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ES2774923T3 - Derivados de isoquinolinsulfonilo como inhibidores de RHO quinasa - Google Patents

Derivados de isoquinolinsulfonilo como inhibidores de RHO quinasa Download PDF

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ES2774923T3
ES2774923T3 ES15786613T ES15786613T ES2774923T3 ES 2774923 T3 ES2774923 T3 ES 2774923T3 ES 15786613 T ES15786613 T ES 15786613T ES 15786613 T ES15786613 T ES 15786613T ES 2774923 T3 ES2774923 T3 ES 2774923T3
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mmol
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compound
sulfonyl
group
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ES15786613T
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Lingyun Wu
Yuanshan Yao
Zhaoguo Chen
Shuhui Chen
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China Resources Pharmaceutical Holdings Co Ltd
Original Assignee
China Resources Pharmaceutical Holdings Co Ltd
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Abstract

Un compuesto de fórmula (I), o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, **(Ver fórmula)** en la que, R1, X se seleccionan, por separado e independientemente, del grupo que consiste en H, F, Cl, 5 Br, I, CN, OH, NH2, alquilo C1-3, alcoxi C1-3, alquilamino C1-3 y N,N-di(alquil C1-3)amino, en los que el alquilo C1-3 está opcionalmente sustituido con R01; R2 es **(Ver fórmula)** W es N(Rw1) o C(Rw2)(Rw3); L, Z se seleccionan, por separado e independientemente, del grupo que consiste en un enlace sencillo y C(Rz1)(Rz2); P es (CH2)q1; Q es (CH2)q2; y bien: (A) q1 se selecciona del grupo que consiste en 0, 1, 2, 3 y 4; y q2 se selecciona del grupo que consiste en 1, 2, 3 y 4: o bien (B) q1 se selecciona del grupo que consiste en 1, 2, 3 y 4; y q2 se selecciona del grupo que consiste en 0, 1, 2, 3 y 4; R3a, R3b, Rw1, Rw2, Rw3, Rz1, Rz2 se seleccionan, por separado e independientemente, del grupo que consiste en H, F, Cl, Br, I, CN, OH, NH2, alquilo C1-3, alcoxi C1-3, alquilamino C1-3, y N,N-di(alquil C1-3)amino, en los que el alquilo C1-3 está opcionalmente sustituido con R01; R01 se selecciona del grupo que consiste en F, Cl, Br, I, OH, NH2, el número de R01 es 1, 2 o 3; con la condición de que el compuesto de fórmula (I) no es **(Ver fórmula)**

Description

DESCRIPCIÓN
Derivados de isoquinolinsulfonilo como inhibidores de RHO quinasa
Campo de la invención
Esta invención se refiere a derivados de isoquinolinsulfonamida y sus composiciones farmacéuticas como inhibidores de RHO. Específicamente, esta invención se refiere a los compuestos de fórmula (I), o sus sales farmacéuticamente aceptables, como inhibidores de RHO.
Antecedentes de la invención
El fasudil, como inhibidor de RHO quinasa, puede suavizar la contracción de los vasos sanguíneos mediante la reducción de la fosforilación de la cadena ligera de miosina, reducir la tensión de las células endoteliales, mejorar la microcirculación de la sangre en el cerebro y evitar la aparición o el agravamiento del síndrome del robo. Al mismo tiempo, el fasudil puede antagonizar el efecto de citoquinas proinflamatorias, proteger a las neuronas frente a diversas formas de muerte celular y estimular la regeneración de los nervios. Existen pruebas que apoyan el papel del clorhidrato de fasudil en la estimulación de la recuperación de función nervioso y la reducción de la proporción de discapacidad en la clínica. Debido al limitado acceso a los servicios de salud y al nivel de concienciación de la enfermedad en las áreas rurales chinas, no puede lograrse un tratamiento ultratemprano de la trombolisis en la mayoría de los pacientes. Para los pacientes que se encuentran más allá de la ventana de trombolisis, existen opciones de tratamiento médico limitadas para reducir aún más el avance de la enfermedad y reconstruir la circulación sanguínea local. El fasudil produce efectos sobre ambos aspectos, y puede ofrecer unos efectos neuroprotectores y terapéuticos significativos sobre la enfermedad cerebrovascular isquémica. Este estudio del fasudil y sus análogos puede tener un impacto clínico significativo para reducir la tasa de discapacidad y mejorar la calidad de vida en pacientes con ictus.
El documento WO2004106325 describe una serie de compuestos de fórmula general (B-I) que pertenecen al profármaco del fasudil.
Figure imgf000002_0001
El documento US 2005/0272751 A1 describe compuestos de piperidina sustituida. El documento US 2009/0048223 A1 describe compuestos de sulfonamida. C. E. Allen et al,, Bioorg. Med. Chem., 21 (2013), 5707-5724 describen diazaspirociclos sustituidos con heteroarilo. Luo et al., PNAS, vol. 109, n.° 8, pp. 286-2865 indican que el inhibidor de STK33 quinasa BRD-8899 no produce ningún efecto sobre la viabilidad de células del cáncer dependiente de KRAS. A pesar de que estos compuestos de la técnica anterior pueden usarse como inhibidores de RHO quinasa, puede mejorarse su actividad, solubilidad, farmacocinética y otros aspectos de la actuación de los compuestos mencionados.
Sumario de la invención
La presente invención se define en y por las reivindicaciones adjuntas. Un objetivo de la presente invención es proporcionar un compuesto de fórmula (I), o una de sus sales farmacéuticamente aceptables:
Figure imgf000003_0001
en la que,
R1, X se seleccionan, por separado e independientemente, del grupo que consiste en H, F, Cl, Br, I, CN, OH, NH2, alquilo C1-3, alcoxi C1-3, alquilamino C1-3, y N,N-di(alquil C1-3)amino, en los que el alquilo C1-3 está opcionalmente sustituido con R01, R01 se selecciona del grupo que consiste en F, Cl, Br, I, OH, t NH2, el número de R01 es 1,2 o 3; R2 es
Figure imgf000003_0002
W es N(Rw1) o C(Rw2)(Rw3);
L, Z se seleccionan, por separado e independientemente, del grupo que consiste en un enlace sencillo y C(Rz1)(Rz2); P es (CH2)q1;
Q es (CH2)q2;
y bien:
(A) q1 se selecciona del grupo que consiste en 0, 1,2, 3 y 4; y q2 se selecciona del grupo que consiste en 1,2, 3 y 4: o bien
(B) q1 se selecciona del grupo que consiste en 1, 2, 3 y 4; y q2 se selecciona del grupo que consiste en 0, 1, 2, 3 y 4; R3a, R3b, Rw1, Rw2, Rw3, Rz1, Rz2 se seleccionan, por separado e independientemente, del grupo que consiste en H, F, Cl, Br, I, CN, OH, NH2, alquilo C1-3, alcoxi C1-3, alquilamino C1-3, y N,N-di(alquil C1-3)amino, en los que el alquilo C1-3 está opcionalmente sustituido con R01;
R01 se selecciona del grupo que consiste en F, Cl, Br, I, OH, NH2, el número de R01 es 1, 2 o 3;
el compuesto de fórmula (I) no es:
Figure imgf000004_0001
En cierta realización de esta invención, R2 es
Figure imgf000004_0002
en la que L, Z, P, Q, W, R3a, R3b, Rw1, Rw2, Rw3, Rz1, Rz2 y R01 son como se define en la reivindicación 1, y q1 se selecciona del grupo que consiste en 0, 1,2, 3 y 4; y q2 se selecciona del grupo que consiste en 1,2, 3 y 4.
En cierta realización de esta invención, el mencionado R1 se selecciona del grupo que consiste en H, F, Cl, Br, I, metilo, difluorometilo, trifluorometilo, y metoxilo; X se selecciona del grupo que consiste en H y OH.
En cierta realización de esta invención, el mencionado resto de
Figure imgf000004_0003
se selecciona del grupo que consiste en:
Figure imgf000004_0004
En cierta realización de esta invención, en el mencionado compuesto, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, el mencionado R2 se selecciona del grupo que consiste en
Figure imgf000005_0001
en las que uno de D y E es un enlace sencillo, y el otro es metileno; G se selecciona de (CH2)g; T se selecciona de (CH2)t; y bien: (A) g se selecciona del grupo que consiste en 0, 1,2, 3 y 4, y t se selecciona del grupo que consiste en 1, 2, 3 y 4; o bien (B) g se selecciona del grupo que consiste en 1, 2, 3 y 4, y t se selecciona del grupo que consiste en 0, 1, 2, 3 y 4.
En cierta realización de esta invención, g se selecciona del grupo que consiste en 0, 1, 2, 3 y 4, y t se selecciona del grupo que consiste en 1, 2, 3 y 4.
En cierta realización de esta invención, el mencionado g se selecciona del grupo que consiste en 1, 2, 3 y 4, y t se selecciona del grupo que consiste en 0 y 1.
En cierta realización de esta invención, el mencionado R3b se selecciona de NH2.
En cierta realización de esta invención, el mencionado R2 se selecciona del grupo que consiste en
Figure imgf000005_0002
En cierta realización de esta invención, el mencionado R2 se selecciona de
Figure imgf000005_0003
en la que Y se selecciona de (CH2)y; M se selecciona de (CH2)m; y bien (A) y se selecciona del grupo que consiste en 1,2 y 3; y m se selecciona del grupo que consiste en 0 y 1; o bien (B) y se selecciona del grupo que consiste en 0, 1, 2 y 3; y m es 1. En ciertas realizaciones, y se selecciona del grupo que consiste en 1, 2 y 3; y m se selecciona del grupo que consiste en 0 y 1.
En cierta realización de esta invención, el mencionado R2 se selecciona del grupo que consiste en
Figure imgf000005_0004
Figure imgf000006_0001
En cierta realización de esta invención, el mencionado R2 se selecciona del grupo que consiste en
Figure imgf000006_0002
Figure imgf000007_0001
Figure imgf000008_0001
Otro objetivo de la invención es proporcionar una composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz del mencionado compuesto, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, y vehículos farmacéuticamente aceptables.
Otro objetivo de la presente invención es proporcionar el mencionado compuesto, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, o la composición farmacéutica para su uso en la prevención o el tratamiento de diversas enfermedades provocadas por la vasoconstricción, en las que dichas enfermedades incluyen embolia cerebral, isquemia cerebral, lesión cerebral, insuficiencia vertebrobasilar, angioespasmo cerebral provocado por una hemorragia subaracnoidea, angina, glaucoma, hipertensión, fibrosis.
La expresión "farmacéuticamente aceptable" se emplea en la presente para referirse a aquellos compuestos, materiales, composiciones y/o formas de dosificación que son adecuados, dentro del alcance del criterio médico, para su uso en contacto con los tejidos de seres humanos y animales sin una excesiva toxicidad, irritación, respuesta alérgica u otros problemas o complicaciones en correspondencia con una proporción de beneficio/riesgo razonable.
La expresión "sal farmacéuticamente aceptable" incluye una sal de un compuesto de la invención que se prepara a partir de una base o un ácido relativamente no tóxico del compuesto de la invención que tiene sustituyentes concretos. Cuando el compuesto de la invención contiene un grupo funcional relativamente ácido, puede obtenerse una sal de adición de bases poniendo en contacto una forma neutra de dicho compuesto con una cantidad suficiente de una base deseada, en forma pura o en un disolvente inerte adecuado. Los ejemplos de sales de adición de bases farmacéuticamente aceptables incluyen sales de sodio, potasio, calcio, amonio, amina orgánica o magnesio, o sales similares. Cuando el compuesto de la invención contiene un grupo funcional relativamente básico, pueden obtenerse una sal de adición de ácidos poniendo en contacto una forma neutra de dicho compuesto con una cantidad suficiente de un ácido deseado, en forma pura o en un disolvente inerte adecuado. Los ejemplos de sales de adición de ácidos farmacéuticamente aceptables incluyen sales de ácidos inorgánicos, que incluye ácido clorhídrico, bromhídrico, nítrico, carbónico, carbonhídrico, fosfórico, fosforhídrico, difosforhídrico, sulfúrico, sulfurhídrico, yodhídrico o fosforoso, y similares; así como sales de ácidos orgánicos, que incluyen ácido acético, propiónico, isobutírico, maleico, malónico, benzoico, succínico, subérico, fumárico, láctico, mandélico, ftálico, bencensulfónico, p-tolilsulfónico, cítrico, tartárico, metansulfónico o similares; y también sales de aminoácidos (tales como arginato y similares), y sales de ácidos orgánicos, tales como ácido glucurónico y similares (véase, Berge et al, "Pharmaceutical Salts", Journal of Pharmaceutical Science, 66:1-19 (1977)). Ciertos compuestos específicos de la invención contienen funcionalidades básicas y ácidas que permiten convertir los compuestos en sus sales de adición de bases o de ácidos.
La forma neutra del compuesto preferiblemente se regenera poniendo en contacto la sal con una base o un ácido, y después aislando los compuestos de origen de la manera convencional. La forma de origen del compuesto se diferencia de sus diversas formas salinas en ciertas propiedades físicas, tales como la solubilidad en disolventes polares.
Tal como se emplea en la presente, las "sales farmacéuticamente aceptables" se refieren a derivados de los compuestos de la invención, en los que el compuesto de origen se modifica preparando una sal con un ácido o una base. Los ejemplos de sales farmacéuticamente aceptables incluyen, pero no se limitan a sales de ácidos minerales u orgánicos de grupos básicos, tales como aminas; sales alcalinas u orgánicas de grupos ácidos, tales como ácidos carboxílicos; y similares. Las sales farmacéuticamente aceptables incluyen las sales no tóxicas convencionales o las sales de amonio cuaternario del compuesto de origen formadas, por ejemplo, a partir de ácidos inorgánicos u orgánicos no tóxicos. Dichas sales no tóxicas convencionales incluyen, pero no se limitan a las derivadas de ácidos inorgánicos y orgánicos seleccionados de ácido 2-acetoxibenzoico, 2-hidroxietansulfónico, acético, ascórbico, bencensulfónico, benzoico, bicarbónico, carbónico, cítrico, edético, etandisulfónico, etansulfónico, fumárico, glucoheptónico, glucónico, glutámico, glicólico, bromhídrico, clorhídrico, yodhídrico, ácidos de hidroxilo, ácido hidroxinaftoico, isetiónico, láctico, lactobiónico, laurilsulfónico, maleico, málico, mandélico, metansulfónico, nítrico, oxálico, pamoico, pantoténico, fenilacético, fosfórico, poligalacturónico, propiónico, salicílico, esteárico, subacético, succínico, sulfámico, sulfanílico, sulfúrico, tánico, tartárico, y toluensulfónico.
Las sales farmacéuticamente aceptables de la presente invención pueden sintetizarse a partir del compuesto de origen que contiene un resto básico o ácido por medio de métodos químicos convencionales. En general, dichas sales pueden prepararse haciendo reaccionar las formas de ácido o base libre de estos compuestos con una cantidad estequiométrica de la base o ácido apropiado en agua o en un disolvente orgánico, o en una mezcla de ambos; en general, se prefiere un medio no acuoso, tal como éter, acetato de etilo, etanol, isopropanol, o acetonitrilo, o similares.
Además de las formas salinas, la presente invención proporciona compuestos que están en forma de profármaco. Los profármacos de los compuestos descritos en la presente sufren cambios químicos con facilidad bajo condiciones fisiológicas para proporcionar los compuestos de la invención. Además, los profármacos pueden convertirse en los compuestos de la invención mediante métodos químicos o bioquímicos en un entorno in vivo.
Ciertos compuestos de la invención pueden existir en formas no solvatadas o en formas solvatadas, que incluyen las formas hidratadas. En general, las formas solvatadas son equivalentes a las formas no solvatadas, y todas se incluyen en el alcance de la presente invención.
Ciertos compuestos de la invención pueden poseer átomos de carbono asimétricos (centros ópticos) o dobles enlaces; todos los racematos, diastereómeros, isómeros geométricos e isómeros individuales están incluidos dentro del alcance de la presente invención.
Las representaciones gráficas de los compuestos racémicos, ambiescalémicos y escalémicos o enantioméricamente puros empleados en la presente se extraen de Maehr, J. Chem. Ed., 1985, 62:114-120. Se emplean cuñas macizas y rayadas para indicar la configuración absoluta de un estereocentro, a menos que se indique lo contrario. Cuando los compuestos descritos en la presente contienen dobles enlaces olefínicos u otros centros de asimetría geométrica, y a menos que se indique lo contrario, se pretende que los compuestos incluyan ambos isómeros geométricos E y Z. De modo similar, se incluyen todas las formas tautómeras.
Los compuestos de la invención pueden existir en formas geométricas o estereoisoméricas concretas. La invención contempla todos estos compuestos, que incluyen los cís- y frans-isómeros, (-)- y (+)-enantiómeros, (R)- y (S)-enantiómeros, diastereómeros, (D)-isómeros, (L)-isómeros, sus mezclas racémicas y otras mezclas de estos, tales como mezclas enantiomérica o diastereoméricamente enriquecidas, y todas estas mezclas se incluyen en el alcance de la invención. Otros átomos de carbono asimétricos pueden estar presentes en un sustituyente, tal como un grupo alquilo. Se pretende que todos estos isómeros, así como sus mezclas, se incluyan en esta invención.
Los (R)- y (S)-isómeros y D- y L-isómeros ópticamente activos puede prepararse usando sintones quirales o reactivos quirales, u otras técnicas convencionales. Si se desea un enantiómero concreto de un compuesto de la presente invención, este puede prepararse mediante síntesis asimétrica, o mediante derivatización con un auxiliar quiral, y la mezcla diastereomérica resultante se separa y el grupo auxiliar se escinde para proporcionar los enantiómeros deseados puros. Como alternativa, cuando la molécula contiene un grupo funcional básico (tal como un grupo amino) o un grupo funcional ácido (tal como un grupo carboxilo), pueden formarse sales diastereoméricas con un ácido o base ópticamente activo apropiado, seguido de la resolución de los diastereómeros mediante medios generales conocidos en la técnica, y la posterior recuperación de los enantiómeros puros. Además, la separación de los enantiómeros y diastereómeros se logra con frecuencia mediante una cromatografía empleando fases quirales estacionarias, opcionalmente en combinación con una derivatización química (por ejemplo, formación de carbamatos a partir de aminas).
Los compuestos de la invención también pueden contener proporciones no naturales de isótopos atómicos en uno o más de los átomos que constituyen dichos compuestos. Por ejemplo, los compuestos pueden radiomarcarse con isótopos radiactivos, tales como, por ejemplo, tritio (3H), yodo-125 (12I) o carbono-14 (14C). Todas las variaciones isotópicas de los compuestos de la invención, tanto si no radiactivos como si no lo son, pretenden estar incluidos dentro del alcance de la presente invención.
La expresión "vehículo o portador farmacéuticamente aceptable" se refiere a cualquier medio de formulación o vehículo que es capaz de transportar una cantidad eficaz de un agente activo de la invención sin efectos secundarios tóxicos a un hospedante o paciente. Los vehículos representativos incluyen agua, aceites vegetales y minerales, bases de cremas, bases de lociones, bases de ungüentos y similares. Estas bases incluyen agentes suspensores, espesantes, potenciadores de la penetración y similares. Su formulación es muy conocida por los expertos en la técnica de los cosméticos y los productos farmacéuticos tópicos. Puede encontrarse más información acerca de los vehículos en Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 21a ed., Lippincott, Williams & Wilkins (2005).
El término "excipientes" significa, de modo convencional, los portadores, diluyentes y/o vehículos necesarios para formular composiciones farmacéuticas eficaces.
Las expresiones "cantidad eficaz" o "cantidad terapéuticamente eficaz" de un fármaco o agente farmacológicamente activo se refieren a una cantidad no tóxica, pero suficiente, del fármaco o agente que proporciona el efecto deseado. En las formas de dosificación oral de la presente descripción, una "cantidad eficaz" de un agente activo de la composición se refiere a la cantidad necesaria del agente activo para proporcionar el efecto deseado cuando se usa en combinación con el otro agente activo de la composición. La cantidad que es "eficaz" variará de un sujeto a otro, dependiendo de la edad y la condición general del receptor, y los expertos en la técnica pueden determinar un agente activo concreto y una cantidad eficaz apropiada en un caso individual usando la experimentación habitual.
Las expresiones "ingrediente activo", "agente terapéutico", "sustancia activa" o "agente activo" significan una entidad química que puede ser eficaz para tratar un trastorno, una enfermedad o una afección diana.
El término "sustituido" significa que uno o más hidrógenos cualesquiera en un átomo indicado son reemplazados por un sustituyente, que incluye deuterio y un variante del hidrógeno, con la condición de que la valencia del átomo indicado sea normal y que el compuesto sustituido sea estable. Cuando un sustituyente es ceto (es decir, =O), esto significa que se han reemplazado 2 átomos de hidrógeno. Los sustituyentes ceto no están presentes en restos aromáticos. La expresión "opcionalmente sustituido" significa que el átomo indicado puede estar sustituido o no sustituido y, a menos que se indique lo contrario, la especie y el número de los sustituyentes pueden proporcionarse de modo arbitrario según puedan conseguirse por medio de la química.
Cuando cualquier variable (por ejemplo, R) aparece más de una vez en el constituyente o la estructura de un compuesto, su definición, cada vez que aparece, es independiente. Así, por ejemplo, si un grupo está sustituido con 0-2 R, entonces dicho grupo puede estar opcionalmente sustituido con hasta dos grupos R, y R, cada vez que aparece, tiene independientemente opciones. Además, también están permitidas combinaciones de sustituyentes y/o variables solo si dichas combinaciones producen compuestos estables.
Cuando una variable se selecciona de un enlace sencillo, esto indica que los dos grupos radicales conectados con el enlace sencillo están enlazados directamente, por ejemplo, cuando L representa un enlace sencillo, A-L-Z es realmente A-Z.
Cuando un enlace a un sustituyente se muestra atravesando un enlace que conecta dos átomos en un anillo, entonces dicho sustituyente puede estar enlazado a cualquier átomo del anillo. Cuando un sustituyente se lista sin indicar el átomo a través del cual dicho sustituyente se enlaza al compuesto de una fórmula general que incluye los no especificados, entonces dicho sustituyente puede estar enlazado a través de cualquiera de los átomos. Están permitidas combinaciones de sustituyentes y/o variables solo si dichas combinaciones producen compuestos estables.
Los sustituyentes de los radicales alquilo y heteroalquilo se denominan genéricamente "sustituyentes del grupo alquilo", y pueden ser uno o más seleccionados de los siguientes grupos, pero sin limitarse a ellos: -R', -OR', =O, =NR', =N-OR',-NR'R", -SR', -halógeno, -SiR'R"R'", OC(O)R', -C(O)R', -CO2R', -CONR'R", -OC(O)NR'R", -NR"C(O)R', NR' C(O)NR"R'", -NR"C(O)2R', -NR -C(NR'R"R"')=NR"", NR""C(NR'R")=NR"', -S(O)R', -S(O)2R', S(O)2NR'R", NR"SO2R', -CN, -NO2, -N3, -CH(Ph)2, y fluoro(alquilo C1 -C4), con un número de sustituyentes que varía de cero a (2m'+1), en la que m' es el número total de átomos de carbono en dicho radical. R', R", R"', R"" y R.. son preferiblemente cada uno independientemente hidrógeno, heteroalquilo sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido (por ejemplo, arilo sustituido con 1-3 halógenos), alquilo sustituido o no sustituido, grupos alcoxi o tioalcoxi, o grupos arilalquilo. Cuando un compuesto de la invención incluye más de un grupo R, por ejemplo, cada uno de los grupos R se selecciona independientemente, así como cada uno de los grupos R', R", R"', R"" y R""' cuando más de uno de estos grupos está presente. Cuando R' y R" están unidos al mismo átomo de nitrógeno, pueden combinarse con el átomo de nitrógeno para formar un anillo de 5, 6 o 7 miembros, Por ejemplo, -NR'R" incluye, pero no se limita a 1 -pirrolidinilo y 4-morfolinilo. A partir del anterior análisis de los sustituyentes, los expertos en la técnica entenderán que el término "alquilo" pretende incluir grupos constituidos por átomos de carbono que se unen a grupos distintos de grupos hidrógeno, tales como haloalquilo (por ejemplo, -CF3 y -CH2CF3) y acilo (por ejemplo, -C(O)c H3, -C(O)CF3,-C(O)CH2OCH3, y similares).
Similar a los sustituyentes descritos para el radical alquilo, los sustituyentes de los grupos arilo y heteroarilo se denominan genéricamente "sustituyentes del grupo arilo". Los sustituyentes se selecciona, por ejemplo, de: -R', -OR', -NR'R", -SR', -halógeno, -SiR'R"R"', OC(O)R', -C(O)R', -CO2R', -CONR'R", -OC(O)NR'R", -NR"C(O)R', NR' C(O)NR"R"', -NR"C(O)2R', -NR'""-C(NR'R"R'")=NR"", NR"" C(NR'R")=NR'", -S(O)R', -S(O)2R',-S(O)2NR'R", NR"SO2R', -CN, -NO2, -N3, -CH(Ph)2, fluoro(alcoxi C1-C4), y fluoro(alquilo C1-C4), etc., con un número que varía de cero al número total de valencias abiertas del anillo aromático; en los que R', R", R"', R"" y R""' preferiblemente se seleccionan independientemente de hidrógeno, alquilo sustituido o no sustituido, heteroalquilo sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido, y heteroarilo sustituido o no sustituido. Cuando un compuesto de la invención incluye más de un grupo R, por ejemplo, cada uno de los grupos R se selecciona independientemente, así como cada uno de los grupos R', R", R"', R"" y R..cuando más de uno de estos grupos está presente.
Dos de los sustituyentes sobre átomos adyacentes del anillo de arilo o heteroarilo pueden estar opcionalmente reemplazados por un sustituyente de fórmula -T-C(O)-(CRR')q-U-, en la que T y U se seleccionan independientemente de -NR-, -O-,-CRR'- o un enlace sencillo, y q es un número entero de 0 a 3. Como alternativa, dos de los sustituyentes sobre átomos adyacentes del anillo de arilo o heteroarilo pueden estar opcionalmente reemplazados por un sustituyente de fórmula -A(CH2)rB-, en la que A y B se seleccionan independientemente de -CRR'-, -O-, -n R-, -S-, -S(O)-, S(O)2-, -S(O)2NR'- o un enlace sencillo, y r es un número entero de 1 a 4. Uno de los enlaces sencillos del nuevo anillo formado de esta manera puede estar opcionalmente reemplazado por un doble enlace. Como alternativa, dos de los sustituyentes sobre átomos adyacentes del anillo de arilo o heteroarilo pueden estar opcionalmente reemplazados por un sustituyente de fórmula -A(CH2)rB-, en la que s y d se seleccionan por separado e independientemente de los números enteros 0 a 3, y X es -O-, -NR'-, -S-, -S(O)-, -S(O)2-, o -S(O)2NR'-. Los sustituyentes R, R', R" y R'" preferiblemente se seleccionan por separado e independientemente de hidrógeno y alquilo (C1-C6) sustituido o no sustituido.
Los términos "halo" o "halógeno", por sí solos o como parte de otro sustituyente, significan, a menos que se indique lo contrario, un átomo de flúor, cloro, bromo o yodo. Además, el término "haloalquilo" pretende incluir monohaloalquilo y polihaloalquilo. Por ejemplo, la expresión "haloalquilo (C1-C4)" pretende incluir, pero no se limita a trifluorometilo, 2,2,2-trifluoroetilo, 4-clorobutilo, 3-bromopropilo y similares.
Los ejemplos de haloalquilo incluyen, pero no se limitan a trifluorometilo, triclorometilo, pentafluoroetilo, y pentacloroetilo. "Alcoxi" representa un grupo alquilo, tal como se definió anteriormente, con el número indicado de átomos de carbono unidos a través de un puente de oxígeno. Alcoxi C1-6 pretende incluir grupos alcoxi C1, C2, C3, C4, C5, y C6. Los ejemplos de alcoxi incluyen, pero no se limitan a metoxi, etoxi, n-propoxi, i-propoxi, n-butoxi, sbutoxi, t-butoxi, n-pentoxi, y s-pentoxi. "Cicloalquilo" pretende incluir grupos de anillo saturados, tales como ciclopropilo, ciclobutilo o ciclopentilo. Cicloalquilo 3-7 pretende incluir grupos cicloalquilo C3, C4, C5, C6, y C7. "Alquenilo" pretende incluir cadenas hidrocarbonadas de configuración lineal o ramificada y uno o más enlaces carbono-carbono insaturados que pueden aparecer en cualquier punto estable a lo largo de la cadena, tales como etenilo y propenilo.
El término "halo" o "halógeno" se refiere a flúor, cloro, bromo y yodo.
Tal como se emplea en la presente, el término "hetero" significa, a menos que se indique lo contrario, "heteroátomo" o "heterorradical" (es decir, un radical que contiene un heteroátomo), que incluye átomos distintos del carbono (C) e hidrógeno (H), y que también incluye los radicales que contienen estos heteroátomos mencionados anteriormente. Los ejemplos incluyen oxígeno (O), nitrógeno (N), azufre (S), silicio (Si), germanio (Ge), aluminio (Al) y boro (B), y también incluyen -C(=O)N(H)-, -N(H)-,-C(=NH)-, -S(=O)2 N(H)-, o -S(=O)N(H)- opcionalmente sustituidos.
"Anillo o ciclo" significa un cicloalquilo, heterocicloalquilo, cicloalquenilo, heterocicloalquenilo, cicloalquinilo, heterocicloalquinilo, arilo, o heteroarilo sustituidos o no sustituidos. El denominado anillo incluye restos de monoanillo, bianillo, espiroanillo, anillos condensados y con puente. El número de átomos en un anillo generalmente se define como el número de miembros del anillo. Por ejemplo, un "anillo de 5 a 7 miembros" significa que están presentes de 5 a 7 en la disposición circular. A menos que se indique lo contrario, el anillo opcionalmente incluye de uno a tres heteroátomos. Así, la expresión "anillo de 5 a 7 miembros" incluye, por ejemplo, fenilo, piridinilo y piperidinilo. La expresión "anillo heterocicloalquilo de 5 a 7 miembros", por otra parte, incluye piridinilo y piperidinilo, pero no fenilo. El término "anillo" incluye además un sistema de anillo que comprende al menos un anillo, en el que cada "anillo" se define independientemente como se indicó anteriormente.
El término "heterociclo" o "heterociclilo" significa un anillo monocíclico, bicíclico o tricíclico estable que contiene un heteroátomo o heterorradical, que puede estar saturado, parcialmente insaturado o insaturado (aromático), e incluye átomos de carbono y 1, 2, 3, o 4 heteroátomos del anillo seleccionados independientemente del grupo que consiste en N, O y S, en los que cualquiera de los anillos heterocíclicos definidos anteriormente puede estar condensado con un anillo de benceno para formar un grupo bicíclico. Los heteroátomos de nitrógeno y azufre pueden estar opcionalmente oxidados (es decir, NO y S(O)p, p es 1 o 2). El átomo de nitrógeno puede estar sustituido o no sustituido (es decir, N o NR, en el que R es H u otro sustituyente, ya definido en la presente). El anillo heterocíclico puede estar unido a su grupo colgante en cualquier heteroátomo o átomo de carbono que produzca una estructura estable. Los anillos heterocíclicos descritos en la presente pueden estar sustituidos en un átomo de carbono o en un átomo de nitrógeno, si el compuesto resultante es estable. Un nitrógeno en el heterociclo puede estar opcionalmente cuaternizado. En una realización preferida, cuando el número total de átomos de S y O en el heterociclo es mayor que 1, entonces estos heteroátomos no están adyacentes entre sí. En otra realización preferida, el número total de átomos S y O en el heterociclo no es mayor que 1. Tal como se emplea en la presente, la expresión "grupo heterocíclico aromático" o "heteroarilo" significa un anillo aromático monocíclico o bicíclico de 5, 6 o 7 miembros o heterocíclico bicíclico de 7, 8, 9 o 10 miembros estable, que incluye átomos de carbono y 1, 2, 3 o 4 heteroátomos seleccionados independientemente del grupo que consiste en N, O y S. El átomo de nitrógeno puede estar sustituido o no sustituido (es decir, N o NR, en el que R es H u otros sustituyentes, ya definidos en la presente). Los heteroátomos de nitrógeno y azufre pueden estar opcionalmente oxidados (es decir, NO y S(O)p, p es 1 o 2). Se advertirá que el número total de átomos S y O en el heterociclo aromático no es mayor que 1. Los anillos con puente también se incluyen en la definición de heterociclo. Un anillo con puente aparece cuando uno o más átomos (concretamente, C, O, N, o S) enlazan dos átomos de carbono o nitrógeno no adyacentes. Los anillos con puente preferidos incluyen, pero no se limitan a un átomo de carbono, dos átomos de carbono, un átomo de nitrógeno, dos átomos de nitrógeno y un grupo carbono-nitrógeno. Se advertirá que un puente siempre convierte un anillo monocíclico en un anillo tricíclico. En un anillo con puente, los sustituyentes en el anillo también pueden estar presentes en el puente.
Los ejemplos de heterociclo incluyen, pero no se limitan a acridinilo, azocinilo, benzimidazolilo, benzofuranilo, benzotiofuranilo, benzotiofenilo, benzoxazolilo, benzoxazolinilo, benztiazolilo, benztriazolilo, benztetrazolilo, benzisoxazolilo, benzisotiazolilo, benzimidazolinilo, carbazolilo, 4aH-carbazolilo, carbolinilo, cromanilo, cromenilo, cinolinilo, decahidroquinolinilo, 2H,6H-1,5,2-ditiazinilo, dihidrofuro[2,3-b]tetrahidrofurano, furanilo, furazanilo, imidazolidinilo, imidazolinilo, imidazolilo, 1 H-indazolilo, indolenilo, indolinilo, indolizinilo, indolilo, 3H-indolilo, isobenzofuranilo, isocromanilo, isoindazolilo, isoindolinilo, isoindolilo, isoquinolinilo, isotiazolilo, isoxazolilo, metilendioxifenilo, morfolinilo, naftiridinilo, octahidroisoquinolinilo, oxadiazolilo, 1,2,3-oxadiazolilo, 1,2,4-oxadiazolilo, 1,2,5-oxadiazolilo, 1,3,4-oxadiazolilo, oxazolidinilo, oxazolilo, oxindolilo, pirimidinilo, fenantridinilo, fenantrolinilo, fenazinilo, fenotiazinilo, fenoxatinilo, fenoxazinilo, ftalazinilo, piperazinilo, piperidinilo, piperidonilo, 4-piperidonilo, piperonilo, pteridinilo, purinilo, piranilo, pirazinilo, pirazolidinilo, pirazolinilo, pirazolilo, piridazinilo, piridooxazol, piridoimidazol, piridotiazol, piridinilo, piridilo, pirimidinilo, pirrolidinilo, pirrolinilo, 2H-pirrolilo, pirrolilo, quinazolinilo, quinolinilo, 4H-quinolizinilo, quinoxalinilo, quinuclidinilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidroisoquinolinilo, tetrahidroquinolinilo, tetrazolilo, 6H-1,2,5-tiadiazinilo, 1,2,3-tiadiazolilo, 1,2,4-tiadiazolilo, 1,2,5-tiadiazolilo, 1,3,4-tiadiazolilo, tiantrenilo, tiazolilo, tienilo, tienotiazolilo, tienooxazolilo, tienoimidazolilo, tiofenilo, triazinilo, 1,2,3-triazolilo, 1,2,4-triazolilo, 1,2,5-triazolilo, 1,3,4-triazolilo, y xantenilo. También se incluyen compuestos que contienen spiro y anillos condensados.
El término "hidrocarbilo" o sus hipónimos (tales como alquilo, alquenilo, alquinilo y aril, etc.), por sí solo o como parte de otro sustituyente, significa, a menos que se indique lo contrario, un radical hidrocarbonado de cadena lineal o ramificada, o cíclico, o sus combinaciones, que puede estar totalmente saturado (tal como alquilo), mono- o poliinsaturado (tales como alquenilo, alquinilo y arilo, etc.), puede estar mono- o polisustituido, puede ser monovalente (por ejemplo, metilo), divalente (por ejemplo, metileno), o polivalente (por ejemplo, metino), y puede incluir radicales di- o multivalentes, que tiene el número indicado de átomos de carbono (es decir, C1-C12 significa de uno a 12 carbonos, y C1-12 se selecciona del grupo que consiste en C1, C2, C3, C4, C5, C6, C7, C8, C9, C10, C11, y C12; y C3-12 se selecciona del grupo que consiste en C3, C4, C5, C6, C7, C8, C9, C10, C11, y C12.). "Hidrocarbilo" incluye, pero no se limita a hidrocarbilo alifático e hidrocarbilo aromático, y el hidrocarbilo alifático incluye hidrocarbilos lineales y cíclicos y específicamente incluye, pero no se limita a alquilo, alquenilo y alquinilo, y el hidrocarbilo aromático incluye, pero no se limita a hidrocarbilo aromático de 6-12 miembros, por ejemplo, benceno y naftaleno, etc. En algunas realizaciones, el término "hidrocarbilo" significa un radical de cadena lineal o ramificada, o sus combinaciones, que puede estar totalmente saturado, mono- o poliinsaturado, y puede incluir radicales di- y multivalentes. Los ejemplos de radicales hidrocarbonados saturados incluyen, pero no se limitan a metilo, etilo, npropilo, isopropilo, n-butilo, t-butilo, isobutilo, sec-butilo, ciclohexilo, (ciclohexil)metilo, ciclopropilmetilo, los homólogos e isómeros de radicales tales como n-pentilo, n-hexilo, n-heptilo, n-octilo y similares. Un grupo alquilo insaturado es un grupo que tiene uno o más dobles enlaces o triples enlaces. Los ejemplos de grupos hidrocarbilo insaturados incluyen, pero no se limitan a vinilo, 2-propenilo, butenilo, crotilo, 2-isopentenilo, 2-(butadienilo), 2,4-pentadienilo, 3-(1,4-pentadienilo), etinilo, 1- y 3-propinilo, 3-butinilo, y sus isómeros y homólogos superiores.
El término "heterohidrocarbilo" o sus hipónimos (tales como heteroalquilo, heteroalquenilo, heteroalquinilo y heteroarilo, etc.), por sí solo o en combinación con otro término, significa, a menos que se indique lo contrario, una cadena lineal o ramificada estable, o un radical hidrocarbonado cíclico, o sus combinaciones, que consiste en el número indicado de átomos de carbono y al menos un heteroátomo. En algunas realizaciones, el término "heteroalquilo", por sí solo o en combinación con otro término, significa un radical hidrocarbilo de cadena lineal o ramificada estable, o sus combinaciones, que consiste en el número indicado de átomos de carbono y al menos un heteroátomo. En una realización típica, los heteroátomos se seleccionan del grupo que consiste en B, O, N y S, en los que los átomos de nitrógeno y azufre pueden estar opcionalmente oxidados, y el heteroátomo de nitrógeno puede estar opcionalmente cuaternizado. El heteroátomo o heterorradical puede colocarse en cualquier posición interna del grupo heterohidrocarbilo, que incluye la posición en la que el grupo hidrocarbilo está unido al resto de la molécula, pero los términos "alcoxi", "alquilamino" y "alquiltio" (o tioalcoxi) se emplean en su sentido convencional, y se refieren a los grupos alquilo unidos al resto de la molécula a través de un átomo de oxígeno, un grupo amino, o un átomo de azufre, respectivamente. Los ejemplos incluyen, pero no se limitan a -CH2-CH2-O-CH3, -CH2-CH2-NH-CH3, -CH2-CH2-N(CH3)-CH3, -CH2-S-CH2-CH3, -CH2-CH2,-S(O)-CH3,-CH2-CH2-S(O)2-CH3, -CH=CH-O-CH3, -CH2-CH=N-OCH3, y -CH=CH-N(CH3)-CH3. Hasta dos heteroátomos pueden estar consecutivos, tal como, por ejemplo, -CH2-NH-OCH3.
Los términos "alcoxi", "alquilamino" y "alquiltio" (o tioalcoxi) se emplean en su sentido convencional, y se refieren a los grupos alquilo unidos al resto de la molécula a través de un átomo de oxígeno, un grupo amino, o un átomo de azufre, respectivamente.
A menos que se indique lo contrario, los términos "ciclohidrocarbilo", "heterociclohidrocarbilo" , o sus hipónimos (tales como arilo, heteroarilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, cicloalquenilo, heterocicloalquenilo, cicloalquinilo, y heterocicloalquinilo, etc.), por sí solos o en combinación con otros términos, representan, a menos que se indique lo contrario, versiones cíclicas de "hidrocarbilo" o "heterohidrocarbilo", respectivamente. Además, para un heterohidrocarbilo o heterociclohidrocarbilo (tal como heteroalquilo y heterocicloalquilo), un heteroátomo puede ocupar la posición en la que el heterociclo está unido al resto de la molécula. Los ejemplos de cicloalquilo incluyen, pero no se limitan a ciclopentilo, ciclohexilo, 1-ciclohexenilo, 3-ciclohexenilo, cicloheptilo, y similares. Los ejemplos no limitantes de restos heterociclo incluyen 1 -(1,2,5,6-tetrahidropiridilo), 1-piperidinilo, 2-piperidinilo, 3-piperidinilo, 4-morfolinilo, 3-morfolinilo, tetrahidrofuranindol-2-ilo, tetrahidrofuran-3-ilo, tetrahidrotien-2-ilo, tetrahidrotien-3-ilo, 1 -piperazinilo, y 2-piperazinilo.
El término "arilo" significa, a menos que se indique lo contrario, un sustituyente aromático poliinsaturado que puede estar mono-, di- o polisustituido, y puede ser monovalente, divalente, o polivalente, o un único anillo o anillos múltiples (tal como de 1 a 3 anillos; al menos un anillo es aromático), que están condensados entre sí o unidos covalentemente. El término "heteroarilo" se refiere a grupos arilo (o anillos) que contienen de uno a cuatro heteroátomos. En un ejemplo de realización, el heteroátomo se selecciona de B, N, O, y S, en los que los átomos de nitrógeno y azufre están opcionalmente oxidados, y el átomo o átomos de nitrógeno están opcionalmente cuaternizados. Un grupo heteroarilo puede estar unido al resto de la molécula a través de un heteroátomo. Los ejemplos no limitantes de grupos arilo y heteroarilo incluyen fenilo, 1 -naftilo, 2-naftilo, 4-bifenilo, 1 -pirrolilo, 2-pirrolilo, 3-pirrolilo, 3-pirazolilo, 2-imidazolilo, 4-imidazolilo, pirazinilo, 2-oxazolilo, 4-oxazolilo, 2-fenil-4-oxazolilo, 5-oxazolilo, 3-isoxazolilo, 4-isoxazolilo, 5-isoxazolilo, 2-tiazolilo, 4-tiazolilo, 5-tiazolilo, 2-furilo, 3-furilo, 2-tienilo, 3-tienilo, 2-piridilo, 3-piridilo, 4-piridilo, 2-pirimidilo, 4-pirimidilo, 5-benzotiazolilo, purinilo, 2-benzimidazolilo, 5-indolilo, 1 -isoquinolilo, 5-isoquinolilo, 2-quinoxalinilo, 5-quinoxalinilo, 3-quinolilo, y 6-quinolilo. Los sustituyentes de cualquiera de los sistemas de anillo arilo y heteroarilo descritos anteriormente se seleccionan de los sustituyentes aceptables descritos a continuación.
Para abreviar, el término "arilo", cuando se usa en combinación con otros términos (por ejemplo, ariloxi, ariltio, arilalquilo), incluye ambos anillos arilo y heteroarilo como se definieron anteriormente. Así, el término "arilalquilo" pretende incluir los radicales en los que un grupo arilo está unido a un grupo alquilo (por ejemplo, bencilo, fenetilo, piridilmetilo y similares), incluyendo los grupos alquilo en los que un átomo de carbono (por ejemplo, un grupo metileno) ha sido reemplazado, por ejemplo, por un átomo de oxígeno, por ejemplo, fenoximetilo, 2-piridiloximetilo, 3-(1-naftiloxi)propilo, y similares.
La expresión "grupo saliente" significa un átomo o grupo funcional que puede ser desplazado por otro átomo o grupo funcional en una reacción de sustitución (tal como una reacción de sustitución nucleofílica). Por ejemplo, los grupos salientes representativos incluyen grupos triflato, cloro, bromo y yodo; grupos éster sulfónico, tales como mesilato, tosilato, brosilato, nosilato y similares; y aciloxi, tales como acetoxi, trifluoroacetoxi y similares.
La expresión "grupo protector" incluye, pero no se limita a "grupo protector de amino", "grupo protector de hidroxi" o "grupo protector de tiol". La expresión "grupo protector de amino" significa un grupo protector adecuado para prevenir reacciones secundarias en un nitrógeno de amino. Los grupos protectores de amino representativos incluyen, pero no se limitan a formilo; grupos acilo, por ejemplo, grupos alcanoílo, tales como acetilo, tricloroacetilo o trifluoroacetilo; grupos alcoxicarbonilo, tales como terc-butoxicarbonilo (Boc); grupos arilmetoxicarbonilo, tales como benciloxicarbonilo (Cbz) y 9-fluorenilmetoxicarbonilo (Fmoc); grupos arilmetilo, tales como bencilo (Bn), tritilo (Tr), y 1,1-di-(4'-metoxifenilo)metilo; grupos sililo, tales como trimetilsililo (TMS) y terc-butildimetilsililo (TBS); y similares. La expresión "grupo protector de hidroxi" significa un grupo protector adecuado para prevenir reacciones secundarias en un grupo hidroxi. Los grupos protectores de hidroxi representativos incluyen, pero no se limitan a grupos alquilo, tales como metilo, etilo, y terc-butilo; grupos acilo, por ejemplo, grupos alcanoílo tales como acetilo; grupos arilmetilo, tales como bencilo (Bn), p-metoxibencilo (PMB), 9-fluorenilmetilo (Fm), y difenilmetilo (benzhidrilo, DPM); grupos sililo, tales como trimetilsililo (TMS) y terc-butildimetilsililo (TBS); y similares.
Los compuestos de la presente invención pueden prepararse por medio de una serie de métodos sintéticos conocidos por los expertos en la técnica, que incluyen las realizaciones específicas descritas a continuación, las realizaciones formadas combinándolos con otros métodos sintéticos químicos conocidos en la técnica, y los equivalentes muy conocidos por los expertos en la técnica. Las realizaciones preferidas incluyen, pero no se limitan a los ejemplos de la invención.
Se emplean las siguientes abreviaturas: ac. representa acuoso; HATU representa hexafluorofosfato de 0 (7 -azabenzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametiluronio; EDC representa clorhidrato de N-(3-dimetilaminopropil)-N'-etilcarbodiimida, m-CPBA representa ácido 3-cloroperoxibenzoico; eq. representa equivalente; CDI representa carbonildiimidazol; DCM representa diclorometano; PE representa éter de petróleo; DIAD representa azodicarboxilato de diisopropilo; DMF representa N,N-dimetilformamida; DMSO representa dimetilsulfóxido; EtOAc representa acetato de etilo; EtOH representa etanol; MeOH representa metanol; CBz representa benciloxicarbonilo, un grupo protector de amina; BOC representa ferc-butilcarbonilo, un grupo protector de amina; HOAc representa ácido acético; NaCNBH3 representa cianoborohidruro de sodio; t.a. representa temperatura ambiente; O/N representa durante la noche; THF representa tetrahidrofurano; Boc2O representa dicarbonato de di-ferc-butilo; TFA representa ácido trifluoroacético; DIPEA representa diisopropiletilamina; SOCl2 representa dicloruro sulfuroso; CS2 representa disulfuro de carbono; TsOH representa ácido 4-metilbencensulfónico; NFSI representa N-fluoro-N-(fenilsulfonilo)bencensulfonamida; NCS representa N-clorosuccinimida; n-Bu4NF representa fluoruro de tetrabutilamonio; /-PrOH representa 2-propanol; y p.f. representa punto de fusión.
Los compuestos se nombran de modo manual o usando ChemDraw®, o usando el nombre de catálogo del vendedor si están disponibles en el mercado.
Comparados con la técnica anterior, los compuestos de la presente invención tienen mejor efecto, son menos tóxicos que los compuestos de la técnica anterior y avanzan mucho en la actividad, T1/2, solubilidad y DMPK, etc., y son más adecuados para ser productos farmacéuticos.
Descripción detallada de la invención
Ejemplo 1: 5-((hexahidropirrolo[3,2-¿>]pirrol-1 (2H)-il)sulfonil)isoquinolina
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Etapa 1
Se añadió lentamente isoquinolina 1a (47,5 ml, 405 mmol) a 22 ml de ácido sulfúrico concentrado, y se agitó en pequeños trozos. Después la mezcla resultante se añadió lentamente a ácido sulfúrico humeante al 20% (200 ml). La disolución transparente resultante se dejó en reposo durante 2 días a temperatura ambiente antes de verterla sobre hielo triturado (700 g). La mezcla se dejó en reposo durante la noche. El precipitado se recogió mediante filtración, la torta lavó con agua (100 ml x 2) y se secó en una estufa para producir el ácido isoquinolin-5-sulfónico 1 b (50 g, rendimiento: 60%), que se usó en la siguiente etapa directamente.
RMN de 1H (400 MHz, D2O): 59,66 (s, 1H), 8,94-8,92 (m, 1H), 8,62-8,60 (m, 2H), 8,58-8,56 (m, 1H), 8,50-8,48 (m, 1H), 7,99-7,95 (m, 1H).
MS-ESI cal. [M H]+ 210; encontrado, 210.
Etapa 2
La disolución de ácido isoquinolin-5-sulfónico 1b (4,0 g, 0,019 moles) en 25 ml de cloruro de tionilo y 0,1 ml de dimetilformamida se calentó a reflujo durante 2 h. La mezcla después se destiló a presión reducida para retirar el cloruro de tionilo sin reaccionar. El producto bruto se lavó con diclorometano (10 ml x 2), y se secó al aire para producir cloruro de isoquinolin-5-sulfonilo 1c (3,9 g, sólido amarillo, rendimiento: 100%).
MS-ESI cal. [M H]+ 227; encontrado, 227.
Etapa 3
Bajo una atmósfera de N2, el cloruro de isoquinolin-5-sulfonilo 1c (150 mg, 0,33 mmol) se disolvió en 2 ml de diclorometano anhidro, y se añadieron sucesivamente hexahidropirrolo[3,2-b]pirrol-1(2H)-carboxilato de cis-tercbutilo 1d (80 mg, 0,38 mmol, disponible en el mercado) y W,W-diisopropiletilamina (0,25 ml, 1,14 mmol) a 0 °C. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 h, después se diluyó con diclorometano (10 ml) y agua (10 ml), y se extrajo con diclorometano (10 m. x 2). Las capas orgánicas reunidas se secaron sobre Na2OS4 anhidro y se filtraron. El filtrado se concentró a presión reducida, el residuo se purificó mediante una cromatografía en columna de gel de sílice (EtOAc al 0-100%/PE) para producir el producto de 4-(isoquinolin-5-ilsulfonil)hexahidropirrolo[3,2-¿>]pirrol-1(2H)-carboxilato de terc-butilo 1e (100 mg, aceite incoloro, rendimiento: 65%). MS-ESI cal. [M H]+ 404; encontrado, 404.
Etapa 4
A una disolución del compuesto 1e (100 mg, 0,250 mmol) en 5 ml de EtOAc se le añadieron gota a gota 10 ml de EtOAc saturado con HCl (g) a 0 °C, y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 0,5 h. El precipitado se filtró, la torta del filtro se lavó con EtOAc (10 ml x 2) y se secó para producir el compuesto del título, clorhidrato de 5-((hexahidropirrolo[3,2-¿>]pirrol-1(2H)-il)sulfonil)isoquinolina 1 (60 mg, sólido blanco, rendimiento: 79%).
RMN de 1H NMR (400 MHz, D2O): 59,82 (s, 1H), 9,10 (d, J = 6,8 Hz, 1H), 8,84 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 8,77 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 8,68 (d, J = 6,8 Hz, 1H), 8,15 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 4,55-4,40 (m, 1H), 4,35-4,25 (m, 1H), 3,62-3,55 (m, 1H), 3,50-3,45 (m, 1H), 3,39-3,30 (m, 2H), 2,35-2,00 (m, 4H).
MS-ESI cal. [M H]+ 304; encontrado, 304.
Ejemplo 2: 5-((hexahidropirrolo[3,4-¿>]pirrol-5(1 H)-il)sulfoml)isoqu¡nolma
Figure imgf000015_0001
Etapa 1
Una disolución de 1-bencil-1H-pirrol-2,5-diona 2a (74,8 g, 0,400 moles), 2-cloroetilamina (58 g, 0,5 moles) y trietilamina (40 g, 0,40 moles) en 400 ml de 1,4-dioxano se calentó a reflujo durante 16 h. Después se enfrió hasta la temperatura ambiente. El disolvente se retiró a presión reducida, y el residuo se purificó mediante una cromatografía en columna de gel de sílice (EtOAc al 0-100%/PE) para producir 1-benc¡l-3-((2-choroet¡l)am¡no)p¡rrol¡d¡n-2,5-d¡ona 2b (102 g, rendimiento: 96%).
RMN de 1H NMR (400 MHz, CDCla): 5 7,40-7,25 (m, 5H), 4,66 (s, 2H), 3,82-3,77 (m, 1H), 3,67-3,63 (m, 2H), 3,01 -2,94 (m, 3H), 2,55-2,50 (m, 1H), 2,21-2,15 (m, 1H).
Etapa 2
Bajo una atmósfera de N2, se disolvió NaH (7,74 g, 358 mmol) en 700 ml de DMF anhidra a 0 °C. Se añadió una disolución de 1-benc¡l-3-((2-cloroet¡l)am¡no)p¡rrol¡d¡n-2,5-d¡ona 2b(40 g, 140 mmol) en 50 ml de DMF a 30 °C. Después de agitar durante 1 h a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se vertió en 1 l de agua. La mezcla acuosa se extrajo con EtOAc (500 ml x 3), las capas orgánicas reunidas se secaron sobre Na2SO4 anhidro y se filtraron. El filtrado se concentró a presión reducida. El residuo se purificó mediante una cromatografía en columna de gel de sílice (MeOH al 0-100%/EtOAc) para producir 5-benc¡ltetrah¡drop¡rrolo[3,4-b]p¡rrol-4,6(2H,5H)-d¡ona 2c (20 g, aceite incoloro, rendimiento: 59%).
RMN de 1H NMR (400 MHz, CDCla): 5 7,37-7,28 (m, 5H), 4,65 (s, 2H), 4,13-4,11 (m, 1H), 3,30-3,27 (m, 1H), 3,07­ 3,05 (m, 1H), 2,57-2,56 (m, 1H), 2,15-2,05 (m, 3H).
Etapa 3
Bajo una atmósfera de N2, se añadió LiAlH4 (7,19 g, 0,18 moles) a 250 ml de THF de modo discontinuo a 0 °C, y después se añadió gota a gota una disolución de c/'s^-benciltetrahidropirrolo^^-^pirroW ^ (2H,5H)-diona 2c (20 g, 0,086 mol) en 250 ml de THF a 0 °C. Después de completar la adición, la mezcla se calentó gradualmente hasta reflujo durante 3 h. La mezcla se enfrió hasta 0 °C, y después se añadió gota a gota 7,2 ml de agua, 7,2 ml de NaOH al 15% ac. y 21,6 ml de agua en secuencia. Después de agitar más durante 0,5 h, la mezcla se filtró y el filtrado se concentró para producir 5-benc¡loctah¡drop¡rrolo[3,4-b]p¡rrol 2d (16 g, aceite incoloro, rendimiento: 92%).
MS-ESI cal. [M H]+ 203; encontrado, 203.
Etapa 4
A una disolución de 5-benciloctahidropirrolo[3,4-b]pirrol 2d (15 g, 74 mmol) en 300 ml de diclorometano se le añadió N-etil-N-isopropilpropan-2-amina (19 g, 148 mmol) y dicarbonato de di-terc-butilo (17,8 g, 0,081mol), y la mezcla resultante se agitó durante 4 h a temperatura ambiente. La mezcla se concentró, y el residuo se purificó mediante una cromatografía en columna de gel de sílice (EtOAc al 0-100%/PE) para producir 5-bencilhexahidropirrolo[3,4-b]pirrol-1(2H)-carboxilato de ferc-butilo 2e (18 g, aceite incoloro, rendimiento: 81%).
MS-ESI cal. [M H]+ 310; encontrado, 310.
Etapa 5
A una disolución de 5-bencilhexahidropirrolo[3,4-b]pirrol-1 (2H)-carboxilato de ferc-butilo 2e (12 g, 39,7 mmol) en THF (1 l) se añadió Pd(OH)2/C seco (1,8 g, al 10%) bajo una atmósfera de argón. La mezcla se agitó bajo una atmósfera de H2 (3 MPa) a 70 °C durante 16 h. La mezcla de reacción se enfrió hasta la temperatura ambiente, y se filtró a través de un lecho corto de diatomita para retirar el catalizador sólido, el filtrado se concentró para producir hexahidropirrolo[3,4-b]pirrol-1(2H)-carboxilato de cis-ferc-butilo 2f (8 g, aceite de color amarillo claro, rendimiento: 95%).
RMN de 1H (400 MHz, CD3OD): 54,21-4,17 (m, 1H), 3,51-3,36 (m, 2H), 3,05-2,90 (m, 3H), 2,89-2,77 (m, 2H), 2,06­ 2,02 (m, 1H), 1,77-1,71 (m, 1H), 1,48 (s, 9H).
Etapa 6
A partir de hexahidropirrolo[3,4-b]pirrol-1(2H)-carboxilato de cis-ferc-butilo 2f (212 mg, 1,00 mmol) y cloruro de isoquinolin-5-sulfonilo 1c (250 mg, 1,10 mmol), se preparó el compuesto 5-(isoquinolin-5-ilsulfonil)hexahidropirrolo[3,4-b]pirrol-1(2H)-carboxilato 2g siguiendo el procedimiento descrito para la síntesis de 1e (ejemplo 1) y se usó en la siguiente etapa directamente.
Etapa 7
Se preparó el compuesto del título 5-((hexahidropirrolo[3,4-¿>]pirrol-5(1 H)-il)sulfonil)isoquinolina 2 a partir de 5-(isoquinolin-5-ilsulfonil)hexahidropirrolo[3,4-b]pirrol-1(2H)-carboxilato 2g (50,0 mg, 0,130 mmol) siguiendo el procedimiento descrito para la síntesis de 1 (ejemplo 1) (19 mg, sólido blanco, rendimiento: 50%).
RMN de 1H (400 MHz, CD3OD): 59,39 (s, 1H), 8,68-8,61 (m, 2H), 8,48-8,38 (m, 2H), 7,88-7,84 (m, 1H), 3,83-3,74 (m, 1H), 3,25-3,12 (m, 4H), 2,82-2,77 (m,3H), 1,91-1,86 (m, 1H), 1,60-1,56 (m, 1H).
MS-ESI calc. [M H]+ 304; encontrado, 304.
Ejemplo 3: 5-((hexahidro-1 H-pirrolo[3,4-b]piridin-6(2H)-il)sulfonil)isoquinolina
Figure imgf000016_0001
Etapa 1
A partir de octahidro-1H-pirrolo[3,4-b]piridin-1-carboxilato de cis-terc-butilo 3a (100 mg, 0,44 mmol, disponible en el mercado) y cloruro de isoquinolin-5-sulfonilo 1c (114 mg, 0,500 mmol), se preparó el compuesto 6-(isoquinolin-5-ilsulfonil)octahidro-1 H-pirrolo[3,4-b]piridin-1 -carboxilato de ferf-butilo 3b siguiendo el procedimiento descrito para la síntesis de 1e (ejemplo 1) y se usó en la siguiente etapa directamente.
Etapa 2
Se preparó el compuesto del título 5-((hexahidro-1H-pirrolo[3,4-b]piridin-6(2H)-il)sulfonil)isoquinolina 3 a partir de 6 (isoquinolin-5-ilsulfonil)octahidro-1 H-pirrolo[3,4-b]piridin-1 -carboxilato de ferc-butilo 3b (80,0 mg, 0,190 mmol) siguiendo el procedimiento descrito para la síntesis de 1 (ejemplo 1) (40 mg, sólido blanco, rendimiento: 65%) RMN de 1H (400 MHz, CD3OD): 59,35 (s, 1H), 8,67-8,57 (m, 2H), 8,47 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 8,37 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,81 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 3,47-3,38 (m, 3H), 3,34 -3,26 (m, 2H), 2,78-2,71 (m, 1H), 2,55-2,46 (m, 1H), 2,17-2,07 (m, 1H), 1,65-1,30 (m, 4H).
MS-ESI calc. [M H]+ 318; encontrado, 318.
Ejemplo 4: 5-(3,6-diazabiciclo[3.2.0]heptan-3-ilsulfonil)isoquinolina
Figure imgf000017_0001
Etapa 1
A partir de 3-(isoquinolin-5-ilsulfonil-3,6-diazabiciclo[3.2.0]heptan-6-carboxilato de terc-butilo 4a (66 mg, 0,33 mmol, disponible en el mercado) y cloruro de isoquinolin-5-sulfonilo 1c (107 mg, 0,400 mmol), se preparó el compuesto 3-(isoquinolin-5-ilsulfonil)-3,6-diazabiciclo[3.2.0]heptan-6-carboxilato de ferc-butilo 4b siguiendo el procedimiento descrito para la síntesis de 1e (ejemplo 1) (110 mg, aceite amarillo, rendimiento: 85%).
MS-ESI calc. [M H]+ 390; encontrado, 390.
Etapa 2
Se preparó el compuesto del título 5-(3,6-diazabiciclo[3.2.0]heptan-3-ilsulfonil)isoquinolina 4 a partir de 3-(isoquinolin-5-ilsulfonil)-3,6-diazabiciclo[3.2.0]heptan-6-carboxilato de ferc-butilo 4b (30 mg, 0,77 mmol) siguiendo el procedimiento descrito para la síntesis de 1 (ejemplo 1) (15 mg, sólido amarillo, rendimiento: 67%).
RMN de 1H (400 MHz, D2O): 59,74 (s, 1H), 9,17 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 8,78 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 8,7 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 8,6 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 8,09 (t, J = 7,2 Hz, 1H), 4,15-4,05 (m, 1H), 4,05-3,95 (m, 1H), 3,75-3,69 (m, 3H), 3,29-3,24 (m, 1H), 2,96-2,93 (m, 1H), 2,80-2,78 (m, 1H).
MS-ESI calc. [M H]+ 290; encontrado, 290.
Ejemplo 5: 6-(isoquinolin-5-ilsulfonil)decahidro-1,6-naftiridina
Figure imgf000017_0002
Figure imgf000018_0001
Etapa 1
A una disolución de 4-oxopiperidin-1-carboxilato de ferc-butilo 5a (10 g, 0,050 moles) en 250 ml de tolueno se le añadió 1-feniletanamina 5b (6,05 g, 50,0 mmol). La mezcla resultante se calentó hasta el reflujo a 110 °C con un condensador Dean-Stark durante 3 h, después se enfrió hasta la temperatura ambiente y se concentró a presión reducida para producir 4-((1 -feniletil)imino)piperidin-1 -carboxilato de ferc-butilo 5c (15,1 g, aceite amarillo, rendimiento: 100%). El producto bruto se usó directamente sin más purificación.
Etapa 2
Bajo una atmósfera de N2, se añadió gota a gota n-butil-litio (34,4 ml, 0,086 mol, 2 M) a una disolución de diisopropilamina (7,4 g, 0,075 moles) en 100 ml de THF anhidro a -10 °C. La mezcla resultante se agitó después a esta temperatura durante 20 min, después se enfrió hasta -30 °C y se añadió una disolución de 4-((1-feniletil)imino)piperidin-1 -carboxilato de ferc-butilo 5c (15,1 g, 0,05 mol) en 100 ml de THF anhidro. Después de agitar durante 30 min más a -30 °C, la mezcla se enfrió hasta -65 °C, y se añadió gota a gota 1-bromo-3-cloropropano (9,45 g, 60,0 mmol, en 50 ml de THF) gota a gota. Después de finalizar la adición, la mezcla de reacción se calentó hasta la temperatura ambiente lentamente, se agitó durante 2 h a temperatura ambiente y después se sometió a reflujo durante 4 h. La mezcla se enfrió hasta la temperatura ambiente y se concentró a presión reducida. El residuo se diluyó con agua (100 ml) y se extrajo con metil ferc-butil éter (200 ml x 3). Las capas orgánicas reunidas se lavaron con salmuera (100 ml), se secaron sobre Na2SO4 anhidro y se filtraron. El filtrado se concentró a presión reducida para producir 1-(1-feniletil)-1,2,3,4,7,8-hexahidro-1,6-naftiridin-6(5H)-carboxilato de ferc-butilo 5d (17 g, aceite amarillo), que se usó en la siguiente etapa directamente sin más purificación.
MS-ESI calc. [M H]+ 343; encontrado, 343.
Etapa 3
A una disolución de 1-(1-feniletil)-1,2,3,4,7,8-hexahidro-1,6-naftiridin-6(5H)-carboxilato de ferc-butilo 5d (7 g, 0,02 mol) en 600 ml de THF se le añadió Pd al 10%/C (700 mg, al 10%). La mezcla resultante se agitó bajo una atmósfera de H2 (3 MPa) a 40 °C durante 14 h, y después se filtró a través de un lecho corto de diatomita para retirar el Pd/C. El filtrado se concentró a presión reducida para producir un producto bruto que se purificó mediante una cromatografía en columna de gel de sílice (EtOAc al 0-100%/PE) para producir 1 -(1 -fenietil)octahidro-1,6-naftiridin-6(2H)-carboxilato de ferc-butilo 5e (2,26 g, aceite amarillo, rendimiento: 33%).
MS-ESI calc. [M H]+ 345; encontrado, 345.
Etapa 4
A una disolución de 1-(1-feniletil)octahidro-1,6-naftiridin-6(2H)-carboxilato de ferc-butilo 5e (500 mg, 1,45 mmol) en 5 ml de EtOAc se le añadieron 30 ml de EtOAc saturado con HCl (g). La mezcla se agitó durante 1,5 h a temperatura ambiente, después se concentró a presión reducida para producir 1 -(1 -feniletil)decahidro-1,6-naftiridina 5f (296 mg, sólido blanco, rendimiento: 84%).
MS-ESI calc. [M H]+ 245; encontrado, 245.
Etapa 5
A partir de 1 -(1 -feniletil)decahidro-1,6-naftiridina 5f (296 mg, 1,21 mmol) y cloruro de isoquinolin-5-sulfonilo 1c (550 mg, 2,42 mmol), se preparó el compuesto 6-(isoquinolin-5-ilsulfonil)-1 -(1 -feniletil)decahidro-1,6-naftiridina 5g siguiendo el procedimiento descrito para la síntesis de 1e (ejemplo 1) (96 mg, sólido amarillo, rendimiento: 18%). MS-ESI calc. [M H]+ 436; encontrado, 436.
Etapa 6
Una disolución de 6-(isoquinolin-5-ilsulfonil)-1-(1-feniletil)decahidro-1,6- naftiridina 5g (30 mg, 0,069 mmol) en 1 ml de TFA se calentó con microondas a 100 °C durante 1 h. La mezcla se concentró a presión reducida para producir un residuo que se purificó mediante HPLC preparativa para producir 6-(isoquinolin-5-ilsulfonil)decahidro-1,6-naftiridina 5 (7 mg, sólido blanco, rendimiento: 31%).
RMN de 1H (400 MHz, CD3OD): 59,41 (s, 1H), 8,66-8,62 (m, 1H), 8,59-8,54 (m, 1H), 8,50-8,43 (m, 2H), 7,87 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 4,06-3,50 (m, 4H), 3,14-3,00 (m, 3H), 2,24-2,10 (m, 1H), 1,99-1,63 (m, 6H).
MS-ESI calc. [M H]+ 332; encontrado, 332.
Ejemplo 6: 5-((octahidro-1 H-pirrolo[3,2-b]piridin-1 -il)sulfonil)isoquinolina
Figure imgf000019_0001
Etapa 1
A una disolución de 1H-pirrolo[3,2-b]piridina 6a (2,00 g, 16,9 mmol) en 30 ml de diclorometano se le añadió 4-dimetilaminopiridina (2,06 g, 16,9 mmol), trietilamina (2,05 g, 20,3 mmol) y dicarbonato de di-terc-butilo (4,42 g, 20,3 mmol) . La mezcla resultante se agitó durante la noche a temperatura ambiente. La mezcla se concentró a presión reducida y se purificó mediante una cromatografía en columna de gel de sílice (EtOAc al 20%/PE) para producir 1H-pirrolo[3,2-b]piridin-1 -carboxilato de ferc-butilo 6b (3,5 g, sólido blanco, rendimiento: 95%).
MS-ESI calc. [M H]+ 219; encontrado, 219.
Etapa 2
A una disolución de 1 H-pirrolo[3,2-b]piridin-1 -carboxilato de ferc-butilo 6b (1,00 g, 4,59 mmol) en 30 ml de ácido acético se le añadió PtO2 (104 mg, 0,460 mmol), y la mezcla resultante se agitó bajo una atmósfera de H2 (4 MPa) a 50 °C durante 24 h. La mezcla de reacción se enfrió hasta la temperatura ambiente, se filtró y se concentró a presión reducida para producir octahidro-1H-pirrolo[3,2-b]piridin-1-carboxilato de ferc-butilo bruto 6c (1,0 g, aceite incoloro, 96%) que se usó en la siguiente etapa sin más purificación.
MS-ESI calc. [M H]+ 227; encontrado, 227.
Etapa 3
A una disolución de octahidro-1H-pirrolo[3,2-b]piridin-1-carboxilato de ferc-butilo 6c (1,00 g, 4,42 mmol) en 30 ml de diclorometano se le añadió N,N-diisopropiletilamina (2,4 ml, 13,3 mmol) y éster bencílico del cloruro del ácido carboxílico (1,13 g, 6,63 mmol) a 0 °C bajo una atmósfera de N2. La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante la noche y después se concentró a presión reducida. Al residuo se le añadieron 20 ml de agua y la mezcla acuosa se extrajo con EtOAc (30 ml x 3). Las capas orgánicas reunidas se lavaron con salmuera (30 ml), se secaron sobre Na2SO4 anhidro, se filtraron y se concentraron para producir un producto bruto que se purificó mediante una cromatografía en columna de gel de sílice (EtOAc al 10%/PE) para producir hexahidro-1H-pirrolo[3,2-b]piridin-1,4(2H)-dicarboxilato de 4-bencilo y 1 -terc-butilo 6d (1,35 g, aceite amarillo, rendimiento: 85%).
MS-ESI calc. [M H]+ 361; encontrado, 361.
Etapa 4
A una disolución de hexahidro-1H-pirrolo[3,2-b]piridin-1,4(2H)-dicarboxilato de 4-bencilo y 1-ferc-butilo 6d (1,35 g, 3,75 mmol) en 5 ml de EtOAc se le añadieron 40 ml de EtOAc saturado con HCl (g). La mezcla resultante se agitó durante 45 min a temperatura ambiente, y se concentró a presión reducida para producir hexahidro-1H-pirrolo[3,2-b]piridin- 4(2H)-carboxilato de bencilo 6e (1,0 g, sólido blanco, rendimiento: 90%).
MS-ESI calc. [M H]+ 261; encontrado, 261.
Etapa 5
A partir de hexahidro-1H-pirrolo[3,2-b]piridin-4(2H)-carboxilato de bencilo 6e (132 mg, 0,51 mmol) y cloruro de isoquinolin-5-sulfonilo 1c (141, 0,62 mmol), se preparó el compuesto 1-(isoquinolin-5-ilsulfonil)hexahidro-1H-pirrolo[3,2-b]piridin-4(2H)-carboxilato de bencilo 6f siguiendo el procedimiento descrito para la síntesis del compuesto 1e (ejemplo 1) (185 mg, aceite amarillo, rendimiento: 81%).
MS-ESI calc. [M H]+ 452; encontrado, 452.
Etapa 6
Se preparó el compuesto 5-((octahidro-1H-pirrolo[3,2-b]piridin-1-il)sulfonil)isoquinolina 6 a partir de 1 -(isoquinolin-5-ilsulfonil)hexahidro-1H-pirrolo[3,2-b]piridin-4(2H)-carboxilato de bencilo 6f (150 mg, 0,332 mmol) siguiendo el procedimiento descrito para la síntesis del compuesto 5 (ejemplo 1) (64 mg, sólido blanco, rendimiento: 61%). RMN de 1H (400 MHz, CDaOD): 59,42 (s, 1H), 8,69-8,64 (m, 2H), 8,50-8,40 (m, 2H), 7,88 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 3,83-3,79 (m, 1H), 3,72-3,54 (m, 3H), 3,16-3,10 (m, 1H), 2,99-2,93 (m, 1H), 2,27-2,23 (m, 1H), 2,10-2,01 (m, 2H), 1,92-1,84 (m, 1H), 1,77-1,69 (m, 1H), 1,64-1,59 (m, 1H).
MS-ESI calc. [M H]+ 318; encontrado, 318.
Ejemplo 7: 5-((hexahidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1 H)-il)sulfonil)isoquinolina
Figure imgf000020_0001
Etapa 1
A partir de hexahidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1H)-carboxilato de c/s-ferc-butilo 7a (105 mg, 0,49 mmol, disponible en el mercado) y cloruro de isoquinolin-5-sulfonilo 1c (136 mg, 0,600 mmol), se preparó el compuesto 5-(isoquinolin-5-ilsulfonil)hexahidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1H)-carboxilato de ferc-butilo 7b siguiendo el procedimiento descrito para la síntesis del compuesto 1e (ejemplo 1), que se usó en la siguiente etapa directamente.
Etapa 2
Se preparó el compuesto 5-((hexahidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1H)-il)sulfonil)isoquinolina 7 a partir de 5-(isoquinolin-5-ilsulfonil)hexahidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1H)-carboxilato de ferc-butilo 7b (34 mg, 0,082 mmol) siguiendo el procedimiento descrito para la síntesis del compuesto 1 (ejemplo 1) (15 mg, sólido blanco, rendimiento: 60%) RMN de 1H (400 MHz, CD3OD): 59,40 (s, 1H), 8,70-8,62 (m, 2H), 8,48-8,44 (m, 2H), 7,87 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 3,28­ 3 ,14 (m, 4H), 3,13-3,01 (m, 2H), 2,83-2,70 (m, 2H), 2,64-2,52 (m, 2H).
Ejemplo 8: 5-((hexahidro-1 H-pirrolo[3,4-c]piridin-2(3H)-il)sulfonil)isoquinolina
Figure imgf000021_0001
Etapa 1
Una disolución de ácido piridin-3,4-dicarboxílico 8a (30,0 g, 180 mmol) en 250 ml de anhídrido acético se calentó hasta el reflujo durante 3-4 h hasta que se volvió transparente. La mezcla se enfrió hasta la temperatura ambiente, y el disolvente de anhídrido acético se retiró a presión reducida para producir furo[3,4-c]piridin-1,3-diona 8b que se usó en la siguiente etapa directamente.
Etapa 2
Se añadió bencilamina (28,9 g, 270 mmol) a furo[3,4-c]piridin-1,3-diona sólida 8b (producto bruto de la última etapa) a 0 °C, la mezcla resultante se calentó hasta la temperatura ambiente y se dejó en reposo durante 1 h. El líquido viscoso generado, ácido 4-(bencilcarbamoil)nicotínico 8c, se usó en la siguiente etapa directamente.
Etapa 3
El ácido 4-(bencilcarbamoil)nicotínico 8c (producto bruto de la última etapa) se disolvió en 150 ml de anhídrido acético cuidadosamente y la mezcla resultante se calentó a 110 °C durante 4 h hasta que se volvió transparente. La mezcla se enfrió hasta la temperatura ambiente, y el disolvente de anhídrido acético se retiró mediante destilación a presión reducida. El residuo se diluyó con 100 ml de agua y EtOAc (100 ml) y se extrajo con EtOAc (100 m x 2). Las capas orgánicas reunidas se lavaron con 100 ml de NaHCO3 ac. saturado, 100 ml de agua y 100 ml de salmuera sucesivamente, se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron. El producto bruto se purificó mediante una cromatografía en columna de gel de sílice (EtOAc al 30%-50%/PE) para producir un sólido blanco, 2-bencil-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-1,3(2H)-diona 8d (29,5 g, rendimiento: 69% para 3 etapas)
RMN de 1H (400 MHz, CDCla): 59,17 (s, 1H), 9,07 (d, J = 4 Hz, 1H), 7,76 (d, J = 4 Hz, 1H), 7,50-7,40 (m, 2H), 7,30­ 7,36 (m, 3H), 4,88 (s, 2H).
Etapa 4
A una disolución de 2-bencil-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-1,3(2H)-diona 8d (9,60 g, 40,3 mmol) en 300 ml de MeOH se le añadió Pd/C húmedo (2,0 g, al 20%), la mezcla resultante se colocó bajo una atmósfera de H23 MPa y se agitó a 60 °C durante la noche. La mezcla se enfrió hasta la temperatura ambiente y se filtró a través de un lecho corto de diatomita para retirar el Pd/C, y el filtrado se concentró para producir 2-bencilhexahidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-1,3(2H)-diona 8e que se usó en la siguiente etapa directamente.
Etapa 5
A una disolución de 2-bencilhexahidro-1 H-pirrolo[3,4-c]pridin-1,3(2H)-diona 8e (9,84 g, 40,3 mmol) en 120 ml de THF se le añadió LiAlH4 (3,06 g, 80,6 mmol) a 0 °C bajo una atmósfera de N2. La mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 2 h hasta que se volvió transparente. La mezcla se enfrió hasta la temperatura ambiente, y después se enfrió hasta 0 °C usando un baño de hielo, y después se añadieron gota a gota 3 ml de agua, 3 ml de NaOH ac. al 15%, y 9 ml de agua sucesivamente. Después de calentar hasta la temperatura y de agitar durante 30 min, la mezcla se filtró y el filtrado se concentró para producir un aceite de color amarillo claro, 2-benciloctahidro-1 H-pirrolo[3,4-c]piridina 8f que se usó directamente sin más purificación.
Etapa 6
A una disolución de 2-benciloctahidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridina 8f (8,7 g, 40,3 mmol) y diisopropiletilamina (11,4 ml, 80,6 mmol) en 100 ml de diclorometano se le añadió una disolución de dicarbonato de di-terc-butilo (13,06 g, 60,45 mmol en 15 ml de diclorometano) gota a gota a 0 °C bajo una atmósfera de N2. El baño de hielo se retiró después de finalizar la adición, y la mezcla se calentó hasta la temperatura ambiente y se agitó durante 2 h hasta que se volvió transparente. A la mezcla de reacción se le añadieron 100 ml de agua, y la mezcla acuosa se extrajo con diclorometano (2 x 50 ml). Las capas orgánicas reunidas se lavaron con 50 ml de agua y 50 ml de salmuera sucesivamente, se secaron sobre Na2SO4 anhidro, se filtraron y se concentraron para producir un residuo que se purificó mediante una cromatografía en columna de gel de sílice (MeOH al 2%/DICLOROMETANO) para producir 2-bencilhexahidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-5(6H)-carboxilato de ferc-butilo 8g.
MS-ESI calc. [M H]+ 317; encontrado, 317.
Etapa 7
Una disolución de 2-bencilhexahidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-5(6H)-carboxilato de ferc-butilo 8g (1,5 g, 4,7 mmol) y 300 mg de Pd(OH)2 seco (al 10%) en 120 ml de THF se colocó bajo una atmósfera de H2 (3 MPa) y se agitó a 60 °C durante 24 h. La mezcla se enfrió hasta la temperatura ambiente y se filtró para eliminar el Pd(OH)2, el filtrado se concentró y se purificó mediante una cromatografía en columna de gel de sílice (MeOH al 50%-100%/DICLOROMETANO) para producir hexahidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-5(6H)-carboxilato de ferc-butilo 8h (0,5 g, rendimiento: 50%).
MS-ESI calc. [M H]+ 227; encontrado, 227.
Etapa 8
A partir de hexahidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-5(6H)-carboxilato de ferc-butilo 8h (90 mg, 0,40 mmol) y cloruro de isoquinolin-5-sulfonilo 1c (116 mg, 0,510 mmol), se preparó el compuesto 2-(isoquinolin-5-ilsulfonil)hexahidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-5(6H)-carboxilato de ferc-butilo 8i siguiendo el procedimiento descrito para la síntesis de 1e (ejemplo 1). El producto bruto se usó en la siguiente etapa directamente.
Etapa 9
Se preparó el compuesto 5-((hexahidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-2(3H)-il)sulfonil)isoquinolina 8 a partir de 2-(isoquinolin-5-ilsulfonil)hexahidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-5(6H)-carboxilato de ferc-butilo 8i (36 mg, 0,85 mmol) siguiendo el procedimiento descrito para la síntesis de 1 (ejemplo 1) (17 mg, sólido de color amarillo claro, rendimiento: 63%).
RMN de 1H (400 MHz, CD3OD): 59,42 (s, 1H), 8,69-8,59 (m, 2H), 8,53-8,35 (m, 3H), 7,87 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 3,53­ 3,46 (m, 2H), 3,44-3,37 (m, 2H), 3,28-3,22 (m, 1H), 3,19-2,95 (m, 3H), 2,62-2,44 (m, 2H), 1,92-1,86 (m, 1H), 1,74­ 1,63 (m, 1H).
MS-ESI calc. [M H]+ 318; encontrado, 318.
Ejemplo 9
Figure imgf000022_0001
Etapa 1
A una disolución de 1H-pirrolo[2,3-c]piridina 9a (1,00 g, 8,47 mmol) en 20 ml de diclorometano se le añadieron 2 ml de trietilamina y dicarbonato de di-ferc-butilo (2,00 g, 9,17 mmol, en 10 ml de diclorometano) a 0 °C. La mezcla se calentó hasta la temperatura ambiente y se agitó durante 16 h. La mezcla se concentró directamente a presión reducida para producir 1 H-pirrolo[2,3-c]piridin-1 -carboxilato de ferc-butilo 9b que se usó en la siguiente etapa directamente.
Etapa 2
A una disolución de 1 H-pirrolo[2,3-c]piridin-1 -carboxilato de ferc-butilo 9b (1,2 g, 5,5 mmol) en 15 ml de ácido acético se le añadió PtO2 (0,3 g, 1,3 mmol), la mezcla resultante se colocó bajo una atmósfera de H2 (4 MPa) y se agitó a temperatura ambiente durante 12 h. La mezcla de reacción se filtró para retirar el PtO2, el filtrado se concentró a presión reducida y se purificó mediante una cromatografía en columna de gel de sílice (MeOH al 0-100%/diclorometano) para producir octahidro-1H-pirrolo[2,3-c]piridin-1-carboxilato de ferc-butilo 9c (600 mg, rendimiento: 50%).
MS-ESI calc. [M H]+ 227; encontrado, 227.
Etapa 3
A partir de octahidro-1H-pirrolo[2,3-c]piridin-1-carboxilato de ferc-butilo 9c (100 mg, 0,44 mmol) y cloruro de isoquinolin-5-sulfonilo 1c (120 mg, 0,51 mmol), se preparó el compuesto 6-(isoquinolin-5-ilsulfonil)octahidro-1H-pirrolo[2,3-c]piridin-1-carboxilato de ferc-butilo 9d siguiendo el procedimiento descrito para la síntesis de 1e (ejemplo 1).El producto bruto se usó directamente sin más purificación.
MS-ESI calc. [M H]+ 418; encontrado, 418.
Etapa 4
Se preparó el compuesto 5-((hexahidro-1H-pirrolo[2,3-c]piridin-6(2H)-il)sulfonil)isoquinolina 9 a partir de 6-(isoquinolin-5-ilsulfonil)octahidro-1 H-pirrolo[2,3-c]piridin-1 -carboxilato de ferc-butilo 9d (100 mg, 0,24 mmol) siguiendo el procedimiento descrito para la síntesis de 1 (ejemplo 1) (60 mg, rendimiento: 79%)
RMN de 1H (400 MHz, CD3OD): 59,63 (s, 1H), 8,90 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 8,69 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 8,65-8,55 (m, 2H), 8,01 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 4,00-3,90 (m, 1H), 3,84-3,76 (m, 1H), 3,70-3,65 (m, 1H), 3,51-3,36 (m, 2H), 3,15-2,98 (m, 1H), 2,65-2,60 (m, 1H), 2,31 (sa, 1H), 2,23-2,05 (m, 1H), 1,96-1,75 (m, 2H), 1,65-1,55 (m, 1H).
MS-ESI calc. [M H]+ 318; encontrado, 318.
Ejemplo 10: 5-(isoquinolin-5-ilsulfonil)-5-azaspiro[2.4]heptan-7-amina
Figure imgf000023_0001
Etapa 1
A partir de 5-azaspiro[2.4]heptan-7-ilcarbamato de ferc-butilo 10a (50 mg, 0,25 mmol) y cloruro de isoquinolin-5-sulfonilo 1c (75 mg, 0,32 mmol), se preparó el compuesto (5-(isoquinolin-5-ilsulfonil)-5-azaspiro[2.4]heptan-7-il)carbamato de ferc-butilo 10b siguiendo el procedimiento descrito para la síntesis de 1e (ejemplo 1) (95 mg, aceite amarillo, rendimiento: 95%).
MS-ESI calc. [M H]+ 404; encontrado, 404.
Etapa 2
Se preparó el compuesto 5-(isoquinolin-5-ilsulfonil)-5-azaspiro[2.4]heptan-7-amina 10 a partir de (5-(isoquinolin-5-ilsulfonil)-5-azaspiro[2.4]heptan-7-il)carbamato de ferc-butilo 10b (30 mg, 0,074 mmol) siguiendo el procedimiento descrito para la síntesis de 1 (ejemplo 1) (10 mg, sólido amarillo, rendimiento: 44%).
RMN de 1H (400 MHz, D2O): 59,40 (s, 1H), 8,60-8,58 (m, 2H), 8,55-8,45 (m, 2H), 7,88 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 3,79-3,69 (m, 3H), 3,43-3,41 (m, 1H), 3,15-3,10 (m, 1H), 0,96-0,89 (m, 1H), 0,85-0,75 (m, 1H), 0,68-0,61 (m, 1H), 0,48-0,42 (m, 1 H).
MS-ESI calc. [M H]+ 304; encontrado, 304.
Ejemplo 11: N-etil-5-(isoquinolin-5-ilsulfonil)-5-azaspiro[2.4]heptan-7-amina
Figure imgf000024_0001
Etapa 1
A una disolución de (5-(isoquinolin-5-ilsulfonil)-5-azaspiro[2.4]heptan-7-il)carbamato de ferc-butilo 10b (65 mg, 0,16 mmol, ejemplo 10) en 4 ml de N,N-dimetilformamida anhidro se le añadió NaH (4,6 mg, 0,19 mmol) a 0 °C bajo una atmósfera de N2, y la mezcla resultante se agitó durante 10 min a 0 °C antes de añadir yodoetano (30 mg, 0,19 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 h y se añadieron 20 ml de salmuera. La mezcla acuosa se extrajo con EtOAc (30 ml x 2), las capas orgánicas reunidas se secaron sobre Na2SO4, se filtraron, y se concentraron a presión reducida. El producto bruto se purificó mediante una cromatografía en columna de gel de sílice (EtOAc al 0-100%/PE) para producir etil-(5-(isoquinolin-5-ilsulfonil)-5-azaspiro[2.4]heptan-7-il)carbamato de ferc-butilo 11a (15 mg, aceite amarillo, rendimiento: 22%).
MS-ESI calc. [M H]+ 432; encontrado, 432.
Etapa 2
Se preparó el compuesto N-etil-5-(isoquinolin-5-ilsulfonil)-5-azaspiro[2.4]heptan-7-amina 11 a partir de etil-(5-(isoquinolin-5-ilsulfonil)-5-azaspiro[2.4]heptan-7-il)carbamato de ferc-butilo 11a (15 mg, 0,035 mmol) siguiendo el procedimiento descrito para la síntesis de 1 (ejemplo 1). (10 mg, sólido amarillo, rendimiento: 87%).
RMN de 1H (400 MHz, D2O): 5 9,50 (s, 1H), 8,73 (d, J = 6,4 Hz, 1H), 8,58-8,48 (m, 3H), 7,92 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 3,85-3,80 (m, 1H), 3,72-3,61 (m, 2H), 3,35-3,30 (m, 1H), 3,10-3,29 (m, 3H), 1,15 (t, J = 7,2 Hz, 3H), 1,03-0,94 (m, 1H), 0,85-0,75 (m, 1H), 0,62-0,51 (m, 1H), 0,41-0,32 (m, 1H).
MS-ESI calc. [M H]+ 332; encontrado, 332.
Ejemplo 12: 7-(isoquinolin-5-ilsulfonil)decahidropirrolo[3,4-b]azepina 12; 2-(isoquinolin-5-ilsulfonil)decahidropirrolo[3,4-c]azepina 12'
Figure imgf000025_0001
Etapa 1
A una disolución de ciclohex-2-enona 12a (5,00 g, 52,1 mmol) en 50 ml de diclorometano se le añadió N-bencil-1-metoxi-N-((trimetilsilil)metil)metanamina 12b (7,74 g, 34,7 mmol) y 0,5 ml de TFA, y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 12 h bajo una atmósfera de N2. La mezcla de reacción se extinguió mediante la adición de 20 ml de NaHCO3 ac. saturado, después se extrajo con diclorometano (20 ml x 2), y se lavó con 20 ml de NaHCO3 ac. saturado. Las capas orgánicas reunidas se secaron sobre Na2SO4 anhidro y se concentraron a presión reducida para producir 2-bencilhexahidro-1 H-isoindol-4(2H)-ona 12c que se usó directamente sin más purificación. MS-ESI calc. [M H]+ 230; encontrado, 230.
Etapa 2
A una disolución de 2-bencilhexahidro-1H-isoindol-4(2H)-ona 12c (4,00 g, 17,5 mmol) en 50 ml de cloroformo se le añadió NaN3 (2,28 g, 35,0 mmol) y ácido metilsulfónico (1,68 g, 17,5 mmol) a 0 °C bajo una atmósfera de N2. La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 12 h, y después se diluyó con 50 ml de agua. La mezcla acuosa se extrajo con diclorometano (30 ml x 2), y las capas orgánicas reunidas se lavaron con 30 ml de NaHCO3 ac. saturado, se secaron sobre Na2SO4 anhidro y se concentraron para producir una mezcla de 7-benciloctahidropirrolo[3,4-b]azepin-2(1H)-ona 12d1 y 2-benciloctahidropirrolo[3,4-c]azepin-4(2H)-ona 12d2 que se usó directamente sin más purificación.
MS-ESI calc. [M H]+ 245; encontrado, 245.
Etapa 3
A una disolución de una mezcla de 7-benciloctahidropirrolo[3,4-b]azepin-2(1H)-ona 12d1 y 2-benciloctahidropirrolo[3,4-c]azepin-4(2H)-ona 12d2 (2,80 g, 11,5 mmol) en 40 ml de THF se le añadió LiALH4 (872 mg, 22,8 mmol) a 0 °C bajo una atmósfera de N2. La mezcla resultante se agitó a 60 °C durante 2 h. Después se añadió 1 ml de agua, 1 ml de NaOH al 15% ac. y 3 ml de agua en secuencia a 0 °C, después se agitó a temperatura ambiente durante 30 min. La mezcla se filtró, y el filtrado se extrajo con EtOAc (20 ml x 2). Las capas orgánicas reunidas se lavaron con 30 ml de salmuera, se secaron sobre Na2SO4 anhidro y se concentraron para producir una mezcla de 7-bencildecahidropirrolo[3,4-b]azepina 12e1 y 2-bencildecahidropirrolo[3,4-c]azepina 12e2 que se usó directamente sin más purificación.
Etapa 4
A una disolución de una mezcla de 7-bencildecahidropirrolo[3,4-b]azepina 12e1 y 2-bencildecahidropirrolo[3,4-c]azepina 12e2 (2,62 g, 11,4 mmol) en 40 ml de THF se le añadió dicarbonato de di-ferc-butilo (3,73 g, 17,1 mmol) y trietilamina (1,73 g, 17,1 mmol) a temperatura ambiente bajo una atmósfera de N2, y la mezcla resultantes se agitó durante 2 h a temperatura ambiente. La mezcla se diluyó con 50 ml de agua, y después se extrajo con EtOAc (30 ml x 2). Las capas orgánicas reunidas se lavaron con NaHCO3 ac. saturado, se secaron sobre Na2SO4 anhidro, y se concentraron para producir una mezcla de 7-benciloctahidropirrolo[3,4-b]azepin-1(2H)-carboxilato de ferc-butilo 12f1 y 2-benciloctahidropirrolo[3,4-c]azepin-5(1H)-carboxilato de ferc-butilo 12f2 que se usó directamente sin más purificación.
MS-ESI calc. [M H]+ 331; encontrado, 331.
Etapa 5
A una disolución de una mezcla de 7-benciloctahidropirrolo[3,4-b]azepin-1(2H)-carboxilato de ferc-butilo 12f1 y 2 benciloctahidropirrolo[3,4-c]azepin-5(1H)-carboxilato de ferc-butilo 12f2 (1,90 g, 5,74 mmol) en 50 ml de MeOH se le añadió 100 mg de Pd/C húmedo. La mezcla resultante se colocó bajo una atmósfera de H2 (1 atm.) y se agitó a 50 °C durante 2 h. La mezcla se filtró, y el filtrado se concentró a presión reducida para producir una mezcla de octahidropirrolo[3,4-b]azepin-1(2H)-carboxilato de ferc-butilo 12g1 y octahidropirrolo[3,4-c]azepin-5(1H)-carboxilato de ferc-butilo 12g2 que se usó directamente sin más purificación.
MS-ESI calc. [M H]+ 241; encontrado, 241.
Etapa 6
A partir de una mezcla de octahidropirrolo[3,4-b]azepin-1(2H)-carboxilato de ferc-butilo 12g1 y octahidropirrolo[3,4-c]azepin-5(1H)-carboxilato de ferc-butilo 12g2 (800 mg, 3,33 mmol) y cloruro de isoquinolin-5-sulfonilo 1c (910 mg, 4,00 mmol), se preparó una mezcla de 7-(isoquinolin-5-ilsulfonil)octahidropirrolo[3,4-b]azepin-1(2H)-carboxilato de ferc-butilo 12h1 y 2-(isoquinolin-5-ilsulfonil)octahidropirrolo[3,4-c]azepin-5(1H)-carboxilato de ferc-butilo 12h2 siguiendo el procedimiento descrito para la síntesis de 1e (ejemplo 1). Ambos 12h1 y 12h2 se usaron directamente sin purificación.
MS-ESI calc. [M H]+ 432; encontrado, 432.
Etapa 7
Se prepararon los compuestos 7-(isoquinolin-5-ilsulfonil)decahidropirrolo[3,4-b]azepina 12 (284 mg, rendimiento: 26%); 2-(isoquinolin-5-ilsulfonil)decahidropirrolo[3,4-c]azepina 12' (32 mg) a partir de 7-(isoquinolin-5-ilsulfonil)octahidropirrolo[3,4-b]azepin-1(2H)-carboxilato de ferc-butilo 12h1 y 2-(isoquinolin-5-ilsulfonil)octahidropirrolo[3,4-c]azepin-5(1H)-carboxilato de ferc-butilo 12h2 (1,43 g, 3,30 mmol) siguiendo el procedimiento descrito para la síntesis de 1 (ejemplo 1).
12: RMN de 1H (400MHz, CDCla): 59,28 (s, 1H), 8,62 (m, 1H), 8,52 (m, 1H), 8,33 (m, 1H), 8,17 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,66 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 3,79-3,74 (m, 1H), 3,59-3,55 (m, 1H), 3,49-3,44 (m, 1H), 3,10-3,07 (m, 1H), 2,86-2.77 (m, 3H), 2,43-2.36 (m, 2H), 1,70-1,63 (m, 3H), 1,37-1,32 (m, 3H).
12': RMN de 1H (400MHz, CDCla): 59,35 (s, 1H), 8,66 (m, 1H), 8,53 (m, 1H), 8,35 (m, 1H), 8,18 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,68 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 3,72-3,70 (m, 1H), 3,64-3,62 (m, 1H), 3,07-3,00 (m, 1H), 2,98-2,93 (m, 3H), 2,84 (m, 1H), 1,99 (m, 1H), 1,85-1,83 (m, 2H), 1,70-1,67 (m, 3H), 1,66-1,51 (m, 1H), 1,16-1,14 (m, 1H).
Ejemplo 13: 4-(isoquinolin-5-ilsulfonil)-4-azaspiro[2.4]heptan-7-amina
Figure imgf000026_0001
Etapa 1
A una disolución de diisopropilamina (41,6 g, 0,41 moles) en 1,5 l de THF se le añadió n-butil-litio (150 ml, 0,375 moles) gota a gota a -78 °C bajo una atmósfera de N2 a -78 °C. Después de finalizar la adición, la mezcla se agitó durante 1 h más a -78 °C y después se añadió but-2-enonitrilo (22,78 g, 0,34 moles) gota a gota. La mezcla resultante se agitó durante 1 h a -78 °C, después se añadió 2-bromoacetato de etilo 13a (56,8 g, 0,34 moles) gota a gota a -78 °C y se volvió a agitar durante 1 h después de finalizar la adición. Se añadieron 2,0 l de NH4Cl ac.
saturado para extinguir la reacción, y la mezcla acuosa resultante se extrajo con EtOAc (500 ml x 3), y las capas orgánicas reunidas se lavaron con 500 ml de agua y 500 ml de salmuera sucesivamente, se secaron sobre Na2SO4 anhidro, se filtraron y se concentraron a presión reducida para producir un residuo que se purificó mediante una cromatografía en columna de gel de sílice (EtOAc al 0-100%/PE) para producir 3-cianopent-4-enoato de etilo 13b (13,5 g, aceite incoloro, rendimiento: 34%).
RMN de 1H (400 MHz, CDCls): 5 5,83-5,71 (m, 1H), 5,51 (m, 1H), 5,34 (m, 1H), 4,20 (m, 2H), 3,79-3,71 (m, 1H), 2,81-2,73 (m, 1H), 2,69-2,61 (m, 1H), 1,28 (m, 3H).
Etapa 2
A una disolución de 3-cianopent-4-enoato de etilo 13b (6 g, 39,2 mmol) en 1 l de éter anhidro se le añadió (/'-PrO)4Ti (11,76 ml, 39,2 mmol) y bromuro de etilmagnesio (21,6 ml, 64,8 mmol, 3 M en THF) gota a gota en secuencia a la temperatura ambiente bajo una atmósfera de N2. La mezcla resultante se agitó durante 3 h a temperatura ambiente hasta que desapareció el material de partida. Se añadió agua (36 ml) para extinguir la reacción, y la suspensión resultante se filtró, y el filtrado se concentró a presión reducida para producir un residuo que se purificó mediante una cromatografía en columna de gel de sílice (EtOAc al 0-100%/PE) para producir 7-vinil-4-azaspiro[2.4]heptan-5-ona 13c (3,3 g, sólido blanco, rendimiento: 63%)
RMN de 1H (400 MHz, CDCla): 56,09 (sa, 1H), 5,68-5,60 (m, 1H), 5,08-5,00 (m, 2H), 3,0-2,96 (m, 1H), 2,70-2,64 (m, 1H), 2,40-2,36 (m, 1H), 0,83-0,75 (m, 2H), 0,65-0,58 (m, 2H).
MS-ESI calc. [M H]+ 138; encontrado, 138.
Etapa 3
A una disolución de 7-vinil-4-azaspiro[2.4]heptan-5-ona 13c (1,2 g, 8,75 mmol) en 29 ml de acetonitrilo anhidro se le añadió 4-N,N-dimetilaminopiridina (110 mg, 0,875 mmol) y dicarbonato de di-ferc-butilo (2,86 g, 13,1 mmol, en 10 ml de acetonitrilo) gota a gota, y la mezcla resultante se agitó durante 5 h a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se vertió en 25 ml de agua, y se extrajo con EtOAc (30 ml x 3). Las capas orgánicas reunidas se secaron sobre Na2SO4 anhidro, se filtraron y el filtrado se concentró a presión reducida para producir un residuo que se purificó mediante una cromatografía en columna de gel de sílice (EtOAc al 0-100%/PE) para producir 5-oxo-7-vinil-4-azaspiro[2.4]heptan-4-carboxilato de ferc-butilo 13d (1,2 g, sólido marrón, rendimiento: 55%)
RMN de 1H (400 MHz, CDCla): 55,66-5,57 (m, 1H), 5,13-5,06 (m, 2H), 2,77-2,72 (m, 2H), 2,48-2,43 (m, 1H), 1,62­ 1,60 (m, 1H), 1,51 (s, 9H), 1,43-1,41 (m, 1H), 0,67-0,65 (m, 1H), 0,54-0,51 (m, 1H).
MS-ESI calc. [M H]+ 238; encontrado, 238.
Etapa 4
A una disolución de 5-oxo-7-vinil-4-azaspiro[2.4]heptan-4-carboxilato de ferc-butilo 13d (3,4 g, 14,3 mmol) en un disolvente mixto de 34 ml de MeOH y 51 ml de H2O se le añadió peryodato de sodio (9,2 g, 43 mmol) y óxido de osmio(VIII) (55 mg, 0,22 mmol) a temperatura ambiente, y se agitó continuamente durante 4 h. La reacción se extinguió mediante la adición de 40 ml de agua, y la mezcla se extrajo con EtOAc (40 ml x 3). Las capas orgánicas reunidas se secaron sobre Na2SO4 anhidro, se filtraron y se concentraron para producir un residuo que se purificó mediante una cromatografía en columna de gel de sílice (EtOAc al 10%/PE) para producir 7-formil-5-oxo-4-azaspiro[2.4]heptan-4-carboxilato de ferc-butilo 13e (2,6 g, aceite marrón, rendimiento: 76%).
MS-ESI calc. [M H]+ 240; encontrado, 240.
Etapa 5
A una disolución de 7-formil-5-oxo-4-azaspiro[2.4]heptan-4-carboxilato de ferc-butilo 13e (2,60 g, 10,9 mmol) en un disolvente mixto de 87 ml de ferc-butanol y 87 ml de THF se le añadió 2-buteno (22,7 ml), NaClO2 (979 mg, 10,9 mmol) y NaH2PO3.2H2O (3,39 g, 21,8 mmol) en 63 ml de agua a 0 °C. La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 16 h y se ajustó el pH a aproximadamente 4 usando ácido clorhídrico diluido y se extrajo con EtOAc (50 ml x 3). Las capas orgánicas reunidas se secaron sobre Na2SO4 anhidro, se filtraron y el filtrado se concentró a presión reducida para producir ácido 4-(ferc-butoxicarbonil)-5-oxo-4-azaspiro[2.4]heptan-7-carboxílico 13f (2 g, sólido de color amarillo claro, rendimiento: 75%).
RMN de 1H (400 MHz, DMSO): 5 12,76 (sa, 1H), 2,83-2,72 (m, 2H), 2,56-2,55 (m, 1H), 1,69-1,66 (m, 1H), 1,41 (s, 9H), 1,35-1,33 (m, 1H), 0,79-0,73 (m, 2H).
MS-ESI calc. [M H]+ 226; encontrado, 256.
Etapa 6
A una disolución de ácido 4-(ferc-butoxicarbonil)-5-oxo-4-azaspiro[2.4]heptan-7-carboxílico 13f (2,31 g, 9,02 mmol) en 30 ml de tolueno se le añadió N,N-di¡soprop¡let¡lam¡na (1,51 g, 11,7 mmol) y fosforazidato de difenilo (3,23 g, 11,7 mmol) a 0 °C, y después la mezcla resultante se agitó a 90 °C durante 0,5 h. La reacción después se enfrió hasta la temperatura ambiente y se añadió alcohol bencílico (1,07 g, 9,92 mmol) y se agitó durante 16 h a temperatura ambiente antes extinguir la reacción con la adición de 40 ml de agua y se extrajo con EtOAc (40 ml x 3), las capas orgánicas reunidas se secaron sobre Na2SO4 anhidro, se filtraron y el filtrado se concentró a presión reducida para producir un residuo que se purificó mediante una cromatografía en columna de gel de sílice (EtOAc al 0-100%/PE) para producir 7-(((benc¡lox¡)carbon¡l)am¡no)-5-oxo-4-azasp¡ro[2.4]heptan-4-carbox¡lato de ferc-butilo 13g (1,8 g, sólido blanco, rendimiento: 56%).
MS-ESI calc. [M H]+ 361; encontrado, 361.
Etapa 7
A una disolución de 7-(((benc¡lox¡)carbon¡l)am¡no)-5-oxo-4-azasp¡ro[2.4]heptan-4-carbox¡lato de ferc-butilo 13g (200 mg, 0,56 mmol) en 3 ml de THF se le añadió borano en éter de sulfuro de dimetilo (3,9 ml, 11,7 mmol, 3 M en éter de sulfuro de dimetilo) a 0 °C bajo una atmósfera de N2. La mezcla resultante se agitó a 60 °C durante 1 h, después se vertió en 20 ml de agua helada y se extrajo con EtOAc (20 ml x 3). Las capas orgánicas reunidas se secaron sobre Na2SO4 anhidro, se filtraron y el filtrado se concentró a presión reducida y se purificó mediante una cromatografía en columna de gel de sílice (EtOAc al 0-100%/PE) para producir 7-(((benc¡lox¡)carbon¡l)am¡no)-4-azasp¡ro[2.4]heptan-4-carboxilato de ferc-butilo 13h (30 mg, aceite incoloro, rendimiento: 16%).
MS-ESI calc. [M H]+ 347; encontrado, 347.
Etapa 8
A partir del 7-(((benc¡lox¡)carbon¡l)am¡no)-4-azasp¡ro[2.4]heptan-4-carbox¡lato de ferc-butilo 13h (100 mg, 0,39 mmol) se preparó el compuesto 4-azaspiro[2.4]heptan-7-ilcarbamato de bencilo 13i siguiendo el procedimiento descrito para la síntesis de 5f (ejemplo 5) (101 mg, sólido blanco, rendimiento: 100%).
MS-ESI calc. [M H]+ 247; encontrado, 247.
Etapa 9
A partir del 4-azaspiro[2.4]heptan-7-ilcarbamato de bencilo 13i (70 mg, 0,27 mmol) y cloruro de isoquinolin-5-sulfonilo 1c (80 mg, 0,35 mmol), se preparó el compuesto ^-(isoquinolin^-ilsulfoniO^-azaspiro^^heptan^ -il)carbamato de bencilo 13j siguiendo el procedimiento descrito para la síntesis de 1e (ejemplo 1) (80 mg, aceite incoloro, rendimiento: 68%).
MS-ESI calc. [M H]+ 438; encontrado, 438.
Etapa 10
Se preparó el compuesto 4-(¡soqu¡nol¡n-5-¡lsulfon¡l)-4-azasp¡ro[2.4]heptan-7-am¡na 13 a partir de (4-(isoquinolin-5-ilsulfoniO^-azaspiro^^heptan^ -iOcarbamato de bencilo 13j siguiendo el procedimiento descrito para la síntesis de 5 (ejemplo 5) (11 mg, sólido amarillo, rendimiento: 50%).
RMN de 1H (400 MHz, CD3OD): 59,42 (s, 1H), 8,65 (d, J = 6,4 Hz, 1H), 8,54 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 8,47 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 8,38 (d, J = 6,4 Hz, 1H), 7,87 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 4,16-4,12 (m, 1H), 3,67-3,64 (m, 1H), 3,41 -3,38 (m, 1H), 2,53­ 2,51 (m, 1H), 2,09-2,07 (m, 1H), 1,24-1,21 (m, 1H), 1,15-1,13 (m, 1H), 0,80-0,73 (m, 2H).
MS-ESI calc. [M H]+ 304; encontrado, 304.
Ejemplo 14: 1-(¡soqu¡nol¡n-5-¡lsulfon¡l)decah¡drop¡rrolo[3,2-b]azep¡na
Figure imgf000029_0001
Etapa 1
A una disolución de ciclohexan-1,3-diona 14a (5 g, 44,6 mmol) en 10 ml de THF se le añadió 2-aminoetanol (3,27 g, 53,5 mmol) a temperatura ambiente. La suspensión resultante se vertió en 90 ml de tolueno en un matraz de fondo redondo que estaba equipado con un condensador Dean-Stark y se calentó a reflujo durante la noche. La mezcla de reacción se enfrió hasta la temperatura ambiente, se concentró a presión reducida y se purificó mediante una cromatografía en columna de gel de sílice (EtOAc al 15%/PE) para producir 3-((2-hidroxietil)amino)ciclohex-2-enona 14b (4,30 g, sólido amarillo, rendimiento: 62%).
RMN de 1H (400 MHz, DMSO-D6): 54,80 (s, 1H), 3,47-3,57 (m, 2H), 3,14-3,22 (m, 2H), 3,05-2,95 (m, 1H), 2,27-2,35 (m, 2H), 2,09-2,03 (m, 1H), 1,68-1,82 (m, 2H).
Etapa 2
A una disolución de 3-((2-hidroxietil)amino)ciclohex-2-enona 14b (3,70 g, 23,9 mmol) en 120 ml de N,N-dimetilformamida se le añadió trifenilfosfina paladio (552 mg, 0,48 mmol), trimetilbromobenceno (4,76 g, 23,9 mmol) y carbonato de potasio (6,60 g, 47,8 mmol) a temperatura ambiente bajo una atmósfera de N2. La mezcla resultante se sometió a reflujo a 150 °C durante 2 h, se enfrió hasta la temperatura ambiente y se concentró a presión reducida para producir un residuo que después se diluyó con 100 ml de EtOAc. La mezcla resultante se lavó con 100 ml de salmuera, se secó sobre Na2SO4 anhidro, se filtró, se concentró y se purificó mediante una cromatografía en columna de gel de sílice (EtOAc al 15%/PE) para producir 1,5,6,7-tetrahidro-1H-indol-4(5H)-ona 14c (2,66 g, sólido blanco, rendimiento: 82%).
MS-ESI calc. [M H]+ 136; encontrado, 136.
Etapa 3
A una disolución de 6,7-dihidro-1H-indol-4(5H)-ona 14c (4,66 g, 34,5 mmol) en 120 ml de acetonitrilo se le añadió N,N-diisopropiletilamina (9,3 ml, 51,7 mmol), dicarbonato de di-ferc-butilo (8,27 g, 37,9 mmol) y N,N-dimetilaminopiridina (82 mg, 0,69 mmol). La mezcla resultante se agitó durante la noche a temperatura ambiente, se concentró a presión reducida y se purificó mediante una cromatografía en columna de gel de sílice (EtOAc al 10%/PE) para producir 4-oxo-4,5,6,7-tetrahidro-1H-indol-1-carboxilato de ferc-butilo 14d (7 g, sólido blanco, rendimiento: 86%).
Etapa 4
A una disolución de 4-oxo-4,5,6,7-tetrahidro-1H-indol-1-carboxilato de ferc-butilo 14d (500 mg, 2,13 mmol) en 20 ml de MeOH se le añadió ácido acético catalítico y 50 mg de PtO2 a temperatura ambiente. La mezcla resultante se agitó bajo una atmósfera de H2 (1 MPa) a 50 °C durante 3 h. Después de enfriar hasta la temperatura ambiente, la mezcla de reacción se concentró y se purificó mediante una cromatografía en columna de gel de sílice (EtOAc al 50%/PE) para producir 4-hidroxioctahidro-1H-indol-1-carboxilato de ferc-butilo 14e (400 mg, aceite incoloro, rendimiento: 78%).
Etapa 5
A una disolución de 4-hidroxioctahidro-1H-indol-1-carboxilato de ferc-butilo 14e (700 mg, 2,9 mmol) en 35 ml de diclorometano se le añadió peryodinano de Dess-Marteen (2,46 g, 5,80 mmol) a 0 °C. La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 30 min, se añadieron 50 ml de NaHCO3 ac. saturado, y la mezcla se extrajo con diclorometano (30 ml x 3). Las capas orgánicas reunidas se lavaron con 50 ml de salmuera, se secaron sobre Na2SO4 anhidro, se filtraron, se concentraron y se purificaron mediante una cromatografía en columna de gel de sílice (EtOAc al 25%/PE) para producir 4-oxooetahidro-1H-indol-1-carbox¡lato de ferc-butilo 14f (470 mg, aceite incoloro, rendimiento: 68%).
MS-ESI calc. [M H- C4Hs]+ 184; encontrado, 184.
Etapa 6
A una disolución de 4-oxooetahidro-1H-indol-1-carboxilato de ferc-butilo 14f (470 mg, 1,97 mmol) en 15 ml de cloroformo se le añadió NaN3 (250 mg, 3,85 mmol) y ácido metilsulfónico (1,51 g, 15,8 mmol) a 0 °C, y la mezcla resultante se agitó a 70 °C durante la noche. La reacción se enfrió hasta la temperatura ambiente, y se añadieron 20 ml de NaHCO3 ac. saturado para extinguir la reacción. La mezcla acuosa se extrajo con EtOAc (40 ml), la capa orgánica se concentró al vacío para producir octahidropirrolo[3,2-b]azepin-5(1H)-ona 14g que se usó directamente sin más purificación.
Etapa 7
A una disolución de octahidropirrolo[3,2-b]azepin-5(1H)-ona 14g (303 mg, 1,97 mmol) en 15 ml de agua se le añadió cloroformiato de bencilo (1,69 g, 9,85 mmol) y carbonato de potasio (150 mg, 1,08 mmol) a 0 °C, y la mezcla resultante se calentó hasta la temperatura ambiente y se agitó durante 4 h. La mezcla de reacción se extrajo con EtOAc (20 ml x 3), se lavó con 20 ml de salmuera, se secó sobre Na2SO4 anhidro, se filtró y se concentró. El producto bruto se purificó mediante una TLC preparativa (EtOAc/PE 1/2) para producir 5-oxooctahidropirrolo[3,2-b]azepin-1(2H)-carboxilato de bencilo 14h (130 mg, aceite incoloro, rendimiento: 23%).
RMN de 1H (400 MHz, CDCla): 57,40-7,30 (m, 5H), 5,80 (s, 1H), 5,20-5,06 (m, 2H), 4,08-4,00 (m, 1H), 3,70-3,55 (m, 1H), 3,47-3,30 (m, 3H), 3,22-3,11 (m, 1H), 2,51 -1,37 (m, 6H).
Etapa 8
A una disolución de 5-oxooctahidropirrolo[3,2-b]azepin-1(2H)-carboxilato de bencilo 14h (180 mg, 0,63 mmol) en 5 ml de THF se le añadió borano (0,63 ml, 1,86 mmol, 3 M en sulfuro de dimetilo) a -78 °C. La mezcla resultante se calentó hasta 50 °C después de la adición y se agitó durante 4 h a esta temperatura. Después de enfriar hasta la temperatura ambiente, la mezcla de reacción se extinguió mediante la adición de 3 ml de MeOH. La mezcla se concentró para producir octahidropirrolo[3,2-b]azepin-1(2H)-carboxilato de bencilo 14i que se usó directamente sin más purificación.
Etapa 9
A una disolución de octahidropirrolo[3,2-b]azepin-1(2H)-carboxilato de bencilo 14i (171 mg, 0,625 mmol) en 3 ml de diclorometano se le añadió N,N-diisopropiletilamina (161 mg, 1,25 mmol), 4-N,N-dimetilaminopiridina (8 mg, 0,025 mmol) y dicarbonato de di-ferc-butilo (273 mg, 1,25 mmol) sucesivamente a temperatura ambiente. La mezcla resultante se agitó durante la noche y después se extinguió mediante la adición de agua. La mezcla se extrajo con diclorometano (10 ml x 3), las capas orgánicas reunidas se lavaron con 20 ml de salmuera, se secaron sobre Na2SO4 anhidro, se filtraron y se concentraron. El producto bruto se purificó mediante una TLC preparativa (EtOAc/PE 1/1) para producir hexahidropirrolo[3,2-b]azepin-1,4(2H,5H)-dicarboxilato de 1-bencilo y 4-ferc-butilo 14j (180 mg, aceite incoloro, rendimiento: 77%).
MS-ESI calc. [M H- C4Hs]+ 319; encontrado, 319.
Etapa 10
A una disolución de hexahidropirrolo[3,2-b]azepin-1,4(2H,5H)-dicarboxilato de 1-bencilo y 4-ferc-butilo 14j (180 mg, 0,48 mmol) en 20 ml de THF se le añadieron 18 mg de Pd/C seco a temperatura ambiente bajo una atmósfera de N2. La mezcla resultante se agitó bajo una atmósfera de H2 (1 atm.) a temperatura ambiente durante 2 h, después se filtró y el filtrado se concentró para producir octahidropirrolo[3,2-b]azepin-4(2H)-carboxilato de ferc-butilo 14k (30 mg, aceite incoloro, rendimiento: 26%).
Etapa 11
A partir de octahidropirrolo[3,2-b]azepin-4(2H)-carboxilato de ferc-butilo 14k (30 mg, 0,12 mmol) y cloruro de isoquinolin-5-sulfonilo 1c (32 mg, 0,14 mmol), se preparó el compuesto 1-(isoquinolin-5-ilsulfonil)octahidropirrolo[3,2-b]azepin-4(2H)-carboxilato de ferc-butilo 141 siguiendo el procedimiento descrito para la síntesis de 1e (ejemplo 1) (30 mg, aceite incoloro, rendimiento: 68%).
MS-ESI calc. [M H- C4Hs]+ 432; encontrado, 432.
Etapa 12
Se preparó el compuesto 1-(isoquinolin-5-ilsulfonil)decahidropirrolo[3,2-b]azepina 14 a partir de 1 -(isoquinolin-5-ilsulfonil)octahidropirrolo[3,2-b]azepin-4(2H)-carboxilato de ferc-butilo 141 (30 mg, 0,07 mmol) siguiendo el procedimiento descrito para la síntesis de 1 (ejemplo 1) (15 mg, sólido blanco, rendimiento: 65%).
RMN de 1H (400 MHz, D2O): 59,81-9,73 (m, 1H), 9,11-9,04 (m, 1H), 8,84-8,76 (m, 1H), 8,74-8,70 (m, 1H), 8,69-8,65 (m, 1H), 8,15-8,07 (m, 1H), 4,05-3,95 (m, 1H), 3,57-3,53 (m, 1H), 3,50-3,40 (m, 1H), 3,45-3,38 (m, 1H), 3,34-3,23 (m, 1H), 3,35-3,25 (m, 1H), 2,95-2,90 (m, 1H), 2,70-2,57 (m, 1H), 2,17-2,07 (m, 1H), 2,03-1,90 (m, 3H), 1,78-1,65 (m, 2H).
MS-ESI calc. [M H]+ 332; encontrado, 332.
Ejemplo 15: 5-((hexahidro-1 H-pirrolo[3,4-c]piridin-5(6H)-il)sulfonil)isoquinolina
Figure imgf000031_0001
Etapa 1
A una disolución de 5-oxohexahidrociclopenta[c]pirrol-2(1H)-carboxilato de ferc-butilo 15a (2 g, 8,89 mmol) en 10 ml de cloroformo se le añadió NaN3 (1,2 g, 18,4 mmol) y ácido metilsulfónico (8,5 g, 88,9 mmol) sucesivamente. La mezcla resultante se agitó a 70 °C durante 2 h, y después se enfrió hasta la temperatura ambiente y se ajustó el pH a 7 usando NaHCO3 ac. saturado y se extrajo con diclorometano (20 ml x 2). Las capas orgánicas reunidas se secaron sobre Na2SO4 anhidro y se concentraron para producir un aceite amarillo, hexahidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-6(2H)-ona 15b, que se usó directamente sin más purificación.
Etapa 2
A una disolución de hexahidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-6(2H)-ona 15b (1,22 g, 8,72 mmol) en 40 ml de NaOH al 10% ac. y THF (v/v = 1/1) se le añadió dicarbonato de di-ferc-butilo (3,87 g, 17,8 mmol) y se agitó durante 3 h a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se extrajo con EtOAc (30 ml x 3), as capas orgánicas reunidas se secaron sobre Na2SCO4 anhidro y se concentraron a presión reducida. El producto bruto se purificó mediante una cromatografía en columna de gel de sílice (MeOH al 0-10%/EtOAc) para producir 6-oxohexahidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-2(3H)-carboxilato de ferc-butilo 15c (0,9 g, aceite amarillo, rendimiento: 43%).
Etapa 3
A una disolución de 6-oxohexahidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-2(3H)-carboxilato de ferc-butilo 15c (600 mg, 2,5 mmol) en 20 ml de THF se le añadió una disolución de LiAlH4 (190 mg, 50 mmol) en 10 ml de THF a -10 °C. La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 3 h. A la mezcla de reacción se le añadieron 0,19 ml de agua, 0,19 ml de NaOH al 15% ac. y 0,51 ml de agua en secuencia, después la mezcla se dejó en agitación durante 30 min más y se filtró. El filtrado se concentró a presión reducida para producir hexahidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-2(3H)-carboxilato de ferc-butilo 15d como un aceite amarillo que se usó directamente sin más purificación.
Etapa 4
A partir de hexahidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-2(3H)-carboxilato de ferc-butilo 15d (200 mg, 0,88 mmol, bruto procedente de la última etapa) y cloruro de isoquinolin-5-sulfonilo 1c (280 mg, 1,25 mmol), se preparó el compuesto 5-(isoquinolin-5-ilsulfonil)hexahidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-2(3H)-carboxilato de ferc-butilo 15e siguiendo el procedimiento descrito para la síntesis de 1e (ejemplo 1) (80 mg, aceite incoloro, rendimiento: 22%).
MS-ESI calc. [M H - 56]+ 362; encontrado, 362.
Etapa 5
Se preparó el compuesto 5-((hexahidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-5(6H)-il)sulfonil)isoquinolina 15 a partir de 5-(isoquinolin-5-ilsulfonil)hexahidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-2(3H)-carboxilato de ferc-butilo 15e (80 mg, 0,19 mmol) siguiendo el procedimiento descrito para la síntesis de 1 (ejemplo 1) (51 mg, aceite amarillo, rendimiento: 85%). RMN de 1H (400 MHz, CD3OD): 59,39 (s, 1H), 8,62 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 8,55 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 8,52-8,39 (m, 3H), 7,85 (f, J = 8,0 Hz, 1H), 3,70-3,58 (m, 2H), 3,41-3,34 (m, 1H), 3,21-3,04 (m, 4H), 2,80-2,75 (m, 1H), 2,57-2,48 (m, 1H), 2,42-2,32 (m, 1H), 1,85-1,77 (m, 1H), 1,61-1,51 (m, 1H).
MS-ESI calc. [M H]+ 318; encontrado, 318.
Ejemplo 16: 4-cloro-5-((hexahidropirrolo[3,2-b]pirrol-1 (2H)-il)sulfonil)isoquinolina
Figure imgf000032_0001
Etapa 1
A una disolución de 4-cloroisoquinolina 16a (10,0 g, 61 mmol) en 55 ml de ácido sulfúrico concentrado se le añadió una disolución de nitrato de potasio (7,98 g, 79 mmol) en 69,0 ml de ácido sulfúrico concentrado a -5 °C. La mezcla resultante se agitó a 0 °C durante 1 h y después se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se vertió en 300 ml de agua helada, se ajustó el pH a 8 usando Na2CO3 sólido, y se extrajo con EtOAc (200 ml x 2). Las capas orgánicas reunidas se secaron sobre Na2SO4 anhidro, se filtraron y se concentraron. El producto bruto se purificó mediante una cromatografía en columna de gel de sílice (EtOAc al 0-100%/PE) para producir 4-cloro-5-nitroisoquinolina 16b (11,2 g, sólido blanco, rendimiento: 88%).
MS-ESI calc. [M H]+ 209; encontrado, 209.
Etapa 2
A una disolución de 4-cloro-5-nitroisoquinolina 16b (2,00 g, 9,62 mmol) en 34 ml de ácido clorhídrico concentrado se le añadió SnCl2.2H2O (13 g, 57,7 mmol) a 0 °C. La mezcla de reacción se agitó a 100 °C durante la noche, y después se enfrió hasta la temperatura ambiente y se ajustó el pH a 8 usando NaHCO3 sólido. La mezcla se extrajo con EtOAc (100 ml x 2), y las capas orgánicas reunidas se secaron sobre Na2SO4 anhidro y se filtraron. El filtrado se concentró y se purificó mediante una cromatografía en columna de gel de sílice (EtOAc al 0-100%/PE) para producir 4-cloroisoquinolin-5-amina 16c (1,57 g, sólido amarillo, rendimiento: 92%).
MS-ESI calc. [M H]+ 179; encontrado, 179.
Etapa 3
A una disolución de 4-cloroisoquinolin-5-amina (1,57 g, 8,82 mmol) en 14 ml de ácido clorhídrico concentrado se le añadió una disolución de NaNO2 (620 mg, 8,82 mmol) en 2 ml de agua a -5 °C, y la mezcla resultante se dejó en agitación durante 1 h a esta temperatura, y después se trasladó a una disolución de 30 ml de ácido acético con CuCl (224 mg, 2,20 mmol, en 2 ml de agua) saturado con SO2 en una porción. La reacción se agitó a temperatura ambiente hasta que no se formaron más burbujas. A la mezcla de reacción se le añadieron 100 m de agua helada, y el pH se ajustó a 8 usando NaHCÜ3 ac. saturado. La mezcla después se extrajo con diclorometano (100 ml x 2), las capas orgánicas reunidas se secaron sobre Na2SÜ4 anhidro y se filtraron. El filtrado se concentró para producir cloruro de 4-cloroisoquinolin-5-sulfonilo 16d (1,07 g, sólido amarillo, rendimiento: 46%).
MS-ESI calc. [M H]+ 262; encontrado, 262.
Etapa 4
A partir de hexahidropirrolo[3,4-b]pirrol-1(2H)-carboxilato de c/s-ferc-butilo 1d (30 mg, 0,142 mmol) y cloruro de 4-cloroisoquinolin-5-sulfonilo 16d (55,6 mg, 0,212 mmol), se preparó el compuesto 4-((4-cloroisoquinolin-5-il)sulfonil)hexahidropirrolo[3,2-b]pirrol-1(2H)-carboxilato de ferc-butilo 16e siguiendo el procedimiento descrito para la síntesis de 1e (ejemplo 1) (30 mg, aceite amarillo, rendimiento: 48%).
MS-ESI calc. [M H]+ 438; encontrado, 438.
Etapa 5
Se preparó el compuesto 4-cloro-5-((hexahidropirrolo[3,2-b]pirrol-1(2H)-il)sulfonil)isoquinolina 16 a partir de 4-((4-cloroisoquinolin-5-il)sulfonil)hexahidropirrolo[3,2-b]pirrol-1(2H)-carboxilato de ferc-butilo 16e (30 mg, 0,092 mmol) siguiendo el procedimiento descrito para la síntesis de 1 (ejemplo 1) (20 mg, sólido blanco, rendimiento: 96%).
RMN de 1H (400 MHz, D2O): 5 9,21 (s, 1H), 8,63 (s, 1H), 8,40-8,30 (m, 2H), 7,80 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 4,77 (s, 1H), 4,53-4,50 (m, 1H), 3,71-3,66 (m, 1H), 3,35-3,31 (m, 2H), 3,47-3,44 (m, 1H), 2,54-2,44 (m, 1H), 2,28-2,23 (m, 1H), 2,16-2,11 (m, 2H).
MS-ESI calc. [M H]+ 338; encontrado, 338.
Ejemplo 17: 4-cloro-5-((hexahidropirrolo[3,4-b]pirrol-5(1 H)-il)sulfonil)isoquinolina
Figure imgf000033_0001
Etapa 1
A partir de hexahidropirrolo[3,4-b]pirrol-1(2H)-carboxilato de c/s-ferc-butilo 2f (30 mg, 0,142 mmol, ejemplo 2) y cloruro de 4-cloroisoquinolin-5-sulfonilo 16d (56 mg, 0,212 mmol), se preparó el compuesto 5-((4-cloroisoquinolin-5-il)sulfonil)hexahidropirrolo[3,4-b]pirrol-1(2H)-carboxilato de ferc-butilo 17e siguiendo el procedimiento descrito para la síntesis de 1e (ejemplo 1) (40 mg, aceite amarillo, rendimiento: 65%).
MS-ESI calc. [M H]+ 438; encontrado, 438.
Etapa 2
Se preparó el compuesto 4-cloro-5-((hexahidropirrolo[3,4-b]pirrol-5(1H)-il)sulfonil)isoquinolina 17 a partir de 5-((4-cloroisoquinolin-5-il)sulfonil)hexahidropirrolo[3,4-b]pirrol-1(2H)-carboxilato de ferc-butilo 17e (45 mg, 0,092 mmol) siguiendo el procedimiento descrito para la síntesis de 1 (ejemplo 1). (30 mg, sólido blanco, rendimiento: 96%).
RMN de 1H (400 MHz, D2O): 59,25 (s, 1H), 8,64 (s, 1H), 8,45-8,35 (m, 2H), 7,81 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 4,43-4,39 (m, 1H), 3,80-3,75 (m, 2H), 3,65- 3,60 (m, 1H), 3,47-3,44 (m, 1H), 3,37-3,23 (m, 3H), 2,27-2,17 (m, 1H), 1,96-1,89 (m, 1H).
MS-ESI calc. [M H]+ 338; encontrado, 338.
Ejemplo 18: 4-cloro-5-((hexahidro-1 H-pirrolo[3,4-b]piridin-6(2H)-il)sulfonil)isoquinolina
Figure imgf000034_0001
Etapa 1
A partir de octahidro-1H-pirrolo[3,4-b]piridin-1-carboxilato de c/s-ferc-butilo 3a (30 mg, 0,13 mmol, ejemplo 3) y cloruro de 4-cloroisoquinolin-5-sulfonilo 16d, se preparó el compuesto 6-((4-cloroisoquinolin-5-il)sulfonil)octahidro-1 H-pirrolo[3,4-b]piridin-1 -carboxilato de ferc-butilo 18a siguiendo el procedimiento descrito para la síntesis de 1e (ejemplo 1) (56 mg, aceite amarillo, rendimiento: 93%).
MS-ESI calc. [M H]+ 452; encontrado, 452.
Etapa 2
Se preparó el compuesto 4-cloro-5-((hexahidro-1H-pirrolo[3,4-b]piridin-6(2H)-il)sulfonil)isoquinolina 18 a partir de 6-((4-cloroisoquinolin-5-il)sulfonil)octahidro-1H-pirrolo[3,4-b]piridin-1-carboxilato de ferc-butilo 18a (15 mg, 0,035 mmol) siguiendo el procedimiento descrito para la síntesis de 1 (ejemplo 1) (10 mg, sólido amarillo, rendimiento: 87%). RMN de 1H (400MHz, D2O): 59,25 (s, 1H), 8,63-8,61 (s, 1H), 8,39-8,36 (m, 1H), 8,26-8,24 (m, 1H), 7,80 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 3,98-3,97 (m, 1H), 3,85-3,76 (m, 2H), 3,51 (t, J = 10,0 Hz, 2H), 3,33-3,31 (m, 1H), 3,04- 2,99 (m, 2H), 1,87­ 1,74 (m, 4H).
MS-ESI calc. [M H]+ 352; encontrado, 352.
Ejemplo 19: 5-(3,6-diazabiciclo[3.2.0]heptan-3-ilsulfonil)-4-cloroisoquinolina
Figure imgf000034_0002
Etapa 1
A partir de 3,6-diazabiciclo[3.2.0]heptan-6-carboxilato de ferc-butilo 4a (30 mg, 0,15 mmol) y cloruro de 4-cloroisoquinolin-5-sulfonilo 16d (44 mg, 0,17 mmol), se preparó el compuesto 3-((4-cloroisoquinolin-5-il)sulfonil)-3,6-diazabiciclo[3.2.0]heptan-6-carboxilato de ferc-butilo 19a siguiendo el procedimiento descrito para la síntesis de 1e (ejemplo 1) (25 mg, aceite amarillo, rendimiento: 39%).
MS-ESI calc. [M H]+ 418; encontrado, 418.
Etapa 2
Se preparó el compuesto 5-(3,6-diazabiciclo[3.2.0]heptan-3-ilsulfonil)-4-cloroisoquinolina 19 a partir de 3-((4-cloroisoquinolin-5-il)sulfonil)-3,6-diazabiciclo[3.2.0]heptan-6-carboxilato de ferc-butilo 19a (25 mg, 0,059 mmol) siguiendo el procedimiento descrito para la síntesis de 1 (ejemplo 1) (8 mg, sólido blanco, rendimiento: 38%).
RMN de 1H (400 MHz, D2O): 59,27 (s, 1H), 8,70 (sa, 1H), 8,49-8,43 (m, 2H), 7,85 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 5,06-5,01 (m, 1H), 4,26-4,21 (m, 1H), 4,10-4,07 (m, 1H), 3,83-3,91 (m, 2H), 3,69-3,64 (m, 1H), 3,61-3,54 (m, 1H), 3,52-3,48 (m, 1H).
MS-ESI calc. [M H]+ 318; encontrado, 318.
Ejemplo 20: 6-((4-cloroisoquinolin-5-il)sulfonil)decahidro-1,6-naftiridina
Figure imgf000035_0001
Etapa 1
A una disolución de 1-(1-feniletil)octahidro-1,6-naftiridin-6(2H)-carboxilato de ferc-butilo 5e (15 g, 0,044 mol) en 600 ml de THF se le añadieron 1,5 g de Pd(OH)2 (al 20% sobre carbono). La mezcla resultante se colocó bajo una atmósfera de H2 (3 MPa) y se agitó a 80 °C durante 16 h. Después de enfriar hasta la temperatura ambiente, la mezcla de reacción se filtró. El filtrado se concentró a presión reducida y se purificó mediante una cromatografía en columna de gel de sílice (MeOH al 50%/EtOAc) para producir octahidro-1,6-naftiridin-6(2H)-carboxilato de ferc-butilo 20a (320 mg, aceite amarillo, rendimiento: 3%).
MS-ESI calc. [M H]+ 241; encontrado, 241.
Etapa 2
A una disolución de octahidro-1,6-naftiridin-6(2H)-carboxilato de ferc-butilo 20a (320 mg, 1,33 mmol) en 5 ml de diclorometano se le añadió N,N-diisopropiletilamina (516 mg, 3,99 mmol) y cloroformiato de bencilo (340 mg, 2,0 mmol) a 0 °C. La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. La mezcla de reacción se concentró, se añadieron 20 ml de agua, y la disolución acuosa resultante se extrajo con EtOAc (30 ml x 2). Las capas orgánicas reunidas se lavaron con 50 ml de salmuera, se secaron sobre Na2SO4 anhidro, se concentraron y se purificaron mediante TLC preparativa (PE/EtOAc 3/1) para producir hexahidro-1,6-naftiridin-1,6(2H,7H)-dicarboxilato de 1-bencilo y 6-ferc-butilo 20b (275 mg, aceite amarillo, rendimiento: 86%).
MS-ESI calc. [M H]+ 375; encontrado, 375.
Etapa 3
A partir de hexahidro-1,6-naftiridin-1,6(2H,7H)-dicarboxilato de 1-bencilo y 6-ferc-butilo 20b (275 mg, 0,73 mmol), se preparó el compuesto octahidro-1,6-naftiridin-1(2H)-carboxilato de bencilo 20c siguiendo el procedimiento descrito para la síntesis de 1 (ejemplo 1) (200 mg, sólido blanco, rendimiento: 96%).
MS-ESI calc. [M H]+ 275; encontrado, 275.
Etapa 4
A partir de octahidro-1,6-naftiridin-1(2H)-carboxilato de bencilo 20c (40 mg, 0,15 mmol) y cloruro de 4-cloroisoquinolin-5-sulfonilo 16d (42 mg, 0,16 mmol), se preparó el compuesto 6-((4-cloroisoquinolin-5-il)sulfonil)octahidro-1,6-naftiridin-1(2H)-carboxilato de bencilo 20d siguiendo el procedimiento descrito para la síntesis de 1e (ejemplo 1) (20 mg, aceite amarillo, rendimiento: 27%).
MS-ESI calc. [M H]+ 501; encontrado, 501.
Etapa 5
Se preparó el compuesto 6-((4-cloroisoquinolin-5-il)sulfonil)decahidro-1,6-naftiridina 20 a partir de 6-((4-cloroisoquinolin-5-il)sulfonil)octahidro-1,6-naftiridin-1(2H)-carboxilato de bencilo 20d (20 mg, 0,04 mmol) siguiendo el procedimiento descrito para la síntesis de 5 (ejemplo 5) (10 mg, sólido blanco, rendimiento: 68%).
RMN de 1H (400 MHz, CD3OD): 59,30 (s, 1H), 8,72 (s, 1H), 8,49-8,34 (m, 2H), 7,90-7,85 (m, 1H), 4,04-3,68 (m, 3H), 3,54-3,40 (m, 1H), 3,27-3,03 (m, 3H), 2,34-2,18 (m, 1H), 2,13-1,88 (m, 3H), 1,87-1,60 (m, 3H).
MS-ESI calc. [M H]+ 366; encontrado, 366.
Ejemplo 21: 4-cloro-5-((octahidro-1H-pirrolo[3,2-b]piridin-1-il)sulfonil)isoquinolina
Figure imgf000036_0001
Etapa 1
A partir de hexahidro-1H-pirrolo[3,2-b]piridin-4(2H)-carboxilato de bencilo 6e (30 mg, 0,12 mmol, ejemplo 6) y cloruro de 4-cloroisoquinolin-5-sulfonilo 16d (45 mg, 0,17 mmol), se preparó el compuesto 1-((4-cloroisoquinolin-5-il)sulfonil)hexahidro-1H-pirrolo[3,2-b]piridin-4(2H)-carboxilato de bencilo 21a siguiendo el procedimiento descrito para la síntesis de 1e (ejemplo 1) (30 mg, aceite amarillo, rendimiento: 36%).
MS-ESI calc. [M H]+ 486; encontrado, 486.
Etapa 2
Se preparó el compuesto 4-cloro-5-((octahidro-1H-pirrolo[3,2-b]piridin-1-il)sulfonil)isoquinolina 21 a partir de 1-((4-cloroisoquinolin-5-il)sulfonil)hexahidro-1H-pirrolo[3,2-b]piridin-4(2H)-carboxilato de bencilo 21a (30 mg, 0,062 mmol) siguiendo el procedimiento descrito para la síntesis de 5 (ejemplo 5) (15 mg, sólido blanco, rendimiento: 71%).
RMN de 1H (400 MHz, D2O): 5 9,33 (s, 1H), 8,78 (s, 1H), 8,55-8,50 (m, 2H), 7,91 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 4,64 (s, 1H), 4,18-4,13 (m, 1H), 4,03-3,98 (m, 1H), 3,80-3,75 (m, 2H), 3,17-3,04 (m, 1H), 2,41-2,36 (m, 2H), 1,97-1,80 (m, 3H), 1,58-1,55 (m, 1H).
MS-ESI calc. [M H]+ 352; encontrado, 352.
Ejemplo 22: 4-cloro-5-((hexahidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1 H)-il)sulfonil)isoquinolina
Figure imgf000037_0001
Etapa 1
A partir de hexahidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1H)-carboxilato de c/s-ferc-butilo 7a (30 mg, 0,14 mmol) y cloruro de 4-cloroisoquinolin-5-sulfonilo 16d (131 mg, 0,58 mmol), se preparó el compuesto 5-((4-cloroisoquinolin-5-il)sulfonil)hexahidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1H)-carboxilato de ferc-butilo 22a siguiendo el procedimiento descrito para la síntesis de 1e (ejemplo 1) (50 mg, aceite amarillo, rendimiento: 81%).
MS-ESI calc. [M H]+ 438; encontrado, 438.
Etapa 2
Se preparó el compuesto 4-cloro-5-((hexahidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1H)-il)sulfonil)isoquinolina 22 a partir de 5-((4-cloroisoquinolin-5-il)sulfonil)hexahidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1H)-carboxilato de ferc-butilo 22a (50 mg, 0,11 mmol) siguiendo el procedimiento descrito para la síntesis del compuesto 1 (ejemplo 1) (35 mg, sólido amarillo, rendimiento: 91%).
RMN de 1H (400 MHz, D2O): 59,23-9,21 (m, 1H), 8,64 (s, 1H), 8,78 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 8,43-8,38 (m, 2H), 3,61-3,54 (m, 4H), 3,45-3,40 (m, 2H), 3,21-3,19 (m, 2H), 3,05-3,00 (m, 2H).
MS-ESI calc. [M H]+ 338; encontrado, 338.
Ejemplo 23: 4-cloro-5-((hexahidro-1 H-pirrolo[3,4-c]piridin-2(3H)-il)sulfonil)isoquinolina
Figure imgf000037_0002
Etapa 1
A partir de hexahidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-5(6H)-carboxilato de ferc-butilo 8h (35 mg, 0,16 mmol) y cloruro de 4-cloroisoquinolin-5-sulfonilo 16d (45 mg, 0,17 mmol), se preparó el compuesto 2-((4-cloroisoquinolin-5-il)sulfonil)hexahidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-5(6H)-carboxilato de ferc-butilo 23a siguiendo el procedimiento descrito para la síntesis del compuesto 1e (15 mg, aceite amarillo, rendimiento: 21%).
MS-ESI calc. [M Na]+474; encontrado, 474.
Etapa 2
Se preparó el compuesto 4-cloro-5-((hexahidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-2(3H)-il)sulfonil)isoquinolina 23 a partir de 2-((4-cloroisoquinolin-5-il)sulfonil)hexahidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-5(6H)-carboxilato de ferc-butilo 23a (15 mg, 0,033 mmol) siguiendo el procedimiento descrito para la síntesis del compuesto 1 (10 mg, sólido blanco, rendimiento: 86%).
RMN de 1H (400 MHz, D2O): 59,28 (s, 1H), 8,70-8,68 (m, 1H), 8,45-8,41 (m, 2H), 7,85 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 3,70-3,60 (m, 2H), 3,52-3,47 (m, 2H), 3,41-3,36 (m, 1H), 3,25-3,14 (m, 3H), 2,89-2,75 (m, 2H), 2,08-2,02 (m, 1H), 1,90-1,82(m, 1H).
MS-ESI calc. [M H]+ 352; encontrado, 352.
Ejemplo 24: 4-fluoro-5-((hexahidropirrolo[3,2-b]pirrol-1 (2H)-il)sulfonil)isoquinolina
Figure imgf000038_0001
Etapa 1
A una disolución de n-butil-litio (133 ml, 332,5 mmol, 2,5 M en THF) en 760 ml de THF se le añadió una disolución de 4-bromoisoquinolina 24a (20 g, 96,6 mmol) en 144 ml de THF gota a gota a -65 °C, y la mezcla resultante se agitó a esta temperatura durante 30 min más después de finalizar la adición. Se añadió una disolución de N-fluorobencensulfonimida (66,68 g, 211,7 mmol) en 216 ml de THF a -65 °C en 1 h gota a gota. Después de agitar durante 1 h más a esta temperatura, la mezcla de reacción se calentó hasta la temperatura ambiente lentamente con agitación, y cuando la reacción terminó, se añadieron lentamente 300 ml de NH4Cl ac. saturado, y se extrajo con EtOAc (300 ml x 3). Las capas orgánicas reunidas se lavaron con 300 ml de salmuera, se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron. El producto bruto se purificó mediante una cromatografía en columna de gel de sílice (EtOAc al 0-100%/PE) para producir 4-fluoroisoquinolina 24b (8,5 g, aceite rojo, rendimiento: 60%).
Etapa 2
A partir de 4-fluoroisoquinolina 24b (8,5 g, 57,8 mmol), se preparó el compuesto 4-fluoro-5-nitroisoquinolina 24c siguiendo el procedimiento descrito para la síntesis de 4-cloro-5-nitroisoquinolina 16b (ejemplo 16) (7,2 mg, aceite amarillo, rendimiento: 64,8%).
Etapa 3
A partir de 4-fluoro-5-nitroisoquinolina 24c (7,2 g, 37,5 mmol), se preparó el compuesto 4-fluoroisoquinolin-5-amina 24d siguiendo el procedimiento descrito para la síntesis de 4-cloroisoquinolin-5-amina 16c (ejemplo 16) (5,5 g, sólido amarillo, rendimiento: 90%).
Etapa 4
A partir de 4-fluoroisoquinolin-5-amina 24d (5,5 g, 33,95 mmol), se preparó el compuesto cloruro de 4-fluoroisoquinolin-5-sulfonilo 24e siguiendo el procedimiento descrito para la síntesis de cloruro de 4-cloroisoquinolin-5-sulfonilo 16d (ejemplo 16) (4,5 g, sólido blanco, rendimiento: 54%).
RMN de 1H (400 MHz, CDCla): 59,32-9,20 (m, 1H), 8,79-8,67 (m, 2H), 8,48-8,37 (m, 1H), 7,85 (f, J = 8,0 Hz, 1H).
Etapa 5
A partir de hexahidropirrolo[3,2-b]pirrol-1(2H)-carboxilato de c/s-ferc-butilo 1d (30 mg, 0,142 mmol) y cloruro de 4-fluoroisoquinolin-5-sulfonilo 24e (35 mg, 0,14 mmol), se preparó el compuesto 4-((4-fluoroisoquinolin-5-il)sulfonil)hexahidropirrolo[3,2-b]pirrol-1(2H)-carboxilato de ferc-butilo 24f siguiendo el procedimiento descrito para la síntesis de 1e (ejemplo 1) (56 mg, aceite amarillo, rendimiento: 94%).
MS-ESI calc. [M Na]+444; encontrado, 444.
Etapa 6
Se preparó el compuesto 4-fluoro-5-((hexahidropirrolo[3,2-b]pirrol-1(2H)-il)sulfonil)isoquinolina 24 a partir de 4-((4-fluoroisoquinolin-5-il)sulfonil)hexahidropirrolo[3,2-b]pirrol-1(2H)-carboxilato de ferc-butilo 24f (56 mg, 0,13 mmol) siguiendo el procedimiento descrito en el ejemplo 1 (20 mg, sólido blanco, rendimiento: 42%).
RMN de 1H (400 MHz, D2O): 59,24 (s, 1H), 8,56-8,46 (m, 3H), 7,88 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 4,47 (m, 1H), 3,68 (m, 1H), 3,53-3,43 (m, 1H), 3,37-3,24 (m, 3H), 2,45-2,31 (m, 1H), 2,23-2,08 (m, 3H).
MS-ESI calc. [M H]+ 322; encontrado, 322.
Ejemplo 25: 4-fluoro-5-((hexahidropirrolo[3,4-b]pirrol-5(1 H)-il)sulfonil)isoquinolina
Figure imgf000039_0001
Etapa 1
A partir de hexahidropirrolo[3,4-b]pirrol-1(2H)-carboxilato de c/s-ferc-butilo 2f (55 mg, 0,24 mmol, ejemplo 2) y cloruro de 4-fluoroisoquinolin-5-sulfonilo 24e (50 mg, 0,2 mmol, ejemplo 24), se preparó el compuesto 5-((4-fluoroisoquinolin-5-il)sulfonil)hexahidropirrolo[3,4-b]pirrol-1(2H)-carboxilato de ferc-butilo 25a siguiendo el procedimiento descrito en el ejemplo 1 (55 mg, sólido amarillo, rendimiento: 58%).
MS-ESI calc. [M H - 56]+366; encontrado, 366.
Etapa 2
Se preparó el compuesto 4-fluoro-5-((hexahidropirrolo[3,4-b]pirrol-5(1H)-il)sulfonil)isoquinolina 25 a partir de 5-((4-fluoroisoquinolin-5-il)sulfonil)hexahidropirrolo[3,4-b]pirrol-1(2H)-carboxilato de ferc-butilo 25a (50 mg, 0,085 mmol) siguiendo el procedimiento descrito en el ejemplo 1 (30 mg, sólido blanco, rendimiento: 78%).
RMN de 1H (400 MHz, D2O): 5 9,26 (s, 1H), 8,60-8,49 (m, 3H), 7,89 (t, J = 7,2 Hz, 1H), 4,41 (t, J = 6,4 Hz, 1H), 36,76-3,25 (m, 7H), 2,26-2,20 (m, 1H), 1,92-1,87 (m, 1H).
MS-ESI calc. [M H]+ 322; encontrado, 322.
Ejemplo 26: 4-fluoro-5-((hexahidro-1 H-pirrolo[3,4-b]piridin-6(2H)-il)sulfonil)isoquinolina
Figure imgf000040_0001
Etapa 1
A partir de cloruro de 4-fluoroisoquinolin-5-sulfonilo 24e (45 mg, 0,2 mmol, ejemplo 24) y octahidro-1H-pirrolo[3,4-b]piridin-1 -carboxilato de c/s-ferc-butilo 3a (50 mg, 0,22 mmol, ejemplo 3), se preparó el compuesto 6-((4-fluoroisoquinolin-5-il)sulfonil)octahidro-1 H-pirrolo[3,4-b]piridin-1 -carboxilato de ferc-butilo 26a siguiendo el procedimiento descrito en el ejemplo 1 (50 mg, aceite incoloro, rendimiento: 52%).
Etapa 2
Se preparó el compuesto 4-fluoro-5-((hexahidro-1H-pirrolo[3,4-b]piridin-6(2H)-il)sulfonil)isoquinolina 26 a partir de octahidro-1H-pirrolo[3,4-b]piridin-1-carboxilato de ferc-butilo 26a (50 mg, 0,11 mmol) siguiendo el procedimiento descrito en el ejemplo 1 (20 mg, sólido blanco, rendimiento: 42%).
RMN de 1H (400 MHz, CD3OD): 59,46 (s, 1H), 8,75-8,67 (m, 1H), 8,65-8,56 (m, 2H), 8,05-7,96 (m, 1H), 4,02-3,96 (m, 1H), 3,95-3,88 (m, 1H), 3,79-3,70 (m, 2H), 3,55-3,50 (m, 1H), 3,36-3,31 (m, 2H), 3,12-3,03 (m, 1H), 2,94-2,84 (m, 1H), 1,97-1,88 (m, 1H), 1,86-1,76 (m, 2H).
Ejemplo 27: 5-(3,6-diazabiciclo[3.2.0]heptan-3-ilsulfonil)-4-fluoroisoquinolina
Figure imgf000040_0002
Etapa 1
A partir de 3,6-diazabiciclo[3.2.0]heptan-6-carboxilato de ferc-butilo 4a (30 mg, 0,15 mmol) y cloruro de 4-fluoroisoquinolin-5-sulfonilo 24e (41 mg, 0,17 mmol, ejemplo 24), se preparó el compuesto 3-((4-fluoroisoquinolin-5-il)sulfonil)-3,6-diazabiciclo[3.2.0]heptan-6-carboxilato de ferc-butilo 27a siguiendo el procedimiento descrito en el ejemplo 1 (52 mg, aceite amarillo, rendimiento: 84%).
MS-ESI calc. [M Na]+430; encontrado, 430.
Etapa 2
Se preparó el compuesto 5-(3,6-diazabiciclo[3.2.0]heptan-3-ilsulfonil)-4-fluoroisoquinolina 27 a partir de 3-((4-fluoroisoquinolin-5-il)sulfonil)-3,6-diazabiciclo[3.2.0]heptan-6-carboxilato de ferc-butilo 27a (52 mg, 0,13 mmol) siguiendo el procedimiento descrito en el ejemplo 1 (20 mg, sólido blanco, rendimiento: 44%).
RMN de 1H (400 MHz, D2O): 59,42 (s, 1H), 8,71 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 8,66 (d, J = 4,0 Hz, 1H), 8,59 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,99 (f, J = 8,0 Hz, 1H), 4,99-4,95 (m, 1H), 4,22-4,17 (m, 1H), 4,00 (d, J = 12,4 Hz, 1H), 3,85 (d, J = 11,2 Hz, 1H), 3,78-3,74 (m, 1H), 3,55-3,48 (m, 2H), 3,38-3,34 (m, 1H).
MS-ESI calc. [M H]+ 308; encontrado, 308.
Ejemplo 28: 4-fluoro-5-((octahidro-1 H-pirrolo[3,2-b]piridin-1 -il)sulfonil)isoquinolina
Figure imgf000041_0001
Etapa 1
A partir de hexahidro-1H-pirrolo[3,2-b]piridin-4(2H)-carboxilato de bencilo 6e (50 mg, 0,17 mmol, ejemplo 6) y cloruro de 4-fluoroisoquinolin-5-sulfonilo 24e (50 mg, 0,2 mmol, ejemplo 24), se preparó el compuesto 1-((4-fluoroisoquinolin-5-il)sulfonil)hexahidro-1H-pirrolo[3,2-b]piridin-4(2H)-carboxilato de bencilo 28a siguiendo el procedimiento descrito en el ejemplo 1 (72 mg, aceite amarillo, rendimiento: 91%).
MS-ESI calc. [M Na]+492; encontrado, 492.
Etapa 2
Se preparó el compuesto 4-fluoro-5-((octahidro-1H-pirrolo[3,2-b]piridin-1-il)sulfonil)isoquinolina 28 a partir de 1-((4-fluoroisoquinolin-5-ilsulfonil)hexahidro-1H-pirrolo[3,2-b]piridin-4(2H)-carboxilato de bencilo 28a (72 mg, 0,15 mmol) siguiendo el procedimiento descrito para la síntesis de 6-(isoquinolin-5-ilsulfonil)decahidro-1,6-naftiridina 5 en el ejemplo 5 (25 mg, sólido blanco, rendimiento: 49%).
RMN de 1H (400 MHz, CD3OD): 59,28 (s, 1H), 8,64 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 8,60 (d, J = 4,0 Hz, 1H), 8,51 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,91 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 4,16-4,11 (m, 1H), 3,89-3,83 (m, 1H), 3,81-3,66 (m, 2H), 3,14-3,06 (m, 1H), 3,04-2,93 (m, 1H), 2,34-2,20 (m, 2H), 2,04-1,98 (m, 1H), 1,85-1,82 (m, 1H), 1,55-1,50 (m, 2H).
MS-ESI calc. [M H]+ 336; encontrado, 336.
Ejemplo 29: 4-fluoro-5-((hexahidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1 H)-il)sulfonil)isoquinolina
Figure imgf000041_0002
Etapa 1
A partir de hexahidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1H)-carboxilato de c/'s-ferc-butilo 7a (30 mg, 0,14 mmol, ejemplo 7) y cloruro de 4-fluoroisoquinolin-5-sulfonilo 24e (35 mg, 0,14 mmol), se preparó el compuesto 5-((4-fluoroisoquinolin-5-il)sulfonil)hexahidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1H)-carboxilato de ferc-butilo 29a siguiendo el procedimiento descrito en el ejemplo 1 (55 mg, aceite amarillo, rendimiento: 92%).
MS-ESI calc. [M Na]+444; encontrado, 444.
Etapa 2
Se preparó el compuesto 4-fluoro-5-((hexahidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1H)-il)sulfonil)isoquinolina 29 a partir de 5-((4-fluoroisoquinolin-5-il)sulfonil)hexahidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1H)-carboxilato de ferc-butilo 29a (55 mg, 0,13 mmol) siguiendo el procedimiento descrito en el ejemplo 1 (26 mg, sólido blanco, rendimiento: 55%).
RMN de 1H (400 MHz, D2O): 5 9,26 (sa, 1H), 8,58-8,53 (m, 2H), 8,49 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,89 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 3,61-3,56 (m, 2H), 3,54-3,47 (m, 2H), 3,45-3,42 (m, 2H), 3,19-3,14 (m, 2H), 2,98-2,91 (m, 2H).
MS-ESI calc. [M H]+ 322; encontrado, 322.
Ejemplo 30: 4-fluoro-5-((hexahidro-1 H-pirrolo[3,4-b]piridin-6(2H)-il)sulfonil)isoquinolina
Figure imgf000042_0001
Etapa 1
A partir de hexahidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-5(6H)-carboxilato de ferc-butilo 8h (30 mg, 0,13 mmol, ejemplo 8) y cloruro de 4-fluoroisoquinolin-5-sulfonilo 24e (33 mg, 0,13 mmol, ejemplo 24), se preparó el compuesto 6-((4-fluoroisoquinolin-5-il)sulfonil)octahidro-1 H-pirrolo[3,4-b]piridin-1 -carboxilato de ferc-butilo 30a siguiendo el procedimiento descrito en el ejemplo 1 (17 mg, aceite amarillo, rendimiento: 29%).
MS-ESI calc. [M H]+ 436; encontrado, 436.
Etapa 2
Se preparó el compuesto 4-fluoro-5-((hexahidro-1H-pirrolo[3,4-b]piridin-6(2H)-il)sulfonil)isoquinolina 30 a partir de 6­ ((4-fluoroisoquinolin-5-il)sulfonil)octahidro-1 H-pirrolo[3,4-b]piridin-1 -carboxilato de ferc-butilo 30a (17 mg, 0,039 mmol) siguiendo el procedimiento descrito en el ejemplo 1 (6 mg, sólido blanco, rendimiento: 46%).
RMN de 1H (400 MHz, D2O): 59,33 (s, 1H), 8,59 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 8,53-8,49 (m, 2H), 7,92 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 3,67­ 3,60 (m, 2H), 3,50-3,40 (m, 2H), 3,35-3,30 (m, 1H), 3,20-3,08 (m, 3H), 2,81-2,70 (m, 2H), 2,04-1,95 (m, 1H), 1,83­ 1,74 (m, 1H).
MS-ESI calc. [M H]+ 336; encontrado, 336.
Ejemplo 31: 4-(difluorometil)-5-((hexahidropirrolo[3,2-b]pirrol-1 (2H)-il)sulfonil)isoquinolina
Figure imgf000043_0001
Etapa 1
A una disolución de 4-bromoisoquinolina 24a (2,0 g, 9,6 mmol) en 30 ml de THF redestilado se le añadió n-butil-litio (4,0 ml, 10 mmol, 2,5 M en THF) gota a gota a -65 °C bajo una atmósfera de N2. La mezcla resultante se agitó durante 30 min a esta temperatura antes de añadir gota a gota N,N-dimetilformamida (730 mg, 10 mmol), y se agitó durante 1 h más a esta temperatura. Después de que finalizase la reacción, se añadieron 100 ml de NH4Cl ac. saturado a la mezcla de reacción, y la mezcla se extrajo con EtOAc (50 ml x 3). Las capas orgánicas reunidas se lavaron con 100 ml de salmuera, se secaron sobre Na2SO4 anhidro, y se concentraron a presión reducida. El producto bruto se purificó mediante una cromatografía en columna de gel de sílice (EtOAc al 0-100%/PE) para producir isoquinolin-4-carbaldehído 31a (550 mg, sólido amarillo, rendimiento: 36%).
RMN de 1H (400 MHz, CDCls): 5 10,41 (s, 1H), 9,45 (s, 1H), 9,22 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 8,96 (s, 1H), 8,10 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,96-7,92 (m, 1H), 7,76 (t, J = 8,4 Hz ,1H).
MS-ESI calc. [M H3O]+ 176; encontrado, 176.
Etapa 2
A una disolución de isoquinolin-4-carbaldehído 31a (100 mg, 0,63 mmol) en 5 ml de diclorometano anhidro se le añadió trifluoruro de dietilaminoazufre (1,1 g, 6,3 mmol) a 0 °C bajo una atmósfera de N2 gota a gota. La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 5 horas y después se extinguió vertiéndola en 30 ml de agua helada. La mezcla se ajustó a pH 8-9 usando NaHCO3 ac. saturado, y después se extrajo con diclorometano (20 ml x 3). Las capas orgánicas reunidas se secaron sobre Na2SO4 anhidro, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El producto bruto se purificó mediante una cromatografía en columna de gel de sílice (EtOAc al 0-100%/PE) para producir 4-(difluorometil)isoquinolina 31b (80 mg, aceite amarillo, rendimiento: 70%).
RMN de 1H (400 MHz, CDCla): 59,36 (s, 1H), 8,66 (s, 1H), 8,21 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 8,07 (d, J = 8,4 Hz ,1H), 7,86­ 7,73 (m, 1H), 7,75-7,65 (m, 1H), 7,07 (t, J = 54,4 Hz, 1H).
MS-ESI calc. [M H]+ 180; encontrado, 180.
Etapa 3
Se preparó el compuesto 4-(difluorometil)-5-nitroisoquinolina 31c a partir de 4-(difluorometil)isoquinolina 31b (1,3 g, 7,2 mmol) siguiendo el procedimiento descrito en el ejemplo 16 (1,16 g, sólido amarillo, rendimiento: 71%).
RMN de 1H (400 MHz, CD3OD): 59,60 (s, 1H), 8,94 (s, 1H), 8,60 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 8,45 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,94 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,24 (t, J = 56,0 Hz, 1H).
MS-ESI calc. [M H]+ 225; encontrado, 225.
Etapa 4
A una disolución de 4-(difluorometil)-5-nitroisoquinolina 31c (100 mg, 0,45 mmol) en 30 ml de etanol se le añadió Pd/C húmedo (30 mg, al 10%) e hidrato de hidrazina (22 mg, 0,45 mmol, al 85%) bajo una atmósfera de N2. La mezcla resultante se sometió a reflujo durante 1 h, se enfrió hasta la temperatura ambiente y se filtró. El filtrado se concentró y se purificó mediante una cromatografía en columna de gel de sílice (EtOAc al 30%/PE) para producir 4-(difluorometil)isoquinolin-5-amina 31d (62 mg, sólido amarillo, rendimiento: 78,5%).
RMN de 1H (400 MHz, CDCh): 59,25 (s, 1H), 870 (s, 1H), 7,78-7,64 (m, 1H), 7,54-7,49 (m, 2H), 7,15-7,10 (m,1H). MS-ESI calc. [M H]+ 195; encontrado, 195.
Etapa 5
Se preparó el compuesto cloruro de 4-(difluoromet¡l)¡soqu¡nol¡n-5-sulfonilo 31e a partir de 4-(difluoromet¡l)¡soquinol¡n-5-amina 31d (230 mg, 1,18 mmol) siguiendo el procedimiento descrito para la síntesis de cloruro de 4-cloroisoquinolin-5-sulfonilo 16d en el ejemplo 16 (130 mg, sólido amarillo, rendimiento: 39%).
MS-ESI calc. [M H]+ 278; encontrado, 278.
Etapa 6
A partir de hexahidropirrolo[3,2-b]p¡rrol-1(2H)-carbox¡lato de c/s-ferc-butilo 1d (37 mg, 0,24 mmol, ejemplo 1) y cloruro de 4-(difluoromet¡l)¡soquinol¡n-5-sulfon¡lo 31e (68 mg, 0,24 mmol), se preparó el compuesto 4-((4-(d¡fluoromet¡l)isoqu¡nol¡n-5-¡l)sulfon¡l)hexah¡drop¡rrolo[3,2-b]p¡rrol-1(2H)-carbox¡lato de ferc-butilo 31f siguiendo el procedimiento descrito en el ejemplo 1 (50 mg, sólido amarillo, rendimiento: 46%).
MS-ESI calc. [M H]+ 454; encontrado, 454.
Etapa 7
Se preparó el compuesto 4-(difluorometil)-5-((hexah¡drop¡rrolo[3,2-b]p¡rrol-1 (2H)-il)sulfonil)¡soqu¡nol¡na 31 a partir de 4-((4-(d¡fluoromet¡l)isoqu¡nol¡n-5-¡l)sulfon¡l)hexah¡drop¡rrolo[3,2-b]p¡rrol-1(2H)-carbox¡lato de ferc-butilo 31f (50 mg, 0,11 mmol) siguiendo el procedimiento descrito en el ejemplo 1 (25 mg, sólido blanco, rendimiento: 53%).
RMN de 1H (400 MHz, D2O): 5 9,69 (s, 1H), 9,06 (s, 1H), 8,63-8,60 (m, 2H), 8,21-7,94 (m, 2H), 4,66-4,48 (m, 2H), 3,64-3,61 (m, 1H), 3,54-3,49 (m, 1H), 3,32-3,28 (m, 2H), 2,44-2,39 (m, 1H), 2,24-2,22 (m, 1H), 2,07-2,05 (m, 2H). MS-ESI calc. [M H]+ 354; encontrado, 354.
Ejemplo 32: 4-(difluorometil)-5-((hexah¡drop¡rrolo[3,4-b]p¡rrol-5(1 H)-il)sulfonil)¡soqu¡nol¡na
Figure imgf000044_0001
Etapa 1
A partir de hexahidropirrolo[3,4-b]p¡rrol-1(2H)-carbox¡lato de c/s-ferc-butilo 2f (37 mg, 0,24 mmol, ejemplo 2) y cloruro de 4-(difluoromet¡l)¡soquinol¡n-5-sulfon¡lo 31e (68 mg, 0,24 mmol, ejemplo 31), se preparó el compuesto 5-((4-(d¡fluoromet¡l)isoqu¡nol¡n-5-¡l)sulfon¡l)hexah¡drop¡rrolo[3,4-b]p¡rrol-1(2H)-carbox¡lato de ferc-butilo 32a siguiendo el procedimiento descrito en el ejemplo 1 (45 mg, sólido amarillo, rendimiento: 41%).
MS-ESI calc. [M H]+ 454; encontrado, 454.
Etapa 2
Se preparó el compuesto 4-(difluorometil)-5-((hexah¡drop¡rrolo[3,4-b]p¡rrol-5(1 H)-il)sulfonil)¡soqu¡nol¡na 32 a partir de 5-((4-(d¡fluoromet¡l)isoqu¡nol¡n-5-¡l)sulfon¡l)hexah¡drop¡rrolo[3,4-b]p¡rrol-1(2H)-carbox¡lato de ferc-butilo 32a (45 mg, 0,1 mmol) siguiendo el procedimiento descrito en el ejemplo 1 (25 mg, sólido blanco, rendimiento: 60%).
RMN de 1H (400 MHz, D2O): 5 9,63 (s, 1H), 9,04 (s, 1H), 8,71-8,56 (m, 2H), 8,18-7,92 (m, 2H), 4,41-4,38 (m, 1H), 3,69-3,67 (m, 2H), 3,53-3,50 (m, 1H), 3,36-3,21 (m, 4H), 2,24-2,18 (m, 1H), 1,90-1,76 (m, 1H).
MS-ESI calc. [M H]+ 354; encontrado, 354.
Ejemplo 33: 4-(difluorometil)-5-((hexahidro-1 H-pirrolo[3,4-b]piridin-6(2H)-il)sulfonil)isoquinolina
Figure imgf000045_0001
Etapa 1
A partir de octahidro-1H-pirrolo[3,4-b]piridin-1-carboxilato de c/'s-terc-butilo 3a (30 mg, 0,18 mmol, ejemplo 3) y cloruro de 4-(difluorometil)isoquinolin-5-sulfonilo 31e (50 mg, 0,18 mmol, ejemplo 31), se preparó el compuesto 6-((4-(difluorometil)isoquinolin-5-il)sulfonil)octahidro-1 H-pirrolo[3,4-b]piridin-1 -carboxilato de ferc-butilo 33a siguiendo el procedimiento descrito en el ejemplo 1 (40 mg, sólido amarillo, rendimiento: 47%).
MS-ESI calc. [M H]+ 468; encontrado, 468.
Etapa 2
Se preparó el compuesto 4-(difluorometil)-5-((hexahidro-1H-pirrolo[3,4-b]piridin-6(2H)-il)sulfonil)isoquinolina 33 a partir de 6-((4-(difluorometil)isoquinolin-5-il)sulfonil)octahidro-1 H-pirrolo[3,4-b]piridin-1 -carboxilato de ferc-butilo 33a (40 mg, 0,085 mmol) siguiendo el procedimiento descrito en el ejemplo 1 (10 mg, sólido blanco, rendimiento: 27%). RMN de 1H (400 MHz, D2O): 5 9,64-9,59 (m, 1H), 9,03 (s, 1H), 8,57-8,47 (m, 2H), 8,21-7,92 (m, 2H), 3,97 (s, 1H), 3,79-3,74 (m, 2H), 3,64-3,61 (m, 1H), 3,46 (t, J = 10,2 Hz,1H), 3,32-3,28 (m, 1H), 3,00-2,92 (m, 2H), 1,84-1,72 (m, 4H).
MS-ESI calc. [M H]+ 368; encontrado, 368.
Ejemplo 34: 5-(3,6-diazabiciclo[3.2.0]heptan-3-ilsulfonil)-4-(difluorometil)isoquinolina
Figure imgf000045_0002
Etapa 1
A partir de 3,6-diazabiciclo[3.2.0]heptan-6-carboxilato de ferc-butilo 4a (30 mg, 0,18 mmol, ejemplo 4) y cloruro de 4-(difluorometil)isoquinolin-5-sulfonilo 31e (50 mg, 0,18 mmol, ejemplo 31), se preparó el compuesto 3-((4-(difluorometil)isoquinolin-5-il)sulfonil)-3,6-diazabiciclo[3.2.0]heptan-6-carboxilato de ferc-butilo 34a siguiendo el procedimiento descrito en el ejemplo 1 (40 mg, sólido amarillo, rendimiento: 50%).
MS-ESI calc. [M H]+ 440; encontrado, 440.
Etapa 2
Se preparó el compuesto 5-(3,6-diazabiciclo[3.2.0]heptan-3-ilsulfonil)-4-(difluorometil)isoquinolina 34 a partir de 3-((4-(difluorometil)isoquinolin-5-il)sulfonil)-3,6-diazabiciclo[3.2.0]heptan-6-carboxilato de ferc-butilo 34a (40 mg, 0,085 mmol) siguiendo el procedimiento descrito en el ejemplo 1 (10 mg, sólido blanco, rendimiento: 26%).
RMN de 1H (400 MHz, D2O): 59,60 (s, 1H), 9,07 (s, 1H), 8,65-8,60 (m, 2H), 8,20 (t, J = 53,2 Hz, 1H), 7,94 (t, J = 8,0 Hz , 1H), 5,00-4,95 (m, 1H), 4,20-4,15 (m, 1H), 4,00-3,95 (m, 1H), 3,95-3,70 (m, 2H), 3,54-3,50 (m, 2H), 3,35-3,31 (m, 1H).
MS-ESI calc. [M H]+ 340; encontrado, 340.
Ejemplo 35: 4-(difluorometil)-5-((hexahidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1 H)-il)sulfonil)isoquinolina
Figure imgf000046_0001
Etapa 1
A partir de hexahidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1H)-carboxilato de c/s-ferc-butilo 7a (37 mg, 0,24 mmol, ejemplo 7) y cloruro de 4-(difluorometil)isoquinolin-5-sulfonilo 31e (68 mg, 0,24 mmol, ejemplo 31), se preparó el compuesto 5-((4-(difluorometil)isoquinolin-5-il)sulfonil)hexahidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1H)-carboxilato de ferc-butilo 35a siguiendo el procedimiento descrito en el ejemplo 1 (52 mg, sólido amarillo, rendimiento: 48%).
MS-ESI calc. [M H]+ 454; encontrado, 454.
Etapa 2
Se preparó el compuesto 4-(difluorometil)-5-((hexahidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1H)-il)sulfonil)isoquinolina 35 a partir de 5-((4-(difluorometil)isoquinolin-5-il)sulfonil)hexahidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1H)-carboxilato de ferc-butilo 35a (52 mg, 0,11 mmol) siguiendo el procedimiento descrito en el ejemplo 1 (25 mg, sólido blanco, rendimiento: 51%).
RMN de 1H (400 MHz, D2O): 5 9,59 (s, 1H), 9,05 (s, 1H), 8,66-8,54 (m, 2H), 8,24-7,91 (m, 2H), 4,56-4,46 (m, 4H), 3,35-3,31 (m, 2H), 3,20-3,15 (m, 2H), 3,00-2,90 (m, 2H).
MS-ESI calc. [M H]+ 354; encontrado, 354.
Ejemplo 36: 4-(difluorometil)-5-((hexahidro-1 H-pirrolo[3,4-c]piridin-2(3H)-il)sulfonil)isoquinolina
Figure imgf000047_0001
Etapa 1
A partir de hexahidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-5(6H)-carboxilato de ferc-butilo 8h (56 mg, 0,25 mmol, ejemplo 8) y cloruro de 4-(difluorometil)isoquinolin-5-sulfonilo 31e (75 mg, 0,27 mmol, ejemplo 31), se preparó el compuesto 2­ ((4-(difluorometil)isoquinolin-5-il)sulfonil)hexahidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-5(6H)-carboxilato de ferc-butilo 36a siguiendo el procedimiento descrito en el ejemplo 1 (45 mg, aceite de color amarillo claro, rendimiento: 45%).
MS-ESI calc. [M H]+ 490; encontrado, 490.
Etapa 2
Se preparó el compuesto 4-(difluorometil)-5-((hexahidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-2(3H)-il)sulfonil)isoquinolina 36 a partir de 2-((4-(difluorometil)isoquinolin-5-il)sulfonil)hexahidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-5(6H)-carboxilato de ferc-butilo 36a (45 mg, 0,096 mmol) siguiendo el procedimiento descrito en el ejemplo 1 (30 mg, sólido blanco, rendimiento: 86%).
RMN de 1H (400 MHz, CDaOD): 59,78 (s, 1H), 9,18 (s, 1H), 8,76-8,73 (m, 1H), 8,71-8,66 (m, 1H), 8,39 (t, J = 54,0 Hz, 1H), 8,08 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 3,66-3,59 (m, 2H), 3,55-3,48 (m, 2H), 3,43-3,36 (m, 1H), 3,27-3,23 (m, 1H), 3,24­ 3,14 (m, 2H), 2,88-2,70 (m, 2H), 2,13-2,02 (m, 1H), 1,97-1,85 (m, 1H).
MS-ESI calc. [M H]+ 368; encontrado, 368.
Ejemplo 37: 5-((hexahidropirrolo[3,2-b]pirrol-1 (2H)-il)sulfonil)-4-metilisoquinolina
Figure imgf000047_0002
Etapa 1
A una disolución de 4-bromoisoquinolina 24a (15,0 g, 72,5 mmol), ácido metilborónico (8,8 g, 146 mmol) y K3PO4 (62,0 g, 292 mmol) en 350 ml de tolueno se le añadió Pd2(dba)3 (6,6 g, 7,2 mmol) y diciclohexil(2',6'-dimetoxi-[1,1 '-bifenil]-2-base)fosfina (5,9 g, 14,3 mmol) bajo una atmósfera de N2. La mezcla resultante se calentó a reflujo durante 20 h, después se enfrió hasta la temperatura ambiente y se extinguió vertiéndola en 30 ml de agua. La mezcla acuosa se extrajo con EtOAc (100 ml x 2), las capas orgánicas reunidas se secaron sobre Na2SO4 anhidro y se concentraron. El producto bruto se purificó mediante una cromatografía en columna de gel de sílice (EtOAc al 0-100%/PE) para producir 4-metilisoquinolina 37a (10,7 g, aceite amarillo, rendimiento: 94%).
Etapa 2
Se preparó el compuesto 4-metil-5-nitroisoquinolina 37b a partir de 4-metilisoquinolina 37a (10,0 g, 69,9 mmol) siguiendo el procedimiento descrito en el ejemplo 16 (10 g, aceite amarillo, rendimiento: 76%).
Etapa 3
Se preparó el compuesto 4-metilisoquinolin-5-amina 37c a partir de 4-metil-5-nitroisoquinolina 37b (9,00 g, 47,8 mmol) siguiendo el procedimiento descrito en el ejemplo 16 (6,0 g, sólido amarillo, rendimiento: 71%).
Etapa 4
Se preparó el compuesto cloruro de 4-metilisoquinolin-5-sulfonilo 37d a partir de 4-metilisoquinolin-5-amina 37c (500 mg, 3,16 mmol) siguiendo el procedimiento descrito en el ejemplo 16 (300 mg, sólido verde, rendimiento: 40%). RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): 59,78 (sa, 1H), 8,89-8,90 (m, 1H), 8,55-8,50 (m, 2H), 8,01-7,88 (m, 1H), 3,34 (s, 3H). Etapa 5
A partir de hexahidropirrolo[3,2-b]pirrol-1(2H)-carboxilato de c/s-ferc-butilo 1d (33 mg, 0,14 mmol) y cloruro de 4-metilisoquinolin-5-sulfonilo 37d (68 mg, 0,28 mmol), se preparó el compuesto 4-((4-metilisoquinolin-5-il)sulfonil)hexahidropirrolo[3,2-b]pirrol-1(2H)-carboxilato de ferc-butilo 37e siguiendo el procedimiento descrito en el ejemplo 1 (15 mg, aceite amarillo, rendimiento: 25%).
MS-ESI calc. [M H]+ 418; encontrado, 418.
Etapa 6
Se preparó el compuesto 5-((hexahidropirrolo[3,2-b]pirrol-1(2H)-il)sulfonil)-4-metilisoquinolina 37 a partir de 4-((4-metilisoquinolin-5-il)sulfonil)hexahidropirrolo[3,2-b]pirrol-1(2H)-carboxilato de ferc-butilo 37e (15 mg, 0,036 mmol) siguiendo el procedimiento descrito en el ejemplo 1 (10 mg, sólido amarillo, rendimiento: 67%).
RMN de 1H (400 MHz, D2O): 59,58 (s, 1H), 8,64-8,62 (m, 1H), 8,51 -8,50 (m, 2H), 8,02 (t, J = 8,0, 1H), 4,85-4,81 (m, 2H), 4,62-4,59 (m, 1H), 3,79-3,73 (m, 1H), 3,66-3,60 (m, 1H), 3,48-3,40 (m, 2H), 3,06 (s, 3H), 2,64-2,54 (m, 1H), 2,34-2,25 (m, 2H).
MS-ESI calc. [M H]+ 318; encontrado, 318.
Ejemplo 38: 5-((hexahidropirrolo[3,4-b]pirrol-5(1 H)-il)sulfonil)-4-metilisoquinolina
Figure imgf000048_0001
Etapa 1
A partir de hexahidropirrolo[3,4-b]pirrol-1(2H)-carboxilato de c/s-ferc-butilo 2f (50 mg, 0,24 mmol, ejemplo 2) y cloruro de 4-metilisoquinolin-5-sulfonilo 37d (85 mg, 0,35 mmol), se preparó el compuesto 5-((4-metilisoquinolin-5-il)sulfonil)hexahidropirrolo[3,4-b]pirrol-1(2H)-carboxilato de ferc-butilo 38a siguiendo el procedimiento descrito en el ejemplo 1 (40 mg, aceite incoloro, rendimiento: 40%).
Etapa 2
Se preparó el compuesto 5-((hexahidropirrolo[3,4-b]pirrol-5(1H)-il)sulfonil)-4-metilisoquinolina 38 a partir de 5-((4-metilisoquinolin-5-il)sulfonil)hexahidropirrolo[3,4-b]pirrol-1(2H)-carboxilato de ferc-butilo 38a (40 mg, 0,095 mmol) siguiendo el procedimiento descrito en el ejemplo 1 (28 mg, sólido blanco, rendimiento: 75%).
RMN de 1H (400 MHz, D2 O): 5 9,52 (s, 1H), 8,66-8,42 (m, 3H), 7,96 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 4,46 (sa, 1H), 3,94-3,80 (m, 2H), 3,75-3,70 (m, 1H), 3,55-3,50 (m, 1H), 3,45-3,26 (m, 3H), 3,01 (sa, 3H), 2,35-2,22 (m, 1H), 2,00-1,95 (m, 1H). Ejemplo 39: 5-((hexahidropirrolo[3,4-b]pirrol-5(1 H)-il)sulfonil)-4-metilisoquinolin-1 -ol
Figure imgf000049_0001
Etapa 1
A una disolución de 5-((4-metilisoquinolin-5-il)sulfonil)hexahidropirrolo[3,4-b]pirrol-1(2H)-carboxilato de ferc-butilo 38a (100 mg, 0,24 mmol) en 5 ml de diclorometano se le añadió m-CPBA (83 mg, 0,48 mmol) a 0 °C, y la mezcla se agitó durante 2 h a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se concentró directamente y se purificó mediante una cromatografía en columna de gel de sílice (EtOAc al 0-100%/PE) para producir 2-óxido de 5-((1-(fercbutoxicarbonil)hexahidropirrolo[3,4-b]pirrol-5(1H)-il)sulfonil)-4-metilisoquinolina 39a (75 mg, aceite amarillo, rendimiento: 73%).
Etapa 2
Una disolución de 2-óxido de 5-((1-(ferc-butoxicarbonil)hexahidropirrolo[3,4-b]pirrol-5(1H)-il)sulfonil)-4-metilisoquinolina 39a (75 mg, 0,17 mmol) en 1 ml de anhídrido acético se agitó a 100 °C durante 2 h. La mezcla se concentró a presión reducida para eliminar el disolvente. Al residuo se le añadieron 6 ml de THF y Na2CO3 (37 mg, 0,35 mmol) en 2 ml de agua, y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 30 min, y después se extrajo con diclorometano (20 ml x 3). Las capas orgánicas reunidas se secaron sobre Na2SO4 anhidro, se concentraron y se purificaron mediante una cromatografía en columna de gel de sílice (EtOAc al 0-100%/PE) para producir 5-((1-hidroxi-4-metilisoquinolin-5-il)sulfonil)hexahidropirrolo[3,4-b]pirrol-1(2H)-carboxilato de ferc-butilo 39b (35 mg, aceite amarillo, rendimiento: 47%).
Etapa 3
Se preparó el compuesto 5-((hexahidropirrolo[3,4-b]pirrol-5(1H)-il)sulfonil)-4-metilisoquinolin-1-ol 39 a partir de 5-((1-hidroxi-4-metilisoquinolin-5-il)sulfonil)hexahidropirrolo[3,4-b]pirrol-1(2H)-carboxilato de ferc-butilo 39b (35 mg, 0,081 mmol) siguiendo el procedimiento descrito en el ejemplo 1 (13 mg, sólido blanco, rendimiento: 48%).
RMN de 1H (400 MHz, D2O): 5 8,57 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 8,14 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 7,62-7,57 (m, 1H), 7,19 (sa, 1H), 3,76 (sa, 2H), 3,44 (sa, 2H), 3,40-3,30 (m, 3H), 2,52 (s, 3H), 2,27 (sa, 1H), 1,96 (sa, 2H).
Ejemplo 40: 5-((hexahidro-1 H-pirrolo[3,4-b]piridin-6(2H)-il)sulfonil)-4-metilisoquinolina
Figure imgf000050_0001
Etapa 1
A partir de octahidro-1H-pirrolo[3,4-b]piridin-1-carboxilato de c/s-ferc-butilo 3a (50 mg, 0,22 mmol, ejemplo 3) y cloruro de 4-metilisoquinolin-5-sulfonilo 37d (106 mg, 0,44 mmol), se preparó el compuesto 6-((4-metilisoquinolin-5-il)sulfonil)octahidro-1 H-pirrolo[3,4-b]piridin-1 -carboxilato de ferc-butilo 40a siguiendo el procedimiento descrito en el ejemplo 1 (30 mg, aceite amarillo, rendimiento: 31%).
MS-ESI calc. [M H]+ 432; encontrado, 432.
Etapa 2
Se preparó el compuesto 5-((hexahidro-1H-pirrolo[3,4-b]piridin-6(2H)-il)sulfonil)-4-metilisoquinolina 40 a partir de 6-((4-metilisoquinolin-5-il)sulfonil)octahidro-1 H-pirrolo[3,4-b]piridin-1 -carboxilato de ferc-butilo 40a (30 mg, 0,074 mmol) siguiendo el procedimiento descrito en el ejemplo 1 (20 mg, sólido blanco, rendimiento: 87%).
RMN de 1H (400 MHz, CDCla): 59,55 (s, 1H), 8,62 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 8,52-8,44 (m, 2H), 8,00 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 4,06 (s, 1H), 3,97-3,91 (m, 1H), 3,89-3,84 (m, 1H), 3,80-3,75 (m, 1H), 3,65-3,60 (m, 1H), 3,40-3,35 (m, 1H), 3,10 (s, 1H), 3,07 (s, 3H), 2,04-1,73 (m, 5H).
MS-ESI calc. [M H]+ 332; encontrado, 332.
Ejemplo 41
Figure imgf000050_0002
Etapa 1
A partir de 3,6-diazabiciclo[3.2.0]heptan-6-carboxilato de ferc-butilo 4a (30 mg, 0,15 mmol) y cloruro de 4-metilisoquinolin-5-sulfonilo 37d (73 mg, 0,31 mmol, ejemplo 37), se preparó el compuesto 3-((4-metilisoquinolin-5-il)sulfonil)-3,6-diazabiciclo[3.2.0]heptan-6-carboxilato de ferc-butilo 41a siguiendo el procedimiento descrito en el ejemplo 1 (45 mg, aceite amarillo, rendimiento: 74%).
MS-ESI calc. [M H]+ 404; encontrado, 404.
Etapa 2
Se preparó el compuesto 5-(3,6-diazabiciclo[3.2.0]heptan-3-ilsulfonil)-4-metilisoquinolina 41 a partir de 3-((4-metilisoquinolin-5-il)sulfonil)-3,6-diazabiciclo[3.2.0]heptan-6-carboxilato de ferc-butilo 41a (45 mg, 0,11 mmol) siguiendo el procedimiento descrito en el ejemplo 1 (25 mg, sólido amarillo, rendimiento: 74%).
RMN de 1H (400 MHz, D2O): 59,49 (s, 1H), 8,57-8,55 (m, 1H), 8,47-8,46 (m, 2H), 7,94 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 4,24-4,16 (m, 3H), 3,90 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 3,82-3,78 (m, 1H), 3,73-3,68 (m, 1H), 3,53 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 3,06 (s, 3H).
MS-ESI calc. [M H]+ 304; encontrado, 304.
Ejemplo 42: 4-metil-5-((octahidro-1 H-pirrolo[3,2-b]piridin-1 -il)sulfonil)isoquinolina
Figure imgf000051_0001
Etapa 1
A partir de hexahidro-1H-pirrolo[3,2-b]piridin- 4(2H)-carboxilato de bencilo 6e (30 mg, 0,12 mmol, ejemplo 6) y cloruro de 4-metilisoquinolin-5-sulfonilo 37d (139 mg, 0,58 mmol, ejemplo 37), se preparó el compuesto 1-((4-metilisoquinolin-5-il)sulfonil)hexahidro-1H-pirrolo[3,2-b]piridin-4(2H)-carboxilato de bencilo 42a siguiendo el procedimiento descrito en el ejemplo 1 (30 mg, aceite amarillo, rendimiento: 56%).
MS-ESI calc. [M H]+ 466; encontrado, 466.
Etapa 2
Se preparó el compuesto 4-metil-5-((octahidro-1H-pirrolo[3,2-b]piridin-1-il)sulfonil)isoquinolina 42 a partir de 1-((4-metilisoquinolin-5-il)sulfonil)hexahidro-1H-pirrolo[3,2-b]piridin-4(2H)-carboxilato de bencilo 42a (30 mg, 0,065 mmol) siguiendo el procedimiento descrito para la síntesis de 6-(isoquinolin-5-ilsulfonil)decahidro-1,6-naftiridina 5 en el ejemplo 5 (5 mg, sólido amarillo, rendimiento: 23%).
RMN de 1H (400 MHz, D2O): 58,98 (s, 1H), 8,30 (s, 1H), 8,24-8,21 (m, 2H), 7,64 (t, J = 8,0, 1H), 4,16-4,11 (m, 1H), 4,06-4,03 (m, 1H), 3,70-3,65 (m, 2H), 3,15-3,03 (m, 2H), 2,78 (s, 3H), 2,40-2,34 (m, 2H), 1,80-1,72 (m, 3H), 1,52-1,50 (m, 1H).
MS-ESI calc. [M H]+ 332; encontrado, 332.
Ejemplo 43: 5-((hexahidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1 H)-il)sulfonil)-4-metilisoquinolina
Figure imgf000051_0002
Etapa 1
A partir de hexahidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1H)-carboxilato de c/'s-ferc-butilo 7a (30 mg, 0,14 mmol, ejemplo 7) y cloruro de 4-metilisoquinolin-5-sulfonilo 37d (68 mg, 0,28 mmol, ejemplo 37), se preparó el compuesto 5-((4-metilisoquinolin-5-il)sulfonil)hexahidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1H)-carboxilato de ferc-butilo 43a siguiendo el procedimiento descrito en el ejemplo 1 (28 mg, aceite amarillo, rendimiento: 48%).
MS-ESI calc. [M H]+ 418; encontrado, 418.
Etapa 2
Se preparó el compuesto 5-((hexahidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1H)-il)sulfonil)-4-metilisoquinolina 43 a partir de 5-((4-metilisoquinolin-5-il)sulfonil)hexahidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1H)-carboxilato de ferc-butilo 43a (28 mg, 0,067 mmol) siguiendo el procedimiento descrito en el ejemplo 1 (8 mg, sólido blanco, rendimiento: 34%).
RMN de 1H (400 MHz, D2O): 58,99 (sa, 1H), 8,39-8,28 (m, 2H), 8,21 (m, 1H), 7,64 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 3,68-3,59 (m, 4H), 3,49-3,47 (m, 2H), 3,30-3,23 (m, 2H), 3,12-3,04 (m, 2H), 2,84-2,76 (sa, 3H).
MS-ESI calc. [M H]+ 318; encontrado, 318.
Ejemplo 44: 5-((hexahidro-1 H-pirrolo[3,4-c]piridin-2(3H)-il)sulfonil)-4-metilisoquinolina
Figure imgf000052_0001
Etapa 1
A partir de hexahidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-5(6H)-carboxilato de ferc-butilo 8h (30 mg, 0,13 mmol, ejemplo 8) y cloruro de 4-metilisoquinolin-5-sulfonilo 37d (48 mg, 0,2 mmol, ejemplo 37), se preparó el compuesto 2-((4-metilisoquinolin-5-il)sulfonil)hexahidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-5(6H)-carboxilato de ferc-butilo 44a siguiendo el procedimiento descrito en el ejemplo 1 (40 mg, aceite incoloro, rendimiento: 70%).
Etapa 2
Se preparó el compuesto 5-((hexahidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-2(3H)-il)sulfonil)-4-metilisoquinolina 44 a partir de 2-((4-metilisoquinolin-5-il)sulfonii)hexahidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-5(6H)-carboxilato de ferc-butilo 44a (40 mg, 0,47 mmol) siguiendo el procedimiento descrito en el ejemplo 1 (15 mg, sólido blanco, rendimiento: 40%).
RMN de 1H (400 MHz, D2O): 59,50 (s, 1H), 8,58 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 8,52-8,44 (m, 2H), 7,96 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 3,70­ 3,65 (m, 2H), 3,57-3,48 (m, 2H), 3,40-3,35 (m, 1H), 3,26-3,10 (m, 3H), 3,03 (s, 3H), 2,89-2,73 (m, 2H), 2,08-1,97 (m, 1H), 1,89-1,77 (m, 1H).
Ejemplo 45: 6-((4-metilisoquinolin-5-il)sulfonil)decahidro-1,6-naftiridina
Figure imgf000052_0002
Figure imgf000053_0001
Etapa 1
A partir de octahidro-1,6-naftiridin-1(2H)-carboxilato de bencilo 20c (30 mg, 0,11 mmol, ejemplo 20) y cloruro de 4-metilisoquinolin-5-sulfonilo 37d (40 mg, 0,16 mmol, ejemplo 37), se preparó el compuesto 6-((4-metilisoquinolin-5-il)sulfonil)octahidro-1,6-naftiridin-1(2H)-carboxilato de bencilo 45a siguiendo el procedimiento descrito en el ejemplo 1 (40 mg, aceite incoloro, rendimiento: 76%).
Etapa 2
Se preparó el compuesto 6-((4-metilisoquinolin-5-il)sulfonil)decahidro-1,6-naftiridina 45 a partir de 6-((4-metilisoquinolin-5-il)sulfonil)octahidro-1,6-naftiridin-1 (2H)-carboxilato de bencilo 45a (40 mg, 0,084 mmol) siguiendo el procedimiento descrito para la síntesis de 6-(isoquinolin-5-ilsulfonil)decahidro-1,6-naftiridina 5 en el ejemplo 5 (12 mg, sólido blanco, rendimiento: 41%).
RMN de 1H (400 MHz, D2O): 59,03 (sa, 1H), 8,36-8,30 (m, 2H), 8,21 (sa, 1H), 7,65 (sa, 1H), 3,98-3,74 (m, 2H), 3,60­ 3,55 (m, 1H), 3,45-3,40 (m, 1H), 3,34-2,88 (m, 4H), 2,80 (sa, 3H), 2,35-2,02 (m, 2H), 1,96-1,70 (m, 4H), 1,59 (sa, 1H).
Ejemplo 46: 5-((hexahidropirrolo[3,4-b]pirrol-5(1 H)-il)sulfonil)-4-(trifluorometil)isoquinolina
Figure imgf000053_0002
Etapa 1
Se preparó el compuesto 4-bromo-5-nitroisoquinolina 46a a partir de 4-bromoisoquinolina 24a (10 g, 48,3 mmol) siguiendo el procedimiento descrito para la síntesis de 4-fluoro-5-nitroisoquinolina 24c en el ejemplo 24 (8,5 g, sólido amarillo, rendimiento: 85%). Se usó directamente en la siguiente etapa.
Etapa 2
A una disolución de 4-bromo-5-nitroisoquinolina 46a (1,00 g, 3.95 mmol) en 40 ml de 1 -metilpirrolidona se le añadió fluoruro de potasio (459 mg, 7,90 mmol), trimetil(trifluorometil)silano (2,80 g, 19,7 mmol) y yoduro cuproso (1,13 g, 5,93 mmol) bajo una atmósfera de N2. La mezcla resultante se agitó a 100 °C durante 8 h, se enfrió hasta la temperatura ambiente, se diluyó con 300 ml de EtOAc, y se filtró para eliminar las impurezas sólidas. El filtrado se lavó con 20 ml de agua y 20 ml de salmuera en secuencia, se secó sobre Na2SO4 anhidro y se filtró. El filtrado se concentró a presión reducida para producir un producto bruto que se purificó mediante una cromatografía en columna de gel de sílice (EtOAc al 30%/PE) para producir 5-nitro-4-(trifluorometil)isoquinolina 46b (500 mg, sólido amarillo, rendimiento: 52%).
RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): 59,82 (s, 1H), 9,20 (s, 1H), 8,71 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 8,57 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 8,05­ 8,01 (m, 1H).
MS-ESI calc. [M H]+ 243; encontrado, 243.
Etapa 3
Se preparó el compuesto 4-(trifluorometil)isoquinolin-5-amina 46c a partir de 5-nitro-4-(trifluorometil)isoquinolina 46b (1,00 g, 4,15 mmol) siguiendo el procedimiento descrito para la síntesis de 4-(difluorometil)isoquinolin-5-amina 31d en el ejemplo 31 (523 mg, sólido amarillo, rendimiento: 59%).
RMN de 1H (400 MHz, DMSO): 59,41 (s, 1H), 8,76 (s, 1H), 7,61-7,55 (m, 2H), 7,10-7,05 (m, 1H), 5,45 (s, 2H).
MS-ESI calc. [M H]+ 213; encontrado, 213.
Etapa 4
Se preparó el compuesto cloruro de 4-(trifluorometil)isoquinolin-5-sulfonilo 46d a partir de 4-(trifluorometil)isoquinolin-5-amina 46c (300 mg, 1,41 mmol) siguiendo el procedimiento descrito para la síntesis de cloruro de 4-cloroisoquinolin-5-sulfonilo 16d en el ejemplo 16 (74 mg, sólido de color amarillo claro, rendimiento: 18%).
RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): 59,53 (s, 1H), 8,89 (s, 1H), 8,60 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 8,27 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,81 -7,77 (m, 1H).
Etapa 5
A partir de hexahidropirrolo[3,4-b]pirrol-1(2H)-carboxilato de c/s-ferc-butilo 2f (32 mg, 0,15 mmol, ejemplo 2) y cloruro de 4-(trifluorometil)isoquinolin-5-sulfonilo 46d (45 mg, 0,15 mmol), se preparó el compuesto 5-((4-(trifluorometil)isoquinolin-5-il)sulfonil)hexahidropirrolo[3,4-b]pirrol-1(2H)-carboxilato de ferc-butilo 46e siguiendo el procedimiento descrito en el ejemplo 1 (30 mg, sólido amarillo, rendimiento: 42%).
MS-ESI calc. [M H]+ 472; encontrado, 472.
Etapa 6
Se preparó el compuesto 5-((hexahidropirrolo[3,4-b]pirrol-5(1H)-il)sulfonil)-4-(trifluorometil)isoquinolina 46 a partir de 5-((4-(trifluorometil)isoquinolin-5-il)sulfonil)hexahidropirrolo[3,4-b]pirrol-1(2H)-carboxilato de ferc-butilo 46e (30 mg, 0,063 mmol) siguiendo el procedimiento descrito en el ejemplo 1 (14 mg, sólido blanco, rendimiento: 60%).
RMN de 1H (400 MHz, CDaOD): 59,62 (s, 1H), 9,04 (s, 1H), 8,58-8,55 (m, 2H), 8,0-7,98 (m, 1H), 4,35-4,30 (m, 1H), 3,75-3,70 (m, 1H), 3,46-3,35 (m, 3H), 3,27-3,12 (m, 3H), 2,28-2,23 (m, 1H), 1,99-1,93 (m, 1H).
MS-ESI calc. [M H]+ 372; encontrado, 372.
Ejemplo 47: 5-((hexahidropirrolo[3,2-b]pirrol-1 (2H)-il)sulfonil)-4-metoxi-isoquinolina
Figure imgf000055_0001
Etapa 1
Se preparó el compuesto 4-bromoisoquinolin-5-amina 47a a partir de 4-bromo-5-nitroisoquinolina 46a (3,00 g, 11,8 mmol, ejemplo 46) siguiendo el procedimiento descrito para la síntesis de 4-cloroisoquinolin-5-amina 16c en el ejemplo 16 (1,9 g, sólido de color amarillo claro, rendimiento: 73%).
RMN de 1H (400 MHz, DMSO): 59,03 (s, 1H), 8,42 (s, 1H), 7,46-7,42 (m, 1H), 7,36 (d, J = 7,2 Hz, 1 H), 7,06 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 6,17 (s, 2H).
Etapa 2
Se preparó el compuesto cloruro de 4-bromoisoquinolin-5-sulfonilo 47b a partir de 4-bromoisoquinolin-5-amina 47a (1,90 g, 8,52 mmol) siguiendo el procedimiento descrito para la síntesis de cloruro de 4-cloroisoquinolin-5-sulfonilo 16d en el ejemplo 16 (500 mg, sólido de color amarillo claro, rendimiento: 20 %).
RMN de 1H (400 MHz, DMSO): 59,57 (s, 1H), 8,91 (s, 1H), 8,40 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 8,39 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 7,86­ 7,82 (m, 1H).
Etapa 3
A partir de hexahidropirrolo[3,2-b]pirrol-1(2H)-carboxilato de c/s-ferc-butilo 1d (40 mg, 0,19 mmol) y cloruro de 4-bromoisoquinolin-5-sulfonilo 47b (57 mg, 0,19 mmol), se preparó el compuesto 4-((4-bromoisoquinolin-5-il)sulfonil)hexahidropirrolo[3,2-b]pirrol-1(2H)-carboxilato de ferc-butilo 47c siguiendo el procedimiento descrito en el ejemplo 1 (62 mg, sólido amarillo, rendimiento: 68%).
RMN de 1H (400 MHz, CDCla): 59,23 (s, 1H), 9,02 (s, 1H), 8,37 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 8,22 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 7,73­ 7,69 (m, 1H), 4,67-4,47 (m, 2H), 3,81-3,63 (m, 2H), 3,50-3,37 (m, 3H), 2,39-2,21 (m, 2H), 2,05-1,93 (m, 1H), 1,45 (s, 9H).
MS-ESI calc. [M H]+ 482; encontrado, 482.
Etapa 4
A una disolución de 4-((4-bromoisoquinolin-5-il)sulfonil)hexahidropirrolo[3,2-b]pirrol-1(2H)-carboxilato de ferc-butilo 47c (62 mg, 0,13 mmol) en 1 ml de MeOH anhidro se le añadió piridina (0,2 mg, 0,003 mmol), NaOMe (300 mg, 1,28 mmol) y Cul (12 mg, 0,064 mmol) bajo una atmósfera de N2. La mezcla resultante se agitó a 100 °C durante 3 h, se enfrió hasta la temperatura ambiente, se diluyó con 30 ml de EtOAc, y se filtró para eliminar las impurezas sólidas. El filtrado se lavó con 20 ml de NHaCl ac. saturado, 20 ml de agua y 20 ml de salmuera en secuencia, se secó sobre Na2SO4 anhidro y se filtró. El filtrado se concentró a presión reducida y se purificó mediante TLC preparativa (EtOAc al 100%) para producir 4-((4-metoxi-isoquinolin-5-il)sulfonil)hexahidropirrolo[3,2-b]pirrol-1(2H)-carboxilato de fercbutilo 47d (33 mg, sólido blanco, rendimiento: 60%).
MS-ESI calc. [M H]+ 434; encontrado, 434.
Etapa 5
Se preparó el compuesto 5-((hexahidropirrolo[3,2-b]pirrol-1(2H)-il)sulfonil)-4-metoxi-isoquinolina 47 a partir de 4-((4-metoxi-isoquinolin-5-il)sulfonil)hexahidropirrolo[3,2-b]pirrol-1(2H)-carboxilato de ferc-butilo 47d (33 mg, 0,063 mmol) siguiendo el procedimiento descrito en el ejemplo 1 (26 mg, sólido blanco, rendimiento: 83%).
RMN de 1H (400 MHz, D2O): 59,31 (s, 1H), 8,61 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 8,50 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 8,34 (s, 1H), 8,05-8,01 (m, 1H), 4,81-4,75 (m, 1H), 4,58-4,57 (m, 1H), 4,16 (s, 3H), 3,80-3,70 (m, 1H), 3,67-3,64 (m, 1H), 3,41-3,38 (m, 2H), 2,53-2,50 (m, 1H), 2,35-2,34 (m, 1H), 2,25-2,21 (m, 2H).
MS-ESI calc. [M H]+ 334; encontrado, 334.
Ejemplo 48: 5-((hexahidropirrolo[3,4-b]pirrol-5(1 H)-il)sulfonil)-4-metoxi-isoquinolina
Figure imgf000056_0001
Etapa 1
A partir de hexahidropirrolo[3,4-b]pirrol-1(2H)-carboxilato de c/s-ferc-butilo 2f (76 mg, 0,36 mmol, ejemplo 2) y cloruro de 4-bromoisoquinolin-5-sulfonilo 47b (94 mg, 0,30 mmol, ejemplo 47), se preparó el compuesto 5-((4-bromoisoquinolin-5-il)sulfonil)hexahidropirrolo[3,4-b]pirrol-1(2H)-carboxilato de ferc-butilo 48a siguiendo el procedimiento descrito en el ejemplo 1 (120 mg, sólido blanco, rendimiento: 81%).
Etapa 2
Se preparó el compuesto 5-((4-metoxi-isoquinolin-5-il)sulfonil)hexahidropirrolo[3,4-b]pirrol-1(2H)-carboxilato de fercbutilo 48b a partir de 5-((4-bromoisoquinolin-5-il)sulfonil)hexahidropirrolo[3,4-b]pirrol-1(2H)-carboxilato de ferc-butilo 48a (120 mg, 0,250 mmol) siguiendo el procedimiento descrito en el ejemplo 47 (86 mg, sólido blanco, rendimiento: 80%).
MS-ESI calc. [M H]+ 434; encontrado, 434.
Etapa 3
Se preparó el compuesto 5-((hexahidropirrolo[3,4-b]pirrol-5(1H)-il)sulfonil)-4-metoxi-isoquinolina 48 a partir de 5-((4-metoxi-isoquinolin-5-il)sulfonil)hexahidropirrolo[3,4-b]pirrol-1(2H)-carboxilato de ferc-butilo 48b (86 mg, 0,2 mmol) siguiendo el procedimiento descrito en el ejemplo 1 (25 mg, sólido blanco, rendimiento: 38%).
RMN de 1H (400 MHz, D2O): 5 9,28 (s, 1H), 8,56-8,53 (m, 2H), 8,28 (s, 1H), 8,00-7,96 (m, 1H), 4,39-4,36 (m, 1H), 4,10 (s, 3H), 3,84-3,81 (m, 1H), 3,75-3,74 (m, 1H), 3,62-3,60 (m, 1H), 3,55-3,54 (m, 1H), 3,31-3,27 (m, 3H), 2,28-2,22 (m, 1H), 1,95-1,92 (m, 1H).
MS-ESI calc. [M H]+ 334; encontrado, 334.
Ejemplo 49: 5-((hexahidro-1 H-pirrolo[3,4-b]piridin-6(2H)-il)sulfonil)-4-metoxi-isoquinolina
Figure imgf000056_0002
Etapa 1
A partir de octahidro-1H-pirrolo[3,4-b]piridin-1-carboxilato de c/s-ferc-butilo 3a (40 mg, 0,18 mmol) y cloruro de 4-bromoisoquinolin-5-sulfonilo 47b (54 mg, 0,18 mmol, ejemplo 47), se preparó el compuesto 6-((4-bromoisoquinolin 5- il)sulfonil)octahidro-1 H-pirrolo[3,4-b]piridin-1 -carboxilato de ferc-butilo 49a siguiendo el procedimiento descrito en el ejemplo 1 (80 mg, sólido blanco, rendimiento: 91%).
RMN de 1H (400 MHz, CDC13): 59,21 (s, 1H), 8,99 (s, 1H), 8,34-8,32 (m, 1H), 8,20-8,18 (m, 1H), 7,72-7,68 (m, 1H), 4,01-3,98 (m, 1H), 3,56-3,51 (m, 2H), 3,48-3,41 (m, 2H), 2,80-2,75 (m, 1H), 2,28-2,24 (m, 1H), 1,83-1,77 (m, 2H), 1,60-1,57 (m, 3H), 1,43 (s, 9H).
MS-ESI calc. [M H]+ 496; encontrado, 496.
Etapa 2
Se preparó el compuesto 6-((4-metoxi-isoquinolin-5-il)sulfonil)octahidro-1H-pirrolo[3,4-b]piridin-1-carboxilato de fercbutilo 49b a partir de 6-((4-bromoisoquinolin-5-il)sulfonil)octahidro-1H-pirrolo[3,4-b]piridin-1-carboxilato de ferc-bufilo 49a (80 mg, 0,16 mmol) siguiendo el procedimiento descrito en el ejemplo 47 (46 mg, sólido blanco, rendimiento: 64%).
MS-ESI calc. [M H]+ 448; encontrado, 448.
Etapa 3
Se preparó el compuesto 5-((hexahidro-1H-pirrolo[3,4-b]piridin-6(2H)-il)sulfonil)-4-metoxi-isoquinolina 49 a partir de 6- ((4-metoxi-isoquinolin-5-il)sulfonil)octahidro-1H-pirrolo[3,4-b]piridin-1-carboxilato de ferc-butilo 49b (46 mg, 0,1 mmol) siguiendo el procedimiento descrito en el ejemplo 1 (20 mg, sólido blanco, rendimiento: 56%).
RMN de 1H (400 MHz, D2O): 5 9,21 (s, 1H), 8,51-8,50 (m, 1H), 8,36-8,34 (m, 1H), 8,29 (s, 1H), 7,95-7,91 (m, 1H), 4,08 (s, 3H), 3,96-3,94 (m, 1H), 3,83-3,79 (m, 2H), 3,67-3,65 (m, 1H), 3,54-3,49 (m, 1H), 3,31-3,28 (m, 1H), 3,01-2,93 (m, 2H), 1,90-1,65 (m, 4H).
MS-ESI calc. [M H]+ 348; encontrado, 348.
Ejemplo 50: 5-(3,6-diazabiciclo[3.2.0]heptan-3-ilsulfonil)-4-metoxi-isoquinolina
Figure imgf000057_0001
Etapa 1
A partir de 3,6-diazabiciclo[3.2.0]heptan-6-carboxilato de ferc-butilo 4a (40 mg, 0,12 mmol, ejemplo 4) y cloruro de 4-bromoisoquinolin-5-sulfonilo 47b (57 mg, 0,19 mmol, ejemplo 47), se preparó el compuesto 3-((4-bromoisoquinolin-5-il)sulfonil)-3,6-diazabiciclo[3.2.0]heptan-6-carboxilato de ferc-butilo 50a siguiendo el procedimiento descrito en el ejemplo 1 (82 mg, sólido amarillo, rendimiento: 87%).
RMN de 1H (400 MHz, CDCla): 59,22 (s, 1H), 9,02 (s, 1H), 8,69 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 8,23 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,73­ 7,69 (m, 1H), 4,78-4,76 (m, 1H), 4,10-3,92 (m, 2H), 3,75-3,56 (m, 2H), 3,44-3,12 (m, 3H), 1,39 (s, 9H).
MS-ESI calc. [M H]+ 468; encontrado, 468.
Etapa 2
Se preparó el compuesto 3-((4-metoxi-isoquinolin-5-il)sulfonil)-3,6-diazabiciclo[3.2.0]heptan-6-carboxilato de fercbutilo 50b a partir de 3-((4-bromoisoquinolin-5-il)sulfonil)-3,6-diazabiciclo[3.2.0]heptan-6-carboxilato de ferc-butilo 50a (82 mg, 0,18 mmol) siguiendo el procedimiento descrito en el ejemplo 47 (30 mg, sólido blanco, rendimiento: 42%).
MS-ESI calc. [M H]+ 420; encontrado, 420.
Etapa 3
Se preparó el compuesto 5-(3,6-diazabiciclo[3.2.0]heptan-3-ilsulfonil)-4-metoxi-isoquinolina 50 a partir de 3-((4-metoxi-isoquinolin-5-il)sulfonil)-3,6-diazabiciclo[3.2.0]heptan-6-carboxilato de ferc-butilo 50b (30 mg, 0,071 mmol) siguiendo el procedimiento descrito en el ejemplo 1 (20 mg, sólido blanco, rendimiento: 86%).
RMN de 1H (400MHz, D2O): 5 9,32 (s, 1H), 8,62-8,57 (m, 2H), 8,33 (s, 1H), 8,03-7,99 (m, 1H), 5,01 (t, J = 6,0 Hz, 1H), 4,28-4,23 (m, 1H), 4,17 (s, 3H), 4,11 (d, J = 13,6 Hz, 1H), 3,96 (d, J = 13,6 Hz, 1H), 3,84-3,79 (m, 1H), 3,62-3,52 (m, 2H), 3,46-3,42 (m, 1H).
MS-ESI calc. [M H]+ 320; encontrado, 320.
Ejemplo 51: 4-metoxi-5-((octahidro-1H-pirrolo[3,2-b]piridin-1-il)sulfonil)isoquinolina
Figure imgf000058_0001
Etapa 1
A partir de hexahidro-1H-pirrolo[3,2-b]piridin-4(2H)-carboxilato de bencilo 6e (50 mg, 19 mmol, ejemplo 6) y cloruro de 4-bromoisoquinolin-5-sulfonilo 47b (59 mg, 0,19 mmol, ejemplo 47), se preparó el compuesto 1-((4-bromoisoquinolin-5-il)sulfonil)hexahidro-1H-pirrolo[3,2-b]piridin-4(2H)-carboxilato de bencilo 51a siguiendo el procedimiento descrito en el ejemplo 1 (90 mg, sólido blanco, rendimiento: 88%).
RMN de 1H (400 MHz, CDCla): 59,21 (s, 1H), 8,99 (s, 1H), 8,20-8,18 (m, 2H), 7,77-7,70 (m, 1H), 7,38 (sa, 5H), 5,18 (s, 2H), 4,07-4,05 (m, 1H), 3,89-3,86 (m, 1H), 3,68-3,63 (m, 3H), 3,45-3,43 (m, 1H), 2,87-2,84 (m, 1H), 2,24-2,16 (m, 3H), 1,69-1,65 (m, 1H), 1,40-1,34 (m, 1H).
MS-ESI calc. [M H]+ 530; encontrado, 530.
Etapa 2
Se preparó el compuesto 1-((4-metoxi-isoquinolin-5-il)sulfonil)hexahidro-1H-pirrolo[3,2-b]piridin-4(2H)-carboxilato de metilo 51b a partir de 1-((4-bromoisoquinolin-5-il)sulfonil)hexahidro-1H-pirrolo[3,2-b]piridin-4(2H)-carboxilato de bencilo 51a (90 mg, 0,17 mmol) siguiendo el procedimiento descrito en el ejemplo 47 (30 mg, sólido blanco, rendimiento: 44%).
MS-ESI calc. [M H]+ 406; encontrado, 406.
Etapa 3
A una disolución de 1-((4-metoxi-isoquinolin-5-il)sulfonil)hexahidro-1H-pirrolo[3,2-b]piridin-4(2H)-carboxilato de metilo 51b (30 mg, 0,074 mmol) y NaOMe (40 mg, 0,74 mmol) en 2 ml de MeOH se le añadieron 0,1 ml de NaOH al 25% ac. La mezcla resultante se calentó con microondas a 90 °C durante 2 h bajo una atmósfera de N2, se enfrió hasta la temperatura ambiente cuando la reacción terminó, y se diluyó con 50 ml de EtOAc. La mezcla resultante se lavó con 50 ml de salmuera, y la capa orgánica se secó sobre Na2SO4 anhidro. El filtrado se concentró a presión reducida y se purificó mediante TLC preparativa (MeOH al 50%/EtOAc) para producir 4-metoxi-5-((octahidro-1H-pirrolo[3,2-b]piridin-1-il)sulfonil)isoquinolina 51 (20 mg, sólido blanco, rendimiento: 78%).
RMN de 1H (400 MHz, CD3OD): 59,01 (s, 1H), 8,51-8,49 (m, 1H), 8,40- 8,38 (m, 1H), 8,36 (s, 1H), 7,86-7,82 (m, 1H), 4,15 (s, 3H), 4,14-4,12 (m, 1H), 3,93-3,92 (m, 1H), 3,80-3,76 (m, 2H), 3,13-3,11 (m, 1H), 3,02 -3,00 (m, 1H), 2,34­ 2,28 (m, 2H), 1,99-1,89 (m, 2H), 1,65-1,54 (m, 2H).
MS-ESI calc. [M H]+ 348; encontrado, 348.
Ejemplo 52: 5-((hexahidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1 H)-il)sulfonil)-4-metoxi-isoquinolina
Figure imgf000059_0001
Etapa 1
A partir de hexahidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1H)-carboxilato de c/s-ferc-butilo 7a (40 mg, 0,19 mmol, ejemplo 7) y cloruro de 4-bromoisoquinolin-5-sulfonilo 47b (58 mg, 0,19 mmol, ejemplo 47), se preparó el compuesto 5-((4-bromoisoquinolin-5-il)sulfonil)hexahidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1H)-carboxilato de ferc-butilo 52a siguiendo el procedimiento descrito en el ejemplo 1 (80 mg, sólido blanco, rendimiento: 88%).
RMN de 1H (400 MHz, CDCla): 59,21 (s, 1H), 9,00 (s, 1H), 8,43-8,41 (m, 1H), 8,22-8,20 (m, 1H), 7,73-7,69 (m, 1H), 3,76-3,72 (m, 2H), 3,38-3,34 (m, 4H), 3,08-3,03 (m, 4H), 1,61 (s, 9H).
MS-ESI calc. [M H]+ 482; encontrado, 482.
Etapa 2
Se preparó el compuesto 5-((4-metoxi-isoquinolin-5-il)sulfonil)hexahidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1H)-carboxilato de fercbutilo 52b a partir de 5-((4-bromoisoquinolin-5-il)sulfonil)hexahidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1H)-carboxilato de ferc-butilo 52a (80 mg, 0,17 mmol) siguiendo el procedimiento descrito en el ejemplo 47 (45 mg, sólido blanco, rendimiento: 63%).
MS-ESI calc. [M H]+ 434; encontrado, 434.
Etapa 3
Se preparó el compuesto 5-((hexahidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1H)-il)sulfonil)-4-metoxi-isoquinolina 52 a partir de 5-((4-metoxi-isoquinolin-5-il)sulfonil)hexahidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1H)-carboxilato de ferc-butilo 52b (45 mg, 0,1 mmol) siguiendo el procedimiento descrito en el ejemplo 1 (20 mg, sólido blanco, rendimiento: 58%).
RMN de 1H (400 MHz, D2O): 5 9,22 (s, 1H), 8,53-8,49 (m, 2H), 8,28 (s, 1H), 7,97-7,93 (m, 1H), 4,10 (s, 3H), 3,64­ 3,60 (m, 4H), 3,56-3,53 (m, 2H), 3,24-3,22 (m, 2H), 3,08-3,05 (m, 2H).
MS-ESI calc. [M H]+ 334; encontrado, 334.
Ejemplo 53: 5-((hexahidro-1 H-pirrolo[3,4-c]piridin-2(3H)-il)sulfonil)-4-metoxi-isoquinolina
Etapa 1
A partir de hexahidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-5(6H)-carboxilato de ferc-butilo 8h (40 mg, 0,17 mmol, ejemplo 8) y cloruro de 4-bromoisoquinolin-5-sulfonilo 47b (54 mg, 0,17 mmol, ejemplo 47), se preparó el compuesto 2-((4-bromoisoquinolin-5-il)sulfonil)hexahidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-5(6H)-carboxilato de ferc-butilo 53a siguiendo el procedimiento descrito en el ejemplo 1 (40 mg, sólido amarillo, rendimiento: 46%).
MS-ESI calc. [M H]+ 496; encontrado, 496.
Etapa 2
Se preparó el compuesto 2-((4-metoxi-isoquinolin-5-il)sulfonil)hexahidropirrolo[3,4-c]piridin-5(6H)-carboxilato de fercbutilo 53b a partir de 2-((4-bromoisoquinolin-5-il)sulfonil)hexahidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-5(6H)-carboxilato de fercbutilo 53a (40 mg, 0,081 mmol) siguiendo el procedimiento descrito en el ejemplo 47 (20 mg, sólido blanco, rendimiento: 55%).
MS-ESI calc. [M H]+ 448; encontrado, 448.
Etapa 3
Se preparó el compuesto 5-((hexahidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-2(3H)-il)sulfonil)-4-metoxi-isoquinolina 53 a partir de 2-((4-metoxi-isoquinolin-5-il)sulfonil)hexahidropirrolo[3,4-c]piridin-5(6H)-carboxilato de ferc-butilo 53b (20 mg, 0,044 mmol) siguiendo el procedimiento descrito en el ejemplo 1 (14 mg, sólido blanco, rendimiento: 77%).
RMN de 1H (400 MHz, D2O): 59,26 (s, 1H), 8,57 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 8,46 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 8,33 (s, 1H), 8,01-7,97 (m, 1H), 4,15 (s, 3H), 3,72-3,66 (m, 2H), 3,59-3,53 (m, 2H), 3,42-3,37 (m, 1H), 3,25-3,14 (m, 3H), 2,87-2,77 (m, 2H), 2,10-2,02 (m, 1H), 1,88-1,82 (m, 1H).
MS-ESI calc. [M H]+ 348; encontrado, 348.
Ejemplo 54: 6-((4-metoxi-isoquinolin-5-il)sulfonil)decahidro-1,6-naftiridina
Figure imgf000060_0001
Etapa 1
A partir de octahidro-1,6-naftiridin-1(2H)-carboxilato de bencilo 20c (50 mg, 0,16 mmol, ejemplo 20) y cloruro de 4-bromoisoquinolin-5-sulfonilo 47b (49 mg, 0,16 mmol, ejemplo 47), se preparó el compuesto 6-((4-bromoisoquinolin-5-il)sulfonil)octahidro-1,6-naftiridin-1(2H)-carboxilato de bencilo 54a siguiendo el procedimiento descrito en el ejemplo 1 (46 mg, sólido amarillo, rendimiento: 53%).
RMN de 1H (400 MHz, CDCla): 59,22 (s, 1H), 9,01 (s, 1H), 8,34-8,12 (m, 2H), 7,72-7,68 (m, 1H), 7,37-7,32 (m, 5H), 5,15 (s, 2H), 4,12-3,84 (m, 2H), 3,71-3,49 (m, 2H), 3,26-2,67 (m, 2H), 2,05-1,67 (m, 4H), 1,54-1,45 (m, 4H).
MS-ESI calc. [M H]+ 544; encontrado, 544.
Etapa 2
Se preparó el compuesto 6-((4-metoxi-isoquinolin-5-il)sulfonil)octahidro-1,6-naftiridin-1(2H)-carboxilato de bencilo 55b a partir de 6-((4-bromoisoquinolin-5-il)sulfonil)octahidro-1,6-naftiridin-1(2H)-carboxilato de bencilo 54a (46 mg, 0,084 mmol) siguiendo el procedimiento descrito en el ejemplo 47 (20 mg, sólido blanco, rendimiento: 47%).
MS-ESI calc. [M H]+ 496; encontrado, 496.
Etapa 3
Se preparó el compuesto 6-((4-metoxi-isoquinolin-5-il)sulfonildecahidro-1,6-naftiridina 55 a partir de 6-((4-metoxiisoquinolin-5-il)sulfonil)octahidro-1,6-naftiridin-1(2H)-carboxilato de bencilo 55b (20 mg, 0,04 mmol) siguiendo el procedimiento descrito en el ejemplo 5 (3 mg, sólido blanco, rendimiento: 21%).
RMN de 1H (400 MHz, CD3OD): 58,97 (s, 1H), 8,39-8,33 (m, 2H), 8,31 (s, 1H), 7,80-7,76 (m, 1H), 4,11 (s, 3H), 3,95­ 3,56 (m, 2H), 3,41-3,35 (m, 1H), 3,20-3,03 (m, 2H), 2,83-2,49 (m, 2H), 1,98-1,84 (m, 1H), 1,80-1,48 (m, 6H).
MS-ESI calc. [M H]+ 362; encontrado, 362.
Ejemplo 55: 3-(isoquinolin-5-ilsulfonil)-3-azabiciclo[3.2.0]heptan-1 -amina
Figure imgf000061_0001
Etapa 1
A una disolución de 5,6-dihidro-2H-piran-2-ona 55a (300 mg, 3,06 mmol) y N-bencil-1-metoxi-N-((trimetilsilil)metil)metanamina 55b (1,09 g, 4,59 mmol) en 15 ml de diclorometano se le añadió TFA (520 mg, 4,59 mmol, en 0,6 ml de DICLOROMETANO) a -78 °C bajo una atmósfera de N2. La mezcla resultante se calentó hasta 25 °C y se agitó durante 4 h, se diluyó con 50 ml de diclorometano, y se lavó con K2CO3 ac. saturado (50 ml x 2) y salmuera (50 ml x 1) sucesivamente. La capa orgánica se secó sobre Na2SO4 anhidro, se filtró y se concentró a presión reducida. El producto bruto se purificó mediante una TLC preparativa (EtOAc al 50%/PE) para producir 2-bencilhexahidropirano[3,4-c]pirrol-4(2H)-ona 55c (533 mg, aceite incoloro, rendimiento: 75%).
RMN de 1H (400 MHz, CDCls): 57,26-7,18 (m, 5H), 4,34-4,33 (m, 2H), 4,18-4,15 (m, 1H), 3,57-3,46 (m, 2H), 2,89­ 2,85 (m, 2H), 2,77-2,73 (m, 1H), 2,71-2,61 (m, 1H), 2,23-2,19 (m, 1H), 1,94-1,93 (m, 1H), 1,60-1,59 (m, 1H).
MS-ESI calc. [M H]+ 232; encontrado, 232.
Etapa 2
A una disolución de 2-bencilhexahidropirano[3,4-c]pirrol-4(2H)-ona 55c (9 g, 38,9 mmol) en 100 ml de EtOH se le burbujeó HBr (g) recién preparado a 0 °C. La mezcla resultante se agitó a esta temperatura durante 3 h, se calentó hasta 25 °C y se agitó continuamente durante 24 h. La mezcla de reacción se concentró directamente para producir un producto bruto que recristalizó en EtOH para producir 1-bencil-4-(2-bromoetil)pirrolidin-3-carboxilato de etilo 55d (9.0 g, sólido blanco, rendimiento: 85%).
RMN de 1H (400 MHz, CDCla): 57,69-7,67 (m, 2H), 7,42-7,41 (m, 3H), 4,41-4,37 (m, 2H), 4,26-4,19 (m, 2H), 3,93­ 3,88 (m, 1H), 3,72-3,62 (m, 1H), 3,42-3,39 (m, 2H), 3,33-3,29 (m, 2H), 3,05-2,95 (m, 1H), 2,82-2,79 (m, 1H), 1,92­ 1,87 (m, 2H), 1,33-1,27 (m, 3H).
MS-ESI calc. [M H]+ 340; encontrado, 340.
Etapa 3
A una disolución de 1-bencil-4-(2-bromoetil)pirrolidin-3-carboxilato 55d (1,00 g, 2,94 mmol) en 100 ml de THF anhidro se le añadió hexametildisilazida de litio (17,6 ml, 17,6 mmol, 1,0 M en THF) gota a gota a -78 °C bajo una atmósfera de N2. La mezcla resultante se agitó a 20 °C durante 18 h, y después se diluyó con 100 ml de EtOAc. La mezcla se lavó con NH4Cl ac. saturado (100 ml x 3) y salmuera (100 ml x 1) en secuencia, se secó sobre Na2SO4 anhidro y se filtró. El filtrado se concentró a presión reducida y se purificó mediante TLC preparativa (EtOAc al 50%/PE) para producir 3-bencil-3-azabiciclo[3.2.0]heptan-1-carboxilato de etilo 55e (130 mg, sólido blanco, rendimiento: 17%).
RMN de 1H (400MHz, CDCla): 5 7,41-7,39 (m, 2H), 7,34-7,31 (m, 2H), 7,26-7,23 (m, 1H), 4,17-4,12 (m, 2H), 3,71 -3,67 (m, 2H), 2,96-2,94 (m, 2H), 2,85-2,82 (m, 1H), 2,45-2,26 (m, 3H), 2,14-2,09 (m, 2H), 1,77-1,76 (m, 1H), 1,27­ 1,24 (m, 3H).
MS-ESI calc. [M H]+ 260; encontrado, 260.
Etapa 4
A una disolución de 3-bencil-3-azabiciclo[3.2.0]heptan-1-carboxilato de etilo 55e (130 mg, 0,5 mmol) en 7 ml de disolvente mixto de THF/EtOH/H2O (v/v/v = 4/2/1) se le añadió LDH.H2O (63 mg, 1,5 mmol). La mezcla resultante se agitó a 40 °C durante 6 h, se enfrió hasta 0 °C, se ajustó a pH 2 usando ácido clorhídrico 6 N y se añadieron 30 ml de salmuera. La capa acuosa se extrajo con disolventes mixtos de EtOAc/THF (v/v = 4/1, 100 ml x 3). Las capas orgánicas reunidas se lavaron con agua (100 ml x 2) y salmuera (100 ml x 2) sucesivamente, se secaron sobre Na2SO4 anhidro y se filtraron. El filtrado se concentró a presión reducida para producir un producto bruto, ácido 3-bencil-3-azabiciclo[3.2.0]heptan-1-carboxílico 55f (30 mg, sólido blanco, rendimiento: 95%) que se usó directamente sin purificación.
RMN de 1H (400 MHz, DMSO-D6): 511,01 (sa, 1H), 7,62-7,47 (m, 5H), 4,45 (s, 2H), 2,44-2,42 (m, 7H), 2,19-1,92 (m, 2H).
MS-ESI calc. [M H]+ 232; encontrado, 232.
Etapa 5
Una disolución de ácido 3-bencil-3-azabiciclo[3.2.0]heptan-1-carboxílico 55f (50 mg, 0,22 mmol), N,N-diisopropiletilamina (56 mg, 0,43 mmol) y fosforazidato de difenilo (65 mg, 0,24 mmol) en 2 ml de ferc-butanol se agitó a 40 °C durante 2 h y a 80 °C durante 12 h. La mezcla de reacción se enfrió hasta la temperatura ambiente, se diluyó 50 ml de salmuera y se extrajo con EtOAc (100 ml x 3). Las capas orgánicas reunidas se lavaron con 100 ml de agua y 100 ml de salmuera en secuencia, se secaron sobre Na2SO4 anhidro y se filtraron. El filtrado se concentró a presión reducida para producir (3-bencil-3-azabiciclo[3.2.0]heptan-1-il)carbamato de ferc-butilo 55g (20 mg, sólido blanco, rendimiento: 31%) que se usó directamente sin purificación.
MS-ESI calc. [M H]+ 303; encontrado, 303.
Etapa 6
A una disolución de (3-bencil-3-azabiciclo[3.2.0]heptan-1-il)carbamato de ferc-butilo 55g (20 mg, 0,066 mmol) en 5 ml de THF se le añadió Pd(OH)2/C (5 mg, al 20% en p) bajo una atmósfera de N2. La mezcla de reacción se agitó bajo una atmósfera de H2 (0,27579 MPa, 40 psi) a 30 °C durante 48 h, se enfrió hasta la temperatura ambiente y se filtró. El filtrado se concentró a presión reducida para producir 3-azabiciclo[3.2.0]heptan-1-ilcarbamato de ferc-butilo 55h (10 mg, sólido blanco, rendimiento: 71%) que se usó directamente sin purificación.
MS-ESI calc. [M H]+ 213; encontrado, 213.
Etapa 7
A partir de 3-azabiciclo[3.2.0]heptan-1-ilcarbamato de ferc-butilo 55h (20 mg, 0,094 mmol) y cloruro de isoquinolin-5-sulfonilo 1c (22 mg, 0,094 mmol), se preparó el compuesto (3-(isoquinolin-5-ilsulfonil)-3-azabiciclo[3.2.0]heptan-1-il)carbamato de ferc-butilo 55i siguiendo el procedimiento descrito en el ejemplo 1 (15 mg, sólido blanco, rendimiento: 40%). Se usó directamente sin purificación.
MS-ESI calc. [M H]+ 404; encontrado, 404.
Etapa 8
A una disolución de (3-(isoquinolin-5-ilsulfonil)-3-azabiciclo[3.2.0]heptan-1-il)carbamato 55i (30 mg, 0,074 mmol) en 3 ml de diclorometano anhidro se le añadió TFA (0,5 ml en 1 ml de diclorometano) gota a gota a 0 °C bajo una atmósfera de N2. La mezcla resultante se agitó durante 3 h hasta que desapareció el material de partida, se diluyó con 50 ml de diclorometano, se lavó con NaHCO3 ac. saturado (50 ml x 3) y salmuera (50 ml) sucesivamente, se secó sobre Na2SÜ4 anhidro y se filtró. El filtrado se concentró a presión reducida y se purificó mediante HPLC preparativa para producir 3-(isoquinolin-5-ilsulfonil)-3-azabiciclo[3.2.0]heptan-1-amina 55 (3 mg, sólido blanco, rendimiento: 13%).
RMN de 1H (400MHz, CDaOD): 59,49 (s, 1H), 8,76-8,74 (m, 1H), 8,70-8,68 (m, 1H), 8,56-8,53 (m, 2H), 7,96-7,92 (m, 1H), 3,84-3,82 (m, 1H), 3,56-3,54 (m, 1H), 3,15-3,11 (m, 1H), 2,99-2,96 (m, 1H), 2,31-2,21 (m, 3H), 1,65-1,63 (m, 1H), 1,39-1,38 (m, 1H).
MS-ESI calc. [M H]+ 304; encontrado, 304.
Ejemplo 56: 3-(isoquinolin-5-ilsulfonil)-3-azabiciclo[3.1.0]hexan-1-amina
Figure imgf000063_0001
Etapa 1
A partir de 3-azabiciclo[3.1.0]hexan-1-ilcarbamato de ferc-butilo 56a (50 mg, 0,25 mmol) y cloruro de isoquinolin-5-sulfonilo 1c (75 mg, 0,25 mmol, ejemplo 1), se preparó el compuesto (3-(isoquinolin-5-ilsulfonil)-3-azabiciclo[3.1.0]hexan-1-il)carbamato de ferc-butilo 56b siguiendo el procedimiento descrito en el ejemplo 1 (80 mg, aceite amarillo, rendimiento: 82%).
MS-ESI calc. [M H]+ 390; encontrado, 390.
Etapa 2
Se preparó el compuesto 3-(isoquinolin-5-ilsulfonil)-3-azabiciclo[3.1.0]hexan-1 -amina 56 a partir de (3-(isoquinolin-5-ilsulfonil)-3-azabiciclo[3.1.0]hexan-1-il)carbamato de ferc-butilo 56b (30 mg, 0,077 mmol) siguiendo el procedimiento descrito en el ejemplo 1 (7 mg, sólido amarillo, rendimiento: 29%).
RMN de 1H (400 MHz, D2O): 59,70 (s, 1H), 8,90-8,85 (m, 1H), 8,75-8,70 (m, 1H), 8,65-8,60 (m, 1H), 8,60-8,55 (m, 1H), 8,05-8,00 (m, 1H), 3,82-3,80 (m, 1H), 3,53-3,47 (m, 1H), 3,45-3,36 (m, 2H), 1,95-1,87 (m, 1H), 1,15-1,13 (m, 1H), 0,83-0,77 (m, 1H).
MS-ESI calc. [M H]+ 290; encontrado, 290.
Ejemplo 57: N-etil-3-(isoquinolin-5-ilsulfonil)-3-azabiciclo[3.1.0]hexan-1-amina
Figure imgf000063_0002
Etapa 1
Se preparó el compuesto etil-(3-(isoquinolin-5-ilsulfonil)-3-azabiciclo[3.1.0]hexan-1-il)carbamato de ferc-butilo 57a a partir de (3-(isoquinolin-5-ilsulfonil)-3-azabiciclo[3.1.0]hexan-1-il)carbamato de ferc-butilo 56b (50 mg, 0,13 mmol) siguiendo el procedimiento descrito en el ejemplo 11 (33 mg, aceite amarillo, rendimiento: 62%).
MS-ESI calc. [M H]+ 418; encontrado, 418.
Etapa 2
Se preparó el compuesto N-etil-3-(isoquinolin-5-ilsulfonil)-3-azabiciclo[3.1.0]hexan-1-amina 57 a partir de etil-(3-(isoquinolin-5-ilsulfonil)-3-azabiciclo[3.1.0]hexan-1-il)carbamato de ferc-butilo 57a (33 mg, 0,079 mmol) siguiendo el procedimiento descrito en el ejemplo 1 (10 mg, sólido amarillo, rendimiento: 40%).
RMN de 1H (400 MHz, D2O): 59,59 (s, 1H), 8,71 (d, J = 6,8 Hz, 1H), 8,63-8,54 (m, 3H), 7,96 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 3,88 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 3,54-3,41 (m, 3H), 3,09-2,99 (m, 2H), 2,05-2,00 (m, 1H), 1,25 (t, J = 8,4 Hz, 1H), 1,14 (t, J = 7,2 Hz, 3H), 0,90-0,85 (m, 1H).
MS-ESI calc. [M H]+ 318; encontrado, 318.
Experimento de actividad biológica: Evaluación de la actividad de inhibición de ROCK quinasa in vitro Objetivo experimental:
Ensayar el valor de CI50 de la inhibición de ROCK de los compuestos de la invención.
Material:
Disolución tampón: Hepes 20 mM (pH 7,5), MgCl2 10 mM, EGTA 1 mM, Brij35 al 0,02%, BSA 0,02 mg/ml, Na3VO4 0,1 mM, DTT 2 mM, DMSO al 1%
Procedimiento:
A una disolución tampón recién preparada se le añadió un sustrato de ROCK, péptido sustrato de quinasa Long S6, a una concentración de 20 pM. Después se añadió ROCK quinasa 1 nM y se agitó a fondo. Se añadieron una serie de disoluciones de DMSO (comenzando a partir de 10 pM, factor de dilución 3) del artículo de ensayo usando Echo550. La mezcla se incubó durante 20 min a temperatura ambiente, después se añadió 33P-ATP (intensidad radiactiva 10pCi/pl) para iniciar la reacción, y después se dejó reaccionar durante 2 h a temperatura ambiente. La mezcla se filtró a través de un papel de intercambio iónico P81 (Whatman n.° 3698-915), y se lavó con ácido fosfórico al 0,75%. Se midió la intensidad de la radiación mediante el método de unión a filtro.
Se midió la actividad de inhibición de los artículos de ensayo comparando la actividad quinasa residual con un sustrato blanco (DMSO puro). Se usó el programa Prism ((GraphPad Software, San Diego, California, EE. UU.) para calcular la CI50 y la curva.
Resultados del experimento:
Tabla 1 - Resultado del ensayo de actividad de inhibición de ROCK quinasa
Figure imgf000064_0001
Figure imgf000065_0001
Figure imgf000066_0001
Nota: 1 mM < < 5 mM; 0,1 mM < + < 1 mM; ++ < 0,1 mM; -- N/A
Conclusión: los compuestos de la invención tienen una actividad de inhibición de quinasa significativa e inesperada.

Claims (14)

  1. REIVINDICACIONES
    1 Un compuesto de fórmula (I), o una de sus sales farmacéuticamente aceptables,
    Figure imgf000067_0001
    en la que,
    R1, X se seleccionan, por separado e independientemente, del grupo que consiste en H, F, Cl, Br, I, CN, OH, NH2, alquilo C1-3, alcoxi C1-3, alquilamino C1-3 y N,N-di(alquil C1-3)amino, en los que el alquilo C1-3 está opcionalmente sustituido con R01;
    R2 es
    Figure imgf000067_0002
    W es N(Rw1) o C(Rw2)(Rw3);
    L, Z se seleccionan, por separado e independientemente, del grupo que consiste en un enlace sencillo y C(Rz1)(Rz2); P es (CH2)q1 ;
    Q es (CH2)q2;
    y bien:
    (A) q1 se selecciona del grupo que consiste en 0, 1,2, 3 y 4; y q2 se selecciona del grupo que consiste en 1,2, 3 y 4: o bien
    (B) q1 se selecciona del grupo que consiste en 1,2, 3 y 4; y q2 se selecciona del grupo que consiste en 0, 1,2, 3 y 4; R3a, R3b, Rw1, Rw2, Rw3, Rz1, Rz2 se seleccionan, por separado e independientemente, del grupo que consiste en H, F, Cl, Br, I, CN, OH, NH2, alquilo C1-3, alcoxi C1-3, alquilamino C1-3, y N,N-di(alquil C1-3)amino, en los que el alquilo C1-3 está opcionalmente sustituido con R01;
    R01 se selecciona del grupo que consiste en F, Cl, Br, I, OH, NH2, el número de R01 es 1,2 o 3;
    con la condición de que el compuesto de fórmula (I) no es
    Figure imgf000067_0003
  2. 2.- El compuesto de la reivindicación 1, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, en el que R2 es
    Figure imgf000068_0001
    en la que L, Z, P, Q, W, R3a, R3b, Rw1, Rw2, Rw3, Rz1, Rz2 y R01 son como se define en la reivindicación 1, y q1 se selecciona del grupo que consiste en 0, 1,2, 3 y 4; y q2 se selecciona del grupo que consiste en 1,2, 3 y 4.
  3. 3.- El compuesto de la reivindicación 1, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, en el que R1 se selecciona del grupo que consiste en H, F, Cl, Br, I, metilo, difluorometilo, trifluorometilo y metoxilo; X se selecciona del grupo que consiste en H y OH.
  4. 4.- El compuesto de la reivindicación 3, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, en el que el resto de
    Figure imgf000068_0002
    se selecciona del grupo que consiste en
    Figure imgf000068_0003
  5. 5.- El compuesto de la reivindicación 1, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, en el que R2 se selecciona del grupo que consiste en:
    Figure imgf000068_0004
    en las que uno de D y E es un enlace sencillo, y el otro es metileno; G se selecciona de (CH2)g; T se selecciona de (CH2)t; y bien: (A) g se selecciona del grupo que consiste en 0, 1, 2, 3 y 4, y t se selecciona del grupo que consiste en 1, 2, 3 y 4; o bien (B) g se selecciona del grupo que consiste en 1, 2, 3 y 4, y t se selecciona del grupo que consiste en 0, 1,2, 3 y 4; R3b es igual que como se define en la reivindicación 1.
  6. 6. - El compuesto de la reivindicación 5, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, en el que g se selecciona del grupo que consiste en 0, 1, 2, 3 y 4, y t se selecciona del grupo que consiste en 1, 2, 3 y 4.
  7. 7. - El compuesto de la reivindicación 5, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, en el que g es 1,2, 3 o 4, t es 0 o 1.
  8. 8.- El compuesto de la reivindicación 5, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, en el que R2 se selecciona del grupo que consiste en:
    Figure imgf000069_0001
  9. 9.- El compuesto de la reivindicación 1, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, en el que R2 es
    Figure imgf000069_0002
    en la que Y se selecciona de (CH2)y; M se selecciona de (CH2)m; y bien (A) y se selecciona del grupo que consiste en 1, 2 o 3; y m es 0 o 1, o bien (B) y se selecciona del grupo que consiste en 0, 1, 2 o 3; y m es 1.
  10. 10. - El compuesto de la reivindicación 9, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, en el que y se selecciona del grupo que consiste en 1, 2 o 3; y m es 0 o 1.
  11. 11. - El compuesto de la reivindicación 1, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, en el que R2 se selecciona del grupo que consiste en:
    Figure imgf000069_0003
  12. 12.- El compuesto de la reivindicación 1, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, en el que el compuesto se selecciona del grupo que consiste en:
    Figure imgf000069_0004
    Figure imgf000070_0001
    Figure imgf000071_0001
  13. 13. - Una composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz del compuesto de fórmula (I), o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, según al menos una de las reivindicaciones 1 a 12, y vehículos farmacéuticamente aceptables.
  14. 14. - El compuesto de fórmula (I), o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, según al menos una de las reivindicaciones 1 a 12, o la composición farmacéutica según la reivindicación 13, para su uso en la prevención o el tratamiento de diversas enfermedades provocadas por la vasoconstricción, en las que dichas enfermedades incluyen embolia cerebral, isquemia cerebral, lesión cerebral, insuficiencia vertebrobasilar, angioespasmo cerebral provocado por una hemorragia subaracnoidea, angina, glaucoma, hipertensión, fibrosis.
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