20060190 A RS 20060190A
Authority
RS
Serbia
Prior art keywords
ylmethyl
aza
bicyclo
hex
amide
Prior art date
Application number
YUP-2006/0190A
Other languages
English (en)
Inventor
John A. Lowe
Stan McHardy
Original Assignee
Pfizer Products Inc.,
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=34465157&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=RS20060190(A) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Pfizer Products Inc., filed Critical Pfizer Products Inc.,
Publication of RS20060190A publication Critical patent/RS20060190A/sr

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/52—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring condensed with a ring other than six-membered
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/56—Ring systems containing three or more rings
    • C07D209/80—[b, c]- or [b, d]-condensed
    • C07D209/94—[b, c]- or [b, d]-condensed containing carbocyclic rings other than six-membered
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/08—Bridged systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Abstract

Ovaj pronalazak se odnosi na niz supstituisanih bicikličnih[3.1.0]amina Formule I gde su A, B, D, Q, V, W, X, Y, Z, R2, R3, R4, R5, R14, R15, R30. o, p, s, t i q definisani u ovoj prijavi, na njihove farmaceutski prihvatljive soli, na njihove farmaceutske preparate, i na njihovu upotrebu za poboljšanje spoznaje i tretmana pozitivnih i negativnih simptoma šizofrenije i drugih psihoza kod sisara, uključujući humana bića.

Description

BICIKLIČNI [3.1.0] DERIVATI KAO INHIBITORI
TRANSPORTERA GLICINA
Ovaj pronalazak se odnosi na biciklične [3.1.0] amine i na farmaceutske preparate koji ih sadrže, i na njihovu upotrebu u tretmanu oboljenja centralnog nervnog sistema, kognitivnih oboljenja, šizofrenije, demencije i drugih oboljenja kod sisara, uključujući humana bića. Ova jedinjenja pokazuju aktivnost inhibitora tipa-1 transportera glicina.
Šizofrenija, kao progresivna neurološka bolest, u ranim stadijumima se manifestuje kao misaoni poremećaji, kao štio su halucinacije, paranoidne zablude i bizarni načini mišljenja, koji su kolektivno poznati kao pozitivni simptomi. Ovi simptomi koji se mogu rano prepoznati, dali su ovoj bolesti istorijski naziv "ludilo". Kako bolest napreduje, postaju očigledniji negativni simptomi, kao što su povlačenje iz društva i anhedonija, kao i kognitivni simptomi, kao što je demencija. Samo se oko trećine šizofrenh pacijenata može uspešno tretirati i vratiti u društvo, dok se ostali obično institucionalizuju. Društvena cena ovog razornog oboljenja i danak koji plaćaju članovi porodice obolelih pacijenata, predstavlja jednu od najskupljih od svih oboljenja CNS.
Ovaj pronalazak se odnosi na jedinjenja Formule I,
gde su:
Y je H ili (R<100>)k-R<1->(<R6>)<m;>
k je 0 ili 1;
I je 0, 1, 2 ili 3;
m je 1, 2 ili 3;
n je 0, 1, 2, 3 ili 4;
o je 0 ili 1;
p je 0, 1,2, ili 3;
q je 0, 1, 2, 3 ili 4;
r je 1 ili 2;
s je 0, 1, 2, 3 ili 4;
t je 0 ili 1;
u je 1, 2, ili 3;
v je 1, 2, ili 3;
R<100>je -CH2-, -CH(Ci-C3)alkil- -C(=0)- ili -S02-; R<1>je -(CrC6)alkil, -(C3-C8)cikloalkil, -(4 do 7 člani) heterocikloalkil, -(CH2)r(C6-Cio aril) ili -(5 do 10 člani) heteroaril, ili -(5 do 10 člani) tetrahidro-heteroaril;
R<6>svaki može biti isti ili različit, a nezavisno se bira između H, halo,
-(Ci-C6)alkil-B, (C1-C7) alkoksi-D, (C2-C4)alkenoksi, (Ci-C6)alkil-OH, -OH, CN, -NO2, -CR<7>R8R<9>, -NR<20>R<21>, -NHCOalkil(Ci-C3), NHS02alkil(Ci-C3), C(=0)OR22, -R<23->C(=0)OR<22>, -C(=0)NH2, fenil-E, fenoksi-F, morfolin, -NR20R2<1>,aril, heteroaril, -S-R24i-S02-R<25>;
B i D svaki nezavisno, su H, OH, fenil, difenil ili trifluro;
E i F svaki nezavisno, su H, alkil, ili halo;
R<7>,R<8>iR<9>svaki nezavisno, su H, (CrC4)alkil, -OH, -0-(d-C4)alkil, -CN,
-NR<26>R<27>i -NHC(=0)(CrC3)alkil, gde su pomenute alkil grupe opciono supstituisane sa OH, OCH3, NH2, NHC(=0)(Ci-C3)alkil, ili
R<7>i R<8>zajedno sa atomom ugljenika sa kojim su spojeni, opciono formiraju (C3-C7)cikloalkil prsten, ili (C4-C7)heterocikloalkil prsten, koji sadrži 1-3 heteroatoma koji se biraju između N, O, S, i opciono sadrži C=0 grupu;
R20i R<21>svaki nezavisno, su H ili (CrC6) alkil; ili
R<20>i R<21>mogu biti povezani sa 4 do 7 atoma ugljenika, gde od jedan do tri pomenuta atoma ugljenika mogu opciono biti zamenjena sa 0, N ili S, formirajući heterocikloalkil prsten; ili
R<20>i R<21>mogu biti povezani sa 3 do 7 atoma koji se biraju između C, N, 0 ili S, formirajući 5 do 10 člani heteroaril prsten;
R<22>, R<23>i R<24>svaki nezavisno, su H, ili (Ci-C5)alkil;
R<25>je (CrC5)alkil;
R<26>i R<27>svaki nezavisno, su H ili (d-C3)alkil; ili
R26i R<27>mogu biti povezani sa 4 do 7 atoma ugljenika formirajući heterocikloalkil prsten;
R<2>i R<3>svaki nezavisno, su H ili (CrC3)alkil;
R<4>i R<5>svaki nezavisno, su H ili (Ci-C3) alkil; ili
R<4>i R<5>mogu biti uzeti zajedno formirajući dvogubu vezu sa kiseonikom (C=0), ili
R<4>i R<5>su povezani sa 2 do 4 atoma ugljenika formirajući 3-5 člani karbociklični prsten;
A je H ili (Ci-C3)alkil-(R28)n;
R<28>je nezavisno, (CrC3)alkoksi, -OH, -NR<12>R<13>ili -NHC(=0)(Cr C4)alkil;
R<12>i R<13>svaki nezavisno, su H ili -(Ci-C4)alkil; ili
R12i R13 mogu biti povezani sa 4 do 7 atoma ugljenika formirajući heterocikloalkil prsten;
X je veza, -CH2-(R<29>)P, -C(=0) ili -S02;
R<29>je -(Ci-C3)alkil;
W je alkil, -(C3-C6)cikloalkil, -(3 do 7 člani) heterocikloalkil, -(3 do 7 člani) heterocikloalkil sa 1 ili 2 C=0 grupe, fenil, ili -(5 do 7 člani) heteroaril ili heterociklil;
R<30>je -(Ci-C4)alkil, -(d-C3)alkoksi, CN, -F, -Cl, -Br, -I, -NR18R19, -NHC(=0)R<18>, -SCH3ili -C(=0)CH3;
R18i R<19>svaki nezavisno, su H ili -(d-C3)alkil;
Q je veza, -CH-(R<31>)r, -C(=0) ili -S02;
R<31>je nezavisno, H ili -(d-C3)alkil;
Z je -(CrC8)alkil, -(C3-C8)cikloalkil, -(4 do 8 člani) heterocikloalkil, fenil ili -(5 do 7 člani) heteroaril ili heterociklil;
R<14>je F, Cl, Br, I, V, H, -NR<16>R<17>, -OR<16>, -C(=0)NR<16>R<17>, (S02)NR<16>R<17>, ili -NR<32->C=0-R<33>,
R<15>je -(Ci-C3)alkil, -(Ci-C3)alkoksi, -F, -Br, -Cl, -I -OH ili -CN;
V je -(C3-C8)cikloalkil, -(Ci-C5)alkil, (5 do 7 člani) heterocikloalkil, (5 do 7 člani) heterocikloalkil supstituisan sa 1 ili 2 C=0 grupe, ili 1, 2, ili 3 (d-Cs)alkil grupe;
R16 i R17 svaki nezavisno, su H, -(Ci-C6)alkil-(R<34>)U, ili (C3-C8)cikloalkil-(R35)v; ili
R16i R<17>zajedno sa atomom azota sa koji su spojeni, formiraju 4 do 7 člani heterocikloalkil prsten, koji opciono sadrži od 1 do 3 dodatna heteroatoma koji se nezavisno se biraju između N, S i 0, i sadrže C=0, gde je pomenuti heterocikloalkil prsten opciono i nezavisno supstituisan sa 1 do 3 supstituenta koji se nezavisno biraju između (Ci-C4)alkil, OH, (Ci-C4)alkoksi, NH2, NH(C=0)alkil, -N(Ci-C3)alkil)2f-C(=0)CH3, CONH2, C02H, CH2OH, CH20alkil(C2-C4), i (5 do 7 člani) heterocikloalkil;
R<32>i R<33>svaki nezavisno, su H ili (Ci-Cs)alkil; ili
R<32>iR3<3>mogu biti uzeti zajedno, formirajući 3-7 člani cikloalkil prsten, 3-7 člani heterocikloalkil prsten sa 1 do 3 heteroatoma, ili 5-7 člani heteroaril prsten sa 1 do 3 heteroatoma;
R34 i R<35>svaki nezavisno, su H, OH, (Ci-C5)alkil, (C2-C4)alkoksi, NH2, NH(C=0)(CrC3)alkil, ili 5 do 7 člani heterocikloalkil; ili
R34i R<35>mogu biti uzeti zajedno formiajući most koji sadrži 1-2 atoma ugljenika;
ili njihove farmaceutski prihvatljive soli.
Ovaj pronalazak se odnosi takođe na postupak za tretiranje poremećaja ili stanja koji se biraju između psihoze, šizofrenije, poremećaja u ponašanju, poremećaja remetilačkog ponašanja, bipolarnog poremećaja, psihotičke epizode anksioznosti, anksioznosti povezane sa psihozom, poremećaja psihotičkog raspoloženja, kao što je ozbiljan poremećaj depresije; poremećaja raspoloženja povezanih sa psihotičkim poremećajima, kao što su akutna manija ili depresija povezana sa bipolarnim poremećajem, i poremećaja raspoloženja povezanih sa šizofrenijom, bihejvioralnom manifestacijom mentalne zaostalosti, poremećaja ponašanja i autističkog poremećaja; poremećaja kretanja, kao što je Tourette-ov sindrom, akinetičkog-krutog sindroma, poremećaja kretanja povezanih sa Parkinson-ovom bolešću, tardivne diskinezije i drugih diskinezija izazvanih lekovima i neureodegeneracijom; smanjenja pažnje usled hiperaktivnosti; kognitivnih poremećaja, kao što su demencije (uključujući demenciju povezanu sa starošću i senilnu demenciju Alzheimer-ovog tipa) i poremećaja pamćenja kod sisara, uključujući humana bića, koji se sastoji od ordiniranja sisaru kome je takav tretman neophodan, količine jedinjenja formule I, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, koja je efikasna u tretiranju takvog stanja ili poremećaja.
Ovaj pronalazak se odnosi takođe na farmaceutski preparat za tretiranje poremećaja ili stanja koji se biraju između psihoze, šizofrenije, poremećaja u ponašanju, poremećaja remetilačkog ponašanja, bipolarnog poremećaja, psihotičke epizode anksioznosti, anksioznosti povezane sa psihozom, poremećaja psihotičkog raspoloženja, kao što je ozbiljan poremećaj depresije; poremećaja raspoloženja povezanih sa psihotičkim poremećajima, kao što su akutna manija ili depresija povezana sa bipolamim poremećajem, i poremećaja raspoloženja povezanih sa šizofrenijom, bihejvioralnom manifestacijom mentalne zaostalosti, poremećaja ponašanja i autističkog poremećaja; poremećaja kretanja, kao što je Tourette-ov sindrom, akinetičkog-krutog sindroma, poremećaja kretanja povezanih sa Parkinson-ovom bolešću, tardivne diskinezije i drugih diskinezija izazvanih lekovima i neureodegeneracijom; smanjenja pažnje usled hiperaktivnosti; kognitivnih poremećaja, kao što su demencije (uključujući demenciju povezanu sa starošću i senilnu demenciju Alzheimer-ovog tipa) i poremećaja pamćenja kod sisara, uključujući humana bića, koji sadrži jedinjenje formule I, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, koja je efikasna u tretiranju takvog stanja ili poremećaja.
Ovaj pronalazak se odnosi takođe na postupak za tretiranje poremećaja ili stanja koji se biraju između psihoze, šizofrenije, poremećaja u ponašanju, poremećaja remetilačkog ponašanja, bipolarnog poremećaja, psihotičke epizode anksioznosti, anksioznosti povezane sa psihozom, poremećaja psihotičkog raspoloženja, kao što je ozbiljan poremećaj depresije; poremećaja raspoloženja povezanih sa psihotičkim poremećajima, kao što su akutna manija ili depresija povezana sa bipolamim poremećajem, i poremećaja raspoloženja povezanih sa šizofrenijom, bihejvioralnom manifestacijom mentalne zaostalosti, poremećaja ponašanja i autističkog poremećaja; poremećaja kretanja, kao što je Tourette-ov sindrom, akinetičkog-krutog sindroma, poremećaja kretanja povezanih sa Parkinson-ovom bolešću, tardivne diskinezije i drugih diskinezija izazvanih lekovima i neureodegeneracijom; smanjenja pažnje usled hiperaktivnosti; kognitivnih poremećaja, kao što su demencije (uključujući demenciju povezanu sa starošću i senilnu demenciju Alzheimer-ovog tipa) i poremećaja pamćenja kod sisara, uključujući humana bića, koji se sastoji od ordiniranja sisani kome je takav tretman neophodan, količine jedinjenja formule I, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, koja inhibira transport glicina.
Ovaj pronalazak se odnosi takođe na farmaceutski preparat za tretiranje poremećaja ili stanja koji se biraju između psihoze, šizofrenije, poremećaja u ponašanju, poremećaja remetilačkog ponašanja, bipolarnog poremećaja, psihotičke epizode anksioznosti, anksioznosti povezane sa psihozom, poremećaja psihotičkog raspoloženja, kao što je ozbiljan poremećaj depresije; poremećaja raspoloženja povezanih sa psihotičkim poremećajima, kao što su akutna manija ili depresija povezana sa bipolamim poremećajem, i poremećaja raspoloženja povezanih sa šizofrenijom, bihejvioralnom manifestacijom mentalne zaostalosti, poremećaja ponašanja i autističkog poremećaja; poremećaja kretanja, kao što je Tourette-ov sindrom, akinetičkog-krutog sindroma, poremećaja kretanja povezanih sa Parkinson-ovom bolešću, tardivne diskinezije i drugih diskinezija izazvanih lekovima i neureodegeneracijom; smanjenja pažnje usled hiperaktivnosti; kognitivnih poremećaja, kao što su demencije (uključujući demenciju povezanu sa starošću i senilnu demenciju Alzheimer-ovog tipa) i poremećaja pamćenja kod sisara, uključujući humana bića, koji sadrži jedinjenje formule I, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, u količini koja inhibira transport glicina.
Ovaj pronalazak takođe obuhvata izotopski obeležena jedinjenja, identična onima prikazanim formuilom I, izuzimajući činjenicu da je jedan ili više atoma zamenjen atomom koji ima atomsku masu ili maseni broj različit od atomske mase ili masenog broja koji se obično nalaze u prirodi. Primeri izotopa koji se mogu ugraditi u jedinjenja iz ovog pronalaska su izotopi vodonika, ugljenika, azota, kiseonika, fosfora, sumpora, fluora i hlora, kao što su<2>H,3H,13C,1<1>C,<14>C, 1<5>N,<18>0,<17>0,<31>P,32P,<35>S,<18>F, and<36>CI, respektivno. Jedinjenja iz ovog pronalaska, njegovi prolekovi i farmaceutski prihvatljive soli i/ili izotopi drugih atoma su unutar obima ovog pronalaska. Neka izotopski obeležena jedinjenja iz ovog pronalaska, na primer ona u koja su ugrađeni radioaktivni izotopi, kao što su<3>H i<14>C, su korisna u testiranju lekova i/ili raspodele supstrata u tkivu. Izotopi tricijuma i<14>C su naročito poželjni, zbog lakoće njihovog dobijanja i detektibilnosti. Dalje, supstitucija težim izotopima, kao što je deuterijum, može pružiti neke terapeutske pogodnosti koje proističu iz veće metaboličke stabilnosti, na primer, povećanog poluvremenain vivo,ili umanjenim zahtevima pri doziranju, pa stoga u nekim okolnostima mogu biti poželjni. Izotopski obeležena jedinjenja formule I iz ovog pronalaska i njihovi prolekovi se obično dobijaju sprovođenjem procedura koje su opisane u Shemama i/ili Primerima i Preparatima, zamenom lako dostupnih izotopski obeleženih reagenasa umesto izotopski neobeleženih reagenasa.
Naziv "alkil", kako se ovde koristi, ako se drugačije ne naznači, obuhvata zasićene monovalentne ugljovodonične radikale koji imaju ravne, račvaste ili ciklične ostatke, ili njihove kombinacije. Primeri "alkil" grupa su, ali bez ograničavanja, meti, etil, propil, izopropil, butil, izo-butil, sek-butil, terc-butil, pentil, heksil, heptil, 3-etilbutil, ciklopropil, ciklobutil, ciklopentil, cikloheksil, cikloheptil, norbornil i slično.
Naziv "halo", kako se ovde koristi, označava hloro, fluoro, jodo ili bromo.
Naziv "alkoksi", kako se ovde koristi, označava "alkil-O-", gde je "alkil" definisan gore.
Naziv "tretiranje", kako se ovde koristi, odnosi se na vraćanje, ublažavanje, inhibiranje napredovanja, ili prevenciju oboljenja ili stanja na koje se ovaj naziv odnosi, ili jednog ili više simptoma takovg stanja ili oboljenja. Naziv "tretman", kako se ovde koristi, odnosi se na akt "tretiranja", koji je definisan neposredno gore.
Naziv "most", kako se ovde koristi, odnosi se na most koji sadrži 1 ili 2 ugljenika koji povezuju krajeve mosta u ciklični sistem, tako da se formira biciklično jedinjenje.
Kako se ovde koristi, izraz "inertan rastvarač u rekaciji", se odnosi na sistem rastvarača u kome komponente ne stupaju u interakciju sa polaznim materijalima, reagensima ili intermedijarima proizvoda, na način koji bi štetno uticao na prinos željenog proizvoda.
Jedinjenja formule I mogu imati optičke centre, pa se stoga mogu javiti u različitim enantiomernim konfiguracijama. Formula I, kao što je opisana gore, obuhvata sve enantiomere, dijastereomere i druge stereoizomere jedinjenja prokazanih strukturnom formulom I, kao i njihove racemske i druge smeše. Pojedinačni izomeri se mogu dobiti poznatim metodama, kao što su optičko razdvajanje, optički selektivna reakcija ili hromatografsko razdvajanje, prilikom dobijanja konačnog proizvoda ili njegovih intermedijara.
Sledeća realizacija ovog pronalaska se odnosi na jedinjenja formule I, gde je stereohemija definisana formulom II.
Još jedna realizacija ovog pronalaska se odnosi na jedinjenja formule I, pri čemu je stereohemija definisana formulom III:
Još jedna realizacija ovog pronalaska se odnosi na jedinjenja formule I, gde primeri C6-C10arila obuhvataju supstituisani i nesupstituisani fenil, indenil, indanil i naftil; primeri heterocikloalkila su heterociklil i heterociklični ostaci pomenutog heterociklil-(Ci-C8)alkila-, koji se biraju između zasićenih ili nezasićenih nearomatičnih monocikličnih ili bicikličnih prstenastih sistema, gde pomenuti monociklični prstenasti sistemi sadrže od četiri do sedam atoma ugljenika, od kojih jedan do tri mogu opciono biti zamenjeni sa 0, N, C=0 ili S; primeri heteroarila su piridinil, piridazinil, imidazolil, pirimidinil, pirazolil, triazolil, pirazinil, hinolil, izohinolil, tetrazolil, furil, tienil, izoksazolil, tiazolil, oksazolil, izotiazolil, pirolil, indolil, benzimidazolil, benzofuranil, cinolinil, indazolil, indolizinil, ftalazinil, triazinil, izoindolil, purinil, oksadiazolil, tiadiazolil, furazanil, benzofurazanil, benzotiofenil, benzotriazolil, benzotiazolil, benzoksazolil, hinazolinil, hinoksalinil, nafthiridinil, dihidrohinolil, tetrahidrohinolil, dihidroizohinolil, tetrahidroizohinolil, benzofuril, furopiridinil, pirolopirimidinil i azaindolil.
U gornjim definicajama Y može biti li H ili (R<100>)k-R<1->(<R6>)m,<g>de je k jednako 0 ili 1. Podrazumeva se da kada je k jednako 0, da je R<100>veza, tako da je R<1>spojen direktno sa atomom azota u bicikličnom prstenu. Kao što je ovde definisano, R<1>je grupa za premošćavanje, koja povezuje atom N u bicikličnom prstenu sa R6 Deo R<1>koji je direktno spojen za R<6>, može biti mono-, di- ili tri-supstituisan sa R<6>, zavisno od toga da li je m jedan, dva ili tri, respektivno. Na primer, kada je m jednako 2, Y je (R<100>)k-R<1->(<R6>)<2.>
Gornja jedinjenja formule I, i njihove farmaceutski prihvatljive soli se mogu dobiti u skladu sa sledećim rekacionim Shemama I do VIII, kao što se diskutuje niže. Ukoliko se drugačije ne naznači, A, B, D, Q, V, W, X, Y, Z, R1-R35iR100su definisani gore. Izolovanje i prečišćavanje jedinjenja se obavlja standardnim procedurama, koje su dobro poznate hemičaru koji je uobičajenio stručan.
Jedinjenja gornje formule I, i intermedijari prikazani u sledećim reakcionim shemama, mogu se izolovati i prečistiti konvencionalnim procedurama, kao što su rekristalizacija ili hromatografsko razdvajanje.
Ukoliko jedinjenja formule I iz ovog pronalaska mogu da sadrže bazne supstituente, ona su u stanju da formiraju raznovrsne soli sa raznih neorganskim i organskim kiselinama. Mada ove soli moraju da budu farmaceutski prihvatljive za ordiniranje animalnim bićima, često je poželjno u praksi da se na početku izoluje bazno jedinjenje iz reakcione smeše kao farmaceutski neprihvatljiva so, a zatim jednostavno konvenrtuje u jedinjenje kao slobodnu bazu, tretmanom sa alkalnim reagensom, pa zatim ova slobodna baza konvertuje u farmaceutski prihvatljivu kiselu adicionu so. Kisele adicione soli baznih jedinjenja iz ovog pronalaska se lako dobijaju tretiranjem baznog jedinjenja sa suštinski ekvivalentnom količinom odabrane mineralne ili organske kiseline, u vodenom rastvaraču, ili pogodnom organskom rastvaraču, kao što su metanol ili etanol. Nakon pažljvog uparavanja rastvarača, lako se dobija željena čvrsta so.
Kiseline koje se koriste za dobijanje farmaceutski prihvatljivh adicionih kiselih soli gore pomenutih baznih jedinjenja iz ovog pronalaska, su one koje formiraju netoksične kisele adicione soli, tj. soli koje sadrže farmaceutski prihvatljive anjone, kao što su hidrohlorid, hidrobromid, hidrojodid, nitrat, sulfat ili bisulfat, fosfat ili kiseli fosfat, acetat, laktat, citrat ili kiseli citrat, tartarat ili bitartarat, sukcinat, maleat, fumarat, glukonat, saharat, benzoat, metansulfonat, etansulfonat, benzensulfonat, p-toulensulfonat i pamoat (tj. 1,1'-metilen-bis-(2-hidroksi-3-naftoat)).
Jedinjenja iz ovog pronalaska pokazuju značajnu aktivnost inhibicije transporta glicina, pa su stoga vredna u tretmanu raznih kliničkih stanja koje karakteriše deficit glutamaterne neurotransmisije kod sisara, naročito kod humanih bića. Ova stanja su pozitivni i negativni simptomi šizofrenije i drugih psihoza i kognitivnih deficitarnosti.
Jedinjenja iz ovog pronalaska se mogu ordinirati sisarima oralnim, parenteralnim (kao što je subkutanim, intravenoznim, intramuskulamim, intrastemalnim i infuzionim tehnikama), rektalnim, intranazalnim ili površinskim putevima. Obično je najpoželjnoje da se ova jedinjenja ordiniraju humanim bićima u dozama koje se kreću od oko 1 mg do oko 2000 mg na dan, mada je neophodno da dođe do varijacija, zavisno od mase i stanja subjekta koji se tretira i posebnog puta koji je izabran za ordiniranje. Međutim, najpoželjnije je da se koriste nivoi doze koji su opsegu od oko 0,1 mg do oko 20 mg na kg telesne mase na dan. Ipak, varijacije se još uvek mogu dogoditi zavisno od vrste animalnog bića koje se tretira i njegovog individualnog odgovora na pomenuti medikament, kao i od vrste izabrane farmaceutske formulacije, i perioda vremena i intervala u kome se obavlja takvo ordiniranje. U nekim primerima, mogu biti adekvatniji nivoi doze ispod donje granice gore pomenutog opsega, dok u drugim slučajevima se mogu koristiti još veće doze, bez izazivanja ikakvog štetnog efekta, pod uslovom da su ove veće doze podeljene u nekoliko manjih doza koje se oridniraju tokom dana. U nekim realizacijama jedinjenja iz ovog pronalaska se ordiniraju kroz adjunktivnu terapiju, sa poznatim anti-psihoticima, kao stoje Geodon.
Jedinjenja iz ovog pronalaska se mogu ordinirati sama ili u kombinaciji sa farmaceutski prihvatljivim nosačima ili razblaživačima, bilo kojim od ranije pomenutih puteva, a to ordiniranje se može obaviti jednom ili višestrukim dozama. Određenije, novi terapeutski agensi iz ovog pronalaska se mogu ordinirati u širokoj raznovrsnosti različitih oblika za doziranje, tj. mogu se kombinovati sa raznim farmaceutski prihvatljivim inertnim nosačima u oblik tableta, kapsula, pastila, troheja, tvrdih bombona, prahova, sprejova, krema, melema, supozitorija, želea, gelova, pasti, losiona, masti, suspenzija u vodi, injektibilnih rastvora, eliksira, sirupa i slično. Ovi nosači su čvrsti razblaživači ili punioci, sterilni medijumi u vodi i raznim netoksičnim organskim rastvaračima itd. Pored toga, oralni farmaceutski preparati se mogu pogodno zasladiti i/ili aromatizovati. Obično, terapeutski efikasna jedinjenja iz ovog pronalaska su prisutna u ovim oblicima za doziranje u koncentraciji koja se kreće u sadržajima od oko 5,0 mas% do oko 70 mas%.
Za oralno ordiniranje, tablete koje sadrže različite dodatke, kao što su mikrokristalna ceuloza, natrijum-citrat, kalcijum-karbonat, dikalcijum-fosfat i glicin, koji se mogu se koristiti zajedno sa raznim dezintegrantima, kao što je skorb, poželjno kukuruzni, krompirni ili škrob iz tapioke, alginska kiselina i neki kompleksni silikati, zajedno sa vezivima za granulaciju, kao što su polivinilpirolidon, saharoza, želatin i akacija. Pored toga, za potrebe tabletiranja često su korisni agensi za podmazivanje, kao što su magenzijum-stearat, natrijum-laurilsulfat i talk. Čvrsti preparati slične vrste se mogu takođe koristiti kao punioci želatinskih kapsula; poželjni materijali u vezi sa ovim takođe obuhvataju laktozu ili mlečni šećer, kao i polietilenglikole visoke molarne mase. Ako su za oralno ordiniranje poželjne suspenzije u vodi i/ili eliksiri, aktivni sastojak se može kombinovati sa raznim agensima za zaslađivanje ili aromatizovanje, bojenim materijama ili bojama, i ako se želi, agensima za emulgovanje i/ili suspendovanje, zajedno sa razblaživačima, kao što su voda, etanol, propilenglikol, glicerin i slično, i razne njihove kombinacije.
Za parenteralno ordiniranje mogu se koristiti rastvori jedinjenja iz ovog pronalaska ili u susamovom ili kikirikijevom ulju, ili u propilenglikolu u vodi. Rastvori u vodi se mogu pogodno puferovati (poželjno je da je pH>8), ukoliko je to neophodno, a tečni razblaživač se prethodno načini izotoničnim. Ovi rastvori u vodi su pogodni za potrebe intravenoznih injekcija. Rastvori u ulju su pogdni za intra-artikulamo, intra-muskularno i subkutano ordiniranje injekcijama. Dobijanje svih ovih rastvora pod sterilnim uslovima se jednostavno obavlja standardnim farmaceutskim tehnikama, koje su dobro poznate onima koji su verzirani u stanje tehnike. Pored toga, moguće je takođe da se jedinjenja iz ovog pronalaska ordiniraju površinski, kada se tretiraju inflamatorna stanja kože, pa je poželjno da se to obavlja kremama, želeima, gelovima, pastama, mastima i slično, u skladu sa standardnom farmaceutskom praksom.
Jedinjenja iz ovog pronalaska se testiraju u pogledu njihove aktivnosti inhibiranja resorpcije glicina u sinapsozomama, prvo pripremanjem sinapsozoma, a zatim merenjem resorpcije aktivnosti neurotransmitera kao što sledi, sa rezultatima koji su prikazani u tabeli 1 gore: na mužjacima pacova Sprague Dawley se obavi dekapitacija, pa izvade mozgovi. Iseku se celi mozgovi i stave u ledom ohlađeni saharozni pufer; 1 g u 20 ml_ (320 mM saharoza, koja sadrži 1 mg/mL glukoze, 0,1 mM EDTA, i sa Tris bazom dovede na pH 7,4). Ovo tkivo se homogenizuje u staklenoj epruveti za homogenizaciju pomoću teflonskog tučka, pri 350 RPMS, koristeći homogeizator Potters. Ovaj homogenat se 10 min centrifugira na 4°C sa 1000*g. Dobijeni supematant se ponovo centrifugira 20 min na 4°C, sa 17.000*g. Konačna peleta se resuspenduje u odgovarajućoj zapremini saharoznog pufera, koji sadrži 5 mM alanin, dajući manje od 10% apsorpcije.
Testovi apsorpcije se obavljaju na matričnim pločama sa 96 bazenčića. Svaki bazenčić sadrži 25 uL rastvarača, inhibitor ili 10 mM glicin za nespecifičnu apsorpciju, 200 uL [<3>H]-glicina (konačno 40 nM), načinjenog od modifikovanog Krebs-ovog pufera, koji sadrži 5 mM alanin i glukozu (1 mg/mL) i 25 ul_ sinaptozoma. Ploče se zatim inkubiraju 15 min na sobnoj temperaturi. Inkubacija se pekida filtriranjem kroz GF/B filtre, koristeći sakupljač iz 96 bazenčića Brandel Cell Harvester. Filtri se operu sa modifikovanim Krebs-ovim puferom, pa se ili broje u tečnom scintilacionom brojaču, ili na brojaču LKB Beta Plate counter. Jedinjenja iz ovog pronalaska analizirana ovim testom nađeno je da imaju značajnu aktivnost inhibiranja resorpcije glicina u sinpatozomama, sa vrednostima IC50većim od 10 uM.
Ovaj pronalazak ilustruju primeri prikazani niže u Tabelama 1 i 2 i Preparatima. Međutim, treba shvatiti da ovaj pronalazak nije ograničen na specifične detalje u ovim primerima. Temperature topljenja su određene u aparatu za mikro topljenje Buchi, i nisu korigovane. Spekti apsorpcije infracrvenog zračenja (IR) mereni su na infracrvenom spektrometru Shimadzu (IR-470). Spektri nuklearne magnetne rezonance (NMR) za<1>H i<13>C mereni su u CDCb pomoću spektrometra Varian NMR spectrometer (Unity, 400 MHz za<1>H,100 MHz za<13>C), ukoliko nije drugačije naznačeno, a položaji pikova su iskazani u delovima na milion (ppm) u silaznom polju od tetrametilsilana (8). Oblici pikova su označeni kao što sledi: s, singlet, d, dublet; t, triplet; m, multiplet; br; širok.
Farmaceutski preparat za tretiranje poremećaja ili stanja, koji se biraju između psihoze, šizofrenije, poremećaja u ponašanju, poremećaja remetilačkog ponašanja, bipolarnog poremećaja, psihotičke epizode anksioznosti, anksioznosti povezane sa psihozom, poremećaja psihotičkog raspoloženja, kao što je ozbiljan poremećaj depresije; poremećaja raspoloženja povezanih sa psihotičkim poremećajima, kao što su akutna manija ili depresija povezana sa bipolamim poremećajem, i poremećaja raspoloženja povezanih sa šizofrenijom, bihejvioralnom manifestacijom mentalne zaostalosti, poremećaja ponašanja i autističkog poremećaja; poremećaja kretanja, kao što je Tourette-ov sindrom, akinetičkog-krutog sindroma, poremećaja kretanja povezanih sa Parkinson-ovom bolešću, tardivne diskinezije i drugih diskinezija izazvanih lekovima i neureodegeneracijom; smanjenja pažnje usled hiperaktivnosti; kognitivnih poremećaja, kao što su demencije, uključujući demenciju povezanu sa starošću i senilnu demenciju Alzheimer-ovog tipa, i poremećaja pamćenja kod sisara, sadrži količinu jedinjenja u skladu sa patentnim zahtevom 1, koja je efikasna u tretiranju takvog stanja ili poremećaja.
Tokom bilo kog od sledećih tokova sinteze može biti potrebno i/ili poželjno da se zaštite osetljive ili reaktivne grupe u bilo kom od posmatranih molekula. Ovo se može postići pomoću konvencionalnih zaštitiih grupa, kao što su one koje su opisane u T.W. Greene "Protective Groups in Organic Chemistn/", John Wiley & Sons, 1981; i T.W. Greene i P.G.M. Wuts, "Protective Groups in Organic Chemistn/", John Wiley & Sons, 1991; koji su priključeni ovde kroz citat.
Jedinjenja gornje formule I i njihove farmaceutski prihvatljive soli se mogu dobiti u skladu sa sledećim reakcionim Shemama I do VII, kao što se diskutuje niže. Ukoliko se drugačije ne naznači, A, B, D; Q; V; W, X; Y; Z, PJ-R35iR100su definisani gore. Izolovanje i prečišćavanje proizvoda se obavlja standardnim procedurama koje su poznate uobičajeno stručnom hemičaru.
Sledeće sheme su primeri procesa za pravljenje jedinjenja formule I.
Shema I ilustruje postupak za dobijanje jedinjenja koja imaju osnovnu strukturu formule I, gde je A vodonik, X je C=0 ili S02, W je 2-tiofen, Q je prosta veza ili metilenska grupa, Y je H, R2i R3su H, a Z, R<14>, R<15>i V su opisani gore.
Pozivajući se na Shemu I, jedinjenje formule (I)[ Syn. Leti.1996, 1097] se može tretirati sa (BOC)20 u prisustvu pogodne baze, kao što je trietilamin, u rastvaraču, kao što je CH2CI2, dajući željeni karbamat formule (II). Oksidacija primarnog alkohola pod Swern-ovim uslovima, sa DMSO i oksalilhloridom, u prisustvu pogodnne baze, kao što je trietilamin (TEA) ili diizopropiletilamin
(DIEA), u rastvaraču kao što je CH2CI2ili 1,2-dihloroetan (DCE), na temperaturi koja se kreće između -78°C do sobne temperature, poželjno oko sobne temperature, daje odgovarajući aldehid (nije prikazan). Drugi oksidacionii agensi za ovu transformaciju su TPAP/NMO ili PCC.
Tretman ovog aldehida se odgovarajuće supstituisanim aminom ili anililinom, reagensom formule (III), i pogodnim redukcionim agensom, kao što je NaCNBH3, u rastvaraču kao što je MeOH, na temperaturi koja se kreće imeđu -5°C i sobne temperature, poželjno oko sobne temperature, daje željeni amin formule (IV). Drugi pogodni agensi za redukciju ove reakcije su NaBH4ili NaHB(OAc)3, u rastvaraču kao što je MeOH, CH2CI2ili DCE. Drugi pogodni uslovi za ovu transformaciju su tretman odgovarajućeg aldehida s aminskim reagensom (III) u CH2CI2ili DCE, u prisustvu molekulskih sita 4A, i baze kao što je TEA, na sobnoj temperaturi, pa sledi tretman sa NaHB(OAc)3.
Jedinjenja formule (VI) se mogu dobiti tretmanom amina formule (IV) sa odgovarajuće supstituisanim hloridom kiseline ili sulfonilhloridom, reagensom formule (V), u prisustvu pogodne baze, kao što je DIEA, piridin ili TEA, u rastvaraču kao što je DCE ili CH2CI2, na temperaturi koja se kreće od sobne temperature do oko temperature refluksa, poželjno oko sobne temperature, dajući odgovarajuće jedinjenje formule (VI). Konačno, jedinjenje formule (VII) se može dobiti tretmanom karbamida formule (VI) sa TFA, u rastvaračima kao što su CH2CI2ili DCE, na temperaturi koja se kreće od 0°C do oko sobne teperature, poželjno oko sobne temperature, dajući odgovarajući amin formule (VII).
Shema II ilustruje postupak za dobijanje jedinjenja koja imaju osnovnu strukturu formule I, gde je A vodonik, X je C=0 ili S02, W je 2-tiofen, Q je prosta veza ili metilenska grupa, R100 je metilen (CH2) ili supstituisani metilen, R<2>iR<3>su H, a Z,R14, R15R1,R<6>, m, V i Y su opisani gore.
Pozivajući se na Shemu II, jedinjenja formule (VIII) se mogu dobiti tretmanom amina formule (VII) sa odgovarajuće supstituisanim aldehidom ili ketonom i redukcionim agensom, kao što je NaHB(OAc)3, u rastvaračima kao što su CH2Cl2ili DCE, na temperaturi koja se kreće od 0°C do oko sobne temperature, poželjno oko sobne temperature, dajući odgovarajući amin formule (VIII). Drugi pogodni uslovi za ovaj postupak su tretman amina formule (VII) sa aldehidom u toluenu, na temperaturi oko refluksa, posle čega sledi tretman sa NaBH4, u rastvaraču kao što je MeOH, dajući odgovarajući amin formule (VIII). Takođe, tretman amina formule (VII) sa aldehidom i NaCNBH3, u rastvaraču kao što je MeOH, daje odgovarajući amin formule (VIII).
Shema III ilustruje postupak za dobijanje jedinjenja koja imaju osnovnu strukturu formule I, gde je A vodonik, X je C=0 ili S02, W je 2-tiofen, Q je prosta veza ili metilenska grupa, R100 je C=0 ili S02,R<2>i R<3>su H, a Z, R14,R15, R<1>,R<6>, V i Y su opisani gore.
Pozivajući se na Shemu III, jedinjenja formule (VIII), u kojima je R<100>= C=0, mogu se dobiti tretmanom jedinjenja formule (VII) sa odgovarajuće supstituisanim hloridom kiseline (R<100>= C=0), reagensom formule (IX), u prisustvu pogodne baze, kao što je DIEA, u rastvaračima kao što su CH2CI2ili DCE, na temperaturi koja se kreće od 0°C do oko sobne temperature, poželjno oko sobne temperature, dajući odgovarajuća jedinjenja formule (VIII). Pored toga, jedinjenja formule (VIII), u kojima je R<100>= SO2, mogu se dobiti tretmanom jedinjenja formule (VII) sa odgovarajuće supstituisanim sulfonilhloridom (R<100>= S02), reagensom formule (IX), u prisustvu pogodne baze, kao što je DIEA ili TEA, u rastvaračima kao što su CH2CI2ili DCE, na temperaturi koja se kreće od oko sobne temperature do oko temperature refluksa, poželjno oko temperature refluksa, dajući odgovarajuća jedinjenja formule (VIII).
Shema IV ilustruje postupak za dobijanje jedinjenja koja imaju osnovnu strukturu formule I, gde je A vodonik, X je C=0, Q je prosta veza ili metilenska grupa, R<100>je C=0, CH2ili S02,R<2>iR<3>su H, a W, q, R<30>, Z, R<14>, R<15>, R1,R<6>, V i Y su opisani gore.
Pozivajući se na Shemu IV, jedinjenja formule (XII) mogu se dobiti tretmanom jedinjenja formule (X) sa odgovarajuće supstituisanim hloridom kiseline, reagensom formule (XI), u prisustvu pogodne baze, kao što je piridin, DIEA ili TEA, u rastvaračima kao što su CH2CI2ili DCE, na temperaturi koja se kreće od 0°C do oko sobne temperature, poželjno oko sobne temperature, dajući odgovarajuća jedinjenja formule (XII).
Shema V ilustruje postupak za dobijanje jedinjenja koja imaju osnovnu strukturu formule I, gde je A vodonik, X je metilen (CH2), Q je prosta veza ili metilenska grupa, R100 je C=0 ili S02, R<2>iR3 su H, a W, q, R<30>, Z, R14,R15,R<1>,R<6>, V i Y su opisani gore.
Pozivajući se na Shemu V, jedinjenja formule (X) mogu se tretirati sa pogodnom bazom, kao što je NaH ili KH, i odgovarajuće supstituisanim agensom za alkilovanje, formule (XIII), gde je L pogodna odlazeća grupa, kao što su Cl, Br, I, OMs, OTs, u rastvaračima kao što su THF ili etar, na temperaturi koja se kreće od 0°C do oko sobne temperature, poželjno oko sobne temperature, dajući odgovarajuća jedinjenja formule (XIV).
Shema VI ilustruje postupak za dobijanje jedinjenja koja imaju osnovnu strukturu formule I, gde je A vodonik, Q je prosta veza ili metilenska grupa, R<100>je C=0, CH2ili S02,R<2>iR<3>su H, a X, W, q, R<30>, Z, R<14>, R15, R1,R<6>, V i Y su opisani gore.
Pozivajući se na Shemu VI, tretiranje jedinjenja formule (XV) sa odgovarajuće supstituisanim primarnim ili sekundarnim aminom (HNR<16>R<17>), pogodnim katalizatorom, kao što je paladijum(ll)acetat i BINAP, i bazom kao što je natrijum-terc-butoksid, u rastvaraču kao što je toluen, na temperaturi koja se kreće od sobne temperature do oko temperature refluksa, poželjno oko temperature refluksa, daje željeno jedinjenje formule (XVI).
Alternativno, jedinjenja formule (XVI), gde Z grupu predstavlja heteroaril ostatak, kao što je piridinska grupa, mogu se dobiti alternativnim postupkom opisanim niže. Pozivajući se na Shemu VII, niže, tretman čistog jedinjenja formule (XVII), gde halogen predstavlja bromo ili hloro, u odgovarajuće supstituisanom primarnom ili sekundarnom aminu, reagensu (HNR<16>R<17>), na temeraturi koja se kreće od 50°C do oko 180°C, poželjno oko 150°C, daje željeno jedinjenje formule (XVI). Alternativni uslovi za ovu reakciju su tretman jedinjenja formule (XVII) sa aminskim reagensom (HNR<16>R<17>) u rastvaračima, kao što su DMF ili DMP, na temperaturi koja se kreće između sobne temperature i oko temperature refluksa, dajući odgovarajuća jedinjenja formule (XVI).
Napominje se da je u gornjim shemama R<6>jednako H. Međutim, ovaj pronalazak podrazumeva i sheme ukojima je R<6>različit od H, kao što je ovde opisano. Hernija prikazana u gornjim shemama je primenljiva i na one slučajeve kada se R<6>razlikuje od vodonika. Međutim, ukoliko je neki od supstituenata u R<6>reaktivan sa reaktantima ili intermedijarima, tada se R<6>može zaštititi sa nekom zaštitnom grupom, koristeći tehnike koje su poznate verziranima u stanje tenike, kao što su one koje su opisane gore.
Primeri koji slede ilustruju ovaj pronalazak. Međutim, podrazumeva se da ovaj pronalazak, kako je u celini ovde opisan i naveden u patentnim zahtevima, nema nameru sa ograničava detalje primera koji slede.
Primeri
Preparat 1
6- hidroksimetil- 3- aza- biciklof3. 1 . OIheksan- 3- kartooksilna kiselina terc- butilestar
U rastvor (3-aza-biciklo[3.1.0]heks-6-il)-metanolHCI (11,8 g, 78,7 mmol) u 350 ml_ anhidrovanog CH2CI2, na sobnoj temperaturi, doda se Et3N (32,9 mL, 236 mmol), a zatim u porcijama (BOC)20 (18,9 g, 86,6 mmol). Reakcija se 18 h meša na sobnoj temperaturi. Smeša se opere zasićenim NaHC03, vodom, rastvorom soli i osuši iznad anhidrovanog MgSCM. Smeša se filtrira, pa koncentriše pod sniženim pritiskom, dajući sirovi materijal koji se prečišćava hromatografijom, sa 10% MeOH/EtOAc. Sakupe se frakcije koje sadrže proizvod, pa se koncentrišu, dajući željeni proizvod (15,6 g). 400 MHz 1H NMR (CDCI3) 5: 3,42-3,56 (m, 4H), 3,24-3,37 (m, 2H), 1,72 (br s, 1H), 1,37-1,41 (m, 10H), 0,87-0,93 (m, 1H); MS (M+1) 213,2.
Preparat 2
6- f( 3- fluoro- 4- morfolin- 4- il- fenilamino)- metil1- 3- aza- biciklor3. 1. 0lheksan- 3-
karboksilna kiselina terc- butilestar
Mešanom rastvoru oksalilhlorida (0,49 mL, 5,63 mmol) u 30 mL anhidrovanog CH2CI2, na -78°C, dodaje se u kapima DMSO (0,87 mL, 12,2 mmol). Posle 10 min se doda 6-hidroksimetil-3-aza-biciklo[3.1.0]hekan-3-karboksilna kiselina terc-butilestar (1,0 g, 4,69 mmol) u 10 mL anhidrovanog CH2CI2. Posle 30 min mešanja ove smeše doda se trietilamin (3,24 mL, 23,4 mmol), pa se smeša ostavi da se tokom 1 h lagano zagreje na 0°C. Smeša se koncentriše, nastali talog razmuti u zasićenom NaHC03i EtOAc, pa razdvoje slojevi, a vodeni sloj ekstrahuje sa EtOAc. Kombinovani organski slojevi se osuše, filtriraju i koncentrišu, dajući sirovi aldehid, koji se koristi u sledećem koraku bez daljeg prečišćavanja.
Mešanom rastvoru gore pripremljenog aldehida (991 mg, 4,69 mmol) u 30 mL MeOH, dodaju se 3-fluoro-4-morfolinoanilin (920 mg, 4,69 mmol), AcOH (0,38 mL, 6,56 mmol) i NaCNBH3(295 mg, 4,69 mmol). Reakciona smeša se 90 min meša na sobnoj temperaturi. Smeša se koncentriše pod sniženim pritiskom, a dobijeni materijal se razmuti u zasićenom NaHC03, pa ekstrahuje sa CH2CI2. Kombinovani organski slojevi se osuše iznad anhidrovanog MgS04, filtriraju i koncentrišu pod snižemim pritiskom. Dobijeni sirovi materijal se prečisti fleš hromatografijom, sa 50% EtOAc/heksani. Sakupe se frakcije koje sadrže proizvod i koncentrišu, dajući 1,3 g željenog amina. 400 MHz<1>H NMR (CDCI3) (5): 6,74-6,81 (m, 1H), 6,30-6,42 (m, 2H), 3,81-3,83 (m, 4H), 3,61 (brs, 1H), 3,59 (d, J=10,8 Hz, 1H), 3,51 (d, J=10,8 Hz, 1H), 3,32 (t, J=9,5 Hz, 2H), 2,93 (br s, 6H), 1,40 (s, 11H), 0,87-0,92 (m, 1H); MS (M+1) 392,2.
Preparat 3
6-{[( 3- fluoro- 4- mofrolin- 4- il- fenil)-( tiofen- 2- karbonin- amino]- metil}- 3-aza- biciklof3. 1. 01heksan- 3- karboksilna kiselina terc- butilestar
Mešanom rastvoru 6-[(3-fluoro-4-morfolin-4-il-fenilamino)-metil]-3-aza-biciklo[3.1.0]heksan-3-karboksilna kiselina terc-butilestra, dobijenog gore (500 mg, 1,28 mmol) u 10 mL DCE, na sobnoj temperaturi, doda se DIEA (0,33 mL, 1,92 mmol) i 2-tiofenkarbonilhlorid (0,21 mL, 1,92 mmol). Posle 2 h doda se zasićeni NaHCCb, a smeša se ekstrahuje sa CH2CI2. Kombinovani ekstrakti se osuše iznad anhidrovanog MgSCU, filtriraju i koncentrišu pod sniženim pritiskom. Dobijeni sirovi materijal se razmuti u 50% EtOAc/heksanima, a beli talog odvoji filtriranjem. Preostali filtrat se koncentriše pod sniženim pritiskom, dajući 640 mg željenog proizvoda. 400 MHz<1>H NMR (CDCI3) (5): 7,26-7,28 (m, 1H), 6,83-7,15 (m, 4H), 6,76-6,78 (m, 1H), 3,79-3,85 (m, 5H), 3,54-3,59 (m, 1H), 3,44 (d, J=11,0Hz, 1H), 3,39 (d, J=11,0 Hz, 1H), 3,21-3,26 (m, 2H), 3,08-3,10 (m, 4H), 1,36-1,38 (m, 11H), 9,81-0,86 (m, 1H); MS (M+1)
Preparat 4
tiofen- 2- karboksilna kiselina ( 3- aza- biciklof3. 1. 01heks- 6- ilmetil)-( 3- fluoro- 4-
morfolin- 4- il- fenilVamid. so trifluorosirćetne kiseline
Mešanom rastvoru 6-{[(3-fluoro-4-morfolin-4-il-fenil)-(tiofen-2-karbonil)-amino]-metil}-3-aza-biciklo[3.1.0]heksan-3-karboksilna kiselina terc-butilestra, dobijenog gore (640 mg, 1,28 mmol) u 6 mL CH2CI2, na sobnoj temperaturi, doda se 6 mL TFA. Reakcija se 1 h meša na sobnoj temperaturi. Smeša se koncentriše pod sniženim pritiskom, razmuti u toluenu, pa ponovo koncentriše, dajući 854 mg željenog proizvoda. 400 MHz<1>H NMR (CDCb) (5): 9,06 (br s, 1H), 8,62 (br s, 1H), 7,33-7,35 (m, 1H), 7,21-7,25 (m, 1H), 6,94-7,11 (m, 2H), 6,88-6,92 (m, 1H), 6,81-6,84 (m, 1H), 3,89-3,91 (m, 4H), 3,72 (d, J=7,05 Hz, 2H), 3,39-3,46 (m, 4H), 3,16-3,18 (m,4H), 1,77 (br s, 2H), 1,35-1,37 (m, 1H); MS (M+1) 402,1.
Primer 1
tiofen- 2- karboksilna kiselina ( 3- benzil- 3- aza- biciklor3. 1 . Olheks- 6- ilmetfl-( 3- fluoro- 4- morfolin- 4- il- fenil)- amid
Mešanom rastvoru tiofen-2-karboksilna kiselina (3-aza-biciklo[3.1.0]heks-6-ilmetil)-(3-fluoro-4-morfolin-4-il-fenl)-amid trifluoroacetatne soli, dobijene gore (100 mg, 0,16 mmol) u 4 mL CH2CI2, na sobnoj temperaturi, dodaju se benzaldehid (0,02 mL, 0,24 mmol) i NaHB(OAc)3(50 mg, 0,24 mmol). Reakcija se 2 h meša na sobnoj temperaturi. Reakcija se prekida dodatkom zasićenog NaHC03, razdvoje slojevi, a vodeni sloj ekstrahuje sa CH2CI2. Kombinovani organski slojevi se osuše iznad anhidrovanog MgSCU, filtriraju i koncentrišu pod sniženim pritiskom. Dobijeni sirovi materijal se prečisti fleš hromatografijom, sa 75% EtOA/heksani. Sakupe se frakcije koje sadrže proizvod i koncentrišu, dajući 32 mg željenog prozvoda. 400 MHz<1>H NMR (CDCb) (5): 7,17-7,29 (m, 6H), 6,94-6,98 (m, 4H), 6,78-6,80 (m, 1H), 3,86-3,88 (m, 4H), 3,65 (d, J=7,46 Hz, 2H), 3,52 (br s, 2H), 3,09-3,12 (m, 4H), 2,86-2,88 (m, 2H), 2,26-2,28 (m, 2H), 1,63 (br s, 1H), 1,47 (brs, 1H), 1,21-1,25 (m, 1H); MS (M+1) 492,2.
Opšta precedura redukcionog alkilovania za dobijanje jedinjenja formule ( VIII)
Mešanom rastvoru 1,0 ekviv. jedinjenja formule (VII) u metilenhloridu (0,2 M), na sobnoj temperaturi, dodaje se odgovarajuće supstituisani aldehidni reagens (2,0 ekviv.), sirćetna kiselina (2,0 ekviv.) i natrijum-triacetoksiborohidrid (2,0 ekviv.). Reakciona smeša meša se do 24 h na sobnoj temperaturi. Smeša se zatim tretira dodavanjem zasićenog rastvora natrijum-bikarbonata, pa se ekstrahuje metilenhloridom. Kombinovani organski ekstrakti se osuše iznad anhidrovanog MgSCM, pa koncentrišu pod sniženim pritiskom. Dobijeni sirovi materijal se prečisti fleš hromatografijom, dajući željene tercijarne amine, sa prinosom 40-95%.
Napravljena su sledeća jedinjenja, koristeći gornju proceduru iz Primera 1, polazeći od odgovarajućeg amina formule (VII) i odgovarajućeg aldehidnog reagensa. Pored toga, farmaceutski prihvatljive soli niže navedenih jedinjenja mogu se dobiti kao što sledi. Mešanom rastvoru jedinjenja opšte formule (VIII)
(dobijenog kao što je opisano gore u Primeru 1, 1,0 ekviv.) u pogodnom rastvaraču, kao što je metiletilketon, metilenhlorid/metanol (1:1) ili metanol (0,1 M), na sobnoj temperaturi, doda se u jednoj porciji odgovarajuća kiselina, kao što je trihlorosirćetna kiselina, limunska kiselina, p-toluensulfonska kiselina, metansulfonska kiselina ili benzensulfonska kiselina (2-3 ekvivalenta). Nastala smeša se meša na sobnoj temperaturi do 18 h, za koje vreme se formira talog. Filtriranje taloga i sušenje pod sniženim pritiskom, daje željene soli.
Tiofen- 2- karboksilna kiselina [ 3- il- benzin- 3- aza- biciklor3. 1 . OIheks- 6- ilmetin-( 3- fluoro- 4- morfolin- 4- il- fenih- amid
400 MHz<1>H NMR (CDCI3) (5): 7,27-7,29 (m, 1H), 7,07-7,13 (m, 4H), 6,90-6,98 (m, 2H), 6,84-6,89 (m, 2H), 6,78-6,80 (m, 1H), 3,86-3,88 (m, 4H), 3,65 (d, J=7,47 Hz, 2H), 3,50 br s, 2H), 3,09-3,11 (m, 4H), 2,86-2,89 (m, 2H), 2,59 (q, 2H), 2,59 (q, 2H), 2,28-2,29 (m, 2H), 1,47 (brs, 1H), 1,17-1,27 (m, 5H); MS (M+1) 520,2.
Primer 2
tiofen- 2- karboksilna kiselina f3-( 4- etil- benzoil)- 3- aza- biciklof3. 1 . OIheks- 6- ilmetin-( 3- fluoro- 4- morfolin- 4- il- fenil)- amid
Mešanom rastvoru tiofen-2-karboksilna kiselina (3-aza-biciklo[3.1.0]heks-6-ilmetil)-(3-fluoro-4-morfolin-4-il-fenil)-amida (50 mg, 0,13 mmol) u 3 mL anhidrovanog CH2CI2doda se DIEA (0,085 mL, 0,37 mmol), a zatim 4-etilbenzoilhlorid (0,02 mL, 0,14 mmol). Reakcija se 1 h meša na sobnoj temperaturi, tretira zasićenim NaHCC>3 i ekstrahuje sa CH2CI2. Kombinovani ekstrakti se osuše iznad anhidrovanog MgSCu, filtriraju i koncentrišu. Dobijeni sirovi materijal se prečisti fleš hromatografijom, sa 75% EtOAc/hekasni. Sakupe se frakcije koje sadrže proizvod i koncentrišu, dajući 50 mg bistrog, bezbojnog ulja. 400 MHz 1H NMR (CDCb) (5): 7,25-7,28 (m, 3H), 7,14-7,16 (m, 2H), 6,82-6,92 (m, 4H), 6,76-6,78 (m, 1H), 4,02-4,09 (m, 1H), 3,84-3,91 (m„ 5H), 3,48-3,54 (m, 2H), 3,37-3,44 (m, 2H), 3,08-3,11 (m, 4H), 2,60 (q, 2H), 1,45 (s, 2H), 1,16-1,19 (m, 3H), 0,82-0,85 (m, 1H); MS (M+1) 534,2.
Opšta procedura dobijania hlorida kiseline za jedinjenja formule ( VIII). u
kojima ie R<100>= C=Q
Mešanom rastvoru 1,0 ekviv. jedinjenja formule (VII) u metilenhloridu (0,2 m), na sobnoj temperaturi, doda se DIEA (2,8 ekviv.), a zatim hlorid kiseline, reagens formule (IX) (1,1 ekviv.). Reakciona smeša se 24 h meša na sobnoj temperaturi. Smeša se zatim tretira dodavanjem zasićenog rastvora natrijum-bikarbonata, a ekstrahuje metilenloridom. Kombinovani organski slojevi se osuše iznad anhidrovanog MgSCU, pa koncentrišu pod sniženim pritiskom. Dobijeni sirovi materijal se prečisti fleš hromatografijom, dajući željene tercijarne amine, sa prinosom 35-95%.
Sledeća jedinjenja su dobijena korišćenjem gornje procedure iz Primera 2, polazeći od odgovarajućeg polaznog amina formule (VII) i odgovarajućeg hlorida kiseline, reagensa formule (IX).
Pored toga, mogu se dobiti farmaceutski prihvatljive soli jedinjenja navedenih niže. Mešanom rastvoru jedinjenja opšte formule (VIII) (dobijenog kao što je opisano gore, u Primeru 2, 1,0 ekviv.) u pogodnom rastvaraču, kao što su metiletilketon, metilenhloird/metanol (1:1) ili metanol (0,1 M), na sobnoj temperaturi, doda se u jednoj porciji odgovarajuća kiselina, kao što je hlorovodonična kiselina, limunska kiselina, p-toluensulfonska kiselina, metansulfonska kiselina ili benzensulfonska kiselina (1,0 ekviv.). Dobijena smeša se do 18 h meša na sobnoj temperaturi, za koje vreme se formira talog. Filtriranje ovog taloga i sušenje pod sniženim pritiskom, daje željenu so.
Primer 3
tiofen- 2- karboksilna kiselina [ 3-( 4- terc- butil- benzensulfoniD-3- aza- biciklof3. 1. 01heks- 6- ilmetin- f3- fluoro- 4- morfolin- 4- il- fenil)- amid
Mešanom rastvoru tiofen-2-karboksilna kiselina (3-aza-biciklo[3.1.0]heks-6-ilmetil)-(3-fluoro-4-morfolin-4-il-fenil)-amida (60 mg, 0,15 mmol) u 3 mL DCE doda se DIEA (0,026 mL, 0,45 mmol), DMAP (kataliz.) i 4-terc-butilbenzensulfonilhlorid (0,10 mL, 0,45 mmol). Dobijena smeša se 1,5 h zagreva na 80°C, ohladi na sobnu temperaturu i tretira zasićenim NaHC03. Slojevi se razdvoje, a vodeni sloj ekstrahuje sa CH2CI2, pa se kombinovani organski slojevi osuše i koncentrišu. Dobijeni sirovi materijal se prečisti fleš hromatografijom, sa 40% EtOAc/hekasni. Sakupe se frakcije koje sadrže proizvod i koncentrišu, dajući 70 mg bele pene. 400 MHz 1H NMR (CDCb) (5): 7,62-7,66 (m, 2H), 7,47-7,50 (m, 2H), 7,29-7,31 (m, 1H), 6,79-6,95 (m, 5H), 3,87-3,89 (m, 4H), 3,68 (d, J=7,47 Hz, 2H), 3,46 (d, J=9,13 Hz, 2H), 3,13-3,15 (m, 4H), 2,94-2,96 (m, 2H), 1,64 (s, 2H), 1,31 (s, 9H), 1,12-1,14 (m, 1H); MS (M+1) 598,2.
Opšta procedura dobiiania sulfonilhlorida za iedinienia Formule ( Vili),
gde ie R<100>= SO?
Mešanom rastvoru 1,0 ekviv. jedinjenja formule (VII) u DCE (0,2 M), na sobnoj temperaturi, doda se DIEA (3,0 ekviv.), a zatim sulfonilhlorid, reagens (IX) (3,0 ekviv.). Reakciona smeša se 18 h zagreva na 80°C. Smeša se zatim ohladi na sobnu temperaturu, tretira dodavanjem zasićenog rastvora natrijum-bikarbonata i ekstrahuje metilenhloridom. Kominovani organski slojevi se osuše iznad anhidrovanog MgS04i koncentrišu pod sniženim pritiskom. Dobijeni sirovi materijal se prečisti fleš hromatografijom, dajući željene tercijarne amine, sa prinosom 55-95%.
Sledeća jedinjenja su napravljena korišćenjem procedure iz Primera 3, polazeći od odgovarajućeg polaznog amina formule (VII) i odgovarajućeg sulfonilhlorida, formule (IX).
Pored toga, mogu se dobiti farmaceutski prihvatljive soli jedinjenja navedenih niže, kao što sledi. Mešanom rastvoru jedinjenja opšte formule (VIII)(dobijenog kao što je opisano gore, u Primeru 3, 1,0 ekviv.) u pogodnom rastvaraču, kao što su metiletilketon, metilenhlorid/metanol (1:1) ili metanol (0,1 M), na sobnoj temperaturi, doda se u jednoj porciji odgovarajuća kiselina, kao što je hlorovodonična kiselina, limunska kiselina, p-toluensulfonska kiselina, metansulfonska kiselina ili benzensulfonska kiselina (1,0 ekviv.). Dobijena smeša se do 18 h meša na sobnoj temperaturi, za koje vreme se formira talog. Filtriranje ovog taloga i sušenje pod sniženim pritiskom, daje željenu so.
Preparat 5
f3-( 4- etil- benzil)- 3- aza- bicik) of3. 1 . OIheks- 6- in- metanol
Mešanom rastvoru (3-aza-biciklo[3.1.0]heks-6-il)-metanola (18,4 g, 123 mmol) u 450 mL MeOH, na sobnoj temperaturi, doda se 4-etilbenzaldehid (18,5 mL, 135 mmol) i NaCNBH4(8,5 g, 135 mmol). Posle 3 h reakciona smeša se koncentriše pod sniženim pritiskom, razmuti u vodi, tretira sa 1 M NaOH i razblaži sa CH2CI2. Razdvoje se slojevi, vodeni sloj ekstrahuje sa CH2CI2, a kombinovani organski slojevi osuše i koncentrišu pod sniženim pritiskom. Ovaj materijal se razmuti u vodi, pa ekstrahuje sa Et20, vodeni sloj učini baznim sa NH4OH i ekstrahuje sa CH2CI2. Kombinovani ekstrakti se osuše, filtriraju i koncentrišu pod sniženim pritiskom, dajući 22,4 g željenog amina. 400 MHz 1H NMR (CDCb) (5): 7,14-7,16 (m, 2H), 7,08-7,10 (m, 2H), 3,54 (s, 2H), 3,38-3,40 (m, 2H), 2,95 (d, J=8,7 Hz, 2H), 2,59 (q, 2H), 2,33 (d, J=8,7 Hz, 2H), 1,55-1,59 (m, 1H), 1,42 (brs, 1H), 1,25-1,26 (m,2H), 1,18-1,23 (m, 3H); MS (M+1) 232,2.
Preparat 6
r3-( 4- etil- benzin- 3- aza- biciklor3. 1. 01heks- 6- ilmetill-( 3- fluoro- 4- morfolin^- il-
feniO- amin
Mešanom rastvoru oksalilhlorida (0,45 mL, 5,19 mmol) u 25 mL anhidrovanog CH2CI2, na -78°C, dodaje se u kapima DMSO (0,79 mL, 11,2 mmol). Posle 10 min se doda [3-(4-etil-benzil)-3-aza-biciklo[3.1.0]heks-6-il]-metanol (1,0 g, 4,32 mmol) u 10 mL anhidrovanog CH2CI2. Pošto se ova smeša 30 min meša, doda se trietilamin (3,01 mL, 21,6 mmol), pa se smeša ostavi da se tokom 1 h lagano zagreje na 0°C. Smeša se koncentriše, a dobijeni talog se razmuti u zasićenom NaHCCbi EtOAc, pa se razdvoje slojevi, a vodeni sloj ekstrahuje sa EtOAc. Kombinovani organski slojevi se osuše, filtriraju i koncentrišu, dajući sirovi aldehid, koji se koristi u sledećem koraku bez daljeg prečišćavanja.
Mešanom rastvoru ovog sirovog aldehida (1,32 g, 5,75 mmol) u 40 mL MeOH dodaju se 3-fluoro-4-morfolinoanilin (1,1 g, 5,75 mmol), AcOH (0,46 mL, 8,05 mmol) i NaCNBH3(361 mg, 5,75 mmol). Reakciona smeša se 60 min meša na sobnoj temperaturi. Smeša se koncentriše pod sniženim pritiskom, a dobijeni materijal razmuti u zasićenom NaHC03, pa ekstrahuje sa CH2CI2. Kombinovani organski slojevi se osuše iznad anhidrovanog MgS04, filtriraju i koncentrišu pod sniženim pritiskom. Dobijeni sirovi materijal se prečisti fleš hromatografijom, sa gradijentom 10-25% izopropanol/heksani. Sakupe se frakcije koje sadrže proizvod, pa se koncentrišu, dajući 1,55 g željenog amina. 400 MHz<1>H NMR (CDCb) (5): 7,18-7,20 (m, 2H), 7,12-7,14 (m, 2H), 6,80-6,84 (m, 1H), 6,29-6,35 (m, 2H), 3,84-3,86 (m, 4H), 3,62 (br s, 1H), 3,53-3,57 (m, 2H), 3,00 (d, J=8,70 Hz, 2H), 2,95-2,97 (m, 4H), 2,85 (d, J=7,05 Hz, 2H), 2,63 (q, 2H), 2,38 (d, J=8,40HZ, 2H), 1,59 (s, 1H), 1,26-1,30 (m, 2H), 1,23 (t, 3H); MS (M+1) 410,2.
Sledeće jedinjenje je napravljeno korišćenjem procedure iz Preparata 6: ( 4- bromo- 3- fluoro- fenin- f3-( 4- etil- benzilV3- aza- biciklof3. 1. 01heks- 6- ilmetin- amin
400 MHz<1>H NMR (CDCb) (5): 7,13-7,23 (m, 4H), 6,27-6,38 (m, 3H), 6,20-6,22 (m, 1H), 3,58 (s, 2H), 3,01 (d, J=8,70 Hz, 2H), 2,82 (d, J=7,05 Hz, 2H), 2,62 (q, 2H), 2,39 (d, J=8,70 Hz, 2H), 1,53-1,57 (m, 1H), 1,29 (s, 2H), 1,23 (t, 3H); MS (M+1) 405,0.
Primer 4
benzofbltiofen- 2- karboksilna kiselina [ 3-( 4- etil- benzil)- 3- aza- biciklor3. 1 . Olheks-6- ilmetill-( 3- fluoro- 4- morfolin- 4- il- fenin- amid
Mešanom rastvoru [3-(4-etil-benzil)-3-aza-biciklo[3.1.0]heks-6-ilmetil]-(3-fluoro-4-morfolin-4-il-fenil)-amina, dobijenog gore (50 mg, 0,12 mmol), u 2 mL DCE, na sobnoj temperaturi, doda se DIEA (0,03 mL, 0,18 mmol) i 2-benztiofen-karbonilhlorid (0,02 mL, 0,18 mmol). Posle 1 h doda se zasićeni NaHCCb, a smeša se ekstrahuje sa CH2CI2. Kombinovani ekstrakti se osuše iznad anhidrovanog MgSCM, filtriraju i koncentrišu pod sniženim pritiskom. Dobijeni sirovi materijal se razmuti u 50% EtOAC/heksani, a beli talog odvoji filtriranjem. Preostali filtrat se koncentriše pod sniženim pritiskom, dajući 58 mg željenog proizvoda. 400 MHz 1H NMR (CDCb) (5): 7,60-7,68 (m, 2H), 7,24-7,31 (m, 2H), 7,08-7,18 (m, 5H), 6,99-7,02 (m, 2H), 6,86-6,91 (m, 1H), 3,82-3,88 (m, 4H), 3,68 (d, J=7,47 Hz, 2H), 3,50 (br s, 2H), 3,10-3,12 (m, 4H), 2,88 (br d, J=7,47 Hz, 2H), 2,49 (q, 2H), 2,28 (br s, 2H), 1,49 (br s, 1H), 1,22-1,24 (m, 2H), 1,19 (t, 3H); MS (M+1) 570.2.
Sledeća jedinjenja su napravljena korišćenjem procedure iz Primera 4, polazeći od odgovarajućeg polaznog amina formule (X) i hlorida kiseline, reagensa formule (XI).
Pored toga, mogu se dobiti farmaceutski prihvatljive soli jedinjenja navedenih niže, kao što sledi. Mešanom rastvoru jedinjenja opšte formule (XII)(dobijenog kao što je opisano gore, u Primeru 4, 1,0 ekviv.) u pogodnom rastvaraču, kao što su metiletilketon, metilenhloird/metanol (1:1) ili metanol (0,1 M), na sobnoj temperaturi, doda se u jednoj porciji odgovarajuća kiselina, kao što je hlorovodonična kiselina, limunska kiselina, p-toluensulfonska kiselina, metansulfonska kiselina ili benzensulfonska kiselina (1,0 ekviv.). Dobijena smeša se do 18 h meša na sobnoj temperaturi, za koje vreme se formira talog. Filtriranje ovog taloga i sušenje pod sniženim pritiskom, daje željenu so.
tiofen- 2- karboksilna kiselina ( 4- bromo- 3- fluoro- fenilH3-( 4- etil- benziD- 3- aza-
biciklor3. 1 . Olheks- 6- ilmetin- amid
400 MHz 1H NMR (CDCb) (5): 7,54 (t, 1H), 7,31-7,32 (m, 1H), 7,04-7,12 (m, 5H), 6,93-6,95 (m, 1H), 6,80-6,84 (m, 2H), 3,67 (d, J=7,47Hz, 2H), 3,49 (s, 2H), 2,85 (d, J=8,71 Hz, 2H), 2,59 (q, 2H), 2,25 (d, J=8,31 Hz, 2H), 1,46 (br s, 1H), 1,18-1,24 (m,5H); MS (M+1) 513,0, 5,14,8.
Primer 5
tiofen- 2- karboksilna kiselina [ 3-( 4- etil- benzil)- 3- aza- biciklo[ 3. 1 . OIheks- 6- ilmetill-[ 3- fluoro- 4-( 4- metil- piperazin- 1- il)- fenil1- amid
Mešanom rastvoru (4-bromo-3-fluoro-fenil)-[3-(4-etil-benzil)-3-aza-biciklo[3.1.0]heks-6-ilmetil]-amina, dobijenog gore (100 mg, 0,20 mmol) u 3 mL anhidrovanog toluena, na sobnoj temperaturi, doda se N-metilpiperazin (0,03 mL, 0,23 mmol), BINAP (9,1 mg, 0,015 mmol), NaOtBU (26 mg, 0,27 mmol) i paladijum(ll)acetat (2,2 mg, 0,009 mmol). Smeša se evakuiše pod sniženim pritiskom, pa produva sa N2. Reakciona smeša se 18 h zagreva na 100°C. Smeša se ohladi na sobnu temperaturu, tretira sa zasićenim NaHC03, pa ekstrahuje sa CH2CI2. Kombinovani organski slojevi se osuše i koncentrišu pod sniženim pritiskom. Prečišćavanje ovog sirovog materijala fleš hromatografijom, sa 5% MeOH/CH2CI2, daje željeni proizvod (24 mg), kao belu penu. 400 MHz 1H NMR (CDCb) (5): 7,27-7,29 (m, 1H), 7,08-7,15 (m, 4H), 6,89-6,98 (m, 3H), 6,77-6,84 (m, 2H), 3,64 (d, J=7,05Hz, 2H), 3,53 (s, 2H), 3,15-3,17 (m, 4H), 2,90 (br s, 2H), 2,57-2,62 (m, 6H), 2,29-2,40 (m, 5H), 1,39 (brs, 1H), 1,27 (brs, 2H), 1,19 (t, 3H); MS (M+1) 533.2.
Sledeća jedinjenja su napravljena korišćenjem procedure iz Primera 5, polazeći od odgovarajućeg polaznog bromida formule (XV) i odgovarajućeg amina (R<16>R<17>NH).
Pored toga, mogu se dobiti farmaceutski prihvatljive soli jedinjenja navedenih niže, kao što sledi. Mešanom rastvoru jedinjenja opšte formule (XVI) (dobijenog kao što je opisano gore, u Primeru 5, 1,0 ekviv.) u pogodnom rastvaraču, kao što su metiletilketon, metilenhloird/metanol (1:1) ili metanol (0,1 M), na sobnoj temperaturi, doda se u jednoj porciji odgovarajuća kiselina, kao što je hlorovodonična kiselina, limunska kiselina, p-toluensulfonska kiselina, metansulfonska kiselina ili benzensulfonska kiselina (1,0 ekviv.). Dobijena smeša se do 18 h meša na sobnoj temperaturi, za koje vreme se formira talog. Filtriranje ovog taloga i sušenje pod sniženim pritiskom, daje željenu so.
tiofen- 2- karboksilna kiselina [ 4-( 4- acetil- piperazin- 1 - il)- 3- fluoro- fenil1-f3-( 4- etil- benzil)- 3- aza- biciklor3. 1. OIheks- 6- ilmetill- amid
400 MHz<1>H NMR (CDCb) (5): 7,27-7,29 (m, 1H), 6,95-7,09 (m, 4H), 6,88-6,91 (m, 2H), 6,85-6,87 (m, 2H), 6,78-6,80 (m, 1H), 3,77-3,80 (m, 2H), 3,62-3,66 (m, 4H), 3,50 (br s, 2H), 3,06-3,12 (m, 4H), 2,82-2,88 (m, 2H), 2,59 (q, 2H), 2,29 (br s, 2H), 2,13 (s, 3H), 1,44-1,47 (m, 1H), 1,17-1,25 (m, 5H); MS (M+1) 561,2.
Primer 6
tiofen- 2- karboksilna kiselina f3-( 4- terc- butil- benzoil)- 3- aza- biciklor3. 1 . Olheks- 6-
ilmetilK3. 4. 5. 6- tetrahidro- 2H- ri. 2' lbiDiridinil- 5'- in- amid
Mešani rastvor tiofen-2-karboksilna kiselina [3-(4-terc-butil-benzoil)-3-aza-biciklo[3.1.0]heks-6-ilmetil]-(6-hloro-piridin-3-il)-amida, dobijenog gore (50 mg, 0,10 mmol) u 1 mL anhidrovanog piperidina, zagreva se 18 h na 150°C. Smeša se ohladi na sobnu temperaturu, tretira vodom i ekstrahuje sa Et20. Kombinovani organski slojevi se osuše iznad anhidrovanog MgS04i koncentrišu pod sniženim pritiskom, dajući željeno jedinjenje (40 mg, 73%).
Sledeća jedinjenja su napravljena korišćenjem gornje procedure iz Primera 6, polazeći od odgovarajućeg polaznog bromo ili hloro jedinjenja formule (XVII) i odgovarajućeg amina (R<16>R<17>NH).
Pored toga, mogu se dobiti farmaceutski prihvatljive soli jedinjenja navedenih niže, kao što sledi. Mešanom rastvoru jedinjenja opšte formule (XVI) (dobijenog kao što je opisano gore, u Primeru 6, 1,0 ekviv.) u pogodnom rastvaraču, kao što su metiletilketon, metilenhlorid/metanol (1:1) ili metanol (0,1 M), na sobnoj temperaturi, doda se u jednoj porciji odgovarajuća kiselina, kao što je hlorovodonična kiselina, limunska kiselina, p-toluensulfonska kiselina, metansulfonska kiselina ili benzensulfonska kiselina (1,0 ekviv.). Dobijena smeša se do 18 h meša na sobnoj temperaturi, za koje vreme se formira talog. Filtriranje ovog taloga i sušenje pod sniženim pritiskom, daje željenu so.

Claims (20)

1. Jedinjenje formule I, naznačeno time, što su Y je H ili (R<100>)k-R<1->(R<6>)m; k je 0 ili 1; I je 0, 1, 2 ili 3; m je 1, 2 ili 3; n je 0, 1, 2, 3 ili 4; o je 0 ili 1; p je 0, 1, 2, ili 3; q je 0, 1,2, 3 ili 4; r je 1 ili 2; s je 0, 1, 2, 3 ili 4; t je Oili 1; u je 1, 2, ili 3; v je 1,2, ili 3; R<100>je -CH2-, -CH(Ci-C3)alkil-, -C(=0)- ili -S02-; R<1>je -(CrC6)alkil, -(C3-C8)cikloalkil, -(4 do 7 člani) heterocikloalkil, -(CH2)r(C6-Ci0aril) ili -(5 do 10 člani) heteroaril, ili -(5 do 10 člani) tetrahidro-heteroaril; R<6>svaki može biti isti ili različit, a nezavisno se bira između H, halo, -(CrC6)alkil-B, (CrC7) alkoksi-D, (C2-C4)alkenoksi, (CrC6)alkil-OH, -OH, CN, -N02, -CR<7>R8R<9>, -NR<20>R<21>, -NHCOalkil(Ci-C3), NHS02alkil(Ci-C3), C(=0)0R22, -r<23_>C(=0)OR<22>, -C(=0)NH2, fenil-E, fenoksi-F, morfolin, -NR<2>0R21,aril, heteroaril, -S-R24, i -S02-R<25>; B i D svaki nezavisno, su H, OH, fenil, difenil ili trifluro; E i F svaki nezavisno, su H, alkil, ili halo; R<7>,R<8>iR<9>svaki nezavisno, su H, (Ci-C4)alkil, -OH, -0-(d-C4)alkil, -CN,-NR26R<27>i -NHC(=0)(CrC3)alkil, gde su pomenute alkil grupe opciono supstituisane sa OH, OCH3, NH2, NHC(=0)(d-C3)alkil, ili R<7>i R<8>zajedno sa atomom ugljenika sa kojim su spojeni, opciono formiraju (C3-C7)cikloalkil prsten, ili (C4-C7)heterocikloalkil prsten, koji sadrži 1-3 heteroatoma koji se biraju između N, O, S, i opciono sadrži C=0 grupu; R20i R<21>svaki nezavisno, su H ili (Ci-C6) alkil; ili R20 i R<21>mogu biti povezani sa 4 do 7 atoma ugljenika, gde od jedan do tri pomenuta atoma ugljenika mogu opciono biti zamenjena sa O, N ili S, formirajući heterocikloalkil prsten; ili R20 i R<21>mogu biti povezani sa 3 do 7 atoma koji se biraju između C, N, O ili S, formirajući 5 do 10 člani heteroaril prsten; R<22>, R<23>i R<24>svaki nezavisno, su H, ili (Ci-C5)alkil; R<25>je (Ci-C5)alkil; R<26>iR2<7>svaki nezavisno, su H ili (d-C3)alkil; ili R26 iR2<7>mogu biti povezani sa 4 do 7 atoma ugljenika formirajući heterocikloalkil prsten; R<2>iR<3>svaki nezavisno, su H ili (Ci-C3)alkil; R<4>iR<5>svaki nezavisno, su H ili (C1-C3) alkil; ili R<4>i R<5>mogu biti uzeti zajedno formirajući dvogubu vezu sa kiseonikom (C=0), ili R<4>i R<5>supovezani sa 2 do 4 atoma ugljenika formirajući 3-5 člani karbociklični prsten; A je H ili (Ci-C3)alkil-(R28)n; R<28>je nezavisno, (Ci-C3)alkoksi, -OH, -NR<12>R<13>ili -NHC(=0)(d-C4)alkil; R12 i R13 svakinezavisno.su H ili-(Ci-C4)alkil; ili R12iR<13>mogu biti povezani sa 4 do 7 atoma ugljenika formirajući heterocikloalkil prsten; X je veza, -CH2-(R<29>)P, -C(=0) ili -S02; R<29>je -(Ci-C3)alkil; W je alkil, -(C3-C6)cikloalkil, -(3 do 7 člani) heterocikloalkil, -(3 do 7 člani) heterocikloalkil sa 1 ili 2 C=0 grupe, fenil, ili -(5 do 7 člani) heteroaril ili heterociklil; R<30>je -(d-C4)alkil, -(CrC3)alkoksi, CN, -F, -Cl, -Br, -I, -NR18R19, -NHC(=0)R<18>, -SCH3ili -C(=0)CH3; R<18>i R<19>svaki nezavisno, su H ili -(Ci-C3)alkil; Q je veza, -CH-(R<31>)r, -C(=0) ili -S02; R<31>je nezavisno, H ili -(Ci-C3)alkil; Z je -(CrC8)alkil, -(C3-C8)cikloalkil, -(4 do 8 člani) heterocikloalkil, fenil ili -(5 do 7 člani) heteroaril ili heterociklil; R<14>je F, Cl, Br, I, V, H, -NR<16>R17, -OR16 -C(=0)NR<16>R<17>, (S02)NR<16>R<17>, ili -NR<32->C=0-R<33>, R<15>je -(Ci-C3)alkil, -(CrC3)alkoksi, -F, -Br, -Cl, -I -OH ili -CN; V je -(C3-C8)cikloalkil, -(CrC5)alkil, (5 do 7 člani) heterocikloalkil, (5 do 7 člani) heterocikloalkil supstituisan sa 1 ili 2 C=0 grupe, ili 1, 2, ili 3 (Ci-Csjalkil grupe; R16 i R17 svaki nezavisno, su H, -(Ci-C6)alkil-(R<34>)U, ili (C3-C8)cikloalkil-(R35^ ili R<16>i R<17>zajedno sa atomom azota sa koji su spojeni, formiraju 4 do 7 člani heterocikloalkil prsten, koji opciono sadrži od 1 do 3 dodatna heteroatoma koji se nezavisno biraju između N, S i O, i sadrže C=0, gde je pomenuti heterocikloalkil prsten opciono i nezavisno supstituisan sa 1 do 3 supstituenta koji se nezavisno biraju između (Ci-C4)alkil, OH, (CrC4)alkoksi, NH2lNH(C=0)alkil, -N(Ci-C3)alkil)2, -C(=0)CH3, CONH2, C02H, CH2OH, CH20alkil(C2-C4), i (5 do 7 člani) heterocikloalkil; R<32>i R<33>svaki nezavisno, su H ili (Ci-C5)alkil; iliR32 iR<33>mogu biti uzeti zajedno, formirajući 3-7 člani cikloalkil prsten,
3-7 člani heterocikloalkil prsten sa 1 do 3 heteroatoma, ili 5-7 člani heteroaril prsten sa 1 do 3 heteroatoma; R<34>iR35 svaki nezavisno, su H, OH, (Ci-C5)alkil, (C2-C4)alkoksi, NH2, NH(C=0)(CrC3)alkil, ili 5 do 7 člani heterocikloalkil; ili R<34>i R<35>mogu biti uzeti zajedno formiajući most koji sadrži 1-2 atoma ugljenika; ili njegove farmaceutski prihvatljive soli.
2. Jedinjenje prema Zahtevu 1, naznačeno time, što mu je stereohemija kao u formuli II
3. Jedinjenje prema Zahtevu 1, naznačeno time, što mu je stereohemija kao u formuli III
4. Farmaceutski preparat za tretiranje oboljenja ili stanja koja se biraju između psihoze, šizofrenije, poremećaja u ponašanju, poremećaja remetilačkog ponašanja, bipolarnog poremećaja, psihotičkih epizoda anksioznosti, anksioznosti povezane sa psihozom, poremećaja psihotičkog raspoloženja, ozbiljnog poremećaja depresije, poremećaja raspoloženja povezanih sa psihotičkim poremećajima, akutne manije, depresije povezane sa bipolamim poremećajem, poremećaja raspoloženja povezanih sa šizofrenijom, bihejvioralnih manifestacija mentalne zaostalosti, poremećaja ponašanja, autističkog poremećaja, poremećaja kretanja, Tourette-ovog sindroma, akinetičkog-krutog sindroma, poremećaja kretanja povezanih sa Parkinson-ovom bolešću, tardivne diskinezije, drugih diskinezija izazvanih lekovima i na bazi neureodegeneracije, smanjenja pažnje usled hiperaktivnosti, kognitivnih poremećaja, demencija i poremećaja pamćenja kod sisara, naznačen time, što sadrži jedinjenje prema Zahtevu 1, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, u količini koja je efikasna pri tretiranju ovih poremećaja ili stanja.
5. Preparat prema Zahtevu 4, naznačen time, što pomenutog sisara predstavlja humano biće.
6. Farmaceutski preparat za tretiranje oboljenja ili stanja koja se biraju između psihoze, šizofrenije, poremećaja u ponašanju, poremećaja remetilačkog ponašanja, bipolarnog poremećaja, psihotičkih epizoda anksioznosti, anksioznosti povezane sa psihozom, poremećaja psihotičkog raspoloženja, ozbiljnog poremećaja depresije, poremećaja raspoloženja povezanih sa psihotičkim poremećajima, akutne manije, depresije povezane sa bipolamim poremećajem, poremećaja raspoloženja povezanih sa šizofrenijom, bihejvioralnih manifestacija mentalne zaostalosti, poremećaja ponašanja, autističkog poremećaja, poremećaja kretanja, Tourette-ovog sindroma, akinetičkog-krutog sindroma, poremećaja kretanja povezanih sa Parkinson-ovom bolešću, tardivne diskinezije, drugih diskinezija izazvanih lekovima i na bazi neureodegeneracije, smanjenja pažnje usled hiperaktivnosti, kognitivnih poremećaja, demencija i poremećaja pamćenja kod sisara, naznačen time, što sadrži jedinjenje prema Zahtevu 1, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, u količini koja inhibira transport glicina.
7. Preparat prema Zahtevu 6, naznačen time, što pomenutog sisara predstavlja humano biće.
8. Farmaceutski preparat za tretiranje oboljenja centralnog nervnog sistema, kognitivnih poremećaja, šizofrenije, demencije i drugih oboljenja kod sisara, naznačen time, što se ordinira pomenutom sisaru kome je takav tretman neohodan količina jedinjenja prema Zahtevu 1, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, u količini koja inhibira transport glicina.
9. Preparat prema Zahtevu 8, naznačen time, što pomenutog sisara predstavlja humano biće.
10. Farmaceutski preparat za tretiranje oboljenja centralnog nervnog sistema, kognitivnih poremećaja, šizofrenije, demencije i drugih oboljenja kod sisara, naznačen time, što sadrži jedinjenje prema Zahtevu 1, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, u količini koja je efikasna za tretiranje takvog oboljenja ili stanja.
11. Preparat prema Zahtevu 10, naznačen time, što pomenutog sisara predstavlja humano biće.
12. Postupak za tretiranje oboljenja ili stanja koje se bira između psihoze, šizofrenije, poremećaja u ponašanju, poremećaja remetilačkog ponašanja, bipolarnog poremećaja, psihotičkih epizoda anksioznosti, anksioznosti povezane sa psihozom, poremećaja psihotičkog raspoloženja, ozbiljnog poremećaja depresije, poremećaja raspoloženja povezanih sa psihotičkim poremećajima, akutne manije, depresije povezane sa bipolamim poremećajem, poremećaja raspoloženja povezanih sa šizofrenijom, bihejvioralnih manifestacija mentalne zaostalosti, poremećaja ponašanja, autističkog poremećaja, poremećaja kretanja, Tourette-ovog sindroma, akinetičkog-krutog sindroma, poremećaja kretanja povezanih sa Parkinson-ovom bolešću, tardivne diskinezije, drugih diskinezija izazvanih lekovima i na bazi neureodegeneracije, smanjenja pažnje usled hiperaktivnosti, kognitivnih poremećaja, demencija i poremećaja pamćenja kod sisara, naznačen time, što se ordinira sisaru, kome je takav tretman neophodan, količina jedinjenja prema Zahtevu 1, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, koja je efikasna za tretiranje takvog oboljenja ili stanja.
13. Preparat prema Zahtevu 12, naznačen time, što pomenutog sisara predstavlja humano biće.
14. Postupak za tretiranje oboljenja ili stanja koje se bira između psihoze, šizofrenije, poremećaja u ponašanju, poremećaja remetilačkog ponašanja, bipolarnog poremećaja, psihotičkih epizoda anksioznosti, anksioznosti povezane sa psihozom, poremećaja psihotičkog raspoloženja, ozbiljnog poremećaja depresije, poremećaja raspoloženja povezanih sa psihotičkim poremećajima, akutne manije, depresije povezane sa bipolamim poremećajem, poremećaja raspoloženja povezanih sa šizofrenijom, bihejvioralnih manifestacija mentalne zaostalosti, poremećaja ponašanja, autističkog poremećaja, poremećaja kretanja, Tourette-ovog sindroma, akinetičkog-krutog sindroma, poremećaja kretanja povezanih sa Parkinson-ovom bolešću, tardivne diskinezije, drugih diskinezija izazvanih lekovima i na bazi neureodegeneracije, smanjenja pažnje usled hiperaktivnosti, kognitivnih poremećaja, demencija i poremećaja pamćenja kod sisara, uključujući humano biće, naznačen time, što se ordinira sisaru, kome je takav tretman neophodan, jedinjenja prema Zahtevu 1 ili njegova farmaceutski prihvatljiva so u količini koja inhibira transport glicina.
15. Preparat prema Zahtevu 14, naznačen time, što pomenutog sisara predstavlja humano biće.
16. Postupak za tretiranje oboljenja centralnog nervnog sistema, kognitivnih poremećaja, šizofrenije, demencije i drugih oboljenja kod sisara, naznačen time, što se ordinira pomenutom sisaru, kome je takav tretman neohodan, jedinjenje prema Zahtevu 1, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, koje je efikasno u tretiranju takvog stanja ili oboljenja.
17. Preparat prema Zahtevu 16, naznačen time, što pomenutog sisara predstavlja humano biće.
18. Postupak za tretiranje oboljenja centralnog nervnog sistema, kognitivnih poremećaja, šizofrenije, demencije i drugih oboljenja kod sisara, naznačen time, što se ordinira pomenutom sisaru, kome je takav tretman neohodan, količina jedinjenja prema Zahtevu 1, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, u količini koja inhibira transport glicina.
19. Preparat prema Zahtevu 18, naznačen time, što pomenutog sisara predstavlja humano biće.
20. Jedinjenje prema Zahtevu 1, naznačeno time, što se bira iz grupe koju čine: Tiofen-2-karboksilna kiselina (3-cikloheksilmetil-3-aza-biciklo[3.1.0]heks-6- ilmetil)-(3-fluoro-4-morfolin-4-il-fenil)-amid; Tiofen-2-karboksilna kiselina (3-fluoro-4-morfolin-4-il-fenil)-[3-(4-metil-benzil)-3- aza-biciklo[3.1.0]heks-6-ilmetil]-amid; Tiofen-2-karboksilna kiselina (3-fluoro-4-morfolin-4-il-fenil)-[3-(4-metoksi-benzil)- 3-aza-biciklo[3.1.0]heks-6-ilmetil]-amid; Tiofen-2-karboksilna kiselina (3-fluoro-4-morfolin-4-il-fenil)-[3-(2-hidroksi-indan-2- ilmetil)-3-aza-biciklo[3.1.0]heks-6-ilmetil]-amid; Tiofen-2-karboksilna kiselina (3-fluoro-4-morfolin-4-il-fenil)-[3-(1 -hidroksi- cikloheksilmetil)-3-aza-biciklo[3.1.0]heks-6-ilmetil]-amid; Tiofen-2-karboksilna kiselina [3-(4-butil-benzil)-3-aza-biciklo[3.1.0]heks-6-ilmetil]- (3-fluoro-4-morfolin-4-il-fenil)-amid; Tiofen-2-karboksilna kiselina (3-fluoro-4-morfolin-4-il-fenil)-(3-piridin-3-ilmetil-3- aza-biciklo[3.1.0]heks-6-ilmetil)-amid; Tiofen-2-karboksilna kiselina [3-(4-hloro-benzil)-3-aza-biciklo[3.1.0]heks-6- ilmetil]-(3-fluoro-4-morfolin-4-il-fenil)-amid; Tiofen-2-karboksilna kiselina [3-(4-fluoro-benzil)-3-aza-biciklo[3.1.0]heks-6- ilmetil]-(3-fluoro-4-morfolin-4-il-fenil)-amid; Tiofen-2-karboksilna kiselina [3-(2-etil-5-metil-3H-imidazol-4-ilmetil)-3-aza- biciklo[3.1.0]heks-6-ilmetil]-(3-fluoro-4-morfolin-4-il-fenil)-amid; Tiofen-2-karboksilna kiselina (3-fluoro-4-morfolin-4-il-fenil)-[3-(2-p-tolil-etil)-3-aza- biciklo[3.1.0]heks-6-ilmetil]-amid; Tiofen-2-karboksilna kiselina (3-fluoro-4-morfolin-4-il-fenil)-(3-tiofen-2-ilmetil-3- aza-biciklo[3.1.0]heks-6-ilmetil)-amid; Tiofen-2-karboksilna kiselina (3-fluoro-4-morfolin-4-il-fenil)-(3-hinolin-2-ilmetil-3- aza-biciklo[3.1.0]heks-6-ilmetil)-amid; Tiofen-2-karboksilna kiselina (3-fluoro-4-morfolin-4-il-fenil)-[3-(4-nitro-benzil)-3- aza-biciklo[3.1.0]heks-6-ilmetil]-amid; Tiofen-2-karboksilna kiselina (3-fluoro-4-morfolin-4-il-fenil)-[3-(3-metil-benzil)-3- aza-biciklo[3.1.0]heks-6-ilmetil]-amid; Tiofen-2-karboksilna kiselina (3-fluoro-4-morfolin-4-il-fenil)-[3-(3,4,5-trimetoksi- benzil)-3-aza-biciklo[3.1.0]heks-6-ilmetil]-amid; Tiofen-2-karboksilna kiselina (3-fluoro-4-morfolin-4-il-fenil)-(3-piridin-2-ilmetil-3- aza-biciklo[3.1.0]heks-6-ilmetil)-amid; Tiofen-2-karboksilna kiselina [3-(3,4-dihloro-benzil)-3-aza-biciklo[3.1.0]heks-6- ilmetil]-(3-fluoro-4-morfolin-4-il-fenil)-amid; Tiofen-2-karboksilna kiselina (3-fluoro-4-morfolin-4-il-fenil)-[3-(3-metoksi-benzil)- 3-aza-biciklo[3.1.0]heks-6-ilmetil]-amid; Tiofen-2-karboksilna kiselina (3-fluoro-4-morfolin-4-il-fenil)-[3-(5-hidroksimetil- furan-2-ilmetil)-3-aza-biciklo[3.1.0]heks-6-ilmetil]-amid; Tiofen-2-karboksilna kiselina (3-fluoro-4-morfolin-4-il-fenil)-[3-(1 H-indol-3-ilmetil)- 3-aza-biciklo[3.1.0]heks-6-ilmetil]-amid; Tiofen-2-karboksilna kiselina (3-fluoro-4-morfolin-4-il-fenil)-(3-piridin-4-ilmetil-3- aza-biciklo[3.1.0]heks-6-ilmetil)-amid; Tiofen-2-karboksilna kiselina (3-fluoro-4-morfolin-4-il-fenil)-[3-(2-metil-benzil)-3- aza-biciklo[3.1.0]heks-6-ilmetil]-amid; Tiofen-2-karboksilna kiselina (3-fluoro-4-morfolin-4-il-fenil)-[3-(3-fenoksi-benzil)- 3-aza-biciklo[3.1.0]heks-6-ilmetil]-amid; Tiofen-2-karboksilna kiselina (3-fluoro-4-morfolin-4-il-fenil)-(3-naftalin-1 -ilmetil-3- aza-biciklo[3.1.0]heks-6-ilmetil)-amid; Tiofen-2-karboksilna kiselina (3-fluoro-4-morfolin-4-il-fenil)-(3-fenetil-3-aza- biciklo[3.1.0]heks-6-ilmetil)-amid; Tiofen-2-karboksilna kiselina (3-benzo[1,3]dioksol-5-ilmetil-3-aza- biciklo[3.1.0]heks-6-ilmetil)-(3-fluoro-4-morfolin-4-il-fenil)-amid; Tiofen-2-karboksilna kiselina (3-fluoro-4-morfolin-4-il-fenil)-(3-naftalin-2-ilmetil-3- aza-biciklo[3.1 0]heks-6-ilmetil)-amid; Tiofen-2-karboksilna kiselina [3-(2,2-difenil-etil)-3-aza-biciklo[3.1.0]heks-6-ilmetil]- (3-fluoro-4-morfolin-4-il-fenil)-amid; Tiofen-2-karboksilna kiselina (3-fluoro-4-morfolin-4-il-fenil)-(3-hinolin-4-ilmetil-3- aza-biciklo[3.1.0]heks-6-ilmetil)-amid; Tiofen-2-karboksilna kiselina (3-fluoro-4-morfolin-4-il-fenil)-(3-hinolin-3-ilmetil-3- aza-biciklo[3.1.0]heks-6-ilmetil)-amid; Tiofen-2-karboksilna kiselina (3-fluoro-4-morfolin-4-il-fenil)-[3-(3-trifluorometoksi- benzil)-3-aza-biciklo[3.1.0]heks-6-ilmetil]-amid; Tiofen-2-karboksilna kiselina (3-fluoro-4-morfolin-4-il-fenil)-[3-(3-metil- benzo[b]tiofen-2-ilmetil)-3-aza-biciklo[3.1.0]heks-6-ilmetil]-amid; Tiofen-2-karboksilna kiselina (3-benzofuran-2-ilmetil-3-aza-biciklo[3.1 0]heks-6- ilmetil)-(3-fluoro-4-morfolin-4-il-fenil)-amid; Tiofen-2-karboksilna kiselina (3-fluoro-4-morfolin-4-il-fenil)-(3-hinoksalin-6-ilmetil- 3-aza-biciklo[3.1.0]heks-6-ilmetil)-amid; Tiofen-2-karboksilna kiselina (3-fluoro-4-morfolin-4-il-fenil)-[3-(2-fluoro-5- trifluorometil-benzil)-3-aza-biciklo[3.1.0]heks-6-ilmetil]-amid; Tiofen-2-karboksilna kiselina (3-fluoro-4-morfolin-4-il-fenil)-{3-[4-(2-hidroksi- etoksi)-benzil]-3-aza-biciklo[3.1.0]heks-6-ilmetil}-amid; Tiofen-2-karboksilna kiselina (3-fluoro-4-morfolin^4-il-fenil)-[3-(4-metansulfonil- benzil)-3-aza-biciklo[3.1.0]heks-6-ilmetil]-amid; Tiofen-2-karboksilna kiselina (3-fluoro-4-morfolin-4-il-fenil)-[3-(1 -metil-1 H-pirol-2- ilmetil)-3-aza-biciklo[3.1.0]heks-6-ilmetil]-amid; Tiofen-2-karboksilna kiselina (3-fluoro-4-morfolin-4-il-fenil)-(3-furan-3-ilmetil-3- aza-biciklo[3.1.0]heks-6-ilmetil)-amid; Tiofen-2-karboksilna kiselina (3-fluoro-4-morfolin-4-il-fenil)-(3-tiofen-3-ilmetil-3- aza-biciklo[3.1.0]heks-6-ilmetil)-amid; Tiofen-2-karboksilna kiselina (3-fluoro-4-morfolin-4-il-fenil)-[3-(4-trifluorometoksi- benzil)-3-aza-biciklo[3.1.0]heks-6-ilmetil]-amid; Tiofen-2-karboksilna kiselina [3-(4-terc-butoksi-benzil)-3-aza-biciklo[3.1.0]heks-6- ilmetil]-(3-fluoro-4-morfolin-4-il-fenil)-amid; Tiofen-2-karboksilna kiselina [3-(4-bromo-benzil)-3-aza-biciklo[3.1 0]heks-6- ilmetil]-(3-fluoro-4-morfolin-4-il-fenil)-amid; Tiofen-2-karboksilna kiselina (3-fluoro-4-morfolin-4-il-fenil)-[3-(4-izopropil-benzil)- 3-aza-biciklo[3.1.0]heks-6-ilmetil]-amid; Tiofen-2-karboksilna kiselina (3-bifenil-4-ilmetil-3-aza-biciklo[3.1.0]heks-6-ilmetil)- (3-fluoro-4-morfolin-4-il-fenil)-amid; Tiofen-2-karboksilna kiselina [3-(4-cijano-benzil)-3-aza-biciklo[3.1.0]heks-6- ilmetil]-(3-fluoro-4-morfolin-4-il-fenil)-amid; Tiofen-2-karboksilna kiselina (3-fluoro-4-morfolin-4-il-fenil)-[3-(4-hidroksi-benzil)- 3-aza-biciklo[3.1.0]heks-6-ilmetil]-amid; Tiofen-2-karboksilna kiselina (3-fluoro-4-morfolin-4-il-fenil)-[3-(4-trifluorometil- benzil)-3-aza-biciklo[3.1.0]heks-6-ilmetil]-amid; Tiofen-2-karboksilna kiselina [3-(4-etoksi-benzil)-3-aza-biciklo[3.1.0]heks-6- ilmetil]-(3-fluoro-4-morfolin-4-il-fenil)-amid; Tiofen-2-karboksilna kiselina (3-fluoro-4-morfolin-4-il-fenil)-[3-(4-metilsulfanil- benzil)-3-aza-biciklo[3.1.0]heks-6-ilmetil]-amid; Tiofen-2-karboksilna kiselina (3-fluoro-4-morfolin-4-il-fenil)-[3-(4-fenoksi-benzil)- 3-aza-biciklo[3.1.0]heks-6-ilmetil]-amid; 4-(6^[(3-Fluoro-4-morfolin-4-il-fenil)-(tiofen-2-karbonil)-amino]-metil}-3-aza- biciklo[3.1.0]heks-3-ilmetil)-benzoeva kiselina metilestar; Tiofen-2-karboksilna kiselina [3-(4-terc-butil-benzil)-3-aza-biciklo[3.1.0]heks-6- ilmetil]-(3-fluoro-4-morfolin-4-il-fenil)-amid; Tiofen-2-karboksilna kiselina (3-fluoro-4-morfolin-4-il-fenil)-[3-(4-izobutil-benzil)-3- aza-biciklo[3.1.0]heks-6-ilmetil]-amid; Tiofen-2-karboksilna kiselina [3-(4-acetilamino-benzil)-3-aza-biciklo[3.1.0]heks-6- ilmetil]-(3-fluoro-4-morfolin-4-il-fenil)-amid; Tiofen-2-karboksilna kiselina (3-fluoro-4-morfolin-4-il-fenil)-[3-(4-imidazol-1 -il- benzil)-3-aza-biciklo[3.1.0]heks-6-ilmetil]-amid; Tiofen-2-karboksilna kiselina [3-(4-benziloksi-benzil)-3-aza-biciklo[3.1.0]heks-6- ilmetil]-(3-fluoro-4-morfolin^4-il-fenil)-amid; Tiofen-2-karboksilna kiselina (3-fluoro-4-morfolin-4-il-fenil)-[3-(4-piridin-2-il- benzil)-3-aza-biciklo[3.1.0]heks-6-ilmetil]-amid; Tiofen-2-karboksilna kiselina (3-fluoro-4-morfolin-4-il-fenil)-[3-(4-morfolin-4-il- benzil)-3-aza-biciklo[3.1.0]heks-6-ilmetil]-amid; Tiofen-2-karboksilna kiselina (3-fluoro-4-morfolin-4-il-fenil)-[3-(4-pirimidin-5-il- benzil)-3-aza-biciklo[3.1.0]heks-6-ilmetil]-amid; Tiofen-2-karboksilna kiselina (3-fluoro-4-morfolin-4-il-fenil)-[3-(4,5,6,7-tetrahidro- benzotiazol-2-ilmetil)-3-aza-biciklo[3.1.0]heks-6-ilmetil]-amid; Tiofen-2-karboksilna kiselina (3-fluoro-4-morfolin-4-il-fenil)-[3-(3-propoksi-benzil)- 3-aza-biciklo[3.1.0]heks-6-ilmetil]-amid; Tiofen-2-karboksilna kiselina (3-fluoro-4-morfolin-4-il-fenil)-[3-(3-fenil-propil)-3- aza-biciklo[3.1.0]heks-6-ilmetil]-amid; Tiofen-2-karboksilna kiselina [3-(5-etil-tiofen-2-ilmetil)-3-aza-biciklo[3.1.0]heks-6- ilmetil]-(3-fluoro-4-morfolin-4-il-fenil)-amid; Tiofen-2-karboksilna kiselina [3-(3-etoksi-benzil)-3-aza-biciklo[3.1 0]heks-6- ilmetil]-(3-fluoro-4-morfolin-4-il-fenil)-amid; Tiofen-2-karboksilna kiselina (3-fluoro-4-morfolin-4-il-fenil)-[3-(4-propoksi-benzil)- 3-aza-biciklo[3.1.0]heks-6-ilmetil]-amid; Tiofen-2-karboksilna kiselina [3-(4-aliloksi-benzil)-3-aza-biciklo[3.1.0]heks-6- ilmetil]-(3-fluoro-4-mofrolin-4-il-fenil)-amid; Tiofen-2-karboksilna kiselina (3-fluoro^-morfolin-4-il-fenil)-(3-heksil-3-aza- biciklo[3.1.0]heks-6-ilmetil)-amid; Tiofen-2-karboksilna kiselina [3-(4-terc-butil-benzil)-3-aza-biciklo[3.1 0]heks-6- ilmetil]-(4-morfolin-4-il-benzil)-amid; Tiofen-2-karboksilna kiselina (4-terc-butil-fenil)-[3-(4-etil-benzil)-3-aza- biciklo[3.1.0]heks-6-ilmetil]-amid; Tiofen-2-karboksilna kiselina [3-(4-etil-benzil)-3-aza-biciklo[3.1.0]heks-6-ilmetil]- (4-piperidin-1 -il-fenil)-amid; Tiofen-2-karboksilna kiselina (4-dietilamino-fenil)-[3-(4-etil-benzil)-3-aza- biciklo[3.1.0]heks-6-ilmetil]-amid; Tiofen-2-karboksilna kiselina [3-(4-etil-benzil)-3-aza-biciklo[3.1.0]heks-6-ilmetil]- [4-(4-etil-2,6-diokso-piperidin-4-il)-fenil]-amid; Tiofen-2-karboksilna kiselina (4-benzil-fenil)-[3-(4-etil-benzil)-3-aza- biciklo[3.1.0]heks-6-ilmetil]-amid; Tiofen-2-karboksilna kiselina [3-(5-benzil-piirdin-2-ilmetil)-3-aza- biciklo[3.1.0]heks-6-ilmetil]-(3-fluoro-4-morfolin-4-il-fenil)-amid; Tiofen-2-karboksilna kiselina (3-fluoro-4-morfolin-4-il-fenil)-[3-(6-p-toliloksi-piridin- 3-ilmetil)-3-aza-biciklo[3.1 0]heks-6-ilmetil]-amid; Tiofen-2-karboksilna kiselina [3-(4-terc-butil-cikloheksilmetil)-3-aza- bidklo[3.1.0]heks-6-ilmetil]-(3-fluoro-4-morfolin-4-il-fenil)-amid; Tiofen-2-karboksilna kiselina {3-[2-fluoro-4-(1 -hidroksi-1 -metil-etil)-benzil]-3-aza- biciklo[3.1.0]heks-6-ilmetil}-(3-lfuoro-4-morfolin-4-il-fenil)-amid; Tiofen-2-karboksilna kiselina [3-(4-terc-butil-benzil)-3-aza-biciklo[3.1.0]heks-6- ilmetil]-(6-morfolin-4-il-piridin-3-il)-amid; Tiofen-2-karboksilna kiselina [3-(4-terc-butil-benzil)-3-aza-biciklo[3.1.0]heks-6- ilmetil]-{4-[etil-(2-hidroksi-etil)-amino]-fenil}-amid; Tiofen-2-karboksilna kiselina [3-(4-terc-butil-benzil)-3-aza-biciklo[3.1.0]heks-6- ilmetil]-[4-(2-okso-pirolidin-1-il)-fenil]-amid; Tiofen-2-karboksilna kiselina [3-(4-terc-butil-benzil)-3-aza-biciklo[3.1.0]heks-6- ilmetil]-[2-(2-etoksi-etil)-1,2,3,4-tetrahidro-izohinolin-7-il]-amid; Tiofen-2-karboksilna kiselina [3-(4-terc-butil-benzil)-3-aza-biciklo[3.1.0]heks-6- ilmetil]-[4-(morfolin-4-karbonil)-fenil]-amid; Tiofen-2-karboksilna kiselina {3-[4-(cijano-dimetil-metil)-benzoil]-3-aza- biciklo[3.1.0]heks-6-ilmetil}-(3-fluoro-4-morfolin-4-il-fenil)-amid; Tiofen-2-karboksilna kiselina {3-[4-(cijano-dimetil-metil)-benzoil]-3-aza- biciklo[3.1.0]heks-6-ilmetil}-(6-morfolin-4-il-piridin-3-il)-amid; Tiofen-2-karboksilna kiselina [3-(4-terc-butil-benzoil)-3-aza-biciklo[3.1.0]heks-6- ilmetil]-[4-(tetrahidro-piran-4-il)-fenil]-amid; Tiofen-2-karboksilna kiselina [3-(4-terc-butil-benzoil)-3-aza-biciklo[3.1.0]heks-6- ilmetil]-[4-(2-okso-pirolidin-1-il)-fenil]-amid; Tiofen-2-karboksilna kiselina [3-(4-terc-butil-benzoil)-3-aza-biciklo[3.1.0]heks-6- ilmetil]-[2-(2-etoksi-etil)-1,2,3,4-tetrahiđro-izohinolin-7-il]-amid; 3-Hloro-tiofen-2-karboksilna kiselina [3-(4-terc-butil-benzoil)-3-aza- biciklo[3.1.0]heks-6-ilmetil]-(6-morfolin-4-il-piirdin-3-il)-amid; Tiofen-2-karboksilna kiselina [3-(4-terc-butil-benzoil)-3-aza-biciklo[3.1.0]heks-6- ilmetil]-[4-(morfolin-4-karbonil)-fenil]-amid; Tiofen-2-karboksilna kiselina [3-(4-terc-butil-benzoil)-3-aza-biciklo[3.1.0]heks-6- ilmetil]-(4-morfolin-4-ilmetil-fenil)-amid; Tiofen-2-karboksilna kiselina [3-(4-terc-butil-benzoil)-3-aza-biciklo[3.1.0]heks-6- ilmetil]-(6-tiomorfolin-4-il-piridin-3-il)-amid; Tiofen-2-karboksilna kiselina [3-(4-terc-butil-benzoil)-3-aza-biciklo[3.1.0]heks-6- ilmetil]-(6-hloro-piridin-3-il)-amid; 5-Fluoro-tiofen-2-karboksilna kiselina [3-(4-terc-butil-benzoil)-3-aza- biciklo[3.1.0]heks-6-ilmetil]-(6-morfolin-4-il-piridin-3-il)-amid; 5-Metil-tiofen-2-karboksilna kiselina [3-(4-terc-butil-benzoil)-3-aza- biciklo[3.1.0]heks-6-ilmetil]-(6-morfolin-4-il-piirdin-3-il)-amid; Tiofen-2-karboksilna kiselina [3-(4-terc-butil-benzoil)-3-aza-biciklo[3.1.0]heks-6- ilmetil]-[1-(tetrahidro-piran-4-il)-pirolidin-3-il]-amid; N-[3-(4-terc-Butil-benzoil)-3-aza-biciklo[3.1.0]heks-6-ilmetiH-metil-N-(6-morfolin- 4-il-piridin-3-il)-benzamid; Tiofen-2-karboksilna kiselina [3-(4-terc-butil-benzoil)-3-aza-biciklo[3.1.0]heks-6- ilmetil]-[6-(3,6-dihidro-2H-piran-4-il)-piridin-3-il]-amid; Tiofen-2-karboksilna kiselina [3-(4-etil-benzoil)-3-aza-biciklo[3.1.0]heks-6-ilmetil]- (3-fluoro-4-morfolin-4-il-fenil)-amid; Tiofen-24<arboksilna kiselina [3-(4-terc-butil-benzoil)-3-aza-biciklo[3.1.0]heks-6- ilmetil]-[6-(tetrahidro-piran-4-il)-piridin-3-il]-amid; Furan-2-karboksilna kiselina [3-(4-terc-butil-benzoil)-3-aza-biciklo[3.1.0]heks-6- ilmetil]-(6-morfolin-4-il-piridin-3-il)-amid;
1 -Metil-1 H-pirol-2-karboksilna kiselina [3-(4-terc-butil-benzoil)-3-aza- biciklo[3.1.0]heks-6-ilmetil]-(6-morfolin^-il-piridin-3-il)-amid; 4-Metil-[1,2,3]tiadiazol-5-karboksilna kiselina [3-(4-terc-butil-benzoil)-3-aza- biciklo[3.1.0]heks-6-ilmetil]-(6-morfolin^-il-piirdin-3-il)-amid; Piridin-2-karboksilna kiselina [3-(4-terc-butil-benzoil)-3-aza-biciklo[3.1.0]heks-6- ilmetil]-(6-morfolin-4-il-piridin-3-il)-amid; Benzofuran-2-karboksilna kiselina [3-(4-terc-butil-benzoil)-3-aza- biciklo[3.1.0]heks-6-ilmetil]-(6-morfolin-4-il-piridin-3-il)-amid; 2-Metil-tiazol-4-karboksilna kiselina [3-(4-terc-butil-benzoil)-3~aza- biciklo[3.1.0]heks-6-ilmetil]-(6-morfolin-4-il-piirdin-3-il)-amid; Tiofen-2-karboksilna kiselina [3-(4-terc-butil-benzoil)-3-aza-biciklo[3.1.0]heks-6- ilmetil]-(4-morfolin-4-il-cikloheksil)-amid; Tiofen-2-karboksilna kiselina [3-(4-terc-butil-benzoil)-3-aza-biciklo[3.1.0]heks-6- ilmetil]-(4-morfolin-4-il-cikloheksil)-amid; Tiofen-2-karboksilna kiselina [3-(4-terc-butil-benzoil)-3-aza-biciklo[3.1.0]heks-6- ilmetil]-(6-morfolin-4-ilmetil-piridin-3-il)-amid; Tiofen-2-karboksilna kiselina [3-(4-terc-butil-benzoil)-3-aza-biciklo[3.1.0]heks-6- ilmetil]-(3-fluoro-4-morfolin-4-il-fenil)-amid; Tiofen-2-karboksilna kiselina [3-(5-butil-piirdin-2-karbonil)-3-aza- biciklo[3.1.0]heks^-ilmetil]-(3-fluoro-4-morfolin-4-il-fenil)-amid; Tiofen-2-karboksilna kiselina [3-(4-terc-butil-cikloheksankarbonil)-3-aza- biciklo[3.1.0]heks-6-ilmetil]-(3-fluoro-4-morfolin-4-il-fenil)-amid; Tiofen-2-karboksilna kiselina {3-[2-(4-terc-butil-fenil)-acetil]-3-aza- biciklo[3.1.0]heks-6-ilmetil}-(3-fluoro-4-morfolin-4-il-fenil)-amid; Tiofen-2-karboksilna kiselina [3-(4-terc-butil-benzoil)-3-aza-biciklo[3.1.0]heks-6- ilmetil]-(6-morfolin-4-il-piridin-3-il)-amid; Tiofen-2-karboksilna kiselina [3-(4-terc-butil-benzoil)-3-aza-biciklo[3.1.0]heks-6- ilmetil]-(4-dietilkarbamoil-fenil)-amid; Tiofen-2-karboksilna kiselina [3-(4-terc-butil-benzoil)-3-aza-biciklo[3.1.0]heks-6- ilmetil]-[1-(tetrahidro-piran-4-il)-piperidin-4-il]-amid; 3-Hloro-tiofen-2-karboksilna kiselina [3-(4-terc-butil-benzoil)-3-aza- biciklo[3.1.0]heks-6-ilmetil]-(3-fluoro-4-morfolin-4-il-fenil)-amid; Tiofen-2-karboksilna kiselina [3-(4-terc-butil-benzoil)-3-aza-biciklo[3.1.0]heks-6- ilmetil]-[3-(tetrahidro-piran-4-il)-3-aza-biciklo[3.1.0]heks-6-il]-amid; N-[3-(4-terc-Butil-benzoil)-3-aza-biciklo[3.1.0]heks-6-ilmetil]-6-morfolin-4-il-N- tiofen-2-ilmetil-nikotinamid; Tiofen-2-karboksilna kiselina (3-fluoro-4-morfolin-4-il-fenil)-[3-(3-trifluorometil- fenilmetansulfonil)-3-aza-biciklo[3.1.0]heks-6-ilmetil]-amid; Tiofen-2-karboksilna kiselina {3-[3-(4-hloro-fenoksi)-benzensulfonil]-3-aza- biciklo[3.1.0]heks-6-ilmetil}-(3-fluoro-4-morfolin-4-il-fenil)-amid; Tiofen-2-karboksilna kiselina (3-fluoro-4-morfolin-4-il-fenil)-[3-(4-trifluorometoksi- benzensulfonil)-3-aza-biciklo[3.1.0]heks-6-ilmetil]-amid; Tiofen-2-karboksilna kiselina [3-(4-cijano-benzensulfonil)-3-aza- biciklo[3.1.0]heks^-ilmetil]-(3-fluoro-4-morfolin-4-il-fenil)-amid; Tiofen-2-karboksilna kiselina (3-fluoro-4-morfolin-4-il-fenil)-{3-[4-(piirdin-2-iloksi)- benzensulfonil]-3-aza-biciklo[3.1.0]heks-6-ilmetil}-amid; Tiofen-2-karboksilna kiselina [3-(4-butil-benzensulfonil)-3-aza-biciklo[3.1.0]heks- 6-ilmetil]-(3-fluoro-4-morfolin-4-il-fenil)-amid; Tiofen-2-karboksilna kiselina (3-fluoro-4-morfolin-4-il-fenil)-{3-[4-(piridin-3-iloksi)- benzensulfonil]-3-aza-biciklo[3.1.0]heks-6-ilmetil}-amid; Tiofen-2-karboksilna kiselina (3-fluoro-4-morfolin-4-il-fenil)-[3-(toluen-4-sulfonil)- 3-aza-biciklo[3.1.0]heks-6-ilmetil]-amid; Tiofen-2-karboksilna kiselina {3-[4-(4-hloro-fenoksi)-benzensulfonil]-3-aza- biciklo[3.1.0]heks^-ilmetil}-(3-fluoro-4-morfolin-4-il-fenil)-amid; Tiofen-2-karboksilna kiselina [3-(4'-fluoro-bifenil-4-sulfonil)-3-aza- biciklo[3.1.0]heks-6-ilmetil]-(3-fluoro-4-morfolin-4-il-fenil)-amid; Tiofen-2-karboksilna kiselina (3-fluoro-4-morfolin-4-il-fenil)-[3-(1-metil-1 H- imidazol-4-sulfonil)-3-aza-biciklo[3.1.0]heks-6-ilmetil]-amid; Tiofen-2-karboksilna kiselina [3-(4-bromo-benzensulfonil)-3-aza- biciklo[3.1.0]heks-6-ilmetil]-(3-fluoro-4-morfolin-4-il-fenil)-amid; Tiofen-2-karboksilna kiselina [3-(4-bromo-benzensulfonil)-3-aza- biciklo[3.1.0]heks-6-ilmetil]-(3-fluoro-4-morfolin-4-il-fenil)-amid; Tiofen-2-karboksilna kiselina [3-(2-acetilamino-4-metil-tiazol-5-sulfonil)-3-aza- biciklo[3.1.0]heks-6-ilmetil]-(3-fluoro-4-morfolin-4-il-fenil)-amid; Tiofen-2-karboksilna kiselina [3-(4-terc-butil-benzensulfonil)-3-aza- biciklo[3.1.0]heks-6-ilmetil]-(4-dietilkarbamoil-fenil)-amid; Tiofen-2-karboksilna kiselina (3-fluoro-4-morfolin-4-il-fenil)-[3-(4-metil-tiofen-2- sulfonil)-3-aza-biciklo[3.1.0]heks-6-ilmetil]-amid; Tiofen-2-karboksilna kiselina [3-(4-hloro-benzensulfonil)-3-aza-biciklo[3.1 .OJheks- 6-ilmetil]-(3-fluoro-4-morfolin-4-il-fenil)-amid; 3-Hloro-tiofen-2-karboksilna kiselina [3-(4-terc-butil-benzensulfonil)-3-aza- biciklo[3.1.0]heks-6-ilmetil]-(3-fluoro-4-morfolin-4-il-fenil)-amid; Tiofen-2-karboksilna kiselina [3-(4-fluoro-benzensulfonil)-3-aza- biciklo[3.1.0]heks^-ilmetil]-(3-fluoro-4-morfolin-4-il-fenil)-amid; Tiofen-2-karboksilna kiselina [3-(4-terc-butil-benzensulfonil)-3-aza- biciklo[3.1.0]heks-6-ilmetil]-[4-(2-okso-pirolidin-1-il)-fenil]-amid; Tiofen-2-karboksilna kiselina [3-(benzo[b]tiofen-2-sulfonil)-3-aza- biciklo[3.1.0]heks-6-ilmetil]-(3-fluoro-4-morfolin-4-il-fenil)-amid; Tiofen-2-karboksilna kiselina [3-(bifenil-3-sulfonil)-3-aza-biciklo[3.1.0]heks-6- ilmetil]-(3-fluoro-4-morfolin-4-il-fenil)-amid; Tiofen-2-karboksilna kiselina [3-(4-terc-butil-benzensulfonil)-3-aza- biciklo[3.1.0]heks-6-ilmetil]-[2-(2-etoksi-etil)-1,2,3,4-tetrahidro-izohinolin-7-il]-amid; Tiofen-24xarboksilna kiselina (3-fluoro-4-morfolin-4-il-fenil)-(3-fenilmetansulfonil- 3-aza-biciklo[3.1.0]heks-6-ilmetil)-amid; 3-Hloro-tiofen-2-karboksilna kiselina [3-(4-terc-butil-benzensulfonil)-3-aza- biciklo[3.1.0)heks-6-ilmetil]-(6-morfolin-4-il-piridin-3-il)-amicl; Tiofen-2-karboksilna kiselina [3-(4-hloro-fenilmetansulfonil)-3-aza- biciklo[3.1.0]heks-6-ilmetil]-(3-fluoro-4-morfolin-4-il-fenil)-amid; 5-Fluoro-tiofen-2-karboksilna kiselina [3-(4-terc-butil-benzensulfonil)-3-aza- biciklo[3.1.0]heks-6-ilmetil]-(6-morfolin-4-il-piridin-3-il)-amid; Tiofen-2-karboksilna kiselina [3-(4-tecr-butil-benzensulfonil)-3-aza- biciklo[3.1.0]heks^-ilmetil]-[4-(morfolin-4-kart>onil)-fenil]-amid; 4-Metil-[1,2,3]tiadiazol-5-karboksilna kiselina [3-(4-terc-butil-benzensulfonil)-3- aza-biciklo[3.1.0]heks-6-ilmetil]-(6-morfolin-4-il-piridin-3-il)-amid; 1-Metil-1 H-pirol-2-karboksilna kiselina [3-(4-terc-butil-benzensulfonil)-3-aza- biciklo[3.1.0]heks^-ilmetil]-(6-morfolin-4-il-piridin-3-il)-amid; Tiofen-2-karboksilna kiselina (3-fluoro-4-morfolin-4-il-fenil)-[3-(hinolin-8-sulfonil)- 3-aza-biciklo[3.1.0]heks-6-ilmetil]-amid; Tiofen-2-karboksilna kiselina (3-fluoro-4-morfolin-4-il-fenil)-[3-(4-propil- benzensulfonil)-3-aza-biciklo[3.1.0]heks-6-ilmetil]-amid; Tiofen-2-karboksilna kiselina (3-fluoro-4-morfolin-4-il-fenil)-[3-(4-metoksi- benzensulfonil)-3-aza-biciklo[3.1.0]heks-6-ilmetil]-amid; Tiofen-2-karboksilna kiselina (3-fluoro-4-morfolin-4-il-fenil)-[3-(2-metoksi-4-metil- benzensulfonil)-3-aza-biciklo[3.1.0]heks-6-ilmetil]-amid; Tiofen-2-karboksilna kiselina (3-fluoro-4-morfolin-4-il-fenil)-[3-(4-trifluorometil- benzensulfonil)-3-aza-biciklo[3.1.0]heks-6-ilmetil]-amid; Tiofen-2-karboksilna kiselina (3-fluoro-4-morfolin-4-il-fenil)-[3-(izohinolin-5- sulfonil)-3-aza-biciklo[3.1.0]heks-6-ilmetil]-amid; Tiofen-2-karboksilna kiselina (3-fluoro-4-morfolin-4-il-fenil)-[3-(4-izopropil- benzensulfonil)-3-aza-biciklo[3.1.0]heks-6-ilmetil]-amid; Tiofen-2-karboksilna kiselina [3-(5-bromo-6-hloro-piridin-3-sulfonil)-3-aza- biciklo[3.1.0]heks-6-ilmetil]-(3-lfuoro-4-morfolin-4-il-fenil)-amid; Tiofen-2-karboksilna kiselina [3-(4-etil-benzensulfonil)-3-aza-biciklo[3.1.0]heks-6- ilmetil]-(3-fluoro-4-morfolin-4-il-fenil)-amid; Tiofen-2-karboksilna kiselina (3-fluoro-4-morfolin-4-il-fenil)-[3-(2-okso-2H- hromen-6-sulfonil)-3-aza-biciklo[3.1.0]heks-6-ilmetil]-amid; Tiofen-2-karboksilna kiselina (3-fluoro-4-morfolin-4-il-fenil)-[3-(4-fluoro- fenilmetansulfonil)-3-aza-biciklo[3.1.0]heks-6-ilmetil]-amid; Tiofen-2-karboksilna kiselina (3-fluoro-4-morfolin-4-il-fenil)-[3-(4-nitro- benzensulfonil)-3-aza-biciklo[3.1 0]heks-6-ilmetil]-amid; Tiofen-2-karboksilna kiselina (3-fluoro-4-morfolin-4-il-fenil)-[3-(4-trifluorometil- fenilmetansulfonil)-3-aza-biciklo[3.1.0]heks-6-ilmetil]-amid; Tiofen-2-karboksilna kiselina (3-fluoro-4-morfolin-4-il-fenil)-{3-[4-(piridin-4-iloksi)- benzensulfonil]-3-aza-biciklo[3.1.0]heks-6-ilmetil}-amid; 4-(64[(3-Fluoro-4-morfolin^-il-fenil)-(tiofen-2-kamonil)-amino]-metil}-3-aza- biciklo[3.1.0]heksan-3-sulfonil)-benzoeva kiselina; Tiofen-2-karboksilna kiselina [3-(bifenil-4-sulfonil)-3-aza-biciklo[3.1.0]heks-6- ilmetil]-(3-fluoro-4-morfolin-4-il-fenil)-amid; Tiofen-2-karboksilna kiselina [3-(4-butoksi-benzensulfonil)-3-aza- biciklo[3.1.0]heks-6-ilmetil]-(3-fluoro-4-morfolin-4-il-fenil)-amid; Tiofen-2-karboksilna kiselina [3-(4'-hloro-bifenil-3-sulfonil)-3-aza- biciklo[3.1.0]heks^-ilmetil]-(3-fluoro-4-morfolin-4-il-fenil)-amid; Tiofen-2-karboksilna kiselina [3-(4-acetil-benzensulfonil)-3-aza-biciklo[3.1 .Ojheks- 6-ilmetil]-(3-fluoro-4-morfolin-4-il-fenil)-amid; Ciklopropankarboksilna kiselina [3-(4-terc-butil-benzensulfonil)-3-aza- biciklo[3.1.0]heks-6-ilmetil]-(6-morfolin-4-il-piridin-3-il)-amid; Tiofen-2-karboksilna kiselina (3-fluoro-4-morfolin-4-il-fenil)-[3-(4-pentil- benzensulfonil)-3-aza-biciklo[3.1.0]heks-6-ilmetil]-amid; Ciklopentankarboksilna kiselina [3-(4-terc-butil-benzensulfonil)-3-aza- biciklo[3.1.0]heks-6-ilmetil]-(6-morfolin-4-il-piridin-3-il)-amid; Tiofen-2-karboksilna kiselina (3-fluoro-4-morfolin-4-il-fenil)-[3-(4-fenoksi- benzensulfonil)-3-aza-biciklo[3.1.0]heks-6-ilmetil]-amid; Ciklobutankarboksilna kiselina [3-(4-terc-butil-benzensulfonil)-3-aza- biciklo[3.1.0]heks-6-ilmetil]-(6-morfolin-4-il-piridin-3-il)-amid; 3-[4-(64[(3-Fluoro^-morfolin-4-il-fenil)-(tiofen-2-karbonil)-amino]-metil}-3-aza- biciklo[3.1.0]heksan-3-sulfonil)-fenil]-propionska kiselina metilestar; Tiofen-2-karboksilna kiselina [3-(4-acetilamino-benzensulfonil)-3-aza- biciklo[3.1.0]heks-6-ilmetil]-(3-fluoro-4-morfolin-4-il-fenil)-amid; N-[3-(4-terc-Butil-benzensulfonil)-3-aza-biciklo[3.1.0]heks-6-ilmetil]-4-metil-N-(6- morfolin-4-il-piridin-3-il)-benzamid; Tiofen-2-karboksilna kiselina {3-[4-(1,1-dimetil-propil)-benzensulfonil]-3-aza- biciklo[3.1.0]heks-6-ilmetil}-(3-fluoro-4-morfolin-4-il-fenil)-amid; Tiofen-2-karboksilna kiselina (3-fluoro-4-morfolin-4-il-fenil)-[3-(naftalin-2-sulfonil)- 3-aza-biciklo[3.1.0]heks-6-ilmetil]-amid; Tiofen-2-karboksilna kiselina [3-(4-terc-butil-benzensulfonil)-3-aza- biciklo[3.1.0]heks-6-ilmetil]-(6-morfolin-4-il-piridin-3-il)-amid; N-[3-(4-Etil-benzil)-3-aza-biciklo[3.1.0]heks-6-ilmetil]-N-(3-fluoro-4-morfolin-4-il- fenil)-izonikotinamid; Benzofuran-2-karboksilna kiselina [3-(4-etil-benzil)-3-aza-biciklo[3.1.0]heks-6- ilmetil]-(3-fluoro-4-morfolin-4-il-fenil)-amid; Furan-3-karboksilna kiselina [3-(4-etil-benzil)-3-aza-biciklo[3.1.0]heks-6-ilmetil]- (3-fluoro-4-morfolin-4-il-fenil)-amid;
N-{1 -[[3-(4-Etil-benzil)-3-aza-biciklo[3.1.0]heks-6-ilmetil]-(3-fluoro-4-morfolin-4-il- fenil)-karbamoil]-etil}-benzamid; 3-Bromo-tiofen-2-karboksilna kiselina [3-(4-etil-benzil)-3-aza-biciklo[3.1.0]heks-6- ilmetil]-(3-fluoro-4-morfolin-4-il-fenil)-amid; 3-Metil-furan-2-karboksilna kiselina [3-(4-etil-benzil)-3-aza-biciklo[3.1.0]heks-6- ilmetil]-(3-fluoro-4-morfolin-4-il-fenil)-amid; 5-Metil-izoksazol-3-karboksilna kiselina [3-(4-etil-benzil)-3-aza-biciklo[3.1.0]heks- 6-ilmetil]-(3-fluoro-4-morfolin-4-il-fenil)-amid; N-[3-(4-Etil-benzil)-3-aza-biciklo[3.1.0]heks-6-ilmetil]-N-(3-fluoro-4-morfolin-4-il- fenil)-2-metoksi-benzamid; 3-Metil-tiofen-2-karboksilna kiselina [3-(4-etil-benzil)-3-aza-biciklo[3.1.0]heks-6- ilmetil]-(3-fluoro-4-morfolin-4-il-fenil)-amid; N-[3-(4-Etil-benzil)-3-aza-biciklo[3.1.0]heks-6-ilmetil]-N-(3-fluoro-4-morfolin^-il- fenil)-4-metoksi-benzamid; 2,5-Dimetil-furan-3-karboksilna kiselina [3-(4-etil-benzil)-3-aza-biciklo[3.1 .OJheks- 6-ilmetil]-(3-fluoro-4-morfolin-4-il-fenil)-amid; N-[3-(4-Etil-benzil)-3-aza-biciklo[3^ fenil)-4-metil-benzamid; 5-Metil-tiofen-2-karboksilna kiselina [3-(4-etil-benzil)-3-aza-biciklo[3.1.0]heks-6- ilmetil]-(3-fluoro-4-morfolin-4-il-fenil)-amid; 5-terc-Butil-2-metil-2H-pirazol-3-karboksilna kiselina [3-(4-etil-benzil)-3-aza- biciklo[3.1.0]heks-6-ilmetil]-(3-fluoro-4-morfolin-4-il-fenil)-amid; N-[3-(4-Etil-benzil)-3-aza-biciklo[3.1.0]heks-6-ilmetil]-N-(3-fluoro-4-morfolin-4-il- f enil)-3,5-dimetoksi-benzamid; N-[3-(4-Etil-benzil)-3-aza-biciklo[3.1.0]heks-6-ilmetil]-N-(3-fluoro-4-morfolin-4-il- fenil)-3-metoksi-benzamid; 1,5-Dimetil-1 H-pirazol-3-karboksilna kiselina [3-(4-etil-benzil)-3-aza- biciklo[3.1.0]heks-6-ilmetil]-(3-fluoro-4-morfolin-4-il-fenil)-amid;
3- Etoksi-tiofen-2-karboksilna kiselina [3-(4-etil-benzil)-3-aza-biciklo[3.1.0]heks-6- ilmetil]-(3-fluoro-4-morfolin-4-il-fenil)-amid; lzoksazol-5-karboksilna kiselina [3-(4-etil-benzil)-3-aza-biciklo[3.1 0]heks-6- ilmetil]-(3-fluoro-4-morfolin-4-il-fenil)-amid;
1 -Metil-1 H-imidazol-2-karboksilna kiselina [3-(4-etil-benzil)-3-aza- biciklo[3.1.0]heks^-ilmetil]-(3-lfuoro-4-morfolin-4H'l-fenil)-am Furan-2-karboksilna kiselina [3-(4-etil-benzil)-3-aza-biciklo[3.1 0]heks-6-ilmetil]- (3-fluoro-4-morfolin-4-il-fenil)-amid; N-[3-(4-Etil-benzil)-3-aza-biciklo[3.1.0]heks-6-ilmetil]-N-(3-fluoro-4-morfolin-4-il- fenil)-2-metil-benzamid; Benzo[b]tiofen-2-karboksilna kiselina [3-(4-etil-benzil)-3-aza-biciklo[3.1.0]heks-6- ilmetil]-(3-fluoro-4-morfolin-4-il-fenil)-amid;
4- Cijano-N-[3-(4-etil-benzil)-3-aza-biciklo[3.1.0]heks-6-ilmetil]-N-(3-fluoro-4- morfolin-4-il-fenil)-benzamid; 4-Etil-N-[3-(4-etil-benzil)-3-aza-biciklo[3.1.0]heks-6-ilmetil]-N-(3-fluoro-4-morfolin- 4-il-fenil)-benzamid; 3-Hloro-tiofen-2-karboksilna kiselina [3-(4-etil-benzil)-3-aza-biciklo[3.1.0]heks-6- ilmetil]-(3-fluoro-4-morfolin-4-il-fenil)-amid; N-[3-(4-Etil-benzil)-3-aza-biciklo[3.1.0]heks-6-ilmetil]-N-(3-fluoro-4-morfolin^-il- fenil)-2-metilsulfanil-nikotinamid;
1- Metil-1 H-pirazol-3-karboksilna kiselina [3-(4-etil-benzil)-3-aza- biciklo[3.1.0]heks^-ilmetil]-(3-fluoro-4-morfolin-4-il-fenil)-amid; N-[3-(4-Etil-benzil)-3-aza-biciklo[3.1.0]heks-6-ilmetil]-2,4-difluoro-N-(3-fluoro-4- morfolin-4-il-fenil)-benzamid; N-[3-(4-Etil-benzil)-3-aza-biciklo[3.1.0]heks-6-ilmetil]-N-(3-fluoro-4-morfolin^-il- fenil)-nikotinamid; 3,5-Dimetil-1 H-pirol-2-karboksilna kiselina [3-(4-etil-benzil)-3-aza- biciklo[3.1.0]heks-6-ilmetil]-(3-fluoro-4-morfolin-4-il-fenil)-amid;
1 -Metii-1 H-pirol-2-karboksilna kiselina [3-(4-etil-benzil)-3-aza-biciklo[3.1.0]heks-6-ilmetil]-(3-fluoro-4-morfolin-4-il-fenil)-amid;
2- Metil-tiazol-4-karboksilna kiselina [3-(4-etil-benzil)-3-aza-biciklo[3.1.0]heks-6-ilmetil]-(3-fluoro-4-morfolin-4-il-fenil)-amid;
4- Bromo-N-[3-(4-etil-benzil)-3-aza-biciklo[3.1.0]heks-6-ilmetil]-N-(3-fluoro-4-morfolin-4-il-fenil)-benzamid;
5- Okso-pirolidin-2-karboksilna kiselina [3-(4-etil-benzil)-3-aza-biciklo[3.1.0]heks- 6-ilmetil]-(3-fluoro-4-morfolin-4-il-fenil)-amid; N-[3-(4-Etil-benzil)-3-aza-biciklo[3.1.0]heks-6-ilmetil]-N-(3-fluoro-4-morfolin-4-il- fenil)-2-(2-metoksi-fenil)-acetamid; N-[3-(4-Etil-benzil)-3-aza-biciklo[3.1.0]heks-6-ilmetil]-N-(3-fluoro-4-morfolin fenil)-2-(2-fluoro-fenil)-acetamid; 1-Acetil-pirolidin-2-karboksilna kiselina [3-(4-etil-benzil)-3-aza-biciklo[3.1.0]heks- 6-ilmetil]-(3-fluoro-4-morfolin-4-il-fenil)-amid; Tiofen-3-karboksilna kiselina [3-(4-etil-benzil)-3-aza-biciklo[3.1.0]heks-6-ilmetil]- (3-fluoro-4-morfolin-4-il-fenil)-amid; N-[3-(4-Etil-benzil)-3-aza-biciklo[3.1.0]heks-6H'lmetil]-N-(3-fluoro-4-morfolin-4-il- fenil)-2-piridin-3-il-acetamid; 5-Bromo-tiofen-2-karboksilna kiselina [3-(4-etil-benzil)-3-aza-biciklo[3.1.0]heks-6- ilmetil]-(3-fluoro-4-morfolin-4-il-fenil)-amid; N-[3-(4-Etil-benzil)-3-aza-biciklo[3.10]heks-6-ilmetil]-N-(3-fluoro-4-morfolin^-il- fenil)-2-o-tolil-acetamid; Tiofen-2-karboksilna kiselina [4-(4-acetil-[1,4]diazepan-1-il)-3-fluoro-fenil]-[3-(4- etil-benzil)-3-aza-biciklo[3.1.0]heks-6-ilmetil]-amid; Tiofen-2-karboksilna kiselina [6-(4-acetil-piperazin-1 -il)-piridin-3-il]-[3-(4-terc-butil- benzoil)-3-aza-biciklo[3.1.0]heks-6-ilmetil]-amid; Tiofen-2-karboksilna kiselina [3-(4-terc-butil-benzoil)-3-aza-biciklo[3.1,0]heks-6- ilmetill-CS^.S.e-tetrahidro^H-ll^'Jbipiridinil-S'-iO-amid; Tiofen-2-karboksilna kiselina [3-(4-terc-butil-benzoil)-3-aza-biciklo[3.1.0]heks-6- ilmetil]-[6-(5-metil-2,5-diaza-biciklo[2.2.1]hept-2-il)-piridin-3-il]-amid; Tiofen-2-karboksilna kiselina [3-(4-terc-butil-benzoil)-3-aza-biciklo[3.1 0]heks-6- ilmetil]-[6-(4-metil-piperazin-1-il)-piridin-3-il]-amid; Tiofen-2-karboksilna kiselina [3-(4-terc-butil-benzoil)-3-aza-biciklo[3.1.0]heks-6- ilmetilH6-[etil-(2-metoksi-etil)-amino]-piridin-3-il}-amid; Tiofen-2-karboksilna kiselina [3-(4-terc-butil-benzoil)-3-aza-biciklo[3.1.0]heks-6- ilmetil]-{6-[(1H-imidazol-2-ilmetil)-metil-amino]-piridin-3-il}-amid; Tiofen-2-karboksilna kiselina [3-(4-terc-butil-benzoil)-3-aza-biciklo[3.1.0]heks-6- ilmetil]-[6-(3-okso-piperazin-1-il)-piridin-3-il]-amid; Tiofen-2-karboksilna kiselina [3-(4-terc-butil-benzoil)-3-aza-biciklo[3.1.0]heks-6- ilmetil]-{6-[(2-metoksi-etil)-metil-amino]-piridin-3-il}-amid; Tiofen-2-karboksilna kiselina [3-(4-terc-butil-benzoil)-3-aza-biciklo[3.1.0]heks-6- ilmetil]-[6-(3-dimetilamino-pirolidin-1-il)-piirdin-3-il]-amid; Tiofen-2-karboksilna kiselina [3-(4-terc-butil-benzoil)-3-aza-biciklo[3.1.0]heks-6- ilmetil]-[6-(4-metil-[1,4]diazepan-1 -il)-piridin-3-il]-amid; Tiofen-2-karboksilna kiselina [3-(4-terc-butil-benzoil)-3-aza-biciklo[3.1.0]heks-6- ilmetil]-[6-(3-dietilamino-pirolidin-1-il)-piirdin-3-il]-amid; Tiofen-2-karboksilna kiselina (6-[1,3']bipirolidinil-1'-il-piridin-3-il)-[3-(4-terc-butil- benzoil)-3-aza-biciklo[3.1.0]heks-6-ilmetil]-amid; Tiofen-2-karboksilna kiselina [3-(4-terc-butil-benzoil)-3-aza-biciklo[3.1.0]heks-6- ilmetil]-[6-(3-morfolin-4-il-azetidin-1-il)-piridin-3-il]-amid; Tiofen-2-karboksilna kiselina [3-(4-terc-butil-benzoil)-3-aza-biciklo[3.1.0]heks-6- ilmetil]-[6-(8-metil-3,8-diaza-biciklo[3.2.1]oct-3-il)-piridin-3-il]-amid; Tiofen-2-karboksilna kiselina [3-(4-terc-butil-benzoil)-3-aza-biciklo[3.1.0]heks-6- ilmetil]-[6-(3-morfolin-4-il-pirolidin-1-il)-piridin-3-il]-amid; and Tiofen-2-karboksilna kiselina [3-(4-terc-butil-benzoil)-3-aza-biciklo[3.1.0]heks-6- ilmetil]-[6-(2,3-dihidro-5H-benzo[fl[1,4]oksazepin-4-il)-piridin-3-il]-amid.
YUP-2006/0190A 2003-10-14 2004-10-14 Biciklični /3.1.0/ derivati kao inhibitori transportera glicina RS20060190A (sr)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US51084603P 2003-10-14 2003-10-14
PCT/US2004/034083 WO2005037216A2 (en) 2003-10-14 2004-10-14 Bicyclic [3.1.0] derivatives as glycine transporter inhibitors

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RS20060190A true RS20060190A (sr) 2008-08-07

Family

ID=34465157

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
YUP-2006/0190A RS20060190A (sr) 2003-10-14 2004-10-14 Biciklični /3.1.0/ derivati kao inhibitori transportera glicina

Country Status (26)

Country Link
US (1) US7473787B2 (sr)
EP (1) EP1680124B1 (sr)
JP (2) JP4732354B2 (sr)
KR (1) KR20060095865A (sr)
CN (2) CN1867338A (sr)
AP (1) AP2006003592A0 (sr)
AU (1) AU2004281794B2 (sr)
BR (1) BRPI0415356A (sr)
CA (1) CA2542279C (sr)
CR (2) CR8333A (sr)
DK (1) DK1680124T3 (sr)
EA (1) EA009903B1 (sr)
EC (1) ECSP066504A (sr)
ES (1) ES2634841T3 (sr)
GE (1) GEP20104959B (sr)
IL (1) IL174299A (sr)
IS (1) IS8355A (sr)
MA (1) MA28094A1 (sr)
MX (1) MXPA06004279A (sr)
NO (1) NO337361B1 (sr)
NZ (1) NZ546012A (sr)
RS (1) RS20060190A (sr)
TN (1) TNSN06109A1 (sr)
UA (1) UA86037C2 (sr)
WO (1) WO2005037216A2 (sr)
ZA (1) ZA200602174B (sr)

Families Citing this family (31)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RS20060190A (sr) * 2003-10-14 2008-08-07 Pfizer Products Inc., Biciklični /3.1.0/ derivati kao inhibitori transportera glicina
GB0408774D0 (en) * 2004-04-20 2004-05-26 Glaxo Group Ltd Compounds
GB0408772D0 (en) * 2004-04-20 2004-05-26 Glaxo Group Ltd Compounds
CN101005838A (zh) 2004-06-22 2007-07-25 先灵公司 大麻素受体配体
NZ563238A (en) * 2005-04-08 2011-01-28 Pfizer Prod Inc Bicyclic [3.1.0] heteroaryl amides as type 1 glycine transport inhibitors
WO2007053499A2 (en) 2005-11-01 2007-05-10 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Compounds useful as antagonists of ccr2
US8067457B2 (en) 2005-11-01 2011-11-29 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Compounds useful as antagonists of CCR2
WO2007135527A2 (en) * 2006-05-23 2007-11-29 Pfizer Products Inc. Benzimidazolyl compounds
WO2008065500A2 (en) * 2006-11-30 2008-06-05 Pfizer Products Inc. Heteroaryl amides as type i glycine transport inhibitors
AU2008324525B2 (en) * 2007-11-05 2014-09-18 Merck Patent Gmbh 7-azaindole derivatives as selective 11-beta-hydroxysteroid dehydrogenase type 1 inhibitors
MX2011006169A (es) * 2008-12-12 2011-06-27 Univ Vanderbilt Inhibidores 3.3.0-biciclicos de giyt1 y metodos para hacer y utilizar los mismos.
KR20110117087A (ko) 2008-12-29 2011-10-26 벤더르빌트 유니버시티 3.1.0 비시클릭 ｇｌｙｔ1 억제제 및 그것을 제조 및 사용하는 방법
FR2944283B1 (fr) * 2009-04-14 2011-05-06 Sanofi Aventis Derives de n-°(2-aza-bicyclo°2.1.1!hex-1-yl)-aryl-methyl!- heterobenzamide, leur preparation et leur application en therapeutique
WO2010107115A1 (ja) 2009-03-19 2010-09-23 大正製薬株式会社 グリシントランスポーター阻害物質
JPWO2012036278A1 (ja) 2010-09-17 2014-02-03 大正製薬株式会社 グリシントランスポーター阻害物質
US9133116B2 (en) 2010-09-28 2015-09-15 Panacea Biotec Ltd. Bicyclic compounds
US9012489B2 (en) * 2011-08-03 2015-04-21 Boehringer Ingelheim International Gmbh Phenyl-3-aza-bicyclo[3.1.0]hex-3-yl-methanones and the use thereof as medicament
US9371282B2 (en) * 2013-05-17 2016-06-21 Centrexion Therapeutics Corporation Somatostatin receptor subtype 4 (SSTR4) agonists
CN103319645B (zh) * 2013-05-31 2016-08-10 南京洁雅新材料有限公司 一种水性金属保护剂及其生产工艺
ES2774923T3 (es) * 2014-04-28 2020-07-23 China Resources Pharmaceutical Holdings Company Ltd Derivados de isoquinolinsulfonilo como inhibidores de RHO quinasa
WO2017049176A1 (en) * 2015-09-16 2017-03-23 Metacrine, Inc. Farnesoid x receptor agonists and uses thereof
EP3350158A4 (en) 2015-09-16 2019-05-08 Metacrine, Inc. Farnesoid x receptor agonists and uses thereof
AU2016323992B2 (en) 2015-09-16 2021-05-06 Eli Lilly And Company Farnesoid X receptor agonists and uses thereof
JP2018532772A (ja) 2015-09-16 2018-11-08 メタクリン，インク． ファルネソイドｘ受容体アゴニストおよびそれらの使用
KR20220004174A (ko) * 2019-05-01 2022-01-11 베링거 인겔하임 인터내셔날 게엠베하 GlyT1 억제제의 고체 형태
WO2020243423A1 (en) 2019-05-31 2020-12-03 Ikena Oncology, Inc. Tead inhibitors and uses thereof
CA3142351A1 (en) 2019-05-31 2020-12-03 Ikena Oncology, Inc. Tead inhibitors and uses thereof
US12059408B2 (en) 2020-08-13 2024-08-13 Boehringer Ingelheim International Gmbh Treatment of cognitive impairment associated with schizophrenia
BR112023004774A2 (pt) 2020-10-13 2023-04-25 Boehringer Ingelheim Int Processo de retrabalho
TW202444703A (zh) 2021-09-14 2024-11-16 美商美國禮來大藥廠 Sstr4促效劑鹽
CN119039274A (zh) * 2023-05-29 2024-11-29 武汉熙瑞医药科技有限公司 3-氮杂-双环[3.1.0]己烷衍生物、其制备方法及其应用

Family Cites Families (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
SK113998A3 (en) * 1996-03-29 2001-05-10 Pfizer 6-phenylpyridyl-2-amine derivatives
CA2254833C (en) * 1996-05-31 2008-04-29 Allelix Neuroscience Inc. Pharmaceutical for treatment of neurological and neuropsychiatric disorders
WO2003027083A1 (en) * 2001-04-17 2003-04-03 Merck & Co., Inc. Bicyclo[3,1,0]hexane containing oxazolidinone antibiotic and derivatives thereof
IL161157A0 (en) * 2001-10-22 2004-08-31 Pfizer Prod Inc 3-azabicyclo (3.1.0) hexane derivatives as opioid receptor antagonists
US20050228017A1 (en) 2001-10-31 2005-10-13 Morphochem Aktiengesellschaft Fur Kombinatorische Chemie Novel anticancer compounds
GB0130696D0 (en) * 2001-12-21 2002-02-06 Smithkline Beecham Plc Chemical Compounds
ATE419236T1 (de) * 2002-07-08 2009-01-15 Ranbaxy Lab Ltd 3,6-disubstituierte azabicyclo-3.1.0 hexan- derivate als muscarinische rezeptorantagonisten
US7288562B2 (en) * 2002-08-23 2007-10-30 Ranbaxy Laboratories Limited Fluoro and sulphonylamino containing 3,6-disubstituted azabicyclo (3.1.0) hexane derivatives as muscarinic receptor antagonists
EP1626957A1 (en) * 2003-04-11 2006-02-22 Ranbaxy Laboratories Limited Azabicyclo derivatives as muscarinic receptor antagonists
RS20060190A (sr) * 2003-10-14 2008-08-07 Pfizer Products Inc., Biciklični /3.1.0/ derivati kao inhibitori transportera glicina
CA2540860A1 (en) * 2003-10-16 2005-04-28 Pfizer Products Inc. Preparation of 3-azabicyclo [3.1.0] hexane derivatives
EP1751115A4 (en) 2004-05-23 2010-10-20 Gerard M Housey THERAMUTEINMODULATOREN

Also Published As

Publication number Publication date
CR20110095A (es) 2011-03-09
CN101838271A (zh) 2010-09-22
KR20060095865A (ko) 2006-09-04
CA2542279C (en) 2011-08-09
CR8333A (es) 2007-08-14
CN1867338A (zh) 2006-11-22
JP2011157358A (ja) 2011-08-18
BRPI0415356A (pt) 2006-12-12
EP1680124A4 (en) 2009-05-13
MXPA06004279A (es) 2006-06-28
MA28094A1 (fr) 2006-08-01
CA2542279A1 (en) 2005-04-28
NZ546012A (en) 2009-12-24
US7473787B2 (en) 2009-01-06
UA86037C2 (ru) 2009-03-25
NO337361B1 (no) 2016-03-29
EP1680124B1 (en) 2017-05-31
EP1680124A2 (en) 2006-07-19
GEP20104959B (en) 2010-04-26
DK1680124T3 (en) 2017-08-21
WO2005037216A2 (en) 2005-04-28
ECSP066504A (es) 2006-10-10
ZA200602174B (en) 2007-04-25
JP4732354B2 (ja) 2011-07-27
ES2634841T3 (es) 2017-09-29
AU2004281794B2 (en) 2010-04-22
IS8355A (is) 2006-03-16
NO20062193L (no) 2006-05-15
TNSN06109A1 (fr) 2007-11-15
AP2006003592A0 (en) 2006-04-30
EA009903B1 (ru) 2008-04-28
US20050096375A1 (en) 2005-05-05
AU2004281794A1 (en) 2005-04-28
JP2007508374A (ja) 2007-04-05
WO2005037216A3 (en) 2005-08-04
EA200600513A1 (ru) 2006-08-25
IL174299A (en) 2011-12-29
IL174299A0 (en) 2006-08-01

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RS20060190A (sr) Biciklični /3.1.0/ derivati kao inhibitori transportera glicina
US8148408B2 (en) Selective substituted pyridine ligands for neuronal nicotinic receptors
JP7155102B2 (ja) Ｒｏｃｋ阻害剤としてのスピロ縮合環尿素
AU2019211382B2 (en) Aminopyrrolotriazines as kinase inhibitors
DK175678B1 (da) Forbindelser med afslappende aktivitet på glatte muskler i kar
US20050203146A1 (en) Amino-benzazoles as P2Y1 receptor inhibitors
EP2077992A2 (en) Indole antagonists of p2y1 receptor useful in the treatment of thrombotic conditions
JP2002525367A (ja) アルファ４インテグリンインヒビターとしてのフェニルアラニン誘導体
KR20110036044A (ko) 벤즈아제핀 유도체들 및 히스타민 ｈ3 길항제로서 이들의 용도
TW200304808A (en) N,N&#39;-substituted-1,3-diamino-2-hydroxypropane derivatives
SK17222002A3 (sk) Inhibítory serínových proteáz
JP2008500284A (ja) 血栓症の治療に有用なｐ２ｙ１レセプターのウレアアンタゴニスト
JP2024530952A (ja) ｐ５３変異体を標的とする化合物
US5245034A (en) Compound having vessel smooth muscle relaxation activity
US5216150A (en) Derivatives of isoquinoline (and naphthalene) sulfonamides
SK286687B6 (sk) Sulfónamidy, spôsob ich výroby, medziprodukty, liečivo a farmaceutická kompozícia s ich obsahom
CN119768169A (zh) 取代的稠合二环化合物以及相关的治疗方法
HK1148742A (en) Bicyclic [3.1.0] derivatives as glycine transporter inhibitors
CN105189498B (zh) 作为janus激酶抑制剂的孪位取代的氰基乙基吡唑并吡啶酮
HK1093312A (en) Bicyclic [3.1.0] derivatives as glycine transporter inhibitors
NZ734071B (en) Heterocyclylalkyne derivatives and their use as modulators of mglur5 receptors