SK286687B6 - Sulfónamidy, spôsob ich výroby, medziprodukty, liečivo a farmaceutická kompozícia s ich obsahom - Google Patents
Sulfónamidy, spôsob ich výroby, medziprodukty, liečivo a farmaceutická kompozícia s ich obsahom Download PDFInfo
- Publication number
- SK286687B6 SK286687B6 SK1351-2002A SK13512002A SK286687B6 SK 286687 B6 SK286687 B6 SK 286687B6 SK 13512002 A SK13512002 A SK 13512002A SK 286687 B6 SK286687 B6 SK 286687B6
- Authority
- SK
- Slovakia
- Prior art keywords
- group
- amino
- carbonyl
- alkyl
- sulfonyl
- Prior art date
Links
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 title claims abstract description 138
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 22
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title claims description 4
- 239000003814 drug Substances 0.000 title claims description 3
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims description 3
- 150000003456 sulfonamides Chemical class 0.000 title claims 4
- -1 1,2,3,6-tetrahydropyridinyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 182
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 33
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims abstract description 24
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims abstract description 11
- 125000000229 (C1-C4)alkoxy group Chemical group 0.000 claims abstract description 10
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 claims abstract description 9
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 8
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims abstract description 7
- 125000004193 piperazinyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 7
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 7
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 5
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 4
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 claims abstract 3
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 claims description 103
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 99
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 85
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 79
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 69
- 125000000472 sulfonyl group Chemical group *S(*)(=O)=O 0.000 claims description 59
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 54
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 51
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 claims description 51
- ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N diphenyl Chemical group C1=CC=CC=C1C1=CC=CC=C1 ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 43
- LTVOKYUPTHZZQH-UHFFFAOYSA-N difluoromethane Chemical group F[C]F LTVOKYUPTHZZQH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 39
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 32
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 31
- DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N Acetamide Chemical compound CC(N)=O DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 28
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 21
- LKJPYSCBVHEWIU-UHFFFAOYSA-N N-[4-cyano-3-(trifluoromethyl)phenyl]-3-[(4-fluorophenyl)sulfonyl]-2-hydroxy-2-methylpropanamide Chemical compound C=1C=C(C#N)C(C(F)(F)F)=CC=1NC(=O)C(O)(C)CS(=O)(=O)C1=CC=C(F)C=C1 LKJPYSCBVHEWIU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 19
- XTFIVUDBNACUBN-UHFFFAOYSA-N 1,3,5-trinitro-1,3,5-triazinane Chemical compound [O-][N+](=O)N1CN([N+]([O-])=O)CN([N+]([O-])=O)C1 XTFIVUDBNACUBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 15
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 15
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 14
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 13
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 12
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical group [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 claims description 11
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 239000004305 biphenyl Substances 0.000 claims description 10
- 125000001028 difluoromethyl group Chemical group [H]C(F)(F)* 0.000 claims description 10
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N Iron Chemical compound [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 9
- 125000005936 piperidyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical group N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 229940124530 sulfonamide Drugs 0.000 claims description 7
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 6
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 125000002757 morpholinyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000005913 (C3-C6) cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000005943 1,2,3,6-tetrahydropyridyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- RAHZWNYVWXNFOC-UHFFFAOYSA-N Sulphur dioxide Chemical group O=S=O RAHZWNYVWXNFOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- PXBRQCKWGAHEHS-UHFFFAOYSA-N dichlorodifluoromethane Chemical compound FC(F)(Cl)Cl PXBRQCKWGAHEHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 125000004390 alkyl sulfonyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 claims description 4
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims description 4
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 claims description 3
- 125000004769 (C1-C4) alkylsulfonyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 claims description 2
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 229940125898 compound 5 Drugs 0.000 claims description 2
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 125000000335 thiazolyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000000876 trifluoromethoxy group Chemical group FC(F)(F)O* 0.000 claims description 2
- 229910052721 tungsten Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 125000004397 aminosulfonyl group Chemical group NS(=O)(=O)* 0.000 claims 1
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims 1
- UZGLIIJVICEWHF-UHFFFAOYSA-N octogen Chemical compound [O-][N+](=O)N1CN([N+]([O-])=O)CN([N+]([O-])=O)CN([N+]([O-])=O)C1 UZGLIIJVICEWHF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000005346 substituted cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000005942 tetrahydropyridyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 239000003146 anticoagulant agent Substances 0.000 abstract description 3
- DWJMBQYORXLGAE-UHFFFAOYSA-N pyridine-2-sulfonamide Chemical class NS(=O)(=O)C1=CC=CC=N1 DWJMBQYORXLGAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 abstract description 2
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 3
- 125000003386 piperidinyl group Chemical group 0.000 abstract 2
- 229940127219 anticoagulant drug Drugs 0.000 abstract 1
- 229960004676 antithrombotic agent Drugs 0.000 abstract 1
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 abstract 1
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 165
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 150
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 138
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 109
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 60
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 47
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 45
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 41
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 40
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 39
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 37
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 36
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 36
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 32
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 31
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 31
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 28
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 28
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical class [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 23
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 21
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 21
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- 239000000047 product Substances 0.000 description 19
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical class [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 18
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 18
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 18
- NFHFRUOZVGFOOS-UHFFFAOYSA-N palladium;triphenylphosphane Chemical compound [Pd].C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 NFHFRUOZVGFOOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 16
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 15
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 14
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-diisopropylethylamine Substances CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 13
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 13
- KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M Carbamate Chemical compound NC([O-])=O KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M Lithium hydroxide Chemical compound [Li+].[OH-] WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 11
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 11
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 11
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 11
- VHWJSJBTUWUEAL-UHFFFAOYSA-N propanamide;hydrochloride Chemical compound Cl.CCC(N)=O VHWJSJBTUWUEAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 11
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 10
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 9
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 9
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 7
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 7
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 6
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 6
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- UFUASNAHBMBJIX-UHFFFAOYSA-N propan-1-one Chemical group CC[C]=O UFUASNAHBMBJIX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 6
- 108090000190 Thrombin Proteins 0.000 description 5
- 208000007536 Thrombosis Diseases 0.000 description 5
- VZTDIZULWFCMLS-UHFFFAOYSA-N ammonium formate Chemical compound [NH4+].[O-]C=O VZTDIZULWFCMLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000012300 argon atmosphere Substances 0.000 description 5
- UENWRTRMUIOCKN-UHFFFAOYSA-N benzyl thiol Chemical compound SCC1=CC=CC=C1 UENWRTRMUIOCKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 5
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 5
- IIEWJVIFRVWJOD-UHFFFAOYSA-N ethyl cyclohexane Natural products CCC1CCCCC1 IIEWJVIFRVWJOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 5
- 239000002243 precursor Chemical group 0.000 description 5
- YBBRCQOCSYXUOC-UHFFFAOYSA-N sulfuryl dichloride Chemical group ClS(Cl)(=O)=O YBBRCQOCSYXUOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229960004072 thrombin Drugs 0.000 description 5
- GQHTUMJGOHRCHB-UHFFFAOYSA-N 2,3,4,6,7,8,9,10-octahydropyrimido[1,2-a]azepine Chemical compound C1CCCCN2CCCN=C21 GQHTUMJGOHRCHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N Pentane Chemical compound CCCCC OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 4
- AXJDEHNQPMZKOS-UHFFFAOYSA-N acetylazanium;chloride Chemical compound [Cl-].CC([NH3+])=O AXJDEHNQPMZKOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000002785 anti-thrombosis Effects 0.000 description 4
- LSXDOTMGLUJQCM-UHFFFAOYSA-M copper(i) iodide Chemical compound I[Cu] LSXDOTMGLUJQCM-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 4
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 125000000446 sulfanediyl group Chemical group *S* 0.000 description 4
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 4
- CYPYTURSJDMMMP-WVCUSYJESA-N (1e,4e)-1,5-diphenylpenta-1,4-dien-3-one;palladium Chemical compound [Pd].[Pd].C=1C=CC=CC=1\C=C\C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1.C=1C=CC=CC=1\C=C\C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1.C=1C=CC=CC=1\C=C\C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1 CYPYTURSJDMMMP-WVCUSYJESA-N 0.000 description 3
- UFDULEKOJAEIRI-UHFFFAOYSA-N (2-acetyloxy-3-iodophenyl) acetate Chemical compound CC(=O)OC1=CC=CC(I)=C1OC(C)=O UFDULEKOJAEIRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YSJXIXMSVYWFFB-UQKRIMTDSA-N (2s)-2-amino-5-(5-aminopyridin-2-yl)-1-[4-(difluoromethylidene)piperidin-1-yl]pentan-1-one;hydrochloride Chemical compound Cl.C([C@H](N)C(=O)N1CCC(CC1)=C(F)F)CCC1=CC=C(N)C=N1 YSJXIXMSVYWFFB-UQKRIMTDSA-N 0.000 description 3
- UOYFNFYECDTFDW-RSAXXLAASA-N (2s)-2-amino-5-(6-aminopyridin-3-yl)-1-(4-ethylpiperidin-1-yl)pentan-1-one;hydrochloride Chemical compound Cl.C1CC(CC)CCN1C(=O)[C@@H](N)CCCC1=CC=C(N)N=C1 UOYFNFYECDTFDW-RSAXXLAASA-N 0.000 description 3
- MYEZXKRWBSSQQD-UHFFFAOYSA-N 3-benzylsulfanyl-5-phenylpyridin-4-amine Chemical compound C1=NC=C(C=2C=CC=CC=2)C(N)=C1SCC1=CC=CC=C1 MYEZXKRWBSSQQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WVIJOUFQYFUXAY-UHFFFAOYSA-N 4-(difluoromethylidene)piperidine Chemical compound FC(F)=C1CCNCC1 WVIJOUFQYFUXAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KRRTXVSBTPCDOS-UHFFFAOYSA-N 5-bromopyrazin-2-amine Chemical compound NC1=CN=C(Br)C=N1 KRRTXVSBTPCDOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 229910021595 Copper(I) iodide Inorganic materials 0.000 description 3
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 3
- 239000012317 TBTU Substances 0.000 description 3
- CLZISMQKJZCZDN-UHFFFAOYSA-N [benzotriazol-1-yloxy(dimethylamino)methylidene]-dimethylazanium Chemical compound C1=CC=C2N(OC(N(C)C)=[N+](C)C)N=NC2=C1 CLZISMQKJZCZDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- IRUFBBLUWKRMGC-QFIPXVFZSA-N benzyl (2s)-4-(5-nitropyridin-2-yl)-2-(phenylmethoxycarbonylamino)butanoate Chemical compound N1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1CC[C@@H](C(=O)OCC=1C=CC=CC=1)NC(=O)OCC1=CC=CC=C1 IRUFBBLUWKRMGC-QFIPXVFZSA-N 0.000 description 3
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 3
- 125000004185 ester group Chemical group 0.000 description 3
- PQVSTLUFSYVLTO-UHFFFAOYSA-N ethyl n-ethoxycarbonylcarbamate Chemical compound CCOC(=O)NC(=O)OCC PQVSTLUFSYVLTO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 3
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 3
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 3
- 229910052742 iron Inorganic materials 0.000 description 3
- GLXDVVHUTZTUQK-UHFFFAOYSA-M lithium hydroxide monohydrate Substances [Li+].O.[OH-] GLXDVVHUTZTUQK-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 229940040692 lithium hydroxide monohydrate Drugs 0.000 description 3
- QPMUXIIQQHTMKO-QMMMGPOBSA-N methyl (2s)-2-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]pent-4-ynoate Chemical compound COC(=O)[C@H](CC#C)NC(=O)OC(C)(C)C QPMUXIIQQHTMKO-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 3
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 3
- NROKBHXJSPEDAR-UHFFFAOYSA-M potassium fluoride Chemical compound [F-].[K+] NROKBHXJSPEDAR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- QLNJFJADRCOGBJ-UHFFFAOYSA-N propionamide Chemical compound CCC(N)=O QLNJFJADRCOGBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 3
- 238000007127 saponification reaction Methods 0.000 description 3
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 3
- 125000000467 secondary amino group Chemical group [H]N([*:1])[*:2] 0.000 description 3
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 3
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- BISWJXROBQMWPF-UHFFFAOYSA-N tert-butyl n-(3-bromo-5-phenylpyridin-4-yl)carbamate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)NC1=C(Br)C=NC=C1C1=CC=CC=C1 BISWJXROBQMWPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000005931 tert-butyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(OC(*)=O)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- 125000002221 trityl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1C([*])(C1=C(C(=C(C(=C1[H])[H])[H])[H])[H])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 3
- NQPDZGIKBAWPEJ-UHFFFAOYSA-N valeric acid Chemical compound CCCCC(O)=O NQPDZGIKBAWPEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910052720 vanadium Inorganic materials 0.000 description 3
- WWWOTZTVYXIWFH-JTQLQIEISA-N (2s)-5-(5-aminopyrazin-2-yl)-2-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]pentanoic acid Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N[C@H](C(O)=O)CCCC1=CN=C(N)C=N1 WWWOTZTVYXIWFH-JTQLQIEISA-N 0.000 description 2
- SJEOTOOLWACIMX-LBPRGKRZSA-N (2s)-5-(5-aminopyridin-2-yl)-2-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]pentanoic acid Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N[C@H](C(O)=O)CCCC1=CC=C(N)C=N1 SJEOTOOLWACIMX-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 2
- PAAZPARNPHGIKF-UHFFFAOYSA-N 1,2-dibromoethane Chemical compound BrCCBr PAAZPARNPHGIKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HUUFTVUBFFESEN-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-5-nitropyridine Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=C(Br)N=C1 HUUFTVUBFFESEN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000175 2-thienyl group Chemical group S1C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- YDEDPBSOZYZWTH-UHFFFAOYSA-N 4-ethylpiperidine;hydrochloride Chemical compound Cl.CCC1CCNCC1 YDEDPBSOZYZWTH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical group [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N N-bromosuccinimide Chemical compound BrN1C(=O)CCC1=O PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N Tert-Butanol Chemical compound CC(C)(C)O DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010000499 Thromboplastin Proteins 0.000 description 2
- 102000002262 Thromboplastin Human genes 0.000 description 2
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 description 2
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 2
- 230000002429 anti-coagulating effect Effects 0.000 description 2
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 2
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 2
- METKIMKYRPQLGS-UHFFFAOYSA-N atenolol Chemical compound CC(C)NCC(O)COC1=CC=C(CC(N)=O)C=C1 METKIMKYRPQLGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NMYHSRLSUXZREG-KRWDZBQOSA-N benzyl (2s)-4-iodo-2-(phenylmethoxycarbonylamino)butanoate Chemical compound N([C@@H](CCI)C(=O)OCC=1C=CC=CC=1)C(=O)OCC1=CC=CC=C1 NMYHSRLSUXZREG-KRWDZBQOSA-N 0.000 description 2
- WVYIDIQZJNCFRT-BQAIUKQQSA-N benzyl 4-[(4s)-4-amino-5-(4-ethylpiperidin-1-yl)-5-oxopentyl]piperidine-1-carboxylate;hydrochloride Chemical compound Cl.C1CC(CC)CCN1C(=O)[C@@H](N)CCCC1CCN(C(=O)OCC=2C=CC=CC=2)CC1 WVYIDIQZJNCFRT-BQAIUKQQSA-N 0.000 description 2
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 2
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 2
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 2
- IJOOHPMOJXWVHK-UHFFFAOYSA-N chlorotrimethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)Cl IJOOHPMOJXWVHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 2
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 2
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 2
- 239000012065 filter cake Substances 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 2
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 2
- 238000007327 hydrogenolysis reaction Methods 0.000 description 2
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 2
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 2
- KWGKDLIKAYFUFQ-UHFFFAOYSA-M lithium chloride Chemical compound [Li+].[Cl-] KWGKDLIKAYFUFQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 2
- BOPACHOOTRLKEP-ZDUSSCGKSA-N methyl (2s)-2-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]-5-(5-nitropyridin-2-yl)pent-4-ynoate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N[C@H](C(=O)OC)CC#CC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=N1 BOPACHOOTRLKEP-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 2
- CXCKTGKKDFYHED-UHFFFAOYSA-N n-(5-bromopyridin-2-yl)-2,2,2-trifluoroacetamide Chemical compound FC(F)(F)C(=O)NC1=CC=C(Br)C=N1 CXCKTGKKDFYHED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OYMWGKYNQHQTAK-XTXLOEGASA-N n-[2-[[(2s)-5-(6-aminopyridin-3-yl)-1-(4-ethylpiperidin-3-yl)-1-oxopentan-2-yl]sulfamoyl]-4-bromo-6-iodophenyl]propanamide Chemical compound CCC1CCNCC1C(=O)[C@@H](NS(=O)(=O)C=1C(=C(I)C=C(Br)C=1)NC(=O)CC)CCCC1=CC=C(N)N=C1 OYMWGKYNQHQTAK-XTXLOEGASA-N 0.000 description 2
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 2
- UQPUONNXJVWHRM-UHFFFAOYSA-N palladium;triphenylphosphane Chemical compound [Pd].C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 UQPUONNXJVWHRM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MLBYLEUJXUBIJJ-UHFFFAOYSA-M pent-4-ynoate Chemical compound [O-]C(=O)CCC#C MLBYLEUJXUBIJJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 230000035699 permeability Effects 0.000 description 2
- HXITXNWTGFUOAU-UHFFFAOYSA-N phenylboronic acid Chemical compound OB(O)C1=CC=CC=C1 HXITXNWTGFUOAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DNUTZBZXLPWRJG-UHFFFAOYSA-M piperidine-1-carboxylate Chemical compound [O-]C(=O)N1CCCCC1 DNUTZBZXLPWRJG-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000011181 potassium carbonates Nutrition 0.000 description 2
- TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M potassium hydrogencarbonate Chemical compound [K+].OC([O-])=O TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 2
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- FKHIFSZMMVMEQY-UHFFFAOYSA-N talc Chemical compound [Mg+2].[O-][Si]([O-])=O FKHIFSZMMVMEQY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- TUEBPAVVJLHTJA-UHFFFAOYSA-N tert-butyl n-(3-benzylsulfanyl-5-phenylpyridin-4-yl)carbamate Chemical compound C1=NC=C(C=2C=CC=CC=2)C(NC(=O)OC(C)(C)C)=C1SCC1=CC=CC=C1 TUEBPAVVJLHTJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IVUDBKJKNHXKAW-ABHNRTSZSA-N tert-butyl n-[(2s)-5-(6-aminopyridin-3-yl)-1-(4-ethylpiperidin-3-yl)-1-oxopentan-2-yl]carbamate Chemical compound CCC1CCNCC1C(=O)[C@@H](NC(=O)OC(C)(C)C)CCCC1=CC=C(N)N=C1 IVUDBKJKNHXKAW-ABHNRTSZSA-N 0.000 description 2
- QAEDZJGFFMLHHQ-UHFFFAOYSA-N trifluoroacetic anhydride Chemical compound FC(F)(F)C(=O)OC(=O)C(F)(F)F QAEDZJGFFMLHHQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HBENZIXOGRCSQN-VQWWACLZSA-N (1S,2S,6R,14R,15R,16R)-5-(cyclopropylmethyl)-16-[(2S)-2-hydroxy-3,3-dimethylpentan-2-yl]-15-methoxy-13-oxa-5-azahexacyclo[13.2.2.12,8.01,6.02,14.012,20]icosa-8(20),9,11-trien-11-ol Chemical compound N1([C@@H]2CC=3C4=C(C(=CC=3)O)O[C@H]3[C@@]5(OC)CC[C@@]2([C@@]43CC1)C[C@@H]5[C@](C)(O)C(C)(C)CC)CC1CC1 HBENZIXOGRCSQN-VQWWACLZSA-N 0.000 description 1
- UKSZBOKPHAQOMP-SVLSSHOZSA-N (1e,4e)-1,5-diphenylpenta-1,4-dien-3-one;palladium Chemical compound [Pd].C=1C=CC=CC=1\C=C\C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1.C=1C=CC=CC=1\C=C\C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1 UKSZBOKPHAQOMP-SVLSSHOZSA-N 0.000 description 1
- PGOHTUIFYSHAQG-LJSDBVFPSA-N (2S)-6-amino-2-[[(2S)-5-amino-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-4-amino-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-5-amino-2-[[(2S)-5-amino-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S,3R)-2-[[(2S)-5-amino-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S,3R)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-5-amino-2-[[(2S)-1-[(2S,3R)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2R)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-1-[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-amino-4-methylsulfanylbutanoyl]amino]-3-(1H-indol-3-yl)propanoyl]amino]-5-carbamimidamidopentanoyl]amino]propanoyl]pyrrolidine-2-carbonyl]amino]-3-methylbutanoyl]amino]-4-methylpentanoyl]amino]-4-methylpentanoyl]amino]acetyl]amino]-3-hydroxypropanoyl]amino]-4-methylpentanoyl]amino]-3-sulfanylpropanoyl]amino]-4-methylsulfanylbutanoyl]amino]-5-carbamimidamidopentanoyl]amino]-3-hydroxybutanoyl]pyrrolidine-2-carbonyl]amino]-5-oxopentanoyl]amino]-3-hydroxypropanoyl]amino]-3-hydroxypropanoyl]amino]-3-(1H-imidazol-5-yl)propanoyl]amino]-4-methylpentanoyl]amino]-3-hydroxybutanoyl]amino]-3-(1H-indol-3-yl)propanoyl]amino]-5-carbamimidamidopentanoyl]amino]-5-oxopentanoyl]amino]-3-hydroxybutanoyl]amino]-3-hydroxypropanoyl]amino]-3-carboxypropanoyl]amino]-3-hydroxypropanoyl]amino]-5-oxopentanoyl]amino]-5-oxopentanoyl]amino]-3-phenylpropanoyl]amino]-5-carbamimidamidopentanoyl]amino]-3-methylbutanoyl]amino]-4-methylpentanoyl]amino]-4-oxobutanoyl]amino]-5-carbamimidamidopentanoyl]amino]-3-(1H-indol-3-yl)propanoyl]amino]-4-carboxybutanoyl]amino]-5-oxopentanoyl]amino]hexanoic acid Chemical compound CSCC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](Cc1c[nH]c2ccccc12)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](Cc1cnc[nH]1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](Cc1c[nH]c2ccccc12)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](Cc1ccccc1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](Cc1c[nH]c2ccccc12)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(O)=O PGOHTUIFYSHAQG-LJSDBVFPSA-N 0.000 description 1
- RDWPLXNXOBOXPS-ZOWNYOTGSA-N (2s)-2-amino-4-(5-aminopyridin-2-yl)-1-[4-(difluoromethylidene)piperidin-1-yl]butan-1-one;hydrochloride Chemical compound Cl.C([C@H](N)C(=O)N1CCC(CC1)=C(F)F)CC1=CC=C(N)C=N1 RDWPLXNXOBOXPS-ZOWNYOTGSA-N 0.000 description 1
- VERWQGIFVONYIF-YDALLXLXSA-N (2s)-2-amino-5-(5-aminopyrazin-2-yl)-1-[4-(difluoromethylidene)piperidin-1-yl]pentan-1-one;hydrochloride Chemical compound Cl.C([C@H](N)C(=O)N1CCC(CC1)=C(F)F)CCC1=CN=C(N)C=N1 VERWQGIFVONYIF-YDALLXLXSA-N 0.000 description 1
- RHQSASTZRPPPOP-RSAXXLAASA-N (2s)-2-amino-5-(5-aminopyridin-2-yl)-1-(4-methylpiperidin-1-yl)pentan-1-one;hydrochloride Chemical compound Cl.C1CC(C)CCN1C(=O)[C@@H](N)CCCC1=CC=C(N)C=N1 RHQSASTZRPPPOP-RSAXXLAASA-N 0.000 description 1
- YWIOQNXIJKMLJL-AWEZNQCLSA-N (2s)-2-amino-5-(6-aminopyridin-3-yl)-1-(4-methylpiperidin-1-yl)pentan-1-one Chemical compound C1CC(C)CCN1C(=O)[C@@H](N)CCCC1=CC=C(N)N=C1 YWIOQNXIJKMLJL-AWEZNQCLSA-N 0.000 description 1
- BUAOHJLUZRRPAW-UHFFFAOYSA-N (3-benzylsulfanyl-5-phenylpyridin-4-yl) carbamate Chemical compound C1=NC=C(C=2C=CC=CC=2)C(OC(=O)N)=C1SCC1=CC=CC=C1 BUAOHJLUZRRPAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VUEGYUOUAAVYAS-JGGQBBKZSA-N (6ar,9s,10ar)-9-(dimethylsulfamoylamino)-7-methyl-6,6a,8,9,10,10a-hexahydro-4h-indolo[4,3-fg]quinoline Chemical compound C1=CC([C@H]2C[C@@H](CN(C)[C@@H]2C2)NS(=O)(=O)N(C)C)=C3C2=CNC3=C1 VUEGYUOUAAVYAS-JGGQBBKZSA-N 0.000 description 1
- 125000006552 (C3-C8) cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- KZKRRZFCAYOXQE-UHFFFAOYSA-N 1$l^{2}-azinane Chemical group C1CC[N]CC1 KZKRRZFCAYOXQE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GOJUJUVQIVIZAV-UHFFFAOYSA-N 2-amino-4,6-dichloropyrimidine-5-carbaldehyde Chemical group NC1=NC(Cl)=C(C=O)C(Cl)=N1 GOJUJUVQIVIZAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BAZVFQBTJPBRTJ-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-5-nitropyridine Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=C(Cl)N=C1 BAZVFQBTJPBRTJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004975 3-butenyl group Chemical group C(CC=C)* 0.000 description 1
- QLILRKBRWXALIE-UHFFFAOYSA-N 3-nitropyridine Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=CN=C1 QLILRKBRWXALIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003349 3-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- RGXCXVJYDBNGMU-UHFFFAOYSA-N 4-(difluoromethylidene)piperidine;hydrochloride Chemical compound Cl.FC(F)=C1CCNCC1 RGXCXVJYDBNGMU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UZOFELREXGAFOI-UHFFFAOYSA-N 4-methylpiperidine Chemical compound CC1CCNCC1 UZOFELREXGAFOI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TYMLOMAKGOJONV-UHFFFAOYSA-N 4-nitroaniline Chemical compound NC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 TYMLOMAKGOJONV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WGOLHUGPTDEKCF-UHFFFAOYSA-N 5-bromopyridin-2-amine Chemical compound NC1=CC=C(Br)C=N1 WGOLHUGPTDEKCF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XVMSFILGAMDHEY-UHFFFAOYSA-N 6-(4-aminophenyl)sulfonylpyridin-3-amine Chemical compound C1=CC(N)=CC=C1S(=O)(=O)C1=CC=C(N)C=N1 XVMSFILGAMDHEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonium chloride Substances [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UGFAIRIUMAVXCW-UHFFFAOYSA-N Carbon monoxide Chemical compound [O+]#[C-] UGFAIRIUMAVXCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010053567 Coagulopathies Diseases 0.000 description 1
- 229910021589 Copper(I) bromide Inorganic materials 0.000 description 1
- 229920000742 Cotton Polymers 0.000 description 1
- VMQMZMRVKUZKQL-UHFFFAOYSA-N Cu+ Chemical compound [Cu+] VMQMZMRVKUZKQL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N Glutamic acid Natural products OC(=O)C(N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101000913970 Ipomoea nil Chalcone synthase D Proteins 0.000 description 1
- 101000913968 Ipomoea purpurea Chalcone synthase C Proteins 0.000 description 1
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical class CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000005333 N,N-diethylethanamines Chemical class 0.000 description 1
- 101000907988 Petunia hybrida Chalcone-flavanone isomerase C Proteins 0.000 description 1
- 229910007991 Si-N Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910006294 Si—N Inorganic materials 0.000 description 1
- DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M Sodium bisulfite Chemical compound [Na+].OS([O-])=O DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- GCTFWCDSFPMHHS-UHFFFAOYSA-M Tributyltin chloride Chemical compound CCCC[Sn](Cl)(CCCC)CCCC GCTFWCDSFPMHHS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 206010047249 Venous thrombosis Diseases 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- YKIOKAURTKXMSB-UHFFFAOYSA-N adams's catalyst Chemical compound O=[Pt]=O YKIOKAURTKXMSB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000009956 adenocarcinoma Diseases 0.000 description 1
- QBYJBZPUGVGKQQ-SJJAEHHWSA-N aldrin Chemical compound C1[C@H]2C=C[C@@H]1[C@H]1[C@@](C3(Cl)Cl)(Cl)C(Cl)=C(Cl)[C@@]3(Cl)[C@H]12 QBYJBZPUGVGKQQ-SJJAEHHWSA-N 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 1
- 235000011114 ammonium hydroxide Nutrition 0.000 description 1
- XRWSZZJLZRKHHD-WVWIJVSJSA-N asunaprevir Chemical compound O=C([C@@H]1C[C@H](CN1C(=O)[C@@H](NC(=O)OC(C)(C)C)C(C)(C)C)OC1=NC=C(C2=CC=C(Cl)C=C21)OC)N[C@]1(C(=O)NS(=O)(=O)C2CC2)C[C@H]1C=C XRWSZZJLZRKHHD-WVWIJVSJSA-N 0.000 description 1
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 1
- 238000010533 azeotropic distillation Methods 0.000 description 1
- 230000004888 barrier function Effects 0.000 description 1
- KHBQMWCZKVMBLN-IDEBNGHGSA-N benzenesulfonamide Chemical compound NS(=O)(=O)[13C]1=[13CH][13CH]=[13CH][13CH]=[13CH]1 KHBQMWCZKVMBLN-IDEBNGHGSA-N 0.000 description 1
- 150000008331 benzenesulfonamides Chemical class 0.000 description 1
- IFJZSVRPBVFKAF-SANMLTNESA-N benzyl 4-[(4s)-5-(4-ethylpiperidin-1-yl)-4-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]-5-oxopentyl]piperidine-1-carboxylate Chemical compound C1CC(CC)CCN1C(=O)[C@@H](NC(=O)OC(C)(C)C)CCCC1CCN(C(=O)OCC=2C=CC=CC=2)CC1 IFJZSVRPBVFKAF-SANMLTNESA-N 0.000 description 1
- HSDAJNMJOMSNEV-UHFFFAOYSA-N benzyl chloroformate Chemical compound ClC(=O)OCC1=CC=CC=C1 HSDAJNMJOMSNEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000010290 biphenyl Nutrition 0.000 description 1
- 125000006267 biphenyl group Chemical group 0.000 description 1
- YNHIGQDRGKUECZ-UHFFFAOYSA-L bis(triphenylphosphine)palladium(ii) dichloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Pd+2].C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 YNHIGQDRGKUECZ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 150000001642 boronic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 description 1
- 230000005587 bubbling Effects 0.000 description 1
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 1
- 238000006555 catalytic reaction Methods 0.000 description 1
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 1
- 230000035602 clotting Effects 0.000 description 1
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 1
- 229940125773 compound 10 Drugs 0.000 description 1
- 229940125961 compound 24 Drugs 0.000 description 1
- 229940126214 compound 3 Drugs 0.000 description 1
- 238000006482 condensation reaction Methods 0.000 description 1
- NKNDPYCGAZPOFS-UHFFFAOYSA-M copper(i) bromide Chemical compound Br[Cu] NKNDPYCGAZPOFS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- ODCCJTMPMUFERV-UHFFFAOYSA-N ditert-butyl carbonate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)OC(C)(C)C ODCCJTMPMUFERV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 239000012039 electrophile Substances 0.000 description 1
- 229960004979 fampridine Drugs 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 description 1
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 1
- WBJINCZRORDGAQ-UHFFFAOYSA-N formic acid ethyl ester Natural products CCOC=O WBJINCZRORDGAQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 235000013922 glutamic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000004220 glutamic acid Substances 0.000 description 1
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 150000004678 hydrides Chemical class 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical group 0.000 description 1
- 229910000042 hydrogen bromide Inorganic materials 0.000 description 1
- FUKUFMFMCZIRNT-UHFFFAOYSA-N hydron;methanol;chloride Chemical compound Cl.OC FUKUFMFMCZIRNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003949 imides Chemical class 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 1
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 238000011835 investigation Methods 0.000 description 1
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZLVXBBHTMQJRSX-VMGNSXQWSA-N jdtic Chemical compound C1([C@]2(C)CCN(C[C@@H]2C)C[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@@H]2NCC3=CC(O)=CC=C3C2)=CC=CC(O)=C1 ZLVXBBHTMQJRSX-VMGNSXQWSA-N 0.000 description 1
- 210000004731 jugular vein Anatomy 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 229940126601 medicinal product Drugs 0.000 description 1
- KMFITZSAVKVTTB-ZDUSSCGKSA-N methyl (2s)-2-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]-5-pyridin-4-ylpent-4-ynoate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N[C@H](C(=O)OC)CC#CC1=CC=NC=C1 KMFITZSAVKVTTB-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 1
- APQOKEHIELYRFL-NSHDSACASA-N methyl (2s)-5-(5-aminopyrazin-2-yl)-2-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]pent-4-ynoate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N[C@H](C(=O)OC)CC#CC1=CN=C(N)C=N1 APQOKEHIELYRFL-NSHDSACASA-N 0.000 description 1
- HEGKXOOTBUFTQR-NSHDSACASA-N methyl (2s)-5-(5-aminopyrazin-2-yl)-2-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]pentanoate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N[C@H](C(=O)OC)CCCC1=CN=C(N)C=N1 HEGKXOOTBUFTQR-NSHDSACASA-N 0.000 description 1
- OEZMHXSRTBWUBK-ZDUSSCGKSA-N methyl (2s)-5-(5-aminopyridin-2-yl)-2-(2,2-dimethylpropanoyloxyamino)pent-4-ynoate Chemical compound CC(C)(C)C(=O)ON[C@H](C(=O)OC)CC#CC1=CC=C(N)C=N1 OEZMHXSRTBWUBK-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 1
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 description 1
- 238000004452 microanalysis Methods 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- UGNAFWDQFZLMAO-QKXMYKPYSA-N n-[2-[[(2s)-1-(4-ethylpiperidin-3-yl)-1-oxo-5-piperidin-3-ylpentan-2-yl]sulfamoyl]-6-thiophen-2-ylphenyl]propanamide;hydrochloride Chemical compound Cl.CCC1CCNCC1C(=O)[C@@H](NS(=O)(=O)C=1C(=C(C=2SC=CC=2)C=CC=1)NC(=O)CC)CCCC1CNCCC1 UGNAFWDQFZLMAO-QKXMYKPYSA-N 0.000 description 1
- OKLDJMFDMNRAKK-QFIPXVFZSA-N n-[2-[[(2s)-5-(2-aminopyridin-3-yl)-1-oxo-1-[4-(trifluoromethyl)-3,6-dihydro-2h-pyridin-1-yl]pentan-2-yl]sulfamoyl]-6-thiophen-2-ylphenyl]propanamide Chemical compound C([C@H](NS(=O)(=O)C1=CC=CC(=C1NC(=O)CC)C=1SC=CC=1)C(=O)N1CC=C(CC1)C(F)(F)F)CCC1=CC=CN=C1N OKLDJMFDMNRAKK-QFIPXVFZSA-N 0.000 description 1
- XXDPTWMPMQAACN-SANMLTNESA-N n-[2-[[(2s)-5-(6-amino-4-ethylpyridin-3-yl)-1-[4-(difluoromethylidene)piperidin-1-yl]-1-oxopentan-2-yl]sulfamoyl]-6-cyclopentylphenyl]acetamide Chemical compound CCC1=CC(N)=NC=C1CCC[C@@H](C(=O)N1CCC(CC1)=C(F)F)NS(=O)(=O)C1=CC=CC(C2CCCC2)=C1NC(C)=O XXDPTWMPMQAACN-SANMLTNESA-N 0.000 description 1
- ZEDZNWSUWNMVRC-UQIIZPHYSA-N n-[3-[[(2s)-5-(6-aminopyridin-3-yl)-1-(4-methylpiperidin-1-yl)-1-oxopentan-2-yl]sulfamoyl]-5-phenylpyridin-4-yl]propanamide;hydrochloride Chemical compound Cl.C([C@H](NS(=O)(=O)C1=CN=CC(=C1NC(=O)CC)C=1C=CC=CC=1)C(=O)N1CCC(C)CC1)CCC1=CC=C(N)N=C1 ZEDZNWSUWNMVRC-UQIIZPHYSA-N 0.000 description 1
- 230000014508 negative regulation of coagulation Effects 0.000 description 1
- 229940105631 nembutal Drugs 0.000 description 1
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- WEXRUCMBJFQVBZ-UHFFFAOYSA-N pentobarbital Chemical compound CCCC(C)C1(CC)C(=O)NC(=O)NC1=O WEXRUCMBJFQVBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- RGCLLPNLLBQHPF-HJWRWDBZSA-N phosphamidon Chemical compound CCN(CC)C(=O)C(\Cl)=C(/C)OP(=O)(OC)OC RGCLLPNLLBQHPF-HJWRWDBZSA-N 0.000 description 1
- UHZYTMXLRWXGPK-UHFFFAOYSA-N phosphorus pentachloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)(Cl)Cl UHZYTMXLRWXGPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 description 1
- HXEACLLIILLPRG-UHFFFAOYSA-N pipecolic acid Chemical class OC(=O)C1CCCCN1 HXEACLLIILLPRG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000015497 potassium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000028 potassium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011736 potassium bicarbonate Substances 0.000 description 1
- 239000011698 potassium fluoride Substances 0.000 description 1
- 235000003270 potassium fluoride Nutrition 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- WYVAMUWZEOHJOQ-UHFFFAOYSA-N propionic anhydride Chemical compound CCC(=O)OC(=O)CC WYVAMUWZEOHJOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XFTQRUTUGRCSGO-UHFFFAOYSA-N pyrazin-2-amine Chemical compound NC1=CN=CC=N1 XFTQRUTUGRCSGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930195734 saturated hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 239000001509 sodium citrate Substances 0.000 description 1
- 235000010267 sodium hydrogen sulphite Nutrition 0.000 description 1
- 241000894007 species Species 0.000 description 1
- 229940071182 stannate Drugs 0.000 description 1
- 125000005402 stannate group Chemical group 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- YALHCTUQSQRCSX-UHFFFAOYSA-N sulfane sulfuric acid Chemical compound S.OS(O)(=O)=O YALHCTUQSQRCSX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 description 1
- DYHSDKLCOJIUFX-UHFFFAOYSA-N tert-butoxycarbonyl anhydride Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)OC(=O)OC(C)(C)C DYHSDKLCOJIUFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CBWXHXSPGJQJCO-SFHVURJKSA-N tert-butyl N-[(2S)-5-(5-aminopyridin-2-yl)-1-(4-methylpiperidin-1-yl)-1-oxopentan-2-yl]carbamate Chemical compound C1CC(C)CCN1C(=O)[C@@H](NC(=O)OC(C)(C)C)CCCC1=CC=C(N)C=N1 CBWXHXSPGJQJCO-SFHVURJKSA-N 0.000 description 1
- FSKKVXFHYATPAG-UHFFFAOYSA-N tert-butyl n-(3,5-dibromopyridin-4-yl)carbamate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)NC1=C(Br)C=NC=C1Br FSKKVXFHYATPAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DRZYCRFOGWMEES-UHFFFAOYSA-N tert-butyl n-pyridin-4-ylcarbamate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)NC1=CC=NC=C1 DRZYCRFOGWMEES-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003766 thrombin (human) Drugs 0.000 description 1
- 230000001732 thrombotic effect Effects 0.000 description 1
- DBGVGMSCBYYSLD-UHFFFAOYSA-N tributylstannane Chemical compound CCCC[SnH](CCCC)CCCC DBGVGMSCBYYSLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GKASDNZWUGIAMG-UHFFFAOYSA-N triethyl orthoformate Chemical compound CCOC(OCC)OCC GKASDNZWUGIAMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004044 trifluoroacetyl group Chemical group FC(C(=O)*)(F)F 0.000 description 1
- JBWKIWSBJXDJDT-UHFFFAOYSA-N triphenylmethyl chloride Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(C=1C=CC=CC=1)(Cl)C1=CC=CC=C1 JBWKIWSBJXDJDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- COIOYMYWGDAQPM-UHFFFAOYSA-N tris(2-methylphenyl)phosphane Chemical compound CC1=CC=CC=C1P(C=1C(=CC=CC=1)C)C1=CC=CC=C1C COIOYMYWGDAQPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HRXKRNGNAMMEHJ-UHFFFAOYSA-K trisodium citrate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O HRXKRNGNAMMEHJ-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229940038773 trisodium citrate Drugs 0.000 description 1
- 229930195735 unsaturated hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
- 239000002676 xenobiotic agent Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D213/72—Nitrogen atoms
- C07D213/73—Unsubstituted amino or imino radicals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D409/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Hematology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Pyridine Compounds (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
Abstract
Opísané sú N-(heterocyklyl)benzén- alebo -pyridínsulfónamidy vzorca (I) ako antitrombotické a antikoagulačné činidlá, pričom vo vzorci (I) W reprezentuje -(CH2)2-, -(CH2)-C///C- alebo -CH2-CH=CH- skupiny; R je piperidinylová skupina, prípadne substituovaná 1,2,3,6-tetrahydropyridylová skupina, hexahydro-1H- azepinylová skupina, prípadne substituovaná piperazinylová skupina alebo morfolinylová skupina; R3 je skupina -COR1; A môže byť prípadne substituovaná fenylová skupina, heterocyklus alebo cyklopentylová skupina a B môže byť pyridylová skupina, aminopyrazinylová skupina, aminopyridazinylová skupina, pyrimidinylová skupina prípadne substituovaná aminoskupinou, piperidinylová skupina alebo aminopyridylová skupina prípadne substituovaná na pyridíne (C1-C4)alkylom alebo (C1-C4)alkoxyskupinou, pričom aminoskupina môže byť prípadne substituovaná (C1-C4)alkylom. Opísaný je tiež spôsob ich prípravy, medziprodukty na ich prípravu, liečivo a farmaceutická kompozícia s ich obsahom.
Description
Vynález sa týka A'-(heterocyklyl)benzén- alebo -pyridínsulfónamidových derivátov, spôsobov ich prípravy a spôsobov ich terapeutického využitia.
Doterajší stav techniky
V dokumente FR-A-2 756 285 sa opisujú benzénsulfónamidové zlúčeniny a FR-A-2 771 094 opisuje deriváty piperidín-2-karboxylátov, ale v uvedených dokumentoch stavu techniky v oboch prípadoch je skupina B imidazolový kruh na rozdiel od predkladaného vynálezu, kde skupina B je šesťčlenný kruh.
Podstata vynálezu
Zlúčeniny podľa tohto vynálezu zodpovedajú všeobecnému vzorcu (I):
O
kde:
X reprezentuje buď skupinu =CR4- alebo dusíkový atóm,
W reprezentuje skupinu -(CH2)2-, skupinu -(CH2)3-, skupinu -CH2-OC- (trojitá väzba) alebo skupinu
-CH2-CH=CH- (dvojitá väzba v cis alebo trans konfigurácii),
R2 reprezentuje • buď piperidylovú skupinu, ktorá je prípadne substituovaná:
-jednou alebo dvoma skupinami vybranými zo skupiny obsahujúcej hydroxylovú skupinu, (CrC4)alkylovú skupinu, hydroxy(CrC4)alkylovú skupinu, (C1-C4)alkoxy(Ci-C4)alkylovú skupinu, (Ci-C4)alkoxyskupinu, (C|-C4)alkyltioskupinu, monofluórmetylovú skupinu, difluórmetylovú skupinu, trifluórmetylovú skupinu a (C3-C6)cykloalkylovú skupinu,
- skupinou =CYZ [pričom Y a Z sú navzájom nezávisle vybrané zo skupiny obsahujúcej vodíkové atómy, halogénové atómy a (CrC4)alkylové skupiny (prípadne substituované 1 až 3 atómami halogénu)],
- skupinou
(r = 1 až 3) alebo
- spiro[(C3-C6)cykloalkánovou] skupinou, • alebo 1,2,3,6-tetrahydropyridylovú skupinu prípadne substituovanú (CrC4)alkylovou skupinou (pričom táto (C|-C4)alkylová skupina je prípadne substituovaná 1 až 3 halogénovými atómami) alebo (C3-C6)cykloalkylovou skupinou, • alebo hexahydro-l//-azepmylovú skupinu prípadne substituovanú v polohe 4 trifluórmetylovou alebo difluórmetylovou skupinou, • alebo heptahydroazocín-l-ylovú skupinu, • alebo oktahydro-lH-azonín-l-ylovú skupinu, • alebo skupinu kde a-b je skupina -CONR'-, m = 1 až 2, p = 1 až 2 a R' je vodíkový atóm alebo (CrC4)alkylová skupina, • alebo skupinu
SK 286687 Β6
kde R12 je buď (CrC4)alkylová skupina, karboxy(CrC4)alkylová skupina alebo (C1-C4)alkoxykarbonyl(C|-C4)alkylová skupina a R13 je (Ci-C4)alkoxyskupina alebo (C]-C4)alkylová skupina, alebo R12 je (Ci-C4)alkylová skupina alebo skupina -CH2CF3 a R13 je skupina pričom Q je uhlíkový alebo dusíkový atóm a r = 1 až 3, • alebo piperazinylovú skupinu prípadne substituovanú (C|-C4)alkylovou skupinou alebo (CrC4)alkylsulfonylovou skupinou, • alebo morfolinylovú skupinu,
R4 reprezentuje • buď halogénový atóm, • alebo vodíkový atóm,
R3 reprezentuje • buď (Cj-Cjjalkylovú skupinu, • alebo skupinu -COR1, v ktorej je R1 buď vodíkový atóm, alebo (C|-C4)alkylová skupina, skupina -(CH2)nOCH3, skupina -CH20(C2H40)nCH3, skupina -(CH2)nCF3 alebo skupina -(CH2)nOH (n = 1 až 4), • alebo skupinu -SO2R3, • alebo skupinu -CONHR5, • alebo skupinu -SO2N(R5)2, kde R5 je (Ci-C4)aíkylová skupina,
A reprezentuje • buď fenylovú skupinu prípadne substituovanú 1 až 3 substituentmi vybranými z množiny obsahujúcej
- halogénový atóm a
- (CrC4)alkylové skupiny, (C|-C4)alkoxyskupiny, trifluórmetylové skupiny, trifluórmetoxyskupiny, skupiny -CH2OR10, skupiny -CH2OCOR10, skupiny -CH2OCONR10R, skupiny -COOR10, skupiny -CONRl0Rn, nitroskupiny, skupiny -NR10Rn, skupiny -NHCOR10 a skupiny -NH(CH2)qOR10, kde R10 a R11 sú nezávisle jedna od druhej vodíkový atóm alebo (Ci-C4)alkylová skupina a q je medzi 0 až 6, • alebo heterocyklus vybraný z množiny obsahujúcej pyridylovú, tienylovú, furylovú, pyrimidinylovú a tiazolylovú skupinu, kde spomínaná skupina je prípadne substituovaná, ako už opísaná fenylová skupina, • alebo (C3-C8)cykloalkylovú skupinu, a
B reprezentuje • buď pyridylovú skupinu prípadne substituovanú 1 alebo 2 substituentmi vybranými z množiny obsahujúcej (C!-C4)alkylovú skupinu, hydroxylovú skupinu a (Cl-C4)alkoxyskupinu, • alebo aminopyrazinylovú skupinu, • alebo aminopyridazinylovú skupinu, • alebo pyrimidinylovú skupinu prípadne substituovanú aminoskupinou, • alebo piperidylovú skupinu, • alebo aminopyridylovú skupinu prípadne substituovanú na pyridíne (C!-C4)alkylovou skupinou alebo (CrC4)alkoxyskupinou, alebo halogénovým atómom, pričom aminoskupina sa môže prípadne substituovať (C]-C4)alkylovou skupinou, • alebo aminofenylovú skupinu, kde aminoskupina je prípadne substituovaná (Ci-C4)alkylovou skupinou a kde fenylová skupina je prípadne substituovaná (CrC4)alkylovou skupinou alebo halogénovým atómom.
V kontexte tohto vynálezu majú ďalej uvedené termíny nasledujúce významy:
- (C|-C4)alkylová skupina je lineárny alebo rozvetvený, nasýtený alebo nenasýtený uhľovodíkový reťazec obsahujúci od 1 do 4 uhlíkových atómov,
- (Cx-Cy)cykloalkylová skupina je cyklický uhľovodíkový reťazec obsahujúci od x do y uhlíkových atómov,
- (Ci-C4)alkoxyskupina je kyslíkový radikál substituovaný už definovanou (Ci-C4)alkylovou skupinou,
- halogénový atóm je atóm chlóru, atóm brómu alebo atóm fluóru.
V kontexte tohto vynálezu je preferovaným halogénovým atómom chlór, fluór a bróm.
V závislosti od druhu skupiny W môžu byť zlúčeniny všeobecného vzorca (I) podľa tohto vynálezu reprezentované nasledujúcimi vzorcami (L), (I2), (I3) a (I4):
Preferovanými zlúčeninami podľa tohto vynálezu sú zlúčeniny vzorca (I), kde:
X, W, R4, A a B sú definované pred týmto,
R2 reprezentuje:
• buď piperidylovú skupinu, ktorá j e prípadne substituovaná:
- jednou alebo dvomi skupinami vybranými zo skupiny obsahujúcej hydroxylovú skupinu, (C].4)alkylovú skupinu, hydroxy(C].4)alkylovú skupinu, (CM)alkoxy(Ci.4)alkylovú skupinu, (C ^alkoxyskupinu, (C|.4)alkyltioskupinu, monofluórmetylovú skupinu, diíluórmetylovú skupinu, trifluórmetylovú skupinu a (C3.6)cykloalkylovú skupinu,
- skupinou =CYZ [pričom Y a Z sú navzájom nezávisle vybrané zo skupiny obsahujúcej vodíkové atómy, halogénové atómy a (Cj.4)alkylové skupiny (prípadne substituované 1 až 3 atómami halogénu)], • alebo 1,2,3,6-tetrahydropyridylovú skupinu prípadne substituovanú (C^jalkylovou skupinou (pričom táto (C|.4)alkylová skupina je prípadne substituovaná 1 až 3 halogénovými atómami) alebo (C3.6)cykloalkylovou skupinou, • alebo hexahydro-l//-azepinylovú skupinu prípadne substituovanú v polohe 4 trifluórmetylovou alebo difluórmetylovou skupinou, • alebo skupinu
V
R13, kde R12 je (C,.4)alkylová skupina, karboxy(C!.4)alkylová skupina alebo (Ci4)alkoxykarbonyl(Ci.4)alkylová skupina a R13 je (Cj.4)alkoxyskupina alebo (CM)alkylová skupina, • alebo piperazinylovú skupinu prípadne substituovanú (C:_4)alkylovou skupinou alebo (Cj.4)alkylsulfonylovou skupinou, • alebo morfolinylovú skupinu,
R3 reprezentuje • buď (C|.5)alkylovú skupinu, • alebo skupinu -COR1, v ktorej R1 je buď vodíkový atóm alebo (CM)alkylová skupina, skupina -(CH2)nOCH3, skupina -CH2O(C2H4O)nCH3, skupina -(CH2)nCF3, alebo skupina -(CH2)nOH (n = 1 až 4).
Medzi preferovanými zlúčeninami, ktoré už boli definované, sú preferované najmä tie, ktoré majú všeobecný vzorec (I), kde:
X, R4 a B už boli definované,
W reprezentuje skupinu -(CH2)3- alebo skupinu -CH2-CH=CH- (dvojitá väzba v cis alebo trans konfigurácii), R2 predstavuje • buď piperidylovú skupinu, ktorá je prípadne substituovaná:
- jednou alebo dvomi skupinami vybranými zo skupiny obsahujúcej hydroxylovú skupinu, (C!.4)alkylovú skupinu, hydroxy(C|.4)alkylovú skupinu, (Ci^jalkoxyíCi^jalkylovú skupinu, (C!.4)alkoxyskupinu, (C'M)alkyltioskupinu, monofluórmetylovú skupinu, difluórmetylovú skupinu, trifluórmetylovú skupinu a (C3.6)cykloalkylovú skupinu,
- skupinou =CYZ [pričom Y a Z sú navzájom nezávisle vybrané zo skupiny obsahujúcej vodíkové atómy, halogénové atómy a (C|.4)alkylové skupiny (prípadne substituované 1 až 3 atómami halogénu)], • alebo 1,2,3,6-tetrahydropyridylovú skupinu prípadne substituovanú (C].4)alkylovou skupinou (pričom táto (CI.4)alkylová skupina je prípadne substituovaná 1 až 3 halogénovými atómami), • alebo hexahydro-l/f-azepinylovú skupinu, • alebo piperazinylovú skupinu prípadne substituovanú (Ci.4)alkylsulfonylovou skupinou, • alebo morfolinylovú skupinu,
R3 reprezentuje skupinu -COR1, v ktorej je R1 (C(.4)alkylová skupina, skupina -(CH2)nOCH3, alebo skupina -(CH2)nCF3 (n=laž4),
A predstavuje • buď fenylovú skupinu prípadne substituovanú 1 až 3 substituentmi vybranými zo skupiny obsahujúcej:
- halogén atómu a
- (C].4)alkylovú skupinu, (CM)alkoxyskupinu, • alebo heterocyklus vybraný z pyridylovej a tienylovej skupiny, • alebo (C5.8)cykloalkylovú skupinu.
Preferovaná konfigurácia centrálnej aminokyselinovej časti zlúčenín podľa tohto vynálezu:
O p1® A je (S).
Zlúčeniny vzorca (I) podľa tohto vynálezu môžu existovať vo forme racemátov alebo čistých enantiomérov, alebo zmesí enantiomérov. Môžu tiež existovať vo forme kyselín alebo voľných báz, alebo adičných solí s farmaceutický prijateľnými kyselinami, napr. vo forme hydrochloridov alebo metánsulfonátov.
Možno spomenúť predovšetkým nasledujúce zlúčeniny vo forme racemátov alebo čistých enantiomérov, alebo zmesí enantiomérov, alebo alternatívne vo forme kyselín alebo voľných báz, hydrochloridov alebo iných farmaceutický prijateľných solí, ktoré tvoria časť vynálezu:
- Ň-[2-[[[(lS)-4-(5-amino-3-metylpyrid-2-yl)-l-[[4-(difluórmetylén)piperid-l-yl]karbonyl]butyI]amino]sulfonyl]-6-tien-2-ylfenyl]propánamid,
- 7V-[2-[[[(lS)-4-(6-amino-4-etylpyrid-3-yl)-l-[[4-(difluórmetylén)piperid-l-yl]karbonyl]butyl]amino]sulfonyl]-6-cyklopentylfenyl]acetamid,
-N-[3-[[[(ľS)-4-(5-aminopyrid-2-yl)-l-[[4-(dífluórmetylén)piperid-l-yl]karbonyl]butyl]amino]sulfonyl]-3'-fluór[ 1,1 '-difenyl]-2-ylJpropánamid,
-Ar-[3-[[[(lS)-4-(5-aminopyrid-2-yl)-l-[[4-(difluórmetylén)piperid-l-yl]karbonyl]butyl]amino]sulfonyl]-3'-fluór[ 1,1 '-difenyl]-2-yl]acetamid,
- Y-[2-[[[( 15)-4-(5-aminopyrid-2-yl)-l -[(4-etylpiperid-l -yl)karbonyl]butyl]amino]sulfonyl]-6-tién-2-ylfenyl] propánamid,
- .V-[2-[[[(lS)-4-(6-aminopyrid-3-yl)-(l-piperid-l-yl-karbonyl)butyl]amino]sulfonyl]-6-cyklopentylfenyl]propánamid,
-N-[2-[[[(lS) -4-(5-aminopyrid-2-yl)-l-[[4-(difluórmetylén)piperid-l-yl]karbonyl]butyl]amino]sulfonyl]-6-cyklopentylfenyljpropánamid,
-jV-[3-[[[(ló)-4-(5-aminopyrid-2-yl)-l-[[4-(difluórmetylén)piperid-l-ylJkarbonyl]butyl]aminoJsulfonylJ-[1,1 '-difenyl]-2-ylJacetamid,
-7V-[2-[[[(lS)-4-(6-aminopyrid-3-yl)-l-[[4-(difluónnetylén)piperid-l-yl]karbonyl]butyl]amino]sulfonyl]-6-tien-2-ylfenyl]acetamid,
-A-[2-[[[(15)-4-(6-amino-4-metylpyrid-3-yl)-l-[[4-(difluórmetylén)piperid-l-yl]karbonyl]butyl]amino]sulfonyl]-6-tien-2-ylfenyl]propánamid,
- A-[2-[[[(lS)-4-(6-aminopyrid-3-yl)-l-[[4-(difluórmetylén)piperid-l-yl]karbonyl]butyl]amino]sulfonyl]-6-cyklopentylfenyljacetamid,
- W[2-[[[(lS)-4-(aminopyrid-3-yl)-l-[[4-(trifluórmetyl)-l,2,3,6-tetrahydropyrid-l-yl]karbonyl]butyl]amino] -sulfonyl]-6-tien-2-ylfenyl]propánamid,
- A-[2-[[[(15)-4-(6-aminopyrid-3-yl)-l-[[4-(difluórmetylén)piperid-l-ylJkarbonyl]butyl]aminoJsulfonyl]-6-cyklopentylfenyljpropánamid,
- A-[3-[[[( 1 S)-4-(5-aminopyrid-2-yl)-1 -[[4-(difluórmetylén)piperid-1 -yljkarbonyljbutyljaminojsulfonylj-[1,1 '-difenyl]-2-ylJpropánamid,
- jV-[2-[[[(15)-4-(6-amino-4-metylpyrid-3-yl)-l-[[4-(difluórmetylén)piperid-l-yl]karbonyl]butyl]anúno]su.lfonyl]-6-cyklopentylfenyl]propánamid,
- Aľ-[3-[[[(lS)-4-(6-aminopyrid-3-yl)-l-[[4-(difluórmetylén)piperid-l-yl]karbonylJbutyl]aminoJsulfonyl]-3'-fluór-[1,1 '-difenylJ-2-yl]propánamid,
- jV-[2-[[[(15)-4-(5-aminopyrid-2-yl)-l-[(4-metylpiperid-l-yl)karbonyl]butyl]amino]sulfonyl]-6-tien-2-ylfenyljacetamid,
- Y-[2-[[[( 1 ý)-4-(6-aminopyrid-3-yl)-1 -[(4-etylpiperid-1 -yl)karbonyl]butyl]amino]sulfonyl]-6-tien-2-ylfenylJ propánamid,
- V-[2-[[[(TSy)-4-(6-aminopyrid-3-yl)-l-[(4-metylpiperid-l-yl)karbonylJbutyl]aminoJsulfonyl]-6-cyklopentylfenyljacetamid,
- M-[3-[[[( 15)-4-(5-aminopyrid-2-yl)-l -[(4-metylpiperid-l -yl)karbonyl]butyl]amino]sulfonyl]-3 '-metyl-[l, 1 difenyl]-2-yl]acetamid,
- M-[3-[[[( lS)-4-(6-amino-4-metoxypyrid-3-yl)-1 -[[4-(difluórmetylén)piperid-1 -yl]karbonyl]butyl]amino]sulfonyl][l, ľ-difenyl]-2-y ljpropánamid,
-M-[3-[[[(15)-4-(5-aminopyrid-2-yl)-l-[(4-metylpiperid-l-yl)karbonyl]butyl]amino]sulfonyl]-3 -metyl-[l,ľ-difenyl]-2-yl]propánamid,
- M-[3-[[[(15)-4-(5-aminopyrid-2-yl)-l-[(4-metylpiperid-l-yl)karbonyl]butyl]amino]sulfonyl]-3'-fluór-[l,ľ-difenyl]-2-yl]acetamid,
V-[3-[[[(15)-4-(5-aminopyrid-2-yl)-l-[(4-metylpiperid-l-yl)karbonyl]butyl]amino]sulfonyl]-3'-metoxy-[1, ľdifenyl]-2-yľ|propánamid,
- V-[(lS)-4-(5-amino-2-pyridyl)-l-[[4-(difluórmetylén)-l-piperidyl]karbonyl]butyl]-2-(formylamino)-3'-metyl-[l, 1 '-difenyl]-3-sulfonamid,
- A'-[3-[[[(l.S’,3Z)-4-(5-amino-2-pyridyl)-l-[[4-(difluórmetylén)-l-pipcridyl]karbonyl]-3-butenyl]ammo]sulfonyl] - [ 1,1 '-difenylj-2-yljacetamid,
N-[3 - [[[(1 5,3Z)-4-(5-amino-2-pyridyl)-l-[(4-metyl-1 -piperidyl)karbonyl]-3-butenyl]amino]sulfonyl]-[l, 1 '-difenyl]-2-yl]-acetamid.
Predmetom tohto vynálezu je tak isto medicinálny produkt charakteristický tým, že obsahuje aspoň jednu definovanú zlúčeninu vzorca (I).
Predmetom tohto vynálezu je tak isto farmaceutická kompozícia vyznačujúca sa tým, že obsahuje aspoň jednu definovanú zlúčeninu vzorca (I), tak isto ako aspoň jedno farmaceutický prijateľné vehikulum.
Podľa schémy 1 sa na získanie zlúčeniny všeobecného vzorca (I) podľa tohto vynálezu, kde X predstavuje skupinu =CR4-, nechá reagovať zlúčenina vzorca (V), kde P1 je chrániaca skupina pre aminoskupinu, najmä terc-butoxykarbonylová skupina (Boe), B a W sú už definované a P je buď chrániaca skupina, ako je fenylmetoxykarbonyl, alebo vodíkový atóm, v kroku (i) so zlúčeninou všeobecného vzorca (VI), v ktorom R2 je už definovaná. Takto získaná zlúčenina vzorca (IV) sa nechá v kroku (ii) reagovať s chlorovodíkom, pričom vnikne zlúčenina vzorca (III).
Schéma 1
| zBÍ | ΈΡ |
| 1 c'ssr ΈΟΒ1 | / W * HC1 plyn t HjlT^COR3 , X HC1 |
| UV) | ÍIIIJ |
[alebo(l) v ktorom R4» -H)
V kroku (iii) sa zlúčenina vzorca (III) kondenzuje v prítomnosti trietylamínu so zlúčeninou vzorca (II), kde R1, R4 a A sú už definované, pričom vniká zlúčenina vzorca (I) po reakcii s amoniakom. Modifikácia skupiny -NHCOR1 na skupinu -NHR3, ktorá je definovaná už vo vzorci (I), sa uskutočňuje technikami, ktoré sú dobre známe odborníkom v odbore organickej chémie.
Ak je potrebné získať zlúčeninu všeobecného vzorca (I), v ktorej R4 je atóm vodíka, uskutočňuje sa hydrogenolýza zlúčeniny I v kroku (iv), pričom vzniká zlúčenina lb.
Podľa preferovaného uskutočnenia tohto vynálezu v spôsobe výroby zlúčenín všeobecného vzorca (I) sa môže:
- spomínaný krok (i) uskutočniť v prítomnosti /V,Af-diizopropyletylamínu (DIEA) v dichlórmetáne alebo v dimetylformainide prídavkom 0-(l-benzotriazolyl)-MjV,iV', A'-tetrametyluróniumhexafluórfosfátu (HBTU) v dusíkovej atmosfére,
- krok (ii) uskutočniť v dichlórmetáne v prítomností plynného chlorovodíka,
- krok (iii) uskutočniť najskôr v dichlórmetáne a trietylamíne (TEA) a potom sa získaný produkt prevedie do tetrahydrofuránu (THF) a prebubláva sa prúdom amoniaku, pričom sa následne spracuje s 0,1 N chlorovodíkom v izopropanole alebo bromovodíkom v kyseline octovej,
- krok (iv) uskutočniť reakciou zlúčeniny vzorca (I) v 0,1 N roztoku chlorovodíka v izopropanole.
Podľa jedného z variantov spôsobov výroby podľa tohto vynálezu sa zlúčeniny vzorca (I), kde X je skupina =CR4-, pripravujú podľa schémy 2. Podľa tejto schémy sa môžu zlúčeniny pripraviť tak, že sa v kroku (i) nechá reagovať zlúčenina vzorca (III), získaná v kroku (ii), podľa procesu opísaného v schéme 1 (kde P = vodíkový atóm) so zlúčeninou vzorca (Ila), kde R4 je halogénový atóm a R1 je už definovaný. Takto sa získa zlúčenina vzorca (la), ktorá sa kondenzuje so zlúčeninou vzorca (VII), v ktorej je A už definované a R5 je (C|-C4)alkylová skupina, pričom vzniká zlúčenina vzorca (I). Ak je potrebné pripraviť zlúčeninu vzorca (I), v ktorej je R4 atóm vodíka, uskutočňuje sa hydrogenolýza zlúčeniny vzorca (I) v kroku (iii), pričom vzniká zlúčenina vzorca (Tb).
Podľa jedného z preferovaných uskutočnení tohto variantu spôsobu výroby prípravy zlúčenín vzorca (I) podľa tohto vynálezu, kde X reprezentuje skupinu =CR4-, sa môže:
spomínaný krok (i) uskutočniť najskôr v dichlórmetáne v prítomnosti trietylamínu a následne sa získaný produkt vystaví prúdu amoniaku.
Schéma 2
ÍIIXJ s F =
- krok (ii) uskutočniť v zmesi jodidu med’ného a trifenylarzínu (Ph3As) v bezvodom dimetylformamide (DMF) a prídavkom bisdibenzylidenacetónpaládia (0) [Pd(dba)2],
- krok (iii) uskutočniť v prítomnosti aktívneho paládia na uhlí (Pd-C) a formiátu amónneho v metanole.
- krok (iv) uskutočniť reakciou zlúčeniny vzorca (I) v 0,1 N roztoku chlorovodíka v izopropanole.
Zlúčenina vzorca (V) podľa tohto vynálezu, podľa schémy 1, sa pripravuje podľa schémy 3 a 4.
Schémy 3 a 4 ilustrujú prípravu rôznych typov zlúčenín vzorca (V), teda:
-zlúčenina vzorca (Ve), ktorá je užitočná ako intermediát na prípravu zlúčenín vzorca (I), v ktorých W = -CH2-CH=CH- (dvojitá väzba majúca cis konfiguráciu),
-zlúčenina vzorca (Vg), ktorá je užitočná ako intermediát na prípravu zlúčenín vzorca (I), v ktorých 10 W = -CH2-CH=CH- (dvojitá väzba majúca trans konfiguráciu),
- zlúčenina vzorca (Vh), ktorá je užitočná ako intermediát pri príprave zlúčenín vzorca (I), v ktorých W = -(CH2)3-,
- zlúčenina vzorca (Vc), ktorá je užitočná ako intermediát pri príprave zlúčenín vzorca (I), v ktorých W = -C1I2-C=C-,
- zlúčenina vzorca (Vi), ktorá je užitočná ako intermediát na prípravu zlúčenín vzorca (I), v ktorých
W = -(CH2)2-,
Schéma 3 (iv)
[Va] [Vbl
(v)
1. Bu3SnH
2. B’X [Vb]
Schéma 4 (i)
ÍV1IIJ
(iii) '*! 11—
Na prípravu zlúčeniny vzorca (Vc) sa uskutočňujú nasledujúce kroky, napríklad (schéma 3):
Analogicky k syntéze opísanej v patentovej prihláške WO 97/40052 v kroku (i) sa zlúčenina vzorca (Va), kde P1 je už definovaná, nechá reagovať so zlúčeninou vzorca (Vb), kde B1 je aromatická báza obsahujúca buď chránenú, alebo nechránenú primárnu alebo sekundárnu aminoskupinu alebo prekurzor aminoskupiny, ako je nitroskupina a X reprezentuje atóm halogénu, pričom vzniká zlúčenina vzorca (Vc).
Na prevedenie zlúčeniny vzorca (Vc) na zlúčeninu vzorca (V), ktorá sa môže použiť priamo v procese reprezentovanom v schéme 1, sa uskutočňuje saponifikácia esterovej skupiny a keď B1 nesie prekurzor amínovej skupiny, sa tento prekurzor prevedie na aminoskupinu prípadne chránenú skupinou P pomocou techník dobre známych odborníkom v odbore organickej chémie.
Na prípravu zlúčeniny vzorca (Vh) sa uskutočňujú nasledujúce kroky, napríklad (schéma 3):
V kroku (iii) sa zlúčenina vzorca (Vc) podrobí buď úplnej hydrogenácii trojitej väzby ako aj dusíkatého heterocyklu, pripadne nasledovanej konvenčným ortogonálnym chránením nearomatického sekundárneho amínu, ktorý sa môže generovať, skupinou P, ako je fenylmetoxykarbonyl, alebo sa podrobí selektívnej hydrogenácii trojitej väzby následnou saponifikáciou, pričom vzniká zlúčenina vzorca (Vh).
Na prípravu zlúčeniny vzorca (Ve) sa uskutočňujú nasledujúce kroky, napríklad (schéma 3):
V kroku (iii) sa zlúčenina vzorca (Vc) podrobí kontrolovanej hydrogenácii trojitej väzby, prípadne nasledovanej konvenčným ortogonálnym chránením sekundárnej aminoskupiny nesenej skupinou B, so skupinou P, ako je terc-butoxykarbonyl (Boe). V kroku (iv) sa saponifikácia esterovej skupiny zlúčeniny vzorca (Vd) uskutočňuje, pričom vzniká zlúčenina vzorca (Ve).
Na prípravu zlúčeniny vzorca (Vg) sa uskutočňujú nasledujúce kroky, napríklad (schéma 3):
- v kroku (v) sa zlúčenina vzorca (Va) podrobí najprv hydrostanylácii trojitej väzby, nasledovanej katalytickou kondenzáciou prostredníctvom paládiového komplexu so zlúčeninou vzorca (Vb), v ktorej B1 je aromatická báza nesúca buď chránenú, alebo nechránenú primárnu alebo sekundárnu aminoskupinu, alebo prekurzor aminoskupiny, ako je napríklad nitroskupina a X reprezentuje atóm halogénu, pričom vznikajú zlúčeniny vzorca (Ví),
- v kroku (vi) sa hydrolyzuje esterová skupina zlúčeniny vzorca (Vf), pričom vzniká zlúčenina vzorca (Vg).
Podľa jedného preferovaného uskutočnenia spôsobu výroby zlúčeniny vzorca (V) podľa tohto vynálezu sa môže podľa schémy 3:
- spomínaný krok (i) uskutočniť v dimetylformamide v prítomnosti paládiového katalyzátora, ako je komplex dichlórbis(trifenylfosfín)paládium/jodidmeďný v bázickom prostredí, napríklad s hydrogenuhličitanom draselným v bezvodom dimetylformamide,
- spomínaný krok (ii) sa môže uskutočniť s molekulárnym vodíkom alebo formiátom amónnym v metanole v prítomnosti paládiového katalyzátora, ako je paládium na aktívnom uhlí a uskutočnením saponifikácie pomocou hydroxidu lítneho v zmesi metanol/voda,
- spomínaný krok (iii) uskutočniť v prítomnosti paládia na sírane bámatom v etylacetáte. Keď B1 nesie nitroskupinu, je vhodné ju predtým zredukovať, výhodne pomocou železa v zmesi etanol/kyselina octová.
- krok (iv) vedúci k zlúčeninám vzorca (Ve) uskutočniť pomocou hydroxidu lítneho v zmesi metanol/voda,
- krok (v) uskutočniť so zlúčeninou vzorca (Va) obsahujúcu chrániacu skupinu P1 ako je tritylová skupina na zvýšenie regioselektivity hydrostanylačnej reakcie. Tá sa uskutočňuje s tributylhydridom v tetrahydrofuráne v prítomnosti tetrakis(trifenylfosfm) paládia (0). Kondenzácia elektrofilného činidla Vb sa uskutočňuje v bezvodom dioxáne v prítomnosti tetrakis(trifenylfosfín) paládia (0),
- ak je P1 v zlúčenine vzorca (Vf) tritylová skupina, krok (iv) zahŕňa prevedenie skupiny P1 tritylového typu na íerc-butyloxykarbonylovú skupinu v prítomnosti vodného hydroxidu sodného s využitím />zs-(di-/erc-butyl)-karbonátu. Pri tejto operácii sa metylester hydrolyzuje na karboxylovú skupinu, pričom vzniká zlúčenina vzorca (Vg).
Podľa schémy 4 sa môžu pripraviť intermediálne zlúčeniny vzorca (Vi), čím sa umožní príprava zlúčenín vzorca (I), v ktorých W je skupina -(CH2)2-, nasledujúcim spôsobom:
- v kroku (i) sa zlúčenina vzorca (VII) odvodená od kyseliny glutámovej, v ktorej P1 je už definované a Ph označuje fenylovú skupinu, podrobí Hunsdickerovej reakcii, pričom vzniká zlúčenina vzorca (VIII),
- v kroku (ii) sa zlúčenina vzorca (VIII) prevedie na zodpovedajúci organozinkový derivát, ktorý sa kondenzuje in situ prostredníctvom katalýzy pomocou paládiového katalyzátora so zlúčeninou vzorca (Vb), v ktorej B1 je už definované a X reprezentuje atóm halogénu, pričom vzniká zlúčenina vzorca (IX),
- v kroku (iii) sa zlúčenina vzorca (IX) hydrogenuje na paládiovom katalyzátore, pričom vzniká zlúčenina vzorca (Vi), ktorá obsahuje voľnú karboxylovú skupinu.
Podľa preferovaného uskutočnenia spôsobu výroby zlúčenín vzorca (Vi) podľa tohto vynálezu sa môže:
- spomínaný krok (i) uskutočniť v chloride uhličitom v atmosfére argónu v prítomnosti di(acetoxy)jódbenzénu a molekulárneho jódu. Tento krok sa teda uskutočňuje ožarovaním ultrafialovým žiarením,
- spomínaný krok (ii) uskutočniť v dimetylformamide v atmosfére argónu v prítomnosti zinkového prášku aktivovaného prídavkom trimetylsilylchloridu a 1,2-dibrómmetánu. Takto pripravený organozinkový derivát sa potom nechá reagovať s elektrofilom B'X, napríklad v prítomnosti tris(dibenzylidenacetón)dipaládia a frŕ-orto-tolylfosfínu pri laboratórnej teplote,
- spomínaný krok (iii) sa môže uskutočniť v zmesi metanol/voda v prítomnosti 10 % paládia na aktívnom uhlí pri tlaku 50 psí vodíka.
Podľa schémy 5 sa na získanie zlúčeniny vzorca (XV), ktorá je užitočná ako intermediát na prípravu zlúčenín vzorca (I), v ktorých X = N podľa tohto vynálezu, uskutočňujú nasledujúce kroky:
- v kroku (i) sa 4-aminopyridínová zlúčenina vzorca (X), v ktorej je aminoskupina chránená chrániacou skupinou P1 definovanou už skôr, prevádza na derivát vzorca (IX) obsahujúci dva atómy brómu umiestnené dopredu na zavedenie požadovanej skupiny,
- v kroku (ii) sa zlúčenina vzorca (XI) kondenzuje s derivátom kyseliny borónovej vzorca AB(OH)2, v ktorom A je fenylové jadro alebo heterocyklus, ktorý je prípadne substituovaný v prítomnosti paládiového katalyzátora, pričom vzniká zlúčenina vzorca (XII).
Schéma 5 (i)
Br (iii)
[XIV] («I
1.(R3CO)jO
2.S0A
- v kroku (iii) sa atóm síry, ktorý je prekurzorom sulfonylchloridovej skupiny, zavádza pomocou kondenzačnej reakcie katalyzovanej paládiovým katalyzátorom medzi zlúčeninou vzorca (XII) a organocínovým derivátom vopred pripraveným z benzénmetántiolu,
- v kroku (iv) sa chrániaca skupina P1 odstraňuje kyslou reakciou v obvyklých podmienkach, pričom vzniká zlúčenina vzorca (XIV),
- v kroku (v) sa zlúčenina vzorca (XIV) prevádza na zmiešaný imid reakciou s anhydridom a benzyltiolová skupina sa následne priamo oxiduje na chlórsulfonylový derivát vzorca (XV) pomocou sulfúrylchloridu v prítomnosti kyseliny octovej a vody.
Podľa jedného z preferovaných uskutočnení spôsobu výroby zlúčenín vzorca (XV) podľa tohto vynálezu:
- uvedený krok (i) sa môže uskutočniť v acetonitrile pomocou A’-brómsukcimmidu,
- uvedený krok (ii) sa môže uskutočniť v zmesi dioxán/voda v prítomnosti uhličitanu sodného a tetrakú’(trifenylfosfín)paládia (0),
- uvedený krok (iii) sa môže uskutočniť v bezvodom dioxáne v prítomnosti teírafas(trifenylfosfin)paládia (0) s tributyl[(fenylmetyl)tio]stananom pripravenom vopred,
- uvedený krok (iv) sa môže uskutočniť konvenčným spôsobom v metanole v prítomnosti prúdu chlorovodíka,
- uvedený krok (v) sa môže uskutočniť zahrievaním v čistom anhydride ako napríklad anhydride kyseliny propiónovej. Po odparení prebytočného činidla a reakcii so sulfúrylchloridom v zmesi kyseliny octovej a vody sa priamo získa požadovaná chlórsulfonylová zlúčenina vzorca (XV).
Takto získaná zlúčenina vzorca (XV) sa môže použiť na prípravu zlúčeniny vzorca (I) podľa tohto vynálezu, v ktorej je X = N, podľa protokolu opísaného v kroku (iii) v schéme 1, to znamená kondenzáciou zlúčeniny vzorca (XV) s už definovanou zlúčeninou vzorca (III).
Východiskové zlúčeniny, ako je zlúčenina vzorca (Vb), sú komerčne dostupné alebo sú opísané v literatúre alebo sa môžu alternatívne pripraviť známymi spôsobmi opísanými v tomto vynáleze alebo spôsobmi známymi odborníkom v odbore.
Príklady uskutočnenia vynálezu
Nasledujúce príklady ilustrujú prípravu konkrétnych zlúčenín podľa tohto vynálezu. Mikroanalýzy a IR a NMR spektrá potvrdili štruktúru získaných zlúčenín.
Čísla zlúčenín odkazujú na tie, ktoré sú uvedené v nasledujúcich tabuľkách, ktoré ilustrujú chemické štruktúry a fyzikálne vlastnosti mnohých zlúčenín podľa tohto vynálezu. Pomer (x : y) reprezentuje pomer (kyselina: báza).
Príklad 1 (zlúčenina 3): (ú)-V-[2-[[[4-(6-Aminopyrid-3-yl)-l-[(4-etylpiperid-3-yl)karbonyl]butyl]amino]sulfonyl]-6-tien-2-ylfenyl]propánamid hydrochlorid
1.1 V-(5-Brómpyrid-2-yl)-2,2,2-trifluóracetamid
68,0 ml (0,477 mol) roztoku anhydridu kyseliny trifluóroctovej v 250 ml dichlórmetánu sa po kvapkách pridalo pri 0 °C, v dusíkovej atmosfére, do roztoku 75,0 g (0,433 mol) 5-bróm-2-pyridínamínu a 41,25 ml (0,519 mol) pyridínu v 250 ml dichlórmetánu. Zmes sa nechala pomaly zohriať na laboratórnu teplotu a zmes sa miešala ďalších 18 hodín. Reakčná zmes sa potom zriedila s 300 ml dichlórmetánu a potom sa premyla vodou (2 x 400 ml), a potom nasýteným roztokom chloridu sodného (2 x 200 ml), potom sa sušila nad síranom sodným a skoncentrovala v zníženom tlaku. Získaný zvyšok sa čistil pomocou chromatografie na stĺpci silikagélu eluovanom pod tlakom pomocou zmesi dichlórmetán/pentán (1:1). 100 g A-(5-brómpyrid-2-yl)-2,2,2-trifluóracetamid sa získal vo forme bielej tuhej látky.
Výťažok (%) = 86; teplota topenia (°C) = 73.
1.2. Metyl (5)-2-(((1, l-dimetyletoxy)karbonyl]amino]-5-[6-[(trifluóracetyl)amino]pyrid-3-yl]pent-4-ynoát
1,7 g (2,4 mmol) dichlórbis(trifenylfosfín)paládium sa pri laboratórnej teplote v atmosfére argónu pridalo k zmesi 13,0 g (48,3 mmol) V-(5-bróm-2-pyridyl)-2,2,2-trifluóracetamidu, 16,0 g (70,5 mmol) metyl (S)-2-[[(l,l-dimetyletoxy)karbonylJamino]pent-4-ynoátu, 0,46 g (2,4 mmol) jodidu meďného a 13,35 g (96,6 mmol) uhličitanu draselného v 25 ml bezvodého dimetylformamidu (DMF). Zmes sa zahrievala 5 hodín pri teplote 65 °C. Zmes sa previedla do éteru (800 ml) a potom premyla vodou (2 x 600 ml), a potom nasýteným roztokom chloridu sodného (300 ml) a sušila sa nad síranom sodným. Získaný produkt sa odfiltroval a skoncentroval v zníženom tlaku. Získaný zvyšok sa čistil pomocou chromatografie na stĺpci silikagélu, eluovanom pod tlakom s etylacetát/cyklohexánovým gradientom od 0 do 20 % etylacetátu. 10 g metyl (5)-2-(((l,l-dimetyletoxy)karbonyl]amino-5-[6-(trifluóracetyl)amino]pyrid-3-yl]pent-4-ynoátu sa získalo vo forme oleja.
Výťažok (%) = 52
1.3. Kyselina (ď)-6-amino-a-[[(l,l-dimetyletoxy)karbonyl]amino]pyridín-3-pentánová
Zmes 8,04 g (5)-2-[[(l,l-dimetyletoxy)karbonyl]amino]-5-[6-[(trifluóracetyl)aniino]pyrid-3-yl]pent-4-ynoátu (20 mmol) a 10 % paládia na aktívnom uhlí (0,8 g) v metanole (80 ml) a v kyseline octovej (1,32 ml; 22 mmol) sa miešala 7 hodín pri tlaku vodíka 50 psi pri laboratórnej teplote. Zmes sa potom prefiltrovala a skoncentrovala v zníženom tlaku. Získaný zvyšok sa rozpustil v etylacetáte (400 ml) a potom premyl nasýteným roztokom hydrogenuhličitanu sodného (200 ml) a nasýteným roztokom chloridu sodného (200 ml), prefiltroval a sušil sa nad síranom sodným a potom sa skoncentroval v zníženom tlaku. Monohydrát hydroxidu lítneho (1,1 g, 26 mmol) sa pridal pri 0 °C do roztoku takto získaného zvyšku v metanole (50 ml) a vode (15 ml). Zmes sa nechala zohriať na laboratórnu teplotu a v miešaní sa pokračovalo ďalších 18 hodín. Reakčná zmes sa ochladila na 0 °C, neutralizovala 1 N roztokom kyseliny chlorovodíkovej a potom sa skoncentrovala v zníženom tlaku. 7 g kyseliny (ď)-6-amino-a-[[(l,l-dimetyletoxy)karbonyl]amino]pyridín-3-pentánovej (lítiumchlorid) sa získalo vo forme viskózneho oleja, ktorý sa použil bez nasledujúceho čistenia v ďalšom kroku.
Výťažok (%) ~ 88.
1.4.1,1-Dimetyletyl (S)-[4-(6-aminopyrid-3-yl)-l-[(4-etylpipend-3-yl) karbonyljbutyljkarbamát
2,1 g (5,5 mmol) O-(benzotriazol-l-yl)-A',V|JV',.V'-tetrametyluróniumhexafluórfosfátu (HBTU) sa po častiach pridalo počas miešania pri 0 “Ca v dusíkovej atmosfére k zmesi 2,0 g kyseliny (5)-5-amino-a-[[(l,l-dimetyletoxy)karbonyl]amino]pyridín-3-pentánovej (5,5 mmol), 1,14 g (7,5 mmol) 4-etylpiperidín hydrochloridu, N.A'-dnzopropyletylamínu (DIEA) (25 ml; 14 mmol) v dichlórmetáne (30 ml) a 3 ml bezvodého dimetylformamidu (DMF). Zmes sa nechala zohriať na laboratórnu teplotu a v miešaní sa pokračovalo ďalších 18 hodín. Reakčná zmes sa rozpustila v 250 ml etylacetátu a premyla sa 50 ml 0,1 N roztoku kyseliny chlorovodíkovej a 50 ml nasýteného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a 50 ml nasýteného roztoku chloridu sodného. Získaný produkt sa potom sušil nad síranom sodným a potom sa prefiltroval a skoncentroval v zníženom tlaku. Získaný zvyšok sa čistil pomocou chromatografie na stĺpci silikagélu, eluovanom etylacetátom pod tlakom. 1,48 g 1,1 -dimetyletyl-(5)-[4-(6-aminopyrid-3-yl)-l-([4-etylpiperid-3-yl)karbonyl]butyl]karbamátu sa získalo vo forme viskózneho oleja.
Výťažok (%) = 74
1.5. (S)-l-[2-Amino-5-(6-aminopyrid-3-yl)-l-oxopentyl]-4-etylpiperidínhydrochlorid (2 : 1)
Roztok 1,48 g (3,6 mmol) 1,1-dimetyletyl (S)-[4-(6-aminopyrid-3-yl)-l-[(4-etylpiperid-3-yl)karbonyljbutyljkarbamátu v 40 ml dichlórmetánu sa nechal reagovať 1 minútu pri 0 °C s prúdom chlorovodíka. Po 1 hodine pri teplote 0 °C sa reakčná zmes zahriala na laboratórnu teplotu a následne sa pri zníženom tlaku skoncentrovala. 1,4 g (.5)-1-[2-armno-5-(6-ammopyrid-3-yl)-l-oxopentylj-4-etylpiperidín hydrochloridu (2 : 1) sa získalo vo forme bielej tuhej látky, ktorá sa v nasledujúcom kroku použila bez ďalšieho čistenia. Výťažok (%) = 100; teplota topenia (° C) = 65
1.6. (ď)-/V-[2-[[[4-(6-Aminopyrid-3-yl)]-l-(4-etylpiperid-3-yl)karbonyl]butyl]amino]sulfonyl]-6-tien-2-ylfenyljpropánamid hydrochlorid
1,84 ml (13,2 mmol) trietylamínu (TEA) sa pridalo pri 0 °C do roztoku 1,5 g (4 mmol) (5)-l-[2-amino-5-(6-aminopyrid-3-yl)-l-oxopentyl]-4-etylpiperidín hydrochloridu (2 : 1) v 20 ml dichlórmetánu, nasledovaný prídavkom po častiach 1,54 g (4 mmol) 2-[5zs-(l-oxopropyl)amino]-3-tien-2-ylbenzénsulfonyl chloridu. Po 4 hodinách pri teplote 0 °C sa pridalo 200 ml etylacetátu a zmes sa potom premyla 100 ml nasýteného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a 100 ml nasýteného roztoku chloridu sodného. Získaný produkt sa sušil nad síranom sodným a skoncentroval sa pri zníženom tlaku. Získaný zvyšok sa rozpustil v 100 ml tetrahydrofuránu (THF) a potom sa ochladil na 0 °C a nechal sa 5 minút reagovať s prúdom amoniaku. Reakčná zmes sa nechala zohriať na laboratórnu teplotu a po 4 hodinách sa pri zníženom tlaku skoncentrovala. Získaný zvyšok sa rozpustil v 50 ml 0,1 N roztoku chlorovodíka v izopropanole (5 mmol) a potom sa skoncentroval pri zníženom tlaku a Čistil chromatograficky na RP 18 kolóne, eluovanej zmesou acetonitril/voda s gradientom od 5/95 do 30/70. Získali sa 2 g (S)-N-[2-[[[4-(6-aminopyrid-3-yl)]-l-(4-etylpiperid-3-yl)karbonyl]butyl]amino]sulfonyl]-6-tien-2-ylfenyl]propánamid hydrochloridu.
Výťažok (%) = 79; teplota topenia ( °C) = 144 - 148;
[<XJ2°d (°)= +120 (c = 0,2; metanol)
Príklad 2 (zlúčenina 5): (5)-V-[2-[[[4-(6-Aminopyrid-3-yl)-l-[(4-etylpiperid-3-yl)karbonyl]butyl]amino]sulfonyl]-4-pyrid-2-ylfenyl]propánamid hydrochlorid (2 :1).
2.1. (S)-/V-[2-[[[4-(6-Aminopynd-3-yl)-l-[(4-etylpiperid-3-yl)karbonyl]butyl]amino]sulfonyl]-4-bróm-6-jádfenyl]propánamid
Použil sa rovnaký postup ako v príklade 1.6, s výnimkou reakcie s 0,1 N roztokom chlorovodíka v izopropanole a čistenia pomocou chromatografie na RP 18 kolóne. Vychádzajúc z 1,4 g (3,6 mmol) (S)-l-[2-amino-5-(6-amino-pyrid-3-yl)-l-oxopentyl]-4-etylpiperidín hydrochloridu (2:1) a 1,88 g (3,6 mmol) 2-[bw-(l-oxopropyl)amino]-5-bróm-3-jódbenzénsulfonylchlondu, získalo sa 1,9 g (S)-N-[2-[[[4-(6-aminopyrid-3-yl)-l-[(4-etylpiperid-3-yl)karbonyl]butyl]amino]sulfonyl]-4-bróm-6-jódfenyl]propánamidu vo forme bieleho prášku.
Výťažok (%) = 81; teplota topenia (°) = 193.
2.2. (S)-/V-[2-[[[4-(6-Aminopyrid-3-yl)]-l-[(4-etylpiperid-3-yl)karbonyl]butyl]amino]sulfonyl]-4-bróm-6-pyrid-2-ylfenyl]propánamid
0,08 g (0,14 mmol) bis(dibenzylidénacetón)paládia (0) sa pri laboratórnej teplote pridalo k zmesi 1,8 g (2,76 mmol) (5)-/V-[2-[[[4-(6-aminopyrid-3-yl)-l-[(4-etylpiperid-3-yl)karbonyl]butyl]amino]sulfonyl]-4-bróm-6-jódfenyl]propánamidu, 1,22 g (3,32 mmol) 2-(tributylstanyl)pyridinu, 0,052 g (0,28 mmol) jodidu meďnatého a 0,17 g (0,56 mmol) trifenylarzínu v 6 ml bezvodého dimetylformamidu (DMF). Reakčná zmes sa zahrievala 7 hodín na teplotu 80 °C a potom sa rozpustila v 200 ml etylacetátu. Zmes sa potom dvakrát premyla 200 ml 10 % vodného roztoku amoniaku a potom 100 ml vody a 100 ml nasýteného vodného roztoku chloridu sodného. Vzniknutý roztok sa sušil nad síranom sodným a prefiltroval sa a vzniknutý produkt sa skoncentroval pri zníženom tlaku. Takto získaný zvyšok sa čistil pomocou chromatografie na stĺpci silikagélu, eluovanom pod tlakom zmesou dichlórmetán/metanol 94/6. Získalo sa 0,54 g (5)-/V-[2-[[[4-(6-aminopyrid-3-yl)-l-[(4-etylpiperid-3-yl)karbonyl]butyl]amino]sulfonyl]-4-bróm-6-pyrid-2-ylfenyl]propánamidu vo forme oleja.
Výťažok (%) = 30.
2.3. (ď)-Ar-[2-[[[4-(6-Aminopyrid-3-yl)-l-[(4-etylpiperid-3-yl)karbonyl]butyl]amino]sulfonyl]-6-pyrid-2-ylfenyljpropánamid hydrochlorid (2:1)
Zmes 0,2 g (0,3 mmol) (5)-/V-[2-[[[4-(6-aminopyrid-3-yl)-l-[(4-etylpiperid-3-yl)karbonyl]butyl]amino]sulfonyl]-4-bróm-6-pyríd-2-ylfenyl]propánamid, 0,02 g 10% paládia na aktívnom uhlí a 0,2 g formiátu amónneho (3,0 mmol) v 10 ml metanolu sa reíluxovala 2 hodiny. Reakčná zmes sa prefiltrovala a potom rozpustila v 100 ml dichlórmetánu, premyla 50 ml nasýteného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a 50 ml nasýteného roztoku chloridu sodného. Vzniknutý roztok sa sušil nad síranom sodným a potom sa prefiltroval a vzniknutý produkt sa skoncentroval. Získaný zvyšok sa rozpustil v 40 ml 0,1 N roztoku chlorovodíka v izopropanole a potom sa skoncentroval a čistil chromatografiou na kolóne RP 18, eluovanej zmesou acetonitril/voda s gradientom od 5/95 do 30/70. Získalo sa 0,135 g (5)-A'-[2-[[[4-(6-aminopyrid-3-yl)-l-[(4-etylpiperid-3-yl)karbonyl]butyl]amino]sulfonyl]-6-pyrid-2-ylfenyl]propánamid hydrochlorid (2 : 1). Výťažok (%) = 75; teplota topenia ( °C) = 145 - 150;
[<% (°) = +138; (c = 0,2; metanol)
Príklad 3 (zlúčenina 10): (5)-7V-[2-[[[l-[(4-Etylpiperid-3-yl)kaTbonyl]-4-piperid-3-ylbutyl]amino]sulfonyl]-6-tien-2-ylfenyl]propánamid hydrochlorid
3.1. Metyl (S)-a-[[( 1,1 -dimetyletoxy)karbonyl] amino]-1 -[(fenylmetoxy)karbonyl]piperidín-4-pentanoát
Zmes 2,8 g (10,0mmol) metyl (S)-2-[[(l,l-dimetyletoxy)karbonyl]amino]-5-pyrid-4-ylpent-4-ynoátu a 0,28 g 10 % paládia na aktívnom uhlí v 20 ml etanolu sa miešala 3 hodiny pri laboratórnej teplote pod tlakom 60 psí vodíka. Reakčná zmes sa prefiltrovala a skoncentrovala v zníženom tlaku. Získaný zvyšok sa rozpustil v 20 ml kyseliny octovej a miešal sa 14 hodín v prítomnosti 0,05 g oxidu platičitého, pod tlakom vodíka 60 psí. Reakčná zmes sa prefiltrovala a potom skoncentrovala v zníženom tlaku. Získaný zvyšok sa rozpustil v 10 ml tetrahydrofuránu (THF) a 5 ml vody. Tento roztok sa ochladil na 0 °C, a potom sa po kvapkách pridal roztok 3,4 g (40,0 mmol) hydrogenuhličitanu sodného v 40 ml vody a 1,63 ml (12,0 mmol) benzylchloroformiátu. Zmes sa nechala zohriať na laboratórnu teplotu a v reakcii sa pokračovalo ďalšie 4 hodiny. Reakčná zmes sa rozpustila v 200 ml etylacetátu a dvakrát sa premyla 100 ml 1N roztoku kyseliny chlorovodíkovej a potom 100 ml nasýteného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a 100 ml nasýteného roztoku chloridu sodného. Vzniknutý roztok sa sušil nad síranom sodným. Vzniknutý produkt sa prefiltroval a skoncentroval. Získaný zvyšok sa čistil chromatografiou na kolóne silikagélu, eluovanom pod tlakom so zmesou cyklohexán/etylacetát s gradientom od 95/5 do 80/20. Získalo sa 3,55 g metyl (S)-a-[[(l,l-dimetyletoxy)kaibonyl]amino]-l-[(fenylmetoxy)karbonyl]piperidín-4-pentanoátu vo forme viskózneho oleja.
Výťažok (%) = 79; teplota topenia ( °C) = 110.
3.2. Kyselina (Sj-a-[[( 1, l-dimetyletoxy)karbonyl]amino]-l -[(fenylmetoxy)karbonyl]piperidin-4-pentánová
Zmes 3,55 g (8,0 mmol) metyl (S)-a-[[(l,l-dimetyletoxy)karbonyl]amino]-l-[(fenylmetoxy)karbonyl]piperidín-4-pentanoátu a 40,0 g (9,6 mmol) monohydrátu hydroxidu lítneho v 15 ml metanolu a 5 ml vody sa miešala 18 hodín pri laboratórnej teplote. Metanol sa odparil v zníženom tlaku a zmes sa potom ochladila na teplotu 0 °C a okyslila na pH 2 pomocou vodného 1 N roztoku kyseliny chlorovodíkovej a potom dvakrát extrahovala 150 ml etylacetátu. Vzniknutý extrakt sa premyl 100 ml nasýteného roztoku chloridu sodného a potom sa sušil nad síranom sodným a prefiltroval, zvyšok sa skoncentroval. Získali sa 3 g kyseliny (S)-a-[ [(1,1 -dimetyletoxy)karbonyl] amino]-1 -[(fenylmetoxy)karbonyl]piperidin-4-pentánovej vo forme bieleho prášku, ktorý sa použil v nasledujúcom kroku bez ďalšieho čistenia.
Výťažok (%) = 86
3.3. Fenylmetyl (S)-4-[4-[[(l,l-dimetyletoxy)karbonyl]amino]-5-(4-etylpiperid-l-yl)-5-oxopentyl]piperidín-1-karboxylát
1,7 g (4,4 mmol) O-(benzotriazol-l-yl)-A,jV,lV'..V'-tetrametyluróniumhexafluórfosfátu (HBTU) sa po častiach pridalo pri teplote 0 °C v dusíkovej atmosfére do roztoku 1,73 g (4,0 mmol) kyseliny (^-«-[[(1,1-dimetyletoxy)karbonyl]amino]-l-[(fenylmetoxy)karbonyl]piperidín-4-pentánovej, 0,66 g (4,4 mmol) 4-etylpiperidín hydrochloridu a 1,8 ml (10,4 mmol) N.V-diizopropyletylaminu (DIEA) v dichlórmetáne. Reakčná zmes sa nechala pomaly zohriať na laboratórnu teplotu a v reakcii sa pokračovalo ďalších 18 hodín. Reakčná zmes sa rozpustila v 200 ml etylacetátu a premyla sa 100 ml 1 N roztoku kyseliny chlorovodíkovej a potom 100 ml nasýteného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a 100 ml nasýteného roztoku chloridu sodného. Vzniknutý produkt sa sušil nad síranom sodným a prefiltroval sa a potom skoncentroval. Získaný zvyšok sa čistil pomocou chromatografie na stĺpci silikagélu eluovanom pri tlaku zmesou etylacetát/cyklohexán 4/6. Získali sa 2 g fenylmetyl (ó)-4-[4-[[(l,l-dimetyletoxy)karbonyl]amino]-5-(4-etyl-piperid-l-yl)-5-oxopentyl]piperidin-l-karboxylátu vo forme viskózneho oleja.
Výťažok (%) = 95.
3.4. Fenylmetyl (5j-4-[4-amino-5-(4-etylpiperid-l-yl)-5-oxopentyl]piperidín-l-karboxylát hydrochlorid
Roztok 1,54 g (3,0mmol) fenylmetyl (5)-4-[4-[[(l,l-dimetyletoxy)karbonyl]amino]-5-(4-etylpiperid-l-yl)-5-oxopentyl]piperidín-l-karboxylátu v 60 ml dichlórmetánu sa nechal 5 minút pri teplote 0 °C reagovať s prúdom chlorovodíka. Po 3 hodinách pri 0 °C sa zmes skoncentrovala pri zníženom tlaku. Vzniknutý produkt sa použil v nasledujúcom kroku bez ďalšieho čistenia. Získalo sa 1,35 g fenylmetyl (5)-4-[4-amino-5-(4-etylpiperid-l-yl)-5-oxopentyl]piperidín-l-karboxylát hydrochlorid vo forme viskózneho oleja. Výťažok (%) = 100.
3.5. (.Sj-A'-[2-[[[l-[(4-Etylpiperid-3-yl)karbonyl]-4-piperid-4-ylbutyl]amino]sulfonylj-6-tien-2-ylfenyl]propánamid hydrochlorid
1,27 g (3,3 mmol) 2-[ózs-(l-oxopropyl)amino]-3-tien-2-ylbenzénsulfonyl chloridu sa po častiach pridalo pri 0 °C do roztoku 1,35 g (3,0 mmol) fenylmetyl (.S')-4-[4-amino-5-(4-etylpiperid-l-yl)-5-oxopentyljpiperidín-1-karboxylát hydrochloridu a 0,96 ml (6,9 mmol) trietylamínu (TEA) v 15 ml dichlórmetánu. Zmes sa nechala pomaly zahriať na laboratórnu teplotu a v reakcii sa pokračovalo ďalších 18 hodín. Reakčná zmes sa rozpustila v 250 ml etylacetátu a premyla sa 100 ml 1 N roztoku kyseliny chlorovodíkovej a 100 ml nasýteného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a 100 ml nasýteného roztoku chloridu sodného. Vzniknutý produkt sa sušil nad síranom sodným a prefiltroval sa a potom skoncentroval v zníženom tlaku. Zvyšok sa rozpustil v 100 ml tetrahydrofuránu (THF) a ochladil sa na 0 °C a potom sa nechal reagovať 5 minút s prúdom amoniaku. Zmes sa nechala zahriať na laboratórnu teplotu. Po 4 hodinách sa reakčná zmes skoncentrovala v zníženom tlaku. Získaný zvyšok sa rozpustil v 250 ml etylacetátu, premyl sa 50 ml IN roztoku kyseliny chlorovodíkovej a potom 50 ml nasýteného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a 50 ml nasýteného roztoku chloridu sodného. Vzniknutý produkt sa sušil nad síranom sodným a prefiltroval sa a potom skoncentroval v zníženom tlaku. Získaný zvyšok sa rozpustil v 1,2 ml kyseliny octovej, ochladil sa na 0 °C a potom sa nechal reagovať s 5 N roztokom bromovodíka v 1,2 ml kyseliny octovej, kam sa pridal po kvapkách. Zmes sa nechala zahriať na laboratórnu teplotu. Po 4 hodinách sa reakčná zmes skoncentrovala v zníženom tlaku. Získaný zvyšok sa rozpustil v 250 ml etylacetátu a premyl sa 50 ml nasýteného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a potom 50 ml nasýteného roztoku chloridu sodného. Vzniknutý produkt sa sušil nad síranom sodným a prefiltroval sa a potom skoncentroval po prídavku 0,1 N roztoku chlorovodíka v 40 ml izopropanolu. Získaný zvyšok sa čistil chromatografiou na kolóne RP 18, eluovanej zmesou acetonitril/voda s gradientom od 5/95 do 30/70. Získalo sa 0,36 g (S)-V-[2-[[[l-[(4-etylpipend-3-yl)karbonyl]-4-piperid-4-ylbutyl]amino]sulfonyl]-6-tien-2-ylfenyl]propánamid hydrochloridu.
Výťažok (%) = 22; teplota topenia ( °C) = 134 - 138;
[a]20 D (°) = +112 (C = 0,2; metanol)
Príklad 4 (zlúčenina 24): (5')-A-[3-[[[4-(5-Aminopyrid-2-yl)-l-[[4-(difluórmetylén)piperid-l-yl]karbonyl]butyl]amino]sulfonyl]-3'-fluór[l,ľ-difenyl]-2-yl]propánamid hydrochlorid
4.1. Metyl (5j-2-[[(l,l-dimetyletoxy)karbonyl]amino]-5-(5-nitropyrid-2-yl)pent-4-ynoát
Zmes 2-bróm-5-nitropyridínu (10,0 g; 49,0 mmol), metyl (S)-2-[[(l,l-dimetyletoxy)karbonyl]ammo]pent-4-ynoátu (13,34 g; 58,8 mmol), jodidu med’ného (0,465 g; 2,5 mmol), uhličitanu draselného (13,6 g; 98,0 mmol) a dichlór-ó/.s-(trifenylfosfm)paládia (1,7 g; 2,5 mmol) v 30 ml bezvodého dimetylformamidu (DMP) sa zohrievala 4 hodiny pri teplote 60 °C pod argónovou atmosférou. Reakčná zmes sa rozpustila v 800 ml etylacetátu, premyla sa 2 x 400 ml vody, 400 ml nasýteného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a 400 ml soľanky, sušila sa nad síranom sodným, prefiltrovala sa a potom skoncentrovala v zníženom tlaku. Získaný zvyšok sa čistil na stĺpci silikagélu, eluovaného zmesou cyklohexán/etylacetát s gradientom od 0 do 20% etylacetátu. Izolovalo sa 11 g metyl (S)-2-[[(l,l-dimetyletoxy)karbonyl]amino]-5-(5-nitropyrid-2-yl)pent-4-ynoátu.
Výťažok (%) = 65
4.2. Metyl (5)-5-amino-a-[[( 1,1 -dimetyletoxy)karbonyl]amino]pyridín-2-pentanoát
Zmes metyl (5)-2-[[(l,l-dimetyletoxy)karbonyl]amino]-5-(5-nitropyrid-2-yl)pent-4-ynoátu (10,5 g; 30,0 mmol), formiátu amónneho (19,0 g; 300,0 mmol) a 10 % paládia na aktívnom uhlí (1,1 g) v 100 ml metanolu sa refluxovala 3 hodiny v argónovej atmosfére. Reakčná zmes sa prefiltrovala a potom skoncentrovala v zníženom tlaku. Získaný zvyšok sa rozpustil v 400 ml etylacetátu, premyl sa 100 ml soľanky, sušil sa nad síranom sodným, prefiltroval a potom skoncentroval v zníženom tlaku. Zvyšok sa čistil na stĺpci silikagélu, eluovanom zmesou dichlórmetán/metanol 96/4. Izolovalo sa 6,5 g metyl (S)-5-amino-O!-[[(l,l-dimetyletoxy)karbonyl]amino]pyridín-2-pentanoátu vo forme viskózneho oleja.
Výťažok (%) = 62.
4.3. Kyselina (ď)-5-amino-a-[[(l, l-dimetyletoxy)karbonyl]amino]pyridín-2-pentánová
Monohydrát hydroxidu lítneho (0,9 g; 21,1 mmol) sa pridal pri teplote 0 °C k zmesi metyl (S)-5-amino-a-[[(l,l-dimetyletoxy)karbonyl]amino]pyridin-2-pentanoátu (6,2 g; 17,6 mmol) v 45 ml metanolu a 15 ml vody. Zmes sa nechala zahrievať na laboratórnu teplotu a v miešaní sa pokračovalo ďalších 18 hodín. Reakčná zmes sa ochladila na 0 °C, neutralizovala sa 1 N kyselinou chlorovodíkovou (22,0 ml; 22,0 mmol) a potom sa skoncentrovala v zníženom tlaku. Izolovalo sa 7,0 g kyseliny (5)-5-amino-a-[[(l,l-di-metyletoxy)karbonyl]amino]pyridín-2-pentánovej vo forme amorfného prášku.
Výťažok (%) = 100.
4.4. 1,1 -Dimetyletyl (S)-[4-(5-aminopyrid-2-yl)-1 -[[4-difluórmetylén)piperid-1 -yl]karbonyl]butyl]karbamát
Použila sa rovnaká procedúra ako v príklade 1.4., s výnimkou čistenia na stĺpci silikagélu, ktoré sa uskutočnilo využitím zmesi cyklohexán/etylacetát S gradientom od 50 % do 100 % etylacetátu. Vychádzajúc z kyseliny (5)-5-amino-a-[[(l,l-dimetyletoxy)karbonyl]amino]pyridín-2-pentánovej (3,14 g; 8,0 mmol) sa izoloval 4-(difluórmetylén)piperidín hydrochlorid (1,63 g; 9,6 mmol), 2,45 g 1,1-dimetyletyl (5j-[4-(5-amino-pyrid-2-yl)-l-[[4-difluórmetylén)piperid-l-yl]kaíbonyl]butyl]karbamát vo forme bielej tuhej látky. Výťažok (%) = 72; teplota topenia (°C) = 142.
4.5. (5)-l-[2-Amino-5-(5-aminopyrid-2-yl)-l-oxopentyl]-4-(difluórmetylén)piperidín hydrochlorid
Použila sa rovnaká procedúra, ako sa opísalo vpríklade 1.5. Vychádzajúc z 1,1-dimetyletyl (S)-[4-(5-anunopyrid-2-yl)-l-[[4-difluórmetylén)piperid-l-yl]karbonyl]butyl]karbamátu (2,4 g; 5,6 mmol) sa získalo 2,25 g (5)-l-[2-amino-5-(5-aminopyrid-2-yl)-l-oxopentyl]-4-(difluómietylén)piperidín hydrochloridu vo forme hygroskopického amorfného prášku, ktorý sa použil v nasledujúcom kroku bez ďalšieho čistenia. Výťažok (%) = 100.
4.6. (S)-A'-[3-[|[4-(5-Aminopyrid-2-yl)-l-[[4-(difluórmetylén)piperid-l-yl]karbonyl]butyl]amino]sulfonyl]-3 '-fluór-[ 1,1 '-difenyl]-2-yl]propánamid hydrochlorid
Použila sa rovnaká metóda, ako sa opísalo v príklade 1.6, s výnimkou čistenia na kolóne RP 18, ktorá sa uskutočňovala so zmesou voda/acetonitril s gradientom od 0 do 40 % acetonitrilu. Vychádzajúc z (5)-l-[2-amino-5-(5-aminopyrid-2-yl)-l-oxopentyl]-4-(difluórmetylén)piperidín hydrochloridu (0,65 g; 1,6 mmol) a [2-(ňw-(l-oxopropyl)amino)-3'-fluór-l,ľ-difenyl]-3-yl]sulfonylchloridu (0,69 g; 1,6 mmol), izolovalo sa 0,69 g (5)-/V-[3-[[[4-(5-aminopyrid-2-yl)-l-[[4-(difluórmetylén)piperid-l-yl]karbonyl]butyl]amino] sulfonyl]-3 '-fluór-[ 1,1 '-difenyl]-2-yl]propánamid hydrochloridu.
Výťažok (%) = 65; teplota topenia (°C) = 136 - 140;
[α]2°ο (°) = +90 (c = 0,2; metanol)
Príklad 5 (zlúčenina 6):
(5)-A-[2-[[[4-(5-Amino-2 -pyrazinyl)-l-[[4-(difluórmetylén)piperid-l-yl]karbonyl]butyl]amino]sulfonyl]-6-cyklopentylfenyl]propánamid hydrochlorid
5.1. 5-Bróm-2-pyrazínamín
28,2 g A'-brómsukcinimidu (0,158 mol) sa pridalo po častiach pri teplote 0 °C do roztoku
2-aminopyrazínu (15,0 g; 0,158 mol) v 900 ml dichlórmetánu. Po 3 hodinách sa reakčná zmes prefiltrovala cez fritu, premyla nasýteným roztokom uhličitanu sodného (2 x 400 ml), vodou (400 ml) a soľankou (200 ml), sušila sa nad síranom sodným, prefiltrovala sa a skoncentrovala pri zníženom tlaku. Získaný zvyšok sa čistil na stĺpci silikagélu eluovanom pod tlakom so zmesou cyklohexán/etylacetát s gradientom 9/1 až 1/1. Získalo sa 18,0 g 5-bróm-2-pyrazínamínu vo forme žltkastého prášku.
Výťažok (%) = 66; teplota topenia (°C) = 144
5.2. Metyl (6)-5-(5-amino-2-pyrazinyl)-2-[[( 1,1 -dimetyletoxy)karbonyl]amino]pent-4-ynoát
Príprava sa uskutočnila rovnakým spôsobom, ako sa opísalo v príklade 1.2., a vychádzajúc zo 7,5 g (43,0 mmol) 5-bróm-2-pyrazinaminu a 11,71 g (51,6 mmol) metyl (S)-2-[[(l,l-dimetyletoxy)karbonyl]amino]pent-4-ynoátu sa po 7 hodinovej reakcii pri laboratórnej teplote získalo 10,6 g metyl (5)-5-(5-ammo-2-pyrazinyl)-2-[[(l,l-dimetyletoxy)karbonyl]amino]pent-4-ynoátu vo forme viskózneho oleja.
Výťažok (%) = 77
5.3. Metyl (ď)-5-(5-amino-2-pyrazinyl)-2-[[(l,l-dimetyletoxy)karbonyl]amino]pentanoát
Zmes metyl (ó)-5-(5-amino-2-pyrazinyl)-2-[[(l,l-dimetyletoxy)karbonyl]amino]pent-4-ynoátu (10,0 g;
31,2 mmol), formiátu amónneho (29,7 g; 468,0 mmol) a 10 % paládia na aktívnom uhlí (1,2 g) v metanole (100 ml) sa refluxovala 3 hodiny. Reakčná zmes sa prefiltrovala a potom skoncentrovala v zníženom tlaku. Získaný zvyšok sa rozpustil v etylacetáte (300 ml), premyl soľankou (2 x 200 ml), sušil nad síranom sodným, prefiltroval a skoncentroval v zníženom tlaku. Zvyšok sa čistil na stĺpci silikagélu, eluoval pod tlakom so zmesou dichlórmetán/metanol 96/4. Získalo sa 7,9 g metyl (S)-5-(5-amino-2-pyrazinyl)-2-[[(l,l-dimetyletoxy)karbonyl]amino]pentanoátu vo forme viskózneho oleja.
Výťažok (%) = 79.
5.4. Kyselina (5)-5-(5-amino-2-pyrazinyl)-2-[[(l,l-dimetyletoxy)karbonyl]amino]pentánová
Hydroxid lítny (1,2 g; 28,6 mmol) sa pridal pri 0 °C do roztoku metyl (ď)-5-(5-amino-2-pyrazinyl)-2-[[(1,1-dimetyletoxy) karbonyl] aminojpentanoátu (7,75 g; 23,9 mmol) v metanole (60 ml) a vode (20 ml). Zmes sa nechala zohriať na laboratórnu teplotu a v miešaní sa pokračovalo ďalších 18 hodín. Metanol sa odparil v zníženom tlaku a zvyšok sa ochladil na 0 °C, okyslil sa na pH 3-4 pomocou 1 N kyseliny chlorovodíkovej (30 ml), extrahoval sa etylacetátom (2 x 200 ml), premyl sa soľankou (50 ml), sušil sa nad síranom sodným, prefiltroval a skoncentroval sa pri zníženom tlaku. Získalo sa 7,17 g kyseliny (5)-5-(5-amino-2-pyrazinyl)-2-[[(l,l-dimetyletoxy)karbonyl]amino]pentánovej vo forme bieleho prášku, ktorý sa použil v nasledujúcom kroku bez ďalšieho čistenia.
Výťažok (%) = 97; teplota topenia (°C) = 76.
5.5. 1,1 -Dimetyletyl (5)-[4-(5-amino-2-pyrazinyl)-1 -[[(4-difluórmety1én)piperid-1 -yl]karbonyl]butyl]karbamát
Príprava sa uskutočnila rovnakým spôsobom, ako sa opísalo v príklade 1.4 a vychádzajúc z 2,32 g (7,5 mmol) kyseliny (ó)-5-(5-amino-2-pyrazinyl)-2-[[(l,l-dimetyletoxy)karbonyl]amino]pentánovej a 1,9 g (11,25 mmol) 4-(difluórmetylén)piperidín hydrochloridu, pripravilo sa 2,61 g 1,1-dimetyletyl (S)-[4-(5-amino-2-pyrazinyl)-l-[[(4-difluórmetylén)piperid-l-yl]karbonyl]butyl]karbamátu vo forme amorfného prášku. Výťažok (%) = 82; teplota topenia ( °C) = 133.
5.6. (5)-l-[2-Amino-5-(5-amino-2-pyrazinyl)-l-oxopentyl]-4-(difluórmetylén)piperidín hydrochlorid (2 : 1)
Príprava sa uskutočnila rovnakým spôsobom, ako sa opísalo v príklade 1.5 a vychádzajúc z 2,6 g (6,1 mmol) 1,1-dimetyletyl (S)-[4-(5-amino-2-pyrazinyl)-l-[[(4-difluórmetylén)piperid-l-yl]karbonyl]butyl]karbamátu, pripravilo sa 2,45 g (tS')-l-[2-amino-5-(5-amino-2-pyrazinyl)-l-oxopentyl]-4-(difluórmetylén)piperidín hydrochloridu (2 : 1) vo forme viskózneho oleja.
Výťažok (%) = 100
5.7. (S)-JV-[2-[[[4-(5-Amino-2-pyrazinyl)-l-[[(4-difluórmetylén)piperid-l-yl]karbonyl]butyl]amino]sulfonyl]-6-cyklopentylfenyl]propánamid hydrochlorid
SK 286687 Β6
Príprava sa uskutočnila rovnakým spôsobom ako sa opísalo v príklade 1.6 a vychádzajúc z 1,11 g (3,0 mmol) 2-[te-(l-oxopropyl)amino]-3-cyklopentylbenzénsulfonyl chloridu a 1,21 g (3,0 mmol) (•Sj-l-[2-amino-5-(5-amino-2-pyrazinyľ)-l-oxopentyl]-4-(difluórmetylén)pipendín hydrochloridu (2 : 1), získalo sa 1,3 g (5)-yV-[2-[[[4-(5-ammo-2-pyrazinyl)-l-[[(4-difluórmetylén)piperid-l-yl]karbonyl]butyl]aminojsulfonyl]-6-cyklopentylfenyl]propánamidu.
Výťažok (%) - 68; teplota topenia (°C) = 136 -140 [a]20 D (°) = +103 (c = 0,2; metanol)
Príklad 6 (zlúčenina 71): N-[3-[[[(lS)-4-(5-Aminopyrid-2-yl)-l-[(4-metylpiperid-l-yl)karbonyl]butyl]amino]sulfonyl][l,ľ-difenyl]-2-yljacetamid hydrochlorid
6.1. 2-(Diacetylamino)[l,ľ-difenyl]-3-sulfonyl chlorid
Roztok ;V,7/-dietyletánamínovej soli kyseliny 2-amino[l,ľ-difenyl]-3-sulfónovej (31,2 g; 89,0 mmol) v acetánhydride (93,0 ml) sa refluxoval 4 hodiny. Reakčná zmes sa skoncentrovala v zníženom tlaku. Získaný zvyšok sa rozpustil v dichlórmetáne (250,0 ml) a ochladil sa na 0 °C, potom sa pridal chlorid fosforečný (37,40 g 178,0 mmol). Po 6 hodinách pri 0 °C sa reakčná zmes skoncentrovala v zníženom tlaku. Získaný zvyšok sa rozpustil v éteri (500 ml), premyl sa soľankou (100 ml), sušil sa nad síranom sodným, prefiltroval sa a potom skoncentroval. Zvyšok sa chromatografovai na stĺpci Florisil®, eluovanom zmesou n-hexán/éter s gradientom od 0 do 60% éteru. Izolovalo sa 14,1 g 2-(diacetylamino)[l,ľ-difenyl]-3-sulfonyl chloridu vo forme amorfnej bielej tuhej látky.
Výťažok (%) - 45,0.
6.2. 1,1 -Dimetyletyl[(S)-4-(5-aminopyrid-2-yl)-1 -[(4-metylpiperid-1 -yl)karbonyl]butyljkarbamát
Príprava sa uskutočnila rovnakým spôsobom, ako sa opísalo v príklade 1.4, s výnimkou čistenia na stĺpci silikagélu, ktoré sa uskutočnilo zmesou etylacetát/metanol s gradientom od 0 do 10 % metanolu. Vychádzajúc z kyseliny (5)-5-amino-a-[[(l,l-dimetyletoxy)karbonyl]amino]piridín-2-pentánovej (11,0 g; 31,0 mmol) a 4-metylpiperidínu (5,5 ml; 46,0 mmol) izoloval sa l,l-dimetyletyl[(5)-4-(5-aminopyrid-2-yl)-l-[(4-metylpipeiid-l-yl)karbonyl]butyl]karbamát.
Výťažok (%) = 86
6.3. l-[(2S)-2-Amino-5-(5-aminopyrid-2-yl)-l-oxopentyl]-4-nietylpiperidín hydrochlorid
Príprava sa uskutočnila rovnakým spôsobom ako sa opísalo v príklade 1.5. Vychádzajúc z l,l-dimetyletyl-[(Sj-4-(5-aminopyrid-2-yl)-l-[(4-metylpiperid-l-yl)karbonyl]butyl]karbamátu (10,2 g; 26,0 mmol) sa získalo 9,5 g l-Í(28j-2-amino-5-(5-aminopyrid-2-yl)-l-oxopentyl]-4-metylpiperidín hydrochloridu vo forme hygroskopického amorfného prášku, ktorý sa použil v nasledujúcom kroku bez ďalšieho čistenia.
Výťažok (%) = 100.
6.4. jV-[3-[[[(lS)-4-(5-Aminopyrid-2-yl)-l-[(4-metylpiperid-l-yl)karbonyl]butyl]amino]sulfonyl][l,ľ-difenyl] -2-yl] acetamid
Príprava sa uskutočnila rovnakým spôsobom ako sa opísalo v príklade 1.6. Vychádzajúc z 2-(diacetylamino)-[l,ľ-difenyl]-3-sulfonyl chloridu (4,57 g; 13,0 mmol) a l-[(25)-2-amino-5-(5-aminopvrid-2-yl)-l-oxopentyl]-4-metylpiperidín hydrochloridu sa získalo 5,2 g ?V-[3-[[[(lS)-4-(5-aminopyrid-2-yl)-l-[(4-metylpiperid-l-yl)karbonyl]butyl]amino]sulfonyl]-[l,ľ-difenyl]-2-yl]acetamidu.
Výťažok (%) = 66; teplota topenia (°C) = 176 -180 [a]20 D (°) = +184 (c = 0,2; metanol)
Príklad 7 (zlúčenina 52):
N-[[[3-[( lS)-4-(5-Aminopyrid-2-yl)-1 -[(4-diíluórmetylén)piperid-1 -yl)karbonyl]butyl]amino]sulfonyl]-[ 1,1-difenyl]-2-yl]acetamid hydrochlorid
Príprava sa uskutočnila rovnakým spôsobom ako sa opísalo v príklade 1.6. Vychádzajúc z 3,52 g (10,0mmol) 2-(diacetylamino)-[l,l’-difenyl]-3-sulfonyl chloridu a 4,2 g (10,5mmol) 1,1-dimetyletyl (S)-[4-(5-aminopyrid-2-yl)-l-[(4-difluórmetylén)piperid-l-yl)karbonyl]butyl]karbamátu sa získalo 4,5 g jV-[[[3-[(15)-4-(5-aminopyrid-2-yl)-l-[(4-difluórmetylén)piperíd-l-yÍ)karbonyl]butyl]aimno]sulfonyl]-[l,ľ-difenyl]-2-yl]acetamidu.
Výťažok (%) = 71; teplota topenia (°C) = 170- 174;
[a]20 D (°) = +90 (c = 0,2; metanol)
Príklad 8 (zlúčenina 114): ^[3-[[[(15)-4-(6-Aminopyrid-3-yl)-l-[(4-metylpiperid-l-yl)karbonyl]butyl]amino]sulfonyl]-5-fenylpyrid-4-yljpropánamid hydrochlorid
8.1.1, l-Dimetyletyl-(3,5-dibrómpyrid-4-yl)karbamát
Zmes l,l-dimetyletyl-4-pyridihkarbamátu (11,0 g; 57,0 mmol) a A-brómsukcínimidu (25,6 g; 142,0 mmol) v acetonitrile (50 ml) sa zahrievala 12 hodín pri teplote 55 °C. Reakčná zmes sa skoncentrovala v zníženom tlaku. Získaný zvyšok sa rozpustil v éteri (400 ml), premyl sa nasýteným vodným roztokom hydrogenuhličitanu sodného (2 x 200 ml), sušil sa nad síranom sodným, prefiltroval sa a potom skoncentroval v zníženom tlaku. Zvyšok sa chromatografoval na stĺpci silikagélu, eluovanom zmesou etylacetát/cyklohexán s gradientom od 0 do 10 % etylacetátu. Izolovalo sa 8,2 g l,l-dimetyletyl-(3,5-dibrómpyrid-4-yl)karbamátu vo forme bielej tuhej látky.
Výťažok (%) = 41.
8.2. 1,1 -Dimetyletyl-(3-bróm-5 -fenylpyrid-4-yl)karbamát
Zmes l,l-dimetyletyl-(3,5-dibróm-4-pyridyl)karbamátu (4,2 g; 12,0 mmol), kyseliny fenylborónovej (1,76 g; 14,4 mmol), uhličitanu sodného (3,1 g; 29,2 mmol) a tetrakis(trifenylfosfín)paládia (0) (0,416 g; 0,36 mmol) v dioxáne (24 ml) a vode (12 ml) sa zahrievala pri teplote 70 °C v atmosfére argónu počas 8 hodín. Reakčná zmes sa skoncentrovala v zníženom tlaku. Získaný zvyšok sa rozpustil v etylacetáte (200 ml), premyl vodou (2 x 100 ml) a soľankou (100 ml), sušil sa nad síranom sodným, prefiltroval sa a potom skoncentroval v zníženom tlaku. Zvyšok sa chromatografoval na stĺpci silikagélu, eluovanom zmesou etylacetát/cyklohexán s gradientom od 0 do 5%. Izolovalo sa 2,3 g l,l-dimetyletyl-(3-bróm-5-fenylpyrid-4-yl)karbamátu vo forme bielej tuhej látky.
Výťažok (%) = 55.
8.3. Tributy l[(fenylmety 1) tio] stanán l,8-Diazabicyklo[5.4.0]undec-7-én (DBU) sa prikvapkal pri teplote 20 °C v atmosfére argónu do roztoku benzénmetántiolu (11,72 ml; 100,0 mmol) v bezvodom DMF (20,0 ml). Po 0,5 hodine pri 20 °C sa reakčná zmes ochladila na 0 °C a prikvapkal sa tributylcínchlorid. Zmes sa nechala zohriať na laboratórnu teplotu a v miešaní sa pokračovalo ďalších 5 hodín. Reakčná zmes sa rozpustila v pentáne (400 ml), premyla sa vodou (3 x 300 ml) a soľankou (100 ml), sušila sa síranom sodným, prefiltrovala a potom skoncentrovala v zníženom tlaku. Získalo sa 39,0 g tributyl[(fenylmetyl)tio]stanánu vo forme bezfarebného oleja, ktorý sa použil v nasledujúcej reakcii bez ďalšieho čistenia.
Výťažok (%) = 95.
8.4. l,l-Dimetyletyl-[3-fenyl-5-[(fenylmetyl)tio]pyrid-4-yl]karbamát
Zmes l,l-dimetyletyl-(3-bróm-5-fenylpyrid-4-yl)karbamátu (2,30 g; 6,6 mmol), tributyl[(fenylmetyl)tio]stanánu (2,44 ml; 7,3 mmol) a tetrakis(trifenylfosfm)paládia (0) (0,30 g; 0,26 mmol) v bezvodom dioxáne (4,0 ml) sa 10 hodín zahrievala v atmosfére argónu pri teplote 90 °C. Po 4 a po 6 hodinách sa pridalo tetrakis(trifenylfosfín)paládium (0) (0,30 g a 0,15 g). Reakčná zmes sa rozpustila v éteri (100 ml), nechala sa 0,5 hodiny reagovať s 5 % vodným roztokom fluoridu draselného (50 ml) a potom sa prefiltrovala cez fŕitu. Filtrát sa premyl soľankou (50 ml), sušil sa nad síranom sodným, prefiltroval sa a potom skoncentroval bez zníženého tlaku. Získaný zvyšok sa chromatografoval na stĺpci silikagélu, eluovanom zmesou etylacetát/cyklohexán s gradientom od 0 do 20% etylacetátu. Izoloval sa 1,0 g l,l-dimetyletyl-[3-fenyl-5-[(fenylmetyl)tio]pyrid-4-yl]karbamátu vo forme bielej tuhej látky.
Výťažok (%) = 45.
8.5. 3-Fenyl-5-[(fenylmetyl)tio]pyrid-4-amín
Roztok l,l-dimetyletyl-[3-fenyl-5-[(fenylmetyl)tio]pyrid-4-yl]karbamátu (0,9 g; 2,7 mmol) v metanole (50 ml) sa nechal reagovať 5 minút pri 0 °C s prúdom chlorovodíka. Zmes sa nechala zohriať na laboratórnu teplotu a v miešaní sa pokračovalo ďalších 6 hodín. Reakčná zmes sa skoncentrovala v zníženom tlaku. Zvyšok sa dal do etylacetátu (150 ml), nechal sa reagovať s nasýteným roztokom uhličitanu draselného (20 ml), sušil sa nad síranom sodným a prefiltroval sa. Potom sa skoncentroval v zníženom tlaku. Získalo sa 0,8 g
3-fenyl-5-[(fenylmetyl)tio]pyrid-4-amínu vo forme viskózneho oleja, ktorý sa bez ďalšieho čistenia použil v nasledujúcej reakcii.
Výťažok (%) = 100.
8.6. 4-[ft«-(l-Oxopropyl)aminoJ-5-fénylpyrid-3-siilfonyl chlorid
Roztok 3-fenyl-5-[(fenylmetyl)tio]pyrid-4-amínu (0,8 g; 2,74 mmol) v propionylanhydride sa zahrieval pri teplote 150 °C počas 6 hodín. Reakčná zmes sa skoncentrovala v zníženom tlaku a použila sa
Hl v nasledujúcom kroku bez ďalšieho čistenia. Sulfurylchlorid (0,75 ml; 9,4 mmol) sa prikvapkal pri 5 °C k zmesi pred týmto získaných surových produktov v kyseline octovej (3 ml) a vode (0,2 ml). Po 0,5 hodine pri 5 °C sa reakčná zmes skoncentrovala v zníženom tlaku. Získaný zvyšok sa rozpustil v éteri (150 ml), premyl sa vodou (50 ml) a soľankou (50 ml), sušil sa nad síranom sodným, prefiltroval sa a potom skoncentroval v zníženom tlaku. Získalo sa 1,1 g 4-[6is-(l-oxopropyl)amino]-5-fenylpyrid-3-sulfonylchloridu vo forme viskózneho oleja, ktorý sa použil v nasledujúcom kroku bez ďalšieho čistenia.
Výťažok (%) =100.
8.7. A-[3-[[[(15)-4-(6-Aminopyrid-3-yl)-l-[(4-metylpiperid-l-yl)karbonyl]butyl]amino]sulfonyl]-5-fenylpyrid-4-yl]propánamid hydrochlorid
Roztok 4-[tó-(l-oxopropyl)amino]-5-fenylpyrid-3-sulfonyl chloridu (0,5 g; —1,0 mmol) v dichlórmetáne (3 ml) sa pridal po kvapkách pri 0 °C k zmesi l-[(2S)-2-amino-5-(6-aminopyrid-3-yl)-l-oxopentyl]-4-metylpiperidínu (0,35 g; 1,1 mmol) a trietylamínu (0,45 ml; 3,3 mmol) v dichlórmetáne (3 ml). Po 6 hodinách pri 0 °C sa reakčná zmes vyliala do etylacetátu (100 ml), premyla sa soľankou (50 ml), sušila sa nad síranom sodným, prefiltrovala sa a potom skoncentrovala v zníženom tlaku. Získaný zvyšok sa rozpustil v tetrahydrofuráne (20,0 ml), ochladil sa na 0 °C a potom sa nechal 5 minút reagovať s prúdom amoniaku. Po 4 hodinách pri laboratórnej teplote sa reakčná zmes skoncentrovala v zníženom tlaku. Zvyšok sa chromatografoval na stĺpci silikagélu, eluovanom zmesou dichlórmetán/metanol s gradientom od 0 do 5 % metanolu. Izolovalo sa 0,45 g bázy (výťažok (%) = 77), ktorá sa nechala reagovať s 2 ml 0,1 N roztoku chlorovodíka v izopropanole a skoncentrovala sa v zníženom tlaku. Zvyšok sa čistil pomocou chromatografie na stĺpci RP 18 silikagélu, eluovanom zmesou acetonitril/voda 3/7. Izolovalo sa 0,42 g ,V-[3-[[[(lS)-4-(6—aminopyrid-3-yl)-l-[(4-metylpiperid-l-yl)karbonyl]butyl]amino]sulfonyl]-5-fenylpyrid-4-yl]propánamid hydrochloridu.
Výťažok (%) = 66; teplota topenia ( °C) = 180- 184;
[a]20 D (°) = +100 (c = 0,2; metanol)
Príklad 9 (zlúčenina 118):
[l,ľ-Difenyl]-3-sulfónamid, V-[(15')-4-(5-amino-2-pyndyl)-l-[[(4-difluórmetylén)-l-piperidyl]karbonyl]butyl]-2-(formyíamino)-3 '-metyl hydrochlorid
9.1. [1 ,ľ-Difenyl]-3-sulfónamid-2-amino-A-[(15)-4-(5-amino-2-pyrídyl)-l-[[(4-difluórmetylén)-1 -piperidyl]karbonyl]butyl]-3 '-metyl
0,74 ml trietylamínu (5,31 mmol) sa prikvapkalo k miešanému roztoku 0,64 g (1,77 mmol) (lS’)-5-amino-a-[[(4-difluórmetylén)-l-piperidyl]karbonyl]-2-pyridínbutánamín dihydrochloridu v 10 ml dichlórmetánu, nasledovanom prídavkom roztoku 2-amino-3'-metyl-[l,ľ-difenyl]-3-sulfonyl chloridu (0,50 g; 1,77 mmol) v 2 ml dichlórmetánu pri 0 °C. Po miešaní počas 16 hodín pri laboratórnej teplote reakčná zmes sa odparila v zníženom tlaku. Zvyšok sa rozpustil v 100 ml etylacetátu a premyl sa 25 ml nasýteného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a potom 25 ml nasýteného roztoku chloridu sodného a nakoniec sa sušil nad Na2SO4. Rozpúšťadlo sa odstránilo v zníženom tlaku a zvyšok sa chromatografoval na silikagéli s využitím zmesi dichlórmetán/metanol od 0 do 10 % metanolu, pričom vzniklo 0,6 g čistého produktu.
Výťažok (%) = 60.
9.2. A/-[(15)-4-(5-Amino-2-pyridyl)-l-[[(4-difluórmetylén)-l-piperidyl]karbonyl]butyl]-2-(formylamino)-3'-metyl-[l,ľ-difenyl]-3-sulfónamid hydrochlorid
Roztok 0,55 g V-[(lS)-4-(5-amino-2-pyridyl)-l-[[(4-difluórmetylén)-l-piperidyl]karbonyl]butyl]-2-(formylamino)-3'-metyl-2-V-amino-[l,l '-difenyl]-3-sulfónamidu (1 mmol) v 3 ml etylortoformiátu sa pri miešaní zahrieval na teplotu 125 °C v atmosfére argónu počas 7 hodín. Reakčná zmes sa potom naliala do roztoku 50 ml kyseliny octovej a 50 ml vody a zahrievala sa 1 hodinu na teplotu 100 °C. Po odparení v zníženom tlaku sa zvyšok dal do 100 ml etylacetátu, premyl sa 50 ml nasýteného roztoku chloridu sodného a sušil sa nad Na2SO4. Rozpúšťadlo sa odparilo v zníženom tlaku a zvyšok sa rozpustil v 10 ml 0,1 N roztoku chlorovodíka v izopropanole a odparil sa v zníženom tlaku. Produkt sa potom chromatografoval na kolóne RP 18 v zmesi N/100 kyselina chlorovodíková/acetonitril od 0 do 100 % acetonitrilu. Takto sa získalo 0,22 g požadovaného produktu.
Výťažok (%) = 37; teplota topenia (°C) = 168;
[α]2°ο (°) = +108 (c = 0,2; metanol)
Príklad 10 (zlúčenina 123): jV-[2-[[[(15,3Z)-4-(5-Amino-2-pyridyl)-l-[[(4-difluórmetylén)-l-piperidyl]karbonyl]-3-butenyl]amino]sulfonyl]-6-(2-tíenyl)fenyl]acetamid hydrochlorid
SK 286687 Β6
10.1. Metyl (25)-2-((2,2-dimetyl-l-oxopropoxy)amino]-5-nitro-2-pyridyl)-4-pentynoát
18,3 ml (105,2 mmol) diizopropyletylamínu sa pridalo kroztoku 11,95 g (52,6 mmol) metyl (25)-2-((2,2-dimetyl-l-oxopropoxy)amino]-4-pentynoátu a 10 g (53,1 mmol) 2-chlór-5-nitropyridínu v 100 ml dichlórmetánu, nasledovaným prídavkom 380 mg (2,6 mmol) bromidu meďného. Médium sa odplynilo prebublávanim argónom počas 15 minút. Do reakčného média sa potom pridalo 740 mg (1,05 mmol) tetrakis(trifenylfosfin)paládia (0) v atmosfére argónu a reakčná zmes sa refluxovala (teplota = 40 °C) počas 4 hodín. Reakčná zmes sčernela. Dichlórmetán sa odparil a zvyšok sa rozpustil v 500 ml etylacetátu. Organická fáza sa premyla nasýteným roztokom chloridu sodného, sušila sa nad síranom sodným a potom sa odparila dosucha. Odparený zvyšok sa čistil pomocou chromatografie na silikagéli využitím zmesi cyklohexán/etylacetát 85/15. Získalo sa 16,6 g hnedého prášku.
Výťažok (%) = 90.
10.2. Metyl (25)-5-(5-amino-2-pyridyl)-2-[(2,2-dimetyl-l-oxopropoxy)amino]-4-pentynoát
Zmes 11,6 g (33,2 mmol) metyl (25)-2-((2,2-dimetyl-l-oxopropoxy)amino]-5-nitro-2-pyridyl)-4-pentynoátu, 6,5 g (116,2 mmol) železa, 100 ml vody, 200 ml etanolu a 20 ml kyseliny octovej sa zahrievala do refluxu počas 5 hodín. Etanol sa odparil a zvyšok sa prefiltroval cez vrstvu Celitu. Produkt sa extrahoval s dichlórmetánom. Organická fáza sa sušila nad bezvodým síranom horečnatým a potom sa odparila dosucha. Odparený zvyšok sa čistil chromatografiou na stĺpci silikagélu využitím zmesi dichlórmetán/metanol 97/3. Získalo sa 8 g hnedého oleja.
Výťažok (%) = 80.
10.3. Metyl (25,4Z)-5-(5-amino-2-pyridyl)-2-[(2,2-dimetyl-l-oxopropoxy)amino]-4-pentenoát g (12,5 mmol) metyl (25,4Z)-5-(5-amino-2-pyridyl)-2-((2,2-dimetyl-l-oxopropoxy)amino]-4-pentynoátu rozpusteného v 100 ml etylacetátu sa umiestnilo do Parrovho aparátu a hydrogenovalo sa pri laboratórnej teplote a tlaku vodíka 8 psí počas 4 hodín. Zmes sa prefiltrovala cez papierový filter Whatman a filtrát sa odparil. Surový zvyšok sa čistil chromatografiou na silikagéli využitím zmesi cyklohexán/etylacetát 1/1. Získalo sa 1,8 g svetlohnedého prášku.
Výťažok (%) = 45.
10.4. Kyselina (25,4Z)-5-(5-amino-2-pyridyl)-2-[(2,2-dimetyl-l-oxopropoxy)amino]-4-penténová
260 mg hydroxidu lítneho (6,16 mmol) sa pridalo do roztoku metyl (25,4Z)-5-(5-amino-2-pyridyl)-2-[(2,2-dimetyl-l-oxopropoxy)amino]-4-pentenoátu (1,8 g; 5,6 mmol) v zmesi metanol/voda 45/15. Zmes sa nechala miešať cez noc pri laboratórnej teplote. Reakčná zmes sa odparila dosucha pomocou azeotropickej destilácie s toluénom. Potom sa pridalo 1,6 ml 4 N roztoku chlorovodíka v dioxáne a 30 ml dichlórmetánu. Vzniknutá zmes sa opäť odparila dosucha. Produkt sa získal kvantitatívne vo forme oranžovej gumy.
10.5. 6-(lZ,45')-5-[4-(Difluórmetylén)-l-piperidyl]-4-[(2,2-dimetyl-l-oxopropoxy)amino]-5-oxo-l-pentenyl-3-pyridínamín
2,82 ml (16,1 mmol) diizopropyletylamínu sa pridalo v atmosfére argónu do roztoku 1,07 g (6,2 mmol)
4-difluórmetylénpiperidmu v zmesi dichlórmetán/dimetylformamid 8/2. Zmes sa ochladila na teplotu 0 °C. Pri tejto teplote sa pridalo 2,2 g (6,2 mmol) kyseliny (2S,4Z)-5-(5-amino-2-pyridyl)-2-[(2,2-dimetyl-l-oxopropoxy)amino]-4-penténovej a 2,2 g (6,93 mmol) TBTU. Zmes sa nechala zohriať na laboratórnu teplotu a miešala sa cez noc. Rozpúšťadlo sa odparilo dosucha a zvyšok sa rozpustil v etylacetáte a premyl sa nasýteným roztokom uhličitanu sodného. Organická fáza sa sušila nad bezvodým síranom sodným a odparila sa do sucha. Odparený zvyšok sa čistil pomocou chromatografie na stĺpci silikagélu využitím zmesi cyklohexán/etylacetát/metanol 45/45/10.
Výťažok (%) = 75.
10.6. A-[2-[[[(15,3Z)-4-(5-Amino-2-pyridyl)-l-[[(4-difluórmetylén)-l-piperidyl]karbonyl]-3-butenyl]amino]sulfonyl]-6-(2-tienyl)fenyl]acetamid hydrochlorid
11,5 ml (46 mmol) 4 N chlorovodíka v dioxáne sa pridalo do roztoku 1,95 g (4,6 mmol) 6-(lZ,45)-5-[4-(difluórmetylén)-l-piperidyl]-4-[(2,2-dimetyl-l-oxopropoxy)amino]-5-oxo-l-pentenyl-3-pyridínamínu v 40 ml dichlórmetánu. Reakčná zmes sa nechala miešať cez noc pri laboratórnej teplote. Reakčná zmes sa potom odparila dosucha. Zvyšok (351 mg; 0,98 mmol) sa rozpustil v 3 ml dichlórmetánu a pridalo sa 401 μΐ (2,94 mmol) trietylamínu. Reakčná zmes sa ochladila na 0 °C. Pri tejto teplote sa pridalo 350 mg (0,98 mmol) 2-[(diacetylamino)-l,ľ-difenyl]-3-sulfonyl chloridu. Zmes sa nechala zohriať na laboratórnu teplotu počas jednej hodiny miešania. Reakčná zmes sa premyla vodným roztokom chloridu sodného a odparila sa do sucha. Zvyšok sa rozpustil v 5 ml tetrahydrofuránu. Potom sa roztokom prebublával 45 minút amoniak pri teplote 0 °C. Tetrahydrofurán sa odparil a produkt sa potom čistil chromatografiou na silikagéli pou žitím zmesi cyklohexán/etylacetát 3/7 potom na reverznej fáze využitím zmesi N/100 kyselina chlorovodíková/acetonitril s gradientom od 0 % do 100 % acetonitrilu.
Výťažok (%) = 20; teplota topenia (°C) = 170;
[a]20 D (°) = +40 (c = 0,2; metanol)
Príklad 11 (zlúčenina 121): A-[3-[[[(l£,3A)-4-(5-Aniino-2-pyridyl)-l-[[(4-difluónnetylén)-l-piperidyl]karbonyl]-3-butenyl]amino]sulfonyl]-(l,l '-difenyl]-2-ylacetamid hydrochlorid
11.1. Metyl (2£)-2-[(trifenylmetylamino]-4-pentynoát ml (88 mmol) 4 N roztoku chlorovodíka v dioxáne sa pridalo do roztoku 2 g (8,8 mmol) metyl (£)-2-(((1,l-dimetyletoxy)karboxy]amino]pent-4-ynoátu v 5 ml dichlórmetánu. Zmes sa miešala 2 h pri laboratórnej teplote. Reakčná zmes sa odparila do sucha a zvyšok sa rozpustil v 8 ml dichlórmetánu. Pridalo sa 1,8 ml (13,2 mmol) trietylamínu. Reakčná zmes sa ochladila na 0°C. Pri tejto teplote sa pridalo 2,6 g (0,65 mmol) tritylchloridu. Zmes sa nechala zohriať na laboratórnu teplotu a nechala sa miešať cez noc. Reakčná zmes sa premyla vodou, sušila nad bezvodým síranom sodným a odparila sa do sucha. Zvyšok po odparení sa čistil pomocou chromatografie na silikagéli použitím zmesi cyklohexán/etylacetát 9/1. Získali sa 3 g viskóznej tuhej látky.
Výťažok (%) = 92.
11.2. Metyl (2£)-5-(tributylstanyl)-2-[(trifenylmetyl)amino]-4-pentenoát
Argón sa prebublával cez roztok 200 mg (0,54 mmol) metyl (2£)-2-[(trifenylmetyl)amino]-4-pentynoátu v 2 ml bezvodého tetrahydrofuránu počas 10 minút. Potom sa pridal 5 % tetrakis(trifenylfosfín)paládium (0) (3 mg; 2,7 x 10'3 mmol). Po homogenizácii reakčnej zmesi sa zmes ochladila na 0 °C a v atmosfére argónu sa prikvapkal 173 pl (0,65 mmol) tributylcín hydrid pri teplote 0 °C. Reakčná zmes zmenila farbu na matne žltú. Zmes sa nechala zahriať na laboratórnu teplotu a miešala sa 2 hodiny. Zmes sa odparila do sucha a čistila na stĺpci Florisil®, eluovanom čistým cyklohexánom. Získala sa priehľadná viskózna kvapalina.
11.3. Metyl (2£,4£)-5-(5-nitro-2-pyridyl)-2-[(trifenylmetyl)amino]-4-pentenoát
Argón sa prebublával 10 min. cez roztok 80 mg (0,13 mmol) metyl (2£)-5-(tributylstanyl)-2-[(trifenylmetyl)amino]-4-pentenoát a pridalo sa 39,5 mg (0,19 mmol) 2-bróm-5-nitropyridínu v 1 ml bezvodého dioxánu. Potom sa pridalo 11,4 mg (0,0125 mmol) tetrakis(trifenylfosfín)paládia (0). Reakčná zmes sa zahrievala 24 h na teplotu 110 °C v atmosfére argónu. Reakčná zmes sa premyla nasýteným roztokom fluoridu draselného a extrahovala sa etylacetátom. Organická fáza sa vysušila nad bezvodým síranom sodným a potom sa skoncentrovala v zníženom tlaku. Odparený zvyšok sa čistil chromatografiou na silikagéli najprv použitím zmesi cyklohexán/etylacetát 98/2 a potom 98/2. Získalo sa 20 g žltého oleja.
Výťažok (%) = 31.
11.4. Metyl (2S.4£')-5-(5-amino-2-pyridyl)-2-[(trifenylmetyl)amino]-4-pentenoát
Zmes 1,2 g (2,43 mmol) metyl (2£,4£)-5-(5-nitro-2-pyridyl)-2-[(trifenylmetyl)amino]-4-pentenoátu, 477 mg (8,5 mmol) železa, 3,6 ml vody, 7,2 ml etanolu a 720 μΐ kyseliny octovej sa udržovala 40 min. pri teplote 110 °C. Reakčná zmes sa zahrievala 24 h na teplotu 110 °C v atmosfére argónu. Reakčná zmes sa prefiltTOvala cez vrstvu Celitu. Etanol sa odparil v zníženom tlaku. Surový zvyšok sa extrahoval zmesou dichlórmetán/izopropanol 75/25. Organická fáza sa sušila nad bezvodým síranom sodným a následne sa skoncentrovala v zníženom tlaku. Odparený zvyšok sa čistil pomocou chromatografie na stĺpci silikagélu použitím zmesi cyklohexán/etylacetát 6/4. Získalo sa 500 g žltého oleja.
Výťažok (%) = 41,6.
11.5. Metyl (2£,4E)-2-[(2,2-dimetyl-l-oxopropoxyl)amino]-5-[5-[(2,2-dimetyl-l-oxopropyl)amino]-2-pyridyl]-4-pentenoát
Roztok 500 mg (1,08 mmol) metyl (25,4£')-5-(5-amino-2-pyridyl)-2-[(trifenylmetyl)amino]-4-pentenoátu v 3,24 ml kyseliny chlorovodíkovej a 2 ml tetrahydrofuránu sa zahrieval do refluxu pri 65 °C počas 1 h 30 min. Zmes sa ochladila a pridal sa 1 N hydroxid sodný až do bázického pH. Potom sa k zmesi pridalo 2,35 g (10,8 mmol) di-terc-butylkarbonátu. Reakčná zmes sa nechala miešať 24 hodín pri laboratórnej teplote. Reakčná zmes sa premyla dietyléterom a potom opäť okyslila pomocou kyseliny citrónovej. Surový produkt sa extrahoval dichlórmetánom. Organická fáza sa sušila nad bezvodým síranom sodným a potom odparila do sucha. Získalo sa 300 mg žltého oleja.
Výťažok (%) = 60.
11.6. /V-(ló’,3Ej-[l-[[[(4-Difluórmetylén)-l-piperidyl]karbonyl]-4-[5-(2,2-dimetyl-l-oxopropyl)amino]-2-pyridy 1] -3 -butenyl] -2,2-dimetylpropánamid
300 mg (0,73 mmol) metyl (2S,4E)-2-[(2,2-dimetyl-l-oxopropyl)armno]-5-|5-[(2,2-dimetyl-l-oxopropyl)amino]-2-pyridyl]-4-pentenoátu sa pridalo pri 0 °C do roztoku 120 mg (0,73 mmol) 4-difluórmetylénpiperidínu v 8 ml dichlórmetánu a 509 μΐ diizopropyletylaminu, následne sa pridalo 257 mg (0,80 mmol) TBTU. Reakčná zmes sa miešala pri 0 °C počas 2 h 30 min. Dichlórmetán sa odparil. Zvyšok sa rozpustil v etylacetáte, premyl sa nasýteným roztokom uhličitanu sodného a potom vodou a sušil sa nad bezvodým síranom sodným. Organická fáza sa skoncentrovala vo vákuu. Odparený zvyšok sa čistil chromatografiou na silikagéli pomocou zmesi dichlórmetán/metanol 99/1. Získalo sa 342 mg žltého oleja. Výťažok (%) = 89,7.
11.7. A-[3-[[[(ló',3£)-4-(5-Amiiio-2-pyridyl)-l-[[4-difluónnetylén)-l-piperidyl]karbonyl]-3-butenyl]amino]sulfonyl]-[ 1,1 '-difenyl]-2-ylacetamid hydrochlorid
4,6 ml (6,6 mmol) 4 N roztoku chlorovodíka v dioxáne sa pridalo do roztoku 342 mg (0,66 mmol) N-(1S, 3£)-l-[[(4-difluórmetylén)-l-piperidyl]karbonyl]-4-[5-(2,2-dimetyl-l-oxopropyl)amino]-2-pyridyl]-3-butenyl]-2,2-dimetylpropánamidu v 4 ml dichlórmetánu. Reakčná zmes sa miešala 2 hodiny pri laboratórnej teplote a potom sa odparila dosucha. Odparený zvyšok sa rozpustil v 3 ml dichlórmetánu a pridalo sa 315 μΐ (2,31 mmol) trietylamínu. Reakčná zmes sa ochladila na 0 °C. Pri tejto teplote sa pridalo 232 mg (0,66 mmol) 2-(diacetylamino)-[l,l '-difenyl]-3-sulfonyl chloridu. Reakčná zmes sa počas miešania v priebehu 2 hodín nechala zohriať na laboratórnu teplotu. Reakčná zmes sa premyla nasýteným roztokom chloridu sodného. Organická fáza sa sušila nad bezvodým síranom sodným a potom sa odparila dosucha. Zvyšok sa rozpustil v 4 ml tetrahydrofuránu a zmes sa ochladila na 0 °C. Potom sa pri 0 °C prebublával 45 minút amoniak. Zmes sa odparila dosucha. Odparený zvyšok sa čistil pomocou stĺpcovej chromatografie využitím zmesi cyklohexán/etylacetát 2/8 a potom na reverznej fáze využitím zmesi N/100 kyselina chlorovodíková/acetonitril s gradientom od 0 do 100 % acetonitrilu. Získalo sa 150 mg očakávanej zlúčeniny. Výťažok (%) = 38; teplota topenia (°C) = 175;
[a]20 D (°C) = +76 (c = 0,1; metanol)
Príklad 12 (zlúčenina 126):
(S)-/V-[3-[[[3-(5-amino-2-piridyl)-l-[[4-(difluórmetylén)-l-piperidyl]karbonyl]propyl]amino]sulfonyl]-[l,ľ-difenyl]-2-yl]acetamid hydrochlorid
12.1. Fenylmetyl-(S)-4-jód-2-[[(fenylmetoxy)karbonyl]amino]butanoát g (43 mmol) di(acetyloxy)jódbenzénu a 10,5 g (41 mmol) jódu sa pridalo do roztoku 30 g (80 mmol) l-fenylmetyl-(Z)- -(7V)-[(fenylmetoxy)karbonyl]glutamátu v 800 ml chloridu uhličitého v atmosfére argónu. Zmes sa zahrievala do refluxu ožarovaním ultrafialovým žiarením. Po 1 h 30 min. sa pridalo ďalších 14 g (43 mmol) di(acetyloxy)jódbenzénu a 10,5 g jódu. Po ďalších 2 hodinách ožarovania sa zmes premyla 10 % roztokom hydrogénsiričitanu sodného (2 x 300 ml), potom 200 ml nasýteného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a potom 200 ml vody. Zmes sa sušila nad síranom sodným a skoncentrovala sa v zníženom tlaku a čistila pomocou stĺpcovej chromatografie na silikagéli eluovanom zmesou cyklohexán/etylacetát 95/5. Získalo sa 12,8 g fenylmetyl-(S')-4-jód-2-[[(fenylmetoxy)karbonyľ]amino]butanoátu vo forme oleja. Výťažok (%) = 35.
12.2. Fenylmetyl (5)-5-nitro-a-[[(fenylmetoxy)karbonyl]amino]-2-pyridínbutanoát
Suspenzia 6 g (92 mmol) zinkového prachu a 0,4 ml (4,7 mmol) 1,2-dibrómetánu v 7 ml bezvodého Λ'’Λ'-dimetylformamidu sa za miešania zahrievala na 60 °C počas 45 minút. Potom sa pridalo 0,126 ml (1 mmol) trimetylsilyl chloridu a zmes sa intenzívne miešala pri laboratórnej teplote 30 minút. Potom sa pridal roztok 7 g (15,4 mmol) fenylmetyl-(S)-4-jód-2-[[(fenylmetoxy)karbonyl]amino]butanoátu v 1 ml bezvodého A'./v'-dimetylformamidu. Po 30 minútach pri laboratórnej teplote sa pridalo 0,28 g (0,31 mmol) tris(dibenzylidenacetón)dipaládia (0), 0,38 g (1,24 mmol) tri-orto-tolylfosfínu, 3,78 g (18,5 mmol) 2-bróm-5-nitropyridínu a 1 ml bezvodého /v,?/-dimetylformamidu pri laboratórnej teplote a zmes sa miešala 3 hodiny pri laboratórnej teplote. Reakčná zmes sa rozpustila v 200 ml etylacetátu a 5 g aktívneho uhlia a zmes sa prefiltrovala cez vrstvu Celitu. Filtračný koláč sa premyl 2 x 100 ml etylacetátu a organické fázy sa spojili, premyté 5 x 100 ml vody, sušili nad síranom sodným a skoncentrovali v zníženom tlaku. Zvyšok sa čistil filtráciou cez stĺpec silikagélu, eluovanom zmesou cyklohexán/etylacetát s gradientom od 0 do 20 % etylacetátu. Získalo sa 5,16 g fenylmetyl (S)-5-nitro-a-[[(fenylmetoxy)karbonyl]amino]-2-pyridínbutanoátu vo forme žltej peny.
Výťažok (%) = 74.
12.3. Kyselina (S)-a,5-diamino-2-pyridínbutánová
Zmes 5,16 g (11,5 mmol) fenylmetyl-(S)-5-nitro~a-[[(fenylmetoxy)karbonyl]amino]-2-pyridínbutanoátu, 2 g aktívneho uhlia a 0,77 g paládia na aktívnom uhli v 100 ml metanolu a 100 ml vody sa miešala 4 dni pod tlakom vodíka 50 psí pri laboratórnej teplote. Reakčná zmes sa prefiltrovala cez vrstvu Celitu a filtračný koláč sa premyl 3 x 50 ml vriacej vody. Vodné fázy sa spojili a skoncentrovali v zníženom tlaku. Získalo sa 2,05 g kyseliny (S)-o,5-diamino-2-pyridínbutánovej vo forme bielej tuhej látky.
Výťažok (%) = 92; teplota topenia ( °C) > 260.
12.4. Kyselina (ď)-a;5-tó-[[(l,l-dimetyletoxy)karbonyl]amino]-2-pyridínbutánová
1,05 ml (9,19 mmol) vodného 35 % roztoku hydroxidu sodného a 2 g (9,17 mmol) Ζ>ζλ-( 1,1 -dimetylety 1)dikarbonátu sa pridalo do roztoku 0,85 g (4,36 mmol) kyseliny (S)-a,5-diamino-2-pyridínbutánovej v 50 ml vody a 50 ml 1,1-dimetyletanolu. Roztok sa miešal 2 hodiny pri laboratórnej teplote a pridali sa ďalšie 2 g (9,17 mmol) bis-(\,l-dimetyletyl)dikarbonátu a 1 ml vodného 35 % roztoku hydroxidu sodného. Zmes sa miešala 15 hodín pri laboratórnej teplote, reakčná zmes sa zriedila 100 ml vodného roztoku 1 N hydroxidu sodného a 50 ml nasýteného roztoku chloridu sodného a potom premytá 2 x 300 ml éteru. Vodná fáza sa okyslila pomocou kyseliny citrónovej na pH = 4 - 5 a potom sa extrahovala zmesou dichlórmetán/izopropanol 75/25 (2 x 100 ml). Organické fázy sa spojili a skoncentrovali v zníženom tlaku. Zvyšok sa rozpustil v 100 ml toluénu a skoncentroval sa v zníženom tlaku. Získalo sa 1,18 g kyseliny (S)-a,5-te-[[(l,l-dimetyl-etoxy)karbonyl]amino]-2-pyridínbutánovej vo forme viskózneho oleja. Výťažok (%) = 69
12.5. 2,1 -Dimetyletyl-(V)-1 -[ [4-(difluórmetylén)-1 -piperidyl]karbonyl] -3 - [5-[ [(1,1 -dimetyletoxyjkarbonyl]amino]-2-pyridyl]propyl]karbamát
1,16 g (3,6 mmol) 0-(l-benzotriazolyl)-A'./V,Ar,A'-tetrametyluróniumtetrafluórborátu (TBTU) sa počas miešania pridalo v atmosfére argónu pri 0 °C k zmesi 1,18 g (3 mmol) kyseliny (S)-a,5-tó-[[(l,l-dimetyletoxy)karbonyl]amino]-2-pyridínbutánovej, 1,15 ml (6,6 mmol) ΛζΝ-diizopropyletylaminu a 0,56 g (3,3 mmol) 4-difluórmetylén-l-piperidín hydrochloridu v 30 ml dichlórmetánu. Zmes sa nechala zohriať na laboratórnu teplotu a v miešaní sa pokračovalo ďalšie 2 hodiny. Reakčná zmes sa zriedila 50 ml dichlórmetánu a premyla sa 50 ml vody a potom 50 ml nasýteného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a opäť 2 x 50 ml vody. Organická fáza sa sušila nad síranom sodným a skoncentrovala sa v zníženom tlaku. Zvyšok sa čistil pomocou chromatografie na stĺpci silikagélu, eluovanom zmesou cyklohexán/etylacetát 1/1. Získalo sa 1,62 g l,l-dimetyletyl-(S)-l-[[4-(difluórmetylén)-l-piperidyl]karbonyl]-3-[5-[[(l,l-dimetyletoxy)karbonyl]amino]-2-pyridyllpropyllkarbamátu vo forme viskózneho oleja.
Výťažok (%) = 100
12.6. (S)-5-Ammo-a-[[4-(difluórmetylén)-l-piperidyl]karbonyl]-2-pyridínpropánamín hydrochlorid
Roztok 1,62 g (3,18 mmol) l,l-dimetyletyl-(S)-l-[[4-(difluórmetylén)-l-piperidyl]karbonyl]-3-[5-[[(l,l-dimetyletoxy)karbonyl]amino]-2-pyridyl]propyl]karbamátu v 50 ml dichlórmetánu sa nechal 5 minút pri 0 °C reagovať s prúdom chlorovodíka. Roztok sa nechal zohriať na laboratórnu teplotu a v miešaní sa pokračovalo ďalšie 3 hodiny. Získaná biela zrazenina sa potom prefiltrovala a premyla 10 ml dichlórmetánu. Takto sa získal 1 g vysoko hygroskopického (S)-5-armno-a-tt4-(difluórmetylén)-l-piperidyl]karbonyľJ-2-pyridínpropánamín hydrochloridu (2 : 1), ktorý sa použil v nasledujúcom kroku bez ďalšieho čistenia. Výťažok (%) = 88; teplota topenia (°C) = 70
12.7. (S')-jV-[3-[[[3-(5-Amino-2-pyridyl)-l-[[4-(difluórmetylén)-l-piperidyl]karbonyl]propyl]aniino]sulfonyl] -[ 1,1 '-difenyl]-2-yl]acetamid hydrochlorid
0,8 ml (5,7 mmol) trietylamínu sa pridalo do roztoku 0,7 g (1,83 mmol) (ď)-5-amino-a-[[4-(difluórmetylén)-l-piperidyl]karbonyl]-2-pyridínpropánamín hydrochloridu (2 : 1) v 20 ml dichlórmetánu a vzniknutý roztok sa počas miešania ochladil na 0°C. Potom sa po častiach pridalo 0,58 g (1,64 mmol) 2-(diacetylamino)-[l,ľ-difenyl]-3-sulfonyl chloridu. Po 2 hodinách pri 0 °C sa pridalo 50 ml dichlórmetánu a roztok sa postupne premyl 2 x 200 ml vody, 50 ml nasýteného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a 2 x 10 ml vody. Organická fáza sa sušila nad síranom sodným a skoncentrovala sa v zníženom tlaku. Získaný zvyšok sa rozpustil v 20 ml tetrahydrofuránu a ochladil sa na 0 °C a 5 minút sa prebublával prúdom amoniaku. Reakčná zmes sa nechala zohriať na laboratórnu teplotu a po 4 hodinách miešania sa skoncentrovala v zníženom tlaku. Získaný zvyšok sa čistil chromatografiou na stĺpci silikagélu, eluovanom pod tlakom zmesou dichlórmetán/metanol 99/1. Po skoncentrovaní v zníženom tlaku sa zvyšok rozpustil v 1,8 ml IM roztoku chlorovodíka v metanole (1,8 mmol) a opäť sa skoncentroval v zníženom tlaku a potom čistil chromatografiou na stĺpci RP 18, eluovanom zmesou acetonitril/N/1000 kyselina chlorovodíková s gradientom od 5/95 do 100/0 počas 60 minút. Po lyofilizácii sa získalo 0,61 g (ój-/V-[3-[[[3-(5-arnino-2-pyridyl)-! -[[4-(difluór23 metylén)-l-piperidyl]karbonyl]propyl]amino]sulfonyl]-[l,ľ-difenyl]-2-yl]acetamid hydrochloridu vo forme bieleho prášku.
Výťažok (%) = 60; teplota topenia ( °C) = 184 - 186;
[α]2°ο ( °C) = +118 (c = 0,23; metanol)
Kľúč k nasledujúcim tabuľkám:
• V kolónke „soľ“ zodpovedá „HCI“ hydrochloridu a pomer v zátvorkách udáva pomer (kyselina : báza), • V kolónke ,,[α]2°ο“, označuje c = 0,2 metanol s výnimkou zlúčenín 9 a 11 (c = 0,4; metanol).
Tsil.ulha i
| č. | R3 | x | A | R^ | B | Soľ | Teplota |tqpaiia (“c) | r i M f“ P (7 |
| 1 | -COCHjCIlj | CH | -O | —O-nh2 Mi | HCI (1:1) | 155-159 | t 89 | |
| 2 | -COCII2Cllj | CII | o | -Cr- | HCI (1:11 | 128-133 | + 86 | |
| 3 | -COCII2CII-j | CII | -Ch | -<θ-ΝΗ2 '—N | líci (1:1) | 144-148 | + 120 |
| Í. | R3 | x | Λ | R3 | B | Soľ | Teplota topenia (“C| | r i 20 Ih |
| 4 | -coch2ch3 | CII | -O/ | “Q'*’ HjCr | HCI (1:1) | 145-150 | + 110 | |
| 5 | -COCIIjCHj | CH | ~O\ | ΧΓ· | HCI (2:1) | 145-150 | + 138 | |
| 6 | -coch2cii3 | CII | O | -<x | -N. | HCI (1:1) | 136-140 | + 103 |
| 7 | -C0CII2CII3 | CH | ._____ F <XF | 4% | HCI (1:1) | 140-144 | + 60 | |
| 8 | -COCH2CH3 | CII | -{“Μ. | iici (1:1) | 122-126 | 1 83 |
| Č. | R3 | x | A | 1 r2 | B | Soľ | Teplota topenia cci | r i 20 [(Jf |
| 9 | -cocii2cii3 | CH | -Q | ~CH | O | HC1 (1:1) | 112 | t 114 |
| 10 | -COCHjCHj | CH | “Ολ | -CH | HC1 (1:1) | 134-13B | + 112 | |
| 11 | -COCHjCHj | CH | CH | -O | HC1 (1:1) | 116 | + 102 | |
| 12 | -COCH2CHa | CH | -CX | HC1 (1:1) | 144-14B | + 102 | ||
| 13 | -cocii2ch3 | CH | O | -θ-cr, | —{ ?-nh2 N | HC1 (1:1) | 158-162 | + 80 |
| č. | r3 | x | A | R2 | B | Soľ | Teplota topenia UC) | , t 20 <“íf |
| 14 | -coch2ch3 | CH | -<x | -Cr | líci (1:1) | 135-140 | + 108 | |
| 15 | -coch2cii3 | CH | .N. T^Xnh, | HC1 (1:1) | 142-146 | + 103 | ||
| 16 | -cocii2ch3 | CH | -ch; | Yl Ĺ A™· | - | 154-158 | + 123 | |
| n | -cocii2cii3 | cti | -Q | “Ch | __ N | HC1 (1:1) | 146-150 | + 139 |
| 18 | -C0C(l2CI(j | CH | X1 | -Ch | N=N -θ~ΝΗ2 | HC1 (1:1) | 143-147 | + 62 |
| Č. | R3 | x | ň | R2 | B | Soľ | Teplota topenia CO | . 1 20 Í«JP |
| 19 | -COCH2CHj | CH | o | -Ch | —C hNH* | HCI (1:1) | 132-136 | + 93 |
| 20 | -COCII2CII3 | Cll | -<h | —ζ /“NH, N—7 | HCI (1:1) | 142-146 | 1 111 | |
| 21 | -COCII2CH3 | CH | o | ~<XF | —Ch· | HCI (1:1) | 145-149 | + 128 |
| 22 | -COCII2Cfl3 | Cll | -O | -Ch | -0-», | HCI (1:1) | 140-144 | + 97 |
| 23 | -COCII2CII3 | CH | -o | ,_____. F -€B F | —O~NHj N—' | HCI (1:1) | 152-156 | t 82 |
| 21 | -COCII2CII3 | Cti | oc | .______ F .Γ\ / v_/\ F | “O“nh> | HCI (1:1) | 136-140 | + 90 |
| č. | R3 | x | A | R2 | B | Sol | Teplota topenia (°C) | |
| 25 | -COCII2CII3 | Cll | O | -<X | N—' | IIC1 (1:1) | 146-150 | t 76 |
| 26 | -COCIIjCHj | Cll | -h | -OC F | —íhNHí '—N | HCI (1:1) | 146-150 | t 101 |
| 2? | -COCIl2Clt3 | CH | o | -Q-cr, | N—J | HCI (1:1) | 142-146 | + 65 |
| 28 | -COC1I2CII3 | Cll | o | -Oh r | -θ-ΝΗ2 N—J | HCI (1:1) | 150-154 | + 66 |
| 29 | -coch2cii3 | Ctt | -o | -or F | ~ζ/-ΝΗ2 N—Z | HCI (1:1) | 160-164 | + 69 |
| č. | R3 | T | A | R2 | B | Soľ | Teplotu topenia CC) | |
| 30 | -COCII2CII3 | CH | -ó | 'i-N | HC1 (1:1) | 150-154 | + 72 | |
| 31 | -COCH2CHj | CH | xr | _____. F -<xF | -CH· | HC1 (1:1) | 149-152 | + 118 |
| 32 | -coch2ch3 | CH | +2 | -cx? | —{ý-NH2 N | HC1 (1:1) | 146-150 | 155 |
| 33 | -coch2cji3 | CH | O | <χ· | -O~nh2 ^-N | HC1 (1:1) | 143-141 | +56 |
| 34 | -coch2ch3 | CH | tr | O~cf· | —()-nh2 N | HC1 (1:1) | 144-140 | +95 |
| Č. | R3 | X | A | RZ | B | Soľ | Teplota topenia fc) | |
| 35 | -COCII2C1I3 | CH | O | <X | —^-ΝΗ2 '«-N | HC1 (1:1) | 146-150 | +77 |
| 36 | -coch2ch3 | CH | +2 | -<x | ^-N | HC1 (1:1) | 147-151 | +122 |
| 37 | -coch2ch3 | CH | ΛΛ —N 0 \_v | —< ^}-nh2 N | HC1 (1:1) | 159-163 | + 114 | |
| 38 | -coch2ch3 | CH | -2J | r\ —N 0 | —4#-nh2 n-7 | HC1 (1:1) | 150-156 | +65 |
| 39 | -COCIIj | Cll | /~\ —N 0 | ζ/^~ΝΗι | HC1 (1:1) | 188-192 | +64 |
| / í. | R3 | x | A | R2 | a | Soľ | Teplota topenia (‘C) | |
| 40 | -coch2ch3 | CH | Ό | -Ω | ~ζ/-ΝΗ2 N—7 | HCL (1:1) | 153-157 | +74 |
| 41 | -COCJIjCHj | CH | ,CH3 -N N-S=o '—' 0 | <C~^~nhí | HC1 (1:1) | 166-170 | +95 | |
| 42 | -COCII2CII3 | CH | -O | /~A /CH3 —n N-S=o \—/ \j | —^7/-nh2 N—7 | IIC1 (1:1) | 172-176 | + 62 |
| 43 | -COCHj | CH | -ex: | CH, | HC1 (1:1) | 138-142 | + 85 | |
| 44 | -COCH2CH3 | CH | sz | -ex: | O CH, | IIC1 (1:1) | 157-161 | + 102 |
| 45 | -COCHjCIIj | CH | /i sz | -CC | -^3>~nh< II,C | I1C1 (1:1) | 156-160 | +86 |
| č. | R3 | x | A | R2 | B | Soľ | Teplota topenia (C) | |
| 46 | -coch2ch3 | CH | X) | -ex: | -q NH, | HC1 (1:1) | 163-167 | +70 |
| 47 | -COCHj | CH | -ex: | O Xnh2 N—7 | IIC1 (1:1) | 152-156 | +92 | |
| 48 | -COCIIj | CH | v f | -Ch; | XX· | HC1 (1:1) | 154-158 | + 91 |
| 49 | -COCII2CI13 | Cíl | Ό | -ex: | Xk /HnHj N-7 | HC1 (1:1) | 154-158 | +78 |
| 50 | -cochj | CH | X | -Och. | V ~/~·ΝΗ2 n-7 | HC1 (1:1) | 156-160 | +91 |
| 51 | -COCIIj | Cll | X) | -<x: | —C rNH> X— N | IIC1 (1:1) | 148-152 | +79 |
| Č. | R3 | x | A | R2 | B | Sol | Teplota topenia (“C) | . . 20 W |
| 52 | -COCIIj | CH | Ό | -cx: | —ζ z>-nh2 N—7 | HC1 (1:1) | 170-174 | +90 |
| 53 | -C0CII2CHj | CF | x | -ch: | —(j-NH, +~N | HC1 (1:1) | 150-154 | +08 |
| 54 | -COCHj | CH | —( Hnh> +—N | HC1 (1:1) | 170-172 | +132 | ||
| 55 | -COCHj | CH | -OCH· | —O-NH. ^-N | HC1 (l:.l) | 166-168 | + 122 | |
| 56 | -COCII3 | Cl) | H | -CH“· | —{ hNH> '—N | HC1 (1:1) | 160-162 | +82 |
| 57 | -COCIIjCHj | CF | -CHH‘ | --ζ NH2 N_y | HC1 (1:1) | 150-154 | +39 |
| Č. | R3 | x | A | R2 | B | Soľ | Teplota topenia (’C) | |
| 50 | -COCH2CH3 | CF | -ch: | N_y | HC1 (1:1) | 148-152 | +90 | |
| 59 | -COCII3 | CH | H) | —i/ X ch3 | —<O~nh2 N_y | IIC1 (1:1) | 148-152 | +77 |
| 60 | -COCH2CH3 | CH | H | -o | —{ Hnh^ +~N | HC1 (1:1) | 154-158 | + 106 |
| 61 | -cocii2ch3 | CH | H) | -o | —C H-nh2 N | IIC1 (1:1) | 144-148 | t91 |
| 62 | -cocn2cn3 | CH | H | -CH“ | —C HNA +- N | HC1 (1:1) | 158 | +78 |
| 63 | -COCIIj | Cit | -CH“ | -Q-®· '—N | HC1 (1:1) | 162 | +110 |
| f. | R3 | x | A | R- | B | Soľ | Teplotu topenia (*C) | r 20 '?'r |
| 64 | -COCHjCHj | CH | X) | -CXF | —4 P-NH2 | HCI (1:1) | 148 | +86 |
| 65 | -COCIIj | CII | X) | -cx“· | —<7~nh 2 N-27 | HCI (1:1) | 148-152 | +81 |
| 66 | -COCII2CII3 | CH | XD | -ex“· | -~O~NH2 N—' | HCI (1:1) | 146-150 | + 67 |
| 67 | -COCH2CH2CHj | CH | X | <x | -4 VNH* N | HC1 (1:1) | 140-144 | + 102 |
| 68 | -COCIIj | CH | X) | -o: | —4/-NH, N—J | HCI (1:1) | 150-154 | +59 |
| 69 | -cocii2ch3 | CH | Ό | xx: | —< ^-NHCHa '—N | HC1 (1:1) | 154-155 | + 85 |
| Č. | R3 | X | A | R2 | B | Soľ | Teplota topenia (C) | |
| 70 | -C0CII2Cíl3 | CII | Ό | -cx: | —ζ Xnhch2 N-27 | líci | 139-140 | + 100 |
| 71 | -COCH3 | CH | Ό | -O». | —4/~nh2 N_# | HCI | 176-180 | + 84 |
| 72 | -COCH2CH3 | CH | Ό | -<Xch· | —{/-NH, N_# | HCI | 178-182 | + 71 |
| t | R3 | x | A | R2 | B | Soľ | 'ľcplulu topenia í “C) | (o) ľ (°) |
| 73 | -COClijCHj | CH | -'Q-cn, | ~O~nh‘ | HCl | 138-139 | + 155 | |
| 74 | -COCH, | CH | Ô-0“· | -O™· | -Q-*4 | HCl | 145-146 | +116 |
| 75 | -COCUjClI, | CH | OM« | -ίθ-CH, | ~O~m· | HCl | 146-147 | +62 |
| 76 | -COCH, | CH | OMe | -Γθ-CH, | -O™· | HC1 | 156-157 | +84 |
| 77 | -COCJI, | CH | ^-CH, | -Q-* | -CH | HC1 | 147-148 | + 136 |
| 78 | -COCH, | CH | ^Q-nh, | HCl | 168 | + 83 | ||
| 79 | -COCH, | CH | - | —ni<2 | HCl | 164 | *63 |
| č. | r3 | X | A | R2 | B | Soľ | I l'cpluln I topenia (¾ | la)í“ (“) |
| 80 | -COCHjCHj | CH | b- | -O*“· | -O-NH, N=/ | HCl | 152 | +112 |
| 81 | -COCHjCHj | CH | líci | 160 | +107 | |||
| 82 | -COCHjCH, | CH | ^Hch, | - | IIC1 | 155-157 | +138 | |
| 83 | -COCH, | CH | -0-CH, | -0-“· | HCl | 159-161 | +186 | |
| 84 | -COCHjCHj | CH | čr | -<x: | HCl | 160-164 | +105 | |
| 85 | -COCHjCHj | CH | ~0 | -<x: | HCl | 180-184 | +8B | |
| 86 | -COCHjCHj | CH | -CH | Λ | HCl | 230-234 | + 100 |
| ί. | H3 | X | A | l R2 | B | Soľ | Teplota topenia CC) | {alp° Cl |
| 87 | -coch2ch3 | CH | L# | -o | -O*· | HC1 | 153-157 | +74 |
| 8B | -coch2cii3 | CH | “O | °—CH3 | ~Q~nh· | HCI | 144-14B | +77 |
| 09 | -COCHjCII, | CH | -Ό | /~cH3 V '—CH, | --C V— NH, HjC | HCI | 160-164 | +66 |
| 90 | -COC1I2CII3 | CH | ZX^Ci 'j °-ch3 | —N —/ Ď~nh2 hZ | HCI | 150-154 | +B7 |
| č. | R3 | x | A | R2 | B | Soľ | TcplaU topenia (°C| | ία)’.* (“I |
| 91 | -COClIjCH) | CBr | -O | C> —N \ CH, | N—J | HCI | 166-170 | +76 |
| 92 | -COCIhCHj | CH | ,CIb —N Cllj | -8- | HC1 | 160-164 | +100 | |
| 93 | -COClIjCH, | CH | ~O | zCH> —N \ CH, | c “O-'·· '—N | HCI | 152-156 | +82 |
| 94 | -COCII, | CH | X) | /-CH, —N —CH, | H.c —OHh> '—N | HC1 | 162-166 | +101 |
| 95 | -COCHj | CH | P) | —N ''—CH, | N—' | HC1 | 148-152 | +57 |
| 96 | -COCII, | CH | P} | ^CH, —N ''—CH, | Λ“», | HC1 | 145-149 _ | +64 1 |
| č. | ŕ | X | A | R2 | n | Soľ | Tcplola topenia (-C) | r fajn (°) |
| 97 | -COCH, | CBr | S | —N ch3 | N—' | nci | 168-172 | +50 |
| 98 | -COCÍlj | CH | M s | ,CH> —N \ CH, | ’λ— —í | HC1 | 153-158 | +191 |
| 99 | -COCHjCH, | CH | s | 1 CH, | —ζ N—' | IIC1 | 72-76 | +50 |
| 100 | -COCHjCH, | CH | —N'^COjH CH, | —{ X™, N—' | HC1 | 145-149 | +47 | |
| 101 | -COClIjCII, | CH | ~o | -<X | —Z /-OCH, λ—N | - | 139 | +127 |
| 102 | -COCIÍjCII, | Cll | ~o | -<x | lljC “V N—' | HC1 | 134 | +114 |
| Č. | R3 | X | A | R2 | n | Soľ | Tcplola topenia CC) | tol“ (“1 |
| 103 | -COCHjCH, | CH | “O | -ex: | ľ,c. | HC1 | 137 | +122 |
| 104 | -COCIljCH, | CH | ~o | -€H | HjC —4 )~OH >—H | - | 139 | +132 |
| 105 | -COCHjCH, | CH | x | -<x: | HC1 | 173-177 | +108 | |
| 106 | -COCHjCH, | CH | -O | -ex: | -0-’ | HC1 | 170-174 | +129 |
| 107 | -COCHjCH, | CH | /---k F —N / \ \---f p | —NIICHj | HC1 | 160-164 | +124 | |
| 108 | -COCHjCH, | CH | -ex: | ---—N,ÍC,,J | HCJ | 162-164 | +120 |
| í. | X | A | R2 | B | Soľ | Teplota topenia (“Q | [aj? | ||
| 109 | -COCHjCHj | CII | V | -p. | F | líci | 142-146 | +87 | |
| 110 | -coch2ch> | CH | “O | —N | ---. F ---' p | HjC ---—HIICII, | HCl | 162-166 | +116 |
| III | -COCKjCII, | CH | --N | —\ F —' P | HCl | 165169 | +94,5 | ||
| 112 | -COCHjCH, | CH | -( | x: | Cl Q HH, | HCl | I56-J60 | +83 | |
| 113 | -COCH.CH, | CH | —\ | —Λ F —' F | Cl '—N | HCl | 158-162 | + 109 | |
| 114 | -COCIIjCHi | N | X' | -Y V_N | HCl | 180-184 | +100 |
| č. | R3 | X | A | R2 | B | Soľ | Teplota topenia (•C) | |
| 115 | -COCHjCIIj | N | -q | nO~c,|j | —( \-ΝΗ, N—J | HCl | 178-182 | +85 |
| 116 | -COCII2Cfl3 | N | x | N—7 | HCl (2:1) | 190-194 | +73 | |
| 117 | -COCIIZCII3 | N | -Ιθ-CH, | —ζ XNH2 '—N | HCl (1-5:1) | 180-184 | +91 | |
| 118 | -CHO | CH | Ó-ck· | -<x: | N—' | HCl | 168 | +108 |
SK 286687 Β6
Tabuíka 2
| Í. | R3 | X | A | R2 | B | Soľ | Teplota topenia Cc) | ‘“f |
| 119 | -COCHj | CH | -D | -0-™· | HCI | 166 | +52 |
Talniik.t 3
kde R3 » -COCH3 » X » CH
| C. | konfigurácia dvojitej väzby | A | R2 | B | Soľ | Teplota topenia CC) | ^f0 |
| 120 | cis | -0 | -<x; | —C/-nh2 N-' | HCI | 161 | +68 |
| 121 | trans | ~o | -co; | Ch*’ | HCI | 175 | +76 |
| Č. | konfigurácia dvojitej väzby | Ä | R2 | B | Soľ | Teplota topenia í‘C) | |
| 122 | cis | -θ-CH, | —ζ Y-nh2 N-/' | HC1 | 119 | +134 | |
| 123 | cis | HC1 | 110 | +40 | |||
| 124 | trans | X) | -<b; | —</~NH2 | HC1 | 173.5 | +01 |
| 125 | trans | Ό | -<x | ΓΝΗ’ λ—H | - | - | - |
Tnliulka 4
| č. | R3 | X | A | R2 | B | Soľ | Teplota topenia CC) | |
| 126 | -C0CII3 | CH | -O | -<x | Cj~nk- | HCl | 184-6 | +118 (c “ 0,23) |
Zlúčeniny podľa tohto vynálezu sa podrobili farmakologickému prieskumu, ktorý demonštroval ich antitrombotické a antikoagulačné vlastnosti, tak isto ako ich užitočnosť ako terapeuticky aktívnych látok.
1. Určenie inhibičných konštánt <K;) vzhľadom na trombín (in vitro) μΐ roztoku testovanej látky (testovaných 7 koncentrácií), 50 μΐ roztoku chromogénnej látky (testované 2 koncentrácie; S2238 Chromogenix™) rozpustenej vTris pufri pri pH 7,5 (50 mM Tris, lOOmM NaCl a 0,1 % BSA) a nakoniec 25 μΐ 0,24 U/ml trombinového roztoku sa umiestnilo do každej jamky 96-jamkovej mikrotitračnej dosky. Uvoľňovanie 4-nitroanilínu sa monitorovalo pri 405 nm využitím doskovej čítačky. K; sa určovali pomocou Dixonovej metódy.
Zlúčeniny podľa tohto vynálezu inhibujú ľudský trombín a ich K, sú medzi 0,001 a 100 μΜ.
2. Antikoagulačná aktivita na krysiu plazmu (ex vivo)
Samcom CD krýs vážiacim 200 až 250 g sa orálne podala testovaná zlúčenina alebo jej vehikulum. Zvieratá sa anestetikovaíi pomocou Nembutal™ (60 mg/kg, 0,1 ml/kg), z retroorbitálnej dutiny sa odobrala krv do 3,8% citrátu trisodného (1 obj./9 objemov krvi) a plazma sa pripravila 15 minútovou centrifugáciou pri 3000 x g pri laboratórnej teplote. 200 μΐ plazmy sa potom inkubovalo pri 37 °C s 200 μΐ trombinového roztoku, pričom výsledná koncentrácia trombínu bola 0,75 NIH jedn./ml a zaznamenal sa čas vyzrážania. Antikoagulačný efekt sa vyjadril ako percento zvýšenia trombinového času na plazmu odobratú 30 a 90 minút po podaní 20 mg/kg p.o., to je medzi 100 a 2000 %.
3. Antitrombotická aktivita u krýs na modeli zmiešanej tepnovo-žilovej trombózy (in vivo)
Vznik trombov pri krysách sa dosiahlo umiestnením arteriovenózneho skratu medzi ľavou jugulámou žilou a pravou karotídou; do skratu sa umiestnila bavlnená niť impregnovaná tromboplastínom (Tissue Factor alebo TF). Zlúčenina sa podala orálne v niekoľkých dávkach 30 alebo 60 minút pred zavedením skratu. Päť minút po inštalácii skratu sa trombus + TF vzniknutý na kontakte s niťou odstránil a rýchlo odvážil. Antitrombotická aktivita sa vyjadrila ako hmotnosť trombu (mg) pri zvieratách, ktorým sa podala zlúčenina, v porovnaní s kontrolnými zvieratami, ktorým sa podávalo vehikulum.
Antitrombotická aktivita sa vyjadrila ako AD50, dávka, ktorá redukuje hmotnosť čerstvého trombu o 50 %. Táto dávka je medzi 0,1 a 50 mg/kg.
4. Membránová permeabilita in vitro
Zlúčeniny podľa tohto vynálezu sa vyhodnotili na modeli membránovej permeability na bunkovej línii Caco-2 získanej z ľudského adenokarcinómu. Táto bunková línia tvorí voliteľný model na štúdium absorpcie xenobiotík (P. Artusson, Therapeutics Drug Carrier Systém (1991), 8(4), str. 305 - 330). Priechod zlúčeniny podľa tohto vynálezu sa vyjadruje ako funkcia množstva zlúčeniny, ktoré prešlo bunkovou bariérou za 2 hodiny. Množstvá sú medzi 0 a 50 %.
Zlúčeniny podľa tohto vynálezu môžu byť užitočné v ľubovoľných klinických indikáciách spojených s trombózou alebo v indikáciách, kde môže dochádzať k trombotickým komplikáciám.
Záverom je možné konštatovať, že zlúčeniny podľa tohto vynálezu sa môžu poskytnúť v ľubovoľnej forme vhodnej na orálne, parenterálne alebo intravenózne podávanie, ako sú jednoduché tablety, poťahované tablety, gélové kapsuly, piatkové kapsuly, suspenzie alebo roztoky určené na injekcie alebo na užívanie a podobne v kombinácii s vhodným vehikulom. Všetky tieto formy sú dávkované tak, aby sa pacientovi podávalo od 1 do 1000 mg denne v jednej alebo viacerých dávkach.
Claims (12)
- PATENTOVÉ NÁROKY (I), kde:X reprezentuje buď skupinu =CR4-, alebo dusíkový atóm,W predstavuje skupinu -(CH2)2-, skupinu -(CH2)3-, skupinu -CII2-OC- (trojitá väzba) alebo skupinu-CH2-CH=CH- (dvojitá väzba v cis alebo trans konfigurácii),R2 reprezentuje • buď piperidylovú skupinu, ktorá je prípadne substituovaná:- jednou alebo dvoma skupinami vybranými zo skupiny obsahujúcej hydroxylovú skupinu, (Cj-CJalkylovú skupinu, hydroxy(C1-C4)alkylovú skupinu, (Ci-C4)alkoxy(Ci-C4)alkylovú skupinu, (CrC4)alkoxyskupinu, (C|-C4)alkyltioskupinu, monofluórmetylovú skupinu, difluórmetylovú skupinu, trifluórmetylovú skupinu a (C3-C6)cykloalkylovú skupinu,- skupinou =CYZ [pričom Y a Z sú navzájom nezávisle vybrané zo skupiny obsahujúcej vodíkové atómy, halogénové atómy a (CrC4)alkylové skupiny (prípadne substituované 1 až 3 atómami halogénu)],-skupinou (r = 1 až 3) alebo- spiro[(C3-C6)cykloalkánovou] skupinou, • alebo 1,2,3,6-tetrahydropyridylovú skupinu prípadne substituovanú (CrC4)alkylovou skupinou (pričom táto (CrC4)alkylová skupina je prípadne substituovaná 1 až 3 halogénovými atómami) alebo (C3-C6)cykloalkylovou skupinou, • alebo hexahydro-lH-azepinylovú skupinu pripadne substituovanú v polohe 4 trifluórmetylovou alebo difluórmetylovou skupinou, • alebo heptahydroazocín-l-ylovú skupinu, • alebo oktahydro-l/f-azonín- 1-y lovú skupinu, • alebo skupinuΛ (CH,) p kde a-b je skupina -CONR'-, m = 1 až 2, p = 1 až 2 a R' je vodíkový atóm alebo (Ci-C4)alkylová skupina, • alebo skupinu v ktorej R12 je buď (CrC4)alkylová skupina, karboxy(CrC4)alkylová skupina alebo (CrC4)alkoxykarbonyl(Ci-C4)alkylová skupina a R13 je (CrC4)alkoxyskupina alebo (CrC4)alkylová skupina alebo R12 je (C,-C4)alkylová skupina alebo skupina -CH2CF3 a R13 je skupina “Q pričom Q je uhlíkový alebo dusíkový atóm a τ = 1 až 3, • alebo piperazinylovú skupinu prípadne substituovanú (CrC4)alkylovou skupinou alebo (CrC4)alkylsulfonylovou skupinou, • alebo morfolinylovú skupinu,R4 reprezentuje • buď halogénový atóm, • alebo vodíkový atóm,R3 reprezentuje • buď (CrC5)alkylovú skupinu, • alebo skupinu -COR1, v ktorej R1 je buď vodíkový atóm alebo (Ct-C4)alkylová skupina, skupina -(CH2)nOCH3, skupina -CH2O(C2H4O)nCH3, skupina -(CH2)nCF3 alebo skupina -(CH2)nOH (n = 1 až 4), • alebo skupinu -SO2R5, • alebo skupinu -CONHR5, • alebo skupinu -SO2N(R5)2, kde R5 je (Ci-C4)alkylová skupina,A reprezentuje • buď fenylovú skupinu prípadne substituovanú 1 až 3 substituentmi vybranými zo skupiny reprezentujúcej:- halogénový atóm a- (C,-C4)alkylové skupiny, (CrC4)alkoxyskupiny, trifhiórmetylové skupiny, trifluórmetoxyskupiny, skupiny -CH2OR10, skupiny -CH2OCOR'°, skupiny -CH2OCONR10RH, skupiny -COOR10, skupiny -CONRl0R, nit roskupiny, skupiny -NR10Rn, skupiny -NHCOR10 a skupiny -NH(CH2)qOR10, kde R10 a R11 sú nezávisle jeden od druhého vodíkový atóm alebo (C1-C4)alkylová skupina a q je medzi 0 až 6, • alebo heterocyklus vybraný zo skupiny obsahujúcej pyridylovú, tienylovú, furylovú, pyrimidinylovú a tiazolylovú skupinu, kde spomínaná skupina je prípadne substituovaná, ako už opísaná fenylová skupina, • alebo (C3-C8)cykloalkylovú skupinu, aB reprezentuje • buď pyridylovú skupinu prípadne substituovanú 1 alebo 2 substituentmi vybranými zo skupiny obsahujúcej (Ci-C4)alkylovú skupinu, hydroxylovú skupinu a (Ci-C4)alkoxyskupinu, • alebo aminopyrazinylovú skupinu, • alebo aminopyridazinylovú skupinu, • alebo pyrimidinylovú skupinu prípadne substituovanú aminoskupinou, • alebo piperidylovú skupinu, • alebo aminopyridylovú skupinu prípadne substituovanú na pyridíne (Ci-C4)alkylovou skupinou alebo (Ci-C4)alkoxyskupinou, alebo halogénovým atómom, pričom aminoskupina sa môže prípadne substituovať (C1-C4)alkylovou skupinou, • alebo aminofenylovú skupinu, kde aminoskupina je prípadne substituovaná (CrC4)alkylovou skupinou a kde fenylová skupina je prípadne substituovaná (Ci-C4)alkylovou skupinou alebo halogénovým atómom, vo forme racemátov alebo čistých enantiomérov, alebo zmesí enantiomérov alebo alternatívne vo forme kyselín alebo voľných báz, alebo adičných solí s farmaceutický akceptovateľnými kyselinami.
- 2. Sulfónamidy vzorca (I) podľa nároku 1, kdeX, W, R4, A a B sú definované v nároku 1,R2 reprezentuje • buď piperidylovú skupinu, ktorá je prípadne substituovaná:- jednou alebo dvomi skupinami vybranými zo skupiny obsahujúcej hydroxylovú skupinu, (CM)alkylovú skupinu, hydroxy(Ci.4)aIkylovú skupinu, (Ci^JalkoxyfCmJalkylovú skupinu, (CM)alkoxyskupinu, (C|.4)alkyltioskupinu, monofluórmetylovú skupinu, difluórmetylovú skupinu, trifluórmetylovú skupinu a (C3-C6)cykloalkylovú skupinu,- skupinou =CYZ [pričom Y a Z sú navzájom nezávisle vybrané zo skupiny obsahujúcej vodíkové atómy, halogénové atómy a (CM)alkylové skupiny (pripadne substituované 1 až 3 atómami halogénu)], • alebo 1,2,3,6-tetrahydropyridylovú skupinu prípadne substituovanú (CM)alkylovou skupinou (pričom táto (C|.4)alkylová skupina je prípadne substituovaná 1 až 3 halogénovými atómami) alebo (C3.6)cykloalkylovou skupinou, • alebo hexahydro-l/7-azepinylovú skupinu prípadne substituovanú v polohe 4 trifluórmetylovou alebo difluórmetylovou skupinou, • alebo skupinu kde R11 je (Cl.4)alkylová skupina, karboxy(Ci_4)alkylová skupina alebo (CM)alkoxykarbonyl(Cv4)alkylová skupina a R13 je (CrC4)alkoxyskupina alebo (Ci-C4)alkylová skupina, • alebo piperazinylovú skupinu prípadne substituovanú (C14)alkylovou skupinou alebo (Ci_4)alkylsulfonylovou skupinou, • alebo morfolinylovú skupinu,R3 reprezentuje • buď (C|_5)alkylovú skupinu, • alebo skupinu -COR1, v ktorej R1 je buď vodíkový atóm, alebo (Ci_4)alkylová skupina, skupina -(CH2)nOCH3, skupina -CH2O(C2H4O)nCH3, skupina -(CH2)nCF3 alebo skupina -(CH2)nOH (n = 1 až 4), vo forme racemátov alebo čistých enantiomérov alebo zmesí enantiomérov alebo alternatívne vo forme kyselín alebo voľných báz, alebo adičných solí s farmaceutický akceptovateľnými kyselinami.
- 3. Sulfónamidy podľa nárokov 1 alebo 2, kdeX, R4 a B sú definované v nároku 1,W reprezentuje skupinu -(CH2)3- alebo skupinu -CH2-CH=CH- (dvojitá väzba v cis alebo trans konfigurácii), R2 predstavuje • buď piperidylovú skupinu, ktorá je prípadne substituovaná:- jednou alebo dvomi skupinami vybranými zo skupiny obsahujúcej hydroxylovú skupinu, (C|.4)alkylovú skupinu, hydroxy(Ci_4)alkylovú skupinu, (Ci.4)alkoxy(C1.4)alkylovú skupinu, (C].4)alkoxy skupinu, (C|.4)alkyltioskupinu, monofluórmetylovú skupinu, difluórmetylovú skupinu, trifluórmetylovú skupinu,- skupinou =CYZ [pričom Y a Z sú navzájom nezávisle vybrané zo skupiny obsahujúcej vodíkové atómy, halogénové atómy a (Ci.4)alkylové skupiny (prípadne substituované 1 až 3 atómami halogénu)], • alebo 1,2,3,6-tetrahydropyridylovú skupinu prípadne substituovanú (Ci_4)alkylovou skupinou (pričom táto (C|.4)alkylová skupina je prípadne substituovaná 1 až 3 halogénovými atómami), • alebo hexahydro-l/7-azepinylovú skupinu, • alebo piperazinylovú skupinu prípadne substituovanú (CI.4)alkylsulfonylovou skupinou, • alebo morfolinylovú skupinu,R3 reprezentuje • skupinu -COR1,v ktorej R1 je (C!.4)alkylová skupina, skupina -(CH2)nOCH3 alebo skupina -(CH2)nCF3 (n = 1 až 4),A predstavuje • buď fenylovú skupinu prípadne substituovanú 1 až 3 substituentmi vybranými zo skupiny obsahujúcej:- halogénový atóm a- (C!.4)alkylové skupiny a (C|.4)alkoxyskupiny, • alebo heterocyklus vybraný z pyridylovej a tienylovej skupiny, • (C5.8)cykloalkylové skupiny, vo forme racemátov alebo čistých enantiomérov alebo zmesí enantioméTov alebo alternatívne vo forme kyselín alebo voľných báz alebo adičných solí s farmaceutický akceptovateľnými kyselinami.
- 4. Sulfónamidy podľa nárokov 1 až 3, ktoré sú vybrané zo skupiny obsahujúcej:- A'-[2-[[[(LSj-4-(5-amino-3-metylpyrid-2-yl)-l-[[4-(difluórmetylén)piperid-l-yl]karbonyl]butyl]amino]sulfo nyl] -6-tien-2 -ylfenyl]propánamid,- Α-[2-[[[( 15)-4-( 6-amino-4-etylpyrid-3-yl)-l-[[4-(difluórmetylén)piperid-l-yl]karbonyl]butyl]amino]sulfonyl]-6-cyklopentylfenyl]acetamid, W-[3-[[[(l^-4-(5-aminopyrid-2-yl)-l-[[4-(difluónnetylén)piperid-l-yl]karbonyl]butyl]amino]sulfonyl]-3'-fluór-[ 1,1 '-difenyl]-2-yl]propánamid,-A-[3-[[[(15)-4-(5-aminopyrid-2-yl)-l-[[4-(difluórmetylén)piperid-l-yl]karbonyl]butyl]amino]sulfonyl]-3'-fluór-[ 1,1 ’-difenyl]-2-yl]acetamid,- A'-[2-[[[(15)-4-(5-ammopyrid-2-yl)-l-[(4-etylpipend-l-yl)karbonyl]butyl]amino]sulfonyl]-6-tien-2-ylfenyljpropánamid,- /V-[2-[[[( 15)-4-( 6-ammopyrid-3-ylj-l-[(pipend-l-yl)karbonyl]butyl]armno]sulfonyl]-6-cyklopcntylfcnyl]propánamid,- A-[2-[[[(15)-4-(5-aminopyrid-2-yl)-l-[[4-(difluórmetylén)piperid-l-yl]karbonyl]butyl]amíno]sulfonyl]-6-cyklopentylfenyl]propánamid, Aí-[3-[[[(15)-4-(5-aminopyrid-2-yl)-l-[[4-(difluórmetylén)piperid-l-yl]karbonyl]butyl]amino]sulfonyl]-[1,1 '-difenyl]-2-yl]acetamid, • Y-[2-[[[(15)-4-(6-aminopyrid-3-yl)-l-[[4-(difluórmetylén)piperid-l-yl]karbonyl]butyl]amino]sulfonyl]-6-tien-2-ylfenyl]acetamid,- jV-[2-[[[(15)-4-(6-amino-4-metylpyrid-3-yl)-l-[[4-(difluórmetylén)piperid-l-yl]karbonyl]butyl]amino]sulfonyl]-6-tien- -2-ylfenyl]propánamid,- Y-[2- [ [[(15)-4-(6-aminopyrid-3-yl)-1 - [ [4-(difluórmetylén)piperid-1 -yl]karbonyl]butyl]amino]sulfonyl] -6-cyklopentylfenyl]acetamid,- jV-[2-[[[(lS)-4-(anúnopyrid-3-yl)-l-[[4-(trífluórmetyl)-l,2,3,6-tetrahydropyrid-l-yl]karbonyl]butyl]amino]sulfonyl]-6-tien-2-ylfenyl]propánamid,- .'V-[2-[[[(15)-4-(6-aminopyrid-3-yl)-l-[[4-(dÍfluórmetylén)piperid-l-yl]karbonyl]biityl]amino]sulfonyl]-6-cyklopentylfenyl]propánamid,- A-[3-[[[(15)-4-(5-aminopyrid-2-yl)-l-[[4-(difluórmetylén)piperid-l-yl]karbonyl]butyl]amino]sulfonyl]-[1,1 '-difenyl]-2-yl]propánamid,- Aľ-[2-[[[(15)-4-(6-amino-4-metylpyrid-3-yl)-l-[[4-(difluórmetylén)piperid-l-yl]karbonyl]butyl]amino]sulfonyl]-6-cyklopentylfenyl]propánamid, Y-[3-[[[(I5)-4-(6-aminopyrid-3-yl)-l-[[4-(difluónnetylén)piperid-l-yl]karbonyl]butyľ|ainino]sulfonyl]-3'-fluór- [ 1,1 '-difenyl]-2-yl]propánamid,- Y-[2-[[[(15)-4-(5-aminopyrid-2-yl)-l-[(4-metylpiperid-l-yl)karbonyl]butyl]amino]sulfonyl]-6-tien-2-ylfenyl]acetamid,- A-[2-[[[(15)-4-(6-aminopyrid-3-yl)-l-[(4-etylpiperid-l-yl)karbonyl]butyl]amino]sulfonyl]-6-tien-2-ylfenyl] propánamid,- A-[2-[[[(15)-4-(6-aminopyrid-3-yl)-l-[(4-metylpiperid-l-yl)karbonyl]butyl]amino]sulfonyl]-6-cyklopentylfenyl] acetamid,- A-[3-[[[(15)-4-(5-aminopyrid-2-yl)-l-[(4-metylpiperid-l-yl)karbonyl]butyl]amino]suIfonyl]-3'-metyl-[l,ľ-difenyl]-2-yl]acetamid,-7V-[3-[[[(lS)-4-(6-amino-4-metoxypyrid-3-yl)-l-[[4-(difluórmetylén)piperid-l-yl]karbonyl]butyl]amino]sulfonyl]-[l, 1 '-difenyl]-2-yl]propánamid,- /V-[3-[[[(lS)-4-(5-aminopyrid-2-yl)-l-[(4-metylpiperid-l-yl)karbonyl]butyl]amino]sulfonyl]-3'-metyl-[l,ľ-difenyl]-2-yl]propánamid,- N-[3-[[[(lS)-4-(5-aminopyrid-2-yl)-l-[(4-metylpiperid-l-yl)karbonyl]butyl]amino]sulfonyl]-3'-fluór-[l,l'-difenyl]-2-yl]acetamid,-N-[3-[[[(lŠ)-4-(5-aininopyrid-2-yl)-l-[(4-metylpiperid-l-yl)karbonyľ|butyl]amino]sulfonyl]-3'-metoxy-[1,1 '-difenyl]-2-yl]propánamid,-A-[(ló)-4-(5-amino-2-pyridyl)-l-[[4-(difluónnetylén)-l-piperidyl]karbonyl]butyl]-2-(fonnylamino)-3'-metyl-[ 1, ľ-difenyl]-3 - sulfónamid,-Ar-[3-[[[(lS,3Z)-4-(5-amino-2-pyridyl)-l-[[4-(difluórmetylén)-l-piperidyl]karbonyl]-3-butenyl]amino]sulfonyl]-[ 1,1 '-difenyl]-2-yl]acetamid,- JV-[3-[[[(lS,3Z)-4-(5-amino-2-pyridyl)-l-[(4-metyl-l—piperidyl)karbonyl]-3-butenyl]amino]sulfonyl]--[1,1 '-difenyl]-2-yl]acetamid, vo forme racemátov alebo čistých enantiomérov alebo zmesí enantiomérov alebo alternatívne vo forme kyselín alebo voľných báz alebo adičných solí s farmaceutický akceptovateľnými kyselinami.
- 5. Sulfónanridy podľa nárokov 1 až 4, kde preferovaná konfigurácia centrálnej aminokyselinovej časti je[S]· 4 . 4.
- 6. Spôsob výroby zlúčenín vzorca (I) podľa nároku 1, kde X je skupina =CR -, v ktorej R je definované v nároku (vyznačujúci sa tým, že zlúčenina vzorca (V) zSP w(V),P1HN 0OaH kde P1 je chrániaca skupina pre amínovú funkčnú skupinu, B a W sú definované v nároku 1 a P je buď chrániaca skupina, alebo vodíkový atóm, sa nechá reagovať v kroku (i) so zlúčeninou vzorca (VI)R2H kde R2 je definované v nároku 1, pričom vzniká zlúčenina vzorca (IV) (VI), (IV), ktorá potom reaguje s chlorovodíkom v kroku (ii), pričom vznikne zlúčenina vzorca (III) (in), ktorá sa v kroku (iii) kondenzuje so zlúčeninou vzorca (II) (II), kde R1, R4 a A sú definované v nároku 1 a následne sa, ak je to potrebné, v kroku (iv) hydrogenolyzuje, pričom vznikne zlúčenina I, v ktorej R4 je vodíkový atóm.
- 7. Spôsob výroby zlúčenín vzorca (I) podľa nároku 1, kde X je skupina =CR4-, v ktorej R4 je definované v nároku 1,vyznačujúci sa tým, že zlúčenina vzorca (III) získaná v kroku (ii) spôsobu výroby podľa nároku 6, v ktorej P predstavuje vodíkový atóm, (in),WCOR2 , x HC1 sa nechá reagovať v kroku (i) so zlúčeninou vzorca (IIa) (Ha), v ktorej R4 a R1 sú definované v nároku 1, pričom vznikne zlúčenina vzorca (la) (la), ktorá sa kondenzuje so zlúčeninou vzorca (VII)A-Sn(R5)3 (VII), kde A je definované v nároku 1 a R5 je (C|-C4)alkylová skupina, a následne sa v kroku (iii) hydrogenolyzuje, pokiaľ je to potrebné, pričom vznikne zlúčenina vzorca (I), v ktorej je R4 vodíkový atóm.
- 8. Spôsob výroby zlúčenín vzorca (I) podľa nároku 1, kde X je dusíkový atóm, vyznačujúci sa t ý m , že zahŕňa krok kondenzácie zlúčeniny vzorca (III), definovanej v nároku 6 alebo 7, so zlúčeninou vzorca (XV)
- 9. Zlúčeniny vzorca (III) (XV).(III),COR2 , X KC1 kde B a R2 sú definované v nároku 1 a P je buď chrániaca skupina aminovej funkčnej skupiny, alebo vodíkový atóm, ktoré sú užitočné ako medziprodukty pri syntéze zlúčenín vzorca (I) podľa nároku 1.
- 10. Zlúčeniny vzorca (XV)COR1 SO2CI (XV),SK 286687 Β6 kde A a R1 sú definované v nároku 1, ktoré sú užitočné ako medziprodukty pri syntéze zlúčenín vzorca (I) podľa nároku 1.
- 11. Liečivo, vyznačujúce sa tým, že obsahuje aspoň jednu zlúčeninu podľa nárokov 1 až 5.
- 12. Farmaceutická kompozícia, vyznačujúca sa tým, že obsahuje aspoň jednu zlúčeninu 5 podľa nárokov 1 až 5 spoločne s aspoň jedným farmaceutický akceptovateľným vehikulom.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR0003724A FR2806722B1 (fr) | 2000-03-23 | 2000-03-23 | Derives de n-(heterocyclylbutyl) benzene-ou pyridine sulfonamide, leur preparation et leur application en therapeutique |
| PCT/FR2001/000861 WO2001070736A1 (fr) | 2000-03-23 | 2001-03-22 | N-(heterocyclyl)benzene-ou pyridine sulfonamides comme agents antithrombotiques et anticoagulantes |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| SK13512002A3 SK13512002A3 (sk) | 2003-03-04 |
| SK286687B6 true SK286687B6 (sk) | 2009-03-05 |
Family
ID=8848428
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| SK1351-2002A SK286687B6 (sk) | 2000-03-23 | 2001-03-22 | Sulfónamidy, spôsob ich výroby, medziprodukty, liečivo a farmaceutická kompozícia s ich obsahom |
Country Status (34)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6680329B2 (sk) |
| EP (1) | EP1268469B1 (sk) |
| JP (1) | JP2003528098A (sk) |
| KR (1) | KR100791693B1 (sk) |
| CN (1) | CN1183128C (sk) |
| AR (1) | AR029900A1 (sk) |
| AT (1) | ATE269325T1 (sk) |
| AU (2) | AU2001246617B2 (sk) |
| BG (1) | BG65863B1 (sk) |
| BR (1) | BR0109385A (sk) |
| CA (1) | CA2401637C (sk) |
| DE (1) | DE60103868T2 (sk) |
| DK (1) | DK1268469T3 (sk) |
| EA (1) | EA004986B1 (sk) |
| EE (1) | EE05084B1 (sk) |
| ES (1) | ES2222358T3 (sk) |
| FR (1) | FR2806722B1 (sk) |
| HR (1) | HRP20020762B1 (sk) |
| HU (1) | HUP0300695A2 (sk) |
| IL (2) | IL151619A0 (sk) |
| IS (1) | IS2304B (sk) |
| ME (1) | MEP17408A (sk) |
| MX (1) | MXPA02009276A (sk) |
| NO (1) | NO324835B1 (sk) |
| PL (1) | PL204660B1 (sk) |
| PT (1) | PT1268469E (sk) |
| RS (1) | RS50370B (sk) |
| SI (1) | SI1268469T1 (sk) |
| SK (1) | SK286687B6 (sk) |
| TR (1) | TR200402343T4 (sk) |
| TW (1) | TWI290141B (sk) |
| UA (1) | UA71667C2 (sk) |
| WO (1) | WO2001070736A1 (sk) |
| ZA (1) | ZA200206996B (sk) |
Families Citing this family (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US8729107B2 (en) * | 2002-12-06 | 2014-05-20 | Purdue Research Foundation | Pyridines for treating injured mammalian nerve tissue |
| WO2004052291A2 (en) | 2002-12-06 | 2004-06-24 | Purdue Research Foundation | Pyridines for treating injured mammalian nerve tissue |
| US7750162B2 (en) | 2004-04-19 | 2010-07-06 | Daiso Co., Ltd. | Process for preparation of nonnatural amino acid and intermediate thereof |
| WO2005102991A1 (ja) * | 2004-04-19 | 2005-11-03 | Daiso Co., Ltd. | 非天然型アミノ酸の製造方法およびその中間体 |
| GB0507577D0 (en) | 2005-04-14 | 2005-05-18 | Novartis Ag | Organic compounds |
| EP2276731A1 (en) * | 2008-04-09 | 2011-01-26 | Boehringer Ingelheim International GmbH | 2-sulfonylamino-4-heteroaryl butyramide antagonists of ccr10 |
| CA2725140A1 (en) * | 2008-05-22 | 2009-11-26 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Alpha-substituted n-sulfonyl gylcine amides antagonists of ccr10, compositions containing the same and methods for using them |
| NZ601521A (en) * | 2010-01-28 | 2014-09-26 | Medicines Co Leipzig Gmbh | Trypsin-like serine protease inhibitors, and their preparation and use |
| FR2981071B1 (fr) * | 2011-10-10 | 2014-02-07 | Centre Nat Rech Scient | Synthese versatile et stereospecifique d'acides amines gamma,delta-insatures par la reaction de wittig |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2727410B1 (fr) * | 1994-11-25 | 1996-12-20 | Synthelabo | Chlorures de sulfonyles, leur preparation et leur utilisation comme intermediaires de synthese |
| FR2728570B1 (fr) * | 1994-12-23 | 1997-04-11 | Synthelabo | Derives de 1-oxo-2-(phenylsulfonylamino)pentylpiperidine, leur preparation et leur application en therapeutique |
| FR2756285B1 (fr) * | 1996-11-22 | 1998-12-18 | Synthelabo | Derives de n-(imidazolylbutyle)benzenesulfonamide, leur preparation et leur application en therapeutique |
| FR2756220B1 (fr) * | 1996-11-27 | 1998-12-24 | Lorraine Laminage | Roue pour vehicule terrestre a moteur |
| FR2771094B1 (fr) * | 1997-11-19 | 2000-02-04 | Synthelabo | Derives de piperidine-2-carboxylate, leur preparation et leur application en therapeutique |
-
2000
- 2000-03-23 FR FR0003724A patent/FR2806722B1/fr not_active Expired - Fee Related
-
2001
- 2001-03-22 MX MXPA02009276A patent/MXPA02009276A/es active IP Right Grant
- 2001-03-22 TW TW090106733A patent/TWI290141B/zh active
- 2001-03-22 BR BR0109385-1A patent/BR0109385A/pt not_active Application Discontinuation
- 2001-03-22 IL IL15161901A patent/IL151619A0/xx unknown
- 2001-03-22 KR KR1020027012432A patent/KR100791693B1/ko not_active Expired - Fee Related
- 2001-03-22 DK DK01919537T patent/DK1268469T3/da active
- 2001-03-22 TR TR2004/02343T patent/TR200402343T4/xx unknown
- 2001-03-22 EA EA200200838A patent/EA004986B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2001-03-22 EE EEP200200540A patent/EE05084B1/xx not_active IP Right Cessation
- 2001-03-22 CN CNB018084974A patent/CN1183128C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2001-03-22 US US10/221,404 patent/US6680329B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2001-03-22 SK SK1351-2002A patent/SK286687B6/sk not_active IP Right Cessation
- 2001-03-22 AT AT01919537T patent/ATE269325T1/de active
- 2001-03-22 RS YUP-670/02A patent/RS50370B/sr unknown
- 2001-03-22 CA CA002401637A patent/CA2401637C/en not_active Expired - Fee Related
- 2001-03-22 HR HR20020762A patent/HRP20020762B1/xx not_active IP Right Cessation
- 2001-03-22 PT PT01919537T patent/PT1268469E/pt unknown
- 2001-03-22 ME MEP-174/08A patent/MEP17408A/xx unknown
- 2001-03-22 AU AU2001246617A patent/AU2001246617B2/en not_active Ceased
- 2001-03-22 JP JP2001568937A patent/JP2003528098A/ja not_active Ceased
- 2001-03-22 AR ARP010101337A patent/AR029900A1/es active IP Right Grant
- 2001-03-22 UA UA2002097272A patent/UA71667C2/uk unknown
- 2001-03-22 AU AU4661701A patent/AU4661701A/xx active Pending
- 2001-03-22 SI SI200130152T patent/SI1268469T1/xx unknown
- 2001-03-22 PL PL364988A patent/PL204660B1/pl not_active IP Right Cessation
- 2001-03-22 WO PCT/FR2001/000861 patent/WO2001070736A1/fr not_active Ceased
- 2001-03-22 HU HU0300695A patent/HUP0300695A2/hu unknown
- 2001-03-22 ES ES01919537T patent/ES2222358T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2001-03-22 DE DE60103868T patent/DE60103868T2/de not_active Expired - Lifetime
- 2001-03-22 EP EP01919537A patent/EP1268469B1/fr not_active Expired - Lifetime
-
2002
- 2002-08-30 ZA ZA200206996A patent/ZA200206996B/en unknown
- 2002-08-30 IS IS6535A patent/IS2304B/is unknown
- 2002-09-04 IL IL151619A patent/IL151619A/en not_active IP Right Cessation
- 2002-09-19 NO NO20024496A patent/NO324835B1/no not_active IP Right Cessation
- 2002-09-20 BG BG107130A patent/BG65863B1/bg unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CA2424664C (en) | Novel non-imidazole compounds | |
| CA2806341C (en) | Ampk-activating heterocyclic compounds and methods for using the same | |
| US20040204454A1 (en) | Lactam-containing cyclic diamines and derivatives as factor Xa inhibitors | |
| MX2011000460A (es) | Derivados de benzazepina y su uso como antagonistas de histamina h3. | |
| US20080096922A1 (en) | Novel Sulfonamide derivative | |
| NO337361B1 (no) | Bicykliske[3.1.0] derivater som glysintransportørinhibitorer, og farmasøytiske sammensetninger inneholdende slike. | |
| TW200823188A (en) | Certain chemical entities, compositions, and methods | |
| AU2005268030A1 (en) | Aromatic compounds | |
| AU2002215355A1 (en) | Piperidine compounds as anti-allergic | |
| SK17222002A3 (sk) | Inhibítory serínových proteáz | |
| CN1984892A (zh) | 用于治疗血栓性疾病的p2y1受体的脲拮抗剂 | |
| RS57036B1 (sr) | Urea derivati ili njihove farmakološki prihvatljive soli korisni kao agonisti formil peptidnom receptoru-sličnom 1 (fprl-1) | |
| TW200815412A (en) | A pharmaceutical combination comprising 3-or 4-monosubstituted phenol and thiophenol derivatives | |
| WO2005063709A1 (ja) | アミド誘導体及び医薬 | |
| BG107789A (bg) | Амидоалкилпиперидинови и амидоалкилпиперазинови производни, приложими за лечение на заболявания на нервната система | |
| KR20010053254A (ko) | 무스카린성 길항제 | |
| KR101546712B1 (ko) | 히스타민 ｈ3 수용체의 조절제로서 사이클로알킬옥시- 및 헤테로사이클로알킬옥시피리딘 화합물 | |
| TW200914020A (en) | Substituted piperazinyl pyrazines and pyridines as 5-HT7 receptor antagonists | |
| SK286687B6 (sk) | Sulfónamidy, spôsob ich výroby, medziprodukty, liečivo a farmaceutická kompozícia s ich obsahom | |
| SK17122002A3 (sk) | Derivát heterocyklického aminoalkylpyridínu ako psychofarmaceutické činidlo, spôsob jeho prípravy, jeho použitie a farmaceutický prostriedok, ktorý ho obsahuje | |
| US20120094986A1 (en) | Anticancer deriviatives, preparation thereof, and therapeutic use thereof | |
| HK1051537B (en) | N-(heterocyclyl)benzene or pyridine sulphonamides as antithrombotic agents and anticoagulants | |
| MXPA99007603A (en) | Antitromboti agents |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | Patent lapsed due to non-payment of maintenance fees |
Effective date: 20120322 |